Rezultatele căutări pentru: limfom

Activitatea fizică este asociată cu calitatea vieții legate de sănătate la supraviețuitorii de limfom, indiferent de indicele de masă corporală

Abstract

Context: Obezitatea și stilul de viață sedentar sunt asociate cu deteriorarea calității vieții legate de sănătate (HRQoL) în rândul supraviețuitorilor de cancer. Scopul acestui studiu este de a investiga influența combinată a indicelui de masă corporală (IMC) și a activității fizice asupra HRQoL la supraviețuitorii limfomului.

Metode: Supraviețuitorii limfomului diagnosticați între 1999 și 2012 au fost invitați să completeze chestionare despre înălțimea și greutatea corporală, activitatea fizică și HRQoL folosind EORTC QLQ-C30. Au fost efectuate analize multivariabile pentru a evalua asocierea IMC și activitatea fizică cu HRQoL.

Rezultate: au răspuns 1.339 de supraviețuitori ai limfomului (rata de răspuns de 72%) dintre care 43% aveau o greutate sănătoasă, 41% erau supraponderali și 14% erau obezi. Au petrecut în medie 10 ore pe săptămână, pe o activitate fizică moderată până la viguroasă (MVPA). Analiza de regresie liniară multivariabilă arată că supraviețuitorii activi relativ mari au raportat scoruri mai mari ale HRQoL și mai puțină oboseală în comparație cu supraviețuitorii de limfom activ relativ scăzut, indiferent de IMC.

Concluzie: MVPA a fost asociat cu HRQoL mai mare la supraviețuitorii limfomului, indiferent de IMC. Sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga efectele modificărilor stilului de viață sănătos pentru a îmbunătăți HRQoL la supraviețuitorii limfomului. Cercetarea în înțelegerea asocierii factorilor stilului de viață poate ghida sprijinul viitor pentru supraviețuitorii cancerului de limfom.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33554640/

Nutr Cancer

 . 2022;74(1):158-167.

 doi: 10.1080/01635581.2021.1881570. Epub 2021 8 februarie.

; Rezultate din Registrul Profilurilor

Carla Vlooswijk 1,  Simone Oerlemans 1,  Nicole PM Ezendam 1 2,  Goof Schep 3,  Stefanie Slot 4,  Melissa SY Tanga 5,  Pauline AJ Vissers 1,  Sandra Beijer 1Afilieri extinde

Remisiunea limfomului folicular după tratamentul infecției cu virusul hepatitei C

Aici descriem un pacient cu limfom folicular avansat și infecție concomitentă cu virusul hepatitei C (VHC).

Pacientul a remis complet ambele afecțiuni după tratamentul cu terapie antivirală cu acțiune directă (sofosbuvir) și ribavirină

Figura 1. 

Constatări imagistice la pacientul cu limfom folicular înainte și după tratamentul pentru infecția cu virusul hepatitei C.

În februarie 2014, un bărbat de 44 de ani a prezentat umflături submandibulare. O biopsie a arătat limfom folicular de gradul 2, care a fost pozitiv pentru CD20, CD10, proteina limfom 6 a celulelor B (BCL6) și proteina limfom 2 a celulelor B (BCL2) cu un indice de proliferare Ki67 de 15%. Boala în stadiul 4 a fost diagnosticată pe baza limfadenopatiei răspândite, a unei mase mezenterice mari ( Figura 1A ) care măsura 7,5 cm cu 3,0 cm cu 9,7 cm și implicarea măduvei osoase la nivel scăzut constând dintr-un grup paratrabecular de centrocite monomorfe care au fost pozitive pentru CD20 și CD79a. Scorul indicelui internațional de prognostic al limfomului folicular a fost 1 (pe o scară de la 0 la 5, scorurile mai mari indicând un risc mai mare de rezultat slab).

Pacientul HCV-anticorpi-pozitivi au avut o incarcatura virala ARN VHC de 1 x 10 6  UI per mililitru cu virus genotip 3a. Testele serologice pentru virusul imunodeficienței umane și virusul hepatitei B au fost negative. Nivelul său de alanină aminotransferază a fost ridicat la dublu față de limita superioară a intervalului normal. O măsurare a rigidității ficatului de 7,3 kPa (interval interquartil, 0 până la 8,0) pe elastografie tranzitorie (FibroScan, pe o scară de la 2,5 kPa la 75,0 kPa, cu scoruri mai mari care indică fibroză mai severă) a arătat fibroză hepatică ușoară.

Pacientul a primit un curs de 24 de săptămâni de sofosbuvir (în doză de 400 mg o dată pe zi) și ribavirină (1200 mg o dată pe zi) din martie până în septembrie 2014. În decurs de 4 săptămâni, nivelul ARN VHC a fost nedetectabil. La 12 săptămâni după terminarea tratamentului, nivelul ARN VHC a rămas nedetectabil, cu un nivel normal de alanină aminotransferază și rezultate FibroScan consistente cu o rată ridicată de răspuns virologic susținut.

În decembrie 2014, constatările privind tomografia computerizată (CT) a pieptului, abdomenului și pelvisului au fost în concordanță cu un răspuns parțial foarte bun al limfomului folicular. Tomografia cu emisie de pozitroni și CT în iunie 2015 au arătat noduri mezenterici de dimensiuni normale fără  boală avidă de 18 F-fluorodeoxiglucoză ( Figura 1B și 1D ). Testele imunohistochimice și citometrice în flux au arătat că măduva osoasă nu conține limfom. În septembrie 2016, pacientul a rămas bine, fără dovezi clinice de reapariție a bolii.

VHC este asociat cu limfoamele cu celule B și, în special, cu limfomul din zona marginală. 1  Terapia antivirală cu interferon poate induce remisia la pacienții cu ambele afecțiuni. 2  Unii pacienți cu limfom cu celule B (în principal limfom cu zonă marginală) au avut un răspuns la sofosbuvir, adesea cu chimioterapie concomitentă. 3,4

Am constatat că un pacient cu limfom folicular a avut remisie completă după tratamentul cu sofosbuvir-ribavirină și eliminarea VHC. Constatarea că tratamentul VHC este utilă în tratamentul limfomului cu celule B asociate cu VHC justifică un studiu suplimentar.

Nicola Maciocia, B.Sc.
University College London Hospitals NHS Foundation Trust, Londra, Regatul Unit

Dr. Alastair O’Brien
University College London, Londra, Regatul Unit

Kirit Ardeshna, FRCP, FRCPath.
University College London Hospitals NHS Foundation Trust, Londra, Regatul Unit
kirit.ardeshna@uclh.nhs.uk

Sprijinit prin finanțare (către dr. Ardeshna) de la University College London – University College London Hospital Biomedical Research Center.

Formularele de divulgare  furnizate de autori sunt disponibile împreună cu textul complet al acestei scrisori la NEJM.org. 4 Referințe

  1. 1. de Sanjose S, Benavente Y, Vajdic CM și colab. Hepatita C și limfomul non-Hodgkin din 4784 de cazuri și 6269 controale de la Consorțiul internațional de epidemiologie a limfomului. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 451-458
  2. 2. Arcaini L, Vallisa D, Rattotti S și colab. Tratamentul antiviral la pacienții cu limfoame indolente cu celule B asociate cu infecția cu VHC: un studiu al Fondazione Italiana Linfomi. Ann Oncol 2014; 25: 1404-1410
  3. 3. Sultanik P, Klotz C, Brault P, Pol S, Mallet V. Regresia unui limfom de zonă marginală diseminată asociată cu VHC sub tratament antiviral fără IFN. Blood 2015; 125: 2446-2447
  4. 4. Carrier P, Jaccard A, Jacques J și colab. Limfoame non-Hodgkin cu celule B asociate cu VHC și noi agenți antivirali direcți. Liver Int 2015; 35: 2222-2227

Material suplimentar

Formulare de divulgarePDF104 KB

Citarea articolelor  (18)

  1. Tomonari Shimagaki, Takashi Maeda, Nao Kinjo, Daisuke Imai, Huanlin Wang, Nao Ohama, Keitaro Edahiro, Makoto Edagawa, Tomoyoshi Takenaka, Takahiro Ohmine, Shohei Yamaguchi, Kozo Konishi, Shinichi Tsutsui, Hiroyuki Matsuda. (2020) Limfom folicular hepatic primar la 5 ani după un răspuns virologic susținut de infecția virală cu hepatita C. Journal of Clinical Pathology  12 , jclinpath-2020-206469.
  2. James R. Cerhan. (2020) Epidemiologia limfomului folicular. Clinici de hematologie / oncologie din America de Nord  34 : 4, 631-646.
  3. Jeff Hosry, Roberto N. Miranda, Felipe Samaniego, Georgios Angelidakis, Harrys A. Torres. (2020) Caracteristicile clinicopatologice ale limfomului folicular la pacienții infectați cu virusul hepatitei C. Oncologie hematologică  38 : 3, 301-308.
  4. Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Songling Li, Jian Wang, Asuka Sato, Takuma Izumi, Yuzy Fauzyah, Takuya Yamamoto, Yuhei Morioka, Nikolay V. Dokholyan, Daron M. Standley, Yoshiharu Matsuura, Glenn Randall. (2020) Diverse miARN compensează rolul miR-122 asupra replicării VHC. PLOS Pathogens  16 : 6, e1008308.
  5. Joe Taylor, Alison M Yeomans, Graham Packham. (2020) Inhibarea țintită a factorilor de inițiere a traducerii ARNm ca strategie terapeutică nouă pentru neoplasmele cu celule B mature. Explorarea terapiei antitumorale vizate  1 : 1, 3-25.
  6. Jessica P. Hwang, Noelle K. LoConte, John P. Rice, Lewis E. Foxhall, Erich M. Sturgis, Janette K. Merrill, Harrys A. Torres, Howard H. Bailey. (2019) Implicații oncologice ale infecției cronice cu virusul hepatitei C. Journal of Oncology Practice  15 : 12, 629-637.
  7. Tung-Hung Su, Chun-Jen Liu, Tai-Chung Tseng, Shih-Wan Chou, Chen-Hua Liu, Hung-Chih Yang, Shang-Ju Wu, Pei-Jer Chen, Ding-Shinn Chen, Chi-Ling Chen, Jia-Horng Kao. (2019) Terapia antivirală timpurie reduce riscul de limfom la pacienții cu infecție cronică cu hepatită C. Farmacologie și terapie alimentară  49 : 3, 331-339.
  8. Alfredo Marzano, Emanuele Angelucci, Marco Astegiano, Chiara Baratelli, Luigi Biancone, Paolo Bironzo, Giuseppina Brancaccio, Maurizia Rossana Brunetto, Raffaele Bruno, Patrizia Burra, Maria Giuseppina Cabras, Paolo Caraceni, Claudia Chialà, Maria Grazia Clemente, Agostino Colli, Bruno Daniele , Elisabetta De Gasperi, Vito Di Marco, Maria Chiara Ditto, Stefano Fagiuoli, Clodoveo Ferri, Giovanni Battista Gaeta, Paolo Antonio Grossi, Barbara Imperatrice, Pietro Lampertico, Fabio Salvatore Macaluso, Salvatore Madonia, Massimo Marignani, Chiara Mazzarelli, Alberto Mella, Gabriele Missale, Simone Parisi, Luisa Pasulo, Massimo Puoti, Maria Rendina, Davide Ribaldone, Giuseppe Rossi, Pierluigi Toniutto, Alessandra Tucci, Pietro Vajro, Mauro Viganò, Riccardo Volpes, Anna Linda Zignego. (2019) Document de poziție AISF privind VHC la pacienții imunocompromiși. Boli digestive și hepatice  51 : 1, 10-23.
  9. Çetin Karaca. 2019. Manifestări extrahepatice ale infecției cu virusul hepatitei C. Hepatita virală: Hepatita cronică C, 183-195.
  10. Weicheng Ren, Xiaofei Ye, Hong Su, Wei Li, Dongbing Liu, Mohammad Pirmoradian, Xianhuo Wang, Bo Zhang, Qiang Zhang, Longyun Chen, Man Nie, Yao Liu, Bin Meng, Huiqiang Huang, Wenqi Jiang, Yixin Zeng, Wenyu Li , Kui Wu, Yong Hou, Klas G. Wiman, Zhiming Li, Huilai Zhang, Roujun Peng, Shida Zhu, Qiang Pan-Hammarström. (2018) Peisaj genetic al limfomului difuz cu celule B mari, asociat cu virusul hepatitei B. Blood  131 : 24, 2670-2681.
  11. Mohd Suhail, Sayed Sartaj Sohrab, Abid Qureshi, Mohd Tarique, Hany Abdel-Hafiz, Khalid Al-Ghamdi, Ishtiaq Qadri. (2018) Asocierea proteinelor mutate VHC și SNP-uri gazdă în dezvoltarea carcinomului hepatocelular. Infecție, genetică și evoluție  60 , 160-172.
  12. Sarah C. Rutherford, Eric N. Stewart, Zhengming Chen, Amy Chadburn, Natasha E. Wehrli, Koen van Besien, Peter Martin, Richard R. Furman, John P. Leonard, Leandro Cerchietti. (2018) Ribavirina, inhibitorul eIF4E, ca potențial terapeutic al antilimfomului: date clinice timpurii. Leucemie și limfom  59 : 1, 256-258.
  13. Xavier A. Andrade, Luis H. Paz, Mo ”ath Nassar, Diana M. Oramas, Harry E. Fuentes, Paula Kovarik, Satya Mishra, Anshu Singh. (2018) Limfom primar cu celule B difuze hepatice după un răspuns complet pentru infecția cu hepatită C după terapia antivirală directă. Acta Haematologica  139 : 2, 77-80.
  14. Wouter T. Zandee, Wouter W. de Herder. (2018) Evoluția tratamentului tumorii neuroendocrine reflectată de ghidurile ENETS. Neuroendocrinologie  106 : 4, 357-365.
  15. L. Couronné, E. Bachy, S. Roulland, B. Nadel, F. Davi, M. Armand, D. Canioni, JM Michot, C. Visco, L. Arcaini, C. Besson, O. Hermine. (2018) De la infecția cu virusul hepatitei C la limfomul cu celule B. Analele de oncologie  29 : 1, 92-100.
  16. Thomas F. Baumert, Frank Jühling, Atsushi Ono, Yujin Hoshida. (2017) Carcinomul hepatocelular legat de hepatita C în era antivirale de nouă generație. BMC Medicine  15 : 1.
  17. Harrys A. Torres, Terri Lynn Shigle, Nassim Hammoudi, James T. Link, Felipe Samaniego, Ahmed Kaseb, Vincent Mallet. (2017) Sarcina oncologică a infecției cu virusul hepatitei C: o perspectivă clinică. CA: A Cancer Journal for Clinicians  67 : 5, 411-431.
  18. Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Daisuke Motooka, Shota Nakamura, Daisuke Okuzaki, Satomi Yamamoto, Tomokazu Tamura, Hiroyuki Mori, Asuka Sato, Kentaro Uemura, Yuzy Fauzyah, Takeshi Kurihara, Takahiro Suda, Akira Nishio, Tor Su Ham Tatsumi, Tetsuo Takehara, Kazuaki Chayama, Takaji Wakita, Kazuhiko Koike, Yoshiharu Matsuura, Aleem Siddiqui. (2017) Caracterizarea propagării independente de miR-122 a VHC. PLOS Pathogens  13 : 5, e1006374.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1513288

Limfomul anaplastic cu celule mari ALK-1- cu limfoproliferație cutanată CD30 + tratată cu vâsc: remisie spontană sau răspuns la tratament?

 2011 noiembrie; 223 (6): 364-7. doi: 10.1055 / s-0031-1285914. Epub 2011 3 noiembrie.

1
Departamentul de Medicină Integrală Pediatrică și Adolescentă, Gemeinschaftskrankenhaus, Herdecke, Germania. gkameda@hotmail.com

Abstract

O fată în vârstă de 12 ani a prezentat slăbiciune generală și pierdere în greutate, o mărire a ganglionilor limfatici cervicali localizați și leziuni cutanate compatibile cu papuloza limfomatoidă (LyP). Biopsiile de la nivelul ganglionului limfatic și piele au relevat un diagnostic histologic al limfomului anaplastic (ALCL) cu celule mari nodulare (ALCL) cu o limfoproliferație cutanată sincronă CD30 +, în concordanță cu papuloza limfomatoidă (LyP). Fata a fost tratată cu vâsc (MT) ca monoterapie. În decurs de o săptămână după inițierea tratamentului MT, leziunile pielii și mărirea ganglionilor limfatici s-au îmbunătățit. În continuarea terapiei MT cu 30 de luni de la diagnostic, pacientul este încă în remisie completă. Nu este posibil să știm dacă acesta a fost un caz rar de remisie spontană a manifestărilor nodale și cutanate ale acestei limfoproliferații cu celule T CD30 + sau dacă efectul observat a fost un răspuns terapeutic specific la tratamentul MT.

PMID: 
22052633 
DOI: 
10.1055 / s-0031-1285914

Evenimentele adverse grave și fatale prezintă risc asociat cu adăugarea de rituximab la chimioterapia limfomului non-Hodgkin cu celule B (B-NHL) : o meta-analiză.

Abstract

SCOP:

Rituximab este un anticorp monoclonal care vizează antigenul CD20 cu capacitatea de a crește remisia globală (OR) în limfomul non-Hodgkin (B-NHL) al celulelor B. S-a efectuat o revizuire sistematică și o meta-analiză pentru a determina riscul evenimentelor adverse severe (AE) severe și fatale relevante din punct de vedere clinic asociate cu utilizarea rituximabului în tratamentul B-NHL.

PACIENȚII ȘI METODELE:

Am inclus studii clinice de fază III care au utilizat chimioterapie în asociere cu rituximab sau chimioterapie, ca și pentru B-NHL. Analizele statistice au fost efectuate pentru a calcula raportul de risc sumar (RR) al AE severe și fatale relevante legate de rituximab.

REZULTATE:

Opt studii clinice controlate randomizate au fost incluse în această meta-analiză. Rezumatul RR obținut nu a evidențiat un risc crescut asociat rituximab asociat statistic în 13 evenimente adverse severe (infecții, febră, anemie, trombocitopenie, granulocitopenie, toxicitate hepatică, toxicitate cardiacă, toxicitate neurologică, toxicitate pulmonară, mucozită, greață / vărsături, diaree , alopecie), cu excepția leucocitopeniei (36,4% față de 31%, RR = 1,13, CI 95%, 1,01-1,27, P = 0,03). Incidența AE fatale a arătat o diferență remarcabilă între grupul tratat cu rituximab și grupul martor (RR = 1,45; CI 95%; 1,04-2,02; P = 0,03).

CONCLUZIE:

Această meta-analiză indică faptul că nu a existat nici o dovadă a incidenței statistic mai mari a majorității SAE în grupul care conține rituximab comparativ cu chimioterapia în monoterapie. Cu toate acestea, infecțiile fatale au fost mai frecvent observate la pacienții cărora li s-a administrat rituximab. Având în vedere moartea indusă de infecție cu scăderea incidenței în timpul perioadei de tratament, efectele rituximabului asupra infecțiilor necesită investigații suplimentare

 2015; 27 (6): 365-70. doi: 10.1179 / 1973947815Y.0000000025. Epub 2015 15 aprilie.
Evenimentele adverse grave și fatale prezintă risc asociat cu adăugarea de rituximab la chimioterapia limfomului non-Hodgkin (B-NHL) cu celule B: o meta-analiză.
Hua Q 1 , Zhu Y , Liu H.

1
Departamentul de Oncologie, Primul Spital Afiliat al Universității Medicale Anhui, Hefei, China.
PMID: 
25872413 
DOI: 
10.1179 / 1973947815Y.0000000025
[Indexat pentru MEDLINE]

Remisiunea completa si supravietuirea pe termen lung a unui pacient cu un limfom difuz cu celule mari B Sub Viscum album Extrase Dupa rezistenta la R-CHOP: Un raport de caz.

Abstract

FUNDAL:

Un limfom Hodgkin predominant al limfocitelor nodulare (NLPHL) este un neoplasm limfoproliferativ cu prognoză corectă, dar posibilitatea unei transformări maligne într-un limfom difuz de celule B mari (DLBCL) este mare. DLBCL progresează agresiv. Introducerea rituximabului în terapie a condus la rezultate mai bune. Utilizarea extractelor de albine Viscum (VAE) în cancer este stabilită, dar aplicarea lor în limfom este rară.

PREZENTARE CAZ:

Un pacient în vârstă de 65 de ani a fost diagnosticat cu stadiul IIB DLBCL cu splenomegalie, transformat dintr-un NLPHL, după o istorie de 30 de ani a ganglionilor limfatici inghinali în mod repetat mărită. Pacientul a respins inițial chimioterapia. După ce durerea tumorală a crescut, el a acceptat terapiile consecutive bendamustină plus vincristină plus prednisolon, trofosfamidă și rituximab plus ciclofosfamid plus hidroxdaunorubicină plus vincristină plus prednison (R-CHOP), inducând doar o ușoară regresie a leziunilor splenice. VAE a fost aplicat suplimentar la R-CHOP. La cinci luni de la terminarea chimioterapiei – în timpul terapiei VAE continuate în doze crescânde – s-a regăsit regresia leziunilor paraaortale. Pacientul a recuperat pe deplin în conformitate cu aplicarea VAE continuă și este în remisiune completă în curs de desfășurare și într-o stare bună de sănătate la 17 ani după diagnosticul inițial.

CONCLUZIE:

Deoarece remisia completă a tulburărilor limfoproliferative după tratamentul cu VAE a fost raportată anterior, investigațiile suplimentare ale VAE în limfom par foarte valoroase.

 2018 Sep; 38 (9): 5363-5369. doi: 10.21873 / anticanres.12865.
Remisiunea completa si supravietuirea pe termen lung a unui pacient cu un limfom difuz cu celule mari B Sub Viscum album Extrase Dupa rezistenta la R-CHOP: Un raport de caz.
Gutsch J 1 , Werthmann PG 2 , Rosenwald A 3 , Kienle GS 4, 5 .

1
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke, Spitalul Universitar de la Universitatea din Witten / Herdecke, Herdecke, Germania.
2
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală, Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg, Germania paul.werthmann@ifaemm.de.
3
Institutul de Patologie și Comprehensive Cancer Center Mainfranken, Universitatea din Würzburg, Würzburg, Germania.
4
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală, Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg, Germania.
5
Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Prevenire a Infectării și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical, Facultatea de Medicină, Universitatea din Freiburg, Freiburg, Germania.
PMID: 
30194190 
DOI: 
10.21873 / anticanres.12865

Regresia durabilă a limfomului cutanat primar pe celule B în urma tratamentului cu vâsc ce induce febră: două rapoarte de caz

Context: Vâscul este un tratament natural complementar pentru cancer care este utilizat pe scară largă, de obicei în plus față de terapia cancerului alopata recomandată. Cu toate acestea, se cunosc puține despre utilizarea, eficacitatea și siguranța utilizării în tratamentul limfomului cutanat.

Raportul cazului: Doi pacienți cu limfom de celule B cutanate primare (centrul de foliculi pT 2b cN x M 0și zona marginală pT 2a cN x M 0 ) fie au refuzat sau au amânat tratamentul cancer alopat/ convențional și au primit tratamente de înaltă doză de inducere a febrei; a fost administrată o combinație de aplicare intratumorală, subcutanată și intravenoasă; și un pacient a suferit, de asemenea, hipertermie în întregul corp. Limfomul a regresat dupa o perioadă de 12 și, respectiv, 8 luni și după administrarea unei doze cumulative de 12,98 g și respectiv 4,63 g de extract de vasc. Pacienții sunt în remisiune până la data de 3,5 ani de la începerea tratamentului. Niciunul dintre pacienți nu a primit tratament cancer alopat pentru cancer în timpul întregii perioade de observație.

 

Remisiile pe termen lung de limfom după tratamentul cu febră-indusa cu toxine bacteriene au fost documentate de la William Coley. 1 limfoame cutanate primare reprezintă aproximativ 5% din totalul limfomului non-Hodgkin (incidență anuală 1: 100 000); 20% până la 25% dintre acestea sunt limfoame de celule B cutanate primare (PCBCL). 2  4 Cele mai frecvente subtipuri sunt limfomul central de folicul cutanat primar (PCFCL), limfomul zonei marginale cutanate primare (PCMZL) și limfomul difuz cu celule mari. Centrele de folicul și limfomul de limfocite din zona marginală B au tendința de a fi indolente și au o supraviețuire de 5 ani de peste 95% 5 ; deși recăderile sunt frecvente, progresia sistemică este rară.Leziunile unice sunt tratate cu radioterapie, steroizi intralezionali, excizie chirurgicală sau o strategie „așteaptă și vezi”. Boala sistemică multifocală sau recidivantă este de obicei tratată cu rituximab (R, anticorp monoclonal anti-CD20), chimioterapie cu un singur agent sau cu un agent multiplu (de exemplu, clorambucil sau ciclofosfamidă, vincristină, prednisolon, ciclofosfamidă, vincristină și predisolonă [CVP] imunoterapie cu interferon-α. 6 , 7 PCBCL este asociat cu dereglarea imunității și, în unele cazuri, imunodeficiența cu inflamație cronică (în special PCMZL), de exemplu, în artrita reumatoidă sau sindromul Sjügren și cu infecția cu Borrelia burgdorferi . 8  12 Aceștia răspund la tratamente imunologice, cum ar fi injecțiile intralezionale cu interferon-α13 sau cu interferon-γ care codifică adenovirusul, ceea ce poate duce chiar la remisie în leziunile îndepărtate neinjectate. 14 Supraviețuirea în limfomul sistemic se corelează cu celulele imune tumorale infiltrate, 15 și pentru regresiile spontane observate ocazional ale limfomului non-Hodgkin, au fost propuse mecanisme imunologice. 16 , 17

Extractul de visc(mistletoe) (ME) este un remediu cancer din plante întregi derivat din  Viscum album L, un arbust hemi-parazit; este utilizat pe scară largă pentru tratamentul cancerului natural /complementar, în special în Europa, în combinație cu terapia cancer alopata/convențională. O varietate de compuși biologic activi au fost izolați din extractul de viscum album ME, incluzând lec-tinuri de vâsc (MLs), viscotoxine, oligo- și polizaharide și altele. 19 , 20 extractul de viscum album ME are activitate imunostimulatoare (activarea in vivo și in vitro a monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigase, celulelor T, celulelor dendritice, inducerea unei varietăți de citokine 19 , 20 ) și mai mulți compuși ) sunt citotoxice cu efecte determinante de inducere a apoptozei. 19  21

extractul de viscum album ME este, de obicei, aplicat subcutanat la o doză inițială scăzută, care se titrează încet în sus și se ajustează individual. Această abordare este asociată cu îmbunătățirea calității vieții și, probabil, și cu supraviețuirea.22  24 Ritmul de scădere a tumorii a fost rar observat la doze mici, dar în principal după o doză mare de extractul de viscum album ME care provoacă febra, adesea injectată intratumoral sau ca perfuzie intravenoasă (IV). 22  24 Cu toate acestea, aceste observații au fost raportate numai în seriile de caz și în rapoartele de caz. 23  27 Nici un studiu randomizat nu a investigat încă rolul extractului de viscum album ME în tratamentul limfomului. În afară de simptomele asemănătoare gripei dependente de doză, de febră și de reacțiile inflamatorii la locurile injectate, tratamentul cu extract de viscum album ME este sigur. Ocazional, reacțiile de hipersensibilitate sunt raportate. 28

Doi pacienți cu limfom cutanat primar au fost tratați la Clinica Park Attwood (PAC, care a fost închisă în 2010), un centru britanic specializat în îngrijirea cancerului complementar și, în special, în tratamentul cu extractul de viscum album ME de inducere a dozei mari și a febrei. Consimțământul informat pentru tratamentul cu extractul de viscum album ME a fost obținut de la ambii pacienți, înțelegându-se că acest lucru nu ar înlocui terapiile cancer alopate recomandate și că există dovezi temeinice că extractul de viscum album ME ar putea îmbunătăți toleranța tratamentului principal atunci când este aplicat concomitent.

CAZUL 1:

LIMFOM FOLICIL CU CELULE B PRIMAR CUTANAT

O femeie de 51 de ani a prezentat 2 leziuni la nivelul piciorului inferior din stânga, în mai 2008, la departamentul de oncologie al unui mare spital terțiar (Aberdeen Royal Infirmary [ARI]). Ea a observat pentru prima dată în vara anului 2007 o leziune în regiunea Achilles superioară din stânga, care a crescut în dimensiune și a devenit roșie. În toamna anului 2007, o leziune similară a apărut peste talpa medie a aceluiași picior, iar în săptămânile care au precedat prezentarea, au apărut câteva leziuni prin satelit mult mai mici în jurul leziunii anterioare.

Histopatologia a confirmat limfomul celulelor B foliculare de grad 1 ( figurile 1 și 2). 2 ). Stadializarea scanării tomografiei computerizate (CT) (piept, abdomen, pelvis) nu a raportat nici o limfadenopatie intraabdominală sau pelvină, dar a arătat un 2,7 x 1,7 limfaj ganglionar inghinal, care nu a fost biopsizat.Etapa a fost pT 2b cN x M 0. 26 Biopsia hematologiei, biochimiei și a măduvei osoase a fost în mod normal normală. Analiza de rearanjare a genei IgH a constatat o clonalitate confirmând limfomul cu celule B;Receptorul de celule T (TCR) -β-ve; TCR-γ foarte slab policlonal. Cytogenetica: translocațiile t (11; 14) și t (14; 18) nu au fost testate.

figura 1

Tumoră limfoidă celulară. Modelul este în mare măsură difuz cu zone focale nodulare (H & E × 10). Imaginea este oferită de Dr. Ghada Bashat, Patologie, Infirmeria Regală Aberdeen.
Figura 2

Tumoră limfoidă celulară. Modelul este în mare măsură difuz cu zone focale nodulare (H & E × 20). Imaginea este oferită de Dr. Ghada Bashat, Patologie, Infirmeria Regală Aberdeen .

Pacientul a fost în general bun; ea nu a avut antecedente de leziuni sau infecții și nici un simptom B, cum ar fi oboseală, transpirații nocturne, scădere în greutate sau prurit. Ea a avut lipomi de piele de lungă durată în diferite zone ale corpului, dar a fost în general sănătoasă, a crescut o fiică , a lucrat ca terapeut de mișcare, a fost non-fumător,nu băut  alcool, nu a luat medicamente regulate și nu a raportat alergii.

Având în vedere leziunile multicentrice, cu sateliți și posibila implicare a nodului regional care indică progresul, s-a recomandat ca ea să fie supusă imunochimoterapiei sistemice cu 6 cicluri de ciclofosfamidă, vincristină și prednison plus rituximab (R-CVP) finalizarea ciclurilor. Deși pacientul nu se opunea acestui tratament în principiu, ea a decis să o păstreze în rezervă și să-și îmbunătățească mai întâi imunitatea cu tratamentul visc ME.

La prezentarea pentru tratamentul visc ME în iunie 2008, pacientul a suferit o leziune posterioară în regiunea Achilles proximă stânga, cu dimensiunile de 5 cm × 4 cm ( Figura 3 ) și o tumoare anterioară a tibiei de 4 cm × 2 cm ( figura 4 ) numărul de sateliți din jur, fiecare <1,5 cm. Cele două leziuni mari au fost ridicate, roșii și calde la atingere. Pielea care se suprapune a fost subțire, dar intactă. Nu au existat semne de infiltrare a țesuturilor profunde; ea nu a raportat nici o durere, și nu s-au constatat deficite neurologice.Piciorul stâng a fost bine perfuzat, dar în jurul leziunilor și gleznei a apărut edeme pătrunzătoare.

Figura 3

Limfomul cutanat primar pe celule B în iulie 2008. Leziunea posterioară a lăsat piciorul inferior.
Figura 4

Limfomul cutanat primar pe celule B în iulie 2008. Leziunea anterioară a părăsit piciorul inferior; sateliții înconjurători nu arată clar.

Tratament natural cancer visc

Tratamentul cu visc ME (utilizând Abnobaviscum fraxini ) a inclus o combinație de aplicații intravenoase IV, intratumorale (IT) și subcutanate (SC) pe o perioadă de 12,3 luni și aplicații IV și SC pe o perioadă de încă 8 luni. Detalii sunt prezentate în Tabelul 1 . Tratamentul natural limfom a fost subdivizat într-o fază de inducție, în care se generează reacții febrile la extractul viscME și o fază post-inductivă. Tratamentul natural limfom cu extract visc ME a fost combinat cu tehnica de hipertermie a întregului corp (WBHT) – o tehnică de creștere a temperaturii miezului la 39 ° până la 39,5 ° C timp de 2 până la 5 ore cu radiație infraroșu, filtrată în apă, în condiții controlate. Leziunile cutanate nu au fost direcționate direct. Nu avea alte tratamente pentru cancer și nu lua medicamente.

tabelul 1

Programul de tratament (06/02 / 08-06 / 08/09) al pacientului cu PCBCL a

În timpul inducției, pacientul a avut 4 răspunsuri febrile de ≥38,5 ° C cu durată <24 ore, cu valori maxime de 38,5 ° C (după ziua 3); 38,7 ° C (după ziua 4); 39,1 ° C (după ziua 8); și 38,6 ° C (după ziua 11). Pentru abordarea IT, leziunile au fost injectate din marginea sănătoasă a pielii, pentru a evita ruperea tenului subțire de hârtie care acoperă tumorile bulversate. Volumul de lichid ME a depășit adesea 20 ml (20 mg / ml / fiolă) și a fost injectat în mod egal intra și perilezional în timp ce se repoziționează acul în timpul injectării.

După tratamentul IntraTumoral cu extract de viscum fraxiniparazit pe frasin), leziunile au răspuns imediat cu inflamație și inflamație imediată postinjecție, urmate de o rezoluție clinică a inflamației, iar pe parcursul tratamentului natural limfom, leziunile au apărut succesiv mai puțin inflamate. Rata de regresie părea ușor accelerată după începerea tratamentului cu hipertermie intreg corpul WBHT (ziua 37), iar după 4 luni, sa înregistrat o îmbunătățire generală clară. Leziunile au continuat să prezinte fluctuații asociate injectării, iar leziunea posterioară a fost rezolvată mai întâi.

Leziunile au scăzut constant în volum, consistență și roșeață. Remisiunea a fost evaluată prin examinare vizuală și palpare și confirmată de 3 clinicieni independenți din 3 setări clinice diferite, incluzând ARI.

Capacitatea generală și rezistența pacientului s-au îmbunătățit. 

Re-scanarea în mai 2009 a reflectat „Nu există semne supraclaviculare, axilare sau mediastinale … limfadenopatie retroperitoneală sau pelviană; ca și înainte, există noduri inghinale, dintre care cea mai mare este la stânga și are o dimensiune de 1,3 × 1,8 cm. Acest nod a fost documentat ca fiind de 2,7 × 1,7 cm în timpul stadializarii. „

Numărul total de sânge și biochimia de rutină au fost normale.

Având în vedere semnele clinice favorabile de control, injecțiile cu TI au fost întrerupte la 12,3 luni. Tratamentul combinat IV și SC ME cu WBHT a continuat timp de încă 8 luni, iar leziunile au continuat să se regreseze. În cele din urmă, zonele au fost înfundate, lăsând zone deprimate (posterior, Figura 5 ) și nivel (leziuni anterioare, Figura 6 ) zone hiperpigmentate. Terapia alopata a fost amânată pe o perioadă nedeterminată. 

La ultima revizuire din decembrie 2011, pacientul sa descurcat bine si a ramas in remisie; aparițiile au fost similare cu cele din iunie 2011Figurile 7 și 8 8 ).

Figura 5

Limfomul cutanat primar pe celule B în mai 2010. Piciorul inferior stâng posterior; după pigmentarea posttratament și depresie.
Figura 6

Limfomul cutanat primar pe celule B în mai 2010. Piciorul inferior din stânga anterioară prezintă modificări ale pigmentării.
Figura 7

Limfomul cutanat primar pe celule B în iunie 2011. Piciorul inferior posterior stâng.
Figura 8

Limfomul cutanat cu celule B primare în iunie 2011. Piciorul inferior din stânga anterioară.

tolerabilitatea tratamentului vasc

Febră a fost asociată cu boală (gradul 1) și gradul 2 la oboseală. Administrarea ulterioară combinată IV / IT a provocat oboseală (gradul 1-2) timp de 1 până la 3 zile. Nu s-a observat hipersensibilitate. Injecțiile SC au provocat răspunsuri de 4 cm până la 5 cm de eritem pentru <2 zile. Injecțiile intralezionale cu extract vasc ME concentrat au fost inconfortabile, cu presiune fluidă și durere pentru câteva minute, dar nu au necesitat analgezie. Răspunsurile inflamatorii (eritem, umflare, sensibilitate) și creșterea tranzitorie a edemului piciorului inferior au durat timp de <2 zile și au fost tratate cu aplicații de răcire. Pacientul nu a prezentat nici o flebită la locurile de canulare.

Descrierea pacientului a tratamentului

În acest caz, pacientul a descris experiența de tratament după cum urmează:

Cu febra initiala si nivelurile de energie fluctuante, tratamentul meu a fost intens, epuizant si a fost singurul lucru pe care l-am putut face in acea perioada: dar nu a fost o povara si o experienta semnificativa. În timpul unuia dintre episoadele febra mare, o experiență traumatizantă veche a devenit dezangajată și de atunci m-am simțit eliberată; Acum mă simt mai bine decât înainte de cancer, fizic și emoțional. De asemenea, m-am simțit împuternicita să colaborez cu medicii mei pentru a-mi dezvolta cel mai bun tratament. Sunt foarte recunoscătoare pentru noua mea sănătate!

CAZUL 2: LIMFOM CELULE B A ZONEI MARGINALE PRIMARE CUTANOASE

Un asistent de zbor în vârstă de 52 de ani a fost diagnosticat la același departament de oncologie (ARI) cu limfomul de celule B limită cutanată primară cutanată pT 2a cN x M 0 (PCMZL). În decembrie 2007, la 2-3 zile după venapuncție, a dezvoltat o leziune în fosa antecubitală stângă, care a fost excizată în mai 2008. Histopatologia a prezentat limfom de zonă marginală nodală ( figura 9 ). O scanare CT staționară a gâtului, pieptului, abdomenului și bazinului nu a arătat semne de boală sistemică; biopsia măduvei osoase, biochimia și hematologia au fost normale. La scurt timp după excizie, pacientul a dezvoltat o a doua leziune pe peretele drept al pieptului anterior, medial la piciorul drept anterior axilar. Leziunea a fost doar palpabilă (fără fotografii). Pacientul a fost asimptomatic, nu a avut nici o pierdere în greutate recentă sau oboseală. S-au recomandat mai multe opțiuni de tratament: R-CVP, 10 fracții de radioterapie în câmpul implicat al celor două situsuri sau clorambucil pulsat timp de 6 luni; el a refuzat aceste opțiuni.

Figura 9

Limfomul zonei marginale limfatice. Arhitectura nodului este eliminată difuz prin o populație de celule limfoide, plasmacytice și histiocitare (H & E × 10). Imaginea este oferită de Dr. Ghada Bashat, Patologie, Infirmeria Regală Aberdeen.

Pacientul a avut o istorie de rozacee cu keratită; certozelor actinice ale spatelui superior (tratate cu crioterapie ocazională); 2 carcinoame cu celule bazale – unul din partea superioară a spatelui (excizat în 1999) și unul din piciorul stâng (excizat la începutul anului 2007) și un diagnostic incert al sclerodermiei cutanate facial fără implicare viscerală, dar a ridicat titruri de factor antinuclear care nu răspundea azatioprină și prednisolon oral (2004). Folosea moderat nicotina și alcoolul. În afară de emolienți, el nu a folosit alte medicamente anticanceroase alopate sau alte medicamente convenționale, nu a raportat alergii formale și nu a primit vâsla. Nu a avut infecții recente și nici o traumă a țesuturilor moi.

La prezentarea la PAC în august 2008, pacientul cu limfom era în stare generală de sănătate generală, cu un nivel de performanță Karnofsky de peste 90%. În axila stângă exista un limfade moi și mobile. Leziunea toracică superioară dreaptă a fost de 2 × 3 cm palpabilă și mobilă. Nu au existat alte descoperiri anormale.

Tratament natural limfom

Tratamentul IntraVenos, IntraTumoral și SubCutanat combinat cu extract visc ME ( Abnobaviscum fraxini ) a fost furnizat pe o perioadă de 8,5 luni. Detalii sunt prezentate în Tabelul 2 . În timpul consimțământului informat, pacientului cu limfom i sa explicat că teoria sa autoimună care sta la baza ar putea fi agravată. Nu a primit alte tratamente anticanceroase.

Tabelul 2

Programul de tratament (08/09 / 08-04 / 20/09) și dimensiunea tumorii a pacientului cu PCMZL a

El a avut 6 răspunsuri febrile (38 ° până la 39,2 ° C) între zilele 5 și 87. Nu au existat semne de infecție concomitentă. După injectările IntraTumorale cu extract de visc ME, leziunea limfomului a arătat de fiecare dată un model de răspuns similar al inflamației și eritemului timp de până la 2 zile, apoi rezoluție. Leziunea a crescut în dimensiune în prima lună la 4 × 5 cm, apoi a rămas neschimbată timp de 3 luni, iar după ce doza de IT a crescut la 100 mg ME, leziunea a scăzut constant pentru a deveni impalpabilă la 8,5 luni ( Tabelul 2 ). Acest răspuns complet (CR) a fost verificat clinic de 3 clinicieni în 2 instituții separate, inclusiv ARI. IT-urile au încetat în aprilie 2009, iar tratamentul cu SC și IV a fost continuat până în noiembrie 2010. La o scanare CT în martie 2010 nu a fost remarcabilă. Pacientul a fost revizuit ultima dată în decembrie 2011 și sa descurcat bine și în remisie; nu s-au dezvoltat noi leziuni.

tolerabilitatea tratamentului limfom cu vasc

În primele 3 luni, tratamentul a fost o provocare. Episoadele de febră, în special, au fost însoțite de boală și oboseală de gradul 1 până la 2. Odată ce, flebita de gradul 2 a apărut la locul de cannulare IV și a fost rezolvată spontan; în mod interesant, nu a rezultat nici o recidivă locală. Dozele SC și IT au fost urmate de reacții tipice ale inflamatorie, care s-au rezolvat fără cicatrizare sau fibroză subcutanată. Nu s-au observat hipersensibilitate și nu s-au observat semne sau simptome de reactivare autoimună. După 6 luni, pacientul a raportat în mod constant o îmbunătățire a vitalității și bunăstării.

Descrierea pacientului a tratamentului

În acest caz, pacientul a descris experiența de tratament visc după cum urmează:

Când mi sa oferit chemo- / radioterapie, mi sa părut agresivă ca un ciocan de sanie pentru a sparge o nuca. Înțelegerea mea cu privire la terapia vascului a simțito mai blândă și pur și simplu ca un lucru bun de făcut. Tratamentul în sine, în timp ce era provocator, mi-a confirmat sentimentul că a fost temelia principală de a fi vindecat.

DISCUŢIE

Limfomul primar cu celule B cutanate de 2 pacienți a regresat după administrarea unei combinații de SC, IV și aplicații IT de tratament cu extract visc ME de mare doză și inducția febrei. Motivul combinației a fost de a optimiza răspunsurile imune, așa cum se înțelege în prezent, pentru a determina febra și pentru a aplica principiul vaccinării „in situ” cu aplicația IntraTumorala. La un pacient, s-a adăugat hipertermie corp intreg WBHT pentru a beneficia de avantajele unei competențe imune imbunatatite care este asociată cu hipertermia de febră. 29 La trei ani și jumătate de la începerea tratamentului, pacienții rămân în remisie clinică.

Cu doze mari, în special în cazul aplicațiilor extract visc ME locale, remisiile tumorale au fost raportate în mod repetat într-o serie de tipuri de tumori, incluzând cancerul de sân, cancerul de celule Merkel, cancerul hepatic primar, cancerul pancreatic și cancerul celular scuamos cutanat. 25-27 Totuși, administrarea de doze mari și combinate IT, IV și SC care urmărește să provoace inducția febrilă este mai puțin frecventa și subestimata.

Literatura privind tratamentul cu extract de vasc ME al limfomului este limitată în comparație cu cea a altor tipuri de tumori. Un studiu clinic uman retrospectiv descrie rezultatele favorabile, incluzând câteva remisiuni într-un grup de 61 de pacienți cu limfom folicular non-Hodgkin tratați cu un extract vasc ME scăzut (Iscador Pini), fie singur, fie combinat cu sau după terminarea chimioterapiei. Un alt studiu retrospectiv a investigat în primul rând aspectele de siguranță ale tratamentului cu extact de vasc ME în limfomul Hodgkin și non-Hodgkin și nu a identificat niciun risc. 31Unele rapoarte de caz descriu remisia limfomului non-Hodgkin sub extract vasc ME în monoterapie, 32-35 inclusiv 2 în limfomul cutanat cu celule T la copii. 36 , 37 În aceste cazuri, doza a fost mai mică decât în ​​cazurile raportate aici și a fost aplicată în principal subcutanat și numai parțial intravenos și intratumoral. A fost raportată cel puțin o reacție la febră.

Studiile preclinice cu celule limfomice și modele de limfom murin tratate cu vasc extract ME,vasc  lectic ML izolate, vasc lectic  ML recombinant și alte peptide vasc extract ME au arătat în mod constant efecte antitumorale cu inhibarea tumorilor, inhibarea metastazelor și beneficii de supraviețuire. 19 , 38  42 vasc extract ME conține mai multe ingrediente citotoxice, printre care lectine și viscotoxine, care sunt deosebit de abundente în Abnobaviscum fraxini .Atunci când medicamentele lectice sunt aplicate sistemic, citotoxicitatea lor este moderată de proteinele serice 43 și ulterior de apariția anticorpilor anti-ML; De aceea, este de așteptat citotoxicitatea acestora, în principal prin administrarea IntraTumorala. Cu toate acestea, un răspuns al bolii ar putea fi, de asemenea, efectuat printr-un mecanism imunologic, așa cum s-a demonstrat în mod repetat pentru extract vasc ME. 19 , 20 În plus, febra pare să aibă un rol în apărarea tumorală. Impactul tratamentului cu vasc extract ME nu poate fi stabilit cu ușurință atunci când este utilizat concomitent cu tratamentul cancerului principal. Cu toate acestea, ocazional, pacienții amână sau refuză tratamentul convențional convențional în favoarea extract vasc ME, iar astfel de cazuri permit evaluarea tratamentului extract vasc ME individual . Doi dintre acești pacienți sunt descriși mai sus; acestea sunt singurele cazuri de limfom cutanat tratate la PAC numai cu vasc extract ME și, prin urmare, sunt neselectate. Cazurile altor 2 pacienți din PAC care au avut cancer la alte locuri și au fost tratați cu monoterapie cu extract ME au fost publicate anterior. 27

În limfom, se estimează că remiterea spontană survine în 5% până la 20% din cazuri. Este uneori de lungă durată 16 , 17 , 46 , 47 și adesea este asociat cu reducerea unui tratament sau a unei stări imunosupresoare;după febră, infecții virale sau bacteriene sau vaccinare; sau după biopsie și după eradicarea helicobacterului în limfomul gastric. 17 Într-un mic studiu de urmărire care a urmărit pacienții de-a lungul multor ani, au fost raportate remisii spontane la 4 din 16 pacienți cu PCFCL (unul complet) și la 4 din 8 pacienți cu PCMZL (nici unul dintre aceștia nu a fost complet) o recidivă. Deși remisia spontană ar fi putut juca un rol în cazurile prezentate aici, în primul dintre cazurile prezentate, leziunile au crescut progresiv până la începerea tratamentului cu extract vasc ME și apoi au scăzut în mod constant, cu fluctuante răspunsuri inflamatorii legate de tratament. În cel de-al doilea caz, leziunea a fost rezolvată după creșterea inițială legată de tratament și cu o anumită întârziere, ceea ce reprezintă un model de răspuns cunoscut în remisiile tumorale asociate extracte vasc ME. De aceea, o simplă coincidență este puțin probabilă, mai ales că cele două cazuri sunt neselectate (ceea ce înseamnă că ele nu au fost selectate dintr-un grup mai mare de pacienți cu limfoame cutanate tratați cu extract vasc ME, dar au fost singurii pacienți cu limfoane cutanate tratate în acest mod) și reprezintă numai pacienții cu PCBCL din PAC care au fost tratați cu monoterapie cu extract vasc ME. De asemenea, trebuie să considerăm că tratamentul cu extract vasc ME de inducție a febrei este susceptibil de a modifica doar acele mecanisme implicate în remisia spontană frecventă descrisă pentru limfom.

Două alte publicații de caz privind tratamentul natural cancer cu extrat vasc ME al unei entități asociate, limfo-proliferarea celulelor T-CD30 +, au raportat regresia completă a bolilor cutanate și nodale multiple și active. 37 , 38 Într-un caz, tratamentul a constat în administrarea de doze mici  IV (3 infuzii de 0,02 mg, 0,2 mg și 2 mg) și SC (până la 2 mg de două ori pe săptămână) fără febră sau răspunsuri la locul locului, în termen de o săptămână și un răspuns complet (CR) durabil (30 de luni) în decurs de 4 săptămâni. Cel de-al doilea caz a fost tratat cu intenție de febră primară (38 ° C), IT și SC și a avut un răspuns parțial dependent de doză și CR care a recidivat cu o doză mai mică extrat vasc ME, dar a regresat din nou cu creșterea dozei.

O apreciere diferențiată a componentelor singulare ale tratamentului extract vasc ME combinat – rolul specific al febrei și a fiecărei contribuții specifice a SC, IT și IV – și a sinergiilor nu este posibil având în vedere cunoștințele actuale și necesită cercetări ulterioare.

Deși tratamentul a fost bine tolerat și siguranța observată este în concordanță cu alte investigații privind siguranța tratamentului natural cancer cu extract vasc ME în doze mai mari, 28 acest tratament ar trebui rezervat pentru medici care au experiență în aplicarea extract vasc ME în doze mai mari și IT / IV până la anchetele au explorat rolul unei doze mari de extract vasc ME care provoacă febra în cancer și siguranța sa în detaliu.

CONCLUZIE

Doza mare de tratament cu vâsc, care determină febra, pare să aibă efecte benefice în două cazuri de limfom de celule B cutanate primare. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a investiga efectele antitumorale, mecanismele potențiale de acțiune, cel mai bun mod de aplicare și siguranța și eficacitatea asociate.

Consimţământ

Consimțământul informat în scris a fost obținut de la ambii pacienți pentru publicarea raportului și a figurilor însoțitoare. Ambii au citit versiunea finală a lucrării și au confirmat conținutul acesteia.

Informații despre colaboratori

Maurice Orange, este medic generalist, fost medic în cadrul Clinicii Park Attwood, Marea Britanie, și în prezent oncolog  medicul spitalicesc la Ita Wegman Klinik, Arlesheim.

Maria P. Fonseca, Maria P. Fonseca a fost fostă asistentă generală la Clinica Park Attwood și este în prezent în practică privată la Emerson College, Regatul Unit.

Broder H. von Laue, Broder H. von Laue, dr. Med, este medic senior, practică oncologică, Niefern-Oeschelbronn, Germania.

Stefan Geider, Ștefan Geider, dr med, este medic generalist la Camphill Medical Practice NHS, St John’s, Aberdeen, Regatul Unit.

Gunver S. Kienle, dr. Gunver S. Kienle, este cercetător principal la Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea Witten / Herdecke din Freiburg, Germania.

REFERINȚE

1. Wiemann B, toxina lui Colenes, Starnes CO , factor de necroză tumorală și cercetare în domeniul cancerului: o perspectivă istorică . Pharmac Ther . 1994; 64 ( 3 ): 529-64 PubMed ]
2. Willemze R, Jaffe ES, Burg G și colab. Clasificarea WHO-EORTC pentru limfoame cutanate . Sânge .2005May15; 105 ( 10 ): 3768-85 PubMed ]
3. Bradford PT, Devesa SS, Anderson WF, Toro JR. Modele cutanate de incidenta a limfomului in Statele Unite: un studiu bazat pe populatie de 3884 de cazuri . Sânge . 2009May21; 113 ( 21 ): 5064-73 Articol fără PMC ] PubMed ]
4. Slater DN. Noua Organizație Mondială a Sănătății – Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Clasificării Cancerului pentru limfoame cutanate: o căsătorie practică a doi giganți . Br J Dermatol . 2005November; 153 ( 5 ): 874-80 PubMed ]
5. Willemze R. Limfom cutanat primar pe celule B: clasificare și tratament . Curr Opin Oncol .2006September; 18 ( 5 ): 425-31 PubMed ]
6. Recomandările naționale privind cancerul la nivel național NCCNTM versiunea 4.2011: limfomul cutanat primar cu celule B. Fort Washington: Rețeaua națională de cancer cuprinzătoare; 2011
7. Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH și colab. Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului și Societatea Internațională pentru Limfomul Cutanat recomandări consens pentru administrarea limfoamelor cutanate cu celule B. Sânge . 2008September1; 112 ( 5 ): 1600-9 PubMed ]
8. Zhao XF, Reitz M, Chen QC, Stass S. Patogeneza leucemiei și limfomului precoce . Cancer Biomark .2011; 9 ( 1-6 ): 341-74 PubMed ]
9. Magro CM, Porcu P, Ahmad N, Klinger D, Crowson AN, Nuovo G. Imunocitom cutanat: un studiu clinic, histologic și fenotipic de 11 cazuri . Aplicația Immunohistochem Mol Morphol . 2004September; 123 ): 216-24 PubMed ]
10. Cho-Vega JH, Vega F, Rassidakis G, Medeiros LJ. Limfomul celulei B limfată cutanată primară . Am J Clin Pathol . 2006June; 125 Suppl: S38-49 PubMed ]
11. Takino H, Li C, Hu S și colab. Limfomul celulelor limfatice B limfatice primare: un studiu molecular și clinicopatologic al cazurilor din Asia, Germania și Statele Unite . Mod Pathol . 2008December; 21 ( 12 ): 1517-26 PubMed ]
12. Hoover RN. Riscul limfoamelor la populațiile cu imunitate modificată – o căutare a mecanismului .Cancer Res . 1992October1; 52 ( 19 Suppl): 5477s-8s PubMed ]
13. Cozzio A, Kempf W, Schmid-Meyer R și colab. Intra-leziune de terapie cu interferon alfa2a cu doză mică pentru limfomul cu celule B marginale cutanate primare . Leucem limfom . 2006May; 47 ( 5 ): 865-69 PubMed ]
14. Dummer R, Eichmüller S, Gellrich S, și colab. Studiu clinic de fază II privind aplicarea intratumorală a TG1042 (adenovirus-interferon-gamma) la pacienți cu limfoame cu celule T cutanate avansate și limfoame cu celule B multisectoriale cutanate . Mol Ther . 2010June; 18 ( 6 ): 1244-7 articol gratuit PMC ]PubMed ]
15. Dave SS, Wright G., Tan B, și colab. Predicția supraviețuirii în limfomul folicular pe baza caracteristicilor moleculare ale celulelor imune care infiltrează tumori . N Engl J Med . 2004November18;351 ( 21 ): 2159-69 PubMed ]
16. Horning SJ, Rosenberg SA. Istoricul natural al limfoamelor non-Hodgkin de grad scăzut inițial netratate . N Engl J Med . 1984December6; 311 ( 23 ): 1471-5 PubMed ]
17. Wiernik PH. Spontanremissionen bei lymphomen . În: Heim ME, Schwarz R, editori. , editori.Spontanremissionen in der onkologie . Stuttgart / New York: Schattauer Verlag; 1998. p. 193-199
18. Molassiotis A, Fernandez-Ortega P, Pud D, și colab. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer: un studiu european . Ann Oncol . 2005April; 16 ( 4 ): 655-63 PubMed ]
19. Kienle GS, Kiene H. Mistel în der Oncologie: Fakten und konzeptionelle Grundlagen . Stuttgart, New York: Schattauer Verlag; 2003
20. Büssing A, redactor. , editor. Vâscul: genul Viscum . Amsterdam: Edituri Academice din lemn de esență tare; 2000
21. Büssing A, Schietzel M. Proprietățile de inducere a apoptozei din extractele Viscum album L., provenite de la arbori gazdă diferiți, se corelează cu conținutul lor de lectine toxice de vâsc . Anticancer Res . 1999Jan-Feb; 19 ( 1A ): 23-8 PubMed ]
22. Kienle GS, Kiene H. Articolul revizuit: Influența extractelor Viscum album L (european vâsc) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Integr Cancer Ther . 2010June; 9 ( 2 ): 142-57 PubMed ]
23. Kienle GS, Glockmann A, Schink M, Kiene H. Viscum album L. extracte în cancerele mamare și ginecologice: o revizuire sistematică a cercetărilor clinice și preclinice . J Exp Clin Cancer Res .2009June11; 28 : 79. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
24. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de vas de antroposofie . Eur J Med Res . 2007March26; 12 ( 3 ): 103-19 PubMed ]
25. Matthes H, Schad F, Buchwald D, Schenk G. Injecția fină cu ultrasunete ghidată cu ultrasunete a Viscum albumului L. (vaselină, Helixor M) în tratamentul cancerului pancreatic primar inoperabil: un studiu pilot . Gastroenterologie . 2005; 128 ( 4 Suppl 2): ​​433, T 988
Mabed M, El-Helw L, Shamaa S. Studiu de fază II privind visc-fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat . Br J Cancer . 2004January12; 90 ( 1 ): 65-9 articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. Orange M, Fonseca M, Lace A, von Laue HB, Geider S. Răspunsuri tumorale durabile după inducerea dozei mari primare cu extracte de vâsc: Două rapoarte de caz . Eur J Integr Med . 2010June; 2 ( 2 ): 63-9
28. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și la om – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță . BMC Complement Altern Med. 2011August28; 11 : 72. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
29. Skitzki JJ, Repasky EA, Evans SS. Hipertermia ca strategie de imunoterapie pentru cancer . Curr Opin Investig Drugs . 2009June; 10 ( 6 ): 550-8 articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Kuehn JJ. Raspunsurile la tratament privind albumul pini (Iscador P) in limfomul non-Hodgkinś explorand un nou traseu terapeutic . Medicina (B Aires) . 2007; 67 ( Suppl II ): 107-14
31. Stumpf C, Rosenberger A, Rieger S, Tröger W, Schietzel M. [Extracte de vâsc în terapia bolilor maligne, hematologice și limfatice – o analiză monocentrică, retrospectivă de peste 16 ani] . Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd . 2000June; 7 ( 3 ): 139-46 germană. PubMed ]
32. Wagner R. Eine Praxisbeobachtung 1993 – 1996 . Iscador-Informationen, Verein für Krebsforschung e V. Ostfildern . 1996; ( 4 ): 1-42
33. Wolf P. Die mistel-infusionstherapie zur behandlung von tumorleiden . Naturamed . 1989; 4 : 720-724
34. Goyert A. Niedrig dosirete Misteltherapie bei niedrig malign non-Hodgkin-limfom. Erfahrungsbericht .In: Scheer R, Becker H, Berg PA, editori. , editori. Grundlagen der Misteltherapie: Aktueller Stand for Forschung und Klinische Anwendung . Stuttgart: Hippokrates Verlag GmbH; 1996. p. 362-5
35. Kuehn JJ. [Rezultat favorabil pe termen lung cu terapia vâscului la un pacient cu limfom non-Hodgkin centroblastic-centrocytic] . Dtsch Med Wochenschr . 1999November26; 124 ( 47 ): 1414-8 germană.PubMed ]
36. Kameda G, Kempf W, Oschlies I, Michael K, Seifert G, Längler A. [ Limfomul anaplastic cu celule mari ALK-1- cu limfoproliferare cutanată cutanată tratată cu vasc: remisie spontană sau răspuns la tratament?] Klin Padiatr . 2011November; 223 ( 6 ): 364-7 germană. PubMed ]
37. Seifert G, Tautz C, Seeger K, Henze G, Laengler A. Utilizarea terapeutică a vasului pentru tulburarea limfoproliferativă cutanată CD30 + / papuloza limfomatoidă . J Eur Acad Dermatol Venereol . 2007April;21 ( 4 ): 558-60 PubMed ]
38. Kovacs E, Link S, Toffol-Schmidt U. Compararea extractului VisCum album QuFrF cu vincristina într-un model in vitro al limfoamului WSU-1 al celulelor B. Arzneimittelforschung . 2008; 58 ( 11 ): 592-7PubMed ]
39. Kuttan G, Vasudevan DM, Kuttan R. Efectul unui preparat din Viscum album in dezvoltarea tumorii in vitro și la șoareci . J Ethnopharmacol . 1990April; 29 ( 1 ): 35-41 PubMed ]
40. Braun JM, Ko HL, Schierholz JM, Weir D, Blackwell CC, Beuth J. Aplicarea extractelor standardizate vâsc amplifica răspunsul imun si regleaza in jos colonizarea cu metastaze de organe în modele murine . Cancer Lett . 2001September10; 170 ( 1 ): 25-31 PubMed ]
41. Kuttan G, Vasudevan DM, Kuttan R. reducerea activității unui ingredient activ izolat din extract de vâsc și posibila mecanism de acțiune a tumorii . J Exp Clin Cancer Res . 1992; 11 ( 1 ): 7-12
42. Pryme IF, Bardocz S, Pusztai A, Ewen SW. Dietetice suplimentarea vâsc lectină și a redus de creștere a unui limfom non-Hodgkin murin . Histol Histopathol . 2002January; 17 ( 1 ): 261-71 PubMed ]
43. Frantz M, Jung ML, Ribéreau-Gayón G, Anton R. Modularea vâsc ( Viscum album L.) lectine citotoxicitate prin carbohidrați și glicoproteinelor serice . Arzneimittelforschung . 2000May; 50 ( 5 ): 471-8 PubMed ]
44. Stettin A, Schultze JL, Stechemesser E, Berg PA. Anti-vâsc lektin Anticorpii sunt produși la pacienți în timpul tratamentului cu un extract apos vâsc derivat din Viscum album L. și neutralizează citotoxicitatea indusă de lectina in vitro . Klin Wochenschr . 1990September14; 68 ( 18 ): 896-900 PubMed ]
45. KIENLE GS. Febra in tratamentul cancerului: terapia Coley și observații epidemiologice . Global Adv Sanatate Med . 2012; 1 ( 1 ): 92-100 PMC articol liber ] PubMed ]
46. Gattiker HH, Wiltshaw E, Galton DA. Regresie spontană în limfomul non-Hodgkin . Cancer . 1980May15; 45 ( 10 ): 2627-32 PubMed ]
47. Papac RJ. Regresie spontană a cancerului . Cancer Treat Rev . 1996November; 22 ( 6 ): 395-423 PubMed ]
48. Bekkenk MW, Vermeer MH, Geerts ML, și colab. Tratamentul multifocale limfom cutanat cu celule B primare: un studiu clinic de urmarire a 29 pacienți . J Clin Oncol . 1999August; 17 ( 8 ): 2471-8 PubMed ]

Articole din Avansuri globale în domeniul sănătății și medicina sunt furnizate aici prin amabilitatea SAGE Publications
Logo-ul gahmj

Global Advances in Health and Medicine
Glob Adv Sănătate Med . 2012 Mar; 1 (1): 18-25.
Publicat online 2012 Mar 1. doi: 10.7453 / gahmj.2012.1.1.006
PMCID: PMC3833476

Limba: engleză | Chineză | Spaniolă

Regresia durabilă a limfomului cutanat primar pe celule B în urma tratamentului cu vâsc – febră: două rapoarte de caz
Maurice Orange , MSc, corespunzator autorul Aija Lace , Maria P. Fonseca , Broder H. von Laue , Dr med, Ștefan Geider , Dr med și Gunver S. Kienle , Dr med

Maurice Orange, Maurice Orange, MSc, is a general practitioner, formerly medical director at Park Attwood Clinic, United Kingdom, and currently senior hospital doctor integrative oncology at the Ita Wegman Klinik, Arlesheim.
corresponding authorCorresponding author.

Regresia completă a limfomului cu celule B mari de grad înalt cu Ganoderma lucium(ciuperca imunomodulatoare)

Regresia completă a limfomului de grad înalt este extrem de rară.

Reportam un astfel de caz care ar fi putut fi mediat de Ganoderma lucidum (Lingzhi), un medicament pe bază de plante imunomodulator.

Un bărbat în vârstă de 47 de ani a prezentat durere epigastrică. Endoscopia a arătat un ulcer gastric mare, care, pe biopsie, a fost diagnosticat cu limfom de celule B mari.

La gastrectomie, după 11 zile, nu s-a găsit nici o dovadă a limfomului de celule B mari, în ciuda eșantionării aprofundate. 

În schimb, a existat un infiltrație densă și permeabilă a limfocitelor T citotoxice mici CD3 (+) CD8 (+) care acoperă întreaga grosime a peretelui gastric.

In situ reverse transcription polymerase chain reaction for T-cell receptor beta-chain family did not detect a monoclonal T-cell population. We postulate that the cytotoxic T cells may represent an active host-immune response against the large B-cell lymphoma that resulted in a complete regression.

Reacția în lanț in situ a polimerazei transcripție inversă pentru familia lanțului beta al receptorilor de celule T nu a detectat o populație de celule T monoclonale.

Se postulează faptul că celulele T citotoxice pot reprezenta un răspuns imun gazdă activ împotriva limfomului de celule B mari care a dus la o regresie completă. 

La interogatoriu, pacientul a luat megadoze de Ganoderma lucidum, care ar fi declanșat reacția imună de succes.

PMID: 17478779 
DOI: 10.1177 / 1066896906295890

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17478779

Cheuk W 1 , Chan JK , Nuovo G , Chan MK , Fok M.

Informații despre autor

1
Departamentul de Patologie, Spitalul Reginei Elisabeta, Wylie Road, Kowloon, Hong Kong.

Limfom și limfom non-Hodgkin (NHL)-tratamente naturale si alternative

Tratamente naturale si alternative Limfom și limfom non-Hodgkin (NHL) 

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele ref limfom de pe acest blog:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=limfom

Modificat dupa un articol original scris de Webster Kehr, Independent Cancer Research Foundation, Inc

Notă:

1. a.În timp ce acest site rareori spune ceva favorabil despre chimioterapie și tratamente convetionale cancer , este un site impartial si obiectiv si pentru a fi corecti față de medicina alopata, limfom non-Hodgkins este una dintre cele extrem putine si rare tipuri de cancer care po0te răspunde destul de bine la tratamente alopate cancer (in mod specific, la chimioterapie, in sensul de micsorare a tumorilor) .

1.b ATENTIE : eliminarea tumorilor NU inseamna si vindecarea de cancer.Astfel, nici o tehnica care se concentreaza doar pe eliminarea/extirparea tumorilor (inclusiv operatie, chimioterapie si radioterapie sau alta tehnica alternativa)  NU va rezolva problema cancerului – acesta poate reapare oricand si oriunde speculeaza slabiciune in organism.

DE CE? cititi cauzele cancerului.Cancerul se instaleaza si se extinde /creste necontrolat intr-un organism NUMAI cand 2 conditii sunt indeplinite simultan :

IMUNITATEA SCAZUTA si ACIDITATE CELULARA / LIPSA DE OXIGEN IN CELULE.

Pina nu corectati aceste 2 lucruri(care poate fi destul de complex si necesita o suita intreaga de tratamente cancer sinergice care sa combata cancerul din cat mai multe directii si sa rezolve si alte nevoie ale unui bolnav de cancer si sa ENERGIZEZE, INTAREASCA si REechilibreze intreg organismul) , NU veti scapa de cancer(de ex. :  mi-a scris o doamna care s-a operat de 7 ori la intervale de 4 ani pentru a scapa de o tumoare si mereu tumoarea a reaparut; valabil si pentru chimioterapie, radioterapie si orice alta tehnica ce se concentreaza EXCLUSIV pe eliminarea  tumorilor )

Revin la tratamente Limfom și limfom non-Hodgkin (NHL)

O opțiune este de a utiliza tratamente cancer conventionale (chimioterapie -administrarea de medicamente chimice ce isi au originile in razboiul mondial , avand un efect destructiv asupra intregului organism si imunitatii,de asemenea cancerigena-chimioterapia induce cancere secundare si metastaze) și protocolul clorură de cesiu (care este menționat mai jos), deoarece acestea sunt tratamente sinergice, in sensul, altaturi de protocolul axat pe dieta Budwig, protocolul anticancer axat pe clorura de cesiu (insemnand combinatia de tratamente anti cancer sinergice ce include si clorura de cesiu) , sustin un pacient care urmeaza chimio (desi protocoalele cancer alternative sunt mult mai eficiente daca organismul nu are daune de chimio/radio ).

Tratamentul cancer alternativ Limfom și limfom non-Hodgkin (NHL)

care a dat rezultatele cele mai promitatoare este  protocolul axat pe clorură de cesiu  cu Dispozitiv PEMF : QRS

Clorură de cesiu este una dintre cele mai vechi și cele mai dovedite atat teoretic cat si practic  tratamente alternative pentru cancer. In acest caz, pacientul poate adăuga PEMF (Pulsed Electro Magnetic Freq.) – dispozitivul QRS, care este un protocol electromedical bland pentru durere.

Combinația de clorură de cesiu și dispozitivul QRS este un tratament anticanceros superb!

Tipuri grave de limfom, cum ar fi celule de manta, și în special acele persoane care au simptome legate de ganglionilor limfatici ce preseaza pe trahee, esofag sau alte locatii critice, trebuie să adauge chimioterapie pentru protocolul lor de cesiu . Acest lucru se datorează faptului că cesiu individual, nu produce suficientă scădere în dimensiune a unui nodul limfatic în unele limfoame pt. a  rezolva simptome critice .

Ideea este : cazurile in care viata este pusa in pericol datorita nodulilor limfatici care apasa pe locatii critice in organism au nevoie de ceva care sa le reduca dimensiunea nodulilor . Teoria este că, în aceste cazuri, chimioterapia rezolvă dimensiunea ganglionilor limfatici mai mult decât umflarea inflamatorie provocata de cesiu (tumorile se vor umfla in mod cert  in prima faza cu cesiu datorita atacului sistemului imunitar;acest lucru se va intampla in prima faza- 2 -3 saptamani,dupa care vor incepe sa isi reduca din dimensiuni- cititi cu atentie din carte si adaugati enzime PROTEOLITICE (PROTEASE) : tripsina chimotriopsina, bromelaina(ananas), papaian(papaya), serapaptaza, etc destul de multe -cei de la b17.ro au terapie metabolica similara cu Dr Kelley si e posibil sa aiba si enzime bune(nu lucrez cu nimeni, nu ma intereseaza de unde luati)  impreuna cu suc de iarba de grau si alte ANTI-INFLAMATORIIi(cirese , MSM cu turmeric, etc)

COMENTARIU: personal nu mi-s face in veci chimio ‘terapie’.insa in aceste tipuri de cancer ar avea aplicatii chimioterapia prin reducerea dimensiunii nodulilor ce pun in pericol IMEDIAT viata.
problema e ca partea naturista a tratamentului cancer(inclusiv clorura de cesiu) intareste imunitatea si duce la inflamatie si aici e nasol cu inflamatia.

Desi exista antiinflamatorii naturale :

acestea de multe ori nu sunt suficient de rapide si trebuie intervenit uneori si cu putina chimio sa reduca dimensiunea ganglionilor si sa salveze viata pe moment daca apare un astfel de pericol in care inflamatia ganfluonilor pune in pericol imediat viata.
Mai degraba as cauta un loc unde se face IPT:
Si in germania de exemplu exista clinici cu tratamente naturale is alternative cancer ce includ IPT :http://germancancerclinics.com/
IPT se aplica cu succes in limfom:http://www.iptq.com/lymphoma.htm
Alt exemplu pt limfom Non Hodkins :http://www.euro-med.us/patient-stories/gary.cfm;

cei de la http://germancancerclinics.com/st-george-hospital au si IPT si lucreaza cu formularul E112(decontat de asigurarile de sanatate):

spitalul St. Georg lucreaza cu formularul 112.

„Am fost acum in aprilie, au fost incluse ca si cheltuieli: locuitul meu in spital, masa, medicamentele, perfuziile, transfuzia de sange, toate tratamentele de detoxifiere.
Noi am platit jumatate din hipertermiile locale si jumatate din hipertermiile totale.
Noi suntem foarte multumite de felul cum am fost tratate acolo de tot personalul.

O zi buna!

Cu stima,

 
Iovita Roxana, ASOCIATIA DORINTA PENTRU VINDECARE

………………….

Buna ziua,
 
Imi cer scuze ca va raspund mai greu, o sa incerc sa va raspund la intrebarile dvs.
Cei din Germania nu stiau ca Romania este in Uniunia Europeana, si ca noi de fapt avem aceleasi drepturi ca si cei din Germania si Austria.
Dupa ce am lamurit aceste aspecte a fost totul usor.
Pentru obtinerea formularului am avut nevoie de o scrisoare de accept din partea clinici apoi de raport medical de la doctorul specialist, cu aceste documente am mers la casa de sanatate unde am obtinul formularul.
Efecte pozitive: inainte sa ajungem in Germania sora mea nu mai putea sa se alimenteze, nu suporta lumina, mirosurile si nu se mai putea tine pe picioare, avea dureri groaznice si foarte multa ascita in abdomen. Trebuia sa scoata apa la 3-4 zile aproximativ 7-8 litri.
Dupa primul ciclu de tratament,  nu mai avea dureri,  ascita nu sa mai format deloc cu toate ca in Romania doctori au spus ca va avea apa mereu, si dupa 4 saptamani de tratament am plecat acasa pe picioarele ei.
De atunci a mai fost de 3 ori in Germania la tratament si de fiecare data se intorcea mai bine.
De curand a facut un RMN unde arata ca tumorile s-au oprit din evolutie ceea ce este fantastic pentru ca era un cancer galopant , si ne-au spus cei din Germania ca putem sa ne asteptam si la o operatie cam peste 2-3 luni.
Tin sa precizez ca medici din Romania, Ungaria si Italia la momentul diacnosticului dat in octombrie 2014, iau dat aproximativ 1-2 luni de viata.
Suntem foarte multumiti de tratamentul din Germania si recomand la toata lumea.
Daca mai ai intrebari te rog sa imi trimiti pe mail.
Roxana”
E-mail: dorintapentruvindecare@gmail.com;cei ce nu primesc raspuns la mail ii rog sa ma contacteze

 

Protocolul de clorură de cesiu este un tratament alcalin  flexibil.

Cesiu, solutie externa ce se aplica ca si crema  prin piele in zonele cu tumori gasiti si in Ungaria(tot la b17) daca in SUA( Larry de la essenceoflife, cel mai bun expert in cesiu spune Webster Kehr)  nu e o solutie optima(desi nu stiu daca cei din Ungaria asigura si suport pentru ca sunt MULTE AVERTISMENTE la CESIU si lucruri de monitorizat, inclusiv echlibrul cu potasiu, etc.;CESIU este un tratament excelent si nu va cauza probleme daca se respecta niste reguli-CITITI CU ATENTIE DIN CARTE pentru ca vendorul, din graba de a va vinde un produs, nu stiu cate va va spune si despre eventuale complicatii).

NOTA: IN LINKUL TRADUS DE GOOGLE DE LA B17 APARE SUMA de 95.000  EUR.ESTE O GRESEALA TRADUCERE.ESTE VORBA DE MONEDA UNGURILOR .CESIU cu MSM/DMSO  NU COSTA MAI MULT DE 200 USD in state si nici aici.

Protocolul de cesiu atins o rata de vindecare de 50 % la pacientii cu cancer foarte avansat , unii deja în comă . 47 din cele 50 de pacienti au fost ” fără speranță “, iar unii au avut doar câteva zile de trăit . Medicii au dat doze foarte mari de cesiu .

Respectati insa TOATE AVERTISMENTELE  descrise in carte

NOTA: Protocolul axat pe pe dieta dr Budwig(cel care e descris si in carte) NU va cauza nici un fel de inflamatie si umflare si este e asemenea o optiune  tratament cancer de luat in calcul.

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a obtinut o rata de curabilitate 90% pe o perioada de 50 ani!!

Rebounder (pt a pune in miscare si detoxifia  limfa)

Deoarece sistemul limfatic nu are nici un fel de „pompă” a fluidelor limfatice (asa cum sistemul circulator are inimă), este important să  „pompati” artificial  sistemul limfatic.

„rebounders” sunt trambuline mici, concepute pentru utilizare terapeutică.

Vezi acest blog:  Blog pe Rebounder

Aici este un alt site rebounder:http://www.healthbounce.com/

ATENȚIE:

1 .  Melatonina (din supliment) NU trebuie utilizata de către persoanele cu leucemie, boala Hodgkin, limfom sau mielom multiplu. Melatonina cu efect benefic asupra imunității ar putea agrava cancerul sistemului imunitar.

Probabil acelasi avertisment trebuie dat si pentru alte suplimente ce stimuleaza puternic imuntiatea precum ciuperci imuno(ABM, Reishi/Ganoderma,Transfer Factor, AHCC, etc), vitamina C IV, Terapii Ozon , electromedicale Bob Beck , Rife etc insa cel mai bine este sa intrebati VANZATORUL/PRODUCATORUL daca suplimentul poate/nu poate fi luat in limfom(cazul dvs specific)

2. Suplimente de calciu ar trebui să fie, de asemenea, luate cu grijă pentru a evita hipercalcemie.

Nu uitati totusi ca e vorba de un STIL DE VIATA , NU DOAR DE DIETA cancer sau SPIRITUAL(credinta, nadejde , pace interioara,dragoste) sau SUPORTUL EMOTIONAL a celor din jur  sau diverse SUPLIMENTE sau apa (ionizata) alcalina sau expunerea MINIM 30 minute la SOARE si MISCARE ZIUA sau ODIHNA si somnul adecvat pe timp de noapte inainte de 22 (inclusiv 20 mg MELATONINA) sau PROBIOTICE LACTICE sau ALTELE .

TOATE AU ROLUL SI IMPORTANTA LOR si TREBUIE INCLUSE IN ORICE PLAN TRATAMENT CANCER care se doreste de SUCCES.

DREAPTA/ORTODOXA CREDINTA IN DUMNEZEU ADEVARAT(SFANTA TREIME,DUMNEZEUL IUBIRII care NU vrea moartea pacatosului ci sa fie viu si sa cunoasca ADEVARUL), credinta din care deriva NADEJDEA,PACEA INTERIOARA, DRAGOSTEA –

IMPACT MAJOR ,( a se vedea si  

ce spun sfintii parinti despre bolile trupesti si cum trebuie abordate

ce spun sfintii parinti despre bolile sulfetesti si cum trebuie abordate

(nu uitati cat de mult ne iubeste DUMNEZEU care Si-a pus sufletul si S-a suit pe cruce pentru noi; a jertfit pe unicul Sau FIU din dragoste pentru noi)

RUGATI-VA PENTRU CEL BOLNAV, CHEMATI PREOTII SA II FACA MASLU SI UNGERE CU MIR SI SA SE ROAGE IMPREUNA CU DVS , SPOVEDITI-L SI IMPARTASITI-L:

https://tratamenteanticancer. wordpress.com/2016/02/19/ viata-si-minunile-sfantului- nectarie/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reicki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

–PACEA INTERIOARA dar si  emotiile si sustinerea celor din jur IMPACT MAJOR  ,

– lumina solara MINIM 30 minute (inclusiv vitamina D3 5000-20000 UI iarna si energia solara) IMPACT MAJOR ,

– miscarea aerobica moderata intr-un mediu oxigenat si cat de cat curat si lipsit de chimicale IMPACT MAJOR (in cazul de fata inclusiv prin REBOUNDER, plimbare in parc, lucru in gradina),

– odihna adecvata in special noaptea inante de 22( FARA suplimentarea melatonina in cazul de fata ) IMPACT MAJOR ,

-ajutati ficatul cu ARMURARIU si ,DACA NU FACETI CHIMIO CLISME CAFEA

alimentatia alcalininzanta bogata in fructe legume ierburiIpelin dulce 25 grame frunze uscate pe zi)  si verdeturi si condimente(curcumina 8 grame pe zi) neprocesate si macar bine spalate dar si  optima dpdv nutritional si bogata ENERGETIC   are IMPACT MAJOR ( inclusiv apa alcalina(de preferat  apa ionizata alcalina sau macar apa curata , purificata minim cu carbune activat), inclusiv doze mari de nucifere samburi si seminte germinate si grasimi permise in cancer(OMEGA 3) ;NU ZAHAR SI AMIDONOASE , NICI GLUTAMINA si  IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog);sa inclusa si PROBIOTICE si alimente FERMENTATE -muraturi de FERMENTATIE NATURALA, iaurt kefir sana DE LA TARANI , BORS CRUD, etc

O dieta de casexie (si cancer) este o dieta KETOGENICA(bogata in GRASIMI SANATOASE, permise in cancer, precum NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE (nuci, nuci macademia is braziliene , nucade cocos,samburi caise,   migdale, alune de padure, saminte de in , de dovleac , de pepeni , de mere, de pere . etc-FARA CAJU, FISTIC, ARAHIDE SI  FARA AMIDONOASE precum CEREALE CARTOFI  )si ULEIURI PRESATE LA RECE DIN ACESTEA, LEGUMINOASE(fasole, linte , mazare, etc -ATENTIE la GMO la mazare si in special la SOIA  ), LEGUME DIVERSE (in special cele ce cresc la SUPRAFATA SOLULUI si NU in pamant si NU cele bogate in AMIDON) ),IERBURI – PELIN DULCE 25 grame frunze uscate pe zi, VERDETURI si CONDIMENTE-CURCUMINA 8 grame pe zi , ghimbir, scortisoara, tamaie, etc), care LIMITEAZA APORTUL  de GLUCIDE si ofera organismului pe langa diversi nutrienti si ENERGIE din GRASIMI BENEFICE INGERATE IN DOZE MARI- O DIETA ASA CUM ESTE SI DIETA DR BUDWIG(care mai are si rol antitumoral si face ca aceste grasimi sa fie absorbite mai usor)

la aceasta, se pot adauga diverse suplimente din cele de mai jos:

se pot face cele mai bune suplimente in casa din SUCURI DE LEGUME IERBURI SI VERDETURI SI CONDIMENTE (facute din legume de la suprafaca solului, legume mai curate la interior decat radacinoasele iar la exterior bine SPALATE si CLATITE in VAS cu apa CURATA) in care se pot integra mixul Budwig, o pasta facuta la blender din NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE, uleiuri si grasimi din acestea permise in cancer, LEGUMINOASE GERMINATE PASTA (gen fasole batuta) oua de tara, avocado copt (crema), alge marine(SPIRULINA CHLORELLA, KOMBU, KELP, AFA),vitamina C, MSM si altele

 NU, IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog).

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a obtinut o rata de curabilitate 90% pe o perioada de 50 ani!!
  • apa ionizata alcalina/apa hidrogenta iarasi optionala datorita costului-macar filtrata cu 250 ml suc lamaie sau 500 ml suc grepfruit si 2 lingurite bicarbonat sodiu pe zi
  • electromedicale precum Bob Beck(click aici), Hulda Clark pentru curatarea sangelui/limfei de microbi, pentru a intari sistemul imunitar( care sunt mai accesibile ca pret).
  • dispozitive electromedicinale speciale pentru a energiza celulele si a omora microbii de cancer Photon Genius și Genie,Quantum Pulse, Dispozitive GB-4000 ( optionale datorita costuluil doar pentru cine isi permite)

Daca aveti dureri vedeti aceste articole Stop dureri cancer I(click aici) si  Stop dureri cancer II (click aici)

Toate acestea de mai sus va sunt la indemana si au costuri modice, ca si cele din carte. De exemplu, vitamina D – expunerea la soare care previne MINIM 77% din cancere, este GRATUITA.

Nu uitati DETOXIFIEREA FICATULUI(ARMURARIU si , DACA NU FACETI CHIMIO, CLISME CAFEA) cat si DEPARAZITARE(ajuta imunitatea-cea cu cuisoare nuc negru si pelin dulce precum Hulda Clark e ok)

ATENTIE:

Daca faceti CHIMOTERAPIE – FARA SUCURI DE LEGUME, FRUCTE IN EXCES si FARA CLISME CAFEA datorita efectului puternic detoxifiant asupra FICATULUI. Datorita TOXICITATII CHIMIOTERAPIEI acesta poate ceda, deci MOARTE!

 

 

– si altele complementare descrise la sfarsitul acestui articol despre cancer, metastaze si celule stem cancer- clicklucruri care trebuie sa se regaseasca in ORICE abordare care se doreste de succes impotriva acesteti conditii de “deficienta sistemica – la nivel de organism” numita cancer,   au impact major

MONITORIZATI PERIODIC sa vedeti daca ceea ce faceti e suficient de potent sau sunt necesare ajustari (doze, tipuri suplimente, etc) sau chiar shimbari radicale in planul tratament natural anticancer .

DOAMNE AJUTA TUTUROR!

NOTA FINALA:

Am incercat sa schitez aici cateva probleme si caracteristici specifice limfoamelor precum si sa schitez cateva solutii.

Insa fiecare caz e unic si fiecare bolnav de cancer are situatia si nevoile proprii. 

imi doresc sa va ajut si sa gasim solutii impreuna, insa, nu pot face 2 lucruri:

  1. nu pot lua decizii pentru viata dumneavoastra in locul dumneavoastra.
  2. nu va pot ajuta mai mult decat o pot face Dumnezeu,Maica Domnului si toti sfintii si decat vreti dumneavoastra.

Daca doriti sa va vindecati de cancer primul lucru pe care trebuie sa-l faceti este sa CAUTATI AJUTOR LA BUNUL DUMNEZEU

 

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeza în mod constant conținutul său .

 

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkavivaalkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certificationsDie Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasserpurificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 AlkavivaCertifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizadaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2filtrare apa AlkaViva UltraWaterstudii dieta si apa alcalina apa cu hidrogen molecularavantaje ionizatoare apa hidrogen AlkaViva H2performanta ionizator apaelectrozi ionizator apacuratare ionizator apaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

 

Daca vreti sa sustineti acest site puteti printr-un simplu SHARE pe butoanele de mai jos sau din dreapta sus.

Link-uri – Căutare pentru toate aparițiile cuvântului: limfatic 

 

Biologia celulelor dendritice și rolul său în imunoterapia tumorală

Abstract

Ca celule prezentatoare de antigen cruciale, celulele dendritice (DC) joacă un rol vital în imunoterapia tumorală. Luând în considerare numeroasele progrese recente în biologia DC, discutăm despre modul în care DC (1) recunosc antigenele patogeni cu receptori de recunoaștere a modelului prin fagocitoză specifică și prin micropinocitoză nespecifică, (2) procesează antigenele în peptide mici cu dimensiuni și secvențe adecvate și (3) prezintă peptide MHC la CD4 + și CD8 +Celulele T pentru a iniția răspunsuri imune împotriva microbilor invadatori și a celulelor gazdă aberante. În timpul răspunsurilor imune anti-tumorale, s-a descoperit că exozomii derivați de DC participă la prezentarea antigenului. Dinamica microvilară a celulelor T și modificările conformaționale ale TCR au fost demonstrate la prezentarea antigenului DC. S-a raportat recent că DC hiperactive conduse de caspază-11 convertesc efectorii în celule T de memorie. De asemenea, s-a raportat că DC-urile au diafonie cu celulele NK. În plus, DC sunt cele mai importante celule santinelă pentru supravegherea imună în micromediul tumoral. Alături de biologia DC, analizăm cele mai recente evoluții pentru imunoterapia tumorală bazată pe DC în studiile preclinice și studiile clinice. Imunitatea personalizată a celulelor T indusă de vaccinul DC, care vizează antigenele specifice tumorii, s-a demonstrat a fi o formă promițătoare de imunoterapie tumorală la pacienții cu melanom. Foarte important, s-a descoperit că vaccinurile cu neoantigen DC încărcate cu IgG alogene și restricționate cu HLA au efecte anti-tumorale robuste la șoareci. Revizuirea noastră cuprinzătoare a biologiei DC și a rolului său în imunoterapia tumorală ajută la înțelegerea DC ca mentori ai celulelor T și ca celule noi de imunoterapie tumorală cu un potențial imens.

Jurnal de Hematologie și Oncologie volum 13 , Număr articol:  107 ( 2020 ) 

Introducere

Celulele prezentatoare de antigen (APC) joacă un rol semnificativ atât în ​​răspunsurile imunității înnăscute, cât și în cele adaptate. Categoria APC-urilor constă din macrofage, celule dendritice (DC) și limfocite B [ 1 ]. DC-urile, descoperite pentru prima dată de Ralph Steinman în 1973, sunt cele mai importante dintre APC-uri și au multe subtipuri diferite. Aceste subtipuri au o varietate de funcții speciale în procesele imunologice, cum ar fi inițierea reacțiilor imune, reglarea răspunsurilor imune și menținerea acestor răspunsuri [ 2 ]. În funcție de ontogeneza sa, un DC poate fi clasificat fie ca DC convențional (cDC), fie ca DC plasmacitoid (pDC), așa cum este rezumat în Tabelul 1 [ 3 ]]. De asemenea, în funcție de stadiul de dezvoltare al DC, acesta poate fi clasificat în două mari categorii: imatur și matur [ 4 ]. Cele mai multe DC imature rezidă pe suprafețele mucoasei, pielea și organele solide acționând ca santinele pentru a recunoaște antigenele. Aceste DC au o expresie mai scăzută a complexului major de histocompatibilitate (MHC) I și MHC II, factori de co-stimulare a celulelor T și molecule de adeziune [ 3 ]. DC imature nu secretă citokine proinflamatorii. Cu toate acestea, sunt capabili de migrare.Tabelul 1 Clasificare DC

Masa de dimensiuni completeTabelul 2 Clasificarea și funcția receptorului Fc

Masa de dimensiuni complete

Când DC imature preiau antigene, acestea se deplasează către organele limfoide secundare și prezintă antigene celulelor T helper sau celulelor T efectoare pentru a declanșa răspunsuri specifice limfocitelor T citotoxice (CTL) [ 5 ]. Între timp, ele devin treptat mai mobile și reglează expresia receptorilor CC-chemokine 7, 8 (CCR7, 8) [ 6 ].

Pe de altă parte, DC mature au o capacitate redusă de a prelua și procesa antigene, dar au o capacitate de migrare îmbunătățită. În plus, s-a raportat că DC mature au o expresie crescută a diferitelor molecule co-stimulatoare – de exemplu, CD40, CD70 și CD80, precum și CD86 – și o producție crescută de citokine și chemokine proinflamatorii [ 7 , 8 ].

Aici, trecem în revistă cele mai recente studii despre DC ca mentori ai celulelor T, cu accent pe modul în care DC recunosc, procesează și prezintă în mod specific antigenele pentru a programa celulele T pentru activarea, suprimarea sau memorarea imunității. Subliniem, de asemenea, unele evoluții recente care demonstrează potențialul imens al DC în imunoterapia tumorală.

Studii clinice ale imunoterapiei tumorale pe bază de DC

Studiile clinice ale imunoterapiei pentru cancer legate de DC arată rezultate promițătoare (Tabelul 3 ). Aceste studii pot fi clasificate în vaccinuri DC și alte studii legate de DC. Vaccinurile DC implică DC care recunosc diferite tipuri de antigene specifice tumorii sau lizate tumorale întregi, precum și DC activate cu citokine. Alte studii legate de DC pot să nu utilizeze direct DC, dar DC sunt implicate în mecanismele lor terapeutice.

Vaccinurile DC au fost testate în mai multe studii clinice pentru a viza mai multe antigene specifice tumorii sau asociate tumorii, inclusiv CMV pp65, telomeraza, Her2, tumora Wilms 1 și așa mai departe. În două studii pilot clinice de etapă I au folosit vaccinarea cu CD-uri încărcate cu ARNm pp65 CMV la pacienții cu glioblastom (GBM). Pacienții care au primit această vaccinare au experimentat o creștere a frecvențelor generale ale celulelor T CD8 + polifuncționale IFNγ + , TNFα + , CCL3 + și specifice CMV-ului , precum și supraviețuirea pe termen lung fără progresie alături de supraviețuirea globală [ 110 , 111 ].]. Activitatea telomerazei în blasturile leucemice este frecvent crescută la pacienții cu leucemie mieloidă acută (AML) cu risc ridicat. Într-un studiu clinic de etapa II, cercetătorii au descoperit că DC-urile autologe care exprimă telomeraza inversă (hTERT) erau fezabile. Vaccinarea cu hTERT-DC pare să fie sigură și poate fi asociată cu supraviețuirea favorabilă fără recidivă la pacienții adulți cu LMA [ 112 ]. DC-urile electroporate cu ARN mesager al tumorii Wilms 1 (WT1) (ARNm) s-au dovedit a fi o strategie eficientă pentru a preveni sau a întârzia recidiva AML după chimioterapie standard cu inducerea răspunsului celulelor T CD8 + specifice WT1 într-un studiu clinic de stadiul II. 113]. În studiul clinic anti-HER2, vaccinarea DC1s a fost un tratament sigur și imunogen pentru a induce răspunsuri specifice celulelor T tumorale la pacienții cu cancer de sân HER2 pos [ 114 ]. Într-un alt studiu, DC-urile încărcate cu peptide ale tumorii 1 Wilms și adjuvantul OK-432 combinate cu chimioterapia convențională s-au dovedit a fi sigure și fezabile pentru pacienții cu un stadiu avansat de carcinom cu celule scuamoase cap și gât (HNSCC) [ 152 ].

S-a demonstrat că un vaccin DC cu lizat tumoral autolog are capacitate de stimulare a celulelor T. A generat un răspuns imun specific tumorii și a beneficiat de supraviețuirea globală a pacienților cu cancer colorectal metastatic într-un studiu clinic de stadiul III [ 115 ]. DC autologe mature pulsate cu celule LNCaP de cancer de prostată ucise (DCVAC/PCa) în plus față de chimioterapia concomitentă nu au împiedicat inducerea celulelor T citotoxice antitumorale specifice într-un studiu clinic I/II [ 116 ].]. Unele DC autologe generate ex vivo pulsate cu antigene tumorale au arătat o promisiune limitată în tratamentul pacienților cu cancer avansat. Într-un studiu clinic de stadiul I, DC autologe pulsate cu lizat de celule tumorale alogene au demonstrat că imunoterapia DC cu lizat tumoral alogen poate fi sigură și fezabilă la om [ 117 ]. Transferul adoptiv al celulelor T ucigașe activate autologe și al DC-urilor (AKT-DC) într-un studiu clinic de stadiul III a crescut raportul de celule T CD8 + /CD4 + la supraviețuitorii pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-mici [ 118 ]. Injecțiile cu DC activate intratumoral într-un studiu clinic de etapa I au crescut producția de citokine specifice și, de asemenea, supraviețuirea prelungită [ 119 ].

Mai mult, într-un studiu clinic de stadiul I/II, s-a demonstrat că precondiționarea locului de vaccinare cu un antigen de retragere puternic, cum ar fi toxoidul tetanos/difteric (Td), a îmbunătățit semnificativ localizarea ganglionilor limfatici și eficacitatea DC-urilor specifice antigenului tumoral. [ 120 , 130 ]. Într-un studiu, pacienții cu glioblastom au fost precondiționați fie cu DC mature, fie cu Td înainte de o vaccinare cu DC ARNm pulsate cu fosfoproteina 65 (pp65) de citomegalovirus. Rezultatele au indicat că aceasta poate reprezenta o strategie viabilă pentru a îmbunătăți imunoterapia antitumorală [ 130 ].

Alte studii legate de DC includ utilizarea DC în asociere cu poli-ICLC agonist al receptorului toll-like (TLR)-3 ​​împotriva cancerului pancreatic nerezecabil metastatic sau local avansat. Rezultatele au arătat o populație crescută de celule T specifice tumorii [ 121 ]. În plus, într-un studiu clinic de stadiul II, DC-urile electroporate ARNm derivate din monocite autologe (TriMixDC-MEL) împreună cu utilizarea ipilimumab au dus la răspunsuri tumorale durabile la pacienții cu melanom [ 122 ]. Într-un studiu clinic de stadiul I, DC au fost transduse cu un vector adenoviral (Ad) care exprimă gena CCL21 (Ad-CCL21-DC), care a indus răspunsuri imune sistemice specifice antigenului tumoral , a crescut infiltrarea celulelor T CD8 + tumorale și a crescut Expresia PDL1 in tumora. [ 123 ].

Recunoașterea și internalizarea antigenului

DC sunt foarte dinamice, folosind receptorii lor specifici pentru a recunoaște antigenele invadatoare străine sau auto-antigenele aberante. DC recunosc antigenele prin modele moleculare asociate patogenului (PAMP), precum și modele moleculare asociate pericolului (DAMP) prin receptorii de recunoaștere a modelelor (PRR). Apoi DC-urile preiau, procesează și prezintă antigene celulelor T pentru a iniția răspunsuri imune (Fig. 1 a).

figura 1
Fig. 1

Fagocitoză specifică

Abordarea critică a captării antigenului de către DC și alte celule imune este, în general, considerată a fi fagocitoză [ 7 ]. Există două forme importante de fagocitoză: microautofagia și autofagia mediată de chaperonă (Fig. 1 a). Microautofagia este inițiată atunci când expresia regulatorului principal RAB5A este alterată și compartimentul MHC-II (MIIC) este fuzionat de proteina autofagie LC3. Ca proteină cheie endocitară, regulatorul principal RAB5A are, de asemenea, activități fiziologice multiple, cum ar fi promovarea motilității colective coerente și balistice, impactul mecanicii joncționale și rigiditatea monostratului și creșterea traficului endomembranar [ 9 ]]. Chaperonele, cum ar fi lectinele de tip C și receptorii Fc, pot recunoaște antigenele prin țintirea liganzilor speciali ai celulelor apoptotice sau agenților patogeni. Ulterior, este indus procesul de endocitoză, mediat de clatrină, care plasează antigenele în compartimentele de procesare a antigenului [ 10 ]. Aici, am evidențiat mecanismele majore ale autofagiei mediate de însoțitori.

receptori de lectină de tip C (CLR)

Receptorii de recunoaștere a modelelor sunt componente critice pentru răspunsurile imune. Ei recunosc microbii invadatori și induc răspunsuri imune protectoare la infecție. CLR-urile, un tip de receptor de recunoaștere a modelelor, sunt esențiale pentru imunitatea antifungică. Ele sunt exprimate atât pe macrofage, cât și pe DC. Dectin-1, CLEC9 și DEC-205 (antigen limfocitar 75) sunt toate exemple de CLR [ 10 ]. Mai exact, domeniile de recunoaștere a carbohidraților dependente de calciu (CRD) din CLR recunosc carbohidrații conservați din peretele celular al fungilor și modelul lor de glicozilare, cunoscut și sub numele de amprenta carbohidraților [ 11 ].]. MelLec, receptorul de lectină de tip C sensibil la melanină, joacă un rol major în imunitatea antifungică prin recunoașterea naftalen-diolului de 1,8-dihidroxinaftalină (DHN)-melanina. MelLec are capacitatea de a identifica sporii conidieni ai Aspergillus fumigatus și a altor ciuperci melanizate cu DHN [ 12 , 13 ]. Lectina de tip C 5A (CLEC5A) este un receptor al APC cuplat cu tirozin kinaza splinei (Syk) și joacă un rol esențial în activarea imunității înnăscute împotriva virusurilor – în special Flavivirus [ 14 ]. CLEC5A promovează dezvoltarea capcanelor extracelulare pentru neutrofile și producerea atât a speciilor reactive de oxigen, cât și a citokinelor proinflamatorii prin recunoașterea bacteriei Listeria monocytogenes. De asemenea, poate induce activarea inflamazomului în macrofage și poate stimula reacția imună a celulelor T [ 14 ].

Molecula de aderență intercelulară specifică DC umană-1 nonintegrină (DC-SIGN sau CD209) este considerată a fi un canonic al receptorului de lectină de tip C exprimat atât pe macrofage, cât și pe DC [ 15 ]. Este o lectină de tip C de tip 2, specifică manozei, care funcționează și ca senzor de ADN citosol. Induce răspunsuri imune specifice la recunoașterea glicanilor prin domeniile sale de recunoaștere a carbohidraților (CRD) [ 16 , 17 ]. După ce DC-SIGN recunoaște PAMP-urile pe bază de fucoză, activează IKKε. La rândul său, IL-27 este produsă, diferențierea celulelor foliculare T helper (TFH) este facilitată, producția de IgG celulelor B este stimulată, supraviețuirea celulelor B este ajutată și diferențierea Th2 este implementată [ 18 , 19 ].]. DC-SIGN poate fi legat de proteina adaptor LSP1 în combinație cu un complex triad „signalosome” constând din proteinele adaptoare KSR1, CNK și kinază [ 19 ]. Legarea agenților patogeni de aceste lectine are ca rezultat o internalizare în compartimentele endozomale, unde agenții patogeni sunt distruși și este inițiat un răspuns imun [ 16 ]. În plus, Chao și colab. a constatat că anexina A2 (ANXA2), care este exprimată din abundență în carcinomul nazofaringian (NPC), poate activa DC-SIGN și poate inhiba imunitatea mediată de DC împotriva NPC [ 20 ]. Atât maturarea DC, cât și producția de interleukină proinflamatoare (IL)-12 au fost inhibate, dar producția de IL-10 imunosupresoare a fost crescută [ 20 ].

Receptorii peptidici de formil (FPR)

FPR-urile sunt receptori cuplați cu proteina G (GPCR) exprimați în celulele măduvei osoase și în special pe DC [ 21 ]. GPCR-urile aparțin grupului de receptori de recunoaștere a modelului care pot recunoaște peptidele care conțin metionină N-formilată [ 21 ]. Există trei FPR umane: FPR1, FPR2 și FPR3. Echivalenții șoarecilor sunt neclari [ 22 ]. FPR-urile pot induce migrarea DC către celulele tumorale necrotice și pot afecta angiogeneza tumorii [ 23 ]. De asemenea, pot regla în jos expresia suprafeței celulare a GPCR-urilor, CCR5, CXCR4, chemokinelor CXCL8 (denumite și interleukina 8, IL-8) și CCL3, care, la rândul său, promovează migrarea monocitelor, care este implicată în creșterea tumorii [ 24 , 25 ]]. FPR-urile au cinci buzunare de legare a antigenului în care reziduurile consecutive de aminoacizi pot fi modificate fără a modifica afinitatea lor față de agoniști [ 26 ]. FPR-urile pot induce, de asemenea, aderența celulară cu eliberarea robustă a granulelor de superoxid migrator prin recunoașterea semnalelor chemotactice transductoare în fagocite [ 26 ]. Yousif și colab. a raportat că recunoașterea secvenței uPAR (84-95) și a peptidei sintetice mai scurte (Ser88-Arg-Ser-Arg-Tyr92, SRSRY) a fost un represor proaspăt, puternic și constant împotriva traficului de monocite și migrației celulare declanșate de FPR1. 26 ].

Receptorul asemănător NOD NLRP3 și hexokinaze

Enzima glicolitică hexokinaza este un receptor imunitar înnăscut care monitorizează peptidoglicanul bacterian (PGN) prin recunoașterea N-acetilglucozaminei (NAG) produsă de PGN în citosol [ 27 ]. Degradarea pereților celulari bacterieni Gram-pozitivi de către fagozomii DC va duce la activarea familiei de receptori de tip NOD, pirină care conține domeniul 3 (NLRP3), care promovează eliberarea hexokinazei [ 27 ]. Mai mult, atunci când NAG se leagă de hexokinaza, induce secreția de interleukine proinflamatorii IL-1β și IL-18 [ 27 , 28 ].]. Eliberarea necontrolată de IL-1β poate duce la boli autoinflamatorii, cum ar fi sindromul periodic asociat criopirinei (CAPS) sau febra mediteraneană. Supraproducția de IL-18 poate provoca, de asemenea, boli autoinflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă. IL-18 funcționează pentru a promova inflamația în primul rând prin stimularea producției de IFN-γ, care este o citokină inflamatorie antimicrobiană clasică [ 29 ].

Receptorii Fc

Exprimați pe celulele hematopoietice, receptorii Fc (FcRs) joacă un rol important în răspunsurile imune prin legarea la regiunea Fc a unui anticorp. FcR-urile se pot lega la diferite imunoglobuline (IgA, IgM, IgE și IgG), participând la răspunsurile imune înnăscute și adaptative mediate de anticorpi (Tabelul 2 ) [ 30 ]. O revizuire a lui van de Winkel a introdus clasificarea receptorilor Fc în detaliu [ 31 ]. La om, receptorii Fc activați includ FcRI (CD64), FcRIIA (CD32a), FcRIIC (CD32c), FcRIIIA (CD16a) și FcRIIIB (CD16b) [ 32 ]]. Majoritatea membrilor familiei de receptori Fc se leagă în general la IgG extracelulare, excluzând receptorul Fc neonatal (FcRn) și proteina 21 care conține motiv tripartit acceptor Fc intracelular (TRIM21). FcRI are cea mai mare afinitate pentru IgG1 monomeric, cea mai scăzută afinitate pentru IgG2 monomeric și un nivel mediu de afinitate pentru IgG3 și IgG4. În cea mai mare parte, FcRI este saturat și într-o stare constantă în prezența serului fiziologic. Complexele de legare (FcR-IgG) nu numai că declanșează semnale de activare, ci și mediază semnale inhibitoare [ 33 ].]. Complexele afectează intensitatea reacțiilor imune prin stabilirea unui „prag” prin intermediul unui motiv de activare pe bază de tirozină (ITAM) sau al unui motiv inhibitor al receptorului imun pe bază de tirozină (ITIM) în cozile lor citoplasmatice. Fosforilarea ITIM are un efect imunosupresor prin inducerea recrutării de fosfataze, inclusiv SHIP-1 și inozitol polifosfat-5-fosfatază (INPP5D). Studii recente sugerează că numai DC-urile și macrofagele derivate din monocite exprimă niveluri ridicate de receptori Fc activați pentru IgG [ 34 ]. FcRn funcționează ca un receptor intracelular de legare a IgG Fc și este codificat de gena Fcgrt. FcRn este rezident pe tot parcursul vieții al sistemului endolizozomal în majoritatea celulelor hematopoietice, inclusiv DC, și poate ghida virusurile legate de anticorpi și alți antigeni către proteazom prin activarea ubiquitin ligaza E3.33 ]. După ce internalizarea complexului FcRs-IgG-peptidă este finalizată prin FcRn, FcRn eliberează peptide IgG în endozomii acidifianți, unde peptidele pot fi procesate cu succes în epitopi peptidici pentru a fi încărcate pe moleculele MHC-I sau MHC-II pentru a activa CD8 + sau celule T CD4 + [ 35 , 36 ].

FcRn în DC poate duce, de asemenea, direct la activarea celulelor T CD4 + [ 37 ]. Un experiment a arătat că DC izolate de la șoareci de tip sălbatic pre-incubați cu peptide IgG au fost capabile să amorseze eficient celulele T CD4 + [ 37 ]. În contrast, DC izolate de la șoarecii Fcgrt -/- aveau nevoie de concentrații de antigen de aproape 1000 de ori mai mari decât cele pentru șoarecii normali, ceea ce sugerează că FcRn întărește semnificativ capacitatea DC de a genera epitopi compatibili cu MHC-II din antigenele eliberate de peptidele IgG [ 38 ] .

Receptori de tip Toll (TLR)

Descoperite în 1996, TLR-urile sunt proteine ​​transmembranare de tip I [ 39 ]. TLR-urile se află pe suprafețele celulelor imune sau ale compartimentelor intracelulare și recunosc PAMP-urile pentru răspunsurile imune împotriva agenților patogeni și a celulelor neoplazice. TLR-urile induc maturarea DC prin activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB) și reglarea în creștere a expresiei CCR7, MHC-II și CD80 sau CD86 co-stimulator [ 40 , 41 ]. Cel puțin doi membri ai familiei Toll-like receptor (TLR) – TLR7 și TLR9 – pot recunoaște auto-ARN/ADN, respectiv [ 42 ]. Un nou raport a constatat că însoțitorul de trafic TLR UNC93B1 a limitat în mod specific semnalizarea lui TLR7, dar nu a TLR9 și a prevenit autoimunitatea dependentă de TLR7 la șoareci [ 42 ].]. Analizele cuprinzătoare dezvăluie că atât TLR2, cât și TLR4 sunt necesare pentru a recunoaște Sel1, a activa căile de semnalizare NF-κB și MAPK și pentru a duce la exprimarea citokinelor și chemokinelor proinflamatorii împotriva infecțiilor cu Candida albicans [ 43 ].

TLR-urile sunt, de asemenea, exprimate pe celulele tumorale în scopul evadării imune [ 44 ]. Stimularea semnalizării TLR3 și TLR5 poate induce un răspuns anti-tumoral al celulelor T. Cu toate acestea, s-a descoperit că inflamațiile cronice mediate de TLR4, TLR7, TLR8 și TLR9 au efecte pro-tumorale. Pe de altă parte, un nou regent care imită PAMP poate activa imunoterapia tumorală mediată de macrofage.

S-a descoperit că un agonist specific al TLR2 modificat de grupări acetil cu un grad de substituție de 1,8 (acGM-1,8) stimulează macrofagele să elibereze citokine proinflamatorii antitumorale. Un alt agonist cu moleculă mică al TLR7, 2-metoxietoxi-8-oxo-9-(4-carboxibenzil) adenină (1V209), s-a dovedit că îmbunătățește activitatea adjuvantului și limitează evenimentele adverse atunci când este conjugat cu nanoshell de silice goale [ 45 ].

Macropinocitoză nespecifică

Macropinocitoza este un tip de fagocitoză nespecifică sub formă de „băutură” celulară. Poate fi indusă spontan de angajarea factorilor de creștere, a chemokinelor sau a receptorilor Toll-like (TLR) [ 11 , 46 ]. TLR-urile sunt dependente de receptorii extracelulari sensibili la Ca2 + (CaSR) [ 47 ]. Factorii de reglementare precum Rab5, Rab34 și ArfGTPases contribuie la maturarea precoce a macropinozomilor [ 12 ]. Rab5 și PtdIns (3)P se sinergizează apoi pentru a promova fuziunea cu endozomii timpurii cu implicarea EEA1 [ 10 ]. Complexul de fuziune homotipică și sortare a proteinelor (HOPS), septinele și proteinele SNARE dotează vacuolele compartimentului târziu cu H + de tip vacuolar-ATPaza (V-ATPaza) la valori scăzute ale pH-ului, astfel încât enzimele de degradare să poată funcționa optim [ 13 ]. În acest moment, o trecere critică de la Rab5 la Rab7 promovează transportul centripet al vacuolei și fuziunea acestuia cu compartimentele endozomale/lizozomale tardive.

Exprimarea, asamblarea și traficul MHC în DC

Moleculele MHC au două categorii: MHC clasa I (MHC-I) și MHC clasa II (MHC-II) [ 48 ]. Ambele prezintă un polimorfism alelic extraordinar în canalul de legare a peptidelor. Acest lucru le permite să se lege cu o gamă diversă de peptide (Fig. 1 b).

Expresia MHC

Moleculele MHC clasa I sunt heterodimeri care constau din două lanțuri polipeptidice: α și β2-microglobulină (B2M). Cele două lanțuri sunt legate necovalent prin interacțiunea dintre B2M și domeniul α3. Doar lanțul α este polimorf și codificat de o genă HLA [ 49 ]. Dimerii MHC-II se formează în reticulul endoplasmatic (ER), apoi se leagă cu un lanț invariant non-polimorf Ii (CD 74) (Fig. 1 b) [ 50 , 51 ]. Li, numită și pseudopeptidă, are o funcție de transport și o afinitate scăzută pentru canalul de legare a peptidei a MHC-II, care poate împiedica legarea MHCII de antigenele premature [ 52 ].]. MHC II conține motive de țintire care pot direcționa complexul Ii-MHC-II către traficul din rețeaua trans-Golgi (TGN) către compartimentul de procesare a antigenului endozomal-lizozomal (compartimentul MHC-II, MIIC) prin endocitoză mediată de clatrină [ 50 ]. ]. În compartimentul de procesare a antigenului, Li este tăiat treptat de o serie de proteaze, inclusiv catepsina S și în cele din urmă SPPL2A, pentru a genera peptida cu lanț invariant asociată Ii (CLIP). Aceasta protejează canalul MHC-II înainte ca peptida să fie legată cu MHC-II și îndepărtată din complexul CLIP-MHC-II prin enzima DM (HLA-DM la om sau H2-DM la șoareci) [ 53 ].]. DM are o structură similară cu MHC-II. Catalizează achiziția de peptide și disocierea CLIP în MIIC prin corpi multiveziculare (MVB). DM stabilizează MHC-II în timpul schimbului de peptide și selectează pentru afinități de legare mai mari din repertoriul de peptide [ 50 ]. După pierderea CLIP, moleculele MHC-II se confruntă cu două sorti posibile: legarea productivă cu o peptidă locală și prezentarea complexului pe suprafața celulei sau agregarea și deconstruirea dimerilor liberi [ 54 ].]. Deși complexele peptidă-MHC-II pot fi generate pe parcursul căii endocitare, procesarea antigenului are loc de obicei în compartimentele endozomale tardive sau în lizozomi. Aceste compartimente veziculare sunt îmbogățite cu enzime proteolitice și disulfurreductaze. Compartimentele au valori suficient de scăzute ale pH-ului pentru a activa aceste enzime (Fig. 1 c) [ 34 ]. Interferonul-γ (IFN-γ) induce expresia transactivatorului MHC clasa II (CIITA), care apoi convertește monocitele negative MHC clasa II în APC funcționale care prezintă MHC clasa II [ 55 ].

ansamblu MHC

Receptorii de pe DC mediază internalizarea antigenelor în endozomi timpurii, unde valoarea pH-ului este aproape neutră și activitatea enzimelor de procesare a antigenului este scăzută [ 56 ]. După internalizare, enzima lizozomală se va activa datorită acidificării treptate de către pompa de protoni vacuolară dependentă de ATP [ 57 ]. La început, precursorii peptidici mai lungi se vor lega de MHC-II. Precursorii sunt apoi tăiați în peptide mai scurte [ 50 ]. Proteazele de procesare a antigenului constau din serin proteaze catepsin A și G (Cat A, G), proteaze aspartice catepsin D și E (familia Pepsinei A1A) și 11 cistein proteaze catepsine B, C, F, H, K, L, O, S, V, X și W (familia Papaină C1A) [ 58]. Cathepsin S, B, H și Li sunt, de asemenea, esențiale pentru degradarea Li din MHC-II [ 57 ]. TFEB (factor de transcripție EB) poate promova, de asemenea, acidificarea lizozomilor și fagozomilor și poate induce degradarea proteinelor în DC [ 59 ]. Valorile pH-ului compartimentelor de procesare endozomală tardivă și lizozomală ajung la aproximativ 3,8–5,0, permițând endopeptidazelor (EXPD) să recunoască locul cel mai susceptibil pentru scindarea ulterioară a antigenelor. Apoi, GILT/IFI30 reduce anumite legături disulfurice ale structurii secundare a antigenelor [ 54 ].

Traficul de peptide MHC în DC

După scindarea proteolitică, antigenele sunt transferate către moleculele MHC-II din apropiere. În acest curs, mulți „pro-determinanți” diferiți ai antigenelor sunt expuși sistemului endozomal vezicular acid [ 53 ]. Pro-determinanții mari pot conține mai mult de o regiune de legare a MHC-II, dar cel mai potrivit, cel mai dominant pro-determinant are cea mai puternică afinitate de legare pentru MHC-II. Acest proces este cunoscut sub numele de captura competitivă. Odată ce pro-determinanții sunt legați, reziduurile lor centrale vor fi protejate de MHC-II în interiorul compartimentului lizozomal. Multe antigene conțin un singur determinant dominant într-un haplotip [ 48]. Aminopeptidaza ER a fost recent identificată pentru a participa la procesarea antigenului ghidată de MHC. Date recente au arătat că o peptidă de 51 de aminoacizi nu trebuie procesată, dar era de preferat în procesul de captare competitivă decât o peptidă de jumătate din dimensiunea ei. Comparativ cu peptida citocrom c 10-mer, peptida 23-mer a avut o afinitate de legare de 32 de ori mai mare la MHC-II [ 60 ].

Peptidele endogene sunt generate prin procesarea proteazomală, apoi importate în ER unde majoritatea MHC-I sunt încărcate prin acțiunea transportorului asociat cu procesarea antigenului (TAP) (Fig. 1 c) [ 61 , 62 ]. Capătul închis al moleculelor MHC-I se leagă doar de peptide scurte care conțin 8-10 aminoacizi [ 63 ]. Înainte de a fi încărcată în moleculele MHC-I, peptida trebuie să fie tăiată de chaperonele ER aminopeptidază (ERAP), cum ar fi calnexina și calreticulina [ 53 ]. Specificitatea proteazomului, inclusiv ERAAP/ERAP1, tripsina și TAP, poate influența generarea epitopilor și transportul către molecule MHC-I receptive [ 62 ].]. Complexul MHC-I-peptid este prezentat în general celulelor T CD8, care induc fosforilarea motivelor ITAM în TCR printr-o proto-oncogenă tirozin-protein kinază și calea kinazelor din familia Src (SRC) [ 54 ].

Antigenele exogene sunt de obicei prezentate de moleculele MHC-II. Înainte de legarea la peptide, moleculele MHC-II trebuie să elibereze CLIP și apoi să genereze un canal deschis pentru legare [ 64 ]. Canalul deschis al MHC-II, care conține un turnat de mănușă de 9 aminoacizi (3–4 reziduuri de ancorare MHC-II), tinde să se lege la fragmente de peptide mai lungi (> 11 aminoacizi) [ 53 ]. Complecșii peptidă-MHC-II din DC părăsesc compartimentele de procesare a antigenului și circulă către membrana plasmatică, unde pot interacționa cu celulele T. Microvilozitățile de pe suprafețele celulelor T acționează ca detectoare pentru aceste complexe și pot continua să se miște pentru a detecta p-MHC. Diferite peptide sunt schimbate până când peptida cu cea mai mare afinitate leagă șanțurile TCR [ 65]. Interacțiunile dinamice dintre APC și celulele T necesită câteva ore până la câteva zile [ 66 ]. Peptidomul MHC-II conține peptide cu afinitate mare și cu afinitate scăzută. Subseturile CD11b + DC reglatoare IRF4 îmbunătățesc formarea complexului peptidă-MHC-II și prezintă antigene celulelor T helper pentru a le stimula [ 52 ].

Prezentarea antigenului

Pentru a activa celulele T CD8 + sau CD4 + sunt necesare mai multe semnale (Fig. 1 d, e): Semnalul 1: Peptidele antigenice legate de moleculele MHC-I sau MHC-II sunt prezentate celulelor T CD8 + sau celulelor T CD4 + , respectiv [ 67 ]. Semnalul 2: Semnalizarea co-stimulatoare adecvată este furnizată prin echilibrul dintre diversele semnale pozitive și negative [ 60 ]. CD80/CD86 și ligandul de moarte programat 1 sau 2 (PDL1/2) sunt exemple de semnale pozitive și negative pe suprafețele DC [ 68 ]. Semnalul 3: Citokinele stimulatoare ale celulelor T sunt produse de DC. Exemple de astfel de citokine sunt interferonii proinflamatori (IFN) și interleukina-12 (IL-12) [ 69 ]]. Aceste citokine stimulează, de asemenea, expansiunea funcțională și dezvoltarea memoriei CTL-urilor.

Prezentare clasică a antigenului la celulele T

Receptorul celulelor T (TCR) sau complexul TCR-CD3 constă din patru subunități – o subunitate TCRαβ (sau TCRγδ) care leagă antigenul și trei subunități de semnalizare (CD3εδ, CD3εγ și CD3ζζ) – și inițiază răspunsuri imune specifice antigenului [ 70 ] . Deoarece nu conțin motive de semnalizare citoplasmatică, subunitățile TCRαβ și TCRγδ nu pot declanșa căi de semnalizare de activare intracelulară la recunoașterea antigenelor pe APC. Semnalele mediate de TCR sunt transmise prin membrana celulară prin lanțuri CD3, inclusiv CD3γ, CD3δ, CD3ε și CD3ζ. Toate lanțurile CD3 conțin ITAM-uri în domeniul lor citoplasmatic. CD3ε, CD3γ și CD3δ conțin fiecare câte un ITAM în domeniul lor citoplasmatic, în timp ce CD3ζ conține trei ITAM [ 71 ].]. Procesul de prezentare a antigenului de către peptidă-MHC la TCR poate fi împărțit în două etape: transformarea structurii TCR din „închis în deschis” și activarea fosforilării ITAM-urilor TCR [ 66 ]. Interacțiunea TCR cu peptidă-MHC distinctă poate declanșa modificări conformaționale distincte. Complexele MHC-I-peptide și MHC-II-peptide de pe suprafața DC sunt prezentate complexelor TCR de pe celulele T CD8 + și, respectiv, CD4 + , care, la rândul lor, promovează activarea, proliferarea și diferențierea celulelor T (Fig. 1 e , f) [ 72 ].

Prezentare încrucișată și amorsare încrucișată

Prezentarea încrucișată este procesul în care DC-urile preiau, procesează și prezintă antigene extracelulare prin molecule MHC-I la celulele T CD8 + . Acest lucru este cunoscut și sub denumirea de amorsare încrucișată [ 73 ]. Prezentarea încrucișată este necesară pentru a activa celulele T CD8 + și are un efect considerabil asupra supravegherii imune în cazul transplanturilor și apărării imune în infecții. Numai DC-urile pot amorsa încrucișat pentru un răspuns citotoxic al celulelor T CD8 + [ 62 ]. În special, DC-urile XCR1 + sunt cruciale pentru prezentarea încrucișată și comunicarea dintre celulele T CD4 + și CD8 + într-o infecție productivă cu virusul vaccinia (VV) [ 74 ].]. Mulți factori vor infecta prezentarea încrucișată. TLR-urile pot declanșa, de asemenea, transportul fagozomal MHC-I din compartimentul de reciclare endozomal pentru a facilita prezentarea încrucișată [ 11 ]. Absența FcRn va afecta, de asemenea, prezentarea încrucișată a antigenelor internalizate legate de IgG de către CD8  CD11b + DC. TFEB poate inhiba prezentarea DC a antigenelor exogene prin MHC-I și poate promova prezentarea prin MHC-II [ 75 ].

Prezentarea antigenului de către exozomi DC

Exozomii derivați de DC (Dex) sunt vezicule membranare de dimensiuni nanometrice care pot migra către tumori sau splină și pot prezenta antigene direct sau indirect la celulele T CD4+ și CD8+, inducând astfel răspunsuri imune [ 76 ]. Au fost propuse mai multe mecanisme cu privire la modul în care Dex prezintă antigenele prin molecule MHC pentru a stimula răspunsurile celulelor T (Fig. 2 ).

figura 2
Fig. 2

În primul rând, Dex poate prezenta antigene celulelor T direct, ceea ce se crede că este o restimulare a celulelor T activate [ 77 ].

În al doilea rând, are loc un proces cunoscut sub numele de cross-dressing. Mai simplu spus, este o prezentare indirectă a antigenului mediată de Dex la celulele T. După legarea de APC-uri, Dex se îmbină cu membrana de suprafață a acceptorului APC și își transferă complexele peptidă/MHC. După internalizare, complexele peptidă Dex/MHC pot fi reprocesate prin căi endozomale în cadrul APC. Complecșii de peptide pot fi apoi transportați înapoi la suprafața DC pentru prezentare la celulele T.

În al treilea rând, Dex poate fi internalizat de celulele tumorale și poate transforma celulele tumorale în ținte imunologice mai puternice pentru celulele imune efectoare [ 77 ] Dex-ul matur poate activa DC imature și celulele T in vitro [ 78 ]. Rao și colab. au raportat că DC-urile pulsate cu exozomi din linia celulară HepG2 de carcinom hepatocelular uman ar putea provoca un răspuns CTL specific antigen mai puternic decât lizatele celulare in vitro și in vivo [ 79 ]. DC pot de asemenea secreta vezicule extracelulare (EV) de diferite dimensiuni [ 76 ]. EV-urile mari (leEV) secretate de DC imature induc secreția de citokine Th2 (IL-4); EV-urile mici (sEVs) induc secreția de citokine Th1. La maturarea DC, toate EV-urile induc secreția de citokine Th1 [ 76 ,80 ].

Răspunsuri imune meditate de DC

DC-urile permit celulelor T CD4 + să activeze celulele B și CD8 + T

În conformitate cu modelele lor de producție de citokine, expresia factorului de transcripție și expresia markerului de suprafață celulară, celulele CD4 + T helper sunt în prezent subdivizate în mai multe linii, cuprinzând cel puțin Th1, Th2, Th17 și folicular T helper (Tfh) (Fig. 2 ).). CD40, o moleculă de co-stimulare glicoproteină cu 277 de aminoacizi, cunoscută și sub numele de TNFRSF5, a fost inițial identificat ca un receptor pe celulele B și s-a constatat mai târziu că este exprimat în diferite alte celule efectoare imune. Celulele T helper foliculare, un subgrup de celule T, mediază interacțiuni importante celulă-celulă cu celulele B care apar în foliculii organelor limfoide secundare. Aceste celule T stimulează și guvernează celulele B pentru a produce anticorpi. Interacțiunea CD40 pe DC-uri în plus față de CD40L pe celulele T duce la activarea DC, permițând DC-urilor să amorseze celulele T și să inducă reglarea în sus a moleculelor co-stimulatoare, a moleculelor de adeziune și a citokinei IL-12 care polarizează Th1 atât la șoarece, cât și la șoarece. DC umane [ 81]. În special, IL-12 produsă după interacțiunea CD40 cu CD40L joacă un rol decisiv în determinarea tipului de imunitate a celulelor T CD4 + [ 69 ]. IL-12 polarizează diferențierea celulelor T CD4 + naive în celule Th1 [ 82 ]. Celulele Th1 și Th2, la rândul lor, secretă interleukină IL-2, IFNγ, IL-4, IL-5 și, respectiv, IL-13, pentru a promova răspunsurile celulelor CD8 + T și B [ 64 ]. Celulele Th1 exprimă factorul de transcripție definitoriu T-box TBX21 (T-bet), exprimă receptori de chemokine cum ar fi receptorul CXC-chemokine 3 (CXCR3) și CC-chemokine receptor 5 (CCR5) și secretă IFNy. Mai mult, multe CD4 +Celulele T din placa de ateroscleroză exprimă alte citokine proinflamatorii asociate Th1 în plus față de IFNγ, cum ar fi IL-2, IL-3, factorul de necroză tumorală (TNF) și limfotoxina, care pot activa toate macrofagele, celulele T și alte plăci. celule, accelerând răspunsul inflamator [ 83 ]. Principala citokină a celulelor Th2 este IL-4. IL-4 se leagă de receptorul IL-4 de pe celulele T și activează traductorul de semnal și activatorul transcripției 6 (STAT6), conducând la exprimarea factorului de transcripție GATA3, regulatorul principal al diferențierii celulelor Th2. În plăcile aterosclerotice de șoarece, o proporție substanțială de celule T exprimă transcrieri pentru citokinele asociate celulelor Th2, cum ar fi IL-4, IL-5, IL-10 și IL-13 [ 84 ].

Studii recente au arătat că tumorile primare pot induce acumularea de celule B în ganglionii limfatici de drenaj (DLN), posibil prin semnalizare mediată de proteinele fosforilate EGFR, VAV2, P130, CHK2 și CLDN3 în DLN [ 85 , 86 , 87 , 88 ].]. Când celulele B s-au acumulat în DLN, ele au crescut expresia genelor legate de ciclul celular Cdc25c, Bub1, Ttk și Cdk1 și a genelor legate de migrare Vcam1, Arhgap5, Cxcr3 și Ccr2. De asemenea, au secretat molecule chimiotactice. Între timp, aceste celule B au promovat selectiv metastaza ganglionilor limfatici ai celulelor canceroase prin producerea de IgG patogenă care a vizat proteina membranei glicozilate HSPA4 a celulelor canceroase. HSPA4 care vizează IgG a activat proteina de legare a HSPA4 ITGB5 și calea Src/NF-κB din aval în celulele canceroase pentru a promova metastaza cancerului mediată de axa CXCR4/SDF1α [ 85 , 87 , 88 ].

DC mediază memoria imună

Memoria imună este un mecanism vital al plasticității celulelor mieloide. Apare ca răspuns la stimulii de mediu și modifică răspunsurile imune ulterioare [ 89 ]. Se pot distinge două tipuri de amprentă imunologică: antrenament și toleranță. Aceste procese de imprimare sunt mediate epigenetic și sporesc sau suprimă inflamația ulterioară, respectiv [ 89 ]. DC pot media, de asemenea, memoria imună prin intermediul celulelor limfoide înnăscute din grupul 2 (ILC2) [ 90 ]. Celulele Th2 de memorie sunt esențiale pentru răspunsul de reamintire și pentru inflamația ulterioară determinată de citokine de tip 2 [ 90 , 91 ]. Halim et al. a raportat că ILC2 este critic în răspunsul imun al celulelor Th2 de memorie [ 90]. ILC2 activat poate secreta IL-13 pentru a stimula IRF4 + CD11b + CD103  DC, generând CCL17 și recrutând celule Th2 de memorie CCR4 + [ 90 ]. Pentru a genera un răspuns anti-tumoral vaccinal pe termen lung, mulți cercetători investighează conversia celulelor T efectoare în celule T de memorie. Anticorpii anti-tumorali doriti ar trebui optimizati impotriva efectelor citotoxice si ar trebui sa fie implicati in motivarea unui raspuns imun celular anti-tumoral de lunga durata [ 92 ]. DiLillo et al. a demonstrat că atât hFcyRIIIA exprimat pe macrofage, cât și hFcyRIIA exprimat pe DC umane (Tabelul 1) a generat un răspuns puternic pe termen lung a celulelor T anti-tumorale vaccinale la eliminarea tumorii mediată de ADCC într-un model de limfom murin umanizat FcyR. Zhang şi colab. au raportat că CD45 + RALDH + DC controlează extinderea volumului și menținerea în organele limfoide secundare ale șoarecilor fără germeni [ 93 ]. Mulți factori sporesc stadiile active DC. De exemplu, Zanoni et al. a descoperit că produsele microbiene și fosfolipidele oxidate autocodificate (ox-PAPC) pot face DC hiperactive prin intermediul unei enzime caspaze-11 care se leagă de ox-PAPC și o lipopolizaharidă bacteriană (LPS). DC hiperactive sunt longevive și pot converti celulele T efectoare în celule T de memorie [ 94 ].

Efectele DC asupra celulelor Tc1 și Treg

Caracteristicile cardinale ale imunosupravegherii naturale sau induse de terapie sunt limfocitele T citotoxice CD8 + (celule Tc1), care pot recunoaște în mod specific antigenele și pot produce un anumit model de citokine centrat pe interferon-γ (IFN-γ) [ 95 , 96 ]. Pentru bolile maligne umane majore, abundența celulelor Tc1 în tumori are un impact prognostic pozitiv. Este activat de CD103 + /CD141 + mediate de IL-12 și CCR7 [ 95 ]. Pierderea CCR7 în DC conduce la activarea deficitară a celulelor T a ganglionilor limfatici și va crește creșterea tumorii [ 96 ]. Nivelurile de expresie CCR7 în tumorile umane s-au corelat pozitiv cu semnăturile CD141 +DC și celule T intra-tumorale, precum și rezultate clinice mai bune [ 96 ].

DC prezintă peptida-MHC la TCR și generează IL-2 pentru a promova dezvoltarea celulelor Treg specifice antigenului pentru supresia imună. Nivelurile ridicate de IFN de tip I vor suprima expansiunea celulelor Treg prin feedback [ 97 , 98 ]. Când IFN-urile de tip I scad, celulele Treg cresc expresia IL-10 pentru a suprima starea de maturare a DC și a limita producția lor de citokine proinflamatorii [ 99 ]. Nivelurile scăzute de semnale proinflamatorii permit maturarea continuă a celulelor T CD8 + efectoare în celulele T CD8 T de memorie funcțională [ 100]. Indoleamină 2, 3-dioxigenazele (IDO1) exprimate în DC pot epuiza triptofanul și crește chinurenina, care la rândul său activează celulele Treg și exercită funcții imunosupresoare importante [ 101 ].

Celulele DC și NK diafonie

Diafonia care se activează reciproc între DC și celulele NK joacă un rol esențial în răspunsul imun înnăscut împotriva cancerului și infecțiilor [ 102 ]. DC recrutează celule NK în ganglionii limfatici de drenaj și interacționează cu acestea într-un mod dependent de CXCR3. DC și celulele NK interacționează printr-un mod „touch and go” care durează de la 300 s la 4 ore [ 103 ]. Interacțiunea determină DC să producă citokine IL-12, IL-18, IL-27, IFN de tip I, IL-15 și prostaglandina E2 (PGE2), ducând la proliferarea celulelor NK, expresia markerului de activare CD69, și eliberarea moleculei efectoare IFN-r [ 102]. În timpul infecției virale, DC pot fi recrutate la locul infecției prin producția mediată de interferon de tip I a chemokinei CCL2. DC-urile recrutate sunt apoi activate prin intermediul declanșatorilor SIGN-R1 pentru a produce chemokinele CCL5, CXCL9 și CXCL10, care recrutează celule NK și T la locul infectat pentru a ucide virusurile. Ca moleculă cu feedback negativ, IL-10, produsă de celulele care interacționează, a fost capabilă să limiteze acest proces [ 103 , 104 , 105 ]. Celulele NK activate pot părăsi ganglionul limfatic, se infiltrează în tumori și pot ucide celulele canceroase din tumori. Spre deosebire de celulele NK CD21 + , CD2 + activatSubsetul de celule NK produce IFN-y. Aceasta induce maturarea DC și stimulează răspunsurile celulelor T. Aceasta ucide, de asemenea, DC imature autologe prin receptorul NK inhibitor CD94/NKG2A [ 102 ].

DC în imunitatea tumorală și imunoterapie

Celulele canceroase scapă adesea de supravegherea imună și uneori prezintă rezistență relativă la medicamentele chimioterapeutice. Tumorile conțin celule canceroase eterogene, inclusiv celule stem tumorale [ 106 , 107 ], care interacționează cu celulele stromale și celulele imune din micromediul tumoral [ 108 ]. DC, ca APC cruciale, mediază imunitatea tumorală prin activarea celulelor T CD8 + și CD4 + (Fig. 1 ). În plus, exozomii care exprimă CD47 pentru a se proteja de fagocitoză de către monocite și macrofage au fost utilizați în imunoterapia tumorală și au rezultate impresionante [ 109 ].]. DC au fost utilizate pentru imunoterapia tumorală în diferite tipuri de studii preclinice și clinice. Am clasificat studiile incluse (Tabelul 3 ), care pot reflecta importanța clinică. De asemenea, observăm că virușii au fost utilizați pentru viroterapie tumorală și imunoterapie [ 127 , 128 , 129 ]. Studiile prospective trebuie să fie justificate pentru a investiga beneficiile clinice ale imunoterapiei pentru cancer în combinație cu viroterapie prin imunoterapie DC.Tabelul 3 Studii clinice ale celulelor dendritice în imunoterapia cancerului

Masa de dimensiuni complete

Vaccinurile DC au arătat un mare potențial pentru imunoterapie tumorală

Antigenii specifici tumorii sunt utilizați pentru a stimula DC. Acești antigeni includ antigene cancer-testicul sau cancer-germline, antigene fetale exprimate anormal, antigene mutante, antigene supraexprimate, antigene de diferențiere și antigene virale [ 130 ]. Cultivarea celulelor tumorale ale pacientului cu DC încărcate cu IgG alogene a indus răspunsuri viguroase ale celulelor T ale pacientului la antigenele tumorale autologe, aruncând lumină asupra acestei tehnici ca o nouă metodă puternică pentru imunoterapia tumorală [ 131 ]. Vaccinurile DC personalizate au indus imunitatea celulelor T, care vizează neoantigenele somatice private la anumiți pacienți cu melanom și pot deveni fezabile clinic în curând [ 132 ].]. Vaccinurile DC personalizate pot fi generate prin co-cultura de DC autologe cu lizat de celule tumorale întregi autologe oxidat (OCDC) care s-a demonstrat că prelungește semnificativ supraviețuirea pacientului [ 133 ]. De asemenea, DC mature alogene au fost făcute să fuzioneze cu celulele canceroase gastrice inactive (MGC803) și celulele ucigașe induse de citokine (CIK), facilitând imunoterapia eficientă, țintită împotriva cancerului gastric [ 134 ]. S-a descoperit că celulele de fuziune (FC) în plus față de CIK pot declanșa CTL-uri specifice tumorii și pot inhiba creșterea tumorii in vivo. FC pot acționa ca vehicule eficiente pentru a furniza antigene tumorale în mod sistemic prin activarea CTL și declanșarea unui răspuns imun antitumoral [ 134 ].]. Mitchell și colegii săi au descoperit că un toxoid tetanos/difteric (Td) poate induce expresia CCL3 și facilita migrarea DC. Ei au implementat un vaccin DC pulsat cu fosfoproteina 65 a antigenului citomegalovirusului specific pentru glioblastom (pp65), care a fost capabil să sporească efectele antitumorale [ 135 ].

DC în imunoterapie tumorală combinată

Imunoterapia eficientă a tumorii necesită patru părți, după cum urmează: un anticorp de țintire a antigenului tumoral, interleukina-2 recombinantă cu un timp de înjumătățire extins, anti-PD1 și un vaccin puternic cu celule T [ 136 ]. Aceste terapii combinate promovează infiltrarea celulelor imune și producția de citokine inflamatorii. Regresia tumorală curativă este mediată în principal de celulele T CD8 + și DC-urile cu prezentare încrucișată, sugerând că tratamentul eficient implică răspunsuri imune înnăscute și adaptive pentru a eradica tumorile mari [ 136 ]. Identificarea antigenelor specifice cancerului uman a condus la dezvoltarea imunoterapiei specifice antigenului în cancer. CD47 este o glicoproteină transmembranară exprimată pe scară largă pe suprafața celulelor canceroase [ 73], care, înglobat pe exozomi, limitează clearance-ul acestora prin monocite circulante [ 109 ]. Transmite un semnal inhibitor prin receptorul său – proteina de reglare a semnalului alfa (SIRPα) pe DC. Acest semnal atenuează funcțiile efectoare de anticorpi ca un ligand antifagocitar exploatat de celulele tumorale [ 137 ]. Interferența cu interacțiunea CD47-SIRPα a fost sinergizată cu anticorpii monoclonali specifici tumorii a îmbunătățit fagocitoza celulară dependentă de anticorpi mediată de macrofage (ADCP), ducând la eliminarea xenogrefelor tumorale umane la șoareci [ 137 ].]. Exozomii care adăpostesc variante SIRPα (SIRPα-exozomi) au fost suficienți pentru a induce fagocitoza tumorală crescută, rezultând un răspuns anti-tumoral eficient al celulelor T. Acest lucru sugerează că o platformă superlativă bazată pe exozomi are un potențial larg de a maximiza eficacitatea terapeutică a terapiei proteice asociate membranei [ 138 ]. În mod interesant, fotoimunoterapia în infraroșu apropiat (NIR-PIT) este o terapie a cancerului molecular localizat care combină un mAb conjugat cu fotosensibilizare și energia luminii. NIR-PIT țintit de CD47 crește moartea directă a celulelor canceroase și fagocitoza, rezultând inhibarea creșterii tumorii și supraviețuirea îmbunătățită într-un model de cancer de vezică urinară umană [ 139 ]]. O nouă proteină de fuziune care vizează CD47, denumită SIRPαD1-Fc, a fost generată și s-a dovedit că crește activitățile fagocitare și citotoxice ale macrofagelor împotriva celulelor cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) [ 140 ]. Dirijarea atât a CD47 cât și a autofagiei în modelele de xenogrefă NSCLC a provocat efecte anti-tumorale îmbunătățite, cu recrutarea de macrofage, caspaza-3 activată și supraproducția de ROS la locul tumorii [ 140 , 141 ].

DC și celulele canceroase exprimă PDL1 pe suprafața lor celulară, care reprimă activarea celulelor T [ 142 ]. Anticorpii specifici care blochează moleculele punctului de control imun, cum ar fi antigenul citotoxic al limfocitelor T (CTLA4), PDL1 și PD1 sunt în prezent autorizați ca terapii pentru diferite tipuri de cancer [ 100 , 143 ]. Mezzadra și colab. a descoperit că CMTM4 poate ajuta CMTM6, o proteină transmembranară de tip 3, să reducă ubiquitinarea PDL1 și să-și mărească timpul de înjumătățire al proteinei, sporind capacitatea expresiei PDL1 în celulele tumorale de a inhiba celulele T [ 144 ]. Armarea Abs cu IFN-β este mai puternică decât prima generație de Abs în controlul tumorilor rezistente la Ab [ 145]. Yang şi colab. a constatat că DC-urile au fost tipul de celulă major care răspunde direct la tratamentul anti-EGFR-IFN-β prin creșterea prezentării încrucișate a antigenului. Terapia combinată cu blocarea anti-EGFR-IFN-β și PDL1 a eradicat complet tumorile stabilite [ 145 ]. În plus, Overacre-Delgoffe și colab. a constatat că Treg-urile cu deficit de neuropilin-1 (Nrp1) au indus IFN-γ, ceea ce a făcut ca Tregs intratumoral să fie fragil și a stimulat terapia anti-PD1 [ 146 ]. Antagonistul TLR7 Loxoribin a inhibat creșterea tumorii în modelele de xenogrefă de cancer de colon și cancer pulmonar prin promovarea proliferării celulelor T CD4 + , inversând supresia mediată de CD4 + CD25 + Treg prin intermediul DC [ 13 , 147 ]]. Prezentarea încrucișată DC poate, de asemenea, să reactiveze CTL și să blocheze PDL1 indus de IFN-γ [ 68 ]. Terapia cu celule T are nevoie de CD40-CD40L pentru a activa factorul de necroză tumorală (TNF) și DC pentru a produce oxid nitric sintetaza 2 (NOS2) [ 60 ].

DC promovează imunoterapia tumorală prin suprimarea celulelor Treg

Imunoterapia cancerului bazată pe DC este o abordare promițătoare, dar celulele Treg din micromediul tumoral sunt cea mai mare barieră pentru imunitatea tumorală eficientă. Celulele Treg și DC din micromediul tumoral se pot suprima reciproc [ 148 ]. DC pot suprima celulele Treg, dar activează celulele efectoare T (Teff) pentru a spori imunitatea tumorii prin inhibarea căii p38 MAPK prin molecula de suprafață a celulei DC OX40L [ 149 ]. În plus, co-stimularea OX40 de către mDC-uri tratate cu SB202190 (mSBDC) inhibă conversia Teff-urilor în Treg [ 149 ].]. În micromediul tumoral, DC-urile asociate tumorii pot produce specii reactive de oxigen (ROS), care cauzează peroxidarea/degradarea lipidelor și suprimarea tumorii. Între timp, acumularea de proteine ​​desfășurate în ER poate provoca, de asemenea, stres ER, care, la rândul său, îmbunătățește răspunsul proteic desfășurat (UPR), rezultând o expresie redusă a DC a moleculelor MHC-I și un răspuns afectat de celule T anti-tumorale. Acest lucru indică faptul că stresul ER în DC suprimă imunitatea tumorii prin reducerea expresiei MHC-I [ 150 , 151 ].

Concluzii și perspective

DC sunt celule santinelă esențiale. Educarea celulelor T naive pentru răspunsuri imune adaptative, DC recunosc antigenele, procesează antigenele în peptide bioactive mici și formează complexe MHC-peptide specifice înainte de a prezenta antigenele celulelor T. DC nu numai că sunt capabile să activeze celulele T, dar mențin și un echilibru între activarea imună, suprimarea și memorarea. Astfel, DC, mentorii celulelor T, sunt un jucător cheie în apărarea imună, supraveghere și homeostazie. În plus, dovezile acumulate indică faptul că DC sunt un jucător cheie în imunitatea tumorii. Imunoterapia tumorală bazată pe DC s-a dovedit a fi foarte eficientă în studiile preclinice și studiile clinice. DC pot recunoaște, procesa și prezenta în mod specific antigene canceroase diverse și eterogene, precum și să activeze celulele T în mod specific pentru a depăși rezistența la medicamente cauzată de eterogenitatea celulelor canceroase. Imunoterapia tumorală pe bază de DC a arătat un potențial mare într-o mare varietate de tumori.

Aplicațiile tot mai mari ale noilor tehnologii și ipoteze la cercetarea DC va dezvălui probabil mai multe perspective în înțelegerea noastră fundamentală a biologiei DC. Lucrările viitoare pot promova cu ușurință dezvoltarea de noi strategii pentru imunoterapia tumorală bazată pe DC și credem că imunoterapia tumorală bazată pe DC este foarte promițătoare pentru o vindecare a cancerului în viitor.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Nu se aplică.

Abrevieri

DC:

Celulele dendriticeAPC-uri:

Celulele prezentatoare de antigenlncRNA-uri:

ARN lungi necodificatoriHSC-uri:

Celulele stem hematopoieticeMHC:

Complex major de histocompatibilitateCTL:

Limfocitul T citotoxicPAMP-uri:

Modele moleculare asociate agentilor patogeniDAMP-uri:

Modele moleculare asociate pericolelorPRR-uri:

Receptorii de recunoaștere a modelelorCLR-uri:

receptori de lectine de tip CGPCR-uri:

FPR sunt receptori cuplați cu proteina GNLRP3:

Mă străduiesc să conțină un domeniu 3ITAM:

Motivul de activare pe bază de tirozină a receptorului imunitarNEGRU:

Motiv inhibitor pe bază de tirozină a receptorului imunitarTRIM21:

Proteina care conține motive tripartite 21TGN:

Rețeaua Trans-GolgiBRS:

Secvență de bază bogată în reziduuriVV:

Virusul vaccinuluiHCC:

Carcinom hepatocelularIDO1:

Indoleamină 2, 3-dioxigenazeESTE:

Reticulul endoplasmaticOCDC:

Co-cultura de DC autologe cu lizat de celule tumorale întregi autologe oxidateADCP:

Fagocitoză celulară dependentă de anticorpiNIR-PIT:

Fotoimunoterapie în infraroșu apropiatNSCLC:

Cancer pulmonar fără celule miciHNSCC:

Carcinom cu celule scuamoase de cap și gât

Referințe

  1. Anguille S, Smits E, Bryant C, Van Acker H, Goossens H, Lion E și colab. Celulele dendritice ca instrumente farmacologice pentru imunoterapia cancerului. Pharmacol Rev. 2015;67(4):731–53.CAS PubMed Google Academic 
  2. Fang P, Li X, Dai J, Cole L, Camacho JA, Zhang Y și colab. Diferențierea subgrupului de celule imune și inflamația țesuturilor. J Hematol Oncol. 2018;11(1):97.PubMed PubMed Central Google Academic 
  3. Bordon Y. Celulele dendritice: sortare, sortare! Nat Rev Immunol. 2016;16(11):657.CAS PubMed Google Academic 
  4. Benteyn D, Heirman C, Bonehill A, Thielemans K, Breckpot K. vaccinuri cu celule dendritice pe bază de ARNm. Expert Rev Vaccinuri. 2015;14(2):161–76.CAS PubMed Google Academic 
  5. Leone DA, Rees AJ, Kain R. Celulele dendritice și rutarea încărcăturii în exozomi. Immunol Cell Biol. 2018.
  6. Russo E, Teijeira A, Vaahtomeri K, Willrodt AH, Bloch JS, Nitschke M, et al. CCL21 intralimfatic promovează evacuarea tisulară a celulelor dendritice prin vasele limfatice aferente. Cell Rep. 2016;14(7):1723–34.CAS PubMed Google Academic 
  7. Pearce EJ. Eversări B: metabolismul celulelor dendritice. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):18–29.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  8. Vander Lugt B, Khan AA, Hackney JA, Agrawal S, Lesch J, Zhou M și colab. Programarea transcripțională a celulelor dendritice pentru prezentarea îmbunătățită a antigenului MHC clasa II. Nat Immunol. 2014;15(2):161–7.CAS PubMed Google Academic 
  9. Malinverno C, Corallino S, Giavazzi F, Bergert M, Li Q, Leoni M, Disanza A, et al. Retrezirea endocitară a motilității în epiteliile blocate. Nat Mater. 2017;16(5):587–96.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  10. Schreibelt G, Klinkenberg LJ, Cruz LJ, Tacken PJ, Tel J, Kreutz M, et al. Receptorul de lectină de tip C CLEC9A mediază captarea antigenului și prezentarea (încrucișată) de către celulele dendritice mieloide BDCA3+ din sângele uman. Sânge. 2012;119(10):2284–92.CAS PubMed Google Academic 
  11. Liu X, Pu Y, Cron K, Deng L, Kline J, Frazier WA, et al. Blocarea CD47 declanșează distrugerea mediată de celulele T a tumorilor imunogene. Nat Med. 2015;21(10):1209–15.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  12. Stappers MHT, Clark AE, Aimanianda V, Bidula S, Reid DM, Asamphan P, et al. Recunoașterea DHN-melaninei de către un receptor de lectină de tip C este necesară pentru imunitatea la Aspergillus. Natură. 2018;555(7696):382–6.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  13. Wang C, Zhou Q, Wang X, Wu X, Chen X, Li J și colab. Agonistul TLR7 induce regresia tumorii atât prin promovarea proliferării celulelor T CD4(+), cât și prin inversarea suprimării mediate de celulele T reglatoare prin intermediul celulelor dendritice. Oncotarget. 2015;6(3):1779–89.PubMed Google Academic 
  14. Chen ST, Li FJ, Hsu TY, Liang SM, Yeh YC, Liao WY și colab. CLEC5A este un receptor critic în imunitatea înnăscută împotriva infecției cu Listeria. Nat Commun. 2017;8(1):299.PubMed PubMed Central Google Academic 
  15. Dos Santos A, Hadjivasiliou A, Ossa F, Lim NK, Turgut A, Taylor ME, et al. Domeniile de oligomerizare în receptorii de legare a glicanilor DC-SIGN și DC-SIGNR: Variația secvenței și diferențele de stabilitate. Proteine ​​Sci. 2017;26(2):306–16.PubMed Google Academic 
  16. Jarvis CM, Zwick DB, Grim JC, Alam MM, Prost LR, Gardiner JC și colab. Structura antigenului afectează rutarea celulară prin DC-SIGN. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(30):14862–7.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  17. Hossain MK, Wall KA. Utilizarea receptorilor de celule dendritice ca ținte pentru îmbunătățirea răspunsurilor imune anti-cancer. Cancer (Basel). 2019;11:3.Google Academic 
  18. Gringhuis SI, Kaptein TM, Wevers BA, Mesman AW, Geijtenbeek TB. Semnalizarea DC-SIGN specifică fucozei direcționează răspunsurile celulelor T helper de tip 2 prin activarea Bcl3 dependentă de IKKepsilon și CYLD. Nat Commun. 2014;5:3898.CAS PubMed Google Academic 
  19. Gringhuis SI, Kaptein TM, Wevers BA, van der Vlist M, Klaver EJ, van Die I, et al. PAMP-urile pe bază de fucoză primesc celulele dendritice pentru polarizarea celulelor T helper foliculare prin producția de IL-27 dependentă de DC-SIGN. Nat Commun. 2014;5:5074.CAS PubMed Google Academic 
  20. Chao PZ, Hsieh MS, Cheng CW, Hsu TJ, Lin YT, Lai CH și colab. Celulele dendritice răspund la celulele de carcinom nazofarigian prin DC-SIGN care recunoaște anexina A2. Oncotarget. 2015;6(1):159–70.PubMed Google Academic 
  21. Tanigaki K, Sundgren N, Khera A, Vongpatanasin W, Mineo C, Shaul PW. Receptorii și liganzii Fcgamma și bolile cardiovasculare. Circ Res. 2015;116(2):368–84.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  22. Chen K, Bao Z, Gong W, Tang P, Yoshimura T, Wang J. Reglarea inflamației de către membrii familiei de receptori de formil-peptidă. J Autoimun. 2017;85:64–77.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  23. He H, Ye R. Receptorii formil peptidici: diversitatea liganzilor și mecanismul de recunoaștere. Molecule. 2017;22:3.Google Academic 
  24. Prevete N, de Paulis A, Sgambato D, Melillo R, D’Argenio G, Romano L, et al. Rolul receptorilor formil peptidici în vindecarea gastrointestinală. Curr Pharm Des 2018.
  25. Stepniewski TM, Filipek S. Legarea ligandului non-peptidic la receptorul peptidic formil FPR2 – o comparație cu modurile de legare a ligandului peptidic. Bioorg Med Chim. 2015;23(14):4072–81.CAS PubMed Google Academic 
  26. Yousif AM, Ingangi V, Merlino F, Brancaccio D, Minopoli M, Bellavita R, et al. Peptide derivate de receptorul urokinazei ca inhibitori puternici ai migrației celulare declanșate de receptorul peptidic de formil de tip 1. Eur J Med Chem. 2018;143:348–60.CAS PubMed Google Academic 
  27. Wolf AJ, Reyes CN, Liang W, Becker C, Shimada K, Wheeler ML și colab. Hexokinaza este un receptor imunitar înnăscut pentru detectarea peptidoglicanului bacterian. Celulă. 2016;166(3):624–36.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  28. Yeon SH, Yang G, Lee HE, Lee JY. Fosfatidilcolina oxidată induce activarea inflamazomului NLRP3 la macrofage. J Leukoc Biol. 2017;101(1):205–15.CAS PubMed Google Academic 
  29. Feng S, Fox D, Man SM: Mecanisme ale membrilor familiei gasdermin în semnalizarea inflamazomului și moartea celulelor. J Mol Biol 2018, 430(18 Pt B):3068-3080.
  30. Proff J, Brey CU, Ensser A, Holter W, Lehner M. Turning the tables on cytomegalovirus: targeting viral Fc receptors by CARs contining mutated CH2-CH3 IgG spacer domains. J Transl Med. 2018;16(1):26.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  31. van de Winkel JG, Anderson CL. Biologia receptorilor umani de imunoglobuline G Fc. J Leukoc Biol. 1991;49(5):511–24.PubMed Google Academic 
  32. Zhang D, Whitaker B, Derebe MG, Chiu ML. Centyrinele care leagă FcgammaRII mediază agonismul și fagocitoza celulară dependentă de anticorpi atunci când sunt fuzionate cu un anticorp anti-OX40. MAbs. 2018;10(3):463–75.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  33. Stapleton N, Einarsdóttir H, Stemerding A, Vidarsson G. Fațetele multiple ale FcRn în imunitate. Immunol Rev. 2015;268(1):253–68.CAS PubMed Google Academic 
  34. Unanue ER, Turk V, Neefjes J. Variații în procesarea și prezentarea antigenului MHC clasa II în sănătate și boală. Annu Rev Immunol. 2016;34:265–97.CAS PubMed Google Academic 
  35. Sand KM, Bern M, Nilsen J, Dalhus B, Gunnarsen KS, Cameron J și colab. Interacțiunea cu domeniul I și III al albuminei este necesară pentru legarea optimă dependentă de pH la receptorul Fc neonatal (FcRn). J Biol Chem. 2014;289(50):34583–94.PubMed PubMed Central Google Academic 
  36. Spassov VZ, Yan L. mutageneza pH-selectivă a interfețelor proteină-proteină: proiectarea in silico a anticorpilor terapeutici cu timp de înjumătățire prelungit. Proteinele. 2013;81(4):704–14.CAS PubMed Google Academic 
  37. Cervenak J, Kurrle R, Kacskovics I. Accelerarea descoperirii anticorpilor folosind animale transgenice care supraexprimă receptorul Fc neonatal ca rezultat al imunității umorale crescute. Immunol Rev. 2015;268(1):269–87.CAS PubMed Google Academic 
  38. Baker K, Rath T, Pyzik M, Blumberg RS. Rolul FcRn în prezentarea antigenului. Front Immunol. 2014;5.
  39. Balasubbramanian D, Gelston CAL, Mitchell BM, Chatterjee P. Toll-like receptor activation, vascular endothelial function, and hypertensive disorders of pregnancy. Pharmacol Res. 2017;121:14–21.CAS PubMed Google Academic 
  40. Baratin M, Foray C, Demaria O, Habbeddine M, Pollet E, Maurizio J, et al. Semnalizarea homeostatică NF-kappaB în celulele dendritice migratoare în stare de echilibru reglează homeostazia și toleranța imună. Imunitate. 2015;42(4):627–39.CAS PubMed Google Academic 
  41. Mann M, Mehta A, Zhao JL, Lee K, Marinov GK, Garcia-Flores Y, et al. O rețea de reglare NF-kappaB-microARN reglează răspunsurile inflamatorii macrofagelor. Nat Commun. 2017;8(1):851.PubMed PubMed Central Google Academic 
  42. Majer O, Liu B, Kreuk LSM, Krogan N, Barton GM. UNC93B1 recrutează syntenin-1 pentru a atenua semnalizarea TLR7 și pentru a preveni autoimunitatea. Natură. 2019;575(7782):366–70.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  43. Wang W, Deng Z, Wu H, Zhao Q, Li T, Zhu W și colab. O proteină secretată mică declanșează un răspuns inflamator dependent de TLR2/4 în timpul infecției invazive cu Candida albicans. Nat Commun. 2019;10(1):1015.PubMed PubMed Central Google Academic 
  44. Vidya MK, Kumar VG, Sejian V, Bagath M, Krishnan G, Bhatta R. Toll-like receptors: semnificație, liganzi, căi de semnalizare și funcții la mamifere. Int Rev Immunol. 2018;37(1):20–36.CAS PubMed Google Academic 
  45. Feng Y, Mu R, Wang Z, Xing P, Zhang J, Dong L și colab. Un agonist al receptorului asemănător toll care imită semnalul microbian pentru a genera macrofage supresoare de tumori. Nat Commun. 2019;10(1):2272.PubMed PubMed Central Google Academic 
  46. Yin C, Kim Y, Argintaru D, Heit B. Rab17 mediază sortarea diferențială a antigenului după eferocitoză și fagocitoză. Moartea celulară Dis. 2016;7(12):e2529.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  47. Chen ZH, Yu YP, Zuo ZH, Nelson JB, Michalopoulos GK, Monga S și colab. Direcționarea rearanjamentelor genomice în celulele tumorale prin inserția mediată de Cas9 a unei gene sinucigașe. Nat Biotechnol. 2017;35(6):543–50.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  48. Kambayashi T, Laufer TM. Celulele prezentatoare de antigen atipice care exprimă MHC clasa II: poate ceva să înlocuiască o celulă dendritică? Nat Rev Immunol. 2014;14(11):719–30.CAS PubMed Google Academic 
  49. Burrows SR, Rossjohn J, McCluskey J. Ne-am tăiat prea scurt în cartografierea epitopilor CTL? Trends Immunol. 2006;27(1):11–6.CAS PubMed Google Academic 
  50. Roche PA, Furuta K. Detaliile procesării și prezentării antigenului mediat de clasa II MHC. Nat Rev Immunol. 2015;15(4):203–16.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  51. Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P. Pathways of antigen processing. Annu Rev Immunol. 2013;31:443–73.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  52. Alexander JJ, Chaves LD, Chang A, Jacob A, Ritchie M, Quigg RJ. CD11b este protector în glomerulonefrita complexului imun mediat de complement. Rinichi Int. 2015;87(5):930–9.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  53. Sercarz EE, Maverakis E. Procesare ghidată de Mhc: legarea fragmentelor mari de antigen. Nat Rev Immunol. 2003;3(8):621–9.CAS PubMed Google Academic 
  54. Rausch MP, Hastings KT: Diverse funcții celulare și organismale ale tiol reductazei lizozomale GILT. Mol Immunol 2015, 68(2 Pt A):124-128.
  55. Nikbakht Brujeni G, Khosravi M. Caracterizarea moleculară a genei transactivatoare de clasa II de pui. Imunogenetica. 2015;67(1):39–49.CAS PubMed Google Academic 
  56. Oliva K, Cavanaugh J, Cobb B. Receptorii de anticorpi fură lumina reflectoarelor. J Biol Chem. 2018;293(10):3490–1.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  57. Rupanagudi KV, Kulkarni OP, Lichtnekert J, Darisipudi MN, Mulay SR, Schott B, et al. Inhibarea catepsinei S suprimă lupusul eritematos sistemic și nefrita lupică deoarece catepsina S este esențială pentru amorsarea celulelor T CD4 și B mediată de MHC clasa II. Ann Rheum Dis. 2015;74(2):452–63.CAS PubMed Google Academic 
  58. Costantino CM, Hang HC, Kent SC, Hafler DA, Ploegh HL. Cisteina lizozomală și proteazele aspartice sunt exprimate heterogen și acționează redundant pentru a iniția degradarea lanțului invariant uman. J Immunol. 2008;180(5):2876–85.CAS PubMed Google Academic 
  59. Samie M, Cresswell P. Factorul de transcripție TFEB acționează ca un comutator molecular care reglează căile de prezentare a antigenului exogen. Nat Immunol. 2015;16(7):729–36.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  60. Marigo I, Zilio S, Desantis G, Mlecnik B, Agnellini AH, Ugel S, et al. Terapia cancerului cu celule T necesită activarea CD40-CD40L a factorului de necroză tumorală și a celulelor dendritice producătoare de oxid nitric-sintaza inductibile. Celulă canceroasă. 2016;30(4):651.CAS PubMed Google Academic 
  61. Ding Y, Guo Z, Liu Y, Li X, Zhang Q, Xu X și colab. Lectina Siglec-G inhibă prezentarea încrucișată a celulelor dendritice prin afectarea formării complexului MHC de clasa I-peptidă. Nat Immunol. 2016;17(10):1167–75.CAS PubMed Google Academic 
  62. Akram A, Inman RD. Imunodominanța: un principiu esențial în răspunsul gazdei la infecțiile virale. Clin Immunol. 2012;143(2):99–115.CAS PubMed Google Academic 
  63. Nair-Gupta P, Baccarini A, Tung N, Seyffer F, Florey O, Huang Y, et al. Semnalele TLR induc livrarea fagozomală MHC-I din compartimentul de reciclare endozomal pentru a permite prezentarea încrucișată. Celulă. 2014;158(3):506–21.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  64. Avalos AM, Ploegh HL. Evenimentele BCR timpurii și captarea, procesarea și încărcarea antigenului pe MHC clasa II pe celulele B. Front Immunol. 2014;5:92.PubMed PubMed Central Google Academic 
  65. Cai E, Marchuk K, Beemiller P, Beppler C, Rubashkin MG, Weaver VM, et al. Vizualizarea căutării și stabilizării microvilare dinamice în timpul detectării ligandului de către celulele T. Ştiinţă. 2017;356:6338.Google Academic 
  66. Guo X, Yan C, Li H, Huang W, Shi X, Huang M și colab. Dinamica conformațională dependentă de lipide stă la baza versatilității funcționale a receptorului celulelor T. Cell Res. 2017;27(4):505–25.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  67. Rossjohn J, Gras S, Miles JJ, Turner SJ, Godfrey DI, McCluskey J. recunoașterea receptorului antigen al celulei T a moleculelor prezentatoare de antigen. Annu Rev Immunol. 2015;33:169–200.CAS PubMed Google Academic 
  68. Liu Z, Ravindranathan R, Kalinski P, Guo ZS, Bartlett DL. Combinația rațională a virusului vaccinal oncolitic și blocarea PD-L1 funcționează sinergic pentru a spori eficacitatea terapeutică. Nat Commun. 2017;8:14754.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  69. Buchholz VR, Schumacher TN, Busch DH. data celulelor T la nivel de celule unice. Annu Rev Immunol. 2016;34:65–92.CAS PubMed Google Academic 
  70. Wucherpfennig KW, Gagnon E, Sun MJ, Huseby ES, Sună-mă. Biologia structurală a receptorului celulelor T: informații despre ansamblul receptorului, recunoașterea liganzilor și inițierea semnalizării. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;2(4):a005140.PubMed PubMed Central Google Academic 
  71. Dave VP. Rolul ierarhic al lanțurilor CD3 în dezvoltarea timocitelor. Immunol Rev. 2009;232(1):22–33.CAS PubMed Google Academic 
  72. Moura Rosa P, Gopalakrishnan N, Ibrahim H, Haug M, Halaas O. Dinamica intercelulară a celulelor T și a celulelor dendritice într-un dispozitiv de curgere a nodului limfatic pe cip. Chip de laborator. 2016;16(19):3728–40.CAS PubMed Google Academic 
  73. Liu X, Kwon H, Li Z, Fu YX. Este CD47 un punct de control imunitar înnăscut pentru evaziunea tumorii? J Hematol Oncol. 2017;10(1):12.PubMed PubMed Central Google Academic 
  74. Eickhoff S, Brewitz A, Gerner MY, Klauschen F, Komander K, Hemmi H, et al. Imunitatea antivirală robustă necesită interacțiuni multiple distincte dintre celulele T și celulele dendritice. Celulă. 2015;162(6):1322–37.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  75. Garib FY, Rizopulu AP. Celulele T-reglatoare ca parte a strategiei de evaziune imună a agenților patogeni. Biochimie (Mosc). 2015;80(8):957–71.CAS Google Academic 
  76. Tkach M, Kowal J, Zucchetti AE, Enserink L, Jouve M, Lankar D și colab. Diferențele calitative în activarea celulelor T de către subtipurile de vezicule extracelulare derivate din celulele dendritice. EMBO J. 2017;36(20):3012–28.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  77. Pitt JM, Andre F, Amigorena S, Soria JC, Eggermont A, Kroemer G, et al. Exozomi derivați din celule dendritice pentru terapia cancerului. J Clin Invest. 2016;126(4):1224–32.PubMed PubMed Central Google Academic 
  78. Wei G, Jie Y, Haibo L, Chaoneng W, Dong H, Jianbing Z și colab. Migrarea exozomilor derivați din celulele dendritice către splină și inducerea inflamației sunt reglementate de CCR7. Rep. științific. 2017;7:42996.PubMed PubMed Central Google Academic 
  79. Rao Q, Zuo B, Lu Z, Gao X, You A, Wu C și colab. Exozomii derivați din tumori provoacă suprimarea tumorii în modelele de carcinom hepatocelular murin și oameni in vitro. hepatologie. 2016;64(2):456–72.CAS PubMed Google Academic 
  80. Lu Z, Zuo B, Jing R, Gao X, Rao Q, Liu Z și colab. Exozomii derivați din celule dendritice provoacă regresia tumorii în modelele de șoarece cu carcinom hepatocelular autohton. J Hepatol. 2017;67(4):739–48.CAS PubMed Google Academic 
  81. Lai JH, Luo SF, Ho LJ. Direcționarea căii de semnalizare CD40-CD154 pentru tratamentul artritei autoimune. Celulele. 2019;8:8.Google Academic 
  82. Pasqual G, Chudnovskiy A, Tas JMJ, Agudelo M, Schweitzer LD, Cui A, et al. Monitorizarea interacțiunilor celulelor T-celule dendritice in vivo prin etichetare enzimatică intercelulară. Natură. 2018;553(7689):496–500.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  83. Wolf D, Ley K. Imunitatea și inflamația în ateroscleroză. Circ Res. 2019;124(2):315–27.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  84. Winkels H, Ehinger E, Vassallo M, Buscher K, Dinh HQ, Kobiyama K și colab. Atlas al repertoriului celulelor imune în ateroscleroza la șoarece definit prin secvențierea ARN-ului unicelular și citometrie în masă. Circ Res. 2018;122(12):1675–88.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  85. Gu Y, Liu Y, Fu L, Zhai L, Zhu J, Han Y și colab. Celulele B educate de tumori promovează selectiv metastaza ganglionilor limfatici ai cancerului de sân prin IgG care vizează HSPA4. Nat Med. 2019.
  86. Gu Y, Liu Y, Fu L, Zhai L, Zhu J, Han Y și colab. Celulele B educate de tumori promovează selectiv metastaza ganglionilor limfatici ai cancerului de sân prin IgG care vizează HSPA4. Nat Med. 2019;25(2):312–22.CAS PubMed Google Academic 
  87. Bournazos S, Wang T, Dahan R, Maamary J, Ravetch J. Semnalizarea prin anticorpi: progres recent. Annu Rev Immunol. 2017;35:285–311.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  88. Wu W, He C, Liu C, Cao AT, Xue X, Evans-Marin HL și colab. miR-10a inhibă activarea celulelor dendritice și răspunsurile imune ale celulelor Th1/Th17 în IBD. Intestin. 2015;64(11):1755–64.CAS PubMed Google Academic 
  89. Wendeln AC, Degenhardt K, Kaurani L, Gertig M, Ulas T, Jain G, et al. Memoria imună înnăscută din creier modelează semnele distinctive ale bolilor neurologice. Natură. 2018;556(7701):332–8.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  90. Halim TY, Hwang YY, Scanlon ST, Zaghouani H, Garbi N, Fallon PG și colab. Celulele limfoide înnăscute ale grupului 2 licență celulele dendritice să potențeze răspunsurile celulelor TH2 de memorie. Nat Immunol. 2016;17(1):57–64.CAS PubMed Google Academic 
  91. Walker J, McKenzie A. Dezvoltarea și funcția celulelor T2. Nat Rev Immunol. 2018;18(2):121–33.CAS PubMed Google Academic 
  92. DiLillo DJ, Ravetch JV. Angajarea diferențială a receptorului Fc conduce la un efect vaccinal antitumoral. Celulă. 2015;161(5):1035–45.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  93. Zhang Z, Li J, Zheng W, Zhao G, Zhang H, Wang X și colab. Expansiunea și menținerea volumului limfoid periferic sunt controlate de microbiota intestinală prin intermediul celulelor dendritice RALDH+. Imunitate. 2016;44(2):330–42.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  94. Zanoni I, Tan Y, Di Gioia M, Broggi A, Ruan J, Shi J, et al. Un ligand endogen al caspazei-11 determină eliberarea de interleukină-1 din celulele dendritice vii. Ştiinţă. 2016;352(6290):1232–6.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  95. Zitvogel L, Kroemer G. Celulele dendritice CD103+ producătoare de interleukina-12 în imunosupravegherea anticancer. Celulă canceroasă. 2014;26(5):591–3.CAS PubMed Google Academic 
  96. Roberts EW, Broz ML, Binnewies M, Headley MB, Nelson AE, Wolf DM și colab. Rolul critic pentru celulele dendritice CD103(+)/CD141(+) purtând CCR7 pentru traficul de antigen tumoral și amorsarea imunității celulelor T în melanom. Celulă canceroasă. 2016;30(2):324–36.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  97. Weist BM, Kurd N, Boussier J, Chan SW, Robey EA. Mărimea nișei celulelor T de reglare timică este dictată de limitarea IL-2 de la celulele dendritice purtătoare de antigen și competiția de feedback. Nat Immunol. 2015;16(6):635–41.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  98. Meyers DE, Hill WF, Suo A, Jimenez-Zepeda V, Cheng T, Nixon NA. Anemia aplastică secundară nivolumab și ipilimumab la un pacient cu melanom metastatic: raport de caz. Exp Hematol Oncol. 2018;7:6.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  99. Uto T, Fukaya T, Takagi H, Arimura K, Nakamura T, Kojima N și colab. Clec4A4 este un receptor de reglare pentru celulele dendritice care afectează inflamația și imunitatea celulelor T. Nat Commun. 2016;7:11273.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  100. Laidlaw BJ, Craft JE, Kaech SM. Rolul cu mai multe fațete al celulelor T CD4(+) în memoria celulelor T CD8(+). Nat Rev Immunol. 2016;16(2):102–11.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  101. Liu M, Wang X, Wang L, Ma X, Gong Z, Zhang S și colab. Direcționarea căii IDO1 în cancer: de la bancă la pat. J Hematol Oncol. 2018;11(1):100.PubMed PubMed Central Google Academic 
  102. Harizi H. Diafonie reciprocă între celulele dendritice și celulele natural killer sub efectele PGE2 în imunitate și imunopatologie. Cell Mol Immunol. 2013;10(3):213–21.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  103. Mingozzi F, Spreafico R, Gorletta T, Cigni C, Di Gioia M, Caccia M, et al. Contactul prelungit cu celulele dendritice transformă celulele NK rezidente în ganglioni limfatici în efectori antitumorali. EMBO Mol Med. 2016;8(9):1039–51.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  104. Palomino-Segura M, Perez L, Farsakoglu Y, Virgilio T, Latino I, D’Antuono R, et al. Protecția împotriva infecției gripale necesită recunoașterea precoce de către celulele dendritice inflamatorii prin receptorul de lectină de tip C SIGN-R1. Nat Microbiol. 2019;4(11):1930–40.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  105. Chong WP, van Panhuys N, Chen J, Silver PB, Jittayasothorn Y, Mattapallil MJ și colab. Diafonia NK-DC controlează răspunsul autopatogen Th17 printr-o axă IFN-gamma-IL-27 înnăscută. J Exp Med. 2015;212(10):1739–52.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  106. Xin HW, Ambe CM, Hari DM, Wiegand GW, Miller TC, Chen JQ și colab. Celulele canceroase hepatice care rețin eticheta sunt relativ rezistente la sorafenib. Intestin. 2013;62(12):1777–86.CAS PubMed Google Academic 
  107. Xin HW, Hari DM, Mullinax JE, Ambe CM, Koizumi T, Ray S și colab. Celulele canceroase care inițiază tumorile care rețin eticheta în cancerele gastro-intestinale umane suferă diviziune celulară asimetrică. Celule stem. 2012;30(4):591–8.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  108. Liu Y, Yu C, Wu Y, Sun X, Su Q, You C și colab. Fibroblastele CD44(+) măresc supraviețuirea celulelor canceroase de sân și rezistența la medicamente prin semnalizarea IGF2BP3-CD44-IGF2. J Cell Mol Med. 2017;21(9):1979–88.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  109. Kamerkar S, LeBleu VS, Sugimoto H, Yang S, Ruivo CF, Melo SA, et al. Exozomii facilitează țintirea terapeutică a KRAS oncogen în cancerul pancreatic. Natură. 2017;546(7659):498–503.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  110. Reap EA, Suryadevara CM, Batich KA, Sanchez-Perez L, Archer GE, Schmittling RJ, et al. Celulele dendritice sporesc polifuncționalitatea celulelor T transferate adoptiv care vizează citomegalovirusul în glioblastom. Cancer Res. 2018;78(1):256–64.CAS PubMed Google Academic 
  111. Batich KA, Reap EA, Archer GE, Sanchez-Perez L, Nair SK, Schmittling RJ și colab. Supraviețuirea pe termen lung în glioblastom cu vaccinare țintită cu citomegalovirus pp65. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1898–909.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  112. Khoury HJ, Collins RH Jr, Blum W, Stiff PS, Elias L și colab. Răspunsurile imune și starea de recurență a bolii pe termen lung după imunoterapia cu celule dendritice pe bază de telomerază la pacienții cu leucemie mieloidă acută. Cancer. 2017;123(16):3061–72.CAS PubMed Google Academic 
  113. Anguille S, Van de Velde AL, Smits EL, Van Tendeloo VF, Juliusson G, Cools N, et al. Vaccinarea cu celule dendritice ca tratament postremisie pentru a preveni sau a întârzia recidiva în leucemia mieloidă acută. Sânge. 2017;130(15):1713–21.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  114. Lowenfeld L, Mick R, Datta J, Xu S, Fitzpatrick E, Fisher CS și colab. Vaccinarea cu celule dendritice îmbunătățește răspunsurile imune și induce regresia DCIS HER2(pos) independent de cale: rezultatele studiului de proiectare cu selecție randomizată. Clin Cancer Res. 2017;23(12):2961–71.CAS PubMed Google Academic 
  115. Caballero-Banos M, Benitez-Ribas D, Tabera J, Varea S, Vilana R, Bianchi L, et al. Studiu randomizat de fază II cu celule dendritice lizate tumorale autologe plus cea mai bună îngrijire de susținere în comparație cu cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții cu cancer colorectal avansat pretratați. Eur J Cancer. 2016;64:167–74.PubMed Google Academic 
  116. Podrazil M, Horvath R, Becht E, Rozkova D, Bilkova P, Sochorova K, et al. Studiu clinic de fază I/II de imunoterapie pe bază de celule dendritice (DCVAC/PCa) combinată cu chimioterapie la pacienții cu cancer de prostată metastatic, rezistent la castrare. Oncotarget. 2015;6(20):18192–205.PubMed PubMed Central Google Academic 
  117. Aerts J, de Goeje PL, Cornelissen R, Kaijen-Lambers MEH, Bezemer K, van der Leest CH și colab.. Celule dendritice autologe pulsate cu lizat de celule tumorale alogene în mezoteliom: de la șoarece la om. Clin Cancer Res. 2018;24(4):766–76.CAS PubMed Google Academic 
  118. Kimura H, Matsui Y, Ishikawa A, Nakajima T, Iizasa T. Studiu randomizat de fază III controlat de chimioimunoterapie adjuvantă cu celule T citotoxice activate și celule dendritice din ganglionii limfatici regionali ai pacienților cu cancer pulmonar. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(8):1231–8.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  119. Subbiah V, Murthy R, Hong DS, Prins RM, Hosing C, Hendricks K și colab. Citokinele produse de celulele dendritice administrate intratumoral se corelează cu rezultatul clinic la pacienții cu diverse tipuri de cancer. Clin Cancer Res. 2018;24(16):3845–56.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  120. Lee JH, Lee Y, Lee M, Heo MK, Song JS, Kim KH și colab. Un studiu de fază I/IIa al imunoterapiei adjuvante cu celule dendritice pulsate de antigen tumoral la pacienții cu carcinom hepatocelular. Br J Cancer. 2015;113(12):1666–76.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  121. Mehrotra S, Britten CD, Chin S, Garrett-Mayer E, Cloud CA, Li M, et al. Vaccinarea cu celule dendritice autologe poli(IC:LC) și pulsate peptidice la pacienții cu cancer pancreatic. J Hematol Oncol. 2017;10(1):82.PubMed PubMed Central Google Academic 
  122. Wilgenhof S, Corthals J, Heirman C, van Baren N, Lucas S, Kvistborg P, et al. Studiu de fază II al celulelor dendritice electroporate ARNm derivate din monocite autologe (TriMixDC-MEL) plus ipilimumab la pacienții cu melanom avansat pretratat. J Clin Oncol. 2016;34(12):1330–8.PubMed Google Academic 
  123. Lee JM, Lee MH, Garon E, Goldman JW, Salehi-Rad R, Baratelli FE și colab. Studiul de fază I de injectare intratumorală a celulelor dendritice modificate cu gena CCL21 în cancerul pulmonar provoacă răspunsuri imune specifice tumorii și infiltrarea celulelor T CD8(+). Clin Cancer Res. 2017;23(16):4556–68.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  124. Miwa S, Nishida H, Tanzawa Y, Takeuchi A, Hayashi K, Yamamoto N și colab. Studiu de fază 1/2 al imunoterapiei cu celule dendritice pulsate cu lizat tumoral autolog la pacienții cu sarcom refractar de os și țesut moale. Cancer. 2017;123(9):1576–84.CAS PubMed Google Academic 
  125. Jung SH, Lee HJ, Lee YK, Yang DH, Kim HJ, Rhee JH și colab. Un studiu clinic de fază I al terapiei cu celule dendritice autologe la pacienții cu mielom multiplu recidivat sau refractar. Oncotarget. 2017;8(25):41538–48.PubMed PubMed Central Google Academic 
  126. Butterfield LH, Zhao F, Lee S, Tarhini AA, Margolin KA, White RL și colab. Corelațiile imune ale GM-CSF și vaccinarea cu peptide melanomului într-un studiu randomizat pentru terapia adjuvantă a melanomului cu risc ridicat rezecat (E4697). Clin Cancer Res. 2017;23(17):5034–43.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  127. Wang D, Wang XW, Peng XC, Xiang Y, Song SB, Wang YY și colab. Tehnologia de editare a genomului CRISPR/Cas9 a accelerat semnificativ cercetarea virusului herpes simplex. Gena cancerului Ther. 2018;25(5-6):93–105.CAS PubMed Google Academic 
  128. Wu ZJ, Tang FR, Ma ZW, Peng XC, Xiang Y, Zhang Y și colab. Viruși oncolitici pentru imagistica de precizie tumorală și radioterapie. Hum Gene Ther. 2018;29(2):204–22.CAS PubMed Google Academic 
  129. Zhang W, Bao L, Yang S, Qian Z, Dong M, Yin L și colab. Tehnologia bazată pe virusul herpes simplex cu replicare selectivă a tumorii îmbunătățește semnificativ detectarea clinică și prognosticul celulelor tumorale circulante viabile. Oncotarget. 2016;7(26):39768–83.PubMed PubMed Central Google Academic 
  130. Mitchell DA, Batich KA, Gunn MD, Huang MN, Sanchez-Perez L, Nair SK și colab. Toxoidul tetanic și CCL3 îmbunătățesc vaccinurile cu celule dendritice la șoareci și la pacienții cu glioblastom. Natură. 2015;519(7543):366–9.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  131. Carmi Y, Spitzer MH, Linde IL, Burt BM, Prestwood TR, Perlman N, et al. IgG alogene combinate cu stimulii celulelor dendritice induc imunitatea celulelor T antitumorale. Natură. 2015;521(7550):99–104.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  132. Carreno BM, Magrini V, Becker-Hapak M, Kabinejadian S, Hundal J, Petti AA, et al. Imunoterapia cancerului. Un vaccin cu celule dendritice mărește lățimea și diversitatea celulelor T specifice neoantigenului melanomului. Ştiinţă. 2015;348(6236):803–8.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  133. Tanyi J, Bobisse S, Ophir E, Tuyaerts S, Roberti A, Genolet R, et al. Vaccinul personalizat împotriva cancerului mobilizează eficient imunitatea celulelor T antitumorale în cancerul ovarian. Sci Transl Med. 2018;10:436.Google Academic 
  134. Li C, Liang S, Zhang C, Liu Y, Yang M, Zhang J și colab. Vaccin fuzionat cu celule dendritice alogenice și celule tumorale pentru imagistica țintită și eficacitatea imunoterapeutică îmbunătățită a cancerului gastric. Biomateriale. 2015;54:177–87.CAS PubMed Google Academic 
  135. Robbins PF, Lu YC, El-Gamil M, Li YF, Gross C, Gartner J, et al. Exploatarea datelor de secvențiere exomică pentru a identifica antigenele mutante recunoscute de celulele T reactive tumorale transferate adoptiv. Nat Med. 2013;19(6):747–52.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  136. Moynihan KD, Opel CF, Szeto GL, Tzeng A, Zhu EF, Engreitz JM și colab. Eradicarea tumorilor mari stabilite la șoareci prin imunoterapie combinată care implică răspunsuri imune înnăscute și adaptive. Nat Med. 2016;22(12):1402–10.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  137. Sockolosky JT, Dougan M, Ingram JR, Ho CC, Kauke MJ, Almo SC și colab. Răspunsurile antitumorale durabile la blocarea CD47 necesită stimulare imună adaptivă. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113(19):E2646–54.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  138. Koh E, Lee EJ, Nam GH, Hong Y, Cho E, Yang Y și colab. Exosome-SIRPalpha, o blocare CD47 crește fagocitoza celulelor canceroase. Biomateriale. 2017;121:121–9.CAS PubMed Google Academic 
  139. He Y, Bouwstra R, Wiersma VR, de Jong M, Jan Lourens H, Fehrmann R și colab. SLAMF7 exprimat de celulele canceroase nu este necesar pentru fagocitoza mediată de CD47. Nat Commun. 2019;10(1):533.PubMed PubMed Central Google Academic 
  140. Kiss B, van den Berg NS, Ertsey R, McKenna K, Mach KE, Zhang CA și colab. Fotoimunoterapie în infraroșu apropiat țintit CD47 pentru cancerul vezicii urinare umane. Clin Cancer Res. 2019;25(12):3561–71.PubMed PubMed Central Google Academic 
  141. Zhang X, Fan J, Wang S, Li Y, Wang Y, Li S și colab. Direcția CD47 și autofagia a provocat efecte antitumorale îmbunătățite în cancerul pulmonar fără celule mici. Cancer Immunol Res. 2017;5(5):363–75.CAS PubMed Google Academic 
  142. O’Donnell JS, Long GV, Scolyer RA, Teng MW, Smyth MJ. Rezistența la inhibarea punctului de control PD1/PDL1. Cancer Treat Rev. 2017;52:71–81.CAS PubMed Google Academic 
  143. Marin-Acevedo JA, Soyano AE, Dholaria B, Knutson KL, Lou Y. Imunoterapia cancerului dincolo de inhibitorii punctelor de control imun. J Hematol Oncol. 2018;11(1):8PubMed PubMed Central Google Academic 
  144. Mezzadra R, Sun C, Jae L, Gomez-Eerland R, de Vries E, Wu W, et al. Identificarea CMTM6 și CMTM4 ca regulatori ai proteinei PD-L1. Natură. 2017;549(7670):106–10.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  145. Yang X, Zhang X, Fu ML, Weichselbaum RR, Gajewski TF, Guo Y și colab. Dirijarea micromediului tumoral cu punți interferon-beta răspunsuri imune înnăscute și adaptive. Celulă canceroasă. 2014;25(1):37–48.PubMed PubMed Central Google Academic 
  146. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G și colab. Interferon-gamma critică fragilitatea Treg pentru a promova imunitatea antitumorală. Celulă. 2017;169(6):1130–1141.e1111.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  147. Pasare C, Medzhitov R. Blocarea dependentă de calea Toll a supresiei mediate de celulele T CD4+CD25+ de către celulele dendritice. Ştiinţă. 2003;299(5609):1033–6.CAS PubMed Google Academic 
  148. Yang K, Blanco D, Neale G, Vogel P, Avila J, Clish C și colab. Controlul homeostatic al aptitudinii metabolice și funcționale a celulelor T prin semnalizarea LKB1. Natură. 2017;548(7669):602–6.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  149. Lu Y, Zhang M, Wang S, Hong B, Wang Z, Li H și colab. Celulele dendritice inhibate de p38 MAPK induc răspunsuri imune antitumorale superioare și depășesc imunosupresia mediată de celule T reglatoare. Nat Commun. 2014;5:4229.CAS PubMed Google Academic 
  150. Merad M, Salmon H. Cancer: o frână a celulelor dendritice asupra imunității antitumorale. Natură. 2015;523(7560):294–5.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  151. Cubillos-Ruiz JR, Silberman PC, Rutkowski MR, Chopra S, Perales-Puchalt A, Song M și colab. Senzorul de stres ER XBP1 controlează imunitatea antitumorală prin perturbarea homeostaziei celulelor dendritice. Celulă. 2015;161(7):1527–38.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  152. Ogasawara M, Miyashita M, Yamagishi Y, Ota S. Studiu pilot de fază I/II al vaccinării cu celule dendritice pulsate cu peptide tumorii Wilms 1 combinată cu chimioterapia convențională la pacienții cu cancer de cap și gât. Acolo Apher Dial. 2019;23(3):279–88.CAS PubMed Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Mulțumim profesorului Jixi Zhong, profesorului Jun-Yan Han și doctorului Yu Amanda Guo pentru revizuirea critică a manuscrisului.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională de Științe Naturale din China (81872412 la XHW, 81602303 la XY, 31771273 la QZ), Fundația de Științe Naturale din provincia Hubei (2019CFB591 la ZM), Proiectul de construcție a disciplinei medicale cheie Guangzhou (CSZ), Bursa Universității Yangtze către WYY și Fundația financiară specială din Shenzhen (20180129171138130, JCYJ20180307163444601 către QZ).

Informatia autorului

Note de autor

  1. Yingying Wang, Ying Xiang și Victoria W. Xin au contribuit în mod egal la această lucrare.

Autori și afilieri

  1. Laboratorul cheie de stat de boli respiratorii, Spitalul de Cancer afiliat și Institutul Universității Medicale din Guangzhou, Guangzhou, 510095, ChinaYingying Wang și Shu-Zhong Cui
  2. Laborator de Oncologie, Centrul de Medicină Moleculară, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, 1 Nanhuan Road, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaYingying Wang, Ying Xiang, Xian-Wang Wang, Xiao-Chun Peng, Xiao-Qin Liu, Dong Wang, Jun-Ting Cheng, Zhaowu Ma și Hong-Wu Xin
  3. Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaYingying Wang, Ying Xiang, Xiao-Qin Liu, Dong Wang, Jun-Ting Cheng, Zhaowu Ma și Hong-Wu Xin
  4. Departamentul de Ginecologie, Comprehensive Cancer Center, Hannover Medical School, 30625, Hanovra, GermaniaYingying Wang
  5. Universitatea Stanford, Stanford, CA, 94305, SUAVictoria W. Xin
  6. Departamentul de Medicină de Laborator, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, 1 Nanhuan Road, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaXian-Wang Wang
  7. Departamentul de Fiziopatologie, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaXiao-Chun Peng
  8. Departamentul de imagistică medicală, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaXiao-Qin Liu
  9. Departamentul de Oncologie, Primul Spital Afiliat al Universității Yangtze, Jingzhou, Hubei, ChinaNa Li
  10. Institutul pentru Prevenirea și Controlul Bolilor Infecțioase și Endemice, Centrul pentru Prevenirea și Controlul Bolilor din Beijing, Beijing, 100013, ChinaMinciuna Yan-Ning
  11. Laboratorul cheie de stat de biocontrol, Școala de Științe ale Vieții, Universitatea Sun Yat-sen, Guangzhou, 510275, ChinaQing Zhang
  12. Institutul Universității Sun Yat-sen din Shenzhen, Shenzhen, ChinaQing Zhang
  13. Spitalul Popular din Lianjiang, Lianjiang, 524400, Guangdong, ChinaHong-Wu Xin

Contribuții

WYY a scris și editat manuscrisul, a colectat literatura aferentă și a terminat figurile și tabelele. VWX, WXW, XCP, DW, NL, JTC, YNL, CSZ, YX, ZWM, QZ și HWX au revizuit și editat manuscrisul. YX, ZWM, QZ și HWX au oferit feedback și îndrumări. Toți autorii au aprobat manuscrisul final.

Autorii corespondenți

Corespondență cu Zhaowu Ma , Qing Zhang sau Hong-Wu Xin .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese în legătură cu publicarea acestui manuscris.

Informații suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit a datelor.

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citează acest articol

Wang, Y., Xiang, Y., Xin, VW şi colab. Biologia celulelor dendritice și rolul său în imunoterapia tumorală. J Hematol Oncol 13 , 107 (2020). https://doi.org/10.1186/s13045-020-00939-6

Descărcați citarea

  • Primit18 aprilie 2020
  • Admis20 iulie 2020
  • Publicat03 august 2020
  • DOIhttps://doi.org/10.1186/s13045-020-00939-6

Evaluarea clinică a vaccinării cu celule dendritice pentru pacienții cu gliom recurent: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II 

Abstract

Scop: Investigarea siguranței și a răspunsurilor imunologice și clinice ale terapiei cu celule dendritice pentru pacienții cu gliom malign recurent.

Design experimental: Douăzeci și patru de pacienți cu gliom malign recurent (6 pacienți de gradul 3 și 18 pacienți de gradul 4) au fost evaluați într-un studiu clinic de fază I/II de terapie cu celule dendritice. Toți pacienții au fost rezistenți la terapia maximă standard. Celulele dendritice din sângele periferic ale pacientului au fost generate cu factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite, plus interleukina 4 cu sau fără OK-432 și pulsate cu un lizat tumoral autolog. Celulele dendritice au fost injectate atat intradermic sau intratumoral, cât și intradermic la fiecare 3 săptămâni.

Rezultate:Protocoalele au fost bine tolerate cu doar roșeață locală și umflare la locul injectării în mai multe cazuri. Răspunsurile clinice au fost următoarele: 1 pacient cu răspuns parțial, 3 pacienți cu răspuns minor, 10 pacienți cu boală stabilă și 10 pacienți cu boală progresivă. Pacienții ale căror celule dendritice au fost maturate cu OK-432 au avut timpi de supraviețuire mai mari decât celulele dendritice de la pacienții fără maturare OK-432. Pacienții cu administrare atât intratumorală, cât și intradermică au avut un timp de supraviețuire mai lung decât pacienții cu administrare numai intradermică. ELISPOT crescut și răspunsurile de hipersensibilitate de tip întârziat după vaccinare ar putea oferi markeri de laborator buni pentru a prezice rezultatul clinic al pacienților care primesc vaccinare cu celule dendritice. Supraviețuirea globală a pacienților cu gliom de gradul 4 a fost de 480 de zile,

Concluzii: Acest studiu a arătat siguranța și răspunsul clinic al terapiei cu celule dendritice pulsate cu lizate tumorale autologe pentru pacienții cu gliom malign. Terapia cu celule dendritice este recomandată pentru studii clinice ulterioare la pacienții cu gliom malign.

Ryuya Yamanaka ;Junpei Homma ;Naoki Yajima ;Naoto Tsuchiya ;Masakazu Sano ;Tsutomu Kobayashi ;Seiichi Yoshida ;Takashi Abe ;Miwako Narita ;Masuhiro Takahashi;Ryuichi Tanaka

Informații despre autor și articol

Clin Cancer Res (2005) 11 (11): 4160–4167.

https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-05-0120

Istoria articolului

În ciuda progreselor recente în radioterapie, chimioterapie și rezecție chirurgicală, prognosticul pentru pacienții cu gliom malign este încă foarte prost ( 1, 2 ). Prin urmare, dezvoltarea unei noi modalități de tratament este extrem de importantă. Printre noile tratamente investigate în prezent pentru gliom malign, imunoterapia este teoretic foarte atractivă, deoarece oferă potențialul de citotoxicitate crescută specifică tumorii ( 3 – 7 ). Celulele dendritice sunt leucocite rare, derivate hematopoietic, care formează o rețea celulară implicată în supravegherea imună, captarea antigenului și prezentarea antigenului ( 8 ). Rezultatele inițiale obținute din studiile clinice de terapie pe bază de celule dendritice pentru limfomul cu celule B ( 9), melanomul ( 10 ), cancerul de prostată ( 11 ) și carcinomul cu celule renale ( 12 ) au fost publicate recent, iar rezultatele sunt încurajatoare. Imunitatea specifică antigenului a fost indusă la majoritatea pacienților în timpul vaccinării cu celule dendritice, iar regresia metastazelor a fost observată la 30% dintre pacienți ( 10 ). Există un număr tot mai mare de rapoarte privind studiile preclinice ( 13 – 18 ) și studiile clinice ( 5 – 7, 19 ).) care demonstrează că imunoterapia sistemică folosind celule dendritice este capabilă să inducă un răspuns antitumoral în creierul privilegiat din punct de vedere imunologic, confirmând că sistemul nervos central poate să nu fie o barieră absolută pentru imunoterapia pe bază de celule dendritice. Studiile clinice timpurii cu imunoterapie folosind celule dendritice pulsate de lizate tumorale sugerează că aceasta ar putea fi o strategie promițătoare pentru pacienții cu cancer ( 20, 24 ) și glioame maligne ( 6, 7, 25 ). Într-un raport anterior ( 6), am descris vaccinarea a 10 pacienți cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de un lizat tumoral autolog. Au fost discutate siguranța și răspunsurile imunologice ale studiului. Aici, descriem evaluarea clinică a 24 de pacienți cu gliom malign vaccinați cu celule dendritice pulsate de un lizat tumoral autolog.

Pacienți și Metode

Pacienții. În acest studiu de fază I/II au fost înrolați 24 de pacienți: 8 femei și 16 bărbați cu o vârstă cuprinsă între 20 și 80 de ani (medie, 48,9 ani; Tabelul 1 ).). Pacienții aveau glioblastom dovedit histologic (gradul 4), astrocitom anaplazic sau alte glioame maligne (gradul 3) conform criteriilor OMS. După rezecția chirurgicală a tumorii, pacienții au avut un curs de radioterapie cu fascicul extern (doză standard, 40 Gy la tumoare cu o marjă de 3 cm, boost de 20 Gy la tot creierul) și chimioterapie pe bază de nitrozuree. Pacienții au fost monitorizați pentru reapariția tumorii lor în timpul terapiei inițiale și de întreținere prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) sau tomografie computerizată și nu au avut chimioterapie sau radioterapie în ultimele 4 săptămâni de terapie cu celule dendritice. Pacienții au început să primească imunoterapie cu celule dendritice când a fost detectată recurența. Tratamentul a fost efectuat la Secția de Neurochirurgie, Spitalul Universitar Niigata. Doisprezece pacienți (cazurile 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 14, 15,Tabelul 1 ) a avut o doză de întreținere (predonină, 30 mg/zi) de terapie cu glucocorticoizi în timpul imunoterapiei. Scala medie de performanță Karnofsky a fost de 62,5, variind de la 30 la 100. Criteriile de excludere au inclus boli pulmonare, cardiace sau alte boli sistemice, infecții acute și antecedente de boli autoimune.

Tabelul 1.

Caracteristicile pacientului

CazVârstă/SexDiagnosticul patologicKPSTratamentul anterior
46/M Glioblastom 30 S, R, C 
40/F Gliom 40 S, R, C 
53/F Glioblastom 80 S, R, C 
47/F Gliom mixt anaplazic 40 S, R, C 
60/M Glioblastom 30 S, R, C 
65/F Glioblastom 80 S, R, C 
69/M Glioblastom 40 S, R, C 
20/F Glioblastom 80 S, R, C 
34/M Oligoastrocitom anaplazic 60 S, R, C 
10 27/F Glioblastom 70 S, R, C 
11 61/F Glioblastom 60 S, R, C 
12 61/M Glioblastom 80 S, R, C 
13 62/M Glioblastom 50 S, R 
14 73/M Oligodendrogliom anaplazic 50 S, R, C 
15 39/M Astrocitom anaplazic 70 S, R, C 
16 55/M Glioblastom 80 S, R, C 
17 33/M Glioblastom 60 S, R, C 
18 45/M Astrocitom anaplazic 60 S, R, C 
19 53/M Glioblastom 40 S, R 
20 42/M Glioblastom 90 S, R, C 
21 44/F Glioblastom 70 S, R, C 
22 80/M Glioblastom 100 S, R 
23 37/M Glioblastom 70 S, R, C 
24 28/M Glioblastom 70 S, R, C 

Abrevieri: KPS, scara de performanță Karnofsky. S, chirurgie; R, radioterapie; C, chimioterapie.

Generarea de celule dendritice. O fracție de leucocite concentrată de 100 ml a fost generată printr-o leucafereză restricționată de sânge periferic de 1 oră, procesând 3 până la 4 L de sânge cu fiecare colectare. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) au fost apoi purificate utilizând centrifugare cu gradient de densitate Ficoll-Hypaque (Sigma, Tokyo, Japonia). PBMC-urile au fost resuspendate în RPMI 1640 (Invitrogen, Tokyo, Japonia) cu ser autolog inactivat la căldură 1%, placate la o concentrație de 5 × 106 celule /mL și lăsate să adere lavase de 10 cm2. Celulele neaderente au fost îndepărtate după 4 ore la 37°C într-un CO2 umidificat 5 %incubator cu aer /95%, iar celulele aderente au fost cultivate la 37°C timp de 7 zile în RPMI 1640 suplimentat cu ser autolog inactivat la căldură 1% în prezența a 1.000 unități/ml factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite umane recombinate (Immunex Corp ., Seattle, WA), 500 unități/ml de interleukină umană recombinată 4 (R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN) și 1% penicilină/streptomicină (Invitrogen).

Prepararea lizatului tumoral. Țesutul tumoral a fost îndepărtat din porțiunea de gliom viu văzută în luneta microchirurgicală în timpul operației și imediat plasat în PBS. Țesutul nongliom adiacent a fost îndepărtat folosind un bisturiu și celulele tumorale au fost dispersate pentru a crea o suspensie unicelulară. Au fost luate alicote pentru numărarea celulelor și colorarea viabilității prin excluderea cu albastru tripan. Celulele au fost lizate prin trei până la cinci cicluri de înghețare în azot lichid și cicluri de dezghețare la temperatura camerei. Liza a fost monitorizată prin microscopie cu lumină. Particulele mari au fost îndepărtate prin centrifugare (15 minute, 400 × g ), iar supernatantele au fost trecute printr-un filtru de 0,45 μm. Conținutul de proteine ​​a fost determinat și alicote au fost depozitate la -80°C până la utilizare.

Pulsarea celulelor dendritice. După 7 zile de cultură, celulele semiaderente și neaderente au fost recoltate prin pipetare și utilizate ca celule dendritice pentru pulsarea cu lizat tumoral așa cum este descris mai jos. În studiul de fază I, după 7 zile de cultură, celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL hemocianină de limpet (KLH; Calbiochem, Bad Soden, Germania) și lizat tumoral. În studiul de fază II, după 7 zile de cultură, jumătate din celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL KLH și lizat tumoral urmat de 0,1 KE (KE: unitate clinică)/mL Streptococcus pyogenes ucis de penicilină(OK-432: Chugai Pharmaceuticals, Tokyo, Japonia) timp de 24 de ore. Jumătatea rămasă din celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL KLH și pregătite pentru vaccinarea intratumorală. Aproximativ 1 × 107 celule dendritice au fost cultivate cu 700 μg de lizat tumoral autolog. Celulele au fost spălate de trei ori cu PBS și resuspendate în RPMI 1640 așa cum este descris mai jos.

Proiectarea studiului de terapie cu celule dendritice de fază I/II.Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Universității Niigata. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat înainte de tratament. Celulele dendritice au fost injectate intradermic, aproape de un ganglion limfatic cervical, sau intradermic și intratumoral, printr-un rezervor Ommaya. Acei pacienți care aveau un rezervor Ommaya stabilit la o cavitate tumorală adecvată au primit o injecție intratumorală de celule dendritice. Pacienții au fost monitorizați pentru toxicități imediate și întârziate. Toate toxicitățile au fost clasificate folosind criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului. Răspunsul la tratament a fost evaluat prin observații clinice și constatări radiologice. S-a făcut RMN sau tomografie computerizată pentru a evalua leziunile intracraniene după vaccinări în fiecare lună. Mărimea tumorii a fost estimată ca volumul regiunii de îmbunătățire anormală observată pe RMN sau tomografie computerizată prin măsurare directă. Răspunsurile au fost clasificate în următoarele categorii pe baza criteriilor lui Macdonald et al. (26 ): ( a ) răspuns complet, definit ca o dispariție a întregii tumori timp de cel puțin 4 săptămâni; ( b ) răspuns parțial, definit ca o reducere cu 50% sau mai mult a dimensiunii tumorii timp de cel puțin 4 săptămâni; ( c ) răspuns minor, definit ca o scădere cu 25% până la 50% a leziunii care durează cel puțin 4 săptămâni sau o scădere cu peste 50% a leziunii care durează mai puțin de 4 săptămâni; ( d ) nicio modificare, definită fie ca o scădere cu mai puțin de 25%, fie o creștere cu mai puțin de 25% a dimensiunii tumorii timp de cel puțin 4 săptămâni; ( e ) boală progresivă, definită ca o creștere cu 25% sau mai mult a dimensiunii tumorii. Punctele finale ale acestui studiu au fost evaluări ale toxicității, răspunsului imunologic și răspunsului clinic după terapia cu celule dendritice.

Reacție de hipersensibilitate de tip întârziat. Pentru a testa răspunsul de citotoxicitate mediată celular, 0,05 μg tuberculină purificată și 10 μg lizat tumoral autolog au fost administrate intradermic în antebraț înainte și după tratament. O reacție pozitivă la testul cutanat de hipersensibilitate de tip întârziat (DTH) a fost definită ca indurație cu diametru >2 mm după 48 de ore.

Testul IFN-γ ELISPOT. Testul IFN-y ELISPOT a fost realizat așa cum s-a descris anterior ( 6 ). Celulele mononucleare (2 × 105 / godeu) au fost utilizate ca celule stimulatoare, iar celulele dendritice pulsate de lizat tumoral (1 × 104 / godeu) au fost amestecate în fiecare godeu. Un anticorp anti-IFN-γ uman de șoarece (clona 1-D1K; Mabtech, Nacka, Suedia), anticorpul de detectare biotinilat împotriva IFN-γ uman (clona 7-B6-1; Mabtech) și un preparat complex de streptavidină-fosfatază alcalină (Mabtech) folosit. Petele au fost numărate folosind un stereomicroscop (Zeiss, Jena, Germania) la mărire ×40. Limita pentru punctele pozitive a fost definită ca o dimensiune a spotului mai mare de 3 × SD peste valoarea medie a diametrului spotului obținut în absența celulelor dendritice.

Analiza suprafeței celulare. PBMC-urile au fost separate din sângele periferic al pacienților, resuspendate în PBS care conține 1% albumină serică bovină (Sigma) și 0,1% azidă de sodiu (Sigma) și colorate cu CD3, CD4, CD8, CD14, CD16, CD19, CD40, CD86 antiumane. , CD80, CD83, CD56, MHC I și MHC II anticorpi monoclonali (PharMingen, San Diego, CA) timp de 30 de minute la 4°C. Celulele colorate au fost spălate și analizate utilizând FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA). Ca martori au fost utilizați anticorpi monoclonali potriviți cu specii și izotip.

Analize statistice. Datele prevaccinare și postvaccinare au fost comparate folosind testul Wilcoxon. Semnificația statistică a fost determinată la nivelul P < 0,05. Curbele de supraviețuire au fost estimate conform metodei lui Kaplan și Meier și curbele au fost comparate folosind testul Wilcoxon generalizat. Testul log-rank a fost utilizat pentru a evalua puterea asocierii dintre timpul de supraviețuire și variabilele individuale corespunzătoare factorilor considerați a fi prognostici pentru supraviețuire. Supraviețuirea a fost determinată de la data diagnosticului până la deces sau ultima vizită.

Rezultate

Izolarea și caracterizarea celulelor dendritice. Celulele mononucleare (0,35 × 10 8 – 10 × 10 8 ; medie, 5,4 × 10 8 ) au fost izolate prin centrifugare cu gradient de densitate Ficoll-Hypaque și diferențiate în celule dendritice în prezența factorului de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite și a interleukinei finale4. randamentul celulelor dendritice după 7 zile de cultură a fost de 0,3 × 108 până la 6,2 × 108 ( medie, 1,54 × 108). Celulele dendritice cu fenotip imatur (CD3 negativ, CD14 negativ, CD16 negativ/CD56 negativ, CD19 negativ, MHC I pozitiv, MHC II pozitiv, CD40 scăzut, CD86 scăzut și CD83 scăzut) au fost mai mari de 75% (datele nu sunt prezentate) . Pentru șapte pacienți, jumătate din celulele dendritice au fost pulsate cu lizat tumoral și maturate cu OK-432, iar jumătatea rămasă au fost depozitate fără administrarea de OK-432 și lizat tumoral. Odată cu administrarea OK-432, celulele dendritice ale fenotipului matur (CD80 pozitive, CD83 pozitive și CD86 ridicate) au fost mai mari de 80% (datele nu sunt prezentate). Aceste celule dendritice au fost împărțite în șase tuburi și crioconservate în 80% RPMI 1640 suplimentat cu 10% autoplasmă + 10% DMSO în azot lichid. Un flacon crioconservat a fost dezghețat și utilizat pentru fiecare vaccinare. Celulele dendritice au fost testate pentru endotoxină șiMicoplasma înainte de administrare la pacient.

Siguranța terapiei cu celule dendritice. Pacienții au primit celule dendritice pulsate cu lizat tumoral autolog la fiecare 3 săptămâni. Imunizarea a fost continuată cu până la 10 vaccinări, în funcție de răspunsul clinic. S-au făcut vaccinări intradermice sau ambele intratumorale și intradermice cu celule dendritice. Au fost utilizate injecții cu 1 × 106 până la 32 × 106 celule dendritice pentru fiecare vaccinare. Numărul mediu de administrări a fost de 7,4 ori intradermic și de 4,6 ori intratumoral, variind de la 1 la 22. Numărul total mediu de celule dendritice inoculate a fost de 5,318 × 10 7 celule pentru injecții intradermice și 4,235 × 10 7 celule pentru injecții intratumorale .). Nu au existat efecte adverse grave și nicio dovadă clinică sau radiologică de reacții autoimune la niciunul dintre pacienți ( Tabelul 2 ). Nu au existat modificări substanțiale în rezultatele testelor de sânge de rutină (datele nu sunt prezentate). Pacientul 6 a dezvoltat o durere de cap ușoară care a durat câteva zile după vaccinare. În șapte cazuri (cazurile 4, 6, 12, 16, 20, 21 și 24), eritem ușor la locul injectării cervicale a fost evident după a treia imunizare, sugerând că a avut loc o reacție DTH.

tabel 2.

Rezultatele terapiei cu celule dendritice

CazNu. vaccinareCantitatea totală de celule dendritice (milioane)AdjuvanțiConstatări radiologiceDTHELISPOTEfecte adverseSupraviețuirea globală (d)Rezultat
2 (id) 10 (id*) KLH NC  Negativ nd  Nu 463 Mort 
2 (id), 2 (it) 17 (id), 17 (it) KLH NC nd nd Nu 1.526 Mort 
4 (id), 4 (it) 42.4 (id), 52.4 (it) KLH MRPozitiv Negativ eritem (gradul 1) 641 Mort 
1 (id), 1 (it) 12.6 (id), 12.6 (it) KLH NC nd nd Nu 410 Mort 
2 (id), 2 (it) 64 (id), 64 (it) KLH PD Negativ nd Nu 466 Mort 
10 (id), 7 (it) 137,18 (id), 106,6 (it) KLH MR Pozitiv Pozitiv cefalee (gradul 1) 1.466+ În viaţă 
3 (id) 46 (id) KLH PD nd Negativ Nu 352 Mort 
6 (id) 37,5 (id) KLH NC Pozitiv Pozitiv Nu 417 Mort 
4 (id) 28.2 (id) KLH PD nd Negativ Nu 649 Mort 
10 5 (id) 44,8 (id) KLH PD Negativ nd Nu 472 Mort 
11 4 (id) 44.2 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 514 Mort 
12 15 (id) 138,8 (id) KLH/OK432 PRPozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 735 Mort 
13 10 (id) 42.4 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 347 Mort 
14 3 (id), 3 (it) 11.25 (id), 1.25 (it) KLH NC nd nd Nu 305 Mort 
15 6 (id) 35.6 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 419 Mort 
16 18 (id), 18 (it) 128.7 (id), 139.1 (it) KLH/OK432 NC Pozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 630 Mort 
17 2 (id), 2 (it) 5 (id), 5 (it) KLH PD nd nd Nu 63 Mort 
18 7 (id), 7 (it) 47,5 (id), 47,5 (it) KLH NC Negativ Pozitiv Nu 698 Mort 
19 6 (id) 28.5 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 268 Mort 
20 22 (id), 3 (it) 240,9 (id), 13,5 (it) KLH/OK432 NC Pozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 1.172+ În viaţă 
21 17 (id), 2 (it) 57.4 (id), 7 (it) KLH/OK432 NC Pozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 864+ În viaţă 
22 17 (id) 37.22 (id) KLH/OK432 NC Negativ Negativ Nu 333+ În viaţă 
23 9 (id) 15.3 (id) KLH/OK432 PD nd Negativ Nu 133+ În viaţă 
24 3 (id) 3.9 (id) KLH/OK432 MR Pozitiv nd eritem (gradul 1) 186+ În viaţă 

*

id, vaccinare intradermică; ea, vaccinarea intratumorală.

PR, răspuns parțial; MR, răspuns minor; NC, nicio schimbare; PD, boală progresivă.

nd, nu a fost testat.

Răspunsuri clinice. Datele de răspuns clinic sunt enumerate în Tabelul 2 . A existat un răspuns parțial (cazul 12: Fig. 1A și B ), trei răspunsuri minore (cazurile 3, 6 și 24) și 10 cazuri fără modificări la RMN. RMN-ul cazului 12 arată că leziunea cu contrast a fost scăzută după vaccinare. RMN-ul cazului 22 ( Fig. 1C și D ) a arătat că dimensiunea zonei cu contrast nu s-a schimbat timp de 1 an după vaccinare.

Fig. 1.

VEDERE MARE DESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Imagini RMN cu contrast sporit ale cazului 12 înainte ( A ) și după ( B ) vaccinare care arată că leziunea fronto-bazală a fost scăzută după vaccinare. Imagini RMN cu contrast intensificat ale cazului 22 înainte ( C ) și după ( D ) vaccinare care arată că dimensiunea zonei temporo-parietale stângi îmbunătățite cu contrast a fost stabilă timp de 1 an după vaccinare.

Metoda de maturare a celulelor dendritice și comparații de administrare. În protocolul de fază I ( n = 17), celulele dendritice imaturate pulsate de lizat tumoral au fost administrate intradermic, sau atât intradermic, cât și intratumoral. Pe de altă parte, în protocolul de faza II ( n= 7), celulele dendritice maturate pulsate de lizat tumoral au fost administrate intradermic și celulele dendritice imature au fost administrate intratumoral. În protocolul de fază I, au fost observate două cazuri de răspuns minor, șase cazuri fără schimbare și nouă cazuri de boală progresivă. Pe de altă parte, în protocolul de fază II, au fost obținute un caz de răspuns parțial, un caz de răspuns minor, patru cazuri fără modificare și un caz de boală progresivă, evaluat prin RMN. Pacienții cu glioblastom multiform ale căror celule dendritice au fost maturate cu OK-432 ( n = 7) au avut timpi de supraviețuire global mai lungi ( P = 0,027) decât pacienții fără maturare OK-432 ( n = 11; Fig. 2A).). Pacienții cu glioblastom multiform cu administrare atât intratumorală, cât și intradermică ( n = 7) au avut timpi de supraviețuire global mai lungi ( P = 0,042) decât pacienții cu administrare intradermică ( n = 11; Fig. 2B ).

Fig. 2.

VEDERE MARE DESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Supraviețuirea globală a fost comparată între aceste două grupuri. Celulele dendritice au fost cultivate KLH cu sau fără administrare de OK-432 și administrate intradermic ( ID ) sau atât intratumoral, cât și intradermic ( ID + IT ). S-a analizat relevanța maturizării celulelor dendritice ( A ) și a căii de administrare ( B ) în timpul de supraviețuire global. Pacienții au fost supuși testelor DTH ( C ) și ELISPOT ( D ) înainte și după vaccinări. De asemenea, a fost analizată relevanța pozitivității DTH și ELISPOT în timpul de supraviețuire global.

Reactivitate de hipersensibilitate de tip întârziat. Testul DTH folosind lizat tumoral autolog a fost efectuat înainte și după tratament. Opt din 17 pacienți au prezentat reactivitate la lizatul tumoral autolog; patru dintre acestea au avut o reacție parțială sau minoră și patru nu au avut nicio modificare la RMN. Șase pacienți au avut un rezultat ELISPOT crescut după vaccinare. Pacienții cu glioblastom multiform ( n = 18) cu răspuns DTH după vaccinare au avut un timp de supraviețuire global semnificativ ( P = 0,003) mai lung decât cei fără răspuns DTH ( Fig. 2C ).

Detectarea celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral în sângele pacienților cu gliom se corelează cu supraviețuirea mai lungă. Probele de sânge de la 16 pacienți cu gliom au fost testate prin analiza ELISPOT pentru prezența celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral în PBMC de la pacienți înainte de vaccinare și la 1 săptămână după ultima vaccinare. Pentru a determina frecvența celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral prin testul IFN-y ELISPOT, monocitele au fost preparate din sângele celor 16 pacienți cu gliom, încărcate cu celule dendritice pulsate cu lizat tumoral și apoi cocultivate. Ca control negativ, PBMC-urile nu au fost pulsate cu celule dendritice. Rezultatele analizei ELISPOT sunt rezumate în Fig. 3 . Celulele T reactive împotriva celulelor dendritice pulsate de lizate tumorale au fost crescute la șapte pacienți după vaccinare ( P< 0,05). Doi dintre acești pacienți au avut o reacție parțială sau minoră și cinci nu au avut nicio modificare la RMN. Pe de altă parte, doar un răspuns slab al celulelor T împotriva celulelor dendritice pulsate de lizate tumorale a fost observat la nouă pacienți cu gliom după vaccinare. De asemenea, pacienții cu glioblastom multiform ( n = 18) cu răspuns ELISPOT după vaccinare au avut un timp de supraviețuire global semnificativ ( P = 0,015) mai lung decât cei fără răspuns ELISPOT ( Fig. 2D ).

Fig. 3.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Activitatea antitumorală mediată de celule T a PBMC la pacienții cu gliom, evaluată prin testul ELISPOT înainte și după vaccinare. Au fost determinate valorile medii ale măsurătorilor în trei exemplare.

Vaccinarea cu celule dendritice este asociată cu supraviețuirea prelungită. Pentru a determina un beneficiu de supraviețuire al vaccinării cu celule dendritice la pacienți, supraviețuirea globală a fost evaluată de la 18 pacienți vaccinați și 27 de martori neselectați de la pacienții cu glioblastom multiform. Am comparat supraviețuirea în populațiile noastre de pacienți cu martorii potriviți în funcție de vârstă, sex și boală care nu au primit terapie cu celule dendritice. Pacienții din grupul de control au suferit craniotomie, ca și grupul de studiu, și au finalizat radioterapia cu fascicul extern de 60 Gy și chimioterapie pe bază de nitrozuree. Ei au îndeplinit toate criteriile de includere pentru studiul de imunoterapie cu celule dendritice. Nu au existat diferențe semnificative statistic între grupele de studiu și de control pentru vârstă (49,8 ± 16,1 față de 55,9 ± 11,9 ani; P= 0,151) sau procentul de pacienți cu rezecții complete de imagine (23,5% față de 25,9%; P = 0,777). Curbele de probabilitate Kaplan-Meier sunt prezentate în Fig. 4 . Testul log-rank a arătat că curbele de supraviețuire pentru cele două grupuri au fost semnificativ diferite ( P = 0,010; Fig. 4 ). În grupul de studiu, durata mediană de supraviețuire globală a fost de 480 de zile (interval, 63-1466 zile), în timp ce în grupul de control, durata mediană de supraviețuire globală a fost de 400 de zile (interval, 136-814 zile). Pentru grupul de celule dendritice, procentul de supraviețuire globală a fost de 23,5% la 2 ani. În grupul de control, procentul de supraviețuire globală a fost de 3,7% la 2 ani.

Fig. 4.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Curbele Kaplan-Meier pentru timpul de supraviețuire global al grupului de vaccinare cu celule dendritice ( n = 18) în comparație cu martori ( n = 27).

Discuţie

Capacitatea remarcabilă a celulelor dendritice de a provoca un răspuns imun și disponibilitatea sistemelor de cultură a celulelor dendritice au permis utilizarea celulelor dendritice în imunoterapia cancerului. Un număr mare de celule dendritice funcționale pot fi izolate din celulele precursoare ale măduvei osoase tratate in vitro cu citokine, cum ar fi factorul de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite, interleukina 4 și factorul de necroză tumorală a. Împreună, aceste descoperiri arată că celulele dendritice autologe de la gazde purtătoare de tumori pot fi extinse ex vivo , pulsate cu antigene tumorale și reintroduse pentru a induce celulele T specifice tumorii. În modelele preclinice și în studiile clinice, aceste celule dendritice stimulate de citokine au fost pulsate cu succes ex vivocu antigeni tumorali pentru utilizare ca vaccinuri antitumorale împotriva mai multor tipuri de afecțiuni maligne.

Utilizarea abordărilor cu peptide sintetice necesită identificarea antigenelor specifice tumorii pentru tumorile individuale și demonstrarea recunoașterii acestora de către CTL, un proces care este dificil. Până în prezent, prin urmare, a existat o identificare limitată a peptidelor antigenice și a epitopilor CTL prezentați de glioamele umane ( 27 ). Avantajele vaccinării cu material total derivat din tumori, cum ar fi lizate de celule tumorale sau ARNm derivat din tumori, sunt că nu este necesar să se cunoască identitățile antigenelor tumorale și că utilizarea mai multor antigene tumorale reduce riscul mutanților de evadare negativi pentru antigen. . Au existat trei rapoarte care utilizează celule dendritice pulsate lizate tumorale pentru pacienții cu glioame recurente ( 6, 7, 25). Nu au existat efecte adverse grave și nicio dovadă clinică sau radiologică de reacții autoimune la niciunul dintre pacienții din aceste studii, cu excepția unui pacient care a dezvoltat în mod repetat edem peritumoral ( 25 ). Deși există o anumită probabilitate de împărtășire a antigenelor între tumoră și țesuturile normale ale sistemului nervos central și o posibilă contaminare a țesutului normal în lizatul tumoral, nu a fost experimentată autoimunitate in vivo . Mai mult, în studiul nostru in vitro , celulele dendritice pulsate cu un lizat cerebral normal nu au reușit să inducă activitatea celulelor T citolitice împotriva celulelor gliom autologe, sugerând lipsa unui răspuns autoimun ( 28 ). Sursa celulelor dendritice în aceste cazuri au fost celulele dendritice imature ( 6, 7) și celule dendritice mature ( 25 ). Calea de administrare a fost injecția intradermică ( 7, 25 ) și atât intradermică, cât și intratumorală ( 6 ). Vaccinarea cu celule dendritice a provocat citotoxicitate sistemică detectată prin expresia IFN-γ ca răspuns la lizat tumoral, iar infiltrarea intratumorală a celulelor T citotoxice a fost detectată la mai mulți pacienți, deși analiza funcției acestor celule infiltrante ar trebui efectuată mai precis ( 6, 7) , 25 ). Yu și colab. ( 7 ) au raportat, de asemenea, o supraviețuire medie prelungită de 133 de săptămâni la opt pacienți cu glioblastom care au primit terapie cu celule dendritice.

Celulele dendritice injectate intratumoral ar dobândi și procesa antigene tumorale in situ , migrează către organele limfoide regionale prin vasele limfoide și inițiază un răspuns imun semnificativ specific tumorii ( 29 ). S-a raportat că celulele dendritice au abilități de captare și procesare a antigenului, precum și de trafic, doar în timpul fazei lor imature ( 30 ).). Am generat celule dendritice imature în fază care au fost injectate intratumoral în studiul de fază I/II. Acest studiu arată că celulele dendritice injectate intratumoral induc un imunorăspuns antitumoral mai eficient. În toate cazurile, preparatele de celule dendritice au fost încărcate cu proteină KLH, deoarece s-a demonstrat că KLH servește ca un antigen surogat puternic și un marker imunogen pentru studiile de imunizare folosind vaccinuri pe bază de celule dendritice ( 9, 10 ). În studiul de fază II, am folosit celule dendritice mature, diferențiate cu OK-432, pentru vaccinări intradermice. Celulele dendritice mature sunt raportate a fi superioare celulelor dendritice imature în inducerea răspunsurilor imunologice antitumorale ( 31, 32).). Am experimentat o supraviețuire mai lungă la pacienții cu administrare de celule dendritice maturate. Preparatul de streptococ OK-432 este unul dintre modificatorii răspunsului biologic și a fost aplicat clinic împotriva diferitelor tipuri de cancer datorită eficacității sale în creșterea răspunsului imun antitumoral ( 33, 34 ). OK-432 mărește activitatea citotoxică a diferitelor celule efectoare, cum ar fi limfocitele, macrofagele și celulele natural killer și induce producția de citokine multiple. OK-432 are capacitatea de a induce producerea de citokine de către celulele dendritice și de a promova maturarea celulelor dendritice ( 35, 36 ).). De asemenea, am experimentat o expresie crescută a suprafeței celulare a CD80, CD83 și CD86, markeri fenotip maturi ai celulelor dendritice. Celulele dendritice maturate cu OK-432 ar putea fi un candidat probabil ca adjuvant pentru imunoterapia pe bază de celule dendritice.

Rezultatele prezente au arătat, de asemenea, că răspunsurile crescute ale ELISPOT și DTH după vaccinare ar putea oferi un marker de laborator bun pentru a prezice rezultatul clinic al pacienților cu gliom sub vaccinarea cu celule dendritice. De o importanță semnificativă a fost faptul că pacienții tratați cu vaccinuri cu celule dendritice au prezentat o supraviețuire semnificativ prelungită în comparație cu martorii care au urmat tratament convențional. Trebuie remarcat faptul că o funcție imunitară compromisă este o caracteristică comună a malignității avansate. Răspunsurile DTH și ELISPOT după vaccinare au distins pacienții în ceea ce privește timpul lor general de supraviețuire, confirmând asocierea funcției imune slabe și progresia bolii. Faptul că atât răspunsurile ELISPOT, cât și DTH au prezentat o creștere pe tot parcursul perioadei de vaccinare indică faptul că administrarea de celule dendritice a afectat pacienții.

Vaccinarea cu celule dendritice a pacienților cu gliom pare a fi sigură și nu este asociată cu autoimunitatea. În acest studiu, toxicitățile au inclus dureri de cap ușoare și eritem. Datorită populațiilor mici studiate până acum, este necesară o evaluare suplimentară a imunoterapiei cu celule dendritice pentru a determina doza optimă de celule dendritice, calea adecvată de vaccinare, cea mai bună sursă de antigene tumorale și metodele de încărcare cu antigen. Strategia de imunoterapie bazată pe celule dendritice pare o abordare promițătoare pentru inducerea unui răspuns imun antitumoral și a unui răspuns clinic la pacienții cu gliom. Eficacitatea unor astfel de protocoale ar trebui determinată în studii clinice randomizate, controlate.

Costurile de publicare a acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie să fie marcat prin prezenta reclamă în conformitate cu 18 USC Secțiunea 1734 numai pentru a indica acest fapt.

Referințe

1Stewart LA. Chimioterapia în gliom de grad înalt la adulți: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacienților din 12 studii randomizate.Lancet

 2002;359:1011–8.

2Stupp R, Dietrich PY, Ostermann Kraljevic S, et al. Supraviețuire promițătoare pentru pacienții cu glioblastom multiform nou diagnosticat tratați cu radiații concomitente plus temozolomidă urmată de temozolomidă adjuvant.J Clin Oncol

 2002;20:1375–82.

3Dranoff G, Jaffee E, Lazenby A, et al. Vaccinarea cu celule tumorale iradiate concepute pentru a secreta factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage murine stimulează imunitatea antitumorală puternică, specifică și de lungă durată.Proc Natl Acad Sci USA

 1993;90:3539–43.

4Sampson JH, Archer GE, Ashley DM, et al. Vaccinarea subcutanată cu celule tumorale iradiate producătoare de citokine stimulează imunitatea mediată de celule CD8+ împotriva tumorilor situate în sistemul nervos central „privilegiat din punct de vedere imunologic”.Proc Natl Acad Sci USA

 1996;93:10399–404.

5Yu JS, Wheeler CJ, Zeltzer PM și colab. Vaccinarea pacienților cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de peptide provoacă citotoxicitate sistemică și infiltrarea intracranienă a celulelor T.Cancer Res

 2001;61:842–7.

6Yamanaka R, Abe T, Yajima N, et al. Vaccinarea pacienților cu gliom recurent cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale provoacă răspunsuri imune: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II.Br J Cancer

 2003;89:1172–9.

7Yu JS, Liu G, Ying H, Yong WH, Black KL, Wheeler CJ. Vaccinarea cu celule dendritice pulsate de lizat tumoral provoacă celule T citotoxice specifice antigenului la pacienții cu gliom malign.Cancer Res

 2004;64:4973–9.

8Steinman RM, Pack M, Inaba K. Celulele dendritice în zonele cu celule T ale organelor limfoide.Immunol Rev

 1997;156:25–37.

9Hsu FJ, Benike C, Fagnoni F, et al. Vaccinarea pacienților cu limfom cu celule B folosind celule dendritice autologe pulsate de antigen.Nat Med

 1996;2:52–8.

10Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, et al. Vaccinarea pacienților cu melanom cu celule dendritice pulsate cu peptide sau lizate tumorale.Nat Med

 1998;4:328–32.

11Tjoa BA, Simmons SJ, Bowes VA, et al. Evaluarea studiilor clinice de fază I/II în cancerul de prostată cu celule dendritice și peptide PSMA.Prostata

 1998;36:39–44.

12Kugler A, Stuhler G, Walden P, et al. Regresia carcinomului renal metastatic uman după vaccinarea cu hibrizi celule tumorale-celule dendritice.Nat Med

 2000;6:332–6.

13Liau LM, Black KL, Prins RM, et al. Tratamentul glioamelor intracraniene cu celule dendritice derivate din măduva osoasă pulsate cu antigene tumorale.J Neurochirurgie

 1999;90:1115–24.

14Heimberger AB, Crotty LE, Archer GE, et al. Celulele dendritice derivate din măduva osoasă pulsate cu omogenat tumoral induc imunitatea împotriva gliomului intracerebral singeneic.J Neuroimmunol

 2000;103:16–25.

15Akasaki Y, Kikuchi T, Homma S, Abe T, Kofe D, Ohno T. Efectul antitumoral al imunizărilor cu fuziuni de celule dendritice și gliom într-un model de tumoră cerebrală de șoarece.J Imunalt

 2001;24:106–13.

16Aoki H, Mizuno M, Natsume A, et al. Celulele dendritice pulsate cu complex de extract tumoral-lipozomi cationici cresc inducerea limfocitelor T citotoxice în tumora cerebrală de șoarece.Cancer Immunol Immunother

 2001;50:463–8.

17Yamanaka R, Zullo SA, Tanaka R, Blaese M, Xanthopoulos KG. Îmbunătățirea răspunsului imun antitumoral în modelele de gliom la șoareci prin celule dendritice modificate genetic pulsate cu ADN complementar mediat de virusul forestier Semliki.J Neurochirurgie

 2001;94:474–81.

18Witham TF, Erff ML, Okada H, Chambers WH, Pollack IF. Apoptoza indusă de 7-hidroxistaurosporină în celulele de gliom 9L oferă o sursă eficientă de antigen pentru celulele dendritice și oferă o strategie puternică de vaccin într-un model de gliom intracranian.Neurochirurgie

 2002;50:1327–34.

19Kikuchi T, Akasaki Y, Irie M, Homma S, Abe T, Ohno T. Rezultatele unui studiu clinic de fază I de vaccinare a pacienților cu gliom cu fuziuni de celule dendritice și gliom.Cancer Immunol Immunother

 2001;50:337–44.

20Geiger JD, Hutchinson RJ, Hohenkirk LF și colab. Vaccinarea pacienților pediatrici cu tumori solide cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale poate extinde celulele T specifice și poate media regresia tumorii.Cancer Res

 2001;61:8513–9.

21Gitlitz BJ, Belldegrun AS, Zisman A, et al. Un studiu pilot de celule dendritice încărcate cu lizate tumorale pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatic.J Imunalt

 2003;26:412–9.

22Maier T, Tun-Kyi A, Tassis A, et al. Vaccinarea pacienților cu limfom cutanat cu celule T utilizând injectarea intraganglionară a celulelor dendritice autologe cu lizat de tumoră.Sânge

 2003;102:2338–44.

23Nagayama H, Sato K, Morishita M, et al. Rezultatele unui studiu clinic de fază I care utilizează vaccinări cu celule dendritice mature derivate din monocite pulsate de lizate tumorale autologe pentru pacienții cu melanom malign în stadiul IV, combinate cu interleukină-2 în doză mică.Melanom Res

 2003;13:521–30.

24Stift A, Sachet M, Yagubian R, et al. Vaccinarea cu celule dendritice în carcinomul medular tiroidian.Clin Cancer Res

 2004;10:2944–53.

25Rutkowski S, De Vleeschouwer S, Kaempgen E, et al. Chirurgie și vaccinare adjuvantă pe bază de celule dendritice tumorale pentru pacienții cu gliom malign recidivat, un studiu de fezabilitate.Br J Cancer

 2004;91:1656–62.

26Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC Jr, Cairncross JG. Criterii de răspuns pentru studiile de fază II ale gliomului malign supratentorial.J Clin Oncol

 1990;8:1277–80.

27Yamanaka R, Yajima N, Abe T și colab. Imunoterapie cu gliom pe bază de celule dendritice (Recenzie).Int J Oncol

 2003;23:5–15.

28Yamanaka R, Homma J, Tsuchya N, Yajima N, Kobayashi T, Tanaka R. Lizatul tumoral și celulele dendritice încărcate cu IL-18 provoacă răspuns Th1, celule T citotoxice CD8+ specifice tumorii la pacienții cu gliom malign. J Neuro-oncol. In presa.

29Tsugawa T, Kuwashima N, Sato H, et al. Livrarea secvenţială a genei interferon-α şi a DC la glioamele intracraniene promovează un răspuns antitumoral eficient.Gene Ther

 2004;11:1551–8.

30Inaba K, Inaba M, Naito M, Steinman RM. Progenitorii celulelor dendritice fagocitază particulele, inclusiv organismele Bacillus Calmette-Guerin și sensibilizează șoarecii la antigenele micobacteriene 

in vivo .J Exp Med

 1993;178:479–88.

31Labeur MS, Roters B, Pers B, et al. Generarea imunității tumorale de către celulele dendritice derivate din măduva osoasă se corelează cu stadiul de maturare a celulelor dendritice.J Immunol

 1999;162:168–75.

32de Vries IJ, Lesterhuis WJ, Scharenborg NM, et al. Maturarea celulelor dendritice este o condiție prealabilă pentru inducerea răspunsurilor imune la pacienții cu melanom avansat.Clin Cancer Res

 2003;9:5091–100.

33Watanabe Y, Iwa T. Valoarea clinică a imunoterapiei pentru cancerul pulmonar prin preparatul streptococic OK-432.Cancer

 1984;53:248–53.

34Shirai M, Watanabe S, Nishioka M. Injecție intratumorală de OK432 și activitate ucigașă activată de limfokine în sângele periferic al pacienților cu carcinom hepatocelular.Eur J Cancer

 1990;26:965–9.

35Itoh T, Ueda Y, Okugawa K, et al. Preparatul streptococic OK432 promovează maturarea funcțională a celulelor dendritice umane derivate din monocite.Cancer Immunol Immunother

 2003;52:207–14.

36Nakahara S, Tsunoda T, Baba T, Asabe S, Tahara H. Celulele dendritice stimulate cu un produs bacterian, OK-432, induc eficient limfocitele T citotoxice specifice peptidei de respingere a tumorii.Cancer Res

 2003;63:4112–8.