Rezultatele căutări pentru: hipertermia

Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și terapia cu oxigen hiperbaric pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV

Abstract

Cancerul de sân triplativ negativ (TNBC) este mai agresiv și metastatic decât celelalte tipuri de cancer mamar. Chimioterapia citotoxică este în prezent terapia sistemică predominantă pentru pacienții cu TNBC.Acest raport de caz evidențiază influența chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), dietei ketogene (KD), hipertermiei (HT) și terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) la o femeie supraponderală de 29 de ani, cu stadiul IV (T4N3M1) triplu-negativ carcinom ductal invaziv al sânului. Pacientul a prezentat o masă observabilă la nivelul sânului stâng detectat în timpul unei examinări fizice în decembrie 2015. Imagistica prin rezonanță magnetică a relevat o tumoare de raportare a imaginilor mamare și a sistemului de date din categoria 5 și limfadenomegalie multiplă în axila stângă. O biopsie Tru-Cut a dus la diagnosticul unui carcinom ductal invaziv de grad nuclear 2 triplu negativ. Pacientul a fost internat în Centrul de Oncologie ChemoThermia, Istanbul, Turcia în octombrie 2016, iar un corp întreg (18F) -fluorodeoxigloucoză (FDG)-tomografie cu emisie de pozitron-tomografie computerizată (PET-CT) a scos la iveală o tumoare primară de 77 mm x 55 mm în sânul stâng, multiple ganglioni limfatici pectorali și axilari stângi, mai multe mase hepatice răspândite și o leziune abdominală superioară stângă a abdomenului. Pacientul a primit un protocol de tratament constând din MSCT, KD, HT și HBOT -chimioterapie susținute metabolic (MSCT), dieta ketogena (KD), hipertermie (HT) și terapie cu oxigen hiperbaric (HBOT) . O schemă de monitorizare PET-CT 18F-FDG a întregului corp în februarie 2017 a arătat un răspuns terapeutic complet, fără dovezi de absorbție anormală a FDG. Pacientul a continuat să primească acest protocol de tratament, iar în aprilie 2017 a suferit o mastectomie, care a evidențiat un răspuns patologic complet, în concordanță cu răspunsul indicat de imagistica PET-CT. Acest studiu de caz unic prezintă dovezi ale unui răspuns clinic, radiologic și patologic complet după o perioadă de tratament de șase luni folosind o combinație de MSCT și o terapie metabolică nouă la un pacient cu TNBC în stadiul IV.

Introducere

Cancerul de sân este cel mai frecvent cancer diagnosticat în rândul femeilor, cu aproape 1,7 milioane de cazuri noi diagnosticate în întreaga lume în 2012. Acesta se situează ca a cincea cauză de deces cauzată de cancer în general (522.000 de decese) și este principala cauză de deces prin cancer la femei [ 1 ] . Cancerul de sân este o boală eterogenă cu mai multe subtipuri biologice distincte. Cancerul de sân triplativ negativ (TNBC) este definit prin absența expresiei imunohistochimice a receptorilor estrogenului (ER) și a progesteronului (PgR) și a lipsei de amplificare a receptorului 2 al factorului de creștere al epidermului uman (HER2) / gena Neu, aproximativ 20% din cazurile de cancer de sân. TNBC are o natură extrem de agresivă, se dezvoltă în rândul femeilor mai tinere și prezintă un risc mai mare de metastaze îndepărtate decât alte tipuri de cancer de sân. Lipsa sa de ținte moleculare a contribuit în parte la dificultatea de a gestiona TNBC. Chimioterapia citotoxică este singura terapie sistemică disponibilă pentru acești pacienți.În tratamentul bolii în stadiu incipient, chimioterapia este eficientă și ratele patologice complete de răspuns (pCR) depășesc cele ale subtipurilor hormonale receptor-pozitiv [ 2 ]. Cu toate acestea, pacienții cu boală metastatică înregistrează o evoluție rapidă prin mai multe linii de chimioterapie. Nici un studiu anterior nu a evaluat influența chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), dietei ketogene (KD), hipertermiei (HT) și terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) ca strategie terapeutică pentru gestionarea TNBC.

Motivul pentru chimioterapie susținuta metabolic  MSCT se bazează pe ipoteza lui Warburg conform căreia „cancerul este o boală a degradării metabolice” în care fermentația aerobă compensează o fosforilare oxidativă insuficientă pentru generarea de energie [ 3 ]. În practică, chimioterapie susținuta metabolic MSCT inițiază cu un timp de 12 ore, aplicarea dozelor farmacologice de insulină regulată și dezvoltarea hipoglicemiei ușoare înainte de administrarea chimioterapiei. Așa cum s-a demonstrat anterior într-un raport de caz de cancer rectal și o serie de cazuri în cancerul pancreatic,chimioterapie susținuta metabolic MSCT poate îmbunătăți efectele citotoxice ale chimioterapiei4 – 5 ].

Reducerea glucozei circulante poate exploata dependența celulelor canceroase care se bazează pe fermentația glicolitică.

dieta ketogenica KD, o dietă cu conținut ridicat de grăsimi și carbohidrați redusi, reduce nivelul de glucoză din sânge și crește nivelul de cetone din sânge, încetinind astfel progresia cancerului [ 6 ].

 Hipertermia HT expune temperatura corpului la 42 ° C sau mai mare și exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase [ 7 ].

Hipoxia tumorală crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, iar mediile hipoxice au efecte de promovare a cancerului. oxigenul hiperbar HBOT crește stresul oxidativ în special în celulele tumorale și inversează efectele de hipoxie care favorizează cancerul [ 8 ].

Raportăm aici un caz de TNBC în stadiul IV la un pacient care a obținut un răspuns clinic, radiologic și patologic complet după ce a primit o combinație de MSCT, KD, HT și HBOT – chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), dietei ketogene (KD), hipertermiei (HT) și terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT).

Prezentarea cazului

O femeie supraponderală, în vârstă de 29 de ani, cu un indice de masă corporală (IMC) de 28,1, prezentată cu o forfotă în sânul stâng, detectată în timpul unei examinări fizice în decembrie 2015. Pacientul a fost internat la Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Educație și Cercetare Spital, Istanbul, Turcia în august 2016, cu mărirea intervalului a tumorii. Imagistica prin rezonanță magnetică a scos la iveală o masă mamară stângă de 75 mm x 75 mm x 65 mm (Raportarea imagisticilor sânilor și categoria de sistem de date 5) cu margini neregulate. Limfadenomegalie multiplă a fost observată în axila stângă, cea mai mare fiind 27 mm x 20 mm. O biopsie Tru-Cut a dus la diagnosticarea unui carcinom ductal invaziv de gradul 2 nuclear care a fost negativ pentru receptorii ER, PgR și HER2 (Figurile 1-1-4 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i01.jpg
Examen histopatologic care arată o masă solidă și o glandă care formează celule epiteliale atipice indicative ale carcinomului ductal invaziv de gradul 2 nuclear (x100)
An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i04.jpg
Examenul imunohistochimic al tumorii care arată negativitate pentru receptorii umani ai factorului de creștere a epidermului 2 (x200)
An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i02.jpg
Examen imunohistochimic al tumorii care prezintă negativitate pentru receptorii estrogeni (x200)
An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i03.jpg
Examen imunohistochimic al tumorii care prezintă negativitate pentru receptorii progesteronici (x200)

Pacientul a fost internat la Centrul de Oncologie ChemoThermia, Istanbul, Turcia la 1 octombrie 2016 și a fost evaluat folosind tomografie computerizată (18F) -fluorodeoxiglucoză (FDG)-tomografie cu emisie de pozitron-tomografie computerizată (PET-CT). Scanarea PET-CT a scos la iveală o tumoare primară de 77 mm x 55 mm în sânul stâng (valoarea de actualizare standard maximă [SUVmax]: 22,65), ganglionii limfatici pectorali și axilari stânga (SUVmax: 11,44), masele hepatice multiple răspândite (SUVmax: 30.34) și o leziune abdominală superioară stângă nodulară (SUVmax: 5.94) (Figura ( Figura 5,5 , Video Video1).1 ).Pacientul a fost diagnosticat cu carcinom ductal invaziv triplu negativ în stadiul IV (T4N3M1).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i05.jpg
Scanare a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT care prezintă o tumoare primară de 77 mm x 55 mm în sânul stâng (săgeata 1), mase de ficat multiple răspândite (săgeata 2) și o leziune abdominală superioară stângă (săgeata 3) .

Metastazele sunt atât de răspândite, încât săgețile sunt aproape insuficiente. Abrevieri: tomografie computerizată, tomografie computerizată; FDG, fluorodexiglucoză; PET, tomografie cu emisie de pozitroni.

Video 1

Play
Descărcați fișierul video. (926K, mp4)
Video de fuziune coronală a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT scan scanat înainte de tratament la 1 octombrie 2016.

Abrevieri: tomografie computerizată, tomografie computerizată; FDG, fluorodexiglucoză; PET, tomografie cu emisie de pozitroni.

 

Un protocol MSCT conceput pentru pacient a fost format din docetaxel (30 mg / m2), doxorubicină (20 mg / m2) și ciclofosfamidă (250 mg / m2). Această combinație de medicamente a fost administrată după un post negru de 12 ore și introducerea de 5 până la 10 unități de insulină regulată (Humulin R). Livrarea chimioterapiei a fost inițiată la niveluri de glucoză din sânge de 50 până la 60 mg / dL. Cu acordul scris și informat al pacientului, această terapie a fost administrată în prima și a opta zi a unui ciclu de 21 de zile pentru un total de patru luni. Administrarea de insulină și perfuziile de chimioterapie au fost administrate după evaluarea nivelului de glucoză din sânge la sosirea la clinică, iar doza de insulină a fost suficientă pentru a scădea glucoza din sânge la aproximativ 50 mg / dL înainte de administrarea medicamentelor chimioterapice.

În plus față de MSCT, pacientul a fost încurajat să consume dieta ketohenica KD. Ea a primit educație cu privire la restricțiile de dietă și a dat listele de alimente, așa cum se menționează în tabelul 11 .

tabelul 1

Recomandări dietetice cetogene
mănâncă Nu manca
ouă Pâine
Verde frunze Paste
legume ce cresc la suprafata Orez
Lactate bogate în grăsimi Cartofi
Grăsimi naturale Zahăr
Carne Miere
Nuci samburi si seminte fructe

Pacientului nu i s-au oferit rețete specifice sau planuri de masă. În schimb, a fost îndrumată să modifice mesele familiare, în timp ce încorpora mai multe grăsimi. Nivelul glicemiei sale a fost evaluat folosind un contor de glucoză din sânge (Contour TS, Bayer Health Care, IN, SUA). Nivelurile de cetonă urinară au fost, de asemenea, verificate înaintea fiecărei sesiuni MSCT și au servit ca o măsură a respectării dietei.Pacientul a rămas conform cu dieta keto KD, probabil datorită înțelegerii prognosticului slab al acestei boli și a cunoștințelor echipei sale de oncologie despre lucrările publicate anterior raportând eficacitatea și importanța dietei keto KD [ 6 , 9 ]. De asemenea, pacientul a primit hipertermie HT și oxigen hiperbar HBOT local după fiecare sesiune MSCT.Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost folosit pentru a-și crește treptat temperatura corpului la 45 ° C pentru fiecare sesiune de hipertermie (12 sesiuni, 60 de minute fiecare) în conformitate cu specificațiile producătorului. Un electrod mobil de 40 cm x 50 cm a fost poziționat pe torace și abdomen care a implicat pe deplin atât leziunea primară, cât și metastaza hepatică.Camera de oxigen hiperbarică Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA) a fost utilizată pentru a produce o presiune de funcționare de 1,5 atmosfere absolute (ATA; 12 sesiuni, 60 minute fiecare). Pacientul a tolerat bine aceste terapii combinate, fără nici o dovadă de toxicitate sau evenimente adverse.

Evaluarea întregului corp al pacientului (18F) -FDG-PET-CT scan (la 20 februarie 2017) în urma celor 12 sesiuni de MSCT, HT, HBOT, precum și terapia KD, a demonstrat un răspuns terapeutic complet (Figura Figura,6 , Video Video2).2 ). Absorbția de FDG nu a mai fost detectată în leziuni prezente la sânul stâng, axila stângă, ficat sau abdomenul stâng superior.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i06.jpg
Urmărirea scanării întregului corp (18F) -FDG-PET-CT care nu prezintă o absorbție patologică de FDG, indicând un răspuns complet.

Abrevieri: tomografie computerizată, tomografie computerizată; FDG, fluorodexiglucoză; PET, tomografie cu emisie de pozitroni.

Video 2

Play
Descărcați fișierul video. (834K, mp4)
Video de fuziune coronală a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT scan efectuat în urma celor 12 sesiuni de MSCT, HT, HBOT, precum și terapie KD la 20 februarie 2017.

Abrevieri: tomografie computerizată, tomografie computerizată; FDG, fluorodexiglucoză; PET, tomografie cu emisie de pozitroni.

 

Nivelurile de glucoză din sânge ale pacientului au fost în medie de 85 mg / dL, iar cetonele urinare au fost prezente la fiecare evaluare (niveluri raportate la + până la +++). La sfârșitul studiului, IMC al pacientului a fost de 21,8, o dovadă că ea a redus inadvertent caloriile, despre care se știe că îmbunătățește efectele metabolice ale terapiei KD [ 6 ]. Calitatea vieții și energia raportată de sine se îmbunătățiseră semnificativ în comparație cu începutul tratamentului. Pacientul a continuat același protocol de tratament încă două luni.Apoi a suferit o mastectomie a sânului stâng cu disecție axilară pe 28 aprilie 2017. Raportul de patologie a identificat o leziune fibro-hialinizată de 3 cm, fără dovezi de celule tumorale vii care indică un pCR în concordanță cu răspunsul complet raportat pe PET-CT scanare (Figuri (Figurile 7 7 – -8 ). A8 ). Un rezumat care arată cronologia evenimentelor este prezentat în Tabelul 2 2 .

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i07.jpg
Proba de mastectomie a zonei tumorii primare a sânului, total necrotizată, care prezintă țesutul fibro-hialinizat format și fără celule tumorale vii; indicativ al unui răspuns complet patologic (x100)
An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i08.jpg
Nodul limfatic al ganglionului axilar metastatic care prezintă țesuturi total necrotizate fără celule tumorale vii (x100)

tabel 2

Rezumatul care arată cronologia evenimentelor

Abrevieri: tomografie computerizată, tomografie computerizată; FDG, fluorodexiglucoză; HBOT, terapie cu oxigen hiperbaric; HT, hipertermie; KD, dieta ketogenă; RMN, imagistica prin rezonanta magnetica; MSCT, chimioterapie susținută metabolic; PET, tomografie cu emisie de pozitroni;TNBC, cancer de sân triplu negativ.

Data Eveniment
Decembrie 2015 Detectarea sânului stâng detectat cu examinare fizică.
Decembrie 2015 – august 2016 Nu se realizează imagini suplimentare.
August 2016 Admis la Spitalul de Educație și Cercetare Dr. Sadi Konuk din Bakirkoy, Istanbul, Turcia, unde RMN a dezvăluit o masă mamară stângă de 75 mm x 75 mm x 65 mm cu limfadenomegalie în axila stângă.
August 2016 Biopsia Tru-cut a confirmat un diagnostic de stadiu IV TNBC.
Octombrie 2016 Admis la Centrul de Oncologie ChemoThermia, Istanbul, Turcia, unde întregul corp (18F) -FDG-PET-CT a dezvăluit o tumoare primară de 77 x 55 mm în sânul stâng, împreună cu mai multe ganglioni limfatici pectorali și axilari stângi, masele hepatice cu răspândire largă și o leziune abdominală stângă superioară stângă.
Octombrie 2016 – februarie 2017 A primit un protocol de tratament format din MSCT, KD, HT și HBOT. Ea a primit MSCT în prima și a opta zi a unui ciclu de 21 de zile și în urma fiecărei sesiuni MSCT a primit HT și HBOT locale împreună cu a fost încurajată să consume un KD.
Februarie 2017 Întregul corp (18F) -FDG-PET-CT a demonstrat un răspuns terapeutic complet fără absorbție de FDG malignă după 12 sesiuni de MSCT, HT și HBOT împreună cu terapia KD.
Februarie 2017 – aprilie 2017 A continuat să primească același protocol de tratament pentru șase ședințe suplimentare.
Aprilie 2017 A suferit mastectomie a sânului stâng cu disecție axilară, care a relevat un răspuns patologic complet.

După obținerea acestui rezultat, chiar dacă nu există dovezi de boală, prezența bolii microscopice nu poate fi exclusă. În consecință, am decis să continuăm cu același regim de tratament cu MSCT, KD, HT și HBOT până la un an complet de la punerea în aplicare, având grijă să nu depășim doza cumulativă de toxicitate cardiacă pentru doxorubicină, care face parte din regimul ei de MSCT. În această perioadă, pacientul va suferi scanări de urmărire la fiecare trei luni.

Discuţie

Am descris un răspuns complet la MSCT, KD, HT și HBOT la o femeie de 29 de ani cu stadiul IV (T4N3M1) TNBC care s-a metastazat la ganglionii limfatici, ficat și abdomen. În prezent, nu există linii directoare specifice de tratament pentru gestionarea TNBC, iar lipsa țintelor moleculare identificabile face ca managementul să fie și mai dificil. Cu toate acestea, pCR este puternic corelat cu un prognostic favorabil pe termen lung [ 10 ]. Am propus ca efectul medicamentelor chimioterapice standard să fie îmbunătățit atunci când este combinat cu terapii care vizează, de asemenea, slăbiciunile metabolice ale celulelor canceroase, cu scopul de a atinge pCR. MSCT este o strategie terapeutică care se bazează pe teoria lui Warburg conform căreia celulele tumorale nu au flexibilitate metabolică și devin dependente de fermentația aerobă a glucozei din cauza respirației afectate [ 3 – 5 , 9 ]. În cazul prezentat aici, această strategie terapeutică a inclus inducerea unei hipoglicemii ușoare obținute prin post  de 12 ore și farmacologice de insulină înainte de fiecare administrare de chimioterapie.

Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la dietele ketogenice KD-uri care scad nivelul glicemiei în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice care circulă. Corpurile cetonice sunt substraturi energetice solubile în apă derivate din metabolismul acizilor grași. Nu pot fi utilizate pentru energie în mitocondriile celulelor canceroase din cauza defectelor respiratorii [ 9 ]. Deși dieta keto KD a fost utilizata zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intractabilă, potențialul său de terapie pentru țintirea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat recent doar [ 6 ]. Nivelurile reduse ale glicemiei cu niveluri crescute de cetone urinare observate la acest pacient sunt teoretizate că au contribuit în parte la pCR-ul pacientului.

În plus față de diete ketogenica KD,hipertermia HT și oxigenul hiperbar HBOT au vizat și metabolismul energetic defect al celulelor tumorale.hipertermia HT contribuie la un efect terapeutic, ajutând administrarea de medicamente, crescând producția de radicali de oxigen și inhibând repararea ADN-ului în celulele canceroase, ceea ce duce la moartea celulelor canceroase [ 7 ]. oxigenul hiperbar HBOT vizează hipoxia tumorală, care este asociată cu agresivitatea tumorii și rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 8 ]. Atât hipertermia HT cât și oxigenul hiperbar HBOT exploatează, de asemenea, dependența celulelor tumorale pe glicoliză, un contribuitor major la reglarea activității antioxidante responsabile pentru rezistența crescută a tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și la terapiile de radiații [ 9 ]. În consecință, hipertermia HT și oxigenul hiperbar HBOT vor crește selectiv stresul oxidativ în celulele tumorale. Corpurile cetonice protejează celulele normale de acest stres, oferind totodată un substrat pentru producerea de energie. Sugerăm că efectul sinergic al țintirii metabolismului celulelor canceroase concomitent cu medicamentele chimioterapice standard a contribuit la pCR-ul pacientului. Mai mult, este important să subliniem că pacientul a tolerat bine acest tratament și nu a raportat niciun disconfort sau eveniment advers. Acest lucru subliniază necesitatea de a determina dacă răspunsul pacientului nostru la acest tratament a fost un eveniment izolat sau dacă acest răspuns ar putea fi observat și într-o cohortă mai mare de pacienți cu TNBC.

În ciuda stadiului avansat al acestei boli, strategia terapeutică de combinare a MSCT, KD, HT și HBOT a obținut un răspuns clinic și radiologic complet la acest pacient în decurs de patru luni. Regimul de tratament a fost continuat timp de două luni suplimentare, când pCR a fost documentat în continuare în țesut după mastectomia ei.

concluzii

cancerul san tripul negativ TNBC este mai agresiv și metastatic decât alte tipuri de cancer de sân și are o lipsă de ținte moleculare, ceea ce face mai dificil de gestionat decât alte tipuri de cancer. Având în vedere prognosticul slab și efectele adverse, femeilor cu TNBC avansat pot fi sfătuite să renunțe la chimioterapia convențională. Acest studiu de caz unic prezintă dovezi ale unui răspuns clinic, radiologic și patologic complet după o perioadă de tratament de șase luni folosind o combinație de MSCT și o terapie metabolică nouă la un pacient cu TNBC în stadiul IV. Având în vedere rezultatele favorabile remarcabile ale acestui pacient, cercetări suplimentare și studii clinice randomizate care explorează terapii suplimentare (cum ar fi KD, HT și HBOT) care pot îmbunătăți eficacitatea tratamentelor tradiționale pentru cancer, prin exploatarea slăbiciunilor metabolice ale celulelor canceroase sunt justificate, în special pentru pacienții cu prognostic slab de cancer de grad înalt și / sau în stadiu tardiv care nu este de așteptat să răspundă la tratament. Mai mult, acest pacient nu a cunoscut efectele adverse care sunt asociate în mod obișnuit cu standardul actual de îngrijire și această calitate îmbunătățită a vieții ar trebui să fie luată în considerare și la proiectarea cercetărilor care să compare rezultatele MSCT, KD, HT și HBOT cu tratamentul tradițional. În concluzie, această abordare metabolică combinată pare eficientă în tratarea TNBC avansat, având în vedere răspunsul complet al acestui pacient cu o bună calitate a vieții.

Recunoasteri

Mulțumim Fundației pentru Cura Unică, Fundație Unică pentru Vindecare pentru sprijinul acordat.

notițe

Conținutul publicat în Cureus este rezultatul experienței și / sau al cercetării clinice de către persoane sau organizații independente. Cureus nu este responsabil pentru acuratețea științifică sau fiabilitatea datelor sau concluziilor publicate aici. Toate conținuturile publicate în cadrul Cureus sunt destinate numai scopurilor educaționale, de cercetare și de referință. În plus, articolele publicate în cadrul Cureus nu ar trebui să fie considerate un substitut adecvat pentru sfatul unui profesionist calificat în îngrijirea sănătății. Nu ignorați și nu evitați sfaturile medicale profesionale din cauza conținutului publicat în Cureus.

Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Etica umană

Consimțământul a fost obținut de toți participanții la acest studiu

Referințe

1. Incidența cancerului și mortalitatea la nivel mondial: surse, metode și modele majore în GLOBOCAN 2012. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R și colab. Int J Rac. 2015; 136 : 359–386. PubMed ] Google Scholar ]
2. Rolul carboplatinei în tratamentul chimioterapic neoadjuvant al cancerului de sân triplu negativ.Castrellon AB, Pidhorecky I, Valero V și colab. Oncol Rev. 2017; 11 : 324. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. La originea celulelor canceroase. Warburg O. Știința. 1956; 123 : 309–314. PubMed ] Google Scholar ]
4. Răspuns complet de cancer rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie susținută metabolic cu hipertermie. MS Iyikesici, Slocum A, Turkmen E, și colab. Int J Cancer Res Mol Mech. 2016; 2 : 1–4.Academic Google ]
5. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv. MS Iyikesici, Slocum A, Turkmen E, și colab. http://pancreas.imedpub.com/longterm-outcomes-of-the-treatment-of-unresectable-stage-iii–ivductal-pancreatic-adenocarcinoma-using-metabolically-supported-chemotherapy-msct-a-retrospective-study .pdf J Pancreas. 2015; 17 : 36–41. Academic Google ]
6. Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A și colab. Nutr Metab (Lond) 2010; 7: 33. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Chimioterapia sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare. Ohguri T, Imada H, Narisada H și colab. Int J Hipertermia. 2009; 25 : 160–167. PubMed ] Google Scholar ]
8. Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și oxigenoterapie hiperbarică. Poff AM, Ward N, Seyfried TN și colab.Plus unu. 2015; 10 : 127407. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Press-puls: o strategie terapeutică nouă pentru managementul metabolic al cancerului. Seyfried TN, Yu G, Maroon J și colab. Nutr Metab (Lond) 2017; 14 : 19. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Răspuns patologic complet și beneficii clinice pe termen lung în cancerul de sân: analiza comună a CTNeoBC. Cortazar P, Zhang L, Untch M și colab. Lancet. 2014; 384 : 164–172. PubMed ] Google Scholar ]

Articole de la Cureus sunt furnizate aici prin amabilitatea Cureus Inc.

tumora Wilms stadiul IV tratată de către medicina coreeană, hipertermia și thymosin-α1: caz clinic

 

Introducere: Tumoarea Wilms este una dintre cancerele generale solide care apar la copii, care are o rată a mortalității de 7-8 la un milion. Rata de vindecare a tumorii Wilms în ultimii 30 de ani a fost dramatic îmbunătățită, dar un remediu adecvat nu este încă pregătit suficient din punct de vedere al aplicării în terapia tumorală la recurență după radioterapie, chirurgie și chimioterapie.Prezentăm un remediu integrativ – hipertermia și tratamentul cu thymosin-α 1 axat pe remedii pe bază de plante – deoarece au existat cazuri în care acest remediu a contribuit la remisia în ficatul transferat în faza a IV-a a tumorii Wilms și la întreținerea stabilă a plămânilor cu leziuni metastatice .Prezentarea cazului: Pacientul nostru, un ambulator feminin coreean mongoloid, a fost tratat de la 25 octombrie 2014 până la 22 iulie 2015.

Remediile naturale cancer pe bază de plante a constat din 8 ml soluție inhalatorie Soramdan S 8 g p.o., Hangamdan S 1 g po, t.i.d., Cheongjangtang 10-30 ml și Spiam HC 8 g p.o.

Terapia medicală integrativă a fost efectuată cu terapie hipertermie (oncotermie) și 1,6 mg de tratament cu thymosin-α 1 (Zadaxin) i.m.

Conform rezultatelor CT pe 15 iulie, 2015, metastazele hepatice nu au mai fost observate, în timp ce metastazele pulmonare s-au menținut stabile fără progresul tumorii.

Concluzii: Terapia medicală integrativă care însoțește tratamentul pe bază de plante în tratamentul tumorii Wilms care prezintă modele de progres după intervenție chirurgicală și chimioterapie poate fi semnificativă ca un nou remediu natural cancer.

plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe

http://www.activeherb.com/

http://www.activeherb.com/chineseherbs


Introducere

Tumoarea Wilms este, de asemenea, numită nefroblastom și este unul dintre tumorile solide generale care apar la copii, cu o rată a mortalității de 7-8 la un milion de populație [ 1 ].  

Intenția noastră a fost de a raporta cazul în care o tumoare pulmonară metastatică a fost menținută stabila, în timp ce partea metastatică a ficatului a fost în remisie după o terapie complementară de hipertermie (oncotermie) și tratamentul cu thymosin-α1 (TA1) (Zadaxin) si un remediu naturist pe bază de plante. Această terapie a fost pusă în aplicare după refuzul pacientului de a fi supus chimioterapiei în urma recurenței tumorii Wilms. Tumora a fost inițial tratată cu chimioterapie, chirurgie și radioterapie, dar a fost recurentă în ciuda re-operației și a chimioterapiei anticanceroase suplimentare.

Prezentarea cazului

Pacientul era o fată coreeană mongoloidă în vârstă de 17 ani care fusese diagnosticată cu tumora Wilms într-un alt spital. Tumora a fost descoperită din cauza rupturii rinichiului stâng în mai 2012. După diagnosticare, s-au aplicat chimioterapia radicală de nefrectomie radicală, actinomicină D, radioterapie și vincristină + doxorubicin + chimioterapie cu actinomicină D timp de 5 luni în spital.Cu toate acestea, în secțiunile LUL și LLL s-a efectuat o rezecție cu pană multiplă deoarece metastazele multiple au apărut în plămâni în iunie 2014. Apoi s-au aplicat vincristină + ifosfamid + carboplatin + etopozid (tabelul 1 ). Cu toate acestea, în octombrie 2014, o scanare PET-CT a arătat o nouă tumoare metastatică dezvoltată în lobul hepatic drept. Eventual, seamănă tumorile în marginea mediană a splinei și o nouă fisură în ligamentum venosum nou dezvoltat.

tabelul 1

Tratamentul înainte de implementarea medicamentelor integrative

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/494575

Pacientului cu tumora Wilms i s-a recomandat din nou chimioterapia anticanceroasă, dar ea a respins-o și, în schimb, a început tratamentul pe bază de plante ca ambulator în același spital. Pacientul a primit 8 ml de inhalare a soluției nebulizante Soram, SAMAD, HAD S, terapia cu Cheongjangtang, Spiam HC, termoterapia oncotermică (hipertermia) și injecția cu Zadaxin de 2-3 ori pe săptămână timp de 9 luni (tabelul 2 ). Ca rezultat, pieptul a arătat consistență în starea generală a bolii stabile a nodulilor metastazici din plămânul drept și LUL, iar partea metastatică a ficatului a prezentat remisie în timp ce se îmbunătățește constant, așa cum se vede în scanările CT din 8 noiembrie 2014, 7 ianuarie 2015 , 8 aprilie 2015 și 15 iulie 2015 (tabelul 3 , figura 1 ).

Tabelul 2

Prevederi din 25 octombrie 2014, până la 22 iulie 2015

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/494574

Tabelul 3

Citirea imaginii radiologice

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/494573

Figura 1

CT scan piept pacient.

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/494572

Discuţie

Asocierea intervențiilor chirurgicale, radioterapiei și chimioterapiei anticanceroase poate fi de ajutor în creșterea ratei de supraviețuire pe termen lung în tumora Wilms, dar deseori duce la complicații severe la vârsta adultă [ 3 ].

De aceea, este încă necesară scăderea sarcinii de tratament și îmbunătățirea rezultatelor pacientului [ 4 ].

Aplicarea unui remediu pe bază de plante, a terapiei hipertermiei (oncotermie) și a tratamentului cu TA1 (Zadaxin) la pacienții cu tumori Wilms care au vizitat spitalul a arătat un efect terapeutic semnificativ, cu menținerea stabilă a leziunilor pulmonare metastatice și remisia în partea metastatică a ficatului.

Metodele de remedii cancer pe bază de plante sunt inhalarea soluției de nebulizator Soram, medicamente pe bază de plante orale și injecție rectală. Inhalarea soluției de nebulizator Soram este o metodă care vaporizeaza lichidul extras din aburul ierburilor și îl injectează în cavitatea nazală. Medicamentul oral oriental și Cheongjangtang au fost făcut sub formă de pilule, aburi și capsule din ierburi simple sau multiple într-o farmacie, astfel încât acestea să poată fi absorbite de corpul pacientului prin injecție rectală sau administrare orală simplă.

Soluția de nebulizator Soram este produsă din ginseng sălbatic și Cordyceps sinensis . 200 g de Panax ginseng sălbatic, de aproximativ 6 ani, se spală cu apă curentă, se decantează în 2000 ml apă distilată, iar decoctul se distilează pentru a produce 1.500 ml de lichid. 200 g de Cordyceps sinensis se spală cu apă curentă, se decantează în 2000 ml apă distilată, iar decoctul se distilează pentru a produce 1.500 ml de lichid. Cele două fluide se amestecă la un raport de 1: 1, se filtrează cu filtre de 0,45 și 0,2 um și apoi se sterilizează în fiole de 8 ml. Fiecare terapie cu nebulizator a fost realizată cu această soluție și un nebulizator cu ultrasunete (OMRON, NE-U17) timp de 20 de minute.

Soramdan S a fost  amestecat cu ginseng sălbatic la o temperatură de peste 120 ° C și Panax ginseng fin măcinat  , care este procesat la presiune ridicată, la un raport de 7: 3, apoi se amestecă bine cu aceeași cantitate de mierea mixta și cu amestec puternic amestecată la un raport de 2: 1: 1: 2 în pastile de 8 grame, învelită în folie de aur.

HAD S a fost produsă din Cordyceps militaris , Panax ginseng radix (radacina) Commiphora myrrha , calculus bovis, margarita, prelucrat Boswellia(tamaie) carteri , procesat Panax notoginseng radix și tubercul Cremastra appendiculata prelucrat la un raport de 3: 2: 2: 2: 2: 2 : 4: 4. Acestea au fost măcinate și puse în capsule de 500 mg.

Spiam HC a fost fabricat din Panax ginseng , Salvia miltiorrhiza , Sanguisorba officinalis și Artemisia capillaris Thunberg cu miere la un raport de 1: 1; apoi, a fost făcută într-o pastilă, învelită în folie de aur.

Pentru Cheongjangtang, rizomul Panax ginseng a fost îndepărtat, curățat bine și prelucrat timp de 3 ore la 120 ° C prin autoclavă. S-au curățat din nou 600 mg din Panax ginseng prelucrate, decojite cu 6 litri de apă distilată sterilizată pentru a obține 5 litri de lichid de decoctare. Acesta a fost diluat cu apă distilată sterilizată, ajustând salinitatea la 0,9%.

Panax ginseng este planta reprezentativă cu efect antitumoral. Este procesat la temperaturi ridicate și presiune și este inclus în soluția de nebulizator Soram, Soramdan S, Spiam HC și Cheongjangtang care au fost administrate pacientului nostru. 

S-a demonstrat că tratamentul celulelor canceroase in vivo și in vitro cu Rg3 conduce la reducerea proliferării, metastazelor și mortalității [ 5 , 6 , 7 ]. La prelucrarea ginsengului cu căldură la 120 ° C, cele mai multe vârfuri ale ginsenozidelor Rb1, Rb2, Rc și Rd au dispărut, iar prezența ginsenosidelor mai puțin polare 20 (S, R) -Rg3, Rk1 și Rg5 a fost recent detectată [ 8 ]. Lee și colab. 9 ] au raportat despre controlul recurenței și scăderea metastazelor în ganglionii limfatici la pacienții cu cancer mamar metastatic, precum și scăderea părții metastatice a plămânului la pacienții cu infecție metastatică a vezicii urinare după ingerarea HAD S și administrarea soluției de nebulizator Soram. Spiam HC este compus din P. ginseng , S. miltiorrhiza , S. officinalis și A. capillaris Thunberg. S. miltiorrhiza conține przewaquinone C, despre care se știe că are activitate anticanceroasă. Fracțiunile de S. miltiorrhiza s-au raportat că au efecte anticanceroase excelente în experimentele in vitro și in vivo [ 10 ]. Extractul hidrotermic din S. officinalis are efecte antiproliferative și activitate apoptotică în celulele canceroase orale HSC4 și HN22 la om; în plus, o polizaharidă solubilă în apă extrasă din rădăcina S. officinalis L este raportată că mărește imunitatea și inhibă celulele tumorale [ 11 ].Feng și colab. 12 ] au raportat despre potențialul efect antiproliferativ al fracției polizaharidice solubile în apă extrasă din A. capillaris Thunberg pe carcinomul nazofaringian uman.

Un număr mare de studii arată că hipertermia inhibă angiogeneza, ameliorează chemo- și radiosensibilitatea și induce o concentrație ridicată de medicamente în cadrul unei tumori 13]. Oncotermia este un tratament hipertermie local-regional pentru aplicații oncologice.

Zadaxin este un preparat pur, sintetic de timalfazin (TA1), o peptidă acetilată amino-terminală de 28 de aminoacizi care circulă în sânge în mod natural și contribuie la răspunsul imun al gazdei în combaterea cancerului. Zadaxin stimulează celulele ucigașe naturale împotriva cancerului [ 14 ].Inhibă direct creșterea in vitro a anumitor celule canceroase [ 15 ].

După cum arată studiul nostru de caz, terapia anticanceroasa medicală integrată constând în medicină plante orientală, oncotermie și Zadaxin a contribuit la remisia părții metastatice și inhibarea progresului tumorii Wilms după o intervenție chirurgicală  și chimioterapie si radiati fără succes. Acest raport de caz are semnificație deoarece demonstrează că medicina plante orientală combinată cu oncotermie și Zadaxin are un efect terapeutic asupra tumorilor și poate completa radioterapia sau chimioterapia anticanceroasă. Este necesară prudență atunci când se face o concluzie privind efectul medicinii plantelor orientale, oncotermiei și terapiei cu Zadaxin asupra tumorii Wilms pe baza acestui raport. Sunt necesare mai multe cercetări clinice pentru a furniza dovezi pentru validitatea acestui tratament complementar.

Concluzie

Pacientul nostru a fost diagnosticat cu tumora Wilms și a fost tratat cu chimioterapie și radiații.Cu toate acestea, testul PET-CT a arătat că o nouă tumoare metastatică din lobul hepatic drept a fost recent dezvoltată. Pacientul a vizitat spitalul pentru a primi medicina coreeană, care a fost compusă din inhalarea soluției de nebulizator Soram, medicina orală pe bază de plante și injecția rectală. De asemenea, a primit terapia hipertermie și tratamentul TA1 în același timp. Conform rezultatelor tratamentelor simultane, starea pacientului a prezentat o menținere stabilă a leziunii pulmonare metastatice și a remisiunii în partea metastatică a ficatului.

Declarație de etică

Autorii nu au conflicte etice de dezvăluit.

Declarație de dezvăluire

Autorii nu au conflicte de interes pentru a declara.


Referințe

    1. Isabel T, Moreira C, Scanlan T, Molyneux L, Kampondeni S, Hesseling P, și alții: SIOP PODC: orientări clinice pentru administrarea copiilor cu tumori Wilms într-un cadru cu venituri mici.Pediatr Blood Cancer 2013; 60: 5-11.

    1. Pritchard-Jones K, Moroz V, Vujanic G, Powis M, Walker J, Messahel B, et al: Tratamentul și rezultatul pacienților cu tumori Wilms: o analiză a tuturor cazurilor înregistrate în studiul UKW3.Ann Oncol 2012; 23: 2457-2463.

    1. Davenport KP, Blanco FC, Sandler AD: Malignități pediatrice: neuroblastom, tumora Wilm, hepatoblastom, rabdomiosarcom și teratom sacrocicagian. Surg Clin North Am 2012; 92: 745-767.

    1. Tao YF, Lu J, Du XJ, Sun LC, Zhao X, Peng L și alții: inhibitorul selectiv Survivin YM155 induce apoptoza în celulele tumorale Wilms SK-NEP-1. BMC Cancer 2012; 12: 619.

    1. Fishbein AB, Wang CZ, Li XL și alții: Ginsengul asiatic sporește efectul anti-proliferativ al 5-fluorouracilului asupra cancerului colorectal uman: comparație între ginseng alb și roșu. Arch Pharm Res 2009; 32: 505-513.

    1. Wang CZ, Aung HH, Zhang B și colab.: Efectele chemopreventive ale rădăcinii rădăcinoase Panax quinquefolius procesate pe celulele umane ale cancerului de sân. Anticancer Res 2008; 28: 2545-2551.

      Resurse externe

    1. Xu TM, Cui MH, Xin Y, et al: Efectul inhibitor al ginsenoside Rg3 asupra metastazei cancerului ovarian. Chin Med J 2008; 121: 1394-1397.

      Resurse externe

    1. Chen J, Peng H, Ou-Yang X, et al: Cercetări privind efectul antitumoral al ginsenoside Rg3 în celulele melanomului B16. Melanom Res 2008; 18: 322-329.

    1. Lee DH, Seong S, Kim SS, Woo CR, Han JB: Un caz de cancer al vezicii urinare metastatice pulmonare tratat numai prin terapie coreeană de medicină. Case Rep Oncol 2014; 7: 534-540.

    1. Yang BJ, Huang XL, Zhou QR: Structurile a patru chinone diterpene minore przewaquinones C, D, E și F din rădăcina Salvia przewalskii Maxim var mandarinorum (Diels) Stib. Acta Pharmaceutica Sinica 1984; 19: 294-298.

      Resurse externe

    1. Shin JA, Kim JS, Kwon KH, Nam JS, Jung JY, Cho NP, Cho SD: efect de apoptoză al extractului de apă caldă de Sanguisorba officinalis L. în celula cancerigenă orală umană. Oncol Lett 2012; 4: 489-494.

    1. Feng GF, Wang XQ, You CX, Cheng XH, Han ZL, Zong L, Zhou CY, Zhang MK: Potențialul antiproliferativ al polizaharidelor Artemisia capillaris împotriva celulelor carcinomului nazofaringian uman. Carbohydr Polym 2013; 92: 1040-1045.

    1. Sumiyoshi K, Strebel FR, Rowe RW, Bull JM: Efectul hipertermiei întregului corp combinat cu chimioterapia „metronomică” asupra metastazelor adenocarcinomului mamar de șobolan. Int J Hyperthermia 2003; 19: 103-118.

    1. Rasi G, Silecchia G, Sinibaldi-Vallebona P: Efectul anti-tumoral al tratamentului combinat cu timozin alfa 1 și interleukină-2 după 5-fluorouracil în metastazele hepatice din cancerul colorectal la șobolani. Int J Cancer 1994; 57: 701-705.

  1. Moody TW, Fagarasan M, Zia F, Cesnjaj M, Goldstein AL: Thymosin alfa 1 reglează în jos creșterea in vitro și in vivo a celulelor umane nemarcate de cancer pulmonar cu celule mici.Cancer Res 1993; 53: 5214-5218.

    Resurse externe


Contacte de autor

Donghyun Lee

Soram Spitalul de medicină coreeană

458 Bongensa-ro, Gangnam-Gu

Seul (Republica Coreea)

E-mail hanvithunter@soram.kr


Articol / Detalii de publicare

Vizualizarea primei pagini

Rezumat al publicat: februarie 2016

Publicat online: 20 februarie 2016
Data emiterii datei: ianuarie – aprilie

Număr de pagini imprimate: 7
Numărul de figuri: 1
Numărul de tabele: 3
eISSN: 1662-6575 (Online)

Pentru informații suplimentare: http://www.karger.com/CRO


Licență de acces liber / Dozare de medicamente / renunțare la răspundere

Acest articol este licențiat sub licența Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (CC BY-NC). Utilizarea și distribuirea în scopuri comerciale necesită permisiune scrisă.

Dozajul medicamentului: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozele de droguri prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile actuale în momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetarea continuă, schimbările în reglementările guvernamentale și fluxul constant al informațiilor legate de terapia medicamentoasă și reacțiile la medicament, cititorul este rugat să verifice prospectul pentru fiecare medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozei și pentru avertismente suplimentare și măsuri de precauție. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și / sau obișnuit.

Disclaimer: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt numai cele ale autorilor și contribuitorilor individuali și nu ale editorilor și ale editorilor. Apariția publicațiilor și / sau referințele produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor promovate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a proprietății care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se referă conținutul sau reclamele.

tumora Wilms stadiul IV tratată de către medicina coreeană, hipertermia și thymosin-α1: caz clinic

Lee D. a · Kim SS a · Seong S. a · Cho W. b · Yu H. b 

 Autoritățile afiliate

a spital Soram de medicina coreeană și b Soram Bio-Research Institute, Seul, Republica Coreea

 Autorul corespunzator

Donghyun Lee

Soram Spitalul de medicină coreeană

458 Bongensa-ro, Gangnam-Gu

Seul (Republica Coreea)

E-mail hanvithunter@soram.kr

Publicat: februarie 2016

Open Access Gateway
Cauza Rep Oncol 2016; 9: 119-125

Hipertermia ca strategie de imunoterapie pentru cancer

 Abstract

Utilizarea hipertermiei ca tratament adjuvant la imunoterapia cancerului este susținută de un număr tot mai mare de date de cercetare. Atât rezultatele preclinice, cât și rezultatele clinice au demonstrat răspunsuri imune îmbunătățite antitumorale prin adăugarea de hipertermie ușoară. Mecanismele moleculare responsabile de îmbunătățirea reactivității imunitare observate în prezența hipertermiei includ generarea Hsps, activarea celulelor prezentatoare de antigen și schimbările în traficul limfocitelor.  Intelegerea acestor procese induse de hipertermie poate servi drept fundatie pentru analizarea studiilor clinice curente, precum si proiectarea unor studii viitoare in imunoterapia cancerului.

Introducere

Temperaturile ridicate ale corpului au fost recunoscute ca fiind componente benefice ale răspunsului imunitar al apărării împotriva stimulilor patogeni din cele mai vechi timpuri [ 1 ], noțiunea de tratare a cancerului uman cu căldură datează din scrierile lui Hippocrates [ 2 ]. Cu toate acestea, căldura ca modalitate de tratament pentru cancer a început să fie evaluată cu rigurozitate în ultimele decenii [ 2 – 4 ].Există un interes reînnoit în aplicarea căldurii pentru a spori eficiența terapiilor alopate  cancer, cum ar fi chimioterapia și radioterapia [ 5 – 7 ]. Combinația de imunoterapie cu hipertermie pentru tratarea cancerului este totuși o noțiune deosebit de interesantă, deoarece efectele clinice semnificative ale hipertermiei au fost atribuite sistemului imunitar [ 8 ]. Viziunea acceptată a interfeței imune cancer-gazdă este că tumorile posedă antigeni unici care pot fi recunoscuți de sistemul imunitar. După absorbția antigenului la situsurile tumorale, APC-urile au capacitatea de a crea un răspuns robust prin introducerea compartimentelor limfoide și a programării limfocitelor. După generare și extindere la număr mare, limfocitele citotoxice pot apoi să circule în locurile tumorale pentru uciderea celulelor țintă [ 9 ], așa cum se arată în figura 1 .

figura 1

Îmbunătățirea imunității adaptative antitumorale cu hipertermie

Pentru a înțelege modul în care temperatura poate influența sistemul imunitar, este necesar să se definească conceptul de hipertermie. Ca tată al termometriei clinice, Wunderlich este creditat cu definirea temperaturilor normale ale corpului la 37 ° C și descriind o gamă dinamică a temperaturilor normale ale corpului cu variații diurne [ 10 ]. Febra determină creșterea punctului fiziologic al temperaturii corporale, crescând temperaturile corpului de bază prin intermediul unor termoectori specifici. Hipertermia diferă fundamental de febră prin faptul că ridică temperatura corpului central fără a schimba punctul de setare fiziologic. De obicei, hipertermia este indusă prin creșterea încărcăturii termice și / sau prin inactivarea disipării căldurii [ 11 ].

Studiile timpurii privind hipertermia s-au axat pe efectele citotoxice ale temperaturilor ridicate și asupra uciderii directe a celulelor tumorale [ 2 ]. Deși uciderea semnificativă a celulelor ar putea fi obținută prin încălzirea celulelor sau a țesuturilor la temperaturi> 42 ° C timp de 1 sau mai multe ore, aplicarea, măsurarea și consistența acestui interval de temperatură în cadrul stabilirii studiilor clinice de cancer s-au dovedit a fi problematice. Excepția cazului în care ablația termică a țesutului tumoral nu este aplicată într-o zonă localizată, hipertermia în intervalul citotoxic nu a putut fi obținută în mod credibil în tumorile de dimensiune și tip de țesut heterogen [ 2 ]. În consecință, hipertermia temperaturii ușoare (adică în intervalul febrei, 39-41 ° C) și hipertermia moderată (41 ° C) au apărut ca puncte focale pentru investigațiile clinice în desfășurare, deoarece acestea sunt ușor de realizat și tolerate [ 2 , 12 ] . Această revizuire descrie aspecte ale gamei de febră până la hipertermie la un nivel moderat și discută aplicarea hipertermiei ca adjuvant al imunoterapiei, concentrându-se pe Hsps și APC și pe sporirea strategiilor de imunoterapie.

Hsps induse de hipertermie ca modulatoare ale sistemului imunitar

Funcțiile celulare ale Hsps

Hsps sunt o familie de proteine ​​induse de stres cu mai multe funcții celulare critice și sunt în mod obișnuit desemnate prin greutatea lor moleculară. Hsps au fost descoperite în 1962 ca urmare a aplicării accidentale a stresului termic la preparatele  Drosophila  [ 13 ]. În ultimii 30 de ani, Hsps au fost caracterizați într-o varietate de celule, la specii variind de la prokaryotes la oameni, și sunt foarte conservate. Hsps atenuează efectele stresorilor celulari și li s-a atribuit inițial o funcție chaperon, deoarece acestea împiedică deplasarea eronată a proteinelor intracelulare și agregarea în timpul răspunsurilor la stres [ 14 ]. Hsps sunt acum recunoscuți ca mediatori centrali ai unei varietăți de funcții celulare în condiții fiziologice, deoarece aceștia sunt factorii cheie de reglementare a activității proteinelor celulare, a turnover(echilibrul sinteza degradare proteica)-ului și a traficului [ 15 ]. În timpul homeostaziei, Hsps asigură o pliere proteică adecvată post-translațională și poate re-descompune proteinele denaturate sau marchează proteinele distruse ireversibil pentru distrugere [ 16 ]. În mod surprinzător, având în vedere activitățile lor celulare importante, Hsps reprezintă unul dintre cele mai abundente tipuri de proteine ​​din celulele necompresate, reprezentând 1-2% din toate proteinele citosolice [ 17 ]. Definirea funcției de Hsps în celulele canceroase a devenit o zonă în plină dezvoltare a cercetării, așa cum este descris mai jos.

Hsps în cancer

Activitățile Hsps în celulele tumorale transformate sunt complicate și diverse. Hsps sunt prezente într-o abundență de tipuri de tumori și pot funcționa pentru a conferi mai multe beneficii de supraviețuire celulelor canceroase [ 15 ]. Există dovezi că un anumit Hsp, Hsp70, inhibă direct căile de apoptoză în celulele canceroase, așa cum s-a demonstrat în celulele cancerului pancreatic, prostatic și gastric uman [ 18-20 ]. Hsps au fost de asemenea implicați în medierea rezistenței la hipertermie potențial citotoxică într-un proces numit termotoleranță [ 21-23 ]. Mai precis, sinteza și acumularea de Hsps în celulele tumorale expuse la hipertermie poate oferi protecție împotriva altor evenimente citotoxice asociate cu căldură, deoarece Hsps poate salva sau restabili proteine ​​celulare vitale. Termotoleranța are capacitatea de a genera o populație de celule tumorale care sunt refractare la modificările hipertermice ulterioare. Mai mult, există dovezi că Hsps susține fenotipul malign al celulelor canceroase, afectând nu numai supraviețuirea celulelor, ci și participarea la mecanisme de angiogeneză, invazie, metastază și imortalizare [ 24 ]. Contrar numeroaselor beneficii conferite celulelor tumorale care exprimă niveluri ridicate de Hsps, dependența celulor tumorale de Hsps pentru mai multe funcții critice reprezintă o țintă terapeutică atractivă și potențială [ 25 ]; un călcâi virtual al lui Ahile.

Hsps și sistemul imunitar

Sistemul imunitar a evoluat pentru a profita de capacitatea Hsps de a acționa ca „semnale de pericol”, permițând astfel generarea unui răspuns imun amplificat [ 26 ]. Hsps eliberate de celulele stresate sau moarte activează celulele dendritice (DC), transformându-le în APC mature. Endocitoza Hsp prin celulele dendritice DC creste expresia suprafetei celulare a moleculelor MHC de clasa a II-a, in plus fata de cateva molecule costimulatorii, amplificand astfel recunoasterea imuna a antigenilor [ 27 ]. DC-celulele dendritice mature pot programa celulele efectoare de limfocite într-o manieră restricționată de antigen, limitând astfel leziunea colaterală la țesuturile normale sănătoase, care nu exprimă antigenul țintă. Abilitatea Hsps de a proteja chaperone înainte de endocitoză și de prelucrare prin celulele dendritice DC poate potențial lărgi repertoriul epitopilor prezenți și, astfel, spectrul răspunsului imun [ 28 ].

La această revizuire, celulele tumorale exprimă proteine ​​unice care pot servi drept antigeni pentru răspunsurile imune vizate. Numărul semnificativ de mutații prezente în orice celulă tumorală poate crea produse proteice cu antigeni unici și epitopi pentru recunoașterea de către sistemul imunitar a organismelor străine. Celulele tumorale dețin, de asemenea, cantități abundente de Hsps exprimat în mod constitutiv [ 2429 ]. În teorie, hipertermia in gama termica de febră poate profita de Hsps din celule tumorale prin inducerea eliberării lor din celulele tumorale și mărirea primării celulelor dendritice  DC față de antigene tumorale. În mai multe modele de hipertermie, tumorile tratate termic au prezentat o ameliorare a imunității sistemice și a generării imunității sistemice la celulele tumorale [ 30-32 ], care, într-un studiu, ar putea fi abrogate prin pierderea expresiei Hsp70 [ 30 ]. De asemenea, s-a raportat că hipertermia singulară poate spori afișarea antigenului de către celulele tumorale, făcându-le astfel și mai sensibile la clearance-ul imun programat [ 33 , 34 ].Febra hipertermica poate, de asemenea, să inducă Hsps [ 35 ] și s-a constatat că ameliorează activitatea strategiilor vaccinului bazate pe Hsp [ 36 ], o abordare discutată în continuare în secțiunea următoare.

Hsps ca vaccinuri împotriva cancerului

Cercetările în curs de desfășurare evaluează rolul potențial al complexelor peptidice Hsp izolate din celulele canceroase, precum și Hsps complexate la antigenele tumorale, sub formă de candidați pentru vaccinuri împotriva cancerului. Au fost publicate recenzii detaliate și detaliate pe această temă [ 37 – 43 ] și ar trebui să completeze schițarea acestui subiect care urmează. Un beneficiu potențial major al utilizării Hsps în dezvoltarea vaccinului este că un antigen tumoral dominant nu trebuie să fie complet caracterizat sau izolat pentru a fi complexat cu Hsp de interes [ 44 ], care este unic pentru doar câteva alte strategii de vaccinare [ 45 , 46 ]. Folosind lizatele de celule tumorale ca o sursă bogată de complexe Hsp-peptide, mai multe antigene tumorale ar putea fi prezentate la APC, incluzând epitopi multipli ai aceluiași antigen.Utilizarea Hsps poate exercita un efect adjuvant prin susținerea expresiei moleculei MHC clasa II și a moleculei co-stimulatoare prin celule dendritice DC [ 47 ].

Scopul final al utilizării Hsps în studiile clinice ale vaccinului împotriva cancerului este de a evalua dacă datele publicate derivate din modele animale de boală, care demonstrează generarea răspunsurilor antitumorale eficiente în prezența lor, pot fi replicate la om [ 44 , 48 , 49 ]. Cunoștințe extensive obținute din studiile clinice de fază I și de fază II care utilizează complexul autoproteic Hsp (gp96) -peptidă derivat din tumori (vitespen, Antigenics Inc) pentru tratamentul melanomului, colorectal, celular renal și carcinom pancreatic [ 50-53 ] la un studiu clinic de fază III care are ca scop determinarea eficacității clinice a vaccinului. Acest studiu de fază III pentru carcinom cu celule renale a sugerat un beneficiu potențial al vaccinului la pacienții cu boală în stadiu incipient, dar nu a demonstrat diferențe semnificative statistic în supraviețuirea fără recurență ca punct final clinic [ 52,54 ]. Abilitatea de a izola și administra un complex Hsp-peptide din tumorile pacientului, așa cum este demonstrat în acest studiu, oferă speranța tratamentului individualizat terapeutic pentru pacienții cu cancer pe baza datelor preclinice promițătoare.

În mod teoretic, un vaccin autolog, derivat din Hsp-peptide din tumori  poate fi generat prin aplicarea hipertermiei în domeniul febrei sau ablației termice la situsurile tumorale fără a fi nevoie de manipulări ex vivo , dar această tehnică trebuie evaluată în mod sistematic. De exemplu, au fost descrise diverse descoperiri histologice asociate cu ablația termică a tumorilor, incluzând fixarea termică și zonele reactive înguste [ 55 ]. Fixarea termică presupune păstrarea arhitecturii celulare cu rezistență la defalcare și lipsa răspunsurilor de vindecare a rănilor. Zonele reactive inflamatorii, cu toate acestea, pot crea o „interfață” între antigenii tumorali și sistemul imunitar mediată de eliberarea Hsps [ 56 ]. Ablația termică a tumorilor hepatice în particular a demonstrat capacitatea de a potența răspunsurile imune [ 57 , 58 ] și a determina infiltrate robuste de celule T în locurile de ablație [ 59 , 60 ]. Similar cu metodele de ablație termică, hipertermia în domeniul febrei poate stimula interacțiunile dintre tumori și sistemul imunitar și este o zonă de cercetare activă. Mai precis, capacitatea hiperttemiei de gama de febră hipetermica de a induce imunitate reactivă împotriva antigenilor tumorali prin celule dendritice DC și celulele Natural Killer este probabil mediată de Hsps și este discutată în secțiunile următoare.

Îmbunătățirea funcției celulelor dendritice și a celulelor natural killer NK prin hipertermie

Hsps și activarea celulelor dendritice

Eliberarea Hsps din celulele tumorale poate servi ca un semnal puternic de activare a APC-urilor în stare de repaus. În consecință, capacitatea de a induce maturarea celulelor dendritice DC pare direct proporțională cu conținutul de Hsp al celulelor tumorale [ 29 ]. Mai mult, capacitatea lizatelor de celule tumorale de la un timom murinic de a induce maturarea celulelor dendritice DCs ar putea fi abrogata experimental prin utilizarea inhibitorului Hsp90 geldanamicina [ 29 ]. În plus, HSP-urile sunt capabile să medieze inițierea încrucișată a antigenelor tumorale [ 28 , 61 , 62 ].Cross-priming este abilitatea Hsps extracelulară complexată cu peptidele tumorale de a fi internalizată și prezentată în contextul moleculelor de MHC clasa I pe APC, permițând astfel primarea puternică a CTL împotriva antigenilor tumorali. S-a raportat că Hsps sunt generate din lizatele de celule tumorale necrotice, dar nu din celulele tumorale supuse apoptozei [ 63-65 ]. Există, de asemenea, date publicate care demonstrează că lizatele de celule tumorale necrotice sporesc prezentarea transgenică a antigenului mai eficient comparativ cu celulele tumorale apoptotice timpurii [ 66 ]. În contrast, există date conflictuale care demonstrează o activare DC îmbunătățită cu celule apoptotice renale, scuamoase și carcinom pancreatic, sugerând posibile diferențe între tipurile de celule canceroase și / sau liniile celulare [ 67-69 ]. Aceste diferențe în ceea ce privește caracteristicile tumorii nu sunt triviale, deoarece hipertermia poate servi drept mediator al necrozei celulelor tumorale sau al apoptozei, în funcție de temperatura utilizată și de timpul de expunere. Temperatura, timpul și alți factori asociați cu hipertermia și uciderea celulelor au fost revizuite în mod cuprinzător [ 70 ] și sunt susceptibile de a determina modul de moarte celulară. În celulele tumorale expuse la hipertermie în intervalul de șoc termic (42 ° C timp de 4 ore) înainte de liză, activarea celulelor dendritice DC și amorsarea încrucișată au fost semnificativ îmbunătățite prin aplicarea căldurii [ 33 ]. Îmbunătățirea primării încrucișate a fost atribuită direct expresiei crescute a Hsps în celulele tratate cu hipertermie [ 33 ].

Hipertermia și vaccinurile pentru cancer pe bază de celule dendritice

Utilizarea clinică a vaccinurilor cc primare tumorale poate fi împiedicată de mai mulți factori, incluzând disponibilitatea țesutului tumoral utilizabil, dependența de încărcarea antigenului ex vivo și in vivo și o posibilă lipsă de recrutare adecvată a celulelor dendritice DC. Într-un efort de depășire a acestor bariere, un studiu preclinic a evaluat utilizarea hipertermiei combinate cu injectarea intratumorală de celule dendritice DC pentru tratarea melanomului [ 71 ]. Acest studiu a urmărit să evalueze beneficiile propuse de încărcarea in situ a antigenului tumoral al celulelor dendriticeDC în prezența factorilor stimulatori locali provocați de hipertermie. A fost observată o inhibare semnificativă a creșterii tumorii, cu migrarea concomitentă de celule dendritice DCs injectate la ganglionii limfatici de scurgere a tumorii și la primirea CTL [ 71 ]. Constatări similare au fost obținute într-un mic studiu clinic, utilizând această strategie de tratament anticanceros[ 72 ]. Pacienții cu melanom avansat au fost tratați cu injecții intratumorale de celule dendritice DC imature cu sau fără hipertermie locală adjuvantă. Adăugarea hipertermiei a prelungit timpul până la progresia tumorii, ameliorarea amorsării limfocitelor T și a creat un echilibru favorabil între infiltrarea tumorală a celulelor T (Treg) și efectul regulator [ 72 ].

Datorită capacității Hsps de a activa celule dendritice DC direct prin chaperoning antigene tumorale la eliberarea lor [ 28 ], este posibil ca ambele stimularea imună locala și regionala pot fi obținute cu hipertermie. Într-un studiu recent care a utilizat un model de cancer de prostată murinic, hipertermia localizată a fost combinată cu injectarea intratumorală de celule dendritice DC [ 73 ]. Intratumoralul DC a absorbit fragmente de celule tumorale generate de hipertermie și a indus un răspuns imunitar mediat de celulă T sistemică. Cel mai important, tumorile tratate cu o combinație de hipertermie și injecții celule dendritice DC intratumorale au prezentat o inhibare semnificativă a creșterii în comparație cu controalele. În acest studiu, s-a raportat că hipertermia generează atât celule tumorale necrotice cât și apoptotice, care pot reflecta realitățile clinice ale tratării țesuturilor tumorale eterogene [ 73 ]. Într-un alt studiu care utilizează un model de carcinom pulmonar murin, Hsps eliberat după tratamentul local al șocului termic (42-43 ° C) al tumorilor a acționat ca molecule puternice de semnalizare autocrine și paracrine [ 30 ]. Celulele tumorale expuse la chemoattractanții eliberați de Hsps (cum ar fi ligandul CCL2 {ligandul CC [motiful CC] 2], CCL5 și CXCL10 {chemokina [ligandul CXC motiv] 10)) care îmbunătățesc migrarea celulelor dendritice DCs in vitro și a fost dependent de exprimarea TLR4 pe celule tumorale . Interesant, celulele dendritice DC-urile din aceste experimente au fost activate direct de Hsp70 derivat de la tumori printr-un mecanism dependent TLR4 prezent în celule dendritice DC [ 30 ]. În mod colectiv, aceste constatări susțin utilizarea hipertermiei ca inductor al Hsps pentru a servi drept „semnale de pericol”, activând răspunsuri imunitare antitumorale.

Încercările de direcționare a celulelor dendritice DC-urilor endogene la situsuri anatomice specifice au fost, de asemenea, evaluate prin injectarea de complex de antigen Hsp-tumoral [ 74 ]. Activarea celulelor dendritice DCs distincte anatomic ar putea fi manipulată prin modificarea modului de injectare a antigenului tumoral Hsp (adică, intravenos versus subcutanat). Mai mult, complexul de antigen Hsp-tumoral ar putea fi conjugat cu molecule specifice, cum ar fi polihistidina, pentru a spori traficul intracelular după endocitoză prin celule dendritice DC, întărind astfel primarea CTL [ 74 ]. Traficul intracelular eficient ar putea să evite necesitatea introducerii directe a intracumorului, menținând în același timp eficacitatea vaccinării cu celule dendritice DC.

Hipertermie și toleranță imună

 toleranta imunitara  indusa in tumori continua sa reprezinte o bariera semnificativa pentru imunoterapii eficiente de cancer. Treg-ii contribuie la toleranța imună [ 75 ], dar comportamentul lor nu a fost evaluat extensiv în contextul hipertermiei. Celulele mieloide imature (iMC) derivate din măduva osoasă a gazdei care poartă tumori au fost identificate ca supresoare semnificative ale răspunsurilor imune antitumorale [ 76 , 77 ]. Derivate din precursorii iMC, celulele dendritice DC funcționează ca regulatori cheie ai activității celulelor T [ 78 ].Diferențierea unui subset de iMCs la DC mature este inhibată de mai mulți factori derivați de tumori [ 76 , 77 ]. Cu toate acestea, diferențierea cel. dendritice DC la celulele mature capabile de a prezenta antigene tumorale poate fi obținută prin aplicarea hipertermiei [ 79 , 80 ]. Dacă hipertermia poate depăși toleranța imună indusă in tumori și induce diferențierea iMC-urilor încă nu trebuie determinat experimental. Utilizarea hipertermiei aplicată pe cel.dendritice DC care au fost recuperate de la pacienții cu cancer tiroidian medular a fost examinată într-un studiu clinic preliminar [ 81 ]. Tratamentele imunitare cu celule dendritice DC tratate cu hipertermie au implicat o capacitate de primare îmbunătățită și au fost CTL-stimulatori mai puternici comparativ cu controalele. Un studiu clinic analogic care investighează efectele hipertermiei în carcinomul hepatocelular uman a raportat rezultate similare [ 32 ].Mai mult decât atât, trebuie remarcat faptul că hipertermia întregului corp nu numai că sporește răspunsurile imune, dar stimulează și migrarea celulelor dendritice DCs derivate din piele în golirea ganglionilor limfatici [ 82]. Aceste constatări preclinice sugerează un rol important al hipertermiei în strategiile de vaccinare împotriva cancerului cu celule dendritice DC.

Hipertermia și celulele NK natural killer

Ca mediator important al imunității antitumorale înnăscute, celulele Natural Killer au fost raportate ca fiind receptive la hipertermie [ 83-85 ]. Importanța celulelor NK în medierea activității antitumorale în timpul tratamentului cu hipertermie a fost demonstrată la șoareci purtând fie xenogreturi tumorale de sân uman, fie tumori syngeneice [ 86 ]. La șoarecii tratați cu hipertermie în întregul corp, creșterea tumorii a fost semnificativ inhibată și infiltrarea celulelor NK a crescut în comparație cu animalele tratate control. În acest studiu, celulele NK au fost necesare pentru efectele antitumorale observate [ 86 ]. Mecanismele implicate în activarea mediată de hipertermie a celulelor NK au fost abordate într-un studiu separat murin [ 87 ]. Deși nu a fost observată o creștere a expresiei de suprafață celulară a receptorilor de celule NK activatoare, gruparea acestor receptori de activare părea a fi indusă de hipertermie. Clustering-ul receptorilor în plus față de creșterea expresiei suprafeței tumorale a unui ligand activator NK, MICA (gena A legată de lanțul MHC-clasă I), a fost postulat pentru a îmbunătăți activitățile antitumorale mediate de celule NK [ 87 ].

În studiile clinice, expunerea la hipertermie in gama termica de febra a determinat îmbunătățirea citotoxicității endogenă a celulelor NK la mai multe tipuri de cancer [ 88 , 89 ]. Distribuția celulelor NK pe întreg corpul ar putea fi modificată și prin hipertermia întregului corp, cu un număr crescut observat în probele de sânge periferic, ceea ce sugerează mobilizarea și posibilitatea îmbunătățirii imunosupravării [ 90 , 91 ].

În mod colectiv, dovezile pentru îmbunătățirea activării și funcției celulelor dendrice DC și a celulelor natural killer NK după tratamentul cu hipertermie justifică investigarea ulterioară în cadrul studiilor clinice a efectului hipertermiei asupra acestor tipuri de celule în cadrul oncologiei.

Imbunatatirea imunoterapiilor prin hipertermie

Îmbunătățirea adeziunii limfocitelor-endoteliene și a traficului cu leucocite

Traficul de leucocite este un proces puternic reglementat și orchestrat, care este strict reglementat de hipertermie la nivele multiple [ 92 , 93 ]. Hipertermia întregului corp în domeniul termic al febrei a demonstrat că reglează expresia moleculei de adeziune pe situsurile endoteliale vasculare selectate [ 92-94 ].Hiperthermia mărește expresia ICAM-1 o moleculă cheie de adeziune, la venulele endoteliale înaltă ale țesuturilor limfoide secundare. Legăturile endoteliale cu noduli limfatici și patch-urile lui Peyer sunt portaluri eficiente de intrare a limfocitelor în zonele de interacțiune cu APC, cum ar fi DC-celule dendritice [ 95 ]. Hipertermia poate mări acest sistem deja eficient și permite intrarea limfocitară crescută pe acest strat endotelial specializat [ 93 ].

În mod remarcabil, hipertermia poate acționa direct asupra limfocitelor pentru a-și îmbunătăți proprietățile adezive [ 94 , 96-98 ]. Limfocitele expuse la hipertermie in gama termica de febră au demonstrat o afinitate și / sau aviditate crescută pentru integrina de L-selectină / a4β7 pentru moleculele de adeziune endotelială, conducând în cele din urmă la o mai bună adaptare la țesuturile limfoide comparativ cu  controalele normotermali. Efectele combinate ale hipertermiei asupra endoteliului și limfocitelor țesutului limfoid pot stimula supravegherea imună și pot crește probabilitatea ca limfocitele naive să părăsească circulația și să întâlnească antigenul lor asociat prezentat de celule dendritice DC în organele limfoide. În studiile clinice independente, hipertermia întregului corp a condus la o scădere tranzitorie a limfocitelor circulante la pacienții cu cancer avansat [ 12 , 94 , 99 , 100 ], o constatare care a reflectat observațiile pe modele animale la care intrarea limfocitelor în limfoamele limfatice a crescut hipertermie [ 93 ]. Recrutarea sporită a limfocitelor la țesuturile limfoide poate fi exploatată în tratamentul afecțiunilor maligne.

Există dovezi suplimentare care demonstrează că hipertermia poate spori interacțiunile limfocite-endoteliale prin reglarea unei anumite clase de molecule de chemoattractant. Chemokinele sunt molecule chemoattractante care controlează traficul și migrarea leucocitelor și sunt receptive la stimulii hipertermici [ 101 ]. Febra, hipertermia întregului corp crește puternic afișarea intravasculară a CCL21, o chemokină homeostatică cheie, care mediază traficul limfocitelor prin venulele endoteliale înalte [ 93 ]. Mai mult decât atât, anumite chemokine inflamatorii (IL-8, precum și alte chemokine CXC) au fost propuse a fi Hsps clasice bazate pe reglarea lor prin factori de transcripție Hsp [ 101 , 102 ]. S-a presupus că modificările evolutive au răspunsuri de șoc termic intercalate cu chemoatractie îmbunătățită, așa cum ar fi fost necesar pentru recrutarea neutrofilelor în locurile de infecție în timpul bolilor febrile [ 101 ].

Imaginea emergentă din aceste studii este că hipertermia acționează la niveluri multiple pentru a îmbunătăți interacțiunile limfocitelor și endoteliale prin mecanisme complementare complexe care implică o varietate de molecule de trafic. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă hipertermia poate fi exploatată în protocoalele de imunoterapie pentru a spori traficul celulelor efectoare imune la situsurile tumorale. Sprijinul pentru astfel de studii este furnizat de constatarea că există o creștere a acumulării de neutrofile și limfocite endogene în micro-mediul tumoral după expunerea la hipertermie. Mai precis, în modelele inflamatorii, s-a constatat că hipertermia în gama termica a febrei generează acumularea de neutrofile în locurile de infecție, precum și în locurile tumorale [ 86 , 103-105 ]. Migrația crescută a leucocitelor în modelele inflamatorii pare să fie corelată cu chemoatractanții provocați prin expunerea la hipertermie.Sinergia dintre eliberarea peptidei Hsp locale și producerea de chemokine poate servi la amplificarea răspunsurilor imune la locurile tumorale expuse la hipertermie. Studiile preliminare preclinice și clinice sugerează că există un beneficiu pentru adăugarea hipertermiei la protocoalele de imunoterapie adoptivă, care pot fi legate de mecanismele de trafic [ 106 ]. Capacitatea hipertermiei de gamă termica febra de a spori adaptarea limfocitelor adoptate în mod obișnuit la tumori este o zonă de explorare activă.

Supravegherea imună mediată de hipertermie la cancer

Circulația limfocitelor prin țesuturile limfoide poate fi obligatorie pentru generarea imunității la cancer.Răspunsurile imune endogene la tumori apar în mediul unic de golire a ganglionilor limfatici [ 107 ].Prezentarea antigenului tumoral inițial și inițierea expansiunii clonale a CTL se manifestă în ganglionii limfatici și nu poate avea loc în afara acestui compartiment specializat [ 107 ]. În plus, capacitatea celulelor dendritice DC-urilor prezente în ganglionii limfatici de a stimula un răspuns imunitar anti-tumoral este critică [ 108 ].Deoarece s-a demonstrat că hipertermia îmbunătățește supravegherea imună a celulelor T [ 93 ] și pentru a crește traficul de CC către ganglionii limfatici [ 82 ], aplicarea hipertermiei în gama febrei, hipertermia întregului corp merită investigații suplimentare în protocoalele imunologice de cancer.

În plus, „însămânțarea” țesutului limfoid de către limfocitele antitumorale exogene, transferate în mod adoptiv poate să aibă o semnificație clinică profundă [ 109 ]. În consecință, epuizarea limfocitelor gazdă înainte de imunoterapia adoptivă pare importantă pentru eficiența terapeutică sporită. La gazdele imunodependente, există o concurență mai mică pentru citokine care pot favoriza funcția efectoare a limfocitelor antitumorale transferate adoptiv. Procesul imunodeplecției cu o combinație de chimioterapie cu doze mici și cu radiații non-letale totale de corp poate, de asemenea, elimina orice populație endogenă de celule supresoare imune care poate atenua eficacitatea transferurilor adoptive. Un mecanism propus de eficacitate sporită este expansiunea homeostatică a limfocitelor transferate adoptiv în compartimentele limfoide „goale” [ 110 ]. Activarea și extinderea suplimentară a CTL-urilor transferate în mod uzual în ganglionii limfatici pot fi, de asemenea, esențiale pentru îmbunătățirea răspunsurilor antitumorale, așa cum s-a demonstrat prin utilizarea limfocitelor infiltrante tumoaral minim cultivate [ 111 ]. Costimularea crescută a limfocitelor mai puțin diferențiate, transferate în mod adoptiv de celule dendritice DC endogene poate acționa pentru a amplifica efectele antitumorale. Hipertermia poate completa aceste cerințe și poate constitui un adjuvant util în regimurile de transfer adoptiv prin creșterea numărului de limfocite transferate în mod acceptabil în compartimentele limfoide. hipertermia gama febra este evaluată în studiile preclinice privind aceste probleme.

Concluzie

Introspectia asupra mecanismelor de hipertermie si a influentei Hsps asupra sistemului imunitar a creat o piatra de temelie pentru investigatiile viitoare cu privire la utilizarea lor potentiala in tratamentul cancerului. Un nou accent pe traficul limfocitelor către țesuturile limfoide, programarea prin celule dendritice DC și chemoatracția la locurile tumorale pot fi susținute de efectele pleiotropice ale hipertermiei, așa cum rezumă în figura 2 . Utilizarea hipertermiei ca adjuvant pentru regimurile de terapie imună existentă reprezintă o modalitate netoxică, ușor de realizat, care are potențialul de a revigora protocoalele marginale eficace pentru tratamentul cancerului.

Figura 2

Efecte antitumorale ale hipertermiei din  gama termica de febră

Recunoasteri

Autorul ar dori să recunoască contribuțiile remarcabile în acest domeniu tuturor membrilor laboratoarelor de cercetare Sharon Evans, Elizabeth Repasky și John Subjeck, care definesc continuu excelența în cercetare.

 

CAZURI CLINICE HIPERTERMIE aici

articol publicat in:

Curr Opin Investig Drugs . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2010 iunie 1.
Publicat în formularul final modificat ca:
Curr Opin Investig Drugs. 2009 iunie; 10 (6): 550-558.
PMCID: PMC2828267
NIHMSID: NIHMS178333
1 Departamentul de Oncologie Chirurgicale, Roswell Park Cancer Institute, Str. Elm & Carlton, Buffalo, New York 14263, SUA
2 Departamentul de Imunologie, Roswell Park Cancer Institute, Strada Elm & Carlton, Buffalo, New York 14263, SUA
Corespondența trebuie adresată lui Joseph J. Skitzki, Institutul de Cancer Roswell Park, Departamentul de Oncologie Chirurgicală, Strada Elm și Carlton, Buffalo, NY 14263. Telefon: (716) -845-3421; Fax: (716) -845-8906; gro.krapllewsor@ikztiks.hpesoj

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2828267/

Referinte

•• of outstanding interest

• of special interest

1 •. Mackowiak PA. Concepts of fever. Arch Intern Med. 1998(158):17–1870. Evaluates the history of fever in medicine and the many benefits conferred bythe process defined as fever. [PubMed]
2 ••. Dewhirst MW, et al. Re-setting the biologic rationale for thermal therapy. Int J Hyperthermia. 2005(21):8–779. Reviews the history of clinical and experimental hyperthermia and defines the basis for future clinical investigations. [PubMed]
3. Tonnesen AS, et al. Sweating, hemodynamic responses, and thermal equilibration during hyperthermia in humans. J Appl Physiol. 1987;62(4):1596–602. [PubMed]
4. Hall EJ, Roizin-Towle L. Biological effects of heat. Cancer Res. 1984;44(10 Suppl):4708s–4713s.[PubMed]
5. Moyer HR, Delman KA. The role of hyperthermia in optimizing tumor response to regional therapy. Int J Hyperthermia. 2008;24(3):251–61. [PubMed]
6. Nagata Y, et al. Clinical results of radiofrequency hyperthermia for malignant liver tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;38(2):359–65. [PubMed]
7. Wondergem J, et al. Effect of adriamycin combined with whole body hyperthermia on tumor and normal tissues. Cancer Res. 1991;51(13):3559–67. [PubMed]
8. Calderwood SK, Theriault JR, Gong J. How is the immune response affected by hyperthermia and heat shock proteins? Int J Hyperthermia. 2005;21(8):713–6. [PubMed]
9. Turtle CJ, Hart DN. Dendritic cells in tumor immunology and immunotherapy. Curr Drug Targets. 2004;5(1):17–39. [PubMed]
10. Mackowiak PA, Worden G. Carl Reinhold August Wunderlich and the evolution of clinical thermometry. Clin Infect Dis. 1994;18(3):458–67. [PubMed]
11. Dewhirst MW, et al. Basic principles of thermal dosimetry and thermal thresholds for tissue damage from hyperthermia. Int J Hyperthermia. 2003;19(3):267–94. [PubMed]
12. Kraybill WG, et al. A phase I study of fever-range whole body hyperthermia (FR-WBH) in patients with advanced solid tumours: correlation with mouse models. Int J Hyperthermia. 2002;18(3):253–66.[PubMed]
13. Ritossa F. A new puffing patern induced by temperature shock and DNP in Drosophila. Experientia. 1962;18:571–573.
14. Liberek K, Lewandowska A, Zietkiewicz S. Chaperones in control of protein disaggregation. Embo J. 2008;27(2):328–35. [PMC free article] [PubMed]
15. Calderwood SK, Ciocca DR. Heat shock proteins: stress proteins with Janus-like properties in cancer. Int J Hyperthermia. 2008;24(1):31–9. [PubMed]
16. Connell P, et al. The co-chaperone CHIP regulates protein triage decisions mediated by heat-shock proteins. Nat Cell Biol. 2001;3(1):93–6. [PubMed]
17. Pratt WB, Toft DO. Regulation of signaling protein function and trafficking by the hsp90/hsp70-based chaperone machinery. Exp Biol Med (Maywood) 2003;228(2):111–33. [PubMed]
18. Aghdassi A, et al. Heat shock protein 70 increases tumorigenicity and inhibits apoptosis in pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res. 2007;67(2):616–25. [PubMed]
19. Jones EL, et al. The 70 kilodalton heat shock protein is an inhibitor of apoptosis in prostate cancer. Int J Hyperthermia. 2004;20(8):835–49. [PubMed]
20. Xiang TX, et al. RNA interference-mediated silencing of the Hsp70 gene inhibits human gastric cancer cell growth and induces apoptosis in vitro and in vivo. Tumori. 2008;94(4):539–50. [PubMed]
21. Li GC, Werb Z. Correlation between synthesis of heat shock proteins and development of thermotolerance in Chinese hamster fibroblasts. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982;79(10):3218–22.[PMC free article] [PubMed]
22. Ohnishi K, et al. Effects of a heat shock protein inhibitor KNK437 on heat sensitivity and heat tolerance in human squamous cell carcinoma cell lines differing in p53 status. Int J Radiat Biol. 2004;80(8):607–14. [PubMed]
23. Ehrnsperger M, et al. Binding of non-native protein to Hsp25 during heat shock creates a reservoir of folding intermediates for reactivation. Embo J. 1997;16(2):221–9. [PMC free article] [PubMed]
24 ••. Calderwood SK, et al. Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis. Trends Biochem Sci. 2006(31):3–164. Defines the role of specific Hsps in a variety of cancer cell processes, demonstrating the ubiquitous nature of Hsps in supporting the malignant phenotype. [PubMed]
25. Tamura Y, et al. 70 kDa heat shock cognate protein is a transformation-associated antigen and a possible target for the host’s anti-tumor immunity. J Immunol. 1993;151(10):5516–24. [PubMed]
26. Todryk SM, et al. Heat shock proteins refine the danger theory. Immunology. 2000;99 (3):334–7.[PMC free article] [PubMed]
27 •. Srivastava P. Interaction of heat shock proteins with peptides and antigen presenting cells: chaperoning of the innate and adaptive immune responses. Annu Rev Immunol. 2002;20:395–425.Reviews the extensive role of Hsps in the modulation of a diverse number of immune responses. [PubMed]
28. Bendz H, et al. Human heat shock protein 70 enhances tumor antigen presentation through complex formation and intracellular antigen delivery without innate immune signaling. J Biol Chem. 2007;282(43):31688–702. [PubMed]
29 •. Somersan S, et al. Primary tumor tissue lysates are enriched in heat shock proteins and induce the maturation of human dendritic cells. J Immunol. 2001(167):9–4844. Describes a preclinical study that provided evidence supporting the physiological relevance of Hsp-rich tumor lysates in inducing DC activation, thereby establishing a potential role for Hsps in cancer imunotherapy. [PubMed]
30. Chen T, et al. Heat shock protein 70, released from heat-stressed tumor cells, initiates antitumor immunity by inducing tumor cell chemokine production and activating dendritic cells via TLR4 pathway. J Immunol. 2009;182(3):1449–59. [PubMed]
31. Bleifuss E, et al. Differential capacity of chaperone-rich lysates in cross-presenting human endogenous and exogenous melanoma differentiation antigens. Int J Hyperthermia. 2008;24(8):623–37. [PubMed]
32. Schueller G, et al. Hyperthermia improves cellular immune response to human hepatocellular carcinoma subsequent to co-culture with tumor lysate pulsed dendritic cells. Int J Oncol. 2003;22(6):1397–402. [PubMed]
33. Shi H, et al. Hyperthermia enhances CTL cross-priming. J Immunol. 2006;176(4):2134–41. [PubMed]
34. Takahashi T, et al. Modifications of tumor-associated antigen expression on human lung cancer cells by hyperthermia and cytokine. Anticancer Res. 1995;15(6B):2601–6. [PubMed]
35. Di YP, Repasky EA, Subjeck JR. Distribution of HSP70, protein kinase C, and spectrin is altered in lymphocytes during a fever-like hyperthermia exposure. J Cell Physiol. 1997;172(1):44–54. [PubMed]
36. Wang XY, et al. Characterization of heat shock protein 110 and glucose-regulated protein 170 as cancer vaccines and the effect of fever-range hyperthermia on vaccine activity. J Immunol. 2001;166(1):490–7.[PubMed]
37. Murshid A, Gong J, Calderwood SK. Heat-shock proteins in cancer vaccines: agents of antigen cross-presentation. Expert Rev Vaccines. 2008;7(7):1019–30. [PubMed]
38 •. Srivastava PK. Immunotherapy for human cancer using heat shock protein-peptide complexes. Curr Oncol Rep. 2005(7):2–104. A leading authority in Hsps reviews the rationale for Hsp-based immunotherapy of tumors.
39. Oki Y, Younes A. Heat shock protein-based cancer vaccines. Expert Rev Vaccines. 2004;3(4):403–11.[PubMed]
40. Wang XY, et al. Targeted immunotherapy using reconstituted chaperone complexes of heat shock protein 110 and melanoma-associated antigen gp100. Cancer Res. 2003;63 (10):2553–60. [PubMed]
41. Manjili MH, et al. Development of a recombinant HSP110-HER-2/neu vaccine using the chaperoning properties of HSP110. Cancer Res. 2002;62(6):1737–42. [PubMed]
42. Wang XY, et al. Heat shock proteins and cancer immunotherapy. Immunol Invest. 2000;29 (2):131–7.[PubMed]
43. Pardoll DM. Cancer vaccines. Nat Med. 1998;4(5 Suppl):525–31. [PubMed]
44. Tamura Y, et al. Immunotherapy of tumors with autologous tumor-derived heat shock protein preparations. Science. 1997;278(5335):117–20. [PubMed]
45. de Gruijl TD, et al. Whole-cell cancer vaccination: from autologous to allogeneic tumor- and dendritic cell-based vaccines. Cancer Immunol Immunother. 2008;57 (10):1569–77. [PMC free article] [PubMed]
46. Shu S, et al. Immunogenicity of dendritic-tumor fusion hybrids and their utility in cancer immunotherapy. Crit Rev Immunol. 2007;27(5):463–83. [PubMed]
47. Binder RJ, et al. Cutting edge: heat shock protein gp96 induces maturation and migration of CD11c+ cells in vivo. J Immunol. 2000;165(11):6029–35. [PubMed]
48. Kim HL, et al. Evaluation of renal cell carcinoma vaccines targeting carbonic anhydrase IX using heat shock protein 110. Cancer Immunol Immunother. 2007;56 (7):1097–105. [PubMed]
49. Wang XY, et al. Extracellular targeting of endoplasmic reticulum chaperone glucose-regulated protein 170 enhances tumor immunity to a poorly immunogenic melanoma. J Immunol. 2006;177(3):1543–51.[PubMed]
50. Belli F, et al. Vaccination of metastatic melanoma patients with autologous tumor-derived heat shock protein gp96-peptide complexes: clinical and immunologic findings. J Clin Oncol. 2002;20(20):4169–80.[PubMed]
51. Mazzaferro V, et al. Vaccination with autologous tumor-derived heat-shock protein gp96 after liver resection for metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2003;(9):3235–45. [PubMed]
52. Wood C, et al. An adjuvant autologous therapeutic vaccine (HSPPC-96; vitespen) versus observation alone for patients at high risk of recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma: a multicentre, open-label, randomised phase III trial. Lancet. 2008;372(9633):145–54. [PubMed]
53. Maki RG, et al. A phase I pilot study of autologous heat shock protein vaccine HSPPC-96 in patients with resected pancreatic adenocarcinoma. Dig Dis Sci. 2007;52(8):1964–72. [PubMed]
54. Jonasch E, et al. Vaccination of metastatic renal cell carcinoma patients with autologous tumour-derived vitespen vaccine: clinical findings. Br J Cancer. 2008;98 (8):1336–41. [PMC free article][PubMed]
55. Coad JE, et al. Radiofrequency ablation causes ‘thermal fixation’ of hepatocellular carcinoma: a post-liver transplant histopathologic study. Clin Transplant. 2003;17 (4):377–84. [PubMed]
56. Wu F, Zhou L, Chen WR. Host antitumour immune responses to HIFU ablation. Int J Hyperthermia. 2007;23(2):165–71. [PubMed]
57. Napoletano C, et al. RFA strongly modulates the immune system and anti-tumor immune responses in metastatic liver patients. Int J Oncol. 2008;32(2):481–90. [PubMed]
58. Zerbini A, et al. Radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma liver nodules can activate and enhance tumor-specific T-cell responses. Cancer Res. 2006;66 (2):1139–46. [PubMed]
59. Hansler J, et al. Cellular and vascular reactions in the liver to radio-frequency thermo-ablation with wet needle applicators. Study on juvenile domestic pigs. Eur Surg Res. 2002;34(5):357–63. [PubMed]
60. Wissniowski TT, et al. Activation of tumor-specific T lymphocytes by radio-frequency ablation of the VX2 hepatoma in rabbits. Cancer Res. 2003;63(19):6496–500. [PubMed]
61. Kurotaki T, et al. Efficient cross-presentation by heat shock protein 90-peptide complex-loaded dendritic cells via an endosomal pathway. J Immunol. 2007;179(3):1803–13. [PubMed]
62. Srivastava PK, et al. Heat shock proteins transfer peptides during antigen processing and CTL priming. Immunogenetics. 1994;39(2):93–8. [PubMed]
63. Sauter B, et al. Consequences of cell death: exposure to necrotic tumor cells, but not primary tissue cells or apoptotic cells, induces the maturation of immunostimulatory dendritic cells. J Exp Med. 2000;191(3):423–34. [PMC free article] [PubMed]
64. Basu S, et al. Necrotic but not apoptotic cell death releases heat shock proteins, which deliver a partial maturation signal to dendritic cells and activate the NF-kappa B pathway. Int Immunol. 2000;12(11):1539–46. [PubMed]
65. Berwin B, Reed RC, Nicchitta CV. Virally induced lytic cell death elicits the release of immunogenic GRP94/gp96. J Biol Chem. 2001;276(24):21083–8. [PubMed]
66. Brusa D, et al. Post-apoptotic tumors are more palatable to dendritic cells and enhance their antigen cross-presentation activity. Vaccine. 2008;26(50):6422–32. [PubMed]
67. D’ Hooghe E, et al. Apoptic renal carcinoma cells are better inducers of cross-presenting activity than their primary necrotic counterpart. Int J Immunopathol Pharmacol. 2007;20(4):707–17. [PubMed]
68. Hoffmann TK, et al. Generation of tumor-specific T-lymphocytes by cross-priming with human dendritic cells ingesting apoptotic tumor cells. Cancer Res. 2000;60(13):3542–9. [PubMed]
69. Schnurr M, et al. Apoptotic pancreatic tumor cells are superior to cell lysates in promoting cross-priming of cytotoxic T cells and activate NK and gammadelta T cells. Cancer Res. 2002;62(8):2347–52.[PubMed]
70 •. Roti Roti JL. Cellular responses to hyperthermia (40–46 degrees C): cell killing and molecular events. Int J Hyperthermia. 2008(24):1–3. Provides a succinct summary of the effects of hyperthermia on cellular processes, with a focus on the kinetics and mechanisms involved. [PubMed]
71. Tanaka K, et al. Intratumoral injection of immature dendritic cells enhances antitumor effect of hyperthermia using magnetic nanoparticles. Int J Cancer. 2005;116(4):624–33. [PubMed]
72. Guo J, et al. Intratumoral injection of dendritic cells in combination with local hyperthermia induces systemic antitumor effect in patients with advanced melanoma. Int J Cancer. 2007;120(11):2418–25.[PubMed]
73. Mukhopadhaya A, et al. Localized hyperthermia combined with intratumoral dendritic cells induces systemic antitumor immunity. Cancer Res. 2007;67(16):7798–806. [PubMed]
74. Nishikawa M, Takemoto S, Takakura Y. Heat shock protein derivatives for delivery of antigens to antigen presenting cells. Int J Pharm. 2008;354(1–2):23–7. [PubMed]
75. Qin FX. Dynamic behavior and function of Foxp3+ regulatory T cells in tumor bearing host. Cell Mol Immunol. 2009;6(1):3–13. [PMC free article] [PubMed]
76 •. Kusmartsev S, Gabrilovich DI. Role of immature myeloid cells in mechanisms of immune evasion in cancer. Cancer Immunol Immunother. 2006(55):3–237. Examines the role of iMCs as inhibitors of antitumor immune responses, thereby defining another potential barrier to effective immunotherapies. [PMC free article] [PubMed]
77. Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer immunosuppression and autoimmune disease: beyond immunosuppressive networks for tumour immunity. Immunology. 2006;119(2):254–64. [PMC free article][PubMed]
78. Caux C, et al. Dendritic cell biology and regulation of dendritic cell trafficking by chemokines. Springer Semin Immunopathol. 2000;22(4):345–69. [PubMed]
79. Basu S, Srivastava PK. Fever-like temperature induces maturation of dendritic cells through induction of hsp90. Int Immunol. 2003;15(9):1053–61. [PubMed]
80. Ostberg JR, Repasky EA. Emerging evidence indicates that physiologically relevant thermal stress regulates dendritic cell function. Cancer Immunol Immunother. 2006;55 (3):292–8. [PMC free article][PubMed]
81. Bachleitner-Hofmann T, et al. Heat shock treatment of tumor lysate-pulsed dendritic cells enhances their capacity to elicit antitumor T cell responses against medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(11):4571–7. [PubMed]
82. Ostberg JR, et al. Regulatory potential of fever-range whole body hyperthermia on Langerhans cells and lymphocytes in an antigen-dependent cellular immune response. J Immunol. 2001;167(5):2666–70.[PubMed]
83. Dayanc BE, et al. Dissecting the role of hyperthermia in natural killer cell mediated anti-tumor responses. Int J Hyperthermia. 2008;24(1):41–56. [PubMed]
84. Kappel M, et al. Effects of in vivo hyperthermia on natural killer cell activity, in vitro proliferative responses and blood mononuclear cell subpopulations. Clin Exp Immunol. 1991;84(1):175–80.[PMC free article] [PubMed]
85. Downing JF, Taylor MW. The effect of in vivo hyperthermia on selected lymphokines in man. Lymphokine Res. 1987;6(2):103–9. [PubMed]
86. Burd R, et al. Tumor cell apoptosis, lymphocyte recruitment and tumor vascular changes are induced by low temperature, long duration (fever-like) whole body hyperthermia. J Cell Physiol. 1998;177(1):137–47. [PubMed]
87. Ostberg JR, et al. Enhancement of natural killer (NK) cell cytotoxicity by fever-range thermal stress is dependent on NKG2D function and is associated with plasma membrane NKG2D clustering and increased expression of MICA on target cells. J Leukoc Biol. 2007 [PubMed]
88. Zanker KS, Lange J. Whole body hyperthermia and natural killer cell activity. Lancet. 1982;1(8280):1079–80. [PubMed]
89. Nakayama J, et al. Kinetics of immunological parameters in patients with malignant melanoma treated with hyperthermic isolated limb perfusion. J Dermatol Sci. 1997;15 (1):1–8. [PubMed]
90. Ahlers O, et al. Stress induced changes in lymphocyte subpopulations and associated cytokines during whole body hyperthermia of 41.8–42.2 degrees C. Eur J Appl Physiol. 2005;95(4):298–306. [PubMed]
91. Blazickova S, et al. Effect of hyperthermic water bath on parameters of cellular immunity. Int J Clin Pharmacol Res. 2000;20(1–2):41–6. [PubMed]
92. Chen Q, et al. Thermal facilitation of lymphocyte trafficking involves temporal induction of intravascular ICAM-1. Microcirculation. 2009;16(2):143–58. [PMC free article] [PubMed]
93 ••. Chen Q, et al. Fever-range thermal stress promotes lymphocyte trafficking across high endothelial venules via an interleukin 6 trans-signaling mechanism. Nat Immunol. 2006;7(12):1299–1308. Discusses the role of hyperthermia in improving immune surveillance, and at the same time defines the contributing mechanisms associated with improved endothelial adhesion. [PubMed]
94. Evans SS, et al. Fever-range hyperthermia dynamically regulates lymphocyte delivery to high endothelial venules. Blood. 2001;97(9):2727–33. [PubMed]
95. Girard JP, Springer TA. High endothelial venules (HEVs): specialized endothelium for lymphocyte migration. Immunol Today. 1995;16(9):449–57. [PubMed]
96 •. Chen Q, et al. Central role of IL-6 receptor signal-transducing chain gp130 in activation of L-selectin adhesion by fever-range thermal stress. Immunity. 2004;20(1):59–70. Describes the molecular mechanisms associates with improved lymphocytes ashesion following fever-range hyperthermia. [PubMed]
97. Evans SS, et al. Dynamic association of L-selectin with the lymphocyte cytoskeletal matrix. J Immunol. 1999;162(6):3615–24. [PubMed]
98. Wang WC, et al. Fever-range hyperthermia enhances L-selectin-dependent adhesion of lymphocytes to vascular endothelium. J Immunol. 1998;160(2):961–9. [PubMed]
99. Ostberg JR, Repasky EA. Comparison of the effects of two different whole body hyperthermia protocols on the distribution of murine leukocyte populations. Int J Hyperthermia. 2000;16(1):29–43.[PubMed]
100. Atanackovic D, et al. Patients with solid tumors treated with high-temperature whole body hyperthermia show a redistribution of naive/memory T-cell subtypes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006;290(3):R585–94. [PubMed]
101 •. Nagarsekar A, Hasday JD, Singh IS. CXC chemokines: a new family of heat-shock proteins? Immunol Invest. 2005(34):3–381. Examines chemokines in the context of Hsp-related promoters.[PubMed]
102. Singh IS, et al. Heat shock co-activates interleukin-8 transcription. Am J Respir Cell Mol Biol. 2008;39(2):235–42. [PMC free article] [PubMed]
103. Ostberg JR, Ertel BR, Lanphere JA. An important role for granulocytes in the thermal regulation of colon tumor growth. Immunol Invest. 2005;34(3):259–72. [PMC free article] [PubMed]
104. Rice P, et al. Febrile-range hyperthermia augments neutrophil accumulation and enhances lung injury in experimental gram-negative bacterial pneumonia. J Immunol. 2005;174(6):3676–85. [PubMed]
105. Chen Q, Wang WC, Evans SS. Tumor microvasculature as a barrier to antitumor immunity. Cancer Immunol Immunother. 2003;52(11):670–9. [PubMed]
106. Takeda T, et al. Hyperthermic immuno-cellular therapy-basic and clinical study. Gan To Kagaku Ryoho. 2008;35(12):2244–6. [PubMed]
107. Bai XF, et al. On the site and mode of antigen presentation for the initiation of clonal expansion of CD8 T cells specific for a natural tumor antigen. Cancer Res. 2001;61 (18):6860–7. [PubMed]
108. van Mierlo GJ, et al. Activation of dendritic cells that cross-present tumor-derived antigen licenses CD8+ CTL to cause tumor eradication. J Immunol. 2004;173(11):6753–9. [PubMed]
109. Gattinoni L, et al. Acquisition of full effector function in vitro paradoxically impairs the in vivo antitumor efficacy of adoptively transferred CD8+ T cells. J Clin Invest. 2005;115(6):1616–26.[PMC free article] [PubMed]
110. Maine GN, Mule JJ. Making room for T cells. J Clin Invest. 2002;110(2):157–9. [PMC free article][PubMed]
111. Tran KQ, et al. Minimally cultured tumor-infiltrating lymphocytes display optimal characteristics for adoptive cell therapy. J Immunother. 2008;31(8):742–51. [PMC free article] [PubMed]

Hipertermia-tratament cancer sistem imunitar

Un tip de tratament în care țesutul organismul este expus la temperaturi ridicate pentru a deteriora și distruge celulele canceroase, sau în cazul terapiei convenționale, pentru a face celulele canceroase mai sensibile la efectele radiațiilor și anumite medicamente anticanceroase.

Tratamentul hipertermie locală (termic aplicat la o zonă foarte mică, cum ar fi o tumora) este o metodă bine cunoscută de tratamentul cancerului cu un principiu de bază simplu: Dacă o creștere a temperaturii la 106 ° F poate fi obținuta  timp de o oră într-o tumoare cancer, celulele canceroase sunt distruse. Zona poate fi încălzita la exterior cu undele de înaltă frecvență care vizează o tumoare de la un dispozitiv afara corpului. Ultrasunete  pot fi concentrate mai ușor decât alte modalități de energie, și pot fi aplicate tumorilor localizate la 8 cm  de piele (aprox. 3 inch) în organism. Aceasta permite tratamentul tumorilor de neatins prin alte modalități externe.

Încălzirea întregului corp este utilizata pentru a trata cancerul metastatic, care sa răspândit pe tot corpul. Aceasta poate fi realizată folosind bai cu apa calda , sauna , paturi de apă caldă, ceara fierbinte,  pături electrice, sau camere termice (similar cu incubatoare de mari dimensiuni).

Căldura poate fi  si de o febra creata și controlata cu atenție sau de hipertermie livrata cu microunde, frecvențe radio sau cu ultrasunete – tot mai mult folosite ca un tratament de cancer.

 

Există două teorii de ce acest lucru ar putea să funcționeze:

În primul rând, o febra in organism produce o stare în care sistemul imunitar devine hipersensibil, detectează că celulele canceroase nu sunt normale si le ataca. Este posibil ca, în cazul în care avem un sistem imunitar puternic,  distrugerea celulelor canceroase in fiecare zi, dar, uneori,  cancerul se dezvolta si sitemul imunitar trebuie stimulat.

In SUA oamenii de știință au experimentat cu  pacientii cu cancer de col uterin o forma bio-inginerie de Listeria (nu e o boala reală) – atât ea, cât și Salmonella sunt ușor de recunoscut de către organism ca bacterii inamice – astfel, în speranța de a declanșa si crește capacitatea sistemul imunitar  de a lupta si cu cancerul.

 

A doua teorie, care se leagă cu multe marturii recente de pacientii a caror forme de cancer au dispărut pur și simplu peste noapte, este că acesta este temperatura ridicată în sine, care distruge cancerul. De asemenea, în Statele Unite ale Americii, pacientii cu cancer sunt plasati într-o „camera de caldura” infra-roșu timp de opt ore – sub sedare – la două zile după chimioterapie și s-au dupa ce au luat stimulatori-imunitari – de exemplu ciuperici imuno (click aici) dar exista si altele .

Acest tratament este mult mai blând decât radioterapie, înseamnă mai puțin chimioterapie este necesara și, prin urmare, pacientul va avea mai puține efecte secundare.

Se pare că tumorile maligne primare au o proasta circulatie a singelui, ceea ce le face mai sensibile la schimbările de temperatură. Deci, teoria experimentala este ca un grad de febra 40 de grade Celsius controlata va trezi sistemul imunitar.

 

Hipertermia tinde să fie utilizata în combinație cu radio sau chimioterapie, dar la o clinică privată din Mexic – numita Institutul Hope4Cancer – medicii îl folosesc ca o „abordare agresiva, ci firesc la tratament” fără terapiile conventionale.
Chimioterapia nu este o optiune buna deloc.Studiile confirma acest lucru(click aici)

Directorul Medical este Dr Antonio Jimenez, care este un cercetator oncologie și hotărât pentru a gasi tratamente non-invazive, non-chirurgicale si fara durere, fara efecte secundare.

El explica faptul ca aplica hipertermia, cu frecvențe specifice undelor sonore pentru a incalzi celulele canceroase si le distruge fara a afecta celulele normale – astfel încât nu există efecte secundare.

Pentru a elimina simptomele de detoxifiere care apar atunci cand celulele canceroase mor repede, Institutul Hope4Cancer utilizează terapie de lumină infraroșie, saune infrarosu, terapie de masaj, clisme de cafea organice și terapie IntraVenoasa, pentru a alunga celulele moarte. Întregului corp sau hipertermie locală este combinată cu Terapie SonoPhoto dinamic  și pacienții sunt încurajați să urmeze Dieta Aleluia Acres  (vegetariana și alimente integrale,crude, BIO).

Dr. Jimenez spune: „Ne adresăm tuturor aspectele legate de cancer – spirituale, emoționale și fizice  din cauza cancerului si ajutam  sistemul imunitar in lupta cu boala.”. Institutul are șase medici cu specialitati diferite, trateaza 200 de pacienti in fiecare an si pretinde a fi un succes deosebit cu cazuri de cancer de san. Argumentul său este că ” cancerul suferă mutații , ca si  gripa, dar tratamentele noastre conventionale de cancer sunt la fel astăzi cum au fost acum 25 de ani. Facem vaccinuri impotriva gripei noi în fiecare an, dar nu ne schimbăm abordarea noastră la cancer.”

Civilizatii antice au folosit căldura pentru a trata tumorile – în special cele de la san – și se pare că, încă o dată, suntem în căutarea de tratamente mai putin invazive din trecut. Lumina reflectoarelor pare să cadă pe rolul sistemului imunitar și necesitatea de a adapta tratament pentru fiecare pacient in parte.

Ar putea fi faptul că numărul tot mai mare de oameni dezvolta cancer  deoarece, în prezent, avem mai putine infectii si, prin urmare, mai puține febra? Acest lucru înseamnă că programul de imunizare, antibioticele și o mai bună igienă au creat monstrul cancer?

 

Alta clinica faimoasa, Issels foloseste un sistem terapeutic vechi de 50 ani originar din Europa. Dezvoltat de Dr. Josef Issels, terapia este bazata pe imunostimulare si mai include: hypertermie, detoxifiere, suport nutritional, suplimente de vitamine , minerale si enzime naturale, tratament chelator, acupunctura(evitati), masaj pentru tratarea cancerului si altele.

Abordările sale nu sunt în mod necesar trebuie să înlocuiască terapia convențională si pot fi folosite împreună cu ea, desi nu se recomanda.

Cu tratamentul Issels, așa-numitii pacientii cu cancere „incurabile” (cancere cu metastaze , care au dezvoltat rezistenta la tratamentele conventionale chimio/radio) au dus o viata fara cancer complete, unii de pana la 45 ani. Chiar si cand tratatementul imuno a fost aplicat dupa tratamentul conventional, rata de vindecare este la fel de mare ca 87% si este atestata de studii independente(click aici).

Cunoscut pentru succesele sale incredibile, în tratarea cazurilor „incurabile „, Dr. Issels spune acest lucru despre terapia prin caldura:

„febra artificial indus are cel mai mare potențial în tratamentul multor boli, inclusiv a cancerului.”

 

Revenind acum la aspecte mai „comune”, pentru ca exista tratamente mult mai eficiente chiar si decat Issels care se pot face cu usurinta acasa, ce ar trebui dvs. sa retineti sunt 2 lucruri:

a.Intarire imunitara , fie nutritional(click aici) , fie electromedical(click aici).

Voi reveni cu mai multe optiuni  de intarire imunitara.

RECOMAND SA APASATI PE BUTONUL DE MAI JOS(introduceti si adresa mail):

Introdu adresa de email pentru a te abona la acest blog și vei primi notificări prin email când vor fi publicate articole noi.

(nu uitati sa apasati pe buton!)

Veti primi pe mail ce public nou, inclusiv tratamente.

 

Doua aspecte cheie  la care trebuie avuta grija cand se urmeaza un tratament imunostimulator:

1. tratamentele imunostimulatoare au nevoie de timp ca sa devina eficiente( intarirea sistemului imunitar este un proces lent, de aceea NU trebuie sa stea la BAZA unei combinatii de tratamente pentru bolnavi in stadiu avansat!)

2. tratamentele imuno-stimulatoare se folosesc impreuna cu adjuvante pentru a preveni temporarerele umflaturi sau inflamatii ce pot apare cand sistemul imunitar identifica, ataca si omoara celulele canceroase.

Recomandari pentru a preveni umflarea și inflamațiile:

1.Suplimente de enzime foarte bune , in special cele ce contin Pancreatina, proteaza, amilaza si lipaza, Trypsina si Chymotripsina, dar si surse naturale foarte bune precum ananasul(bromelaina) si  papaya(papaian).

2.Alta sursa excelenta de enzime complementare celor de mai sus, total naturala,o puteti face acasa, sub forma de suc ( nu este nevoie de produse de orice tip), este descrisa in carte( chiar inainte de aceasta combinatie de tratamente si este bine de adaugat la orice tip de tratare – nu are interferente,nu creaza umflaturi sau umflari, creste  nivelul de oxigen in mai multe moduri (acest suc simplu de facut in casa contine atat clorofila in cantitati mari( ce descompune CO2 si elibereaza oxigenul), SuperoxidDismutaza(SOD) , CitocromOxidaza) si multe lucruri ce cresc oxigenarea si nu numai).

Enzimele vor ajuta si sistemul imunitar sa recunoasca celulele canceroase ca celulele canceroase si il vor ajuta sa se ocupe de ele, dizolvand invelisul ce le „protejeaza”.

A se vedea si terapiile Gerson(click aici) , Breuss(click aici)sau Kelley(click aici) pentru a intelege mai bine rolul enzimelor.

3. NU EXAGERATI CU TRATAMENTE CE OMOARA CELULE CANCEROASE, chiar daca sunt naturiste.

 

Alte optiuni mai eficiente atat electromedical(care sunt si mai rapide si nu cauzeza nici temporarele inflamatii/umflaturi) cat si nutritional  am descris in carte. 

 

b.HIPERTERMIE (bai calde, sauna, etc.)

Voi reveni cu instrucțiuni complete privind modul în care puteți face hipertermie la domiciliu in  cadă, sauna , hidromasaj, etc.

RECOMAND SA APASATI PE BUTONUL DE MAI JOS(introduceti si adresa mail):

Introdu adresa de email pentru a te abona la acest blog și vei primi notificări prin email când vor fi publicate articole noi.

(nu uitati sa apasati pe buton!)

Veti primi pe mail ce public nou, inclusiv tratamente.

 

DETOXIFIERE OBLIGATORIE!

 

Am plecat cu hipertermia de la tratarea durerilor si am ajuns la caldura- acum e cald afara si sezon de cirese. Voi scrie un articol despre  CIRESE ,cancer si dureri!


RECOMAND SA APASATI PE BUTONUL DE MAI JOS
(introduceti si adresa mail):

Introdu adresa de email pentru a te abona la acest blog și vei primi notificări prin email când vor fi publicate articole noi.

(nu uitati sa apasati pe buton!)

Veti primi pe mail ce public nou, inclusiv tratamente.

PROFITATI totusi de cirese ACUM pina scriu articolul.

Multa sanatate!

Cristian

 

Va astept cu comentarii mai jos!

Daca cele de aici vi se par utile sunt butoane imediat sub aceasta pagina prin care puteti spune si altora!

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici

Mehmet Salih Iyikesici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia susținută metabolic (MSCT), dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară (HBOT) ar putea viza toate vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: Patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastază la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie după hipoglicemie indusă) plus dietă ketogenică, hipertermie și combinație HBOT au fost incluși în acest studiu retrospectiv. Au fost evaluate ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile.

Rezultate: Rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD). Supraviețuirea globală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8) și 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9), respectiv. Un nivel superior de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG) (ECOG ≥2) a fost asociat cu OS și PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, hipertermiei sau oxigenoterapiei hiperbare.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că MSCT combinat cu alte modalități care vizează căi multiple și vulnerabilități celulare pot aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor supraviețuirii și ale ratelor de răspuns la tratament în NSCLC metastatic, fără probleme de siguranță suplimentare. Studiile comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproximativ 1,8 milioane de pacienți noi diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer, provocând aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 , 2 ]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate afecțiunile maligne care provin din plămâni [ 3 , 4 ]. În ciuda progreselor înregistrate în tehnicile de monitorizare și diagnosticare a imaginii, aproape 40% din toți pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastază la distanță [ 4 , 5 ].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC de stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o preocupare majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 , 7 ]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de primă linie de tratament pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 , 8 ]. Deși mai multe regimuri au demonstrat o eficacitate foarte similară în studiile mari de fază III, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat în mod obișnuit, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulator9 ]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat este recent imersivă în domeniu și a început să fie integrată în prima linie de tratament [ 10-14 ].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare a carboplatinei / paclitaxelului, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 , 15-18 ]; cu toate acestea, studiile care se concentrează pe pacienții cu starea de performanță afectată și comorbiditățile conexe lipsesc [ 19 ].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic neregulat. Similar cu celulele normale în curs de dezvoltare și celulele proliferante, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului [ 20 ]. Acest fenomen este numit „efectul Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a dereglării metabolice” [ 21 , 22 ]. Acest metabolism anormal al energiei se observă în aproape toate tipurile de tumori [ 23] și reprezintă baza scanării cu fluorodeoxiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat asupra strategiilor terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în cele din urmă, această cercetare a condus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24-26]. În practică, MSCT implică un post de 12 ore începând cu seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și de a crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei [ 27 ]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenică, o dietă bogată în grăsimi, cu restricție de carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului [ 26 , 28-34 ].

Hipertermia, creșterea locală a temperaturii corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a demonstrat că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; și unii agenți chimioterapeutici au prezentat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatin cât și paclitaxel [ 25 , 26 , 35-43 ].

Vasculatura anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și se dovedește, de asemenea, că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 ]. Administrarea oxigenului la presiune crescută în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) are ca rezultat o mai bună oxigenare a celulelor tumorale; astfel, contracarând consecințele nefavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi justificative pentru utilizarea sa potențială [ 33 , 34 , 49-53 ]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în asociere cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 , 36 ,54 ].

Pe baza dovezilor susținute mai sus, MSCT, dieta ketogenică, hipertermia și HBOT ar putea funcționa împreună, vizând mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei noi strategii terapeutice combinatorii în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a avut ca scop evaluarea eficacității și tolerabilității MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dietă ketogenică, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

Materiale și metode

Proiectarea studiului și selecția pacientului

Acest studiu retrospectiv monocentric a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu NSCLC metastatică în stadiul IV și au primit MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. Pacienții au primit, de asemenea, dietă ketogenică, aplicare cu hipertermie și terapie cu oxigen hiperbară concomitent cu MSCT. Pacienții au fost identificați prin screening-ul bazei noastre de date a pacienților și o evaluare cuprinzătoare a dosarelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu NSCLC dovedită prin biopsie, boală măsurabilă definită de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 ] și boala în stadiul IV dovedită radiologic. Toți pacienții au fost direcționați la clinica noastră cu NSCLC în stadiul IV în timpul perioadei de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( Figura 1). Toți pacienții cu metastază cerebrală au primit radioterapie. Cu toate acestea, toți aveau o tumoră pe creier măsurabilă în momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Diagrama de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dietă ketogenică; HT: hipertermie; HBOT: oxigenoterapie hiperbară. Pacienții au fost direcționați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.Afișează dimensiunea completă

Pacienții au primit o combinație de carboplatină și paclitaxel susținută metabolic în ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Au fost planificate opt cicluri pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte o dietă ketogenică în mod continuu pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelurile de glucoză din sânge au fost măsurate la admitere dimineața. Apoi, zahărul din sânge a scăzut prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermia au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp35 , 36 ]. Datele privind pacienții și supraviețuirea au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCI și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24-26 ].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post(negru cu apa), iar nivelul glicemiei a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost redus până la nivelul țintit al hipoglicemiei ușoare de tratament înainte de administrarea insulinei. O linie IV pentru administrarea dextrozei a fost întotdeauna deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semne / simptome de hipoglicemie și niveluri de glucoză din sânge de către medicul curant și o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelul glicemiei în jeun la internare a variat între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glucoza de pretratament realizată a variat între 50 și 59 mg / dl. Pe de altă parte, pentru diabetici, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți,niciunul dintre aceștia nu era pe insulină și toți se aflau pe terapie orală antidiabetică) nivelul glicemiei a fost redus la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului individual. Toți pacienții cu diabet zaharat au fost tratați împreună cu sprijinul specialistului în endocrinologie. Nivelul glicemiei la jeun a variat între 95 și 160 mg / dl la pacienții diabetici. Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare atinse au variat între 65 și 95 mg / dl. După atingerea nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 de minute) și carboplatină ASC 2 (după paclitaxel, peste 30 de minute)..

O analiză completă a sângelui (CBC) și analizei ureei și creatininei serice au fost necesare de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia cu doză completă a fost administrată numai atunci când numărul de neutrofile a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Dozajul de carboplatină a fost calculat utilizând formula Calvert înainte de fiecare ședință de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei folosind formula Cockcroft-Gault. În caz de neutropenie, anemie și / sau trombocitopenie, tratamentul a fost amânat aproximativ o săptămână și tratamentele de susținere, precum și factorii de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) au fost administrați timp de 3 zile consecutive. Analizele CBC și biochimia sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient cel puțin o dată pe săptămână.Transfuziile de celule roșii din sânge (RBC) și transfuziile de trombocite au fost date când s-au detectat valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% numai în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%. Nu a fost administrată profilaxia primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată în majoritate în ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de neutropenie de gradul 3 sau febrilă sau infecție de gradul 3-4.deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%.

Pacienții care au obținut statutul de răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la moarte. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de linia a doua după progresia după chimioterapie.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenică, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați. Cu toate acestea, este mai degrabă o dietă ketogenică ușoară decât strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă de alimente. Toți pacienții au fost rugați să țină o evidență dietetică. În plus față de încurajarea și întrebarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenică în curs, nivelurile zahărului din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelurilor de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a reușit să finalizeze cu succes), pacientului i s-a dat un feedback la fiecare vizită cu privire la eficacitatea dietei și la ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod mobil suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient individual pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele în afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2). Obiectivul hipertermiei a fost de a obține o temperatură a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece este raportat a fi citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește abordarea electrohipertermică modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii pe baza energiei aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a variat între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vizualizare din stânga (A) și deasupra (B).Afișează dimensiunea completă

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, a fost utilizată camera de oxigen hiperbară Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat care filtreaza aerul la 0,01 microni și 10 l / min O 2 concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament s-a bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 ]. Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT și s-a adăugat RMN în caz de metastază cerebrală.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 ]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AE) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment pe toată durata studiului a fost documentată pentru fiecare pacient.

analize statistice

Datele au fost analizate utilizând software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), mediană (interval), medie (95% interval de încredere), după caz. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea globală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză sau progresie. Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan-Meier, iar comparațiile între grupuri au fost efectuate utilizând testul log-rank. P -față-verso valorile <0,05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la momentul inițial. Majoritatea a avut o performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au prezentat metastaze în mai mult de două locuri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial.

CSVAfișare tabel

Doza și modificările de chimioterapie

O medie de 118 mg / m 2 de carboplatin și 75 mg / m 2 de paclitaxel au fost administrate și intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri ale dozei, 15 reduceri ale dozelor și 12 individualizări ale programului au fost necesare pe parcursul a 8 cicluri.

Răspunsul la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament în funcție de caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În întreaga populație din studiu, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut SD și, respectiv, PD. Dintre caracteristicile pacientului evaluate, doar starea de fumat a avut o relație marginal semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p  = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și finalizaseră 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea globală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu OS mai slab (33,0 vs. 63,9 luni, p  = 0,009) și PFS (29,4 față de 63,4 luni, p  = 0,009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatului supraviețuirii. Figura 3 prezintă curbele Kaplan – Meier pentru SO. În plus, o analiză de subgrup a pacienților cu date de fuziune ALK disponibile ( n  = 29) a arătat supraviețuirea globală mai bună numeric (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 vs. 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n  = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificația statistică ( p  = .103 și, respectiv, 0.085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea generală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați în funcție de starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile p sunt calculate cu testul Log-rank. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă (Panoul B, p  = .009). Cu toate acestea, vârsta mai în vârstă (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut efect asupra rezultatului global de supraviețuire ( p  > 0,05 pentru ambele).Afișează dimensiunea completă

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Toxicitate

În timpul perioadei de tratament, s-au dezvoltat următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemie de gradul 3 care necesită transfuzii RBC, 10 (22,7%) pacienți; trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5 rezultând moartea, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice nehematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n  = 5, 11,3%) și diareea ( n  = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități nehematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesele a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți decedați în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dietă ketogenică, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbară.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel administrată într-un mod susținut metabolic, împreună cu dieta ketogenică, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatică. Descoperirile noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile celulelor tumorale multiple într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, mai multe studii de amploare au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în NSCLC în stadiu avansat ( Tabelul 4 ) [ 9 , 15 , 19 , 57-59 ]. Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu sesiuni mai frecvente până la regimuri de 3 săptămâni cu doze mai puțin frecvente și mai mari pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab. a folosit un regim de chimioterapie similar studiului prezent [ 19]. În acest studiu, pacienții cu performanțe ECOG afectate (≥2) au avut o supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu constatările noastre. Cu toate acestea, răspunsul raportat și ratele de supraviețuire au fost mai mici. Studiul actual a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau o stare de performanță afectată, toți aveau metastaze la distanță, aproximativ 40% aveau metastaze cerebrale. În ciuda acestui profil slab de pacient, rata de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, un anticorp ligand de moarte anti-programat-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină [ 60]. Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la deteriorarea continuă a celulei tumorale), precum și adăugarea unor modalități cu potențial benefic (administrare susținută metabolic, dietă ketogenică, hipertermie și HBOT) pentru a viza susceptibilitățile multiple ale celulelor canceroase toate pot explica aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

CSVAfișare tabel

Tratamentul a fost, de asemenea, bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea de 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 ]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme datorită modalităților suplimentare.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes pacienților cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil, utilizând o strategie susținută metabolic cu rezultate promițătoare de supraviețuire [ 24 ]. La un pacient în vârstă de 81 de ani, cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat utilizând abordarea MSCT a furnizat un răspuns clinic și patologic complet25 ]. În mod similar, s-au obținut răspunsuri clinice, radiologice și patologice complete la un pacient cu cancer mamar triplu negativ în stadiul IV tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă, precum și alte modalități de tratament [ 26].].

În abordarea susținută metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au metabolism neregulat și dependență crescută de glucoză [ 21-23 , 61-63 ]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament. În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64-66 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină internalizate ulterior de endocitoza mediată de receptor poate facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67-70]. În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori ai insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei (IGF) pe membranele lor celulare în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori ai insulinei [ 71 ] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 ]. Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai sensibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pe perioade mai lungi [ 73 ]. În plus, concentrația mai mică a insulinei și a receptorilor IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la supraviețuirea și rezultatele de răspuns mai mari decât se așteptau. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenică care scade nivelul glucozei din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice circulante. Deși dieta ketogenică a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul ei ca terapie pentru direcționarea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat abia recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au fost încurajatoare pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului [ 26 ,28-34 , 74-79 ]. Deși descoperirile unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase [ 80-82 ], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări, au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza în mod eficient cetone pentru combustibil [ 83-86 ], în schimb, pot avea efecte antitumorale [ 86-92 ].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale de glicoliză, un important contribuitor la reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și radioterapia [ 93 ] . Sinergismul dintre aceste terapii (dietă ketogenică, hipertermie, HBOT) [ 23 , 26 , 33-36 ] și eficacitatea lor în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 , 35-41 , 51-54]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. s-a administrat regim de chimioterapie cu carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 ]. Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT la un pacient cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV cu un răspuns remarcabil de bun [ 26 ].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile sub raportării tratamentului (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare cu pacienți cu NSCLC în stadiul IV. Este o altă limitare, care probabil nu permite suficientă putere pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupuri de risc. Prin urmare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și a primit tratamentul studiului; prin urmare, este puțin probabil să influențăm selecția. In orice caz,instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni mici, care servește în primul rând persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar fi putut afecta favorabil rezultatele clinice datorită, probabil, îmbunătățirii conformității pacienților. Prin urmare, din nou, generalizarea precaută a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire la populația generală de pacienți cu stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogenice, hipertermiei și HBOT nu ar da doar o idee despre conformitatea pacientului, în special pentru dieta ketogenică, dar ar arăta și lumina asupra potențialului mecanism unic și efectului fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o justificare la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul actual, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenică, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetări suplimentare și studii clinice comparative sunt justificate pentru a sprijini și standardiza acest nou protocol de tratament combinator, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat niciun potențial conflict de interese.

Referințe

  • Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raport mondial despre cancer. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 . [Google Scholar]
  • Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale privind cancerul, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 – 108 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Glassberg AB , Cornett P . Plămân: celule non-mici . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori. Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 – 475 . [Google Scholar]
  • Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ramalingam S , Belani C . Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici: progrese recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: de 5 – 13 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial al cancerului pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiect 4607, versiunea 60.0. [Google Scholar]
  • Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu de fază II a paclitaxelului și carboplatinei săptămânale la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2015 ; 75: 513 – 519 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancerul pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr , și colab. Studiu randomizat de fază III cu paclitaxel plus carboplatină versus vinorelbină plus cisplatină în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat non-cu celule mici: un studiu al grupului de oncologie din sud-vest . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastazat nonquamous . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dublet (chimio) vs chimioterapie ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC) cu expresie tumorală <1% PD-L1: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lopes G , Wu YL , Kudaba I și colab. Pembrolizumab (pembro) versus chimioterapie pe bază de platină (chimioterapie) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic cu scor PD-L1 proporțional al tumorii (TPS) ≥ 1%: Open-label, faza 3 KEYNOTE-042 studiu . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent non-cu celule mici . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Compararea a patru regimuri de chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiu farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului cu un program bisăptămânal la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat de fază II care a comparat carboplatina plus paclitaxelul săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici, studiul de grup 0801 din nordul Japoniei . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapia cu carboplatină și paclitaxel dublet săptămânal comparativ cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici nu: IFCT-0501 randomizat, studiu de fază 3 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în asociere cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar metastatic non-celular mic: o experiență unică de 10 ani . Sprijină cancerul de îngrijire. 2016 ; 24: 2119 – 2128 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: ce beneficii are celulele canceroase? Trends Biochem Sci. 2016 ; 41: 211 – 218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] . Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 . [Google Scholar]
  • Warburg O . Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (Etapa III – IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . JOP. 2015 ; 17: 36 – 41 . [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal local avansat (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 . [Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017 ; 9: e1445 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele maligne: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Rac Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenică inversează tiparele de exprimare a genelor și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Masko EM , Thomas JA , al doilea , Antonelli JA , și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA , și colab. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Gestionarea metabolică non-toxică a cancerului metastatic la șoareci VM: combinație nouă de dietă ketogenică, suplimentarea cetonică și oxigenoterapie hiperbară . Plus unu. 2015 ; 10: e0127407 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbar pentru cancerul pulmonar cu celule mici, cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009 ; 25: 160 – 167 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric combinată cu hipertermia ușoară pentru îmbunătățirea efectelor antitumorale ale carboplatinei . Int J hipertermie. 2015 ; 31: 643 – 648 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Xu MJ , Alberts DS . Potențierea citotoxicității analogului platinei prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Herman TS , Teicher BA , Chan V și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și al radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxelul săptămânal combinat cu hipertermia locală în terapia cancerului mamar recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Oncol Res Treat. 2004 ; 27: 385 – 388 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moyer HR , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J hipertermie. 2008 ; 24: 251 – 261 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab. editori. Principiile și practica oncologiei radiațiilor. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2003 . p. 699 – 735 . [Google Scholar]
  • Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Țintirea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistență la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , mușchi O , Hoeckel M . Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO. 2001 ; 18: 243 – 259 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Micromediul tumorii hipoxice, selecția pacientului și tratamente care modifică hipoxia . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Mayer A , Hockel M . Hipoxie tumorală și progresie malignă . Meth Enzymol. 2004 ; 381: 335 – 354 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Harrison L . Hipoxie tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspuns celular . Oncolog. 2004 ; 9: cu 4 – 9 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și exprimarea genelor la glioamele transplantate la șobolani nud . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab. Tratamentul hiperoxic induce tranziția mezenchimală-epitelială într-un model de adenocarcinom de șobolan . Plus unu. 2009 ; 4: e6381 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab. Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA . Rac Lett. 2004 ; 210: 35 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant de chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan . J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 ; 125: 85 – 95 ; discuție 95. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab. Oxigen hiperbar și tumori maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie . Med Sci Monit. 2005 ; 11: RA279 – RA289 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab. Oxigenarea hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab. RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: de la comitetul RECIST . Eur J Rac. 2016 ; 62: 132 – 137 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului; 2010 [citat 2018 23 iulie]. Disponibil de la: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm [Google Scholar]
  • Belani CP , Barstis J , Perry MC și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici, în stadiul IIIB sau IV, utilizând paclitaxel săptămânal și carboplatină, urmat de întreținere sau observare săptămânală de paclitaxel . JCO. 2003 ; 21: 2933 – 2939 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Belani CP , Ramalingam S , Perry MC și colab. Studiu randomizat, de fază III, al paclitaxelului săptămânal în combinație cu carboplatină comparativ cu administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, netratat anterior . JCO. 2008 ; 26: 468 – 473 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici în stadiul IIIB / IV, utilizând la fiecare 3 săptămâni versus paclitaxel / carboplatină săptămânal . Cancerul pulmonar Clin. 2006 ; 7: 338 – 343 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab. Urmărirea supraviețuirii pe termen lung a atezolizumab în asociere cu chimioterapie dublet pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Eur J Rac. 2018 ; 101: 114 – 122 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA . Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med. 2008 ; 49: 24S – 42S . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E . Defecte metabolice înnăscute și dobândite în cancer . J Mol Med. 2011 ; 89: 213 – 220 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bayley JP , Devilee P . Efectul Warburg în 2012 . Curr Opin Oncol. 2012 ; 24: 62 – 67 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Shinitzky M , Henkart P . Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale . Int Rev Cytol. 1979 ; 60: 121 – 147 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA . Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic . Theor Biol Med Model. 2010 ; 7: 2 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA . Caracteristicile transportului pe membrană al metotrexatului de către celule cultivate de cancer de sân uman . Biochem Pharmacol. 1981 ; 30: 1537 – 1542 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab. Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat psoralen fotoactivabil conjugat cu insulină . Biochem Biophys Res Commun. 1986 ; 141: 502 – 509 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M , și colab. O nouă abordare a detectării autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă internalizarea insulinei în celulele umane . Diabet. 1984 ; 33: 1051 – 1054 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab. Insulina: potențial purtător pentru enzime și medicamente . Ştiinţă. 1984 ; 223: 1304 – 1306 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jeffcoat R . Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acesteia în ficatul mamiferelor . Eseuri Biochem. 1979 ; 15: 1 – 36 . [PubMed][Google Scholar]
  • Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab. Conținut ridicat de receptor de insulină în cancerul de sân uman . J Clin Invest. 1990 ; 86: 1503 – 1510 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yee D . Factorii de creștere asemănători insulinei și cancerul de sân sunt revizuite . Tratamentul pentru cancerul de sân. 1998 ; 47: 197 – 199 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gross GE , Boldt DH , Osborne CK . Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman . Cancer Res. 1984 ; 44: 3570 – 3575 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Toth C , Clemens Z . Întreruperea progresiei cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 . [Google Scholar]
  • Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Lond). 2011 ; 8: 54 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent . Int J Oncol. 2014 ; 44: 1843 – 1852 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN . Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogenice pentru gestionarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: despre originea, gestionarea și prevenirea cancerului. Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc ; 2012 . [Crossref][Google Scholar]
  • Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab. Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate dietetic la 10 pacienți . Nutriție. 2012 ; 28: 1,028 – 1035 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol. 2014 ; 117: 125 – 131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D , și colab. Utilizarea corpului cetonic determină creșterea tumorii și metastaza . Ciclul celulei. 2012 ; 11: 3964 – 3971 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel A și colab. Cetonele și lactatul măresc „tulpina” celulelor canceroase, recurența conducătoare, metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân: realizarea unui medicament personalizat prin Metabolo-Genomics . Ciclul celulei. 2011 ; 10: 1271 – 1286 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale utilizează metabolismul mitocondrial oxidativ . Ciclul celulei. 2010 ; 9: 3506 – 3514 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Tisdale MJ , Brennan RA . Pierderea acetoacetatului coenzima O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Br J Rac. 1983 ; 47: 293 – 297 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab. Efectele inhibitoare ale creșterii corpului cetonic, monoacetoacetina, asupra celulelor cancerului gastric uman cu deficit de succinil-CoA: deficit de 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) . Anticancer Res. 2004 ; 24: 2213 – 2217 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental . Cancer BMC. 2011 ; 11: 315 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg. 2009 ; 44: 212 – 216 . discuția 216. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab. Efectele antitumorale ale dietelor ketogenice la șoareci: o meta-analiză . Plus unu. 2016 ; 11: e0155050 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci. 1979 ; 57: 529 – 539 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Arnold P și colab. Suplimentarea cu cetonă scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic . Int J Rac. 2014 ; 135: 1711 – 1720 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab. Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . Plus unu. 2012 ; 7: e36197 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab. 2015 ; 3: 3 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Woolf EC , Scheck AC . Dieta ketogenică pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res. 2015 ; 56: de 5 – de 10 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017 ; 14:19 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]

Lecturi suplimentare 

Inactivarea termică a virusului SARS COVID-2: Sunt inhalările cu abur un tratament potențial?

Giancarlo la Marca a b Jacopo Barp cStefano Frenos dAlessandro Mugelli eLuisa Galli f gElisa Calistri g hGiacomo Biasucci iSalvatore De Masi jRenzo Guerrini e k

https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118801

Obțineți drepturi și conținut

Repere

Apariția pandemiei SARS-CoV-2

Măsuri de prevenire

Inhalări cu abur

Profesioniști din domeniul sănătății asimptomatici sau pauci-simptomatici

Abstract

fundal

Apariția pandemiei SARS-CoV-2 a supărat sistemele de sănătate din întreaga lume și a provocat pierderi și costuri nemăsurate. 

Metode și constatări

Structura proteică externă virusului este principala țintă care poate duce în cele din urmă la reducerea sau blocarea replicării sale în căile respiratorii superioare. Am dezvoltat un protocol bazat pe cicluri repetate de inhalare cu abur care vizează reducerea riscului de progresie la infecție completă, dacă este efectuat la scurt timp după contagiune. Protocolul a fost utilizat într-un studiu deschis unic monocentric pe zece profesioniști din domeniul sănătății asimptomatici sau pauci-simptomatici infectați.

Concluzii

Rezultatele promițătoare pe care le-am obținut cu această procedură ușor accesibilă, neinvazivă și ieftină ar trebui să inducă studii controlate

1. Introducere

Noul coronavirus (SARS-CoV-2) care cauzează COVID-19 este un virus ARN acoperit cu o capsidă și o peri-capsidă traversată de structuri glicoproteice. Structura proteică externă, care atacă celulele umane, este o țintă potențială a intervențiilor terapeutice împotriva replicării virusului în căile respiratorii.

Deoarece temperatura ridicată poate provoca denaturarea ireversibilă a proteinelor și pierderea infectivității SARS CoV și SARS CoV-2 a fost obținută după încălzirea la 56 ° C timp de 15 și 30 de minute în mediu lichid respectiv [ [1] ,  [2] ,  [3] ] , am proiectat un protocol simplu care vizează deteriorarea capsidei SARS-CoV-2 prin cicluri de inhalare a aburului. Deși consecințele amenințătoare ale COVID 19 infecții a îndreptat atenția spre abordari medicale medicale stabilite solid, ediția din Farmacopeea Europeană VI citează , de asemenea , inhalatii cu abur ca o procedură pentru tratarea bolilor respiratorii 4]. Pe baza acestor sugestii, am stabilit un studiu de intervenție deschis, monocentric, cu obiectivul limitat de a înscrie până la 10 profesioniști din domeniul sănătății asimptomatici sau pauci-simptomatici la care RN-tamponul a dezvăluit o infecție cu SARS-CoV-2. Protocolul de studiu a constat în expunerea mucoaselor căilor respiratorii la aburul umidificat prin inhalarea aburului timp de cel puțin 20 de minute (5 cicluri de 4 minute) în decurs de 1 oră timp de cel puțin 4 zile consecutive. Reducerea rezultată a vărsării virale a fost măsurată prin PCR în timp real pe auto-eșantionarea tamponului rino-faringian (RN) [ 5 ] la 24 de ore după fiecare ciclu de tratament.

2. Pacienți și metode

Acest studiu de intervenție deschis unic-centric a avut obiectivul limitat de a înscrie până la 10 adulți la care RN-tampon (eSwab, Copan, Italia) a dezvăluit o infecție SARS-CoV-2 în timpul unui screening sistematic al profesioniștilor din domeniul sănătății (medici, MD; asistente medicale pediatrice, PN) care lucrează activ la Spitalul Universitar Meyer pentru Copii din Florența, examinate consecutiv în perioada martie-aprilie 2020.

Protocolul a fost propus primilor 10 profesioniști din domeniul sănătății asimptomatici sau pauci-simptomatici (până la 2-3 simptome ușoare până la moderate) (7 PN și 3 MD) cu un tampon RN pozitiv (criterii de incluziune), care le oferă consimțământul informat, protocolul instrucțiuni plus un tutorial video și un formular pentru înregistrarea simptomelor și respectarea protocolului. Am stabilit ca criterii de excludere pentru înscriere un istoric de alergii preexistente și / sau astm, terapii medicamentoase în curs împotriva SARS-CoV-2 și indivizi cu simptome multiple în concordanță cu infecția COVID.

Protocolul de studiu a constat în expunerea mucoaselor căilor respiratorii la aburul umidificat prin inhalare timp de cel puțin 20 min (4 cicluri de 5 min sau 5 cicluri de 4 min) în decurs de 1 oră, cu o temperatură menținută între 55 și 65 ° C în primele 4 / 5 minute după inițierea fierberii apei (măsurători experimentale în triplicat). Pacientului i s-a cerut să drapă prosopul peste cap, coborând spre aburul fierbinte până la aproximativ 25-30 cm de apă.

Rezultatul principal a fost o reducere a vărsării virale după 4 zile (cel puțin 6 valori ale pragului de ciclu măsurate cu RT-PCR) și rezultatul secundar eliminarea completă a virusului după protocolul de 4 zile.

Șapte din 10 subiecți au îndeplinit criteriile de includere (nr. 1-7). Subiectul 8 (PN) declarat alergic; subiectul 9 (MD), după ce a urmat protocolul timp de trei zile, a raportat că a început și tratamentul cu hidroxiclorochină și azytromicină încă din ziua 1; subiectul 10 (PN) a manifestat mai mult de trei simptome, auto-raportate ca fiind de la moderate la severe, ceea ce a indicat probabil creșterea virală exponențială activă. Deși nu îndeplinesc criteriile de includere, acești trei indivizi au cerut să adere la protocol în același timp, pe baza simplității sale și a beneficiilor potențiale. Rezultatele lor vor fi tratate separat.

3. Rezultate

Din 1292 de profesioniști din domeniul sănătății selectați, primii 10 cu un tampon cu RN-SARS-CoV-2 pozitiv au fost înscriși în studiu. Vârsta medie a celor 7 pacienți (6 femei) care au finalizat protocolul a fost de 44,4 (SD 12,1) ani. Un pacient (nr. 5) a fost asimptomatic înainte și după protocol, cinci au prezentat unul sau două simptome ușoare, inclusiv tuse uscată (1/5), durere în gât (1/5), cefalee (1/5), anosmie (2 / 5), ageusia (2/5), oboseală (2/5), durere / durere musculară (1/5) și congestie nazală (1/5). Un pacient (nr. 4) a raportat dureri de cap moderate și dureri musculare generalizate. Toți cei 6 pacienți cu simptome au raportat îmbunătățiri clinice la sfârșitul protocolului: trei au raportat că au fost eliminați de toate simptomele; 2 au declarat animie persistentă și ageuzie; unul a raportat dureri musculare ușoare și congestie nazală. Toți cei șapte pacienți au obținut ambele rezultate,testare negativă după prima zi de inhalare cu abur (4 tampoane RN consecutive). Toți au fost rugați să își evalueze negativitatea la 3-5 zile după încheierea protocolului (Fig. 1 A – C).

Fig. 1

Pacientul 8 (PN, 39 de ani, alergic) a prezentat dureri de cap ușoare și congestie nazală, ambele rezolvate la sfârșitul studiului, după trei inhalări cu abur în ziua 1 (5 + 3 + 3 min), trei în ziua 2 ( 5 + 5 + 3 min), două în ziua 3 (5 + 4 min), trei în ziua 4 (3 + 3+ 3 min). Un prim tampon negativ după prima sesiune a fost urmat de o nouă pozitivitate slabă după 3 zile. Acest pacient a oprit protocolul în ziua 5 și a suferit un tampon suplimentar în ziua 10, care a rezultat negativ ( Fig. 1 D).

Pacientul 9 (MD, 36 de ani) a raportat oboseală moderată, dureri de cap și dureri musculare ușoare. În a treia zi a protocolului, această pacientă a început hidroxiclorochina (HC) și azytromicina (AZ) (timp de 9 zile și, respectiv, 3 zile), ceea ce a dus la eliminarea ei din studiul nostru. Această doamnă a continuat protocolul de inhalare cu abur până la eliminarea completă în ziua 5, deoarece a simțit că simptomele ei au fost ușurate. Din ziua 6 a raportat congestie nazală, dureri musculare / osoase, anosmie progresivă și ageuzie, care s-au diminuat până în ziua 11. Inhalarea cu abur a fost oprită în ziua 12. Toate tampoanele din timpul protocolului experimental au rezultat pozitive ( Fig. 1 E), în timp ce tampoanele suplimentare în zilele 15 și 17 au dat rezultate negative.

Pacientul 10 (PN, 38 de ani) a fost testat pozitiv la primul tampon, la 13 zile după contactul strâns cu un individ cunoscut, simptomatic. Când i s-a cerut să participe la studiu, acest pacient a raportat dureri musculare moderate, oboseală, congestie nazală, sinuzită, anosmie, hipogeuzie și durere în gât, cu 4 zile de febră (> 38 ° C) imediat înainte de tamponul oficial. Toate tampoanele din timpul protocolului de studiu au fost pozitive ( Fig. 1 F). Această doamnă a continuat protocolul de inhalare cu abur, pe care l-a motivat cu un efect benefic asupra simptomelor (clearance complet în ziua 10). Trei tampoane suplimentare în zilele 8, 9 și 10 au fost negative ( Fig. 1 F).

4. Discutie

Modelul lui Lowff demonstrează că ridicarea temperaturii mucoasei la 43 ° C timp de trei perioade de câte 30 de minute fiecare, la intervale de două ore, blochează replicarea rinovirusurilor după inocularea virusului6 , 7 ]. Deoarece SARS-COV-2 s-a dovedit a fi termolabil în mediu lichid [ 3], am emis ipoteza procedurii noastre, dacă ar fi efectuată la scurt timp după contagiune, ar reduce riscul de progresie la infecție complet suflată. Cu toate acestea, contagia apare cel mai adesea fără să știe, ceea ce nu permite o procedură preventivă în timp util, cu excepția cazului în care este efectuată în mod sistematic la persoanele cu risc (de exemplu, profesioniștii din domeniul sănătății care lucrează în unitățile COVID sau personalul în contact cu publicul). Deși aplicarea modelului Lowff în beneficiul indivizilor pre-simptomatici și netestați ar fi nerealistă într-un context pandemic, am emis ipoteza că ar fi în continuare eficientă în reducerea încărcăturii virale la indivizii asimptomatici sau pauci-simptomatici care au un test pozitiv la RN-tampon și sunt ambii potențiali infecțiosi și cu risc de agravare a simptomelor.

Cu toate acestea, studiile controlate ale inhalărilor repetate de abur la 43 ° C pentru tratamentul virusurilor căilor respiratorii au generat rezultate controversate [ 8 , 9]. Pe de altă parte, popularul remediu „bunica” este aplicat în mod variabil și implică adesea o procedură de inhalare cu abur „dintr-o singură lovitură”, expunând mucoasele căilor respiratorii superioare pentru o perioadă scurtă de timp la o temperatură necontrolată. Niciuna dintre abordări nu poate fi eficientă, totuși, deoarece ciclurile repetate la temperatură mai mare au șanse mai mari de a slăbi sau a opri răspândirea virusului. Micul nostru studiu sugerează că un protocol bazat pe cicluri de inhalare a aburului la temperatura de 55-65 ° C ar putea fi într-adevăr benefic în oprirea infecției cu virusul SARS-CoV-2 în mucoasele căilor respiratorii superioare în timpul etapelor inițiale ale infecției și, eventual, în prevenirea răspândirii ulterioare. Ar putea fi de asemenea util la subiecții pauci-simptomatici în ultima perioadă de infecție, când sistemul imunitar este deja activ împotriva virusului, dar prezența acestuia este încă detectabilă în tractul respirator superior. Deoarece aburul nu poate ajunge la arborele bronșic, bronhiile și plămânii, este puțin probabil ca acesta să fie benefic odată ce infecția a ajuns la nivelul mucoasei căilor respiratorii interne profunde.

Observația noastră este doar preliminară, are limitări evidente și efectele benefice pe care le-am observat au nevoie de confirmare într-un studiu controlat. În plus, procedurile de auto-tamponare, deși sunt permise oficial în liniile directoare interimare pentru colectarea, manipularea și testarea eșantioanelor clinice de la persoanele afectate de COVID-19 [ 5 ], sunt o sursă potențială de prejudecată, pe care am încercat să o limităm, solicitând aleatoriu 3/10 subiecți (nr. 1, 4 și 10) să se auto-tamponeze înainte de a începe procedurile de protocol. Este posibilă o remisie spontană a virusului la 24 de ore după începerea tratamentului, dar puțin probabil pentru toți cei 7 pacienți înrolați.

În cele din urmă, protocolul nu poate fi menit să conducă la eradicarea virusului din corp, deoarece procedura de inhalare a aburului poate ajunge doar pe căile respiratorii superioare. Cu toate acestea, ciclurile de inhalare a aburului propuse sunt sigure (cu condiția să se utilizeze îngrijirea împotriva posibilelor arsuri, în special la copii), ieftine și ușor auto-gestionate. Această abordare simplă, testată doar într-un eșantion mic și într-o populație părtinitoare, ar putea ajuta la ameliorarea consecințelor infecției cu SARS-CoV-2, dacă este aplicată la începutul persoanelor cu risc în orice condiții de asistență medicală, în special în țările cu venituri mici cu acces limitat spitale echipate sau unități de terapie intensivă. Dovada neechivocă a eficacității ar necesita un studiu controlat la scară mai mare.

În cazul în care observațiile noastre preliminare vor fi confirmate, protocolul ar putea fi utilizat împotriva COVID19 sau a altor infecții virale utilizând măști vapotherm, unde temperatura, timpul de expunere și dimensiunea particulelor de abur pot fi setate și monitorizate.

Aprobarea comitetului de etică

Studiul a fost aprobat de Comitetul de Etică al Spitalului Universitar Meyer pentru Copii pe 19/03/2020. Numărul oficial al protocolului este 04/2020.

Rolul sursei de finanțare

Declarăm sursa nefinanțării.

Declarație de interes concurent

Declarăm interese neconcurente.

Mulțumiri

Apreciem sprijinul și vitejia tehnicienilor din Laboratorul de Imunologie, a Spitalului de Copii Meyer în furnizarea de analize de tampon și a Dr. Kathleen McGreevy pentru sugestiile sale.

Referințe

[1] Primele date despre stabilitatea și rezistența coronavirusului SARS compilate de membrii rețelei de laborator OMS https://www.who.int/csr/sars/survival_2003_05_04/en Google Scholar [2] KH Chan, JS Peiris, SY Lam,  și colab. Efectele temperaturii și umidității relative asupra viabilității coronavirusului SARS Adv. Virol. (2011),  10.1155 / 2011/734690 Google Scholar [3] AWH Chin, JTS Chu, MRA Perera  și colab. Stabilitatea SARS-CoV-2 în diferite condiții de mediu Lancet Microbe (2020),  10.1016 / S2666-5247 (20) 30003-3 publicat online 02 aprilie Google Scholar [4] Farmacopeea Europeană 6.0http://www.uspbpep.com/ep60/preparations%20for%20inhalation%200671e.pdf Google Scholar [5] Liniile directoare intermediare pentru colectarea, manipularea și testarea eșantioanelor clinice de la persoane pentru boala coronavirus 2019 (COVID-19) https: //www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/guidelines-clinical-specimens.html Google Scholar [6] A. Yerushalmi, S. Karman, A. Lwoff Tratamentul rinitei alergice perene prin hipertermie locală PNAS, 79 (1982), pp. 4766-4769,  10.1073 / pnas.79.15.4766 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [7] A. Yerushalmi, A. Lwoff Tratamentul corizei infecțioase și al rinitei alergice persistente cu termoterapieCR Seances Acad. Știință. D, 291 (1980), pp. 957-959 Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [8] D. Tyrrell, I. Barrow, J. Arthur Hipertermia locală beneficiază de răcelile comune naturale și experimentale BMJ, 298 (1989), pp. 1280 -1283 Record CrossRef View în Scopus Google Scholar [9] JO Hendley, RD Abbott, PP Beasley, JM Gwaltney Jr. Efectul inhalării aerului fierbinte umidificat asupra infecției experimentale cu rinovirus JAMA, 271 (1994), pp. 1112-1113 CrossRef View Înregistrați în Scopus Google Scholar View Abstract

Deoarece temperatura ridicată poate provoca denaturarea ireversibilă a proteinelor și pierderea infectivității SARS CoV și SARS CoV-2 a fost obținută după încălzirea la 56 ° C timp de 15 și 30 de minute în mediu lichid respectiv [ [1] ,  [2] ,  [3] ] , am proiectat un protocol simplu care vizează deteriorarea capsidei SARS-CoV-2 prin cicluri de inhalare a aburului. Deși consecințele amenințătoare ale COVID 19 infecții a îndreptat atenția spre abordari medicale medicale stabilite solid, ediția din Farmacopeea Europeană VI citează , de asemenea , inhalatii cu abur ca o procedură pentru tratarea bolilor respiratorii [ 4]. Pe baza acestor sugestii, am stabilit un studiu de intervenție deschis, monocentric, cu obiectivul limitat de a înscrie până la 10 profesioniști din domeniul sănătății asimptomatici sau pauci-simptomatici la care RN-tamponul a dezvăluit o infecție cu SARS-CoV-2. Protocolul de studiu a constat în expunerea mucoaselor căilor respiratorii la aburul umidificat prin inhalarea aburului timp de cel puțin 20 de minute (5 cicluri de 4 minute) în decurs de 1 oră timp de cel puțin 4 zile consecutive. Reducerea rezultată a vărsării virale a fost măsurată prin PCR în timp real pe auto-eșantionarea tamponului rino-faringian (RN) [ 5 ] la 24 de ore după fiecare ciclu de tratament.

2. Pacienți și metode

Acest studiu de intervenție deschis unic-centrat a avut obiectivul limitat de a înscrie până la 10 adulți la care RN-tampon (eSwab, Copan, Italia) a dezvăluit o infecție SARS-CoV-2 în timpul unui screening sistematic al profesioniștilor din domeniul sănătății (medici, MD; asistente medicale pediatrice, PN) care lucrează activ la Spitalul Universitar Meyer pentru Copii din Florența, examinate consecutiv în perioada martie-aprilie 2020.

Protocolul a fost propus primilor 10 profesioniști din domeniul sănătății asimptomatici sau pauci-simptomatici (până la 2-3 simptome ușoare până la moderate) (7 PN și 3 MD) cu un tampon RN pozitiv (criterii de incluziune), care le oferă consimțământul informat, protocolul instrucțiuni plus un tutorial video și un formular pentru înregistrarea simptomelor și respectarea protocolului. Am stabilit ca criterii de excludere pentru înscriere un istoric de alergii preexistente și / sau astm, terapii medicamentoase în curs împotriva SARS-CoV-2 și indivizi cu simptome multiple în concordanță cu infecția COVID.

Protocolul de studiu a constat în expunerea mucoaselor căilor respiratorii la aburul umidificat prin inhalare timp de cel puțin 20 min (4 cicluri de 5 min sau 5 cicluri de 4 min) în decurs de 1 oră, cu o temperatură menținută între 55 și 65 ° C în primele 4 / 5 minute după inițierea fierberii apei (măsurători experimentale în triplicat). Pacientului i s-a cerut să drapă prosopul peste cap, coborând spre aburul fierbinte până la aproximativ 25-30 cm de apă.

Rezultatul principal a fost o reducere a vărsării virale după 4 zile (cel puțin 6 valori ale pragului de ciclu măsurate cu RT-PCR) și rezultatul secundar eliminarea completă a virusului după protocolul de 4 zile.

Șapte din 10 subiecți au îndeplinit criteriile de includere (nr. 1-7). Subiectul 8 (PN) declarat alergic; subiectul 9 (MD), după ce a urmat protocolul timp de trei zile, a raportat că a început și tratamentul cu hidroxiclorochină și azytromicină încă din ziua 1; subiectul 10 (PN) a manifestat mai mult de trei simptome, auto-raportate ca fiind de la moderate la severe, ceea ce a indicat probabil creșterea virală exponențială activă. Deși nu îndeplinesc criteriile de includere, acești trei indivizi au cerut să adere la protocol în același timp, pe baza simplității sale și a beneficiilor potențiale. Rezultatele lor vor fi tratate separat.

3. Rezultate

Din 1292 de profesioniști din domeniul sănătății selectați, primii 10 cu un tampon cu RN-SARS-CoV-2 pozitiv au fost înscriși în studiu. Vârsta medie a celor 7 pacienți (6 femei) care au finalizat protocolul a fost de 44,4 (SD 12,1) ani. Un pacient (nr. 5) a fost asimptomatic înainte și după protocol, cinci au prezentat unul sau două simptome ușoare, inclusiv tuse uscată (1/5), durere în gât (1/5), cefalee (1/5), anosmie (2 / 5), ageusia (2/5), oboseală (2/5), durere / durere musculară (1/5) și congestie nazală (1/5). Un pacient (nr. 4) a raportat dureri de cap moderate și dureri musculare generalizate. Toți cei 6 pacienți cu simptome au raportat îmbunătățiri clinice la sfârșitul protocolului: trei au raportat că au fost eliminați de toate simptomele; 2 au declarat animie persistentă și ageuzie; unul a raportat dureri musculare ușoare și congestie nazală. Toți cei șapte pacienți au obținut ambele rezultate,testare negativă după prima zi de inhalare cu abur (4 tampoane RN consecutive). Toți au fost rugați să își evalueze negativitatea la 3-5 zile după încheierea protocolului (Fig. 1 A – C).

Fig. 1

Pacientul 8 (PN, 39 de ani, alergic) a prezentat dureri de cap ușoare și congestie nazală, ambele rezolvate la sfârșitul studiului, după trei inhalări cu abur în ziua 1 (5 + 3 + 3 min), trei în ziua 2 ( 5 + 5 + 3 min), două în ziua 3 (5 + 4 min), trei în ziua 4 (3 + 3+ 3 min). Un prim tampon negativ după prima sesiune a fost urmat de o nouă pozitivitate slabă după 3 zile. Acest pacient a oprit protocolul în ziua 5 și a suferit un tampon suplimentar în ziua 10, care a rezultat negativ ( Fig. 1 D).

Pacientul 9 (MD, 36 de ani) a raportat oboseală moderată, dureri de cap și dureri musculare ușoare. În a treia zi a protocolului, această pacientă a început hidroxiclorochina (HC) și azytromicina (AZ) (timp de 9 zile și, respectiv, 3 zile), ceea ce a dus la eliminarea ei din studiul nostru. Această doamnă a continuat protocolul de inhalare cu abur până la eliminarea completă în ziua 5, deoarece a simțit că simptomele ei au fost ușurate. Din ziua 6 a raportat congestie nazală, dureri musculare / osoase, anosmie progresivă și ageuzie, care s-au diminuat până în ziua 11. Inhalarea cu abur a fost oprită în ziua 12. Toate tampoanele din timpul protocolului experimental au rezultat pozitive ( Fig. 1 E), în timp ce tampoanele suplimentare în zilele 15 și 17 au dat rezultate negative.

Pacientul 10 (PN, 38 de ani) a fost testat pozitiv la primul tampon, la 13 zile după contactul strâns cu un individ cunoscut, simptomatic. Când i s-a cerut să participe la studiu, acest pacient a raportat dureri musculare moderate, oboseală, congestie nazală, sinuzită, anosmie, hipogeuzie și durere în gât, cu 4 zile de febră (> 38 ° C) imediat înainte de tamponul oficial. Toate tampoanele din timpul protocolului de studiu au fost pozitive ( Fig. 1 F). Această doamnă a continuat protocolul de inhalare cu abur, pe care l-a motivat cu un efect benefic asupra simptomelor (clearance complet în ziua 10). Trei tampoane suplimentare în zilele 8, 9 și 10 au fost negative ( Fig. 1 F).

4. Discutie

Modelul lui Lowff demonstrează că ridicarea temperaturii mucoasei la 43 ° C timp de trei perioade de câte 30 de minute fiecare, la intervale de două ore, blochează replicarea rinovirusurilor după inocularea virusului [ 6 , 7 ]. Deoarece SARS-COV-2 s-a dovedit a fi termolabil în mediu lichid [ 3], am emis ipoteza procedurii noastre, dacă ar fi efectuată la scurt timp după contagiune, ar reduce riscul de progresie la infecție complet suflată. Cu toate acestea, contagia apare cel mai adesea fără să știe, ceea ce nu permite o procedură preventivă în timp util, cu excepția cazului în care este efectuată în mod sistematic la persoanele cu risc (de exemplu, profesioniștii din domeniul sănătății care lucrează în unitățile COVID sau personalul în contact cu publicul). Deși aplicarea modelului Lowff în beneficiul indivizilor pre-simptomatici și netestați ar fi nerealistă într-un context pandemic, am emis ipoteza că ar fi în continuare eficientă în reducerea încărcăturii virale la indivizii asimptomatici sau pauci-simptomatici care au un test pozitiv la RN-tampon și sunt ambii potențiali infecțioase și cu risc de agravare a simptomelor.

Cu toate acestea, studiile controlate ale inhalărilor repetate de abur la 43 ° C pentru tratamentul virusurilor căilor respiratorii au generat rezultate controversate [ 8 , 9]. Pe de altă parte, popularul remediu „bunica” este aplicat în mod variabil și implică adesea o procedură de inhalare cu abur „dintr-o singură lovitură”, expunând mucoasele căilor respiratorii superioare pentru o perioadă scurtă de timp la o temperatură necontrolată. Niciuna dintre abordări nu poate fi eficientă, totuși, deoarece ciclurile repetate la temperatură mai mare au șanse mai mari de a slăbi sau a opri răspândirea virusului. Micul nostru studiu sugerează că un protocol bazat pe cicluri de inhalare a aburului la temperatura de 55-65 ° C ar putea fi într-adevăr benefic în oprirea infecției cu virusul SARS-CoV-2 în mucoasele căilor respiratorii superioare în timpul etapelor inițiale ale infecției și, eventual, în prevenirea răspândirii ulterioare. Ar putea fi de asemenea util la subiecții pauci-simptomatici în ultima perioadă de infecție, când sistemul imunitar este deja activ împotriva virusului, dar prezența acestuia este încă detectabilă în tractul respirator superior.Deoarece aburul nu poate ajunge la arborele bronșic, bronhiile și plămânii, este puțin probabil ca acesta să fie benefic odată ce infecția a ajuns la nivelul mucoasei căilor respiratorii interne profunde.

Observația noastră este doar preliminară, are limitări evidente și efectele benefice pe care le-am observat au nevoie de confirmare într-un studiu controlat. În plus, procedurile de auto-tamponare, deși sunt permise oficial în liniile directoare interimare pentru colectarea, manipularea și testarea eșantioanelor clinice de la persoanele afectate de COVID-19 [ 5 ], sunt o sursă potențială de prejudecată, pe care am încercat să o limităm, solicitând aleatoriu 3/10 subiecți (nr. 1, 4 și 10) să se auto-tamponeze înainte de a începe procedurile de protocol. Este posibilă o remisie spontană a virusului la 24 de ore după începerea tratamentului, dar puțin probabil pentru toți cei 7 pacienți înrolați.

În cele din urmă, protocolul nu poate fi menit să conducă la eradicarea virusului din corp, deoarece procedura de inhalare a aburului poate ajunge doar pe căile respiratorii superioare. Cu toate acestea, ciclurile de inhalare a aburului propuse sunt sigure (cu condiția să se utilizeze îngrijirea împotriva posibilelor arsuri, în special la copii), ieftine și ușor auto-gestionate. Această abordare simplă, testată doar într-un eșantion mic și într-o populație părtinitoare, ar putea ajuta la ameliorarea consecințelor infecției cu SARS-CoV-2, dacă este aplicată la începutul persoanelor cu risc în orice condiții de asistență medicală, în special în țările cu venituri mici cu acces limitat spitale echipate sau unități de terapie intensivă. Dovada neechivocă a eficacității ar necesita un studiu controlat la scară mai mare.

În cazul în care observațiile noastre preliminare vor fi confirmate, protocolul ar putea fi utilizat împotriva COVID19 sau a altor infecții virale utilizând măști vapotherm, unde temperatura, timpul de expunere și dimensiunea particulelor de abur pot fi setate și monitorizate.

Aprobarea comitetului de etică

Studiul a fost aprobat de Comitetul de Etică al Spitalului Universitar Meyer pentru Copii pe 19/03/2020. Numărul oficial al protocolului este 04/2020.

Rolul sursei de finanțare

Declarăm sursa nefinanțării.

Declarație de interes concurent

Declarăm interese neconcurente.

Mulțumiri

Apreciem sprijinul și vitejia tehnicienilor din Laboratorul de Imunologie, a Spitalului de Copii Meyer în furnizarea de analize de tampon și a Dr. Kathleen McGreevy pentru sugestiile sale.

Referințe

[1] Primele date despre stabilitatea și rezistența coronavirusului SARS compilate de membrii rețelei de laborator OMS https://www.who.int/csr/sars/survival_2003_05_04/en Google Scholar [2] KH Chan, JS Peiris, SY Lam,  și colab. Efectele temperaturii și umidității relative asupra viabilității coronavirusului SARS Adv. Virol. (2011),  10.1155 / 2011/734690 Google Scholar [3] AWH Chin, JTS Chu, MRA Perera  și colab. Stabilitatea SARS-CoV-2 în diferite condiții de mediu Lancet Microbe (2020),  10.1016 / S2666-5247 (20) 30003-3 publicat online 02 aprilie Google Scholar [4] Farmacopeea Europeană 6.0http://www.uspbpep.com/ep60/preparations%20for%20inhalation%200671e.pdf Google Scholar [5] Liniile directoare intermediare pentru colectarea, manipularea și testarea eșantioanelor clinice de la persoane pentru boala coronavirus 2019 (COVID-19) https: //www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/guidelines-clinical-specimens.html Google Scholar [6] A. Yerushalmi, S. Karman, A. Lwoff Tratamentul rinitei alergice perene prin hipertermie locală PNAS, 79 (1982), pp. 4766-4769,  10.1073 / pnas.79.15.4766 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [7] A. Yerushalmi, A. Lwoff Tratamentul corizei infecțioase și al rinitei alergice persistente cu termoterapieCR Seances Acad. Știință. D, 291 (1980), pp. 957-959 Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [8] D. Tyrrell, I. Barrow, J. Arthur Hipertermia locală beneficiază de răcelile comune naturale și experimentale BMJ, 298 (1989), pp. 1280 -1283 Record CrossRef View în Scopus Google Scholar [9] JO Hendley, RD Abbott, PP Beasley, JM Gwaltney Jr. Efectul inhalării aerului fierbinte umidificat asupra infecției experimentale cu rinovirus JAMA, 271 (1994), pp. 1112-1113 CrossRef View Înregistrați în Scopus Google Scholar View Abstract

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S002432052031554X

Un studiu asupra infecțiozității purtătorilor SARS-CoV-2 asimptomatici

Logo-ul pheelsevier

Respir Med . 2020 13 mai: 106026.doi:  10.1016 / j.rmed.2020.106026 [Epub înainte de imprimare]PMCID: PMC7219423PMID: 32405162

Un studiu asupra infecțiozității purtătorilor SARS-CoV-2 asimptomatici

Ming Gao , o, *, Lihui Yang , b, Xuefu Chen , Yiyu Deng , Shifang Yang , Hanyi Xu , Zixing Chen , e și Xinglin Gao eInformații autor Articolul note Drepturi de autor și licență Disclaimer

Date asociate

Materiale suplimentareMergi la:

Abstract

fundal

Un focar continuu de boală coronavirus 2019 (COVID-19) s-a răspândit în întreaga lume. Este discutabil dacă purtătorii de virus COVID-19 asimptomatici sunt contagioși. Prezentăm aici un caz al pacientului asimptomatic și prezentăm caracteristicile clinice ale 455 de contacte, care are ca scop studierea infecțiozității purtătorilor asimptomatici.

Material si metode

455 de contacte care au fost expuse la purtătorul de virus COVID-19 asimptomatic au devenit subiectul cercetării noastre. Aceștia au fost împărțiți în trei grupuri: 35 de pacienți, 196 de membri ai familiei și 224 de angajați ai spitalului. Le-am extras informațiile epidemiologice, înregistrările clinice, rezultatele examinărilor auxiliare și programele terapeutice.

Rezultate

Durata mediană de contact pentru pacienți a fost de patru zile și aceea pentru membrii familiei a fost de cinci zile. Bolile cardiovasculare au reprezentat 25% în rândul bolilor originale ale pacienților. În afară de personalul spitalului, atât pacienții, cât și membrii familiei au fost izolați medical. În timpul carantinei, șapte pacienți plus un membru al familiei au apărut noi simptome respiratorii, unde febra a fost cea mai frecventă. analizele de sânge în majoritatea contactelor s-au situat într-un interval normal. Toate imaginile CT nu prezentau niciun semn de infecție cu COVID-19. Nu a fost detectată nicio infecție severă acută cu sindromul respirator coronavirus 2 (SARS-CoV-2) la 455 de contacte prin testul acidului nucleic.

Concluzie

În rezumat, toate cele 455 de contacte au fost excluse din infecția SARS-CoV-2 și concluzionăm că infecțiozitatea unor transportatori SARS-CoV-2 asimptomatici ar putea fi slabă.

Cuvinte cheie: SARS-CoV-2, Transportator asimptomatic, Contacte, Infectivitate

Abrevieri: COVID-19, Boala Coronavirus 2019; SARS-CoV-2, sindrom respirator acut sever coronavirus 2; CHD, boli cardiace congenitale; EDOU, unitate de observare a departamentului de urgență; ED, departamentul de urgență; CT, tomografie computerizată; RT-PCR, Reacție inversă de reacție în lanț a polimerazei; GCDC, Centrul de control și prevenire a bolilor din Guangzhou; CDC, Centrul chinez pentru controlul și prevenirea bolilor; IQR, intervale interquartile; EIP, echipament individual de protecțieMergi la:

1. Introducere

Apariția bolii coronavirusului 2019 (COVID-19) de la începutul lunii decembrie 2019, s-a răspândit în multe țări recent și a stârnit pandemie mondială prin adunarea în masă [ [1] , [2] , [3 ]. Începând cu 24 martie 2020, au existat 334981 de cazuri confirmate și 14652 de decese la nivel mondial [ 4 ].

S-a dovedit că patogenul COVID-19 este sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), care are o omologie ridicată cu SARS-CoV [ 5 ]. Similar cu SARS-CoV, modul de transmisie SARS-CoV-2 dominant este transmisia de la om la om [ 6 ]. În mod diferit, numărul de reproducere (R0) (numărul estimat de cazuri secundare produse de o singură persoană infectată într-o populație sensibilă) este estimat între două și trei, care este mai mare decât SARS [ 6 , 7 ]. Mai mult, transmiterea SARS are loc în perioada simptomatică [ 8 ]. Pentru COVID-19, numeroase infecții asimptomatice au fost găsite printre contactele strânse ale pacienților confirmați, cum ar fi raportul despre „Prințesa diamantului” [ 9]. Cu toate acestea, semnificația epidemiologică a infecțiilor asimptomatice nu este clară până în prezent. Studii recente au indicat că transmiterea COVID-19 ar putea să apară și de la acești indivizi fără simptome [ 10 , 11 ]. Cu toate acestea, deocamdată, dacă transportatorii SARS-CoV-2 asimptomatici sunt contagioși rămân în continuare controversați.

Aici, raportăm un caz de purtător SARS-CoV-2 asimptomatic cu infecție nosocomială și descriem caracteristicile clinice ale 455 de contacte. Scopul nostru este să analizăm infecțiozitatea purtătorilor asimptomatici .; 

PREZENTARE DE CAZ

Cazul A a fost o pacientă de 22 de ani, care a avut antecedente medicale de boli cardiace congenitale (CHD), prezentată în camera de urgență a Spitalului Popular al Provinciei Guangdong (Guangzhou, provincia Guangdong, China) pe 13 ianuarie 2020. Ea s-a plâns de scurtarea respirației timp de 16 ani și simptomul s-a agravat timp de o lună. Simptomul însoțit a fost stresul toracic, fără tuse, producție de spută și febră. În afară de CHD, nu avea alte boli și nu avea obicei de fumat. Temperatura ei a fost normală, iar măsurătorile de laborator nu au arătat anomalii aparente (tabelul 1 ). Ecocardiografia a prezentat defect septal atrial și hipertensiune pulmonară severă. Diagnosticul a fost boala cardiaca congenitala, defect septal atrial si hipertensiune pulmonara.

tabelul 1

Măsurători de laborator ale cazului A.

13 ianuarie12 Feb19 Feb27 FebInterval normal
Numărul de sânge, × 10⁹ / L
Numărul globulelor albe7,707,787,417,923.50-9.50
Numărul neutrofilelor4.974.144.164,441.80-6.30
Numărul limfocitelor2.132,912.132,631.10-3.20
Variabile serologice
Proteină C-reactivă, mg / L0.65.89NTNT<5.0
Procalcitonină, ng / mlNormalNormalNTNT<0,05

NT = testat

Cazul A a fost dat în principal oxigenoterapiei, tratamentului diuretic, plus farmacoterapiei hipertensiunii pulmonare. Pe 16 ianuarie, pe măsură ce starea cauzei A s-a îmbunătățit și semnele vitale au devenit stabile, ea a fost transferată la unitatea de observare a departamentului de urgență (EDOU). Din cauza festivalului de primăvară și a focarului COVID-19, ea a fost internată în EDOU împreună cu fratele ei până la 11 februarie. Înainte de internare, a fost supusă unor serii de examinări conform instrucțiunilor formulate de spital în perioada epidemică. Cu toate acestea, tamponul nazofaringian al pacientului s-a dovedit pozitiv pentru SARS-CoV-2 prin reacția în timp real a Revers Transcription-Polimerase Chain (RT-PCR). A fost internată imediat în secția de carantină în secția infecțioasă.

Cazul A și fratele ei au refuzat să viziteze Wuhan (zona epidemică din China) și orice contact cu pacienții COVID-19. Purtau măști tot timpul, cu excepția mesei și a băutului. Nu s-a cunoscut cum s-a infectat.

În special, în mod izolat, pacientul nu a avut niciodată febră, dureri în gât, mialgie sau alte simptome asociate cu infecția cu virusul [ 12 ]. Creșterea respirației și a stresului toracic, fără alte agrave decât înainte, s-a crezut că este cauzată de CHD. Măsurătorile de laborator au reflectat faptul că globulele albe din sânge, limfocitele, proteina C-reactivă și procalcitonina se aflau într-un interval normal (tabelul 1). La admitere, scanarea tomografiei computerizate (CT) toracică a prezentat o caracteristică imagistică non-COVID-19 (Fig. 1 . a, c). În momentul spitalizării, pacientul a primit tratament antiviral și interferon. 11 zile după tratament (22 februarie), tomografie toracică nu a indicat diferențe semnificative în comparație cu anterior (Fig. 1. b, d).

Fig. 1

Fig. 1

Imaginile CT toracice ale cazului A. Figura a și c au fost luate pe 11 februarie, care arătau caracteristica imagistică non-COVID-19. Cazul A a suferit din nou o scanare CT pe 22 februarie. Figurile b și d, imaginile care urmează, nu au arătat diferențe semnificative decât înainte.

Între timp, testele de acid nucleic prin test RT-PCR în timp real au fost efectuate în mod repetat. Testele cu acid nucleic au fost pozitive timp de cinci zile consecutive, în perioada 11 – 15 februarie. Rezultatele testului din ziua de carantină 16 (26 februarie) au devenit negative, ulterior, în zilele de 18 și 20 de carantină, care au fost, de asemenea, negative. Apoi a fost eliberată din carantină în ziua 21 (2 martie 2020). Datorită doar pozitivului confirmat de laborator, cazul A a fost diagnosticat ca purtător asimptomatic, manifestat de Centrul pentru controlul și prevenirea bolilor (GCDC) din Guangzhou.Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Proiectarea studiului și subiecții

În studiul nostru, purtătorul COVID-19 asimptomatic a fost definit ca un pacient fără simptome clinice înrudite, dar al cărui test SARS-CoV-2 a fost pozitiv. De când a fost diagnosticat cazul A, toate contactele, inclusiv personalul spitalului, membrii familiei și pacienții, au fost examinate de rutină. În valoare de 455 de contacte – 224 de angajați ai spitalului, 196 de membri ai familiei și 35 de pacienți – care au fost expuși cazului A în EDOU sau în zona de circulație a acestuia au devenit subiectul de studiu. Contactele au fost definite ca persoane din aceeași secție cu cazul A. EDOU, plus suprafața circulată a acestuia acoperă 60 de metri pătrați, unde există 14 paturi de pacienți așezate la cel puțin 1,2 m una de alta. Studiul a fost aprobat de Comitetul Etic Medical al Spitalului Popular al Provinciei din Guangdong.

2.2. Colectare de date

Informațiile detaliate ale persoanelor izolate în timpul departamentului de urgență (ED) și spitalizarea au fost colectate retrospectiv din registrele medicale electronice, în timp ce alte date au fost analizate din documente înregistrate de departamentele conexe. Amfatizat, am adunat istoricul contactelor lor, constând în data la care au mers la urgență, motivul pentru care au venit la urgență și timpul în care au fost expuse cazului A. Caracteristicile demografice au fost, de asemenea, colectate.

Orice simptome noi la fiecare persoană au fost reduse, atât în ​​ED, cât și în carantină, inclusiv febră, tuse, producție de spută, dureri în gât etc.

Între timp, am obținut imagini și date de laborator de la personalul spitalului și pacienți, care dintre membrii familiei nu au fost notați. Fiecare dintre pacienți a fost supus unui tomograf înainte de internare din cauza focarului. Acesta a fost revizuit după începerea izolării medicale. Personalul spitalului a fost examinat o dată. Pentru testul de laborator, un număr complet de sânge a fost în centrul atenției. Probele de tampon nazofaringian au fost colectate cel puțin o dată la oameni întregi. Toate probele au fost prelucrate la laboratorul clinic al spitalului și trimise simultan la GCDC.

Pacienții și membrii familiei au fost carantinați pentru observații medicale, iar personalul spitalului nu a fost pus în carantină din cauza protecției standard, în principiu.

2.3. Test de laborator cu acid nucleic

În conformitate cu protocolul anunțat anterior de OMS, RT-PCR poate fi luat în considerare în evaluarea persoanelor care au avut contact cu un caz COVID-19 [ 13 ]. În consecință, dacă pacienții au fost infectați cu SARS-CoV-2 a fost detectată prin RT-PCR în timp real. Centrul chinez pentru controlul și prevenirea bolilor (CDC) a publicat secvențele primerilor și sondei direcționate către gena plic a SARS-CoV-2, în 21 ianuarie 2020, care au fost următoarele: grund înainte 5 ‘-TCAGAATGCCAATCTCCCCAAC-3’; primer primar invers 5′-AAAGGTCCACCCGATACATTGA-3 ′; și sonda 5′CY5CTAGTTACACTAGC-CATCCTTACTGC-3′BHQ1.

2.4. analize statistice

Toate obiectele de cercetare au utilizat analize descriptive fundamentale. Variabilele continue au fost exprimate ca medianele și intervalele interquartile (IQR). Variabilele categorice din fiecare categorie au fost rezumate ca număr și procente. Toate analizele statistice au fost efectuate cu statistici IBM SPSS 24.0.Mergi la:

3. Rezultate

3.1. pacienţii

Statistici pentru 35 de pacienți sunt afișate în masa 2 . Toți pacienții au purtat, de asemenea, măști, cu excepția consumului sau a băutului și au fost admiși în secția infecțioasă pentru izolarea medicală. Durata mediană de contact a fost de patru zile (intervalul inter-filial, 1,0 până la 6,0), în timp ce cea mai lungă dintre ele a atins 21 de zile. Vârsta mediană a pacienților a fost de 62 de ani (interval interquartil, 50,0 până la 84,0). Un total de 57,1% au fost bărbați. Toți indivizii fuseseră la ED la spitalul nostru pentru diferite boli. Fără îndoială, evenimentele cardiovasculare acute și bolile digestive au fost frecvente, reprezentând 25,7%, respectiv 22,9%.

tabel 2

Caracteristicile clinice ale 35 de pacienți.

Caracteristici clinicePacienți (n = 35)
Caracteristici demografice
Vârsta, mediana (IQR), ani.
Bărbat, sex, nr. (%)
62 (50.0–84.0)
20 (57.1)
Timpuri de contact cu Cazul A, median (IQR), zile
Protopatie, nr. (%)
4 (1.0–6.0)
Boala cardiovasculara9 (25.7)
Boli digestive8 (22.9)
Boală cerebrovasculară5 (14.3)
Boala ortopedica4 (11.4)
Boala hematologică Boala
renală
Cancer
2 (5.7)
2 (5.7)
3 (8.6)
Altele 12 (5.7)
Simptome respiratorii
Nimeni, Nu (%)
Oricare, Nu (%)
Febră Febră
nou apărută
16 (45,7)
19 (54,3)
11 (31,4)
7 (20,0)
Tuse8 (22.9)
Spută4 (11.4)
Dispneea7 (20.0)
Dispneea nou apărută1 (2.9)
Rezultate de laborator
Numărul de leucocite (× 10 9 / L, interval normal 4,0-10,0), nr. (%)
Creștere
scăzută
Normal
14 (40,0)
3 (8,6)
18 (51,4)
Numărul limfocitelor (× 10 9 / L, interval normal 1,5-3,5), nr. (%)
Creștere
scăzută
Normal
1 (2.9)
12 (34.3)
22 (62,9)
Test de acid nucleic negativ, nr. (%)35 (100,0)
Descoperiri radiologice
Normal pe CT toracic, nr. (%)11 (31.4)
Anomalii la TC toracic, nr. (%)24 (68,6)
Schimbare inflamatorie12 (34,3)
Revărsat pleural16 (45,7)
Schimbare interstițială
Edem pulmonar
2 (5.7)
1 (2.9)
Nodul pulmonar1 (2.9)
Rezultat clinic
Transfer la departamentul de specialitate, nr. (%)25 (71,4)
Externare din spital, nr. (%)8 (22.9)
Moarte, nr. (%)2 (5.7)

Deschideți într-o fereastră separată1 Alții includ boli urologice și boli reumatice.

În ceea ce privește simptomele clinice, 16 (45,7%) pacienți nu aveau simptome respiratorii, care mai mult de jumătate dintre ei (19 [54,3%]) au apărut invers. Simptomele respiratorii au implicat febră (11 [31,4%]), tuse (8 [22,9%]), dispnee (7 [20,0%]) și spută (4 [11,4%]). Printre pacienții cu febră, hipertermia (temperatura corpului> 39 ° C) a apărut la un pacient cu frisoane după chimioterapie. Trei persoane au prezentat febră ușoară (temperatura corpului între 37,3 ° C și 38,0 ° C), dintre care temperatura ar putea reveni la normal fără terapie. Doi indivizi au fost diagnosticați cu endocardită infecțioasă și pancreatită acută în mai multe cauze ale simptomelor, inclusiv febră plus dispnee și stomac. Alți cinci pacienți au dezvoltat febră a fost considerată complicația bolii inițiale, în special infecția pulmonarăindiferent dacă simptomul era nou sau persistent. Nu în ultimul rând, toată dispneea a fost asociată cu insuficiență cardiacă.

ANALIZELE de sânge la majoritatea pacienților au fost în limitele normale. Limfocitopenia (<1,5 × 10 9  celule / L) a apărut la 34,3% dintre pacienți și leucopenie (<4,0 × 10 9  celule / L) la 8,6%. Un pacient a fost, de asemenea, însoțit de neutropenie (<1,8 × 10 9 celule / L) din cauza mielosupresiei după chimioterapie. Dimpotrivă, s-a observat limfocitoză (> 3,5 × 109 celule / L) la un pacient cu leucemie limfoblastică acută. În afară de un pacient, decedat în carantină de 4 zile, 34 de pacienți au fost supuși testelor multiple de acid nucleic cu SARS-CoV-2. Toate rezultatele au fost negative, inclusiv prima dată a morților. Din 35 de pacienți care au prezentat mai mult de o dată tomografie toracică, au fost raportate anomalii ale TC în 68,6%. Cele mai frecvente manifestări au fost modificarea inflamatorie (34,3%) și revărsarea pleurală (45,7%). Schimbarea interstițială a fost detectată mai puțin. Edemul pulmonar și nodulul au fost observate la persoanele cu insuficiență cardiacă și respectiv cancer pulmonar. De o îngrijorare deosebită, toate rezultatele CT au fost infecții non-virale discutate profesional de radiologi. Imaginea CT normală a fost găsită la 11 din 35 de pacienți (31,4%).

Conform evaluării medicilor, au existat 19 pacienți infectați (54,3%). Dintre acești 19 pacienți, 15 (42,9%) aveau pneumonie, care a fost bacteriană (37,1%), urmată de pendulat (2,9%) și aspirație (2,9%). Infecția inflamatorie și abdominală Mediastina a apărut de la doi pacienți cu fistulă. Alți doi pacienți au suferit de infecție din cauza protopatiei la internare. Pacienții infectați au fost administrați pentru tratament cu antibiotice empirice. Patru (11,4%) pacienți au avut nevoie de intervenție chirurgicală de urgență pentru starea lor. Restul dintre ei (34,3%) au fost primiți la heteropatie.

A durat în total 14 zile de la ultimul contact cu Cazul A până la sfârșitul observației medicale. La 26 februarie 2020, niciunul dintre 35 de pacienți nu a fost diagnosticat cu infecție cu SARS-CoV-2. Printre care opt (22,9%) au fost externate din spital, în timp ce 25 (71,4%) au fost transferate la secția de specialitate pentru tratamente suplimentare. Restul celor doi indivizi au murit pentru insuficiență cardiacă severă, judecată de grupul de experți clinici în perioada de carantină.

3.2. Membrii familiei

În total, au fost înscriși 196 de membri ai familiei. Situația de a purta măști era aceeași ca și la pacienți. CDC-ul local s-a ocupat de urmărirea a 172 dintre aceștia, cărora le-a fost exclusă infecția cu SARS-CoV-2 după 14 zile de izolare medicală, din câte știm. Restul escortelor au fost plasate în locații desemnate de către GCDC pentru carantină. Dintre aceste 24 de escorte, 11 erau bărbați și 13 erau femei. varste între 24 și 86 de ani, iar vârsta mediană a fost de 47,5 ani (intervalul interquartil, între 34,0 și 57,0). Durata mediană de contact a fost de cinci zile (intervalul inter-biliar, de la 1,0 la 11,0). În ceea ce privește examinările, cel puțin două teste de acid nucleic au fost negative. Toți însoțitorii, cu excepția unui membru al familiei, nu aveau simptome respiratorii pe vremea carantinei. Detalii ca mai jos.

O femeie în vârstă de 37 de ani, care a rămas în EDOU (7 februarie) timp de 10 ore ca fiind relativă, a dezvoltat febră ușoară (temperatura cea mai ridicată a fost de 37,5 ° C), tuse uscată și dureri în gât după șase zile (13 februarie). Apoi a fost prezentată imediat la spitalul nostru. Potrivit anchetei, ea a purtat o mască în timpul vizitei la spital și a avut antecedente de amigdalită acută recurentă. După internare, imaginile CT și măsurătorile de laborator au fost normale. În plus, ea a experimentat patru teste de acid nucleic SARS-CoV-2 succesiv, toate fiind negative. Cazul a primit tratament empiric cu antibiotice de la internare, iar simptomele ei au dispărut ulterior. Pe baza simptomelor clinice, precum și a rezultatelor examinării auxiliare, a primit în sfârșit un diagnostic de amigdalită acută. Pe 25 de ani, ea și-a revenit și a fost externată din spital.

3.3. Personalul spitalului

Pentru a asigura siguranța, 224 de angajați ai spitalului care au intrat în contact cu cazul A au fost examinați. După cum se arată clar înTabelul 3 , identitățile lor erau compuse în principal din medici (59 [26,3%]) și asistente (101 [45,1%]). Alții au coexistat în aceeași cameră cu cazul A pentru muncă, precum agenții de securitate, curățătorii, personalul de transport etc. Vârsta mediană a fost de 35 de ani (intervalul intermediar, 28,0 până la 42,0). Majoritatea au fost lucrători de urgență, astfel încât au avut o expunere îndelungată la cazurile confirmate. Dimpotrivă, unii medici din alte secții au avut o scurtă ședere, aproximativ una până la 2 ore, din cauza consultării de urgență. Este de remarcat faptul că tot personalul care lucrează în DE trebuie să beneficieze de protecție medicală – și anume, folosind masca N95, îmbrăcând halat de izolare și purtând ochelari de protecție.

Tabelul 3

Caracteristicile clinice ale 224 de angajați ai spitalului.

Caracteristici clinicePersonalul spitalului (n = 224)
Caracteristici demografice
Identitate, nr. (%)
Doctor59 (26.3)
Asistent medical101 (45,1)
Altele 164 (28.6)
Vârsta, mediana (IQR), ani.
Bărbat, sex, nr. (%)
35 (28.0–42.0)
103 (46.0)
Simptome respiratorii
Niciunul, nu. (%)224 (100,0)
Rezultate de laborator
Numărul de leucocite (× 10 9 / L, interval normal 4,0-10,0), nr. (%)
Creștere
scăzută
Normal
29 (12,9)
0 (0,0)
195 (87,1)
Numărul limfocitelor (× 10 9 / L, interval normal 1,5-3,5), nr. (%)
Creștere
scăzută
Normal
5 (2.2)
3 (1.3)
216 (96.5)
Test de acid nucleic negativ, nr. (%)224 (100,0)
Descoperiri radiologice
Normal pe CT toracic, nr. / Număr total (%)171/223 (76,7)
Anomalii la TC toracic, Nr. / Număr total (%)52/223 (23,3)
Nodul pulmonar29/223 (13.0)
Fibroza pulmonară focalizată18/223 (8.1)
Emfizem pulmonar5/223 (2.2)
Personalul de carantină, nr. (%)0 (0,0)

Deschideți într-o fereastră separată1 Alții includ agenți de pază, curățători, personal de transport, echipaj de asistență

Nu au fost observate simptome respiratorii, existente sau emergente. Rezultatele testelor de sânge au evidențiat numărul normal de leucocite în 87,1% și numărul limfocitelor în 96,5%. Numărul limfocitelor a fost redus la trei cadre (1,3%) fără leucopenie (<4,0 × 10 9  celule / L). O asistentă însărcinată nu a acceptat o scanare CT. O minoritate a personalului spitalului (52 [23,3%]) a constatat anomalii în CT, unde s-au observat noduli pulmonari, focar fibroză și emfizem. Tot personalul spitalului a fost testat de două ori pentru acid nucleic SARS-CoV-2, iar rezultatele au fost negative, ceea ce a fost identic cu cele două grupuri menționate mai sus. Spre deosebire de aceștia, niciunul din 224 de angajați ai spitalului nu a necesitat observații medicale.Mergi la:

4. Diseminarea

În acest studiu, am înregistrat în detaliu situația spitalizată, procedura de diagnostic, rezultatele inspecției, planurile de tratament și rezultatul clinic al unui purtător ASS-CoV-2 asimptomatic care a fost confirmarea de laborator prin testul RT-PCR, dar fără simptome și modificări imagistice în concert cu rapoarte anterioare [ 12 , 14]. De asemenea, am analizat datele epidemiologice și clinice de la 455 de contacte care au fost expuse la pacientul asimptomatic. Toate cele 455 de contacte au fost excluse din infecția cu SARS-CoV-2. Dintre cele 231 de persoane aflate în carantină (196 de membri ai familiei și 35 de pacienți), 229 au fost eliminate din observația medicală cu succes și două au murit pentru insuficiență cardiacă severă. Simptomele respiratorii noi sau existente au fost aproape apărute la pacienți, care au fost considerate a fi asociate cu boala sau complicațiile lor originale. Un membru al familiei care se plânge de febră a fost diagnosticat în cele din urmă ca amigdalită acută. Spre deosebire de COVID-19, s-a găsit analize normale de sânge în majoritatea contactelor [12 , 15]. Toate imaginile CT nu prezentau niciun semn de infecție cu COVID-19. Fără îndoială, toate cazurile testate negativ pentru SARS-CoV-2 acid nucleic. Acest fapt a ilustrat că nu au existat cazuri de infecție într-un spațiu relativ dens.

De la izbucnire, spitalul nostru a luat o serie de măsuri de prevenire și control eficiente, care au avut un efect considerabil asupra prevenirii răspândirii în acest caz. Mai presus de toate, personalul medical respectă strict principiul protecției gradate. Pentru pacienți și însoțitori, fiecare pacient poate fi însoțit de un singur însoțitor și ambii trebuie să poarte echipament individual de protecție (EIP). Cu toate acestea, există încă un risc de transmitere a COVID-19 în cadrul unor măsuri stricte. În primul rând, deficiențele de PPE au fost frecvente în primele etape. Resursele medicale au fost furnizate anterior lucrătorilor medicali. Datorită acestor factori, pacienții și însoțitorii pot purta o singură mască mult timp, ceea ce duce la ineficiența acesteia. În plus, am observat că unii pacienți și rude au purtat EIP incorect din cauza lipsei de pregătire adecvată,ceea ce a fost posibil și pentru personalul spitalului. Nu în ultimul rând, este inevitabil să scoți masca în timp ce mănânci sau bei, ceea ce oferă o oportunitate de a răspândi virusul.

Având în vedere toți factorii menționați, vă sugerăm că există motive mai importante pentru realizarea „infecției zero”. După cum este bine cunoscut, transmiterea de la persoană la persoană prin picăturile respiratorii este principala cale de transmitere a COVID-19 [ 6 ]. Cercetări anterioare au relevat că încărcătura virală a probelor de tract respirator la un pacient asimptomatic a fost similară cu cea la pacienții simptomatici [ 11]. Cu toate acestea, un singur eșantion este dificil de reprezentat. În lumina „infecției zero” pentru acest caz, ne așteptăm să presupunem că sarcina virală a probelor de tract respirator la pacientul asimptomatic ar putea să nu fie ridicată. Mai mult, deși acizii nucleici patogeni pot fi detectați în probele tractului respirator de la purtătorii asimptomatici, posibilitatea de transmitere este mai mică decât cea la pacientul simptomatic datorită absenței modului de expulzare a agentului patogen prin tuse și strănut.

Pe baza discuțiilor de mai sus, concluzionăm că infecțiozitatea unor transportatori SARS-CoV-2 asimptomatici ar putea fi slabă. Această constatare implică faptul că nu este necesar să vă faceți griji în mod nejustificat pentru pacienții asimptomatici sau ușori în timpul pandemiei COVID-19 în curs. Mai mult, detectarea excesivă de acid nucleic a virusului nu este necesară, ceea ce poate scuti presiunea asupra resurselor de sănătate publică. Sub dezvoltarea circumstanțelor epidemice, tot mai multe preocupări publice cu privire la numărul din ce în ce mai mare de pacienți asimptomatici sau ușori se ascund în comunitate. Cu toate acestea, în combinație cu rezultatele noastre și cu măsurile de apărare finalizate în prezent, sperăm că astfel de griji să fie greșite și, de asemenea, credem că lumea va câștiga această bătălie cu siguranță.

Limitarea studiului nostru este că există un singur caz și lipsă de informații detaliate despre membrii familiei în carantină la nivel local. Pentru verificarea concluziilor noastre, sunt necesare studii pe scară largă pe mai multe centre Cu toate acestea, atât transportatorul asimptomatic, cât și 455 de contacte au fost admise și tratate în locuri desemnate. Prin urmare, rezultatele studiului sunt reprezentative într-o anumită măsură.Mergi la:

5. Concluzii

Infecția unor purtători SARS-CoV-2 asimptomatici ar putea fi slabă. Măsurile eficiente de prevenire și control sunt utile pentru a preveni răspândirea COVID-19 a purtătorilor asimptomatici. Rezultatul acestui studiu poate atenua anumite părți din îngrijorarea publică cu privire la persoanele infectate asimptomatice.Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de proiectul de planificare științifică și tehnologică din provincia Guangdong (nr. 2020B111111005).Mergi la:

Declarația de contribuție de autor CRediT

Ming Gao: Metodologie, Curare de date, Scriere – schiță originală, Redactare – revizuire și editare. Lihui Yang: Investigație, Curățarea datelor, Analiză formală, Redactare – revizuire și editare. Xuefu Chen: resurse. Yiyu Deng: Redactare – revizuire și editare. Shifang Yang: Scriere – revizuire și editare. Hanyi Xu: Resurse. Zixing Chen: resurse. Xinglin Gao: Conceptualizare, Administrare de proiecte, Supraveghere, validare.Mergi la:

Declarație de interes concurent

Autorii declară că nu au cunoscute interese financiare concurențe sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze lucrările raportate în această lucrare.Mergi la:

Recunoasteri

Datorim personalului Spitalului Popular al Provinciei din Guangdong pentru colectarea datelor din studiul nostru. Recunoaștem, de asemenea, toate obiectele din acest studiu și membrii familiei lor.Mergi la:

Note de subsol

Apendicele A Date suplimentare la acest articol pot fi găsite online la https://doi.org/10.1016/j.rmed.2020.106026 .Mergi la:

Referințe necitate

15 ].Mergi la:

Anexa A. Date suplimentare

Următoarele sunt datele suplimentare ale acestui articol:Componenta multimedia 1:Faceți clic aici pentru a vizualiza (247 octeți, xml) Componenta multimedia 1Mergi la:

Referințe

1. Lescure FX, Bouadma L., Nguyen D. Date clinice și virologice ale primelor cazuri de COVID-19 în Europa: o serie de cazuri. Infectul Lancet. Dis. 2020 doi: 10.1016 / S1473-3099 (20) 30200-0. Publicat online 27 martie 2020. Disponibil la: [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Adalja AA, Toner E., Inglesby TV JAMA; 2020. Priorități pentru Comunitatea Sănătății din SUA, care răspunde COVID-19. Publicat online 03 martie 2020. Disponibil la: [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. McCloskey B., Zumla A., Ippolito G. Adunarea în masă a evenimentelor și reducerea extinderii globale a COVID-19: o dilemă politică și de sănătate publică. Lancet. 2020; 395 : 1096–1099. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30681-4. Disponibil la: [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Organizația Mondială a Sănătății. 2020. Focar de coronavirus (COVID-19). https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 Disponibil la: [ Google Scholar ]5. Lu R., Zhao X., Li J. Caracterizarea genomică și epidemiologia coronavirusului nou 2019: implicații pentru originile virusului și legarea receptorilor. Lancet. 2020; 395 : 565–574. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30251-8. Disponibil la: [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Wang Y., Wang Y., Yan Chen. Caracteristicile epidemiologice și clinice unice ale noului pneumoniu coronavirus emergent din 2019 (COVID-19) implică măsuri speciale de control. J. Med. Viral. 2020 doi: 10.1002 / jmv.25748. Publicat on-line 05 martie 2020. Disponibil la: [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Del Rio C., Malani PN JAMA; 2020. COVID-19-Perspective noi asupra unei epidemii în schimbare rapidă. Publicat online 28 februarie 2020. Disponibil la: [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Zeng G., Xie SY, Li Q. Infecția sindromului respirator acut sever în perioada sa de incubație. Biomed. Environ. Sci. 2009; 22 (6): 502–510. doi: 10.1016 / S0895-3988 (10) 60008-6. Disponibil la: [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Diamond princess (nava) 2020. https://en.wikipedia.org/wiki/Diamond_Princess_ Disponibil la: (nava)10. Hu Z., Cântec C., Xu C. Viața Sci; 2020. Caracteristicile clinice ale 24 de infecții asimptomatice cu COVID-19 examinate printre contactele apropiate din Nanjing, China. Sci China. Publicat online 04 martie 2020. Disponibil la: [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Zou L., Ruan F., Huang M. SARS-CoV-2 încărcătura virală în epruvetele respiratorii superioare ale pacienților infectați. N. Engl. J. Med. 2020; 382 : 1177–1179. Disponibil la: https://doi.org/10.1056/nejmc2001737. %5B&nbsp;Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Guan WJ, Zhong NS Caracteristicile clinice ale covid-19 din China. N. Engl. J. Med. 2020: 382. [ Academic Google ]13. Organizația Mondială a Sănătății Boala cu virusul Corona (COVID-19) îndrumare tehnică: teste de laborator pentru 2019-nCoV la om. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/laborative-guidance Disponibil la:14. Salehi S., Abedi A., Balakrishnan S. Boala Coronavirus 2019 (COVID-19): o revizuire sistematică a descoperirilor imagistice la 919 pacienți. AJR Am. J. Roentgenol. 2020: 1-7. doi: 10.2214 / AJR.20.23034. Disponibil la: [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Huang C., Wang Y., Li X. Caracteristici clinice ale pacienților infectați cu coronavirus in 2019 în Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 : 497–506. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 301847. Disponibil la: [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7219423/

Melatonina, un agent anti-cancer de servicii complete: inhibarea inițierii, progresiei și metastazelor

Abstract

Există dovezi foarte credibile că melatonina atenuează cancerul în fazele de inițiere, progresie și metastază. În multe cazuri, au fost propuse mecanisme moleculare care stau la baza acestor acțiuni inhibitoare. Ceea ce este mai degrabă perplex, este numărul mare de procese prin care se presupune că melatonina restricționează dezvoltarea și creșterea cancerului. Aceste acțiuni diverse sugerează că ceea ce este observat este doar epifenomene ale unei acțiuni fundamentale mai fundamentale ale melatoninei care rămâne de dezvăluit. Unele dintre acțiunile de arestare a melatoninei asupra cancerului sunt mediate în mod clar de receptorii membranei, în timp ce altele sunt independente de receptorii membranei și implică acțiuni intracelulare directe ale acestei molecule distribuite ubicuit. Deși accentul cercetării asupra melatoninei / cancerului a fost pus pe rolul indoleaminei în limitarea cancerului de sân, aceasta se schimbă rapid, deoarece multe tipuri de cancer s-au dovedit a fi susceptibile la inhibarea melatoninei. Există mai multe aspecte ale acestei cercetări care ar putea avea aplicații imediate la nivel clinic. Multe studii au arătat că administrarea concomitentă de melatonină îmbunătățește sensibilitatea cancerelor la inhibarea medicamentelor convenționale. Și mai importante sunt concluziile conform cărora melatonina face ca cancerul să fie anterior rezistent la tratament sensibil la aceleași terapii. Melatonina inhibă, de asemenea, procesele moleculare asociate cu metastaza, limitând intrarea celulelor canceroase în sistemul vascular și împiedicându-le să stabilească creșteri secundare la locuri îndepărtate. Aceasta este de o importanță deosebită, deoarece metastaza cancerului contribuie adesea semnificativ la moartea pacientului. Un alt domeniu care merită să fie luat în considerare este legat de capacitatea melatoninei în reducerea consecințelor toxice ale medicamentelor anti-cancer, în timp ce crește eficacitatea acestora. Deși aceste informații sunt disponibile de mai bine de un deceniu, nu au fost exploatate în mod adecvat la nivel clinic. Chiar dacă singurele acțiuni benefice ale melatoninei la pacienții cu cancer sunt capacitatea sa de a atenua toxicitatea acută și pe termen lung a medicamentelor, melatonina trebuie utilizată pentru a îmbunătăți bunăstarea fizică a pacienților. Descoperirile experimentale sugerează însă că avantajele utilizării melatoninei ca un co-tratament cu terapii convenționale de cancer ar depăși cu mult îmbunătățirile în bunăstarea pacienților.

Cuvinte cheie: 
Logo-ul lui ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2017 Apr; 18 (4): 843.
Publicat online 2017 aprilie 17. doi: 10.3390 / ijms18040843
PMCID: PMC5412427
PMID: 28420185

Andrzej Slominski, redactor academic

1. Introducere

În 2004, a fost publicat un scurt comentariu legat de mecanismele explorate atunci prin care melatonina modulează inițierea și progresia cancerului [ 1 ]. În acel rezumat, au fost recunoscute mai multe procese prin care melatonina poate proteja împotriva riscului de cancer. Primul dintre acestea se referă la inițierea cancerului în care melatonina, din cauza acțiunilor sale radicale de epurare [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ], previne deteriorarea ADN-ului nuclear [ 7 , 8 , 9 , 10 ] care rezultă atunci când întâlnește oxigen reactiv. sau specii de azot [ 11 , 12 , 13 ]. ADN-ul mutilat prin orice mijloace poate suferi mutație și poate trece la cancer [ 14 , 15 ]; o astfel de deteriorare apare persistent și, dacă nu este reparată, ea continuă să se acumuleze pe parcursul unei vieți și este probabil o cauză primară de cancer la vârstnici [ 16 ].

La momentul în care a fost scris acest scurt articol, melatonina a fost, de asemenea, raportată să folosească mai multe mijloace pentru a restrânge promovarea cancerului. De exemplu, Blask și colab. 17 ] a descoperit că, prin procese care implică unul dintre cei doi receptori clasici cunoscuți ai membranei (MT1) [ 18 , 19 ], melatonina a limitat absorbția celulară a unui acid gras care favorizează creșterea, adică acidul linoleic (LA). După intrarea sa în celulă, LA este transformată în acid 13-hidroxoctadecadienoic (13-HODE) ceea ce provoacă o serie de evenimente intracelulare care culminează cu proliferarea celulelor canceroase. Unele dintre aceste evenimente implică factorul de creștere epitelială (EGF), fosforilarea și stimularea moleculelor de semnalizare în aval și kinazele activate de mitogen, proteina kinazei kinazei (MEK) și kinazei reglate semnal extracelular (ERK) 1 și 2. Aceste descoperiri au atras interesul, deoarece LA, o grăsime n- 6, este în concentrații mult mai mari în dietele moderne, în comparație cu cea a strămoșilor noștri, iar incidența anumitor tipuri de cancer este în creștere în zonele lumii unde n -6 grăsimi sunt disproporționate. -eliberat în dietă [ 20 , 21 ]. Blask și colab. 22 ] a menționat, de asemenea, că melatonina dietetică, care a fost identificată în alimentele comestibile cu aproximativ un deceniu mai devreme [ 23 , 24 ], poate fi un factor în reducerea riscului de cancer.

În plus față de capacitatea sa de a modifica creșterea tumorii prin reducerea absorbției și metabolizarea LA, până în 2004, s-a constatat, de asemenea, că melatonina inhibă activitatea telomerazei și restrânge creșterea xenogrefelor de cancer de sân uman MCF-7 care cresc la șoareci imunocompromisi [ 25 ]. Această enzimă este cunoscută a fi esențială pentru sinteza proteinelor ribonucleare specializate (telomerele) care extind capetele cromozomilor eucarioti liniari. Aceste extensii moleculare sunt esențiale pentru stabilizarea structurii cromozomiale [ 26 , 27 ] și, întrucât se scurtează cu fiecare diviziune celulară, așa cum apare în celulele normale [ 28 , 29 ], structura cromozomială este slăbită, ceea ce duce la instabilitate genetică și îmbătrânire celulară. Dimpotrivă, reglarea obișnuită a activității telomerazei în celulele canceroase le permite să mențină stabilitatea ADN-ului și să contribuie la imortalizarea acestora, chiar dacă acestea sunt frecvente în mitoze. Astfel, observațiile conform cărora melatonina a reprimat activitatea telomerazei în celulele canceroase ale sânului are implicații pentru inhibarea acestui tip de cancer comun.

Acțiunea antiestrogenică a melatoninei ar putea îmbunătăți, de asemenea, capacitatea indolului de a limita proliferarea cancerului de sân sensibil la hormoni. Această acțiune a fost documentată în experimente care au folosit celule de cancer de sân uman care posedă receptorul de estrogen α (ERα) și au implicat receptorul de membrană MT1 și, eventual, și un loc de legare nucleară (RZRα) [ 30 , 31 ]. Acest efect al melatoninei ca agent oncostatic a apărut, în general, mai puțin robust decât cel care rezultă dintr-o reducere a absorbției LA, dar în cadrul studiilor a fost extrem de reproductibil.

În cele din urmă, mai multe dovezi indirecte au identificat încă un mecanism care ar putea contribui la capacitatea melatoninei de a inhiba creșterea cancerului. Kilic and coworkers [ 32 ], într-o publicație care nu implică cancer, a arătat că melatonina inhibă semnificativ nivelurile de endotelină-1 (ET-1) în creierul pacienților care suferă de un accident vascular cerebral. ET-1, un agent important în promovarea angiogenezei, a fost implicat în controlul extinderii cancerului [ 33 ]. ET-1 este adesea crescut în plasma pacienților cu cancer [ 34 ]; nu numai că promovează ingerarea vaselor de sânge, un proces esențial pentru celulele canceroase pentru a obține nutrienții necesari pentru o creștere rapidă și pentru metastaze, ET-1 protejează, de asemenea, celulele canceroase de apoptoza.

Pe baza concluziilor rezumate mai sus, la concluzia comentariului din 2004 [ 1 ], s-a solicitat utilizarea melatoninei în studiile clinice la pacienții cu cancer. La acel moment, au existat unele studii necontrolate, parțial de succes, de către grupul Lissoni [ 35 , 36 , 37 ], care sugerau că melatonina ar fi utilă în reducerea creșterii cancerului și în îmbunătățirea bunăstării pacientului, dar datele erau foarte fragmentare și neconcludente. În intervalul dintre 2004 și prezent, acest domeniu de cercetare s-a extins rapid, iar datele de astăzi sunt esențial copleșitor de convingătoare că melatonina are utilitate semnificativă ca agent care are un impact negativ asupra mai multor caracteristici ale cancerului experimental [ 38 , 39 , 40 ]. Aceste date sunt revizuite aici și, din nou, rațiunea pentru efectuarea studiilor clinice cu melatonină ca terapie pentru cancer este evident evidentă. Această revizuire nu evaluează toate rapoartele publicate care au confirmat capacitatea melatoninei ca agent anticancer. Mai degrabă, au fost selectate lucrări pentru a ilustra varietatea tipurilor de tumori modulate de melatonină și mai ales unele dintre mecanismele propuse implicate.

2. Inițierea cancerului: Daune și instabilitate genomice

Lezarea genomică și determinarea instabilității nucleotidului contribuie la probabilitatea ca o celulă să devină canceroasă. Având în vedere că aceste tulburări sunt un preludiu al cancerului, agenții / procedurile care slăbesc structura ADN-ului participă la inițierea cancerului [ 41 ]. O mare varietate de agenți atacă din păcate genomul și perturbă stabilitatea acestuia, crescând probabilitatea unei mutații și a unei transformări a cancerului.

2.1.  deteriorarea ADN-ului indusa de radiații ionizate

Un contribuitor major la dezvoltarea cancerului este radiația ionizantă [ 42 ]. În ceea ce privește oncogeneza, consecințele biologice ale radiațiilor ionizante sunt experimentate inițial la nivel genomic atunci când ADN-ul absoarbe energia. O astfel de radiație ionizantă apare în mod normal în natură și a fost dezvoltată din terapii și din alte motive. În timpul expunerii la radiații ionizante, fotonii sau electronii cu energie mare sunt absorbiți de ADN care provoacă excitații sau ionizări, acesta din urmă fiind mai probabil să conducă la mutații și inițierea tumorii ( Figura 1 ) [ 43 ]. Ionizarea moleculelor generează specii moleculare denumite radicali liberi sau specii reactive de oxigen (ROS) sau specii de azot (RNS), care conțin adesea electroni neperecheți, ceea ce le face foarte reactive și dăunătoare [ 44 ]. Radicalii liberi / speciile reactive produse în imediata apropiere a ADN-ului induc ionizarea acestuia care îi modifică funcțiile biologice. Deteriorarea rezultată din expunerea la radiații ionizante este denumită efect direct al acesteia; dacă daunele nu sunt reparate, ADN-ul poate muta [ 43 ]. Pe lângă efectele directe, produsele radiolitice rezultate în urma expunerii la radiații ionizante pot provoca leziuni moleculare și perturbări fiziologice grave. Acestea sunt denumite efectele indirecte ale radiațiilor ionizante.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g001.jpg

Procese chimice implicate în leziuni celulare mediate de radiații ionizante, deoarece acestea se referă la un risc crescut de cancer. Deteriorarea ADN-ului grupat și generarea de radicali hidroxil (• OH) sunt consecințe directe ale expunerii la radiații ionizante. Deteriorarea rezultată în ADN, în special, dar nu exclusiv, sporește posibilitatea mutațiilor genetice, stimulând astfel inițierea cancerului. Atenuarea daunelor aduse ADN-ului și altor molecule în timpul expunerii la radiații cu energie ridicată la nivelul Pământului și în spațiu are implicații importante asupra sănătății. După cum este rezumat în text, melatonina administrată suplimentar are capacitatea semnificativă de a reduce deteriorarea moleculară datorită expunerii la radiații.

Agenții care limitează sau pot reduce distrugerea radiațiilor ionizante sunt identificați ca radioprotectori [ 45 ]. Acestea există în mod natural în circumstanțe endogene și multe au fost fabricate sintetic. Unele radioprotectoare pe care le produc celulele includ enzime antioxidante și agenți de detoxifiere a radicalilor liberi cu greutate moleculară și citoprotectori, adică, scavengerii cu radicali liberi. Există, de asemenea, o serie de protectorii / protectorul ADN-ului produs farmaceutic, de exemplu, benzimidazolii, aminotiolii, aminoglicozidele [ 46 ] etc. detoxifierea directă a radicalilor liberi / speciilor reactive, îmbunătățirea rezistenței la mutageneză, stabilizarea ADN-ului și promovarea reparației ADN-ului. Pe măsură ce leziunea ADN-ului se acumulează, poate precipita mutațiile care conduc la transformarea malignă.

2.2. Melatonina ca RadioProtector

La scurt timp după ce melatonina a fost descoperită ca un exfoliant de radicali liberi direct [ 2 , 3 ], s-a intuit curând că va fi utilă ca agent de radioprotector și anti-cancer [ 47 ]. Această presupunere a fost consolidată de observațiile potrivit cărora melatonina neutralizează foarte eficient radicalul hidroxil devastator (• OH), care teoretic reprezintă până la 70% din daunele genomice care apar la celulele expuse radiațiilor cu energie ridicată. Pomparea ADN-ului prin radiații ionizante produce o serie de daune, de exemplu, pauze ADN cu o singură și cu două fire, legături încrucișate de ADN-proteine ​​etc., toate acestea pot avea ca rezultat negativ rezultatul inițierii cancerului [ 48 ]. .

Că melatonina asigură protecție împotriva radiațiilor ionizante a fost inițial documentată in vivo de Blickenstaff și colegii [ 47 ], în anul următor descoperirii melatoninei ca scutier • OH [ 2 , 49 ]. Acest grup a raportat că jumătate din șoareci iradiați cu o doză normală letală de radiații ionizante (950 cGy întregul corp) au fost protejați de moarte atunci când li s-a administrat melatonină (moartea a fost determinată la 30 de zile după expunerea la radiații). În mod similar, [ 50 ] am observat că melatonina a îmbunătățit în mod semnificativ supraviețuirea pe 30 de zile a șoarecilor expuși la radiații ionizante de 815 cGy. Într-un studiu asociat, am descoperit că melatonina administrată înainte de expunerea la radiații a întregului corp proteja celulele măduvei osoase sensibile de daunele genomice [ 51 ]. Această observație are o importanță deosebită în discuția actuală, având în vedere că celulele măduvei osoase sunt ușor afectate de o astfel de radiație, iar consecințele în ceea ce privește disfraziile celulelor sanguine sunt semnificative [ 52 ]. Vijayalaxmi și colaboratorii [ 53 , 54 , 55 ] au publicat date suplimentare care verifică faptul că melatonina servește ca agent citoprotector al limfocitelor din sânge expuse la radiații de 150 cGy. Pe baza capacității melatoninei de a reduce procentul de celule care exprimă daune genetice, inclusiv fragmente acentrice, aberații de schimb și micronuclei, s-a dedus în mod justificabil că melatonina funcționează ca un radioprotector eficient și rezistă mutațiilor ADN și inițierea cancerului. Aceste observații au fost extinse la om într-un studiu in vivo / ex vivo [ 55 ]. În acest caz, voluntarilor umani li s-a administrat melatonină oral și, ulterior, s-au colectat limfocite circulante și expuse la radiații ionizante ex vivo. Folosind această paradigmă de tratament cu melatonină, frecvența leziunilor cromozomiale și formarea de micronuclei a fost redusă cu 60-65% în limfocitele prelevate de la indivizii care au fost hrăniți cu melatonină în comparație cu celulele similare colectate din sângele de zi a persoanelor care nu sunt tratate cu melatonină. De asemenea, important, melatonina, într-o gamă foarte mare de doze, este lipsită de citotoxicitate (în celulele normale) și nu influențează negativ frecvența mutației [ 56 , 57 , 58 ].

Rezultatele acestor studii și conexe care documentează acțiunile de protecție a melatoninei de la deteriorarea radiațiilor ionizante la nivelul genomului au fost detaliate pe alte părți [ 59 , 60 , 61 , 62 , 63 ]. Capacitatea melatoninei de a proteja ADN-ul nuclear de daunele mediate de radicalii liberi este în concordanță cu capacitatea melatoninei de a se localiza în nucleu [ 64 , 65 , 66 ] și, probabil, în apropierea foarte mare a ADN-ului unde ar trebui să fie protejarea nucleotide de la extrem de distructive • OH; acest agent, din cauza reactivității sale extrem de ridicate, dăunează întotdeauna moleculelor în imediata apropiere a locului unde este produs, adică daunele sunt „la fața locului” [ 67 , 68 ].

Capacitatea melatoninei de a reduce daunele ADN-ului (și asta altor molecule) derivă cu siguranță, cel puțin parțial, din acțiunile de epurare directă a moleculei părinte, precum și a metabolitelor sale [ 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 ]. În plus, acest indol stimulează enzimele antioxidante care îndepărtează ROS-ul înainte de a putea provoca daune [ 75 , 76 , 77 , 78 , 79 ] și ajută la repararea ADN-ului deteriorat [ 80 , 81 ]. Fiecare dintre aceste acțiuni ar limita probabilitatea de distrugere a ADN-ului și, ca urmare, mutageneza, reducând astfel probabilitatea de cancer.

Importanța potențială a melatoninei în reducerea incidenței cancerului datorită acțiunii sale de bază ca radioprotector are, de asemenea, implicații pentru utilizarea sa posibilă în circumstanțe de expunere prelungită la radiații cu doze mici [ 82 , 83 ], cum ar fi apărut în Europa în urma accidentului de la Cernobâl sau, în eventualitate, a detonării unei „bombe murdare radiologice” [ 84 ]. În condiții precum acestea, intensitatea expunerii la radiații este scăzută, dar persistă ani de zile și poate afecta frecvența cancerului pentru zeci sau generații [ 85 ].

La fel ca în cazul radiațiilor cu energie mare, non-vizibile, care se produce pe Pământ (cea care se produce în mod natural și cea din proceduri și terapii de imagistică medicală), radiațiile spațiale cu energie ridicată, mai ales în această eră a călătoriei interplanetare de lungă durată, vor promova probabil celularul prematur îmbătrânire datorită acumulării mai rapide de molecule de stres oxidativ în călătorii spațiali. Cu siguranță, posibilitatea creșterii cancerului de colon, ca exemplu, datorită radiațiilor liniare de transfer liniar de energie (LET) care apar în spațiu este o preocupare [ 86 , 87 ]. Se știe că daunele mediate de radicalii liberi se acumulează mai rapid în celulele / organismele expuse radiațiilor LET, o situație care conduce la creșterea frecvenței mutației și la dezvoltarea cancerului. Este necesar să aveți un scut fizic sau intern fiziologic împotriva unei astfel de deteriorări moleculare în călătorii spațiali. Am propus utilizarea melatoninei ca o astfel de garanție internă pentru a minimiza acțiunile distructive ale iradierii spațiale [ 88 ]. Utilizarea regulată a melatoninei ar putea avea și alte aplicații practice în spațiu, de exemplu, promovarea somnului odihnitor și a stării de bine [ 89 ], stabilizarea ritmurilor circadiene [ 90 , 91 ] și menținerea osului optim [ 92 , 93 ] și a sănătății musculare. [ 94 , 95 , 96 ]. Mai mult decât atât, utilizarea de rutină a iluminatului policromatic pe ambarcațiunea spațială care maximizează producția endogenă de melatonină în călătorii spațiali ar putea fi o soluție parțială pentru reducerea incidenței cancerului, precum și pentru corectarea altor condiții descrise mai sus [ 81 , 97 , 98 ]. În mod clar, este esențial să se găsească mijloace de atenuare a acțiunilor dăunătoare ale radiațiilor cosmice, care pot fi mai complexe decât au dezvăluit studii până în prezent din cauza circumstanțelor unice ale mediului spațial, de exemplu, microgravitate [ 99 ]. Propunem că melatonina ar fi un candidat acceptabil în acest scop, având în vedere că este o moleculă produsă endogen, cu o absență virtuală de toxicitate; această din urmă trăsătură nu este adesea împărtășită de antioxidanții sintetici.

2.3. Alți agenți / procese dăunătoare ADN-ului

În plus față de radiațiile ionizante, o serie de alți factori exogeni și endogeni contribuie la deteriorarea genetică care poate fi un precursor al inițierii cancerului. La fel ca în cazul radiațiilor ionizante, acești factori induc în mod obișnuit vătămarea prin promovarea generarii excesive de specii de oxigen parțial reduse, distructive, adică ROS [ 100 ]. Unii contribuitori exogeni la deteriorarea ADN-ului celular includ poluanți de mediu [ 101 , 102 ], expunerea la metale grele [ 103 , 104 ], medicamente toxice [ 105 , 106 ], substanțe chimice [ 107 , 108 ] ( Figura 2 ), etc. Intracelular, endogen procesele pot, de asemenea, să producă ROS în măsura în care depășește capacitatea rețelei de apărare a antioxidanților de a elimina daunele asociate cu acești metaboliți ai oxigenului. Mai ales, fluxul electoral greșit între complexele respiratorii ale membranei mitocondriale interne face ca electronii să fie direcționați greșit, permițându-le să reducă chimic moleculele de oxigen aflate la sol în apropiere pentru a genera O2 •  [ 109 , 110 , 111 , 112 ]. Acest lucru apare în special la complexele I și III. În mod similar, activitatea metabolică, în special în timpul proceselor enzimatice, determină producerea de ROS dăunătoare ( Figura 2 ) [ 113 ]. ROS / RNS sunt implicate în mod evident în leziunile moleculare care preced o mutație și inițierea cancerului. Deși este bine demonstrat faptul că speciile reactive atacă în mod direct și afectează genomul, alte specii parțial reduse, de exemplu, hidroxynonenal, un produs al peroxidării lipidelor, au și potențial cancerigen [ 114 ]. Astfel, orice agent sau proces care limitează formarea lor sau neutralizează rapid ROS / RNS ar reduce de asemenea incidența cancerului. Aceste acțiuni intră în joc mai ales în mitocondrii, deoarece sunt un sit principal al generației de radicali liberi.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g002.jpg

Așa cum este ilustrat aici, există numeroși factori / procese exogene și endogene care duc la formarea intracelulară a derivaților de oxigen redus. Un contribuitor major la generarea de radicali liberi endogeni este scăparea de electroni (e  ) din complexele respiratorii ale lanțului de transport de electroni. Aceasta generează O2 •  care este rapid dismutat la H2O2 și, prin reacția Haber-Weiss / Fenton, acest derivat de oxigen este transformat în • OH. În plus, O2 •  produs în mitocondrii se poate difuza și în citosol prin canale anionice dependente de tensiune (VDAC, cunoscut și sub numele de porin). ROS-urile marcate cu un X sunt depistate direct de melatonină și metaboliții săi. De asemenea, melatonina stimulează (↑) activitățile enzimelor care metabolizează H 2 O 2 în molecule inofensive, H 2 O și O2. Enzimele care se dovedesc a fi stimulate sau protejate de deteriorarea prin melatonină includ glutationa peroxidază (GPx), glutation reductază (GRd) și catalază (CAT).  , electron; + , atom de hidrogen; GSH, glutation redus; GSSG, glutation oxidat; NADP + , nicotinamidă adenină fosfat dinucleotid (redus); NADPH, fosfat de nucleotidă adenină nicotinamidă (oxidată); PRx, tiaredoxin peroxidază; SOD2, disoxida superoxid mitocondrial; TM, metal de tranziție; TRx, tioredoxină (oxidată / redusă); TRxP, tioredoxin reductază.

Având în vedere concentrația mai mare de melatonină a epatică a radicalilor liberi în mitocondrii în raport cu unele alte organele subcelulare [ 65 ], capacitatea melatoninei de a detoxifica ROS atât în ​​spațiul intermembran cât și în matrice este cu siguranță posibilă și a fost documentată [ 115 ]. Judecând după eficacitatea mai mare în protejarea mitocondriilor împotriva daunelor, în comparație cu antioxidanții vizați de mitocondrie, produși sintetic [ 116 , 117 ], melatonina însăși a fost clasificată ca un antioxidant țintit mitocondriei [ 73 , 81 , 118 ] și poate avea și un transportor pentru a ajuta transferul său în celulă și, eventual, în matricea mitocondrială [ 119 , 120 ], ceea ce îi permite să se concentreze în acest organel [ 65 , 73 , 81 ]. Activitățile superioare de epurare radicală [ 115 , 121 , 122 , 123 ], precum și capacitatea lor de a promova activitățile enzimelor antioxidante [ 75 , 76 , 78 , 79 ], permit melatoninei și metaboliților săi să protejeze mai multe macromolecule, inclusiv ADN-ul, de deteriorarea acestora procesele de atenuare care sunt un precursor al cancerului.

2.4. Elemente transpunibile și daune ADN

Stabilitatea genomică este de asemenea sub influența elementelor transpuse. Unul dintre acestea, elementul lung intercalat (L1), care este prezent în genomul uman, există ca sute de mii de copii, cu până la 100 dintre aceste loci rămase funcționale [ 124 , 125 ]. După cum s-a observat în neuroni, Evrony și colegii [ 126 ] au arătat că expresia unui procent mic din L1-urile active fixate și poate unele loci polimorfe determină inserții de 0,04–0,07 de novo pe celulă normală [ 40 ]. Un locus L1 funcțional cu lungime completă poate induce producția de mRNA și proteine ​​ORF1p și ORF2p. Aceste proteine ​​se leagă de mRNA L1 nou generat pentru a forma o ribonucleoproteină activă retrotranspozițional (RNP). Ca o capperonă endogenă, Belancio și colaboratorii [ 127 ] au verificat că ORF1p funcționează ca o proteină structurală care stabilizează acizii nucleici. Mai mult, acest grup a raportat, de asemenea, că ORF2p conține o endonuclează care poate tăia ADN-ul, precum și o transcriptază inversă care este capabilă să sintetizeze ADNc L1 în nucleu [ 127 ]. În cele din urmă, L1 dăunează și ADN-ului genomic, provocând rupturi de catenă dublă, care probabil ar avea potențial mutagen.

Rezultatele lui de Haro et al. 128 ] se referă direct la acest lucru și documentează rolul important al melatoninei în influențarea expresiei L1, care este de obicei reglementată în cazurile de cancer uman. Așa cum s-a menționat mai sus, L1 promovează instabilitatea genomică prin producerea de rupturi de catenă dublă și prin mutageneză inserțională. Melatonina, printr-un proces care necesită interacțiunea sa cu receptorul de melatonină al membranei MT1, reduce mobilitatea L1 în celulele canceroase cultivate prin reglarea mRNA L1 și a proteinei ORF1. Important, acest grup a observat, de asemenea, că sângele bogat în melatonină, colectat de la indivizi noaptea, a inhibat ARNm L1 în xenografe de cancer uman. În schimb, sângele sărac în melatonină, care a fost colectat de la persoane expuse la lumină noaptea, nu a avut niciun efect asupra mRNA L1 sau a proteinei ORF1. Din aceasta, grupul a dedus că orice proces care reduce nivelul de melatonină nocturnă, de exemplu, poluarea ușoară sau vârsta înaintată, ar îmbunătăți, de asemenea, probabilitatea de exprimare a L1 și de deteriorare a ADN-ului ( Figura 3 ). Pentru detalii suplimentare despre procesele prin care retrotranspozonii au impact asupra stabilității genomice, cititorii sunt încurajați să vadă recenzii de Belancio și colab. 129 , 130 ].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g003.jpg

Această figură ilustrează rolul probabil al melatoninei în influențarea expresiei L1 și a afectării ADN-ului. În timpul zilei ( stânga ), care nivelurile de melatonină circulante sunt la nivelul lor mai mic, ARNm L1 cauzează leziuni ADN mediate de L1. Noaptea în întuneric ( centru ), creșterea melatoninei în sânge acționează asupra receptorului de melatonină MT1 pentru a suprima mRNA L1 și proteina ORF1 (cadru deschis de citire). Prin acest mijloc, melatonina reduce stabilitatea genomică asociată L1 reducând astfel riscul de cancer. Contaminarea nopții cu lumină reduce nivelul de melatonină care duce la mRNA ridicat de L1 și la exprimarea proteinelor provocând leziuni ale ADN-ului mediate de L1 ( dreapta ).

2.5. Melatonina si Reparatie  ADN

Odată deteriorat, ADN-ul poate fi reparat [ 131 , 132 ]; aceste procese de renovare sunt importante și în reducerea riscului de inițiere a cancerului. Această reconstrucție a ADN-ului rănit este un proces continuu și este inițiată atunci când genomul prezintă oricare dintre o varietate de leziuni, de exemplu, modificări oxidative, produse de alchilare, baze modificate și pauze cu un singur fir (SSB) și cu două fire (DSB) [ 133 , 134 ] etc. Această din urmă depreciere este cea mai gravă formă de deteriorare a ADN-ului [ 135 ]. Un genom desfigurat este stimulul care inițiază procesele de răspuns la deteriorarea ADN-ului (DDR) [ 136 , 137 ]. Acestea constau într-o serie de evenimente complexe care vindecă leziunile ADN. Cu toate acestea, dacă daunele sunt extrem de dăunătoare, aceasta poate depăși capacitatea DDR de a repara leziunile și are loc moartea celulară [ 132 , 138 ]. Eliminarea celulelor afectate grav oferă, de asemenea, protecție împotriva inițierii cancerului atunci când apare înainte ca celula să se dubleze [ 139 ]. În timp ce o discuție extinsă a proceselor de reparație a ADN-ului nu depășește scopul acestei revizuiri [ 140 , 141 , 142 ], acestea sunt importante în recuperarea unui genom sănătos și în evitarea patologiilor ulterioare [ 137 , 138 ], de exemplu, cancer. Deși sunt încă preliminare, există date care atestă faptul că melatonina avansează procesele de reparare a ADN-ului [ 81 , 143 , 144 , 145 ]. Rolul central pe care DDR îl are în menținerea stabilității genomice îl justifică ca o țintă importantă pentru terapia anticancerigenă [ 146 ].

3. Melatonina și progresia cancerului

Au existat o multitudine de studii publicate care confirmă faptul că melatonina deferează evoluția cancerelor experimentale atât în ​​condiții in vitro, cât și in vivo, în carcinogeneza chimică și în xenografe de cancer uman. Multe tipuri de cancer au fost studiate și au fost propuse multiple mecanisme de bază [ 40 , 146 , 147 , 148 , 149 , 150 ]. Acest domeniu de cercetare are o istorie investigativă foarte lungă, cu unele dintre cele mai vechi studii apărute în urmă cu aproape 40 de ani [ 151 , 152 , 153 , 154 , 155 ]. Mai mult, unele dintre rezultatele experimentale pot explica rezultatul rapoartelor epidemiologice care au observat un risc crescut de cancer la persoanele ale căror niveluri de melatonină sunt compromise [ 156 , 157 ]. Printre o gamă largă de experți, există un acord solid potrivit căruia melatonina este capabilă să retardeze evoluția cancerului. Cu toate acestea, în mod surprinzător, utilizarea sa în acest scop la nivel clinic a fost remarcabil de redusă [ 158 , 159 ]. Acest lucru este deosebit de dezamăgitor, deoarece melatonina este o moleculă generată endogen care nu are toxicitate notabilă sau efecte secundare negative la aproape orice doză [ 57 , 58 , 81 ]. Se pare că lipsa testării, utilizării sau promovării rezultă din faptul că, ca o moleculă ieftină, care nu este brevetabilă, câștigurile financiare asociate utilizării sale ar fi minime. În SUA, NIH continuă să susțină minim studiile de melatonină / cancer, multe dintre acestea manifestând o inhibare substanțială a cancerului; Cu toate acestea, aceste descoperiri nu au fost traduse la nivel clinic.

Probabil ca o consecință a unui defect în metabolismul oxidativ în membrana mitocondrială interioară, multe celule canceroase prezintă o producție crescută de ROS [ 160 ]. Aceste creșteri ale semnalizării oxidative au fost implicate în avansarea unei varietăți de tipuri de cancer [ 161 ]. Mai mult decât atât, li sa propus ca ROS să fie implicat în inițierea cancerului (așa cum este rezumat mai sus), precum și în transformarea malignă (așa cum este rezumat mai jos) și în rezistența la chimioterapii. În cel puțin unele celule canceroase, o creștere compensatorie a enzimelor antioxidante îndepărtează excesul de ROS din mediul intracelular.

Există câteva dovezi care au determinat speculația că nivelurile speciilor mai ridicate decât normal parțial reduse ar promova de fapt proliferarea celulelor canceroase. Acest lucru, teoretic, s-ar realiza prin capacitatea ROS de a inactiva fosfatazele PI3K / AKT (serină / treonină proteină kinas B) incluzând fosfaza și tensin omolog (PTEN), precum și proteina tirozină fosfatază 1B (PTP1B) [ 162 , 163 ]; aceste modificări pot accelera semnalizarea P13K / AKT pro-proliferativă [ 164 ]. Pe lângă faptul că ajută la proliferarea celulelor, perturbațiile PI3K / AKT au fost legate de supraviețuirea celulelor tumorale, inclusiv rezistența lor la unele chimioterapii [ 162 ]. De asemenea, ROS poate fi implicat în avansarea creșterii de noi a vaselor de sânge în tumori cu progres rapid [ 165 ]; angiogeneza este o față necesară a creșterii tumorii pentru a furniza nutrienți și a ajuta metastaza [ 166 ].

În ciuda studiilor delimitate în paragraful anterior, de departe marea majoritate a datelor susține ideea că nivelurile ridicate de ROS suprimă creșterea și funcționarea tumorii [ 100 ]. Astfel, stimularea suplimentară a generarii speciilor de oxigen reactiv (sau reducerea activităților enzimelor antioxidante) împinge celulele canceroase până la punctul de a nu se întoarce cauzând o încetare a proliferării și morții celulare. Acțiunile ROS-urilor foarte ridicate intră în joc în sensibilizarea celulelor canceroase la chimioterapii [ 100 ].

Există o serie de mijloace prin care ROS compromite supraviețuirea celulelor tumorale. 2 •  declanșează eliberarea rapidă a citocromului c din mitocondrie, ceea ce contribuie la seria de procese care mediază apoptoza celulelor canceroase; aceasta implică o permeabilizare dependentă de VDAC a mitocondriilor ( figura 4 ) [ 167 ]. În mitocondrii, citocromul c este în mod normal complexat cu cardiolipină; acest complex trebuie încălcat pentru a permite translocarea citocromului c în citosol. În prezența H 2 O 2 , cardiolipina este oxidată, astfel se disociază de citocromul C, permițând acesteia din urmă să iasă din mitocondrie unde continuă procesul de apoptoză.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g004.jpg

Figura ilustrează unele dintre procesele prin care melatonina poate media apoptoza celulelor canceroase. În celulele canceroase, spre deosebire de celulele normale, melatonina îmbunătățește generarea reactivă a speciilor de oxigen (ROS), ceea ce duce la moartea celulară prin apoptoză. Textul trebuie consultat pentru detalii.

Alte mijloace prin care speciile reduse parțial de oxigen elimină celulele canceroase este prin promovarea autofagiei [ 168 , 169 , 170 ], prin stimularea necroptozei, adică, moartea celulelor programate de tip III [ 171 ], ferroptoza descrisă recent, care depinde de concentrațiile de fier intracelulare. dar este ne-apoptotică [ 172 ] și chemosensibilizarea celulelor tumorale la chimioterapii convenționale [ 173 , 174 ]. Pentru o analiză detaliată a proceselor prin care aceste căi de semnalizare mediază moartea celulelor canceroase, cititorul trebuie să consulte Galadari și colaboratorii [ 100 ].

3.1. Cancer mamar

Întreruperea creșterii nocturne a producției și secreției de melatonină din cauza expunerii excesive la lumină în perioada normală întunecată, adică a poluării luminoase, este cunoscută de mult timp în corelație cu un risc mai mare de cancer [ 175 , 176 , 177 , 178 , 179 , 180 ] . Orice modificare a creșterii nocturne a melatoninei circulante este totuși inevitabil însoțită și de o perturbare generală a ritmurilor circadiene, care sunt rezultatul unei defecțiuni a activității ceasului biologic principal, nucleul suprachiasmatic (SCN). Având în vedere că SCN influențează organizarea circadiană a ceasurilor celulare în țesuturile periferice, lumina noaptea, de asemenea, reglează aceste celule. Ca urmare, nu este întotdeauna posibil să descifreze dacă creșterea frecvenței canceroase care se observă la omul care trăiește într-un mediu artificial luminat nocturn este un rezultat al suprimării melatoninei sau din cauza tulburărilor circadiene (cronodisecție) [ 181 , 182 , 183 , 184 ]. Este posibilă implicarea potențială a ritmurilor biologice perturbate ca cauzatoare în cancer, prin faptul că expresia a două gene de ceas, Perioada 1 (Per1) și Perioada 2 (Per2), sunt cunoscute supresoare tumorale în multe țesuturi, inclusiv în epiteliul mamar [ 185 ].

Există multiple mijloace prin care melatonina poate influența creșterea cancerului de sân; unele dintre aceste acțiuni sunt mediate de receptori renumiți de melatonină, în timp ce alții sunt independenți de receptori [ 181 ]. Există doi receptori ai membranei melatoninei care sunt membri ai familiei receptorilor cuplată de proteine ​​G, 7-transmembrană. Ele sunt cel mai frecvent denumite receptori MT1 și MT2 și sunt codificate de genele MTNR1A și, respectiv, MTNR1B [ 19 , 186 ]. Ambii receptori sunt exprimați în multe țesuturi, inclusiv celule epiteliale ale sânului. Sunt legate de o varietate de căi de transducție a semnalului diferite și prin diferite proteine ​​G [ 187 , 188 , 189 ]. Receptorul MT1, în special, a făcut obiectul unei investigații ample în ceea ce privește implicarea sa în cancerul de sân [ 40 ]. În plus, melatonina influențează cancerul de sân prin procese care nu implică receptorii membranei MT1 / MT2. Capacitatea sa de a intra în celule prin difuzie sau, eventual, prin intermediul transportorului de glucoză [ 119 ] îi permite să se lege de calmodulina proteinei reglatoare Ca2 + [ 190 , 191 ]. Aceasta duce la abilitatea melatoninei de a spori fosfoactivarea și transactivarea unui număr de factori de transcripție și a site-urilor de legare nucleare care sunt implicate în modularea sa de proliferare a celulelor canceroase de sân [ 192 , 193 ]. Melatonina modulează, de asemenea, transcripția RORα după ce indoleamina interacționează cu receptorul membranei MT1 [ 40 ]; acest lucru poate avea legătură și cu cancerul de sân.

Alte acțiuni independente de receptor ale melatoninei care ajută la explicarea activității sale oncostatice adesea marcate includ capacitatea sa de a modula starea redox a celulelor canceroase și, eventual, prin modificarea metabolismului intracelular al glutationului [ 194 ]. Există, de asemenea, dovezi că melatonina stimulează capacitatea celulelor canceroase de sân să-și reînnoiască telomerele de scurtare, ceea ce ar ajuta la imortalizarea acestor celule [ 25 ]. În cele din urmă, atenția a fost recent orientată asupra capacității melatoninei de a influența micro-mediu imunitar al celulelor canceroase [ 195 ]; acesta ar putea fi un mijloc major prin care melatonina controlează creșterea celulelor canceroase. Acțiunile epigenetice ale melatoninei au fost, de asemenea, propuse să fie implicate în reglarea cancerului de sân, dar acest domeniu de cercetare nu a fost explorat pe larg [ 196 ].

Rezultatele rapoartelor atât clinice cât și experimentale au fost utilizate pentru a justifica concluzia că melatonina este un agent produs endogen capabil să reprime cancerul de sân [ 197 , 198 , 199 , 200 ]. Această concluzie este consolidată de dovezi indirecte conform cărora cancerul de sân este mai frecvent la femeile de vârstă mijlocie / vârstnice și la cele expuse în mod repetat la lumină noaptea [ 178 , 181 ], ambele fiind asociate de obicei cu niveluri mai mici decât cele normale de melatonină201 ]. .

În esență, fiecare aspect al capacității melatoninei de a obstrucționa creșterea tumorii mamare a fost examinat. Melatonina, inclusiv la concentrații fiziologice (1 nM), exercită acțiuni citotoxice, anti-mitotice și pro-apoptotice în aceste celule [ 40 , 202 , 203 ]. Că melatonina are funcții antiproliferative au fost validate atât în ​​linii celulare de cancer de sân ER-pozitive, cât și ERa-negative [ 179 , 204 ]. În majoritatea acestor rapoarte, melatonina a acționat prin intermediul receptorului de membrană MT1 pentru a împiedica proliferarea celulelor canceroase de sân. Un singur raport [ 205 ] a afirmat că atât receptorii MT1 cât și MT2 au fost necesari pentru melatonină pentru a preveni deteriorarea ADN-ului mediată de p53. Alte acțiuni ale melatoninei care sunt probabil legate de capacitatea melatoninei de a împiedica activitatea mitotică a celulelor canceroase mamare include capacitatea sa de a opri ciclul celular în faza G1 [ 206 ], de a reduce activitatea aromatazei [ 207 ], de a menține controlul aerobic glicoliză (efect Warburg) și de a restrânge absorbția n -6 grăsime, acid linoleic (LA), un factor de creștere pentru celulele canceroase ale sânului [ 208 ].

În comparație cu metabolismul celulelor normale, cel al cancerului de sân ar trebui clasificat ca neregulat. Nicăieri nu este mai evident acest lucru decât în ​​cazul metabolismului glucozei. Multe celule canceroase, așa cum este descris inițial de Warburg [ 209 ], prezintă un nivel neobișnuit de ridicat de absorbție a glucozei cu metabolismul său prin glicoliză, chiar și atunci când oxigenul este disponibil în abundență. Acest fenomen, denumit efect Warburg, este însoțit de o creștere mare a utilizării glutaminei care este transformată în cele din urmă în α-cetoglutarat în mitocondrii; această moleculă intră apoi în ciclul acidului tricarboxilic (TAC). Atât glucoza, cât și glutamina ajută la creșterea accelerată a celulelor canceroase, deoarece furnizează substraturi pentru nucleotide prin șuntul de fosfat pentoză (glucoză) și proteine ​​și lipide generate în timpul metabolismului glutaminei în TAC.

Cel mai probabil modelul cel mai amplu investigat, care ilustrează capacitatea melatoninei de a inhiba creșterea cancerului de sân este cel care folosește xenografe de cancer de sân uman care cresc la șobolani nude imunocompromisi. În acest model, xenografe izolate de țesut pot fi monitorizate cu atenție, deoarece artera unică care furnizează tumora și singura venă care o scurge poate fi canulată. Aceasta permite ca toți nutrienții sau medicamentele care intră în tumoră și toți metaboliții care ies să fie monitorizați [ 210 ].

În 2004, Blask și colaboratorii [ 17 ] au publicat un raport semnal care a confirmat că nivelurile nocturne de melatonină din sânge uman sunt adecvate pentru a forța închiderea xenogrefelor de cancer de sân uman care cresc la șobolani imunosupresați. Ei au perfuzat tumorile care cresc în aceste condiții, fie cu sânge uman în timpul zilei (conținând niveluri scăzute de melatonină), fie cu sânge nocturn (conținând valori crescute de melatonină) și au observat că probele de sânge în timpul zilei nu au avut un efect măsurabil asupra metabolismului xenogrefelor. În schimb, perfuzia lor cu sânge noaptea a inhibat nivelurile CAMP, absorbția acidului linoleic (un factor de creștere a tumorilor) și transformarea acestuia în acid 13-hidroxi-octadecadienoic (13-HODE), un stimul mitogen pentru tumori. Și mai interesant, dacă donatorii de sânge au fost expuși la lumină noaptea, care au suprimat parțial nivelurile ridicate de sânge nocturn (cu aproximativ o treime), când au fost perfuzate în xenografe de cancer de sân, acele probe au fost incapabile să reprime metabolismul tumorii [ 17 ]. Acea melatonină a fost molecula din sânge care a fost responsabilă pentru inhibarea cancerului a fost demonstrată atunci când efectele asupra tumorilor au fost blocate prin utilizarea unui antagonist al receptorului melatoninei MT1 / MT2. Mai mult decât atât, adăugarea de melatonină suplimentară la probele de sânge care conțin valori de melatonină parțial suprimate a restabilit capacitatea lor de a inhiba metabolismul transplanturilor de cancer.

Studiul lui Blask și colab. 17 ] a fost urmată de o serie de rapoarte ale aceluiași grup care au confirmat capacitatea melatoninei de a valorifica metabolismul și proliferarea celulară în acest model de xenograft unic. Blask și colab. 211 ] a testat recent dacă melatonina ar modifica glicoliza aerobă (efect Warburg) în xenografturile cancerului de sân. Efectul Warburg este comun pentru numeroase tumori, inclusiv cancerul de sân și rezultă atunci când sursa principală de ATP în celulele canceroase este rezultatul glicolizei aerobe, spre deosebire de fosforilarea oxidativă mitocondrială în țesuturile normale. Ceea ce au descoperit a fost că parametrii care caracterizau glicoliza aerobă (absorbția de glucoză și conversia acesteia în lactat) și caracteristicile metabolice (nivelurile CAMP și metabolismul acizilor grași) au fost puternic afectate de lumină: mediu întunecat în care au fost menținute animalele care dețin xenografe. Când șobolanii au fost păstrați sub o lumină de 12:12: ciclu întunecat (cu întuneric noaptea), s-au menținut ritmuri circadiene marcate ale nivelurilor de cAMP tumorii, nivelurile totale de acizi grași, absorbția acidului linoleic și conversia acestuia în 13-HODE. Fiecare dintre acești indici a fost suprimat noaptea și crescut în timpul zilei, când nivelurile de melatonină din sânge erau la nadir. În mod similar, absorbția de glucoză, producția de lactat, încorporarea de H3-timidină și ADN-ul total în xenogrefele tumorale au fost mari în timpul zilei și scăzute noaptea, adică invers corelate cu ciclul melatoninei [ 211 ]. Când lumina 12:12: ciclul întunecat a fost contaminat cu lumină de joasă intensitate noaptea, a apărut o imagine semnificativ diferită. Astfel, cu nivelurile scăzute de melatonină pe parcursul perioadei de 24 de ore, toți markerii tumorii măsurați au rămas persistent într-o stare ridicată de activitate; aceste creșteri au fost corelate cu creșterea accelerată a tumorii.

Aceste descoperiri pot avea implicații importante pentru situația din lumea reală. Dacă necesită doar o inhibare modestă a nivelului de melatonină nocturnă pentru a promova creșterea cancerului de sân, femeile care trăiesc într-un mediu luminat artificial (de exemplu, în orașe sau lucrători de noapte) pot fi predispuse la tumori ale sânului cu creștere mai rapidă, așa cum s-a observat deja în epidemiologie studii [ 177 , 178 , 181 ]. De asemenea, din moment ce producția de melatonină scade odată cu vârsta la majoritatea indivizilor, pierderea acesteia poate contribui și la riscul crescut de cancer de sân tipic la femeile în vârstă. În cele din urmă, pot exista femei care suferă de hipomelatoninemie endogenă, care pot avea o tendință crescută de a dezvolta cancer de sân. Din același motiv, un vârf de melatonină nocturnă atenuat poate fi un biomarker pentru a prezice probabilitatea ca un individ să dezvolte cancer de sân sau cancer în general.

O recenzie recentă a lui Hill et al. 40 ] rezumă elegant rapoartele care au definit în mod cuprinzător rolul melatoninei în controlul metabolismului tumorii și creșterea modelului de xenografe transplantate la șobolani imunocompromisi. Acest sondaj subliniază, de asemenea, mecanismele moleculare care mediază acțiunile de inhibare a melatoninei asupra acestor tumori. Deoarece acești oameni de știință sunt singurul grup care folosește acest model unic, toate rapoartele publicate în acest domeniu provin din laboratorul lor.

Acțiunile inhibitoare ale melatoninei asupra cancerului de sân experimental au fost evident confirmate în multe rapoarte [ 39 , 40 ] și au fost propuse o varietate de acțiuni diferite pentru a explica efectele antiproliferative ale melatoninei în aceste celule. Cel puțin pentru celulele cancerului de sân uman MCF7, acțiunile supresive ale melatoninei par să depindă, în parte, de semnalizarea estrogenului; astfel, este necesar receptorii de estrogen α (ERα). BRAC1 , o genă care influențează sensibilitatea la cancerul de sân, funcționează ca ligază ubiquitină, ceea ce sugerează că sistemul ubiquitină-proteazom poate fi implicat în susceptibilitatea la cancerul de sân [ 212 ]. După cum o imaginăm, ERα, proteinele apoptotice și proteinele ciclului celular sunt toate substraturile ligazelor ubiquitină cheie (SCF skp2 ; E6AP; SCF B-Trcp ) și sunt sub influența melatoninei. Având în vedere că sistemul ubiquitină-proteozom, atunci când este disfuncțional, este un factor de risc pentru cancerul de sân, modelul propus ne sugerează utilizarea posibilă a melatoninei, precum și a medicamentelor care inhibă proteazomul, de exemplu, bortezomib, pentru a suprima cancerul [ 212 ]. Pentru o descriere detaliată a ipotezei prin care melatonina poate utiliza sistemul ubiquitină-proteazom pentru a modula proliferarea celulelor canceroase de sân, cititorul trebuie să consulte Vriend și Reiter [ 212 ]. Utilizarea combinată a melatoninei și a inhibitorului proteazomului pentru a limita proliferarea cancerului de sân poate avea, de asemenea, avantajul reducerii toxicității medicamentelor care inhibă proteazomul [ 213 ]. Capacitatea melatoninei de a limita toxicitatea multor medicamente a fost verificată în mod repetat [ 214 , 215 , 216 ].

Teoria referitoare la melatonină și sistemul proteazom implicat în acțiunile anticancerigene ale melatoninei a fost extinsă recent pentru a include o acțiune probabilă asupra proteinei 1 de morfogeneză constitutivă (COP1) [ 217 ]. Această teorie oferă, de asemenea, un context pentru acțiunile antioxidante ale melatoninei datorită interacțiunilor sale potențiale cu super-complexul format din COP9, senzorul de stres oxidativ Keap1 și deubiquitinaza USP15 [ 217 ] ( Figura 5 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g005.jpg

Un rezumat al acțiunilor teoretice ale melatoninei asupra proteinei fotomorfogene constitutive 1 (COP1), deoarece poate avea legătură cu cancerul. COP1, care presupunem că este influențat de melatonină, controlează expresia mai multor ținte în caseta albastră (verifică culoarea), impactând astfel tumorigeneza, precum și metabolismul glucidelor și lipidelor. Includerea COP9 poate avea legătură cu acțiunile antioxidante ale melatoninei. Se presupune că se presupune efectul direct al melatoninei asupra proteazomului.

3.2. Acțiuni sinergice ale melatoninei în cancerul de sân

În 2002, am susținut utilizarea doxorubicinei în combinație cu melatonina ca tratament pentru cancer, anticipând că acțiunile acestor medicamente ar reprima sinergic creșterea tumorii [ 105 ], deoarece ambele medicamente blochează independent proliferarea celulelor canceroase. O justificare suplimentară pentru a sugera utilizarea lor combinată a fost aceea că melatonina poate împiedica toxicitatea doxorubicinei în alte locuri, de exemplu, inima, fără a afecta eficacitatea antraciclinei la nivelul tumorii. În cele din urmă, am propus că dacă melatonina ar reduce toxicitatea colaterală a doxorubicinei, doxorubicina ar putea fi administrată la o doză mai mare de tratament, deoarece cantitatea administrată este în mod normal limitată de acțiunile sale negative asupra țesuturilor normale.

În combinație cu o varietate de tratamente anti-cancer, melatonina s-a dovedit invariabil a sinergiza cu acești agenți în uciderea celulelor canceroase. De exemplu, melatonina a stimulat în continuare moartea celulelor apoptotice promovată de trioxidul de arsen; aceasta a implicat o producție mărită de ROS intracelular, reglarea expresiei Redd1 și o activare a căii p38 / JNK (c-JUN-N-kinaza terminală) în celulele canceroase ale sânului uman [ 218 ]. De asemenea, atunci când este combinată cu puromicină, melatonina a avut sinergic un efect inhibitor asupra celulelor canceroase de sân MDA-MB 231; aceasta a inclus o reducere a expresiei preRRNA 45S în timp ce o reglementare în jos a factorilor de legare în amonte XPO1 și IPO7, procaspază 3 și Bcl-xl [ 219 ]. Când a fost utilizată cu acid retinoic trans-trans și somatostatină, melatonina a fost un ajutor pentru aceste molecule în reducerea viabilității și creșterii celulelor MCF-7 [