Rezultatele căutări pentru: leucina

Sinteza proteinei musculare la pacienții cu cancer poate fi stimulată cu alimente medicale special formulate cu leucina si ulei peste

Obiectiv

Menținerea masei musculare este esențială pentru îmbunătățirea rezultatelor și a calității vieții la pacienții cu cancer. Stimularea sintezei proteinelor musculare este baza metabolică pentru menținerea masei musculare, dar la pacienții cu cancer, aportul alimentar normal are efecte minime asupra sintezei proteinelor musculare. Adăugarea de LEUCINA la suplimentele bogate in proteine ​ stimulează sinteza proteinelor musculare la subiecții sănătoși în vârstă. Obiectivul a fost acela de a determina dacă o alimentație medicală special formulată, bogată în leucină și proteină, stimulează sinteza proteinelor musculare acute la persoanele cu cancer într-o măsură mai mare decât un aliment medical convențional.

Proiectare

Un studiu clinic randomizat, controlat, dublu-orb, de grup paralel a fost utilizat la 25 de pacienți cu dovezi radiologice de cancer. Pacienții au fost studiați înainte de începerea tratamentului pentru cancer sau după 4 săptămâni după terminarea sau oprirea tratamentului. Rata fracționată a sintezei proteinelor musculare (FSR) a fost măsurată utilizând tehnica de încorporare a markerului cu L- [ciclul -13C6] -fenilalanină.Grupul experimental ( n = 13) a primit un aliment medical care conține 40 g proteină, pe bază de cazeină și proteină din zer și îmbogățit cu 10% leucină liberă și alte componente specifice, în timp ce grupul martor ( n = 12) alimente bazate numai pe proteinele de cazeină (24 g). Probele de sânge și mușchi au fost colectate în starea bazală și 5 ore după ingestia alimentelor medicale.

Rezultate

Pacienții cu cancer au fost într-o stare inflamatorie, reflectată de nivelurile ridicate de proteină C-reactivă (CRP), IL-1 β și TNF-α, dar nu au fost rezistenti la insulină (HOMA). După ingerarea alimentelor medicale experimentale, leucina plasmatică a crescut la aproximativ 400 uM comparativ cu valoarea maximă de 200 uM după alimentele de control martor ( p <0,001). Ingestia de alimente medicale experimentale a crescut proteina musculara FSR de la 0.073 (SD: 0.023) la 0.097 (SD: 0.033)% / h ( p = 0.0269). Dimpotrivă, ingestia alimentelor medicale de control nu a dus la creșterea FSR a mușchilor; 0,073 (SD: 0,022) și 0,065 (SD: 0,028)% / h.

concluzii

La pacienții cu cancer, suplimentele nutriționale convenționale sunt ineficiente în stimularea sintezei proteinelor musculare. Această rezistență anabolică poate fi depășită cu un supliment nutritiv special formulat care contine LEUCINA

Logo-ul nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Clin Nutr . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 Mar 25.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC3964623
NIHMSID: NIHMS561113
PMID: 21683485

1. Introducere

Cancerul este adesea asociat cu o constelație de răspunsuri care împreună duc la cașexie. Termenul de „cașexie” a fost definit cel mai recent și se referă la „… un sindrom metabolic complex caracterizat prin pierderea mușchiului …”. 1 O caracteristică crucială este faptul că pierderea musculară este mai rapidă în casexia decât ar fi de așteptat să apară datorită scăderii aportului alimentar în monoterapie, deși anorexia este adesea una dintre mai multe răspunsuri care duc la cașexie. În plus față de pierderea poftei de mâncare, schimbările metabolice apar la pacienții cu cancer care pot amplifica pierderea de mușchi. Aceste răspunsuri metabolice pot rezulta din inflamație, rezistență la insulină, hipogonadism sau alte cauze. 2Casexia și pierderea musculară rezultată au fost asociate cu rezultate slabe într-o varietate de tipuri de cancer, 2 și, prin urmare, se poate presupune că o abordare nutrițională ar putea contribui la minimizarea efectelor cașexiei.

Nu s-au efectuat studii aprofundate privind metabolismul proteinelor la pacienții cu cancer. Întreaga cifră de viață a proteinelor pare a fi crescută la pacienții cu cancer post-absorbțional comparativ cu indivizii normali fără cancer. 3 – 5 Răspunsul nu se datorează pur și simplu pierderii în greutate. 6 În ciuda ritmului accelerat al metabolismului proteic al întregului corp la pacienți înainte de scăderea semnificativă în greutate, rata de sinteză a proteinelor musculare a fost raportată a fi redusă la pacienții cu cașexie stabilită.Proteinele musculare sunt în general diminuate la pacienții cu cancer, cu efecte dăunătoare asupra rezultatelor clinice. 1 , 8 Creșterea masei musculare este importantă deoarece recidiva cancerului la pacienții tratați este direct legată de gradul de pierdere a mușchilor. 8

2. Sunt pacienții cu cancer rezistenți la stimularea sintezei proteinelor?

În prezența inflamației sistemice, se pare că este extrem de dificil să se realizeze anabolismul proteic întregului corp la pacienții cu cancer. Prin urmare, se pare că, deși aportul de alimente ar trebui crescut la pacienții cu cancer casectic, câștigurile în masa corporală slabă sunt dificil de realizat dacă nu sunt vizate anomalii metabolice specifice, precum inflamația. În cazul modelelor pe animale de origine animală, am observat o scădere postoperatorie redusă a degradării proteinelor, sugerând capacități de răspuns ale aminoacizilor perturbate la cancer. 10 – 15 Baza metabolică pentru menținerea masei corporale slabe este aceea că, după o masă, stimularea sintezei proteinelor depășește defalcarea proteinelor suficientă pentru a echilibra pierderea netă de proteine ​​în starea postabsorbtivă sau la starea de repaus alimentar. Pierderea semnificativă a masei corporale slabe se va produce dacă răspunsul sintetic proteic la stimulii anabolizanți, cum ar fi aminoacizii, este suprimat pe o perioadă de timp. Prin urmare, anticipăm că acțiunea anabolică normală a aminoacizilor sau a proteinelor asupra sintezei proteinelor musculare este suprimată la pacienții cu cancer.

3. Cum să îmbunătățiți răspunsul de sinteză a proteinelor musculare?

3.1. Creșterea aportului de proteine ​​și aminoacizi

Pacientul cu cancer casectic are, de obicei, o cantitate mai mică decât cea optimă de nutrienți. De aceea, aminoacizii eliberați din procesul de defalcare a proteinei musculare nete furnizează majoritatea precursorilor pentru a sintetiza proteinele implicate în răspunsul inflamator. Prin urmare, este de așteptat ca furnizarea de aminoacizi suplimentari esențiali, sub formă de proteine ​​ingerate oral, să furnizeze precursori esențiali pentru înlocuirea proteinei musculare și pentru a reduce defalcarea proteinelor nete. Aminoacizii sunt principalul nutrient responsabil pentru stimularea sintezei proteinelor musculare. Mai mult, există un dezechilibru între compoziția de aminoacizi a mușchilor scheletici și proteinele de fază acută în condiții inflamatorii, 17 care pot determina aminoacizi diferiți decât în ​​mod normal, limitând sinteza proteinelor musculare în timpul inflamației.

Sinteza proteinei sanguine la vârstnici poate fi stimulată prin perfuzia continuă a aminoacizilor amestecați în starea postabsorbtivă 18 și, de asemenea, prin ingestia în bolus a aminoacizilor esențiali. 19 Alte studii arată că proteina din zer are un efect superior asupra stimulării sintezei proteinelor musculare, deasupra efectului aminoacizilor esențiali constituenți. 20 Întrucât sinteza proteinelor musculare la vârstnici este mai puțin receptivă la o cantitate mică (7 gm) de aminoacizi esențiali 21 și această diminuare a capacității de răspuns este probabil și la pacienții cu cancer, un aliment medical eficient cu un conținut mai ridicat de proteine ​​și o calitate superioară a proteinei potențial ar fi mai eficace atât la pacienții cu cancer cât și la vârstnici.

3.2. Creșterea LEUCINEI

Studiile pe animale au indicat mult timp că aminoacizii cu catenă ramificată 22 și mai precis leucina sunt unici printre aminoacizi cu rol în stimularea sintezei proteinelor musculare. Studiile la animale arată, de asemenea, că răspunsul la sinteza proteinelor musculare la stimularea cu leucină scade odată cu vârsta, ceea ce sugerează că mai multă leucină ar putea fi necesară la persoanele în vârstă pentru a maximiza răspunsul la sinteza proteinelor musculare. Prin urmare, creșterea concentrației plasmatice a leucinei prin furnizarea unei alimente medicale îmbogățite cu leucină poate potențial depăși capacitatea de răspuns a sintezei proteice musculare. În concordanță cu noțiunea de leucină care joacă un rol de reglementare în stimularea sintezei proteinelor musculare, sa demonstrat recent că suplimentarea cu leucină suplimentară îmbunătățește răspunsul la sinteza proteinelor musculare la subiecții vârstnici. 26 – 28 În plus, recent am observat într-un model de șoarece cancero-cachectic că masa musculară a fost crescută mai mult atunci când șoarecii au fost hrăniți cu o dietă bogată în proteine, cu nivel ridicat leucină și ulei de pește suplimentar. 29

3.3. Îmbunătățirea FSR a mușchilor reprezintă funcția și masa musculara imbunatatite?

 

În studiile anterioare, am măsurat sinteza proteinelor musculare ca răspuns la consumul de suplimente nutritive. 30 , 31 Studiile ulterioare au arătat că, atunci când aportul acut de suplimente nutritive specifice crește sinteza proteinelor musculare, consumul acestor suplimente nutritive pe perioade mai lungi este legat de îmbunătățirea funcției musculare 30 , 31 în timp ce masa musculară crescută pare a fi un efect mai tranzitoriu. Prin urmare, anticipăm că stimularea acută a musculaturii FSR se va traduce într-o funcțiune musculară îmbunătățită susținută atunci când un astfel de aliment este consumat pentru o perioadă mai lungă de timp.

3.4. Scopul studiului

Obiectivul prezentului studiu a fost acela de a determina dacă aportul unei alimentatii medicale special formulate, bogată în leucină și proteine, stimulează sinteza proteinelor musculare acute la pacienții cu cancer într-o măsură mai mare decât o hrană medicală convențională. Produsul alimentar experimental este adaptat pentru stimularea maximă prin adăugarea de potențiali stimulatori ai sintezei proteinelor din sânge și a leucinei. Rezultatele studiului nostru arată clar că absența îmbunătățirii sintezei proteinelor musculare la pacienții cu cancer catabolic cu pierderea involuntară în greutate este legată de compoziția alimentelor medicale și nu de lipsa de reacție a mușchiului la acești pacienți cu cancer, per se.

4. Pacienții și metodele

4.1. pacienţii

Un număr de 25 de pacienți au fost înscriși în studiu. Un pacient (817) nu a suferit toate cele 3 biopsii musculare datorită atrofiei extreme a mușchilor. Conform protocolului, acest pacient a fost înlocuit pentru a ajunge la 2 × 12 completatori de studiu. Toți pacienții aveau dovezi radiologice despre cancer, aveau 40 de ani sau mai mult și aveau capacitatea de a semna consimțământul informat ( Tabelul 1 ). Nici unul nu a primit tratament pentru cancerul lor timp de 4 săptămâni sau mai puțin înainte de studiu. După acordarea consimțământului informat, a fost efectuat un istoric amănunțit și un examen fizic pentru fiecare subiect potențial. Au fost excluși pacienții care au pierdut mai mult de 10% din greutatea corporală în cursul celor șase luni anterioare înscrierii. Indicele de masă corporală a tuturor pacienților acceptați în studiu a fost cuprins între 20 și 30 kg / m 2 . Alte criterii de excludere au fost; hemoglobină mai mică de 9,0 g / dl, număr de trombocite <100000 / ml, modificări ale coagulării, antecedente de tulburări hipo sau hipercoagulare, inclusiv tratamentul cu Coumadin, antecedente de tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară, PT cu INR mai mare de 1,5, PTT mai mare de 40 s, hipertensiune arterială necontrolată, diabet zaharat diagnosticat de tip I, utilizarea cronică a insulinei și boli metabolice netratate, inclusiv afecțiuni hepatice și renale. Niciunul dintre pacienți nu a fost implicat în prezent într-un program de consolidare a mușchilor sau folosind suplimente nutriționale îmbogățite cu aminoacizi cu catenă ramificată. În plus, pacienții nu au avut boală cardiacă instabilă sau infarct miocardic recent și nu au abuzat alcool (mai mult de două porții pe zi) sau droguri. Subiecții au avut o dietă standardizată timp de 3 zile înainte de vizita experimentală. Subiecții au primit mese din bucătăria noastră metabolică sau au primit instrucțiuni pentru standardizarea dietei în cazul în care nu a fost posibilă furnizarea meselor de studiu. Analiza dietetică nu a indicat diferențe între grupurile de studiu în aportul de proteine ​​înainte de vizita experimentală.

tabelul 1

Tipul tumorii și stadiul pacienților studiați.

ID-ul subiectului Cursa de vârstă Locația primară Etapă Modificarea greutății corporale
Control: Alimente medicale convenționale ( n = 12)
818 62 a Colon, ficat III -3.4%
853 53 a Plămân (NSCLC) IIIB 0,2%
857 78 a Plămân (NSCLC) in absenta -5.4%
860 61 a Plămân (NSCLC) IIIB -0.7%
862 81 a Plămân (NSCLC) IIB -3.2%
864 71 b Limfom cu celule B IIIB -3.2%
865 70 a Esofag II 0%
868 62 a Plămân (NSCLC) Regatul Unit -6.5%
869 67 c Rect IIIB 4,9%
871 66 a Plămân (NSCLC) IV -3.1%
873 60 b Plămân (SCLC) IV 5,3%
951 68 a Colon IV -7.6%
EXP: Alimente medicale bogate în proteine ​​îmbogățite cu leucină ( n = 13)
817 * 75 b Colon – sigmoid II -1.2%
851 59 b Colon, ficat Regatul Unit 0,6%
854 69 b Colon IV -0.5%
856 74 a Plămân (NSCLC) IIIA -5.9%
858 73 a Plămân (NSCLC) IV -4.3%
859 59 a sân IIB -2.1%
861 63 b Colon IV -4.4%
863 71 a Plămân (NSCLC) IIIB -2.5%
866 68 a Plămân (NSCLC) Regatul Unit -2.6%
867 65 a Rect IV -3.7%
870 74 a Plămân (NSCLC) IIB -0.1%
872 71 a Colon, rect IIIB -6.3%
952 79 a Colon IIA -2.9%

Toți pacienții au fost bărbați. Rasă:

un caucazian,
b afro-american,
c hispanic-american. Pacienții au fost studiați înainte de începerea tratamentului cu cancer sau cel puțin 4 săptămâni după terminarea tratamentului. Modificarea greutății corporale este schimbată în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea studiului.
* Subiectul 817 a fost înlocuit în conformitate cu protocolul datorită procedurii incomplete a biopsiei musculare.

NSCLC = cancer pulmonar fără celule mici, Regatul Unit = Necunoscut.

Toți subiecții au furnizat consimțământul informat după ce au fost informați despre procedurile implicate și despre toate riscurile posibile. Studiul a fost aprobat de către Consiliile de evaluare instituțională ale Universității Arkansas pentru Științe Medicale (UAMS) și Spitalul Little Rock Veteran’s Administration (VA), Little Rock, Arkansas. Protocolul de studiu a fost, de asemenea, aprobat de UAMS Cancer Center și Centrul de Cercetare Clinică și de Comitetul de Cercetare și Dezvoltare VA. Acest studiu este înregistrat la ClinicalTrials.gov sub NCT00446888 .

4.2. Proiectare

Protocolul experimental general a implicat determinarea sintezei proteinelor musculare în starea bazală și în cele cinci ore imediat după ingestia unuia dintre cele două alimente medicale lichide care simulează o masă mixtă. S-a utilizat un model paralel cu grupuri paralele, randomizate, controlate, dublu-orb ( fig.1 ).Ambele alimente medicale au fost ambalate în mod distinct, cu excepția codului de studiu. Personalul de studiu a fost orb la codul de studiu până la finalizarea bazei de date a studiului și după ce toate datele de laborator au fost colectate.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f1.jpg

Design de studiu. Soluția perfuzabilă de izotopi stabilă a fost o infuzie de fenilalanină L- [ciclu-13C6] primar-primar.

4.3. Produse de studiu

Ambele alimente medicale au furnizat 640 kcal în 2 doze de 200 ml ( Tabelul 2 ). Controlul alimentar medical (control) a constat în 15% din calorii ca proteină intactă (cazeină), 52% din calorii ca carbohidrați (zaharoză și maltodextrină) și 33% din calorii ca grăsime (în principal amestec de canola / floarea-soarelui). Mai multe ingrediente suplimentare au fost adăugate la produsul alimentar experimental (EXP, FortiCare, cu ulei de pește, proteină înaltă, leucină și oligozaharide specifice Nutricia Advanced Medical Nutrition, Zoetermeer, Olanda). EXP a avut 27% calorii ca proteină totală (proteină intactă: 24,2 g caseină și 11,9 g zer, aminoacizi liberi: 4,16 g leucină liberă), 44% calorii ca carbohidrați (zaharoză, maltodextrină și trehaloză) și 30% gras. În plus față de proteina intactă, au fost incluse 4,16 g de leucină ca aminoacid liber. Grăsimea din EXP a fost un amestec de ulei de canola (4,03 g) și ulei de porumb (7,94 g). În plus, s-a adăugat ulei de pește (8,38 g) care conține 2,2 g EPA și 1,1 g DHA. Mineralele, oligoelementele și vitaminele au fost adăugate la ambele formulări în cantități aproximativ comparabile ( Tabelul 2 ).

masa 2

Compoziția alimentelor medicale.

component Unitate Controlați alimentele medicale Mâncare medicală experimentală
Energie kcal 640 640
Proteină % 15 26.7
Carbohidrați % 52.3 43.6
Gras % 32.6 29.8
Proteină Total g 24,0 40.1
Proteină intactă Cazeină g 24.00 24.2
Zer g 0 11.9
Aminoacid liber leucină g 0 4.16
Total leucină g (%) 2,0 (8,5) 7,8 (19)
Carbohidrați Total g 83.6 69.7
zaharoza g 27.3 16.8
Maltodextrina g 55.0 33.7
trehaloză g 0 16.8
Lactoză g 0,05 2.36
Gras Total g 23.2 21.2
Ulei de pește g 0 8,38
EPA g 0 2.2
DHA g 0 1.1
Canola / amestec de floarea-soarelui g 5,75 4,03
Ulei de porumb g 0 7,94
Grăsime din lapte g 0,05 0
w 6 / w 3 g 5,03 1.16
Fibră Total 0 8,24
Solubil 6,80
Insolubil 1,44
minerale Sodiu mg 404 440
Potasiu mg 636 860
clorură de mg 348 560
Calciu mg 364 600
Fosfor mg 312 460
Magneziu mg 92 113
Următoarele elemente Fier mg 9.6 7.6
Zinc mg 7.2 8.2
Cupru pg 1080.0 1152.0
Mangan mg 2.0 2,72
Fluorul mg 0.6 0.64
Molydenum pg 60.0 64,0
Seleniu pg 34.4 54.0
Crom pg 40.0 44.0
Iod pg 80.0 84,0
Vitamine Vitamina A pg re 492.0 520,0
Carotenoidele mg 1.3 1.3
Vitamina D pg 4.4 4.4
Vitamina E mg a-te 7.6 12.80
Vitamina K pg 32.0 34,0
Vitamina B1 mg 0.9 0.96
Vitamina B2 mg 1.0 1.0
niacina mg ne 10.8 11.6
Acid pantotenic mg 3.2 3.4
Vitamina B6 mg 1.0 2,32
Acid folic pg 160,0 212.0
Vitamina B12 pg 1.3 2,56
Biotina pg 24,0 23.6
Vitamina C mg 60.0 84,0
colină mg 220.0 236.0
Adăugări suplimentare Taurina mg 0 52.0
carnitină mg 0 44.0

Pacienții au consumat 400 ml de alimente medicale în 30 de minute.

4.4. Protocolul de perfuzie izotopică

Pacienții au raportat la clinică dimineața după un post peste noapte. În dimineața studiului, un cateter de calibru 18-22 a fost plasat în vene ale antebrațelor drepte și stângi pentru perfuzia de trasor pentru eșantionarea sângelui. După obținerea unui eșantion de sânge pentru îmbogățirea concentrațiilor de aminoacizi de fond și a concentrațiilor de glucoză din sânge, CRP și citokine, o doză de priming (2 pmol / kg) de fenilalanină L- [ciclu-13C6] (Cambridge Isotope Labs, Andover, MA) a fost dat. Aceasta a fost imediat urmată de o perfuzie continuă (0,07 pmol / kg / min) de 13C6-fenilalanină și menținută pe tot parcursul experimentului.

O biopsie musculară a fost efectuată la 2 ore după începerea perfuziei cu izotopi și din nou la 5 ore pentru a determina rata bazală a sintezei proteinelor musculare. S-a luat sânge din cateterul antebratului de eșantionare periodic pentru determinarea îmbogățirii plasmatice a fenilalaninei (raportul tracer / trace).Imediat după cea de-a doua biopsie musculară, o doză de alimente medicale (200 ml) a fost ingerată, urmată de o a doua doză (200 ml) la 20 de minute după prima scurgere a primei doze. Fiecare doză a fost consumată în decurs de 10 minute. Probele de sânge au fost apoi extrase în următoarele 5 ore. O a treia biopsie musculară a fost luată la 300 de minute după prima înghițire a primei doze a alimentelor medicale.Toate biopsiile musculare au fost luate din același mușchi prin aceeași incizie.

Pacienții au stat în pat pe întreaga durată a studiului, cu excepția cazului în care trebuiau să utilizeze baie.Biopsii musculare (50-100 mg) au fost administrate sub anestezie locală din partea laterală a vastus lateralis, aproximativ 10-15 cm deasupra genunchiului, utilizând un ac de biopsie Bergstrom de 5 mm (Stille, Stockholm, Suedia). Probele de mușchi au fost utilizate pentru a determina îmbogățirea fenilalanină liberă intracelulară și legată de proteine ​​în scopul calculării ratei sintezei fracționate a proteinei musculare (FSR). Probele de plasmă au fost analizate pentru îmbogățirea cu fenilalanină, concentrațiile de glucoză, aminoacizi și insulină.

4.5. Procesarea probelor

Probele de sânge au fost colectate în tuburi pre-răcite, heparinizate (sistemul Becton Dickinson Vacutainer, Franklin Lakes, New Jersey, SUA) și păstrate pe gheață pentru a reduce la minimum reacțiile enzimatice.Plasma a fost obținută prin centrifugarea sângelui complet la 4 ° C timp de 10 minute la 3120 g . Toate probele de plasmă au fost depozitate la -80 ° C până la utilizare. După îndepărtarea oricărui grăsime vizibilă și a țesutului conjunctiv, probele de mușchi au fost clătite cu soluție salină rece pentru a îndepărta orice sânge, s-au uscat și au fost înghețate imediat în azot lichid înainte de a fi depozitate la -80 ° C. După dezghețarea probelor musculare, proteinele au fost precipitate cu 800 pl de acid percloracetic 14%. Țesutul a fost omogenizat, centrifugat și aminoacizi liberi de țesut (fenilalanină marcată) au fost extrași din supernatant prin cromatografie cu schimb de cationi (Dowex AG 50W-8X, 100-200 mesh H + form, Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA) sub vid (Savant Industries, Farmingdale, NY). Peletul muscular rămas a fost spălat și uscat, hidrolizat în HCI 6N la 50 ° C timp de 24 de ore.

4.6. Masuratori antropometrice si analize biochimice

Înălțimea, greutatea corporală și compoziția corporală au fost determinate în ziua înscrierii. Compoziția corporală a fost determinată prin absorbție cu raze X cu energie duală (DEXA: QDR 4500W, Hologic, Inc., Bedford, MA).

Nu s-a determinat îmbogățirea fără muschi și proteina legată de L- [ciclul-13C6] fenilalanină folosind derivatul terț-butildimetilsilil și GCMS (Agilent Technologies model 5973) cu ionizare cu impact de electroni și monitorizarea selectivă a ionilor pentru ionii 234 și 240. Concentrația de glucoză a fost măsurată utilizând un autoanalizator de glucoză YSI. Concentrațiile de aminoacizi în plasmă s-au determinat prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă 32 utilizând abordarea standard intern pentru fiecare aminoacid individual. Concentrațiile de peptidă C-reactivă C și insulină au fost determinate prin analiza ELISA. S-au măsurat citokinele (IL-1 (3, IL-6 și TNF-a) utilizând o imunotestare comercială de bobi Bio-Plex Cytokine umană (Invitrogen, Merelbeke, Belgia) conform protocolului producătorului.

4.7. calculele

Se calculează raportul trasor-urmărit (t / T) din diferența dintre numărul de zone ale fragmentelor de masă de 234 și 240. Îmbogățirea sau MPE (exces molar%) a fost calculată ca (t / T) / (t / T + 1). Rata totală de apariție a fenilalaninei (WbRaPHE) a fost calculată prin împărțirea vitezei de perfuzare a fenilalanului de L- [ciclu-13C6] de către plasma t / T a fenilalaninei.

Variabila de rezultat primar a fost rata de sinteză fracționată (FSR;% / h) a proteinei musculare mixte, care a fost calculată ca FSR = (ΔMPEp) / (MPE ic * t) * 60 × 100, unde ΔMPEp este creșterea musculară proteina legată de 13 C 6 fenilalanină MPE între două biopsii. MPE ic este media maximă de intrareintracelulară 13 C 6 fenilalanină MPE între cele două biopsii în starea de echilibru în MPE de fenilalanină L- [ring- 13 C 6 ] și t este intervalul de timp (min) între biopsii. Factorii 60 și 100 sunt utilizați pentru a exprima valorile FSR în procente pe oră. În plus, FSR a fost calculată folosind media maximă de plasmă (MPE) dintre cele două biopsii (suprafață / timp) și diferența dintre diferența de eroare dintre prima și ultima biopsie, utilizând atât MPE plasmatică intracelulară, cât și cea medie. Deoarece sinteza proteinei musculare umane este modulată mai mult de disponibilitatea extracelulară a aminoacidului, 34 sugerăm că calculul cu ambele îmbogățiri intracelulare și plasmă ar trebui făcut pentru a fi sigur că concluziile nu depind de alegerea îmbogățirii precursorilor.

4.8. analize statistice

Un teste de testare cu două eșantioane a fost utilizat pentru a compara direct FSR post-tratament în cele două grupuri. În plus, metodele FSR post-tratament ale grupurilor au fost comparate după ajustarea pentru FSR bazală utilizând analiza modelelor de covarianță. Metodele nonparametrice pentru analiza datelor longitudinale propuse de Brunner et al 35 au fost utilizate pentru a compara grupurile de tratament cu privire la profilurile de glucoză și insulină. Alte valori au fost comparate utilizând t- teste sau teste de sume la rang Wilcoxon. SAS® (Institutul SAS, Cary, NC) și software-ul R (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) au fost utilizate pentru a efectua aceste analize. Semnificația statistică a acestor teste a fost definită ca un P <0,05 cu două coșuri.

5. Rezultatele

5.1. pacienţii

Toți pacienții aveau o formă de cancer avansat, în special cancer pulmonar și de colon ( Tabelul 1 ).Descrierea și analizele statistice au fost efectuate pe toate cele 24 de studii complete (vezi secțiunea Metodă). Nu au existat diferențe între pierderea în greutate corporală, compoziția corporală, demografia și parametrii de screening între grupuri ( tabelul 3 ). Indicele de masa fara grasime (FFMI) al pacientilor a fost sub percentila de 10% a unei populatii de referinta de caucazieni adulti. 36

Tabelul 3

Caracteristicile pacienților, populație pe protocol.

Caracteristică Controlul n = 12 EXP n = 12 Pvaloare
Vârsta (ani) în medie ± SD 66,6 ± 7,8 68,8 ± 6,2 0.461
Cursa (număr (%)):
-Caucazian 9 (75%) 9 (75%) 0.549
-African-american 2 (16,7%) 3 (25%)
-Hispanic-american 1 (8,3%) 0 (0%)
Greutatea corporală (kg) în medie ± SD 83,9 ± 12,2 82,6 ± 12,1 0.790
Greutatea în greutate (kg) în medie ± SD 55,1 ± 8,0 55,2 ± 6,6 0.981
LBM (%) în medie ± SD 66,8 ± 3,4 69,6 ± 4,8 0.110
Indicele de masă corporală (kg / m 2 ) în medie ± SD 25,8 ± 2,1 25,1 ± 3,3 0.572
FFMI (kg / m 2 ) în medie ± SD 17,7 ± 1,4 17,7 ± 1,6 0.958
Modificarea greutății corporale (%) în medie ± SD -1,9 ± 4,1 -2,9 ± 2,2 0,459
Diagnosticul de cancer (număr (%)):
-Lung 7 (58,3%) 5 (41,7%) 0.363
-Colorectal 3 (25%) 6 (50%)
-Breast 0 (0%) 1 (8,3%)
-Esofag 1 (8,3%) 0 (0%)
– limfom cu celule B 1 (8,3%) 0 (0%)
Etapa (număr (%)):
-I 1 (8,3%) 0 (0%) 0.482
-II A & B 1 (8,3%) 3 (25%)
-III A & B 6 (50%) 3 (25%)
-IV 3 (25%) 4 (33,3%)
-Necunoscut 1 (8,3%) 2 (16,7%)
Starea de performanță ECOG (număr (%)):
-0 1 (8,3%) 3 (25%) 0.531
-1 8 (66,7%) 7 (58,3%)
-2 3 (25%) 2 (16,7%)
Marcatori pro-inflamatorii
CRP (ng / ml) în medie ± SD 22,2 ± 6,9 n = 9 28,7 ± 8,2 n = 11 0.076
IL-1p (pg / ml) în mediana (min-max) 15,9 (2,7-289,0) n = 9 12,9 (2,7-91,3) n = 11 0.909
IL-6 (pg / ml) în mediana (min-max) 43,6 (13,3-637,7) n = 9 27,1 (10,7-316,2) 0.320
TNF-a (pg / ml) în mediana (min-max) 31,3 (1,7-86,0) n = 9 10,6 (1,7-57,4) 0.721
Glucoza homeostazie
Glucoză pe bază de glucoză (mmol / L) în medie ± SD 5,8 ± 0,4 n = 9 5,8 ± 1,0 0.921
Insulină insuficientă (μU / ml) în mediana (min-max) 3,1 (1,7-11,0) n = 9 3,0 (1,0-5,7) 0.546
HOMA în mediană (min-max) 0,82 (0,41-2,94) n = 9 0,78 (0,21-1,93) 0.522
QUICKI în medie ± SD 0,39 ± 0,03 n = 9 0,41 ± 0,05 0,307
Heamotology
BP sistolică (mm Hg) în medie ± SD 127,6 ± 10,7 130,8 ± 12,5 .508
Diastolică BP (mm Hg) în medie ± SD 76,6 ± 11,3 83,8 ± 10,9 0.132
Hemoglobina (g / dl) în medie ± SD 14,0 ± 1,7 13,2 ± 1,9 0.328
INR în mediană (min-max) 1,1 (0,9-1,2) 1,1 (1,0-1,2) 0.570
PTT (e) în medie ± SD 29,0 ± 2,4 30,1 ± 2,0 0.250
Trombocite (/ μL) în medie ± SD 247,3 ± 42,7 249,4 ± 73,8 0.931

FFMI este un indice de masă fără grăsimi. Marcatorii pro-inflamatorii și homeostazia glucozei nu au putut fi raportate pentru toți subiecții datorită problemelor de eșantionare a sângelui. Modificarea greutății corporale este schimbată în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea studiului. ANOVA a fost utilizat pentru a compara caracteristicile de bază ale grupului de control cu ​​grupul EXP. Pentru variabilele normale distribuite, pentru această comparație s-a utilizat testul Mann-Whitney U, iar pentru variabilele nominale, sa folosit Pearson Chi-Square.

5.2. Plasma aminoacizi

După administrarea proteinei de 24 g în grupul martor și a proteinei 40 g (îmbogățită cu leucină) în grupul EXP, sa observat o creștere comparabilă a concentrației plasmatice de izoleucină, valină și fenilalanină ( Figura 2 ). Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice de leucină au crescut substanțial ( P <0,001) în grupul EXP, cel mai probabil datorită adăugării celor 4 g de leucină liberă și a diferenței de compoziție intactă a proteinei. Conținutul total de leucină a fost de 2,0 g pentru Control și 7,8 g pentru EXP. Pentru ceilalți aminoacizi (nereprezentați), nu am observat diferențe semnificative între grupul EXP și grupul martor pentru aspartat, glutamat, asparagină, glutamină, citrulină, serină, histidină, glicină, arginină, treonină, tirozină, metionină, alanină, ornitină și lizină.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f2.jpg

Nivelurile plasmatice de leucină, izoleucină, valină și fenilalanină după consumul alimentelor medicale. Un efect semnificativ al grupurilor a fost observat în ceea ce privește leucina ( P <0,001), dar nu pentru izoleucină, valină sau fenilalanină ( P > 0,35 pentru toți).

5.3. Îmbogățiri ale fenilalaninei

În ambele grupuri, plasma t / T a fenilalaninei a fost în starea de echilibru ( figura 3 ) înainte de administrarea alimentelor medicale. După consumarea alimentelor medicale, îmbogățirea în plasmă a scăzut și WbRaPHE a crescut ușor în raport cu aportul de fenilalanină, provenind din proteinele din alimentele medicale. Îmbogățirea intracelulară în mușchi măsurată cu 2 ore înainte și chiar înainte de administrarea alimentelor medicale a crescut în ambele grupuri. La 5 ore după administrarea alimentelor medicale, îmbogățirea intracelulară a fost comparabilă cu îmbogățirea, chiar înainte de consum.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f3.jpg

Îmbogățirea probelor de L- [ciclu-13C6] fenilalanină în plasmă (panoul superior) și în mușchi (panoul de mijloc). Rata întregului organism de apariție a fenilalaninei în panoul inferior.

5.4. Rata de sinteza fracționată a proteinelor musculare (FSR)

Proteina musculară FSR a fost măsurată în decurs de 3 ore înainte de administrarea alimentelor medicale, reprezentând linia de bază, FSR postabsorbtivă și timp de 5 ore după administrarea alimentelor medicale, reprezentând FSR alimentat. Tabelul 4 prezintă FSR-ul muscular al fiecărui pacient individual în timpul perioadei bazale și după consumarea alimentelor medicale. Grupurile au fost similare în ceea ce privește FSR muscular bazal ( P = 0,43). După hrănire, totuși, FSR-ul mediu în grupul experimental sa dovedit a fi semnificativ mai mare decât grupul de control (ANCOVA P = 0,023). FSR muscular în grupul de control care a primit o cantitate de alimente medicale, utilizat în mod obișnuit pentru suplimentele de pacienți, nu sa schimbat după consumarea alimentelor medicale ( Figura 4 ). Cu toate acestea, FSR musculare a crescut cu 40% în grupul EXP (ANCOVA, P = 0,027).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f4.jpg

Frecvența sintezei fracționate a proteinei musculare (FSR) la pacienții cu cancer în starea postabsorbtivă și după administrarea unei alimente medicale, calculată din EPE intracelulare de fenilalanină M + 6. Mijloacele FSR postabsorbative ale grupurilor nu au fost găsite a fi semnificativ diferite ( P = 0,43); totuși, FSR-ul mediu al lotului experimental ( N = 12) a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului martor ( N = 12) (ANCOVA P = 0,023).

Tabelul 4

Îmbogățirea musculară (MPE) a fenilalaninei L- [ciclu-13C6].

ID-ul subiectului FSR-bazal în% / oră FSR după administrarea alimentelor medicale în% / oră Delta FSR în% / oră
Control: Alimente medicale convenționale n = 12
818 0.08102 0.11459 0.03356
853 0.12259 0.01175 -0.11084
857 0.09541 0.02266 -0.07276
860 0.08965 0.07114 -0.01851
862 0.05432 0.07005 0.01573
864 0.06601 0.07002 0.00402
865 0.06226 0.09367 0,03141
868 0.07175 0.06589 -0.00586
869 0.05597 0.06336 0,00739
871 0.04967 0.08169 0.03202
873 0.04924 0.05376 0.00453
951 0.07879 0.05747 -0.02132
Însemna 0.07306 0.06467 -0.00839
SD 0.02185 0.02773 0.04374
EXP: Alimente medicale special formulate n = 12
851 0.04008 0.10064 0.06057
854 0.07729 0.10252 0.02523
856 0.07703 0.11804 0.04100
858 0.10664 0.17977 0.07313
859 0.06021 0.09729 0.03708
861 0.11810 0.010873 -0.00937
863 0.04303 0.08437 0.04134
866 0.07158 0.05899 -0.01259
867 0.06647 0.09336 0.02689
870 0.06303 0.06440 0,00137
872 0.08754 0.05786 -0.02969
952 0.07010 0.09254 0.02244
Însemna 0.07343 0.09654 0.02312
SD 0.02278 0.03262 0.03069

Când FSR a fost calculată din îmbogățirea medie în plasmă, FSR delta a fost 0,00146% (SD: 0,04189%) în grupul martor și 0,02553% (SD: 0,02851%) în grupul EXP. În plus, FSR poate fi calculat între prima biopsie și ultima biopsie, indicând diferența generală în FSR. Atunci când se utilizează îmbogățirea intracelulară ca precursor; 0.07065 (SD: 0.01438%) și 0.09086 (SD: 0.02807) și când se folosește îmbogățirea medie a plasmei ca precursor; 0.07085 (SD: 0.02932) și 0.08863 (SD: 0.03654). Aceste date confirmă diferența dintre grupurile de control și cele experimentale.

5.5.  glucoză și insulină plasmatice

După consumul alimentelor medicale, nu a existat nici o diferență între grupurile din glicemia de plasmă și profilurile de insulină (interacțiunea grupată în timp P > 0,10, figura 5 ); totuși, grupurile s-au dovedit a fi semnificativ diferite în ceea ce privește nivelul global al glucozei plasmatice (Effect Group, P = 0,044).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f5.jpg

Nivelurile plasmatice de glucoză și insulină după administrarea alimentelor medicale în grupurile experimentale și de control. Nu a existat o interacțiune semnificativă în funcție de timp pentru nivelurile de glucoză și insulină ( P > 0,10). Nu a existat un efect semnificativ al grupului pentru glucoză ( p = 0,044), dar nu și pentru insulină ( P = 0,553). Atât pentru glucoză, cât și pentru insulină, a fost observat un efect temporal semnificativ ( P <0,001).

5.6. Evenimente adverse

Nu am observat nici un eveniment advers timp de o săptămână după ce am efectuat experimentele care ar putea fi legate de consumul de alimente medicale.

6. Discuții

Rezultatele noastre demonstrează că este posibil să se stimuleze sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer catabolic, cu pierderea involuntară în greutate, cu o hrană medicală special formulată, bogată în leucină și proteine(si ulei de peste). Cachexia este definită ca o stare în care masa musculară este pierdută cu o rată mai mare decât cea anticipată de la consumul redus de alimente. 1Un corolar al acestei definiții este că ar fi de așteptat o reducere a reacției la efectul anabolic normal al unei mese. În concordanță cu așteptările privind scăderea capacității de reacție în casexia, rezultatele noastre arată că un produs alimentar cu o compoziție în aceeași gamă ca alimentele medicale disponibile în comerț nu a stimulat sinteza proteinelor musculare. Termenul de scădere a capacității de reacție la nutriție, rezistență anabolică fără scăderea în greutate majoră ca pre-cașexie, 37deoarece dacă este susținută într-o perioadă de timp, această condiție va duce la pierderea progresivă a masei musculare. Când alimentele medicale au fost optimizate in compoziție(cu leucina si ulei de peste), a fost stimulată rata de sinteză a proteinelor fracționate .

Rezultatele studiului nostru arată că absența îmbunătățirii sintezei proteinelor musculare la pacienții cu cancer catabolic cu pierderea involuntară în greutate este legată de compoziția alimentelor medicale și nu de lipsa de răspuns a mușchilor la acești pacienți cu cancer, per se. Mai mult, studiul nostru arată, de asemenea, că adevărata cașexie este precedată de o stare de pre-cașexie, în timpul căreia nu a avut loc încă o pierdere semnificativă în greutate, dar reacția normală la nutriție este blocată.

Suportul nutrițional special formulat este necesar și adecvat la pacienții cu pre-cașexie pentru a evita dezvoltarea cașexiei și răspunsurile adverse rezultate.

6.1. Selectarea designului experimental

Au existat două opțiuni posibile pentru selectarea pacienților. Am fi putut studia un grup foarte omogen de pacienți. Această abordare ar fi presupus minimizarea variabilității, dar ar fi limitat concluziile la acel grup specific de pacienți. Mai degrabă, am efectuat studiul la pacienți cu cancer de orice tip confirmat radiologic. Celulele celulare cele mai comune au fost cancerul pulmonar fără celule mici, dar au fost incluse și alte forme ( tabelul 1)). Faptul că toți pacienții au reacționat în mod similar în cadrul fiecărui grup de tratament ne permite să generalizăm rezultatele noastre pentru majoritatea pacienților cu cancer, în loc să fie limitați de criterii de intrare foarte restrictive. Majoritatea pacienților au pierdut în greutate în luna anterioară studiului, dar pierderea în greutate nu a condus la un IMC mai mic decât cel normal. Acest lucru sugerează că pacienții nu au fost încadrați încă. La pacienții cu cancer postabsorptiv, atât WbRaPHE observat a fost mai mare (80 pmol / kg ffm / h față de 40 pmol / kg ffm / h) 38 , 39 , iar FSR în mușchi 26 ,40 a fost mai mare (0,073% 0,055% / h), comparativ cu subiecții sănătoși comparabili din aceeași grupă de vârstă. Studiile anterioare au observat o reducere de 7 ori neschimbată 4, FSR musculare 41 la pacienții cu cancer. Desi cresterea mica a FSR musculare ar putea fi in variatia masurarii FSR, observatiile noastre au definit probabil pacientii de cancer pre-cachectic studiat.

6.2. Cum se îmbunătățeste un supliment nutrițional pentru stimularea maximă a sintezei proteinelor musculare

Alimentele medicale utilizate în mod obișnuit au un conținut de proteine ​​cuprins în intervalul 15-18% din energia totală, în timp ce versiunile cu niveluri mari de proteine ​​conțin de obicei între 20-22% proteină energetică%. Alimentele noastre de control medicale au fost, prin urmare, comparabile cu cele mai frecvent utilizate suplimente nutriționale care sunt recomandate pacienților cu cancer. Alimentele noastre experimentale medicale au fost formulate pentru a crea un amestec optim care am emis ipoteza că suntem mai eficienți pentru a stimula sinteza proteinelor musculare decât un suport nutrițional frecvent utilizat.

6.3. De ce nu am văzut o creștere a FSR cu controlul cu alimente medicale convenționale?

Alimentele medicale de control conțin 24 g de proteine. Am arătat anterior că 40 g dintr-un amestec echilibrat de aminoacizi au crescut semnificativ sinteza proteinelor musculare la voluntarii sănătoși vârstnici. 42 De asemenea, am observat că 15 g de proteine din zer sau 7 g de aminoacizi esențiali stimulează sinteza proteinelor musculare la vârstnici sănătoși. 20Un factor cheie în aceste studii este faptul că aminoacizii sau proteinele sunt administrate fără carbohidrați sau grăsimi. Dimpotrivă, alimentele noastre medicale de control care conțineau 24 g de proteine, 84 g de carbohidrați și 23 g de grăsimi nu au stimulat sinteza proteinelor musculare. Această observație este în concordanță cu lucrarea noastră anterioară, care a arătat că adăugarea de carbohidrați la o masă de aminoacizi nu a dus la creșterea sintezei proteinelor musculare la persoanele în vârstă sănătoase, spre deosebire de răspunsul la aminoacizii fără carbohidrați. 43Acest fenomen este în mod specific legat de vârstă, deoarece voluntarii sănătoși tineri au avut o stimulare a sintezei proteinelor musculare după o masă cu aminoacizi și carbohidrați. De asemenea, este clar că schimbarea compoziției alimentelor experimentale medicale a depășit efectele carbohidraților asupra atenuării sintezei proteinelor musculare. Sa sugerat că aceasta este legată de rezistența la insulină la vârstnici, dar mecanismul exact nu a fost delimitat. Pacienții noștri nu au fost rezistenți la insulină, în conformitate cu QUICKI măsurat. 44 O explicație alternativă ar putea fi aceea că indicele glicemic scăzut (GI = 40) din produsul alimentar experimental ( Tabelul 2 ; 45) au dus la o creștere mai mică a concentrației de glucoză și insulină. Acest lucru a contribuit la sinteza proteinelor musculare. Cu toate acestea, trebuie realizate mai multe studii, deoarece nu se știe dacă există o cantitate maximă de carbohidrați care poate fi adăugată la alimentele medicale fără a afecta răspunsul de sinteză a proteinei musculare.

6.4. Nivel crescut de proteine ​​în alimentele experimentale medicale

Cantitatea de proteine ​​care a fost administrată prin alimentele experimentale medicale a crescut de la 24 g la 40 g prin adăugarea de proteine ​​din zer proteinei din cazeină, crescând conținutul de aminoacizi esențiali. Consumul recomandat de proteine ​​pentru pacienții cu cancer este cuprins între 1,2 și 2 g / kg corp / zi9 În ceea ce privește greutatea corporală a pacienților studiați, se recomandă între 96 și 160 g proteină / zi. Prin urmare, credem că creșterea consumului de proteine ​​cu 40 g prin consumul alimentelor experimentale medicale este compatibilă cu aportul de proteine ​​recomandat al pacienților cu cancer.

Concentrațiile crescute de aminoacizi esențiali după ingestia unei mese se referă la cantitatea de proteine ​​luate. În general, cu cât este mai mare cantitatea de proteine ​​ingerate, cu atât este mai mare concentrația plasmatică. Am observat anterior că concentrația de fenilalanină plasmatică crescută aproximativ 10-20 pM răspuns la 20 g de cazeină sau 20 g de proteine din zer la adulții tineri sănătoși, 46 comparabilă cu creșterea am observat în concentrația plasmatică fenilalanină după hrana de control medical ( Fig 2 ). Prin urmare, ne-am așteptat, dar nu am observat că adăugarea a 12 grame suplimentare de proteine ​​din zer ar crește concentrația peste nivelurile de control. Acest lucru a fost observat și în concentrațiile de izoleucină și valină ( Fig.2). Este posibil ca rata maximă de absorbție a proteinelor să fi fost deja atinsă cu alimentele de control și că cantitatea suplimentară de proteine ​​nu a contribuit la creșterea nivelului de aminoacizi și, prin urmare, la o mai mare stimulare a sintezei proteinelor musculare. 16 Prin urmare, se pare mai probabil că compoziția alterată(imbunatatita cu LEUCINA si ULEI PESTE) a alimentului medical experimental a fost mai importantă decât cantitatea de proteine din produsele alimentare medicale.

Aminoacizii cu catenă ramificată BCAA valină și izoleucină nu au scăzut la suplimentarea cu cantități mari de leucină. Aceasta arată că cantitățile mari de valină și izoleucină din alimentele experimentale medicale au fost suficiente pentru a preveni absorbția compromisă a valinei și a izoleucinei din cauza antagonismului BCAA.

6.5. Efectele benefice ale leucinei suplimentare

Ingestia soluțiilor de aminoacizi îmbogățite cu leucină activează rapid și puternic țintă de mamifere a căii de semnalizare a rapamicinei și a sintezei proteinelor în mușchiul scheletic uman. 47 Acest cel mai probabil explica sinteza sporita proteinelor musculare care se observă atunci când creșterea procentului de leucina într – o masă. 48 în particular, când leucina este adăugată la o masă de proteine ​​la vârstnici, capacitatea mesei de a stimula sinteza proteinelor este îmbunătățită. 26

Recent, am observat la pacienții cu cancer ovarian cu parametrii inflamatorii crescuți în mușchi că 40 g dintr-un amestec echilibrat de aminoacizi au stimulat încă sinteza proteinelor musculare, dar într-o măsură mai mică decât în ​​cazul controalelor corespunzătoare vârstei41 Nu s-au observat diferențe în defalcarea proteinelor musculare ca răspuns la masă. Am concluzionat că, în acest studiu, probabil că nu am folosit compoziția optimă de aminoacizi a mesei pentru a stimula sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer la o rată comparabilă ca la persoanele de sănătate. Adăugarea unei cantități suplimentare de leucină la o compoziție echilibrată de aminoacizi a îmbunătățit răspunsul deasupra nivelului alimentelor medicale de control așa cum s-a observat în studiul prezent.

6.6. Sunt eficiente PUFA-ul adăugat?

O cantitate substanțială de EPA (2,2 g) și DHA (1,1 g) a fost adăugată la alimentele experimentale medicale pentru a se conforma cu dozele zilnice optime sugerate. 49 , 50 Este cunoscut faptul că acizii grași polinesaturați (PUFA) pot reduce inflamația. În plus, studiile la șoareci cu tumori implantabile cauzatoare de cașexie au arătat că aportul acut al unui amestec EPA / DHA poate reduce defalcarea proteinelor 51 , 52și poate modula funcția imună. 53 , 54 De asemenea, recent am raportat într-un model de șoarece cancero-cachectic că a fost necesară o combinație de EPA / DHA, proteină înaltă, leucină și oligozaharide pentru a obține un efect sinergie, conducând la o stare inflamatorie redusă și îmbunătățirea competenței imunitare.55Prin urmare, ingerarea unui amestec EPA / DHA potential este o noua abordare pentru imbunatatirea sintezei proteinelor musculare.

Un studiu recent a confirmat o îmbunătățire a sintezei proteinelor musculare cu tratament de 8 săptămâni cu EPA / DHA. 56 Cu toate acestea, studii umane nu sunt disponibile care au studiat efectele acute ale EPA / DHA asupra sintezei proteinelor musculare.

Prin urmare, trebuie să speculam despre posibilele efecte acute ale EPA / DHA asupra FSR ale mușchilor în studiul prezent. Credem că EPA / DHA adăugat nu a avut niciun rol din cauza naturii acute a studiului nostru. Se știe că absorbția de vârf a EPA este la t = 4-6 ore după o masă 57 și că este nevoie de câteva ore înainte de obținerea nivelurilor maxime de EPA plasmatice. Folosind aceste informații, s-ar părea că nivelele maxime de EPA și DHA în plasmă nu ar coincide cu creșterea maximă a aminoacizilor plasmatici, cum ar fi izoleucina, valina și fenilalanina ( Figura 2), reprezentând modificările în concentrația aminoacizilor care derivă din proteinele dietetice. Astfel, deși este puțin probabil ca EPA / DHA să joace un rol semnificativ în afectarea răspunsului acut al sintezei proteinelor musculare în studiul actual, acest punct ar putea fi abordat cu certitudine doar printr-un studiu în care numai conținutul EPA / DHA a fost modificat.

6.7. Rolul celorlalte ingrediente din alimentele experimentale medicale

Produsul alimentar experimental conține o proteină din zer suplimentară, mai multă leucină adăugată ca aminoacid liber și PUFA. În plus, alimentele experimentale medicale conțin fibre, taurină, creatină, diferite tipuri de carbohidrați și câteva niveluri diferite de oligoelemente și vitamine. Acești factori adiționali ar fi anticipați să aibă efecte asupra diferitelor funcții după mai multe doze, dar nu ar fi de așteptat să afecteze acut răspunsul la sinteza proteinelor musculare.

7. Concluzii

Rezultatele noastre au demonstrat că atunci când un produs alimentar este optimizat pentru proteine, leucină, componente de ulei de pește, carbohidrați și fibre, rata de sinteză a proteinelor fracționate poate fi stimulată. Prin urmare, rezultatele studiului nostru acut demonstrează în mod clar că absența îmbunătățirii sintezei proteice musculare la pacienții cu cancer catabolic, cu pierderea involuntară în greutate, este legată de compoziția alimentelor medicale și nu de lipsa de reacție a mușchilor la acești pacienți cu cancer, per se. La pacienții cu cancer, un produs alimentar special formulat(cu leucina si ulei peste) poate depăși rezistența anabolică la un supliment nutrițional convențional.

Recunoasteri

Autorii doresc să le mulțumească dr. Lulu Xu, dr. Și dlui John Thaden, dr. Pentru analiza probelor.

Proiectarea și planificarea studiului au fost realizate în colaborare cu sponsorul studiului, Nutricia Advanced Medical Nutrition, Danone Research – Centrul de Nutriție Specializată. Sponsorul a furnizat produsele de studiu și finanțarea. Colectarea datelor și analiza de către statistician (domnul Spencer) au fost efectuate la UAMS. Toți autori au avut acces complet la datele studiului. Autorul corespunzător și investigatorul principal Dr. Wolfe are responsabilitatea finală pentru decizia de a prezenta publicația.

Dr. Deutz și Dr. Wolfe au fost implicați în analiza și scrierea de manuscrise. Dr. Wolfe, Dr. Safar, dl Memelink, Dr. Ferrando și Dr. van Helvoort și Dl. Schutzler au fost implicați în proiectarea studiului și colectarea datelor. Dl. Spencer a fost responsabil pentru analiza statistică. Toți autori au examinat și aprobat manuscrisul. Proiectul descris a fost susținut de numărul 1UL1RR029884 de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare.

Note de subsol

 Suportat de un grant de la Nutricia Advanced Medical Nutrition.

Conflictul de interese

Dr. Wolfe este membru al Consiliului consultativ Danone Research și a primit despăgubiri. Domnul Memelink și Dr. van Helvoort sunt angajați de Nutricia Advanced Medical Nutrition, Danone Research – Centrul de Nutriție Specializată. Dr. Ferrando, dr. Deutz, dl Schutzler și dl Spencer nu au nici un conflict de interese de a declara.

Referințe

1. Evans WJ, Morley JE, Argiles J, Bales C, Baracos V, Guttridge D, și colab. Cachexia: o nouă definiție.Clin Nutr. 2008; 27 (6): 793-9. PubMed ]
2. Tisdale MJ. Mecanismele cașexiei de cancer. Physiol Rev. 2009; 89 (2): 381-410. PubMed ]
3. Biolo G, Antonione R, Barazzoni R, Zanetti M, Guarnieri G. Mecanismele modificării proteinelor în bolile cronice: o analiză a studiilor cinetice umane. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2003; 6 (1): 55-63. PubMed ]
4. Shaw JH, Humberstone DA, Douglas RG, kinetica Koea J. Leucina la pacientii cu boala benigna, cancerul care nu pierde in greutate si cachexia cancerului: studii la nivelul intregului corp si tesut si raspunsul la suportul nutritional. Interventie chirurgicala. 1991; 109 (1): 37-50. PubMed ]
5. De Blaauw I, Deutz NE, Von Meyenfeldt MF. Schimbări metabolice în cazexia de cancer – prima dintre cele două părți. Clin Nutr. 1997; 16 (4): 169-76. PubMed ]
6. Fearon KC. Meditația lui Sir David Cuthbertson 1991. Mecanismele și tratamentul pierderii în greutate în cancer. Proc Nutr Soc. 1992; 51 (2): 251-65. PubMed ]
7. Emery PW, Edwards RH, Rennie MJ, Souhami RL, Halliday D. Sinteza proteinei în mușchi măsurată in vivo la pacienții cu cancer cachectic. Br Med J (Clin Res. Ed.) 1984; 289 (6445): 584-6.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Kadar L, Albertsson M, Areberg J, Landberg T, Mattsson S. Valoarea prognostică a proteinei corporale la pacienții cu cancer pulmonar. Ann New York Acad Sci. 2000; 904 : 584-91. PubMed ]
9. Arends J, Bodoky G, Bozzetti F, Fearon K, Muscaritoli M, Selga G, și colab. Ghidul ESPEN privind nutriția enterală: oncologia non-chirurgicală. Clin Nutr. 2006; 25 (2): 245-59. PubMed ]
10. de Blaauw I, Heeneman S, Deutz NE, von Meyenfeldt MF. Creșterea numărului de proteine ​​din întregul corp și a cantității de glutamină în cazul cancerului avansat nu este compensată de creșterea proteinelor musculare și a fluctuației glutaminei. J Surg Res. 1997; 68 (1): 44-55. PubMed ]
11. de Blaauw I, Deutz NE, von Meyenfeldt MF. Cancerul reduce răspunsul metabolic al mușchilor la stresul chirurgical la șobolan. J Surg Res. 1998; 80 (1): 94-101. PubMed ]
12. de Blaauw I, Deutz NE, Hulsewe KW, von Meyenfeldt MF. Răspunsul metabolic atenuat la intervenția chirurgicală la șobolanii care poartă tumori. J Surg Res. 2003; 110 (2): 371-7. PubMed ]
13. Vissers YL, von Meyenfeldt MF, Argiles JM, Luwing YC, Dejong CH, Deutz NE. Distrugerea proteinelor la nivelul întregului corp și la nivelul organelor la șoarecii care nu suferă de cachectică și care suferă o intervenție chirurgicală. Clin Nutr. 2007; 26 (4): 483-90. PubMed ]
14. Vissers YL, von Meyenfeldt MF, Luking YC, Dejong CH, Buurman WA, Deutz NE. Prezența tumorii inhibă răspunsul postoperator normal în arginină și producția de NO la șoareci non-cachectic. Clinica Sci (Londra) 2007; 112 (10): 527-32. PubMed ]
15. Vissers YL, von Meyenfeldt MF, Luking YC, Dejong CH, Deutz NE. Sinteza interorganică a argininei este stabilită în jos în cazul șoarecilor supuși traumelor chirurgicale care poartă tumori. Metabolism. 2008;57 (7): 896-902. PubMed ]
16. Wolfe RR. Reglarea proteinei musculare de aminoacizi. J Nutr. 2002; 132 (10): 3219S-24S. PubMed ]
17. Raze PJ, Fjeld CR, Jahoor F. Diferențele dintre compozițiile de aminoacizi ale fazei acute și ale proteinelor musculare au o influență asupra pierderii azotului în stări traumatice? J Nutr. 1994; 124 (6): 906-10. PubMed ]
18. Volpi E, Ferrando AA, Yeckel CW, Tipton KD, Wolfe RR. Aminoacizii exogeni stimulează sinteza proteinei musculare nete la vârstnici. J Clin Invest. 1998; 101 (9): 2000-7. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
19. Paddon-Jones D, Sheffield-Moore M, Zhang XJ, Volpi E, Wolf SE, Aarsland A, și colab. Ingestia de aminoacizi îmbunătățește sinteza proteinelor musculare la tineri și vârstnici. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 286 (3): E321-8. PubMed ]
20. Katsanos CS, Chinkes DL, Paddon-Jones D, Zhang XJ, Aarsland A, Wolfe RR. Ingerarea proteinei din zer în cazul persoanelor în vârstă are ca rezultat creșterea acumulării de proteine ​​musculare decât ingerarea conținutului său esențial de aminoacizi. Nutr Res. 2008; 28 (10): 651-8. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
21. Katsanos CS, Kobayashi H, Sheffield-Moore M, Aarsland A, Wolfe RR. Îmbătrânirea este asociată cu scăderea acumulării de proteine ​​musculare după ingestia unui bolus mic de aminoacizi esențiali. Am J Clin Nutr. 2005; 82 (5): 1065-73. PubMed ]
22. Garlick PJ, Grant I. Infuzia de aminoacizi mărește sensibilitatea sintezei proteinelor musculare in vivo la insulină. Efectul aminoacizilor cu catenă ramificată. Biochem J. 1988; 254 (2): 579-84.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
23. Buse MG, Reid SS. Leucină. Un posibil autor de reglementare a metabolismului proteinelor în mușchi.J Clin Invest. 1975; 56 (5): 1250-61. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
24. Hong SO, Layman DK. Efectele leucinei asupra sintezei proteinelor in vitro și a degradării în mușchii scheletici ai șobolanilor. J Nutr. 1984; 114 (7): 1204-12. PubMed ]
25. Dardevet D, Sornet C, Balage M, Grizard J. Stimularea sintezei proteinei musculare in vitro a șobolanilor de către leucină scade odată cu vârsta. J Nutr. 2000; 130 (11): 2630-5. PubMed ]
26. Katsanos CS, Kobayashi H, Sheffield-Moore M, Aarsland A, Wolfe RR. O proporție mare de leucină este necesară pentru stimularea optimă a ratei sintezei proteinelor musculare de către aminoacizii esențiali la vârstnici. Am J Physiol. 2006; 291 (2): E381-7. PubMed ]
27. Koopman R, Verdijk L, Manders RJ, Gijsen AP, Gorselink M, Pijpers E, și colab. Co-ingestia proteinelor și a leucinei stimulează ratele de sinteză a proteinelor musculare în aceeași măsură la bărbații tineri și bătrâni. Am J Clin Nutr. 2006; 84 (3): 623-32. PubMed ]
28. Rieu I, Balage M, Sornet C, Giraudet C, Pujos E, Grizard J, și colab. Suplimentarea cu leucină îmbunătățește sinteza proteinelor musculare la bărbații în vârstă, independent de hiperaminoacidemie. J Fiziologie. 2006; 575 (Pt1): 305-15. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
29. van Norren K, Kegler D, Argiles JM, Luiking Y, Gorselink M, Laviano A, și colab. Suplimentarea dietei cu o combinație specifică de proteină mare, leucină și ulei de pește îmbunătățește funcția musculară și activitatea zilnică în șoarecii cachectici care poartă tumori. Br J Cancer. 2009; 100 (5): 713-22.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Ferrando AA, Paddon-Jones D, Hays NP, Kortebein P, Ronsen O, Williams RH, și colab. Suplimentarea cu EAA pentru a crește aportul de azot îmbunătățește funcția musculară în timpul perioadei de odihnă a patului la vârstnici. Clin Nutr. 2009 PubMed ]
31. Borsheim E, Bui QU, Tissier S, Kobayashi H, Ferrando AA, Wolfe RR. Efectul suplimentelor de aminoacizi asupra masei musculare, a forței și a funcției fizice la vârstnici. Clin Nutr. 2008; 27 (2): 189-95.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
32. Meesters RJ, Wolfe RR, Deutz NE. Aplicarea spectrometriei de masă cromatografie lichidă-tandem (LC-MS / MS) pentru analiza îmbogățirii izotopice stabile a fenilalaninei și tirozinei. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2009; 877 (1-2): 43-9. PubMed ]
33. Wolfe RR, Chinkes DL. Traseele izotopilor în metabolic. Res Principii Analiza cinetică. 2004: 274.
34. Bohe J, Low A, Wolfe RR, Rennie MJ. Sinteza proteinelor musculare umane este modulată prin disponibilitatea extracelulară, nu intramusculară a aminoacidului: un studiu de răspuns la doză. J Fiziologie. 2003; 552 (Pt1): 315-24. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
35. Brunner E, Domhof S, Langer F. Non- parametrizali Anal longitudinal Factorial Exp. 2001: 288.
36. Schutz Y, Kyle UU, Pichard C. Indicele de masa fara grasimi si percentile indicele maselor de grasime la caucazieni in varsta de 18-98 y. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26 (7): 953-60. PubMed ]
37. Muscaritoli M, Anker SD, Argilés J, Aversa Z, Bauer JM, Biolo G și colab. Definirea consensului a sarcopeniei, cașexiei și pre-cașexiei: document comun elaborat de grupurile de interese speciale (SIG) „cachexia-anorexia în bolile cronice de risipă” și „nutriția în geriatrie” Clin Nutr. 2010; 29 (2): 154-9.PubMed ]
38. Lucian YC, Poeze M, Ramsay G, Deutz NE. Producția redusă de citrulină în sepsis este legată de scăderea producției de arginină și oxid de azot de novo. Am J Clin Nutr. 2009; 89 (1): 142-52. PubMed ]
39. Engelen MP, Rutten EP, De Castro CL, Wouters EF, Schols AM, Deutz NE. Răspunsul interorganic aliat la alimentație la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică. Am J Clin Nutr. 2005; 82 (2): 366-72. PubMed ]
40. Paddon-Jones D, Sheffield-Moore M, Katsanos CS, Zhang XJ, Wolfe RR. Stimularea diferențială a sintezei proteinelor musculare la persoanele în vârstă după ingestia isocalorică a aminoacizilor sau a proteinei din zer. Exp Gerontologie. 2006; 41 (2): 215-9. PubMed ]
41. Dillon EL, Volpi E, Wolfe RR, Sinha S, Sanford AP, Arrastia CD, și colab. Metabolismul aminoacid și sarcina inflamatorie la pacienții cu cancer ovarian supuși unei terapii oncologice intense. Clin Nutr. 2007;26 (6): 736-43. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
42. Volpi E, Kobayashi H, Sheffield-Moore M, Mittendorfer B, Wolfe RR. Aminoacizii esențiali sunt responsabili în primul rând pentru stimularea aminoacizilor de anabolism al proteinelor musculare la adulții vârstnici sănătoși. Am J Clin Nutr. 2003; 78 (2): 250-8. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
43. Volpi E, Mittendorfer B, Rasmussen BB, Wolfe RR. Răspunsul anabolismului de proteine ​​musculare la hiperaminoacidemia combinată și hiperinsulinemia indusă de glucoză este afectată la vârstnici. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (12): 4481-90. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
44. Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, și colab. Indicele cantitativ al sensibilității la insulină: o metodă simplă și precisă pentru evaluarea sensibilității la insulină la om. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (7): 2402-10. PubMed ]
45. van Norren K, van Helvoort A, Frost GS, Lansink M. P123 O compoziție nutrițională specifică pentru pacienții cu cancer cu un indice glicemic scăzut. Suplimente pentru Nutriție Clinică. 2009; 4 (2): 77.
46. Tipton KD, Elliott TA, Cree MG, Wolf SE, Sanford AP, Wolfe RR. Ingestia proteinelor de cazeină și zer rezultă în anabolismul muscular după exercițiul de rezistență. Med Sci Sports Exerc. 2004; 36 (12): 2073-81. PubMed ]
47. Drummond MJ, Rasmussen BB. Substanțele nutritive îmbogățite cu leucină și reglarea țintă a mamiferelor de semnalizare rapamicină și sinteza proteinei musculare scheletice umane. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2008; 11 (3): 222-6. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
48. Paddon-Jones D, Rasmussen BB. Recomandări privind proteinele dietetice și prevenirea sarcopeniei. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2009; 12 (1): 86-90. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
49. Sijben JW, Calder PC. Imunomodulare diferențiată cu PUFA cu lanț lung cu n-3 în sănătate și boli cronice. Proc Nutr Soc. 2007; 66 (2): 237-59. PubMed ]
50. Calder PC. Discursul ESPEN 2008, Sir David Cuthbertson: acizi grași și inflamații – de la membrana până la nucleu și de la banca de laborator la clinică. Clin Nutr. 2010; 29 (1): 5-12. PubMed ]
51. Smith HJ, Khal J, Tisdale MJ. Downregularea degradării proteinei dependente de ubiquitin în miotuburile murine în timpul hipertermiei prin acid eicosapentaenoic. Biochem Biophys Res Commun.2005; 332 (1): 83-8. PubMed ]
52. Smith HJ, Greenberg NA, Tisdale MJ. Efectul acidului eicosapentaenoic, proteinei și aminoacizilor asupra sintezei proteinelor și degradării în mușchii scheletici a șoarecilor cachectici. Br J Cancer. 2004; 91(2): 408-12. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
53. Barber MD, Fearon KC, Ross JA. Acidul eicosapentaenoic modulează răspunsul imun, dar nu are nici un efect asupra unui mimic al răspunsurilor specifice antigenului. Nutriție. 2005; 21 (5): 588-93.PubMed ]
54. Mickleborough TD, Tecklenburg SL, Montgomery GS, Lindley MR. Acidul eicosa-pentaenoic este mai eficient decât acidul docosahexaenoic în inhibarea producției de mediator proinflamator și a transcripției din celulele macrofage alveolare astmatice umane induse de LPS. Clin Nutr. 2009; 28 (1): 71-7.PubMed ]
55. Faber J, Vos P, Kegler D, van Norren K, Argiles JM, Laviano A, și colab. Efectele benefice modulative imune ale unei combinații nutriționale specifice într-un model murin pentru cașexia cancerului. Br J Cancer. 2008; 99 (12): 2029-36. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
56. Smith GI, Atherton P, Reeds DN, Mohammed BS, Rankin D, Rennie MJ și colab. Suplimentarea cu acid gras omega-3 creste rata de sinteza a proteinelor musculare la adultii in varsta: un studiu controlat randomizat. Am J Clin Nutr. 2010 articol gratuit PMC ] PubMed ]
57. Nordoy A, Barstad L, Connor WE, Hatcher L. Absorbția acizilor n-3 eicosapentaenoici și docosahexaenoici ca esteri etilici și trigliceride de către oameni. Am J Clin Nutr. 1991; 53 (5): 1185-90.PubMed ]

Latura întunecată a alimenelor – glucoză, cetone și COVID-19: un rol posibil pentru dieta ketogenică?

Jurnalul de Medicină Translațională volum 18 , Număr articol:  441 ( 2020 ) Citați acest articol

Abstract

Noua boală coronavirus (COVID-19) reprezintă o provocare serioasă pentru sistemele de îngrijire a sănătății din întreaga lume, cu un impact enorm asupra condițiilor de sănătate și pierderea de vieți omenești. În special, obezitatea și comorbiditățile sale asociate sunt strict legate de rezultatele clinice mai slabe ale bolii COVID-19. Recent, există un interes tot mai mare în utilizarea clinică a dietelor ketogenice (KD), în special în contextul obezității severe cu complicații metabolice asociate. KD s-au dovedit eficiente pentru o reducere rapidă a masei grase, păstrând masa slabă și oferind o stare nutrițională adecvată. În special, creșterea fiziologică a nivelurilor plasmatice ale corpurilor cetonice exercită importante efecte antiinflamatorii și imunomodulatoare, care pot fi dezvăluite ca instrumente prețioase pentru prevenirea infecției și a posibilelor rezultate adverse ale bolii COVID-19.Discutăm aici despre importanța KD pentru o reducere rapidă a mai multor factori de risc critici pentru COVID-19, cum ar fi obezitatea, diabetul de tip 2 și hipertensiunea, pe baza efectelor cunoscute ale corpurilor cetonice asupra inflamației, imunității, profilului metabolic și funcției cardiovasculare. Credem că o reducere rapidă a tuturor factorilor de risc modificabili, în special a obezității, cu complicațiile sale metabolice, ar trebui să fie un pilon al politicilor și intervențiilor de sănătate publică, având în vedere viitoarele valuri de infecție cu SARS-CoV-2.în special obezitatea, cu complicațiile sale metabolice, ar trebui să fie un pilon al politicilor și intervențiilor de sănătate publică, având în vedere viitoarele valuri de infecție cu SARS-CoV-2.în special obezitatea, cu complicațiile sale metabolice, ar trebui să fie un pilon al politicilor și intervențiilor de sănătate publică, având în vedere viitoarele valuri de infecție cu SARS-CoV-2.

Introducere

Datele Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) indică faptul că gripa sezonieră cauzează aproximativ 3 până la 5 milioane de cazuri de boli grave, 290.000 până la 650.000 de decese din cauze respiratorii și 99.000-200.000 de decese din infecții ale tractului respirator inferior [ 1 ]. În general, infecțiile respiratorii acute sunt una dintre principalele cauze de morbiditate din întreaga lume și, mai precis, infecțiile tractului respirator inferior sunt principala cauză infecțioasă de deces și a cincea cauză de deces în general.

Având în vedere eficacitatea relativ scăzută a vaccinării antigripale, practicile de sănătate publică au fost puse în aplicare de către autoritățile sanitare pentru a limita răspândirea virusurilor respiratorii. Practicile comune de sănătate sugerate sunt legate de comportamentele oamenilor, cum ar fi spălarea mâinilor, utilizarea măștilor de față și protecția ochilor, distanțarea socială și au fost încurajate în timpul răspândirii pandemice a bolii Coronavirus 2019 (COVID-19), cauzată de un virus (SARS-CoV -2) pentru care nu există încă un vaccin [ 2 ] și nici tratamente farmacologice eficiente până acum.

Factori de risc pentru COVID-19: rolul comportamentelor stilului de viață

În ciuda ratei actuale a mortalității este de 2,3% [ 3 ], apariția unui număr mare de pacienți infectați într-o perioadă scurtă de timp a determinat dificultăți relevante în sistemul de îngrijire a sănătății din mai multe țări, cu o pierdere enormă de vieți omenești. Printre factorii de risc pentru SARS-CoV-2, numeroase studii au identificat o asociere specifică a decesului COVID-19 cu vârsta cronologică avansată [ 3 ] și prezența comorbidităților, în special diabet, hipertensiune arterială, obezitate și boli renale cronice [ 4 ]. Unele dintre aceste boli sunt legate de comportamentul stilului de viață, prin urmare ar trebui să fie obligatoriu să se acționeze asupra factorilor de risc menționați mai sus pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților și pentru a reduce impactul asupra sănătății a posibilelor noi focare viitoare [ 5 ].

Merită menționat faptul că, de asemenea, creșterea sedentarismului a avut loc în timpul măsurilor recente de blocare a dus la un impact negativ asupra stării generale de sănătate. Sedentarismul datorat politicii de adăpost în loc aplicat în mai multe țări în timpul pandemiei COVID-19, a manifestat efecte dăunătoare asupra metabolismului mușchilor scheletici, inducând rezistența la insulină, depunerea grăsimilor și inflamația sistemică de grad scăzut, cu o agravare generală a parametrilor metabolici, controlul glucozei și stare inflamatorie. În acest sens, obezitatea sarcopenică, caracterizată prin coexistența adipozității excesive și a masei musculare scăzute, este puternic asociată cu un risc cardiovascular crescut, rezistență la insulină și inflamație de grad scăzut; prin urmare, reprezintă, împreună cu inadecvarea stării nutriționale,o afecțiune asociată cu o susceptibilitate crescută la infecția virală [6 ]. Important, pacienții cu COVID-19 bolnavi critici cu obezitate și malnutriție au prezentat rezultate mai slabe decât pacienții obezi fără malnutriție [ 7 ].

În timpul blocării, stilul de viață și obiceiurile alimentare ale unei mari părți a populației din întreaga lume s-au schimbat dramatic. Cele mai importante sfaturi nutriționale au fost reducerea consumului de junk food și preferarea produselor alimentare cu proprietăți antioxidante și antiinflamatorii, cu potențialul de a afecta pozitiv sistemul imunitar [ 8 , 9 ]. Se știe că obiceiurile nutriționale nesănătoase, bogate în grăsimi și carbohidrați, sunt asociate cu obezitatea și tulburările de somn. Important, o scădere marcată a calității somnului și o creștere asociată a indicelui de masă corporală au fost descrise în timpul carantinei [ 10 ]. Mai mult, cantitatea redusă de activitate fizică în timpul carantinei a afectat în mod semnificativ starea generală de sănătate a populației [ 6 ,11 , 12 ]. Prin urmare, există riscul real ca un număr mai mare de pacienți cu obezitate și un control slab al glicemiei să fie expus la noi valuri de infecție cu Sars-Cov2.

Obezitate și hiperglicemie: doi ticăloși pe etapa COVID-19

Obezitatea reprezintă unul dintre factorii de prognostic recunoscuți pentru necesitatea terapiei intensive și a riscului ridicat de deces în timpul infecției cu SARS-CoV-2 [ 13 ]. În concordanță cu aceasta, o schimbare importantă a bolii severe COVID-19 la vârste mai mici a fost clar documentată cu obezitatea [ 14 ]. Obezitatea afectează mai multe funcții critice, caracterizând o vulnerabilitate crescută față de rezultatele adverse ale COVID-19 [ 15 ]. Starea de obezitate restricționează ventilația prin întreruperea excursiei diafragmei, modifică răspunsurile imune la infecția virală [ 16 ], determină o inflamație cronică, de grad scăzut și agravează toleranța la glucoză și stresul oxidativ cu efecte adverse asupra funcției cardiovasculare [ 17].]. Important, pacienții obezi prezintă un sindrom COVID-19 mai sever, deoarece obezitatea se caracterizează printr-un echilibru hemostatic modificat, cu coagulare crescută și fibrinoliză defectă, ceea ce duce la o stare pro-trombotică [ 18 ]. Mai mult, coexistența obezității și a bolii hepatice grase asociate cu metabolizarea (MAFLD) determină un risc crescut de ~ 6 ori de apariție severă a COVID-19, independent de vârstă, sex, fumat, diabet, hipertensiune și dislipidemie [ 19 ] .

În special, un raport recent a arătat că țesutul adipos exprimă niveluri foarte ridicate de transcrieri pentru ACE2 [ 20 ], o enzimă atașată la suprafața exterioară a pneumocitelor, care este utilizată de coronavirusuri pentru a intra și a infecta celulele, ridicând întrebarea dacă țesutul adipos poate reprezenta un rezervor de SARS-CoV-2 și un sit strategic pentru a amplifica cascada de citokine declanșată de infecția virală [ 21 ].

Epidemia globală a COVID-19 a determinat, de asemenea, implicații importante asupra terapiei tulburărilor metabolice comune, cum ar fi diabetul de tip 2 (T2D), deoarece două proteine ​​ale receptorilor coronavirusului, dipeptidil peptidaza-4 (DPP4) și enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) sunt traductori bine stabiliți ai semnalelor metabolice care controlează homeostazia glucozei, împreună cu alte căi implicate în reglarea fiziologiei cardiovasculare, a inflamației și a activității renale [ 22 ]. Agenții care scad glucoza, cum ar fi inhibitorii DPP4, utilizați pe scară largă în terapia T2D, pot modifica activitățile biologice ale mai multor substraturi imunomodulatoare [ 23]. ACE2 este receptorul de intrare recunoscut de proteina spike (S) a SARS-CoV-2 și se știe că este exprimat în mai multe țesuturi diferite, inclusiv plămânul, tubulii renali, inima, suprafața luminală a intestinului subțire, adipos țesuturi și vase de sânge [ 24 ]. Concentrația urinară de proteine ​​ACE2 și activitatea sa enzimatică sunt crescute la subiecții cu diabet zaharat de tip 1 (T1D) [ 25 ] și T2D [ 26 ]. Dacă hiperglicemia poate regla expresia ACE2 în țesuturile umane nu s-a stabilit încă suficient, dar se știe că la modelele de diabet la șoareci, ACE2 este supraexprimat în plămâni, rinichi și inimă [ 27].]. În plus, mai multe medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, cum ar fi inhibitorii ECA (ACEi) și blocantele receptorilor angiotensinei (ARB), sunt cunoscute pentru a regla în sus expresia ACE2 [ 28 ]. Astfel, datorită creșterii expresiei receptorilor ACE2 în mai multe țesuturi ale pacienților cu diabet zaharat, s-a argumentat că severitatea COVID-19 ar putea fi potențial agravată [ 29 ]. Cu toate acestea, având în vedere efectele bine stabilite de protecție a organelor inhibitorilor sistemului renin angiotensinei aldosteronului (RAAS), mai multe societăți științifice autorizate au recomandat oprirea întreruperii acestor medicamente la pacienții cu risc crescut de infecție COVID-19 [ 30]. Cu toate acestea, ar trebui luată în considerare cu atenție posibilitatea de a evita sau a întrerupe terapiile farmacologice potențial dăunătoare cu o intervenție asupra stilului de viață.

Diabetul este asociat cu un risc crescut de infecții virale severe ale tractului respirator, inclusiv gripa H1N1, dat fiind faptul că nivelurile crescute de glucoză pot suprima și răspunsurile antivirale [ 31 ]. În China, un studiu pe mai mult de 500 de subiecți spitalizați cu SARS-CoV-2 a arătat că nivelurile ridicate de glucoză în post au determinat rate crescute de deces [ 32 ].

Mai mult, nivelurile plasmatice ridicate de glucoză și diabetul zaharat au fost predictori independenți ai mortalității la pacienții cu SARS [ 33 ] și în timpul pandemiei H1N1 din 2009, sa demonstrat că diabetul crește severitatea infecției [ 31 ]. În conformitate, șoarecii diabetici infectați cu gripa și MERS-CoV au prezentat o gravitate crescută a bolii [ 34 , 35 ].

Într-un studiu efectuat pe 5700 de pacienți afectați de COVID-19 și internați în zona New York City, pacienții cu diabet zaharat au primit mai multe ventilații mecanice invazive comparativ cu cei non-diabetici [ 36 ], sugerând că persoanele cu diabet zaharat pot prezenta afecțiuni alveolare funcţie. Important în modelele animale diabetice au fost observate modificări structurale în plămâni, cum ar fi epiteliul alveolar prăbușit și permeabilitatea vasculară crescută [ 37 ]. Mai mult, lamina bazală capilară endotelială și epiteliul alveolar sunt mai groase la pacienții diabetici în comparație cu persoanele non-diabetice [ 38].]. În special, o lucrare recentă realizată de Iacobellis și colegii săi a arătat că hiperglicemia la internare a fost cel mai bun predictor pentru imagistica radiografică a sindromului de detresă respiratorie acută (ARDS), independent de istoricul medical al diabetului. Hiperglicemia acută poate duce la un răspuns inflamator și imun anormal, contribuind la dezvoltarea și progresia descoperirilor radiografice ale ARDS la pacienții cu COVID-19 [ 39 ]. În plus, studiile structură-funcție sugerează că proteina spike a SARS-CoV-2 este puternic glicozilată [ 40 ] și s-a emis ipoteza că o concentrație mare de particule virale glicozilate SARS-CoV-2 și glicozilate ACE2 în epiteliul pulmonar, datorită la hiperglicemie, poate influența susceptibilitatea la infecția cu COVID-19 și severitatea ulterioară a acesteia [41 ]. De fapt, nivelurile plasmatice mai ridicate de glucoză pot crește concentrația de glucoză în secrețiile căilor respiratorii, iar expunerea celulelor epiteliale pulmonare la concentrații mari de glucoză este cunoscută pentru a spori infecția și replicarea virusului gripal [ 42 , 43 ]. Un raport recent a furnizat dovezi că nivelurile ridicate de glucoză sunt strict implicate în replicarea virală: în mod interesant, infecția cu SARS-CoV-2 crește producția mitocondrială de ROS, ceea ce induce stabilizarea factorului-1α (HIF-1α) inducibil de hipoxie. Acest lucru, la rândul său, schimbă caracteristicile metabolice ale monocitelor / macrofagelor în extrem de glicolitic, ducând la o rată exagerată de replicare a SARS-CoV-2 [ 44]. În concordanță cu aceasta, un studiu recent in vitro a arătat că inhibarea farmacologică a glicolizei a redus replicarea virală a SARS-CoV-2 într-o linie celulară de carcinom epitelial de colon uman (celule Caco-2). Prin urmare, o reducere a glicolizei aerobe ar putea fi importantă ca terapie metabolică menită să controleze replicarea virală [ 45 ].

Din toate aceste motive, hiperglicemia și variabilitatea glicemică ridicată ar trebui prevenite în mod adecvat pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților cu COVID-19. Prin urmare, este clar că nivelurile de glucoză din sânge bine controlate se vor corela cu un risc mai mic de infecție și / sau cu o rezoluție mai bună a bolii. Având în vedere efectele potențial adverse ale medicamentelor utilizate frecvent pentru diabetul de tip 2 și comorbiditățile acestuia, o abordare nutrițională care scade concentrațiile de glucoză din sânge ar trebui luată în considerare ca o primă opțiune, pentru a preveni sau reduce riscul de infecție cu Sars-Cov-2 și complicațiile aferente.

Inflamație: prietenul nostru comun, care poate deveni dăunător

Este bine stabilit că eliberarea aberantă de citokine și chemokine pro-inflamatorii, indusă de infecția cu SARS-CoV-2, este centrală pentru rezultatele fatale ale sindromului COVID-19 [ 46 ]. O progresie severă a bolii COVID-19 este determinată de un răspuns tardiv al interferonului gamma cu o stare inflamatorie prelungită și un număr mai mic de Treg, NK și atât numărul de celule CD4 + cât și CD8 + [ 47 , 48 ]. Este documentat exhaustiv că hiperglicemia poate agrava răspunsul inflamator. De fapt, activitatea celulelor NK este redusă, iar macrofagele pro-inflamatorii M1 sunt crescute la pacienții diabetici [ 49 , 50]. Mai mult, persoanele cu diabet zaharat prezintă o stare proinflamatorie cronică, cu un dezechilibru bine stabilit Th17 / Treg și Th1 / Th2 [ 51 ]. Nivelurile ridicate de glucoză amplifică producția de citokine în monocite printr-o creștere a ROS mitocondrială [ 44 ]. Prin urmare, este probabil ca populațiile de celule imune neregulate și activitatea observată la pacienții diabetici să reprezinte factori de risc importanți și să determine agravarea răspunsului inflamator în timpul infecției cu SARS-CoV2.

Obezitatea și, mai general, excesul de țesut adipos se caracterizează printr-o stare de inflamație cronică de grad scăzut. Chiar dacă mecanismul precis de obezitate-inflamație nu este încă bine cunoscut, unele indicii indică drept molecule responsabile derivate din intestin, metaboliți derivați din dietă (cum ar fi acizii grași liberi), factori intrinseci legați de mărirea adipocitelor, cum ar fi hipoxia, mecanotransducția , moartea celulelor [ 52 ] și secreția modificată a adipokinelor și citokinelor. Recrutarea monocitelor / macrofagelor, care este funcțională pentru îndepărtarea resturilor celulare din cauza morții celulelor adipoase, amplifică aceste mecanisme [ 53]. Inflamarea cronică de grad scăzut ar trebui luată în considerare cu atenție pentru a înțelege riscurile obezității și bolile asociate, deoarece mai mulți markeri inflamatori cheie sunt strict legați de un risc crescut de rezultate adverse în comorbiditățile asociate obezității, cum ar fi bolile cardiovasculare și T2D. Există un număr mare de dovezi care indică o corelație pozitivă între proteina C reactivă, cunoscută sub numele de marker al inflamației sistemice și compoziția corpului [ 54 ]. Mai mult, inhibitor al activatorului de plasminogen [ 55 ], viteza de sedimentare a eritrocitelor [ 56 ] și citokinele inflamatorii cheie [ 57 , 58], arată o asociere pozitivă similară la indivizii obezi, susținând în continuare legăturile stricte dintre inflamație și obezitate [ 59 , 60 , 61 ].

Dieta ketogenică ca abordare a comportamentului stilului de viață împotriva COVID-19

Printre comportamentele legate de stilul de viață este surprinzător faptul că sfaturile nutriționale sunt încă slab luate în considerare în discuțiile de sănătate publică cu privire la prevenirea sau reducerea riscului de infecție cu Sars-Cov-2 și a complicațiilor aferente. Astfel, este necesar un apel la acțiune, pentru a promova strategii nutriționale adecvate pentru a îmbunătăți răspunsul imun și potențialele rezultate clinice față de COVID-19.

Recent, Soliman și colab. a propus o combinație de post intermitent și suplimentare în trigliceride cu lanț mediu ca strategii profilactice potențiale sau terapie adjuvantă pentru a aborda infecția cu SARS-CoV-2, prin schimbarea stării metabolice a gazdei de la un glicolitic dependent de carbohidrați la unul dependent de grăsimi stare ketogenică, care vizează modificarea replicării virale [ 62 ]. O astfel de schimbare metabolică determină o rezistență crescută la stresul mitocondrial, o îmbunătățire a apărării antioxidante, o autofagie mărită și repararea ADN-ului și o secreție scăzută de insulină [ 63 ]. În acest context, dietele ketogenice reprezintă o abordare nutrițională cu baze teoretice interesante pentru îmbunătățirea răspunsului imunologic la infecția cu Sars-CoV-2 la populațiile cu risc ridicat [ 64 ].

Dietele cetogenice

Dietele ketogenice (KD) sunt diete bogate în grăsimi, cu conținut scăzut de carbohidrați și au fost utilizate în principal pentru tratarea epilepsiei la copii încă din anii 1920 [ 65 ]. Interesant este faptul că utilizarea lor a fost adaptată pentru a face față diferitelor condiții patologice (obezitate severă, boli metabolice, migrenă, cancer etc.), prin schimbarea compoziției macronutrienților și a conținutului de energie. În acest context, a apărut recent importanța KD în tratamentul obezității și a comorbidităților asociate acesteia (T2D, dislipidemie, rezistență la insulină, inflamație) [ 66 , 67]. În special, dietele ketogenice cu conținut scăzut de calorii (VLCKD), caracterizate printr-o restricție marcată a aportului de carbohidrați, de obicei mai mică de 30 g / zi, cu o creștere relativă a proporțiilor de grăsimi și proteine ​​și un aport total de energie zilnic <800 kcal, reprezintă o strategie nutrițională extrem de eficientă la pacienții care au nevoie de o pierdere rapidă în greutate pe o perioadă scurtă de timp, cum ar fi persoanele cu obezitate moderată până la severă și factorii de risc cardiovascular asociați, ducând la o îmbunătățire marcată a rezistenței la insulină, a glucozei și a controlului tensiunii arteriale [ 66] , 67 ]. Pierderea în greutate obținută cu VLCKD este în mare parte secundară pierderii de masă grasă, în timp ce masa slabă și starea nutrițională adecvată sunt păstrate [ 68]. Important, KD s-a dovedit a fi un tratament eficient și rapid pentru MAFLD, scăzând semnificativ conținutul de grăsime hepatică și rezistența la insulină hepatică numai după 6 zile de tratament [ 69 ]. Într-adevăr, KD necesită o supraveghere medicală strictă și o conformitate terapeutică, împreună cu suplimentarea adecvată a micronutrienților și a vitaminelor. Din acest motiv, contraindicațiile pentru utilizarea sa ar trebui luate în considerare cu atenție [ 67 ].

Există un număr mare de dovezi care demonstrează eficacitatea VLCKD în controlul glicemiei [ 52 ]. De fapt, aportul foarte scăzut de carbohidrați din acest protocol nutrițional diminuează vârfurile mari de zahăr din sânge, îmbunătățind astfel variabilitatea glicemică. La pacienții obezi cu expunere pe termen scurt T2D la VLCKD determină o îmbunătățire semnificativă a funcției celulelor β, într-o măsură mai mare decât ceea ce s-ar putea explica prin pierderea în greutate obținută. Reducerea drastică a aportului de carbohidrați este asociată cu o supresie semnificativă a producției hepatice de glucoză, datorită îmbunătățirii semnificative a sensibilității la insulină hepatică [ 70].]. Un răspuns îmbunătățit la insulină a fost de asemenea descris după o scurtă expunere la un regim VLCKD, cu o recuperare a răspunsului la insulină la o provocare hiperglicemiantă [ 71 ]. Din toate aceste motive, VLCKD ar putea face parte dintr-o strategie multidisciplinară de reabilitare metabolică la pacienții cu diabet.

KD își exercită majoritatea efectelor terapeutice prin creșterea nivelului plasmatic al corpilor cetonici [AcetoAcetat și Beta-hidroxibutirat (ßOHB)] și scăderea glicemiei. La om, nivelurile plasmatice bazale de ßOHB sunt în domeniul micromolar scăzut și ating niveluri stabile în jur de 1 mM în timpul unei KD. Dincolo de rolul său de combustibil energetic, ßOHB exercită efecte pleiotrope și eterogene în fiziologia celulară, inducând expresia genelor care reduc stresul oxidativ și afișează efecte remarcabile imuno-modulatoare, anti-catabolice [ 72 ] și antiinflamatorii [ 73 ] prin diferite mecanisme în mai multe țesuturi, așa cum sa discutat recent într-un articol exhaustiv de recenzie de Stubbs și colab. [ 74]. Mai mult, efectul binecunoscut al glicemiei de diminuare a glicemiei poate ajuta la contrastarea infecției cu virusul [ 44 ]. În cele din urmă, VLCKD a fost găsit eficient în scăderea tensiunii arteriale, datorită naturii crescute care este asociată cu excreția urinară a corpurilor cetonice [ 75 ]. Având în vedere cantitatea redusă de activitate fizică cauzată de carantină și schimbările generale ale obiceiurilor zilnice în populații, exercițiul fizic pare a fi un factor de potențare a efectelor favorabile menționate mai sus ale KD, cum ar fi îmbunătățirea controlului glicemic [ 76 ], compoziția corpului [ 77 ], conținutul de grăsime hepatică [ 78 ] și, în general, sănătatea metabolică [ 79 ].

Efectele potențiale preventive ale dietei ketogenice asupra infecției cu SARS-CoV-2

Dieta ketogenică poate juca un rol de modulare atât a celulelor imune înnăscute, cât și a celor adaptive, care protejează sinergic gazda împotriva atacurilor patogene.

Imunitate înnăscută mediată de celule

Celulele imune înnăscute sunt declanșate în primul rând de antigenele virale prin activarea receptorilor de recunoaștere a modelelor (PRR), pentru a inhiba replicarea virală și a modula imunitatea adaptativă [ 80 ]. În acest context, NLRP3 / inflammasomul este un important senzor de imunitate înnăscut, care mediază inflamația indusă de virus prin inducerea secreției de interleukină-1β (IL-1β) și interleukină-18 (IL-18) [ 81].]. Receptorul de recunoaștere a modelelor NLRP3 este un receptor de tip oligomerizare nucleotidică (Nod) asemănător receptorului (NLR) care recunoaște atât modelele moleculare asociate cu deteriorarea (DAMP), cum ar fi toxinele, ATP, excesul de glucoză, cristalele de colesterol și modelele moleculare asociate patogenilor. (PAMP), cum ar fi molecule virale și bacteriene. De exemplu, virușii ARN pot activa NLRP3 prin proteina de semnalizare antivirală mitocondrială (MAVS) de pe membrana exterioară mitocondrială. NLRP3 activat promovează formarea complexului inflammasom care interacționează cu proteina adaptor ASC (proteină asemănătoare speckului asociată apoptozei care conține domeniu de recrutare a caspazei C-terminale [CARD]), care, la rândul său, declanșează activarea zimogenului procaspază-1 în caspase-1. In cele din urma,caspaza inflamatorie-1 convertește pro-interleucina-1β (pro-IL-1β) și pro-interleucina-18 (pro-IL-18) inactive în citochinele lor proinflamatorii active corespunzătoare [82 ] (Fig.  1 ).

figura 1
Fig. 1

Activarea NLRP3 / inflammasom datorată unei infecții virale a fost documentată pentru virusul gripal A (IAV), virusul encefalomiocarditei (EMCV), virusul hepatitei C (HCV) și SARS-CoV și pare a fi mediat și de proteinele virale cunoscute ca viroporine, molecule specifice [ 83 ] care se asamblează în homo-oligomeri și formează pori hidrofili pe membranele organelor citosolice, crescând astfel fluxul de Na +, K + și Ca2 +. Creșterea concentrației intracelulare de Ca2 + și nivelurile reduse de K + intracelular reprezintă semnale declanșatoare importante pentru activarea NLRP3 / inflammasom și secreția masivă ulterioară a citokinelor proinflamatorii [ 84]]. Toate coronavirusurile cunoscute până acum, inclusiv noul SARS-CoV2 răspândit, sunt capabile să codifice viroporinele E și 3a, iar expresia lor este funcțională pentru activarea NLRP3 / inflammasom în boala COVID-19 [ 83 ].

Există dovezi din ce în ce mai mari că ßOHB inhibă activarea NLRP3 / inflammasome. Efectele favorabile ale KD asupra citokinelor inflamatorii la om [ 85 ], la modelele animale și celulare [ 86 ] sunt bine stabilite. ßOHB este capabil să acționeze pe o cale centrală de semnalizare comună, specifică NLRP3 / inflammasom, ca răspuns la mulți stimuli proinflamatori diferiți. Mai precis, ßOHB inhibă activarea NLRP3 / inflammasome prin reducerea efluxului de K + din macrofage și inhibarea ansamblului inflammasome (Fig.  1 ). În concordanță cu aceste observații, a fost documentată inhibarea dependentă de ßOHB a secreției de IL-1β și IL-18 în monocitele umane [ 73 ].

Având în vedere rolul activării inflammasome în declanșarea cascadei inflamatorii sistemice observate la pacienții cu COVID-19 [ 46 ], abordările bazate pe creșterea ßOHB plasmatică, cum ar fi KD, ar trebui luate în considerare pentru a preveni dezvoltarea sau progresia citokinei sindromul furtunii.

Interesant, o lucrare recentă de ipoteză a subliniat importanța unei reduceri drastice a aportului oral de glucoză, pentru a reduce polarizarea macrofagelor M1 în stadiile incipiente ale inflamației [ 64 ]. De fapt, fenotipul M1, a cărui activare este legată de sindromul de furtună de citokine [ 87 ], este strict dependent de glicoliza aerobă, despre care se știe că este redusă printr-o reducere drastică a absorbției de glucoză, așa cum apare în timpul unei KD. Pe de altă parte, KD ar putea susține metabolismul macrofagelor antiinflamatorii M2, care exprimă abundent enzimele OXPHOS prin furnizarea continuă de acizi grași liberi [ 64 ].

Imunitate adaptivă mediată de celule

Limfocitele T recunosc liganzi specifici de către receptorii Tcell (TCR), care sunt specializați în recunoașterea antigenelor. La majoritatea speciilor, marea majoritate a celulelor T TCR este compusă dintr-un lanț α și β, iar o populație minoră de Tcell exprimă un TCR caracterizat prin lanțuri γ și δ. La om și șoareci, majoritatea celulelor T (> 90%) din sângele periferic și organele limfoide exprimă lanțul TCR α / β și doar o minoritate a celulelor T (<10%) exprimă TCR γ / δ. Interesant este că la șoareci, celulele T γδ sunt cea mai abundentă populație Tcell din epitelii și mucoase [ 88 ]. Straturile epiteliale prezintă un sistem imunitar particular și limfocite T rezidente, care sunt în contact strâns cu celulele epiteliale. La om, celulele T γδ sunt îmbogățite în piele și mucoasă, sugerând o funcție specifică pentru celulele T γδ din straturile mucoasei [ 88]. Prin urmare, aceste celule pot juca un rol important în supravegherea și răspunsul infecției virale în straturile interioare mucoase ale trăsăturii respiratorii.

Un studiu recent realizat de Goldberg și colab. au arătat că șoarecii imunocompetenți expuși la provocarea intranazală a virusului gripal A (IAV), au prezentat o supraviețuire mai bună atunci când populația lor de celule T γ were a crescut în plămâni, determinând o îmbunătățire a funcției de barieră și a răspunsului antiviral [ 89 ]. Mai precis, șoarecii au suferit o expansiune a celulelor T γδ prin intermediul unei diete ketogenice timp de 7 zile și au prezentat o saturație mai bună de O 2 din sânge comparativ cu șoarecii hrăniți cu chow, cu o funcție secretorie crescută, producerea de mucus în căile respiratorii și IL- 17 producția, mediază astfel apărarea antivirală și repararea țesuturilor prin activarea celulelor T reglatoare (Treg), populație de celule despre care se știe că este redusă în timpul furtunii de citokine COVID-19 [ 47 ].

În special, expansiunea celulelor T γδ a fost promovată în mod specific de KD, deoarece creșterea farmacologică a ßOHB nu a reușit să inducă acest fenotip [ 89 ] și doar corpurile cetonice endogene – nu precursorul exogen al cetonei 1,3-butandiol – au putut proteja șoarecii împotriva gripei infecţie. Important, celulele T γδ se pot extinde ca răspuns la IAV și pot ucide celulele căilor respiratorii infectate cu IAV, de asemenea, la oameni [ 90 ]. Prin urmare, KD ar putea reprezenta o opțiune valoroasă pentru a crește fiziologic nivelurile de ßOHB și pentru a optimiza celulele imune adaptive pentru a preveni infecția cu Sars-Cov2.

O observație recentă a arătat că celulele γδ T sunt exprimate și în țesutul adipos [ 91 ], unde cresc producția de IL-17, promovând astfel extinderea funcției celulelor Treg, cu proprietăți imuno-modulatoare și antiinflamatoare.

Prin urmare, este tentant să speculăm un rol cheie pentru celulele γδ T în menținerea integrității barierei împotriva infecției Sars-Cov2 în plămâni, precum și în țesutul adipos, unde metainflamarea ar putea spori reacția citokinelor ca răspuns la infecția virală. KD poate reprezenta o abordare validă pentru a susține în mod specific aceste mecanisme de protecție (Fig.  1 ).

Concluzii

Există mai multe mecanisme prin care corpurile cetonice pot avea impact asupra infecțiilor virale severe, cum ar fi boala COVID-19. Un articol recent de recenzie rezumă exhaustiv acest concept, propunând administrarea de cetone exogene pacienților critici pentru a viza complicațiile virușilor respiratori ca posibilă terapie [ 74 ].

Credem că creșterea indusă de KD în corpurile cetonice endogene ar putea reprezenta o strategie mai valoroasă pentru a preveni infecția cu Sars-Cov2 și rezultatele adverse la pacienții obezi, în special în contextul actual al unei urgențe pandemice prelungite. Într-adevăr, prevenirea și / sau corectarea tuturor afecțiunilor de risc asociate cu boala COVID-19 gravă (obezitate, hiperglicemie, variabilitate glicemică ridicată, rezistență la insulină, hipertensiune) este obligatorie, în considerarea noilor valuri de infecții, în absența unor terapii farmacologice eficiente. și vaccinare. Acest lucru ar putea fi obținut cu o strategie nutrițională menită să inducă pierderea masei grase, să reducă inflamația cronică, rezistența la insulină hepatică și sistemică și să îmbunătățească starea nutrițională, sănătatea cardiovasculară, răspunsul imun, homeostazia glucozei și controlul tensiunii arteriale.

În cele din urmă, adoptarea unui regim de KD bine structurat și personalizat ar putea ajuta la o educație nutrițională progresivă și la reabilitare la pacienții obezi, oferind un instrument eficient de modificare a comportamentului stilului de viață, sprijinind un control pe termen lung al greutății corporale și favorizând o reducere a tuturor factori de risc asociați pentru complicații potențial severe legate de infecția cu Sars-Cov2. Studiile multicentrice bine concepute cu privire la incidența reală a bolii COVID-19 severe la pacienții obezi care au urmat sau nu un protocol structurat de KD, ar putea fi de ajutor pentru a confirma o astfel de ipoteză.

În această perioadă dificilă de pandemie, adoptarea măsurilor de prevenire a stilului de viață este obligatorie și ar trebui implementată cu atenție.

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Nu se aplică

Referințe

  1. 1.OMS. Gripa (sezonieră) 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal ).
  2. 2.OMS. Protejându-vă pe dvs. și pe ceilalți de răspândirea COVID-19 2020. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-for-public .
  3. 3.Wu Z, McGoogan JM. Caracteristicile și lecțiile importante din focarul de boală Coronavirus 2019 (COVID-19) în China: rezumatul unui raport de 72314 cazuri de la Centrul chinez pentru controlul și prevenirea bolilor. JAMA. 2020; 323 (13): 1239–42.CAS Articol Google Scholar 
  4. 4.South AM, Diz DI, Chappell MC. COVID-19, ACE2 și consecințele cardiovasculare. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020; 318 (5): H1084–90.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  5. 5.OMS. Declarație – Pregătirea pentru toamnă este o prioritate acum la Biroul regional al OMS pentru Europa 2020. https://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/statements/statement -prepararea-pentru-toamna-este-o-prioritate-acum-la-cine-biroul-regional-pentru-europa .
  6. 6.Narici M, De Vito G, Franchi M, Paoli A, Moro T, Marcolin G, și colab. Impactul sedentarismului datorat închiderii la domiciliu COVID-19 asupra sănătății neuromusculare, cardiovasculare și metabolice: implicații fiziologice și fiziopatologice și recomandări pentru contramăsuri fizice și nutriționale. Eur J Sport Sci. 2020. https://doi.org/10.1080/17461391.2020.1761076 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  7. 7.Briguglio M, Pregliasco FE, Lombardi G, Perazzo P, Banfi G. Starea malnutrițională a gazdei ca factor de virulență pentru noul Coronavirus SARS-CoV-2. Front Med. 2020; 7: 146.Articol Google Scholar 
  8. 8.Muscogiuri G, Barrea L, Savastano S, Colao A. Recomandări nutriționale pentru carantina CoVID-19. Eur J Clin Nutr. 2020; 74 (6): 850-1.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  9. 9.Barrea L, Muscogiuri G, Frias-Toral E, Laudisio D, Pugliese G, Castellucci B, și colab. Nutriție și sistem imunitar: de la dieta mediteraneană la dieta suplimentară prin microbiota. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020. https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1792826 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  10. 10.Barrea L, Pugliese G, Framondi L, Di Matteo R, Laudisio D, Savastano S, și colab. Sars-Cov-2 ne amenință visele? Efectul carantinei asupra calității somnului și a indicelui de masă corporală. J Transl Med. 2020; 18 (1): 318.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  11. 11.Mattioli AV, Sciomer S, Cocchi C, Maffei S, Gallina S. Carantină în timpul focarului COVID-19: modificările dietei și ale activității fizice cresc riscul bolilor cardiovasculare. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2020; 30 (9): 1409-17.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  12. 12.Rehman H, Ahmad MI. COVID-19: carantină, izolare și boli ale stilului de viață. Arch Physiol Biochem. 2020. https://doi.org/10.1080/13813455.2020.1833346 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  13. 13.Kalligeros M, Shehadeh F, Mylona EK, Benitez G, Beckwith CG, Chan PA, și colab. Asocierea obezității cu severitatea bolii în rândul pacienților cu COVID-19. Obezitatea (izvorul de argint). 2020; 28 (7): 1200–4.CAS Articol Google Scholar 
  14. 14.Kass DA, Duggal P, Cingolani O. Obezitatea ar putea schimba boala COVID-19 severă la vârste mai mici. Lancet. 2020; 395 (10236): 1544–5.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  15. 15.Muscogiuri G, Pugliese G, Barrea L, Savastano S, Colao A. Obezitatea: „călcâiul lui Ahile” pentru COVID-19? Metabolism. 2020; 108: 154251.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  16. 16.Paich HA, Sheridan PA, Handy J, Karlsson EA, Schultz-Cherry S, Hudgens MG și colab. Oamenii adulți supraponderali și obezi au un răspuns imun celular defect la virusul pandemic H1N1 gripal A. Obezitatea. 2013; 21 (11): 2377-86.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  17. 17.GBD Obesity Collaborators. Efectele supraponderale și obezității asupra sănătății în 195 de țări de peste 25 de ani. N Engl J Med. 2017; 377 (1): 13-27.Articol Google Scholar 
  18. 18.Bladbjerg EM, Stolberg CR, Juhl CB. Efectele chirurgiei obezității asupra coagulării sângelui și fibrinolizei: o revizuire a literaturii. Thromb Haemost. 2020; 120 (4): 579-91.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  19. 19.Zhou YJ, Zheng KI, Wang XB, Yan HD, Sun QF, Pan KH și colab. Pacienții mai tineri cu MAFLD prezintă un risc crescut de boală severă COVID-19: o analiză preliminară multicentrică. J Hepatol. 2020; 73 (3): 719-21.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  20. 20.Li MY, Li L, Zhang Y, Wang XS. Exprimarea genei receptorului celulei SARS-CoV-2 ACE2 într-o mare varietate de țesuturi umane. Infectează sărăcia. 2020; 9 (1): 45.PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  21. 21.Kassir R. Risc de COVID-19 la pacienții cu obezitate. Obes Rev. 2020; 21 (6): e13034.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  22. 22.Mulvihill EE, Varin EM, Gladanac B, Campbell JE, Ussher JR, Baggio LL, și colab. Siturile și mecanismele celulare care leagă reducerea activității dipeptidil peptidazei-4 pentru a controla acțiunea hormonului incretin și homeostazia glucozei. Cell Metab. 2017; 25 (1): 152-65.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  23. 23.Mulvihill EE, DJ Drucker. Farmacologie, fiziologie și mecanisme de acțiune ale inhibitorilor dipeptidil peptidazei-4. Endocr Rev. 2014; 35 (6): 992-1019.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  24. 24.Monteil V, Kwon H, Prado P, Hagelkrüys A, Wimmer RA, Stahl M, și colab. Inhibarea infecțiilor cu SARS-CoV-2 în țesuturile umane proiectate utilizând ACE2 uman solubil de calitate clinică. Celula. 2020; 181 (4): 905-13.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  25. 25.Burns KD, Lytvyn Y, Mahmud FH, Daneman D, Deda L, Dunger DB și colab. Relația dintre markerii sistemului renin-angiotensină urinar, funcția renală și tensiunea arterială la adolescenții cu diabet de tip 1. Sunt J Fiziol Fiziol renal. 2017; 312 (2): F335–42.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  26. 26.Gutta S, Grobe N, Kumbaji M, Osman H, Saklayen M, Li G, și colab. Creșterea enzimei de conversie a angiotensinei urinare 2 și a neprilysinei la pacienții cu diabet de tip 2. Revista Americană de Fiziologie-Fiziologie renală. 2018; 315 (2): F263-74.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  27. 27.Roca-Ho H, Riera M, Palau V, Pascual J, Soler MJ. Caracterizarea expresiei ACE și ACE2 în diferite organe ale șoarecelui NOD. Int J Mol Sci. 2017; 18 (3): 563.PubMed Central Articol CAS Google Scholar 
  28. 28.DJ Drucker. Infecții cu coronavirus și diabet de tip 2 – căi comune cu implicații terapeutice. Endocr Rev. 2020; 41 (3): bnaa011.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  29. 29.Angelidi AM, Belanger MJ, Mantzoros CS. Comentariu: COVID-19 și diabetul zaharat: Ce știm, cum ar trebui tratați pacienții noștri acum și ce ar trebui să se întâmple în continuare. Metabolism. 2020; 107: 154245.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  30. 30.Declarație de poziție a Consiliului ESC privind hipertensiunea asupra inhibitorilor ECA și a blocanților receptorilor de angiotensină [comunicat de presă]. 2020.
  31. 31.Allard R, Leclerc P, Tremblay C, Tannenbaum TN. Diabetul și severitatea infecției cu gripă pandemică A (H1N1). Îngrijirea diabetului. 2010; 33 (7): 1491-3.PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  32. 32.Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM. Legarea coronavirusului SARS de receptorul său dăunează insulelor și provoacă diabet acut. Acta Diabetol. 2010; 47 (3): 193-9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  33. 33.Yang J, Feng Y, Yuan M, Yuan S, Fu H, Wu B și colab. Nivelurile de glucoză plasmatică și diabetul sunt predictori independenți pentru mortalitate și morbiditate la pacienții cu SRAS. Diabet Med. 2006; 23 (6): 623-8.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  34. 34.Kulcsar KA, Coleman CM, Beck SE, Frieman MB. Diabetul comorbid are ca rezultat dereglarea imunității și creșterea severității bolii în urma infecției cu MERS-CoV. Perspective JCI. 2019; 4 (20): e131774.PubMed Central Articol Google Scholar 
  35. 35.Marshall RJ, Armart P, Hulme KD, Chew KY, Brown AC, Hansbro PM și colab. Variabilitatea glicemică a diabetului crește severitatea gripei. Mbio. 2020; 11 (2): e02841.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  36. 36.Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW și colab. Prezentarea caracteristicilor, comorbidităților și rezultatelor la 5700 de pacienți spitalizați cu COVID-19 în zona New York City. JAMA. 2020; 323 (20): 2052-9.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  37. 37.Popov D, Simionescu M. Alterări ale structurii pulmonare în diabetul experimental și diabetul asociat cu hiperlipidemia la hamsteri. Eur Respir J. 1997; 10 (8): 1850–8.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  38. 38.Weynand B, Jonckheere A, Frans A, Rahier J. Diabetul zaharat induce o îngroșare a lamei bazale pulmonare. Respiraţie. 1999; 66 (1): 14-9.CAS PubMed Articol Google Scholar 
  39. 39.Iacobellis G, Penaherrera CA, Bermudez LE, Mizrachi EB. Admiterea hiperglicemiei și descoperirile radiologice ale SARS-COv2 la pacienții cu sau fără diabet. Diabetes Res Clin Pract. 2020; 164: 108185.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  40. 40.Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Structura, funcția și antigenicitatea glicoproteinei SARS-CoV-2. Celula. 2020; 181 (2): 281-92.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  41. 41.Brufsky A. Hiperglicemie, hidroxiclorochină și pandemia COVID-19. J Med Virol. 2020; 92 (7): 770-5.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  42. 42.Kohio HP, Adamson AL. Controlul glicolitic al activității ATPazei de tip vacuolar: un mecanism de reglare a infecției virale gripale. Virologie. 2013; 444 (1-2): 301-9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  43. 43.Philips BJ, Meguer JX, Redman J, Baker EH. Factori care determină apariția glucozei în secrețiile tractului respirator superior și inferior. Terapie intensivă Med. 2003; 29 (12): 2204-10.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  44. 44.Codo AC, Davanzo GG, de Brito Monteiro L, Fabiano de Souza G, Muraro SP, Virgilio-da-Silva JV, și colab. Titlu: nivelurile crescute de glucoză favorizează infecția cu SARS-CoV-2 și răspunsul monocitelor printr-o axă dependentă de HIF-α / glicoliză. Cell Metab. 2020; 32: 498-9.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  45. 45.Bojkova D, Klann K, Koch B, Widera M, Krause D, Ciesek S și colab. Proteomica celulelor gazdă infectate cu SARS-CoV-2 dezvăluie ținte de terapie. Natură. 2020; 583 (7816): 469-72.CAS Articol Google Scholar 
  46. 46.Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ și colab. COVID-19: luați în considerare sindroamele de furtună de citokine și imunosupresia. Lancet. 2020; 395 (10229): 1033–4.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  47. 47.Moore JB, iunie CH. Sindromul de eliberare de citokine la COVID-19 sever. Ştiinţă. 2020; 368 (6490): 473-4.CAS Articol Google Scholar 
  48. 48.Wang F, Nie J, Wang H, Zhao Q, Xiong Y, Deng L, și colab. Caracteristicile modificării subsetului limfocitar periferic în pneumonia COVID-19. J Infect Dis. 2020; 221 (11): 1762–9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  49. 49.Kim JH, Park K, Lee SB, Kang S, Park JS, Ahn CW și colab. Relația dintre activitatea naturală a celulelor ucigașe și controlul glucozei la pacienții cu diabet de tip 2 și prediabet. J Diabetes Investig. 2019; 10 (5): 1223-8.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  50. 50.Kratz M, Coats BR, Hisert KB, Hagman D, Mutskov V, Peris E și colab. Disfuncția metabolică determină un fenotip proinflamatoriu distinct mecanic în macrofagele țesutului adipos. Cell Metab. 2014; 20 (4): 614-25.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  51. 51.Wang M, Chen F, Wang J, Zeng Z, Yang Q, Shao S. Th17 și limfocite Treg la obezitate și la pacienții diabetici de tip 2. Clin Immunol. 2018; 197: 77-85.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  52. 52.Reilly SM, Saltiel AR. Adaptarea la obezitate cu inflamația țesutului adipos. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13 (11): 633-43.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  53. 53.Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, Eto K, Yamashita H, Ohsugi M, și colab. Celulele T efectoare CD8 + contribuie la recrutarea macrofagelor și la inflamația țesutului adipos în obezitate. Nat Med. 2009; 15 (8): 914-20.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  54. 54.Choi J, Joseph L, Pilote L. Obezitatea și proteina C-reactivă în diferite populații: o revizuire sistematică și meta-analiză. Obes Rev. 2013; 14 (3): 232-44.CAS Articol Google Scholar 
  55. 55.Mavri A, Alessi M, Bastelica D, Geel-Georgelin O, Fina F, Sentocnik J, și colab. Expresia abdominală subcutanată, dar nu femurală, a inhibitorului activatorului plasminogen-1 (PAI-1) este legată de nivelurile plasmatice de PAI-1 și rezistența la insulină și scade după scăderea în greutate. Diabetologia. 2001; 44 (11): 2025–31.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  56. 56.De Rooij SR, Nijpels G, Nilsson PM, Nolan JJ, Gabriel R, Bobbioni-Harsch E, și colab. Inflamație cronică de grad scăzut în relația dintre populația de sensibilitate la insulină și boala cardiovasculară (RISC): asocieri cu rezistența la insulină și profilul de risc cardiometabolic Îngrijirea diabetului. 2009; 32 (7): 1295-301.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Scholar 
  57. 57.Bahceci M, Gokalp D, Bahceci S, Tuzcu A, Atmaca S, Arikan S. Corelația dintre adipozitate și adiponectină, factor de necroză tumorală α, interleukină-6 și niveluri de proteine ​​C reactive cu sensibilitate ridicată. Este dimensiunea adipocitelor asociată cu inflamația la adulți? J Endocrinol Invest. 2007; 30 (3): 210-4.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  58. 58.Marques-Vidal P, Bochud M, Bastardot F, Lüscher T, Ferrero F, Gaspoz JM și colab. Asocierea dintre markerii inflamatori și obezitatea într-un eșantion elvețian bazat pe populație (studiu CoLaus). Fapte Obes. 2012; 5 (5): 734-44.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  59. 59.Colaborare ERF. Predicția proteinei C reactive, fibrinogenului și bolilor cardiovasculare. N Engl J Med. 2012; 367 (14): 1310-20.Articol Google Scholar 
  60. 60.Schnabel RB, Yin X, Larson MG, Yamamoto JF, Fontes JD, Kathiresan S și colab. Biomarkeri inflamatori multipli în raport cu evenimentele cardiovasculare și mortalitatea în comunitate. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013; 33 (7): 1728–33.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  61. 61.Spranger J, Kroke A, Möhlig M, Hoffmann K, Bergmann MM, Ristow M, și colab. Citokinele inflamatorii și riscul de a dezvolta diabet de tip 2: rezultatele studiului prospectiv european de cercetare prospectivă asupra cancerului și nutriției (EPIC) -Potsdam. Diabet. 2003; 52 (3): 812-7.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  62. 62.Soliman S, Faris ME, Ratemi Z, Halwani R. Schimbarea metabolismului gazdei ca abordare pentru a atenua infecția cu SARS-CoV-2. Ann Nutr Metab. 2020. https://doi.org/10.1159/000510508 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  63. 63.de Cabo R, deputat Mattson. Efectele postului intermitent asupra sănătății, îmbătrânirii și bolilor. N Engl J Med. 2019; 381 (26): 2541-51.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  64. 64.Sukkar SG. Bassetti M Inducția cetozei ca opțiune terapeutică potențială pentru a limita hiperglicemia și a preveni furtuna de citokine în COVID-19. Nutriție. 2020. https://doi.org/10.1016/j.nut.2020.110967 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  65. 65.Wilder RM. Efectele cetonemiei asupra evoluției epilepsiei. Mayo Clin Proc. 1921; 2: 307–8.Google Scholar 
  66. 66.Paoli A, Rubini A, Volek JS, Grimaldi KA. Dincolo de scăderea în greutate: o revizuire a utilizărilor terapeutice ale dietelor cu conținut scăzut de carbohidrați (cetogen). Eur J Clin Nutr. 2013; 67 (8): 789-96.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  67. 67.Caprio M, Infante M, Moriconi E, Armani A, Fabbri A, Mantovani G, și colab. Dieta ketogenică cu conținut scăzut de calorii (VLCKD) în gestionarea bolilor metabolice: revizuire sistematică și declarație de consens a Societății italiene de endocrinologie (SIE). J Endocrinol Invest. 2019; 42 (11): 1365–86.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  68. 68.Gomez-Arbelaez D, Crujeiras AB, Castro AI, Martinez-Olmos MA, Canton A, Ordoñez-Mayan L, și colab. Rata metabolică de odihnă a pacienților obezi cu dietă ketogenică foarte scăzută în calorii. Nutr Metab. 2018; 15 (1): 18.Articol CAS Google Scholar 
  69. 69.Luukkonen PK, Dufour S, Lyu K, Zhang XM, Hakkarainen A, Lehtimaki TE și colab. Efectul unei diete ketogene asupra steatozei hepatice și a metabolismului mitocondrial hepatic în boala hepatică grasă nealcoolică. Proc Natl Acad Sci SUA. 2020; 117 (13): 7347-54.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  70. 70.Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Inversarea diabetului de tip 2: normalizarea funcției celulelor beta în asociere cu scăderea pancreasului și a triacilglicerolului hepatic. Diabetologia. 2011; 54 (10): 2506-14.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  71. 71.Malandrucco I, Pasqualetti P, Giordani I, Manfellotto D, De Marco F, Alegiani F, și colab. Dieta foarte hipocalorică: un instrument terapeutic rapid pentru îmbunătățirea funcției celulelor beta la pacienții obezi morbid cu diabet de tip 2. Sunt J Clin Nutr. 2012; 95 (3): 609-13.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  72. 72.Puchalska P, Crawford PA. Roluri multidimensionale ale corpurilor cetonice în metabolismul combustibilului, semnalizare și terapie. Cell Metab. 2017; 25 (2): 262-84.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  73. 73.Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M, Kim D și colab. Metabolitul cetonic beta-hidroxibutirat blochează boala inflamatorie mediată inflammasom NLRP3. Nat Med. 2015; 21 (3): 263-9.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  74. 74.Stubbs BJ, Koutnik AP, Goldberg EL, Upadhyay V, Turnbaugh PJ, Verdin E și colab. Investigarea corpurilor cetonice ca măsuri imunometabolice împotriva infecțiilor virale respiratorii. Med. 2020. https://doi.org/10.1016/j.medj.2020.06.008 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  75. 75.Kolanowski J, Bodson A, Desmecht P, Bemelmans S, Stein F, Crabbe J. Despre relația dintre cetonurie și natriureză în timpul postului și la alimentarea la pacienții obezi. Eur J Clin Invest. 1978; 8 (5): 277-82.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  76. 76.Michalczyk MM, Klonek G, Maszczyk A, Zajac A. Efectele unei diete ketogenice cu conținut scăzut de calorii asupra variabilelor de control glicemic la femeile hiperinsulinemice supraponderale / obeze. Nutrienți. 2020; 12 (6): 1854.CAS PubMed Central Articol Google Scholar 
  77. 77.Michalczyk M, Zajac A, Mikolajec K, Zydek G, Langfort J. Nici o modificare a concentrației de lipoproteine ​​din sânge, dar modificări ale compoziției corpului după 4 săptămâni de dietă scăzută în carbohidrați (LCD) urmată de 7 zile de încărcare a carbohidraților la jucătorii de baschet. J Human Kinet. 2018; 65 (1): 125-37.Articol Google Scholar 
  78. 78.Cunha GM, Guzman G, Correa De Mello LL, Trein B, Spina L, Bussade I și colab. Eficacitatea unei diete ketogenice cu conținut scăzut de calorii pe 2 luni (VLCKD) în comparație cu o dietă standard cu conținut scăzut de calorii în reducerea acumulării de grăsimi viscerale și hepatice la pacienții cu obezitate. Endocrinol frontal. 2020; 11: 607.Articol Google Scholar 
  79. 79.Miller VJ, LaFountain RA, Barnhart E, Sapper TS, Short J, Arnold WD și colab. O dietă ketogenică combinată cu exercițiile fizice modifică funcția mitocondrială a mușchilor scheletici umani, îmbunătățind în același timp sănătatea metabolică. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00305.2020 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  80. 80.Bowie AG, Unterholzner L. Evaziunea și subversiunea virală a semnalizării receptorilor de recunoaștere a modelelor. Nat Rev Immunol. 2008; 8 (12): 911-22.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  81. 81.Franchi L, Nunez G. Imunologie. Organizarea inflammasomilor. Ştiinţă. 2012; 337 (6100): 1299-300.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  82. 82.Swanson KV, Deng M, Ting JP. Inflammasomul NLRP3: activare moleculară și reglarea terapeutică. Nat Rev Immunol. 2019; 19 (8): 477–89.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  83. 83.Chen IY, Moriyama M, Chang MF, Ichinohe T. Sindromul respirator acut sever coronavirus viroporina 3a activează inflammasomul NLRP3. Microbiol frontal. 2019; 10: 50.PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  84. 84.Horng T. Semnalizarea calciului și destabilizarea mitocondrială în declanșarea inflammasomului NLRP3. Tendințe Immunol. 2014; 35 (6): 253-61.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  85. 85.Paoli A, Moro T, Bosco G, Bianco A, Grimaldi KA, Camporesi E și colab. Efectele suplimentării cu acizi grași polinesaturați n-3 (omega-3) asupra unor factori de risc cardiovascular cu o dietă ketogenă mediteraneană. Droguri Mar. 2015; 13 (2): 996–1009.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  86. 86.Jeong EA, Jeon BT, Shin HJ, Kim N, Lee DH, Kim HJ și colab. Activarea receptorului-gamma activat de proliferatorul peroxizomului indus de dietă ketogenică scade neuroinflamarea la hipocampul șoarecelui după convulsii induse de acid kainic. Exp Neurol. 2011; 232 (2): 195–202.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  87. 87.Huang X, Xiu H, Zhang S, Zhang G. Rolul macrofagelor în patogeneza ALI / ARDS. Mediat Inflamm. 2018; 2018: 1264913.Google Scholar 
  88. 88.Kaufmann SH. gamma / delta și alte limfocite T neconvenționale: ce văd și ce fac? Proc Natl Acad Sci SUA. 1996; 93 (6): 2272-9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  89. 89.Goldberg EL, Molony RD, Kudo E, Sidorov S, Kong Y, Dixit VD și colab. Dieta ketogenică activează răspunsurile protectoare ale celulelor T gammadelta împotriva infecției cu virusul gripal. Sci Immunol. 2019; 4 (41): eaav2026.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  90. 90.Li H, Xiang Z, Feng T, Li J, Liu Y, Fan Y și colab. Celulele Vgamma9Vdelta2-T umane ucid în mod eficient celulele epiteliale alveolare pulmonare infectate cu virusul gripal. Cell Mol Immunol. 2013; 10 (2): 159-64.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Scholar 
  91. 91.Kohlgruber AC, Gal-Oz ST, LaMarche NM, Shimazaki M, Duquette D, Koay HF și colab. celulele T gammadelta producătoare de interleukină-17A reglează homeostazia și termogeneza celulelor T reglatoare adipoase. Nat Immunol. 2018; 19 (5): 464-74.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 

Descărcați referințele

Mulțumiri

Acest manuscris este dedicat amintirii strălucitoare a lui Véronique Jeuffroy, eleganței, puterii și curajului, iubirii pentru viață.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Ministerul Sănătății din Italia (Ricerca Corrente) și de MIUR (Progetti di Ricerca di Interesse Nazionale 2017-code project 2017A5TXC3 – to MC, Work Package Leader).

Informatia autorului

Afilieri

  1. Departamentul de Științe Biomedice, Universitatea din Padova, Padova, ItaliaAntonio Paoli
  2. Laborator de endocrinologie cardiovasculară, IRCCS San Raffaele Pisana, Via di Val Cannuta, 247, 00166, Roma, ItaliaStefania Gorini și Massimiliano Caprio
  3. Departamentul de Științe Umane și Promovarea Calității Vieții, San Raffaele Roma Open University, Via di Val Cannuta, 247, 00166, Roma, ItaliaMassimiliano Caprio

Contribuții

AP și MC au conceput revizuirea și au pregătit prima versiune a revizuirii. SG a scris o parte din manuscris și a contribuit la revizuire. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu Massimiliano Caprio .

Declarații de etică

Aprobarea etică și consimțământul de participare

Nu se aplică.

Consimțământul pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Informatii suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces liber Acest articol este licențiat sub o licență internațională Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați creditul autorului (autorilor) original (e) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit pentru material. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea intenționată a dvs. nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la titularul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Renunțarea la dedicarea domeniului public Creative Commons ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit pentru date.

Reimprimări și permisiuni

Chemoimmunoterapie în carcinomul celular renal avansat: un raport de caz al unui supraviețuitor de lungă durată tratat în mod suplimentar cu extracte de Viscum album

Abstract

Introducere: Carcinomul cu celule renale metastatice are un prognostic slab. Abordările de tratament cu imunoterapie arată rezultate promițătoare în subpopulații. Extractele de album Viscum – utilizate ca adjuvant la tratamentul cancerului – au proprietăți citotoxice, apoptogene și de stimulare a imunității și prezintă efecte sinergice cu agenții chimioterapici.

Raport de caz: Un bărbat în vârstă de 51 de ani a fost diagnosticat cu carcinom renal metastatic cu histologie de celule clare, care a fost clasificat ca pT3a, N1, M1, G3. S-a efectuat nefrectomie, iar pacientul a primit chimioimunoterapie (interferon-α2a, interleukin-2, fluorouracil, izotretinoină). În plus, a primit extracte de viscum album  ca perfuzii intravenoase și injecții subcutanate. La un an de la operație, pacientul a fost în remisiune completă, care este ok 18 ani după diagnosticul inițial. 

Discuție: Acest caz arată o supraviețuire extraordinar de lungă a unui pacient cu carcinom cu celule renale metastazate sub chimioimunoterapie și extracte de album V. care induc febră. Acest tratament combinat ar fi putut contribui sinergic la remiterea și controlul tumorii. În ceea ce privește relevanța clinică, sunt necesare investigații suplimentare.

Autorii). Publicat de S. Karger AG, Basel

Werthmann PG a, c · Kindermann L. b · Kienle GS a, c
Afilierile Autorului

Autorul corespunzator

Complement Med Res 2019; 26: 276–279



Introducere

Cancerul renal are o incidență ridicată și în creștere (12,1 / 100 000 în Europa [ 1 ]), cu predominanță masculină de aproximativ 2: 1. Factorii de risc sunt fumatul, obezitatea și hipertensiunea arterială [ 2 ]. Rata de supraviețuire a cancerului renal s-a îmbunătățit – în special datorită detectării precoce, a tehnicilor chirurgicale rafinate și a noilor agenți terapeutici [ 3 ].

Carcinomul cu celule renale reprezintă 90% din toate cancerele renale, iar carcinomul cu celule clare (ccRCC) este cel mai frecvent subtip histologic al acestuia (aproximativ 75%). Tratamentul recomandat este excizia / citoreductia chirurgicală în toate etapele. Imunoterapia și terapiile țintite sunt utilizate în stadii avansate ale bolii [ 4 ]. Histologic, ccRCC arată rate de infiltrare extraordinar de mari cu celule T [ 5 ]; CCRCC arată un număr foarte mare de mutații de inserare și ștergere, în comparație cu alte tipuri de cancer [ 6 ], iar remisiunea spontană a metastazelor pulmonare a fost raportată ocazional [ 7 , 8 ]. Aceste proprietăți fac ca această tumoră să fie imunogenă.

Diferite specii de album Viscum au fost utilizate în medicamentele tradiționale și au fost cercetate pe scară largă științific în ultimele câteva decenii [ 9 ]. Extractele de album Viscum (VAE) – extracte apoase din vâscul european ( Viscum album L.) – arată o varietate de proprietăți antineoplazice: efecte citotoxice și proapoptotice, stimularea imună, reglarea în jos a genelor cancerului (de exemplu, transformarea factorului de creștere β și a metaloproteinazelor matrice) , reducerea migrației celulare și interferența cu angiogeneza tumorală [ 9 – 12 ]. Compușii activi farmacologic includ lectine de vâsc, viscotoxine, oligo- și polizaharide, flavonoide și acizi triterpene [ 9 ]. Diferite preparate comerciale VAE pentru injecție (de obicei subcutanat, dar și intralesional sau intravenos) sunt utilizate ca terapie de susținere la pacienții cu cancer [ 13 ].

VAE sunt sigure, chiar și atunci când sunt utilizate în doze mai mari; au reacții adverse dependente de doză, auto-limitate, cum ar fi eritemul la locul injecției, febră, simptome asemănătoare gripei și reacții pseudoalergice rare14 , 15 ]. Într-un studiu realizat de Brinkman și Hertle [ 16 ], tratamentul cu VAE a fost comparat cu imunoterapia în CCR avansat și a arătat mai puține răspunsuri la terapie și mai puține efecte secundare. Remisiunea tumorii a fost descrisă în mod repetat, de regulă sub tratament cu doze mari de VAE [ 17 ], iar supraviețuirea prelungită a fost observată într-un studiu efectuat la pacienții cu cancer pancreatic avansat [ 18 ].

Raport de caz

Un angrosist în vârstă de 51 de ani a prezentat tuse cronică pe care a experimentat-o ​​timp de 5 luni. Nu a avut simptome suplimentare, nici hipertensiune, nici o greutate normală a corpului; a încetat fumatul cu 12 ani înainte. El a fost diagnosticat cu RCC metastatic și s-a efectuat nefrrectomie cu metastasectomie (a metastazelor epicardice); din cauza hemoglobinei scăzute, după operație a trebuit să fie administrate 2 concentrate de celule roșii. Tumora primară a avut o dimensiune de 110 × 90 × 95 mm. Investigațiile histologice au arătat în principal celule clare de carcinom cu celule; cu toate acestea, regiunile celulelor fusului și celulelor granulare au fost prezente. Investigația radiologică a arătat metastaze pulmonare, iar tumora a fost clasificată în pT3a, N1, M1, G3.

Pacientul a fost înscris într-un studiu clinic care a investigat eficacitatea și siguranța chimioimunoterapiei și a primit 3 cicluri de interferon-α2a subcutanat (IF-α2a), interleukin-2 (IL-2), fluorouracil intravenos (5-FU) și oral izotretinoină [ 19 ]. Regimul a fost IF-α2a (5 × 10 6 UI / m 2 , ziua 1, săptămâni 1 + 4; zile 1, 3, 5, săptămâni 2-3; 10 × 10 6 UI / m 2 , zile 1, 3, 5, săptămâni 5–8), IL-2 (10 × 10 6 UI m 2 , de două ori pe zi, zile 3–5, săptămâni 1 + 4; 5 × 10 6 UI / m 2 , zile 1, 3, 5, săptămâni 2 + 3) și izotretinoină (20 mg de trei ori pe zi) peste 8 săptămâni. A prezentat greață, vărsături și pierderi în greutate de 12 kg în perioada de tratament.

Pacientul a cerut medicului său general, care a avut o pregătire specială în medicina integrativă, pentru tratament suplimentar și a primit VAE sub formă de perfuzii intravenoase și injecții subcutanate, în plus față de chimioimunoterapie. Acest tratament a fost ales pentru a crește calitatea vieții și pentru a contribui la controlul tumorii. Infuziile de VAE au fost administrate bi-săptămânal, iar VAE subcutanat au fost injectate de două ori pe săptămână, dar nu în zilele de tratament chimiomunoterapeutic. După tratamentul VAE intravenos, pacientul a prezentat o febră ușor peste 38 ° C, care s-a rezolvat după 1,5 zile. Siturile de injecție subcutanată au prezentat semne de ușoară indurare și inflamație, care au fost auto-limitate.

După 7 luni de terapie, s-a observat un răspuns parțial al metastazelor pulmonare în tomografia computerizată; La un an de la operație, pacientul a fost în remisiune completă a tuturor leziunilor tumorale, care au rămas stabile până la publicarea acestui raport – la 18 ani de la diagnosticul inițial – sub tratament continuu VAE subcutanat (Fig. 1 ) Pacientul se bucură în prezent de o bună calitate a vieții, are o greutate corporală de 145 kg (dimensiune 176 cm) și ia amlodipină și losartan pentru hipertensiune arterială.

Fig. 1.

Cronologia pacientului cu carcinom renal cu celule clare metastatice.

/ WebMaterial / ShowPic / 1067274

Discuţie

Raportăm un caz de supraviețuire extraordinar de lungă fără cancer a unui pacient cu ccRCC stadiul IV. El a suferit nefrrectomie, metastasectomie (epicardic), chimioimunoterapie și terapie VAE. În cadrul acestui tratament, pacientul a prezentat o rezoluție completă a metastazelor pulmonare în termen de 1 an și a rămas fără boală timp de 17 ani (18 ani de la diagnosticul inițial).

Supraviețuirea de lungă durată (> 5 și> 10 ani) a pacienților cu RCC metastatic care au prezentat remisiune completă sub combinații de tratament, inclusiv doză mare IL-2, au fost descrise anterior [ 20 – 23 ], dar recidive tardive după mai bine de 10 ani a fost raportat20 ]. Motivul pentru utilizarea imunoterapiei bazate pe IL-2 în cancerul imunogen este inducerea proliferării clonelor de celule T împotriva țesutului tumoral [ 24 ]. Recidiva după terapie poate fi interpretată ca epuizarea clonelor de celule T respective.

VAE acționează ca stimulent imunitar al căilor sistemului imunitar înnăscut și adaptativ [ 9 ]. Subpopulațiile celulelor T prezintă proliferare după aplicarea VAE. Prin urmare, VAE a contribuit la o inducție mai puternică de proliferare a clonelor de celule T împotriva țesutului tumoral în cazul prezentat aici. Tratamentul de lungă durată cu VAE ar fi putut contribui la controlul tumorii în stimularea proliferării ulterioare a respectivelor clone cu celule T [ 9 ].

Întrucât acesta este primul raport al unui pacient tratat cu o combinație de terapie imunitară bazată pe IL-2 cu VAE, este important de reținut că combinația a fost bine tolerată și nu a dus la efecte secundare severe sau la deteriorarea sistemului imunitar. Cu toate acestea, concluziile noastre reprezintă un caz singular și un astfel de tratament nu poate fi recomandat ca tratament standard înainte de a fi disponibile mai multe date. Observații similare privind siguranța tratamentului sunt raportate pentru terapia combinată cu inhibitori ai punctului de control imun cu VAE [ 25 ].

Impactul individual al agenților singuri folosiți în acest caz nu poate fi determinat în mod concludent; în plus, a fost raportată chiar și o remisie spontană a metastazelor pulmonare după nefrectomie cu supraviețuire îndelungată fără cancer [ 7 ]. Cu toate acestea, având în vedere rezultatul pozitiv pozitiv din punct de vedere clinic al acestui caz, ar trebui să urmeze investigații suplimentare. Tratamentul combinat al pacienților cu imunoterapii pe bază de VAE și IL-2, precum și utilizarea VAE în CCR trebuie documentate cu atenție și publicate pentru a determina direcțiile viitoarelor cercetări.

Recunoasteri

Suntem recunoscători pentru „Stiftung Integrative Medizin” pentru sprijin financiar. Acest raport de caz a fost pregătit în conformitate cu Orientările CARE [ 26 ].

Declarație de etică

Pacientul a primit consimțământul informat pentru publicarea raportului și imaginile însoțitoare. Pacientul a citit versiunea de trimitere a raportului și i-a confirmat conținutul.

Declarație de divulgare

Autorii declară niciun conflict de interese.

Contribuții ale autorilor

PGW, LK și GSK au contribuit la proiectarea raportului de caz. LK a fost medicul responsabil care a furnizat informațiile pacientului. PGW și LK au colectat și furnizat datele. PGW a fost autorul principal al lucrării, a avut acces complet la toate datele și este garantul. GSK a supravegheat raportul și procesul de publicare.

Referințe

    1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JW, Comber H, și colab. Modele de incidență și mortalitate a cancerului în Europa: estimări pentru 40 de țări în 2012. Eur J Cancer. 2013 Apr; 49 (6): 1374–403.

    1. Hsieh JJ, MP Purdue, Signoretti S, Swanton C, Albiges L, Schmidinger M, și colab. Carcinomul cu celule renale. Nat Rev Dis Primers. 2017 mar; 3: 17009.

    1. Pantuck AJ, Zisman A, Belldegrun AS. Istoria naturală în schimbare a carcinomului cu celule renale. J Urol 2001; 166: 1611–23.

    1. Rini BI, McDermott DF, Hammers H, Bro W, Bukowski RM, Faba B și colab. Societatea pentru imunoterapie a cancerului Declarație de consens privind imunoterapia pentru tratamentul carcinomului cu celule renale. J Cancer imunoterm. 2016 noiembrie; 4 (1): 81.

    1. Șenbabaoğlu Y, Gejman RS, Winer AG, Liu M, Van Allen EM, de Velasco G, și colab. Caracterizarea microambientului imunitar tumoral în carcinomul cu celule renale cu celule clare identifică semnături ARN ale mesagerilor relevante prognostice și imunoterapeutice. Genom Biol. 2016 noiembrie; 17 (1): 231.

    1. Turajlic S, Litchfield K, Xu H, Rosenthal R, McGranahan N, Reading JL și colab. Neoantigene specifice tumorii, inserate și prin eliminare, și fenotipul imunogen: o analiză a cancerului. Lancet Oncol 2017 [citată 31 iulie 2017]. Disponibil de pe: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204517305168 https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30516-8
      Resurse externe

    1. Vogelzang NJ, Priest ER, Borden L. Regresia spontană a metastazelor pulmonare dovedite histologic din carcinomul cu celule renale: un caz cu urmărire de 5 ani. J Urol. 1992 oct; 148 (4): 1247–8.

    1. Gleave ME, Elhilali M, Fradet Y, Davis I, Venner P, Saad F, și colab. Interferon gamma-1b comparativ cu placebo în carcinomul cu celule renale metastatice. N Engl J Med 1998; 338: 1265–71.

    1. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​Upreti DK, Bayry J, Kaveri SV. European Viscum album: un agent fitoterapeutic puternic, cu substanțe fitochimice multiple, proprietăți farmacologice și dovezi clinice. Avansuri RSC 2016; 6 (28): 23837-57.
      Resurse externe

    1. Podlech O, Harter PN, Mittelbronn M, Pöschel S, Naumann U. Extract de vâsc fermentat ca agent antitumoral multimodal în gliomele. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2012; 2012: 501796.

    1. Elluru SR, Duong Van Huyen JP, Delignat S, Prost F, Heudes D, Kazatchkine MD, și colab. Proprietățile antiangiogene ale extractelor de album viscum sunt asociate cu citotoxicitatea endotelială. Anticancer Res. 2009 august; 29 (8): 2945–50.
      Resurse externe

    1. Steinborn C, Klemd AM, Sanchez-Campillo AS, Rieger S, Scheffen M, Sauer B și colab. Albumul Viscum neutralizează imunosupresia indusă de tumoră într-un model de celule in vitro uman. Plus unu. 2017 iulie; 12 (7): e0181553.

    1. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice potențiale asupra extractelor de vâsc antroposofice. Eur J Med Res. 2007 mar; 12 (3): 103–19.
      Resurse externe

    1. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med. 2011 august; 11 (1): 72.

    1. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kröz M, Matthes H, Schad F. Reacții adverse la medicamente și efectele preconizate ale terapiei cu extracte subcutanate de vâsc (Viscum album L.) la pacienții cu cancer. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2014; 2014: 724258.

    1. Brinkmann OA, Hertle L. Kombinierte Zytokintherapie vs. Misteltherapie bei metastasiertem Nierenzellkarzinom: Klinischer Vergleich des Therapieerfolgs einer kombinierten Gabe von Interferon alfa-2b, Interleukin-2 și 5-Fluorouracil Beheger. Onkologe. 2004; 10 (9): 978-85.
      Resurse externe

    1. Mabed M, El-Helw L, Shamaa S. Studiul de faza II a viscum fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br J Rac. 2004 Jan; 90 (1): 65–9.

    1. Tröger W, Galun D, ​​Reif M, Schumann A, Stanković N, Milićević M. Viscum album [L.] extrag terapia la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat asupra supraviețuirii globale. Eur J Cancer. 2013 decembrie; 49 (18): 3788–97.

    1. Atzpodien J, Kirchner H, Rebmann U, Soder M, Gertenbach U, Siebels M, și colab. Chimioimunoterapie pe bază de acid interleukin-2 / interferon-α2a / 13-retinoic în carcinomul cu celule renale avansate: rezultatele unui studiu randomizat prospectiv al grupului de chimioimunoterapie renală cu carcinom renal german (DGCIN). Br J Rac. 2006 august; 95 (4): 463–9.

    1. Klapper JA, Downey SG, Smith FO, Yang JC, Hughes MS, Kammula SUA și colab. Interleukina-2 cu doză mare pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatice: o analiză retrospectivă a răspunsului și a supraviețuirii la pacienții tratați în ramura chirurgicală la Institutul Național al Cancerului între 1986 și 2006. Cancer. 2008 iulie; 113 (2): 293-301.

    1. Fisher RI, Rosenberg SA, Fyfe G. Actualizare de supraviețuire pe termen lung pentru interleucina-2 recombinantă cu doze mari la pacienții cu carcinom cu celule renale. Rac J Sci Am. 2000 Feb; 6 Supliment 1: S55–7.
      Resurse externe

    1. Belldegrun AS, Klatte T, Shuch B, LaRochelle JC, Miller DC, Said JW și colab. Rezultatele de supraviețuire specifice cancerului în rândul pacienților tratați în perioada de citokină a cancerului de rinichi (1989-2005): un punct de referință pentru terapiile cancerigene emergente. Cancer. 2008 noiembrie; 113 (9): 2457–63.

    1. Rosenberg SA, Yang JC, White DE, Steinberg SM. Durabilitatea răspunsurilor complete la pacienții cu cancer metastatic tratate cu doză mare de interleukin-2: identificarea răspunsului la mediere cu antigene. Ann Surg 1998; 228: 307.
      Resurse externe

    1. Liao W, Lin JX, Leonard WJ. Citokinele familiei IL-2: idei noi asupra rolurilor complexe ale IL-2 ca regulator larg al diferențierii celulelor auxiliare T. Curr Opin Immunol. 2011 octombrie; 23 (5): 598–604.

    1. Thronicke A, Steele ML, Grah C, Matthes B, Schad F. Siguranța clinică a terapiei combinate cu inhibitori ai punctului de control imun și terapia Viscum album L. la pacienții cu cancer avansat sau metastatic. BMC Complement Altern Med. 2017 Dec; 17 (1): 534.

  1. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, Aronson J, von Schoen-Angerer T, Tugwell P și colab. Îndrumări de îngrijire pentru rapoartele de caz: explicații și document de elaborare. J Clin Epidemiol. 2017 septembrie; 89: 218–35.


Contacte de autor

Paul G. Werthmann

Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke

Zechenweg 6, DE – 79111 Freiburg im Breisgau (Germania)

E-mail paul.werthmann@ifaemm.de


Detalii despre articol / publicare

Previzualizare în prima pagină

Rezumatul raportului de caz / cazistik

Primit: 03 septembrie 2018
Acceptat: 14 ianuarie 2019
Publicat online: 20 martie 2019
Data lansării emisiunii: august 2019

Numărul de pagini tipărite: 4
Număr de figuri: 1
Număr de tabele: 0

ISSN: 2504-2092 (Tipărire)
eISSN: 2504-2106 (online)

Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/CMR


Licență de acces deschis / dozare de droguri / renunțare

Acest articol este licențiat sub licența internațională Creative Commons Atribuire-NonComercial-NoDerivative 4.0 (CC BY-NC-ND). Utilizarea și distribuția în scop comercial, precum și orice distribuție de materiale modificate necesită permisiunea scrisă. Dozarea medicamentelor: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozarea medicamentelor prevăzute în acest text sunt în conformitate cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice inserția pachetului pentru fiecare medicament pentru orice schimbare în indicații și doză și pentru adăugări și precauții. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și / sau frecvent utilizat. Renunțarea la răspundere: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv cele ale autorilor și contribuitorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor. Apariția de reclame sau / și referințe ale produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor publicitate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (autorii) își declară responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse menționate în conținut sau reclame.

Modificarea dietetică și farmacologică a sistemului insulină / IGF-1: exploatarea repertoriului complet împotriva cancerului

Abstract

Pe măsură ce sunt descoperite tot mai multe legături între cancer și metabolism, sunt luate în considerare noi abordări pentru tratarea cancerului folosind aceste mecanisme. Restricția dietetică a caloriilor sau a macronutrienților a arătat un mare potențial în studiile la animale atât pentru a reduce incidența și creșterea cancerului, cât și pentru a acționa sinergic cu alte strategii de tratament. Aceste studii au arătat, de asemenea, că restricția dietetică vizează simultan multe dintre căile moleculare care sunt vizate individual de medicamentele anticancerigene. Prin urmare, sistemul insulina / insulina-factor de creștere-1 (IGF-1) a apărut ca un regulator cheie al căilor de creștere a cancerului. Deși scăderea nivelului de insulină cu dietă sau medicamente, cum ar fi metformina și diazoxidul pare, în general, benefică, unii practicieni folosesc, de asemenea, creșteri strategice ale nivelului de insulină în combinație cu medicamente chimioterapice. Acest lucru indică un spectru larg de posibilități pentru modularea sistemului insulină / IGF-1 în tratamentul cancerului. Cu o atenție specifică asupra restricției dietetice, administrării insulinei și a diazoxidului – medicament care scade insulina, astfel de modificări ale sistemului insulină / IGF-1 sunt subiectul acestei revizuiri. Deși datele preclinice sunt promițătoare, subliniem că reglarea insulinei și răspunsul metabolic la o anumită dietă diferă adesea între șoareci și oameni. Astfel, trebuie subliniată necesitatea colectării mai multor date umane.

Introducere

Se recunoaște din ce în ce mai mult că nu numai vârsta, ci și denaturalizarea hranei, a stilului de viață și a mediului nostru sunt parțial responsabile pentru creșterea actuală a bolilor necomunicabile, cum ar fi obezitatea, diabetul zaharat tip II (T2D) și tipurile de cancer conexe. 1 , 2 , 3 , 4 Acest lucru a motivat cercetarea intervențiilor asupra stilului de viață și a medicamentelor pentru prevenirea și tratamentul acestor boli. Una dintre cele mai promițătoare intervenții este restricția dietetică (DR) a caloriilor în general sau a macronutrienților specifici, întrucât s-a demonstrat constant că prelungește durata de viață și sănătatea într-o gamă largă de organisme model și, probabil, și de oameni, în comparație cu restritiile aporturi alimentare. 5 , 6 DR vizează metabolismul întregului corp, hormoni cu impact, substraturi metabolice și căi de semnalizare moleculară care au un rol în tulburări metabolice, cum ar fi obezitatea și T2D. În mod intrigant, aceleași căi sunt implicate din ce în ce mai mult în dezvoltarea și creșterea cancerului, deoarece tot mai multe asociații și paralele dintre obezitate, T2D și un metabolism anormal al pacienților cu cancer devin evidente. Un exemplu important este rezistența la insulină: absorbția redusă a glucozei la pacienții cu cancer în comparație cu controalele sănătoase în timpul unei cleme de glucoză hiperinsulinemice euglicemice a fost observată în mod obișnuit nu numai în perioada 7,8 , dar și înainte de pierderea în greutate sau de malnutriție. 8 , 9 , 10 Aceasta a fost legată de inflamația cronică la nivel scăzut indusă de citokine pro-inflamatorii eliberate de tumoră și de macrofagele asociate tumorii (a se vedea recenzia asupra cașexiei în aceeași problemă a acestei probleme de actualitate). De-a lungul acestor linii, rezistența la insulină în T2D și obezitate pare legată de inflamația cronică de grad scăzut indusă de o eliberare crescută de citokine pro-inflamatorii din țesutul adipos predominant visceral și celulele imune asociate, combinate cu o eliberare scăzută a hormonului sensibilizator la insulină adiponectina. 11 Mai mult, hiperglicemia însăși, care rezultă din rezistența la insulină, induce un mediu pro-inflamator prin efectul său asupra celulelor imune. 12 , 13 , 14 Împreună, caracteristicile patologice ale T2D – în special concentrații serice crescute de citokine inflamatorii, glucoză, insulină și factorul liber de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) – furnizează un mediu pro-tumorigenic care ar putea reprezenta risc crescut de pacienți diabetici și obezi pentru dezvoltarea cancerului pe diverse site-uri 11 , precum și prognosticul mai rău al pacienților cu cancer care prezintă una sau mai multe dintre aceste anomalii. 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25

Deși inflamația este un motor puternic al creșterii tumorii, 26 este scopul acestei revizuiri să se concentreze pe conexiunea dintre semnalizarea insulină / IGF-1 și cancer și să discute posibilitățile de a modula aceste interacțiuni prin intervenții tip restrictii dietetice DR și farmaceutice pentru a îmbunătăți rezultatele cancerului. Ne referim aici la DR ca orice intervenție care fie restricționează cantitatea totală de energie consumată fără a modifica raportul de macronutrienți (restricția calorică; CR) sau restricționează un anumit macronutrient fără a scădea neapărat conținutul energetic al dietei. De obicei, CR implică o reducere cu 20–50% a aportului de energie, menținând în același timp un aport suficient de vitamine și minerale esențiale. 27 Poate fi obținută prin restricție cronică de energie, cea mai extremă formă fiind înfometarea/ post  pe termen scurt (STS, care corespunde postului numai cu apă) sau regimuri de post intermitent (IF), cum ar fi consumul de alimente numai  o data în fiecare zi.

Insulina, IGF-1 și cancer

Căi moleculare

Insulina și IGF-urile, IGF-1 și IGF-2, sunt peptide similare structural, cu roluri importante în controlul metabolismului și creșterii, ca răspuns la semnalele de nutrienți și la starea nutrițională. IGF-1-1 și IGF-2 sunt produse în principal în ficat și, într-o măsură mai mică, la nivel local, în țesuturile țintă, unde acestea exercită acțiuni autocrine și paracrine. Ambele au efecte biologice similare, care sunt cauzate de legarea la receptorul IGF-1 (IGF-1R), în timp ce IGF-2R este specific pentru IGF-2 și se consideră că nu are nici un rol fiziologic decât să servească la degradarea IGF-2 28 ( fig. 1 ). Concentrațiile serice ale IGF-2 cresc în copilărie și apoi se scad la 500 mm / ml, 29 , deși concentrații anormale de IGF-2 pot apărea în anumite condiții, cum ar fi tumorile producătoare de IGF-2. 30 IGF-1 este scăzut la naștere, crește de-a lungul pubertății și scade odată cu vârsta înaintată, concentrația sa fiind aproximativ de trei ori mai mică decât cea a IGF-2. 29 Biodisponibilitatea IGF-urilor este reglată de o clasă de șase proteine ​​care leagă IGF (IGFBP-1–6), care sunt, de asemenea, produse în ficat. Producția de IGF-1 și cea mai abundentă proteină de legare în plasmă, IGFBP-3, apare prin semnalizarea mediată de hormonul de creștere, iar insulina influențează biodisponibilitatea IGF-1 prin controlul transcrierii IGFBP-1. 31

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncsis20162f1.jpg

Legarea la insulină / receptor IGF. Ca receptori ai tirozin kinazei, receptorii IR și IGF, constau dintr-un domeniu de legare a ligandului extracelular și un domeniu citosolic de tirozin kinaza care se autofosforilează la legarea ligandului și transfosforilează mai multe substraturi care inițiază semnalizarea în aval. IR împărtășește omologia ~ 50 și 80% cu domeniul de legare a ligandului și, respectiv, a tirozin kinazei a receptorului IGF-1 (IGF-1R). 30 Există în două izoforme, IR-A și IR-B, care promovează în principal efecte mitogene sau metabolice, în funcție de ligand și contextul celular, permițând flexibilitatea celulelor în a răspunde în principal la unul sau altul stimul. În general, IR-A este asociat în mod preferențial cu semnalizarea mitogenă și anti-apoptotică, în timp ce IR-B este asociat cu diferențierea celulelor și efectele metabolice. 30 O expresie predominantă de IR-A a fost găsită în mod corespunzător în țesutul fetal și tumorile cu producție autocrină de IGF-2, care leagă acest receptor cu afinitate de 30–40% în comparație cu insulina. 210 În acest fel, aceste tumori promovează proliferarea celulelor în mod autocrin. 30 , 211 IGF-2 se leagă, de asemenea, de IGF-1R, în timp ce IGF-1 se leagă de propriile IGF-1R și de receptorii hibrizi ai IGF-1R și IR-A, precum și de IGF-1R și IR-B. 30 , 212 Concentrațiile fiziologice ale insulinei nu arată o legare măsurabilă la IGF-1R atât in vitro 30 câtși in vivo . 213 Cu toate acestea, la mamifere, insulina poate fi controlorul major al acțiunii insulinei / IGF-1 datorită efectului său asupra biodisponibilității IGF-1. 43

 

Insulina este un hormon cheie pentru coordonarea aportului de nutrienți cu producerea și stocarea de energie, atât prin acțiuni excitatorii, cât și prin inhibare. Insulina este secretată de celulele β pancreatice, glicemia fiind principalul secret la om. Ca un hormon anabolic, insulina accelerează absorbția glucozei în diferite țesuturi și promovează sinteza lipidelor în ficat, inhibând simultan lipoliza, proteoliza, glicogenoliza, ketogeneza și gluconeogeneza. Această din urmă funcție este deosebit de importantă pentru abilitatea binecunoscută a insulinei de a scădea și regla nivelul glicemiei într-un interval fiziologic restrâns în faza postprandială. 32

Insulina este, de asemenea, bine stabilită ca un hormon stimulator al creșterii. 33 În acest sens, efectele sale sunt paralele cu cele ale IGF-1 și IGF-2. Acest lucru se datorează nu doar asemănării structurale dintre insulină și IGF, dar și gradului ridicat de omologie dintre receptorul de insulină (IR) și receptorii IGF ( Figura 1 ). IR, IGF-1R și receptorii lor hibrizi sunt exprimați de majoritatea tumorilor umane, prin care expresia predominantă a izoformei IR-A se corelează cu un grad de diferențiere slab. 30 Printre căile activate de semnalizarea IR și IGF-1R se numără mamasa RAS-RAF-MEK1 / 2-extracelulară kinază reglată (ERK) -1/2 și fosfatidilinositol-3-kinază (PI3K) -AKT-mamifer ținta căii rapamicinei (mTOR), două căi fundamentale pentru proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale ( Figura 2 ). Serin / treonina proteina kinază mTOR face parte dintr-un complex proteic numit mTORC1, care are roluri importante în creșterea și metabolismul celulelor tumorale. Nivelurile reduse de glucoză, insulină și IGF-1 sau, mai general, DR activează o rețea de detectare a energiei constând din AMPK, SIRT1, PPARα și PGC-1α, cu potențialul de a contracara proliferarea celulelor tumorale. 35 , 36 AMPK activarea de medicamente anti-diabetice, cum ar fi metformina, este considerată în prezent un adjuvant benefic la terapia standard a cancerului. 37 , 38

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncsis20162f2.jpg

Rețea de semnalizare insulină / IGF-1 și modularea acesteia prin restricție dietetică. Restricția dietetică sub formă de restricție generală de calorii sau restricție specifică de carbohidrați sau proteine ​​are efecte specifice asupra sistemului insulină / IGF-1 care transduiește semnale celulare prin intermediul receptorilor săi de insulină și tirozin kinază IGF-1. Această imagine poate oferi doar o imagine de ansamblu parțială a complexității acestei rețele de semnalizare. Acțiunea clasică a kinazei reglate prin semnal extracelular (ERK) -1 și ERK-2 este translocarea lor în nucleul unde activează factori de transcripție mitogenă. În mod similar, mTORC1 vizează factorii de transcripție care cresc proliferarea și contracarează apoptoza. Activarea mTORC1 prin IR / IGF-1R-PI3K-AKT converge cu activarea sa de către aminoacizi la membrana lizozomală. Acolo, guanozina trifosfatază (GTPază) Rheb (Ras omolog îmbogățit în creier) stimulează activitatea mTOR, în timp ce o lipsă de semnale de creștere activează tuberina supresoare a tumorii (TSC2), care se translucă la membrana lizozomală și inhibă activarea mTORC1 stimulată de Rheb. 214 Nivelurile ridicate de insulină activează AKT care fosforilează și inactivează TSC2, în timp ce retragerea CR sau a glucozei induc stresul energetic, scade raportul intracelular ATP / AMP și activează TSC2 prin fenoza kinazei B1 (LKB1) – semnalizarea proteinei kinaza activată cu monofosfat (AMPK). AMPK poate inhiba direct mTORC1 prin fosforilarea proteinei asociate cu reglarea mTOR (Raptor). AMPK are acțiuni similare cu histona deacetilază clasa III SIRT1, care este o enzimă dependentă de NAD + care este activată și sub tensiunea energetică indusă de DR printr-o creștere a raportului NAD + / NADH. 36 AMPK și SIRT1 se amplifică reciproc și ambele activează proteina coactivatorului gamma 1 a activat cu proliferatorul peroxisom (PGC-1α) care cooperează cu receptorul α (PPARα) activat de proliferatorul peroxisom pentru a induce schimbări metabolice majore sub DR, cum ar fi o reglare superioară a lipidelor oxidarea și reglarea în jos a glicolizei. 35 mTORC1 inhibă aceste acțiuni, oferind o altă legătură la insulina / semnalizarea IGF-1.

Sistemul insulină / IGF-1 și metabolismul celulelor tumorale

În afară de câteva excepții, glucoza are un rol cheie în metabolismul celulelor tumorale și conexiunea sa la proliferare și protecția celulelor. După cum este cunoscut încă din studiile seminale ale lui Otto Warburg și colab. 39 , 40 , 41 cele mai multe tumori fermentează glucoza la lactat chiar și sub o cantitate suficientă de oxigen, care în celulele normale ale aceluiași țesut ar transforma piruvatul, produsul final al glicolizei, în mitocondrii pentru o utilizare suplimentară oxidativă. Această caracteristică particulară a metabolismului celulelor tumorale este acum cunoscută sub numele de „efect Warburg” sau „glicoliză aerobă”. Este baza tomografiei cu emisie pozitivă (PET) cu fluor-2-deoxi-d-glucoză (FDG) moleculară (PET) cu FDG analog cu glucoză marcată radioactiv ( figura 3 ). O absorbție ridicată de glucoză în celulele tumorale nu servește numai pentru producerea de energie, ci și pentru protecția împotriva speciilor de oxigen reactiv endogen și exogen, deoarece NADPH, un produs secundar al căii fosfatului de pentoză oxidativă, este utilizat pentru regenerarea glutationului, un important antioxidant celular.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncsis20162f3.jpg

Căile glicolitice în celulele tumorale. Schița celor mai importante căi metabolice care degradează glucoza într-o celulă tumorală. Adaptarea glucozei în citoplasmă se realizează prin intermediul unor transportere specifice (GLUT) care sunt adesea supraexpresate în celulele tumorale. Aici enzima hexokinază (HK) fosforilează glucoza la glucoza-6-fosfat (glucoza-6-P). Acest metabolit fie este degradat la piruvat prin mai multe etape intermediare ale glicolizei sau servește ca precursor pentru conversia în ribuloză-5-fosfat în partea oxidativă a căii fosfatului pentoase (PPP). În PPP, CO 2 este eliberat și se produce echivalentul reducător NADPH.Ribuloza-5-fosfat generată servește drept bază pentru sinteza de novo a nucleotidelor sau este transformată în diferite zaharuri C3-C7 prin reacția transketolază / transaldolază în partea neoxidantă a PPP. Piruvatul, produsul final al glicolizei, este de obicei transportat în mitocondrie, transformat în acetil-CoA și canalizat în ciclul TCA pentru degradarea oxidativă. În caz de oxigenare insuficientă, mitocondrii disfuncționale sau reprogramare metabolică prin hiperactivarea semnalizării AKT-mTOR, piruvatul este transformat din ce în ce mai mult în lactat prin enzima lactat dehidrogenază (LDH). Lactatul este transportat în afara celulei de către transportoarele monocarboxilate (MCTs). Căile PI3K-AKT cresc rata glicolitică prin mecanismele descrise și

descrise în textul principal. Săgețile punctate indică mai mulți pași intermediari.

Pe o bază moleculară, s-a constatat că calea PI3K-AKT-mTORC1 contribuie semnificativ la activitatea glicolitică ridicată a multor celule tumorale. 42 AKT direct și indirect – prin activarea mTOR, care promovează stabilizarea factorului de transcripție-factor inductibil de hipoxie-1α – stimulează expresia transportorilor de glucoză și a enzimelor glicolitice cheie ( figura 3 ). AKT fosforilează, de asemenea, factorul de transcripție pro-apoptotic și anti-proliferativ FOXO1, care duce la excluderea sa din nucleu și degradarea citosolică, conectând astfel metabolismul celulelor tumorale cu progresia și supraviețuirea ciclului celular.

Prin urmare, nivelurile ridicate de IGF-1 și insulină în microambient asigură un mecanism plauzibil de carcinogeneză și creștere precoce a tumorii prin semnalizare anti-apoptotică și reprogramare metabolică mediată de calea PI3K-AKT-mTORC1. Acest lucru este în concordanță cu constatarea că diabetul și obezitatea cresc în principal riscul pentru cancerele care prezintă un fenotip Warburg. 43 Relevanța acestei căi pentru tumorogeneză este demonstrată de faptul că oamenii cu sindrom Laron, un defect recesiv moștenit al receptorului hormonului de creștere, prezintă IGF-1 extrem de scăzut și concentrații de insulină reduse și, de obicei, nu dezvoltă cancer în ciuda prevalenței ridicate a obezitate și dislipidemie. 44 , 45

Tumorile umane stimulate de insulina in vitro includ linii cancerului de sân, 46 , 47 de colon, 48 49 , 50 , 51melanomele si leucemie. 52 În plus, majoritatea celulelor canceroase sunt extrem de vulnerabile la retragerea glicemiei, 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , o caracteristică pe care o datorează reprogramării metabolice, ceea ce duce la căi de proliferare activ active și la „dependența de glucoză”. De fapt, hiperglicemia în sine stimulează creșterea tumorii prin mecanisme distincte și adesea amplifică acțiunea de promovare a creșterii insulinei. 60 Astfel, 100 ng / ml de insulină au crescut ratele de proliferare a liniilor de celule de cancer la sân, colon, prostată și vezică urinară în mod dependent de glucoză, obținând o proliferare mai mare cu 7–44% atunci când sunt combinate cu concentrații de glucoză diabetogenice de 11 m. concentrații de glucoză de 5,5 m m fără adăugare de insulină. 61 Mai mult, glucoza ridicată și insulina au modificat activitatea mai multor gene de adeziune și migrare a celulelor, crescând capacitatea migratorie și durata locomoției. Aceasta a coincis cu o regrupare a căii PI3K, 61 și o creștere de 29 și 66% a expresiei Akt în MDA-MB-468 sân și, respectiv, linii celulare de cancer de colon SW480. 62

În ciuda acestor indicii ale sensibilității tumorii la insulină, nu este clar în ce măsură modularea insulinei și a nivelurilor de IGF-1 este capabilă să influențeze proliferarea cancerelor progresive care au devenit autosuficiente în creștere și semnale metabolice, așa cum este ilustrat de exemplu prin : (i) expresia izoformelor transportoare de glucoză independente de insulină; (ii) supraexprimarea concomitentă a IR-A și IGF-2; (iii) câștigul mutațiilor funcționale în gena PIK3CA , care codifică subunitatea catalitică a PI3K uman; și (iv) pierderea mutațiilor funcționale în PTEN , care codifică fosfatazul PTEN care inhibă PI3K.Acest lucru poate reprezenta nu numai un mecanism de rezistență împotriva inhibitorilor specifici IR și IGF-1R, ci și împotriva insulinei dietetice și farmacologice și a modulației IGF-1. Kalaany și Sabatini au arătat la șoareci NOD-SCID (diabet non-obez, imunodeficient sever combinat) că tumorile xenograftate cu activarea constitutivă a AKT fie prin câștiguri în PIK3CA, fie prin pierderea PTEN sunt rezistente la CR și insensibile la insulină și IGF-1 tratament in vitro . În același timp, tumorile fără o astfel de activare constitutivă au fost stimulate de insulină și IGF-1 și au răspuns la CR cu rate crescute de apoptoză mediate prin FOXO1. 63 Acest lucru este o reminiscență a studiilor clasice ale carcinomului mamar indus de 7,12-dimetilbenz (a) antracen (DMBA) la șobolan de Heuson și Legros. La șobolanii care au purtat această tumoră, inducerea diabetului de tip 1 cu aloxan a fost urmată până la 90% din cazuri prin debut rapid de remisie, în timp ce tratamentul cu insulină și în special tratamentul combinat cu insulină și glucoză au stimulat creșterea tumorii considerabil. 64 Aceste tumori sensibile la insulină au regresat, de asemenea, ca răspuns la 60% CR, iar tratamentul cu insulină in vitro a indus o creștere paralelă a sintezei ADN-ului și a activității ADN-polimerazei. Cu toate acestea, unele tumori au atins aparent o creștere autonomă, fără a răspunde la retragerea insulinei sau la CR, similar cu tumorile cu AKT activat în mod constitutiv studiat de Kalaany și Sabatini.

Cu toate acestea, rămân unele inconsistențe. De exemplu, gliomul U87-MG care s-a găsit rezistent la CR atunci când a fost crescut ca o xenogrefă subcutanată la șoarecii NOD-SCID 63 a fost sensibil la CR atunci când a fost crescut orthotopic la șoarecii cu un fundal genetic diferit. 66 Astrocitomul malign al mouse-ului CT-2A a răspuns la CR atunci când a fost crescut orthotopic sau subcutanat la șoarecii C57BL / 6J, în ciuda deficiențelor de PTEN și TSC2 și de activare constitutivă AKT. 67 În mod special, retardarea creșterii a fost însoțită de o scădere a fosforilării domeniilor AKT și IGF-1R / IR tirozin kinazei, scăderea producției de IGF-1 și reglarea expresiei proteice IGF-1R în tumorile ( figura 4 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncsis20162f4.jpg

Efectele CR pe expresia mRNA IGF-1 și IGF-1R și creșterea astrocitomului CT-2A. Pentru condițiile a și b , tumorile au fost implantate în creierul șoarecilor C57BL / 6J. La 10 zile după implantarea tumorii, șoarecii au fost schimbați la întâmplare fie la o dietă nerestricționată (UR; n = 9), fie la CR ( n = 9), care a urmărit reducerea greutății corporale cu ~ 30%. În starea c , tumorile au fost implantate subcutanat și CR au început de la ziua 14; curba de supraviețuire Kaplan-Meier indică o supraviețuire semnificativ mai lungă pentru CR comparativ cu UR ( P = 0.01). Figura părți reproduse cu permisiunea de la 67 .

 

S-a arătat în plus că, în unele cazuri, inclusiv un procent mare de cancere pulmonare cu celule non-umane umane, activitatea AKT poate fi scăzută, în ciuda pierderii de PTEN ; într-un cadru experimental, astfel de cancere au fost sensibile la activarea în amonte de insulină și IGF-1 și au fost regresate în timpul CR. 68Alte mutații comune la oncogene precum RAS și BRAF sau supresoare tumorale, cum ar fi TP53, nu au afectat sensibilitatea acestor celule tumorale la insulină și IGF-1 in vitro sau la CR in vivo . 63

 Împreună, aceste descoperiri indică faptul că (i) sensibilitatea tumorilor la insulină și IGF-1 paralelizează răspunsul lor la CR și (ii) nici starea de activare a PI3K-AKT în sine, nici starea mutației genelor individuale nu prevăd sensibilitatea. de tumori atât la factorii de creștere, cât și la nivelul CR; în schimb, mediul metabolic al gazdei (șoarecii NOD-SCID prezintă semne de diabet zaharat tip 1 și tip 2 69 ) și conformitatea genetică între gazdă și tumoare (xenograft / alogrefă / isograft) par să aibă rolul dominant.

Există idei că activarea constitutivă a semnalizării PI3K-AKT ar putea fi exploatată terapeutic, deoarece stă la baza unui răspuns diferențial la stres între celulele maligne și benigne, astfel încât numai acestea din urmă își măresc rezistența împotriva insultelor citotoxice la reducerea factorilor de creștere induse de CR.70 La șoarecii C57BL / 6J, CR a promovat rezistența la stres într-o manieră dependentă de FOXO1, 71 care nu ar apărea în celulele tumorale cu inactivare FOXO din cauza AKT activ activ. Am argumentat recent că un răspuns la stres diferențial similar, deși mai puțin pronunțat, poate fi, de asemenea, indus de o dietă ketogenă (KD). 72 O KD este de obicei definită ca o dietă izocalorică suficient de scăzută în CHO și suficient de mare în grăsimi pentru a induce creșteri semnificative (⩾0,5 mmol / l la om) ale corpurilor cetonice (KBs) β-hidroxibutirat și acetoacetat (denumită „cetoză”) . Prin urmare, poate fi considerată o dietă care imită postul. Aceasta ar fi de o valoare specială pentru pacienții care urmează radioterapie de câteva săptămâni în timpul căreia postul îndelungat nu este nicio opțiune. Starea de cetoză, indusă de niveluri scăzute de insulină, poate fi benefica în general pacienților cu cancer, deoarece s-a dovedit că coprurile cetone KB-urile inhibă glicoliza în diferite linii de celule tumorale 73 , 74 și probabil, de asemenea, pacienții, 75 , 76 , 77și celulele tumorale au adesea lipsă de enzime 78 , 79 , 80 , 81 sau oxigenarea 82 pentru a utiliza eficient cetone pentru producerea de energie. Mai mult, în xenografe de glioblastom s-a demonstrat că KB-urile pot inversa parțial modificările genetice care apar în aceste tumori. 83

În concluzie, efectele benefice pot fi obținute prin scăderea nivelului de insulină și IGF-1 la pacienții cu tumori sensibile la insulină și insulininsensibile.

Ca o notă finală, au fost descrise unele tumori experimentale a căror creștere este suprimată de insulină și stimulată prin inducerea diabetului de tip 1, adenocarcinomul R3230AC al șobolanului fiind tumora cea mai intens studiată de acest tip. 84 , 85 , 86 Salter și colab. Au găsit un efect de suprimare a tumorilor insulinei și glucagonului, și în special al combinației lor . 87 și a fost reprodus în diferite sisteme experimentale. 88 , 89 Hepatomul Morris, care a fost suprimat și de insulină, 90 a fost stimulat prin post acut, 91 și s-a descoperit ulterior că acidul linoleic și arahidonic eliberat din țesutul adipos au fost principalele substraturi care promovează creșterea tumorii. 92 În mod similar, într-un model hamster de cancer pancreatic, nivelurile ridicate de substrat de glucoză, acid linoleic și alți acizi grași mobilizați prin diabetul indus de streptozocină au îmbunătățit semnificativ creșterea tumorii, care a fost prevenită prin tratamentul cu insulină. 93 Colectiv, aceste tumori experimentale oferă dovezi nu pentru un efect direct de suprimare a creșterii insulinei, ci efecte indirecte, cum ar fi o influență asupra substraturilor de promovare a creșterii metabolice a căror abundență globală este controlată de insulină.

restrictia dietetica DR și efectul său asupra sistemului insulină / IGF-1

Importanța sistemului insulină / IGF-1 pentru efectele antitumorale ale DR este exemplificată de faptul că administrarea in vivo a IGF-1 94 , 95 , 96 a salvat complet tumorile sensibile la CR de inhibarea creșterii induse de CR. Prin urmare, este important să revizuiți efectele diferitelor regimuri de DR asupra nivelurilor circulante ale acestor factori de creștere și a altor substraturi influențate de aceștia. Relevante pentru multe studii preclinice sunt investigațiile ample la șoarecii masculi C57BL / 6, care sunt rezumate în tabelul 1 și comparate cu datele de la oameni rezistenți la insulină, deoarece mulți pacienți cu cancer sunt, de asemenea, rezistenți la insulină. Din tabelul 1 , este deja evident că șoarecii și oamenii pot răspunde diferit la același regim de DR, fapt important pe care îl vom elabora ulterior.

tabelul 1

Efectul metabolic al diferitelor regimuri de restricție dietetică la șoarecii C57BL / 6 și la oameni rezistenți la insulină
Parametru FGF21


IGF-1


Insulină


Glucoză


BHB


Greutate corporala


specie Șoarece Uman Șoarece Uman Șoarece Uman Șoarece Uman Șoarece Uman Șoarece Uman
Foame
Restricția de calorii ↗a ↗a ↘a ↘a ↘ab ↘b ↘b ↘ab ↗b ↗b
Dieta cu deficit de proteine, izocaloric ↑, – ↘b ↗b
Dieta cu deficit de proteine, hipocaloric ↘b ↘b ↘b
KD, izocaloric -, ↓ -, ↓ ↓, –
KD, hipocaloric ↗a ↗ a ↘a ↘a

Abrevieri: BHB, β-hidroxibutirat; FGF21, factorul de creștere a fibroblastului 21; KD, dieta ketogenă.

a, care depinde în principal de gradul de restricție proteică; b, depinde în principal de gradul de restricție a CHO.

Dieta care conține proteine ​​este definită ca o dietă care conține <10E% proteine. Se presupune că KD conține> 10E% proteine.

Restricția de calorii

Datorită scăderii simultane a celor trei macronutrienți și a energiei, CR induce un răspuns metabolic complex care nu este simplu de atribuit unuia dintre acești factori individuali. Mitchell și colab. 97 au arătat că 10–40% CR în decurs de 3 luni la șoareci C57BL / 6 (corespunzând la aproximativ o zecime din durata lor de viață) scade concentrația de glucoză din sânge, insulină și IGF-1, aceasta din urmă prezentând cea mai mare dependență de severitatea CR.

Multe dintre efectele metabolice ale CR în organismele model sunt, de asemenea, observate la om. 5 CR reduce nivelul insulinei în post și îmbunătățește sensibilitatea la insulină la persoanele supraponderale, prin care aceste efecte pot fi mai accentuate cu IF obișnuit în comparație cu CR cronică. 98 , 99 O dietă CR care furnizează 600 kcal / zi pe parcursul a 8 săptămâni a scăzut semnificativ insulina de post de la 151 la 65 pmol / l și nivelul de glucoză de la 9,2 la 5,7 mmol / l la persoanele supraponderale cu T2D, cu cele mai mari scăderi deja aparente după 1 săptămână . 100 Kitada și colab. 101 a arătat că 7 săptămâni de 25% CR au redus semnificativ nivelul insulinei și markerii inflamatori la bărbații obezi sănătoși. Interesant este că incubarea celulelor musculare scheletice umane cu ser obținut de la acești subiecți după intervenție a dus la o creștere a expresiei PGC-1 a, a activității AMPK și SIRT1 și a biogenezei mitocondriale. Mercken și colab. 102 probe de țesut investigate de la m. vastus lateralis al indivizilor care urmează CR pe termen lung (în medie 9,6 ani) de ~ 30% comparativ cu dieta tipică occidentală. Prin urmare, transcrierea PI3K și AKT a fost reglementată în jos 1,7 și, respectiv, de 2 ori, în timp ce transcrierile PGC-1 au fost crescute de 7 ori, iar fosforilarea AKT a fost redusă cu 35–50%. Acest lucru indică faptul că CR cronică reduce semnalizarea PI3K-AKT la om.

Spre deosebire de rozătoare, nivelurile de IGF-1 la om nu sunt de obicei reduse cu CR cronice decât dacă proteina este restricționată 103 (vezi mai jos). STS, pe de altă parte, scade nivelul de IGF-1, glucoză și insulină și crește nivelul de KB comparabil cu 40% CR peste 3 săptămâni la șoareci. 104

Din punct de vedere clinic, este bine stabilit că pierderea în greutate și activitatea fizică pot reduce nivelul de insulină cu 10-30% și că scăderea insulinei cu 25% poate fi asociată cu o îmbunătățire absolută a 5% a mortalității prin cancer de sân. 105 Deși acest lucru nu este generalizabil pentru alți pacienți cu cancer, în special pentru cei cu risc de malnutriție, postul intermitent IF și postul pe termen scurt STS ar putea fi considerate opțiuni terapeutice în astfel de cazuri; recomandările pentru implementarea lor sunt date de Simone și colab. 106 sau Klement și Champ.72

Restricția carbohidraților

Răspunsul metabolic al diferitelor tulpini de șoareci la restricția CHO diferă și este, de asemenea, influențat de aportul total de energie și de procentul restului de macronutrienți. Un biomarker clasic de restricție CHO este cantitatea de corpi ketoni KB circulânzi.

Insulina și glucagonul sunt hormonii cheie care reglează ketogeneza prin controlul fluxului de acizi grași nesterifați asupra ficatului pentru producția de corpi ketoni KB. 107 În mod paradoxal, șoarecii C57BL / 6 câștigă greutate corporală excesivă, prezintă hiperlipidemie și au concomitent niveluri ridicate de KB și glucoză atunci când sunt alimentate cu un KD fără restricții cu> 10% energie (E%) din proteine. 108 , 109 Prin urmare, nivelurile de insulină sunt doar ușor scăzute, dar scad semnificativ odată cu nivelurile de glucoză din sânge și greutatea corporală odată ce aportul de calorii este de asemenea limitat. 109 Acest lucru este în contrast cu oamenii sănătoși, în care dietele keto KD-urile fără restricții, cu un aport adecvat de proteine, tind să scadă greutatea corporală și nivelul de insulină, 110 îmbunătățesc compoziția corpului prin creșterea masei fără grăsimi 110 , 111 și scăderea markerilor inflamatori. 112 Unii autori susțin că restricția CHO ar trebui să fie prima abordare în tratamentul T2D, deoarece îmbunătățește controlul glucozei pe termen lung, scade nivelul insulinei și permite reducerea sau chiar eliminarea medicamentelor anti-diabetice. 113 Într-adevăr, investigarea cineticii de glucoză și a secreției de insulină după o masă scăzută de CHO (20E% CHO, 65E% grăsimi) la cinci babuini adulți tineri au evidențiat perturbări minime ale homeostazei glucozei, în contrast puternic cu un CHO ridicat (65E% CHO, 20E% grasime) masa. 114 În mod constant, s-a demonstrat că efectele metabolice ale postului la om sunt mediate în mare parte de absența CHO. 115 Acesta este motivul pentru utilizarea ketogenice KD-urilor ca diete de imitare a postului în mediul oncologic în care menținerea masei fără grăsime este importantă. 116 , 117

Restricție de proteine

Mitchell și colab. 97 au descoperit că restricția izocalorică a proteinelor, până la 12E% pe parcursul a 3 luni, nu a fost capabilă să reproducă modificările metabolice benefice induse de CR la șoarecii masculi C57BL / 6, în special scăderea concentrațiilor de IGF-1. Cu toate acestea, alte studii au raportat niveluri reduse de IGF-1 la șoarecii acestei tulpini, atunci când proteina a fost restricționată la <10E% în contextul fie dietei ad-libitum cu CHO 118 ridicate sau cu 119 grăsimi bogate în grăsimi. La șoarecii alimentați ad libitum, s-a dovedit că o restricție de proteine ​​de 8 săptămâni la 5E% 120 sau restricție de metionină 121 imită câteva dintre efectele metabolice ale CR, cum ar fi scăderea trigliceridelor, a glucozei din sânge și a nivelului de insulină. Pe termen lung, totuși, astfel de diete pot afecta creșterile în masa corporală slabă, iar cinci din cele nouă diete experimentale cu proteine ​​limitate la 5E% s-au dovedit a nu fi durabile din cauza pierderii în greutate excesivă (> ​​20%), prolapsului rectal sau eșecul în prosperare (Tabelul suplimentar S1 din 118 ).

O modificare a concentrațiilor de IGF-1 este un marker pentru modificările acute ale echilibrului de azot care depinde de aportul de proteine, dar și de aportul total de energie. 122 , 123 , 124 , 125 Insulina, de exemplu, inhibă descompunerea proteinelor, facilitând menținerea echilibrului pozitiv de azot atunci când proteina este înlocuită cu CHO. În consecință, nivelurile de IGF-1 la oameni sănătoși au scăzut semnificativ în timpul postului pe termen scurt STS 122 , 123 sau faza de inițiere a unei diete ketogene KD 126, dar au fost nealterate după câteva săptămâni de KD 110 sau CR pe termen lung, cu aport adecvat de proteine. 127

Un alt biomarker al restricției proteice este factorul de creștere a fibroblastului 21 (FGF21). FGF21 a fost descris inițial ca un hormon de post care este reglat în ficat prin PPARa și reglează parțial ketogeneza în timpul înfometării sau KDs; 128 Un rol important pentru SIRT1 în expresia FGF21 a fost, de asemenea, recent demonstrat. 129 Cu toate acestea, un studiu care utilizează șoareci de deconectare Fgf21 a constatat că FGF21 nu era necesar pentru ketoogeneză sau alte adaptări la un KD. 119 Ulterior, s-a arătat că restricția proteică de facto în timpul înfometării sau dietelor cu deficit de proteine ​​este cea care crește concentrațiile de FGF21, deoarece numai dietele cu <10E% din proteine, 128 , 130 , dar nu și cele cu un aport mai mare de proteine, 119 , 131 au condus la o reglare a expresiei și secreției hepatice FGF21, independent de aportul de energie sau CHO. 131 Acest lucru este în concordanță cu datele de la oameni care arată că o dietă cu conținut scăzut de proteine ​​(5E% proteine) a crescut concentrațiile plasmatice de FGF21 cu 171% în 4 săptămâni, în ciuda supraalimentării calorice. 131 Alte date indică faptul că epuizarea aminoacizilor singulari, cum ar fi metionina, este suficientă pentru producerea hepatică de FGF21. 121 Există date care arată că FGF21 acționează ca un hormon sensibilizant la insulină și normalizator al glucozei în stările diabetice și contribuie la acțiunea medicamentelor anti-diabetice. 132

Restricția proteinei limitează, de asemenea, activarea mTORC1 prin mecanisme distincte de reglarea sa prin IR / IGF-1R-PI3K-Akt. În general se crede că activarea mTORC1 de către aminoacizi specifici, în special leucina, începe cu recrutarea sa în membrana lizozomală de GTPazele numite Rags, care sunt concentrate acolo ca heterodimeri constând din RagA sau RagB combinate cu RagC sau RagD. Acești heterodimeri fac parte dintr-un supercomplex cu reacție la aminoacizi, care conține și complexe proteice Ragulator și adenozin trifosfatază. La rândul său, acest supercomplex este considerat a fi activat de aminoacizii transportați din lumenul lizozomal de proteine ​​transmembranare, care în acest fel acționează ca senzori de aminoacizi. De asemenea, au fost descrise recent două moduri alternative de activare mTORC1 independente de Rag. S-a descoperit că glutamina, dar nu leucina, activează mTORC1 printr-o cale care necesită factorul de ribozilare ADP-1 GTPază și adenozina trifosfatază vacuolară pentru translocarea și fixarea mTORC1, respectiv, la membrana lizozomală. 134 Thomas și colab. 135 a descris o cale care implică legarea de aminoacizi, dar nu de insulină, a micii GTPază Rab1A și mTORC1, cu recrutarea ulterioară a membranelor Golgi unde mTORC1 este activat de Rheb. Acest studiu a identificat Rab1A ca un oncogen în anumite tipuri de cancer umane a căror supraexpresie promovează creșterea tumorii stimulată de aminoacizi, dar, de asemenea, face ca aceste celule să fie vulnerabile la restricțiile de aminoacizi. 135

La om, activarea AMPK de la antrenamentul într-o stare epuizată cu glicogen nu a fost influențată de aportul de proteine. 136 Alte date au arătat că restricția CHO este suficientă pentru a activa rețeaua AMPK-SIRT1 – PGC-1 a la om chiar și în condițiile unui consum caloric. 137 Aceste descoperiri completează modificările hormonale și metabolice menționate anterior induse de restricția CHO 115 și indică faptul că CHO-urile au un rol mai dominant decât proteina în răspunsul la post.

În rezumat, restricția proteică exercită efecte specifice asupra IGF-1, FGF21 și a activității mTOR care contribuie probabil la efectele de prelungire a vieții și anticancerigene observate atunci când rozătoarele sunt plasate pe dietele cu conținut redus de proteine. Aceste efecte pot fi parțial imitate de restricția anumitor aminoacizi. Pe de altă parte, restricția severă a aportului total de proteine, adică fie dietele cu proteine ​​foarte scăzute (<10E%), fie aportul moderat de proteine ​​combinate cu restrictiile calorice CR, cu scopul de a reduce nivelurile de IGF-1 prezintă riscul de greutate și pierderea de masă fără grăsimi. Acest lucru ar avea efecte dăunătoare pentru pacienții cu cancer, împiedicând astfel dietele cu restricții severe de proteine ​​de la un rol ca intervenții de susținere al/la pacienții cu cancer.

DR și ritard de creștere a tumorilor

Date despre animale

Două meta-analize au evaluat dovezile pentru inhibarea creșterii tumorii de către restrictiile calorice CR.Concentrându-se pe studii asupra tumorilor mamare spontane la șoareci publicate între 1942 și 1995, Dirx și colab. 138 au descoperit că CR a dus la o dezvoltare a tumorii în medie cu 55% mai mică la șoarecii hrăniți cu CR decât la controalele ad libitum . Într-o meta-analiză recentă, 40 din 44 de studii (90,9%) au arătat un efect inhibitor al tumorii la CR la animalele de laborator în ceea ce privește incidența, progresia sau metastaza tumorii. 27 Dovada unui rol protector al diferitelor protocoale IF a fost mai slabă, dar tot mai ales pozitivă. Mai mult, opt din nouă studii preclinice evaluate în această metaanaliză au arătat că p dieta ketogenica KD a fost capabil să încetinească creșterea tumorii, adesea chiar ca monoterapie. 27

Într-un studiu care nu este inclus în aceste meta-analize, Frimberger et al. 139 nu a atins doar o întârziere a creșterii tumorii, dar în 36% din cazuri, o remisiune completă a carcinoamelor scuamoase cu celule scuamoase induse de benzo (α) piren. Șoarecii din acest studiu s-au plasat pe o restricție maxim tolerabilă atât de calorii, cât și de proteine, care a fost însoțită de o pierdere extremă de până la 50% din greutatea corporală.

La șoarecii C57BL / 6, un KD fără restricții cu 13E% din creșterea tumorilor cu proteine ​​a redus creșterea după transplantul de celule carcinomice pulmonare Lewis în comparație cu o dietă cu CHO ridicat (77E% CHO), iar acest lucru a devenit semnificativ atunci când proteina a fost restricționată în continuare la 5E% și înlocuita cu grăsime. 119 Într-un alt studiu, un număr mai mic de metastaze pulmonare a fost observat atunci când șoarecii din această tulpină care poartă melanomul B16 au fost alimentați cu o dietă zero-CHO, proteină zero (100E% din acizii grași polinesaturați). 140 În schimb, creșterea astrocitomului CT-2A la acești șoareci nu a fost influențată de un KD nerestricționat care conține proteine ​​17E%, 141 , dar redus în mod semnificativ la un KD restricționat caloric care conține doar 8E% proteine, împreună cu reduceri semnificative ale glicemiei și IGF. -1. 142 Aceste descoperiri ar putea fi corelate cu anomaliile metabolice pe care acești șoareci le dezvoltă pe KD care nu sunt concomitent sărace în proteine, așa cum s-a discutat mai sus.

În majoritatea studiilor, efectele antitumorale ale restricției carbohidratilor CHO au fost obținute fără restrictii calorice CR concomitente. În studiile care au demonstrat inhibarea creșterii tumorii de o dieta ketogenica KD alimentata ad libitum, a existat o creștere semnificativă a nivelurilor de corpi ketoni KB, dar nu neapărat scăderea nivelului de glucoză din sânge sau a greutății corporale.  74 , 140 , 143 , 144 , 145 , 146 , 147 , 148 În unele modele, de asemenea, dietele non-ketogenice cu carbohidrati CHO redusi(10–15E% CHO) au dus la o retardare semnificativă a creșterii tumorii, care a fost corelată cu nivelurile scăzute ale glicemiei și insulinei. . 149 , 150

Date clinice

Suportul preclinic mare pentru restrictii calorice CR ca terapie antitumorală implică un posibil rol pentru restrictiile calorice CR în prevenirea cancerului uman, tratamentul și supraviețuirea legate de cancer. 151 Cu toate acestea, studiile clinice pentru a-și testa efectele la pacienți au început recent și rezultatele publicate ale intervențiilor CR sunt limitate la mici studii pilot sau rapoarte de caz, 75 , 76 , 77 , 152 , 153 , 154 , 155 , 156 , 157 , 158 , 159 pe care le rezumăm în tabelul 2 . Un studiu a raportat tratamentul cu succes al unui pacient cu cancer ovarian în stadiu final printr-o dietă care permite doar 300-400 kcal / zi. 158 În mod special, analiza bioimpedanței a indicat că pierderea în greutate corporală de 21 kg în decurs de 6 luni <2 kg a constat în masa musculară.

tabel 2

Studii clinice și rapoarte de caz privind diferite regimuri de restricție dietetică în timpul tratamentului cancerului
Primul autor Nebeling 75 Safdie 152 Zuccoli 153 Chu-Shore 154 Schmidt155 Amenda 76 Schroeder77 Campion 156 Rieger 157 Oshakbayev158 Schwartz 159
Anul publicării 1995 2009 2010 2010 2011 2012 2013 2014 2014 2014 2015
Numărul de pacienți 2 10 1 5 16 10 11 6 20 1 2
Vârsta (ani) P1: 3. P2 (P2): 8.5 63 (44–78) 65 8,8 (2,6–47,3) 50,5 (30–65) 62 (52–73) 65 (50–86) 59,5 (34–62) 57 (30–72) 41 P1: 55. P2: 52
Entitate tumorală P1: Astrozitom anaplastic în stadiul IVP2: Astrozitomul cerebelos în stadiul III Carcinoame IIA-VI în stadiu variat al sânului (4), prostatei (2), ovarului (1), uterului (1), plămânului (1) și esofagului (1) Glioblastom multiform Tumori complexe de scleroză tuberotică, printre altele angiomiolipomele renale și tumorile cu celule gigant subendimale Diferite carcinoame și metastaze în stadiul IV Carcinoamele din stadiul IV ale sânului ( n = 2), colorectum (3), plămânului (2), ovarului (1), esofagului (1) și trompei uterine (1) Carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât în ​​stadiul III și IV Glioblastom multiform Glioblastom multiform Carcinom ovarian în stadiul III – IV (T3N2M1) Glioblastom multiform
Tip dieta KD STS CR-KD KD KD KD KD KD ( n = 5), CR-KD (1) KD CR CR-KD
Energie (kcal / d) P2: 2 200 0 600 N / A N / A 1236 ± 161 N / A N / A N / A 300-400 P1: ≈1900. P2: ≈1800
Durata dietei P1: 62 săptămâni.P2: 8 săptămâni 48–140 ore înainte și 5–56 ore după CT 8 luni 40.2 (3-66) luni 7 (0,4–12) săptămâni 27.5 (26–28) Tage 1–4 zile 7,5 (3–12) luni 6–8 săptămâni sau, respectiv, până la progres 6 luni
Terapia concomitentă P1: Niciuna.P2: Parțial CT CT Parțial RCT Sirolismus (1) Nici unul Nici unul Nici unul RCT ( n = 4), CT adjuvant (2) Nici unul Activitate fizică de cel puțin 10 000 de pași pe zi Nici unul
Greutatea corporală la inițierea dietei (kg) P1: 11. P2: 24 N / A 58 N / A 71,5 (46,3-103,4) N / A 77,8 (64,4–130,2) 78,3 ± 16,1 74 P1: 85. P2: 79
Schimbarea greutății corporale (kg) N / A P1 și P2: −3,2 kg.P4: -2,7 kg −8 (−14%) N / A −3,0 ± 0,5 (−4,1 ± 0,7%, P = 0,08) N / A −5,7 ± 7,5 (−8,7 ± 7,8%, P = 0,05) −1.86 (−2,2%, P<0,05) −21 (−28%) P1: −5 (−6%). P2: −5 (−6%)
Încetarea precoce din cauza efectelor secundare legate de dietă 0 0 0 1 (afectare cognitivă percepută subiectiv) 4 (oboseală, probleme familiale) 0 0 0 3 (afectarea calității vieții) 0
Glicemie (mg / dl) în timpul dietei (modificare comparativ cu valoarea inițială) P1 și P2: 70–90 N / A 63 N / A N / A NA (−3,2 ± 3,7, NS) N / A 84 ± 7,1 (↓, P = 0,02) 92 ± 9,1 (↓, NS) 49-95 P1: <80 (↓). P2: <100 (fără modificări)
Corpuri cetonice (mmol / l) în timpul dietei P1: 4,5–5;P2: 2–3 N / A N / A N / A P1 + P2: 2–4
Validarea cetozei Blood + urină N / A Urină Sânge Urină Sânge N / A Urina + sânge Urină N / A Sânge
Reacții adverse legate de dietă Nici unul P7: Lighthead gradul I, scăderea tensiunii arteriale Hiperuricemie ușoară, hipoproteinemie ușoară N / A Nici unul Constipație de gradul I ( n = 2), oboseală de gradul I (4), oboseală de gradul II (1) Primele 10-15 zile: dureri de cap, greață, icoree din tractul genital, mâncărimi ale pielii, urină noroasă cu disurie ocazională și febră până la 38,3 ° C P1: Niciuna. P2: Hipercolesterinemie, cefalee între săptămâna 6 și 8
Rezultat clinic P1: cu 21,77% mai puțină absorbție de FDG după 8 săptămâni, nicio modificare a dimensiunii tumorii în scanarea RMN, îmbunătățirea semnificativă a calității vieții.Stabilitate până la 62 de săptămâni de urmărire. P2: cu 21,84% mai puțină absorbție de FDG după 8 săptămâni Reducerea generală și substanțială a efectelor secundare asociate CT, comparativ cu dieta ad libitum .Severitatea scăzută a reacțiilor adverse legate de CT la patru pacienți care au postit pe parcursul tuturor ciclurilor de CT. Efecte CT asupra tumorii așa cum era de așteptat. După rezecția incompletă, toate RMN scanează negativ până la sfârșitul dietei;recidiva 78 de zile de la sfârșitul dietei Apariția simultană a creșterii tumorii, stagnare și formarea tumorii noi la 3/3 copii;stagnare la 2/2 adulți;ameliorarea crizelor epileptice la 3/5 pacienți Doar 5 din 16 pacienți capabili să respecte dieta până la sfârșitul studiului.Acești 5 aveau boală stabilă. Corelație semnificativă între boala stabilă sau regresie parțială în FDG-PET și cetoză în raport cu valoarea inițială Scăderea concentrației medii de lactat în tumori Niveluri de glicemie semnificativ mai scăzute decât în ​​grupul de control, chiar și în timpul administrării glucocorticoidelor Nicio influență asupra bolii Boala stabilă P1: progres după 4 săptămâni. P2: progres după 12 săptămâni.

Abrevieri: CR, restricție de calorii; CT, chimioterapie; KD, dieta ketogenă; NA, nu este disponibil; NS, nesemnificative; P1, pacientul 1; P2, pacient 2; RCT, radiochimioterapie; STS, înfometare pe termen scurt.

 

Am încercat să includem toate studiile care au indicat efectele anticancerigene ale intervenției.

Într-o evaluare a 10 pacienți, s-a constatat că infometarea pe termen scurt STS înainte și / sau după chimioterapie a redus slăbiciunea, oboseala și reacțiile adverse gastro-intestinale legate de terapie. 152 Important, postul nu a afectat efectul citotoxic al chimioterapiei asupra celulelor tumorale. Acest lucru poate indica faptul că răspunsul la stres diferențiat indus de post între tumoră și țesutul normal poate fi obținut și la om.

Există șapte rapoarte de caz pentru tratamentul glioblastomului multiform cu o dieta ketogenica restrictionata caloric CR-KD. Deși această dietă a obținut o remisiune de 5 ani atunci când a fost utilizată ca monoterapie, 75 progresele obișnuite în 12 săptămâni au avut loc în alte două cazuri. 159 Rezultatele obținute prin combinarea CR-KD cu chimioterapia sau radioterapia au fost mai promițătoare, fiind realizate remisiuni între 4 luni și 4 ani. 75 ,153 , 160 , 161

Mai mulți pacienți cu glioblastom recurent au fost tratați în studiul ERGO de Rieger și colab. 157 cu dieta keto KD consumata ad libitum. Tot aici, nu s-au obținut efecte clinice asupra creșterii tumorii cu KD ca monoterapie, cu o supraviețuire mediană fără progresie de 5 săptămâni (interval de 3-13 săptămâni). Cu toate acestea, terapia de salvare ulterioară cu bevacizumab și continuarea KD a dus la un răspuns la șase din cei șapte pacienți, iar autorii au confirmat într-un experiment de șoarece că combinația de KD și bevacizumab, dar nu și KD singură, a fost superioară pentru bevacizumab combinat cu chow standard în ceea ce privește supraviețuirea și dimensiunea tumorii. 157 O explicație parțială pentru eșecul KD ca monoterapie în studiul ERGO s-ar putea baza pe faptul că nu a existat o scădere semnificativă a nivelului de glucoză din sânge sau HbA1c și doar o parte dintre pacienți au atins cetoza stabilă. 157 Conform lui Seyfried et al. 162 raportul dintre nivelul glucozei din sânge și nivelul KB (ambele măsurate în mmol / l) ar trebui să fie sub 1,5% pentru a permite gestionarea metabolică a cancerului cerebral malign. Deoarece insulina inhibă ketogeneza, nivelurile scăzute de insulină sunt o condiție necesară pentru a atinge o astfel de stare metabolică.

Importanța nivelului scăzut de insulină și a nivelului ridicat de cetone este implicată și de studiul pilot al lui Fine și colab. 76 în care cinci din nouă pacienți cu evoluție anterioară au răspuns la o KD de 4 săptămâni cu remisiune parțială sau boală stabilă, după cum se consideră scanările FDG-PET; acești cinci pacienți au prezentat niveluri de KB semnificativ mai mari comparativ cu valorile inițiale ale celor patru nerespondenți. Prin urmare, cetoza a fost corelată invers cu nivelul insulinei. Împreună cu celelalte rapoarte care măsoară absorbția mai mică de FDG sau o scădere a nivelului de lactat intratumoral, așa cum este rezumat în tabelul 2 , acest lucru implică faptul că o dieta keto KD este capabila să influențeze metabolismul celulelor tumorale prin scăderea nivelului de insulină și creșterea concentrațiilor de corpuri cetonice.

În plus, micile studii de hrănire parenterală au obținut indicii directe că o dietă pe bază de lipide (grăsimi care contribuie cu 80% calorii non-proteice) întârzie proliferarea celulelor tumorale în timp ce o dietă pe bază de dextroză (dextroză contribuind cu 100% calorii non-proteice) o accelerează. 163 O dietă mixtă (grăsime care contribuie cu 45% calorii non-proteice) investigată într-un alt studiu nu a avut efect asupra cineticii celulelor tumorale. 164 În sfârșit, unele studii, dar nu toate, au descoperit o supraviețuire mai slabă la pacienții care au primit sprijin nutrițional sub formă de suplimente glicemice ridicate 165 sau nutriție parenterală totală. 166 Aceasta ar putea fi luată ca un avertisment pentru a monitoriza încărcarea calorică și glicemică a dietei pentru a evita supranutriția pacienților care ar semăna cu hrănirea animalelor de control în studiile preclinice DR.

Întrebarea critică a conceptului de DR: implicații pentru oameni

Împreună, se pare că oamenii sunt mai sensibili la cantitatea și calitatea carbohidratilor  CHO din dieta lor decât șoarecii în care aportul bogat în proteine ​​poate stimula decisiv producția de insulină. 108 , 118 Acest lucru nu este surprinzător, dat fiind faptul că dieta specifică speciilor la șoareci este foarte diferită de omul care este omnivor și în mare parte din evoluția lor a consumat diete cu sarcină scăzută glicemic. 167 Mai mult, șoarecii și oamenii diferă substanțial în cinetica insulinei și controlul glicemiei. 69 , 168 Expresia carbohidraților și lipidelor de șoarece pe celulele tumorale umane xenografate a fost, de asemenea, descrisă și ar putea modifica răspunsul unor astfel de tumori la microambientul metabolic. 169 Împreună, aceste descoperiri pun sub semnul întrebării relevanța unor astfel de modele tumorale pentru oameni și complică transpunerea intervențiilor testate la șoareci la subiecți umani. 170

Acest lucru este valabil și pentru DR: o investigație amănunțită a efectelor prelungite pe viață ale DR la șoareci arată că creșterea în greutate în grupul de control alimentat ad libitum este cea mai importantă covariață care explică cea mai mare parte a variației răspunsului diferitelor tulpini la DR. 171 Făcând presupunerea rezonabilă că mecanismele din spatele efectelor de prelungire a vieții DR sunt responsabile și pentru acțiunea antitumorală, ar trebui să concluzionăm că DR la om este cel mai eficient dacă ar putea înlocui o dietă care duce la creșterea în greutate și tulburări metabolice atunci când consumat ad libitum .117 Prototipul unei astfel de diete este dieta occidentală, care concomitent are un conținut ridicat de CHO-uri și grăsimi rafinate. Astfel, s-ar putea aștepta ca CR, restricția CHO sau alte diete de imitare a postului 172 să fie eficiente împotriva creșterii tumorii la om. Cu toate acestea, trebuie să se considere că șoarecii au o rată metabolică de aproximativ șapte ori mai mare decât oamenii, iar tumorile lor experimentale afișează o dublare mai rapidă a timpului și ponderi relative mai mari. 173 , 174 Spre deosebire de șoarecii care par potriviți și viabili chiar și cu mase tumorale foarte mari, oamenii dezvoltă în general cachexia avansată și mor atunci când masele tumorale au atins deja 0,1% din greutatea corporală. 174 Mai mult, pierderea în greutate relativă a rozătoarelor sub un anumit regim de DR este mai rapidă și extremă decât la om, cu o pierdere în greutate de până la 50% la animalele purtătoare de tumoră. 139 Astfel, efectele oricărui regim de DR sunt agravate la șoareci, explicând de ce DR ca monoterapie a funcționat în studii preclinice, dar nu la oameni. Prin urmare, studierea oamenilor este necesară urgent pentru a determina relația doză-efect a intervențiilor DR în tratamentul cancerului uman.

Intervenții farmaceutice

Modularea insulinei plasmatice și a nivelurilor de IGF-1 prin intervenții farmaceutice este o abordare promițătoare pentru tratamentul cancerului. Interesul larg este acum concentrat pe biguanida metformin 37 ,38 (a se vedea recenzia în aceeași problemă a acestui număr actual), precum și pe inhibitorii IR și IGF-1R.37 Acarboza inhibitoare a α-glucozidazei, care suprimă mai multe tumori, dar promovează simultan tumorile renale ale șobolanului Sprague Dawley, 175 a fost recent revizuită. 176 Întrucât o discuție extinsă despre aceste medicamente este dincolo de sfera de aplicare a acestei recenzii, ne referim cititorul la lucrarea de referință și ne concentrăm discuția pe două intervenții mai puțin menționate pentru care o experiență preclinică și clinică a fost realizată de unul dintre noi (MKF) . Acestea sunt administrarea de insulină în sine pentru a potența efectul chimioterapiei și administrarea diazoxidului de medicament pentru reducerea insulinei.

Administrarea insulinei pentru tratamentul cancerului

Deși oarecum contraincurent, au fost publicate rapoarte care sugerează că insulina poate fi utilizată terapeutic pentru a trata cancerul în anumite condiții. O abordare este de a utiliza efectele de reducere a glucozei insulinei pentru a retrage acest substrat metabolic preferat din celulele canceroase. Ideea nu este nouă, așa cum a fost deja Otto Warburg și colab. 177 „… au ținut animalele tumorale în conținut foarte scăzut de zahăr din sânge în convulsii de insulină timp de ore”. Deși aceste experimente nu au avut efecte asupra viabilității tumorii, conceptul a fost ulterior luat de Wilhelm Brünings 178 , 179 care a combinat doze maxim tolerabile de tratament cu insulină cu dieta keto KD într-o „metodă de deglicare” („Entzuckerungsmethode”) pentru tratamentul bolnavi de cancer la nivelul capului și gâtului din clinica sa.Rezultatele, publicate în 1941/1942, au indicat o rată foarte mare de remisiuni parțiale și complete după câteva săptămâni de tratament, dar tumorile au devenit refractare după 2-3 luni. Deși rezultatele nu au putut fi replicate de alții, 180 de 15 ani mai târziu, Joseph Weiss 181 a reușit să obțină o inhibare semnificativă a creșterii tumorii la 20 din 90 de pacienți cu cancer incurabili, cu o metodă similară. În cele din urmă, există două rapoarte de caz conform cărora administrate în mod repetat doze mari de insulină rezultând în comă hipoglicemică (cea mai mică cantitate de glucoză din sânge 22 mg / dl) au putut aduce cancer metastatic în remisiunea completă cu o durată de cel puțin 1 an. 182

O a doua abordare folosind administrarea de insulină constă în administrarea de medicamente chimioterapeutice cu doze mici la debutul hipoglicemiei după administrarea intravenoasă a insulinei (de obicei 0,3–0,4 UI / kg), urmată de glucoză hipertonică. Această așa-numită terapie de potențare a insulinei este ipotezată pentru a crește absorbția de medicamente în celulele tumorale și, în plus, a le sensibiliza la substanțele chimioterapeutice prin capacitatea insulinei de a accelera progresia ciclului celular în faza S.183 Totuși, ambele aceste mecanisme in vitro nu au fost responsabile pentru îmbunătățirea drastică a insulinei a citotoxicității metotrexatului analog al acidului folic la celulele canceroase ale sânului MCF-7.184 Dar, într-un studiu preclinic asupra carcinomului mamar de șobolan indus de DMBA, această eficiență sporită a metotrexatului a fost cu mult depășită de efectul stimulator de creștere al pretratării de 3 zile cu perfuzii combinate cu insulină / glucoză. 185 În cadrul unui studiu pilot clinic efectuat pe 14 pacienți cu cancer avansat, infuziile combinate de insulină / glucoză au fost deci începute cel mult 18 ore înainte de administrarea de metotrexat / 5FU. 186 Deși rezultatele au fost amestecate cu privire la eficacitatea crescută a tratamentului combinat, au existat câteva indicii că durerea asociată tumorii ar putea fi redusă, posibil datorită acțiunii antiinflamatoare a insulinei. 186 În prezent, terapia de potențare a insulinei este practicată de peste 400 de terapeuți din întreaga lume, iar puținele date disponibile indică faptul că ar putea permite reducerea dozelor chimioterapice fără a compromite eficacitatea. 187

Reducerea nivelului de insulină cu diazoxid

Diazoxidul este o benzotiadiazină nondiuretică care are un efect antihipertensiv și produce hiperglicemie prin scăderea nivelului de insulină prin activarea canalelor K + sensibile la ATP, care au o funcție cheie în controlul eliberării insulinei. 188 , 189 În plus, diazoxidul stimulează degradarea insulinei în sistemul lizozomal. 190 Cu 300 mg diazoxid pe zi, nivelul insulinei în condiții de repaus a scăzut de la 177 la 123 pmol / l ( P <0,01), iar eliberarea de insulină ca răspuns la administrarea de 100 g de glucoză orală a scăzut de la 223 la 55,6 nmol × min / l ( P <0,002 ) la pacienții obezi cu sindrom ovar polichistic. 191 Acest efect a fost mai puțin pronunțat la femeile sănătoase non-obeze, cu o scădere a eliberarii de insulină de la 108 la 49,3 nmol × min / l ( P = 0,05). 192 La pacienții moderat supraponderali cu sindrom de ovare polichistice, 300 mg diazoxid pe zi au redus și IGF-1 de la 314,5 la 219,5 ng / ml ( P <0,01). 193 Mai mult, diazoxidul inhibă secreția de glucagon la omul sănătos 194 și la câine, 195 , dar stimulează eliberarea de glucagon la șobolani. 196

Dozele orale tipice de diazoxid pentru tratamentul pacienților care suferă de hiperinsulinemie 197 , 198 și hipertensiune rezistentă 199 au fost de 400 mg pe zi, cu doze maxime de 800 199, respectiv 1500 mg / zi, 197 . Principalele efecte secundare recunoscute ale diazoxidului administrat oral sunt retenția de lichide, ameteala și creșterea părului lanugo. 197 , 198 , 199

Efectul diazoxidului asupra creșterii cancerului a fost examinat în carcinoamele mamare induse de DMBA și N-metil-N-nitrosurea (MNU). 200 , 201 Determinarea nivelului de glucoză și insulină din sângele animalelor purtătoare de tumori induse de DMBA a arătat că inducerea tumorii în sine a dus la niveluri semnificativ mai mari de glucoză și insulină decât la animalele de control. Creșterea dozelor de diazoxid a dus la un număr tot mai mare de remisiuni. După încetarea tratamentului cu diazoxid din cauza progresiei, 30% răspunsuri de revenire au fost observate la animalele care au avut o primă remisie din cauza diazoxidului. Această a doua remisie după retragerea medicamentului este caracteristică terapiei hormonale. Spre deosebire de debutul rapid al remisiunilor observate după inducerea diabetului cu aloxan, 64 debutul remisiunilor cu diazoxid a fost întârziat și a început la aproximativ 2 săptămâni de la începerea tratamentului; cauza acestei întârzieri este neclară.

Tratamentul carcinomului mamar indus de MNU mai agresiv la șobolan, cu 300 mg / kg diazoxid administrat la 5 zile / săptămână, a indus o remisie la 55% din animale. Acest efect a fost eliminat complet prin tratament suplimentar cu 2 UI depun insulină / zi. 200 Astfel, s-a dovedit un efect al diazoxidului mediat de insulină.

Terapia combinată cu o doză mică (75 mg / kg) de diazoxid și agenții de alchilare melphalan sau N- (2-cloroetil) -N-nitrosocarbamoi (CNC) -omega-lizină au crescut eficacitatea terapeutică a ambelor citostatice până la două ori în Carcinom mamar de șobolan indus de MNU. 202 Cu toate acestea, după încheierea tratamentului cu diazoxid și agenți de alchilare, tumorile din acest grup au crescut mai rapid decât în ​​cazul controlelor. În carcinoamele mamare de șobolan induse de DMBA, combinația de diazoxid și acetat de medroxiprogesteron a crescut moderat rata de remisie, dar a scurtat clar durata de remisie. 203 În schimb, adăugarea de 200 mg diazoxid pe kg la 5 mg / kg tamoxifen a prelungit sinergic durata de remisie și a scăzut greutatea tumorii, deși ultimul efect a fost pierdut la doza mai mare de 50 mg / kg tamoxifen ( tabelul 3 ).

Tabelul 3

Terapia combinată cu tamoxifen și diazoxid de carcinom mamar de șobolan indus de DMBA.(reprodus din ref. 203 )
Tamoxifen 5 mg / kg


Tamoxifen 50 mg / kg


Monoterapie + Diazoxid 200 mg / kg Monoterapie + Diazoxid 200 mg / kg
Remisiune (%) 53 47 50 59
Greutatea tumorii în comparație cu controalele (%) 75 49 31 39
Durata remisiunii (săptămâni) 7 12 8.5 12

Într-un studiu pilot clinic, diazoxidul a fost utilizat la o doză relativ mică de 200-300 mg / zi. 186 Pentru includere, nivelul maxim de toleranță a glucozei în condiții de repaus a fost de 110 mg / dl și 180 mg / dl după o încărcare orală de glucoză cu 75 g. Nouă pacienți cu cancer de sân au fost incluși, iar cel mai bun răspuns a fost observat la o femeie în vârstă de 60 de ani, care a avut niveluri de glucoză de numai 56–105–115 mg / dl după o încărcătură orală de glucoză. După progresia metastazelor ei cutanate în timpul tamoxifenului, i s-a adăugat 200 mg diazoxid pe zi; nivelul glucozei în condiții de repaus a crescut până la 90 mg / dl și, în mod surprinzător, a dispărut hiperhidroza indusă de tamoxifen. Remisiunea parțială cu această combinație s-a încheiat după 7 luni, când metastazele hepatice au fost detectate sonografic. Două luni mai târziu, ambele medicamente au fost retrase din cauza metastazelor cutanate în creștere rapidă și a revărsării pleurale. Alte două luni mai târziu, pacientul a prezentat un răspuns de revenire cu durata de 4 luni, cu dispariția efuziunilor pleurale, remisiunea parțială a metastazelor cutanate și dimensiunea stabilă a metastazelor hepatice. La doi pacienți suplimentari cu evoluție anterioară a bolii, tratamentul cu diazoxid a dus la o boală stabilă de 8 (combinată cu tamoxifen) și 4 luni (monoterapie). 186

Studiile in vitro au descoperit alte mecanisme de acțiune prin care diazoxidul a suprimat proliferarea celulelor T leucemice acute 204 umane și creșterea celulelor canceroase umane. 205 Cu toate acestea, creșterea celulelor canceroase umane de colon 206 și în special celulele de gliom uman în vitro 207 , 208 și la șoarecii nude 207 a fost stimulată prin deschiderea de canale K + mediate de diazoxid. Canalele K +sensibile la ATP s-au găsit prin urmare supraexprimate în liniile celulare de gliom U87 și U251 și țesutul de gliom uman și deschiderea lor prin diazoxid a stimulat progresia și proliferarea ciclului celular prin activarea căii kinazei reglate prin semnal extracelular. 207 În principiu, hiperglicemia asociată diazoxidului poate crea, de asemenea, îngrijorarea cu privire la stimularea tumorii cerebrale, având în vedere legătura bine stabilită între hiperglicemie și evoluția cancerului cerebral. 17 , 18 , 23 , 24 Cu toate acestea, terapia cu diazoxid de neonatală cronică în zilele postnatale 2–12 nu a indus leziuni sau modificări morfologice ale anatomiei creierului la șoareci, 209 și, după cunoștința noastră, nu a fost raportat gliom sau metastază cerebrală la om după tratament cu diazoxid.

concluzii

Un număr mare de date preclinice au indicat că inhibarea sistemului insulină / IGF-1 are un beneficiu terapeutic pentru animalele purtătoare de cancer. Cu toate acestea, rozătoarele și omul diferă în unele aspecte ale reglării lor metabolice ca răspuns la o anumită dietă sau la o intervenție farmaceutică care vizează sistemul insulină / IGF-1. La animale, în special DR în diferitele sale forme (CR / IF / STS, KD, restricție de proteine) a arătat un potențial de direcționare simultană a mai multor căi asociate cu insulina și semnalizarea IGF, de obicei fără efecte grave sau chiar cu efecte secundare benefice. cum ar fi un răspuns la stres diferențial între țesutul normal și tumorile.

Am revizuit datele umane pentru a obține următoarele concluzii preliminare privind modularea insulinei / IGF-1 la om:

(i) DR ar putea fi considerat ca un tratament de susținere în timpul terapiei cancerului, datorită efectelor antitumorale probabile și datorită efectelor sale benefice asupra metabolismului uman .Având în vedere menținerea masei musculare și efectele pozitive benefice ale ketozei, dieta keto KDs și infometarea pe termen scurt STS trebuie comparate cu restrictii calorice R cronice sau restricții proteice în studiile clinice.

 (ii) Medicamentele cu reducere a insulinei, cum ar fi metformina și diazoxidul, oferă o altă oportunitate pentru îmbunătățirea rezultatului cancerului la pacienți. Cu toate că administrarea lor este probabil mai ușor de realizat decât aderarea la un regim de DR, acestea nu imită toate efectele DR. Similar cu DR, potențialul lor anti-neoplazic la om este încă insuficient investigat. Cel puțin pentru metformină, se poate aștepta ca studiile clinice curente să prindă acest lucru. Diazoxidul a fost studiat cu succes la animale, a prezentat primele efecte într-un studiu pilot clinic și merită să fie examinat în continuare. Același lucru poate fi valabil și pentru terapia de potențare a insulinei. Aceste abordări pot fi opțiuni utile în ambiția de a exploata repertoriul complet al insulinei / modulației IGF-1 împotriva cancerului.

Logo-ul oncogenezei

Link to Publisher's site
Oncogeneza . 2016 Feb; 5 (2): e193.
Publicat online 2016 februarie 15. doi: 10.1038 / oncsis.2016.2
PMCID: PMC5154349
PMID: 26878387
Modificarea dietetică și farmacologică a sistemului insulină / IGF-1: exploatarea repertoriului complet împotriva cancerului
RJ Klement 1, * și MK Fink 2

notițe

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

  • Carrera-Bastos P, Fontes-Villalba M, ÓKeefe JH, Lindeberg S, Cordain L. Dieta occidentală și stilul de viață și bolile civilizației . Res Rep Clin Cardiol 2011; 2 : 15–35. Academic Google ]
  • Klement RJ, Gonder U, Orsó E, Paul S, Schilling F, Spitz J. Proceedings of the 2nd symposium annual of the German Society for Paleo Nutrition organizat în 2014 . J Evo Health 2013; 1 : 6. Google Scholar ]
  • Ruiz-Núñez B, Pruimboom L, Dijck-Brouwer DAJ, Muskiet FAJ. Stilul de viață și dezechilibrele nutriționale asociate bolilor occidentale: cauzele și consecințele inflamației sistemice cronice de grad scăzut într-un context evolutiv . J Nutr Biochem 2013; 24 : 1183–1201. PubMed ] Google Scholar ]
  • Holly JMP, Zeng L, Perks CM. Cancerele epiteliale în era post-genomică: ar trebui să ne reconsiderăm stilul de viață ? Cancer Metastasis Rev 2013; 32 : 673–705. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni .Știință 2010; 328 : 321–326. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Cava E, Fontana L. Funcționează restricția calorică la om ? Îmbătrânire (Albany NY) 2013; 5 : 507–514. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Permert J, Adrian TE, Jacobsson P, Jorfelt L, Fruin AB, Larsson J. Este o rezistență profundă la insulină periferică la pacienții cu cancer pancreatic cauzată de un factor asociat cu tumora ? Am J Surg 1993; 165 : 61–66.