Rezultatele căutări pentru: leucemie

Învingerea leucemiei cu o schimbare a dietei sănătoase

Oncology Times: 

5 iunie 2021 – Volumul 43 – Numărul 11 ​​- p 1,17doi: 10.1097/01.COT.0000754672.77082.43

  • LIBER

F1-2
dieta pediatrica; nutriție:dieta pediatrica; nutriție

Lui Angie Gaytan nu i-a placut niciodată prea mult sfecla, dar cu siguranță sfecla o iubește – medicii spun că shake-urile de legume, fructele, sucul de sfeclă și alte alimente sănătoase au ajutat-o ​​probabil pe tânăra de 16 ani să-și învingă leucemia care îi pune viața în pericol. O astfel de dietă sănătoasă a ajutat-o ​​mai mult decât pe Angie: un nou studiu a constatat că adoptarea unei diete cu conținut scăzut de grăsimi și zahăr pare să sporească eficacitatea chimioterapiei la un grup de 40 de copii care au inclus-o și pe Angie.

Copiii care au mâncat mai sănătos, și-au redus puțin aportul de calorii și au ars puțin mai multă energie prin exerciții fizice s-au terminat cu mult mai puține celule canceroase care persistă în corpul lor după prima lună de chimio, în comparație cu un grup mai devreme de copii care au trecut prin terapie cancer standard/alopata, a declarat cercetătorul principal Etan Orgel, MD, MS, medic oncolog pediatru la Institutul pentru Cancer și Boli de Sânge de la Spitalul de Copii din Los Angeles ( Blood Adv 2021; https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020004018 ).

„Am descoperit că doar aceste modificări moderate în dietă și creșterea puțină a exercițiilor fizice au putut face chimioterapia mai eficientă și au redus șansele de a avea leucemie rămasă după prima lună cu 70%, ceea ce este o schimbare uriașă”, a spus Orgel. „După cum vă puteți imagina, cancerul care a rămas în urmă este cel mai greu de vindecat.”

În cazul lui Angie, reducerea caloriilor însemna să-și mănânce legumele prin orice mijloace necesare.

„Mama a vrut să mănânc mai sănătos, așa că mi-a făcut aceste sucuri cu kale, țelină și sfeclă”, și-a amintit Angie. „Ea făcea diferite tipuri de lucruri pe care nu le-aș mânca înainte. Suc de sfeclă – nu aș fi băut niciodată așa ceva.”

Pare contraintuitiv, având în vedere că cei mai mulți oameni sunt învățați încă din copilărie că ar trebui să hrănești o răceală pentru a înfometa febra, dar Orgel și colegii săi se așteptau ca reducerea caloriilor să facă celulele canceroase mai vulnerabile la tratament.

„De zeci de ani încoace, știm că cancerele au nevoie de mult sprijin din partea organismului pentru a crește. Are nevoie de nutriție”, a spus Orgel. „S-a lucrat mult în încercarea de a descoperi cum putem folosi asta pentru a face ca chimioterapia să funcționeze mai bine sau pentru a afecta cancerul în anumite moduri.”

Echipa de cercetare a recrutat un grup mic de pacienți cu vârste cuprinse între 10 și 21 de ani și le-a cerut să facă schimbări în stilul de viață în timpul primei luni de chimioterapie, care ar duce la un deficit de calorii de cel puțin 20 la sută.

Toți copiii aveau leucemie limfoblastică acută cu celule B și au primit chimioterapie la Spitalul de Copii din Los Angeles și la Centrul Medical Național City of Hope din Duarte, California.

Mâncare mai sănătoasă, mai puține celule canceroase

„Am ales acest cancer specific pentru că este cel mai frecvent cancer la copii”, a explicat Orgel. „Afectează cei mai mulți copii din țară.”

Părinții și copiii s-au întâlnit cu un dietetician pentru a ajuta la crearea unui plan alimentar care să reducă caloriile, să scadă aportul de grăsimi și zahăr și să adauge proteine. De asemenea, s-au întâlnit cu un terapeut fizic pentru a proiecta un regim de exerciții care ar arde cu 10% mai multe calorii decât nivelul lor actual de activitate. Pentru Angie, asta a însemnat plimbări lungi cu părinții ei, precum și câteva programe de exerciții ghidate video în sufragerie.

Până la sfârșitul studiului, aproximativ 4 din 5 dintre copii și-au atins obiectivele legate de dietă, dar doar 1 din 3 s-a lipit de programul de exerciții fizice, au raportat cercetătorii. Copiii nu au experimentat nicio pierdere semnificativă de țesut adipos din corpul lor. Cu toate acestea, chimioterapia lor părea să fi fost mai eficientă. Au avut cantități mult mai mici de celule canceroase rămase în organism după tratament, ceea ce este un predictor puternic al recidivelor viitoare.

Angie a terminat tratamentul în iunie 2020, la puțin mai mult de 2 ani de la primul diagnostic. Ea a spus că acum nu are cancer și că îngrijirea ei a fost redusă la controale lunare. Angie, studentă de liceu, a fost fericită să revină la baschet și plănuiește să studieze pentru a deveni asistentă.

„Am crezut că este o idee bună”, a spus Angie despre studiu. „Nu știam la ce să mă aștept. Am crezut că va fi cu totul altceva. Nu am tăiat nimic – doar mâncarea pe care am mâncat-o era diferită.”

Această nouă abordare a chimioterapiei oferă o alternativă valoroasă la abordarea obișnuită de adăugare a mai multor medicamente la doze mai mari, a declarat Lauren Teras, PhD, director științific al Cercetării Epidemiologice la Programul de Cercetare în Epidemiologie al Societății Americane de Cancer.

„În loc să creștem doza acestor substanțe chimice toxice despre care știm că sunt oribile pentru corpul tău în toate celelalte moduri, cu excepția faptului că sunt foarte eficiente în uciderea celulelor canceroase, haideți să facem ceva ce știm că este bun pentru organism și să vedem dacă putem ajuta. face-l mai eficient”, a remarcat ea.

Teras i-a plăcut că dieta și planurile de exerciții fizice au fost individualizate pentru fiecare dintre copii și a fost încurajat de rezultat, dar a adăugat că este nevoie de mai multe studii într-un grup mai mare. „Rezultatele lor au fost foarte promițătoare. Aș pune acest lucru în categoria „prudent optimist”.

Mai târziu în acest an, va începe un studiu mai amplu care implică copii cu leucemie în mai mult de 20 de spitale din Statele Unite, a spus Orgel. „Prima probă a depășit toate așteptările noastre, așa că suntem foarte încântați să lansăm următoarea probă mai târziu în acest an.”

Speranța este că această abordare ar putea ajuta, de asemenea, la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei la adulți și că este atât de simplă încât ar putea fi adoptată de orice spital, a remarcat el.

„Acesta este ceva pe care oamenii de oriunde îl pot face fără multe resurse”, a spus Orgel. „Nu trebuie să mergeți la un centru major de cancer pentru a adopta un plan de nutriție.”

Întârzierea pungii spinale poate reduce riscul de recidivă a leucemiei pediatrice

Începerea chimioterapiei cu câteva zile înainte de prima puncție lombară pentru diagnosticul și tratamentul leucemiei limfoblastice acute (ALL) poate reduce riscul de recădere a sistemului nervos central (SNC) la copii, potrivit unui studiu de la Spitalul de Cercetare pentru Copii St. Jude și colaboratori din China. ( Blood 2021; doi: 10.1182/blood.2020010438). Cercetarea sa concentrat asupra modului în care îngrijirea clinică, inclusiv disponibilitatea anesteziei intravenoase totale și citometria în flux a instrumentului de diagnostic, pot influența riscul de recidivă a SNC.

„Acest studiu a identificat factori care ne ajută să anticipăm și să gestionăm mai bine riscul de recădere a SNC, care vor fi folositori pentru tratarea TOȚI pacienții din întreaga lume, atât în ​​țările bogate în resurse, cât și în țările cu resurse limitate”, a spus autorul corespondent Ching-Hon Pui, MD, președinte. al Departamentului de Oncologie Sf. Iuda. Pui a fost pionier în tratamentul LLA pediatric, care a atins 94 la sută de supraviețuire pe termen lung pentru pacienții din St. Jude fără iradiere a creierului.

Supraviețuire îmbunătățită, riscul de recidivă rămâne

Studiul este cel mai mare de până acum pentru LLA pediatrică. Analiza a inclus 7.640 de copii și adolescenți înscriși într-un studiu clinic efectuat în 20 de spitale și centre medicale din China.

Protocolul de tratament a fost adaptat din studiile clinice recente din St. Jude. Pacienții au fost tratați în medii care au fost foarte diferite în ceea ce privește tehnologia disponibilă și resursele clinice. De exemplu, doar trei din cele 20 de centre medicale au oferit anestezie intravenoasă totală pentru copiii cărora li s-au efectuat punții spinale și doar două au avut citometrie în flux pentru a diagnostica celulele leucemice din lichidul cefalorahidian.

Rata de supraviețuire globală pe 5 ani a fost de 91% pentru pacienții studiului, iar rata de supraviețuire fără cancer a fost de 80%, o îmbunătățire dramatică față de studiile clinice anterioare din China. Dar 1,9% dintre pacienți au recidivat doar în SNC, iar la alți 2,7% dintre pacienți recidiva a inclus SNC.

Reducerea riscului de recidivă a SNC

Creșterea numărului de pacienți pediatrici cu LAL din întreaga lume care devin supraviețuitori pe termen lung necesită identificarea celor cu risc de recidivă a SNC și prevenirea acesteia, împreună cu îmbunătățirea calității vieții lor, a spus Pui.

Factorii asociați cu recidiva SNC includ următorii:

  • Momentul tratamentului: Pacienții din acest studiu au început tratamentul cu dexametazonă cu câteva zile înainte de prima puncție lombară pentru terapie intratecală. Acest tratament inițial a redus celulele leucemice din sânge și din sistemul nervos central, ceea ce a redus riscul de a introduce celule canceroase în lichidul cefalorahidian în timpul punților spinali ulterioare.
  • Anestezia intravenoasă totală: studiile au arătat că anestezia intravenoasă totală a redus riscul de sângerare în timpul puncțiilor coloanei vertebrale (puncții lombare traumatice) și a optimizat administrarea medicamentului în timpul terapiei intratecale. În acest studiu, recăderea sistemului nervos central a fost mai mică la pacienții cărora li s-a administrat anestezie totală intravenoasă pentru pungii spinale pentru a oferi terapie intratecală.
  • Citometria în flux: în comparație cu examinarea microscopică convențională, analiza citometriei în flux permite un diagnostic mai precis al prezenței celulelor leucemice în lichidul cefalorahidian. Testul a fost asociat cu o recădere a SNC redusă, dar citometria în flux nu este disponibilă pe scară largă în SUA sau în alte țări. Citometria în flux a fost disponibilă doar în două dintre cele 20 de unități din acest studiu.

Acizii grași omega-3 ca terapie adjuvantă ameliorează hepatotoxicitatea indusă de metotrexat la copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat controlat cu placebo

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunereNancy Samir Elbarbary M.D. șiEman Abdel Rahman Ismail M.D. bReham Kamel Farahat M.Sc. cManal El-Hamamsy Ph.D. c

Afișați mai multe

https://doi.org/10.1016/j.nut.2015.06.010

Obțineți drepturi și conținut

Repere

Am determinat rolul acizilor grași ω-3 la pacienții cu leucemie limfoblastică acută (ALL) cărora li se administrează metotrexat (MTX).•

Un studiu randomizat a împărțit pacienții cu LLA în două grupuri și i-a urmărit timp de 6 luni.•

Numai utilizarea MTX a dus la creșteri semnificative ale enzimelor hepatice și a stresului oxidativ.•

MTX și ω-3 au menținut nivelurile de oxidant-antioxidant.•

Studiul a constatat că ω-3 are efecte protectoare împotriva leziunilor hepatice MTX-oxidative la pacienții cu LLA.

Abstract

Obiective

Hepatotoxicitatea indusă de metotrexat (MTX) este o problemă clinică semnificativă care poate afecta prognosticul general și rezultatul bolii. Stresul oxidativ este un jucător cheie în patogeneza sa. Scopul acestui studiu a fost de a investiga rolul acizilor grași ω-3 ca terapie adjuvantă la copiii și adolescenții cu leucemie limfoblastică acută (ALL) în timpul fazei de întreținere a chimioterapiei și efectul ω-3 asupra hepatotoxicității induse de MTX.

Metode

Acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a inclus 70 de pacienți cu LLA care se aflau în faza de întreținere. Participanții au fost împărțiți în două grupuri: grupul A a primit MTX oral și acizi grași ω-3 (1000 mg/zi) și grupul B (a primit MTX și placebo). Ambele grupuri au fost urmărite timp de 6 luni cu evaluarea enzimelor hepatice , a capacității antioxidante totale (TAC), a acidului uric , a malondialdhidă, a superoxid dismutază (SOD) și a glutation peroxidază . Studiul a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov(NCT02373579).

Rezultate

Parametrii clinici și de laborator inițial au fost consecvenți între cele două grupuri ( P  > 0,05). După 6 luni, enzimele hepatice și malondialdhida au crescut, în timp ce TAC, acidul uric, SOD și glutation peroxidaza au scăzut în grupul B (MTX și placebo) în comparație cu nivelurile inițiale sau cu toți pacienții din grupul A care au primit acizi grași ω-3 ( P  < 0,001). ). Adăugarea de ω-3 la MTX a menținut funcția hepatică normală și nivelurile de oxidant-antioxidant în rândul pacienților din grupul A la sfârșitul tratamentului, în comparație cu nivelurile preterapie (  > 0,05). Nu au fost raportate reacții adverse datorate suplimentării cu ω-3. ALT a fost invers corelată cu TAC și SOD în grupul MTX.

Concluzii

Studiul a determinat că acizii grași ω-3 au ameliorat hepatotoxicitatea indusă de MTX și ar putea fi utilizați în siguranță în timpul fazei de întreținere a LLA.

Suplimentarea cu probiotice scade efectele secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la pacienții cu leucemie acută

Reyna-Figueroa, dr. Iisus * ; Barrón-Calvillo, Elsa MD  ; García-Parra, Cecilia MD  ; Galindo-Delgado, Patricia MD  ; Contreras-Ochoa, dr. Carla § ; Lagunas-Martínez, dr. Alfredo § ; Campos-Romero, Freya H. MD  ; Silva-Estrada, Jorge A. MD  ; Limón-Rojas, Ana E. MD 

Informatia autorului

Journal of Pediatric Hematology/Oncology: 

August 2019 – Volumul 41 – Numărul 6 – p 468-472

doi: 10.1097/MPH.0000000000001497

 

Abstract

Introducere: 

La copiii cu leucemie acută, microbiota intestinală este modificată secundar administrării chimioterapiei, ducând la reacții adverse gastrointestinale. Probioticele sunt microorganisme care pot restabili microbiota intestinală și pot ajuta la ameliorarea simptomelor gastrointestinale. Scopul acestui studiu pilot a fost de a evalua efectele suplimentelor cu probiotice asupra efectelor secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la copiii cu leucemie acută (AL).

Metode: 

În acest studiu pilot randomizat, pacienții cu vârsta sub 17 ani diagnosticați cu AL și care urmau chimioterapie de inducere a remisiunii sau de reinducere a remisiunii au fost repartizați aleatoriu pentru a primi suplimente cu probiotice (o concentrație de 5 × 109 CFU per plic a fost administrată la o doză standard de două ori pe zi, pe cale orală) sau fără suplimente cu probiotice. Obiectivul principal a fost prevalența efectelor secundare gastrointestinale. Vărsăturile, greața, flatulența, dispepsia, diareea, constipația, durerile abdominale și distensia abdominală au fost evaluate în ambele grupuri.

Rezultate: 

Efectele secundare gastrointestinale au fost mai puțin prevalente în grupul cu probiotice, iar 3 din cele 8 efecte secundare gastrointestinale (greață, vărsături și distensie abdominală) au scăzut semnificativ în grupul cu probiotice ( P <0,05). Am constatat pentru diaree un risc relativ de 0,5 (interval de încredere [IC] 95%, 0,2-1,2; P = 0,04); pentru greață un RR de 0,5 (IC 95%, 0,4-0,8; P = 0,04) și pentru vărsături un RR de 0,4 (IC 95%, 0,2-0,9; P = 0,04).

Concluzii: 

Suplimentarea zilnică cu Lactobacillus rhamnosus a redus efectele secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la copiii cu AL.

Experiență clinică folosind vitamina D și analogi în tratamentul mielodisplaziei și leucemiei mieloide acute: o revizuire a literaturii de specialitate

Logo-ul lui lrt

Abstract

În ciuda progresului în înțelegerea biologiei leucemiei mieloide acute (AML) și în ciuda progreselor în tratament, majoritatea pacienților cu AML mor din cauza bolii. Observația că vitamina D poate induce celulele blastice AML in vitro la diferențiere de-a lungul liniei monocitare a fost făcută acum 30 de ani; cu toate acestea, rămâne să traducem acest lucru într-o strategie semnificativă din punct de vedere clinic. Aceasta este o revizuire a experienței clinice publicate cu privire la utilizarea vitaminei D și a analogilor săi, fie singure/monoterapie, fie în combinație cu alți agenți, pentru a trata AML. În multe dintre aceste rapoarte, anchetatorii au inclus și pacienți cu mielodisplazie (MDS), precum și pacienți cu LMA în cohortele lor de tratament; prin urmare, sunt incluse rapoarte ale vitaminei D și analogilor săi în tratarea MDS. Această revizuire documentează eterogenitatea criteriilor de selecție pentru pacienții tratați în aceste studii, spectrul de analogi ai vitaminei D utilizați în diferite studii și strategiile diferite de dozare folosite de investigatori. În ciuda exemplelor de eficacitate clinică ocazională, barierele rămân în calea aplicării cu succes a vitaminei D în tratamentul MDS și AML. Acestea includ lipsa definirii unei populații țintă deosebit de sensibile și alegerea optimă încă necunoscută a analogului vitaminei D și a programului de dozare.

Tratamentul Leuk Res. 2012; 2012: 125814.

Publicat online 2012 Iul 30. doi:  10.1155/2012/125814

PMCID: PMC3504264

PMID: 23198150

Jonathan S. Harrison 1, 2, * și 

Alexander Bershadskiy 1, 2

 Informații despre autor

Note despre articol 

Informații privind  drepturile de autor și licență

 Declinare a răspunderii

Mergi la:

1. Introducere

În ciuda progreselor semnificative din ultimele decenii în înțelegerea biologiei leucemiei mieloide acute (AML) și în ciuda progreselor importante în abordările de tratament, majoritatea pacienților care dezvoltă leucemie mieloidă acută vor muri în continuare din cauza bolii lor. O analiză recentă efectuată de cercetătorii Southwest Oncology Group a datelor de la 1344 de pacienți cu LMA nou diagnosticați înrolați în studiile SWOG între 1986 și 2009, excluzând leucemia promielocitară acută, a ilustrat acest punct în mod dramatic. În acel studiu, supraviețuirea globală la 4 ani a fost de numai 49% pentru pacienții cu citogenetică favorabilă; supraviețuirea globală a fost de aproximativ 25% pentru cei cu citogenetică cu prognostic intermediar și doar 9% pentru cei cu citogenetică nefavorabilă1 ].]. Printre cele mai importante progrese realizate în ultimele decenii în tratamentul AML a fost recunoașterea sensibilității deosebite a Leucemiei Acute Promielocitare (APL) la terapia de diferențiere folosind acid all-trans-retinoic (ATRA). Această observație a fost, la scurt timp după aceea, însoțită de identificarea genei receptorului alfa de acid retinoic (RARA) ca partener în translocarea echilibrată care conduce APL. Recunoașterea dublă a unui nou mecanism de boală – în cazul APL, supraexprimarea RARA, o proteină care participă la proliferarea și diferențierea celulelor hematopoietice – împreună cu identificarea unui compus, ATRA, care este un derivat al unei vitamine, a oferit o paradigmă puternică pentru terapia cancerului. Acest lucru este paralel cu progresul dramatic care s-a făcut în ultimii cincisprezece ani în utilizarea instrumentelor concepute rațional, molecule mici care vizează căi specifice de transducție a semnalului intracelular în cancer, cel mai bine exemplificate prin dezvoltarea imatinibului și urmate de mulți agenți noi eficienți într-o varietate de tumori solide. Îmbunătățirea remarcabilă a ratelor de remisie și de supraviețuire la pacienții cu APL a stimulat laboratorul nostru și pe mulți alții să exploreze o abordare similară pentru tratamentul subseturilor de LMA non-APL, folosind vitamina D și analogi (denumite în mod colectiv de acum înainte vitamina D și Deltanoizi—„VDD”). Investigațiile s-au concentrat fie pe VDD singur, fie în combinație cu alți compuși, într-un efort de a induce diferențierea celulelor leucemice și de a permite chimioterapie mai puțin toxică, așa cum este cazul în prezent în tratamentul pacienților cu APL. Observația că vitamina D poate induce celule blastice de leucemie mieloidă acutăin vitro pentru diferențierea de-a lungul liniei monocitare a fost făcută cu aproximativ 30 de ani în urmă [ 2 ]; cu toate acestea, rămâne să traducem această observație într-o strategie semnificativă din punct de vedere clinic. Barierele în calea traducerii acestei observații de la bancă la pat includ inducerea hipercalcemiei VDD, precum și necesitatea de a identifica care, dacă este cazul, subgrup de pacienți cu LMA va fi sensibil la VDD. Înțelegerea actuală a bazei biologice pentru efectele VDD în AML in vitro și ex vivo a fost recent revizuită în detaliu [ 3 ].]. Următoarea este o trecere în revistă a experienței clinice publicate care sa acumulat până în prezent cu privire la utilizarea VDD fie singur, fie în combinație cu agenți citotoxici, alți agenți de diferențiere sau ambii. În multe dintre aceste rapoarte, anchetatorii au inclus în cohortele lor de tratament și pacienți cu diagnostic de mielodisplazie (MDS), precum și AML și, din acest motiv, efectele VDD la pacienții cu SMD sunt incluse în discuția de mai jos.

Mergi la:

2. Rapoarte clinice ale tratamentului VDD cu un singur agent

Având în vedere așteptarea a priori că ar exista o probabilitate scăzută a unui răspuns clinic favorabil la utilizarea vitaminei D cu un singur agent sau a derivaților săi pentru a trata AML, este ușor de înțeles că există puține rapoarte publicate privind utilizarea lor ca agenți unici în astfel de cazuri/ pacienti. Cu toate acestea, la sfârșitul anilor 1980, anchetatorii de la Kagawa Medical School din Japonia au raportat o serie de 3 pacienți tratați utilizând administrarea orală a 4,5 până la 15 micrograme/zi de 1 alfa (OH) vitamina D3 [ 4 ]]. Doi dintre acești pacienți au avut un diagnostic de LMA, iar al treilea pacient a avut un diagnostic de anemie refractară a sindromului mielodisplazic cu blaști în exces. Autorii au raportat o scădere a procentului de blast de măduvă osoasă pentru fiecare dintre cei trei pacienți, hipercalcemie tranzitorie dezvoltându-se la un pacient și rezolvându-se în decurs de trei zile de la încetarea utilizării vitaminei D3. La scurt timp după aceea, Takahashi și colegii [ 5] și-au raportat experiența utilizării alfacalcidolului într-o cohortă de 13 pacienți, dintre care doi pacienți aveau LMA – un pacient cu APL și unul cu histologie FAB-M4 prin raport. Pacienții au primit alfacalcidol în monoterapie în doze care au variat de la 0,25 micrograme/zi până la 10 micrograme/zi pe cale orală, timp de cel puțin o lună de terapie; medicamentul a fost administrat doar intermitent pentru a evita hipercalcemia. Autorii au raportat că pacientul cu AML FAB-M4 a avut un răspuns minor, utilizând criteriile de răspuns dezvoltate de Koeffler [ 6 ]; pacientul cu APL nu a răspuns. De remarcat, printre pacienții cu diagnostic de SMD, au existat 3 răspunsuri parțiale și 2 răspunsuri minore. Nakayama a raportat un singur caz de LMA care a răspuns favorabil la tratament folosind 1 alfa(OH)D3 într-o scurtă comunicare7 ].]. În acest raport, pacientul era un bărbat de 81 de ani cu pancitopenie la prezentare, al cărui examen inițial de măduvă ar fi arătat 20% mieloblaste. El a fost tratat folosind 1 alfa (OH) vitamina D3 la o doză de 6 micrograme pe zi, pe cale orală, ca terapie cu un singur agent. A realizat o normalizare a hemogramelor la 4 săptămâni de terapie, cu normalizarea morfologiei măduvei. Răspunsul a fost pierdut după ce doza de 1 alfa (OH) vitamina D3 a fost redusă, iar reescalarea dozei nu a reușit să obțină un al doilea răspuns. Hipercalcemia nu a apărut. Acestea par a fi singurele rapoarte publicate până în prezent despre VDD cu un singur agent utilizat ca terapie pentru AML.

Există cel puțin șase rapoarte în literatura de specialitate privind tratamentul cu un singur agent VDD la pacienții cu diagnostic de sindrom mielodisplazic. În 1985, Koeffler, un investigator de frunte în acest domeniu, și colegii săi au administrat 2 micrograme/zi de 1,25(OH)2D3 la 18 pacienți cu sindrom mielodisplazic, în încercarea de a-și îmbunătăți hematopoieza [ 6 ].]. Ei au raportat că în timpul terapiei, concentrațiile de vârf ale granulocitelor, trombocitelor și macrofagelor din sângele periferic au fost ușor crescute în comparație cu nivelurile inițiale. Opt pacienți au avut un răspuns parțial sau minor al sângelui periferic în timpul administrării de 1,25(OH)2D3. Cu toate acestea, niciun pacient nu a prezentat o îmbunătățire semnificativă a numărului de celule blastice din sângele periferic sau măduvei până la sfârșitul studiului (mai mare sau egală cu 12 săptămâni) în comparație cu nivelurile inițiale. Nouă dintre cei 18 pacienți au dezvoltat hipercalcemie. În această lucrare, ex vivotratamentul celulelor mieloide displazice a demonstrat diferențierea ca răspuns la 1,25(OH)2D3. În raportul din 1989 al lui Takahashi și colegii din Japonia, discutat mai devreme, pe lângă tratarea a doi pacienți cu LMA utilizând alfacalcidol în doze variind de la 0,25 micrograme/zi până la 10 micrograme/zi oral timp de cel puțin o lună, au existat 11 pacienți cu diferite subtipuri de sindroame mielodisplazice în schema de clasificare FAB. Dintre aceștia, trei pacienți au prezentat răspunsuri parțiale, 2 pacienți au prezentat răspunsuri minore, iar restul pacienților nu au răspuns. Îmbunătățirea hematologică a 6 respondenți a fost tranzitorie, raportată de autori ca fiind cuprinsă între 1 și 2 luni; cu toate acestea, un pacient cu SMD cu risc scăzut a demonstrat o îmbunătățire a analizelor de sânge care a persistat mai mult de 1 an ([ 5], op cit). 

În 1991, Motomura și colegii au publicat un studiu clinic pe o serie de 30 de pacienți cu mielodisplazie. La 15 pacienţi s-au administrat 4–6 micrograme/zi de 1-hidroxivitamina D3, pentru o durată medie de 17 luni; un grup de control nu a avut nicio terapie. Supraviețuirea fără leucemie a grupului tratat cu D3 a fost raportată a fi statistic superioară grupului de control; 7 pacienți din grupul de control au dezvoltat leucemie acută, în contrast cu doar unul din grupul tratat cu D3 8 ]. În 1998, Mellibovsky și colegii [ 9 ] și-au descris experiența în tratarea unei serii de 19 pacienți cu SMD de grad scăzut până la mediu, așa cum este determinat de criteriile Bournemouth [ 10 ].], folosind un singur agent VDD. Primii cinci pacienți din acest studiu au primit 266 micrograme de calcifediol de trei ori pe săptămână; restul de doisprezece pacienti au primit Calcitriol, in doze variind de la 0,25 micrograme/zi crescand pana la maxim 0,75 micrograme/zi pe cale orala, cu conditia ca concentratiile de calciu plasmatic sa ramana in intervalul normal. Din totalul de nouăsprezece pacienţi, 12 erau bărbaţi şi şapte femei; vârsta medie a pacienților a fost de 74 de ani. Pacienții au fost clasificați după schema de clasificare FAB; șapte aveau anemie refractară cu sideroblaste inelate, cinci aveau anemie refractară, unul avea anemie refractară cu exces de blasturi și șase au avut leucemie mielomonocitară cronică. Toți pacienții au fost într-un grup cu risc scăzut până la mediu. Perioada medie de urmărire a fost de 26 de luni, intervalul 9-75. Persoanele care au răspuns au fost definiți ca având fie o creștere a numărului de granulocite sau trombocite cu 50%, creșterea hemoglobinei cu 1,5 g/dL, fie nevoile de transfuzie scăzute cu 50%Răspunsul a fost observat la 11 din cei 19 pacienți. În grupul tratat cu calcifediol, un caz a răspuns, trei nu au răspuns și unul a prezentat progresia bolii. Unul dintre respondenți a fost menținut pe calcifediol timp de doi ani, s-a oprit la cererea sa și a experimentat o scădere a hemoglobinei, care s-a îmbunătățit apoi după reluarea calcifediolului. În grupul cu calcitriol, 10 au fost respondenți (doi cu răspuns major) și patru au fost nonresponsori. Nu a fost observată nicio corelație între nivelurile inițiale ale metaboliților vitaminei D și prezența răspunsului. Nu s-a observat hipercalcemie.

În 1993, Yoshida și colegii au publicat un studiu clinic randomizat multicentric al alfacalcidolului (1 alfa hidroxivitamina D3) menit să evalueze efectul terapeutic al alfacalcidolului la pacienții cu SMD. Douăzeci și trei de pacienți evaluabili au fost randomizați pentru a primi fie o singură doză orală zilnică de 6 micrograme de alfacalcidol, fie îngrijire de susținere ca martor. Tratamentul a fost continuat, ori de câte ori a fost posibil, pe o perioadă de 6 luni. Răspunsul a fost evaluat prin hemoleucogramă săptămânală, curs clinic și examinări repetate ale măduvei. Nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupul de alfacalcidol și cel de control [ 11]. Trei dintre cei 13 pacienți din grupul cu alfacalcidol și doi dintre cei 10 pacienți din grupul de control au prezentat progresie a bolii. Un pacient cu anemie refractară a arătat un răspuns favorabil la alfacalcidol în toate cele trei linii de celule hematopoietice; răspunsul, totuși, nu a fost menținut și întreruperea medicamentului a dus la o agravare a pancitopeniei, care a fost refractară la un al doilea curs de terapie cu alfacalcidol. Hipercalcemia a fost efectul secundar toxic major al terapiei cu alfacalcidol. Acești autori au concluzionat că terapia cu un singur agent alfacalcidol nu dă un beneficiu clinic semnificativ la pacienții cu SMD. Cel mai recent, Juckett și colegii de la Universitatea din Wisconsin au publicat un studiu clinic de fază II cu doxercalciferol, un analog al vitaminei D2, la 15 pacienți cu SMD [ 12 ].]. Pacienții au fost tratați utilizând doxercalciferol 12,5 micrograme pe gură pe zi, timp de 12 săptămâni. Nouă din 15 pacienți au finalizat cursul prescris, iar dintre aceștia șase aveau boala stabilă. Niciun pacient nu a avut un răspuns clinic favorabil pe baza criteriilor Grupului Internațional de Lucru și opt pacienți au prezentat boală progresivă în timpul tratamentului. De interes, totuși, doi pacienți cu leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) au avut o creștere marcată a monocitelor documentată în timpul studiului, iar un pacient a prezentat hipercalcemie. Acești autori au concluzionat că un curs de terapie de douăsprezece săptămâni folosind doxercalciferol cu ​​un singur agent are o activitate foarte limitată la pacienții cu SMD.

Mergi la:

3. Rapoarte clinice ale VDD combinate cu alți agenți

Mai multe grupuri au raportat utilizarea clinică a VDD în combinație cu alți agenți meniți să forțeze diferențierea celulelor progenitoare mieloide patologice, în câteva serii fără includerea agenților antineoplazici citotoxici clasici. Cel mai frecvent, un VDD a fost combinat cu un retinoid, cu sau fără, un al treilea agent sau chiar un al patrulea agent. În 1991, Blazsek și colegii din Franța au raportat experiența lor în tratarea a doi pacienți; un pacient a avut APL în recidivă și a răspuns la acidul all-trans-retinoic cu un singur agent (o observație relativ nouă la momentul scrierii respective). Cu toate acestea, al doilea pacient pe care l-au descris în acel raport a avut un diagnostic de SMD și a experimentat un răspuns hematologic susținut la tratamentul folosind combinația de prednison cu 1 alfa,25-dihidroxivitamina D3 (1 alfa,25D3), precum și 13-acid cis -retinoic13 ]. În această lucrare, 1 alfa,25D3 a fost administrat în doză de 0,25 micrograme pe cale orală de trei ori pe zi timp de 30 de zile, în combinație cu prednison 40 mg pe zi în primele 15 zile și acid cis -retinoic 20 mg pe gură zilnic pentru 30 de zile. Acest pacient a continuat vitamina D pentru o perioadă de 8 luni și acidul retinoic pentru un total de doi ani și jumătate, aparent cu un răspuns susținut.

În 2007, grupul finlandez de leucemie a raportat rezultatele unui studiu clinic de fază II al combinației de acid valproic împreună cu acid 13 – cis -retinoic și 1,25-dihidroxivitamina D3 în tratamentul SMD, inclusiv mai multe cazuri de leucemie mielomonocitară cronică și mai multe cazuri de anemie refractară cu exces de blaşti-2 (RAEB-2). Acidul valproic, un medicament anti-convulsii, are efecte pleotrope, inclusiv inhibarea glicoproteinei P; cu toate acestea, a fost ales în acest caz din cauza observației că acidul valproic poate inhiba activitatea histon deacetilazei. Acidul valproic oral a fost titrat pentru a atinge concentrații serice între 500 și 700 micromolari și 13- cis .-acidul retinoic a fost administrat în doză de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi. VDD utilizat în acest studiu a fost Etalpha la o doză de 13 micrograme pe gură pe zi. Nu au fost observate episoade de hipercalcemie, deși majoritatea pacienților au prezentat hipertrigliceridemie asociată cu utilizarea acidului 13 – cis -retinoic. Trei dintre cei nouăsprezece pacienți au prezentat o oarecare îmbunătățire hematologică – o creștere a hemoglobinei și a numărului de neutrofile la un pacient cu leucemie mielomonocitară cronică, o îmbunătățire a numărului de trombocite la un pacient cu RAEB-2 și o îmbunătățire a nivelului de hemoglobină la un pacient cu citopenie refractară. cu displazie multilinie14 ].

Un număr de grupuri au încercat să combine vitamina D sau analogii săi cu chimioterapie antineoplazică convențională cu doze mici, într-un efort de a îmbunătăți analizele de sânge la pacienții cu LMA, MDS sau ambele. Cel mai frecvent, Citarabina a fost utilizată în combinație cu un VDD, uneori cu agenți suplimentari adăugați la regim. În 1988, Hellström și colegii din Suedia au raportat o serie de 62 de pacienți evaluabili, fie cu SMD, fie cu LMA, care au fost tratați cu diferite combinații de citarabină în doză mică, alfa-interferon (IFN), 1 alfa-hidroxivitamina D3 (vit D3) și acid retinoic. . Citarabina a fost administrată inițial la 15 mg/metru pătrat de suprafață corporală pe zi, subcutanat, iar interferonul a fost administrat inițial la 3 milioane de unități subcutanat zilnic. 1 alfa-hidroxivitamina D3 a fost administrată la 1 microgram pe zi pe cale orală în două prize, a crescut până când a fost observată o ușoară hipercalcemie, doza fiind apoi ajustată pentru a menține un calciu seric sub 2,90 milimoli/litru. Rata generală de răspuns a fost de 44%. Dintre aceștia, 50% au răspuns favorabil la combinația de IFN, vitamina D3 și acid retinoic, o combinație pe care au numit-o IDR. Acest lucru a fost considerat de către autori a fi comparabil cu rata de răspuns de 43% pentru Citarabină în doză mică în monoterapie [15 ].

Același grup a efectuat apoi un studiu clinic prospectiv, randomizat de fază III, în care 63 de pacienți evaluabili cu sindroame mielodisplazice și 15 cu leucemie mieloidă acută au fost randomizați între Citarabină în doză mică (brațul A) ca agent unic și Citarabină în doză mică în combinație cu acid 13- cis -retinoic (13-CRA) și 1 alfa-hidroxi-vitamina D3 (1 alfa D3) (brațul B). Dozele acestor agenți au fost aceleași cu cele utilizate în raportul lor anterior descris mai sus ([ 15 ], op cit). Autorii au afirmat că 69 de pacienți au fost evaluabili și dintre aceștia 18 (26,1%) au răspuns la terapie [ 16 ].]. Adăugarea de 13-CRA și 1 alfa D3 nu a avut nicio influență favorabilă semnificativă asupra supraviețuirii pacienților, ratelor de remisiune și nici duratei remisiilor. 12/27 de pacienți (44%) din brațul A și 6/29 de pacienți (20%) din brațul B au progresat de la SMD la AML pe parcursul studiului ( P = 0,0527). Brațul B a dat semnificativ mai multe efecte secundare decât brațul A ( P = 0,005). Autorii au concluzionat că un efect terapeutic clar al adăugării de 13-CRA și 1 alfa D3 la Citarabine pe MDS nu a fost susținut de acest studiu. Cu toate acestea, ei au declarat, de asemenea, interpretarea lor că un efect inhibitor asupra dezvoltării AML – adică progresia de la MDS la AML – în unele subgrupuri de MDS nu poate fi exclus de datele lor [ 16 ].

De Rosa și colegii din Italia au raportat, în 1992, experiența lor în tratarea a patruzeci și patru de pacienți cu sindroame mielodisplazice primare cu risc ridicat. Această cohortă a fost tratată cu o combinație de Citarabină în doză mică, acid retinoic și vitamina D3 [ 17 ]. Subtipurile morfologice, folosind schema de clasificare FAB, au fost anemia refractară cu exces de blaști (RAEB) în 16, RAEB în transformare (RAEB-T) în 20 și leucemia mielomonocitară cronică (CMML) la opt pacienți. În această serie, Citarabina a fost administrată în doză de 10 mg pe metru pătrat de suprafață corporală de două ori pe zi timp de 15 zile consecutive. Cele 13- cis-acidul retinoic a fost administrat în doză de 20 mg pe metru pătrat de suprafață corporală timp de 21 de zile pe cale orală, iar vitamina D3 a fost administrată la 0,75 micrograme pe zi în trei prize divizate de 0,25 micrograme per doză orală, tot timp de 21 de zile. Ciclurile au fost repetate la fiecare patru până la șase săptămâni. Terapia a fost continuată la respondenți până la recidivă sau deces. Rezultatele au fost comparate cu cele ale unui grup de control potrivit de 44 de pacienți cărora li s-a acordat numai îngrijire de susținere. În grupul tratat, rata globală de răspuns a fost de 50% (75% în RAEB, 50% în RAEB-T și 0% în CMML) și supraviețuirea a fost semnificativ mai bună în grupul de control ( P < 0,025). Compararea separată a fiecărui subgrup FAB a sugerat că tratamentul a prelungit supraviețuirea în subgrupul RAEB-T ( P< 0,002), dar nu și celelalte două grupuri. Durata mediană a răspunsului a fost de 15 luni, iar supraviețuirea la respondenți a fost statistic mai bună decât la cei care nu au răspuns ( P < 0,0001). Mielosupresia a fost cel mai important efect secundar; cu toate acestea, nu au fost observate decese legate de tratament. Acești autori au concluzionat că această abordare a fost utilă pentru tratamentul pacienților cu mielodisplazie cu risc ridicat.

Câțiva ani mai târziu, Ferrero și colegii din Italia și-au descris rezultatele în tratarea a 53 de pacienți cu SMD cu o combinație de acid cis -retinoic (cRA, 20 până la 40 mg/zi) și 1,25 alfa (OH)2 colecalciferol [(OH)2D3 , 1–1,5 micrograme/zi] cu sau fără 6-tioguanină intermitentă (30 mg/m 2/zi). 6-tioguanina a fost administrată numai la pacienții cu un număr de blasturi de măduvă osoasă mai mare sau egal cu 5%. Autorii au raportat că tratamentul a fost bine tolerat, fără toxicitate majoră. Printre 25 de pacienți cu blasturi de măduvă osoasă mai puțin de 5%, au observat un răspuns complet, opt răspunsuri parțiale și patru răspunsuri minore (rata generală de răspuns 52%) cu o durată medie a răspunsului de 8 luni (2 ± 24). Supraviețuirea mediană, care nu s-a corelat cu răspunsul, a fost proiectată de autori, la momentul publicării, să fie de 76 de luni în total [ 18 ].]. Treizeci și unu de pacienți cu exces de blasturi BM (> sau = 5%), inclusiv trei din grupul anterior care au progresat la anemie refractară cu exces de blaști (RAEB), au fost tratați cu protocolul cu trei medicamente. S-a obținut un răspuns complet, 12 parțial și șase minore (rata de răspuns 61%) cu o durată medie a răspunsului de 6 luni (2-29+). O diferență semnificativă în supraviețuire ( P < 0,005) a fost observată între cei 19 respondenți (mediana 25 luni) și cei 12 nonrespondenți (mediana 9 luni). O reducere a nevoii de transfuzie a fost observată la 41% dintre pacienții dependenți de transfuzii cu exces de blasturi și la 53% dintre cei fără exces de blasturi. Prin urmare, acești autori au concluzionat că terapia de diferențiere combinată pare mai eficientă decât tratamentele cu un singur agent.

Același grup și-a raportat ulterior experiența în tratarea a 26 de pacienți cu un diagnostic de LMA, precum și a 4 pacienți cu SMD neeligibili pentru chimioterapie standard. Regimul utilizat a fost o combinație de 13- cis-acid retinoic la 20 până la 40 mg pe gură pe zi, împreună cu dihidroxi-vitamina D3 (Rocaltrol) 1 microgram pe gură pe zi, împreună cu 6-tioguanină 40 mg pe gură pe zi și Citarabină 8 mg pe metru pătrat de suprafață corporală de două ori pe săptămână prin injectare subcutanată. Citarabina a fost administrată în primele două până la trei săptămâni de tratament. Vârsta medie a acestui grup de pacienți a fost de 72,5 ani și au fost considerați neeligibili pentru chimioterapie standard. Rata de răspuns a fost de 50%, cu 27% remisie completă. Supraviețuirea mediană a întregului grup și a respondenților a fost de 7,5 (1-47+) și, respectiv, 16,5 luni (3,5-47+), [ 19 ].

Într-o abordare oarecum similară, Slapek și colegii de la Centrul Medical al Universității Tufts și-au publicat experiența în tratarea unei serii de douăzeci și nouă de pacienți, cu vârste cuprinse între 62 și 82 de ani, toți cu un diagnostic de LMA, tratați folosind un curs de 21 de zile. de perfuzie continuă Citarabină la 20 mg pe metru pătrat de suprafață corporală pe zi, împreună cu 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) în doză de 0,25 micrograme pe cale orală de două ori pe zi. Calcitriolul a fost continuat până la progresia bolii sau până când pacientul a ieșit din studiu. Hydrea a fost administrată zilnic, de asemenea, pe cale orală, în doză de 500 mg, a fost începută cu o zi înainte de inițierea perfuziei cu Citarabină și a continuat și timp de 21 de zile. Zece pacienți au avut un sindrom mielodisplazic antecedent. Calcitriol a fost continuat ca singura terapie postremisie.20 ]. Au fost trei decese timpurii. Durata medie a remisiunii a fost de 9,8 luni. Supraviețuirea mediană globală a fost de 12 luni pentru toți pacienții și de 14 luni pentru pacienții care au răspuns. Toți pacienții care au răspuns au avut hipoplazie marcată a măduvei osoase. Douăzeci de pacienți au primit o parte sau toată chimioterapia lor ca pacienți ambulatori. Acești autori au concluzionat că acest regim a avut o toxicitate acceptabilă și poate duce la remisii prelungite la pacienții vârstnici, cu risc ridicat, cu LMA.

Pe baza lucrărilor descrise mai sus, Ferrero și colegii din Europa au raportat recent despre utilizarea eritropoietinei umane recombinate în combinație cu regimul investigat anterior de acid 13 – cis -retinoic și dihidroxi-vitamina D3 în gestionarea anemiei la pacienții cu SMD. Ei au tratat 63 de pacienți cu SMD (excluzând anemie refractară cu exces de blaști, tip 2 (RAEB2)) cu combinația de acid 13 – cis -retinoic și dihidroxi-vitamina D3 cu sau fără adăugarea suplimentară de 6-tioguanină. Majoritatea pacienților au fost clasificați ca citopenie refractară cu displazie multilinie și RAEB1, în schema de clasificare OMS, cu scor intermediar 1 International Prognostic Scoring System (IPSS) [ 21 ]]. Toți pacienții aveau, la momentul inițial, o hemoglobină <9,5 gm/dL, iar 70% au necesitat transfuzii regulate de eritrocite înainte de a începe această terapie. Schema de dozare a tratamentului a inclus 13 cis-acid retinoic la 20 mg/zi pe cale orala, si 1,25 di(OH) vitamina D3 la 1 microgram/zi pe cale orala. Unsprezece dintre cei 16 pacienți cu RAEB1 au primit, de asemenea, intermitent, în doză mică de 6-tioguanină (40 mg/zi timp de 21 de zile la fiecare 5 săptămâni). rHuEPO (alfa epoetină în majoritate, beta epoetină la o minoritate de pacienți) a fost adăugată la diferite doze și programe, conform practicilor diferitelor instituții participante și diferitelor perioade de timp de tratament. Până în 2002, au fost disponibile doar 10.000 de unități de formulă, iar pacienții au primit doze săptămânale variind de la 10.000 de unități subcutanat de trei ori pe săptămână până la 10.000 de unități subcutanat zilnic. Din 2002 încoace, au devenit disponibile formulări de 40.000 de unități de alfa eritropoetină, iar dozele au variat de la 40.000 de unități/săptămână la 40.000 U la fiecare 3 până la 4 zile. Doza medie săptămânală totală a fost de 60.000 de unități pe săptămână (interval: 30.000–80.000 de unități/săptămână). Toți pacienții au fost tratați cel puțin 6 luni, iar în caz de răspuns, până la progresia bolii sau deces. Tratamentul a început în decurs de 12 luni de la diagnostic la 52 de pacienți și între 15 și 48 de luni (mediană: 21) de la diagnostic la 11 pacienți a fost bine tolerat, iar rata de răspuns eritroidian conform noilor criterii ale Grupului de Lucru Internațional.23 ] a fost de 60%:50% în RAEB1 și 64% la pacienții non-RAEB. Doza săptămânală de eritropoietină umană recombinată administrată a variat de la 30.000 de unități pe săptămână până la 80.000 de unități pe săptămână. Durata mediană a răspunsului a fost de 16 luni, iar supraviețuirea mediană a atins 14 luni pentru RAEB1 și 55 luni pentru pacienții non-RAEB, cu o diferență semnificativă în acest din urmă între respondenți și nonrespondenti (mediana 82 luni versus 44 luni; P = 0,036). Niciun pacient nu a prezentat hipercalcemie semnificativă clinic.

Într-o abordare recentă nouă, Akiyama și colegii din Japonia au raportat recent rezultatele unui studiu de fază II privind combinația fie a vitaminei K în monoterapie, fie a vitaminei K în combinație cu 1-alfa hidroxi-vitamina D3 pentru tratamentul pacienților cu nivel scăzut de sau intermediar-1 riscuri MDS. Un total de 24 de pacienți au fost înrolați în acest studiu în total [ 22]. Rata globală de răspuns la monoterapia cu vitamina K (45 mg/zi) după 16 săptămâni a fost de 13% (5/38), incluzând 4 cazuri cu ameliorare atât a anemiei, cât și a trombocitopeniei și ameliorarea într-un caz cu trombocitopenie. Apoi au înrolat și evaluat 20 din 33 de persoane care nu au răspuns la monoterapia cu vitamina K pentru terapia combinată cu vitamina K plus vitamina D3 (0,75 microg/zi). Rata globală de răspuns la 16 săptămâni după inițierea vitaminei K plus vitamina D3 a fost de 30% (6/20). Îmbunătățirea hematologică pentru hemoglobină (Hb) a fost observată la 6 din 11 pacienți (55%) și îmbunătățirea hematologică pentru trombocitopenie la 3 din 11 pacienți (27%), respectiv. Nu s-a observat nicio îmbunătățire hematologică pentru neutropenie în monoterapia cu vitamina K și nici ca răspuns la terapia combinată cu vitamina K plus vitamina D3. Datele au sugerat că Sistemul Internațional de Scoring Prognostic pentru scorurile MDS și numărul absolut de neutrofile au corelat pozitiv cu răspunsul favorabil, iar nivelurile de hemoglobină au corelat invers cu răspunsul la terapia combinată cu vitamina K și vitamina D3. Acești autori au concluzionat că terapia combinată cu vitamina K plus vitamina D3 pare a fi o abordare promițătoare de tratament pentru îmbunătățirea anemiei și trombocitopeniei la pacienții cu SMD cu SMD scăzut/intermediar-1.

4. Discutie

O însumare a numărului de pacienți tratați în rapoartele citate mai sus documentează că peste 85 de pacienți cu un diagnostic de LMA și un total de peste 350 de pacienți cu diagnostic de SMD au fost tratați folosind un derivat de vitamina D fie singur, sau în combinație cu agenți suplimentari — după cum este evident dintabelul 1. În rândul acestei populații, ratele de răspuns au fost foarte variabile, iar acest lucru poate fi atribuit mai multor factori. AML este o boală eterogenă, cu diferențe dramatice în subtipurile biologice, atât în ​​ceea ce privește evenimentele mutaționale care conduc boala, cât și prognosticul bolii bazat pe citogenetică, caracteristici moleculare și paradigma de tratament utilizată. La un capăt al spectrului, AML cu mutații ale factorului de legare de bază au, în general, un prognostic foarte favorabil atunci când sunt tratate utilizând Citarabină în doze mari ca parte a terapiei; la celălalt capăt al spectrului, AML cu mutații ale genei MLL-1 au, în general, un prognostic abisal în absența transplantului hematopoietic alogen. Multe dintre rapoartele analizate aici au fost publicate înainte de recunoașterea de la sfârșitul anilor 1990”. s ale mutațiilor factorului de legare la nucleu și implicațiile lor de prognostic și tratament; acest lucru este în mod similar și pentru impactul genei MLL-1, pentru a identifica doar două dintre multele observații importante privind AML. Eterogenitatea MDS este chiar mai mare în ceea ce privește caracteristicile biologice, istoria naturală a bolii și prognosticul, în comparație cu AML. Modul în care eterogenitatea biologică a acestor boli are impact asupra răspunsului clinic al unui pacient individual nu a fost investigat până în prezent, dar este foarte probabil ca evenimentele moleculare adverse să joace un rol în lipsa relativă de răspuns a bolii unor pacienți la terapia cu vitamina D. Este clar că unii pacienți descriși în rapoartele de tratament clinic de mai sus au beneficiat de vitamina D, sau terapie analogă a vitaminei D; in orice caz,A priori , ne-am putea aștepta ca pacienții cu SMD de grad scăzut (scor IPSS scăzut) să aibă mai multe șanse de a beneficia de terapia cu vitamina D decât pacienții cu SMD cu risc mai mare; cu toate acestea, în raportul lui De Rosa și al colegilor ([ 17], op cit), nu a fost cazul, iar pacienții cu RAEB-T au părut mai susceptibili de a beneficia de terapia cu vitamina D, în comparație cu martorii istorici. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost testat oficial până în prezent într-un studiu clinic prospectiv, randomizat, cu controale pe deplin potrivite. Singurul studiu clinic prospectiv, randomizat, rezumat mai sus, a fost un studiu mic, care nu este capabil să detecteze un impact modest al vitaminei D și pacienți randomizati între Citarabină în doză mică (brațul A) ca agent unic și Citarabină în doză mică în combinație cu Acid 13-cis-retinoic (13-CRA) și 1 alfa-hidroxi-vitamina D3 ([ 16 ], op cit). În consecință, efectele, dacă există, ale agentului de vitamina D ar fi fost ascunse de utilizarea 13-CRA chiar dacă numărul de pacienți ar fi fost mai mare.

tabelul 1

Rapoarte clinice ale vitaminei D în tratamentul pacienților cu LMA și SMD.

Derivat de vitamina DSchema de dozeDurata terapieiAgenți concurențiTulburare tratatăNumăr tratatRaspunsPrimul autorReferinţă
1 alfa(OH) vitamina D34,5 până la 15 micrograme/zi4 săptămâniAgent unicAML2Scăderea tranzitorie a exploziilor medulareIrino4 ]
MDS1Scăderea tranzitorie a exploziilor medulare
Alfacalcidol0,25 până la 10 micrograme/zi≥4 săptămâniAgent unicAML21 răspuns minorTakahashi5 ]
MDS113 răspunsuri parțiale și 1 minor
1 alfa(OH) vitamina D31 microgram/zi>4 săptămâniAgent unicAML11 răspuns majorNakayama7 ]
1,25(OH) 2 vitamina D32 micrograme/zi12 săptămâniAgent unicMDS188 răspunsuri tranzitorii, parțialeKoeffler6 ]
1 hidroxi vitamina D34 până la 6 micrograme/zi17 luniAgent unicMDS15PFS îmbunătățit în comparație cu controlulMotomura8 ]
Calcifediol266 microgram 3 days/weekUp to 2 yearsSingle agentMDS51 major responseMellibovsky[9]
Calcitriol0.25 to 0.75 microgram/dayUp to 2 yearsSingle agentMDS1410 responders, 2 majorMellibovsky[9]
Alfacalcidiol6 microgram/day6 monthsSingle agentMDS131 transient responseYoshida[11]
Doxercalciferol12.5 microgram/day12 weeksSingle agentMDS15No formal responsePetrich[12]
1,25(OH)2 vitamin D30.75 microgram/day12 weeksPrednisone + 13 cis-Retinoic AcidMDS11 major responseBlazsek[13]
1,25(OH)2 vitamin D313 microgram/day16 weeksValproic acidMDS193 major responseSiitonen[14]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± IFN ± RetinoidsAML155 responses (including stable disease)Hellström[15]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± IFN ± RetinoidsMDS4722 responses (including stable disease)Hellström[15]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± 13 cis-Retinoic AcidMDS6913 responsesHellström[16]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± 13 cis-Retinoic AcidAML155 responsesHellström[16]
1,25(OH)2 vitamin D30.75 microgram/dayVariableCytarabine + 13 cis-Retinoic AcidMDS4422 responsesDe Rosa[17]
1,25(OH)2 vitamin D31 to 1.5 microgram/dayUntil progression13 cis-Retinoic Acid + 6TGMDS3119 responses (patients with >5% blasts)Ferrero[18]
Dihydroxy-vitamin D31 microgram/dayUntil progressionCytarabine + 13 cis-Retinoic AcidAML2615 responses among all treatedFerrero[19]
Dihydroxy-vitamin D31 microgram/dayUntil progressionCytarabine + 13 cis-Retinoic AcidMDS415 responses among all treatedFerrero[19]
1,25(OH)2 vitamin D30.5 microgram/dayUntil progressionCytarabineAML2923Slapak[20]
1,25 di(OH) vitamin D31 microgram/day>6 months13-cis retinoic acid, 6TG, EpoMDS6338Ferrero[21]
1-alpha hydroxy-vitamin
D3
0.75 microgram/day16 weeksVitamin KMDS206Akiyama22 ]

Deschide într-o fereastră separată

O altă problemă în determinarea eficacității unui VDD în tratamentul AML și MDS este eterogenitatea agentului de vitamina D ales, care a variat de la un raport la altul, precum și variațiile dozei și ale programului de dozare. Eterogenitatea în alegerea agentului de vitamina D și a programului de dozare face extrem de dificilă agregarea datelor din studiile disparate. Pentru a obține o perspectivă mai semnificativă asupra rolului potențial al VDD în tratamentul AML și MDS, un VDD optim, precum și un regim de dozare optim, vor trebui, în mod ideal, să fie definite în studiile formale de fază I și de fază II, apoi supus testării într-un studiu clinic mare, randomizat de fază III. In vitro, concentraţiile de vitamina D care induc diferenţierea sunt de obicei în intervalul 1 nanomolar 1,25(OH)2 vitamina D3 [ 24 ]; cu toate acestea, VDD convențională administrată într-o doză care ar atinge un astfel de nivel în sânge prezintă un risc semnificativ de a induce hipercalcemie semnificativă clinic. Au fost dezvoltați agenți VDD noncalcemici [ 25 ], dar până în prezent nu au fost testați la pacienții cu SMD sau LMA.

Mergi la:

5. Rezumat

Există date preclinice extinse care stabilesc capacitatea vitaminei D și a analogilor săi de a induce celulele hematopoietice mieloide imature să se diferențieze terminal în celule monocitare mature, moment în care aceste celule nu mai sunt capabile să prolifereze. Cu toate acestea, în cele 19 rapoarte rezumate în această lucrare, doar o minoritate de pacienți au prezentat fie o îmbunătățire tranzitorie, fie o îmbunătățire persistentă a hemogramelor ca răspuns la terapia bazată pe VDD. Observația că un număr semnificativ de pacienți a experimentat un anumit grad de răspuns obiectiv și favorabil demonstrează potențialul de utilizare clinică a VDD ca terapie de diferențiere în managementul SMD și LMA. Cu toate acestea, rămân de făcut progrese substanțiale înainte ca această abordare să poată fi inclusă în armamentul formal de tratamente pentru SMD și AML.

Mergi la:

Referințe

1. 

Medeiros BC, Othus M, Fang M, Roulston D, Appelbaum FR. Impactul prognostic al cariotipului monozomal la leucemia mieloidă acută adulților tineri și a vârstnicilor: experiența Southwest Oncology Group (SWOG). Sânge . 2010; 116 (13):2224–2228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Miyaura C, Abe E, Kuribayashi T. 1α , 25-dihidroxivitamina D3 induce diferențierea celulelor leucemiei mieloide umane. Comunicări de cercetare biochimică și biofizică . 1981; 102 (3):937–943. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Kim M, Mirandola L, Pandey A, et al. Aplicarea vitaminei D și a derivaților în afecțiunile hematologice maligne. Scrisori pentru cancer . 2012; 319 (1):8–22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Irino S, Taoka T. Tratamentul sindromului mielodisplazic și leucemiei mieloide acute cu Vit. D3 [1 α (OH)D3] Jurnal japonez de cancer și chimioterapie . 1988; 15 (4):1183–1190. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Takahashi T, Ichiba S, Okuno Y, et al. Eficacitatea terapeutică a vitaminei D3 la pacienții cu sindroame mielodisplazice, leucemii și tulburări mieloproliferative. Jurnalul Japonez de Hematologie Clinică . 1989; 30 (1):1–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Koeffler HP, Hirji K, Itri L. 1,25-Dihidroxivitamina D3: efecte in vivo și in vitro asupra celulelor preleucemice și leucemice umane. Rapoarte privind tratamentul cancerului . 1985; 69 (12):1399–1407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Nakayama S, Ishikawa T, Yabe H, Nagai K, Kasakura S, Uchino H. Tratamentul de succes al unui pacient cu leucemie mieloidă acută cu 1 α (OH) D3. Acta Haematologica Japonica . 1988; 51 (6):1026–1030. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Motomura S, Kanamori H, Maruta A, Kodama F, Ohkubo T. Efectul 1-hidroxivitaminei D3 pentru prelungirea supraviețuirii fără transformare leucemică în sindroamele mielodisplazice. Jurnalul American de Hematologie . 1991; 38 (1):67–68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Mellibovsky L, Díez A, Pérez-Vila E, et al. Tratamentul cu vitamina D în sindroamele mielodisplazice. Jurnalul Britanic de Hematologie . 1998; 100 (3):516–520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Mufti GJ, Stevens JR, Oscier DG. Sindroame mielodisplazice: un sistem de scor cu semnificație prognostică. Jurnalul Britanic de Hematologie . 1985; 59 (3):425–433. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Yoshida Y, Oguma S, Uchino H, Maekawa T, Nomura T. Un studiu randomizat al alfacalcidolului în anemiile mielodisplazice refractare. Un studiu cooperativ japonez. Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacologie Clinică . 1993; 13 (1):21–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Petrich A, Kahl B, Bailey H, Kim K, Turman N, Juckett M. Studiul de fază II al doxercalciferolului pentru tratamentul sindromului mielodisplazic. Leucemie și limfom . 2008; 49 (1):57–61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Blazsek I, Farabos C, Musset M, et al. Acid retinoic în terapia de diferențiere mono- sau combinată a mielodisplaziei și leucemiei promielocitare acute. Biomedicina si Farmacoterapia . 1991; 45 (4-5):169–177. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Siitonen T, Timonen T, Juvonen E, et al. Acidul valproic combinat cu acid retinoic 13-cis și 1,25-dihidroxivitamina D3 în tratamentul pacienților cu sindroame mielodisplazice. Hematologica . 2007; 92 (8):1119–1122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Hellström E, Robèrt KH, Gahrton G, et al. Efectele terapeutice ale citozinei arabinozide în doză mică, alfa-interferonului, 1 α – hidroxivitamina D3 și acidului retinoic în leucemia acută și sindroamele mielodisplazice. Jurnalul European de Hematologie . 1988; 40 (5):449–459. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Hellström E, Robèrt KH, Samuelsson J, et al. Tratamentul sindroamelor mielodisplazice cu acid retinoic și 1 α -hidroxi-vitamina D3 în combinație cu ara-C în doză mică nu este superior ara-C singur. Rezultatele unui studiu randomizat. Jurnalul European de Hematologie . 1990; 45 (5):255–261. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

De Rosa L, Montuoro A, De Laurenzi A. Terapia sindroamelor mielodisplazice cu „risc ridicat” cu o asociere de Ara-C în doză mică, acid retinoic și 1,25-dihidroxivitamina D3. Biomedicina si Farmacoterapia . 1992; 46 (5-7):211–217. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Ferrero D, Bruno B, Pregno P, et al. Terapia de diferențiere combinată pentru sindroamele mielodisplazice: un studiu de fază II. Cercetarea Leucemiei . 1996; 20 (10):867–876. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Ferrero D, Campa E, Dellacasa C, Campana S, Foli C, Boccadoro M. Agenți de diferențiere + chimioterapie în doză mică în managementul pacienților cu prognostic vechi/slab cu leucemie mieloidă acută sau sindrom mielodisplazic. Hematologica . 2004; 89 (5):619–620. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Slapak CA, Desforges JF, Fogaren T, Miller KB. Tratamentul leucemiei mieloide acute la vârstnici cu citarabină în doză mică, hidroxiuree și calcitriol. Jurnalul American de Hematologie . 1992; 41 (3):178–183. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Ferrero D, Darbesio A, Giai V, et al. Eficacitatea unei combinații de eritropoietină recombinată umană + acid 13-cis-retinoic și vitamina D3 dihidroxilată pentru a îmbunătăți anemia moderată până la severă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut/intermediar. Jurnalul Britanic de Hematologie . 2009; 144 (3):342–349. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Akiyama N, Miyazawa K, Kanda Y, et al. Studiu multicentric de fază II de monoterapie cu vitamina K 2 și terapie combinată cu vitamina K plus 1 α – hidroxivitamina D 3 pentru sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut. Cercetarea Leucemiei . 2010; 34 (9):1151–1157. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Aplicarea clinică și propunerea de modificare a criteriilor de răspuns ale Grupului Internațional de Lucru (IWG) în mielodisplazie. Sânge . 2006; 108 (2):419–425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Studzinski GP, Wang X, Ji Y, et al. Motivul pentru deltanoizi în terapia leucemiei mieloide: rolul căii KSR-MAPK-C/EBP. Jurnalul de Biochimie a Steroizilor și Biologie Moleculară . 2005; 97 (1-2):47–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Wieder R, Novick SC, Hollis BW, et al. Farmacocinetica și siguranța ILX23-7553, un analog non-calcemic-vitamina D 3, într-un studiu de fază I la pacienți cu afecțiuni maligne avansate. Investigații noi medicamente . 2003; 21 (4):445–452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din 

Cercetarea și Tratamentul Leucemiei sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Hindawi Limited

studiu clinic de fază 2 a polifenonului E (EGCG din ceai verde) oral zilnic la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) asimptomatică, stadiu Rai 0-II

Cancer. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 27 ianuarie.Publicat în forma finală editată ca:Cancer. 2013 15 ianuarie; 119 (2): 363-370.Publicat online 2012 iul 3. doi:  10.1002 / cncr.27719PMCID: PMC3902473NIHMSID: NIHMS384124PMID: 22760587

Tait D. Shanafelt , Tim G. Call , Clive S. Zent , Jose F. Leis , Betsy LaPlant , Deborah A. Bowen , Michelle Roos , Kristina Laumann , Asish K. Ghosh , Connie Lesnick , Mao-Jung Lee , Chung S. Yang , 5Diane F. Jelinek , Charles Erlichman , 4 și Neil E. Kay 1

Informații despre autor

 Informații despre drepturi de autor și licență 

Renunțare

Ultima versiune editată a editorului a acestui articol este disponibilă gratuit la Cancer

Vedeți alte articole din PMC care citează articolul publicat.

Mergi la:

Abstract

OBIECTIVE

Pentru a urmări rezultatele testelor de fază I prin evaluarea eficacității clinice a extractului de ceai verde Polifenon E pentru pacienții cu leucemie limfocitară cronică (CLL) în stadiu incipient.

METODE

Pacienții netratați anterior cu LLC asimptomatică, stadiu Rai 0-II și un număr absolut de limfocite (ALC) ≥10 × 10 9 / L au fost eligibili pentru acest studiu de fază II. Polifenonul E cu o doză standardizată de epigalocatechin-3-galat (2000 mg per doză) a fost administrat de două ori pe zi.

REZULTATE

Patruzeci și doi de pacienți au primit polifenon E 2000 mg de două ori pe zi timp de până la 6 luni. Dintre acestea, 29 (69%) aveau boala Rai în stadiul I-II. Pacienții au primit o mediană de 6 cicluri de tratament (interval: 1-6). Cele mai frecvente efecte secundare de gradul 3 au fost transaminita (n = 1), durerea abdominală (n = 1) și oboseala (n = 1). Activitatea clinică a fost observată la 13 (31%) pacienți care au prezentat o reducere susținută de ≥ 20% a ALC și 20 din 29 (69%) pacienți cu adenopatie palpabilă care au prezentat o reducere de cel puțin 50% a sumei produselor din toate zonele nodale. Nivelurile plasmatice de EGCG după 1 lună de tratament s-au corelat cu reducerile limfadenopatiei (corelație 0,44; p = 0,02). Per total,29 (69%) pacienți au îndeplinit criteriile pentru un răspuns biologic, fie cu o scădere susținută de ≥ 20% a ALC și / sau cu o reducere de ≥ 30% a sumei produselor din toate zonele nodale la un moment dat pe parcursul celor 6 luni de activitate tratament.

CONCLUZIE

EGCG zilnic oral în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat de pacienții cu LLC în acest studiu de fază II. Scăderi durabile ale ALC și / sau limfadenopatie au fost observate la majoritatea pacienților.Mergi la:

INTRODUCERE

Ceaiul verde a fost promovat de mult timp ca o substanță care promovează sănătatea, care reduce riscul de cancer. 1 , 2 După 3 studii de caz-control au demonstrat că aportul de ceai verde a fost asociat cu un risc redus de leucemie 3 , 4 și limfom non-Hodgkin 5 , s-a efectuat un studiu de cohortă bazat pe populație de ~ 42.000 de persoane urmărit prospectiv timp de 9 ani. 6 Consumul de ceai verde a fost invers asociat cu riscul apariției malignităților limfoide chiar și după ajustarea pentru alte 16 caracteristici personale, inclusiv vârsta, sexul, istoricul fumatului, nivelul de educație, ocupația, consumul altor produse dietetice și istoricul familial de leucemie. 6

Ceaiul polifenoli (catehine) exercită efecte multi-țintite asupra celulelor maligne. 7 – de 10 Epigallocatechin galat (EGCG), catechin major în ceai induce moartea celulelor apoptotice la modele animale de limfom non-Hodgkin uman, 11 linii de celule de limfom cu celule B, 12 , 13 și primar LLC B-celule. 14 Rapoartele de caz ulterioare la pacienții cu tumori maligne cu celule B de grad scăzut au sugerat că aceste constatări preclinice pot avea relevanță clinică. 15

Pe baza acestei serii de observații și a profilului de toxicitate favorabil al extractelor de ceai verde în testarea la om, 16 , 17 am efectuat un studiu de fază I / II de polifenon E zilnic, oral (un preparat standardizat de catehină de calitate farmaceutică) pentru pacienții cu asimptomatic, Rai etapa 0-II CLL. 18 După cum sa raportat anterior, EGCG zilnic oral a fost bine tolerat la doza maximă testată (2000 mg de două ori pe zi) în componenta de fază I a studiului și s-au observat scăderi ale numărului absolut de limfocite (ALC) și / sau limfadenopatie în majoritatea din cei 36 de pacienți tratați tratați. 18Coincident cu studiul nostru CLL, un studiu randomizat, control placebo, cu catehine de ceai verde la pacienții cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt, a constatat că catehinele de ceai au redus riscul de progresie la cancer de prostată (progresie la cancer de prostată la 1 și 2 ani: catehine de ceai 3 % și 11%; placebo 30% și 53%; p <0,01). 19 , 20 Studii similare au sugerat, de asemenea, că EGCG poate duce la beneficii clinice la pacienții cu leziuni orale premaligne cu risc crescut. 21 Aceste studii extind dovezile preclinice extinse și sugerează că catehinele de ceai verde pot avea beneficii clinice la pacienții cu afecțiuni maligne premaligne și indolente. Aici raportăm rezultatele componentei de fază II a studiului CLL care explorează beneficiile clinice ale polifenonului E.Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Eligibilitatea pacientului

Am instituit un studiu de fază I / II al polifenonului E la pacienții cu pacienți netratați anterior cu asimptomatice, stadiu Rai 0-II CLL, care nu îndeplineau criteriile 22 ale Grupului de lucru al Institutului Național al Cancerului (NCI-WG) pentru inițierea chimioterapiei. Pacienții au fost obligați să aibă un diagnostic confirmat de LLC după criterii standard. 22 Limfom cu celule de manta a fost exclus la toti pacientii cu fluorescenta in situ hibridizare (FISH) evaluarea pentru la (11; 14). Criteriile de eligibilitate pentru partea de fază II a studiului au fost identice cu cele raportate pentru partea de fază I a studiului 18cu două excepții. În primul rând, deși pacienții care au folosit ceai verde sau extracte de ceai verde cu intenție medicinală au fost eligibili pentru porțiunea de fază I a studiului, cu condiția să nu fi folosit astfel de medicamente în decurs de 8 săptămâni de la înregistrare; astfel de indivizi au fost excluși din porțiunea de fază II a studiului, astfel încât să reflecte mai bine experiența pacienților naivi la tratamentul cu extracte de ceai verde. În al doilea rând, porțiunea de fază I a studiului a necesitat pacienții cu o ALC de cel puțin 5 × 10 9 / L, în timp ce partea de fază II a studiului a necesitat pacienții au o ALC de cel puțin 10 × 10 9/ L pentru a permite o caracterizare mai precisă a modificărilor numărului de limfocite absolute (ALC). Protocolul a fost revizuit și aprobat de Comitetul de Revizuire Instituțională al Clinicii Mayo și înregistrat la Institutul Național de Sănătate (clinictrials.gov). Toți pacienții au acordat consimțământul informat în scris înainte de înscrierea la studiu, în conformitate cu Declarația de la Helsinki.

Tratamentul – protocol

Capsulele de polifenon E care conțin ~ 200 mg EGCG au fost furnizate de NCI sau direct de Polyphenon E International (PEI). Toți pacienții din porțiunea de fază II a studiului au primit polifenon E la o doză de 1000 mg pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile ale ciclului 1, moment în care au crescut doza la 2000 mg pe cale orală de două ori pe zi. Polifenonul E a fost administrat cu o masă ușoară / gustare. Toți subiecții studiați au primit un jurnal de medicamente pentru a indica timpul și cantitatea de utilizare a medicamentelor, care a fost revizuită la fiecare vizită de urmărire. Pacienții au rămas în tratament activ timp de până la 6 luni și au fost evaluați o dată la 4 săptămâni prin examinare fizică și teste de laborator. Tratamentul a fost întrerupt în caz de toxicitate excesivă sau boală progresivă (PD), așa cum este definit de criteriile NCI-WG. 8La finalizarea a 6 luni de tratament activ, pacienții au intrat în observație. Cu aprobarea hematologului curant, pacienților care nu au experimentat progresia bolii și care doreau să rămână în tratament li s-au administrat capsule care conțin polifenon E la nivelul dozei atribuite timp de până la 12 luni suplimentare.

Toxicitatea a fost evaluată utilizând criteriile de terminologie comună NCI pentru evenimente adverse versiunea 3.0. Deoarece există o toleranță scăzută pentru toxicitate în tratamentul pacienților cu LLC care nu îndeplinesc criteriile standard pentru boala progresivă, au fost necesare modificări ale dozei pentru evenimentele adverse> gradul 1 care au fost atribuite Polifenonului E și care nu au răspuns la îngrijirea de susținere. În general, pentru evenimentele adverse de gradul 2 atribuite Polifenonului E, terapia a fost ținută până când simptomele s-au rezolvat la ≤ gradul 1 și apoi au fost reinițiate la doza inițială, împreună cu măsuri de îngrijire de susținere. Pentru evenimentele adverse de gradul 3-4 atribuite tratamentului de studiu sau evenimentelor recurente de gradul 2, polifenonul E a fost ținut până când simptomele s-au rezolvat la ≤ gradul 1 și apoi au fost reinițiate la următorul nivel de doză mai mică (reducere de 200 mg per doză), împreună cu măsuri de îngrijire. Datorită mandatului FDA,excepția notabilă de la această abordare a fost răspunsul la orice creștere a transaminazelor (AST sau ALT), caz în care polifenonul E a fost ținut pentru evenimentele adverse de gradul 1indiferent de atribuire până când aceste valori au revenit la normal când Polifenonul E a fost reinițiat la același nivel de doză. Dacă transaminita de gradul 1 a recidivat, polifenonul E a fost ținut și reluat la următoarea doză mai mică (reducere de 200 mg BID) odată ce valorile AST sau ALT au revenit la normal. Indiferent de atribuire, pacienții cu transaminită de gradul 2 au fost solicitați de FDA să întrerupă definitiv tratamentul de studiu.

Parametri de stratificare a riscului

Toți pacienții au fost supuși unei evaluări prognostice CLL cuprinzătoare, inclusiv evaluarea expresiei CD38 și ZAP-70, a defectelor citogenetice detectabile FISH și a testării mutației genei IGHV, așa cum a fost descris anterior. 23 , 24

Criterii de răspuns

Cel mai bun răspuns pe parcursul celor 6 luni de terapie activă a fost evaluat utilizând criteriile NCI-WG. 22 Având în vedere profilul de toxicitate favorabil al polifenonului E la adulții sănătoși 16și intenția de a evalua eficacitatea acestui agent pentru a întârzia sau preveni progresia bolii în LLC, am evaluat, de asemenea, o categorie de răspuns suplimentar denumită „răspuns biologic” în rândul pacienților care nu îndeplineau criteriile standard NCI-WG pentru remisie completă sau parțială. Criteriile pentru răspunsul biologic au fost definite prospectiv în protocolul de studiu după discutarea și aprobarea acestui obiectiv de către NCI datorită recunoașterii faptului că substanțele botanice anti-cancer precum Polifenonul E pot funcționa prin mecanisme unice, necitotoxice, iar aceste criterii au fost evaluate și publicate. pentru pacienții care participă la studiul de fază 1 18înainte de începerea procesului de fază 2. Răspunsul biologic a fost definit ca o reducere a ALC de> 20% față de nivelul de pre-tratament care a fost susținut timp de cel puțin 2 luni sau o reducere de ≥30% a tuturor limfadenopatiei palpabile. Evaluarea răspunsului biologic a fost inclusă ca obiectiv final principal în protocolul de studiu cu aprobarea NCI pentru a se asigura că studiul a evaluat capacitatea potențială a EGCG de a preveni progresia CLL la pacienții care nu au obținut un răspuns convențional.

Niveluri de polifenol plasmatic

Nivelurile plasmatice de EGCG (până la 12 ore după ultima doză) au fost măsurate la sfârșitul primei luni de terapie în laboratorul CS Yang utilizând o procedură HPLC stabilită cu un sistem de matrice de electrod couloch. 25

Analize statistice

Rezultatele primare pentru acest studiu de fază II au fost evaluarea tolerabilității și a răspunsului clinic. Răspunsurile clinice confirmate (remiterea completă sau parțială a NCI-WG) la 2 evaluări consecutive (de exemplu, în interval de 2 luni) și „răspunsurile biologice” definite mai sus au fost utilizate ca măsuri ale răspunsului clinic și au fost rezumate prin statistici descriptive simple. Diferențele de răspuns în funcție de caracteristicile cheie ale pacientului (adică starea ZAP-70) au fost comparate folosind testul exact Fisher. Corelațiile dintre nivelul EGCG plasmatic și doză / răspuns au fost evaluate cu coeficientul de rang Spearman și testul de sumă de rang Wilcoxon, acolo unde este cazul. Supraviețuirea fără tratament a fost definită ca timpul de la data înregistrării până la data tratamentului pentru LLC progresivă sau deces. Pacienții care sunt în viață și fără tratament au fost cenzurați la data ultimei monitorizări.Mergi la:

REZULTATE

Demografia pacientului

Treizeci și șapte de pacienți au fost acumulați la partea a II-a a studiului între septembrie 2007 și octombrie 2010. Un pacient a fost considerat neeligibil pentru evaluare, deoarece medicamentul de studiu nu a fost administrat corect în timpul ciclului 1. Per protocol, restul de 36 de pacienți împreună cu cei 6 pacienții din porțiunea de fază I a studiului tratați la nivelul dozei de fază II au fost evaluați pentru a determina tolerabilitatea și eficacitatea nivelului dozei de fază II (n = 42). Caracteristicile clinice ale celor 42 de pacienți eligibili sunt prezentate întabelul 1. Majoritatea pacienților (n = 29; 69%) au prezentat boala Rai în stadiul I-II. Majoritatea pacienților au prezentat profiluri prognostice favorabile în analiza mutației genelor FISH, ZAP-70, CD38 și IGHV la intrarea în studiu, în concordanță cu cerințele de eligibilitate, conform cărora pacienții sunt asimptomatici și prezintă boală în stadiu precoce.

tabelul 1

Caracteristicile pacientului

N = 42
Varsta medie60 (41-78)
Timpul mediu de la diagnostic la înregistrare16 luni (0,7 – 106)
Masculin30 (71%)
ALC mediu (× 10 9 / L)33 (10–258)
Rai Stage013 (31%)
Eu24 (57%)
II5 (12%)
ZAP-70≥20%12 (29%)
CD38≥30%7 (17%)
IGHV 1Nemutat6 (18%)
PEŞTE(del) 13q14.227 (64%)
normal10 (24%)
Trisomia 124 (10%)
(del) 11q221 (2%)
(del) 17p130 (0%)

1 Deși analiza mutației IGHV a fost efectuată la toți pacienții, a fost neinformativă la 9.

Toxicitate și tolerabilitate

Conformitatea generală mediană cu doza prescrisă, astfel cum a fost evaluată utilizând jurnalele de pilule, a fost de 96% (interval 51% -104%). În timpul celor 6 luni de tratament activ, 13/42 (31%) dintre pacienți au necesitat o reducere a dozei. Efectele secundare cel puțin posibile atribuite terapiei pe parcursul celor 6 luni de tratament activ au fost în general ușoare, cu 18 (43%) pacienți cu maximum un eveniment de gradul 2 și 3 (7%) pacienți cu un eveniment de gradul 3 (tabel 2). 30 de pacienți au parcurs 6 cicluri de terapie activă. Doisprezece pacienți au întrerupt tratamentul devreme: 9 au prezentat un eveniment advers și 3 au progresat. Conform cerinței FDA în toate studiile efectuate la om cu polifenon E, 6 pacienți au fost forțați să întrerupă tratamentul după ce au prezentat ≥ gradul 2 de transaminită (5 în primele 6 cicluri de tratament și 1 pacient în timpul continuării). Modificări ale ALC la 6 pacienți forțați să întrerupă tratamentul după ce au prezentat ≥ gradul 2 de transaminită sunt prezentate înfigura 1.figura 1

Numărul absolut de limfocite (ALC) la pacienții care întrerup tratamentul din cauza nivelurilor crescute de transaminază serică.

Timpul 0 indică ALC înainte de inițierea terapiei EGCG. Săgețile roșii indică ALC în momentul în care EGCG a fost întrerupt din cauza creșterii nivelurilor serice de transaminază.

tabel 2

Efecte secundare (cel puțin posibil legate)

Clasificarea CTCAEGradul 1Gradul 2Gradul 3
Greaţă23 (55%)2 (5%)
Durere abdominală9 (21%)3 (7%)1 (2%)
Transaminită13 (31%)6 (14%)1 (2%)
Anorexie12 (29%)1 (2%)
Diaree19 (45%)4 (10%)
Dispepsie11 (26%)1 (2%)
Flatulență13 (31%)2 (5%)
Oboseală11 (26%)3 (7%)1 (2%)
Hiperglicemie1 (2%)

Răspuns la terapie

Un pacient tratat la nivelul dozei de fază II a studiului de fază I a obținut o remisie parțială conform criteriilor grupului de lucru NCI. Majoritatea (67%) pacienți au avut o reducere a ALC (Tabelul 3Figura 2A) care a fost tranzitorie la unii pacienți, în timp ce alții au avut o reducere constantă, susținută în trepte, pe parcursul celor 6 luni de terapie activă. Dintre cei 22 (52%) pacienți care au avut o reducere ≥20% a ALC, 13 (31% din populația generală din studiu) au avut o scădere susținută ≥20% persistând cel puțin 2 luni și astfel au îndeplinit criteriile de răspuns biologic (vezi metodele ). Dintre pacienții care au finalizat 6 cicluri de terapie, ALC la finalizarea terapiei a fost sub valoarea inițială a ALC la 15 (47%) pacienți. Dintre cei 29 de pacienți cu adenopatie palpabilă la înrolare, 20 (69%) au prezentat o reducere de cel puțin 50% a sumei produselor din toate zonele nodale palpabile la un moment dat în timpul tratamentului. Colectiv,12 din cei 29 de pacienți (41%) cu boală Rai în stadiul I / II au fost în stadiu scăzut în timpul tratamentului, incluzând 8/24 (33%) pacienți în stadiul 1, care au avut rezoluție de adenopatie și ar urma să fie stadiți până la Rai 0 și 4 (100% ) pacienți în etapa 2 (1 jos înscenat până la Rai 0 și 3 jos înscenat până în etapă la Rai 1;Figura 2B). Dintre pacienții cu limfadenopatie la înrolare care au finalizat 6 cicluri de terapie, suma produselor nodale la finalizarea terapiei a fost sub valoarea inițială pentru 13 (65%) pacienți. În general, 29 (69%) pacienți au îndeplinit criteriile pentru un răspuns biologic.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este nihms384124f2.jpg

Figura 2

Reduceri ale ALC și limfadenopatie

A: Parcela de cascadă cu cele mai bune ALC scade în timpul tratamentului

B: Graficul cascadei cu cea mai bună reducere a sumei ganglionilor limfatici

Tabelul 3

Cel mai bun răspuns în ALC și noduri

Cea mai bună reducere ALCN (%)
Declin de cel puțin 10%28/42 (67%)
Declin de cel puțin 20%22/42 (52%)
Declin de cel puțin 30%12/42 (29%)
Declin de cel puțin 40%4/42 (10%)
Declin de cel puțin 50%3/42 (7%)
Cea mai bună reducere Limfadenopatie
Produse cu suma de reducere de cel puțin 50%20/29 * (69%)
PR sau Răspuns biologic29/42 (69%)
PR sau Răspuns biologic prin parametru prognosticProporție cu cel puțin răspuns biologicValoarea P
ZAP-70Negativ (<20%)21/30 (70%)1.0
Pozitiv (≥20%)8/12 (67%)
CD38Negativ (<30%)25/35 (71%)0,66
Pozitiv (≥30%)4/7 (57%)
IGHVMutat19/27 (70%)1.0
Nemutat5/6 (83%)
PEŞTE(del) 13q14.219/27 (70%)0,84
normal7/10 (70%)
Trisomia 122/4 (50%)

* 29 de pacienți au prezentat limfadenopatie palpabilă la intrarea în studiu

Proporția pacienților cu răspuns PR sau biologic de la fiecare parametru prognostic este prezentată în Tabelul 3. Nu s-au observat diferențe de răspuns pe baza IGHV, ZAP-70 sau CD38 sau a testelor FISH, deși dimensiunea eșantionului pentru unele comparații a fost mică.

După urmărirea mediană de 32 (interval 21-51) luni de la înregistrare și mediană 56 luni de la diagnostic, 12 (29%) pacienți au progresat către necesitatea tratamentului pentru LLC (Figura 3A). Supraviețuirea fără tratament de 24 de luni (TFS) de la înregistrare a fost de 79% (IÎ 95%: 62-92) și a apărut similar la pacienții cu ZAP-70 + și ZAP-70 negativi (Figura 3B).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms384124f3b.jpg

Figura 3

Supraviețuire fără tratament de la data înregistrării

A: Supraviețuire fără tratament Toți pacienții de la data înregistrării: Timpul în luni este afișat pe axa x. Supraviețuirea fără eveniment este prezentată pe axa y (inițierea tratamentului CLL sau decesul au fost considerate evenimente). Până în prezent nu au fost observate decese; 8 pacienți au necesitat tratament pentru LLC progresivă.

B. Supraviețuirea gratuită a tratamentului de la data înregistrării în funcție de statutul ZAP-70: este prezentată supraviețuirea fără eveniment a pacienților ZAP-70 pozitivi (n = 12) și ZAP-70 negativi (n = 30) ).

Niveluri de polifenol plasmatic

Nivelul mediu mediu al EGCG plasmatic total după o lună de terapie a fost de 188,6 ng / ml, cu o gamă largă de 5,2-4,342 ng / ml (0,001 – 9,56 uM). A existat o corelație moderată între nivelurile plasmatice de EGCG și reducerile limfadenopatiei (suma produselor nodale; corelația 0,44; p = 0,02) la o lună, dar nu și la reducerile ALC (corelația 0,18; p = 0,28).Mergi la:

DISCUŢIE

Deși majoritatea pacienților cu LLC prezintă boală Rai în stadiul 0-I la diagnostic, ~ 70% în cele din urmă progresează pentru a necesita tratament și majoritatea vor muri în cele din urmă din cauza complicațiilor legate de LLC sau CLL. 26 – 30 În consecință, pacienții cu LLC asimptomatică precoce până la etapa intermediară reprezintă o populație adecvată de pacienți în care să testeze capacitatea agenților nutraceutici cu un profil de toxicitate favorabil de a preveni sau întârzia progresia bolii. Această abordare este diferită din punct de vedere conceptual decât administrarea timpurie a chimioterapiei convenționale 28 , 31deoarece nu consumă / epuizează prematur un agent pentru a fi utilizat ca tratament mai târziu în cursul bolii, este mai puțin probabil să provoace toxicitate majoră (de exemplu, deteriorarea ADN-ului) și nu ar trebui să inducă rezistență la chimioterapie. În acest studiu de fază II, EGCG în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat la o doză de 2000 mg pe cale orală de două ori pe zi timp de 6 luni la pacienții cu LLC asimptomatică, stadiu Rai 0-II. Cea mai severă toxicitate a fost ≤ gradul 2 pentru 93% dintre pacienți. Deși eligibilitatea pentru acest studiu de fază II a necesitat o ALC de bază mai mare decât studiul nostru anterior de fază I (10 × 10 9 / L mai degrabă decât 5 × 10 9/ L), activitatea clinică observată a fost aproape identică cu studiul de fază I cu ~ 30% dintre pacienții care au prezentat o scădere susținută a ALC de ≥20% și ~ 70% dintre cei cu limfadenopatie la intrarea în studiu care au prezentat o reducere de ≥50% în suma produselor nodale în timpul tratamentului. În general, ~ 70% dintre pacienți au avut un răspuns biologic, un protocol final specificat dezvoltat după discuții și aprobare de către NCI înainte de studiul de fază I publicat anterior18 Nu s-a observat nicio diferență în proporția pacienților care au obținut un răspuns biologic pe baza stării mutației genei ZAP-70, CD38 sau IGHV. Această rată de răspunsuri biologice a depășit regula de decizie specificată de protocol conform căreia o rată de răspuns biologic ≥ 50% ar sugera că EGCG ar fi demn de teste clinice suplimentare.

O proporție mai mare de pacienți a obținut un răspuns biologic în studiul de fază II decât studiul de fază I (~ 70% față de 55%). Acest lucru a avut loc chiar dacă studiul de faza II a acumulat o proporție mai mare de pacienți cu stadiu Rai I-II CLL (69% față de 45%). Rata mai mare de răspuns biologic ar fi putut să apară deoarece studiul de fază II a înscris exclusiv pacienți naivi EGCG. Alternativ, această constatare ar putea sugera că dozele mai mari de EGCG sunt mai eficiente. Această posibilitate este susținută de rata mai mare de răspunsuri biologice la pacienții care au luat doze ≥ 1200 mg BID în studiul de fază I comparativ cu cei care au luat <1200 mg BID (răspuns biologic 76% vs. 17%) și observația că nivelurile plasmatice de EGCG s-au corelat cu reduceri ale limfadenopatiei în studiul de fază II.

În timp ce la pacienții cu LLC apar ocazional regresii spontane, astfel de remisiuni sunt rare (~ 1% în majoritatea seriilor 32 – 34). În timp ce fluctuațiile ALC și limfadenopatie pot fi așteptate la un subgrup de pacienți, modelul așteptat pentru majoritatea pacienților este acela al creșterii ALC și a limfadenopatiei progresive. Dintre pacienții care au terminat 6 luni de EGCG, ALC la finalizarea terapiei a fost sub valoarea inițială în ~ 50%, iar suma produselor nodale la finalizarea terapiei a fost sub valoarea inițială pentru ~ 65%. Scăderea rapidă a ALC și / sau limfadenopatie observată la majoritatea pacienților după începerea EGCG sugerează cu tărie că acesta a fost un efect de tratament. Această concluzie este susținută de efectul încetării tratamentului EGCG la pacienții care au dezvoltat transaminită de gradul 2. Trei dintre acești 6 pacienți (pacienți 1, 2, 5 dinfigura 1) au avut o scădere rapidă și substanțială (~ 50%) a ALC în primele 2 luni de la începerea EGCG, urmată de o revenire imediată la nivelurile apropiate de pre-tratament după întreruperea EGCG.

Deși ~ 70% dintre pacienții din acest studiu au prezentat Rai stadiu I-II CLL, ar trebui subliniat faptul că pacienții înrolați erau asimptomatici și nu îndeplineau criteriile pentru inițierea tratamentului chimioterapic convențional. 22 Nu se cunoaște dacă efectele clinice modeste observate traduce intr – o intarziere in progresia bolii sau nevoie de chimioterapie ulterioare. De asemenea, trebuie subliniat faptul că EGCG nu poate fi în niciun caz considerat un substitut pentru chimioterapia tradițională și / sau tratamentul bazat pe anticorpi monoclonali odată ce se dezvoltă necesitatea tratamentului. 22Preparatul care conține EGCG utilizat în prezentul studiu a fost un produs de calitate farmaceutică cu o doză / conținut EGCG standardizat și verificat confirmat de NCI și / sau de producătorul farmaceutic. Prin urmare, nu se cunoaște modul în care efectele clinice raportate aici se traduc în utilizarea produselor fără prescripție medicală, care conțin EGCG de calitate alimentară, care nu fac obiectul unui control strict al calității. Mai mult, unele studii pe animale sugerează că este necesar un amestec de polifenoli pentru efectul antitumoral maxim 35 – 37 și nu se știe dacă efectele observate au fost legate de polifenoli prezenți în polifenon E, altele decât EGCG sau compoziția specifică a acestui conținut de EGCG pregătire. Deși corelativ in vitrostudiile din acest studiu nu au sugerat rezistența indusă de EGCG la fludarabină sau clorambucil, nu se știe dacă acestea reprezintă o aproximare exactă a efectelor in vivo sau dacă utilizarea pe termen lung a produselor care conțin EGCG poate influența sensibilitatea viitoare la agenții chimioterapeutici convenționali.

Rămâne un mare interes atât din partea pacienților cu LLC, cât și a medicilor lor în identificarea intervențiilor cu toxicitate scăzută cu potențialul de a întârzia progresia bolii, în special pentru acei pacienți ai căror markeri de prognostic molecular (de exemplu, starea mutației ZAP, IGHV) prezic un risc mai mare de progresie a bolii . Un agent eficient de stabilizare a bolii trebuie să fie atât eficace, cât și suficient de sigur pentru utilizare prelungită, deoarece administrarea pe termen scurt nu ar fi de așteptat să afecteze în mod substanțial riscul de progresie pe termen lung. EGCG pare să îndeplinească multe dintre aceste criterii. Preparatele orale EGCG cu biodisponibilitate îmbunătățită sunt, de asemenea, dezvoltate 38 – 40și ar putea fi mai eficient. În cele din urmă, capacitatea EGCG sau a altor compuși nutraceutici de a întârzia progresia bolii va trebui să fie determinată într-un studiu randomizat.Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim pacienților cu CLL care au participat la acest studiu și au făcut posibilă această cercetare.

Suport pentru cercetare: sprijin prin granturi de la Institutul Național al Cancerului (NCI CA 113408, CA6912, CA133021 ), Fundația de Cercetare a Angei Gabrielle, Fundația de Cercetare Globală CLL, Subiecte CLL, Fundația Commonwealth pentru Cercetarea Cancerului, Polifenonul E Internațional și Centrul de Cancer Mayo Clinic sunt recunoscute cu recunoștință.Mergi la:

Referințe

1. Khan N, Mukhtar H. Ceai polifenoli pentru promovarea sănătății. Life Science. 2007; 81 (7): 519–33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Yang CS, Wang ZY. Ceai și cancer. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1993; 85 (13): 1038–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Zhang M, Zhao X, Zhang X, Holman CD. Posibil efect protector al aportului de ceai verde asupra riscului de leucemie la adulți. Br J Rac. 2008; 98 (1): 168-70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Frankenfeld CL, Cerhan JR, Cozen W, și colab. Aportul flavonoid din dietă și riscul de limfom non-Hodgkin. Sunt J Clin Nutr. 2008; 87 (5): 1439–45. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Kuo YC, Yu CL, Liu CY și colab. Un studiu bazat pe populație, caz-control al consumului de ceai verde și al riscului de leucemie în sud-vestul Taiwanului. Controlul cauzelor cancerului. 2009; 20 (1): 57-65. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Naganuma T, Kuriyama S, Kakizaki M, și colab. Consumul de ceai verde și tumorile maligne hematologice în Japonia: studiul Ohsaki. Sunt J Epidemiol. 2009; 170 (6): 730-8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Yang CS. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Natură. 1997; 389 (6647): 134–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Khan N, Mukhtar H. Terapia cu mai multe ținte a cancerului prin polifenoli ai ceaiului verde. Rac Lett. 2008; 269 (2): 269-80. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Yang CS, Wang X, Lu G, Picinich SC. Prevenirea cancerului prin ceai: studii pe animale, mecanisme moleculare și relevanță umană. Natura analizează Racul. 2009; 9 (6): 429-39. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Leone M, Zhai D, Sareth S, Kitada S, Reed JC, Pellecchia M. Prevenirea cancerului prin polifenoli ai ceaiului este legată de inhibarea directă a proteinelor antiapoptotice ale familiei Bcl-2. Cancer Res. 2003; 63 (23): 8118-21. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Bertolini F. Leucemie. 2000; 14 (8): 1477-82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Nakazato T, Ito K, Ikeda Y, Kizaki M. Componenta ceaiului verde, catehina, induce apoptoza celulelor B maligne umane prin producția de specii reactive de oxigen. Clin Cancer Res. 2005; 11 (16): 6040-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Shanafelt T, Lee YK, Geyer SM și colab. Extractul de ceai verde Epigallocatechina induce moartea celulelor VItro în celulele limfomului uman primar printr-un mecanism dependent de ROS. Sânge. 2006; 108 Rezumat 234. [ Google Scholar ]14. Lee YK, Bone ND, Strege AK, Shanafelt TD, Jelinek DF, Kay NE. Starea fosforilării receptorului VEGF și apoptoza sunt modulate de o componentă de ceai verde, epigalocatechin-3-galat (EGCG), în leucemia limfocitară cronică cu celule B. Sânge. 2004; 104 (3): 788-94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Shanafelt TD, Lee YK, Call TG și colab. Efectele clinice ale extractelor de ceai verde pe cale orală la patru pacienți cu afecțiuni maligne cu celule B de grad scăzut. Leuk Res. 2006; 30 : 707-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Chow H-HS, Cai Y, Hakim IA și colab. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechină galat și polifenon E la persoane sănătoase. Clin Cancer Res. 2003; 9 : 3312–19. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Pisters KM, Newman RA, Coldman B și colab. Test de fază I a extractului de ceai verde pe cale orală la pacienții adulți cu tumori solide. J Clin Oncol. 2001; 19 (6): 1830–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Shanafelt T, Call TG, Zent CS și colab. Faza 1 Procesul zilnic de polifenon oral E la pacienții cu leucemie limfocitară cronică asimptomatică Rai Stadiul 0-II. J Clin Oncol. 2009; 27 : 3808-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F, Castagnetti G, Peracchia G, Corti A. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin administrarea orală de catehine de ceai verde la voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de înaltă calitate: un raport preliminar dintr-un an studiu dovadă de principiu. Cercetarea cancerului. 2006; 66 (2): 1234-40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Brausi M, Rizzi F, Bettuzzi S. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin catechine de ceai verde: doi ani mai târziu. O actualizare de urmărire. Urologie europeană. 2008; 54 (2): 472-3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Tsao AS, Liu D, Martin J și colab. Faza II, randomizată, controlată cu placebo, a controlat extractul de ceai verde la pacienții cu leziuni premaligne orale cu risc crescut. Cercetarea prevenirii cancerului. 2009; 2 (11): 931-41. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, și colab. Liniile directoare ale grupului de lucru sponsorizat de Institutul Național al Cancerului pentru leucemia limfocitară cronică: Liniile directoare revizuite pentru diagnostic și tratament. Sânge. 1996; 87 : 4990–97. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Shanafelt TD, Geyer SM, Bone ND și colab. Expresia CD49d este un predictor independent al supraviețuirii globale la pacienții cu leucemie limfocitară cronică: un parametru de prognostic cu potențial terapeutic. Br J Haematol. 2008; 140 (5): 537-46. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Dewald G, Brockman S, Paternoster S și colab. Anomalii cromozomiale detectate prin fluorescența interfazică în hibridizare: corelație cu caracteristici biologice semnificative ale leucemiei limfocitare cronice. British Journal of Hematology. 2003; 121 : 287-95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Lee MJ, Prabhu S, Meng X, Li C, Yang CS. O metodă îmbunătățită pentru determinarea polifenolilor de ceai verde și negru în biomatrice prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu detectare matrice coulometrică. Anal Biochem. 2000; 279 (2): 164-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Call T, Phyilky R, Noel P și colab. Incidența leucemiei limfocitare cronice în județul Olmsted, Minnesota, 1935 până în 1989, cu accent pe modificările din stadiul inițial al diagnosticului. Procedurile clinicii Mayo. 1994; 69 : 323-28. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Cavotsky D, Fooks J, Richards S. Factori de prognostic în leucemia limfocitară cronică: importanța vârstei, a sexului și a răspunsului la tratament în supraviețuire. Br J Haematol. 1989; 72 : 141–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Dighiero G, Maloum K, Desablens B și colab. Colorambucil în leucemia limfocitară cronică indolentă. Grupul Cooperativ Frech privind leucemia limfocitară cronică. N Engl J Med. 1998; 338 : 1506-14. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Diehl LF, Karnell LH, Menck HR. Comisia Colegiului American al Chirurgilor pentru Cancer și Societatea Americană a Cancerului. Raportul bazei de date naționale privind cancerul despre vârstă, sex, tratament și rezultatele pacienților cu leucemie limfocitară cronică. Cancer. 1999; 86 (12): 2684-92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Molica S, Levato D. Ce se schimbă în istoria naturală a leucemiei limfocitare cronice. Haematologica. 2001; 86 : 8-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Opțiuni chimioterapeutice în leucemia limfocitară cronică: o meta-analiză a studiilor randomizate. Grupul de colaborare CLL Trialists. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1999; 91 : 861-68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Thomas R, Ribeiro I, Shepherd P și colab. Regresia clinică spontană în leucemia limfocitară cronică. Revista britanică de hematologie. 2002; 116 (2): 341-5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Ribera JM, Vinolas N, Urbano-Ispizua A, Gallart T, Montserrat E, Rozman C. Remisii complete „spontane” în leucemia limfocitară cronică: raportarea a trei cazuri și revizuirea literaturii. Celule de sânge. 1987; 12 (2): 471–83. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Del Giudice I, Chiaretti S, Tavolaro S și colab. Regresia spontană a leucemiei limfocitare cronice: caracteristici clinice și biologice din 9 cazuri. Sânge. 2009; 114 (3): 638-46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Bode AM, Dong Z. Epigallocatechin 3-galat și catehine de ceai verde: uniți funcționează, împărțiți eșuează. Cercetarea prevenirii cancerului. 2009; 2 (6): 514-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Fu H, He J, Mei F și colab. Efectul inhibitor al cancerului pulmonar al epigalocatechinei-3-galat depinde de prezența sa într-un amestec complex (polifenon E) Cercetarea prevenirii cancerului. 2009; 2 (6): 531-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Yan Y, Cook J, McQuillan J și colab. Efect chimiopreventiv al polifenonului E aerosolizat asupra tumorigenezei pulmonare la șoarecii A / J. Neoplazie. 2007; 9 (5): 401-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Janle EM, Morre DM, Morre DJ, Zhou Q, Zhu Y. Farmacocinetica catechinelor de ceai verde în extractele și preparatele cu eliberare susținută. Jurnal de suplimente alimentare. 2008; 5 (3): 248-63. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Siddiqui IA, Adhami VM, Bharali DJ și colab. Introducerea nanochimoprevenției ca o abordare nouă pentru controlul cancerului: dovada principiului cu ceai verde polifenol epigalocatechin-3-galat. Cercetarea cancerului. 2009; 69 (5): 1712–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Landis-Piwowar KR, Huo C, Chen D și colab. Un promedicament nou al polifenolului de ceai verde (-) – epigalocatechin-3-galat ca potențial agent anticancerigen. Cercetarea cancerului. 2007; 67 (9): 4303-10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

studiu clinic de fază I al polifenonului oral zilnic E(EGCG din ceai verde) la pacienții cu leucemie limfocitară cronică asimptomatică de la stadiu Rai 0 la II

J Clin Oncol. 2009 10 august; 27 (23): 3808–3814.Publicat online 2009 26 mai. Doi:  10.1200 / JCO.2008.21.1284 PMCID: PMC2727287 PMID: 19470922

Tait D. Shanafelt , Tim G. Call , Clive S. Zent , Betsy LaPlant , Deborah A. Bowen , Michelle Roos , Charla R. Secreto , Asish K. Ghosh , Brian F. Kabat , Mao-Jung Lee , Chung S. Yang , Diane F. Jelinek , Charles Erlichman , și Neil E. KayInformații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență RenunțareAcest articol a fost citat de alte articole din PMC.Mergi la:

Abstract

Scop

Pentru a defini doza optimă de polifenon E pentru administrarea zilnică cronică și tolerabilitatea la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC).

Pacienți și metode

Pacienții netratați anterior cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL au fost eligibili pentru participare. Polifenonul E cu o doză standardizată de epigalocatechin-3-galat (EGCG) a fost administrat utilizând proiectul de fază standard I cu trei până la șase pacienți pe nivel de doză (interval, 400 până la 2.000 mg pe cale orală de două ori pe zi). Nivelurile plasmatice de EGCG au fost măsurate la o lună după inițierea terapiei. Răspunsul a fost clasificat folosind criteriile Grupului de lucru (WG) al Institutului Național al Cancerului (NCI).

Rezultate

Treizeci și trei de pacienți eligibili au fost acumulați la nivelurile de doză 1 la 8. Doza maximă tolerată nu a fost atinsă. Cele mai frecvente efecte adverse au inclus transaminita (33%, toate gradul 1), durerile abdominale (30% gradul 1, 0% gradul 2 și 3% gradul 3) și greața (39% gradul 1 și 9% gradul 2). Un pacient a prezentat o remisiune parțială NCI WG. Au fost observate și alte semne de activitate clinică, 11 pacienți (33%) având o reducere susținută a numărului de limfocite absolute (ALC) ≥ 20% și 11 (92%) din 12 pacienți cu adenopatie palpabilă care au prezentat o reducere de cel puțin 50% a suma produselor tuturor zonelor nodale în timpul tratamentului. Nivelurile scăzute de EGCG plasmatic după o lună de tratament au variat între 2,9 și 3 974 ng / ml (mediană, 40,4 ng / ml).

Concluzie

EGCG oral zilnic în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat de pacienții cu LLC în acest studiu de fază I. Scăderea ALC și / sau a limfadenopatiei au fost observate la majoritatea pacienților. În noiembrie 2007 a început un studiu de fază II pentru a evalua eficacitatea utilizând 2000 mg de două ori pe zi.Mergi la:

INTRODUCERE

Leucemia limfocitară cronică (LLC) este cel mai frecvent subtip de leucemie din Statele Unite și este în prezent o boală incurabilă. Majoritatea pacienților cu LLC sunt acum identificați cu boală în stadiu incipient atunci când se constată că au un număr crescut de limfocite pe un număr de sânge obținut din alte motive. 1 Din păcate, 50% dintre pacienții cu boala stadiu precoce au o formă biologic agresivă LLC care progresează 2 – 5 și duce la moarte prematură. 2 Spre deosebire de majoritatea celorlalte tulburări maligne în care diagnosticul într-un stadiu incipient crește probabilitatea ca un pacient să poată fi vindecat, tratamentul pacienților cu CLL în stadiu incipient neselectat cu chimioterapie citotoxică este asociat cu o toxicitate crescută, dar fără o creștere a supraviețuirii. 67 Astfel, nu există nici o intervenție eficientă pentru a modifica cursul bolii la pacientii cu stadiu incipient LLC în prezent. 8

Ceaiul verde a fost mult timp promovat ca o substanță care promovează sănătatea. Investigații științifice recente au identificat compușii chimici activi din ceaiul verde denumit polifenoni sau catehine de ceai. 9 , 10 Epigalocatechin-3-galatul (EGCG) este cea mai mare catehină din ceai. O serie de studii epidemiologice au legat consumul de ceai verde de riscul scăzut de cancer, iar modelele animale au susținut capacitatea ceaiului verde de a preveni tumorigeneză. 9 , 10 Un număr de mecanisme au fost propuse pentru acest efect al ceaiului verde, inclusiv proprietăți antiangiogene, 11 , 12 oprirea ciclului celular, 9 , 10 , 13efecte asupra metabolismului folatului, 14 efecte asupra deteriorării ADN-ului, 15 inhibarea telomerazei, 16 , 17 reduceri ale nivelului proteinelor antiapoptotice, 18 inhibiții proteazomului, 19 , 20 generații de specii reactive de oxigen, 14 , 21 – 24 și efecte demetilatoare / epigenetice. 25 – 27 Toxicitate minimă (≤ gradul 1) a fost observată în studiile clinice care au administrat EGCG la adulți sănătoși la doze de 800 mg / zi. 28 In alte studii de extracte de ceai verde la pacienții cu tumori maligne avansate, doze la fel de mare ca 1 g / m 2de trei ori pe zi au fost tolerate până la 6 luni. 29

Am investigat recent efectul EGCG asupra celulelor CLL B in vitro. 30 de EGCG au indus moartea dependentă de caspază în opt din 10 probe de CLL. 30 Tratamentul celulelor CLL B cu EGCG la doze cât mai mici de 325 ng / ml a indus o reglare descendentă semnificativă a proteinelor antiapoptotice (MCL1 și XIAP) cunoscute pentru a crește rezistența celulelor CLL B la apoptoză. 30 EGCG a scăzut, de asemenea, fosforilarea receptorului factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) (R1 și R2) și a blocat creșterile induse de VEGF în MCL1 și XIAP.

După publicarea acestor constatări, unii pacienți cu LLC și alte limfoame de grad scăzut au început să utilizeze produse fără prescripție medicală care conțin polifenoli de ceai din proprie inițiativă. Am observat că mai mulți dintre acești pacienți cu tumori maligne cu celule B de grad scăzut au avut un răspuns clinic obiectiv31 Aceste observații, împreună cu constatările preclinice 30 și profilul de toxicitate cunoscut favorabil al EGCG la pacienți umani, 28 a oferit un rațional puternic pentru un studiu clinic de EGCG la pacientii cu asimptomatici stadiu Rai 0 II LLC.Mergi la:

PACIENTI ȘI METODE

Eligibilitatea pacientului

Pacienții netratați anterior cu stadiul Rai asimptomatic 0 până la II CLL care nu îndeplineau criteriile Grupului de lucru al Institutului Național al Cancerului (NCI WG) 8 pentru inițierea chimioterapiei au fost eligibili pentru participare. Studiul a fost conceput ca un studiu de fază I / II cu rezultatele studiului de fază I raportate aici. Pacienții au fost obligați să aibă un diagnostic confirmat de LLC după criterii standard. 8 Limfomul cu celule de manta a fost exclus la toți pacienții prin hibridizare fluorescentă in situ (FISH) evaluată la (11; 14).

Criteriile de eligibilitate au cerut participanților să aibă un statut de performanță al grupului oncologic cooperativ estic de la 0 la 2, o speranță de viață ≥ 6 luni, funcție renală adecvată (creatinină ≤ 1,5 × limita superioară a clearance-ului normal sau creatinină ≥ 40 ml / min), și o bilirubină totală mai mică de 1,5 × limita superioară a normalului (cu excepția cazului în care este rezultatul bolii Gilbert). Chimioterapia concomitentă, imunoterapia, radioterapia sau tratamentul cu corticosteroizi nu au fost permise. Pacienții nu au fost, de asemenea, eligibili dacă au utilizat ceai verde sau extracte de ceai fără prescripție medicală cu intenție medicinală în decurs de 8 săptămâni de la înregistrare (timpul de înjumătățire plasmatică al EGCG este de aproximativ 4 ore 28). Protocolul a fost revizuit și aprobat de Comitetul de Revizuire Instituțională al Clinicii Mayo și înregistrat la Institutul Național de Sănătate (clinictrials.gov). Toți pacienții au acordat consimțământul informat în scris înainte de înscrierea la studiu, în conformitate cu Declarația de la Helsinki.

Tratamentul protocolului

Capsulele de polifenon E (Polyphenon Pharma, New York, NY) care conțin aproximativ 200 mg de EGCG au fost furnizate de către NCI. Porțiunea de fază I a studiului a fost concepută astfel încât să aibă până la opt niveluri de doză utilizând proiectarea standard de fază I de trei până la șase pacienți pe nivel de doză. În decembrie 2005, NCI a solicitat ca escaladarea dozei să fie suspendată temporar la nivelul dozei 2 pentru a permite Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) să revizuiască rezultatele studiilor pe animale care evaluează toxicitatea EGCG. Între timp, au fost acumulați pacienți suplimentari la nivelul dozei 2 pentru a defini mai bine tolerabilitatea de 800 mg de două ori pe zi.

Procesul/studiul a fost inițial conceput pentru a administra polifenonul E în starea de post. În februarie 2006, FDA a suspendat temporar toate studiile efectuate la om cu EGCG pentru a permite o revizuire suplimentară a datelor privind toxicitatea. Acest lucru a condus la întreruperea tratamentului din motive de reglementare pentru opt pacienți cu doze 1 și 2 după 2 până la 5 luni de tratament. FDA a permis ulterior reluarea studiilor cu polifenon E, dar a mandatat ca toate studiile clinice din SUA să administreze medicament cu alimente. În consecință, protocolul a fost modificat, iar Polifenonul E a fost administrat cu alimente pentru nivelurile de doză de la 3 la 8. Răspunsul la cei opt pacienți afectați de această întrerupere a fost evaluat la data întreruperii, moment în care acești indivizi au fost cenzurați pentru analiza răspunsului (șase pacienții au renunțat la studiu și doi au reluat ulterior tratamentul după o întrerupere de aproximativ 5 luni).

Toți participanții la studiu au primit un jurnal de medicamente pentru a indica timpul și cantitatea de utilizare a medicamentelor, care a fost revizuit la fiecare vizită de urmărire. Pacienții au rămas în tratament activ (interval de doze, 400 până la 2.000 mg pe cale orală de două ori pe zi) timp de până la 6 luni și au fost evaluați o dată la 4 săptămâni prin examinare fizică și teste de laborator. Tratamentul a fost întrerupt în caz de boală progresivă, așa cum este definit de criteriile NCI WG, 8 sau toxicitate excesivă. La finalizarea a 6 luni de tratament activ, pacienții au mers la observație. Cu aprobarea hematologului tratant, pacienților care nu au prezentat progresia bolii și care doreau să rămână pe EGCG li s-au administrat capsule care conțin EGCG la nivelul dozei atribuite timp de până la 12 luni suplimentare.

Toxicitatea a fost evaluată utilizând criteriile de terminologie comună NCI pentru evenimente adverse versiunea 3.0. Deoarece există un prag scăzut de toxicitate în tratamentul pacienților care nu îndeplinesc criteriile standard pentru boala progresivă, evenimentele adverse din ciclul 1 mai mult decât gradul 1 atribuite Polifenonului E care nu au răspuns la îngrijirea de susținere au fost considerate toxicitate limitativă la doză (DLT). Toxicitatea tranzitorie mai mare decât gradul 1 care a răspuns la îngrijirea de susținere a fost înregistrată ca un eveniment advers, dar nu a fost considerată limitativă a dozei. În general, pentru evenimentele adverse de gradul 2 atribuite polifenonului E, terapia a fost ținută până când simptomele s-au rezolvat la ≤ gradul 1 și apoi au fost reinitiate împreună cu măsuri de îngrijire de susținere la același nivel de doză. Datorită mandatului FDA, excepția notabilă de la această abordare a fost răspunsul la orice creștere a transaminazelor (AST sau ALT),caz în care polifenonul E a fost ținut pentru evenimentele adverse de gradul 1, indiferent de atribuire, până când aceste valori au revenit la normal. Odată ce pacientul a avut niveluri normale, Polifenonul E a fost apoi reinitiat la același nivel de doză. Dacă transaminita de gradul 1 a recidivat, polifenonul E a fost ținut și reinitiat la următoarea doză mai mică odată ce valorile AST sau ALT au revenit la normal. Indiferent de atribuire, pacienților cu transaminită ≥ gradul 2 li sa cerut de către FDA să întrerupă definitiv tratamentul de studiu. Pentru evenimentele adverse de gradul 3 până la 4 atribuite tratamentului de studiu sau evenimentelor recurente de gradul 2, polifenonul E a fost ținut până când simptomele s-au rezolvat la ≤ gradul 1 și apoi au fost reinitiate la următorul nivel de doză mai mică, împreună cu măsuri de îngrijire de susținere.Doza maximă tolerată (MTD) a fost definită ca nivelul dozei sub cea mai mică doză care a indus un DLT la cel puțin o treime din pacienți (cel puțin doi din șase pacienți) după un ciclu de terapie.

Parametrii de stratificare a riscurilor

Toți pacienții au fost supuși unei evaluări prognostice CLL cuprinzătoare, inclusiv evaluarea expresiei CD38 și ZAP-70, a defectelor citogenetice detectabile FISH și a testării mutației genei IgVH, așa cum s-a descris anterior. 32 – 34

Criterii de răspuns

Cel mai bun răspuns pe parcursul celor 6 luni de terapie activă a fost evaluat utilizând criteriile NCI WG. 8 Având în vedere profilul de toxicitate favorabil al polifenonului E la adulții sănătoși 12și intenția de a evalua eficacitatea acestui agent pentru a întârzia sau preveni progresia bolii în LLC, am evaluat, de asemenea, o categorie suplimentară de răspuns denumită răspuns biologic. Această categorie a fost definită prospectiv în protocolul de studiu după discuția și aprobarea acestui punct final de către NCI datorită recunoașterii faptului că substanțele botanice anticanceroase, cum ar fi Polifenonul E, pot funcționa prin mecanisme unice, necitotoxice. Aceste efecte ar putea fi benefice din punct de vedere clinic prin stabilizarea bolii, mai degrabă decât prin provocarea regresiei tumorale. Pentru a fi clasificat un răspuns biologic, o reducere a numărului de limfocite absolute (ALC) de peste 20% față de nivelul de pretratare timp de cel puțin 2 luni sau o reducere de ≥ 30% a tuturor limfadenopatiei palpabile fără a îndeplini criteriile NCI WG pentru remisie parțială. (PR) era necesar.

Niveluri de polifenol plasmatic

Nivelurile totale EGCG plasmatice (după aproximativ 12 ore după ultima doză) au fost măsurate la sfârșitul primei luni de tratament. Sângele a fost colectat în tuburile Vacutainer (BD, Franklin Lakes, NJ) care conțin heparină de sodiu, iar plasma a fost îndepărtată după centrifugare. Plasma a fost apoi alicotată în criotuburi conținând o mică parte alicotă de soluție de ascorbat-EDTA așa cum este descris de Lee și colab 35 și stocată la -80 ° C până la analiză. Nivelurile plasmatice de EGCG au fost apoi măsurate în laboratorul autorilor (CSY) folosind o procedură stabilită de cromatografie lichidă de înaltă performanță cu un sistem de matrice de electrodi Coulochem (ESA, Chelmsford, MA). 36

Analize statistice

Rezultatul principal pentru acest studiu de fază I a fost numărul de DLT și determinarea MTD, cu răspunsul clinic rezultatul secundar. Răspunsurile clinice confirmate (NCI WG remisie completă sau PR) la două evaluări consecutive la cel puțin 4 săptămâni distanță și răspunsurile biologice, așa cum au fost definite anterior, au fost utilizate ca măsuri ale răspunsului clinic și au fost rezumate prin statistici descriptive simple. Diferențele de răspuns în funcție de caracteristicile cheie ale pacientului (de exemplu, starea ZAP-70) au fost comparate folosind testul exact al lui Fisher. Corelațiile dintre nivelul plasmatic EGCG și doză / răspuns au fost evaluate cu coeficientul de rang Spearman și testul de sumă de rang Wilcoxon, după caz.Mergi la:

REZULTATE

Demografia pacientului

Treizeci și șase de pacienți au fost înrolați în studiu între august 2005 și septembrie 2007. Timpul mediu de la diagnostic la înregistrare a fost de 30,5 luni (interval, 0 până la 170 de luni). Trei pacienți au fost considerați neeligibili pentru evaluare deoarece au luat incorect Polifenon E în timpul ciclului 1 (de exemplu, au luat jumătate din doza prescrisă), ceea ce a împiedicat evaluarea exactă a toxicității la doza prescrisă. Caracteristicile clinice ale celor 33 de pacienți eligibili sunt enumerate întabelul 1. Majoritatea pacienților au prezentat profiluri prognostice favorabile la analiza mutației genelor FISH, ZAP-70, CD38 și IgVH la intrarea în studiu, în concordanță cu cerințele de eligibilitate ca pacienții să fie asimptomatici și să aibă boală în stadiu precoce.

Tabelul 1.

Demografia pacientului și caracteristicile clinice

Demografia pacientului și caracteristicile cliniceNumăr de pacienți (N = 33)%
Vârstă, ani
    Median62
    Gamă41-76
Masculin2473
ALC, × 10 9 / L
    Median35.1
    Gamă5.4-355
Stadiul Rai
    01855
    Eu1133
    II412
ZAP-70 ≥ 20%824
CD38 * ≥ 30%413
IgVH  nemutat824
PEŞTE
    del (13q14.2)2061
    Normal927
    Trisomia 12412

Abrevieri: ALC, număr absolut de limfocite; FISH, hibridizare fluorescentă in situ.* Disponibil pentru 32 din 33 de pacienți. Deși testarea mutației IgVH a fost efectuată la toți pacienții, doi pacienți nu au putut fi secvențați și, prin urmare, au avut rezultate neinterpretabile ale testului IgVH .

Toxicitate și tolerabilitate

Conformitatea generală medie cu doza prescrisă de polifenon E, evaluată utilizând jurnalele de pilule, a fost de 99% (interval, 55% până la 104%). MTD nu a fost atinsă după completarea acumulării la nivelurile de doză de la 1 la 8. Doar doi pacienți au prezentat un DLT. O disfagie de gradul 2 considerată a fi o DLT a fost observată în timpul ciclului 1 la unul dintre cei șase pacienți înrolați la doza de nivel 4. În al doilea caz, un pacient cu doza de nivel 8 a prezentat transpirație de gradul 2, flatulență, distensie abdominală și greață în timpul ciclului 1, care au fost toate considerate limitate de doză. Numărul de DLT după nivelul dozei este indicat întabel 2.

tabel 2.

DLT

Nivelul dozeiDoza (mg bid)Numărul total de paciențiNumărul de pacienți cu DLT
140030
2800*0
31.00030
41.20061
51.40030
61.60030
71.80030
82.00061

NOTĂ. Evenimentele adverse din ciclul 1> gradul 1 atribuite Polifenonului E care nu au răspuns la îngrijirea de susținere au fost considerate DLT. Evenimentele adverse tranzitorii care au răspuns la îngrijirea de susținere au fost înregistrate ca evenimente adverse, dar nu au fost considerate ca limitând doza (Tabelul 3).

Abrevieri: DLT, toxicitate care limitează doza; licitație, de două ori pe zi.* Deși nu s-au observat DLT-uri la primii trei pacienți acumulați la doza de nivel 2, Institutul Național al Cancerului (NCI) a suspendat temporar creșterea dozei pentru a permite Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente să revizuiască rezultatele studiilor la animale care evaluează toxicitatea epigalocatechinei-3-galat . În timpul acestei suspensii, trei pacienți suplimentari au fost acumulați la doza de nivel 2 pentru a defini mai bine tolerabilitatea la acest nivel de doză înainte de a primi aprobarea de la NCI pentru a relua creșterea dozei (pacienți și metode).

Efectele adverse care nu limitează doza pe parcursul celor 6 luni de tratament activ au fost, în general, ușoare. La examinarea tuturor evenimentelor adverse cel puțin posibil atribuite terapiei, cinci pacienți (15%) au raportat maximum un eveniment de gradul 2, iar doi pacienți (6%) au raportat un eveniment de gradul 3. Frecvențele efectelor adverse specifice cel puțin posibil atribuite terapiei de către criteriile de terminologie comună pentru clasificarea evenimentelor adverse sunt enumerate înTabelul 3. Douăzeci și unu de pacienți (64%) au finalizat șase cicluri de terapie activă. Doisprezece pacienți au întrerupt tratamentul devreme; doi au refuzat tratamentul suplimentar, trei au prezentat un eveniment advers, doi au prezentat o evoluție, unul a raportat o nouă malignitate primară (colangiocarcinom) și patru au ales să nu reia tratamentul când s-a încheiat suspendarea temporară de către FDA a tuturor studiilor EGCG (pacienți și metode).

Tabelul 3.

Efecte adverse cel puțin legate de tratament

Efect advers *Gradul 1Gradul 2Gradul 3
Numărul de pacienți%Numărul de pacienți%Numărul de pacienți%
Greaţă13393900
Durere abdominală10300013
Transaminită11330000
Anorexie9272600
Diaree6182613
Dispepsie12360000
Flatulență7212600
Oboseală8241300
Hiperglicemie130000

* Clasificate în conformitate cu criteriile comune de terminologie a evenimentelor adverse de la Institutul Național al Cancerului.

Răspuns la terapie

Un PR NC WG a fost observat la nivelul dozei 8. În plus, majoritatea pacienților au avut o reducere a ALC (Tabelul 4). Reducerile ALC au fost tranzitorii la unii pacienți, în timp ce la alții, a fost observată o reducere constantă, susținută în trepte, pe parcursul celor 6 luni de terapie activă. Dintre cei 15 pacienți (45%) care au avut o reducere ≥ 20% a ALC, 11 (73%) au avut o scădere susținută ≥ 20% timp de cel puțin 2 luni care au îndeplinit criteriile de răspuns biologic. Într-o analiză per protocol a pacienților care au finalizat șase cicluri de terapie, ALC la finalizarea terapiei a fost mai mică decât valoarea inițială la 11 (52%) din 21 de pacienți. Dintre cei 12 pacienți cu adenopatie palpabilă la înrolare, 11 (92%) au prezentat o reducere de cel puțin 50% a sumei produselor din toate zonele nodale palpabile la un moment dat în timpul tratamentului. Per total,18 (55%) din 33 de pacienți au îndeplinit criteriile pentru un răspuns biologic pe baza obținerii fie a unei scăderi susținute ≥ 20% a ALC, fie a unei reduceri ≥ 30% a sumei produselor din toate zonele nodale la un moment dat pe parcursul celor 6 luni de tratament activ. Obținerea unui răspuns biologic pare să fie legată de nivelul dozei; doi (17%) din 12 pacienți tratați cu doze de la 1 la 3 au obținut un răspuns biologic comparativ cu 16 (76%) din 21 de pacienți tratați cu doze de la 4 la 8 (Tabelul 5).

Tabelul 4.

Cel mai bun răspuns în ALC și noduri

RaspunsNumărul de pacienți%
Cea mai bună reducere a ALC
    Declin de cel puțin 10%2679
    Declin de cel puțin 20%1545
    Declin de cel puțin 30%1030
    Declin de cel puțin 40%515
    Declin de cel puțin 50%26
Cea mai bună reducere a nodurilor
    Reducere de cel puțin 50% a sumei de produse11 *92

Abreviere: ALC, număr absolut de limfocite.* Doisprezece pacienți au prezentat limfadenopatie palpabilă la intrarea în studiu.

Tabelul 5.

Răspunsul la nivelul dozei

Nivelul dozeiDoza (mg bid)Numărul de paciențiNumărul de pacienți cu răspuns parțial sau biologic
140031
280060
31.00031
41.20064
51.40033
61.60032
71.80032
82.00065

Abreviere: licitație, de două ori pe zi.

Factori prognostici corelați și rezultate ale tratamentului

Proporțiile pacienților cu răspuns PR sau biologic de la fiecare parametru prognostic sunt enumerate în Tabelul 6. Deși nu s-au observat diferențe de răspuns pe baza IgVH , ZAP-70 sau CD38, persoanele cu trisomie 12 pe FISH păreau mai puțin susceptibile de a obține un răspuns ( P = .04).

Tabelul 6.

Răspunsul biologic prin parametrii prognostici

Parametru prognosticNumărul de paciențiPacienți cu cel puțin răspuns biologicP
Nu.%
ZAP-70.70
    Negativ (<20%)251352
    Pozitiv (≥ 20%)8563
CD381.0
    Negativ (<30%)281554
    Pozitiv (≥ 20%)4250
IgVH1.0
    Mutat231357
    Nemutat8450
PEŞTE.04
    del (13q14.2)201155
    Normal9778
    Trisomia 12400

Abrevierea: FISH, hibridizare fluorescentă in situ.

Niveluri de polifenon plasmatic

Nivelurile totale plasmatice de EGCG după 1 lună de tratament au variat de la 2,9 la 3,974 ng / ml (mediană, 40,4 ng / ml). Nivelurile plasmatice nu s-au corelat în mod clar cu doza, probabilitatea de a obține un răspuns PR / biologic sau gradul de reducere a ALC după 1 lună de tratament (Fig. 1), sugerând că sensibilitatea la Polifenon E se poate lega mai mult de caracteristicile clonei leucemice, mai degrabă decât de nivelul plasmatic EGCG atins.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este zlj9990987060001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFig. 1.

Nivelurile plasmatice de epigalocatechin-3-galat (EGCG) și răspuns. Figura prezintă relația dintre reducerea numărului absolut de limfocite (ALC) la 1 lună ( x- axă) și nivelul plasmatic minim EGCG ( y- axis) la 1 lună. Nivelurile plasmatice EGCG sunt prezentate pe o scară logară normală ca urmare a variației mari a nivelurilor plasmatice.Mergi la:

DISCUŢIE

EGCG zilnic pe cale orală în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat până la doza maximă testată (2.000 mg pe cale orală de două ori pe zi) în acest studiu de fază I pentru pacienții cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL. Cea mai severă toxicitate a fost ≤ gradul 1 pentru mai mult de 80% dintre pacienți și doar doi (6%) din 33 de pacienți au prezentat toxicitate ≥ gradul 3. Foarte important, s-au observat semne de activitate clinică, cu un pacient care a obținut un PR NC WG și mai mult de 50% dintre pacienții din studiu au atins un declin susținut al ALC de ≥ 20% și / sau o reducere de ≥ 50% a limfadenopatiei la un moment dat în timpul tratamentului . Activitatea clinică părea să fie legată de doză, deoarece mai mult de 75% dintre pacienții tratați cu doze de 4 până la 8 (1.200 până la 2.000 mg de două ori pe zi) au obținut cel puțin un răspuns biologic comparativ cu mai puțin de 20% dintre pacienții tratați cu doze 1. la 3.

În ciuda datelor ample care demonstrează că 50% până la 70% dintre pacienții cu LLC asimptomatică, în stadiu mai timpuriu, vor experimenta progresie și vor necesita tratament, 2 , 6 , 37 de astfel de pacienți sunt în prezent tratați cu observație. 38 Datele de fază I prezentate aici sugerează că Polifenonul E poate avea activitate clinică la acești pacienți, iar faptul că acest tratament este foarte bine tolerat sugerează că Polifenonul E merită o evaluare suplimentară ca agent stabilizator al bolii. Cu excepția trisomiei 12, activitatea clinică observată cu polifenon E în prezentul studiu nu pare să fie influențată de ZAP-70, CD38 sau IgVHstarea mutației genice. Această observație sugerează că polifenonul E poate avea activitate la pacienții din stadiile Rai 0 până la II ale căror parametri de prognostic sugerează că prezintă un risc ridicat de progresie a bolii. 39

Mecanismul (mecanismele) prin care EGCG afectează celulele CLL B in vivo nu este cunoscut. Studiile in vitro ale celulelor CLL B arată că EGCG scade fosforilarea receptorului VEGF și reglează în jos expresia MCL-1 și XIAP. 30 Într-adevăr, EGCG pare să aibă o capacitate mai mare de a antagoniza MCL-1 decât alți compuși inhibitori ai membrilor familiei BCL-2 în dezvoltare ca terapii CLL, inclusiv gossypol, apogossypol și ABT 737. 40 Alte studii sugerează că EGCG este un inhibitor puternic al BCL- 2 la concentrații nanomolare. 18 Deși aceste mecanisme prezintă un interes deosebit datorită importanței membrilor familiei BCL-2, 41 – 43 și în special MCL-1, 44 – 47în rezistența apoptotică a celulelor CLL B, au fost propuse numeroase alte mecanisme de acțiune pentru efectele antitumorale ale EGCG observate in vitro. 9 – 27 , 40 , 48

Deoarece studiile in vitro sugerează că EGCG poate avea activitate împotriva unei game largi de tumori maligne la om, inclusiv cancer de prostată, colon, plămâni și sân, 49 – 52rezultatele acestui studiu de fază I pot avea relevanță pentru studiile clinice ale EGCG în alte boli. În acest sens, trebuie remarcat faptul că vârsta medie a pacienților din studiul nostru a fost mai mare de 60 de ani și că 70% dintre participanți au fost bărbați. Deși MTD nu a fost atins în studiul nostru, am ales să nu depășim nivelul de doză de 2.000 mg de două ori pe zi, deoarece numărul mare de capsule necesare pentru a obține această doză (10 capsule de două ori pe zi) a făcut ca creșterea dozei să fie problematică. Poate fi posibil să depășească acest nivel de doză dacă devine disponibil un preparat mai concentrat. În special, nivelurile plasmatice atinse la nivelurile de dozare de la 3 la 8 în studiul nostru au fost realizate administrând polifenon E în stare alimentată,întrucât administrarea în post ar permite pacienților să atingă niveluri plasmatice similare sau mai mari la doze mai mici de polifenon E.53

Nu se cunoaște motivul variației mari a nivelurilor plasmatice de EGCG observate în studiul nostru. Această variație s-ar putea referi la diferențele de absorbție atunci când este administrată cu alimente (de exemplu, caloriile totale, proporția de grăsimi / proteine ​​/ carbohidrați), metabolismul sau legarea de proteine. De asemenea, este de remarcat faptul că nivelurile plasmatice de EGCG nu s-au raportat în mod clar la activitatea clinică a polifenonului E observată la pacienții cu LLC. Această observație ar putea indica alți parametri farmacocinetici (de exemplu, nivelurile de vârf, zona de sub curbă și așa mai departe) sau caracteristicile clonei leucemice pot fi legate de efectele clinice ale Polifenonului E la pacienții cu LLC mai puternic decât nivelurile plasmatice minime.

În concluzie, EGCG zilnic pe cale orală în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat la doze de până la 2.000 mg de două ori pe zi timp de până la 6 luni la pacienții cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL. Scăderea ALC și a limfadenopatiei în timpul terapiei cu polifenon E au fost observate la majoritatea pacienților. În noiembrie 2007 a fost inițiat un studiu de fază II care a evaluat eficacitatea polifenonului E (2.000 mg de două ori pe zi) la pacienții cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL.Mergi la:

Note de subsol

Sprijinit de subvenții de la Institutul Național al Cancerului (subvenții nr. CA113408 și CA6912), CLL Global Research Foundation, CLL Topics, Commonwealth Foundation for Cancer Research, Polyphenon E International și Mayo Clinic Cancer Center.

Dezvăluirile autorilor despre posibilele conflicte de interese și contribuțiile autorilor se găsesc la sfârșitul acestui articol.

Informații despre studiile clinice pot fi găsite pentru următoarele: NCT00262743 .Mergi la:

DIVULGAREA AUTORILOR PRIVIND POTENȚIALELE CONFLICTE DE INTERES

Deși toți autorii au completat declarația de divulgare, următorii autori au indicat un interes financiar sau de altă natură care este relevant pentru subiectul examinat în acest articol. Anumite relații marcate cu „U” sunt cele pentru care nu s-a primit nicio compensație; acele relații marcate cu „C” au fost compensate. Pentru o descriere detaliată a categoriilor de divulgare sau pentru mai multe informații despre politica ASCO privind conflictele de interese, vă rugăm să consultați Declarația de divulgare a autorului și secțiunea Dezvăluiri de potențiale conflicte de interese din Informații pentru contribuabili.

Ocuparea forței de muncă sau poziția de conducere: Niciun Consultant sau Rol consultativ: Neil E. Kay, Polifenon E Proprietate internațională de acțiuni: Niciun Onorariu: Neil E. Kay, Polifenon E Finanțare internațională pentru cercetare: Tait D. Shanafelt, Polifenon E Internațional; Chung S. Yang, Polyphenon E International; Neil E. Kay, Polifenon E Mărturia expertului internațional : Niciuna Altă remunerație: NiciunaMergi la:

CONTRIBUȚIILE AUTORULUI

Concepție și design: Tait D. Shanafelt, Neil E. Kay

Sprijin financiar: Tait D. Shanafelt, Charles Erlichman, Neil E. Kay

Sprijin administrativ: Tait D. Shanafelt, Michelle Roos, Charles Erlichman, Neil E. Kay

Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, ​​Deborah A. Bowen, Neil E. Kay

Colectarea și asamblarea datelor: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, ​​Betsy LaPlant, Deborah A. Bowen, Michelle Roos, Charla R. Secreto, Asish K. Ghosh, Brian F. Kabat, Mao-Jung Lee, Chung S. Yang, Diane F. Jelinek, Neil E. Kay

Analiza și interpretarea datelor: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, ​​Betsy LaPlant, Deborah A. Bowen, Brian F. Kabat, Chung S. Yang, Diane F. Jelinek, Charles Erlichman, Neil E. Kay

Scriere manuscrisă: Tait D. Shanafelt

Aprobarea finală a manuscrisului: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, ​​Betsy LaPlant, Deborah A. Bowen, Michelle Roos, Charla R. Secreto, Asish K. Ghosh, Brian F. Kabat, Mao-Jung Lee , Chung S. Yang, Diane F. Jelinek, Charles Erlichman, Neil E. KayMergi la:

REFERINȚE

1. Shanafelt T, Byrd J, Call T și colab. Gestionarea inițială a leucemiei limfocitice cronice, în stadiu incipient, nou diagnosticat: o actualizare pentru internist. Ann Intern Med. 2006; 145 : 435–447. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Sunați la T, Phyilky R, Noel P și colab. Incidența leucemiei limfocitare cronice în județul Olmsted, Minnesota, 1935 până în 1989, cu accent pe modificările din stadiul inițial al diagnosticului. Mayo Clin Proc. 1994; 69 : 323-328. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Catovsky D, Fooks J, Richards S. Factori de prognostic în leucemia limfocitară cronică: importanța vârstei, a sexului și a răspunsului la tratament în supraviețuire. Br J Haematol. 1989; 72 : 141–149. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Shanafelt TD, Geyer S, Kay N. Prognoză la diagnostic: integrarea perspectivelor biologice moleculare în practica clinică pentru pacienții cu LLC. Sânge. 2004; 103 : 1202–1210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Knauf WU, Langenmayer I, Mohr BEB și colab. Nivelurile serice ale CD23 solubil, dar nu CD25 solubil, prezic progresia bolii în stadiu incipient de leucemie limfocitară cronică cu celule B. Limfom Leuk. 1997; 27 : 523-532. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Dighiero G, Maloum K, Desablens B și colab. Chlorambucil în leucemia limfocitară cronică indolentă: Grupul cooperativ francez pentru leucemia limfocitară cronică. N Engl J Med. 1998; 338 : 1506–1514. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Shustik C, Mick R, Silver R și colab. Tratamentul leucemiei limfocitare cronice precoce: clorambucil intermitent versus observație. Hematol Oncol. 1988; 6 : 7-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, și colab. Liniile directoare ale Grupului de lucru pentru sponsorizarea Institutului Național al Cancerului pentru leucemia limfocitară cronică: Liniile directoare revizuite pentru diagnostic și tratament. Sânge. 1996; 87 : 4990–4997. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Yang CS. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Natură. 1997; 389 : 134–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Yang C, Maliakal P, Meng X. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2002; 42 : 25–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Lamy S, Gingras D, Beliveau R. Catechinele de ceai verde inhibă fosforilarea receptorilor factorului de creștere endotelial vascular. Cancer Res. 2002; 62 : 381–385. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Jung Y, Kim M, Shin B și colab. EGCG, o componentă majoră a ceaiului verde, inhibă creșterea tumorii prin inhibarea inducției VEGF în celulele carcinomului de colon uman. Br J Rac. 2001; 84 : 844–850. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Lin J. Chimioprevenția cancerului prin polifenoli ai ceaiului prin căi de transducție a semnalului modulatoare. Arch Pharm Res. 2002; 25 : 561–575. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Navarro-Peran E, Cabezas-Herrera J, Garcia-Canovas F, și colab. Activitatea antifolată a catehinelor de ceai. Cancer Res. 2005; 65 : 2059–2064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Ahmad N, Feyes DK, Nieminen AL și colab. Component de ceai verde epigalocatechin-3-galat și inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular în celulele carcinomului uman. J Natl Cancer Inst. 1997; 89 : 1881–1886. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Naasani I, Seimiya H, Tsuruo T. Inhibarea telomerazei, scurtarea telomerilor și senescența celulelor canceroase prin catechine de ceai. Biochem Biophys Res Commun. 1998; 249 : 391–396. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Naasani I, Oh-Hashi F, Oh-Hara T și colab. Blocarea telomerazei prin polifenoli dietetici este un mecanism major pentru limitarea creșterii celulelor canceroase umane in vitro și in vivo. Cancer Res. 2003; 63 : 824–830. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Leone M, Zhai D, Sareth S și colab. Prevenirea cancerului prin polifenoli ai ceaiului este legată de inhibarea directă a proteinelor antiapoptotice ale familiei Bcl-2. Cancer Res. 2003; 63 : 8118–8121. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Nam S, Smith DM, Dou QP. Polifenolii de ceai care conțin legături esterice inhibă puternic activitatea proteazomului in vitro și in vivo. J Biol Chem. 2001; 276 : 13322–13330. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Landis-Piwowar KR, Wan SB, Wiegand RA și colab. Metilarea suprimă funcția inhibitoare a proteazomului polifenolilor de ceai verde. J Cell Physiol. 2007; 213 : 252–260. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Shammas M, Kole H, Batchu R și colab. Uciderea specifică a celulelor canceroase ale mielomului multiplu prin epigalocatechin-3-galat extras din ceaiul verde. Sânge. 2004; 104 : 2461. abstr. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Furukawa A, Oikawa S, Murata M, și colab. Galatul de epigalocatechină provoacă leziuni oxidative ADN-ului izolat și celular. Biochem Pharmacol. 2003; 66 : 1769–1778. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Azam S, Hadi N, Khan N și colab. Proprietatea prooxidantă a polifenolilor de ceai verde epicatechin și epigallocatechin-3-gallat: Implicații pentru proprietățile anti-cancer. Toxicol In Vitro. 2004; 18 : 555-561. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Nakagawa H, Hasumi K, Woo J și colab. Generarea de peroxid de hidrogen contribuie în primul rând la inducerea apoptozei dependente de FE (II) în celulele Jurkat de către galatul de epigalocatechină. Carcinogeneză. 2004; 25 : 1567–1574. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Fang MZ, Wang Y, Ai N și colab. Ceaiul polifenol (-) – epigalocatechin-3-galat inhibă ADN metiltransferaza și reactivează genele cu metilare în linii celulare canceroase. Cancer Res. 2003; 63 : 7563-7570. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Fang M, Chen D, Yang CS. Polifenolii dietetici pot afecta metilarea ADN-ului. J Nutr. 2007; 137 : 223S – 228S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Berletch JB, Liu C, Love WK și colab. Mecanismele epigenetice și genetice contribuie la inhibarea telomerazei de către EGCG. J Cell Biochem. 2008; 103 : 509–519. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Chow H-HS, Cai Y, Hakim IA și colab. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechină galat și polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2003; 9 : 3312–3319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Pisters KM, Newman RA, Coldman B și colab. Test de fază I a extractului de ceai verde pe cale orală la pacienții adulți cu tumori solide. J Clin Oncol. 2001; 19 : 1830–1838. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Lee YK, Bone ND, Strege AK și colab. Starea fosforilării receptorului VEGF și apoptoza sunt modulate de o componentă de ceai verde, epigalocatechin-3-galat (EGCG), în leucemia limfocitară cronică cu celule B. Sânge. 2004; 104 : 788–794. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Shanafelt TD, Lee YK, Call TG și colab. Efectele clinice ale extractelor de ceai verde pe cale orală la patru pacienți cu afecțiuni maligne cu celule B de grad scăzut. Leuk Res. 2006; 30 : 707–712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Shanafelt TD, Geyer SM, Bone ND și colab. Expresia CD49d este un predictor independent al supraviețuirii globale la pacienții cu leucemie limfocitară cronică: un parametru de prognostic cu potențial terapeutic. Br J Haematol. 2008; 140 : 537–546. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Dewald G, Brockman S, Paternoster S și colab. Anomalii cromozomiale detectate prin fluorescența interfazică în hibridizare: corelație cu caracteristici biologice semnificative ale leucemiei limfocitare cronice. Br J Haematol. 2003; 121 : 287–295. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Jelinek DF, Tschumper RC, Geyer SM și colab. Analiza stării secvenței regiunii variabile a imunoglobulinei CD38 cu celule B clonale în raport cu rezultatul clinic pentru leucemia limfocitară cronică B. Br J Haematol. 2001; 115 : 854–861. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Lee MJ, Wang ZY, Li H și colab. Analiza polifenolilor din ceai cu plasmă și urină la subiecți umani. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1995; 4 : 393-399. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Lee MJ, Prabhu S, Meng X și colab. O metodă îmbunătățită pentru determinarea polifenolilor de ceai verde și negru în biomatrice prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu detectare matrice coulometrică. Anal Biochem. 2000; 279 : 164–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A și colab. Genele Ig V (H) nemutate sunt asociate cu o formă mai agresivă de leucemie limfocitară cronică. Sânge. 1999; 94 : 1848–1854. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D și colab. Liniile directoare pentru diagnosticul și tratamentul leucemiei limfocitare cronice: un raport al Atelierului internațional privind leucemia limfocitară cronică care actualizează ghidurile Institutului Național al Cancerului – Grupul de lucru 1996. Sânge. 2008; 111 : 5446–5456. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Rassenti LZ, Jain S, Keating MJ și colab. Valoarea relativă a stării mutației ZAP-70, CD38 și a imunoglobulinei în prezicerea bolii agresive în leucemia limfocitară cronică. Sânge. 2008; 112 : 1923–1930. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Zhai D, Jin C, Satterthwait AC, și colab. Comparația inhibitorilor chimici ai proteinelor antiapoptotice din familia Bcl-2. Celula moarte diferă. 2006; 13 : 1419–1421. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Reed JC, Kitada S, Kim Y și colab. Modularea căilor de apoptoză în tumorile maligne cu celule B de grad scăzut utilizând modificatori de răspuns biologic. Semin Oncol. 2002; 29 : 10–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Robertson LE, Plunkett W, McConnell K și colab. Expresia Bcl-2 în leucemia limfocitară cronică și corelația sa cu inducerea apoptozei și rezultatul clinic. Leucemie. 1996; 10 : 456–459. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Schimmer A, Munk-Pedersen I, Minden M, și colab. Bcl-2 și apoptoză în leucemia limfocitară cronică. Opțiuni Curr Treat Oncol. 2003; 4 : 211–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Pepper C, Lin TT, Pratt G și colab. Expresia Mcl-1 are semnificație in vitro și in vivo în leucemia limfocitară cronică și este asociată cu alți markeri prognostici slabi. Sânge. 2008; 112 : 3807–3817. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Longo PG, Laurenti L, Gobessi S și colab. Calea Akt / Mcl-1 joacă un rol important în medierea semnalelor antiapoptotice în aval de receptorul celulelor B în celulele B cu leucemie limfocitară cronică. Sânge. 2008; 111 : 846–855. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Bannerji R, Kitada S, Flinn I și colab. Expresia proteinei apoptotice-reglatoare și de protecție a complementului în leucemia limfocitară cronică: relația cu rezistența in vivo la rituximab. J Clin Oncol. 2003; 21 : 1466–1471. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Hussain SR, Cheney CM, Johnson AJ și colab. Mcl-1 este o țintă terapeutică relevantă în tumorile maligne limfoide acute și cronice: reglarea descendentă îmbunătățește apoptoza mediată de rituximab și citotoxicitatea dependentă de complement. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 2144–2150. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Zhang Q, Tang X, Lu Q și colab. Extractul de ceai verde și (-) – epigalocatechin-3-galatul inhibă acumularea de proteine ​​HIF-1alfa induse de hipoxie și ser și expresia VEGF în carcinomul cervical uman și celulele hepatomului. Mol Cancer Ther. 2006; 5 : 1227–1238. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Ju J, Lu G, Lambert JD și colab. Inhibarea carcinogenezei de către constituenții ceaiului. Semin Cancer Biol. 2007; 17 : 395-402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Khan N, Mukhtar H. Polifenoli de ceai pentru promovarea sănătății. Life Science. 2007; 81 : 519-533. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Khan N, Mukhtar H. Terapia cu mai multe ținte a cancerului prin polifenoli ai ceaiului verde. Rac Lett. 2008; 269 : 269–280. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Khan N, Afaq F, Mukhtar H. Chimioprevenția cancerului prin antioxidanți dietetici: Progres și promisiune. Semnal redox antioxidant. 2008; 10 : 475–510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Chow H-HS, Hakim IA, Vining D și colab. Efectele condiției de dozare asupra biodisponibilității orale a catekinelor de ceai verde după administrarea în doză unică de polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2005; 11 : 4627–4633. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din Journal of Clinical Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea Societății Americane de Oncologie Clinică

Efectul curcuminei (ca Meriva) asupra numărului absolut de limfocite (ALC), celulelor NK și populațiilor de celule T la pacienții cu leucemie limfocitară cronică în stadiul 0/1

Terry Golombick 1 * , Terrence H. Diamond 1 , Arumugam Manoharan 2 , Rajeev Ramakrishna 2
Departamentul de endocrinologie, Spitalul St George, Sydney, Australia .
Southern Sydney Hematology, Universitatea din Wollongong, Wollongong, Australia .
DOI: 10.4236 / jct.2015.67061 PDF 

Abstract

Scop: Determinarea efectului curcuminei (sub numele de Meriva) asupra numărului absolut de limfocite (ALC), a populațiilor de celule T și a celulelor NK la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) în stadiu Rai 0/1 pe o perioadă de șase luni. Proiectare experimentală: 21 de pacienți cu limfocitoză semnificativă (> ​​20 × 10 9 limfocite / L) și stadiu 0/1 CLL au fost recrutați în studiu și au primit curcumină orală de 2 grame / zi. Probele de sânge au fost colectate la momentul inițial și la 2 intervale lunare timp de șase luni pentru hemoleucogramă completă, antigene de suprafață leucocitare, funcție hepatică, biochimie serică, imunoglobuline, CRP și ESR. Un răspuns biologic pozitiv a fost definit ca o reducere a ALC cu peste 20% din nivelurile de pre-tratament.

Rezultate: Patru pacienți (20%) au demonstrat scăderea cu peste 20% a ALC, dintre care trei au avut ALC mai scăzută la sfârșitul studiului, comparativ cu valoarea inițială. Scăderea ALC a fost însoțită de o creștere a celulelor CD4, CD8 și NK. Nu a fost observat niciun răspuns demonstrabil la șaptesprezece pacienți (80%) care au prezentat ALC stabil, fluctuant sau în creștere în timpul studiului.

Concluzie: Un subgrup de pacienți cu stadiu 0/1 CLL poate răspunde la terapia cu curcumină.Răspunsul benefic pare imunomodulat.

Distribuiți și citați:Golombick, T., Diamond, T., Manoharan, A. și Ramakrishna, R. (2015) Efectul curcuminei (ca Meriva) asupra numărului absolut de limfocite (ALC), celulelor NK și populațiilor de celule T la pacienții cu stadiul 0 / 1 Leucemie limfocitară cronică. Journal of Cancer Therapy , 6 , 566-571. doi: 10.4236 / jct.2015.67061 .

Conflicte de interes

Autorii declară că nu există conflicte de interese.

Referințe

1 ]Shanafelt, T., Byrd, J., Call, T., și colab. (2006) Managementul inițial al leucemiei limfocitare cronice nou diagnosticate, în stadiu incipient. O actualizare pentru internist. Analele de medicină internă, 145, 435-447.
http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-145-6-200609190-00007
2 ]Gonzalez-Rodriguez, AP, Contesti, J., Huergo-Zapico, L., și colab. (2010) Semnificația prognostică a celulelor T CD8 și CD4 în leucemia limfocitară cronică. Leucemie și limfom, 51, 1829-1836.
http://dx.doi.org/10.3109/10428194.2010.503820
3 ]Huergo-Zapico, L., Acebes-Huerta, A., Gonzalez-Rodriguez, AP, și colab. (2014) Extinderea celulelor NK și reducerea expresiei NKG2D în leucemia limfocitară cronică. Corelația cu boala progresivă. PLOS ONE, 9, 1-9.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0108326
4 ]Dighiero, G., Maloum, K., Desablens, B., și colab. (1998) Chlorambucil în leucemia limfocitară cronică indolentă: Grupul cooperativ francez pentru leucemia limfocitară cronică. New England Journal of Medicine, 338, 1506-1514.
http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199805213382104
5 ]Shustik, C., Mick, R., Silver, R., și colab. (1988) Tratamentul leucemiei limfocitare cronice precoce: clorambucil intermitent versus observație. Oncologie hematologică, 6, 7-12.
http://dx.doi.org/10.1002/hon.2900060103
6 ]Cheson, BD, Bennett, JM, Grever, M., și colab. (1996) Ghidul grupului de lucru sponsorizat de Institutul Național al Cancerului pentru leucemia limfocitară cronică: Liniile directoare revizuite pentru diagnostic și tratament. Sânge, 87, 4990-4997.
7 ]Shanafelt, TD, Lee, YK, Call, TG și colab. (2006) Efectele clinice ale extractelor de ceai verde pe cale orală la patru pacienți cu afecțiuni maligne ale celulelor B de grad scăzut. Cercetarea leucemiei, 30, 707-712.
http://dx.doi.org/10.1016/j.leukres.2005.10.020
8 ]Shanafelt, TD, Call, TG, Zent, ​​CS și colab. (2009) Faza I Procesul zilnic de polifenon oral E la pacienții cu leucemie limfocitară cronică Rai asimptomatică de la 0 la II. Jurnalul de Oncologie Clinică, 27, 3808-3814.
http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2008.21.1284
9 ]Shanafelt, TD, Call, TG, Zent, ​​CS și colab. (2013) Faza II Procesul zilnic de polifenon oral oral la pacienții cu leucemie limfocitară cronică Rai asimptomatică de la 0 la II. Cancer, 119, 363-370.
http://dx.doi.org/10.1002/cncr.27719
10 ]Ghosh, AK, Kay, NE, Secreto, CR și Shanafelt, TD (2009) Curcumina inhibă căile de prosperitate în celulele B cu leucemie limfocitară cronică și le poate depăși protecția stromală în combinație cu EGCG. Clinical Cancer Research, 15, 1250-1258.
http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-1511
11 ]Angelo, LS și Kurzrock, R. (2009) Turmeric și ceai verde: o rețetă pentru leucemia limfocitară cronică B. Clinical Cancer Research, 15, 1123-1125.
http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-2791
12 ]Mazzolani, F. (2012) Studiu pilot de administrare orală a unei formulări de curcumină-fosfolipidă pentru tratamentul corioretinopatiei seroase centrale. Oftalmologie clinică, 6, 801-806.
13 ]Cuomo, J., Appendino, G., Dern, AS și colab. (2011) Absorbția comparativă a unui amestec curcuminoid standardizat și formularea sa de lecitină. Jurnalul produselor naturale, 74, 664-669.
http://dx.doi.org/10.1021/np1007262
14 ]Golombick, T. și Diamond, T. (2008) Rolul potențial al curcuminei (Diferuloilmetan) în discrazii celulare plasmatice / paraproteinemie. Biologics: Targets and Therapy, 2, 161-163.
http://dx.doi.org/10.2147/BTT.S2514
15 ]Golombick, T., Diamond, T., Badmaev, V., și colab. (2009) Rolul potențial al curcuminei la pacienții cu gammopatie monoclonală cu semnificație nedefinită – Efectul său asupra paraproteinemiei și N-telopeptida urinară a markerului de rotație a oaselor de colagen de tip 1. Clinical Cancer Research, 15, 5917-5922.
http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-2217
16 ]Golombick, T., Diamond, T., Manoharan, A. și Ramakrishna, R. (2012) Gammopatie monoclonală de semnificație nedeterminată (MGUS), mielom multiplu mocnit (SMM) și curcumină: o cruce randomizată, dublu-orb controlată cu placebo -Peste 4g de studiu și un Open-Label 8g de extensie de studiu. Jurnalul American de Hematologie, 87, 455-460.
http://dx.doi.org/10.1002/ajh.23159
17 ]Golombick, T., Diamond, T., Manoharan, A. și Ramakrishna, R. (2013) Utilizarea pe termen lung a curcuminei la doi pacienți cu mielom multiplu care mocnesc. Jurnalul malignităților hematologice, 3, 18-23.
http://dx.doi.org/10.5430/jhm.v3n1p18
18 ]Varalakshmi, AC, Mubarak, A., Pardhasaradhi, BVV și colab. (2008) Efecte imunomodulatoare ale curcuminei: In-Vivo. Imunofarmacologie internațională, 8, 688-700.
http://dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2008.01.008
19 ]Aggarwal, BB, Kumar, A., Aggarwal, MS și Shisodia, S. (2005) Curcumina derivată din curcuma (Curcuma longa): Un condiment pentru toate anotimpurile. În: Bagchi, D. și Preuss, HG, Eds., Phytopharmaceuticals in Cancer Chemoprevention, CRC Press, Boca Raton, 349-387.
20 ]Chang, YF, Chuang, HY, Hsu, CH și colab. (2011) Imunomodularea curcuminei pe terapia adoptivă cu imagistica funcțională a celulelor T la șoareci. Cercetarea de prevenire a cancerului, 5, 444-452.
http://dx.doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-11-0308
21 ]Bhattacharyya, S., Hossain, DMS, Mohanty, S., și colab. (2010) Curcumina inversează disfuncțiile imune adaptive mediate de celule T în gazdele purtătoare de tumori. Imunologie celulară și moleculară, 7, 306-315.
http://dx.doi.org/10.1038/cmi.2010.11

nou tratament alopat imunitar pentru bolnavii leucemie stadiu terminal

Românii condamnați la moarte de leucemiile care nu răspund la tratamentele clasice pot fi salvați chiar în țara lor. Institutul OncoGen din Timișoara este pregătit să înceapă producția unui vaccin care are un procent de vindecare de 90%. Tratamentul românesc costă de 10 ori mai puțin ca în alte state.

Cercetătorii români au pus la punct un vaccin care poate trata cu succes leucemiile grave cu o singură injecție. Tratamentul a apărut deja pe plan mondial, însă performanța românilor a fost aceea că au reușit să-l producă cu costuri de 10 ori mai mici. Astfel, dacă în SUA și în alte țări occidentale tratamentul costă un milion de euro pentru un singur bolnav, în România același tratament va costa doar 100.000 de euro. ”Noi am luat două milioane de euro de la Uniunea Europeană acum trei ani pentru a dezvolta această tehnologie, când tehnologia era foarte, foarte nouă. Acum ea s-a mai răspândit, dar nu o are nimeni în Estul Europei, în afară de noi. Americanii au pus pe piață tehnologia acum doi ani, dar costă un milion de euro de persoană. Noi am încercat să facem acest lucru, să punem la punct tehnologia și, după trei ani de zile, am reușit. Este vorba despre tratament în leucemii cu limfocite B și leucemii miloide, sunt vreo două-trei tipuri de cancer, deocamdată, dar cercetările se extind. Costurile la noi sunt de 10 ori mai mici, adică ajungem undeva la 100.000 de euro pentru fiecare pacient. Acum, un pacient care nu răspunde la tratamentul clasic pentru leucemie limfatică acută nu are nicio șansă să supraviețuiască. Cei care nu răspund la tratamentele clasice și intră în tratamentul pe care îl avem noi pus la punct se vindecă în proporție de 90%, asta este revoluția. Numai că toate acestea le-am pus în stand-by, pentru că noi, în institut, suntem vreo 70 de cercetători care lucrăm acum și i-am scos afară pe toți și am întrerupt toate cercetările în această direcție. Am reținut doar colectivul pentru vaccinarea în cancer, care lucrează acum la vaccinul anti-Covid-19, ca să nu riscăm să ne infectăm, pentru că atunci intrăm toți în carantină și nu am făcut nimic. I-am trimis să lucreze de acasă, să scrie articole, să se documenteze, să fie suport de documentare pentru cei de la institut, care fac experimentele, dar să nu vină aici”, ne-a declarat prof.dr.Virgil Păunescu, directorul Institutului OncoGen.

Cum acționează vaccinul anti-cancer?

Tratamentul în leucemii constă în recoltarea de celule ale sistemului imun de la pacient, care sunt modificate genetic astfel încât să poată recunoaște celulele tumorale și să le distrugă. ”Prototipul vaccinului pentru cancer este gata și îl putem deja produce, pentru că este vaccin oarecum personalizat. Putem trimite flaconul la pacient cu propriile limfocite modificate genetic și i se administrează intravenos. Noi am putea produce cam necesarul pentru toată țara, mă refer la centrele care își permit să aplice această tehnologie, care nu este simplă, este cu efecte secundare și pacienții trebuie ținuți în terapie intensivă. Trebuie făcută la ATI, cu hematologi alături, pentru că primele zile, datorită numărului mare de celule tumorale pe care aceste celule imune le recunosc și le distrug apar și niște probleme care trebuie gestionate. Avantajul este că li se aplică o singură ședință de celule modificate genetic și 90% din pacienți se vindecă. Dacă nu ar costa atât de mult, ar trebui început cu această terapie, ca să nu mai chinui pacientul cu citostatice și cu alte lucruri. Tratamentul clasic în leucemii nu costă foarte mult, de aceea peste tot în lume nu se începe cu acest tratament care este foarte scump. Doar pacienții care nu răspund și care ar trebui trimiși acasă să moară, care sunt câteva zeci în fiecare an în România, și copii, și adulți, pot intra în această terapie. Această terapie poate fi sub forma unui program național, sunt boli rare pe care statul le decontează și care costă mult mai mult decât această terapie. Din păcate, varianta tratamentului în străinătate nu există, pentru că nu pleacă nimeni la un milion de euro. La 100.000 de euro, cât avem noi, am putea fi furnizori de tratamente pentru alții, din alte țări”, ne-a mai declarat prof.dr.Virgil Păunescu, directorul institutului OncoGen Timișoara.

Cititi mai mult: https://www.national.ro/news/bolnavii-de-leucemie-salvati-de-un-leac-produs-in-romania-682601.html/#ixzz6JZ25uoLg
National

Remisie clinică pe termen lung a unui pacient cu leucemie limfocitară cronică, utilizând opțiunea de tratament alternativ: ulei de semințe de bumbac (gossipol).

Abstract

Leucemia limfocitară cronică (CLL) rezultă din acumularea de limfocite imunologice incompetente maligne.o analiza completa de sânge de rutină al unui singur pacient a dezvăluit că avea CLL. Aportul zilnic de 700 ml de lapte proaspăt bovina a dus la o scădere a numărului de limfocite de la 85,5×10 (9) / l la 12,5×10 (9) / l pe o perioadă de 5 ani. Scopul a fost de a stabili care componente (elementele) din lapte ar fi responsabile pentru scăderea numărului de limfocite. S-a constatat că cu cat constituentul mai ridicat de vitamina D în lapte, cu atât numărul limfocitelor este mai mic. În timp ce laptele de la fermele mari de lapte care utilizează suplimente în furaje pentru a crește producția de lapte, a scăzut considerabil numărul de limfocite, laptele de la micile ferme de lapte, care nu se completează cu vitamina d, nu a avut niciun efect. Studiul de față indică faptul că gossypol în prajitura de semințe de bumbac și uleiul de bumbac sunt potențial responsabile de scăderea numărului de globule albe. Se pare că gossipolul este un agent anti-neoplazic foarte puternic. Gossipolul liber (Fig. 1) este un compus fenolic toxic care devine detoxifiat la rumegători prin legarea la proteinele din lapte, dar gossipolul este încă un inhibitor activ al creșterii tumorii în laptele excretat.

Introducere
Într-un studiu asupra unui singur pacient (WMP) cu cronica leucemie limfocitară, s-a constatat că regulatul aport zilnic de 700 ml lapte proaspăt bovin a dus lascăderea considerabilă a numărului de limfocite (de la 85,5 109/ l până la 12,5 109/ l) pe o perioadă de 5 ani.
Aceste descoperiri au fost înregistrate în Africa de Sud Jurnal medical și comentate într-un editorial din aceeași revistă a profesorului Peter Jacobs, Emerit Profesor de hematologie la Universitatea Cape Town (Politzer, 1999; Jacobs, 1999).
Într-un studiu ulterior WIL-2 uman nemuritor  culturile de celule limfocite au fost expuse la cazine libere filtrate ale diferitelor mărci de lapte bovin. Țesutul rezultatele culturii au indicat un constituent puternic la bovine lapte care inițial a stimulat limfocitele „nemuritoare” și apoi a provocat moartea celulelor (apoptoză) (Politzer
și Whitcutt, 2001).
În cel de-al treilea studiu s-a arătat că apoptoza limfocitele maligne sunt induse ca răspuns la activarea receptorului de suprafață pentru calcitriol, activ forma de vitamina D (Politzer, 2005).
materiale si metode
Studiul de față este o încercare de a afla dacă, în afară de calcitriol, există un alt compus / activ agent prezent în laptele bovin care ar reduce cantitatea de număr de limfocite la un pacient cu CLL.

Pentru a clarifica poziția au fost următoarele experimente
efectuate așa cum se arată în tabelul 1.
Discuţie
Din 1988, când  am fost pentru prima dată diagnosticat cu leucemia limfocitară cronică am experimentat cu diferite mărci de lapte bovin și au descoperit că cei mari
ferme de lapte utilizate supliment pentru vacile constând din (tort/prajiura ) semințe de bumbac, făină de pește, făină de porumb etc. pentru a produce mai mult lapte; aceasta produce tipul dorit de lapte ceea ce reduce considerabil numărul de limfocite. Micile
ferme de lapte, cu toate acestea, nu utilizează suplimente pentru animale care îmi reduc cu greu numărul de limfocite.
Din aceste informații se poate deduce că al doilea agent activ în laptele de bovină, dacă este prezent, provine din suplimente (Tabelul 1).
După cum era de așteptat, lapte cu un conținut ridicat de vitamina D a scăzut considerabil numărul limfocitelor.
Ulei de bumbac: În Africa de Sud multe comerciale ferme de lapte folosesc un supliment pentru vacile care conțin făină de pește, ulei de semințe de bumbac (5-10%) și semințe de bumbac integral (5-10%). Ulei de bumbac și semințe de bumbac considerabil cresc producția de lapte. Uleiul de bumbac este un comestibil ulei obținut din semințele plantelor de bumbac (Fig. 1).
Bumbacul și uleiul de semințe de bumbac conțin gossipol, compus fenolic, care s-a dovedit a fi a puternic inhibitor al creșterii tumorii (Hu și colab., 1994). În cancerul de sân și prostată există o supraexpresie a proteine ​​Bcl-2 și Bcl-xL. Gossypol se leagă de ambele Bcl-2 și Bcl-xL și induce apoptoza. Ulei din semințe de bumbac a redus considerabil numărul limfocitelor.
Rezultatele sugerează că, pe lângă calcitriol, gossipol ar putea fi un alt agent activ puternic prezent în lapte de bovine care scade numărul limfocitelor în
un pacient cu CLL.
În Africa de Sud, întregi semințe de bumbac a devenit o hrana populară pentru vacile lactate. Poate fi alimentat așa cum vine de la gin fără procesare. Multe vaci de lapte sunt
hrănite până la 10 kilograme de semințe de bumbac întreg pe zi timp de 140 de zile
fără probleme adverse. Vaca lactată are capacitatea de a extrage gossypol din hrană și de a-l transfera la lapte (Hu și colab., 1994). Rumegătoarele detoxifică Gossypol liber prin legarea acestuia de proteine ​​solubile și obligațiunea este permanentă (Reiser și Hwei, 1962). Legatul gossipolul este încă activ ca un puternic inhibitor al creșterii tumorii
(Hu și colab., 1994).
Gossypol are antiproliferative și antineoplastice efecte asupra liniilor de celule tumorale derivate de testicul, sân,col uterin, melanom, carcinom colorectal și altele
(Merino și colab., 1994). În unele cazuri, efectul său a fost semnificativ mai mare decât efectul utilizarii clinice de medicamente citotoxice. Gosspol acționează direct asupra mitocondriilor pentru a depăși apoptoza mediată de Bcl-2- și Bcl-xL
rezistență (Strecher și colab., 1968). Într-o recenzia „ Potențiali Agenți de reglementare a fertilității din rolul plantelor a fost descrisă și gossipolul ca anticoncepțional masculin
(Bingel și Fong, 1988).
Concluzie
Pe baza descoperirilor de mai sus, gossipolul ar putea fi foarte bine potențial agent pentru tratamentul limfocitelor leucemiei cronice . Această ipoteză este în continuare susținută de constatări că rumegătoarele detoxifică gossipolul liber din laptele conjugându-l cu proteine; acest compus acționează în continuare ca un puternic inhibitor al creșterii tumorii. Pentru a stabiliți dacă această ipoteză este valabilă, este sugerat că ar trebui să se desfășoare un studiu pe pacienți cu diferite stadii CLL.
ARTICOL ÎN PRESA
Tabelul 1. Rezultatele obținute din experimente
Durata în zi Nutrienți Numărul limfocitelor Scade sau crește

Experimentul 1

23 Lapte de bovine cu cremă completă, cu conținut de vitamina D 61,56 UI / l. 700 ml pe zi. Nu exista supliment în furaje 8.2 109 –5.74 109 / l Scăderea 28,5%

Experiment 2

30 lapte de bovine cu cremă completă 700 ml pe zi. Vacile au primit zilnic 10 kilograme de semințe de bumbac ca parte din suplimente 10.53 109 –5.22 109 / l Scăderea 54%

Experimentul 3

34 Ulei rafinat comestibil de bumbac cu un gossipol liber continut de 455 mg / kg. 5 ml în fiecare a doua zi 14.77 109 –9,5 109 / l Scăderea 36%

A
Laptele bovin a fost omis din dietă.

Confirmare
Doresc să mulțumesc prof. DJ Welgemoed și prof. Gary Culligan pentru contribuția lor apreciată în acest articol, precum și Bernice Pretorius pentru asistență.
Declaraţie
Declar că nu am niciun fel de financiar sau personal relație, care poate fi influențat necorespunzător  în scris această lucrare.
A fost obținută aprobarea prealabilă din partea Cercetării și Comitetul de Etică Universitatea din Limpopo pentru aceasta lucrare de cercetare.

text complet gossipol CLL leucemie vitaminaD3

PMID: 
18573644 
DOI: 
10.1016 / j.phymed.2008.04.016
 2008 august; 15 (8): 563-5. doi: 10.1016 / j.phymed.2008.04.016. Epub 2008 24 iunie.
Remisie clinică pe termen lung a unui pacient cu leucemie limfocitară cronică, utilizând opțiunea de tratament alternativ: ulei de semințe de bumbac (gossipol).

1
Departamentul de patologie hematologică, PO Box 111, Universitatea Limpopo (campusul Medunsa), Medunsa 0204, Africa de Sud.bernice@medunsa.ac.za