Rezultatele căutări pentru: hepatocarcinom

Chimioterapia combinată cu curcumină: Implicația și eficacitatea în cancer

Abstract

Multe medicamente chimioterapeutice au fost utilizate pentru tratamentul cancerului, de exemplu, doxorubicină, irinotecan, 5-fluorouracil, cisplatin și paclitaxel. Cu toate acestea, eficacitatea chimioterapiei este limitată în terapia cancerului datorită rezistenței la medicamente, selectivității terapeutice și a efectelor secundare nedorite. Combinația terapiilor cu compuși naturali este probabil să crească eficacitatea tratamentului medicamentos, precum și să reducă rezultatele adverse. Curcumina, un polifenolic izolat de Curcuma longa , aparține rizomului Zingiberaceaeplante. Studiile efectuate in vitro și in vivo au relevat faptul că curcumina exercită multe activități farmacologice cu efecte mai puțin toxice. Mecanismele biologice care stau la baza activității anticanceroase a co-tratamentului curcumina și chimioterapia sunt complexe și merită dezbătut în continuare. Prin urmare, această revizuire a urmărit să abordeze mecanismele moleculare ale curcuminei combinate și chimioterapiei în tratamentul cancerului. Activitatea anticanceră a nanoformulării combinate de curcumină și chimioterapie a fost, de asemenea, discutată în acest studiu. Luate împreună, o mai bună înțelegere a implicației și a mecanismelor de acțiune ale curcuminei și chimioterapiei combinate poate oferi o abordare utilă pentru combaterea bolilor de cancer.

1. Introducere

Cancerul este o provocare majoră la nivel mondial, contribuind la aproape 9,6 milioane de decese în 2018 [ 1 ]. Cancerile de ficat, stomac, colorectal, prostată și plămâni sunt cele mai frecvente tipuri de cancer în rândul bărbaților; în timp ce cancerul de tiroidă, col uterin, plămân, colorectal și sân sunt cele mai frecvente la femei [ 1 ]. În ciuda îmbunătățirilor extraordinare ale modalităților de tratament au fost făcute în ultimele decenii, milioane de decese cauzate de cancer continuă să crească ca o problemă de sănătate publică [ 2 ].

Cele mai frecvente abordări terapeutice pentru tratamentul cancerului includ imunoterapia și terapia țintită, chimioterapia, radiațiile și chirurgia. Dintre aceste modalități, chimioterapia rămâne una dintre cele mai eficiente metode [ 3 ]. Cu toate acestea, eficacitatea și aplicarea medicamentelor chimioterapice anticanceroase disponibile adesea nu reușesc să obțină remiterea completă a cancerului, datorită eterogenității celulelor canceroase, arată o eficacitate limitată datorită toxicității limitatoare a dozei la pacienți și dezvoltării rezistenței la multe medicamente [ 4 ]. Datele din cultura celulară și modelele animale au relevat faptul că celecoxib, un inhibitor specific al ciclooxigenazei-2 (COX-2), poate suprima celulele canceroase, cum ar fi cancerul colorectal [ 5]. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a celecoxib poate crește riscul de toxicitate cardiovasculară [ 6 ]. Un alt medicament chimioterapeutic, 5-fluorouracil (5-FU), a fost utilizat pentru tratamentul mai multor cancere, inclusiv gastric [ 7 ], sân [ 8 ], ficat [ 9 ] și prostată [ 10 ]. În mod special, studiul a descoperit că eficacitatea anticancerigene a 5-FU a fost crescută atunci când doza sa a crescut [ 11 ]. Din păcate, citotoxicitatea 5-FU a fost, de asemenea, crescută în celulele normale și, astfel, provoacă o toxicitate inacceptabilă pentru pacienți [ 12]. Prin urmare, un regim de chimioterapie care ar putea îmbunătăți rezultatele clinice este necesar pentru pacienții cu cancer. Pentru a depăși aceste probleme, o abordare ideală este combinarea chimioterapeutică convențională cu compuși naturali pentru a asigura eficacitatea antitumorală sinergică.

Produsele naturale care conțin metaboliți secundari au apărut ca compuși convingători convingători pentru tratamentul cancerului [ 13 ]. Curcumina, o componentă activă cu pigment fenolic galben derivat din rizomul turmeric din condimente dietetice ( Curcuma longa ), aparține familiei de plante Zingiberaceae indigene din sud-estul și sudul Asiei tropicale [ 14 ]. Pe lângă proprietățile sale de colorare, aromatizare și conservante din dietă, turmericul a fost utilizat pe scară largă pentru tratamentul multor tulburări și afecțiuni metabolice, cum ar fi anumite boli de cancer, tuse, răni ale pielii și inflamații [ 15]. Dovezi emergente au demonstrat că curcumina exercită multe activități farmacologice, cum ar fi proprietăți antiinflamatorii, antioxidante și antitumoare [ 16 , 17 ]. Siguranța turmericului a fost evaluată în mai multe studii efectuate pe animale. În mod intrigant, datele au arătat că curcumina are avantaje față de medicamentele chimioterapice tradiționale, inclusiv activitatea anticanceră largă și rezultatul mai puțin toxic [ 18 , 19 ]. Într-un studiu recent, datele au arătat că pre-tratamentul cu curcumină urmată de 5-FU a crescut susceptibilitatea celulelor canceroase de colon / xenograft la citotoxicitatea 5-FU [ 20]. Într-adevăr, mecanismele moleculare care stau la baza activității anticanceroase a co-tratării curcuminei și chimioterapiei sunt complexe și merită dezbătute în continuare. Prin urmare, această revizuire a urmărit să abordeze mecanismele moleculare ale curcuminei combinate și chimioterapiei în tratamentul cancerului. Activitatea anticanceră a nanoformulării combinate de curcumină și chimioterapie a fost, de asemenea, discutată în acest studiu.Mergi la:

2. Mecanisme de acțiune ale cancerului indus de stres oxidativ

Speciile de oxigen reactiv (ROS) sunt produse continuu în organism prin medierea metabolismului oxidativ, a activității imune și a bioenergeticii mitocondriale [ 21 ]. Cu toate acestea, atunci când nivelurile de ROS sunt crescute sub stres, acesta poate provoca un impact dăunător asupra sănătății [ 22 ]. Cele mai frecvente forme de ROS, cum ar fi peroxizii lipidici, radicalul hidroxil, hipocloritul, oxigenul simplu, peroxidul de hidrogen, acidul hipocloros și anionul superoxid sunt implicate în diferențierea, moartea, creșterea și progresia celulelor [ 22 ]. Ele pot interacționa cu proteinele, lipidele membranei, enzimele și acizii nucleici [ 23 ]. Stresul oxidativ mitocondrial postprandial pe termen scurt provoacă inflamație, care este predominant predominantă de factorul nuclear-kappa B (NF-κB) [24 ].

Inflamarea este un răspuns imun esențial la vătămarea sau infecția din organism pentru a regla homeostazia tisulară în anumite circumstanțe, cum ar fi umflarea, roșeața, vătămarea, infecția și iritarea [ 25 ]. Dintre toate bolile cronice, cancerul este una dintre bolile proeminente contribuite de inflamația cronică [ 26 ]. Inflamarea este a șaptea caracteristică a cancerului [ 27 ]. Atât cancerul cât și inflamația sunt legate prin căi extrinseci și intrinseci. De exemplu, oncogenele mediază în mod intrinsec microorganismele inflamatorii și astfel facilitează progresia și dezvoltarea cancerului extrinsec [ 28 ]. Într-adevăr, răspunsul la inflamație este corelat cu evoluția tumorii și cu riscul de malignitate [ 29]. Aproape 15% din cazurile de cancer sunt activate prin inflamație și infecție cronică [ 30 ]. NF-κB este stimulat în mod constitutiv în multe boli de cancer, inclusiv pancreas, plămâni, ficat, colon și sân, ca răspuns la cancerigeni, de exemplu, alcool și tutun [ 31 ].

Studiile anterioare au demonstrat că factorii de transcripție, de exemplu, NF-κB și traductor de semnal și activator al transcripției 3 (STAT3), enzime inflamatorii incluzând metaloproteinaza-9 matrice (MMP-9) și ciclooxigenaza-2 (COX-2), și citokinele inflamatorii, cum ar fi interleukinele (IL) -1, -6, -8 și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) sunt mediatorii moleculari cheie pentru proliferarea celulelor canceroase indusă de inflamație, metastaze, angiogeneză, invazie și inhibarea apoptozei [ 32 ]. Printre acești mediatori, factorul transcripțional NF-κB este principalul mediator al inflamației, deoarece implică reglarea unor tablouri mari de molecule de adeziune celulară, receptori de citokine și gene care codifică citokine [ 33]. Activitatea NF-κB este declanșată ca răspuns la citokine proinflamatorii și agenți infecțioși prin medierea complexului IκB kinazei (IKK) [ 34 ], sugerând o legătură moleculară între cancer și inflamație [ 35 ]. NF-κB joacă un rol pivot în stimularea unor citokine proinflamatorii în mai multe tipuri de celule, cum ar fi celule epiteliale, celule T și macrofage [ 36 ]. Mai mult, stimularea NF-κB declanșează, de asemenea, chemoresistența și radiorezistența [ 7 ]. Această constatare sugerează că NF-κB joacă un rol crucial în cancer și inflamație. Astfel, agentul antiinflamator care vizează NF-κB și alte produse asociate sunt potențiale în tratamentul și prevenirea cancerului.

Având în vedere asocierea strânsă cu NF-κB, IL-6 este un candidat timpuriu pentru factorul derivat mieloid care stimulează tumorageneză [ 37 ]. Ca exemplu, pacienții cu cancer de colon au demonstrat un nivel ridicat de IL-6 [ 38 ]. Mai multe studii raportate de Bromberg și Wang [ 37 ] au descoperit, de asemenea, rolul crucial al familiei IL-6 de citokine proinflamatorii și de efectorul lor STAT3 din aval în cancerul de colon asociat colitei. Upregularea STAT3 a fost demonstrată la pacienții cu cancer, în care activitatea STAT3 a fost legată pozitiv de prognostic slab [ 39 ].

IL-6 este o citokină predominantă de NF-κB care declanșează activitatea STAT3. STAT3 este o proteină citoplasmatică care servește ca factor transcripțional pentru a declanșa răspunsul inflamator și imunitar [ 32 ]. Stimularea STAT3 implică o translocare nucleară, homodimerizare și fosforilare a tirozinei, unde interacționează cu ADN-ul și modulează transcripția genelor [ 40 , 41 ]. În plus, protein kinazele, de exemplu Janasa activată kinază (JAK) 3, 2 și 1 pot induce fosforilarea STAT3 și ulterior declanșează translocarea nucleară [ 40 ].

O supraexpresie a TNF-α, cea mai puternică citokină proinflamatorie, poate stimula cancerul prin activarea expresiei NF-κB [ 42 ]. În acest sens, blocarea TNF-α ar putea avea potențial în gestionarea și prevenirea bolilor cronice, cum ar fi cancerul. Interleucinele sunt un alt grup de citokine produse de macrofage. Câteva interleukine, de exemplu IL-8, IL-6 și IL-1β joacă un rol de importanță vitală în inducerea răspunsului proinflamatoriu [ 43 ]. Expresia aberantă a IL-1β, IL-6, IL-8, și TNF-α și activarea activității inductibile de oxid de sintază (iNOS) și a activității COX-2 pot contribui la stresul oxidativ, care la rândul său duce la inflamație [ 44]. Luate împreună, disregularea căilor de inflamație pare a fi implicată în patogeneza cancerului.Mergi la:

3. Curcumina

Curcumina, un pigment galben de la Curcuma longa , este o componentă majoră a turmericului și este folosită în mod obișnuit ca agent colorant alimentar și mirodenii [ 45 ]. Curcumina este un polifenol cu ​​greutate moleculară mică, este izolată pentru prima dată de turmeric în 1815, iar structura a fost delimitată în 1910 sub formă de diferuloilmetan [ 46 ]. În general, este considerat cel mai activ compus și conține aproximativ 2-8% din majoritatea preparatelor de turmeric [ 47 ]. Curcumina este de natură hidrofobă și, de obicei, solubilă în ulei, etanol, acetonă și dimetil sulfoxid [ 48 ].

Curcumina a fost recunoscută pentru a proteja biomembranele împotriva daunelor peroxidative [ 49 ]. În general, peroxidarea lipidelor este o reacție în lanț liberă mediată de radicali care a crescut deteriorarea membranelor celulare. Descoperirile anterioare au relevat faptul că curcumina poate inhiba peroxidarea prin eliminarea radicalilor liberi reactivi [ 50 , 51 , 52 ]. Capacitatea curcuminei conferă o mai mare protecție împotriva daunelor oxidative a fost atribuită grupurilor lor funcționale, cum ar fi inelele fenilice, legăturile duble carbon-carbon și gruparea β-dietonă [ 53 ].Mergi la:

4. Potență anticarcinogenă și mecanisme moleculare induse de curcumină

Dovezile în creștere au arătat că curcumina și analogii acesteia exercită numeroase proprietăți farmacologice, de exemplu, proprietăți antioxidante, antiinflamatoare și anticancerigene [ 45 ]. Dintre aceste proprietăți, activitatea anticancer a curcuminei este cunoscută ca unul dintre efectele cruciale ale acesteia. Multe studii au demonstrat că curcumina (12 g / zi timp de 3 luni) induce apoptoza și antiproliferativă împotriva mai multor tipuri de linii celulare canceroase, inclusiv prostată, sân, colorectal, pancreatic și rinichi [ 54 , 55 ]. Curcumina (0,1–3 mg / kg greutate corporală) s-a dovedit a suprima enzima telomerazei inversă transcriptază [ 55 ] și a reduce expresia Bcl-2 [ 56]. Curcumina (2 pM) interacționează cu diverse proteine ​​implicate în angiogeneză, metastaze și supraviețuirea celulelor, precum și interferează cu căile de semnalizare reglate în celulele canceroase, de exemplu fosfosozidida 3-kinază (PI3K) / Akt și NF-κB [ 57 ]. Curcumina exercită numeroase efecte prin țintirea mai multor căi moleculare și celulare, cum ar fi moartea celulelor, p53, Akt, proteina kinaze activatoare de mitogen (MAPK), microARN și PTEN [ 45 , 58 ]. În acest sens, aceste ținte joacă un rol esențial în patogeneza cancerului și disregularea acestei căi poate duce la progresia și inițierea cancerului [ 59]. Expresia NF-κB a fost asociată cu afecțiuni inflamatorii, precum și inducerea unei serii de evenimente patologice implicate în anumite cancer [ 60 ]. NF-κB poate fi indus de endotoxină, radiații ionizante, cancerigene, radicali liberi și citokină. Ulterior, aceste molecule declanșează activarea TNF care este legată de reglarea expresiei NF-κB [ 61 ]. Curcumina este bine recunoscută ca un regulator important al NF-κB. De exemplu, curcumina suprimă activarea IKK care are ca rezultat translocarea NF-κB în nucleu [ 62]. Mai mult, datele obținute din studii in vitro și in vivo au arătat, de asemenea, un efect citotoxic puternic al curcuminei asupra mai multor celule canceroase pancreatice prin inhibarea stresului oxidativ și a angiogenezei, precum și prin inducerea apoptozei [ 63 ]. Studiul de escaladare a dozei a demonstrat siguranța curcuminei în doze de până la 12 g / zi pe parcursul a 3 luni [ 64 ].

În plus față de țintele menționate mai sus, microRNA-urile (miRNA-uri) sunt cunoscute sub numele de ARN mic care nu codifică, care joacă un rol crucial în diverse condiții fiziologice, inclusiv diferențierea, creșterea, angiogeneza și apoptoza [ 65 , 66 ]. Dezreglarea acestor molecule poate regla și regla mai multe ținte celulare și moleculare care duc la progresia cancerului [ 67 ]. Dovezi convingătoare sugerează că curcumina își exercită proprietățile anticancer prin orientarea expresiei miRNA diferite, cum ar fi miR-181b, miR-203, miR-9, miR-19, miR-21, miR203, miR-9 și expresia miR-208 [ 58 , 68 , 69 ]. Un studiu raportat de Jin și colab. [ 70] a evaluat curcumina (5-40 pM) în raport cu nivelul miRNA. Datele au arătat că curcumina (10 și 20 pM) reglează miR-192-5p prin modularea căii de semnalizare PI3K / Akt în celulele cancerului pulmonar cu celule non-mici. Datele raportate de Schwertheim et al. [ 71 ] a demonstrat în plus că curcumina (50 pM) reglementează expresia miR-21 în carcinomul tiroidian. În special, studiul clinic în faza I pentru boala Bowen (carcinomul cu celule scuamoase in situ) realizat de Cheng et al. [ 72 ] a arătat că nu există toxicitate asociată tratamentului până la 8000 mg / zi timp de 3 luni. Analiza histologică a relevat în continuare că leziunile precanceroase au fost reduse cu 33% la pacienții cu boala Bowen [ 72]. În ciuda studiilor extinse au arătat că curcumina induce citotoxicitatea împotriva celulelor canceroase prin țintirea diferitelor mecanisme, chimioterapia combinată cu curcumină este mai probabil să sporească efectul sinergic al celulelor canceroase la tratament. Datele din studiul in vitro au arătat că curcumina (20 uM) sensibilizează celulele canceroase umane la 5-FU (100 pM) prin suprimarea căii de semnalizare NF-BB [ 73 ]. În acest sens, aceasta poate reduce concentrațiile de medicamente chimioterapeutice și poate reduce efectele adverse ale medicamentelor [ 56 ].Mergi la:

5. Efectul sinergic al chimioterapiei combinate cu curcumină

5.1. În Vitro și In Vivo

Dovezi preclinice emergente indică faptul că terapiile combinate promovează eficacitatea anticancerigenă fără a crește toxicitatea [ 74 ]. Docetaxel (30 sau 75 mg) a fost aprobat clinic și utilizat pe scară largă pentru tratamentul cancerului de prostată rezistent la castrare metastatică [ 75 ]. Cu toate acestea, tratamentul prelungit cu docetaxel ar putea provoca toxicitate severă la pacienți [ 76 ]. Un studiu realizat de Banerjee și colab. [ 77] a constatat că tratamentul combinat de docetaxel (10 nM) și curcumină (20 pM) timp de 48 h a inhibat semnificativ proliferarea și apoptoza indusă în celulele cancerului de prostată (PC-3) (DU145 și PC3), comparativ cu curcumina și docetaxelul. Datele au demonstrat în plus că curcumina îmbunătățește eficacitatea docetaxelului în celulele PC-3 prin modularea COX-2, p53, NF-κB, fosfo-Akt, PI3K și receptor tirozin kinazei (RTK) [ 77 ]. În acest sens, această constatare implică faptul că combinarea curcuminei cu chimioterapia convențională poate acționa ca un regim de tratament eficient pentru pacienții cu cancer de prostată pentru a reduce citotoxicitatea și a depăși rezistența la medicamente indusă de docetaxel.

Metformina (1500-3000 mg / zi timp de 6 luni) este recunoscută ca un medicament anti-diabetic bine tolerat [ 78 ]. Important de spus, mai multe studii au relevat faptul că metformina scade riscul de cancer, inclusiv carcinomul hepatocelular și cancerul de prostată [ 79 , 80 ]. Evaluarea clinică a metforminei (500 mg zilnic timp de 1 săptămână, urmată de 1 g de două ori pe zi pentru o săptămână) pentru efectele antineoplastice și chimiopreventive a ocolit evaluarea de faza I și a intrat direct în studiile de faza II / III în mai multe tipuri de cancer, din cauza înregistrărilor de toxicitate mai reduse pacienți diabetici [ 81]. Datele unui studiu in vitro au relevat faptul că metformina combinată (10 mM) și curcumina (5 și 10 pM) pot induce apoptoza și inhiba metastaza și invazia în celulele HepG2 și PLC / PRF / 5. Efectele anticanceroase pot fi atribuite factorului de creștere endotelială vasculară (VEGF), MMP2 / 9 și inhibării factorului de creștere a endoteliului vascular 2 (VEGFR-2), activării PTEN și p53 și receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) / STAT3 și Suprimarea NF-κB / mTOR / Akt / PI3K [ 82 ]. Datele dintr-un studiu in vivo au arătat în plus că co-tratamentul cu metformină și curcumină a suprimat în mod semnificativ carcinomul hepatocelular în comparație cu curcumina (60 mg / kg) și metformina (150 mg / kg) singur la un model de șoarece xenogref [ 82 ].

5-FU singur (10 μM) sau în combinație cu alte medicamente chimioterapeutice a fost aplicat pe scară largă pentru tratamentul cancerului colorectal [ 83 , 84 ]. Cu toate acestea, rezistența la multe medicamente a fost adesea dezvoltată la pacienții cu cancer colorectal administrat cu regim bazat pe 5 FU [ 85 ]. Descoperirile anterioare sugerează că combinația de 5-FU și curcumină poate depăși rezistența la medicamente indusă de 5-FU. Pre-tratamentul cu curcumină (5 pM) a îmbunătățit chimio-sensibilizarea 5-FU (0,1 pM) și a inversat rezistența multidrog în rezistența la reparație nepotrivită (MMR) cu celule de cancer uman de colon uman deficiente, comparativ cu 5-FU singur [ 86]. Combinația de curcumină (10 μM) și 5-FU (0,1 mM) / oxaliplatină (5 μM) a îmbunătățit activitatea antitumorală sinergică în liniile celulare de cancer gastric (BGC-823) în comparație cu curcumina sau 5-FU / oxaliplatină singură, prin reglarea Bcl -2 mARN și expresie proteică și activarea expresiilor Bax și caspaze-3, 8 și 9 [ 87 ]. Studiul a demonstrat în plus că combinația de curcumină (10 mg / kg) și 5-FU (33 mg / kg) / oxaliplatină (10 mg / kg) arată o inhibare puternică a creșterii tumorilor xenogrefului BGC-823 în comparație cu acidul folinic, 5 FU, oxaliplatină (FOLFOX) sau curcumină singure [ 87]. În plus, o combinație de curcumină (50 mg / kg / zi timp de 40 de zile) și 5-FU (20 mg / kg o dată la 2 zile timp de 40 de zile) inhibă, de asemenea, proliferarea celulelor împotriva celulelor rezistente la 5-FU prin suprimarea epiteliului -transensiune-mezenchimală (EMT) comparativ cu 5FU singur [ 88 ]. În contextul cancerului de sân, o combinație de curcumină (10 pM) și 5-FU (10 pM) a inhibat semnificativ viabilitatea celulară și a apoptozei îmbunătățite, comparativ cu 5-FU singur in vitro [ 89 ]. Pe lângă efectele menționate mai sus, un studiu raportat de Yang et al. [ 90] a arătat că combinația de 5-FU (50 µmol / L) și curcumină (25 µmol / L) poate spori citotoxicitatea împotriva celulelor cancerului gastric uman (AGS) în comparație cu 5-FU sau curcumina singură. Într-un studiu suplimentar axat pe rezultatele inflamației, Yang et al. [ 90] a constatat că expresia proteică a COX-2 și NF-κB în celulele cancerului gastric uman (MKN45) a fost diminuată după co-tratamentul cu 5-FU (50 µmol / L) și curcumină (25 µmol / L). Această constatare implică faptul că curcumina sensibilizează celulele canceroase gastrice la 5-FU prin modularea moleculelor inflamatorii. Activitatea anti-gastrică a cancerului nu este prezentată numai în studiul in vitro, datele dintr-un studiu la animale au demonstrat suplimentar că curcumina a îmbunătățit activitatea anticanceră a 5-FU (52 mg / kg 5-FU + curcumina 74 mg / kg, la fiecare 3 zile) de 6 ori în total) comparativ cu 5-FU sau curcumină singură și fără a crește toxicitatea la șoarecii nud purtători de xenografe tumorale MKN45 [ 90 ].

Doxorubicina, unul dintre medicamentele active cu un singur agent, este utilizat pe scară largă pentru tratamentul cancerului, incluzând leucemie, plămâni, creier, prostată, ovar și sân. Cu toate acestea, utilizarea clinică a doxorubicinei a dus adesea la cardiotoxicitate critică și a dezvoltat rezistența la multe medicamente [ 91 ]. Dovada substanțială a arătat că curcumina (4 mg / kg la fiecare 2 zile pentru un total de 7 injecții) prezintă o eficacitate mai bună a tratamentului doxorubicinei (0,4 mg / kg) în cancer, datorită efectului inhibitor al curcuminei [ 92 , 93 , 94 ] . Un studiu realizat de Guorgui et al. [ 95] a arătat că combinația de curcumină (5 pM) și doxorubicină (0,4 mg / mL) a demonstrat un efect aditiv mai puternic prin reducerea proliferării celulelor limfomului Hodgkin (L-540) cu 79%. Studiul farmacocinetic a arătat, de asemenea, că curcumina (5 mg / kg) ar putea spori absorbția doxorubicinei (5 mg / kg) și ar putea scădea efluentul medicamentos in vivo, sugerând că curcumina reduce regulile intracelulare ale transportatorilor de droguri de casetă care leagă ATP [ABC] [ 96 ].

Terapia combinată bazată pe cisplatină a apărut ca o terapie standard pentru cancerul vezicii urinare metastatică și avansată [ 97 ], demonstrând supraviețuirea îmbunătățită cu 15-20% și rata de răspuns de 50–70%. Cu toate acestea, aproape 30% dintre pacienți nu răspund la chimioterapia inițială și manifestă recurență în termen de 1 an [ 98 ]. Cisplatin este un agent anorganic de platină care poate induce ADN-proteină și interstrand și retrastențe de ADN intrastrand [ 99 ]. În ciuda acestui reticul poate induce apoptoza și inhiba proliferarea celulelor [ 100], eficacitatea cisplatinei este limitată de dezvoltarea rezistenței celulare. Co-tratamentul cu curcumină (10 pM) și cisplatină (10 pM) a arătat un efect sinergic puternic prin activarea caspazei-3 și a reglării proteinei kinaza activată a fosfo-mitogenului (p-MEK) și a kinazei reglate cu semnal fosfo-extracelulare 2 (p-ERK1 / 2) semnalizare în liniile de celule canceroase ale vezicii urinare (253J-Bv și T24) în comparație cu curcumina sau cisplatina singură [ 101 ]. În plus față de efectele observate asupra cancerului vezicii urinare, combinația de curcumină și cisplatină a fost dovedită a regla expresia miR-186 prin modularea Twist1 în cancerul ovarian, comparativ cu cisplatinul singur [ 102 ].

Pe lângă efectele menționate mai sus, celecoxib este un alt inhibitor selectiv al COX-2, o enzimă indusă de diferiți stimuli, inclusiv inflamația [ 103 ]. Celecoxib (75 pM timp de 16 ore) a arătat o capacitate de a induce apoptoza și de a suprima angiogeneza tumorală în mai multe tipuri de cancer [ 103 ]. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a celecoxib duce la un rezultat advers, cum ar fi toxicitatea cardiovasculară [ 104 ]. Combinația de curcumină și celecoxib a demonstrat că reduce creșterea celulelor canceroase in vitro în comparație cu celecoxib singur. Un studiu raportat de Lev-Ari și colab. [ 105] a relevat faptul că curcumina (10-15 µmol / L) și dozarea fiziologică de celecoxib (5 µmol / L) au prezentat un efect inhibitor sinergic împotriva celulelor cancerului colorectal uman (HT-29). Studiul a arătat că combinația de curcumină și celecoxib induce apoptoza în celulele HT-29 prin reglarea expresiei COX-2, ceea ce sugerează că curcumina mărește sinergic efectele inhibitoare ale creșterii celecoxibului în liniile de celule ale cancerului de colon uman in vitro. Colectiv, efectele sinergice ale curcuminei și chimioterapiei asupra cancerului sunt importante și merită atenție, în special la pacienții care primesc medicamente antineoplastice sau antiinflamatorii.figura 1 rezumă mecanismele de acțiune ale combinațiilor de curcumină și medicamente chimioterapeutice in vitro și in vivo.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este molecules-24-02527-g001.jpg

figura 1

Mecanisme de acțiune ale combinațiilor de curcumină și medicamente chimioterapice in vitro și in vivo. Co-tratamentul cu curcumină și medicamente chimioterapice, cum ar fi docetaxel, metformin, 5-fluorouracil, doxorubicină, cisplatină și celecoxib îmbunătățesc efectul sinergic prin modularea mai multor căi de semnalizare și astfel inhibă cancere precum prostata, hepatocelulara, gastrică, limfomul Hodgkin, vezica urinară, și colorectal. Akt: proteina kinaza B; COX-2: ciclooxigenaza-2; EGFR: receptor al factorului de creștere al epidermei; MMP2 / 9: metaloproteinaza matrice-2/9; mTOR: ținta mamiferului de rapamicină; NF-κB: factor nuclear kappa B; p-ERK1 / 2: kinază reglată semnal fosfo-extracelulară 1/2; PI3K: 3-kinază fosfositozidă; p-MEK: proteina kinaza activată cu fosfo-mitogen; STAT3: traductor de semnal și activator al transcripției 3; VEGF: factor de creștere endotelială vasculară; VEGFR2:receptor 2 al factorului de creștere endotelial vascular.

5.2. Studii clinice

În plus față de efectele observate atât la modelele in vitro cât și in vivo, a fost raportată implicația chimioterapiei combinate cu curcumină în mai multe studii clinice (tabelul 1). Activitatea și fezabilitatea gemcitabinei și curcuminei au fost evaluate la pacienții cu cancer pancreatic. Studiile anterioare sugerează că utilizarea curcuminei la diferite doze este sigură pe modelele animale și umane [ 106 , 107 ]. Într-adevăr, mai multe studii raportate de Waghela și colab. [ 106 ] și Shankar și colab. [ 107 ] au demonstrat că concentrația de curcumină ar putea fi tolerată chiar și în doze foarte mari. Cu toate acestea, dozele mici de curcumină sunt legate de efectele terapeutice ale mai multor tipuri de cancer [ 108 ].

tabelul 1

Studii clinice efectuate într-o combinație de curcumină și chimioterapie.

Tipuri de cancerTratamentParticipanțiconstatăriReferințe
Cancer de sân avansat sau metastaticCurcumin (500 mg / zi) și crescută până la o toxicitate limitatoare de doză + docetaxel (100 mg / m 2 ) timp de 7 zile la fiecare 3 săptămâni14 paciențiÎmbunătățește răspunsurile biologice și clinice109 ]
Cancer pancreaticCurcumin (8000 mg / zi) + gemcitabină (1000 mg / m 2 ) săptămânal17 paciențiTimpul până la progresia tumorii a fost de 1-12 luni și supraviețuirea totală a fost de 1-24 luni110 ]
Leucemie mieloidă cronicăImatinib (400 mg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni)
Grupa B [Pudră de curcuma (5 g de trei ori pe zi) + imatinib (400 mg de două ori pe zi)] timp de 6 săptămâni
50 de paciențiEfectul suprimant al nivelurilor de oxid nitric a fost observat la Grupul B111 ]
Cancer pancreaticCurcumin (1000 mg / zi) + gemcitabină (1000 mg / m 2 în ziua 1 și 8) și 60 mg / m 2 S-1 oral timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni21 de paciențiTimpul mediu de supraviețuire după inițierea curcuminei a fost de 161 zile și rata de supraviețuire de un an a fost de 19%112 ]
Metastaze hepatice colorectale5 pM curcumină + 2 pM oxaliplatină + 5 pM 5-FU12 paciențiCurcumina a îmbunătățit chimioterapia pe bază de FOLFOX113 ]
Cancer pancreaticCurcumin (2000 mg / die continuu (4 capsule, fiecare de 500 mg, în fiecare zi) + gemcitabina (10 mg / m 2 )44 de pacienți
(13 avansați la nivel local și 31 de metastaze)
Supraviețuirea medie fără progresie și supraviețuirea totală au fost de 8,4 și respectiv 10,2 luni114 ]

Deschideți într-o fereastră separată

Un studiu clinic escaladat în faza I a evaluat fezabilitatea și tolerabilitatea docetaxelului și curcuminei la 14 pacienți cu cancer mamar avansat sau metastatic. Curcumina a fost administrată oral la o doză de 500 mg / zi timp de șapte zile și a crescut până la toxicitatea limită a dozei. Datele au relevat că administrarea de docetaxel (100 mg / m 2 ) și curcumină (500 mg / zi) arată un răspuns biologic promițător în chimioprevenție prin reducerea markerului tumoral antigen carcinoembryonic (CEA) [ 109 ]. Doza maximă tolerată pentru curcumină este de 6000 mg / zi timp de șapte zile consecutive la fiecare trei săptămâni în combinație cu o doză standard de docetaxel [ 109 ]. Într-un studiu raportat de Kanai și colab. [ 112] Cu accent pe siguranța terapiei combinate folosind 8 g curcumin zilnic oral cu chimioterapie cu gemcitabina (1000 mg / m 2 în ziua 1 și 8) și (60 mg / m 2 de S-1 oral timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni ) la 21 de pacienți cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină, pacienților nu li s-a arătat nicio toxicitate limitată la doză în faza I, ceea ce sugerează că curcumina orală 8 g / zi este sigură și fezabilă la pacienții cu cancer pancreatic. Intr – o faza prospectiv II studiu a evaluat siguranta si eficacitatea curcumina (2000 mg / die continuu (4 capsule, fiecare de 500 mg, în fiecare zi) și gemcitabină (10 mg / m 2) la 44 de pacienți cu cancer pancreatic avansat și metastatic, datele au arătat că supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea totală au fost de 8,4 și respectiv 10,2 luni. Această constatare implică faptul că terapia complementară la gemcitabină cu complexul fitosomic de curcumină este sigură și eficientă pentru a se traduce într-o rată de răspuns bună în terapia de primă linie a cancerului pancreatic avansat [ 114 ]. Mai mult decât atât, curcumina (5 pM) s-a dovedit a îmbunătăți chimioterapia pe bază de FOLFOX (2 pM oxaliplatină + 5 pM 5-FU) în culturile de metastaze hepatice colorectale derivate de la pacient [ 113 ]. Studiul de escaladare în faza I a demonstrat că curcumina este sigură și tolerabilă în combinație cu chimioterapia FOLFOX la pacienții cu metastaze hepatice colorectale într-o doză de până la 2 g zilnic [ 113]. Există mai multe limitări pentru a trage concluzii din studiile clinice includ (1) mărimea eșantionului mic; (2) dozare zilnică diferită de curcumină; (3) durata scurtă a tratamentului; (4) alți factori precum vârsta pot confunda rezultatele; și (5) posibile prejudecăți ale patologului interpretant. În plus, nu a fost evaluată relația doză-răspuns și cancerul. Ar fi util să existe o chimioterapie combinată cu curcumină moderată și ridicată comparativ cu același studiu. Pe baza dovezilor, rolul sinergic pe care îl au curcumina și medicamentele chimioterapeutice merită studiat în profunzime într-un studiu clinic de anvergură.Mergi la:

6. Nanoformularea chimioterapiei combinate cu curcumină

În ciuda proprietăților farmacologice ale curcuminei au fost raportate în modele in vivo și in vitro, solubilitatea apoasă slabă și stabilitatea scăzută pot limita utilitatea clinică a chimioterapiei combinate cu curcumină. Aceste efecte nefavorabile au împiedicat cantitatea de curcumină absorbită și, prin urmare, limitează sever biodisponibilitatea acesteia. Terapia combinată bazată pe nanoformulare a apărut ca o abordare puternică pentru sistemul de administrare a medicamentelor [ 115 ]. A primit atenție, deoarece poate rezolva problemele asociate cu agenții terapeutici convenționali prin îmbunătățirea concentrațiilor intracelulare de droguri și îmbunătățirea activității sinergice pentru terapia cancerului [ 116]. Astfel, aplicarea nanotehnologiei ar putea îmbunătăți eficacitatea și spori biodisponibilitatea prin creșterea permeabilității în intestinul subțire, prevenirea degradării în mediul intestinal, creșterea timpului de înjumătățire plasmatică și îmbunătățirea eficacității [ 117 ].

S-au făcut unele încercări de îmbunătățire a biodisponibilității curcuminei. Formularea curcuminei cu d-α-tocoferil polietilenglicol 1000 curcumina stabilizată cu succinat (TPGS-curc) a fost studiată pe scară largă [ 118 , 119 , 120 ]. Datele au relevat faptul că TPGS-curc (10 mg / kg corp) arată un profil cinetic mai bun in vivo decât curcumina singură, ceea ce sugerează că TPGS este o formulare ideală pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea curcuminei in vivo. În plus, formularea curcuminei în nanoparticule lipide solide (SLN-curc) (100 mg / kg curcumină, 5 zile pe săptămână timp de 18 zile) a prezentat o activitate puternică anticancerigenă comparativ cu curcumina singură (100 mg / kg, 5 zile pe săptămână pentru 18 zile) [ 95]. Datele au arătat că SLN-curc a crescut regulatorul ciclului celular (p21) și a diminuat nivelurile anti-apoptotice (XIAP și Mcl-1) [ 95 ]. În sprijinul eficacității curcuminei pe bază de nanoformulare, studiul in vitro a demonstrat că eficacitatea proliferării celulare în curcumina dendrosomală (8,31-13.45 pM) este superioară în comparație cu curcumina singură (13-30 µM) [ 120 ]. Datele au arătat în continuare că terapia cu curcumină dendrosomală (13,45 și 11,66 pM) a crescut semnificativ nivelul GAS5 și TUSC7, o expresie a genei supresoare a tumorii, în cancerul de sân uman (MCF-7, SKBR3 și MDA-MB231) în linii de celule manieră dependentă [ 120]. În acest sens, această constatare implică faptul că supraexpresia GAS5 ar putea reduce rezistența la chimioterapie. Această constatare este în conformitate cu studiul anterior raportat în modelul in vitro pentru celulele canceroase ale vezicii urinare, în care supraexpresia GAS5 îmbunătățește sensibilitatea celulelor canceroase ale vezicii urinare la doxorubicină [ 121 ]. În cadrul unui studiu clinic, un studiu de fază I a evaluat siguranța și tolerabilitatea creșterea dozei de curcumin lipozomale (100-300 mg / m 2 ) la pacienții cu cancer metastatic sau avansat [ 122 ]. Datele au arătat că 300 mg / m 2 curcumină lipozomală peste 6 ore este doza maximă tolerată la acești pacienți puternic tratați în prealabil, ceea ce sugerează doza inițială recomandată pentru testele anticanceroase [ 122 ].

S-a descoperit că sistemul de administrare a nanodrugurilor este o abordare eficientă pentru îmbunătățirea efectului sinergic (masa 2 și Tabelul 3). Micelele de co-administrare de doxorubicină și curcumină (8 pg / ml doxorubicină și 8 pg / ml curcumină) au inversat semnificativ rezistența multidrog în comparație cu doxorubicina (8 pg / mL) prin țintirea CD44. Datele dintr-un studiu pe animale au relevat că micelele co-administrare de doxorubicină și curcumină au inhibat creșterea tumorii la șoarecii purtători de tumori 4T1 [ 123 ]. Micelele polimerice, o structură de cochilie cu coajă hidrofilă și miez hidrofob de micelele, se pot acumula eficient în tumoră prin îmbunătățirea permeabilității și a retenției și, ulterior, creșterea efectelor terapeutice ale medicamentelor chimioterapeutice [ 124 ]. Un studiu realizat de Xiao și colab. [ 125] a susținut în continuare rolul sistemului de co-administrare a nanodrugului în modularea sensibilității celulelor canceroase. Furnizarea combinată de nanoparticule polimerice (acid lactic / acid glicolic) încărcate cu curptumă (6 mg) funcționalizate cu chitosan pot îmbunătăți efectele sinergice împotriva celulelor colon-26 în comparație cu camptotecina sau curcumina singure [ 125 ]. Într-un alt studiu, Nguyen et al. [ 126] a evaluat un sistem combinat de administrare de nanodruguri prin încorporarea unui agent chimioterapeutic, metotrexat (MTX) (2,5 mg / kg) și un material fotosensibilizant (polianilină) (5 mg / kg) în nanoparticule hibride polimerice. Datele din studiile in vitro și in vivo au arătat că chimio-fototerapia a sporit efectul sinergic și a inhibat cancerul pozitiv cu somatostatină comparativ cu MTX sau polianilina nanoparticula [ 126 ]. MTX, un medicament antimetabolit, este unul dintre agenții terapeutici eficienți pentru boala asociată cu creșterea aberantă a celulelor [ 127]. Chitazul dendritic de metoxy polietilenglicol grefat (mPEG) acoperit cu nanoparticula magnetică este un alt nanocarrier magnetic care este utilizat pentru co-administrarea doxorubicinei și MTX. Datele din studiul in vitro au demonstrat că administrarea de medicamente combinate ar putea spori efectele sinergice și, prin urmare, să atenueze mai bine rezultatele adverse în comparație cu doxorubicina sau MTX singur [ 128 ]. Luate împreună, această nanoformulare recent dezvoltată prin încapsularea curcuminei și a medicamentelor chimioterapeutice dețin o mare promisiune ca terapie viitoare pentru cancer.

masa 2

Rezumatul curcuminului cu nanoformulare și a medicamentelor chimioterapeutice in vitro.

Tipuri de cancerSistem de co-livrareTratamentLinii de celule canceroaseconstatăriReferințe
Cancer de colonNanoparticule polimerice cationiceCamptotecina și curcuminaCelule de colon-26Îmbunătățește efectele sinergice ale activității anticancerigene125 ]
Cancer de ficatNanoparticulă lipidicăCurcumina și doxorubicinaCelule HepG2Îmbunătățește citotoxicitatea și scade concentrația inhibitoare în celulele HepG2129 ]
Cancer mamarlipozomalPaclitaxel și curcuminăLiniile de celule MCF-7Ucide eficient celulele canceroase în comparație cu tratamentul individual130 ]
Cancer mamarNanoparticule magnetice acoperite cu metoxy polietilenglicol grefat (chP2) grefatDoxorubicină și metotrexatLiniile de celule MCF7Îmbunătățește efectele sinergice și atenuează rezultatele adverse128 ]
Cancer mamarNanoparticule decorate cu transferinăCurcumina și doxorubicinaCelule MCF-7Combinația de transferină-poli (etilenglicol) -curcumină (Tf-PEG-CUR) și doxorubicină nanoparticulă au prezentat o citotoxicitate mai mare în celulele MCF-7, comparativ cu nanoparticula Tf-PEG-CUR131 ]
Cancer de colonPEGilat
lipozomi lung circulant
Curcumina și doxorubicinaC26 celule canceroase de colon murinExercită efecte antiproliferative puternice prin inhibarea proteinelor angiogene / inflamatorii precum TNF-α, TIMP-2 și IL-6132 ]
Cancer mamarNanoparticule de albuminăCurcumina și doxorubicinaCelulele canceroase de sân rezistente la MCF-7Prezintă viabilitate mai mică decât celulele tratate cu o combinație de curcumină și nanoparticule de albumină sau o combinație de doxorubicină și nanuminică de albumină133 ]
Cancer de ficatCopolimer de poli (etilenglicol) modificat cu acid biotină / lactobionic -polie (acid lactic-co-glicolic) -polie (etilenglicol) (BLPP)Curcumina și 5-FUCelule HepG2Prezintă o absorbție celulară mai mare, o citotoxicitate puternică pentru celulele tumorale134 ]
Cancer pancreaticNanoparticule de oxid de fierCurcumina și gemcitabinaLinii de celule pentru cancerul pancreatic uman (HPAF-II și Panc-1)Oferă eficient curcumina bioactivă celulelor pancreatice, îmbunătățește simultan absorbția gemcitabinei135 ]

Deschideți într-o fereastră separată

BLPP: poli (etilenglicol) -poly (acid lactic-co-glicolic) -poly (etilenglicol) modificat de acid biotin / lactobionic; IL – 6: interleukina-6; TIMP-2: inhibitor tisular al metaloproteinazelor 2; TNF-α: factorul de necroză tumorală a; 5-FU: 5-fluorouracil.

Tabelul 3

Rezumatul curburii cu nanoformulare și a medicamentelor chimioterapeutice in vivo.

Tipuri de cancerSistem de co-livrareTratamentModel animalconstatăriReferințe
Cancer de plamaniMicele de metoxi poli (etilenglicol) -polie (caprolactona) (MPEG-PCL)Curcumină și doxorubicină (5 mg / kg) injecție intravenoasă a cozii la fiecare 5 zile până când șoarecii de control au slăbitȘoarecii C57 de vârstă (între 6 și 8 săptămâni) (n = 40) șoareci au fost injectați subcutanat cu 100 ul de suspensie celulară LL / 2 (1 × 10 6 ) în flancul drept.
Șoarecii purtători de tumoare au fost împărțiți aleatoriu când diametrul mediu al tumorii a atins aproximativ 6 mm
1. Tumorile din grupurile tratate cu curcumină și doxorubicină / MPEG-PCL au fost mai mici decât cele care au primit celelalte tratamente ( p <0.05)
2. A inhibat creșterea carcinomului pulmonar LL / 2 subcutanat ( p <0.05)
3. Apoptoza indusă de țesut tumoral și angiogeneză tumorală inhibată, așa cum se arată în testul TUNEL și colorarea CD31 ( p <0.05)
93 ]
Cancer de ficatNanoparticulă lipidicăCurcumina și doxorubicina (2 mg / kg
doxorubicină) timp de 20 de săptămâni, injectate intravenos o dată pe săptămână
Diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinoma mice (n = 32)
24 mice were administrated by oral administration of diethylnitrosamine solution in sesame oil (0.1 g/mL) at 40 mg/kg once a week for 15 weeks. 8 mice were administrated with sesame oil only (normal mice)
1. The liver/body weight (p < 0.05) and serum ALT and AST levels (p < 0.01) were significantly decreased in curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle group
2. The mRNA and protein levels of Bax/Bcl-2 (p < 0.01) were all increased in tumor tissue from curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle group compared to the doxorubicin-lipid nanoparticle group
3. The immunohistochemistry analysis induced expression of caspase-3
4. The expression of c-myc and PCNA decreased significantly in curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle (p < 0.01) compared to the control group
5. The mRNA and protein levels of VEGF in curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle were significantly decreased compared to the control group (p < 0.05)
6. The mRNA levels of MDR1 and Bcl-2, as well as the protein levels of P-gp and Bcl-2 were all decreased in curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle group compared to the doxorubicin-lipid nanoparticle group (p < 0.01)
[136]
Breast cancerPolymeric micellesCurcumin (10 mg/kg) and doxorubicin (10 mg/kg) for 12 daysThe female BALB/c mice (n = 60) were injected with 1 × 106 4T1 cells into the right axilla of mice. When the tumor reached about 100 mm3, 4T1 tumor-bearing mice were randomly divided into 6 groups (n = 10)1. Curcumin and doxorubicin polymeric micelles treated group exhibited a considerable tumor inhibition compared to the saline-treated group (p < 0.001)
2. The AST, LDH, CK, and CKMB were significantly reduced compared to the mice treated with doxorubicin polymeric micelles (p < 0.05)
3. No pathological damages were found in heart, liver, spleen, lung, and kidney in the mice treated with curcumin and doxorubicin polymeric micelles by using H&E staining
4. Tumors treated with curcumin and doxorubicin polymeric micelles had enhanced dark brown spots by using TUNEL assay, indicating that drug encapsulated in micelles could enhance tumor cell apoptosis and showed better antitumor effects
[123]
Breast cancerTransferrin-poly(ethylene glycol)Curcumin (50 mg/kg) and doxorubicin (50 mg/kg) were injected into the mice by tail vein for 7 weeksBALB/c mice were inoculated subcutaneously with 1 × 106 MCF-7 cells. MCF-7 tumor xenografts were grown in BALB/c mice and estrogen was provided as a β-estradiol pellet 1 week prior to the injection of the cells. The tumors were allowed to develop on the posterolateral side of the mice for 1 week prior to treatment to obtain the breast cancer-bearing animal model. The mice were randomly divided into 6 groupsCompared with curcumin and doxorubicin, transferrin-poly(ethylene glycol)-curcumin/doxorubicin nanoparticles presented a remarkably higher inhibition effect towards tumor growth (p < 0.05)[131]
Liver cancerBiotin-/lactobionic acid–modified poly(ethylene glycol)-poly(lactic-co-glycolic acid)-poly(ethylene glycol) (BLPP) copolymerCurcumin (10 mg/kg) and 5-FU (4 mg/kg). The mice were injected once at an interval of 2 days of a total of 4 injections through the tail vein for 30 daysThe BALB/c nude mice (n = 18) were inoculated subcutaneously with HepG2 cells (2 × 106). The mice were randomly divided into 6 groups (n = 3) when the tumor volume reached about 50 mm31. The tumors in BLPP/curcumin +5-FU nanoparticle were approximately 8 times smaller than the tumor volume observed in the control (phosphate-buffered saline) group (p < 0.001)
2. The mice treated with BLPP/curcumin +5-FU nanoparticles induced tumor apoptosis or necrosis significantly compared to the BLPP/curcumin nanoparticle (p < 0.05)
3. The western blotting analysis showed that BLPP/curcumin + 5-FU nanoparticle significantly decreases the DPYD expression compared to the BLPP/5-FU nanoparticle and the control groups (p < 0.05)
4. p53 protein expression was higher in BLPP/curcumin groups than in BLPP/5-FU nanoparticle group (p < 0.05)
5. Bcl-2 protein expression of BLPP/curcumin + 5-FU was lower than that of the BLPP/5-FU nanoparticle, BLPP/curcumin nanoparticle, and control groups; while the expression of cytochrome c was higher (p < 0.05)
[134]
Pancreatic cancerSuperparamagnetic iron oxide nanoparticle (SPION) formulation of curcumin (SP-CUR)2 treatments groups [Curcumin (100 µg dissolved in 100 μL of 0.1% Tween 20) and gemcitabine (300 μg dissolved in 50 μL of phosphate-buffered saline)] and another two groups were treated with an intraperitoneal injection of 100 μg curcumin loaded SP-CUR and combination with gemcitabine, respectively. Treatments were administered twice weekly for 7 weeksHPAF-II cells (1.0 × 106) and human pancreatic stromal cells (stromal component; 0.5 × 106) were suspended in 50 μL of HBSS media containing 1% (v/v) matrigel and injected into the parenchyma of the pancreas in old male athymic nude mice (6 weeks old). Five days later, mice were randomly divided into five groups (n = 8)1. Rezultatele imagistice bioluminiscente au arătat o scădere semnificativă ( p <0.05) a volumului tumorii pancreatice de șoareci tratați cu SP-CUR + gemcitabină, comparativ cu șoarecii tratați cu vehiculul
2. Șoarecii tratați cu SP-CUR + gemcitabină au arătat o scădere semnificativă în greutatea tumorală a pancreasului în comparație cu gemcitabina singură ( p <0,0001)
3. Niciun șoareci tratat cu SP-CUR + gemcitabină nu a fost înregistrat pentru metastaze îndepărtate
4. Analizele de imunoblotare și imunohistochimie au arătat că SP-CUR + gemcitabină a inhibat SHH, Expresia NF-қB, Gli-1 și Gli-2
5. SP-CUR + gemcitabină a redus cantitatea de α-SMA, N-cadherină și SMO și hCNT reglementat
135 ]

Deschideți într-o fereastră separată

α-SMA: actină musculară alfa-netedă; ALT: alanină aminotransferază; AST: aspartat aminotransferaza; BLPP: poli (etilenglicol) -poly (acid lactic-co-glicolic) -poly (etilenglicol) modificat de acid biotin / lactobionic; CK: creatină kinază; CKMB: creatină kinază MB; hCNT: transportor concentrativ de nucleozide umane; H&E: hematoxilină și eozină; LDH: lactat dehidrogenază; NF-қB: factor nuclear-kappa beta; PCNA: antigen nuclear celular proliferat; SHH: arici sonic; SMO: netezit; VEGF: factor de creștere endotelială vasculară; 5-FU: 5-fluorouracil.Mergi la:

7. Concluzii

În terapia cancerului au fost aplicate medicamente chimioterapeutice, cum ar fi doxorubicină, irinotecan, 5-fluorouracil, cisplatin și paclitaxel. Cu toate acestea, eficacitatea chimioterapiei este limitată datorită dezvoltării rezistenței la medicamente și a rezultatelor nedorite. Combinația terapiilor cu compuși antitumori naturali a demonstrat că sporește eficacitatea tratamentului medicamentos și reduce efectul toxic. Curcumina s-a dovedit a fi citotoxică și exercită activități chimiopreventive în natură la o mare varietate de linii de celule canceroase și modele de tumori animale prin mecanisme moleculare multiple care vizează toate etapele carcinogenezei. Cu toate acestea, insolubilitatea în apă și stabilitatea scăzută a curcuminei au împiedicat cantitatea de curcumină absorbită și biodisponibilitatea acesteia.Nanoencapsularea a apărut ca o strategie puternică pentru îmbunătățirea potențialului terapeutic al medicamentelor convenționale. Co-furnizarea de curcumină pe bază de nanoparticule și chimioterapie a arătat eficacitate pentru îmbunătățirea concentrației intracelulare de droguri și pentru îmbunătățirea efectului sinergic în terapia cancerului prin sensibilizarea celulelor canceroase față de medicamentele chimioterapice. Această administrare concomitentă sporește eficacitatea anticancerului și reduce utilizarea medicamentelor chimioterapice. Ulterior, acest lucru poate reduce rezultatul advers cauzat de medicamente. Deși studiile in vitro și in vivo au demonstrat efectele sinergice în furnizarea concomitentă a nanoformulării curcuminei și a medicamentelor chimioterapeutice,alte studii sunt justificate pentru a elucida profilul beneficiu-risc al curcuminei, precum și administrarea simultană a nanoformulării curcuminei și medicamentelor într-un studiu clinic larg. Luate împreună, aceste dovezi pot deschide calea către o abordare utilă pentru combaterea cancerului, cu condiția ca această strategie să implice un regim cu o doză scăzută de efecte secundare.Mergi la:

Contribuții ale autorului

BLT a conceput și proiectat recenzia și a scris manuscrisul. MEN a editat manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de Putra Grant (UPM / 700-2 / 1 / GPB / 2017/9549900).Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.Mergi la:

  • PMC6680685
Logo-ul moleculelor

Molecule . 2019 iulie; 24 (14): 2527.Publicat online 2019 iulie 10. doi:  10.3390 / molecule24142527PMCID: PMC6680685PMID: 31295906

Bee Ling Tan 1 și Mohd Esa Norhaizan 1, 2, 3, *Informații autor Articolul note Drepturi de autor și licență DisclaimerAcest articol a fost citat de alte articole din PMC.Mergi la:

Referințe

1. Organizația Mondială a Sănătății Cancer. [(accesat la 25 februarie 2019)]; 2019 Disponibil online: https://www.who.int/cancer/en/2. Seyed MA, Jantan I., SNA Bukhari, Vijayaraghavan K. O revizuire cuprinzătoare a potențialului chimioterapeutic al piceatannolului pentru tratamentul cancerului, cu perspective mecanice. J. Agric. Chimie alimentară. 2016; 64 : 725–737. doi: 10.1021 / acs.jafc.5b05993. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Liang X.-J., Chen C., Zhao Y., Wang PC Circumventarea rezistenței tumorii la chimioterapie prin nanotehnologie. Metode Mol. Biol. 2010; 596 : 467–488. doi: 10.1007 / 978-1-60761-416-6_21. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Hsu H.-H., Chen M.-C., Baskaran R., Lin YM, Day CH, Lin YJ, Tu CC, Vijaya Padma V., Kuo WW, Huang CY Rezistența oxaliplatinei Huang CY în celulele canceroase colorectale este mediată prin activarea ABCG2 pentru a atenua apoptoza indusă de stres ER. J. Cell. Physiol. 2018; 233 : 5458–5467. doi: 10.1002 / jcp.26406. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Xu X.-T., Hu W.-T., Zhou J.-Y., Tu Y. Celecoxib îmbunătățește radiosensibilitatea celulelor HCT116 într-o manieră independentă COX-2, prin reglarea BCCIP. A.m. J. Transl. Res. 2017; 9 : 1088–1100. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Ahmad S., Panda BP, Fahim M., Dhyani N., Dubey K. Efectul ameliorator al beraprost sodiu asupra cardiotoxicității induse de celecoxib la șobolani. Iran. J. Pharm. Res. 2018; 17 : 155–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Li Q., ​​Yang G., Feng M., Zheng S., Cao Z., Qiu J., You L., Zheng L., Hu Y., Zhang T., și colab. NF-κB în cancerul pancreatic: rolul său cheie în chimiresistență. Cancer Lett. 2018; 421 : 127–134. doi: 10.1016 / j.canlet.2018.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Deveci HA, Naziroğlu M., Nur G. Citotoxicitatea oxidativă mitocondrială și apoptoza indusă de fluorouracil 5 sunt crescute în celulele cancerului de sân uman MCF-7 prin activarea canalului TRPV1, dar nu prin tratamentul Hypericum perforatum . Mol. Cell. Biochem. 2018; 439 : 189–198. doi: 10.1007 / s11010-017-3147-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Cai D., He K., Chang S., Tong D., Huang C. MicroRNA-302b îmbunătățește sensibilitatea liniilor de celule ale carcinomului hepatocelular la 5-FU prin țintirea Mcl-1 și DPYD. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 : 23668–23682. doi: 10.3390 / ijms161023668. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Chen Z., Penet M.-F., Krishnamachary B., Banerjee SR, Pomper MG, Bhujwalla ZM, nanoplex theranostic specific PSMA pentru combinația genei TRAIL și a terapiei prodrug 5-FC a cancerului de prostată. Biomateriale. 2016; 80 : 57–67. doi: 10.1016 / j.biomaterials.2015.11.048. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Lee JJ, Beumer JH, Chu E. Monitorizarea medicamentului terapeutic al 5-fluorouracilului. Chimioterapia cancerului. Pharmacol. 2016; 78 : 447–464. doi: 10.1007 / s00280-016-3054-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Polk A., Vaage-Nilsen M., Vistisen K., Nielsen DL Cardiotoxicitatea la pacienții cu cancer tratate cu 5-fluorouracil sau capecitabină: o revizuire sistematică a incidenței, manifestărilor și factorilor predispozanți. Tratament contra cancerului. Rev. 2013; 39 : 974–984. doi: 10.1016 / j.ctrv.2013.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Tan BL, Norhaizan ME, Huynh K., Heshu SR, Yeap SK, Hazilawati H., Roselina K. Extractul de apă din orezul de bere produce inducerea apoptozei în celulele canceroase colorectale umane prin activarea caspazei-3 și a caspasei-8 și a reglementărilor inferioare calea de semnalizare Wnt / β-catenină în aval la șobolanii tratați cu orez la berbere cu carcinogeneza colonului indusă de azoximetan. Complement BMC. Altern. Med. 2015; 15 : 205. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Pulido-Moran M., Moreno-Fernandez J., Ramirez-Tortosa C., Ramirez-Tortosa M. Curcumin și sănătate. Molecule. 2016; 21 : 264. doi: 10.3390 / molecule21030264. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Barchitta M., Maugeri A., Favara G., Magnano San Lio R., Evola G., Agodi A., Basile G. Nutriția și vindecarea rănilor: o imagine de ansamblu axată pe efectele benefice ale curcuminei. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 : 1119. doi: 10.3390 / ijms20051119. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Mantzorou M., Pavlidou E., Vasios G., Tsagalioti E., Giaginis C. Efectele consumului de curcumină asupra bolilor cronice umane: o revizuire narativă a celor mai recente date clinice. Phytother. Res. 2018; 32 : 957–975. doi: 10.1002 / ptr.6037. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Tan R.-Z., Liu J., Zhang Y.-Y., Wang H.-L., Li J.-C., Liu Y.-H., Xia Z., Zhang Y.-W ., Yan Y., Lan H.-Y., și colab. Curcumina a ameliorat inflamația renală indusă de cisplatină prin inhibarea fenotipului de macrofag M1 menținut Mincle. Phytomedicine. 2019; 52 : 284–294. doi: 10.1016 / j.phymed.2018.09.210. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Basnet P., Skalko BN Curcumina: o moleculă antiinflamatoare dintr-un condiment de curry pe calea către tratamentul cancerului. Molecule. 2011; 16 : 4567–4598. doi: 10.3390 / molecule16064567. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Crețu E., Trifan A., Vasincu A., Miron A. Agenți anticancerigen-curcumină din plante în prevenirea și tratarea cancerului. Revista MedicoChirugicala Societatii Medici Si Naturalisti Din Iasi. 2012; 116 : 1223–1229. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Zhang P., Lai ZL, Chen HF, Zhang M., Wang A., Jia T., Sun WQ, Zhu XM, Chen XF, Zhao Z. și colab. Curcumina sinergizează cu 5-fluorouracil prin afectarea autofagiei dependente de AMPK / ULK1, a activității AKT și îmbunătățirea apoptozei în celulele canceroase de colon, cu inhibarea creșterii tumorii la șoarecii de xenogrefă. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2017; 36 : 190. doi: 10.1186 / s13046-017-0661-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Vakifahmetoglu-Norberg H., Ouchida AT, Norberg E. Rolul mitocondriilor în metabolism și moartea celulelor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017; 482 : 426–431. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.11.088. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Rahal A., Kumar A., ​​Singh V., Yadav B., Tiwari R., Chakraborty S., Dhama K. Stresul oxidativ, prooxidanții și antioxidanții: interacțiunea. BioMed Res. Int. 2014; 2014 : 761264. doi: 10.1155 / 2014/761264. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Rajendran P., Nandakumar N., Rengarajan T., Palaniswami R., Gnanadhas EN, Lakshminarasaiah U., Gopas J., Nishigaki I. Antioxidanți și boli umane. Clin. Chim. Acta. 2014; 436 : 332–347. doi: 10.1016 / j.cca.2014.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Jung KJ, Lee EK, Kim JY, Zou Y., Sung B., Heo HS, Kim MK, Lee J., Kim ND, Yu BP și colab. Efectul restricției calorice pe termen scurt asupra NF-kB și AP-1 pro-inflamatorii la rinichiul de șobolan în vârstă. Inflamm. Res. 2009; 58 : 143-150. doi: 10.1007 / s00011-008-7227-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Xiao TS Imunitate și inflamație înnăscută. Cell. Mol. Immunol. 2017; 14 doi: 10.1038 / cmi.2016.45. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Qu D., Shen LS, Liu S., Li H., Ma Y., Zhang R., Wu K., Yao L., Li J., Zhang J. inflamația cronică se referă la reprogramarea metabolică asociată cu tumorigeneza de cancer colorectal. Cancer Biol. Ther. 2017; 18 : 237–244. doi: 10.1080 / 15384047.2017.1294292. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Colotta F., Allavena P., Sica A., Garlanda C., Mantovani A. Inflamarea legată de cancer, al șaptelea marcaj al cancerului: Legături cu instabilitatea genetică. Carcinogeneza. 2009; 30 : 1073–1081. doi: 10.1093 / carcin / bgp127. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Raposo TP, Beirão BC, Pang LY, Queiroga FL, Argyle DJ Inflamare și cancer: Până la moarte le rupe. Veterinar. J. 2015; 205 : 161–174. doi: 10.1016 / j.tvjl.2015.04.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Rakoff-Nahoum S. De ce cancerul și inflamația? Yale J. Biol. Med. 2006; 79 : 123–130. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Mangino G., Chiantore MV, Iuliano M., Fiorucci G., Romeo G. Microambient inflamator și carcinogeneză indusă de papilomavirus uman. Factorul de creștere al citokinei Rev. 2016; 30 : 103–111. doi: 10.1016 / j.cytogfr.2016.03.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. D’Lgnazio L., Batie M., Rocha S. Hipoxia și inflamația în cancer, se concentrează asupra HIF și NF-κB. Biomedicines. 2017; 5 : 21. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Kunnumakkara AB, Sailo BL, Banik K., Harsha C., Prasad S., Gupta SC, Bharti AC, Aggarwal BB Boli cronice, inflamații și mirodenii: Cum sunt legate? J. Transl. Med. 2018; 16 : 14. doi: 10.1186 / s12967-018-1381-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Mitchell J., Carmody RJ NF-κB și controlul transcripțional al inflamației. În: Loos F., editor. Reglarea transcripțională a genelor în sănătate și boli. Volumul 335. Presă academică; Cambridge, MA, SUA: 2018. p. 41–84. [ Academic Google ]34. Karin M. Kinasa IkappaB – O punte între inflamație și cancer. Rez. Celulară 2008; 18 : 334–342. doi: 10.1038 / cr.2008.30. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Mantovani A. Conexiunea inflamație-cancer. FEBS J. 2018; 285 : 638–640. doi: 10.1111 / febs.14395. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Verma A., Singh D., Anwar F., Bhatt PC, Al-Abbasi F., Kumar V. Principiul Triterpenoidelor Wedeliei Calendulacea atenuat carcinomul hepatocelular indus de dietitnitrosamină prin stres oxidativ, reglarea descendentă, inflamație și patologie prin NF- calea kB. Inflammopharmacology. 2018; 26 : 133–146. doi: 10.1007 / s10787-017-0350-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Bromberg J., Wang TC Inflamarea și cancerul: IL-6 și STAT3 completează legătura. Celulă canceroasă. 2009; 15 : 79–80. doi: 10.1016 / j.ccr.2009.01.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Guo YQ, Xu F., Lu TH, Duan ZF, Zhang Z. Interleukin-6 cale de semnalizare în terapia țintită pentru cancer. Tratament contra cancerului. Rev. 2012; 38 : 904–910. doi: 10.1016 / j.ctrv.2012.04.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Chang Y.-C., Su C.-Y., Chen M.-H., Chen W.-S., Chen C.-L., Hsiao M. Secretory RAB GTPase 3C modulează calea IL6-STAT3 către promovează metastaza cancerului de colon și este asociat cu prognostic slab. Mol. Cancer. 2017; 16 : 135. doi: 10.1186 / s12943-017-0687-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Sung B., Prasad S., Yadav VR, Aggarwal BB Căi de semnalizare a celulelor canceroase, vizate de nutraceutice derivate din condimente. Nutr. Cancer. 2012; 64 : 173–197. doi: 10.1080 / 01635581.2012.630551. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Kim SJ, Yoon S. Activat Rac1 reglează degradarea IκBα și translocarea nucleară a complexelor STAT3-NFκB în celulele canceroase înfometate. Exp. Mol. Med. 2016; 48 : e231. doi: 10.1038 / emm.2016.17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Chung SS, Wu Y., Okobi Q., ​​Adekoya D., Atefi M., Clarke O., Dutta P., Vadgama JV Citokinele proinflamatorii IL-6 și TNF-α au crescut activitatea telomerazei prin NF-κB / STAT1 / Activarea STAT3 și Withaferin A au inhibat semnalizarea în celulele canceroase colorectale. Mediat. Inflamm. 2017; 2017 : 5958429. doi: 10.1155 / 2017/5958429. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Stanley J., Jua C., Irene K., Gordon W., Mieko T., Bongo S., Ashley V. Interleukin-6, o citocină critică pentru medierea inflamației, autoimunitate și respingerea alogrefelor: implicații terapeutice ale IL -6 blocarea receptorilor. Transplantul de organe. 2017; 101 : 32–44. doi: 10.1097 / TP.0000000000001452. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Lee HA, Koh EK, Sung JE, Kim JE, Song SH, Kim DS, Son HJ, Lee CY, Lee HS, Bae CJ, și colab. Extractul de acetat de etil din Asparagus cochinchinensis exercită efecte antiinflamatorii în celulele macrofage RAW264.7 stimulate cu LPS prin reglarea COX-2 / iNOS, expresia citokinei inflamatorii, căile MAP kinazei, ciclul celular și activitatea anti-oxidantă. Mol. Med. Rep. 2017; 15 : 1613–1623. doi: 10.3892 / mmr.2017.6166. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Mirzaei H., Shakeri A., Rashidi B., Jalili A., Banikazemi Z., Sahebkar A. Curcumina fitosomică: o revizuire a studiilor farmacocinetice, experimentale și clinice. Biomed. Pharmacother. 2017; 85 : 102–112. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.11.098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Farooqui T., Farooqui AA Curcumin pentru tulburări neurologice și psihiatrice: proprietăți neurochimice și farmacologice. Presă academică; Cambridge, MA, SUA: 2019. Capitolul 2 — Curcumina: Istoric, chimie, acțiune farmacologică și potențială valoare terapeutică; p. 23–44. [ Academic Google ]47. Singh V., Pal M., Gupta S., Tiwari SK, Malkunje L., Das S. Turmeric – O nouă opțiune de tratament pentru lichen planus: Un studiu pilot. Natl. J. Maxillofac. Surg. 2013; 4 : 198–201. doi: 10.4103 / 0975-5950.127651. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Shome S., Talukdar AD, Choudhury MD, Bhattacharya MK, Upadhyaya H. Curcumina ca potențial produs natural terapeutic: O perspectivă nanobiotehnologică. J. Pharm. Pharmacol. 2016; 68 : 1481–1500. doi: 10.1111 / jphp.12611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Benzer F., Kandemir FM, Ozkaraca M., Kucukler S., Caglayan C. Curcumina ameliorează cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină prin abrogarea inflamației, apoptoza, deteriorarea ADN-ului oxidativ și oxidarea proteinelor la șobolani. J. Biochem. Mol. Toxicol. 2018; 32 : e22030. doi: 10.1002 / jbt.22030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Campbell MS, Fleenor BS Rolul emergent al curcuminei pentru îmbunătățirea disfuncției vasculare: o revizuire. Crit. Rev. Alimentare Sci. Nutr. 2017; 58 : 2790–2799. doi: 10.1080 / 10408398.2017.1341865. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Serafini MM, Catanzaro M., Rosini M., Racchi M., Lanni C. Curcumina în boala Alzheimer: Ne putem gândi la noi strategii și perspective pentru această moleculă? Pharmacol. Res. 2017; 124 : 146–155. doi: 10.1016 / j.phrs.2017.08.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Shehzad A., Qureshi M., Anwar MN, Lee YS Curcumina multifuncțională mediază efecte multiterapeutice. J. Sci alimentare. 2017; 82 : 2006–2015. doi: 10.1111 / 1750-3841.13793. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Khamis AA, Sharshar AH, Mahmoud AH, Mohamed TM Activitatea antioxidantă a extractului de curcumină împotriva celulelor HepG2. Int. J. Adv. Res. Sci. Technol. 2018; 7 : 115–125. [ Academic Google ]54. Goel A., Kunnumakkara AB, Aggarwal BB Curcumin ca „Curecumin”: De la bucătărie la clinică. Biochem. Pharmacol. 2008; 75 : 787–809. doi: 10.1016 / j.bcp.2007.08.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Byun S.-Y., Kim D.-B., Kim E. Curcumin ameliorează efectele care îmbunătățesc tumorile unei diete bogate în proteine ​​într-un model de carcinogeneză de colon indus de azoximetan. Nutr. Res. 2015; 35 : 726–735. doi: 10.1016 / j.nutres.2015.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Hossain D., Bhattacharyya S., Das T., Sa G. Curcumin: terapia cu mai multe ținte pentru regresia cancerului. Față. Biosci. 2011; 4 : 335–355. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Chiang I., Wang W.-S., Liu H.-C., Yang S.-T., Tang N.-Y., Chung J.-G. Curcumina modifică deteriorarea ADN-ului asociată expresiei genice, ciclul celular, supraviețuirea celulelor și migrația celulară și invazia în celulele cancerului pulmonar uman NCI-H460 in vitro. Oncol. Rep. 2015; 34 : 1853–1874. doi: 10.3892 / sau.2015.4159. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Momtazi AA, Shahabipour F., Khatibi S., Johnston TP, Pirro M., Sahebkar A. Curcumin ca regulator MicroRNA în cancer: O revizuire. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2016; 171 : 1–38. doi: 10.1007 / 112_2016_3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Mirzaei H., Naseri G., Rezaee R., Mohammadi M., Banikazemi Z., Mirzaei HR, Salehi H., Peyvandi M., Pawelek JM, Sahebkar A. Curcumin: Un nou candidat pentru melanomaterapie? Int. J. Cancer. 2016; 139 : 1683–1695. doi: 10.1002 / ijc.30224. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Hoesel B., Schmid JA Complexitatea semnalizării NF-κB în inflamație și cancer. Mol. Cancer. 2013; 12 : 86. doi: 10.1186 / 1476-4598-12-86. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Taniguchi K., Karin M. NF-κB, inflamație, imunitate și cancer: Venirea vârstei. Nat. Rev. Immunol. 2018; 18 : 309–324. doi: 10.1038 / nri.2017.142. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Mortezaee K., Salehi E., Mirtavoos-mahyari H., Motevaseli E., Najafi M., Farhood B., Rosengren RJ, Sahebkar A. Mecanisme de modulare a apoptozei prin curcumină: Implicații pentru terapia cancerului. J. Cell. Physiol. 2019; 234 : 12537–12550. doi: 10.1002 / jcp.28122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Bimonte S., Barbieri A., Leongito M., Piccirillo M., Giudice A., Pivonello C., de Angelis C., Granata V., Palaia R., Izzo F., și colab. Studii anticancerigene de curcumină în cancerul pancreatic. Nutrienți. 2016; 8 : 433. doi: 10.3390 / nu8070433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Gupta SC, Patchva S., Aggarwal BB Roluri terapeutice ale curcuminei: Lecții învățate din studiile clinice. AAPS J. 2013; 15 : 195–218. doi: 10.1208 / s12248-012-9432-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Goradel NH, Hour FG, Negahdari B., Malekshahi ZV, Hashemzehi M., Masoudifar A., ​​Mirzaei H. Terapia cu celule stem: o nouă opțiune terapeutică pentru bolile cardiovasculare. J. Cell. Biochem. 2017; 119 : 95–104. doi: 10.1002 / jcb.26169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Hashemi Goradel N., Ghiyami-Hoor F., Jahangiri S., Negahdari B., Sahebkar A., ​​Masoudifar A., ​​Mirzaei H. Nanoparticule ca noi instrumente pentru inhibarea angiogenezei cancerului. J. Cell. Physiol. 2018; 233 : 2902–2910. doi: 10.1002 / jcp.26029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Rupaimoole R., Slack FJ MicroRNA terapeutice: Spre o nouă eră pentru gestionarea cancerului și a altor boli. Nat. Rev. Drug Discov. 2017; 16 : 203–222. doi: 10.1038 / nr.2016.246. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Mirzaei H., Masoudifar A., ​​Sahebkar A., ​​Zare N., Sadri Nahand J., Rashidi B., Mehrabian E., Mohammadi M., Mirzaei HR, Jaafari MR MicroRNA: O nouă țintă a curcuminei în terapia cancerului . J. Cell. Physiol. 2018; 233 : 3004–3015. doi: 10.1002 / jcp.26055. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Kronski E., Fiori ME, Barbieri O., Astigiano S., Mirisola V., Killian PH, Bruno A., Pagani A., Rovera F., Pfeffer U. și colab. MiR181b este indus de chemofreventiva polifenol curcumină și inhibă metastaza cancerului de sân prin reglarea în jos a citokinelor inflamatorii CXCL1 și -2. Mol. Oncol. 2014; 8 : 581–595. doi: 10.1016 / j.molonc.2014.01.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Jin H., Qiao F., Wang Y., Xu Y., Shang Y. Curcumina inhibă proliferarea celulelor și induce apoptoza celulelor umane de cancer pulmonar cu celule mici, prin reglarea miR-192-5p și prin suprimarea PI3K / Calea de semnalizare Akt. Oncol. Rep. 2015; 34 : 2782–2789. doi: 10.3892 / sau.2015.4258. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Schwertheim S., Wein F., Lennartz K., Worm K., Schmid KW, Sheu-Grabellus SY Curcumina induce arestarea G2 / M, apoptoza, inhibarea NF-kappaB și expresia genelor de diferențiere în celulele carcinomului tiroidian. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2017; 143 : 1143–1154. doi: 10.1007 / s00432-017-2380-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, Ko JY, Lin JT, Lin BR, Ming-Shiang W., și colab. Studiul clinic din faza I a curcuminei, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu risc crescut sau pre-leziuni maligne. Anticancer Res. 2001; 21 : 2895–2900. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Kang Y., Hu W., Bai E., Zheng H., Liu Z., Wu J., Jin R., Zhao C., Liang G. Curcumin sensibilizează celulele canceroase gastrice umane la 5-fluorouracil prin inhibarea calea de semnalizare a supraviețuirii NFκB. Tinte Onco Ther. 2016; 9 : 7373–7384. doi: 10.2147 / OTT.S118272. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Yue Q., Gao G., Zou G., Yu H., Zheng X. Produsele naturale ca tratament adjuvant pentru cancerul de pancreas: tendințe și avansări recente. BioMed Res. Int. 2017; 2017 : 8412508. doi: 10.1155 / 2017/8412508. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Tannock IF, de Wit R., Berry WR, Horti J., Pluzanska A., Chi KN, Oudard S., Théodore C., James ND, Turesson ND și colab. Docetaxel plus prednison sau mitoxantrone plus prednison pentru cancer de prostată avansat. N. Engl. J. Med. 2004; 351 : 1502–1512. doi: 10.1056 / NEJMoa040720. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Gu Z., Wang Q., Shi Y., Huang Y., Zhang J., Zhang X., Lin G. Imunocimioterapia mediată de nanotehnologie combinată cu docetaxel și anticorp PD-L1 cresc efectele terapeutice și scad toxicitatea sistemică. J. control. Eliberare. 2018; 286 : 369–380. doi: 10.1016 / j.jconrel.2018.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Banerjee S., Singh SK, Chowdhury I., Lillard JW, Jr., Singh R. Efectul combinator al curcuminei cu docetaxel modulează molecule apoptotice și de supraviețuire celulară în cancerul de prostată. Față. Biosci. 2017; 9 : 235–245. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Christofides EA Informații practice privind îmbunătățirea aderenței la terapia cu metformină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Clin. Diabet. 2019; 37 doi: 10.2337 / cd18-0063. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Donadon V., Balbi M., Mas MD, Casarin P., Zanette G. Metformin și risc redus de carcinom hepatocelular la pacienții diabetici cu boală hepatică cronică. Ficat int. 2010; 30 : 750–758. doi: 10.1111 / j.1478-3231.2010.02223.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Zaidi S., Gandhi J., Joshi G., Smith NL, Khan SA Potențialul anticancer al metforminei asupra cancerului de prostată. Cancerul de prostată Dis. Prostatic. Doi doi 2019: 10.1038 / s41391-018-0085-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Hadad SM, Coates P., Jordan LB, Dowling RJ, Chang MC, Done SJ, Purdie CA, Goodwin PJ, Stambolic V., Moulder-Thompson S., și colab. Dovadă pentru efectele biologice ale metforminei în cancerul de sân operabil: Analiza biomarkerului într-o fereastră preoperatorie de studiu randomizat de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 2015; 150 : 149–155. doi: 10.1007 / s10549-015-3307-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Zhang H.-H., Zhang Y., Cheng Y.-N., Gong F.-L., Cao Z.-Q., Yu L.-G., Guo X.-L. Incombinarea metforminei cu curcumina inhibă creșterea, metastaza și angiogeneza carcinomului hepatocelular in vitro și in vivo. Mol. Carcinog. 2018; 57 : 44–56. doi: 10.1002 / mc.22718. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Xu W., Kuang M., Gong Y., Cao C., Chen J., Tang C. Beneficiul de supraviețuire și siguranța combinațiilor de FOLFOXIRI ± bevacizumab versus combinațiile de FOLFIRI ± bevacizumab ca tratament de primă linie pentru unresectable cancer colorectal metastatic: o meta-analiză. Tinte Onco Ther. 2016; 9 : 4833–4842. doi: 10.2147 / OTT.S104981. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Heydari K., Saidijam M., Sharifi MR, Dermani FK, Soleimani Asl S., Shabab N., Najafi R. Efectul inhibării miR-200c asupra chemosensibilității (5- FluoroUracil) în cancerul colorectal. Pathol. Oncol. Res. 2018; 24 : 145–151. doi: 10.1007 / s12253-017-0222-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Meng X., Fu R. miR-206 reglează rezistența la 5-FU prin țintirea Bcl-2 în celulele canceroase de colon. Tinte Onco Ther. 2018; 11 : 1757–1765. doi: 10.2147 / OTT.S159093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Shakibaei M., Buhrmann C., Kraehe P., Shayan P., Lueders C., Goel A. Curcuminul chimiosensibilizează celulele canceroase umane cu deficit de MMR rezistente la 5 fluorouracil, în culturi de înaltă densitate. Plus unu. 2014; 9 : e85397. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0085397. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Zhou X., Wang W., Li P., Zheng Z., Tu Y., Zhang Y., Tu T. Curcumin îmbunătățește efectele 5-fluorouracilului și oxaliplatinei în inducerea apoptozei celulelor canceroase gastrice atât in vitro cât și în vivo. Oncol. Res. 2016; 23 : 29–34. doi: 10.3727 / 096504015X14452563486011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Toden S., Okugawa Y., Jascur T., Wodarz D., Komarova NL, Buhrmann C., Shakibaei M., Boland CR, Goel A. Curcumin mediază chemosensibilizarea la 5-fluorouracil prin suprimarea miRNA indusă de epitelial- tranziție la-mezenchimală în cancerul colorectal chemoresistant. Carcinogeneza. 2015; 36 : 355–367. doi: 10.1093 / carcin / bgv006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89 . Moarte celulară Dis. 2013; 4 : e505. doi: 10.1038 / cddis.2013.26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Yang H., Huang S., Wei Y., Cao S., Pi C., Feng T., Liang J., Zhao L., Ren G. Curcumin îmbunătățește efectul anticancer al 5-fluorouracilului împotriva cancerului gastric prin reglarea în jos a căilor de semnalizare COX-2 și NF-κB. J. Cancer. 2017; 8 : 3697–3706. doi: 10.7150 / jca.20196. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Zong L., Cheng G., Liu S., Pi Z., Liu Z., Cântec F. Reversarea rezistenței multidrog la celulele canceroase de sân printr-o combinație de acid ursolic cu doxorubicină. J. Pharm. Biomed. Anal. 2019; 165 : 268–275. doi: 10.1016 / j.jpba.2018.11.057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Abouzeid AH, Pate NR, Rachman IM, Senn S., Torchilin VP Activitate anti-cancer a micelelor polimerice anti-GLUT1 orientate la anticorpi co-încărcate cu curcumină și doxorubicină. J. Tinta de droguri. 2013; 21 : 994–1000. doi: 10.3109 / 1061186X.2013.840639. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Wang BL, Shen YM, Zhang QW, Li YL, Luo M., Liu Z., Li Y., Qian ZY, Gao X., Shi HS Codelivery de curcumină și doxorubicină de către MPEG-PCL are ca rezultat o eficacitate îmbunătățită a sistemului administrată chimioterapie la șoareci cu cancer pulmonar. Int. J. Nanomed. 2013; 8 : 3521–3531. doi: 10.2147 / IJN.S45250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Duan J., Mansour H., Zhang Y., Deng X., Chen Y., Wang J., Pan Y., Zhao J. Reversiunea rezistenței multidrog prin co-încapsulare de doxorubicină și curcumină în chitosan / poli ( cianoacrilat de butil) nanoparticule. Int. J. Pharm. 2012; 426 : 193–201. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2012.01.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Guorgui J., Wang R., Mattheolabakis G., Mackenzie GG Curcumina formulată în nanoparticule lipide solide are o eficacitate sporită în limfomul Hodgkin la șoareci. Arc. Biochem. Biophys. 2018; 648 : 12–19. doi: 10.1016 / j.abb.2018.04.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Ma W., Wang J., Guo Q., Tu P. Determinarea simultană a doxorubicinei și curcuminei în plasmă de șobolan prin LC-MS / MS și aplicarea sa la studiu farmacocinetic. J. Pharm. Biomed. Anal. 2015; 111 : 215–221. doi: 10.1016 / j.jpba.2015.04.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Kaufman DS Provocări în tratamentul cancerului vezicii urinare. Ann. Oncol. 2006; 17 : v106 – v112. doi: 10.1093 / annonc / mdj963. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Yoon CY, Park MJ, Lee JS, Lee SC, Oh JJ, Park H., Chung CW, Abdullajanov MM, Jeong SJ, Hing SK și colab. Tricostatina inhibitorului histon deacetilazei A resensibilizează sinergic o linie de celule canceroase a vezicii umane rezistente la cisplatină. J. Urol. 2011; 185 : 1102–1111. doi: 10.1016 / j.juro.2010.10.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Kumar B., Yadav A., Hideg K., Kuppusamy P., Teknos TN, Kumar P. Un nou analog de curcumină (H-4073) îmbunătățește eficacitatea terapeutică a tratamentului cu cisplatină în cancerul de cap și gât. Plus unu. 2014; 9 : e93208. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0093208. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Siddik ZH Cisplatin: Mod de acțiune citotoxică și bază moleculară de rezistență. Oncogene. 2003; 22 : 7265–7279. doi: 10.1038 / sj.onc.1206933. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Park BH, Lim JE, Jeon HG, Seo S., II, Lee HM, Choi HY, Jeon SS, Jeong BC Curcumin potențează activitatea antitumorală a cisplatinei în liniile de celule canceroase ale vezicii urinare prin activarea ERK1 / 2 mediată de ROS. Oncotarget. 2016; 7 : 63870–63886. doi: 10.18632 / oncotarget.11563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Zhu X., Shen H., Yin X., Long L., Xie C., Liu Y., Hui L., Lin X., Fang Y., Cao Y. și colab. Reglarea MiR-186 a sensibilității la Twist1 și a cancerului ovarian la cisplatină. Oncogene. 2016; 35 : 323–332. doi: 10.1038 / onc.2015.84. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Kim J., Hong S.-W., Kim S., Kim D., Hur DY, Jin DH, Kim B., Kim YS Expresia ciclooxigenazei-2 este indusă de tratamentul cu celecoxib în celulele canceroase pulmonare și este transferată la celule vecine prin exosomi. Int. J. Oncol. 2018; 52 : 613–620. doi: 10.3892 / ijo.2017.4227. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J., Fowler R., Finn P., Anderson WF, Zauber A., ​​Hawk E., Bertagnolli M., și colab. Risc cardiovascular asociat cu celecoxib într-un studiu clinic pentru prevenirea adenomului colorectal. N. Engl. J. Med. 2005; 352 : 1071–1080. doi: 10.1056 / NEJMoa050405. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Lev-Ari S., Strier L., Kazanov D., Madar-Shapiro L., Dvory-Sobol H., Pinchuk I., Marian B., Lichtenberg D., Arber N. Celecoxib și curcumina inhibă sinergic creșterea de celule canceroase colorectale. Clin. Cancer Res. 2005; 11 : 6738–6744. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-0171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Waghela BN, Sharma A., Dhumale S., Pandey SM, Pathak C. Curcumina conjugată cu PLGA potențează sustenabilitatea, activitatea anti-proliferativă și apoptoza în celulele carcinomului uman de colon. Plus unu. 2015; 10 : e0117526. doi: 10.1371 / journal.pone.0117526. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Shankar TB, Shantha NV, Ramesh HP, Murthy IA, Murthy VS Studii de toxicitate asupra turmericului ( Curcuma longa ): Studii de toxicitate acută la șobolani, guineapiguri și maimuțe. Indianul J. Exp. Biol. 1980; 18 : 73–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. Aggarwal BB, Harikumar KB Potențiale efecte terapeutice ale curcuminei, agentul antiinflamator, împotriva bolilor neurodegenerative, cardiovasculare, pulmonare, metabolice, autoimune și neoplazice. Int. J. Biochem. Biol celular. 2009; 41 : 40–59. doi: 10.1016 / j.biocel.2008.06.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Bayet-Robert M., Kwiatowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., Mouret-Reynier MA, Durando X., Barthomeuf C., Chollet P. Faza I, încercarea de escaladare a dozei de docetaxel plus curcumina la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Cancer Biol. Ther. 2010; 9 : 8–14. doi: 10.4161 / cbt.9.1.10392. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Epelbaum R., Schaffer M., Vizel B., Badmaev V., Bar-Sela G. Curcumin și gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Nutr. Cancer. 2010; 62 : 1137–1141. doi: 10.1080 / 01635581.2010.513802. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Ghalaut VS, Sangwan L., Dahiya K., Ghalaut PS, Dhankhar R., Saharan R. Efectul terapiei cu imatinib cu și fără pulbere de turmeric asupra nivelurilor de oxid nitric în leucemia mieloidă cronică. J. Oncol. Pharm. Pract. 2012; 18 : 186–190. doi: 10.1177 / 1078155211416530. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Kanai M., Yoshimura K., Asada M., Imaizumi A., Suzuki C., Matsumoto S., Nishimura T., Mori Y., Masui T., Kawaguchi Y. și colab. Un studiu în faza I / II a chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumina pentru pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Chimioterapia cancerului. Pharmacol. 2011; 68 : 157–164. doi: 10.1007 / s00280-010-1470-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. James MI, Iwuji C., Irving G., Karmokar A., ​​Higgins JA, Griffin-Teal N., Thomas A., Greaves P., Cai H., Patel SR și colab. Curcumina inhibă fenotipurile celulelor stem cancerului la modelele ex vivo ale metastazelor hepatice colorectale și este sigură din punct de vedere clinic și tolerabilă în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Cancer Lett. 2015; 364 : 135–141. doi: 10.1016 / j.canlet.2015.05.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Pastorelli D., Fabricio ASC, Giovanis P., D’lppolito S., Fiduccia P., Soldà C., Buda A., Sperti C., Bardini R., Da Dalt G., și colab. Complexul fitosomic al curcuminei ca terapie complementară a cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și eficacitatea gemcitabinei: Rezultatele unui studiu prospectiv în faza II. Pharmacol. Res. 2018; 132 : 72–79. doi: 10.1016 / j.phrs.2018.03.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Desai P., Ann D., Wang J., Prabhu S. Cancerul pancreatic: progrese recente în terapiile bazate pe nanoformulare. Crit. Rev. Ther. Carr. De droguri. Syst. 2019; 36 : 59–91. doi: 10.1615 / CritRevTherDrugCarrierSyst.2018025459. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Duan X., Chan C., Lin W. Moartea celulelor imunogenice mediate de nanoparticule permite și potențează imunoterapia cancerului. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2019; 58 : 670–680. doi: 10.1002 / anie.201804882. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Hu B., Liu X., Zhang C., Zeng X. Sisteme de nanodeliveri bazate pe macromolecule alimentare pentru îmbunătățirea biodisponibilității polifenolilor. J. Analele medicamentelor alimentare. 2017; 25 : 3–15. doi: 10.1016 / j.jfda.2016.11.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Rachmawati H., Pradana AT, Safitri D., Adnyana IK Funcții multiple ale dalin-tocoferol polietilenglicol 1000 succinat (TPGS) ca stabilizator de nanoparticule de curcumina: profil cinetic in vivo și analiză anti-ulcerativa a colitei la model animal. Farmaceutică. 2017; 9 : 24. doi: 10.3390 / farmaceutică9030024. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Rachmawati H., Safitri D., Pradana AT, Adnyana IK nanoparticule de curcumină stabilizate cu TPGS prezintă un efect superior asupra inflamației induse de carragenan la șobolanul cu glică. Farmaceutică. 2016; 8 : 24. doi: 10.3390 / farmaceutică8030024. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Esmatabadi MJD, Motamedrad M., Sadeghizadeh M. Reglarea în jos a lncRNA, GAS5 scade efectul chimioterapeutic al curcuminului dendrosomal (DNC) în celulele canceroase ale sânului. Phytomedicine. 2018; 42 : 56–65. doi: 10.1016 / j.phymed.2018.03.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Zhang H., Guo Y., Song Y., Shang C. ARN GAS5 lung de necodare inhibă proliferarea malignă și rezistența la chimioterapie la doxorubicină în carcinomul cu celule de tranziție vezicală. Chimioterapia cancerului. Pharmacol. 2017; 79 : 49–55. doi: 10.1007 / s00280-016-3194-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Greil R., Greil-Ressler S., Weiss L., Schönlieb C., Magnes T., Radl B., Bolder GT, Vcelar B., Sordillo PP Un studiu de escaladare a dozei în faza 1 privind siguranța, tolerabilitatea și activitatea curcuminei liposomale (Lipocurc ™) la pacienții cu cancer local avansat sau metastatic. Chimioterapia cancerului. Pharmacol. 2018; 82 : 695–706. doi: 10.1007 / s00280-018-3654-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Ma W., Guo Q., Li Y., Wang X., Wang J., Tu P. Co-asamblare de doxorubicină și curcumină vizate micelele pentru eliberarea sinergică și îmbunătățirea eficacității anti-tumorale. Euro. J. Pharm. Biopharm. 2017; 112 : 209–223. doi: 10.1016 / j.ejpb.2016.11.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Li P.-Y., Lai P.-S., Hung W.-C., Syu W.-J. Nanoparticulele TPGS poli (l-lactidă) -vitamina E au sporit citotoxicitatea doxorubicinei în celulele cancerului de sân MCF-7 rezistente la medicamente. Biomacromolecules. 2010; 11 : 2576–2582. doi: 10.1021 / bm1005195. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125 . J. Mater. Chem. B Mater. Biol. Med. 2015; 3 : 7724–7733. doi: 10.1039 / C5TB01245G. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Nguyen HT, Phung CD, Thapa RK, Pham TT, Tran TH, Jeong JH, Ku SK, Choi HG, Yong CS, Kim JO Nanoparticule multifuncționale ca sistem de eliberare a polianilinei și metotrexatului destinat receptorului somatostatinei pentru terapia chimio-fototermică combinată . Acta Biomater. 2018; 68 : 154–167. doi: 10.1016 / j.actbio.2017.12.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Wu K.-F., Liang W.-C., Feng L., Pang JX, Waye MM, Zhang JF, Fu WM H19 mediază rezistența la metotrexat în cancerul colorectal prin activarea căii Wnt / β-catenină. Exp. Rez. Celulară 2017; 350 : 312–317. doi: 10.1016 / j.yexcr.2016.12.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Rahimi M., Safa KD, Salehi R. Co-administrare de doxorubicină și metotrexat de dendritic chitosan-g-mPEG ca un nanocarrier magnetic pentru administrarea de medicamente multiple în chimioterapia combinată. Polym. Chem. 2017; 8 : 7333–7350. doi: 10.1039 / C7PY01701D. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Zhao X., Chen QW, Liu W., Li Y., Tang H., Liu X., Yang X. Codeliveria doxorubicinei și curcuminei cu nanoparticule lipidice are ca rezultat o eficacitate îmbunătățită a chimioterapiei în cancerul hepatic. Int. J. Nanomed. 2015; 10 : 257–270. doi: 10.2147 / IJN.S73322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. Ruttala HB, Ko YT Livrare concomitentă de liposomal de curcumină și albumină / nanoparticulă paclitaxel pentru eficacitatea antitumorală sinergică sporită. Coloide Surf. B Interfațe bio. 2015; 128 : 419–426. doi: 10.1016 / j.colsurfb.2015.02.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Cui T., Zhang S., Sun H. Co-administrare de doxorubicină și prodrug curcumin sensibil la pH prin nanoparticule direcționate la transferină pentru tratamentul cancerului de sân. Oncol. Rep. 2017; 37 : 1253–1260. doi: 10.3892 / sau.2017.5345. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Sesarman A., Tefas L., Sylvester B., Licarete E., Rauca V., Luput L., Patras L., Banciu M., Porfire A. Efecte anti-angiogene și antiinflamatorii ale lipozomilor cu circulație lungă co-încapsulând curcumina și doxorubicina pe celulele cancerului de colon murin C26. Pharmacol. Rep. 2018; 70 : 331–339. doi: 10.1016 / j.pharep.2017.10.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Motevalli SM, Eltahan AS, Liu L., Magrini A., Rosato N., Guo W., Bottini M., Liang X.-J. Co-încapsularea curcuminei și a doxorubicinei în nanoparticule de albumină blochează toleranța adaptativă la tratament a celulelor canceroase. Biophys. Rep. 2019; 5 : 19–30. doi: 10.1007 / s41048-018-0079-6. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Ni W., Li Z., Liu Z., Ji Y., Wu L., Sun S., Jian X., Gao X. Nanoparticule cu țintă dublă: Codeliveria curcuminei și 5-fluorouracil pentru tratamentul sinergic al hepatocarcinomului . J. Pharm. Sci. 2019; 108 : 1284–1295. doi: 10.1016 / j.xphs.2018.10.042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. Khan S., Setua S., Kumari S., Dan N., Massey A., Hafeez BB, Yallapu MM, Stiles ZE, Alabkaa A., Yue J., și colab. Nanoparticulele de oxid de fier superparamagnetice ale curcuminului îmbunătățesc răspunsul terapeutic al gemcitabinei în cancerul pancreatic. Biomateriale. 2019; 208 : 83–97. doi: 10.1016 / j.biomaterials.2019.04.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Zhao X., Chen Q., Li Y., Tang H., Liu W., Yang X. Doxorubicină și co-administrare de curcumină prin nanoparticule lipidice pentru tratamentul îmbunătățit al carcinomului hepatocelular indus de dietilnitrosamină la șoareci. Euro. J. Pharm. Biopharm. 2015; 93 : 27–36. doi: 10.1016 / j.ejpb.2015.03.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole din Molecule sunt furnizate aici, prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6680685/

Un studiu în faza a II-a a tamoxifenului și a melatoninei la pacienții cu tumori solide metastatice

Br J Rac . 1996 nov; 74 (9): 1466–1468.
PMCID: PMC2074765
PMID: 8912546

Abstract

Datele preliminare ar sugera că hormonul pineal, melatonina (MLT), poate spori eficacitatea anti-tumorale a tamoxifenului (TMX). Atât MLT cât și TMX au fost utilizați ca agenți unici în tratamentul paliativ al neoplasmelor metastatice, altele decât tumorile clasice dependente de hormoni, fără, însă, o eficacitate clară. Pe această bază, a fost efectuat un studiu de fază II cu TMX plus MLT la pacienți cu tumoare solidă metastatică care nu se poate trata. Studiul a cuprins 25 de pacienți cu tumori solide metastatice, altele decât cancerul de sân și cancerul de prostată (șase tumori primare necunoscute; patru melanom; patru carcinom uterin de col uterin; cinci cancer de pancreas; trei hepatocarcinom; două cancer de ovar; unul de cancer pulmonar care nu are celule mici), pentru care nu a fost disponibilă nici o altă terapie standard eficientă, din cauza condițiilor clinice precare, fără răspuns la chimioterapii anterioare și / sau tumori rezistente la chimioterapie. Ambele medicamente au fost administrate oral în fiecare zi până la progresia bolii (TMX, 20 mg zi-1 la prânz; MLT, 20 mg zi-1 seara). Trei pacienți au avut un răspuns parțial (PR) (12%; 95% limite de încredere 2-24%) (un carcinom de col uterin; un melanom; o tumoră primară necunoscută). O boală stabilă (SD) a fost realizată la alți 13 pacienți, în timp ce ceilalți nouă pacienți au progresat. Starea de performanță (PS) s-a îmbunătățit la 9/25 de pacienți, al căror scor mediu a crescut de la 50% la 70%. În sfârșit, a fost observată o supraviețuire mai mare de 1 an la 7/25 (28%) pacienți. Acest studiu în faza a II-a ar sugera că combinația neuroendocrină cu TMX plus MLT poate avea un anumit beneficiu la pacienții cu tumori solide metastatice netratabile, fie în controlul proliferării celulelor canceroase, fie în îmbunătățirea PS.

Text complet

Textul complet este disponibil ca o copie scanată a versiunii originale de imprimare. Obțineți o copie tipărită (fișier PDF) a articolului complet (576K) sau faceți clic pe o imagine de pagină de mai jos pentru a parcurge pagina cu pagină. Link-uri către PubMed sunt de asemenea disponibile pentru referințe selectate .
icon of scanned page 1466

1466
icon of scanned page 1467

1467
icon of scanned page 1468

1468

Referințe selectate

Aceste referințe sunt în PubMed. Aceasta poate să nu fie lista completă de referințe din acest articol.
  • Beutler B, Cerami A. Cachectină: mai mult decât un factor de necroză tumorală. N Engl J Med. 1987 12 februarie; 316 (7): 379–385. PubMed ] Google Scholar ]
  • Broder S, Muul L, Waldmann TA. Celule supresoare în boala neoplazică. J Natl Cancer Inst. 1978 iul; 61 (1): 5–11. PubMed ] Google Scholar ]
  • Inge TH, Hoover SK, Susskind BM, Barrett SK, Bear HD. Inhibarea răspunsurilor limfocitelor T citotoxice specifice tumorii prin transformarea factorului de creștere beta 1. Cancer Res. 1992 15 mar; 52 (6): 1386–1392. PubMed ] Google Scholar ]
  • Knabbe C, Lippman ME, Wakefield LM, Kland Flandra, Kasid A, Derynck R, Dickson RB. Dovadă că transformarea factorului de creștere-beta este un factor de creștere negativ reglat hormonal în celulele canceroase ale sânului uman. Cell. 1987 13 februarie; 48 (3): 417–428. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Crispino S, Tancini G, Fraschini F. Endocrine și efecte imunitare ale terapiei cu melatonină la pacienții cu cancer metastatic. Eur J Cancer Clin Oncol. 1989 mai; 25 (5): 789–795. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Cattaneo G, Tancini G, Esposti G, Esposti D, Fraschini F. Rezultate clinice cu hormonul pineal melatonină în cancerul avansat rezistent la terapiile antitumoare standard. Oncologie. 1991; 48 (6): 448–450. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Meregalli S, Fossati V, Cazzaniga M, Esposti D, Tancini G. Modularea terapiei endocrine a cancerului prin melatonină: un studiu de fază II a tamoxifenului, plus melatonina, la pacienții cu cancer de sân metastatic care progresează sub tamoxifen. Br J Rac. 1995 Apr; 71 (4): 854–856. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Melatonina pineală, rolul său fundamental imunoregulator în îmbătrânire și cancer. Ann NY Acad Sci. 1988; 521 : 140–148. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pollak M, Costantino J, Polychronakos C, Blauer SA, Guyda H, Redmond C, Fisher B, Margolese R. Efectul tamoxifenului asupra nivelului factorului I de creștere a insulinei în serul pacienților cu cancer de sân în stadiul I. J Natl Cancer Inst. 1990 7 noiembrie; 82 (21): 1693–1697. PubMed ] Google Scholar ]
  • Regelson W, Pierpaoli W. Melatonina: un hormon antitumoral redescoperit? Relația sa cu receptorii de suprafață; metabolismul steroizilor sexuali, răspuns imunologic și factori cronobiologici în creșterea și terapia tumorii. Cancer Invest. 1987; 5 (4): 379–385. PubMed ] Google Scholar ]

Melatonină pentru prevenirea și tratamentul cancerului

Logo-ul oncotarget

Link to Publisher's site
Oncotarget . 2017 13 iunie; 8 (24): 39896–39921.
Publicat online 2017 mar 18. doi: 10.18632 / oncotarget.16379
PMCID: PMC5503661
PMID: 28415828

Ya Li , 1 Sha Li , # 2 Yue Zhou , 1 Xiao Meng , 1 Jiao-Jiao Zhang , 1 Dong-Ping Xu , 1 și Hua-Bin Li # 1, 3

Abstract

Studiile epidemiologice au indicat o posibilă proprietate oncostatică a melatoninei asupra diferitelor tipuri de tumori. În plus, studii experimentale au documentat că melatonina ar putea exercita inhibiția creșterii asupra unor celule tumorale umane in vitro și în modele animale. Mecanismele care stau la baza includ activitatea antioxidantă, modularea receptorilor de melatonină MT1 și MT2, stimularea apoptozei, reglarea semnalizării pro-supraviețuire și a metabolismului tumorii, inhibarea angiogenezei, metastazelor și inducerea modificării epigenetice. Melatonina ar putea fi, de asemenea, utilizată ca adjuvant al terapiilor de cancer, prin consolidarea efectelor terapeutice și prin reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei sau ale radiațiilor. Melatonina ar putea fi un candidat excelent pentru prevenirea și tratarea mai multor tipuri de cancer, precum cancerul de sân, cancerul de prostată, cancerul gastric și cancerul colorectal. Această revizuire a rezumat eficacitatea anticancerului a melatoninei, pe baza rezultatelor studiilor epidemiologice, experimentale și clinice și a fost acordată o atenție specială mecanismelor de acțiune.

INTRODUCERE

Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina, Figura Figura 1)1 ) este un compus indolic secretat în principal de glanda pineală a omului și mamiferelor ca răspuns la întuneric [ 1 ]. Cu excepția pinealului, sinteza melatoninei se găsește și în mai multe alte organe, incluzând retina, tractul gastro-intestinal, pielea, măduva osoasă și limfocitele [ 2 ]. Procesul de biosinteză și metabolism al melatoninei este prezentat în figura ,2 și este inclus doar metabolitul primar 6-sulfatoximelatonină (aMT6s), deoarece este utilizat în mod obișnuit ca producător al nivelului de melatonină circadiană [ 3 – 5 ]. Sinteza și secreția melatoninei sunt reglate de „ceasul biologic principal” situat în nucleul suprachiasmatic (SCN) al hipotalamusului [ 6 ]. Deși melatonina este reglată de ceasul circadian central, ar putea modula și ceasul circadian central și oscilatoarele periferice din țesuturi și organe, ceea ce face ca melatonina să fie un marker al ritmurilor circadiene [ 7 ]. Nivelul de melatonină crește noaptea și scade pe parcursul zilei. Studiile au arătat că nivelurile crescute de melatonină pe timp de noapte în sânge ar putea trimite semnale către celulele și organele organismului că este noapte și ajută la organizarea organelor țintă și a sistemelor de organe în ritmuri metabolice homeostatice adecvate [ 8 ]. Prin urmare, lumina noaptea (LAN) ar putea perturba ritmul circadian și producția de melatonină [ 9 ], ceea ce ar putea contribui la dezvoltarea, promovarea și progresia cancerului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39896-g001.jpg

Structura melatoninei

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39896-g002.jpg

Procesul de biosinteză și metabolism al melatoninei

Conform datelor raportate de OMS, cancerul este principala cauză de morbiditate și mortalitate la nivel mondial, cu aproximativ 14 milioane de cazuri noi și 8,2 milioane de decese asociate cu cancer în 2012 [ 10 ]. Numai în SUA, se estimează că, în 2016, ar putea să apară 1.685.210 noi cazuri de cancer și 595.690 de decese de cancer [ 11 ]. În zilele noastre, pacienții cu cancer se bazează în principal pe tratamentul clinic, de exemplu chirurgie, radioterapie și chimioterapie. În plus, unele produse naturale au arătat potențialul de prevenire și tratament al cancerului [ 12 – 21 ]. Studiile asupra cancerului și terapiilor anticancerigene au atras o atenție deosebită.

În ultimele decenii, acumularea de dovezi a evidențiat relevanța melatoninei pentru fiziologia și patologia umană. Acum este bine acceptat faptul că melatonina nu este doar un hormon, ci și un protector celular [ 22 ], implicat în imunomodulare, procese antioxidante și hematopoieză [ 23 , 24 ]. Mai mult, o mulțime de studii au arătat că melatonina are proprietăți oncostatice importante, prin mecanisme dependente de receptor și independente de receptori [ 25 ]. Receptorii de melatonină MT1 (codificați de MTNR1A ) și MT2 (codați de MTNR1B ) aparțin grupului receptorului cuplat cu proteina G (GPCR) [ 26 ] și sunt responsabili în principal de medierea efectelor din aval ale melatoninei [ 27 ]. Pentru incidență, sunt implicați în inhibarea adenilciclazei și a AMP-ului ciclic (cAMP), ceea ce duce la reducerea absorbției acidului linoleic. Inhibiția indusă de melatonină la absorbția acidului linoleic este considerată ca un mecanism al efectelor sale antiproliferative [ 28 ]. Mecanismele independente de receptori sunt asociate cu activitatea antioxidantă, reglarea apoptozei, metabolismul tumoral și imunitatea cancerului, inhibarea angiogenezei și migrației și prevenirea perturbării circadiene [ 25 , 29 , 30 ]. Melatonina a arătat, de asemenea, potențialul de a fi utilizat ca adjuvant al terapiilor de cancer, prin consolidarea efectelor terapeutice și prin reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei sau ale radiațiilor [ 31 ].

Obiectivul prezentei analize este de a rezuma descoperirile recente asupra proprietății oncostatice a melatoninei, clasificate de cancero-dependenți de hormoni și de cancerul independent de hormoni și de a discuta mecanismele de acțiune, bazate pe rezultatele cercetărilor epidemiologice, studiilor experimentale și clinice încercări.

STUDII EPIDEMIOLOGICE

Mai multe studii epidemiologice susțin un rol protector al melatoninei în cancer, dar nu toate studiile epidemiologice sunt consecvente (tabelul ( tabelul 1).1 ). Unele studii au sugerat o asociere inversă între nivelul de melatonină circadiană și incidența cancerului de sân. Conform unei analize doză-răspuns a studiilor observaționale, expunerea LAN ridicată artificial a fost legată de un risc crescut de cancer de sân (RR = 1,17, IC 95%: 1.11-1.23), iar riscul de cancer de sân a fost redus cu 14% cu un creștere de 15 ng / mg creatinină în aMT6s urinare (RR = 0,86, IC 95%: 0,78-0,95), cu o tendință liniară de răspuns la doză (tendință P = 0,003) [ 32 ]. În plus, un studiu de caz-control a constatat că subiecții de sex feminin cu niveluri de melatonină serică ≤ 39,5 pg / ml au un risc semnificativ mai mare de incidență a cancerului de sân (aproximativ 15 ori) comparativ cu subiecții cu niveluri> 39,5 pg / mL (OR = 14,24; 95% CI = 4,32-46,90). Între timp, genotipul GG al genei MTNR1b (care codifică receptorul de melatonină MT2) polimorfismul # 10830963 a ridicat semnificativ riscul de cancer de sân cu aproximativ 21 de ori mai mult decât genotipul CC (OR = 20,67; 95% CI = 4,77-99,33) [ 33 ]. În plus, o metaanaliză care a cuprins 5 studii de caz de control potențial a raportat o relație inversă între riscul de cancer de sân și cele mai ridicate niveluri de aMT6 urinare [ 34 ]. Un alt studiu a evaluat asocierea între riscul de cancer de sân și polimorfismele comune cu un singur nucleotid în genele MTNR1a, MTNR1b și AANAT (care codifică arilalkilamina N-acetiltransferaza) printre 2.073 de cazuri și 2.083 de controale, și a raportat că variația genetică comună în genele MTNR1a și MTNR1b ar putea contribui la susceptibilitatea cancerului de sân, iar asociațiile ar putea varia cu starea menopauzei [ 27 ]. Un studiu de control de caz cuib raportat că un nivel mai mare de aMT6s urinare a fost asociat semnificativ cu un risc mai mic de cancer de sân (OR = 0,62; IC 95%, 0,41-0,95; P (tendință) = 0,004) [ 35 ]. Cu toate acestea, 4 studii de caz de control au sugerat că nu există dovezi că nivelul de melatonină a fost asociat cu riscul de cancer de sân. Un studiu prospectiv de control al cazurilor în rândul femeilor britanice a subliniat că nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere statistic la nivelul urinar aMT6s între femeile cu cancer de sân și femeile sănătoase, indiferent de starea menopauzei [ 36 ]. În plus, un studiu de caz de control cuibărit în Cohorta de observație a Inițiativei pentru Sănătate a Femeilor a raportat că nu există dovezi că nivelurile urinare mai mari de melatonină erau invers legate de riscul de cancer de sân la femeile aflate în postmenopauză [ 37 ]. Rezultatele unui alt studiu de caz de control cuibărit în cohorta de asistenți medicali la Studiul II de sănătate, de asemenea, nu au susținut o asociere globală între nivelul urinar de melatonină și riscul de cancer de sân [ 38 ]. De asemenea, nu a fost găsită nicio asociere semnificativă între nivelul aMT6s și riscul de cancer de sân (fie în general, fie în funcție de starea menopauzei) într-un studiu de caz controlat în studiul Guernsey III [ 39 ].

tabelul 1

Studii epidemiologice privind nivelul de melatonină și riscurile de cancer
Cancer Tip de studiu Asociere Ref.
cancer mamar analiza doză-răspuns a studiilor observaționale RR = 0,86,
95% CI = 0,78-0,95
32 ]
cancer mamar studiu de caz de control OR = 14,24,
95% CI = 4,32-46,90
33 ]
cancer mamar meta-analiza model de efecte fixe: 95% CI = 0,71-0,95, p = 0,01;
model de efecte aleatorii: 95% CI = 0,68-0,99, p = 0,04
34 ]
cancer mamar studiu de caz de control femei premenopauza: OR = 1,57, 95% CI = 1,07-2,31, p = 0,020;
femei în postmenopauză: OR = 0,58, IC 95% = 0,36–0,95, p = 0,030
27 ]
cancer mamar studiu de control de caz cuibărit SAU = 0,62; IC 95%, 0,41-0,95; p = 0,004 35 ]
cancer mamar studiu de control de caz cuibărit nici o asociere semnificativă 36 ]
cancer mamar studiu de caz de control nici o asociere semnificativă 37 ]
cancer mamar studiu de caz de control nici o asociere semnificativă 38 ]
cancer mamar studiu de caz de control nici o asociere semnificativă 39 ]
cancer de prostată studiu de caz-cohortă HR = 4,04,
IC 95%: 1.26-12.98
40 ]
cancer de prostată studiu de caz de control cancer de prostată: aOR = 0,59, IC 95%: 0,35-0,99
prostată în stadiu avansat: aOR = 0,49,
95% CI = 0,26-0,89
41 ]
cancer ovarian studiu retrospectiv p <0,05 42 ]
tumori solide meta-analiza Rata de supraviețuire de un an: RR = 1,90; 95% CI = 1,28-2,83 43 ]
tumori solide meta-analiza RR = 0,60;
95% CI = 0,54-0,67
44 ]
cancer ovarian studiu de caz de control nici o asociere semnificativă 45 ]

În ceea ce privește cancerele, altele decât cancerul de sân, un studiu de cohortă a raportat că bărbații cu niveluri primare de aMT6s urinare dimineața sub mediană aveau un risc de patru ori mai mare de cancer de prostată în comparație cu bărbații cu niveluri peste mediana (HR: 4.04; IC 95%: 1.26-12.98) [ 40 ]. În plus, un studiu de caz-control a subliniat că pacienții cu un nivel ridicat de melatonină-sulfat sau un raport ridicat de melatonină-sulfat / cortizol au fost mai puțin susceptibile de a avea cancer de prostată (OR (aOR) = 0,59, IC 95%: 0,35-0,99 ; aOR = 0,46, IC 95%: 0,27-0,77) sau prostată în stadiu avansat (aOR = 0,49, 95% CI = 0,26-0,89; aOR = 0,33, CI 95% = 0,17-0,62) [ 41 ]. Un studiu retrospectiv a descoperit că nivelurile serice de melatonină la femeile cu cancer ovarian au fost semnificativ mai mici în comparație cu subiecții de control ( p <0,05), indicând că reducerea nivelului de melatonină circulantă ar putea contribui la patogeneza cancerului ovarian [ 42 ]. În plus, conform unei meta-analize a ECR, melatonina a îmbunătățit semnificativ remisiunea completă și parțială (16,5 față de 32,6%; RR = 1,95, IC 95%: 1,49-2,54; p <0,00001), rata de supraviețuire de un an (28,4 vs. 52,2%; RR = 1,90; IC 95%: 1,28-2,83; p = 0,001) pentru tumorile solide și efectele secundare scăzute semnificativ induse de radiochemoterapie, inclusiv neurotoxicitate, trombocitopenie și oboseală. Între timp, efectele au fost acordate pentru diferite tipuri de cancer [ 43 ]. În mod similar, o altă meta-analiză care rezumă 21 de studii clinice, care au abordat toate tumorile solide, a relevat că melatonina ca îngrijire a cancerului adjuvant cu chimioterapie a scăzut mortalitatea de un an (RR = 0,60; IC 95%: 0,54-0,67) și chimioterapia redusă -induse simptome precum astenie, leucopenie, greață, vărsături și hipotensiune arterială [ 44 ]. Cu toate acestea, un studiu de control al cazului cuibărit a arătat că nu a fost observată o asociere evidentă între nivelul de melatonină urinară și riscul de cancer ovarian [ 45 ].

Trebuie menționat că în studiile epidemiologice existente, metodele de evaluare a melatoninei nu sunt uniformizate, deoarece concentrațiile de melatonină au fost măsurate în diferite probe, cum ar fi urina, plasma sau serul. Mai mult decât atât, concentrația de melatonină în corpul uman se modifică cu ritmul circadian, cu toate acestea, nu s-a stabilit care timp de colectare a eșantionului ar putea reflecta cel mai bine efectele biologice ale melatoninei. Aceste diferențe ar putea duce parțial la inconsistența studiilor epidemiologice. În acest caz, studiul de laborator în cultura celulară sau pe modelele de animale ar putea fi mai clar și mai direct pentru a evalua efectul anticancer al melatoninei și a investiga mecanismele posibile implicate în acest proces.

STUDII EXPERIMENTALE

Acumularea dovezilor din studii experimentale a susținut proprietățile anticancerigene ale melatoninei. Având în vedere numărul mare de studii, publicațiile din bazele de date PubMed și Web of Science au fost căutate și au fost identificate articole relevante, revizuite de la egal la egal, publicate în limba engleză în termen de 5 ani.

Cancer dependent de hormoni

Cancer mamar

Cancerul de sân este unul dintre cele mai frecvente cancere la femei și una dintre principalele cauze de deces la femeile cu vârste cuprinse între 40 și 55 de ani [ 46 ]. Cercetările privind efectele melatoninei asupra cancerului de sân sunt cele mai mari, posibil datorită faptului că melatonina a demonstrat că modulează mai multe aspecte ale fiziologiei endocrine. Studii timpurii au raportat că melatonina a produs efect antiproliferativ în celulele canceroase ale sânului in vitro [ 47 ] și a inhibat creșterea tumorilor mamare la șobolani [ 48 , 49 ]. După aceea, diferite mecanisme ale efectelor anticancerigene ale melatoninei au fost identificate succesiv, cum ar fi inducerea apoptozei [ 50 ], efectul antiestrogenic prin calea de semnalizare ERα și inhibarea activității aromatazei [ 51 – 53 ], modularea receptorilor melatoninei [ 54 ] și inhibarea invaziei [ 54 ]. 55 ] și angiogeneză [ 56 ].

Studii in vitro

Melatonina a prezentat un efect anti-metastatic asupra liniilor de celule de cancer de sân CMT-U229 și MCF-7, prin inhibarea viabilității și invazivității mamiferelor de cancer de sân și, de asemenea, a medierii expresiei proteinelor asociate tranziției mezenchimale epiteliale [ 57 ]. Efectul anti-invaziv al melatoninei asupra cancerului de sân a fost, de asemenea, prin reglarea în jos a căii p38 și suprimarea expresiei și activității MMP-2 și -9 [ 58 ]. Melatonina a scăzut, de asemenea, proliferarea și viabilitatea și apoptoza indusă în celulele mamare neoplazice, cu o eficacitate mai bună în tumorile ER-pozitive, care au prezentat o expresie ridicată a receptorului MT1 al melatoninei [ 59 ]. În plus, melatonina a prezentat o activitate antiproliferativă și apoptoza stimulată în celula cancerului de sân MDA-MB-361, printr-o modulare simultană a COX-2 / PGE2, p300 / NF-κB și PI3K / Akt / semnalizare și activare a Apaf -1 / calea apoptotică dependentă de caspază [ 60 ].

S-a demonstrat că melatonina ar putea controla creșterea tumorii la pacienții cu cancer avansat, ceea ce a fost cel puțin parțial prin funcționarea ca o moleculă naturală anti-angiogenă, așa cum rezultă din scăderea nivelului de VEGF din sânge [ 61 ]. Pentru cancerul de sân, melatonina de 1 nM a redus viabilitatea celulelor canceroase umane MCF-7 și MDA-MB-231 și a scăzut atât expresia genică cât și cea proteică a HIF-1 a și VEGF-A ( p <0,05), indicând un efect anti-angiogeneză [ 56 ]. În plus, Alvarez-Garcia și colab . a raportat efectul anti-angiogeneză al melatoninei prin reglarea expresiei VEGF în celulele canceroase ale sânului uman, care a scăzut nivelurile de VEGF în jurul celulelor endoteliale [ 62 ]. Un alt studiu a mai observat că melatonina a fost eficientă în controlul angiogenezei tumorale [ 63 ].

Melatonina ar putea inhiba activitatea aromatazei în celulele canceroase ale sânului. Melatonina de 20 nM a generat un efect anti-aromatază la fel de puternic ca letrozolul de 20 nM, care este un modulator selectiv al enzimei de estrogen și medicament anti-aromatază utilizat clinic în tratamentul cancerului de sân [ 64 ]. Un posibil mecanism al efectului anti-aromataz al melatoninei a fost prin inhibarea activității și expresiei COX [ 65 ]. De asemenea, tratamentul cu melatonină a exercitat o inhibare semnificativă asupra transcrierii genei CYP19A1 și a activității aromatazei asupra fibroblastelor adipoase la sân și fibroblastelor asociate cancerului de sân [ 66 ]. În plus, melatonina ar putea interfera cu reacția desmoplastică în cancerul de sân, prin reglarea în jos a expresiei citokinelor anti-adipogene, care ar putea promova diferențierea fibroblastelor și poate produce o acțiune anti-aromatază, scăzând astfel numărul de celule producătoare de estrogen proximal. la celulele maligne [ 67 ].

Un grup a raportat că melatonina ar putea induce o expresie diferențiată a miRNA și genelor asociate miRNA în celulele canceroase ale sânului uman, indicând un efect oncostatic [ 68 , 69 ]. Mai mult, ei au raportat că tratamentul cu melatonină a exprimat un efect anticancer prin influențarea tiparelor de metilare a ADN-ului, prin reglarea în jos a genelor oncogene ( EGR3 și POU4F2 / Brn-3b ) și reglarea în sus a genei supresoare a tumorii (GPC3) [ 70 ]. În plus, tratamentul pe termen lung al melatoninei ar putea suprima proliferarea și migrarea celulelor canceroase ale sânului parțial prin reglarea miR-24, ceea ce a fost considerat ca un potențial marker tumoral de diagnostic [ 71 ]. Tratarea celulelor MCF-7 transfectate de MT1 cu melatonină ar putea duce la o inhibare semnificativă a creșterii amplificate, în timp ce celulele MDA-MB-231 transfectate MT1 nu au arătat niciun răspuns la melatonină, indicând rolul de mediere al receptorului MT1 în activitatea oncostatică a melatoninei [ 72 ] . În plus, dintre cele 3 linii celulare de cancer de sân ER-negative, numai proliferarea celulelor SK-BR-3 a fost inhibată de melatonină, în ciuda faptului că receptorul MT1 a fost exprimat în toate cele trei linii celulare [ 73 ].

Este de remarcat și efectul sinergetic al melatoninei cu alte medicamente anticancerigene sau radioterapie. Melatonina a îmbunătățit efectele doxorubicinei prin activarea potențialului receptor tranzitorii vanilloid 1 (TRPV1) și apoptoză, precum și prin inducerea morții celulare MCF-7 [ 74 ]. În plus, melatonina a îmbunătățit moartea celulelor apoptotice indusă de trioxidul de arsen prin generarea ROS, reglarea expresiei Redd1 și activarea căilor p38 / JNK în celulele canceroase ale sânului uman [ 75 ]. De altfel, melatonina (3 mM) combinată cu puromicina (1 μM) a exercitat efect inhibitor sinergic asupra celulelor MDA-MB 231, prin atenuarea expresiei preRRNA 45S și a factorului de legare în amonte și prin reglarea în jos a factorului de legare în amonte, XPO1 și IPO7, procaspază 3, și Bcl-xL [ 76 ]. Mai mult, tratamentul combinat al melatoninei cu acidul retinoic all-trans și somatostatinei a sporit efectul inhibitor asupra viabilității și creșterii celulelor MCF-7 [ 77 ]. În plus, melatonina combinată cu vitamina D 3 a inhibat sinergic proliferarea cu o oprire de creștere a celulelor aproape completă în celulele MCF-7 [ 78 ]. Melatonina ar putea spori, de asemenea, radiosensibilitatea celulelor canceroase. Pretratarea cu melatonină la celulele canceroase de sân MCF-7 cu o săptămână înainte de radiație ar putea sensibiliza celulele canceroase la efectele ionizante ale radiației, prin inhibarea proliferării, promovarea opririi ciclului celular și inhibarea proteinelor implicate în repararea pauzelor de ADN cu două fire [ 79 ]. Un alt studiu a sugerat efectul sporitor al melatoninei asupra radiosensibilității celulelor canceroase ale sânului uman ar putea fi asociat cu creșterea expresiei p53 [ 80 ].

Studii in vivo

Un studiu folosind șoareci nud atimici au raportat că melatonina ar putea controla cancerul de sân metastatic prin scăderea expresiei ROCK-1 [ 81 ]. În plus, tratamentul cu melatonină la șoarecii nudiști cu xenografe de cancer de sân a redus dimensiunea tumorii și proliferarea celulelor în comparație cu animalele de control, împreună cu o scădere a expresiei receptorului VEGF 2 și a densității micro-vaselor, ceea ce indică inhibarea angiogenezei [ 82 ]. LAN este o problemă distribuită cu prevalența cancerului de sân la nivel mondial [ 83 ]. Un studiu a documentat efectul pozitiv al LAN asupra ratei de creștere a tumorilor de sân, iar melatonina ar putea inversa efectul prin metilarea ADN-ului global [ 83 ]. Mai mult, un alt studiu a elucidat asocierea între perturbarea circadiană indusă de LAN și riscul crescut de cancer de sân: LAN a perturbat ritmul circadian al glicogen sintazei kinazei 3β (GSK3β) prin perturbarea creșterii nocturne a melatoninei și melatonina a activat GSK3β prin inhibarea serinei -trononina kinaza Fosforilarea Akt și inducerea degradării β-cateninei și inhibarea EMT [ 84 ].

Mai multe studii au raportat efectul sinergetic al melatoninei cu alți agenți anticanceroși asupra cancerului de sân. Administrarea concomitentă de melatonină a mărit semnificativ activitățile pro-diferențiante, antiproliferative și imunomodulatoare prezentate de Lactobacillus plantarum LS / 07 și inulină [ 85 ]. În plus, tratamentul combinat al melatoninei cu Propionibacterium acnes pe șoarecii Balb / C transplantate cu linia de celule EMT6 / P ar putea inhiba metastazarea celulelor canceroase către alte organe, induce apoptoza, reduce angiogeneza și stimulează un răspuns imun antitumoral puternic al citokinei de tip Th1 [ 86 ]. Un alt studiu a raportat efectul de creștere al melatoninei asupra sensibilității tumorii mamare la adriamycin [ 87 ]. Mai mult, melatonina ar putea potența efectul anti-tumoral al pravastatinei la șobolani cu carcinomul glandei mamare, așa cum se arată prin scăderea frecvenței tumorii cu 69% și latența tumorală cu nouă zile comparativ cu animalele de control [ 88 ]. În plus, rezistența la doxorubicină și rezistența la tamoxifen în cancerul de sân au fost cauzate de perturbarea indusă de LAN a semnalului de melatonină circadiană, iar melatonina ar putea inhiba metabolismul tumoral și kinasa reglată circadiană pentru a restabili sensibilitatea tumorilor la sân la doxorubicină [ 89 ] și tamoxifen [ 90 ] .

Colectiv, melatonina a prezentat efect inhibitor asupra cancerelor de sân ER-pozitivi și ER-negativi. Efectul cancerului de sân al melatoninei nu a fost mediat doar prin interacțiunea sa atât cu receptorii estrogeni, cât și cu receptorii melatoninei, ci și prin activarea diverselor căi de semnalizare independente de receptori și estrogeni. Având în vedere spectrul larg al acțiunii melatoninei asupra cancerului de sân, însoțit de toxicitatea scăzută, acesta ar putea fi considerat ca o alegere terapeutică potențială pentru prevenirea și tratarea cancerului de sân.

Cancer de prostată

Cancerul de prostată este al doilea cancer cel mai frecvent întâlnit și a cincea cauză principală a mortalității prin cancer la bărbați [ 91 ]. S-a constatat că melatonina la concentrații farmacologice ar putea inhiba creșterea celulelor atât a cancerului de prostată atât dependent de androgeni, cât și de androgeni [ 92 ], prin diferite mecanisme.

Studii in vitro

Melatonina a suprimat în mod semnificativ expresia proteinelor asociate angiogenezei HIF-1 a, HIF-2 a și VEGF la nivelul ARNm al celulelor PC-3 sub hipoxie și reglarea miRNA3195 și miRNA374b ar putea media această proprietate anti-angiogenă a melatoninei [ 93 ]. Mai mult, melatonina a prezentat efecte anti-proliferative asupra liniilor de celule canceroase de prostată, LNCaP și 22Rv1, iar mecanismul ar putea implica inactivarea NF-κB, prin activarea dublă a melatoninei MT1 indusă de receptorul de (Gα) / proteina kinază A (PKA) și (Gα q ) / proteina kinază C (PKC), determinând reglarea transcripțională a p27 Kip1 . Mecanismul a implicat de asemenea reglarea semnalizării AR activate prin stimularea PKC [ 94 , 95 ]. Un alt studiu a documentat că melatonina a suprimat acumularea de HIF-1 a prin inactivarea căii spinginozin kinazei 1 și eliminarea radicalilor liberi în celulele PC-3 hipoxice, astfel melatonina ar putea acționa ca un supliment puternic anti-cancer pentru terapia cancerului de prostată [ 96 ]. Sirt1 (sirtuina 1) este o histon deacetilază dependentă de NAD + și supraexprimată în celulele canceroase de prostată [ 97 ]. Melatonina a suprimat semnificativ activitatea Sirt1 in vitro în mai multe linii celulare de cancer de prostată umană, însoțită de o reducere semnificativă a potențialului proliferativ al celulelor PCa [ 98 ]. În plus, melatonina ar putea provoca modificări fenotipice, în principal diferențierea neuroendocrine, sensibilizând astfel celulele canceroase umane de prostată la apoptoza indusă de citokine, cum ar fi TNF-α sau TRAIL [ 99 ]. Supraexprimarea genei Period 2 (Per2) ar putea duce la o scădere semnificativă a creșterii și viabilității celulelor PCa, iar tratamentul cu melatonină ar putea inhiba proliferarea celulelor canceroase de prostată prin resincronizarea circuitelor de ritm circadian dregregat prin reglarea genelor Per2 și Clock și reglarea Bmal1 [ 100 ].

Studii in vivo

Lumina albastră în timpul zilei ar putea crește melatonina nocturnă și apoi să sporească inhibarea creșterii cancerului de prostată uman la șobolani nude masculine, așa cum se arată prin scăderea ratelor de creștere a tumorilor, niveluri de cAMP tumorale, glicoliză aerobă (efect Warburg), absorbția-metabolismul acidului linoleic și creșterea activități de semnalizare [ 101 ]. Într-un alt studiu, melatonina la celulele canceroase de prostată umană LNCaP, șoarecii xenografiați au inhibat rata de creștere a xenogrefelor prin exercitarea unui efect anti-angiogeneză, prin reducerea densității și expresiei de microzensel a xenogrefului și expresia Ki67, și creșterea expresiei HIF-1 a și a fosforilării Akt. Melatonina a restabilit de asemenea dezechilibrul redox prin promovarea exprimării Nrf2 [ 102 ]. Mai mult, transducția semnalului, îmbogățit de sânge bogat în melatonină, voluntar uman, activitate metabolică și de creștere în xenografe de cancer PC-3 izolate în țesut, printr- un mecanism mediat pe receptorul MT1. Dimpotrivă, sângele colectat de la subiecții umani expuși la LAN a exercitat un efect exact opus prin suprimarea semnalului nocturn de melatonină circadiană [ 103 ]. În plus, administrarea orală de melatonină a inhibat în mod semnificativ tumorigeneza cancerului de prostată, caracterizată prin reducerea greutății prostatei și a genitourinarului, a raportului seric IGF-1 / IGFBP3 și a nivelelor de mARN și proteine ​​ale PCNA și Ki-67, care au fost însoțite de o reducere semnificativă a Sirt1 [ 98 ].

Colectiv, aceste literaturi științifice sprijină aplicarea potențială a melatoninei în prevenirea și tratamentul cancerului de prostată. În special, melatonina ar putea exercita o activitate antiproliferativă asupra celulelor canceroase de prostată independente de androgeni (de exemplu, celulele PC-3), ceea ce face ca melatonina să fie o alegere clinică pentru a amâna recidiva de hormon-refractar sau de cancer de prostată rezistent la castrare în combinație cu terapia de deprivare a androgenilor.

Cancer ovarian

Cancerul ovarian este una dintre principalele cauze de deces în rândul femeilor cu tulburări ale tractului genital [ 104 ]. Deși diverse tehnici și chimioterapii chirurgicale au fost aplicate la tratamentul carcinomului ovarian, prognosticul rămâne slab [ 105 ]. În ultimii ani, câteva studii au raportat efectul anticancer al melatoninei asupra cancerului ovarian.

Studii in vitro

Melatonina a indus o acumulare de celule canceroase ovariene OVCAR-429 și PA-1 în faza G 1 prin reglarea în jos a CDK 2 și 4 [ 106 ]. În plus, deși melatonina singură nu a arătat citotoxicitate semnificativă împotriva celulelor canceroase umane SK-OV-3, ovariană, melatonina ar putea îmbunătăți sinergic apoptoza indusă de cisplatină. Efectul pro-apoptotic a fost prin inactivarea caspazei-3 și promovarea inhibării mediate de cisplatină a kinazei reglate cu semnal extracelular (ERK), SIN kinazei ribozomale S6 (p90RSK) și proteinei de șoc termic 27 (HSP27) fosforilare [ 107 ].

Studii in vivo

Un grup a studiat efectul oncostatic al melatoninei asupra cancerului ovarian folosind un model de șobolan care preferă etanolul, în care ovarul stâng a fost inoculat cu tumoră ovariană și ovarul drept a fost utilizat ca control al chirurgiei șaibă [ 108 – 110 ]. Ei au descoperit că melatonina ar putea reduce masele tumorale ovariene și scade incidența adenocarcinomului la șobolani [ 108 ]. Ulterior, au investigat efectul de promovare a apoptozei melatoninei asupra cancerului ovarian. Rezultatele au arătat că masele tumorale absolute și relative au fost semnificativ reduse după terapia cu melatonină, indiferent de consumul de etanol. Terapia cu melatonină a promovat apoptoza, caracterizată prin reglarea p53, BAX și caspaza-3 clivată, precum și prin îmbunătățirea fragmentării ADN-ului [ 109 ]. Mai mult, grupul a descoperit că melatonina atenuează căile de semnalizare dependente de TLR4 MyD88 și TRIF la șobolani cu cancer ovarian [ 110 ]. În plus, receptorii 2 ai factorului de creștere epidermică (Her-2) și 4 (Her-4) au fost strâns legați de progresia și metastazarea cancerului ovarian [ 111 ]. Un studiu a descoperit că melatonina ar putea atenua calea de semnalizare Her-2 în modelul de șobolan care preferă etanolul, prin suprimarea semnificativă a expresiei Her-2, p38 MAPK și p-Akt [ 112 ].

Colectiv, melatonina a arătat un efect anticancer asupra cancerului ovarian, iar mecanismele de bază includ inducerea apoptozei și a stopului ciclului celular și imunoreglarea (receptori similari).

Cancer cervical

Cancerul de col uterin este a doua cauză principală a tumorilor feminine la nivel mondial, iar incidența sa în țările în curs de dezvoltare este mult mai mare decât cea din țările dezvoltate [ 113 ]. Efectul anticancer al melatoninei asupra cancerului de col uterin a fost raportat în câteva studii.

Studii in vitro

Melatonina a scăzut viabilitatea celulelor HeLa și a îmbunătățit semnificativ efectul citotoxic al 3 agenți chimioterapeutici (cisplatină, 5-fluorouracil și doxorubicină), așa cum se arată în activarea crescută a caspazei-3. În special, co-tratarea melatoninei și a cisplatinei a crescut semnificativ raportul dintre celulele care intră în apoptoza mitocondrială prin intermediul unei supraproducții ROS și a mărit semnificativ fragmentarea ADN-ului comparativ cu tratamentul cu cisplatină singur [ 114 ].

Studii in vivo

Melatonina a inhibat creșterea xenogrefelor de cancer de col uterin HeLa perfuzate in situ la șobolani nude, prin inhibarea glicolizei aerobe (efect Warburg) și semnalizare metabolică a acidului gras [ 115 ]. Mai mult, melatonina a suprimat metabolizarea adenocarcinomului cervical HeLa și proliferarea prin inhibarea transportului de acid linoleic și a producției de acid 13-hidroxoctadecadienoic printr-o transducție a semnalului mediat de receptor [ 116 ].

Melatonina ar putea reduce viabilitatea celulelor canceroase cervicale in vitro și ar putea suprima in vivo metabolismul adenocarcinomului cervical. Mai multe studii sunt necesare pentru a explica pe deplin efectul oncostatic al melatoninei asupra cancerului de col uterin și pentru a sprijini aplicarea clinică a melatoninei.

Cancer endometrial

Cancerul endometrial, la fel ca cancerul de sân, este un neoplasm dependent de estrogen, iar incidența sa crește rapid la nivel mondial [ 117 , 118 ]. Efectul melatoninei asupra cancerului endometrial a fost raportat doar în puține studii.

Studii in vivo

Obezitatea viscerală este un factor de risc al cancerului endometrial, deoarece este asociat cu procesul inflamator cronic [ 119 ]. Ciortea și colab . raportat că, în comparație cu tratamentul de înlocuire a estrogenului, tratamentul combinațional al melatoninei și estrogenului la șobolani ovariectomizați a fost asociat cu greutatea corporală mai mică, mai puțină grăsime intra-retroperitoneală, reducerea proliferării endometriale și mai puțin aspectul atipiei celulare. Aceste rezultate au indicat că suplimentarea cu melatonină ar putea fi utilizată în profilaxia cancerului endometrial la femeile aflate la menopauză [ 119 ].

Cancere independente de hormoni

Cancer oral

Cancerul oral este un tip obișnuit de cancer la nivelul capului și gâtului uman, iar majoritatea cazurilor implică carcinom cu celule scuamoase orale [ 120 ]. În mai multe studii in vitro , melatonina a arătat un efect notabil asupra cancerului oral.

Într-un studiu, melatonina a prezentat un efect anti-metastazic asupra liniilor de celule canceroase orale (HSC-3 și OECM-1), prin atenuarea expresiei și activității MMP-9, care a fost mediată prin scăderea acetilării histonice [ 121 ]. În plus, melatonina ar putea scădea viabilitățile celulare ale liniilor de celule SCC9 și SCC25 (ambele carcinom scuamoase ale limbii) și poate exercita un efect inhibitor asupra expresiei genei pro-metastatice, ROCK-1 și a genelor pro-angiogene, HIF- 1 a și VEGF în linia celulară SCC9 [ 122 ].

Colectiv, melatonina a arătat un efect inhibitor asupra unor celule canceroase orale, iar mecanismele de bază au implicat în principal inhibarea metastazelor și angiogenezei.

Cancer de ficat

Cancerul hepatic este a doua cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la nivel global, iar carcinomul hepatocelular (HCC) este principalul tip de cancer la ficat (70% -80%), care este unul dintre cele mai frecvente cancere cu cea mai mare incidență în țările în curs de dezvoltare [ 123 , 124 ]. Chirurgia rămâne cel mai eficient tratament pentru pacienții cu HCC, dar este adecvat doar pentru cazuri limitate, astfel că este necesară găsirea unui medicament chimioterapeutic eficient [ 125 ]. Efectele melatoninei asupra cancerului de ficat au fost raportate în mai multe studii.

Studii in vitro

Un studiu a relevat mecanismul care stă la baza activității anti-invazive a melatoninei în celulele canceroase hepatice HepG2, care a fost prin suprimarea activității de gelatinaza MMP-9, reglarea expresiei genice MMP-9, reglarea inhibitorului tisular al metaloproteinazelor (TIMP) -1 și a depresiunii NF -κB translocație și activitate transcripțională [ 126 ]. Mai mult, melatonina a arătat, de asemenea, efecte anti-angiogene asupra celulelor canceroase hepatice HepG2 prin interferarea cu activarea transcripțională a VEGF, reducând expresia proteinei Hif1a și activitatea STAT3 [ 127 ]. În plus, este bine stabilit că inhibitorul proteinelor apoptozei (IAP) joacă părți cruciale în rezistența la apoptoză și un studiu a documentat că melatonina ar putea depăși rezistența la apoptoză în carcinomul hepatocelular uman prin suprimarea supraviețuinței și a XIAP (ambele sunt membre ale IAP) prin intermediul COX- Calea 2 / PI3K / AKT [ 128 ]. Mai mult, melatonina a exercitat un efect pro-apoptotic prin exprimarea reglatoare a mediatorului interacționant Bcl-2 (Bim) de FoxO3a pe celulele hepatocarcinomului HepG2, prin activarea factorului de transcripție FoxO3a și a crescut localizarea nucleară a acestuia. Între timp, apoptoza indusă nu a fost observată la hepatocitele umane primare (utilizate ca control) [ 129 ]. Un alt studiu a documentat că melatonina a redus viabilitatea celulelor și a inhibat proliferarea celulelor HepG2, care a fost modulată de receptorul membranei MT1. Între timp, scăderea nivelului de cAMP și creșterea activării ERK indusă de melatonină au fost, de asemenea, responsabile de efectul inhibitor [ 130 ]. Apoptoza celulară mediată de stresul reticulului endoplasmatic (ER) este implicată în dezvoltarea și evoluția cancerului. Un alt studiu a dezvăluit că melatonina ar putea sensibiliza celulele hepatomului uman la apoptoza indusă de stres ER prin reducerea expresiei COX-2 și a raportului Bcl-2 / Bax și prin creșterea nivelului de proteină omologă C / EBP (CHOP) [ 131 ].

Studii in vivo

Într-un studiu, melatonina a inversat modificarea cauzată de tumora hepatică indusă de N-nitrosodietilamină în enzimele markerului hepatic (ALT, AST), nivelurile de antioxidanți și perturbarea ceasului circadian la șoareci [ 132 ]. Un alt studiu a sugerat că melatonina atenuă hepatocarcinogeneza indusă de dietilnitrosamina la șobolani, prin activarea stresului ER și inducerea apoptozei [ 133 ].

Colectiv, melatonina ar putea inhiba procesul hepatocarcinogenezei în principal prin pro-apoptotice (prin modularea căii COX-2 / PI3K / AKT, raportul Bcl-2 / Bax, activarea stresului ER), anti-angiogeneză și efecte anti-invazive.

Cancer renal

Cancerul renal este extrem de agresiv și cel de-al treilea cancer urologic cel mai frecvent, care reprezintă aproximativ 3% din cancerul adult cu predominanță masculină (raport sexual 3/1) [ 134 ]. Cercetările privind efectul anticancerigen al melatoninei asupra cancerului renal sunt rezumate.

Studii in vitro

Un studiu recent a investigat sistematic efectul anti-metastazic al melatoninei asupra carcinomului cu celule renale (RCC) [ 135 ]. Melatonina a inhibat transactivarea MMP-9 și metastaza tumorii, deși a inhibat calea Akt-MAPKs și activitatea de legare a ADN-NF-κB. Mai mult, analiza clinică a eșantionului a constatat o rată de supraviețuire mai mare la pacienții cu MTNR1A înaltă / MMP-9 scăzută decât la pacienții cu MTNR1A joasă / MMP-9 înaltă [ 135 ]. Melatonina a indus de asemenea apoptoza prin reglarea expresiei Bim în celulele Caki cu cancer renal, atât la nivel transcripțional, cât și la nivel post-translațional [ 136 ]. Mai mult, co-tratarea melatoninei (1 mM) și a thapsigarginei (50 nM) a indus mai multă apoptoză în celulele canceroase renale umane decât tratamentul cu thapsigargină singur, care a fost prin reglarea mediată de ROS a proteinei omologe care leagă CCCAT-potențator [ 137 ] . Co-tratamentul apoptozei induse de melatonină și kahweol, activitate stimulată a DEVDazei (ar putea reflecta activitatea caspazei-3) și fragmentarea ADN-ului celulelor canceroase renale. Mecanismul care a stat la baza a fost elucidat ca inducând reglarea modulatorului de apoptoză reglat cu p53 [ 138 ].

Colectiv, inducerea apoptozei și inhibarea metastazelor sunt principalele efecte ale melatoninei asupra celulelor canceroase renale. Mai mult decât atât, administrarea concomitentă de melatonină cu alte terapii ar putea fi o alegere clinică eficientă pentru pacienții cu cancer renal, având în vedere că melatonina a prezentat un efect de îmbunătățire asupra altor agenți anticancer.

Cancer de plamani

Cancerul pulmonar este o cauză principală a decesului cauzat de cancer. De exemplu, cancerul pulmonar este cel de-al doilea tip de cancer cel mai frecvent la bărbați, cu aproximativ 17.330 de cazuri noi identificate în 2016 în Brazilia [ 139 ]. Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) este o formă majoră de cancer pulmonar [ 140 ], iar literatura publicată a sugerat că perturbarea ritmului de melatonină ar putea crește incidența NSCLC [ 141 ]. În mai multe studii, sa raportat că melatonina este o strategie terapeutică potențială pentru cancerul pulmonar, mai ales că melatonina a arătat că îmbunătățește efectele radioterapiei și ale unor medicamente anticancerigene.

Studii in vitro

Într-un studiu, s-a constatat că în ciclul celular și în regulatorul de apoptoză 2 (CCAR2) – celule canceroase deficitare, melatonina a mărit apoptoza indusă de stresul genotoxic cauzat de iradierea UV. Rezultatele au indicat că melatonina ar putea fi un supliment potențial la medicamentele antitumoare clasice în terapii împotriva cancerului cu deficit de CCAR2 [ 142 ]. În plus, melatonina a suprimat în mod semnificativ migrația și viabilitatea celulelor A549, care ar putea fi prin reglarea în jos a expresiei osteopontinei, miosinei catenă ușoară kinazei, fosforilării lanțului ușor miosin și reglarea expresiei ocludinei care implică calea JNK / MAPK [ 143 ]. Un studiu a arătat că melatonina a crescut eficient inhibițiile induse de berberină ale proliferarii celulare, migrației și apoptozei. Efectul de îmbunătățire a fost posibil prin activarea căilor de semnalizare caspază / Cito C și prin inhibarea căilor de semnalizare AP-2β / hTERT, NF-κB / COX-2 și Akt / ERK [ 140 ]. În plus, utilizarea inhibitorilor EGFR tirozin kinazei (TKIs) pentru a trata pacienții NSCLC avansați a devenit un standard de îngrijire, dar pacienții NSCLC cu mutații EGFR somatice, în special T790M, au arătat rezistență la medicamente la TKIs. Tratamentul melatoninei cu gefitinib (un tip de TKI) a scăzut efectiv viabilitatea celulelor H1975 care conțin mutația somatică T790M, fosforilarea EGFR în reglare și apoptoza indusă în comparație cu tratamentul cu gefitinib sau melatonină singură [ 144 ].

Judecând după dovezile disponibile, efectul melatoninei a fost mai semnificativ atunci când a fost utilizat ca terapie adjuvantă decât a fi utilizat singur pentru cancerul pulmonar. Îmbunătățirea melatoninei asupra efectelor terapeutice ale gefitinibului, berberinei și doxorubicinei a demonstrat rolul său benefic în prevenirea și tratamentul cancerului pulmonar.

Cancer gastric

Cancerul gastric este una dintre cele mai frecvente forme de cancer la nivel mondial și provoacă o rată a mortalității pe locul doi în rândul tumorilor maligne la nivel mondial [ 145 ]. S-a estimat că au existat 951.600 de cazuri noi și 723.100 de decese cauzate de cancer gastric în 2012 la nivel mondial [ 146 ]. S-a raportat că melatonina inhibă cancerul gastric prin diferite mecanisme în mai multe studii.

Studii in vitro

Într-un studiu, melatonina a inhibat acumularea de HIF-1 a și generarea endogenă de VEGF prin inhibarea RZR / RORγ în celulele hipoxice SGC-7901, inhibând astfel proliferarea celulelor canceroase gastrice [ 147 ]. În afară de aceasta, melatonina a inhibat angiogeneza în linia celulară a cancerului gastric SGC-7901, așa cum se arată prin expresia scăzută a ARNm VEGF și a proteinelor și a expresiei suprimate a mRNA și a proteinei RZR / RORγ nucleare [ 148 ]. În plus, melatonina a fost capabilă să inhibe viabilitatea celulară, formarea clonelor, migrația și invazia celulelor și să inducă apoptoza liniei celulare de cancer gastric AGS, prin activarea JNK și P38 MAPK și prin suprimarea NF-κB. Mai mult, melatonina a potențat semnificativ efectul anti-tumoral al cisplatinei cu o toxicitate sistemică scăzută [ 149 ]. Efectele inhibitoare ale melatoninei asupra proliferării celulare, formării coloniei și eficienței migrației și efectul pro-apoptotic au fost, de asemenea, arătate pe linia de celule adenocarcinom gastric SGC7901 [ 150 ]. În plus, melatonina a inhibat creșterea celulelor foregastrice murine (MFC) în manieră dependentă de doză și timp, prin creșterea p21 și Bax și scăderea Bcl-2, care a fost mediată de receptorii membranosi ai melatoninei [ 151 ]. Într-un alt studiu, melatonina a promovat apoptoza dependentă de doza și inducerea ciclului de celule în faza G 2 / M în celulele MFC, iar mecanismul a fost asociat cu reglarea celulelor T reglatoare CD4 + și CD25 + și cu caseta sa Forkhead p3 (Foxp3) expresie în țesutul tumoral [ 152 ]. În plus, celulele canceroase gastrice SGC7901, cultivate cu melatonină, au arătat fenotip morfologic mai diferențiat în comparație cu celulele netratate, însoțite de reglarea expresiei genice a endocanului și reglarea în jos a activității fosfatazei alcaline și a lactatului dehidrogenazei, două enzime care promovează de-diferențierea în țesutul gastric [ 153 ].

Studii in vivo

Un studiu a descoperit C / EBPβ și NF-κB induse de melatonină ar putea împiedica creșterea tumorii gastrice și diseminarea peritoneală prin inhibarea EMT și inducerea stresului ER [ 154 ]. În plus, melatonina a redus volumul și greutatea tumorii la șoarecii nud purtători de tumoră gastrică și a inhibat proliferarea și angiogeneza prin suprimarea expresiei RZR / RORγ, a proteinei 1 Sentrin (SENP1), HIF-1α și VEGF [ 148 ]. Într-un alt studiu, șoarecii au fost inoculați cu celule MFC și tratați cu diferite doze de melatonină (0, 25, 50 și 100 mg / kg, ip). Rezultatele au arătat că țesutul tumoral a fost redus și numărul Tregs și expresia Foxp3 în țesutul tumoral au fost inhibate prin tratament cu melatonină [ 152 ].

În general, melatonina a arătat un efect inhibitor de remarcat asupra creșterii celulelor canceroase gastrice. Mecanismele de bază au inclus în principal inhibarea angiogenezei, promovarea apoptozei și a efectului de imunoreglare.

Cancer pancreatic

Cancerul pancreatic este o boală extrem de letală, cu o rată de supraviețuire relativ scăzută de 5 ani [ 155 , 156 ]. Răspunde slab la radioterapie și chimioterapie, deoarece celulele tumorale sunt rezistente la apoptoză [ 157 ].

Studii in vitro

Într-un studiu, concentrația de 1 mM de melatonină a prezentat un efect inhibitor ridicat asupra proliferării celulare a celulelor carcinomului pancreatic (PANC-1), împreună cu o scădere semnificativă a VEGF [ 158 ]. În plus, melatonina a redus viabilitatea celulelor AR42J tumorii pancreatice prin inducerea modificărilor activității mitocondriale și activarea caspazei-3 [ 159 ]. Mai mult, melatonina singură sau combinată cu gemicitabină a prezentat o inhibiție a creșterii pe linia SW-1990 a celulelor canceroase pancreatice. Mecanismul a fost prin reglarea în jos a expresiei Bcl-2 și prin reglarea expresiei Bax [ 160 ]. Mai mult, melatonina a îmbunătățit citotoxicitatea și apoptoza indusă de 3 agenți chimioterapeutici (5-fluorouracil, cisplatină și doxorubicină) în celulele cancerului pancreatic AR42J in vitro [ 161 ]. Efectul de îmbunătățire a fost caracterizat ca o producție crescută de ROS intracelular, o depolarizare a membranei mitocondriale îmbunătățită și a crescut populația de celule apoptotice.

Studii in vivo

Într-un studiu, melatonina singură sau combinată cu gemicitabină a inhibat creșterea tumorilor transplantate la șoarecii nude, prin efectul pro-apoptotic și pro-necrotic prin reglarea expresiei Bcl-2 și reglarea expresiei Bax [ 160 ]. În plus, melatonina ar putea îmbunătăți activitatea antitumorală a capecitabinei în cancerul pancreatic [ 162 ]. Rezultatele au arătat că, în grupul de tratament cu capecitabină și melatonină, s-a observat adenocarcinom pancreatic indus de N-nitrosobis (2-oxopropil) amină la 66% și respectiv la 33% din animale. Cu toate acestea, în grupul tratat cu combinație de capecitabină și melatonină, doar 10% dintre animale au prezentat adenocarcinom pancreatic.

În general, melatonina a arătat inhibarea creșterii unor celule canceroase pancreatice. Mai mult, melatonina ar putea spori eficacitatea altor agenți anticanceroși asupra cancerului pancreatic, în special gemcitabina, care este în prezent chimioterapia standard pentru cancerul pancreatic.

Cancer colorectal

Cancerul colorectal este una dintre cauzele majore responsabile de decesul prin cancer la nivel mondial [ 163 ], iar în mai multe studii, melatonina a arătat potență anticancer pentru diferite tipuri de cancer colorectal.

Studii in vitro

Un studiu a arătat că melatonina a crescut nivelul ROS și a scăzut viabilitatea celulară a celulelor carcinomului colorectal uman HCT 116 [ 164 ]. Efectul oncostatic al melatoninei a fost, de asemenea, asociat cu activitățile sale antioxidante și antiinflamatorii, contracararea stării oxidative și inhibarea producției de oxid nitric în celulele canceroase de colon [ 165 ]. Într-un alt studiu, proliferarea celulară a fost suprimată în mod semnificativ și apoptoza a fost indusă de melatonină pe celulă LoVo de cancer colorectal la concentrații farmacologice într-un mod dependent de doză [ 166 ]. Mecanismul care a stat la baza sa a fost explicat ca prin importul nuclear histon deacetilazei 4 (HDAC4) și deacetilarea ulterioară a H3 prin inactivarea proteinei kinazei IIα (CaMKII) dependente de Ca 2+ / calmodulin. Endothelin-1 (ET-1) este o peptidă, care acționează ca un protector al celulelor carcinomului de apoptoză și promotor al angiogenezei [ 167 ]. Un studiu a arătat că melatonina ar putea inhiba creșterea tumorii și progresia carcinomului de colon prin reprimarea activării ET-1 [ 168 ]. Un alt studiu a investigat aspectul ultrastructural al citotoxicității melatoninei pe linia de celule a adenocarcinomului de colon uman Caco-2. Rezultatele au arătat că, ultrastructural, celulele Caco-2 au arătat modificări morfologice ale tratamentelor cu melatonină la 1,56 și 0,78 μg / ml cu caracteristici ale degenerescenței celulare, așa cum se arată prin absența microvilli, degenerare mitocondrială, prezența a numeroase vacuole și fragmentarea nucleară, ceea ce indică faptul că melatonina ar putea promova citotoxicitatea în celulele Caco-2 [ 169 ]. Mai mult, un studiu a determinat interacțiunea dintre moartea celulelor și senescența celulară în celulele canceroase colorectale umane induse de melatonină [ 170 ]. Tratamentul cu melatonină cu 10 μM activat de programe de moarte celulară și a indus stoparea cu faza G 1 în faza avansată a celulelor canceroase și a indus efecte dăunătoare nesemnificative asupra cardiomiocitelor neonatale, în comparație cu trichostatina A. În plus, un studiu a raportat o scădere semnificativă a expresiei ARNm a receptorul MT1 al melatoninei în cancerul colorectal în comparație cu țesutul mucoasei sănătoase adiacente [ 171 ].

Melatonina a arătat, de asemenea, un efect sinergic cu alți agenți anticanceroși asupra tumorii colorectale. Combinația de acid ursolic și melatonină a dus la o îmbunătățire a activităților antiproliferative și pro-apoptotice în liniile celulare de cancer de colon SW480 și LoVo. Efectele îmbunătățite au fost prin căile de semnalizare citocrom c / caspază, MMP9 / COX-2 și p300 / NF–B [ 172 ].

Studii in vivo

Un studiu a investigat efectul melatoninei asupra unui model de șoarece de carcinogeneză de colon asociată colitei (CACC). Melatonina a scăzut progresia CACC prin reglarea procesului de autofagie și atenuarea nivelului mai multor markeri inflamatori. De asemenea, melatonina a crescut expresia Nrf2 și a enzimelor antioxidante asociate în colonul de șoareci cu CACC [ 173 ]. Mediul de lumină constantă este legat de incidența ridicată a cancerului de colon, în principal prin provocarea tulburărilor în sistemul de colon neuroendocrin [ 174 ]. Într-un studiu, s-au analizat tiparele preneoplastice la țesutul colonului de la animale expuse la mediu luminos constant (14 zile; 300 lx) și s-a observat inducerea dezvoltării focarelor criptice aberrante (ACF), caracterizată prin creșterea numărului de CD133 + și CD68 + celule. S-a observat, de asemenea, creșterea procesului proliferativ și scăderea proteinei caspază-3. Cu toate acestea, modificările de mai sus au fost inversate prin suplimentarea cu melatonină, prin controlul dezvoltării ACF displazice și a modelelor preneoplastice. Aceste rezultate au arătat că melatonina avea un potențial mare de a controla tiparele preneoplastice induse de lumina constantă [ 175 ].

Colectiv, melatonina ar putea fi o nouă strategie terapeutică atrăgătoare pentru cancerul colorectal, deoarece ar putea regla carcinogeneza, dezvoltarea și evoluția cancerului colorectal. Mecanismele de bază implică mai multe căi de semnalizare, inclusiv reglementarea căilor de semnalizare CaMKII, ET-1, Nrf2 și inducerea ACF.

Alte tipuri de cancer

Efectul anticancer al melatoninei a fost observat și în melanom. Un studiu a relevat că melatonina combinată cu stresul ER (indus de thapsigargin sau tunicamicină) a scăzut viabilitatea celulelor melanomului B16F10, prin calea PI3K / Akt / mTOR [ 176 ]. În plus, melatonina a îmbunătățit activitatea antitumorală a fisetinei în celulele melanomului, așa cum se arată prin inhibarea sporită a viabilității celulare, migrației celulare și formării clonelor, precum și a apoptozei crescute. Mecanismul posibil ar putea fi prin activarea căii apoptotice dependente de citocromul c și prin inhibarea căilor de semnalizare COX-2 / iNOS și NF-κB / p300 [ 177 ]. Într-un alt studiu, concentrațiile scăzute de melatonină (10 −9 -10 −5 M) au suprimat proliferarea celulelor melanomului B16 fără inhibiție asupra fibroblastelor, în timp ce concentrațiile mari (10-4-10-2 M) au inhibat viabilitatea celulelor melanomului, dar activitatea inhibitoare nu a fost la fel de marcată ca cea a celulelor non-tumorale (fibroblaste 3T3). Producția de ROS ar putea contribui la inhibarea viabilității celulare induse de melatonină la concentrații mari de melatonină [ 178 ].

Melatonina a arătat, de asemenea, efectul anti-cancer asupra tumorii care secretă prolactină. Într-un studiu, melatonina a indus apoptoza celulelor tumorale de prolactinom prin inducerea disfuncției mitocondriale și inhibarea metabolismului energetic, atât in vivo (șobolani masculi), cât și in vitro (celule prolactinom) [ 179 ]. Niveluri crescute de patru activități complexe respiratorii mitocondriale și producția de ATP au fost observate în celulele tumorale secretoare de prolactină indusă de E-2, iar melatonina a reprimat activitățile complexelor respiratorii mitocondriale și producerea de ATP.

Melatonina a arătat, de asemenea, efect anticancer asupra leiomiosarcomului uman (LMS) [ 180 ]. Melatonina a arătat efecte inhibitoare semnificative asupra xenogrefelor LMS umane izolate prin țesut, prin suprimarea glicolizei aerobe (efect Warburg) și a absorbției de acid linoleic tumoral și a altor mecanisme de semnalizare conexe. Melatonina la concentrație fiziologică a inhibat, de asemenea, proliferarea celulară și invazia celulelor în studii de cultură de celule in vitro . Un alt studiu a arătat că melatonina a fost capabilă să inducă moartea celulelor pe o linie de celule de rabdomiosarcom alveolar uman într-o manieră dependentă de doză și timp [ 181 ]. Mai mult, tratamentul cu melatonină la 150 și 300 μg / 30 g greutate timp de 12 zile consecutive ar putea induce o activitate oncostatică și citotoxică foarte eficientă la șoarecii incubați cu celule tumorale de ascită Ehrlich [ 182 ].

Mai mult, melatonina a arătat efecte anti-apoptotice asupra limfocitelor și neutrofilelor obținute de la șobolani injectați cu celule de leucemie HL-60, așa cum se arată prin inhibarea semnificativă a activităților caspazei-3 și -9 și revertirea proporțiilor limfocitelor, neutrofilelor și eozinofilelor la bazalele lor valori [ 183 ]. În plus, melatonina a indus moartea celulară în liniile celulare hematologice maligne umane, prin activarea căii extrinseci a apoptozei, reglată prin îmbunătățirea exprimării receptorilor de deces Fas, DR4 și DR5 și liganzii lor Fas L și TRAIL [ 184 ]. Mai mult, un studiu a investigat efectul melatoninei asupra diferitelor celule canceroase, incluzând adenocarcinomul pulmonar A549, celula sw-1353 cu condrosarcom, celula A172 de glioblastom și leucemia mieloidă acută umană HL-60. A fost găsit un efect dublu al melatoninei asupra stării redox intracelulare. Adică, efectul oncostatic al melatoninei depindea de capacitatea sa de a induce fie un mediu antioxidant (care duce la un efect antiproliferativ în unele tumori), fie un mediu prooxidant (care duce la un efect citotoxic la unele tumori) [ 185 ].

Melatonina combinată cu unele medicamente chimioterapeutice ar putea exercita un efect toxic sinergic asupra celulelor maloase A172 de gliom și a celulelor stem tumorale ale creierului [ 186 ], prin reducerea expresiei și funcției transportatorului casetei de legare a adenozinei trifosfat ABCG2 / BCRP, a cărei supraexpresie în glioblastomas maligne este responsabilă pentru rezistența multidrog și recidiva tumorii. În plus, melatonina a arătat un efect antitumoral sinergic cu vincristina și ifosfamida asupra celulelor canceroase de sarcoma Ewing umane SK-N-MC, prin potențarea apoptozei extrinseci [ 187 ].

Efectul anticancer al melatoninei și posibilele mecanisme de acțiune sunt rezumate în Tabelul Tabel,2 , Tabelul 33 și Figura Figura 3,3 , iar efectele sinergice ale melatoninei cu alte chimioterapie sau radioterapie sunt rezumate în Tabelul 4 4 .

masa 2

Efectele in vitro și in vivo ale melatoninei asupra cancerului dependent de hormoni
Tip de studiu Subiect Doza Efect principal Posibile mecanisme Ref.
Cancer mamar
in vitro Celule CMT-U229 și MCF-7 1 mM inhibând metastaza celulelor canceroase N / A 57 ]
in vitro Celule MCF-7/6, MCF-7 / Her2.1 și MCF-7 / CXCR4 10 −9 M inhibând invazia celulelor canceroase reglarea în jos a căii p38 și suprimarea expresiei și activității MMP-2 și -9 58 ]
in vitro 10 fragmente de tumori mamare canine 0,5, 1, 2, 5, 10 mM scăderea proliferării și a viabilității și inducerea apoptozei N / A 59 ]
in vitro Celule MDA-MB-361 1 mM inhibând proliferarea celulară și inducând apoptoza COX-2 / PGE2, p300 / NF-κB și PI3K / Akt / semnalizare; activarea căii apoptotice dependente de Apaf-1 / caspaza 60 ]
in vitro Celule MCF-7 și MDA-MB-231 1 nM efect anti-angiogeneză N / A 56 ]
in vitro Celule MCF-7 1 mM efect anti-angiogeneză N / A 62 ]
in vitr o Celule MDA-MB-231 1 mM efect anti-angiogeneză N / A 63 ]
in vitr o Celula T47D 20 nM efect anti-aromataza acționând ca un modulator selectiv al enzimelor de estrogen 64 ]
in vitro in vitro 1 nM efect anti-aromataza inhibând expresia și activitatea COX 65 ]
in vitro fibroblastele asociate cancerului de sân 10 pM, 1 nM, 10 μM inhibând expresia și activitatea aromatazei inhibând transcripția genei CYP19A1 66 ]
in vitro Celule MCF-7 1 mM scăderea activității și expresiei aromatazei care interferează cu reacția desmoplastică prin reglarea citochinelor anti-adipogene 67 ]
in vitro Celule MCF-7 1 nM, 100 nM inhibând creșterea celulelor canceroase inducerea expresiei diferențiale a miRNA și a genelor asociate miRNA 68 , 69 ]
in vitro Celule MCF-7 1 nM efect de inhibare a creșterii asupra celulelor canceroase influențând tiparele ADN de metilare 70 ]
in vitro Celule MCF-7 1 μM inhibând proliferarea și migrarea celulelor reglementarea în jos a miR-24 71 ]
in vitro Celule MCF-7 1 nM, 100 nM și 10 mM inhibând proliferarea celulară supraexprimarea receptorilor MT1 72 ]
in vitro Celule MDA-MB-231, BT-20, SK-BR-3 10 −9 M inhibând proliferarea celulelor canceroase N / A 73 ]
in vitr o Celule MCF-7 și MDA-MB-231 0,0001- 1 mm controlul metastazelor modularea expresiei ROCK-1 81 ]
in vivo șoareci nud atimici 100 mg / kg p.c.
in vitro Celule MDA-MB-231 0,0001-1 mm scăderea viabilității celulare efect anti-angiogeneză 82 ]
in vivo șoareci nud atimici 40 mg / kg p.c. reducerea dimensiunii tumorii și proliferarea celulelor
in vivo Șoareci BALB / c 33 mg / L în apă potabilă scăderea ratei de creștere a tumorilor indusă de LAN metilare ADN globală 83 ]
in vivo șobolani sânge bogat în melatonină umană afectând invazia celulelor canceroase activarea GSK3β 84 ]
Cancer de prostată
in vit ro Celule PC-3 1 mM efect anti-angiogeneză reglarea miRNA3195 și miRNA374b 93 ]
in vitro Celule LNCaP, 22Rv1 10 −8 M inhibând proliferarea Inactivarea receptorului MT1 de NF-κB 94 , 95 ]
in vitro Celule PC-3 1 nM sau 1 mM suprimarea acumulării de HIF-1 a inactivarea căii spinginozin kinazei 1 și eliminarea radicalilor liberi 96 ]
in vitro linii celulare canceroase multiple 10 nM-2 mM reducerea potențialului proliferativ suprimarea activității Sirt1 98 ]
in vitro Celule LNCaP 1 mM sensibilizarea celulelor canceroase la apoptoza indusă de citokine provocând modificări fenotipice, în principal diferențierea neuroendocrinei 99 ]
in vitro LNCaP,
Celule 22Rm1, DU145 și PC3
1 mM inhibând proliferarea resincronizarea circuitelor ritmice circadiene dregulate 100 ]
în vi vo șobolani nude amplificat de lumina albastră timp de zi reducerea activităților metabolice, de semnalizare și de proliferare a cancerului inhibând efectul Warburg 101 ]
in vivo soareci 4 nM inhibând creșterea tumorii scăderea angiogenezei 102 ]
in vivo șobolani nude sânge bogat în melatonină umană (> 100 pg / ml) amortizare a transductiei semnalului, a activității metabolice și de creștere în xenografe de cancer mecanismul de melatonină MT1 mediat de receptori 103 ]
in vivo soareci 10 și 20 mg / L în apa de la robinet inhibarea tumorigenezei cancerului suprimarea activității Sirt1 98 ]
Cancer ovarian
in vitro Celule OVCAR-429 și PA-1 400, 600 și 800 μM inhibarea creșterii tumorii întârzierea G 1 / S prin reglarea în jos a CDK2 și 4 106 ]
in vivo șobolani 200 μg / 100 g reducerea maselor tumorale și incidența adenocarcinoamelor N / A 108 ]
in vivo șobolani 200 μg / 100 g reducerea maselor tumorale și inducerea apoptozei reglarea p53, BAX și scindarea caspazei-3 și îmbunătățirea fragmentării ADN-ului 109 ]
in vivo șobolani 200 μg / 100 g reducerea volumului tumorii atenuarea căilor de semnalizare induse de MyD88 și TRIF induse de TLR4 110 ]
in vivo șobolani 200 μg / 100 g reducerea maselor tumorale atenuarea nivelurilor Her-2, p38 MAPK, p-AKT și mTOR 112 ]
Cancer cervical
in vivo șobolani nude 500 pM inhibând creșterea tumorii inhibând glicoliza aerobă și semnalizarea metabolică a acizilor grași 115 ]
în viv o șobolani nude 500 pM suprimând metabolismul și proliferarea tumorii inhibarea transportului de acid linoleic și producția de 13 HODE 116 ]

NA înseamnă că nu este disponibil.

Tabelul 3

Activitățile in vitro și in vivo ale melatoninei pe cancerul independent de hormoni
Tip de studiu Subiecte Doza Efect principal Posibile mecanisme Ref.
Cancer oral
in vitro Celule HSC-3, OECM-1 0,5, 1 mM efect anti-metastatic atenuarea expresiei MMP-9 și a activității mediate prin scăderea acetilării histonice 121 ]
in vitro Celule SCC9 1 mM scăderea viabilităților celulare inhibând expresia genelor HIF-1 a , VEGF și ROCK-1 122 ]
Cancer de ficat
in vitro Celule HepG2 1 mM modulând motilitatea și invazivitatea reglarea TIMP-1 și atenuarea MMP-9 prin inhibarea căii de semnalizare NF-κB 126 ]
in vitro Celule HepG2 1 mM activitate anti-angiogeneză care interferează cu activarea transcripțională a VEGF, prin Hif1a și STAT3 127 ]
in vitro Celule HepG2, SMMC-7721 10 −9 , 10 −7 , 10 −5 , 10 −3 M depășirea rezistenței la apoptoză suprimarea supraviețuirii și XIAP prin calea COX-2 / PI3K / AKT 128 ]
in vitro Celule HepG2 50 până la 2000 μM efect pro-apoptotic reglarea lui Bim de către FoxO3a 129 ]
in vitro Celule HepG2 1000 și 2500 μM inhibând proliferarea modularea receptorului de membrană MT1 și activarea cAMP și ERK 130 ]
in vivo Celule HepG2 10 −9 , 10 −7 , 10 −5 , 10 −3 M sensibilizarea celulelor canceroase la apoptoza indusă de stres ER reglarea expresiei COX-2 și a raportului Bcl-2 / Bax, ridicând nivelul CHOP 131 ]
in vivo soareci 0,5 mg / kg inversarea ceasului circadian perturbat de hepatocarcinogeneză N / A 132 ]
in vivo șobolani 1 mg / kg atenuarea hepatocarcinogenelor activarea stresului ER 133 ]
Cancer renal
in vitro Celule Caki-1 și Achn 0,5-2 mM efect anti-metastatic suprimarea căii Akt-MAPKs și a activității de legare a ADN-ului NF-κB 135 ]
in vitro Celule Caki 0,1, 0,5 sau 1 mM inducând apoptoza reglarea expresiei Bim 136 ]
in vitro Celule Caki 1 mM sporirea apoptozei indusă de thapsigargin Reglarea mediată de ROS a proteinei omologe de legare a stimulatorului CCAAT-stimulator 137 ]
in vitro Celule Caki 1 mM sporirea apoptozei induse de kahweol care induce reglarea modulatorului p53-reglat de apoptoză 138 ]
Cancer de plamani
in vitro Celule A549 0,1, 0,5, 0,75, 1,0, 2,5, 5,0 mM suprimarea migrației și viabilității celulare Calea JNK / MAPK 143 ]
Cancer gastric
in vitro Celule SGC-7901 0,01, 0,1, 1, 3 mM a inhibat acumularea de HIF-1a și generarea endogenă de VEGF inhibarea receptorului nuclear al melatoninei RZR / RORγ 147 ]
in vitro Celule AGS 0,25, 0,5, 1, 2, 4 mM inhibarea viabilității celulare, formarea clonelor, migrația și invazia celulelor și inducerea apoptozei activarea JNK și P38 MAPK și suprimarea NF-κB 149 ]
in vitro Celule SGC-7901 10 −9 -10 −3 M inhibarea viabilității celulare, formarea clonelor, migrația celulelor și promovarea apoptozei N / A 150 ]
in vitro celulă MFC murină 4 mM inhibând creșterea cancerului cresterea p21 si Bax si scaderea Bcl-2 mediata de receptorii membranosi ai melatoninei 151 ]
in vitro Celule SGC-7901 10 −4 M inducând diferențierea celulelor reglarea endocanului, reglarea în jos a activităților fosfatazei alcaline și lactatului dehidrogenazei 153 ]
in vitro celulă MFC murină 2, 4, 6, 8, 10 mM promovarea apoptozei și inducerea stopului ciclului celular în faza G 2 / M reglarea în jos a celulelor CD4 + CD25 + și expresia sa p3 caseta Forkhead 152 ]
in vivo soareci 25, 50, 100 mg / kg reducerea țesutului tumoral
in vitro Celule SGC-7901 3 mM inhibarea angiogenezei suprimarea RZR / RORγ, SENP1, HIF-1α și VEGF 148 ]
in vivo șoareci nud N / A reducerea volumului și greutății tumorii și inhibarea proliferării și angiogenezei
in vivo Șoareci BALB / c 5 mg / kg / de două ori / săptămână împiedică creșterea tumorii și diseminarea peritoneală inducerea stresului ER și inhibarea EMT 154 ]
Cancer pancreatic
in vitro Celule PANC-1 1 mM inhibând proliferarea celulară și angiogeneza scăderea VEGF 158 ]
in vitro Celule AR42J 1 mM reducerea viabilității celulare inducând modificări ale activității mitocondriale și activând caspaza-3 159 ]
Cancer colorectal
in vitro HCT 116 celule 10 −6 M scăderea viabilității celulare a cancerului creșterea nivelului ROS 164 ]
in vitro Celule HT-29 10 −6 -10 −2 M efect antiproliferativ acțiunile antioxidante și antiinflamatorii 165 ]
in vitr o Celule LoVo 10 −4 , 10 −3 , 10 −2 , 10 −1 , 1, 2 mM suprimarea proliferării celulare și inducerea apoptozei Importul nuclear HDAC4 mediat de inactivarea CaMKII 166 ]
in vitro Celule Caco-2 și T84 0,1, 0,25, 0,5, 1 mM inhibând creșterea și progresia tumorii reprimarea activării ET-1 168 ]
in vitro Celule Caco-2 1,56, 0,78 μg / ml inducând modificări morfologice ale celulelor canceroase generație de ROS 169 ]
in vitro Celule HCT116 10 μM activarea timpurie a programelor de moarte celulară inducând arestul G 1- faza 170 ]
in vivo soareci 1mg / kg greut inhibând progresia carcinogenezei colonului asociat colitei prevenirea procesului de autofagie, atenuarea nivelului mai multor markeri inflamatori și modularea căii de semnalizare Nrf2 173 ]
in vivo șobolani 10 mg / kg controlul tiparelor preneoplastice controlul dezvoltării ACF displazice 175 ]
melanomul
in vitro Celule B16 10 −4 -10 −2 M reducerea viabilității celulare promovarea producției ROS 178 ]
prolactinoma
in vitro celule de prolactinom 10 −5 -10 −3 M inducând apoptoza activități de reprimare a complexelor respiratorii mitocondriale și producerea de ATP 179 ]
în viv o șobolani 0,25 sau 0,50 mg / zi
leiomiosarcom
in vitro Celule SK-LMS-1 100 nM-1 pM reprimând proliferarea celulară și invazia celulară suprimarea glicolizei aerobe și semnalizarea supraviețuirii 180 ]
in vivo șobolani nude sânge bogat în melatonină umană inhibarea activității proliferative tumorale
Rabdomiosarcom alveolar
in vitro Celule RH30 1, 2 mM inducând moartea celulelor N / A 181 ]
Carcinomul ascit Ehrlich
in vivo soareci 5, 10 mg / kg activitate oncostatică și citotoxică N / A 182 ]
leucemie
in vivo Șobolani injectați cu celule HL-60 20 μg / ml în apă de la robinet efecte anti-apoptotice asupra limfocitelor și neutrofilelor inhibarea activității caspazei-3 și -9 183 ]
in vitro celulă hematologică malignă umană 1 mM inducând moartea celulelor activarea căii extrinseci a apoptozei 184 ]

NA stand pentru nu este disponibil.

Tabelul 4

Efectul sinergetic al melatoninei cu alte medicamente anticanceroase sau radioterapie
Categoria cancerului Tip de studiu Tratament Efect principal Ref.
cancer mamar in vitro melatonină (0,3 mM) + doxorubicină (0,5 sau 1 μM) inducând apoptoza și moartea celulelor prin activarea TRPV1 74 ]
cancer mamar in vitro melatonină (0,5-5 μM) + trioxid de arsen (0,5-5 μM) îmbunătățirea morții celulelor apoptotice prin generarea de ROS, reglarea expresiei Redd1 și activarea căilor p38 / JNK 75 ]
cancer mamar in vitro melatonină (3 mM) + puromicină (1 μM) inhibarea viabilității celulelor canceroase prin inhibarea 45S preRRNA și XPO1 și reglarea IPO7, procaspase 3 și Bcl-xL 76 ]
cancer mamar in vitro melatonină (100 μM) + acid retinoic trans-trans (1 μM) + Somatostatină (1 μM) sporirea efectului inhibitor al creșterii 77 ]
cancer mamar in vitro melatonină (1 nM) + vitamina D 3 (1 nM) inhibând proliferarea celulelor printr-un mecanism dependent de TGFβ-1 78 ]
cancer mamar in vitro melatonină (1 nM-1 mM) + radiație ionizantă (0-12 Gy) sensibilizarea celulelor canceroase la radiații prin reglarea în jos a proteinelor implicate în repararea pauzelor de ADN cu două fire 79 ]
cancer mamar in vitro melatonină (1 nM-1 mM) + radiație (8 Gy) sporirea radiosensibilității celulelor canceroase prin modularea pe p53 80 ]
cancer mamar in vivo melatonină (20 mg / L) + L. plantarum LS / 07 (8,4 ′ 10 8 cfu) + inulină (20 g / kg) Mărirea activităților antiproliferative pro-diferențiante prin îmbunătățirea acțiunii imunomodulatoare 85 ]
cancer mamar in vivo melatonină (10 mg / kg) + P. acnes (1 10106 celule) reducerea angiogenezei, inhibarea metastazelor, inducerea apoptozei prin stimularea unui răspuns imun antitumoral puternic al citokinei de tip Th1 86 ]
cancer mamar in vivo melatonină + adriamicină sensibilizarea tumorii la adriamycin 87 ]
cancer mamar in vivo melatonină (20 g / ml) + pravastatină (100 mg / kg) sporirea efectului anti-tumoral al pravastatinei 88 ]
cancer mamar in vivo melatonină (0,1 μg / ml) + doxorubicină (6 mg / kg) inhibarea metabolismului tumoral, restabilirea sensibilității tumorilor de sân la doxorubicină și conducerea regresiei tumorii prin inhibarea pe kinază reglementată circadiană 89 ]
cancer mamar in vivo melatonină (0,1 μg / ml) + tamoxifen (80 mg / kg) inhibarea metabolismului tumoral, restabilirea sensibilității tumorilor la sân la tamoxifen și conducerea regresiei tumorii prin inhibarea kinazei reglate circadian 90 ]
cancer ovarian in vitro melatonină (0-2 mM) + cisplatină (80 μM) îmbunătățirea apoptozei induse de cisplatină prin inactivarea cascadei ERK / p90RSK / HSP27 107 ]
cancer cervical in vitro melatonină (1 mM) + cisplatină (20 μM) reducerea viabilității celulare și îmbunătățirea citotoxicității cisplatinei prin supraproducția ROS și fragmentarea ADN-ului mărit 114 ]
cancer endometrial in vivo melatonină (25 μg / ml) + estrogen scăderea proliferării endometriale și prevenirea apariției atipiei celulare 119 ]
cancer de plamani in vitro melatonină (0,1 mM) + iradiere UV sporirea apoptozei induse de iradierea UV 142 ]
cancer de plamani in vitro melatonină (1 mM) + berberină (100 μM) sensibilizarea celulelor canceroase la berberină prin activarea căilor de caspază / citoc C și inhibarea căilor de semnalizare AP-2β / hTERT, NF-κB / COX-2 și Akt / ERK 140 ]
cancer de plamani in vitro melatonină (1 mM) + gefitinib (1 μM) reglarea fosforilării EGFR și inducerea apoptozei prin sensibilizarea celulelor rezistente la TKI la gefitinib 144 ]
cancer pancreatic in vitro melatonină (1,5 mM) + gemcitabină (20 mM) inducerea apoptozei și necrozei prin modularea echilibrului Bcl-2 / Bax 160 ]
în viv o
cancer pancreatic in vitro melatonină (1 mM) + 5-fluorouracil (1 mM) sau cisplatină (20 μM) sau doxorubicină (1 μM) îmbunătățirea citotoxicității și apoptozei prin creșterea producției intracelulare de ROS și îmbunătățirea depolarizării membranei mitocondriale 161 ]
cancer pancreatic in vivo melatonină (20 μg / ml) + capecitabină (50 mg / d) îmbunătățirea activității antitumoare prin scăderea nivelului de lipoperoxid și creșterea activității antioxidante 162 ]
cancer colorectal in vitr o melatonină (1,0 mM)) + acid ursolic (20 μM) îmbunătățirea activităților antiproliferative și pro-apoptotice prin reglarea căilor de semnalizare citocrome c / caspază, MMP9 / COX-2 și p300 / NF-κB 172 ]
melanom in vitro melatonină (0,1-1,0 mM) + taskigargină (1 μM) sau tunicamicină (5 μg / mL) scăderea viabilității celulare prin reglarea căii PI3K / Akt / mTOR 176 ]
melanom in vitro melatonină (0,1-1,0 mM) + fisetină (20 μM) îmbunătățirea activității antitumoare prin inhibarea căilor de semnalizare COX-2 / iNOS și NF-κB / p300 177 ]
glioblastoame in vitro melatonină (1 mM) + temozolomidă
(0–2 mM) sau doxorubicină (0–50 mM) sau mitoxantrone (0–50 mM)
inducerea unui efect toxic sinergic asupra celulelor canceroase prin creșterea metilării promotorului ABCG2 / BCRP 186 ]
Sarcomul Ewing in vitro melatonină (1 mM) + vincristină (5 nM) sau ifosfamidă (0,5 mM) exercitând efect antitumoral sinergic prin potențarea căii apoptotice extrinseci 187 ]

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39896-g003.jpg

Mecanisme ale efectului anticancer al melatoninei

→ înseamnă promovare, – înseamnă reglementare și – suport pentru inhibare.

STUDII CLINICE

În studiile clinice privind efectul anticancer al melatoninei, melatonina a fost utilizată în principal ca terapie adjuvantă cu alte medicamente chimioterapeutice. Mai multe studii clinice au sugerat că melatonina ar putea spori eficacitatea terapeutică și reduce toxicitatea altor medicamente anticancerigene, așa cum se arată prin răspunsul parțial crescut, regresia tumorală indusă, rata mai mare de supraviețuire și ameliorarea simptomelor de reacții adverse. Conform unui studiu clinic, tratamentul interleukinei-2 cu doză mică subcutanată (3 milioane UI / zi timp de 6 zile / săptămână timp de 4 săptămâni), plus melatonina (40 mg / zi pe cale orală) a crescut semnificativ rata de supraviețuire de 1 an a pacienților cu colorectal metastatic. cancer, comparativ cu îngrijirea de sprijin numai (9/25 vs. 3/25, p <0,05) [ 188 ]. Într-un studiu în faza II, care a inclus 14 pacienți cu cancer de sân metastatic, o administrare orală de 20 mg / zi de melatonină începând cu 7 zile înainte de terapia cu tamoxifen a obținut un răspuns parțial la 4/14 (28,5%) pacienți, a provocat o ușurare a anxietății la majoritatea pacienților și nu a îmbunătățit toxicitatea tamoxifenului. În plus, nivelul seric al IGF-1 a fost scăzut prin terapia combinată [ 189 ]. Un alt studiu clinic a raportat, de asemenea, că melatonina ar putea spori eficacitatea chimioterapiei și a reduce toxicitatea la pacienții cu tumoră solidă metastatică [ 190 ]. În plus, un studiu clinic a evaluat efectul administrării concomitente de melatonină (20 mg / zi oral seara) asupra pacienților cu cancer NSCL metastatic care au primit un regim chimioterapeutic constând din cisplatină și etoposid. Pacienții care au primit melatonină concomitentă au prezentat o rată mai mare de regresie a tumorii și supraviețuire de 5 ani, cu o toleranță mai bună la chimioterapie [ 191 ]. În mod similar, melatonina concomitentă cu irinotecan a obținut un procent mai mare de control al bolii la pacienții cu cancer colorectal metastatic decât irinotecan, deoarece răspunsul parțial și boala stabilă au fost obținute de mai mulți pacienți [ 192 ].

În plus, mai multe studii au raportat că melatonina ar putea fi în măsură să îmbunătățească somnul și calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân. Într-un studiu prospectiv în faza a II-a, melatonina la culcare a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă a calității obiectivelor somnului, somnului subiectiv, fragmentării și cantității somnului, severitatea oboselii, calitatea globală a vieții și scale de funcționare socială și cognitivă [ 193 ]. În plus, un studiu clinic randomizat controlat dublu orb, controlat cu placebo, a subliniat că riscul de a dezvolta simptome depresive la subiecții care au primit 6 mg melatonină orală a fost semnificativ mai mic decât cel al subiecților care au luat placebo [ 194 ]. Mai mult, rezultatele secundare ale acestui studiu au raportat că administrarea orală de 6 mg de melatonină cu aproximativ 1 oră înainte de culcare a dus la îmbunătățirea semnificativă a eficienței somnului și la reducerea trezirii după debutul somnului pentru perioada postoperatorie de 2 săptămâni [ 195 ]. Un alt studiu randomizat, controlat cu placebo, a afirmat că, în comparație cu subiecții cu placebo, subiecții care au primit melatonină au raportat creșteri semnificative ale calității subiective a somnului, măsurată de indicele de calitate al somnului de la Pittsburgh (PSQI) [ 196 ]. Un alt studiu a arătat că melatonina combinată cu somatostatină, retinoizi, vitamina D 3 și doza mică de ciclofosfamidă au făcut o acțiune pozitivă în ceea ce privește eficacitatea și supraviețuirea cancerului de sân la om [ 197 ]. Cu toate acestea, un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, a raportat că tratamentul pe termen scurt cu melatonină nu a produs nicio influență semnificativă asupra nivelurilor de estradiol și IGF-1 / IGBBP-3 la femeile cu antecedente anterioare de stadii de cancer de sân 0-III [ 198 ]. Mai mult, un alt studiu de crossover controlat cu placebo dublu-orb care a inclus 72 de pacienți a sugerat că administrarea orală de melatonină de 20 mg nu a fost capabilă să îmbunătățească oboseala sau alte simptome la pacienții cu cancer avansat [ 199 ].

Colectiv, în studiile clinice, melatonina a arătat capacitatea de a spori efectul terapeutic al diverselor medicamente anticancerigene. Între timp, melatonina ar putea ajuta la îmbunătățirea calității somnului și a vieții pacienților cu cancer.

CONCLUZII ȘI PROSPECTE

Efectele melatoninei asupra cancerelor au fost studiate pe scară largă, cu accent pe cancerele dependente de hormoni. Studiile epidemiologice privind asocierea între nivelul de melatonină circadiană și incidența cancerului au condus la concluzii controversate, care au fost fie o asociere semnificativă, fie deloc asociere. Numeroase studii experimentale au indicat un rol oncostatic al melatoninei în diferite tipuri de cancer, cum ar fi cancerul mamar, ovarian, prostatic, oral, gastric și colorectal. Mecanismele de bază includ mai multe căi moleculare, care sunt asociate cu activitatea antioxidantă, modularea receptorilor de melatonină MT1 și MT2, reglarea apoptozei, semnalizarea pro-supraviețuire și metabolismul tumorii, inhibarea angiogenezei, invazia și metastazarea și inducerea modificării epigenetice. Melatonina a arătat, de asemenea, potențialul de a fi utilizat ca adjuvant al terapiilor de cancer, prin consolidarea efectelor terapeutice și prin reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei sau ale radiațiilor. În studiile clinice, melatonina a arătat capacitatea de a îmbunătăți efectul terapeutic al diferitelor medicamente anticanceroase și ar putea ajuta la îmbunătățirea calității somnului și a vieții pacienților cu cancer. În general, eficacitatea impresionantă și siguranța melatoninei o susțin ca agent promițător pentru prevenirea și tratarea cancerului.

În viitor, mai multe aspecte despre acțiunea anticancerului a melatoninei ar trebui să fie cercetate în continuare. Pentru studiile epidemiologice, problema principală este inconsistența rezultatelor. Acest lucru se poate întâmpla deoarece s-au utilizat diferite tipuri de probe, timp de colectare a probelor și metode de evaluare a melatoninei. Prin urmare, trebuie comparate diferite metode de evaluare a melatoninei, iar cea mai de încredere ar trebui adoptată în studiile viitoare. În plus, trebuie studiate efectele diferitelor tipuri de probe (cum ar fi urina, plasma sau serul) asupra rezultatelor și trebuie utilizat același tip de probă. Mai mult, timpul de colectare a eșantionului cel mai adecvat trebuie determinat deoarece concentrația de melatonină din corpul uman se modifică cu ritmul circadian. Pentru studii experimentale, trebuie menționat că melatonina reglează fiziologia și biologia moleculară a celulelor printr-o varietate de mecanisme, iar cancerul este o boală eterogenă. Prin urmare, eficacitatea anticancerului a melatoninei nu s-a limitat la mecanismele de acțiune menționate anterior. Pentru incidență, autofagia este o caracteristică proeminentă a morții celulare programate, iar studiile privind efectul melatoninei asupra autofagiei în celulele canceroase sunt foarte puține. În plus, în literatura de specialitate au fost descrise efecte benefice ale melatoninei împotriva disfuncției mitocondriale în diferite patologii. Astfel, există posibilitatea ca efectul oncostatic al melatoninei să fie legat de mitofagie. Cu toate acestea, cercetările aferente în acest subiect sunt insuficiente. Astfel, cercetările viitoare ar putea cuprinde efectul melatoninei asupra autofagiei și mitofagiei și a altor mecanisme moleculare implicate în acțiunea sa anticancerigenă. Pentru studiile clinice, efectul de îmbunătățire a melatoninei asupra mai multor medicamente anticanceroase ar trebui evaluat în continuare. În plus, efectul său direct asupra pacienților cu cancer manifest ar trebui studiat prin administrarea exogenă de melatonină pentru a găsi efectele oncostatice asupra unor tipuri de cancer și pentru a oferi informații despre dozare și siguranța pe termen lung a melatoninei. Mai mult, mecanismele de acțiune ar trebui investigate în continuare.

Recunoasteri

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională de Științe Naturale din China (nr. 81372976), Proiectul cheie al Programului provincial de știință și tehnologie din Guangdong (nr. 2014B020205002) și Schema de sute de talente a Universității Sun Yat-Sen.

Abrevieri

Următoarele abrevieri sunt utilizate în acest manuscris:

ACF focare criptice aberante
ALT alanină amino transferază
aMT6s 6-sulfatoximelatoninei
Apaf-1 factorul activator al proteazei apoptotice 1
AR receptor de androgeni
AST aspartat aminotransferaza
Bax Proteina X asociată cu Bcl-2
Bcl-2 Limfomul cu celule B-2
BCLXL Limfomul cu celule B-xL
Bim Mediator care interacționează Bcl-2
CACC carcinogeneza colonului asociată colitei
tabără monofosfat de adenozină ciclică
CaMKII Proteina kinaza Ca 2+ / calmodulin-dependenta de calmodulina
CCAR2 ciclul celular și regulatorul apoptozei 2
A TOCA Proteină omologă C / EBP
COX ciclooxigenaza
DR4 receptor de moarte 4
DR5 receptor de moarte 5
EMT tranziție epitelial-mezenchimală
EGR raspuns timpuriu de crestere
EGFR receptor al factorului de creștere epidermică
ER reticulul endoplasmatic
ERK protein kinază reglată extracelular
ET-1 endotelina-1
Fas sinuciderea asociată factorului
Foxp3 Cutie de furcă p3
GPC3 glipican-3
GPCR Receptor cuplat cu proteine ​​G
GSK3p glicogen sintaza kinază 3β
HCC carcinom hepatocelular
HDAC4 histon deacetilază 4
Her-2 receptor uman al factorului de creștere epidermică2
IAPS inhibitor al proteinelor apoptozei
IGF-1 factori de creștere asemănători insulinei
IGFBP-3 proteina de legare a factorului de creștere asociată insulinei 3
H DACA factorul inductibil de hipoxie
HSP proteine ​​de șoc termic
IPO7 importin-7
JNK c-iunie N-terminal kinazei
LAN lumina noaptea
LMS leiomiosarcom
MAPK proteina kinaza cu mitogen activat
MDA malondialdehidei
MFC carcinom murin foregastric
Mirna microRNA
mTOR țintă mecanicistă a rapamicinei
MMP metaloproteinaza matriceală
MyD88 factorul de diferențiere mieloid 88
NF-kB factorul nuclear κB
NSCLC cancer pulmonar cu celule mici
P53 proteină tumorală 53
PC-3 celule canceroase de prostată
PCNA proliferând antigenul nuclear celular
PER2 Perioada 2
PI3K fosfatidilinositol 3-kinazei
PKA proteina kinaza A
PKB proteina kinazei B
PKC proteina kinazei C
PGE prostaglandină E
REDD1 reglementată în deteriorarea ADN și dezvoltarea 1
CCR carcinom cu celule renale
ROCK Proteina kinază asociată cu Rho
ROS specii reactive de oxigen
SIRT1 sirtuină 1
SCC carcinom pulmonar cu celule scuamoase
SENP1 proteaza specifică sentinei 1
STAT3 Traductoare de semnal și activatori de transcripție 3
TGF transformarea factorului de creștere
TIMP inhibitor tisular al metaloproteinazelor
TKI inhibitori de tirozin kinază
TLR receptorii cu taxă
Treg celule de reglementare
TRIF Interferon-β care induce un domeniu TIR
TNF factorul de necroză tumorală
TRAIL Ligand care induce apoptoza legată de TNF
TRPV1 potențial receptor tranzitor vanilloid 1
VEGF factor de creștere endotelială vasculară
XIAP Inhibitor legat de X al apoptozei
XPO1 exportin 1.

Note de subsol

Contribuit de

Contribuții ale autorilor

Ya Li, Sha Li și Hua-Bin Li au conceput această lucrare; Ya Li, Yue Zhou, Xiao Meng, Jiao-Jiao Zhang și Dong-Ping Xu au scris această lucrare; iar Sha Li și Hua-Bin Li au revizuit lucrarea.

CONFLICTE DE INTERES

Autorii declară niciun conflict de interese.

REFERINȚE

1. Grant SG, Melan MA, Latimer JJ, Witt-Enderby PA. Melatonina și cancerul de sân: mecanisme celulare, studii clinice și perspective viitoare. Rev. Expert Mol Med. 2009; 11 : e5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Acuña-Castroviejo D, Escames G, Venegas C, Díaz-Casado ME, Lima-Cabello E, López LC, Rosales-Corral S, Tan D, Reiter RJ. Melatonină extrapineală: surse, reglare și funcții potențiale. Cell Cell Life Sci. 2014; 71 : 2997–3025. PubMed ] Google Scholar ]
3. Ekmekcioglu receptorii C. Melatonina la om: rol biologic și relevanță clinică. Farmacoterapie Biomed. 2006; 60 : 97–108. PubMed ] Google Scholar ]
4. Li AN, Xu XR, Li S, Guo YJ, Liu JL, Li HB. Secreția și bioactivitatea melatoninei. Int J Mod Biol Med. 2012; 1 : 21–39. Academic Google ]
5. Stehle JH, Saade A, Rawashdeh O, Ackermann K, Jilg A, Sebestény T, Maronde E. Un sondaj asupra detaliilor moleculare din glanda pineală umană, în lumina filogeniei, structurii, funcției și a bolilor cronobiologice. J Pineal Res. 2011; 51 : 17–43. PubMed ] Google Scholar ]
6. Reiter RJ. Melatonina pineală: Biologia celulară a sintezei și a interacțiunilor sale fiziologice. Endocr Rev. 1991; 12 : 151-180. PubMed ] Google Scholar ]
7. Stehle JH, Von Gall C, Korf HW. Melatonina: o ieșire de ceas, o intrare de ceas. 2003; 15 : 383–389. PubMed ] Google Scholar ]
8. Slominski RM, Reiter RJ, Schlabritz-Loutsevitch N, Ostrom RS, Slominski AT. Receptorii membranei melatoninei în țesuturile periferice: distribuție și funcții. Endocrinol cu ​​celule Mol. 2012; 351 : 152–166. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Stevens RG, Brainard GC, Blask DE, Lockley SW, Motta ME. Cancerul de sân și perturbarea circadiană de la iluminatul electric din lumea modernă. CA Cancer J Clin. 2014; 64 : 207–218. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
10. OMS 2015 Disponibil online: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/ro/ (accesat la 17 septembrie 2016)
11. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici privind cancerul, 2016. CA Cancer J Clin. 2016; 66 : 7–30. PubMed ] Google Scholar ]
12. Zhang JJ, Li Y, Zhou T, Xu DP, Zhang P, Li S, Li HB. Bioactivități și beneficii pentru sănătate ale ciupercilor, în principal din China. Molecule. 2016; 21 : 938. PubMed ] Google Scholar ]
13. Li Y, Zhang JJ, Xu DP, Zhou T, Zhou Y, Li S, Li HB. Bioactivități și beneficii pentru sănătate ale fructelor sălbatice. Int J Mol Sci. 2016; 17 : 1258. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Zhou Y, Zheng J, Li Y, Xu DP, Li S, Chen YM, Li HB. Polifenoli naturali pentru prevenirea și tratarea cancerului. Nutrienți. 2016; 8 : 515. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Zheng J, Zhou Y, Li Y, Xu DP, Li S, Li HB. Condimente pentru prevenirea și tratarea cancerului. Nutrienți. 2016; 8 : 495. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Xu DP, Zheng J, Zhou Y, Li Y, Li S, Li HB. Extragerea antioxidanților naturali din ciuperca Thelephora ganbajun printr-o tehnică de extracție asistată cu ultrasunete și evaluarea activității antiproliferative a extractului împotriva celulelor canceroase umane. Int J Mol Sci. 2016; 17 : 1664. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Zhang YJ, Gan RY, Li S, Zhou Y, Li AN, Xu DP, Li HB. Fitochimice antioxidante pentru prevenirea și tratamentul bolilor cronice. Molecule. 2015; 20 : 21138–21156. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Li AN, Li S, Zhang YJ, Xu XR, Chen YM, Li HB. Resurse și activități biologice ale polifenolilor naturali. Nutrienți. 2014; 6 : 6020–6047. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Li F, Li S, Li HB, Deng GF, Ling WH, Wu S, Xu XR, Chen F. Activitatea antiproliferativă a cojilor, pulpelor și semințelor din 61 de fructe. J Funcții alimentare. 2013; 5 : 1298-1309. Academic Google ]
20. Li F, Li S, Li HB, Deng GF, Ling WH, Xu XR. Activități antiproliferative de ceai și infuzii din plante. Functie alimentara. 2013; 4 : 530–538. PubMed ] Google Scholar ]
21. Xia EQ, Deng GF, Guo YJ, Li HB. Activități biologice ale polifenolilor din struguri. Int J Mol Sci. 2010; 11 : 622–646. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Luchetti F, Canonico B, Betti M, Arcangeletti M, Pilolli F, Piroddi M, Canesi L, Papa S, Galli F. Melatonină și funcție de protecție a celulelor. Faseb J. 2010; 24 : 3603–3624. PubMed ] Google Scholar ]
23. Vijayalaxmi Thomas CR, Reiter RJ, Herman TS. Melatonina: De la cercetările de bază la clinicile de tratament împotriva cancerului. J Clin Oncol. 2002; 20 : 2575–2601. PubMed ] Google Scholar ]
24. Cutando A, Lopez-Valverde A, Arias-Santiago S, De Vicente J, De Diego RG. Rolul melatoninei în tratamentul cancerului. Anticancer Res. 2012; 32 : 2747–2753. PubMed ] Google Scholar ]
25. Srinivasan V, Spence DW, Pandi-Perumal SR, Trakht I, DP Cardinali. Acțiuni terapeutice ale melatoninei în cancer: mecanisme posibile. Integr Cancer Ther. 2008; 7 : 189–203. PubMed ] Google Scholar ]
26. Reppert SM. Receptori ai melatoninei: Biologie moleculară a unei noi familii de receptori cuplați de proteine ​​G. J ritmul Biol. 1997; 12 : 528–531. PubMed ] Google Scholar ]
27. Deming SL, Lu W, Beeghly-Fadiel A, Zheng Y, Cai QY, Long JR, Shu XO, Gao YT, Zheng W. Gene de cale melatonină și risc de cancer la sân în rândul femeilor chineze. Cancer de sân Res Tr. 2012; 132 : 693–699. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Jung B, Ahmad N. Melatonină în managementul cancerului: Progres și promisiune. Cancer Res. 2006; 66 : 9789–9793. PubMed ] Google Scholar ]
29. Sainz RM, Mayo JC, Rodriguez C, Tan DX, Lopez-Burillo S, Reiter RJ. Melatonina și moartea celulelor: acțiuni diferențiale asupra apoptozei în celulele normale și canceroase. Cell Cell Life Sci. 2003; 60 : 1407–1426. PubMed ] Google Scholar ]
30. Hill SM, VP Belancio, Dauchy RT, Xiang S, Brimer S, Mao L, Hauch A, Lundberg PW, Summers W, Yuan L, Frasch T, Blask DE. Melatonina: un inhibitor al cancerului de sân. Rac de endocr relat. 2015; 22 : R183 – R204. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Alonso-Gonzalez C, Reiter RJ. Melatonina folosește în oncologie: prevenirea cancerului de sân și reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei și radiațiilor. Expert Opin Drug Drug. 2012; 21 : 819–831. PubMed ] Google Scholar ]
32. Yang WS, Deng Q, Fan WY, Wang WY, Wang X. Expunerea la lumină noaptea, durata somnului, melatonina și cancerul de sân: O analiză la doză de răspuns a studiilor observaționale. Eur J Cancer Prev. 2014; 23 : 269–276. PubMed ] Google Scholar ]
33. Abd El Moneim NA, El Masry H, Sorial MM. Un studiu de caz molecular de control privind asocierea hormonului melatoninei și a polimorfismului cu nucleotide unice # 10830963 în gena MTNR1B a receptorului cu cancerul de sân. Orientul Mijlociu J cancer. 2015; 6 : 11–20. Academic Google ]
34. Basler M, Jetter A, Fink D, Seifert B, Kullak-Ublick GA, Troian A. Excreția urinară a melatoninei și asocierea cu cancerul de sân: Meta-analiză și revizuire a literaturii. Îngrijirea sânilor. 2014; 9 : 182–187. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Schernhammer ES, Hankinson SE. Nivelul de melatonină urinară și riscul de cancer de sân postmenopauză în cohorta de studiu a sănătății asistentelor. Epidem cancer Biomar. 2009; 18 : 74–79. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Travis RC, Allen DS, Fentiman IS, Key TJ. Melatonina și cancerul de sân: studiu prospectiv. J Natl Cancer Inst. 2004; 96 : 475–482. PubMed ] Google Scholar ]
37. Sturgeon SR, Doherty A, Reeves KW, Bigelow C, Stanczyk FZ, Ockene JK, Liu S, Manson JE, Neuhouser ML. Niveluri urinare de melatonină și risc de cancer de sân postmenopauză: cohortă de observație a inițiativei de sănătate a femeii Epidem cancer Biomar. 2014; 23 : 629–637. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
38. Brown SB, Hankinson SE, Eliassen AH, Reeves KW, Qian J, Arcaro KF, Wegrzyn LR, Willett WC, Schernhammer ES. Concentrația urinară de melatonină și riscul de cancer de sân în studiul de sănătate al asistentelor medicale II. Am J Epidemiol. 2015; 181 : 155–162. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
39. Wang XS, Tipper S, Appleby PN, Allen NE, Key TJ, Travis RC. În studiul de la Guernsey, riscul de melatonină urinară de prim-dimineață și cancer de sân. Am J Epidemiol. 2014; 179 : 584–593. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
40. Sigurdardottir LG, Markt SC, Rider JR, Haneuse S, Fall K, Schernhammer ES, Tamimi RM, Flynn-Evans E, Batista JL, Launer L, Harris T, Aspelund T, Stampfer MJ și alții. Niveluri de melatonină urinară, tulburare de somn și risc de cancer de prostată la bărbații vârstnici. Eur Urol. 2015; 67 : 191–194. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Tai S, Huang S, Bao B, Wu M. Raportul urinar melatonină-sulfat / cortizol și prezența cancerului de prostată: Un studiu de caz de control. Sci Rep. 2016; 6 : 29606. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
42. Zhao M, Wan JY, Zeng K, Tong M, Lee AC, Ding JX, Chen Q. Reducerea nivelului circulant de melatonină poate contribui la patogeneza cancerului ovarian: Un studiu retrospectiv. J Rac. 2016; 7 : 831–836. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Wang YM, Jin BZ, Ai F, Duan CH, Lu YZ, Dong TF, Fu QL. Eficacitatea și siguranța melatoninei în chimioterapia concomitentă sau radioterapie pentru tumorile solide: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69 : 1213–1220. PubMed ] Google Scholar ]
44. Seely D, Wu P, Fritz H, Kennedy DA, Tsui T, Seely A, Mills E. Melatonina ca îngrijire a cancerului adjuvant cu și fără chimioterapie: O revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor randomizate. Integr Cancer Ther. 2012; 11 : 293–303. PubMed ] Google Scholar ]
45. Poole EM, Schernhammer E, Mills L, Hankinson SE, Tworoger SS. Melatonină urinară și risc de cancer ovarian. Cancerul provoacă controlul. 2015; 26 : 1501–1506. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Parkin DM. Variația internațională. Oncogene. 2004; 23 : 6329–6340. PubMed ] Google Scholar ]
47. Mediavilla MD, Cos S, Sanchez-Barcelo EJ. Melatonina crește expresia P53 și p21 WAF1 în celulele cancerului de sân uman MCF-7 in vitro. Știința vieții 1999; 65 : 415–420. PubMed ] Google Scholar ]
48. Aubert C, Janiaud P, Lecalvez J. Efectul pinealectomiei și melatoninei asupra creșterii tumorii mamare la șobolani SpragueeDawley în diferite condiții de iluminare. J. Transmul neural. 1980; 47 : 121–130. PubMed ] Google Scholar ]
49. Tamarkin L, Cohen M, Roselle D, Reichert C, Lippman M, Chabner B. Inhibarea melatoninei și îmbunătățirea pinealectomiei la 7,12-dimetilbenz (a) tumori mamare induse de antracen la șobolan. Cancer Res. 1981; 41 : 4432–4436. PubMed ] Google Scholar ]
50. Cos S, Mediavilla MD, Fernandez R, Gonzalez-Lamuno D, Sanchez-Barcelo EJ. Melatonina induce apoptoza în celulele cancerului de sân uman MCF-7 in vitro? J Pineal Res. 2002; 32 : 90–96. PubMed ] Google Scholar ]
51. Girgert R, Bartsch C, Hill SM, Kreienberg R, Hanf V. Tracking, efectul antiestrogenic evaziv al melatoninei: O nouă abordare metodologică. Neuroendocrinol Lett. 2003; 24 : 440–444. PubMed ] Google Scholar ]
52. Martinez-Campa C, Alonso-Gonzalez C, Mediavilla MD, Cos S, Gonzalez A, Ramos S, Sanchez-Barcelo EJ. Melatonina inhibă atât activarea ER alfa, cât și proliferarea celulelor canceroase de sân indusă de un metaloestrogen, cadmiu. J Pineal Res. 2006; 40 : 291–296. PubMed ] Google Scholar ]
53. Cos S, Martinez-Campa C, Mediavilla MD, Sanchez-Barcelo EJ. Melatonina modulează activitatea aromatazei în celulele cancerului de sân uman MCF-7. J Pineal Res. 2005; 38 : 136–142. PubMed ] Google Scholar ]
54. Collins A, Yuan L, Kiefer TL, Cheng Q, Lai L, Hill SM. Supraexprimarea receptorului de melatonină MT1 în celulele canceroase ale sânului MCF-7 inhibă formarea de tumori mamare la șoarecii nude. Cancer Lett. 2003; 189 : 49–57. PubMed ] Google Scholar ]
55. Lai L, Yuan L, Cheng Q, Dong CM, Mao LL, Hill SM. Alterarea genei receptorului de melatonină MT1 și expresia acesteia în tumorile primare ale sânului uman și liniile de celule canceroase ale sânului. Tratamentul cu cancerul de sân. 2009; 118 : 293–305. PubMed ] Google Scholar ]
56. Jardim-Perassi BV, Lourenco MR, Doho GM, Grigolo IH, Gelaleti GB, Ferreira LC, Borin TF, Moschetta MG, Zuccari D. Melatonina reglează factorii angiogeni sub hipoxie în liniile celulare de cancer de sân. Agenți anticancer Med Med. 2016; 16 : 347–358. PubMed ] Google Scholar ]
57. Goncalves ND, Colombo J, Lopes JR, Gelaleti GB, Moschetta MG, Sonehara NM, Hellmen E, Zanon CD, Oliani SM, Zuccari D. Efectul melatoninei în markeri epiteliali de tranziție mezenchimală și proprietăți invazive ale cancerului mamar celulelor stem ale caninei și linii celulare umane. Plus unu. 2016; 11 : e0150407. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
58. Mao LL, Yuan L, Slakey LM, Jones FE, Burow ME, Hill SM. Inhibarea invaziei celulelor canceroase de sân de către melatonină este mediată prin reglarea căii de semnalizare a proteinei kinazei activate de mitogenul p38. Cancerul de sân Res. 2010; 12 : R107. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
59. Lopes JR, Maschio LB, Jardim-Perassi BV, Moschetta MG, Ferreira LC, Martins GR, Gelaleti GB, Zuccari D. Evaluarea tratamentului cu melatonină în cultura primară a tumorilor mamare canine. Oncol Rep. 2015; 33 : 311–319. PubMed ] Google Scholar ]
60. Wang JS, Xiao XS, Zhang Y, Shi DB, Chen WB, Fu LY, Liu LQ, Xie FY, Kang TB, Huang WL, Deng WG. Modularea simultană a semnalizării COX-2, p300, Akt și Apaf-1 prin melatonină pentru a inhiba proliferarea și a induce apoptoza în celulele canceroase ale sânului. J Pineal Res. 2012; 53 : 77–90. PubMed ] Google Scholar ]
61. Lissoni P, Rovelli F, Malugani F, Bucovec R, Conti A, Maestroni G. Activitatea anti-angiogenă a melatoninei la pacienții cu cancer avansat. Neuroendocrinol Lett. 2001; 22 : 45–47. PubMed ] Google Scholar ]
62. Alvarez-Garcia V, Gonzalez A, Alonso-Gonzalez C, Martinez-Campa C, Cos S. Reglarea factorului de creștere endotelială vasculară prin melatonină în celulele canceroase ale sânului uman. J Pineal Res. 2013; 54 : 373–380. PubMed ] Google Scholar ]
63. Zuccari D, Jardim BV, Lopes JR, Borin TF, Gelaleti GB, Moschetta MG, Leonel C, Ferreira LC, Maschio LB, Goncalves NN. Evaluarea factorului 1-Alpha (HIF1) inductibil de hipoxie după tratamentul cu melatonină în linia celulară a cancerului de sân. Eur J Cancer. 2012; 485 : S254 – S255. Academic Google ]
64. Chottanapund S, Van Duursen M, Navasumrit P, Hunsonti P, Timtavorn S, Ruchirawat M, Van den Berg M. Efectul anti-aromatază al resveratrolului și melatoninei asupra celulelor canceroase de sân pozitiv hormonal co-cultivate cu fibroblastele adipoase la sân. Toxicol în Vitro. 2014; 28 : 1215–1221. PubMed ] Google Scholar ]
65. Martinez-Campa C, Gonzalez A, MD Mediavilla, Alonso-Gonzalez C, Alvarez-Garcia V, Sanchez-Barcelo EJ, Cos S. Melatonina inhibă expresia promotorului de aromatază prin reglarea expresiei și activității ciclooxigenazelor în celulele canceroase ale sânului. Br J Rac. 2009; 101 : 1613–1619. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
66. Knower KC, To SQ, Takagi K, Miki Y, Sasano H, Simpson ER, Clyne CD. Melatonina suprimă expresia și activitatea aromatazei în fibroblastele asociate cancerului de sân. Tratamentul cu cancerul de sân. 2012; 132 : 765–771. PubMed ] Google Scholar ]
67. Alvarez-Garcia V, Gonzalez A, Alonso-Gonzalez C, Martinez-Campa C, Cos S. Melatonina intervine în reacția desmoplastică în cancerul de sân prin reglarea producției de citokine. J Pineal Res. 2012; 52 : 282–290. PubMed ] Google Scholar ]
68. Lee SE, Kim SJ, Yang H, Jeong SI, Hwang SY, Park CS, Park YS. Analiza moleculară a modificărilor induse de melatonină în celulele canceroase de sân: Studiul Microarray al efectului anti-cancer al melatoninei. Biochip J. 2011; 5 : 353–361. Academic Google ]
69. Lee SE, Kim SJ, Youn JP, Hwang SY, Park CS, Park YS. Analiza microRNA și a expresiei genice a liniilor de celule de cancer de sân uman expuse la melatonină indicând implicarea efectului anticancer. J Pineal Res. 2011; 51 : 345–352. PubMed ] Google Scholar ]
70. Lee SE, Kim SJ, Yoon HJ, Yu SY, Yang H, Il Jeong S, Hwang SY, Park CS, Park YS. Profilul la nivelul genomului în liniile de celule de cancer de sân uman expuse la melatonină identifică genele metilate diferențial implicate în efectul anticancer al melatoninei. J Pineal Res. 2013; 54 : 80–88. PubMed ] Google Scholar ]
71. Mori F, Ferraiuolo M, Santoro R, Sacconi A, Goeman F, Pallocca M, Pulito C, Korita E, Fanciulli M, Muti P, Blandino G, Strano S. Activitatea multitargeting a miR-24 inhibă anticancerul melatoninei pe termen lung efecte. Oncotarget. 2016; 7 : 20532–20548. doi: 10.18632 / oncotarget.7978. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Yuan L, Collins AR, Dai J, Dubocovich ML, Hill SM. Supraexpresia receptorilor de melatonină MT1 îmbunătățește efectul supresor al creșterii melatoninei în celulele canceroase ale sânului uman. Endocrinol cu ​​celule Mol. 2002; 192 : 147–156. PubMed ] Google Scholar ]
73. Mao LL, Yuan L, Xiang SL, Zeringue SB, Dauchy RT, Blask DE, Hauch A, Hill SM. Deficiența moleculară (căile) în calea de semnalizare a melatoninei MT1 stă la baza fenotipului care nu răspunde melatoninei în celulele canceroase de sân MDA-MB-231. J Pineal Res. 2014; 56 : 246–253. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
74. Kosar PA, Naziroglu M, Ovey IS, Cig B. Efecte sinergice ale doxorubicinei și melatoninei asupra apoptozei și stresului oxidativ mitocondrial în celulele cancerului de sân MCF-7: Implicarea canalelor TRPV1. J membran Biol. 2016; 249 : 129–140. PubMed ] Google Scholar ]
75. Yun SM, Woo SH, Oh ST, Hong SE, Choe TB, Ye SK, Kim EK, Seong MK, Kim HA, Noh WC, Lee JK, Jin HO, Lee YH și colab. Melatonina îmbunătățește moartea celulelor indusă de trioxid de arsenic prin reglarea susținută a expresiei Redd1 în celulele canceroase ale sânului. Endocrinol cu ​​celule Mol. 2016; 422 : 64–73. PubMed ] Google Scholar ]
76. Jung JH, Sohn EJ, Shin EA, Lee D, Kim B, Jung DB, Kim JH, Yun M, Lee HJ, Park YK, Kim SH. Melatonina suprimă expresia ARN preribozomal 45S și factorul de legare în amonte și îmbunătățește activitatea antitumorală a puromicinei în celulele cancerului de sân MDA-MB-231. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2013; 2013 : 879746. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
77. Margheri M, Pacini N, Tani A, Nosi D, Squecco R, Dama A, Masala E, Francini F, Zecchi-Orlandini S, Formigli L. Efecte combinate ale melatoninei și acidului retinoic all-trans și somatostatinei asupra celulelor canceroase de sân proliferare și moarte: bază moleculară pentru efectul anticancer al acestor molecule. Eur J Pharmacol. 2012; 681 : 34–43. PubMed ] Google Scholar ]
78. Proietti S, Cucina A, D’Anselmi F, Dinicola S, Pasqualato A, Lisi E, Bizzarri M. Melatonină și vitamina D-3 reglează sinergic Akt și MDM2 care conduc la inhibarea creșterii dependente de TGF -1 a cancerului de sân celule. J Pineal Res. 2011; 50 : 150–158. PubMed ] Google Scholar ]
79. Alonso-Gonzalez C, Gonzalez A, Martinez-Campa C, Gomez-Arozamena J, Cos S. Melatonina sensibilizează celulele canceroase de sân uman la radiații ionizante, prin reglarea proteinelor implicate în repararea pauzelor de ADN cu două fire. J Pineal Res. 2015; 58 : 189–197. PubMed ] Google Scholar ]
80. Alonso-Gonzalez C, Gonzalez A, Martinez-Campa C, Menendez-Menendez J, Gomez-Arozamena J, Garcia-Vidal A, Cos S. Melatonina îmbunătățirea radiosensibilității celulelor canceroase de sân uman este asociată cu modularea proteinelor implicat în biosinteza estrogenului. Cancer Lett. 2016; 370 : 145–152. PubMed ] Google Scholar ]
81. Borin TF, Arbab AS, Gelaleti GB, Ferreira LC, Moschetta MG, Jardim-Perassi BV, Iskander A, Varma N, Shankar A, Coimbra VB, Fabri VA, de Oliveira JG, Zuccari D. Melatonina scade metastaza cancerului de sân prin modularea expresiei protein-1 kinazei asociate Rho. J Pineal Res. 2016; 60 : 3–15. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
82. Jardim-Perassi BV, Arbab AS, Ferreira LC, Borin TF, Varma N, Iskander A, Shankar A, Ali MM, Zuccari D. Efectul melatoninei asupra creșterii tumorii și angiogenezei în modelul xenogref al cancerului de sân. Plus unu. 2014; 9 : e853111. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]