Rezultatele căutări pentru: hemangiosarcom

Cimetidina anticancer

ian.31

Pan Pantziarka ¹ , ² , Gauthier Bouche ¹ , Lydie Meheus ¹ , Vidula Sukhatme ³ și Vikas P Sukhatme ³ , ⁴

¹ Fondul Anticancer, Bruxelles, 1853 Strombeek-Bever, Belgia

² The George Pantziarka TP53 Trust, Londra KT1 2JP, Marea Britanie

³ GlobalCures, Inc; Newton MA 02459, SUA

⁴ Beth Israel Deaconess Medical Center și Harvard Medical School, Boston, MA 02215, SUA

Corespondență cu: Pan Pantziarka. E-mail: pan.pantziarka@anticancerfund.org

Abstract

Cimetidina, primul _H2antagonist al receptorilor în utilizare clinică pe scară largă, are proprietăți anticanceroase care au fost elucidate într-o gamă largă de studii preclinice și clinice pentru un număr de tipuri diferite de cancer. Aceste date sunt rezumate și discutate în legătură cu o serie de mecanisme distincte de acțiune. Pe baza dovezilor prezentate, se propune ca cimetidina să facă sinergie cu o serie de alte medicamente, inclusiv chimioterapeutice existente și că este justificată o explorare suplimentară a potențialului cimetidinei ca terapie anticanceroasă. În plus, există dovezi convingătoare că administrarea de cimetidină în timpul perioadei perioperatorii poate oferi un beneficiu de supraviețuire în unele tipuri de cancer. O serie de combinații posibile cu alte medicamente sunt discutate în materialul suplimentar care însoțește această lucrare.

Cuvinte cheie: reutilizarea medicamentelor, cimetidină, imunostimulant, proiect ReDO

Copyright: © autori; licențiat ecancermedicalscience. Acesta este un articol cu acces deschis distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons ( http://creativecommons.org/licenses/by/3.0 ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citat corect.

Utilizare curentă

Introducere

Cimetidina (CIM) este un antagonist al receptorului histaminic H2 ( _H2RA₎ , din aceeași clasă cu ranitidina, famotidina și nizatidina. Prin blocarea acțiunii histaminei asupra celulelor parietale gastrice, H ₂ RA sunt capabili să reducă producția de acid gastric și, într-adevăr, CIM, primul medicament din această clasă, a fost dezvoltat ca tratament pentru dispepsie. Pe lângă dispepsie, este utilizat și clinic pentru tratamentul ulcerului peptic și pentru boala de reflux gastroesofagian (GERD). Numele comercial original a fost Tagamet (GlaxoSmithKline), dar medicamentul este acum disponibil pe scară largă ca generic. Este disponibil ca medicament fără prescripție medicală în unele țări, inclusiv în SUA.

Dozare

Oral CIM este disponibil sub formă de tablete și sub formă de suspensie lichidă; se poate folosi si intravenos. Tabletele sunt disponibile în mod obișnuit în doze de 200 mg, 400 mg și 800 mg. Pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal, doza pentru adulți variază între 800 mg și 1600 mg pe zi, fie în doze unice, fie divizate pe parcursul zilei, pe o perioadă de 4-8 săptămâni. Pentru esofagita de reflux, doza este de 400 mg de patru ori pe zi, pe o perioadă de 4-8 săptămâni. CIM este, de asemenea, utilizat pentru terapia de întreținere a ulcerelor gastrice și a sindromului intestinului scurt la o doză zilnică de 400 mg, cu un tratament pe termen lung care se extinde la mai mult de 10 ani în unele cazuri [ 1 ].

Toxicitate

CIM are toxicitate scăzută, cele mai frecvente efecte secundare fiind durerea de cap, amețelile, diareea și erupția cutanată. Reacțiile adverse rare includ ginecomastie, impotență reversibilă (raportată în special la pacienții cărora li se administrează doze foarte mari, de exemplu, în tratamentul sindromului Zollinger-Ellison) și, foarte rar, galactoree. Rareori, CIM a fost, de asemenea, asociată cu leucopenie reversibilă și trombocitopenie, efecte care pot fi deosebit de importante de urmărit la pacienții cu cancer care pot fi supuși chimioterapiei [ 2 ]. CIM este contraindicată în timpul sarcinii. La copiii cu vârsta peste un an, CIM oral poate fi utilizat la o doză de 25-30 mg/kg greutate corporală pe zi, în doze divizate. Pentru copiii cu vârsta sub un an, a fost utilizată o doză de 20 mg/kg greutate corporală pe zi în doze divizate [ 3 ].

Farmacocinetica

Biodisponibilitatea CIM este de 60-75%, cu un timp de înjumătățire prin eliminare de aproximativ 2-3 ore. Eliminarea se face în principal pe cale renală, cu excreția medicamentului nemodificat între 60% și 40% în funcție de doză și modalitate de administrare [ 4 ]. Concentrațiile plasmatice ajung la aproximativ o oră dacă sunt luate fără alimente sau după 2 ore cu alimente. Când este luat fără alimente, există o a doua creștere a concentrației plasmatice după aproximativ 3 ore. Concentrația plasmatică maximă este abia afectată de alimente, cu valori de 1,18 µg/ml și, respectiv, 1,09 µg/ml, după o doză orală de 200 mg [ 5 ]. Concentrațiile plasmatice în timpul tratamentului continuu cu 1,0 g/zi au fost peste 1,0 µg/ml timp de 9 din 24 de ore [ 4 ].

CIM este un inhibitor al citocromului P450, prin mai multe enzime (inclusiv CYP1A2, CYP2D6 și CYP3A, CYP3A3/A4, CYP2C9 și CYP2C18), care pot avea un impact semnificativ asupra metabolismului unei game largi de medicamente [ 6 , 7 ] . În ceea ce privește chimioterapia, există dovezi, de exemplu, că utilizarea concomitentă a CIM și a epirubicinei poate crește semnificativ aria de sub curbă (ASC) atât a compusului părinte, cât și a principalilor metaboliți la pacienții cu cancer de sân [ 8 ]]. Deși acest lucru sugerează prudență în utilizarea clinică a CIM pentru pacienții cu cancer, există, de asemenea, un potențial pentru beneficii terapeutice dacă acest efect este utilizat în mod deliberat pentru a crește nivelul plasmatic sau a întârzia eliminarea medicamentelor utilizate în scopuri anticanceroase, cum ar fi benzimidazolul anti-cancer. -mebendazol helmintic [ 9 ].

Alte interacțiuni relevante

CIM a fost investigat ca agent pentru reducerea efectelor secundare ale unor tratamente curente. Exemplele includ utilizarea CIM orală (800 mg pe zi) pentru a reduce efectele secundare radioterapia ganglionilor limfatici para-aortici în tratamentul cancerului de col uterin [ 10 ] și în prevenirea flebitei induse de vinorelbină folosind CIM intravenos [ 11 ]. Nefrotoxicitatea este un efect secundar grav al cisplatinei, un efect advers mediat de absorbția reglementată de transportorul cationic organic 2 (OCT2) a medicamentului în tubii proximali. CIM este un inhibitor puternic al OCT2 și in vitroinvestigațiile au arătat că nu a modificat absorbția sau citotoxicitatea cisplatinei într-o linie celulară de cancer ovarian (IGROV-1) care exprimă niveluri ridicate de OCT2. Testele ulterioare pe un model de șoarece nu au arătat nicio diminuare a efectului antitumoral al cisplatinei. La pacienții cu cancer de cap și gât, CIM concomitent (800 mg de două ori pe zi) nu a modificat expunerea la cisplatină nelegată, o măsură indirectă a activității antitumorale [ 12 ].

Dovezi preclinice în cancer – in vitro și in vivo

Interesul timpuriu pentru potențiala acțiune anti-cancer a CIM a fost trezit de investigațiile privind relația dintre nivelurile de histamină și cancer, în special prin constatarea că nivelurile de histamină au fost crescute în țesuturile îndepărtate non-canceroase la șoarecii purtători de tumori [ 13 , 14 ] și a scăzut în plasmă, rezultat confirmat la om [ 15 ]. O investigație timpurie a sugerat că un agonist al receptorului H ₂ de histamină a stimulat proliferarea celulară în carcinomul colonic indus de dimetilhidrazină la șobolani, un efect inversat de CIM și un alt H ₂ RA (metiamidă) și că un antagonist al receptorului H _{1 nu a avut niciun efect [}16 ].]. Rezultatele inițiale au sugerat, de asemenea, că tratamentul cu metiamidă ar putea încetini creșterea tumorii și crește supraviețuirea la șoarecii purtători de sarcom [ 17 ].

Rezultatele ulterioare in vivo au fost, de asemenea, obținute cu CIM într-un număr de modele de șobolan și șoarece de către diferite grupuri de cercetare, cu atenție concentrată în special asupra mecanismelor imunomodulatoare [ 18 – 20 ]. Alte rezultate timpurii in vivo au indicat că CIM ar putea spori efectul citotoxic al ciclofosfamidei la șoarecii masculi DBA2 injectați cu celule de leucemie P-388, crescând semnificativ timpul de supraviețuire [ 21 ]. Cu toate acestea, au existat probleme cu replicarea studiului și au fost raportate de către Hannant și colab . că rezultatele in vivo de la alte grupuri nu au putut fi reproduse [ 22 ].]. În mod similar, potențarea efectului citotoxic al ciclofosfamidei nu a putut fi replicată cu un alt model de șoarece, deși a fost raportată o potențare a efectului antitumoral al razoxanului [ 23 ].

O posibilă explicație pentru aceste rezultate mixte a fost sugerată de rezultatele la șoarecii DBA2 imunocompetenți și imunodeprimați, care au arătat că CIM a inversat creșterea accelerată a tumorilor implantate la șoarecii imunodeprimați despre care se știe că au niveluri mai mari de activitate a celulelor supresoare, dar nu a avut niciun efect asupra șoarecilor normali ( deși într-unul din cele trei experimente, tratamentul cu CIM a crescut creșterea tumorii la șoarecii normali, un rezultat posibil din cauza creșterii tumorii lente atipic în acest experiment) [ 24 ].

Efectul CIM, adesea în combinație cu alți agenți, în special cu imunomodulatori, cum ar fi interferonul sau IL2, a continuat să fie explorat în numeroase studii in vivo într-o serie de tipuri de cancer, inclusiv melanomul [ 25 ], cancerul ovarian [ 26 ], colorectal. cancer [ 27 ], tumori gastrice [ 28 ], cancer pancreatic [ 29 ], cancer pulmonar [ 30 ] și glioame [ 31] în anii de la începutul anilor 1980. Este dincolo de scopul acestei lucrări de a rezuma pe deplin această gamă largă de studii, dintre care doar câteva au fost menționate aici, mai ales că există o gamă comparabilă de lucrări clinice în curs de desfășurare și care este rezumată în secțiunea următoare. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că dovezile clinice sunt de interes primar din punctul de vedere al reutilizarii medicamentului [ 32 ].

Date umane în cancer

Una dintre primele referiri la un efect anticancer al CIM provine dintr-un raport de două cazuri publicat în Lancet în 1979 [ 33 ]. În ambele cazuri, pacienții cu boală metastatică au prezentat o oarecare regresie tumorală în urma tratamentului cu CIM. Acest lucru, și explozia ulterioară de rezultate pe animale care s-au concentrat în primul rând pe rolul imunomodulator presupus al CIM, au inițiat multe studii clinice în utilizarea CIM în oncologie. Un studiu complet depășește scopul acestei lucrări, dar principalele rezultate sunt rezumate mai jos, enumerate pentru acele tipuri de cancer pentru care există cel mai înalt nivel de dovezi clinice.

Cancer colorectal

Pe baza rezultatelor anterioare in vitro și in vivo [ 27 ], Adams și colegii au investigat utilizarea CIM perioperatorie la pacienții supuși rezecției chirurgicale a cancerului colorectal. Pacienții de control au prezentat scăderi semnificative ale proliferării limfocitelor și ale imunității mediate celular. În schimb, pacienții tratați cu CIM oral la o doză de 400 mg de două ori pe zi timp de minim 5 zile preoperatorii, apoi intravenos timp de 2 zile postoperatorii, nu au prezentat scăderi semnificative nici ale proliferării limfocitelor, nici ale imunității mediate celular, indicând faptul că CIM a ajutat la reducerea imunosupresiei postoperatorii după rezecție [ 34]. Au existat unele indicii că această diferență ar putea oferi un anumit beneficiu clinic într-o urmărire care a analizat supraviețuirea la 3 ani în două rapoarte ulterioare, care au arătat că, cu o urmărire mediană la 30 de luni, supraviețuirea calculată la 3 ani a fost de 93. % pentru pacienții tratați cu CIM și 59% pentru controale [ 35 , 36 ].

Într-un studiu randomizat, în orb, Svendsen și colab . au tratat 192 de pacienți cu CIM oral, la o doză de 400 mg de două ori pe zi, după o intervenție chirurgicală (rezecție sau exploratorie) pentru cancer de colon (123 de pacienți) sau rectal (69 de pacienți) [ 37]. Tratamentul CIM a început în primele 3 săptămâni după intervenția chirurgicală și a continuat timp de 2 ani. Obiectivul principal a fost mortalitatea specifică cancerului. La pacienții tratați cu intenție curativă (148 de pacienți), nu a existat nicio diferență în acest punct final între brațele de tratament și cele de control. Cu toate acestea, la stratificare, pacienții tratați curativ cu boala Dukes C au avut tendința spre o mortalitate mai mică specifică cancerului, deși aceasta nu a atins o semnificație statistică (reducere de 29%, interval de încredere 90% 2-57%, p = 0,11 test de rang logaritmic) . Nu au existat diferențe între grupuri la pacienții tratați necurativ.

Într-un alt studiu dublu-orb al CIM preoperatorie din Australia, 112 pacienți cu cancer colorectal au fost randomizați la brațe cu doză mică (400 mg de două ori pe zi), cu doză mare (800 mg de două ori pe zi) sau cu placebo [ 38 ]. Tratamentul a fost administrat timp de cinci zile înainte de excizia chirurgicală. Analiza de supraviețuire Kaplan-Meier a arătat că nu au existat diferențe semnificative între grupurile de tratament, deși a existat o tendință către avantajul de supraviețuire în grupul CIM cu doze mari (800 mg) (p = 0,20, testul log-rank). Cu toate acestea, stratificarea prin eroare de replicare (RER) pozitivă sau negativă a tumorilor a arătat o diferență semnificativă statistic între grupul CIM cu doză mare și grupul placebo (p = 0,04, test log-rank) pentru pacienții cu tumori RER negative.

Un studiu multicentric, randomizat, neorb, din Japonia, a raportat supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu cancer colorectal tratați postoperator cu CIM oral, la o doză de 800 mg pe zi [ 39 ].]. Au fost înrolați un total de 72 de pacienți cu cancer colorectal și o tumoare primară de T2 sau T3, după excluderea pacienților care au fost tratați anterior cu chimioterapie, radioterapie sau imunoterapie sau care au avut cancere multiple sau complicații severe. Dintre acești 72 de pacienți, doi nu au suferit rezecție curativă, trei nu au primit administrare adecvată a medicamentului și trei al căror stadiu de boală a fost considerat nepotrivit pentru studiu au fost considerați în continuare neeligibili și au fost excluși din analiză. Restul de 64 de pacienți au fost alocați aleatoriu și nu s-au pierdut niciunul în urma urmăririi. Toți pacienții au fost supuși rezecției curative și apoi au primit 200 mg pe zi de 5-U oral timp de un an. Grupul de tratament format din 34 de pacienți a primit suplimentar 800 mg pe zi de CIM pentru perioada de tratament de 1 an. În ambele grupuri, tratamentul a început la 2 săptămâni după operație. Urmărirea medie a fost de 10,7 ani și a arătat că rata de supraviețuire la 10 ani a grupului de tratament a fost de 84,6%, în timp ce cea a unui grup de control a fost de 49,8% (p < 0,0001).

Un studiu de CIM orală în perioada perioperatorie la 49 de pacienți care sufereau de tumori gastrointestinale a investigat efectul asupra răspunsului imun, inclusiv 19 pacienți care sufereau de cancer colorectal [ 40 ].]. Pacienții au fost randomizați la CIM perioperator (24 de pacienți) sau de control (25 de pacienți), cu un număr egal de pacienți cu cancer colorectal (19) în fiecare braț. Pacienții din grupul de tratament au primit 400 mg de CIM oral de trei ori pe zi timp de 7 zile înainte și până în ziua intervenției chirurgicale, iar apoi CIM intravenos la 600 mg de două ori pe zi în timpul și după intervenția chirurgicală timp de 10 zile. Brațul de control a primit standard de îngrijire fără CIM. Punctele finale primare au fost măsurarea stării imunitare, inclusiv limfocitele din sângele periferic, celulele ucigașe naturale (NK) și limfocitele infiltrante tumorale (TIL). Nu au fost evaluate rezultate clinice. În comparație cu hemoleucograma de la indivizi sănătoși, atât brațele de tratament, cât și cele de control au arătat o scădere a proporției de celule T totale, celule T helper și celule NK. Aceste modificări au fost inversate la pacienții din brațul CIM, care au prezentat un număr semnificativ mai mare în a 10-a zi postoperatorie decât martorii. De asemenea, semnificativă a fost diferența dintre numărul de pacienți care au prezentat creșteri ale răspunsului TIL: 68% (17/25) dintre pacienții din grupul de tratament au avut răspunsuri TIL semnificative și doar 25% (6/24) dintre cazuri au avut TIL perceptibil. răspunsuri (p < 0,01).

O revizuire Cochrane din 2012 a H ₂ RA ca tratamente adjuvante pentru cancerul colorectal rezecat a reunit date din șase studii clinice randomizate, dintre care cinci au folosit CIM și unul a folosit ranitidină. Revizuirea a constatat o tendință de îmbunătățire a supraviețuirii atunci când H ₂ RA au fost utilizate ca terapie adjuvantă la pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală cu intenție curativă pentru cancerul colorectal (HR 0,70; 95% CI 0,48-1,03, P = 0,07). Cu toate acestea, analiza celor cinci studii CIM (cu date cumulate pentru 421 de pacienți) a găsit o îmbunătățire semnificativă statistic a supraviețuirii globale (HR 0,53; 95% CI 0,32 până la 0,87) [ 41 ]. În general, autorii au concluzionat că: cimetidina pare să confere un beneficiu de supraviețuire atunci când este administrată ca adjuvant la rezecția chirurgicală curativă a cancerului colorectal .

Melanomul

Cea mai timpurie dovadă clinică a unui efect al CIM asupra melanomului a fost într-o serie de trei cazuri de melanom malign recurent tratat cu cumarină (la o doză de 100 mg pe zi). CIM orală a fost începută cu o doză de 1000 mg pe zi când acești pacienți nu mai răspundeau la tratamentul cu cumarină. În aceste cazuri a existat o regresie rapidă a leziunilor multiple și o îmbunătățire corespunzătoare și de lungă durată a condiției fizice. Într-un alt caz, boala recurentă a fost tratată cu o doză mai mică de cumarină (25 mg) și CIM (1000 mg), dar boala a progresat rapid, iar pacientul a murit la scurt timp după. Acest pacient nu fusese tratat anterior cu cumarină [ 42 ].

Un model similar a fost înregistrat la o serie de șase pacienți cu melanom, dintre care cinci aveau boală diseminată, tratați cu interferon-alfa leucocitar uman, cu puține dovezi de efect. Adăugarea CIM după o perioadă de 6-8 săptămâni a condus la o schimbare remarcabilă, cu remisii complete observate la doi pacienți, o remisie parțială la unul și stabilizarea bolii la altul [ 43 ]. Aceiași autori au raportat ulterior asupra a 20 de pacienți care au fost, de asemenea, tratați cu interferon-alfa fără răspunsuri obiective; introducerea ulterioară a CIM a condus la șase răspunsuri obiective, inclusiv cinci regresii complete și o regresie parțială extinsă și trei cazuri de stabilizare prelungită a bolii [ 44 ].

La acel moment, tratamentul standard de îngrijire pentru melanomul metastatic era tratamentul cu dacarbazină sau nitrozouree, cu o rată obiectivă de răspuns de aproximativ 15% și supraviețuirea globală mediană de 4 luni [ 45 ].

O serie de șapte studii de fază II, la 191 de pacienți, privind utilizarea interferon-alfa 2a recombinant (rIFN-2a), singur și în combinație cu alți agenți, pentru tratamentul melanomului malign diseminat a fost efectuată de Creagan și colab . Unul dintre aceste studii a inclus CIM oral, la o doză de 1200 mg pe zi (300 mg QID), ca imunostimulant [ 46 ]. Rata de răspuns pentru aceste studii diverse a variat de la 0% la 23%, cu o rată de răspuns agregată de 14% (27 din 191 de pacienți), iar timpul mediu de supraviețuire a fost de 6 luni [ 47 ]. Cele mai bune răspunsuri, la 23%, au fost pentru rIFN-2a în monoterapie sau rIFN-2a cu CIM, sugerând niciun beneficiu suplimentar pentru CIM, deși a existat un nivel mai scăzut de toxicitate în grupul CIM.

Un studiu ulterior de fază II, realizat de un alt grup, a analizat combinația de interferon-alfa 2b, IL-2 și cisplatină în melanomul metastatic la un grup de 87 de pacienți, cu și fără CIM orală. O rată globală de răspuns de 27% a fost atinsă la cei 82 de pacienți evaluați pentru răspuns, cu durata medie a răspunsului de 7 luni și supraviețuirea mediană de 10,1 luni. Nu au existat diferențe semnificative între brațele CIM și non-CIM ale studiului [ 48 ].

Este posibil ca diferența de rezultate dintre studiile anterioare și studiile ulterioare mai dezamăgitoare să fie legată de diferitele formulări de interferon utilizate. Forma de interferon folosită de Flodgren și colab . a fost derivată din leucocite umane (HuIFN-alfa (Le)) [ 43 , 44 ], în timp ce lucrările lui Creagan și colab . [ 47 ] și Schmidt și colab . [ 48 ] au folosit interferon 2 alfa recombinant. Interferonii derivați de la om conțin o gamă mai largă de subtipuri de interferon alfa decât interferonii recombinanți, care sunt în mod normal restricționați la alfa 2a sau 2b, și există unele dovezi anecdotice că interferonii recombinanți ar putea să nu fie la fel de eficienți în stoparea dezvoltării tumorii.49 ]. Se poate presupune că CIM interacționează cu unele subtipuri suplimentare de interferon alfa pentru a potența efectul și pentru a îmbunătăți răspunsul la tratament, așa cum sa arătat în studiile anterioare.

Investigarea CIM ca monoterapie în melanomul metastatic a fost, de asemenea, investigată în două studii mici de fază II, pe grupuri diferite. În primul studiu, 19 pacienți netratați anterior au fost tratați cu CIM oral la 1200 mg (300 mg QID). Răspunsurile obiective au fost observate la trei (19%) pacienți, inclusiv un răspuns complet de lungă durată (16 luni), un răspuns aproape complet (21 de luni) și un răspuns parțial (7 luni). Timpul median total până la progresie a fost de 1,4 luni, iar supraviețuirea globală a fost de 6 luni [ 45]. Un studiu ulterior de monoterapie CIM a implicat 15 pacienți naivi tratați cu CIM în doze mari (600 mg QID), deși trei pacienți au prezentat boala stabilă timp de 2-4 luni. Nu s-au înregistrat răspunsuri obiective, iar timpul mediu de supraviețuire a fost de 5,3 luni, ceea ce sugerează o activitate semnificativă mică ca monoterapie la acest grup de pacienți, deși toxicitatea a fost neglijabilă chiar și la această doză mare [ 50 ].

Gastric

Primele îngrijorări au fost ridicate că tratamentul ulcerului duodenal cu CIM ar putea atenua simptomele carcinomului gastric, mascând astfel progresia bolii [ 51 ], sau că CIM în sine poate fi cancerigen și crește riscul de cancer gastric [ 52 ]. Cu toate acestea, supravegherea pe termen lung după punerea pe piață nu a arătat o astfel de asociere [ 53 ].

Un raport din Danemarca a evaluat supraviețuirea globală a pacienților cu cancer gastric tratați cu CIM oral la 800 mg pe zi (400 mg BID) timp de 2 ani. În acest studiu dublu-orb, 181 de pacienți au fost randomizați pentru CIM sau placebo imediat după intervenția chirurgicală sau după decizia de a nu opera. Supraviețuirea mediană în grupul CIM a fost de 450 de zile și 316 zile în grupul placebo, un rezultat semnificativ statistic (p = 0,02, testul log-rank). Ratele de supraviețuire relativă (CIM/placebo) au fost de 45%/28% la 1 an, 22%/13% la 2 ani, 13%/7% la 3 ani, 9%/3% la 4 ani și 2%/0 % la 5 ani [ 54 ].

Cu toate acestea, un studiu randomizat mai mare, dublu-orb, în Marea Britanie, care a implicat 442 de pacienți, nu a găsit un efect pozitiv al CIM orală [ 55 ]. Pacienții au fost randomizați la CIM cu doze mici (400 mg, BID) sau cu doze mari (800 mg, BID) sau placebo până la progresia tumorii, recidiva sau decesul. Supraviețuirea mediană pentru pacienții care au primit CIM a fost de 13 luni (interval de încredere 95%, 9-16 luni) și 11 luni pentru brațul placebo (interval de încredere 95%, 9-14 luni), rezultat care nu a atins semnificație statistică. În cadrul brațelor CIM, supraviețuirea mediană pentru grupul cu doză mare a fost de 13 luni (IC 95% 7-20 luni) și de 13 luni (IC 95% 8-18 luni) pentru doza mică. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 21% pentru cei randomizați la CIM, comparativ cu 18% în brațul placebo, din nou un rezultat care nu a atins semnificație statistică.

Carcinom cu celule renale

Cea mai timpurie dovadă clinică că CIM ar putea avea un anumit efect asupra carcinomului cu celule renale (RCC) a fost dintr-un studiu mic care a analizat combinația de CIM și cumarină la 45 de pacienți care sufereau de RCC metastatic [ 56 ].]. Pacienții au fost tratați cu cumarină, 100 mg oral pe zi; în ziua 15 de tratament, CIM oral a fost început la o doză de 1200 mg (300 mg QID), iar tratamentul cu ambele medicamente a fost continuat până la progresia bolii. Din 42 de pacienți evaluabili, au existat trei răspunsuri complete (CR) și unsprezece răspunsuri parțiale (PR), dând o rată de răspuns obiectiv de 33,3%. Doisprezece pacienți au prezentat boală stabilă (SD). Durata mediană a grupului PR a fost de 5 luni (în intervalul 4-21 luni), în timp ce durata mediană a grupului SD a fost de 7,3 luni (în intervalul 4-16,5 luni). Nu au fost raportate toxicități cu tratamentul. Analiza subgrupului a arătat că nu au existat răspunsuri obiective la cei 14 pacienți care nu au suferit nefrectomie, în timp ce cele paisprezece răspunsuri obiective au apărut la cei 31 de pacienți care au suferit nefrectomie.

O serie de studii ulterioare nu au putut reproduce acest rezultat încurajator. Un protocol similar a fost utilizat într-un studiu de fază II pe trei centre care a înrolat 31 de pacienți, dintre care majoritatea (84%) au fost nefrectomizați [ 57]. În timp ce studiul original a folosit CIM la 300 mg de patru ori pe zi, acest studiu a folosit o doză de 400 mg de trei ori pe zi, în toate celelalte privințe protocolul a fost același. Din cei 31 de pacienți tratați, doar doi (6,5%) au prezentat un PR de 63 de săptămâni și 73 de săptămâni. Ambii pacienți au prezentat regresia metastazelor pulmonare. Cinci pacienți au prezentat SD (în intervalul 28-45 săptămâni). În mod similar, un alt studiu mic a folosit un protocol identic cu cel inițial pentru a trata 25 de pacienți, dintre care 21 au fost nefrectomizați. Aici nu au fost înregistrate răspunsuri obiective, deși cinci pacienți au prezentat SD mai mult de 3 luni. O posibilă explicație a disparității poate fi explicată prin starea de performanță mai bună și sarcina tumorală mai mică a pacienților din studiul original [ 58 ].

CIM a fost, de asemenea, investigat în combinație cu interferon-alfa limfoblastoid uman (LIFN-a) în RCC. Un total de 37 de pacienți cu CCR avansat au fost tratați între 1982 și 1995 în Japonia, dintre care 21 de pacienți au avut boală metastatică la prezentare și 15 au avut recurență după nefrectomie. LIFN-a a fost administrat intramuscular la 5 milioane de unități (MU) zilnic timp de 5 până la 7 zile pe săptămână timp de cel puțin 8 săptămâni, iar CIM a fost administrat oral la 200 mg QID [ 59]. Tratamentul a dus la o rată obiectivă de răspuns de 41%, cu un CR la șapte pacienți și un PR la opt. În plus, 12 pacienți au prezentat SD. Pacienții cu metastaze pulmonare au prezentat cel mai bun răspuns la terapie. Ratele de supraviețuire la 5 ani pentru pacienții cu și fără răspuns au fost de 74%, 20% și, respectiv, 41%. Din punct de vedere histopatologic, tumorile de grad înalt au avut un răspuns mai bun la terapia combinată decât tumorile de grad scăzut.

Un studiu de fază III ulterior efectuat de același grup a comparat tratamentul cu LIFN-a în monoterapie cu LIFN-a și CIM, cu 36 de pacienți recrutați numai pentru LIFN-a și 35 de pacienți cu LIFN-a și CIM combinate. Analiza intenție de tratare a arătat un CR, patru pacienți cu PR, 16 cu SD și 12 cu boală progresivă (PD) dintre cei 36, cu o rată globală de răspuns de 13,9%. Din cei 35 de pacienți din brațul LIFN-a și CIM, au existat două cazuri de CR, 8 pacienți cu PR, 13 cu SD și 11 cu PD, obținând o rată de răspuns de 28,6% (P = 0,13). Timpul până la progresie a variat de la 9 la 845 zile (mediana 112 zile) în grupul LIFN-a și de la 31 la 1568 zile (mediana 125 zile) în grupul LIFN-a plus CIM (P = 0,87) [ 60]. În timp ce tind spre un răspuns îmbunătățit, autorii au concluzionat că adăugarea de CIM la LIFN-a nu a îmbunătățit semnificativ rata de răspuns în comparație cu LIFN-a singur.

În ciuda acestei concluzii, interesul pentru combinația de interferon și CIM pentru RCC avansat continuă cu adăugarea altor agenți. De exemplu, combinația dintre LIFN-a, CIM, inhibitorul COX-2 meloxicam și antagonistul receptorului angiotensinei II candesartan a fost investigată în studiul de fază II (I-CCA) care a implicat 51 de pacienți, dintre care 37 (73%) au primit nefrectomie anterioară [ 61]. Pacienții au primit 3-6 MU de LIFN-a, 400 mg CIM BID, 10 mg meloxicam pe zi și 4 mg candesartan pe zi. Inițial a fost utilizat inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) perindopril erbumină, dar deoarece aceasta a provocat o tuse persistentă la unii pacienți, a fost înlocuit cu candesartan. CR a fost observată la patru pacienți (8%) și PR la șapte (14%), dând o rată globală de răspuns de 22%. Niciunul dintre cei patru pacienți cu CR nu a recidivat în perioada de urmărire de 16-81 de luni. Dintre pacienții rămași, 24 de pacienți (45%) au avut SD timp de cel puțin 6 luni, producând un beneficiu clinic la 67% dintre pacienți, fără toxicități de gradul 3/4 observate. Supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea globală au fost de 12 și, respectiv, 30 de luni.

Utilizarea CIM cu doze mari ca agent unic în RCC metastatic a făcut, de asemenea, obiectul unui studiu clinic de fază II care a implicat 42 de pacienți din Statele Unite. Pacienții, dintre care 38 au fost evaluabili, au fost tratați cu 600 mg CIM QID. Doi pacienți au prezentat CR, unul de 26 de luni și unul de 33 de luni, obținând o rată de răspuns obiectiv de 5,3%. Nu au existat cazuri de PR și patru cazuri de SD (durata în intervalul 3-9 luni). Ambii pacienți cu CR au suferit anterior nefrectomie [ 62 ]. La această doză relativ mare, toxicitatea a fost minimă, fiind raportat un caz de leucopenie ușoară.

Alte tipuri de cancer

În plus față de investigațiile clinice în cancerul colorectal și gastric, melanom și RCC, au existat câteva studii clinice în alte tipuri de cancer. O investigație a unei posibile corelații între CIM preoperatorie și măsurile proliferării celulelor tumorale (colorare Ki-67) în cancerul de sân nu a găsit nicio asociere [ 63 ].

În cancerul pancreatic, există un raport de caz publicat recent de activitate a agentului anti-angiogenic TL-118, care include CIM ca unul dintre cele patru medicamente care alcătuiesc agentul combinat [ 64 ]. În acest raport de caz, o femeie de 75 de ani cu cancer pancreatic inoperabil confirmat radiologic a fost tratată cu TL-118 și gemcitabină și a demonstrat o supraviețuire de lungă durată (16 luni) fără progresie. Întreruperea tratamentului s-a corelat cu o creștere a markerului tumoral CA 19-9, iar reluarea tratamentului a redus nivelurile acestui marker.

În cancerul de prostată metastatic, un studiu timpuriu a analizat combinația de CIM și cumarină, folosind același protocol ca cel pentru melanom și RCC [ 65 ]. Deși nu au fost raportate răspunsuri obiective la cei paisprezece pacienți din studiu, trei pacienți au prezentat o reducere semnificativă a durerii din metastazele osoase și scăderea utilizării analgezice care a persistat până la progresia bolii la 3, 5,5 și 9 luni.

Un mic studiu pe 28 de paciente cu carcinom ovarian seros avansat a constatat că chimioterapiile standard pe bază de platină au crescut cu CIM, la o doză de 800 mg/zi, începând cu 2 săptămâni înainte de operație și continuând sincron cu chimioterapia, au arătat îmbunătățiri semnificative statistic ale supraviețuirii globale, comparativ cu chimioterapie pe bază de platină în monoterapie [ 66 ].

Utilizarea CIM orală în tratamentul sarcomului Kaposi la pacienții cu SIDA a fost investigată la opt pacienți cu boală progresivă (BP) [ 67 ]. CIM a fost administrat oral la o doză de 300 mg QID, crescând la 600 mg QID dacă nu a existat niciun răspuns în decurs de o lună. Din cei opt pacienți evaluați pentru răspuns, unul a prezentat o remisie completă de 7 luni, un pacient a avut un răspuns parțial de 8 luni și unul a prezentat un răspuns mixt de regresie inițială urmată de PD. Ceilalți cinci pacienți prezentau toți PD. Niciun pacient nu a raportat toxicitate și mai mulți au raportat îmbunătățiri simptomatice.

Studii clinice

TL-118 este o combinație nouă de medicamente produsă de Tiltan Pharma Ltd, Israel. Conceput ca un agent anti-angiogenic multi-țintit, cele patru medicamente care alcătuiesc combinația sunt: CIM, ciclofosfamidă în doză mică, diclofenac și sulfasalazina. TL-118 este formulat ca o suspensie orală și este conceput pentru a fi luat de către pacienți acasă, mai degrabă decât administrat într-un cadru clinic. În prezent, există trei studii clinice de fază II cu TL-118:

NCT01509911 este un studiu internațional multicentric în cancerul pancreatic metastatic pentru pacienții care încep tratamentul cu gemcitabină. Rezultatul principal este rata de control al bolii după 16 săptămâni de tratament.

NCT01659502 este un studiu cu un singur centru în cancerul pancreatic. Rezultatul primar este o măsurare a beneficiului clinic (un scor compus bazat pe durere, starea de performanță și greutatea) într-un interval de timp de 2 ani.

NCT00684970 este un studiu multicentric, într-o singură țară, desemnat ca un studiu de fază IIB pentru cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare. Obiectivul principal este supraviețuirea fără progresie de la 24 de săptămâni după începerea tratamentului până la 3 ani. Punctele finale secundare includ supraviețuirea globală, timpul până la progresia antigenului specific prostatic (PSA), răspunsul PSA și răspunsul la durere la pacienții evaluabili.

Un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, în Australia și Noua Zeelandă (ACTRN12609000769280) investighează utilizarea perioperatorie a CIM la pacienții cu cancer colorectal tratați cu rezecție curativă. Doza este de 800 mg comprimate de două ori pe zi timp de 5 săptămâni, începând cu o săptămână înainte de operație. Rezultatul primar este supraviețuirea fără boală de 2 ani, cu analiză suplimentară de subgrup a pacienților cu colorare tumorală pozitivă pentru antigenele sialil Lewis. Obiectivele secundare includ supraviețuirea pe termen lung fără boală, supraviețuirea globală și durata creșterii postoperatorii a citokinelor inflamatorii, evaluată ca timpul în care concentrațiile plasmatice ale fiecărei citokine (TNF, IL-1B, IL-6, IL-8) sunt crescute. deasupra liniei de bază pre-tratament. Recrutarea în studiu este completă, iar 45% din cohortă au cancer rectal [ 68 ].

Mecanism de acțiune

S-a demonstrat că acțiunea antitumorală a CIM se datorează a patru mecanisme distincte:

• Acțiune anti-proliferativă asupra celulelor canceroase

• Efecte imunomodulatoare

• Efecte asupra adeziunii celulare

• Acțiune anti-angiogenă

Proliferarea celulelor canceroase

S-a demonstrat, in vitro și in vivo , că mai multe tipuri de tumori exprimă enzima de sinteză a histaminei, L-histidin decarboxilaza (HDC) și că tumorile pot secreta niveluri ridicate de histamină în mod paracrin și/sau autocrin. Histamina este foarte pleiotropă, cu funcții multiple care implică răspunsul imun inflamator, secreția de acid gastric și acțiunea ca neurotransmițător. Aceste acțiuni fiziologice diverse sunt mediate de patru receptori de histamină, dintre care H2 _și H4 _sunt implicați în proliferarea celulelor canceroase, invazia și angiogeneza [ 69 , 70 ].

Un efect direct asupra proliferării celulelor canceroase a fost demonstrat în două experimente de xenogrefă în care histamina exogenă a crescut creșterea tumorii în liniile de celule colorectale umane C170 și LIM2412 implantate la șoareci Balb/c nu/nu , un efect care a fost inversat de CIM oral, dar nu de difenhidramina H ₁ RA [ 27 ]. Rezultate similare au fost demonstrate în cancerul gastric, histamina aplicată local crescând proliferarea xenogrefelor MKN45G implantate la șoarecii nuzi, efect abrogat de CIM [ 71 ]. In vitroanaliza atât în liniile celulare de cancer colorectal cât și gastric a arătat că creșterea dependentă de doză a proliferării celulare indusă de histamină a fost asociată cu o acumulare de adenozin monofosfat ciclic (cAMP) [ 27 , 71 ].

Cu toate acestea, există, de asemenea, unele dovezi care sugerează că unele efecte anti-proliferative ale CIM pot să nu fie în întregime legate de activitatea generică ca _H2RA . O comparație a efectului anti-proliferativ al diferitelor H ₂ RA în liniile celulare de cancer gastric a arătat că CIM a inversat semnificativ proliferarea stimulată de histamină într-o manieră dependentă de doză, ranitidina a avut un efect mai mic, iar famotidina nu a arătat niciun efect [ 72 ]. Acest lucru sugerează fie că există ceva specific în legătură cu legarea CIM la receptorul H2 _, fie că există efecte suplimentare în afara țintă ale acțiunii CIM. De exemplu, există, de asemenea, unele dovezi că CIM poate provoca apoptoză în linia celulară de cancer colorectal uman Caco-2, independent de acțiunea sa ca H2 _.RA [ 73 ]. În mod similar, în timp ce CIM sa sinergizat cu un nou acid fosfo-valproic pentru a inhiba creșterea tumorii pancreatice la modelele de șoarece, un alt H ₂ RA, ranitidina, nu a prezentat o astfel de activitate [ 74 ].

Imunomodularea

Histamina are efecte multiple asupra răspunsurilor imune înnăscute și adaptive, mediate de cei patru receptori ai histaminei (H ₁ –H ₄ ). În legătură cu cancerul, histamina este asociată cu un micromediu tumoral imunosupresor, incluzând o creștere a activității celulelor T reglatoare CD4 CD25 (Treg), o activitate redusă de prezentare a antigenului a celulelor dendritice (DC), o activitate redusă a celulelor NK și o creștere a activității celulelor mieloide derivate. activitatea celulelor supresoare (MDSC) [ 75 – 77 ].

În particular, legarea histaminei la receptorul H2 este asociată cu suprimarea IL- ₁₂ și stimularea secreției de IL-10 și este implicată cu o schimbare a echilibrului Th1/Th2 către dominanța Th2 a răspunsului imun. Acest efect a fost inversat de CIM în PBMC uman [ 78 ]. În mod similar, într-un model de șoarece HDC knock-out, animalele inoculate subcutanat cu linia celulară de cancer de sân murin LM2 au prezentat o creștere mai lentă a tumorii decât la șoarecii de tip sălbatic HDC. Șoarecii knock-out, lipsiți de histamină endogenă, au arătat o predominanță a citokinelor Th1 și un nivel mai scăzut al expresiei Foxp3 (asociat cu CD4 CD25 Tregs) în comparație cu șoarecii purtători de tumori de tip sălbatic [ 79 ].

În plus față de celulele Treg, ceilalți factori cheie ai micromediului tumoral imunosupresor sunt celulele MDSC, implicate în interacțiunea extinsă cu Treg în promovarea disfuncției celulelor T și în denaturarea răspunsului imun către Th2 [ 80 ]. MDSC-urile exprimă receptorii H ₁ –H ₃ și există dovezi in vitro și in vivo că blocarea H ₁ (folosind cetirizina H _{1 RA) sau H}₂ (folosind CIM), poate inversa acțiunea imunosupresoare a acestor celule [ 77 ] . De exemplu, adăugarea de CIM a redus sarcina tumorală într-un model de șoarece cu melanom B16 [ 77 ] și într-un model de șoarece de tumoră pulmonară 3LL [77]30 ].

De asemenea, sa demonstrat că CIM crește activitatea de prezentare a antigenului in vitro a DC derivate din monocite, la pacienții cu cancer colorectal avansat, comparativ cu martorii [ 81 ]. O creștere a activității NK în comparație cu controalele netratate cu CIM a fost, de asemenea, observată în operația de bypass cardiopulmonar [ 82 ].

În plus, s-a demonstrat că CIM perioperator inversează inhibarea proliferării limfocitelor indusă de histamină și crește numărul de TIL la pacienții cu cancer colorectal și gastric [ 36 , 40 , 76 ]. Creșterea TIL a fost asociată cu semnificația prognostică în aceste studii și este, de asemenea, considerată semnificativă într-o serie de alte tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân, ovarian, creier și cap și gât.

Adeziunea celulară

S-a demonstrat că CIM are un efect inhibitor asupra aderenței celulelor canceroase la celulele endoteliale, independent de activitatea sa _H2RA . Folosind un test de aderență celulară monostrat, adeziunea celulelor de cancer colorectal HT-29 la celulele endoteliale ale venei ombilicale umane a fost investigată pentru CIM și alte două H2 _RA (famotidină și ranitidină). Acolo unde CIM a inhibat aderența într-o manieră dependentă de doză, celelalte H2 _RA nu au avut niciun efect. Într-un model de șoarece nud, CIM a redus în funcție de doză incidența metastazelor hepatice HT-29, suprimând-o complet la cea mai mare doză (200 mg/kg/zi) [ 83 ]. Efectul asupra aderenței celulare a fost mediat de interacțiunea dintre antigenele tumorale sialil Lewis și E-selectina exprimată pe endoteliu.

Investigațiile ulterioare au arătat că există o corelație pozitivă între răspunsul la tratamentul CIM la pacienții cu cancer colorectal și nivelurile ridicate de expresie ale sialil Lewis-X și sialil Lewis-A [ 39 ]. Rata de supraviețuire cumulativă raportată la 10 ani a grupului CIM cu colorare mai mare a sialil Lewis-X în tumori a fost de 95,5%, în timp ce cea a unui grup de control a fost de 35,1% (P = 0,0001).

În plus față de cancerul colorectal, efectul inhibitor asupra aderenței celulare a fost demonstrat pentru alte tipuri de cancer, inclusiv de sân [ 84 ], tumori ale glandelor salivare [ 85 ], cancer gastric [ 86 ] și glioblastom [ 31 ].

Angiogeneza

Mecanismul final de acțiune care a fost investigat în legătură cu acțiunea anticanceroasă a CIM este efectul pe care îl are asupra neoangiogenezei tumorale. Ghosh și colab . au investigat rolul histaminei în producerea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) în țesutul de granulație indus de caragenină la șobolani și au descoperit că aceasta a fost mediată de receptorul H2 _și că reglarea VEGF indusă de histamină a fost inversat de CIM [ 87 ]. Un studiu care compară CIM și roxatidina (un alt H ₂ RA), a constatat că ambele medicamente au redus puternic implanturile tumorale de colon 38 la șoarecii singenici C57BL/6 șoareci și că această inhibare a fost legată de expresia redusă a VEGF și densitatea micro-vaselor reduse în tumori implantate [ 88]. În plus, există, de asemenea, dovezi că efectul anti-angiogenic al administrării CIM poate fi, de asemenea, legat de o expresie redusă a factorului de creștere endotelial derivat din trombocite (PDECGF), precum și a VEGF, în modelele de șoarece și șobolan de cancer de vezică urinară [ 89 ] .

Din punct de vedere mecanic, s-a sugerat că expresia VEGF este crescută de histamină prin activarea căii ciclooxigenazei-2 (COX-2) în liniile celulare de cancer colorectal, un proces mediat de receptorii H ₂ și H ₄ [ 90 ]. Acest proces a fost întrerupt de zolantidina _H2RA și H4RA JNJ _7777120. În schimb, CIM nu a arătat niciun efect asupra expresiei VEGF într-un model de celule endoteliale in vitro de angiogeneză [ 91 ].

Aprecierea noastră

Pasii urmatori

Abundența dovezilor clinice arată că CIM are efecte terapeutice demonstrabile într-o serie de tipuri de cancer, în special cancere ale tractului gastrointestinal, RCC și melanom (rezumat în Tabelul 1 ). Există, de asemenea, dovezi, atât in vitro , cât și in vivo , că aceste efecte sunt cel mai probabil legate de efectele imunomodulatoare bine documentate. Mai mult, dovezile indică faptul că aceste efecte se pot extinde dincolo de efectul direct asupra receptorului histaminei H2 și că CIM are efecte în afara țintă care nu sunt împărtășite de alte _H2_.RA-uri. Prin urmare, putem ipoteza că o parte din variabilitatea răspunsului la CIM raportată în diferite studii clinice poate fi explicată prin gradul de variabilitate a funcției imune la pacienții cu cancer. În comun cu alți agenți imunoterapeutici, acest lucru sugerează că CIM poate fi mai eficient la pacienții cu sarcină tumorală mai mică și funcție imunitară mai mare și în cancerele cu un potențial antigenic mai mare. Într-adevăr, o explicație oferită pentru diferențele de răspuns raportate de diferite studii clinice în RCC a fost starea de performanță mai bună (legată de sarcina tumorală) la pacienții din studiile timpurii, comparativ cu răspunsul mai slab raportat în studiile ulterioare [ 58 ].

Acest lucru sugerează că, în general, CIM nu ar trebui utilizat ca un singur agent într-un cadru adjuvant sau la pacienții cu sarcină tumorală mare sau în tipuri de cancer despre care se știe că nu răspund bine la intervenția imunoterapeutică. Cu toate acestea, cu această condiție, există încă un spațiu considerabil pentru investigarea clinică a CIM ca imunostimulant, cu o posibilă acțiune anti-metastatică, într-o serie de tipuri de cancer.

În special, există o fereastră de oportunitate în utilizarea CIM pentru a aborda problema imunodepresiei postoperatorii. Se știe că rezecția chirurgicală, un pilon al tratamentului cancerului pentru multe forme de boală, provoacă o suprimare imună post-chirurgicală care poate fi asociată cu un risc crescut de recidivă sau răspândire metastatică [ 92 , 93 ]. Există deja dovezi puternice, rezumate într-o revizuire Cochrane, că CIM perioperatorie este asociată cu o imunosupresie redusă și un risc mai scăzut de reapariție a bolii în rezecția curativă a cancerului colorectal [ 41 ].]. Mai mult, riscul crescut de recidivă post-chirurgicală există și în alte forme de cancer, inclusiv în sân, plămân, cap și gât și osteosarcom. În cancerul de sân, de exemplu, utilizarea perioperatorie a medicamentului antiinflamator nesteroidian (AINS) ketorolac este investigată ca agent potențial pentru a îmbunătăți supraviețuirea după mastectomie [ 94 ]. CIM este de beneficiu potențial în aceste alte tipuri de cancer, pe lângă beneficiul stabilit în cancerul colorectal.

Tabelul 1. Rezumatul dovezilor pe tip de cancer.

Având în vedere dovezile că CIM perioperatorie reduce imunosupresia post-chirurgicală, se sugerează că este nevoie de studii clinice pentru a stabili dacă poate fi benefică, în ceea ce privește supraviețuirea globală, în următoarele tipuri de cancer:

• Colorectal

• Sânul

• Cancer pulmonar fără celule mici

• Osteosarcom

• Ovarian

• Pancreatic

În aceste studii, poate fi esențial să începeți tratamentul CIM în zilele imediat premergătoare intervenției chirurgicale și să continuați pentru un număr de săptămâni după, într-adevăr, este de remarcat faptul că cele mai impresionante date din studiile clinice arată o supraviețuire dramatică îmbunătățită pentru pacienții colorectali tratați cu orală. CIM (800 mg/zi) și 5-FU oral (200 mg/zi) – grupul tratat cu CIM a avut o supraviețuire pe 10 ani de 84,6% față de 49,8% pentru grupul cu numai 5-FU [ 39 ]. În plus, investigația privind utilizarea combinată perioperatorie a CIM și diclofenac/ketorolac merită atenție.

Există dovezi că un adjuvant imunologic poate fi benefic într-o gamă largă de cancere, inclusiv unele dintre cele în care CIM a demonstrat deja un anumit beneficiu clinic:

• Melanom

• RCC

• Cancer gastric

• Glioblastom

Se sugerează ca CIM să fie investigat ca adjuvant la standardul existent de terapii de îngrijire în aceste boli.

Având în vedere mecanismele de acțiune presupuse primare – cele mai puternice dovezi sunt pentru efectele asupra imunității și adeziunii celulare – există o serie de agenți suplimentari care justifică investigarea pentru sinergia cu CIM, dintre care unii sunt enumerați în materialul suplimentar care însoțește această lucrare.

Protocoale noi

Este instructiv să revizuim studiile clinice în curs de desfășurare ale CIM ca agent anti-cancer, deoarece acestea servesc ca șabloane utile pentru investigațiile viitoare. Studiul australian de CIM perioperator în cancerul colorectal (ACTRN12609000769280) se bazează direct pe o serie de studii anterioare similare, care sunt rezumate efectiv într-o revizuire Cochrane [ 41 ]. Este de sperat că un rezultat pozitiv în acest studiu va concentra din nou atenția asupra potențialului CIM de a afecta pozitiv supraviețuirea globală. De notat, o analiză recentă a rezultatelor pe termen lung a studiului EORTC 22921 a constatat că chimioterapia adjuvantă pe bază de fluorouracil după radioterapia preoperatorie (cu sau fără chimioterapie) nu afectează supraviețuirea fără boală sau globală [ 95 ].], sugerând că aceasta este o indicație în care este nevoie urgentă de progres și unde CIM a demonstrat deja dovezi clinice puternice de efect.

Cu toate acestea, utilizarea CIM pentru a aborda suprimarea imună post-chirurgicală nu este singurul model posibil de utilizare. Celelalte studii clinice în desfășurare combină CIM cu o serie de alți agenți cu costuri reduse pentru a forma noua combinație de medicamente TL-118. În acest model de utilizare, este combinația de mai multe medicamente reutilizate, cu toxicitate scăzută similară și costuri scăzute, care împreună formează opțiuni de tratament eficiente și noi. În acest fel, putem crea protocoale multi-țintite care prezintă riscuri minime pentru pacienți și totuși oferă speranță de eficacitate terapeutică. Un număr dintre aceste protocoale sunt descrise în materialul suplimentar. În mod necesar, astfel de combinații sunt speculative și, deși dovezile pentru agenții individuali pot fi puternice, dovezile pentru aceste combinații sunt adesea mecaniciste sau se bazează numai pe date preclinice.

Concluzie

Dovezile pentru un efect anti-cancer al tratamentului CIM provin din in vitro , in vivo și din cantități considerabile de date umane. Există o serie de mecanisme de acțiune bine descrise, în special de efecte imunomodulatoare multiple, care au fost evaluate în datele din studiile clinice, precum și din in vivo.modele. Ca agent CIM are o farmacocinetică bine stabilită și un profil de toxicitate excelent. Utilizarea sa în studiile clinice împreună cu mai mulți agenți chimioterapeutici nu a evidențiat nicio interacțiune relevantă clinic, cu excepția epirubicinei și a evidențiat un posibil efect protector cu vinorelbină și cisplatină. Prin urmare, este un candidat foarte puternic pentru reutilizare ca tratament oncologic, în special ca tratament perioperator pentru rezecția chirurgicală a tumorilor solide, în combinație cu tratamentele standard existente și alături de alte medicamente reutilizate într-o serie de cancere.

Un număr dintre aceste combinații multi-medicamente au fost subliniate în materialul suplimentar în speranța că clinicienii acționează pe baza acestor date pentru a iniția studiile clinice ca o chestiune de urgență.

Contribuții ale autorului

Autor principal: Pan Pantziarka. Autori colaboratori: Gauthier Bouche, Lydie Meheus, Vidula Sukhatme și Vikas P Sukhatme. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente. Toți autorii sunt asociați cu organizații non-profit care au ca scop reutilizarea medicamentelor pentru tratamente oncologice.

Referințe

1. Sabesin SM (1993) Probleme de siguranță legate de tratamentul pe termen lung cu antagonişti ai receptorilor H2 al histaminei Aliment Pharmacol Ther 7 Suppl 2 35–40 PMID: 8103374

2. Chandrasekhara KL, Iyer SK și Macchia RJ (1981) Leucopenie și trombocitopenie cu cimetidină J Natl Med Assoc 73 (2) 92, 98 PMID: 7205981 PMCID: 2552636

3. Joint Formulary Committee (2013) British National Formulary 66th edn (BMJ Group and Pharmaceutical Press)

4. Bodemar G, Norlander B și Walan A (1981) Farmacocinetica cimetidinei după doze unice și în timpul tratamentului continuu Clin Pharmacokinet 6 (4) 306–15 DOI: 10.2165/00003088-198106040-00005 PMID949 :

5. Bodemar G et al (1979) Absorbția cimetidinei înainte și în timpul tratamentului de întreținere cu cimetidină și influența unei mese asupra absorbției cimetidinei–studii la pacienții cu boală de ulcer peptic Br J Clin Pharmacol 7 (1) 23–31 DOI: 10.1111/j.1365-2125.1979.tb00892.x PMID: 760739 PMCID: 1429608

6. Martínez C și colab . (1999) Inhibarea comparativă in vitro și in vivo a citocromului P450 CYP1A2, CYP2D6 și CYP3A de către antagoniștii receptorilor H2 Clin Pharmacol Ther 65 (4) 369–76 DOI: 10,1016-920 (920) 70129-3 PMID: 10223772

7. Michalets EL (1998) Actualizare: interacțiuni medicamentoase cu citocrom P-450 semnificative clinic Farmacoterapia 18 (1) 84–112 PMID: 9469685

8. Murray LS et al (1998) Efectul cimetidinei asupra farmacocineticii epirubicinei la pacienții cu cancer de sân avansat: dovezi preliminare ale unei interacțiuni medicamentoase potențial comune Clin Oncol (R Coll Radiol) 10 (1) 35–8 DOI: 10.1016 /S0936-6555(98)80109-X

9. Bekhti A și Pirotte J (1987) Cimetidina crește concentrațiile serice de mebendazol. Implicații pentru tratamentul chisturilor hidatice hepatice Br J Clin Pharmacol 24 (3) 390–2 DOI: 10.1111/j.1365-2125.1987.tb03186.x PMID: 3663452 PMCID: 1386263

10. Teshima T et al (1990) Terapia cu radiații a ganglionilor limfatici para-aortici în carcinomul colului uterin: utilizarea concomitentă a cimetidinei pentru a reduce efectele secundare acute și subacute ale radiațiilor Clin Ther 12 (1) 71–7 PMID: 2183942

11. Vassilomanolakis M et al (2001) Prevenirea flebitei vinorelbine cu cimetidină. Un studiu de proiectare în două etape Suport Care Cancer 9 (2) 108–11 DOI: 10.1007/s005200000190

12. Sprowl JA et al (2013) Terapia conjunctivă a cisplatinei cu inhibitorul OCT2 cimetidină: influență asupra eficacității antitumorale și a clearance-ului sistemic Clini Pharmacol Ther 94 (5) 585–92 DOI: 10.1038/clpt.2013.145

13. Buttle GA et al (1962) Formarea histaminei și creșterea tumorii Br Journal Cancer 16 131–40 DOI: 10.1038/bjc.1962.13

14. Burtin C și colab . (1981) Creșterea histaminei tisulare la șoareci și șobolani purtători de tumori Br J Cancer 43 (5) 684–8 DOI: 10.1038/bjc.1981.99 PMID: 7248152 PMCID: 2010678

15. Burtin C și colab . (1983) Niveluri scăzute de histamină din sânge la pacienții cu tumori maligne solide Br J Cancer 47 (3) 367–72 DOI: 10.1038/bjc.1983.55 PMID: 6830687 PMCID: 2011313

16. Tutton PJ și Barkla DH (1978) Stimularea proliferării celulare de către receptorii histaminei H2 în adenocarcinomul indus de dimetilhdrazină Cell Biol Int Rep 2 (2) 199–202 DOI: 10.1016/0309-1651(76-679624 :43 )

17. Burtin C și colab . (1982) Scăderea creșterii tumorii prin injecții de histamină sau serotonină la șoarecii purtători de fibrosarcom: influența receptorilor de histamină H1 și H2 Br J Cancer 45 (1) 54–60 DOI: 10.1038/bjc.1982 PMID . : 7059465 PMCID: 2010957

18. Gifford RR, Ferguson RM și Voss BV (1981) Reducerea cu cimetidină a formării tumorii la șoareci Lancet 1 (8221) 638–40 DOI: 10.1016/S0140-6736(81)91555-5 PMID: 6110865

19. Osband ME și colab . (1981) Imunoterapie tumorală de succes cu cimetidină la șoareci Lancet 1 (8221) 636–8 DOI: 10.1016/S0140-6736(81)91554-3 PMID: 6110864

20. Gifford RR, Voss BV și Ferguson RM (1981) Protecția cu cimetidină împotriva provocării letale tumorale la șoareci Chirurgie 90 (2) 344–51 PMID: 6454981

21. Dorr RT și Alberts DS (1982) Cimetidine enhancement of cyclophosphamide antitumour activity Br J cancer 45 (1) 35–43 DOI: 10.1038/bjc.1982.5 PMID: 7059463 PMCID: 2010952

22. Hannant D și colab . (1982) Cimetidina și terapia tumorilor rozătoarelor Br J Cancer 45 (4) 613–4 DOI: 10.1038/bjc.1982.98 PMID: 7073951 PMCID: 2010991

23. Collins M și Hellmann K (1982) Antagonism receptor al histaminei și activitate anti-tumorală Br J Cancer 46 (5) 817–20 DOI: 10.1038/bjc.1982.276 PMID: 6128996 PMCID: 2011159

24. Nordlund JJ și Askenase PW (1983) The effect of histamine, antihistamis, and a masto cell stabilizer on the growth of cloudman melanom cells in DBA/2 mice J Invest Dermatol 81 (1) 28–31 DOI: 10.1111/1523- 1747.ep12538356 PMID: 6863977

25. Szincsák N și colab . (2002) Diferite antihistaminice cu receptorul h2 întârzie în mod diferit creșterea celulelor de melanom uman xenogrefate la șoarecii imunodeficienți Cell Biol Int 26 (9) 833–6 DOI: 10.1016/S1065-69905(04-0909(04- ) 12377215

26. Kikuchi Y și colab . (1985) Efectele cimetidinei asupra creșterii tumorii și funcției imune la șoarecii nuzi purtători de carcinom ovarian uman J Natl Cancer Inst 74 (2) 495–8 PMID: 3871872

27. Adams WJ, Lawson JA și Morris DL (1994) Cimetidina inhibă creșterea in vivo a cancerului de colon uman și inversează creșterea stimulată in vitro și in vivo a histaminei Gut 35 (11) 1632–6 DOI: 10.1136/gut.35.11.1632 PMID : 7828988 PMCID: 1375627

28. Jiang CG și colab . (2010) Cimetidina induce apoptoza în celulele canceroase gastrice in vitro și inhibă creșterea tumorii in vivo Oncol Rep 23 (3) 693–700 PMID: 20127008

29. Sürücü O et al (2004) Inhibarea creșterii tumorii a xenogrefelor de cancer pancreatic uman la șoareci SCID de către cimetidină Inflamm Res 53 Suppl 1 S39–40 PMID: 15054609

30. Zheng Y și colab . (2013) Cimetidina suprimă creșterea tumorii pulmonare la șoareci prin proapoptoza celulelor supresoare derivate din mieloid Mol Immunol 54 (1) 74–83 DOI: 10.1016/j.molimm.2012.10.035

31. Lefranc F et al (2005) Cimetidină combinată și temozolomidă, în comparație cu temozolomidă în monoterapie: creșteri semnificative ale supraviețuirii la șoarecii nuzi purtători de xenogrefe ortotopice multiforme de glioblastom uman U373 J Neurosurg 102 (4) 706–14 DOI: 10.5.10201/5.10. 4.0706 PMID: 15871514

32. Pantziarka P et al (2014) Repurposing Drugs in Oncology (ReDO)-mebendazol ca agent anti-cancer Ecancermedicalscience 8 443 PMID: 25075217 PMCID: 4096024

33. Armitage JO și Sidner RD (1979) Efectul antitumoral al cimetidinei Lancet 1 (8121) 882–3 DOI: 10.1016/S0140-6736(79)91306-0 PMID: 86136

34. Adams WJ și colab . (1994) Cimetidina păstrează funcția imună nespecifică după rezecția colonică pentru cancer Aust NZJ Surg 64 (12) 847–52 DOI: 10.1111/j.1445-2197.1994.tb04562.x PMID: 798.x

35. Adams WJ și Morris DL (1994) Cimetidină de scurtă durată și supraviețuire cu cancer colorectal Lancet 344 (8939-8940) 1768–9 DOI: 10.1016/S0140-6736(94)92907-6 PMID: 8999

36. Adams WJ și Morris DL (1997) Studiu pilot–cimetidina îmbunătățește infiltrarea limfocitară a carcinomului colorectal uman: rezultate ale unui studiu mic de control randomizat Cancer 80 (1) 15–21 DOI: 10.1002/(SICI) 1097-0142(1997) 80:1<15::AID-CNCR3>3.0.CO;2-E PMID: 9210704

37. Svendsen LB et al (1995) Cimetidina ca tratament adjuvant în cancerul colorectal. Un studiu pilot dublu-orb, randomizat Dis Colon Rectum 38 (5) 514–8 DOI: 10.1007/BF02148852 PMID: 7736883

38. Kelly MD și colab . (1999) Studiu randomizat al cimetidinei preoperatorii la pacienții cu carcinom colorectal cu evaluare cantitativă a limfocitelor asociate tumorilor Cancer 85 (8) 1658–63 DOI: 10.1002/(SICI)1097-0142(199895:4) 8<1658::AID CNCR3>3.0.CO;2-Q PMID: 10223557

39. Matsumoto S și colab . (2002) Cimetidina crește supraviețuirea pacienților cu cancer colorectal cu niveluri ridicate de expresie a epitopului sialil Lewis-X și sialil Lewis-A pe celulele tumorale Br J Cancer 86 (2) 161–7 DOI: 10.1038/sj. bjc.6600048 PMID: 11870500 PMCID: 2375187

40. Lin CY și colab . (2004) Administrarea perioperatorie de cimetidină promovează limfocitele din sângele periferic și limfocitele infiltrante tumorale la pacienții cu cancer gastrointestinal: Rezultatele unui studiu clinic controlat randomizat World J Gastroenterol 10 136–42 PMID: 14695785

41. Deva S și Jameson M (2012) Antagoniștii receptorilor de histamină de tip 2 ca tratament adjuvant pentru cancerul colorectal rezecat Cochrane Database Syst Rev 8 (8), p. CD007814 PMID: 22895966

42. Thornes RD, Lynch G și Sheehan MV (1983) Cumarină și cimetidină în melanomul malign. Irish Medical Journal 76 (1) 53 PMID: 6826342

43. Borgström S et al (1982) Human leucocyte interferon and cimetidine for metastatic melanom N Engl J Med 307 (17) 1080–1 DOI: 10.1056/NEJM198210213071716 PMID: 7121522

44. Flodgren P et al (1983) Melanomul malign metastatic: regresia indusă de tratamentul combinat cu interferon [HuIFN-alfa(Le)] și cimetidină Int J Cancer 32 (6) 657–65 DOI: 10.1002/ ijc.2910320603 PMID52165

45. Morton RF și colab . (1987) Studii de fază II ale cimetidinei cu un singur agent și ale combinației N-fosfonacetil-L-aspartat (NSC-224131) plus L-alanozină (NSC-153353) în melanomul malign avansat J Clin Oncol 5 ( 7) 1078–82 PMID: 3598611

46. Creagan ET et al (1987) Trei studii consecutive de fază II ale interferonului alfa-2a recombinant în melanomul malign avansat. Analize actualizate Cancer 59 (3 Suppl) 638–46 DOI: 10.1002/1097-0142(19870201)59:3 <638::AID-CNCR2820591312>3.0.CO;2-0 PMID: 46312 >

47. Creagan ET et al (1990) Melanomul malign diseminat și interferonul recombinant: analiza a șapte investigații consecutive de fază II J Invest Dermatol 95 (6 Suppl) 188S–192S DOI: 10.1111/1523-1747.ep12875512 PMID44 : 6212 PMID42

48. Schmidt H și colab . (2000) Interleukina-2 subcutanată și interferon-alfa plus cisplatină cu și fără cimetidină profilactică la pacienții cu melanom malign metastatic: un studiu de fază II Melanoma Res 10 (1) 66–77 DOI: 10.1097/ 0000839102 -00009 PMID: 10711642

49. Foster GR și Finter NB (1998) Sunt toți interferonii umani de tip I echivalenti? J Viral Hepat 5 (3) 143–52 DOI: 10.1046/j.1365-2893.1998.00103.x PMID: 9658366

50. Mandanas R și colab . (1991) Studiul de fază II al cimetidinei în melanomul metastatic. A Hoosier Oncology Group trial Am J Clin Oncol 14 (5) 397–9 DOI: 10.1097/00000421-199110000-00007 PMID: 1951177

51. Arnot RS (1977) Cimetidina și carcinomul gastric Br Med J 2(6093) p. 1022 DOI: 10.1136/bmj.2.6093.1022-a PMID: 922362 PMCID: 1631768

52. Elder JB, Ganguli PC și Gillespie IE (1979) Cimetidine and gastric cancer Lancet 1 (8124) 1005–6 DOI: 10.1016/S0140-6736(79)92757-0 PMID: 86721

53. Colin-Jones DG et al (1991) Supraveghere post-cimetidină de până la zece ani: incidența carcinomului de stomac și esofag QJ Med 78 (285) 13–9 PMID: 1670060

54. Tønnesen H și colab . (1988) Efectul cimetidinei asupra supraviețuirii după cancerul gastric Lancet 2 (8618) 990–2 DOI: 10.1016/S0140-6736(88)90743-X PMID: 2902494

55. Langman MJS et al (1999) Studiu prospectiv, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat al cimetidinei în cancerul gastric. British Stomach Cancer Group Br J Cancer 81 1356–1362 DOI: 10.1038/sj.bjc.6690457 PMID: 10604733 PMCID: 2362962

56. Marshall ME și colab . (1987) Tratamentul carcinomului renal metastatic cu cumarină (1, 2-benzopironă) și cimetidină: un studiu pilot J Clin Oncol 5 (6) 862–6 PMID: 3585442

57. Herrmann R și colab . (1990) Studiu de fază II cu cumarină și cimetidină în carcinomul cu celule renale avansat Ann Oncol 1 (6) 445–6 PMID: 2083188

58. Venook AP, Davenport Y și Tseng A (1989) Activitatea cumarinei și cimetidinei în carcinomul cu celule renale metastatic J Clin Oncol 7 (3) 402–3 PMID: 2918335

59. Kinouchi T et al (1997) Tratamentul carcinomului renal avansat cu o combinație de interferon-alfa limfoblastoid uman și cimetidină J Urol 157 (5) 1604–7 DOI: 10.1016/S0022-5347(01)64806-7 PMID: 9112486

60. Kinouchi T et al (2006) Studiu prospectiv randomizat de interferon alfa natural versus interferon alfa natural plus cimetidină în carcinomul renal avansat cu metastază pulmonară J Cancer Res Clin Oncol 132 (8) 499–504 DOI: 10.1007/s00432- 006-0095-7 PMID: 16586071

61. Tatokoro M și colab . (2011) Studiu de fază II de tratament combinat cu interferon-α, cimetidină, inhibitor de ciclooxigenază-2 și inhibitor al sistemului renină-angiotensină (terapie I-CCA) pentru carcinomul cu celule renale avansat Cancer Sci 102 (1 ) 137–143 DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01756.x

62. Inhorn L et al (1992) Cimetidină în doză mare pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatic. Un studiu Hoosier Oncology Group Am J Clin Oncol 15 (2) 157–9 DOI: 10.1097/00000421-199204000-00012 PMID: 1553905

63. Bowrey PF et al (2000) Histamina, mastocite și proliferarea celulelor tumorale în cancerul de sân: are efect administrarea preoperatorie de cimetidină? Br J Cancer 82 (1) 167–70 DOI: 10.1054/bjoc.1999.0895 PMID: 10638985 PMCID: 2363200

64. Breuer S et al (2013) TL-118-anti-angiogenic treatment in pancreatic cancer: a case report Med Oncol 30 (2) 585 DOI: 10.1007/s12032-013-0585-9 PMID: 23609193

65. Marshall ME, Butler K și Hermansen D (1990) Tratamentul carcinomului de prostată în stadiul D refractar la hormoni cu cumarină (1,2-benzopironă) și cimetidină: un studiu pilot Prostate 17 (2) 95–9 DOI: 10.1002/ pro.2990170203 PMID: 2399194

66. Niwa K et al (2008) Implicații prognostice ale cimetidinei asupra carcinomului ovarian seros avansat legat de expresia ciclooxigenazei-2 Mol Med Rep 1 (1) 119–22 PMID: 21479387

67. Smith TJ și Kaplowitz LG (1991) Studiu pilot al cimetidinei în tratamentul sarcomului Kaposi la pacienții cu sindrom de imunodeficiență dobândită J Nat Cancer Inst 83 (2) 139–41 DOI: 10.1093/jnci/83.2.139-a PMID: 1988689

68. Jameson MB și colab . (2014) Un studiu de fază II randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb al cimetidinei perioperatorii în cancerul colorectal precoce J ClinOncol 32 (suppl 3) p. abstr 509

69. Medina VA și Rivera ES (2010) Histamine receptors and cancer pharmacology Br J Pharmacol 161 (4) 755–67 DOI: 10.1111/j.1476-5381.2010.00961.x PMID: 206363928 PMCID: 2929

70. Kennedy L și colab . (2012) Reglarea receptorilor de histamină și histamină a cancerelor gastrointestinale Transl Gastrointest Cancer 1 (3) 215–227 PMID: 24639917 PMCID: 3955103

71. Watson SA și colab . (1993) Efectul histaminei asupra creșterii tumorilor gastrointestinale umane: inversare prin cimetidină Gut 34 (8) 1091–6 DOI: 10.1136/gut.34.8.1091 PMID: 8174960 PMCID: 1374360

72. Hahm KB et al (1996) Comparația efectelor antiproliferative ale antagoniștilor receptorilor 1-histaminic-2, cimetidină, ranitidină și famotidină, în celulele canceroase gastrice Int J Immunopharmacol 18 (6–7) 393–9 DOI: 10.10926/S10926 -0561(96)00044-6 PMID: 9024941

73. Rajendra S et al (2004) Efectul antagoniştilor H2 asupra proliferării şi apoptozei în liniile celulare de cancer colorectal uman Dig Dis Sci 49 (10) 1634–40 DOI: 10.1023/B: DDAS.0000043377.30075.30075 .

74. Mackenzie GG, Huang L, Alston N și Ouyang N și colab . (2013) Direcționarea STAT3 mitocondrială cu noul acid fosfo-valproic (MDC-1112) inhibă creșterea cancerului pancreatic la șoareci. Schneider, G. (ed.) PloS one 8 (5) e61532 DOI: 10.1371/journal.pone.0061532 PMID: 23650499 PMCID: 3641121

75. O’Mahony L, Akdis M și Akdis CA (2011) Reglarea răspunsului imun și a inflamației de către receptorii de histamină și histamină J Allergy Clin Immunol 128 (6) 1153–62 DOI: 10.1016/j.jaci.2011.06.051

76. Li Y și colab . (2005) Efectele administrării perioperatorii de cimetidină asupra limfocitelor din sângele periferic și limfocitelor infiltrante tumorale la pacienții cu cancer gastrointestinal: rezultatele unui studiu clinic controlat randomizat Hepatogastroenterology 52 (62) 504–8 PMID: 15816464

77. Martin RK și colab . (2014) Histamina mastocitară promovează activitatea imunoreglatoare a celulelor supresoare derivate din mieloid J Leukoc Biol 96 (iulie) 1–9 DOI: 10.1189/jlb.5A1213-644R PMID: 246108

78. Elenkov IJ și colab . (1998) Histamina suprimă puternic IL-12 uman și stimulează producția de IL-10 prin receptorii H2 J Immunol 161 (5) 2586–93 PMID: 9725260

79. Hegyesi H et al (2007) Impact of systemic histamine deficiency on the crosstalk between mamary adenocarcinom and T cells J Pharmacol Sci 105 (1) 66–73 DOI: 10.1254/jphs.FP0070636 PMID: 1789558

80. Lindau D și colab . (2013) Rețeaua tumorală imunosupresoare: celule supresoare derivate din mieloid, celule T reglatoare și celule T natural killer Imunologie 138 (2) 105–15 DOI: 10.1111/imm.12036 PMCID: 3575763

81. Kubota T și colab . (2002) Cimetidina modulează capacitatea de prezentare a antigenului a celulelor dendritice de la pacienții cu cancer colorectal Br J Cancer 86 (8) 1257–61 DOI: 10.1038/sj.bjc.6600233 PMID: 119538237 PMCID: 23823

82. Katoh J și colab . (1998) Cimetidina reduce afectarea imunității celulare după operații cardiace cu bypass cardiopulmonar J Thorac Cardiovasc Surg 116 (2) 312–8 DOI: 10.1016/S0022-5223(98)70132-1 PMID : 995:98

83. Kobayashi K și colab . (2000) Cimetidina inhibă aderența celulelor canceroase la celulele endoteliale și previne metastaza prin blocarea expresiei E-selectinei Cancer Res 60 (14) 3978–84 PMID: 10919677

84. Bobek V și colab . (2003) Inhibarea celulelor cancerului de sân de aderență prin medicamente anticoagulante și neoplasmă cu cimetidină 50 (2) 148–51 PMID: 12740651

85. Fukuda M, Kusama K și Sakashita H (2008) Cimetidina inhibă aderența celulelor tumorale a glandei salivare la celulele neuronale și induce apoptoza prin blocarea expresiei NCAM BMC Cancer 8 376 DOI: 10.1186/1471-2407-8-376 PMID : 376 PMID: 376 2635382

86. Liu FR et al (2011) Cimetidina inhibă aderența celulelor canceroase gastrice care exprimă niveluri ridicate de sialil Lewis x în celulele endoteliale vasculare umane prin blocarea expresiei E-selectinei Int J Mol Med 27 (4) 537–44 PMID: 21327325

87. Ghosh AK, Hirasawa N și Ohuchi K (2001) Îmbunătățirea prin histamină a producției de factor de creștere endotelial vascular în țesutul de granulație prin receptorii H(2) Br J Pharmacol 134 (7) 1419–28 DOI: 10.1038/sj.bj372p. PMID: 11724747 PMCID: 1573073

88. Tomita K, Izumi K și Okabe S (2003) Inhibarea angiogenezei indusă de roxatidină și cimetidină suprimă creșterea implanturilor de cancer de colon la șoareci singenici J Pharmacol Sci 93 (3) 321–30 DOI: 10.1254/jphs.93.321 PMID: 25146

89. Chihara Y și colab . (2009) Efectul antitumoral al cimetidinei prin inhibarea factorilor de angiogeneză în carcinogeneza vezicii urinare de șoarece și șobolan indusă de N-butil-N-(4-hidroxibutil) nitrozamină Oncol Rep 22 (1) 23-8 DOI: 10.3892/or_00000401 PMID: 19513500

90. Cianchi F et al (2005) Rolul ciclooxigenazei-2 în mediarea efectelor histaminei asupra proliferării celulare și producției de factor de creștere endotelial vascular în cancerul colorectal Clin Cancer Res 11 (19 Pt 1) 6807–15 DOI: 10.1158/1078 -0432.CCR-05-0675 PMID: 16203768

91. Lu Q și colab . (2013) Histamina promovează sinergic angiogeneza indusă de bFGF prin îmbunătățirea producției de VEGF prin receptorul H1 J Cell Biochem 114 (5) 1009–19 DOI: 10.1002/jcb.24440

92. Shakhar G și Ben-Eliyahu S (2003) Măsuri profilactice potențiale împotriva imunodepresiei postoperatorii: ar putea reduce ratele de recurență la pacienții oncologici? Ann Surg Oncol 10 (8) 972–92 DOI: 10.1245/ASO.2003.02.007 PMID: 14527919

93. Forget P, Simonet O și De Kock M (2013) Chirurgia cancerului induce inflamație, imunosupresie și neoangiogeneză, dar este influențată de analgezice? F1000Res 2 102 PMID: 24358839 PMCID: 3752648

94. Forget P et al (2013) Ketorolac perioperator la pacientele cu cancer de sân cu risc ridicat. Justificare, fezabilitate și metodologia unui studiu prospectiv randomizat controlat cu placebo Ipoteze Med 81 (4) 707–12 DOI: 10.1016/j.mehy.2013.07.033 PMID: 23937996

95. Bosset JF et al (2014) Chimioterapia adjuvantă pe bază de fluorouracil după chimioradioterapie preoperatorie în cancerul rectal: rezultatele pe termen lung ale studiului randomizat EORTC 22921 The Lancet Oncol 15 (2) 184–90 DOI: 10.1016/S1451 )70599-0

Apendice

Introducere

Următoarele medicamente necesită investigații suplimentare în asociere cu cimetidină (CIM), atât în studiile preclinice, cât și potențial în studiile clinice. Aceste combinații, enumerate în Tabelul A1 , au fost selectate pe baza experienței preclinice și clinice existente în fiecare dintre indicații. În unele cazuri, aceste combinații reproduc protocoalele existente testate în prezent în studiile clinice, dar înlocuiesc medicamentele cunoscute și reutilizate cu agenții mai noi și/sau mai toxici care sunt investigați în prezent. Toate aceste combinații propuse sunt de așteptat să prezinte o toxicitate relativ scăzută și să utilizeze agenți cu costuri reduse și disponibili în general.

Agenți cu prioritate mai mare

Agenții enumerați mai jos au un grad ridicat de dovezi clinice de eficacitate și sunt în prezent fie în utilizare clinică în oncologie, fie sunt în prezent investigați în studii clinice. Au fost selectați ca agenți potențiali pentru a fi utilizați în combinație cu CIM. Rețineți că aceste medicamente nu sunt enumerate în ordinea priorității.

• Chimioterapia metronomică — Există un interes clinic crescând pentru utilizarea programelor de dozare metronomică într-o serie de medicamente chimioterapeutice existente, în special ciclofosfamidă, capecitabină, etoposidă, temozolomidă și vinorelbină [ 1 , 2 ]. La dozele continue mici utilizate în chimioterapia metronomică, există puține dovezi ale unui efect citotoxic direct asupra celulelor tumorale, cu dovezi tot mai mari că efectul terapeutic este determinat în primul rând de acțiuni anti-angiogenice și imunomodulatoare [ 3 , 4 ]. Combinarea chimioterapiei metronomice în doze mici cu alți agenți imunoterapeutici este o propunere atractivă care este investigată activ în medii clinice [ 5 , 6 ].]. Având în vedere dovezile puternice că CIM acționează în mai multe moduri imunomodulatoare, există toate motivele să credem că ar face sinergie cu schemele de chimioterapie metronomică existente pentru a inversa suprimarea imună indusă de cancer, pentru a îmbunătăți activitatea limfocitelor T citotoxice și pentru a primi răspunsurile imune în direcția Th1. . Nu există dovezi care să sugereze că adăugarea de CIM la aceste regimuri ar crește nivelurile mai scăzute de toxicitate asociate cu chimioterapia metronomică.

• Itraconazol—Acest medicament antifungic cu spectru larg este sau a fost investigat clinic ca agent anti-cancer într-un număr de studii, inclusiv pentru cancerul de prostată metastatic (NCT00887458), carcinomul bazocelular [ 7 ], plămânul fără celule mici. cancer [ 8 ], cancer ovarian refractar [ 9 ] și cancer mamar triplu negativ [ 10 ]. Mecanismele presupuse de acțiune sunt anti-angiogenice și inhibarea căii de semnalizare Hedgehog [ 11 , 12 ]. Există dovezi preclinice care sugerează că combinația dintre inhibarea căii Hedgehog și țintirea celulelor supresoare derivate din mieloide (MSDC) poate fi o strategie benefică în unele tumori greu de tratat, cum ar fi cancerul pancreatic.13 ]. Se sugerează, prin urmare, ca combinația de itraconazol și CIM să fie investigată în tumorile pancreatice și alte tumori solide. Trebuie remarcat faptul că există unele dovezi în modelele animale ale unei interacțiuni între itraconazol și CIM, astfel încât ASC a CIM a fost crescută cu 25%, efect care poate fi de beneficiu clinic în extinderea efectului terapeutic al acestei combinații de medicamente. 14 ].

• Diclofenac/Ketorolac – Ca și în cazul altor AINS (în special cei cu dovezi ale proprietăților inhibitoare de COX-2), diclofenacul prezintă unele dovezi de activitate anticanceroasă. Există dovezi că diclofenacul sau ketorolacul perioperator sau intraoperator pot fi asociate cu un risc mai scăzut de recidivă a cancerului sau de răspândire metastatică după rezecția chirurgicală a tumorilor [ 15 ]. În plus, există dovezi preclinice ale rolului direct anti-cancer al diclofenacului într-o serie de afecțiuni maligne diferite. De exemplu, există dovezi in vivo în cancerul ovarian [ 16 ], în melanom [ 17 ] și glioblastom [ 18]. Diclofenacul a fost, de asemenea, utilizat în tratamentul tumorilor desmoide la adulți și copii și adolescenți, inclusiv în combinație cu vinblastină [ 19 ]. Mecanismele de acțiune ale diclofenacului includ efecte antiinflamatorii, inhibarea COX-2 și efectele asupra metabolismului celulelor tumorale [ 17 ]. De interes deosebit este efectul imunologic al diclofenacului, despre care sa demonstrat, ex vivo , că inversează puternic imunodepresia post-iradiere [ 20 ]. Se presupune că efectele diclofenacului sau ketorolacului, inclusiv efectele antiinflamatorii și pro-imunitate, ar avea sinergie cu efectele imunoterapeutice ale CIM și că această combinație justifică investigație clinică.

Tabelul A1. Combinații de medicamente propuse cu CIM pentru indicații specifice.

• PSK/PSP—PSK (Polysaccharide K/Krestin) este o polizaharidă legată de proteine izolată din miceliul cultivat al tulpinii CM-101 a ciupercii Coriolus versicolor , care are o lungă istorie de utilizare medicinală în medicina tradițională chineză. PSP (Polysaccharopeptide) este un compus înrudit din tulpina COV-1 de Coriolus versicolor care este, de asemenea, utilizat în scopuri medicinale, deși a existat o investigație mai puțin clinică a PSP în comparație cu PSK [ 21 ].]. PSK a fost utilizat clinic în Japonia de la sfârșitul anilor 1970, în principal cu chimioterapie pentru tratamentul postoperator al cancerelor gastrice, colorectale și pulmonare cu celule mici. Numeroase studii clinice și meta-analize au indicat că există un efect statistic semnificativ asupra supraviețuirii globale și fără boală pentru pacienții tratați cu rezecție curativă urmată de PSK adjuvant în aceste trei tipuri de cancer, iar acestea sunt rezumate eficient de Maehara și colab . [ 22 ] . Au existat mai puține studii clinice care evaluează utilizarea PSP, deși este de remarcat faptul că un studiu mic pe pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici a constatat o progresie mai lentă a bolii decât la martorii netratați [ 23 ].]. De asemenea, notabil este un studiu clinic dublu-orb în hemangiosarcomul canin care a constatat că PSP în doze mari a întârziat semnificativ progresia metastazelor și a oferit cei mai lungi timpi de supraviețuire raportați până în prezent în această afecțiune [ 24 ]. Activitatea anti-cancer atât a PSK, cât și a PSP este înțeleasă ca fiind în primul rând datorată diverselor efecte asupra sistemului imunitar, inclusiv inversarea suprimării imune, reglarea în creștere a producției de citokine Th1 și efecte directe asupra celulelor tumorale. Aceste mecanisme de acțiune sunt paralele cu cele ale CIM, sugerând o posibilă sinergie care ar trebui investigată în afecțiunile maligne deosebit de intratabile, cum ar fi cancerul pancreatic [ 25 ] sau sarcoamele de țesut moale.

• Mebendazol—Acest medicament antihelmintic utilizat pe scară largă a demonstrat dovezi preclinice și clinice de activitate împotriva unei game de tipuri de cancer. Este investigat în două studii clinice, cu temozolomidă, în glioblastom și există raportări de cazuri în carcinomul colorectal și adrenocortical [ 26 ]. Mecanismul principal de acțiune ca antiparazitar este inhibarea polimerizării tubulinei în intestinul helminților, iar întreruperea microtubulilor a fost, de asemenea, evaluată în raport cu activitatea sa potențială anticanceroasă, de exemplu într-un model de melanom și glioblastom [ 27 , 28 ] . Există unele dovezi că CIM crește nivelurile plasmatice de vârf ale mebendazolului [ 29], un efect care se poate dovedi util din punct de vedere terapeutic în protocoalele combinate. În special, ambele medicamente prezintă dovezi ale activității anticanceroase în cancerele colorectale și se sugerează că investigațiile clinice sau preclinice pentru boala colorectală sunt justificate.

• Hidroxiclorochina — Medicamentele anti-malarie clorochina și hidroxiclorochina sunt inhibitori cunoscuți ai autofagiei, care sunt investigați în prezent cu o serie de tratamente standard de îngrijire împotriva cancerului [ 30 ]. Rațiunea este că stresurile celulare generate de tratamentele pentru cancer induc un răspuns autofagic din partea celulelor tumorale și că această stare autofagică conferă rezistență la tratament. Inhibarea autofagiei în astfel de cazuri blochează această rezistență și crește sensibilitatea la radio și chimio [ 31 ]. Cu toate acestea, există dovezi interesante că eficiența inhibării autofagiei ca strategie eficientă poate fi compromisă de răspunsurile imune defectuoase [ 32 , 33 ].]. Posibil acest lucru se datorează faptului că inhibarea autofagiei duce la o mai mare moarte celulară imunogenă (ICD) în anumite modalități de tratament, cum ar fi radioterapia, terapia fotodinamică și alte căi de moarte celulară legate de ROS (deși nu neapărat pentru anumiți agenți chimioterapeutici) [ 32 , 34 , 35 ] , dar într-un mediu imunosupresor ICD nu duce la un răspuns imun antitumoral mai mare. Utilizarea CIM pentru a inversa imunosupresia în paralel cu inhibarea autofagiei (cu clorochină, hidroxiclorochină sau alt inhibitor, cum ar fi antibioticul claritromicină [ 36 ]), ar putea fi, prin urmare, o strategie fructuoasă de urmat într-un studiu clinic.

• Aspirina—Există dovezi epidemiologice abundente ale unui efect preventiv de cancer al utilizării pe termen lung a aspirinei, rezumate, de exemplu, de Thun et al [ 37 ], în ultimii ani s-a manifestat, de asemenea, un interes din ce în ce mai mare pentru efectele adjuvante ale tratamentului cu aspirina. 38 – 40 ]. În special, utilizarea aspirinei post-diagnostic s-a dovedit a fi asociată cu o supraviețuire globală îmbunătățită în cancerele colorectal, de sân, de prostată și esofago-gastric [ 40 , 41 ]. Există, de asemenea, unele dovezi că utilizarea aspirinei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită pe termen lung în cancerul pulmonar fără celule mici tratat cu rezecție curativă [ 42 ].]. Se propune, prin urmare, ca aspirina să fie combinată cu CIM pentru protocoale postoperatorii pe termen lung într-o serie de indicații de cancer, inclusiv cancerul colorectal și cel mamar.

Referințe

1. André N, Carré M și Pasquier E (2014) Metronomie: spre chimioterapie personalizată? Nat Rev Clin Oncol 11 (7) 413–31 DOI: 10.1038/nrclinonc.2014.89 PMID: 24913374

2. Lien K et al (2013) Low-dose metronomic chemotherapy: a systematic literature analysis Eur J Cancer 49 (16) 3387–95 DOI: 10.1016/j.ejca.2013.06.038 PMID: 23880474

3. Nars MS și Kaneno R (2013) Efecte imunomodulatoare ale chimioterapiei cu doze mici și perspective ale combinației sale cu imunoterapie Int J cancer 132 (11) 2471–8 DOI: 10.1002/ijc.27801

4. Hahnfeldt P, Folkman J și Hlatky L (2003) Minimizing long-term tumor burden: the logic for metronomic chemotherapeutic dozing and its antiangiogenic basis J Theor Biol 220 (4) 545–54 DOI: 10.1006 / jtbi.20623.32.2023

5. Lasalvia-Prisco E și colab . (2012) Adăugarea unui regim de inducție a antiangiogenezei și imunității antitumorale la chimioterapia standard îmbunătățește supraviețuirea în bolile maligne avansate Med Oncol 29 (5) 3626–33 DOI: 10.1007/s12032-012-1 PMID 0301 : 22810591 PMCID: 3505507

6. Soriano JL et al (2011) Chimioterapia cu ciclofosfamidă și metotrexat metronomic combinată cu vaccinul anti-idiotip 1E10 în cancerul de sân metastatic Int J Breast Cancer 2011 (Mc) ID articol 710292 DOI: 10.4061/2011/71

7. Kim DJ și colab . (2014) Studiu de fază II, deschis, exploratoriu, al itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular J Clin Oncol pp. 1–7 DOI: 10.1200/JCO.2013.49.9525

8. Rudin CM și colab . (2013) Studiul de fază 2 al pemetrexedului și itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-squamos non-small-cell metastatic J Thorac Oncol 8 (5) 619–23 PMID: 23546045 PMCID: 3636564

9. Tsubamoto H și colab . (2014) Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar Anticancer Res 34 (5) 2481–7 PMID: 24778064

10. Tsubamoto H, Sonoda T și Inoue K (2014) Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților pretratați intens cu cancer de sân triplu negativ Anticancer Res 34 (7) 3839–44 PMID: 24982411

11. Chong CR și colab . (2007) Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol ACS Chem Biol 2 (4) 263–70 DOI: 10.1021/cb600362d PMID: 17432820

12. Antonarakis ES et al (2013) Reutilizarea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu randomizat de fază II necomparativ la bărbați cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatic Oncologist 18 (2) 163–73 DOI: 10.1634/theoncologist. 314 PMID: 23340005 PMCID: 3579600

13. Hamada S, Masamune A și Shimosegawa T (2013) Strategii terapeutice noi care vizează interacțiunile tumorale-stromale în cancerul pancreatic Front Physiol 4 331 DOI: 10.3389/fphys.2013.00331 PMID: 24273517 PMCID: 331

14. Karyekar CS et al (2004) Interacțiunea renală între itraconazol și cimetidină J Clin Pharmacol 44 (8) 919–27 DOI: 10.1177/0091270004266783 PMID: 15286096

15. Forget P et al (2014) Utilizarea intraoperatorie a ketorolac sau diclofenac este asociată cu supraviețuirea fără boală îmbunătățită și supraviețuirea globală în chirurgia conservatoare a cancerului de sân Br J Anaesth 1–6 DOI: 10.1093/bja/aet464 PMID: 24464611

16. Zerbini LF et al (2011) Efectul combinatoriu al medicamentelor antiinflamatorii nesteroidiene și al inhibitorilor NF-κB în terapia cancerului ovarian PloS One 6 (9) e24285 DOI: 10.1371/journal.pone.0024285 PMCID: 3171406

17. Gottfried E și colab . (2013) Aspecte noi ale unui medicament vechi – diclofenac vizează MYC și metabolismul glucozei în celulele tumorale PloS One 8 (7) e66987 DOI: 10.1371/journal.pone.0066987 PMID: 23874405 PMCID: 3706586

18. Chirasani SR et al (2013) Diclofenacul inhibă formarea lactatului și contracarează eficient suprimarea imună locală într-un model de gliom murin Int J Cancer 132 (4) 843–53 DOI: 10.1002/ijc.27712

19. Lackner H și colab . (2004) Tratamentul multimodal al copiilor cu tumori desmoide nerezecabile sau recurente: un studiu observațional longitudinal de 11 ani J Pediatr Hematol Oncol 26 (8) 518–22 DOI: 10.1097/01.mph.0000130289.00001302849 . : 15284591

20. Wasserman J și colab . (1989) Immunosupresie la pacienții cu cancer de sân iradiat: efectul in vitro al inhibitorilor de ciclooxigenază Bull NY Acad Med 65 (1) 36–44 PMID: 2513994 PMCID: 1807786

21. Ng TB (1998) O revizuire a cercetării privind polizaharida legată de proteine (polizaharopeptidă, PSP) din ciuperca Coriolus versicolor (Basidiomycetes: Polyporaceae) Gen Pharmacol 30 (1) 1–4 DOI: 10.1016/S0306-3762 )00076-1 PMID: 9457474

22. Maehara Y și colab . (2012) Mecanismul biologic și efectul clinic al polizaharidei K legate de proteine (KRESTIN(®)): revizuirea dezvoltării și perspectivelor viitoare Surg Today 42 (1) 8–28 DOI: 10.1007/s00595-011- 0075-7 PMCID: 3253283

23. Tsang KW et al (2003) Peptida polizaharidă Coriolus versicolor încetinește progresia cancerului pulmonar non-small cell Respir Med 97 (6) 618–24 DOI: 10.1053/rmed.2003.1490 PMID: 1281414

24. Brown DC și Reetz J (2012) Polizaharopeptida cu un singur agent întârzie metastazele și îmbunătățește supraviețuirea în hemangiosarcomul natural Evid Based Complement Alternat Med eCAM DOI: 10.1155/2012/384301 PMCID: 3440946

25. Onishi H et al (2013) Polizaharida legată de proteine scade invazivitatea și proliferarea în cancerul pancreatic prin inhibarea semnalizării ariciului și a căilor HIF-1α sub hipoxie Cancer Lett 335 (2) 289–98 DOI: 10.1016/j.canlet.0202. .041 PMID: 23485726

26. Pantziarka P et al (2014) Repurposing drugs in oncology (ReDO)-mebendazol as an anti-cancer agent Ecancermedicalscience 8 443 PMID: 25075217 PMCID: 4096024

27. Doudican N, Rodriguez A, Osman I și Orlow SJ (2008) Mebendazol induce apoptoza prin inactivarea Bcl-2 în celulele de melanom chimiorezistente Mol Cancer Res 6 (8) 1308–15 DOI: 10.1158/1541-7786-MCR-07 2159 PMID: 18667591

28. Bai R și colab . (2011) Mebendazolul antiparazitar prezintă beneficii de supraviețuire în 2 modele preclinice de glioblastom multiform Neuro Oncol 13 (9) 974–82 DOI: 10.1093/neuonc/nor077 PMID: 21764822 PMCID: 14

29. Bekhti A și Pirotte J (1987) Cimetidina crește concentrațiile serice de mebendazol. Implicații pentru tratamentul chisturilor hidatice hepatice Br J Clin Pharmacol 24 (3) 390–2 DOI: 10.1111/j.1365-2125.1987.tb03186.x PMID: 3663452 PMCID: 1386263

30. Carew JS, Kelly KR și Nawrocki ST (2012) Autophagy as a target for cancer therapy: new developments. Cancer Manag Res 4 357–65 PMID: 23091399 PMCID: 3474143

31. Choi KS (2012) Autophagy and cancer Exp Mol Med 44 (2) 109–20 DOI: 10.3858/emm.2012.44.2.033 PMID: 22257886 PMCID: 3296807

32. Ko A et al (2014) Inhibarea autofagiei radiosensibilizează in vitro, dar reduce radiorăspunsurile in vivo datorită semnalizării imunogene deficitare Cell Death Differ 21 (1) 92–9 DOI: 10.1038/cdd.2013.124

33. Bugaut H și colab . (2013) Bleomicina exercită efect imun antitumoral ambivalent prin declanșarea atât a morții celulelor imunogene, cât și a proliferării celulelor T reglatoare PloS One 8 (6) e65181 DOI: 10.1371/journal.pone.0065181 PMCID: 836037 PMID : 831237

34. Garg AD et al (2013) Autofagia indusă de ROS în celulele canceroase ajută la evitarea determinanților morții celulelor imunogene Autophagy 9 (9) 1292–307 DOI: 10.4161/auto.25399 PMID: 23800749

35. Michaud M et al (2011) Răspunsuri imune anticancer dependente de autofagie induse de agenți chimioterapeutici la șoareci Știință 334 (6062) 1573–7 DOI: 10.1126/science.1208347 PMID: 22174255

36. Moriya S și colab . (2013) Antibioticele macrolide blochează fluxul de autofagie și se sensibilizează la bortezomib prin inducția CHOP mediată de stresul reticulului endoplasmatic în celulele de mielom Int J Oncol 42 (5) 1541–50 DOI: 10.3892/ijo : 2036.12.2036 .

37. Thun MJ, Jacobs EJ și Patrono C (2012) The role of aspirin in cancer prevention Nat Rev Clin Oncol 9 (5) 259–267 DOI: 10.1038/nrclinonc.2011.199 PMID: 22473097

38. Bastiaannet E și colab . (2012) Utilizarea aspirinei postdiagnostic îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer de colon Br J Cancer 106 (1532-1827 (Electronic)), 1564–70 DOI: 10.1038/bjc.2012.101 PMID: 223485640 : 223485640

39. Langley RE et al (2011) Aspirina și cancerul: a fost trecută cu vederea aspirina ca terapie adjuvantă? Br J Cancer 105 (8) 1107–13 DOI: 10.1038/bjc.2011.289 PMID: 21847126 PMCID: 3208483

40. Fraser DM et al (2014) Utilizarea aspirinei și supraviețuirea după diagnosticul cancerului de sân: un studiu de cohortă bazat pe populație Br J Cancer 111 (3) 623–7 DOI: 10.1038/bjc.2014.264 PMID: 24945997 PMCID: 96

41. Phillips I et al (2013) Aspirina ca tratament pentru cancer Clin Oncol 25 (6) 333–5 DOI: 10.1016/j.clon.2013.03.001

42. Fontaine E și colab . (2010) Rezecții cu aspirină și non-small cell pulmonar cancer: efect asupra supraviețuirii pe termen lung Eur J Cardiothorac Surg 38 21–26 DOI: 10.1016/j.ejcts.2010.01.015 PMID: 20359903

43. Bhatt RS et al (2010) Un studiu pilot de fază 2 de paclitaxel în doză mică, perfuzie continuă sau „metronomic” și celecoxib oral la pacienții cu melanom metastatic Cancer 116 (7) 1751–6 DOI: 10.1002/cncr.24902 PMID: 20120033 PMCID: 2847062

44. Borne E și colab . (2010) Ciclofosfamidă metronomică orală la vârstnici cu melanom metastatic Invest New Drugs 28 (5) 684–9 DOI: 10.1007/s10637-009-9298-5

45. Doudican NA et al (2013) Reglarea XIAP însoțește inhibarea creșterii mebendazolului în xenogrefele melanomului Medicamente anticancer 24 (2) 181–8 DOI: 10.1097/CAD.0b013e32835a43f1

46. Briasoulis E și colab . (2009) Studiu de dozare a vinorelbinei metronomice orale la pacienții cu cancer refractar avansat Clin Cancer Res 15 (20) 6454–61 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0970 PMID: 87198

47. Nygren P și colab . (2013) Repoziționarea medicamentului antihelmintic mebendazol pentru tratamentul cancerului de colon J Cancer Res Clin Oncol 139 (12) 2133–40 DOI: 10.1007/ s00432-013-1539-5 PMID : 53845358

48. André N et al (2011) Studiu pilot al unui regim pediatric metronomic cu 4 medicamente Oncotarget 2 (12) 960–5 PMID: 22156656 PMCID: 3282100

49. Mukhopadhyay T și colab . (2002) Mebendazolul determină un efect antitumoral puternic asupra liniilor de celule canceroase umane atât in vitro, cât și in vivo Clin Cancer Res 8 (9) 2963–9 PMID: 12231542

50. Tatokoro M și colab . (2011) Studiu de fază II de tratament combinat cu interferon-α, cimetidină, inhibitor de ciclooxigenază-2 și inhibitor al sistemului renină-angiotensină (terapie I-CCA) pentru carcinomul cu celule renale avansat Cancer Sci 102 (1 ) 137–143 DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01756.x

51. Nacev BA et al (2011) Medicamentul antifungic itraconazolul inhibă glicozilarea receptorului 2 al factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2), traficul și semnalizarea în celulele endoteliale J Biol Chem 286 (51) 44045–56 DOI: 10/11.1. 278754 PMID: 22025615 PMCID: 3243534

52. Han X și colab . (2014) Efectul celecoxib plus chimioterapie standard asupra nivelurilor serice ale factorului de creștere endotelial vascular și ciclooxigenază-2 la pacienții cu cancer gastric Biomed Rep 2 (2) 183–187 PMID: 24649093 PMCID: 3917754

53. Song Z et al (2011) Calea ariciului sonic este esențială pentru menținerea celulelor stem asemănătoare cancerului în cancerul gastric uman PloS One 6 (3) e17687 DOI: 10.1371/journal.pone.0017687 PMID: 21394208 PMCID: 304488710

Aplicații locoregionale în doze mici de IL-2 pentru tumorile gastrointestinale

nov.22

World J Gastroenterol. 21 septembrie 2005; 11(35): 5525–5529. doi: 10.3748/wjg.v11.i35.5525

PMC4320365PMID: 16222748

Zachary Krastev , V Koltchakov , R Tomova , S Deredjian , A Alexiev , D Popov , B Tomov , Jan-Willem Koten , John Jacobs și

Willem Den Otter

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

SCOP: Să exploreze fezabilitatea interleukinei 2 locale (IL-2) la pacienții cu diferite forme de cancer abdominal. Acest lucru a necesitat experimentarea cu intervalul de timp dintre aplicațiile IL-2 și metodele de aplicare.

METODE: Șaisprezece pacienți cu stadii III și IV de malignități gastrointestinale (primare sau metastatice) care au fost internați în Departamentul nostru de Gastroenterologie au fost tratați cu IL-2 aplicat locoregional în doze mici.

REZULTATE: Nu au fost întâlnite probleme majore în aplicarea IL-2 locoregională. La 6 din 16 pacienți, s-a obținut o îmbunătățire modestă, dar utilă clinic. Efectele adverse au fost minime. Schema terapeutică a fost bine tolerată, chiar și la pacienții în stare proastă.

CONCLUZIE: Acest studiu demonstrează fezabilitatea aplicării IL-2 locoregionale în doze mici în cancerul abdominal avansat. Terapia locală cu IL-2 dă numai efecte adverse neglijabile. Rezultatele sugerează că este important să se aplice intratumoral. IL-2 locală poate fi administrată adjuvant la regimurile terapeutice standard și nu implică intervenții chirurgicale complexe. Aceste rezultate inițiale sunt încurajatoare.

INTRODUCERE

Tratamentul cancerului cu aplicare intratumorală sau peritumorală de IL-2 este foarte eficient la șoarecii cu, de exemplu, limfom[ 1 ] transplantat și carcinom[ 2 ] de colon și la cobai cu carcinom hepatic transplantat[ 3 ]. În practica veterinară, este, de asemenea, foarte eficient în carcinomul cu celule scuamoase oculare bovine[ 4 , 5 ] și în sarcoizii ecvine (tumori fibro-epiteliale)[ 6 ]. În cele din urmă, este eficient la pacienții umani cu carcinom urinar superficial recurent după rezecția tumorii transuretrale[ 7 , 8 ], la pacienții cu carcinom nazofaringian avansat[ 9 ] și la pacienții cu metastaze pulmonare ale carcinomului cu celule renale [9]10 ]. Evident, tratamentul local cu IL-2 nu vindecă toate tumorile. Adică, într-un experiment sau într-un studiu, de obicei, doar 50-70% dintre animalele cu tumori mari, metastazate sunt vindecate sau prezintă o regresie completă a tumorii, în timp ce unele tumori precum limfomul EL4 și carcinomul MOT nu sunt sensibile[ 11 ].

Un efect binecunoscut al IL-2 este scurgerea vasculară. Acest efect secundar limitează sever aplicarea sistemică a IL-2. Cu toate acestea, la nivel local, această scurgere vasculară pare a fi crucială pentru efectul terapeutic [ 2 , 12 , 13 ]. IL-2 aplicat local induce scurgeri vasculare locale și edem local, ceea ce duce la necroză tumorală masivă, o trăsătură caracteristică la majoritatea animalelor de experiment după 5-20 zile de tratament local cu IL-2. IL-2 aplicată local induce, de asemenea, angiogeneza și atrage numeroase macrofage și limfocite care invadează resturile tumorale și sporesc imunitatea specifică împotriva tumorii[ 2 , 14 ]. Animalele care sunt vindecate de o tumoare transplantată sunt imune la această tumoare[ 1 , 3, 15 ], sugerând că un răspuns imun este esențial pentru vindecare.

Recent am aplicat cu succes terapia locală cu IL-2 unui pacient cu carcinom hepatocelular[ 16 ] și unui pacient cu mezoteliom[ 17]. Aceste rezultate au justificat continuarea terapiei locale cu IL-2. În studiul de față, am aplicat terapia IL-2 locoregională la 16 pacienți cu cancer cu afecțiuni gastrointestinale maligne (primare sau metastatice) care au fost internați în Departamentul de Gastroenterologie Universitară din Sofia, Bulgaria. Nu a fost disponibil un tratament alternativ pentru acești pacienți. Scopul nostru principal a fost de a studia fezabilitatea aplicării IL-2 locoregionale în cancerul abdominal avansat. În al doilea rând, am dorit să stabilim dacă s-ar putea obține o îmbunătățire clinică cu acest tratament. Prezentăm rezultatele tratamentului local IL-2 al pacienților cu o varietate de cancere abdominale avansate.

Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Pacienții

Toți cei 16 pacienți au fost internați la Clinica de Gastroenterologie pentru cancer gastrointestinal primar sau metastatic. Toți pacienții care au fost internați în acest studiu IL-2 au fost cazuri avansate cu boală progresivă (PD, stadiile III și IV), fie inoperabili, fie nepotriviți pentru chimioterapie sau radioterapie standard la momentul admiterii. Întotdeauna un medic oncolog clinic a fost consultat pentru a exclude faptul că radioterapie sau chimioterapie ulterioară ar fi încă o opțiune valabilă. În toate cazurile a existat un diagnostic histopatologic. Chimioterapia sau radioterapia anterioară a fost oprită cu cel puțin 3 luni înainte de tratamentul cu IL-2. Pacienții au fost admiși în studiu, numai în cazul în care afecțiunile grave non-tumorale au fost absente, cum ar fi bolile cardiace, pulmonare, endocrine sau de rinichi. IL-2 a fost aplicat numai în urma unor informații extinse ale pacienților și cu acordul deplin al acestora. Toți pacienții au fost tratați în perioada 1999-2003. În tabelTabelul 11sunt rezumate caracteristicile acestor pacienţi.

tabelul 1

Caracteristicile pacientilor. A. Aplicare locală de IL-2 o dată pe săptămână. B . Aplicare locală IL-2 o dată pe lună

Nu.	Sex	Tumora primara	Metastaze	Ascita neoplazica	Calea și doza de aplicare a IL-2	Inducerea necrozei
W1	M	Pancreatic Ca	Ficat, ganglioni limfatici abdominali	–	1,5 MIU ip	–
W2	F	Stomacul Ca	Ficat, ganglioni limfatici abdominali	–	4,5 MIU ip	–
W3	F	colorectal Ca	Ficat, plămân	–	4,5 MIU ip+it	da
W4	F	colorectal Ca	Ficat, ganglioni limfatici abdominali	–	4,5 MIU-l	da
W5	M	colorectal Ca	Peritoneu	+	1,5 MIU ip+it	–
W6	F	Ca ovarian	Plămân, peritoneu, splină	+	4,5 MIU-l	–
W7	F	Mama Ca	Ficat, plămân, peritoneu	+	4,5 MIU ip	–
W8	M	Hemangiosarcom	Ficat, peritoneu, ganglioni limfatici abdominali	+revărsat pleural	4,5 MIU ip+it	–
Nu.	Sex	Tumora primara	Metastaze	Ascita neoplazica	Calea de aplicare a IL-2	Inducerea necrozei
M1	M	HCC, ciroză hepatică		–	4,5/9 MIU-l	–
M2	M	HCC, ciroză hepatică		–	4,5 MIU-l	da
M3	M	Mezoteliom abdominal	Peritoneu	–	9 MIU it+ip	–
M4	F	colorectal Ca	Ficat	–	9 MIU-l	da
M5	F	Mama Ca	Ficat, oase, piele	–	1,5 MIU-l	–
M6	F	Mama Ca	Ficat	–	4,5/9 MIU-l	–
M7	M	HCC, ciroză hepatică		–	4,5 MIU-l	da

Deschide într-o fereastră separată

Ca, carcinom; HCC, carcinom hepatocelular; ip, intraperitoneal; it, intratumoral; W, aplicare săptămânală de IL-2; M, aplicare lunară IL-2.

Interleukina-2

S-a folosit IL-2 uman recombinant (rhIL-2; Proleukin; activitate specifică 18106 UI/mg) de la Chiron. RhIL-2 a fost dizolvat conform instrucțiunilor producătorului și, dacă este necesar, diluat în continuare cu 1% albumină și 0,9% NaCl.

Tratament

Intenția noastră principală a fost să aplicăm IL-2 cât mai aproape de tumoră (primară sau metastatică) și la locul reacției imune antitumorale. IL-2 intraperitoneal direct a fost aplicat în carcinoza peritoneului. La pacienții W5, W7 și W8, IL-2 ar putea fi instilat direct în ascita malignă. La pacienții W1, W2, W3 și M3, „ascita” a fost produsă artificial prin perfuzarea a 500 și 2 000 ml NaCl 0,9% în cavitatea peritoneală. Ulterior, IL-2 a fost injectată în această „ascita”, pentru a asigura o răspândire intraperitoneală a IL-2.

În tumorile hepatice (primare sau metastatice), IL-2 a fost injectată direct în tumoră folosind un ac fin sub control cu ultrasunete sau prin artera hepatică sub control cu raze X. La pacienții cu cancer de colon cu tumoră primară nerezectată, IL-2 a fost aplicată endoscopic direct în tumoră. Când a fost posibil, IL-2 a fost, de asemenea, injectată direct în tumorile peritoneale accesibile.

Am aplicat IL-2 săptămânal și lunar timp de 2 luni. La pacienții cu aplicații săptămânale, IL-2 a fost injectată în fiecare săptămână la interval de 7 zile, iar la pacienții cu aplicații lunare, IL-2 a fost aplicată în fiecare lună la intervale de 30 de zile. Aceasta a fost urmată de aplicarea IL-2 la intervale de 3 luni.

La începutul tratamentului, când a fost posibil, am indus artificial necroză pentru a stimula reactivitatea imună[ 18 , 19 ]. În acest scop, cu 10 zile înainte de începerea tratamentului cu IL-2, am aplicat proceduri unice de ablație locală-injectare percutanată cu etanol la cinci pacienți cu tumori hepatice (primare sau metastatice) și la un pacient cu cancer colorectal primar nerezectat-ablație endoscopica.

Comitetul de etică

Protocolul de tratament a fost acceptat de comitetul de etică al spitalului nostru din Sofia.

Efectul tratamentului

(1) Efectul terapiei a fost evaluat astfel: răspuns complet (RC: dispariția tuturor tumorilor și a semnelor de boală); răspuns parțial (PR: reducerea >50% a sumei produselor diametrelor perpendiculare ale bolii măsurabile bidimensional sau pentru boala măsurabilă unidimensional o reducere de ≥50% în măsurarea tumorii liniare comparativ cu cele dinaintea tratamentului); boală stabilă (SD: <50% reducere sau o creștere cu <25% a sumei produselor diametrelor perpendiculare ale bolii măsurabile bidimensional sau în măsurarea liniară a tumorii pentru boala măsurabilă unidimensional în comparație cu cele dinaintea tratamentului fără leziuni noi pentru cel puțin 4 săptămâni); sau PD (creștere cu ≥25% a sumei produselor diametrelor perpendiculare ale bolii măsurabile bidimensional sau în măsurarea liniară a tumorii pentru boala măsurabilă unidimensional comparativ cu cele anterioare tratamentului/sau apariția unor noi leziuni). Răspunsul la tratament a fost evaluat cu scanare CT și control cu ultrasunete; (2) Se crede că IL-2 este eficientă în terapia paliativă a efuziunilor neoplazice[20 ]. Din acest motiv, la pacienții cu ascită malignă, am evaluat și efectul tratamentului nostru asupra acumulării de lichid conform următoarelor criterii: dacă a existat o dispariție completă a ascitei fără reacumulare de lichid mai mult de 30 de zile, a fost definită ca CR. ; dacă ascita a scăzut, dar a existat totuși lichid asimptomatic minim, nefiind nevoie de drenaj suplimentar în 30 de zile, a fost un PR; dacă a existat o acumulare suplimentară de lichid care necesită paracenteze în decurs de 30 de zile, a fost considerată un eșec. Pacienții au fost evaluați prin control ecografic și numărul de paracenteze. Criteriile noastre de evaluare sunt similare cu cele raportate de Lissoni et al [ 20 ], dar nu am drenat lichidul ascitic înainte de aplicarea IL-2 pentru a permite o mai bună răspândire a IL-2.

Această evaluare a fost efectuată la 3 și 6 luni după începerea tratamentului. Separat, am evaluat indicele Karnofsky la pacienți pentru a urmări schimbările în calitatea vieții.

Mergi la:

REZULTATE

Fezabilitate

Aplicarea IL-2 la locul tumorii a fost fezabilă la toți pacienții. Nu au fost întâlnite obstacole majore. Aplicarea IL-2 locoregională în doze de 1,5-9 MUI IL-2 nu a provocat disconfort nejustificat, chiar și la pacienții în stare generală proastă.

Efect terapeutic

Efectele clinice ale aplicării locale de IL-2 sunt prezentate în tabelMasa 2.2. (1) După tratamentul cu IL-2, majoritatea pacienților (12/16) au avut PD. Un pacient din schema „săptămânală” (W4) și trei pacienți din schema „lunară” (M2, M7 și M8) au avut SD. Acești patru pacienți aveau PD la începutul terapiei, iar stabilizarea bolii lor este un succes care a fost dovedit de supraviețuirea lor (Tabel(Masa 2).2). Pacientul W4 a fost cahectic la prima prezentare. După tratamentul cu IL-2, starea ei s-a îmbunătățit (indicele Karnofsky de 50 a devenit 80), a avut SD timp de 7 luni. Ulterior, metastazele hepatice au progresat lent, testele funcției hepatice s-au înrăutățit, dar tumora primară din colon nu a progresat. Supraviețuirea ei a fost de 28 de luni. Pacientul M2 a prezentat SD timp de 8 luni. Era într-o stare clinică relativ bună și așa a rămas. Pacientul M7 a avut SD de mai bine de 2 ani (la momentul diagnosticului de HCC era decompensat, avea ciroză Copil C și diabet) și s-a bucurat de o calitate a vieții îmbunătățită. Acest pacient nu a murit din cauza tumorii, ci din cauza cirozei hepatice. Pacientul M8 a avut SD timp de 23 luni. La momentul redactării acestei lucrări a fost înregistrată o progresie a tumorii, dar ea este încă în stare generală bună. (2). Ascita neoplazica. Toți pacienții cu efuziune malignă au fost din schema „săptămânală”. Două dintre ele au prezentat o reducere completă a ascitei (2/4) după tratamentul cu IL-2, iar celelalte două au prezentat eșec la tratamentul cu IL-2. Pacienții care au răspuns au fost pacienții S5 și S8. La acești doi pacienți, IL-2 a fost aplicată inițial direct în revărsatul neoplazic, dar odată cu reducerea ascitei, aplicațiile ulterioare de IL-2 au fost făcute în ascită artificială. Pacientul W8 a avut o reducere completă a ascitei și o reducere semnificativă a revărsatului pleural, deși metastazele hepatice au progresat. Calitatea vieții după tratamentul cu IL-2 sa îmbunătățit (indicele Karnofsky de 50% a devenit 80%). Pacientul W5 a avut o reducere completă a ascitei și o îmbunătățire a calității vieții (Karnofsky de 70% a devenit 90%), permițându-i să-și reia activitățile obișnuite. (3) În concluzie, 6 din 16 pacienți au părut să beneficieze mai mult sau mai puțin de aplicarea IL-2 la locul tumorii. Trei din opt pacienți din schema „săptămânală” s-au îmbunătățit – unul a avut SD și doi au avut o reducere a ascitei și, de asemenea, 3/8 pacienți din schema „lunară” au prezentat SD. Rezultatele terapeutice nu au fost diferite între programul de tratament „săptămânal” și „lunar”. Comparația cu controalele istorice din studiul nostru nu a fost posibilă din cauza eterogenității pacienților noștri. În viitor, ar trebui efectuat un studiu prospectiv mai amplu. Comparația cu controalele istorice din studiul nostru nu a fost posibilă din cauza eterogenității pacienților noștri. În viitor, ar trebui efectuat un studiu prospectiv mai amplu. Comparația cu controalele istorice din studiul nostru nu a fost posibilă din cauza eterogenității pacienților noștri. În viitor, ar trebui efectuat un studiu prospectiv mai amplu.

masa 2

Efect terapeutic după luna a 3 ^-a și supraviețuire. A. Aplicare locală de IL-2 o dată pe săptămână. B . Aplicare locală IL-2 o dată pe lună

Nu.	Sex	Tumora primara	Efect clinic	Revărsat neoplazic	Karnofsky înainte și după tratament (%)	*Supraviețuire mo
W1	M	Pancreatic Ca	PD	–	30-30	4
W2	F	Stomacul Ca	PD	–	80-60	3
W3	F	colorectal Ca	PD	–	80-60	L
W4	F	colorectal Ca	SD	–	50-80	28
W5	M	colorectal Ca	PD	Reducere totală	70-90	10
W6	F	Ca ovarian	PD	Eșec	60-50	2
W7	F	Mama Ca	PD	Eșec	60-40	1
W8	M	Hemangiosarcom	PD	Reducere totală	50-80	12
Nu.	Sex	Tumora primara	Efect clinic	Karnofsky înainte și după tratament (%)	*Supraviețuire mo
M1	M	HCC Ciroza hepatică	PD	70-70	4
M2	M	HCC Ciroza hepatică	SD	80-80	24A
M3	M	Mezoteliom abdominal	PD	80-50	6
M4	F	colorectal Ca	PD	80-70	L
M5	F	Mama Ca	PD	40-40	1
M6	F	Mama Ca	PD	80-80	L
M7	M	HCC Ciroza hepatică	SD	90-90	27
M8	F	HCC Ciroza hepatică	SD	80-90	24A

Deschide într-o fereastră separată

Am supraviețuit de la începutul terapiei cu IL-2 până la moarte; W, aplicare săptămânală de IL-2; M, aplicare lunară IL-2; A, viu; L, pierdut pentru urmărire; Ca, carcinom; HCC, carcinom hepatocelular; PD, boală progresivă; SD, boala stabila.

Efecte adverse

Efectele adverse au fost minime. Schema terapeutică a fost bine tolerată, chiar și la pacienții în stare proastă. Adesea a fost observată febră moderată, deși rar peste 38,2 °C. O erupție cutanată locală tranzitorie a fost observată la un pacient după aplicarea intraperitoneală a IL-2.

Mergi la:

DISCUŢIE

Acest studiu arată că tratamentul cancerului, prezentat la o clinică gastro-intestinală, cu IL-2 aplicată locoregional în doze de 1,5-9 MUI a fost fezabil. Nu au apărut probleme majore. Tratamentul locoregional cu IL-2 a indus un câștig clinic modest, dar util: 6/16 pacienți au beneficiat de acest tratament. Patru pacienți au avut SD de ceva timp după tratamentul cu IL-2 și doi au prezentat o reducere a ascitei. Patru pacienți au avut un indice Karnofsky îmbunătățit. Doi pacienți au trăit considerabil mai mult decât era de așteptat clinic (>24 și 27 luni).

Probabil scurgerile vasculare care cauzează edem și necroza tumorală ulterioară sunt efecte indirecte ale aplicării locale de IL-2. IL-2 are efecte imune pleiotrope in vivo și duce probabil la reacția macrofagelor și la homing a limfocitelor specifice. Inducerea necrozei tumorale prin iradiere[ 19 ] sau Cisplatin[6,18 ] îmbunătățește în continuare efectul terapeutic al următoarelor injecții locale de IL-2 . Prin urmare, necroza a fost indusă la cinci dintre pacienții noștri. Am aplicat o singură procedură de ablație locală, care nu poate crea necroză semnificativă și, prin urmare, nu poate duce la efectul terapeutic observat numai la pacienții noștri.

În timp ce chimioterapia cancerului este de obicei asociată cu reacții adverse grave, cum ar fi greață și oboseală extinsă, leucopenie și legate de aceste infecții, astfel de caracteristici nu au fost observate la pacienții tratați cu aplicații locale de IL-2 în aceste doze. Un alt avantaj al acestui tratament este că IL-2 poate fi aplicată de obicei fără intervenții chirurgicale complexe. În plus, acest tratament este ieftin, deoarece sunt necesare doar cantități limitate de IL-2.

Câștigul terapeutic ar putea fi chiar mai bun dacă ne putem ajusta protocolul. Rezultatele acestui studiu de fezabilitate justifică, astfel, continuarea cu un studiu mai amplu pentru a stabili în continuare efectul aplicării locale de IL-2 în cancerul gastro-intestinal avansat în combinație cu tratamentul anti-cancer standard.

În concluzie, acest studiu demonstrează fezabilitatea aplicării IL-2 locoregionale în doze mici în cancerul abdominal avansat.

Aplicarea locală a IL-2 la pacienții cu malignități GI avansate a condus la o îmbunătățire clinică modestă, dar utilă la 6 din 16 pacienți.

Importante sunt absența efectelor adverse sau a disconfortului grav și cheltuielile limitate.

Mergi la:

Note de subsol

Editor științific Guo SY Editor de limbă Elsevier HK

Mergi la:

Referințe

Maas RA, Dullens HF, De Jong WH, Den Otter W. Imunoterapia șoarecilor cu o povară mare de limfom diseminat cu interleukină în doză mică 2. Cancer Res. 1989; 49 :7037–7040. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.

Kusnierczyk H, Pajtasz-Piasecka E, Koten JW, Bijleveld C, Krawczyk K, Den Otter W. Dezvoltarea ulterioară a terapiei locale IL-2 a cancerului: tratamentul cu IL-2 multiplu versus unic al carcinomului de colon murin transplantat. Cancer Immunol Immunother. 2004; 53 :445–452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.

Balemans LTM, Mattijssen V, Steerenberg PA, Van Driel BE, De Mulder PHM, Den Otter W. Terapia locoregională cu interleukina 2 modificată cu polietilenglicol a unui carcinom hepatocelular cu creștere intradermică la cobai induce activitate antitumorală mediată de celule T. Cancer Immunol Immunother. 1993; 37 :7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.

Den Otter W, Hill FW, Klein WR, Koten JW, Steerenberg PA, De Mulder PH, Rutten VP, Ruitenberg EJ. Dozele mici de interleukină-2 pot vindeca carcinomul cu celule scuamoase oculare bovine mari. Anticancer Res. 1993; 13 :2453–2455. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.

Den Otter W, Hill FW, Klein WR, Koten JW, Steerenberg PA, De Mulder PH, Rhode C, Stewart R, Faber JA, Ruitenberg EJ. Terapia carcinomului cu celule scuamoase oculare bovine cu doze locale de interleukină-2: 67% regresii complete după 20 de luni de urmărire. Cancer Immunol Immunother. 1995; 41 :10–14. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Spoormakers TJ, Klein WR, Jacobs JJ, Van Den Ingh TS, Koten JW, Den Otter W. Comparația eficacității tratamentului local al sarcoizilor ecvine cu IL-2 sau cisplatină/IL-2. Cancer Immunol Immunother. 2003; 52 :179–184. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Den Otter W, Dobrowolski Z, Bugajski A, Papla B, Van der Meijden APM, Koten JW, Boon TA, Siedlar M, Zembala M. Interleukin-2 intravezical în carcinomul vezicii urinare papilare T1: regresia leziunii marker în 8 din 10 pacienti. J Urol. 1998; 159 :1183. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.

Pizza G, Severini G, Menniti D, De Vinci C, Corrado F. Regresia tumorală după injectarea intralezională de interleukină 2 (IL-2) în cancerul vezicii urinare. Raport preliminar. Int J Cancer. 1984; 34 :359–367. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

Jacobs JJ, Hordijk GJ, Jürgenliemk-Schulz IM, Terhaard CH, Koten JW, Battermann JJ, Den Otter W. Tratamentul carcinoamelor nazofaringiene stadiul III-IV prin iradiere cu fascicul extern și doze mici locale de IL-2. Cancer Immunol Immunother. 2005; 54 :792–798. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.

Huland E, Heinzer H, Huland H. Tratamentul carcinomului renal metastatic pulmonar la 116 pacienți care utilizează interleukin-2 inhalat (IL-2) Anticancer Res. 1999; 19 :2679–2683. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Den Otter W, De Groot JW, Bernsen MR, Heintz AP, Maas R, Hordijk GJ, Hill FW, Klein WR, Ruitenberg EJ, Rutten VP. Regimuri optime pentru terapia locală a tumorii IL-2. Int J Cancer. 1996; 66 :400–403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.

Baselmans AH, Koten JW, Battermann JJ, Van Dijk JE, Den Otter W. Mecanismul de regresie a limfosarcomului SL2 solid după terapia locală cu IL-2. Cancer Immunol Immunother. 2002; 51 :492–498. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Jacobs JJ, Sparendam D, Den Otter W. Terapia locală cu interleukină 2 este cea mai eficientă împotriva cancerului atunci când este injectată intratumoral. Cancer Immunol Immunother. 2005; 54 :647–654. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

Balemans LT, Steerenberg PA, Koppenhagen FJ, Kremer BH, De Mulder PH, Claessen AM, Scheper RJ, Den Otter W. Terapia PEG-IL-2 a cancerului avansat la cobai. Impactul tumorii primare și efectul benefic al ciclofosfamidei. Int J Cancer. 1994; 58 :871–876. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Van Es RJ, Baselmans AH, Koten JW, Van Dijk JE, Koole R, Den Otter W. Tratamentul IL-2 perilezional al unui model de cancer de cap și gât VX2 poate induce o activitate antitumorală sistemică. Anticancer Res. 2000; 20 :4163–4170. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Krastev Z, Koltchakov V, Popov D, Alexiev A, Koten JW, Den Otter W. Un caz de carcinom hepatocelular (HCC): tratament cu aplicare locală de alcool și interleukina 2 (IL-2) Hepatogastroenterologie. 2003; 50 :1647–1649. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.

Krastev Z, Koltchakov V, Vladov N, Popov D, Milev A, Koten JW, Den Otter W. Un mezoteliom care este sensibil la IL-2 aplicat local. Cancer Immunol Immunother. 2001; 50 :226–227. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.

Bernsen MR, Van Der Velden AW, Everse LA, Dullens HF, Den Otter W, Heintz AP. Interleukina-2: speranță în cazurile de tumori rezistente la cisplatină. Cancer Immunol Immunother. 1998; 46 :41–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.

Everse LA, Renes IB, Jürgenliemk-Schulz IM, Rutgers DH, Bernsen MR, Dullens HF, Den Otter W, Battermann JJ. Interleukina-2 locală în doză mică induce imunitatea sistemică atunci când este combinată cu radioterapia cancerului. Un studiu preclinic. Int J Cancer. 1997; 72 :1003–1007. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.

Lissoni P, Mandalà M, Curigliano G, Ferretti G, Moro C, Ardizzoia A, Malugani F, Tancini G, Tisi E, Arrigoni C, et al. Raport de progres privind terapia paliativă a 100 de pacienți cu revărsări neoplazice prin interleukină-2 intracavitară în doză mică. Oncologie. 2001; 60 :308–312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole din

World Journal of Gastroenterology sunt furnizate aici prin amabilitatea

Baishideng Publishing Group Inc

Polizaharide K (PSK) Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor ) în terapia cancerului: ținte și eficacitate

sept.30

Abstract

Coriolus versicolor (L.) Quél. este o ciupercă sau ciupercă superioară care este acum cunoscută prin numele său științific acceptat ca Trametes versicolor (L.) Lloyd (familia Polyporaceae). Polizaharidele, în principal două produse comerciale din China și Japonia, ca PSP și, respectiv, PSK, au fost susținute că servesc ca terapie adjuvantă pentru cancer. În această lucrare, progresele cercetării în acest domeniu, inclusiv citotoxicitatea directă în celulele canceroase și efectele imunostimulatoare, sunt analizate la trei niveluri: in vitro, in vivo și rezultatele clinice. Se discută nivelul de activitate în diferitele tipuri de cancer, ținte cheie (atât în celulele canceroase, cât și în celulele imune) și eficacitățile farmacologice.

Biomedicine. mai 2020; 8(5): 135.

doi: 10.3390/biomedicines8050135

PMCID: PMC7277906 PMID: 32466253

Solomon Habtemariam

Informații despre autor Note despre articol

Informații privind drepturile de autor și licență

Declinare a răspunderii

1. Introducere

Conform cifrei recente ale OMS [ 1 ], cancerul este a doua cea mai mare cauză de mortalitate din lume și reprezintă aproximativ 9,6 milioane de decese în 2018. Majoritatea deceselor cauzate de cancer (~70%) au loc în țările în curs de dezvoltare sau așa- numite țări cu venituri mici și medii, unde accesul la medicamentele moderne nu este disponibil pe scară largă. Decesele frecvente cauzate de cancer sunt cauzate de cancerul pulmonar, colorectal, stomacal, hepatic și respectiv de sân, în timp ce alte tipuri de cancer comune includ cancerul de prostată și cancerul de piele [ 1 ]. Măsura majoră de control pentru cancer este chimioterapia prin utilizarea unei varietăți de compuși cu greutate moleculară mică și agenți biologici. Ca întotdeauna, natura are o parte echitabilă de abundență ca sursă a acestor agenți și medicamente precum paclitaxel (Taxol ^®), derivații de podofilotoxină și alcaloizii de vinca (vinblastină și vincristină) sunt exemplele noastre excelente pentru explorarea potențială a mai multor agenți anti-cancer din plante superioare. Pe de altă parte, doxorubicina, daunomicina, mitomicina C și bleomicina sunt exemple reprezentative bune de agenți anti-cancer explorați din surse fungice, în special Streptomyces.

Pe lângă valoarea lor nutritivă, ciupercile medicinale au apărut în ultimii ani nu numai ca o sursă de medicamente, ci și ca adjuvanți la chimioterapie sau radioterapie convențională, fie pentru a le spori potența, fie pentru a le reduce efectele secundare (vezi [ 2 ] și referințele). acolo). În acest sens, una dintre cele mai bine investigate ciuperci medicinale din ultimii ani este Coriolus versicolor (L.) Quél. (Syn. Polyporus versicolor) care este acum cunoscut sub numele științific acceptat ca Trametes versicolor(L.) Lloyd (familia Polyporaceae). Numele său cel mai răspândit în lumea occidentală este Turkey Tail, iar caracteristicile sale morfologice distincte includ zonele multicolore concentrice de pe partea superioară a capacului (fără tulpină) și polipori purtători de spori (figura 1). Ciuperca este comună în Asia temperată, America de Nord și Europa, inclusiv Marea Britanie, unde a fost înregistrată în toate regiunile [ 3 ]. Valoarea sa medicinală ca parte a medicinei tradiționale chineze datează de cel puțin 2000 de ani și include efecte generale de promovare a sănătății [ 4 ].], inclusiv rezistența și longevitatea. Atât în China, cât și în Japonia, preparate precum ceaiul uscat de ciupercă sub formă de pulbere sunt folosite în practicile de medicină tradițională. În această comunicare, principalele componente ale ciupercilor, polizaharidele, care au conferit ciupercilor valoare medicinală în terapia cancerului sunt evaluate prin revizuirea potențialului chimic, farmacologic și terapeutic la trei niveluri: in vitro, in vivo și studii clinice. Cititorii ar trebui să rețină că aproape toată literatura publicată în acest domeniu este disponibilă sub numele de Coriolus versicolor (Trametes versicolor ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este biomedicines-08-00135-g001.jpg

figura 1

Caracteristici morfologice ale Coriolus versicolor . Sunt prezentate diferitele caracteristici morfologice ale ciupercii cultivate în Marea Britanie. În timp ce suprafața superioară prezintă zone concentrice de culori (roșu, galben, verde, albastru, maro, negru și alb), imaginea din dreapta jos arată natura poliporoasă a părții inferioare a ciupercii. Pozele sunt un cadou amabil al first-nature.com ( https://www.first-nature.com/fungi/trametes-versicolor.php#distribution ).

Mergi la:

2. Privire de ansamblu asupra chimiei

2.1. Compuși cu greutate moleculară mică

Ca toate celelalte ciuperci, corpul roditor al C. versicolor este recoltat pentru valorile sale nutritive și medicinale. Corpul ciupercii bracket sau raft în sălbăticie sau biomasa miceliană colectată din fermentația scufundată ar putea fi toate utilizate în acest scop. Pe lângă macromoleculele majore (proteine, carbohidrați și lipide) și minerale, se știe că ciuperca conține metaboliți secundari potențiali activi din punct de vedere farmacologic aparținând compușilor cu greutate moleculară mică. Studiul lui Wang et al. [ 5 ] a raportat izolarea a patru noi sesquiterpene spiroaxan (Figura 2), tramspiroinele A–D (1–4), o nouă rozenonolactonă 15,16-acetonidă (5) și cunoscutele drimane sesquiterpene izodrimenediol (6) și funatrol D (7) din culturi. Cititorii ar trebui să țină cont de faptul că acești compuși izolați din fracția de acetat de etil sunt nepolari și nu se așteaptă să fie disponibili în fracțiile polizaharide ale ciupercii (vezi mai jos). Janjušević și colab. [ 6 ] a studiat compoziția fenolică a corpului roditor al C. versicolorde origine europeană. În studiul lor bazat pe HPLC-MS/MS, ei au identificat 38 de compuși fenolici aparținând flavonoidului (flavone, flavonoli, flavanone, flavanoli, biflavonoide, izoflavonoide) și acizilor hidroxicinamici. Deși extractele cu etanol și metanol sunt, în general, cele mai bogate surse ale acestor compuși fenolici, extractele apoase s-au dovedit, de asemenea, că conțin (μg/g greutate uscată) o cantitate considerabilă de baicaleină (21,60), baicalin (10,7), quercetină (31,20), izorhamnetin. (14,60), catechina (17,20), amentoflavonă (17,20), acid p – hidroxibenzoic (141,00) și acid ciclohexancarboxilic (80,40). Activitățile biologice ale extractelor apoase de C. versicolor, în special în zona antioxidantă, trebuie, prin urmare, să țină cont de efectele cumulate ale compușilor fenolici. Cu toate acestea, acești compuși nu sunt stabiliți ca componente principale ale ciupercii și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili contribuția lor potențială la activitățile biologice cunoscute ale C. versicolor.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este biomedicines-08-00135-g002.jpg

Figura 2

Terpenoide din C. versicolor.

2.2. Polizaharide

Ca și alte ciuperci comestibile, corpul fructifer al C. versicolor este compus din carbohidrați, proteine, aminoacizi și minerale. Principalele componente bioactive ale C. versicolorsunt polizaharopeptidele (PSP), care sunt izolate din miceliu, precum și din bulionul de fermentație. Ca produs comercial, principalele surse ale acestor PSP sunt China și Japonia care le produc din tulpinile de „COV-1” (PSP în China) și „CM-101” (polizaharidă K (PSP Krestin sau PSK, în Japonia) , respectiv Ambele produse au fost aprobate ca medicamente în primul rând ca adjuvanți în terapia cancerului Având în vedere că se știe că apar peste 100 de tulpini de ciuperci, trebuie recunoscută diversitatea acestor produse provenind din diferite surse genetice și de mediu, inclusiv cele in vitro. condițiile de cultură ale producției lor miceliale.Sunt fabricate din polizaharide legate covalent de peptide prin O – sau N-legături glicozidice. Numeroase studii au stabilit că D-glucoza este principala monozaharidă a PSP și PSK, deși alte zaharuri precum arabinoza și ramnoza se găsesc și în cantități mici (de exemplu, [ 6 , 7 , 8 ]). O diferență vizibilă între aceste produse ar putea fi compoziția raportului polizaharid:peptidă și greutatea moleculară relativă a acestora. (PSK și PSP) sunt ambii proteoglucani de aproximativ 100 kDa cu variații ale compozițiilor individuale de zahăr, cum ar fi glucoză, fucoză, galactoză, manoză și xiloză.

Distincția dintre polizaharidele extracelulare (EPS) și cele intracelulare a fost făcută și în ceea ce privește structura lor vertebrală [ 7 , 8 ]. EPS conține cantități mici de galactoză (Gal), manoză (Man), arabinoză (Ara), xiloză (Xyl) și predominant glucoză (Glc) și sunt compuse din β-(1→3) și β-(1→6) -molecule de D-glucoză legate. Pe de altă parte, PSP și PSK conțin legături glucozidice a-(1→4) și p-(1→3) în fragmentele lor polizaharidice. D-glucoza este monozaharida principală prezentă, în timp ce fucoza (Fru), Gal, Man și Xyl sunt celelalte monozaharide principale din PSK. Studii anterioare [ 9] a stabilit trăsăturile distinctive ale acestor două polizaharide cu prezența fucozei în PSK și a ramnozei și arabinozei în PSP. Analiza fragmentului de polizaharidă din PSP a arătat predominanța legăturilor glucoză 1→4, 1→2 și 1→3 (raport molar 3:1:2), împreună cu cantități mici de 1→3, 1→4 și 1→ Legături 6 Gal, 1→3 și 1→6 Man și 1→3 și 1→4 Ara [ 9 ]. Pe de altă parte, fragmentul peptidic al PSP conține 18 aminoacizi diferiți, resturile de acid aspartic și glutamic fiind cele mai predominante [ 8 ]. Mai important, polimerii PSK și PSP sunt solubili în apă.

Complexitatea C. versicolor poate fi văzută din analiza structurală detaliată, așa cum s-a arătat pentru coloana vertebrală PSP-1b1 de Wang și colab. [ 10 ] după cum urmează: „→4)-α-Gal p -(1→4)-α-Gal p -(1→2)-α-Man p -(1→4)-α-Gal p -( 1→2)-α-Man p -(1→4)-α-Gal p -(1→4)-α-Gal p -(1→2)-α-Man p -(1→4)-α -Gal p -(1→2)-α-Man p -(1→4)→, cu ramuri de α-1,6-Man p , β-1,6-Glc p , β-1,3,6 -Glc p , α-1,3-Man p , α-1,6-Gal p , α-1,3-Fuc p, T-α-Glc p și T-α-Gal p pe poziția O -6 a α-Man p a lanțului principal și ramuri secundare legate de poziția O -6 a β-Glc p (β-glucoză- piranoza( p )) a ramurii majore.” Awadasseid și colab. [ 11 ] a mai izolat un glucan solubil în apă extras din C. versicolor numit CVG cu structura generală a coloanei vertebrale a [→6)− α −D−Glc p−(1→] n. În comparație cu PSK și PSP, CVG a fost mic, cu o greutate moleculară de 8,8 Kda și compoziția de carbohidrați a D-Fuc, D-Ara, D-Man, D-Gal și D-Glc, în un raport molar de 1,0/1,1/3,0/3,9/350,7, respectiv Polizaharida izolată de Zhang și colab.[ 12 ] numită β-1→3 a fost cu lanțul principal format din β-D-1,4-Glc și β-D-1,3-Glc și lanțuri ramificate situate la β-D-1,3,6-Glc și β-D-1,4,6-Glc. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a identifica structurile a tuturor polizaharidelor din această ciupercă.

Mergi la:

3. Efect anticancer prin toxicitate directă asupra celulelor canceroase

Studiile din anii 1990 au stabilit că polizaharidele C. versicolor precum PSK ar putea inhiba carcinogeneza hepatică la șobolani indusă de 3′-metil-4-dimetilaminoazobenzen [ 13 ]. Efectul direct al PSK asupra profilului expresiei genelor în celulele canceroase a fost, de asemenea, stabilit în anii 1980 [ 14 ]. Studiile privind terapia combinată cu radiații au arătat în continuare rata de supraviețuire crescută a șoarecilor purtători de tumori MM46 [ 15 ]. Corriolan ca β-(1→3) polizaharidă cu unele (1→6) și nu (1→4) glucanul ramificat din C. versicolor sa dovedit a fi eficient (100 mg/kg timp de 30 de zile) în suprimarea tumorilor sarcom 180 la șoareci [ 16 ]. De atunci, efectul anticancer direct al polizaharidelor C. versicolor a fost demonstrat în diferitele modele experimentale in vitro, in vivo și studii clinice (vezi mai jos).

3.1. Dovezi de eficacitate prin studii in vitro

Toxicitatea directă a preparatelor polizaharidice C. versicolor asupra celulelor canceroase/tumorale a fost demonstrată în diferitele modele in vitro [ 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , , , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 ,40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 ] (tabelul 1). Numărul de tipuri de cancer care ar putea fi vizate de polizaharide este incredibil de mare și include sân (de exemplu, MCF-7, HBL-100, T-47D, ZR-75-30, MDA-MB-231 și Walker 256) [ 18 . , 20 , 32 , 37 , 44 , 46 ], plămâni (de exemplu, A-549 și SWi573) [ 20 , 21 ], melanom (de exemplu, SKMel-188 și B16) [ 17 , 31 ], colon (de exemplu, LoVo) , HT-29, SW480, WiDr, LS174 și LS174-T) [ 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ,48 ], leucemie (de exemplu, Jukart, K562, THP-1, OCI-AML3, HL-60 și U937) [ 20 , 22 , 24 , 25 , 26 , 28 , 30 , 35 , 36 , 38 , 4 , 03 48 , 49 ], col uterin (de exemplu, HeLa [ 20 , 21 ], cancer gastric (de exemplu, AGS, KATOIII, SCG-7901 [ 24 , 25 , 26 , 48 ]), prostată (de exemplu, PC-3, JCA-1) , LNCaP, DU-145 [ 29 , 43 ], cancere de gliom (de exemplu, C6) [ 42 ], hepatom (de exemplu, HepG2) [ 45 , 48 ] și cancere ovariane (de exemplu, H4-II-E) [ 47 ]. Marea majoritate a studiilor se referă la cele două polizaharide C. versicolor cunoscute disponibile comercial , PSP și PSK (tabelul 1), în timp ce altele includ polipeptidă mică de aproximativ 10 Kd [ 48 ], fracțiuni de peptidă polizaharidă rafinată [ 23 , 45 ] și extract apos sau alcoolic [ 19 , 20 , 21 , 31 , 35 , 37 , 41 , 43 ]. Având în vedere natura cu greutate moleculară mare a polizaharidelor și chiar și majoritatea sunt produse brute, activitatea lor anticanceroasă observată, demonstrată în mare parte în concentrații mai mici de 1 mg/mL, ar trebui considerată bună, dar multe experimente au arătat chiar activitate la concentrații mai mici sau egale cu 100 µg/mL. [ 17 , 19 , 24 ,25 , 26 , 28 , 32 , 36 , 38 , 41 , 46 , 48 ]. Inhibarea proliferării celulare de către C. versicolor este asociată cu oprirea ciclului celular care poate varia în funcție de concentrație și tipul de celule. De exemplu, au fost raportate întreruperea progresiei și oprirea ciclului celular la faza G0 [ 22 ], faza G0/G1 [ 31 , 33 ] sau fazele G1/S și G2/M [ 36 ]. Ca mod de moarte celulară, inducerea apoptozei a fost demonstrată pentru multe tipuri de celule care a fost asociată cu activarea caspazei-3 prin calea mitocondrială.24 , 25 , 26 , 28 , 36 , 39 ].

tabelul 1

Efecte citotoxice directe in vitro.

Pregătirea	Model experimental	Descoperiri cheie	Referințe
Polizaharide legate de proteine	Celule de melanom SKMel-188 umane – 100 și 200 μg/mL	Induce citotoxicitate independentă de caspază; crește nivelul intracelular al ROS — efect inhibat de SP600125 (inhibitor JNK); efect citotoxic abolit de inhibitorul serină/treonin-protein kinazei 1 care interacționează cu receptorul.	Pawlikowska și colab. 2020 [ 17 ]
Lacaza fungică imobilizată pe nanoparticule de argint stabilizate cu Pluronic (AgNPs ^Trp ) sensibile la pH (și comutabile la sarcină )	Celulele canceroase de sân MCF-7	Inhibă proliferarea celulară prin degradarea β-estradiolului și apoptoza celulară; scăderea nivelurilor de ARNm ale genelor anti-apoptotice (BCL-2 și NF-kβ); crește nivelul ARNm al genelor proapoptotice (p53).	Chauhan și colab. 2019 [ 18 ]
Extracte bogate în polizaharide	Carcinom de colon uman LoVo și celule HT-29 – proliferare; teste de vindecare a rănilor și invazie – 10 sau 100 µg/mL	Inhibă proliferarea celulelor colonului uman și induce citotoxicitate; inhibă potențialul oncogen, migrarea celulelor și invazia în celulele canceroase de colon; suprimă activitatea enzimei MMP-2; crește expresia E-caderinei.	Roca-Lema et al. 2019 [ 19 ]
Extracte de apă din biomasă miceliană (tulpina It-1) – origine rusă – extracte de apă și metanol	linii celulare de leucemie (Jukart, K562 şi THP-1); tumori solide (A-549 și SWi573 (plămân), celule HBL-100 și T-47D (sân), HeLa (col uterin și WiDr (colon)) – 50 μg/mL	IC ₅₀ între 0,7–3,6 μg/mL — efect antiproliferativ împotriva tumorilor pulmonare și de col uterin.	Shnyreva și colab. 2018 [ 20 ]
Miceliu uscat de origine sârbă — extract de etanol 96%.	Adenocarcinom de col uterin uman (HeLa), carcinom de colon uman (LS174) și adenocarcinom pulmonar uman (A549)	Activitate citotoxică cu valoare IC50 _între 60–90 μg/mL.	Knezevic și colab. 2018 [ 21 ]
Fracție polizaharidă, Tramesan (număr de brevet RM2012A000573) – exopolizaharidă extrasă din filtratul de cultură fungică	Linii de celule leucemice (linii celulare mieloide umane (OCI-AML3) și limfoide (Jurkat)) și celule primare de la pacienții cu LMA – 0,5–2 mg/mL	Fără efect citotoxic asupra celulelor mononucleare de la donatori sănătoși; creșterea dependentă de doză a fazei G0 a celulelor canceroase; scade în ambele faze G1 și S; inducerea dependentă de timp și doză a apoptozei în celulele canceroase	Ricciardi și colab. 2017 [ 22 ]
Extract apos	Celulele 4T1 de carcinom mamar la șoarece—0,125–2 mg/mL	Fără toxicitate directă, dar inhibă migrarea și invazia celulelor; suprimă activitățile enzimatice și nivelurile de proteine ale MMP-9	Luo și colab. 2014 [ 23 ]
PSK	Linii de celule maligne umane (WiDr, HT29, SW480, KATOIII, AGS, HL-60 și U937)—30–100 μg/mL	Antiproliferativ – cel mai puternic împotriva celulelor HL-60; activează caspaza-3 și induce fosforilarea p38 MAPK; co-tratamentul cu SB203580 (inhibitor A p38 MAPK) a blocat inducerea apoptozei, activarea caspazei-3 și inhibarea creșterii; inducerea apoptozei prin calea mitocondrială (efect asupra depolarizării mitocondriale inversat de SB203580).	Hirahara și colab. 2011, 2012, 2013 [ 24 , 25 , 26 ]
Extracte etanolice	Celule HL-60 promielocitare umane	Suprimă creșterea celulelor; induce apoptoza; reglează în jos fosforilarea Rb; crește clivajul PARP; efect mai bun în combinație cu Ganoderma lucidum .	Hsieh şi colab. 2013 [ 27 ]
PSK	Celule HL-60 – 100 μg/mL	Induce apoptoza fără a induce diferențierea celulară; induce fosforilarea p38 MAPK; efectul asupra inducerii apoptozei, activării caspazei-3 și inhibării creșterii eliminate de SB203580 (inhibitor p38 MAPK).	Wang şi colab. 2012 [ 28 ]
PSP – Sursă comercială	Linia celulară de cancer de prostată PC-3—250 sau 500 µg/mL	Suprimă creșterea celulelor PC-3 și în testul de formare a sferoizilor; vedeamasa 2pentru efect in vivo.	Luk şi colab. 2011 [ 29 ]
Polizaharopeptidă (PSP)—Sursă comercială—Winsor Health Products Ltd, Hong Kong	HL-60–25 μg/mL	Reduce proliferarea celulară; inhibă progresia celulară atât prin faza S, cât și prin faza G2; reduce absorbția de ³ H-timidină și prelungește timpul de sinteză a ADN-ului; sporește citotoxicitatea camptotecinei; nici un efect asupra celulelor mononucleare normale din sângele periferic uman.	Wan și colab. 2010 [ 30 ]
Extract metanolic din corp fructifer de origine sârbă	Celule de melanom de șoarece B16 – 200 pg/mL	Induce oprirea ciclului celular în faza G0/G1, urmată atât de moartea celulelor apoptotice, cât și de cele necrotice secundare; vedeamasa 2pentru efect in vivo.	Harhaji și colab. 2008 [ 31 ]
PSP	Celule cancer de sân uman (ZR-75-30) – 50 μg/mL sau cu 5 μM de doxorubicină, etoposidă sau citarabină	Îmbunătățește citotoxicitatea doxorubicinei și etoposidei, dar nu a citarabinei; efect asociat cu capcana în faza S; reduce raportul de exprimare a proteinei Bcl-xL/Bax.	Wan și colab. 2008 [ 32 ]
PSK	Linii de celule tumorale B16, A549, Hela, AGS, Jurkat, B9 și Ando-2 – 50 sau 100 μg/mL	Inhibă creșterea celulelor; induce oprirea ciclului celular, cu acumulare celulară în faza G0/G1; induce apoptoza și crește expresia caspazei-3.	Jimenez-Medina și colab. 2008 [ 33 ]
PSP	Celulele HepG2	Doza netoxică de PSP a sporit citotoxicitatea ciclofosfamidei; a scăzut viabilitatea celulară cu 22% la 10 µg/mL	Chan și Yeung 2006 [ 34 ]
Extract apos etanolic standardizat	celule HL-60	Suprimă proliferarea celulară într-o manieră dependentă de doză (IC50 ₌ 150,6 ug/mL); crește producția de nucleozomi din celulele apoptotice; crește Bax și reduce Bcl-2 sau crește raportul de proteine Bax/Bcl-2; crește eliberarea de citocrom-c din mitocondrii în citosol; alte efecte, vezimasa 2	Ho și colab. 2006 [ 35 ]
PSP	Leucemie umană celule HL-60 și U-937 – 0,1-1 mg/mL	Inhibă proliferarea celulară și induce apoptoza; întreruperea dependentă de tipul de celule a fazelor G1/S și G2/M ale progresiei ciclului celular; mai citotoxic pentru celulele HL-60; suprimă expresia bcl-2 și supraviețuirea în timp ce crește Bax și citocromul-c; îmbunătățește clivajul PARP de la forma sa nativă de 112 kDa la produsul trunchiat de 89 kDa; scade în formele p65 și într-o măsură mai mică p50 ale NF-kB; reduce expresia COX-2.	Hsieh şi colab. 2006 [ 36 ]
Extract cu etanol apos standardizat – sursă comercială, Hong Kong	Celule MDA-MB-231, MCF-7 și T-47D – 400 sau 600 µg/mL	Suprimă proliferarea celulară – valorile IC ₅₀ în ordine crescătoare a T-47D, MCF-7, MDA-MB-231 și BT-20 cel mai puțin afectate; crește producția de nucleozomi în celulele apoptotice; reglează în jos expresia proteinei Bcl-2 (celule MCF-7 și T-47D, dar nu în celulele MDA-MB-231); reglează proteina p53 numai în celulele T-47D	Ho și colab. 2005 [ 37 ]
Peptidă polizaharidă (PSP)	Leucemie promielocitică umană celule HL-60 – 25–100 µg/mL	În funcție de doză, crește apoptoza celulară indusă de doxorubicină și etoposidă, dar nu și de citarabină (Ara-C); îmbunătățește mașina apoptotică a Doxo și VP-16 într-o manieră dependentă de ciclul celular; modulează punctul de control regulator ciclina E și caspaza 3.	Hui și colab. 2005 [ 38 ]
Peptidă polizaharidă (PSP)	celule HL-60	Induce apoptoza celulelor HL-60 dar nu a limfocitelor T umane normale; scăderea raportului Bcl-2/Bax, scăderea potențialului transmembranar mitocondrial, eliberarea citocromului c și activarea caspazei -3, -8 și -9	Yang şi colab. 2005 [ 39 ]
Proteine și polizaharide legate de peptide (PSP)	Celule HL-60 – 400 pg/mL	Induce apoptoza; reglarea fosforilată a factorilor de transcripție timpurii (AP-1, EGR1, IER2 și IER5) și reglează în jos căile NF-kB; crește genele apoptotice sau anti-proliferare (GADD45A/B și TUSC2) și scăderea unui lot de gene de fosfatază și kinază; modifică transcriptele genelor legate de carcinogeneză (SAT, DCT, Melan-A, uPA și ciclina E1).	Zeng şi colab. 2005 [ 40 ]
Etanol – extract de apă – sursă comercială (Hong Konk)	celule Raji, NB-4 și HL-60 – 50 până la 800 µg/mL	Suprimă proliferarea celulară; nici un efect citotoxic asupra liniei celulare hepatice normale WRL (IC50 _> 800 µg/mL); crește producția de nucleozomi în cancer, dar nu și în celulele normale.	Lau și colab. 2004 [ 41 ]
Polizaharopeptidă (PSP)	Celule de gliom de șobolan C6 expuse la radiații (4 Gy)—1 mg/mL	Inhibă captarea ^3H -timidinei; crește deteriorarea celulelor canceroase induse de radiații, deși eficacitatea radiațiilor nu a crescut.	Mao și colab. 2001 [ 42 ]
Yunzhi (Windsor Wunxi) – un supliment alimentar brevetat – extracte etanolice (70%)	Celule LNCaP sensibile la hormoni și celule de cancer de prostată JCA-1, PC-3 și DU-145 refractare la androgeni – 0,5 mg/mL	Crește nivelurile STAT1 și STAT3 în celulele JCA-1, dar nu și LNCaP; reduce creșterea celulelor LNCaP, reglează în jos nivelurile de antigen prostatic secretat, dar nu intracelular; nici un efect asupra nivelului receptorului de androgeni; efect antiproliferativ mai puțin asupra celulelor PC-3 și DU-145 decât LNCaP și niciun efect asupra celulelor JCA-1.	Hsieh și Wo 2001 [ 43 ]
PSK	Celule MCF-7 – 200 pg/mL	Sinteza ADN inhibată cu valoarea IC50 _de 200 µg/mL.	Aoyagi şi colab. 1997 [ 44 ]
RPSP, o fracție de peptidă polizaharidă rafinată izolată prin cromatografie lichidă rapidă (FPLC) din pulberea brută de polizaharide totale legate de peptide ale Coriolus versicolor Cov-1 cultivate	Linie celulară de hepatom uman (HepG2)	IC50 _de 243 pg/mL pentru test de 3 zile; nici un efect asupra hepatocitelor fetale umane normale.	Dong şi colab. 1996 [ 45 ]
PSK	NRK-49F (rinichi normal de șobolan) și celule de cancer ovarian H4-II-E – 100 µg/mL	A prevenit citotoxicitatea datorată cisplatinei față de NRK-49F, dar a îmbunătățit citotoxicitatea asupra celulelor H4-II-E și a cancerului ovarian uman; modulează efectul dependent de celule asupra modificării induse de cisplatină a peroxidului lipidic și a activității SOD.	Kobayashi și colab. 1994 [ 46 ]
PSK	Linie celulară Walker 256 (fibrosarcom) NRK-49F (fibroblast de rinichi normal de șobolan), H4-II-E (hepatom de șobolan) și H4-II-E-C3 (hepatom de șobolan) – 500 µg/mL	Efect antiproliferativ mai pronunțat în celulele Walker 256, care au mai multă activitate SOD; a crescut activitatea SOD în Walker 256 de 3,6 ori şi H2O2 _de_2,56 ori; nici un efect asupra activității CAT și GPx.	Kobayashi și colab. 1994 [ 47 ]
Polipeptidă mică de aproximativ 10 Kd	HL-60 (leucemie), LS174-T (colon), SMMU-7721 (hepatom) și SCG-7901 (stomac)	Citotoxicitate împotriva HL-60 (cea mai sensibilă linie celulară) cu valoarea IC50 _de 30 pg/mL; mai citotoxic pentru leucemie și celulele SCG-7901 decât PSP sau PSK.	Yang şi colab. 1992 [ 48 ]
PSK și patru subfracții PSK	Citotoxicitate indusă de TNF în fibroblastul L-929 de șoarece; diferențierea indusă de interferon-γ a celulelor leucemice mieloide umane U-937 și THP-1.	Îmbunătățește citotoxicitatea indusă de TNF împotriva celulelor L-929; induce diferențierea celulară; induce expresia activității de reducere a NBT și a a-naftil acetat esterazei; polizaharidele de peste 200 kDa au avut cea mai puternică activitate de stimulare.	Kim şi colab. 1990 [ 49 ]

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: CAT, catalase; COX-2, ciclooxigenaza 2; GPx, glutation peroxidază; JNK, kinaza N-terminală c-Jun; MAPK, kinază activată de mitogen; MMP, metaloproteinaza matricei; NBT, nitroblue tetrazoliu; NF-kB, factor nuclear kB; PARP, poli(ADP-riboză) polimerază; ROS, specii reactive de oxigen; SOD, superoxid dismutază; STAT, traductor de semnal și familia de activatori de transcripție.

Așa cum era de așteptat pentru agenții de inducere a apoptozei, genele și proteinele care sunt asociate cu supraviețuirea celulelor canceroase (anti-apoptotic BCL-2 , Bcl-xL, supraviețuire) se dovedesc a fi suprimați, în timp ce acei markeri ai inducției apoptozei (proapoptotic Bax) sunt reglați în sens pozitiv de către preparatele polizaharidice C. versicolor [ 18 , 32 , 35 , 36 ]. Inducerea nivelului intracelular al speciilor reactive de oxigen (ROS) în celulele canceroase este un mecanism bine stabilit de moarte celulară de către agenți chimioterapeutici și acesta pare să fie cazul pentru C. versicolor în mai multe linii celulare [ 17 , 46 ].]. Proteina kinaza activată de mitogen (MAPK) de regulator critic al creșterii celulare și al morții este implicată în inducerea morții celulare de către polizaharidele C. versicolor , așa cum se arată prin îmbunătățirea fosforilării MAPK p38 [ 24 , 25 , 26 , 28 ]. În consecință, citotoxicitatea acestor polizaharide în celulele melanomului ar putea fi abolită în prezența inhibitorilor c-Jun N-terminal kinazei (JNK) [ 17 ] sau a inhibitorului p38 MAPK [ 24 , 25 , 26 ]. Factorii cheie de transcripție care sunt implicați în dezvoltarea cancerului și metastazele ar putea fi inhibați de C. versicolorpolizaharide. Acesta include modulatorul cancerului bine definit, NF-kB, sau produsul său proteic indus, ciclooxigenaza-2 (COX-2) [ 36 , 40 ]. Combinația potențială a polizaharidelor C. versicolor cu agenți chimioterapeutici convenționali a fost demonstrată in vitro, așa cum s-a arătat pentru camptotecină [ 30 ], doxorubicină și etoposidă [ 32 , 38 ] și cisplatină [ 46 ]. Chiar și la concentrații în care toxicitatea directă nu a fost observată, inhibarea migrării și invaziei celulelor a fost evidentă împreună cu inhibarea enzimelor angiogenice cheie, cum ar fi metaloproteaza matriceală (MMP)-9 [ 23 ] sau MMP-2 [ 19 ].

3.2. Dovezi de eficacitate prin modele animale

Multe experimente in vitro care au arătat efecte promițătoare în studiul direct de citotoxicitate au fost extinse și la modele animale de șoareci purtători de tumori. Aceasta s-a bazat pe injectarea celulelor canceroase la șoareci și a evaluat dimensiunea și răspândirea (metastaza) tumorii în prezența sau absența polizaharidelor C. versicolor .masa 2are un rezumat bun al acestor date cu descrierea polizaharidelor, calea lor de administrare și principalele rezultate [ 14 , 23 , 29 , 31 , 37 , 42 , 45 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 ]. Se pare că C. versicolorpolizaharidele sub formă de PSP, PSK, fracții rafinate, apă sau extracte apoase prezintă efecte anticancer in vivo atunci când sunt administrate fie pe cale orală (po), intraperitoneală (ip) sau intravenoasă (iv). Într-o abordare combinată, s-au obținut răspunsuri favorabile cu acid zoledronic metronomic [ 50 ] și docetaxel-taxan [ 51 ]. În plus față de o reducere a dimensiunii și volumului tumorilor implantate, incidența tumorilor [ 29 , 45 ] și angiogeneza prin expresia factorului de creștere a celulelor endoteliale vasculare (VEGF) s-a dovedit a fi inhibată.

tabel 2

Efect antitumoral direct in vivo.

Pregătirea	Model experimental	Descoperiri cheie	Referințe
Extract de apă din sursă comercială	Șoareci nuzi inoculați cu celule umane canceroase de sân – extract apos, acid zoledronic metronomic sau combinația ambelor timp de 4 săptămâni – extract de 1 g/kg, po zi), grup cu acid zoledronic metronomic (0,0125 mg/kg, injectat ip de două ori pe săptămână) , sau în combinație.	Combinația cu acid zoledronic metronomic a diminuat creșterea tumorii fără a crește incidența metastazelor pulmonare și hepatice; terapia combinată a rezervat integritatea oaselor.	Ko și colab. 2017 [ 50 ]
Extract apos	Carcinom mamar la șoarece 4T1 șoareci purtători de tumoră—1 g/kg, po timp de 4 săptămâni	Scăderea greutății tumorii cu 36%, metastaze pulmonare cu 70,8%; protejează oasele de pierderea osoasă indusă de cancer	Luo și colab. 2014 [ 23 ]
PSK	Combinație cu taxani pentru adenocarcinomul de prostată transgenic de prostată (TRAMP) – șoareci purtători de C2 – PSK cu docetaxel – celule tumorale de prostată de șoarece (TRAMP-C2) injectate ortotopic – docetaxel (5 mg/kg, ip de două ori pe săptămână); PSK (300 mg/kg zilnic po) sau în combinație timp de 11-13 zile	Combinația a crescut mai mult suprimarea tumorii decât oricare dintre tratamentele în monoterapie – a redus proliferarea tumorii și a sporit apoptoza; alte efecte asupra imunomodulării (vezi Tabelul 4).	Wenner şi colab. 2012 [ 51 ]
BreastDefend (BD) – extract care conține și alte câteva ciuperci și produse din plante	Celule MDA-MB-231 implantate la femele de șoareci nuzi – 100 mg/kg, de exemplu, timp de 33 de zile.	Reduce volumul tumorii și activitatea anti-metastatică a plămânilor; reglează în jos expresia genelor PLAU (proteina uPA) și CXCR4 în tumorile mamare; nici un efect asupra genelor asociate cu metastaza cancerului de la sân la plămân: ezrin ( EZR ), HRAS , S100A4 , CDKN1A (proteina p21) și HTATIP2 (proteina TIP30).	Jiang şi colab. 2012 [ 52 ]
PSP	Șoareci transgenici (TgMAP) șoareci care dezvoltă spontan tumori de prostată – 200 sau 300 mg/kg po 5 zile pe săptămână timp de 20 de săptămâni	Suprima proprietățile tumorale-chemopreventive; vedeatabelul 1pentru efect in vitro.	Luk şi colab. 2011 [ 29 ]
Extract metanolic din corp fructifer de origine sârbă	Șoareci C57BL/6 inoculați cu celule tumorale B16 singeneice – 50 mg/kg, ip timp de 14 zile	Inhibă creșterea tumorii; macrofage peritoneale colectate la 21 de zile după implantarea tumorii; vedeatabelul 1și Tabelul 4 pentru alte efecte.	Harhaji și colab. 2008 [ 31 ]
Extract apos etanolic standardizat	Şoarece nud atimic cu model de xenogrefă leucemică HL-60 – 100 mg/kg, po timp de 28 de zile	Inhibă creșterea tumorii; vedeatabelul 1pentru efect in vitro.	Ho și colab. 2006 [ 35 ]
VPS, un extract de apă fierbinte	Șoareci elvețieni – ca doză de 2% în dieta sub formă de pudră pe viață și injecție cu diclorhidrat de 1,2-dimetilhidrazină (1,2-DMH)	Nici un efect inhibitor asupra dezvoltării cancerelor intestinale gros; tumorile intestinale și numărul total al acestor tumori în intestin nu diferă semnificativ.	Coles şi colab. 2005 [ 53 ]
PSP	Model de șoarece purtător de tumoră S180 – sarcom murin Celulele S180 implantate subcutanat în spatele fiecărui șoarece – soluție PSP în apă de băut (35 μg/zi/șoarece) timp de 20 de zile	Suprimă expresia VEGF și angiogeneza și markerii tumorali.	Ho și colab. 2004 [ 54 ]
PSP	Șoareci purtători de tumoră – radiații (8 Gy/șoarece) sau cu PSP, ip cu 5 zile înainte de implantare și timp de 10 zile după	Creșterea numărului de celule natural killer, limfocite și granulocite din sânge și splină; fără efect direct de reducere a tumorii; vedeatabelul 1pentru efect citotoxic direct.	Mao și colab. 2001 [ 42 ]
RPSP, o fracțiune de peptidă polizaharidă rafinată izolată prin cromatografie lichidă de performanță rapidă din pulberea brută de polizaharide totale legate de peptide din Coriolus versicolor Cov-1 cultivat	Sarcom 180 șoareci nuzi inoculați – 1 mg, ip timp de 15 zile	Reduce incidența creșterii tumorii; suprimă masa tumorală; fără leziuni patologice în organele vitale ale animalelor, cum ar fi inima, ficatul, splina, plămânii și rinichii.	Dong şi colab. 1996 [ 45 ]
PSK	Tumori ale glandei mamare induse de N-metil-N-nitrozuree la șobolani – 250 mg/kg de două ori pe săptămână timp de 3 săptămâni după dezvoltarea tumorii	Inhibă dimensiunea tumorii și carcinogeneza	Fujii et al. 1995 [ 55 ]
PSK	Linia celulară de hepatom de ascită de șobolan (AH66) inoculată ip la șobolani – 250 mg/kg, ip timp de 5 zile înainte de inoculare și 7 zile după.	Efect direct asupra transcripției și translației genelor (pPIC1, pPIC2 și pPDC1).	Hirose şi colab. 1985 [ 14 ]

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: VEGF, factor de creștere a celulelor endoteliale vasculare.

3.3. Dovezi de eficacitate prin studii clinice

Chay şi colab. [ 56 ] a folosit un studiu uman asupra extractului de C. versicolor prin recrutarea a cincisprezece cazuri eligibile de pacienți cu carcinom hepatocelular din Singapore care nu au reușit sau nu erau apți pentru terapia standard. Studiul randomizat controlat cu placebo care a utilizat 2,4 g ca tratament zilnic timp de ~ 5,9 săptămâni) a arătat o calitate mai bună a vieții fără o diferență semnificativă în măsurarea obiectivului primar a timpului median până la progresie. Pe de altă parte, un studiu pilot de studiu randomizat, dublu-orb și multidoză pe câini (nu oameni) a arătat că tratamentul cu PSP (de exemplu, 100 mg/kg capsule pe zi) ar putea întârzia progresia metastazelor hemangiosarcomului canin [ 57 ]. ]. Revizuirea sistematică și studiile de meta-analiză de Eliza și colab. [ 58] a evaluat rezultatul supraviețuirii la pacienții cu cancer din 13 studii clinice pe C. versicolor . Ei au raportat un rezultat impresionant care arată un avantaj semnificativ de supraviețuire în comparație cu agenții anti-cancer convenționali standard. De exemplu, o reducere absolută de 9% a mortalității la 5 ani a fost înregistrată cu un pacient suplimentar în viață pentru fiecare 11 pacienți tratați. Ei au raportat, de asemenea, o rată de supraviețuire mai bună la 5 ani la pacienții care au primit tratament combinat în cazuri de cancer de sân, cancer gastric sau cancer colorectal. Baza de date de pe ClinicalTrial.gov arată un studiu clinic încheiat cu privire la beneficiul potențial al C. versicolor pentru carcinomul hepatocelular și unul care recrutează în prezent pentru un gel vaginal bazat pe C. versicolordispozitiv medical (PAPILOCARE) ca studiu de fază III. O altă intrare în această bază de date este SUA (Universitatea din Minnesota), studiu privind extractul de C. versicolor în stadiul I, stadiul II sau stadiul III a cancerului de sân care au terminat terapia cu radiații.

4. Efect anti-cancer prin imunostimulare

Studiile asupra potențialului imunoterapeutic al polizaharidelor C. versicolor în cancer au început la sfârșitul anilor 1970 și s-au accelerat în anii 1980 și 1990. În 1977, Kataoka și colab. [ 59 ] au raportat că imunorezistența la șoareci ar putea fi indusă atunci când polizaharidele legate de proteine sunt administrate împreună cu celule leucemice murine L1210. Suprimarea producției de TNF-α la șoareci de către agenții antitumorali citotoxici (5-fluorouracil, ciclofosfamidă și bleomicina) a fost ameliorată de PSK cu o implicație a potențialului de imunoterapie [ 60 ]. Efectul imunosupresor al ciclofosfamidei la șobolani ar putea fi, de asemenea, eliminat prin PSP [ 61]. Șoarecii mielosuprimați din cauza chimioterapiei ar putea fi, de asemenea, inversați de PSK, în special atunci când sunt utilizați în combinație cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF), factorul de stimulare a coloniilor de granulocite/macrofage (GM-CSF) sau IL-3 [ 62 ]. Aceste imunostimulari generale sau ameliorări ale imunosupresiei sub cancer și sisteme imunitare deprimate, fie prin cancer, splenectomie sau alți agenți experimentali, au fost observate pentru polizaharidele C. versicolor [ 63 , 64 , 65 , 66 , 67 , 68 , 69 ].

Studii suplimentare in vitro au arătat efectul direct de proliferare a limfocitelor al PSP, în timp ce la șoareci, acesta a inversat inhibarea producției de IL-2 indusă de ciclofosfamidă împreună cu restabilirea răspunsului mediat de celulele T [ 70 ]. Studiul lui Kanoh et al. [ 71 ] a demonstrat, de asemenea, că PSK ar putea spori efectele anti-tumorale ale anticorpului monoclonal IgG2a în linia celulară de cancer de colon uman, colo 205, atât in vitro, cât și in vivo prin citotoxicitatea mediată de macrofage dependentă de anticorpi. Studiile asupra PSK folosind șoareci purtători de plasmocitom singeneic X5563 au arătat, de asemenea, că îmbunătățește imunitatea antitumorală prin ameliorarea activității imunosupresoare a serului de la șoarecii purtători de tumori [ 72 , 73 ]]. Imunosupresia indusă de tumoră ar putea fi, de asemenea, abolită de PSK în diferite modele de cancer in vivo [ 74 ]. Studiile in vitro anterioare au confirmat în continuare efectul direct al polizaharidelor asupra macrofagelor peritoneale [ 75 ], și anume, producția de interleukină-1 de către celulele mononucleare din sângele periferic uman [ 76 ]. Informații suplimentare asupra potențialului imunoterapeutic al polizaharidelor C. versicolor sunt prezentate mai jos sub titlurile studiilor in vitro, in vivo și umane.

4.1. Dovezi ale potențialului de imunoterapie prin studii in vitro

Poate cea mai bine caracterizată activitate farmacologică a C. versicolor se referă la efectele sale imunostimulatoare. Unele dintre rezultatele cheie ale studiilor in vitro cu implicații asupra cancerului sunt prezentate înTabelul 3[ 8 , 49 , 77 , 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 , 90 , 91 , 92 , 93 ] . _ Efectul proliferativ al polizaharidelor asupra celulelor mononucleare, cum ar fi limfocite [ 78 , 79 , 86 , 92 ], monocite [ 85 ]] sau macrofage [ 77 ] și altele, inclusiv splenocite [ 81 ], au fost demonstrate pentru polizaharide. Efectul imunostimulator include, de asemenea, activarea celulelor imune, așa cum se arată în expresia citokinei induse de LPS (interleukina (IL)-1β și IL-6) de către celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) [ 77 ] sau de către limfocitele din sânge) [ 78 ] . S-a raportat creșterea producției de anticorpi, cum ar fi IgM și IgG1 de către splenocite [ 82 ], în timp ce activarea celulelor dendritice a fost evidentă din nivelul de expresie a markerilor de suprafață în celulele mature [ 84 ].]. S-a raportat, de asemenea, un nivel crescut de producție de IgM în celulele B de către PSK. În mod similar, expresia citokinelor, inclusiv reglarea în sus a expresiei TNF-α, duce la uciderea îmbunătățită a celulelor canceroase de sân) [ 79 ]. Producția de IL-10 în celulele B de șoarece ar putea fi îmbunătățită de până la 60 de ori pentru unele preparate [ 86 ], în timp ce citotoxicitatea mediată de anticorpi a celulelor natural killer (NK) împotriva celulelor canceroase ar putea fi îmbunătățită prin IL-12- mecanisme dependente și independente [ 87 ]. S-a demonstrat inducerea selectivă a expresiei citokinelor care promovează limfocitele Th1 și Th2 [ 92 ].]. De asemenea, a fost raportată o producție crescută de oxid nitric (NO) în celulele polimorfonucleare (PMN) sau celulele mononucleare precum U937 și THP-1 pentru PSK și fracțiunile sale [ 49 , 94 ].

Tabelul 3

Efecte imunomodulatoare legate de cancer: studii in vitro.

Pregătirea	Model experimental	Descoperiri cheie	Referințe
PSP	Celule mononucleare din sângele periferic de șobolan normale și stimulate cu LPS (PBMC-5–300 μg/mL	Îmbunătățește activitatea mitogenă și atenuează producția de citokine induse (interleukine (IL)-1p și IL-6) în macrofagele stimulate; crește proliferarea celulară și eliberarea de citokine proinflamatorii în macrofagele nestimulate (fără LPS).	Jedrzejewski şi colab. 2016 [ 77 ]
Polizaharide legate de proteine (PBP)	Limfocite din sânge și celule canceroase de sân (MCF-7) – 100 și 300 μg/mL	Induce răspuns proliferativ asupra limfocitelor din sânge, precum și exprimarea ARNm a IL-1p și IL-6; temperatura de 39,5 °C blochează citotoxicitatea indusă de PBP împotriva celulelor MCF-7, care se corelează cu reducerea nivelului de TNFα; vedeaTabelul 4pentru efect in vivo.	Pawlikowska și colab. 2016 [ 78 ]
PSP	Celule și limfocite din sângele cancerului de sân (MCF-7) – 100 μg/mL	Reduce creșterea celulelor; suprareglează expresia TNF-a- dar nu IL-1p și IL-6; îmbunătățește răspunsul proliferativ al limfocitelor sanguine asociate cu reglarea ARNm a IL-6 și IL-1β.	Kowalczewska și colab. 2016 [ 79 ]
PSK – izolarea activității agonistului TLR2 din fracția de β-glucan solubilă – a marcat β-glucanul solubil cu fluoresceină	Absorbția β-glucanului marcat în macrofagele J774A și celulele dendritice JAWSII – 10–1000 µg/mL	Captarea inhibată de anticorpul anti-Dectin-1 dar nu de anticorpul anti-TLR2; Dectin-1 este receptorul pentru β-glucan; fracțiunea lipidică crește absorbția β-glucanului solubil.	Quayle et al. 2015 [ 80 ]
PSP	Macrofage peritoneale de la șoareci – 25 μg/mL	Stimulează expresia citokinelor, precum și a TLR4, TRAF6, fosforilarea NF-κB p65 și fosforilarea c-Jun (o componentă a factorului de transcripție AP-1) în macrofagele peritoneale de la șoarecii C57BL/10J (TLR4 ^+/+ ) dar nu de la șoareci C57BL/10ScCr (TLR4 ^-/- ); vedeaTabelul 4pentru efect in vivo.	Wang şi colab. 2015 [ 81 ]
Polizaharide – extracția de apă caldă în casă	Splenocite de șoarece – doză mare de 30 mg/mL	Stimulează proliferarea splenocitelor; polizaharidele marcate cu fluorescență au colorat selectiv celulele B de șoarece, dar nu și celulele T; induce producerea de IgM și IgG1 cu sau fără IL-4 adăugată exogen; membrana Ig (antigen-receptor de celule B) acţionează ca proteină de legare la polizaharide; induce proliferarea celulelor B (inhibată de anticorpul de blocare a imunoglobulinei anti-șoarece (Ig) sau în celulele de la șoareci mutanți TLR4; crește fosforilarea ERK-1/2 și p38 MAPK; îmbunătățește translocarea nucleară a NF-kB p65 citosolic subunitate.	Yang şi colab. 2015 [ 82 ]
PSK ca agonist TLR2	PBMC de la donatori umani sănătoși – DC-uri derivate din monocite și celule de fuziune tumorală	Reglează expresia MHC (clasa II și CD86) pe DC/tumoare; crește eficiența fuziunii; crește producția de IL-12p70 derivată din fuziuni; activează celulele T CD4 ⁺ și CD8 ⁺ pentru a induce producția de IFN-γ; îmbunătățește inducerea activității CTL specifice mucinei 1.	Koido și colab. 2013 [ 83 ]
PSK	Celule dendritice derivate din măduva osoasă de șoarece (DC) – 5, 10, 20, 40 și 80 µg/mL)	Induce maturarea DC – creștere dependentă de doză a expresiei CD80, CD86, MHCII și CD40; induce producerea (nivelele de ARNm și proteine) de IL-12, TNF-α și IL-6.	Engel şi colab. 2013 [ 84 ]
PSP	PBMC-10 și 100 μg/mL	Crește numărul de monocite (CD14 ⁺ /CD16 ^– ) în comparație cu martorii – confirmat de anticorpii CD14 și MHCII; nici un efect semnificativ asupra proliferării celulelor T, NK și celulelor B.	Sekhon et al. 2013 [ 85 ]
Proteină nouă purificată – YZP este o proteină neglicozilata de 12 kDa care cuprinde 139 de aminoacizi, inclusiv o peptidă semnal de 18 aminoacizi	Proliferarea limfocitelor de șoareci—20 μg/mL	A indus o creștere mai mare de 60 de ori a secreției de IL-10 în limfocitele B de șoareci; declanșează în mod specific diferențierea celulelor B CD1d ⁺ în celule B reglatoare producătoare de IL-10 (Bregs); îmbunătățește expresia CD1d; activează funcția Breg prin interacțiunea cu TLR2 și TLR4 și reglarea în sus a căii de semnalizare mediată de TLR.	Kuan şi colab. 2013 [ 86 ]
PSK	Celule mononucleare din sângele periferic uman – 12-100 µg/mL	Activează celulele NK pentru a produce IFN-y și pentru a liza celulele țintă K562; îmbunătățește citotoxicitatea mediată de celule dependentă de anticorpi mediată de trastuzumab ADCC împotriva celulelor canceroase de sân SKBR3 și MDA-MB-231; efect legat atât de mecanismul direct, cât și de cel dependent de IL-12 (indirect).	Lu şi colab. 2011 [ 87 ]
PSK	celule J774A.1 și splenocite primare—125 μg/mL	Induce secreția de TNF-α și IL-6 de către macrofagele peritoneale de tip sălbatic, dar nu de către macrofagele peritoneale cu deficit de TLR4; Secreția de TNFα de către celulele J774A.1 și efectul splenocitelor primare inhibat de anticorpul blocant TLR4.	Price și colab. 2010 [ 88 ]
PSP	PBMC umane – 25 μg/mL	Reglează expresia (de exemplu, IFN-y, CXCL10, TLR4, TLR5) în timp ce reglează în jos (de exemplu, TLR9, TLR10, SARM1, TOLLIP) alte gene legate de calea de semnalizare TLR; a suprareglat unele citokine (GCSF, GM-CSF, IL-1α, IL-6, IFN-y) de mai mult de 1,3 ori; crește nivelurile de ARNm de TRAM, TRIF și TRAF6; crește nivelul proteic al TRAF6.	Li şi colab. 2010 [ 89 ]
PSK	Celule B—linia de celule B umane BALL-1—1–100 µg/mL	Îmbunătățește producția de IgM în celulele B.	Maruyama și colab. 2009 [ 90 ]
Polizaharide din izolatul din Noua Zeelandă (Wr-74) și o tulpină patentată (ATCC-20545) de C. versicolor – izolate de mediu de cultură	Splenocite murine – polizaharidă extracelulară (1150 µg/mL) și polizaharidă intracelulară (IPS) (100 µg/mL)	Induce producția de citokine (interleukină 12 și interferon gamma) în splenocitele murine.	Cui et al. 2007 [ 8 ]
PSP	Proliferarea limfocitelor T umane – 100 sau 500 pg/mL	Prezintă efecte inhibitoare similare și aditive cu ciclosporinei pentru suprimarea proliferării celulelor T activate, citokinele Th1; reduce expresia celulelor CD3 ⁺ /CD25 ⁺ dar nu și expresia citokinei Th2.	Lee şi colab. 2008 [ 91 ]
Etanol-extract de apă – sursă comercială	Proliferarea limfocitelor splenice murine (șoareci BALB/c) – 12,5–400 μg/mL	Îmbunătățește proliferarea celulară de până la 2,4 ori într-o manieră dependentă de timp și doză; suprareglează citokinele înrudite cu Th1 (IL-2 și IL-12); a crescut nivelul de citokine legate de Th1 (IFN-y și IL-18) tranzitoriu (24 ore, dar nu la 48 și 72 de ore) în timp ce Th2-(IL-4 și IL-6).	Ho și colab. 2004 [ 92 ]
PSK	Celule dendritice derivate din celule CD14 pozitive obținute din monocite din sângele periferic uman	Crește expresia HLA (antigen clasa II) și CD40; crește numărul și expresia celulelor CD80-, CD86- și CD83-pozitive; scade captarea FITC-dextran; mărește producția de IL-12 și reacția limfocitară mixtă alogenă; induce citotoxicitate specifică antigenului.	Kanazawa şi colab. 2004 [ 93 ]
PSK	PMN peritoneale de șoarece—500 pg/ml	În combinație cu IFN-γ, crește producția de NO.	Asai şi colab. 2000 [ 94 ]
PSK și fracții (F1 <50 kDa; F2 50–100 kDa; F3 100–200 kDa; F4 >200 kDa)	Diferențierea celulelor U937 și THP-1; Citotoxicitate indusă de TNF în celulele L929 – 5–500 µg/mL	În combinație cu IFN-y, crește producția de NO și diferențierea celulară; crește citotoxicitatea în celulele L929; fracția F4 este cea mai activă.	Kim şi colab. 1990 [ 49 ]

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: ADCC, citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi; CTL, limfocite T citotoxice; DC, celule dendritice; FITC, izotiocianat de fluoresceină; HLA, antigen leucocitar uman; IFN-y, interferon-y; LPS, lipopolizaharide; MHC, complex major de histocompatibilitate; PMBC, celule mononucleare din sângele periferic; PMN, celule polimorfonucleare; SARM, proteină care conține motive sterile-alfa și Armadillo; TOLLIP, Toll interacting protein; TRIF, interferon p inducător de proteine adaptoare care conţine domeniul TIR; TRAM, (TRIF)-moleculă adaptor înrudit; TRAF, factor asociat receptorului factorului de necroză tumorală (TNF-R).

Niveluri considerabile de cercetare au fost dedicate înțelegerii modului în care polizaharidele C. versicolor interacționează cu celulele imune. Unul dintre locurile de recunoaștere stabilite pentru polizaharide este receptorii de tip toll-like (TLR), ale căror efecte prin TLR4 sunt bine documentate. În macrofagele peritoneale de șoarece, s-a demonstrat că expresia citokinelor și activarea NF-kB de către PSP sunt cuplate cu activarea TLR4 [ 81 ]. Mai mult, inducerea secreției de TNF-α și IL-6 în celulele J774A.1 și splenocitele primare de către PSP prin TLR4 a fost, de asemenea, bine stabilită și corelată cu efectul său asupra transcripției NF-κB p65 și fosforilării c-Jun [ 88 ].]. Expresia atât a TLR4, cât și a TLR5 de către PSP a fost arătată în PBMC-uri de origine umană, în timp ce TLR9 și TLR10 par a fi reglate în jos [ 89 ]. Fracționarea PSK a condus în continuare la identificarea a două motive: un β-glucan recunoscut de receptorul Dectin-1 și fracțiunea lipidică cu activitate agonistă față de TLR2.

4.2. Dovezi ale potențialului de imunoterapie prin studii in vivo

Studiile pe animale asupra polizaharidelor C. versicolor susțin și efectul imunostimulator general (Tabelul 4) [ 23 , 31 , 48 , 78 , 81 , 84 , 87 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 , 104 ]. Creșterea producției de citokine și ROS și activarea NF-kB au fost raportate la șobolani [ 95 ]. Prin mecanism dependent de IL-10, o îmbunătățire a producției de citokine care a fost asociată cu T helper (celule Th2 și Th17) (de exemplu, IL-2, -4, -6, -10, -17A și IFN-α și -γ). ) au fost observate pentru un produs glucan alC. versicolor la șoarecii purtători de cancer [ 96 ]. Prin creșterea nivelului de IL-6, PSP ar putea crește, de asemenea, durata febrei endotoxinelor la șobolani [ 98 ]. Efectul proinflamator al C. versicolor este, de asemenea, evident din efectul in vivo al PSP în inducerea unui răspuns contorsionat la animale, care a fost asociat cu inducerea eliberării de prostaglandin-E2 (PGE2), TNF-α, IL-1β și histamină. din macrofage și mastocite [ 101 ]. În acord cu experimentele in vitro, combinația cu guma de salcâm a dus la o creștere selectivă a nivelului de IgG la șoarecii tratați cu PSP, în timp ce nivelurile de IgA sau IgE nu au fost afectate [ 97 ].]. Fracțiile peptidice mici ale polizaharidelor s-au dovedit, de asemenea, că cresc nivelul IgG in vivo, precum și numărul de globule albe (WBC) la șoarecii nuzi purtători de tumori [ 48 ]. Studiile pe animale la șobolani sugerează, de asemenea, că expunerea la temperaturi ridicate (hipertermie) ar putea suprima producția de citokine de către polizaharidele C. versicolor [ 78 ]. Mai mult, s-a demonstrat că PSP scade rapid temperatura la șobolani prin creșterea nivelului de TNFα [ 99 ].

Tabelul 4

Efecte imunomodulatoare legate de cancer: studii in vivo.

Pregătirea	Model experimental	Descoperiri cheie	Referințe
Extract din Coriolus versicolor (tulpina Cov 1)	Pre-injectare la șobolani tratați cu LPS și izolate PBMC-100 mg/kg, ip	Previne parțial toleranța la endotoxine prin menținerea răspunsului febril; crește activarea IL-6 și mai mare a NF-kB ca răspuns la stimularea LPS ex vivo; îmbunătățește efectul mitogen al LPS și crește generarea de ROS.	Jedrzejewski şi colab. 2019 [ 95 ]
Glucan—purificare de casă—[→6)-α-D- Glcp-(1→] _n .	Șoareci purtători de sarcom 180 – 100 sau 200 mg/kg timp de nouă zile, subcutanat	Promovează secreția de IL-2, -4, -6, -10, -17A și IFN-α și -γ; îmbunătățește producția de citokine asociată cu celulele T-helper Th2 și Th17; efect dependent de IL-10.	Awadasseid și colab. 2017 [ 96 ]
PSP	Şoareci masculi C57BL/6—50 mg/kg, po	Atunci când este combinată cu guma de salcâm, nivelurile crescute ale titrului total de IgG (ziua 4) în timp ce scăderea titrului IgM nu a avut nici un efect asupra nivelurilor titrului IgA sau IgE.	Sekhon et al. 2016 [ 97 ]
Polizaharide legate de proteine (PBP)	Hipertermie în intervalul febrei (FRH) combinată cu PBP la șobolani – 100 mg/kg ip	Tratamentul combinat al (FRH + PBP) scade expresia ARNm de IL-1p, IL-6 și TNF-a în celulele mononucleare din sângele periferic; vedeaTabelul 3pentru efect in vitro.	Pawlikowska și colab. 2016 [ 78 ]
PSP	Șobolani masculi Wistar – 100 mg/kg, ip cu 2 ore înainte de LPS	Crește durata febrei endotoxinelor; crește nivelul sanguin de IL-6 (3 sau 14 ore după injectare); efect inhibat de anticorpul anti-IL-6 (30 pg/șobolan).	Jedrzejewski şi colab. 2015 [ 98 ]
PSP	500 mg/kg/zi prin po la șoareci timp de 25 de zile	Scade greutatea medie a tumorilor; crește indicele timusului și indicele splinei relativ la șoarecii C57BL/10J (TLR4 ^+/+ ) purtători de tumoră, dar nu și la șoarecii C57BL/10ScCr (TLR4- ⁾ ; vedeaTabelul 3pentru efect in vitro.	Wang şi colab. 2015 [ 81 ]
PSP	Șobolani masculi Wistar—50, 100 și 200 mg/kg, ip	Induce o scădere rapidă a temperaturii; crește nivelul TNF-α; Anticorpul anti-TNF-α elimină efectul asupra temperaturii.	Jedrzejewski şi colab. 2014 [ 99 ]
Extract apos	Carcinom mamar la șoarece 4T1 tumoare purtătoare de șoareci—1 g/kg, po timp de 4 săptămâni	Crește producția de IL-2, 6, 12, TNF-a și IFN-y din limfocitele splinei; vedeatabelul 1șimasa 2pentru alte efecte	Luo și colab. 2014 [ 23 ]
PSK	Ca adjuvant al vaccinului OVAp323-339 in vivo – activare DC 1000 µg – o injecție pe cale intradermică	Mărește ganglionii limfatici drenați cu un număr mai mare de DC activate; stimulează proliferarea celulelor T specifice OVA și induce celulele T care produc citokine multiple (IFN-γ, IL-2 și TNF-α; veziTabelul 3pentru efect in vitro.	Engel şi colab. 2013 [ 84 ]
PSK	PSK cu docetaxel – celule tumorale de prostată de șoarece (TRAMP-C2) injectate ortotopic – docetaxel (5 mg/kg) injectat ip de două ori pe săptămână; PSK (300 mg/kg) zilnic prin gavaj oral sau combinație timp de 11-13 zile	Nivel mai scăzut de scădere a numărului de celule albe din sânge decât docetaxelul în monoterapie; crește numărul de celule T CD4+ și CD8+ infiltrante tumorale; PSK cu sau fără docetaxel îmbunătățește expresia ARNm a IFN-y – niciun efect asupra expresiei ARNm FoxP3 de reglare T în tumori; mărește activitatea citolitică a celulelor ucigașe naturale splenice indusă de docetaxel împotriva celulelor țintă YAC-1.	Wenner şi colab. 2012 [ 51 ]
PSK	Șoarecii transgenici Neu au primit implant subcutanat de 1 milion de celule MMC-100 mg/kg, po de 3 ori pe săptămână timp de până la 4 săptămâni	Potențiază efectul anti-tumoral al terapiei cu mAb anti-HER2/neu la șoarecii neu-T; vedeaTabelul 3pentru efect in vitro.	Lu şi colab. 2011 [ 87 ]
Extract metanolic din corp fructifer de origine sârbă	Șoareci C57BL/6 inoculați cu celule tumorale B16 singeneice – 50 mg/kg, ip timp de 14 zile	Macrofagele peritoneale colectate la 21 de zile după implantarea tumorii posedă activitate tumorastatică mai puternică ex vivo decât cele de la animale netratate; vedeatabelul 1șimasa 2pentru alte efecte.	Harhaji și colab. 2008 [ 31 ]
PSP – compus din 90% polizaharide (74,6% glucoză, 2,7% galactoză, 1,5% manoză, 2,4% fucoză și 4,8% xiloză) și 10% peptide (18 aminoacizi diferiți, mai ales acid aspartic și acid glutamic)	Model de contorsionare indusă de acid acetic — 0,2–2 μmol/kg, ip în testul cu placă fierbinte; 2–4 μmol/kg, ip în răspunsul la contorsionare indusă de acid acetic; 0,05–4 μmol/kg, inducerea ip a răspunsului de contorsionare de la sine.	A scăzut numărul de contorsionări induse de acid acetic cu 92,9%; PSP în sine induce un răspuns de contorsionare dependent de doză; a crescut eliberarea de PGE2, TNF-α, IL-1β și histamină în macrofagele peritoneale de șoarece și mastocite atât in vivo, cât și in vitro (1-100 μM).	Chan și colab. 2006 [ 100 ]
Polizaharidă purificată (CV-S2-Fr.I) de C. versicolor obţinută prin cromatografie pe gel Sepharose CL-6B	Macrofag peritoneal de șoarece—100 µg/mL	Activitate crescută a enzimei lizozomale macrofage cu 250%; îmbunătățește inducerea producției de NO de către interferon-γ (fără efect în sine).	Jeong şi colab. 2006 [ 101 ]
PSP	Șoareci purtători de tumoră – radiații (8 Gy/șoarece) sau cu PSP, ip cu 5 zile înainte de implantare și timp de 10 zile după	Crește numărul de celule natural killer, limfocite și granulocite din sânge și splină; fără efect direct de reducere a tumorii; vedeatabelul 1pentru efect citotoxic direct.	Mao și colab. 2001 [ 102 ]
PSP	Șoareci C57BL/6NIA – diete care conțin 0,1, 0,5 sau 1,0% PSP timp de 1 lună	Niciun efect asupra răspunsului mitogen la Con A, PHA sau LPS sau asupra producției de IL-1, IL-2, IL-4 și PGE2; a indus un răspuns de hipersensibilitate de tip întârziat mai mare (1,0% PSP) la șoarecii bătrâni, dar nu și la tineri.	Wu şi colab. 1998 [ 103 ]
Polipeptidă mică de aproximativ 10 Kd	Celule tumorale umane (SMMU-7721 sau LS174-T) inculate în șoareci nuzi – 2 mg, ip timp de 2 săptămâni.	Crește nivelul WBC și IgG; scade incidența masei tumorale.	Yang şi colab. 1992 [ 48 ]

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: Con A, concanavalin A; IFN-y, interferon-y; LPS, lipopolizaharid; NO, oxid nitric; PGE2, prostaglandina E2; PHA, fitohemaglutinină; WBC, globule albe.

Corelația dintre activarea TLR4 de către PSP și potențialul anti-tumoral a fost studiată la șoareci. Acest lucru a fost dovedit de faptul că efectul său anti-tumoral și creșterea indicelui timusului și indicelui splinei au fost evidente la șoarecii C57BL/10J (TLR4 ^+/+ ) purtători de tumori, dar nu și la șoarecii C57BL/10ScCr (TLR4 ^– ) [ 81 ]. PSK ar putea, de asemenea, să mărească ganglionii limfatici, să activeze celulele dendritice și să stimuleze celulele T să producă citokine, inclusiv IFN-γ, IL-2 și TNF-α [ 84 ]. Extractul metanolic de C. versicolor a indus, de asemenea, un nivel mai ridicat de potențial tumoricid al macrofagelor peritoneale, așa cum a relevat studiul la șoareci supuși cancerului de melanom [ 31 ].

Efectul benefic al PSK în tratamentul combinat cu docetaxel la șoarecii purtători de prostată s-a dovedit a fi asociat cu efecte imunostimulatoare. În acest caz, numărul de leucocite în cadrul tratamentului combinat a fost mult mai favorabil decât docetaxelul singur [ 51 ]. A fost raportat efectul de potențare al PSK în terapia mAb anti-HER2/neu a șoarecilor transgenici Neu cu cancer [ 87 ]. Aplicația potențială a PSP în potențarea terapiei cu radiații a fost, de asemenea, investigată acolo unde s-a observat creșterea numărului de limfocite și granulocite în sânge și țesuturile splinei [ 102 ].

4.3. Dovezi ale potențialului de imunoterapie prin studiile umane

Poate cel mai promițător efect imunostimulator al polizaharidelor C. versicolor rezidă în promisiunea raportată la pacienții cu cancer uman. La pacienții cu cancer de sân, de exemplu, s-a demonstrat că PSP reglează genele citokinelor pentru L-12, IL-6 și TNF-α în PBMC [ 104 ]. Un studiu cuprinzător cu 349 de pacienți cu cancer gastric care au primit PSK (3 g/zi) ca imunoterapie adjuvantă a dezvăluit, de asemenea, o rată de supraviețuire fără recurență la 3 ani (RFS) mult îmbunătățită atunci când pacienții au fost MHC clasa I-negativ [ 105 ]. Un preparat de pulbere miceliană liofilizată a ciupercii a arătat, de asemenea, tendința de creștere a numărului de limfocite atunci când este aplicat la doze de 6 și 9 g/zi [ 106 ].]. Deși doar 9 femei au fost implicate în acest experiment, au fost raportate creșteri legate de doză ale celulelor T CD8 ⁺ și ale celulelor B CD19 ⁺ (nu ale celulelor T CD4 ⁺ sau ale celulelor CD16 ⁺ 56 ⁺ NK). Aplicarea PSK în cancerul gastric — (Stadiul II/III) studiat folosind un grup mare (138 de pacienți) — a dezvăluit în continuare o rată de supraviețuire fără recădere după operație sau în comparație cu antimetaboliți orali de pirimidină fluorurate singuri sau în combinație [ 107 ]. Studiul dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, realizat de Tsang et al. [ 108] au angajat 34 de pacienți care au finalizat tratamentul convențional pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate. Ei au arătat că capsulele PSP de 340 mg fiecare, de 3 ori pe zi, timp de 4 săptămâni, ar putea duce la o îmbunătățire a numărului de leucocite și neutrofile din sânge, IgG și IgM serice. În cele din urmă, Zhong și colab. [ 109 ] a întreprins un studiu de meta-analiză asupra studiilor controlate randomizate ale C. versicolor împreună cu altele. Ei au raportat că tratamentul a avut un efect favorabil asupra nivelurilor crescute de CD3 și CD4. Studiile anterioare la pacienții cu cancer uman susțin, de asemenea, acest argument [ 110 , 111 , 112 , 113 ].

5. Alte beneficii ale polizaharidelor C. versicolor

Având în vedere că stresul oxidativ este o caracteristică proeminentă la pacienții cu cancer și la animalele experimentale transplantate cu tumori, beneficiile polizaharidelor C. versicolor au fost, de asemenea, testate ca antioxidanți. La ambii șobolani care suferă de fibrosarcom Walker 256 și la pacienții cu cancer uman, administrarea orală de PSK (doză zilnică de 3,0 g la om și 50 mg/kg la șobolani) ar putea normaliza stresul oxidativ asociat bolii [ 114 ]. Efectul imunostimulator al polizaharidelor C. versicolor s-a dovedit, de asemenea, a fi asociat cu activități crescute de superoxid dismutază (SOD) ale limfocitelor și ale timusului [ 115 ]. De asemenea, este de remarcat faptul că polizaharidele C. versicolor s-a dovedit că ameliorează obezitatea [116 ] sau diabet experimental la rozătoare [ 117 ]. Ca agenți antiinflamatori, aceștia și-au arătat în continuare beneficiul în modelele animale experimentale de osteoartrită [ 118 ], boli inflamatorii intestinale [ 119 ] sau inducerea analgeziei [ 120 ]. Efectul lor de protecție a organelor a fost demonstrat și prin modele experimentale de leziuni hepatice alcoolice [ 10 ] și cardiomiopatie diabetică [ 121 ]. Efectul lor imunomodulator în cancer este extins și în apărarea împotriva bacteriilor, inclusiv împotriva paraziților intracelulari precum Neisseria gonorrhoeae [ 122 ].

În timp ce C. versicolor este considerată o ciupercă comestibilă și medicinală, nu există niciun raport privind toxicitatea severă indusă de ciupercă la om. Experimentele la șobolani folosind extract de apă standardizat nu au arătat nicio mortalitate și semne de toxicitate în studiile de toxicitate acută și sub-cronică (până la 28 de zile) pentru doze de până la 5000 mg/kg (po) [ 123 ]. S-a dezvoltat anticorp monoclonal împotriva PSK [ 124 ] și, în principiu, astfel de anticorpi ar putea reduce utilizarea pe termen lung a polizaharidelor legate de peptide. Pentru dozele indicate în diferitele experimente pe animale și studii umane indicate aici, toxicitatea polizaharidelor C. versicolor nu este sugerată ca o preocupare.

6. Rezumat general și concluzii

O mare atenție a fost acordată ciupercilor medicinale în ultimii ani, cu accent pe componentele lor polizaharide active. Majoritatea acestor ciuperci sunt foarte exploatate ca produse comerciale în țările din estul îndepărtat, cum ar fi Japonia și China. În acest sens, ciuperca comestibilă Dictyophora indusiata (Vent. Ex. Pers.) Fischer (Syn. Phallus indusiatus ) ca sursă de polizaharide cu componente principale ca β-(→3)-D-glucan cu ramuri laterale de β-( au fost stabilite unități 1→6)-glucozil. Chimia lor, împreună cu potențialele aplicații în cancer și imunoterapie, boli inflamatorii și SNC, printre altele, au fost revizuite [ 2 ]. Un alt exemplu excelent de aplicare potențială a polizaharidelor fungice în terapia cancerului a fost demonstrat pentru speciile de Ganoderma , care este revizuit de Cao și colab. [ 125 ]. În mod similar, PSP, PSK precum și alte polizaharide din C. versicolor au fost acum stabilite pentru a induce citotoxicitate directă la celulele canceroase/tumorale. De asemenea, cresc eliberarea de citokine, cum ar fi TNF-α, cu implicație directă asupra uciderii celulelor tumorale. Farmacologia globală, anticanceroasă a acestor polizaharide printr-un efect direct asupra celulelor canceroase și un efect indirect prin imunostimulare este descrisă în Figura 3.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este biomedicines-08-00135-g003.jpg

Figura 3

Potențialul anticancerigen al polizaharidelor C. versivolor .

În general, s-a demonstrat că polizaharidele C. versicolor induc efect direct de inhibiție a creșterii celulare și apoptoză în celulele canceroase. S-a observat oprirea ciclului celular, chiar și în unele cazuri la concentrații mai mici de 100 µg/ml in vitro. Acest nivel moderat de activitate ar trebui considerat semnificativ deoarece componentele active sunt compuși sau amestecuri cu greutate moleculară mare. Având în vedere că carbohidrații luați pe cale orală sunt supuși hidrolizei de către enzimele intestinale, există întotdeauna întrebarea dacă și-ar putea menține valoarea terapeutică in vivo . Interesant, C. versicolorS-a demonstrat că polizaharidele, inclusiv PSP și PSK, demonstrează efect anti-cancer in vivo după administrarea orală. Celălalt mecanism bine stabilit al efectului anticancerigen al C. versicolor este prin acțiunea imunostimulatoare, așa cum demonstrează capacitatea lor de a crește producția de citokine precum IL-12, care este legată de Th1. Subseturi de limfocite Th, inclusiv Th1, Th2, Th17 sau Treg, în principal prin producerea de citokine cheie și subseturi de limfocite (celule B, celule T CD4 ⁺ și CD8 ⁺ , celule NK și diferite stadii ale celulelor T diferențiate) , au fost studiate pe larg pentru răspunsul lor la C. versicolorpolizaharide. Inducerea ulterioară a citokinelor, cum ar fi IFN-y în celulele T a fost evidentă, care, împreună cu TNF-a, induc uciderea cancerului/tumorilor. Alte citokine, inclusiv IL-1 și IL-6, s-au dovedit a fi crescute de polizaharide. Toate aceste evenimente par să îmbunătățească producția de anticorpi în celulele T în timp ce sporesc activitatea altor celule mononucleare, inclusiv monocite/macrofage.

Prin interacțiunea prin intermediul membranei Ig (receptor antigen al celulei B) și TLR4, s-a demonstrat că polizaharidele C. versicolor activează celulele B prin fosforilarea ERK 1/2 și p38 MAPK [ 82 ]. În PBMC-urile umane, de exemplu, PSP activează celulele prin familia TLR (de exemplu, TLR4, TLR5, TLR6 și TLR7) și proteinele lor adaptoare (de exemplu, TICAM2, HRAS, HSPA4, HSPA6 și PELI2) conducând la activarea genelor pentru citokinele cheie ( incluzând IFN-y, G-CSF, GM-CSF, IL-1α, IL-6) și NF-kB și TRAF6 [ 89 ]. În acest din urmă caz, se pare că PSP pare să implice calea de imunomodulare TRAM-TRIF-TRAF6. Cu TRAM acționând ca o punte între TLR (de exemplu, TLR4) și TRIF6, activarea celulelor mononucleare pentru a orchestra un răspuns inflamator a fost bine stabilită.126 ]. Alți receptori importanți de suprafață celulară pentru polizaharide includ TLR2 și Dectin-1, care se dovedesc a fi legați de activitatea imunogenă a PSK [ 80 ]. Celulele dendritice fiind o componentă importantă a sistemului imunitar, ele par a fi ținta pentru polizaharidele C. versicolor . De exemplu, s-a demonstrat că PSK ca adjuvant la vaccinuri induce producerea de citokine (de exemplu, IL-12, TNF-α și IL6) în aceste celule atât in vitro, cât și in vivo [ 84 ]. Prin urmare, efectul imunostimulator cuplat cu toxicitatea directă asupra celulelor canceroase de către C. versicolorpolizaharidele implică aplicarea chiar mai mult decât o terapie adjuvantă. Dovezile pentru căile de transducție a semnalului, inclusiv cea pentru TLR4, precum și pentru alți markeri de recunoaștere a suprafeței celulare ai polizaharidelor (de exemplu, Dectin-1 ca receptor β-glucan), evoluează cercetările curente. Fragmentele structurale ale polizaharidelor care se atribuie diferitelor efecte farmacologice necesită, de asemenea, cercetări suplimentare.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare internă sau externă.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorul nu declară conflict de interese.

Mergi la:

Referințe

OMS Cancer. [(accesat la 1 mai 2020)];Disponibil online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer2.

Habtemariam S. Chimia, farmacologia și potențialul terapeutic al ciupercii comestibile Dictyophora indusiata (Vent ex. Pers.) Fischer (Synn. Phallus indusiatus ) Biomedicine. 2019; 7:98 . doi: 10.3390/biomedicines7040098. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.

NBNatlas Trametes Versicolor (L.) Lloyd: Turkeytail. [(accesat la 1 mai 2020)]; 2020 Disponibil online: https://species.nbnatlas.org/species/nhmsys00014999394.

Glosar pe bază de plante Shen-Nong—Lista ierburilor chinezești—Coriolus Versicolor. [(accesat la 1 mai 2020)]; 2020 Disponibil online: http://www.shen-nong.com/eng/herbal/yunzhi.html5.

Wang SR, Zhang L., Chen HP, Li ZH, Dong ZJ, Wei K., Liu JK Patru noi sesquiterpene spiroaxane și un nou derivat de rozenolactonă din culturi de Basidiomycete Trametes versicolor . Fitoterapia. 2015; 105 :127–131. doi: 10.1016/j.fitote.2015.06.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.

Janjušević L., Karaman M., Šibul F., Tommonaro G., Iodice C., Jakovljevic DM, Pejin B. The lignicolous fungus Trametes versicolor (L.) Lloyd (1920): O promising natural source of antiradical and AChE agenţi inhibitori. J. Inhib enzimatic. Med. Chim. 2017; 32 :355–362. doi: 10.1080/14756366.2016.1252759. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.

Rau U., Kuenz A., Wray V., Nimtz M., Wrenger J., Cicek H. Producția și analiza structurală a polizaharidei secretate de Trametes (Coriolus) versicolor ATCC 200801. Appl. Microbiol. Biotehnologia. 2009; 81 :827–837. doi: 10.1007/s00253-008-1700-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.

Cui J., Goh KK, Archer R., Singh H. Caracterizarea și bioactivitatea polizaharidelor legate de proteine din fermentația în cultură submersă a tulpinilor de Coriolus versicolor Wr-74 și ATCC-20545. J. Ind. Microbiol. Biotehnologia. 2007; 34 :393–402. doi: 10.1007/s10295-007-0209-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.

Ng TB O revizuire a cercetării asupra polizaharidei legate de proteine (polizaharopeptidă, PSP) din ciuperca Coriolus versicolor (Basidiomycetes: Polyporaceae) Gen. Pharmacol. 1998; 30 :1–4. doi: 10.1016/S0306-3623(97)00076-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.

Wang KL, Lu ZM, Mao X., Chen L., Gong JS, Ren Y., Geng Y., Li H., Xu HY, Xu GH și colab. Caracterizarea structurală și activitatea hepatică antialcoolică a unei polizaharide din micelia Coriolus versicolor . Int. J. Biol. Macromol. 2019; 137 :1102–1111. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2019.06.242. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.

Awadasseid A., Hou J., Gamallat Y., Xueqi S., Eugene KD, Musa Hago A., Bamba D., Meyiah A., Gift C., Xin Y. Purificarea, caracterizarea și activitatea antitumorală a unui nou glucan din corpurile fructifere ale Coriolus versicolor . Plus unu. 2017; 12 :e0171270. doi: 10.1371/journal.pone.0171270. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.

Zhang JS, Han WW, Pan YJ Studii privind structura chimică a polizaharidei din corpul fructului de Coriolus versicolor. Yao Xue Xue Bao. 2001; 36 :664–667. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Nakajima T., Ichikawa S., Uchida S., Komada T. Efectele unei polizaharide legate de proteine de la o bazidiomicete împotriva hepatocarcinogenezei induse de 3′-metil-4-dimetilaminoazobenzen la șobolani. Clin. Acolo. 1990; 12 :385–392. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

Hirose K., Hakozaki M., Matsunaga K., Yoshikumi C., Hotta T., Yanagisawa M., Yamamoto M., Endo H. Clonarea secvențelor induse și suprimate prin administrarea de PSK, polizaharidă legată de proteina antitumorală. Biochim. Biophys. Res. comun. 1985; 126 :884–892. doi: 10.1016/0006-291X(85)90268-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.

Miyaji C., Ogawa Y., Imajo Y., Imanaka K., Kimura S. Terapia combinată de radiații și imunomodulatoare în tratamentul tumorii MM46 transplantate la șoareci C3H/He. Oncologie. 1983; 40 :115–119. doi: 10.1159/000225707. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.

Ito H., Hidaka H., Sugiura M. Efectele coriolanului, un polizaharid antitumoral, produs de Coriolus versicolor Iwade. Jpn. J. Pharmacol. 1979; 29 :953–957. doi: 10.1254/jjp.29.953. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.

Pawlikowska M., Piotrowski J., Jedrzejewski T., Kozak W., Slominski AT, Brozyna AA Coriolus versicolor polizaharide legate de proteine derivate declanșează calea de moarte celulară independentă de caspază în celulele melanomului amelanotic, dar nu melanotic. Phytother. Res. 2020; 34 :173–183. doi: 10.1002/ptr.6513. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.

Chauhan PS, Kumarasamy M., Sosnik A., Danino D. Termostabilitate îmbunătățită și activitate anticanceroasă în celulele canceroase de sân ale lacazei imobilizate pe nanoparticule stabilizate cu pluronic. ACS Appl. Mater. Interfețe. 2019; 11 :39436–39448. doi: 10.1021/acsami.9b11877. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.

Roca-Lema D., Martinez-Iglesias O., Fernandez de Ana Portela C., Rodriguez-Blanco A., Valladares-Ayerbes M., Diaz-Diaz A., Casas-Pais A., Prego C., Figueroa A. Efectul antiproliferativ și antiinvaziv in vitro al extractelor bogate în polizaharide din Trametes versicolor și Grifola frondosa în celulele canceroase de colon. Int. J. Med. Sci. 2019; 16 :231–240. doi: 10.7150/ijms.28811. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.

Shnyreva AV, Shnyreva AA, Espinoza C., Padron JM, Trigos A. Activitatea antiproliferativă și citotoxicitatea unor ciuperci medicinale care distrug lemnul din Rusia. Int. J. Med. Ciuperci. 2018; 20 :1–11. doi: 10.1615/IntJMedMushrooms.2018025250. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.

Knezevic A., Stajic M., Sofrenic I., Stanojkovic T., Milovanovic I., Tesevic V., Vukojevic J. Activitatea antioxidantă, antifungică, citotoxică și antineurodegenerativă a speciilor selectate de Trametes din Serbia. Plus unu. 2018; 13 :e0203064. doi: 10.1371/journal.pone.0203064. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.

Ricciardi MR, Licchetta R., Mirabilii S., Scarpari M., Parroni A., Fabbri AA, Cescutti P., Reverberi M., Fanelli C., Tafuri A. Preclinical Antileukemia Activity of Tramesan: A Newly Identified Bioactive Fungal metabolit. Oxid. Med. Cell Longev. 2017; 2017 :5061639. doi: 10.1155/2017/5061639. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.

Luo KW, Yue GG, Ko CH, Lee JK, Gao S., Li LF, Li G., Fung KP, Leung PC, Lau CB Efecte anti-tumorale și anti-metastaze in vivo și in vitro ale Coriolus versicolor apos extract pe carcinom mamar 4T1 la șoarece. Fitomedicina. 2014; 21 :1078–1087. doi: 10.1016/j.phymed.2014.04.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.

Hirahara N., Edamatsu T., Fujieda A., Fujioka M., Wada T., Tajima Y. Polizaharida-K legată de proteine induce apoptoza prin mitocondrii și căi dependente de protein kinaza activată de mitogen p38 în promielomonocitoza HL-60 celule leucemice. Oncol. Rep. 2013; 30 :99–104. doi: 10.3892/or.2013.2412. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.

Hirahara N., Edamatsu T., Fujieda A., Fujioka M., Wada T., Tajima Y. Polizaharida-K legată de proteine (PSK) induce apoptoza prin calea protein kinazei activate de mitogen p38 în leucemia promielomonocitară HL-60 celule. Anticancer Res. 2012; 32 :2631–2637. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.

Hirahara N., Fujioka M., Edamatsu T., Fujieda A., Sekine F., Wada T., Tanaka T. Polizaharida-K legată de proteine (PSK) induce apoptoza și inhibă proliferarea celulelor HL-60 de leucemie promielomonocitară . Anticancer Res. 2011; 31 :2733–2738. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.

Hsieh TC, Wu JM Reglarea tranziției ciclului celular și inducerea apoptozei în celulele leucemice HL-60 prin combinația de Coriolus versicolor și Ganoderma lucidum . Int. J. Mol. Med. 2013; 32 :251–257. doi: 10.3892/ijmm.2013.1378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.

Wang DF, Lou N., Li XD Efectul polizaharidei Coriolus versicolor -B asupra caracteristicilor biologice ale liniei celulare de carcinom esofagian uman eca109. Cancer Biol. Med. 2012; 9 :164–167. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.

Luk SU, Lee TK, Liu J., Lee DT, Chiu YT, Ma S., Ng IO, Wong YC, Chan FL, Ling MT Efectul chimiopreventiv al PSP prin țintirea populației asemănătoare celulelor stem de cancer de prostată. Plus unu. 2011; 6 :e19804. doi: 10.1371/annotation/0f6309be-936c-4974-97bf-ed3a98289cd9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.

Wan JM, Sit WH, Yang X., Jiang P., Wong LL Polizaharopeptidele derivate din Coriolus versicolor potențează citotoxicitatea specifică fazei S a camptotecinei (CPT) asupra celulelor leucemiei umane HL-60. Bărbie. Med. 2010; 5:16 . doi: 10.1186/1749-8546-5-16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.

Harhaji L., Mijatovic S., Maksimovic-Ivanic D., Stojanovic I., Momcilovic M., Maksimovic V., Tufegdzic S., Marjanovic Z., Mostarica-Stojkovic M., Vucinic Z., et al. Efectul antitumoral al extractului de metanol de Coriolus versicolor împotriva celulelor melanomului B16 de șoarece: studiu in vitro și in vivo. Food Chim. Toxicol. 2008; 46 :1825–1833. doi: 10.1016/j.fct.2008.01.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.

Wan JM, Sit WH, Louie JC Polizaharopeptida îmbunătățește activitatea anticanceroasă a doxorubicinei și a etoposidei asupra celulelor canceroase de sân umane ZR-75-30. Int. J. Oncol. 2008; 32 :689–699. doi: 10.3892/ijo.32.3.689. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.

Jimenez-Medina E., Berruguilla E., Romero I., Algarra I., Collado A., Garrido F., Garcia-Lora A. Imunomodulatorul PSK induce activitate citotoxică in vitro în liniile celulare tumorale prin oprirea ciclului celular și inducerea apoptozei. BMC Cancer. 2008; 8:78 . doi: 10.1186/1471-2407-8-78. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.

Chan SL, Yeung JH Efectele peptidei polizaharide (PSP) din Coriolus versicolor asupra farmacocineticii ciclofosfamidei la șobolan și citotoxicității în celulele HepG2. Food Chim. Toxicol. 2006; 44 :689–694. doi: 10.1016/j.fct.2005.10.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.

Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan H., Lau CB Extractul de Coriolus versicolor (Yunzhi) atenuează creșterea xenogrefelor de leucemie umană și induce apoptoza prin calea mitocondrială. Oncol. Rep. 2006; 16 :609–616. doi: 10.3892/or.16.3.609. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.

Hsieh TC, Wu P., Park S., Wu JM Inducerea modificărilor ciclului celular și modularea exprimării proteinei de reglare a semnalizării apoptogene/anti-apoptotice și extracelulare prin extracte de apă ale complementului BMC I’m-Yunity (PSP). Altern. Med. 2006; 6:30 . doi: 10.1186/1472-6882-6-30. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.

Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan H., Lau CB Activitatea diferențială antitumorală a extractului de Coriolus versicolor (Yunzhi) prin calea apoptotică dependentă de p53 și/sau Bcl-2 la om celule de cancer mamar. Cancer Biol. Acolo. 2005; 4 :638–644. doi: 10.4161/cbt.4.6.1721. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.

Hui KP, Sit WH, Wan JM Inducerea opririi celulelor în faza S și a activării caspazei de către peptida polizaharidă izolată din Coriolus versicolor a îmbunătățit activitatea dependentă de ciclul celular și moartea celulară apoptotică a doxorubicicinei și etoposidei, dar nu și citarabinei în celulele HL-60. Oncol. Rep. 2005; 14 :145–155. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.

Yang X., Sit WH, Chan DK, Wan JM Procesul de moarte celulară a agentului anticancer polizaharidă-peptidă (PSP) în celulele leucemice promielocitare umane HL-60. Oncol. Rep. 2005; 13 :1201–1210. doi: 10.3892/or.13.6.1201. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.

Zeng F., Hon CC, Sit WH, Chow KY, Hui RK, Law IK, Ng VW, Yang XT, Leung FC, Wan JM Caracterizarea moleculară a apoptozei induse de Coriolus versicolor PSP în celulele leucemice promielotice umane HL-60 folosind microarray ADNc. Int. J. Oncol. 2005; 27 :513–523. doi: 10.3892/ijo.27.2.513. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.

Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS Activitățile citotoxice ale extractului de Coriolus versicolor (Yunzhi) asupra celulelor de leucemie și limfom uman prin inducerea apoptozei. Life Sci. 2004; 75 :797–808. doi: 10.1016/j.lfs.2004.04.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.

Mao XW, Green LM, Gridley DS Evaluarea efectelor polizaharopeptidelor împotriva gliomului C6 în combinație cu radiații. Oncologie. 2001; 61 :243–253. doi: 10.1159/000055381. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.

Hsieh TC, Wu JM Creșterea celulelor și activitățile de modulare a genelor ale lui Yunzhi (Windsor Wunxi) din ciuperca Trametes versicolor în celulele cancerului de prostată uman dependente de androgeni și insensibile la androgeni. Int. J. Oncol. 2001; 18 :81–88. doi: 10.3892/ijo.18.1.81. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.

Aoyagi H., Iino Y., Takeo T., Horii Y., Morishita Y., Horiuchi R. Efectele OK-432 (picibanil) asupra receptorilor de estrogeni ai celulelor MCF-7 și potențarea efectelor antiproliferative ale tamoxifenului în combinație cu OK-432. Oncologie. 1997; 54 :414–423. doi: 10.1159/000227728. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.

Dong Y., Kwan CY, Chen ZN, Yang MM Efecte antitumorale ale unei fracțiuni de peptidă polizaharidă rafinată izolată din Coriolus versicolor : studii in vitro și in vivo. Res. comun. Mol. Pathol Pharmacol. 1996; 92 :140–148. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.

Kobayashi Y., Kariya K., Saigenji K., Nakamura K. Îmbunătățirea activității anticanceroase a cisdiaminedicloroplatinum prin polizaharida legată de proteine de Coriolus versicolor QUEL (PS-K) in vitro. Cancer Biother. 1994; 9 :351–358. doi: 10.1089/cbr.1994.9.351. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.

Kobayashi Y., Kariya K., Saigenji K., Nakamura K. Suprimarea creșterii celulelor canceroase in vitro de către polizaharida legată de proteine a Coriolus versicolor QUEL (PS-K) cu activitate de imitare a SOD. Cancer Biother. 1994; 9 :63–69. doi: 10.1089/cbr.1994.9.63. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.

Yang MM, Chen Z., Kwok JS Efectul anti-tumoral al unei polipeptide mici din Coriolus versicolor (SPCV) Am. J. Chin. Med. 1992; 20 :221–232. doi: 10.1142/S0192415X92000230. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.

Kim F., Sakagami H., Tanuma S., Konno K. Stimularea diferențierii celulelor leucemice mielogene umane induse de interferon gamma prin subfracția PSK cu greutate moleculară mare. Anticancer Res. 1990; 10 :55–58. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.

Ko CH, Yue GG, Gao S., Luo KW, Siu WS, Shum WT, Shiu HT, Lee JK, Li G., Leung PC și colab. Evaluarea utilizării combinate a acidului zoledronic metronomic și Coriolus versicolor în modelul de șoarece cu cancer de sân intratibial. J. Etnofarmacol. 2017; 204 :77–85. doi: 10.1016/j.jep.2017.04.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.

Wenner CA, Martzen MR, Lu H., Verneris MR, Wang H., Slaton JW Polysaccharide-K mărește supresia tumorală indusă de docetaxel și răspunsul imun antitumoral într-un model murin imunocompetent de cancer de prostată uman. Int. J. Oncol. 2012; 40 :905–913. doi: 10.3892/ijo.2011.1292. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.

Jiang J., Thyagarajan-Sahu A., Loganathan J., Eliaz I., Terry C., Sandusky GE, Sliva D. BreastDefend previne metastazele cancerului de la sân la plămâni într-un model animal ortotopic de sân uman triplu negativ cancer. Oncol. Rep. 2012; 28 :1139–1145. doi: 10.3892/or.2012.1936. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.

Coles M., Toth B. Lipsa prevenirii cancerului intestinal gros prin VPS, un extract din ciuperca Coriolus versicolor . In Vivo. 2005; 19 :867–871. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.

Ho JC, Konerding MA, Gaumann A., Groth M., Liu WK Polizaharopeptida fungică inhibă angiogeneza tumorii și creșterea tumorii la șoareci. Life Sci. 2004; 75 :1343–1356. doi: 10.1016/j.lfs.2004.02.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.

Fujii T., Saito K., Matsunaga K., Oguchi Y., Ikuzawa M., Furusho T., Taguchi T. Prelungirea perioadei de supraviețuire cu modificatorul răspunsului biologic PSK la șobolani purtători de N-metil-N-nitrozuree -tumori induse ale glandelor mamare. In Vivo. 1995; 9 :55–57. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.

Chay WY, Tham CK, Toh HC, Lim HY, Tan CK, Lim C., Wang WW, Choo SP Coriolus versicolor (Yunzhi) Utilizare ca terapie la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat cu funcție hepatică deficitară sau care nu sunt apți pentru terapia standard . J. Altern. Completa. Med. 2017; 23 :648–652. doi: 10.1089/acm.2016.0136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.

Brown DC, Reetz J. Polizaharopeptida cu un singur agent întârzie metastazele și îmbunătățește supraviețuirea în hemangiosarcomul natural. Evid. Complement pe bază alternativ. Med. 2012; 2012 :384301. doi: 10.1155/2012/384301. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.

Eliza WL, Fai CK, Chung LP Eficacitatea lui Yun Zhi (Coriolus versicolor) asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer: revizuire sistematică și meta-analiză. Brevetul recent. Inflamm. Medicament pentru alergii Discov. 2012; 6 :78–87. doi: 10.2174/187221312798889310. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.

Kataoka T., Oh-hashi F., Tsukagoshi S., Sakurai Y. Inducerea îmbunătățită a rezistenței imune prin vaccinul L1210 legat de concanavalin A și un imunopotențiator preparat din Coriolus versicolor. Cancer Res. 1977; 37 :4416–4419. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.

Mori H., Mihara M., Teshima K., Uesugi U., Xu Q., Sakamoto O., Koda A. Efectul imunostimulatorilor și agenților antitumorali asupra producției de factor de necroză tumorală (TNF). Int. J. Imunofarmacol. 1987; 9 :881–892. doi: 10.1016/0192-0561(87)90004-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.

Qian ZM, Xu MF, Tang PL Peptida polizaharidă (PSP) restabilește imunosupresia indusă de ciclofosfamidă la șobolani. A.m. J. Chin. Med. 1997; 25 :27–35. doi: 10.1142/S0192415X97000068. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.

Kohgo Y., Hirayama Y., Sakamaki S., Matsunaga T., Ohi S., Kuga T., Kato J., Niitsu Y. Recuperarea îmbunătățită a mielosupresiei după chimioterapie la șoareci prin administrarea combinată de PSK și diferite citokine. Acta Haematol. 1994; 92 :130–135. doi: 10.1159/000204202. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.

Fujii T., Kano T., Saito K., Kobayashi Y., Iijima H., Matsumoto T., Yoshikumi C., Taguchi T. Efectul PSK asupra imunității interzise a șoarecilor splenectomizați. Anticancer Res. 1987; 7 :845–848. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.

Matsunaga K., Morita I., Oguchi Y., Fujii T., Yoshikumi C., Nomoto K. Restaurarea răspunsului imun printr-un modificator de răspuns biologic, PSK, la șoareci în vârstă care poartă tumoră transplantabilă singenică. J. Clin. laborator. Imunol. 1987; 24 :143–149. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.

Matsunaga K., Morita I., Oguchi Y., Fujii T., Yoshikumi C., Nomoto K. Efectul competitiv al PSK împotriva efectului imunosupresor indus în serurile șoarecilor purtători de tumori singeneice. Gan To Kagaku Ryoho. 1986; 13 :3461–3467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66.

Matsunaga K., Morita I., Oguchi Y., Fujii T., Yoshikumi C., Nomoto K. Restaurarea răspunsului imunologic de către PSK la animalele purtătoare de tumori. Gan To Kagaku Ryoho. 1986; 13 :3468–3475. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.

Matsunaga K., Morita I., Oguchi Y., Fujii T., Yoshikumi C., Nomoto K. Restaurarea răspunsurilor imune deprimate prin PSK la șoarecii C3H/He purtând tumora X5563 singenică. Gan To Kagaku Ryoho. 1986; 13 :3453–3460. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.

Hattori T., Hamai Y., Ikeda T., Takiyama W., Hirai T., Miyoshi Y. Timpul de supraviețuire al șobolanilor purtători de tumori în raport cu stresul operator și imunopotențiatorii. Jpn. J. Surg. 1982; 12 :143–147. doi: 10.1007/BF02469383. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.

Mayer P., Drews J. Efectul unei polizaharide legate de proteine din Coriolus versicolor asupra parametrilor imunologici și infecțiilor experimentale la șoareci. Infecţie. 1980; 8 :13–21. doi: 10.1007/BF01677393. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.

Li XY, Wang JF, Zhu PP, Liu L., Ge JB, Yang SX Îmbunătățirea imunității unei peptide polizaharide izolate din Coriolus versicolor . Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1990; 11 :542–545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71.

Kanoh T., Saito K., Matsunaga K., Oguchi Y., Taniguchi N., Endoh H., Yoshimura M., Fujii T., Yoshikumi C. Îmbunătățirea efectului antitumoral prin utilizarea concomitentă a unui anticorp monoclonal și polizaharidă legată de proteină PSK la șoarecii care poartă o linie de celule canceroase umane. In Vivo. 1994; 8 :241–245. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.

Matsunaga K., Iijima H., Aota M., Oguchi Y., Fujii T., Yoshikumi C., Nomoto K. Îmbunătățirea activităților celulelor efectoare la șoareci care poartă plasmacitomul singenic X5563 printr-un modificator de răspuns biologic, PSK. J. Clin. laborator. Imunol. 1992; 37 :21–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.

Matsunaga K., Morita I., Iijima H., Endoh H., Oguchi Y., Yoshimura M., Fujii T., Yoshikumi C., Nomoto K. Efectele modificatorilor de răspuns biologic cu diferite moduri de acțiune utilizate separat și împreună asupra răspunsurilor imune la șoarecii cu tumori singeneice. J. Int. Med. Res. 1992; 20 :406–421. doi: 10.1177/030006059202000506. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.

Matsunaga K., Morita I., Iijima H., Endo H., Oguchi Y., Yoshimura M., Fujii T., Yoshikumi C., Nomoto K. Competitive action of a biological response modificator, PSK, on a humoral factor imunosupresor produs la gazdele purtătoare de tumori. J. Clin. laborator. Imunol. 1990; 31 :127–136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75.

Liu WK, Ng TB, Sze SF, Tsui KW Activarea macrofagelor peritoneale prin polizaharopeptidă din ciupercă, Coriolus versicolor. Imunofarmacologie. 1993; 26 :139–146. doi: 10.1016/0162-3109(93)90006-C. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.

Sakagami H., Sugaya K., Utsumi A., Fujinaga S., Sato T., Takeda M. Stimularea de către PSK a producției de interleukină-1 de către celulele mononucleare din sângele periferic uman. Anticancer Res. 1993; 13 :671–675. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.

Jedrzejewski T., Pawlikowska M., Piotrowski J., Kozak W. Polizaharidele legate de proteine din Coriolus versicolor atenuează sinteza indusă de LPS a citokinelor proinflamatorii și stimulează proliferarea PBMC. Imunol. Lett. 2016; 178 :140–147. doi: 10.1016/j.imlet.2016.08.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.

Pawlikowska M., Jędrzejewski T., Piotrowski J., Kozak W. Hipertermia cu febră inhibă răspunsul imun al celulelor la polizaharidele legate de proteine derivate din extractul de Coriolus versicolor . Mol. Imunol. 2016; 80 :50–57. doi: 10.1016/j.molimm.2016.10.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.

Kowalczewska M., Piotrowski J., Jedrzejewski T., Kozak W. Peptidele polizaharide din Coriolus versicolor exercită efecte imunomodulatoare diferențiate asupra limfocitelor din sânge și asupra liniei celulare de cancer de sân MCF-7 in vitro. Imunol. Lett. 2016; 174 :37–44. doi: 10.1016/j.imlet.2016.04.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.

Quayle K., Coy C., Ztandish L., Lu H. Agonistul TLR2 din polizaharida-K este o lipidă distinctă structural care acționează sinergic cu beta-glucanul legat de proteină. J. Nat. Med. 2015; 69 :198–208. doi: 10.1007/s11418-014-0879-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.

Wang Z., Dong B., Feng Z., Yu S., Bao Y. Un studiu asupra mecanismului imunomodulator al polizaharopeptidei mediat de calea de semnalizare TLR4. BMC Immunol. 2015; 16:34 . doi: 10.1186/s12865-015-0100-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.

Yang SF, Zhuang TF, Si YM, Qi KY, Zhao J. Polizaharidele ciupercilor Coriolus versicolor exercită efecte imunoreglatoare asupra celulelor B de șoarece prin intermediul membranei Ig și TLR-4 pentru a activa căile de semnalizare MAPK și NF-κB. Mol. Imunol. 2015; 64 :144–151. doi: 10.1016/j.molimm.2014.11.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.

Koido S., Homma S., Okamoto M., Namiki Y., Takakura K., Takahara A., Odahara S., Tsukinaga S., Yukawa T., Mitobe J. și colab. Fuziunile combinate de celule dendritice/tumorale activate de TLR2/4 induc limfocite T citotoxice augmentate. Plus unu. 2013; 8 :e59280. doi: 10.1371/journal.pone.0059280. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.

Engel AL, Sun GC, Gad E., Rastetter LR, Strobe K., Yang Y., Dang Y., Disis ML, Lu H. Polizaharida legată de proteine activează celulele dendritice și îmbunătățește răspunsul celulelor T specifice OVA ca vaccin adjuvant. Imunobiologie. 2013; 218 :1468–1476. doi: 10.1016/j.imbio.2013.05.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.

Sekhon BK, Sze DM, Chan WK, Fan K., Li GQ, Moore DE, Roubin RH PSP activează monocitele în celulele mononucleare din sângele periferic uman în repaus: implicații imunomodulatoare pentru tratamentul cancerului. Food Chim. 2013; 138 :2201–2209. doi: 10.1016/j.foodchem.2012.11.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.

Kuan YC, Wu YJ, Hung CL, Sheu F. Proteina Trametes versicolor YZP activează limfocitele B reglatoare – Identificarea genelor prin asamblarea de novo și analiza funcției într-un model de colită acută murină. Plus unu. 2013; 8 :e72422. doi: 10.1371/journal.pone.0072422. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.

Lu H., Yang Y., Gad E., Inatsuka C., Wenner CA, Disis ML, Standish LJ TLR2 agonist PSK activează celulele NK umane și îmbunătățește efectul antitumoral al terapiei cu anticorpi monoclonali vizați de HER2. Clin. Cancer Res. 2011; 17 :6742–6753. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1142. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.

Price LA, Wenner CA, Sloper DT, Slaton JW, Novack JP Rol pentru receptorul de tip toll 4 în secreția de TNF-alfa de către macrofagele murine ca răspuns la polizaharidă Krestin, un extract de ciuperci Trametes versicolor . Fitoterapia. 2010; 81 :914–919. doi: 10.1016/j.fitote.2010.06.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.

Li W., Liu M., Lai S., Xu C., Lu F., Xiao X., Bao Y. Efectele imunomodulatoare ale polizaharopeptidei (PSP) în PBMC umane prin reglarea căilor de transducție imunosemnal TRAF6/TLR. Imunofarmacol. Imunotoxicol. 2010; 32 :576–584. doi: 10.3109/08923971003586876. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.

Maruyama S., Akasaka T., Yamada K., Tachibana H. Polizaharida-K legată de proteine (PSK) a îmbunătățit direct producția de IgM în linia de celule B umane BALL-1. Biomed. Pharmacother. 2009; 63 :409–412. doi: 10.1016/j.biopha.2008.08.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.

Lee CL, Sit WH, Jiang PP, So IW, Wan JM Polizaharopeptida imită echilibrul de citokine Th1/Th2 mediat de ciclosporină pentru suprimarea proliferării celulelor T umane activate prin căile MAPKp38 și STAT5. J. Pharm. Pharmacol. 2008; 60 :1491–1499. doi: 10.1211/jpp.60.11.0010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.

Ho CY, Lau CB, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS Efectul diferențial al extractului de Coriolus versicolor (Yunzhi) asupra producției de citokine de către limfocitele murine in vitro. Int. Imunofarmacol. 2004; 4 :1549–1557. doi: 10.1016/j.intimp.2004.07.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.

Kanazawa M., Mori Y., Yoshihara K., Iwadate M., Suzuki S., Endoh Y., Ohki S., Takita K., Sekikawa K., Takenoshita S. Efectul PSK asupra maturării celulelor dendritice derivat din monocite din sângele periferic uman. Imunol. Lett. 2004; 91 :229–238. doi: 10.1016/j.imlet.2003.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.

Asai K., Kato H., Hirose K., Akaogi K., Kimura S., Mukai S., Inoue M., Yamamura Y., Sano H., Sugino S. și colab. Imunomodularea indusă de PSK și OK-432 a expresiei genei sintazei de oxid nitric (NO) inductibil în leucocite polimorfonucleare peritoneale de șoarece și citotoxicitate mediată de NO. Imunofarmacol. Imunotoxicol. 2000; 22 :221–235. doi: 10.3109/08923970009016417. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.

Jedrzejewski T., Piotrowski J., Pawlikowska M., Wrotek S., Kozak W. Extract din ciuperca Coriolus versicolor previne parțial dezvoltarea toleranței la endotoxină prin menținerea răspunsului febril și creșterea generației de IL-6. J. Therm. Biol. 2019; 83 :69–79. doi: 10.1016/j.jtherbio.2019.05.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.

Awadasseid A., Eugene K., Jamal M., Hou J., Musa Hago A., Gamallat Y., Meyiah A., Bamba D., Gift C., Abdalla M. și colab. Efectul glucanului Coriolus versicolor asupra stimulării producției de citokine la șoarecii purtători de sarcom 180. Biomed. Rep. 2017; 7 :567–572. doi: 10.3892/br.2017.999. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.

Sekhon BK, Roubin RH, Li Y., Devi PB, Nammi S., Fan K., Sze DM Evaluarea glicoproteinelor imunomodulatoare selectate ca adjuvant la imunoterapia cancerului. Plus unu. 2016; 11 :e0146881. doi: 10.1371/journal.pone.0146881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.

Jedrzejewski T., Piotrowski J., Kowalczewska M., Wrotek S., Kozak W. Peptida polizaharidă din Coriolus versicolor induce extensia legată de interleukina 6 a febrei endotoxinelor la șobolani. Int. J. Hyperth. 2015; 31 :626–634. doi: 10.3109/02656736.2015.1046953. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.

Jedrzejewski T., Piotrowski J., Wrotek S., Kozak W. Peptida polizaharidă induce o scădere a temperaturii corpului dependentă de factorul de necroză tumorală la șobolani. J. Therm. Biol. 2014; 44 :1–4. doi: 10.1016/j.jtherbio.2014.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.

Chan SL, Yeung JH Peptide polizaharide din tulpina COV-1 de Coriolus versicolor induc hiperalgezia prin eliberarea mediatorului inflamator la șoarece. Life Sci. 2006; 78 :2463–2470. doi: 10.1016/j.lfs.2005.10.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.

Jeong SC, Yang BK, Kim GN, Jeong H., Wilson MA, Cho Y., Rao KS, Song CH Activitatea de stimulare a macrofagelor a polizaharidelor extrase din corpurile fructifere de Coriolus versicolor (ciuperca coadă de curcan) J. Med. Alimente. 2006; 9 :175–181. doi: 10.1089/jmf.2006.9.175. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.

Mao XW, Archambeau JO, Gridley DS Imunoterapie cu interleukină-2 în doză mică și o polizaharopeptidă derivată din Coriolus versicolor . Cancer Biother. Radiopharm. 1996; 11 :393–403. doi: 10.1089/cbr.1996.11.393. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.

Wu D., Han SN, Bronson RT, Smith DE, Meydani SN Suplimentarea alimentară cu glucan legat de proteine derivate din ciuperci nu îmbunătățește funcția imunitară la șoarecii tineri și bătrâni. J. Nutr. 1998; 128 :193–197. doi: 10.1093/jn/128.2.193. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.

Wang J., Dong B., Tan Y., Yu S., Bao YX Un studiu privind imunomodularea polizaharopeptidei prin calea de semnalizare TLR4-TIRAP/MAL-MyD88 în PBMC de la pacienții cu cancer de sân. Imunofarmacol. Imunotoxicol. 2013; 35 :497–504. doi: 10.3109/08923973.2013.805764. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.

Ito G., Tanaka H., Ohira M., Yoshii M., Muguruma K., Kubo N., Yashiro M., Yamada N., Maeda K., Sawada T., et al. Corelația dintre eficacitatea imunochimioterapiei adjuvante postoperatorii PSK pentru cancerul gastric și expresia MHC clasa I. Exp. Acolo. Med. 2012; 3 :925–930. doi: 10.3892/etm.2012.537. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.

Torkelson CJ, Sweet E., Martzen MR, Sasagawa M., Wenner CA, Gay J., Putiri A., Standish LJ Phase 1 Clinical trial of Trametes versicolor in women with mamar cancer. ISRN Oncol. 2012; 2012 :251632. doi: 10.5402/2012/251632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.

Tanaka H., Muguruma K., Kubo N., Amano R., Noda E., Yamada N., Yashiro M., Maeda K., Sawada T., Ohira M. și colab. Efectul PSK asupra recurenței cancerului gastric stadiul II/III. Gan To Kagaku Ryoho. 2010; 37 :2258–2260. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108.

Tsang KW, Lam CL, Yan C., Mak JC, Ooi GC, Ho JC, Lam B., Man R., Sham JS, Lam WK Peptida polizaharidă Coriolus versicolor încetinește progresia cancerului pulmonar cu celule non-mici avansate. Respir. Med. 2003; 97 :618–624. doi: 10.1053/rmed.2003.1490. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.

Zhong L., Yan P., Lam WC, Yao L., Bian Z. Coriolus versicolor și produse naturale legate de Ganoderma lucidum ca terapie adjuvantă pentru cancere: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Față. Pharmacol. 2019; 10 :703. doi: 10.3389/fphar.2019.00703. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.

Wong CK, Bao YX, Wong EL, Leung PC, Fung KP, Lam CW Activitățile imunomodulatoare ale lui Yunzhi și Danshen la pacienții cu cancer de sân post-tratament. A.m. J. Chin. Med. 2005; 33 :381–395. doi: 10.1142/S0192415X05002990. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.

Wong CK, Tse PS, Wong EL, Leung PC, Fung KP, Lam CW Efectele imunomodulatoare ale capsulelor yun zhi și danshen la subiecții de sănătate – un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat. Int. Imunofarmacol. 2004; 4 :201–211. doi: 10.1016/j.intimp.2003.12.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.

Kariya K., Nakamura K., Nomoto K., Matama S., Saigenji K. Mimând activitatea superoxid dismutazei prin polizaharida legată de proteine de Coriolus versicolor QUEL și ameliorarea stresului oxidativ pentru pacienții cu cancer. Mol. Biother. 1992; 4 :40–46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]113.

Maehara Y., Inutsuka S., Takeuchi H., Baba H., Kusumoto H., Sugimachi K. PSK postoperator și imunochimioterapie OK-432 pentru pacienții cu cancer gastric. Cancer Chemother. Pharmacol. 1993; 33 :171–175. doi: 10.1007/BF00685337. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.

Kobayashi Y., Kariya K., Saigenji K., Nakamura K. Reducerea stresului oxidativ pentru gazdele purtătoare de cancer prin polizaharida legată de proteine de Coriolus versicolor QUEL cu activitate de imitare a SOD. Cancer Biother. 1994; 9 :55–62. doi: 10.1089/cbr.1994.9.55. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115.

Wei WS, Tan JQ, Guo F., Ghen HS, Zhou ZY, Zhang ZH, Gui L. Efectele polizaharidelor Coriolus versicolor asupra activităților superoxid dismutazei la șoareci. Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1996; 17 :174–178. [ PubMed ] [ Google Scholar ]116.

Li X., Chen P., Zhang P., Chang Y., Cui M., Duan J. Beta-glucanul legat de proteine din Coriolus versicolor are potențialul de utilizare împotriva obezității. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2019; 63 :e1801231. doi: 10.1002/mnfr.201801231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.

Xian HM, Che H., Qin Y., Yang F., Meng SY, Li XG, Bai YL, Wang LH Coriolus versicolor extract apos ameliorează rezistența la insulină cu căile de semnalizare PI3K/Akt și p38 MAPK implicate în mușchiul scheletic diabetic. Phytother. Res. 2018; 32 :551–560. doi: 10.1002/ptr.6007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.

Wang K., Wang Z., Cui R., Chu H. Polizaharopeptida din Trametes versicolor blochează efectele de toleranță la durere și morfină a osteoartritei inflamatorii prin activarea receptorului canabinoid de tip 2. Int. J. Biol. Macromol. 2019; 126 :805–810. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2018.12.212. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.

Lim BO Coriolus versicolor suprimă boala inflamatorie intestinală prin inhibarea expresiei STAT1 și STAT6 asociate cu expresia IFN-gamma și IL-4. Phytother. Res. 2011; 25 :1257–1261. doi: 10.1002/ptr.3378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.

Gong S., Zhang HQ, Yin WP, Yin QZ, Zhang Y., Gu ZL, Qian ZM, Tang PL Implicarea interleukinei-2 în analgezia produsă de peptidele polizaharidice Coriolus versicolor . Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1998; 19 :67–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121.

Wang Y., Li H., Li Y., Zhao Y., Xiong F., Liu Y., Xue H., Yang Z., Ni S., Sahil A., și colab. Coriolus versicolor atenuează cardiomiopatia diabetică prin inhibarea fibrozei cardiace și activarea inflamazomului NLRP3. Phytother. Res. 2019; 33 :2737–2748. doi: 10.1002/ptr.6448. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.

Pramudya M., Wahyuningsih SPA Potențialul imunomodulator al polizaharidelor din Coriolus versicolor împotriva bacteriilor intracelulare Neisseria gonorrhoeae . Veterinar. Lume. 2019; 12 :735–739. doi: 10.14202/vetworld.2019.735-739. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.

Hor SY, Ahmad M., Farsi E., Lim CP, Asmawi MZ, Yam MF Toxicitatea orală acută și subcronică a extractului de apă standardizat de Coriolus versicolor la șobolani Sprague-Dawley. J. Etnofarmacol. 2011; 137 :1067–1076. doi: 10.1016/j.jep.2011.07.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.

Hoshi H., Saito H., Iijima H., Uchida M., Wada T., Ito G., Tanaka H., Sawada T., Hirakawa K. Anticorpul monoclonal polizaharid-K legat de proteine leagă substanța activă structura și neutralizează acțiunea antitumorală directă a compusului. Oncol. Rep. 2011; 25 :905–913. doi: 10.3892/or.2011.1155. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.

Cao Y., Xu X., Liu S., Huang L., Gu J. Ganoderma : A Cancer Imunotherapy Review. Front Pharmacol. 2018; 9 :1217. doi: 10.3389/fphar.2018.01217. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.

Verstak B., Stack J., Ve T., Mangan M., Hjerrild K., Jeon J., Stahl R., Latz E., Gay N., Kobe B. și colab. Adaptorul de semnalizare TLR TRAM interacționează cu TRAF6 pentru a media activarea răspunsului inflamator de către TLR4. J. Leukoc. Biol. 2014; 96 :427–436. doi: 10.1189/jlb.2A0913-487R. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Reaplicarea medicamentelor în oncologie (ReDO) —cimetidină ca agent anti-cancer

dec.17

Abstract

Cimetidina, primul antagonist al receptorului H ₂ în uz clinic larg, are proprietăți anti-cancer, care au fost elucidate într-o gamă largă de studii pre-clinice și clinice pentru o serie de tipuri diferite de cancer. Aceste date sunt rezumate și discutate în legătură cu o serie de mecanisme de acțiune distincte. Pe baza dovezilor prezentate, se propune ca cimetidina să se sinergizeze cu o serie de alte medicamente, inclusiv chimioterapice existente și că este necesară explorarea suplimentară a potențialului cimetidinei ca terapie anti-cancer. Mai mult, există dovezi convingătoare că administrarea de cimetidină în perioada perioperatorie poate oferi un beneficiu de supraviețuire în unele tipuri de cancer. O serie de combinații posibile cu alte medicamente sunt discutate în materialul suplimentar care însoțește această lucrare.

Utilizare curentă

Introducere

Cimetidina (CIM) este un antagonist al receptorului histaminic H ₂ (H2 RA), în aceeași clasă ca ranitidina, famotidina și nizatidina. Prin blocarea acțiunii histaminei asupra celulelor parietale gastrice, H ₂ RA sunt capabili să reducă producția de acid gastric și, într-adevăr, CIM, primul medicament din această clasă, a fost dezvoltat ca tratament pentru dispepsie. În afară de dispepsie, este utilizat și clinic pentru tratamentul ulcerelor peptice și pentru boala de reflux gastroesofagian (GERD). Denumirea comercială inițială a fost Tagamet (GlaxoSmithKline), dar medicamentul este acum disponibil pe scară largă ca generic. Este disponibil sub formă de medicament fără vânzare contra-vânzare în anumite țări, inclusiv în SUA.

Dozare

OIM CIM este disponibil sub formă de tabletă și sub formă de suspensie lichidă; poate fi, de asemenea, utilizat intravenos. Tabletele sunt disponibile în mod obișnuit ca doze de 200 mg, 400 mg și 800 mg. Pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal, doza de adult variază între 800 mg și 1600 mg pe zi, fie ca doze unice, fie divizate pe parcursul zilei, pentru o perioadă de 4-8 săptămâni. Pentru esofagita de reflux, doza este de 400 mg de patru ori pe zi, pentru o perioadă de 4-8 săptămâni. CIM este, de asemenea, utilizat pentru terapia de întreținere a ulcerelor gastrice și sindromului intestinului scurt la o doză zilnică de 400 mg, cu un tratament pe termen lung, care se extinde până la mai mult de 10 ani, în unele cazuri [ 1 ].

Toxicitate

CIM are toxicitate scăzută, cele mai frecvente reacții adverse fiind dureri de cap, amețeli, diaree și erupții cutanate. Reacțiile adverse rare includ ginecomastia, impotența reversibilă (raportată în special la pacienții care primesc doze foarte mari, de exemplu, în tratamentul sindromului Zollinger-Ellison) și, foarte rar, galactororee. Rareori, CIM a fost asociată și cu leucopenie reversibilă și trombocitopenie, efecte care pot fi deosebit de importante pentru pacienții cu cancer care pot suferi chimioterapie [ 2 ]. CIM este contraindicat în timpul sarcinii. La copiii cu vârsta peste un an, CIM oral poate fi utilizat în doză de 25-30 mg / kg greutate corporală pe zi, în doze divizate. Pentru copiii cu vârsta sub un an, a fost utilizată o doză de 20 mg / kg greutate corporală pe zi în doze divizate [ 3 ].

Farmacocinetica

Biodisponibilitatea CIM este de 60-75%, cu un timp de înjumătățire plasmatică de eliminare de aproximativ 2-3 ore. Eliminarea se face în principal prin rinichi, cu o excreție a medicamentului neschimbat între 60% și 40% în funcție de doză și metoda de administrare [ 4 ]. Concentrațiile plasmatice se ating la aproximativ o oră dacă sunt luate fără mâncare sau după 2 ore cu alimente. Atunci când este luat fără mâncare, există oa doua picătură în concentrația plasmatică după aproximativ 3 ore. Concentrația plasmatică maximă este abia afectată de alimente, cu valori de 1,18 ug / ml și, respectiv, 1,09 pg / ml, după o doză orală de 200 mg [ 5 ]. Concentrațiile plasmatice în timpul tratamentului continuu cu 1,0 g / zi au fost peste 1,0 ug / ml timp de 9 din 24 de ore [ 4 ].

CIM este un inhibitor al citocromului P450, prin multiple enzime (inclusiv CYP1A2, CYP2D6 și CYP3A, CYP3A3 / A4, CYP2C9 și CYP2C18), care poate avea un impact semnificativ asupra metabolismului unei game largi de medicamente [ 6 , 7 ] . În ceea ce privește chimioterapia, există dovezi, de exemplu, că utilizarea concomitentă de CIM și epirubicină poate ridica zona sub curba (ASC) atât a compusului părinte, cât și a principalilor metaboliți semnificativ la pacienții cu cancer de sân [ 8 ]. În timp ce acest lucru sugerează prudență în utilizarea clinică a CIM pentru pacienții cu cancer, există, de asemenea, un potențial pentru beneficii terapeutice dacă acest efect este utilizat în mod deliberat pentru a crește nivelul plasmatic sau pentru a întârzia eliminarea medicamentelor utilizate în scopuri anti-cancer, cum ar fi benzimidazolul anti -mebendazol helmintic [ 9 ].

Alte interacțiuni relevante

CIM a fost investigat ca agent pentru a reduce efectele secundare ale unor tratamente curente. Exemple includ utilizarea CIM oral (800 mg pe zi) pentru a reduce efectele secundare radioterapia ganglionilor para-aortici în tratamentul cancerului de col uterin [ 10 ] și în prevenirea flebitei induse de vinorelină folosind CIM intravenoasă [ 11 ]. Nefrotoxicitatea este un efect secundar grav al cisplatinei, un efect negativ mediat de transportul cationic organic 2 (OCT2) prin administrarea medicamentului în tubii proximali. CIM este un puternic inhibitor al OCT2, iar investigațiile in vitro au arătat că nu a modificat absorbția sau citotoxicitatea cisplatinei într-o linie celulară de cancer ovarian (IGROV-1) care exprimă niveluri ridicate de OCT2. Testele ulterioare la un model de șoarece au arătat nicio diminuare a efectului anti-tumoral al cisplatinei. La pacienții cu cancer la cap și gât, CIM concomitent (800 mg de două ori pe zi) nu a modificat expunerea la cisplatină nelegată, o măsură proxy a activității anti-tumorale [ 12 ].

Go to:

Dovadă pre-clinică în cancer – in vitro și in vivo

Interesul timpur pentru potențialele acțiuni anti-cancer de CIM a fost trezit de investigațiile privind relația dintre nivelurile de histamină și cancer, în special prin constatarea că nivelurile de histamină au fost crescute în țesuturile non-canceroase îndepărtate la șoarecii purtători de tumori [ 13 , 14 ] și scăderea plasmei, rezultat confirmat la om [ 15 ]. O investigație timpurie a sugerat că un agonist al receptorului histaminic H _{2 a} stimulat proliferarea celulară în carcinomul colonic indus de dimetilhidrazină la șobolani, efect inversat de CIM și alt H2 RA (metiamidă) și că un antagonist al receptorului H1 nu a avut niciun efect [ 16 ] . Rezultatele inițiale sugerează, de asemenea, că tratamentul cu metiamidă ar putea încetini creșterea tumorii și crește supraviețuirea la șoarecii purtători de sarcom [ 17 ].

Rezultate ulterioare in vivo au fost obținute, de asemenea, cu CIM la o serie de modele de șobolani și șoareci de către diferite grupuri de cercetare, cu atenție în special în special asupra mecanismelor imunomodulatoare [ 18 – 20 ]. Alte rezultate in vivo timpurii au indicat că CIM ar putea îmbunătăți efectul citotoxic al ciclofosfamidei la șoarecii masculi DBA2 injectați cu celule de leucemie P-388, crescând semnificativ timpul de supraviețuire [ 21 ]. Cu toate acestea, au existat probleme cu replicarea studiului și Hannant et al a fost raportat că rezultatele in vivo ale altor grupuri nu au putut fi reproduse [ 22 ]. În mod similar, potențarea efectului citotoxic al ciclofosfamidei nu a putut fi replicată cu un model de șoarece diferit, deși a fost raportată o potențare a efectului anti-tumoral al razoxanului [ 23 ].

O posibilă explicație pentru aceste rezultate mixte a fost sugerată de rezultatele la șoarecii DBA2 imunocompetenți și imunosuppressi, care au arătat că CIM a inversat creșterea accelerată a tumorilor implantate la șoarecii imunosupresați, cunoscute a avea niveluri mai mari de activitate a celulelor supresoare, dar nu au avut efect asupra șoarecilor normali ( deși într-una dintre cele trei experimente, tratamentul CIM a crescut creșterea tumorii la șoarecii normali, un rezultat posibil datorită creșterii tumorii atipic lent în acest experiment) [ 24 ].

Efectul CIM, adesea în combinație cu alți agenți, în special imunomodulatori, cum ar fi interferonul sau IL2, a continuat să fie explorat în numeroase studii in vivo într-o serie de tipuri de cancer, inclusiv melanom [ 25 ], cancer ovarian [ 26 ], colorectal cancer [ 27 ], tumori gastrice [ 28 ], cancer pancreatic [ 29 ], cancer pulmonar [ 30 ] și gliomuri [ 31 ] în anii de la începutul anilor ’80. Este dincolo de sfera acestei lucrări să rezumăm pe deplin această gamă largă de studii, doar câteva dintre acestea fiind menționate aici, în special, deoarece există o gamă comparabilă de lucrări clinice care sunt realizate și care sunt rezumate în secțiunea următoare. Cu toate acestea, trebuie menționat că dovezile clinice sunt de interes primar din punct de vedere al reapariției medicamentelor [ 32 ].

Go to:

Date umane despre cancer

Una dintre primele referințe la un efect anti-cancer al CIM provine dintr-un raport al două cazuri publicate în Lancet în 1979 [ 33 ]. În ambele cazuri, pacienții cu boală metastatică au prezentat o anumită regresie tumorală în urma tratamentului cu CIM. Aceasta, precum și oboseala ulterioară a rezultatelor la animale care s-au concentrat în primul rând pe rolul imunomodulator putativ al CIM, au inițiat numeroase studii clinice în utilizarea CIM în oncologie. Un sondaj complet nu depășește scopul acestei lucrări, dar rezultatele principale sunt rezumate mai jos, enumerate pentru acele tipuri de cancer pentru care există cel mai înalt nivel de dovezi clinice.

Cancer colorectal

Pe baza rezultatelor in vitro și in vivo anterioare [ 27 ], Adams și colaboratorii au investigat utilizarea CIM perioperator la pacienții supuși rezecției chirurgicale a cancerului colorectal. Pacienții de control au arătat căderi semnificative în proliferarea limfocitelor și imunitatea mediată de celule. În schimb, pacienții tratați cu CIM oral la o doză de 400 mg de două ori pe zi timp de minimum 5 zile preoperatorii, apoi intravenos timp de 2 zile postoperatorii, nu au arătat căderi semnificative în proliferarea limfocitelor sau imunitatea mediată de celule, indicând că CIM a ajutat la reducerea imunosupresiei postoperatorii în urma rezecției [ 34 ]. Au existat unele indicații că această diferență ar putea oferi unele beneficii clinice într-o continuare care a analizat supraviețuirea la 3 ani în două rapoarte ulterioare, care au arătat că, cu o monitorizare mediană la 30 de luni, supraviețuirea calculată de 3 ani a fost 93 % pentru pacienții tratați cu CIM și 59% pentru controale [ 35 , 36 ].

Într-un studiu randomizat, orbit, Svendsen și colab. Au tratat 192 de pacienți cu CIM orală, la o doză de 400 mg de două ori pe zi, după intervenția chirurgicală (rezecție sau exploratorie) pentru cancer (de 123 de pacienți) sau de cancer rectal (69 de pacienți) [ 37 ] . Tratamentul CIM a început în primele 3 săptămâni după operație și a continuat timp de 2 ani. Punctul final principal a fost mortalitatea specifică cancerului. La pacienții tratați cu intenție curativă (148 pacienți), nu a existat nicio diferență în acest punct final între brațele de tratament și control. Cu toate acestea, la stratificare, pacienții tratați cu tratament cu boală Dukes C au avut tendința spre o mai mică mortalitate specifică cancerului, deși acest lucru nu a atins semnificație statistică (reducere de 29%, interval de încredere de 90% 2-57%, p = 0,11 test de rang log) . Nu au existat diferențe între grupuri la pacienții tratați fără tratament.

Într-un alt studiu dublu orbit de CIM preoperator în Australia, 112 pacienți cu cancer colorectal au fost randomizați la doze mici (400 mg de două ori pe zi), doză mare (800 mg de două ori pe zi) sau brațe placebo [ 38 ]. Tratamentul a fost administrat timp de cinci zile înainte de excizia chirurgicală. Analiza de supraviețuire Kaplan-Meier a arătat că nu există diferențe semnificative între grupurile de tratament, deși a existat o tendință către avantajul de supraviețuire în grupul cu doze mari de CIM (800 mg) (p = 0,20, test log-rank). Cu toate acestea, stratificarea prin eroare de replicare (RER) tumori pozitive sau negative a arătat o diferență semnificativă statistic între grupul CIM cu doze mari și grupul placebo (p = 0,04, test log-rank) pentru pacienții cu tumori negative RER.

Un studiu randomizat multi-centru randomizat în Japonia a raportat supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu cancer colorectal tratați postoperator cu CIM oral, la o doză de 800 mg pe zi [ 39 ]. Un total de 72 de pacienți cu cancer colorectal și o tumoră primară de T2 sau T3 au fost înscriși, după excluderea pacienților care au fost tratați anterior cu chimioterapie, radioterapie sau imunoterapie sau care au avut mai multe cancere sau complicații severe. Dintre acești 72 de pacienți, doi nu au suferit rezecție curativă, trei nu au primit administrare adecvată de medicamente și trei a căror etapă a bolii a fost considerată necorespunzătoare pentru studiu au fost în continuare considerați neeligibili și au fost excluși din analiză. Restul de 64 de pacienți au fost alocați la întâmplare și nu a fost pierdut niciunul pentru urmărire. Toți pacienții au făcut rezecție curativă și apoi au primit 200 mg pe zi de 5-U oral timp de un an. În plus, grupul de tratament de 34 de pacienți a primit 800 mg pe zi de CIM pentru perioada de tratament de un an. În ambele grupuri, tratamentul a început după 2 săptămâni post-chirurgie. Urmărirea medie a fost de 10,7 ani și a arătat că rata de supraviețuire de 10 ani a grupului de tratament a fost de 84,6%, în timp ce cea a unui grup de control a fost de 49,8% (p <0,0001).

Un studiu de CIM oral în perioada perioperatorie la 49 de pacienți care suferă de tumori gastro-intestinale a investigat efectul asupra răspunsului imun, inclusiv 19 pacienți care suferă de cancer colorectal [ 40 ]. Pacienții au fost randomizați la CIM perioperator (24 de pacienți) sau de control (25 de pacienți), cu un număr egal de pacienți cu cancer colorectal (19) la fiecare braț. Pacienții din grupul de tratament au primit 400 mg de CIM orală de trei ori pe zi timp de 7 zile înainte și până în ziua intervenției chirurgicale, iar apoi CIM intravenos la 600 mg de două ori pe zi în timpul și post-chirurgie timp de 10 zile. Brațul de control a primit standard de îngrijire fără CIM. Punctele finale principale au fost măsurarea stării imune, incluzând limfocitele din sângele periferic, celulele killer naturale (NK) și limfocitele care se infiltrează în tumoră (TIL). Nu au fost evaluate rezultate clinice. În comparație cu numărul de sânge de la indivizi sănătoși, atât brațele de tratament cât și cele de control au arătat scăderea proporției de celule T totale, celule T ajutatoare și celule NK. Aceste modificări au fost inversate la pacienții din brațul CIM, care au arătat un număr semnificativ mai mare de a zecea zi postoperatorie decât cele de control. De asemenea, a fost semnificativă diferența numărului de pacienți care au crescut creșterea răspunsului TIL: 68% (17/25) dintre pacienții din grupul de tratament au avut răspunsuri semnificative la TIL și doar 25% (6/24) dintre cazuri au prezentat TIL. răspunsuri (p <0,01).

O revizuire Cochrane din 2012 a H ₂ RA ca tratamente adjuvante pentru cancerul colorectal rezecat a reunit date din șase studii clinice randomizate, dintre care cinci au utilizat CIM și unul utilizat ranitidină. Revizuirea a constatat o tendință către supraviețuirea îmbunătățită atunci când H ₂ RAs au fost utilizate ca terapie adjuvantă la pacienții care au o intervenție curativă pentru cancer colorectal (HR 0,70; IC 95% 0,48-1,03, P = 0,07). Cu toate acestea, analiza celor cinci studii CIM (cu date colectate pentru 421 de pacienți) a constatat o îmbunătățire semnificativă statistic a supraviețuirii globale (HR 0,53; IC 95% 0,32 până la 0,87) [ 41 ]. În general, autorii au concluzionat că: cimetidina pare să ofere un beneficiu de supraviețuire atunci când este administrat ca adjuvant la rezecția chirurgicală curativă a cancerelor colorectale .

melanomul

Primele dovezi clinice ale unui efect al CIM asupra melanomului au fost într-o serie de trei cazuri de melanom malign recurent tratate cu cumarin (în doză de 100 mg pe zi). CIM oral a fost început la o doză de 1000 mg pe zi, când acești pacienți nu mai răspundeau la tratamentul cumarinei. În aceste cazuri, a existat o regresie rapidă a leziunilor multiple și o îmbunătățire corespunzătoare și de lungă durată a stării fizice. Într-un alt caz, boala recurentă a fost tratată cu o doză mai mică de cumarină (25 mg) și CIM (1000 mg), dar boala a progresat rapid, iar pacientul a murit la scurt timp. Acest pacient nu a fost tratat anterior cu cumarină [ 42 ].

Un model similar a fost înregistrat la o serie de șase pacienți cu melanom, dintre care cinci aveau o boală diseminată, tratată cu interferon-alfa leucocit uman, cu puține dovezi de efect. Adăugarea CIM după o perioadă de 6–8 săptămâni a dus la o schimbare remarcabilă, cu remisiile complete observate la doi pacienți, o remisiune parțială la unul și stabilizarea bolii la un altul [ 43 ]. Aceiași autori au raportat ulterior la 20 de pacienți care au fost, de asemenea, tratați cu interferon-alfa fără răspunsuri obiective; introducerea ulterioară a CIM a dus la șase răspunsuri obiective, inclusiv cinci regresii complete și o regresie parțială extinsă și trei cazuri de stabilizare a bolii prelungite [ 44 ].

La acel moment, standardul tratamentului de îngrijire pentru melanomul metastatic era tratamentul cu dacarbazină sau nitrozoree, cu o rată de răspuns obiectivă de aproximativ 15% și supraviețuirea mediană totală de 4 luni [ 45 ].

O serie de șapte studii de fază II, la 191 de pacienți, asupra utilizării interferon-alfa 2a recombinant (rIFN-2a), singur și în combinație cu alți agenți, pentru tratamentul melanomului malign diseminat a fost realizat de Creagan et al . Unul dintre aceste studii a inclus CIM oral, în doză de 1200 mg pe zi (300 mg QID), ca imunostimulant [ 46 ]. Rata de răspuns pentru aceste studii diverse a variat de la 0% la 23%, cu o rată de răspuns totală de 14% (27 din 191 de pacienți), iar timpul mediu de supraviețuire a fost de 6 luni [ 47 ]. Cele mai bune răspunsuri, la 23%, au fost pentru monoterapie rIFN-2a sau rIFN-2a cu CIM, ceea ce sugerează niciun beneficiu suplimentar pentru CIM, deși a existat un nivel mai scăzut de toxicitate în grupul CIM.

Un studiu ulterior de faza II, realizat de un alt grup, a analizat combinația dintre interferon-alfa 2b, IL-2 și cisplatină în melanomul metastatic la un grup de 87 de pacienți, cu și fără CIM oral. S-a obținut o rată globală de răspuns de 27% la 82 de pacienți evaluabili pentru răspuns, cu durata mediană de răspuns de 7 luni și supraviețuirea mediană de 10,1 luni. Nu au existat diferențe semnificative între brațele CIM și non-CIM ale studiului [ 48 ].

Este posibil ca diferența dintre rezultatele dintre studiile anterioare și studiile ulterioare mai dezamăgitoare să fie legată de formulările diferite de interferon utilizate. Forma de interferon folosit de Flodgren și colab. A fost derivat de leucocite umane (HuIFN-alfa (Le)) [ 43 , 44 ], în timp ce lucrările lui Creagan et al [ 47 ] și Schmidt et al [ 48 ] au folosit interferonul 2 alfa recombinant. Interferonii derivați de om conțin o gamă mai largă de subtipuri alfa interferon decât interferonii recombinanti, care sunt, în mod normal, limitați la alfa 2a sau 2b, și există unele dovezi anecdotice că interferonii recombinanti ar putea să nu fie la fel de eficienți în stoparea dezvoltării tumorii [ 49 ]. Se poate ipoteza că CIM interacționează cu unele subtipuri alfa interferon suplimentare pentru a potența efectul și pentru a îmbunătăți răspunsul la tratament, așa cum se arată în studiile anterioare.

Investigarea CIM ca monoterapie în melanomul metastatic a fost, de asemenea, investigată în două mici studii de fază II, de către grupuri diferite. În primul studiu, 19 pacienți ne tratați anterior au fost tratați cu CIM oral la 1200 mg (QID 300 mg). Răspunsurile obiective au fost observate la trei (19%) pacienți, inclusiv un răspuns de lungă durată (16+ luni), un răspuns aproape complet (21+ luni) și un răspuns parțial (7 luni). Timpul mediu general până la progresie a fost de 1,4 luni, iar supraviețuirea totală a fost de 6 luni [ 45 ]. Un studiu ulterior de monoterapie CIM a implicat 15 pacienți naivi de tratament care au fost tratați cu CIM cu doze mari (600 mg QID), deși trei pacienți au prezentat o boală stabilă timp de 2 – 4 luni. Nu au fost înregistrate răspunsuri obiective, iar timpul mediu de supraviețuire a fost de 5,3 luni, ceea ce sugerează o activitate semnificativă mică ca monoterapie la acest grup de pacienți, deși toxicitatea a fost neglijabilă chiar și la această doză mare [ 50 ].

Gastric

Au apărut îngrijorări timpurii că tratamentul ulcerelor duodenale cu CIM ar putea atenua simptomele carcinomului gastric, mascând astfel evoluția bolii [ 51 ] sau că CIM în sine poate fi cancerigen și crește riscul de cancer gastric [ 52 ]. Cu toate acestea, supravegherea după punerea pe piață pe termen lung nu a arătat nicio asociere de acest gen [ 53 ].

Un raport din Danemarca a evaluat supraviețuirea generală a pacienților cu cancer gastric tratați cu CIM oral la 800 mg pe zi (400 mg BID) timp de 2 ani. În acest studiu dublu orbit, 181 de pacienți au fost randomizați la CIM sau placebo imediat după operație sau decizia de a nu opera. Supraviețuirea mediană în grupul CIM a fost de 450 de zile și 316 de zile în grupul placebo, un rezultat semnificativ statistic (p = 0.02, test log-rank). Ratele de supraviețuire relativă (CIM / placebo) au fost de 45% / 28% la 1 an, 22% / 13% la 2 ani, 13% / 7% la 3 ani, 9% / 3% la 4 ani și 2% / 0 % la 5 ani [ 54 ].

Cu toate acestea, un studiu mai mare randomizat, dublu-orb, în Marea Britanie, care a implicat 442 de pacienți, nu a găsit un efect pozitiv al CIM oral [ 55 ]. Pacienții au fost randomizați fie cu doză mică (400 mg, BID), fie cu doză mare (800 mg, BID) CIM, fie cu placebo, până la progresia tumorii, recurență sau deces. Supraviețuirea mediană a pacienților care au primit CIM a fost de 13 luni (95% interval de încredere, 9-16 luni) și 11 luni pentru brațul placebo (95% interval de încredere, 9-14 luni), rezultat care nu a atins semnificație statistică. În cadrul brațelor CIM, supraviețuirea mediană pentru grupul cu doze mari a fost de 13 luni (95% CI 7-20 luni) și 13 luni (95% CI 8-18 luni) pentru doza mică. Supraviețuirea de 5 ani a fost de 21% pentru cei randomizați la CIM, comparativ cu 18% în brațul placebo, din nou un rezultat care nu a atins semnificație statistică.

Carcinomul cu celule renale

Primele dovezi clinice conform cărora CIM ar putea avea un efect asupra carcinomului cu celule renale (RCC) a provenit dintr-un studiu mic care a analizat combinația de CIM și cumarina la 45 de pacienți care suferă de RCC metastatic [ 56 ]. Pacienții au fost tratați cu cumarină, 100 mg pe zi; în ziua 15 de tratament, CIM oral a fost început cu o doză de 1200 mg (300 mg QID), iar tratamentul cu ambele medicamente a fost continuat până la progresia bolii. Din 42 de pacienți evaluabili, au existat trei răspunsuri complete (CR) și unsprezece răspunsuri parțiale (PR), oferind o rată de răspuns obiectivă de 33,3%. Doisprezece pacienți au prezentat boală stabilă (SD). Durata mediană a grupului de PR a fost de 5 luni (în intervalul 4-21 + luni), în timp ce durata mediană a grupului SD a fost de 7,3 luni (în intervalul 4-16,5 + luni). Nu au fost raportate toxicități cu tratamentul. Analiza subgrupului a arătat că nu au existat răspunsuri obiective la cei 14 pacienți care nu au fost supuși nefrrectomiei, în timp ce cele paisprezece răspunsuri obiective au avut loc la cei 31 de pacienți care au suferit nefrrectomie.

Câteva studii ulterioare nu au putut să reproducă acest rezultat încurajator. Un proces similar a fost utilizat într-un studiu de faza II din trei centre care a înscris 31 de pacienți, dintre care majoritatea (84%) fuseseră nefrrectomizați [ 57 ]. În timp ce studiul inițial a utilizat CIM la 300 mg de patru ori pe zi, acest studiu a utilizat o doză de 400 mg de trei ori pe zi, în toate celelalte aspecte protocolul a fost același. Dintre cei 31 de pacienți tratați, doar doi (6,5%) au prezentat un PR de 63 de săptămâni și 73 de săptămâni. Ambii pacienți au prezentat regresia metastazelor pulmonare. Cinci pacienți au prezentat SD (în intervalul 28–45 + săptămâni). În mod similar, un alt studiu mic a folosit un protocol identic cu originalul pentru tratarea a 25 de pacienți, dintre care 21 au fost nefrrectomizați. Aici nu s-au înregistrat răspunsuri obiective, deși cinci pacienți au prezentat SD mai mult de 3 luni. O posibilă explicație a disparității poate fi explicată prin starea de performanță mai bună și sarcina tumorală mai mică a pacienților din studiul inițial [ 58 ].

CIM a fost, de asemenea, investigat în combinație cu interferon-alfa limfoblastoid uman (LIFN-a) în CCR. Un total de 37 de pacienți cu CCR avansat au fost tratați în Japonia între 1982 și 1995, dintre care 21 de pacienți au prezentat boală metastatică la prezentare și 15 au avut recurență după nefrrectomie. LIFN-a a fost administrat intramuscular la 5 milioane de unități (MU) zilnic timp de 5 până la 7 zile pe săptămână timp de cel puțin 8 săptămâni, iar CIM a fost administrat oral la 200 mg QID [ 59 ]. Tratamentul a dus la o rată de răspuns obiectivă de 41%, cu un CR la șapte pacienți și un PR în opt. În plus, 12 pacienți au prezentat SD. Pacienții cu metastaze pulmonare au arătat cel mai bun răspuns la terapie. Ratele de supraviețuire de 5 ani pentru pacienții cu și fără răspuns și, în general, au fost de 74%, 20% și, respectiv, 41%. Histopatologic, tumorile de grad înalt au avut un răspuns mai bun la terapia combinată decât tumorile de grad scăzut.

Un studiu ulterior de faza III de către același grup a comparat tratamentul LIFN-a singur cu LIFN-a și CIM, cu 36 de pacienți recrutați la LIFN-a singur și 35 de pacienți pentru LIFN-a și CIM combinate. Analiza intenției de tratat a arătat un CR, patru pacienți cu PR, 16 cu SD și 12 cu boală progresivă (PD) în rândul celor 36, cu o rată globală de răspuns de 13,9%. Dintre cei 35 de pacienți din brațele LIFN-a și CIM, au existat două cazuri de CR, 8 pacienți cu PR, 13 cu SD și 11 cu PD, obținând o rată de răspuns de 28,6% (P = 0,13). Timpul de progresie a variat de la 9 la 845 de zile (mediana de 112 zile) în grupul LIFN-a și de la 31 la 1.568 zile (mediana de 125 de zile) în grupul LIFN-a plus CIM (P = 0.87) [ 60 ]. În timp ce tindeau către un răspuns îmbunătățit, autorii au ajuns la concluzia că adăugarea de CIM la LIFN-a nu a îmbunătățit semnificativ rata de răspuns în comparație cu LIFN-a singur.

În ciuda acestei concluzii, interesul pentru combinația de interferon și CIM pentru CCR avansat continuă cu adăugarea altor agenți. De exemplu, combinația de LIFN-a, CIM, meloxicamul inhibitor COX-2 și candesartanul antagonist al receptorului angiotensinei II a fost investigată în studiul de faza II (I-CCA) care a implicat 51 de pacienți, dintre care 37 (73%) au primit nefrrectomie anterioară [ 61 ]. Pacienții au primit 3–6 MU de LIFN-a, 400 mg CIM BID, 10 mg meloxicam zilnic și 4 mg candesartan zilnic. Inițial, s-a utilizat erbumina inhibitoare a enzimei de conversie a angiotensinei (ACE), dar, deoarece acest lucru a provocat o tuse persistentă la unii pacienți, a fost înlocuit cu candesartan. CR a fost observată la patru pacienți (8%) și PR la șapte (14%), oferind o rată globală de răspuns de 22%. Niciunul dintre cei patru pacienți cu CR nu a recidivat în timpul urmăririi între 16 și 81 de luni. Dintre ceilalți pacienți, 24 de pacienți (45%) au avut SD timp de cel puțin 6 luni, obținând un beneficiu clinic la 67% dintre pacienți, fără a fi observate toxicități de grad 3/4. Supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea totală au fost de 12 și, respectiv, 30 de luni. Aceste rezultate au fost suficiente pentru ca autorii studiului să conchidă că terapia a fost un potențial tratament de primă linie pentru CCR avansat, care a trebuit să fie confirmat într-un mare studiu internațional de fază III.

Utilizarea CIM cu doze mari ca agent unic în CCR metastatică a fost, de asemenea, subiectul unui studiu clinic de fază II care a implicat 42 de pacienți din Statele Unite. Pacienții, dintre care 38 au fost evaluați, au fost tratați cu 600 mg CID QID. Doi pacienți au prezentat CR, unul de 26 de luni și unul de 33+ luni, obținând o rată de răspuns obiectivă de 5,3%. Nu au existat cazuri de PR și patru cazuri de SD (durata cuprinsă între 3 și 9 luni). Ambii pacienți cu CR au prezentat anterior nefrrectomie [ 62 ]. La această doză relativ mare, toxicitatea a fost minimă, fiind raportat un caz de leucopenie ușoară.

Alte tipuri de cancer

Pe lângă investigațiile clinice în cancerul colorectal și gastric, melanomul și RCC, au existat câteva studii clinice în alte tipuri de cancer. O investigație a unei eventuale corelații între CIM preoperator și măsurile de proliferare a celulelor tumorale (colorarea Ki-67) în cancerul de sân nu a găsit nicio asociere [ 63 ].

În cancerul de pancreas, există un raport de caz publicat recent de activitate a agentului anti-angiogen TL-118, care include CIM ca unul dintre cele patru medicamente care alcătuiesc agentul combinat [ 64 ]. În acest raport, o femeie în vârstă de 75 de ani cu cancer pancreatic inoperabil confirmat radiologic a fost tratată cu TL-118 și gemcitabină și a demonstrat o supraviețuire de lungă durată (16 luni) fără progresie. Întreruperea tratamentului s-a corelat cu o creștere a markerului tumoral CA 19-9, iar reluarea tratamentului a redus nivelurile acestui marker.

În cancerul de prostată metastatic, un studiu timpuriu a analizat combinația dintre CIM și cumarina, folosind același protocol ca și pentru melanom și CCR [ 65 ]. Deși nu au fost raportate răspunsuri obiective la cei paisprezece pacienți din studiu, trei pacienți au prezentat o reducere semnificativă a durerii din metastazele osoase și scăderea utilizării analgezice care a persistat până la progresia bolii la 3, 5,5+ și 9 luni.

Un studiu mic la 28 de pacienți cu carcinom seric ovarian avansat a constatat că chimioterapiile standard pe bază de platină crescute cu CIM, în doză de 800 mg / zi, începând cu 2 săptămâni înainte de operație și continuând sincron cu chimioterapia, au arătat îmbunătățiri semnificative statistic în supraviețuirea totală comparativ cu Chimioterapie pe bază de platină singură [ 66 ].

Utilizarea CIM orală în tratamentul Sarcomului Kaposi la pacienții cu SIDA a fost investigată la opt pacienți cu boală progresivă (PD) [ 67 ]. CIM a fost administrat oral la o doză de 300 mg QID, crescând la 600 mg QID dacă nu a existat nici un răspuns în decurs de o lună. Dintre cei opt pacienți evaluați pentru răspuns, unul a arătat o remisiune completă de 7+ luni, un pacient a avut un răspuns parțial de 8 luni și unul a arătat un răspuns mixt de regresie inițială urmat de PD. Ceilalți cinci pacienți au prezentat PD. Niciun pacient nu a raportat toxicitate și mai multe îmbunătățiri simptomatice raportate.

Go to:

Studii clinice

TL-118 este o combinație de medicamente inedită produsă de Tiltan Pharma Ltd, Israel. Concepute ca un agent anti-angiogenic multi-țintit, cele patru medicamente care alcătuiesc combinația sunt: CIM, ciclofosfamidă cu doze mici, diclofenac și sulfasalazină. TL-118 este formulat ca o suspensie orală și este proiectat să fie luat de pacienți acasă, mai degrabă decât administrat într-un cadru clinic. În prezent, există trei studii clinice de faza II cu TL-118:

NCT01509911 este un studiu internațional multicentru în cancerul de pancreas metastatic pentru pacienții care încep tratamentul cu gemcitabină. . Rezultatul principal este rata de control a bolii după 16 săptămâni de tratament.

NCT01659502 este un singur studiu de centru în cancerul pancreatic. Rezultatul principal este o măsurare clinică a beneficiilor (un scor compus bazat pe durere, starea performanței și greutate) într-un interval de timp de 2 ani.

NCT00684970 este un proces multicentru, cu o singură țară, desemnat ca un proces de fază IIB pentru cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare. Punctul final principal este supraviețuirea fără progresie de la 24 de săptămâni de la începerea tratamentului până la 3 ani. Punctele finale finale includ supraviețuirea generală, timpul de progresie a antigenului specific de prostată (PSA), răspunsul PSA și răspunsul la durere la pacienții evaluabili.

Un studiu randomizat, dublu-orb de faza II în Australia și Noua Zeelandă (ACTRN12609000769280) investighează utilizarea perioperatorie a CIM la pacienții cu cancer colorectal tratat cu rezecție curativă. Doza este de 800 mg comprimate de două ori pe zi timp de 5 săptămâni, începând cu o săptămână înainte de operație. Rezultatul principal este supraviețuirea de 2 ani fără boală, cu o analiză suplimentară a subgrupurilor la pacienții cu colorație tumorală pozitivă pentru antigenele sialyl Lewis. Punctele finale finale includ supraviețuirea fără boală pe termen mai lung, supraviețuirea totală și durata creșterii citochininei inflamatorii postoperatorii, evaluată ca timpul în care concentrațiile plasmatice ale fiecărei citokine (TNF, IL-1B, IL-6, IL-8) sunt crescute peste linia de referință pre-tratament. Recrutarea la proces este completă, iar 45% din cohortă au cancer rectal [ 68 ].

Go to:

Mecanism de acțiune

Acțiunea anti-tumorală a CIM s-a dovedit a fi datorată a patru mecanisme distincte:

Acțiune anti-proliferativă asupra celulelor canceroase
Efecte imunomodulatoare
Efecte asupra adeziunii celulare
Acțiune anti-angiogenă

Proliferarea celulelor canceroase

S-a dovedit, in vitro și in vivo , că mai multe tipuri de tumori exprimă enzima de sinteză histaminică, L-histidină decarboxilază (HDC) și că tumorile pot secreta niveluri ridicate de histamină în mod paracrin și / sau autocrin. Histamina este extrem de pleiotropică, cu multiple funcții care implică răspuns imun inflamator, secreție de acid gastric și acțiune ca neurotransmițător. Aceste acțiuni fiziologice diverse sunt mediate de patru receptori de histamină, dintre care H2 și H4 sunt implicați în proliferarea celulelor canceroase, invazia și angiogeneza [ 69 , 70 ].

Un efect direct asupra proliferării celulelor canceroase a fost arătat în două experimente cu xenografă în care histamina exogenă a crescut creșterea tumorii în liniile de celule colorectale umane C170 și LIM2412 implantate la șoarecii Balb / c nu / nu , efect care a fost inversat de CIM oral, dar nu de difenhidramina H1 RA [ 27 ]. Rezultate similare au fost arătate în cancerul gastric, histamina aplicată local crescând proliferarea xenogramelor MKN45G implantate la șoarecii nude, efect abrogat de CIM [ 71 ]. Analiza in vitro atât în liniile celulare de cancer colorectal cât și gastric a arătat că creșterea dependentă de doză a proliferării celulare indusă de histamină a fost asociată cu o acumulare de adenozin monofosfat ciclic (cAMP) [ 27 , 71 ].

Cu toate acestea, există și unele dovezi care sugerează că unele efecte anti-proliferative ale CIM pot să nu fie în totalitate legate de activitatea generică ca H ₂ RA. O comparație a efectului anti-proliferativ al diferitelor H ₂ RA în liniile celulare de cancer gastric a arătat că CIM a inversat în mod semnificativ proliferarea stimulată de histamină într-un mod dependent de doză, ranitidina a avut un efect mai mic și famotidina nu a prezentat niciun efect [ 72 ]. Acest lucru sugerează fie că există ceva specific în legarea CIM la receptorul H2, fie că există efecte suplimentare off-target ale acțiunii CIM. De exemplu, există și unele dovezi CIM poate provoca apoptoză în linia de celule a cancerului colorectal uman Caco-2 independent de acțiunea sa ca H ₂ RA [ 73 ]. În mod similar, în timp ce CIM sinergiza cu un acid fosfo-valproic nou pentru a inhiba creșterea tumorii pancreatice la modelele de șoarece, o altă H ₂ RA, ranitidina, nu a arătat nicio astfel de activitate [ 74 ].

imunomodulare

Histamina are efecte multiple atât asupra răspunsurilor imune înnăscute, cât și adaptative, mediate de cei patru receptori ai histaminei (H ₁ –H ₄ ). În legătură cu cancerul, histamina este asociată cu un microambient tumoral imunosupresiv, incluzând o creștere a activității reglatoare a celulelor T CD4 + CD25 + (Treg), reducerea activității de prezentare a antigenului celulelor dendritice (DC), reducerea activității celulelor NK și creșterea mieloidului activitate a celulelor supresoare derivate (MDSC) [ 75 – 77 ].

În particular, legarea histaminei la receptorul H2 este asociată cu suprimarea IL-12 și stimularea secreției de IL-10 și este implicată cu o schimbare în echilibrul Th1 / Th2 către dominanța Th2 a răspunsului imun. Acest efect a fost inversat de CIM în PBMC uman [ 78 ]. În mod similar, la un model de șoarece eliminat HDC, animalele inoculate subcutanat cu linia de celule de cancer de sân murin LM2 au arătat o creștere mai lentă a tumorilor decât la șoarecii de tip sălbatic HDC. Șoarecii care au eliminat, lipsiți de histamină endogenă, au arătat o predominanță a citokinelor Th1 și un nivel mai mic de expresie Foxp3 (asociat cu expresia CD4 + CD25 + Tregs) în comparație cu șoarecii purtători de tumori de tip sălbatic [ 79 ].

În plus față de celulele Treg, ceilalți factori cheie ai microambientului tumoral imunosupresor sunt celulele MDSC, implicate în discuții încrucișate extinse cu Tregs în promovarea disfuncției celulelor T și în diminuarea răspunsului imun spre Th2 [ 80 ]. MDSC-urile exprimă receptorii H1-H ₃ și există dovezi in vitro și in vivo că blocarea H1 (folosind cetirizina H1 RA) sau H2 (folosind CIM), pot inversa acțiunea imunosupresivă a acestor celule [ 77 ] . De exemplu, adăugarea de CIM a redus sarcina tumorii într-un model de șoarece de melanom B16 [ 77 ] și la un model de șoarece de tumoră pulmonară 3LL [ 30 ].

De asemenea, sa arătat că CIM crește activitatea de prezentare a antigenului in vitro a DC-ului derivat din monocite, la pacienții cu cancer colorectal avansat, comparativ cu controalele [ 81 ]. O creștere a activității NK în comparație cu controalele care nu au fost tratate cu CIM a fost, de asemenea, remarcată în chirurgia bypass cardiopulmonară [ 82 ].

În plus, CIM s-a dovedit că inversează inhibarea proliferării limfocitelor indusă de histamină și crește numărul de TIL la pacienții cu cancer colorectal și gastric [ 36 , 40 , 76 ]. Creșterea TIL a fost asociată cu o semnificație prognostică în aceste studii și, de asemenea, este considerată semnificativă într-o serie de alte tipuri de cancer, incluzând cancerul de sân, ovarian, creier și cap și gât.

Adeziune celulară

CIM sa dovedit a avea un efect inhibitor asupra adeziunii celulelor canceroase la celulele endoteliale, independent de activitatea sa H ₂ RA. Folosind un test de adeziune de celule monostrat, aderarea celulelor canceroase colorectale HT-29 la celulele endoteliale ale venei ombilicale umane a fost investigată pentru CIM și alte două H ₂ RA (famotidină și ranitidină). În cazul în care CIM a inhibat adeziunea într-un mod dependent de doză, celelalte H ₂ RA nu au avut niciun efect. Într-un model de șoarece nude, CIM a redus în mod dependent incidența metastazelor hepatice HT-29, suprimând-o complet la cea mai mare doză (200 mg / kg / zi) [ 83 ]. Efectul asupra adeziunii celulare a fost mediat de interacțiunea dintre antigenele tumorale sialyl Lewis și E-selectina exprimată pe endoteliu.

Cercetările ulterioare au arătat că există o corelație pozitivă între răspunsul la tratamentul CIM la pacienții cu cancer colorectal și nivelurile ridicate de exprimare ale sialyl Lewis-X și sialyl Lewis-A [ 39 ]. Rata de supraviețuire cumulată raportată la 10 ani a grupului CIM cu o colorare mai mare a sialyl Lewis-X în tumori a fost de 95,5%, în timp ce cea a unui grup de control a fost de 35,1% (P = 0,0001).

În plus față de cancerul colorectal, efectul inhibitor asupra adeziunii celulare a fost demonstrat pentru alte tipuri de cancer, incluzând sânul [ 84 ], tumorile glandelor salivare [ 85 ], cancerul gastric [ 86 ] și glioblastomul [ 31 ].

angiogenezei

Mecanismul final de acțiune care a fost investigat în legătură cu acțiunea anti-cancer a CIM este efectul pe care îl are asupra neo-angiogenezei tumorale. Ghosh și colaboratorii au investigat rolul histaminei în producerea factorului de creștere endotelială vasculară (VEGF) în țesutul de granulație indus de carrageenină la șobolani și au descoperit că a fost mediat de receptorul H ₂ și că reglarea VEGF indusă de histamină a fost inversat de CIM [ 87 ]. Un studiu care a comparat CIM și roxatidina (un alt H ₂ RA), a constatat că ambele medicamente au redus puternic implanturile tumorale de colon 38 la șoarecii C57BL / 6 șoareci sindeneici și că această inhibare a fost legată de exprimarea redusă a VEGF și de densitatea microfibrelor redusă în tumori implantate [ 88 ]. În plus, există dovezi că efectul anti-angiogen al administrării CIM poate fi, de asemenea, legat de o expresie redusă a factorului de creștere endotelială derivată de trombocite (PDECGF), precum și VEGF, la modelele de cancer de vezică la șoarece și șobolan [ 89 ] .

Mecanic, s-a sugerat că expresia VEGF este crescută de histamină prin activarea căii ciclooxigenazei-2 (COX-2) în liniile celulare ale cancerului colorectal, proces mediat de receptorii H2 și H4 [ 90 ]. Acest proces a fost perturbat de H2 RA zolantidină și H4 RA JNJ 7777120. În schimb, CIM nu a arătat niciun efect asupra expresiei VEGF într-un model de celule endoteliale in vitro al angiogenezei [ 91 ].

Go to:

Ne luăm

Pasii urmatori

Abundența dovezilor clinice arată că CIM are efecte terapeutice demonstrabile într-o serie de cancere, în special cancere ale tractului gastro-intestinal, CCR și melanom (rezumat în tabelul 1 ). Există, de asemenea, dovezi, atât in vitro , cât și in vivo , că aceste efecte sunt cel mai probabil legate de efecte imunomodulatoare bine documentate. Mai mult, dovezile indică faptul că aceste efecte se pot extinde dincolo de efectul direct asupra receptorului de histamină H2 și că CIM are efecte off-target care nu sunt împărtășite de alte H ₂ RA. Prin urmare, putem ipoteza că o parte din variabilitatea răspunsului la CIM raportat în diferite studii clinice poate fi explicată prin gradul de variabilitate a funcției imune la pacienții cu cancer. În comun cu alți agenți imunoterapeutici, acest lucru sugerează că CIM poate fi mai eficientă la pacienții cu o sarcină tumorală mai mică și cu o funcție imunitară mai mare și în cancerele cu un potențial antigenic mai mare. Într-adevăr, o explicație oferită pentru diferențele de răspuns raportate de diferite studii clinice la CCR a fost starea de performanță mai bună (legată de sarcina tumorii) la pacienții aflați în studiile timpurii, comparativ cu răspunsul mai slab raportat în studiile ulterioare [ 58 ].

Tabelul 1.

Rezumatul dovezilor pe tip de cancer.

Tip de cancer	Pre-clinice	Raport de caz	Studiu clinic
colorectal	[ 27 ]		[ 34 – 40 ] ACTRN12609000769280
melanomul	[ 25 ]	[ 42 ]	[ 43 – 46 , 48 , 50 ]
Gastric	[ 28 ]		[ 54 , 55 ]
Carcinomul cu celule renale			[ 56 , 57 , 59 – 62 ]
prostată			[ 65 ] NCT00684970
Pancreatic	[ 29 ]	[ 64 ]	NCT01509911 , NCT01659502 ,
glioblastomul	[ 31 ]
plămânii	[ 30 ]	[ 33 ]
Ovarian	[ 26 ]		[ 66 ]

Acest lucru sugerează că, în general, CIM nu trebuie utilizat ca un singur agent într-un cadru adjuvant sau la pacienții cu sarcină tumorală mare sau în tipuri de cancer despre care se știe că nu răspund bine intervenției imunoterapeutice. Cu toate acestea, cu această prevedere, există încă un domeniu considerabil pentru investigarea clinică a CIM ca imunostimulant, cu o posibilă acțiune anti-metastatică, într-o serie de tipuri de cancer.

În special, există o fereastră de oportunitate în utilizarea CIM pentru a aborda problema imunosupresiei postoperatorii. Este cunoscut faptul că rezecția chirurgicală, un element principal al tratamentului cancerului pentru multe forme ale bolii, provoacă o suprimare a imunității post-chirurgicale care poate fi asociată cu un risc crescut de recurență sau răspândire metastatică [ 92 , 93 ]. Există deja dovezi puternice, rezumate într-un Cochrane Review, că CIM perioperator este asociat cu imunosupresie redusă și un risc mai mic de recidivă a bolii în rezecția curativă a cancerului colorectal [ 41 ]. Mai mult, riscul crescut de recurență post-chirurgicală există și în alte forme de cancer, inclusiv sân, plămâni, cap și gât și osteosarcom. În cancerul de sân, de exemplu, ketorolacul medicamentos anti-inflamator nesteroid (AINS) este cercetat ca agent potențial pentru a îmbunătăți supraviețuirea în urma mastectomiei [ 94 ]. CIM este de beneficiu potențial în aceste alte tipuri de cancer, pe lângă beneficiul stabilit în cancerul colorectal.

Având în vedere dovezile că CIM perioperator reduce imunosupresia post-chirurgicală, se sugerează că este nevoie de studii clinice pentru a stabili dacă poate fi de folos, în termeni de supraviețuire globală, în următoarele tipuri de cancer:

colorectal
sân
Cancerul pulmonar non-mic de celule
osteosarcom
Ovarian
Pancreatic

În aceste studii poate fi esențial să înceapă tratamentul CIM în zilele imediat anterioare intervenției chirurgicale și să continue câteva săptămâni următoare, într-adevăr, este de remarcat faptul că cele mai impresionante date ale studiilor clinice arată o supraviețuire îmbunătățită dramatic pentru pacienții colorectali tratați cu administrare orală CIM (800 mg / zi) și 5-FU oral (200 mg / zi) – grupul tratat cu CIM a avut o supraviețuire de 10 ani de 84,6% față de 49,8% pentru grupul doar cu 5 FU [ 39 ]. În plus, investigația privind utilizarea perioperatorie combinată a CIM și diclofenac / ketorolac garantează atenția.

Există dovezi că un adjuvant imunologic poate beneficia de o gamă largă de cancere, inclusiv unele dintre cele în care CIM a arătat deja un beneficiu clinic:

melanomul
CCR
Cancer gastric
glioblastomul

Se sugerează ca CIM să fie investigat ca un adjuvant la standardul existent de terapii de îngrijire în aceste boli.

Având în vedere mecanismele putative de acțiune primară – cele mai puternice dovezi sunt pentru efectele asupra imunității și adeziunii celulare – există o serie de agenți suplimentari care justifică investigarea sinergiei cu CIM, unii dintre aceștia fiind enumerați în materialul suplimentar care însoțește această lucrare.

Noi protocoale

Este instructiv să revizuiți studiile clinice în curs de desfășurare a CIM ca agent anti-cancer, deoarece servesc ca șabloane utile pentru investigațiile viitoare. Studiul australian de CIM perioperator în cancerul colorectal (ACTRN12609000769280) se bazează direct pe o serie de studii anterioare similare, care sunt efectiv rezumate într-un Cochrane Review [ 41 ]. Este de sperat că un rezultat pozitiv în acest studiu va concentra atenția încă o dată asupra potențialului CIM de a afecta pozitiv supraviețuirea generală. De remarcat, o analiză recentă a rezultatelor pe termen lung ale studiului EORTC 22921 a constatat că chimioterapia pe bază de fluorouracil adjuvant după radioterapia preoperatorie (cu sau fără chimioterapie) nu afectează nici o boală sau supraviețuirea totală [ 95 ], sugerând că aceasta este o indicarea locurilor în care este nevoie urgentă de progres și unde CIM a arătat deja dovezi clinice puternice ale efectului.

Cu toate acestea, utilizarea CIM pentru a aborda suprimarea imunității post-chirurgicale nu este singurul model de utilizare posibil. Celelalte studii clinice în curs de dezvoltare combină CIM cu o serie de alți agenți low-cost pentru a forma noua combinație de medicamente TL-118. În acest model de utilizare, este vorba de combinația de medicamente reutilizate multiple, cu o toxicitate similară redusă și costuri reduse, care formează împreună opțiuni eficiente și noi de tratament. În acest mod, putem crea protocoale cu mai multe ținte, care prezintă riscuri minime pentru pacienți și oferă totuși speranță de eficacitate terapeutică. O serie de aceste protocoale sunt descrise în materialul suplimentar. În mod necesar, astfel de combinații sunt speculative și, deși dovezile pentru agenții individuali pot fi puternice, dovezile pentru aceste combinații sunt adesea mecanice sau bazate doar pe date pre-clinice. Deși este nevoie de mai multe studii pre-clinice, se poate susține că, având în vedere urgența nevoii pacientului și toxicitatea scăzută a acestor combinații propuse, este acceptabil ca studiile la pacienții mici să înceapă în viitorul apropiat.

Go to:

Concluzie

Dovada unui efect anti-cancer al tratamentului CIM provine de la in vitro , in vivo și din cantități considerabile de date umane. Există o serie de mecanisme de acțiune bine descrise, în special a efectelor imunomodulatoare multiple care au fost evaluate în date din studiile clinice, precum și din modelele in vivo . Ca agent CIM are farmacocinetică bine stabilită și un profil de toxicitate excelent. Utilizarea sa în studiile clinice împreună cu mai mulți agenți chimioterapeutici nu a arătat nicio interacțiune relevantă din punct de vedere clinic, cu excepția epirubicinei și a arătat dovezi ale unui posibil efect protector cu vinorelină și cisplatină. Prin urmare, este un candidat foarte puternic pentru reaparitia ca tratament oncologic, în special ca tratament perioperator pentru rezecția chirurgicală a tumorilor solide, în combinație cu tratamentele standard existente și alături de alte medicamente reapărute într-o serie de cancere.

O serie dintre aceste combinații de medicamente multiple au fost descrise în materialul suplimentar, în speranța că clinicienii acționează asupra acestor date pentru a iniția studii clinice de urgență.

Go to:

Contribuții ale autorilor

Autor principal: Pan Pantziarka. Autori contribuitori: Gauthier Bouche, Lydie Meheus, Vidula Sukhatme și Vikas P Sukhatme. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Go to:

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente. Toți autorii sunt asociați cu organizații non-profit, care urmăresc refacerea medicamentelor pentru tratamente oncologice.

Go to:

Apendice

Introducere

Următoarele medicamente necesită investigații suplimentare în combinație cu cimetidină (CIM), atât în studiile pre-clinice, cât și în potențial în studiile clinice. Aceste combinații, enumerate în tabelul A1 , au fost selectate pe baza experienței preclinice și clinice existente în fiecare dintre indicații. În unele cazuri, aceste combinații reproduc protocoalele existente în prezent testate în studiile clinice, dar medicamente înlocuite cunoscute și repurpate pentru agenții mai noi și / sau mai toxici aflați în prezent. Toate aceste combinații propuse vor avea o toxicitate relativ scăzută și vor utiliza agenți cu costuri reduse și în general disponibile.

Tabelul A1.

Combinații de medicamente propuse cu CIM pentru indicații specifice.

boală	Obiective	Combinația de droguri
Melanom malign	Întreruperea microtubulului, inhibarea autofagiei, anti-angiogene și imunomodulare	Hydroxychloroquine ( NCT00962845 ) Diclofenac sau Celecoxib [ 43 ] Ciclofosfamidă orală [ 44 ] Mebendazol [ 45 ]
NSCLC	AMPK / mTOR, semnalizare arici, inhibare COX-2 și imunomodulare	Metformin ( NCT01997775 ) Itraconazol [ 8 ] Diclofenac sau Celecoxib ( NCT00520845 )
Glioblastom multiform	Inhibarea autofagiei, întreruperii microtubulelor, inhibarea căii ariciului, anti-angiogene și imunomodulare	Hydroxychloroquine ( NCT00224978 ) Itraconazol Mebendazol [ 28 ] ( NCT01729260 )
Carcinomul colorectal	Întreruperea microtubulului, AMPK / mTOR, imunomodulare, anti-histamină, COX-2 și imunomodulare	Metformin ( NCT01941953 ) Diclofenac Vinorelbine orală [ 46 ] Mebendazol [ 47 ] Aspirin [ 38] ]
Osteosarcom / sarcom cu țesuturi moi	AMPK / mTOR, IGF-I, inhibarea căii ariciului, vascularitatea tumorii, anti-angiogene și imunomodulare	Metformin Itraconazol Losartan Ciclofosfamidă orală [ 48 ]
Cancer de sân (ER + carcinom ductal invaziv)	Întreruperea microtubulului, AMPK / mTOR, anti-angiogen și imunomodulare	Metformin ( NCT01929811 ) Ciclofosfamidă orală și / sau vinorelină orală ( NCT00954135 ) Aspirina [ 40 ]
Carcinom ovarian	Întreruperea microtubulului, AMPK / mTOR, Hedgehog COX-2 și imunomodulare	Metformin ( NCT02050009 ) Itraconazol [ 9 ] Diclofenac ( NCT01124435 ) Mebendazole [ 49 ]
Carcinomul cu celule renale	Anti-angiogenic, COX-2, vascularitate tumorală, inhibare a căii arici și imunomodulare	Celecoxib [ 50 ] Losartan [ 50 ] Itraconazol [ 51 ]
Carcinom pancreatic	Întreruperea microtubulului, inhibarea căii ariciului, anti-angiogen și imunomodulare	Ciclofosfamidă orală ( NCT01509911 ) Diclofenac ( NCT01509911 ) Mebendazol Itraconazol PSK [ 25 ]
Carcinom gastric	COX-2, anti-angiogen și imunomodulare	Celecoxib [ 52 ] Itraconazol [ 53 ]

Rețineți că referințele la studii clinice sau lucrări publicate sunt indicative ale studiilor sau rapoartelor de caz în care medicamentul (sau analogul) a fost utilizat pentru indicarea specifică.

Agenți cu prioritate superioară

Agenții enumerați mai jos au un grad ridicat de dovezi clinice ale eficacității și sunt în prezent fie în utilizare clinică în oncologie, fie sunt în prezent investigate în studii clinice. Aceștia au fost selectați ca agenți potențiali pentru a fi utilizați în combinație cu CIM. Rețineți că aceste medicamente nu sunt listate în ordinea priorității.

Chimioterapie metronomică – Există un interes clinic din ce în ce mai mare în utilizarea programelor de dozare metronomice într-o gamă de medicamente chimioterapeutice existente, în special ciclofosfamidă, capecitabină, etoposid, temozolomidă și vinorelină [ 1 , 2 ]. La dozele mici continuu utilizate în chimioterapia metronomică, există puține dovezi ale unui efect citotoxic direct asupra celulelor tumorale, cu dovezi crescânde că efectul terapeutic este determinat în primul rând de acțiuni anti-angiogene și imunomodulatoare [ 3 , 4 ]. Combinarea chimioterapiei metronomice cu doze mici cu alți agenți imunoterapeutici este o propunere atractivă care este investigată activ în medii clinice [ 5 , 6 ]. Având în vedere dovezile puternice că CIM acționează în mai multe moduri imunomodulatoare, există toate motivele pentru a crede că s-ar sinergiza cu regimurile de chimioterapie metronomice existente pentru a inversa suprimarea imunitară indusă de cancer, a îmbunătăți activitatea limfocitelor T citotoxice și a răspunsurilor imune primare în direcția Th1 . Nu există dovezi care să sugereze că adăugarea de CIM la aceste regimuri ar crește nivelul mai scăzut de toxicitate asociat cu chimioterapia metronomică.
Itraconazol – Acest medicament antifungic cu spectru larg este sau a fost investigat clinic ca agent anti-cancer într-o serie de studii, inclusiv pentru cancerul de prostată metastatic ( NCT00887458 ), carcinom bazocelular [ 7 ], cancer pulmonar cu celule mici [ 8 ], cancer ovarian refractar [ 9 ] și cancer de sân triplu negativ [ 10 ]. Mecanismele putative de acțiune sunt anti-angiogene și inhibarea căii de semnalizare a Ariciului [ 11 , 12 ]. Există dovezi pre-clinice care sugerează că combinația de inhibare a căii Hedgehog și țintirea celulelor supresoare derivate mieloide (MSDC) poate fi o strategie benefică în unele tumori greu de tratat, cum ar fi cancerul pancreatic [ 13 ]. Prin urmare, se sugerează ca combinația de itraconazol și CIM să fie investigată în tumorile pancreatice și alte solide. Trebuie menționat că există unele dovezi în modelele animale ale unei interacțiuni între itraconazol și CIM, astfel încât ASC a CIM a fost crescut cu 25%, efect care poate fi de folos clinic în extinderea efectului terapeutic al acestei combinații medicamentoase [ 14 ].
Diclofenac / Ketorolac – Ca și în cazul altor alte AINS (în special a celor cu dovezi ale proprietăților inhibitoare ale COX-2), diclofenac prezintă unele dovezi ale activității anti-cancer. Există dovezi că diclofenacul sau ketorolacul perioperator sau intraoperator pot fi asociate cu un risc mai mic de recurență a cancerului sau răspândire metastatică după rezecția chirurgicală a tumorilor [ 15 ]. În plus, există dovezi pre-clinice ale unui rol direct anti-cancer al diclofenacului într-o serie de maligne diferite. De exemplu, există dovezi in vivo privind cancerul ovarian [ 16 ], melanomul [ 17 ] și glioblastomul [ 18 ]. Diclofenac a fost utilizat și în tratamentul tumorilor desmoide la adulți și pacienți pediatri, inclusiv în asociere cu vinblastină [ 19 ]. Mecanismele de acțiune ale diclofenacului includ efecte antiinflamatorii, inhibarea COX-2 și efecte asupra metabolismului celulelor tumorale [ 17 ]. Un interes deosebit este efectul imunologic al diclofenacului, care a fost arătat, ex vivo , pentru a inversa potențial imunosupresia post-iradiere [ 20 ]. Se consideră ipoteză că efectele diclofenacului sau ketorolacului, inclusiv efectele antiinflamatorii și ale imunității, ar fi sinergice cu efectele imunoterapeutice ale CIM și că această combinație garantează investigarea clinică.
PSK / PSP – PSK (Polizaharidă K / Krestin) este o polizaharidă legată de proteine, izolată din miceliul cultivat din tulpina CM-101 a ciupercii Coriolus versicolor , care are o lungă istorie a utilizării medicinale în medicina tradițională chineză. PSP (Polizaharopeptida) este un compus înrudit din tulpina COV-1 a Coriolus versicolor, care este de asemenea utilizat medicamentos, deși a existat o investigație mai puțin clinică a PSP în comparație cu PSK [ 21 ]. PSK a fost utilizat clinic în Japonia de la sfârșitul anilor 1970, în principal cu chimioterapie pentru tratamentul postoperator al cancerului pulmonar gastric, colorectal și cu celule mici. Numeroase studii clinice și metaanalize au indicat că există un efect statistic semnificativ asupra supraviețuirii globale și fără boală pentru pacienții tratați cu rezecție curativă urmată de PSK adjuvant în aceste trei cancere, iar acestea sunt rezumate în mod eficient de Maehara et al [ 22 ]. . Au existat mai puține studii clinice care au evaluat utilizarea PSP, deși este remarcabil faptul că un studiu mic la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici nu a găsit o evoluție mai lentă a bolii decât la controalele netratate [ 23 ]. De asemenea, este remarcabil un studiu clinic dublu-orb în hemangiosarcom canin, care a constatat că PSP cu doze mari a întârziat în mod semnificativ evoluția metastazelor și a oferit cele mai lungi perioade de supraviețuire raportate până în prezent în această afecțiune [ 24 ]. Activitatea anti-cancer a PSK și PSP se înțelege că se datorează în primul rând efectelor diverse asupra sistemului imunitar, inclusiv inversarea suprimării imunitare, reglarea producției de citokine Th1 și efectelor directe asupra celulelor tumorale. Aceste mecanisme de acțiune sunt paralele cu cele ale CIM, sugestive pentru o posibilă sinergie care ar trebui investigată în cazurile maligne deosebit de dificile, cum ar fi cancerul pancreatic [ 25 ] sau sarcoamele țesuturilor moi.
Mebendazol – Acest medicament antihelmintic utilizat pe scară largă a arătat dovezi pre-clinice și clinice de activitate împotriva unei serii de cancer. Acesta este cercetat în două studii clinice, cu temozolomidă, în glioblastom și există cazuri de carcinom colorectal și adrenocortical [ 26 ]. Mecanismul principal de acțiune ca antiparazitar este inhibarea polimerizării tubulinei în intestinul helmintelor, iar întreruperea microtubulilor a fost, de asemenea, evaluată în raport cu potențialele sale activități anti-cancer, de exemplu la modelele de melanom și glioblastom [ 27 , 28 ] . Există unele dovezi că CIM crește nivelul maxim al plasmei de mebendazol [ 29 ], un efect care se poate dovedi util din punct de vedere terapeutic în protocoalele de combinație. În special, ambele medicamente prezintă dovezi ale activității anti-cancer în cancerul colorectal și se sugerează că investigarea clinică sau pre-clinică pentru boala colorectală este justificată.
Hidroxiclorochina – Medicamentele anti-malariene clorochina și hidroxiclorochina sunt inhibitori cunoscuți ai autofagiei care sunt în prezent investigate cu o serie de tratamente standard de îngrijire împotriva cancerului [ 30 ]. Motivul este că tensiunile celulare generate de tratamentele împotriva cancerului induc un răspuns autofag din partea celulelor tumorale și că această stare autofagă conferă rezistență la tratament. Inhibarea autofagiei în astfel de cazuri blochează această rezistență și crește sensibilitatea radio și chimio-sensibilă [ 31 ]. Cu toate acestea, există dovezi interesante că eficacitatea inhibării autofagiei ca strategie eficientă poate fi compromisă prin răspunsuri imune defecte [ 32 , 33 ]. Poate că acest lucru se datorează faptului că inhibarea autofagiei duce la o mai mare moarte a celulelor imunogene (ICD) în anumite modalități de tratament, cum ar fi radioterapia, terapia fotodinamică și alte căi ale morții celulare legate de ROS (deși nu neapărat pentru anumiți agenți chimioterapeutici) [ 32 , 34 , 35 ] , dar într-un mediu imunosupresor, ICD nu duce la o reacție imunitară anti-tumoră mai mare. Utilizarea CIM pentru a inversa imunosupresia în paralel cu inhibarea autofagiei, (cu cloroquina, hidroxicloroquina sau alt inhibitor, precum antibioticul claritromicină [ 36 ]), ar putea fi, prin urmare, o strategie fructuoasă de urmat într-un studiu clinic.
Aspirina – Există dovezi epidemiologice abundente ale unui efect de prevenire a cancerului de utilizare a aspirinei pe termen lung, rezumat, de exemplu, de Thun et al [ 37 ], în ultimii ani a existat, de asemenea, un interes din ce în ce mai mare pentru efectele adjuvante ale tratamentului cu aspirină [ 38] – 40 ]. În special, utilizarea dozei de post aspirină s-a dovedit a fi asociată cu supraviețuirea globală îmbunătățită în cancerul colorectal, sân, prostată și esofago-gastric [ 40 , 41 ]. Există, de asemenea, unele dovezi că utilizarea aspirinei este asociată cu supraviețuirea îmbunătățită pe termen lung în cancerul pulmonar cu celule non-mici tratat cu rezecție curativă [ 42 ]. Prin urmare, se propune ca aspirina să fie combinată cu CIM pentru protocoalele postoperatorii pe termen lung într-o serie de indicații de cancer, inclusiv cancerul colorectal și cel mamar.

PMC4268104

Știință ecancermedicală . 2014; 8: 485.

Publicat online 2014 noiembrie 26. doi: 10.3332 / ecancer.2014.485

PMCID: PMC4268104

PMID: 25525463

Pan Pantziarka , ^1, ² Gauthier Bouche , ¹ Lydie Meheus , ¹ Vidula Sukhatme , ³ și Vikas P Sukhatme ^3, ⁴

Informații despre autor Notă referitoare la drepturi de autor și informații privind licența

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Referințe

1. Sabesin SM. Probleme de siguranță referitoare la tratamentul pe termen lung cu antagoniști ai receptorului histaminic H2. Aliment Pharmacol Ther. 1993; 7 Supliment 2 : 35–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

2. Chandrasekhara KL, Iyer SK, Macchia RJ. Leucopenie și trombocitopenie cu cimetidină. J Natl Med Assoc. 1981; 73 (2): 92–98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

3. Comitetul Formal Mixt. Formularul național britanic. 66. Grupul BMJ și presa farmaceutică; 2013. [ Google Scholar ]

4. Bodemar G, Norlander B, Walan A. Farmacocinetica cimetidinei după doze unice și în timpul tratamentului continuu. Clin farmacocinet. 1981; 6 (4): 306–15. doi: 10.2165 / 00003088-198106040-00005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

5. Bodemar G și colab. Absorbția cimetidinei înainte și în timpul tratamentului de întreținere cu cimetidină și influența unei mese asupra absorbției cimetidinei – studii la pacienți cu ulcer peptic. Br J Clinic Farmacol. 1979; 7 (1): 23–31. doi: 10.1111 / j.1365-2125.1979.tb00892.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

6. Martínez C și colab. Inhibiție comparativă in vitro și in vivo a citocromului P450 CYP1A2, CYP2D6 și CYP3A de către antagoniști ai receptorului H2. Clin Pharmacol Ther. 1999; 65 (4): 369–76. doi: 10.1016 / S0009-9236 (99) 70129-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

7. Michalets EL. Actualizare: interacțiuni medicamentoase citocrom P-450 semnificative din punct de vedere clinic. Farmacoterapie. 1998; 18 (1): 84–112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

8. Murray LS și colab. Efectul cimetidinei asupra farmacocineticii epirubicinei la pacienții cu cancer mamar avansat: dovezi preliminare ale unei interacțiuni potențial frecvente. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1998; 10 (1): 35–8. doi: 10.1016 / S0936-6555 (98) 80109-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

9. Bekhti A, Pirotte J. Cimetidina crește concentrațiile serice de mebendazol. Implicații pentru tratamentul chisturilor hepatice hepatice. Br J Clinic Farmacol. 1987; 24 (3): 390–2. doi: 10.1111 / j.1365-2125.1987.tb03186.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

10. Teshima T și colab. Radioterapia ganglionilor para-aortici în carcinomul colului uterin: utilizarea concomitentă a cimetidinei pentru a reduce efectele secundare acute și subacute ale radiațiilor. Clin Ther. 1990; 12 (1): 71–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

11. Vassilomanolakis M, și colab. Prevenirea flebitei vinorelbine cu cimetidină. Un studiu de proiectare în două etape. Suppor Care Cancer. 2001; 9 (2): 108–11. doi: 10.1007 / s005200000190. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

12. Sprowl JA și colab. Terapia conjunctivă a cisplatinei cu inhibitorul OCT2 cimetidină: influență asupra eficacității antitumoare și clearance-ul sistemic. Clini Pharmacol Ther. 2013; 94 (5): 585–92. doi: 10.1038 / clpt.2013.145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

13. Buttle GA și colab. Formarea histaminei și creșterea tumorii. Jurnalul cancerului. 1962; 16 : 131–40. doi: 10.1038 / bjc.1962.13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

14. Burtin C și colab. Creșterea histaminei tisulare la șoarecii purtători de tumori și șobolani. Br J Rac. 1981; 43 (5): 684–8. doi: 10.1038 / bjc.1981.99. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

15. Burtin C și colab. Scăderea nivelului de histamină din sânge la pacienții cu tumori maligne solide. Br J Rac. 1983; 47 (3): 367–72. doi: 10.1038 / bjc.1983.55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

16. Tutton PJ, Barkla DH. Stimularea proliferării celulare de către receptorii de histamină H ₂ în adenocarcinomata indusă de dimetilhdrazină. Cell Biol Int Rep. 1978; 2 (2): 199–202. doi: 10.1016 / 0309-1651 (78) 90043-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

17. Burtin C și colab. Scăderea creșterii tumorii prin injecții de histamină sau serotonină la șoarecii purtători de fibrosarcom: influența receptorilor de histamină H1 și H2. Br J Rac. 1982; 45 (1): 54–60. doi: 10.1038 / bjc.1982.7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

18. Gifford RR, Ferguson RM, Voss BV. Reducerea cimetidinei formării tumorii la șoareci. Lancet. 1981; 1 (8221): 638–40. doi: 10.1016 / S0140-6736 (81) 91555-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. Osband ME și colab. Imunoterapie tumorală de succes cu cimetidină la șoareci. Lancet. 1981; 1 (8221): 636–8. doi: 10.1016 / S0140-6736 (81) 91554-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Gifford RR, Voss BV, Ferguson RM. Protecția cimetidinei împotriva provocării letale a tumorii la șoareci. Interventie chirurgicala. 1981; 90 (2): 344–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

21. Dorr RT, Alberts DS. Îmbunătățirea cimetidinei a activității antitumorale a ciclofosfamidei. Cancerul J J. 1982; 45 (1): 35–43. doi: 10.1038 / bjc.1982.5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

22. Hannant D și colab. Cimetidină și terapia tumorilor rozătoare. Br J Rac. 1982; 45 (4): 613–4. doi: 10.1038 / bjc.1982.98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

23. Collins M, Hellmann K. Antagonismul receptorului histaminic și activitatea antitumorale. Br J Rac. 1982; 46 (5): 817–20. doi: 10.1038 / bjc.1982.276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

24. Nordlund JJ, Askenase PW. Efectul histaminei, antihistaminicelor și al unui stabilizator de celule mastocitare asupra creșterii celulelor melanomului de tip cloudman la șoarecii DBA / 2. J Invest Dermatol. 1983; 81 (1): 28–31. doi: 10.1111 / 1523-1747.ep12538356. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

25. Szincsák N, și colab. Diferitele antihistaminice ale receptorilor h2 întârzie în mod diferit creșterea celulelor melanomului uman xenografate la șoarecii imunodeficienți. Cell Biol Int. 2002; 26 (9): 833–6. doi: 10.1016 / S1065-6995 (02) 90934-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

26. Kikuchi Y și colab. Efectele cimetidinei asupra creșterii tumorii și a funcției imunitare la șoarecii nude purtători de carcinom ovarian uman. J Natl Cancer Inst. 1985; 74 (2): 495–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

27. Adams WJ, Lawson JA, Morris DL. Cimetidina inhibă creșterea in vivo a cancerului de colon uman și inversează histamina stimulată în vitro și în vivo. Intestin. 1994; 35 (11): 1632–6. doi: 10.1136 / intestin.35.11.1632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Jiang CG, și colab. Cimetidina induce apoptoza în celulele canceroase gastrice in vitro și inhibă creșterea tumorii in vivo. Oncol Rep. 2010; 23 (3): 693–700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

29. Sürücü O, și colab. Inhibarea creșterii tumorii a xenogrefelor de cancer pancreatic uman la șoarecii SCID de cimetidină. Inflamm Res. 2004; (53 Supliment 1): S39–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

30. Zheng Y și colab. Cimetidina suprimă creșterea tumorilor pulmonare la șoareci prin proapoptoza celulelor supresoare derivate din mieloide. Mol Immunol. 2013; 54 (1): 74–83. doi: 10.1016 / j.molimm.2012.10.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

31. Lefranc F și colab. Cimetidină combinată și temozolomidă, comparativ cu temozolomida singură: creșteri semnificative ale supraviețuirii la șoarecii nori purtători de xenogrefe ortotipice multiforme umane U373 cu glioblastom multiforme. J Neurosurg. 2005; 102 (4): 706–14. doi: 10.3171 / js.2005.102.4.0706. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

32. Pantziarka P și colab. Medicamente care reapar în Oncologie (ReDO) -mebendazol ca agent anti-cancer. Ecancermedicalscience. 2014; 8 : 443. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

33. Armitage JO, Sidner RD. Efectul antitumoral al cimetidinei. Lancet. 1979; 1 (8121): 882–3. doi: 10.1016 / S0140-6736 (79) 91306-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

34. Adams WJ și colab. Cimetidina păstrează funcția imună nespecifică după rezecția colonică pentru cancer. Aust NZJ Surg. 1994; 64 (12): 847–52. doi: 10.1111 / j.1445-2197.1994.tb04562.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

35. Adams WJ, Morris DL. Cimetidină de scurtă durată și supraviețuire cu cancer colorectal. Lancet. 1994; 344 (8939-8940): 1768–9. doi: 10.1016 / S0140-6736 (94) 92907-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

36. Adams WJ, Morris DL. Studiul pilot – cimetidina îmbunătățește infiltrarea limfocitelor carcinomului colorectal uman: rezultatele unui studiu de control aleatoriu mic. Cancer. 1997; 80 (1): 15–21. doi: 10.1002 / (SICI) 1097-0142 (19970701) 80: 1 <15 :: AID-CNCR3> 3.0.CO; 2-E. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

37. Svendsen LB și colab. Cimetidina ca tratament adjuvant în cancerul colorectal. Un studiu pilot dublu-orb, randomizat. Dis Colon Rectum. 1995; 38 (5): 514–8. doi: 10.1007 / BF02148852. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

38. Kelly MD și colab. Studiu randomizat al cimetidinei preoperatorii la pacienții cu carcinom colorectal cu evaluarea cantitativă a limfocitelor asociate tumorii. Cancer. 1999; 85 (8): 1658–63. doi: 10.1002 / (SICI) 1097-0142 (19990415) 85: 8 <1658 :: AID-CNCR3> 3.0.CO; 2-Q. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

39. Matsumoto S și colab. Cimetidina crește supraviețuirea pacienților cu cancer colorectal cu niveluri ridicate de exprimare a epitopului sialyl Lewis-X și a lui Slyl Lewis-A pe celulele tumorale. Br J Rac. 2002; 86 (2): 161–7. doi: 10.1038 / sj.bjc.6600048. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

40. Lin CY și colab. Administrarea perimetrică a cimetidinei promovează limfocitele din sângele periferic și limfocitele infiltrative tumorale la pacienții cu cancer gastro-intestinal: Rezultatele unui studiu clinic controlat randomizat. Lumea J Gastroenterol. 2004; 10 : 136–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

41. Deva S, Jameson M. Antagoniști ai receptorului histaminic de tip 2 ca tratament adjuvant pentru cancerul colorectal rezecat. Baza de date Cochrane Syst Rev. 2012; 8 (8): CD007814. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

42. Thornes RD, Lynch G, Sheehan MV. Coumarin și cimetidină în melanomul malign. Jurnalul medical irlandez. 1983; 76 (1): 53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

43. Borgström S, și colab. Interferon leucocitar uman și cimetidină pentru melanom metastatic. N Engl J Med. 1982; 307 (17): 1080–1. doi: 10.1056 / NEJM198210213071716. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

44. Flodgren P și colab. Melanom malign metastatic: regresie indusă prin tratament combinat cu interferon [HuIFN-alfa (Le)] și cimetidină. Int J Rac. 1983; 32 (6): 657–65. doi: 10.1002 / ijc.2910320603. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

45. Morton RF și colab. Studii în faza a II-a a cimetidinei cu un singur agent și a combinației N-fosfonacetil-L-aspartat (NSC-224131) plus L-alanozină (NSC-153353) în melanomul malign avansat. J Clin Oncol. 1987; 5 (7): 1078–82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

46. Creagan ET, și colab. Trei studii consecutive de fază II a interferonului alfa-2a recombinant în melanomul malign avansat. Analize actualizate Cancer. 1987; 59 (3 supliment): 638–46. doi: 10.1002 / 1097-0142 (19870201) 59: 3+ <638 :: AID-CNCR2820591312> 3.0.CO; 2-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

47. Creagan ET, și colab. Melanom malign diseminat și interferon recombinant: analiza a șapte investigații consecutive în faza a II-a. J Invest Dermatol. 1990; 95 (6 supliment): 188S – 192S. doi: 10.1111 / 1523-1747.ep12875512. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

48. Schmidt H și colab. Interleukina-2 subcutanată și interferon-alfa plus cisplatină cu și fără cimetidină profilactică la pacienții cu melanom malign metastatic: un studiu în faza II. Melanom Rez. 2000; 10 (1): 66–77. doi: 10.1097 / 00008390-200010010-00009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

49. Foster GR, Finter NB. Sunt echivalente toate interferonii umani de tip I? J Hepat viral. 1998; 5 (3): 143–52. doi: 10.1046 / j.1365-2893.1998.00103.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

50. Mandanas R, și colab. Studiul de faza II a cimetidinei în melanomul metastatic. Un proces de grup Oncologie Hoosier. Am J Clin Oncol. 1991; 14 (5): 397–9. doi: 10.1097 / 00000421-199110000-00007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

51. Arnot RS. Cimetidină și carcinom gastric. Br Med J. 1977; 2 (6093): 1022. doi: 10.1136 / bmj.2.6093.1022-a. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

52. Elder JB, Ganguli PC, Gillespie IE. Cimetidină și cancer gastric. Lancet. 1979; 1 (8124): 1005–6. doi: 10.1016 / S0140-6736 (79) 92757-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

53. DG Colin-Jones și colab. Supravegherea post-cimetidină până la zece ani: incidența carcinomului stomacului și esofagului. QJ Med. 1991; 78 (285): 13–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

54. Tønnesen H, și colab. Efectul cimetidinei asupra supraviețuirii după cancerul gastric. Lancet. 1988; 2 (8618): 990–2. doi: 10.1016 / S0140-6736 (88) 90743-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

55. Langman MJS și colab. Studiu randomizat prospectiv, dublu-orb, controlat cu placebo al cimetidinei în cancerul gastric. Grupul britanic de cancer la stomac. Br J Rac. 1999; 81 : 1356–1362. doi: 10.1038 / sj.bjc.6690457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

56. Marshall ME și colab. Tratamentul carcinomului cu celule renale metastatice cu cumarina (1, 2-benzopirona) și cimetidină: un studiu pilot. J Clin Oncol. 1987; 5 (6): 862–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

57. Herrmann R și colab. Studiul de faza II al cumarinei și cimetidinei în carcinomul cu celule renale avansate. Ann Oncol. 1990; 1 (6): 445–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

58. Venook AP, Davenport Y, Tseng A. Activitatea cumarinei și cimetidinei în carcinomul cu celule renale metastatice. J Clin Oncol. 1989; 7 (3): 402–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

59. Kinouchi T, și colab. Tratamentul carcinomului cu celule renale avansate cu o combinație de interferon-alfa limfoblastoid uman și cimetidină. J Urol. 1997; 157 (5): 1604–7. doi: 10.1016 / S0022-5347 (01) 64806-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

60. Kinouchi T și colab. Studiu randomizat prospectiv de interferon-alfa natural versus interferon-alfa natural plus cimetidină în carcinomul cu celule renale avansate cu metastaze pulmonare. J Cancer Res Clin Oncol. 2006; 132 (8): 499–504. doi: 10.1007 / s00432-006-0095-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

61. Tatokoro M, și colab. Studiul de faza II al tratamentului combinat al interferon- ?, cimetidinei, inhibitorului ciclooxigenazei-2 și inhibitorului sistemului reninei-angiotensinei (terapia I-CCA) pentru carcinomul cu celule renale avansate. Cancer Sci. 2011; 102 (1): 137–143. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2010.01756.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

62. Inhorn L și colab. Cimetidină în doză mare pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatice. Un studiu al grupului oncologic Hoosier. Am J Clin Oncol. 1992; 15 (2): 157–9. doi: 10.1097 / 00000421-199204000-00012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

63. Bowrey PF și colab. Histamina, mastocitele și proliferarea celulelor tumorale în cancerul de sân: are efect administrarea preoperatorie de cimetidină? Br J Rac. 2000; 82 (1): 167–70. doi: 10.1054 / bjoc.1999.0895. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

64. Breuer S și colab. Tratamentul anti-angiogen TL-118 în cancerul pancreatic: un raport de caz. Med Oncol. 2013; 30 (2): 585. doi: 10.1007 / s12032-013-0585-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

65. Marshall ME, Butler K, Hermansen D. Tratamentul carcinomului hormon-refractar în stadiul D al prostatei cu cumarina (1,2-benzopirona) și cimetidină: un studiu pilot. Prostată. 1990; 17 (2): 95–9. doi: 10.1002 / pro.2990170203. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

66. Niwa K și colab. Implicații prognostice ale cimetidinei asupra carcinomului ovarian seros avansat legate de expresia ciclooxigenazei-2. Republica Mol Med 2008; 1 (1): 119–22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

67. Smith TJ, Kaplowitz LG. Studiul pilot al cimetidinei în tratamentul sarcomului Kaposi la pacienții cu sindrom de imunodeficiență dobândită. J Nat Cancer Inst. 1991; 83 (2): 139–41. doi: 10.1093 / jnci / 83.2.139-a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

68. Jameson MB și colab. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb în faza II a cimetidinei perioperatorii în cancerul colorectal timpuriu. J ClinOncol. 2014; 32 (suppl 3) abstr 509. [ Google Scholar ]

69. Medina VA, Rivera ES. Receptorii histaminici și farmacologia cancerului. Br J Pharmacol. 2010; 161 (4): 755–67. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2010.00961.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

70. Kennedy L și colab. Reglarea histaminei și a receptorului histaminic al cancerelor gastro-intestinale. Transl Gastrointest Cancer. 2012; 1 (3): 215–227. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

71. Watson SA și colab. Efectul histaminei asupra creșterii tumorilor gastrointestinale umane: inversarea de cimetidină. Intestin. 1993; 34 (8): 1091–6. doi: 10.1136 / intestin.34.8.1091. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

72. Hahm KB și colab. Compararea efectelor antiproliferative ale antagonistilor receptorului 1-histamin-2, cimetidinei, ranitidinei și famotidinei, în celulele canceroase gastrice. Int J Immunopharmacol. 1996; 18 (6-7): 393–9. doi: 10.1016 / S0192-0561 (96) 00044-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

73. Rajendra S, și colab. Efectul antagonistilor H ₂ asupra proliferarii și apoptozei în liniile celulare de cancer colorectal uman. Dig Dis Sci. 2004; 49 (10): 1634–40. doi: 10.1023 / B: DDAS.0000043377.30075.ac. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

74. Mackenzie GG, Huang L, Alston N, Ouyang N și colab. Schneider G, editor. Direcționarea STAT3 mitocondrial cu noul acid fosfo-valproic (MDC-1112) inhibă creșterea cancerului pancreatic la șoareci. Plus unu. 2013; 8 (5): e61532. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0061532. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

75. O’Mahony L, Akdis M, Akdis CA. Reglarea răspunsului imun și a inflamației de către receptorii histaminei și histaminei. J Alergie Clin Immunol. 2011; 128 (6): 1153–62. doi: 10.1016 / j.jaci.2011.06.051. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

76. Li Y și colab. Efectele administrării de cimetidină perioperatorie asupra limfocitelor din sângele periferic și asupra limfocitelor infiltrative tumorale la pacienții cu cancer gastro-intestinal: rezultate ale unui studiu clinic controlat randomizat. Hepatogastroenterology. 2005; 52 (62): 504–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

77. Martin RK și colab. Histamina celulelor mastice promovează activitatea imunoregulatoare a celulelor supresoare derivate din mieloide. J Leukoc Biol. 2014 iulie; 96 : 1–9. doi: 10.1189 / jlb.5A1213-644R. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

78. Elenkov IJ și colab. Histamina suprimă puternic IL-12 uman și stimulează producția de IL-10 prin intermediul receptorilor H2. J Immunol. 1998; 161 (5): 2586–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

79. Hegyesi H și colab. Impactul deficitului de histamină sistemică asupra apariției dintre adenocarcinomul mamar și celulele T J Pharmacol Sci. 2007; 105 (1): 66–73. doi: 10.1254 / jphs.FP0070636. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

80. Lindau D și colab. Rețeaua de tumori imunosupresoare: celule supresoare derivate mieloide, celule T reglatoare și celule T ucigașe naturale. Imunologie. 2013; 138 (2): 105–15. doi: 10.1111 / im.12036. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

81. Kubota T și colab. Cimetidina modulează capacitatea de prezentare a antigenului de celule dendritice de la pacienții cu cancer colorectal. Br J Rac. 2002; 86 (8): 1257–61. doi: 10.1038 / sj.bjc.6600233. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

82. Katoh J și colab. Cimetidina reduce deteriorarea imunității celulare după operațiile cardiace cu bypass cardiopulmonar. J Thorac Cardiovasc Surg. 1998; 116 (2): 312–8. doi: 10.1016 / S0022-5223 (98) 70132-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

83. Kobayashi K și colab. Cimetidina inhibă aderența celulelor canceroase la celulele endoteliale și previne metastaza prin blocarea expresiei E-selectinei. Cancer Res. 2000; 60 (14): 3978–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

84. Bobek V, și colab. Inhibarea celulelor canceroase de sânge de aderare prin medicamente anticoagulante și cimetidină. Neoplasma. 2003; 50 (2): 148–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

85. Fukuda M, Kusama K, Sakashita H. Cimetidina inhibă aderența celulelor tumorale glandelor salivare la celulele neuronale și induce apoptoza prin blocarea expresiei NCAM. Cancer BMC. 2008; 8 : 376. doi: 10.1186 / 1471-2407-8-376. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

86. Liu FR și colab. Cimetidina inhibă aderența celulelor canceroase gastrice care exprimă niveluri ridicate de sialyl Lewis x în celulele endoteliale vasculare umane prin blocarea expresiei E-selectinei. Int J Mol Med. 2011; 27 (4): 537–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

87. Ghosh AK, Hirasawa N, Ohuchi K. Îmbunătățirea prin histamina producției factorului de creștere endotelial vascular în țesutul de granulare prin intermediul receptorilor H (2). Br J Pharmacol. 2001; 134 (7): 1419–28. doi: 10.1038 / sj.bjp.0704372. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

88. Tomita K, Izumi K, Okabe S. Roxatidine și inhibarea angiogenezei indusă de cimetidină suprimă creșterea implanturilor de cancer de colon la șoarecii sindenici. J Pharmacol Sci. 2003; 93 (3): 321–30. doi: 10.1254 / jphs.93.321. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

89. Chihara Y și colab. Efect anti-tumoral al cimetidinei prin inhibarea factorilor de angiogeneză în carcinogeneza de șoarece și vezică urinară indusă de N-butil-N- (4-hidroxibutil) nitrosamină Oncol Rep. 2009; 22 (1): 23–8. doi: 10.3892 / sau_00000401. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

90. Cianchi F, și colab. Rolul ciclooxigenazei-2 în medierea efectelor histaminei asupra proliferarii celulare și producției factorului de creștere a endoteliului vascular în cancerul colorectal. Clin Cancer Res. 2005; 11 (19 Pt 1): 6807–15. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-0675. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

91. Lu Q, și colab. Histamina promovează sinergic angiogeneza indusă de bFGF prin îmbunătățirea producției de VEGF prin intermediul receptorului H1. J Biochem celular. 2013; 114 (5): 1009–19. doi: 10.1002 / jcb.24440. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

92. Shakhar G, Ben-Eliyahu S. Măsuri profilactice potențiale împotriva imunosupresiei postoperatorii: ar putea reduce ratele de recurență la pacienții oncologici? Ann Surg Oncol. 2003; 10 (8): 972–92. doi: 10.1245 / ASO.2003.02.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

93. Uitați P, Simonet O, De Kock M. Chirurgia cancerului induce inflamație, imunosupresie și neo-angiogeneză, dar este influențată de analgezice? F1000Res. 2013; 2 : 102. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [

Abstract

Utilizare curentă

Introducere

Dozare

Toxicitate

Farmacocinetica

Alte interacțiuni relevante

Dovezi preclinice în cancer – in vitro și in vivo

Date umane în cancer

Cancer colorectal

Melanomul

Gastric

Carcinom cu celule renale

Alte tipuri de cancer

Studii clinice

Mecanism de acțiune

Proliferarea celulelor canceroase

Imunomodularea

Adeziunea celulară

Angiogeneza

Aprecierea noastră

Pasii urmatori

Protocoale noi

Concluzie

Contribuții ale autorului

Interese concurente

Referințe

Apendice

Introducere

Agenți cu prioritate mai mare

Referințe

Evaluează asta:

SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):

Apreciază:

Abstract

INTRODUCERE

MATERIALE ȘI METODE

Pacienții

tabelul 1

Interleukina-2

Tratament

Comitetul de etică

Efectul tratamentului

REZULTATE

Fezabilitate

Efect terapeutic

masa 2

Efecte adverse

DISCUŢIE

Note de subsol

Referințe

Evaluează asta:

SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):

Apreciază:

Abstract

1. Introducere

2. Privire de ansamblu asupra chimiei

2.1. Compuși cu greutate moleculară mică

2.2. Polizaharide

3. Efect anticancer prin toxicitate directă asupra celulelor canceroase

3.1. Dovezi de eficacitate prin studii in vitro

tabelul 1

3.2. Dovezi de eficacitate prin modele animale

tabel 2

3.3. Dovezi de eficacitate prin studii clinice

4. Efect anti-cancer prin imunostimulare

4.1. Dovezi ale potențialului de imunoterapie prin studii in vitro

Tabelul 3

4.2. Dovezi ale potențialului de imunoterapie prin studii in vivo

Tabelul 4

4.3. Dovezi ale potențialului de imunoterapie prin studiile umane

5. Alte beneficii ale polizaharidelor C. versicolor

6. Rezumat general și concluzii

Finanțarea

Conflicte de interes

Referințe

Evaluează asta:

SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):

Apreciază:

Abstract