Abstract
O scădere a aptitudinii fizice a fost raportată la pacienții și supraviețuitorii leucemiei acute limfoblastice (LAL). Aceasta este influențată de efectele negative ale bolii și de tratamentele cancerului infantil.
În trecut, copiii erau sfătuiți să-și revină în pat și să se relaxeze cât mai mult posibil. În zilele noastre, se consideră că prea multă imobilitate poate duce la o scădere suplimentară a aptitudinii fizice și a funcționării. S-a raportat frecvent că antrenamentul fizic pentru copiii LAL îmbunătățește condiția fizică și bunăstarea copiilor, deoarece previne efectele negative ale unui stil de viață sedentar, cum ar fi obezitatea și o sănătate precară a scheletului. În ultimii ani, diferite studii și protocoale pe acest subiect au devenit disponibile pentru copiii și adulții tineri cu cancer, atât în timpul, cât și după tratament.
Eficacitatea intervențiilor recente de antrenament fizic acționează asupra mai multor deficiențe LAL la copii, cum ar fi sistemul osos, musculo-scheletal, neuromuscular, cardiopulmonar și cardiovascular, oboseală, tulburări de echilibru corporal și modificări ale metabolismului.
Aceste efecte secundare pot fi prevenite sau reduse semnificativ prin introducerea unui program de exerciții fizice în timpul sau la scurt timp după tratamentul cancerului. Pentru fiecare deficiență sunt discutate și prezentate mai multe intervenții, reducând nivelul acestora cauzat de boală și sugerând astfel importanța activității de antrenament fizic în ameliorarea calității vieții copiilor.
Oncotarget. 30 martie 2018; 9(24): 17199–17209. doi: 10.18632/oncotarget.24762
PMCID: PMC5908317PMID: 29682216
Carolina Simioni , 1 Giorgio Zauli , 1 Alberto M. Martelli , 2 Marco Vitale , 3, 4 Simona Ultimo ,
1 Daniela Milani , 1 și Luca M. Neri 1
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență
Declinare a răspunderii Materiale suplimentare
INTRODUCERE
Leucemia limfoblastică acută (LLA) este o neoplazie agresivă caracterizată prin proliferarea necontrolată a limfocitelor aberante și reprezintă cel mai frecvent cancer la copil [ 1 – 3 ]. De-a lungul anilor, s-au făcut mai multe eforturi pentru cea mai bună abordare a tratamentului, cum ar fi combinația de chimioterapie și radioterapie [ 4 , 5 ]. Aceste terapii, totuși, pot afecta starea de sănătate a întregului copil și calitatea vieții prin diferite efecte secundare care includ osteopenie, atrofie musculară, probleme cardiovasculare și cardiopulmonare sau modificări ale metabolismului [ 6-9 ] .]. Terapiile farmacologice precum tratamentele cu dexametazonă și prednison induc modificări semnificative în morfologia osoasă și afectează atât sistemul musculo-scheletic, cât și sistemul neuromuscular [ 10 ]. Terapia fizică și activitatea fizică reprezintă un interes din ce în ce mai mare al populației oncologice pediatrice [ 11 – 15 ]. Numărul de intervenții de exerciții fizice, precum și programele de kinetoterapie sunt în continuă dezvoltare și există dovezi că acestea pot reduce oboseala și alte deficiențe critice care se dezvoltă de obicei atât în cursul bolii, cât și în timpul și după tratamente. Modalitatea ideală asociată cu intensitatea și durata intervenției trebuie personalizată pentru a aplica medicina de precizie și pentru a obține cele mai bune beneficii [ 16 ]– 18 ]. Scopul acestei revizuiri este de a evalua relevanța activității fizice în cele mai frecvente deficiențe întâlnite la pacienții cu LLA. În această recenzie ne propunem să ne concentrăm asupra pierderii osoase scheletice și a deficiențelor neuromusculare, afecțiunilor cardiovasculare și cardiopulmonare, un aspect psiho-fizic, oboseală legată de cancer, tulburări de echilibru, obezitate și tulburări de metabolism. Pentru fiecare deficiență raportăm câteva dintre progresele recente în programele de antrenament fizic pentru pacienții cu LAL din copilărie, teste pentru evaluare atunci când sunt disponibile, cele mai recente protocoale de intervenție a exercițiilor fizice dezvoltate și beneficiile pe care aceste programe le pot oferi diferitelor deficiențe.
Afectarea pierderii osoase scheletice
Copiii cu LLA sunt adesea afectați de dureri osoase și musculo-scheletice, în special la nivelul extremităților, coloana dorsală și pelvis, și tulburări de mers [ 19-23 ] . Într-adevăr, leucemia limfoblastică acută provoacă leziuni articulare severe și o slăbire generală a osului, cu o pierdere consecutivă a masei minerale osoase și perturbarea homeostaziei minerale. Toate aceste fenomene se datorează patologiei comune cunoscută sub numele de scăderea densității minerale osoase (DMO). S-a raportat o reducere a turnover-ului osos la diagnostic și în timpul tratamentului LLA [ 24 , 25 ].]. Produșii solubili ai celulelor maligne, cum ar fi limfotoxina, interleukina-1 (IL-1), interleukina-8 (IL-8), factorul de necroză tumorală (TNF) sau factorul de activare a osteoclastelor (OAF) pot fi cauza și contribuie la demineralizarea osoasă. 26 , 27 ]. Tratamentele cu corticosteroizi și metotrexat scad dezvoltarea osoasă și cresc resorbția osoasă cu pierderea netă consecutivă a mineralelor osoase [ 28 , 29 ]. Terapia cu glucocorticoizi, în general, este raportată că induce acumularea treptată a lipidelor în osteocite și apoptoza osteocitelor, suprimând astfel diferențierea osteoblastică [ 30 , 31 ].]. Aceste anomalii cresc în frecvență și gravitate pe măsură ce tratamentele progresează și încep să se rezolve după terminarea terapiei, sugerând că tratamentele pentru LLA joacă un rol în apariția osteopeniei.
Pierderea osoasă ar putea fi accelerată de hipertiroidism și hiperparatiroidism, de cortizol și steroizi înrudiți, precum și de deficiențe de estrogen și testosteron [ 19 ]. Mai mult, unii agenți chimioterapeutici, cum ar fi platina, provoacă nefrotoxicitate, ducând la tulburări ale echilibrului calciului prin reducerea vitaminei D.
Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) este una dintre cele mai sensibile metode de identificare și cuantificare a osteonecrozei la copii și adulți și este de obicei efectuată la câteva luni după inițierea tratamentului sau în mod obișnuit la terminarea tratamentului. Asociația Research Circulation Osseous (ARCO) a propus o clasificare a dimensiunii zonei necrotice, în care osteonecroza este clasificată în 4 etape diferite, de la imagini de diagnostic normale până la modificări evidente ale suprafeței articulare femurale [ 10 , 32 , 33 ].
Au fost studiate programe de exerciții fizice sau intervenții de activitate fizică pentru a preveni afectările osoase ale scheletului la copiii cu LLA nou diagnosticat. Două cele mai relevante metode de estimare a mobilității funcționale la TOȚI copiii sunt testele cronometrate în sus și în jos (TUDS) și testul Timed Up and Go (TUG).
TUDS măsoară timpul (în secunde) necesar pentru a urca și a coborî un set de trepte și necesită mișcarea genunchilor, șoldurilor și gleznei lezate, afectate de osteonecroză. Această metodă implică, de obicei, copii și adolescenți într-un interval de vârstă de 4-18 ani [ 6 , 10 , 34 , 35 ]. TUG este o intervenție similară utilizată pentru a evalua stadiul mobilității funcționale atât la copiii sănătoși, cât și la copiii cu dizabilități. În acest caz se măsoară timpul necesar pentru a se ridica dintr-o poziție așezată pe scaun, apoi pacientul trebuie să meargă trei minute, să se întoarcă, să se întoarcă pe scaun și să se așeze. În acest test este necesar și dinamometrul de mână pentru a măsura nivelul de slăbiciune la acești copii [ 36 – 38].
Pentru evaluarea compoziției osoase și corporale la pacienții cu vârsta cuprinsă între 4 și 18 ani, se evaluează Densitatea minerală osoasă (DMO) și Indicele de masă corporală (IMC) [ 39 – 42 ]. BMD este căutată în principal în primele patru vertebre lombare, de obicei cel mai semnificativ loc de fractură la copiii afectați de LLA [ 7 , 43 – 47 ].
Hartman și colaboratorii [ 39 ] au determinat DMO în coloana lombară și în întregul corp la copiii afectați de LLA. Evaluările au fost efectuate la diagnostic, în timpul tratamentului cu chimioterapie și la un an după terminarea tratamentului. Durata intervenției a fost de 24 de luni și au implicat 51 de copii, 30 de băieți și 21 de fete. În timpul intervenției de 2 ani, a fost introdus un program de exerciții, constând în exerciții de menținere a funcției mâinii și picioarelor, exerciții de întindere pentru menținerea mobilității gleznei în dorsiflexie și exerciții de mare intensitate în explozie scurte (de exemplu sărituri) pentru a preveni reducerea DMO. În plus, a existat un program de exerciții la domiciliu, constând din diferite exerciții axate pe mobilitatea în flexia dorsală a gleznei, pe sărituri și întinderi, de două ori pe zi.
Rezultatele au evidențiat un efect pozitiv semnificativ al intervenției asupra DMO corporală totală pentru grupul de intervenție în comparație cu grupul de control.
Ness și colaboratorii [ 7 ] au efectuat un studiu de evaluare a sănătății scheletice, compoziția corpului, funcția neuromusculară, condiția generală și calitatea vieții (HRQL) raportată de sine și de părinți în rândul a 109 copii cu o vârstă medie de 10 ani (interval). 4–18), nou diagnosticat cu LLA și a comparat rezultatele cu valorile normative. Copiii mai mici de 4 ani au fost considerați neeligibili pentru analiză. Printre măsurile de evaluare au fost analizate DMO, amplitudinea de mișcare a gleznei, forța extremităților inferioare, dezvoltarea motorie, condiția generală și IMC. Descoperirile au arătat că intervențiile timpurii concepute atât pentru prevenirea pierderii osoase, cât și pentru păstrarea masei musculare sunt importante pentru copiii cu LLA nou diagnosticat.
Intervențiile de kinetoterapie pentru persoanele cu LLA sunt complexe, deoarece trebuie să existe un echilibru între intervențiile care promovează depunerea minerală osoasă și activitățile de scădere a greutății pentru persoanele cu osteonecroză.
Marchese și colaboratori [ 48] au examinat intervențiile de kinetoterapie la mai mult de 20 de copii (4-15 ani) afectați de LLA în timpul chimioterapiei. Intervenția a constat într-un program de intervenție de 12 săptămâni, la domiciliu și la spital, cu exerciții de întindere a flexiei gleznei (30 de secunde, 5 zile pe săptămână), exerciții bilaterale de întărire a extremităților inferioare (3 seturi a câte 10 repetări, 3 zile pe săptămână) și aerobice. exerciții fizice (zilnic), cum ar fi mersul pe jos, ciclismul sau înotul timp de 4 luni. Terapeutul i-a întins manual și i-a ghidat pe copii să-și asume poziții specifice pentru a obține o aliniere adecvată a corpului în timp ce efectuează exerciții de întindere și întărire. După 4 luni, copiii din grupul de intervenție au îmbunătățit semnificativ gama de mișcare activă (ROM) de dorsiflexie a gleznei și forța de extensie a genunchiului. Acest lucru sugerează că este importantă o frecvență și intensitate crescută a intervenției asupra activității, precum și un accent mai mare pe participarea copilului la activitățile zilnice normale. Descrierea afectarii pierderii osoase scheletice observata la copii si adolescenti cu LLA este de asemenea raportata inTabelul suplimentar 1 .
Studiile longitudinale prospective vor determina în continuare eficacitatea intervenției terapiei fizice în reducerea la minimum a deficitelor în funcția/structura corpului, activitate și osteonecroză la copiii cu LLA.
Sistemul musculo-scheletic și neuromuscular
Pe lângă disfuncțiile sistemului osos și ale articulațiilor, copiii afectați de LLA prezintă un risc crescut de tulburări musculo-scheletice și neuromusculare [ 7 , 11 , 49 , 50 ]. Forța redusă de prindere a mâinii, ROM și slăbiciunea mușchilor gleznei sunt atribuite și deficiențelor neuromusculare și musculo-scheletale. Agenții neurotoxici, cum ar fi vincristina, dexametazona și metotrexatul intratecal, sunt raportați că agravează semnificativ întregul sistem osos și neuromuscular și este necesară dezvoltarea de noi medicamente țintite molecular [ 7 , 11 , 51 – 53 ].]. Documentarea apariției și dezvoltării acestor deficiențe în timpul TOATE tratamentele va fi importantă, astfel încât să poată fi determinat momentul intervențiilor adecvate. La fel ca deficitele de DMO, ROM distal și tulburările de forță pot răspunde la strategiile preventive [ 54 ]. Modificările forței gleznei și spatelui pot fi măsurate cu un dinamometru de mână [ 55 , 56 ]. Rezistența musculară este evaluată și prin testul TUDS și testul alergare-mers de 9 minute, în care copiii sunt instruiți să meargă sau să alerge cât mai departe în 9 minute cu scopul de a parcurge distanța cât mai mare [ 48 ].
Un program foarte recent, Programul Stoplight (SLP) a fost dezvoltat ca o intervenție proactivă de terapie fizică îndreptată spre promovarea menținerii abilităților motorii normale în timpul chimioterapiei la TOȚI copiii și adolescenții și reprezintă o metodă fezabilă de administrare a unei intervenții de tratament fizic (PT). În acest program, fiecare pacient a primit o evaluare de bază și o intervenție standardizată programată pe baza evaluărilor rezultate. Programul are ca scop evaluarea ROM de dorsiflexie a gleznei, capacitatea de tranziție de la culcat pe podea la ridicare în picioare independent, tipul de mers al pacientului și timpul de așezare a unui singur picior. Pacienții ar putea fi incluși în Program doar dacă au între 1 și 22 de ani și au un ALL cu risc ridicat. Pe scurt, Fiecare familie de pacienți primește o fișă specifică vârstei care conține exerciții de acasă care sunt legate de deficiență sau de nivelul de activitate. O culoare a semaforului explică nivelul de intervenție recomandat PT. Copiii cu semafor roșu primesc săptămânal intervenții PT bazate pe întindere, echilibru, întărire și mers, copiii cu lumină galbenă primesc de obicei servicii PT lunar sau bilunar, în timp ce copiii cu nivel verde au vizite doar pentru evaluări. S-a demonstrat că participanții incluși în acest program și-au îmbunătățit abilitățile motorii, făcând din Programul SLP o intervenție proactivă și promițătoare de kinetoterapie. echilibru, intarire si mers, copiii cu lumina galbena primesc de obicei servicii PT lunar sau bilunare, in timp ce copiii cu nivel verde au vizite doar pentru evaluari. S-a demonstrat că participanții incluși în acest program și-au îmbunătățit abilitățile motorii, făcând din Programul SLP o intervenție proactivă și promițătoare de kinetoterapie. echilibru, intarire si mers, copiii cu lumina galbena primesc de obicei servicii PT lunar sau bilunare, in timp ce copiii cu nivel verde au vizite doar pentru evaluari. S-a demonstrat că participanții incluși în acest program și-au îmbunătățit abilitățile motorii, făcând din Programul SLP o intervenție proactivă și promițătoare de kinetoterapie.11 ].
Intervenția de exerciții fizice citată anterior de Marchese și colab . [ 48 ] au arătat efecte și asupra sistemului musculo-scheletic, deoarece autorii au raportat că întinderea și antrenamentul de rezistență au îmbunătățit gama de mișcare a gleznei și puterea de extensie a genunchiului.
Într-o altă intervenție de exercițiu, puterea spatelui și a picioarelor au fost evaluate cu un dinamometru de mână și fitness-ul general al corpului prin testul TUDS și testul alergare-mers de 9 minute [ 56 ]. După evaluare, au fost descrise participanților exerciții pe care copiii ( n = 40) le-ar fi efectuat în următoarele 3 luni. Programul de antrenament a inclus exerciții active de mișcare de 5 zile pe săptămână, de 3 ori pe zi, exerciții pentru întărirea mușchilor picioarelor 3 zile pe săptămână, de 3 ori pe zi și exerciții aerobice de 3 ori pe săptămână, o dată pe zi, timp de 30 de minute. Intervenția a avut succes în îmbunătățirea forței spatelui și picioarelor.
O altă intervenție de exercițiu, în timpul terapiei de întreținere a LAL, a fost efectuată în rândul a 7 copii cu vârsta de 4-7 ani [ 6 , 35 ]. Fiecare sesiune a început și s-a încheiat cu o perioadă de încălzire și răcire de 15 minute de intensitate scăzută, constând din ciclul ergometru și exerciții de întindere care implică toate grupele musculare majore. Partea intermediară a sesiunii de antrenament a fost împărțită în exerciții de forță și aerobic, constând în întindere și alergare, mers pe jos și jocuri de grup. Acest program a implementat rezistența pentru principalele grupe de mușchi și a raportat creșterea forței musculare deja după opt săptămâni de antrenament. Descrierea afectarii sistemului musculo-scheletic și neuromuscular observată la copii și adolescenți cu LLA este, de asemenea, raportată în Tabelul suplimentar 1 .
Copiii au experimentat beneficii fizice și de sănătate și s-au simțit mulțumiți după programul de antrenament cu exerciții supravegheate pe termen relativ scurt. Alte programe fizice ar trebui să includă atât antrenament aerobic, cât și exerciții de rezistență pentru a induce beneficii mai semnificative pentru sănătate cu o mobilitate funcțională îmbunătățită.
Insuficiențe cardiovasculare și cardiopulmonare
Capacitatea cardiopulmonară este adesea afectată la copiii afectați de LLA, în timpul și după tratament [ 36 ]. Fitness-ul cardiorespirator este în general măsurat pe un ergometru sau o bandă de alergare, cu 9 minute de alergare-mers, testele TUDS și TUG [ 35 , 48 , 55 – 60 ]. Capacitatea cardiopulmonară poate fi măsurată prin testul de educație fizică de 20 m de alergare cu navetă, numit și testul de alergare progresivă aerobică cardiovasculară (PACER) [ 61] care măsoară fitnessul aerobic și se numește așa pe durata împlinirii sale. În general, la proba de alergare cu navetă de 20 m ritmul de alergare este impus de un semnal sonor, iar viteza inițială este de aproximativ 8,5 km/h, iar aceasta crește cu 0,5 km/h la intervale de 1 min. Testarea se termină de obicei când pacientul se oprește, din cauza oboselii, sau când nu ajunge la linie în același timp cu semnalul audio, în două ocazii consecutive [ 62 ]. Mai mult, există și un test bazat pe un cicloergometru cu frânare electronică care este testul de efort cardio-pulmonar (CPET). Un studiu realizat de Sharkey și colaboratori [ 63] a examinat efectele unui program de antrenament aerobic de 12 săptămâni în rândul supraviețuitorilor ALL din copilărie care au fost tratați cu antraciclină. Printre cei 10 pacienți care au finalizat programul de două ori pe săptămână, a existat o creștere medie a timpului de exercițiu CPET de 13 la sută (%). Ei au raportat, de asemenea, o tendință de îmbunătățire a absorbției maxime de oxigen și a pragului anaerob. Intervențiile de exerciții fizice menționate anterior de Marchese și colab . şi Tanir şi colab . [ 48 , 56 ] au arătat efecte și asupra sistemului cardiovascular, deoarece testul alergare-mers de 9 minute a arătat un efect semnificativ în funcție de intervenție (32 de copii) comparativ cu îngrijirea obișnuită (32 de copii).
Moyer-Mileur și colegii [ 55] a propus o intervenție care a inclus un exercițiu la domiciliu de 12 luni combinat cu un program de nutriție. Copiilor li s-a prescris să efectueze un minim de 3′ sesiuni de la cincisprezece până la douăzeci de minute” de activitate moderată până la viguroasă pe săptămână. Mai mult, au primit lunar materiale de educație nutrițională pe baza Piramidei Ghidului Alimentar al Departamentului de Agricultură al Statelor Unite și a activităților legate de nutriție. Grupul de control a primit îngrijiri convenționale. Nivelul activității zilnice a fost măsurat cu un pedometru combinat cu un jurnal și un chestionar specific. După 12 luni, activitatea fizică regulată și fitnessul cardiopulmonar au fost evaluate cu un pedometru și, respectiv, PACER. Grupul de exerciții a înregistrat mai mulți pași pe pedometru și a raportat rezultate mai bune cu PACER decât grupul de control, la sfârșitul intervenției. Prin urmare, Studiul a arătat că o intervenție de exercițiu la domiciliu în timpul terapiei de întreținere îmbunătățește sistemul cardiovascular la copiii cu LLA cu risc standard și încurajează astfel o activitate fizică mai mare. Descrierea deficiențelor cardiovasculare și cardiopulmonare este, de asemenea, raportată înTabelul suplimentar 1 .
Oboseală legată de cancer (CRF)
Oboseala legată de cancer (CFR) reprezintă unul dintre cele mai grave și frecvente simptome observate la pacienții pediatrici afectați de LLA, în timpul ciclurilor de chimioterapie dar și după terminarea tratamentelor [ 64 – 68 ]. De obicei atinge intensitate ridicată în primele zile după chimioterapie și apoi scade treptat până la următorul curs de tratamente farmacologice [ 69 ]. Oboseala implică toate aspectele fizice și psihosociale și, de asemenea, influențează planificarea viitoare și auto-performanța copilului [ 70 ]. Managementul non-farmacologic, inclusiv consilierea și educația, sau intervențiile farmacologice (pentru durere, medicamente pentru somn sau tratamentul anemiei) sunt strategii generale pentru gestionarea oboselii [ 64 ].]. Datele din literatură arată că exercițiile fizice ar putea exercita beneficii mai eficiente decât alte abordări, cum ar fi promovarea somnului, relaxarea sau distracția atenției, în atenuarea oboselii [ 71-73 ] . Majoritatea programului de antrenament include trei până la cinci sesiuni de antrenament pe săptămână, cu un interval de la aproape 3 săptămâni până la 4–6 luni, iar în majoritatea programelor, durata sesiunilor este crescută treptat până la realizarea unui exercițiu continuu de aproximativ 30 de minute [ 74 ]. La sfârșitul unui program de intervenție la exerciții fizice, oboseala poate fi determinată printr-un chestionar validat cu Lista de verificare pentru puterea individuală (CIS-20) [ 75 , 76 ].], unde pacientului i se cere să măsoare patru aspecte despre oboseală în cele 2 săptămâni premergătoare evaluării: experiență subiectivă de oboseală, concentrare, motivație și activitate fizică.
Yeh și colegii [ 69 ] au propus o intervenție de 6 săptămâni de exerciții aerobice la domiciliu pentru a reduce oboseala la TOȚI copiii în timpul chimioterapiei de întreținere. Conținutul intervenției la domiciliu este compus din 3 secțiuni diferite: o fază de încălzire de 5 minute, 25 de minute de exerciții aerobice și 5 minute de răcire. Oboseala a fost măsurată conform Teenagers Pediatric Quality of Life PedsQL Multidimensional fatigue scale [ 77 – 79 ], care clasifică oboseala în general, oboseală de somn/odihnă și oboseală cognitivă (6 itemi fiecare) [ 80 , 81 ], variind de la 1= „deloc” la 5= „întotdeauna”. Studiul a fost realizat pe 22 de copii, majoritatea incluși în grupul de intervenție. Copiii care au primit intervenție de exerciții au arătat o oboseală generală mai mică decât cei din grupul de control la măsurarea de urmărire de 1 lună, sugerând astfel că un program de exerciții la domiciliu poate reduce semnificativ oboseala în timpul terapiei de întreținere a LAL. De notat, implicarea familiei în activități structurate este o modalitate eficientă de a crește activitatea fizică în rândul copiilor cu LLA [ 64 ]. Hooke și colab . [ 82 ] a explorat dacă copiii care au primit zilnic un tracker de fitness (FitBit®) antrenamentul timp de 2 săptămâni înainte ca un puls de steroizi de întreținere să aibă o creștere a pașilor pe zi și a determinat relația dintre pași pe zi prepuls și oboseală postpulse. FitBit ® este un senzor care se fixează pe haine, măsoară pașii, evaluează mișcarea oboselii și încarcă datele pe un site web atunci când senzorul se află în raza de acțiune a stației de bază. Șaptesprezece copii în întreținere ALL, cu vârsta cuprinsă între 6 și 15 ani, au purtat FitBit® continuu începând cu ziua -17 înainte de un puls cu corticosteroizi și continuă să-l poarte până în ziua a 5-a a pulsului cu corticosteroizi. FitBit ® a oferit participantului feedback cu privire la obiectivele de mers pe jos, precum și a măsurat pașii făcuți pe zi. E-mailuri zilnice cu comentarii și FitBit®capturi de ecran au fost trimise pe parcursul intervenției de 2 săptămâni, iar oboseala a fost măsurată după 2 săptămâni. Rezultatele au raportat că pașii medii pentru fiecare perioadă de timp (săptămâna 1, săptămâna 2 și în timpul tratamentului cu steroizi) a fost foarte mare, raportând că TOȚI copiii pot fi activi și în timpul tratamentului. Mai mult, pașii mai mari au fost asociați cu o oboseală mai mică, întărind conceptul că activitatea fizică este protectoare pentru oboseală în timpul unui puls cu corticosteroizi.
Exercițiile fizice care vizează îmbunătățirea oboselii sunt de așteptat să aibă mai mult succes și mai eficiente în timp la copiii cu oboseală în LLA, mai degrabă decât la pacienții adulți, iar acest lucru este corelat cu faptul că la copii nu există o decondiționare cronică înaintea bolii, prezentă de obicei în pacienții adulți cu cancer și la vârstnici. În al doilea rând, copiii au mai multă adaptabilitate la antrenament, iar țesuturile corpului lor sunt mai elastice și mai flexibile.
Fiziologii exercițiului pot în orice moment să asiste oncologii în prescrierea programelor de exerciții fizice pentru atenuarea oboselii cauzate de cancer și, prin urmare, asigurarea unei îmbunătățiri generale pentru copiii LAL.
Descrierea deficienței de oboseală observată la copiii și adolescenții cu LLA este raportată și în Tabelul suplimentar 1 .
Deteriorarea echilibrului
Echilibrul, cunoscut și sub numele de stabilitate posturală, este definit ca abilitatea de a-și controla centrul de masă în baza de sprijin. Pentru a menține echilibrul, orice persoană are nevoie de informații din trei sisteme senzoriale diferite: vizual, somatosenzorial și vestibular. Controlul postural, capacitatea de a controla poziția și orientarea corpului în spațiu este o cerință pentru menținerea echilibrului în timpul diferitelor activități [ 83 , 84 ].]. Informațiile despre echilibru sunt o componentă importantă a evaluării abilităților motorii la copii, în primul rând datorită impactului lor asupra abilităților funcționale precum jocul, recreerea și activitățile din viața de zi cu zi. Probleme cu echilibrul, precum și limitări ale vitezei și forței de alergare au fost identificate în urma tratamentului pentru LAL folosind evaluări standardizate ale motricității grosiere. Tratamentele leucemiei limfoblastice acute cu agenți chimioterapeutici, cum ar fi vincristina, pot afecta echilibrul prin diferite mecanisme, inclusiv neuropatia periferică senzorială și motorie, afectarea cognitivă și reducerea forței și flexibilității musculare. Copiii cu LAL, din cauza potențialelor deficiențe somatosenzoriale, motorii, musculare și cognitive, sunt mai susceptibili de a avea probleme de echilibru [ 83 ].] cu o severitate deosebită dacă aceste tulburări sunt diagnosticate înainte de vârsta de 4 ani, ceea ce reprezintă o fereastră de timp critică în dezvoltarea controlului postural. Tulburările în controlul postural pot împiedica copiii să facă mai multe activități în viața de zi cu zi, precum și activități sportive. Din acest motiv, identificarea tulburărilor de echilibru la copii la diagnosticul recent poate ajuta la prevenirea problemelor suplimentare de echilibru motor, la creșterea performanțelor antrenamentului fizic și a activităților în echipă și, în general, la îmbunătățirea calității vieții. În acest scop, validarea testelor de echilibru promițătoare este absolut necesară.
Un test relevant pentru măsurarea echilibrului este Movement Assessment Battery for Children (ABC) [ 85 ]. Evaluarea oferă date cantitative și calitative despre îndeplinirea de către un copil a sarcinilor adecvate vârstei în 3 subsecțiuni: Dexteritate manuală, Abilități cu mingea și Echilibru static și dinamic. Mișcarea ABC este un set de sarcini conceput pentru a detecta deficiența motrică, mai degrabă decât pentru a oferi un profil al performanței motorii a unui copil. Durează aproximativ 30 de minute și nu necesită pregătire specială.
Galea și colaboratorii [ 86 ] au propus diferite teste pentru pacienții cu LAL, în care șase condiții diferite au fost evaluate pe baza exercițiilor cu ochii deschiși sau închiși. Toate aceste teste au fost promițătoare, deși unii pacienți nu au putut îndeplini cea mai dificilă sarcină, în care li s-a cerut să se echilibreze pe o bază îngustă de sprijin cu ochii închiși. În mod similar, Leone și colab . [ 87 ] au evaluat echilibrul cu două teste bazate pe exerciții cu ochii deschiși sau închiși. Aceste teste au fost incluse într-un program de testare mai larg numit Test de aptitudini motorii brute (GMS), care a inclus și teste de agilitate, coordonare, timp de reacție și viteză a membrelor. Testul GMS a părut a fi un instrument util pentru a cuantifica gradul de deficiență motrică a copiilor LAL.
S-a constatat o asociere negativă între indicele de masă corporală și echilibru [ 54 , 88 , 89 ] și s-a văzut că tratamentul cu vincristină are o influență negativă asupra performanței echilibrului [ 88 ]. Într-o lucrare recentă, supraviețuitorii LAL de peste 10 ani au participat la un test de performanță neuromusculară în care au fost evaluate reflexele tendonului gleznei, senzația de atingere și vibrație, amplitudinea de mișcare și forță a gleznei, puterea cvadricepsului, echilibrul, mobilitatea și eficiența mersului. Echilibrul a fost evaluat prin finalizarea testului de organizare senzorială (SOT) pe un sistem computerizat de posturografie dinamică, în care participanții au fost rugați să stea pe plăci de forță dublă care au fost capabile să provoace mișcarea gleznelor [ 54 ].]. S-a observat că dozele cumulate mai mari de vincristină și/sau metotrexat intratecal au fost asociate cu tulburări neuromusculare și de echilibru, care au implicații asupra funcției viitoare pe măsură ce acești supraviețuitori îmbătrânesc.
În cele din urmă, se pare că există o relație între cogniție și echilibru [ 90 ] care ridică întrebări cu privire la impactul acestor factori asupra calității vieții unui copil. În timp ce natura cauzală a acestei relații este neclară, activitățile care implică atât cunoașterea, cât și echilibrul concomitent pot fi mai provocatoare pentru supraviețuitori și pot ridica probleme de siguranță. De exemplu, trimiterea de mesaje text în timpul mersului poate fi mai dificilă pentru un supraviețuitor și poate expune individul la un risc mai mare de a cădea.
Un echilibru corect este esențial pentru copii și este, de asemenea, foarte important să se delimiteze o postură corectă. Prin urmare, studii suplimentare care ar putea oferi o explicație mai detaliată a modificărilor de echilibru atât în timpul cât și după terminarea tratamentului vor fi de ajutor.
Descrierea deprecierii soldului este raportată, de asemenea, în Tabelul suplimentar 1 .
Obezitate și tulburări de metabolism la supraviețuitorii LAL
Leucemia infantilă are un număr tot mai mare de supraviețuitori; prin urmare, se pune mai mult accent pe efectele pe termen lung ale acestei boli și pe tratamentele farmacologice cu efecte toxice minore [ 91 – 93 ]. După cum sa raportat anterior, tratamentul chimioterapeutic la copiii LAL poate da efecte și modificări pe termen scurt și lung. În special, s-a observat că după o terapie cu corticosteroizi, în special cu dexametazonă și prednison, unii supraviețuitori ai LAL sunt obezi sau acuză tulburări de metabolism [ 93 ]. Warner și colaboratorii [ 94] au raportat pentru pacienții LAL o relație negativă puternică între capacitatea de efort, inclusiv consumul de oxigen sub-maxim, și adipoziție. Acest lucru se datorează în parte unei reduceri a acumulării de mitocondrii la pacienții LAL cu mușchi. Rezultatul este o absorbție redusă de oxigen în timpul exercițiilor sub-maximale, precum și capacitatea redusă la pacienții cu leucemie de a oxida grăsimile ca combustibil. Pe lângă obezitate, hiperlipidemia, dislipidemia și diabetul zaharat sunt alte efecte tardive semnificative în rândul copiilor LAL. Mulți copii sunt obezi în momentul diagnosticării, iar creșterea excesivă în greutate apare la începutul terapiei, indiferent de vârstă, sex sau grad de obezitate în momentul diagnosticului [ 95 ].
Pilonul de intervenție pentru obezitate și boli metabolice în populația generală este dieta și exercițiile fizice [ 96 ]. Un studiu realizat de Jarvela et al. a evaluat eficacitatea asupra obezității și a tulburărilor de metabolism a unui program de exerciții fizice de 16 săptămâni, la domiciliu, pentru supraviețuitorii pe termen lung ai LLA [ 97 ].]. Supraviețuitorii LAL implicați în studiu aveau vârste cuprinse între 16 și 30 de ani, toți participanții fiind la mai mult de 10 ani de la diagnostic. Consumul maxim de oxigen (vârful VO2), puterea musculară și factorii de risc metabolici au fost studiati înainte și după programul de exerciții. Programul de antrenament muscular a constat în opt exerciții pentru întărirea mușchilor fesieri și ai membrelor inferioare, umerilor și mușchii membrelor superioare, abdominale și ale spatelui. În cadrul studiului au fost evaluați mai mulți factori de risc: insulina de jeun, evaluarea modelului de homeostazie, rezistența la insulină (HOMA-IR), glicemia a jeun, profilurile lipidice și tensiunea arterială sistolica. S-a observat că programul de exerciții la domiciliu a indus o îmbunătățire semnificativă a insulinei de jeun și a tensiunii arteriale sistolice la sfârșitul perioadei de studiu. În plus, a existat o scădere semnificativă a circumferinței taliei, a raportului talie-șold,
Adipozitatea, de obicei exprimată ca un IMC crescut, este asociată cu niveluri adverse ale factorilor de risc cardiovascular și rezistență la insulină la populația pediatrică [ 98 , 99 ].]. Cu toate acestea, în această populație IMC a oferit o reprezentare mai puțin precisă a adipozității, care a fost identificată numai după screening-ul cu absorbție cu raze X cu energie duală (DXA). Este rezonabil să considerăm că, în prezența sensibilității scăzute la insulină și a nivelurilor adverse ale factorilor de risc cardiovascular, supraviețuitorii de cancer din copilărie au un potențial mai mare pentru dezvoltarea deficiențelor cardiovasculare precoce decât martorii, pe măsură ce progresează la vârsta adultă. Dezvoltarea timpurie a modificării compoziției corporale și scăderea sensibilității la insulină la supraviețuitori pot contribui semnificativ la riscul lor de morbiditate și mortalitate cardiovasculară precoce.
Din cauza interesului tot mai mare pentru eficacitatea dietei și a exercițiilor fizice asupra modificării riscului cardiometabolic în populația de cancer la copil, o serie de studii susținute de National Institutes of Health caută să ofere o perspectivă asupra intervențiilor eficiente. De exemplu, Let’s Play! Healthy Kids After Cancer este o intervenție de nutriție și activitate fizică destinată părinților tinerilor supraviețuitori ai LAL (cu vârste între 4 și 10 ani). Studiul își propune să modifice mediul de acasă pentru a îmbunătăți activitatea fizică și dieta, astfel încât să atenueze creșterea nesănătoasă în greutate după chimioterapie. La sfârșitul perioadei de intervenție de 6 luni, au fost observate modificări ale comportamentelor legate de greutate, precum și ale biomarkerilor de inflamație și stres oxidativ, oboseală și compoziție corporală [ 96 ].
Descrierea tulburărilor de obezitate și metabolism este, de asemenea, raportată în Tabelul suplimentar 1 .
Până acum, studiile de intervenție la exerciții fizice la supraviețuitorii de cancer la copii au arătat îmbunătățiri în diferite aspecte metabolice. În ceea ce privește tulburările de metabolism, studiile în curs trebuie să dezvolte în continuare dieta adecvată și prescripția de exerciții fizice pentru supraviețuitorii cu risc de cancer la copii. Investigarea mecanismului bolilor metabolice poate ajuta la modificarea regimurilor terapeutice în timpul tratamentului propriu-zis al cancerului. Sunt necesare cercetări ulterioare pentru a evalua barierele în calea unui stil de viață sănătos și alte intervenții la supraviețuitorii de cancer la copii.
CONCLUZII
S-a demonstrat că exercițiul fizic are efecte benefice în timpul tratamentelor farmacologice ale copiilor și supraviețuitorilor LAL. Dovezile publicate sunt pozitive pentru impactul exercițiului asupra osului scheletic, asupra sistemelor musculo-scheletice și neuromusculare, asupra aspectelor cardiopulmonare și cardiovasculare, asupra echilibrului corpului și asupra tulburărilor de metabolism. Mai mult, există dovezi științifice că exercițiile fizice pot atenua oboseala cauzată de cancer și pot îmbunătăți starea de bine a paciențiilor și a supraviețuitorilor LAL. Pe parcursul ALL cursului aceste elemente sunt puternic modificate, inducând astfel o înrăutățire a calității generale a vieții copilului și slăbiciune fizică asociată cu o înrăutățire progresivă a aspectului fizic și psihologic. Este demn de remarcat accentul pus pe copiii LAL în participarea la activități fizice, deoarece pacienții pediatrici LAL pot prezenta adesea unele simptome depresive, cum ar fi starea de spirit negativă, probleme interpersonale, ineficiență, anhedonie și stima de sine negativă. Antrenamentul fizic, precum și activitățile de joc, pot întări o relație de încredere și securitate între subiecții implicați, ameliorând aspectul psihologic al copilului, consolidând importanța componentei interpersonale și, în general, îmbunătățind calitatea vieții tuturor copiilor.16 ].
Până în prezent, intervenții recente de exerciții fizice sunt disponibile pentru ameliorarea afectarii pierderii osoase (intervenții de la 4 luni la 2 ani), deficiențe musculo-scheletale (de la 8 săptămâni la intervenții de 3 luni), sisteme cardiovasculare și cardiopulmonare (de la 12 săptămâni la 12 luni programe fizice) , oboseala legată de cancer, cu majoritatea intervențiilor de antrenament variind de la 3 săptămâni la 4-6 luni, și tulburări de metabolism cu de fapt două intervenții de program, una de 16 săptămâni și a doua de 6 luni. Identificarea tulburărilor de echilibru la copii la diagnosticul recent este necesară pentru a preveni probleme suplimentare de echilibru motor, pentru a crește performanța antrenamentului fizic și a activităților în echipă și, în general, pentru a îmbunătăți calitatea vieții.
Rezultatele obținute în urma intervențiilor de exerciții fizice descrise mai sus sunt promițătoare, iar cercetările ulterioare vor evidenția importanța activității fizice în ameliorarea deficiențelor LAL. Sunt în curs de desfășurare studii menite să identifice și să caracterizeze tipul și intensitatea exercițiilor fizice utile pentru a obține rezultate semnificative din punct de vedere clinic asupra sistemelor scheletice, musculo-scheletice, neuromusculare, cardiopulmonare și cardiovasculare, oboseală, tulburări de echilibru corporal, modificări ale metabolismului și calitatea vieții la copiii LAL. Aceste intervenții trebuie să fie realiste și portabile, astfel încât copiii LAL și familiile lor să le poată adopta și încorpora în exercițiile fizice și activitățile fizice din viața de zi cu zi, mai ales atunci când nu se află în apropierea centrului de specialitate care oferă îngrijire și servicii pentru copiii bolnavi de cancer.
TABELE DE MATERIALE SUPLIMENTARE
Click aici pentru a vizualiza. (263K, pdf)
Click aici pentru a vizualiza. (21K, docx)
Note de subsol
Acordați sprijin
Această lucrare a fost susținută de un grant MIUR FIRB 2010 lui Silvano Capitani (RBAP10Z7FS_002), de un grant MIUR PRIN-2009 lui Silvano Capitani și de fondurile actuale de cercetare pentru Giorgio Zauli și Luca Maria Neri (FAR, FIR).
CONFLICTE DE INTERES
Autorii declară că nu au conflicte de interese.
REFERINȚE
1.
Pui CH, Evans WE. Tratamentul leucemiei limfoblastice acute. N Engl J Med. 2006; 354 :166–178. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Steeghs EM, Jerchel IS, de Goffau-Nobel W, Hoogkamer AQ, Boer JM, Boeree A, van de Ven C, Koudijs MJ, Besselink NJ, de Groot-Kruseman HA, Zwaan CM, Horstmann MA, Pieters R, etc. al. Aberațiile JAK2 în leucemia limfoblastică acută precursoare a celulelor B din copilărie. Oncotarget. 2017; 8 :89923–89938. https://doi.org/10.18632/oncotarget.21027 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Oliveira E, Bacelar TS, Ciudad J, Ribeiro MC, Garcia DR, Sedek L, Maia SF, Aranha DB, Machado IC, Ikeda A, Baglioli BF, Lopez-Duarte N, Teixeira LA, et al. Imunofenotipuri ale neutrofilelor modificate în leucemia limfoblastică acută precursoare a celulelor B în copilărie. Oncotarget. 2016; 7 :24664–24676. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8369 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Habiel DM, Krepostman N, Lilly M, Cavassani K, Coelho AL, Shibata T, Elenitoba-Johnson K, Hogaboam CM. Divergența indusă de celulele stromale senescente și rezistența terapeutică în leucemia/limfomul limfoblastic acut cu celule T. Oncotarget. 2016; 7 :83514–83529. https://doi.org/10.18632/oncotarget.13158 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Alameen AA, Simioni C, Martelli AM, Zauli G, Ultimo S, McCubrey JA, Gonelli A, Marisi G, Ulivi P, Capitani S, Neri LM. Limfocitele T CD4+ sănătoase nu sunt afectate de terapiile țintite împotriva căii PI3K/Akt/mTOR în leucemia limfoblastică acută cu celule T. Oncotarget. 2016; 7 :55690–55703. https://doi.org/10.18632/oncotarget.10984 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
San Juan AF, Fleck SJ, Chamorro-Vina C, Mate-Munoz JL, Moral S, Garcia-Castro J, Ramirez M, Madero L, Lucia A. Adaptări de fază timpurie la antrenamentul intraspital în forța și mobilitatea funcțională a copiilor cu leucemie. J Forță Cond. Rez. 2007; 21 :173–177. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Ness KK, Kaste SC, Zhu L, Pui CH, Jeha S, Nathan PC, Inaba H, Wasilewski-Masker K, Shah D, Wells RJ, Karlage RE, Robison LL, Cox CL. Tulburări ale scheletului, neuromuscular și de fitness în rândul copiilor cu leucemie limfoblastică acută nou diagnosticată. Limfom leuc. 2015; 56 :1004–1011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Wilson CL, Gawade PL, Ness KK. Deficiențe care influențează funcția fizică în rândul supraviețuitorilor cancerului infantil. Copii (Basel) 2015; 2 :1–36. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Silverman LB. Cura echilibrată și riscurile pe termen lung în leucemia limfoblastică acută. Hematologie Am Soc Hematol Educ Program. 2014; 2014 :190–197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Marchese VG, Connolly BH, Able C, Booten AR, Bowen P, Porter BM, Rai SN, Hancock ML, Pui CH, Howard S, Neel MD, Kaste SC. Relații între severitatea osteonecrozei, durere, amplitudinea mișcării și mobilitatea funcțională la copii, adolescenți și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută. Phys Ther. 2008; 88 :341–350. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Tanner L, Sencer S, Hooke MC. Programul semaforului: o intervenție proactivă de terapie fizică pentru copiii cu leucemie limfoblastică acută. J Pediatr Oncol Nurs. 2017; 34 :347–357. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Cox CL, Zhu L, Kaste SC, Srivastava K, Barnes L, Nathan PC, Wells RJ, Ness KK. Modificarea densității minerale osoase, a funcției fizice și a calității vieții la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Pediatr Blood Cancer. 2018. str. 65. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]13.
Braam KI, van der Torre P, Takken T, Veening MA, van Dulmen-den Broeder E, Kaspers GJ. Intervenții de antrenament cu exerciții fizice pentru copii și adulți tineri în timpul și după tratamentul pentru cancerul infantil. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 3 :CD008796. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Cavarretta E, Mastroiacovo G, Lupieri A, Frati G, Peruzzi M. The Positive Effects of Exercise in Chemotherapy-Related Cardiomyopathy. Adv Exp Med Biol. 2017; 1000 :103–129. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Schadler KL, Kleinerman ES, Chandra J. Intervenții de dietă și exerciții fizice pentru pacienții pediatrici cu cancer în timpul terapiei: înclinarea balanței pentru rezultate mai bune. Pediatr Res. 2018; 83 :50–56. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Huang TT, Ness KK. Intervenții cu exerciții fizice la copiii cu cancer: o revizuire. Int J Pediatr. 2011; 2011 :461512. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Carroll WL, Hunger SP. Terapii la orizont pentru leucemia limfoblastică acută din copilărie. Curr Opin Pediatr. 2016; 28 :12–18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Bhatla T, Jones CL, Meyer JA, Vitanza NA, Raetz EA, Carroll WL. Biologia leucemiei limfoblastice acute recidivante: oportunități pentru intervenții terapeutice. J Pediatr Hematol Oncol. 2014; 36 :413–418. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Haddy TB, Mosher RB, Reaman GH. Osteoporoza la supraviețuitorii leucemiei limfoblastice acute. Oncolog. 2001; 6 :278–285. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Brix N, Rosthoj S. Implicarea măduvei osoase nu se manifestă în stadiile incipiente ale leucemiei limfoblastice acute din copilărie. Dan Med J. 2014; 61 :A4883. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Mostoufi-Moab S, Halton J. Morbiditatea osoasă în leucemia copilăriei: epidemiologie, mecanisme, diagnostic și tratament. Curr Osteoporos Rep. 2014; 12 :300–312. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Zhu MY, Wang H, Huang CY, Xia ZJ, Chen XQ, Geng QR, Wang WD, Wang L, Lu Y. Un protocol de chimioterapie pentru copilărie îmbunătățește supraviețuirea generală în rândul adulților cu limfom T-limfoblastic. Oncotarget. 2016; 7 :38884–38891. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9144 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Zhou F, Zhang M, Han J, Hao J, Xiao Y, Liu Q, Jin R, Mei H. Anomaliile scheletice detectate prin SPECT sunt asociate cu risc crescut de recădere în leucemia limfoblastică acută pediatrică. Oncotarget. 2016; 7 :38884–38891. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9144 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Bailey LC, Lange BJ, Rheingold SR, Bunin NJ. Recidiva măduvă osoasă în leucemia limfoblastică acută pediatrică. Lancet Oncol. 2008; 9 :873–883. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Jarfelt M, Fors H, Lanering B, Bjarnason R. Densitatea minerală osoasă și turnover-ul osos la tinerii adulți supraviețuitori ai leucemiei limfoblastice acute din copilărie. Eur J Endocrinol. 2006; 154 :303–309. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Pistoia V. Producția de citokine de către celulele B umane în sănătate și boală. Immunol Astăzi. 1997; 18 :343–350. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Vitanza NA, Hogan LE, Zhang G, Parker RI. Progresia anomaliilor densității minerale osoase după chimioterapie pentru leucemia limfoblastică acută din copilărie. J Pediatr Hematol Oncol. 2015; 37 :356–361. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Gaynon PS, Lustig RH. Utilizarea glucocorticoizilor în leucemia limfoblastică acută a copilăriei. Considerații moleculare, celulare și clinice. J Pediatr Hematol Oncol. 1995; 17 :1–12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Moricke A, Lauten M, Beier R, Odenwald E, Stanulla M, Zimmermann M, Attarbaschi A, Niggli F, Schrappe M. Prediction of outcome by early response in childhood acute lymphoblastic leukemia. Klin Padiatr. 2013; 225 :S50–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Kunstreich M, Kummer S, Laws HJ, Borkhardt A, Kuhlen M. Osteonecrosis la copii cu leucemie limfoblastică acută. hematologică. 2016; 101 :1295–1305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Silveira AB, Laranjeira AB, Rodrigues GO, Leal PC, Cardoso BA, Barata JT, Yunes RA, Zanchin NI, Brandalise SR, Yunes JA. Inhibarea PI3K face sinergie cu glucocorticoizii, dar antagonizează cu metotrexat în leucemia limfoblastică acută cu celule T. Oncotarget. 2015; 6 :13105–13118. https://doi.org/10.18632/oncotarget.3524 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Cherian SF, Laorr A, Saleh KJ, Kuskowski MA, Bailey RF, Cheng EY. Cuantificarea gradului de implicare a capului femural în osteonecroză. J Bone Joint Surg Am. 2003; 85-A :309–315. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Padhye B, Dalla-Pozza L, Little DG, Munns CF. Utilizarea acidului zoledronic pentru tratamentul osteonecrozei asociate chimioterapiei la copii și adolescenți: o analiză retrospectivă. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60 :1539–1545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Hooke MC, Garwick AW, Gross CR. Oboseala și performanța fizică la copiii și adolescenții care primesc chimioterapie. Oncol Nurs Forum. 2011; 38 :649–657. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
San Juan AF, Chamorro-Vina C, Mate-Munoz JL, Fernandez del Valle M, Cardona C, Hernandez M, Madero L, Perez M, Ramirez M, Lucia A. Capacitatea funcțională a copiilor cu leucemie. Int J Sports Med. 2008; 29 :163–167. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Ness KK, Baker KS, Dengel DR, Youngren N, Sibley S, Mertens AC, Gurney JG. Compoziția corporală, deficitele de forță musculară și limitările de mobilitate la supraviețuitorii adulți ai leucemiei limfoblastice acute din copilărie. Pediatr Blood Cancer. 2007; 49 :975–981. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Akyay A, Olcay L, Sezer N, Atay Sonmez C. Forța musculară, performanța motrică, biomarkeri cardiaci și musculari în detectarea efectelor secundare musculare în timpul și după tratamentul leucemiei limfoblastice acute la copii. J Pediatr Hematol Oncol. 2014; 36 :594–598. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Gocha Marchese V, Chiarello LA, Lange BJ. Forța și mobilitatea funcțională la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Med Pediatr Oncol. 2003; 40 :230–232. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Hartman A, te Winkel ML, van Beek RD, de Muinck Keizer-Schrama SM, Kemper HC, Hop WC, van den Heuvel-Eibrink MM, Pieters R. Un studiu randomizat care investighează un program de exerciții pentru a preveni reducerea densității minerale osoase și afectarea performanței motorii în timpul tratamentului pentru leucemia limfoblastică acută din copilărie. Pediatr Blood Cancer. 2009; 53 :64–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Hartman A, Pluijm SMF, Wijnen M, Neggers S, Clemens E, Pieters R, van den Heuvel-Eibrink MM. Fitness-ul legat de sănătate la supraviețuitorii pe termen foarte lung ai cancerului infantil: un studiu transversal. Pediatr Blood Cancer. 2018. str. 65. [ PubMed ]41.
Marriott CJ, Beaumont LF, Farncombe TH, Cranston AN, Athale UH, Yakemchuk VN, Webber CE, Barr RD. Compoziția corporală la supraviețuitorii pe termen lung ai leucemiei limfoblastice acute diagnosticate în copilărie și adolescență: un accent pe obezitatea sarcopenică. Cancer. 2018; 124 :1225–1231. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.
Elitzur S, Houri-Shtrecher R, Yackobovitz-Gavan M, Avrahami G, Barzilai S, Gilad G, Lebenthal Y, Phillip M, Stark B, Yaniv I, Shalitin S. Modele de creștere și pubertare la tinerii supraviețuitori ai limfoblasticului acut din copilărie leucemie. J Pediatr Endocrinol Metab. 2017; 30 :869–877. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Alos N, Grant RM, Ramsay T, Halton J, Cummings EA, Miettunen PM, Abish S, Atkinson S, Barr R, Cabral DA, Cairney E, Couch R, Dix DB și colab. Incidența ridicată a fracturilor vertebrale la copiii cu leucemie limfoblastică acută la 12 luni de la inițierea terapiei. J Clin Oncol. 2012; 30 :2760–2767. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Aldhafiri F, Al-Nasser A, Al-Sugair A, Khanna S, Ahmed FS, Al-Mutairi H, Reilly JJ. Importanța ajustării emisiei de raze X cu energie duală pentru dimensiunea corpului: un exemplu de la supraviețuitorii leucemiei limfoblastice acute din copilărie. J Pediatr Hematol Oncol. 2013; 35 :e27–29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Inaba H, Cao X, Han AQ, Panetta JC, Ness KK, Metzger ML, Rubnitz JE, Ribeiro RC, Sandlund JT, Jeha S, Cheng C, Pui CH, Relling MV și colab. Densitatea minerală osoasă la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Cancer. 2018; 124 :1025–1035. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Rohani F, Arjmandi Rafsanjani K, Bahoush G, Sabzehparvar M, Ahmadi M. Densitatea minerală osoasă în supraviețuitorii leucemiei limfoblastice acute din copilărie. Asian Pac J Cancer Prev. 2017; 18 :535–540. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Molinari PC, Lederman HM, Lee ML, Caran EM. Evaluarea efectelor tardive asupra oaselor și asupra compoziției corporale a copiilor și adolescenților tratați pentru leucemie limfocitară acută conform protocoalelor braziliene. Pr. Paul Pediatr. 2017; 35 :78–85. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.
Marchese VG, Chiarello LA, Lange BJ. Efectele intervenției de terapie fizică pentru copiii cu leucemie limfoblastică acută. Pediatr Blood Cancer. 2004; 42 :127–133. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Haddy TB, Mosher RB, Reaman GH. Efecte tardive la supraviețuitorii pe termen lung după tratamentul pentru leucemia acută din copilărie. Clin Pediatr (Phila) 2009; 48 :601–608. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Buontempo F, Orsini E, Lonetti A, Cappellini A, Chiarini F, Evangelisti C, Melchionda F, Pession A, Bertaina A, Locatelli F, Bertacchini J, Neri LM, McCubrey JA, et al. Efectele citotoxice sinergice ale bortezomibului și inhibitorului CK2 CX-4945 în leucemia limfoblastică acută: dezactivarea chaperonului ER pentru supraviețuire BIP/Grp78 și activarea NF-kappaB pro-apoptotic. Oncotarget. 2016; 7 :1323–1340. https://doi.org/10.18632/oncotarget.6361 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.
Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, van den Berg E, Bokkerink JP, Bruin MC, van den Heuvel-Eibrink MM, Korbijn CM, Korthof ET, van der Pal K, Stijnen T, van Weel Sipman MH, van Weerden JF, et al. Terapia pe bază de dexametazonă pentru leucemia limfoblastică acută a copilăriei: rezultate ale protocolului prospectiv Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) ALL-9 (1997-2004) Lancet Oncol. 2009; 10 :957–966. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Millan NC, Pastrana A, Guitter MR, Zubizarreta PA, Monges MS, Felice MS. Toxicitate neurologică acută și subacută la copiii tratați pentru leucemie limfoblastică acută. Leuk Res. 2018; 65 :86–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.
Kato M, Manabe A. Tratamentul și biologia leucemiei limfoblastice acute pediatrice. Pediatr Int. 2018; 60 :4–12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.
Ness KK, Hudson MM, Pui CH, Green DM, Krull KR, Huang TT, Robison LL, Morris EB. Deficiențe neuromusculare la supraviețuitorii adulți ai leucemiei limfoblastice acute din copilărie: asocieri cu performanța fizică și dozele de chimioterapie. Cancer. 2012; 118 :828–838. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.
Moyer-Mileur LJ, Ransdell L, Bruggers CS. Fitness-ul copiilor cu leucemie limfoblastică acută cu risc standard în timpul terapiei de întreținere: răspuns la un program de exerciții și nutriție la domiciliu. J Pediatr Hematol Oncol. 2009; 31 :259–266. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Tanir MK, Kuguoglu S. Impactul exercițiului asupra nivelurilor de activitate mai scăzute la copiii cu leucemie limfoblastică acută: un studiu controlat randomizat din Turcia. Rehabil Nurs. 2013; 38 :48–59. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.
Reuter CP, Rosane De Moura Valim A, Gaya AR, Borges TS, Klinger EI, Possuelo LG, Franke SI, Kmetzsch L, Vainstein MH, Pra D, Burgos MS. Polimorfismul FTO, fitnessul cardiorespirator și obezitatea la tinerii brazilian. Am J Hum Biol. 2016; 28 :381–386. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.
Reuter CP, da Silva PT, Renner JD, de Mello ED, Valim AR, Pasa L, da Silva R, Burgos MS. Dislipidemia este asociată cu copiii și adolescenții inapți și supraponderali obezi. Arq Bras Cardiol. 2016; 106 :188–193. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.
San Juan AF, Chamorro-Vina C, Moral S, Fernandez del Valle M, Madero L, Ramirez M, Perez M, Lucia A. Beneficiile antrenamentului cu exerciții intraspital după transplantul de măduvă osoasă pediatrică. Int J Sports Med. 2008; 29 :439–446. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.
Mayorga-Vega D, Aguilar-Soto P, Viciana J. Validitatea legată de criterii a testului 20-M Shuttle Run pentru estimarea aptitudinii cardiorespiratorii: o meta-analiză. J Sports Sci Med. 2015; 14 :536–547. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.
Chun DM, Corbin CB, Pangrazi RP. Validarea standardelor bazate pe criterii pentru alergarea de kilometri și testele de rezistență cardiovasculară aerobă progresivă. Res Q Exercit Sport. 2000; 71 :125–134. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.
Hobold E, Pires-Lopes V, Gomez-Campos R, de Arruda M, Andruske CL, Pacheco-Carrillo J, Cossio-Bolanos MA. Standarde de referință pentru evaluarea aptitudinii fizice a copiilor și adolescenților din Brazilia: o abordare a studenților din regiunea Lacului Itaipu-Brazilia. PeerJ. 2017; 5 :e4032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63.
Sharkey AM, Carey AB, Heise CT, Barber G. Reabilitare cardiacă după terapia cancerului la copii și adulți tineri. Sunt J Cardiol. 1993; 71 :1488–1490. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.
Yeh CH, Man Wai JP, Lin US, Chiang YC. Un studiu pilot pentru a examina fezabilitatea și efectele unui program de aerobic la domiciliu asupra reducerii oboselii la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Asistente de cancer. 2011; 34 :3–12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.
Castellino SM, Ullrich NJ, Whelen MJ, Lange BJ. Dezvoltarea de intervenții pentru disfuncția cognitivă legată de cancer la supraviețuitorii de cancer din copilărie. J Natl Cancer Inst. 2014. p. 106. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]66.
Bastani F, Khosravi M, Borimnejad L, Arbabi N. Efectul presopunciunii asupra oboselii asociate cancerului în rândul copiilor de vârstă școlară cu leucemie limfoblastică acută. Iran J Nurs Moașă Res. 2015; 20 :545–551. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.
Nagai A, Zou N, Kubota M, Kojima C, Adachi S, Usami I, Okada M, Tanizawa A, Hamahata K, Matsubara K, Higuchi M, Imaizumi M. Oboseala la supraviețuitorii leucemiei limfoblastice și mieloide acute din copilărie în Japonia . Pediatr Int. 2012; 54 :272–276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.
Hoell JI, Warfsmann J, Balzer S, Borkhardt A, Janssen G, Kuhlen M. Îngrijirea la sfârșitul vieții la copiii cu malignități hematologice. Oncotarget. 2017; 8 :89939–89948. https://doi.org/10.18632/oncotarget.21188 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.
Yeh CH, Chiang YC, Lin L, Yang CP, Chien LC, Weaver MA, Chuang HL. Factori clinici asociați cu oboseala în timp la pacienții oncologici pediatrici care primesc chimioterapie. Br J Cancer. 2008; 99 :23–29. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.
Chiang YC, Yeh CH, Wang KW, Yang CP. Experiența oboselii cauzate de cancer la copiii din Taiwan. Eur J Cancer Care (Engl) 2009; 18 :43–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71.
de Nijs EJ, Ros W, Grijpdonck MH. Intervenția asistentei medicale pentru oboseală în timpul tratamentului pentru cancer. Asistente de cancer. 2008; 31 :191–206. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.
Kangas M, Bovbjerg DH, Montgomery GH. Oboseala legată de cancer: o revizuire sistematică și meta-analitică a terapiilor non-farmacologice pentru pacienții cu cancer. Taur psihic. 2008; 134 :700–741. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.
Lai SC, Lin WC, Chen CH, Wu SY. Dezvoltarea unui chestionar de cogniție a oboselii legat de cancer din Taiwan: fiabilitate și validitate. Oncotarget. 2017; 8 :28880–28887. https://doi.org/10.18632/oncotarget.16285 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74.
Lucia A, Earnest C, Perez M. Cancer-related fatigue: can exercise physiology asist oncologi? Lancet Oncol. 2003; 4 :616–625. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75.
Blaauwbroek R, Bouma MJ, Tuinier W, Groenier KH, de Greef MH, Meyboom-de Jong B, Kamps WA, Postma A. Efectul consilierii exercițiului cu feedback de la un pedometru asupra oboselii la supraviețuitorii adulți ai cancerului infantil: a studiu pilot. Suport Care Cancer. 2009; 17 :1041–1048. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]76.
van de Putte EM, Engelbert RH, Kuis W, Sinnema G, Kimpen JL, Uiterwaal CS. Sindromul de oboseală cronică și controlul sănătății la adolescenți și părinți. Arch Dis Copil. 2005; 90 :1020–1024. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.
Snyder Valier AR, Welch Bacon CE, Bay RC, Molzen E, Lam KC, Valovich McLeod TC. Valori de referință pentru inventarul calității vieții pediatrice și scara de oboseală multidimensională la sportivii adolescenți după sport și sex. Am J Sports Med. 2017; 45 :2723–2729. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78.
Panepinto JA, Torres S, Bendo CB, McCavit TL, Dinu B, Sherman-Bien S, Bemrich-Stolz C, Varni JW. Scala de oboseală multidimensională PedsQL în boala cu celule falciforme: fezabilitate, fiabilitate și validitate. Pediatr Blood Cancer. 2014; 61 :171–177. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Robert RS, Paxton RJ, Palla SL, Yang G, Askins MA, Joy SE, Ater JL. Fezabilitatea, fiabilitatea și validitatea scalelor de bază generice ale Inventarului de calitate a vieții pediatrice, modulului de cancer și scalei de oboseală multidimensională la supraviețuitorii adulți pe termen lung ai cancerului pediatric. Pediatr Blood Cancer. 2012; 59 :703–707. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]80.
Varni JW, Burwinkle TM, Katz ER, Meeske K, Dickinson P. PedsQL în cancerul pediatric: fiabilitatea și validitatea scalelor generice de bază ale inventarului de calitate a vieții pediatrice, scara de oboseală multidimensională și modulul de cancer. Cancer. 2002; 94 :2090–2106. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81.
Chiang YC, Hinds PS, Yeh CH, Yang CP. Dezvoltarea și testarea psihommetrică a unei versiuni chineze a Scalei de oboseală-Copii din Taiwan. J Clin Nurs. 2008; 17 :1201–1210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82.
Hooke MC, Gilchrist L, Tanner L, Hart N, Withycombe JS. Utilizarea unui monitor de fitness pentru a promova activitatea fizică la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Pediatr Blood Cancer. 2016; 63 :684–689. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83.
Varedi M, McKenna R, Lamberg EM. Echilibrul la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Pediatr Int. 2017; 59 :293–302. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84.
Pierro J, Hogan LE, Bhatla T, Carroll WL. Noi terapii țintite pentru leucemia limfoblastică acută pediatrică recidivă. Expert Rev Anticancer Ther. 2017; 17 :725–736. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85.
Watter P. Movement Assessment Battery for Children (Mișcarea ABC) Aust J Physiother. 2006; 52:68 . [ PubMed ] [ Google Scholar ]86.
Galea V, Wright MJ, Barr RD. Măsurarea echilibrului la supraviețuitorii leucemiei limfoblastice acute în copilărie. Postura de mers. 2004; 19 :1–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87.
Leone M, Viret P, Bui HT, Laverdiere C, Kalinova E, Comtois AS. Evaluarea abilităților motorii brute și a profilului fenotipului la copiii cu vârsta de 9-11 ani la supraviețuitorii leucemiei limfoblastice acute. Pediatr Blood Cancer. 2014; 61 :46–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88.
Reinders-Messelink H, Schoemaker M, Snijders T, Goeken L, van Den Briel M, Bokkerink J, Kamps W. Motor performance of children during treatment for acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol. 1999; 33 :545–550. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89.
Ness KK, DeLany JP, Kaste SC, Mulrooney DA, Pui CH, Chemaitilly W, Karlage RE, Lanctot JQ, Howell CR, Lu L, Srivastava DK, Robison LL, Hudson MM. Echilibrul energetic și fitness la supraviețuitorii adulți ai leucemiei limfoblastice acute din copilărie. Sânge. 2015; 125 :3411–3419. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]90.
Wright MJ, Galea V, Barr RD. Competență de echilibru la copiii și tinerii care au avut leucemie limfoblastică acută. Phys Ther. 2005; 85 :782–790. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91.
van Brussel M, Takken T, van der Net J, Engelbert RH, Bierings M, Schoenmakers MA, Helders PJ. Funcția fizică și fitness la supraviețuitorii pe termen lung ai leucemiei infantile. Pediatr Rehabil. 2006; 9 :267–274. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92.
Aoki S, Morita M, Hirao T, Yamaguchi M, Shiratori R, Kikuya M, Chibana H, Ito K. Schimbarea metabolismului energetic cauzată de glucocorticoizi îmbunătățește efectul medicamentelor anticanceroase citotoxice împotriva celulelor leucemiei limfoblastice acute. Oncotarget. 2017; 8 :94271–94285. https://doi.org/10.18632/oncotarget.21689 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93.
Chow EJ, Pihoker C, Friedman DL, Lee SJ, McCune JS, Wharton C, Roth CL, Baker KS. Glucocorticoizi și rezistență la insulină la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60 :621–626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94.
Warner JT, Bell W, Webb DK, Gregory JW. Relația dintre răspunsul cardiopulmonar la efort și adipoziție la supraviețuitorii afecțiunilor maligne din copilărie. Arch Dis Copil. 1997; 76 :298–303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]95.
Zhang FF, Liu S, Chung M, Kelly MJ. Modele de creștere în timpul și după tratament la pacienții cu LLA pediatrică: o meta-analiză. Pediatr Blood Cancer. 2015; 62 :1452–1460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96.
Barnea D, Raghunathan N, Friedman DN, Tonorezos ES. Obezitatea și bolile metabolice după cancerul copilăriei. Oncologie (Williston Park) 2015; 29 :849–855. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97.
Jarvela LS, Kemppainen J, Niinikoski H, Hannukainen JC, Lahteenmaki PM, Kapanen J, Arola M, Heinonen OJ. Efectele unui program de exerciții la domiciliu asupra factorilor de risc metabolic și a fitness-ului la supraviețuitorii pe termen lung ai leucemiei limfoblastice acute din copilărie. Pediatr Blood Cancer. 2012; 59 :155–160. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98.
Sinaiko AR, Steinberger J, Moran A, Prineas RJ, Vessby B, Basu S, Tracy R, Jacobs DR., Jr Relația dintre indicele de masă corporală și rezistența la insulină la factorii de risc cardiovascular, factorii inflamatori și stresul oxidativ în timpul adolescenței. Circulaţie. 2005; 111 :1985–1991. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99.
Steinberger J, Moorehead C, Katch V, Rocchini AP. Relația dintre rezistența la insulină și profilul lipidic anormal la adolescenții obezi. J Pediatr. 1995; 126 :690–695. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
