Rezultatele căutări pentru: laringe

Imunoterapia cu GcMAF revizuită – O privire de ansamblu critică asupra cercetării lui Nobuto Yamamoto

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunere Simon PJ Albracht

https://doi.org/10.1016/j.ctarc.2022.100537Obțineți drepturi și conținut

Repere

Imunoterapia cu GcMAF revizuită

•Legarea aproape stoechiometrică a GcMAF la și activarea macrofagelor

•O injecție pe săptămână cu 100 ng GcMAF

•Durata terapiei 20 până la 60 de săptămâni; fara efecte adverse

•Terapia monitorizată cu activitatea serică a α-N-acetilgalactosaminidazei la pH 6,0

Abstract

Această prezentare generală descrie cercetările lui Nobutu Yamamoto (Philadelphia) în ceea ce privește imunoterapia cu GcMAF pentru pacienții cu cancer și pentru pacienții infectați cu viruși patogeni. GcMAF ( componenta specifică grupului M acrophage- Activator F _actor) este o proteină de mamifer cu o potență incredibilă de a activa direct macrofagele. De la sfârșitul anilor 1980, investigațiile lui Yamamoto au fost publicate în numeroase reviste, dar pentru a înțelege detaliile cercetării sale, a fost necesar un studiu minut al multor brevete ale sale. Dar chiar și atunci, din păcate, uneori lipsea o descriere precisă a experimentelor sale. Această prezentare generală încearcă să rezumă toate cercetările lui Yamamoto privind GcMAF, precum și unele lucrări mai recente selectate de la alți anchetatori, care au încercat să verifice și/sau să reproducă rapoartele lui Yamamoto. În opinia mea, cel mai important rezultat al cercetării GcMAF merită o atenție reînnoită pe scară largă: injecțiile GcMAF la om (100 ng pe săptămână, intramuscular sau intravenos) pot ajuta la vindecarea pacienților cu o mare varietate de cancere, precum și a pacienților infectați cu viruși patogeni de înveliș, cum ar fi virusul imunodeficienței umane 1 (HIV-1), gripa, rujeola și rubeola (și poate și SARS-CoV-2 ). Din datele lui Yamamoto se poate calcula că GcMAF este un activator aproape stoichiometric al macrofagelor. Yamamoto a monitorizat progresul imunoterapiei sale prin intermediul nivelului seric al unei enzime numite nagalaza (α-N – o activitate cetil gal actosaminidă ase la pH 6). Am discutat pe larg proprietățile și site-ul catalitic potențial al acestei activități enzimatice într-un apendice intitulat: „Search for the potential active site of the latent α – N -acetilgalactosaminidaze activity in the glycoproteins of some envelope viruses”.

Cuvinte cheie

Nobuto Yamamoto (Philadelphia)

Imunoterapie

GcMAF

Nagalase

Cancer

Virușii plicului

Abrevieri

DDG

dodecilglicerolFată

galactozaα-GalNAc

N -acetil-α-D-galactozaminidă, N -acetil-2-deoxi-2-amino-galactozăGc

Componentă specifică grupuluiGcMAF

Componentă specifică grupului Factor de activare a macrofagelorgp160

monomer al glicoproteinei cu vârf trimer a HIV-1 cu un PM aparent de 160 kDagp120

parte hidrofilă N-terminală a gp160 eliberată la scindare de către furina celulei gazdăgp41

parte hidrofobă C-terminală a gp160 formată după scindarea de către furina celulei gazdăHIV-1

virusul imunodeficienței umane 1Naga

α – N -acetilgalactosaminidazaNaga4

Activitate lizozomală Naga (om/pui) la pH 4,3Nagalase

activitatea Naga la pH 6,0 (aici numită și Naga6)pNP

para-nitrofenol;SA

acid sialicSARS-CoV-2

sindromul respirator acut sever coronavirusTAM

macrofage asociate tumorilor.

Introducere

În 2008/2009 au apărut patru lucrări din grupul lui Nobuto Yamamoto din Philadelphia [1] , [2] , [3] , [4] care descriu imunoterapia de succes a cancerului și HIV-1 cu o proteină de mamifer GcMAF ( G roup-specific c omponent M acrophage- A ctivant F actor). La prima vedere, rezultatele din aceste patru lucrări Yamamoto păreau prea bune pentru a fi adevărate. La un număr limitat de pacienți neanemici (8 cu cancer de colon , 16 cu cancer de sân sau de prostată și 15 infectați cu HIV-1) nivelul seric al nagalazei (α – N – a ).activitatea cetyl gal actosaminid ase la pH 6) a fost utilizată ca marker pentru masa tumorală rămasă în timpul tratamentului cu GcMAF. S-a menționat că după oprirea imunoterapiei cu GcMAF (care era singurul tratament), când nivelul nagalazei a atins niveluri de bază, toți pacienții au rămas fără simptome mulți ani. Pentru pacientele cu cancer de sân, aceasta a fost de cel puțin 4 ani și chiar până la 10 ani [5]. Pentru pacienții cu cancer colorectal sau de prostată sau cu HIV-1/SIDA, aceasta a fost de cel puțin 7 ani. În plus, nivelul lor de nagalase(nagalaza) nu a crescut în acei ani. Menționarea acestor perioade de supraviețuire fără simptome a indicat că multe dintre studiile raportate au fost efectuate în jurul sau înainte de începutul secolului. Aceste serii de lucrări mi-au stârnit interesul și am decis să inspectez bazele experimentale ale cercetării lui Yamamoto descrise în lucrările și brevetele sale.

Yamamoto și colaboratorii au început la sfârșitul anilor 1980 să investigheze mecanismele pe care corpul uman le folosește pentru a combate cancerul. În prezenta prezentare de ansamblu, discut propunerea lui Yamamoto pentru depistarea precoce a cancerului și pentru monitorizarea modificărilor sarcinii tumorale maligne prin nivelurile serice de nagalază. Această activitate este denumită aici și Naga6 pentru a o deosebi de activitatea serică a enzimei lizozomale clasice α – N -acetilgalactosaminidazei (EC 3.2.1.49, Naga; defect la pacienții cu boala Schindler) cu un pH optim la pH 4,3 [6] , [7] , [8], aici numită și Naga4. Discută în continuare rapoartele lui Yamamoto care descriu tratamentul pacienților cu cancer, precum și cu infecții cu niște viruși patogeni de înveliș, prin aplicarea imunoterapiei cu GcMAF. Fiind un biochimist pensionat, interesul meu este pur științific.

Pentru informații mai detaliate despre o serie de subiecte, așa cum este indicat în acest text principal, cititorul este încurajat să vizualizeze informațiile suplimentare (secțiunile S1 până la S11, figurile S1 până la S12, tabelele S1 până la S2, 87 referințe).

Într-un apendice intitulat „Căutarea site-ului potențial activ al activității latente a α – -acetilgalactosaminidazei în glicoproteinele unor virusuri de înveliș” (Secțiunile A1 până la A4, Figurile A1 până la A10, Tabelul A1, 37 Referințe) am inspectat 3D disponibile structurile glicoproteinelor (proteine ​​spike) din virușii patogeni de anvelopă HIV-1, gripă, Ebola și SARS-CoV-2. Niciuna dintre structuri nu a conținut cvartetul de situs activ al resturilor de aminoacizi Trp-Trp-Asp-Glu indicativ pentru o endo-glicohidrolază. Cu toate acestea, ei au arătat triouri caracteristice ale reziduurilor de aminoacizi Trp, Asp și Glu într-o conformație similară cu trio-ul de situs activ Trp-Asp-Asp din α- N lizozomal.-acetilgalactosaminidaza. Trio-ul WDE din glicoproteinele HIV-1 și gripei ar putea explica activitatea (latentă) nagalazei raportată de Yamamoto. Triourile din proteinele cu vârf de la Ebola (WEE) și SARS-CoV-2 (WDE) indică o posibilă activitate (latentă) a nagalazei, dar aceasta rămâne de stabilit.

Celulele canceroase au un set de proprietăți comune

Mutațiile genetice în aproape toate tipurile de celule canceroase afectează un set de 12 căi și procese de semnalizare celulară principale. La rândul său, aceasta duce la aceleași modificări ale fenotipului bioenergetic și imunologic. Deoarece acest lucru este de ajutor pentru o mai bună înțelegere a constatărilor lui Yamamoto, am discutat acest lucru în Secțiunea S1 a Informațiilor suplimentare .

Descoperirea lui Yamamoto: o proteină de mamifer numită GcMAF este cel mai puternic activator al macrofagelor

După cum sa analizat în 1970 [9] , stimularea sistemului imunitar pentru a trata cancerul, adică imunoterapia , a primit atenție încă de la începutul anilor 1900. Ulterior, interesul a scăzut până la descoperirea antigenelor specifice tumorii, la mijlocul anilor 1950.

La sfârșitul anilor 1980, grupul lui Nobuto Yamamoto din Philadelphia a început cercetările asupra componentelor sanguine implicate în activarea macrofagelor. Ideea de bază din spatele acestor studii a fost [10] că Inflamația indusă fie de infecția microbiană, fie de administrarea de componente bacteriene are ca rezultat chemotaxia și activarea macrofagelor. Pe această bază, presupunem că macrofagele din gazdă recunosc un semnal stimulator care iradiază din regiunea inflamatorie.

Inițial, a fost studiat mecanismul activării puternice in vivo și in vitro a macrofagelor de șoareci de către alchil-lizofosfolipide și metaboliții lor alchil-glicerofosfați și alchil-gliceroli [ 10 , 11 ]. Alchil-lizofosfolipidele se numără printre produșii de descompunere ai pereților multor celule canceroase . Macrofagele au fost obținute din celule peritoneale ale șoarecilor tratați și martor sau, pentru experiment in vitro, din celule peritoneale rezidente ale șoarecilor netrați. În ambele cazuri aproape toate celulele (cca. 96%), aderente la lamele de acoperire din sticlă, au fost identificate ca macrofage prin criterii fagocitare și morfologice. Activarea a fost determinată prin teste de ingestie , prin producerea de superoxid și prin activitatea citocidă împotriva celulelor retinoblastomului ..

Folosind dodecilglicerol (DDG, un alchil-glicerol) pentru a iniția activarea macrofagelor de șoareci (in vivo și in vitro), s-a descoperit că diferite componente ale sângelui erau esențiale pentru activarea maximă: (a) limfocitele B , activate de DDG [12] (b) limfocite T netratate [12] și; (c) o proteină serică solubilă [13] identificată ca proteină Gc14 , 15 ]. DDG în sine nu a avut efect de activare asupra macrofagelor.

Proteina Gc

Proteina Gc ( componenta specifică grupului ) din sânge a fost identificată de Hirschfeld în 1959 (așa cum este menționat în [16] ) și și-a primit numele un an mai târziu [17] . Deși există aproximativ 120 de izoforme de Gc în rândul oamenilor, majoritatea oamenilor (92 până la 100% [ 16 , [18] , [19] , [20] ]) poartă una dintre cele trei forme polimorfe principale numite Gc1f, Gc1s și Gc2 (șase combinații alelice posibile). Indicațiile „f” și „s” pentru proteinele Gc1 provin din mobilitatea lor electroforetică relativă diferită. Unul (Gc1f) rulează mai rapid la anod (o proteină mai negativă) decât cealaltă (Gc1s; s pentru lent). Diferența dintre aceste trei forme polimorfe de Gc constă în mutații punctuale în secvența de aminoacizi la pozițiile 416 și 420 (vezi Secțiunea S2, Tabelul S1). Rețineți că toate secvențele conțin T418.

Masa moleculară a Gc este de 51,2 kDa ( intrarea în baza de date UniProtKB pentru Gc2: P02774) și proteina matură constă din 458 de resturi de aminoacizi. În plasmă/ser, este prezent în concentrații de 250 până la 350 mg/L (cca. 6 µM), dar și variații mai mari (75 până la 450 mg/L) au fost găsite la indivizi aparent sănătoși [21] . Una dintre funcțiile Gc este de a transporta sterolii (apolari) de vitamina D [ 22 , 23 ]. Prin urmare, este adesea denumită proteina care leagă vitamina D (VDBP sau DBP). De asemenea, Gc poate lega puternic monomerii de actină și cea mai importantă funcție a Gc este de a curăța G-actina extracelulară (actina globulară), eliberată din citoscheletul celulelor necrotice și/sau deteriorate [ 24 ].25 ]. Acest lucru previne polimerizarea acestor monomeri hidrofobi la F-actină (actină fibroasă), care altfel poate duce la obstrucția capilarelor sanguine. Timpul de înjumătățire plasmatică al Gc necomplexat în sângele uman este de 2 până la 2,5 zile, dar timpul de înjumătățire plasmatică al Gc-actinei este de numai 30 până la 60 de minute. Gc-actina este eliminată de ficat.

Sinteza zilnică de Gc în ficat este de cca. 10 mg/kg. Traumele puternice pot duce, prin urmare, la niveluri periculos de scăzute de Gc și insuficiență de organ 26 , 27 ]. Gc în sângele indivizilor sănătoși constă în 20 până la 44% (mol.mol −1 ) de Gc-actină [28] .

O-glicozilarea Gc

În 1983 s-a raportat că proteina Gc1s poate conține o singură tri-zaharidă liniară, NeuAc-α-(2→3)-Gal-β-(1→3)-GalNAc-α-(1→0)-, legată la un rest serină (S) sau treonină (T) (scris aici și ca SA-Gal-GalNAc-S/T). Gradul de O-glicozilare a fost de cca. 1% (g/g), în timp ce Gc nu conținea N-glicozide [18] (abrevieri: NeuAc, acid -acetilneuraminic, un acid sialic (SA); Gal, galactoză ; GalNAc, N -acetil-α-D-galactozaminidă ). În acel studiu timpuriu nu a putut fi detectată nicio glicozilare în Gc2 (probabil din cauza limitei de detectare a metodelor utilizate). După cum sa discutat mai târziu, glicozilarea poate avea loc pe T418, prezent în toate cele trei forme principale de Gc, și/sau pe T420 (absent în Gc2).

GcMAF

Yamamoto și colegii au descoperit că activarea celulelor B de către DDG a indus o creștere de 3 ori a β-galactozidazei legate de suprafața exterioară. Ei au bănuit că această activitate îmbunătățită ar putea juca un rol în conversia Gc într-un activator al macrofagelor. Ei au mai presus că activitatea neuraminidazei (sialidazei) legată de suprafața exterioară a celulelor T netratate a fost, de asemenea, implicată. Acest lucru a condus la ideea că, în studiile lor pe animale, cunoscuta O-glicozilare a proteinei Gc [18] a fost parțial desglicozilată de β-galactozidază (a celulelor B activate de DDG) și sialidaza (a celulelor T) la un produs Gc. , denumit GcMAF [ 15 , 29 , 30 ].

Acest lucru a fost dovedit prin experimente în care Gc1 uman purificat (un amestec de Gc1f și Gc1s) a fost tratat cu p-galactozidază achiziționată și sialidază imobilizată pe coloane separate de agaroză . Produsul GcMAF rezultat a fost la fel de eficient ca cel produs cu celule B și T [15] Când se utilizează celule, GcMAF s-a format numai atunci când proteina Gc a fost tratată mai întâi cu celule B activate și apoi cu celule T; ordinea inversă nu a funcționat. Cu toate acestea, cu enzimele imobilizate ordinea tratamentului nu era importantă. Pe această bază, s-a propus, dar nu a fost arătat, că proteina Gc1 poate conține o grupare Gal-(SA)-GalNAc-tri-zaharidă ramificată legată la un reziduu de treonină. Cu Gc2 uman, un produs GcMAF activ ar putea fi obținut direct cu celule B activate sau cu β-galactozidază legată de coloană. Prin urmare, s-a propus că Gc2 poate conține o Gal-GalNAc- dizaharidă legată de Thr [15] . Am rezumat constatările lui Yamamoto în Fig. 1 și le-am adaptat în lumina rezultatelor și sugestiilor lui Borges și colab. [ 20 , 31 , 32 ]. așa cum sa discutat în secțiunea S2. În plus, am indicat posibile forme active de GcMAF ale Gc1 nemenționate de Yamamoto sau Borges.

Fig 1

Potrivit Yamamoto și colab., GcMAF a fost cel mai puternic activator al macrofagelor descris până atunci [33] . Ei au propus că GcMAF este activatorul natural al macrofagelor la mamifere și că injectarea de GcMAF, în ocolirea implicării celulelor B și T, ar putea fi utilizată ca un adjuvant puternic pentru a îmbunătăți (nespecific) răspunsul imun la antigenele canceroase la oameni. 30 , 33 ].

Partea carboxi-terminală a Gc este responsabilă pentru efectul de activare a macrofagelor al GcMAF

Yamamoto a descoperit că partea carboxi-terminală a proteinei este responsabilă pentru activarea macrofagelor [ 30 , 34 ]. O polipeptidă care cuprinde domeniul C-terminal (80 de resturi de aminoacizi) al Gc1s a fost preparată prin donarea fragmentului de genă codificatoare și exprimarea acestuia în celule de insecte. Proteina purificată a fost tratată cu p-galactozidază și sialidază imobilizate și proteina rezultată a fost numită CdMAF (Cd din domeniul C – terminal ). A fost la fel de activ ca Gc1s-MAF (chiar și în tratamentul pacienților cu cancer de prostată) [35]. Niciuna dintre cele două proteine ​​MAF nu a provocat niciun efect advers la om. Chiar și o proteină MAF preparată dintr-o polipeptidă cu 40 de resturi de aminoacizi C-terminal ale Gc1s a fost menționată pentru a arăta activarea macrofagelor [34] . Peptidele cu mai puțin de 40 de aminoacizi nu au putut fi exprimate în celulele de insecte. În plus, astfel de peptide mici se degradează rapid în sânge. Structurile moleculare ale Gc2 și polipeptidele C-terminale discutate aici sunt prezentate în Fig. 2 . Rezultatele lui Yamamoto arată că prezența vitaminei D legată în GcMAF este irelevantă pentru activitatea sa MAF, deoarece CdMAF ratează domeniul N-terminal care leagă sterolii de vitamina D [ 36 , 37 ].

Fig 2

Analogi sintetici ai GcMAF

Există unele rapoarte despre analogii sintetici ai GcMAF care au avut un efect activator asupra macrofagelor. Sa demonstrat că structura 3D a α-helixului care conține GalNAc în Gc formează baza efectului MAF. Acest lucru este descris în Secțiunea S3.

Imunoterapia cu GcMAF

Yamamoto a brevetat majoritatea descoperirilor sale, începând din 1993 cu un brevet privind „ Conversia enzimatică in vitro a proteinei de legare a vitaminei D umane glicozilate într-un factor puternic de activare a macrofagelor ” [38] . Gc purificat din sânge [39] a fost tratat cu β-galactozidază imobilizată pe coloană (EC 3.2.1.23) de la Escherichia coli și sialidază din Vibrio cholerae sau Arthrobacter ureafaciens(toate de la Boehringer), după care preparatul GcMAF a fost sterilizat prin filtrare. Soluția salină a fost administrată (intramuscular sau intravenos; 30 până la 35 ng GcMAF la fiecare trei până la cinci zile) unui singur individ (Yamamoto sau unul dintre colegii săi?), rezultând un nivel semnificativ și de durată de activare a macrofagelor .

Studiile pacienților lui Yamamoto

Primele rezultate ale pacientului au fost descrise în 2002 într-o cerere de brevet [40] intitulată „Prepararea factorilor potenti de activare a macrofagelor derivate din proteina clonată de legare a vitaminei D și domeniul său și utilizarea lor terapeutică pentru cancer, infecție HIV și osteopetroză ”. Brevetul a fost depus la 19 martie 1996, dar a fost publicat doar 6 ani mai târziu (25 iunie 2002). Pentru a monitoriza efectul terapeutic, activitatea serului pacientului pentru a transforma pNP-α-GalNAc (para-nitrofenil-α-GalNAc; incolor) la pH 6,0 în α-GalNAc plus pNP (para-nitrofenol; incolor la pH 6,0, dar galben). la pH 10) a fost măsurat în timpul tratamentului. Această activitate exo-glicohidrolază a fost semnificativ crescută la pacienți. Din 1997 înainte, Yamamoto a numit această activitate „nagalase” [35] .

Un alt brevet cel mai informativ [41] , intitulat „Determinarea activității alfa-N-acetilgalactosaminidazei”, a fost depus la 5 iunie 1996, dar publicat abia la 3 septembrie 2003. Acesta descria că, pentru a automatiza detectarea nivelurilor de nagalaze serice, monoclonale S-au utilizat anticorpi împotriva nagalazei țesutului canceros purificat sau a nagalazei din serul pacienților cu HIV-1/SIDA. Anticorpii au fost produși folosind tehnica hibridomului . Acest lucru a permis monitorizarea de rutină a nivelurilor de proteină nagalază din probe prin metoda ELISA sandwich. Cei doi anticorpi monoclonali nu au reacţionat încrucişat, astfel încât enzima nagalase de la pacienţii cu cancer a fost probabil diferită de cea a pacienţilor cu HIV-1/SIDA. Tehnica ELISA, folosind încă un alt anticorp monoclonal specific, a fost de asemenea aplicată pentru a monitoriza nivelurile de nagalază la pacienții cu gripă [42] , [43] , [44] .

Pentru pacienții cu cancer, metoda ELISA sandwich a determinat nivelurile de proteină nagalază printr-un test de culoare în ug antigen (NagAg, nagalază purificată din țesutul cancerului pulmonar) per ml ser/plasmă. În mod curios, Yamamoto a afirmat [42] că „Activitatea α-N-acetilglactosaminidazei din ser/plasmă a fost exprimată și ca produs al concentrației NagAg (µg) și 0,25 nmol/mg/min, deoarece am constatat că 1 µg din enzimă (NagAg) în ser are 0,25 nmol/mg/min de activitate enzimatică.”. Un extras din Tabelul 1 al acelui brevet este prezentat în Secțiunea S4, Tabelul S2. Astfel, cantitatea de nagalază (ca număr fără unități) determinată într-o probă de 1 ml prin ELISA a fost pur și simplu înmulțită cu 0,25 nmol/mg/min. Aceste unități (nmol/mg/min) au fost folosite în toate publicațiile lui Yamamoto, deși în niciuna dintre aceste lucrări cuvântul „ELISA” nu a fost menționat vreodată în text, doar uneori în referințe. După cum sa discutat înainte [8] , nivelurile nagalase menționate de Yamamoto pentru persoanele sănătoase (în nmol/min per mg proteină serică) sunt cu aproximativ două ordine de mărime mai mari decât cele determinate în măsurătorile directe ale activității (în nmol/min per ml de ser).

Dacă presupun, așa cum sa discutat în Secțiunea S11, că Naga6 este pur și simplu Naga4 cu o N-glicozilare modificată și un pH optim, dar cu cinetică enzimatică similară , atunci o estimare a concentrației sale serice (în µg.mL -1 ) poate fi făcută precum urmează. Activitatea normală a Naga6 seric (cu 2,4-dinitrofenol-GalNAc, pH 5,8) este de cca. 0,035 U.mL -1 [8] și activitatea specifică a Naga4 recombinant pur (cu pNP-GalNac, pH 4,5) este de 20,3 U.mg -1 [45] . Aceasta dă o concentrație serică a proteinei Naga6 de cca. 1,7 ug.mL- 1 . Această valoare este de același ordin de mărime cu nivelul nagalazei menționat de Yamamoto în serul de la indivizi sănătoși (3,9 µg.mL -1 [42]). Indiferent de unitățile (impare), este cea care contează modificarea valorii numerice a nivelului nagalazei în timpul imunoterapiei GcMAF.

Un dezavantaj al testului ELISA este că nu a putut fi aplicat direct pe plasmă/ser. Afinitatea de legare a anticorpilor pentru Naga6 este aparent inhibată de o substanță foarte încărcată, cu greutate moleculară mică din ser. Astfel, înainte de efectuarea testului ELISA, acest inhibitor a trebuit să fie îndepărtat din plasmă/ser prin tratament cu sulfat de amoniu. Precipitatul, obținut între 30% și 70% saturație cu sulfat de amoniu, a fost redizolvat și dializat extensiv înainte de testarea cu ELISA [41] . În opinia mea, epitopul anticorpului monoclonal utilizat ar putea consta într-o combinație de proteine ​​și carbohidrați. În acest caz, inhibitorul ar putea fi o componentă majoră bogată în carbohidrați din ser, de exemplu proteoglicani precum condroitină 6-sulfat,keratan sulfat , heparină, dermatan sulfat sau hialuronat . Un tratament cu sulfat de amoniu nu a avut niciun efect asupra activității Naga6 determinate direct în ser [8] .

Yamamoto a folosit metoda ELISA pentru pacienții cu o mare varietate de cancere, precum și pentru indivizi sănătoși. Aceasta înseamnă că anticorpul monoclonal produs împotriva nagalazei purificate din țesutul cancerului pulmonar [42] a reacționat în mod specific cu nagalaza din toate aceste surse. Prin urmare, concluzionez că nagalaza din plasmă/ser de la toți pacienții cu cancer trebuie să fie una și aceeași proteină și că aceasta este prezentă și în serul de la indivizi sănătoși. Cu toate acestea, Yamamoto a raportat întotdeauna, dar nu a arătat, că nivelul de activitate în serul indivizilor sănătoși se datorează α-galactozidazei și nu nagalazei. El a afirmat [1] „Aceasta este activitatea enzimatică a α-galactozidazei care poate cataboliza substratul cromogen.(adică p-nitrofenil N-acetil-α-D-galactozaminidă) pentru Nagalase.”. Acest lucru este incorect, deoarece s-a demonstrat ulterior că α-galactozidaza umană recombinantă (α-Gal, EC 3.2.1.22) nu a prezentat niciun fel de activitate cu pNP-α-GaNAc [45] .

Efectele curative ale GcMAF la pacienții cu cancer de prostată, de sân sau de colon , leucemie sau HIV-1, pentru care tratamentele convenționale (chirurgie, iradiere γ și/sau chimioterapie) nu mai erau eficiente, au fost publicate pentru prima dată ca o serie de cifre . 42] folosind nivelurile serice de nagalaza ca monitor. Un set mai elaborat de cifre/date, dintr-un studiu cu peste 500 de pacienți, a apărut în 2002 [40], deși acel brevet a fost depus la 19 martie 1996. Brevetul a afirmat că „După 25 de administrări săptămânale de 100 ng GcMAF, majoritatea (>90%) pacienților cu cancer de prostată și de sân au prezentat niveluri nesemnificativ scăzute ale enzimei serice. Un rezultat similar a fost au fost observate, de asemenea, după 35 de administrări de GcMAF la pacienții cu cancer de colon. Efecte curative similare ale GcMAF asupra cancerelor plămânilor, ficatului, stomacului, creierului, vezicii urinare, rinichilor, uterului, ovarian, laringelui, esofagului, oral și cancerelor de piele au fost observate.”

Răspunsuri în lumea științifică și în mass-media publică

Pentru majoritatea comunității academice, efectele GcMAF la pacienții cu cancer, așa cum sunt descrise în brevetul din 2002 [40] , vor fi trecut neobservate. În plus, nu a existat niciun interes aparent al companiilor farmaceutice pentru acest brevet sau pentru alte brevete ale Yamamoto. Acest lucru l-a determinat pe investigatorul principal, poate într-o încercare disperată de a obține atenție, să publice aceste constatări de la începutul anilor 1990 în patru lucrări regulate în 2008/2009 [1] , [2] , [3] , [4] . Un exemplu de cifră din brevetul din 2002 (depus la 19 martie 1996; publicat pe 25 iunie 2002) este prezentat în Fig. 3 , unde este comparată cu o cifră a unei lucrări din 2008 [1]. Comparații similare pot fi făcute pentru cifrele privind pacienții cu cancer colorectal sau mamar sau cu HIV-1/SIDA. Într-adevăr, cele patru lucrări din 2008/2009 au primit destul de multă atenție mass-media la nivel mondial. Cu toate acestea, după câțiva ani, lucrările au fost puternic criticate de Ugarte et al [46] . cu comentarii de genul „ Niciun lider de opinie cheie nu a validat utilizarea sa în oncologie. ” și ” Aceste rezultate nu pot fi validate științific, deoarece contrazic principiile stabilite în oncologie.” Comentariul meu la aceasta este că există numeroase exemple de descoperiri majore în știință care au fost respinse folosind astfel de argumente, deoarece nu se încadrau în ideile actuale ale comunității științifice de vârf. În plus, autorii au menționat câteva motive administrative și tehnice suspectate de nereguli. Acest lucru a dus la retragerea de către editori a trei dintre aceste lucrări Yamamoto. Ugarte et al [46] . nu a făcut niciun efort să menționeze niciuna dintre lucrările anterioare ale lui Yamamoto.

Fig 3

GcMAF este un activator aproape stoichiometric al macrofagelor

Convertind cantitățile de proteină GcMAF în numărul real de molecule ale acestui activator, am ajuns la concluzia că GcMAF este într-adevăr un activator fantastic și foarte specific al macrofagelor. O cantitate de 100 ng GcMAF , cu o greutate moleculară aparentă (Mr ) de 51,2 kDa în 5,5 L de sânge (volum de sânge la adulți), dă o concentrație de 0,355 pM. Presupunând un grad de glicozilare GalNAc la T418 de până la 2% (mol.mol- 1 ) [ 18 , 20 , 31 , 47 ], concentrația moleculelor active GcMAF este de 7,1 fM (0,0071 pM). Cu numărul lui Avogadro (1 mol conține 6.0221.10 23molecule), aceasta se ridică la 4.276.10 9 molecule de GcMAF activ într-un L de sânge. Sângele conține 0,15,10 9 până la 0,6,10 monocite pe litru, astfel încât acest lucru ar da 7 până la 29 de molecule active GcMAF per monocit. Chiar și atunci când glicozilarea GalNAc a T418 ar fi de numai 1% (mol.mol -1 ) [ 18 , 47 ], ar mai exista 4 până la 14 molecule de GcMAF activ per monocit. Acest exemplu demonstrează, de asemenea, specificitatea incredibilă a GcMAF: 3,5 până la 7 fM se pot lega și activa macrofagele pe un fundal de 6 uM Gc, adică o diferență de nouă ordine de mărime. Chiar și administrarea a 30 până la 35 ng GcMAF a indus o activare vizibilă a macrofagelor sistemice [38] .

Efectul GcMAF administrat la pacienții cu cancer este rapid; interacționează cu macrofagele sistemice în cca. 30 min [35] . În plus, injecția intramusculară a dus la o creștere de 40 de ori a numărului de macrofage activate sistemic în 4 zile [1] , în timp ce cu administrarea intravenoasă acest număr a crescut de peste 100 de ori în 2 zile [5] .

Yamamoto a raportat că efectul injecțiilor cu 500 ng la pacienți nu diferă cu mult de cel al 100 ng [48] . Cu experimentul in vitro s-a observat că efectul de activare a macrofagelor al GcMAF a scăzut în mod clar la concentrații mai mari și chiar a devenit puternic inhibitor (Tabelul III din [14] ). Acest efect a fost confirmat de alți investigatori [49] , [50] , [51] . Am vizualizat rezultatele lui Yamamoto în Fig. 4 . Un grafic al efectului de activare față de logaritmul concentrației GcMAF arată o curbă în formă de clopot. Ca biochimist, acest lucru mi-a amintit de modelul tipic de inhibare a substratului într-un test enzimatic [52]. Astfel, la concentrații mari GcMAF se poate lega aparent la un al doilea situs pe macrofage (legare slabă) unde inhibă complet efectul de activare al GcMAF legat la locul primar (legare puternică).

Fig 4

Tumorile rău intenționate evadează sistemul imunitar prin dezactivarea locală a răspunsului inflamator

Observații vechi la animale

În opinia mea, într-un experiment clasic pe model animal din 1962 s-a arătat că răspunsul inflamator la un corp străin, adică. un fir de cusut din bumbac negru implantat în tumori transplantabile de rozătoare la șoareci sau șobolani, a fost nesemnificativ în comparație cu răspunsul unui astfel de fir implantat în alte țesuturi la același animal [53] (vezi Secțiunea S5.1). Astfel, răspunsul imun a fost dezactivat numai în cadrul tumorii și în mediul ei imediat.

Explicația lui Yamamoto: tumorile evadează sistemul imunitar deoarece excretă nagalază care degradează precursorul GcMAF (dar nu GcMAF injectat)

Yamamoto și colab. [ 29 , [54] , [55] , [56] , [57] ] au propus că nivelurile serice crescute de nagalază inactivează toate moleculele precursoare ale GcMAF în sânge printr-o activitate de endo-glicohidrolază. Consultați Secțiunea S5.2 pentru detalii. Cu toate acestea, Borges et al. [ 20 , 31 ]., analizând serul pacienților cu cancer cu spectrometrie de masă, a arătat că acest lucru este incorect (vezi Secțiunea S9).

Interpretarea mea despre degradarea „ precursorului ” este mai degrabă că GcMAF produs local de celulele B și T din jurul unei tumori este foarte inactivat de nivelurile ridicate de nagalază (activitate exo-glicohidrolazei) excretată în interiorul și în jurul tumorilor. Nagalaza din sânge nu are niciun efect asupra GcMAF injectat în altă parte a corpului din motivele discutate în secțiunea S.5.2.

Ceea ce este necesar este o serie de experimente enzimologice clare cu Naga6 purificat, folosind Gc2 și GcMAF purificat (din Gc2 recombinant cu un grad cunoscut de glicozilare la T418) ca substraturi. Acest lucru poate răspunde la întrebări despre activitatea endo-vs. exo-glicohidrolazei și cu privire la valorile reale Km și V max ale Naga6 pentru Gc2 și GcMAF.

Îndepărtarea chirurgicală a tumorilor și metastazelor scade rapid nivelurile de nagalază și crește nivelurile de „precursori” GcMAF în ser

Yamamoto a demonstrat [56] că îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare a dus la o scădere majoră a nivelului seric de nagalază în decurs de o zi. În același timp, „ activitatea precursoare” a crescut considerabil. Acest lucru este descris în Secțiunea S5.3, Fig. S9. Concentrația nagalazei în ser este astfel un echilibru între ratele de producție de către tumoră plus metastaze și îndepărtarea acesteia din sânge de către organism. Pe această bază se poate estimați că concentrația de nagalază (sau orice alt factor care duce la inactivarea GcMAF produs local) în interiorul și în jurul unei tumori, având un diametru de 1 cm, este cu aproximativ patru ordine de mărime mai mare decât concentrația din ser (la un adult cu 5,5 Sânge L). Acest lucru aparent permite tumorii (și metastazelor) să degradeze GcMAF produs local. Cu toate acestea, macrofagele activate în altă parte a corpului prin GcMAF injectat nu vor fi inactivate în acest fel.

Comparația nivelurilor serice ale nagalazei și markerilor tumorali tradiționali în timpul imunoterapiei cu GcMAF

Yamamoto a raportat o serie de studii în care nivelurile de nagalază și unul sau mai mulți markeri tradiționali de cancer au fost monitorizate în serul pacientilor cu cancer de sân. Pacienții au primit o injecție săptămânală cu 100 ng GcMAF ca singur tratament [3] . Am vizualizat unul dintre tabelele din acea lucrare din Fig. 5 . Se poate observa că tratamentul a dus la o scădere simultană a nivelurilor de nagalază și markeri tumorali. Acest lucru este de acord cu concluzia lui Yamamoto că nagalase este o măsură a sarcinii tumorale.

Fig 5

Situația este diferită pentru cancerul de prostată. În acest caz, markerul utilizat în prezent este PSA (antigen specific de prostată; Ser-endopeptidaza kalikrein-3; EC 3.4.21.77). PSA este sintetizat în epiteliul de prostată [ 58 , 59 ], dar a fost detectat și în glandele salivare , creier, sân și alte țesuturi, deși cu o concentrație mult mai mică (două ordine de mărime) [60] . Concentrația sa în lichidul seminal uman (ejaculat) este de 0,5-2 mg/mL [ 58 , 61 ], care este cu peste cinci ordine de mărime mai mare decât nivelul PSA (0-4 ng/mL) în serul bărbaților sănătoși. Scurgeri minuscule din prostată induse de exemplu de presiune mecanică, infecție (prostată) sauhiperplazia benignă a prostatei , poate duce la niveluri serice crescute de PSA. Prin urmare, a fost pus la îndoială dacă PSA este un marker de încredere pentru cancerul de prostată. Niveluri de PSA de 8-12 ng/mL au fost găsite la mulți bărbați fără semne de cancer62 , 63 ] (vezi Fig. S5 în Secțiunea S6).

Yamamoto a urmărit nivelurile de nagalază și PSA în ser de la pacienții cu cancer de prostată în timpul monoterapiei cu 100 ng GcMAF pe săptămână ( Fig. 6 ). Când prostata a fost îndepărtată (prostatectomie) înainte de a începe terapia ( Fig. 6 , graficele de jos), nivelurile de nagalază și PSA au scăzut ca în Fig. 5 . Scăderea nivelurilor de nagalază s-a datorat probabil metastazelor, deoarece îndepărtarea tumorii duce la niveluri normale în 24 de ore [56] (vezi Fig. S4 în Secțiunea S5.3). Cu toate acestea, atunci când prostata nu a fost îndepărtată, nivelul nagalazei a scăzut ca de obicei, dar nivelul PSA nu a scăzut ( Fig. 6, graficele de sus). Aparent, celulele tumorale producătoare de Naga6 au fost atacate și îndepărtate de macrofagele activate, dar alte modificări și/sau daune cauzate de tumori au fost încă acolo și PSA a continuat să se scurgă din prostată. Observați nivelurile medii absolute ridicate de PSA din Fig. 6 pentru pacienții fără prostatectomie : pentru A1 26,5 ng/ml, pentru A2 17,8 ng/ml și pentru A3 61,0 ng/ml. Potrivit lui Yamamoto, ultimii pacienți nu au prezentat alte simptome de cancer timp de cel puțin 7 ani după oprirea tratamentului cu GcMAF. Acest lucru mi-a amintit de ceea ce Warburg a notat în 1955 [64] unde a afirmat: „Ebenso gehören hierher die ruhenden Krebszellen der menschlichen Prostata, die nach HAMPERL im hohen Alter in fast 100% der untersuchten Fälle gefunden werden, ohne daß sie klinisch in Erscheinung treten./De aici aparțin și celulele canceroase latente ale prostatei umane, care, potrivit lui HAMPERL, se găsesc în aproape 100% din cazurile examinate la bătrânețe fără a avea un aspect clinic./  „.

Fig 6

Scăderea nivelului de nagalază la pacienții olandezi cu cancer în timpul imunoterapiei GcMAF

Am primit o serie de date de la un medic olandez care a încercat să vindece cancerul la 33 dintre pacienții săi prin aplicarea imunoterapiei GcMAF. Diagramele de timp nagalase de la 8 dintre acești pacienți sunt comparate cu un grafic al studiilor lui Yamamoto (vezi Fig. S6 în Secțiunea S7). Aceste date au confirmat în mod clar eficiența terapiei GcMAF de la Yamamoto.

Serul de la indivizi sănătoși și de la pacienții cu cancer arată ambele o activitate Naga6 clară

Am arătat că serul de la indivizi umani conține patru activități Naga care diferă în pH-ul optim (pH 4, 5,2, 5,8 și 8) [ 7 , 8 ]. Au existat diferențe cinetice clare între activitatea la pH 4 (Naga4) și celelalte. Acest lucru este elaborat în Secțiunea S8. Concluzia mea a fost că activitatea la pH 5,8 (pe care o numesc Naga6) este nagalază.

Surse de nagalază în țesutul tumoral și virușii patogeni ai anvelopei conform Yamamoto

După cum este descris mai sus, Yamamoto a arătat fără îndoială că tumorile rău intenționate sunt sursa nivelurilor crescute de Naga6. Cu toate acestea, Yamamoto a mai raportat că serul pacienților cu HIV-1/SIDA a crescut adesea activitatea Naga6 [65] . În plus, el a arătat că, în acel caz, sursa activității a fost ascunsă (latentă) în glicoproteina gp160 din plicul virusului HIV-1 (în prezent, adesea numită proteina spike). Această proteină este direct implicată în atașarea acestui virus înveliș la celula țintă. Odată legată, proteina gp160 este scindată (de către endoproteaza furina din celula țintă) în două proteine: gp120 și gp41. Acesta din urmă, legat de membrana virusului, provoacă astfel o fuziune cu membrana celulei țintă, permițând inserareagenomul viral în celula țintă. Proteina gp120 solubilă este eliberată în sângele pacientului.

S-a demonstrat că proteina gp160 recombinată achiziționată nu a avut activitate Naga6, dar când a fost tratată cu tripsină a fost detectată o activitate semnificativă [65] . Gp120 recombinant a avut, de asemenea, o activitate clară a nagalazei (testată ca exo-glicohidrolază), în timp ce proteina gp41 nu a avut.

Yamamoto a mai raportat că glicoproteinele similare ale anvelopei (proteine ​​cu vârf) de la diferite alte viruși patogeni au avut, de asemenea, activități latente de nagalază. Astfel, proteina HA (hemaglutinină) a gripei [44] , proteina de fuziune (F) a rujeolei și rubeolei (nepublicate) au toate nagalaza (latentă) în glicoproteinele lor. Activitățile lor nagalaze ar putea fi demascate prin clivaj proteolitic, de exemplu, proteina HA1, scindată din proteina HA, a arătat activitate [ 44 , 65 ]. Aceste constatări sunt în acord cu rapoartele originale ale lui Yamamoto, conform cărora nu există o reacție încrucișată a anticorpilor monoclonali .crescut împotriva activităților nagalazei (purificate) de la pacienții cu cancer și pacienții infectați cu HIV-1, virusul Epstein-Barr sau herpes [42] . Astfel, activitățile nagalazei de la pacienții cu cancer și de la pacienții infectați cu diferiți viruși ai anvelopei se datorează tuturor proteinelor diferite.

Pasquato și colab . [66] . a revizuit mecanismul de infecție a diferitelor viruși patogeni umani de înveliș și a comparat aranjamentul domeniului mai multor glicoproteine ​​virale. Multe dintre aceste virusuri posedă glicoproteine ​​similare de anvelopă active de fuziune care trebuie activate de către proprotein convertaze specifice (endoproteaze Ser dependente de Ca2 + ; EC 3.4.21) din celula țintă. Rețineți că virusul SARS-CoV-2 (coronavirusul sindromului respirator acut sever) este, de asemenea, un virus înveliș cu glicoproteine ​​asemănătoare vârfurilor.

Pentru a găsi un posibil indiciu pentru activitatea Naga6 latentă, am comparat mai detaliat secvențele de aminoacizi ale proteinelor de legare (care sunt eliberate după infecție) de la șase virusuri diferite de înveliș (cu Clustal X [67] ). Cu toate acestea, în acord cu constatările lui Rey și Lok [68] , nu au existat absolut nicio asemănare. Prin urmare, soluția acestei întrebări poate fi găsită în structurile 3D ale acestor proteine ​​de legare. Am explorat pe larg această posibilitate, iar rezultatele sunt descrise în Anexă. Concluzia mea principală este că un presupus sit activ de nagalază poate fi descoperit în glicoproteinele unui număr de viruși din plic.

Analize spectrometrice de masă ale glicozilațiilor în Gc și GcMAF

Yamamoto a descris întotdeauna că pacienții cu cancer sau pacienții infectați cu viruși patogeni de înveliș, aveau niveluri reduse ale „ precursorului ” GcMAF în serul lor. Termenul ” precursor ” a fost utilizat pentru formele glicozilate de Gc din ser. S-a propus, dar nu a fost demonstrat, că glicozilarea acestui precursor prin activitatea serică crescută a nagalazei la pacienți (presupus a fi o endo-glicohidrolază) a condus la eșecul activării macrofagelor. După 2008, acest lucru a fost investigat de mai multe grupuri (descris în secțiunea S9). Concluzia a fost că gradul detectabil de glicozilare Gc în ser de la pacienții cu cancer nu diferă de cel la indivizii sănătoși.

Cercetări recente privind imunoterapia GcMAF

În Secțiunea S10 am rezumat un interes recent și reînnoit pentru aplicarea imunoterapiei pentru cancer cu GcMAF. Yamamoto a raportat că GcMAF ajută, de asemenea, la combaterea infecțiilor cu o serie de viruși din plic. Acesta este acum testat pentru SARS-CoV-2, așa cum este menționat în secțiunea S10.

Discuţie

Este nagalaza produsă de celulele canceroase, de macrofagele asociate tumorilor (TAM) sau de ambele?

Studiile lui Yamamoto nu lasă nicio îndoială că tumorile maligne sunt sursa nagalazei. Între timp, s-a stabilit că tumorile emergente recrutează adesea celule imune și că tumorile maligne solide pot consta din celule imune dobândite pentru până la 50% din masa lor. Cele mai multe dintre aceste celule imunitare recrutate sunt macrofage. În 2002, Yamamoto a publicat că la gazdele purtătoare de tumori, GcMAF activează macrofagele tumoricide. În plus, au fost prezentate rezultate care sugerează că GcMAF ar putea inhiba și angiogeneza indusă de celulele endoteliale . În plus, s-a presupus că macrofagele asociate tumorilor (TAM) pot induce angiogeneza [69] .

Se presupune acum că profilul de expresie al TAM-urilor a fost modificat de celulele canceroase în așa fel încât să ajute tumora să crească și să promoveze angiogeneza. De asemenea, ele induc secreția de substanțe (a/o citokine) care inactivează sistemul imunitar în mediul imediat al tumorii. În opinia mea, aceasta este și cauza inactivării GcMAF produsă local de către celulele B și T. În prezent, macrofagele tumoricide sunt numite macrofage asemănătoare M1, în timp ce TAM-urile sunt denumite și macrofage asemănătoare M2 [70] , [71] , [72] , [73]. Proprietățile macrofagelor (de exemplu, profilul de expresie, transcriptozomul) pot fi foarte diverse și constituie un continuum de multe tipuri de macrofage variind de la macrofage M1 (anti-tumorale) la M2 (pro-tumorale). Această plasticitate a fost investigată în mare parte în experimente in vitro. O varietate de proteine ​​poate determina dacă monocitele se transformă în macrofage de tip M1 sau de tip M2. In vitro, lipopolizaharidele (LPS) plus interferon-gamma (IFNγ) pot transforma monocitele în macrofage de tip M1, în timp ce interleukina-4 sau interleukina-13 le pot transforma în macrofage asemănătoare M2. În plus, factorii de stimulare a coloniilor de macrofage (CSF) pot schimba monocitele în macrofage de tip M1 (CSF-2) sau de tip M2 (CSF-1), vezi de exemplu [ 72 , 74 ].].. Plasticitatea macrofagelor este bine cunoscută în vindecarea rănilor (vezi de exemplu [75] .) și a fost mult timp comparată cu acțiunile lor în tumori [76] .

Acest lucru duce apoi la întrebarea dacă nivelurile crescute de Naga6 în ser, raportate de Yamamoto pentru o mare varietate de pacienți cu cancer, se datorează secreției de către celulele canceroase, de către celulele imune recrutate sau de ambele. Mai multe informații asupra acestor întrebări pot fi obținute prin studierea profilurilor de secreție (concentrându-se pe Naga4 și Naga6) ale liniilor de celule canceroase și ale macrofagelor asemănătoare M2. Trebuie reținut, totuși, că proprietățile macrofagelor, derivate din monocite în studiile in vitro pot diferi de la un experiment la altul. În plus, s-a raportat că cunoștințele, obținute din aceste experimente in vitro, pot diferi mult de cele ale experimentelor in vivo [77] .

Sugestia mea ar fi să se efectueze experimente histochimice cu cupe tumorale folosind X-GalNAc (X, 5-bromo-4-cloro-3-indoxyl) la pH 5,8. Acest lucru poate oferi informații mai detaliate despre locurile exacte ale activității Naga6 în diferitele celule tumorale. Tehnica a fost introdusă cu mult timp în urmă [78] și a fost utilizată pe scară largă pentru a localiza situsurile enzimelor precum glicozidaze, esterazele sau fosfatazele din celule și virusuri [79] .

Teza mea: nagalase (Naga6) este Naga4 cu o N-glicozilare alterată

Yamamoto nu a dezvăluit niciodată proprietățile preparatului purificat de nagalază din țesutul cancerului pulmonar, pe care l-a folosit pentru a prepara anticorpi monoclonali. Trebuie să fi folosit SDS-PAGE pentru a urma procedura de purificare, așa că M r al nagalazei îi era cunoscut. Același lucru este valabil și pentru nagalazele purificate din serul pacienților infectați cu virusuri patogeni de înveliș. În secțiunea S11 am prezentat date care m-au condus la teza că Naga6 ar putea fi doar o enzimă Naga4 cu o N-glicozilare aberantă care afectează unele dintre principalele sale proprietăți, precum și excreția. Analiza secvenței și glicozilare a unei enzime Naga6 purificate poate rezolva această întrebare.

Imunoterapia cu GcMAF este, în opinia mea, superioară oricărui alt imunotratament pentru debutul cancerului

În literatura de specialitate, termenul „imunoterapie” (sau terapie biologică) pentru tratamentul general al cancerului include inhibitori ai punctelor de control imun, terapia celulară imună, anticorpi și vaccinuri terapeutice, precum și agenți de modulare a imunității (de exemplu, Bacilul Calmette-Guérin, BCG) [80] , [81] , [82] . Aproape toate aceste terapii au efecte adverse potențial grave. În 2020, vaccinurile ARNm împotriva virusului SARS-CoV-2 au deschis un nou capitol în imunoterapia umană. La animale, există mai multă experiență cu metoda ARNm [83] . În cazul aplicațiilor umane, trebuie încă așteptat dacă există posibile efecte adverse pe termen scurt și/sau lung. Imunoterapia cu GcMAF nu are efecte adverse [ 4 , 80 ]. Este, de asemenea, luat în considerare pentru combaterea SARS-CoV-2 [84] și deja în studiu cu 97 de pacienți în Italia și 600 de pacienți în Ucrainawww.clinicaltrials.gov ; NCT04845971 și, respectiv, NCT04762628).

În ultimul deceniu, a fost demonstrată existența celulelor stem canceroase (CSC) [85] , [86] , [87] . Acest lucru poate explica de ce, după terapiile convenționale pentru cancer, recurența este adesea observată: CSC-urile au capacitatea de a iniția din nou creșterea tumorii. Rezultatele lui Yamamoto (în special cele raportate în lucrările retractate din 2008/2009) sugerează cu tărie că sistemul imunitar stimulat de GcMAF poate fi capabil să elimine și ultimele celule stem canceroase reziduale.

Concluzii finale

(a) Ar trebui să se verifice cu fermitate dacă nivelurile crescute de nagalază la pacienții cu cancer, așa cum au fost determinate de Yamamoto printr-o cuantificare indirectă , dar sensibilă și specifică a proteinelor (ELISA), pot fi detectate și prin măsurători directe ale activității, de exemplu prin metoda descrisă în 2017. 7 , 8 ]. Aceasta poate fi efectuată numai cu pacienții înainte de începerea oricărui tratament sau la pacienții la care toate tratamentele au fost întrerupte timp de cel puțin 4 săptămâni. Măsurarea directă a activității poate fi utilizată fără discernământ, adică pentru pacienții cu cancer sau pentru pacienții infectați cu o varietate de virusuri patogeni de înveliș (HIV-1, gripă, rubeolă rujeolă ).și poate SARS-CoV-2). Pentru metoda ELISA, anticorpii monoclonali împotriva activității Naga6 purificate a fiecărui tip individual de boală trebuie să fie pregătiți prin tehnica hibridomului .

(b) Dacă (a) este adevărată, atunci este recomandabil să se determine în mod regulat (la fiecare 6 până la 12 luni) activitatea Naga6 serică a adulților prin metoda directă . În special la persoanele în vârstă, nivelurile ridicate de Naga6 sunt indicative pentru neoplasmele emergente, nedorite, care încearcă să se sustragă sistemului imunitar și pentru infecțiile cu virusuri patogeni ale anvelopei. Imunoterapia cu GcMAF va activa direct macrofagele sistemice care vor ataca sursele nedorite ale nivelurilor crescute de nagalaze fără discernământ. În plus, astfel de macrofage activate pot distruge celulele stem canceroase.

(c) Activitatea MAF a GcMAF se bazează pe prezența unui singur reziduu GalNAc atașat la T418 în Gc. Când Gc este produs prin metode recombinante în E. coli , proteina Gc rezultată nu poate fi convertită în GcMAF activ [88] , deoarece E. coli nu poate glicozila proteinele. Exprimarea în gazde care pot efectua glicozilarea Gc donată, de exemplu, celule de insecte, drojdie de Pichia pastoris sau celule renale embrionare umane , poate avea ca rezultat o proteină Gc glicozilată care poate fi convertită cu succes în GcMAF. Tot mai bună ar fi expresia Gc2 în celulele ExpiCHO-S care sunt capabile să producă direct GcMAF [89]. Este de o importanță vitală să se determine procentul și tipul de glicozilare pe T418 pentru a prezice activitatea MAF așteptată a produsului. Până acum, acest lucru nu a fost niciodată menționat în niciunul dintre studiile lui Yamamoto sau alte studii, cu excepția poate de către Borges și Rehder pentru un preparat GcMAF achiziționat [32] .

(d) De asemenea, Gc bovin poate fi convertit în GcMAF, care poate activa macrofagele umane [15] . Această proteină este mai puțin potrivită pentru injectare la oameni, dar a fost aplicată prin ingestia orală pentru a stimula (indirect) sistemul imunitar prin direcționarea directă a macrofagelor rezidente în țesut, de exemplu, cavitatea bucală (inelul amigdalar al lui Waldeyer) sau plasturii Peyers din tractul gastro-interstițial (țesut limfoid asociat intestinului). Sub formă de spray poate activa macrofagele rezidente din plămâni (țesut limfoid asociat bronhiilor) [90]. Merită să încercăm dacă un spray cu GcMAF bovin ar putea ajuta la combaterea infecției cu virusul SARS-CoV-2. Se speră că Departamentele de Sănătate ale Guvernului vor permite în curând vânzarea GcMAF orală în farmacii ca un nutrient obișnuit pentru o funcție imunitară optimă, la fel ca vitaminele C și D 3 .

(e) Proteinele MAF, la fel de active ca GcMAF, pot fi, de asemenea, preparate ca o polipeptidă recombinantă cuprinzând cei 80 de aminoacizi C-terminal ai Gc (și chiar cei 40 de aminoacizi C-terminal). Astfel de peptide nu conțin domeniile Gc care sunt responsabile pentru legarea actinei, vitaminei D sau acizilor grași [ 36 , 37 ].

(f) Pacienții (cancer și non-cancer) cu niveluri plasmatice crescute de Naga6 au adesea niveluri scăzute de ascorbat (vitamina C) și calcidiol (25(OH)D3 , vitamina D3 ) . Performanța optimă a celulelor imune se bazează pe niveluri plasmatice suficiente de ascorbat și calcidiol. De fapt, am propus ca efectele acestor doi compuși asupra celulelor imune să fie reciproc dependente (Albracht, SPJ (2021) Ipoteza: dependența reciprocă de ascorbat și calcidiol pentru performanța optimă a sistemului imunitar, Ipoteza medicală, în curs de revizuire). Prin urmare, este necesar ca în timpul imunoterapiei cu GcMAF să se ia suficient acid ascorbic și calcidiol suplimentar pentru a menține nivelurile plasmatice la 70 până la 80 µM ascorbat (aport 200 până la 500 mg pe zi) și 80 până la 200 nM calcidiol (aport 50 până la 70 µg pe zi). ).

(h) Imunoterapia GcMAF poate fi de ajutor pacienților cu cancer în cazul în care tratamentele tradiționale pentru cancer au eșuat. Cu toate acestea, sistemul lor imunitar ar trebui să fie intact; GcMAF nu va fi eficient la pacienții anemici. De asemenea, deoarece sistemul imunitar are doar o capacitate limitată de a elimina tumorile maligne, masa tumorală în vrac ar trebui mai întâi îndepărtată prin intervenție chirurgicală și/sau distrusă prin iradiere γ. Orice tratament chimioterapeutic ar fi trebuit terminat timp de cel puțin 4 săptămâni, pentru a permite o refacere suficientă a sistemului imunitar.

(i) În cele mai multe cazuri, distrugerea organelor cauzată de tumori maligne nu va fi vindecată prin imunoterapie GcMAF. Prin urmare, apariția oricăror neoplasme maligne nedorite detectabile prin niveluri serice crescute de Naga6 (sau altfel) trebuie tratată imediat prin imunoterapie cu GcMAF plus ascorbat și calcidiol. Părerea mea, din literatură și din propria experiență, este că nivelurile ridicate de Naga6, oricare ar fi cauza, vor scădea practic întotdeauna printr-un astfel de tratament.

Finanțarea

Această cercetare nu a primit niciun grant specific de la agențiile de finanțare din sectoarele public, comercial sau non-profit.

Declarația contribuțiilor autorilor

SPJ Albracht este singurul autor

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mulțumiri

Vreau să-l comemor pe regretatul Peter van Dijk, care a fost unul dintre forțele motrice în primele etape ale cercetării mele. Mulțumirile mele speciale îi sunt lui Steven W. Hofman (MD) pentru furnizarea datelor pentru Fig. S6, pentru interesul său continuu, entuziasmul și numeroasele discuții stimulatoare.

Anexa . Materiale suplimentare

Descărcați toate fișierele suplimentare incluse în acest articolAjutor

Descărcați: Descărcați fișierul PDF Acrobat (2MB)Descărcați: Descărcați fișierul PDF Acrobat (2MB)

Referințe

[1]N. Yamamoto , H. Suyama , N. Yamamoto

Imunoterapia pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc, GcMAFTransl. Oncol , 1 ( 2008 ) , p. 65 – 72

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]N. Yamamoto , H. Suyama , H. Nakazato , N. Yamamoto , Y. Koga

Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteinele care leagă vitamina D, GcMAFCancer Immunol. Immunother , 57 ( 2008 ) , p. 1007 – 1016 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]N. Yamamoto , H. Suyama , N. Yamamoto , N. Ushijima

Imunoterapia pacienților cu cancer de sân metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D (GcMAF)Int. J. Cancer ( 2008 ) , pp. 461 – 467 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]N. Yamamoto , N. Ushijima , Y. Koga

Imunoterapia pacienților infectați cu HIV cu factor de activare a macrofagilor derivat din proteina Gc (GcMAF)J. Med.Virol. , 81 ( 2009 ) , p. 16 – 26 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]N. Yamamoto , M. Ueda , K. Hashinaka

Imunoterapia cancerului de sân cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc, GcMAFCancer Res , 71 ( Suppl. 1 ) ( 2011 )Abstr. 5532

Google Academic[6]RJ Desnick , D. Schindler

Deficit de alfa-N-acetilgalactosaminidază: boala Schindler,CR Scriver , AL Beaudet , WS Sly , D. Valle , B. Childs , KW Kinzler , B. Vogelstein (eds.) , The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease , voi. III , New York ( 2001 ) , p. 3483 – 3505

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]SPJ Albracht , E. Allon , J. Van Pelt

Exo -glicozidaze multiple în ser uman, așa cum au fost detectate cu substratul DNP-a-GalNAc. I. Un nou test pentru a- N – acetilgalactosaminidaza lizozomalăBBA Clin , 8 ( 2017 ) , p. 84 – 89

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[8]SPJ Albracht , J. Van Pelt

Exo -glicozidaze multiple în ser uman, așa cum au fost detectate cu substratul DNP-a-GalNAc. II. Trei activități asemănătoare a- N -acetilgalactosaminidazei în regiunea pH 5 până la 8BBA Clin , 8 ( 2017 ) , p. 90 – 96

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]DL Morton , FR Eilber , WL Joseph , WC Wood , E. Trahan , AS Ketcham

Factori imunologici în sarcoamele și melanoamele umane: o bază rațională pentru imunoterapieAnn. Chirurgie , 172 ( 1970 ) , p. 740 – 747 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[10]N. Yamamoto , BZ Ngwenya , TW Sery , RA Pieringer

Activarea macrofagelor de către analogi eterici ai lizofosfolipidelorCancer Immunol. Imunalt. , 25 ( 1987 ) , p. 185 – 192

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[11]N. Yamamoto , BZ Ngwenya

Activarea macrofagelor peritoneale de șoarece de către lizofosfolipide și derivați eterici ai lipidelor și fosfolipidelor neutreCancer Res , 47 ( 1987 ) , p. 2008 – 2013

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]N. Yamamoto , DA St. Claire , S. Homma , BZ Ngwenya

Activarea macrofagelor de șoarece de către alchilgliceroli, produși de inflamație ai țesuturilor canceroaseCancer Res , 48 ( 1988 ) , p. 6044 – 6049

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[13]S. Homma , N. Yamamoto

Procesul de activare a macrofagelor după tratamentul in vitro al limfocitelor de șoarece cu dodecilglicerolClin. Exp. Imunol. , 79 ( 1990 ) , p. 307 – 313 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]N. Yamamoto , S. Homma , I. Millman

Identificarea factorului seric necesar pentru activarea in vitro a macrofagelorJ Immunol , 147 ( 1991 ) , p. 273 – 280

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[15]N. Yamamoto , S. Homma

Proteina de legare a vitaminei D 3 (componentă specifică grupului) este un precursor al factorului semnal de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolinăProc. Natl. Acad. Sci. SUA , 88 ( 1991 ) , p. 8539 – 8543 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[16]RF Chun

Noi perspective asupra proteinei care leagă vitamina DCelulă. Biochim. Funct. , 30 ( 2012 ) , p. 445 – 456 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[17]J. Hirschfeld , B. Johnson , M. Rasmuson

Moștenirea unui nou sistem specific grupului demonstrat în serurile umane normale prin intermediul unei tehnici imuno-electroforeticeNatura , 185 ( 1960 ) , p. 931 – 932 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]M. Viau , J. Constans , H. Debray , J. Montreuil

Izolarea și caracterizarea lanțului O-glican al proteinei umane de legare a vitaminei DBiochim. Biophys Res. comun. , 117 ( 1983 ) , p. 324 – 331

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]M. Speeckaert , G. Huang , JR Delanghe , YEC Taes

Aspecte biologice și clinice ale proteinei de legare a vitaminei D (Gc-globulina) și polimorfismul acesteiaClin. Chim. Acta , 372 ( 2006 ) , p. 33 – 42

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]CR Borges , JW Jarvis , PE Oran , RW Nelson

Studiile populației privind microeterogeneitatea proteinelor de legare a vitaminei D prin spectrometrie de masă conduc la caracterizarea modelelor sale de O-glicozilare dependente de genotip.J. Proteom. Res. , 7 ( 2008 ) , p. 4143 – 4153 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]AC Heijboer , MA Blankenstein , IP Kema , MM Buijs

Precizia a 6 teste de rutină pentru 25-hidroxivitamina D: influența concentrației proteinei de legare a vitaminei DClinica. Chim. , 58 ( 2012 ) , p. 543 – 548 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]NE Cooke , J. Walgate , JG Haddad Jr.

Proteina de legare a serului uman pentru vitamina D și metaboliții săi. I Identificarea fizico-chimică și imunologică în țesuturile umaneJ. Biol. Chim. , 254 ( 1979 ) , p. 5958 – 5964

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]NE Cooke , J. Walgate , JG Haddad Jr.

Proteina de legare a serului uman pentru vitamina D și metaboliții săi. II Asociere specifică, de mare afinitate cu o proteină din țesutul nucleatJ. Biol. Chim. , 254 ( 1979 ) , p. 5965 – 5971

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]H. Van Baelen , R. Bouillon , P. De Moor

Proteina care leagă vitamina D (Gc-globulina) leagă actinaJ. Biol. Chim. , 255 ( 1980 ) , p. 2270 – 2272

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[25]TH Pihl , CS Jørgensen , E. Santoni-Rugiu , PS Leifsson , EW Hansen , I. Laursen , G. Houen

Farmacologia siguranței, toxicologia și evaluarea farmacocinetică a globulinei umane Gc (proteina care leagă vitamina D), de bazăClinica. Pharmacol. Toxicol. , 107 ( 2010 ) , p. 853 – 860 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]CS Jørgensen , FV Schiødt , B. Dahl , I. Laursen , G. Houen

Comparație dintre testele rachetă și imuno-electroforeză încrucișată pentru determinarea nivelului de complexare a actinei globulinei GcScand. Clin. laborator. Investi. , 67 ( 2007 ) , p. 767 – 777 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]FV Schiødt

Gc-globulina în bolile hepaticeDanisch Med. Taur. , 55 ( 2008 ) , p. 131 – 146

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]PJ Goldschmidt-Clermont , RM Galbraith , DL Emerson , PA Werner , AE Nel , WM Lee

Cuantificarea precisă a Gc nativ în ser și estimarea complexelor endogene de Gc:G-actină prin imunoelectroforeză rachetăClin. Chim. Acta , 148 ( 1985 ) , p. 173 – 183

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]N. Yamamoto , VR Naraparaju , SO Asbell

Glicozilarea proteinei serice care leagă vitamina D 3 duce la imunosupresie la pacienții cu cancerCancer Res , 56 ( 1996 ) , p. 2827 – 2831

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]N. Yamamoto

Definiția structurală a unui factor puternic de activare a macrofagelor derivat din proteina de legare a vitaminei D 3 cu activitate adjuvantă pentru producerea de anticorpiMol. Imunol. , 33 ( 1996 ) , p. 1157 – 1164

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[31]DS Rehder , RW Nelson , CR Borges

Starea de glicozilare a proteinei de legare a vitaminei D la pacienții cu cancerProt. Sci. , 18 ( 2009 ) , p. 2036 – 2042 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]CR Borges , DS Rehder

Structura glicanului a factorului de activare a macrofagului derivat din proteine ​​​​Gc, așa cum este evidențiată de spectrometria de masăArc. Biochim. Biophys. , 606 ( 2016 ) , p. 167 – 179

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]N. Yamamoto , VR Naraparaju

Factorul de activare a macrofagelor bine definit din punct de vedere structural derivat din proteina de legare a vitaminei D3 are o activitate adjuvantă puternică pentru imunizareImunol. Celulă. Biol. , 76 ( 1998 ) , p. 237 – 244

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]N. Yamamoto

Factori de activare a macrofagelor derivați din proteina de legare a vitaminei D donatăNumărul de brevet WIPO WO 96/40903 A1 ( 1996 )

Google Academic[35]N. Yamamoto , VR Naraparaju

Imunoterapia șoarecilor BALB/c purtători de tumoare de ascită Ehrlich cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina care leagă vitamina DCancer Res , 57 ( 1997 ) , p. 2187 – 2192

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]N. Swamy , JF Head , D. Weitz , R. Ray

Caracterizarea biochimică și cristalografică preliminară a legării vitaminei D de sterol și actină de către proteina umană care leagă vitamina DArc. Biochim. Biophys. , 402 ( 2002 ) , p. 14 – 23

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]C. Verboven , A. Rabijns , M. De Maeyer , H. Van Baelen , R. Bouillon , C. De Ranter

O bază structurală pentru caracteristicile unice de legare ale proteinei umane care leagă vitamina DStructura naturii. Biol. , 9 ( 2002 ) , p. 131 – 136

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]N. Yamamoto

Conversia enzimatică in vitro a proteinei umane glicozilate care leagă vitamina D la un factor puternic de activare a macrofagelorNumărul de brevet US 5 , 177 ( 002 ) ( 1993 )

Google Academic[39]RP Link , KL Perlman , EA Pierce , HK Schnoes , HF DeLuca

Purificarea proteinei de legare a vitaminei D a serului uman prin cromatografie cu 25-hidroxivitamina D3  SepharoseAnal. Biochim. , 157 ( 1986 ) , p. 262 – 269

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]N. Yamamoto

Prepararea factorilor puternici de activare a macrofagelor derivați din proteina clonată de legare a vitaminei D și domeniul acesteia și utilizarea lor terapeutică pentru cancer, infecție cu HIV și osteopetrozăNumărul de brevet US , 6 ( 2002 )410.269 B1

Google Academic[41]N. Yamamoto

Determinarea activității alfa-N-acetilgalactosaminidazeiNumăr de brevet EP1340815 A2 ( 2003 )

Google Academic[42]N. Yamamoto, Testele ELISA de diagnostic și prognostic ale aN-acetilgalactosamindazei serice sau plasmei pentru cancer, Brevet numărul US 5.712.104 A, 1998.

Google Academic[43]N. Yamamoto, Testele ELISA de diagnostic și prognostic ale aN-acetilgalactosaminidazei serice pentru SIDA, Brevet numărul US 5.985.545 A, 1999.

Google Academic[44]N. Yamamoto , M. Urade

Semnificația patogenă a activității a- N – acetilgalactosaminidazei găsită în hemaglutinina virusului gripalMicrob. Infecta. , 7 ( 2005 ) , p. 674 – 681

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[45]IB Tomasic , MC Metcalf , AI Guce , NE Clark , SC Garman

Interconversia specificității enzimelor lizozomale umane asociate cu bolile Fabry și SchindlerJ. Biol. Chim. , 285 ( 2010 ) , p. 21560 – 21566

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[46]A. Ugarte , G. Bouche , L. Meheus

Incoerențe și fiabilitate îndoielnică a publicației „Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu activarea macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF” de Yamamoto și colab.Cancer Immunol. Imunalt. , 63 ( 2014 ) , p. 1347 – 1348 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[47]T. Ravnsborg , DT Olsen , A. Hammerich-Thysen , M. Christiansen , G. Houen , P. Højrup

Glicozilarea și caracterizarea factorului de activare a macrofagelor Gc candidatBiochim. Biophys. Acta , 1804 ( 2010 ) , p. 909 – 917

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[48]N. Yamamoto

Factor de activare a macrofagelor pentru compoziții farmaceuticeNumărul de brevet OMPI WO 2012/137199 Al ( 2012 )

Google Academic[49]D. Kuchiike , Y. Uto , H. Mukai , N. Ishiyama , C. Abe , D. Tanaka , T. Kawai , K. Kubo , M. Mette , T. Inui , Y. Endo , H. Hori

Ser uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivoAnticancer Res , 33 ( 2013 ) , p. 2881 – 2885

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[50]M. Ishikawa , T. Inoue , T. Inui , D. Kuchiike , K. Kubo , Y. Uto , T. Nishikata

Un nou sistem de testare pentru activitatea factorului de activare a macrofagelor folosind o linie celulară umană U937Anticancer Res , 34 ( 2014 ) , p. 4577 – 4582

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[51]T. Inoue , M. Ishikawa , Y. Sumiya , H. Kohda , T. Inui , D. Kuchiike , K. Kubo , Y. Uto , T. Nishikata

Stabilirea unui sistem de analiză a factorului de activare a macrofagelor folosind linia celulară monocitară umană THP-1Anticancer Res , 35 ( 2015 ) , p. 4441 – 4446

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[52]HR Mahler , EH Cordes

Chimie biologicăHarper & Row, Ltd. , Londra, Marea Britanie ( 1967 )A treia editie

Google Academic[53]MJ Mahoney , J. Leighton

Răspunsul inflamator la un corp străin în cadrul tumorilor transplantabileCancer Res , 22 ( 1962 ) , p. 334 – 338

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[54]N. Yamamoto , VR Naraparaju , SM Srinivasula

Modificarea structurală a proteinei serice de legare a vitaminei D 3 și imunosupresia la pacienții cu SIDASIDA Res. Zumzet. Retrovir. , 11 ( 1995 ) , p. 1373 – 1378 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[55]VR Naraparaju , RS Wimmers , RN Neil , PJ Orchard , N. Yamamoto

Originea imunosupresiei în leucemia juvenilă și eficacitatea terapeutică a factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina de legare a vitaminei D3Proc. A.m. conf. univ. Cancer Res. , 37 ( 1996 ) , p. 213(Rezumat 1454)

Google Academic[56]N. Yamamoto , VR Naraparaju , M. Urade

Utilitatea prognostică a a- N – acetilgalactosaminidazei serice și a imunosupresiei au rezultat din glicozilarea proteinei Gc serice la pacienții cu cancer oralCancer Res , 57 ( 1997 ) , p. 295 – 299

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[57]M. Korbelik , VR Naraparaju , N. Yamamoto

Valoarea măsurării a- N – acetilgalactosaminidazei serice pentru evaluarea răspunsului tumoral la terapia radio- și fotodinamicăBritish J. Cancer , 77 ( 1998 ) , p. 1009 – 1014 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[58]H. Lilja

O serin protează asemănătoare kalikreinei din lichidul prostatic scindează proteina predominantă a veziculelor seminaleJ. Clin. Investi. , 76 ( 1985 ) , p. 1899 – 1903 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[59]DL Bilhartz , DJ Tindall , JE Oesterling

Antigenul specific prostatic și fosfataza acidă prostatică: caracteristici biomoleculare și fiziologiceUrologie , 38 ( 1991 ) , p. 95 – 102

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[60]MG Lawrence , J. Lai , JA Clements

Kalicreine pe steroizi: structura, funcția și reglarea hormonală a antigenului specific prostatic și locusul extins al kalikreineiEndocrine Rev , 31 ( 2010 ) , pp. 407 – 446 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[61]H. Lilja

Structura, funcția și reglarea activității enzimatice a antigenului specific de prostatăLumea J. Urol. , 11 ( 1993 ) , p. 188 – 191

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[62]GP Murphy , RJ Barren , SJ Erickson , VA Bowes , RL Wolfert , G. Bartsch , H. Klocker , J. Pointner , A. Reissigl , DG McLeod , T. Douglas , T. Morgan , GM Kenny , H. Ragde , AL Boynton , EH Holmes

Evaluarea și compararea a doi noi markeri de carcinom de prostată. Antigenul specific prostatic liber și antigenul specific de membrană prostaticăCancer , 78 ( 1996 ) , p. 809 – 818 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[63]J. Tosoian , S. Loeb

PSA și nu numai: trecutul, prezentul și viitorul biomarkerilor investigativi pentru cancerul de prostatăTheScientificWorldJOURNAL , 10 ( 2010 ) , p. 1919 – 1931 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[64]O. Warburg

Über die Entstehung der KrebszellenNaturwissensch , 42 ( 1955 ) , p. 401 – 406

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[65]N. Yamamoto

Semnificația patogenă a activității a- N – acetilgalactosaminidazei găsită în glicoproteina gp160 de anvelopă a virusului imunodeficienței umane tip 1SIDA Res. Zumzet. Retrovir. , 22 ( 2006 ) , p. 262 – 271 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[66]A. Pasquato , J. Ramos da Palma , C. Galan , NG Seidah , S. Kunz

Procesarea glicoproteinei învelișului viral de către proprotein convertazeAntiviral Res , 99 ( 2013 ) , pp. 49 – 60

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[67]JD Thompson , TJ Gibson , F. Plewniak , F. Jeanmougin , DG Higgins

Interfața CLUSTAL X windows: strategii flexibile pentru alinierea mai multor secvențe ajutate de instrumente de analiză a calitățiiNucl. Acizi Res. , 25 ( 1997 ) , p. 4876 – 4882

Google Academic[68]FA Rey , S.-M. Lok

Caracteristici comune ale virușilor înveliți și implicații pentru proiectarea imunogenului pentru vaccinurile de generație următoareCell , 172 ( 2018 ) , p. 1319 – 1334

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[69]S. Kanda , Y. Mochizuki , Y. Miyata , H. Kanetake , N. Yamamoto

Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D3 (GcMAF) asupra angiogenezeiJ. Natl. Cancer Inst. , 94 ( 2002 ) , p. 1311 – 1319 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[70]A. Mantovani , P. Allavena

Interacțiunea terapiilor anticanceroase cu macrofagele asociate tumorilorJ. Exp. Med. , 212 ( 2015 ) , p. 435 – 445 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[71]X. Zheng , K. Turkowski , J. Mora , B. Brüne , W. Seeger , A. Weigert , R. Savai

Redirecționarea macrofagelor asociate tumorilor pentru a deveni efectori tumorici ca o nouă strategie pentru terapia canceruluiOncotarget , 8 ( 2017 ) , p. 48436 – 48452 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[72]P. Jeannin , L. Paolini , C. Adam , Y. Delneste

Rolurile LCR asupra polarizării funcționale a macrofagelor asociate tumorilorFEBS J , 285 ( 2017 ) , p. 680 – 699

Google Academic[73]A. Mantovani

Legătura inflamație – cancerFEBS J , 285 ( 2018 ) , p. 638 – 640 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[74]K. Rihawi , AD Ricci , A. Rizzo , S. Brocchi , G. Marasco , LV Pastore , FLR Llimpe , R. Golfieri , M. Renzulli

& Macrofage asociate cu tumori și micromediu inflamator în cancerul gastric: implicații translaționale noiInt. J. Mol. Sci. , 22 ( 2021 ) , p. 3805 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[75]S. Guo , LA DiPietro

Factorul care afectează vindecarea rănilorJ. Dent. Res. , 83 ( 2010 ) , p. 219 – 229 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[76]HF Dvorak

Tumori: răni care nu se vindecă – O perspectivă istorică cu accent pe rolurile fundamentale ale creșterii permeabilității vasculare și ale coagulăriiSemin. Tromb. Hemost. , 45 ( 2019 ) , p. 576 – 592

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[77]M. Orecchioni , Y. Ghosheh , AB Pramod , K. Ley

Polarizarea macrofagelor: semnături diferite ale genelor în M1(LPS+) vs. clasic și M2(LPS-) vs. macrofage activate alternativFață. Imunol. , 10 ( 2019 ) , p. 1084 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[78]JP Horwitz , J. Chua , RJ Curby , AJ Tomson , MA Da Rooge , BE Fisher , J. Mauricio , I. Klundt

Substraturi pentru demonstrarea citochimică a activității enzimatice. I. Unele 3-indolil- b -D-glicopiranozide substituiteJ. Med. Chim. , 7 ( 1964 ) , p. 574 – 575 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[79]JA Kiernan

Substraturi indigogenice pentru detectarea și localizarea enzimelorBiotehnologie. Histochim. , 82 ( 2007 ) , p. 73 – 103 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[80]S. Akiyama , T. Inui

Imunoterapia cancerului în clinică: 2016Clin. Oncol. , 1 ( 2016 ) , p. 1135

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[81]CH June , RS O’Connor , OU Kawalekar , S. Ghassemi , MC Milone

Imunoterapia cu celule T CAR pentru cancerul umanScience , 359 ( 2018 ) , p. 1361 – 1365 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[82]V. Mollica , A. Rizzo , R. Montironi , L. Cheng , F. Giunchi , R. Schiavina , M. Santoni , M. Fiorentino , A. Lopez-Beltran , E. Brunocilla , G. Brandi , F. Massari

& Strategii actuale și noi abordări terapeutice pentru carcinomul urotelial metastaticCancers (Basel) , 12 ( 2020 ) , p. 1449 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[83]N. Pardi , MJ Hogan , FW Porter , D. Weissman

Vaccinurile ARNm – o nouă eră în vaccinologieDrug Discov , 17 ( 2018 ) , p. 261 – 279 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[84]L. Spadera , M. Spadera

Rolul potențial al GcMAF în suprimarea severității răspunsurilor imune induse de COVID-19: lecție învățată de la HIVMed. Hyp , 144 ( 2020 ) , articolul 110293

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[85]J. Chen , Y. Li , TS Yu , RM McKay , DK Burns , SG Kernie , LF Parada

O populație de celule restrânsă propaga creșterea glioblastomului după chimioterapieNature , 488 ( 2012 ) , p. 522 – 526 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[86]G. Driessens , B. Beck , A. Caauwe , BD Simons , C. Blanpain

Definirea modului de creștere a tumorii prin analiză clonalăNature , 488 ( 2012 ) , p. 527 – 530 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[87]AG Schepers , HJ Snippert , DE Stange , M. Van den Born , JH Van Es , M. Van de Wetering , H. Clevers

Trasarea liniei dezvăluie activitatea celulelor stem Lgr5 + în adenoamele intestinale de șoareceScience , 337 ( 2012 ) , p. 730 – 735 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[88]N. Swamy , S. Ghosh , GB Schneider , R. Ray

Factorul de activare proteină-macrofag de legare a vitaminei D exprimat de baculovirus (DBP- maf ) activează osteoclastele și legarea 25-hidroxivitamina D 3 nu influențează această activitateJ. Cell. Biochim. , 81 ( 2001 ) , p. 535 – 546

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[89]Y. Nabeshima , C. Abe , T. Kawauchi , T. Hiroi , Y. Uto , Y. Nabeshima

Metodă simplă pentru producția pe scară largă a factorului de activare a macrofagelor GcMAFSci. Rep , 10 ( 2020 ) , p. 19122 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[90]H. Amitani , RA Sloan , N. Sameshima , K. Yoneda , M. Amitani , A. Morinaga , Y. Uto , T. Inui , A. Inui , A. Asakawa

Dezvoltarea colostrului MAF și aplicarea sa clinicăNeuropsychiatry (Londra) , 7 ( 2017 ) , pp. 640 – 647

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[91]LR Otterbein , C. Cosio , P. Graceffa , R. Dominguez

Structuri cristaline ale proteinei care leagă vitamina D și complexul său cu actină: baza structurală a sistemului de absorbție a actineiProc. Natl. Acad. Sci. (SUA) , 99 ( 2002 ) , p. 8003 – 8008 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic

Terapia cu oxigen hiperbar HBOT ca tratament complementar în glioblastom – O revizuire

Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă și mai agresivă tumoare cerebrală malignă la adulți. Principalul management al GBM este rezecția chirurgicală, radiația (RT) și chimioterapia (CT). Chiar și cu un tratament multimodal optimizat, GBM are o recurență ridicată și rate de supraviețuire scăzute, variind de la 12 la 24 de luni la majoritatea pacienților. Recent, progresele relevante în înțelegerea fiziopatologiei GBM au deschis noi căi pentru terapii pentru boli recurente și nou diagnosticate. S-a demonstrat că micromediul hipoxic al GBM este foarte asociat cu biologia agresivă și rezistența la RT și CT. Terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) poate crește sensibilitatea terapiei anticancer prin creșterea tensiunii de oxigen în regiunile hipoxice ale țesutului neoplazic. Datele anterioare au investigat HBOT în combinație cu compuși citostatici, cu o îmbunătățire a oxigenării țesutului neoplazic, inhibarea activității HIF-1α și o reducere semnificativă a proliferării celulelor GBM. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”.

Diogo Alpuim Costa1,2,3,4,5  ,

Mafalda Sampaio-Alves6,7  , 

Eduardo Netto 

8 , 

Gonçalo Fernandez 

9 , 

Edson Oliveira 

3,10 , 

Andreia Teixeira 

3,4 , 

Pedro Modas Daniel 

4 , 

Guilherme Silva Bernardo 

3,4,11 și 

Carla Amaro 

4,12

  • 1 Secția Hematologie și Oncologie, CUF Oncologia, Lisabona, Portugalia
  • 2 NOVA Medical School (NMS), Faculdade de Ciências Médicas (FCM), Lisabona, Portugalia
  • 3 Facultatea de Medicină, Universitatea din Lisabona, Lisabona, Portugalia
  • 4 Centro de Medicina Subaquática e Hiperbárica, Azinhaga dos Ulmeiros, Lisabona, Portugalia
  • 5 Centro Hiperbárico de Cascais, Cascais, Portugalia
  • 6 Facultatea de Medicină, Universitatea din Porto, Porto, Portugalia
  • 7 PTSurg – Colaborare portugheză de cercetare chirurgicală, Lisabona, Portugalia
  • 8 Departamentul de Radioncologie, Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil (IPOLFG), EPE, Lisabona, Portugalia
  • 9 Departamentul de Radioncologie, CUF Oncologia, Lisabona, Portugalia
  • 10 Departamentul de Neurochirurgie, Cluster CUF Descobertas, Lisabona, Portugalia
  • 11 Departamentul de Urologie, Spitalul Profesor Doutor Fernando Fonseca, Amadora, Portugalia
  • 12 Departamentul de Otorinolaringologie, CUF Descobertas, Lisabona, Portugalia

Introducere

Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă tumoare malignă primară a creierului, reprezentând mai mult de 50% din toate glioamele și ~20% din toate tumorile maligne primare ale sistemului nervos central (SNC) ( 1 – 3 ). Cu o rată de incidență de 3,19 cazuri la 100.000 de persoane și o vârstă medie de 64 de ani, este mai puțin frecventă la copii. Incidența este mai mare la bărbați și caucazieni în comparație cu africani și afro-americani ( 4 ).

În prezent, standardul de îngrijire constă într-o abordare multimodală de tratament, inclusiv rezecție chirurgicală, radioterapie (RT), terapie sistemică (chimioterapie-CT, terapie țintită) și îngrijire de susținere. Cu toate acestea, prognosticul general rămâne nesatisfăcător, supraviețuirea pe termen lung este rară, iar morbiditatea asociată legată de scăderea funcției neurologice și a calității vieții are un impact devastator asupra pacienților și asupra contextului lor social de susținere ( 5 , 6 ).

Vasele de sânge din GBM sunt membrane bazale dilatate, sinuoase și excesiv de subțiri. Ulterior, vascularizația tumorii este anormală din punct de vedere funcțional, cu o presiune semnificativă a lichidului interstițial, agravând hipoxia și acidoza ( 7 ). Prin urmare, în astfel de condiții, tratamentul convențional este mai puțin eficient din cauza micromediului hipoxic, contribuind la un scenariu provocator ( 8 ).). Hipoxia apare ca un factor important implicat în creșterea și agresivitatea tumorii, reprogramarea metabolică, angiogeneza, rezistența la moartea celulelor, imunosupresia, inflamația și tranziția glial-mezenchimală a celulelor canceroase. Astfel, abordări terapeutice care vizează factorii induși de hipoxie, cum ar fi un anticorp monoclonal împotriva VEGF (de exemplu, bevacizumab), au fost utilizate, dar nu au reușit să mărească supraviețuirea ( 7 , 9 , 10 ).

O mai bună înțelegere a protecției mediată de hipoxie a celulelor GBM a condus la testarea altor tipuri experimentale de tratament în acest cadru, inclusiv terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT). HBOT constă în respirarea intermitentă a oxigenului medical pur în timp ce se află într-o cameră hiperbară presurizată la o presiune mai mare decât la nivelul mării (1 atmosferă absolută [ATA]). Se aplica in mai multe conditii clinice fiind folosit si pentru pregatirea de scufundari profesionale si militare. HBOT este considerată terapeutică dacă presiunea utilizată este de 1,4 ATA sau mai mare. Cele mai multe serii aplică 2,0–2,5 ATA timp de 70 până la 120 de minute ( 11 , 12 ).

În 1996, Kohshi și colab. a publicat un raport de pionierat privind combinarea HBOT cu RT ca posibil tratament complementar pentru pacienții cu tumori cerebrale ( 13 ). Mai multe studii au fundamentat utilizarea adjuvantă a HBOT cu RT și CT din acel moment. În plus, HBOT s-a dovedit, de asemenea, util în tratarea unor cazuri de leziuni cerebrale induse de radiații ( 14 ). Cu toate acestea, dovezi științifice sunt încă necesare pentru a susține aceste indicații.

Având în vedere lipsa de date substanțiale pentru a încorpora HBOT ca tratament complementar în GBM, această revizuire își propune să cuprindă literatura existentă și dovezile științifice, să analizeze rezultatele din studiile anterioare și să identifice orizonturile potențiale care ar putea merita o exploatare suplimentară.

Metodologie

Pentru a include toate datele disponibile despre GBM și HBOT, am ales revizuirea scoping ca metodologie, deoarece ar putea mapa mai bine literatura existentă și ar putea ajuta la elucidarea conceptelor.

Inițial, protocolul nostru nu conținea nicio limită de limbă sau de date. Strategiile noastre de căutare au inclus serii de cazuri, rapoarte de caz, recomandări de practică clinică, articole de revizuire și fișiere suplimentare.

Interogările au fost executate pe PUBMED, Google Scholar și Cochrane. Prima interogare a folosit „oxigenare hiperbară” [MeSH] ȘI „creier” [MeSH] ȘI „neoplasme” [MeSH]. Pentru a asigura includerea maximă, a fost rulată o a doua interogare pe PUBMED cu „gliom” [MeSH] ȘI „oxigenare hiperbară” [MeSH].

Această revizuire a urmat criteriile PRISMA ( 15 ). Criteriile de includere au constat în (1) articole de revizuire ale HBOT; (2) articole și întâlniri ale experților cu recomandări de practică clinică pentru managementul GBM; (3) articole privind efectele fiziologice ale oxigenului asupra GBM; (4) serii de cazuri de pacienți cu GBM tratați cu HBOT; (5) rapoarte de caz ale pacienților cu GBM tratați cu HBOT; (6) articole care detaliază date preclinice privind efectele oxigenului asupra celulelor tumorale; (7) articole/rezumate cu traduceri disponibile în portugheză, engleză, spaniolă sau franceză. Criteriile de excludere au cuprins următoarele: (1) articole care nu menționează în niciun moment GBM și/sau HBOT; (2) articole care au inclus doar utilizarea oxigenului normobaric.

Până la 27 noiembrie 2021, căutarea noastră în baza de date a fost finalizată.

Rezultate

În faza de identificare menționată anterior (de exemplu, căutarea articolelor), am obținut 512 rezultate, care sunt detaliate în Figura 1 .Figura 1

FIGURA 1 . Adaptarea diagramei de flux PRISMA 2020 pentru noile recenzii sistematice [de la ( 16 )].

După excluderea constatărilor fără un rezumat disponibil în limba engleză, duplicatele și înregistrările care nu se potriveau scopului acestei analize, un total de 152 de articole au intrat în etapa ulterioară. Articolele nescrise sau fără traducere disponibilă în portugheză, engleză, spaniolă sau franceză au fost excluse în faza de screening.

Doi investigatori separati (DAC și MS-A) au analizat toate articolele în mod independent pe parcursul acestei etape, incluzând în cele din urmă 89 de articole. Prin urmare, am considerat toate cercetările care se refereau la GBM și HBOT eligibile.

Discuţie

Glioblastom

Am asistat la o îmbunătățire treptată a rezultatelor GBM, probabil datorită progreselor recente în terapia multimodală cu intervenții chirurgicale, noi modalități de RT și agenți anticancer ( 17 ). Deși neuronavigația și imagistica prin rezonanță magnetică intraoperatorie (RMN) sunt legate de rate mai mari de rezecție, ele nu sunt considerate factori de prognostic cruciali în neuro-oncologie ( 17 ).

În prezent, standardul de îngrijire pentru acești pacienți este rezecția maximă sigură urmată de RT postoperatorie cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă (TMZ), așa cum a fost stabilit de studiul de fază III 22981/26981-EORTC/NCIC ( 1 , 2 ). Supraviețuirea globală mediană (SG) cu acest tratament multimodal este de aproximativ 14 luni ( 1 , 2 ).

TMZ, un agent oral de metilare a imidazotetrazinonei care inactivează enzima de reparare a ADN-ului O 6 -alchilguanin-ADN alchiltransferaza, este alegerea primară CT pentru gliom în practica clinică ( 9 , 18 ). TMZ îmbunătățește rata OS a pacientului și extinde supraviețuirea fără progresie (PFS) după intervenție chirurgicală ( 1 ). Cu toate acestea, utilizarea TMZ este limitată datorită timpului său scurt de înjumătățire plasmatică, toxicității sistemice și accesului limitat prin bariera hematoencefalică ( 9 , 19 ). Mai mult, sistemul de operare pe 5 ani este încă <8% sub acest protocol de tratament ( 9 ).

Doza standard de radiație este de 60 Gy în 1,8–2,0 Gy per fracțiune administrată timp de 6 săptămâni. Majoritatea studiilor de creștere a dozei au fost efectuate înainte de era RT cu intensitate modulată (IMRT) ( 1 , 2 ). IMRT permite livrarea selectivă a unei doze mari de radiație pe fracțiune la volumul țintă, reducând în același timp doza către țesuturile normale din jur ( 20 ). În plus, hipofracționarea conferă beneficiile scurtării cursului RT la pacienții cu speranță de viață limitată, reducând costurile și, posibil, crescând moartea celulelor maligne și scăzând repopularea accelerată ( 1 , 20 ).

Panet-Raymond şi colab. ( 21 ) au studiat retrospectiv fezabilitatea administrării hipo-IMRT cu TMZ concomitent și adjuvant într-o cohortă de 35 de pacienți. OS mediană a fost comparabilă cu cea după fracţionarea convenţională, iar regimul a fost tolerabil fără toxicitate excesivă.

Tomoterapia elicoidal (HT) poate oferi diferite tehnici de modulare și flexibilitate geometrică în comparație cu IMRT standard. În plus, un control superior al distribuției dozei poate permite o mai bună uniformitate a dozei în organele țintă și/sau de rezervă expuse riscului ( 2 ).

Chiar dacă regimul optim de hipofracționare folosind IMRT rămâne de determinat, administrarea de hipo-IMRT cu TMZ concomitent și adjuvant sa dovedit a fi sigură și fezabilă. OS și PFS au fost comparabile cu cele raportate cu regimurile convenționale de fracționare ( 2 ).

S-a sugerat că hipoxia contribuie la rezistența gliomului la TMZ ( 9 ). Prin urmare, creșterea concentrației de oxigen în țesutul tumoral poate spori efectele CT ( 9 ). De asemenea, eficacitatea radiațiilor ionizante poate fi crescută prin utilizarea HBOT ( 22 , 23 ), deoarece efectul oxigenului este cauzat de formarea întărită a speciilor reactive de oxigen (ROS) și a radicalilor liberi în celulă ( 23 ).

hipoxie

Hipoxie și radiorezistență

Reoxigenarea în timpul tratamentului cancerului este unul dintre vârfurile celor patru „R” ale radiobiologiei, împreună cu repararea, repopularea și reasortarea (sau redistribuirea) ( 24 ).

Prezența sau absența oxigenului molecular influențează dramatic efectul biologic al radiațiilor în țesuturile biologice. Pentru a genera un efect, oxigenul molecular trebuie să fie prezent în timpul expunerii la radiații, sau cel puțin pe durata de viață a radicalilor liberi generați de radiații ( 24 – 26 ).

Mecanismul primar al RT provine din crearea ROS, inducând, în consecință, moartea celulelor prin apoptoză, necroză, autofagie și senescență. Deoarece oxigenul este necesar pentru generarea ROS, tumorile hipoxice sunt rezistente la efectele citotoxice ale RT. Prin urmare, oxigenul este responsabil pentru daunele permanente induse de radicalii liberi. În consecință, în absența sa, aceste leziuni induse de RT pot fi reparate.

Pentru radiosensibilizare este necesară doar o cantitate mică de oxigen. Se estimează că 0,5% oxigen (pO 2 de aproximativ 3 mmHg) are ca rezultat o radiosensibilitate intermediară între hipoxie și oxigenarea totală. S-a demonstrat că mai multe tumori implantate la animale conțin celule hipoxice care limitează vindecarea prin doze unice de raze X. Fracțiile hipoxice variază de la 0 la 50%, cu o medie de aproximativ 15%.

Există dovezi puternice că tumorile umane conțin celule hipoxice, inclusiv aspectul histologic, măsurătorile sondei de oxigen, legarea nitroimidazolului, studiile cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET)/SPECT și nivelurile de hemoglobină pretratament. Sondele de oxigen cu timpi de răspuns rapid, implantate într-o tumoare și sub control computerizat, pot fi utilizate pentru a obține un profil de oxigen. În plus, hipoxia în tumori poate fi vizualizată și cu markeri de hipoxie, cum ar fi pimonidazolul sau factorii inducibili de hipoxie (HIF – care joacă un rol în radiorezistență prin reglarea ascendentă a genelor din aval implicate în apoptoză, metabolism, proliferare și neovascularizare) ( 27-32 ) .

Ca mediu dinamic, un țesut iradiat se poate reoxigena atunci când celulele hipoxice devin, din nou, oxigenate. Deși amploarea reoxigenării și rata acesteia variază foarte mult pentru diferite tumori experimentale de animale, dacă este rapidă și completă, celulele hipoxice vor avea o influență redusă asupra rezultatului unui program de radiații fracționat.

În timp ce celulele hipoxice acut se reoxigenează rapid pe măsură ce vasele de sânge ale tumorii se deschid și se închid, celulele hipoxice cronice răspund lent pe măsură ce tumora se micșorează. De asemenea, a fost descris că HBOT are un efect pozitiv asupra radiosensibilizării în regiunile tumorale cu oxigen scăzut, deoarece ajută la depășirea constrângerilor deficienței de oxigen. Deși reoxigenarea nu poate fi încă măsurată în tumorile umane in vivo , se presupune că apare.

Hipoxie și chimiorezistență

Bazându-se pe metabolismul anaerob, glioamele se dezvoltă în micromedii hipoxice, contribuind la prognosticul lor slab. De fapt, concentrațiile mari de acid lactic se corelează cu un prognostic mai rău ( 33 ).

Hipoxia joacă un rol critic în menținerea malignității și rezistenței gliomului, deoarece induce căi HIF responsabile de reglarea genelor importante ale ciclului celular ( 34 ). În consecință, hipoxia va contribui, de asemenea, la menținerea tulpinii celulare prin inhibarea progresiei ciclului celular (blocarea celulelor în faza G1).

Mecanismele de lipsă de oxigen ajută la explicarea rezistenței GBM la CT, promovând creșterea tumorii, angiogeneza și invazia. Angiogeneza este în mare măsură indusă și condusă de HIF-1α ( 35 ). Cu toate acestea, neovascularizarea aberantă care urmează creează vase imature și defecte care nu sunt capabile să perfuzeze tumora în creștere rapidă, ceea ce duce la un neoplasm hipoperfuzat. Din urmă rezultă zone necrotice din ce în ce mai numeroase ( Figura 2 ).Figura 2

FIGURA 2 . Prezentare generală asupra influenței hipoxiei asupra glioblastomului: Deficiența de oxigen este principalul contributor atât la chimiorezistență, cât și la radiorezistență (realizat cu Canva ® 2022, sub o licență Pro ). HIF, factori inductibili de hipoxie; HIF-1α, factor 1α inductibil de hipoxie; HIF-2α, factorul 2α inductibil de hipoxie; pO2 , presiunea parţială a oxigenului; ROS, specii reactive de oxigen; SOX2, regiunea care determină sexul Y-box 2.

După ce au demonstrat că celulele de gliom supuse oxigenării hiperbare cresc, Wang și colab. ( 36) au studiat, de asemenea, efectele HBOT asupra expresiei celor două molecule principale care contribuie la progresia tumorii: HIF-1α și HIF-2α. Ambele sunt, de asemenea, responsabile pentru reglarea regiunii Y-box 2 care determină sexul (SOX2—un marker de celule stem responsabil pentru blocarea ciclului celular, inducerea și menținerea celulelor stem). În același mod, HIF-1α promovează transcripția mutației de rezistență la multidrog 1 (MDR1), sporind astfel rezistența la multidrog la agenții citotoxici. Autorii emite ipoteza că un micromediu mai bogat în oxigen nu numai că promovează progresia ciclului celular, dar scade și stemness celular (corelat cu chimiorezistența) prin inhibarea HIF-1α, HIF-2α și SOX2. În experimentul lor, șoarecii supuși numai la HBOT au avut volume tumorale crescute decât șoarecii martor (de exemplu, normoxie). Cu toate acestea, când HBOT a fost utilizat în asociere cu TMZ, șoarecii au avut tumori mai mici și supraviețuire prelungită decât cei tratați cu TMZ singur sau cărora li sa administrat numai HBOT. Prin urmare, în ciuda promovării progresiei ciclului celular (și inevitabil, a creșterii tumorii), HBOT ca terapie adjuvantă contribuie la chemosensibilizare (36 ). Chiar și cu acest rezultat aparent contradictoriu, este relevant să subliniem că literatura disponibilă nu susține ipoteza HBOT ca promotor al proliferării celulelor maligne. Malignitatea nu este o contraindicație pentru HBOT ( 37 ).

În 2004, Evans et al. stabilise deja o asociere între hipoxie și agresivitatea tumorii la 18 pacienți cu neoplasme gliale supratentoriale. Prin administrarea intravenoasă a agentului 2-nitroimidazol EF5 [2-(2-nitro-1-H-imidazol-1-il)-N-(2,2,3,3,3-pen-tafluoropropil)acetamidă] în Cu 24 până la 48 de ore înainte de biopsia tumorii, au măsurat nivelurile de hipoxie in vivo . Descoperirile lor susțin că hipoxia severă se corelează cu comportamente clinice mai agresive, recidiva precoce fiind una dintre consecințe ( 38 ).

Hadanny și Efrati ( 39 ) au propus, de asemenea, un concept interesant: „paradoxul hiperoxic-hipoxic”. Aceasta se bazează pe ideea că modificările metabolice experimentate la nivel celular declanșate de mediile hipoxice pot fi induse și de expunerea intermitentă la hiperoxie. În aceste condiții, regenerarea tisulară este activată prin stimularea sirtuinei 1 (SIRT1) și a transferului mitocondrial. Acest lucru are ca rezultat un efect neuroprotector și inducerea mecanismelor de neuro-recuperare ( 39 ).

Dovezi cu privire la terapia cu oxigen hiperbar

Principii și Fundamente

Prima utilizare documentată a terapiei medicale hiperbare a fost în 1662 de către Henshaw, un medic britanic care a plasat pacienții într-un recipient cu aer presurizat. Interesant, a fost realizat înainte de formularea Legii Boyle-Mariotte, care a descris relația dintre presiunea și volumul unui gaz, și înainte ca John Priestly să descopere oxigenul mai mult de 100 de ani mai târziu.

În prezent, tratamentul unui pacient care recurge la HBOT are loc la presiuni atmosferice ridicate (mai mare de 1 ATA), cu oxigen 100%. Astfel, presiunea parțială a oxigenului din țesut crește, rezultând o multitudine de beneficii, inclusiv o îmbunătățire a aportului de oxigen, reducerea inflamației și a edemului și chiar inhibarea infecției.

HBOT folosește mai multe principii fiziologice de difuzie și solubilitate a gazului, în special pentru a prezice comportamentul oxigenului sub presiune. Pe baza solubilității sale sub presiune, atunci când concentrația de oxigen într-o soluție crește, crește și gradientul de difuzie pentru livrarea sa mai adânc în țesuturi. În cele din urmă, creșterea oxigenului dizolvat generat de HBOT are mai multe efecte fiziologice capabile să modifice răspunsurile țesuturilor la boli și leziuni. Într-un mediu hiperbaric, este posibil să se dizolve suficient oxigen în plasmă pentru a satisface nevoile obișnuite ale organismului. Deoarece oxigenul dizolvat fizic va fi mai disponibil decât cel legat de hemoglobină, oxihemoglobina va putea trece neschimbată din partea arterială în cea venoasă ( 40 ).

Creierul este organul în care HBOT are cele mai importante efecte metabolice. Acestea sunt mai pronunțate în stările hipoxice/ischemice, în care oxigenarea hiperbară poate reduce edemul cerebral și poate îmbunătăți funcția neuronilor inactivi prin aceste mecanisme de inducere a leziunilor. O activitate electrică îmbunătățită a creierului reflectă această îmbunătățire a funcției creierului. HBOT poate, de asemenea, să îmbunătățească microcirculația, să amelioreze hipoxia cerebrală, să păstreze parțial țesutul deteriorat și să îmbunătățească metabolismul cerebral.

În timpul tratamentului, presiunea optimă de pornire pentru pacienții cu leziuni cerebrale este de 1,5 ATA, deoarece metabolismul glucozei cerebrale este echilibrat la această presiune. În consecință, creșterea presiunii, chiar dacă doar la 2 ATA, poate avea efecte nefavorabile. La presiuni mari, oxigenul poate avea efecte citotoxice acute. Acestea au fost descrise pentru prima dată în 1878 și se manifestă de obicei prin convulsii — efectul Paul-Bert — a căror incidență variază de la 0,002 la 0,061% ( 41 – 43 ). Factori individuali (de exemplu, convulsii anterioare, retenție de dioxid de carbon, alcool, puține medicamente, febră, hipotermie, anxietate, traumatisme cerebrale, acidoză metabolică, șoc, presiune crescută și expunere la oxigen) ( 44 – 46 )) poate modifica sensibilitatea unei persoane și poate reduce pragul convulsiilor acesteia. Abordarea de primă linie pentru crizele hiperoxice este întreruperea imediată a tratamentului.

În general, terapia HBOT este sigură și bine tolerată de oameni la 1,5-2 ATA ( 11 , 12 ).

Evenimente adverse

Deși rar și de obicei nu sever, HBOT are reacții adverse potențiale cunoscute. Într-o analiză retrospectivă a 1,5 milioane de tratamente, doar 0,68% au fost asociate cu un eveniment advers, barotrauma și anxietatea de izolare fiind evenimentele cele mai raportate ( 42 ). Când pacienții sunt studiați anterior și se aplică protocolul corect, efectele secundare sunt rare.

HBOT acționează prin creșterea presiunii (prin administrare de oxigen pur) asupra pacientului. Cele mai frecvente efecte adverse vor apărea prin perturbarea cavităților de aer, inclusiv a urechii, a sinusurilor paranazale, a spațiilor dentare patologice și a bula emfizematoasă ( 47 ).

Barotrauma urechii medii (MEB) este cel mai frecvent efect secundar al acestei terapii. Incidența acestuia variază în funcție de serie și variază de la 0,37 la 84% la pacienții neventilați față de 94% la pacienții ventilați ( 42 , 48 ). Prezentarea clinică a MEB include de obicei dureri de urechi, pierderea auzului, tinitus și, mai rar, vertij. Diagnosticul se realizează prin otoscopie, iar tratamentul va depinde de severitatea acestuia, constând în general în decongestionante, steroizi nazali și sistemici și antibiotice.

Pentru a egaliza corect aerul din urechea medie, trompa lui Eustachio (care leagă urechea medie de nazofaringe) trebuie să fie deschisă de către pacient utilizând manevre Valsalva (de exemplu, înghițire sau mestecat). Cu toate acestea, la pacienții care au dificultăți în egalizarea presiunii aerului, chiar medicați și instruiți, în unele cazuri, poate fi necesară o miringotomie cu tuburi de ventilație.

Barotrauma sinusală (SB) este al doilea cel mai frecvent efect advers, de obicei asociat cu infecția căilor aeriene superioare. SB este rar cu presurizare și depresurizare controlată ( 49 ). Manifestările vor depinde de sinusul afectat. Prezentarea clinică poate include senzații de presiune, epistaxis și durere. Tratamentul include decongestionante nazale, antihistaminice și/sau spray nazal cu steroizi, care trebuie prescrise înainte de HBOT pentru prevenirea SB ( 50 ).

Terapia cu oxigen hiperbaric ca tratament inversor al hipoxiei

În ciuda faptului că este o tumoare foarte vascularizată, GBM se caracterizează prin zone necrotice extinse cu hipoxie înconjurătoare ( 6 ). Hipoxia a fost asociată cu o creștere a proprietăților celulelor stem de gliom, creșterea gliomului, modificări ale metabolismului celulelor canceroase și rezistență la tratament.

HBOT îmbunătățește în mod favorabil transportul de oxigen către țesuturile tumorale hipoxice, crescând astfel potențial sensibilitatea celulelor tumorale la tratamentul antineoplazic. Cu toate acestea, în timp ce este utilizat singur, nu inhibă creșterea tumorii ( 33 ). În schimb, atunci când este utilizat ca tratament adjuvant cu RT și/sau CT, duce la o scădere semnificativă a dimensiunii tumorii. HBOT inițial poate modifica micromediul hipoxic și poate afecta proprietățile asociate cu stemness ale celulelor canceroase ( 51 ).

În ceea ce privește beneficiul său atunci când este utilizat ca tratament adjuvant cu TMZ, hipoxia țesutului tumoral tinde să scadă cu HBOT, iar unele zone hipoxice chiar revin la aportul regulat de oxigen. Odată cu creșterea concentrației de oxigen, țesutul tumoral devine mai sensibil la medicamentele CT. În plus, oxigenarea hiperbară amplifică, de asemenea, efectul de oprire a ciclului celular al CT, ceea ce ar putea duce la o afinitate crescută a celulelor tumorale pentru TMZ ( 33 ), indicând că pentru aceeași doză de medicament, există o rată mai mare de apoptoză. Prin combinarea nimustinei și HBOT, expresia factorilor inflamatori este redusă, iar creșterea tumorii este inhibată, ceea ce indică faptul că inflamația joacă un rol cheie în dezvoltarea tumorii ( 33 ).

HBOT a fost utilizată pentru a trata leziunile cu debut tardiv legate de RT din 1975 ( 52 ), fiind leziunile SNC o recomandare de tip 3. În 1953, Gray și colab. a postulat că sursa primară de radiorezistență a fost deficitul de oxigen ( 53 ). Deoarece eficacitatea RT se bazează pe conținutul de oxigen al țesutului tumoral, motiv pentru care combinația cu HBOT își amplifică efectul terapeutic (funcționând ca radiosensibilizant), îmbunătățind controlul local tumoral și prelungind potențial timpul de supraviețuire.

Folosind un model de șoarece de GBM, Wang și colab. ( 54 ) au investigat efectele HBOT asupra semnalizării ROS de la celulele gliom transplantate, constatând că, sub oxigenare hiperbară, semnalizarea ROS din gliom și celulele creierului a fost diminuată. Cu toate acestea, descoperirile lor au ridicat o nouă întrebare cu privire la efectele pro-oncogene ale HBOT asupra celulelor non-canceroase, deoarece această terapie pare să producă imunosupresie sistemică prin inhibarea maturării celulelor T timice ( 54 ).

Prin transplantarea glioamelor în șobolani nuzi, Stuhr și colab. ( 10 ) au concluzionat că micromediul hipoxic al tumorii ar putea fi alterat prin hiperoxie. Atât oxigenarea normobară cât și cea hiperbară (1,02 ATA vs. 2,04 ATA) inhibă creșterea tumorii după numai 4,5 ore de tratament (aproximativ trei expuneri) ( 10 ). Cu toate acestea, HBOT îmbunătățește semnificativ perfuzia de oxigen, dăunând tumorii prin inducerea apoptozei și reducerea densității sale vasculare centrale.

Studii preclinice de terapie cu oxigen hiperbar

Chimioradioterapie

Efectele anticanceroase ale hiperoxiei și mecanismele sale de acțiune sunt identificate în principal în cancerul pulmonar la șoarece ( 55 , 56 ). Pentru a detecta mecanismul potențial al HBOT în tumorile pulmonare, Chen și colab. ( 57 ) au selectat, ca model in vivo , șoareci cu imunodeficiență combinată severă (SCID) cu carcinom pulmonar uman fără celule mici A549-transfered cell-cell. Rezultatele lor au arătat că HBOT îmbunătățește angiogeneza tisulară și hipoxia tumorală și crește apoptoza tumorii prin modificarea micromediului hipoxic al tumorilor. Tratamentul a suprimat, de asemenea, creșterea tumorii în modelele de tumori cu xenogrefă murine ( 57). Acesta a fost primul studiu care a demonstrat că HBOT a redus imediat proteina endogene p53, care a revenit la valoarea inițială după 20 de ore de tratament.

Zembrzuska și colab. ( 58 ) au studiat combinația de derivați de izotiouree și HBOT, raportând că acest regim pare a fi o abordare terapeutică promițătoare pentru gliom malign, deoarece reduce proliferarea și viabilitatea celulelor GBM in vitro în comparație cu celulele aflate în normoxie și hipoxie.

Brizel şi colab. ( 59 ) au efectuat, de asemenea, studii in vivo pe șobolani cu adenocarcinom mamar implantat. Acestea au fost împărțite în cinci grupe, tratate posterior cu oxigenare normobară sau hiperbară inhalată sau carbogen normobaric sau hiperbaric. S-au observat rezultate pozitive la loturile tratate cu gaze de înaltă presiune ( 59 ). Thews și Vaupel ( 60 ) au efectuat un studiu similar, care a testat influența oxigenării normale și hiperbare (oxigen pur vs. carbogen), apariția regiunilor hipoxice locale și distribuția spațială a pO 2 , folosind linia celulară DS-sarcom injectată subcutanat în şobolani. Sub presiunea de 2,07 ATA, mediana pO2a fost de 5 ori mai mare. După HBOT, distribuția spațială a profilurilor pO2 a arătat o eliminare aproape absolută a regiunilor hipoxice.

Cu toate acestea, HBOT izolat are un efect curativ limitat și, de obicei, nu este aplicat de la sine ( 60 ).

Stuhr şi colab. ( 10 ) au elucidat efectele oxigenării hiperbare numai asupra xenogrefelor de gliom de șobolan BT4C in vivo . În studiul său, hiperoxia (atât normală, cât și hiperbară) a dus la o întârziere de 60% a creșterii tumorii comparativ cu grupul de control. Deși rata de proliferare a celulelor a rămas neschimbată în cele două grupuri, au existat mai multe zone necrotice, cu 20% mai multe celule apoptotice în tumorile de control și nicio afectare a țesuturilor normale ( 10 ). S-au găsit rezultate mai inconsecvente cu HBOT izolat, probabil datorită diferitelor proceduri HBOT și metodelor de măsurare intracranienă ( 61 , 62 ).

În ceea ce privește pO 2 din țesutul normal al creierului, în experimentele pe animale, s-a observat că scade rapid după HBOT, în timp ce pO 2 din glioamele de grad înalt scade mai lent după decompresie datorită ratei mai mici de consum de oxigen și fluxului sanguin redus. la tumoră ( 63 ). Prin urmare, pO2 din tumoră poate rămâne crescută după decompresie pentru un timp substanțial, ceea ce sugerează că HBOT poate crește sensibilitatea celulelor tumorale hipoxice, chiar și fără a crește leziunile țesutului cerebral normal ( 64 ).

Kunugita și colab. ( 65 ) au examinat efectul RT după HBOT asupra carcinoamelor cu celule scuamoase murine care apar spontan (SCCVII) (cu o fracțiune hipoxică radiobiologică de ~10%) care au fost transplantate subcutanat în șoareci C3H/He utilizând un test de întârziere a creșterii. Ei au observat o întârziere semnificativă a creșterii tumorii SCCVII la animalele tratate în 30 de minute după HBOT, timpul de întârziere fiind de 1,61 ori mai mare decât cel după RT singur ( 66 ).

Chimioterapia

Xie și colab. ( 9 ), a studiat combinația de HBOT și nanotemozolomidă în gliom folosind șoareci nuzi. Descoperirile lor confirmă că HBOT este un tratament adjuvant adecvat pentru CT, deoarece proliferarea țesutului tumoral a fost semnificativ mai scăzută atunci când cele două terapii au fost combinate ( 9 ). Mai mult, a fost observată o inhibare semnificativă a creșterii, greutății și dimensiunii tumorii, susținând astfel rolul pivot pe care îl poate avea HBOT în creșterea eficacității agenților antitumorali. S-a verificat și o scădere a câmpurilor hipoxice după HBOT, adăugând până la 50% din regiunile hipoxice modificate. S-a observat, de asemenea, potențarea efectului de oprire a ciclului celular al agentului. Autorii postulează că tensiunea crescută a oxigenului tumorii îmbunătățește răspunsul terapeutic la CT.

În consecință, Lu și colab. ( 67 ) au descoperit că pO2 la șoarecii cărora li s -au efectuat HBOT combinat cu terapia cu nimustină a fost semnificativ mai mare decât standardul, nu numai asupra țesutului cerebral sănătos în sine, ci și asupra celulelor tumorale de gliom, care se apropiau de presiunile normale ale țesutului cerebral.

Alte tratamente

Într-un model de șoarece de cancer metastatic agresiv, Poff și colab. ( 68 ) au evaluat eficacitatea terapiilor metabolice, inclusiv dieta ketogenă, suplimentarea cu cetone și oxigenarea hiperbară. In vitro , fiecare terapie a inhibat proliferarea și viabilitatea celulelor tumorale și a încetinit progresia bolii. Cu toate acestea, atunci când sunt combinate, au potențat efecte antineoplazice puternice prin inhibarea proliferării metastazelor și dublarea timpului de supraviețuire al șoarecilor cu boală metastatică sistemică ( 69 ).

Studii clinice de terapie cu oxigen hiperbar

În combinație cu chimioradioterapie

Există date limitate privind studiile clinice prospective care evaluează HBOT în combinație cu RT sau chimioradierea pentru GBM. Majoritatea dovezilor disponibile constau în studii unice centrate care evaluează RT și HBOT. Cu toate acestea, descoperirile au arătat rezultate promițătoare la pacienții cu gliom de grad înalt ( 69 , 70 ).

În 1977, Chang și colab. și-au publicat concluziile cu privire la dacă HBOT în timpul RT ar putea îmbunătăți rezultatele în tratamentul gliomului ( 71 ). supravietuirea generala OS mediană a pacienților din grupul HBOT a fost de 38 de săptămâni, comparativ cu 31 de săptămâni pentru pacienții din grupul de control, iar ratele de supraviețuire după 18 luni au fost de 28, respectiv 10%.

Kohshi și colab. ( 72 ), a efectuat un studiu non-randomizat care a evaluat fezabilitatea asocierii RT cu HBOT pentru 29 de pacienți cu gliom de grad înalt. OS mediană pentru pacienții cu și fără HBOT a fost de 24, respectiv 12 luni ( p < 0,05). Toți pacienții ( n = 4) care au primit RT la mai mult de 30 de minute după decompresie au avut rezultate mai proaste. Aceasta a constituit percepția timpurie că sincronizarea dintre modalități a fost esențială pentru obținerea celor mai bune rezultate. Deoarece nu s-au observat efecte secundare grave la pacienții cu HBOT, autorii au concluzionat că iradierea după HBOT părea a fi un tratament valoros pentru glioamele de grad înalt. Cu toate acestea, iradierea trebuie administrată imediat după decompresie 72 ).

Beppu și colab. ( 69) și-au publicat studiul de fază II care integrează HBOT și beta-interferon, clorhidrat de nimustină (ACNU) și RT (IAR, Interferon-ACNU-Radiotherapy) pentru tratamentul gliomelor supratentoriale maligne. RT zilnic a fost finalizat în 15 minute după HBOT. Dintre cei 39 de pacienți, 35 au fost supuși unui program complet de terapie HBOT și IAR. Treizeci de pacienți (76,9%) fie și-au menținut, fie și-au crescut Scara Karnofsky Performance Status (KPS) în timpul HBOT/IAR, cu o durată medie de 68 de zile. Ratele combinate de răspuns complet și parțial pentru GBM, astrocitomul anaplazic și histologiile generale generale au fost de 50, 30 și, respectiv, 43%. Timpul median până la progresie (TTP) pentru GBM, astrocitomul anaplazic și totalul pacienților a fost de 38, 56 și, respectiv, 43 de săptămâni.69 ).

Ogawa şi colab. au raportat rezultatele pe termen lung ale unui studiu de fază II pentru RT zilnic fracționat convențional (60 Gy/30 fracții) la 15 minute după HBOT cu CT multiagent (procarbazină, nimustină și vincristină) la pacienții cu glioame de grad înalt. Toți pacienții au putut finaliza RT imediat după HBOT. OS mediană a 39 de pacienți cu GBM a fost de 17,2 luni. Cu toate acestea, toxicitatea acută s-a dezvoltat la aproape 48% dintre pacienți ( 70 , 72 ).

Kohshi și colab. ( 73 ) a investigat, de asemenea, combinația HBOT cu RT stereotactic fracționat (FSRT) într-o cohortă mică de pacienți iradiați anterior cu glioame recurente. OS median al pacienților tratați cu acest protocol a fost de 19 și, respectiv, 11 luni pentru pacienții cu astrocitom anaplazic și, respectiv, GBM 73 ).

Într-un alt studiu japonez, Yahara și colab. ( 74 ) au studiat stimulările IMRT după HBOT concomitent cu CT pe bază de TMZ. De notat, autorii au estimat o doză eficientă din punct de vedere biologic (BED) de 85,8 Gy10 pentru volumul țintă clinic (CTV) cu doză mare. Studiile anterioare au raportat că creșterea dozei de RT pentru GBM peste 60 Gy folosind RT convențională a avut un succes limitat. BED total de 85,8 Gy10 a fost relativ scăzut în comparație cu alte studii. Primul loc de progresie a fost local la 58% dintre pacienții cu GBM și nu a fost observată toxicitate de grad ≥3, cum ar fi radionecroza cerebrală. OS mediană a fost de 22,1 luni, ceea ce a fost promițător luând în considerare o cohortă de pacienți cu GBM 75 ).

Arpa și colab. ( 6) și-au publicat experiența cu HBOT și RT într-un studiu pilot pentru pacienții cu gliom recurent de grad înalt. În seria lor mică de nouă pacienți, RT a fost administrat în fracțiuni zilnice de 5-Gy timp de 3-5 zile consecutive. Fiecare fracție a fost eliberată în decurs de 1 oră după HBOT. Rata de control al bolii la 3 luni după HBOT-RT a fost de 55,5% (5 pacienți), mediana PFS pentru toți pacienții a fost de 5,2 luni (95% CI: 1,34-NE), în timp ce PFS la 3 și 6 luni a fost de 55,5% (95). % CI: 20,4–80,4) și respectiv 27,7% (95% CI: 4,4–59,1). OS mediană a fost de 10,7 luni (IC 95%: 7,7-NE). Nu a fost observat nici un grad de toxicitate neurologică acută sau tardivă >2 la 88,88% dintre pacienți, deși unul a dezvoltat radionecroză de gradul 3. În ciuda cohortei mici de pacienți selectați, Lucrarea prezintă o alternativă convenabilă de curs scurt la terapiile sistemice pentru pacienții care nu pot sau refuză să se supună unor astfel de tratamente în această etapă târzie a bolii. Din câte știm, acesta este singurul studiu de recrutare în acest cadruClinicalTrials.gov ( 6 ).

Limitările studiilor și noi perspective

În total, studiile clinice au înrolat peste 200 de pacienți cu glioame care au primit HBOT cu puțin timp înainte de fiecare fracțiune de RT ( Tabelul 1 ).Tabelul 1

TABELUL 1 . Rezumat al studiilor preclinice sau clinice prezente în literatura de specialitate, referitoare la utilizarea oxigenoterapiei hiperbare în tratamentul gliomelor și celulelor tumorale, precum și în procesul de carcinogeneză.

Provocarea dovezilor la nivel înalt este multifactorială, având în vedere disponibilitatea HBOT și RT la aceeași instituție, logistica pentru a furniza RT în timp util, coordonarea între centre și fragilitatea populației țintă de a studia candidații pentru un studiu mai robust. Un alt obstacol major în calea dovezilor de înaltă calitate este simularea unei ședințe terapeutice într-o cameră hiperbară. Potrivit Lansdorp și van Hulst ( 75 ), cea mai bună abordare pentru a reproduce experiența este utilizarea unei presiuni mai scăzute și a unui amestec gazos cu 21% oxigen. În prezent, aceasta este considerată abordarea primordială pentru proiectarea brațului controlat prin simulare ( 75 ).

Cu toate acestea, concluziile atât din studiile cu un singur braț, cât și din cele duble au indicat îmbunătățiri ale unor rezultate (de exemplu, OS, PFS, TTP și rata de răspuns) cu HBOT și RT. Deși toxicitatea raportată a inclus leucopenie, anemie, trombocitopenie, febră, anorexie și simptome gastrointestinale precum greață, vărsături sau disfuncție hepatică, aceste rapoarte nu pot fi atribuite exclusiv HBOT. Pacienții cu MEB severă au fost, de asemenea, mai puțin frecvente ( 6 , 70 , 74 , 76 – 78 ). Până în prezent, datele favorizează cercetările suplimentare privind utilizarea clinică a HBOT și RT pentru glioamele de grad înalt.

Astfel, chiar dacă literatura disponibilă susține o mai mare integrare a HBOT în opțiunile de tratament, aceasta ar trebui să fie precedată de o planificare și livrare precisă în medii clinice adecvate predeterminate.

Progresele tehnologice în fizica medicală, ingineria mașinilor și bioinformatică aduc, de asemenea, noi oportunități pentru îmbunătățirea indicelui terapeutic al RT. O soluție promițătoare pentru a îndeplini intervalul strict de timp dintre HBOT și RT ar putea fi utilizarea unui dispozitiv capabil să efectueze ambele terapii, precum cel dezvoltat de HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH pentru cercetare la Universitatea din Mainz ( 79 ).

În ceea ce privește tratamentul cu radiații, terapia cu fascicul de protoni (PBT) este o terapie cu radiații cu particule care utilizează protoni în loc de fotoni. Fasciculele de protoni au proprietatea fizică (descrisă ca Vârful lui Bragg) de a furniza particule încărcate cu un interval finit, dependent de energie în țesut, care poate fi ajustat pentru a se potrivi cu adâncimea țintei. Acestea au ca rezultat o scădere abruptă a dozei la sfârșitul căii particulelor, permițând o mai bună economisire a țesutului normal.

Din punct de vedere clinic, aceasta oferă o oportunitate de a îmbunătăți RT pentru glioamele primare prin reducerea sau eliminarea expunerii țesuturilor sănătoase. Acest lucru prezintă un interes din ce în ce mai mare, în special pentru copii.

Prevenirea iradierii structurilor radiosensibile (de exemplu, hipocampul și cortexul cerebral) și reducerea volumului total al creierului iradiat poate îmbunătăți obiectivele calității vieții, inclusiv disfuncțiile neurocognitive și anomaliile endocrine. Cu toate acestea, în ciuda avantajului său dozimetric și a profilului de siguranță raportat, PBT nu este la fel de disponibil ca RT pe bază de fotoni, necesitând investiții mai mari.

O marjă potențială pentru escaladarea dozei cu PBT în GBM este un domeniu de cercetare viitoare ( 80 – 85 ). Într-o analiză a bazei de date naționale despre cancer (NCDB), PBT a fost asociată cu rezultate îmbunătățite în OS la pacienții adulți, fie cu glioame de grad scăzut, fie cu grad înalt. Cu toate acestea, natura sa retrospectivă și incapacitatea de a lua în considerare toți potențialii factori de confuzie limitează concluziile definitive. Alte fascicule de particule, cum ar fi ionii de neutroni și carbon, sunt de asemenea de interes în investigarea tratamentului gliomului ( 85 ).

În prezent, investigațiile în curs evaluează utilizarea PBT pentru glioame. Un studiu clinic Mayo studiază eficacitatea scanării 6-Fluoro-(18F)-l-3,4-dihidroxifenilalaninei-PET/IRM (18F-DOPA-PET/RMN) în imagistica pacienților vârstnici cu GBM nou diagnosticat atunci când se planifica pentru un curs scurt de PBT. Utilizarea scanărilor 18F-DOPA-PET și a scanărilor RMN poate oferi radiooncologului informații despre tumoră față de țesutul normal, contribuind potențial la un plan mai precis pentru livrarea radiațiilor.

FLASH RT folosește doze ultra-înalte de câteva ori mai mari decât orice doze convenționale utilizate în RT sau radiochirurgie, oferind o sesiune RT în nanosecunde. Ca urmare, generează un fenomen cunoscut sub numele de „efectul FLASH”.

FLASH RT poate depăși limitările sensibilității din apropiere a țesuturilor normale și poate permite o doză crescută de radiații eliberată către ținte, menținând în același timp toxicitatea țesuturilor sănătoase din jur scăzută ( 84 – 86). Oxigenul joacă un rol cheie în mecanismul biologic de bază care are ca rezultat efectul FLASH. Studiile au descris că radiațiile cu doze ultra-înalte ar putea epuiza oxigenul local și ar putea induce un mediu hipoxic protector pe termen scurt în țesuturile normale sănătoase din jur, crescând radiorezistența. Deși ipoteza epuizării oxigenului este cea mai populară explicație actuală pentru efectul FLASH, alți factori pot juca un rol, inclusiv modificări ale ROS și chimia redox între celulele normale și tumorale în urma ratelor dozei FLASH, precum și răspunsurile imune și micromediul tumoral. Rolul jucat de acest factor necesită, de asemenea, cercetări suplimentare. În mod remarcabil, a fost publicat un raport primul la om despre un pacient cu limfom cutanat cu celule T CD30+ tratat folosind FLASH RT cu terapie cu fascicul de electroni ( 84). FLASH RT încă trebuie să depășească mai multe limitări tehnice, dar proprietatea sa de a induce radiorezistență la țesutul normal poate schimba potențial viitorul tratamentului clinic al cancerului ( 86 – 89 ).

În ultimul timp, au fost evaluate mai multe radiosensibilizatoare pentru a reduce hipoxia tumorală cronică și acută. În ultimele două decenii, grupul DAHANCA a studiat integrarea nimorazolului în planul terapeutic standard pentru cancerele capului și gâtului cu rezultate pozitive ( 90 – 94 ). Până în prezent, există puține cunoștințe despre utilizarea sa în gliom de grad înalt. Un studiu a evaluat dezvoltarea unui strat bioresorbabil pentru eliberarea controlată de TMZ și nimorazol pentru tratamentul paliativ GBM ( 95 ). Cu toate acestea, utilizarea nimorazolului (ca agent anti-hipoxie în timpul RT) pentru glioamele de grad înalt rămâne de clarificat.

Considerații finale

Supraviețuirea pacienților cu GBM depinde de controlul local al bolii, deoarece majoritatea vor recidiva în apropierea locului tumorii primare ( 6 ). În ciuda eforturilor și realizărilor făcute în tratarea GBM în ultimele decenii, prognosticul rămâne prost, iar supraviețuirea pe termen lung este rară.

Începând cu anii 1950, cercetătorii au presupus că oxigenul este necesar pentru a induce deteriorarea ADN-ului și adaptarea hipoxică este deosebit de restrictivă pentru tratamentul cu succes a multor tumori solide, inclusiv GBM. În prezent, există date în curs de dezvoltare care raportează că pacienții cu GBM supuși RT și/sau CT combinate cu HBOT sunt promițători în ceea ce privește eficacitatea și siguranța. În prezent, încă lipsește cuantificarea precisă a eficacității clinice a acestei abordări terapeutice. Sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică standard.

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/materialul suplimentar, întrebările suplimentare pot fi direcționate către autor/i corespunzători.

Contribuții ale autorului

DAC a conceput și proiectat această recenzie. DAC și MS-A au efectuat achiziția, analiza și interpretarea datelor. În ceea ce privește scrierea și revizuirea detaliată a literaturii, acestea au fost distribuite astfel: EO—glioblastom. EN și GF—hipoxie și radiorezistență. DAC și MS-A – hipoxie și chimiorezistență. AT, PD, GB și CA—HBOT. DAC și MS-A-HBOT ca tratament inversor al hipoxiei. EN, GF, MS-A și DAC – studii preclinice și clinice HBOT și limitările studiilor și perspectivele viitoare. Supravegherea manuscrisului a fost condusă de DAC și MS-A. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească CUF Oncologia și Marina portugheză.

Referințe

1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ și colab. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med . (2005) 352:987–96. doi: 10.1056/NEJMoa043330

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

2. Jastaniyah N, Murtha A, Pervez N, Le D, Roa W, Patel S, et al. Studiul de fază I al radioterapiei hipofracționate cu intensitate modulată cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă la pacienții cu glioblastom multiform. Radiat Oncol. (2013) 8:38. doi: 10.1186/1748-717X-8-38

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

3. Stupp R, Toms SA, Kesari S. Tratamentul pacienților cu glioblastom nou diagnosticat – răspuns. JAMA. (2016) 315:2348–9. doi: 10.1001/jama.2016.1847

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

4. Bryukhovetskiy I, Ponomarenko A, Lyakhova I, Zaitsev S, Zayats Y, Korneyko M și colab. Reglarea personalizată a celulelor stem de cancer de glioblastom pe baza tehnologiilor biomedicale: de la teorie la experiment (revizuire). Int J Mol Med. (2018) 42:691–702. doi: 10.3892/ijmm.2018.3668

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

5. Platten M, Wick W. Behandlung von hirntumorpatienten : hyperthermie, hyperbare oxygenierung, elektrische felder oder nanopartikel [Tratamentul pacienţilor cu tumoră cerebrală: hipertermie, oxigenare hiperbară, câmpuri electrice sau nanoparticule]. Nervenarzt. (2012) 83:982–7. doi: 10.1007/s00115-012-3569-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

6. Arpa D, Parisi E, Ghigi G, Cortesi A, Longobardi P, Cenni P, et al. Rolul oxigenării hiperbare plus radioterapie stereotactică hipofracționată în gliomul recurent de grad înalt. Front Oncol. (2021) 11:643469. doi: 10.3389/fonc.2021.643469

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

7. Rosińska S, Gavard J. Vasele tumorale alimentează focul în glioblastom. Int J Mol Sci. (2021) 22:6514. doi: 10.3390/ijms22126514

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

8. Orukari IE, Siegel JS, Warrington NM, Baxter GA, Bauer AQ, Shimony JS, et al. Hemodinamica alterată contribuie la întreruperea conectivității funcționale locale, dar nu la distanță, din cauza creșterii gliomului. J Cereb Blood Flow Metab. (2020) 40:100–115. doi: 10.1177/0271678X18803948

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

9. Xie Y, Zeng X, Wu X, Hu J, Zhu Y, Yang X. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant al nanoparticulei de temozolomidă inhibă creșterea gliomului prin inducerea opririi fazei G2/M. Nanomedicina. (2018) 13:887–98. doi: 10.2217/nnm-2017-0395

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

10. Stuhr LE, Raa A, Oyan AM, Kalland KH, Sakariassen PO, Petersen K și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și ale expresiei genelor în glioamele transplantate la șobolanii nuzi. J Neurooncol. (2007) 85:191–202. doi: 10.1007/s11060-007-9407-2

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

11. Alpuim Costa D, Modas Daniel P, Vieira Branco J. The role of hyperbaric oxygen therapy in pneumatosis cystoides intestinalis-a scoping review. Front Med. (2021) 8:601872. doi: 10.3389/fmed.2021.601872

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

12. Alpuim Costa D, Amaro CE, Nunes A, Cardoso JS, Daniel PM, Rosa I, et al. Oxigenoterapia hiperbară ca tratament complementar pentru proctita cu radiații: inutilă sau utilă? – O revizuire a literaturii. World J Gastroenterol . (2021) 27:4413–28. doi: 10.3748/wjg.v27.i27.4413

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

13. Jain KK. Rolul HBO în creșterea radiosensibilității cancerului. În: Sutorius G, editor. Manual de medicină hiperbară . Cham: Springer International Publishing (2017). p. 523–31.

Google Academic

14. Mathieu D, Marroni A, Kot J. A zecea conferință europeană de consens privind medicina hiperbară: recomandări pentru indicații clinice acceptate și neacceptate și practica tratamentului cu oxigen hiperbaric. Diving Hyperb Med. (2017) 47:24–32. doi: 10.28920/dhm47.2.131-132

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

15. Pagina MJ, Moher D, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD și colab. Explicația și elaborarea PRISMA 2020: ghiduri actualizate și exemple pentru raportarea evaluărilor sistematice. BMJ. (2021) 372:n160. doi: 10.1136/bmj.n160

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

16. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD și colab. Declarația PRISMA 2020: un ghid actualizat pentru raportarea evaluărilor sistematice. BMJ . (2021) 372:n71. doi: 10.1136/bmj.n71

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

17. Kawano H, Hirano H, Yonezawa H, Yunoue S, Yatsushiro K, Ogita M și colab. Îmbunătățirea rezultatelor tratamentului glioblastomului în ultimele trei decenii și factori benefici. Br J Neurosurg. (2015) 29:206–12. doi: 10.3109/02688697.2014.967750

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

18. Tolcher AW, Gerson SL, Denis L, Geyer C, Hammond LA, Patnaik A, et al. Inactivarea marcată a activității O6-alchilguanină-ADN alchiltransferazei cu programe prelungite de temozolomidă. Br J Cancer. (2003) 88:1004–11. doi: 10.1038/sj.bjc.6600827

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

19. Patil R, Portilla-Arias J, Ding H, Inoue S, Konda B, Hu J, et al. Livrarea de temozolomidă către celulele tumorale printr-un nano vehicul multifuncțional bazat pe acid poli(β-L-malic). Farm Res. (2010) 27:2317–29. doi: 10.1007/s11095-010-0091-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

20. Floyd NS, Woo SY, Teh BS, Prado C, Mai WY, Trask T, et al. Radioterapie hipofracționată cu intensitate modulată pentru glioblastomul multiform primar. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2004) 58:721–6. doi: 10.1016/S0360-3016(03)01623-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

21. Panet-Raymond V, Souhami L, Roberge D, Kavan P, Shakibnia L, Muanza T, et al. Radioterapie accelerată hipofracționată cu intensitate modulată cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru pacienții cu glioblastom multiform: o analiză de siguranță și eficacitate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2009) 73:473–8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.04.030

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

22. Kohshi K, Beppu T, Tanaka K, Ogawa K, Inoue O, Kukita I, et al. Rolurile potențiale ale oxigenării hiperbare în tratamentul tumorilor cerebrale. Submarin Hyperb Med. (2013) 40:351–62.

Rezumat PubMed | Google Academic

23. Bühler H, Strohm GL, Nguemgo-Kouam P, Lamm H, Fakhrian K, Adamietz IA. Efectul terapeutic al iradierii fotonilor asupra celulelor viabile de glioblastom este întărit de oxigenul hiperbaric. Anticancer Res. (2015) 35:1977–83.

Rezumat PubMed | Google Academic

24. Sala EJ, Giaccia AJ. Radiobiologie pentru radiolog . 8 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins (2018).

Google Academic

25. Akimoto T. [Baze radiobiologice pentru terapia cu radiații hiperfracționate]. Gan To Kagaku Ryoho. (2008) 35:1820–2.

Google Academic

26. Shibayama C, Nakazawa M, Nakamura M, Akahane K, Takahashi S, Kashima E. [Fracționare accelerată]. Gan To Kagaku Ryoho. (2008) 35:1837–41.

Google Academic

27. Pan WL, Wong JH, Fang EF, Chan YS, Ng TB, Cheung RC. Citotoxicitatea preferențială a proteinei alfa-momorcharinei de inactivare a ribozomului de tip I pe celulele carcinomului nazofaringian uman în condiții de normoxie și hipoxie. Biochem Pharmacol. (2014) 89:329–39. doi: 10.1016/j.bcp.2014.03.004

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

28. Roh JL, Cho KJ, Kwon GY, Ryu CH, Chang HW, Choi SH și colab. Valoarea prognostică a markerilor de hipoxie în cancerul limbii orale în stadiul T2. Oncol oral. (2009) 45:63–8. doi: 10.1016/j.oraloncology.2008.03.017

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

29. Schrijvers ML, van der Laan BF, de Bock GH, Pattje WJ, Mastik MF, Menkema L și colab. Supraexprimarea markerilor de hipoxie intrinsecă HIF1alpha și CA-IX prezic recurența locală în carcinomul laringian glotic în stadiul T1-T2 tratat cu radioterapie. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2008) 72:161–9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.05.025

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

30. Aga M, Bentz GL, Raffa S, Torrisi MR, Kondo S, Wakisaka N, et al. HIF1α exosomal susține potențialul invaziv al exozomilor LMP1-pozitivi asociati carcinomului nazofaringian. Oncogene. (2014) 33:4613–22. doi: 10.1038/onc.2014.66

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

31. Janssens GO, Rademakers SE, Terhaard CH, Doornaert PA, Bijl HP, van den Ende P, et al. Supraviețuirea fără recidivă îmbunătățită cu ARCON pentru pacienții anemici cu cancer laringian. Clin Cancer Res. (2014) 20:1345–54. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1730

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

32. Janssens GO, Rademakers SE, Terhaard CH, Doornaert PA, Bijl HP, van den Ende P, et al. Radioterapia accelerată cu carbogen și nicotinamidă pentru cancerul laringian: rezultatele unui studiu randomizat de fază III. J Clin Oncol. (2012) 30:1777–83. doi: 10.1200/JCO.2011.35.9315

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

33. Xue T, Ding JS, Li B, Cao DM, Chen G. O revizuire narativă a terapiei adjuvante pentru gliom: terapia cu oxigen hiperbaric. Med Gas Res. (2021) 11:155–7. doi: 10.4103/2045-9912.318861

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

34. Dzhalilova DS, Makarova OV. Mecanisme dependente de HIF ale relației dintre toleranța la hipoxie și dezvoltarea tumorii. Biochimie. (2021) 86:1163–80. doi: 10.1134/S0006297921100011

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

35. Lum JJ, Bui T, Gruber M, Gordan JD, DeBerardinis RJ, Covello KL, et al. Factorul de transcripție HIF-1alfa joacă un rol critic în reglarea dependentă de factorul de creștere a glicolizei aerobe și anaerobe. Genes Dev. (2007) 21:1037–49. doi: 10.1101/gad.1529107

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

36. Wang P, Gong S, Pan J, Wang J, Zou D, Xiong S și colab. Oxigenul hiperbaric promovează nu numai proliferarea glioblastomului, ci și chemosensibilizarea prin inhibarea HIF1α/HIF2α-Sox2. Moartea celulară Discov. (2021) 7:103. doi: 10.1038/s41420-021-00486-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

37. Feldmeier J, Carl U, Hartmann K, Sminia P. Oxigenul hiperbaric: promovează creșterea sau recurența malignității? Submarin Hyperb Med. (2003) 30:1–18.

Rezumat PubMed | Google Academic

38. Evans SM, Judy KD, Dunphy I, Jenkins WT, Hwang WT, Nelson PT și colab. Hipoxia este importantă în biologia și agresivitatea tumorilor cerebrale gliale umane. Clin Cancer Res. (2004) 10:8177–84. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1081

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

39. Hadanny A, Efrati S. Paradoxul hiperoxic-hipoxic. Biomolecule. (2020) 10:958. doi: 10.3390/biom10060958

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

40. Costa DA, Costa TP, Netto EC, Joaquim N, Ventura I, Pratas AC, et al. Noi perspective asupra managementului conservator al osteoradionecrozei mandibulei: o revizuire a literaturii. Gâtul capului. (2016) 38:1708–16. doi: 10.1002/hed.24495

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

41. Grim PS, Gottlieb LJ, Boddie A, Batson E. Terapia cu oxigen hiperbaric. JAMA. (1990) 263:2216–20. doi: 10.1001/jama.263.16.2216

CrossRef Full Text | Google Academic

42. Jokinen-Gordon H, Barry RC, Watson B, Covington DS. O analiză retrospectivă a evenimentelor adverse în terapia cu oxigen hiperbaric (2012-2015): lecții învățate din 1,5 milioane de tratamente. Adv Îngrijirea rănilor pielii. (2017) 30:125–9. doi: 10.1097/01.ASW.0000508712.86959.c9

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

43. Costa DA, Ganilha JS, Barata PC, Guerreiro FG. Frecvența crizelor în peste 180.000 de ședințe de tratament cu oxigenoterapie hiperbară – un singur centru de analiză de 20 de ani. Diving Hyperb Med. (2019) 49:167–74. doi: 10.28920/dhm49.3.167-174

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

44. Ciarlone GE, Hinojo CM, Stavitzski NM, Dean JB. Funcția și disfuncția SNC în timpul expunerii la oxigen hiperbaric în condiții operaționale și clinice. Redox Biol. (2019) 27:101159. doi: 10.1016/j.redox.2019.101159

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

45. Lee YI, Ye BJ. Medicina subacvatică și hiperbară ca ramură a medicinei muncii și a mediului. Ann Occup Environ Med. (2013) 25:39. doi: 10.1186/2052-4374-25-39

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

46. ​​Sanders RW, Katz KD, Suyama J, Akhtar J, O’Toole KS, Corll D, et al. Convulsii în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric pentru toxicitatea monoxidului de carbon: o serie de cazuri și o experiență de cinci ani. J Emerg Med. (2012) 42:e69–72. doi: 10.1016/j.jemermed.2008.12.017

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

47. Heyboer M 3rd, Sharma D, Santiago W, McCulloch N. Terapia cu oxigen hiperbaric: efecte secundare definite și cuantificate. Adv Îngrijirea rănilor. (2017) 6:210–24. doi: 10.1089/wound.2016.0718

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

48. Miyazawa T, Ueda H, Yanagita N. Funcția tubului Eustachian și barotrauma urechii medii asociate cu extreme în presiunea atmosferică. Ann Otol Rhinol Laryngol. (1996) 105:887–92. doi: 10.1177/000348949610501109

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

49. Plafki C, Peters P, Almeling M, Welslau W, Busch R. Complicații și efecte secundare ale terapiei cu oxigen hiperbaric. Aviat Space Environ Med. (2000) 71:119–24.

Rezumat PubMed | Google Academic

50. Camporesi EM. Efectele secundare ale terapiei cu oxigen hiperbaric. Submarin Hyperb Med. (2014) 41:253–7.

Google Academic

51. Song K, Chen J, Ding J, Xu H, Xu H, Qin Z. Oxigenul hiperbaric suprimă proprietățile asociate stemness-ului și expresia Nanog și oncostatin M, dar reglează β-catenina în modelele de gliom ortotopic. J Int Med Res. (2020) 48:300060519872898. doi: 10.1177/0300060519872898

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

52. Fernández E, Morillo V, Salvador M, Santafé A, Beato I, Rodríguez M și colab. Oxigenul hiperbaric și radioterapie: o revizuire. Clin Transl Oncol. (2021) 23:1047–53. doi: 10.1007/s12094-020-02513-5

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

53. Grey LH, Conger AD, Ebert M, Hornsey S, Scott OC. Concentrația de oxigen dizolvat în țesuturi în momentul iradierii ca factor în radioterapie. Br J Radiol. (1953) 26:638–48. doi: 10.1259/0007-1285-26-312-638

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

54. Wang YG, Long J, Shao DC, Song H. Oxigenul hiperbaric inhibă producția de celule T CD3+ în timus și facilitează creșterea celulelor gliomului malign. J Int Med Res. (2018) 46:2780–91. doi: 10.1177/0300060518767796

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

55. Lee HY, Kim IK, Lee HI, Lee HY, Kang HS, Yeo CD și colab. Combinația de carboplatină și hiperoxia normobară intermitentă suprimă sinergic cancerul pulmonar indus de benzo[a]piren. Coreean J Intern Med. (2018) 33:541–51. doi: 10.3904/kjim.2016.334

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

56. Kim SW, Kim IK, Ha JH, Yeo CD, Kang HH, Kim JW și colab. Hiperoxia normobară inhibă progresia cancerului pulmonar prin inducerea apoptozei. Exp Biol Med. (2018) 243:739–48. doi: 10.1177/1535370218774737

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

57. Chen SY, Tsuneyama K, Yen MH, Lee JT, Chen JL, Huang SM. Oxigenul hiperbaric a suprimat progresia tumorii prin îmbunătățirea hipoxiei tumorale și inducerea apoptozei tumorale în cancerul pulmonar cu transfer de celule A549. Sci Rep. (2021) 11:12033. doi: 10.1038/s41598-021-91454-2

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

58. Zembrzuska K, Ostrowski RP, Matyja E. Oxigenul hiperbaric crește sensibilitatea celulelor gliomului la tratamentul antitumoral cu un nou derivat de izotiouree in vitro . Oncol Rep. (2019) 41:2703–16. doi: 10.3892/or.2019.7064

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

59. Brizel DM, Lin S, Johnson JL, Brooks J, Dewhirst MW, Piantadosi CA. Mecanismele prin care oxigenul hiperbaric și carbogenul îmbunătățesc oxigenarea tumorii. Br J Cancer. (1995) 72:1120–4. doi: 10.1038/bjc.1995.474

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

60. Thews O, Vaupel P. Profiluri spațiale de oxigenare în tumori în timpul hiperoxiei normo- și hiperbară. Strahlenther Onkol. (2015) 191:875–82. doi: 10.1007/s00066-015-0867-6

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

61. Wang YG, Zhan YP, Pan SY, Wang HD, Zhang DX, Gao K și colab. Oxigenul hiperbaric promovează creșterea celulelor gliomului malign și inhibă apoptoza celulară. Oncol Lett. (2015) 10:189–95. doi: 10.3892/ol.2015.3244

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

62. Ding JB, Chen JR, Xu HZ, Qin ZY. Efectul oxigenului hiperbaric asupra creșterii gliomului intracranian la șobolani. Chin Med J. (2015) 128:3197–203. doi: 10.4103/0366-6999.170278

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

63. Jamieson D, Van Den Brenk HA. Măsurarea tensiunilor de oxigen în țesuturile cerebrale ale șobolanilor expuși la presiuni mari de oxigen. J Appl Physiol. (1963) 18:869–76. doi: 10.1152/jappl.1963.18.5.869

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

64. Sümen G Cimşit M Eroglu L. Tratamentul cu oxigen hiperbaric reduce inflamaţia acută indusă de caragenan la şobolani. Eur J Pharmacol. (2001) 431:265–8. doi: 10.1016/S0014-2999(01)01446-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

65. Kunugita N, Kohshi K, Kinoshita Y, Katoh T, Abe H, Tosaki T, et al. Radioterapia după oxigenarea hiperbară îmbunătățește radiorăspunsul în modelele experimentale de tumori. Cancer Lett. (2001) 164:149–54. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00721-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

66. Bennett MH, Feldmeier J, Smee R, Milross C. Hyperbaric oxygenation for tumor sensibilisation to radiotherapy. Cochrane Database Syst Rev. (2018) 4:CD005007. doi: 10.1002/14651858.CD005007.pub4

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

67. Lu Z, Ma J, Liu B, Dai C, Xie T, Ma X și colab. Terapia cu oxigen hiperbaric sensibilizează tratamentul cu nimustină pentru gliom la șoareci. Cancer Med. (2016) 5:3147–55. doi: 10.1002/cam4.851

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

68. Poff AM, Ward N, Seyfried TN, Arnold P, D’Agostino DP. Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă cetogenă, suplimentare cu cetone și terapie cu oxigen hiperbaric. Plus unu. (2015) 10:e0127407. doi: 10.1371/journal.pone.0127407

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

69. Beppu T, Kamada K, Nakamura R, Oikawa H, Takeda M, Fukuda T și colab. Un studiu de fază II al radioterapiei după oxigenarea hiperbară combinată cu interferon-beta și clorhidrat de nimustină pentru a trata glioamele maligne supratentoriale. J Neurooncol. (2003) 61:161–70. doi: 10.1023/A:1022169107872

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

70. Ogawa K, Ishiuchi S, Inoue O, Yoshii Y, Saito A, Watanabe T, et al. Studiu de fază II de radioterapie după oxigenarea hiperbară cu chimioterapie multiagent (procarbazină, nimustină și vincristină) pentru glioame de grad înalt: rezultate pe termen lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2012) 82:732–8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.12.070

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

71. Chang CH. Oxigenul hiperbaric și radioterapie în tratamentul glioblastomului. Natl Cancer Inst Monogr. (1977) 46:163–9.

Rezumat PubMed | Google Academic

72. Kohshi K, Kinoshita Y, Imada H, Kunugita N, Abe H, Terashima H, et al. Efectele radioterapiei după oxigenarea hiperbară asupra gliomelor maligne. Br J Cancer. (1999) 80:236–41. doi: 10.1038/sj.bjc.6690345

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

73. Kohshi K, Yamamoto H, Nakahara A, Katoh T, Takagi M. Radioterapie stereotactică fracționată folosind unitatea gamma după oxigenarea hiperbară pe glioame recurente de grad înalt. J Neurooncol. (2007) 82:297–303. doi: 10.1007/s11060-006-9283-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

74. Yahara K, Ohguri T, Udono H, Yamamoto J, Tomura K, Onoda T și colab. Radioterapia folosind IMRT stimulează după oxigenoterapie hiperbară cu chimioterapie pentru glioblastom. J Radiat Res. (2017) 58:351–6. doi: 10.1093/jrr/rrw105

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

75. Lansdorp CA, van Hulst RA. Studii dublu-orb în medicina hiperbară: o revizuire narativă asupra experiențelor și considerațiilor anterioare în proiectarea tratamentului hiperbaric simulat. Clin Trials. (2018) 15:462–76. doi: 10.1177/1740774518776952

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

76. Chen JR, Xu HZ, Ding JB, Qin ZY. Radioterapia după oxigenarea hiperbară în glioamele maligne. Curr Med Res Opin. (2015) 31:1977–84. doi: 10.1185/03007995.2015.1082988

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

77. Ogawa K, Yoshii Y, Inoue O, Toita T, Saito A, Kakinohana Y, et al. Studiu prospectiv de radioterapie după oxigenarea hiperbară cu chimioterapie pentru glioame de grad înalt. Radiother Oncol. (2003) 67:63–7. doi: 10.1016/S0167-8140(02)00406-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

78. Ogawa K, Kohshi K, Ishiuchi S, Matsushita M, Yoshimi N, Murayama S. Old but new methods in radiation oncology: hyperbaric oxygen therapy. Int J Clin Oncol. (2013) 18:364–70. doi: 10.1007/s10147-013-0537-6

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

79. HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH. HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH: HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH Sisteme hiperbarice speciale . (2022). Disponibil online la: https://hauxlifesupport.de/en/products/special-systems/ (accesat pe 10 mai 2022).

Google Academic

80. Chambrelant I, Eber J, Antoni D, Burckel H, Noël G, Auvergne R. Proton therapy and glioams: a systematic review. Radiația. (2021) 1:218–33. doi: 10.3390/radiation1030019

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

81. Park Y, Yu ES, Ha B, Park HJ, Kim JH, Kim JY. Funcționarea neurocognitivă și psihologică a copiilor cu o tumoare cu celule germinale intracraniene. Cancer Res Treat. (2017) 49:960–9. doi: 10.4143/crt.2016.204

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

82. Patel S, Kostaras X, Parliament M, Olivotto IA, Nordal R, Aronyk K, et al. Recomandări pentru trimiterea pacienților pentru terapia cu fascicul de protoni, un raport al Alberta Health Services: un model pentru Canada? Curr Oncol. (2014) 21:251–62. doi: 10.3747/co.21.2207

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

83. Thariat J, Sio T, Blanchard P, Patel S, Demizu Y, Ampil F, et al. Utilizarea terapiei cu fascicul de protoni la populația în vârstă: un instantaneu al percepției și practicii curente. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2017) 98:840–2. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.01.007

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

84. Chapman TR, Ermoian RP. Terapia cu protoni pentru cancerul pediatric: suntem pregătiți pentru prime time? Viitorul Oncol. (2017) 13:5–8. doi: 10.2217/fon-2016-0373

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

85. Jhaveri J, Cheng E, Tian S, Buchwald Z, Chowdhary M, Liu Y, et al. Radioterapia cu protoni vs fotoni pentru glioame primare: o analiză a bazei de date naționale despre cancer. Front Oncol. (2018) 8:440. doi: 10.3389/fonc.2018.00440

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

86. Hughes JR, Parsons JL. Radioterapia FLASH: cunoștințe actuale și perspective viitoare folosind terapia cu fascicul de protoni. Int J Mol Sci. (2020) 21:6492. doi: 10.3390/ijms21186492

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

87. Esplen N, Mendonca MS, Bazalova-Carter M. Fizica și biologia radioterapiei cu rată de doză ultraînaltă (FLASH): o revizuire de actualitate. Phys Med Biol. (2020) 65:23TR03. doi: 10.1088/1361-6560/abaa28

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

88. Zakaria AM, Colangelo NW, Meesungnoen J, Azzam EI, Plourde MÉ, Jay-Gerin JP. Radioterapia Ultra-High Dose-Rate, Pulsată (FLASH) cu ioni de carbon: generarea de stări precoce, tranzitorii, foarte oxigenate în mediul tumoral. Radiat Res. (2020) 194:587–93. doi: 10.1667/RADE-19-00015.1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

89. Bourhis J, Sozzi WJ, Jorge PG, Gaide O, Bailat C, Duclos F, et al. Tratamentul unui prim pacient cu radioterapie FLASH. Radiother Oncol. (2019) 21 139:18–22. doi: 10.1016/j.radonc.2019.06.019

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

90. Tousstrup K, Sørensen BS, Metwally MA, Tramm T, Mortensen LS, Overgaard J, et al. Validarea unui clasificator de hipoxie cu 15 gene în cancerul de cap și gât pentru utilizare prospectivă în studiile clinice. Acta Oncol. (2016) 55:1091–8. doi: 10.3109/0284186X.2016.1167959

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

91. Overgaard J, Hansen HS, Overgaard M, Bastholt L, Berthelsen A, Specht L și colab. Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, al nimorazolului ca radiosensibilizant hipoxic al radioterapiei primare în carcinomul supraglotic laringelui și faringelui. Rezultatele studiului danez al cancerului de cap și gât (DAHANCA) Protocol 5-85. Radiother Oncol. (1998) 46:135–46. doi: 10.1016/S0167-8140(97)00220-X

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

92. Saksø M, Jensen K, Andersen M, Hansen CR, Eriksen JG, Overgaard J. DAHANCA 28: Un studiu de fezabilitate de fază I/II al radioterapiei hiperfracționate, accelerate cu cisplatină și nimorazol concomitent (HART-CN) pentru pacienții cu stadiu avansat local. , carcinom cu celule scuamoase HPV/p16-negativ al orofaringelui, hipofaringelui, laringelui și cavității bucale. Radiother Oncol. (2020) 148:65–72. doi: 10.1016/j.radonc.2020.03.025

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

93. Overgaard J, Sand Hansen H, Lindeløv B, Overgaard M, Jørgensen K, Rasmusson B și colab. Nimorazol ca radiosensibilizant hipoxic în tratamentul laringelui supraglotic și a carcinomului faringelui. Primul raport de la Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) protocolul 5-85. Radiother Oncol. (1991) 20(Suppl. 1):143–9. doi: 10.1016/0167-8140(91)90202-R

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

94. Saksø M, Andersen E, Bentzen J, Andersen M, Johansen J, Primdahl H, și colab. Un studiu prospectiv, multicentric DAHANCA de radioterapie hiperfracționată, accelerată pentru carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât. Acta Oncol. (2019) 58:1495–501. doi: 10.1080/0284186X.2019.1658897

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

95. Musiał-Kulik M, Włodarczyk J, Stojko M, Karpeta-Jarzabek P, Pastusiak M, Janeczek H, et al. Nețesut bioresorbabil, electrofilat pentru eliberare întârziată și prelungită de temozolomidă și nimorazol. Eur J Pharm Biopharm. (2021) 161:29–36. doi: 10.1016/j.ejpb.2021.02.001

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: glioblastom, gliom, hipoxie, cancer, radiații, chimioterapie, oxigenare hiperbară, oxigen hiperbar

Referire: Alpuim Costa D, Sampaio-Alves M, Netto E, Fernandez G, Oliveira E, Teixeira A, Daniel PM, Bernardo GS și Amaro C (2022) Hyperbaric Oxygen Therapy as a Complementary Treatment in Glioblastom—A Scoping Review. Față. Neurol. 13:886603. doi: 10.3389/fneur.2022.886603

Primit: 28 februarie 2022; Acceptat: 24 mai 2022;
Publicat: 01 iulie 2022.

Editat de:Amir Hadanny , Centrul Medical Yitzhak Shamir, Israel

Revizuite de:Enrico M. Camporesi , USF Health, Statele Unite

Robert Ostrowski , Centrul de Cercetare Medicală Mossakowski (PAN), Polonia

Copyright © 2022 Alpuim Costa, Sampaio-Alves, Netto, Fernandez, Oliveira, Teixeira, Daniel, Bernardo și Amaro. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

*Corespondente: Diogo Alpuim Costa, diogo.costa@cuf.pt ; diogoalpuimcosta@gmail.com

 Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare

Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

Potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor în carcinomul bucal cu celule scuamoase în studiile umane

Abstract

Dovezile disponibile din epidemiologia nutrițională au indicat o asociere inversă între consumul regulat de fructe și legume și riscul de a dezvolta anumite tipuri de cancer. La rândul lor, studiile preclinice au atribuit efectele de promovare a sănătății ale alimentelor vegetale unor grupe de substanțe fitochimice, în virtutea numeroaselor lor activități biologice. În acest sondaj, examinăm pe scurt potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor și al alimentelor bogate în flavonoide în carcinogeneza orală umană. În ciuda deficitului de date din studiile clinice și studiile epidemiologice, în comparație cu in vitro / in vivoinvestigații, a fost raportat un nivel ridicat de dovezi pentru galatul de epigalocatechină (EGCG) și antociani. Aceste flavonoide, abundente în ceai verde și, respectiv, zmeură neagră, reprezintă agenți chimiopreventivi promițători în cancerul oral uman.

Nutrienți. 2013 iulie; 5(7): 2564–2576.

Publicat online 2013 Iul 8. doi:  10.3390/nu5072564

PMCID: PMC3738988 PMID:  23857227

Marcello Iriti 1, * și 

Elena Maria Varoni 2, 3, 4

 Informații despre autor Note despre articol

 Informații privind  drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

1. Introducere

Obiceiurile alimentare bogate în fructe, legume, leguminoase și cereale integrale au fost corelate semnificativ cu un risc redus de afecțiuni cronice degenerative, în special boli cardiovasculare și anumite tipuri de cancer [ 1 , 2 ]. Efectele de promovare a sănătății ale alimentelor din plante au fost atribuite conținutului lor în metaboliții secundari. Aceste substanțe fitochimice, în virtutea activităților lor biologice, posedă diferite ținte moleculare și biochimice atât în ​​celulele sănătoase, cât și în cele bolnave. Activitățile antioxidante, antiinflamatorii, antimicrobiene, pro/anti-apoptotice și vasodilatatoare sunt doar câteva dintre proprietățile produselor naturale din plante responsabile pentru efectele lor anticancerigene, cardio- și neuroprotectoare [ 3 ]]. Țesuturile vegetale și, în consecință, alimentele vegetale conțin sute de metaboliți secundari bioactivi, inclusiv fenilpropanoizi, izoprenoizi și alcaloizi [ 4 ].]. Dintre aceștia, fenilpropanoizii au fost investigați în mod deosebit în ultimele două decenii, pentru a stabili beneficiile pentru sănătate atribuite dietelor bogate în acești metaboliți. Numai plantele, inclusiv algele și unele microorganisme, sunt capabile să sintetizeze fenilpropanoizi din aminoacizii aromatici liberi fenilalanină sau tirozină. Enzima cheie în biosinteza lor este fenilalanina amoniac liaza, responsabilă pentru dezaminarea Phe și, prin urmare, spre deosebire de alcaloizi, fenilpropanoizii sunt produse ternare, care conțin C, H și O. Hidroxibenzoații, hidroxicinamații, cumarinele, poligenii, lignanii, lignanii. principalele grupe de fenilpropanoizi. Prin urmare, termenul de polifenoli nu este sinonim cu fenilpropanoizi, ci se referă la un grup vast de derivați ai fenilalaninei, împărțiți la rândul lor în flavonoide,5 ].

Structura chimică de bază a flavonoidului este nucleul flavan, un schelet format din 15 atomi de carbon dispuși în trei inele (C 6 –C 3 –C 6 ): două inele aromatice (A și B) conectate printr-un inel heterociclic cu trei atomi de carbon. , un inel piran care conține oxigen (C). Principalele clase de flavonoide (flavonoli, flavanoli, flavone, flavanone, izoflavone și antocianidine) diferă în ceea ce privește nivelul de oxidare și saturație a inelului C, în timp ce compușii individuali dintr-o clasă variază în modelul de substituție al inelelor A și B (figura 1).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-05-02564-g001.jpg

figura 1

Nucleul flavan ( 1 ) este structura de bază a flavonoidelor, care includ antocianidine (de exemplu, malvidină) ( 2 ), flavonoli (de exemplu, quercetină) ( 3 ), flavone (de exemplu, luteolină) ( 4 ), flavanone (de exemplu, naringenina) ) ( 5 ), flavan-3-oli (de exemplu, epigalocatechin galat) ( 6 ) și izoflavone (de exemplu, genisteina) ( 7 ) care diferă în nivelul de oxidare și saturație a inelului C.

Flavonolii includ în principal kaempferol, quercetină și miricetină agliconi (nelegați la o porțiune de carbohidrat), în timp ce flavan-3-olii (sau flavanolii) furnizează epimeri de catechine [(+)-catechina și (-)-epicatechina], unitățile monomerice pentru proantocianidine. biosinteza. Flavanone sunt tipice citricelor (genul Citrus), reprezentate în principal de agliconi hesperetin și naringenin, în timp ce apigenina și luteolina sunt flavone larg difuzate. Izoflavonele, un grup de fitoestrogeni care include genisteina din soia și daidzeina, sunt constituenți importanți ai familiei Fabaceae, cu inelul B în poziția 3 în loc de 2. Antocianidinele sunt pigmenții cei mai abundenți în țesuturile tegumentale ale plantelor. Derivații lor conjugați, antocianinele, legați în principal de zaharuri (gliconi), hidroxicinamați sau acizi organici, sunt pigmenți solubili în apă care conferă florilor, fructelor și altor organe vegetale nuanțe de albastru, albastru închis, violet, roșu și violet. Antocianinele se bazează structural pe șase agliconi/antocianidine – malvidină, cianidină, delfinidină, peonidină,6 ].

Cancerul cavității bucale este una dintre cele mai frecvente și letale afecțiuni maligne ale capului și gâtului. Incidența globală permite să se considere aceste boli a șasea formă de cancer la nivel mondial, cu un risc ridicat de recidivă (20%–30%) și o rată de supraviețuire la cinci ani de mai puțin de 50% [ 7 , 8 ]. Metastazele ganglionare regionale și recidiva loco-regională sunt principalii factori responsabili pentru rata scăzută de supraviețuire a pacienților [ 7 , 8 ]]. Chiar dacă cancerele capului și gâtului se dezvoltă în general în laringe și faringe, acestea sunt intraorale în aproximativ 48% din cazuri, cu o localizare predominantă pe locul lingual ventral/lateral sau pe podeaua gurii. Mai rar, pot afecta alte structuri bucale (gingiva și creasta alveolară, mucoasa bucală, mucoasa labială și palatul dur). Mai mult de 90% dintre aceste tipuri de cancer sunt clasificate histologic ca carcinom bucal cu celule scuamoase (OSCC) [ 7 , 8 ].

Carcinogeneza orală este un proces foarte complex, multifactorial. Cei mai importanți factori de risc care contribuie la etiologia cancerului oral în țările occidentale sunt fumatul de tutun și consumul de alcool [ 9 ]. Deși băutul și fumatul sunt factori de risc independenți, ele au un efect sinergic, crescând riscul împreună [ 9 ]. Un alt factor predispozant relevant include prezența leziunilor premaligne asociate cu diferite grade de displazie epitelială [ 10 ].]. Leucoplazia, leucoplazia verrucoasă proliferativă, eritroplazia, eritroleucoplazia, fibroza submucoasă orală și lichenul plan oral prezintă, în diferite măsuri, o anumită înclinație pentru transformarea țesuturilor la OSCC. Mai mult, infecțiile virale și genetica pot contribui în continuare la carcinogeneză [ 10 ]. În special, infecția cu papilomavirus uman (HPV), legată în principal de tipul 16, s-a sugerat recent că joacă un rol în dezvoltarea cancerului oral [ 11 , 12 , 13 ]. În cele din urmă, persoanele care poartă alela alcool dehidrogenază de tip 3 (ADH3) cu metabolizare rapidă pot fi deosebit de vulnerabile la efectul consumului cronic de alcool și ar putea avea un risc crescut de a dezvolta cancer oral [ 9 ,10 ].

Mergi la:

2. Chimioprevenirea cancerului oral și dovezi preclinice

Transformarea unei celule normale în celulă canceroasă are loc prin trei faze distincte: inițiere, promovare și progresie. Inițierea cancerului se datorează expunerii celulelor normale la agenți cancerigeni și mutageni. Celulele inițiate sunt modificate ireversibil și prezintă un risc mai mare de transformare neoplazică. Cu toate acestea, inițierea singură nu este suficientă pentru tumorigeneză. În faza de promovare, promotorii cancerului transformă celulele inițiate în celule preneoplazice. Progresia presupune o evoluție treptată a celulelor preneoplazice în celule neoplazice cu un grad mai mare de malignitate. Apoi, masa tumorală capătă o caracteristică agresivă, precum invazia și metastaza.

În general, chimioprevenția constă în utilizarea de substanțe chimice pentru inversarea, suprimarea sau prevenirea transformării celulelor premaligne într-un geno/fenotip malign. Prin urmare, agenții chimiopreventivi sunt clasificați în două categorii:

1. agenții de blocare împiedică agenții cancerigeni să ajungă și să reacționeze cu locurile țintă critice ale celulelor, adică ei împiedică activarea metabolică a agenților cancerigeni și stimulează detoxifierea acestora [ 14 ];

2. agenții de suprimare pot afecta transformarea neoplazică în celulele țintă, atât în ​​stadiile incipiente, cât și în cele târzii ale carcinogenezei [ 14 ].

Până în prezent, potențialul flavonoidelor asupra sănătății orale și ca agenți chimiopreventivi ai cancerului a fost demonstrat în multe studii preclinice [ 15 , 16 ]. Într-adevăr, în ceea ce privește cancerul oral, multe flavonoide au fost investigate in vitro și in vivo . Două izoflavone, genisteina și biocanina A, au scăzut creșterea celulară a liniilor celulare OSCC cu un IC50 de 50 µM și au inhibat fosforilarea ERK (kinaza reglată de semnal extracelular) și Akt, o protein kinază activată de mitogen (MAPK) și o serină. /treonin protein kinaza, respectiv, implicată în proliferarea cancerului oral [ 17]. Baicaleina cu flavonă a indus oprirea fazei G1 în celulele canceroase orale prin îmbunătățirea degradării CDK4 (kinazei dependente de ciclină) și a ciclinei D1 și prin activarea AhR (receptorul de hidrocarburi arii) [ 18 ]. În mod similar, quercetina (un flavonol) a inhibat proliferarea celulelor OSCC atât prin stoparea fazei G1, cât și prin apoptoza mediată de mitocondrii, pe lângă scăderea migrației și invaziei celulare [ 19 ]. O cale apoptotică dependentă de p53 indusă de vitexină (o flavonă) a fost, de asemenea, demonstrată în celulele canceroase orale [ 20 ].]. În carcinogeneza orală experimentală indusă de 7,12-dimetilbenz(a)antracen (DMBA) la hamsterii sirieni, administrarea flavonei apigeninei a prevenit formarea tumorilor orale, prin reducerea stresului oxidativ și modularea cascadei de detoxifiere de fază I și II, responsabilă pentru biotransformarea xenobiotică [ 21 , 22 ].

Cu toate acestea, EGCG și alți flavanoli din Camellia sinensis L. sunt cei mai investigați flavonoizi în chimioprevenția cancerului oral. Recent, recenzii excelente au raportat activitatea citotoxică a acestor compuși pe diferite linii celulare OSCC și în modelele de OSCC induse de substanțe chimice și xenogrefe la rozătoare, investigând și mecanismele moleculare implicate în chimioprevenție [ 23 , 24 , 25 ]. În special, in vitroefectele EGCG asupra celulelor canceroase orale au inclus trei etape principale: (i) inhibarea proliferării celulare prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular; (ii) modularea factorilor de transcripție, și anume factorul nuclear-kB (NF-kB) și proteina activatoare (AP)-1; (iii) și reducerea migrării și invaziei celulare prin scăderea producției de metaloproteinaze de matrice. În diferite modele animale de carcinogenă orală, polifenolii de ceai au redus stresul oxidativ și enzimele de fază I în timp ce induc activitățile enzimatice de faza II [ 23 , 24 ]. Pe baza dovezilor preclinice, recent au fost efectuate studii clinice, astfel, în secțiunea următoare, ne vom ocupa pe scurt de studiile umane privind potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor, concentrându-se în principal pe EGCG și ceaiul verde.

Mergi la:

3. Studii epidemiologice

Unul dintre primele studii care corelează riscul crescut de cancer oral cu aportul scăzut de fructe și legume – bogate în flavonoide – a fost publicat în urmă cu trei decenii. Consumul crescut de fructe și legume s-a dovedit a fi protector împotriva cancerului oral, atunci când este controlat statistic pentru trăsăturile demografice, consumul de tutun și alcool, greutatea relativă și aportul de alte produse alimentare [ 26 ]. Mai recent, aportul ridicat de fructe și legume a fost asociat cu riscul redus de cancer la cap și gât, într-o analiză comună a consorțiului INHANCE (International Head and Neck Cancer Epidemiology), care a colectat date din 22 de studii caz-control cu ​​14.520 de cazuri și 22.737 de control. . În mod interesant, consumul de carne roșie și procesată a fost asociat pozitiv cu risc crescut de cancer la cap și gât [ 27 ].

Consumul de flavonoide a fost invers corelat cu riscul de cancer oral în două studii caz-control efectuate în Uruguay și Italia, care au raportat riscuri relative (RR) pentru cel mai înalt nivel de aport de flavonoide de 0,8 și, respectiv, 0,56 [ 28 , 29 ] ]. În special, în studiul italian, a fost găsită o asociere inversă semnificativă pentru flavanone, flavonoli și flavonoide totale, cu cote de cote (OR) pentru cea mai mare chintilă de aport față de cea mai mică, de 0,51, 0,62 și, respectiv, 0,56. Nu a apărut nicio asociere semnificativă pentru alte clase de flavonoide, adică izoflavone (OR, 0,90), antocianidine (OR, 0,86), flavan-3-oli (OR, 0,84) și flavone (OR, 0,75) [ 29 ].

Asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul de cancer oral a fost studiată în Studiul de cohortă de colaborare japonez. Un total de 20.550 de bărbați și 29.671 de femei cu vârsta cuprinsă între 40 și 79 de ani fără antecedente de cancer oral au fost incluși la momentul inițial în acest studiu prospectiv. Pe parcursul unei perioade medii de urmărire de 10,3 ani, au fost identificate 37 de cazuri de cancer oral. Pentru femei, raporturile de risc (HR) ale cancerului oral pentru un consum de ceai verde de 1–2, 3–4 sau 5 căni/zi au fost de 0,51, 0,60 și, respectiv, 0,31, comparativ cu 1 cană/zi. Pentru bărbați, asocierea inversă a fost puțin mai mică și, în orice caz, nu a atins semnificație statistică din cauza numărului relativ scăzut de cazuri de cancer incluse în analiză [ 30 ].

Consumul de ceai nu a fost asociat cu cancerul oral în Cancer Prevention Study II, un studiu de cohortă prospectiv mare din SUA, care a început în 1982, care a implicat 968.432 de bărbați și femei, fără cancer la înscriere [ 31 ]. Cu toate acestea, în acest studiu, tipul de ceai consumat – negru sau verde – nu a fost specificat. În timp ce catechinele se găsesc în ceaiul verde, constituenții principali ai ceaiului negru sunt teaflavinele și thearubiginele, care se formează prin oxidarea și polimerizarea catechinelor în timpul fermentației și, probabil, posedă diferite activități biologice [ 32 ].

Pe de altă parte, în studiul francez ICARE (Investigation of Occupational and Environmental Causes of Respiratory Cancers), un mare studiu multicentric, bazat pe populație, caz-control, privind cancerele pulmonare și ale tractului aerodigestiv superior, a fost efectuat între 2001 și 2007 în 10 zone administrative franceze. , a fost observată o asociere inversă între cancerul cavităţii bucale şi consumul de ceai şi/sau cafea. Pentru cea mai mare cuartilă a consumului exclusiv de ceai sau cafea, RUP au fost 0,39 și, respectiv, 0,60, cu un efect sinergic atunci când ambele au fost consumate de același subiect. Nu a fost raportată nicio diferență de risc între bărbați și femei [ 33 ].

În cele din urmă, conform unei meta-analize realizată de Cochrane Collaboration a 51 de studii care au inclus peste 1,6 milioane de participanți, dovezile că consumul de ceai verde poate reduce riscul de cancer sunt contradictorii. Consumul de ceai verde rămâne nedovedit în prevenirea cancerului oral, dar pare a fi sigur pentru utilizare moderată, regulată și obișnuită [ 34 ].

Mergi la:

4. Studii clinice

Din câte știm, catechinele de ceai sunt singurele flavonoide investigate în studiile clinice asupra cancerului oral. Primul studiu clinic care a folosit ceai verde pentru tratamentul unei leziuni premaligne orale a fost un studiu clinic de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, pe 59 de pacienți cu leucoplazie a mucoasei bucale cărora li s-au administrat fie 3 g/zi dintr-un produs mixt de ceai pe cale orală. capsule, în patru doze divizate, plus unguent de ceai amestecat 10% în glicerină topic, sau placebo plus glicerină topică. Aplicarea extractului de ceai direct pe leziuni poate îmbunătăți concentrațiile locale ale constituenților activi. Ceaiul amestecat a fost compus dintr-un amestec uscat de extract de ceai verde solubil în apă, polifenoli de ceai verde și pigmenți de ceai (theaflavine și thearubigine). După șase luni de intervenție, dimensiunea leziunilor orale a scăzut în 37.35 ].

Administrarea unui extract de ceai verde (2000–2500 mg/zi) la fumători timp de patru săptămâni a redus afectarea ADN-ului în keratinocitele orale. Mai mult decât atât, creșterea celulară a fost de asemenea inhibată, procentul de celule în faza S a scăzut, celulele s-au acumulat în faza G 1 , conținutul de ADN a devenit mai diploid și mai puțin aneuploid, iar markerii apoptotici au fost reglați în sus 36 ].

Un alt studiu randomizat, controlat cu placebo, de fază II a evaluat potențialul chimiopreventiv al extractului de ceai verde asupra cancerului oral. Efectele administrării de capsule de ceai verde care conțin 13,2% EGCG (26,9% catechine) au fost examinate la 41 de pacienți cu una sau mai multe leziuni premaligne orale confirmate histologic, măsurabile bidimensional, cu risc crescut de transformare malignă. Pacienții au fost randomizați pentru a primi extract de ceai verde la 1,0 g/m2 ( n = 10), 0,75 g/m2 ( n = 9), 0,5 g/ m2 ( n= 11) sau placebo, de trei ori pe zi timp de 12 săptămâni. Eficacitatea a fost determinată de dispariția tuturor leziunilor (un răspuns complet) sau scăderea cu 50% sau mai mare a sumei diametrelor tuturor leziunilor măsurate (un răspuns parțial). Autorii au descoperit că cele două brațe cu doze mari (0,75 și 1,0 g/m 2 ) au evidențiat rate de răspuns clinic mai mari (58,8%) decât 0,5 g/m 2(36,4%) sau placebo (18,2%), chiar dacă ratele nu au atins semnificație statistică, sugerând un efect doză-răspuns al extractului de ceai verde. Acesta din urmă a fost bine tolerat, cu doar insomnie (cu doze mai mari, posibil din cauza cofeinei prezente în extract), diaree și dureri bucale/cervicale. La o urmărire mediană de 27,5 luni, nu a existat nicio diferență în supraviețuirea fără cancer oral între brațul cu extract de ceai verde și brațul placebo [ 37 ].]. În cele din urmă, la pacienții cu cancerizare în câmp oral, cu un risc ridicat de a dezvolta leziuni recurente precanceroase și canceroase orale, aplicarea EGCG sub formă de apă de gură timp de șapte zile a scăzut nivelurile de expresie ale unor biomarkeri ai carcinogenezei orale, deși nu sunt semnificative statistic. Este de remarcat faptul că nivelurile detectabile de EGCG au fost măsurate în salivă, dar nu și în plasmă, demonstrând astfel biodisponibilitatea locală a acestei catechine în mucoasa bucală fără absorbție sistemică semnificativă [ 38 ].

5. Biodisponibilitatea orală a flavonoidelor

Studiind activitatea biologică a substanțelor fitochimice la om, cunoașterea farmacocineticii și biodisponibilității acestora este crucială. Pentru componentele bioactive ale alimentelor, biodisponibilitatea orală este definită ca fracțiunea de substanțe, obținute din alimentele ingerate, care ajung în circulația sistemică pentru livrare ulterioară către țesuturile și organele țintă, unde ulterior își exercită activitățile biologice. Flavonoidele sunt recunoscute ca xenobiotice de organismul uman. În consecință, pentru a produce efecte benefice după ingestie, acestea trebuie să fie absorbite și metabolizate înainte de a fi livrate către țesuturile și organele țintă de către fluxul sanguin [ 32 , 39 ]. Deși activitățile biologice ale flavonoidelor au fost demonstrate în multe modele preclinice, concentrațiile eficiente in vitro(nivelurile sub-micromolare până la scăzute) sunt cu cel puțin un ordin de mărime mai mari decât cele măsurate în mod normal în plasma umană (de la zeci până la sute de nanomolar) [ 40 ]. Pentru a ajunge la concentrații eficiente la locurile lor de acțiune, flavonoidele ingerate trebuie să depășească o serie de bariere reprezentate de structurile complexe ale tractului gastrointestinal [ 41 ]. În general, biodisponibilitatea flavonoidelor dietetice nu este limitată doar de proprietățile lor fizico-chimice, ci și de efluxul activ al proteinelor asociate rezistenței multiple sau biotransformării extinse de către enzimele de fază I și faza II, inclusiv metabolismul hepatic de prim pasaj și intestin. microbiota [ 32]. În special, formele alimentare ale flavonoidelor, glicozidele flavonoide, sunt considerate inactive; ele trebuie astfel mai întâi hidrolizate la gliconii lor activi la nivel enteric. În mod semnificativ, hidroliza quercetinei și genisteinei glucozide la agliconii lor a fost raportată în cavitatea bucală umană, adică în saliva și celulele epiteliale, datorită atât β-glucozidazelor bacteriene, cât și epiteliale. Interesant, hidroliza a fost limitată la conjugații de glucoză: alte glicozide fie au fost hidrolizate foarte lent, fie au fost rezistente la hidroliza salivară. S-a observat astfel o variabilitate inter-individuală remarcabilă a ratei de hidroliză. Citotoxicitatea quercetinei și genisteinei a fost, de asemenea, demonstrată in vitroasupra celulelor canceroase orale, sugerând astfel că agliconii formați în cavitatea bucală pot exercita activitate anticanceroasă [ 42 ]. Mai recent, a fost descrisă bioactivarea intraorală a antocianilor prin β-glucozidaze microbiene, salivare și epiteliale, cu o mare variabilitate inter-individuală. Autorii au raportat, de asemenea, că, comparabil cu intestinul subțire, enzimele hidrolitice, faza II și transportoare de eflux necesare pentru reciclarea enterică locală sunt prezente și funcționale în mucoasa orală umană [ 43 ]. Conjugații de antociani de fază II glucuronidați au fost detectați și în salivă [ 43 ].

Mergi la:

6. Perspective de viitor: nanoparticule și livrarea transmucoasă orală pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea sistemică și locală

Biodisponibilitatea slabă este dezavantajul major asociat cu eșecul multor agenți chimiopreventivi naturali în mediile clinice. De fapt, în ciuda datelor promițătoare obținute prin chimioprevenție prin componente bioactive ale alimentelor vegetale în studiile preclinice, efectele acestor rezultate la oameni au arătat un succes limitat, posibil din cauza administrării sistemice ineficiente și a biodisponibilității scăzute a acestor agenți chimiopreventivi promițători. Până în prezent, a fost dezvoltată o nouă abordare bazată pe utilizarea nanotehnologiei pentru a îmbunătăți rezultatul chimioprevenției cancerului și a fost introdus un nou concept numit „nanochemoprevenire”, referindu-se la încapsularea agenților chimiopreventivi în nanoparticule biocompatibile [ 44 , 45 ].

EGCG încapsulat în nanoparticule de acid polilactic-polietilen glicol și-a păstrat activitatea biologică cu un avantaj de doză de peste 10 ori. In vitro , nano-EGCG a fost mai citotoxic pentru liniile celulare PC3 de carcinom de prostată uman, rezultând apoptoză celulară sporită și inhibarea angiogenezei decât EGCG neîncapsulat. O activitate anticancer mai mare a nanoformulării a fost demonstrată și la șoarecii nuzi atimici xenogrefați [ 46 ].

Eficacitatea chimiopreventivă a nanoparticulelor încărcate cu naringenină a fost descrisă în carcinogeneza orală experimentală indusă de DMBA la hamsterii sirieni. Administrarea orală de nanoparticule încărcate cu naringenină a prevenit complet formarea tumorii în comparație cu naringenina liberă și a redus semnificativ gradul de leziuni histologice. În plus, în mucoasa bucală a animalelor expuse la DMBA, nanoparticulele au reglat în jos expresia PCNA (antigen nuclear celular proliferant) și p53 și au exercitat activități peroxidative și antioxidante anti-lipidice mai mari, în comparație cu naringenina liberă [ 47 ].

Pentru a beneficia de efectele sănătoase ale flavonoidelor, expunerea locală a cavității bucale la acești compuși pare a fi esențială. În acești termeni, tehnologiile de administrare a medicamentelor bucale și sublinguale reprezintă o altă abordare promițătoare și provocatoare. Calea orală transmucoasă este o metodă de administrare sistemică a medicamentelor care oferă mai multe avantaje față de căile gastro-enterice și parenterale. Mucoasa bucală este compusă din trei porțiuni, de sus în jos: (a) un strat exterior de epiteliu scuamos pluristratificat, cu grade diferite de cheratinizare în funcție de locul luat în considerare, de exemplu mucoasa palatului dur sau mucoasa gingivală sunt mai multe cheratinizat decât mucoasa bucală; stratul epitelial bazal este plasat pe (b) o membrană bazală, constând din colagen, laminină și fibronectină, la rândul său, situat direct pe (c) lamina propria sau submucoasă, ca strat interior, format din țesut conjunctiv. Prin urmare, reprezintă un țesut foarte permeabil și vascularizat care asigură un transport rapid al medicamentului către circulația sistemică, evitând degradarea prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia. reprezintă un țesut foarte permeabil și vascularizat care asigură un transport rapid al medicamentului către circulația sistemică, evitând degradarea prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia. reprezintă un țesut foarte permeabil și vascularizat care asigură un transport rapid al medicamentului către circulația sistemică, evitând degradarea prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia. evitarea degradării prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia. evitarea degradării prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia.48 , 49 ]. Deși multe medicamente au fost formulate pentru administrarea orală transmucoasă pentru a trata atât afecțiunile locale, cât și cele sistemice, doar foarte puține studii au fost efectuate asupra flavonoidelor și a cancerului oral [ 50 , 51 ].

Aplicarea topică pe o zonă selectată a mucoasei (mucoasa gingivală mandibulară posterioară) a unui gel bioadeziv bogat în antocianine, care conține 10% (g/g) zmeură neagră, a produs niveluri salivare și tisulare detectabile de antocianine de zmeură neagră la voluntari sănătoși și a confirmat că gelul. -flavonoidele eliberate sunt ușor eliberate în mediul salivar și pătrund ușor în mucoasa bucală52 ]. În mod similar, la voluntari sănătoși, aplicarea intraorală a aceluiași gel a crescut nivelul de antociani nu numai în saliva și țesuturile orale, ci și în probele de plasmă [ 53 ].]. Gelul de zmeură neagră a fost aplicat local de patru ori pe zi timp de șase săptămâni la 17 pacienți cu neoplazie intraepitelială orală și au fost evaluate biopsiile pre și post-tratament. Șapte pacienți au prezentat îmbunătățiri histopatologice, șase au prezentat o boală stabilă și patru semne de progresie. Apoi, autorii au investigat asocierea dintre pierderea heterozigozității și modificarea histologică a țesutului, deoarece pierderea heterozigozității este asociată cu dezvoltarea multor cancere umane, inclusiv OSCC. S-a observat o reducere a pierderii heterozigozității la loci asociați genei supresoare tumorale: studiul a raportat astfel o asociere slabă între reducerea pierderii heterozigozității și îmbunătățirea gradului histopatologic [ 54 ].]. În cele din urmă, aceiași autori au demonstrat că, la pacienții cu leziuni premaligne orale, aplicarea topică a gelului de berry (mure) a modulat profilul de expresie al genelor neoplazice intraepiteliale orale, suprimându-le pe cele implicate în procesarea ARN, reciclarea factorului de creștere și inhibarea apoptozei. Tratamentul a redus, de asemenea, proteina COX (ciclooxigenază)-2 epitelială, densitatea vasculară în țesuturile conjunctive superficiale și genele asociate cu diferențierea keratinocitelor55 ].

7. Concluzii

La sfârșitul acestui scurt sondaj, putem rezuma că dovezile actuale ale chimioprevenției cancerului oral uman prin flavonoide sunt încă fragmentare și neconcludente, dar totuși promițătoare, așa cum sugerează atât studiile epidemiologice, cât și preclinice. Este de remarcat faptul că activitatea anticanceroasă a acestor substanțe fitochimice a fost raportată pe larg.

Au fost înregistrate rezultate promițătoare pentru EGCG și antociani din ceaiul verde și, respectiv, zmeura neagră, deși încă inconsecvente. Sunt necesare studii suplimentare, efectuate după o abordare bazată pe dovezi. În special, sunt necesare studii clinice de fază III cu un număr mare de pacienți pentru a confirma eficacitatea flavonoidelor în prevenirea cancerului oral, precum și studii capabile să clarifice mecanismele implicate în chimioprevenția. În mod semnificativ, tehnologiile emergente pot maximiza potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor, cum ar fi funcționalizarea cu nanoparticule și livrarea oro-transmucoasă, sporind eficacitatea acestor fitoconstituenți și îmbunătățind biodisponibilitatea lor locală și sistemică, cel mai important punct slab al terapiei nutriționale.

În perspectivă, rezultatul major al acestor studii va fi acela de a afla din ce în ce mai mult relația de cauzalitate dintre fitochimicale și prevenirea și/sau tratamentul cancerului oral, reducând astfel la minimum accidentul. Într-adevăr, beneficiile pot fi sporite și mai mult de alți factori de confuzie „care promovează sănătatea”, cum ar fi activitatea fizică și alte stiluri de viață asociate condițiilor de bunăstare.

În sfârșit, trebuie să ținem cont de faptul că, în funcție de obiceiurile alimentare, suntem expuși zilnic la sute de fitochimice bioactive prezente în alimentele integrale. Prin urmare, efectele aditive și sinergice ale tuturor componentelor, identificabile în fructe și legume, sunt mai realist responsabile pentru proprietățile de promovare a sănătății atribuite acestor alimente, chiar dacă studiile in vitro / in vivo s-au concentrat în principal pe activitățile biologice specifice ale unui puţini metaboliţi vegetali.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii își cer scuze colegilor ale căror lucrări excelente nu au fost citate ca o necesitate a conciziei.

Mergi la:

Conflict de interese

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Referințe

1. 

Lucenteforte E., Garavello W., Bosetti C., La Vecchia C. Factori dietetici și risc de cancer oral și faringian. Oncol oral. 2009; 45 :461–467. doi: 10.1016/j.oraloncology.2008.09.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Estruch R., Ros E., Salas-Salvadó J., Covas MI, Corella D., Arós F., Gómez-Gracia E., Ruiz-Gutiérrez V., Fiol M., Lapetra J., et al. Prevenirea primară a bolilor cardiovasculare cu o dietă mediteraneană. N. Engl. J. Med. 2013; 368 :1279–1290. doi: 10.1056/NEJMoa1200303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Iriti M., Faoro F. Bioactivitatea substanțelor chimice din struguri pentru sănătatea umană. Nat. Prod. comun. 2009; 4 :611–634. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Iriti M., Faoro F. Diversitatea chimică și metabolismul de apărare: Cum plantele fac față agenților patogeni și poluării cu ozon. Int. J. Mol. Sci. 2009; 10 :3371–3399. doi: 10.3390/ijms10083371. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Iriti M., Faoro F. Apărarea plantelor și nutriția umană: Fenilpropanoizi în meniu. Curr. Top. Nutr. Res. 2004; 2 :47–65. [ Google Scholar ]6. 

Iriti M. Introducere în polifenoli, chimicale vegetale pentru sănătatea umană. Mini-Rev. Med. Chim. 2011; 11 :1183–1185. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Petersen PE Prevenirea și controlul cancerului oral? Abordarea Organizației Mondiale a Sănătății. Oncol oral. 2009; 45 :454–460. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J. Clin. 2013; 63 :11–30. doi: 10.3322/caac.21166. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Tanaka T., Tanaka M., Tanaka T. Carcinogeneza orală și chimioprevenția cancerului oral: o revizuire. Pathol. Res. Int. 2011; 2011 doi: 10.4061/2011/431246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] Retras10. 

Carnelio S., Rodrigues GS, Shenoy R., Fernandes D. O scurtă trecere în revistă a leziunilor orale premaligne comune, cu accent pe managementul lor și prevenirea cancerului. Indian J. Surg. 2011; 73 :256–261. doi: 10.1007/s12262-011-0286-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Lodi G., Franchini R., Bez C., Sardella A., Moneghini L., Pellegrini C., Bosari S., Manfredi M., Vescovi P., Carrassi A. Detection of survivin mRNA in healthy oral mucosa, leucoplazia orală și cancerul oral. Dis. orală. 2010; 16 :61–67. doi: 10.1111/j.1601-0825.2009.01614.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Lodi G., Carrozzo M., Furness S., Thongprasom K. Intervenții pentru tratarea lichenului plan oral: o revizuire sistematică. Br. J. Dermatol. 2012; 166 :938–947. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10821.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Syrjänen S., Lodi G., von Bültzingslöwen I., Aliko A., Arduino P., Campisi G., Challacombe S., Ficarra G., Flaitz C., Zhou HM și colab. Papilomavirusuri umane în carcinomul oral și tulburările orale potențial maligne: o revizuire sistematică. Dis. orală. 2011; 17 (Supl. 1):58–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Surh YJ Chimioprevenirea cancerului cu fitochimice dietetice. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3 :768–780. doi: 10.1038/nrc1189. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

De Moura CF, Noguti J., de Jesus GP, Ribeiro FA, Garcia FA, Gollucke AP, Aguiar O., Jr., Ribeiro DA Polifenoli ca agent chimiopreventiv în carcinogeneza orală: mecanisme presupuse de acțiune folosind in-vitro și sisteme de testare in vivo . EURO. J. Cancer Prev. 2012 doi: 10.1097/CEJ.0b013e32835b6a94. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Varoni EM, Lodi G., Sardella A., Carrassi A., Iriti M. Plant polyphenols and oral health: Old phytochemicals for new fields. Curr. Med. Chim. 2012; 19 :1706–1720. doi: 10.2174/092986712799945012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Johnson TL, Lai MB, Lai JC, Bhushan A. Inhibarea proliferării celulare și a căilor MAP kinazei și Akt în carcinomul bucal cu celule scuamoase de către genisteina și biocanina A. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2010; 7 :351–358. doi: 10.1093/ecam/nen011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Cheng YH, Li LA, Lin P., Cheng LC, Hung CH, Chang NW, Lin C. Baicalein induce stoparea G1 în celulele canceroase orale prin îmbunătățirea degradării ciclinei D1 și activarea AhR pentru a scădea fosforilarea Rb. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2012; 263 :360–367. doi: 10.1016/j.taap.2012.07.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Chen SF, Nien S., Wu CH, Liu CL, Chang YC, Lin YS Reevaluarea eficacității anticancer a quercetinei în celulele canceroase orale. J. Chin. Med. conf. univ. 2013; 76 :146–152. doi: 10.1016/j.jcma.2012.11.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Yang SH, Liao PH, Pan YF, Chen SL, Chou SS, Chou MY Noua cale metastatică și apoptotică dependentă de p53 indusă de vitexină în celulele OC2 ale cancerului oral uman. Phytother. Res. 2012 doi: 10.1002/ptr.4841. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Silvan S., Manoharan S., Baskaran N., Anusuya C., Karthikeyan S., Prabhakar MM Potențialul chimiopreventiv al apigeninei în carcinogeneza orală experimentală indusă de 7,12-dimetilbenz(a)antracen. EURO. J. Pharmacol. 2011; 670 :571–577. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.09.179. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Gómez-García FJ, López-Jornet MP, Álvarez-Sánchez N., Castillo-Sánchez J., Benavente-García O., Vicente Ortega V. Effect of the phenolic compounds apigenin and carnosic acid on oral carcinogenesis in hamster induced by DMBA. Dis. orală. 2013; 19 :279–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Kim JW, Amin AR, Shin DM Chimioprevenirea cancerului de cap și gât cu polifenoli de ceai verde. Cancer Prev. Res. 2010; 3 :900–909. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Lee UL, Choi SW Proprietățile chimiopreventive și modularea terapeutică a polifenolilor de ceai verde în carcinomul bucal cu celule scuamoase. ISRN Oncol. 2011; 2011 doi: 10.5402/2011/403707. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Narotzki B., Reznick AZ, Aizenbud D., Levy Y. Ceaiul verde: un produs natural promițător în sănătatea orală. Arc. Oral Biol. 2012; 57 :429–435. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Winn DM, Ziegler RG, Pickle LW, Gridley G., Blot WJ, Hoover RN Dieta în etiologia cancerului oral și faringian în rândul femeilor din sudul Statelor Unite. Cancer Res. 1984; 44 :1216–1222. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Chuang SC, Jenab M., Heck JE, Bosetti C., Talamini R., Matsuo K., Castellsague X., Franceschi S., Herrero R., Winn DM, et al. Dieta și riscul de cancer la cap și gât: o analiză comună în consorțiul INHANCE. Cancerul cauzează controlul. 2011; 23 :69–88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

De Stefani E., Ronco AL, Mendilaharsu M., Deneo-Pellegrini H. Dieta și riscul de cancer al tractului aerodigestiv superior—II. Nutrienți. Oncol oral. 1999; 35 :22–26. doi: 10.1016/S1368-8375(98)00061-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Rossi M., Garavello W., Talamini R., Negri E., Bosetti C., Dal Maso L., Lagiou P., Tavani A., Polesel J., Barzan L., et al. Flavonoidele și riscul de cancer oral și faringian: un studiu caz-control din Italia. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2007; 16 :1621–1625. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0168. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Ide R., Fujino Y., Hoshiyama Y., Mizoue T., Kubo T., Pham TM, Shirane K., Tokui N., Sakata K., Tamakoshi A., et al. Un studiu prospectiv al consumului de ceai verde și al incidenței cancerului oral în Japonia. Ann. Epidemiol. 2007; 17 :821–826. doi: 10.1016/j.annepidem.2007.04.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Hildebrand JS, Patel AV, McCullough ML, Gaudet MM, Chen AY, Hayes RB, Gapstur SM Cafea, ceai și cancer oral/faringian fatal într-o cohoră mare prospectivă din SUA. A.m. J. Epidemiol. 2013; 177 :50–58. doi: 10.1093/aje/kws222. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Sang S., Lambert JD, Ho CT, Yang CS Chimia și biotransformarea constituenților ceaiului. Pharmacol. Res. 2011; 64 :87–99. doi: 10.1016/j.phrs.2011.02.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Radoï L., Paget-Bailly S., Menvielle G., Cyr D., Schmaus A., Carton M., Guida F., Cénée S., Sanchez M., Guizard AV, et al. Consumul de ceai și cafea și riscul de cancer al cavității bucale: Rezultatele unui studiu de caz-control pe populație, studiul ICARE. Epidemiol de cancer. 2013; 37 :284–289. doi: 10.1016/j.canep.2013.02.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Boehm K., Borrelli F., Ernst E., Habacher G., Hung SK, Milazzo S., Horneber M. Ceai verde ( Camellia sinensis ) pentru prevenirea cancerului. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 2009 doi: 10.1002/14651858.CD005004.pub2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Li N., Sun Z., Han C., Chen J. Efectele chimiopreventive ale ceaiului asupra leziunilor precanceroase ale mucoasei orale umane. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2003; 220 :218–224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Schwartz JL, Baker V., Larios E., Chung FL Efectele moleculare și celulare ale ceaiului verde asupra celulelor orale ale fumătorilor: un studiu pilot. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2005; 49 :43–51. doi: 10.1002/mnfr.200400031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Tsao AS, Liu D., Martin J., Tang XM, Lee JJ, El-Naggar AK, Wistuba I., Culotta KS, Mao L., Gillenwater A., ​​et al. Studiu randomizat de fază II, controlat cu placebo, al extractului de ceai verde la pacienții cu leziuni premaligne orale cu risc ridicat. Cancer Prev. Res. 2009; 2 :931–941. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Yoon AJ, Shen J., Santella RM, Philipone EM, Wu HC, Eisig SB, Blitzer A., ​​Close LG, Zegarelli DJ Aplicarea locală a polifenolului (-)-epigalocatechin-3-galat (EGCG) de ceai verde pentru prevenire a leziunilor neoplazice bucale recurente. J. Orofac. Sci. 2012; 4 :43–50. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Chow HHS, Hakim IA Studii de farmacocinetică și chimioprevenție asupra ceaiului la om. Pharmacol. Res. 2011; 64 :105–112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Manach C., Williamson G., Morand C., Scalbert A., Rémésy C. Bioavailability and bioeficacy of polyphenols in humans. I. Revizuirea a 97 de studii de biodisponibilitate. A.m. J. Clin. Nutr. 2005; 81 :230S–242S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Scheepens A., Tan K., Paxton JW Îmbunătățirea biodisponibilității orale a polifenolilor benefici prin sinergii proiectate. Genes Nutr. 2010; 5 :75–87. doi: 10.1007/s12263-009-0148-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Walle T., Browning AM, Steed LL, Reed SG, Walle UK Glucozidele flavonoide sunt hidrolizate și astfel activate în cavitatea bucală la om. J. Nutr. 2005; 135 :48–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Mallery SR, Budendorf DE, Larsen MP, Pei P., Tong M., Holpuch AS, Larsen PE, Stoner GD, Fields HW, Chan KK și colab. Efectele țesutului mucoasei orale umane, saliva și microflora orală asupra metabolismului intraoral și bioactivării antocianinelor de zmeură neagră. Cancer Prev. Res. 2011; 4 :1209–1221. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0040. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Siddiqui IA, Mukhtar H. Nanochemoprevention prin componente bioactive alimentare: O perspectivă. Farmacia. Res. 2010; 27 :1054–1060. doi: 10.1007/s11095-010-0087-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Siddiqui IA, Adhami VM, Christopher J. Impactul nanotehnologiei în cancer: Accent pe nanochemoprevention. Int. J. Nanomed. 2012; 7 :591–605. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Siddiqui IA, Adhami VM, Bharali DJ, Hafeez BB, Asim M., Khwaja SI, Ahmad N., Cui H., Mousa SA, Mukhtar H. Introducing nanochemoprevention as a novel approach for cancer control: Proof of principiu cu verde ceai polifenol epigalocatechin-3-galat. Cancer Res. 2009; 69 :1712–1716. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3978. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Sulfikkarali N., Krishnakumar N., Manoharan S., Nirmal RM Eficacitatea chimiopreventivă a nanoparticulelor încărcate cu naringenină în carcinogeneza orală experimentală indusă de 7,12-dimetilbenz(a)antracen. Pathol. Oncol. Res. 2013; 19 :287–296. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Satheesh Madhav NV, Semwal R., Semwal DK, Semwal RB Tendințele recente în sistemele orale de administrare a medicamentelor transmucoase: Un accent pe calea palatinală moale. Exp. Opinează. Livrare droguri. 2012; 9 :629–647. doi: 10.1517/17425247.2012.679260. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Senel S., Rathbone MJ, Cansiz M., Pather I. Recent developments in buccal and sublingual delivery systems. Exp. Opinează. Livrare droguri. 2012; 9 :615–628. doi: 10.1517/17425247.2012.676040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Holpuch AS, Desai KH, Schwendeman SP, Mallery SR Optimizarea eficacității terapeutice a agenților chimiopreventivi: O revizuire critică a strategiilor de livrare în studiile clinice de chimioprevenție a cancerului oral. J. Carcinog. 2011; 10:23 . doi: 10.4103/1477-3163.85185. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Wu X., Desai KGH, Mallery SR, Holpuch AS, Phelps MP, Schwendeman SP Plasturi fenretinidă mucoadezivi pentru chemoprevenția locală a cancerului oral: Îmbunătățirea permeabilității mucoasei orale a fenretinidei prin coincorporarea propilenglicolului și mentolului. Mol. Farmacia. 2012; 9 :937–945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Ling Y., Ren C., Mallery SR, Ugalde CM, Pei P., Saradhi UV, Stoner GD, Chan KK, Liu Z. O metodă rapidă și sensibilă LC-MS/MS pentru cuantificarea a patru antociani și aplicarea acesteia într-un studiu de farmacologie clinică a unui gel bioadeziv de zmeură neagră. J. Chromatogr. B. 2009; 877 :4027–4034. doi: 10.1016/j.jchromb.2009.10.026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Ugalde CM, Liu Z., Ren C., Chan KK, Rodrigo KA, Ling Y., Larsen PE, Chacon GE, Stoner GD, Mumper RJ și colab. Distribuția antocianilor eliberate dintr-un gel bioadeziv de zmeură neagră în urma aplicării topice intraorale la voluntari sănătoși. Farmacia. Res. 2009; 26 :977–986. doi: 10.1007/s11095-008-9806-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Shumway BS, Kresty LA, Larsen PE, Zwick JC, Lu B., Fields HW, Mumper RJ, Stoner GD, Mallery SR Efectele unui gel de fructe de pădure bioadeziv aplicat local asupra pierderii indicilor de heterozgozitate în leziunile orale premaligne. Clin. Cancer Res. 2008; 14 :2421–2430. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4096. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Mallery SR, Zwick JC, Pei P., Tong M., Larsen PE, Shumway BS, Lu B., Fields HW, Mumper RJ, Stoner GD Aplicarea locală a unui gel bioadeziv de zmeură neagră modulează expresia genelor și reduce proteina ciclooxigenază 2 în leziunile orale premaligne umane. Cancer Res. 2008; 68 :4945–4957. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0568. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Studiu de fază 1B al chimioprevenției cu polifenon E din ceai verde și erlotinib la pacienții cu leziuni premaligne avansate (APL) ale capului și gâtului

Abstract

Scop:

Pe baza efectelor sinergice dintre polifenonul E (PPE) al ceaiului verde și inhibitorul receptorului de tirozin kinaza epidermică a factorului de creștere în studii preclinice, am efectuat un studiu de fază 1b al combinației PPE și erlotinib la pacienții cu leziuni premaligne (APL) avansate ale cavității bucale și laringelui.

Pacienți și metode:

Pacienții au fost tratați cu o doză fixă ​​de PPE (200 mg 3x zi) și creșterea dozei de erlotinib (50, 75, 100 mg pe zi) timp de 6 luni (6-M) cu biopsie tisulară la momentul inițial și 6-M. Obiectivele primare au fost siguranța și toxicitatea, obiectivele secundare au fost evaluarea răspunsului patologic, supraviețuirea fără cancer (CFS), supraviețuirea globală (OS) și modularea biomarkerilor.

Rezultate:

Dintre 21 de pacienți înrolați, 19 au început tratamentul și 17 au finalizat 6 luni de tratament cu EPP și erlotinib. Principalele caracteristici ale pacienților tratați: 15 displazie severă sau carcinom in situ; 17 cavitatea bucală. Doar erupția cutanată a fost asociată cu DLT și MTD. Dozele recomandate pentru studiile de fază 2 sunt PPE 600 mg pe zi plus erlotinib 100 mg pe zi pentru 6-M. Răspunsuri patologice la 17 pacienți evaluabili: pCR (47%) și pPR (18%). CFS și OS pe 5 ani au fost de 66,3%, respectiv 93%. Dintre biomarkerii testați, doar pERK a fost corelat cu răspunsul la tratament.

Concluzie:

Tratamentul cu PPE și combinația de erlotinib a fost bine tolerat la pacienții cu APL ale capului și gâtului și a arătat o rată ridicată de răspuns patologic cu CFS excelent. Această combinație merită investigații suplimentare pentru chimioprevenirea și/sau prevenirea tumorilor primare secundare în cancerul de cap și gât în ​​stadiu incipient.

Cuvinte cheie: Chimioprevenire, PPE ceai verde, erlotinib, leziuni premaligne, faza 1b

Clin Cancer Res. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2021 15 mai.

Publicat în forma finală editată ca:

Clin Cancer Res. 15 noiembrie 2020; 26(22): 5860–5868.

Publicat online 2020 Sep 17. doi:  10.1158/1078-0432.CCR-20-2276

PMCID: PMC8016407

NIHMSID: NIHMS1628512PMID: 

32943457

Dong M. Shin , 

Sreenivas Nannapaneni , 

Mihir Patel , 

Quiying Shi , 

Yuan Liu , 

Zhengjia Chen , 

Amy Chen , 

Mark W. El-Deiry , 

Jonathan J. Beitler , 

Conor Steuer , 

Steven Roser , 

Adam M. Klein , 

Taofeek Owonikoko , 

Suresh Ramalingam , 

Fadlo R. Khuri , 

1, Zhuo G. Chen

1 și 

Nabil F. Saba 1

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Clin Cancer Res

Date asociate

Materiale suplimentare

Introducere

Carcinomul cu celule scuamoase al capului și gâtului (SCCHN) este al șaselea cel mai frecvent cancer la nivel mondial. În Statele Unite, cancerul cap-gât reprezintă 3% din toate tipurile de cancer, cu aproximativ 60.000 de cazuri noi și peste 12.000 de decese estimate în 2020 ( 1 ). În ciuda progreselor în terapiile convenționale, inclusiv chirurgie, radiații și chimioterapie, agenți țintiți molecular și imunoterapie dezvoltată mai recent, rata de supraviețuire globală pentru SCCHN sa îmbunătățit doar marginal în ultimele trei decenii ( 2 , 3 ). Astfel, dezvoltarea unor abordări eficiente preventive este foarte de dorit pentru a reduce incidența și mortalitatea SCCHN.

Cei mai studiați agenți pentru chimioprevenția cancerului de cap și gât sunt vitamina A și analogii acesteia. Într-un studiu randomizat dublu-orb care a utilizat fie o doză mare de acid 13-cis-retinoic (13-cRA), fie placebo pentru tratamentul leziunilor premaligne orale, răspunsurile clinice și patologice au fost observate la mai mult de 50% dintre cei tratați cu un doza 13-cRA ( 4 ). Cu toate acestea, toxicitatea a fost semnificativă și durata răspunsului a fost limitată. Studiile clinice ulterioare au încercat să utilizeze o doză mică de 13-cRA pe termen lung pentru a obține o eficacitate similară cu toxicitate redusă ( 5 , 6 ), cu toate acestea, rezultatele au fost dezamăgitor de negative ( 5 – 7 ).). Deoarece retinoizii și interferonii sunt cunoscuți a fi foarte sinergici, un regim combinat de trei medicamente de 13-cRA, interferon-alfa și alfa-tocoferol (biochimioprevenție) a fost testat la pacienții cu leziuni premaligne avansate sau SCCHN local avansat într-un cadru adjuvant ( 8 – 10 ). Rezultatele acestor studii pilot au fost promițătoare, dar validarea în studii clinice la scară largă nu a fost efectuată.

Agenții țintiți molecular au fost, de asemenea, investigați pentru potențialul lor chimiopreventiv. Ciclooxigenaza-2 (COX-2) este frecvent exprimată în celulele neoplazice ale capului și gâtului, plămânilor, colonului și țesuturilor canceroase de sân. Au fost găsite niveluri de expresie de aproape 100 de ori mai mari ale ARNm COX-2 în celulele SCCHN, comparativ cu mucoasa orală normală ( 11 ). Astfel, inhibitorii selectivi de COX-2 au fost considerați agenți promițători pentru chimioprevenție ( 12 ), dar efectele secundare cardiovasculare ale acestor agenți ridică îngrijorări cu privire la utilizarea lor în cadru preventiv ( 13 ). Receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) este, de asemenea, o țintă potențială pentru chimioprevenție, având în vedere supraexpresia sa într-o mare varietate de tumori maligne, inclusiv SCCHN ( 39 ).). Cu toate acestea, erlotinib EGFR-TKI cu un singur agent nu a prezentat activitate în prevenirea cancerelor orale într-un studiu de fază 3 randomizat multi-instituțional, controlat cu placebo, la pacienții cu leziuni premaligne ale cavității bucale (EPOC) ( 14 ).

În general, strategiile combinate s-au dovedit mai eficiente decât agenții individuali în prevenirea și tratamentul cancerului, deoarece terapiile combinate nu numai că îmbunătățesc răspunsurile clinice, ci și diminuează probabilitatea de a dezvolta rezistență la medicamente ( 24 ). Combinarea dozelor mai mici de medicamente eficiente poate reduce, de asemenea, riscul de efecte secundare, eludând în același timp rezistența la medicamente și îmbunătățind eficacitatea, care este o strategie deosebit de importantă în abordările chimiopreventive ale cancerului ( 29 ). Deși au existat unele rezultate promițătoare cu strategii combinate de chimioprevenire pentru cancer ( 10 , 26), utilizarea agenților multipli a fost studiată în principal în contextul tratamentului cancerului. Dezvoltarea SCCHN este un proces în mai multe etape care implică mai multe căi de transducție a semnalului și dialoguri complicate între căi ( 27 ). Tratamentele combinate care utilizează agenți multi-țintiți adecvați pot fi mai eficiente decât țintirea unor molecule individuale în depășirea variabilității și complexității modificărilor genetice în SCCHN ( 28 ).

În studiile preclinice, grupul nostru a constatat că tratamentul combinat cu inhibitor COX-2 (celecoxib, Celebrex) și EGFR-TKI (erlotinib) a inhibat semnificativ creșterea celulelor tumorale în comparație cu fiecare agent unic atât in vitro , cât și in vivo ( 15 , 16 ). Pe baza acestor rezultate, am efectuat un studiu clinic pilot de fază I pentru a trata leziunile premaligne ale SCCHN cu combinația, care a arătat o eficacitate promițătoare, dar o toxicitate semnificativă ( 17 , 18 ). Compușii naturali pot oferi profiluri de siguranță îmbunătățite, un aspect deosebit de important pentru abordările de chimioprevenție. Ceai verde ( Camellia sinensis) este una dintre cele mai consumate băuturi la nivel mondial. Activitățile de prevenire a cancerului ale ceaiului verde au primit o mare atenție din partea cercetătorilor și a publicului larg. Am observat în studiile preclinice că combinația dintre polifenonul E al ceaiului verde (PPE) și erlotinib EGFR-TKI inhibă sinergic creșterea tumorii ( 54 ). Studiile epidemiologice din diferite țări au raportat rezultate promițătoare în reducerea riscului de cancer uman ( 19 – 22 ), în timp ce alte studii, totuși, nu sunt în concordanță cu aceste observații ( 23 , 24 ).). Prin urmare, nu se pot ajunge la concluzii definitive cu privire la efectele de prevenire a cancerului ale ceaiului verde din cauza diverșilor factori de confuzie și studii suplimentare în cadrul studiilor clinice sunt în mod clar justificate ( 25 ).

În studiul actual, am testat combinația dintre PPE cu ceai verde și erlotinib EGFR-TKI într-un studiu de fază 1b. Deși toxicitatea și farmacocinetica au fost studiate fie pentru erlotinib, fie pentru EIP pentru ceai verde ca agenți unici la om, nu au fost efectuate studii clinice care să combine acești doi agenți în cadrul chemoprevenției în cancerul capului și gâtului. Prin urmare, am efectuat un studiu clinic de fază 1b cu creșterea dozei la pacienți cu leziuni premaligne avansate ale cavității bucale și laringelui, împreună cu studii de biomarkeri, ca proiect major al programului SPORE (Program specializat de excelență în cercetare) pentru cancerul capului și gâtului, finanțat de NCI. .

Mergi la:

Pacienți și Metode

Design de studiu

Acest studiu de chimioprevenție de fază 1b a recrutat toți pacienții dintr-o singură instituție de la Emory University Winship Cancer Institute și a fost realizat în conformitate cu Ghidurile internaționale de etică pentru cercetarea biomedicală care implică subiecți umani (CIOMS) și efectuat după aprobarea de către Institutional Review Board (IRB) al Institutul de Cancer Winship de la Universitatea Emory. Obiectivele principale ale studiului au fost să exploreze toxicitatea limitatoare de doză (DLT) și doza maximă tolerată (MTD) și să evalueze siguranța tratamentului combinat cu ceai verde PPE și erlotinib la pacienții cu leziuni premaligne avansate ale capului și gâtului. Pe baza studiilor de simulare ale parametrului de fezabilitate alfa, în acest studiu am adoptat designul Escalare cu controlul supradozajului (EWOC).30). Obiectivele secundare au fost să evalueze răspunsul patologic, supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea fără cancer (CFS) și să evalueze dacă biomarkerii relevanți au fost modulați de tratament în țesuturi sau specimene cytobrushed. Răspunsul patologic a fost definit după cum urmează: răspunsul patologic complet (pCR) este definit prin dispariția completă a displaziei din epiteliu, răspunsul patologic parțial (pPR) prin îmbunătățirea displaziei de cel puțin un grad (adică, displazia severă devine displazie moderată sau ușoară), boala patologic stabilă (PSD) prin ameliorarea focală minoră sau fără modificări ale displaziei și boala patologic progresivă (pPD) prin agravarea a cel puțin un grad de displazie sau dezvoltarea carcinomului spinocelular invaziv.

Criteriile cheie de eligibilitate au inclus: histologia documentată a leziunilor premaligne ale cavității bucale sau laringelui, inclusiv leziuni premaligne avansate (displazie ușoară, displazie moderată, displazie severă sau carcinom in situ ); tratat definitiv T1–2N0 cu leziuni premaligne orale; Starea de performanță ECOG de 0 sau 1; vârsta de cel puțin 18 ani; funcții normale ale măduvei osoase, renale și hepatice; capacitatea de a înghiți pastilele de ceai verde PPE și erlotinib; contracepție adecvată și test de sarcină negativ pentru femeile aflate la vârsta fertilă; consimțământul pentru re-biopsie pentru răspunsuri patologice și studii de biomarkeri folosind țesuturi; cytobrushed sau probe de sânge; și semnat formularul scris de consimțământ informat. Pentru studiile de biomarkeri, am recrutat indivizi normali nefumători ca martori.

Tratament

Schema de tratament a inclus o doză fixă ​​de ceai verde PPE (200 mg) administrată oral de trei ori pe zi și erlotinib administrat pe cale orală zilnic, cu creșterea dozei de la 50 mg [nivel 1] la 75 mg [nivel 2] la 100 mg [nivel 3] timp de 6 luni. Din cauza potențialelor toxicități ale erlotinibului, cum ar fi erupția cutanată și diareea, doza de erlotinib în acest studiu a fost limitată la 100 mg pe zi după consultarea cu FDA când a fost depusă IND. Pentru toți pacienții înscriși, a fost obținută o biopsie tisulară înainte de tratament pentru diagnostic și a fost obținută o a doua biopsie după 6 luni de tratament pentru a evalua răspunsul patologic și nivelurile de biomarker, în timp ce biopsia la 3 luni sau 12 luni a fost opțională. Am efectuat, de asemenea, citopersuță a leziunilor APL și a mucoasei bucale normale la momentul inițial, la 3, 6 și 12 luni pentru studiile biomarkerilor.

Studii de biomarkeri:

Specimenele de biopsie au fost colectate la intervale inițiale, 6 luni și 12 luni (opțional). Secțiuni de țesut de biopsie încorporate în parafină fixată în formol (FFPE) (grosimea de 4 microni) au fost supuse colorării imunohistochimice și toate secțiunile au fost preîncălzite timp de 30 de minute și spălate printr-o serie de tratamente cu xilen și alcool, urmate de extragerea antigenului folosind 1X tampon citrat într-un cuptor cu microunde. Lamele au fost răcite la temperatura camerei şi stinse folosind peroxid de hidrogen 3% în apă distilată. Secțiunile au fost spălate și apoi blocate folosind 2,5% ser normal de cal urmând instrucțiunile producătorului (Vectastain Kit, Vector Laboratories, Burlingame, CA). Secțiunile de țesut au fost colorate folosind anticorpi primari de pERK (4370, Cell Signaling Technology, Danvers, MA), pS6 (4857, Cell Signaling Technology, Danvers,0 C. Secțiunile au fost spălate și incubate cu anticorpi secundari corespunzători, vizualizate prin DAB și contracolorate cu hematoxilină. Semnalele pozitive au fost numărate în trei câmpuri aleatorii sub mărire × 200 și au fost cuantificate folosind indicele ponderat (= Intensitate × % de colorare pozitivă). Intensitatea colorării a fost notată ca pozitivitate negativă (0), slabă (1+), intermediară (2+) și puternică (3+). Cuantificarea a fost determinată orbește și independent de doi investigatori (inclusiv patolog).

Metode statistice :

Analiza statistică a fost efectuată utilizând SAS Versiunea 9.4 și macrocomenzile SAS dezvoltate de Biostatistics and Bioinformatics Shared Resource de la Winship Cancer Institute ( 31 ). Nivelul de semnificație a fost stabilit la P < 0,05. Au fost raportate statistici descriptive pentru caracteristicile inițiale ale pacienților și profilul de toxicitate. Asocierea univariată a răspunsului patologic a fost evaluată prin testul chi-pătrat pentru biomarkerii categoriali și ANOVA pentru biomarkerii numerici. Metoda Kaplan-Meier și testul log-rank au fost utilizate pentru a estima rata de 5 ani fără evenimente cu un interval de încredere de 95%.

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientului și evaluarea toxicității

Am înrolat 21 de pacienți din februarie 2011 până în noiembrie 2017 la Emory Winship Cancer Institute după ce toate criteriile de eligibilitate au fost îndeplinite și pacienții au semnat formularul de consimțământ informat aprobat de IRB. De asemenea, am recrutat 6 persoane care nu au fumat niciodată, fără antecedente de cancer, pentru a servi drept martori pentru studiile viitoare. După obținerea consimțământului informat, am colectat probe de salivă cytobrushed de la acești subiecți de control și le-am stocat la -80 C pentru studii viitoare de biomarkeri folosind secvențierea de generație următoare sau alte studii moleculare. Dintre 21 de pacienți înrolați, 2 au fost neeligibili, 19 au început tratamentul și 17 au finalizat 6 luni de tratament (2 pacienți au întrerupt tratamentul din motive personale și sociale în decurs de 2 luni de tratament). Caracteristicile acestor 19 pacienți sunt enumerate întabelul 1. Pe scurt, au fost 9 bărbați și 10 femei; vârsta medie de 64 de ani; 10 foști sau actuali fumători, 9 nu au fumat niciodată și niciunul nu a avut alți factori de risc (de exemplu, mestecat de nuci de betel, montarea incorectă a protezelor dentare sau orice risc profesional); 15 pacienti cu displazie severa sau carcinom in situ (CIS), 2 cu displazie moderata, 2 cu displazie usoara; 13 rezecții chirurgicale prealabile; iar 17 pacienți au avut APL a cavității bucale și 2 a laringelui. Primii 3 pacienți au fost tratați cu doză fixă ​​de ceai verde PPE 200 mg, de trei ori pe zi în combinație cu o creștere a dozei de erlotinib 50 mg pe zi (nivel 1), 4 pacienți au primit erlotinib 75 mg pe zi (nivel 2) și 12 pacienți a primit erlotinib, 100 mg pe zi (nivel 3).

Tabelul 1:

Caracteristicile pacientului

CaracteristiciNr. Pacienți N=19 (%)
Vârstă:
   Mediană (interval)64 (33–78)
Sex:
   Masculin9 (47,4)
   Femeie10 (52,6)
Fumatul sau alți factori de risc:
   Fumători activi/foști10 (52,6)
   Niciodată Fumători9 (47,4)
   Mestecătoare de nuci de betel sau alte riscuri0 (0)
Site:
   Mucoasa bucală2 (10,5)
   Podeaua gurii1 (5,3)
   Gingiva1 (5,3)
   Laringe2 (10,5)
   Faringe1 (5,3)
   Limba orală12 (63,2)
Histologie tisulară:
   Blând2 (10,5)
   Moderat2 (10,5)
   Sever/CIS15 (78,9)

Deschide într-o fereastră separată

Toxicitatea cumulativă a tuturor celor trei doze este tabelată înmasa 2. La nivelul de doză 1, am observat erupții cutanate și uscăciune, indigestie, greață, oboseală, anemie și trombocitopenie, care au fost toate de gradul 1 și s-au rezolvat după tratament, dar nu am observat niciun DLT. Doar 1 pacient a dezvoltat erupții cutanate de gradul 3 la doza de 100 mg de erlotinib (nivel 3); medicamentul a fost reținut timp de 2 săptămâni și reluat cu o doză de 75 mg fără nicio reducere suplimentară a dozei. Doi pacienți au dezvoltat hipertensiune arterială de gradul 3 (1 la nivelul 2 și 1 la nivelul 3), care s-a rezolvat după ce au reținut atât PPE cu ceai verde, cât și erlotinib timp de o săptămână și au reluat medicamentul cu o doză mai mică fără alte probleme. Un pacient a dezvoltat epistaxis de gradul 2 probabil legat de erlotinib cu uscăciune a nării, care s-a rezolvat fără nicio problemă semnificativă. DLT semnificative au fost erupția cutanată și hipertensiunea arterială (nivel 3) care au fost rezolvate după suspendarea erlotinibului timp de o săptămână și este posibil să nu fi fost atinsă MTD (doza de erlotinib în acest studiu a fost, totuși, limitată la 100 mg pe zi după consultarea cu FDA). când a fost depus IND). Prin urmare, dozele recomandate pentru studiile viitoare de fază II ar fi erlotinib 100 mg pe zi și ceai verde PPE 200 mg de trei ori pe zi.

Masa 2:

Evaluarea toxicității

Efecte secundare (N = 19 pacienți)G1 Nu (%)G2 Nu (%)G3 Nu (%)
Erupție cutanată (piele)16 (84)1 (5)1 (5)
Prurit/Piele uscată13 (68)1 (5)0
Oboseală10 (53)1 (5)0
Diaree10 (53)1 (5)0
Rărirea părului4 (21)00
Anxietate/tulburare de somn3 (16)00
Dureri de limbă3 (16)00
Indigestie3 (16)00
Greaţă4 (21)00
Epistaxis1 (5)1 (5)0
Anemie3 (16)00
Trombocitopenie1 (5)00
cota SGOT/SGPT8 (42)00
Hipertensiune2 (11)1 (5)2 (11)
Hiperglicemie5 (26)00
Hipokaliemie2 (11)00

Deschide într-o fereastră separată

G1 – Clasa 1, G2 – Clasa 2, G3 – Clasa 3.

Răspuns patologic și supraviețuire

Dintre cei 19 pacienți înrolați, 2 pacienți au renunțat la tratament în decurs de 2 luni de tratament (fără a fi supuși biopsiei) și 17 pacienți au finalizat 6 luni de tratament cu PPE cu ceai verde și erlotinib. Toți cei 17 pacienți au fost supuși biopsiei repetate la 6 luni pentru evaluarea patologică și studiile biomarkerilor. Specimenele de patologie de la fiecare pacient înainte și după tratament au fost evaluate de cei 3 patologi cap și gât desemnați și revizuite din nou de către patologul desemnat (QS) pentru a se asigura că nu există discrepanțe. De fapt, nu au existat dezacorduri în clasificarea patologică pentru toți subiecții participanți. Dintre 17 pacienți evaluabili patologic, 8 pacienți au obținut pCR (47%), 3 pPR (18%), 3 pSD (18%) și 3 pPD (18%), cu un răspuns patologic major general de 65% (11/17) .figura 1prezintă exemple de răspunsuri patologice complete și parțiale. În analiza subgrupului, dintre 13 pacienți cu displazie severă sau carcinom in situhistologie, 6 pacienți au realizat pCR, 2 au avut pPR, 2 au avut pSD și 3 au avut pPD. Pentru acest subset de APL foarte avansat, am obținut răspunsuri patologice majore de 62% (6 pCR și 2 pPR, 8/13 pacienți), ceea ce este remarcabil și o rată similară ca în populația generală. Durata medie a răspunsului a fost de 28 de luni în rândul tuturor respondenților, de 30 de luni în rândul subiecților cu CR (N=8) și de 27 de luni în rândul subiecților cu PR (N=3) (P=NS). În perioada de urmărire, numărul de recidive sau PD în grupul CR a fost de 2/8 (25%), în timp ce cel din grupul PR a fost de 1/3 (33%) și 2/3 (66%) în grupul SD (din cauza dimensiunii mici a eșantionului, valoarea p nu a fost semnificativă). Doi pacienți au dezvoltat cancer invaziv printre toți cei care au răspuns.Figura 2).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1628512-f0001.jpg

Figura 1:

Trei exemple de cazuri de răspunsuri patologice ale leziunilor premaligne ale cavității bucale înainte de tratament (Pre-Tx) și după 6 luni de tratament (Post-Tx) cu PPE cu ceai verde și erlotinib. Cazul #16 a fost displazie moderată înainte de tratament (Pre-Tx) care a devenit displazie ușoară (răspuns parțial patologic) după tratament (Post-Tx). Cazul #3 a fost o displazie ușoară Pre-Tx și s-a îmbunătățit până la nici o displazie Post-Tx (răspuns patologic complet). Cazul #24 a fost displazie severă/carcinom in situ (CIS) Pre-Tx care s-a îmbunătățit, de asemenea, până la lipsa displaziei Post-Tx (răspuns patologic complet) (Mărire 200X).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1628512-f0002.jpg

Figura 2:

Cifra reprezintă durata (luni) de răspuns pentru fiecare răspuns la 17 pacienți evaluabili patologic: 8 CR, 3 PR și 3 SD. Cinci pacienți au dezvoltat o boală progresivă în timpul urmăririi: * Indică o boală progresivă fără a dezvolta cancer invaziv (3 cazuri) și ** indică o boală progresivă cu dezvoltarea cancerului invaziv (2 cazuri).

Durata mediană de urmărire a fost de 44,2 luni cu un IC 95% de (21,3, 59,3) luni. Supraviețuirea globală mediană nu a fost atinsă și doar un pacient a murit din cauza unor boli care nu sunt legate de cancer (Figura 3A). Supraviețuirea medie fără cancer (Figura 3B) nu a fost de asemenea atins. Supraviețuirea fără cancer la 5 ani și supraviețuirea globală pe 5 ani au fost de 66,3% (IC 95%, 29,0%, 87,2%) și, respectiv, 92,9% (IC 95%, 59,1%, 99,0%).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1628512-f0003.jpg

Figura 3:

Grafice Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale (OS) (A) și supraviețuirii fără cancer (CFS) (B) ale celor 19 pacienți. OS la 5 ani a fost de 93% (IC 95%, 59,1%-99%) și OS median nu a fost atins. CFS la 5 ani a fost de 66,3% (95% CI, 29,0%-87,2%) și mediana CFS nu a fost atinsă. Urmărirea mediană a fost de 44,2 luni.

Studii de biomarkeri

Am studiat biomarkerii din țesuturile biopsiate colectate înainte de tratament (probe de bază) și la 6 luni după tratament (obligatoriu). Colorarea imunohistochimică (IHC) a fost efectuată pe baza disponibilității țesuturilor pentru Ki-67, pERK și pS6 și a fost cuantificată de doi investigatori independenți. Semnalele pozitive au fost numărate în trei câmpuri aleatorii, așa cum este descris în secțiunea Metode.

Toți cei trei biomarkeri au fost analizați în țesuturile de bază, cu toate acestea, nu a fost observată nicio expresie diferențială pe baza gradului de displazie, probabil legată de dimensiunea mică a eșantionului (datele nu sunt prezentate). Am analizat expresia markerilor și corelațiile dintre expresia oricăror biomarkeri și răspunsul patologic. Interesant, expresia pERK la momentul inițial a fost corelată semnificativ cu răspunsul patologic (p=0,014) (Figura 4Tabelul S1 ), în timp ce expresia Ki-67 și pS6 nu au fost asociate cu răspunsuri patologice (p=0,92 și, respectiv, p=0,68) ( Tabelul S1 ). Am analizat, de asemenea, dacă a existat vreo modificare a celor 3 biomarkeri după tratament timp de 6 luni și orice corelație în modificarea răspunsurilor patologice. Sa observat că pERK a fost redus în mod clar în special la pacienții cu CR și Ki67 a fost, de asemenea, redus în majoritatea cazurilor după tratament (Figurile 4S1A , S1B și Tabelul S1 ), deși nu am obținut o corelație semnificativă statistic între reducerile ERK și Ki67 și răspunsurile patologice din cauza dimensiunii mici a eșantionului ( Tabelul S1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1628512-f0004.jpg

Figura 4:

Modularea biomarkerului Cazului #24 (displazie severă/CIS) la momentul inițial (Pre-Tx) a devenit fără displazie (răspuns patologic complet). pERK a fost foarte exprimat în țesutul de bază (BL), care a fost reglat în jos după 6 luni de tratament (6-M). PS6 nu a fost exprimat la momentul inițial, dar a crescut după 6 luni, în timp ce Ki-67 a fost foarte exprimat la momentul inițial (BL) și a fost reglat în jos după 6 luni de tratament (6-M) (Mărire 200X).

Mergi la:

Discuţie

Conceptul de chimioprevenție în cancerul capului și gâtului a luat naștere cu multe decenii în urmă ( 32 ) și mulți agenți, inclusiv retinoizii, au fost studiati pe larg. În special, dozele mari de retinoizi au fost bine documentate pentru a preveni eficient cancerul invaziv în leziunile premaligne ale capului și gâtului, dar au demonstrat o toxicitate semnificativă ( 4 , 5 , 33 ), în timp ce dozele mici de retinoizi nu au împiedicat dezvoltarea unei a doua tumori primare atunci când au fost administrate. într-un cadru adjuvant în cancerul de cap și gât în ​​stadiu incipient într-un studiu randomizat de fază III, controlat cu placebo ( 34 – 36 ). Multe alte studii cu diferiți agenți chimiopreventivi au fost efectuate în trecut fără prea mult succes (14 , 37 , 38 ). Prin urmare, până în prezent, nu au fost stabilite abordări standard pentru chimioprevenirea cancerului de cap și gât.

Deoarece agenții țintiți molecular au fost dezvoltați pe scară largă pentru terapie împotriva cancerului, agenții activi oral cu toxicități limitate, dar tolerabile (adică, EGFR-TKI [erlotinib]) pot fi candidați buni pentru chimioprevenția în SCCHN. Supraexprimarea EGFR a fost documentată pe scară largă într-o mare varietate de tumori maligne, inclusiv SCCHN ( 39 ). Supraexprimarea EGFR și a ligandului său TGF-alfa a fost observată în 80 până la 90% dintre specimenele SCCHN. Mai multe studii, inclusiv ale noastre, au demonstrat că supraexprimarea EGFR se corelează cu o supraviețuire globală și fără boală redusă și un risc crescut de recidivă și metastază a bolii ( 40 ).). Foarte important, am constatat că expresia EGFR a fost reglată treptat de la epiteliul oral uman normal adiacent tumorii și a rămas crescută pe parcursul progresiei histologice de la hiperplazie la displazie la carcinom in situ și a progresat în continuare la carcinom cu celule scuamoase ( 39 ).), sugerând că EGFR poate servi ca o țintă excelentă pentru chimioprevenție. Există mai multe abordări potențiale pentru a bloca căile de semnalizare EGFR în carcinogeneză. Printre aceste studii, mulți compuși sintetici și semisintetici au fost identificați ca TKI selectivi pentru EGFR, care induc inhibarea semnificativă a creșterii xenogrefelor tumorale umane. Administrarea orală de erlotinib la șoareci a redus semnificativ nivelul de autofosforilare EGFR în xenogrefele tumorale umane, iar administrarea zilnică de erlotinib a inhibat semnificativ creșterea carcinomului uman de cap și gât HN5, precum și a xenogrefelor de carcinom epidermoid scuamos A431 ( 41 , 42 ). Cu toate acestea, activitatea chimiopreventivă a erlotinibului a fost evaluată doar recent în cancerele umane ( 14 ,17 , 18 ). Studiile farmacocinetice de fază I (PK) ale erlotinibului au fost efectuate la voluntari sănătoși și la persoane cu o varietate de tumori solide ( 43 – 48 ).) cu o excelentă biodisponibilitate orală. Anterior, erlotinib a fost testat la pacienți cu leziuni orale premaligne (OPL) cu risc ridicat, definite prin pierderea specifică a profilurilor de heterozigozitate (LOH) în studiul Erlotinib Prevention of Oral Cancer (EPOC) ca un studiu dublu multi-instituțional, randomizat, controlat cu placebo. legați studiul cu erlotinib (150 mg/zi) sau placebo timp de 12 luni. O sută cincizeci de subiecți au fost randomizați cu 75 fiecare în grupurile placebo și erlotinib. Obiectivul principal al studiului privind ratele de supraviețuire fără cancer la 3 ani la pacienții tratați cu placebo și erlotinib a fost dezamăgitor de similar, 74% și, respectiv, 70% (P=0,45). Prin urmare, studiul a concluzionat că erlotinib cu un singur agent nu a îmbunătățit supraviețuirea fără cancer la pacienții cu risc înalt cu LOH pozitiv sau cu număr mare de copii ale genei EGFR,14 ).

Ceaiul verde este un produs nefermentat care conține patru polifenoli majori: epigalo-catechin-galat (EGCG), epigalo-catechin-galat (ECG), epigalo-catechină (EGC) și epicatechină (EC) pe baza analizei HPLC ( 49 , 50 ). EGCG este cea mai abundentă și activă catechina și a primit de departe cea mai mare atenție printre extractele de ceai verde. Mai multe studii au raportat activitatea inhibitoare largă a ceaiului verde și a constituenților săi împotriva carcinogenezei ( 51 – 55 ). Căi multiple de transducție a semnalului au fost studiate intens în inhibarea creșterii tumorii și suprimarea carcinogenezei de către EGCG și alți polifenoli ai ceaiului ( 51 – 56 ).). Acest efect inhibitor al EGCG a fost, de asemenea, atribuit inhibării activității AP-1, posibil datorită inhibării activităților protein kinazei activate de mitogen (MAPK) ( 57 – 59 ). În studiile noastre de biomarkeri ale studiului nostru de fază 1b, ERK fosforilat s-a dovedit a fi corelat semnificativ cu răspunsul patologic. De fapt, această constatare este compatibilă cu constatările studiilor preclinice: s-a demonstrat că EGCG inhibă activarea PI3K/AKT, care reprezintă cascade de semnalizare celulară ale MAPK/ERK în creșterea, proliferarea și supraviețuirea celulelor ( 57 ).

Toxicitatea este întotdeauna o problemă importantă atunci când se studiază agenții chimiopreventivi ai cancerului. Când polifenolii de ceai verde sunt administrați pe cale orală la animale (șoareci și șobolani etc.), nu se observă toxicitate chiar și la doze mari (500 mg/kg greutate corporală). Cu toate acestea, toxicitatea hepatică și conjugații tiol ai EGCG pot fi observate atunci când EGCG este administrat la șoareci ( 58 ). În studiile pe oameni, s-a raportat că o bună biodisponibilitate a EGCG liber poate fi obținută prin administrarea de capsule PPE de ceai verde, care au fost bine tolerate până la o doză de 800 mg EGCG ( 59 ). Cu toate acestea, au existat unele preocupări cu privire la utilizarea în siguranță a extractelor de ceai verde ca ajutor pentru reducerea greutății ( 60 ). Cu toate acestea, un raport încurajator al lui Bettuzzi și colab., ( 61) au demonstrat că administrarea zilnică orală a 600 mg de catechine de ceai timp de un an a prevenit dezvoltarea cancerului de prostată la subiecții cu PIN de grad înalt fără niciun profil de toxicitate. Mai mult, studiul nostru anterior efectuat la MD Anderson Cancer Center a indicat că un studiu de fază I cu extract oral de ceai verde la pacienții adulți cu tumori solide a condus doar la o toxicitate tolerabilă care a fost legată de cofeină ( 62 ). Aceste observații susțin cu tărie că polifenolii din ceaiul verde pot servi ca un bun candidat pentru chimioprevenție.

Este important că polifenolii din ceaiul verde, în special, combinația de EGCG și erlotinib poate inhiba sinergic carcinogeneza și progresia tumorii prin țintirea unor molecule multiple de transducție a semnalului, cum ar fi EGFR, AKT, MAPKs sau NF-κB ( 54 , 63 ).). De fapt, studiul nostru actual de fază 1b a arătat în mod clar că combinația dintre PPE cu ceai verde și EGFR-TKI (erlotinib) a fost bine tolerată la pacienții cu leziuni premaligne orale avansate în cavitatea bucală și laringe. După 6 luni de intervenție, am obținut răspunsuri patologice remarcabil de mari, inclusiv răspuns complet (47%, 8/17), răspuns parțial (18%, 3/17) și boala stabilă (18%, 3/17), în timp ce doar 18 % (3/17) dintre pacienți au avut boală progresivă. În special, cele mai avansate leziuni premaligne (displazie severă sau carcinom in situ) au arătat, de asemenea, răspunsuri patologice majore foarte mari (62%) cu o durată medie a răspunsului excelentă (33,6 luni) într-o analiză de subgrup. Prin urmare, tratamentul nostru combinat este în mod clar mai activ în ceea ce privește răspunsul patologic decât extractul de ceai verde singur, care a fost raportat că dă un răspuns patologic la 6 din 28 de pacienți (21% cu toate răspunsurile parțiale) ( 64 ). După cum s-a arătat în studiul EPOC și s-a afirmat anterior, tratamentul cu un singur agent erlotinib nu a arătat niciun impact asupra supraviețuirii fără cancer oral în comparație cu grupul placebo ( 14). Prin urmare, credem că combinația noastră de PPE cu ceai verde și erlotinib pare a fi mult mai eficientă și mai sinergică în prevenirea progresiei APL către cancer invaziv la cap și gât, deși descoperirea se bazează pe un mic studiu pilot de fază 1. Astfel, pe baza rezultatelor încurajatoare, suntem convinși că această combinație merită să avanseze în studiile de chimioprevenție mai ample care vizează leziunile premaligne ale capului și gâtului și/sau chimioprevenția a doua tumori primare într-un cadru adjuvant în stadiu incipient (stadiile I și II) cancer de cap și gât care este definitiv tratat prin intervenție chirurgicală, radioterapie sau ambele. În prezent, nu există abordări standard într-un cadru adjuvant pentru a trata acești pacienți care au dezvoltat cancer la cap și gât în ​​stadiu incipient,

În cele din urmă, am efectuat un studiu limitat de biomarker folosind țesuturile biopsiate, care pare a fi o componentă critică în astfel de studii de chimioprevenție. Dintre markerii testați, pERK a fost singurul marker predictiv al rezultatului răspunsului în studiul nostru pilot. Pe baza dimensiunii reduse a eșantionului din studiul actual, totuși, nu este surprinzător faptul că asocierile altor biomarkeri nu au fost semnificative statistic. În mod clar, astfel de studii de biomarkeri ar trebui încorporate în studiile clinice viitoare cu dimensiuni mai mari ale eșantionului pentru a înțelege mai bine biologia studiilor de chimioprevenție. Folosind probele cytobrushed colectate (încărcate la -80 C ) de la subiecții tratați și de control înscriși, intenționăm să efectuăm studii suplimentare de biomarkeri.​

Relevanța translațională

Am observat în studiile preclinice că combinația dintre polifenonul E al ceaiului verde (PPE) și inhibitorul receptorului factorului de creștere epidermic-tirozin kinazei (EGFR-TKI) inhibă sinergic creșterea tumorii. Acest raport descrie evaluarea clinică de fază I a combinației, ceai verde PPE și EFGR-TKI (erlotinib), la pacienții cu leziuni premaligne (APL) avansate ale cavității bucale și laringelui. Combinația dubletă cu creșterea dozei de erlotinib și doza fixă ​​de PPE a fost bine tolerată la pacienții cu leziuni premaligne și a demonstrat un profil de siguranță în concordanță cu cel al agenților individuali. Nu au fost observate probleme neașteptate de siguranță. Combinația a demonstrat răspunsuri patologice promițătoare, incluzând mai mult de 50% dintre pacienții cu răspunsuri patologice complete și parțiale după 6 luni de tratament. Această combinație,

Mergi la:

Material suplimentar

1

Click aici pentru a vizualiza. (2,9 milioane, pptx)

2

Click aici pentru a vizualiza. (20K, docx)

Mergi la:

Mulțumiri:

Studiul nostru a fost susținut de NCI CA P50 128613 (HNC SPORE), P30CA138292, Mitsui Norin Co, Ltd pentru furnizarea de ceai verde PPE și Astellas Pharma, Inc. pentru erlotinib. Cercetările raportate în această publicație au fost susținute parțial de Resursa comună de biostatistică și bioinformatică a Winship Cancer Institute de la Universitatea Emory. Apreciem comentariile editoriale și recenzia Dr. Anthea Hammond.

Mergi la:

Note de subsol

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese : Autorii declară că nu trebuie dezvăluite potențiale conflicte de interese.

Mergi la:

Referinte:

1. 

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului, 2020 . CA Cancer J Clin . 2020; 70 ( 1 ): 7–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Munro AJ. O prezentare generală a studiilor controlate randomizate de chimioterapie adjuvantă în cancerul capului și gâtului . Br J Cancer . 1995; 71 ( 1 ): 83–91. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Haddad RI, Shin DM. Progrese recente în cancerul de cap și gât . N Engl J Med . 2008; 359 ( 11 ): 1143–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Hong WK, Endicott J, Itri LM, Doos W, Batsakis JG, Bell R și colab. Acidul 13-cis-retinoic în tratamentul leucoplaziei orale . N Engl J Med . 1986; 315 ( 24 ):1501–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Lippman SM, Batsakis JG, Toth BB, Weber RS, Lee JJ, Martin JW și colab. Comparația dintre doze mici de izotretinoin cu beta caroten pentru a preveni carcinogeneza orală . N Engl J Med . 1993; 328 ( 1 ):15–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Papadimitrakopoulou VA, Hong WK, Lee JS, Martin JW, Lee JJ, Batsakis JG și colab. Doze mici de izotretinoină versus beta-caroten pentru a preveni carcinogeneza orală: urmărire pe termen lung . J Natl Cancer Inst . 1997; 89 ( 3 ): 257–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Khuri FR, Lee JJ, Lippman SM, Kim ES, Cooper JS, Benner SE și colab. Studiu randomizat de fază III cu doze mici de izotretinoin pentru prevenirea a doua tumoră primară la pacienții cu cancer de cap și gât în ​​stadiul I și II . J Natl Cancer Inst . 2006; 98 ( 7 ):441–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Shin DM, Khuri FR, Murphy B, Garden AS, Clayman G, Francisco M și colab. Combinarea interferon-alfa, acid 13-cis-retinoic și alfa-tocoferol în carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât local avansat: un nou studiu de fază II bioadjuvant . J Clin Oncol . 2001; 19 ( 12 ): 3010–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Seixas-Silva JA Jr., Richards T, Khuri FR, Wieand HS, Kim E, Murphy B, et al. Studiu bioadjuvant de fază 2 al interferonului alfa-2a, izotretinoinului și vitaminei E în carcinomul cu celule scuamoase local avansat al capului și gâtului: urmărire pe termen lung . Arch Otolaryngol Cap Gât Chirurgie . 2005; 131 ( 4 ):304–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Papadimitrakopoulou VA, Clayman GL, Shin DM, Myers JN, Gillenwater AM, Goepfert H și colab. Biochimioprevenirea leziunilor displazice ale tractului aerodigestiv superior . Arch Otolaryngol Cap Gât Chirurgie . 1999; 125 ( 10 ): 1083–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Mestre JR, Chan G, Zhang F, Yang EK, Sacks PG, Boyle JO și colab. Inhibarea expresiei ciclooxigenazei-2. O abordare pentru prevenirea cancerului de cap și gât . Ann NY Acad Sci . 1999; 889 :62–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Lin DT, Subbaramaiah K, Shah JP, Dannenberg AJ, Boyle JO. Ciclooxigenaza-2: o nouă țintă moleculară pentru prevenirea și tratamentul cancerului de cap și gât . Cap Gât . 2002; 24 ( 8 ): 792–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Dogne JM, Hanson J, Supuran C, Pratico D. Coxibs și efecte secundare cardiovasculare: de la lumină la umbră . Curr Pharm Des . 2006; 12 ( 8 ):971–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

William WN Jr., Papadimitrakopoulou V, Lee JJ, Mao L, Cohen EE, Lin HY și colab. Erlotinib și riscul de cancer oral: Studiul clinic randomizat pentru prevenirea cancerului oral cu erlotinib (EPOC) . JAMA Oncol . 2016; 2 ( 2 ): 209–16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Chen Z, Zhang X, Li M, Wang Z, Wieand HS, Grandis JR, et al. Vizând simultan receptorul factorului de creștere epidermic tirozin kinaza și ciclooxigenaza-2, o abordare eficientă pentru inhibarea carcinomului cu celule scuamoase de cap și gât . Clin Cancer Res . 2004; 10 ( 17 ): 5930–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Zhang X, Chen ZG, Choe MS, Lin Y, Sun SY, Wieand HS și colab. Inhibarea creșterii tumorii prin blocarea simultană a receptorului factorului de creștere epidermic și a ciclooxigenazei-2 într-un model de xenogrefă . Clin Cancer Res . 2005; 11 ( 17 ): 6261–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Saba NF, Hurwitz SJ, Kono SA, Yang CS, Zhao Y, Chen Z, et al. Chimioprevenția cancerului capului și gâtului cu celecoxib și erlotinib: rezultatele unui studiu de fază ib și farmacocinetică . Cancer Prev Res (Phila) . 2014; 7 ( 3 ): 283–91. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Shin DM, Zhang H, Saba NF, Chen AY, Nannapaneni S, Amin AR, et al. Chimioprevenirea cancerului de cap și gât prin blocarea simultană a receptorului factorului de creștere epidermic și a căilor de semnalizare a ciclooxigenazei-2: studii preclinice și clinice . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 5 ):1244–56. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Imai K, Suga K, Nakachi K. Efectele de prevenire a cancerului ale consumului de ceai verde în rândul populației japoneze . Anterior Med . 1997; 26 ( 6 ): 769–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Nakachi K, Suemasu K, Suga K, Takeo T, Imai K, Higashi Y. Influence of drinking green tea on breast cancer malignity among Japanese patients . Jpn J Cancer Res . 1998; 89 ( 3 ): 254–61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Jian L, Xie LP, Lee AH, Binns CW. Efectul protector al ceaiului verde împotriva cancerului de prostată: un studiu caz-control în sud-estul Chinei . Int J Cancer . 2004; 108 ( 1 ): 130–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Hankin J, Pike MC. Ceaiul verde și riscul de cancer de sân la asiaticii americani . Int J Cancer . 2003; 106 ( 4 ): 574–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Blot WJ, McLaughlin JK, Chow WH. Rata cancerului în rândul băutorilor de ceai negru . Crit Rev Food Sci Nutr . 1997; 37 ( 8 ):739–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Bushman JL. Ceaiul verde și cancerul la om: o revizuire a literaturii . Nutr Cancer . 1998; 31 ( 3 ): 151–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Yuan JM, Sun C, Butler LM. Ceaiul și prevenirea cancerului: studii epidemiologice . Pharmacol Res . 2011; 64 ( 2 ): 123–35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Brenner DE. Combinații de agenți chimiopreventivi multiagenți . J Cell Biochim Suppl . 2000; 34 :121–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Hunter KD, Parkinson EK, Harrison PR. Profilarea precoce a cancerului de cap și gât . Nat Rev Cancer . 2005; 5 ( 2 ): 127–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Rodriguez CP, Adelstein DJ, Rybicki LA, Saxton JP, Lorenz RR, Wood BG și colab. Studiu de fază II cu un singur braț al chimioradioterapiei concomitente multiagent și gefitinib în carcinomul cu celule scuamoase avansat locoregional al capului și gâtului . Cap Gât . 2012; 34 ( 11 ): 1517–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Cai H, Scott E, Kholghi A, Andreadi C, Rufini A, Karmokar A, et al. Chimioprevenirea cancerului: dovezi ale unui răspuns neliniar la doză pentru efectele protectoare ale resveratrolului la oameni și șoareci . Sci Transl Med . 2015; 7 ( 298 ):298ra117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Babb J, Rogatko A, Zacks S. Cancer phase I clinical trials: eficient dose escalation with overdoe control . Stat Med . 1998; 17 ( 10 ): 1103–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Liu Y, Nickleach DC, Zhang C, Switchenko JM, Kowalski J. Efectuarea de analize de rutină simplificate a datelor cu rapoarte pentru studii observaționale: introducere într-o serie de macrocomenzi SAS ((R)) generice . F1000Res . 2018; 7 :1955. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Sporn MB, Dunlop NM, Newton DL, Smith JM. Prevenirea carcinogenezei chimice prin vitamina A și analogii săi sintetici (retinoizi) . Fed Proc . 1976; 35 ( 6 ): 1332–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Khuri FR, Kim ES, Lee JJ, Winn RJ, Benner SE, Lippman SM și colab. Impactul statutului de fumat, al stadiului bolii și al situsului index al tumorii asupra incidenței a doua a tumorii primare și a recidivei tumorii în studiul de chimioprevenție cu retinoizi la cap și gât . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2001; 10 ( 8 ):823–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Hong WK, Lippman SM, Itri LM, Karp DD, Lee JS, Byers RM și colab. Prevenirea tumorilor secundare primare cu izotretinoină în carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât . N Engl J Med . 1990; 323 ( 12 ): 795–801. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Benner SE, Pajak TF, Lippman SM, Earley C, Hong WK. Prevenirea tumorilor secundare primare cu izotretinoină la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase ale capului și gâtului: urmărire pe termen lung . J Natl Cancer Inst . 1994; 86 ( 2 ): 140–1. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Bolla M, Lefur R, Ton Van J, Domenge C, Badet JM, Koskas Y, et al. Prevenirea tumorilor secundare primare cu etretinat în carcinomul scuamos al cavității bucale și orofaringelui. Rezultatele unui studiu multicentric dublu-orb randomizat . Eur J Cancer . 1994; 30A ( 6 ):767–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Alfa-Tocoferol BCCPSG. Efectul vitaminei E și al beta carotenului asupra incidenței cancerului pulmonar și a altor tipuri de cancer la bărbații fumători . N Engl J Med . 1994; 330 ( 15 ):1029–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Glass A și colab. Efectele unei combinații de betacaroten și vitamina A asupra cancerului pulmonar și bolilor cardiovasculare . N Engl J Med . 1996; 334 ( 18 ): 1150–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Shin DM, Ro JY, Hong WK, Hittelman WN. Dereglarea expresiei receptorului factorului de creștere epidermic în leziunile premaligne în timpul tumorigenezei capului și gâtului . Cancer Res . 1994; 54 ( 12 ): 3153–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Ang KK, Berkey BA, Tu X, Zhang HZ, Katz R, Hammond EH și colab. Impactul exprimării receptorului factorului de creștere epidermic asupra supraviețuirii și modelului de recidivă la pacienții cu carcinom avansat al capului și gâtului . Cancer Res . 2002; 62 ( 24 ):7350–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Boeckx C, Van den Bossche J, De Pauw I, Peeters M, Lardon F, Baay M și colab. Micromediul tumorii hipoxice și rezistența la medicamente împotriva inhibitorilor EGFR: studiu preclinic în liniile celulare de carcinom cu celule scuamoase ale capului și gâtului sensibile la cetuximab . Note BMC Res . 2015; 8 :203. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Atkinson DM, Clarke MJ, Mladek AC, Carlson BL, Trump DP, Jacobson MS și colab. Folosirea fluorodeoxitimidinei pentru a monitoriza terapia cu inhibitori anti-EGFR în xenogrefele de carcinom scuamos . Cap Gât . 2008; 30 ( 6 ): 790–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Ling J, Johnson KA, Miao Z, Rakhit A, Pantze MP, Hamilton M și colab. Metabolizarea și excreția erlotinibului, un inhibitor cu moleculă mică al receptorului tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermic, la voluntari de sex masculin sănătoși . Drug Metab Dispos . 2006; 34 ( 3 ): 420–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Hamilton M, Wolf JL, Rusk J, Beard SE, Clark GM, Witt K și colab. Efectele fumatului asupra farmacocineticii erlotinibului . Clin Cancer Res . 2006; 12 ( 7 Pt 1): 2166–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Herbst RS, Johnson DH, Mininberg E, Carbone DP, Henderson T, Kim ES, et al. Studiu de fază I/II care evaluează anticorpul monoclonal anti-factorul de creștere endotelial vascular bevacizumab în combinație cu HER-1/inhibitorul tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermic erlotinib pentru pacienții cu cancer pulmonar recidivant fără celule mici . J Clin Oncol . 2005; 23 ( 11 ): 2544–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Tan AR, Yang X, Hewitt SM, Berman A, Lepper ER, Sparreboom A și colab. Evaluarea obiectivelor biologice și a farmacocineticii la pacienții cu cancer de sân metastatic după tratamentul cu erlotinib, un inhibitor al receptorului tirozin kinazei al factorului de creștere epidermic . J Clin Oncol . 2004; 22 ( 15 ):3080–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Smith J. Erlotinib: terapie țintită cu molecule mici în tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici . Clin Ther . 2005; 27 ( 10 ): 1513–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Siegel-Lakhai WS, Beijnen JH, Schellens JH. Cunoștințele actuale și direcțiile viitoare ale inhibitorilor selectivi ai receptorului factorului de creștere epidermică erlotinib (Tarceva) și gefitinib (Iressa) . Oncolog . 2005; 10 ( 8 ):579–89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Fujiki H. Ceaiul verde: Beneficii pentru sănătate ca prevenire a cancerului pentru oameni . Chem Rec . 2005; 5 ( 3 ): 119–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Yang CS, Chung JY, Yang G, Chhabra SK, Lee MJ. Ceai și polifenoli din ceai în prevenirea cancerului . J Nutr . 2000; 130 ( 2S Suppl): 472S–8S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Masuda M, Suzui M, Lim JT, Weinstein IB. Epigallocatechin-3-galatul inhibă activarea HER-2/neu și a căilor de semnalizare din aval în celulele carcinomului mamar și capului și gâtului uman . Clin Cancer Res . 2003; 9 ( 9 ):3486–91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Shimizu M, Deguchi A, Lim JT, Moriwaki H, Kopelovich L, Weinstein IB. (-)-Epigallocatechin galat și polifenonul E inhibă creșterea și activarea receptorului factorului de creștere epidermic și a căilor de semnalizare a receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman în celulele canceroase de colon umane . Clin Cancer Res . 2005; 11 ( 7 ):2735–46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Shimizu M, Shirakami Y, Sakai H, Tatebe H, Nakagawa T, Hara Y, et al. EGCG inhibă activarea factorului de creștere asemănător insulinei (IGF)/axa receptorului IGF-1 în celulele carcinomului hepatocelular uman . Cancer Lett . 2008; 262 ( 1 ): 10–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Zhang X, Zhang H, Tighiouart M, Lee JE, Shin HJ, Khuri FR și colab. Inhibarea sinergică a creșterii tumorii capului și gâtului de către ceai verde (-)-epigalocatechin-3-galat și inhibitor al tirozin kinazei EGFR . Int J Cancer . 2008; 123 ( 5 ): 1005–14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Pianetti S, Guo S, Kavanagh KT, Sonenshein GE. Ceaiul verde polifenol epigalocatechin-3 galat inhibă semnalizarea Her-2/neu, proliferarea și fenotipul transformat al celulelor canceroase de sân . Cancer Res . 2002; 62 ( 3 ): 652–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Shimizu M, Deguchi A, Hara Y, Moriwaki H, Weinstein IB. EGCG inhibă activarea receptorului factorului de creștere asemănător insulinei-1 în celulele canceroase de colon umane . Biochem Biophys Res Commun . 2005; 334 ( 3 ): 947–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Ju J, Hong J, Zhou JN, Pan Z, Bose M, Liao J și colab. Inhibarea tumorigenezei intestinale la șoarecii Apcmin/+ de către (-)-epigallocatechin-3-galat, catechina majoră din ceaiul verde . Cancer Res . 2005; 65 ( 22 ):10623–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Lambert JD, Kennett MJ, Sang S, Reuhl KR, Ju J, Yang CS. Hepatotoxicitatea dozei mari de (-)-epigalocatechin-3-galat la șoareci . Food Chem Toxicol . 2010; 48 ( 1 ): 409–16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Chow HH, Hakim IA, Vining DR, Crowell JA, Ranger-Moore J, Chew WM și colab. Efectele condițiilor de dozare asupra biodisponibilității orale a catechinelor de ceai verde după administrarea în doză unică de Polyphenon E la indivizi sănătoși . Clin Cancer Res . 2005; 11 ( 12 ):4627–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Hursel R, Viechtbauer W, Westerterp-Plantenga MS. Efectele ceaiului verde asupra pierderii în greutate și menținerii greutății: o meta-analiză . Int J Obes (Londra) . 2009; 33 ( 9 ): 956–61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. 

Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F, Castagnetti G, Peracchia G, Corti A. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin administrarea orală de catechine de ceai verde la voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt: un raport preliminar de la un an studiu de dovadă a principiului . Cancer Res . 2006; 66 ( 2 ): 1234–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Pisters KM, Newman RA, Coldman B, Shin DM, Khuri FR, Hong WK ​​și colab. Studiu de fază I cu extract oral de ceai verde la pacienții adulți cu tumori solide . J Clin Oncol . 2001; 19 ( 6 ): 1830–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Amin AR, Khuri FR, Chen ZG, Shin DM. Inhibarea sinergică a creșterii carcinomului cu celule scuamoase de cap și gât de către erlotinib și epigalocatechin-3-galat: rolul inhibării dependente de p53 a factorului nuclear-kappaB . Cancer Prev Res (Phila) . 2009; 2 ( 6 ):538–45. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Tsao AS, Liu D, Martin J, Tang XM, Lee JJ, El-Naggar AK și colab. Studiu randomizat de fază II, controlat cu placebo, cu extract de ceai verde la pacienții cu leziuni premaligne orale cu risc ridicat . Cancer Prev Res (Phila) . 2009; 2 ( 11 ): 931–41. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Utilizări ale mierii naturale în cancer: o revizuire actualizată

Tahereh Eteraf-Oskouei și Musulman Najafi 2, *

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind  drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Cancerul a fost prezis ca principala cauză de deces și cel mai important obstacol în calea creșterii speranței de viață în secolul 21 la nivel mondial. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a estimat numărul de cazuri noi de cancer în 2020 la aproximativ 19 milioane, iar acest număr este estimat a fi de peste 295300000 de persoane până în 2040 (creștere cu peste 55% în următorii 20 de ani). Tratamentele standard pentru cancer includ intervenția chirurgicală, radioterapia și chimioterapia. Cu toate acestea, toate aceste metode au efecte secundare periculoase, astfel încât cercetătorii sunt mai interesați să găsească terapii noi și mai puțin riscante. În ultimii ani, a existat un mare interes pentru dezvoltarea agenților anticancerigen obținuți din alimente sau produse naturale. Siguranța relativă a compușilor naturali și derivați din alimente îi face alternative atractive la medicamentele convenționale pentru tratamentul cancerului. Ca urmare, majoritatea oamenilor sunt sfătuiți să folosească medicina complementară și alternativă pentru a trata și a preveni cancerul. În ultimii ani, mierea, ca produs natural, a atras atenția multor cercetători ca alternativă la medicamentele convenționale împotriva cancerului. Mierea naturală a fost folosită de mult timp ca medicament și nutrient și au fost studiate efectele sale benefice asupra diferitelor boli la modelele animale și umane. S-a constatat că are o gamă largă de proprietăți terapeutice, inclusiv beneficii antioxidante, antibacteriene, antivirale, antifungice, antidiabetice, antiinflamatoare, antihipertensive, antiaritmice, de vindecare a rănilor și de protecție a ficatului. Acest articol și-a propus să revizuiască rolul mierii naturale în prevenirea și tratamentul unui număr de cancere importante și a complicațiilor ulterioare ale acestora. majoritatea oamenilor sunt sfătuiți să folosească medicina complementară și alternativă pentru a trata și a preveni cancerul. În ultimii ani, mierea, ca produs natural, a atras atenția multor cercetători ca alternativă la medicamentele convenționale împotriva cancerului. Mierea naturală a fost folosită de mult timp ca medicament și nutrient și au fost studiate efectele sale benefice asupra diferitelor boli la modelele animale și umane. S-a constatat că are o gamă largă de proprietăți terapeutice, inclusiv beneficii antioxidante, antibacteriene, antivirale, antifungice, antidiabetice, antiinflamatoare, antihipertensive, antiaritmice, de vindecare a rănilor și de protecție a ficatului. Acest articol și-a propus să revizuiască rolul mierii naturale în prevenirea și tratamentul unui număr de cancere importante și a complicațiilor ulterioare ale acestora. majoritatea oamenilor sunt sfătuiți să folosească medicina complementară și alternativă pentru a trata și a preveni cancerul. În ultimii ani, mierea, ca produs natural, a atras atenția multor cercetători ca alternativă la medicamentele convenționale împotriva cancerului. Mierea naturală a fost folosită de mult timp ca medicament și nutrient și au fost studiate efectele sale benefice asupra diferitelor boli la modelele animale și umane. S-a constatat că are o gamă largă de proprietăți terapeutice, inclusiv beneficii antioxidante, antibacteriene, antivirale, antifungice, antidiabetice, antiinflamatoare, antihipertensive, antiaritmice, de vindecare a rănilor și de protecție a ficatului. Acest articol și-a propus să revizuiască rolul mierii naturale în prevenirea și tratamentul unui număr de cancere importante și a complicațiilor ulterioare ale acestora.

Cuvinte cheie: Miere naturală, Boli umane, Prevenirea cancerului, Tratamentul cancerului

Mergi la:

Boala de cancer

Introducere

Predicțiile au sugerat cancerul ca fiind cea mai importantă cauză a mortalității 1 – 3 și obstacolul major în calea creșterii speranței de viață în secolul 21. 1 În 2018, au existat 18,1 milioane de noi cazuri de cancer identificate și 9,6 milioane de decese legate de cancer. 1 Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a estimat numărul de noi cazuri de cancer în 2020 la aproximativ 19 milioane, iar acest număr va ajunge la peste 295 300 000 de persoane până în 2040 (creștere cu peste 55% în următorii 20 de ani). 1

Definiția și etapele cancerului

Cancerul este o boală caracterizată prin deficiențe în mecanismele naturale de control care guvernează supraviețuirea, proliferarea și diferențierea celulelor. 3 , 4 Procesul de progresie a cancerului constă din următoarele trei etape de bază: inițiere, promovare și progresie. 3 , 5 Prima etapă a cancerului este asociată cu leziuni genetice ireversibile, care se caracterizează prin acumularea de ADN mutant. A doua etapă (promovare) este rezultatul creșterii excesive a celulelor mutante și al modificărilor genomice ulterioare, provocând mase benigne de celule anormale sub formă de tumori. În cele din urmă, dezvoltarea sau răspândirea celulelor canceroase în timpul procesului de metastază la locuri îndepărtate prin sistemul limfatic sau circulator este cunoscută ca a treia etapă (progresie). 3 Acest proces dinamic este activat de diverși agenți cancerigeni, promotori de tumori și factori inflamatori. În consecință, întregul proces este, de asemenea, controlat de factori de transcripție, proteine ​​proapoptotice, proteine ​​anti-apoptotice, enzime protein kinaze, proteine ​​ciclului celular, molecule de adeziune celulară, ciclooxigenază-2 (COX-2) și alte ținte moleculare. 6

Cauzele cancerului

Incidența diferitelor tipuri de cancer, comportamentul lor specific și distribuțiile geografice sunt legate de mai mulți factori, cum ar fi rasa, caracteristicile genetice, sexul, vârsta și expunerea la agenții cancerigeni din mediu. 4 Rezumatul schematic al cauzelor cancerului este descris în figura 1. În acest sens, cauzele cancerului pot fi clasificate după cum urmează:

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este apb-12-248-g001.jpg

figura 1

Rezumat schematic al cauzelor cancerului.

A. Starea imunitară scăzută din cauza diabetului (în special de tip 2), bolilor cronice, îmbătrânirii și obezității: Pacienții cu sistem imunitar scăzut sunt mai expuși riscului de cancer. Acest lucru sugerează de ce persoanele cu diabet au un risc mai mare de cancer epitelial în comparație cu persoanele fără acesta. Pacienții infectați cu virusul imunodeficienței umane (HIV) prezintă, de asemenea, un risc crescut de a dezvolta cancere epiteliale și non-epiteliale și infecții cronice, indicând o multitudine de cancere. Pacienții cu boli autoimune prezintă, de asemenea, un risc crescut de cancer colorectal (CRC) la persoanele cu colită ulcerativă, boala Crohn și cancer tiroidian în tiroidita autoimună. 5 , 7

Deși doar vârsta înaintată nu este cunoscută ca un determinant important al riscului de cancer, ea indică expunerea pe termen lung la agenți cancerigeni. Îmbătrânirea este, de asemenea, asociată cu un sistem imunitar mai slab, care poate fi recunoscut ca un factor de risc pentru cancer. 5

Obezitatea este strâns legată de diabetul 5 și într-o societate cu o prevalență ridicată a obezității, prevalența diabetului ar fi, de asemenea, ridicată. 8 Unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer în aceste condiții este CRC. De exemplu, un studiu pe 138 de pacienți cu CCR din Malaezia a constatat că 47,8% dintre aceștia aveau boli metabolice, dintre care 13,8% erau legate de diabetul de tip 2. 5

B. Obiceiuri de viață și inactivitate fizică: În general, o treime din cazurile de cancer se datorează fumatului, o treime dietei și stilului de viață al oamenilor, iar o cincime din acestea se datorează infecțiilor. Alți factori includ agenții cancerigeni, poluanții de mediu și alcoolul. 5 Fumatul de tutun este asociat cu o serie de cancere, cum ar fi cancerul de laringe, vezică urinară, sân, esofag și cancer de col uterin. În consecință, fumatul crește riscul de CRC cu până la 43%. 5 Riscul de cancer la persoanele obeze este de aproximativ 1,5 până la 3,5 ori mai mare decât cel al persoanelor cu greutate normală. În plus, obezitatea este asociată cu o serie de tipuri de cancer, în special de endometru, sân și CCR. 5

C. Infecții cronice: Infecții cronice cauzate de diferiți agenți patogeni, inclusiv Helicobacter pylori (cancer gastric), 5 , 7 Ureaplasmaurealyticum (cancer de prostată uman), 5 humanpapillomavirus (cancer de col uterin, de piele și penis), 4 , 5 , 7 Epstein-Barr virus (carcinom nazofaringian), 5 , 7 limfomul Burkitt, limfomul Hodgkin 4 , virusurile hepatitei B și C (carcinom hepatocelular; HCC), 4 , 5 , 7 HIV (limfomul Hodgkin și non-Hodgkin), 4 Schistosomiaza (cancerul vezicii urinare) și Aspergillus flavus (HCC) au fost implicate în cancer. 7

D. Ulcere cronice care nu se vindecă: rănile cronice ar crește, de asemenea, riscul de cancer. 5 Ulcerul Marjolin este cel mai frecvent ulcer nevindecător care se prezintă în țările în curs de dezvoltare, în special în zonele rurale cu condiții precare de viață. În mod corespunzător, acest factor de risc este asociat cu infecțiile cronice și majoritatea acestor răni nu pot fi vindecate din cauza infecției persistente. 5

E. Acumularea radicalilor liberi toxici si a stresului oxidativ se datoreaza consumului de alcool, obezitatii, fumatului si proceselor inflamatorii cronice. 7

F. Expunerea la agenți cancerigeni din mediu: Expunerea la agenți cancerigeni din mediu este probabil cea mai importantă cauză a cancerului. Contactul cu radiațiile ionizante este, de asemenea, un alt factor de risc important și dovedit pentru o serie de cancere, inclusiv leucemia acută, sarcomul țesuturilor moi, cancerul pulmonar, carcinoamele tiroidiene, mamare, bazale și cu celule scuamoase. Rolul agenților chimici cancerigeni (în special al celor găsiți în fumatul de tutun), precum și al aflatoxinelor, benzenului, azbestului, radonului și coloranților azoici a fost bine demonstrat în multe tipuri de cancer la om. 4

G. Moștenirea genetică: Cancerul este cauzat de deteriorarea genetică a genomului celulei. Daunele fie sunt moștenite genetic, fie sunt dobândite în timpul vieții. În special, daunele genetice dobândite sunt adesea impuse prin stiluri de viață nesănătoase. 7

H. Cauze și factori necunoscuti 7

Tratamentul cancerului

Dezvoltarea rapidă a cunoștințelor umane în domeniul biologiei cancerului și prin analizarea modificărilor genomului celulelor canceroase în mii de probe obținute de la pacienți au condus la o mai bună înțelegere a evoluției moleculare a cancerului și la descoperirea unor ținte terapeutice specifice pentru tratamentul cancerului, cum ar fi: căile de semnalizare intracelulară, căile de moarte celulară, receptorii factorilor de creștere, vascularizarea tumorii, procesele epigenetice, defecte în repararea ADN-ului și mecanismele de evadare ale sistemului imunitar. 9

Chirurgia, radioterapia și chimioterapia sunt tratamentele standard pentru cancer; cu toate acestea, toate aceste proceduri au încă efecte secundare grave. 6 Tratamentul cancerului folosind medicamente chimioterapice împreună cu aplicarea metodelor actuale este asociat cu rezistența la multimedicamente și cu mai multe efecte secundare. 2 , 3 , 9 – 11 Pe lângă aceste restricții, disponibilitatea medicamentelor pentru chimioterapie și accesul la acestea în unele părți ale lumii (în special în țările în curs de dezvoltare) nu este încă ușoară. 3 Deci, oamenii de știință au fost atrași de dezvoltarea unor metode alternative, mai puțin toxice și noi de tratament împotriva cancerului. 2 , 11

Siguranța relativă a compușilor derivați din alimente îi face alternative atractive la medicamentele convenționale împotriva cancerului. 2 Ca urmare, majoritatea oamenilor preferă, de asemenea, să folosească medicina complementară și alternativă (CAM) pentru a-și trata bolile. 3 Recent, mierea, ca compus natural, a atras atenția multor cercetători ca CAM. 10 Acest articol și-a propus să revizuiască rolurile cheie ale mierii în prevenirea și tratamentul cancerelor majore.

Mergi la:

Miere naturală

Tipuri de miere naturală

Există aproximativ 320 de tipuri diferite de miere cunoscute în întreaga lume, obținute din diferite surse de flori. Savoarea, culoarea și mirosul fiecărui tip de miere depind de florile și plantele folosite de albină pentru a o produce. 12

Proprietățile fizice ale mierii naturale

Pe lângă compoziția și gustul ei, mierea are câteva alte caracteristici calitative importante. Mierea naturală proaspăt extrasă este un lichid vâscos, a cărui vâscozitate depinde de multe substanțe precum compușii mierii și mai ales de conținutul de apă. Higroscopicitatea (abilitatea de a absorbi și reține umiditatea ambientală) este o altă proprietate fizică a mierii. Este de remarcat faptul că mierea cu un conținut de apă de 18,8% sau mai puțin absoarbe umiditatea din mediu cu o umiditate relativă peste 60%. Culoarea mierii lichide variază de la incolor la chihlimbar închis sau negru și variază în funcție de originea plantei, vârsta și condițiile de depozitare, dar transparența sau claritatea acesteia depinde în principal de conținutul particulelor în suspensie. 13

Componentele chimice ale mierii naturale

Compoziția chimică a mierii naturale variază în funcție de sursa florală folosită de albină. Compoziția medie a mierii naturale este prezentată înFigura 2 (A, B, C)14 , 15

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este apb-12-248-g002.jpg

Figura 2

Compoziția medie a mierii naturale. (A) Carbohidrați (procent/100 g), (B) Minerale importante (mg/100 g) și (C) Vitamine importante (μg/100 g).

Mierea naturală este compusă din peste 200 de substanțe diferite, inclusiv aminoacizi, vitamine, minerale și enzime. 2 , 10 , 11 , 14 Cu toate acestea, componentele sale majore sunt zahărul și apa. În consecință, zaharurile din miere reprezintă aproximativ 95-99% din substanța uscată. 14 Carbohidrații sunt celelalte substanțe chimice principale ale mierii, care cuprind două monozaharide majore precum fructoza (32,56 până la 38,2%) și glucoză (28,54 până la 31,3%), împreună cu cantități mici de alte 22 de tipuri de zahăr. Dizaharidele identificate în miere includ maltoză, zaharoză, maltuloză, izomaltoză, laminaribioză, turanoză, kojibioză, nigeroză, gentiobioză și B-trehaloză. 2 , 10 , 11 , 14 Trizaharidele includ maltotrioza, izomaltotrioza, melezitoza, panoza, izopanoza, centoza 3-a5, erloza, izomaltosilglucoza, l-kestosa si teandroza. 10 , 14 Mai mult, există proteine, pigmenți, compuși volatili, 2 , 11 flavonoide și acizi fenolici în compoziția mierii. 2 , 10 , 11 , 14 Au fost raportate douăzeci și șase de tipuri de aminoacizi în miere, dintre care prolina reprezintă 50-85% din totalul aminoacizilor care există în miere. 10 Cantități minore de vitamine includ tiamina, 2 niacină, riboflavină, piridoxină, acid ascorbic, acid folic, acid nicotinic și acid pantotenic. 14 În special, potasiul este principalul metal găsit în miere, urmat de calciu, magneziu, sodiu, sulf și, respectiv, fosfor. 10 , 11 , 14

Acizii organici din mierea naturală se găsesc: acid acetic, butiric, gluconic, lactic, citric, succinic, malic și o serie de alți acizi aromatici. 10 , 14 Unii dintre flavonoidele și compușii fenolici identificați în miere sunt următorii: quercetină, chrysin, kaempferol, myricetin, galangin, pinobanksin, luteolin, apigenin, genistein, pinocembrin, hesperetin, p-cumaric acid, naringenin, syring feruic acid. , acid galic, acid cafeic, acid elagic și acid vanilic. 2 , 3 , 10 , 11

Enzime

Diferite enzime care se găsesc în mierea naturală sunt glucozooxidaza, diastaza (amilaza), invertaza, superoxid dismutaza (SOD), catalaza, alfa-glucozidaza, proteaza, esterază și fosfataza acidă. 3 , 10 , 14 , 16 Cu toate acestea, enzimele majore care există în miere sunt cunoscute a fi glucozooxidaza, invertaza și diastaza. 14

Farmacocinetica mierii naturale

În literatura de specialitate nu au fost găsite rapoarte privind farmacocinetica mierii naturale. Cu toate acestea, unele studii experimentale și clinice au arătat că parametrii farmacocinetici ai unor medicamente pot fi modificați de miere. 10 De exemplu, concentrațiile plasmatice ale diltiazemului administrat intravenos și oral (un blocant al canalelor de calciu) au scăzut de către mierea naturală la iepuri. 17 Rezultatele unui alt studiu pe animale realizat de Koumaravelou et al au demonstrat că dozele unice și multiple de miere ar putea scădea biodisponibilitatea carbamazepinei. 18 Activitatea citocromului P450 2C8 (CYP2C8) a fost inhibată în funcție de doză de mierea de Tualang (TLH) sub in vitro . Acest efect poate provoca interacțiuni medicament-aliment cu medicamentele metabolizate prin enzimele CYP2C8. 19

Rezultatele unor studii pe oameni au arătat că mierea naturală interferează cu activitatea unor izoenzime CYP450. Mai mult, sa demonstrat că consumul regulat de miere poate crește activitatea CYP3A4 fără a modifica activitatea oricărei alte enzime, cum ar fi CYP2D6 sau CYP2C19. Prin urmare, mierea poate induce răspunsuri modificate la medicamentele metabolizate de CYP3A4. În schimb, un alt studiu clinic a raportat că consumul zilnic de miere nu a afectat activitatea enzimelor CYP3A și a glicoproteinei P. 10

Mergi la:

Efectele terapeutice ale mierii naturale

1. Utilizări terapeutice în boli non-canceroase

Mierea naturală a fost folosită mult timp ca aliment și, de asemenea, ca medicament. 11 În consecință, efectele sale asupra diferitelor boli la modelele animale și umane au fost studiate. 10 Mierea are o gamă largă de proprietăți terapeutice, cum ar fi proprietăți antibacteriene, antivirale, antifungice, antioxidante, antiinflamatorii, antiangiogenice, de vindecare a rănilor, antidiabetice, hepatoprotectoare, antihipertensive și antiaritmice. 3 , 10 , 11 , 20

Mierea naturală are un efect inhibitor asupra a aproximativ 60 de specii de bacterii aerobe și anaerobe, gram pozitive și gram negative precum E. coli , Salmonella, Shigella , Vibrio cholerae, Bacillus anthracis, Helicobacter pylori , Corynebacterium diphtheriae, Klebsiella pneumoniae, influenzae, Protephilus influenzae. specii, Pseudomonas aeruginosa , Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes, Pasteurella multocida, Yersinia enterocolitica, Serratia marcescens, Acinetobacter spp, Staphylococcus aureus și Streptococcus pyogenes . 14

Una dintre cele mai utile utilizări ale mierii care a fost studiată pe larg este efectul acesteia asupra vindecării rănilor. Se pare că tratează aproape toate tipurile de ulcere, cum ar fi abraziunea, abcesul, escarele de decubit/ulcerul de decubit, arsurile, blinbele, amputațiile, fistulele, crăparea mameloanelor, răni diabetice, maligne și chirurgicale. 14

Bolile cardiovasculare sunt una dintre cele mai importante boli pentru care mierea naturală este folosită pentru prevenire și tratament. În bolile coronariene (CHD), efectele protectoare ale compușilor fenolici prezenți în miere includ funcții antioxidante, anti-ischemice, anti-trombotice și vasorelaxante. Flavonoidele par să reducă riscul de CHD prin următoarele trei mecanisme principale: îmbunătățirea dilatației arterei coronare, scăderea capacității trombocitelor de a coagula și prevenirea oxidării lipoproteinelor cu densitate scăzută. 14 Mierea poate, de asemenea, să scadă tensiunea arterială venoasă, ceea ce poate reduce, în consecință, preîncărcarea inimii și congestia sistemului venos. 14 Cercetătorii au arătat efectele profilactice ale mierii naturale ca agent de precondiționare, asupra aritmiilor induse de ischemie/reperfuzie și asupra mărimii infarctului în inima izolată de șobolan. 21 , 22 În plus, rezultatele unui alt studiu au arătat că administrarea orală cronică de miere naturală (45 de zile) are efecte antiaritmice și antiinfarctice puternice asupra șobolanilor. 23 Mierea ar putea inhiba, de asemenea, stresul oxidativ, care poate fi parțial responsabil pentru activitatea sa neuroprotectoare în moartea celulară in vitro și ischemia cerebrală focală in vivo . 14

Infecțiile gastrointestinale precum gastrita, ulcerul gastric și duodenal cauzate de bacterii și rotavirus au fost tratate și protejate cu miere orală. În plus, diareea și gastroenterita sunt atenuate rapid de miere. În tratarea ulcerului gastric, mierea are unele proprietăți de vindecare și poate fi utilizată într-un mod similar cu sucralfatul. 14

Mierea este utilă în bolile neurologice deoarece exercită efecte antidepresive, anxiolitice, antinociceptive și anticonvulsivante. De asemenea, modifică conținutul oxidativ din sistemul nervos central. 24

Mierea naturală este, de asemenea, folosită în tratamentul durerii în piept, a vertijului și a oboselii. Aceste efecte se pot datora probabil continutului ridicat de energie din miere, asigurand necesarul de calorii imediat dupa consumul acesteia. Într-un studiu, aportul zilnic de miere a arătat diferite efecte benefice asupra enzimelor, sistemului endocrin, indicilor hematologici și a nivelurilor de minerale din sânge. În plus, are un efect benefic asupra sistemului imunitar; de exemplu, prin producerea de anticorpi ca răspuns la antigene timus-independenți și timus-dependenți. 14

De asemenea, s-a demonstrat că mierea reduce simptomele legate de astm și previne inducerea astmului. 24 În rinita alergică s-a constatat că consumul concomitent de miere (1 g/kg; 4 săptămâni) cu medicamentele standard ameliorează simptomele generale ale bolii. 25

Prevenirea atrofiei uterine, suprimarea creșterii în greutate corporală și creșterea densității osoase la animalele aflate la menopauză au fost demonstrate de miere, care ar putea fi folosită ca alternativă la terapia de substituție hormonală în menopauză. 14 Consumul de miere poate fi util și la bărbații cu impotență și la femeile infertile care sunt infertile din anumite motive, cum ar fi ovulația neregulată. 12

Utilizarea orală a mierii crude are efecte pozitive asupra sănătății bucale și asupra sănătății dentare, care poate fi folosită și în timpul intervențiilor chirurgicale dentare. Utilizarea mierii poliflore asiatice reduce durerea asociată cu extracția dentară și previne infecțiile bucale și îngrijirea dentară. 26

Mierea este folosită pentru a trata diverse afecțiuni oculare, cum ar fi conjunctivita, keratita, blefarita, leziunile corneene și arsurile termice și chimice. La 102 pacienți cu boli oculare neresponsive, aplicarea unguentului oftalmic de miere a îmbunătățit aceste tulburări la 85% pacienți și nu a existat nicio progresie a bolii la restul. 14

2. Mierea ca potential agent de prevenire a cancerului

Efectele secundare negative ale medicamentelor pentru chimioterapie pot afecta calitatea vieții (QoL) a pacienților. Prin urmare, modalitățile de tratament care pot preveni progresia malignității, pot reduce doza cerută de medicamentele convenționale împotriva cancerului sau pot scădea severitatea efectelor adverse ale acestora, sunt de dorit cu beneficii semnificative. 2

Într-un model de carcinogeneză la șobolani, mierea de Manuka (MKH) și TLH au fost administrate cu 7 zile înainte de inducerea cancerului de sân cu N-metil-N-nitrozuree. În special, dezvoltarea tumorii a fost inhibată semnificativ acolo unde efectul MKH a fost mai mare decât TLH. 27 Rezultatele unui alt studiu au arătat, de asemenea, scăderea gradului, mărimii, angiogenezei și nivelurilor factorului de creștere endotelial vascular în cancerul de sân indus de 7,12-dimetilbenz( a ) antracen (DMBA). 28 Într-un studiu, efectele mierii naturale iraniene (din Oskou, Azerbaidjanul de Est) asupra carcinogenezei pielii inițiate de DMBA și promovate de ulei de croton au fost investigate la șoarecii elvețieni Albino. În primul rând, mierea topică a fost folosită de mai multe ori la animale ca pre-tratament și după 9 ore, cancerul a fost indus de DMBA. După aceea, agentul de promovare (ulei de croton) a fost aplicat local de două ori pe săptămână pentru o perioadă de 30 de săptămâni. Grupul tratat cu miere a arătat o inhibare semnificativă a incidenței tumorii comparativ cu grupul martor. În plus, absorbția crescută de [3H]-timidină în ADN-ul pielii de șoareci a fost inhibată la acele animale pretratate cu miere în comparație cu grupul de control. Autorii au concluzionat că promovarea tumorii mediată de uleiul de croton este inhibată de antioxidanții existenți în miere. 29

Efectul profilactic al mierii de coriandru (CDH) asupra cancerului în modelul de carcinom ascitic Ehrlich (EAC) a fost demonstrat atât in vitro , cât și in vivo . Administrarea CDH la animale a redus volumul de lichid ascetic și numărul de celule tumorale viabile și, de asemenea, a crescut durata de viață a acestora. Scăderea peroxidării lipidelor și a nivelurilor de SOD, pe măsură ce nivelurile de glutation au crescut după administrarea mierii, indicând faptul că activitatea antitumorală a CDH s-a datorat efectului său antioxidant. 30 S-a demonstrat că tratamentul celulelor EAC cu miere inhibă viabilitatea celulelor tumorale și proliferarea celulelor, în timp ce pretratamentul cu miere la șoarecii EAC diminuează în mod clar dimensiunea tumorii. Tratamentul profilactic cu miere a crescut, de asemenea, nivelul limfocitelor din măduva osoasă și al macrofagelor peritoneale la aceste animale, indicând faptul că mierea întărește sistemul imunitar prin activarea macrofagelor și a funcțiilor celulelor T și B. 31 Activarea sistemului imunitar de către miere a fost confirmată într-un alt studiu, în care nivelurile de imunoglobuline M, G și A au crescut după administrarea de miere la șoareci. 32

S-a raportat că mierea de salcâm (ACH) produsă de Apis mellifera hrănită cu flori de salcâm poate provoca un efect antiproliferativ asupra celulelor melanomului. 33 În plus, au fost demonstrate efectele preventive ale compușilor activi individuali extrași din miere asupra cancerului. 34

3. Efectul terapeutic al mierii împotriva cancerului

În ultimii ani, au fost efectuate numeroase studii privind utilizarea produselor naturale pentru tratarea cancerului. Printre acestea, mierea naturală a fost luată în considerare de mulți cercetători. În mod corespunzător, beneficiile sale potențiale pentru tratarea cancerelor importante au fost studiate în medii experimentale și clinice.

Cancer mamar 

Tsiapara și colab., în studiul lor, au evaluat efectele extractelor grecești de cimbru, brad și miere de pin asupra modulării activității estrogenice și a viabilității celulelor canceroase de sân MCF-7. 35 Ei au raportat că probele de miere au avut un comportament bifazic în funcție de concentrațiile lor. În special, extractele au prezentat efect antiestrogenic la concentrații scăzute și activitate estrogenică la concentrații mari. Deși în prezența estradiolului, mierea de pin și cimbru (THH) exercită activitate antiestrogenică, extractul de miere de brad crește activitatea estrogenului în celulele MCF-7. În plus, pinul și THH nu au avut niciun efect asupra viabilității celulelor MCF-7; cu toate acestea, mierea de brad a crescut viabilitatea acestor celule. 35 Aceste efecte duale se datorează probabil prezenței unor cantități mari de compuși fenolici, cum ar fi quercetina și kaempferol, în extracte. Multe studii anterioare au raportat aceste acțiuni duale ale compușilor fenolici și alți fitoestrogeni. 36

TLH este o miere multiflora produsa de albinele asiatice numita Apis dorsata . 37 Efectele citotoxice ale TLH asupra liniilor celulare de cancer de sân uman, inclusiv MCF-7 și MDA-MB-231, s-au dovedit 38 a fi împreună cu scurgerea crescută de lactat dehidrogenază din membrană. De asemenea, TLH induce apoptoza și reduce potențialul membranei mitocondriale. 3 , 34 Într-un studiu realizat de Abd Kadir și colab., efectul TLH asupra dezvoltării cancerului de sân indus de DMBA a fost investigat la șobolan. Ei au descoperit că dezvoltarea tumorii începe mult mai devreme la animalele netratate (de control), comparativ cu grupul tratat cu miere. 28

Efectele apoptotice ale tamoxifenului asupra liniilor celulare de cancer de sân uman (celule ER-responsive și ER-neresponsive) pot fi promovate prin administrarea sa concomitentă cu TLH. 39 În comparație cu administrarea de tamoxifen în monoterapie, combinația de tamoxifen cu TLH mai mult crește apoptoza totală în linia celulară MCF-7. Analiza datelor de citometrie în flux a arătat, de asemenea, că apoptoza este mecanismul favorit al morții celulare, deoarece implicarea caspazei 3, 7, 8 și 9 sunt observate în aceste condiții. 40

Creșterea liniei celulare de cancer de sân MCF-7 este inhibată de ACH într-o manieră dependentă de timp și doză. 34 Într-un model experimental de cancer de sân la șoareci, a fost raportată activitatea antimetastatică a mierii atunci când este utilizată înainte de inocularea celulelor tumorale. 3 Acest efect se poate datora prezenței flavonoidelor precum crizina, în compoziția mierii. 41 În plus, combinația de Aloe vera și miere inhibă proliferarea celulară și suprimă creșterea tumorii în carcinomul Walker 256 implantat la șobolani. 42

Cancer de ficat 

Rezultatele unui studiu au arătat că tratamentul celulelor de carcinom hepatocelular uman (HepG2) cu miere ar putea reduce în mod clar nivelul de oxid nitric și numărul de celule viabile HepG2, crescând în același timp statusul antioxidant total. 43 În ceea ce privește aceste date, se pare că supraviețuirea celulelor HepG2 depinde de speciile reactive de oxigen (ROS). Prin urmare, scăderea ROS și îmbunătățirea apărării antioxidante de către miere conduc la inhibarea proliferării și la scăderea numărului de celule HepG2 viabile. 3 Rezultatele unui studiu efectuat de Baiomy et alin pe celulele HepG2 au arătat că extractele de miere au activități citotoxice, anti-angiogenice și antimetastatice. Cu toate acestea, intensitatea acestor efecte variază în funcție de calitatea mierii folosite. 44

Mierea Gelam (GLH) este o miere monoflorală malaeziană produsă de Apis mellifera din Melaluca spp. Datorită cantităților mari de polifenoli care exercită proprietăți antioxidante și de captare a radicalilor liberi, aceștia sunt utili în prevenirea cancerului, precum și a altor boli. Rezultatele unui studiu privind efectele antiproliferative ale GLH asupra celulelor HepG2 au arătat că concentrația sa inhibitoare de 50% (IC50) a fost de numai 25% pentru aceste celule și 70% pentru celulele hepatice umane normale (WRL-68). Studiul a constatat, de asemenea, că GLH inhibă proliferarea celulelor HepG2 și induce apoptoza. 45 Un alt studiu efectuat într-o linie celulară HepG2, a examinat efectele a trei mostre de miere florală (erica, rozmarin și heteroflorală) asupra ruperii catenei ADN. 46 În mod corespunzător, rezultatele au evidențiat efectele protectoare ale probelor de miere asupra daunelor ADN-ului induse de mutagenii dietetici benzo(a)piren, N-nitrozopirolidină, 2-amino-1-metil-6-fenil-imidazo[4,5-b]piridină, dar nu pe daune induse de N-nitrosodimetilamină. Studiul a arătat, de asemenea, o relație între conținutul ridicat de fenolici al mierii și protecția HepG2. Mai mult, proprietățile antioxidante și de captare a radicalilor liberi ale mierii sunt implicate în efectele sale protectoare asupra daunelor ADN-ului induse de mutageni în celulele HepG2. 46 După cum se arată într-un alt studiu, dezvoltarea și progresia cancerului hepatic indus de dietil nitrozamină au fost examinate la șobolani în prezența mierii. 47 După șase luni, ficatul acelor șobolani netratați a prezentat diverse leziuni, inclusiv edem, distrugerea țesutului adipos cu deplasarea nucleilor celulari, infiltrarea limfocitară inflamatorie, hepatocitele lezate cu nuclei hipercromatici, prezența hepatocitelor neoplazice, nucleele colorate pentru p53, și expresii de antigen nuclear celular proliferant. Cu toate acestea, aceste anomalii s-au redus în mod clar în ficatul acelor șobolani tratați cu miere. 47

Cancer colorectal 

Efectele antiproliferative ale mierii monoflore Nenas și Gelam asupra cancerului de colon au fost indicate în liniile celulare HT 29. În plus, ambele probe de miere au indus dependent de doză daune ADN și au suprimat inflamația indusă de H 2 O 2 în celulele canceroase de colon. 48 Într-un studiu realizat de Jaganathan și Mandal, au fost investigate efectele apoptotice ale unor mieri crude asupra liniilor celulare de cancer de colon (HCT 15 și HT 29). Rezultatele lor au confirmat efectul antiproliferativ al mierii, care a fost raportat anterior de alți cercetători. În special, acest efect depinde de nivelul compozițiilor fenolice prezente în miere. 49 Studiile efectuate de Oršolić și colab. în modelul de carcinom de colon murin au arătat că dacă mierea este utilizată înainte de inocularea celulelor tumorale, aceasta ar avea efecte antimetastatice. 50 În mod similar, sa indicat că în adenocarcinomul de colon anaplazic al șobolanilor Y59, mierea exercită efect antimetastatic. 51 Mai mult, GLH în combinație cu extractul apos de ghimbir îmbunătățește efectul terapeutic al 5-fluorouracilului (5-FU) asupra celulelor canceroase de colon (HCT-116). 52 Sinergismul extractelor de GLH plus ghimbir a fost, de asemenea, confirmat în linia celulară HT29. În total, ghimbirul și GLH modulează căile de semnalizare Ras/ERK și PI3K/Akt, care pot fi implicate în fazele incipiente ale formării CRC. 53

Cancer de prostată 

Efectele antiproliferative ale ACH asupra celulelor cancerului de prostată (linia celulară PC-3) au fost evaluate de Aliyu și colab. Rezultatele testului cu bromură de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazoliu (MTT) au arătat că valorile IC50 pentru celulele canceroase PC-3 și celulele normale NIH/3T3 au fost de 1,9 și 3,7%, respectiv. 54 Rezultatele studiului Tsiapara și al colegilor asupra viabilității liniilor celulare PC-3 au indicat, de asemenea, unele diferențe considerabile între efectele diferitelor extracte de brad grecesc, cimbru și miere de pin. Rezultatele lor au descoperit că numai THH a redus semnificativ viabilitatea celulelor. 35

Cancerul vezicii urinare 

Pe baza statisticilor globale privind cancerul, carcinomul vezicii urinare este mai frecvent la bărbați decât la femei, care este clasat pe locul 10 cel mai frecvent malign, cu aproximativ 200 000 de decese și 550 000 de cazuri noi în 2018 la nivel mondial. 1

Proliferarea liniilor celulare de cancer de vezică urinară umană, inclusiv celulele RT4, T24 și 253J, precum și a unei linii celulare de cancer de vezică urinară murină (MBT-2) a fost inhibată semnificativ de miere. În plus, efectul mierii a fost studiat în modelul in vivo al cancerului de vezică urinară. Rezultatele au arătat că administrarea intralezională și orală de miere (6% și 12%) a suprimat semnificativ creșterea tumorii. 55

Cancer pancreatic 

Cancerul pancreatic este cunoscut drept al șaptelea cancer cel mai mortal atât la bărbați, cât și la femei, cu aproximativ 432 000 de decese în 2018 la nivel mondial. 1

Rezultatele unui studiu realizat de Angst și alții au arătat că administrarea orală de quercetină (un compus fenolic și flavonoid important găsit în mierea naturală) a inhibat creșterea liniilor celulare de cancer pancreatic uman (MIA PaCa-2 și BxPC-3) sub in vivo și în vitro . 56 În plus, naringenina (ca flavanonă naturală identificată în miere), cu o structură similară cu crizina, reduce metastazele și invazia în liniile celulare de cancer pancreatic (Aspc-1 și panc-1). În plus, s-a descoperit că naringenina ar putea inversa rezistența indusă de TGF-b1 la gemcitabină. 57

Cancer de plamani 

Într-un studiu realizat de Aliyu și colab., activitatea potențială anticanceroasă a ACH a fost investigată într-o linie celulară de cancer pulmonar (NCI-H460). Rezultatele lor au arătat că concentrațiile scăzute (2-4%) de ACH nu au fost capabile să inhibe proliferarea NCI-H460. Mai mult, nivelurile de TNF-α și IL-1β au fost, de asemenea, scăzute în această condiție, în timp ce aceste citokine au crescut semnificativ la concentrații mai mari de ACH. Cercetătorii au atribuit efectele observate activității apoptotice a ACH în linia celulară NCI-H460 și au descoperit, de asemenea, că expresiile genice ale p53 și Bcl2 au fost reglate în jos de ACH proporțional cu doza utilizată. 58

Melanomul 

Pichichero și alții au evaluat efectul ACH asupra melanomului în celulele umane de melanom murin A375 și B16-F1. Rezultatele lor au arătat că mierea ar putea afecta activitatea metabolică a ambelor celule studiate într-o manieră dependentă de doză și timp. 33

Proprietățile antitumorale ale MKH asupra melanomului au fost, de asemenea, investigate de Cabezudo și alții într-un model de șoarece. Pe baza rezultatelor lor, MKH ar putea inhiba creșterea celulelor melanomului B16-F într-un mod dependent de timp și doză. În aceste celule, apoptoza indusă de miere a fost mediată de activarea caspazei-3 cu o scădere concomitentă a Bcl2 și stimularea fragmentării ADN-ului. 59

Carcinom renal 

În 2018, au fost diagnosticate peste 403 000 de cazuri noi de cancer renal și 175 098 de pacienți au murit din cauza acestei boli în întreaga lume. 1

Pentru a determina efectul mierii asupra carcinomului renal, au fost utilizate celule de carcinom renal uman. Rezultatele testului MTT au arătat în mod clar natura antiproliferativă dependentă de doză și timp a mierii pe celulele menționate mai sus. De asemenea, o concentrație mare de miere (20%) a arătat contracție și modificări structurale ale celulelor, care sunt cunoscute ca caracteristicile apoptozei. 60

Într-un studiu realizat de Song și colab., au fost investigate efectele Kaempferol (un alt flavonoid important al mierii naturale) asupra creșterii carcinomului cu celule renale umane (RCC). Ei au raportat inhibarea creșterii celulare, inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular în celulele RCC tratate cu kaempferol (celule 786-O și 769-P). În plus, activitatea căilor de semnalizare EGFR/p38 a fost puternic inhibată de kaempferol. 61

leucemie 

Morales și Haza au studiat efectele antiproliferative și apoptotice ale a trei mostre de miere brută spaniolă (rozmarin, căldură și heterofloră) în linia celulară de leucemie promielocitică din sângele periferic uman (HL-60). Ei au raportat inducerea apoptozei dependentă de timp și concentrație prin utilizarea probelor. În plus, sa demonstrat că efectul apoptotic este dependent de conținutul fenolic al probelor de miere. 62 În liniile celulare de leucemie K562 și MV4-11 acute și cronice, proliferările lor au fost inhibate de TLH într-o manieră dependentă de timp și doză. După 24 de ore de tratament cu TLH, a fost observată o creștere atât a apoptozei precoce, cât și a apoptozei târzii în celule. 63

Alte tipuri de cancer 

În multe alte tipuri de cancer, cum ar fi cancerul pulmonar fără celule mici, cancerul de col uterin, cancerul endometrial, osteosarcomul și celulele carcinomului cu celule scuamoase orale (OSCC), mierea induce apoptoza, inhibă proliferarea celulară, modifică ciclul celular și depolarizează membrana mitocondrială. 3 Ghashm și colab. au raportat că diferite concentrații de TLH (1-20%) sunt eficiente în tratamentul OSCC. 64 Activitatea antitumorală a două probe de miere cu conținut fenolic ridicat și scăzut împotriva EAC a fost demonstrată de Jaganathan și colab. Ei au descoperit că tipul de miere bogat în compuși fenolici este capabil să inhibe creșterea EAC în comparație cu celelalte soiuri. Administrarea intraperitoneală de miere (25%) a dus, de asemenea, la inhibarea maximă a creșterii tumorii cu aproximativ 40%. 65 Mierea produce activități antitumorale moderate și antimetastatice considerabile asupra diferitelor tipuri de tumori la șoarece și șobolan. În plus, facilitează activitățile antitumorale ale ciclofosfamidei și 5-FU. 66

Fukuda și colab. au evaluat funcțiile antitumorale și imune ale unui eșantion de miere de junglă nigerian la șoareci femele C57BL/6. Celulele peritoneale au fost obținute de la animale după injectarea zilnică a 1 mg miere/șoarece pentru o perioadă de 7 zile. S-a observat că numărul de celule peritoneale a crescut în grupul tratat cu miere. Neutrofilele au fost identificate în grupul tratat cu miere prin analiza citometriei în flux. Prin urmare, au ajuns la concluzia că mierea din junglă are chimiotaxie pentru neutrofile. În plus, incidența și greutatea tumorilor au scăzut la șoarecii care primesc miere. 67

4. Alte efecte ale mierii asupra cancerului și complicațiilor legate de cancer

Rezultatele studiilor de cultură celulară au arătat că efectul citotoxic al 4-hidroxitamoxifenului a fost diminuat de TLH într-o linie celulară de sân non-tumorală (MCF-10A). În timp ce îmbunătățește activitatea anticanceroasă a tamoxifenului în celulele canceroase de sân (MCF-7 și MDA-MB-231). În consecință, acest lucru indică faptul că TLH mărește efectele tamoxifenului asupra celulelor canceroase, care, la rândul său, protejează celulele sănătoase de toxicitatea sa. 40 , 68 Într-un alt studiu, șoarecii C57BL/6 au fost împărțiți în trei grupuri care au primit injecție intravenoasă cu suspensie MKH 50%, paclitaxel 10 mg/kg sau combinația lor de două ori pe săptămână. În zilele 20 și 24 după tratament, s-a efectuat testul imunohistochimic al caspazei-3 pentru a identifica numărul de celule apoptotice din tumori. Rezultatele arată celule mai mari pentru caspază-3-pozitive la șoarecii tratați cu combinație. În mod corespunzător, acest lucru sugerează că MKH în combinație cu paclitaxel poate reduce citotoxicitatea acestuia. 59 Într-un alt studiu, administrarea unui amestec de produse apicole (inclusiv lăptișor de matcă, boabe de polen și miere) a îmbunătățit efectele genotoxice ale ciclofosfamidei la șoareci. 69 Pe lângă operație, combinația de radioterapie cu chimioterapie (în special cisplatină) este considerată cel mai frecvent și standardul de aur pentru tratamentul cancerului de cap și gât. 70 Cu toate acestea, această combinație duce adesea la mucozită orală (MO) 71 , care afectează aproape 50% dintre pacienți 34 , iar gestionarea acesteia rămâne încă o provocare. 2

Efectul benefic al mierii naturale preparate din Munții Zagros din vestul Iranului asupra OM indusă de chimioterapie a fost raportat într-un studiu clinic randomizat. Rezultatele acestui studiu dublu-orb au arătat că combinația de miere și cafea a fost un tratament mai sănătos pentru OM în comparație cu corticosteroizii topici. 72 Într-un studiu efectuat în Kerman (Iran) pe 105 pacienți cu cancer de cap și gât supuși radioterapiei, administrarea de apă de gură cu miere naturală pură a fost eficientă în prevenirea OM indusă de radiații. 73 Pentru a oferi dovezi pentru eficacitatea THH asupra OM indusă de radiații, a fost efectuat un studiu randomizat controlat pe 72 de pacienți cu cancer de cap și gât. Rezultatele arată că pacienții din grupul de intervenție (clătiri cu THH) au avut un grad mai scăzut de OM, o stare globală de sănătate mai bună și o calitate mai mare de vie, care a fost semnificativ statistic în comparație cu pacienții din grupul de control (clătiri cu soluție salină). 74 În comparație cu betadina (povidonă-iodă), mierea a scăzut OM, incidența mucozitei intolerabile și pierderea zilelor de tratament la pacienții cu cancer de cap și gât care necesită radioterapie. În plus, mierea nu a interferat cu efectele antitumorale ale radioterapiei. 75 Un alt studiu clinic efectuat de Jayalekshmi et al în 2016 a arătat că mierea naturală are un efect benefic asupra OM a pacienților cu cancer de cap și gât care primesc radioterapie. 76

În 2017, rezultatele unui studiu clinic efectuat de Amanat și colab. au indicat, de asemenea, că mierea de Ziziphus ar putea reduce semnificativ severitatea mucozitei induse de radioterapie la pacienții cu cancer de cap și gât. 77 Cu toate acestea, într-un studiu clinic dublu-orb, cercetătorii din Canada au descoperit că MKH nu a fost bine tolerată de către pacienții lor. Mai mult, chiar și atunci când este aplicat direct pe leziunile bucale, nu a avut un efect semnificativ asupra reducerii severității OM rezultată din radioterapie. 78

Yang și colab. într-o revizuire sistematică și o meta-analiză în rețea au arătat că mierea este un tratament adjuvant sigur și eficient pentru OM indus de chimioterapie și radioterapie la pacienții cu cancer. În special, aplicarea topică a mierii naturale pure poate fi considerată ca un adjuvant de primă linie în această condiție. 79 Rezultatele revizuirilor sistematice de Song et al 80 și Van Den Wyngaer 81 au demonstrat efectele benefice ale mierii asupra mucozitei. Cu toate acestea, pentru a-i confirma beneficiile, sunt necesare mai multe studii clinice. În plus, datele obținute dintr-o revizuire sistematică de către Münstedt și colab. în 2019 au indicat că, spre deosebire de MKH, mierea convențională este utilă în prevenirea și tratamentul OM cauzate de chimioterapie și radioterapie. Prin urmare, unul dintre motivele diferenței dintre rezultatele testelor în acest domeniu este tipul de miere folosit. 70

O altă consecință a radioterapiei la pacienții cu cancer de cap și gât este xerostomia (gura uscată). 34 Pentru a evalua eficacitatea THH în această condiție, au fost studiați 72 de pacienți supuși radioterapiei și/sau chimioterapiei. Constatările au arătat siguranța și eficacitatea THH în gestionarea xerostomiei la acești pacienți. 82 În plus, au fost demonstrate beneficiile mierii în carii dentare, dureri de extracție și infecții legate de xerostomia indusă de radioterapie. 14

Consumul oral de miere crudă cu o săptămână înainte de până la trei zile după administrarea de cisplatină a redus nefrotoxicitatea acesteia la șobolani. Mecanismul acestei funcții de protecție poate fi legat de suprimarea activității factorului nuclear kappa B (NF-kB) de către miere. 83 Într-un alt studiu, administrarea a 20 mg/kg de miere pentru o durată de 10 săptămâni a scăzut nivelurile serice ale indicatorilor de leziune renală (cum ar fi ureea, creatinina și acidul uric) și modificările histopatologice la valorile normale la șobolani. 84 În plus, rezultatele unor studii efectuate la pacienții cu cancer sugerează că mierea brută reduce toxicitatea renală a cisplatinei. De exemplu, pacienții care au consumat zilnic 80 g miere în dieta lor înainte și în timpul cisplatinei, s-au dovedit a avea niveluri serice de creatinine și uree mai scăzute în comparație cu grupul de control. 85

La femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân care au fost tratate cu inhibitori de tamoxifen și aromatază, consumul zilnic de o lingură de miere de floarea-soarelui timp de 2 săptămâni a scăzut plângerile de menopauză. Cu toate acestea, în grupul care a primit inhibitori ai enzimei aromatazei, a fost observată o creștere a nivelului de estrogen și, în consecință, acest lucru a ridicat îngrijorări cu privire la utilizarea mierii pentru pacienții care primesc aceste medicamente. 86

Oboseala legată de cancer apare la 50-90% dintre pacienții cu cancer, ceea ce le poate afecta performanța și QoL grav și negativ. Într-un studiu din Teheran (Iran), efectele mierii procesate și lăptișorului de matcă asupra simptomelor de oboseală asociate cancerului au fost examinate la pacienții supuși chimioterapiei, terapiei hormonale și radioterapiei sau chimioterapiei plus radioterapie. În lotul de control, a fost folosită miere pură, în timp ce grupul de caz a primit miere procesată și lăptișor de matcă. Pacienții din ambele grupuri au consumat 5 ml de supliment de două ori pe zi timp de 1 lună. Comparația statistică a rezultatelor a arătat că, trecând două și patru săptămâni de la tratamentul cu miere procesată și lăptișor de matcă, scala de severitate a oboselii a fost mai bună în grupul de caz comparativ cu grupul de control. 87 Efectele diferitelor tipuri de miere împotriva cancerelor, mecanismele potențiale și referințele corespunzătoare sunt rezumate întabelul 1.

tabelul 1

Mecanismele potențiale anticanceroase ale diferitelor tipuri de miere naturală

Tipul de miereOrigineTip de cancer/linie celulară canceroasăMecanism(e) potențial(e) anticancerReferinţă
TLHMalaeziaCancerul de sân indus de DMBA la șobolanInducerea apoptozei, modularea angiogenezei28
TLHMalaeziaLinie celulară de adenocarcinom mamar uman (celule MCF-7 și MDA-MB-231) și linie celulară de cancer de col uterin (HeLa)Inducerea apoptozei, reglarea 53 , facilitarea efectului antitumoral al medicamentelor anticanceroase (îmbunătățește activitatea anticanceroasă a tamoxifenului), modularea ciclului celular, perturbarea potențialului membranei mitocondriale3 , 34 , 38 – 40 , 68
TLHMalaeziaLiniile de celule de leucemie (K562 și MV4-11), liniile de celule OSCC și HOSActivitate anti-proliferativă, inducerea apoptozei63 , 64
Miere naturală poliflorăIran (Estul Azerbaidjanului)Carcinogeneza pielii inițiată de DMBA și promovată de ulei de croton la șoareciActivitate antioxidantă29
Miere naturală poliflorăIran (Khorasan)Liniile celulare de cancer renal uman (ACHN).Activitate anti-proliferativă, inducerea apoptozei60
Miere naturală poliflorăIran (Munții Zagros)OM indusă de chimioterapie
(un studiu clinic)
Controlul complicațiilor legate de cancer72
Miere naturală poliflorăIran (Semnan)OM indusă de radiații (un studiu clinic)Controlul complicațiilor legate de cancer73
Miere naturală procesatăIranulOboseală legată de cancer (un studiu clinic)Controlul complicațiilor legate de cancer87
Miere naturală poliflorăIndiaLiniile celulare de cancer de colon (HCT 15 și HT 29), model EAC la șoareciActivitate anti-proliferativă, inducerea apoptozei, activitate antioxidantă49 , 65
Miere naturală poliflorăIndiaOM indusă de radiații (un studiu clinic)Controlul complicațiilor legate de cancer75 , 76
ACHPakistanLinie celulară de cancer de prostată (PC-3), linie celulară de cancer pulmonar (NCI-H460).Activitate antiproliferativă, inducerea apoptozei, efect antiinflamator, activitate imunomodulatoare, reglare 53
, oprirea ciclului celular
33 , 54 , 58
ACHItaliaLinie celulară de melanom uman (A375) și murin (B16-F1).Activitate anti-proliferativă, oprirea ciclului celular33
GLHMalaeziaLinii celulare de cancer de colon (HCT-116 și HT29), celule de carcinom hepatocelular uman (HepG2)Inducerea apoptozei, efect antiinflamator prin calea NFκB, facilitarea efectului antitumoral al medicamentelor anticanceroase, modularea expresiei genelor implicate în căile KRAS/ERK/PI3K/AKT, activitate anti-proliferativă, activitate antioxidantă, efect de captare a radicalilor liberi ,
leziuni ADN induse
45 , 48 , 52 , 53
MKHNoua ZeelandaMelanomul murin (B16.F1), carcinomul colorectal (CT26), celulele cancerului mamar uman (MCF-7)Activitate anti-proliferativă, inducerea apoptozei, controlul complicațiilor legate de cancer (atenuarea toxicității induse de chimioterapie)59
Miere de cimbru (THH)CipruMucozită orală (OM) indusă de radiații, xerostomie indusă de chimioterapie și radioterapie (studii clinice)Controlul complicațiilor legate de cancer74 , 82
Extracte de miere de cimbru, brad și pingreacăCelule canceroase de sân (MCF-7), endometrial (Ishikawa) și de prostată (PC-3)Modulează activitatea estrogenică, prevenirea proceselor legate de cancer35
Rozmarin uniflor, miere de erica uniflora si polifloraSpaniaCelule de carcinom hepatocelular uman (HepG2), linie celulară de leucemie promielocitară din sângele periferic uman (HL-60)Activitate antioxidantă, efect de captare a radicalilor liberi, activitate anti-proliferativă, inducerea apoptozei46 , 62
Miere naturalăEgiptModel EAC la șoareci, cancer hepatic indus de dietil nitrozamină la șobolanActivitate imunomodulatoare, efect
antiinflamator, activitate antioxidantă
31 , 47
Miere naturalăEgiptCelulele de carcinom hepatocelular uman (HepG2).Activitate antioxidantă, inducerea apoptozei, efect de captare a radicalilor liberi, activitate anti-proliferativă3 , 43
Miere naturalăEgiptNefrotoxicitate indusă de cisplatină la șobolanControlul complicațiilor legate de cancer
(nefroprotector împotriva leziunii renale induse de cisplatină)
84
Miere naturalăEgiptToxicitatea renală a cisplatinei
(un studiu clinic)
Controlul complicațiilor legate de cancer
(protecție împotriva leziunii renale induse de cisplatină)
85
Miere naturalăSTATELE UNITE ALE AMERICIINefrotoxicitate indusă de cisplatină la șoareciControlul complicațiilor legate de cancer
(protejează rinichiul împotriva nefrotoxicității cu cisplatină prin suprimarea inflamației și a activării NF-kB)
83
Miere naturalăBraziliaCelula de carcinom Walker 256 implantată la șobolaniActivitate anti-proliferativă, inducerea apoptozei42
Miere naturalăJaponiaLinii de celule de cancer de vezică urinară umană (celule RT4, T24 și 253J),
linie de celule de cancer de vezică urinară murină (MBT-2) și model de cancer de vezică urinară in vivo la șoareci
Activitate anti-proliferativă55
CDHEgiptModelul EAC la șoareciActivitate antioxidantă, activitate imunomodulatoare30 , 32
Miere de junglăNigeriaCelule Lewis Lung Carcinom/2 (LL/2).Activitate imunomodulatoare67
miere de ziziphusPakistanOM indusă de radiații (un studiu clinic)Controlul complicațiilor legate de cancer77
Miere de floarea soareluiGermaniaFemei în postmenopauză cu cancer de sân care au tratat cu tamoxifen
(un studiu clinic)
Controlul complicațiilor legate de cancer
(reduce plângerile de menopauză)
86
Amestec de produse apicole (laptisor de matca, boabe de polen si miere)EgiptEfectele genotoxice ale ciclofosfamidei la șoareciFacilitarea efectului antitumoral al medicamentelor anticanceroase (îmbunătățirea efectelor genotoxice ale ciclofosfamidei)69
Produse din miere de albine și miere poliflorăCroaţiaCarcinom mamar transplantabil și fibrosarcom la murin, adenocarcinom de colon anaplazic Y59 la șobolanActivitate imunomodulatoare, efecte antimetastatice50 , 51

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: TLH, miere de Tualang; OSCC, carcinoame bucale cu celule scuamoase; HOS, osteosarcom uman; EAC, carcinom ascitic Ehrlich; ACH, miere de salcâm; GLH, miere Gelam; MKH, miere de Manuka; CDH, miere de coriandru; OM, mucozită bucală.

ÎnFigura 3, sunt prezentate schematic principalele mecanisme anticancerigene propuse ale mierii naturale.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este apb-12-248-g003.jpg

Figura 3

Principalele mecanisme anticancerigene propuse ale mierii naturale.

Efectele adverse ale mierii

Mierea naturală este relativ lipsită de orice toxicitate. În același timp, aplicarea sa locală poate provoca o senzație temporară de usturime. Deși a fi alergic la miere este rar, poate provoca unele reacții alergice la proteinele de albine sau la polen. 14 Reacțiile alergice raportate variază de la tuse la anafilaxie. 88 Deshidratarea țesuturilor poate apărea prin utilizarea excesivă a mierii, care poate fi compensată cu soluție salină. Teoretic, riscul de creștere a glicemiei la pacienții cu diabet zaharat este mare atunci când mierea este aplicată pe răni mari deschise. Cu toate acestea, riscul de botulism al rănilor din cauza sporilor de Clostridia poate fi redus la minimum prin radiația gamma care ucide sporii fără a pierde orice activitate antibacteriană a mierii. 14

În timpul producției, colectării sau procesării, mierea poate fi contaminată de microorganisme de la albine, plante și praf. 10 Pentru a garanta calitatea sa înaltă, a prelungi perioada de valabilitate și pentru a-și menține prospețimea, mierea este de obicei procesată prin încălzire sau sterilizare. Încălzirea duce la formarea de compuși periculoși precum 5-hidroximetil furfural (HMF) pentru sănătatea umană, care nu este prezent în mod natural în miere. HMF este un agent potențial cancerigen, mutagen și citotoxic. 16 Albinele sunt capabile să zboare pe o rază de 4 km de stupul lor; prin urmare, au acces pe o suprafață de aproximativ 50 km 2 . Deoarece albinele au contact cu aerul, solul și apa, nivelul de metale grele din miere poate reflecta cantitatea reală a acestor metale în mediu. Mierea conține unele metale grele potențial toxice, cum ar fi Pb, Hg, Co, Cr, As și Cd, toate având efecte dăunătoare asupra sănătății umane. 16

Mergi la:

Concluzie

Deși efectele anticancer ale diverșilor compuși dietetici au fost studiate până acum, mierea a fost sugerată ca un agent promițător pentru prevenirea și tratamentul cancerului. In ceea ce priveste numeroase dovezi, se pare ca mierea si substantele sale active pot actiona ca compusi anticancer prin diverse mecanisme. Deși mecanismele exacte și complete ale acestor efecte nu au fost încă bine elucidate, diferite studii au arătat cum aceste funcții antiinflamatorii și antioxidante ale mierii pot preveni inițierea, promovarea și progresia cancerului. Afectând mai multe ținte, mierea interferează cu căile de semnalizare ale celulelor canceroase, inclusiv inducerea apoptozei; activarea căii mitocondriale; oprirea ciclului celular; semnalizarea insulinei și modularea stresului oxidativ; ameliorarea inflamației; inhibarea angiogenezei și a proliferării celulare;stimularea a , IL-1p, IFN- y şi p53 ; și oxidarea lipoproteinelor, IL-1, IL-10, COX- 2 , lipoxigenazele și inhibarea prostaglandinei E2. În plus, mierea îmbunătățește activitatea agenților anti-neoplazici și QoL la pacienții supuși chimioterapiei. Ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a confirma funcția anticanceroasă a mierii înainte de a recomanda utilizarea acesteia în intervenții clinice pentru pacienții cu cancer.

Mergi la:

Probleme etice

Nu se aplică.

Mergi la:

Conflict de interese

Autorii nu declară niciun conflict de interese în acest studiu.

Mergi la:

Referințe

1. 

Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA Cancer J Clin. 2018; 68 (6):394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Porcza LM, Simms C, Chopra M. Honey and cancer: current status and future directions. Boli. 2016; 4 (4):30. doi: 10.3390/diseases4040030. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Erejuwa OO, Sulaiman SA, Wahab MS. Efectele mierii și mecanismele sale de acțiune asupra dezvoltării și progresiei cancerului. Molecule. 2014; 19 (2):2497–522. doi: 10.3390/molecules19022497. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Chu E. Chimioterapia cancerului. În: Katzung BG, ed. Farmacologie de bază și clinică. SUA: McGraw-Hill Education; 2018. p. 948-76.5. 

Othman NH. Miere și cancer: relație inversă durabilă, în special pentru țările în curs de dezvoltare – o revizuire. Evid Based Complement Alternat Med. 2012; 2012 :410406. doi: 10.1155/2012/410406. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Ahmed S, Othman NH. Mierea ca un potențial agent natural anticancerigen: o revizuire a mecanismelor sale. Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013 :829070. doi: 10.1155/2013/829070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Othman NH. Are mierea caracteristicile vaccinului natural împotriva cancerului? J Tradit Complement Med. 2012; 2 (4):276–83. doi: 10.1016/s2225-4110(16)30113-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Othman NH, Nor ZM, Biswal BM. Kelantan se alătură epidemiei globale de cancer? – experiența de la spitalul Universiti Sains Malaysia; 1987-2007. Asian Pac J Cancer Prev. 2008; 9 (3):473–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Wellstein A. Principii generale în farmacoterapia cancerului. În: Brunton LL, ed. Baza farmacologică a terapiei a lui Goodman și Gilman. SUA: McGraw-Hill Education; 2018. p. 1161-201.10. 

Ahmed S, Sulaiman SA, Baig AA, Ibrahim M, Liaqat S, Fatima S. et al. Mierea ca un potențial medicament antioxidant natural: o perspectivă asupra mecanismelor sale moleculare de acțiune. Oxid Med Cell Longev. 2018; 2018 :8367846. doi: 10.1155/2018/8367846. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Waheed M, Hussain MB, Javed A, Mushtaq Z, Hassan S, Shariati MA. et al. Miere și cancer: o revizuire mecanică. Clin Nutr. 2019; 38 (6):2499–503. doi: 10.1016/j.clnu.2018.12.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Meo SA, Al-Asiri SA, Mahesar AL, Ansari MJ. Rolul mierii în medicina modernă. Saudi J Biol Sci. 2017; 24 (5):975–8. doi: 10.1016/j.sjbs.2016.12.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Olaitan PB, Adeleke OE, Ola IO. Miere: un rezervor pentru microorganisme și un agent inhibitor pentru microbi. Afr Health Sci. 2007; 7 (3):159–65. doi: 10.5555/afhs.2007.7.3.159. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Eteraf-Oskouei T, Najafi M. Utilizări tradiționale și moderne ale mierii naturale în bolile umane: o revizuire. Iran J Basic Med Sci. 2013; 16 (6):731–42. doi: 10.22038/ijbms.2013.988. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Alvarez-Suarez JM, Giampieri F, Battino M. Mierea ca sursă de antioxidanți dietetici: structuri, biodisponibilitate și dovezi ale efectelor protectoare împotriva bolilor cronice umane. Curr Med Chem. 2013; 20 (5):621–38. doi: 10.2174/092986713804999358. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Afroz R, Tanvir EM, Zheng W, Little PJ. Farmacologia moleculară a mierii. Clin Exp Pharmacol. 2016; 6 (3): 212. doi: 10.4172/2161-1459.1000212. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Koumaravelou K, Adithan C, Shashindran CH, Asad M, Abraham BK. Influența mierii asupra cineticii diltiazemului administrat oral și intravenos la iepuri. Indian J Exp Biol. 2002; 40 (10):1164–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Koumaravelou K, Adithan C, Shashindran CH, Asad M, Abraham BK. Efectul mierii asupra cineticii carbamazepinei la iepuri. Indian J Exp Biol. 2002; 40 (5):560–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Muthiah YD, Ong CE, Sulaiman SA, Tan SC, Ismail R. Efectul inhibitor in vitro al mierii de Tualang asupra activității citocromului P450 2C8. J Pharm Pharmacol. 2012; 64 (12):1761–9. doi: 10.1111/j.2042-7158.2012.01551.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Eteraf-Oskouei T, Najafi M, Gharehbagheri A. Miere naturală: un agent anti-angiogenic nou și puternic în modelul de inflamație cu pungă de aer. Drug Res (Stuttg) 2014; 64 (10):530–6. doi: 10.1055/s-0033-1363229. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Najafi M, Eteraf-Oskouei T, Rafie F, Mahdizadeh-Aghdam E. Cardioprotective effects of pharmacologic preconditioning by natural honey against ischemia/reperfusion injury. J Mol Cell Cardiol. 2008; 44 (4): 790. doi: 10.1016/j.yjmcc.2008.02.189. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Najafi M, Zahednezhad F, Samadzadeh M, Vaez H. Leziunile induse de ischemie globală cu flux zero în inima de șobolan sunt atenuate de mierea naturală. Adv Pharm Bull. 2012; 2 (2):165–71. doi: 10.5681/apb.2012.025. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Najafi M, Shaseb E, Ghaffary S, Fakhrju A, Eteraf-Oskouei T. Efectele administrării orale cronice de miere naturală asupra aritmiilor induse de ischemie/reperfuzie în inima de șobolan izolată. Iran J Basic Med Sci. 2011; 14 (1):75–81. doi: 10.22038/ijbms.2011.4967. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Samarghandian S, Farkhondeh T, Samini F. Miere și sănătate: o revizuire a cercetărilor clinice recente. Farmacognozie Res. 2017; 9 (2):121–7. doi: 10.4103/0974-8490.204647. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Cianciosi D, Forbes-Hernández TY, Afrin S, Gasparrini M, Reboredo-Rodriguez P, Manna PP. et al. Compușii fenolici din miere și beneficiile asociate pentru sănătate: o revizuire. Molecule. 2018; 23 (9): 2322. doi: 10.3390/molecules23092322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Ajibola A. Perspective noi asupra importanței pentru sănătate a mierii naturale. Malays J Med Sci. 2015; 22 (5):7–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Othman NH, Ahmed S, Sulaiman SA. Efectele inhibitoare ale mierii Tualang din Malaezia și ale mierii de Manuka din Australia/Noua Zeelandă în modularea cancerelor de sân experimentale induse de N-metil-N-nitrozureea (MNU): un studiu comparativ. Patologie. 2016; 48 (Supliment 1): S148. doi: 10.1016/j.pathol.2015.12.403. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Abd Kadir E, Sulaiman SA, Yahya NK, Othman NH. Efectele inhibitoare ale mierii de Tualang asupra cancerului mamar experimental la șobolani: un studiu preliminar. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14 (4):2249–54. doi: 10.7314/apjcp.2013.14.4.2249. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Meskini Milani S, Najafi M, Alizadeh P, Rezazadeh H. Efectul inhibitor al mierii asupra carcinogenezei pielii inițiate de 7,12-dimetilbenz(a)antracen și promovată de ulei de croton. Jundishapur J Nat Pharm Prod. 2018; 13 (3):e57992. doi: 10.5812/jjnpp.57992. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Hegazi AG, Al Tahtawy RH, Abd Allah F, Abdou AM. Activitatea antitumorală și antioxidantă a mierii la șoarecii purtători de carcinom ascitic Ehrlich. Acad J Cancer Res. 2014; 7 (3):208–14. doi: 10.5829/idosi.ajcr.2014.7.3.84159. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Attia WY, Gabry MS, El-Shaikh KA, Othman GA. Efectul antitumoral al mierii de albine în modelul de tumoare de ascita Ehrlich al șoarecilor coincide cu stimularea celulelor imune. Egipt J Immunol. 2008; 15 (2):169–83. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Hegazi AG, Abdel-Rahman EH, Abd Allah F, Abdou AM. Influența mierii asupra stării imunitare în carcinomul Ehrlich la șoareci. J Clin Cell Immunol. 2015; 6 (1): 295. doi: 10.4172/2155-9899.1000295. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Pichichero E, Cicconi R, Mattei M, Muzi MG, Canini A. Mierea de salcâm și crizina reduc proliferarea celulelor melanomului prin modificări în progresia ciclului celular. Int J Oncol. 2010; 37 (4):973–81. doi: 10.3892/ijo_00000748. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Badolato M, Carullo G, Cione E, Aiello F, Caroleo MC. Din stup: Mierea, o armă nouă împotriva cancerului. Eur J Med Chem. 2017; 142 :290–9. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.07.064. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Tsiapara AV, Jaakkola M, Chinou I, Graikou K, Tolonen T, Virtanen V. et al. Bioactivitatea extractelor de miere grecească asupra celulelor cancerului de sân (MCF-7), cancerului de prostată (PC-3) și cancerului endometrial (Ishikawa): analiza de profil a extractelor. Food Chim. 2009; 116 (3):702–8. doi: 10.1016/j.foodchem.2009.03.024. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Kyselova Z. Aspecte toxicologice ale utilizării compușilor fenolici în prevenirea bolilor. Interdiscip Toxicol. 2011; 4 (4):173–83. doi: 10.2478/v10102-011-0027-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Bin Khalid AF, Tan JJ, Yong YK. Mierea Tualang din Malaezia și potențialele sale proprietăți anticancerigene: o revizuire. Sains Malays. 2018; 47 (11): 2705–11. doi: 10.17576/jsm-2018-4711-14. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Fauzi AN, Norazmi MN, Yaacob NS. Mierea de Tualang induce apoptoza și perturbă potențialul membranei mitocondriale al liniilor celulare de cancer de sân și col uterin uman. Food Chem Toxicol. 2011; 49 (4):871–8. doi: 10.1016/j.fct.2010.12.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Fauzi AN, Yaacob NS. Modularea ciclului celular și a căii de apoptoză de către mierea Tualang în linii celulare de cancer de sân dependente și independente de ER. J Apic Res. 2016; 55 (5):366–74. doi: 10.1080/00218839.2016.1249149. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Yaacob NS, Nengsih A, Norazmi MN. Mierea de Tualang promovează moartea celulară apoptotică indusă de tamoxifen în liniile celulare de cancer de sân. Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013 :989841. doi: 10.1155/2013/989841. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Yang B, Huang J, Xiang T, Yin X, Luo X, Huang J. și colab. Chrysin inhibă potențialul metastatic al celulelor umane de cancer de sân triplu negativ prin modularea metaloproteinazei-10 a matricei, tranziția epitelială la mezenchimală și calea de semnalizare PI3K/Akt. J Appl Toxicol. 2014; 34 (1):105–12. doi: 10.1002/jat.2941. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Tomasin R, Gomes-Marcondes MC. Administrarea orală de Aloe vera și miere reduce creșterea tumorii Walker prin scăderea proliferării celulare și creșterea apoptozei în țesutul tumoral. Phytother Res. 2011; 25 (4):619–23. doi: 10.1002/ptr.3293. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Hassan MI, Mabrouk GM, Shehata HH, Aboelhussein MM. Efectele antineoplazice ale mierii de albine și ale Nigella sativa asupra celulelor carcinomului hepatocelular. Integr Cancer Ther. 2012; 11 (4):354–63. doi: 10.1177/1534735410387422. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Baiomy AA, Rady HM, Amer MA, Kiwan HS. Efectul unor extracte de albine asupra proliferării, activităților proteolitice și gelatinolitice ale liniei celulare de carcinom hepatocelular Hepg2. Aust J Basic Appl Sci. 2009; 3 (3):2754–69. [ Google Scholar ]45. 

Jubri Z, Narayanan NN, Abdul Karim N, Wan Ngah WZ. Activitate antiproliferativă și inducerea apoptozei de către mierea Gelam pe linia celulară a cancerului hepatic. Int J Appl Sci Technol. 2012; 2 (4):135–41. [ Google Scholar ]46. 

​​Haza AI, Morales P. Mierea spaniolă protejează împotriva daunelor ADN-ului induse de mutagenul alimentar. J Sci Food Agric. 2013; 93 (12):2995–3000. doi: 10.1002/jsfa.6129. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

El-Kott AF, Kandeel AA, Abed El-Aziz SF, Ribea HM. Efectele antitumorale ale mierii de albine asupra expresiei PCNA și P53 în hepatocarcinogeneza șobolanului. Int J Cancer Res. 2012; 8 (4):130–9. doi: 10.3923/ijcr.2012.130.139. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Wen CT, Hussein SZ, Abdullah S, Karim NA, Makpol S, Mohd Yusof YA. Mierea Gelam și Nenas inhibă proliferarea celulelor canceroase de colon HT 29 prin inducerea deteriorării ADN-ului și a apoptozei în timp ce suprimă inflamația. Asian Pac J Cancer Prev. 2012; 13 (4):1605–10. doi: 10.7314/apjcp.2012.13.4.1605. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Jaganathan SK, Mandal M. Constituenții mierii și efectul lor apoptotic în celulele canceroase de colon. Jurnalul de ApiProduct și ApiMedical Science. 2009; 1 (2):29–36. doi: 10.3896/ibra.4.01.2.02. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Oršolić N, Terzić S, Šver L, Bašić I. Produse apicole în prevenirea și/sau terapia tumorilor murine transplantabile. J Sci Food Agric. 2005; 85 (3):363–70. doi: 10.1002/jsfa.2041. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Oršolić N, Bašić I. Mierea ca agent de prevenire a cancerului. Perioada Biol. 2004; 106 (4):397–401. [ Google Scholar ]52. 

Hakim L, Alias ​​E, Makpol S, Ngah WZ, Morad NA, Yusof YA. Mierea Gelam și ghimbirul potențează efectul anticancer al 5-FU împotriva celulelor canceroase colorectale HCT 116. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15 (11):4651–7. doi: 10.7314/apjcp.2014.15.11.4651. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Tahir AA, Sani NF, Murad NA, Makpol S, Ngah WZ, Yusof YA. Extractul combinat de ghimbir și mierea Gelam modulează genele căii Ras/ERK și PI3K/AKT în celulele cancerului de colon HT29. Nutr J. 2015; 14:31 . doi: 10.1186/s12937-015-0015-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Aliyu M, Odunola OA, Farooq AD, Mesaik AM, Choudhary MI, Fatima B. et al. Mierea de salcâm modulează progresia ciclului celular, citokinele proinflamatorii și secreția de ioni de calciu în linia celulară PC-3. J Cancer Sci Ther. 2012; 4 (12):401–7. doi: 10.4172/1948-5956.1000174. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Swellam T, Miyanaga N, Onozawa M, Hattori K, Kawai K, Shimazui T. et al. Activitatea antineoplazică a mierii într-un model experimental de implantare a cancerului vezicii urinare: studii in vivo și in vitro. Int J Urol. 2003; 10 (4):213–9. doi: 10.1046/j.0919-8172.2003.00602.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Angst E, Park JL, Moro A, Lu QY, Lu X, Li G. et al. Quercetina flavonoidă inhibă creșterea cancerului pancreatic in vitro și in vivo. Pancreas. 2013; 42 (2):223–9. doi: 10.1097/MPA.0b013e318264ccae. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Lou C, Zhang F, Yang M, Zhao J, Zeng W, Fang X. și colab. Naringenina scade invazivitatea și metastaza prin inhibarea tranziției epiteliale la mezenchimale induse de TGF-β în celulele canceroase pancreatice. Plus unu. 2012; 7 (12):e50956. doi: 10.1371/journal.pone.0050956. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Aliyu M, Odunola OA, Farooq AD, Rasheed H, Mesaik AM, Choudhary MI. et al. Mecanismul molecular al potențialului antiproliferare al mierii de salcâm pe linia celulară NCI-H460. Nutr Cancer. 2013; 65 (2):296–304. doi: 10.1080/01635581.2013.756920. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Fernandez-Cabezudo MJ, El-Kharrag R, Torab F, Bashir G, George JA, El-Taji H. et al. Administrarea intravenoasă a mierii de manuka inhibă creșterea tumorii și îmbunătățește supraviețuirea gazdei atunci când este utilizată în combinație cu chimioterapia într-un model de șoarece cu melanom. Plus unu. 2013; 8 (2):e55993. doi: 10.1371/journal.pone.0055993. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Samarghandian S, Tavakkol Afshari J, Davoodi S. Honey induce apoptoza în carcinomul cu celule renale. Pharmacogn Mag. 2011; 7 (25):46–52. doi: 10.4103/0973-1296.75901. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Song W, Dang Q, Xu D, Chen Y, Zhu G, Wu K. și colab. Kaempferolul induce oprirea ciclului celular și apoptoza în carcinomul cu celule renale prin semnalizarea EGFR/p38. Oncol Rep. 2014; 31 (3):1350–6. doi: 10.3892/or.2014.2965. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Morales P, Haza AI. Efectele antiproliferative și apoptotice ale mierii spaniole. Pharmacogn Mag. 2013; 9 (35):231–7. doi: 10.4103/0973-1296.113276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Nik Man NM, Hassan R, Ang CY, Abdullah AD, Mohd Radzi MA, Sulaiman SA. Efectul antileucemic al mierii de Tualang asupra liniilor celulare de leucemie acută și cronică. Biomed Res Int. 2015; 2015 :307094. doi: 10.1155/2015/307094. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Ghashm AA, Othman NH, Khattak MN, Ismail NM, Saini R. Efectul antiproliferativ al mierii Tualang asupra liniilor celulare de carcinom cu celule scuamoase orale și osteosarcom. Complement BMC Altern Med. 2010; 10:49 . doi: 10.1186/1472-6882-10-49. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Jaganathan SK, Mondhe D, Wani ZA, Pal HC, Mandal M. Efectul mierii și eugenolului asupra ascitei Ehrlich și a carcinomului solid. J Biomed Biotechnol. 2010; 2010 :989163. doi: 10.1155/2010/989163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Jaganathan SK, Balaji A, Vellayappan MV, Asokan MK, Subramanian AP, John AA. et al. O revizuire a activităților antiproliferative și apoptotice ale mierii naturale. Agenți anticancer Med Chem. 2015; 15 (1):48–56. doi: 10.2174/1871520614666140722084747. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Fukuda M, Kobayashi K, Hirono Y, Miyagawa M, Ishida T, Ejiogu EC. et al. Mierea de junglă sporește funcția imunitară și activitatea antitumorală. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011 :908743. doi: 10.1093/ecam/nen086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Yaacob NS, Ismail NF. Comparația dintre citotoxicitatea și genotoxicitatea 4-hidroxitamoxifenului în combinație cu mierea Tualang în celulele MCF-7 și MCF-10A. Complement BMC Altern Med. 2014; 14 :106. doi: 10.1186/1472-6882-14-106. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Fahmy MA, Hassan NHA, El-Fiky SA, Elalfy HG. Un amestec de produse apicole ameliorează efectele secundare genotoxice ale ciclofosfamidei. Asian Pac J Trop Dis. 2015; 5 (8):638–44. doi: 10.1016/S2222-1808(15)60904-5. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Münstedt K, Momm F, Hübner J. Honey în managementul efectelor secundare ale mucozitei orale induse de radioterapie sau radio/chimioterapie O revizuire sistematică. Complement Ther Clin Pract. 2019; 34 :145–52. doi: 10.1016/j.ctcp.2018.11.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Oronsky B, Goyal S, Kim MM, Cabrales P, Lybeck M, Caroen S. et al. O revizuire a radioprotecției și chimioprotecției clinice pentru mucozita orală. Transl Oncol. 2018; 11 (3):771–8. doi: 10.1016/j.tranon.2018.03.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Raeessi MA, Raeessi N, Panahi Y, Gharaie H, Davoudi SM, Saadat A. et al. „Cafea plus miere” versus „steroid topic” în tratamentul mucozitei orale induse de chimioterapie: un studiu controlat randomizat. Complement BMC Altern Med. 2014; 14 :293. doi: 10.1186/1472-6882-14-293. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Bahramnezhad F, Dehghan Nayeri N, Bassampour SS, Khajeh M, Asgari P. Miere și stomatita indusă de radiații la pacienții cu cancer de cap și gât. Iran Red Crescent Med J. 2015; 17 (10):e19256. doi: 10.5812/ircmj.19256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Charalambous M, Raftopoulos V, Paikousis L, Katodritis N, Lambrinou E, Vomvas D. et al. Efectul utilizării mierii de cimbru în minimizarea radiațiilor – mucozită orală indusă la pacienții cu cancer de cap și gât: un studiu controlat randomizat. Eur J Oncol Nurs. 2018; 34 :89–97. doi: 10.1016/j.ejon.2018.04.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Rao S, Hegde SK, Rao P, Dinkar C, Thilakchand KR, George T. et al. Mierea atenuează mucozita orală indusă de radiații la pacienții cu cancer de cap și gât, fără a afecta răspunsul tumorii. Alimente. 2017; 6 (9): 77. doi: 10.3390/foods6090077. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Jayalekshmi JL, Lakshmi R, Mukerji A. Miere asupra mucozitei orale: un studiu controlat randomizat. Gulf J Onclog. 2016; 1 (20):30–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Amanat A, Ahmed A, Kazmi A, Aziz B. Efectul mierii asupra mucozitei orale induse de radiații la pacienții cu cancer de cap și gât. Indian J Palliat Care. 2017; 23 (3):317–20. doi: 10.4103/ijpc.ijpc_146_16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Hawley P, Hovan A, McGahan CE, Saunders D. Un studiu randomizat controlat cu placebo al mierii de manuka pentru mucozita orală indusă de radiații. Suport Care Cancer. 2014; 22 (3):751–61. doi: 10.1007/s00520-013-2031-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Yang C, Gong G, Jin E, Han X, Zhuo Y, Yang S. și colab. Aplicarea topică a mierii în gestionarea mucozitei orale induse de chimio/radioterapie: o revizuire sistematică și meta-analiză de rețea. Int J Nurs Stud. 2019; 89 :80–7. doi: 10.1016/j.ijnurstu.2018.08.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Song JJ, Twumasi-Ankrah P, Salcido R. Revizuire sistematică și meta-analiză privind utilizarea mierii pentru a proteja de efectele mucozitei bucale induse de radiații. Adv Îngrijirea rănilor pielii. 2012; 25 (1):23–8. doi: 10.1097/01.ASW.0000410687.14363.a3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Van den Wyngaert T. Aplicare topică de miere pentru a reduce mucozita orală indusă de radiații: o terapie prea dulce pentru a fi ignorată? J Evid Based Dent Pract. 2012; 12 (4):203–5. doi: 10.1016/j.jebdp.2012.09.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Charalambous A, Lambrinou E, Katodritis N, Vomvas D, Raftopoulos V, Georgiou M. et al. Eficacitatea mierii de cimbru pentru gestionarea xerostomiei induse de tratament la pacienții cu cancer de cap și gât: un studiu de control randomizat de fezabilitate. Eur J Oncol Nurs. 2017; 27 :1–8. doi: 10.1016/j.ejon.2017.01.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Hamad R, Jayakumar C, Ranganathan P, Mohamed R, El-Hamamy MM, Dessouki AA. et al. Hrănirea cu miere protejează rinichiul împotriva nefrotoxicității cu cisplatină prin suprimarea inflamației. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015; 42 (8):843–8. doi: 10.1111/1440-1681.12433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Ibrahim A, Eldaim MA, Abdel-Daim MM. Efectul nefroprotector al mierii de albine și al lăptișorului de matcă împotriva toxicității subcronice a cisplatinei la șobolani. Citotehnologie. 2016; 68 (4):1039–48. doi: 10.1007/s10616-015-9860-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Osama H, Abdullah A, Gamal B, Emad D, Sayed D, Hussein E. et al. Efectul mierii și al lăptișorului de matcă împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină la pacienții cu cancer. J Am Coll Nutr. 2017; 36 (5):342–6. doi: 10.1080/07315724.2017.1292157. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Münstedt K, Voss B, Kullmer U, Schneider U, Hübner J. Polen și miere de albine pentru atenuarea bufeurilor și a altor simptome de menopauză la pacienții cu cancer de sân. Mol Clin Oncol. 2015; 3 (4):869–74. doi: 10.3892/mco.2015.559. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

Mofid B, Rezaeizadeh H, Termos A, Rakhsha A, Rezazadeh Mafi A, Taheripanah T. et al. Efectul mierii procesate și al lăptișorului de matcă asupra oboselii legate de cancer: un studiu clinic randomizat dublu-orb. Electron Physician. 2016; 8 (6):2475–82. doi: 10.19082/2475. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Bogdanov S, Jurendic T, Sieber R, Gallmann P. Honey for nutrition and health: a review. J Am Coll Nutr. 2008; 27 (6):677–89. doi: 10.1080/07315724.2008.10719745. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Oncotermia ( hipertermie micro-electromodulata mEHT)

Oncotermia, cunoscută și sub denumirea de „Hipertermie electromodulată”, mEHT sau Nanotermia în Spania, este o metodă neinvazivă de  hipertermie electromodulată , adjuvant în tratamentul cancerului.

Este un tratament care intervine selectiv și direct asupra celulelor canceroase , inhibând activitatea acestora, stimulând răspunsul imun al pacientului, provocând distrugerea acestora și chiar contribuind eficient la reducerea durerii pacientului.

Sistemul Nanotermie este eficient în tratamentul tumorilor solide și inoperabile , deoarece oferă posibilitatea de a ajunge la tumoră într-un mod profund și localizat. Fiecare tumoră va primi un tratament personalizat și se vor aplica variabile adecvate caracteristicilor sale particulare.

Se bazează pe aplicarea căldurii din exteriorul pacientului datorită unui dispozitiv medical de ultimă generație. Dispozitivul Oncothermia generează un câmp de energie dielectrică capabil să provoace o creștere semnificativă a temperaturii (până la 45ºC) în profunzimea tumorii. Această energie este absorbită de lichidul extracelular al celulelor maligne și le deteriorează considerabil, provocând distrugerea lor.

Motivul principal pentru aceste rezultate bune este că țesuturile tumorale au o conductivitate mai mare decât țesuturile sănătoase   (datorită diferențelor metabolice la nivel celular); și că celulele canceroase sunt mai sensibile la terapia termică (de la 42 de grade). Sub această premisă, Oncothermia acționează în mod țintit de țesutul tumoral și este absorbită fără a afecta celulele sănătoase. 

Diagrama reprezentativă care compară speranța de viață la pacienții care iau numai chimioterapie și pacienții care combină chimioterapia cu oncotermia .

Graficul care arată timpul mediu de supraviețuire suplimentar după tratamentul cu Oncothermia comparativ cu fără Oncothermia. Datele obținute provin din baza de date SEER (National Cancer Institute: Surveillance, Epidemiology, and End Results program, site-ul web: https://seer.cancer.gov

Acest dezechilibru termic face ca celulele canceroase să moară prin apoptoză (sau moartea celulară programată) și sunt ulterior eliminate de sistemul imunitar în mod natural.

Este un  tratament nedureros, fără efecte secundare . Peste 10.000 de cazuri tratate cu Oncothermia au fost publicate fără toxicități relevante derivate din tratament. 

Este un tratament eficient de monoterapie (se poate efectua ca terapie unică), totuși, cel mai frecvent și mai indicat este utilizarea în combinație cu alte tratamente sistemice precum radioterapia și/sau chimioterapia. Motivul este simplu: oncotermia este sinergică cu chimioterapia și/sau radioterapia . Asta pentru ca odata cu aceasta crestere a temperaturii, este posibila cresterea oxigenarii celulelor canceroase (al caror metabolism este in mod normal hipoxic sau sarac in oxigen), facandu-le astfel mai sensibile la tratamentele de chimioterapie si/sau radioterapie, sporindu-le astfel efectele. si reducerea considerabila a consecintelor nocive derivate din acestea.

Brandul Oncotherm a fost fondat în 1988 de către profesorul dr. Andras Szasz datorită descoperirii metodei electro-hipertermiei în tratamentul cancerului. Acest nou sistem propus de dr. Szasz permite  acțiunea concentrată  a acestei tehnici și îmbunătățește semnificativ perspectivele de viață ale bolnavilor de cancer.

Oncotermie

Încă de la început și având în vedere rezultatele bune, tratamentul a făcut obiectul unui studiu riguros de către numeroși specialiști, instituții și cercetători în cancer. Unele publicații științifice și medicale care arată eficacitatea  acestei terapii pot fi consultate atât în ​​Pubmed  (enciclopedia medicală prin excelență), cât și chiar pe site-ul Oncotherm .

În prezent  , peste 200.000 de pacienți  pe an sunt tratați cu această tehnică de ultimă generație care revoluționează  lupta împotriva cancerului  în peste 30 de țări din întreaga lume, atât în ​​clinici private, cât și în spitale publice din Europa, America de Nord și Asia. . De exemplu, în Germania este folosit în 140 de clinici și 4 spitale publice, iar Coreea de Sud are 60 de clinici și 17 spitale publice care îl prescriu.

MAPASIA
MAPCENTRALEUROPE
MAPUSA
HARTA EUROPEI DE SUD

ÎN CE CONSTA ONCOTHERMIA?

Sistemul Oncothermia este eficient în tratamentul tumorilor solide și inoperabile , deoarece oferă posibilitatea de a ajunge la tumoră într-un mod profund și localizat. Fiecare tumoră va primi un tratament personalizat, iar variabilele vor fi aplicate în funcție de caracteristicile sale particulare și de diferite protocoale internaționale de tratament cu Oncothermia.

Clínica Checa are dispozitivul  EHY-2000 Oncothermia . Este cea mai modernă unitate a Oncotermiei și funcția sa principală este de a genera un  electro câmp alternant fractal  (fără a emite nicio radiație) datorită a doi electrozi: unul fix situat pe suprafața patului pe care se află pacientul, iar altul mobil prin un braț articulat care se concentrează pe tumora primară sau pe metastaze.

Oncotermia este o terapie care acționează în principal la două niveluri:

  1. Prin intermediul unei creșteri permanente selective a temperaturii în lichidul extracelular al țesutului tumoral. Se generează un câmp electric modulat care transferă în mod constant energie datorită principiului de cuplare capacitivă (ca un condensator) a undelor de radiofrecvență de 13,56 MHz. Acest câmp permite  absorbția de energie în fluidul extracelular  (ECM). Datorită aportului constant de energie, se generează un gradient de temperatură între electroliții extra și intracelulari până la atingerea unui echilibru termic la sfârșitul tratamentului.

Această diferență de temperatură acționează prin membrana celulară a celulei canceroase (din exterior spre interior) provocând stres termic care o destabilizează și o slăbește, întărind sistemul imunitar al pacientului și provocând astfel apoptoză sau moarte celulară programată.

  1. Prin creșterea oxigenării celulelor maligne . O caracteristică care face celulele canceroase rezistente la tratamentele oncologice este gradul lor de hipoxie (sărac în oxigen), care este mult mai mare decât cel al celulelor sănătoase. Oncotermia realizează această creștere a oxigenării celulelor canceroase, transformându-le astfel în celule care sunt mai vulnerabile la tratamentele de chimioterapie și/sau radioterapie.

Protocoalele internaționale de oncotermie recomandă de obicei efectuarea  a 2 până la 3 ședințe pe săptămână , lăsând o zi de odihnă între ele, până la un total de 12 ședințe, care coincid cu tratamentul de chimioterapie și radioterapie sau în monoterapie. Durata fiecărei ședințe variază de obicei de la 1 oră la 1 oră și jumătate, în funcție de patologia pacientului. Se recomanda sa  treaca cel putin 6 saptamani de la ultima aplicare a tratamentului Oncotermie , pentru a verifica rezultatul la testele imagistice medicale; în plus față de controlul progresiv al markerilor tumorali până la efectuarea testului menționat.

Ilustrație schematică a dispozitivului EHY-2000 Oncothermia și a modului în care funcționează asupra pacientului.

DIFERENTA DINTRE ONCOTHERMIE SI HIPERTERMIE

Ilustrația de sus arată modul în care Hipertermia acționează în mod general asupra întregului subiect în raport cu Oncotermia, care este concentrată și numai asupra leziunii tumorale.

Hipertermia este o  creștere a temperaturii corpului peste normal . Progresele și evoluția hipertermiei în Oncologie se bazează pe Nanotehnologia emergentă, dând astfel naștere Nanotermiei sau Oncotermiei.

În acest fel, se înțelege că Oncothermia se  bazează pe metoda Hipertermiei , dar în versiunea sa cea mai modernă și îmbunătățită.

Diferența fundamentală dintre ambele metode constă în  imposibilitatea selectării numai a țesutului tumoral prin hipertermie . Oncotermia sau Nanotermia ridică temperatura exclusiv în țesutul tumoral, Hipertermia acționează prin creșterea temperaturii în tot organismul (hipertermie corporală) sau în țesutul sănătos și tumoral în același timp (hipertermie locală profundă).

În plus, oncotermia reușește să distrugă celulele maligne prin apoptoză și nu prin necroză, așa cum este promovată de hipertermie. Apoptoza face ca sistemul imunitar să fie capabil să detecteze acel tip de celulă care nu ar trebui să fie în corpul nostru și să le distrugă local și chiar de la distanță (prin efectul abscopal). Prin distrugerea celulelor prin apoptoză nu se generează efectele negative generate de necroza hipertermiei, precum inflamația țesuturilor, care s-a dovedit că influențează negativ procesele oncologice, crescând riscul de cancer.

EFECTELE ONCOTHERMIEI

Efectele oncotermiei asupra pacientului sunt:

  • Distrugerea mai mare a celulelor canceroase , prin afectarea membranei celulelor tumorale, îmbunătățind inducerea apoptozei. Inhibă astfel creșterea tumorii, producând modificări ale ciclului celular neoplazic.
  • O creștere a temperaturii vasculare , ceea ce implică o vasodilatație mai mare și o oxigenare crescută a țesuturilor, reducând astfel hipoxia și aciditatea pH-ului. Aceste afectiuni cresc sensibilitatea tesutului neoplazic la actiunea tratamentelor de chimioterapie si radioterapie combinate cu Oncotermia.
  • Reducerea durerii  

INDICAȚII ȘI CONTRAINDICAȚII

Prescrierea si monitorizarea tratamentelor cu oncotermie se realizeaza intotdeauna de catre personal sanitar calificat in acest scop.

Oncotermia este indicată în:

  • Astrocitoame și gliobastoame
  • Tumori ale gâtului, laringelui, gurii
  • Tumori ONG (ureche, nas, gât)
  • Cancer de piele
  • Metastaze din tumori primare
  • Metastaze în ganglioni limfatici
  • limfoame
  • Cancer de plamani
  • Cancer la stomac
  • Cancer pancreatic
  • Cancerele ginecologice (sân, ovar, col uterin…)
  • Cancer de prostată, rectal și vezică urinară.
  • Cancer de colon
  • Cancer de ficat
  • melanom malign
  • Sarcoame (osteosarcom și sarcoame ale țesuturilor moi)
  • carcinom hepatocelular
  • Carcinom uretral

În general: Tumori solide, evoluate, inoperabile.

Contraindicațiile acestui tratament trebuie evaluate personal în fiecare caz. Cu toate acestea, unele dintre ele apar atunci când:

  1. Pacientul are un  stimulator cardiac sau orice  implant electronic , cum ar fi un stimulator cerebral, sau un aparat auditiv implantat sau un stimulator de erecție implantat…
  2. Pacientul poartă  o proteză metalică  sau  un rezervor metalic  (Port-a-Cath) în apropierea zonei de aplicare; in acest caz, tratamentul se va efectua respectand o marja de siguranta sau urmand protocolul indicat de medic.
  3. La pacienții cu  răni deschise , în zona de aplicat.
  4. La pacienții care au zone cu  acumulare de lichid, cum ar  fi ascită, efuziuni sau lichid pleural, se va evalua volumul de lichid.
  5. La pacientii cu  implanturi de silicon .

ÎNTREBĂRI FRECVENTE DESPRE ONCOTHERMIE

ESTE ONCOTHERMIA EFICIENTĂ ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI?

Oncotermia este un tratament cu eficacitate dovedită științific în tratamentul tumorilor. Combinația sa cu tratamente chirurgicale, radioterapie sau chimioterapice face posibilă obținerea unor rezultate mai bune, crescând supraviețuirea în multe tipuri de cancer.

ONCOTHERMIA ARE COMPLICAȚII SAU EFECTE SECUNDARE?

Oncotermia este un tratament care se dezvoltă de obicei fără efecte secundare. Cu toate acestea, efectele secundare și contraindicațiile sunt evaluate individual și explicate de medicul specialist.

ESTE ONCOTERMIA EFICIENTĂ FĂRĂ RADIOTERAPIE SAU CHIMIOTERAPIE?

Oncotermia poate fi utilizată ca monoterapie în diferite circumstanțe. Poate fi utilizat ca tratament la pacienții care nu pot primi alte tipuri de tratament și/sau la pacienții care au fost tratați anterior cu chimioterapie și radioterapie, dar care nu le primesc în prezent.

CUM ESTE TERAPIA DE ONCOTHERMIE?

Sedinta are loc cu pacientul intins pe masa de tratament in pozitia indicata de medic. In timpul sedintei pacientul mentine aceasta postura si primeste radiofrecventa emisa de echipa Oncothermia printr-un electrod mobil (pozitionat in zona de tratat).

Toți parametrii și variabilele tratamentului sunt controlați continuu în timpul ședinței de către personalul sanitar instruit în Oncotermie.

CARE SUNT EFECTELE FIZICE EXPRIMATE DE PACIENTUL CÂND ESTE TRATAT CU ONCOTHERMIE?

Pacientul de obicei nu simte nimic. Ocazional, puteți observa căldură locală, întotdeauna în limite tolerabile și confortabile.

POT FI TRATAȚI COPIIII ȘI BĂTRÂNII CU ONHOTERMIE?

Oamenii de toate vârstele pot fi tratați, nu numai femeile însărcinate pot fi tratate. Decizia asupra posibilității tratamentului cu oncotermie depinde însă de evaluarea pozitivă a medicului responsabil, luând în considerare tipul de tumoră, starea pacientului, contraindicații etc.

Produse naturale derivate din plante în cercetarea cancerului

Abstract

Cancerul este una dintre principalele cauze de deces la nivel global și considerat ca o provocare majoră pentru sistemul de sănătate publică. Toxicitatea ridicată și lipsa selectivității terapiilor anticanceroase convenționale fac din căutarea tratamentelor alternative o prioritate. În această revizuire, descriem principalele produse naturale derivate din plante utilizate ca agenți anticanceroși. Sursele naturale, metodele de extracție, mecanismele anticanceroase, studiile clinice și formularea farmaceutică sunt discutate în această revizuire. Studiile acoperite de această revizuire ar trebui să ofere o bază solidă cercetătorilor și medicilor pentru a îmbunătăți cercetarea de bază și clinică privind dezvoltarea terapiilor anticancerigene alternative.

Molecule. 2020 noiembrie; 25 (22): 5319.Publicat online 2020 noiembrie 14. doi:  10.3390 / molecules25225319PMCID: PMC7696819PMID: 33202681

Produse naturale derivate din plante în cercetarea cancerului: extracție, mecanism de acțiune și formulare de medicamente

Wamidh H. Talib , 1, * Izzeddin Alsalahat , Safa Daoud , Reem Fawaz Abutayeh , 2 și Asma Ismail Mahmod 1Teresa Mencherini, editor academic și Francesca Sansone, editor academic

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

1. Introducere

Cancerul a fost evidențiat ca una dintre principalele cauze de deces la nivel global. Incidența sa este în continuă creștere și se preconizează o creștere cu 70% în următorii 20 de ani [ 1 ]. Terapiile convenționale împotriva cancerului implică intervenții chirurgicale, radiații și chimioterapie. Utilizarea chimioterapiei este asociată cu recurența cancerului, apariția rezistenței și dezvoltarea efectelor secundare severe [ 2 ].

Plantele au fost considerate de mulți ani ca o sursă esențială de medicamente pentru tratarea diferitelor afecțiuni. Una dintre cele mai vechi înregistrări de utilizare a produselor vegetale în medicină provine din tablete de lut în cuneiform care au fost create de sumerieni în Mesopotamia (2600 î.Hr.). Aceste tablete au arătat utilizarea a peste 1000 de produse pe bază de plante în tratamentul medical [ 3 ]. Utilizarea plantelor pentru tratarea bolilor a fost, de asemenea, populară în rândul egiptenilor antici. Înregistrările istorice au relevat utilizarea a peste 700 de produse derivate din plante în tratamente medicale [ 4 ].

Eficiența limitată și efectele secundare grave asociate cu utilizarea terapiilor anticanceroase convenționale i-au încurajat pe oamenii de știință să se concentreze pe descoperirea și dezvoltarea de noi agenți anticanceroși derivați din produse naturale [ 5 ]. S-au raportat metaboliți secundari din surse vegetale precum flavonoide, alcaloizi, terpenoizi, saponine și alții ca surse importante pentru agenți anticanceroși puternici [ 6 , 7 , 8 , 9]. Majoritatea (peste 60%) dintre medicamentele anticancerigene care au prezentat o eficiență ridicată în utilizarea clinică au fost obținute de la plante, organisme acvatice și microorganisme. Efectul anticancer al acestor produse naturale este mediat de diferite mecanisme, inclusiv inducerea apopotozei, modularea sistemului imunitar și inhibarea angiogenezei [ 10 ].

În această revizuire, rezumăm 14 agenți anticanceroși derivați din plante. O discuție cuprinzătoare a fost oferită pentru a acoperi sursele lor naturale, metodele de extracție, mecanismele de acțiune ca agenți anticanceroși, utilizarea lor în studiile clinice și formularea farmaceutică.Mergi la:

2. Produse naturale derivate din plante ca agenți anticanceroși

2.1. Curcumina

Curcumina este una dintre cele trei componente ale compușilor fenolici diferuloilmetanici cunoscuți sub numele de curcuminoizi. Este un constituent activ major găsit în rizomii uscați ai Curcuma longa (familia: Zingiberaceae), care este cunoscut în mod obișnuit ca turmeric [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ]. Structura chimică a fost identificată pentru prima dată de Lamp și Milobedeska în 1910 [ 15 , 17 , 18 , 19 ] (figura 1). Are două grupări aromatice O- metoxi fenolice, un fragment β-dicarbonil și un linker cu șapte carbonuri conținând două fragmente enonice; denumirea sa IUPAC este (1 E , 6 E ) -1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil) -1,6-heptadienă-3,5-dionă) [ 15 , 16 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g001.jpg

figura 1

Structura chimică a curcuminei.

Curcumina a fost extrasă și izolată pentru prima dată de Vogel în secolul al XIX-lea [ 15 , 17 , 18 , 19 ]. Aplicarea diferitelor metode convenționale pentru extragerea curcuminoidelor din surse naturale implică extragerea solvenților organici, distilarea cu abur, percolarea la cald și la rece, utilizarea soluției alcaline [ 13 ] și utilizarea hidrotropului [ 20 ]. Mai mult, au fost studiate, de asemenea, mai multe metode avansate, cum ar fi extracția fluidelor supercritice, care are avantajul că nu conține solvenți organici, extracție cu ultrasunete și microunde și extracție asistată de enzime [ 18 , 21 , 22]. Extracția Soxhlet este considerată metoda tradițională de referință și, în comparație cu metodele mai avansate, randamentul extracției curcuminei folosind metoda Soxhlet a fost considerabil mai mare decât cele obținute din extracțiile asistate de microunde, asistate de ultrasunete și asistate de enzime [ 22 ]. Procesele de post-extracție includ în principal tehnici cromatografice pentru a separa curcuminoidele de alte uleiuri volatile și oleorezine co-extrase și pentru a izola curcumina de compușii săi curcuminoizi corespondenți, și anume demetoxicircumina și bisdemetoxicircumina [ 23 , 24 ]. Pentru extragerea curcuminei au fost folosiți mai mulți solvenți organici, totuși etanolul rămâne solventul preferat [ 21], și solvenți alimentari, cum ar fi triacilglicerolii, sunt testați și utilizați [ 25 ].

Diferitele metode dezvoltate vizează scăderea cantității de solvenți organici utilizați în metodele de extracție și scăderea timpului necesar pentru procedurile de extracție și post-extracție în mai multe etape, inclusiv separarea curcuminei de analogii săi. În plus, își propun să găsească o metodă de extracție mai selectivă, cu randament de înaltă calitate în scopuri alimentare și terapeutice, care se dovedește a fi o metodă rentabilă [ 13 , 20 , 22 , 23 , 24 , 26 ].

Curcumina a fost recunoscută pentru a prezenta mai multe proprietăți farmacologice, inclusiv antiinflamatoare, antioxidante, antibacteriene, antivirale, antidiabetice și de vindecare a rănilor și este cercetată pe scară largă pentru potențialul său cancer și activitate chimiopreventivă împotriva diferitelor tipuri de cancer [ 11 , 15 , 16 , 17 , 27 ]. Acesta produce efectul său anticancer prin diferite mecanisme de acțiune care includ inhibarea creșterii celulelor canceroase, inducerea apoptozei celulelor canceroase și suprimarea metastazei celulelor canceroase. Aceste mecanisme au fost studiate in vitro și in vivo într-o mare varietate de tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal și cel de sân [ 17 , 28 ,29 , 30 ], în care curcumina a fost implicată în mai multe căi de semnalizare, inclusiv inducerea căilor apoptoze ligand (TRAIL) induse de apoptoza legată de factorul necrozei tumorale (TRAIL) căi apoptotice prin reglarea ascendentă a receptorului de moarte 5 (DR5) în celulele canceroase de colon HCT-116 și HT-29 [ 31 ]. În plus, curcumina a inițiat calea apoptotică mediată de Fas în cancerul de colon HT-29 prin activarea caspazei 8 [ 32 ] și s-a constatat că reglează în sus expresia Bax și suprima Bcl-2 prin fosforilarea la Ser15 și activarea p53 în colonul HT-29 celula adenocarcinomului [ 33 ], în celulele HCT-116 [ 17 ] și COLO-205 [ 34]. Curcumina a fost, de asemenea, raportată că inhibă NF-κB-luciferaza HT-29 și în celulele canceroase ale colonului HCT-116 și inhibă calea Wnt / β-catenină in vitro în celulele canceroase ale colonului HCT-116 și in vivo la șoarecii care poartă mutația genei APC .

Efectul anticancer al curcuminei asupra osteosarcomului a fost mediat de inactivarea semnalizării JAK / STAT și inhibarea proliferării și migrării celulelor MG-63 [ 14 ]. Curcumina interferează cu o serie de căi celulare (in vivo și in vitro) în cancerul de prostată, inclusiv protein kinaza activată cu mitogen (MAPK), receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) și factorul nuclear κ (NFκB) [ 19 ]. Mai mult, curcumina reglează proteina p53 in vivo și in vitro în mai multe linii celulare de cancer de sân, după cum au analizat Talib și colab. (2018) [ 15 ]. Curcumina modulează căile celulare implicate în proliferarea celulară a carcinomului cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului, mai ales NF-κB și STAT3, care se dovedesc a fi supraexprimate în mai multe carcinoame ale capului și gâtului [ 19].]. Studiul in vivo utilizând celule U-87 de gliom uman xenogrefate în șoareci atimici a arătat că curcumina este capabilă să suprime angiogeneza gliomului prin inhibarea MMP-9 și reglarea descendentă a markerilor de celule endoteliale. Curcumina a fost de asemenea capabilă să inducă oprirea ciclului celular G2 / M prin creșterea protein kinazei 1 (DAPK1) în celulele glioblastomului maligne U-251, ceea ce indică faptul că suprimarea DAPK1 de către curcumină nu numai că induce oprirea celulelor, ci inhibă și STAT3 și NF-κB și activează caspaza-3 [ 19 ].

2.2. Resveratrol

Resveratrolul este un polifenol natural care aparține clasei stilbene [ 35 ]. Este extras din diferite tipuri de plante și prezentat în 34 de familii care implică 100 de specii [ 36 ]. Concentrații mari de resveratrol au fost găsite în arahide, soia, struguri purpurii și rodii [ 37 ]. Deși resveratrolul are configurații cis și trans , izomerul trans este mai stabil cu efecte bioactive ridicate [ 38 ]. Resveratrolul este extras în principal din rădăcini, frunze, flori, fructe și semințe [ 36]. Au fost raportate diferite metode de extracție și separare a resveratrolului. Extracția solventului organic este una dintre procedurile convenționale utilizate pentru extragerea resveratrolului [ 39 , 40 ]. O nouă metodă cu ultrasunete asistată de enzime a fost aplicată pentru extragerea resveratrolului din Polygonum cuspidatum . A produs un randament semnificativ ridicat de 11,88 mg / g [ 41 ]. Mai mult, extracția trans- resveratrol din mugurii de arahide a fost optimizată prin utilizarea extracției accelerate cu solvent și metoda suprafeței de răspuns [ 42 ]. Un studiu comparativ a arătat că metoda de macerare a produs un randament ridicat de resveratrol comparativ cu extracția asistată cu ultrasunete și extracția asistată cu microunde [ 43]. Resveratrolul din vinul roșu a fost determinat folosind metoda HPLC de extracție în fază solidă online îmbunătățită prin exercitarea unui nou absorbant nanofibros [ 44 ]. Un alt studiu a arătat o îmbunătățire semnificativă a randamentului total de resveratrol prin aplicarea încălzirii termice urmată de tratamentul enzimatic (β-glucanază și pectinaze) a extractelor din coaja de struguri [ 45 ]. Mai multe uleiuri de arahide cu diferite mărci de pe piața locală au fost analizate pentru a determina trans resveratrol. Studiul a arătat că utilizarea extracției magnetice rapide în fază solidă bazată pe nanoparticule magnetice mezopore altoite de alendronat de sodiu poate detecta în mod eficient trans- resveratrolul [ 46 ].

Resveratrolul (3,5,4′-trihidroxistilben) este un stilbenoid și o fitoalexină produse de mai multe plante ca răspuns la rănire sau la orice atac de patogen [ 47 ]. Structura de bază a resveratrolului este compusă din două inele fenolice legate între ele printr-o legătură dublă de stiren (Figura 2) [ 48 ]. Resveratrolul are o rată de absorbție scăzută datorită solubilității scăzute în apă legată de structura sa chimică [ 49 ]. În trecut, resveratrolul a fost utilizat pentru dureri de stomac, hepatită, artrită, infecții ale tractului urinar și boli inflamatorii și cardiovasculare [ 50 ].Figura 2

Structura chimică a resveratrolului.

Recent, mai multe studii s-au concentrat asupra proprietăților anticanceroase ale resveratrolului și au dezvăluit capacitatea sa ridicată de a viza mai multe semnale distinctive ale cancerului [ 51 ]. Resveratrolul a prezentat efecte apoptotice și antiproliferative asupra celulelor carcinomului cervical uman prin inhibarea creșterii celulare, activarea caspazei-3 și caspazei-9, reglarea în sus a proteinei X asociate Bcl-2 și inducerea expresiei p53 [ 52 ]. Mai mult, resveratrolul a inhibat proliferarea celulelor cancerului de colon, indusă apoptoza celulară și oprirea fazei G 1 prin suprimarea căii de semnalizare AKT / STAT3 [ 53 ]. Un alt studiu a arătat că resveratrolul a îmbunătățit efectele apoptotice și oxidante ale paclitaxelului prin activarea canalului TRPM2 în celulele glioblastomului [ 54]. În plus, resveratrolul a prezentat un efect citotoxic împotriva carcinomului cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului și a redus expresia factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) [ 55 ]. Resveratrolul inhibă metastaza în celulele cancerului pancreatic prin afectarea expresiilor IL-1β, TNF-α, vimentină, N-caderină și CTA-2 [ 56 ]. Zhao și colab. a raportat că resveratrolul încapsulat în lipozomii peptidici a îmbunătățit proprietățile fizico-chimice și a redus foarte mult toxicitatea resveratrolului liber. A indus apoptoza în tumora mamară prin reglarea în sus a expresiei p53 și Bax, creșterea activității Bcl-2 și inducerea activării caspazei-3 [ 57 ].

Chatterjee și colab. a constatat că resveratrolul și pterostilbenul sunt eficiente în reducerea remarcabilă a unui model de tumoră de cancer de col uterin in vivo atunci când sunt injectate direct în tumoră [ 58 ]. O combinație de resveratrol și timochinonă a fost investigată în ambele modele in vitro și in vivo, rezultatele au arătat o inhibare semnificativă a celulelor canceroase, promovarea apoptozei și suprimarea angiogenezei [ 59 , 60 ]. Un alt studiu a relevat un efect sinergic între resveratrol și doxorubicină împotriva celulelor cancerului de sân. Terapia combinată a inhibat volumul tumorii și a crescut durata de viață în celulele carcinomului ascetic Ehrlich purtătoare de șoareci [ 61 ]. Mai mult, trans-resveratrolul a prezentat activitate antitumorală pe celulele melanomului uman într-o manieră dependentă de doză [ 62 ]. Cheng și colab. a raportat că acumularea speciilor de oxigen reactiv celular indus de resveratrol a dus la activarea apoptozei și inhibă proliferarea celulelor cancerului pancreatic [ 63 ]. Recent, hidroxid dublu stratificat acoperit cu ser albumină serică (LDH-BSA) a fost utilizat pentru încapsularea resveratrolului. Capacitatea anticancerigenă a nanohibridului a fost investigată în celulele cancerului pulmonar uman (A549) și a indicat o activitate mai mare comparativ cu resveratrolul gol [ 64 ]. Mai mult, resveratrolul inițiază apoptoza și moartea autofagică a celulelor canceroase pulmonare prin stimularea căii de semnalizare p53 [ 65 ].

2.3. EGCG (Epigallocatechin Gallate)

Epigalocatechin-3-galatul (EGCG) este un polifenol natural care aparține clasei flavonolului [ 66 ]. Principalele surse alimentare de EGCG sunt ceaiul verde ( Camellia sinensis , Theaceae) [ 67 ] și produsele pe bază de cacao [ 68 ]. S-au folosit diverse metode de extracție pentru extragerea compușilor bioactivi din ceaiul verde, cum ar fi extracția convențională cu solvent, extracția asistată de microunde, extracția asistată cu ultrasunete, dioxidul de carbon supercritic, extracția Soxhlet, prelucrarea la presiune înaltă și extracția apei subcritice [ 69 , 70 , 71]. Condițiile de modulare ale metodei de extracție asistată de ultrasunete au optimizat cantitatea extrasă de EGCG din microalge extrase cu lipide [ 72 ]. Mai mult, extracția subcritică a apei EGCG din ceaiul verde a fost aplicată cu parametri de extracție ajustați, rezultând un randament de 4,66% de EGCG [ 73 ]. Eficiența extracției galatului de epigalocatechină a fost îmbunătățită prin utilizarea metodelor electrochimice. S-a constatat că utilizarea electrodului polimeric PAN / PPY îmbogățit cu nanoparticule de TiO 2 și rGO a economisit timp și a sporit eficiența pentru a extrage EGCG de înaltă puritate [ 74]. Ayyildiz și colab. au arătat că metoda asistată de ultrasunete a fost mai eficientă în extragerea EGCG decât metoda cu apă fierbinte; cu toate acestea, ar putea fi utilizat pentru producerea de băuturi de ceai verde [ 75 ]. Mai mult, utilizarea unui agent de extracție verde, cum ar fi β-ciclodextrina, a îmbunătățit randamentul de extracție al EGCG și ECG, în comparație cu solventul de apă și etanol [ 76 ].

Epigalocatechin-3-galatul este esterul epigalocatechinei și al acidului galic (Figura 3) [ 77 ]. În mod tradițional, ceaiul verde a fost folosit în China și medicina indiană ca stimulent, diuretic, astringent și pentru a îmbunătăți sănătatea inimii [ 78 ]. EGCG are diferite beneficii pentru sănătate reprezentate de reducerea nivelului de colesterol LDL, inhibarea formării anormale a cheagurilor de sânge, suprimarea creșterii tumorale [ 79 ]. Printre diferiții derivați ai catehinei de ceai verde, EGCG este cel mai puternic agent antiinflamator și anticancer [ 80 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Structura chimică a galatului de epigalocatechină.

Mai multe studii au arătat proprietățile EGCG ca agent anticancerigen. Are activități antiproliferative, antimetastazice și pro-apoptoză [ 81 ]. EGCG a inhibat activitatea metastatică a celulelor carcinomului nazofaringian uman prin reglarea descendentă a expresiei proteinelor MMP-2 prin modularea căii de semnalizare Src [ 82 ]. Mai mult, combinarea EGCG cu eugenol sau amarogentin a prezentat un potențial chimioterapeutic sinergic în linia celulară a cancerului de col uterin. Efectul antiproliferativ a fost justificat de capacitatea lor de a regla în jos ciclina D1 și de a regla în sus inhibitorii ciclului celular LIMD1, RBSP3 și p16 în faza G1 / S a ciclului celular [ 83]]. Naponelli și colab. a raportat că stresul reticulului endoplasmatic indus de EGCG a afectat expresia genelor și interferează cu proteostaza intracelulară la diferite niveluri [ 84 ]. Mai mult, EGCG a reușit să sensibilizeze apoptoza și autofagia celulelor CAR de cancer oral rezistent la cisplatină, activând calea AKT / STAT3 și suprimând semnalizarea rezistenței multidrog 1 [ 85 ]. Mai multe studii in vivo au investigat efectul consumului de ceai verde asupra reducerii incidenței tumorilor maligne, inclusiv a cancerului colorectal, stomacului, ficatului și pulmonar [ 86 , 87]. Interesant este că au fost testați zece polifenoli diferiți pentru a determina activitatea lor chemopreventivă, EGCG a arătat cele mai puternice efecte antiproliferative și a stimulat semnificativ oprirea ciclului celular în faza G1 și apoptoza celulară [ 88 ]. Chen și colab. a raportat că nanoemulsia EGCG poate inhiba celulele cancerului pulmonar prin mecanisme independente de matrice metaloproteinază (MMP) -2- și -9 [ 89 ].

Sheng și colab. a demonstrat efectul EGCG asupra citotoxicității keratinocitelor orale induse de doxorubicină și a activității anticancer împotriva celulelor canceroase orale. A atenuat efectul citotoxic al doxorubicinei fără a slăbi eficacitatea anticancer [ 90 ]. Mai mult, EGCG a reușit să suprime creșterea tumorii a cancerului de prostată la șoarecii TRAMP și a scăzut PSA seric derivat din tumori [ 91 ]. O activitate sinergică anticanceroasă a curcuminei și a catechinelor a fost raportată împotriva adenocarcinomului de colon uman și a liniilor celulare ale carcinomului laringelui uman [ 92 ]. Recent, epigalocatechina galat încapsulată cu PLGA (EGCG-NPs) a arătat o activitate mai mare decât EGCG liber în inhibarea tumorilor cancerului pulmonar în modelul PDX prin suprimarea expresiei genelor reglementate NF-κB [ 93]. În plus, nanoparticulele de aur încărcate cu epigalocatechin-3-galat au prezentat o eficacitate semnificativă împotriva cancerului la șoarecii care poartă carcinomul ascitei Ehrlich [ 94 ].

2.4. Alicină

Alicina este un tioester al acidului sulfenic sau alil tiosulfinatului (Figura 4). Se găsește în principal în usturoi ( Allium sativum ) și aparține familiei Liliacerae [ 95 ]. Alicina este instabilă din punct de vedere chimic și se descompune ușor în soluții uleioase, cum ar fi sulfura de dialil, disulfura de dialil și trisulfura de dialil, precum și soluțiile solubile în apă, cum ar fi SAC și S- alil mercaptocisteina [ 96 ]. Prin urmare, condițiile de prelucrare au un impact mare asupra compoziției compușilor tiosulfinați din usturoi [ 97 ]. Shi și colab. a raportat că uscarea prin pulverizare, liofilizarea și uscarea la cuptor la o temperatură ridicată a usturoiului proaspăt au dus la pierderea activității și la deteriorarea alininazei, ceea ce a dus la prevenirea formării alicinei [ 98]. Extractul bogat în alicină s-a obținut din usturoi prin extracție lichidă sub presiune cu o concentrație de 332 μg de alicină pe gram de probă. Această metodă a fost mai eficientă comparativ cu probele de usturoi proaspăt și usturoi praf [ 99 ]. Mai mult, s-au raportat utilizarea altor metode de extracție, cum ar fi extracția supercritică a CO 2 [ 100 ], extracția fluidelor supercritice [ 101 ], testul HPLC-MTT [ 102 ] și extracția asistată cu ultrasunete [ 103 ]. Li și colab. a arătat că aplicarea extracției sărate în condiții optimizate a produs alicină cu puritate ridicată (68,4%), comparativ cu puritatea extractului brut (31,8%) [ 104]. Recent, alicina a fost extrasă cu apă, apoi legarea asistată de ultrasunete cu izolate de proteine ​​din zer pentru a forma conjugați. Acest proces a îmbunătățit stabilitatea, solubilitatea și proprietățile emulsionante ale alicinei [ 105 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g004.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4

Structura chimică a alicinei.

Alliina este un sulfoxid care reprezintă 80% din sulfoxizii de cisteină din usturoi și este considerată molecula precursoră a alicinei. Enzima Allinase activată atunci când bulbii de usturoi zdrobiți sau răniți au dus la conversia alinei în alicină [ 95 ]. Timp de vârstă, usturoiul a fost folosit pentru a vindeca multe boli, inclusiv hipertensiunea, infecțiile și mușcăturile de șarpe [ 106 ].

S-a demonstrat că alicina posedă diferite activități biologice, cum ar fi antiinflamatoare, antimicrobiene și anticanceroase. Chen și colab. a raportat că alicina a suprimat în mod semnificativ proliferarea celulelor și invazia celulelor colangiocarcinomului. A indus apoptoza și a prevenit migrarea celulelor prin reglarea în sus a SHP-1 și inhibarea activării STAT3. Mai mult, a atenuat creșterea tumorii în modelul de șoarece nud al colangiocarcinomului [ 107 ]. Mai mult, a fost efectuat un studiu in vivo pentru a evalua efectul alicinei asupra radiosensibilității celulelor cancerului colorectal. Rezultatele au arătat că alicina îmbunătățește sensibilitatea radioterapiei cu raze X în cancerul colorectal prin inhibarea căii de semnalizare NF-κB [ 108]. În plus, alicina a prezentat activitate antitumorală împotriva celulelor de gliom infectate cu HCMV prin inhibarea eliberării citokinelor, reglarea în sus a activității p53 și îmbunătățirea sensibilității la radioterapie [ 109 ]. De asemenea, se constată că alicina ar putea regla în sus miR-486-3p și ar putea crește chimiosensibilitatea la temozolomidă in vitro și in vivo [ 110 ]. Schultz și colab. a demonstrat activitatea alicinei în inhibarea ornitinei decarboxilazei, o enzimă care limitează rata în proliferarea celulară a neuroblastomului și inducerea apoptozei celulare [ 111 ]. Mai mult, alicina suprimă creșterea celulelor melanomului prin creșterea ciclinei D1 și prin reducerea expresiei ARNm a MMP-9 [ 112 ]. De asemenea, inhibă proliferarea glioblastomului uman prin stimularea S și G 2Stoparea ciclului celular de fază M / apoptoză și autofagie [ 113 ]. Alicina a demonstrat eficacitate în reducerea creșterii și metastazelor carcinomului gastric prin reglarea în sus a miR-383-5p și reglarea în jos a ERBB4 [ 114 ].

Alicina a dezvăluit o activitate anticancerigenă sinergică cu 5-fluorouracil împotriva celulelor carcinomului pulmonar și colorectal [ 115 ], precum și sensibilizarea celulelor canceroase hepatocelulare la 5-fluorouracil [ 116 ]. S-a raportat că alicina poate împiedica în mod eficient creșterea celulelor celulelor de gliom U251 [ 117 ] și reduce sarcina tumorală în celulele canceroase la sân [ 118 , 119 ].

2.5. Emodin

Emodin este cel mai frecvent extras din rădăcinile și rizomii de, Rheum palmatum (rubarbă chineză, familie: Polygonaceae), deși se găsește în alte plante din aceeași familie, cum ar fi Polygonum cuspidatum ( tricotul asiatic) și Polygonum multiflorum ( tricotul chinezesc) , și în plante din alte familii, și anume Aloe vera (familia: Asphodelaceae) și Cassia obtusifolia (China senna, familia: Fabaceae) [ 120 , 121 , 122 ]. De asemenea, este izolat de diferite specii fungice, inclusiv Aspergillus ochraceus și Aspergillus wentii [ 123]. Emodin (1,3,8-trihidroxi-6-metil-antrachinonă), este un derivat natural al antrachinonului [ 124 ] (Figura 5), cunoscut ca având diverse activități terapeutice, cum ar fi antibacteriene, antiinflamatorii, antivirale, antitumorale, imunosupresoare și alte activități farmacologice [ 125 , 126 , 127 , 128 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g005.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 5

Structura chimică a emodinei.

Metodele pentru extracția emodinei din plante au inclus extracția prin macerare (ME), extracția prin reflux (RE), extracția cu nebulizare cu ultrasunete (UNE) extracția asistată cu microunde (MAE), extracția prin amestecare (SE), extracția supercritică a dioxidului de carbon și cromatografia lichidă preparativă [