Rezultatele căutări pentru: leucina

Sinteza proteinei musculare la pacienții cu cancer poate fi stimulată cu alimente medicale special formulate cu leucina si ulei peste

Obiectiv

Menținerea masei musculare este esențială pentru îmbunătățirea rezultatelor și a calității vieții la pacienții cu cancer. Stimularea sintezei proteinelor musculare este baza metabolică pentru menținerea masei musculare, dar la pacienții cu cancer, aportul alimentar normal are efecte minime asupra sintezei proteinelor musculare. Adăugarea de LEUCINA la suplimentele bogate in proteine ​ stimulează sinteza proteinelor musculare la subiecții sănătoși în vârstă. Obiectivul a fost acela de a determina dacă o alimentație medicală special formulată, bogată în leucină și proteină, stimulează sinteza proteinelor musculare acute la persoanele cu cancer într-o măsură mai mare decât un aliment medical convențional.

Proiectare

Un studiu clinic randomizat, controlat, dublu-orb, de grup paralel a fost utilizat la 25 de pacienți cu dovezi radiologice de cancer. Pacienții au fost studiați înainte de începerea tratamentului pentru cancer sau după 4 săptămâni după terminarea sau oprirea tratamentului. Rata fracționată a sintezei proteinelor musculare (FSR) a fost măsurată utilizând tehnica de încorporare a markerului cu L- [ciclul -13C6] -fenilalanină.Grupul experimental ( n = 13) a primit un aliment medical care conține 40 g proteină, pe bază de cazeină și proteină din zer și îmbogățit cu 10% leucină liberă și alte componente specifice, în timp ce grupul martor ( n = 12) alimente bazate numai pe proteinele de cazeină (24 g). Probele de sânge și mușchi au fost colectate în starea bazală și 5 ore după ingestia alimentelor medicale.

Rezultate

Pacienții cu cancer au fost într-o stare inflamatorie, reflectată de nivelurile ridicate de proteină C-reactivă (CRP), IL-1 β și TNF-α, dar nu au fost rezistenti la insulină (HOMA). După ingerarea alimentelor medicale experimentale, leucina plasmatică a crescut la aproximativ 400 uM comparativ cu valoarea maximă de 200 uM după alimentele de control martor ( p <0,001). Ingestia de alimente medicale experimentale a crescut proteina musculara FSR de la 0.073 (SD: 0.023) la 0.097 (SD: 0.033)% / h ( p = 0.0269). Dimpotrivă, ingestia alimentelor medicale de control nu a dus la creșterea FSR a mușchilor; 0,073 (SD: 0,022) și 0,065 (SD: 0,028)% / h.

concluzii

La pacienții cu cancer, suplimentele nutriționale convenționale sunt ineficiente în stimularea sintezei proteinelor musculare. Această rezistență anabolică poate fi depășită cu un supliment nutritiv special formulat care contine LEUCINA

Logo-ul nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Clin Nutr . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 Mar 25.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC3964623
NIHMSID: NIHMS561113
PMID: 21683485

1. Introducere

Cancerul este adesea asociat cu o constelație de răspunsuri care împreună duc la cașexie. Termenul de „cașexie” a fost definit cel mai recent și se referă la „… un sindrom metabolic complex caracterizat prin pierderea mușchiului …”. 1 O caracteristică crucială este faptul că pierderea musculară este mai rapidă în casexia decât ar fi de așteptat să apară datorită scăderii aportului alimentar în monoterapie, deși anorexia este adesea una dintre mai multe răspunsuri care duc la cașexie. În plus față de pierderea poftei de mâncare, schimbările metabolice apar la pacienții cu cancer care pot amplifica pierderea de mușchi. Aceste răspunsuri metabolice pot rezulta din inflamație, rezistență la insulină, hipogonadism sau alte cauze. 2Casexia și pierderea musculară rezultată au fost asociate cu rezultate slabe într-o varietate de tipuri de cancer, 2 și, prin urmare, se poate presupune că o abordare nutrițională ar putea contribui la minimizarea efectelor cașexiei.

Nu s-au efectuat studii aprofundate privind metabolismul proteinelor la pacienții cu cancer. Întreaga cifră de viață a proteinelor pare a fi crescută la pacienții cu cancer post-absorbțional comparativ cu indivizii normali fără cancer. 3 – 5 Răspunsul nu se datorează pur și simplu pierderii în greutate. 6 În ciuda ritmului accelerat al metabolismului proteic al întregului corp la pacienți înainte de scăderea semnificativă în greutate, rata de sinteză a proteinelor musculare a fost raportată a fi redusă la pacienții cu cașexie stabilită.Proteinele musculare sunt în general diminuate la pacienții cu cancer, cu efecte dăunătoare asupra rezultatelor clinice. 1 , 8 Creșterea masei musculare este importantă deoarece recidiva cancerului la pacienții tratați este direct legată de gradul de pierdere a mușchilor. 8

2. Sunt pacienții cu cancer rezistenți la stimularea sintezei proteinelor?

În prezența inflamației sistemice, se pare că este extrem de dificil să se realizeze anabolismul proteic întregului corp la pacienții cu cancer. Prin urmare, se pare că, deși aportul de alimente ar trebui crescut la pacienții cu cancer casectic, câștigurile în masa corporală slabă sunt dificil de realizat dacă nu sunt vizate anomalii metabolice specifice, precum inflamația. În cazul modelelor pe animale de origine animală, am observat o scădere postoperatorie redusă a degradării proteinelor, sugerând capacități de răspuns ale aminoacizilor perturbate la cancer. 10 – 15 Baza metabolică pentru menținerea masei corporale slabe este aceea că, după o masă, stimularea sintezei proteinelor depășește defalcarea proteinelor suficientă pentru a echilibra pierderea netă de proteine ​​în starea postabsorbtivă sau la starea de repaus alimentar. Pierderea semnificativă a masei corporale slabe se va produce dacă răspunsul sintetic proteic la stimulii anabolizanți, cum ar fi aminoacizii, este suprimat pe o perioadă de timp. Prin urmare, anticipăm că acțiunea anabolică normală a aminoacizilor sau a proteinelor asupra sintezei proteinelor musculare este suprimată la pacienții cu cancer.

3. Cum să îmbunătățiți răspunsul de sinteză a proteinelor musculare?

3.1. Creșterea aportului de proteine ​​și aminoacizi

Pacientul cu cancer casectic are, de obicei, o cantitate mai mică decât cea optimă de nutrienți. De aceea, aminoacizii eliberați din procesul de defalcare a proteinei musculare nete furnizează majoritatea precursorilor pentru a sintetiza proteinele implicate în răspunsul inflamator. Prin urmare, este de așteptat ca furnizarea de aminoacizi suplimentari esențiali, sub formă de proteine ​​ingerate oral, să furnizeze precursori esențiali pentru înlocuirea proteinei musculare și pentru a reduce defalcarea proteinelor nete. Aminoacizii sunt principalul nutrient responsabil pentru stimularea sintezei proteinelor musculare. Mai mult, există un dezechilibru între compoziția de aminoacizi a mușchilor scheletici și proteinele de fază acută în condiții inflamatorii, 17 care pot determina aminoacizi diferiți decât în ​​mod normal, limitând sinteza proteinelor musculare în timpul inflamației.

Sinteza proteinei sanguine la vârstnici poate fi stimulată prin perfuzia continuă a aminoacizilor amestecați în starea postabsorbtivă 18 și, de asemenea, prin ingestia în bolus a aminoacizilor esențiali. 19 Alte studii arată că proteina din zer are un efect superior asupra stimulării sintezei proteinelor musculare, deasupra efectului aminoacizilor esențiali constituenți. 20 Întrucât sinteza proteinelor musculare la vârstnici este mai puțin receptivă la o cantitate mică (7 gm) de aminoacizi esențiali 21 și această diminuare a capacității de răspuns este probabil și la pacienții cu cancer, un aliment medical eficient cu un conținut mai ridicat de proteine ​​și o calitate superioară a proteinei potențial ar fi mai eficace atât la pacienții cu cancer cât și la vârstnici.

3.2. Creșterea LEUCINEI

Studiile pe animale au indicat mult timp că aminoacizii cu catenă ramificată 22 și mai precis leucina sunt unici printre aminoacizi cu rol în stimularea sintezei proteinelor musculare. Studiile la animale arată, de asemenea, că răspunsul la sinteza proteinelor musculare la stimularea cu leucină scade odată cu vârsta, ceea ce sugerează că mai multă leucină ar putea fi necesară la persoanele în vârstă pentru a maximiza răspunsul la sinteza proteinelor musculare. Prin urmare, creșterea concentrației plasmatice a leucinei prin furnizarea unei alimente medicale îmbogățite cu leucină poate potențial depăși capacitatea de răspuns a sintezei proteice musculare. În concordanță cu noțiunea de leucină care joacă un rol de reglementare în stimularea sintezei proteinelor musculare, sa demonstrat recent că suplimentarea cu leucină suplimentară îmbunătățește răspunsul la sinteza proteinelor musculare la subiecții vârstnici. 26 – 28 În plus, recent am observat într-un model de șoarece cancero-cachectic că masa musculară a fost crescută mai mult atunci când șoarecii au fost hrăniți cu o dietă bogată în proteine, cu nivel ridicat leucină și ulei de pește suplimentar. 29

3.3. Îmbunătățirea FSR a mușchilor reprezintă funcția și masa musculara imbunatatite?

 

În studiile anterioare, am măsurat sinteza proteinelor musculare ca răspuns la consumul de suplimente nutritive. 30 , 31 Studiile ulterioare au arătat că, atunci când aportul acut de suplimente nutritive specifice crește sinteza proteinelor musculare, consumul acestor suplimente nutritive pe perioade mai lungi este legat de îmbunătățirea funcției musculare 30 , 31 în timp ce masa musculară crescută pare a fi un efect mai tranzitoriu. Prin urmare, anticipăm că stimularea acută a musculaturii FSR se va traduce într-o funcțiune musculară îmbunătățită susținută atunci când un astfel de aliment este consumat pentru o perioadă mai lungă de timp.

3.4. Scopul studiului

Obiectivul prezentului studiu a fost acela de a determina dacă aportul unei alimentatii medicale special formulate, bogată în leucină și proteine, stimulează sinteza proteinelor musculare acute la pacienții cu cancer într-o măsură mai mare decât o hrană medicală convențională. Produsul alimentar experimental este adaptat pentru stimularea maximă prin adăugarea de potențiali stimulatori ai sintezei proteinelor din sânge și a leucinei. Rezultatele studiului nostru arată clar că absența îmbunătățirii sintezei proteinelor musculare la pacienții cu cancer catabolic cu pierderea involuntară în greutate este legată de compoziția alimentelor medicale și nu de lipsa de reacție a mușchiului la acești pacienți cu cancer, per se.

4. Pacienții și metodele

4.1. pacienţii

Un număr de 25 de pacienți au fost înscriși în studiu. Un pacient (817) nu a suferit toate cele 3 biopsii musculare datorită atrofiei extreme a mușchilor. Conform protocolului, acest pacient a fost înlocuit pentru a ajunge la 2 × 12 completatori de studiu. Toți pacienții aveau dovezi radiologice despre cancer, aveau 40 de ani sau mai mult și aveau capacitatea de a semna consimțământul informat ( Tabelul 1 ). Nici unul nu a primit tratament pentru cancerul lor timp de 4 săptămâni sau mai puțin înainte de studiu. După acordarea consimțământului informat, a fost efectuat un istoric amănunțit și un examen fizic pentru fiecare subiect potențial. Au fost excluși pacienții care au pierdut mai mult de 10% din greutatea corporală în cursul celor șase luni anterioare înscrierii. Indicele de masă corporală a tuturor pacienților acceptați în studiu a fost cuprins între 20 și 30 kg / m 2 . Alte criterii de excludere au fost; hemoglobină mai mică de 9,0 g / dl, număr de trombocite <100000 / ml, modificări ale coagulării, antecedente de tulburări hipo sau hipercoagulare, inclusiv tratamentul cu Coumadin, antecedente de tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară, PT cu INR mai mare de 1,5, PTT mai mare de 40 s, hipertensiune arterială necontrolată, diabet zaharat diagnosticat de tip I, utilizarea cronică a insulinei și boli metabolice netratate, inclusiv afecțiuni hepatice și renale. Niciunul dintre pacienți nu a fost implicat în prezent într-un program de consolidare a mușchilor sau folosind suplimente nutriționale îmbogățite cu aminoacizi cu catenă ramificată. În plus, pacienții nu au avut boală cardiacă instabilă sau infarct miocardic recent și nu au abuzat alcool (mai mult de două porții pe zi) sau droguri. Subiecții au avut o dietă standardizată timp de 3 zile înainte de vizita experimentală. Subiecții au primit mese din bucătăria noastră metabolică sau au primit instrucțiuni pentru standardizarea dietei în cazul în care nu a fost posibilă furnizarea meselor de studiu. Analiza dietetică nu a indicat diferențe între grupurile de studiu în aportul de proteine ​​înainte de vizita experimentală.

tabelul 1

Tipul tumorii și stadiul pacienților studiați.

ID-ul subiectului Cursa de vârstă Locația primară Etapă Modificarea greutății corporale
Control: Alimente medicale convenționale ( n = 12)
818 62 a Colon, ficat III -3.4%
853 53 a Plămân (NSCLC) IIIB 0,2%
857 78 a Plămân (NSCLC) in absenta -5.4%
860 61 a Plămân (NSCLC) IIIB -0.7%
862 81 a Plămân (NSCLC) IIB -3.2%
864 71 b Limfom cu celule B IIIB -3.2%
865 70 a Esofag II 0%
868 62 a Plămân (NSCLC) Regatul Unit -6.5%
869 67 c Rect IIIB 4,9%
871 66 a Plămân (NSCLC) IV -3.1%
873 60 b Plămân (SCLC) IV 5,3%
951 68 a Colon IV -7.6%
EXP: Alimente medicale bogate în proteine ​​îmbogățite cu leucină ( n = 13)
817 * 75 b Colon – sigmoid II -1.2%
851 59 b Colon, ficat Regatul Unit 0,6%
854 69 b Colon IV -0.5%
856 74 a Plămân (NSCLC) IIIA -5.9%
858 73 a Plămân (NSCLC) IV -4.3%
859 59 a sân IIB -2.1%
861 63 b Colon IV -4.4%
863 71 a Plămân (NSCLC) IIIB -2.5%
866 68 a Plămân (NSCLC) Regatul Unit -2.6%
867 65 a Rect IV -3.7%
870 74 a Plămân (NSCLC) IIB -0.1%
872 71 a Colon, rect IIIB -6.3%
952 79 a Colon IIA -2.9%

Toți pacienții au fost bărbați. Rasă:

un caucazian,
b afro-american,
c hispanic-american. Pacienții au fost studiați înainte de începerea tratamentului cu cancer sau cel puțin 4 săptămâni după terminarea tratamentului. Modificarea greutății corporale este schimbată în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea studiului.
* Subiectul 817 a fost înlocuit în conformitate cu protocolul datorită procedurii incomplete a biopsiei musculare.

NSCLC = cancer pulmonar fără celule mici, Regatul Unit = Necunoscut.

Toți subiecții au furnizat consimțământul informat după ce au fost informați despre procedurile implicate și despre toate riscurile posibile. Studiul a fost aprobat de către Consiliile de evaluare instituțională ale Universității Arkansas pentru Științe Medicale (UAMS) și Spitalul Little Rock Veteran’s Administration (VA), Little Rock, Arkansas. Protocolul de studiu a fost, de asemenea, aprobat de UAMS Cancer Center și Centrul de Cercetare Clinică și de Comitetul de Cercetare și Dezvoltare VA. Acest studiu este înregistrat la ClinicalTrials.gov sub NCT00446888 .

4.2. Proiectare

Protocolul experimental general a implicat determinarea sintezei proteinelor musculare în starea bazală și în cele cinci ore imediat după ingestia unuia dintre cele două alimente medicale lichide care simulează o masă mixtă. S-a utilizat un model paralel cu grupuri paralele, randomizate, controlate, dublu-orb ( fig.1 ).Ambele alimente medicale au fost ambalate în mod distinct, cu excepția codului de studiu. Personalul de studiu a fost orb la codul de studiu până la finalizarea bazei de date a studiului și după ce toate datele de laborator au fost colectate.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f1.jpg

Design de studiu. Soluția perfuzabilă de izotopi stabilă a fost o infuzie de fenilalanină L- [ciclu-13C6] primar-primar.

4.3. Produse de studiu

Ambele alimente medicale au furnizat 640 kcal în 2 doze de 200 ml ( Tabelul 2 ). Controlul alimentar medical (control) a constat în 15% din calorii ca proteină intactă (cazeină), 52% din calorii ca carbohidrați (zaharoză și maltodextrină) și 33% din calorii ca grăsime (în principal amestec de canola / floarea-soarelui). Mai multe ingrediente suplimentare au fost adăugate la produsul alimentar experimental (EXP, FortiCare, cu ulei de pește, proteină înaltă, leucină și oligozaharide specifice Nutricia Advanced Medical Nutrition, Zoetermeer, Olanda). EXP a avut 27% calorii ca proteină totală (proteină intactă: 24,2 g caseină și 11,9 g zer, aminoacizi liberi: 4,16 g leucină liberă), 44% calorii ca carbohidrați (zaharoză, maltodextrină și trehaloză) și 30% gras. În plus față de proteina intactă, au fost incluse 4,16 g de leucină ca aminoacid liber. Grăsimea din EXP a fost un amestec de ulei de canola (4,03 g) și ulei de porumb (7,94 g). În plus, s-a adăugat ulei de pește (8,38 g) care conține 2,2 g EPA și 1,1 g DHA. Mineralele, oligoelementele și vitaminele au fost adăugate la ambele formulări în cantități aproximativ comparabile ( Tabelul 2 ).

masa 2

Compoziția alimentelor medicale.

component Unitate Controlați alimentele medicale Mâncare medicală experimentală
Energie kcal 640 640
Proteină % 15 26.7
Carbohidrați % 52.3 43.6
Gras % 32.6 29.8
Proteină Total g 24,0 40.1
Proteină intactă Cazeină g 24.00 24.2
Zer g 0 11.9
Aminoacid liber leucină g 0 4.16
Total leucină g (%) 2,0 (8,5) 7,8 (19)
Carbohidrați Total g 83.6 69.7
zaharoza g 27.3 16.8
Maltodextrina g 55.0 33.7
trehaloză g 0 16.8
Lactoză g 0,05 2.36
Gras Total g 23.2 21.2
Ulei de pește g 0 8,38
EPA g 0 2.2
DHA g 0 1.1
Canola / amestec de floarea-soarelui g 5,75 4,03
Ulei de porumb g 0 7,94
Grăsime din lapte g 0,05 0
w 6 / w 3 g 5,03 1.16
Fibră Total 0 8,24
Solubil 6,80
Insolubil 1,44
minerale Sodiu mg 404 440
Potasiu mg 636 860
clorură de mg 348 560
Calciu mg 364 600
Fosfor mg 312 460
Magneziu mg 92 113
Următoarele elemente Fier mg 9.6 7.6
Zinc mg 7.2 8.2
Cupru pg 1080.0 1152.0
Mangan mg 2.0 2,72
Fluorul mg 0.6 0.64
Molydenum pg 60.0 64,0
Seleniu pg 34.4 54.0
Crom pg 40.0 44.0
Iod pg 80.0 84,0
Vitamine Vitamina A pg re 492.0 520,0
Carotenoidele mg 1.3 1.3
Vitamina D pg 4.4 4.4
Vitamina E mg a-te 7.6 12.80
Vitamina K pg 32.0 34,0
Vitamina B1 mg 0.9 0.96
Vitamina B2 mg 1.0 1.0
niacina mg ne 10.8 11.6
Acid pantotenic mg 3.2 3.4
Vitamina B6 mg 1.0 2,32
Acid folic pg 160,0 212.0
Vitamina B12 pg 1.3 2,56
Biotina pg 24,0 23.6
Vitamina C mg 60.0 84,0
colină mg 220.0 236.0
Adăugări suplimentare Taurina mg 0 52.0
carnitină mg 0 44.0

Pacienții au consumat 400 ml de alimente medicale în 30 de minute.

4.4. Protocolul de perfuzie izotopică

Pacienții au raportat la clinică dimineața după un post peste noapte. În dimineața studiului, un cateter de calibru 18-22 a fost plasat în vene ale antebrațelor drepte și stângi pentru perfuzia de trasor pentru eșantionarea sângelui. După obținerea unui eșantion de sânge pentru îmbogățirea concentrațiilor de aminoacizi de fond și a concentrațiilor de glucoză din sânge, CRP și citokine, o doză de priming (2 pmol / kg) de fenilalanină L- [ciclu-13C6] (Cambridge Isotope Labs, Andover, MA) a fost dat. Aceasta a fost imediat urmată de o perfuzie continuă (0,07 pmol / kg / min) de 13C6-fenilalanină și menținută pe tot parcursul experimentului.

O biopsie musculară a fost efectuată la 2 ore după începerea perfuziei cu izotopi și din nou la 5 ore pentru a determina rata bazală a sintezei proteinelor musculare. S-a luat sânge din cateterul antebratului de eșantionare periodic pentru determinarea îmbogățirii plasmatice a fenilalaninei (raportul tracer / trace).Imediat după cea de-a doua biopsie musculară, o doză de alimente medicale (200 ml) a fost ingerată, urmată de o a doua doză (200 ml) la 20 de minute după prima scurgere a primei doze. Fiecare doză a fost consumată în decurs de 10 minute. Probele de sânge au fost apoi extrase în următoarele 5 ore. O a treia biopsie musculară a fost luată la 300 de minute după prima înghițire a primei doze a alimentelor medicale.Toate biopsiile musculare au fost luate din același mușchi prin aceeași incizie.

Pacienții au stat în pat pe întreaga durată a studiului, cu excepția cazului în care trebuiau să utilizeze baie.Biopsii musculare (50-100 mg) au fost administrate sub anestezie locală din partea laterală a vastus lateralis, aproximativ 10-15 cm deasupra genunchiului, utilizând un ac de biopsie Bergstrom de 5 mm (Stille, Stockholm, Suedia). Probele de mușchi au fost utilizate pentru a determina îmbogățirea fenilalanină liberă intracelulară și legată de proteine ​​în scopul calculării ratei sintezei fracționate a proteinei musculare (FSR). Probele de plasmă au fost analizate pentru îmbogățirea cu fenilalanină, concentrațiile de glucoză, aminoacizi și insulină.

4.5. Procesarea probelor

Probele de sânge au fost colectate în tuburi pre-răcite, heparinizate (sistemul Becton Dickinson Vacutainer, Franklin Lakes, New Jersey, SUA) și păstrate pe gheață pentru a reduce la minimum reacțiile enzimatice.Plasma a fost obținută prin centrifugarea sângelui complet la 4 ° C timp de 10 minute la 3120 g . Toate probele de plasmă au fost depozitate la -80 ° C până la utilizare. După îndepărtarea oricărui grăsime vizibilă și a țesutului conjunctiv, probele de mușchi au fost clătite cu soluție salină rece pentru a îndepărta orice sânge, s-au uscat și au fost înghețate imediat în azot lichid înainte de a fi depozitate la -80 ° C. După dezghețarea probelor musculare, proteinele au fost precipitate cu 800 pl de acid percloracetic 14%. Țesutul a fost omogenizat, centrifugat și aminoacizi liberi de țesut (fenilalanină marcată) au fost extrași din supernatant prin cromatografie cu schimb de cationi (Dowex AG 50W-8X, 100-200 mesh H + form, Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA) sub vid (Savant Industries, Farmingdale, NY). Peletul muscular rămas a fost spălat și uscat, hidrolizat în HCI 6N la 50 ° C timp de 24 de ore.

4.6. Masuratori antropometrice si analize biochimice

Înălțimea, greutatea corporală și compoziția corporală au fost determinate în ziua înscrierii. Compoziția corporală a fost determinată prin absorbție cu raze X cu energie duală (DEXA: QDR 4500W, Hologic, Inc., Bedford, MA).

Nu s-a determinat îmbogățirea fără muschi și proteina legată de L- [ciclul-13C6] fenilalanină folosind derivatul terț-butildimetilsilil și GCMS (Agilent Technologies model 5973) cu ionizare cu impact de electroni și monitorizarea selectivă a ionilor pentru ionii 234 și 240. Concentrația de glucoză a fost măsurată utilizând un autoanalizator de glucoză YSI. Concentrațiile de aminoacizi în plasmă s-au determinat prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă 32 utilizând abordarea standard intern pentru fiecare aminoacid individual. Concentrațiile de peptidă C-reactivă C și insulină au fost determinate prin analiza ELISA. S-au măsurat citokinele (IL-1 (3, IL-6 și TNF-a) utilizând o imunotestare comercială de bobi Bio-Plex Cytokine umană (Invitrogen, Merelbeke, Belgia) conform protocolului producătorului.

4.7. calculele

Se calculează raportul trasor-urmărit (t / T) din diferența dintre numărul de zone ale fragmentelor de masă de 234 și 240. Îmbogățirea sau MPE (exces molar%) a fost calculată ca (t / T) / (t / T + 1). Rata totală de apariție a fenilalaninei (WbRaPHE) a fost calculată prin împărțirea vitezei de perfuzare a fenilalanului de L- [ciclu-13C6] de către plasma t / T a fenilalaninei.

Variabila de rezultat primar a fost rata de sinteză fracționată (FSR;% / h) a proteinei musculare mixte, care a fost calculată ca FSR = (ΔMPEp) / (MPE ic * t) * 60 × 100, unde ΔMPEp este creșterea musculară proteina legată de 13 C 6 fenilalanină MPE între două biopsii. MPE ic este media maximă de intrareintracelulară 13 C 6 fenilalanină MPE între cele două biopsii în starea de echilibru în MPE de fenilalanină L- [ring- 13 C 6 ] și t este intervalul de timp (min) între biopsii. Factorii 60 și 100 sunt utilizați pentru a exprima valorile FSR în procente pe oră. În plus, FSR a fost calculată folosind media maximă de plasmă (MPE) dintre cele două biopsii (suprafață / timp) și diferența dintre diferența de eroare dintre prima și ultima biopsie, utilizând atât MPE plasmatică intracelulară, cât și cea medie. Deoarece sinteza proteinei musculare umane este modulată mai mult de disponibilitatea extracelulară a aminoacidului, 34 sugerăm că calculul cu ambele îmbogățiri intracelulare și plasmă ar trebui făcut pentru a fi sigur că concluziile nu depind de alegerea îmbogățirii precursorilor.

4.8. analize statistice

Un teste de testare cu două eșantioane a fost utilizat pentru a compara direct FSR post-tratament în cele două grupuri. În plus, metodele FSR post-tratament ale grupurilor au fost comparate după ajustarea pentru FSR bazală utilizând analiza modelelor de covarianță. Metodele nonparametrice pentru analiza datelor longitudinale propuse de Brunner et al 35 au fost utilizate pentru a compara grupurile de tratament cu privire la profilurile de glucoză și insulină. Alte valori au fost comparate utilizând t- teste sau teste de sume la rang Wilcoxon. SAS® (Institutul SAS, Cary, NC) și software-ul R (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) au fost utilizate pentru a efectua aceste analize. Semnificația statistică a acestor teste a fost definită ca un P <0,05 cu două coșuri.

5. Rezultatele

5.1. pacienţii

Toți pacienții aveau o formă de cancer avansat, în special cancer pulmonar și de colon ( Tabelul 1 ).Descrierea și analizele statistice au fost efectuate pe toate cele 24 de studii complete (vezi secțiunea Metodă). Nu au existat diferențe între pierderea în greutate corporală, compoziția corporală, demografia și parametrii de screening între grupuri ( tabelul 3 ). Indicele de masa fara grasime (FFMI) al pacientilor a fost sub percentila de 10% a unei populatii de referinta de caucazieni adulti. 36

Tabelul 3

Caracteristicile pacienților, populație pe protocol.

Caracteristică Controlul n = 12 EXP n = 12 Pvaloare
Vârsta (ani) în medie ± SD 66,6 ± 7,8 68,8 ± 6,2 0.461
Cursa (număr (%)):
-Caucazian 9 (75%) 9 (75%) 0.549
-African-american 2 (16,7%) 3 (25%)
-Hispanic-american 1 (8,3%) 0 (0%)
Greutatea corporală (kg) în medie ± SD 83,9 ± 12,2 82,6 ± 12,1 0.790
Greutatea în greutate (kg) în medie ± SD 55,1 ± 8,0 55,2 ± 6,6 0.981
LBM (%) în medie ± SD 66,8 ± 3,4 69,6 ± 4,8 0.110
Indicele de masă corporală (kg / m 2 ) în medie ± SD 25,8 ± 2,1 25,1 ± 3,3 0.572
FFMI (kg / m 2 ) în medie ± SD 17,7 ± 1,4 17,7 ± 1,6 0.958
Modificarea greutății corporale (%) în medie ± SD -1,9 ± 4,1 -2,9 ± 2,2 0,459
Diagnosticul de cancer (număr (%)):
-Lung 7 (58,3%) 5 (41,7%) 0.363
-Colorectal 3 (25%) 6 (50%)
-Breast 0 (0%) 1 (8,3%)
-Esofag 1 (8,3%) 0 (0%)
– limfom cu celule B 1 (8,3%) 0 (0%)
Etapa (număr (%)):
-I 1 (8,3%) 0 (0%) 0.482
-II A & B 1 (8,3%) 3 (25%)
-III A & B 6 (50%) 3 (25%)
-IV 3 (25%) 4 (33,3%)
-Necunoscut 1 (8,3%) 2 (16,7%)
Starea de performanță ECOG (număr (%)):
-0 1 (8,3%) 3 (25%) 0.531
-1 8 (66,7%) 7 (58,3%)
-2 3 (25%) 2 (16,7%)
Marcatori pro-inflamatorii
CRP (ng / ml) în medie ± SD 22,2 ± 6,9 n = 9 28,7 ± 8,2 n = 11 0.076
IL-1p (pg / ml) în mediana (min-max) 15,9 (2,7-289,0) n = 9 12,9 (2,7-91,3) n = 11 0.909
IL-6 (pg / ml) în mediana (min-max) 43,6 (13,3-637,7) n = 9 27,1 (10,7-316,2) 0.320
TNF-a (pg / ml) în mediana (min-max) 31,3 (1,7-86,0) n = 9 10,6 (1,7-57,4) 0.721
Glucoza homeostazie
Glucoză pe bază de glucoză (mmol / L) în medie ± SD 5,8 ± 0,4 n = 9 5,8 ± 1,0 0.921
Insulină insuficientă (μU / ml) în mediana (min-max) 3,1 (1,7-11,0) n = 9 3,0 (1,0-5,7) 0.546
HOMA în mediană (min-max) 0,82 (0,41-2,94) n = 9 0,78 (0,21-1,93) 0.522
QUICKI în medie ± SD 0,39 ± 0,03 n = 9 0,41 ± 0,05 0,307
Heamotology
BP sistolică (mm Hg) în medie ± SD 127,6 ± 10,7 130,8 ± 12,5 .508
Diastolică BP (mm Hg) în medie ± SD 76,6 ± 11,3 83,8 ± 10,9 0.132
Hemoglobina (g / dl) în medie ± SD 14,0 ± 1,7 13,2 ± 1,9 0.328
INR în mediană (min-max) 1,1 (0,9-1,2) 1,1 (1,0-1,2) 0.570
PTT (e) în medie ± SD 29,0 ± 2,4 30,1 ± 2,0 0.250
Trombocite (/ μL) în medie ± SD 247,3 ± 42,7 249,4 ± 73,8 0.931

FFMI este un indice de masă fără grăsimi. Marcatorii pro-inflamatorii și homeostazia glucozei nu au putut fi raportate pentru toți subiecții datorită problemelor de eșantionare a sângelui. Modificarea greutății corporale este schimbată în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea studiului. ANOVA a fost utilizat pentru a compara caracteristicile de bază ale grupului de control cu ​​grupul EXP. Pentru variabilele normale distribuite, pentru această comparație s-a utilizat testul Mann-Whitney U, iar pentru variabilele nominale, sa folosit Pearson Chi-Square.

5.2. Plasma aminoacizi

După administrarea proteinei de 24 g în grupul martor și a proteinei 40 g (îmbogățită cu leucină) în grupul EXP, sa observat o creștere comparabilă a concentrației plasmatice de izoleucină, valină și fenilalanină ( Figura 2 ). Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice de leucină au crescut substanțial ( P <0,001) în grupul EXP, cel mai probabil datorită adăugării celor 4 g de leucină liberă și a diferenței de compoziție intactă a proteinei. Conținutul total de leucină a fost de 2,0 g pentru Control și 7,8 g pentru EXP. Pentru ceilalți aminoacizi (nereprezentați), nu am observat diferențe semnificative între grupul EXP și grupul martor pentru aspartat, glutamat, asparagină, glutamină, citrulină, serină, histidină, glicină, arginină, treonină, tirozină, metionină, alanină, ornitină și lizină.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f2.jpg

Nivelurile plasmatice de leucină, izoleucină, valină și fenilalanină după consumul alimentelor medicale. Un efect semnificativ al grupurilor a fost observat în ceea ce privește leucina ( P <0,001), dar nu pentru izoleucină, valină sau fenilalanină ( P > 0,35 pentru toți).

5.3. Îmbogățiri ale fenilalaninei

În ambele grupuri, plasma t / T a fenilalaninei a fost în starea de echilibru ( figura 3 ) înainte de administrarea alimentelor medicale. După consumarea alimentelor medicale, îmbogățirea în plasmă a scăzut și WbRaPHE a crescut ușor în raport cu aportul de fenilalanină, provenind din proteinele din alimentele medicale. Îmbogățirea intracelulară în mușchi măsurată cu 2 ore înainte și chiar înainte de administrarea alimentelor medicale a crescut în ambele grupuri. La 5 ore după administrarea alimentelor medicale, îmbogățirea intracelulară a fost comparabilă cu îmbogățirea, chiar înainte de consum.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f3.jpg

Îmbogățirea probelor de L- [ciclu-13C6] fenilalanină în plasmă (panoul superior) și în mușchi (panoul de mijloc). Rata întregului organism de apariție a fenilalaninei în panoul inferior.

5.4. Rata de sinteza fracționată a proteinelor musculare (FSR)

Proteina musculară FSR a fost măsurată în decurs de 3 ore înainte de administrarea alimentelor medicale, reprezentând linia de bază, FSR postabsorbtivă și timp de 5 ore după administrarea alimentelor medicale, reprezentând FSR alimentat. Tabelul 4 prezintă FSR-ul muscular al fiecărui pacient individual în timpul perioadei bazale și după consumarea alimentelor medicale. Grupurile au fost similare în ceea ce privește FSR muscular bazal ( P = 0,43). După hrănire, totuși, FSR-ul mediu în grupul experimental sa dovedit a fi semnificativ mai mare decât grupul de control (ANCOVA P = 0,023). FSR muscular în grupul de control care a primit o cantitate de alimente medicale, utilizat în mod obișnuit pentru suplimentele de pacienți, nu sa schimbat după consumarea alimentelor medicale ( Figura 4 ). Cu toate acestea, FSR musculare a crescut cu 40% în grupul EXP (ANCOVA, P = 0,027).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f4.jpg

Frecvența sintezei fracționate a proteinei musculare (FSR) la pacienții cu cancer în starea postabsorbtivă și după administrarea unei alimente medicale, calculată din EPE intracelulare de fenilalanină M + 6. Mijloacele FSR postabsorbative ale grupurilor nu au fost găsite a fi semnificativ diferite ( P = 0,43); totuși, FSR-ul mediu al lotului experimental ( N = 12) a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului martor ( N = 12) (ANCOVA P = 0,023).

Tabelul 4

Îmbogățirea musculară (MPE) a fenilalaninei L- [ciclu-13C6].

ID-ul subiectului FSR-bazal în% / oră FSR după administrarea alimentelor medicale în% / oră Delta FSR în% / oră
Control: Alimente medicale convenționale n = 12
818 0.08102 0.11459 0.03356
853 0.12259 0.01175 -0.11084
857 0.09541 0.02266 -0.07276
860 0.08965 0.07114 -0.01851
862 0.05432 0.07005 0.01573
864 0.06601 0.07002 0.00402
865 0.06226 0.09367 0,03141
868 0.07175 0.06589 -0.00586
869 0.05597 0.06336 0,00739
871 0.04967 0.08169 0.03202
873 0.04924 0.05376 0.00453
951 0.07879 0.05747 -0.02132
Însemna 0.07306 0.06467 -0.00839
SD 0.02185 0.02773 0.04374
EXP: Alimente medicale special formulate n = 12
851 0.04008 0.10064 0.06057
854 0.07729 0.10252 0.02523
856 0.07703 0.11804 0.04100
858 0.10664 0.17977 0.07313
859 0.06021 0.09729 0.03708
861 0.11810 0.010873 -0.00937
863 0.04303 0.08437 0.04134
866 0.07158 0.05899 -0.01259
867 0.06647 0.09336 0.02689
870 0.06303 0.06440 0,00137
872 0.08754 0.05786 -0.02969
952 0.07010 0.09254 0.02244
Însemna 0.07343 0.09654 0.02312
SD 0.02278 0.03262 0.03069

Când FSR a fost calculată din îmbogățirea medie în plasmă, FSR delta a fost 0,00146% (SD: 0,04189%) în grupul martor și 0,02553% (SD: 0,02851%) în grupul EXP. În plus, FSR poate fi calculat între prima biopsie și ultima biopsie, indicând diferența generală în FSR. Atunci când se utilizează îmbogățirea intracelulară ca precursor; 0.07065 (SD: 0.01438%) și 0.09086 (SD: 0.02807) și când se folosește îmbogățirea medie a plasmei ca precursor; 0.07085 (SD: 0.02932) și 0.08863 (SD: 0.03654). Aceste date confirmă diferența dintre grupurile de control și cele experimentale.

5.5.  glucoză și insulină plasmatice

După consumul alimentelor medicale, nu a existat nici o diferență între grupurile din glicemia de plasmă și profilurile de insulină (interacțiunea grupată în timp P > 0,10, figura 5 ); totuși, grupurile s-au dovedit a fi semnificativ diferite în ceea ce privește nivelul global al glucozei plasmatice (Effect Group, P = 0,044).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f5.jpg

Nivelurile plasmatice de glucoză și insulină după administrarea alimentelor medicale în grupurile experimentale și de control. Nu a existat o interacțiune semnificativă în funcție de timp pentru nivelurile de glucoză și insulină ( P > 0,10). Nu a existat un efect semnificativ al grupului pentru glucoză ( p = 0,044), dar nu și pentru insulină ( P = 0,553). Atât pentru glucoză, cât și pentru insulină, a fost observat un efect temporal semnificativ ( P <0,001).

5.6. Evenimente adverse

Nu am observat nici un eveniment advers timp de o săptămână după ce am efectuat experimentele care ar putea fi legate de consumul de alimente medicale.

6. Discuții

Rezultatele noastre demonstrează că este posibil să se stimuleze sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer catabolic, cu pierderea involuntară în greutate, cu o hrană medicală special formulată, bogată în leucină și proteine(si ulei de peste). Cachexia este definită ca o stare în care masa musculară este pierdută cu o rată mai mare decât cea anticipată de la consumul redus de alimente. 1Un corolar al acestei definiții este că ar fi de așteptat o reducere a reacției la efectul anabolic normal al unei mese. În concordanță cu așteptările privind scăderea capacității de reacție în casexia, rezultatele noastre arată că un produs alimentar cu o compoziție în aceeași gamă ca alimentele medicale disponibile în comerț nu a stimulat sinteza proteinelor musculare. Termenul de scădere a capacității de reacție la nutriție, rezistență anabolică fără scăderea în greutate majoră ca pre-cașexie, 37deoarece dacă este susținută într-o perioadă de timp, această condiție va duce la pierderea progresivă a masei musculare. Când alimentele medicale au fost optimizate in compoziție(cu leucina si ulei de peste), a fost stimulată rata de sinteză a proteinelor fracționate .

Rezultatele studiului nostru arată că absența îmbunătățirii sintezei proteinelor musculare la pacienții cu cancer catabolic cu pierderea involuntară în greutate este legată de compoziția alimentelor medicale și nu de lipsa de răspuns a mușchilor la acești pacienți cu cancer, per se. Mai mult, studiul nostru arată, de asemenea, că adevărata cașexie este precedată de o stare de pre-cașexie, în timpul căreia nu a avut loc încă o pierdere semnificativă în greutate, dar reacția normală la nutriție este blocată.

Suportul nutrițional special formulat este necesar și adecvat la pacienții cu pre-cașexie pentru a evita dezvoltarea cașexiei și răspunsurile adverse rezultate.

6.1. Selectarea designului experimental

Au existat două opțiuni posibile pentru selectarea pacienților. Am fi putut studia un grup foarte omogen de pacienți. Această abordare ar fi presupus minimizarea variabilității, dar ar fi limitat concluziile la acel grup specific de pacienți. Mai degrabă, am efectuat studiul la pacienți cu cancer de orice tip confirmat radiologic. Celulele celulare cele mai comune au fost cancerul pulmonar fără celule mici, dar au fost incluse și alte forme ( tabelul 1)). Faptul că toți pacienții au reacționat în mod similar în cadrul fiecărui grup de tratament ne permite să generalizăm rezultatele noastre pentru majoritatea pacienților cu cancer, în loc să fie limitați de criterii de intrare foarte restrictive. Majoritatea pacienților au pierdut în greutate în luna anterioară studiului, dar pierderea în greutate nu a condus la un IMC mai mic decât cel normal. Acest lucru sugerează că pacienții nu au fost încadrați încă. La pacienții cu cancer postabsorptiv, atât WbRaPHE observat a fost mai mare (80 pmol / kg ffm / h față de 40 pmol / kg ffm / h) 38 , 39 , iar FSR în mușchi 26 ,40 a fost mai mare (0,073% 0,055% / h), comparativ cu subiecții sănătoși comparabili din aceeași grupă de vârstă. Studiile anterioare au observat o reducere de 7 ori neschimbată 4, FSR musculare 41 la pacienții cu cancer. Desi cresterea mica a FSR musculare ar putea fi in variatia masurarii FSR, observatiile noastre au definit probabil pacientii de cancer pre-cachectic studiat.

6.2. Cum se îmbunătățeste un supliment nutrițional pentru stimularea maximă a sintezei proteinelor musculare

Alimentele medicale utilizate în mod obișnuit au un conținut de proteine ​​cuprins în intervalul 15-18% din energia totală, în timp ce versiunile cu niveluri mari de proteine ​​conțin de obicei între 20-22% proteină energetică%. Alimentele noastre de control medicale au fost, prin urmare, comparabile cu cele mai frecvent utilizate suplimente nutriționale care sunt recomandate pacienților cu cancer. Alimentele noastre experimentale medicale au fost formulate pentru a crea un amestec optim care am emis ipoteza că suntem mai eficienți pentru a stimula sinteza proteinelor musculare decât un suport nutrițional frecvent utilizat.

6.3. De ce nu am văzut o creștere a FSR cu controlul cu alimente medicale convenționale?

Alimentele medicale de control conțin 24 g de proteine. Am arătat anterior că 40 g dintr-un amestec echilibrat de aminoacizi au crescut semnificativ sinteza proteinelor musculare la voluntarii sănătoși vârstnici. 42 De asemenea, am observat că 15 g de proteine din zer sau 7 g de aminoacizi esențiali stimulează sinteza proteinelor musculare la vârstnici sănătoși. 20Un factor cheie în aceste studii este faptul că aminoacizii sau proteinele sunt administrate fără carbohidrați sau grăsimi. Dimpotrivă, alimentele noastre medicale de control care conțineau 24 g de proteine, 84 g de carbohidrați și 23 g de grăsimi nu au stimulat sinteza proteinelor musculare. Această observație este în concordanță cu lucrarea noastră anterioară, care a arătat că adăugarea de carbohidrați la o masă de aminoacizi nu a dus la creșterea sintezei proteinelor musculare la persoanele în vârstă sănătoase, spre deosebire de răspunsul la aminoacizii fără carbohidrați. 43Acest fenomen este în mod specific legat de vârstă, deoarece voluntarii sănătoși tineri au avut o stimulare a sintezei proteinelor musculare după o masă cu aminoacizi și carbohidrați. De asemenea, este clar că schimbarea compoziției alimentelor experimentale medicale a depășit efectele carbohidraților asupra atenuării sintezei proteinelor musculare. Sa sugerat că aceasta este legată de rezistența la insulină la vârstnici, dar mecanismul exact nu a fost delimitat. Pacienții noștri nu au fost rezistenți la insulină, în conformitate cu QUICKI măsurat. 44 O explicație alternativă ar putea fi aceea că indicele glicemic scăzut (GI = 40) din produsul alimentar experimental ( Tabelul 2 ; 45) au dus la o creștere mai mică a concentrației de glucoză și insulină. Acest lucru a contribuit la sinteza proteinelor musculare. Cu toate acestea, trebuie realizate mai multe studii, deoarece nu se știe dacă există o cantitate maximă de carbohidrați care poate fi adăugată la alimentele medicale fără a afecta răspunsul de sinteză a proteinei musculare.

6.4. Nivel crescut de proteine ​​în alimentele experimentale medicale

Cantitatea de proteine ​​care a fost administrată prin alimentele experimentale medicale a crescut de la 24 g la 40 g prin adăugarea de proteine ​​din zer proteinei din cazeină, crescând conținutul de aminoacizi esențiali. Consumul recomandat de proteine ​​pentru pacienții cu cancer este cuprins între 1,2 și 2 g / kg corp / zi9 În ceea ce privește greutatea corporală a pacienților studiați, se recomandă între 96 și 160 g proteină / zi. Prin urmare, credem că creșterea consumului de proteine ​​cu 40 g prin consumul alimentelor experimentale medicale este compatibilă cu aportul de proteine ​​recomandat al pacienților cu cancer.

Concentrațiile crescute de aminoacizi esențiali după ingestia unei mese se referă la cantitatea de proteine ​​luate. În general, cu cât este mai mare cantitatea de proteine ​​ingerate, cu atât este mai mare concentrația plasmatică. Am observat anterior că concentrația de fenilalanină plasmatică crescută aproximativ 10-20 pM răspuns la 20 g de cazeină sau 20 g de proteine din zer la adulții tineri sănătoși, 46 comparabilă cu creșterea am observat în concentrația plasmatică fenilalanină după hrana de control medical ( Fig 2 ). Prin urmare, ne-am așteptat, dar nu am observat că adăugarea a 12 grame suplimentare de proteine ​​din zer ar crește concentrația peste nivelurile de control. Acest lucru a fost observat și în concentrațiile de izoleucină și valină ( Fig.2). Este posibil ca rata maximă de absorbție a proteinelor să fi fost deja atinsă cu alimentele de control și că cantitatea suplimentară de proteine ​​nu a contribuit la creșterea nivelului de aminoacizi și, prin urmare, la o mai mare stimulare a sintezei proteinelor musculare. 16 Prin urmare, se pare mai probabil că compoziția alterată(imbunatatita cu LEUCINA si ULEI PESTE) a alimentului medical experimental a fost mai importantă decât cantitatea de proteine din produsele alimentare medicale.

Aminoacizii cu catenă ramificată BCAA valină și izoleucină nu au scăzut la suplimentarea cu cantități mari de leucină. Aceasta arată că cantitățile mari de valină și izoleucină din alimentele experimentale medicale au fost suficiente pentru a preveni absorbția compromisă a valinei și a izoleucinei din cauza antagonismului BCAA.

6.5. Efectele benefice ale leucinei suplimentare

Ingestia soluțiilor de aminoacizi îmbogățite cu leucină activează rapid și puternic țintă de mamifere a căii de semnalizare a rapamicinei și a sintezei proteinelor în mușchiul scheletic uman. 47 Acest cel mai probabil explica sinteza sporita proteinelor musculare care se observă atunci când creșterea procentului de leucina într – o masă. 48 în particular, când leucina este adăugată la o masă de proteine ​​la vârstnici, capacitatea mesei de a stimula sinteza proteinelor este îmbunătățită. 26

Recent, am observat la pacienții cu cancer ovarian cu parametrii inflamatorii crescuți în mușchi că 40 g dintr-un amestec echilibrat de aminoacizi au stimulat încă sinteza proteinelor musculare, dar într-o măsură mai mică decât în ​​cazul controalelor corespunzătoare vârstei41 Nu s-au observat diferențe în defalcarea proteinelor musculare ca răspuns la masă. Am concluzionat că, în acest studiu, probabil că nu am folosit compoziția optimă de aminoacizi a mesei pentru a stimula sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer la o rată comparabilă ca la persoanele de sănătate. Adăugarea unei cantități suplimentare de leucină la o compoziție echilibrată de aminoacizi a îmbunătățit răspunsul deasupra nivelului alimentelor medicale de control așa cum s-a observat în studiul prezent.

6.6. Sunt eficiente PUFA-ul adăugat?

O cantitate substanțială de EPA (2,2 g) și DHA (1,1 g) a fost adăugată la alimentele experimentale medicale pentru a se conforma cu dozele zilnice optime sugerate. 49 , 50 Este cunoscut faptul că acizii grași polinesaturați (PUFA) pot reduce inflamația. În plus, studiile la șoareci cu tumori implantabile cauzatoare de cașexie au arătat că aportul acut al unui amestec EPA / DHA poate reduce defalcarea proteinelor 51 , 52și poate modula funcția imună. 53 , 54 De asemenea, recent am raportat într-un model de șoarece cancero-cachectic că a fost necesară o combinație de EPA / DHA, proteină înaltă, leucină și oligozaharide pentru a obține un efect sinergie, conducând la o stare inflamatorie redusă și îmbunătățirea competenței imunitare.55Prin urmare, ingerarea unui amestec EPA / DHA potential este o noua abordare pentru imbunatatirea sintezei proteinelor musculare.

Un studiu recent a confirmat o îmbunătățire a sintezei proteinelor musculare cu tratament de 8 săptămâni cu EPA / DHA. 56 Cu toate acestea, studii umane nu sunt disponibile care au studiat efectele acute ale EPA / DHA asupra sintezei proteinelor musculare.

Prin urmare, trebuie să speculam despre posibilele efecte acute ale EPA / DHA asupra FSR ale mușchilor în studiul prezent. Credem că EPA / DHA adăugat nu a avut niciun rol din cauza naturii acute a studiului nostru. Se știe că absorbția de vârf a EPA este la t = 4-6 ore după o masă 57 și că este nevoie de câteva ore înainte de obținerea nivelurilor maxime de EPA plasmatice. Folosind aceste informații, s-ar părea că nivelele maxime de EPA și DHA în plasmă nu ar coincide cu creșterea maximă a aminoacizilor plasmatici, cum ar fi izoleucina, valina și fenilalanina ( Figura 2), reprezentând modificările în concentrația aminoacizilor care derivă din proteinele dietetice. Astfel, deși este puțin probabil ca EPA / DHA să joace un rol semnificativ în afectarea răspunsului acut al sintezei proteinelor musculare în studiul actual, acest punct ar putea fi abordat cu certitudine doar printr-un studiu în care numai conținutul EPA / DHA a fost modificat.

6.7. Rolul celorlalte ingrediente din alimentele experimentale medicale

Produsul alimentar experimental conține o proteină din zer suplimentară, mai multă leucină adăugată ca aminoacid liber și PUFA. În plus, alimentele experimentale medicale conțin fibre, taurină, creatină, diferite tipuri de carbohidrați și câteva niveluri diferite de oligoelemente și vitamine. Acești factori adiționali ar fi anticipați să aibă efecte asupra diferitelor funcții după mai multe doze, dar nu ar fi de așteptat să afecteze acut răspunsul la sinteza proteinelor musculare.

7. Concluzii

Rezultatele noastre au demonstrat că atunci când un produs alimentar este optimizat pentru proteine, leucină, componente de ulei de pește, carbohidrați și fibre, rata de sinteză a proteinelor fracționate poate fi stimulată. Prin urmare, rezultatele studiului nostru acut demonstrează în mod clar că absența îmbunătățirii sintezei proteice musculare la pacienții cu cancer catabolic, cu pierderea involuntară în greutate, este legată de compoziția alimentelor medicale și nu de lipsa de reacție a mușchilor la acești pacienți cu cancer, per se. La pacienții cu cancer, un produs alimentar special formulat(cu leucina si ulei peste) poate depăși rezistența anabolică la un supliment nutrițional convențional.

Recunoasteri

Autorii doresc să le mulțumească dr. Lulu Xu, dr. Și dlui John Thaden, dr. Pentru analiza probelor.

Proiectarea și planificarea studiului au fost realizate în colaborare cu sponsorul studiului, Nutricia Advanced Medical Nutrition, Danone Research – Centrul de Nutriție Specializată. Sponsorul a furnizat produsele de studiu și finanțarea. Colectarea datelor și analiza de către statistician (domnul Spencer) au fost efectuate la UAMS. Toți autori au avut acces complet la datele studiului. Autorul corespunzător și investigatorul principal Dr. Wolfe are responsabilitatea finală pentru decizia de a prezenta publicația.

Dr. Deutz și Dr. Wolfe au fost implicați în analiza și scrierea de manuscrise. Dr. Wolfe, Dr. Safar, dl Memelink, Dr. Ferrando și Dr. van Helvoort și Dl. Schutzler au fost implicați în proiectarea studiului și colectarea datelor. Dl. Spencer a fost responsabil pentru analiza statistică. Toți autori au examinat și aprobat manuscrisul. Proiectul descris a fost susținut de numărul 1UL1RR029884 de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare.

Note de subsol

 Suportat de un grant de la Nutricia Advanced Medical Nutrition.

Conflictul de interese

Dr. Wolfe este membru al Consiliului consultativ Danone Research și a primit despăgubiri. Domnul Memelink și Dr. van Helvoort sunt angajați de Nutricia Advanced Medical Nutrition, Danone Research – Centrul de Nutriție Specializată. Dr. Ferrando, dr. Deutz, dl Schutzler și dl Spencer nu au nici un conflict de interese de a declara.

Referințe

1. Evans WJ, Morley JE, Argiles J, Bales C, Baracos V, Guttridge D, și colab. Cachexia: o nouă definiție.Clin Nutr. 2008; 27 (6): 793-9. PubMed ]
2. Tisdale MJ. Mecanismele cașexiei de cancer. Physiol Rev. 2009; 89 (2): 381-410. PubMed ]
3. Biolo G, Antonione R, Barazzoni R, Zanetti M, Guarnieri G. Mecanismele modificării proteinelor în bolile cronice: o analiză a studiilor cinetice umane. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2003; 6 (1): 55-63. PubMed ]
4. Shaw JH, Humberstone DA, Douglas RG, kinetica Koea J. Leucina la pacientii cu boala benigna, cancerul care nu pierde in greutate si cachexia cancerului: studii la nivelul intregului corp si tesut si raspunsul la suportul nutritional. Interventie chirurgicala. 1991; 109 (1): 37-50. PubMed ]
5. De Blaauw I, Deutz NE, Von Meyenfeldt MF. Schimbări metabolice în cazexia de cancer – prima dintre cele două părți. Clin Nutr. 1997; 16 (4): 169-76. PubMed ]
6. Fearon KC. Meditația lui Sir David Cuthbertson 1991. Mecanismele și tratamentul pierderii în greutate în cancer. Proc Nutr Soc. 1992; 51 (2): 251-65. PubMed ]
7. Emery PW, Edwards RH, Rennie MJ, Souhami RL, Halliday D. Sinteza proteinei în mușchi măsurată in vivo la pacienții cu cancer cachectic. Br Med J (Clin Res. Ed.) 1984; 289 (6445): 584-6.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Kadar L, Albertsson M, Areberg J, Landberg T, Mattsson S. Valoarea prognostică a proteinei corporale la pacienții cu cancer pulmonar. Ann New York Acad Sci. 2000; 904 : 584-91. PubMed ]
9. Arends J, Bodoky G, Bozzetti F, Fearon K, Muscaritoli M, Selga G, și colab. Ghidul ESPEN privind nutriția enterală: oncologia non-chirurgicală. Clin Nutr. 2006; 25 (2): 245-59. PubMed ]
10. de Blaauw I, Heeneman S, Deutz NE, von Meyenfeldt MF. Creșterea numărului de proteine ​​din întregul corp și a cantității de glutamină în cazul cancerului avansat nu este compensată de creșterea proteinelor musculare și a fluctuației glutaminei. J Surg Res. 1997; 68 (1): 44-55. PubMed ]
11. de Blaauw I, Deutz NE, von Meyenfeldt MF. Cancerul reduce răspunsul metabolic al mușchilor la stresul chirurgical la șobolan. J Surg Res. 1998; 80 (1): 94-101. PubMed ]
12. de Blaauw I, Deutz NE, Hulsewe KW, von Meyenfeldt MF. Răspunsul metabolic atenuat la intervenția chirurgicală la șobolanii care poartă tumori. J Surg Res. 2003; 110 (2): 371-7. PubMed ]
13. Vissers YL, von Meyenfeldt MF, Argiles JM, Luwing YC, Dejong CH, Deutz NE. Distrugerea proteinelor la nivelul întregului corp și la nivelul organelor la șoarecii care nu suferă de cachectică și care suferă o intervenție chirurgicală. Clin Nutr. 2007; 26 (4): 483-90. PubMed ]
14. Vissers YL, von Meyenfeldt MF, Luking YC, Dejong CH, Buurman WA, Deutz NE. Prezența tumorii inhibă răspunsul postoperator normal în arginină și producția de NO la șoareci non-cachectic. Clinica Sci (Londra) 2007; 112 (10): 527-32. PubMed ]
15. Vissers YL, von Meyenfeldt MF, Luking YC, Dejong CH, Deutz NE. Sinteza interorganică a argininei este stabilită în jos în cazul șoarecilor supuși traumelor chirurgicale care poartă tumori. Metabolism. 2008;57 (7): 896-902. PubMed ]
16. Wolfe RR. Reglarea proteinei musculare de aminoacizi. J Nutr. 2002; 132 (10): 3219S-24S. PubMed ]
17. Raze PJ, Fjeld CR, Jahoor F. Diferențele dintre compozițiile de aminoacizi ale fazei acute și ale proteinelor musculare au o influență asupra pierderii azotului în stări traumatice? J Nutr. 1994; 124 (6): 906-10. PubMed ]
18. Volpi E, Ferrando AA, Yeckel CW, Tipton KD, Wolfe RR. Aminoacizii exogeni stimulează sinteza proteinei musculare nete la vârstnici. J Clin Invest. 1998; 101 (9): 2000-7. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
19. Paddon-Jones D, Sheffield-Moore M, Zhang XJ, Volpi E, Wolf SE, Aarsland A, și colab. Ingestia de aminoacizi îmbunătățește sinteza proteinelor musculare la tineri și vârstnici. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 286 (3): E321-8. PubMed ]
20. Katsanos CS, Chinkes DL, Paddon-Jones D, Zhang XJ, Aarsland A, Wolfe RR. Ingerarea proteinei din zer în cazul persoanelor în vârstă are ca rezultat creșterea acumulării de proteine ​​musculare decât ingerarea conținutului său esențial de aminoacizi. Nutr Res. 2008; 28 (10): 651-8. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
21. Katsanos CS, Kobayashi H, Sheffield-Moore M, Aarsland A, Wolfe RR. Îmbătrânirea este asociată cu scăderea acumulării de proteine ​​musculare după ingestia unui bolus mic de aminoacizi esențiali. Am J Clin Nutr. 2005; 82 (5): 1065-73. PubMed ]
22. Garlick PJ, Grant I. Infuzia de aminoacizi mărește sensibilitatea sintezei proteinelor musculare in vivo la insulină. Efectul aminoacizilor cu catenă ramificată. Biochem J. 1988; 254 (2): 579-84.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
23. Buse MG, Reid SS. Leucină. Un posibil autor de reglementare a metabolismului proteinelor în mușchi.J Clin Invest. 1975; 56 (5): 1250-61. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
24. Hong SO, Layman DK. Efectele leucinei asupra sintezei proteinelor in vitro și a degradării în mușchii scheletici ai șobolanilor. J Nutr. 1984; 114 (7): 1204-12. PubMed ]
25. Dardevet D, Sornet C, Balage M, Grizard J. Stimularea sintezei proteinei musculare in vitro a șobolanilor de către leucină scade odată cu vârsta. J Nutr. 2000; 130 (11): 2630-5. PubMed ]
26. Katsanos CS, Kobayashi H, Sheffield-Moore M, Aarsland A, Wolfe RR. O proporție mare de leucină este necesară pentru stimularea optimă a ratei sintezei proteinelor musculare de către aminoacizii esențiali la vârstnici. Am J Physiol. 2006; 291 (2): E381-7. PubMed ]
27. Koopman R, Verdijk L, Manders RJ, Gijsen AP, Gorselink M, Pijpers E, și colab. Co-ingestia proteinelor și a leucinei stimulează ratele de sinteză a proteinelor musculare în aceeași măsură la bărbații tineri și bătrâni. Am J Clin Nutr. 2006; 84 (3): 623-32. PubMed ]
28. Rieu I, Balage M, Sornet C, Giraudet C, Pujos E, Grizard J, și colab. Suplimentarea cu leucină îmbunătățește sinteza proteinelor musculare la bărbații în vârstă, independent de hiperaminoacidemie. J Fiziologie. 2006; 575 (Pt1): 305-15. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
29. van Norren K, Kegler D, Argiles JM, Luiking Y, Gorselink M, Laviano A, și colab. Suplimentarea dietei cu o combinație specifică de proteină mare, leucină și ulei de pește îmbunătățește funcția musculară și activitatea zilnică în șoarecii cachectici care poartă tumori. Br J Cancer. 2009; 100 (5): 713-22.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Ferrando AA, Paddon-Jones D, Hays NP, Kortebein P, Ronsen O, Williams RH, și colab. Suplimentarea cu EAA pentru a crește aportul de azot îmbunătățește funcția musculară în timpul perioadei de odihnă a patului la vârstnici. Clin Nutr. 2009 PubMed ]
31. Borsheim E, Bui QU, Tissier S, Kobayashi H, Ferrando AA, Wolfe RR. Efectul suplimentelor de aminoacizi asupra masei musculare, a forței și a funcției fizice la vârstnici. Clin Nutr. 2008; 27 (2): 189-95.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
32. Meesters RJ, Wolfe RR, Deutz NE. Aplicarea spectrometriei de masă cromatografie lichidă-tandem (LC-MS / MS) pentru analiza îmbogățirii izotopice stabile a fenilalaninei și tirozinei. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2009; 877 (1-2): 43-9. PubMed ]
33. Wolfe RR, Chinkes DL. Traseele izotopilor în metabolic. Res Principii Analiza cinetică. 2004: 274.
34. Bohe J, Low A, Wolfe RR, Rennie MJ. Sinteza proteinelor musculare umane este modulată prin disponibilitatea extracelulară, nu intramusculară a aminoacidului: un studiu de răspuns la doză. J Fiziologie. 2003; 552 (Pt1): 315-24. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
35. Brunner E, Domhof S, Langer F. Non- parametrizali Anal longitudinal Factorial Exp. 2001: 288.
36. Schutz Y, Kyle UU, Pichard C. Indicele de masa fara grasimi si percentile indicele maselor de grasime la caucazieni in varsta de 18-98 y. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26 (7): 953-60. PubMed ]
37. Muscaritoli M, Anker SD, Argilés J, Aversa Z, Bauer JM, Biolo G și colab. Definirea consensului a sarcopeniei, cașexiei și pre-cașexiei: document comun elaborat de grupurile de interese speciale (SIG) „cachexia-anorexia în bolile cronice de risipă” și „nutriția în geriatrie” Clin Nutr. 2010; 29 (2): 154-9.PubMed ]
38. Lucian YC, Poeze M, Ramsay G, Deutz NE. Producția redusă de citrulină în sepsis este legată de scăderea producției de arginină și oxid de azot de novo. Am J Clin Nutr. 2009; 89 (1): 142-52. PubMed ]
39. Engelen MP, Rutten EP, De Castro CL, Wouters EF, Schols AM, Deutz NE. Răspunsul interorganic aliat la alimentație la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică. Am J Clin Nutr. 2005; 82 (2): 366-72. PubMed ]
40. Paddon-Jones D, Sheffield-Moore M, Katsanos CS, Zhang XJ, Wolfe RR. Stimularea diferențială a sintezei proteinelor musculare la persoanele în vârstă după ingestia isocalorică a aminoacizilor sau a proteinei din zer. Exp Gerontologie. 2006; 41 (2): 215-9. PubMed ]
41. Dillon EL, Volpi E, Wolfe RR, Sinha S, Sanford AP, Arrastia CD, și colab. Metabolismul aminoacid și sarcina inflamatorie la pacienții cu cancer ovarian supuși unei terapii oncologice intense. Clin Nutr. 2007;26 (6): 736-43. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
42. Volpi E, Kobayashi H, Sheffield-Moore M, Mittendorfer B, Wolfe RR. Aminoacizii esențiali sunt responsabili în primul rând pentru stimularea aminoacizilor de anabolism al proteinelor musculare la adulții vârstnici sănătoși. Am J Clin Nutr. 2003; 78 (2): 250-8. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
43. Volpi E, Mittendorfer B, Rasmussen BB, Wolfe RR. Răspunsul anabolismului de proteine ​​musculare la hiperaminoacidemia combinată și hiperinsulinemia indusă de glucoză este afectată la vârstnici. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (12): 4481-90. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
44. Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, și colab. Indicele cantitativ al sensibilității la insulină: o metodă simplă și precisă pentru evaluarea sensibilității la insulină la om. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (7): 2402-10. PubMed ]
45. van Norren K, van Helvoort A, Frost GS, Lansink M. P123 O compoziție nutrițională specifică pentru pacienții cu cancer cu un indice glicemic scăzut. Suplimente pentru Nutriție Clinică. 2009; 4 (2): 77.
46. Tipton KD, Elliott TA, Cree MG, Wolf SE, Sanford AP, Wolfe RR. Ingestia proteinelor de cazeină și zer rezultă în anabolismul muscular după exercițiul de rezistență. Med Sci Sports Exerc. 2004; 36 (12): 2073-81. PubMed ]
47. Drummond MJ, Rasmussen BB. Substanțele nutritive îmbogățite cu leucină și reglarea țintă a mamiferelor de semnalizare rapamicină și sinteza proteinei musculare scheletice umane. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2008; 11 (3): 222-6. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
48. Paddon-Jones D, Rasmussen BB. Recomandări privind proteinele dietetice și prevenirea sarcopeniei. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2009; 12 (1): 86-90. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
49. Sijben JW, Calder PC. Imunomodulare diferențiată cu PUFA cu lanț lung cu n-3 în sănătate și boli cronice. Proc Nutr Soc. 2007; 66 (2): 237-59. PubMed ]
50. Calder PC. Discursul ESPEN 2008, Sir David Cuthbertson: acizi grași și inflamații – de la membrana până la nucleu și de la banca de laborator la clinică. Clin Nutr. 2010; 29 (1): 5-12. PubMed ]
51. Smith HJ, Khal J, Tisdale MJ. Downregularea degradării proteinei dependente de ubiquitin în miotuburile murine în timpul hipertermiei prin acid eicosapentaenoic. Biochem Biophys Res Commun.2005; 332 (1): 83-8. PubMed ]
52. Smith HJ, Greenberg NA, Tisdale MJ. Efectul acidului eicosapentaenoic, proteinei și aminoacizilor asupra sintezei proteinelor și degradării în mușchii scheletici a șoarecilor cachectici. Br J Cancer. 2004; 91(2): 408-12. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
53. Barber MD, Fearon KC, Ross JA. Acidul eicosapentaenoic modulează răspunsul imun, dar nu are nici un efect asupra unui mimic al răspunsurilor specifice antigenului. Nutriție. 2005; 21 (5): 588-93.PubMed ]
54. Mickleborough TD, Tecklenburg SL, Montgomery GS, Lindley MR. Acidul eicosa-pentaenoic este mai eficient decât acidul docosahexaenoic în inhibarea producției de mediator proinflamator și a transcripției din celulele macrofage alveolare astmatice umane induse de LPS. Clin Nutr. 2009; 28 (1): 71-7.PubMed ]
55. Faber J, Vos P, Kegler D, van Norren K, Argiles JM, Laviano A, și colab. Efectele benefice modulative imune ale unei combinații nutriționale specifice într-un model murin pentru cașexia cancerului. Br J Cancer. 2008; 99 (12): 2029-36. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
56. Smith GI, Atherton P, Reeds DN, Mohammed BS, Rankin D, Rennie MJ și colab. Suplimentarea cu acid gras omega-3 creste rata de sinteza a proteinelor musculare la adultii in varsta: un studiu controlat randomizat. Am J Clin Nutr. 2010 articol gratuit PMC ] PubMed ]
57. Nordoy A, Barstad L, Connor WE, Hatcher L. Absorbția acizilor n-3 eicosapentaenoici și docosahexaenoici ca esteri etilici și trigliceride de către oameni. Am J Clin Nutr. 1991; 53 (5): 1185-90.PubMed ]

curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat – studiu clinic faza II

Terapia împotriva cancerului: clinică

curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat – studiu clinic faza II

Navneet Dhillon , Bharat B. Aggarwal , Robert A. Newman , Robert A. Wolff , Ajaikumar B. Kunnumakkara , James L. Abbruzzese , Chaan S. Ng , Vladimir Badmaev și Razelle KurzrockDOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0024  Publicat în iulie 2008

Abstract

Scop: Cancerul pancreatic este aproape întotdeauna letal și singurele terapii aprobate de administrarea SUA pentru alimente și medicamente, gemcitabină și erlotinib, produc răspunsuri obiective la <10% dintre pacienți. Am evaluat efectele biologice clinice ale curcuminei (diferuloylmethane), un ingredient alimentar derivat din plante cu factor nuclear puternic-κB (NF-κB) și proprietăți inhibitoare tumorale, împotriva cancerului pancreatic avansat.

Proiectare experimentală: Pacienții au primit 8 g curcumină pe cale orală zilnic până la progresia bolii, cu repaus la fiecare 2 luni. Au fost monitorizate nivelurile serice de citokine pentru interleucina (IL) -6, IL-8, IL-10 și antagoniști ai receptorilor IL-1 și expresia celulelor mononucleare din sângele periferic ale NF-κB și ciclooxigenazei-2.

Rezultate:Au fost înrolați douăzeci și cinci de pacienți, cu 21 evaluabili pentru răspuns. Curcumina circulantă a fost detectabilă ca medicament în formele conjugate de glucuronid și sulfat, deși la niveluri scăzute la starea de echilibru, sugerând o biodisponibilitate orală slabă.

Doi pacienți au prezentat activitate biologică clinică. Unul a avut o boală stabilă în curs de desfășurare timp de> 18 luni; interesant, un pacient suplimentar a avut o scurtă, dar marcată, regresie tumorală (73%) însoțită de creșteri semnificative (de 4 până la 35 de ori) ale nivelurilor serice de citokine (IL-6, IL-8, IL-10 și IL- 1 antagoniști ai receptorilor). Nu s-au observat toxicități. Expresia de curcumină reglementată în jos de NF-κB, ciclooxigenază-2 și traductor de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 în celule mononucleare din sângele periferic de la pacienți (dintre care majoritatea au avut niveluri inițiale considerabil mai mari decât cele găsite la voluntarii sănătoși).În timp ce a existat o variație considerabilă între pacienți a nivelurilor plasmatice de curcumină, nivelurile medicamentelor au atins un nivel maxim de 22 până la 41 ng / ml și au rămas relativ constante în primele 4 săptămâni.

Concluzii: Curcumina orală este bine tolerată și, în ciuda absorbției sale limitate, are activitate biologică la unii pacienți cu cancer pancreatic.

Adenocarcinomul pancreatic este unul dintre cele mai letale tipuri de cancer, majoritatea pacienților mor din cauza bolii în decurs de 1 an ( 1 ). Singurele tratamente aprobate în prezent de către Food and Drug Administration din SUA pentru această boală sunt gemcitabina și erlotinibul, ambele producând răspunsuri doar la o minoritate de pacienți, iar efectul lor asupra supraviețuirii se măsoară numai în săptămâni ( 2 , 3 ). Prin urmare, sunt necesare urgent terapii mai bune.

Numeroase studii au indicat faptul că factorul de transcripție inflamatorie factorul nuclear-κB (NF-κB) este constitutiv activ la pacienții cu cancer pancreatic ( 4 ). Rolul NF-kB în suprimarea apoptozei, creșterea tumorii, invazia, angiogeneza, si a metastazelor, printr – o varietate de efectorilor din aval, este bine documentat ( de 5 – 8 ). Prin urmare, un agent care poate viza NF-κB este de interes pentru tratamentul cancerului pancreatic.

Curcumina (diferuloylmethane) este derivată din curcuma ( Curcuma longa ). Noi și alții am arătat că suprimă activarea NF-κB ( 9 ), precum și o multitudine de alte semnale biologice relevante pentru cancer ( 5 , 10 , 11 ). Lucrările recente din laboratorul nostru au arătat că tratamentul celulelor cancerului pancreatic uman cu curcumină duce la reducerea reglării activării constitutive NF-κB, suprimarea produselor genetice reglementate de NF-κB și inhibarea creșterii celulare asociate cu apoptoza ( 12). În plus, administrarea de curcumină încapsulată cu lipozomi suprimă sistemic creșterea xenogrefelor de cancer pancreatic uman într-un model de șoarece, iar această activitate antitumorală este însoțită de un efect antiangiogen ( 13 ).

Studiile de fază I ale curcuminei au arătat că acest agent poate fi administrat în siguranță la doze orale de până la 8 g / zi ( 14 , 15 ). Nu a existat toxicitate care să limiteze doza; dozarea a fost limitată de numărul de pastile pe care pacienții le-ar putea sau ar putea să le înghită zilnic. Cu toate acestea, utilitatea curcuminei poate fi atenuată datorită biodisponibilității sale orale slabe ( 16 ). Prin urmare, am făcut prezentul studiu de fază II pentru a determina dacă curcumina orală are activitate biologică la pacienții cu cancer pancreatic.

Pacienți și metode

Eligibilitate. Pacienții erau eligibili dacă aveau cel puțin ≥18 ani și aveau confirmat histologic adenocarcinomul pancreasului. Pacienții trebuiau să aibă un statut de performanță Karnofsky> 60 la intrarea în studiu ( 17) și funcția hepatică conservată (bilirubină ≤ 2,0 mg / dL) și funcția renală (creatinină ≤ 2,0 mg / dL). Au fost excluși pacienții cu afecțiuni instabile sau boli intercurente, inclusiv diabet zaharat sau hipertensiune arterială necontrolată, infecții active care necesită tratament cu antibiotice sistemice, insuficiență cardiacă congestivă instabilă, aritmii necontrolate, tulburări instabile de coagulare, metastaze cerebrale și tulburări convulsive necontrolate. În plus, femeile însărcinate și cele care alăptau au fost excluse, la fel și persoanele care au fost supuse radioterapiei sau chimioterapiei cu <4 săptămâni înainte. Toți subiecții și-au dat consimțământul în scris în conformitate cu politicile Comitetului de supraveghere al Universității din Texas MD Anderson Cancer Center.

Curcumina. Curcumina a fost obținută ca o donație generoasă de la Sabinsa sub formă de capsule de 1 g. Fiecare capsulă conținea 1 g curcuminoizi (900 mg curcumină, 80 mg desmetoxicarcumină și 20 mg bisdesmetoxicarcumină) confirmată prin spectrometrie de masă în tandem cu cromatografie lichidă de înaltă performanță.

Design de studiu. Acesta a fost un studiu de fază II, nerandomizat, deschis, de curcumină și raportăm primii 25 de pacienți care au îndeplinit toate criteriile de incluziune și excludere. Pacienții au luat zilnic curcumină orală timp de 8 săptămâni. Doza inițială a fost de 8 g / zi. Pacienții nu au putut primi nicio chimioterapie sau radioterapie concomitentă, deși ar putea primi îngrijiri de susținere. Pacienții care au avut o boală stabilă sau mai bună după 8 săptămâni au primit tratament continuu cu curcumină la aceeași doză și program.

Evaluare în timpul studiului. Un istoric complet [confirmarea patologică a malignității, stadializarea bolii, terapia / intervenția chirurgicală anterioară și răspunsul (răspunsurile) anterioare] și un examen fizic, precum și teste de sânge (inclusiv o hemoleucogramă completă cu diferențial, număr de trombocite și electroliți), au fost efectuate teste de funcție renală și hepatică, un test seric de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă, markeri tumorali (CA 19-9, CA 27.29 și CA125, precum și antigen carcinoembrionar), o electrocardiogramă, o radiografie toracică și imagistica de diagnostic. la momentul inițial. Toate aceste proceduri au fost repetate la fiecare ~ 4 săptămâni și la sfârșitul terapiei pentru toți pacienții înscriși în studiu, cu excepția imaginii diagnostice, care a fost repetată la fiecare ~ 8 săptămâni în cursul terapiei.

Evaluarea siguranței. Evenimentele adverse sistemice și locale au fost evaluate folosind Criteriile comune de toxicitate extinse de Institutul Național al Cancerului versiunea 3.0 ( 18 ). Pacienții pot continua tratamentul până la progresia bolii, cu excepția cazului în care toxicitatea de gradul 3 este supravegheată.

Răspunsul tumorii. Răspunsul tumoral a fost definit ca un răspuns complet, răspuns parțial, boală stabilă sau boală progresivă conform criteriilor clasice de evaluare a răspunsului la criteriile tumorilor solide ( 19 ). În plus, markerii tumorali au fost evaluați la începutul și la fiecare ∼8 săptămâni în timpul tratamentului.

Studii corelative. S-au făcut studii corelative pe probe de sânge ale pacienților, dacă aceștia au dat consimțământul informat pentru prelevări opționale de sânge în scopuri de cercetare. Studiile corelative efectuate includ evaluarea citokinelor serice; efectul curcuminei administrate pe cale orală asupra expresiei obligatorii a NF-κB, a ciclooxigenazei-2 (COX-2) și a traductorului de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 (pSTAT3) în celulele mononucleare din sânge PBMC) preterapie și în ziua 8 prin utilizarea testului de deplasare a mobilității electroforetice (EMSA); și farmacocinetica curcuminei.

Citokine. Citokinele [interleukina (IL) -6, IL-8 și IL-10 și antagoniștii receptorilor IL-1 (IL-1RA)] au fost implicați anterior în fiziopatologia cancerului pancreatic ( 20 ). Probele de ser au fost extrase printr-un prestudiu flebotomist la 24 de ore, 8 zile, 4 săptămâni și 8 săptămâni pentru a evalua aceste niveluri de citokine, măsurate utilizând un ELISA cu kituri disponibile comercial (Quantikine; Sisteme de cercetare și dezvoltare). Limitele inferioare ale sensibilității testului sunt după cum urmează: IL-6 (0,7 pg / mL), IL-8 (3,5 pg / mL), IL-10 (3,9 pg / mL) și IL-1RA (22,0 pg / mL) ), respectiv.

Ca martori, nivelurile de citokine au fost măsurate la 48 până la 62 de voluntari sănătoși, în funcție de citokina evaluată. Voluntarii au acordat consimțământul informat în conformitate cu politica instituțională. Probele martor au fost congelate și depozitate într-un mod identic cu manipularea probelor pacientului.

Toate probele de ser au fost alicotate și depozitate la -80 ° C. Probele de bază au fost obținute în decurs de 48 de ore înainte de începerea terapiei. Probele au fost decongelate și testate în duplicat, toate valorile fiind exprimate ca medie a celor două determinări. O curbă standard a fost generată folosind concentrații cunoscute de citokine recombinate conform instrucțiunilor producătorului și probele au fost citite folosind un cititor de plăci (Dispozitive moleculare). Rezultatele au fost calculate generând o potrivire curbă logistică cu patru variabile, utilizând programul software SOFTmax Pro (versiunea 2.6; Dispozitive moleculare). Concentrația unei anumite citokine a fost apoi determinată utilizând curba standard.

Materiale. Au fost obținuți anticorpul monoclonal de șoarece (sc-8059) împotriva pSTAT3, care detectează STAT3 fosforilat la reziduul de tirozină 705 și anticorpul împotriva epitopului corespunzător cartografierii aminoacizilor în domeniul amino-terminal al NF-κB p65 uman (anti-p65). de la Santa Cruz Biotechnology. Anticorpul anti-COX-2 a fost achiziționat de la Transduction Labs (acum Invitrogen). Substratul lichid 3,3′-diaminobenzidină sub formă de sistem cromogen-peroxidază de hrean utilizat pentru imunocitochimie a fost obținut de la DakoCytomation. Factor de necroză tumorală umană derivat din bacterii, purificat până la omogenitate cu o activitate specifică de 5 × 107unități / mg, a fost furnizat de Genentech. Penicilina, streptomicina, RPMI 1640 și serul bovin fetal au fost obținute de la Invitrogen. Tris, glicină, clorură de sodiu, SDS și albumina serică bovină au fost obținute de la Sigma.

Activare NF-κB. Pentru a determina starea activării NF-κB, am izolat nucleele din PBMC derivate de la pacienții cu cancer pancreatic și voluntari sănătoși, s-au pregătit omogenate, iar EMSA s-a efectuat în esență așa cum s-a descris anterior ( 21 ). Pe scurt, extracte nucleare preparate din PBMC (1 x 10 6 / ml) au fost incubate cu 32 P-end marcați-45 mer oligonucleotide dublu spiralate NF-kB (4 g proteină cu 16 ADN fmol) de repetare terminală lungă HIV ( 5′-TTGTTACAA GGGACTTTC CGCTG GGGACTTTCCAGGGAGGCGTGG-3 ‘; cursiva indică situsuri de legare NF-κB) timp de 15 minute la 37 ° C. Complexul ADN-proteină format a fost separat de oligonucleotide libere pe geluri de poliacrilamidă native 6,6%. S-a folosit o oligonucleotidă mutantă dublu catenară (5’-TTGTTACAACTCACTTTCCGCTGCTCACTTTCCAGGGAGGCGTGG-3 ‘) pentru a examina specificitatea legării NF-κB la ADN. Specificitatea legării a fost, de asemenea, examinată prin concurență cu o oligonucleotidă nemarcată. Pentru testele supershift, extractele nucleare au fost incubate cu anticorp împotriva subunității p65 a NF-κB timp de 30 de minute la temperatura camerei înainte ca complexul să fie analizat utilizând EMSA. Anticorpii împotriva ciclinei D1 și a serului preimun au fost incluși ca martori negativi. Gelurile au fost uscate și vizualizate,și benzile radioactive au fost cuantificate folosind un PhosphorImager (Molecular Dynamics) cu programul software ImageQuant.

Imunolocalizarea NF-κB p65, pSTAT3 și COX-2. Localizarea nucleară a p65, pSTAT3 și COX-2 a fost examinată folosind o metodă imunocitochimică așa cum s-a descris anterior ( 22). Pe scurt, PBMC derivat de la pacienții cu cancer pancreatic au fost acoperiți pe lamele de sticlă, au fost lăsați să adere peste noapte și s-au fixat cu paraformaldehidă. După o scurtă spălare cu PBS, lamele au fost blocate cu o soluție de bloc de proteine ​​(DakoCytomation) timp de 20 de minute și apoi incubate cu anticorp policlonal anti-p65 anti-uman de iepure, pSTAT3 anti-uman monoclonal de șoarece și anticorpi anti-COX-2 (la diluții) de 1: 100, 1:50 și, respectiv, 1:75). După incubare peste noapte, lamele au fost spălate și apoi incubate cu antiser universal cu legătură biotinilată și apoi un conjugat peroxidază de hrean-streptavidină folosind un kit de sistem marcat cu streptavidină-biotină. Diapozitivele au fost clătite și dezvoltate folosind 3,3′-diaminobenzidină ca cromogen. În cele din urmă, lamele au fost clătite în apă distilată, contracolorate cu hematoxilină Mayer,și montat pentru evaluare utilizând schimbul digital de imagini. Fotografiile PBMC colorate au fost capturate folosind camera color Photometrics Coolsnap CF (Nikon) și programul software MetaMorph (versiunea 4.6.5 software; Universal Imaging).

Farmacologia curcuminei

Analiza produsului clinic de curcumină. Curcumina utilizată pentru prevenirea cancerului este rareori administrată sub formă chimică pură. Mai degrabă, constă în mod obișnuit din trei curcuminoide separate, constând din curcumină în sine, precum și demetoxicicurcumină și bisdesmetoxicarcumină ( 23 , 24). Pentru a determina prezența calitativă și cantitativă a acestor curcuminoizi în produsul de curcumină utilizat pentru acest studiu clinic, materialul medicamentos a fost separat pe o coloană analitică Gemini 5 μm C18 (2 × 100 mm) (Phenomenex) folosind un acetonitril liniar / metanol / 0,2 % gradient de acid formic. Cantitatea de curcuminoid a fost detectată folosind un spectrometru de masă Waters Quattro Ultima tandem echipat cu capacitate de ionizare electrospray-pozitivă. Toți cei trei compuși au fost cuantificați utilizând curbe standard de calibrare preparate din materiale standard de referință obținute de la Sigma-Aldrich. Curbele de calibrare au fost preparate prin realizarea unei soluții stoc de 1 mg / ml a materialelor autentice în metanol și apoi diluarea în serie a soluțiilor stoc la 1.000, 500, 100, 50, 10, 5 și 1 ng / ml în 50:50 metanol / 0,2% acid formic.Curbele de calibrare au fost apoi pregătite folosind programul software de cuantificare a spectrometriei de masă. Procentele celor trei curcuminoide din produsul de curcumină utilizat în acest studiu au fost după cum urmează: curcumină, 87,2% (detectată lam / z 367); demetoxicircumină, 10,5% (detectată la m / z 337); și bisdesmetoxicarcumină, 2,3% ( m / z 307).

Analiza farmacologiei curcuminei prin spectrometrie de masă. În ciuda utilizării unor doze de curcumină de până la 8 g / zi, curcumina liberă foarte mică se găsește de obicei în probele de plasmă ale pacienților ( 14 , 16 ). Mai curând, curcumina este prezentă în plasmă în forme conjugate (glucuronid și sulfat), necesitând astfel hidroliza enzimatică adecvată a plasmei înainte de detectarea curcuminei libere ( 24). În prezentul studiu, probele de plasmă au fost obținute de la pacienți înainte de a primi doza inițială de curcumină, precum și la 1, 2, 6, 24, 48 și 72 ore, ziua 8 și 4 săptămâni după ziua 1, în timp ce primeau încă aceeași doză zilnică de curcumină. Alicote (200 L) de plasmă au fost amestecate cu 600 L PBS Dulbecco (Sigma-Aldrich) și 200 L de 100 unități / L tip II β-glucuronidază / sulfatază (total 20.000 unități) în PBS Dulbecco și incubate la 37 ° C. După 1 oră, plasma incubată a fost amestecată cu 1 ml acid formic 0,2% pentru a acidifica soluția și probele au fost apoi extrase de trei ori cu 3 ml acetat de etil. Extractele de acetat de etil au fost combinate și evaporate la sec cu azot gazos; probele uscate au fost apoi reconstituite cu 200 L de 50:50 metanol / 0.2% acid formic și analizat pentru conținutul de curcumină folosind cromatografie lichidă de înaltă performanță-spectrometrie de masă tandem. Instrumentul utilizat a fost un sistem de cromatografie lichidă binară Agilent 1100, de înaltă performanță, cu un autosampler controlat de temperatură conectat la un spectrometru de masă Waters Quattro Ultima tandem. Curcumina extrasă a fost cromatografiată utilizând un gradient liniar format din soluția A (acid formic 0,2%) și soluția B (80:20 acetonitril / metanol). Condițiile inițiale de fază mobilă constând din 30% soluție A și 70% soluție B au fost trecute la 5% soluție A și 95% soluție B la 3 minute. Aceste condiții au fost menținute timp de 2 minute înainte de a reveni la condițiile inițiale, care au fost menținute timp de încă 3 minute înainte de analize suplimentare de probă. Coloana analitică, Gemeni 5 μm C18 (150 × 2 mm),a fost obținut de la Phenomenex. Spectrometrul de masă a fost rulat în modul electrospray-pozitiv, curcumina fiind detectată și cuantificată folosind următoarele tranziții de masăm / z = 369,2> 285,0 tranziție de masă. Cuantificarea s-a făcut folosind o curbă standard construită din plasma umană extrasă cu vârfuri cu cantități cunoscute de standarde Sigma curcuminoide. Curbele extrase au fost preparate folosind etaloane de plasmă cu vârfuri care variază în concentrație de la 1 la 1.000 ng / ml. Aceste curbe standard au avut de obicei coeficienți de corelație> 0,98.

Rezultate

Caracteristicile pacientului. Dintre cei 25 de pacienți înrolați, 24 de pacienți au putut fi evaluați pentru toxicitate și 21 au fost evaluați pentru răspuns ( Tabelul 1 ). Vârsta lor medie a fost de 65 de ani (interval, 43-77 de ani). Treisprezece pacienți erau bărbați. Numărul mediu de terapii anterioare a fost de 2 (interval, 0-4), iar timpul mediu de la diagnostic până la înscrierea în studiu a fost de 8 luni (interval, 1-67 luni).

Tabelul 1.

Caracteristicile pacientului

Toxicitate și răspuns. Nu am observat efecte toxice legate de tratament. Până în prezent, un pacient rămâne stabil> 18 luni și un alt pacient a avut un răspuns tumoral dramatic, dar scurt. Fostul pacient a suferit anterior o operație eșuată a lui Whipple, urmată de gemcitabină și radiații pentru boala avansată local. Avea un nivel CA125 ridicat, dar nu un nivel CA19.9 ridicat. Odată cu tratamentul (curcumină 8 g pe gură zilnic), nivelul CA125 la acest pacient a scăzut încet peste 1 an ( Fig. 1). Greutatea sa rămâne neschimbată (și nu are ascită sau edem). Leziunile sale sunt stabile ca dimensiune prin tomografie cu emisie de pozitroni în serie / tomografie computerizată și a existat o scădere a valorii standardizate a absorbției în acele leziuni de la un nivel inițial de 10,6 la un nivel de 5,7 după 12 luni de terapie. Un pacient a avut un răspuns scurt, dar marcat (reducere cu 73% a dimensiunii tumorii prin criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide) care a durat 1 lunăFig. 2 ). Interesant este că, în momentul progresiei, leziunile care au regresat au rămas mici, dar alte leziuni au crescut (datele nu sunt prezentate). În cele din urmă, un pacient a rămas în studiu timp de aproximativ 8 luni, cu o greutate stabilă și un sentiment de bunăstare, deși cu progresie în leziunile nedorite.

Fig. 1.

Fig. 1.

Nivelurile de CA125 la pacientul 14. Nivelurile serice de CA125 au crescut tranzitoriu înainte de a scădea din nou când doza de curcumină a fost ținută scurt (timp de 3 săptămâni) pentru intervenția chirurgicală pentru corectarea unui defect al peretelui abdominal asociat cu operația sa anterioară și radioterapia. CA125 a scăzut atunci când a fost repornită curcumina. CA 19-9 nu a fost crescută.

Fig. 2.

Fig. 2.

Tomografie computerizată a abdomenului care prezintă leziuni hepatice la pacientul 8. Tomografiile computerizate din stânga s-au făcut pre-terapie; cel din dreapta s-a făcut la 2 luni după începerea curcuminei. A existat o scădere generală de 73% a dimensiunii leziunilor hepatice prin criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide.

Nivelurile de citokine la voluntarii sănătoși. Majoritatea voluntarilor sănătoși ( n = 48-62 de participanți, în funcție de citokina măsurată) au avut niveluri serice nedetectabile de IL-6, IL-8 și IL-10. În schimb, toți aveau niveluri serice detectabile de IL-1RA ( 20 ).

Nivelurile de citokină, NF-κB și COX-2 la pacienții care au primit curcumină. Conform studiilor noastre anterioare, citokinele serice inițiale au fost măsurabile și crescute la majoritatea pacienților cu cancer pancreatic ( Tabelul 2 ; ref. 20 ), inclusiv cei doi pacienți care păreau să aibă activitate biologică a curcuminei după tratament. În special, nivelurile au fost sub media pentru ambii pacienți pentru IL-6 și peste media pentru ambii pacienți pentru IL-1RA. Pacientul care a beneficiat cel mai mult (≥18 luni cu boală care se ameliorează lent) a avut cel mai ridicat nivel de IL-1RA în rândul tuturor pacienților.

tabel 2.

Nivelurile și răspunsurile citokinei de bază

După tratament, am detectat modificări variabile ale nivelurilor de citokine ( Fig. 3A-D ). De interes, pacientul care a avut un răspuns tumoral marcat, deși de scurtă durată (pacientul 8) a avut creșteri semnificative la toate nivelurile de citokine. Aceste creșteri au fost mai mari decât cele observate la oricare dintre ceilalți pacienți. Mai exact, nivelul IL-6 a atins de 35 de ori nivelul de bază pentru acest pacient. Pacientul care a avut o boală stabilă ≥18 luni (pacientul 14) a cunoscut o ameliorare lentă în decurs de 1,5 ani și a avut scăderi ale tuturor nivelurilor de citokine. NF-κB este activ constitutiv la pacienții cu cancer pancreatic.

Fig. 3.

Fig. 3.

A la D, raportul dintre citokinele IL-6, IL-8, IL-10 și, respectiv, IL-1RA. Numerele sunt calculate după următoarea formulă: (număr mai mare / număr mai mic × 100) – 100. Dacă numărul de preterapie a fost numărul mai mare (nivelurile de citokine au scăzut după tratament), a fost dat un semn negativ numărului calculat prin formula de mai sus. Nivelurile de citokine au fost măsurate prin ELISA conform metodelor. De interes, pacientul 8 cu răspuns marcat, deși scurt, (descris în Fig. 2 ) a avut o creștere semnificativă a nivelurilor de citokine după tratament. Pacientul 14 a avut o boală stabilă ≥12 luni (nivelurile CA125 pentru pacientul 14 sunt prezentate în Fig. 1 ).

Deoarece s-a demonstrat că NF-κB joacă un rol critic în creșterea și angiogeneza cancerului pancreatic ( 25 , 26 ), am examinat expresia acestui factor de transcripție în PBMC prin imunocitochimie ( 22 ) și EMSA. Imunocitochimia a arătat NF-κB activ constitutiv, după cum se indică prin localizarea nucleară a p65 ( Fig. 4A ). În schimb, nici EMSA, nici imunocitochimia nu au prezentat activarea NF-κB la voluntarii sănătoși ( Fig. 4 ; sunt prezentate datele reprezentative). NF-κB a fost activ constitutiv în PBMC derivat de la pacienții cu cancer pancreatic, astfel cum a fost examinat utilizând un test de legare a ADN-ului ( Fig. 4B). Legarea NF-κB a fost comparabilă cu cea după stimularea factorului de necroză tumorală. Dintre cei 25 de pacienți, 19 au consimțit la prelevarea de sânge opțională pentru a căuta markeri corelativi și citokine. Toți cei 19 pacienți examinați aveau NF-kB activ constitutiv (vezi Tabelul 3 ). Zece din cei 19 pacienți și-au donat probele de sânge pentru cercetarea extragerii de sânge pentru imunocitochimie în ziua 8 a terapiei ( Tabelul 3 ). La tratamentul pacienților cu curcumină, imunocitochimia a arătat o scădere (fără a atinge semnificație statistică; P = 0,1, test t Student ) în NF-κB nuclear comparativ cu cea a voluntarilor normali ( Tabelul 3 ; Fig. 4C ), dar EMSA nu ( datele nu sunt afișate).

Fig. 4.

A, PBMC de la pacienții cu cancer pancreatic exprimă NF-κB activat constitutiv. Celulele de la pacienți la momentul inițial ( sus ) și de la voluntari normali ( jos ) au fost analizate pentru p65 nuclear așa cum este descris în Materiale și metode. Au existat niveluri inițiale ridicate de p65. B,PBMC de la pacienții cu cancer pancreatic prezintă legarea constitutivă a NF-κB de către EMSA, în timp ce PBMC de la voluntarii normali nu. KBM5 (linia leucemiei mieloide) cu și fără tratament cu factor de necroză tumorală (0,1 nmol / L timp de 30 de minute) au fost utilizate ca martori pozitivi și negativi (ultimele două benzi). Extractele nucleare au fost preparate și analizate pentru legarea ADN de către EMSA așa cum este descris în Materiale și metode. Pacienții cu cancer pancreatic au prezentat niveluri ridicate de legare constitutivă a NF-κB, în timp ce voluntarii normali nu (rezultatele exprimate ca ori). C, exemplu reprezentativ al unui pacient cu cancer pancreatic care a avut inițial (ziua 0) o expresie crescută a NF-κB (p65), COX-2 și pSTAT3 comparativ cu scăderea colorării imunohistochimice după doar 8 zile de tratament cu curcumină orală.

Tabelul 3.

Exprimarea NF-κB (p65), COX-2 și pSTAT3 în PBMC derivate de la pacienții cu cancer pancreatic prin colorare imunohistochimică

Am examinat , de asemenea , expresia COX-2 în CMSP , deoarece COX-2 este activat de NF-kB, este overexpressed in mai multe tumori, inclusiv cancer pancreatic, si joaca un rol in tumorigeneza ( 6 – 8 ). PBMC la toți cei 19 pacienți examinați a exprimat COX-2 prin imunocitochimie ( Tabelul 3 ; Fig. 4 ). Nivelurile de expresie COX-2 au scăzut după tratamentul cu curcumină ( P <0,03, test t Student ).

În plus, am examinat probele de sânge ale pacienților pentru exprimarea pSTAT3 activat în PBMC, deoarece pSTAT3 este reglat de factori de creștere, cum ar fi factorul de creștere epidermică și deoarece IL-6 este supraexprimat în multe tumori, inclusiv cancerul pancreatic, joacă un rol în tumorigeneză și poate să fie reglementată de curcumină ( 27 ). Toți cei 19 pacienți examinați au activat expresia STAT3 la momentul inițial. A existat o scădere semnificativă statistic ( P = 0,009, lui Student t test) în procentul de celule pSTAT3 pozitive prin imunocitochimie după tratamentul cu curcumin tabelul 3 ; . Fig 4C ).

Farmacologia curcuminei. Nivelurile de curcumină plasmatică au fost determinate la 19 pacienți, toți primind o doză zilnică de 8 g curcumină. Deși am găsit curcumină mică sau deloc conjugată în plasma acestor pacienți, am detectat cu ușurință niveluri de curcumină după digestia plasmei cu enzime combinate glucuronidază și sulfatază. Acest lucru este în concordanță cu datele care sugerează că curcumina este prezentă în plasmă în forme conjugate (glucuronid și sulfat), necesitând astfel hidroliza enzimatică adecvată înainte de detectarea curcuminei libere ( 24 , 28 ). Nivelurile plasmatice ale medicamentului eliberat din derivații conjugați ai curcuminei în prima zi de dozare au scăzut în medie la 22 până la 41 ng / ml de la 2 la 6 ore după prima doză de curcumină, deși valoarea C maxgama de pacienți a fost considerabilă. De exemplu, la 2 ore, curcumina eliberată din formele conjugate a variat de la 0 (nedetectabil) la 125 ng / ml; la 24 de ore (înainte de tratament în ziua 2), nivelurile medicamentelor au variat între 1,8 și 117,0 ng / ml. Nivelul maxim la pacientul cu boală stabilă prelungită a fost de numai 2,6 ng / ml la 6 ore, în timp ce nivelul maxim la pacientul cu regresie tumorală a fost de numai 14,9 ng / ml. Nu am găsit nicio dovadă a unei creșteri cumulative a nivelurilor de medicamente pe parcursul perioadei de eșantionare de 4 săptămâni. Am detectat un nivel aparent de echilibru curcumin conjugat în plasmă, care a fost atins în ziua 3; acest nivel a fost de 22 la 41 ng / ml. În mod interesant, trei pacienți aveau niveluri mici, dar detectabile de curcumină în plasma lor de pretratament, sugerând că o sursă dietetică de curcumină era deja prezentă.

Discuţie

Potențialul anticancerigen al curcuminei provine din capacitatea sa de a suprima proliferarea unei largi varietăți de tipuri de celule maligne, precum și de inițiere, promovare și metastazare a tumorii, probabil datorită numeroaselor sale proprietăți biologice ( 29 ). Aceste proprietăți includ reglarea descendentă a factorilor de transcripție, cum ar fi NF-κB, precum și alte molecule de reglare a creșterii, care includ, dar nu se limitează la, STAT3 și COX-2, ciclina D1 și receptorii factorului de creștere (cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermic; ref. 30 ).

Pe baza lucrărilor noastre in vitro și in vivo (animale) care arată activitatea curcuminei și a curcuminei încapsulate în lipozomi în liniile celulare și modelele de cancer pancreatic ( 12 , 13 ) și faptul că această activitate a fost asociată cu reglarea descendentă a NF- Legând κB, am inițiat prezentul studiu al curcuminei orale. Până în prezent, acest agent a fost bine tolerat, fără efecte toxice sistemice. Am observat efecte antitumorale la doi pacienți, dintre care unul a avut o reducere a tumorii cu 73% ( Fig. 2 ), care a fost, totuși, de scurtă durată. În mod surprinzător, acest pacient a avut o creștere rapidă și dramatică a nivelului de citokine (IL-6, IL-8, IL-1RA și IL-10; Fig. 3). În mod convingător, acest lucru s-a produs din cauza eliberării citokinelor din tumora asociată cu contracția. De asemenea, de o importanță potențială la acest pacient este observația că tumorile care au regresat inițial au continuat să prezinte regresie în timpul perioadei de urmărire a curcuminei, în timp ce tumorile care au crescut au fost cele care au fost mici inițial. Această observație sugerează că a existat o clonă malignă care răspunde curcuminei, în timp ce a apărut o altă clonă rezistentă. În schimb, pacientul care pare să fi beneficiat cel mai mult de tratamentul cu curcumină (pacientul 14) a avut o îmbunătățire lentă în decurs de 1 an și o scădere treptată a nivelurilor de citokine ( Fig. 3). De interes, pacientul 14 a avut cele mai ridicate niveluri inițiale de IL-1RA dintre oricare dintre pacienții studiați. Acest lucru poate fi relevant din punct de vedere biologic deoarece IL-1RA este un antagonist IL-1 natural și am văzut promovarea in vitro a creșterii liniilor celulare de cancer pancreatic de către IL-1β. 6

Cheng și colab. ( 15 ) au administrat tablete care conțin curcumină pacienților cu afecțiuni premaligne timp de 3 luni și nu au înregistrat efecte toxice legate de tratament până la doze de 8 g / zi. Dincolo de 8 g / zi, volumul voluminos de curcumină a fost inacceptabil pentru pacienți. Alte studii au arătat o lipsă similară de toxicitate la doze zilnice de curcumină de până la 12 g ( 14 – 16 , 23 ).

O întrebare cheie legată de tratamentul cu curcumină este biodisponibilitatea redusă a acestuia după administrarea orală ( 23 ). Rezultatele noastre au indicat, de asemenea, că numai nivelurile scăzute de curcumină sunt detectabile în plasmă (nivelul stării de echilibru în ziua 3 este de ~ 22-41 ng / ml). Cu toate acestea, unii dintre pacienți au avut activitate biologică a curcuminei, dovadă fiind efectele antitumorale menționate mai sus la doi pacienți și efectele asupra nivelului de citokine și asupra NF-κB, COX-2 și pSTAT3, așa cum este descris mai sus. În mod rezonabil, biodisponibilitatea limitată a curcuminei a atenuat rata de răspuns, deoarece expunerea la cantități de micrograme de curcumină este necesară pentru a arăta efecte antiproliferative in vitro ( 12 ). De asemenea, este posibil ca nivelurile de curcumină circulante să nu reflecte nivelurile de curcumină ale țesutului tumoral.

Rezultatele noastre au arătat, de asemenea, că PBMC derivat de la aproape toți pacienții a exprimat NF-κB constitutiv activ ( n = 18), în timp ce niciunul dintre PBMC de la subiecții normali nu a făcut ( n = 5; date reprezentative în Fig. 4 ). NF-κB poate fi activat la acești pacienți din cauza nivelurilor ridicate de exprimare a citokinelor, deoarece citokinele multiple pot induce NF-κB ( 20 ). Într-adevăr, majoritatea pacienților noștri au avut niveluri inițiale ridicate de expresie IL-6, IL-8, IL-10 și IL-1RA ( Tabelul 2). Pe de altă parte, nivelurile ridicate ale expresiei NF-κB ar fi putut fi responsabile pentru nivelurile crescute de citokine de bază, deoarece NF-κB poate fi găsit în regiunile promotor ale acestor citokine și astfel determină exprimarea lor. Expresia NF-κB s-a corelat bine cu expresia COX-2. Acest lucru nu este surprinzător, deoarece NF-κB este, de asemenea, un factor de transcripție pentru COX-2. Majoritatea pacienților au prezentat o reglare descendentă a NF-κB și COX-2 după tratamentul cu curcumină, dar această reglare descendentă nu a atins semnificația statistică pentru NF-κB ( Tabelul 3 ; date reprezentative în Fig. 4C). Acesta este primul studiu care arată că curcumina poate regla în jos expresia acestor molecule la om. Cu toate acestea, capacitatea curcuminei de a face acest lucru este în concordanță cu datele preclinice anterioare din grupul nostru ( 9 , 11 , 13 ). Reglarea descendentă a acestor factori nu a fost asociată cu răspunsul clinic la mulți pacienți. S-ar putea ca reducerea reglării în PBMC să nu reflecte ceea ce se întâmplă la nivelul tumorii în sine și aceasta poate fi o explicație pentru motivul pentru care mulți pacienți nu au răspuns.

De asemenea, am constatat că pSTAT3 a fost activ constitutiv în PBMC de la aproape toți pacienții cu cancer pancreatic ( Tabelul 3 ), dar nu la subiecții normali. Tratamentul cu curcumină a condus la o scădere a activării constitutive a pSTAT3 la majoritatea pacienților ( Tabelul 3 ; date reprezentative în Fig. 4C ). Aceste rezultate sunt de acord cu rapoartele grupului nostru care arată că curcumina poate modula activarea pSTAT3 ( 22 ), o moleculă implicată în tumorigeneză și chimiorezistență ( 22 , 31 ).

Un puzzle important care rezultă din acest studiu se referă la motivul pentru care vedem activitate biologică în ciuda absorbției limitate și a nivelurilor scăzute de nanograme ale curcuminei circulante. Biodisponibilitatea sistemică scăzută a curcuminei după administrarea orală este în concordanță cu constatările din modelele preclinice și la om. Acum este bine stabilit că curcumina există în rozătoare și în plasma umană, în mare parte în forme conjugate, conjugatul glucuronid prezent în abundență mult mai mare decât conjugatul sulfat ( 32). De aceea, în doză orală se găsește în mod obișnuit puțin medicament „liber” sau neconjugat în plasmă. Cu toate acestea, chiar și concentrațiile plasmatice de curcumină eliberate din formele conjugate au fost surprinzător de scăzute. În studiul de față, aceste niveluri au variat, de asemenea, mult între pacienți. S-a sugerat anterior că nivelurile sistemice ale medicamentului pot să nu reflecte nivelurile de medicamente prezente efectiv în țesuturile de interes ( 14 ). Deși cel puțin un studiu a examinat nivelurile de curcumină în țesutul de colon al șoarecilor după administrare orală ( 33), puține studii, dacă există, au analizat curcumina sau metaboliții curcuminei în țesuturile umane maligne. În plus, deși toate cele trei forme de curcuminoide (curcumina, demetoxicircumina și bisdesmetoxicarcumina) s-au dovedit a avea activitate farmacologică importantă împotriva creșterii celulare maligne in vitro ( 34 – 37 ), puține studii au raportat activitatea relativă a glucuronidei curcuminului împotriva creșterii celulare maligne ( 38 ). Astfel de informații sunt, desigur, de o mare importanță, deoarece această formă de curcumină reprezintă principala formă circulantă a acestui medicament. Prin urmare, sunt necesare investigații suplimentare pentru a elucida relația dintre forma curcuminei, activitatea farmacologică relativă a acesteia și nivelurile de țesut circulant față de cele tumorale.

În concluzie, studiul nostru actual arată că curcumina orală este tolerată fără toxicitate la doze de 8 g / zi timp de până la 18 luni. Deși această moleculă este slab absorbită, cu niveluri scăzute de nanograme de curcumină circulantă detectate la starea de echilibru, activitatea biologică este evidentă.

Datele preclinice sugerează că curcumina are o activitate puternică împotriva cancerului pancreatic ( 12 , 13 ), dar trebuie atinse niveluri mai mari de expunere. Curcumina este hidrofobă și, prin urmare, nu poate fi administrată iv. Cu toate acestea, deoarece este limfofilă, poate fi încapsulată într-un lipozom și un astfel de preparat ar permite administrarea iv, ducând probabil la niveluri mai mari de curcumină circulante. Am raportat anterior că curcumina lipozomală administrată sistemic are activitate antitumorală atâtin vitro și in vivo ( 13 ) și nu are toxicitate evidentă la modelele animale. Rezultatele noastre actuale sugerează, prin urmare, că planul nostru de a dezvolta curcumina lipozomală pentru studiile clinice la pacienții cu cancer este o strategie utilă. Aceasta sau alte formulări mai bune de curcumină pot oferi niveluri sanguine mai consistente, cu un efect farmacologic mai bun.

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

V. Badmaev este angajat de Sabinsa.

Note de subsol

  • ↵ 6 R. Kurzrock, manuscris în pregătire.
  • Sprijinul acordat: Institutul Național al Cancerului acordă R21 CA 104337-01, Fondul Topfer pentru Cancerul Pancreatic, grantul SPORE Pancreatic 1 P20 CA101936 și Fondul Lockton pentru Cercetarea Cancerului Pancreatic de la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center.
  • Costurile publicării acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie marcat publicitar în conformitate cu secțiunea 1734 din 18 USC numai pentru a indica acest fapt.
    • Acceptat la 17 martie 2008.
    • Primit la 3 ianuarie 2008.

Referințe

  1.  Mancuso A, Calabro F, Sternberg CN. Terapii actuale și progrese în tratamentul cancerului pancreatic. Crit Rev Oncol Hematol 2006 ; 58 : 231 –41. CrossRef PubMed Google Scholar
  2.  Moore MJ, Goldstein D, Hamm J și colab. Erlotinib plus gemcitabină comparativ cu gemcitabină în monoterapie la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază III al Institutului Național al Cancerului din Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2005 ; 25 : 1960 –6. CrossRef Google Scholar
  3.  Burris HA III, Moore MJ, Andersen J și colab. Îmbunătățiri în supraviețuire și beneficii clinice cu gemcitabina ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu randomizat. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 2403 –13. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  Wang W, Abbruzzese JL, Evans DB, Larry L, Cleary KR, Chiao PJ. Factorul de transcripție a factorului nuclear κB RelA este activat constitutiv în celulele adenocarcinomului pancreatic uman. Clin Cancer Res 1999 ; 5 : 119 –27. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  5.  Aggarwal BB. Factor nuclear-κB: inamicul din interior. Cancer Cell 2004 ; 6 : 203 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  6.  Molina MA, Sitja-Arnau M, Lemoine MG, Frazier ML, Sinicrope FA. Creșterea expresiei ciclooxigenazei-2 în carcinoamele pancreatice umane și liniile celulare: inhibarea creșterii de către medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Cancer Res 1999 ; 59 : 4356 –62. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  7. Tucker ON, Dannenberg AJ, Yang EK și colab. Expresia ciclooxigenazei-2 este reglată în sus în cancerul pancreatic uman. Cancer Res 1999 ; 59 : 987 –90. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  8.  Yip-Schneider MT, Barnard DS, Billings SD și colab. Expresia ciclooxigenazei-2 în adenocarcinoamele pancreatice umane. Carcinogeneză 2000 ; 21 : 139 –46. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  9.  Singh S, Aggarwal BB. Activarea factorului de transcripție NF-κ B este suprimată de curcumină (diferuloylmethane) [corectat]. J Biol Chem 1995 ; 270 : 24995 –5000. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  10.  Anto RJ, Mukhopadhyay A, Denning K, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloylmethane) induce apoptoza prin activarea caspazei-8, scindarea BID și eliberarea citocromului c : suprimarea acestuia prin expresia ectopică a Bcl-2 și Bcl-xl. Carcinogeneză 2002 ; 23 : 143 –50. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  11.  Aggarwal S, Ichikawa H, Takada Y, Sandur SK, Shishodia S, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloylmethane) reglează în jos expresia proliferării celulare și a produselor genice antiapoptotice și metastatice prin suprimarea kinazei IκBα și activarea Akt. Mol Pharmacol 2006 ; 69 : 195 –206. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  12.  Li L, Aggarwal BB, Shishodia S, Abbruzzese J, Kurzrock R. Factorul nuclearκB și IκB kinaza sunt activi constitutiv în celulele pancreatice umane, iar reducerea lor prin curcumină (diferuloylmethane) este asociată cu suprimarea proliferării și inducerea apoptozei . Cancer 2004 ; 101 : 2351 –62. CrossRef PubMed Google Scholar
  13.  Li L, Braiteh FS, Kurzrock R. Curcumină încapsulată cu lipozomi: efecte in vitro și in vivo asupra proliferării, apoptozei, semnalizării și angiogenezei. Cancer 2005 ; 104 : 1322 –31. CrossRef PubMed Google Scholar
  14.  Sharma RA, Euden SA, Platton SL și colab. Studiu clinic de fază I a curcuminei orale: biomarkeri ai activității sistemice și conformității. Clin Cancer Res 2004 ; 10 : 6847 –54. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  15.  Cheng AL, Hsu CH, Lin JK și colab. Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chemopreventiv, la pacienții cu leziuni cu risc ridicat sau pre-maligne. Anticancer Res 2001 ; 21 : 2895 –900. PubMed Google Scholar
  16.  Sharma RA, McLelland HR, Hill KA și colab. Studiu farmacodinamic și farmacocinetic al extractului de Curcuma orală la pacienții cu cancer colorectal. Clin Cancer Res 2001 ; 7 : 1894 –900. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  17.  Karnofsky DA, Abelmann WH, Craver LF, Burchenal JH. Utilizarea muștarelor de azot în tratamentul paliativ al cancerului. Cu referire specială la carcinomul bronhogen. Racul 1948 ; 1 : 634 –56. CrossRef Google Scholar
  18.  NCI-CTC Criterii extinse de toxicitate comună, versiunea 3.0. Disponibil de pe: http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf .
  19.  Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. J Natl Cancer Inst 2000 ; 92 : 205 –16. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  20.  Ebrahimi B, Tucker SL, Li D, Abbruzzese JL, Kurzrock R. Citokine în carcinomul pancreatic: corelație cu caracteristicile fenotipice și prognostic. Cancer 2004 ; 101 : 2727 –36. CrossRef PubMed Google Scholar
  21.  Chaturvedi MM, Mukhopadhyay A, Aggarwal BB. Test pentru factorul de transcripție sensibil la redox. Metode Enzymol 2000 ; 319 : 585 –602. CrossRef PubMed Google Scholar
  22.  Bharti AC, Donato N, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloilmetan) inhibă fosforilarea STAT3 constitutivă și inducibilă de IL-6 în celulele mielomului multiplu uman. J Immunol 2003 ; 171 : 3863 –71. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  23.  Lao CD, Ruffin MT IV, Normolle D și colab. Creșterea dozei unei formulări curcuminoide. BMC Complement Altern Med 2006 ; 6 : 10 . CrossRef PubMed Google Scholar
  24.  Asai A, Miyazawa T. Apariția curcuminoidului administrat oral sub formă de conjugate glucuronid și glucuronid / sulfat în plasma de șobolan. Life Sci 2000 ; 67 : 2785 –93. CrossRef PubMed Google Scholar
  25.  Liptay S, Weber CK, Ludwig L, Wagner M, Adler G, Schmid RM. Rolul mitogen și antiapoptotic al activității constitutive NF-κB / Rel în cancerul pancreatic. Int J Cancer 2003 ; 105 : 735 –46. CrossRef PubMed Google Scholar
  26.  Sediul Xiong, Abbruzzese JL, Lin E, Wang L, Zheng L, Xie K. Blocarea activității NF-κB afectează potențialul angiogen al celulelor cancerului pancreatic uman. Int J Cancer 2004 ; 108 : 181 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  27.  Aggarwal BB, Sethi G, Ahn KS și colab. Direcționarea semnalului-transductor-și-activator-de-transcripție-3 pentru prevenirea și terapia cancerului. Ann NY Acad Sci 2006 ; 1091 : 151 –69. CrossRef PubMed Google Scholar
  28.  Sharma RA, Gescher AJ, Steward WP. Curcumina: povestea de până acum. Eur J Cancer 2005 ; 41 : 1955 –68. CrossRef PubMed Google Scholar
  29.  Maheshwari RK, Singh AK, Gaddipati J, Srimal RC. Activități biologice multiple ale curcuminei: o scurtă recenzie. Life Science 2006 ; 78 : 2081 –7. CrossRef PubMed Google Scholar
  30.  Aggarwal BB, Shishodia S. Ținte moleculare ale agenților dietetici pentru prevenirea și terapia cancerului. Biochem Pharmacol 2006 ; 71 : 1397 –421. CrossRef PubMed Google Scholar
  31.  Real PJ, Sierra A, De Juan A, Segovia JC, Lopez-Vega JM, Fernandez-Luna JL. Rezistența la chimioterapie prin supraexpresia dependentă de Stat3 a Bcl-2 în celulele cancerului de sân metastatic. Oncogene 2002 ; 21 : 7611 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  32.  Ireson C, Orr S, Jones DJ și colab. Caracterizarea metaboliților agentului chimiopreventiv curcumină în hepatocitele umane și de șobolan și la șobolan in vivo și evaluarea capacității lor de a inhiba producția de prostaglandină E 2 indusă de esterul forbolului . Cancer Res 2001 ; 61 : 1058 –64. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  33.  Perkins S, Verschoyle RD, Hill K, și colab. Eficacitatea chimiopreventivă și farmacocinetica curcuminei la șoarece min / +, un model de polipoză adenomatoasă familială. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Anterior 2002 ; 11 : 535 –40. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  34.  Limtrakul P, Anuchapreeda S, Buddhasukh D. Modularea genei umane MDR-1 cu rezistență multidrog de către curcuminoizi naturali. BMC Cancer 2004 ; 4 : 13 . CrossRef PubMed Google Scholar
  35. Jeong GS, Oh GS, Pae HO și colab. Efectele comparative ale curcuminoizilor asupra expresiei endoteliale a oxigenazei-1: grupările orto- metoxi sunt esențiale pentru a spori activitatea și protecția hemogenezei. Exp Mol Med 2006 ; 38 : 393 –400. PubMed Google Scholar
  36. Ramsewak RS, DeWitt DL, Nair MG. Citotoxicitate, activități antioxidante și antiinflamatorii ale curcuminelor I-III din Curcuma longa . Fitomedicina 2000 ; 7 : 303 –8. PubMed Google Scholar
  37.  Ahsan H, Parveen N, Khan NU, Hadi SM. Activități pro-oxidante, anti-oxidante și de scindare pe ADN-ul curcuminei și al derivaților săi demetoxicircumin și bisdemetoxicircumin. Chem Biol Interact 1999 ; 121 : 161 –75. CrossRef PubMed Google Scholar
  38.  Huang MT, Ma W, Lu YP și colab. Efectele curcuminei, demetoxicicurcuminei, bisdemetoxicicurcuminei și tetrahidrocurcuminei asupra promovării tumorilor induse de 12- O -tetradecanoilforbol-13-acetat. Carcinogeneză 1995 ; 16 : 2493 –7. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar

Terapie metabolică ketogenică, fără chimio sau radiații, pentru gestionarea pe termen lung a glioblastomului mutant IDH1 : un raport de caz de urmărire de 80 de luni

Thomas N. Seyfried * , Aditya G. Shivane 2 , Miriam Kalamian 3 , Joseph C. Maroon 4 , Purna Mukherjee 1 și Giulio Zuccoli *

  • 1 Departamentul de biologie, Boston College, Chestnut Hill, MA, Statele Unite
  • 2 Departamentul de patologie celulară și anatomică, Spitalul Universitar Plymouth National Health Service (NHS) Trust, Plymouth, Regatul Unit
  • 3 Dietary Therapies LLC, Hamilton, MT, Statele Unite
  • 4 Departamentul de Neurochirurgie, Centrul Medical, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Statele Unite
  • 5 Departamentul de Radiologie, Spitalul pentru Copii St. Christopher, Școala de Medicină a Universității Drexel, Philadelphia, PA, Statele Unite

Context: Tratamentul cu succes al glioblastomului (GBM) rămâne inutil, în ciuda deceniilor de cercetări intense. GBM este similar cu majoritatea celorlalte tipuri de cancer maligne, care necesită glucoză și glutamină pentru creștere, indiferent de eterogenitatea histologică sau genetică. Terapia metabolică ketogenică (KMT) este o intervenție nutrițională netoxică pentru gestionarea cancerului. Raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 32 de ani care a prezentat în 2014 crize convulsive și o tumoră de lob frontal drept la RMN. Celulele tumorale au fost imunoreactive cu anticorpi împotriva mutației IDH1 (R132H), P53 (neuniform), indicele MIB-1 (4-6%) și expresia proteinei ATRX absentă. Analiza ADN nu a arătat nicio dovadă a metilării promotorului genei MGMT. Prezența proliferării microvasculare proeminente și a zonelor de necroză au fost în concordanță cu un IDH-glioblastom mutant (clasa 4 a OMS).

Metode: Pacientul a refuzat standardele de îngrijire (SOC) și medicamentele cu steroizi după diagnosticul inițial, dar a fost suficient de informat și suficient de auto-motivat pentru a consuma o dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați constând în principal din grăsimi saturate, legume minime și o varietate de carne. Pacientul a folosit calculatorul indicelui de gluconă cetonă pentru a-și menține indicele de gluconă cetonă (GKI) aproape de 2,0 fără pierderea în greutate corporală.

Rezultate: Tumora a continuat să crească lent, fără edem vasogenic așteptat, până în 2017, când pacientul a optat pentru debulking chirurgical. Zona de amplificare, centrată în girusul frontal inferior, a fost excizată chirurgical. Specimenul de patologie a confirmat IDH1- mutant GBM. În urma intervenției chirurgicale, pacientul a continuat cu o dietă ketogenică autoadministrată pentru a menține valori scăzute ale GKI, indicative ale cetozei terapeutice. La momentul prezentării acestui raport (mai 2021), pacientul rămâne în viață cu o bună calitate a vieții, cu excepția convulsiilor ocazionale. RMN continuă să arate progresia lentă a intervalului tumorii.

Concluzie: Acesta este primul raport despre IDH1 confirmat -mutant GBM tratat cu KMT și debulking chirurgical fără chimioterapie sau radioterapie. Supraviețuirea pe termen lung a acestui pacient, acum la 80 de luni, s-ar putea datora parțial unei sinergii metabolice terapeutice între KMT și mutația IDH1 care vizează simultan căile de glicoliză și glutaminoliză care sunt esențiale pentru creșterea GBM. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă această strategie terapeutică non-toxică ar putea fi eficientă în furnizarea unui management pe termen lung pentru alți pacienți cu GBM cu sau fără mutații IDH .

Introducere

Glioblastomul (GBM) are printre cele mai ridicate rate de mortalitate pentru tumorile cerebrale primare și rămâne slab gestionabil. În ciuda hype-ului din jurul terapiilor recente ( 1 – 5 ), speranța de viață mediană după diagnostic rămâne slabă pentru majoritatea pacienților cu GBM ( 6 – 9 ). Supraviețuirea este puțin mai bună, cu toate acestea, pentru pacientii GBM mai tineri , comparativ cu pacientii GBM mai in varsta si pentru pacientii cu tumori GBM care exprimă IDH1 mutații ( 10 – 14 ). Majoritatea pacienților cu GBM beneficiază de standardul actual de îngrijire (SOC) care implică dezvelirea chirurgicală, radioterapie și chimioterapie cu temozolomidă (TMZ) ( 15 , 16). Mulți pacienți cu GBM pot primi, de asemenea, medicamente cu corticosteroizi (dexametazonă) și bevacizumab pentru gestionarea edemului și, respectiv, a angiogenezei. Utilizarea steroizilor este acum în curs de reevaluare serioasă, deoarece steroizii pot crește glicemia, care este asociată cu o creștere tumorală mai rapidă și supraviețuirea generală scurtată ( 17 , 18 ). Actualul SOC pentru GBM a îmbunătățit doar marginal supraviețuirea generală în comparație cu „cea mai bună îngrijire de susținere”, care este ambiguă în cel mai bun caz ( 19 , 20 ). La fel de dureros și de eșecul managementului este dovada că incidența GBM este în creștere în Regatul Unit ( 21 ).

Recent am revizuit studii care descriu efectele adverse care pot fi asociate cu SOC-ul actual pentru managementul GBM ( 17 ). GBM, la fel ca majoritatea cancerelor maligne, este determinat de fermentația glucozei și glutaminei prin căile glicolizei și respectiv glutaminolizei ( 22 – 27 ). Dependența de fermentarea glucozei și glutaminei provine din fosforilarea oxidativă ineficientă (OxPhos) care este legată de anomalii ale numărului, structurii și funcției mitocondriilor din țesutul GBM ( 17 , 26 – 33 ). Dezvăluirea chirurgicală urmată de radioterapie crește în mod accidental disponibilitatea glucozei și glutaminei în microambientul tumorii ( 17 ,34 , 35 ). Chimioterapia TMZ poate deteriora și mai mult mitocondriile, în același timp, crescând inflamația sistemică și mutațiile factorilor tumorali ( 36 , 37 ). Bevacizumab este chiar mai probabil ca TMZ să provoace disfuncții mitocondriale în tumorile cerebrale umane și este remarcabil prin capacitatea sa de a facilita invazia celulelor tumorale distale prin parenchimul neural și rețeaua perivasculară ( 38 – 40 ). Utilizarea dexametazonei poate accelera și mai mult creșterea GBM prin creșterea nivelului de glucoză din sânge și a metabolismului glutaminei ( 25 , 41 – 44). În lumina acestor informații, supraviețuirea slabă progresivă și generală slabă experimentată de majoritatea pacienților cu GBM care primesc SOC nu ar trebui să fie surprinzătoare.

Winter și colegii săi au inventat termenul „Terapie metabolică ketogenică (KMT)” pentru a descrie o strategie nutrițională anti-neoplazică, utilizând diete ketogenice sau glicemice scăzute, pentru gestionarea glioamelor maligne ( 45 ). KMT câștigă recunoaștere ca strategie terapeutică complementară pentru gestionarea unei game largi de cancere, pe lângă glioamele maligne ( 17 , 19 , 45 – 60 ). Dietele ketogenice cu conținut scăzut de carbohidrați, cu conținut ridicat de grăsimi (KD) reduc glucoza necesară pentru a conduce fermentația aerobă (efect Warburg), ridicând în același timp corpurile cetonice, care nu pot fi metabolizate eficient pentru energie în celulele tumorale din cauza defectelor în OxPhos mitocondrial ( 17 , 26 , 4556 , 61 – 67 ). Mai mult, metabolismul cetonic al organismului îmbunătățește hidroliza ΔG’ATP în celulele normale de la -56kJ / mol la -59kJ / mol, oferind astfel celulelor normale un avantaj energetic față de celulele tumorale ( 27 , 68 , 69 ). Restricția calorică și KD restricționată sunt, de asemenea, anti-angiogenice, antiinflamatorii, antiinvazive și pot ucide celulele tumorale direct prin mecanisme pro-apoptotice ( 17 , 62 , 70 – 73 ). Dovezile arată, de asemenea, că cetoza terapeutică poate acționa sinergic cu mai multe medicamente și proceduri pentru a îmbunătăți gestionarea cancerului, îmbunătățind astfel atât progresia liberă, cât și supraviețuirea generală (26 , 74 – 76 ). Prin urmare, KMT vizează factorii multipli ai creșterii rapide a GBM, îmbunătățind în același timp eficiența metabolică a celulelor normale ale creierului ( 56 ).

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 26 de ani din South Devon a prezentat pe 16 august 2014 la University Hospitals Plymouth NHS Trust, PL6 8DH, Marea Britanie, cu două episoade de amorțeală facială pe partea stângă și convulsii bilaterale tonico-clonice provenite din lobul temporal drept. Nu au existat antecedente de malignitate sau tulburări cronice. Tensiunea arterială a pacientului se încadra în limite normale (110/70). Investigațiile de laborator au evidențiat o chimie sanguină extrem de remarcabilă, cu funcții hepatice și renale în limite normale. Glucoza din sânge și proteina C-reactivă au fost în limite normale. Înainte de intervenția terapeutică, greutatea, înălțimea și indicele de masă corporală (IMC) ale pacientului erau de 63 kg, 180 centimetri și 19,4 kg / m 2, respectiv. RMN cerebral îmbunătățit prin contrast (22 august 2014) a arătat o leziune intraaxială, centrată în lobul frontal inferior drept. Leziunea, care a fost în principal non-intensificatoare și solidă, a dezvăluit prezența unui nodul excentric care îmbunătățește contrastul ( Figura 1 , Panoul 1 , D).FIGURA 1

Figura 1 . Imagini RMN ale tumorii cerebrale a pacientului. Panoul 1 . Imaginile FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery) arată IDH1-MBG mutant la diagnostic în august 2014 (A-D) și ~ 8 luni mai târziu, la ultima examinare RMN de urmărire (decembrie 2016) înainte de excizia chirurgicală a nodulului de intensificare (E-H). Leziunea descoperită în august 2018 este centrată în lobul frontal inferior drept (A, B, vârfuri de săgeți) și se lipeste de cortexul premotor (C, vârf de săgeată). Există un nodul îmbunătățitor în leziune, așa cum se vede în imaginea mărită post-contrast (D) (săgeată). Această leziune amplificatoare a măsurat 1,25 ml, care este calculată utilizând formula V = ABC / 2. Urmărirea RMN (E-H) demonstrează progresia la intervale a tumorii neamplificatoare (vârfuri de săgeți). S-a observat, de asemenea, creșterea intervalului de dimensiune a leziunii care mărește, măsurând 5,97 ml (H, săgeată). Panoul 2arată evoluția leziunii între excizia chirurgicală mai 2017 (A-C) și în cea mai recentă evaluare RMN, din martie 2020 (D-F). Imaginile ponderate T2 indică GBM rezidual (vârfuri de săgeată). (B) arată T2-hiperintens GBM care umple cavitatea chirurgicală. Leziunea din cortexul premotor este văzută clar în (C). Vă rugăm să rețineți că dezvăluirea chirurgicală a implicat doar tumora care îmbunătățește, în timp ce cea mai mare parte care nu îmbunătățește GBM nu a fost excizată de neurochirurg. Cel mai recent RMN cerebral (D-F) arată creșterea intervalului în dimensiunea GBM (vârfuri de săgeți), care rămâne circumscrisă regiunii frontale drepte fără a se infiltra în tracturile de substanță albă.

RMN îmbunătățit al creierului (22 august 2014) a arătat o anomalie a semnalului lobar T2 fără difuzie restricționată și cu îmbunătățirea inelului central centrat pe porțiunea de opercula a girusului frontal inferior. Schimbarea semnalului s-a extins și în circumvoluția precentrală ( Figura 1 , Panoul 1 , C). Impresia preliminară a fost un gliom de grad scăzut în transformare. Analiza histopatologică (16 septembrie 2014) a șapte miezuri crem și albe ale țesutului biopsiei cerebrale a relevat o infiltrație corticală difuză de o neoplasmă glială paucicelulară compusă din astrocite gemistocitare predominant fibrilare și ocazionale. Celulele tumorale au fost moderat pleomorfe, cu mitoză rară / rară. A existat micro-calcificare focală și proliferare microvasculară focală ( Figura 2A), dar nu a existat nicio necroză. Indicele de proliferare MIB-1 (Ki67) a fost de 4-6% ( Figura 2B ). Celulele tumorale au fost imune-reactive cu anticorpi împotriva mutantului IDH1 ( R132H ) și la expresia neuniformă a P53. Analiza ADN nu a arătat nicio dovadă a metilării promotorului genei MGMT. Prezența mitozelor rare, a proliferării microvasculare focale și a indicelui de proliferare MIB-1 a fost compatibilă cu un glioblastom mutant IDH (clasa 4 a OMS).FIGURA 2

Figura 2 . Analiza histopatologică a țesutului tumorii cerebrale excizate. (A) Tumoare astrocitică difuză (stea) cu proliferare microvasculară focală (săgeți) . Țesut preluat din biopsia din 2014, pata H&E 200x. (B) Imunohistochimie utilizând anticorp MIB-1 care prezintă un indice de proliferare de ~ 4-6%. Țesut preluat din biopsia din 2014, Immunostain 200x. (C) Secțiunea care prezintă necroza și palisarea celulelor tumorale astrocitice în jurul zonei necrotice (săgeți) . Țesut preluat din biopsia din 2017, pata H&E 200x. (D) Secțiunea care prezintă proliferarea vasculară glomeruloidă (săgeți) . Țesut prelevat din biopsia din 2017, colorare H&E 400x.

Datorită convingerilor culturale ale pacientului cu privire la terapiile toxice, el a refuzat SOC recomandat. În schimb, el a optat pentru terapia metabolică ketogenică (KMT) auto-administrată, care a fost inițiată la 2 săptămâni după diagnosticul histopatologic al GBM. Pacientul a fost motivat să se educe cu privire la implementarea corectă a dietei, înlocuind SOC recomandat cu KMT, în ciuda presiunii din partea furnizorilor săi de asistență medicală de a utiliza SOC. Compoziția energetică a dietei sale zilnice a constat în grăsimi (1.696 kcal), proteine ​​(264 kcal) și carbohidrați (48 kcal), cu adaos de ulei MCT (trigliceride cu lanț mediu). I s-a prescris levetiracetam (750 mg, 2x / zi) pentru tratamentul convulsiilor și ulei MCT (3 lingurițe zilnic cu alimente). El a respectat cu strictețe ghidurile de dietă ketogenică găsite pe site-ul Patricia Daly (https://patriciadaly.com/the-ketogenic-diet-for-cancer ) și a folosit contorul de precizie Xtra glucoză / cetonă (Abbott Labs) și calculatorul indicelui de glucoză / cetonă pentru a-i monitoriza glicemia (mmol) și β din sânge -valori de hidroxibutirat (β-OHB) (mmol) ( 77 ). Pacientului i-au trebuit 2 săptămâni pentru a intra în zona prevăzută de cetoză terapeutică, adică valori ale indicelui glucozei / cetonei (GKI) apropiate de 2,0 sau mai mici, după cum s-a descris anterior ( 77 ). Un al doilea RMN al tumorii sale efectuat pe 24 ianuarie 2015 nu a evidențiat o progresie vizibilă.

RMN-uri seriale preformate la 14 aprilie 2015; 17 iulie 2015; 16 noiembrie 2015; 20 februarie 2016; 9 iulie 2016; și 29 octombrie 2016 au dezvăluit dovezi ale progresiei tumorale a intervalului lent cu creștere a contrastului față de cea observată în RMN original din 2014. Dovezile RM ale progresiei bolii care îmbunătățesc contrastul au fost mai îngrijorătoare cu privire la urmărirea RMN din 15 decembrie 2016 ( Figura 1 , panoul 1 , H). Ca răspuns la aceste modificări observate, pacientul a optat pentru o craniotomie treaz în aprilie 2017. Excizia a fost lipsită de evenimente, rezultând o îndepărtare completă completă a componentei mixte de îmbunătățire a contrastului solid-necrotic al GBM. Cu toate acestea, cea mai mare parte hiperintensă T2 a GBM a rămas neatinsă ( Figura 1 , Panoul 2, A – C). Analiza histologică a țesutului tumoral a arătat o tumoare astrocitică invazivă difuză cu mitoză rară / rară, proliferare microvasculară proeminentă ( Figura 2C ) și zone de necroză ( Figura 2D ). Celulele tumorale au exprimat IDH1 mutant (R132H), P53 (neuniform) și au prezentat pierderea expresiei nucleare ATRX. Caracteristicile histologice generale au fost în concordanță cu diagnosticul de glioblastom mutant IDH1 (clasa 4 a OMS).

Pacientul a continuat cu o schemă strictă de dietă ketogenică după dezvelirea tumorii și și-a menținut valorile GKI la sau aproape de 2,0 și mai mici. Următoarele medicamente au fost luate timp de 1 săptămână numai după craniotomie și au inclus Epilim (200 mg), dexametazonă (2 mg), omeprazol (20 mg) și paracetamol (1 g) pentru tratamentul durerii post-chirurgicale. Activitatea convulsivă tonico-clonică, care a crescut după craniotomie, a scăzut treptat în timp. Diverse suplimente au fost adăugate în dietă, care includea vitamine, minerale, curcuma, resveratrol, omega-3 și boswellia serrata. Nu s-a mai văzut nicio creștere a tumorii pe RMN preformată la 17 august 2017. Deoarece pacientul credea că GBM-ul său era sub control, el și-a relaxat aderența la alimentele cu conținut scăzut de carbohidrați.Acest lucru a dus la o creștere modestă a greutății corporale (89 kg) și a ridicat valorile sale GKI la intervalul 5-10 indicativ pentru creșterea glicemiei și a nivelurilor reduse de cetonă.

Un RMN preformat pe 9 octombrie 2018 a arătat progresia intervalului leziunii. Pacientul și-a dat seama repede că regenerarea tumorii sale ar fi putut fi legată parțial de relaxarea rigorii sale alimentare. Împreună cu optimizarea și intensificarea regimului alimentar, pacientul a adoptat intervenții asupra stilului de viață, inclusiv antrenament fizic moderat, exerciții de respirație și gestionarea stresului fiziologic. Începând cu noiembrie 2018, pacientul a aderat la un program de două mese / zi, cu un regim alimentar riguros cu timp limitat (20 de ore pe zi de post). Dieta consta din ouă, slănină prăjită în ghee / unt (11:00 h) și friptură, cotlet de miel, pateuri de vită și ficat, toate prăjite în ghee / unt / untură (16:00 h). Pacientul nu a continuat cu ulei de MCT după ce a început dieta carnivore. Pacientul nu a ținut un jurnal alimentar specific.Când urma o dietă ketogenică cu calorii restrânse, începea prin a-și cântări mâncarea și a păstra sub 2.000 de calorii pe zi, dar a ajuns să învețe să judece consumul de alimente după cât de foame i-a mâncat până a fost săturat. Glucidele au fost strict eliminate din dieta pacientului. Pacientul a recunoscut că o dietă paleo-carnivoră bine formulată pe bază de animale ar oferi majoritatea micronutrienților biodisponibili (78 ). Acest program nutritiv de post carnivor a redat valorile GKI ale pacientului la 2,0 sau mai puțin. IMC-ul pacientului s-a normalizat la 22,2 (72 kg) în momentul prezentării acestui raport. În plus, pacientul a participat la un program de respirație care implică reținerea respirației, care a crescut media săptămânală de la 15 la 60 de secunde. și a scăzut ritmul cardiac mediu de odihnă dimineața de la 80 la 60 bpm. Pacientul a fost înțărcat de pe toate medicamentele, cu excepția Zebanex (acetat de eslicarbazepină, 1.200 mg) necesar pentru controlul convulsiilor, care se administrează o dată la 16:00. în fiecare zi. Valorile glicemiei și β-OHB ale pacientului sunt prezentate în Figura 3A pe o perioadă de aproape 5 ani, iar valorile sale GKI calculate în această perioadă sunt prezentate în Figura 3B . Numerele brute pentru aceste valori sunt prezentate înTabelele suplimentare .FIGURA 3

Figura 3 . Valorile glicemiei, cetonelor și GKI ale pacientului din 2014 până în 2019. (A) Valorile glicemiei și cetonei (β-OHB) au fost determinate folosind glucometrul Precision Xtra și cetona, așa cum este descris în text. (B) Valorile GKI au fost determinate din valorile individuale de glucoză și cetonă din A folosind calculatorul indicelui de gluconă cetonă, așa cum s-a descris anterior ( 77 ). Valorile individuale au fost combinate pe intervale de timp de 3 luni și sunt exprimate ca medii ± 95% intervale de încredere (IC). Numărul de citiri pentru fiecare punct de date din A și B a variat de la un maxim de n = 151 (iulie-septembrie, 2017), la un minim de n = 7 (aprilie-iunie 2018), și sunt date în tabelele suplimentare 1A –F aranjate pe an din 2014 până în 2019.

Alte șapte evaluări RMN, care se întind de la 28 decembrie 2017 până la 10 martie 2020, au arătat progresia lentă continuă a bolii, fără formarea de edem vasogenic vizibil. În momentul prezentării acestui raport (aprilie 2021), pacientul era activ cu o bună calitate a vieții, cu excepția crizelor tonico-clonice ocazionale și a niciunui semn de creștere a presiunii intracraniene. Pacientul a fost vorbitor la Conferința privind cancerul din copilărie și TYA din septembrie 2018 ( http://www.childhoodcancer2018.org.uk/programme.asp ; Copii cu cancer; Londra, Marea Britanie). El menține o pagină de Facebook care oferă actualizări privind starea sa de sănătate ( http://www.childhoodcancer2018.org.uk/speakers/pablo-kelly.asp ). Figura 4 prezintă o diagramă schematică care prezintă cursul clinic de timp al analizei RMN și al tratamentului dietetic.FIGURA 4

Figura 4 . Cronologia cursului clinic cu datele tratamentelor dietetice și RMN.

Discuţie

Deși supraviețuirea pe termen lung este rară la pacienții cu GBM, aproximativ 5-13% dintre pacienții cu GBM pot supraviețui> 5 ani cu SOC din motive care nu sunt clare ( 79 ). Acest studiu de caz descrie supraviețuirea pe termen lung și managementul terapeutic cu KMT la un bărbat de 32 de ani diagnosticat cu un IDH1 histopatologic și verificat radiografic-mutant GBM. Mai mulți factori ar putea contribui la supraviețuirea pe termen lung și continuă a acestui pacient (acum la 80 de luni). În primul rând, pacientul a refuzat SOC și medicamentele cu steroizi. Datorită preferinței sale pentru terapiile non-toxice și a potențialului recunoscut al KMT pentru gestionarea GBM, pacientul a optat pentru o boală auto-administrată auto cu diferite suplimente. Această strategie, în asociere cu dezvăluirea chirurgicală, ar fi putut contribui în parte la creșterea lentă și rezecția mai eficientă a GBM-ului său. Este bine documentat faptul că supraviețuirea este mai mare la pacientii GBM mai tineri (<50 ani) decât la pacienții cu GBM mai mari (> 50 ani), și că pacienții care au primit o rezecție mai completă a tumorii , în general , supraviețuiesc mai mult decât pacienții care au primit o rezecție subtotală ( 10 , 80 – 82). Rezecția neurochirurgicală totală sau subtotală, totuși, este obținută în general devreme după diagnostic pentru a obține o supraviețuire mai lungă. În schimb, acest pacient a optat pentru o strategie de ceas și așteptare din cauza refuzului său de SOC. În consecință, dezvelirea tumorii a fost efectuată la aproape 3 ani de la diagnostic. Se știe, de asemenea, că supraviețuirea mediană este mai lungă la pacienții cu GBM care exprimă mutația IDH1 ( R132H ) (31 de luni) decât la pacienții care exprimă alela de tip sălbatic (15 luni) ( 13 , 83). În timp ce recunoaștem că răspunsul terapeutic observat la acest pacient ar putea să nu fie văzut la alți pacienți cu GBM tratați în mod similar, există decenii de știință convingătoare care susțin mecanismele prin care această terapie metabolică ar putea reduce progresia GBM ( 17 ).

Creșterea remarcabil de lentă a tumorii pacientului este în contrast cu studiile anterioare privind dinamica de creștere RMN a glioblastoamelor netratate ( 82 ). Analiza a 106 GBM netratate a arătat un volum mediu de 17,7 ml la scanarea RMN de diagnostic și 27,5 ml la scanarea preoperatorie cu un timp estimat de dublare a volumului de 49,6 zile. Mai mult, timpul de dublare a volumului a fost semnificativ mai rapid pentru tumorile mai mici la diagnostic (<3,88 ml) decât pentru tumorile mai mari (> 39,88 ml). Studiile anterioare au arătat, de asemenea, că rezecția chirurgicală nu a crescut în mod semnificativ supraviețuirea la pacienții cu tumori mici, indiferent de ce procent din tumoră ar putea fi dezamăgit ( 84). Timpul de supraviețuire a GBM a fost estimat la 292 de zile după rezecția chirurgicală imediată și la 492 de zile dacă prima rezecție chirurgicală a degradat 80% din tumoră ( 84 ). Am folosit formula ABC / 2 pentru a măsura modificarea volumului tumorii pacientului în timp ( 85 ). Tumora pacientului a măsurat 1,25 ml la diagnostic (august 2014) și a crescut la 5,97 ml la momentul scanării preoperatorii (aprilie 2017), un interval de timp de 32 de luni ( Figura 5 ). Timpul estimat de dublare a volumului pentru tumoarea pacientului a fost de 432 de zile, iar timpul de supraviețuire, după rezecție, este acum de peste 1.400 de zile. În mod clar, creșterea ratei de creștere a tumorii și supraviețuirea generală a acestui pacient este semnificativ mai bună decât cele din majoritatea cazurilor raportate anterior. Tumora pacientului este în concordanță cu IDH1GBM mutant cu o morfologie asemănătoare masei> 33% din tumora care nu mărește contrastul (nCET), așa cum s-a descris anterior ( 86 ). Nu este probabil ca pierderea proteinei ATRX sau metilarea MGMT absentă să fi contribuit la supraviețuirea pacientului în lumina informațiilor anterioare care leagă acești markeri de supraviețuirea slabă ( 87 ). Ar putea KMT-ul ales al pacientului și achiziția întâmplătoare a mutației IDH1 să fi contribuit la supraviețuirea sa pe termen lung cu GBM?FIGURA 5

Figura 5 . Volumul tumorilor prezis și observat pentru GBM mutant IDH1 netratat . Creșterea măsurată a tumorii pacientului în comparație cu creșterea estimată a acesteia, pe baza modelului stochastic al glioblastoamelor umane netratate ( 84 ). Mărimea tumorii, măsurată la diagnostic în august 2014, se calculează numai prin măsurarea imaginilor post-contrast, deoarece literatura actuală nu oferă modele de creștere bazate pe volumul total al tumorii reprezentat de tumora care mărește și care nu mărește. Pe baza acestui model stochastic, rata de creștere prezisă (linie întreruptă albastră), arată că tumoarea amplificatoare ar fi atins un volum incompatibil cu viața în jurul lunii aprilie 2015. În contrast izbitor cu ceea ce era de așteptat, IDH1 al pacientuluiGBM mutant, tratat numai cu KMT, a demonstrat o rată de creștere mult mai mică (linie întreruptă verde). Trebuie remarcat faptul că peste 70% din GBM al pacientului nu s-a îmbunătățit așa cum s-ar fi așteptat pentru mutația IDH. Măsurările volumului tumorii ale pacientului au fost determinate din RMN, așa cum este descris în text.

Este bine cunoscut faptul că supraviețuirea GBM și creșterea tumorii sunt legate direct de nivelurile de glucoză din sânge, adică, glicemia crescută este asociată cu o progresie mai rapidă a bolii și cu timpi de supraviețuire mai scurți ( 18 , 41 , 88 – 97 ). Glucoza este combustibilul pentru fermentația aerobă (efect Warburg), care este factorul majorității cancerelor maligne, inclusiv GBM ( 26 , 98 ). Deși pacientul nu a ținut un jurnal alimentar, el a reușit să mențină valori scăzute ale GKI cu postul intermitent și alegerile sale alimentare cu conținut scăzut de carbohidrați. Capacitatea pacientului de a-și menține valorile GKI în mod constant aproape de 2,0 și mai jos ar viza efectul Warburg, inhibând astfel creșterea tumorii și îmbunătățind supraviețuirea sa generală (99 ). Nivelurile reduse de glucoză din sânge nu numai că vor înfometa tumora metaboliților de creștere prin glicoliză și metabolismul cu un singur carbon, dar vor regla și cascadele de semnalizare PI3K / Akt / Hif1-1α / mTOR care ar inhiba în continuare creșterea celulelor tumorale neregulate ( 17 , 58 , 100 – 103 ). Valorile scăzute ale GKI au fost, de asemenea, în direcția succesului terapeutic prevăzut pentru reducerea producției de acid lactic ( 17 , 56 , 58 , 77 ). Reducerea acidului lactic condus de glucoză ar reduce inflamația și edemul indus de NF-kappa-β în micromediul tumorii, reducând astfel angiogeneza și invazia celulelor tumorale ( 17 ,58 , 70 – 72 , 77 , 102 , 104 ). Reducerea inflamației în micromediul tumorii ar putea explica parțial absența edemului vasogenic robust și creșterea mai lentă a GBM observată la pacientul nostru, așa cum am observat anterior în GBM preclinice neradiate tratate cu KMT ( 75 ). De asemenea, este important să menționăm că supraviețuirea pacientului nostru a fost mult mai lungă decât cea a majorității celorlalți pacienți GBM care au primit KMT după SOC ( 45 , 54 , 59 , 105 – 108). Cu toate acestea, puțini dintre pacienții adulți tratați cu KMT în aceste studii au reușit să atingă sau să mențină valorile GKI prezise pentru a avea cel mai mare beneficiu terapeutic pentru gestionarea GBM ( 77 ). Evitarea radioterapiei ar preveni, de asemenea, necroza lichefactivă, hialinizarea vasculară și progresia rapidă a tumorii, așa cum sa întâmplat la pacientul anterior GBM tratat cu KMT, care avea o vârstă similară la diagnostic ( 17 , 56 ). Decizia pacientului de a utiliza KMT ca alternativă la SOC și capacitatea sa de a menține valori scăzute ale GKI ar fi putut contribui în parte la supraviețuirea sa pe termen lung și la însoțirea unei bune calități a vieții.

Mecanismul potențial prin care mutația IDH1 ar putea reduce creșterea GBM și crește supraviețuirea este discutat mai jos și în Figura 6 . Recent am descris cum energia chimică de la sine este problema centrală pentru viabilitatea celulelor neoplazice. Tumorile nu pot crește fără ATP, indiferent de eterogenitatea lor celulară sau genetică ( 26 ). În plus față de glucoză, glutamina este celălalt combustibil major fermentabil care poate conduce la sinteza ATP în majoritatea cancerelor, inclusiv GBM ( 24 , 26 , 114 ). Glutamina este singurul aminoacid care poate genera sinteza ATP prin mSLP pe calea glutaminolizei ( 25). În timp ce KMT ar putea să nu fie la fel de eficient în țintirea glutaminolizei ca și în glicoliză, creșterea corpului cetonelor din sânge ale pacientului (β-hidroxibutirat și acetoacetat), evidentă din valorile sale scăzute ale GKI, ar putea viza indirect calea glutaminolizei condusă de glutamină; cunoscut și sub numele de efectul Q ( 25 , 26 ). Sinteza ATP prin fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial (mSLP) la reacția succinat CoA ligază (SUCL) în calea glutaminolizei poate compensa sinteza ATP diminuată atât prin glicoliză, cât și prin OxPhos ( Figura 6 ). Sinteza acetoacetil-CoA din acetoacetat și β-hidroxibutirat ar sifona unele dintre CoA necesare pentru sinteza succinil-CoA reducând astfel substratul pentru sinteza ATP prin mSLP (26 ). În plus, o reducere a nivelurilor de α-cetoglutarat prin acțiunea creșterii induse de IDH1 în 2-hidroxiglutarat ar putea reduce și mai mult substratul pentru sinteza ATP prin mSLP ( 25 , 26 , 112 , 115 ). Studii recente arată, de asemenea, că 2-hidroxiglutaratul derivat din IDH1 poate facilita degradarea Hif1-α și, astfel, reduce efectul Warburg prin reglarea descendentă a mai multor gene din calea glicolitică ( 113 ). Mai multe dovezi ale unui efect inhibitor al mutației IDH1 asupra consumului de glucoză și glicoliză au fost obținute recent din analiza PET ( 116)). Supraviețuirea pe termen lung a pacientului ar putea rezulta, în parte, dintr-o interacțiune sinergică între KMT autodirecționat și efectele anticanceroase ale mutației IDH1-R132H .FIGURA 6

Figura 6 . Interacțiunea sinergică KMT / IDH1 pentru direcționarea metabolismului energetic GBM. KMT poate reduce disponibilitatea glucozei pentru glicoliză, interferând în același timp cu calea glutaminolizei. Fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial condusă de glutamină (mSLP), în calea glutaminolizei, este o sursă majoră de sinteză ATP pentru celulele GBM ( 25 , 26 ). Calea glutaminolizei (roșie) devine dominantă în celulele tumorale cu OxPhos ineficient și care exprimă izoforma dimerică PKM2. PKM2 este exprimat în GBM și produce mai puțin ATP prin glicoliză decât izoforma PKM1 ( 109 – 111). Creșterea corpurilor cetonice (β-hidroxibutirat și acetoacetat) prin KMT ar putea reduce indirect sinteza ATP prin reacția succinat CoA ligază (SUCL) prin devierea CoA de la succinat la acetoacetat. IDH1 mutatie ar putea reduce și mai mult sinteza ATP prin mSLP prin creșterea sintezei de 2-hydroxyglutarate din α-cetoglutarat și reducând astfel substratul CoA succinil pentru reacția SUCL ( 26 , 112 ). Pe lângă efectul său potențial în reducerea glutaminolizei, 2-hidroxiglutaratul poate viza, de asemenea, mai multe gene și enzime care răspund la HIF1α în calea glicolizei, limitând astfel sinteza metaboliților și metabolismul cu un singur carbon necesar pentru creșterea rapidă a tumorii ( 25 , 26 , 103113 ). Reglarea descendentă a lactatului dehidrogenazei A (LDHA) reglementată de Hif1-α, prin acțiunea atât a KMT, cât și a mutației IDH1 , ar reduce nivelurile de lactat extracelular, reducând astfel inflamația micromediului și invazia celulelor tumorale. Prin urmare, inhibarea simultană a glicolizei și glutaminolizei prin efectele sinergice ale KMT și IDH1mutația va accentua majoritatea căilor de semnalizare necesare pentru creșterea rapidă a GBM. BDH, β-hidroxibutirat dehidrogenază; FAD, flavină adenină dinucleotidă; GLSc, glutaminază, citosolică; GLSm, glutaminază; mitocondrial; GLUD, glutamat dehidrogenază; GOT2, aspartat aminotransferază; KGDHC, complex α-cetoglutarat dehidrogenază; LDHA, lactat dehidrogenaza A; NME, nucleozid difosfat kinază; OXCT1, succinil-CoA: 3-cetoacid coenzima A transferaza 1; PC, piruvat carboxilază; PDH, piruvat dehidrogenază; PEP, fosfoenolpiruvat; PKM2, piruvat kinaza M2; SDH, succinat dehidrogenază; SUCL, succinat-CoA ligază. Retipărit cu modificări din Seyfried și colab. ( 26 ).

Dacă o capacitate este cu adevărat importantă pentru biologia tumorilor, atunci inhibarea acesteia ar trebui considerată o strategie terapeutică pentru un management eficient ( 99 , 117 ). În acest caz, capacitatea este metabolizarea fermentației necesară pentru sinteza metaboliților de creștere și a ATP prin căile glicolitice și glutaminoliză ( 26 ). Deoarece „celulele stem” GBM sunt mai dependente de glucoză decât de glutamină pentru creștere, în timp ce „celulele mezenchimale” GBM sunt mai dependente de glutamină decât de glucoză, devine esențial să se inhibe simultan atât căile glicolizei, cât și glutaminoliza, pentru a se obține un management maxim al GBM. ( 24 , 75). Celulele mezenchimale GBM dependente de glutamină apar din microglia / macrofage neoplazice ( 118 , 119 ). Un studiu recent a arătat că expresia markerului macrofag / microglial, CD163, a fost mai mică într-un GBM-mutant IDH1 decât în GBM de tip sălbatic IDH1 ( 120 ). CD163 este un biomarker pentru macrofagele neoplazice dependente de glutamină din țesutul tumoral ( 119 , 121 ). Prin urmare, o interacțiune sinergică între efectele mutației IDH1 și KMT ar putea regla simultan efectul Warburg și efectul Q în populațiile de celule neoplazice GBM, oferind astfel un mecanism nou care să contribuie la supraviețuirea pe termen lung a pacientului nostru .

Deși studiile cu un singur subiect N-of-one au fost considerate strategia finală pentru individualizarea medicinei ( 122 ), nu putem prezice dacă răspunsul terapeutic la KMT observat la pacientul nostru cu GBM va fi văzut și la alți pacienți cu GBM tratați în mod similar, în special la cei cu tumori care sunt de tip sălbatic la locusul IDH1 . Pentru acei pacienți GBM care nu au avut norocul să fi dobândit IDH1 spontanmutația tumorii lor, glutamina care vizează medicamentele utilizate cu KMT va fi necesară pentru a reduce creșterea tumorii. Studiile noastre tradiționale recente de la bancă la pat arată că direcționarea simultană a disponibilității glucozei și a glutaminei, utilizând KMT și inhibitorul pan-glutaminazei, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), poate prelungi semnificativ supraviețuirea în singeza preclinică glioblastoamele ( 75 ). De asemenea, este important să rețineți că dietele ketogenice pot facilita administrarea de medicamente terapeutice cu molecule mici prin bariera hematoencefalică fără toxicitate ( 75 , 123 , 124). Deoarece GBM, la fel ca majoritatea cancerelor maligne, depinde de fermentație pentru sinteza și supraviețuirea ATP, restricția simultană a combustibililor fermentabili, adică glucoza și glutamina, în timp ce ridică corpurile cetonice nefermentabile, oferă o strategie terapeutică non-toxică pentru gestionarea GBM. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a testa această ipoteză la alți pacienți diagnosticați cu GBM.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.

Declarație de etică

Consimțământul informat scris a fost obținut de la persoana (persoanele) pentru publicarea oricăror imagini sau date potențial identificabile incluse în acest articol.

Contribuțiile autorului

TS: a scris manuscrisul și a asistat la prezentarea și analiza datelor. AS: a realizat raportul histologic. MK: a furnizat informații despre starea nutrițională și a ajutat la redactarea lucrării. JM: reevaluați datele pacientului și editați lucrarea. PM: date evaluate și asistate în pregătirea manuscriselor. GZ: analiza imaginilor RMN și a ajutat la scrierea lucrării. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Conflict de interese

MK a fost angajat de Dietary Therapies LLC.

Autorii declară că acest studiu a primit finanțare de la Fundația pentru Terapii împotriva Cancerului Metabolic, CrossFit Inc., Fundația Familia Nelson și Claudia Peltz, Lewis Topper, Fundația John și Kathy Garcia, Edward Miller, pacientul însuși, Fundația George Yu Fundația Kenneth Rainin, Copiii cu cancer din Marea Britanie și Fondul de cheltuieli de cercetare din Boston College. Finanțatorii nu au fost implicați în proiectarea studiului, colectarea, analiza, interpretarea datelor și în redactarea acestui articol sau în decizia de a le trimite spre publicare.

Mulțumiri

Mulțumim Fundației pentru terapii împotriva cancerului metabolic, CrossFit Inc., Fundația Familiei Nelson și Claudia Peltz, Lewis Topper, Fundația John și Kathy Garcia, Edward Miller, pacientul însuși, Fundația George Yu, Fundația Kenneth Rainin, Copiii cu cancer Marea Britanie și Fondul de cheltuieli de cercetare din Boston College pentru sprijinul lor. Mulțumim, de asemenea, Misha Sakharoff pentru asistarea pacientului cu recomandări dietetice, exerciții de respirație și tehnici de atenție pentru a reduce stresul. De asemenea, mulțumim lui Kevin Cardenas pentru asistență tehnică. În cele din urmă, mulțumim celor doi recenzori pentru recomandările valoroase pentru îmbunătățirea manuscrisului.

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.682243/full#supplementary-material

Referințe

1. Polivka J, Polivka J, Holubec L, Kubikova T, Priban V, Hes O, și colab. Progrese în terapia experimentală vizată și imunoterapie pentru pacienții cu glioblastom multiform. Anticancer Res. (2017) 37: 21–33. doi: 10.21873 / anticanres.11285

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Fabbro-Peray P, Zouaoui S, Darlix A, Fabbro M, Pallud J, Rigau V și colab. Asocierea tiparelor de îngrijire, a factorilor de prognostic și a utilizării terapiei cu radioterapie-temozolomidă cu supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat: un studiu național francez bazat pe populație. J Neurooncol . (2018) 142: 91–101. doi: 10.1007 / s11060-018-03065-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Geraldo LHM, Garcia C, da Fonseca ACC, Dubois LGF, de Sampaio ESTCL, Spohr TCL, și colab. Terapia cu glioblastom în epoca medicinei moleculare. Tendințe de cancer. (2019) 5: 46–65. doi: 10.1016 / j.trecan.2018.11.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Wegman-Ostrosky T, Reynoso-Noveron N, Mejia-Perez SI, Sanchez-Correa TE, Alvarez-Gomez RM, Vidal-Millan S, și colab. Factori de prognostic clinic la adulții cu astrocitom: cohorta istorică. Clin Neurol Neurosurg. (2016) 146: 116-22. doi: 10.1016 / j.clineuro.2016.05.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorii plus temozolomidă de întreținere versus temozolomidă de întreținere singură asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA. (2017) 318: 2306-16. doi: 10.1001 / jama.2017.18718

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Gutiontov SI. Mediana nu este mesajul: revizuit. J Clin Oncol. (2020) 38: 1112–4. doi: 10.1200 / JCO.19.03078

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Fatehi M, Hunt C, Ma R, Toyota BD. Diferențe persistente în supraviețuire la pacienții cu glioblastom. World Neurosurg. (2018) 120: e511-6. doi: 10.1016 / j.wneu.2018.08.114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Johnson DR, Ma DJ, Buckner JC, Hammack JE. Probabilitatea condiționată de supraviețuire pe termen lung în glioblastom: o analiză bazată pe populație. Cancer. (2012) 118: 5608-13. doi: 10.1002 / cncr.27590

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Alvarez-Torres MDM, Fuster-Garcia E, Reynes G, Juan-Albarracin J, Chelebian E, Oleaga L, și colab. Efect diferențial al vascularizației între supraviețuitorii pe termen lung și scurt cu glioblastom de tip sălbatic IDH1 / 2. RMN Biomed. (2021) 34: e4462. doi: 10.1002 / nbm.4462

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

10. Krex D, Klink B, Hartmann C, von Deimling A, Pietsch T, Simon M și colab. Supraviețuirea pe termen lung cu glioblastom multiform. Creier. (2007) 130: 2596–606. doi: 10.1093 / brain / awm204

Text integral CrossRef | Google Scholar

11. Shinojima N, Kochi M, Hamada JI, Hideo N, Yano S, Makino K, și colab. Influența sexului și prezența celulelor gigantice asupra supraviețuirii postoperatorii pe termen lung la pacienții adulți cu glioblastom multiform supratentorial. J Neurochirurgie. (2004) 95: 249-57. doi: 10.3171 / jns.2004.101.2.0219

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. Perry JR, Laperriere N, O’Callaghan CJ, Brandes AA, Menten J, Phillips C, și colab. Radiații de scurtă durată plus temozolomidă la pacienții vârstnici cu glioblastom. N Engl J Med. (2017) 376: 1027–37. doi: 10.1056 / NEJMoa1611977

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

13. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, Yuan W și colab. IDH1 DD. și mutații IDH2 în glioame. N Engl J Med. (2009) 360: 765-73. doi: 10.1056 / NEJMoa0808710

Text integral CrossRef | Google Scholar

14. Salford LG, Brun A, Nirfalk S. Supraviețuire de zece ani în rândul pacienților cu astrocitoame supratentoriale de gradul III și IV. J Neurosurg. (1988) 69: 506-9. doi: 10.3171 / jns.1988.69.4.0506

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă versus radioterapia singură asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. (2009) 10: 459-66. doi: 10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Brandes AA, Franceschi E, Ermani M, Tosoni A, Albani F, Depenni R, și colab. Modelul de îngrijire și eficacitatea tratamentului pentru pacienții cu glioblastom în lumea reală: rezultate dintr-un registru potențial bazat pe populație. Ar putea diferi supraviețuirea într-un centru cu volum mare? Neurooncol Pract. (2014) 1: 166–71. doi: 10.1093 / nop / npu021

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Seyfried TN, Shelton L, Arismendi-Morillo G, Kalamian M, Elsakka A, Maroon J, și colab. Întrebare provocatoare: terapia metabolică ketogenică ar trebui să devină standardul de îngrijire pentru glioblastom? Neurochem Res . (2019) 44: 2392–404. doi: 10.1007 / s11064-019-02795-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

18. Pitter KL, Tamagno I, Alikhanyan K, Hosni-Ahmed A, Pattwell SS, Donnola S și colab. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom. Creier. (2016) 139: 1458–71. doi: 10.1093 / brain / aww046

Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului. Cancer Lett. (2015) 356: 289-300. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.07.015

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Zafar SY, Currow D, Abernethy AP. Definirea celor mai bune îngrijiri de susținere. J Clin Oncol. (2008) 26: 5139–40. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.7491

Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Philips A, Henshaw DL, Lamburn G, O’Carroll MJ. Tumori cerebrale: creșterea incidenței glioblastomului multiform în Anglia 1995-2015 sugerează un factor advers de mediu sau stil de viață. J Environ Health Public. (2018) 2018: 7910754. doi: 10.1155 / 2018/2170208

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Altman BJ, Stine ZE, Dang CV. De la Krebs la clinică: metabolismul glutaminei la terapia cancerului. Nat Rev Cancer. (2016) 16: 749. doi: 10.1038 / nrc.2016.114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Wise DR, DeBerardinis RJ, Mancuso A, Sayed N, Zhang XY, Pfeiffer HK și colab. Myc reglează un program transcripțional care stimulează glutaminoliza mitocondrială și duce la dependența de glutamină. Proc Natl Acad Sci SUA. (2008) 105: 18782–7. doi: 10.1073 / pnas.0810199105

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Oizel K, Chauvin C, Oliver L, Gratas C, Geraldo F, Jarry U și colab. Direcționarea eficientă a glutaminei mitocondriale prevalează asupra plasticității metabolice a glioblastomului. Clin Cancer Res. (2017) 23: 6292-304. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-3102

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Chinopoulos C, Seyfried TN. Fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial ca sursă de energie pentru glioblastom: revizuire și ipoteză. ASN Neuro. (2018) 10: 1759091418818261. doi: 10.1177 / 1759091418818261

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. Seyfried TN, Arismendi-Morillo G, Mukherjee P, Chinopoulos C. Despre originea sintezei ATP în cancer. iScience. (2020) 23: 101761. doi: 10.1016 / j.isci.2020.101761

Text integral CrossRef | Google Scholar

27. Seyfried TN, Mukherjee P. Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral: revizuire și ipoteză. Nutr Metab. (2005) 2:30. doi: 10.1186 / 1743-7075-2-30

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Barrios-Llerena ME, Gerth AM, Kerr LE și colab. Răspunsul proteomic în glioblastom la pacienții tineri. J Neuro-Oncol . (2014) 119: 79–89. doi: 10.1007 / s11060-014-1474-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Gerth AM, McCulloch M, Edgar JM și colab. Interacțiunile dintre proteinele mitocondriale modificate în glioblastom. J Neuro-Oncol. (2014) 118: 247-56. doi: 10.1007 / s11060-014-1430-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

30. Oudard S, Boitier E, Miccoli L, Rousset S, Dutrillaux B, Poupon MF. Gliomii sunt conduși de glicoliză: roluri putative ale hexokinazei, fosforilarea oxidativă și ultrastructura mitocondrială. Anticancer Res. (1997) 17: 1903-11.

PubMed Abstract | Google Scholar

31. Feichtinger RG, Weis S, Mayr JA, Zimmermann F, Geilberger R, Sperl W, și colab. Alterări ale complexelor de fosforilare oxidativă în astrocitoame. Glia. (2014) 62: 514-25. doi: 10.1002 / glia.22621

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Ordys BB, Launay S, Deighton RF, McCulloch J, Whittle IR. Rolul mitocondriilor în fiziopatologia gliomului. Mol Neurobiol. (2010) 42: 64-75. doi: 10.1007 / s12035-010-8133-5

Text integral CrossRef | Google Scholar

33. Arismendi-Morillo GJ, Castellano-Ramirez AV. Patologia mitocondrială ultrastructurală în tumorile astrocitice umane: implicații potențiale strategii terapeutice. J Electron Microsc. (2008) 57: 33-9. doi: 10.1093 / jmicro / dfm038

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

34. Bergsneider M, Hovda DA, Shalmon E, Kelly DF, Vespa PM, Martin NA și colab. Hiperglicoliza cerebrală după leziuni cerebrale traumatice severe la om: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni. J Neurosurg. (1997) 86: 241-51. doi: 10.3171 / jns.1997.86.2.0241

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

35. Rohlenova K, Veys K, Miranda-Santos I, De Bock K, Carmeliet P. Metabolismul celulelor endoteliale în sănătate și boală. Trends Cell Biol. (2018) 28: 224–36. doi: 10.1016 / j.tcb.2017.10.010

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

36. Oliva CR, Nozell SE, Diers A, McClugage SG 3rd, Sarkaria JN, Markert JM, și colab. Achiziționarea chimiorezistenței temozolomidei în glioame duce la remodelarea lanțului de transport al electronilor mitocondriale. J Biol Chem. (2010) 285: 39759-67. doi: 10.1074 / jbc.M110.147504

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

37. Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, Aihara K, McLean CY și colab. Analiza mutațională relevă originea și evoluția terapiei determinate de gliomul recurent. Ştiinţă. (2014) 343: 189–93. doi: 10.1126 / science.1239947

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

38. Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, Takeda T, Okuyama H, Vinals F și colab. Terapia antiangiogenă provoacă progresia malignă a tumorilor către creșterea invaziei locale și metastazarea la distanță. Celula cancerului. (2009) 15: 220-31. doi: 10.1016 / j.ccr.2009.01.027

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

39. Nanegrungsunk D, Apaijai N, Yarana C, Sripetchwandee J, Limpastan K, Watcharasaksilp W, și colab. Bevacizumab este superior Temozolomidei, cauzând disfuncții mitocondriale în tumorile cerebrale umane. Neurol Res. (2016) 38: 285-93. doi: 10.1080 / 01616412.2015.1114233

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

40. de Groot JF, Fuller G, Kumar AJ, Piao Y, Eterovic K, Ji Y și colab. Invazia tumorală după tratamentul glioblastomului cu bevacizumab: corelație radiografică și patologică la om și șoareci. Neuro Oncol. (2010) 12: 233–42. doi: 10.1093 / neuonc / nop027

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

41. Klement RJ, Champ CE. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom parțial prin creșterea nivelului de glucoză din sânge. Creier. (2017) 140: e16. doi: 10.1093 / brain / aww324

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

42. Arcuri C, Tardy M, Rolland B, Armellini R, Menghini AR, Bocchini V. Expresia genei glutaminei sintetaza într-o linie celulară de glioblastom de origine clonală: reglare prin AMP ciclic de dixametazona și dibutiril. Neurochem Res. (1995) 20: 1133-9. doi: 10.1007 / BF00995375

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

43. Wong ET, Lok E, Gautam S, Swanson KD. Dexametazona exercită o interferență imunologică profundă asupra eficacității tratamentului pentru glioblastom recurent. Br J Rac. (2015) 113: 232–41. doi: 10.1038 / bjc.2015.238

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

44. Seyfried TN, Shelton LM, Mukherjee P. Crește standardul de îngrijire existent crește metabolismul energetic al glioblastomului? Lancet Oncol. (2010) 11: 811–3. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70166-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

45. Winter SF, Loebel F, Dietrich J. Rolul terapiei metabolice ketogenice în gliomul malign: o revizuire sistematică. Crit Rev Oncol Hematol. (2017) 112: 41–58. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2017.02.016

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

46. ​​Iyikesici MS. Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici. Int J hipertermie. (2019) 36: 446–55. doi: 10.1080 / 02656736.2019.1589584

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

47. Iyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV. Cureus. (2017) 9: e1445. doi: 10.7759 / cureus.1445

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

48. Seyfried TN, Mukherjee P, Iyikesici MS, Slocum A, Kalamian M, Spinosa JP, și colab. Considerarea terapiei metabolice ketogenice ca o abordare complementară sau alternativă pentru gestionarea cancerului de sân. Front Nutr. (2020) 7:21. doi: 10.3389 / fnut.2020.00021

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

49. Khodabakhshi A, Akbari ME, Mirzaei HR, Seyfried TN, Kalamian M, Davoodi SH. Efectele terapiei metabolice ketogene asupra pacienților cu cancer de sân: un studiu clinic controlat randomizat. Clin Nutr . (2020) 40: 751-8. doi: 10.1016 / j.clnu.2020.06.028

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

50. Kalamian M. KETO pentru CANCER: Terapia metabolică ketogenică ca strategie nutrițională țintită . White River Junction, VT: Chelsea Green (2017).

Google Scholar

51. Weber DD, Aminzadeh-Gohari S, Tulipan J, Catalano L, Feichtinger RG, Kofler B. Dieta ketogenică în tratamentul cancerului – Unde ne aflăm? Mol Metab . (2019) 33: 102–21. doi: 10.1016 / j.molmet.2019.06.026

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

52. Klein P, Tyrlikova I, Zuccoli G, Tyrlik A, Maroon JC. Tratamentul glioblastomului multiform cu înlocuirea totală a mesei cu dieta ketogenică „clasică” 4: 1. Cancer Metab . (2020) 8:24. doi: 10.1186 / s40170-020-00230-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

53. Maroon J, Bost J, Amos A, Zuccoli G. Dieta ketogenică cu calorii restricționate pentru tratamentul glioblastomului multiform. J Copil Neurol. (2013) 28: 1002-8. doi: 10.1177 / 0883073813488670

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

54. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz. Nutr Metab. (2010) 7:33. doi: 10.1186 / 1743-7075-7-33

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

55. Panhans CM, Gresham G, Amaral JL, Hu J. Explorând fezabilitatea și efectele unei diete ketogenice la pacienții cu afecțiuni maligne ale SNC: o serie de cazuri retrospective. Neuroști din față. (2020) 14: 390. doi: 10.3389 / fnins.2020.00661

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

56. Elsakka AMA, Bary MA, Abdelzaher E, Elnaggar M, Kalamian M, Mukherjee P, și colab. Managementul glioblastomului multiform la un pacient tratat cu terapie metabolică ketogenică și standard de îngrijire modificat: o urmărire de 24 de luni. Front Nutr. (2018) 5:20. doi: 10.3389 / fnut.2018.00020

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

57. Schwartz KA, Noel M, Nikolai M, Chang HT. Investigarea dietei ketogene ca tratament pentru cancerul cerebral agresiv primar: provocări și lecții învățate. Front Nutr. (2018) 5:11. doi: 10.3389 / fnut.2018.00011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

58. Martuscello RT, Vedam-Mai V, McCarthy DJ, Schmoll ME, Jundi MA, Louviere CD și colab. O dietă suplimentată cu conținut ridicat de grăsimi cu conținut scăzut de carbohidrați pentru tratamentul glioblastomului. Clin Cancer Res. (2016) 22: 2482-95. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-0916

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

59. Rieger J, Bahr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent. Int J Oncol. (2014) 44: 1843–52. doi: 10.3892 / ijo.2014.2382

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

60. Rieger J, Steinbach JP. Sa tineti dieta sau sa nu tineti dieta – aceasta este inca problema. Neuro Oncol. (2016) 18: 1035–6. doi: 10.1093 / neuonc / now131

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

61. Maroon JC, Seyfried TN, Donohue JP, Bost J. Rolul terapiei metabolice în tratarea glioblastomului multiform. Surg Neurol Int. (2015) 6:61. doi: 10.4103 / 2152-7806.155259

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

62. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului. Nutr Metab. (2007) 4: 5. doi: 10.1186 / 1743-7075-4-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

63. Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Anomaliile lanțului de transport al cardiolipinei și electronilor în mitocondriile tumorilor cerebrale ale șoarecilor: dovezi lipidomice care susțin teoria cancerului Warburg. J Lipid Res. (2008) 49: 2545-56. doi: 10.1194 / jlr.M800319-JLR200

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

64. Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Profiluri de exprimare enzimatică ketolitică și glicolitică în gliomii maligne: implicație pentru terapia dietetică ketogenică. Nutr Metab. (2013) 10:47. doi: 10.1186 / 1743-7075-10-47

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

65. Fredericks M, Ramsey RB. 3-Oxo acid coenzima O activitate transferază în creier și tumori ale sistemului nervos. J Neurochem. (1978) 31: 1529–31. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1978.tb06581.x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

66. Maurer GD, Brucker DP, Baehr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental. Cancer BMC. (2011) 11: 315. doi: 10.1186 / 1471-2407-11-315

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

67. Gabriel AM, Alan CR, Thomas NS. Caracterizarea ultrastructurală a anomaliilor membranelor asociate mitocondriilor în astrocitoamele umane: implicații funcționale și terapeutice. Ultrastruct Pathol . (2017) 41: 234-44. doi: 10.1080 / 01913123.2017.1300618

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

68. Veech RL. Implicațiile terapeutice ale corpurilor cetonice: efectele corpurilor cetonice în condiții patologice: cetoză, dietă ketogenică, stări redox, rezistență la insulină, metabolism mitocondrial. Prostaglandine Leukot Essent Fatty Acids. (2004) 70: 309-19. doi: 10.1016 / j.plefa.2003.09.007

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

69. Veech RL, Todd King M, Pawlosky R, Kashiwaya Y, Bradshaw PC, Curtis W. „Marea” coenzimă nucleotidică de control. IUBMB Life . (2019) 71: 565-79. doi: 10.1002 / iub.1997

Text integral CrossRef | Google Scholar

70. Mukherjee P, El-Abbadi MM, Kasperzyk JL, Ranes MK, Seyfried TN. Restricția dietetică reduce angiogeneza și creșterea într-un model de tumori cerebrale ortotopice de șoarece. Br J Rac. (2002) 86: 1615–21. doi: 10.1038 / sj.bjc.6600298

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

71. Mukherjee P, Mulrooney TJ, Marsh J, Blair D, Chiles TC, Seyfried TN. Efectele diferențiale ale stresului energetic asupra fosforilării și apoptozei AMPK în tumorile cerebrale experimentale și în creierul normal. Cancerul Mol. (2008) 7:37. doi: 10.1186 / 1476-4598-7-37

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

72. Mulrooney TJ, Marsh J, Urits I, Seyfried TN, Mukherjee P. Influența restricției calorice asupra expresiei constitutive a NF-kappaB într-un astrocitom experimental de șoarece. Plus unu. (2011) 6: e18085. doi: 10.1371 / journal.pone.0018085

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

73. Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P, Seyfried TN. Restricția caloriilor ca terapie anti-invazivă pentru cancerul malign al creierului la șoarece VM. ASN Neuro. (2010) 2: e00038. doi: 10.1042 / AN20100002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

74. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’Agostino DP. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic. Plus unu. (2013) 8: e65522. doi: 10.1371 / journal.pone.0065522

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

75. Mukherjee P, Augur ZM, Li M, Hill C, Greenwood B, Domin MA și colab. Beneficiul terapeutic al combinării dietei ketogenice cu restricție calorică și al glutaminei în glioblastom experimental în stadiu târziu. Comun Biol. (2019) 2: 200. doi: 10.1038 / s42003-019-0455-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

76. Klement RJ. Efectele benefice ale dietelor ketogenice pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă, cu accent pe dovezi și confirmare. Med Oncol. (2017) 34: 132. doi: 10.1007 / s12032-017-0991-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

77. Meidenbauer JJ, Mukherjee P, Seyfried TN. Calculatorul indicelui de gluconă cetonă: un instrument simplu pentru a monitoriza eficacitatea terapeutică pentru gestionarea metabolică a cancerului cerebral. Nutr Metab. (2015) 12:12. doi: 10.1186 / s12986-015-0009-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

78. Toth C, Clemens Z. Progresia oprită a cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: o urmărire de 20 de luni. Am J Med Case Rep. (2016) 4: 288-92. doi: 10.12691 / ajmcr-4-8-8

Text integral CrossRef | Google Scholar

79. Park CK, Bae JM, Park SH. Supraviețuitorii pe termen lung ai glioblastomului sunt un grup unic de pacienți lipsiți de trăsături caracteristice universale. Neurooncol Adv. (2020) 2: vdz056. doi: 10.1093 / noajnl / vdz056

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

80. Ahmadloo N, Kani AA, Mohammadianpanah M, Nasrolahi H, Omidvari S, Mosalaei A și colab. Rezultatul tratamentului și factorii prognostici ai glioblastomului multiform la adulți. J Egipt Natl Canc Inst. (2013) 25: 21-30. doi: 10.1016 / j.jnci.2012.11.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

81. Barakat MK, Belal AM, Fadel SH, Gamal H. Rezultatul glioamelor de grad înalt în țara cu resurse limitate (10 ani de experiență în Centrul de Oncologie al Universității Alexandria 2003-2012). J Tumori cerebrale Neurooncol . (2016) 1: 1-9. doi: 10.4172 / 2475-3203.1000111

Text integral CrossRef | Google Scholar

82. Stensjoen AL, Solheim O, Kvistad KA, Haberg AK, Salvesen O, Berntsen EM. Dinamica creșterii glioblastoamelor netratate in vivo . Neuro Oncol . (2015) 17: 1402-11. doi: 10.1093 / neuonc / nov029

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

83. Lv S, Teugels E, Sadones J, Quartier E, Huylebrouck M, S DUF și colab. Corelația dintre starea mutației genei IDH1 și supraviețuirea pacienților tratați pentru gliom recurent. Anticancer Res. (2011) 31: 4457–63.

PubMed Abstract | Google Scholar

84. Ma Z, Niu B, Phan TA, Stensjoen AL, Ene C, Woodiwiss T și colab. Modelul de creștere stocastică a glioblastoamelor umane netratate prezice timpul de supraviețuire pentru pacienți. Sci Rep. (2020) 10: 6642. doi: 10.1038 / s41598-020-63394-w

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

85. Sreenivasan SA, Madhugiri VS, Sasidharan GM, Kumar RV. Măsurarea volumelor de gliom: o comparație a formulelor bazate pe măsurare liniară cu tehnica de segmentare manuală a imaginii. J Cancer Res Ther. (2016) 12: 161-8. doi: 10.4103 / 0973-1482.153999

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

86. Lasocki A, Gaillard F, Tacey M, Drummond K, Stuckey S. Modelele morfologice ale tumorii care nu îmbunătățesc contrastul în glioblastom se corelează cu starea mutației IDH1 și supraviețuirea pacientului. J Clin Neurosci. (2018) 47: 168–73. doi: 10.1016 / j.jocn.2017.09.007

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

87. Rahman M, Kresak J, Yang C, Huang J, Hiser W, Kubilis P, și colab. Analiza markerilor imunobiologici în glioblastomul primar și recurent. J Neurooncol . (2018) 137: 249-57. doi: 10.1007 / s11060-017-2732-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

88. Champ CE, Klement RJ. Comentariu la „Impactul pronostic advers puternic al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioterapiei adjuvante a glioblastomului multiform”. Strahlenther Onkol . (2015) 191: 281-2. doi: 10.1007 / s00066-014-0788-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

89. Decker M, Sacks P, Abbatematteo J, De Leo E, Brennan M, Rahman M. Efectele hiperglicemiei asupra rezultatelor la pacienții cu gliom chirurgical de înaltă calitate. Clin Neurol Neurosurg. (2019) 179: 9-13. doi: 10.1016 / j.clineuro.2019.02.011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

90. Strowd RE, Cervenka MC, Henry BJ, Kossoff EH, Hartman AL, Blakeley JO. Modulație glicemică în neuro-oncologie: experiență și direcții viitoare folosind o dietă Atkins modificată pentru tumorile cerebrale de înaltă calitate. Neurooncol Pract. (2015) 2: 127-36. doi: 10.1093 / nop / npv010

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

91. Link TW, Woodworth GF, Chaichana KL, Grossman SA, Mayer RS, Brem H, și colab. Hiperglicemia este asociată independent cu pierderea funcției postoperatorii la pacienții cu glioblastom primar elocvent. J Clin Neurosci. (2012) 19: 996–1000. doi: 10.1016 / j.jocn.2011.09.031

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

92. McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ, și colab. Hiperglicemia persistentă ambulatorie este asociată independent cu scăderea supraviețuirii după rezecția primară a astrocitoamelor maligne ale creierului. Neurochirurgie. (2008) 63: 286-91. doi: 10.1227 / 01.NEU.0000315282.61035.48

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

93. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Rolul corpurilor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental. Br J Rac. (2003) 89: 1375-82. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601269

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

94. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. Asocierea dintre hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Clin Oncol. (2009) 27: 1082–6. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.1098

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

95. Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Impact puternic pronostic advers al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioradioterapiei adjuvante a glioblastomului multiform. Strahlenther Onkol. (2014) 190: 933-8. doi: 10.1007 / s00066-014-0696-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

96. Tieu MT, Lovblom LE, McNamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA, și colab. Impactul glicemiei asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom tratați cu radiații și temozolomidă. J Neurooncol. (2015) 124: 119–26. doi: 10.1007 / s11060-015-1815-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

97. Zhao S, Cai J, Li J, Bao G, Li D, Li Y și colab. Profilarea bioinformatică identifică o semnătură de risc legată de glucoză pentru malignitatea gliomului și supraviețuirea pacienților. Mol Neurobiol . (2016) 54: 8203-10. doi: 10.1007 / s12035-016-0314-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

98. Yu M, Chen S, Hong W, Gu Y, Huang B, Lin Y și colab. Rolul prognostic al glicolizei pentru rezultatul cancerului: dovezi din 86 de studii. J Cancer Res Clin Oncol. (2019) 145: 967–99. doi: 10.1007 / s00432-019-02847-w

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

99. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’Agostino DP. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului. Nutr Metab. (2017) 14:19. doi: 10.1186 / s12986-017-0178-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

100. Li X, Wu C, Chen N, Gu H, Yen A, Cao L și colab. Calea de semnalizare PI3K / Akt / mTOR și terapia țintită pentru glioblastom. Oncotarget. (2016) 7: 33440-50. doi: 10.18632 / oncotarget.7961

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

101. Israelsen WJ, Dayton TL, Davidson SM, Fiske BP, Hosios AM, Bellinger G și colab. Ștergerea specifică izoformei MG PKM2 relevă o cerință diferențială pentru piruvat kinaza în celulele tumorale. Celulă. (2013) 155: 397-409. doi: 10.1016 / j.cell.2013.09.025

Text integral CrossRef | Google Scholar

102. Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Efectele proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra gestionării în stadiu târziu a unui omolog fosfatază și tensină / complex de scleroză tuberoasă astrocitom de șoarece cu 2 deficiențe. Clin Cancer Res. (2008) 14: 7751-62. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0213

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

103. Zhang K, Xu P, Sowers JL, Machuca DF, Mirfattah B, Herring J și colab. Analiza proteomică a celulelor glioblastom hipoxice relevă adaptarea metabolică secvențială a căilor metabolice cu un singur carbon. Mol Cell Proteomics. (2017) 16: 1906–21. doi: 10.1074 / mcp.RA117.000154

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

104. Jiang YS, Wang FR. Restricția calorică reduce edemul și prelungește supraviețuirea la un model de gliom de șoarece. J Neuro-Oncol. (2013) 114: 25-32. doi: 10.1007 / s11060-013-1154-y

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

105. Woolf EC, Syed N, Scheck AC. Metabolismul tumorii, dieta ketogenică și beta-hidroxibutiratul: abordări noi ale terapiei adjuvante a tumorilor cerebrale. Front Mol Neurosci. (2016) 9: 122. doi: 10.3389 / fnmol.2016.00122

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

106. Artzi M, Liberman G, Vaisman N, Bokstein F, Vitinshtein F, Aizenstein O și colab. D. Modificări ale metabolismului cerebral în timpul dietei ketogene la pacienții cu tumori cerebrale primare: studiu 1H-MRS. J Neurooncol. (2017) 132: 267-75. doi: 10.1007 / s11060-016-2364-x

Text integral CrossRef | Google Scholar

107. Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform. J Neuro-Oncol. (2014) 117: 125-31. doi: 10.1007 / s11060-014-1362-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

108. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii. Cancer Metab. (2015) 3: 3. doi: 10.1186 / s40170-015-0129-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

109. David CJ, Chen M, Assanah M, Canoll P, Manley JL. Proteinele HnRNP controlate de c-Myc dereglează piruvat kinaza mplicarea ARNm în cancer. Natură. (2010) 463: 364-8. doi: 10.1038 / nature08697

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

110. Mukherjee J, Phillips JJ, Zheng S, Wiencke J, Ronen SM, Pieper RO. Expresia piruvat kinazei M2, dar nu activitatea piruvat kinazei, este reglată în mod specific, în grade, în gliomul uman. Plus unu. (2013) 8: e57610. doi: 10.1371 / journal.pone.0057610

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

111. Jiang Y, Li X, Yang W, Hawke DH, Zheng Y, Xia Y și colab. PKM2 reglează segregarea cromozomială și progresia mitozei celulelor tumorale. Mol Cell. (2014) 53: 75-87. doi: 10.1016 / j.molcel.2013.11.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

112. Xu W, Yang H, Liu Y, Yang Y, Wang P, Kim SH și colab. 2-hidroxiglutaratul de oncometabolit este un inhibitor competitiv al dioxigenazelor dependente de alfa-cetoglutarat. Celula cancerului. (2011) 19: 17-30. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.12.014

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

113. Chesnelong C, Chaumeil MM, Blough MD, Al-Najjar M, Stechishin OD, Chan JA și colab. Lactatul dehidrogenază A care se reduce la glioamele mutante IDH. Neuro Oncol. (2014) 16: 686-95. doi: 10.1093 / neuonc / not243

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

114. Venneti S, Dunphy MP, Zhang H, Pitter KL, Zanzonico P, Campos C, și colab. Imagistica PET bazată pe glutamină facilitează evaluarea metabolică îmbunătățită a gliomilor in vivo . Sci Transl Med . (2015) 7: 274ra217. doi: 10.1126 / scitranslmed.aaa1009

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

115. Dang L, White DW, Gross S, Bennett BD, Bittinger MA, Driggers EM și colab. Mutațiile IDH1 asociate cancerului produc 2-hidroxiglutarat. Natura . (2009) 462: 739-44. doi: 10.1038 / nature08617

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

116. Liu FM, Gao YF, Kong Y, Guan Y, Zhang J, Li SH și colab. Valoarea diagnosticului consumului mai scăzut de glucoză pentru glioamele mutate IDH1 pe FDG-PET. Cancer BMC. (2021) 21:83. doi: 10.1186 / s12885-021-07797-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

117. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare. Celulă. (2011) 144: 646-74. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013

Text integral CrossRef | Google Scholar

118. Seyfried TN, Huysentruyt LC. Despre originea metastazelor cancerului. Rev. Oncogeneza critică. (2013) 18: 43–73. doi: 10.1615 / CritRevOncog.v18.i1-2.40

Text integral CrossRef | Google Scholar

119. Huysentruyt LC, Akgoc Z, Seyfried TN. Ipoteză: macrofagele / microglia neoplazice sunt prezente în glioblastomul multiform? ASN Neuro. (2011) 3: e00064. doi: 10.1042 / AN20110011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

120. Rahimi Koshkaki H, Minasi S, Ugolini A, Trevisi G, Napoletano C, Zizzari IG, și colab. Caracterizarea imunohistochimică a infiltratului imunitar în microambientul tumoral al glioblastomului. J Pers Med. (2020) 10: 112. doi: 10.3390 / jpm10030112

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

121. Garvin S, Oda H, Arnesson LG, Lindstrom A, Shabo I. Expresia celulară tumorală a CD163 este asociată cu radioterapia postoperatorie și prognosticul slab la pacienții cu cancer de sân tratați cu o intervenție chirurgicală conservatoare de sân. J Cancer Res Clin Oncol. (2018) 144: 1253–63. doi: 10.1007 / s00432-018-2646-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

122. Lillie EO, Patay B, Diamant J, Issell B, Topol EJ, Schork NJ. Studiul clinic n-of-1: strategia finală pentru individualizarea medicinei? Per Med. (2011) 8: 161–73. doi: 10.2217 / pme.11.7

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

123. Denny CA, Heinecke KA, Kim YP, Baek RC, Loh KS, Butters TD și colab. Dieta ketogenică restricționată îmbunătățește acțiunea terapeutică a N-butildeoxinojirimicinei către acumularea creierului GM2 la șoarecii adulți cu boala Sandhoff. J Neurochem. (2010) 113: 1525–35. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2010.06733.x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

124. Altinoz MA, Ozpinar A, Seyfried TN. Acidul caprilic (octanoic) ca potențial chimioterapeutic al acidului gras pentru glioblastom. Acizi grași esențiali Prostagl Leukot . (2020) 159: 102142. doi: 10.1016 / j.plefa.2020.102142

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: standard de îngrijire, glicoliză, glutaminoliză, post, fosforilare la nivel de substrat mitocondrial (mSLP), 2-hidroxiglutarat, dietă carnivoră

Citare: Seyfried TN, Shivane AG, Kalamian M, Maroon JC, Mukherjee P și Zuccoli G (2021) Terapie metabolică ketogenică, fără chimio sau radiații, pentru gestionarea pe termen lung a IDH1- Glioblastomul mutant: o urmărire de 80 de luni Raport de caz. Față. Nutr. 8: 682243. doi: 10.3389 / fnut.2021.682243

Primit: 18 martie 2021; Acceptat: 07 mai 2021;
Publicat: 31 mai 2021.

Editat de:Kathryn Knecht , Universitatea Loma Linda, Statele Unite

Revizuite de:Rainer Johannes Klement , Spitalul Leopoldina, Germania
Arkadiusz Damian Liśkiewicz , Universitatea de Medicină din Silezia, Polonia

Drepturi de autor © 2021 Seyfried, Shivane, Kalamian, Maroon, Mukherjee și Zuccoli. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu condițiile Creative Commons Attribution License (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea în alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) original (i) și deținătorul (autorii) drepturilor de autor să fie creditați și dacă publicația originală din această revistă este citată, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Thomas N. Seyfried, Thomas.seyfried@bc.edu ; Giulio Zuccoli, giulio.zuccoli@gmail.com

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.682243/full

Latura întunecată a alimenelor – glucoză, cetone și COVID-19: un rol posibil pentru dieta ketogenică?

Jurnalul de Medicină Translațională volum 18 , Număr articol:  441 ( 2020 ) Citați acest articol

Abstract

Noua boală coronavirus (COVID-19) reprezintă o provocare serioasă pentru sistemele de îngrijire a sănătății din întreaga lume, cu un impact enorm asupra condițiilor de sănătate și pierderea de vieți omenești. În special, obezitatea și comorbiditățile sale asociate sunt strict legate de rezultatele clinice mai slabe ale bolii COVID-19. Recent, există un interes tot mai mare în utilizarea clinică a dietelor ketogenice (KD), în special în contextul obezității severe cu complicații metabolice asociate. KD s-au dovedit eficiente pentru o reducere rapidă a masei grase, păstrând masa slabă și oferind o stare nutrițională adecvată. În special, creșterea fiziologică a nivelurilor plasmatice ale corpurilor cetonice exercită importante efecte antiinflamatorii și imunomodulatoare, care pot fi dezvăluite ca instrumente prețioase pentru prevenirea infecției și a posibilelor rezultate adverse ale bolii COVID-19.Discutăm aici despre importanța KD pentru o reducere rapidă a mai multor factori de risc critici pentru COVID-19, cum ar fi obezitatea, diabetul de tip 2 și hipertensiunea, pe baza efectelor cunoscute ale corpurilor cetonice asupra inflamației, imunității, profilului metabolic și funcției cardiovasculare. Credem că o reducere rapidă a tuturor factorilor de risc modificabili, în special a obezității, cu complicațiile sale metabolice, ar trebui să fie un pilon al politicilor și intervențiilor de sănătate publică, având în vedere viitoarele valuri de infecție cu SARS-CoV-2.în special obezitatea, cu complicațiile sale metabolice, ar trebui să fie un pilon al politicilor și intervențiilor de sănătate publică, având în vedere viitoarele valuri de infecție cu SARS-CoV-2.în special obezitatea, cu complicațiile sale metabolice, ar trebui să fie un pilon al politicilor și intervențiilor de sănătate publică, având în vedere viitoarele valuri de infecție cu SARS-CoV-2.

Introducere

Datele Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) indică faptul că gripa sezonieră cauzează aproximativ 3 până la 5 milioane de cazuri de boli grave, 290.000 până la 650.000 de decese din cauze respiratorii și 99.000-200.000 de decese din infecții ale tractului respirator inferior [ 1 ]. În general, infecțiile respiratorii acute sunt una dintre principalele cauze de morbiditate din întreaga lume și, mai precis, infecțiile tractului respirator inferior sunt principala cauză infecțioasă de deces și a cincea cauză de deces în general.

Având în vedere eficacitatea relativ scăzută a vaccinării antigripale, practicile de sănătate publică au fost puse în aplicare de către autoritățile sanitare pentru a limita răspândirea virusurilor respiratorii. Practicile comune de sănătate sugerate sunt legate de comportamentele oamenilor, cum ar fi spălarea mâinilor, utilizarea măștilor de față și protecția ochilor, distanțarea socială și au fost încurajate în timpul răspândirii pandemice a bolii Coronavirus 2019 (COVID-19), cauzată de un virus (SARS-CoV -2) pentru care nu există încă un vaccin [ 2 ] și nici tratamente farmacologice eficiente până acum.

Factori de risc pentru COVID-19: rolul comportamentelor stilului de viață

În ciuda ratei actuale a mortalității este de 2,3% [ 3 ], apariția unui număr mare de pacienți infectați într-o perioadă scurtă de timp a determinat dificultăți relevante în sistemul de îngrijire a sănătății din mai multe țări, cu o pierdere enormă de vieți omenești. Printre factorii de risc pentru SARS-CoV-2, numeroase studii au identificat o asociere specifică a decesului COVID-19 cu vârsta cronologică avansată [ 3 ] și prezența comorbidităților, în special diabet, hipertensiune arterială, obezitate și boli renale cronice [ 4 ]. Unele dintre aceste boli sunt legate de comportamentul stilului de viață, prin urmare ar trebui să fie obligatoriu să se acționeze asupra factorilor de risc menționați mai sus pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților și pentru a reduce impactul asupra sănătății a posibilelor noi focare viitoare [ 5 ].

Merită menționat faptul că, de asemenea, creșterea sedentarismului a avut loc în timpul măsurilor recente de blocare a dus la un impact negativ asupra stării generale de sănătate. Sedentarismul datorat politicii de adăpost în loc aplicat în mai multe țări în timpul pandemiei COVID-19, a manifestat efecte dăunătoare asupra metabolismului mușchilor scheletici, inducând rezistența la insulină, depunerea grăsimilor și inflamația sistemică de grad scăzut, cu o agravare generală a parametrilor metabolici, controlul glucozei și stare inflamatorie. În acest sens, obezitatea sarcopenică, caracterizată prin coexistența adipozității excesive și a masei musculare scăzute, este puternic asociată cu un risc cardiovascular crescut, rezistență la insulină și inflamație de grad scăzut; prin urmare, reprezintă, împreună cu inadecvarea stării nutriționale,o afecțiune asociată cu o susceptibilitate crescută la infecția virală [6 ]. Important, pacienții cu COVID-19 bolnavi critici cu obezitate și malnutriție au prezentat rezultate mai slabe decât pacienții obezi fără malnutriție [ 7 ].

În timpul blocării, stilul de viață și obiceiurile alimentare ale unei mari părți a populației din întreaga lume s-au schimbat dramatic. Cele mai importante sfaturi nutriționale au fost reducerea consumului de junk food și preferarea produselor alimentare cu proprietăți antioxidante și antiinflamatorii, cu potențialul de a afecta pozitiv sistemul imunitar [ 8 , 9 ]. Se știe că obiceiurile nutriționale nesănătoase, bogate în grăsimi și carbohidrați, sunt asociate cu obezitatea și tulburările de somn. Important, o scădere marcată a calității somnului și o creștere asociată a indicelui de masă corporală au fost descrise în timpul carantinei [ 10 ]. Mai mult, cantitatea redusă de activitate fizică în timpul carantinei a afectat în mod semnificativ starea generală de sănătate a populației [ 6 ,11 , 12 ]. Prin urmare, există riscul real ca un număr mai mare de pacienți cu obezitate și un control slab al glicemiei să fie expus la noi valuri de infecție cu Sars-Cov2.

Obezitate și hiperglicemie: doi ticăloși pe etapa COVID-19

Obezitatea reprezintă unul dintre factorii de prognostic recunoscuți pentru necesitatea terapiei intensive și a riscului ridicat de deces în timpul infecției cu SARS-CoV-2 [ 13 ]. În concordanță cu aceasta, o schimbare importantă a bolii severe COVID-19 la vârste mai mici a fost clar documentată cu obezitatea [ 14 ]. Obezitatea afectează mai multe funcții critice, caracterizând o vulnerabilitate crescută față de rezultatele adverse ale COVID-19 [ 15 ]. Starea de obezitate restricționează ventilația prin întreruperea excursiei diafragmei, modifică răspunsurile imune la infecția virală [ 16 ], determină o inflamație cronică, de grad scăzut și agravează toleranța la glucoză și stresul oxidativ cu efecte adverse asupra funcției cardiovasculare [ 17].]. Important, pacienții obezi prezintă un sindrom COVID-19 mai sever, deoarece obezitatea se caracterizează printr-un echilibru hemostatic modificat, cu coagulare crescută și fibrinoliză defectă, ceea ce duce la o stare pro-trombotică [ 18 ]. Mai mult, coexistența obezității și a bolii hepatice grase asociate cu metabolizarea (MAFLD) determină un risc crescut de ~ 6 ori de apariție severă a COVID-19, independent de vârstă, sex, fumat, diabet, hipertensiune și dislipidemie [ 19 ] .

În special, un raport recent a arătat că țesutul adipos exprimă niveluri foarte ridicate de transcrieri pentru ACE2 [ 20 ], o enzimă atașată la suprafața exterioară a pneumocitelor, care este utilizată de coronavirusuri pentru a intra și a infecta celulele, ridicând întrebarea dacă țesutul adipos poate reprezenta un rezervor de SARS-CoV-2 și un sit strategic pentru a amplifica cascada de citokine declanșată de infecția virală [ 21 ].

Epidemia globală a COVID-19 a determinat, de asemenea, implicații importante asupra terapiei tulburărilor metabolice comune, cum ar fi diabetul de tip 2 (T2D), deoarece două proteine ​​ale receptorilor coronavirusului, dipeptidil peptidaza-4 (DPP4) și enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) sunt traductori bine stabiliți ai semnalelor metabolice care controlează homeostazia glucozei, împreună cu alte căi implicate în reglarea fiziologiei cardiovasculare, a inflamației și a activității renale [ 22 ]. Agenții care scad glucoza, cum ar fi inhibitorii DPP4, utilizați pe scară largă în terapia T2D, pot modifica activitățile biologice ale mai multor substraturi imunomodulatoare [ 23]. ACE2 este receptorul de intrare recunoscut de proteina spike (S) a SARS-CoV-2 și se știe că este exprimat în mai multe țesuturi diferite, inclusiv plămânul, tubulii renali, inima, suprafața luminală a intestinului subțire, adipos țesuturi și vase de sânge [ 24 ]. Concentrația urinară de proteine ​​ACE2 și activitatea sa enzimatică sunt crescute la subiecții cu diabet zaharat de tip 1 (T1D) [ 25 ] și T2D [ 26 ]. Dacă hiperglicemia poate regla expresia ACE2 în țesuturile umane nu s-a stabilit încă suficient, dar se știe că la modelele de diabet la șoareci, ACE2 este supraexprimat în plămâni, rinichi și inimă [ 27].]. În plus, mai multe medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, cum ar fi inhibitorii ECA (ACEi) și blocantele receptorilor angiotensinei (ARB), sunt cunoscute pentru a regla în sus expresia ACE2 [ 28 ]. Astfel, datorită creșterii expresiei receptorilor ACE2 în mai multe țesuturi ale pacienților cu diabet zaharat, s-a argumentat că severitatea COVID-19 ar putea fi potențial agravată [ 29 ]. Cu toate acestea, având în vedere efectele bine stabilite de protecție a organelor inhibitorilor sistemului renin angiotensinei aldosteronului (RAAS), mai multe societăți științifice autorizate au recomandat oprirea întreruperii acestor medicamente la pacienții cu risc crescut de infecție COVID-19 [ 30]. Cu toate acestea, ar trebui luată în considerare cu atenție posibilitatea de a evita sau a întrerupe terapiile farmacologice potențial dăunătoare cu o intervenție asupra stilului de viață.

Diabetul este asociat cu un risc crescut de infecții virale severe ale tractului respirator, inclusiv gripa H1N1, dat fiind faptul că nivelurile crescute de glucoză pot suprima și răspunsurile antivirale [ 31 ]. În China, un studiu pe mai mult de 500 de subiecți spitalizați cu SARS-CoV-2 a arătat că nivelurile ridicate de glucoză în post au determinat rate crescute de deces [ 32 ].

Mai mult, nivelurile plasmatice ridicate de glucoză și diabetul zaharat au fost predictori independenți ai mortalității la pacienții cu SARS [ 33 ] și în timpul pandemiei H1N1 din 2009, sa demonstrat că diabetul crește severitatea infecției [ 31 ]. În conformitate, șoarecii diabetici infectați cu gripa și MERS-CoV au prezentat o gravitate crescută a bolii [ 34 , 35 ].

Într-un studiu efectuat pe 5700 de pacienți afectați de COVID-19 și internați în zona New York City, pacienții cu diabet zaharat au primit mai multe ventilații mecanice invazive comparativ cu cei non-diabetici [ 36 ], sugerând că persoanele cu diabet zaharat pot prezenta afecțiuni alveolare funcţie. Important în modelele animale diabetice au fost observate modificări structurale în plămâni, cum ar fi epiteliul alveolar prăbușit și permeabilitatea vasculară crescută [ 37 ]. Mai mult, lamina bazală capilară endotelială și epiteliul alveolar sunt mai groase la pacienții diabetici în comparație cu persoanele non-diabetice [ 38].]. În special, o lucrare recentă realizată de Iacobellis și colegii săi a arătat că hiperglicemia la internare a fost cel mai bun predictor pentru imagistica radiografică a sindromului de detresă respiratorie acută (ARDS), independent de istoricul medical al diabetului. Hiperglicemia acută poate duce la un răspuns inflamator și imun anormal, contribuind la dezvoltarea și progresia descoperirilor radiografice ale ARDS la pacienții cu COVID-19 [ 39 ]. În plus, studiile structură-funcție sugerează că proteina spike a SARS-CoV-2 este puternic glicozilată [ 40 ] și s-a emis ipoteza că o concentrație mare de particule virale glicozilate SARS-CoV-2 și glicozilate ACE2 în epiteliul pulmonar, datorită la hiperglicemie, poate influența susceptibilitatea la infecția cu COVID-19 și severitatea ulterioară a acesteia [41 ]. De fapt, nivelurile plasmatice mai ridicate de glucoză pot crește concentrația de glucoză în secrețiile căilor respiratorii, iar expunerea celulelor epiteliale pulmonare la concentrații mari de glucoză este cunoscută pentru a spori infecția și replicarea virusului gripal [ 42 , 43 ]. Un raport recent a furnizat dovezi că nivelurile ridicate de glucoză sunt strict implicate în replicarea virală: în mod interesant, infecția cu SARS-CoV-2 crește producția mitocondrială de ROS, ceea ce induce stabilizarea factorului-1α (HIF-1α) inducibil de hipoxie. Acest lucru, la rândul său, schimbă caracteristicile metabolice ale monocitelor / macrofagelor în extrem de glicolitic, ducând la o rată exagerată de replicare a SARS-CoV-2 [ 44]. În concordanță cu aceasta, un studiu recent in vitro a arătat că inhibarea farmacologică a glicolizei a redus replicarea virală a SARS-CoV-2 într-o linie celulară de carcinom epitelial de colon uman (celule Caco-2). Prin urmare, o reducere a glicolizei aerobe ar putea fi importantă ca terapie metabolică menită să controleze replicarea virală [ 45 ].

Din toate aceste motive, hiperglicemia și variabilitatea glicemică ridicată ar trebui prevenite în mod adecvat pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților cu COVID-19. Prin urmare, este clar că nivelurile de glucoză din sânge bine controlate se vor corela cu un risc mai mic de infecție și / sau cu o rezoluție mai bună a bolii. Având în vedere efectele potențial adverse ale medicamentelor utilizate frecvent pentru diabetul de tip 2 și comorbiditățile acestuia, o abordare nutrițională care scade concentrațiile de glucoză din sânge ar trebui luată în considerare ca o primă opțiune, pentru a preveni sau reduce riscul de infecție cu Sars-Cov-2 și complicațiile aferente.

Inflamație: prietenul nostru comun, care poate deveni dăunător

Este bine stabilit că eliberarea aberantă de citokine și chemokine pro-inflamatorii, indusă de infecția cu SARS-CoV-2, este centrală pentru rezultatele fatale ale sindromului COVID-19 [ 46 ]. O progresie severă a bolii COVID-19 este determinată de un răspuns tardiv al interferonului gamma cu o stare inflamatorie prelungită și un număr mai mic de Treg, NK și atât numărul de celule CD4 + cât și CD8 + [ 47 , 48 ]. Este documentat exhaustiv că hiperglicemia poate agrava răspunsul inflamator. De fapt, activitatea celulelor NK este redusă, iar macrofagele pro-inflamatorii M1 sunt crescute la pacienții diabetici [ 49 , 50]. Mai mult, persoanele cu diabet zaharat prezintă o stare proinflamatorie cronică, cu un dezechilibru bine stabilit Th17 / Treg și Th1 / Th2 [ 51 ]. Nivelurile ridicate de glucoză amplifică producția de citokine în monocite printr-o creștere a ROS mitocondrială [ 44 ]. Prin urmare, este probabil ca populațiile de celule imune neregulate și activitatea observată la pacienții diabetici să reprezinte factori de risc importanți și să determine agravarea răspunsului inflamator în timpul infecției cu SARS-CoV2.

Obezitatea și, mai general, excesul de țesut adipos se caracterizează printr-o stare de inflamație cronică de grad scăzut. Chiar dacă mecanismul precis de obezitate-inflamație nu este încă bine cunoscut, unele indicii indică drept molecule responsabile derivate din intestin, metaboliți derivați din dietă (cum ar fi acizii grași liberi), factori intrinseci legați de mărirea adipocitelor, cum ar fi hipoxia, mecanotransducția , moartea celulelor [ 52 ] și secreția modificată a adipokinelor și citokinelor. Recrutarea monocitelor / macrofagelor, care este funcțională pentru îndepărtarea resturilor celulare din cauza morții celulelor adipoase, amplifică aceste mecanisme [ 53]. Inflamarea cronică de grad scăzut ar trebui luată în considerare cu atenție pentru a înțelege riscurile obezității și bolile asociate, deoarece mai mulți markeri inflamatori cheie sunt strict legați de un risc crescut de rezultate adverse în comorbiditățile asociate obezității, cum ar fi bolile cardiovasculare și T2D. Există un număr mare de dovezi care indică o corelație pozitivă între proteina C reactivă, cunoscută sub numele de marker al inflamației sistemice și compoziția corpului [ 54 ]. Mai mult, inhibitor al activatorului de plasminogen [ 55 ], viteza de sedimentare a eritrocitelor [ 56 ] și citokinele inflamatorii cheie [ 57 , 58], arată o asociere pozitivă similară la indivizii obezi, susținând în continuare legăturile stricte dintre inflamație și obezitate [ 59 , 60 , 61 ].

Dieta ketogenică ca abordare a comportamentului stilului de viață împotriva COVID-19

Printre comportamentele legate de stilul de viață este surprinzător faptul că sfaturile nutriționale sunt încă slab luate în considerare în discuțiile de sănătate publică cu privire la prevenirea sau reducerea riscului de infecție cu Sars-Cov-2 și a complicațiilor aferente. Astfel, este necesar un apel la acțiune, pentru a promova strategii nutriționale adecvate pentru a îmbunătăți răspunsul imun și potențialele rezultate clinice față de COVID-19.

Recent, Soliman și colab. a propus o combinație de post intermitent și suplimentare în trigliceride cu lanț mediu ca strategii profilactice potențiale sau terapie adjuvantă pentru a aborda infecția cu SARS-CoV-2, prin schimbarea stării metabolice a gazdei de la un glicolitic dependent de carbohidrați la unul dependent de grăsimi stare ketogenică, care vizează modificarea replicării virale [ 62 ]. O astfel de schimbare metabolică determină o rezistență crescută la stresul mitocondrial, o îmbunătățire a apărării antioxidante, o autofagie mărită și repararea ADN-ului și o secreție scăzută de insulină [ 63 ]. În acest context, dietele ketogenice reprezintă o abordare nutrițională cu baze teoretice interesante pentru îmbunătățirea răspunsului imunologic la infecția cu Sars-CoV-2 la populațiile cu risc ridicat [ 64 ].

Dietele cetogenice

Dietele ketogenice (KD) sunt diete bogate în grăsimi, cu conținut scăzut de carbohidrați și au fost utilizate în principal pentru tratarea epilepsiei la copii încă din anii 1920 [ 65 ]. Interesant este faptul că utilizarea lor a fost adaptată pentru a face față diferitelor condiții patologice (obezitate severă, boli metabolice, migrenă, cancer etc.), prin schimbarea compoziției macronutrienților și a conținutului de energie. În acest context, a apărut recent importanța KD în tratamentul obezității și a comorbidităților asociate acesteia (T2D, dislipidemie, rezistență la insulină, inflamație) [ 66 , 67]. În special, dietele ketogenice cu conținut scăzut de calorii (VLCKD), caracterizate printr-o restricție marcată a aportului de carbohidrați, de obicei mai mică de 30 g / zi, cu o creștere relativă a proporțiilor de grăsimi și proteine ​​și un aport total de energie zilnic <800 kcal, reprezintă o strategie nutrițională extrem de eficientă la pacienții care au nevoie de o pierdere rapidă în greutate pe o perioadă scurtă de timp, cum ar fi persoanele cu obezitate moderată până la severă și factorii de risc cardiovascular asociați, ducând la o îmbunătățire marcată a rezistenței la insulină, a glucozei și a controlului tensiunii arteriale [ 66] , 67 ]. Pierderea în greutate obținută cu VLCKD este în mare parte secundară pierderii de masă grasă, în timp ce masa slabă și starea nutrițională adecvată sunt păstrate [ 68]. Important, KD s-a dovedit a fi un tratament eficient și rapid pentru MAFLD, scăzând semnificativ conținutul de grăsime hepatică și rezistența la insulină hepatică numai după 6 zile de tratament [ 69 ]. Într-adevăr, KD necesită o supraveghere medicală strictă și o conformitate terapeutică, împreună cu suplimentarea adecvată a micronutrienților și a vitaminelor. Din acest motiv, contraindicațiile pentru utilizarea sa ar trebui luate în considerare cu atenție [ 67 ].

Există un număr mare de dovezi care demonstrează eficacitatea VLCKD în controlul glicemiei [ 52 ]. De fapt, aportul foarte scăzut de carbohidrați din acest protocol nutrițional diminuează vârfurile mari de zahăr din sânge, îmbunătățind astfel variabilitatea glicemică. La pacienții obezi cu expunere pe termen scurt T2D la VLCKD determină o îmbunătățire semnificativă a funcției celulelor β, într-o măsură mai mare decât ceea ce s-ar putea explica prin pierderea în greutate obținută. Reducerea drastică a aportului de carbohidrați este asociată cu o supresie semnificativă a producției hepatice de glucoză, datorită îmbunătățirii semnificative a sensibilității la insulină hepatică [ 70].]. Un răspuns îmbunătățit la insulină a fost de asemenea descris după o scurtă expunere la un regim VLCKD, cu o recuperare a răspunsului la insulină la o provocare hiperglicemiantă [ 71 ]. Din toate aceste motive, VLCKD ar putea face parte dintr-o strategie multidisciplinară de reabilitare metabolică la pacienții cu diabet.

KD își exercită majoritatea efectelor terapeutice prin creșterea nivelului plasmatic al corpilor cetonici [AcetoAcetat și Beta-hidroxibutirat (ßOHB)] și scăderea glicemiei. La om, nivelurile plasmatice bazale de ßOHB sunt în domeniul micromolar scăzut și ating niveluri stabile în jur de 1 mM în timpul unei KD. Dincolo de rolul său de combustibil energetic, ßOHB exercită efecte pleiotrope și eterogene în fiziologia celulară, inducând expresia genelor care reduc stresul oxidativ și afișează efecte remarcabile imuno-modulatoare, anti-catabolice [ 72 ] și antiinflamatorii [ 73 ] prin diferite mecanisme în mai multe țesuturi, așa cum sa discutat recent într-un articol exhaustiv de recenzie de Stubbs și colab. [ 74]. Mai mult, efectul binecunoscut al glicemiei de diminuare a glicemiei poate ajuta la contrastarea infecției cu virusul [ 44 ]. În cele din urmă, VLCKD a fost găsit eficient în scăderea tensiunii arteriale, datorită naturii crescute care este asociată cu excreția urinară a corpurilor cetonice [ 75 ]. Având în vedere cantitatea redusă de activitate fizică cauzată de carantină și schimbările generale ale obiceiurilor zilnice în populații, exercițiul fizic pare a fi un factor de potențare a efectelor favorabile menționate mai sus ale KD, cum ar fi îmbunătățirea controlului glicemic [ 76 ], compoziția corpului [ 77 ], conținutul de grăsime hepatică [ 78 ] și, în general, sănătatea metabolică [ 79 ].

Efectele potențiale preventive ale dietei ketogenice asupra infecției cu SARS-CoV-2

Dieta ketogenică poate juca un rol de modulare atât a celulelor imune înnăscute, cât și a celor adaptive, care protejează sinergic gazda împotriva atacurilor patogene.

Imunitate înnăscută mediată de celule

Celulele imune înnăscute sunt declanșate în primul rând de antigenele virale prin activarea receptorilor de recunoaștere a modelelor (PRR), pentru a inhiba replicarea virală și a modula imunitatea adaptativă [ 80 ]. În acest context, NLRP3 / inflammasomul este un important senzor de imunitate înnăscut, care mediază inflamația indusă de virus prin inducerea secreției de interleukină-1β (IL-1β) și interleukină-18 (IL-18) [ 81].]. Receptorul de recunoaștere a modelelor NLRP3 este un receptor de tip oligomerizare nucleotidică (Nod) asemănător receptorului (NLR) care recunoaște atât modelele moleculare asociate cu deteriorarea (DAMP), cum ar fi toxinele, ATP, excesul de glucoză, cristalele de colesterol și modelele moleculare asociate patogenilor. (PAMP), cum ar fi molecule virale și bacteriene. De exemplu, virușii ARN pot activa NLRP3 prin proteina de semnalizare antivirală mitocondrială (MAVS) de pe membrana exterioară mitocondrială. NLRP3 activat promovează formarea complexului inflammasom care interacționează cu proteina adaptor ASC (proteină asemănătoare speckului asociată apoptozei care conține domeniu de recrutare a caspazei C-terminale [CARD]), care, la rândul său, declanșează activarea zimogenului procaspază-1 în caspase-1. In cele din urma,caspaza inflamatorie-1 convertește pro-interleucina-1β (pro-IL-1β) și pro-interleucina-18 (pro-IL-18) inactive în citochinele lor proinflamatorii active corespunzătoare [82 ] (Fig.  1 ).

figura 1
Fig. 1

Activarea NLRP3 / inflammasom datorată unei infecții virale a fost documentată pentru virusul gripal A (IAV), virusul encefalomiocarditei (EMCV), virusul hepatitei C (HCV) și SARS-CoV și pare a fi mediat și de proteinele virale cunoscute ca viroporine, molecule specifice [ 83 ] care se asamblează în homo-oligomeri și formează pori hidrofili pe membranele organelor citosolice, crescând astfel fluxul de Na +, K + și Ca2 +. Creșterea concentrației intracelulare de Ca2 + și nivelurile reduse de K + intracelular reprezintă semnale declanșatoare importante pentru activarea NLRP3 / inflammasom și secreția masivă ulterioară a citokinelor proinflamatorii [ 84]]. Toate coronavirusurile cunoscute până acum, inclusiv noul SARS-CoV2 răspândit, sunt capabile să codifice viroporinele E și 3a, iar expresia lor este funcțională pentru activarea NLRP3 / inflammasom în boala COVID-19 [ 83 ].

Există dovezi din ce în ce mai mari că ßOHB inhibă activarea NLRP3 / inflammasome. Efectele favorabile ale KD asupra citokinelor inflamatorii la om [ 85 ], la modelele animale și celulare [ 86 ] sunt bine stabilite. ßOHB este capabil să acționeze pe o cale centrală de semnalizare comună, specifică NLRP3 / inflammasom, ca răspuns la mulți stimuli proinflamatori diferiți. Mai precis, ßOHB inhibă activarea NLRP3 / inflammasome prin reducerea efluxului de K + din macrofage și inhibarea ansamblului inflammasome (Fig.  1 ). În concordanță cu aceste observații, a fost documentată inhibarea dependentă de ßOHB a secreției de IL-1β și IL-18 în monocitele umane [ 73 ].

Având în vedere rolul activării inflammasome în declanșarea cascadei inflamatorii sistemice observate la pacienții cu COVID-19 [ 46 ], abordările bazate pe creșterea ßOHB plasmatică, cum ar fi KD, ar trebui luate în considerare pentru a preveni dezvoltarea sau progresia citokinei sindromul furtunii.

Interesant, o lucrare recentă de ipoteză a subliniat importanța unei reduceri drastice a aportului oral de glucoză, pentru a reduce polarizarea macrofagelor M1 în stadiile incipiente ale inflamației [ 64 ]. De fapt, fenotipul M1, a cărui activare este legată de sindromul de furtună de citokine [ 87 ], este strict dependent de glicoliza aerobă, despre care se știe că este redusă printr-o reducere drastică a absorbției de glucoză, așa cum apare în timpul unei KD. Pe de altă parte, KD ar putea susține metabolismul macrofagelor antiinflamatorii M2, care exprimă abundent enzimele OXPHOS prin furnizarea continuă de acizi grași liberi [ 64 ].

Imunitate adaptivă mediată de celule

Limfocitele T recunosc liganzi specifici de către receptorii Tcell (TCR), care sunt specializați în recunoașterea antigenelor. La majoritatea speciilor, marea majoritate a celulelor T TCR este compusă dintr-un lanț α și β, iar o populație minoră de Tcell exprimă un TCR caracterizat prin lanțuri γ și δ. La om și șoareci, majoritatea celulelor T (> 90%) din sângele periferic și organele limfoide exprimă lanțul TCR α / β și doar o minoritate a celulelor T (<10%) exprimă TCR γ / δ. Interesant este că la șoareci, celulele T γδ sunt cea mai abundentă populație Tcell din epitelii și mucoase [ 88 ]. Straturile epiteliale prezintă un sistem imunitar particular și limfocite T rezidente, care sunt în contact strâns cu celulele epiteliale. La om, celulele T γδ sunt îmbogățite în piele și mucoasă, sugerând o funcție specifică pentru celulele T γδ din straturile mucoasei [ 88]. Prin urmare, aceste celule pot juca un rol important în supravegherea și răspunsul infecției virale în straturile interioare mucoase ale trăsăturii respiratorii.

Un studiu recent realizat de Goldberg și colab. au arătat că șoarecii imunocompetenți expuși la provocarea intranazală a virusului gripal A (IAV), au prezentat o supraviețuire mai bună atunci când populația lor de celule T γ were a crescut în plămâni, determinând o îmbunătățire a funcției de barieră și a răspunsului antiviral [ 89 ]. Mai precis, șoarecii au suferit o expansiune a celulelor T γδ prin intermediul unei diete ketogenice timp de 7 zile și au prezentat o saturație mai bună de O 2 din sânge comparativ cu șoarecii hrăniți cu chow, cu o funcție secretorie crescută, producerea de mucus în căile respiratorii și IL- 17 producția, mediază astfel apărarea antivirală și repararea țesuturilor prin activarea celulelor T reglatoare (Treg), populație de celule despre care se știe că este redusă în timpul furtunii de citokine COVID-19 [ 47 ].

În special, expansiunea celulelor T γδ a fost promovată în mod specific de KD, deoarece creșterea farmacologică a ßOHB nu a reușit să inducă acest fenotip [ 89 ] și doar corpurile cetonice endogene – nu precursorul exogen al cetonei 1,3-butandiol – au putut proteja șoarecii împotriva gripei infecţie. Important, celulele T γδ se pot extinde ca răspuns la IAV și pot ucide celulele căilor respiratorii infectate cu IAV, de asemenea, la oameni [ 90 ]. Prin urmare, KD ar putea reprezenta o opțiune valoroasă pentru a crește fiziologic nivelurile de ßOHB și pentru a optimiza celulele imune adaptive pentru a preveni infecția cu Sars-Cov2.

O observație recentă a arătat că celulele γδ T sunt exprimate și în țesutul adipos [ 91 ], unde cresc producția de IL-17, promovând astfel extinderea funcției celulelor Treg, cu proprietăți imuno-modulatoare și antiinflamatoare.

Prin urmare, este tentant să speculăm un rol cheie pentru celulele γδ T în menținerea integrității barierei împotriva infecției Sars-Cov2 în plămâni, precum și în țesutul adipos, unde metainflamarea ar putea spori reacția citokinelor ca răspuns la infecția virală. KD poate reprezenta o abordare validă pentru a susține în mod specific aceste mecanisme de protecție (Fig.  1 ).

Concluzii

Există mai multe mecanisme prin care corpurile cetonice pot avea impact asupra infecțiilor virale severe, cum ar fi boala COVID-19. Un articol recent de recenzie rezumă exhaustiv acest concept, propunând administrarea de cetone exogene pacienților critici pentru a viza complicațiile virușilor respiratori ca posibilă terapie [ 74 ].

Credem că creșterea indusă de KD în corpurile cetonice endogene ar putea reprezenta o strategie mai valoroasă pentru a preveni infecția cu Sars-Cov2 și rezultatele adverse la pacienții obezi, în special în contextul actual al unei urgențe pandemice prelungite. Într-adevăr, prevenirea și / sau corectarea tuturor afecțiunilor de risc asociate cu boala COVID-19 gravă (obezitate, hiperglicemie, variabilitate glicemică ridicată, rezistență la insulină, hipertensiune) este obligatorie, în considerarea noilor valuri de infecții, în absența unor terapii farmacologice eficiente. și vaccinare. Acest lucru ar putea fi obținut cu o strategie nutrițională menită să inducă pierderea masei grase, să reducă inflamația cronică, rezistența la insulină hepatică și sistemică și să îmbunătățească starea nutrițională, sănătatea cardiovasculară, răspunsul imun, homeostazia glucozei și controlul tensiunii arteriale.

În cele din urmă, adoptarea unui regim de KD bine structurat și personalizat ar putea ajuta la o educație nutrițională progresivă și la reabilitare la pacienții obezi, oferind un instrument eficient de modificare a comportamentului stilului de viață, sprijinind un control pe termen lung al greutății corporale și favorizând o reducere a tuturor factori de risc asociați pentru complicații potențial severe legate de infecția cu Sars-Cov2. Studiile multicentrice bine concepute cu privire la incidența reală a bolii COVID-19 severe la pacienții obezi care au urmat sau nu un protocol structurat de KD, ar putea fi de ajutor pentru a confirma o astfel de ipoteză.

În această perioadă dificilă de pandemie, adoptarea măsurilor de prevenire a stilului de viață este obligatorie și ar trebui implementată cu atenție.

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Nu se aplică

Referințe

  1. 1.OMS. Gripa (sezonieră) 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal ).
  2. 2.OMS. Protejându-vă pe dvs. și pe ceilalți de răspândirea COVID-19 2020. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-for-public .
  3. 3.Wu Z, McGoogan JM. Caracteristicile și lecțiile importante din focarul de boală Coronavirus 2019 (COVID-19) în China: rezumatul unui raport de 72314 cazuri de la Centrul chinez pentru controlul și prevenirea bolilor. JAMA. 2020; 323 (13): 1239–42.CAS Articol Google Scholar 
  4. 4.South AM, Diz DI, Chappell MC. COVID-19, ACE2 și consecințele cardiovasculare. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020; 318 (5): H1084–90.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  5. 5.OMS. Declarație – Pregătirea pentru toamnă este o prioritate acum la Biroul regional al OMS pentru Europa 2020. https://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/statements/statement -prepararea-pentru-toamna-este-o-prioritate-acum-la-cine-biroul-regional-pentru-europa .
  6. 6.Narici M, De Vito G, Franchi M, Paoli A, Moro T, Marcolin G, și colab. Impactul sedentarismului datorat închiderii la domiciliu COVID-19 asupra sănătății neuromusculare, cardiovasculare și metabolice: implicații fiziologice și fiziopatologice și recomandări pentru contramăsuri fizice și nutriționale. Eur J Sport Sci. 2020. https://doi.org/10.1080/17461391.2020.1761076 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  7. 7.Briguglio M, Pregliasco FE, Lombardi G, Perazzo P, Banfi G. Starea malnutrițională a gazdei ca factor de virulență pentru noul Coronavirus SARS-CoV-2. Front Med. 2020; 7: 146.Articol Google Scholar 
  8. 8.Muscogiuri G, Barrea L, Savastano S, Colao A. Recomandări nutriționale pentru carantina CoVID-19. Eur J Clin Nutr. 2020; 74 (6): 850-1.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  9. 9.Barrea L, Muscogiuri G, Frias-Toral E, Laudisio D, Pugliese G, Castellucci B, și colab. Nutriție și sistem imunitar: de la dieta mediteraneană la dieta suplimentară prin microbiota. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020. https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1792826 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  10. 10.Barrea L, Pugliese G, Framondi L, Di Matteo R, Laudisio D, Savastano S, și colab. Sars-Cov-2 ne amenință visele? Efectul carantinei asupra calității somnului și a indicelui de masă corporală. J Transl Med. 2020; 18 (1): 318.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  11. 11.Mattioli AV, Sciomer S, Cocchi C, Maffei S, Gallina S. Carantină în timpul focarului COVID-19: modificările dietei și ale activității fizice cresc riscul bolilor cardiovasculare. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2020; 30 (9): 1409-17.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  12. 12.Rehman H, Ahmad MI. COVID-19: carantină, izolare și boli ale stilului de viață. Arch Physiol Biochem. 2020. https://doi.org/10.1080/13813455.2020.1833346 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  13. 13.Kalligeros M, Shehadeh F, Mylona EK, Benitez G, Beckwith CG, Chan PA, și colab. Asocierea obezității cu severitatea bolii în rândul pacienților cu COVID-19. Obezitatea (izvorul de argint). 2020; 28 (7): 1200–4.CAS Articol Google Scholar 
  14. 14.Kass DA, Duggal P, Cingolani O. Obezitatea ar putea schimba boala COVID-19 severă la vârste mai mici. Lancet. 2020; 395 (10236): 1544–5.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  15. 15.Muscogiuri G, Pugliese G, Barrea L, Savastano S, Colao A. Obezitatea: „călcâiul lui Ahile” pentru COVID-19? Metabolism. 2020; 108: 154251.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  16. 16.Paich HA, Sheridan PA, Handy J, Karlsson EA, Schultz-Cherry S, Hudgens MG și colab. Oamenii adulți supraponderali și obezi au un răspuns imun celular defect la virusul pandemic H1N1 gripal A. Obezitatea. 2013; 21 (11): 2377-86.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  17. 17.GBD Obesity Collaborators. Efectele supraponderale și obezității asupra sănătății în 195 de țări de peste 25 de ani. N Engl J Med. 2017; 377 (1): 13-27.Articol Google Scholar 
  18. 18.Bladbjerg EM, Stolberg CR, Juhl CB. Efectele chirurgiei obezității asupra coagulării sângelui și fibrinolizei: o revizuire a literaturii. Thromb Haemost. 2020; 120 (4): 579-91.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  19. 19.Zhou YJ, Zheng KI, Wang XB, Yan HD, Sun QF, Pan KH și colab. Pacienții mai tineri cu MAFLD prezintă un risc crescut de boală severă COVID-19: o analiză preliminară multicentrică. J Hepatol. 2020; 73 (3): 719-21.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  20. 20.Li MY, Li L, Zhang Y, Wang XS. Exprimarea genei receptorului celulei SARS-CoV-2 ACE2 într-o mare varietate de țesuturi umane. Infectează sărăcia. 2020; 9 (1): 45.PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  21. 21.Kassir R. Risc de COVID-19 la pacienții cu obezitate. Obes Rev. 2020; 21 (6): e13034.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  22. 22.Mulvihill EE, Varin EM, Gladanac B, Campbell JE, Ussher JR, Baggio LL, și colab. Siturile și mecanismele celulare care leagă reducerea activității dipeptidil peptidazei-4 pentru a controla acțiunea hormonului incretin și homeostazia glucozei. Cell Metab. 2017; 25 (1): 152-65.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  23. 23.Mulvihill EE, DJ Drucker. Farmacologie, fiziologie și mecanisme de acțiune ale inhibitorilor dipeptidil peptidazei-4. Endocr Rev. 2014; 35 (6): 992-1019.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  24. 24.Monteil V, Kwon H, Prado P, Hagelkrüys A, Wimmer RA, Stahl M, și colab. Inhibarea infecțiilor cu SARS-CoV-2 în țesuturile umane proiectate utilizând ACE2 uman solubil de calitate clinică. Celula. 2020; 181 (4): 905-13.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  25. 25.Burns KD, Lytvyn Y, Mahmud FH, Daneman D, Deda L, Dunger DB și colab. Relația dintre markerii sistemului renin-angiotensină urinar, funcția renală și tensiunea arterială la adolescenții cu diabet de tip 1. Sunt J Fiziol Fiziol renal. 2017; 312 (2): F335–42.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  26. 26.Gutta S, Grobe N, Kumbaji M, Osman H, Saklayen M, Li G, și colab. Creșterea enzimei de conversie a angiotensinei urinare 2 și a neprilysinei la pacienții cu diabet de tip 2. Revista Americană de Fiziologie-Fiziologie renală. 2018; 315 (2): F263-74.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  27. 27.Roca-Ho H, Riera M, Palau V, Pascual J, Soler MJ. Caracterizarea expresiei ACE și ACE2 în diferite organe ale șoarecelui NOD. Int J Mol Sci. 2017; 18 (3): 563.PubMed Central Articol CAS Google Scholar 
  28. 28.DJ Drucker. Infecții cu coronavirus și diabet de tip 2 – căi comune cu implicații terapeutice. Endocr Rev. 2020; 41 (3): bnaa011.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  29. 29.Angelidi AM, Belanger MJ, Mantzoros CS. Comentariu: COVID-19 și diabetul zaharat: Ce știm, cum ar trebui tratați pacienții noștri acum și ce ar trebui să se întâmple în continuare. Metabolism. 2020; 107: 154245.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  30. 30.Declarație de poziție a Consiliului ESC privind hipertensiunea asupra inhibitorilor ECA și a blocanților receptorilor de angiotensină [comunicat de presă]. 2020.
  31. 31.Allard R, Leclerc P, Tremblay C, Tannenbaum TN. Diabetul și severitatea infecției cu gripă pandemică A (H1N1). Îngrijirea diabetului. 2010; 33 (7): 1491-3.PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  32. 32.Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM. Legarea coronavirusului SARS de receptorul său dăunează insulelor și provoacă diabet acut. Acta Diabetol. 2010; 47 (3): 193-9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  33. 33.Yang J, Feng Y, Yuan M, Yuan S, Fu H, Wu B și colab. Nivelurile de glucoză plasmatică și diabetul sunt predictori independenți pentru mortalitate și morbiditate la pacienții cu SRAS. Diabet Med. 2006; 23 (6): 623-8.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  34. 34.Kulcsar KA, Coleman CM, Beck SE, Frieman MB. Diabetul comorbid are ca rezultat dereglarea imunității și creșterea severității bolii în urma infecției cu MERS-CoV. Perspective JCI. 2019; 4 (20): e131774.PubMed Central Articol Google Scholar 
  35. 35.Marshall RJ, Armart P, Hulme KD, Chew KY, Brown AC, Hansbro PM și colab. Variabilitatea glicemică a diabetului crește severitatea gripei. Mbio. 2020; 11 (2): e02841.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  36. 36.Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW și colab. Prezentarea caracteristicilor, comorbidităților și rezultatelor la 5700 de pacienți spitalizați cu COVID-19 în zona New York City. JAMA. 2020; 323 (20): 2052-9.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  37. 37.Popov D, Simionescu M. Alterări ale structurii pulmonare în diabetul experimental și diabetul asociat cu hiperlipidemia la hamsteri. Eur Respir J. 1997; 10 (8): 1850–8.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  38. 38.Weynand B, Jonckheere A, Frans A, Rahier J. Diabetul zaharat induce o îngroșare a lamei bazale pulmonare. Respiraţie. 1999; 66 (1): 14-9.CAS PubMed Articol Google Scholar 
  39. 39.Iacobellis G, Penaherrera CA, Bermudez LE, Mizrachi EB. Admiterea hiperglicemiei și descoperirile radiologice ale SARS-COv2 la pacienții cu sau fără diabet. Diabetes Res Clin Pract. 2020; 164: 108185.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  40. 40.Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Structura, funcția și antigenicitatea glicoproteinei SARS-CoV-2. Celula. 2020; 181 (2): 281-92.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  41. 41.Brufsky A. Hiperglicemie, hidroxiclorochină și pandemia COVID-19. J Med Virol. 2020; 92 (7): 770-5.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  42. 42.Kohio HP, Adamson AL. Controlul glicolitic al activității ATPazei de tip vacuolar: un mecanism de reglare a infecției virale gripale. Virologie. 2013; 444 (1-2): 301-9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  43. 43.Philips BJ, Meguer JX, Redman J, Baker EH. Factori care determină apariția glucozei în secrețiile tractului respirator superior și inferior. Terapie intensivă Med. 2003; 29 (12): 2204-10.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  44. 44.Codo AC, Davanzo GG, de Brito Monteiro L, Fabiano de Souza G, Muraro SP, Virgilio-da-Silva JV, și colab. Titlu: nivelurile crescute de glucoză favorizează infecția cu SARS-CoV-2 și răspunsul monocitelor printr-o axă dependentă de HIF-α / glicoliză. Cell Metab. 2020; 32: 498-9.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  45. 45.Bojkova D, Klann K, Koch B, Widera M, Krause D, Ciesek S și colab. Proteomica celulelor gazdă infectate cu SARS-CoV-2 dezvăluie ținte de terapie. Natură. 2020; 583 (7816): 469-72.CAS Articol Google Scholar 
  46. 46.Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ și colab. COVID-19: luați în considerare sindroamele de furtună de citokine și imunosupresia. Lancet. 2020; 395 (10229): 1033–4.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  47. 47.Moore JB, iunie CH. Sindromul de eliberare de citokine la COVID-19 sever. Ştiinţă. 2020; 368 (6490): 473-4.CAS Articol Google Scholar 
  48. 48.Wang F, Nie J, Wang H, Zhao Q, Xiong Y, Deng L, și colab. Caracteristicile modificării subsetului limfocitar periferic în pneumonia COVID-19. J Infect Dis. 2020; 221 (11): 1762–9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  49. 49.Kim JH, Park K, Lee SB, Kang S, Park JS, Ahn CW și colab. Relația dintre activitatea naturală a celulelor ucigașe și controlul glucozei la pacienții cu diabet de tip 2 și prediabet. J Diabetes Investig. 2019; 10 (5): 1223-8.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  50. 50.Kratz M, Coats BR, Hisert KB, Hagman D, Mutskov V, Peris E și colab. Disfuncția metabolică determină un fenotip proinflamatoriu distinct mecanic în macrofagele țesutului adipos. Cell Metab. 2014; 20 (4): 614-25.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  51. 51.Wang M, Chen F, Wang J, Zeng Z, Yang Q, Shao S. Th17 și limfocite Treg la obezitate și la pacienții diabetici de tip 2. Clin Immunol. 2018; 197: 77-85.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  52. 52.Reilly SM, Saltiel AR. Adaptarea la obezitate cu inflamația țesutului adipos. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13 (11): 633-43.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  53. 53.Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, Eto K, Yamashita H, Ohsugi M, și colab. Celulele T efectoare CD8 + contribuie la recrutarea macrofagelor și la inflamația țesutului adipos în obezitate. Nat Med. 2009; 15 (8): 914-20.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  54. 54.Choi J, Joseph L, Pilote L. Obezitatea și proteina C-reactivă în diferite populații: o revizuire sistematică și meta-analiză. Obes Rev. 2013; 14 (3): 232-44.CAS Articol Google Scholar 
  55. 55.Mavri A, Alessi M, Bastelica D, Geel-Georgelin O, Fina F, Sentocnik J, și colab. Expresia abdominală subcutanată, dar nu femurală, a inhibitorului activatorului plasminogen-1 (PAI-1) este legată de nivelurile plasmatice de PAI-1 și rezistența la insulină și scade după scăderea în greutate. Diabetologia. 2001; 44 (11): 2025–31.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  56. 56.De Rooij SR, Nijpels G, Nilsson PM, Nolan JJ, Gabriel R, Bobbioni-Harsch E, și colab. Inflamație cronică de grad scăzut în relația dintre populația de sensibilitate la insulină și boala cardiovasculară (RISC): asocieri cu rezistența la insulină și profilul de risc cardiometabolic Îngrijirea diabetului. 2009; 32 (7): 1295-301.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Scholar 
  57. 57.Bahceci M, Gokalp D, Bahceci S, Tuzcu A, Atmaca S, Arikan S. Corelația dintre adipozitate și adiponectină, factor de necroză tumorală α, interleukină-6 și niveluri de proteine ​​C reactive cu sensibilitate ridicată. Este dimensiunea adipocitelor asociată cu inflamația la adulți? J Endocrinol Invest. 2007; 30 (3): 210-4.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  58. 58.Marques-Vidal P, Bochud M, Bastardot F, Lüscher T, Ferrero F, Gaspoz JM și colab. Asocierea dintre markerii inflamatori și obezitatea într-un eșantion elvețian bazat pe populație (studiu CoLaus). Fapte Obes. 2012; 5 (5): 734-44.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  59. 59.Colaborare ERF. Predicția proteinei C reactive, fibrinogenului și bolilor cardiovasculare. N Engl J Med. 2012; 367 (14): 1310-20.Articol Google Scholar 
  60. 60.Schnabel RB, Yin X, Larson MG, Yamamoto JF, Fontes JD, Kathiresan S și colab. Biomarkeri inflamatori multipli în raport cu evenimentele cardiovasculare și mortalitatea în comunitate. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013; 33 (7): 1728–33.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  61. 61.Spranger J, Kroke A, Möhlig M, Hoffmann K, Bergmann MM, Ristow M, și colab. Citokinele inflamatorii și riscul de a dezvolta diabet de tip 2: rezultatele studiului prospectiv european de cercetare prospectivă asupra cancerului și nutriției (EPIC) -Potsdam. Diabet. 2003; 52 (3): 812-7.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  62. 62.Soliman S, Faris ME, Ratemi Z, Halwani R. Schimbarea metabolismului gazdei ca abordare pentru a atenua infecția cu SARS-CoV-2. Ann Nutr Metab. 2020. https://doi.org/10.1159/000510508 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  63. 63.de Cabo R, deputat Mattson. Efectele postului intermitent asupra sănătății, îmbătrânirii și bolilor. N Engl J Med. 2019; 381 (26): 2541-51.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  64. 64.Sukkar SG. Bassetti M Inducția cetozei ca opțiune terapeutică potențială pentru a limita hiperglicemia și a preveni furtuna de citokine în COVID-19. Nutriție. 2020. https://doi.org/10.1016/j.nut.2020.110967 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  65. 65.Wilder RM. Efectele cetonemiei asupra evoluției epilepsiei. Mayo Clin Proc. 1921; 2: 307–8.Google Scholar 
  66. 66.Paoli A, Rubini A, Volek JS, Grimaldi KA. Dincolo de scăderea în greutate: o revizuire a utilizărilor terapeutice ale dietelor cu conținut scăzut de carbohidrați (cetogen). Eur J Clin Nutr. 2013; 67 (8): 789-96.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  67. 67.Caprio M, Infante M, Moriconi E, Armani A, Fabbri A, Mantovani G, și colab. Dieta ketogenică cu conținut scăzut de calorii (VLCKD) în gestionarea bolilor metabolice: revizuire sistematică și declarație de consens a Societății italiene de endocrinologie (SIE). J Endocrinol Invest. 2019; 42 (11): 1365–86.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  68. 68.Gomez-Arbelaez D, Crujeiras AB, Castro AI, Martinez-Olmos MA, Canton A, Ordoñez-Mayan L, și colab. Rata metabolică de odihnă a pacienților obezi cu dietă ketogenică foarte scăzută în calorii. Nutr Metab. 2018; 15 (1): 18.Articol CAS Google Scholar 
  69. 69.Luukkonen PK, Dufour S, Lyu K, Zhang XM, Hakkarainen A, Lehtimaki TE și colab. Efectul unei diete ketogene asupra steatozei hepatice și a metabolismului mitocondrial hepatic în boala hepatică grasă nealcoolică. Proc Natl Acad Sci SUA. 2020; 117 (13): 7347-54.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  70. 70.Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Inversarea diabetului de tip 2: normalizarea funcției celulelor beta în asociere cu scăderea pancreasului și a triacilglicerolului hepatic. Diabetologia. 2011; 54 (10): 2506-14.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  71. 71.Malandrucco I, Pasqualetti P, Giordani I, Manfellotto D, De Marco F, Alegiani F, și colab. Dieta foarte hipocalorică: un instrument terapeutic rapid pentru îmbunătățirea funcției celulelor beta la pacienții obezi morbid cu diabet de tip 2. Sunt J Clin Nutr. 2012; 95 (3): 609-13.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  72. 72.Puchalska P, Crawford PA. Roluri multidimensionale ale corpurilor cetonice în metabolismul combustibilului, semnalizare și terapie. Cell Metab. 2017; 25 (2): 262-84.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  73. 73.Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M, Kim D și colab. Metabolitul cetonic beta-hidroxibutirat blochează boala inflamatorie mediată inflammasom NLRP3. Nat Med. 2015; 21 (3): 263-9.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  74. 74.Stubbs BJ, Koutnik AP, Goldberg EL, Upadhyay V, Turnbaugh PJ, Verdin E și colab. Investigarea corpurilor cetonice ca măsuri imunometabolice împotriva infecțiilor virale respiratorii. Med. 2020. https://doi.org/10.1016/j.medj.2020.06.008 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  75. 75.Kolanowski J, Bodson A, Desmecht P, Bemelmans S, Stein F, Crabbe J. Despre relația dintre cetonurie și natriureză în timpul postului și la alimentarea la pacienții obezi. Eur J Clin Invest. 1978; 8 (5): 277-82.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  76. 76.Michalczyk MM, Klonek G, Maszczyk A, Zajac A. Efectele unei diete ketogenice cu conținut scăzut de calorii asupra variabilelor de control glicemic la femeile hiperinsulinemice supraponderale / obeze. Nutrienți. 2020; 12 (6): 1854.CAS PubMed Central Articol Google Scholar 
  77. 77.Michalczyk M, Zajac A, Mikolajec K, Zydek G, Langfort J. Nici o modificare a concentrației de lipoproteine ​​din sânge, dar modificări ale compoziției corpului după 4 săptămâni de dietă scăzută în carbohidrați (LCD) urmată de 7 zile de încărcare a carbohidraților la jucătorii de baschet. J Human Kinet. 2018; 65 (1): 125-37.Articol Google Scholar 
  78. 78.Cunha GM, Guzman G, Correa De Mello LL, Trein B, Spina L, Bussade I și colab. Eficacitatea unei diete ketogenice cu conținut scăzut de calorii pe 2 luni (VLCKD) în comparație cu o dietă standard cu conținut scăzut de calorii în reducerea acumulării de grăsimi viscerale și hepatice la pacienții cu obezitate. Endocrinol frontal. 2020; 11: 607.Articol Google Scholar 
  79. 79.Miller VJ, LaFountain RA, Barnhart E, Sapper TS, Short J, Arnold WD și colab. O dietă ketogenică combinată cu exercițiile fizice modifică funcția mitocondrială a mușchilor scheletici umani, îmbunătățind în același timp sănătatea metabolică. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00305.2020 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  80. 80.Bowie AG, Unterholzner L. Evaziunea și subversiunea virală a semnalizării receptorilor de recunoaștere a modelelor. Nat Rev Immunol. 2008; 8 (12): 911-22.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  81. 81.Franchi L, Nunez G. Imunologie. Organizarea inflammasomilor. Ştiinţă. 2012; 337 (6100): 1299-300.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  82. 82.Swanson KV, Deng M, Ting JP. Inflammasomul NLRP3: activare moleculară și reglarea terapeutică. Nat Rev Immunol. 2019; 19 (8): 477–89.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  83. 83.Chen IY, Moriyama M, Chang MF, Ichinohe T. Sindromul respirator acut sever coronavirus viroporina 3a activează inflammasomul NLRP3. Microbiol frontal. 2019; 10: 50.PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  84. 84.Horng T. Semnalizarea calciului și destabilizarea mitocondrială în declanșarea inflammasomului NLRP3. Tendințe Immunol. 2014; 35 (6): 253-61.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  85. 85.Paoli A, Moro T, Bosco G, Bianco A, Grimaldi KA, Camporesi E și colab. Efectele suplimentării cu acizi grași polinesaturați n-3 (omega-3) asupra unor factori de risc cardiovascular cu o dietă ketogenă mediteraneană. Droguri Mar. 2015; 13 (2): 996–1009.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  86. 86.Jeong EA, Jeon BT, Shin HJ, Kim N, Lee DH, Kim HJ și colab. Activarea receptorului-gamma activat de proliferatorul peroxizomului indus de dietă ketogenică scade neuroinflamarea la hipocampul șoarecelui după convulsii induse de acid kainic. Exp Neurol. 2011; 232 (2): 195–202.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  87. 87.Huang X, Xiu H, Zhang S, Zhang G. Rolul macrofagelor în patogeneza ALI / ARDS. Mediat Inflamm. 2018; 2018: 1264913.Google Scholar 
  88. 88.Kaufmann SH. gamma / delta și alte limfocite T neconvenționale: ce văd și ce fac? Proc Natl Acad Sci SUA. 1996; 93 (6): 2272-9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  89. 89.Goldberg EL, Molony RD, Kudo E, Sidorov S, Kong Y, Dixit VD și colab. Dieta ketogenică activează răspunsurile protectoare ale celulelor T gammadelta împotriva infecției cu virusul gripal. Sci Immunol. 2019; 4 (41): eaav2026.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  90. 90.Li H, Xiang Z, Feng T, Li J, Liu Y, Fan Y și colab. Celulele Vgamma9Vdelta2-T umane ucid în mod eficient celulele epiteliale alveolare pulmonare infectate cu virusul gripal. Cell Mol Immunol. 2013; 10 (2): 159-64.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Scholar 
  91. 91.Kohlgruber AC, Gal-Oz ST, LaMarche NM, Shimazaki M, Duquette D, Koay HF și colab. celulele T gammadelta producătoare de interleukină-17A reglează homeostazia și termogeneza celulelor T reglatoare adipoase. Nat Immunol. 2018; 19 (5): 464-74.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 

Descărcați referințele

Mulțumiri

Acest manuscris este dedicat amintirii strălucitoare a lui Véronique Jeuffroy, eleganței, puterii și curajului, iubirii pentru viață.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Ministerul Sănătății din Italia (Ricerca Corrente) și de MIUR (Progetti di Ricerca di Interesse Nazionale 2017-code project 2017A5TXC3 – to MC, Work Package Leader).

Informatia autorului

Afilieri

  1. Departamentul de Științe Biomedice, Universitatea din Padova, Padova, ItaliaAntonio Paoli
  2. Laborator de endocrinologie cardiovasculară, IRCCS San Raffaele Pisana, Via di Val Cannuta, 247, 00166, Roma, ItaliaStefania Gorini și Massimiliano Caprio
  3. Departamentul de Științe Umane și Promovarea Calității Vieții, San Raffaele Roma Open University, Via di Val Cannuta, 247, 00166, Roma, ItaliaMassimiliano Caprio

Contribuții

AP și MC au conceput revizuirea și au pregătit prima versiune a revizuirii. SG a scris o parte din manuscris și a contribuit la revizuire. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu Massimiliano Caprio .

Declarații de etică

Aprobarea etică și consimțământul de participare

Nu se aplică.

Consimțământul pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Informatii suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces liber Acest articol este licențiat sub o licență internațională Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați creditul autorului (autorilor) original (e) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit pentru material. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea intenționată a dvs. nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la titularul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Renunțarea la dedicarea domeniului public Creative Commons ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit pentru date.

Reimprimări și permisiuni

Chemoimmunoterapie în carcinomul celular renal avansat: un raport de caz al unui supraviețuitor de lungă durată tratat în mod suplimentar cu extracte de Viscum album

Abstract

Introducere: Carcinomul cu celule renale metastatice are un prognostic slab. Abordările de tratament cu imunoterapie arată rezultate promițătoare în subpopulații. Extractele de album Viscum – utilizate ca adjuvant la tratamentul cancerului – au proprietăți citotoxice, apoptogene și de stimulare a imunității și prezintă efecte sinergice cu agenții chimioterapici.

Raport de caz: Un bărbat în vârstă de 51 de ani a fost diagnosticat cu carcinom renal metastatic cu histologie de celule clare, care a fost clasificat ca pT3a, N1, M1, G3. S-a efectuat nefrectomie, iar pacientul a primit chimioimunoterapie (interferon-α2a, interleukin-2, fluorouracil, izotretinoină). În plus, a primit extracte de viscum album  ca perfuzii intravenoase și injecții subcutanate. La un an de la operație, pacientul a fost în remisiune completă, care este ok 18 ani după diagnosticul inițial. 

Discuție: Acest caz arată o supraviețuire extraordinar de lungă a unui pacient cu carcinom cu celule renale metastazate sub chimioimunoterapie și extracte de album V. care induc febră. Acest tratament combinat ar fi putut contribui sinergic la remiterea și controlul tumorii. În ceea ce privește relevanța clinică, sunt necesare investigații suplimentare.

Autorii). Publicat de S. Karger AG, Basel

Werthmann PG a, c · Kindermann L. b · Kienle GS a, c
Afilierile Autorului

Autorul corespunzator

Complement Med Res 2019; 26: 276–279



Introducere

Cancerul renal are o incidență ridicată și în creștere (12,1 / 100 000 în Europa [ 1 ]), cu predominanță masculină de aproximativ 2: 1. Factorii de risc sunt fumatul, obezitatea și hipertensiunea arterială [ 2 ]. Rata de supraviețuire a cancerului renal s-a îmbunătățit – în special datorită detectării precoce, a tehnicilor chirurgicale rafinate și a noilor agenți terapeutici [ 3 ].

Carcinomul cu celule renale reprezintă 90% din toate cancerele renale, iar carcinomul cu celule clare (ccRCC) este cel mai frecvent subtip histologic al acestuia (aproximativ 75%). Tratamentul recomandat este excizia / citoreductia chirurgicală în toate etapele. Imunoterapia și terapiile țintite sunt utilizate în stadii avansate ale bolii [ 4 ]. Histologic, ccRCC arată rate de infiltrare extraordinar de mari cu celule T [ 5 ]; CCRCC arată un număr foarte mare de mutații de inserare și ștergere, în comparație cu alte tipuri de cancer [ 6 ], iar remisiunea spontană a metastazelor pulmonare a fost raportată ocazional [ 7 , 8 ]. Aceste proprietăți fac ca această tumoră să fie imunogenă.

Diferite specii de album Viscum au fost utilizate în medicamentele tradiționale și au fost cercetate pe scară largă științific în ultimele câteva decenii [ 9 ]. Extractele de album Viscum (VAE) – extracte apoase din vâscul european ( Viscum album L.) – arată o varietate de proprietăți antineoplazice: efecte citotoxice și proapoptotice, stimularea imună, reglarea în jos a genelor cancerului (de exemplu, transformarea factorului de creștere β și a metaloproteinazelor matrice) , reducerea migrației celulare și interferența cu angiogeneza tumorală [ 9 – 12 ]. Compușii activi farmacologic includ lectine de vâsc, viscotoxine, oligo- și polizaharide, flavonoide și acizi triterpene [ 9 ]. Diferite preparate comerciale VAE pentru injecție (de obicei subcutanat, dar și intralesional sau intravenos) sunt utilizate ca terapie de susținere la pacienții cu cancer [ 13 ].

VAE sunt sigure, chiar și atunci când sunt utilizate în doze mai mari; au reacții adverse dependente de doză, auto-limitate, cum ar fi eritemul la locul injecției, febră, simptome asemănătoare gripei și reacții pseudoalergice rare14 , 15 ]. Într-un studiu realizat de Brinkman și Hertle [ 16 ], tratamentul cu VAE a fost comparat cu imunoterapia în CCR avansat și a arătat mai puține răspunsuri la terapie și mai puține efecte secundare. Remisiunea tumorii a fost descrisă în mod repetat, de regulă sub tratament cu doze mari de VAE [ 17 ], iar supraviețuirea prelungită a fost observată într-un studiu efectuat la pacienții cu cancer pancreatic avansat [ 18 ].

Raport de caz

Un angrosist în vârstă de 51 de ani a prezentat tuse cronică pe care a experimentat-o ​​timp de 5 luni. Nu a avut simptome suplimentare, nici hipertensiune, nici o greutate normală a corpului; a încetat fumatul cu 12 ani înainte. El a fost diagnosticat cu RCC metastatic și s-a efectuat nefrrectomie cu metastasectomie (a metastazelor epicardice); din cauza hemoglobinei scăzute, după operație a trebuit să fie administrate 2 concentrate de celule roșii. Tumora primară a avut o dimensiune de 110 × 90 × 95 mm. Investigațiile histologice au arătat în principal celule clare de carcinom cu celule; cu toate acestea, regiunile celulelor fusului și celulelor granulare au fost prezente. Investigația radiologică a arătat metastaze pulmonare, iar tumora a fost clasificată în pT3a, N1, M1, G3.

Pacientul a fost înscris într-un studiu clinic care a investigat eficacitatea și siguranța chimioimunoterapiei și a primit 3 cicluri de interferon-α2a subcutanat (IF-α2a), interleukin-2 (IL-2), fluorouracil intravenos (5-FU) și oral izotretinoină [ 19 ]. Regimul a fost IF-α2a (5 × 10 6 UI / m 2 , ziua 1, săptămâni 1 + 4; zile 1, 3, 5, săptămâni 2-3; 10 × 10 6 UI / m 2 , zile 1, 3, 5, săptămâni 5–8), IL-2 (10 × 10 6 UI m 2 , de două ori pe zi, zile 3–5, săptămâni 1 + 4; 5 × 10 6 UI / m 2 , zile 1, 3, 5, săptămâni 2 + 3) și izotretinoină (20 mg de trei ori pe zi) peste 8 săptămâni. A prezentat greață, vărsături și pierderi în greutate de 12 kg în perioada de tratament.

Pacientul a cerut medicului său general, care a avut o pregătire specială în medicina integrativă, pentru tratament suplimentar și a primit VAE sub formă de perfuzii intravenoase și injecții subcutanate, în plus față de chimioimunoterapie. Acest tratament a fost ales pentru a crește calitatea vieții și pentru a contribui la controlul tumorii. Infuziile de VAE au fost administrate bi-săptămânal, iar VAE subcutanat au fost injectate de două ori pe săptămână, dar nu în zilele de tratament chimiomunoterapeutic. După tratamentul VAE intravenos, pacientul a prezentat o febră ușor peste 38 ° C, care s-a rezolvat după 1,5 zile. Siturile de injecție subcutanată au prezentat semne de ușoară indurare și inflamație, care au fost auto-limitate.

După 7 luni de terapie, s-a observat un răspuns parțial al metastazelor pulmonare în tomografia computerizată; La un an de la operație, pacientul a fost în remisiune completă a tuturor leziunilor tumorale, care au rămas stabile până la publicarea acestui raport – la 18 ani de la diagnosticul inițial – sub tratament continuu VAE subcutanat (Fig. 1 ) Pacientul se bucură în prezent de o bună calitate a vieții, are o greutate corporală de 145 kg (dimensiune 176 cm) și ia amlodipină și losartan pentru hipertensiune arterială.

Fig. 1.

Cronologia pacientului cu carcinom renal cu celule clare metastatice.

/ WebMaterial / ShowPic / 1067274

Discuţie

Raportăm un caz de supraviețuire extraordinar de lungă fără cancer a unui pacient cu ccRCC stadiul IV. El a suferit nefrrectomie, metastasectomie (epicardic), chimioimunoterapie și terapie VAE. În cadrul acestui tratament, pacientul a prezentat o rezoluție completă a metastazelor pulmonare în termen de 1 an și a rămas fără boală timp de 17 ani (18 ani de la diagnosticul inițial).

Supraviețuirea de lungă durată (> 5 și> 10 ani) a pacienților cu RCC metastatic care au prezentat remisiune completă sub combinații de tratament, inclusiv doză mare IL-2, au fost descrise anterior [ 20 – 23 ], dar recidive tardive după mai bine de 10 ani a fost raportat