Actualizări privind studiile clinice ale suplimentării cu seleniu în radioterapie

Radiat Oncol. 2014; 9: 125.

Publicat online 29 mai 2014 doi:  10.1186/1748-717X-9-125

PMCID: PMC4073179PMID: 24885670

Irma M Puspitasari , 1, 2 Rizky Abdulah , 1, 2 Chiho Yamazaki , 1 Satomi Kameo , 1 Takashi Nakano , 3 și Hiroshi Koyama 1Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Mergi la:Abstract

Pentru a stabili liniile directoare pentru suplimentarea cu seleniu în radioterapie, am evaluat beneficiile și riscurile suplimentării cu seleniu în radioterapie. Studiile clinice privind utilizarea seleniului în radioterapie au fost căutate în baza de date electronică PubMed în ianuarie 2013. Au fost identificate șaisprezece studii clinice dintre cele 167 de articole selectate în căutarea inițială. Zece articole au fost studii observaționale, iar celelalte 6 articole au raportat studii privind efectele suplimentării cu seleniu la pacienții cu cancer care au fost supuși radioterapiei. Studiile au fost efectuate în întreaga lume, inclusiv în țările europene, americane și asiatice între 1987 și 2012. Nivelurile de seleniu din plasmă, ser sau din sângele total au fost parametri comuni utilizați pentru a evalua efectele radioterapiei și starea de suplimentare a seleniului. Suplimentarea cu seleniu a îmbunătățit condițiile generale ale pacienților, a îmbunătățit calitatea vieții acestora și a redus efectele secundare ale radioterapiei. La doza de seleniu utilizată în aceste studii (200–500 μg/zi), suplimentarea cu seleniu nu a redus eficacitatea radioterapiei și nu au fost raportate toxicități. Suplimentarea cu seleniu poate oferi beneficii specifice pentru mai multe tipuri de pacienți cu cancer care sunt supuși radioterapiei. Deoarece dozele mari de seleniu și suplimentarea pe termen lung pot fi nesigure din cauza toxicității seleniului, sunt necesare mai multe informații bazate pe dovezi și cercetări suplimentare pentru a asigura beneficiile terapeutice ale suplimentării cu seleniu. Suplimentarea cu seleniu nu a redus eficacitatea radioterapiei și nu au fost raportate efecte adverse/toxicitati

Introducere

Radioterapia este unul dintre cele mai comune și mai eficiente tratamente pentru cancer [ 1 ]. Radiațiile dăunează celulelor canceroase prin ionizarea directă a ADN-ului și prin efecte indirecte cauzate de speciile reactive de oxigen (ROS) [ 2 ]. Radiația ionizantă este formată din radiații electromagnetice, inclusiv raze X și raze gamma, și radiații sub formă de particule, cum ar fi electroni, protoni și neutroni [ 2 ]. Expunerea la radiații ionizante produce ROS în mediul tisular; inclusiv radicali hidroxil (cei mai dăunători), radicali anioni superoxid și alți oxidanți, cum ar fi peroxidul de hidrogen [ 2]. Deși radioterapia este eficientă în uciderea celulelor canceroase, ROS produs în radioterapie poate amenința integritatea și supraviețuirea celulelor normale din jur și poate provoca efecte secundare tardive ale radioterapiei [1 – 3 ] . Administrarea agenților radioprotectori, care ar trebui să elimine radicalii induși de radiații și să reducă efectele radiațiilor într-un stadiu incipient, a fost sugerată ca o abordare pentru profilaxia efectelor radiațiilor în țesuturile normale [4 , 5 ] .Seleniul, un oligoelement, este un nutrient esențial de importanță fundamentală în biologia umană [ 6 ] și ca abordare preventivă a detoxificării ROS, care activează și stimulează sistemul endogen [ 4 , 7 , 8 ]. Unele dintre cele mai fundamentale procese celulare, cum ar fi sinteza ADN-ului, depind de prezența seleniului în situsul catalitic al tioredoxinei reductaze (TrxR) [ 9 , 10 ]. O deficiență moderată de seleniu a fost legată de multe afecțiuni, cum ar fi un risc crescut de cancer, infecții și infertilitate masculină; scăderea funcției imunitare și a tiroidei; și mai multe afecțiuni neurologice [ 6 , 9]. O lucrare de revizuire a raportat că, în studiile prospective publicate în anii 1980 și începutul anilor 1990, care au implicat 8.000 până la 11.000 de persoane, statutul scăzut de seleniu a fost asociat cu riscuri semnificativ crescute de incidență și mortalitate prin cancer [6 ] .Au fost sugerate o serie de mecanisme pentru a explica efectele anticancer ale seleniului [ 11 ]. Seleniul din selenoproteine ​​poate reduce daunele oxidative și poate limita deteriorarea ADN-ului, ambele fiind legate de riscul de cancer [ 11 ]. Alte procese celulare și căi moleculare care pot fi implicate în efectele anticancerigene ale seleniului sunt inducerea enzimelor de conjugare de fază II care detoxifică agenții cancerigeni, creșterea răspunsului imun, creșterea proteinei p53 supresoare de tumori, inactivarea proteinei kinazei C. (PKC), modificări ale metilării ADN-ului, blocarea ciclului celular pentru a permite repararea ADN-ului, inducerea apoptozei în celulele canceroase și inhibarea angiogenezei [ 11] .]. În studiile de sondaj, seleniul a fost raportat ca o medicină alternativă complementară (CAM) utilizată la pacienții cu cancer pulmonar și de prostată supuși radioterapiei [ 12 , 13 ].Cu toate acestea, nu există linii directoare cu privire la suplimentarea cu seleniu în radioterapie, care ar trebui să includă criterii de includere și excludere pentru suplimentarea cu seleniu, tipurile de cancer aplicabile, doza de suplimentare, forma chimică a seleniului, durata suplimentării și posibilele efecte secundare ale suplimentării în radioterapie. În primul rând, totuși, beneficiile și riscurile utilizării seleniului în radioterapie ar trebui clarificate, deoarece astfel de informații sunt încă insuficiente. Tabassum şi colab. [ 14 ] a rezumat efectul protector al seleniului împotriva cancerului de prostată și Fritz și colab. [ 15] a revizuit relația dintre seleniu și cancerul pulmonar, sugerând efecte pozitive ale seleniului în radioterapie. Dennert și Horneber au revizuit două studii clinice publicate în 2006 ca o revizuire sistematică a bazei de date Cochrane, iar revizuirea a fost revizuită în 2011 cu adăugarea unui studiu [ 16 ]. Subiecții din evaluările sistematice ale bazei de date Cochrane s-au limitat la cei incluși în studiile controlate randomizate; prin urmare, doar 3 studii au fost revizuite, fără a oferi dovezi clare că suplimentele cu seleniu îmbunătățesc efectele secundare ale terapiei împotriva cancerului [ 16] .]. În această lucrare, am rezumat studiile clinice despre seleniu și radioterapie pentru a oferi informații bazate pe dovezi cu privire la beneficiile și riscurile suplimentării cu seleniu pentru a ajuta la stabilirea ghidurilor pentru suplimentarea cu seleniu în radioterapie.

Mergi la:Metodologie

Diagrama de căutare a literaturii noastre este prezentată în figura 1. Pe scurt, o căutare în baza de date electronică PubMed folosind termeni de titluri de subiecte medicale (MeSH) și cuvintele cheie „seleniu”, „radiere” și „terapie” în ianuarie 2013 a dat 167 de articole, dintre care 16 au fost studii clinice despre seleniu și radioterapie. Căutarea detaliată a cuvintelor cheie a fost după cum urmează: „seleniu” [Termeni MeSH] SAU „seleniu” [Toate câmpurile]) ȘI (“radioterapie” [Subtitlu] SAU “radioterapie” [Toate câmpurile] SAU (“radiații” [Toate câmpurile] ȘI „terapie” [Toate Câmpurile]) SAU „radioterapie” [Toate Câmpurile] SAU „radioterapie” [Termeni MeSH] SAU (“radiații” [Toate Câmpurile] ȘI „terapie” [Toate Câmpurile]) SAU „radioterapie” [Toate Câmpuri]).

figura 1

Organigrama căutării literaturii.

Studii clinice asupra seleniului și radioterapie

Masa 1enumeră cele 16 articole despre seleniu și radioterapie în studiile clinice. Studiile au fost efectuate în întreaga lume, inclusiv în țări europene, americane și asiatice, între 1987 și 2012. Un total de 1303 pacienți supuși radioterapiei au participat la studii. Din cele 16 articole, 10 articole au fost studii observaționale care investighează nivelurile de seleniu ale pacienților înainte, în timpul și/sau după radioterapie, în timp ce celelalte 6 articole au investigat efectele studiilor de suplimentare a seleniului asupra pacienților cu cancer care au fost supuși radioterapiei. Tipurile de cancer investigate au fost cancerele gastrointestinale superioare, de sân, pulmonar, laringe, cap și gât, limfom non-Hodgkin, creier, oral, prostată și ginecologic.

tabelul 1

Studii clinice asupra seleniului și radioterapie între 1987 și 2012

Studiul nr.ReferinţăLocul de cercetareNumărul de paciențiDesign de studiuTip de cancer/boalăMetoda de administrare a radioterapiei1 Pothier şi colab. [ 17 ] STATELE UNITE ALE AMERICII n = 71 Observarea nivelurilor de Se Cancerul gastrointestinal superior Nu sunt menționate 2 Antila et al. [ 18 ] Finlanda n = 24 Observarea nivelurilor de Se Cancer mamar Fotoni de energie urmați de electroni de 6–12 MeV 3 Piccinini şi colab. [ 19 ] Italia n = 66 Observarea nivelurilor de Se Cancer mamar (n = 38), cancer pulmonar (n = 28) Nu sunt menționate 4 Rostkowska-Nadolska și colab. [ 20 ] Polonia n = 78 Observarea nivelurilor de Se carcinom al laringelui Terapia cu raze X 5 Yadav şi colab. [ 21 ] India n = 30 Observarea nivelurilor de Se Cancer la cap și gât Nu sunt menționate 6 Last et al. [ 22 ] Regatul Unit n = 100 Observarea nivelurilor de Se Limfomul non-Hodgkin Nu sunt menționate 7 Fraunholz şi colab. [ 23 ] Germania n = 224 Observarea nivelurilor de Se Cancer mamar (n = 94); cervical csncer (n = 25); cancer de cap și gât (n = 23); cancer pulmonar (n = 19); prostată (n = 13); altele (n = 50) Fotoni de 6-MV și/sau 25-MV generați de un accelerator liniar 8 Franca et al. [ 24 ] Brazilia n = 209 Observarea nivelurilor de Se Cancer mamar Nu sunt menționate 9 Zeng YC și colab. [ 25 ] China n = 95 Observarea nivelurilor de Se Cancer pulmonar fără celule mici cu metastaze cerebrale Radioterapia cu fascicul extern de 6MV 10 Eroglu C și colab. [ 26 ] Curcan n = 47 Observarea nivelurilor de Se Cancer la cap și gât Nu sunt menționate 11 Pakdaman, [ 27 ] Germania n = 32 Se suplimentarea Tumoare pe creier Nu sunt menționate 12 Kiremidjian-Schumacher și colab. [ 28 ] STATELE UNITE ALE AMERICII n = 33 suplimentat (n = 17) placebo (n = 16) Se suplimentarea Cancer la cap și gât Nu sunt menționate 13 Micke și colab. [ 29 ] Germania n = 48 Se suplimentarea Limfedemul secundar un accelerator liniar cu fotoni de 6 MeV sau o unitate de tratament cu 60 Co 14 Elango şi colab. [ 30 ] India n = 126 Se suplimentarea Cancerul oral un fascicul de tele-cobalt (Theratron-780- 60 Co; phoenix- 60 Co; Gammatron- 60 Co) 15 Muecke și colab. [ 31 ] Germania n = 81 grup de control suplimentat (n = 39) (n = 42) Se suplimentarea Cancer de col uterin (n = 11); cancer uterin (n = 70) Accelerator liniar de la 6 la 18 MV 16 Buntzel şi colab. [ 32 ] Germania n = 39 Se suplimentarea Cancer la cap și gât Nu sunt menționate    Total = 1303

Deschide într-o fereastră separată

Dintre cele 16 articole, doar 7 articole au menționat tipurile de radioterapie livrate pacienților, iar în majoritatea cazurilor s-au folosit radiații electromagnetice.

Studii observaționale

Masa 2prezintă studiile observaționale care investighează nivelurile de seleniu la pacienții care au fost supuși radioterapiei fără suplimentarea cu seleniu. În plus față de cele 10 studii observaționale, 2 studii au evaluat nivelurile de seleniu la pacienții care nu au primit suplimente de seleniu, care au servit ca grup placebo și grup de control în studiile privind suplimentarea cu seleniu. Astfel, un total de 12 studii au măsurat nivelurile de seleniu la pacienții care au fost supuși radioterapiei fără suplimentarea cu seleniu.

masa 2

Studii observaționale care investighează nivelurile de seleniu la pacienții care au fost supuși radioterapiei fără suplimentarea cu seleniu

Studiul nr. Referinţă Probă Metodă de măsurare Nivelurile medii de seleniu (μg/l)     Înainte de radioterapieÎn timpul radioterapieiSfârșitul radioterapieiDupă terminarea radioterapiei1 Pothier şi colab. [ 17 ] Plasma AAS 61,8 (în stadiu stabil) 1 săptămână (n = 5) 34,3 ↓ – – – 2 Antila et al. [ 18 ] Ser AAS 130,7* Mijlocul terapiei 124,4* 128,3* 2 saptamani 126,7* 2 luni 121,2* 3 Piccinini şi colab. [ 19 ] Plasma Metoda fluorometrică Cancer mamar: 71,81 – – – – – Cancer pulmonar: 69,59 4 Rostkowska-Nadolska și colab. [ 20 ] Ser AAS 253,8** – – – 6 saptamani 267,5** 5 Yadav şi colab. [ 21 ] Ser AAS 62,7 – – 61,0 1 an Vindecat: 91,5 Boală reziduală: 61,8 6 Last et al. [ 22 ] Ser ICP-MS 72,44* – – – – – 7 Fraunholz şi colab. [ 23 ] Tot sângele AAS 75,64 – – 75,88 6 saptamani 81,28 8 Franca et al. [ 24 ] Plasma AAS ≤60 ani:101,8 – – ≤60 ani: 58,1↓ – – >60 ani: 65,2 >60 ani: 33,7↓ 9 Zeng YC și colab. [ 25 ] Tot sângele AAS 90,4 – – 56,3↓ – -‘ 10 Eroglu C și colab. [ 26 ] Ser ICP-MS 58.09 – – 56,34 – – 12 Kiremidjian-Schumacher și colab. [ 28 ] Plasma (grup placebo) Cuptor de grafit AAS 94,38 – – Săptămâna a 8-a: 91,8 8 saptamani 89,92 15Muecke și colab. [ 31 ]Sânge integral (grup de control)AAS63.250% din terapie67.361.46 saptamani69

Deschide într-o fereastră separată

↓ = scădere semnificativă.*1 μmol/l = 1 μg/lx 0,0127 [ 33 ].**1 ppm = 1.000 μg/l.

Nivelurile de seleniu

Nivelurile de seleniu au fost determinate în plasmă, ser sau sânge integral utilizând spectrometrie de absorbție atomică (AAS) în 9 studii, spectrometrie de masă cu plasmă cuplată inductiv (ICP-MS) în 2 studii și o metodă fluorometrică într-un studiu. Măsurătorile au fost efectuate înainte de radioterapie, în timpul radioterapiei, la sfârșitul terapiei și la anumite momente de timp (2 săptămâni, 6 săptămâni, 8 săptămâni sau 1 an) după terminarea terapiei.

Efectul radioterapiei asupra nivelului de seleniu

Rezultatele nivelurilor de seleniu la pacienții care au fost supuși radioterapiei fără suplimente au demonstrat că nivelurile de seleniu au avut tendința de a scădea după radioterapie. În 7 studii (studiul nr. 2, 4, 5, 7, 10, 12 și 15), nivelurile de seleniu nu au fost semnificativ diferite înainte și după terapie, dar în 3 studii (studiul nr. 1, 8 și 9) , nivelurile de seleniu după terapie au fost semnificativ mai mici decât cele înainte de terapie.

Efectul suplimentării cu seleniu asupra nivelului de seleniu

Masa 3arată nivelul de seleniu la pacienții care au fost supuși radioterapiei cu suplimentare cu seleniu. Nivelurile de seleniu la pacienții care au primit suplimente de seleniu au avut tendința de a crește după radioterapie. Cu toate acestea, nivelurile de seleniu au scăzut din nou la 8 săptămâni (studiul nr. 12) și la 6 săptămâni (studiul nr. 15) după finalizarea radioterapiei fără suplimentarea cu seleniu.

Tabelul 3

Nivelurile de seleniu la pacienții care au fost supuși radioterapiei cu suplimentare cu seleniu

Studiul nr. Referinţă Probă Metodă de măsurare Nivelurile medii de seleniu (μg/L)     Înainte de radioterapieÎn timpul radioterapieiSfârșitul radioterapieiDupă terminarea radioterapia9 Pakdaman, [ 27 ] Nu sunt menționate Nu sunt menționate 63 – – 120 ↑ – – 12 Kiremidjian-Schumacher și colab. [ 28 ] Plasma Cuptor de grafit AAS 91,29 – – Săptămâna a 8-a: 105,29 ↑ 8 săptămâni (fără suplimente) 88,73 15Muecke și colab. [ 31 ]Tot sângeleAAS65.350% din terapie93,2 ↑90,9 ↑6 săptămâni (fără suplimente)73.2

Deschide într-o fereastră separată

↑ = creștere.

Studii de suplimentare a seleniului

Masa 4oferă un rezumat al studiilor privind suplimentarea cu seleniu. Studiile de suplimentare a seleniului la pacienții care au fost supuși radioterapiei au fost efectuate din 1998 până în 2010. Au fost efectuate diferite tipuri de studii, inclusiv un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (studiul nr. 12), un studiu multicentric de fază 3 (studiul nr. 15). ), și un studiu randomizat de fază 2 (studiul nr.16).

Tabelul 4

Studii privind suplimentarea cu seleniu la pacienții care au fost supuși radioterapiei

Studiul nr.ReferinţăTip de cancer/boalăTipul de studiuForma de Se utilizată pentru suplimentareDoza (μg)AdministrareElemente observate/măsurateRezultat11 Pakdaman, [ 27 ] Tumoare pe creier Nu sunt menționate Selenit de sodiu 1000/zi (4–8 săptămâni) Perfuzie (în timpul radioterapiei) Elemente minerale, Se și alți parametri ai sângelui (AST, ALT, γ-GTP, ESR) O scădere semnificativă a simptomelor presiunii intracraniene a fost realizată la 76% dintre pacienți. 12 Kiremidjian-Schumacher și colab. [ 28 ] Cancer la cap și gât Studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo Selenit de sodiu 200/zi (8 săptămâni) Orală (în timpul radioterapiei) Se în plasmă, CTL, MLR, PHA S-a îmbunătățit semnificativ răspunsul imun mediat de celule 13 Micke și colab. [ 29 ] Limfedemul secundar Nu sunt menționate Selenit de sodiu 500/zi (4–6 săptămâni) Orală (4 sau 10 luni după radioterapie) Scorul Foldi și Miller și calitatea vieții Scorul Foldi și Miller: mai mult de 78% au arătat o îmbunătățire a unei etape sau mai multe 14 Elango şi colab. [ 30 ] Cancerul oral Nu sunt menționate Selenit de sodiu 400/zi (6 luni) Orală (în timpul radioterapiei) Se plasmatic, antioxidanți enzimatici (GPx și altele) și neenzimatici Suplimentarea a crescut sistemele de apărare enzimatice și non-enzimatice 15 Muecke și colab. [ 31 ] Cancer de col uterin (n = 11); Cancer uterin (n = 70) Studiu multicentric, faza 3 Selenit de sodiu 500 sau 300/zi Orală (în timpul radioterapiei) Sânge integral Se Semnificativ statistic în reducerea numărului de episoade și a severității diareei induse de RT 16Buntzel şi colab. [ 32 ]Cap și gât (n = 39)Studiu randomizat de fază IISelenit de sodiu500 sau 300/ziOrală (în timpul radioterapiei)Evaluarea efectelor secundareReducerea dezvoltării disfagiei datorită radioterapiei

Deschide într-o fereastră separată

Forma terapeutică a seleniului, doză și administrare

Toate studiile privind suplimentarea cu seleniu la pacienții care au fost supuși radioterapiei au folosit selenitul de sodiu ca formă de seleniu pentru suplimentare. Selenitul de sodiu a fost administrat oral în majoritatea studiilor (studiul nr. 12–16) și în ser fiziologic într-un alt raport. Doza de suplimentare prin administrare orală a variat între 200 și 500 μg zilnic sau 1.000 μg zilnic prin perfuzie în soluție salină fiziologică.

Parametrii observați sau măsurați

Pentru a evalua eficacitatea suplimentării cu seleniu în radioterapie, parametrii măsurați sau observați în studii au fost nivelurile de seleniu în ser, plasmă sau sânge integral; elemente minerale din sânge și alți parametri ai sângelui (aspartat amino transferaza (AST), alanin amino transferaza (ALT), gamma glutamil transpeptidaza (γ-GTP) și viteza de sedimentare a eritrocitelor (ESR)) [27 ] ; funcția imună [ 28 ]; calitatea vieții [ 29 ]; antioxidanți enzimatici și neenzimatici [ 30 ]; și efecte secundare [ 31 , 32 ].

Efectele suplimentarea cu seleniu asupra terapiei

Majoritatea studiilor au evidențiat efecte pozitive ale suplimentării cu seleniu asupra stării generale a pacienților și asupra calității vieții acestora. Efectele suplimentelor au fost diferite în funcție de tipul de cancer. Nicio reducere a eficacității radioterapiei [ 31 ] și nicio toxicitate sau complicații ale seleniului nu au fost raportate în niciunul dintre studiile de suplimentare.Pakdaman (studiul nr. 11) a raportat că tratamentul cu selenit de sodiu la pacienții cu tumori cerebrale a fost bine tolerat de toți pacienții și a crescut nivelul de seleniu din sânge [ 27 ]. O scădere semnificativă a simptomelor presiunii intracraniene a fost obținută la 76% dintre pacienți după tratamentul cu selenit de sodiu [ 27 ].În studiul lui Kiremidjian-Schumacher et al. (studiul nr. 12), s-a demonstrat că tratamentul cu selenit de sodiu îmbunătățește semnificativ răspunsul imun mediat de celule la pacienții cu cancer de cap și gât [ 28 ]. Acest rezultat a fost legat de capacitatea seleniului de a spori expresia ambelor subunități α- (p55) și β- (p70/75) ale receptorului de interleukin-2 (IL2-R), ceea ce a dus la un număr mai mare de afinitate IL2-R/celule și creșterea proliferării și diferențierii în celulele efectoare citotoxice [ 28 , 34 , 35 ].Micke și colab. (studiul nr. 13) a demonstrat, folosind scara analogă vizuală, că autoevaluarea calității vieții pacienților care suferă de cancer la cap și gât cu limfedem s-a îmbunătățit semnificativ după suplimentarea cu seleniu [29 ] .Elango şi colab. (studiul nr. 14) a constatat că suplimentarea cu seleniu la pacienții cu cancer oral timp de 6 luni poate ajuta la creșterea concentrației enzimatice (superoxid dismutază (SOD), catalază (CAT), glutation peroxidază (GPx), glutation reductază (GRx), glucoză- 6-fosfat dehidrogenază (G6PDH)) și sisteme de apărare neenzimatice (glutation (GSH), vitamina E, vitamina C, vitamina A și ceruloplasmină). Mecanismul creșterii activității sistemului de apărare enzimatică se datorează sintezei crescute de GPx ca urmare a sintezei de novo îmbunătățite a acestei enzime în precursorii eritroizi ai globulelor roșii [ 30 ].Muecke și colab. (studiul nr. 15) a raportat că suplimentarea cu seleniu la pacienții cu cancer de col uterin și uterin a condus la prevenirea semnificativă a diareei și astfel a îmbunătățit calitatea vieții [ 31 ]. Activitatea crescută a izoenzimelor intestinale protectoare GPx poate fi responsabilă pentru aceste efecte datorită neutralizării sporite a hidroperoxizilor induși de radiații și a radicalilor liberi în mucoasa intestinală subțire incluse în volumul de radiații [31 ] .În studiul lui Büntzel și colab. (studiul nr.16) suplimentarea cu seleniu a redus efectele secundare asociate radiațiilor ale dezvoltării disfagiei la pacienții cu cancer de cap și gât [ 32 ].

Parametrii utilizați pentru a evalua efectul radioterapiei asupra statusului seleniului

Am constatat că nivelurile de seleniu din plasmă, ser sau din sângele total au fost parametri comuni utilizați pentru a evalua efectul radioterapiei asupra statusului seleniului și a eficacității suplimentării cu seleniu. Nivelurile de seleniu au avut tendința de a scădea după radioterapie și de a crește odată cu suplimentarea cu seleniu. Mecanismul acestei scăderi este încă neclar [ 24 , 25 ]. Pothier şi colab. a sugerat că aportul alimentar slab din cauza anorexiei, greață și obstrucție, agravat de pierderea de seleniu din vărsături, diaree și malabsorbție, a jucat probabil un rol în scădere [ 17 ]. Radioterapia și chimioterapia, combinate cu alimentația suboptimă a pacienților cu cancer, pot agrava și mai mult deficitul de seleniu [ 24 , 31] .]. Muecke și colab. a subliniat că pacienții cu niveluri mai mari de seleniu din sânge au avut o toleranță mai bună la radiații, fără niciun efect asupra datelor de supraviețuire [ 31 ]. Prin urmare, Muecke et al. şi Franca şi colab. recomandă insistent medicilor să ia în considerare starea seleniului înainte de a prescrie orice terapie anticanceroasă pacienților lor sau să ia în considerare suplimentarea suplimentară înainte de terapie atunci când starea actuală a seleniului pare insuficientă [ 24 , 31 ].

Suplimentare cu selenit de sodiu

În studiile analizate, selenitul de sodiu a fost singura formă de seleniu utilizată pentru suplimentare. În natură, seleniul există în multe forme. Cele mai bine studiate forme sunt selenometionina (SeMet), selenitul de sodiu, seleniul metilselenocisteina, 1,4,-fenilenbis (metilen) selenocianatul (p-XSC) și acidul metilseleninic (MSA) [15 ] . Selenometionina și selenocisteina (SeCys) se găsesc predominant în alimente precum pâine, cereale, nuci, carne, pește și alte fructe de mare [ 36 ]. În sistemele antioxidante umane, seleniul participă sub formă de SeCys încorporat în diferitele selenoproteine ​​[ 11 , 15 ]. Există cel puțin 25 de selenoproteine ​​cunoscute, inclusiv GPx, TrxR, iodotironindeiodinaza și selenoproteinele P, W și R.37 ]. Cele mai abundente selenoproteine ​​din sânge sunt selenoproteina P, care reprezintă aproximativ 50% din seleniul plasmatic [ 36 , 38 , 39 ] și GPx, care reprezintă 10–30% din seleniul plasmatic [ 36 , 39 ].Selenitul de sodiu, o formă anorganică de seleniu, a fost utilizat pentru suplimentare, deoarece poate îmbunătăți în primul rând expresia selenoproteinelor după încorporarea specifică ca SeCys [ 31 ]. Selenitul de sodiu are, de asemenea, activitate biologică mare și disponibilitate în organism [ 28 ] și este cunoscut că trece cu ușurință bariera hematoencefalică [ 27 ]. Nu crește concentrațiile de proteine ​​nespecifice care conțin seleniu (de exemplu, seleniu-albumină), ceea ce este în contrast cu alte suplimente organice de seleniu utilizate pe scară largă (de exemplu, selenometionina) [31 ] .

Toxicitatea seleniului

Consiliul pentru Alimentație și Nutriție, Institutul de Medicină, a sugerat o doză alimentară recomandată (RDA) de seleniu atât pentru bărbați, cât și pentru femei, de 55 μg (0,7 μmol)/zi [40 ] . Nivelul de aport superior tolerabil (UL) de seleniu la adulți este stabilit la 400 μg (5,1 μmol)/zi pe baza efectului advers al selenozei [ 40 ]. Rezultatele revizuirii noastre a studiilor privind suplimentarea au arătat că dozele de suplimentare cu seleniu variind de la 200-500 μg/zi prin administrare orală au fost bine tolerate de toți pacienții și nu au fost raportate toxicități. Suplimentarea cu seleniu a crescut nivelul de seleniu din sânge, a îmbunătățit starea generală a pacienților, a îmbunătățit calitatea vieții și a prevenit sau a redus efectele secundare ale radioterapiei. Muecke și colab. [ 31] a mai implicat că suplimentarea cu seleniu nici nu interferează cu efectele biologice ale radiațiilor ionizante și nici nu protejează celulele tumorale.Studiul Nutritional Prevention of Cancer (NPC) a raportat că suplimentarea cu seleniu la subiecți, cu antecedente de cancer de piele non-melanom, a scăzut semnificativ incidența cancerului pulmonar la pacienții cu concentrații scăzute de seleniu inițial, dar suplimentarea nu a scăzut semnificativ această incidență în rândul persoanelor din populația totală [ 41 ]. Prin urmare, suplimentarea cu seleniu poate avea beneficii dacă seleniul este administrat la pacienții cu niveluri scăzute de seleniu.Seleniul în doze mari și suplimentarea pe termen lung pot fi ineficiente și nesigure, deoarece seleniul poate fi toxic la concentrații mari. Studiul NPC a raportat, de asemenea, o asociere între suplimentarea pe termen lung cu seleniu și un risc crescut de diabet [ 42 ]. O lucrare de revizuire din 2006 [ 43 ] a arătat că nivelurile de seleniu seric cuprinse între 400–30.000 μg/l au fost asociate cu toxicitate acută și că nivelurile cuprinse între 500–1.400 μg/l au fost asociate cu toxicitatea cronică (nivelul mediu normal de seleniu seric este de 125). μg/l [ 44 ]).Un alt caz cu doze mari de seleniu constând în utilizarea unui supliment alimentar lichid care conține de 200 de ori concentrația de seleniu marcată a fost raportat în Statele Unite [ 44 ]. Din cele 201 de cazuri identificate în 10 state, 1 persoană a fost spitalizată. Doza mediană estimată de seleniu consumată a fost de 41.749 μg/zi. Simptomele raportate frecvent au inclus diaree (78%), oboseală (75%), căderea părului (72%), dureri articulare (70%), decolorarea unghiilor (61%) și greață (58%). Simptomele care au persistat 90 de zile sau mai mult au inclus decolorarea și pierderea unghiilor (52%), oboseală (35%) și căderea părului (29%) [ 44 ].

Mergi la:Concluzie

Această lucrare a rezumat 16 studii clinice despre seleniu și radioterapie efectuate din 1987 până în 2012. Studiile au inclus 1303 pacienți cu cancer. Pentru a evalua starea seleniului la pacienți înainte și după radioterapie, nivelul de seleniu în plasmă, ser sau sânge total a fost un parametru comun utilizat pentru a evalua efectul radioterapiei asupra statusului seleniului și eficacitatea suplimentării cu seleniu. Suplimentarea cu seleniu a crescut nivelul de seleniu din sânge, a îmbunătățit starea generală a pacienților, a îmbunătățit calitatea vieții, a prevenit sau a redus efectele secundare ale radioterapiei și nu a redus eficacitatea radioterapiei și nu a provocat nicio toxicitate.Rezultatele rezumatului nostru sugerează că suplimentarea cu seleniu sub formă de selenit de sodiu în doze cuprinse între 200-500 μg zilnic prin administrare orală poate oferi beneficii pentru cancerul de cap și gât; cancer de cap și gât cu limfedem; și pacienții cu cancer oral, cervical și uterin care sunt supuși radioterapiei și au niveluri scăzute de seleniu. În viitor, sunt necesare cercetări suplimentare și dovezi suplimentare cu privire la beneficiile suplimentării cu seleniu la pacienți în timpul radioterapiei pentru a clarifica strategiile optime de dozare în anumite tipuri de cancer și riscurile asociate, pentru a asigura eficacitatea terapeutică înainte de a putea fi recomandată pentru utilizare clinică largă.

Mergi la:Abrevieri

ROS: Specii reactive de oxigen; TrxR: Tioredoxin reductaze; PKC: protein kinaza C; CAM: Medicina alternativa complementara; MeSH: Titluri de subiecte medicale; AAS: spectrometrie de absorbție; ICP-MS: Spectrometrie de masă cu plasmă cuplată inductiv; AST: Aspartat amino transferază; ALT: Alanin amino transferaza; y-GTP: Gamma glutamil transpeptidază; VSH: viteza de sedimentare a eritrocitelor; IL2-R: receptor de interleukină-2; SOD: Superoxid dismutază; CAT: Catalase; GPx: Glutation peroxidază; GRx: Glutation reductază; G6PDH: Glucozo-6-fosfat dehidrogenază; GSH: Glutation; SeMet: Selenometionină; p-XSC: 1,4,-fenilenbis (metilen) selenocianat; MSA: acid metilseleninic; SeCys: selenocisteină; RDA: Aport alimentar recomandat; UL: Nivel de admisie superior; NPC: Prevenirea nutrițională a cancerului.

Mergi la:Interese concurente

Autorii nu au interese concurente de declarat.

Mergi la:Contribuțiile autorilor

IMP, TN și HK au fost responsabili pentru proiectarea studiului. IMP, RA, CY și SK au fost responsabili pentru colectarea și analiza articolelor. TN și HK au fost responsabili pentru supravegherea studiului. Toți autorii au participat la elaborarea și revizuirea manuscrisului. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mergi la:Referințe

Shirazi A, Ghobadi G, Ghazi-Khansari M. O revizuire radiobiologică asupra melatoninei: un radioprotector roman. J Radiat Res. 2007; 48 :263–272. doi: 10.1269/jrr.06070. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Borek C. Antioxidanţi şi radioterapie. J Nutr. 2004; 134 :3207S–3209S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]Bentzen SM. Prevenirea sau reducerea efectelor secundare tardive ale radioterapiei: radiobiologia se întâlnește cu patologia moleculară. Nat Rev Cancer. 2006; 6 :702–713. doi: 10.1038/nrc1950. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Dörr W. Efectele seleniului asupra răspunsurilor la radiații ale celulelor și țesutului tumoral. Strahlenther Onkol. 2006; 182 :693–695. doi: 10.1007/s00066-006-1595-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Weiss JF, Landauer MR. Radioprotecție prin antioxidanți. Ann NY Acad Sci. 2000; 899 :44–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]Rayman MP. Importanța seleniului pentru sănătatea umană. Lancet. 2000; 356 :233–241. doi: 10.1016/S0140-6736(00)02490-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Breccia A, Badiello R, Trenta A, Mattii M. Despre radioprotecția chimică prin compuși organici ai seleniului in vivo. Radiat Res. 1969; 38 :483–492. doi: 10.2307/3572608. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Weiss JF, Srinivasan V, Kumar KS, Landauer MR. Radioprotecție prin metale: seleniu. Adv Space Res. 1992; 12 :223–231. [ PubMed ] [ Google Scholar ]Papp LV, Lu J, Holmgren A, Khanna KK. De la seleniu la selenoproteine: sinteza, identitatea și rolul lor în sănătatea umană. Semnal antioxid Redox. 2007; 9 :775–806. doi: 10.1089/ars.2007.1528. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Arner ES, Holmgren A. Funcțiile fiziologice ale tioredoxinei și tioredoxinei reductazei. Eur J Biochem. 2000; 267 :6102–6109. doi: 10.1046/j.1432-1327.2000.01701.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Rayman MP. Seleniul în prevenirea cancerului: o revizuire a dovezilor și mecanismului de acțiune. Proc Nutr Soc. 2005; 64 :527–542. doi: 10.1079/PNS2005467. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Ponholzer A, Struhal G, Madersbacher S. Utilizarea frecventă a medicinei complementare de către pacienții cu cancer de prostată. Eur Urol. 2003; 43 :604–608. doi: 10.1016/S0302-2838(03)00155-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Micke O, Buntzel J, Kisters K, Schafer U, Micke P, Mucke R. Medicina complementară și alternativă la pacienții cu cancer pulmonar: un fenomen neglijat? Radiat fata Ther Oncol. 2010; 42 :198–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]Tabassum A, Bristow RG, Venkateswaran V. Ingestia de seleniu și alți antioxidanți în timpul radioterapiei cancerului de prostată: un lucru bun? Cancer Treat Rev. 2010; 36 :230–234. doi: 10.1016/j.ctrv.2009.12.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Fritz H, Kennedy D, Fergusson D, Fernandes R, Cooley K, Seely A, Sagar S, Wong R, Seely D. Selenium and pulmonar cancer: a systematic review and meta analysis. Plus unu. 2011; 6 :e26259. doi: 10.1371/journal.pone.0026259. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Dennert G, Horneber M. Selenium pentru atenuarea efectelor secundare ale chimioterapiei, radioterapiei și intervenției chirurgicale la pacienții cu cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 3 :CD005037. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]Pothier L, Lane WW, Bhargava A, Michielson C, Douglass HO Jr. Nivelurile de seleniu din plasmă la pacienții cu cancer gastrointestinal superior avansat. Cancer. 1987; 60 :2251–2260. doi: 10.1002/1097-0142(19871101)60:9<2251::AID-CNCR2820600925>3.0.CO;2-T. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Antila HM, Salo MS, Nanto V, Nikkanen V, Kirvela O. Efectul radioterapiei postoperatorii asupra zincului leucocitar, oligoelementelor serice și stării nutriționale a pacienților cu cancer de sân. Acta Oncol. 1992; 31 :569–572. doi: 10.3109/02841869209088308. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Piccinini L, Borella P, Bargellini A, Medici CI, Zoboli A. Un studiu caz-control asupra seleniului, zincului și cuprului în plasmă și păr la subiecții afectați de cancer mamar și pulmonar. Biol Oligoelem Res. 1996; 51 :23–30. doi: 10.1007/BF02790144. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Rostkowska-Nadolska B, Pospiech L, Bochnia M. Conținutul de oligoelemente în serul pacienților cu carcinom laringelui. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 1999; 47 :321–325. [ PubMed ] [ Google Scholar ]Yadav SP, Gera A, Singh I, Chanda R. Nivelurile serice de seleniu la pacienții cu cancer de cap și gât. J Otolaringol. 2002; 31 :216–219. doi: 10.2310/7070.2002.21096. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Last KW, Cornelius V, Delves T, Sieniawska C, Fitzgibbon J, Norton A, Amess J, Wilson A, Rohatiner AZ, Lister TA. Seleniul seric de prezentare prezice supraviețuirea globală, livrarea dozei și primul răspuns la tratament în limfomul non-Hodgkin agresiv. J Clin Oncol. 2003; 21 :2335–2341. doi: 10.1200/JCO.2003.06.145. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Fraunholz I, Eberlein K, Schopohl B, Bottcher HD, Rodel C. Nivelurile de seleniu în cursul radioterapiei. Nicio influență a iradierii asupra concentrației de seleniu din sânge. Strahlenther Onkol. 2008; 184 :411–415. doi: 10.1007/s00066-008-1867-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Franca CA, Nogueira CR, Ramalho A, Carvalho AC, Vieira SL, Penna AB. Nivelurile serice de seleniu la pacienții cu cancer de sân înainte și după tratamentul cu radioterapie cu fascicul extern. Ann Oncol. 2011; 22 :1109–1112. doi: 10.1093/annonc/mdq547. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Zeng YC, Xue M, Chi F, Xu ZG, Fan GL, Fan YC, Zheng MH, Zhong WZ, Wang SL, Zhang ZY, Chen XD, Wu LN, Jin XY, Chen W, Li Q, Zhang XY, Xiao YP , Wu R, Guo QY. Nivelurile serice de seleniu la pacienții cu metastaze cerebrale din cancer pulmonar fără celule mici înainte și după radioterapie. Cancer Radiother. 2012; 3 :179–182. [ PubMed ] [ Google Scholar ]Eroglu C, Unal D, Cetin A, Orhan O, Sivgin S, Ozturk A. Efectul nivelurilor de seleniu seric asupra toxicității legate de radioterapie la pacienții supuși radioterapiei pentru cancerul capului și gâtului. Anticancer Res. 2012; 32 :3587–3590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]Pakdaman A. Tratamentul simptomatic al pacienților cu tumori cerebrale cu selenit de sodiu, oxigen și alte măsuri de susținere. Biol Oligoelem Res. 1998; 62 :1–6. doi: 10.1007/BF02820015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Kiremidjian-Schumacher L, Roy M, Glickman R, Schneider K, Rothstein S, Cooper J, Hochster H, Kim M, Newman R. Seleniu și imunocompetență la pacienții cu cancer de cap și gât. Biol Oligoelem Res. 2000; 73 :97–111. doi: 10.1385/BTER:73:2:97. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Micke O, Bruns F, Mücke R, Schäfer U, Glatzel M, DeVries AF, Schönekaes K, Kisters K, Büntzel J. Selenium în tratamentul limfedemului secundar asociat radiațiilor. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 56 :40–49. doi: 10.1016/S0360-3016(02)04390-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Elango N, Samuel S, Chinnakkannu P. Statutul antioxidant enzimatic și non-enzimatic în carcinomul cu celule scuamoase orale în stadiul (III) uman și tratat cu radioterapie radicală: influența suplimentării cu seleniu. Clin Chim Acta. 2006; 373 :92–98. doi: 10.1016/j.cca.2006.05.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Muecke R, Schomburg L, Glatzel M, Berndt-Skorka R, Baaske D, Reichl B, Buentzel J, Kundt G, Prott FJ, Devries A, Stoll G, Kisters K, Bruns F, Schaefer U, Willich N, Micke O. Oncologie-AKTE GWGTEaEi. Studiu multicentric, de fază 3, care compară suplimentarea cu seleniu cu observația în oncologia radiațiilor ginecologice. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 78 :828–835. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.08.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Büntzel J, Riesenbeck D, Glatzel M, Berndt-Skorka R, Riedel T, Mücke R, Kisters K, Schönekaes KG, Schäfer U, Bruns F, Micke O. Efecte limitate ale substituției seleniului în prevenirea toxicităților asociate radiațiilor. rezultatele unui studiu randomizat la pacienții cu cancer de cap și gât. Anticancer Res. 2010; 30 :1829–1832. [ PubMed ] [ Google Scholar ]Manual de stil AMA. Un ghid pentru autori și editori. 10. New York: Oxford University Press; 2007. [ Google Scholar ]Kiremidjian-Schumacher L, Roy M, Wishe HI, Cohen MW, Stotzky G. Reglarea răspunsurilor imune celulare de către seleniu. Biol Oligoelem Res. 1992; 33 :23–35. doi: 10.1007/BF02783989. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Roy M, Kiremidjian-Schumacher L, Wishe HI, Cohen MW, Stotzky G. Efectul seleniului asupra expresiei receptorilor de interleukină 2 de mare afinitate. Proc Soc Exp Biol Med. 1992; 200 :36–43. doi: 10.3181/00379727-200-43391. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Ashton K, Hooper L, Harvey LJ, Hurst R, Casgrain A, Fairweather-Tait SJ. Metode de evaluare a statusului seleniului la om: o revizuire sistematică. Am J Clin Nutr. 2009; 89 :2025S–2039S. doi: 10.3945/ajcn.2009.27230F. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Abdulah R, Miyazaki K, Nakazawa M, Koyama H. ​​Forme chimice de seleniu pentru prevenirea cancerului. J Trace Elem Med Biol. 2005; 19 :141–150. doi: 10.1016/j.jtemb.2005.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Akesson B, Bellew T, Burk RF. Purificarea selenoproteinei P din plasma umană. Biochim Biophys Acta. 1994; 1204 :243–249. doi: 10.1016/0167-4838(94)90014-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Deagen JT, Butler JA, Zachara BA, Whanger PD. Determinarea distribuției seleniului între glutation peroxidază, selenoproteina P și albumină în plasmă. Biochimie anală. 1993; 208 :176–181. doi: 10.1006/abio.1993.1025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Grupul privind antioxidanții dietetici și compușii înrudiți, subcomitetele privind nivelurile superioare de referință ale nutrienților și interpretarea și utilizările DRI, Comitetul permanent pentru evaluarea științifică a aporturilor de referință dietetice, Consiliul pentru alimente și nutriție, Institutul de Medicină. Aportul dietetic de referință DRI pentru vitamina C, vitamina E, seleniu și carotenoizi. Washington DC: National Academy Press; 2000. [ Google Scholar ]Reid ME, Duffield-Lillico AJ, Garland L, Turnbull BW, Clark LC, Marshall JR. Suplimentarea cu seleniu și incidența cancerului pulmonar: o actualizare a studiului privind prevenirea nutrițională a cancerului. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2002; 11 :1285–1291. [ PubMed ] [ Google Scholar ]Stranges S, Marshall JR, Natarajan R, Donahue RP, Trevisan M, Combs GF, Cappuccio FP, Ceriello A, Reid ME. Efectele suplimentelor de seleniu pe termen lung asupra incidenței diabetului de tip 2: un studiu randomizat. Ann Intern Med. 2007; 147 :217–223. doi: 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00175. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]Nuttall KL. Evaluarea intoxicației cu seleniu. Ann Clin Lab Sci. 2006; 36 :409–420. [ PubMed ] [ Google Scholar ]MacFarquhar JK, Broussard DL, Melstrom P, Hutchinson R, Wolkin A, Martin C, Burk RF, Dunn JR, Green AL, Hammond R, Schaffner W, Jones TF. Toxicitate acută a seleniului asociată cu un supliment alimentar. Arch Intern Med. 2010; 170 :256–261. doi: 10.1001/archinternmed.2009.495. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la Radiation Oncology (Londra, Anglia) sunt furnizate aici prin amabilitatea BioMed Central

Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina GC scade nivelurile de α- N -acetilgalactosaminidaza la pacientii cu cancer avansat

Oncoimunologie. doi:  10.4161/onci.25769 PMCID: PMC3812199PMID: 24179708

Lynda Thyer , ¹ Emma Ward , ¹ Rodney Smith ,¹ Jacopo JV Branca , ² Gabriele Morucci , ² Massimo Gulisano , ² David Noakes , ³ Robert Eslinger , ⁴ și Stefania Pacini ^{2 ,} 

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

α- N-acetilgalactosaminidaza (nagalaza) se acumulează în serul bolnavilor de cancer, iar activitatea sa se corelează cu povara tumorală, agresivitatea și progresia clinică a bolii. Administrarea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina GC (GcMAF) la pacienții cu cancer cu niveluri crescute de nagalază a fost asociată cu o scădere a activității nagalazei serice și cu beneficii clinice semnificative. Aici, raportăm rezultatele administrării GcMAF la o cohortă eterogenă de pacienți cu neoplasme avansate, diverse din punct de vedere histologic, considerate în general boli „incurabile”. În cele mai multe cazuri, terapia GcMAF a fost inițiată în stadiile târzii ale progresiei tumorii. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, prudență trebuie utilizată atunci când se stabilesc relații cauză-efect între administrarea GcMAF și rezultatul bolii. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost în general robust și au apărut unele tendințe. Toți pacienții (n = 20) s-au prezentat cu activitate nagalazei serice crescute, cu mult peste valorile normale. Toți pacienții, cu excepția unuia, au prezentat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice la injecțiile săptămânale cu GcMAF. Scăderea activității nagalazei a fost asociată cu condiții clinice îmbunătățite și nu au fost raportate efecte secundare adverse. Observațiile raportate aici confirmă și extind rezultatele anterioare și deschid calea către studii ulterioare menite să evalueze rolul precis și indicațiile pentru imunoterapia anticancer pe bază de GcMAF. 

Introducere

Se știe că α-N-acetilgalactosaminidaza (nagalaza) se acumulează în serul pacienților cu cancer, unde mediază glicozilarea componentei specifice grupului (GC), cunoscută cel mai bine sub numele de proteina de legare a vitaminei D (VDBP), care este precursorul Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine ​​GC (GcMAF). VDBP glicozilat nu poate fi convertit în GcMAF ¹ , iar nivelurile scăzute de GcMAF promovează imunodeficiența la persoanele care poartă neoplasme avansate. ² Creșterea activității nagalazei observată la pacienții cu cancer se datorează în mare parte faptului că celulele maligne eliberează nagalază activă enzimatic. ³ Astfel, activitatea nagalazei serice reflectă nu numai povara tumorală și agresivitatea, ci și progresia clinică a bolii. ^4 –7 În prezent, evaluarea activității nagalazei serice este propusă ca un mijloc de încredere pentru a determina severitatea clinică a neoplasmelor multiple. ³

În ser, nagalaza acționează ca o endo- (dar nu ca o exo-) enzimă, nefiind capabilă să glicozileze un reziduu de N -acetilgalactozamină (GalNAc) al GcMAF. ⁵ Astfel, nagalaza circulantă nu poate degrada GcMAF exogen. ^5 – 7 Această observație a sugerat că pacienții cu activitate crescută a nagalazei pot beneficia de furnizarea exogenă a GcMAF. Alături, s-a observat că GcMAF exercită efecte anticancer multiple in vivo și in vitro, atât în ​​modele experimentale, cât și în modele de tumori spontane. Având în vedere impactul GcMAF asupra macrofagelor și rolul lor central în răspunsurile imune anticancer, GcMAF este considerat pe scară largă ca un agent imunoterapeutic. ⁷

Cu toate acestea, pe lângă stimularea macrofagelor care infiltrează tumorile, ⁸ GcMAF nu numai că inhibă în mod direct proliferarea diferitelor celule canceroase umane in vitro, ^9 , 10 , dar și inversează fenotipul malign al celulelor canceroase de sân umane. ¹⁰ Mai mult, se pare că GcMAF inhibă angiogeneza, privând astfel leziunile neoplazice de oxigenul și rezervele de nutrienți care sunt necesare pentru progresia tumorii și metastaze. ^10 – 13Recent, s-a propus că efectele antineoplazice ale GcMAF sunt mediate de receptorul vitaminei D (VDR) și s-a demonstrat că GcMAF stimulează o cale de semnalizare intracelulară care afectează AMP ciclic. Această cascadă de transducție a semnalului ar putea fi de fapt responsabilă pentru moartea celulelor maligne expuse la GcMAF. ¹² Luate împreună, aceste constatări in vitro și in vivo oferă o justificare pentru observația că GcMAF exercită efecte anticancerigene dramatice la (cel puțin o fracțiune din) pacienții cu cancer avansat. ^5 – 7 De remarcat, în studiile menționate mai sus, efectele anticancer ale GcMAF au fost evaluate prin măsurarea activității nagalazei serice ca marker al poverii și progresiei tumorii. ^2 , 3 ,14

Efectele biologice ale GcMAF au fost documentate într-o varietate de sisteme experimentale și fac obiectul a peste 50 de lucrări revizuite de colegi publicate în ultimii 20 de ani. ¹⁵Datorită rațiunii științifice solide care stă la baza utilizării cu compasiune a GcMAF la pacienții cu cancer avansat, sute de medici din toate părțile lumii au adoptat această abordare pentru o varietate de indicații în care s-ar putea dovedi utilă. Aici, prezentăm o serie de cazuri clinice care exemplifica rezultatele obținute cu administrarea GcMAF la pacienții cu diverse tipuri de cancer avansat, cu un accent deosebit pe efectele GcMAF asupra activității nagalazei serice. Știm bine că aceste cazuri, datorită eterogenității și numărului redus, pot fi considerate anecdotice. Cu toate acestea, un studiu foarte recent privind evaluarea practicii clinice încurajează puternic reevaluarea cazurilor individuale precum cele prezentate aici. ¹⁶Astfel, în timp ce unele studii prezintă statistici mari și impresionante obținute din cohorte clinice mari, altele pot raporta un număr limitat de cazuri demne de remarcat, așa cum facem aici. Potrivit acestei abordări epistemologice, cu autoritate, „toate aceste povești devin dovada a ceea ce funcționează în medicină”. ¹⁶ Prin urmare, credem că cazurile clinice raportate mai jos indică efecte benefice pentru administrarea GcMAF la pacienții cu cancer avansat, determinând studii suplimentare pentru a aborda în mod oficial această posibilitate.

Mergi la:

Rezultate

Activitatea medie a nagalazei serice înainte de tratamentul cu GcMAF documentată în cohorta noastră de pacienți a fost de 2,84 ± 0,26 nM/min/mg, cu un interval de 1,00–5,60 nM/min/mg (tabelul 1). La momentul celei de-a doua teste (interval mediu = 112 d), activitatea medie a nagalazei serice în cursul tratamentului cu GcMAF a fost de 2,01 ± 0,22 nM/min/mg, cu un interval de 1,00–3,20 nM/min/mg. Diferența dintre aceste valori a fost semnificativă statistic (p < 0,05). De remarcat, niciun pacient din această cohortă nu a fost observat inițial ca fiind în intervalul de referință de laborator pentru activitatea nagalazei serice (0,90-0,92 nM/min/mg). La momentul testării finale (interval mediu = 263 d), activitatea medie a nagalazei serice a cohortei de pacienți a fost de 1,59 ± 0,17 nM/min/mg, cu un interval de 0,60–2,80 nM/min/mg. Diferența dintre această valoare și activitatea nagalazei serice înregistrată înainte de inițierea tratamentului cu GcMAF a fost, de asemenea, semnificativă statistic (p < 0,01).

Tabel 1. Nivelurile de Nagalase înainte și după terapia GcMAF*

Nr	Gen	Vârstă	Tipul tumorii	Activitatea nagalazei serice
Data înainte de extragere	Pre rezultat	Data primului post extragere	Rezultatul primului post	Zile între pre și prima extragere post	Data ultimei extrageri	Ultimul rezultat	Zile între pre și ultima extragere	Pre-ultima diferență
1)	M	64	Vezica CA	octombrie 2012	2,90				Ianuarie 2013	2,60	92	-0,30
2)	M	63	Vezica CA	iulie 2011	3.10	februarie, 2012	2.30	215	octombrie 2012	1.40	458	-1,70
3)	F	69	Vezica CA	mai 2011	4.10	octombrie 2011	2.30	153	decembrie 2012	0,75	580	-3,35
4)	F	60	CA ovariană	iunie 2012	3.30	iunie 2012	3.20	7	noiembrie 2012	2,80	153	-0,50
5)	F	62	CA ovariană	august 2012	2,70	–	–	–	Februarie 2013	2.00	184	-0,70
6)	F	61	CA ovariană	decembrie 2012	2,60	–	–	–	Februarie 2013	2.20	62	-0,40
7)	M	67	Prostata CA	august 2012	3.40	–	–	–	decembrie 2012	2,80	122	-0,60
8)	M	76	Prostata CA	aprilie, 2011	2.00	august 2011	1.20	122	decembrie 2012	0,75	610	-1,25
9)	M	65	Prostata CA	octombrie 2011	1,90	februarie, 2012	1,70	123	octombrie 2012	1.20	366	-0,70
10)	F	66	Sân CA	august 2011	1,70	ianuarie 2012	1.00	153	decembrie 2012	0,60	487	-1,10
11)	F	63	Sân CA	mai 2011	5,60	octombrie 2011	2,90	153	octombrie 2012	1.10	519	-4,50
12)	M	63	Limbă celule scuamoase CA	iulie 2012	3.00	septembrie 2012	1,50	62	decembrie 2012	1.00	153	-2.00
13)	F	55	Limbă celule scuamoase CA	noiembrie 2012	1.20	–	–	–	Februarie 2013	0,87	92	-0,33
14)	M	54	CA colorectal	iulie 2012	3,90	–	–	–	octombrie 2012	2.00	92	-1,90
15)	F	58	Celulă scuamoasă cap/gât CA	iunie 2012	2,90	iulie 2012	2,70	30	Februarie 2013	2.00	245	-0,90
16)	M	72	Laringe CA	mai 2011	4,70	octombrie 2011	2.00	153	decembrie 2012	0,90	580	-3,80
17)	F	35	Celulă scuamoasă CA	iunie 2012	1,50				septembrie 2012	1.10	92	-0,40
18)	F	69	Limfom folicular	iunie 2012	1.00	august 2012	1.30	61	Ianuarie 2013	1.20	214	0,20
19)	F	66	Limfom	august 2012	2.20	–	–	–	noiembrie 2012	1,90	92	-0,30
20)	M	42	Oligodendrogliom anaplazic de gradul III	noiembrie 2012	3.00	–	–	–	Ianuarie 2013	2,60	61	-0,40
Max	–	–	–	–	5,60	–	3.20	215	–	2,80	610	–
Min	–	–	–	–	1.00	–	1.00	7	–	0,60	61	–
Rău	–	–	–	–	2,84	–	2,01*	112	–	1,59**	263	–
SEM	–	–	–	–	0,26	–	0,22	19.17	–	0,17	44,90	–

Deschide într-o fereastră separată

* Valorile activității nagalazei serice sunt prezentate ca nM/min/mg. Ultima coloană (pre-ultima diferență de nagalază) a ilustrat scăderea activității nagalazei serice între inițierea terapiei cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina GC (GcMAF) (pre) și ultimul punct de timp al testării (ultimul). Pentru pacienții cărora le-a fost testată activitatea nagalazei serice în mai mult de două cazuri, rezultatele determinării suplimentare (primul post) sunt raportate în coloana „Rezultatele primului post”. *p < 0,05; **p < 0,01. CA, carcinom.

Descrierea narativă a unor cazuri clinice notabile din Țările de Jos

Următoarele rapoarte au fost colectate și comunicate de Dr. Steven Hofman (CMC, Capelle aan den Ijssel; Țările de Jos) și se referă la anii 2011–2012. În plus față de GcMAF, celor mai mulți pacienți li s-a prescris suplimente de vitamine D și A. Suplimentele suplimentare sunt indicate atunci când sunt asumate. Majoritatea pacienților nu au presupus chimioterapie anticancer convențională împreună cu GcMAF. Cu toate acestea, mai mulți pacienți au fost supuși unor terapii anticancer convenționale în anii anteriori, așa cum se indică în rapoartele individuale. Când pacienții au asumat terapii convenționale, cum ar fi hormonii, în cursul administrării GcMAF (de exemplu, pacientul #8), acest lucru este indicat în raportul individual. Atunci când nu este indicat altfel, pacienții au primit 100 ng GcMAF săptămânal, ca o singură injecție intramusculară, în conformitate cu recomandările acceptate în mod obișnuit.^5 – 7 Rapoartele originale sunt cu caractere cursive . Fiecare caz este menționat cu numere progresive, ca întabelul 1.

Înfigura 1, scăderea activității nagalazei serice în cohorta de pacienți este reprezentată grafic în funcție de testarea consecutivă. De remarcat, deoarece aceasta este o analiză retrospectivă și nu un studiu clinic, determinările nagalazei nu au fost efectuate în același moment la fiecare pacient în parte. Forma generală a graficului, totuși, este foarte similară, dacă nu complet superpozabilă, cu cea a altor grafice de același tip care au fost raportate anterior. ^{5 – 7 , 17}

Figura 1. Cursul de timp al tratamentului cu GcMAF la 7 pacienți cu cancer cu activitate nagalazei serice ca indice de prognostic. Datele corespund pacienților descriși în secțiunea „Descrierea narativă a unor cazuri clinice notabile din Țările de Jos”. Determinările activității nagalazei serice nu au fost efectuate în același punct de timp la fiecare pacient în parte, așa cum se detaliază întabelul 1. Pacienții sunt indicați cu numere consecutive ca în secțiunea Rezultate șitabelul 1.

2. Bărbat, născut în 1950. Carcinom al vezicii urinare din 2009, tratat anterior cu chimio-soluții local. Nivelul Nagalase la prezentarea din 4 iulie 2011: 3.10. 10 februarie 2012: ora 2.30. 25 mai 2012: 1,80. 26 octombrie 2012: ora 1.40. Tratament cu GcMAF și acupunctură, mai târziu numai GcMAF (mai târziu cale intravenoasă). Vezica urinară considerată curată de urolog în vara anului 2012. Tratamentul GcMAF a continuat.În acest caz, scăderea constantă a activității nagalazei serice a fost asociată cu o îmbunătățire clinică semnificativă. Scăderea activității nagalazei a fost evidentă la prima testare post-tratament, la aproximativ 7 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF și a persistat până la ultima determinare disponibilă, adică aproximativ 15 luni după aceea. Diferența în activitatea nagalazei serice, așa cum a fost înregistrată înainte de ultima determinare și înainte de inițierea terapiei cu GcMAF, a fost de -1,70 nM/min/mg.

3. Femeie, nascuta in 1944. Carcinom vezical tratat din 2011 de catre medic urolog cu chiuretaj si BCG. Nivelul Nagalase la prezentarea din 9 mai 2011: 4.10. 24 octombrie 2011: ora 2.30. 3 aprilie 2012: ora 1.40. 10 septembrie 2012: ora 1.00. 4 decembrie 2012: 0,75. În timpul perioadei de testare a nagalazei, pacientul a fost sfătuit să injecteze GcMAF intramuscular săptămânal, dar pacientul nu a fost consecvent. Vezica urinară a fost considerată în stare bună de mai multe ori în această perioadă de către medicul urolog curant.De asemenea, în acest caz, o scădere consistentă a activității nagalazei serice a fost asociată cu o îmbunătățire clinică semnificativă. O astfel de scădere a activității nagalazei a fost evidentă la prima testare post-tratament, la aproximativ 5 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF, și a persistat până la ultima determinare disponibilă, adică aproximativ 19 luni după aceea. Diferența în activitatea nagalazei serice, așa cum a fost înregistrată înainte de ultima determinare și înainte de inițierea terapiei cu GcMAF, a fost de -3,35 nM/min/mg. Ultima valoare disponibilă a activității nagalazei serice, 0,75 nM/min/mg, a fost în intervalul normal.

8. Bărbat, născut în 1937. Carcinom de prostată găsit de PSA în 2009, fără plângeri specifice. Tratat prin injecții cu hormoni, care a dat plângeri. Inainte si in acelasi an a fost depistat carcinom de colon si operat dupa iradiere si chimioterapie (nu exista tumora netratata/metastaze probabile). Nivelul Nagalase la prezentare din 6 aprilie 2011: ora 2.00. 29 august 2011: ora 1.20. 5 ianuarie 2012: 0,81. 5 iulie 2012: 0,67. 6 decembrie 2012: 0,75. Tratament cu acupunctură și GcMAF; după ceva timp, tratamentul cu hormoni a fost întrerupt și plângerile, tot nespecifice, s-au îmbunătățit foarte mult. Rămâne pe supraveghere cu frecvență joasă.Din nou, activitatea nagalazei serice a revenit la valorile normale (0,75 nM/min/mg) după aproximativ 20 luni de tratament cu GcMAF. O scădere a activității nagalazei, totuși, a fost evidentă deja la primul test, adică la 4 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF. Conform literaturii de specialitate, ⁷ normalizarea nivelurilor serice de nagalaza la pacientii cu cancer de prostata poate reprezenta un indice de eradicare a tumorii.

9. Bărbat, născut în 1948. Carcinom de prostată în 2008; prostata a extirpat in 2009 cu prognostic bun. Cu toate acestea, un anume raportează că oboseala și durerea au rămas. S-a început tratamentul cu GcMAF, împreună cu câteva tratamente de acupunctură. Nivelul Nagalase la prezentarea din 21 octombrie 2011: 1,90. 2 februarie 2012: 1,70. 19 octombrie 2012: ora 1.20. Reclamațiile au scăzut treptat, iar injecțiile au fost efectuate intravenos ulterior. Tratamentul continua.

10. Femeie, născută în 1947. Carcinom de sân stâng (descoperit la sondaj), operat cu ganglioni santinelă în 2010, chimioterapie seria 4 din 6, fără plângeri specifice rămase. Încă o stare de rău, oboseală și tulburări de somn. Nivelul Nagalase la prezentarea din 9 august 2011: 1,70. 16 ianuarie 2012: ora 1.00. 12 martie 2012: 0,72. 11 decembrie 2012: 0,60. GcMAF-tratament (predominant cale intravenoasă) combinat cu acupunctură. GcMAF a fost întrerupt în aprilie 2012. Reclamațiile specifice au diminuat. Pacient încă văzut la câteva luni. O scădere semnificativă a activității nagalazei serice a putut fi observată după 5 luni de tratament cu GcMAF. O astfel de scădere a persistat chiar și după întreruperea GcMAF, iar activitatea nagalazei serice a fost normalizată la aproximativ 16 luni după inițierea terapiei. Conform literaturii de specialitate, ⁵normalizarea activității nagalazei serice la pacientele cu carcinom mamar poate reprezenta un indice de eradicare a tumorii.

11. Femeie, nascuta in 1950. Carcinom de san stang, afectiuni specifice, metastaze probabile. După operație locală, iradierea toracelui, combinată cu chimioterapie, Herceptin-terapie. Parțial plângeri în asociere cu tratamente. Nivelul Nagalase la prezentarea din 11 mai 2011: 5,60. 6 octombrie 2011: 2,90. 21 februarie 2012: 1,80. 18 octombrie 2012: 1.10. Tratat cu GcMAF intramuscular, ulterior intravenos și câteva tratamente de acupunctură. Nicio plângere suplimentară (a scăzut în 3-6 săptămâni), încă în regim GcMAF intravenos. O scădere semnificativă a activității nagalazei serice a putut fi observată la aproximativ 5 luni după inițierea terapiei. Aproximativ după 17 luni de tratament cu GcMAF, nivelurile serice de nagalază s-au apropiat de valorile normale.

16.Bărbat, născut în 1941. Carcinom de laringe găsit și tratat cu chiuretaj și iradiere în 2010. Colită hemoragică-recto-în anamneză, puține plângeri după 2005. Carcinom de vezică descoperită în 2011, tratat prin chiuretaj local și mai multe cicluri de instilatii BCG. Plângeri legate de creșterea tumorii și tratamente, fără chimioterapie. Tratamentul a constat în acupunctură și GcMAF intramuscular, iar ulterior injecții intravenoase pe o bază săptămânală. Nivelul Nagalase la prezentare din 16 mai 2011: 4,70. 4 octombrie 2011: ora 2.00. 10 februarie 2012: ora 1.20. 15 iunie 2012: ora 1.00. 23 octombrie 2012: 0,88. 20 decembrie 2012: 0,90. În timpul imunoterapiei cu GcMAF au existat evoluții interesante. Insistând asupra extirparei vezicii urinare de către urologi, a făcut față unei schimbări de urolog, doua a doua pareri de catre o clinica specializata in cancer si ulterior de catre un medic urolog al echipei de operatie programata. Din partea Pacienților, au existat câteva ajustări favorabile ale stilului de viață, cum ar fi întreruperea fumatului și adoptarea unui aport zilnic de ulei de ficat de cod și frunze de salvia (din proprie inițiativă). În fața opiniei urologilor am decis să dau GcMAF de două ori pe săptămână pe o perioadă de șase săptămâni. Ultima opinie a medicului urolog curant a fost amânarea unei decizii mai definitive pentru februarie, din cauza unei impresii mult mai bune a mucoasei vezicii urinare începând din ianuarie 2013. Există optimism la cei trei actori numiți în situația actuală. precum întreruperea fumatului și adoptarea unui aport zilnic de ulei de ficat de cod și frunze de salvia (din proprie inițiativă). În fața opiniei urologilor am decis să dau GcMAF de două ori pe săptămână pe o perioadă de șase săptămâni. Ultima opinie a medicului urolog curant a fost amânarea unei decizii mai definitive pentru februarie, din cauza unei impresii mult mai bune a mucoasei vezicii urinare începând din ianuarie 2013. Există optimism la cei trei actori numiți în situația actuală. precum întreruperea fumatului și adoptarea unui aport zilnic de ulei de ficat de cod și frunze de salvia (din proprie inițiativă). În fața opiniei urologilor am decis să dau GcMAF de două ori pe săptămână pe o perioadă de șase săptămâni. Ultima opinie a medicului urolog curant a fost amânarea unei decizii mai definitive pentru februarie, din cauza unei impresii mult mai bune a mucoasei vezicii urinare începând din ianuarie 2013. Există optimism la cei trei actori numiți în situația actuală.În acest caz, o scădere semnificativă a activării nagalazei serice după administrarea GcMAF a fost asociată cu beneficii clinice semnificative, în concordanță cu rapoartele anterioare. ⁷

Descrierea narativă a unor cazuri clinice notabile din Statele Unite ale Americii

Următoarele rapoarte au fost comunicate de RE și se referă la anii 2012–2013. La majoritatea pacienților, administrarea săptămânală a 100 ng GcMAF im a fost inițiată în august 2012, iar prima evaluare a activității nagalazei serice a fost efectuată imediat înainte de inițierea tratamentului. Niciunul dintre pacienți nu a presupus chimioterapie anticancer convențională în timpul împreună cu GcMAF. Aici, raportăm doar acele cazuri pentru care au fost disponibile cel puțin două determinări de nagalază.

1. Bărbat, 64 de ani. Carcinom vezical. Nivelul Nagalase la prima testare în octombrie 2012: 2,90. În ianuarie 2013: 2,60. Îmbunătățit. În acest caz, o scădere a activității nagalazei serice ar putea fi documentată în aproximativ 3 luni de tratament cu GcMAF și a fost asociată cu îmbunătățirea clinică.

4. Femeie, 60 de ani. Carcinom ovarian. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 3.30. noiembrie 2012: 2,80. Marker tumoral CA-125 în decembrie 2012: 15,7. În februarie 2013: 19.1 Îmbunătățit. Administrarea săptămânală a GcMAF a dus la o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în aproximativ 3 luni. O astfel de scădere a fost asociată cu beneficii clinice. Aceste modificări, totuși, nu au fost (încă) asociate cu o scădere a nivelurilor circulante ale antigenului canceros 125 (CA-125), un alt marker tumoral.

7. Bărbat, 67 ani. Carcinom de prostată. Nivelul Nagalase la prima testare în august 2012: 3,40. În decembrie 2012: 2,80. Îmbunătățit. În acest caz, beneficiile clinice au fost asociate cu o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în aproximativ 4 luni de la inițierea terapiei GcMAF. Aceste rezultate sunt în concordanță cu constatările raportate mai sus, precum și cu cazurile descrise anterior. ⁷

12. Bărbat, 63 ani. Carcinom scuamos al limbii. Nivelul Nagalase la prima testare în iulie 2012: 3.00. În septembrie 2012: 1,50. În decembrie 2012: ora 1.00. Îmbunătățit. Din nou, îmbunătățirea clinică a fost asociată cu o scădere semnificativă a activității nagalazei serice, care s-a apropiat de intervalul normal în aproximativ 5 luni. Din câte cunoștințele noastre, acesta este primul caz al unui pacient afectat de carcinom cu celule scuamoase al limbii care primește GcMAF. De asemenea pacientul n. treisprezece (tabelul 1) a fost tratat cu GcMAF pentru un carcinom cu celule scuamoase al limbii și a arătat o scădere a activității nagalazei serice în aproximativ 3 luni.

14. Barbat, varsta 54. Cancer colorectal. Nivelul Nagalase la prima testare în iulie 2012: 3,90. În octombrie 2012: ora 2.00. Întrerupt. În acest caz, o scădere semnificativă a activității nagalazei serice ar putea fi documentată la aproximativ 3 luni după inițierea terapiei GcMAF. Nu cunoaștem motivele care au dus la întreruperea tratamentului.

15. Femeie, 58 ani. Carcinom scuamos al capului și gâtului. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 2,90. În iulie 2012: 2,70. În februarie 2013: ora 2.00. Îmbunătățit. În acest caz, o scădere minimă a activității nagalazei serice observată după 1 lună de administrare a GcMAF a fost asociată cu beneficii clinice.

17. Femeie, 35 ani. Carcinom cu celule scuamoase. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 1,50. În septembrie 2012: 1.10. Întrerupt . În acest caz, a fost observată o scădere a activității nagalazei serice după 3 luni de terapie cu GcMAF. Nu cunoaștem motivele care au dus la întreruperea tratamentului.

18. Femeie, 69 ani. Limfom folicular. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 1.00. În august 2012: ora 1.30. În ianuarie 2013: 1.20. Îmbunătățit. În acest caz, nu a putut fi dezvăluită nicio asociere între activitatea nagalazei serice, tratamentul cu GcMAF și condițiile clinice.

19. Femeie, 66 ani. Limfom. Nivelul Nagalase la prima testare în august 2012: 2,20. În noiembrie 2012: 1,90. Îmbunătățit. În acest caz, o îmbunătățire clinică a fost asociată cu o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în aproximativ 3 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF.

Mergi la:

Discuţie

S-a demonstrat că GcMAF inhibă multiple aspecte ale transformării neoplazice in vitro, într-o varietate de modele tumorale. ^5 – 10Cazurile clinice raportate aici sunt eterogene și se referă la pacienți cu diferite tipuri de neoplasme și în diferite stadii de progresie malignă. Aceste cazuri includ pacienți cu cancer la care efectele GcMAF nu au fost descrise înainte, cum ar fi subiecții care suferă de diferite tipuri de carcinom al capului și gâtului (inclusiv tumori ale laringelui și limbii), limfoame, oligodendrocitom și carcinom ovarian. În unele cazuri, pacienții au fost afectați simultan de mai multe tipuri de tumori, așa cum este raportat în descrierea narativă. În multe cazuri, pacienții au primit GcMAF împreună cu alte tratamente complementare, cum ar fi acupunctura sau administrarea de suplimente nutritive. În toate cazurile, terapia GcMAF a fost inițiată în stadiile târzii ale progresiei tumorii, deoarece terapiile convenționale erau în mod evident preferate în stadiile mai puțin avansate. Prin urmare, majoritatea cazurilor descrise aici se încadrează în categoria tratamentului compasional. De fapt, cei mai mulți dintre acești pacienți au fost supuși terapiei anticancer convenționale în anii precedenți și s-au referit la tratamentul cu GcMAF atunci când chimio- sau radioterapia convențională s-a dovedit ineficientă sau intolerabilă, așa cum este descris în rapoartele individuale. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, trebuie să se acorde prudență în stabilirea unei relații cauză-efect între tratament și rezultatul clinic. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost adesea relativ robust și anumite tendințe ies în evidență. cei mai mulți dintre acești pacienți au fost supuși terapiei anticancer convenționale în anii precedenți și s-au referit la tratamentul cu GcMAF atunci când chimioterapie sau radioterapie convențională s-au dovedit ineficiente sau intolerabile, așa cum este descris în rapoartele individuale. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, trebuie să se acorde prudență în stabilirea unei relații cauză-efect între tratament și rezultatul clinic. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost adesea relativ robust și anumite tendințe ies în evidență. cei mai mulți dintre acești pacienți au fost supuși terapiei anticancer convenționale în anii precedenți și s-au referit la tratamentul cu GcMAF atunci când chimioterapie sau radioterapie convențională s-au dovedit ineficiente sau intolerabile, așa cum este descris în rapoartele individuale. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, trebuie să se acorde prudență în stabilirea unei relații cauză-efect între tratament și rezultatul clinic. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost adesea relativ robust și anumite tendințe ies în evidență.

Tendințe din cazuri olandeze

1. Toți pacienții s-au prezentat cu activitate serică a nagalazei mult peste valoarea normală, adică aproximativ 0,95 nM/min/mg.

2. Toți pacienții au prezentat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în urma injecțiilor cu GcMAF.

3. În toate cazurile, activitatea nagalazei serice a fost redusă la a doua evaluare, iar o astfel de scădere a persistat în următoarele determinări.

4. În 4/7 cazuri, activitatea nagalazei serice a revenit la niveluri normale la ultima evaluare.

Tendințe din cazuri americane

1. Toți pacienții, cu excepția unuia, s-au prezentat cu activitate serică a nagalazei cu mult peste valoarea normală. Pacientul #18, într-adevăr, a prezentat o activitate a nagalazei serice care a fost foarte aproape de normal.

2. La majoritatea pacienților, s-a observat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice la administrarea GcMAF. La pacienta #18, o astfel de scădere nu a fost asociată cu beneficii clinice, chiar dacă activitatea ei serică a nagalazei a fost întotdeauna scăzută. Această lipsă a unei relații inverse stricte între activitatea nagalazei serice și răspunsurile clinice a fost observată recent într-un studiu care descrie efectele GcMAF la copiii cu autism. Majoritatea acestor pacienți au prezentat într-adevăr o scădere a activității nagalazei serice, precum și o îmbunătățire semnificativă a simptomelor, dar cele două fenomene nu au fost strict corelate între ele. ¹⁸

Un punct semnificativ care reiese din analiza cazurilor descrise mai sus este absența aparentă a efectelor secundare legate de GcMAF. Acest punct, care a fost documentat anterior la copiii cu autism, ¹⁸ este de mare importanță atunci când GcMAF este luat în considerare pentru tratamentul compasional al pacienților cu boli avansate sau incurabile. De fapt, în multe țări, absența completă a efectelor secundare este o condiție prealabilă pentru administrarea cu compasiune a substanțelor care nu au fost încă aprobate de autoritățile sanitare locale.

Evident, aceste observații preliminare necesită o perioadă prelungită de urmărire pentru a determina cele mai bune indicații pentru administrarea compasivă a GcMAF. Începând de astăzi, GcMAF a fost folosit (întotdeauna ca o terapie plină de compasiune) cu rezultate încurajatoare la pacienții afectați de aproape toate tipurile de cancer și în toate etapele de progresie a bolii. Cu toate acestea, este tentant să presupunem că pacienții care prezintă anumite tipuri și/sau stadii de malignitate ar putea obține beneficii clinice consistente din administrarea GcMAF. De asemenea, fundalul genetic al pacienților, în special în ceea ce privește polimorfismele VDR , ar putea influența răspunsul individual la GcMAF. De fapt, recent am demonstrat că gradul de răspuns al monocitelor umane la GcMAF este asociat cu VDR individual.genotipuri. ¹³ Prin urmare, se poate presupune că efectele antineoplazice ale GcMAF pot fi, de asemenea, influențate de astfel de polimorfisme. Mai mult, trebuie reținut faptul că prognosticul pacienților afectați de toate tipurile de cancer depinde de starea lor nutrițională și inflamatorie, care poate fi monitorizată de Indexul Prognostic Inflamator și Nutrițional (PINI). ¹⁹ Scorul PINI ar putea, prin urmare, să devină parte a evaluărilor de laborator efectuate în cursul terapiei GcMAF și – împreună cu evaluarea testării activității nagalazei serice și VDR .polimorfisme – poate ajuta medicii în monitorizarea răspunsului individual al pacientului la GcMAF și ajustarea dozelor și programelor în cursul tratamentului, dacă este necesar. Studiile care investighează impactul polimorfismelor GC asupra răspunsului pacienților cu cancer la terapia GcMAF, precum și contribuția variantelor distincte de GC la cantitățile relative de specii GcMAF ²⁰ „neinductibile”, inactive , vor fi, de asemenea, esențiale în determinarea celei mai corecte abordări. către administrația GcMAF.

Rezultatele raportate aici sunt în concordanță cu rezultatele anterioare ^5 – 7 , precum și cu o publicație recentă a lui Inui și colab. ²¹ , care au descris trei cazuri clinice tratate cu succes cu regimuri terapeutice combinatorii, inclusiv injecții subcutanate sau intramusculare cu ser uman care conține GcMAF. Spre deosebire de acest ultim studiu, rezultatele prezentate aici au fost obținute cu GcMAF foarte purificat, excluzând efectele altor proteine ​​​​serice care ar fi putut acționa ca factori de confuzie.

În concluzie, cazurile clinice prezentate aici întăresc ipoteza că GcMAF ar putea deveni parte a regimurilor imunoterapeutice anticancer.

Mergi la:

Materiale și metode

Producția GcMAF

Medicii au obținut GcMAF de la Immuno Biotech Ltd (Guernsey, Marea Britanie). GcMAF a fost foarte purificat conform procedurilor descrise anterior. ⁷ Pe scurt, VDBP a fost izolat din ser uman purificat obținut de la Crucea Roșie Americană, utilizând fie cromatografia de afinitate cu 25-hidroxivitamina D3-sefaroză, fie cromatografia de afinitate actină-agaroză. Materialul legat a fost eluat și prelucrat în continuare prin incubare cu trei enzime imobilizate. GcMAF rezultat a fost sterilizat pe filtru. Conținutul de proteine ​​​​și concentrația soluției GcMAF au fost testate folosind metode standard de testare a proteinei Bradford. ²²La sfârșitul procesului de producție, GcMAF a fost verificat pentru sterilitate atât în ​​interior, cât și extern, de laboratoare independente. Siguranța și activitatea biologică a GcMAF au fost testate pe monocite umane, ¹³ celule umane canceroase de sân, ¹⁰ și membrane corionallantoice de embrioni de pui. ¹²

Colectare de date

O revizuire retrospectivă a diagramei pentru analiza testării nagalazei a fost realizată pe cohorta inițială de pacienți consultați de clinicieni (RE și Dr. Steven Hofman, CMC, Capelle aan den Ijssel; Țările de Jos). Toate înregistrările au fost revizuite de medici pentru confirmarea valorilor activității nagalazei serice, diagnostice, intervale de timp dintre testare, dozare GcMAF și răspunsuri clinice. Diagnosticul de cancer a fost confirmat de alți medici curători.

administrarea GcMAF

Administrarea GcMAF la pacienți individuali a fost efectuată exclusiv de către medicii acestora (RE și Dr. Steven Hofman, CMC, Capelle aan den Ijssel; Țările de Jos), în conformitate cu regulile și reglementările naționale. Fișele clinice originale sunt păstrate de către medici, în locațiile respective, așa cum este indicat. În secțiunea Rezultate, cazurile clinice sunt raportate cât mai aproape de notele originale ale medicilor, cu corecții minime de gramatică și ortografie. Deoarece fiecare medic folosit a descris starea pacienților individuali într-un mod diferit, este de așteptat o anumită eterogenitate în aceste note. Notele sunt prezentate intenționat așa cum au fost scrise, astfel încât fiecare cititor să își poată trage concluziile.

Determinarea activității nagalazei serice

Testarea nagalazei serice a fost efectuată la ELN Laboratories (Bunnik, Olanda) urmând procedura publicată de Yamamoto et al. ¹⁴ În special, activitatea nagalazei serice a fost determinată prin utilizarea unui test enzimatic final bazat pe un substrat cromogen. Laboratoarele ELN au stabilit un interval de referință de 0,32–0,95 nM/min/mg de substrat pe baza probelor de ser colectate de la voluntari sănătoși, un interval ușor mai mare decât cel raportat anterior, care a fost de 0,35–0,65 nM/min/mg. ¹⁴Studiile ulterioare privind un număr ridicat de subiecți vor stabili cel mai potrivit interval de referință. Indiferent de această problemă, deoarece toate determinările au fost efectuate în același laborator, o scădere relativă a activității nagalazei serice după administrarea GcMAF a fost utilizată ca indice al eficacității terapeutice.

metode statistice

Comparațiile statistice între activitatea nagalazei serice observată înainte și după (la două momente de timp distincte) administrarea GcMAF au fost efectuate prin testele t Student.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii doresc să mulțumească Dr. Steven Hofman, CMC, Capelle aan den Ijssel, Țările de Jos, pentru furnizarea datelor referitoare la pacienții pe care i-a tratat, precum și pentru revizuirea critică a acestui studiu.

Mergi la:

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

DN este CEO-ul Immuno Biotech Ltd (compania care izolează și purifică proteina GcMAF). Cu toate acestea, DN nu avea cunoștințe despre terapiile utilizate și nici despre numele pacienților ale căror date erau analizate. Nici el, nici vreun angajat al Immuno Biotech Ltd, nu avea cunoștințe despre nagalase sau alte rezultate ale testelor sau despre numele pacienților utilizate în acest studiu.

Mergi la:

Glosar

Abrevieri:

BCG	bacilul Calmette-Guérin
CA-125	antigenul cancerului 125
GalNAc	N -acetilgalactozamină
GcMAF	Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine ​​GC
PINI	indicele prognostic inflamator și nutrițional
PSA	antigen specific prostatic
VDBP	proteina care leagă vitamina D
VDR	receptor de vitamina D

Mergi la:

Note de subsol

Publicat anterior online: www.landesbioscience.com/journals/oncoimmunology/article/25769

Mergi la:

Referințe

1. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Moore M, Brent LH. Glicozilarea proteinei serice de legare a vitaminei D3 de către alfa-N-acetilgalactosaminidaza detectată în plasma pacienților cu lupus eritematos sistemic. Clin Immunol Immunopathol. 1997; 82 :290–8. doi: 10.1006/clin.1996.4320. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Activitatea alfa-N-acetilgalactosaminidazei celulelor tumorale și implicarea acesteia în activarea macrofagelor legate de GcMAF. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2002; 132 :1–8. doi: 10.1016/S1095-6433(01)00522-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Greco M, Mitri MD, Chiriacò F, Leo G, Brienza E, Maffia M. Profilul proteomic seric al melanomului malign cutanat și relația cu progresia cancerului: asociere cu activitatea alfa-N-acetilgalactosaminidazei derivate din tumoră. Cancer Lett. 2009; 283 :222–9. doi: 10.1016/j.canlet.2009.04.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Reddi AL, Sankaranarayanan K, Arulraj HS, Devaraj N, Devaraj H. Alfa-N-acetilgalactosaminidaza serică este asociată cu diagnosticul/prognosticul pacienților cu carcinom spinocelular al colului uterin. Rac Lett. 2000; 158 :61–4. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00502-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Yamamoto N, Suyama H, Yamamoto N, Ushijima N. Imunoterapia pacienților cu cancer de sân metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D (GcMAF) Int J Cancer. 2008; 122 :461–7. doi: 10.1002/ijc.23107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Yamamoto N, Suyama H, Nakazato H, Yamamoto N, Koga Y. Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF. Cancer Immunol Immunother. 2008; 57 :1007–16. doi: 10.1007/s00262-007-0431-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Yamamoto N, Suyama H, Yamamoto N. Imunoterapie pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteine ​​​​Gc, GcMAF. Transl Oncol. 2008; 1 :65–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Nonaka K, Onizuka S, Ishibashi H, Uto Y, Hori H, Nakayama T și colab. Factorul de activare proteină-macrofag care leagă vitamina D inhibă HCC la șoarecii SCID. J Surg Res. 2012; 172 :116–22. doi: 10.1016/j.jss.2010.07.057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Gregory KJ, Zhao B, Bielenberg DR, Dridi S, Wu J, Jiang W și colab. Factorul de activare proteină-macrofag care leagă vitamina D inhibă direct proliferarea, migrarea și exprimarea uPAR a celulelor canceroase de prostată. Plus unu. 2010; 5 :e13428. doi: 10.1371/journal.pone.0013428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Pacini S, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Ruggiero M. Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman. Anticancer Res. 2012; 32 :45–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Kalkunte S, Brard L, Granai CO, Swamy N. Inhibarea angiogenezei prin proteina de legare a vitaminei D: caracterizarea activității anti-endoteliale a DBP-maf. Angiogeneza. 2005; 8 :349–60. doi: 10.1007/s10456-005-9024-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Pacini S, Morucci G, Punzi T, Gulisano M, Ruggiero M. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine ​​Gc (GcMAF) stimulează formarea cAMP în celulele mononucleare umane și inhibă angiogeneza în analiza membranei corionallantoice embrionare de pui. Cancer Immunol Immunother. 2011; 60 :479–85. doi: 10.1007/s00262-010-0953-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Pacini S, Morucci G, Punzi T, Gulisano M, Ruggiero M, Amato M, et al. Efectul paricalcitolului și GcMAF asupra angiogenezei și proliferării și semnalizării celulelor mononucleare din sângele periferic uman. J Nephrol. 2012; 25 :577–81. doi: 10.5301/jn.5000035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Urade M. Utilitatea prognostică a alfa-N-acetilgalactosaminidazei serice și imunosupresia rezultată din glicozilarea proteinei Gc serice la pacienții cu cancer oral. Cancer Res. 1997; 57 :295–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Yamamoto N, Lindsay DD, Naraparaju VR, Ireland RA, Popoff SN. Un defect în cascada de activare a macrofagelor provocată de inflamație la șobolanii osteopetrotici. J Immunol. 1994; 152 :5100–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Nunn R. Simplă anecdotă: dovezi și povești în medicină. J Eval Clin Pract. 2011; 17 :920–6. doi: 10.1111/j.1365-2753.2011.01727.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Yamamoto N, Ushijima N, Koga Y. Imunoterapia pacienților infectați cu HIV cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) J Med Virol. 2009; 81 :16–26. doi: 10.1002/jmv.21376. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Bradstreet JJ, Vogelaar E, Thyer L. Observații inițiale ale activității crescute ale alfa-N-acetilgalactosaminidazei asociate cu autism și reduceri observate de la injecțiile cu factor de activare a proteinei GC-macrofage. Autism Insights. 2012; 4 :31–8. doi: 10.4137/AUI.S10485. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Fabris A, Biagioni P, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Pacini S, et al. Rolul enzimei de conversie a angiotensinei și polimorfismelor genelor receptorului de vitamina D în sindromul de anorexie-cașexie canceroasă. Am J Immunol. 2012; 8 :65–70. [ Google Scholar ]20. 

Rehder DS, Nelson RW, Borges CR. Starea de glicozilare a proteinei de legare a vitaminei D la pacienții cu cancer. Proteine ​​Sci. 2009; 18 :2036–42. doi: 10.1002/pro.214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Inui T, Kuchiike D, Kubo K, Mette M, Uto Y, Hori H, et al. Experiență clinică de imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF. Anticancer Res. 2013; 33 :2917–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Bradford MM. O metodă rapidă și sensibilă pentru cuantificarea cantităților de micrograme de proteină utilizând principiul legării proteine-colorant. Biochimie anală. 1976; 72 :248–54. doi: 10.1016/0003-2697(76)90527-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Studii clinice în lupta împotriva cancerului și tratamente de caz cu Artemisinin

De la sfârșitul anilor 1980, proprietățile anticancer ale artemisininei de pelin dulce au fost investigate in vitro [1] . După studii mai detaliate ale lui Kelter G. în 2007 și Efferth T. în 2001, artemisininele s-au dovedit a fi active împotriva multor linii de celule canceroase neînrudite, din cele mai comune tipuri, cum ar fi cancerul intestinal, mamar și pulmonar. La leucemie și cancer pancreatic. Studiile au identificat, de asemenea, mecanisme generale potențiale, cum ar fi normalizarea căii crescute Wnt / β-cateninei în cancerul colorectal. Alte căi pentru activități anti-cancer includ inhibarea angiogenezei asociate tumorii crescute .

Efectul anticancerigen al extractului de pelin dulce

Efectul anticancer al extractului de pelin dulce, Artemisinin , a fost documentat în studiile umane și în cazuri clinice individuale. Extractul de pelin dulce, Artemisinin, a fost folosit în terapia cancerului și este ușor de tolerat și tolerat fără efecte secundare și efecte secundare semnificative. Se presupune că artemisinina activată de fier provoacă daune din cauza eliberării de radicali pe bază de carbon foarte acilat și a speciilor de oxigen radical (ROS). Radicalii pot juca un rol în modificările celulare observate în celulele tratate cu artemisinină, cum ar fi creșterea apoptozei, întârzierea creșterii, inhibarea angiogenezei și deteriorarea ADN-ului.

Înainte ca orice medicament să poată fi pus la dispoziția publicului, acesta trebuie mai întâi supus unor cercetări riguroase. Ultimul pas către aprobarea unui medicament pentru uz uman este un studiu clinic. Studiile clinice sunt studii de cercetare care implică oameni. Sunt ultimul pas dintr-un proces lung care începe cu cercetarea în laborator. Majoritatea tratamentelor pe care le folosim astăzi rezultă din studiile clinice anterioare. Studiile clinice sunt unul dintre ultimii pași în procesul lung de introducere pe piață a unui nou produs farmaceutic. Înainte ca autoritățile de reglementare să aprobe un astfel de produs, eficacitatea și siguranța acestuia trebuie demonstrate la populația de pacienți țintă. Programul de dezvoltare clinică pentru noi produse include multe studii clinice și zeci de mii de subiecți.

Tratamentul cu artemisinina pentru cancer

Dovezile clinice colectate arată că artemisinina și derivații săi promit tratament pentru cancerul laringian, melanomul uveal și macroadenomul hipofizar. Extractul de pelin dulce se află, de asemenea, în studiile de fază I-II pentru tratamentul cancerului de sân, cancerului pulmonar fără celule mici și cancerului colorectal. În mod similar, un studiu clinic efectuat de Zhang în 2008 pe 120 de pacienți cu cancer pulmonar avansat fără celule mici a arătat că extractul de pelin dulce în combinație cu regimul de chimioterapie cu vinorelbină și cisplatină a crescut rata de supraviețuire pe un an cu 13%, cu o valoare foarte mare semnificativă. progresul în controlul bolii și timpul de progresie, adică progresia bolii. Nu au fost raportate efecte secundare suplimentare.
Un studiu din 2006 realizat de Singh și Panwar, un extract de pelin dulce, Artemisinin, a fost folosit pentru a trata un pacient de sex masculin în vârstă de șaptezeci și cinci de ani care suferă de macroadenom hipofizar. Acest pacient a avut probleme cu vederea, auzul și mișcarea din cauza bolii sale. Pacienta a consumat extractul de pelin dulce pe cale orală pentru o perioadă de 12 luni. Deși tumora a rămas aceeași în ceea ce privește dimensiunea, scanările CT au arătat o scădere a densității tumorii, iar din punct de vedere clinic, simptomele și semnele asociate s-au îmbunătățit semnificativ pe măsură ce terapia a progresat. Pacientul a mai subliniat că a profitat de multe dintre aceste tratamente. Acest lucru, de fapt, i-a prelungit viața și i-a îmbunătățit calitatea vieții. În general, tratamentul cu artemisinină este benefic și eficient în îmbunătățirea calității vieții pacienților.

Într-un alt studiu din 2014 realizat de Sanjeev, un studiu experimental randomizat, controlat cu placebo, în care nici subiecții, nici cercetătorii nu au știut că medicamentul a fost administrat unui pacient a fost legat de terapia orală cu Artemisinin pentru cancerul colorectal și a fost aplicat la 20 de pacienți. Scopul principal al acestui studiu a fost de a determina și determina efectele extractului de pelin dulce, Artemisinin, administrat oral, în inducerea apoptozei (moartea celulară programată) la pacienții care așteaptă o intervenție chirurgicală pentru adenocarcinom colorectal. Apoptoza în mai puțin de 7% din celule a fost observată la 67% și, respectiv, 55% dintre pacienții din grupul cu artemisinină și, respectiv, placebo. Prin urmare, artemisinina are proprietăți anti-proliferative în cancerul colorectal și este în general bine tolerată.

Toxicitatea tratamentului cu artemisinina

În 2008, Zhang a proiectat un studiu pentru a compara eficacitatea și toxicitatea tratamentului cu Artemisinin combinat cu NP (schema de chimioterapie cu vinorelbină și cisplatină) și NP singur în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansat. O sută douăzeci de cazuri de NSCLC avansat au fost împărțite aleatoriu într-un grup de chimioterapie și un grup cu Artemisinin și chimioterapie combinate. Pacienții din grupul de control au fost tratați cu chimioterapie cu vinorelbină și cisplatină. Pacienții din grupul de studiu au fost tratați cu un regim de chimioterapie suplimentat cu injecții intravenoase de Artemisinin. Rata de control al bolii în lotul de studiu (88,2%) a fost semnificativ mai mare decât în ​​grupul de control (72,7%) (P<0,05), iar timpul de progresie a bolii în grupul de studiu (24 de săptămâni) a fost semnificativ mai lung decât în ​​grupul de control (20 de săptămâni). Prin urmare, artemisinina combinată cu chimioterapia poate crește controlul bolii și poate prelungi timpul de progresie a bolii la pacienții cu NSCLC avansat, fără efecte secundare semnificative.
Singh și Verma în 2002 au remarcat că artemisinina a fost utilizată cu succes în tratamentul carcinomului cu celule scuamoase laringelui, unde pacienții tratați au prezentat o reducere semnificativă a dimensiunii tumorii (până la 70%) după două luni de tratament. În general, terapia cu Artemisinin a pacienților a fost de mare beneficiu în prelungirea și îmbunătățirea calității vieții. Fără tratament, pacienții cu cancer laringian mor în decurs de 12 luni.

Mai mult, Berger în 2005. a demonstrat că artemisinina, utilizată în combinație cu chimioterapia standard, a crescut supraviețuirea și a redus semnificativ metastazele la pacienții cu cancer de piele malign. Acești pacienți cu melanom uveal metastatic au fost tratați după ce chimioterapia standard a fost ineficientă în oprirea creșterii cancerului. Acest pacient este încă în viață la 47 de luni după ce a fost diagnosticat cu cancer uveal în stadiul IV, diagnostic cu o supraviețuire medie de aproximativ 2-5 luni, fără efecte secundare suplimentare.
În cele din urmă, concluzionăm că extractul de pelin dulce, Artemisinin, este în mare parte non-toxic și a fost aplicat împreună cu compuși înrudiți la peste 2 milioane de pacienți, atât copii, cât și adulți, din întreaga lume, fără raportări de efecte secundare semnificative și efecte secundare. De asemenea, artemisinina este foarte accesibilă din punct de vedere al prețului, spre deosebire de medicamentele convenționale împotriva cancerului . Rezultatul final al studiilor clinice curente, folosind artemisinina ca terapie sau adjuvant împotriva unei game largi de boli canceroase, nu a fost încă publicat. Cu toate acestea, constatările inițiale au arătat rezultate foarte pozitive. Alte cazuri care descriu utilizarea artemisininei pentru tratamentul cancerului au fost observate în Cancer Smart Bomb în prima și a doua parte a studiului (White, 2002).

[1] În condiții de laborator. (Traducere literală din latină: în interiorul paharului). Se referă la studii biologice experimentale efectuate folosind componente ale unui organism izolate din contextul lor biologic obișnuit pentru a permite o analiză mai detaliată sau mai adecvată decât ar fi posibilă cu întregul organism.
Scris de Dr. Benz Napoli

Nivelul de seleniu seric și riscul de cancer: un studiu de caz-control imbricat

• Steven A. Narod , Tomasz Huzarski , Anna Jakubowska , Jacek Gronwald , Cezary Cybulski , Oleg Ossurek , Tadeusz Dębniak , Katarzyna Jaworska-Bieniek , Marcin Lener , Katarzyna Białkowska , Grzegorz Sukiennicki , Magdalena Muszyńska ,Wojciech Marciniak , Ping Sun ,Joanne Kotsopoulos și Jan Lubiński 

Abstract

fundal

Studiile epidemiologice au demonstrat o relație între statutul de seleniu și riscul de cancer în rândul celor cu niveluri scăzute de seleniu. Este de interes să se evalueze prospectiv relația dintre seleniu și cancer în rândul femeilor care locuiesc într-o regiune cu niveluri ubicuity scăzute de seleniu.

Metode

Am efectuat un studiu de caz-control imbricat al nivelurilor inițiale de seleniu seric și al riscului de cancer folosind date și probe biologice de la 19.573 de femei care au participat la o inițiativă de biobanking între 2010 și 2014 în Szczecin, Polonia. Cazurile au inclus femei cu orice cancer incident ( n  = 97) iar martorii ( n  = 184) au fost femei fără cancer la momentul inițial sau la urmărire. Seleniul seric a fost cuantificat folosind spectroscopie de masă.

Rezultate

Odds ratio asociat fiind sub pragul de 70,0 μg/L comparativ cu un nivel peste 70,0 μg/L a fost 2,29 (95% CI 1,26–4,19; P  = 0,007). Riscurile pentru femei din cele două categorii de mijloc au fost similare și sugerează că intervalul normal să fie între 70 μg/L și 90 μg/L. Au existat dovezi pentru un risc crescut de cancer în rândul femeilor din cea mai înaltă categorie de niveluri de seleniu (adică > 90 μg/L), dar această asociere nu a atins o semnificație statistică (OR = 1,63; IC 95% 0,63–4,19; P  = 0,31).

Concluzii

Rezultatele acestui studiu sugerează că nivelul optim seric de seleniu la femeile care trăiesc în Polonia ar trebui să fie între 70 μg/L și 90 μg/L.

Rapoarte de evaluare inter pares

Introducere

Seleniul este un oligoelement esențial cu numeroase funcții legate de sănătate [ 1 ]. S-a propus că seleniul are proprietăți de prevenire a cancerului, datorită rolului acestui nutrient ca cofactor al mai multor enzime antioxidante [ 1 , 2 ]. Deși dovezile epidemiologice sunt neconcludente în ceea ce privește beneficiile pentru sănătate ale seleniului, există un interes continuu pentru explorarea proprietăților chimio-protectoare ale seleniului pentru anumite tipuri de cancer, inclusiv cancerul de prostată, plămâni, pancreas, ficat, piele, cap și gât, vezică urinară. , colon și sân [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9, 10 ]. Atunci când se evaluează relația dintre seleniu și incidența cancerului (sau mortalitatea sau prognosticul), diverși factori pot avea un impact asupra constatărilor, inclusiv metoda de evaluare a statusului seleniului (adică, alimentația vs seleniul din sânge), precum și locația geografică și caracteristicile de bază ale populația studiată [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11]. Seleniul din sânge reprezintă un biomarker valid al statutului de seleniu deoarece reflectă conținutul de seleniu al alimentelor, care, la rândul său, este determinat de conținutul de seleniu al solului și s-a demonstrat că acesta diferă dramatic între locații [ 11 , 12 ]. Multe dintre studiile de până în prezent, care demonstrează că nu există efect de protecție împotriva cancerului (sau un potențial efecte adverse ale unui nivel ridicat de seleniu) au fost efectuate în regiuni în care nivelurile de seleniu din sol sunt relativ ridicate și/sau în țări cu rate ridicate de utilizare a suplimentelor. 4 , 13 ].

Am raportat anterior niveluri scăzute de seleniu seric la pacienții cu cancer de colon, plămâni și laringe în Estonia și Polonia, două regiuni ale Europei despre care se știe că au niveluri inerent mai mici de seleniu în comparație cu țările din America de Nord [ 1 , 14 , 15 ]]. Deși aceste constatări oferă dovezi preliminare provocatoare pentru a susține un potențial efect benefic al suplimentării cu seleniu la persoanele cu statut scăzut de seleniu care locuiesc în regiuni cu niveluri scăzute de seleniu, o limită a acestor studii caz-control a fost caracterul retrospectiv al analizelor, prin care evaluarea statusul seleniului în sânge a urmat diagnosticului de cancer. Este de interes să se stabilească, într-un studiu prospectiv, dacă statusul seleniului înainte de diagnosticarea cancerului are un efect asupra riscului de cancer la femeile dintr-o țară cu niveluri de seleniu ubicuu scăzute. Scopul studiului actual a fost de a evalua relația dintre nivelurile de seleniu seric și riscul de cancer ulterior într-o cohortă mare de femei urmărite pentru cazuri incidente de cancer în Szczecin Polonia, folosind un design de studiu caz-control imbricat.

Pacienți și metode

Populația de studiu

O mare inițiativă de biobanking a început în 2010 ca un studiu adjuvant pentru a completa fișele clinice păstrate la pacienții consultați la Ambulatoriul Genetic Cancer al Spitalului Universitar al Universității Medicale Pomeranian din Szczecin, Polonia. Fiecare pacient care a frecventat ambulatoriul a fost invitat să participe. Pacienții care au frecventat clinica au fost îndrumați de către medicul de familie sau un specialist pentru evaluarea riscului de cancer și pentru testare genetică, inclusiv femeile la toate nivelurile de risc. Marea majoritate a pacienților care au participat la clinică au fost supuși testelor genetice pentru trei BRCA1 polonezmutații fondatoare (c.5266dupC, c.4035delA, c.181T>G); ca parte a protocolului de testare, pacienților li sa cerut permisiunea de a stoca serul rezidual pentru a fi inclus în biobancă. Fiecare subiect a furnizat consimțământul scris pentru biobanking în scopuri de cercetare. Pacienților li s-a cerut să posteze timp de patru ore înainte de recoltarea sângelui (10 cc). Au fost prelevate probe de sânge între orele 8 și 14 și au fost centrifugate în 30 până la 120 de minute pentru a separa serul de fracțiunea celulară. Probele de ser au fost depozitate la -80 ^opână când a fost efectuată analiza seleniului. Pentru majoritatea pacienților, sângele a fost prelevat o singură dată, dar pentru unii au fost prelevate probe în mai multe ocazii corespunzătoare diferitelor vizite. În studiul de față, dacă era disponibilă mai mult de o probă, am folosit prima probă pentru analiza seleniului. Un total de 33.062 au participat la biobancă, dintre care 19.573 erau femei fără diagnostic anterior de cancer la momentul recoltării sângelui.

Toți pacienții au fost urmăriți pentru noi tipuri de cancer printr-o revizuire sistematică a înregistrărilor patologice pentru cancerele incidente la cele trei spitale majore de cancer din regiunea Szczecin. Subiecții din biobancă au fost legați de înregistrările departamentului de patologie folosind un număr unic de identificare de unsprezece cifre (PESEL). Femeile cu risc crescut de cancer de sân au fost eligibile pentru a fi înscrise într-un protocol de screening care a inclus mamografie anuală, ecografie de sân, CA125 și ecografie transvaginală. Screeningul RMN a fost limitat la femeile cu o mutație BRCA1 .

Subiecți caz și control

Subiecții studiului pentru prezentul studiu de caz-control imbricat au fost femei cu risc de cancer de sân care au frecventat ambulatoriul de genetică a cancerului între 2010 și 2014. Cazurile au fost femei cu orice incident de cancer identificat dintre femeile înscrise în biobancă care nu aveau antecedente de cancer. cancer în momentul prelevării sângelui. Pentru fiecare caz, am selectat două controale dintre acele femei fără cancer la momentul inițial sau la urmărire. Cazurile și controalele au fost comparate în funcție de anul nașterii (în decurs de doi ani), statutul de fumat (actual sau trecut, ani de pachet) și antecedentele familiale de cancer (numărul de rude de gradul I afectate).

Testul seleniului

Nivelurile de seleniu seric au fost măsurate prin spectroscopie de masă cuplată inductiv (ICP-MS ELAN DRC-e, Perkin Elmer) folosind metan pentru reducerea interferențelor poliatomice. Standardele de calibrare au fost preparate prin diluarea a 10 mg/l Multi-Element Calibration Standard 3 (PerkinElmer Pure Plus, PerkinElmer Life and Analytical Sciences, SUA) cu 1% Suprapur® HNO3 ₍ Merck, Germania). Curbele de calibrare au fost create folosind cinci concentrații diferite: 1 μg/l, 10 μg/l, 20 μg/l, 50 μg/l și 100 μg/l. Germaniul (PerkinElmer Pure, PerkinElmer Life and Analytical Sciences, SUA) a fost folosit ca standard intern și ClinChek® Plasma Control Level I (Rețetă, Germania) a fost folosit ca material de referință. Înainte de analiză, toate probele au fost centrifugate (6000 rpm, 15 min) și supernatantul a fost diluat de 20 de ori cu 1% Suprapur® HNO₃ (Merck, Germania). Detaliile tehnice, funcționarea optimă a plasmei și parametrii de achiziție a spectrometrului de masă sunt disponibile la cerere.

analize statistice

Diferențele dintre cazuri și martori au fost comparate folosind testul χ ² sau testul t, după caz. Am creat patru categorii de niveluri de seleniu seric pe baza distribuției controalelor (≤70, <70–80, ≥80–90, > 90 μg/L). Având în vedere că nu aveam o noțiune preconcepută despre nivelul normal sau optim de seleniu, am selectat cea mai înaltă categorie (> 80–90 μg/L) ca nivel de referință. Regresia logistică necondiționată a fost utilizată pentru a estima raportul de cote (OR) și intervalul de încredere (IC) de 95% pentru orice cancer în funcție de categoria seleniului. De asemenea, am efectuat o analiză secundară limitând cazurile doar la cancerul de sân. Analizele au fost efectuate utilizând versiunea SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, SUA) și toate valorile P au două fețe.

Rezultate

Cohorta de 19.573 de femei eligibile a acumulat un total de 57.036 ani-persoană de la data prelevării sângelui până la 31 decembrie 2014. Pentru studiul actual de caz-control imbricat, am inclus 97 de femei cu un diagnostic de cancer (adică, cazuri) și 184 de femei. femei neafectate (adică, martori). Vârsta medie a subiecților de sex feminin la momentul prelevării sângelui a fost de 48,6 ani (interval între 25 și 93 de ani) (Tabelul  1 ). Dintr-un total de 97 de cazuri de incident (toate locurile) din cohortă (Tabelul  2), 53 au fost cazuri noi de cancer mamar. Pe baza ratelor de incidență specifice vârstei poloneze, au existat 69 de cazuri așteptate de cancer de sân. Cazurile și controalele au fost similare în ceea ce privește vârsta la prelevarea de sânge, antecedentele familiale de cancer, statutul de fumat și IMC. În medie, au trecut 17,9 luni de la data prelevării sângelui până la data diagnosticului în cazuri (interval de la 1,3 la 41,0 luni).Tabelul 1 Caracteristicile selectate ale cazurilor și controalelor

Tabel de dimensiuni completeTabelul 2 Distribuția locurilor de cancer în cazurile cu diagnostic de cancer în perioada de urmărire

Tabel de dimensiuni complete

Distribuția nivelurilor de seleniu în cele 97 de cazuri și 184 de controale este prezentată în Fig . Nivelul mediu de seleniu în cazuri a fost ușor mai mic decât cel al martorilor (76,5 față de 78,3 μg/L); cu toate acestea, diferența nu a fost semnificativă statistic ( P  = 0,19).

Fig. 1

Seleniul a fost clasificat în patru categorii pe baza distribuției la subiecții de control. Un caz a fost mult mai probabil să fie în cea mai scăzută categorie de seleniu (≤70 μg/L) decât un control (30,9% față de 16,3%) (Tabelul  3 ). Relația dintre statutul de seleniu și riscul de cancer nu a fost liniară. Femeile din cea mai scăzută categorie de niveluri de seleniu seric (adică ≤70 μg/L) au avut un risc de cancer de peste două ori mai mare în comparație cu cele din categoria de referință (80–90 μg/L) (OR = 2,60; 95). % CI 1,26–5,35; P  = 0,01). Rata de șanse asociată fiind sub pragul de 70,0 μg/L în comparație cu un nivel de peste 70,0 μg/L a fost 2,29 (IC 95% 1,26–4,19; P = 0,007). Riscurile pentru femei din cele două categorii de mijloc au fost similare și sugerează că intervalul normal să fie între 70 μg/L și 90 μg/L. Au existat dovezi pentru un risc crescut de cancer în rândul femeilor din cea mai înaltă categorie de niveluri de seleniu (adică > 90 μg/L), dar această asociere nu a atins o semnificație statistică (OR = 1,63; IC 95% 0,63–4,19; P  = 0,31).Tabelul 3 Odds ratio pentru cancerul incident în funcție de quartila de seleniu

Tabel de dimensiuni complete

Constatările au fost similare atunci când analiza sa limitat la cazurile de cancer de sân (Tabelul 3 ). Femeile din cea mai scăzută categorie de niveluri de seleniu au avut un risc crescut de a dezvolta cancer de sân în comparație cu cele din grupul de referință (OR = 2,42; IC 95% 1,00–5,89; P  = 0,05). În mod similar, au existat dovezi sugestive pentru un risc crescut de cancer de sân în rândul femeilor cu un nivel de seleniu peste 90 μg/L (OR = 1,97; IC 95% 0,64–5,88).

Discuţie

Rezultatele acestui studiu de caz-control imbricat pe 281 de femei care locuiesc în Szczecin, Polonia sugerează că nivelurile scăzute de seleniu seric (≤ 70 μg/L) sunt asociate cu o creștere semnificativă statistic de două ori a riscului de cancer. Constatările au fost similare într-o analiză limitată la cancerul de sân. Cancerul de sân a fost cancerul cel mai frecvent diagnosticat în această cohortă de femei; cu toate acestea, majoritatea acestor femei nu au fost expuse riscului crescut, dat fiind că toți participanții au fost testați pentru BRCA1mutația și cei cu o mutație au fost excluși. Doar 15% dintre subiecții studiului au avut o rudă de gradul I cu cancer de sân. În plus, numărul cazurilor observate de cancer de sân nu a depășit numărul așteptat (53 față de 69); cu toate acestea, este posibil ca în schema noastră de urmărire să nu fi fost identificate toate cazurile noi de cancer de sân, în special dacă au fost tratate într-un spital din afara regiunii Szczecin.

De interes este relația potențială în formă de U dintre statutul de seleniu și riscul de cancer. Deși nu sunt semnificative din punct de vedere statistic, au existat dovezi sugestive pentru un risc crescut de cancer în rândul femeilor din cea mai mare categorie de niveluri de seleniu seric (adică > 90 μg/L). O relație similară în formă de U a fost raportată anterior între statutul de seleniu, incidența cancerului și mortalitatea de orice cauză [ 4 , 12 , 16 , 17 ]. Studiul Nutritional Prevention of Cancer (NPC) a inclus 1300 de indivizi cu antecedente personale de carcinom cu celule bazale sau scuamoase care au trăit în sud-estul Statelor Unite, unde nivelurile de seleniu din sol sunt scăzute, în comparație cu alte regiuni [ 18 ].]. În acest studiu, autorii au raportat că suplimentarea cu 200 μg de seleniu pe zi (sub formă de drojdie de seleniu) pentru o medie de 7,4 ani a dus la o reducere semnificativă a cancerului total și a cancerului de prostată și, într-o măsură mai mică, a cancerelor de plămânul și colonul, comparativ cu grupul placebo. Foarte important, acest efect protector a fost limitat la persoanele cu niveluri de seleniu plasmatic inițial mai scăzute (definite ca ≤105 ng/mL). În mod interesant, au existat dovezi pentru un risc crescut nesemnificativ de alte tipuri de cancer, inclusiv melanomul, vezica urinară și cancerul de sân, printre altele, în grupul suplimentat. În schimb, un risc crescut de incidență a cancerului de prostată a fost raportat la bărbații care au primit seleniu în cadrul studiului privind cancerul cu seleniu și vitamina E (SELECT), care a inclus o intervenție de 200 μg de seleniu (sub formă de selnometionină),13 ]. Un raport recent al studiului SELECT a confirmat că intervenția cu seleniu a crescut riscul de cancer de prostată de grad înalt la bărbații cu niveluri inițiale ridicate de seleniu, fără efect la bărbații cu statut scăzut de seleniu [ 19 ]. Deși diferite caracteristici ale celor două studii pot explica constatările contradictorii, inclusiv tipul de suplimentare a seleniului, modificarea efectului prin fumat și sex, diferențele dintre nivelurile inițiale de seleniu sunt probabil să joace un rol important. De exemplu, în studiul NPC, a existat o interacțiune semnificativă între grupul de tratament (adică, suplimentarea cu seleniu versus placebo) și riscul bazat pe nivelurile inițiale de seleniu în plasmă [ 4 ].]. Cu alte cuvinte, efectul protector al seleniului a fost limitat la cei cu un nivel inițial în cel mai mic tertil (adică, ≤105,2 ng/mL) cu un risc crescut de cancer în rândul celor cu seleniu în cel mai înalt tertil (adică, > 121,6 ng/mL). ml).

În ceea ce privește cancerul de sân, studiile prospective nu au raportat, în general, nicio asociere între nivelul de seleniu din sânge sau unghii de la picioare și risc [ 9 , 20 , 21 , 22 , 23 ]. În studiul nostru, cancerul de sân a fost cel mai frecvent diagnosticat cancer, urmat de cancerele pulmonare și de colon. Într-un raport anterior al indivizilor din aceeași regiune, am găsit o relație semnificativă inversă (și liniară) doză-răspuns între seleniul seric și apariția cancerului pulmonar sau laringian [ 15 ]. Anterior, am arătat, de asemenea, că nivelurile de seleniu au fost semnificativ mai scăzute la pacienții cu cancer colorectal în comparație cu martorii sănătoși [ 14 ]. Pe baza unei analize a dovezilor, Rayman et al., a sugerat că persoanele cu niveluri de seleniu din sânge de 122 μg/L nu ar trebui să fie suplimentate [ 2 ]. Având în vedere concluziile studiului nostru actual, precum și cele două studii anterioare, sugerăm că persoanelor cu niveluri serice de seleniu sub 70 μg/L ar trebui să li se ofere suplimente cu seleniu și că scopul suplimentării ar trebui să fie acela de a ajunge la un nivel stabil între 70 μg/L și 90 μg/L.

Datorită acestei variații geografice a nivelurilor de seleniu din sol, aportul dietetic în Europa tinde să fie mai mic decât în ​​Statele Unite [ 12 , 24 ]. Folosind datele de la National Health and Nutritional Examination Survey (NHANES) realizat în Statele Unite, seleniul seric mediu pentru femeile cu vârsta de 40 de ani sau mai mult a fost de 134,7 μg/L, ceea ce este substanțial mai mare decât nivelul mediu de 78,3 μg/L raportat pentru controale din studiul curent [ 25 ].

Există mai multe puncte forte ale studiului nostru, inclusiv numărul mare de femei neafectate înscrise în inițiativa de biobanking, completate de colectarea de informații detaliate despre participanții individuale și de mostre de sânge de post. Am fost capabili să evaluăm starea seleniului seric care reflectă expunerea pe termen scurt la seleniu și este o evaluare precisă decât aportul alimentar, care este puternic influențat de conținutul de seleniu din sol [ 26 , 27 ]. Predictorii nivelurilor de seleniu includ vârsta, utilizarea suplimentelor și starea de fumat au fost controlate în abordarea noastră statistică. În ciuda acestui fapt, studiul nostru nu a fost lipsit de diverse limitări, inclusiv un număr relativ scăzut de cancere incidente.

Rezultatele studiului caz-control actual sugerează că nivelul optim de seleniu serym la femeile care trăiesc în Polonia ar trebui să fie între 70 μg/L și 90 μg/L, iar în rândul femeilor cu niveluri scăzute de seleniu, suplimentarea poate atinge cu ușurință un nivel de seleniu. în acest interval. Aproximativ o treime dintre femeile poloneze au un nivel de seleniu sub 70 μg/L [ 28 ]. Cu toate acestea, înainte de suplimentare, este recomandabil să se măsoare seleniul seric, iar suplimentarea cu seleniu nu este recomandată femeilor cu o valoare mai mare de 70 μg/L.

Concluzie

Datele prezentate aici sunt observaționale și nu pot fi utilizate pentru a deduce cauzalitatea, dar sugerează că studiile ulterioare – inclusiv potențial un studiu randomizat – sunt raționale. De asemenea, este important să se determine în ce măsură nivelurile de seleniu la o femeie sunt stabile în timp și dacă se recomandă monitorizarea nivelurilor după suplimentare. Observarea unui risc crescut în rândul femeilor cu niveluri ridicate de seleniu este intrigantă și sugerează că trebuie aplicată precauție pentru a menține nivelul de seleniu între 70 și 90 μg/L. Este important ca aceste observații să fie extinse în Polonia și replicate în alte cohorte. Urmărirea noastră continuă a acestei populații de femei va ajuta la confirmarea acestor constatări și la definirea unui nivel sigur și precis de suplimentare pentru femeile care trăiesc în Polonia.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Referințe

1. Rayman MP. Seleniul în prevenirea cancerului: o revizuire a dovezilor și mecanismului de acțiune. Proc Nutr Soc. 2005;64:527–42.Articol CAS Google Academic 
2. Rayman MP. Seleniul și sănătatea umană. Lancet. 2012;379:1256–68.Articol CAS Google Academic 
3. Clark LC, Combs GF Jr, Turnbull BW, Slate EH, Chalker DK, Chow J, Davis LS, Glover RA, Graham GF, Gross EG, Krongrad A, Lesher JL Jr și colab. Efectele suplimentării cu seleniu pentru prevenirea cancerului la pacienții cu carcinom al pielii. Un studiu randomizat controlat. Nutr Prev Cancer Study Group JAMA. 1996;276:1957–63.CAS Google Academic 
4. Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, Combs GF Jr, Slate EH, Fischbach LA, Marshall JR, Clark LC. Caracteristicile de bază și efectul suplimentării cu seleniu asupra incidenței cancerului într-un studiu clinic randomizat: un raport rezumat al studiului privind prevenirea nutrițională a cancerului. Cancer Epidemiol, Biomark Prev: Publicație Am Assoc Cancer Res, Cosponsorizat Am Soc Prev Oncol. 2002;11:630–9.CAS Google Academic 
5. Gómez-Tomás Á, Pumarega J, Alguacil J, Amaral AFS, Malats N, Pallarès N, Gasull M. Porta M; Grupul de studiu PANKRAS II. Concentrații de oligoelemente și mutații KRAS în adenocarcinomul ductal pancreatic. Environ Mol Mutagen. 2019 Oct;60(8):693–703.Articol Google Academic 
6. Hughes DJ, Duarte-Salles T, Hybsier S, Trichopoulou A, Stepien M, et al. Starea seleniului prediagnostic și riscul de cancer hepatobiliar în investigația europeană prospectivă asupra cohortei Cancer și nutriție. Am J Clin Nutr. 2016 Aug;104(2):406–14.Articol CAS Google Academic 
7. Matthews NH, Koh M, Li WQ, Li T, Willett WC și colab. Un studiu prospectiv al nivelurilor de oligoelemente ale unghiilor de la picioare și al riscului de cancer de piele. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2019 Sep;28(9):1534–43.Articol Google Academic 
8. Maasland DH, Schouten LJ, Kremer B, van den Brandt PA. Starea seleniului unghiilor de la picior și riscul de subtipuri de cancer cap-gât: studiu de cohortă din Țările de Jos. Eur J Cancer. iunie 2016;60:83–92.Articol CAS Google Academic 
9. Sandsveden M, Manjer J. Riscul de seleniu și cancer de sân: un studiu de caz-control prospectiv imbricat asupra nivelurilor de seleniu seric, obiceiurilor de fumat și excesului de greutate. Int J Cancer. 2017 Nov 1;141(9):1741–50.Articol CAS Google Academic 
10. Vinceti M, Filippini T, Del Giovane C, Dennert G, Zwahlen M, et al. Seleniu pentru prevenirea cancerului. Cochrane Database Syst Rev. 2018 29 ianuarie;1:CD005195.PubMed Google Academic 
11. Hunter D. Indicatori biochimici ai aportului alimentar. În: Willett W. Epidemiologie nutrițională: Monografii în Epidemiologie și Biostatistică.ed. NY: Oxford Univ Press, 1998:174–243.
12. Rayman MP. Seleniul din lanțul trofic și sănătatea umană: accent pe aport. Br J Nutr. 2008;100:254–68.Articol CAS Google Academic 
13. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, Lucia MS, Thompson IM, Ford LG, Parnes HL, Minasian LM, Gaziano JM, Hartline JA, Parsons JK, Bearden JD 3rd și colab. Efectul seleniului și vitaminei E asupra riscului de cancer de prostată și alte tipuri de cancer: studiul de prevenire a cancerului cu seleniu și vitamina E (SELECT). JAMA. 2009;301:39–51.Articol CAS Google Academic 
14. Lener MR, Gupta S, Scott RJ, Tootsi M, Kulp M, Tammesoo ML, Viitak A, Metspalu A, Serrano-Fernandez P, Kladny J, Jaworska-Bieniek K, Durda K, et al. Nivelurile de seleniu pot acționa ca un marker al riscului de cancer colorectal? BMC Cancer. 2013;13:214.Articol CAS Google Academic 
15. Jaworska K, Gupta S, Durda K, Muszynska M, Sukiennicki G, Jaworowska E, Grodzki T, Sulikowski M, Waloszczyk P, Wojcik J, Lubinski J, Cybulski C și colab. Un nivel scăzut de seleniu este asociat cu cancerele pulmonare și laringiene. Plus unu. 2013; 8: e59051.Articol CAS Google Academic 
16. Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Nivelurile serice de seleniu și toate cauzele, cancerul și mortalitatea cardiovasculară în rândul adulților din SUA. Arch Intern Med. 2008;168:404–10.Articol CAS Google Academic 
17. Peters U, Takata Y. Seleniul și prevenirea cancerului de prostată și colorectal. Mol Nutr Food Res. 2008;52:1261–72.Articol CAS Google Academic 
18. Duffield-Lillico AJ, Dalkin BL, Reid ME, Turnbull BW, Slate EH, Jacobs ET, Marshall JR, Clark LC, Nutritional Prevention of Cancer Study G. Suplimentarea cu seleniu, starea inițială a seleniului plasmatic și incidența cancerului de prostată: o analiză a perioada de tratament completă a procesului de prevenire nutrițională a cancerului. BJU Int 2003;91:608–612.Articol CAS Google Academic 
19. Kristal AR, Darke AK, Morris JS, Tangen CM, Goodman PJ, Thompson IM, Meyskens FL, Jr., Goodman GE, Minasian LM, Parnes HL, Lippman SM, Klein EA. Starea inițială a seleniului și efectele suplimentelor cu seleniu și vitamina e asupra riscului de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst 2014;106:djt456.
20. van den Brandt PA, Goldbohm RA, van’t Veer P, Bode P, Dorant E, Hermus RJ, Sturmans F. Nivelurile de seleniu ale unghiilor de la picior si riscul de cancer de san. Am J Epidemiol. 1994;140:20–6.Articol Google Academic 
21. Garland M, Morris JS, Stampfer MJ, Colditz GA, Spate VL, Baskett CK, Rosner B, Speizer FE, Willett WC, Hunter DJ. Studiu prospectiv al nivelului de seleniu al unghiilor de la picioare și al cancerului în rândul femeilor. J Natl Cancer Inst. 1995;87:497–505.Articol CAS Google Academic 
22. van Noord PA, Maas MJ, van der Tweel I, Collette C. Selenium and the risk of postmenopaal mamar cancer in the DOM cohort. Tratament pentru cancerul de sân. 1993;25:11–9.Articol Google Academic 
23. Coates RJ, Weiss NS, Daling JR, Morris JS, Labbe RF. Nivelurile serice de seleniu și retinol și riscul ulterior de cancer. Am J Epidemiol. 1988;128:515–23.Articol CAS Google Academic 
24. Johnson CC, Fordyce FM, Rayman MP. Simpozionul „Influențe geografice și geologice asupra nutriției”: factori care controlează distribuția seleniului în mediu și impactul acestora asupra sănătății și nutriției. Proc Nutr Soc. 2010;69:119–32.Articol CAS Google Academic 
25. Laclaustra M, Stranges S, Navas-Acien A, Ordovas JM, Guallar E. Seleniu seric și lipide serice la adulții din SUA: ancheta națională de examinare a sănătății și nutriției (NHANES) 2003-2004. Ateroscleroza. 2010;210:643–8.Articol CAS Google Academic 
26. Hunter DJ, Morris JS, Chute CG, Kushner E, Colditz GA, Stampfer MJ, Speizer FE, Willett WC. Predictori ai concentrației de seleniu în unghiile umane. Am J Epidemiol. 1990;132:114–22.Articol CAS Google Academic 
27. Longnecker MP, Stram DO, Taylor PR, Levander OA, Howe M, Veillon C, McAdam PA, Patterson KY, Holden JM, Morris JS, Swanson CA, Willett WC. Utilizarea concentrației de seleniu în sângele integral, ser, unghiile de la picioare sau urină ca măsură surogat a aportului de seleniu. Epidemiologie. 1996;7:384–90.Articol CAS Google Academic 
28. Lener M, Jaworska K, Muszynska M, Sukiennicki G, Durda K, Gupta S, Zlowocka-Perlowska E, Kladny J, Wiechowska-Kozlowska A, Grodzki T, Jaworowska E, Lubinski J și colab. Seleniul ca marker pentru riscul și prevenirea cancerului. Pol Przegl Chir. 2012; 84: 470–5.PubMed Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Suntem recunoscători tuturor subiecților de studiu pentru participarea lor la acest studiu.

Finanțarea

Studiul a fost finanțat de Grantul Centrului Național de Cercetare și Dezvoltare, Read-Gene (INNOMED/1/16/NCBR/2014).

Informatia autorului

Autori și afilieri

1. Institutul de Cercetare a Colegiului Femeilor, Toronto, CanadaSteven A. Narod, Ping Sun și Joanne Kotsopoulos
2. Școala de Sănătate Publică Dalla Lana, Universitatea din Toronto, Toronto, CanadaSteven A. Narod și Joanne Cotsopoulos
3. Departamentul de Genetică și Patologie, Centrul Internațional de Cancer Ereditar, Universitatea de Medicină Pomeranian, Szczecin, PoloniaTomasz Huzarski, Anna Jakubowska, Jacek Gronwald, Cezary Cybulski, Oleg Oszurek, Tadeusz Dębniak, Katarzyna Jaworska-Bieniek, Marcin Lener, Katarzyna Białkowska, Grzegorz Sukiennicki & Jan Lubiński
4. Read-Gene SA, Grzepnica, Szczecin, PoloniaTomasz Huzarski, Anna Jakubowska, Jacek Gronwald, Cezary Cybulski, Oleg Oszurek, Tadeusz Dębniak, Katarzyna Jaworska-Bieniek, Katarzyna Białkowska, Magdalena Muszyńska, Wojciech Marciniak și Jan Lubiński
5. Laborator independent de biologie moleculară și diagnosticare genetică, Universitatea de Medicină Pomeranian, Szczecin, PoloniaAnna Jakubowska

Contribuții

SAN și JL au contribuit la conceperea și proiectarea studiului. TH, JG, CC, OO, TD au recrutat pacienți și au colectat date clinice. SAN, JL, AJ, KJB, ML, KB, GS, PS, JK, WM, MM au fost implicați în managementul, analizele și interpretarea datelor. WM și MM au efectuat măsurători ale nivelului de seleniu. SAN și JL au redactat manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu Jan Lubiński .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

Toți participanții au dat consimțământul informat în scris pentru utilizarea eșantioanelor pentru cercetare. Studiul a fost aprobat de Comitetul de Etică al Universității Medicale Pomeranian din Szczecin, Polonia.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Jan Lubinski este CEO al Readgene, care este un distribuitor de suplimente de seleniu și oferă măsurarea nivelului de seleniu. Acești autori sunt angajați cu normă parțială ai Readgene: TH, AJ, JG, CC, TD, KJB, MM, WM,KB) Autorul principal (SN) nu declară niciun conflict de interese. Joanne Kotsopoulos este beneficiarul unui Catedră de Cercetare Cancer Care Ontario în Studii privind populația și a unui Premiu pentru Dezvoltarea Carierei Societății Canadei de Cancer în Prevenire. Steven Narod este beneficiarul unui Catedra de Cercetare Canada de nivel I.

Informații suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Drepturi și permisiuni

Acces deschis Acest articol este distribuit în conformitate cu termenii licenței internaționale Creative Commons Attribution 4.0 ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția să oferiți merită adecvată autorului(i) original(i) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel.

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Narod, SA, Huzarski, T., Jakubowska, A. et al. Nivelul de seleniu seric și riscul de cancer: un studiu de caz-control imbricat. Hered Cancer Clin Pract 17 , 33 (2019). https://doi.org/10.1186/s13053-019-0131-7

Descărcați citarea

• Primit25 noiembrie 2019
• Admis09 decembrie 2019
• Publicat23 decembrie 2019
• DOIhttps://doi.org/10.1186/s13053-019-0131-7

Utilizarea infuziei de mușețel pentru a atenua descuamarea uscată indusă de radioterapie la pacienții cu cancer de cap și gât

Abstract

Scop:

Pentru a evalua efectul utilizării unei comprese cu infuzie de Chamomilla recutita în regresia descuamării uscate și în prevenirea descuamării umede la pacienții cu cancer de cap și gât supuși radioterapiei.

Metode:

Un studiu de intervenție prospectiv a fost efectuat în perioada mai 2019 până în mai 2021. În total, au fost incluși 43 de participanți, cărora li sa instruit să aplice compresa cu perfuzia de 3 ori pe zi, după apariția descuamării uscate. Evaluarea cutanată a avut loc zilnic de la inițierea intervenției până la sfârșitul radioterapiei.

Rezultate:

Toți participanții au prezentat regresia descuamării uscate, unde 65,1% (95% CI 50,1-78,1) au avut regresie totală până la sfârșitul radioterapiei, cu o medie de regresie de 9 zile. Doar 34,9% (95% CI 21,8-49,9) dintre participanți au dezvoltat descuamare umedă la sfârșitul ședințelor de radioterapie, cu o doză medie acumulată de radiații ionizante de 50,9 Gy.

Concluzie:

Acest studiu a evidențiat potențialele beneficii clinice ale utilizării Chamomilla recutita în regresia descuamării uscate și în prevenirea descuamării umede.

Amanda Gomes de Menêses , MSc  https://orcid.org/0000-0002-8658-7505 , Elaine Barros Ferreira , PhD  https://orcid.org/0000-0003-0428-834X , […], Priscila de Souza Maggi Bontempo , MSc, dr. Eliete Neves Silva Guerra, și Paula Elaine Diniz dos Reis , PhD  pauladiniz@unb.br ,+2 -2Vedeți toți autorii și afilierile

Toate articolele

https://doi.org/10.1177/15347354221105491

• Cuprins
• PDF / ePub
• • Citați articolul
  • Opțiuni de distribuire
  • Informații, drepturi și permisiuni
  • Metrici și citări
  • Cifre și tabele

• Continut Asemanator
• Articole similare:
  • Acces deschisGel de mușețel versus cremă cu uree pentru a preveni dermatita acută prin radiații la pacienții cu cancer de cap și gât: rezultate dintr-un studiu clinic preliminarArata detaliileAcces deschis
• • Eficacitatea medicinei tradiționale chineze în tratamentul și profilaxia mucozitei bucale induse de radiații la pacienții care primesc radioterapie: un studiu controlat randomizatArata detaliileAcces deschis
• • Profilaxia dermatitei induse de radiații la pacienții cu cancer de sân folosind creme din plante: un studiu prospectiv controlat randomizatArata detaliile

Introducere

Dermatita cu radiații (DR) este o reacție frecventă a pielii care rezultă din expunerea la radiații ionizante și afectează aproximativ 100% dintre pacienții cu cancer de cap și gât. 

¹ Se poate manifesta ca eritem, descuamare uscată, descuamare umedă, ulcerație și necroză. 

²Manifestările clinice ale DR sunt asociate cu doza cumulativă de radiații ionizante. 

³ Dozele peste 20 Grays (Gy) pot duce la dezvoltarea descuamării uscate în regiunea iradiată. 

² Descuamarea uscată se caracterizează prin pierderea celulelor epidermice deteriorate, progresând în mod obișnuit către descuamare umedă, cauzată de expunerea subdermală. 

³ Manifestări clinice mai severe, cum ar fi descuamarea umedă, apar la aproximativ 36% dintre pacienții supuși radioterapiei. 

⁴Inflamația asociată cu RD se caracterizează prin simptome cutanate, datorită eliberării de factori de creștere activați și de citokine proinflamatorii. 

² În timpul ședințelor de radioterapie, este obișnuit să se raporteze simptome precum alterarea sensibilității, uscăciunea, pielea uscată, mâncărime, durere, disconfort fizic și psihologic, care afectează negativ calitatea vieții. 

⁵Recomandările pentru îngrijirea pielii includ curățarea zilnică a zonei iradiate cu săpun blând. 

⁶ De asemenea, se recomandă protejarea zonei iradiate de expunerea la soare, evitând frecarea și temperaturile extreme. 

⁷ Pe lângă măsurile de îngrijire recomandate, sunt propuse mai multe intervenții topice pentru a minimiza semnele și simptomele DR la pacienții cu cancer de cap și gât. 

^8 , 9 Cu toate acestea, dovezile științifice disponibile încă nu permit stabilirea unei abordări standardizate pentru prevenirea sau tratarea DR. 

^8 , 10

Chamomilla recutita , cunoscută și sub numele de 

Matricaria chamomilla , este compusă din terpenoide, flavonoide, α-bisabolol, quercetină, apigenină și cumarine. 

¹¹ Este responsabil pentru proprietățile antiinflamatorii, cicatrizante, antimicrobiene, antioxidante, hemostatice, de iluminare și de reducere a iritației pielii. 

^11 , 12 Acțiunea topică a gelului 

Chamomilla recutita a fost evaluată pentru prevenirea DR într-un studiu recent efectuat cu pacienți cu cancer de cap și gât supuși radioterapiei. Rezultatele au arătat reducerea intensității DR și întârzierea dezvoltării primelor semne DR, cu efect protector pentru severitatea DR. 

¹³Descuamarea uscată necesită o intervenție care are o acțiune antiinflamatoare și, în același timp, hidratantă. Infuzia asigură umiditatea locală și permite, prin temperatura caldă, eliberarea de uleiuri sesquiterpenice, precum chamazulena, crescând disponibilitatea compușilor antiinflamatori locali. Acest studiu a avut ca scop evaluarea efectului utilizării unei comprese cu infuzie de 

Chamomilla recutita în regresia descuamării uscate și în prevenirea descuamării umede la pacienții cu cancer de cap și gât supuși radioterapiei.

Metodă

Design de studiu

Un studiu prospectiv, longitudinal, cantitativ și de intervenție.

Locus

Studiul a fost realizat la Ambulatoriul de Radioterapie a Spitalului Universitar din Brasília ( 

Hospital Universitário de Brasília ), Brasília, Brazilia.

Selectarea probei

Populația țintă a acestui studiu a constat din pacienți cu cancer de cap și gât, supuși radioterapiei, care au prezentat descuamare uscată în zona iradiată. Recrutarea a avut loc în perioada mai 2019 – mai 2021.Criteriile de eligibilitate au fost următoarele: pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mult, diagnosticați cu cancer de cap și gât și care au prezentat descuamare uscată în zona iradiată în timpul radioterapiei. Pacienții cu hipersensibilitate anterioară sau reacție adversă la 

Chamomilla recutita sau la orice plantă din familia 

Asteraceae sau 

Compositae au fost excluși.Participanții au fost supuși radioterapiei cu iradiere ganglionară bilaterală electivă, folosind dispozitive de tip accelerator liniar, unul de la producătorul VARIAN 

^® (Palo Alto, CA, SUA), model CLINAC CX, iar celălalt de la SIEMENS 

^® (Concord, CA, SUA), PRIMUS model, folosind planificarea conformațională 3D-CRT.

Recrutare și Colectare Date

În timpul monitorizării zilnice de îngrijire, au fost identificați și recrutați pacienții cu cancer de cap și gât care au dezvoltat descuamare uscată în zona iradiată.Participanții au primit porții individualizate și preambalate din capete de floare 

Chamomilla recutita și au fost instruiți să efectueze perfuzia la o concentrație de 2,5% (10 g de capete de flori la 400 ml de apă), valoare stabilită printr-un studiu anterior. 

¹⁴ Pentru a efectua compresa, participanții au fost instruiți să lase infuzia caldă și ulterior să umezească o cârpă curată cu aproximativ 40 cm 

² din perfuzie și să o aplice timp de 20 de minute pe regiunea cu descuamare uscată. În plus, ei au fost instruiți să repete acest proces de 3 ori pe zi.În ziua primei sesiuni de radioterapie, toți participanții au primit informații despre radioterapie și ghiduri de autoîngrijire. Orientările privind îngrijirea pielii au fost livrate în formatul unui manual elaborat și validat anterior. 

^15 , 16 Recomandările constau în îngrijirea obișnuită instituțională și cuprind curățarea pielii cu un săpun neutru hidratant (Dove 

^® , Valinhos, SP, Brazilia), oferit participanților și măsuri de îngrijire pentru a minimiza căldura și frecarea în regiunea iradiată.Participanții au fost monitorizați zilnic din prima zi de apariție a descuamării uscate până la sfârșitul radioterapiei. Pentru a clasifica RD, a fost utilizată Scala de gradare a dermatitei cu radiații acute (GRAL), 

⁷care clasifică gradele în: 0 (fără modificare), 1 (hiperpigmentare), 2 (eritem), 3 (uscăciune cutanată), 4 (descuamare uscată situată în unul sau mai multe puncte separate), 5 (descuamare uscată diseminată în unul sau mai multe puncte). puncte adiacente), 6 (desquamație umedă locală și/sau în pliuri), 7 (desquamație umedă diseminată), 8 (sângerare și/sau ulcerație) și 9 (Necroză). Pentru a documenta zona iradiată, fotografiile regiunilor (regiunea frontală, regiunea cervicală dreaptă și regiunea cervicală stângă) au fost făcute în zile alternative. Fotografiile au fost făcute folosind camera unui smartphone ASUS, ZenFone Max Shot ZB634KL, cameră triplă, (São Paulo, SP, Brazilia). Toate fotografiile au fost standardizate în condiții de observare, cum ar fi culoarea de fundal, distanța de la pacient la cameră și iluminarea ambientală.Datele sociodemografice și clinice colectate au fost următoarele: vârstă (în ani completi), sex, școlarizare, fototip definit ca tip de piele atunci când este expus la soare, colectate conform Scalei Fitzpatrick 

¹⁷ măsurată cu un dispozitiv Doctor Skin Phototype (Hangzhou, China). Celelalte variabile colectate au fost următoarele: starea de fumat și consumul de alcool, expunerea profesională la soare, boli de piele, diabet și indicele de masă corporală. Variabilele clinice colectate care au fost asociate tratamentului au fost diagnosticul, stadializarea, histopatologia, tratamentul curent (exclusiv radioterapie și/sau chimioterapie), numărul de ședințe, doza totală, doza fracționată și tipul de energie (fotoni și/sau electroni).Rezultatul principal a fost regresia descuamării uscate până la sfârșitul radioterapiei. Regresia descuamării uscate a fost apreciată de 3 asistente evaluatoare prin fotografiile care au înregistrat monitorizarea și evoluția descuamării uscate pe pielea participanților. Regresia descuamării uscate a fost clasificată ca regresie totală (regresie absolută a descuamării uscate), regresie parțială (când existau încă zone de descuamare uscată – gradul 4) sau fără regresie (când întreaga zonă iradiată încă prezenta descuamare uscată – gradul 5 și nu avea schimbat odată cu intervenția).Rezultatul secundar a fost apariția descuamării umede (da sau nu) în regiunea iradiată. În plus, simptomele raportate de participanți au fost înregistrate săptămânal prin intermediul unei liste de verificare, conținută în scala GRAL, care permite evaluarea simptomelor precum căldura locală, arsura, mâncărimea, pielea uscată și durerea. 

⁷

Analiza datelor

Pentru analiza datelor și caracterizarea eșantionului, s-au folosit statistici descriptive, cu calculul mediei, frecvenței, cotelor și intervalului de încredere. Datele au fost analizate folosind software-ul 

Statistical Package for Social Science (IBM SPSS 

^® , Endicott, New York, SUA), versiunea 26 pentru Mac, și în 

Open Source Epidemiologic Statistics for Public Health (OpenEpi 

^® , Atlanta, GA, SUA) , software, versiunea 3.

Aspecte etice

Pacienții care au acceptat să participe la cercetare și-au exprimat acceptul prin semnarea Formularului de consimțământ liber și informat și a formularului de autorizare imagistică. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică a cercetării a Școlii de Științe ale Sănătății, Universitatea din Brasília.

Rezultate

Un total de 43 de participanți cu descuamare uscată în regiunea cervicală în timpul radioterapiei au fost recrutați, incluși și monitorizați. Nu a existat nicio pierdere legată de monitorizare în perioada de evaluare. Niciun pacient nu a prezentat evenimente adverse legate de utilizarea compresei care conține perfuzia de 

Chamomilla recutita .Participanții au fost predominant bărbați (90,7%). În ceea ce privește localizarea tumorii, (44,1%) dintre participanți au avut cancer de cavitate bucală, urmat de cancer laringian în 27,9% din cazuri. Majoritatea participanților (86%) au avut un tip histopatologic de carcinom cu celule scuamoase și stadializare IVA (58,1%). În ceea ce privește tratamentul actual, 32,6% au fost supuși radioterapiei exclusive și 67,4%, chimioradioterapie cu o durată medie de 5 săptămâni. Toți participanții au primit fotoni și 18,6% au primit electroni. Caracterizarea sociodemografică și clinică a participanților este prezentată în 

Tabelul 1 .Tabelul 1 . Caracteristicile sociodemografice și clinice ale participanților.

Caracteristici sociodemografice și clinice	n = 43
Vârsta în ani, medie (SD)	60,9 (13,4)
Mediană (min-max)	61 (19-105)
Bărbat, n (%)	39 (90,7)
Şcolarizare, n (%)
Analfabet	9 (20,9)
Scoala primara incompleta	19 (44,2)
Scoala primara completa	4 (9,3)
Liceu incomplet	3 (7,0)
Liceu complet	7 (16,3)
educatie universitara	1 (2,3)
Fototip, n (%)
II	2 (4,7)
III	5 (11,6)
IV	25 (58,1)
V	11 (25,6)
Fumător, n (%)
Nu	5 (11,6)
Întrerupt mai mult de 6 luni	16 (37,2)
Întrerupt în ultimele 6 luni	14 (32,6)
Actual fumător	8 (18,6)
Băutor, n (%)
Nu	4 (9,3)
Întrerupt mai mult de 6 luni	21 (48,8)
Întrerupt în ultimele 6 luni	12 (27,9)
Actual băutor	6 (14)
Expunerea profesională la soare, da, n (%)	36 (83,7)
Boala de piele, da, n (%)	4 (9,3)
Diabet, da, n (%)	3 (7)
IMC, n (%)
Subponderalitate <18,5	5 (11,6)
Eutrofic ≥18,5 și <24,9	29 (67,4)
Excesul de greutate ≥25 și <29,9	5 (11,6)
Obezitate ≥30,0	4 (9,3)
Localizarea tumorii, n (%)
Cavitatea bucală	19 (44,1)
Orofaringe	4 (9,3)
Laringe	12 (27,9)
Hipofaringe	3 (7)
Nazofaringe	4 (9,3)
Sinusuri paranazale	1 (2,3)
Stadializare, n (%)
eu	2 (4,7)
II	4 (9,3)
III	6 (14)
IVA	25 (58,1)
IVB	5 (11,6)
Neidentificat	1 (2,3)
Număr de sesiuni, mediu (SD)	34,0 (1,8)
Doza totală (Gy), medie (SD)	68,1 (3,4)
Doză fracționată (Gy), medie (SD)	2,0 (0,0)

DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORDe la utilizarea compresei cu infuzie de 

Chamomilla recutita , toți participanții au prezentat un anumit tip de regresie a descuamării uscate în timpul monitorizării ( 

Tabelul 2 ). Mai mult de jumătate dintre participanți, 65,1% (95% CI 50,1-78,1), au prezentat regresie totală a descuamării uscate și 34,9% (95% CI 21,8-49,9) au prezentat regresie parțială a descuamării uscate până la sfârșitul radioterapiei. De asemenea, se remarcă faptul că niciun participant nu a fost clasificat în categoria fără regresie.Tabelul 2 . Regresia descuamării uscate și apariția descuamării umede la participanți.

Variabile	Doza medie în Gy, medie (SD)	Timp în zile între descuamare uscată și regresie, medie (SD)	n = 43, n (%)
Regresia descuamării uscate
Regresia totală	59,5 (6,2)	9 (3,8)	28 (65,1)
Regresie parțială	59,8 (6,6)	8 (3,7)	15 (34,9)
Fără regresie	—	—	0 (0)
Apariția descuamării umede, da	50,9 (4,1)	—	15 (34,9)

DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORParticipanții au prezentat regresia totală a descuamării uscate cu doza medie de 59,5 Gy. Având în vedere doza medie totală de radioterapie de 68,1 Gy, participanții au fost liberi de descuamare uscată înainte de terminarea radioterapiei, arătând beneficiile utilizării perfuziei pentru regresia descuamării uscate.Odată cu utilizarea compresei cu infuzie de 

Chamomilla recutita , regresia parțială a descuamării uscate a durat în medie 8 zile, iar regresia totală a descuamării uscate a necesitat o medie de 9 zile, participanții continuând să primească zilnic radiații ionizante, ceea ce reiterează acțiunea proprietățile farmacologice ale 

Chamomilla recutita .Regresia descuamării uscate a fost însoțită de o îmbunătățire a aspectului pielii și de o reducere a zonei de descuamare uscată și a intensității eritemului și/sau hiperpigmentării în regiunea iradiată, așa cum se arată în 

Figura 1 .

Figura 1 . Urmărirea regresiei descuamării uscate a participanților cu utilizarea compresei cu infuzie de Chamomilla recutita în funcție de doza acumulată de radiații ionizante.

DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORDoar 34,9% (95% CI 21,8-49,9) dintre participanți au dezvoltat descuamare umedă, cu doza medie acumulată de radiații ionizante de 50,9 Gy, cu posibilitatea de a deduce că utilizarea unei comprese cu infuzie de 

Chamomilla recutita a întârziat apariția descuamării umede.În ceea ce privește unii factori de risc pentru dezvoltarea sau creșterea severității DR, am observat că 8 (18,6%) dintre fumătorii actuali au dezvoltat descuamare umedă. Analiza univariată prin regresie logistică a arătat un odds ratio de 1,15 (95% CI 0,23-5,65) pentru fumătorii actuali și de 3,70 (95% CI 2,17-6,28) pentru pacienții cu antecedente de fumat care au avut regresie parțială.Simptomele raportate de participanți au fost evaluate săptămânal de la începutul utilizării compresei (timpul de apariție a descuamării uscate) până la sfârșitul radioterapiei ( 

Figura 2 ). Toate simptomele raportate au regresat de la 50 Gy de doză medie cu utilizarea infuziei de 

Chamomilla recutita , permițând participanților să prezinte o ameliorare a simptomatologiei chiar și cu ședințele de radioterapie în curs și primirea zilnică a mai multor doze de radiații ionizante, ceea ce arată beneficiile folosind o compresă cu 

Chamomilla recutitainfuzia si in reducerea simptomelor. Un pacient nu a fost inclus în analiză pentru că nu a putut raporta simptomele, având în vedere că a fost supus ședințelor de radioterapie sub sedare. Numărul de pacienți diferă în fiecare săptămână, având în vedere săptămâna în care pacientul a fost recrutat și datorită diferenței dintre numărul de ședințe de radioterapie prescrise pentru fiecare participant.

Figura 2 . Proporția participanților care au raportat simptome din cauza dozei medii acumulate de radiații ionizante.

DESCHIDE ÎN VIZUALIZATOR

Discuţie

Acest studiu a evidențiat regresia descuamării uscate cu utilizarea infuziei de 

Chamomilla recutita , în care toți participanții au prezentat regresia descuamării uscate, 65,1% prezentând regresie totală până la sfârșitul radioterapiei. Descuamarea uscată apare din cauza inflamației locale care are ca rezultat pierderea barierei cutanate și distrugerea glandelor sebacee prin radiații ionizante. 

^18 , 19 Regresia acestuia, demonstrată în acest studiu, evidențiază beneficiul pentru pacient datorită neevoluției severității DR și îmbunătățirii aspectului pielii chiar și cu ședințele de radioterapie în curs.Riscul de a dezvolta grade RD mai severe este legat de mai mulți factori, precum fumatul și chimioradioterapie, care predispun la o severitate mai mare, 

⁵ caracteristici relevante în eșantion. În acest studiu, a fi un fumător actual sau a avea un istoric de fumat crește șansa de a dezvolta descuamare umedă și de a avea regresie parțială a RD. Deși tehnicile de radioterapie au avansat cu scopul de a minimiza efectele adverse, cum ar fi radioterapia cu intensitate modulată (IMRT) și terapia cu fascicul de protoni, pacienții cu cancer de cap și gât prezintă un risc mai mare de a dezvolta RD severă, deoarece au pielea foarte mare. aproape de volumele tinta. 

²⁰Prezența descuamării umede considerată un grad RD sever provoacă suferință pacientului, deoarece este însoțită de simptome precum durere și disconfort, pe lângă creșterea riscului de infecție. 

²¹ După apariția oricărei modificări cutanate RD, pielea expusă la radiații ionizante tinde să evolueze spre descuamare umedă fără a recurge la intervenții pentru gestionarea acesteia. Prin utilizarea unei comprese infuzate cu 

Chamomilla recutita , doar 34,9% dintre participanți au dezvoltat descuamare umedă, cu o doză medie acumulată de radiații ionizante de 50,9 Gy. Conform literaturii de specialitate, cu doze de 30 până la 40 Gy, descuamarea uscată este de așteptat să evolueze în descuamare umedă. 

^18 , 21Având în vedere doza medie fracționată de 2 Gy a participanților, a existat o întârziere medie de 5 până la 10 zile pentru apariția descuamării umede în comparație cu literatura de specialitate, întărind efectul 

Chamomilla recutita asupra întârzierii apariției descuamării umede.Gradele RD severe afectează calitatea vieții pacientului, datorită simptomelor locale asociate și modificărilor imaginii corporale. 

²² Durerea este unul dintre cele mai severe simptome asociate cu DR. 

⁵ Toate simptomele raportate în acest studiu au avut o reducere treptată de la 50 Gy a dozei medii acumulate; iar durerea a fost simptomul cel mai puțin raportat de participanți, evidențiind efectul 

Chamomilla recutita asupra reducerii simptomelor locale.Răspunsul celular cutanat rezultat din expunerea la radiații ionizante este reglat de diferite citokine și chemokine, cum ar fi IL-1, IL-6, TNF-α, TGF-β și IL-8a. Din acest motiv, inhibarea citokinelor proinflamatorii, cum ar fi IL-1α/β, TNF-α, IL-6, MCP-1, TGF-β1 și COX-2 poate îmbunătăți toleranța țesutului pielii la radioterapie. 

¹⁹ Mai multe studii efectuate cu 

Chamomilla recutita demonstrează efectul său antiinflamator, prin acțiunea inhibitorie asupra COX-2. 

²³ De asemenea, confirmarea producției reduse de TNF-α observată la șoarecii tratați cu apigenină 

²⁴ și măsurarea nivelurilor de citokine inflamatorii IL-1β, IL-6 și TNF-α după tratarea macrofagelor cu flavonoide. 

²⁵Omenirea a folosit medicamente pe bază de plante pentru a trata rănile de secole. Produsele naturale sunt din ce în ce mai folosite datorită eficacității, accesibilității și dovezilor științifice îmbunătățite. 

²⁶ Efectul antiinflamator al 

Chamomilla recutita asupra ameliorării DR sugerează o intervenție topică promițătoare în managementul descuamării umede și uscate. In plus, compresa cu infuzie de 

Chamomilla recutita este low-cost, fiind o strategie accesibila pentru pacientii cu cancer de cap si gat care fac radioterapie.Absența unui grup de control iese în evidență ca o limitare a acestui studiu, care a exclus analizele comparative privind eficacitatea compresei cu infuzie de 

Chamomilla recutita în managementul DR. Totuși, acest studiu arată potențialele beneficii clinice atunci când se utilizează o compresă cu infuzie de 

Chamomilla recutita asupra regresiei descuamării uscate și asupra prevenirii descuamării umede, care pot fi explorate în studii comparative viitoare.

Concluzie

Compresa cu infuzie de 

Chamomilla recutita a prezentat o regresie totală a descuamării uscate la majoritatea participanților, demonstrându-și beneficiul clinic. O treime dintre participanți a dezvoltat descuamare umedă până la sfârșitul ședințelor de radioterapie; majoritatea erau fumători actuali sau aveau un istoric de fumat.

Mulțumiri

Coordonarea pentru îmbunătățirea personalului din învățământul superior ( 

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior , CAPES), Brazilia, printr-o bursă de cerere socială.

Declarație de interese conflictuale

Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.

Finanțarea

Autorii au dezvăluit că au primit următorul sprijin financiar pentru cercetarea, paternitatea și/sau publicarea acestui articol: Această lucrare a fost susținută de Consiliul Național pentru Dezvoltare Științifică și Tehnologică (CNPq), Brazilia, Grant/Premiul nr. 432802/2016-9 și de către Fundația de sprijin pentru cercetare a districtului federal (FAPDF), Brazilia.

ID-uri ORCID

Amanda Gomes de Menêses 

https://orcid.org/0000-0002-8658-7505Elaine Barros Ferreira 

https://orcid.org/0000-0003-0428-834X

Note de subsol

Contribuții ale autoruluiToți autorii au contribuit la conceperea și proiectarea studiului. Pregătirea materialelor și colectarea datelor au fost efectuate de AGA și PSMB. Analizele datelor și rezultatele interpretate ale datelor au fost efectuate de AGM, EBF, ENSG și PEDR. Prima schiță a manuscrisului a fost scrisă de AGM și toți autorii au revizuit critic proiectele manuscrisului și au aprobat versiunea finală.Aprobare eticăStudiul a fost aprobat de Comitetul de etică a cercetării a Școlii de Științe ale Sănătății, Universitatea din Brasília, nr. 04223118.0.0.0000.0030.Declarație de disponibilitate a datelorDatele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Referințe

1.Bontempo PDSM, Ciol MA, Menêses AG, Simino GPR, Ferreira EB, Reis PED. Radiodermatite aguda în pacientii cu cancer: estimativa de incidência e severidade. 

Rev Esc Enferm USP . 2021;55:e03676. doi:

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

2.Wang Y, Tu W, Tang Y, Zhang S. Prevenirea și tratamentul leziunilor pielii induse de radiații în timpul radioterapiei. 

Radiat Med Prot . 2020;1:60-68.

Crossref

Google Academic

3.Talapatra K, Singh P, Jaiswal I, Rais S, Pandey S. Radiation dermatitis: a narative review of the indian perspective. 

Cancer Res . 2020;3:526-536.

Google Academic

4.Suresh R, Raffi J, Yuen F, Murase JE. Tratamentul descuamării umede la pacienții supuși radioterapiei. 

Int J Womens Dermatol . 2019;5:124-125.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

5.Iacovelli NA, Torrente Y, Ciuffreda A, et al. Tratamentul topic al dermatitei induse de radiații: probleme actuale și soluții potențiale. 

Contextul drogurilor . 2020;9:4-7.

Crossref

Google Academic

6.Backler C, Bruce SD, Suarez L, Ginex PK. Radiodermatita: rezumatul clinic al ONS Guidelines™ for Cancer Treatment-related radiodermatitis. 

Clin J Oncol Nurs . 2020;24:681-684.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

7.Reis PED, Ferreira EB, Bontempo PSM. Radiodermatite: prevenirea și tratamentul. În: Santos M, Corrêa TS, Faria LDBB, eds. 

Diretrizes Oncológicas 2 . Doctor Press ed. Scientifica. 2019;683-692.

Google Academic

8.Ferreira EB, Vasques CI, Gadia R, et al. Intervenții topice pentru a preveni dermatita acută prin radiații la pacienții cu cancer de cap și gât: o revizuire sistematică. 

Suport pentru îngrijirea cancerului . 2017;25:1001-1011.

Crossref

PubMed

Google Academic

9.Dudek A, Rutkowski T, Kamińska-Winciorek G, Składowski K. Ce este nou când vine vorba de dermatita acută și cronică indusă de radiații la pacienții cu cancer de cap și gât? 

J Oncol . 2020;70:9-15.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Google Academic

10.Gosselin T, Ginex PK, Backler C și colab. ONS Guidelines™ for Cancer Treatment-related radiodermatita. 

Oncol Nurs Forum . 2020;47:654-670.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

11.Dos Santos DS, Barreto RSS, Serafini MR, et al. Fitomedicamente care conțin specii de Matricaria pentru tratamentul bolilor de piele: o abordare biotehnologică. 

Fitoterapia . 2019;138:104267.

Crossref

PubMed

Google Academic

12.Ferreira EB, Vasques CI, Jesus CAC, Reis PED. Efectele topice ale Chamomilla recutita în afectarea pielii: o revizuire a literaturii. 

Farmacologie online . 2015;3:123-130.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Google Academic

13.Ferreira EB, Ciol MA, de Meneses AG, Bontempo PSM, Hoffman JM, Reis PEDD. Gel de mușețel versus cremă cu uree pentru a preveni dermatita acută prin radiații la pacienții cu cancer de cap și gât: rezultate dintr-un studiu clinic preliminar. 

Integr Cancer Ther . 2020;19:1534735420962174.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

14.Reis PED, Carvalho EC, Bueno PCP, Bastos JK. Aplicação clínica da Chamomilla recutita em flebites: estudo de curva dose-resposta. 

Rev Lat Am Enfermagem . 2011;19:3-10.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

15.Cruz FO, Ferreira EB, Vasques CI, Mata LR, Reis PE. Validarea unui manual educativ pentru pacienții cu cancer de cap și gât supuși radioterapiei. 

Rev Lat Am Enfermagem . 2016;24:1-9.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

Google Academic

16.Cruz FODAMD, Reis PED, Vasques CI, Ferreira EB, Bontempo PSM. Validarea facială a unui manual educativ pentru pacienții cu cancer de cap și gât supuși la radioterapie. 

Biosci J. 2017;33:1688-1695.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

Google Academic

17.Fitzpatrick TB. Valabilitatea și caracterul practic al tipurilor de piele reactivă la soare I până la VI. 

AMA Arch Derm . 1988;124:869-871.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

18.Hegedus F, Mathew LM, Schwartz RA. Dermatita prin radiații: o prezentare generală. 

Int J Dermatol . 2017;56:909-914.

Crossref

PubMed

Google Academic

19.Najafi M, Motevaseli E, Shirazi A, et al. Mecanismele răspunsurilor inflamatorii la radiații și toxicitatea țesuturilor normale: implicații clinice. 

Int J Radiat Biol . 2018;94:335-356.

Crossref

PubMed

Google Academic

20.Hanania AN, Zhang X, Gunn GB și colab. Terapia cu protoni pentru cancerul major al glandelor salivare: rezultate clinice. 

Int J Part Ther . 2021;8:261-272.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

21.Wei J, Meng L, Hou X și colab. Reacții cutanate induse de radiații: mecanism și tratament. 

Cancer Manag Res . 2019;11:167-177.

Crossref

PubMed

Google Academic

22.Cardoso AS, Simões AS, Santos VO, Portela FL, Silva RC. Radiodermatite sever e fatores de risco asociate em patients com cancer de cabeça e pescoço. 

Texto Contexto Enfermagem . 2020;29:e20180343.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Google Academic

23.Srivastava JK, Pandey M, Gupta S. Mușețel, un inhibitor nou și selectiv de COX-2 cu activitate antiinflamatoare. 

Life Sci . 2009;85:663-669.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

24.Miguel FG, Cavalheiro AH, Spinola NF și colab. Validarea unei metode RP-HPLC-DAD pentru preparatele de mușețel (Matricaria recutita) și evaluarea markerului, apigenin-7-glucozidei, siguranței și efectului antiinflamator. 

Evid Based Complement Alternat Med . 2015;2015:828437.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

25.Drummond EM, Harbourne N, Marete E, et al. Inhibarea biomarkerilor proinflamatori în macrofagele THP1 de către polifenoli derivați din mușețel, dulci de luncă și scoarță de salcie. 

Phytother Res . 2013;27:588-594.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

26.Koukourakis G, Pissakas G, Ganos CG, Sivolapenko G, Kardamakis D. Eficacitatea și tolerabilitatea formulărilor naturale din plante în prevenirea toxicității pielii induse de radiații la pacienții supuși radioterapiei. 

Int J Low Extrem Wounds . 2022;21:75-86.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

Imunoterapia cu GcMAF revizuită – O privire de ansamblu critică asupra cercetării lui Nobuto Yamamoto

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunere Simon PJ Albracht

https://doi.org/10.1016/j.ctarc.2022.100537Obțineți drepturi și conținut

Repere

•Imunoterapia cu GcMAF revizuită

•Legarea aproape stoechiometrică a GcMAF la și activarea macrofagelor

•O injecție pe săptămână cu 100 ng GcMAF

•Durata terapiei 20 până la 60 de săptămâni; fara efecte adverse

•Terapia monitorizată cu activitatea serică a α-N-acetilgalactosaminidazei la pH 6,0

Abstract

Această prezentare generală descrie cercetările lui Nobutu Yamamoto (Philadelphia) în ceea ce privește imunoterapia cu GcMAF pentru pacienții cu cancer și pentru pacienții infectați cu viruși patogeni. GcMAF ( componenta specifică grupului M acrophage- Activator F _actor) este o proteină de mamifer cu o potență incredibilă de a activa direct macrofagele. De la sfârșitul anilor 1980, investigațiile lui Yamamoto au fost publicate în numeroase reviste, dar pentru a înțelege detaliile cercetării sale, a fost necesar un studiu minut al multor brevete ale sale. Dar chiar și atunci, din păcate, uneori lipsea o descriere precisă a experimentelor sale. Această prezentare generală încearcă să rezumă toate cercetările lui Yamamoto privind GcMAF, precum și unele lucrări mai recente selectate de la alți anchetatori, care au încercat să verifice și/sau să reproducă rapoartele lui Yamamoto. În opinia mea, cel mai important rezultat al cercetării GcMAF merită o atenție reînnoită pe scară largă: injecțiile GcMAF la om (100 ng pe săptămână, intramuscular sau intravenos) pot ajuta la vindecarea pacienților cu o mare varietate de cancere, precum și a pacienților infectați cu viruși patogeni de înveliș, cum ar fi virusul imunodeficienței umane 1 (HIV-1), gripa, rujeola și rubeola (și poate și SARS-CoV-2 ). Din datele lui Yamamoto se poate calcula că GcMAF este un activator aproape stoichiometric al macrofagelor. Yamamoto a monitorizat progresul imunoterapiei sale prin intermediul nivelului seric al unei enzime numite nagalaza (α-N – o activitate cetil gal actosaminidă ase la pH 6). Am discutat pe larg proprietățile și site-ul catalitic potențial al acestei activități enzimatice într-un apendice intitulat: „Search for the potential active site of the latent α – N -acetilgalactosaminidaze activity in the glycoproteins of some envelope viruses”.

Cuvinte cheie

Nobuto Yamamoto (Philadelphia)

Imunoterapie

GcMAF

Nagalase

Cancer

Virușii plicului

Abrevieri

DDG

dodecilglicerolFată

galactozaα-GalNAc

N -acetil-α-D-galactozaminidă, N -acetil-2-deoxi-2-amino-galactozăGc

Componentă specifică grupuluiGcMAF

Componentă specifică grupului Factor de activare a macrofagelorgp160

monomer al glicoproteinei cu vârf trimer a HIV-1 cu un PM aparent de 160 kDagp120

parte hidrofilă N-terminală a gp160 eliberată la scindare de către furina celulei gazdăgp41

parte hidrofobă C-terminală a gp160 formată după scindarea de către furina celulei gazdăHIV-1

virusul imunodeficienței umane 1Naga

α – N -acetilgalactosaminidazaNaga4

Activitate lizozomală Naga (om/pui) la pH 4,3Nagalase

activitatea Naga la pH 6,0 (aici numită și Naga6)pNP

para-nitrofenol;SA

acid sialicSARS-CoV-2

sindromul respirator acut sever coronavirusTAM

macrofage asociate tumorilor.

Introducere

În 2008/2009 au apărut patru lucrări din grupul lui Nobuto Yamamoto din Philadelphia [1] , [2] , [3] , [4] care descriu imunoterapia de succes a cancerului și HIV-1 cu o proteină de mamifer GcMAF ( G roup-specific c omponent M acrophage- A ctivant F actor). La prima vedere, rezultatele din aceste patru lucrări Yamamoto păreau prea bune pentru a fi adevărate. La un număr limitat de pacienți neanemici (8 cu cancer de colon , 16 cu cancer de sân sau de prostată și 15 infectați cu HIV-1) nivelul seric al nagalazei (α – N – a ).activitatea cetyl gal actosaminid ase la pH 6) a fost utilizată ca marker pentru masa tumorală rămasă în timpul tratamentului cu GcMAF. S-a menționat că după oprirea imunoterapiei cu GcMAF (care era singurul tratament), când nivelul nagalazei a atins niveluri de bază, toți pacienții au rămas fără simptome mulți ani. Pentru pacientele cu cancer de sân, aceasta a fost de cel puțin 4 ani și chiar până la 10 ani [5]. Pentru pacienții cu cancer colorectal sau de prostată sau cu HIV-1/SIDA, aceasta a fost de cel puțin 7 ani. În plus, nivelul lor de nagalase(nagalaza) nu a crescut în acei ani. Menționarea acestor perioade de supraviețuire fără simptome a indicat că multe dintre studiile raportate au fost efectuate în jurul sau înainte de începutul secolului. Aceste serii de lucrări mi-au stârnit interesul și am decis să inspectez bazele experimentale ale cercetării lui Yamamoto descrise în lucrările și brevetele sale.

Yamamoto și colaboratorii au început la sfârșitul anilor 1980 să investigheze mecanismele pe care corpul uman le folosește pentru a combate cancerul. În prezenta prezentare de ansamblu, discut propunerea lui Yamamoto pentru depistarea precoce a cancerului și pentru monitorizarea modificărilor sarcinii tumorale maligne prin nivelurile serice de nagalază. Această activitate este denumită aici și Naga6 pentru a o deosebi de activitatea serică a enzimei lizozomale clasice α – N -acetilgalactosaminidazei (EC 3.2.1.49, Naga; defect la pacienții cu boala Schindler) cu un pH optim la pH 4,3 [6] , [7] , [8], aici numită și Naga4. Discută în continuare rapoartele lui Yamamoto care descriu tratamentul pacienților cu cancer, precum și cu infecții cu niște viruși patogeni de înveliș, prin aplicarea imunoterapiei cu GcMAF. Fiind un biochimist pensionat, interesul meu este pur științific.

Pentru informații mai detaliate despre o serie de subiecte, așa cum este indicat în acest text principal, cititorul este încurajat să vizualizeze informațiile suplimentare (secțiunile S1 până la S11, figurile S1 până la S12, tabelele S1 până la S2, 87 referințe).

Într-un apendice intitulat „Căutarea site-ului potențial activ al activității latente a α – N -acetilgalactosaminidazei în glicoproteinele unor virusuri de înveliș” (Secțiunile A1 până la A4, Figurile A1 până la A10, Tabelul A1, 37 Referințe) am inspectat 3D disponibile structurile glicoproteinelor (proteine ​​spike) din virușii patogeni de anvelopă HIV-1, gripă, Ebola și SARS-CoV-2. Niciuna dintre structuri nu a conținut cvartetul de situs activ al resturilor de aminoacizi Trp-Trp-Asp-Glu indicativ pentru o endo-glicohidrolază. Cu toate acestea, ei au arătat triouri caracteristice ale reziduurilor de aminoacizi Trp, Asp și Glu într-o conformație similară cu trio-ul de situs activ Trp-Asp-Asp din α- N lizozomal.-acetilgalactosaminidaza. Trio-ul WDE din glicoproteinele HIV-1 și gripei ar putea explica activitatea (latentă) nagalazei raportată de Yamamoto. Triourile din proteinele cu vârf de la Ebola (WEE) și SARS-CoV-2 (WDE) indică o posibilă activitate (latentă) a nagalazei, dar aceasta rămâne de stabilit.

Celulele canceroase au un set de proprietăți comune

Mutațiile genetice în aproape toate tipurile de celule canceroase afectează un set de 12 căi și procese de semnalizare celulară principale. La rândul său, aceasta duce la aceleași modificări ale fenotipului bioenergetic și imunologic. Deoarece acest lucru este de ajutor pentru o mai bună înțelegere a constatărilor lui Yamamoto, am discutat acest lucru în Secțiunea S1 a Informațiilor suplimentare .

Descoperirea lui Yamamoto: o proteină de mamifer numită GcMAF este cel mai puternic activator al macrofagelor

După cum sa analizat în 1970 [9] , stimularea sistemului imunitar pentru a trata cancerul, adică imunoterapia , a primit atenție încă de la începutul anilor 1900. Ulterior, interesul a scăzut până la descoperirea antigenelor specifice tumorii, la mijlocul anilor 1950.

La sfârșitul anilor 1980, grupul lui Nobuto Yamamoto din Philadelphia a început cercetările asupra componentelor sanguine implicate în activarea macrofagelor. Ideea de bază din spatele acestor studii a fost [10] că „Inflamația indusă fie de infecția microbiană, fie de administrarea de componente bacteriene are ca rezultat chemotaxia și activarea macrofagelor. Pe această bază, presupunem că macrofagele din gazdă recunosc un semnal stimulator care iradiază din regiunea inflamatorie.„

Inițial, a fost studiat mecanismul activării puternice in vivo și in vitro a macrofagelor de șoareci de către alchil-lizofosfolipide și metaboliții lor alchil-glicerofosfați și alchil-gliceroli [ 10 , 11 ]. Alchil-lizofosfolipidele se numără printre produșii de descompunere ai pereților multor celule canceroase . Macrofagele au fost obținute din celule peritoneale ale șoarecilor tratați și martor sau, pentru experiment in vitro, din celule peritoneale rezidente ale șoarecilor netrați. În ambele cazuri aproape toate celulele (cca. 96%), aderente la lamele de acoperire din sticlă, au fost identificate ca macrofage prin criterii fagocitare și morfologice. Activarea a fost determinată prin teste de ingestie , prin producerea de superoxid și prin activitatea citocidă împotriva celulelor retinoblastomului ..

Folosind dodecilglicerol (DDG, un alchil-glicerol) pentru a iniția activarea macrofagelor de șoareci (in vivo și in vitro), s-a descoperit că diferite componente ale sângelui erau esențiale pentru activarea maximă: (a) limfocitele B , activate de DDG [12] ; (b) limfocite T netratate [12] și; (c) o proteină serică solubilă [13] identificată ca proteină Gc [ 14 , 15 ]. DDG în sine nu a avut efect de activare asupra macrofagelor.

Proteina Gc

Proteina Gc ( componenta specifică grupului ) din sânge a fost identificată de Hirschfeld în 1959 (așa cum este menționat în [16] ) și și-a primit numele un an mai târziu [17] . Deși există aproximativ 120 de izoforme de Gc în rândul oamenilor, majoritatea oamenilor (92 până la 100% [ 16 , [18] , [19] , [20] ]) poartă una dintre cele trei forme polimorfe principale numite Gc1f, Gc1s și Gc2 (șase combinații alelice posibile). Indicațiile „f” și „s” pentru proteinele Gc1 provin din mobilitatea lor electroforetică relativă diferită. Unul (Gc1f) rulează mai rapid la anod (o proteină mai negativă) decât cealaltă (Gc1s; s pentru lent). Diferența dintre aceste trei forme polimorfe de Gc constă în mutații punctuale în secvența de aminoacizi la pozițiile 416 și 420 (vezi Secțiunea S2, Tabelul S1). Rețineți că toate secvențele conțin T418.

Masa moleculară a Gc este de 51,2 kDa ( intrarea în baza de date UniProtKB pentru Gc2: P02774) și proteina matură constă din 458 de resturi de aminoacizi. În plasmă/ser, este prezent în concentrații de 250 până la 350 mg/L (cca. 6 µM), dar și variații mai mari (75 până la 450 mg/L) au fost găsite la indivizi aparent sănătoși [21] . Una dintre funcțiile Gc este de a transporta sterolii (apolari) de vitamina D [ 22 , 23 ]. Prin urmare, este adesea denumită proteina care leagă vitamina D (VDBP sau DBP). De asemenea, Gc poate lega puternic monomerii de actină și cea mai importantă funcție a Gc este de a curăța G-actina extracelulară (actina globulară), eliberată din citoscheletul celulelor necrotice și/sau deteriorate [ 24 ]., 25 ]. Acest lucru previne polimerizarea acestor monomeri hidrofobi la F-actină (actină fibroasă), care altfel poate duce la obstrucția capilarelor sanguine. Timpul de înjumătățire plasmatică al Gc necomplexat în sângele uman este de 2 până la 2,5 zile, dar timpul de înjumătățire plasmatică al Gc-actinei este de numai 30 până la 60 de minute. Gc-actina este eliminată de ficat.

Sinteza zilnică de Gc în ficat este de cca. 10 mg/kg. Traumele puternice pot duce, prin urmare, la niveluri periculos de scăzute de Gc și insuficiență de organ [ 26 , 27 ]. Gc în sângele indivizilor sănătoși constă în 20 până la 44% (mol.mol ⁻¹ ) de Gc-actină [28] .

O-glicozilarea Gc

În 1983 s-a raportat că proteina Gc1s poate conține o singură tri-zaharidă liniară, NeuAc-α-(2→3)-Gal-β-(1→3)-GalNAc-α-(1→0)-, legată la un rest serină (S) sau treonină (T) (scris aici și ca SA-Gal-GalNAc-S/T). Gradul de O-glicozilare a fost de cca. 1% (g/g), în timp ce Gc nu conținea N-glicozide [18] (abrevieri: NeuAc, acid N -acetilneuraminic, un acid sialic (SA); Gal, galactoză ; GalNAc, N -acetil-α-D-galactozaminidă ). În acel studiu timpuriu nu a putut fi detectată nicio glicozilare în Gc2 (probabil din cauza limitei de detectare a metodelor utilizate). După cum sa discutat mai târziu, glicozilarea poate avea loc pe T418, prezent în toate cele trei forme principale de Gc, și/sau pe T420 (absent în Gc2).

GcMAF

Yamamoto și colegii au descoperit că activarea celulelor B de către DDG a indus o creștere de 3 ori a β-galactozidazei legate de suprafața exterioară. Ei au bănuit că această activitate îmbunătățită ar putea juca un rol în conversia Gc într-un activator al macrofagelor. Ei au mai presus că activitatea neuraminidazei (sialidazei) legată de suprafața exterioară a celulelor T netratate a fost, de asemenea, implicată. Acest lucru a condus la ideea că, în studiile lor pe animale, cunoscuta O-glicozilare a proteinei Gc [18] a fost parțial desglicozilată de β-galactozidază (a celulelor B activate de DDG) și sialidaza (a celulelor T) la un produs Gc. , denumit GcMAF [ 15 , 29 , 30 ].

Acest lucru a fost dovedit prin experimente în care Gc1 uman purificat (un amestec de Gc1f și Gc1s) a fost tratat cu p-galactozidază achiziționată și sialidază imobilizată pe coloane separate de agaroză . Produsul GcMAF rezultat a fost la fel de eficient ca cel produs cu celule B și T [15] . Când se utilizează celule, GcMAF s-a format numai atunci când proteina Gc a fost tratată mai întâi cu celule B activate și apoi cu celule T; ordinea inversă nu a funcționat. Cu toate acestea, cu enzimele imobilizate ordinea tratamentului nu era importantă. Pe această bază, s-a propus, dar nu a fost arătat, că proteina Gc1 poate conține o grupare Gal-(SA)-GalNAc-tri-zaharidă ramificată legată la un reziduu de treonină. Cu Gc2 uman, un produs GcMAF activ ar putea fi obținut direct cu celule B activate sau cu β-galactozidază legată de coloană. Prin urmare, s-a propus că Gc2 poate conține o Gal-GalNAc- dizaharidă legată de Thr [15] . Am rezumat constatările lui Yamamoto în Fig. 1 și le-am adaptat în lumina rezultatelor și sugestiilor lui Borges și colab. [ 20 , 31 , 32 ]. așa cum sa discutat în secțiunea S2. În plus, am indicat posibile forme active de GcMAF ale Gc1 nemenționate de Yamamoto sau Borges.

Potrivit Yamamoto și colab., GcMAF a fost cel mai puternic activator al macrofagelor descris până atunci [33] . Ei au propus că GcMAF este activatorul natural al macrofagelor la mamifere și că injectarea de GcMAF, în ocolirea implicării celulelor B și T, ar putea fi utilizată ca un adjuvant puternic pentru a îmbunătăți (nespecific) răspunsul imun la antigenele canceroase la oameni. 30 , 33 ].

Partea carboxi-terminală a Gc este responsabilă pentru efectul de activare a macrofagelor al GcMAF

Yamamoto a descoperit că partea carboxi-terminală a proteinei este responsabilă pentru activarea macrofagelor [ 30 , 34 ]. O polipeptidă care cuprinde domeniul C-terminal (80 de resturi de aminoacizi) al Gc1s a fost preparată prin donarea fragmentului de genă codificatoare și exprimarea acestuia în celule de insecte. Proteina purificată a fost tratată cu p-galactozidază și sialidază imobilizate și proteina rezultată a fost numită CdMAF (Cd din domeniul C – terminal ). A fost la fel de activ ca Gc1s-MAF (chiar și în tratamentul pacienților cu cancer de prostată) [35]. Niciuna dintre cele două proteine ​​MAF nu a provocat niciun efect advers la om. Chiar și o proteină MAF preparată dintr-o polipeptidă cu 40 de resturi de aminoacizi C-terminal ale Gc1s a fost menționată pentru a arăta activarea macrofagelor [34] . Peptidele cu mai puțin de 40 de aminoacizi nu au putut fi exprimate în celulele de insecte. În plus, astfel de peptide mici se degradează rapid în sânge. Structurile moleculare ale Gc2 și polipeptidele C-terminale discutate aici sunt prezentate în Fig. 2 . Rezultatele lui Yamamoto arată că prezența vitaminei D legată în GcMAF este irelevantă pentru activitatea sa MAF, deoarece CdMAF ratează domeniul N-terminal care leagă sterolii de vitamina D [ 36 , 37 ].

Analogi sintetici ai GcMAF

Există unele rapoarte despre analogii sintetici ai GcMAF care au avut un efect activator asupra macrofagelor. Sa demonstrat că structura 3D a α-helixului care conține GalNAc în Gc formează baza efectului MAF. Acest lucru este descris în Secțiunea S3.

Imunoterapia cu GcMAF

Yamamoto a brevetat majoritatea descoperirilor sale, începând din 1993 cu un brevet privind „ Conversia enzimatică in vitro a proteinei de legare a vitaminei D umane glicozilate într-un factor puternic de activare a macrofagelor ” [38] . Gc purificat din sânge [39] a fost tratat cu β-galactozidază imobilizată pe coloană (EC 3.2.1.23) de la Escherichia coli și sialidază din Vibrio cholerae sau Arthrobacter ureafaciens(toate de la Boehringer), după care preparatul GcMAF a fost sterilizat prin filtrare. Soluția salină a fost administrată (intramuscular sau intravenos; 30 până la 35 ng GcMAF la fiecare trei până la cinci zile) unui singur individ (Yamamoto sau unul dintre colegii săi?), rezultând un nivel semnificativ și de durată de activare a macrofagelor .

Studiile pacienților lui Yamamoto

Primele rezultate ale pacientului au fost descrise în 2002 într-o cerere de brevet [40] intitulată „Prepararea factorilor potenti de activare a macrofagelor derivate din proteina clonată de legare a vitaminei D și domeniul său și utilizarea lor terapeutică pentru cancer, infecție HIV și osteopetroză ”. Brevetul a fost depus la 19 martie 1996, dar a fost publicat doar 6 ani mai târziu (25 iunie 2002). Pentru a monitoriza efectul terapeutic, activitatea serului pacientului pentru a transforma pNP-α-GalNAc (para-nitrofenil-α-GalNAc; incolor) la pH 6,0 în α-GalNAc plus pNP (para-nitrofenol; incolor la pH 6,0, dar galben). la pH 10) a fost măsurat în timpul tratamentului. Această activitate exo-glicohidrolază a fost semnificativ crescută la pacienți. Din 1997 înainte, Yamamoto a numit această activitate „nagalase” [35] .

Un alt brevet cel mai informativ [41] , intitulat „Determinarea activității alfa-N-acetilgalactosaminidazei”, a fost depus la 5 iunie 1996, dar publicat abia la 3 septembrie 2003. Acesta descria că, pentru a automatiza detectarea nivelurilor de nagalaze serice, monoclonale S-au utilizat anticorpi împotriva nagalazei țesutului canceros purificat sau a nagalazei din serul pacienților cu HIV-1/SIDA. Anticorpii au fost produși folosind tehnica hibridomului . Acest lucru a permis monitorizarea de rutină a nivelurilor de proteină nagalază din probe prin metoda ELISA sandwich. Cei doi anticorpi monoclonali nu au reacţionat încrucişat, astfel încât enzima nagalase de la pacienţii cu cancer a fost probabil diferită de cea a pacienţilor cu HIV-1/SIDA. Tehnica ELISA, folosind încă un alt anticorp monoclonal specific, a fost de asemenea aplicată pentru a monitoriza nivelurile de nagalază la pacienții cu gripă [42] , [43] , [44] .

Pentru pacienții cu cancer, metoda ELISA sandwich a determinat nivelurile de proteină nagalază printr-un test de culoare în ug antigen (NagAg, nagalază purificată din țesutul cancerului pulmonar) per ml ser/plasmă. În mod curios, Yamamoto a afirmat [42] că „Activitatea α-N-acetilglactosaminidazei din ser/plasmă a fost exprimată și ca produs al concentrației NagAg (µg) și 0,25 nmol/mg/min, deoarece am constatat că 1 µg din enzimă (NagAg) în ser are 0,25 nmol/mg/min de activitate enzimatică.”. Un extras din Tabelul 1 al acelui brevet este prezentat în Secțiunea S4, Tabelul S2. Astfel, cantitatea de nagalază (ca număr fără unități) determinată într-o probă de 1 ml prin ELISA a fost pur și simplu înmulțită cu 0,25 nmol/mg/min. Aceste unități (nmol/mg/min) au fost folosite în toate publicațiile lui Yamamoto, deși în niciuna dintre aceste lucrări cuvântul „ELISA” nu a fost menționat vreodată în text, doar uneori în referințe. După cum sa discutat înainte [8] , nivelurile nagalase menționate de Yamamoto pentru persoanele sănătoase (în nmol/min per mg proteină serică) sunt cu aproximativ două ordine de mărime mai mari decât cele determinate în măsurătorile directe ale activității (în nmol/min per ml de ser).

Dacă presupun, așa cum sa discutat în Secțiunea S11, că Naga6 este pur și simplu Naga4 cu o N-glicozilare modificată și un pH optim, dar cu cinetică enzimatică similară , atunci o estimare a concentrației sale serice (în µg.mL ^-1 ) poate fi făcută precum urmează. Activitatea normală a Naga6 seric (cu 2,4-dinitrofenol-GalNAc, pH 5,8) este de cca. 0,035 U.mL ^-1 [8] și activitatea specifică a Naga4 recombinant pur (cu pNP-GalNac, pH 4,5) este de 20,3 U.mg ^-1 [45] . Aceasta dă o concentrație serică a proteinei Naga6 de cca. 1,7 ug.mL- ¹ . Această valoare este de același ordin de mărime cu nivelul nagalazei menționat de Yamamoto în serul de la indivizi sănătoși (3,9 µg.mL ^-1 [42]). Indiferent de unitățile (impare), este cea care contează modificarea valorii numerice a nivelului nagalazei în timpul imunoterapiei GcMAF.

Un dezavantaj al testului ELISA este că nu a putut fi aplicat direct pe plasmă/ser. Afinitatea de legare a anticorpilor pentru Naga6 este aparent inhibată de o substanță foarte încărcată, cu greutate moleculară mică din ser. Astfel, înainte de efectuarea testului ELISA, acest inhibitor a trebuit să fie îndepărtat din plasmă/ser prin tratament cu sulfat de amoniu. Precipitatul, obținut între 30% și 70% saturație cu sulfat de amoniu, a fost redizolvat și dializat extensiv înainte de testarea cu ELISA [41] . În opinia mea, epitopul anticorpului monoclonal utilizat ar putea consta într-o combinație de proteine ​​și carbohidrați. În acest caz, inhibitorul ar putea fi o componentă majoră bogată în carbohidrați din ser, de exemplu proteoglicani precum condroitină 6-sulfat,keratan sulfat , heparină, dermatan sulfat sau hialuronat . Un tratament cu sulfat de amoniu nu a avut niciun efect asupra activității Naga6 determinate direct în ser [8] .

Yamamoto a folosit metoda ELISA pentru pacienții cu o mare varietate de cancere, precum și pentru indivizi sănătoși. Aceasta înseamnă că anticorpul monoclonal produs împotriva nagalazei purificate din țesutul cancerului pulmonar [42] a reacționat în mod specific cu nagalaza din toate aceste surse. Prin urmare, concluzionez că nagalaza din plasmă/ser de la toți pacienții cu cancer trebuie să fie una și aceeași proteină și că aceasta este prezentă și în serul de la indivizi sănătoși. Cu toate acestea, Yamamoto a raportat întotdeauna, dar nu a arătat, că nivelul de activitate în serul indivizilor sănătoși se datorează α-galactozidazei și nu nagalazei. El a afirmat [1] „Aceasta este activitatea enzimatică a α-galactozidazei care poate cataboliza substratul cromogen.(adică p-nitrofenil N-acetil-α-D-galactozaminidă) pentru Nagalase.”. Acest lucru este incorect, deoarece s-a demonstrat ulterior că α-galactozidaza umană recombinantă (α-Gal, EC 3.2.1.22) nu a prezentat niciun fel de activitate cu pNP-α-GaNAc [45] .

Efectele curative ale GcMAF la pacienții cu cancer de prostată, de sân sau de colon , leucemie sau HIV-1, pentru care tratamentele convenționale (chirurgie, iradiere γ și/sau chimioterapie) nu mai erau eficiente, au fost publicate pentru prima dată ca o serie de cifre . 42] folosind nivelurile serice de nagalaza ca monitor. Un set mai elaborat de cifre/date, dintr-un studiu cu peste 500 de pacienți, a apărut în 2002 [40], deși acel brevet a fost depus la 19 martie 1996. Brevetul a afirmat că „După 25 de administrări săptămânale de 100 ng GcMAF, majoritatea (>90%) pacienților cu cancer de prostată și de sân au prezentat niveluri nesemnificativ scăzute ale enzimei serice. Un rezultat similar a fost au fost observate, de asemenea, după 35 de administrări de GcMAF la pacienții cu cancer de colon. Efecte curative similare ale GcMAF asupra cancerelor plămânilor, ficatului, stomacului, creierului, vezicii urinare, rinichilor, uterului, ovarian, laringelui, esofagului, oral și cancerelor de piele au fost observate.”

Răspunsuri în lumea științifică și în mass-media publică

Pentru majoritatea comunității academice, efectele GcMAF la pacienții cu cancer, așa cum sunt descrise în brevetul din 2002 [40] , vor fi trecut neobservate. În plus, nu a existat niciun interes aparent al companiilor farmaceutice pentru acest brevet sau pentru alte brevete ale Yamamoto. Acest lucru l-a determinat pe investigatorul principal, poate într-o încercare disperată de a obține atenție, să publice aceste constatări de la începutul anilor 1990 în patru lucrări regulate în 2008/2009 [1] , [2] , [3] , [4] . Un exemplu de cifră din brevetul din 2002 (depus la 19 martie 1996; publicat pe 25 iunie 2002) este prezentat în Fig. 3 , unde este comparată cu o cifră a unei lucrări din 2008 [1]. Comparații similare pot fi făcute pentru cifrele privind pacienții cu cancer colorectal sau mamar sau cu HIV-1/SIDA. Într-adevăr, cele patru lucrări din 2008/2009 au primit destul de multă atenție mass-media la nivel mondial. Cu toate acestea, după câțiva ani, lucrările au fost puternic criticate de Ugarte et al [46] . cu comentarii de genul „ Niciun lider de opinie cheie nu a validat utilizarea sa în oncologie. ” și ” Aceste rezultate nu pot fi validate științific, deoarece contrazic principiile stabilite în oncologie.” Comentariul meu la aceasta este că există numeroase exemple de descoperiri majore în știință care au fost respinse folosind astfel de argumente, deoarece nu se încadrau în ideile actuale ale comunității științifice de vârf. În plus, autorii au menționat câteva motive administrative și tehnice suspectate de nereguli. Acest lucru a dus la retragerea de către editori a trei dintre aceste lucrări Yamamoto. Ugarte et al [46] . nu a făcut niciun efort să menționeze niciuna dintre lucrările anterioare ale lui Yamamoto.

GcMAF este un activator aproape stoichiometric al macrofagelor

Convertind cantitățile de proteină GcMAF în numărul real de molecule ale acestui activator, am ajuns la concluzia că GcMAF este într-adevăr un activator fantastic și foarte specific al macrofagelor. _{O cantitate de 100 ng GcMAF} , cu o greutate moleculară aparentă (Mr ) de 51,2 kDa în 5,5 L de sânge (volum de sânge la adulți), dă o concentrație de 0,355 pM. Presupunând un grad de glicozilare GalNAc la T418 de până la 2% (mol.mol- ¹ ) [ 18 , 20 , 31 , 47 ], concentrația moleculelor active GcMAF este de 7,1 fM (0,0071 pM). Cu numărul lui Avogadro (1 mol conține 6.0221.10 ²³molecule), aceasta se ridică la 4.276.10 ⁹ molecule de GcMAF activ într-un L de sânge. Sângele conține 0,15,10 ⁹ până la 0,6,10 ⁹ monocite pe litru, astfel încât acest lucru ar da 7 până la 29 de molecule active GcMAF per monocit. Chiar și atunci când glicozilarea GalNAc a T418 ar fi de numai 1% (mol.mol ^-1 ) [ 18 , 47 ], ar mai exista 4 până la 14 molecule de GcMAF activ per monocit. Acest exemplu demonstrează, de asemenea, specificitatea incredibilă a GcMAF: 3,5 până la 7 fM se pot lega și activa macrofagele pe un fundal de 6 uM Gc, adică o diferență de nouă ordine de mărime. Chiar și administrarea a 30 până la 35 ng GcMAF a indus o activare vizibilă a macrofagelor sistemice [38] .

Efectul GcMAF administrat la pacienții cu cancer este rapid; interacționează cu macrofagele sistemice în cca. 30 min [35] . În plus, injecția intramusculară a dus la o creștere de 40 de ori a numărului de macrofage activate sistemic în 4 zile [1] , în timp ce cu administrarea intravenoasă acest număr a crescut de peste 100 de ori în 2 zile [5] .

Yamamoto a raportat că efectul injecțiilor cu 500 ng la pacienți nu diferă cu mult de cel al 100 ng [48] . Cu experimentul in vitro s-a observat că efectul de activare a macrofagelor al GcMAF a scăzut în mod clar la concentrații mai mari și chiar a devenit puternic inhibitor (Tabelul III din [14] ). Acest efect a fost confirmat de alți investigatori [49] , [50] , [51] . Am vizualizat rezultatele lui Yamamoto în Fig. 4 . Un grafic al efectului de activare față de logaritmul concentrației GcMAF arată o curbă în formă de clopot. Ca biochimist, acest lucru mi-a amintit de modelul tipic de inhibare a substratului într-un test enzimatic [52]. Astfel, la concentrații mari GcMAF se poate lega aparent la un al doilea situs pe macrofage (legare slabă) unde inhibă complet efectul de activare al GcMAF legat la locul primar (legare puternică).

Tumorile rău intenționate evadează sistemul imunitar prin dezactivarea locală a răspunsului inflamator

Observații vechi la animale

În opinia mea, într-un experiment clasic pe model animal din 1962 s-a arătat că răspunsul inflamator la un corp străin, adică. un fir de cusut din bumbac negru implantat în tumori transplantabile de rozătoare la șoareci sau șobolani, a fost nesemnificativ în comparație cu răspunsul unui astfel de fir implantat în alte țesuturi la același animal [53] (vezi Secțiunea S5.1). Astfel, răspunsul imun a fost dezactivat numai în cadrul tumorii și în mediul ei imediat.

Explicația lui Yamamoto: tumorile evadează sistemul imunitar deoarece excretă nagalază care degradează precursorul GcMAF (dar nu GcMAF injectat)

Yamamoto și colab. [ 29 , [54] , [55] , [56] , [57] ] au propus că nivelurile serice crescute de nagalază inactivează toate moleculele precursoare ale GcMAF în sânge printr-o activitate de endo-glicohidrolază. Consultați Secțiunea S5.2 pentru detalii. Cu toate acestea, Borges et al. [ 20 , 31 ]., analizând serul pacienților cu cancer cu spectrometrie de masă, a arătat că acest lucru este incorect (vezi Secțiunea S9).

Interpretarea mea despre degradarea „ precursorului ” este mai degrabă că GcMAF produs local de celulele B și T din jurul unei tumori este foarte inactivat de nivelurile ridicate de nagalază (activitate exo-glicohidrolazei) excretată în interiorul și în jurul tumorilor. Nagalaza din sânge nu are niciun efect asupra GcMAF injectat în altă parte a corpului din motivele discutate în secțiunea S.5.2.

Ceea ce este necesar este o serie de experimente enzimologice clare cu Naga6 purificat, folosind Gc2 și GcMAF purificat (din Gc2 recombinant cu un grad cunoscut de glicozilare la T418) ca substraturi. Acest lucru poate răspunde la întrebări despre activitatea endo-vs. exo-glicohidrolazei și cu privire la valorile reale Km _și V _max ale Naga6 pentru Gc2 și GcMAF.

Îndepărtarea chirurgicală a tumorilor și metastazelor scade rapid nivelurile de nagalază și crește nivelurile de „precursori” GcMAF în ser

Yamamoto a demonstrat [56] că îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare a dus la o scădere majoră a nivelului seric de nagalază în decurs de o zi. În același timp, „ activitatea precursoare” a crescut considerabil. Acest lucru este descris în Secțiunea S5.3, Fig. S9. Concentrația nagalazei în ser este astfel un echilibru între ratele de producție de către tumoră plus metastaze și îndepărtarea acesteia din sânge de către organism. Pe această bază se poate estimați că concentrația de nagalază (sau orice alt factor care duce la inactivarea GcMAF produs local) în interiorul și în jurul unei tumori, având un diametru de 1 cm, este cu aproximativ patru ordine de mărime mai mare decât concentrația din ser (la un adult cu 5,5 Sânge L). Acest lucru aparent permite tumorii (și metastazelor) să degradeze GcMAF produs local. Cu toate acestea, macrofagele activate în altă parte a corpului prin GcMAF injectat nu vor fi inactivate în acest fel.

Comparația nivelurilor serice ale nagalazei și markerilor tumorali tradiționali în timpul imunoterapiei cu GcMAF

Yamamoto a raportat o serie de studii în care nivelurile de nagalază și unul sau mai mulți markeri tradiționali de cancer au fost monitorizate în serul pacientilor cu cancer de sân. Pacienții au primit o injecție săptămânală cu 100 ng GcMAF ca singur tratament [3] . Am vizualizat unul dintre tabelele din acea lucrare din Fig. 5 . Se poate observa că tratamentul a dus la o scădere simultană a nivelurilor de nagalază și markeri tumorali. Acest lucru este de acord cu concluzia lui Yamamoto că nagalase este o măsură a sarcinii tumorale.

Situația este diferită pentru cancerul de prostată. În acest caz, markerul utilizat în prezent este PSA (antigen specific de prostată; Ser-endopeptidaza kalikrein-3; EC 3.4.21.77). PSA este sintetizat în epiteliul de prostată [ 58 , 59 ], dar a fost detectat și în glandele salivare , creier, sân și alte țesuturi, deși cu o concentrație mult mai mică (două ordine de mărime) [60] . Concentrația sa în lichidul seminal uman (ejaculat) este de 0,5-2 mg/mL [ 58 , 61 ], care este cu peste cinci ordine de mărime mai mare decât nivelul PSA (0-4 ng/mL) în serul bărbaților sănătoși. Scurgeri minuscule din prostată induse de exemplu de presiune mecanică, infecție (prostată) sauhiperplazia benignă a prostatei , poate duce la niveluri serice crescute de PSA. Prin urmare, a fost pus la îndoială dacă PSA este un marker de încredere pentru cancerul de prostată. Niveluri de PSA de 8-12 ng/mL au fost găsite la mulți bărbați fără semne de cancer [ 62 , 63 ] (vezi Fig. S5 în Secțiunea S6).

Yamamoto a urmărit nivelurile de nagalază și PSA în ser de la pacienții cu cancer de prostată în timpul monoterapiei cu 100 ng GcMAF pe săptămână ( Fig. 6 ). Când prostata a fost îndepărtată (prostatectomie) înainte de a începe terapia ( Fig. 6 , graficele de jos), nivelurile de nagalază și PSA au scăzut ca în Fig. 5 . Scăderea nivelurilor de nagalază s-a datorat probabil metastazelor, deoarece îndepărtarea tumorii duce la niveluri normale în 24 de ore [56] (vezi Fig. S4 în Secțiunea S5.3). Cu toate acestea, atunci când prostata nu a fost îndepărtată, nivelul nagalazei a scăzut ca de obicei, dar nivelul PSA nu a scăzut ( Fig. 6, graficele de sus). Aparent, celulele tumorale producătoare de Naga6 au fost atacate și îndepărtate de macrofagele activate, dar alte modificări și/sau daune cauzate de tumori au fost încă acolo și PSA a continuat să se scurgă din prostată. Observați nivelurile medii absolute ridicate de PSA din Fig. 6 pentru pacienții fără prostatectomie : pentru A1 26,5 ng/ml, pentru A2 17,8 ng/ml și pentru A3 61,0 ng/ml. Potrivit lui Yamamoto, ultimii pacienți nu au prezentat alte simptome de cancer timp de cel puțin 7 ani după oprirea tratamentului cu GcMAF. Acest lucru mi-a amintit de ceea ce Warburg a notat în 1955 [64] unde a afirmat: „Ebenso gehören hierher die ruhenden Krebszellen der menschlichen Prostata, die nach HAMPERL im hohen Alter in fast 100% der untersuchten Fälle gefunden werden, ohne daß sie klinisch in Erscheinung treten./De aici aparțin și celulele canceroase latente ale prostatei umane, care, potrivit lui HAMPERL, se găsesc în aproape 100% din cazurile examinate la bătrânețe fără a avea un aspect clinic./  „.

Scăderea nivelului de nagalază la pacienții olandezi cu cancer în timpul imunoterapiei GcMAF

Am primit o serie de date de la un medic olandez care a încercat să vindece cancerul la 33 dintre pacienții săi prin aplicarea imunoterapiei GcMAF. Diagramele de timp nagalase de la 8 dintre acești pacienți sunt comparate cu un grafic al studiilor lui Yamamoto (vezi Fig. S6 în Secțiunea S7). Aceste date au confirmat în mod clar eficiența terapiei GcMAF de la Yamamoto.

Serul de la indivizi sănătoși și de la pacienții cu cancer arată ambele o activitate Naga6 clară

Am arătat că serul de la indivizi umani conține patru activități Naga care diferă în pH-ul optim (pH 4, 5,2, 5,8 și 8) [ 7 , 8 ]. Au existat diferențe cinetice clare între activitatea la pH 4 (Naga4) și celelalte. Acest lucru este elaborat în Secțiunea S8. Concluzia mea a fost că activitatea la pH 5,8 (pe care o numesc Naga6) este nagalază.

Surse de nagalază în țesutul tumoral și virușii patogeni ai anvelopei conform Yamamoto

După cum este descris mai sus, Yamamoto a arătat fără îndoială că tumorile rău intenționate sunt sursa nivelurilor crescute de Naga6. Cu toate acestea, Yamamoto a mai raportat că serul pacienților cu HIV-1/SIDA a crescut adesea activitatea Naga6 [65] . În plus, el a arătat că, în acel caz, sursa activității a fost ascunsă (latentă) în glicoproteina gp160 din plicul virusului HIV-1 (în prezent, adesea numită proteina spike). Această proteină este direct implicată în atașarea acestui virus înveliș la celula țintă. Odată legată, proteina gp160 este scindată (de către endoproteaza furina din celula țintă) în două proteine: gp120 și gp41. Acesta din urmă, legat de membrana virusului, provoacă astfel o fuziune cu membrana celulei țintă, permițând inserareagenomul viral în celula țintă. Proteina gp120 solubilă este eliberată în sângele pacientului.

S-a demonstrat că proteina gp160 recombinată achiziționată nu a avut activitate Naga6, dar când a fost tratată cu tripsină a fost detectată o activitate semnificativă [65] . Gp120 recombinant a avut, de asemenea, o activitate clară a nagalazei (testată ca exo-glicohidrolază), în timp ce proteina gp41 nu a avut.

Yamamoto a mai raportat că glicoproteinele similare ale anvelopei (proteine ​​cu vârf) de la diferite alte viruși patogeni au avut, de asemenea, activități latente de nagalază. Astfel, proteina HA (hemaglutinină) a gripei [44] , proteina de fuziune (F) a rujeolei și rubeolei (nepublicate) au toate nagalaza (latentă) în glicoproteinele lor. Activitățile lor nagalaze ar putea fi demascate prin clivaj proteolitic, de exemplu, proteina HA1, scindată din proteina HA, a arătat activitate [ 44 , 65 ]. Aceste constatări sunt în acord cu rapoartele originale ale lui Yamamoto, conform cărora nu există o reacție încrucișată a anticorpilor monoclonali .crescut împotriva activităților nagalazei (purificate) de la pacienții cu cancer și pacienții infectați cu HIV-1, virusul Epstein-Barr sau herpes [42] . Astfel, activitățile nagalazei de la pacienții cu cancer și de la pacienții infectați cu diferiți viruși ai anvelopei se datorează tuturor proteinelor diferite.

Pasquato și colab . [66] . a revizuit mecanismul de infecție a diferitelor viruși patogeni umani de înveliș și a comparat aranjamentul domeniului mai multor glicoproteine ​​virale. Multe dintre aceste virusuri posedă glicoproteine ​​similare de anvelopă active de fuziune care trebuie activate de către proprotein convertaze specifice (endoproteaze Ser dependente de Ca2 ⁺ ; EC 3.4.21) din celula țintă. Rețineți că virusul SARS-CoV-2 (coronavirusul sindromului respirator acut sever) este, de asemenea, un virus înveliș cu glicoproteine ​​asemănătoare vârfurilor.

Pentru a găsi un posibil indiciu pentru activitatea Naga6 latentă, am comparat mai detaliat secvențele de aminoacizi ale proteinelor de legare (care sunt eliberate după infecție) de la șase virusuri diferite de înveliș (cu Clustal X [67] ). Cu toate acestea, în acord cu constatările lui Rey și Lok [68] , nu au existat absolut nicio asemănare. Prin urmare, soluția acestei întrebări poate fi găsită în structurile 3D ale acestor proteine ​​de legare. Am explorat pe larg această posibilitate, iar rezultatele sunt descrise în Anexă. Concluzia mea principală este că un presupus sit activ de nagalază poate fi descoperit în glicoproteinele unui număr de viruși din plic.

Analize spectrometrice de masă ale glicozilațiilor în Gc și GcMAF

Yamamoto a descris întotdeauna că pacienții cu cancer sau pacienții infectați cu viruși patogeni de înveliș, aveau niveluri reduse ale „ precursorului ” GcMAF în serul lor. Termenul ” precursor ” a fost utilizat pentru formele glicozilate de Gc din ser. S-a propus, dar nu a fost demonstrat, că glicozilarea acestui precursor prin activitatea serică crescută a nagalazei la pacienți (presupus a fi o endo-glicohidrolază) a condus la eșecul activării macrofagelor. După 2008, acest lucru a fost investigat de mai multe grupuri (descris în secțiunea S9). Concluzia a fost că gradul detectabil de glicozilare Gc în ser de la pacienții cu cancer nu diferă de cel la indivizii sănătoși.

Cercetări recente privind imunoterapia GcMAF

În Secțiunea S10 am rezumat un interes recent și reînnoit pentru aplicarea imunoterapiei pentru cancer cu GcMAF. Yamamoto a raportat că GcMAF ajută, de asemenea, la combaterea infecțiilor cu o serie de viruși din plic. Acesta este acum testat pentru SARS-CoV-2, așa cum este menționat în secțiunea S10.

Discuţie

Este nagalaza produsă de celulele canceroase, de macrofagele asociate tumorilor (TAM) sau de ambele?

Studiile lui Yamamoto nu lasă nicio îndoială că tumorile maligne sunt sursa nagalazei. Între timp, s-a stabilit că tumorile emergente recrutează adesea celule imune și că tumorile maligne solide pot consta din celule imune dobândite pentru până la 50% din masa lor. Cele mai multe dintre aceste celule imunitare recrutate sunt macrofage. În 2002, Yamamoto a publicat că la gazdele purtătoare de tumori, GcMAF activează macrofagele tumoricide. În plus, au fost prezentate rezultate care sugerează că GcMAF ar putea inhiba și angiogeneza indusă de celulele endoteliale . În plus, s-a presupus că macrofagele asociate tumorilor (TAM) pot induce angiogeneza [69] .

Se presupune acum că profilul de expresie al TAM-urilor a fost modificat de celulele canceroase în așa fel încât să ajute tumora să crească și să promoveze angiogeneza. De asemenea, ele induc secreția de substanțe (a/o citokine) care inactivează sistemul imunitar în mediul imediat al tumorii. În opinia mea, aceasta este și cauza inactivării GcMAF produsă local de către celulele B și T. În prezent, macrofagele tumoricide sunt numite macrofage asemănătoare M1, în timp ce TAM-urile sunt denumite și macrofage asemănătoare M2 [70] , [71] , [72] , [73]. Proprietățile macrofagelor (de exemplu, profilul de expresie, transcriptozomul) pot fi foarte diverse și constituie un continuum de multe tipuri de macrofage variind de la macrofage M1 (anti-tumorale) la M2 (pro-tumorale). Această plasticitate a fost investigată în mare parte în experimente in vitro. O varietate de proteine ​​poate determina dacă monocitele se transformă în macrofage de tip M1 sau de tip M2. In vitro, lipopolizaharidele (LPS) plus interferon-gamma (IFNγ) pot transforma monocitele în macrofage de tip M1, în timp ce interleukina-4 sau interleukina-13 le pot transforma în macrofage asemănătoare M2. În plus, factorii de stimulare a coloniilor de macrofage (CSF) pot schimba monocitele în macrofage de tip M1 (CSF-2) sau de tip M2 (CSF-1), vezi de exemplu [ 72 , 74 ].].. Plasticitatea macrofagelor este bine cunoscută în vindecarea rănilor (vezi de exemplu [75] .) și a fost mult timp comparată cu acțiunile lor în tumori [76] .

Acest lucru duce apoi la întrebarea dacă nivelurile crescute de Naga6 în ser, raportate de Yamamoto pentru o mare varietate de pacienți cu cancer, se datorează secreției de către celulele canceroase, de către celulele imune recrutate sau de ambele. Mai multe informații asupra acestor întrebări pot fi obținute prin studierea profilurilor de secreție (concentrându-se pe Naga4 și Naga6) ale liniilor de celule canceroase și ale macrofagelor asemănătoare M2. Trebuie reținut, totuși, că proprietățile macrofagelor, derivate din monocite în studiile in vitro pot diferi de la un experiment la altul. În plus, s-a raportat că cunoștințele, obținute din aceste experimente in vitro, pot diferi mult de cele ale experimentelor in vivo [77] .

Sugestia mea ar fi să se efectueze experimente histochimice cu cupe tumorale folosind X-GalNAc (X, 5-bromo-4-cloro-3-indoxyl) la pH 5,8. Acest lucru poate oferi informații mai detaliate despre locurile exacte ale activității Naga6 în diferitele celule tumorale. Tehnica a fost introdusă cu mult timp în urmă [78] și a fost utilizată pe scară largă pentru a localiza situsurile enzimelor precum glicozidaze, esterazele sau fosfatazele din celule și virusuri [79] .

Teza mea: nagalase (Naga6) este Naga4 cu o N-glicozilare alterată

Yamamoto nu a dezvăluit niciodată proprietățile preparatului purificat de nagalază din țesutul cancerului pulmonar, pe care l-a folosit pentru a prepara anticorpi monoclonali. Trebuie să fi folosit SDS-PAGE pentru a urma procedura de purificare, așa că M _r al nagalazei îi era cunoscut. Același lucru este valabil și pentru nagalazele purificate din serul pacienților infectați cu virusuri patogeni de înveliș. În secțiunea S11 am prezentat date care m-au condus la teza că Naga6 ar putea fi doar o enzimă Naga4 cu o N-glicozilare aberantă care afectează unele dintre principalele sale proprietăți, precum și excreția. Analiza secvenței și glicozilare a unei enzime Naga6 purificate poate rezolva această întrebare.

Imunoterapia cu GcMAF este, în opinia mea, superioară oricărui alt imunotratament pentru debutul cancerului

În literatura de specialitate, termenul „imunoterapie” (sau terapie biologică) pentru tratamentul general al cancerului include inhibitori ai punctelor de control imun, terapia celulară imună, anticorpi și vaccinuri terapeutice, precum și agenți de modulare a imunității (de exemplu, Bacilul Calmette-Guérin, BCG) [80] , [81] , [82] . Aproape toate aceste terapii au efecte adverse potențial grave. În 2020, vaccinurile ARNm împotriva virusului SARS-CoV-2 au deschis un nou capitol în imunoterapia umană. La animale, există mai multă experiență cu metoda ARNm [83] . În cazul aplicațiilor umane, trebuie încă așteptat dacă există posibile efecte adverse pe termen scurt și/sau lung. Imunoterapia cu GcMAF nu are efecte adverse [ 4 , 80 ]. Este, de asemenea, luat în considerare pentru combaterea SARS-CoV-2 [84] și deja în studiu cu 97 de pacienți în Italia și 600 de pacienți în Ucraina ( www.clinicaltrials.gov ; NCT04845971 și, respectiv, NCT04762628).

În ultimul deceniu, a fost demonstrată existența celulelor stem canceroase (CSC) [85] , [86] , [87] . Acest lucru poate explica de ce, după terapiile convenționale pentru cancer, recurența este adesea observată: CSC-urile au capacitatea de a iniția din nou creșterea tumorii. Rezultatele lui Yamamoto (în special cele raportate în lucrările retractate din 2008/2009) sugerează cu tărie că sistemul imunitar stimulat de GcMAF poate fi capabil să elimine și ultimele celule stem canceroase reziduale.

Concluzii finale

(a) Ar trebui să se verifice cu fermitate dacă nivelurile crescute de nagalază la pacienții cu cancer, așa cum au fost determinate de Yamamoto printr-o cuantificare indirectă , dar sensibilă și specifică a proteinelor (ELISA), pot fi detectate și prin măsurători directe ale activității, de exemplu prin metoda descrisă în 2017. 7 , 8 ]. Aceasta poate fi efectuată numai cu pacienții înainte de începerea oricărui tratament sau la pacienții la care toate tratamentele au fost întrerupte timp de cel puțin 4 săptămâni. Măsurarea directă a activității poate fi utilizată fără discernământ, adică pentru pacienții cu cancer sau pentru pacienții infectați cu o varietate de virusuri patogeni de înveliș (HIV-1, gripă, rubeolă , rujeolă ).și poate SARS-CoV-2). Pentru metoda ELISA, anticorpii monoclonali împotriva activității Naga6 purificate a fiecărui tip individual de boală trebuie să fie pregătiți prin tehnica hibridomului .

(b) Dacă (a) este adevărată, atunci este recomandabil să se determine în mod regulat (la fiecare 6 până la 12 luni) activitatea Naga6 serică a adulților prin metoda directă . În special la persoanele în vârstă, nivelurile ridicate de Naga6 sunt indicative pentru neoplasmele emergente, nedorite, care încearcă să se sustragă sistemului imunitar și pentru infecțiile cu virusuri patogeni ale anvelopei. Imunoterapia cu GcMAF va activa direct macrofagele sistemice care vor ataca sursele nedorite ale nivelurilor crescute de nagalaze fără discernământ. În plus, astfel de macrofage activate pot distruge celulele stem canceroase.

(c) Activitatea MAF a GcMAF se bazează pe prezența unui singur reziduu GalNAc atașat la T418 în Gc. Când Gc este produs prin metode recombinante în E. coli , proteina Gc rezultată nu poate fi convertită în GcMAF activ [88] , deoarece E. coli nu poate glicozila proteinele. Exprimarea în gazde care pot efectua glicozilarea Gc donată, de exemplu, celule de insecte, drojdie de Pichia pastoris sau celule renale embrionare umane , poate avea ca rezultat o proteină Gc glicozilată care poate fi convertită cu succes în GcMAF. Tot mai bună ar fi expresia Gc2 în celulele ExpiCHO-S care sunt capabile să producă direct GcMAF [89]. Este de o importanță vitală să se determine procentul și tipul de glicozilare pe T418 pentru a prezice activitatea MAF așteptată a produsului. Până acum, acest lucru nu a fost niciodată menționat în niciunul dintre studiile lui Yamamoto sau alte studii, cu excepția poate de către Borges și Rehder pentru un preparat GcMAF achiziționat [32] .

(d) De asemenea, Gc bovin poate fi convertit în GcMAF, care poate activa macrofagele umane [15] . Această proteină este mai puțin potrivită pentru injectare la oameni, dar a fost aplicată prin ingestia orală pentru a stimula (indirect) sistemul imunitar prin direcționarea directă a macrofagelor rezidente în țesut, de exemplu, cavitatea bucală (inelul amigdalar al lui Waldeyer) sau plasturii Peyers din tractul gastro-interstițial (țesut limfoid asociat intestinului). Sub formă de spray poate activa macrofagele rezidente din plămâni (țesut limfoid asociat bronhiilor) [90]. Merită să încercăm dacă un spray cu GcMAF bovin ar putea ajuta la combaterea infecției cu virusul SARS-CoV-2. Se speră că Departamentele de Sănătate ale Guvernului vor permite în curând vânzarea GcMAF orală în farmacii ca un nutrient obișnuit pentru o funcție imunitară optimă, la fel ca vitaminele C și D ₃ .

(e) Proteinele MAF, la fel de active ca GcMAF, pot fi, de asemenea, preparate ca o polipeptidă recombinantă cuprinzând cei 80 de aminoacizi C-terminal ai Gc (și chiar cei 40 de aminoacizi C-terminal). Astfel de peptide nu conțin domeniile Gc care sunt responsabile pentru legarea actinei, vitaminei D sau acizilor grași [ 36 , 37 ].

(f) Pacienții (cancer și non-cancer) cu niveluri plasmatice crescute de Naga6 au adesea niveluri scăzute de ascorbat (vitamina C) și calcidiol (25(OH)D3 _, vitamina D3 ₎ . Performanța optimă a celulelor imune se bazează pe niveluri plasmatice suficiente de ascorbat și calcidiol. De fapt, am propus ca efectele acestor doi compuși asupra celulelor imune să fie reciproc dependente (Albracht, SPJ (2021) Ipoteza: dependența reciprocă de ascorbat și calcidiol pentru performanța optimă a sistemului imunitar, Ipoteza medicală, în curs de revizuire). Prin urmare, este necesar ca în timpul imunoterapiei cu GcMAF să se ia suficient acid ascorbic și calcidiol suplimentar pentru a menține nivelurile plasmatice la 70 până la 80 µM ascorbat (aport 200 până la 500 mg pe zi) și 80 până la 200 nM calcidiol (aport 50 până la 70 µg pe zi). ).

(h) Imunoterapia GcMAF poate fi de ajutor pacienților cu cancer în cazul în care tratamentele tradiționale pentru cancer au eșuat. Cu toate acestea, sistemul lor imunitar ar trebui să fie intact; GcMAF nu va fi eficient la pacienții anemici. De asemenea, deoarece sistemul imunitar are doar o capacitate limitată de a elimina tumorile maligne, masa tumorală în vrac ar trebui mai întâi îndepărtată prin intervenție chirurgicală și/sau distrusă prin iradiere γ. Orice tratament chimioterapeutic ar fi trebuit terminat timp de cel puțin 4 săptămâni, pentru a permite o refacere suficientă a sistemului imunitar.

(i) În cele mai multe cazuri, distrugerea organelor cauzată de tumori maligne nu va fi vindecată prin imunoterapie GcMAF. Prin urmare, apariția oricăror neoplasme maligne nedorite detectabile prin niveluri serice crescute de Naga6 (sau altfel) trebuie tratată imediat prin imunoterapie cu GcMAF plus ascorbat și calcidiol. Părerea mea, din literatură și din propria experiență, este că nivelurile ridicate de Naga6, oricare ar fi cauza, vor scădea practic întotdeauna printr-un astfel de tratament.

Finanțarea

Această cercetare nu a primit niciun grant specific de la agențiile de finanțare din sectoarele public, comercial sau non-profit.

Declarația contribuțiilor autorilor

SPJ Albracht este singurul autor

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mulțumiri

Vreau să-l comemor pe regretatul Peter van Dijk, care a fost unul dintre forțele motrice în primele etape ale cercetării mele. Mulțumirile mele speciale îi sunt lui Steven W. Hofman (MD) pentru furnizarea datelor pentru Fig. S6, pentru interesul său continuu, entuziasmul și numeroasele discuții stimulatoare.

Anexa . Materiale suplimentare

Descărcați toate fișierele suplimentare incluse în acest articolAjutor

Descărcați: Descărcați fișierul PDF Acrobat (2MB)Descărcați: Descărcați fișierul PDF Acrobat (2MB)

Referințe

[1]N. Yamamoto , H. Suyama , N. Yamamoto

Imunoterapia pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc, GcMAFTransl. Oncol , 1 ( 2008 ) , p. 65 – 72

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]N. Yamamoto , H. Suyama , H. Nakazato , N. Yamamoto , Y. Koga

Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteinele care leagă vitamina D, GcMAFCancer Immunol. Immunother , 57 ( 2008 ) , p. 1007 – 1016 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]N. Yamamoto , H. Suyama , N. Yamamoto , N. Ushijima

Imunoterapia pacienților cu cancer de sân metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D (GcMAF)Int. J. Cancer ( 2008 ) , pp. 461 – 467 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]N. Yamamoto , N. Ushijima , Y. Koga

Imunoterapia pacienților infectați cu HIV cu factor de activare a macrofagilor derivat din proteina Gc (GcMAF)J. Med.Virol. , 81 ( 2009 ) , p. 16 – 26 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]N. Yamamoto , M. Ueda , K. Hashinaka

Imunoterapia cancerului de sân cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc, GcMAFCancer Res , 71 ( Suppl. 1 ) ( 2011 )Abstr. 5532

Google Academic[6]RJ Desnick , D. Schindler

Deficit de alfa-N-acetilgalactosaminidază: boala Schindler,CR Scriver , AL Beaudet , WS Sly , D. Valle , B. Childs , KW Kinzler , B. Vogelstein (eds.) , The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease , voi. III , New York ( 2001 ) , p. 3483 – 3505

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]SPJ Albracht , E. Allon , J. Van Pelt

Exo -glicozidaze multiple în ser uman, așa cum au fost detectate cu substratul DNP-a-GalNAc. I. Un nou test pentru a- N – acetilgalactosaminidaza lizozomalăBBA Clin , 8 ( 2017 ) , p. 84 – 89

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[8]SPJ Albracht , J. Van Pelt

Exo -glicozidaze multiple în ser uman, așa cum au fost detectate cu substratul DNP-a-GalNAc. II. Trei activități asemănătoare a- N -acetilgalactosaminidazei în regiunea pH 5 până la 8BBA Clin , 8 ( 2017 ) , p. 90 – 96

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]DL Morton , FR Eilber , WL Joseph , WC Wood , E. Trahan , AS Ketcham

Factori imunologici în sarcoamele și melanoamele umane: o bază rațională pentru imunoterapieAnn. Chirurgie , 172 ( 1970 ) , p. 740 – 747 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[10]N. Yamamoto , BZ Ngwenya , TW Sery , RA Pieringer

Activarea macrofagelor de către analogi eterici ai lizofosfolipidelorCancer Immunol. Imunalt. , 25 ( 1987 ) , p. 185 – 192

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[11]N. Yamamoto , BZ Ngwenya

Activarea macrofagelor peritoneale de șoarece de către lizofosfolipide și derivați eterici ai lipidelor și fosfolipidelor neutreCancer Res , 47 ( 1987 ) , p. 2008 – 2013

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]N. Yamamoto , DA St. Claire , S. Homma , BZ Ngwenya

Activarea macrofagelor de șoarece de către alchilgliceroli, produși de inflamație ai țesuturilor canceroaseCancer Res , 48 ( 1988 ) , p. 6044 – 6049

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[13]S. Homma , N. Yamamoto

Procesul de activare a macrofagelor după tratamentul in vitro al limfocitelor de șoarece cu dodecilglicerolClin. Exp. Imunol. , 79 ( 1990 ) , p. 307 – 313 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]N. Yamamoto , S. Homma , I. Millman

Identificarea factorului seric necesar pentru activarea in vitro a macrofagelorJ Immunol , 147 ( 1991 ) , p. 273 – 280

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[15]N. Yamamoto , S. Homma

Proteina de legare a vitaminei D ₃ (componentă specifică grupului) este un precursor al factorului semnal de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolinăProc. Natl. Acad. Sci. SUA , 88 ( 1991 ) , p. 8539 – 8543 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[16]RF Chun

Noi perspective asupra proteinei care leagă vitamina DCelulă. Biochim. Funct. , 30 ( 2012 ) , p. 445 – 456 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[17]J. Hirschfeld , B. Johnson , M. Rasmuson

Moștenirea unui nou sistem specific grupului demonstrat în serurile umane normale prin intermediul unei tehnici imuno-electroforeticeNatura , 185 ( 1960 ) , p. 931 – 932 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]M. Viau , J. Constans , H. Debray , J. Montreuil

Izolarea și caracterizarea lanțului O-glican al proteinei umane de legare a vitaminei DBiochim. Biophys Res. comun. , 117 ( 1983 ) , p. 324 – 331

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]M. Speeckaert , G. Huang , JR Delanghe , YEC Taes

Aspecte biologice și clinice ale proteinei de legare a vitaminei D (Gc-globulina) și polimorfismul acesteiaClin. Chim. Acta , 372 ( 2006 ) , p. 33 – 42

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]CR Borges , JW Jarvis , PE Oran , RW Nelson

Studiile populației privind microeterogeneitatea proteinelor de legare a vitaminei D prin spectrometrie de masă conduc la caracterizarea modelelor sale de O-glicozilare dependente de genotip.J. Proteom. Res. , 7 ( 2008 ) , p. 4143 – 4153 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]AC Heijboer , MA Blankenstein , IP Kema , MM Buijs

Precizia a 6 teste de rutină pentru 25-hidroxivitamina D: influența concentrației proteinei de legare a vitaminei DClinica. Chim. , 58 ( 2012 ) , p. 543 – 548 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]NE Cooke , J. Walgate , JG Haddad Jr.

Proteina de legare a serului uman pentru vitamina D și metaboliții săi. I Identificarea fizico-chimică și imunologică în țesuturile umaneJ. Biol. Chim. , 254 ( 1979 ) , p. 5958 – 5964

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]NE Cooke , J. Walgate , JG Haddad Jr.

Proteina de legare a serului uman pentru vitamina D și metaboliții săi. II Asociere specifică, de mare afinitate cu o proteină din țesutul nucleatJ. Biol. Chim. , 254 ( 1979 ) , p. 5965 – 5971

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]H. Van Baelen , R. Bouillon , P. De Moor

Proteina care leagă vitamina D (Gc-globulina) leagă actinaJ. Biol. Chim. , 255 ( 1980 ) , p. 2270 – 2272

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[25]TH Pihl , CS Jørgensen , E. Santoni-Rugiu , PS Leifsson , EW Hansen , I. Laursen , G. Houen

Farmacologia siguranței, toxicologia și evaluarea farmacocinetică a globulinei umane Gc (proteina care leagă vitamina D), de bazăClinica. Pharmacol. Toxicol. , 107 ( 2010 ) , p. 853 – 860 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]CS Jørgensen , FV Schiødt , B. Dahl , I. Laursen , G. Houen

Comparație dintre testele rachetă și imuno-electroforeză încrucișată pentru determinarea nivelului de complexare a actinei globulinei GcScand. Clin. laborator. Investi. , 67 ( 2007 ) , p. 767 – 777 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]FV Schiødt

Gc-globulina în bolile hepaticeDanisch Med. Taur. , 55 ( 2008 ) , p. 131 – 146

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]PJ Goldschmidt-Clermont , RM Galbraith , DL Emerson , PA Werner , AE Nel , WM Lee

Cuantificarea precisă a Gc nativ în ser și estimarea complexelor endogene de Gc:G-actină prin imunoelectroforeză rachetăClin. Chim. Acta , 148 ( 1985 ) , p. 173 – 183

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]N. Yamamoto , VR Naraparaju , SO Asbell

Glicozilarea proteinei serice care leagă vitamina D ₃ duce la imunosupresie la pacienții cu cancerCancer Res , 56 ( 1996 ) , p. 2827 – 2831

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]N. Yamamoto

Definiția structurală a unui factor puternic de activare a macrofagelor derivat din proteina de legare a vitaminei D _{3 cu activitate adjuvantă pentru producerea de anticorpi}Mol. Imunol. , 33 ( 1996 ) , p. 1157 – 1164

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[31]DS Rehder , RW Nelson , CR Borges

Starea de glicozilare a proteinei de legare a vitaminei D la pacienții cu cancerProt. Sci. , 18 ( 2009 ) , p. 2036 – 2042 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]CR Borges , DS Rehder

Structura glicanului a factorului de activare a macrofagului derivat din proteine ​​​​Gc, așa cum este evidențiată de spectrometria de masăArc. Biochim. Biophys. , 606 ( 2016 ) , p. 167 – 179

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]N. Yamamoto , VR Naraparaju

Factorul de activare a macrofagelor bine definit din punct de vedere structural derivat din proteina de legare a vitaminei D3 are o activitate adjuvantă puternică pentru imunizareImunol. Celulă. Biol. , 76 ( 1998 ) , p. 237 – 244

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]N. Yamamoto

Factori de activare a macrofagelor derivați din proteina de legare a vitaminei D donatăNumărul de brevet WIPO WO 96/40903 A1 ( 1996 )

Google Academic[35]N. Yamamoto , VR Naraparaju

Imunoterapia șoarecilor BALB/c purtători de tumoare de ascită Ehrlich cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina care leagă vitamina DCancer Res , 57 ( 1997 ) , p. 2187 – 2192

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]N. Swamy , JF Head , D. Weitz , R. Ray

Caracterizarea biochimică și cristalografică preliminară a legării vitaminei D de sterol și actină de către proteina umană care leagă vitamina DArc. Biochim. Biophys. , 402 ( 2002 ) , p. 14 – 23

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]C. Verboven , A. Rabijns , M. De Maeyer , H. Van Baelen , R. Bouillon , C. De Ranter

O bază structurală pentru caracteristicile unice de legare ale proteinei umane care leagă vitamina DStructura naturii. Biol. , 9 ( 2002 ) , p. 131 – 136

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]N. Yamamoto

Conversia enzimatică in vitro a proteinei umane glicozilate care leagă vitamina D la un factor puternic de activare a macrofagelorNumărul de brevet US 5 , 177 ( 002 ) ( 1993 )

Google Academic[39]RP Link , KL Perlman , EA Pierce , HK Schnoes , HF DeLuca

Purificarea proteinei de legare a vitaminei D a serului uman prin cromatografie cu 25-hidroxivitamina D3 _– SepharoseAnal. Biochim. , 157 ( 1986 ) , p. 262 – 269

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]N. Yamamoto

Prepararea factorilor puternici de activare a macrofagelor derivați din proteina clonată de legare a vitaminei D și domeniul acesteia și utilizarea lor terapeutică pentru cancer, infecție cu HIV și osteopetrozăNumărul de brevet US , 6 ( 2002 )410.269 B1

Google Academic[41]N. Yamamoto

Determinarea activității alfa-N-acetilgalactosaminidazeiNumăr de brevet EP1340815 A2 ( 2003 )

Google Academic[42]N. Yamamoto, Testele ELISA de diagnostic și prognostic ale aN-acetilgalactosamindazei serice sau plasmei pentru cancer, Brevet numărul US 5.712.104 A, 1998.

Google Academic[43]N. Yamamoto, Testele ELISA de diagnostic și prognostic ale aN-acetilgalactosaminidazei serice pentru SIDA, Brevet numărul US 5.985.545 A, 1999.

Google Academic[44]N. Yamamoto , M. Urade

Semnificația patogenă a activității a- N – acetilgalactosaminidazei găsită în hemaglutinina virusului gripalMicrob. Infecta. , 7 ( 2005 ) , p. 674 – 681

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[45]IB Tomasic , MC Metcalf , AI Guce , NE Clark , SC Garman

Interconversia specificității enzimelor lizozomale umane asociate cu bolile Fabry și SchindlerJ. Biol. Chim. , 285 ( 2010 ) , p. 21560 – 21566

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[46]A. Ugarte , G. Bouche , L. Meheus

Incoerențe și fiabilitate îndoielnică a publicației „Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu activarea macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF” de Yamamoto și colab.Cancer Immunol. Imunalt. , 63 ( 2014 ) , p. 1347 – 1348 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[47]T. Ravnsborg , DT Olsen , A. Hammerich-Thysen , M. Christiansen , G. Houen , P. Højrup

Glicozilarea și caracterizarea factorului de activare a macrofagelor Gc candidatBiochim. Biophys. Acta , 1804 ( 2010 ) , p. 909 – 917

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[48]N. Yamamoto

Factor de activare a macrofagelor pentru compoziții farmaceuticeNumărul de brevet OMPI WO 2012/137199 Al ( 2012 )

Google Academic[49]D. Kuchiike , Y. Uto , H. Mukai , N. Ishiyama , C. Abe , D. Tanaka , T. Kawai , K. Kubo , M. Mette , T. Inui , Y. Endo , H. Hori

Ser uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivoAnticancer Res , 33 ( 2013 ) , p. 2881 – 2885

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[50]M. Ishikawa , T. Inoue , T. Inui , D. Kuchiike , K. Kubo , Y. Uto , T. Nishikata

Un nou sistem de testare pentru activitatea factorului de activare a macrofagelor folosind o linie celulară umană U937Anticancer Res , 34 ( 2014 ) , p. 4577 – 4582

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[51]T. Inoue , M. Ishikawa , Y. Sumiya , H. Kohda , T. Inui , D. Kuchiike , K. Kubo , Y. Uto , T. Nishikata

Stabilirea unui sistem de analiză a factorului de activare a macrofagelor folosind linia celulară monocitară umană THP-1Anticancer Res , 35 ( 2015 ) , p. 4441 – 4446

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[52]HR Mahler , EH Cordes

Chimie biologicăHarper & Row, Ltd. , Londra, Marea Britanie ( 1967 )A treia editie

Google Academic[53]MJ Mahoney , J. Leighton

Răspunsul inflamator la un corp străin în cadrul tumorilor transplantabileCancer Res , 22 ( 1962 ) , p. 334 – 338

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[54]N. Yamamoto , VR Naraparaju , SM Srinivasula

Modificarea structurală a proteinei serice de legare a vitaminei D _{3 și imunosupresia la pacienții cu SIDA}SIDA Res. Zumzet. Retrovir. , 11 ( 1995 ) , p. 1373 – 1378 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[55]VR Naraparaju , RS Wimmers , RN Neil , PJ Orchard , N. Yamamoto

Originea imunosupresiei în leucemia juvenilă și eficacitatea terapeutică a factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina de legare a vitaminei D3Proc. A.m. conf. univ. Cancer Res. , 37 ( 1996 ) , p. 213(Rezumat 1454)

Google Academic[56]N. Yamamoto , VR Naraparaju , M. Urade

Utilitatea prognostică a a- N – acetilgalactosaminidazei serice și a imunosupresiei au rezultat din glicozilarea proteinei Gc serice la pacienții cu cancer oralCancer Res , 57 ( 1997 ) , p. 295 – 299

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[57]M. Korbelik , VR Naraparaju , N. Yamamoto

Valoarea măsurării a- N – acetilgalactosaminidazei serice pentru evaluarea răspunsului tumoral la terapia radio- și fotodinamicăBritish J. Cancer , 77 ( 1998 ) , p. 1009 – 1014 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[58]H. Lilja

O serin protează asemănătoare kalikreinei din lichidul prostatic scindează proteina predominantă a veziculelor seminaleJ. Clin. Investi. , 76 ( 1985 ) , p. 1899 – 1903 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[59]DL Bilhartz , DJ Tindall , JE Oesterling

Antigenul specific prostatic și fosfataza acidă prostatică: caracteristici biomoleculare și fiziologiceUrologie , 38 ( 1991 ) , p. 95 – 102

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[60]MG Lawrence , J. Lai , JA Clements

Kalicreine pe steroizi: structura, funcția și reglarea hormonală a antigenului specific prostatic și locusul extins al kalikreineiEndocrine Rev , 31 ( 2010 ) , pp. 407 – 446 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[61]H. Lilja

Structura, funcția și reglarea activității enzimatice a antigenului specific de prostatăLumea J. Urol. , 11 ( 1993 ) , p. 188 – 191

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[62]GP Murphy , RJ Barren , SJ Erickson , VA Bowes , RL Wolfert , G. Bartsch , H. Klocker , J. Pointner , A. Reissigl , DG McLeod , T. Douglas , T. Morgan , GM Kenny , H. Ragde , AL Boynton , EH Holmes

Evaluarea și compararea a doi noi markeri de carcinom de prostată. Antigenul specific prostatic liber și antigenul specific de membrană prostaticăCancer , 78 ( 1996 ) , p. 809 – 818 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[63]J. Tosoian , S. Loeb

PSA și nu numai: trecutul, prezentul și viitorul biomarkerilor investigativi pentru cancerul de prostatăTheScientificWorldJOURNAL , 10 ( 2010 ) , p. 1919 – 1931 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[64]O. Warburg

Über die Entstehung der KrebszellenNaturwissensch , 42 ( 1955 ) , p. 401 – 406

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[65]N. Yamamoto

Semnificația patogenă a activității a- N – acetilgalactosaminidazei găsită în glicoproteina gp160 de anvelopă a virusului imunodeficienței umane tip 1SIDA Res. Zumzet. Retrovir. , 22 ( 2006 ) , p. 262 – 271 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[66]A. Pasquato , J. Ramos da Palma , C. Galan , NG Seidah , S. Kunz

Procesarea glicoproteinei învelișului viral de către proprotein convertazeAntiviral Res , 99 ( 2013 ) , pp. 49 – 60

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[67]JD Thompson , TJ Gibson , F. Plewniak , F. Jeanmougin , DG Higgins

Interfața CLUSTAL X windows: strategii flexibile pentru alinierea mai multor secvențe ajutate de instrumente de analiză a calitățiiNucl. Acizi Res. , 25 ( 1997 ) , p. 4876 – 4882

Google Academic[68]FA Rey , S.-M. Lok

Caracteristici comune ale virușilor înveliți și implicații pentru proiectarea imunogenului pentru vaccinurile de generație următoareCell , 172 ( 2018 ) , p. 1319 – 1334

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[69]S. Kanda , Y. Mochizuki , Y. Miyata , H. Kanetake , N. Yamamoto

Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D3 (GcMAF) asupra angiogenezeiJ. Natl. Cancer Inst. , 94 ( 2002 ) , p. 1311 – 1319 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[70]A. Mantovani , P. Allavena

Interacțiunea terapiilor anticanceroase cu macrofagele asociate tumorilorJ. Exp. Med. , 212 ( 2015 ) , p. 435 – 445 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[71]X. Zheng , K. Turkowski , J. Mora , B. Brüne , W. Seeger , A. Weigert , R. Savai

Redirecționarea macrofagelor asociate tumorilor pentru a deveni efectori tumorici ca o nouă strategie pentru terapia canceruluiOncotarget , 8 ( 2017 ) , p. 48436 – 48452 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[72]P. Jeannin , L. Paolini , C. Adam , Y. Delneste

Rolurile LCR asupra polarizării funcționale a macrofagelor asociate tumorilorFEBS J , 285 ( 2017 ) , p. 680 – 699

Google Academic[73]A. Mantovani

Legătura inflamație – cancerFEBS J , 285 ( 2018 ) , p. 638 – 640 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[74]K. Rihawi , AD Ricci , A. Rizzo , S. Brocchi , G. Marasco , LV Pastore , FLR Llimpe , R. Golfieri , M. Renzulli

& Macrofage asociate cu tumori și micromediu inflamator în cancerul gastric: implicații translaționale noiInt. J. Mol. Sci. , 22 ( 2021 ) , p. 3805 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[75]S. Guo , LA DiPietro

Factorul care afectează vindecarea rănilorJ. Dent. Res. , 83 ( 2010 ) , p. 219 – 229 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[76]HF Dvorak

Tumori: răni care nu se vindecă – O perspectivă istorică cu accent pe rolurile fundamentale ale creșterii permeabilității vasculare și ale coagulăriiSemin. Tromb. Hemost. , 45 ( 2019 ) , p. 576 – 592

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[77]M. Orecchioni , Y. Ghosheh , AB Pramod , K. Ley

Polarizarea macrofagelor: semnături diferite ale genelor în M1(LPS+) vs. clasic și M2(LPS-) vs. macrofage activate alternativFață. Imunol. , 10 ( 2019 ) , p. 1084 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[78]JP Horwitz , J. Chua , RJ Curby , AJ Tomson , MA Da Rooge , BE Fisher , J. Mauricio , I. Klundt

Substraturi pentru demonstrarea citochimică a activității enzimatice. I. Unele 3-indolil- b -D-glicopiranozide substituiteJ. Med. Chim. , 7 ( 1964 ) , p. 574 – 575 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[79]JA Kiernan

Substraturi indigogenice pentru detectarea și localizarea enzimelorBiotehnologie. Histochim. , 82 ( 2007 ) , p. 73 – 103 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[80]S. Akiyama , T. Inui

Imunoterapia cancerului în clinică: 2016Clin. Oncol. , 1 ( 2016 ) , p. 1135

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[81]CH June , RS O’Connor , OU Kawalekar , S. Ghassemi , MC Milone

Imunoterapia cu celule T CAR pentru cancerul umanScience , 359 ( 2018 ) , p. 1361 – 1365 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[82]V. Mollica , A. Rizzo , R. Montironi , L. Cheng , F. Giunchi , R. Schiavina , M. Santoni , M. Fiorentino , A. Lopez-Beltran , E. Brunocilla , G. Brandi , F. Massari

& Strategii actuale și noi abordări terapeutice pentru carcinomul urotelial metastaticCancers (Basel) , 12 ( 2020 ) , p. 1449 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[83]N. Pardi , MJ Hogan , FW Porter , D. Weissman

Vaccinurile ARNm – o nouă eră în vaccinologieDrug Discov , 17 ( 2018 ) , p. 261 – 279 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[84]L. Spadera , M. Spadera

Rolul potențial al GcMAF în suprimarea severității răspunsurilor imune induse de COVID-19: lecție învățată de la HIVMed. Hyp , 144 ( 2020 ) , articolul 110293

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[85]J. Chen , Y. Li , TS Yu , RM McKay , DK Burns , SG Kernie , LF Parada

O populație de celule restrânsă propaga creșterea glioblastomului după chimioterapieNature , 488 ( 2012 ) , p. 522 – 526 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[86]G. Driessens , B. Beck , A. Caauwe , BD Simons , C. Blanpain

Definirea modului de creștere a tumorii prin analiză clonalăNature , 488 ( 2012 ) , p. 527 – 530 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[87]AG Schepers , HJ Snippert , DE Stange , M. Van den Born , JH Van Es , M. Van de Wetering , H. Clevers

Trasarea liniei dezvăluie activitatea celulelor stem Lgr5 ⁺ în adenoamele intestinale de șoareceScience , 337 ( 2012 ) , p. 730 – 735 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[88]N. Swamy , S. Ghosh , GB Schneider , R. Ray

Factorul de activare proteină-macrofag de legare a vitaminei D exprimat de baculovirus (DBP- maf ) activează osteoclastele și legarea 25-hidroxivitamina D ₃ nu influențează această activitateJ. Cell. Biochim. , 81 ( 2001 ) , p. 535 – 546

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[89]Y. Nabeshima , C. Abe , T. Kawauchi , T. Hiroi , Y. Uto , Y. Nabeshima

Metodă simplă pentru producția pe scară largă a factorului de activare a macrofagelor GcMAFSci. Rep , 10 ( 2020 ) , p. 19122 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[90]H. Amitani , RA Sloan , N. Sameshima , K. Yoneda , M. Amitani , A. Morinaga , Y. Uto , T. Inui , A. Inui , A. Asakawa

Dezvoltarea colostrului MAF și aplicarea sa clinicăNeuropsychiatry (Londra) , 7 ( 2017 ) , pp. 640 – 647

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[91]LR Otterbein , C. Cosio , P. Graceffa , R. Dominguez

Structuri cristaline ale proteinei care leagă vitamina D și complexul său cu actină: baza structurală a sistemului de absorbție a actineiProc. Natl. Acad. Sci. (SUA) , 99 ( 2002 ) , p. 8003 – 8008 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic

Terapia cu oxigen hiperbar HBOT ca tratament complementar în glioblastom – O revizuire

Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă și mai agresivă tumoare cerebrală malignă la adulți. Principalul management al GBM este rezecția chirurgicală, radiația (RT) și chimioterapia (CT). Chiar și cu un tratament multimodal optimizat, GBM are o recurență ridicată și rate de supraviețuire scăzute, variind de la 12 la 24 de luni la majoritatea pacienților. Recent, progresele relevante în înțelegerea fiziopatologiei GBM au deschis noi căi pentru terapii pentru boli recurente și nou diagnosticate. S-a demonstrat că micromediul hipoxic al GBM este foarte asociat cu biologia agresivă și rezistența la RT și CT. Terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) poate crește sensibilitatea terapiei anticancer prin creșterea tensiunii de oxigen în regiunile hipoxice ale țesutului neoplazic. Datele anterioare au investigat HBOT în combinație cu compuși citostatici, cu o îmbunătățire a oxigenării țesutului neoplazic, inhibarea activității HIF-1α și o reducere semnificativă a proliferării celulelor GBM. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”.

Diogo Alpuim Costa^{1,2,3,4,5 * †} ,

Mafalda Sampaio-Alves^6,7 † , 

Eduardo Netto 

⁸ , 

Gonçalo Fernandez 

⁹ , 

Edson Oliveira 

^3,10 , 

Andreia Teixeira 

^3,4 , 

Pedro Modas Daniel 

⁴ , 

Guilherme Silva Bernardo 

^3,4,11 și 

Carla Amaro 

^4,12

• ¹ Secția Hematologie și Oncologie, CUF Oncologia, Lisabona, Portugalia
• ² NOVA Medical School (NMS), Faculdade de Ciências Médicas (FCM), Lisabona, Portugalia
• ³ Facultatea de Medicină, Universitatea din Lisabona, Lisabona, Portugalia
• ⁴ Centro de Medicina Subaquática e Hiperbárica, Azinhaga dos Ulmeiros, Lisabona, Portugalia
• ⁵ Centro Hiperbárico de Cascais, Cascais, Portugalia
• ⁶ Facultatea de Medicină, Universitatea din Porto, Porto, Portugalia
• ⁷ PTSurg – Colaborare portugheză de cercetare chirurgicală, Lisabona, Portugalia
• ⁸ Departamentul de Radioncologie, Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil (IPOLFG), EPE, Lisabona, Portugalia
• ⁹ Departamentul de Radioncologie, CUF Oncologia, Lisabona, Portugalia
• ¹⁰ Departamentul de Neurochirurgie, Cluster CUF Descobertas, Lisabona, Portugalia
• ¹¹ Departamentul de Urologie, Spitalul Profesor Doutor Fernando Fonseca, Amadora, Portugalia
• ¹² Departamentul de Otorinolaringologie, CUF Descobertas, Lisabona, Portugalia

Introducere

Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă tumoare malignă primară a creierului, reprezentând mai mult de 50% din toate glioamele și ~20% din toate tumorile maligne primare ale sistemului nervos central (SNC) ( 1 – 3 ). Cu o rată de incidență de 3,19 cazuri la 100.000 de persoane și o vârstă medie de 64 de ani, este mai puțin frecventă la copii. Incidența este mai mare la bărbați și caucazieni în comparație cu africani și afro-americani ( 4 ).

În prezent, standardul de îngrijire constă într-o abordare multimodală de tratament, inclusiv rezecție chirurgicală, radioterapie (RT), terapie sistemică (chimioterapie-CT, terapie țintită) și îngrijire de susținere. Cu toate acestea, prognosticul general rămâne nesatisfăcător, supraviețuirea pe termen lung este rară, iar morbiditatea asociată legată de scăderea funcției neurologice și a calității vieții are un impact devastator asupra pacienților și asupra contextului lor social de susținere ( 5 , 6 ).

Vasele de sânge din GBM sunt membrane bazale dilatate, sinuoase și excesiv de subțiri. Ulterior, vascularizația tumorii este anormală din punct de vedere funcțional, cu o presiune semnificativă a lichidului interstițial, agravând hipoxia și acidoza ( 7 ). Prin urmare, în astfel de condiții, tratamentul convențional este mai puțin eficient din cauza micromediului hipoxic, contribuind la un scenariu provocator ( 8 ).). Hipoxia apare ca un factor important implicat în creșterea și agresivitatea tumorii, reprogramarea metabolică, angiogeneza, rezistența la moartea celulelor, imunosupresia, inflamația și tranziția glial-mezenchimală a celulelor canceroase. Astfel, abordări terapeutice care vizează factorii induși de hipoxie, cum ar fi un anticorp monoclonal împotriva VEGF (de exemplu, bevacizumab), au fost utilizate, dar nu au reușit să mărească supraviețuirea ( 7 , 9 , 10 ).

O mai bună înțelegere a protecției mediată de hipoxie a celulelor GBM a condus la testarea altor tipuri experimentale de tratament în acest cadru, inclusiv terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT). HBOT constă în respirarea intermitentă a oxigenului medical pur în timp ce se află într-o cameră hiperbară presurizată la o presiune mai mare decât la nivelul mării (1 atmosferă absolută [ATA]). Se aplica in mai multe conditii clinice fiind folosit si pentru pregatirea de scufundari profesionale si militare. HBOT este considerată terapeutică dacă presiunea utilizată este de 1,4 ATA sau mai mare. Cele mai multe serii aplică 2,0–2,5 ATA timp de 70 până la 120 de minute ( 11 , 12 ).

În 1996, Kohshi și colab. a publicat un raport de pionierat privind combinarea HBOT cu RT ca posibil tratament complementar pentru pacienții cu tumori cerebrale ( 13 ). Mai multe studii au fundamentat utilizarea adjuvantă a HBOT cu RT și CT din acel moment. În plus, HBOT s-a dovedit, de asemenea, util în tratarea unor cazuri de leziuni cerebrale induse de radiații ( 14 ). Cu toate acestea, dovezi științifice sunt încă necesare pentru a susține aceste indicații.

Având în vedere lipsa de date substanțiale pentru a încorpora HBOT ca tratament complementar în GBM, această revizuire își propune să cuprindă literatura existentă și dovezile științifice, să analizeze rezultatele din studiile anterioare și să identifice orizonturile potențiale care ar putea merita o exploatare suplimentară.

Metodologie

Pentru a include toate datele disponibile despre GBM și HBOT, am ales revizuirea scoping ca metodologie, deoarece ar putea mapa mai bine literatura existentă și ar putea ajuta la elucidarea conceptelor.

Inițial, protocolul nostru nu conținea nicio limită de limbă sau de date. Strategiile noastre de căutare au inclus serii de cazuri, rapoarte de caz, recomandări de practică clinică, articole de revizuire și fișiere suplimentare.

Interogările au fost executate pe PUBMED, Google Scholar și Cochrane. Prima interogare a folosit „oxigenare hiperbară” [MeSH] ȘI „creier” [MeSH] ȘI „neoplasme” [MeSH]. Pentru a asigura includerea maximă, a fost rulată o a doua interogare pe PUBMED cu „gliom” [MeSH] ȘI „oxigenare hiperbară” [MeSH].

Această revizuire a urmat criteriile PRISMA ( 15 ). Criteriile de includere au constat în (1) articole de revizuire ale HBOT; (2) articole și întâlniri ale experților cu recomandări de practică clinică pentru managementul GBM; (3) articole privind efectele fiziologice ale oxigenului asupra GBM; (4) serii de cazuri de pacienți cu GBM tratați cu HBOT; (5) rapoarte de caz ale pacienților cu GBM tratați cu HBOT; (6) articole care detaliază date preclinice privind efectele oxigenului asupra celulelor tumorale; (7) articole/rezumate cu traduceri disponibile în portugheză, engleză, spaniolă sau franceză. Criteriile de excludere au cuprins următoarele: (1) articole care nu menționează în niciun moment GBM și/sau HBOT; (2) articole care au inclus doar utilizarea oxigenului normobaric.

Până la 27 noiembrie 2021, căutarea noastră în baza de date a fost finalizată.

Rezultate

În faza de identificare menționată anterior (de exemplu, căutarea articolelor), am obținut 512 rezultate, care sunt detaliate în Figura 1 .Figura 1

FIGURA 1 . Adaptarea diagramei de flux PRISMA 2020 pentru noile recenzii sistematice [de la ( 16 )].

După excluderea constatărilor fără un rezumat disponibil în limba engleză, duplicatele și înregistrările care nu se potriveau scopului acestei analize, un total de 152 de articole au intrat în etapa ulterioară. Articolele nescrise sau fără traducere disponibilă în portugheză, engleză, spaniolă sau franceză au fost excluse în faza de screening.

Doi investigatori separati (DAC și MS-A) au analizat toate articolele în mod independent pe parcursul acestei etape, incluzând în cele din urmă 89 de articole. Prin urmare, am considerat toate cercetările care se refereau la GBM și HBOT eligibile.

Discuţie

Glioblastom

Am asistat la o îmbunătățire treptată a rezultatelor GBM, probabil datorită progreselor recente în terapia multimodală cu intervenții chirurgicale, noi modalități de RT și agenți anticancer ( 17 ). Deși neuronavigația și imagistica prin rezonanță magnetică intraoperatorie (RMN) sunt legate de rate mai mari de rezecție, ele nu sunt considerate factori de prognostic cruciali în neuro-oncologie ( 17 ).

În prezent, standardul de îngrijire pentru acești pacienți este rezecția maximă sigură urmată de RT postoperatorie cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă (TMZ), așa cum a fost stabilit de studiul de fază III 22981/26981-EORTC/NCIC ( 1 , 2 ). Supraviețuirea globală mediană (SG) cu acest tratament multimodal este de aproximativ 14 luni ( 1 , 2 ).

TMZ, un agent oral de metilare a imidazotetrazinonei care inactivează enzima de reparare a ADN-ului O ⁶ -alchilguanin-ADN alchiltransferaza, este alegerea primară CT pentru gliom în practica clinică ( 9 , 18 ). TMZ îmbunătățește rata OS a pacientului și extinde supraviețuirea fără progresie (PFS) după intervenție chirurgicală ( 1 ). Cu toate acestea, utilizarea TMZ este limitată datorită timpului său scurt de înjumătățire plasmatică, toxicității sistemice și accesului limitat prin bariera hematoencefalică ( 9 , 19 ). Mai mult, sistemul de operare pe 5 ani este încă <8% sub acest protocol de tratament ( 9 ).

Doza standard de radiație este de 60 Gy în 1,8–2,0 Gy per fracțiune administrată timp de 6 săptămâni. Majoritatea studiilor de creștere a dozei au fost efectuate înainte de era RT cu intensitate modulată (IMRT) ( 1 , 2 ). IMRT permite livrarea selectivă a unei doze mari de radiație pe fracțiune la volumul țintă, reducând în același timp doza către țesuturile normale din jur ( 20 ). În plus, hipofracționarea conferă beneficiile scurtării cursului RT la pacienții cu speranță de viață limitată, reducând costurile și, posibil, crescând moartea celulelor maligne și scăzând repopularea accelerată ( 1 , 20 ).

Panet-Raymond şi colab. ( 21 ) au studiat retrospectiv fezabilitatea administrării hipo-IMRT cu TMZ concomitent și adjuvant într-o cohortă de 35 de pacienți. OS mediană a fost comparabilă cu cea după fracţionarea convenţională, iar regimul a fost tolerabil fără toxicitate excesivă.

Tomoterapia elicoidal (HT) poate oferi diferite tehnici de modulare și flexibilitate geometrică în comparație cu IMRT standard. În plus, un control superior al distribuției dozei poate permite o mai bună uniformitate a dozei în organele țintă și/sau de rezervă expuse riscului ( 2 ).

Chiar dacă regimul optim de hipofracționare folosind IMRT rămâne de determinat, administrarea de hipo-IMRT cu TMZ concomitent și adjuvant sa dovedit a fi sigură și fezabilă. OS și PFS au fost comparabile cu cele raportate cu regimurile convenționale de fracționare ( 2 ).

S-a sugerat că hipoxia contribuie la rezistența gliomului la TMZ ( 9 ). Prin urmare, creșterea concentrației de oxigen în țesutul tumoral poate spori efectele CT ( 9 ). De asemenea, eficacitatea radiațiilor ionizante poate fi crescută prin utilizarea HBOT ( 22 , 23 ), deoarece efectul oxigenului este cauzat de formarea întărită a speciilor reactive de oxigen (ROS) și a radicalilor liberi în celulă ( 23 ).

hipoxie

Hipoxie și radiorezistență

Reoxigenarea în timpul tratamentului cancerului este unul dintre vârfurile celor patru „R” ale radiobiologiei, împreună cu repararea, repopularea și reasortarea (sau redistribuirea) ( 24 ).

Prezența sau absența oxigenului molecular influențează dramatic efectul biologic al radiațiilor în țesuturile biologice. Pentru a genera un efect, oxigenul molecular trebuie să fie prezent în timpul expunerii la radiații, sau cel puțin pe durata de viață a radicalilor liberi generați de radiații ( 24 – 26 ).

Mecanismul primar al RT provine din crearea ROS, inducând, în consecință, moartea celulelor prin apoptoză, necroză, autofagie și senescență. Deoarece oxigenul este necesar pentru generarea ROS, tumorile hipoxice sunt rezistente la efectele citotoxice ale RT. Prin urmare, oxigenul este responsabil pentru daunele permanente induse de radicalii liberi. În consecință, în absența sa, aceste leziuni induse de RT pot fi reparate.

Pentru radiosensibilizare este necesară doar o cantitate mică de oxigen. Se estimează că 0,5% oxigen (pO ₂ de aproximativ 3 mmHg) are ca rezultat o radiosensibilitate intermediară între hipoxie și oxigenarea totală. S-a demonstrat că mai multe tumori implantate la animale conțin celule hipoxice care limitează vindecarea prin doze unice de raze X. Fracțiile hipoxice variază de la 0 la 50%, cu o medie de aproximativ 15%.

Există dovezi puternice că tumorile umane conțin celule hipoxice, inclusiv aspectul histologic, măsurătorile sondei de oxigen, legarea nitroimidazolului, studiile cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET)/SPECT și nivelurile de hemoglobină pretratament. Sondele de oxigen cu timpi de răspuns rapid, implantate într-o tumoare și sub control computerizat, pot fi utilizate pentru a obține un profil de oxigen. În plus, hipoxia în tumori poate fi vizualizată și cu markeri de hipoxie, cum ar fi pimonidazolul sau factorii inducibili de hipoxie (HIF – care joacă un rol în radiorezistență prin reglarea ascendentă a genelor din aval implicate în apoptoză, metabolism, proliferare și neovascularizare) ( 27-32 ) .

Ca mediu dinamic, un țesut iradiat se poate reoxigena atunci când celulele hipoxice devin, din nou, oxigenate. Deși amploarea reoxigenării și rata acesteia variază foarte mult pentru diferite tumori experimentale de animale, dacă este rapidă și completă, celulele hipoxice vor avea o influență redusă asupra rezultatului unui program de radiații fracționat.

În timp ce celulele hipoxice acut se reoxigenează rapid pe măsură ce vasele de sânge ale tumorii se deschid și se închid, celulele hipoxice cronice răspund lent pe măsură ce tumora se micșorează. De asemenea, a fost descris că HBOT are un efect pozitiv asupra radiosensibilizării în regiunile tumorale cu oxigen scăzut, deoarece ajută la depășirea constrângerilor deficienței de oxigen. Deși reoxigenarea nu poate fi încă măsurată în tumorile umane in vivo , se presupune că apare.

Hipoxie și chimiorezistență

Bazându-se pe metabolismul anaerob, glioamele se dezvoltă în micromedii hipoxice, contribuind la prognosticul lor slab. De fapt, concentrațiile mari de acid lactic se corelează cu un prognostic mai rău ( 33 ).

Hipoxia joacă un rol critic în menținerea malignității și rezistenței gliomului, deoarece induce căi HIF responsabile de reglarea genelor importante ale ciclului celular ( 34 ). În consecință, hipoxia va contribui, de asemenea, la menținerea tulpinii celulare prin inhibarea progresiei ciclului celular (blocarea celulelor în faza G1).

Mecanismele de lipsă de oxigen ajută la explicarea rezistenței GBM la CT, promovând creșterea tumorii, angiogeneza și invazia. Angiogeneza este în mare măsură indusă și condusă de HIF-1α ( 35 ). Cu toate acestea, neovascularizarea aberantă care urmează creează vase imature și defecte care nu sunt capabile să perfuzeze tumora în creștere rapidă, ceea ce duce la un neoplasm hipoperfuzat. Din urmă rezultă zone necrotice din ce în ce mai numeroase ( Figura 2 ).Figura 2

FIGURA 2 . Prezentare generală asupra influenței hipoxiei asupra glioblastomului: Deficiența de oxigen este principalul contributor atât la chimiorezistență, cât și la radiorezistență (realizat cu Canva ^® 2022, sub o licență Pro ). HIF, factori inductibili de hipoxie; HIF-1α, factor 1α inductibil de hipoxie; HIF-2α, factorul 2α inductibil de hipoxie; pO2 , _presiunea parţială a oxigenului; ROS, specii reactive de oxigen; SOX2, regiunea care determină sexul Y-box 2.

După ce au demonstrat că celulele de gliom supuse oxigenării hiperbare cresc, Wang și colab. ( 36) au studiat, de asemenea, efectele HBOT asupra expresiei celor două molecule principale care contribuie la progresia tumorii: HIF-1α și HIF-2α. Ambele sunt, de asemenea, responsabile pentru reglarea regiunii Y-box 2 care determină sexul (SOX2—un marker de celule stem responsabil pentru blocarea ciclului celular, inducerea și menținerea celulelor stem). În același mod, HIF-1α promovează transcripția mutației de rezistență la multidrog 1 (MDR1), sporind astfel rezistența la multidrog la agenții citotoxici. Autorii emite ipoteza că un micromediu mai bogat în oxigen nu numai că promovează progresia ciclului celular, dar scade și stemness celular (corelat cu chimiorezistența) prin inhibarea HIF-1α, HIF-2α și SOX2. În experimentul lor, șoarecii supuși numai la HBOT au avut volume tumorale crescute decât șoarecii martor (de exemplu, normoxie). Cu toate acestea, când HBOT a fost utilizat în asociere cu TMZ, șoarecii au avut tumori mai mici și supraviețuire prelungită decât cei tratați cu TMZ singur sau cărora li sa administrat numai HBOT. Prin urmare, în ciuda promovării progresiei ciclului celular (și inevitabil, a creșterii tumorii), HBOT ca terapie adjuvantă contribuie la chemosensibilizare (36 ). Chiar și cu acest rezultat aparent contradictoriu, este relevant să subliniem că literatura disponibilă nu susține ipoteza HBOT ca promotor al proliferării celulelor maligne. Malignitatea nu este o contraindicație pentru HBOT ( 37 ).

În 2004, Evans et al. stabilise deja o asociere între hipoxie și agresivitatea tumorii la 18 pacienți cu neoplasme gliale supratentoriale. Prin administrarea intravenoasă a agentului 2-nitroimidazol EF5 [2-(2-nitro-1-H-imidazol-1-il)-N-(2,2,3,3,3-pen-tafluoropropil)acetamidă] în Cu 24 până la 48 de ore înainte de biopsia tumorii, au măsurat nivelurile de hipoxie in vivo . Descoperirile lor susțin că hipoxia severă se corelează cu comportamente clinice mai agresive, recidiva precoce fiind una dintre consecințe ( 38 ).

Hadanny și Efrati ( 39 ) au propus, de asemenea, un concept interesant: „paradoxul hiperoxic-hipoxic”. Aceasta se bazează pe ideea că modificările metabolice experimentate la nivel celular declanșate de mediile hipoxice pot fi induse și de expunerea intermitentă la hiperoxie. În aceste condiții, regenerarea tisulară este activată prin stimularea sirtuinei 1 (SIRT1) și a transferului mitocondrial. Acest lucru are ca rezultat un efect neuroprotector și inducerea mecanismelor de neuro-recuperare ( 39 ).

Dovezi cu privire la terapia cu oxigen hiperbar

Principii și Fundamente

Prima utilizare documentată a terapiei medicale hiperbare a fost în 1662 de către Henshaw, un medic britanic care a plasat pacienții într-un recipient cu aer presurizat. Interesant, a fost realizat înainte de formularea Legii Boyle-Mariotte, care a descris relația dintre presiunea și volumul unui gaz, și înainte ca John Priestly să descopere oxigenul mai mult de 100 de ani mai târziu.

În prezent, tratamentul unui pacient care recurge la HBOT are loc la presiuni atmosferice ridicate (mai mare de 1 ATA), cu oxigen 100%. Astfel, presiunea parțială a oxigenului din țesut crește, rezultând o multitudine de beneficii, inclusiv o îmbunătățire a aportului de oxigen, reducerea inflamației și a edemului și chiar inhibarea infecției.

HBOT folosește mai multe principii fiziologice de difuzie și solubilitate a gazului, în special pentru a prezice comportamentul oxigenului sub presiune. Pe baza solubilității sale sub presiune, atunci când concentrația de oxigen într-o soluție crește, crește și gradientul de difuzie pentru livrarea sa mai adânc în țesuturi. În cele din urmă, creșterea oxigenului dizolvat generat de HBOT are mai multe efecte fiziologice capabile să modifice răspunsurile țesuturilor la boli și leziuni. Într-un mediu hiperbaric, este posibil să se dizolve suficient oxigen în plasmă pentru a satisface nevoile obișnuite ale organismului. Deoarece oxigenul dizolvat fizic va fi mai disponibil decât cel legat de hemoglobină, oxihemoglobina va putea trece neschimbată din partea arterială în cea venoasă ( 40 ).

Creierul este organul în care HBOT are cele mai importante efecte metabolice. Acestea sunt mai pronunțate în stările hipoxice/ischemice, în care oxigenarea hiperbară poate reduce edemul cerebral și poate îmbunătăți funcția neuronilor inactivi prin aceste mecanisme de inducere a leziunilor. O activitate electrică îmbunătățită a creierului reflectă această îmbunătățire a funcției creierului. HBOT poate, de asemenea, să îmbunătățească microcirculația, să amelioreze hipoxia cerebrală, să păstreze parțial țesutul deteriorat și să îmbunătățească metabolismul cerebral.

În timpul tratamentului, presiunea optimă de pornire pentru pacienții cu leziuni cerebrale este de 1,5 ATA, deoarece metabolismul glucozei cerebrale este echilibrat la această presiune. În consecință, creșterea presiunii, chiar dacă doar la 2 ATA, poate avea efecte nefavorabile. La presiuni mari, oxigenul poate avea efecte citotoxice acute. Acestea au fost descrise pentru prima dată în 1878 și se manifestă de obicei prin convulsii — efectul Paul-Bert — a căror incidență variază de la 0,002 la 0,061% ( 41 – 43 ). Factori individuali (de exemplu, convulsii anterioare, retenție de dioxid de carbon, alcool, puține medicamente, febră, hipotermie, anxietate, traumatisme cerebrale, acidoză metabolică, șoc, presiune crescută și expunere la oxigen) ( 44 – 46 )) poate modifica sensibilitatea unei persoane și poate reduce pragul convulsiilor acesteia. Abordarea de primă linie pentru crizele hiperoxice este întreruperea imediată a tratamentului.

În general, terapia HBOT este sigură și bine tolerată de oameni la 1,5-2 ATA ( 11 , 12 ).

Evenimente adverse

Deși rar și de obicei nu sever, HBOT are reacții adverse potențiale cunoscute. Într-o analiză retrospectivă a 1,5 milioane de tratamente, doar 0,68% au fost asociate cu un eveniment advers, barotrauma și anxietatea de izolare fiind evenimentele cele mai raportate ( 42 ). Când pacienții sunt studiați anterior și se aplică protocolul corect, efectele secundare sunt rare.

HBOT acționează prin creșterea presiunii (prin administrare de oxigen pur) asupra pacientului. Cele mai frecvente efecte adverse vor apărea prin perturbarea cavităților de aer, inclusiv a urechii, a sinusurilor paranazale, a spațiilor dentare patologice și a bula emfizematoasă ( 47 ).

Barotrauma urechii medii (MEB) este cel mai frecvent efect secundar al acestei terapii. Incidența acestuia variază în funcție de serie și variază de la 0,37 la 84% la pacienții neventilați față de 94% la pacienții ventilați ( 42 , 48 ). Prezentarea clinică a MEB include de obicei dureri de urechi, pierderea auzului, tinitus și, mai rar, vertij. Diagnosticul se realizează prin otoscopie, iar tratamentul va depinde de severitatea acestuia, constând în general în decongestionante, steroizi nazali și sistemici și antibiotice.

Pentru a egaliza corect aerul din urechea medie, trompa lui Eustachio (care leagă urechea medie de nazofaringe) trebuie să fie deschisă de către pacient utilizând manevre Valsalva (de exemplu, înghițire sau mestecat). Cu toate acestea, la pacienții care au dificultăți în egalizarea presiunii aerului, chiar medicați și instruiți, în unele cazuri, poate fi necesară o miringotomie cu tuburi de ventilație.

Barotrauma sinusală (SB) este al doilea cel mai frecvent efect advers, de obicei asociat cu infecția căilor aeriene superioare. SB este rar cu presurizare și depresurizare controlată ( 49 ). Manifestările vor depinde de sinusul afectat. Prezentarea clinică poate include senzații de presiune, epistaxis și durere. Tratamentul include decongestionante nazale, antihistaminice și/sau spray nazal cu steroizi, care trebuie prescrise înainte de HBOT pentru prevenirea SB ( 50 ).

Terapia cu oxigen hiperbaric ca tratament inversor al hipoxiei

În ciuda faptului că este o tumoare foarte vascularizată, GBM se caracterizează prin zone necrotice extinse cu hipoxie înconjurătoare ( 6 ). Hipoxia a fost asociată cu o creștere a proprietăților celulelor stem de gliom, creșterea gliomului, modificări ale metabolismului celulelor canceroase și rezistență la tratament.

HBOT îmbunătățește în mod favorabil transportul de oxigen către țesuturile tumorale hipoxice, crescând astfel potențial sensibilitatea celulelor tumorale la tratamentul antineoplazic. Cu toate acestea, în timp ce este utilizat singur, nu inhibă creșterea tumorii ( 33 ). În schimb, atunci când este utilizat ca tratament adjuvant cu RT și/sau CT, duce la o scădere semnificativă a dimensiunii tumorii. HBOT inițial poate modifica micromediul hipoxic și poate afecta proprietățile asociate cu stemness ale celulelor canceroase ( 51 ).

În ceea ce privește beneficiul său atunci când este utilizat ca tratament adjuvant cu TMZ, hipoxia țesutului tumoral tinde să scadă cu HBOT, iar unele zone hipoxice chiar revin la aportul regulat de oxigen. Odată cu creșterea concentrației de oxigen, țesutul tumoral devine mai sensibil la medicamentele CT. În plus, oxigenarea hiperbară amplifică, de asemenea, efectul de oprire a ciclului celular al CT, ceea ce ar putea duce la o afinitate crescută a celulelor tumorale pentru TMZ ( 33 ), indicând că pentru aceeași doză de medicament, există o rată mai mare de apoptoză. Prin combinarea nimustinei și HBOT, expresia factorilor inflamatori este redusă, iar creșterea tumorii este inhibată, ceea ce indică faptul că inflamația joacă un rol cheie în dezvoltarea tumorii ( 33 ).

HBOT a fost utilizată pentru a trata leziunile cu debut tardiv legate de RT din 1975 ( 52 ), fiind leziunile SNC o recomandare de tip 3. În 1953, Gray și colab. a postulat că sursa primară de radiorezistență a fost deficitul de oxigen ( 53 ). Deoarece eficacitatea RT se bazează pe conținutul de oxigen al țesutului tumoral, motiv pentru care combinația cu HBOT își amplifică efectul terapeutic (funcționând ca radiosensibilizant), îmbunătățind controlul local tumoral și prelungind potențial timpul de supraviețuire.

Folosind un model de șoarece de GBM, Wang și colab. ( 54 ) au investigat efectele HBOT asupra semnalizării ROS de la celulele gliom transplantate, constatând că, sub oxigenare hiperbară, semnalizarea ROS din gliom și celulele creierului a fost diminuată. Cu toate acestea, descoperirile lor au ridicat o nouă întrebare cu privire la efectele pro-oncogene ale HBOT asupra celulelor non-canceroase, deoarece această terapie pare să producă imunosupresie sistemică prin inhibarea maturării celulelor T timice ( 54 ).

Prin transplantarea glioamelor în șobolani nuzi, Stuhr și colab. ( 10 ) au concluzionat că micromediul hipoxic al tumorii ar putea fi alterat prin hiperoxie. Atât oxigenarea normobară cât și cea hiperbară (1,02 ATA vs. 2,04 ATA) inhibă creșterea tumorii după numai 4,5 ore de tratament (aproximativ trei expuneri) ( 10 ). Cu toate acestea, HBOT îmbunătățește semnificativ perfuzia de oxigen, dăunând tumorii prin inducerea apoptozei și reducerea densității sale vasculare centrale.

Studii preclinice de terapie cu oxigen hiperbar

Chimioradioterapie

Efectele anticanceroase ale hiperoxiei și mecanismele sale de acțiune sunt identificate în principal în cancerul pulmonar la șoarece ( 55 , 56 ). Pentru a detecta mecanismul potențial al HBOT în tumorile pulmonare, Chen și colab. ( 57 ) au selectat, ca model in vivo , șoareci cu imunodeficiență combinată severă (SCID) cu carcinom pulmonar uman fără celule mici A549-transfered cell-cell. Rezultatele lor au arătat că HBOT îmbunătățește angiogeneza tisulară și hipoxia tumorală și crește apoptoza tumorii prin modificarea micromediului hipoxic al tumorilor. Tratamentul a suprimat, de asemenea, creșterea tumorii în modelele de tumori cu xenogrefă murine ( 57). Acesta a fost primul studiu care a demonstrat că HBOT a redus imediat proteina endogene p53, care a revenit la valoarea inițială după 20 de ore de tratament.

Zembrzuska și colab. ( 58 ) au studiat combinația de derivați de izotiouree și HBOT, raportând că acest regim pare a fi o abordare terapeutică promițătoare pentru gliom malign, deoarece reduce proliferarea și viabilitatea celulelor GBM in vitro în comparație cu celulele aflate în normoxie și hipoxie.

Brizel şi colab. ( 59 ) au efectuat, de asemenea, studii in vivo pe șobolani cu adenocarcinom mamar implantat. Acestea au fost împărțite în cinci grupe, tratate posterior cu oxigenare normobară sau hiperbară inhalată sau carbogen normobaric sau hiperbaric. S-au observat rezultate pozitive la loturile tratate cu gaze de înaltă presiune ( 59 ). Thews și Vaupel ( 60 ) au efectuat un studiu similar, care a testat influența oxigenării normale și hiperbare (oxigen pur vs. carbogen), apariția regiunilor hipoxice locale și distribuția spațială a pO ₂ , folosind linia celulară DS-sarcom injectată subcutanat în şobolani. Sub presiunea de 2,07 ATA, mediana _pO2a fost de 5 ori mai mare. După HBOT, distribuția spațială a profilurilor pO2 a _arătat o eliminare aproape absolută a regiunilor hipoxice.

Cu toate acestea, HBOT izolat are un efect curativ limitat și, de obicei, nu este aplicat de la sine ( 60 ).

Stuhr şi colab. ( 10 ) au elucidat efectele oxigenării hiperbare numai asupra xenogrefelor de gliom de șobolan BT4C in vivo . În studiul său, hiperoxia (atât normală, cât și hiperbară) a dus la o întârziere de 60% a creșterii tumorii comparativ cu grupul de control. Deși rata de proliferare a celulelor a rămas neschimbată în cele două grupuri, au existat mai multe zone necrotice, cu 20% mai multe celule apoptotice în tumorile de control și nicio afectare a țesuturilor normale ( 10 ). S-au găsit rezultate mai inconsecvente cu HBOT izolat, probabil datorită diferitelor proceduri HBOT și metodelor de măsurare intracranienă ( 61 , 62 ).

În ceea ce privește pO ₂ din țesutul normal al creierului, în experimentele pe animale, s-a observat că scade rapid după HBOT, în timp ce pO ₂ din glioamele de grad înalt scade mai lent după decompresie datorită ratei mai mici de consum de oxigen și fluxului sanguin redus. la tumoră ( 63 ). Prin urmare, pO2 din _tumoră poate rămâne crescută după decompresie pentru un timp substanțial, ceea ce sugerează că HBOT poate crește sensibilitatea celulelor tumorale hipoxice, chiar și fără a crește leziunile țesutului cerebral normal ( 64 ).

Kunugita și colab. ( 65 ) au examinat efectul RT după HBOT asupra carcinoamelor cu celule scuamoase murine care apar spontan (SCCVII) (cu o fracțiune hipoxică radiobiologică de ~10%) care au fost transplantate subcutanat în șoareci C3H/He utilizând un test de întârziere a creșterii. Ei au observat o întârziere semnificativă a creșterii tumorii SCCVII la animalele tratate în 30 de minute după HBOT, timpul de întârziere fiind de 1,61 ori mai mare decât cel după RT singur ( 66 ).

Chimioterapia

Xie și colab. ( 9 ), a studiat combinația de HBOT și nanotemozolomidă în gliom folosind șoareci nuzi. Descoperirile lor confirmă că HBOT este un tratament adjuvant adecvat pentru CT, deoarece proliferarea țesutului tumoral a fost semnificativ mai scăzută atunci când cele două terapii au fost combinate ( 9 ). Mai mult, a fost observată o inhibare semnificativă a creșterii, greutății și dimensiunii tumorii, susținând astfel rolul pivot pe care îl poate avea HBOT în creșterea eficacității agenților antitumorali. S-a verificat și o scădere a câmpurilor hipoxice după HBOT, adăugând până la 50% din regiunile hipoxice modificate. S-a observat, de asemenea, potențarea efectului de oprire a ciclului celular al agentului. Autorii postulează că tensiunea crescută a oxigenului tumorii îmbunătățește răspunsul terapeutic la CT.

În consecință, Lu și colab. ( 67 ) au descoperit că pO2 la șoarecii cărora li _s -au efectuat HBOT combinat cu terapia cu nimustină a fost semnificativ mai mare decât standardul, nu numai asupra țesutului cerebral sănătos în sine, ci și asupra celulelor tumorale de gliom, care se apropiau de presiunile normale ale țesutului cerebral.

Alte tratamente

Într-un model de șoarece de cancer metastatic agresiv, Poff și colab. ( 68 ) au evaluat eficacitatea terapiilor metabolice, inclusiv dieta ketogenă, suplimentarea cu cetone și oxigenarea hiperbară. In vitro , fiecare terapie a inhibat proliferarea și viabilitatea celulelor tumorale și a încetinit progresia bolii. Cu toate acestea, atunci când sunt combinate, au potențat efecte antineoplazice puternice prin inhibarea proliferării metastazelor și dublarea timpului de supraviețuire al șoarecilor cu boală metastatică sistemică ( 69 ).

Studii clinice de terapie cu oxigen hiperbar

În combinație cu chimioradioterapie

Există date limitate privind studiile clinice prospective care evaluează HBOT în combinație cu RT sau chimioradierea pentru GBM. Majoritatea dovezilor disponibile constau în studii unice centrate care evaluează RT și HBOT. Cu toate acestea, descoperirile au arătat rezultate promițătoare la pacienții cu gliom de grad înalt ( 69 , 70 ).

În 1977, Chang și colab. și-au publicat concluziile cu privire la dacă HBOT în timpul RT ar putea îmbunătăți rezultatele în tratamentul gliomului ( 71 ). supravietuirea generala OS mediană a pacienților din grupul HBOT a fost de 38 de săptămâni, comparativ cu 31 de săptămâni pentru pacienții din grupul de control, iar ratele de supraviețuire după 18 luni au fost de 28, respectiv 10%.

Kohshi și colab. ( 72 ), a efectuat un studiu non-randomizat care a evaluat fezabilitatea asocierii RT cu HBOT pentru 29 de pacienți cu gliom de grad înalt. OS mediană pentru pacienții cu și fără HBOT a fost de 24, respectiv 12 luni ( p < 0,05). Toți pacienții ( n = 4) care au primit RT la mai mult de 30 de minute după decompresie au avut rezultate mai proaste. Aceasta a constituit percepția timpurie că sincronizarea dintre modalități a fost esențială pentru obținerea celor mai bune rezultate. Deoarece nu s-au observat efecte secundare grave la pacienții cu HBOT, autorii au concluzionat că iradierea după HBOT părea a fi un tratament valoros pentru glioamele de grad înalt. Cu toate acestea, iradierea trebuie administrată imediat după decompresie ( 72 ).

Beppu și colab. ( 69) și-au publicat studiul de fază II care integrează HBOT și beta-interferon, clorhidrat de nimustină (ACNU) și RT (IAR, Interferon-ACNU-Radiotherapy) pentru tratamentul gliomelor supratentoriale maligne. RT zilnic a fost finalizat în 15 minute după HBOT. Dintre cei 39 de pacienți, 35 au fost supuși unui program complet de terapie HBOT și IAR. Treizeci de pacienți (76,9%) fie și-au menținut, fie și-au crescut Scara Karnofsky Performance Status (KPS) în timpul HBOT/IAR, cu o durată medie de 68 de zile. Ratele combinate de răspuns complet și parțial pentru GBM, astrocitomul anaplazic și histologiile generale generale au fost de 50, 30 și, respectiv, 43%. Timpul median până la progresie (TTP) pentru GBM, astrocitomul anaplazic și totalul pacienților a fost de 38, 56 și, respectiv, 43 de săptămâni.69 ).

Ogawa şi colab. au raportat rezultatele pe termen lung ale unui studiu de fază II pentru RT zilnic fracționat convențional (60 Gy/30 fracții) la 15 minute după HBOT cu CT multiagent (procarbazină, nimustină și vincristină) la pacienții cu glioame de grad înalt. Toți pacienții au putut finaliza RT imediat după HBOT. OS mediană a 39 de pacienți cu GBM a fost de 17,2 luni. Cu toate acestea, toxicitatea acută s-a dezvoltat la aproape 48% dintre pacienți ( 70 , 72 ).

Kohshi și colab. ( 73 ) a investigat, de asemenea, combinația HBOT cu RT stereotactic fracționat (FSRT) într-o cohortă mică de pacienți iradiați anterior cu glioame recurente. OS median al pacienților tratați cu acest protocol a fost de 19 și, respectiv, 11 luni pentru pacienții cu astrocitom anaplazic și, respectiv, GBM ( 73 ).

Într-un alt studiu japonez, Yahara și colab. ( 74 ) au studiat stimulările IMRT după HBOT concomitent cu CT pe bază de TMZ. De notat, autorii au estimat o doză eficientă din punct de vedere biologic (BED) de 85,8 Gy10 pentru volumul țintă clinic (CTV) cu doză mare. Studiile anterioare au raportat că creșterea dozei de RT pentru GBM peste 60 Gy folosind RT convențională a avut un succes limitat. BED total de 85,8 Gy10 a fost relativ scăzut în comparație cu alte studii. Primul loc de progresie a fost local la 58% dintre pacienții cu GBM și nu a fost observată toxicitate de grad ≥3, cum ar fi radionecroza cerebrală. OS mediană a fost de 22,1 luni, ceea ce a fost promițător luând în considerare o cohortă de pacienți cu GBM ( 75 ).

Arpa și colab. ( 6) și-au publicat experiența cu HBOT și RT într-un studiu pilot pentru pacienții cu gliom recurent de grad înalt. În seria lor mică de nouă pacienți, RT a fost administrat în fracțiuni zilnice de 5-Gy timp de 3-5 zile consecutive. Fiecare fracție a fost eliberată în decurs de 1 oră după HBOT. Rata de control al bolii la 3 luni după HBOT-RT a fost de 55,5% (5 pacienți), mediana PFS pentru toți pacienții a fost de 5,2 luni (95% CI: 1,34-NE), în timp ce PFS la 3 și 6 luni a fost de 55,5% (95). % CI: 20,4–80,4) și respectiv 27,7% (95% CI: 4,4–59,1). OS mediană a fost de 10,7 luni (IC 95%: 7,7-NE). Nu a fost observat nici un grad de toxicitate neurologică acută sau tardivă >2 la 88,88% dintre pacienți, deși unul a dezvoltat radionecroză de gradul 3. În ciuda cohortei mici de pacienți selectați, Lucrarea prezintă o alternativă convenabilă de curs scurt la terapiile sistemice pentru pacienții care nu pot sau refuză să se supună unor astfel de tratamente în această etapă târzie a bolii. Din câte știm, acesta este singurul studiu de recrutare în acest cadruClinicalTrials.gov ( 6 ).

Limitările studiilor și noi perspective

În total, studiile clinice au înrolat peste 200 de pacienți cu glioame care au primit HBOT cu puțin timp înainte de fiecare fracțiune de RT ( Tabelul 1 ).Tabelul 1

TABELUL 1 . Rezumat al studiilor preclinice sau clinice prezente în literatura de specialitate, referitoare la utilizarea oxigenoterapiei hiperbare în tratamentul gliomelor și celulelor tumorale, precum și în procesul de carcinogeneză.

Provocarea dovezilor la nivel înalt este multifactorială, având în vedere disponibilitatea HBOT și RT la aceeași instituție, logistica pentru a furniza RT în timp util, coordonarea între centre și fragilitatea populației țintă de a studia candidații pentru un studiu mai robust. Un alt obstacol major în calea dovezilor de înaltă calitate este simularea unei ședințe terapeutice într-o cameră hiperbară. Potrivit Lansdorp și van Hulst ( 75 ), cea mai bună abordare pentru a reproduce experiența este utilizarea unei presiuni mai scăzute și a unui amestec gazos cu 21% oxigen. În prezent, aceasta este considerată abordarea primordială pentru proiectarea brațului controlat prin simulare ( 75 ).

Cu toate acestea, concluziile atât din studiile cu un singur braț, cât și din cele duble au indicat îmbunătățiri ale unor rezultate (de exemplu, OS, PFS, TTP și rata de răspuns) cu HBOT și RT. Deși toxicitatea raportată a inclus leucopenie, anemie, trombocitopenie, febră, anorexie și simptome gastrointestinale precum greață, vărsături sau disfuncție hepatică, aceste rapoarte nu pot fi atribuite exclusiv HBOT. Pacienții cu MEB severă au fost, de asemenea, mai puțin frecvente ( 6 , 70 , 74 , 76 – 78 ). Până în prezent, datele favorizează cercetările suplimentare privind utilizarea clinică a HBOT și RT pentru glioamele de grad înalt.

Astfel, chiar dacă literatura disponibilă susține o mai mare integrare a HBOT în opțiunile de tratament, aceasta ar trebui să fie precedată de o planificare și livrare precisă în medii clinice adecvate predeterminate.

Progresele tehnologice în fizica medicală, ingineria mașinilor și bioinformatică aduc, de asemenea, noi oportunități pentru îmbunătățirea indicelui terapeutic al RT. O soluție promițătoare pentru a îndeplini intervalul strict de timp dintre HBOT și RT ar putea fi utilizarea unui dispozitiv capabil să efectueze ambele terapii, precum cel dezvoltat de HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH pentru cercetare la Universitatea din Mainz ( 79 ).

În ceea ce privește tratamentul cu radiații, terapia cu fascicul de protoni (PBT) este o terapie cu radiații cu particule care utilizează protoni în loc de fotoni. Fasciculele de protoni au proprietatea fizică (descrisă ca Vârful lui Bragg) de a furniza particule încărcate cu un interval finit, dependent de energie în țesut, care poate fi ajustat pentru a se potrivi cu adâncimea țintei. Acestea au ca rezultat o scădere abruptă a dozei la sfârșitul căii particulelor, permițând o mai bună economisire a țesutului normal.

Din punct de vedere clinic, aceasta oferă o oportunitate de a îmbunătăți RT pentru glioamele primare prin reducerea sau eliminarea expunerii țesuturilor sănătoase. Acest lucru prezintă un interes din ce în ce mai mare, în special pentru copii.

Prevenirea iradierii structurilor radiosensibile (de exemplu, hipocampul și cortexul cerebral) și reducerea volumului total al creierului iradiat poate îmbunătăți obiectivele calității vieții, inclusiv disfuncțiile neurocognitive și anomaliile endocrine. Cu toate acestea, în ciuda avantajului său dozimetric și a profilului de siguranță raportat, PBT nu este la fel de disponibil ca RT pe bază de fotoni, necesitând investiții mai mari.

O marjă potențială pentru escaladarea dozei cu PBT în GBM este un domeniu de cercetare viitoare ( 80 – 85 ). Într-o analiză a bazei de date naționale despre cancer (NCDB), PBT a fost asociată cu rezultate îmbunătățite în OS la pacienții adulți, fie cu glioame de grad scăzut, fie cu grad înalt. Cu toate acestea, natura sa retrospectivă și incapacitatea de a lua în considerare toți potențialii factori de confuzie limitează concluziile definitive. Alte fascicule de particule, cum ar fi ionii de neutroni și carbon, sunt de asemenea de interes în investigarea tratamentului gliomului ( 85 ).

În prezent, investigațiile în curs evaluează utilizarea PBT pentru glioame. Un studiu clinic Mayo studiază eficacitatea scanării 6-Fluoro-(18F)-l-3,4-dihidroxifenilalaninei-PET/IRM (18F-DOPA-PET/RMN) în imagistica pacienților vârstnici cu GBM nou diagnosticat atunci când se planifica pentru un curs scurt de PBT. Utilizarea scanărilor 18F-DOPA-PET și a scanărilor RMN poate oferi radiooncologului informații despre tumoră față de țesutul normal, contribuind potențial la un plan mai precis pentru livrarea radiațiilor.

FLASH RT folosește doze ultra-înalte de câteva ori mai mari decât orice doze convenționale utilizate în RT sau radiochirurgie, oferind o sesiune RT în nanosecunde. Ca urmare, generează un fenomen cunoscut sub numele de „efectul FLASH”.

FLASH RT poate depăși limitările sensibilității din apropiere a țesuturilor normale și poate permite o doză crescută de radiații eliberată către ținte, menținând în același timp toxicitatea țesuturilor sănătoase din jur scăzută ( 84 – 86). Oxigenul joacă un rol cheie în mecanismul biologic de bază care are ca rezultat efectul FLASH. Studiile au descris că radiațiile cu doze ultra-înalte ar putea epuiza oxigenul local și ar putea induce un mediu hipoxic protector pe termen scurt în țesuturile normale sănătoase din jur, crescând radiorezistența. Deși ipoteza epuizării oxigenului este cea mai populară explicație actuală pentru efectul FLASH, alți factori pot juca un rol, inclusiv modificări ale ROS și chimia redox între celulele normale și tumorale în urma ratelor dozei FLASH, precum și răspunsurile imune și micromediul tumoral. Rolul jucat de acest factor necesită, de asemenea, cercetări suplimentare. În mod remarcabil, a fost publicat un raport primul la om despre un pacient cu limfom cutanat cu celule T CD30+ tratat folosind FLASH RT cu terapie cu fascicul de electroni ( 84). FLASH RT încă trebuie să depășească mai multe limitări tehnice, dar proprietatea sa de a induce radiorezistență la țesutul normal poate schimba potențial viitorul tratamentului clinic al cancerului ( 86 – 89 ).

În ultimul timp, au fost evaluate mai multe radiosensibilizatoare pentru a reduce hipoxia tumorală cronică și acută. În ultimele două decenii, grupul DAHANCA a studiat integrarea nimorazolului în planul terapeutic standard pentru cancerele capului și gâtului cu rezultate pozitive ( 90 – 94 ). Până în prezent, există puține cunoștințe despre utilizarea sa în gliom de grad înalt. Un studiu a evaluat dezvoltarea unui strat bioresorbabil pentru eliberarea controlată de TMZ și nimorazol pentru tratamentul paliativ GBM ( 95 ). Cu toate acestea, utilizarea nimorazolului (ca agent anti-hipoxie în timpul RT) pentru glioamele de grad înalt rămâne de clarificat.

Considerații finale

Supraviețuirea pacienților cu GBM depinde de controlul local al bolii, deoarece majoritatea vor recidiva în apropierea locului tumorii primare ( 6 ). În ciuda eforturilor și realizărilor făcute în tratarea GBM în ultimele decenii, prognosticul rămâne prost, iar supraviețuirea pe termen lung este rară.

Începând cu anii 1950, cercetătorii au presupus că oxigenul este necesar pentru a induce deteriorarea ADN-ului și adaptarea hipoxică este deosebit de restrictivă pentru tratamentul cu succes a multor tumori solide, inclusiv GBM. În prezent, există date în curs de dezvoltare care raportează că pacienții cu GBM supuși RT și/sau CT combinate cu HBOT sunt promițători în ceea ce privește eficacitatea și siguranța. În prezent, încă lipsește cuantificarea precisă a eficacității clinice a acestei abordări terapeutice. Sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică standard.

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/materialul suplimentar, întrebările suplimentare pot fi direcționate către autor/i corespunzători.

Contribuții ale autorului

DAC a conceput și proiectat această recenzie. DAC și MS-A au efectuat achiziția, analiza și interpretarea datelor. În ceea ce privește scrierea și revizuirea detaliată a literaturii, acestea au fost distribuite astfel: EO—glioblastom. EN și GF—hipoxie și radiorezistență. DAC și MS-A – hipoxie și chimiorezistență. AT, PD, GB și CA—HBOT. DAC și MS-A-HBOT ca tratament inversor al hipoxiei. EN, GF, MS-A și DAC – studii preclinice și clinice HBOT și limitările studiilor și perspectivele viitoare. Supravegherea manuscrisului a fost condusă de DAC și MS-A. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească CUF Oncologia și Marina portugheză.

Referințe

1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ și colab. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med . (2005) 352:987–96. doi: 10.1056/NEJMoa043330

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

2. Jastaniyah N, Murtha A, Pervez N, Le D, Roa W, Patel S, et al. Studiul de fază I al radioterapiei hipofracționate cu intensitate modulată cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă la pacienții cu glioblastom multiform. Radiat Oncol. (2013) 8:38. doi: 10.1186/1748-717X-8-38

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

3. Stupp R, Toms SA, Kesari S. Tratamentul pacienților cu glioblastom nou diagnosticat – răspuns. JAMA. (2016) 315:2348–9. doi: 10.1001/jama.2016.1847

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

4. Bryukhovetskiy I, Ponomarenko A, Lyakhova I, Zaitsev S, Zayats Y, Korneyko M și colab. Reglarea personalizată a celulelor stem de cancer de glioblastom pe baza tehnologiilor biomedicale: de la teorie la experiment (revizuire). Int J Mol Med. (2018) 42:691–702. doi: 10.3892/ijmm.2018.3668

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

5. Platten M, Wick W. Behandlung von hirntumorpatienten : hyperthermie, hyperbare oxygenierung, elektrische felder oder nanopartikel [Tratamentul pacienţilor cu tumoră cerebrală: hipertermie, oxigenare hiperbară, câmpuri electrice sau nanoparticule]. Nervenarzt. (2012) 83:982–7. doi: 10.1007/s00115-012-3569-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

6. Arpa D, Parisi E, Ghigi G, Cortesi A, Longobardi P, Cenni P, et al. Rolul oxigenării hiperbare plus radioterapie stereotactică hipofracționată în gliomul recurent de grad înalt. Front Oncol. (2021) 11:643469. doi: 10.3389/fonc.2021.643469

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

7. Rosińska S, Gavard J. Vasele tumorale alimentează focul în glioblastom. Int J Mol Sci. (2021) 22:6514. doi: 10.3390/ijms22126514

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

8. Orukari IE, Siegel JS, Warrington NM, Baxter GA, Bauer AQ, Shimony JS, et al. Hemodinamica alterată contribuie la întreruperea conectivității funcționale locale, dar nu la distanță, din cauza creșterii gliomului. J Cereb Blood Flow Metab. (2020) 40:100–115. doi: 10.1177/0271678X18803948

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

9. Xie Y, Zeng X, Wu X, Hu J, Zhu Y, Yang X. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant al nanoparticulei de temozolomidă inhibă creșterea gliomului prin inducerea opririi fazei G2/M. Nanomedicina. (2018) 13:887–98. doi: 10.2217/nnm-2017-0395

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

10. Stuhr LE, Raa A, Oyan AM, Kalland KH, Sakariassen PO, Petersen K și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și ale expresiei genelor în glioamele transplantate la șobolanii nuzi. J Neurooncol. (2007) 85:191–202. doi: 10.1007/s11060-007-9407-2

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

11. Alpuim Costa D, Modas Daniel P, Vieira Branco J. The role of hyperbaric oxygen therapy in pneumatosis cystoides intestinalis-a scoping review. Front Med. (2021) 8:601872. doi: 10.3389/fmed.2021.601872

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

12. Alpuim Costa D, Amaro CE, Nunes A, Cardoso JS, Daniel PM, Rosa I, et al. Oxigenoterapia hiperbară ca tratament complementar pentru proctita cu radiații: inutilă sau utilă? – O revizuire a literaturii. World J Gastroenterol . (2021) 27:4413–28. doi: 10.3748/wjg.v27.i27.4413

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

13. Jain KK. Rolul HBO în creșterea radiosensibilității cancerului. În: Sutorius G, editor. Manual de medicină hiperbară . Cham: Springer International Publishing (2017). p. 523–31.

Google Academic

14. Mathieu D, Marroni A, Kot J. A zecea conferință europeană de consens privind medicina hiperbară: recomandări pentru indicații clinice acceptate și neacceptate și practica tratamentului cu oxigen hiperbaric. Diving Hyperb Med. (2017) 47:24–32. doi: 10.28920/dhm47.2.131-132

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

15. Pagina MJ, Moher D, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD și colab. Explicația și elaborarea PRISMA 2020: ghiduri actualizate și exemple pentru raportarea evaluărilor sistematice. BMJ. (2021) 372:n160. doi: 10.1136/bmj.n160

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

16. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD și colab. Declarația PRISMA 2020: un ghid actualizat pentru raportarea evaluărilor sistematice. BMJ . (2021) 372:n71. doi: 10.1136/bmj.n71

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

17. Kawano H, Hirano H, Yonezawa H, Yunoue S, Yatsushiro K, Ogita M și colab. Îmbunătățirea rezultatelor tratamentului glioblastomului în ultimele trei decenii și factori benefici. Br J Neurosurg. (2015) 29:206–12. doi: 10.3109/02688697.2014.967750

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

18. Tolcher AW, Gerson SL, Denis L, Geyer C, Hammond LA, Patnaik A, et al. Inactivarea marcată a activității O6-alchilguanină-ADN alchiltransferazei cu programe prelungite de temozolomidă. Br J Cancer. (2003) 88:1004–11. doi: 10.1038/sj.bjc.6600827

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

19. Patil R, Portilla-Arias J, Ding H, Inoue S, Konda B, Hu J, et al. Livrarea de temozolomidă către celulele tumorale printr-un nano vehicul multifuncțional bazat pe acid poli(β-L-malic). Farm Res. (2010) 27:2317–29. doi: 10.1007/s11095-010-0091-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

20. Floyd NS, Woo SY, Teh BS, Prado C, Mai WY, Trask T, et al. Radioterapie hipofracționată cu intensitate modulată pentru glioblastomul multiform primar. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2004) 58:721–6. doi: 10.1016/S0360-3016(03)01623-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

21. Panet-Raymond V, Souhami L, Roberge D, Kavan P, Shakibnia L, Muanza T, et al. Radioterapie accelerată hipofracționată cu intensitate modulată cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru pacienții cu glioblastom multiform: o analiză de siguranță și eficacitate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2009) 73:473–8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.04.030

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

22. Kohshi K, Beppu T, Tanaka K, Ogawa K, Inoue O, Kukita I, et al. Rolurile potențiale ale oxigenării hiperbare în tratamentul tumorilor cerebrale. Submarin Hyperb Med. (2013) 40:351–62.

Rezumat PubMed | Google Academic

23. Bühler H, Strohm GL, Nguemgo-Kouam P, Lamm H, Fakhrian K, Adamietz IA. Efectul terapeutic al iradierii fotonilor asupra celulelor viabile de glioblastom este întărit de oxigenul hiperbaric. Anticancer Res. (2015) 35:1977–83.

Rezumat PubMed | Google Academic

24. Sala EJ, Giaccia AJ. Radiobiologie pentru radiolog . 8 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins (2018).

Google Academic

25. Akimoto T. [Baze radiobiologice pentru terapia cu radiații hiperfracționate]. Gan To Kagaku Ryoho. (2008) 35:1820–2.

Google Academic

26. Shibayama C, Nakazawa M, Nakamura M, Akahane K, Takahashi S, Kashima E. [Fracționare accelerată]. Gan To Kagaku Ryoho. (2008) 35:1837–41.

Google Academic

27. Pan WL, Wong JH, Fang EF, Chan YS, Ng TB, Cheung RC. Citotoxicitatea preferențială a proteinei alfa-momorcharinei de inactivare a ribozomului de tip I pe celulele carcinomului nazofaringian uman în condiții de normoxie și hipoxie. Biochem Pharmacol. (2014) 89:329–39. doi: 10.1016/j.bcp.2014.03.004

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

28. Roh JL, Cho KJ, Kwon GY, Ryu CH, Chang HW, Choi SH și colab. Valoarea prognostică a markerilor de hipoxie în cancerul limbii orale în stadiul T2. Oncol oral. (2009) 45:63–8. doi: 10.1016/j.oraloncology.2008.03.017

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

29. Schrijvers ML, van der Laan BF, de Bock GH, Pattje WJ, Mastik MF, Menkema L și colab. Supraexprimarea markerilor de hipoxie intrinsecă HIF1alpha și CA-IX prezic recurența locală în carcinomul laringian glotic în stadiul T1-T2 tratat cu radioterapie. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2008) 72:161–9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.05.025

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

30. Aga M, Bentz GL, Raffa S, Torrisi MR, Kondo S, Wakisaka N, et al. HIF1α exosomal susține potențialul invaziv al exozomilor LMP1-pozitivi asociati carcinomului nazofaringian. Oncogene. (2014) 33:4613–22. doi: 10.1038/onc.2014.66

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

31. Janssens GO, Rademakers SE, Terhaard CH, Doornaert PA, Bijl HP, van den Ende P, et al. Supraviețuirea fără recidivă îmbunătățită cu ARCON pentru pacienții anemici cu cancer laringian. Clin Cancer Res. (2014) 20:1345–54. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1730

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

32. Janssens GO, Rademakers SE, Terhaard CH, Doornaert PA, Bijl HP, van den Ende P, et al. Radioterapia accelerată cu carbogen și nicotinamidă pentru cancerul laringian: rezultatele unui studiu randomizat de fază III. J Clin Oncol. (2012) 30:1777–83. doi: 10.1200/JCO.2011.35.9315

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

33. Xue T, Ding JS, Li B, Cao DM, Chen G. O revizuire narativă a terapiei adjuvante pentru gliom: terapia cu oxigen hiperbaric. Med Gas Res. (2021) 11:155–7. doi: 10.4103/2045-9912.318861

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

34. Dzhalilova DS, Makarova OV. Mecanisme dependente de HIF ale relației dintre toleranța la hipoxie și dezvoltarea tumorii. Biochimie. (2021) 86:1163–80. doi: 10.1134/S0006297921100011

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

35. Lum JJ, Bui T, Gruber M, Gordan JD, DeBerardinis RJ, Covello KL, et al. Factorul de transcripție HIF-1alfa joacă un rol critic în reglarea dependentă de factorul de creștere a glicolizei aerobe și anaerobe. Genes Dev. (2007) 21:1037–49. doi: 10.1101/gad.1529107

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

36. Wang P, Gong S, Pan J, Wang J, Zou D, Xiong S și colab. Oxigenul hiperbaric promovează nu numai proliferarea glioblastomului, ci și chemosensibilizarea prin inhibarea HIF1α/HIF2α-Sox2. Moartea celulară Discov. (2021) 7:103. doi: 10.1038/s41420-021-00486-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

37. Feldmeier J, Carl U, Hartmann K, Sminia P. Oxigenul hiperbaric: promovează creșterea sau recurența malignității? Submarin Hyperb Med. (2003) 30:1–18.

Rezumat PubMed | Google Academic

38. Evans SM, Judy KD, Dunphy I, Jenkins WT, Hwang WT, Nelson PT și colab. Hipoxia este importantă în biologia și agresivitatea tumorilor cerebrale gliale umane. Clin Cancer Res. (2004) 10:8177–84. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1081

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

39. Hadanny A, Efrati S. Paradoxul hiperoxic-hipoxic. Biomolecule. (2020) 10:958. doi: 10.3390/biom10060958

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

40. Costa DA, Costa TP, Netto EC, Joaquim N, Ventura I, Pratas AC, et al. Noi perspective asupra managementului conservator al osteoradionecrozei mandibulei: o revizuire a literaturii. Gâtul capului. (2016) 38:1708–16. doi: 10.1002/hed.24495

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

41. Grim PS, Gottlieb LJ, Boddie A, Batson E. Terapia cu oxigen hiperbaric. JAMA. (1990) 263:2216–20. doi: 10.1001/jama.263.16.2216

CrossRef Full Text | Google Academic

42. Jokinen-Gordon H, Barry RC, Watson B, Covington DS. O analiză retrospectivă a evenimentelor adverse în terapia cu oxigen hiperbaric (2012-2015): lecții învățate din 1,5 milioane de tratamente. Adv Îngrijirea rănilor pielii. (2017) 30:125–9. doi: 10.1097/01.ASW.0000508712.86959.c9

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

43. Costa DA, Ganilha JS, Barata PC, Guerreiro FG. Frecvența crizelor în peste 180.000 de ședințe de tratament cu oxigenoterapie hiperbară – un singur centru de analiză de 20 de ani. Diving Hyperb Med. (2019) 49:167–74. doi: 10.28920/dhm49.3.167-174

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

44. Ciarlone GE, Hinojo CM, Stavitzski NM, Dean JB. Funcția și disfuncția SNC în timpul expunerii la oxigen hiperbaric în condiții operaționale și clinice. Redox Biol. (2019) 27:101159. doi: 10.1016/j.redox.2019.101159

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

45. Lee YI, Ye BJ. Medicina subacvatică și hiperbară ca ramură a medicinei muncii și a mediului. Ann Occup Environ Med. (2013) 25:39. doi: 10.1186/2052-4374-25-39

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

46. ​​Sanders RW, Katz KD, Suyama J, Akhtar J, O’Toole KS, Corll D, et al. Convulsii în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric pentru toxicitatea monoxidului de carbon: o serie de cazuri și o experiență de cinci ani. J Emerg Med. (2012) 42:e69–72. doi: 10.1016/j.jemermed.2008.12.017

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

47. Heyboer M 3rd, Sharma D, Santiago W, McCulloch N. Terapia cu oxigen hiperbaric: efecte secundare definite și cuantificate. Adv Îngrijirea rănilor. (2017) 6:210–24. doi: 10.1089/wound.2016.0718

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

48. Miyazawa T, Ueda H, Yanagita N. Funcția tubului Eustachian și barotrauma urechii medii asociate cu extreme în presiunea atmosferică. Ann Otol Rhinol Laryngol. (1996) 105:887–92. doi: 10.1177/000348949610501109

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

49. Plafki C, Peters P, Almeling M, Welslau W, Busch R. Complicații și efecte secundare ale terapiei cu oxigen hiperbaric. Aviat Space Environ Med. (2000) 71:119–24.

Rezumat PubMed | Google Academic

50. Camporesi EM. Efectele secundare ale terapiei cu oxigen hiperbaric. Submarin Hyperb Med. (2014) 41:253–7.

Google Academic

51. Song K, Chen J, Ding J, Xu H, Xu H, Qin Z. Oxigenul hiperbaric suprimă proprietățile asociate stemness-ului și expresia Nanog și oncostatin M, dar reglează β-catenina în modelele de gliom ortotopic. J Int Med Res. (2020) 48:300060519872898. doi: 10.1177/0300060519872898

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

52. Fernández E, Morillo V, Salvador M, Santafé A, Beato I, Rodríguez M și colab. Oxigenul hiperbaric și radioterapie: o revizuire. Clin Transl Oncol. (2021) 23:1047–53. doi: 10.1007/s12094-020-02513-5

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

53. Grey LH, Conger AD, Ebert M, Hornsey S, Scott OC. Concentrația de oxigen dizolvat în țesuturi în momentul iradierii ca factor în radioterapie. Br J Radiol. (1953) 26:638–48. doi: 10.1259/0007-1285-26-312-638

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

54. Wang YG, Long J, Shao DC, Song H. Oxigenul hiperbaric inhibă producția de celule T CD3+ în timus și facilitează creșterea celulelor gliomului malign. J Int Med Res. (2018) 46:2780–91. doi: 10.1177/0300060518767796

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

55. Lee HY, Kim IK, Lee HI, Lee HY, Kang HS, Yeo CD și colab. Combinația de carboplatină și hiperoxia normobară intermitentă suprimă sinergic cancerul pulmonar indus de benzo[a]piren. Coreean J Intern Med. (2018) 33:541–51. doi: 10.3904/kjim.2016.334

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

56. Kim SW, Kim IK, Ha JH, Yeo CD, Kang HH, Kim JW și colab. Hiperoxia normobară inhibă progresia cancerului pulmonar prin inducerea apoptozei. Exp Biol Med. (2018) 243:739–48. doi: 10.1177/1535370218774737

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

57. Chen SY, Tsuneyama K, Yen MH, Lee JT, Chen JL, Huang SM. Oxigenul hiperbaric a suprimat progresia tumorii prin îmbunătățirea hipoxiei tumorale și inducerea apoptozei tumorale în cancerul pulmonar cu transfer de celule A549. Sci Rep. (2021) 11:12033. doi: 10.1038/s41598-021-91454-2

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

58. Zembrzuska K, Ostrowski RP, Matyja E. Oxigenul hiperbaric crește sensibilitatea celulelor gliomului la tratamentul antitumoral cu un nou derivat de izotiouree in vitro . Oncol Rep. (2019) 41:2703–16. doi: 10.3892/or.2019.7064

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

59. Brizel DM, Lin S, Johnson JL, Brooks J, Dewhirst MW, Piantadosi CA. Mecanismele prin care oxigenul hiperbaric și carbogenul îmbunătățesc oxigenarea tumorii. Br J Cancer. (1995) 72:1120–4. doi: 10.1038/bjc.1995.474

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

60. Thews O, Vaupel P. Profiluri spațiale de oxigenare în tumori în timpul hiperoxiei normo- și hiperbară. Strahlenther Onkol. (2015) 191:875–82. doi: 10.1007/s00066-015-0867-6

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

61. Wang YG, Zhan YP, Pan SY, Wang HD, Zhang DX, Gao K și colab. Oxigenul hiperbaric promovează creșterea celulelor gliomului malign și inhibă apoptoza celulară. Oncol Lett. (2015) 10:189–95. doi: 10.3892/ol.2015.3244

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

62. Ding JB, Chen JR, Xu HZ, Qin ZY. Efectul oxigenului hiperbaric asupra creșterii gliomului intracranian la șobolani. Chin Med J. (2015) 128:3197–203. doi: 10.4103/0366-6999.170278

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

63. Jamieson D, Van Den Brenk HA. Măsurarea tensiunilor de oxigen în țesuturile cerebrale ale șobolanilor expuși la presiuni mari de oxigen. J Appl Physiol. (1963) 18:869–76. doi: 10.1152/jappl.1963.18.5.869

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

64. Sümen G Cimşit M Eroglu L. Tratamentul cu oxigen hiperbaric reduce inflamaţia acută indusă de caragenan la şobolani. Eur J Pharmacol. (2001) 431:265–8. doi: 10.1016/S0014-2999(01)01446-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

65. Kunugita N, Kohshi K, Kinoshita Y, Katoh T, Abe H, Tosaki T, et al. Radioterapia după oxigenarea hiperbară îmbunătățește radiorăspunsul în modelele experimentale de tumori. Cancer Lett. (2001) 164:149–54. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00721-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

66. Bennett MH, Feldmeier J, Smee R, Milross C. Hyperbaric oxygenation for tumor sensibilisation to radiotherapy. Cochrane Database Syst Rev. (2018) 4:CD005007. doi: 10.1002/14651858.CD005007.pub4

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

67. Lu Z, Ma J, Liu B, Dai C, Xie T, Ma X și colab. Terapia cu oxigen hiperbaric sensibilizează tratamentul cu nimustină pentru gliom la șoareci. Cancer Med. (2016) 5:3147–55. doi: 10.1002/cam4.851

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

68. Poff AM, Ward N, Seyfried TN, Arnold P, D’Agostino DP. Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă cetogenă, suplimentare cu cetone și terapie cu oxigen hiperbaric. Plus unu. (2015) 10:e0127407. doi: 10.1371/journal.pone.0127407

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

69. Beppu T, Kamada K, Nakamura R, Oikawa H, Takeda M, Fukuda T și colab. Un studiu de fază II al radioterapiei după oxigenarea hiperbară combinată cu interferon-beta și clorhidrat de nimustină pentru a trata glioamele maligne supratentoriale. J Neurooncol. (2003) 61:161–70. doi: 10.1023/A:1022169107872

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

70. Ogawa K, Ishiuchi S, Inoue O, Yoshii Y, Saito A, Watanabe T, et al. Studiu de fază II de radioterapie după oxigenarea hiperbară cu chimioterapie multiagent (procarbazină, nimustină și vincristină) pentru glioame de grad înalt: rezultate pe termen lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2012) 82:732–8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.12.070

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

71. Chang CH. Oxigenul hiperbaric și radioterapie în tratamentul glioblastomului. Natl Cancer Inst Monogr. (1977) 46:163–9.

Rezumat PubMed | Google Academic

72. Kohshi K, Kinoshita Y, Imada H, Kunugita N, Abe H, Terashima H, et al. Efectele radioterapiei după oxigenarea hiperbară asupra gliomelor maligne. Br J Cancer. (1999) 80:236–41. doi: 10.1038/sj.bjc.6690345

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

73. Kohshi K, Yamamoto H, Nakahara A, Katoh T, Takagi M. Radioterapie stereotactică fracționată folosind unitatea gamma după oxigenarea hiperbară pe glioame recurente de grad înalt. J Neurooncol. (2007) 82:297–303. doi: 10.1007/s11060-006-9283-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

74. Yahara K, Ohguri T, Udono H, Yamamoto J, Tomura K, Onoda T și colab. Radioterapia folosind IMRT stimulează după oxigenoterapie hiperbară cu chimioterapie pentru glioblastom. J Radiat Res. (2017) 58:351–6. doi: 10.1093/jrr/rrw105

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

75. Lansdorp CA, van Hulst RA. Studii dublu-orb în medicina hiperbară: o revizuire narativă asupra experiențelor și considerațiilor anterioare în proiectarea tratamentului hiperbaric simulat. Clin Trials. (2018) 15:462–76. doi: 10.1177/1740774518776952

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

76. Chen JR, Xu HZ, Ding JB, Qin ZY. Radioterapia după oxigenarea hiperbară în glioamele maligne. Curr Med Res Opin. (2015) 31:1977–84. doi: 10.1185/03007995.2015.1082988

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

77. Ogawa K, Yoshii Y, Inoue O, Toita T, Saito A, Kakinohana Y, et al. Studiu prospectiv de radioterapie după oxigenarea hiperbară cu chimioterapie pentru glioame de grad înalt. Radiother Oncol. (2003) 67:63–7. doi: 10.1016/S0167-8140(02)00406-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

78. Ogawa K, Kohshi K, Ishiuchi S, Matsushita M, Yoshimi N, Murayama S. Old but new methods in radiation oncology: hyperbaric oxygen therapy. Int J Clin Oncol. (2013) 18:364–70. doi: 10.1007/s10147-013-0537-6

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

79. HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH. HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH: HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH Sisteme hiperbarice speciale . (2022). Disponibil online la: https://hauxlifesupport.de/en/products/special-systems/ (accesat pe 10 mai 2022).

Google Academic

80. Chambrelant I, Eber J, Antoni D, Burckel H, Noël G, Auvergne R. Proton therapy and glioams: a systematic review. Radiația. (2021) 1:218–33. doi: 10.3390/radiation1030019

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

81. Park Y, Yu ES, Ha B, Park HJ, Kim JH, Kim JY. Funcționarea neurocognitivă și psihologică a copiilor cu o tumoare cu celule germinale intracraniene. Cancer Res Treat. (2017) 49:960–9. doi: 10.4143/crt.2016.204

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

82. Patel S, Kostaras X, Parliament M, Olivotto IA, Nordal R, Aronyk K, et al. Recomandări pentru trimiterea pacienților pentru terapia cu fascicul de protoni, un raport al Alberta Health Services: un model pentru Canada? Curr Oncol. (2014) 21:251–62. doi: 10.3747/co.21.2207

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

83. Thariat J, Sio T, Blanchard P, Patel S, Demizu Y, Ampil F, et al. Utilizarea terapiei cu fascicul de protoni la populația în vârstă: un instantaneu al percepției și practicii curente. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2017) 98:840–2. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.01.007

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

84. Chapman TR, Ermoian RP. Terapia cu protoni pentru cancerul pediatric: suntem pregătiți pentru prime time? Viitorul Oncol. (2017) 13:5–8. doi: 10.2217/fon-2016-0373

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

85. Jhaveri J, Cheng E, Tian S, Buchwald Z, Chowdhary M, Liu Y, et al. Radioterapia cu protoni vs fotoni pentru glioame primare: o analiză a bazei de date naționale despre cancer. Front Oncol. (2018) 8:440. doi: 10.3389/fonc.2018.00440

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

86. Hughes JR, Parsons JL. Radioterapia FLASH: cunoștințe actuale și perspective viitoare folosind terapia cu fascicul de protoni. Int J Mol Sci. (2020) 21:6492. doi: 10.3390/ijms21186492

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

87. Esplen N, Mendonca MS, Bazalova-Carter M. Fizica și biologia radioterapiei cu rată de doză ultraînaltă (FLASH): o revizuire de actualitate. Phys Med Biol. (2020) 65:23TR03. doi: 10.1088/1361-6560/abaa28

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

88. Zakaria AM, Colangelo NW, Meesungnoen J, Azzam EI, Plourde MÉ, Jay-Gerin JP. Radioterapia Ultra-High Dose-Rate, Pulsată (FLASH) cu ioni de carbon: generarea de stări precoce, tranzitorii, foarte oxigenate în mediul tumoral. Radiat Res. (2020) 194:587–93. doi: 10.1667/RADE-19-00015.1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

89. Bourhis J, Sozzi WJ, Jorge PG, Gaide O, Bailat C, Duclos F, et al. Tratamentul unui prim pacient cu radioterapie FLASH. Radiother Oncol. (2019) 21 139:18–22. doi: 10.1016/j.radonc.2019.06.019

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

90. Tousstrup K, Sørensen BS, Metwally MA, Tramm T, Mortensen LS, Overgaard J, et al. Validarea unui clasificator de hipoxie cu 15 gene în cancerul de cap și gât pentru utilizare prospectivă în studiile clinice. Acta Oncol. (2016) 55:1091–8. doi: 10.3109/0284186X.2016.1167959

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

91. Overgaard J, Hansen HS, Overgaard M, Bastholt L, Berthelsen A, Specht L și colab. Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, al nimorazolului ca radiosensibilizant hipoxic al radioterapiei primare în carcinomul supraglotic laringelui și faringelui. Rezultatele studiului danez al cancerului de cap și gât (DAHANCA) Protocol 5-85. Radiother Oncol. (1998) 46:135–46. doi: 10.1016/S0167-8140(97)00220-X

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

92. Saksø M, Jensen K, Andersen M, Hansen CR, Eriksen JG, Overgaard J. DAHANCA 28: Un studiu de fezabilitate de fază I/II al radioterapiei hiperfracționate, accelerate cu cisplatină și nimorazol concomitent (HART-CN) pentru pacienții cu stadiu avansat local. , carcinom cu celule scuamoase HPV/p16-negativ al orofaringelui, hipofaringelui, laringelui și cavității bucale. Radiother Oncol. (2020) 148:65–72. doi: 10.1016/j.radonc.2020.03.025

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

93. Overgaard J, Sand Hansen H, Lindeløv B, Overgaard M, Jørgensen K, Rasmusson B și colab. Nimorazol ca radiosensibilizant hipoxic în tratamentul laringelui supraglotic și a carcinomului faringelui. Primul raport de la Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) protocolul 5-85. Radiother Oncol. (1991) 20(Suppl. 1):143–9. doi: 10.1016/0167-8140(91)90202-R

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

94. Saksø M, Andersen E, Bentzen J, Andersen M, Johansen J, Primdahl H, și colab. Un studiu prospectiv, multicentric DAHANCA de radioterapie hiperfracționată, accelerată pentru carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât. Acta Oncol. (2019) 58:1495–501. doi: 10.1080/0284186X.2019.1658897

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

95. Musiał-Kulik M, Włodarczyk J, Stojko M, Karpeta-Jarzabek P, Pastusiak M, Janeczek H, et al. Nețesut bioresorbabil, electrofilat pentru eliberare întârziată și prelungită de temozolomidă și nimorazol. Eur J Pharm Biopharm. (2021) 161:29–36. doi: 10.1016/j.ejpb.2021.02.001

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: glioblastom, gliom, hipoxie, cancer, radiații, chimioterapie, oxigenare hiperbară, oxigen hiperbar

Referire: Alpuim Costa D, Sampaio-Alves M, Netto E, Fernandez G, Oliveira E, Teixeira A, Daniel PM, Bernardo GS și Amaro C (2022) Hyperbaric Oxygen Therapy as a Complementary Treatment in Glioblastom—A Scoping Review. Față. Neurol. 13:886603. doi: 10.3389/fneur.2022.886603

Primit: 28 februarie 2022; Acceptat: 24 mai 2022;
Publicat: 01 iulie 2022.

Editat de:Amir Hadanny , Centrul Medical Yitzhak Shamir, Israel

Revizuite de:Enrico M. Camporesi , USF Health, Statele Unite

Robert Ostrowski , Centrul de Cercetare Medicală Mossakowski (PAN), Polonia

Copyright © 2022 Alpuim Costa, Sampaio-Alves, Netto, Fernandez, Oliveira, Teixeira, Daniel, Bernardo și Amaro. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

*Corespondente: Diogo Alpuim Costa, diogo.costa@cuf.pt ; diogoalpuimcosta@gmail.com

^† Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare

Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

Potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor în carcinomul bucal cu celule scuamoase în studiile umane

Abstract

Dovezile disponibile din epidemiologia nutrițională au indicat o asociere inversă între consumul regulat de fructe și legume și riscul de a dezvolta anumite tipuri de cancer. La rândul lor, studiile preclinice au atribuit efectele de promovare a sănătății ale alimentelor vegetale unor grupe de substanțe fitochimice, în virtutea numeroaselor lor activități biologice. În acest sondaj, examinăm pe scurt potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor și al alimentelor bogate în flavonoide în carcinogeneza orală umană. În ciuda deficitului de date din studiile clinice și studiile epidemiologice, în comparație cu in vitro / in vivoinvestigații, a fost raportat un nivel ridicat de dovezi pentru galatul de epigalocatechină (EGCG) și antociani. Aceste flavonoide, abundente în ceai verde și, respectiv, zmeură neagră, reprezintă agenți chimiopreventivi promițători în cancerul oral uman.

Nutrienți. 2013 iulie; 5(7): 2564–2576.

Publicat online 2013 Iul 8. doi:  10.3390/nu5072564

PMCID: PMC3738988 PMID:  23857227

Marcello Iriti ^1, * și 

Elena Maria Varoni ^2, 3, 4

 Informații despre autor Note despre articol

 Informații privind  drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

1. Introducere

Obiceiurile alimentare bogate în fructe, legume, leguminoase și cereale integrale au fost corelate semnificativ cu un risc redus de afecțiuni cronice degenerative, în special boli cardiovasculare și anumite tipuri de cancer [ 1 , 2 ]. Efectele de promovare a sănătății ale alimentelor din plante au fost atribuite conținutului lor în metaboliții secundari. Aceste substanțe fitochimice, în virtutea activităților lor biologice, posedă diferite ținte moleculare și biochimice atât în ​​celulele sănătoase, cât și în cele bolnave. Activitățile antioxidante, antiinflamatorii, antimicrobiene, pro/anti-apoptotice și vasodilatatoare sunt doar câteva dintre proprietățile produselor naturale din plante responsabile pentru efectele lor anticancerigene, cardio- și neuroprotectoare [ 3 ]]. Țesuturile vegetale și, în consecință, alimentele vegetale conțin sute de metaboliți secundari bioactivi, inclusiv fenilpropanoizi, izoprenoizi și alcaloizi [ 4 ].]. Dintre aceștia, fenilpropanoizii au fost investigați în mod deosebit în ultimele două decenii, pentru a stabili beneficiile pentru sănătate atribuite dietelor bogate în acești metaboliți. Numai plantele, inclusiv algele și unele microorganisme, sunt capabile să sintetizeze fenilpropanoizi din aminoacizii aromatici liberi fenilalanină sau tirozină. Enzima cheie în biosinteza lor este fenilalanina amoniac liaza, responsabilă pentru dezaminarea Phe și, prin urmare, spre deosebire de alcaloizi, fenilpropanoizii sunt produse ternare, care conțin C, H și O. Hidroxibenzoații, hidroxicinamații, cumarinele, poligenii, lignanii, lignanii. principalele grupe de fenilpropanoizi. Prin urmare, termenul de polifenoli nu este sinonim cu fenilpropanoizi, ci se referă la un grup vast de derivați ai fenilalaninei, împărțiți la rândul lor în flavonoide,5 ].

Structura chimică de bază a flavonoidului este nucleul flavan, un schelet format din 15 atomi de carbon dispuși în trei inele (C ₆ –C ₃ –C ₆ ): două inele aromatice (A și B) conectate printr-un inel heterociclic cu trei atomi de carbon. , un inel piran care conține oxigen (C). Principalele clase de flavonoide (flavonoli, flavanoli, flavone, flavanone, izoflavone și antocianidine) diferă în ceea ce privește nivelul de oxidare și saturație a inelului C, în timp ce compușii individuali dintr-o clasă variază în modelul de substituție al inelelor A și B (figura 1).

figura 1

Nucleul flavan ( 1 ) este structura de bază a flavonoidelor, care includ antocianidine (de exemplu, malvidină) ( 2 ), flavonoli (de exemplu, quercetină) ( 3 ), flavone (de exemplu, luteolină) ( 4 ), flavanone (de exemplu, naringenina) ) ( 5 ), flavan-3-oli (de exemplu, epigalocatechin galat) ( 6 ) și izoflavone (de exemplu, genisteina) ( 7 ) care diferă în nivelul de oxidare și saturație a inelului C.

Flavonolii includ în principal kaempferol, quercetină și miricetină agliconi (nelegați la o porțiune de carbohidrat), în timp ce flavan-3-olii (sau flavanolii) furnizează epimeri de catechine [(+)-catechina și (-)-epicatechina], unitățile monomerice pentru proantocianidine. biosinteza. Flavanone sunt tipice citricelor (genul Citrus), reprezentate în principal de agliconi hesperetin și naringenin, în timp ce apigenina și luteolina sunt flavone larg difuzate. Izoflavonele, un grup de fitoestrogeni care include genisteina din soia și daidzeina, sunt constituenți importanți ai familiei Fabaceae, cu inelul B în poziția 3 în loc de 2. Antocianidinele sunt pigmenții cei mai abundenți în țesuturile tegumentale ale plantelor. Derivații lor conjugați, antocianinele, legați în principal de zaharuri (gliconi), hidroxicinamați sau acizi organici, sunt pigmenți solubili în apă care conferă florilor, fructelor și altor organe vegetale nuanțe de albastru, albastru închis, violet, roșu și violet. Antocianinele se bazează structural pe șase agliconi/antocianidine – malvidină, cianidină, delfinidină, peonidină,6 ].

Cancerul cavității bucale este una dintre cele mai frecvente și letale afecțiuni maligne ale capului și gâtului. Incidența globală permite să se considere aceste boli a șasea formă de cancer la nivel mondial, cu un risc ridicat de recidivă (20%–30%) și o rată de supraviețuire la cinci ani de mai puțin de 50% [ 7 , 8 ]. Metastazele ganglionare regionale și recidiva loco-regională sunt principalii factori responsabili pentru rata scăzută de supraviețuire a pacienților [ 7 , 8 ]]. Chiar dacă cancerele capului și gâtului se dezvoltă în general în laringe și faringe, acestea sunt intraorale în aproximativ 48% din cazuri, cu o localizare predominantă pe locul lingual ventral/lateral sau pe podeaua gurii. Mai rar, pot afecta alte structuri bucale (gingiva și creasta alveolară, mucoasa bucală, mucoasa labială și palatul dur). Mai mult de 90% dintre aceste tipuri de cancer sunt clasificate histologic ca carcinom bucal cu celule scuamoase (OSCC) [ 7 , 8 ].

Carcinogeneza orală este un proces foarte complex, multifactorial. Cei mai importanți factori de risc care contribuie la etiologia cancerului oral în țările occidentale sunt fumatul de tutun și consumul de alcool [ 9 ]. Deși băutul și fumatul sunt factori de risc independenți, ele au un efect sinergic, crescând riscul împreună [ 9 ]. Un alt factor predispozant relevant include prezența leziunilor premaligne asociate cu diferite grade de displazie epitelială [ 10 ].]. Leucoplazia, leucoplazia verrucoasă proliferativă, eritroplazia, eritroleucoplazia, fibroza submucoasă orală și lichenul plan oral prezintă, în diferite măsuri, o anumită înclinație pentru transformarea țesuturilor la OSCC. Mai mult, infecțiile virale și genetica pot contribui în continuare la carcinogeneză [ 10 ]. În special, infecția cu papilomavirus uman (HPV), legată în principal de tipul 16, s-a sugerat recent că joacă un rol în dezvoltarea cancerului oral [ 11 , 12 , 13 ]. În cele din urmă, persoanele care poartă alela alcool dehidrogenază de tip 3 (ADH3) cu metabolizare rapidă pot fi deosebit de vulnerabile la efectul consumului cronic de alcool și ar putea avea un risc crescut de a dezvolta cancer oral [ 9 ,10 ].

Mergi la:

2. Chimioprevenirea cancerului oral și dovezi preclinice

Transformarea unei celule normale în celulă canceroasă are loc prin trei faze distincte: inițiere, promovare și progresie. Inițierea cancerului se datorează expunerii celulelor normale la agenți cancerigeni și mutageni. Celulele inițiate sunt modificate ireversibil și prezintă un risc mai mare de transformare neoplazică. Cu toate acestea, inițierea singură nu este suficientă pentru tumorigeneză. În faza de promovare, promotorii cancerului transformă celulele inițiate în celule preneoplazice. Progresia presupune o evoluție treptată a celulelor preneoplazice în celule neoplazice cu un grad mai mare de malignitate. Apoi, masa tumorală capătă o caracteristică agresivă, precum invazia și metastaza.

În general, chimioprevenția constă în utilizarea de substanțe chimice pentru inversarea, suprimarea sau prevenirea transformării celulelor premaligne într-un geno/fenotip malign. Prin urmare, agenții chimiopreventivi sunt clasificați în două categorii:

1. agenții de blocare împiedică agenții cancerigeni să ajungă și să reacționeze cu locurile țintă critice ale celulelor, adică ei împiedică activarea metabolică a agenților cancerigeni și stimulează detoxifierea acestora [ 14 ];

2. agenții de suprimare pot afecta transformarea neoplazică în celulele țintă, atât în ​​stadiile incipiente, cât și în cele târzii ale carcinogenezei [ 14 ].

Până în prezent, potențialul flavonoidelor asupra sănătății orale și ca agenți chimiopreventivi ai cancerului a fost demonstrat în multe studii preclinice [ 15 , 16 ]. Într-adevăr, în ceea ce privește cancerul oral, multe flavonoide au fost investigate in vitro și in vivo . Două izoflavone, genisteina și biocanina A, au scăzut creșterea celulară a liniilor celulare OSCC cu un IC50 de ₅₀ µM și au inhibat fosforilarea ERK (kinaza reglată de semnal extracelular) și Akt, o protein kinază activată de mitogen (MAPK) și o serină. /treonin protein kinaza, respectiv, implicată în proliferarea cancerului oral [ 17]. Baicaleina cu flavonă a indus oprirea fazei G1 în celulele canceroase orale prin îmbunătățirea degradării CDK4 (kinazei dependente de ciclină) și a ciclinei D1 și prin activarea AhR (receptorul de hidrocarburi arii) [ 18 ]. În mod similar, quercetina (un flavonol) a inhibat proliferarea celulelor OSCC atât prin stoparea fazei G1, cât și prin apoptoza mediată de mitocondrii, pe lângă scăderea migrației și invaziei celulare [ 19 ]. O cale apoptotică dependentă de p53 indusă de vitexină (o flavonă) a fost, de asemenea, demonstrată în celulele canceroase orale [ 20 ].]. În carcinogeneza orală experimentală indusă de 7,12-dimetilbenz(a)antracen (DMBA) la hamsterii sirieni, administrarea flavonei apigeninei a prevenit formarea tumorilor orale, prin reducerea stresului oxidativ și modularea cascadei de detoxifiere de fază I și II, responsabilă pentru biotransformarea xenobiotică [ 21 , 22 ].

Cu toate acestea, EGCG și alți flavanoli din Camellia sinensis L. sunt cei mai investigați flavonoizi în chimioprevenția cancerului oral. Recent, recenzii excelente au raportat activitatea citotoxică a acestor compuși pe diferite linii celulare OSCC și în modelele de OSCC induse de substanțe chimice și xenogrefe la rozătoare, investigând și mecanismele moleculare implicate în chimioprevenție [ 23 , 24 , 25 ]. În special, in vitroefectele EGCG asupra celulelor canceroase orale au inclus trei etape principale: (i) inhibarea proliferării celulare prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular; (ii) modularea factorilor de transcripție, și anume factorul nuclear-kB (NF-kB) și proteina activatoare (AP)-1; (iii) și reducerea migrării și invaziei celulare prin scăderea producției de metaloproteinaze de matrice. În diferite modele animale de carcinogenă orală, polifenolii de ceai au redus stresul oxidativ și enzimele de fază I în timp ce induc activitățile enzimatice de faza II [ 23 , 24 ]. Pe baza dovezilor preclinice, recent au fost efectuate studii clinice, astfel, în secțiunea următoare, ne vom ocupa pe scurt de studiile umane privind potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor, concentrându-se în principal pe EGCG și ceaiul verde.

Mergi la:

3. Studii epidemiologice

Unul dintre primele studii care corelează riscul crescut de cancer oral cu aportul scăzut de fructe și legume – bogate în flavonoide – a fost publicat în urmă cu trei decenii. Consumul crescut de fructe și legume s-a dovedit a fi protector împotriva cancerului oral, atunci când este controlat statistic pentru trăsăturile demografice, consumul de tutun și alcool, greutatea relativă și aportul de alte produse alimentare [ 26 ]. Mai recent, aportul ridicat de fructe și legume a fost asociat cu riscul redus de cancer la cap și gât, într-o analiză comună a consorțiului INHANCE (International Head and Neck Cancer Epidemiology), care a colectat date din 22 de studii caz-control cu ​​14.520 de cazuri și 22.737 de control. . În mod interesant, consumul de carne roșie și procesată a fost asociat pozitiv cu risc crescut de cancer la cap și gât [ 27 ].

Consumul de flavonoide a fost invers corelat cu riscul de cancer oral în două studii caz-control efectuate în Uruguay și Italia, care au raportat riscuri relative (RR) pentru cel mai înalt nivel de aport de flavonoide de 0,8 și, respectiv, 0,56 [ 28 , 29 ] ]. În special, în studiul italian, a fost găsită o asociere inversă semnificativă pentru flavanone, flavonoli și flavonoide totale, cu cote de cote (OR) pentru cea mai mare chintilă de aport față de cea mai mică, de 0,51, 0,62 și, respectiv, 0,56. Nu a apărut nicio asociere semnificativă pentru alte clase de flavonoide, adică izoflavone (OR, 0,90), antocianidine (OR, 0,86), flavan-3-oli (OR, 0,84) și flavone (OR, 0,75) [ 29 ].

Asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul de cancer oral a fost studiată în Studiul de cohortă de colaborare japonez. Un total de 20.550 de bărbați și 29.671 de femei cu vârsta cuprinsă între 40 și 79 de ani fără antecedente de cancer oral au fost incluși la momentul inițial în acest studiu prospectiv. Pe parcursul unei perioade medii de urmărire de 10,3 ani, au fost identificate 37 de cazuri de cancer oral. Pentru femei, raporturile de risc (HR) ale cancerului oral pentru un consum de ceai verde de 1–2, 3–4 sau 5 căni/zi au fost de 0,51, 0,60 și, respectiv, 0,31, comparativ cu 1 cană/zi. Pentru bărbați, asocierea inversă a fost puțin mai mică și, în orice caz, nu a atins semnificație statistică din cauza numărului relativ scăzut de cazuri de cancer incluse în analiză [ 30 ].

Consumul de ceai nu a fost asociat cu cancerul oral în Cancer Prevention Study II, un studiu de cohortă prospectiv mare din SUA, care a început în 1982, care a implicat 968.432 de bărbați și femei, fără cancer la înscriere [ 31 ]. Cu toate acestea, în acest studiu, tipul de ceai consumat – negru sau verde – nu a fost specificat. În timp ce catechinele se găsesc în ceaiul verde, constituenții principali ai ceaiului negru sunt teaflavinele și thearubiginele, care se formează prin oxidarea și polimerizarea catechinelor în timpul fermentației și, probabil, posedă diferite activități biologice [ 32 ].

Pe de altă parte, în studiul francez ICARE (Investigation of Occupational and Environmental Causes of Respiratory Cancers), un mare studiu multicentric, bazat pe populație, caz-control, privind cancerele pulmonare și ale tractului aerodigestiv superior, a fost efectuat între 2001 și 2007 în 10 zone administrative franceze. , a fost observată o asociere inversă între cancerul cavităţii bucale şi consumul de ceai şi/sau cafea. Pentru cea mai mare cuartilă a consumului exclusiv de ceai sau cafea, RUP au fost 0,39 și, respectiv, 0,60, cu un efect sinergic atunci când ambele au fost consumate de același subiect. Nu a fost raportată nicio diferență de risc între bărbați și femei [ 33 ].

În cele din urmă, conform unei meta-analize realizată de Cochrane Collaboration a 51 de studii care au inclus peste 1,6 milioane de participanți, dovezile că consumul de ceai verde poate reduce riscul de cancer sunt contradictorii. Consumul de ceai verde rămâne nedovedit în prevenirea cancerului oral, dar pare a fi sigur pentru utilizare moderată, regulată și obișnuită [ 34 ].

Mergi la:

4. Studii clinice

Din câte știm, catechinele de ceai sunt singurele flavonoide investigate în studiile clinice asupra cancerului oral. Primul studiu clinic care a folosit ceai verde pentru tratamentul unei leziuni premaligne orale a fost un studiu clinic de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, pe 59 de pacienți cu leucoplazie a mucoasei bucale cărora li s-au administrat fie 3 g/zi dintr-un produs mixt de ceai pe cale orală. capsule, în patru doze divizate, plus unguent de ceai amestecat 10% în glicerină topic, sau placebo plus glicerină topică. Aplicarea extractului de ceai direct pe leziuni poate îmbunătăți concentrațiile locale ale constituenților activi. Ceaiul amestecat a fost compus dintr-un amestec uscat de extract de ceai verde solubil în apă, polifenoli de ceai verde și pigmenți de ceai (theaflavine și thearubigine). După șase luni de intervenție, dimensiunea leziunilor orale a scăzut în 37.35 ].

Administrarea unui extract de ceai verde (2000–2500 mg/zi) la fumători timp de patru săptămâni a redus afectarea ADN-ului în keratinocitele orale. Mai mult decât atât, creșterea celulară a fost de asemenea inhibată, procentul de celule în faza S a scăzut, celulele s-au acumulat în faza G ₁ , conținutul de ADN a devenit mai diploid și mai puțin aneuploid, iar markerii apoptotici au fost reglați în sus [ 36 ].

Un alt studiu randomizat, controlat cu placebo, de fază II a evaluat potențialul chimiopreventiv al extractului de ceai verde asupra cancerului oral. Efectele administrării de capsule de ceai verde care conțin 13,2% EGCG (26,9% catechine) au fost examinate la 41 de pacienți cu una sau mai multe leziuni premaligne orale confirmate histologic, măsurabile bidimensional, cu risc crescut de transformare malignă. Pacienții au fost randomizați pentru a primi extract de ceai verde la 1,0 g/m2 ⁽ n = 10), 0,75 g/m2 ⁽ n = 9), 0,5 g/ ^m2 ( n= 11) sau placebo, de trei ori pe zi timp de 12 săptămâni. Eficacitatea a fost determinată de dispariția tuturor leziunilor (un răspuns complet) sau scăderea cu 50% sau mai mare a sumei diametrelor tuturor leziunilor măsurate (un răspuns parțial). Autorii au descoperit că cele două brațe cu doze mari (0,75 și 1,0 g/m ² ) au evidențiat rate de răspuns clinic mai mari (58,8%) decât 0,5 g/m ²(36,4%) sau placebo (18,2%), chiar dacă ratele nu au atins semnificație statistică, sugerând un efect doză-răspuns al extractului de ceai verde. Acesta din urmă a fost bine tolerat, cu doar insomnie (cu doze mai mari, posibil din cauza cofeinei prezente în extract), diaree și dureri bucale/cervicale. La o urmărire mediană de 27,5 luni, nu a existat nicio diferență în supraviețuirea fără cancer oral între brațul cu extract de ceai verde și brațul placebo [ 37 ].]. În cele din urmă, la pacienții cu cancerizare în câmp oral, cu un risc ridicat de a dezvolta leziuni recurente precanceroase și canceroase orale, aplicarea EGCG sub formă de apă de gură timp de șapte zile a scăzut nivelurile de expresie ale unor biomarkeri ai carcinogenezei orale, deși nu sunt semnificative statistic. Este de remarcat faptul că nivelurile detectabile de EGCG au fost măsurate în salivă, dar nu și în plasmă, demonstrând astfel biodisponibilitatea locală a acestei catechine în mucoasa bucală fără absorbție sistemică semnificativă [ 38 ].

5. Biodisponibilitatea orală a flavonoidelor

Studiind activitatea biologică a substanțelor fitochimice la om, cunoașterea farmacocineticii și biodisponibilității acestora este crucială. Pentru componentele bioactive ale alimentelor, biodisponibilitatea orală este definită ca fracțiunea de substanțe, obținute din alimentele ingerate, care ajung în circulația sistemică pentru livrare ulterioară către țesuturile și organele țintă, unde ulterior își exercită activitățile biologice. Flavonoidele sunt recunoscute ca xenobiotice de organismul uman. În consecință, pentru a produce efecte benefice după ingestie, acestea trebuie să fie absorbite și metabolizate înainte de a fi livrate către țesuturile și organele țintă de către fluxul sanguin [ 32 , 39 ]. Deși activitățile biologice ale flavonoidelor au fost demonstrate în multe modele preclinice, concentrațiile eficiente in vitro(nivelurile sub-micromolare până la scăzute) sunt cu cel puțin un ordin de mărime mai mari decât cele măsurate în mod normal în plasma umană (de la zeci până la sute de nanomolar) [ 40 ]. Pentru a ajunge la concentrații eficiente la locurile lor de acțiune, flavonoidele ingerate trebuie să depășească o serie de bariere reprezentate de structurile complexe ale tractului gastrointestinal [ 41 ]. În general, biodisponibilitatea flavonoidelor dietetice nu este limitată doar de proprietățile lor fizico-chimice, ci și de efluxul activ al proteinelor asociate rezistenței multiple sau biotransformării extinse de către enzimele de fază I și faza II, inclusiv metabolismul hepatic de prim pasaj și intestin. microbiota [ 32]. În special, formele alimentare ale flavonoidelor, glicozidele flavonoide, sunt considerate inactive; ele trebuie astfel mai întâi hidrolizate la gliconii lor activi la nivel enteric. În mod semnificativ, hidroliza quercetinei și genisteinei glucozide la agliconii lor a fost raportată în cavitatea bucală umană, adică în saliva și celulele epiteliale, datorită atât β-glucozidazelor bacteriene, cât și epiteliale. Interesant, hidroliza a fost limitată la conjugații de glucoză: alte glicozide fie au fost hidrolizate foarte lent, fie au fost rezistente la hidroliza salivară. S-a observat astfel o variabilitate inter-individuală remarcabilă a ratei de hidroliză. Citotoxicitatea quercetinei și genisteinei a fost, de asemenea, demonstrată in vitroasupra celulelor canceroase orale, sugerând astfel că agliconii formați în cavitatea bucală pot exercita activitate anticanceroasă [ 42 ]. Mai recent, a fost descrisă bioactivarea intraorală a antocianilor prin β-glucozidaze microbiene, salivare și epiteliale, cu o mare variabilitate inter-individuală. Autorii au raportat, de asemenea, că, comparabil cu intestinul subțire, enzimele hidrolitice, faza II și transportoare de eflux necesare pentru reciclarea enterică locală sunt prezente și funcționale în mucoasa orală umană [ 43 ]. Conjugații de antociani de fază II glucuronidați au fost detectați și în salivă [ 43 ].

Mergi la:

6. Perspective de viitor: nanoparticule și livrarea transmucoasă orală pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea sistemică și locală

Biodisponibilitatea slabă este dezavantajul major asociat cu eșecul multor agenți chimiopreventivi naturali în mediile clinice. De fapt, în ciuda datelor promițătoare obținute prin chimioprevenție prin componente bioactive ale alimentelor vegetale în studiile preclinice, efectele acestor rezultate la oameni au arătat un succes limitat, posibil din cauza administrării sistemice ineficiente și a biodisponibilității scăzute a acestor agenți chimiopreventivi promițători. Până în prezent, a fost dezvoltată o nouă abordare bazată pe utilizarea nanotehnologiei pentru a îmbunătăți rezultatul chimioprevenției cancerului și a fost introdus un nou concept numit „nanochemoprevenire”, referindu-se la încapsularea agenților chimiopreventivi în nanoparticule biocompatibile [ 44 , 45 ].

EGCG încapsulat în nanoparticule de acid polilactic-polietilen glicol și-a păstrat activitatea biologică cu un avantaj de doză de peste 10 ori. In vitro , nano-EGCG a fost mai citotoxic pentru liniile celulare PC3 de carcinom de prostată uman, rezultând apoptoză celulară sporită și inhibarea angiogenezei decât EGCG neîncapsulat. O activitate anticancer mai mare a nanoformulării a fost demonstrată și la șoarecii nuzi atimici xenogrefați [ 46 ].

Eficacitatea chimiopreventivă a nanoparticulelor încărcate cu naringenină a fost descrisă în carcinogeneza orală experimentală indusă de DMBA la hamsterii sirieni. Administrarea orală de nanoparticule încărcate cu naringenină a prevenit complet formarea tumorii în comparație cu naringenina liberă și a redus semnificativ gradul de leziuni histologice. În plus, în mucoasa bucală a animalelor expuse la DMBA, nanoparticulele au reglat în jos expresia PCNA (antigen nuclear celular proliferant) și p53 și au exercitat activități peroxidative și antioxidante anti-lipidice mai mari, în comparație cu naringenina liberă [ 47 ].

Pentru a beneficia de efectele sănătoase ale flavonoidelor, expunerea locală a cavității bucale la acești compuși pare a fi esențială. În acești termeni, tehnologiile de administrare a medicamentelor bucale și sublinguale reprezintă o altă abordare promițătoare și provocatoare. Calea orală transmucoasă este o metodă de administrare sistemică a medicamentelor care oferă mai multe avantaje față de căile gastro-enterice și parenterale. Mucoasa bucală este compusă din trei porțiuni, de sus în jos: (a) un strat exterior de epiteliu scuamos pluristratificat, cu grade diferite de cheratinizare în funcție de locul luat în considerare, de exemplu mucoasa palatului dur sau mucoasa gingivală sunt mai multe cheratinizat decât mucoasa bucală; stratul epitelial bazal este plasat pe (b) o membrană bazală, constând din colagen, laminină și fibronectină, la rândul său, situat direct pe (c) lamina propria sau submucoasă, ca strat interior, format din țesut conjunctiv. Prin urmare, reprezintă un țesut foarte permeabil și vascularizat care asigură un transport rapid al medicamentului către circulația sistemică, evitând degradarea prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia. reprezintă un țesut foarte permeabil și vascularizat care asigură un transport rapid al medicamentului către circulația sistemică, evitând degradarea prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară,