Rezultatele căutări pentru: limfom

Activitatea fizică este asociată cu calitatea vieții legate de sănătate la supraviețuitorii de limfom, indiferent de indicele de masă corporală

Abstract

Context: Obezitatea și stilul de viață sedentar sunt asociate cu deteriorarea calității vieții legate de sănătate (HRQoL) în rândul supraviețuitorilor de cancer. Scopul acestui studiu este de a investiga influența combinată a indicelui de masă corporală (IMC) și a activității fizice asupra HRQoL la supraviețuitorii limfomului.

Metode: Supraviețuitorii limfomului diagnosticați între 1999 și 2012 au fost invitați să completeze chestionare despre înălțimea și greutatea corporală, activitatea fizică și HRQoL folosind EORTC QLQ-C30. Au fost efectuate analize multivariabile pentru a evalua asocierea IMC și activitatea fizică cu HRQoL.

Rezultate: au răspuns 1.339 de supraviețuitori ai limfomului (rata de răspuns de 72%) dintre care 43% aveau o greutate sănătoasă, 41% erau supraponderali și 14% erau obezi. Au petrecut în medie 10 ore pe săptămână, pe o activitate fizică moderată până la viguroasă (MVPA). Analiza de regresie liniară multivariabilă arată că supraviețuitorii activi relativ mari au raportat scoruri mai mari ale HRQoL și mai puțină oboseală în comparație cu supraviețuitorii de limfom activ relativ scăzut, indiferent de IMC.

Concluzie: MVPA a fost asociat cu HRQoL mai mare la supraviețuitorii limfomului, indiferent de IMC. Sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga efectele modificărilor stilului de viață sănătos pentru a îmbunătăți HRQoL la supraviețuitorii limfomului. Cercetarea în înțelegerea asocierii factorilor stilului de viață poate ghida sprijinul viitor pentru supraviețuitorii cancerului de limfom.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33554640/

Nutr Cancer

 . 2022;74(1):158-167.

 doi: 10.1080/01635581.2021.1881570. Epub 2021 8 februarie.

; Rezultate din Registrul Profilurilor

Carla Vlooswijk 1,  Simone Oerlemans 1,  Nicole PM Ezendam 1 2,  Goof Schep 3,  Stefanie Slot 4,  Melissa SY Tanga 5,  Pauline AJ Vissers 1,  Sandra Beijer 1Afilieri extinde

Remisiunea limfomului folicular după tratamentul infecției cu virusul hepatitei C

Aici descriem un pacient cu limfom folicular avansat și infecție concomitentă cu virusul hepatitei C (VHC).

Pacientul a remis complet ambele afecțiuni după tratamentul cu terapie antivirală cu acțiune directă (sofosbuvir) și ribavirină

Figura 1. 

Constatări imagistice la pacientul cu limfom folicular înainte și după tratamentul pentru infecția cu virusul hepatitei C.

În februarie 2014, un bărbat de 44 de ani a prezentat umflături submandibulare. O biopsie a arătat limfom folicular de gradul 2, care a fost pozitiv pentru CD20, CD10, proteina limfom 6 a celulelor B (BCL6) și proteina limfom 2 a celulelor B (BCL2) cu un indice de proliferare Ki67 de 15%. Boala în stadiul 4 a fost diagnosticată pe baza limfadenopatiei răspândite, a unei mase mezenterice mari ( Figura 1A ) care măsura 7,5 cm cu 3,0 cm cu 9,7 cm și implicarea măduvei osoase la nivel scăzut constând dintr-un grup paratrabecular de centrocite monomorfe care au fost pozitive pentru CD20 și CD79a. Scorul indicelui internațional de prognostic al limfomului folicular a fost 1 (pe o scară de la 0 la 5, scorurile mai mari indicând un risc mai mare de rezultat slab).

Pacientul HCV-anticorpi-pozitivi au avut o incarcatura virala ARN VHC de 1 x 10 6  UI per mililitru cu virus genotip 3a. Testele serologice pentru virusul imunodeficienței umane și virusul hepatitei B au fost negative. Nivelul său de alanină aminotransferază a fost ridicat la dublu față de limita superioară a intervalului normal. O măsurare a rigidității ficatului de 7,3 kPa (interval interquartil, 0 până la 8,0) pe elastografie tranzitorie (FibroScan, pe o scară de la 2,5 kPa la 75,0 kPa, cu scoruri mai mari care indică fibroză mai severă) a arătat fibroză hepatică ușoară.

Pacientul a primit un curs de 24 de săptămâni de sofosbuvir (în doză de 400 mg o dată pe zi) și ribavirină (1200 mg o dată pe zi) din martie până în septembrie 2014. În decurs de 4 săptămâni, nivelul ARN VHC a fost nedetectabil. La 12 săptămâni după terminarea tratamentului, nivelul ARN VHC a rămas nedetectabil, cu un nivel normal de alanină aminotransferază și rezultate FibroScan consistente cu o rată ridicată de răspuns virologic susținut.

În decembrie 2014, constatările privind tomografia computerizată (CT) a pieptului, abdomenului și pelvisului au fost în concordanță cu un răspuns parțial foarte bun al limfomului folicular. Tomografia cu emisie de pozitroni și CT în iunie 2015 au arătat noduri mezenterici de dimensiuni normale fără  boală avidă de 18 F-fluorodeoxiglucoză ( Figura 1B și 1D ). Testele imunohistochimice și citometrice în flux au arătat că măduva osoasă nu conține limfom. În septembrie 2016, pacientul a rămas bine, fără dovezi clinice de reapariție a bolii.

VHC este asociat cu limfoamele cu celule B și, în special, cu limfomul din zona marginală. 1  Terapia antivirală cu interferon poate induce remisia la pacienții cu ambele afecțiuni. 2  Unii pacienți cu limfom cu celule B (în principal limfom cu zonă marginală) au avut un răspuns la sofosbuvir, adesea cu chimioterapie concomitentă. 3,4

Am constatat că un pacient cu limfom folicular a avut remisie completă după tratamentul cu sofosbuvir-ribavirină și eliminarea VHC. Constatarea că tratamentul VHC este utilă în tratamentul limfomului cu celule B asociate cu VHC justifică un studiu suplimentar.

Nicola Maciocia, B.Sc.
University College London Hospitals NHS Foundation Trust, Londra, Regatul Unit

Dr. Alastair O’Brien
University College London, Londra, Regatul Unit

Kirit Ardeshna, FRCP, FRCPath.
University College London Hospitals NHS Foundation Trust, Londra, Regatul Unit
kirit.ardeshna@uclh.nhs.uk

Sprijinit prin finanțare (către dr. Ardeshna) de la University College London – University College London Hospital Biomedical Research Center.

Formularele de divulgare  furnizate de autori sunt disponibile împreună cu textul complet al acestei scrisori la NEJM.org. 4 Referințe

  1. 1. de Sanjose S, Benavente Y, Vajdic CM și colab. Hepatita C și limfomul non-Hodgkin din 4784 de cazuri și 6269 controale de la Consorțiul internațional de epidemiologie a limfomului. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 451-458
  2. 2. Arcaini L, Vallisa D, Rattotti S și colab. Tratamentul antiviral la pacienții cu limfoame indolente cu celule B asociate cu infecția cu VHC: un studiu al Fondazione Italiana Linfomi. Ann Oncol 2014; 25: 1404-1410
  3. 3. Sultanik P, Klotz C, Brault P, Pol S, Mallet V. Regresia unui limfom de zonă marginală diseminată asociată cu VHC sub tratament antiviral fără IFN. Blood 2015; 125: 2446-2447
  4. 4. Carrier P, Jaccard A, Jacques J și colab. Limfoame non-Hodgkin cu celule B asociate cu VHC și noi agenți antivirali direcți. Liver Int 2015; 35: 2222-2227

Material suplimentar

Formulare de divulgarePDF104 KB

Citarea articolelor  (18)

  1. Tomonari Shimagaki, Takashi Maeda, Nao Kinjo, Daisuke Imai, Huanlin Wang, Nao Ohama, Keitaro Edahiro, Makoto Edagawa, Tomoyoshi Takenaka, Takahiro Ohmine, Shohei Yamaguchi, Kozo Konishi, Shinichi Tsutsui, Hiroyuki Matsuda. (2020) Limfom folicular hepatic primar la 5 ani după un răspuns virologic susținut de infecția virală cu hepatita C. Journal of Clinical Pathology  12 , jclinpath-2020-206469.
  2. James R. Cerhan. (2020) Epidemiologia limfomului folicular. Clinici de hematologie / oncologie din America de Nord  34 : 4, 631-646.
  3. Jeff Hosry, Roberto N. Miranda, Felipe Samaniego, Georgios Angelidakis, Harrys A. Torres. (2020) Caracteristicile clinicopatologice ale limfomului folicular la pacienții infectați cu virusul hepatitei C. Oncologie hematologică  38 : 3, 301-308.
  4. Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Songling Li, Jian Wang, Asuka Sato, Takuma Izumi, Yuzy Fauzyah, Takuya Yamamoto, Yuhei Morioka, Nikolay V. Dokholyan, Daron M. Standley, Yoshiharu Matsuura, Glenn Randall. (2020) Diverse miARN compensează rolul miR-122 asupra replicării VHC. PLOS Pathogens  16 : 6, e1008308.
  5. Joe Taylor, Alison M Yeomans, Graham Packham. (2020) Inhibarea țintită a factorilor de inițiere a traducerii ARNm ca strategie terapeutică nouă pentru neoplasmele cu celule B mature. Explorarea terapiei antitumorale vizate  1 : 1, 3-25.
  6. Jessica P. Hwang, Noelle K. LoConte, John P. Rice, Lewis E. Foxhall, Erich M. Sturgis, Janette K. Merrill, Harrys A. Torres, Howard H. Bailey. (2019) Implicații oncologice ale infecției cronice cu virusul hepatitei C. Journal of Oncology Practice  15 : 12, 629-637.
  7. Tung-Hung Su, Chun-Jen Liu, Tai-Chung Tseng, Shih-Wan Chou, Chen-Hua Liu, Hung-Chih Yang, Shang-Ju Wu, Pei-Jer Chen, Ding-Shinn Chen, Chi-Ling Chen, Jia-Horng Kao. (2019) Terapia antivirală timpurie reduce riscul de limfom la pacienții cu infecție cronică cu hepatită C. Farmacologie și terapie alimentară  49 : 3, 331-339.
  8. Alfredo Marzano, Emanuele Angelucci, Marco Astegiano, Chiara Baratelli, Luigi Biancone, Paolo Bironzo, Giuseppina Brancaccio, Maurizia Rossana Brunetto, Raffaele Bruno, Patrizia Burra, Maria Giuseppina Cabras, Paolo Caraceni, Claudia Chialà, Maria Grazia Clemente, Agostino Colli, Bruno Daniele , Elisabetta De Gasperi, Vito Di Marco, Maria Chiara Ditto, Stefano Fagiuoli, Clodoveo Ferri, Giovanni Battista Gaeta, Paolo Antonio Grossi, Barbara Imperatrice, Pietro Lampertico, Fabio Salvatore Macaluso, Salvatore Madonia, Massimo Marignani, Chiara Mazzarelli, Alberto Mella, Gabriele Missale, Simone Parisi, Luisa Pasulo, Massimo Puoti, Maria Rendina, Davide Ribaldone, Giuseppe Rossi, Pierluigi Toniutto, Alessandra Tucci, Pietro Vajro, Mauro Viganò, Riccardo Volpes, Anna Linda Zignego. (2019) Document de poziție AISF privind VHC la pacienții imunocompromiși. Boli digestive și hepatice  51 : 1, 10-23.
  9. Çetin Karaca. 2019. Manifestări extrahepatice ale infecției cu virusul hepatitei C. Hepatita virală: Hepatita cronică C, 183-195.
  10. Weicheng Ren, Xiaofei Ye, Hong Su, Wei Li, Dongbing Liu, Mohammad Pirmoradian, Xianhuo Wang, Bo Zhang, Qiang Zhang, Longyun Chen, Man Nie, Yao Liu, Bin Meng, Huiqiang Huang, Wenqi Jiang, Yixin Zeng, Wenyu Li , Kui Wu, Yong Hou, Klas G. Wiman, Zhiming Li, Huilai Zhang, Roujun Peng, Shida Zhu, Qiang Pan-Hammarström. (2018) Peisaj genetic al limfomului difuz cu celule B mari, asociat cu virusul hepatitei B. Blood  131 : 24, 2670-2681.
  11. Mohd Suhail, Sayed Sartaj Sohrab, Abid Qureshi, Mohd Tarique, Hany Abdel-Hafiz, Khalid Al-Ghamdi, Ishtiaq Qadri. (2018) Asocierea proteinelor mutate VHC și SNP-uri gazdă în dezvoltarea carcinomului hepatocelular. Infecție, genetică și evoluție  60 , 160-172.
  12. Sarah C. Rutherford, Eric N. Stewart, Zhengming Chen, Amy Chadburn, Natasha E. Wehrli, Koen van Besien, Peter Martin, Richard R. Furman, John P. Leonard, Leandro Cerchietti. (2018) Ribavirina, inhibitorul eIF4E, ca potențial terapeutic al antilimfomului: date clinice timpurii. Leucemie și limfom  59 : 1, 256-258.
  13. Xavier A. Andrade, Luis H. Paz, Mo ”ath Nassar, Diana M. Oramas, Harry E. Fuentes, Paula Kovarik, Satya Mishra, Anshu Singh. (2018) Limfom primar cu celule B difuze hepatice după un răspuns complet pentru infecția cu hepatită C după terapia antivirală directă. Acta Haematologica  139 : 2, 77-80.
  14. Wouter T. Zandee, Wouter W. de Herder. (2018) Evoluția tratamentului tumorii neuroendocrine reflectată de ghidurile ENETS. Neuroendocrinologie  106 : 4, 357-365.
  15. L. Couronné, E. Bachy, S. Roulland, B. Nadel, F. Davi, M. Armand, D. Canioni, JM Michot, C. Visco, L. Arcaini, C. Besson, O. Hermine. (2018) De la infecția cu virusul hepatitei C la limfomul cu celule B. Analele de oncologie  29 : 1, 92-100.
  16. Thomas F. Baumert, Frank Jühling, Atsushi Ono, Yujin Hoshida. (2017) Carcinomul hepatocelular legat de hepatita C în era antivirale de nouă generație. BMC Medicine  15 : 1.
  17. Harrys A. Torres, Terri Lynn Shigle, Nassim Hammoudi, James T. Link, Felipe Samaniego, Ahmed Kaseb, Vincent Mallet. (2017) Sarcina oncologică a infecției cu virusul hepatitei C: o perspectivă clinică. CA: A Cancer Journal for Clinicians  67 : 5, 411-431.
  18. Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Daisuke Motooka, Shota Nakamura, Daisuke Okuzaki, Satomi Yamamoto, Tomokazu Tamura, Hiroyuki Mori, Asuka Sato, Kentaro Uemura, Yuzy Fauzyah, Takeshi Kurihara, Takahiro Suda, Akira Nishio, Tor Su Ham Tatsumi, Tetsuo Takehara, Kazuaki Chayama, Takaji Wakita, Kazuhiko Koike, Yoshiharu Matsuura, Aleem Siddiqui. (2017) Caracterizarea propagării independente de miR-122 a VHC. PLOS Pathogens  13 : 5, e1006374.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1513288

Limfomul anaplastic cu celule mari ALK-1- cu limfoproliferație cutanată CD30 + tratată cu vâsc: remisie spontană sau răspuns la tratament?

 2011 noiembrie; 223 (6): 364-7. doi: 10.1055 / s-0031-1285914. Epub 2011 3 noiembrie.

1
Departamentul de Medicină Integrală Pediatrică și Adolescentă, Gemeinschaftskrankenhaus, Herdecke, Germania. gkameda@hotmail.com

Abstract

O fată în vârstă de 12 ani a prezentat slăbiciune generală și pierdere în greutate, o mărire a ganglionilor limfatici cervicali localizați și leziuni cutanate compatibile cu papuloza limfomatoidă (LyP). Biopsiile de la nivelul ganglionului limfatic și piele au relevat un diagnostic histologic al limfomului anaplastic (ALCL) cu celule mari nodulare (ALCL) cu o limfoproliferație cutanată sincronă CD30 +, în concordanță cu papuloza limfomatoidă (LyP). Fata a fost tratată cu vâsc (MT) ca monoterapie. În decurs de o săptămână după inițierea tratamentului MT, leziunile pielii și mărirea ganglionilor limfatici s-au îmbunătățit. În continuarea terapiei MT cu 30 de luni de la diagnostic, pacientul este încă în remisie completă. Nu este posibil să știm dacă acesta a fost un caz rar de remisie spontană a manifestărilor nodale și cutanate ale acestei limfoproliferații cu celule T CD30 + sau dacă efectul observat a fost un răspuns terapeutic specific la tratamentul MT.

PMID: 
22052633 
DOI: 
10.1055 / s-0031-1285914

Evenimentele adverse grave și fatale prezintă risc asociat cu adăugarea de rituximab la chimioterapia limfomului non-Hodgkin cu celule B (B-NHL) : o meta-analiză.

Abstract

SCOP:

Rituximab este un anticorp monoclonal care vizează antigenul CD20 cu capacitatea de a crește remisia globală (OR) în limfomul non-Hodgkin (B-NHL) al celulelor B. S-a efectuat o revizuire sistematică și o meta-analiză pentru a determina riscul evenimentelor adverse severe (AE) severe și fatale relevante din punct de vedere clinic asociate cu utilizarea rituximabului în tratamentul B-NHL.

PACIENȚII ȘI METODELE:

Am inclus studii clinice de fază III care au utilizat chimioterapie în asociere cu rituximab sau chimioterapie, ca și pentru B-NHL. Analizele statistice au fost efectuate pentru a calcula raportul de risc sumar (RR) al AE severe și fatale relevante legate de rituximab.

REZULTATE:

Opt studii clinice controlate randomizate au fost incluse în această meta-analiză. Rezumatul RR obținut nu a evidențiat un risc crescut asociat rituximab asociat statistic în 13 evenimente adverse severe (infecții, febră, anemie, trombocitopenie, granulocitopenie, toxicitate hepatică, toxicitate cardiacă, toxicitate neurologică, toxicitate pulmonară, mucozită, greață / vărsături, diaree , alopecie), cu excepția leucocitopeniei (36,4% față de 31%, RR = 1,13, CI 95%, 1,01-1,27, P = 0,03). Incidența AE fatale a arătat o diferență remarcabilă între grupul tratat cu rituximab și grupul martor (RR = 1,45; CI 95%; 1,04-2,02; P = 0,03).

CONCLUZIE:

Această meta-analiză indică faptul că nu a existat nici o dovadă a incidenței statistic mai mari a majorității SAE în grupul care conține rituximab comparativ cu chimioterapia în monoterapie. Cu toate acestea, infecțiile fatale au fost mai frecvent observate la pacienții cărora li s-a administrat rituximab. Având în vedere moartea indusă de infecție cu scăderea incidenței în timpul perioadei de tratament, efectele rituximabului asupra infecțiilor necesită investigații suplimentare

 2015; 27 (6): 365-70. doi: 10.1179 / 1973947815Y.0000000025. Epub 2015 15 aprilie.
Evenimentele adverse grave și fatale prezintă risc asociat cu adăugarea de rituximab la chimioterapia limfomului non-Hodgkin (B-NHL) cu celule B: o meta-analiză.
Hua Q 1 , Zhu Y , Liu H.

1
Departamentul de Oncologie, Primul Spital Afiliat al Universității Medicale Anhui, Hefei, China.
PMID: 
25872413 
DOI: 
10.1179 / 1973947815Y.0000000025
[Indexat pentru MEDLINE]

Remisiunea completa si supravietuirea pe termen lung a unui pacient cu un limfom difuz cu celule mari B Sub Viscum album Extrase Dupa rezistenta la R-CHOP: Un raport de caz.

Abstract

FUNDAL:

Un limfom Hodgkin predominant al limfocitelor nodulare (NLPHL) este un neoplasm limfoproliferativ cu prognoză corectă, dar posibilitatea unei transformări maligne într-un limfom difuz de celule B mari (DLBCL) este mare. DLBCL progresează agresiv. Introducerea rituximabului în terapie a condus la rezultate mai bune. Utilizarea extractelor de albine Viscum (VAE) în cancer este stabilită, dar aplicarea lor în limfom este rară.

PREZENTARE CAZ:

Un pacient în vârstă de 65 de ani a fost diagnosticat cu stadiul IIB DLBCL cu splenomegalie, transformat dintr-un NLPHL, după o istorie de 30 de ani a ganglionilor limfatici inghinali în mod repetat mărită. Pacientul a respins inițial chimioterapia. După ce durerea tumorală a crescut, el a acceptat terapiile consecutive bendamustină plus vincristină plus prednisolon, trofosfamidă și rituximab plus ciclofosfamid plus hidroxdaunorubicină plus vincristină plus prednison (R-CHOP), inducând doar o ușoară regresie a leziunilor splenice. VAE a fost aplicat suplimentar la R-CHOP. La cinci luni de la terminarea chimioterapiei – în timpul terapiei VAE continuate în doze crescânde – s-a regăsit regresia leziunilor paraaortale. Pacientul a recuperat pe deplin în conformitate cu aplicarea VAE continuă și este în remisiune completă în curs de desfășurare și într-o stare bună de sănătate la 17 ani după diagnosticul inițial.

CONCLUZIE:

Deoarece remisia completă a tulburărilor limfoproliferative după tratamentul cu VAE a fost raportată anterior, investigațiile suplimentare ale VAE în limfom par foarte valoroase.

 2018 Sep; 38 (9): 5363-5369. doi: 10.21873 / anticanres.12865.
Remisiunea completa si supravietuirea pe termen lung a unui pacient cu un limfom difuz cu celule mari B Sub Viscum album Extrase Dupa rezistenta la R-CHOP: Un raport de caz.
Gutsch J 1 , Werthmann PG 2 , Rosenwald A 3 , Kienle GS 4, 5 .

1
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke, Spitalul Universitar de la Universitatea din Witten / Herdecke, Herdecke, Germania.
2
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală, Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg, Germania paul.werthmann@ifaemm.de.
3
Institutul de Patologie și Comprehensive Cancer Center Mainfranken, Universitatea din Würzburg, Würzburg, Germania.
4
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală, Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg, Germania.
5
Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Prevenire a Infectării și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical, Facultatea de Medicină, Universitatea din Freiburg, Freiburg, Germania.
PMID: 
30194190 
DOI: 
10.21873 / anticanres.12865

Regresia durabilă a limfomului cutanat primar pe celule B în urma tratamentului cu vâsc ce induce febră: două rapoarte de caz

Context: Vâscul este un tratament natural complementar pentru cancer care este utilizat pe scară largă, de obicei în plus față de terapia cancerului alopata recomandată. Cu toate acestea, se cunosc puține despre utilizarea, eficacitatea și siguranța utilizării în tratamentul limfomului cutanat.

Raportul cazului: Doi pacienți cu limfom de celule B cutanate primare (centrul de foliculi pT 2b cN x M 0și zona marginală pT 2a cN x M 0 ) fie au refuzat sau au amânat tratamentul cancer alopat/ convențional și au primit tratamente de înaltă doză de inducere a febrei; a fost administrată o combinație de aplicare intratumorală, subcutanată și intravenoasă; și un pacient a suferit, de asemenea, hipertermie în întregul corp. Limfomul a regresat dupa o perioadă de 12 și, respectiv, 8 luni și după administrarea unei doze cumulative de 12,98 g și respectiv 4,63 g de extract de vasc. Pacienții sunt în remisiune până la data de 3,5 ani de la începerea tratamentului. Niciunul dintre pacienți nu a primit tratament cancer alopat pentru cancer în timpul întregii perioade de observație.

 

Remisiile pe termen lung de limfom după tratamentul cu febră-indusa cu toxine bacteriene au fost documentate de la William Coley. 1 limfoame cutanate primare reprezintă aproximativ 5% din totalul limfomului non-Hodgkin (incidență anuală 1: 100 000); 20% până la 25% dintre acestea sunt limfoame de celule B cutanate primare (PCBCL). 2  4 Cele mai frecvente subtipuri sunt limfomul central de folicul cutanat primar (PCFCL), limfomul zonei marginale cutanate primare (PCMZL) și limfomul difuz cu celule mari. Centrele de folicul și limfomul de limfocite din zona marginală B au tendința de a fi indolente și au o supraviețuire de 5 ani de peste 95% 5 ; deși recăderile sunt frecvente, progresia sistemică este rară.Leziunile unice sunt tratate cu radioterapie, steroizi intralezionali, excizie chirurgicală sau o strategie „așteaptă și vezi”. Boala sistemică multifocală sau recidivantă este de obicei tratată cu rituximab (R, anticorp monoclonal anti-CD20), chimioterapie cu un singur agent sau cu un agent multiplu (de exemplu, clorambucil sau ciclofosfamidă, vincristină, prednisolon, ciclofosfamidă, vincristină și predisolonă [CVP] imunoterapie cu interferon-α. 6 , 7 PCBCL este asociat cu dereglarea imunității și, în unele cazuri, imunodeficiența cu inflamație cronică (în special PCMZL), de exemplu, în artrita reumatoidă sau sindromul Sjügren și cu infecția cu Borrelia burgdorferi . 8  12 Aceștia răspund la tratamente imunologice, cum ar fi injecțiile intralezionale cu interferon-α13 sau cu interferon-γ care codifică adenovirusul, ceea ce poate duce chiar la remisie în leziunile îndepărtate neinjectate. 14 Supraviețuirea în limfomul sistemic se corelează cu celulele imune tumorale infiltrate, 15 și pentru regresiile spontane observate ocazional ale limfomului non-Hodgkin, au fost propuse mecanisme imunologice. 16 , 17

Extractul de visc(mistletoe) (ME) este un remediu cancer din plante întregi derivat din  Viscum album L, un arbust hemi-parazit; este utilizat pe scară largă pentru tratamentul cancerului natural /complementar, în special în Europa, în combinație cu terapia cancer alopata/convențională. O varietate de compuși biologic activi au fost izolați din extractul de viscum album ME, incluzând lec-tinuri de vâsc (MLs), viscotoxine, oligo- și polizaharide și altele. 19 , 20 extractul de viscum album ME are activitate imunostimulatoare (activarea in vivo și in vitro a monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigase, celulelor T, celulelor dendritice, inducerea unei varietăți de citokine 19 , 20 ) și mai mulți compuși ) sunt citotoxice cu efecte determinante de inducere a apoptozei. 19  21

extractul de viscum album ME este, de obicei, aplicat subcutanat la o doză inițială scăzută, care se titrează încet în sus și se ajustează individual. Această abordare este asociată cu îmbunătățirea calității vieții și, probabil, și cu supraviețuirea.22  24 Ritmul de scădere a tumorii a fost rar observat la doze mici, dar în principal după o doză mare de extractul de viscum album ME care provoacă febra, adesea injectată intratumoral sau ca perfuzie intravenoasă (IV). 22  24 Cu toate acestea, aceste observații au fost raportate numai în seriile de caz și în rapoartele de caz. 23  27 Nici un studiu randomizat nu a investigat încă rolul extractului de viscum album ME în tratamentul limfomului. În afară de simptomele asemănătoare gripei dependente de doză, de febră și de reacțiile inflamatorii la locurile injectate, tratamentul cu extract de viscum album ME este sigur. Ocazional, reacțiile de hipersensibilitate sunt raportate. 28

Doi pacienți cu limfom cutanat primar au fost tratați la Clinica Park Attwood (PAC, care a fost închisă în 2010), un centru britanic specializat în îngrijirea cancerului complementar și, în special, în tratamentul cu extractul de viscum album ME de inducere a dozei mari și a febrei. Consimțământul informat pentru tratamentul cu extractul de viscum album ME a fost obținut de la ambii pacienți, înțelegându-se că acest lucru nu ar înlocui terapiile cancer alopate recomandate și că există dovezi temeinice că extractul de viscum album ME ar putea îmbunătăți toleranța tratamentului principal atunci când este aplicat concomitent.

CAZUL 1:

LIMFOM FOLICIL CU CELULE B PRIMAR CUTANAT

O femeie de 51 de ani a prezentat 2 leziuni la nivelul piciorului inferior din stânga, în mai 2008, la departamentul de oncologie al unui mare spital terțiar (Aberdeen Royal Infirmary [ARI]). Ea a observat pentru prima dată în vara anului 2007 o leziune în regiunea Achilles superioară din stânga, care a crescut în dimensiune și a devenit roșie. În toamna anului 2007, o leziune similară a apărut peste talpa medie a aceluiași picior, iar în săptămânile care au precedat prezentarea, au apărut câteva leziuni prin satelit mult mai mici în jurul leziunii anterioare.

Histopatologia a confirmat limfomul celulelor B foliculare de grad 1 ( figurile 1 și 2). 2 ). Stadializarea scanării tomografiei computerizate (CT) (piept, abdomen, pelvis) nu a raportat nici o limfadenopatie intraabdominală sau pelvină, dar a arătat un 2,7 x 1,7 limfaj ganglionar inghinal, care nu a fost biopsizat.Etapa a fost pT 2b cN x M 0. 26 Biopsia hematologiei, biochimiei și a măduvei osoase a fost în mod normal normală. Analiza de rearanjare a genei IgH a constatat o clonalitate confirmând limfomul cu celule B;Receptorul de celule T (TCR) -β-ve; TCR-γ foarte slab policlonal. Cytogenetica: translocațiile t (11; 14) și t (14; 18) nu au fost testate.

figura 1

Tumoră limfoidă celulară. Modelul este în mare măsură difuz cu zone focale nodulare (H & E × 10). Imaginea este oferită de Dr. Ghada Bashat, Patologie, Infirmeria Regală Aberdeen.
Figura 2

Tumoră limfoidă celulară. Modelul este în mare măsură difuz cu zone focale nodulare (H & E × 20). Imaginea este oferită de Dr. Ghada Bashat, Patologie, Infirmeria Regală Aberdeen .

Pacientul a fost în general bun; ea nu a avut antecedente de leziuni sau infecții și nici un simptom B, cum ar fi oboseală, transpirații nocturne, scădere în greutate sau prurit. Ea a avut lipomi de piele de lungă durată în diferite zone ale corpului, dar a fost în general sănătoasă, a crescut o fiică , a lucrat ca terapeut de mișcare, a fost non-fumător,nu băut  alcool, nu a luat medicamente regulate și nu a raportat alergii.

Având în vedere leziunile multicentrice, cu sateliți și posibila implicare a nodului regional care indică progresul, s-a recomandat ca ea să fie supusă imunochimoterapiei sistemice cu 6 cicluri de ciclofosfamidă, vincristină și prednison plus rituximab (R-CVP) finalizarea ciclurilor. Deși pacientul nu se opunea acestui tratament în principiu, ea a decis să o păstreze în rezervă și să-și îmbunătățească mai întâi imunitatea cu tratamentul visc ME.

La prezentarea pentru tratamentul visc ME în iunie 2008, pacientul a suferit o leziune posterioară în regiunea Achilles proximă stânga, cu dimensiunile de 5 cm × 4 cm ( Figura 3 ) și o tumoare anterioară a tibiei de 4 cm × 2 cm ( figura 4 ) numărul de sateliți din jur, fiecare <1,5 cm. Cele două leziuni mari au fost ridicate, roșii și calde la atingere. Pielea care se suprapune a fost subțire, dar intactă. Nu au existat semne de infiltrare a țesuturilor profunde; ea nu a raportat nici o durere, și nu s-au constatat deficite neurologice.Piciorul stâng a fost bine perfuzat, dar în jurul leziunilor și gleznei a apărut edeme pătrunzătoare.

Figura 3

Limfomul cutanat primar pe celule B în iulie 2008. Leziunea posterioară a lăsat piciorul inferior.
Figura 4

Limfomul cutanat primar pe celule B în iulie 2008. Leziunea anterioară a părăsit piciorul inferior; sateliții înconjurători nu arată clar.

Tratament natural cancer visc

Tratamentul cu visc ME (utilizând Abnobaviscum fraxini ) a inclus o combinație de aplicații intravenoase IV, intratumorale (IT) și subcutanate (SC) pe o perioadă de 12,3 luni și aplicații IV și SC pe o perioadă de încă 8 luni. Detalii sunt prezentate în Tabelul 1 . Tratamentul natural limfom a fost subdivizat într-o fază de inducție, în care se generează reacții febrile la extractul viscME și o fază post-inductivă. Tratamentul natural limfom cu extract visc ME a fost combinat cu tehnica de hipertermie a întregului corp (WBHT) – o tehnică de creștere a temperaturii miezului la 39 ° până la 39,5 ° C timp de 2 până la 5 ore cu radiație infraroșu, filtrată în apă, în condiții controlate. Leziunile cutanate nu au fost direcționate direct. Nu avea alte tratamente pentru cancer și nu lua medicamente.

tabelul 1

Programul de tratament (06/02 / 08-06 / 08/09) al pacientului cu PCBCL a

În timpul inducției, pacientul a avut 4 răspunsuri febrile de ≥38,5 ° C cu durată <24 ore, cu valori maxime de 38,5 ° C (după ziua 3); 38,7 ° C (după ziua 4); 39,1 ° C (după ziua 8); și 38,6 ° C (după ziua 11). Pentru abordarea IT, leziunile au fost injectate din marginea sănătoasă a pielii, pentru a evita ruperea tenului subțire de hârtie care acoperă tumorile bulversate. Volumul de lichid ME a depășit adesea 20 ml (20 mg / ml / fiolă) și a fost injectat în mod egal intra și perilezional în timp ce se repoziționează acul în timpul injectării.

După tratamentul IntraTumoral cu extract de viscum fraxiniparazit pe frasin), leziunile au răspuns imediat cu inflamație și inflamație imediată postinjecție, urmate de o rezoluție clinică a inflamației, iar pe parcursul tratamentului natural limfom, leziunile au apărut succesiv mai puțin inflamate. Rata de regresie părea ușor accelerată după începerea tratamentului cu hipertermie intreg corpul WBHT (ziua 37), iar după 4 luni, sa înregistrat o îmbunătățire generală clară. Leziunile au continuat să prezinte fluctuații asociate injectării, iar leziunea posterioară a fost rezolvată mai întâi.

Leziunile au scăzut constant în volum, consistență și roșeață. Remisiunea a fost evaluată prin examinare vizuală și palpare și confirmată de 3 clinicieni independenți din 3 setări clinice diferite, incluzând ARI.

Capacitatea generală și rezistența pacientului s-au îmbunătățit. 

Re-scanarea în mai 2009 a reflectat „Nu există semne supraclaviculare, axilare sau mediastinale … limfadenopatie retroperitoneală sau pelviană; ca și înainte, există noduri inghinale, dintre care cea mai mare este la stânga și are o dimensiune de 1,3 × 1,8 cm. Acest nod a fost documentat ca fiind de 2,7 × 1,7 cm în timpul stadializarii. „

Numărul total de sânge și biochimia de rutină au fost normale.

Având în vedere semnele clinice favorabile de control, injecțiile cu TI au fost întrerupte la 12,3 luni. Tratamentul combinat IV și SC ME cu WBHT a continuat timp de încă 8 luni, iar leziunile au continuat să se regreseze. În cele din urmă, zonele au fost înfundate, lăsând zone deprimate (posterior, Figura 5 ) și nivel (leziuni anterioare, Figura 6 ) zone hiperpigmentate. Terapia alopata a fost amânată pe o perioadă nedeterminată. 

La ultima revizuire din decembrie 2011, pacientul sa descurcat bine si a ramas in remisie; aparițiile au fost similare cu cele din iunie 2011Figurile 7 și 8 8 ).

Figura 5

Limfomul cutanat primar pe celule B în mai 2010. Piciorul inferior stâng posterior; după pigmentarea posttratament și depresie.
Figura 6

Limfomul cutanat primar pe celule B în mai 2010. Piciorul inferior din stânga anterioară prezintă modificări ale pigmentării.
Figura 7

Limfomul cutanat primar pe celule B în iunie 2011. Piciorul inferior posterior stâng.
Figura 8

Limfomul cutanat cu celule B primare în iunie 2011. Piciorul inferior din stânga anterioară.

tolerabilitatea tratamentului vasc

Febră a fost asociată cu boală (gradul 1) și gradul 2 la oboseală. Administrarea ulterioară combinată IV / IT a provocat oboseală (gradul 1-2) timp de 1 până la 3 zile. Nu s-a observat hipersensibilitate. Injecțiile SC au provocat răspunsuri de 4 cm până la 5 cm de eritem pentru <2 zile. Injecțiile intralezionale cu extract vasc ME concentrat au fost inconfortabile, cu presiune fluidă și durere pentru câteva minute, dar nu au necesitat analgezie. Răspunsurile inflamatorii (eritem, umflare, sensibilitate) și creșterea tranzitorie a edemului piciorului inferior au durat timp de <2 zile și au fost tratate cu aplicații de răcire. Pacientul nu a prezentat nici o flebită la locurile de canulare.

Descrierea pacientului a tratamentului

În acest caz, pacientul a descris experiența de tratament după cum urmează:

Cu febra initiala si nivelurile de energie fluctuante, tratamentul meu a fost intens, epuizant si a fost singurul lucru pe care l-am putut face in acea perioada: dar nu a fost o povara si o experienta semnificativa. În timpul unuia dintre episoadele febra mare, o experiență traumatizantă veche a devenit dezangajată și de atunci m-am simțit eliberată; Acum mă simt mai bine decât înainte de cancer, fizic și emoțional. De asemenea, m-am simțit împuternicita să colaborez cu medicii mei pentru a-mi dezvolta cel mai bun tratament. Sunt foarte recunoscătoare pentru noua mea sănătate!

CAZUL 2: LIMFOM CELULE B A ZONEI MARGINALE PRIMARE CUTANOASE

Un asistent de zbor în vârstă de 52 de ani a fost diagnosticat la același departament de oncologie (ARI) cu limfomul de celule B limită cutanată primară cutanată pT 2a cN x M 0 (PCMZL). În decembrie 2007, la 2-3 zile după venapuncție, a dezvoltat o leziune în fosa antecubitală stângă, care a fost excizată în mai 2008. Histopatologia a prezentat limfom de zonă marginală nodală ( figura 9 ). O scanare CT staționară a gâtului, pieptului, abdomenului și bazinului nu a arătat semne de boală sistemică; biopsia măduvei osoase, biochimia și hematologia au fost normale. La scurt timp după excizie, pacientul a dezvoltat o a doua leziune pe peretele drept al pieptului anterior, medial la piciorul drept anterior axilar. Leziunea a fost doar palpabilă (fără fotografii). Pacientul a fost asimptomatic, nu a avut nici o pierdere în greutate recentă sau oboseală. S-au recomandat mai multe opțiuni de tratament: R-CVP, 10 fracții de radioterapie în câmpul implicat al celor două situsuri sau clorambucil pulsat timp de 6 luni; el a refuzat aceste opțiuni.

Figura 9

Limfomul zonei marginale limfatice. Arhitectura nodului este eliminată difuz prin o populație de celule limfoide, plasmacytice și histiocitare (H & E × 10). Imaginea este oferită de Dr. Ghada Bashat, Patologie, Infirmeria Regală Aberdeen.

Pacientul a avut o istorie de rozacee cu keratită; certozelor actinice ale spatelui superior (tratate cu crioterapie ocazională); 2 carcinoame cu celule bazale – unul din partea superioară a spatelui (excizat în 1999) și unul din piciorul stâng (excizat la începutul anului 2007) și un diagnostic incert al sclerodermiei cutanate facial fără implicare viscerală, dar a ridicat titruri de factor antinuclear care nu răspundea azatioprină și prednisolon oral (2004). Folosea moderat nicotina și alcoolul. În afară de emolienți, el nu a folosit alte medicamente anticanceroase alopate sau alte medicamente convenționale, nu a raportat alergii formale și nu a primit vâsla. Nu a avut infecții recente și nici o traumă a țesuturilor moi.

La prezentarea la PAC în august 2008, pacientul cu limfom era în stare generală de sănătate generală, cu un nivel de performanță Karnofsky de peste 90%. În axila stângă exista un limfade moi și mobile. Leziunea toracică superioară dreaptă a fost de 2 × 3 cm palpabilă și mobilă. Nu au existat alte descoperiri anormale.

Tratament natural limfom

Tratamentul IntraVenos, IntraTumoral și SubCutanat combinat cu extract visc ME ( Abnobaviscum fraxini ) a fost furnizat pe o perioadă de 8,5 luni. Detalii sunt prezentate în Tabelul 2 . În timpul consimțământului informat, pacientului cu limfom i sa explicat că teoria sa autoimună care sta la baza ar putea fi agravată. Nu a primit alte tratamente anticanceroase.

Tabelul 2

Programul de tratament (08/09 / 08-04 / 20/09) și dimensiunea tumorii a pacientului cu PCMZL a

El a avut 6 răspunsuri febrile (38 ° până la 39,2 ° C) între zilele 5 și 87. Nu au existat semne de infecție concomitentă. După injectările IntraTumorale cu extract de visc ME, leziunea limfomului a arătat de fiecare dată un model de răspuns similar al inflamației și eritemului timp de până la 2 zile, apoi rezoluție. Leziunea a crescut în dimensiune în prima lună la 4 × 5 cm, apoi a rămas neschimbată timp de 3 luni, iar după ce doza de IT a crescut la 100 mg ME, leziunea a scăzut constant pentru a deveni impalpabilă la 8,5 luni ( Tabelul 2 ). Acest răspuns complet (CR) a fost verificat clinic de 3 clinicieni în 2 instituții separate, inclusiv ARI. IT-urile au încetat în aprilie 2009, iar tratamentul cu SC și IV a fost continuat până în noiembrie 2010. La o scanare CT în martie 2010 nu a fost remarcabilă. Pacientul a fost revizuit ultima dată în decembrie 2011 și sa descurcat bine și în remisie; nu s-au dezvoltat noi leziuni.

tolerabilitatea tratamentului limfom cu vasc

În primele 3 luni, tratamentul a fost o provocare. Episoadele de febră, în special, au fost însoțite de boală și oboseală de gradul 1 până la 2. Odată ce, flebita de gradul 2 a apărut la locul de cannulare IV și a fost rezolvată spontan; în mod interesant, nu a rezultat nici o recidivă locală. Dozele SC și IT au fost urmate de reacții tipice ale inflamatorie, care s-au rezolvat fără cicatrizare sau fibroză subcutanată. Nu s-au observat hipersensibilitate și nu s-au observat semne sau simptome de reactivare autoimună. După 6 luni, pacientul a raportat în mod constant o îmbunătățire a vitalității și bunăstării.

Descrierea pacientului a tratamentului

În acest caz, pacientul a descris experiența de tratament visc după cum urmează:

Când mi sa oferit chemo- / radioterapie, mi sa părut agresivă ca un ciocan de sanie pentru a sparge o nuca. Înțelegerea mea cu privire la terapia vascului a simțito mai blândă și pur și simplu ca un lucru bun de făcut. Tratamentul în sine, în timp ce era provocator, mi-a confirmat sentimentul că a fost temelia principală de a fi vindecat.

DISCUŢIE

Limfomul primar cu celule B cutanate de 2 pacienți a regresat după administrarea unei combinații de SC, IV și aplicații IT de tratament cu extract visc ME de mare doză și inducția febrei. Motivul combinației a fost de a optimiza răspunsurile imune, așa cum se înțelege în prezent, pentru a determina febra și pentru a aplica principiul vaccinării „in situ” cu aplicația IntraTumorala. La un pacient, s-a adăugat hipertermie corp intreg WBHT pentru a beneficia de avantajele unei competențe imune imbunatatite care este asociată cu hipertermia de febră. 29 La trei ani și jumătate de la începerea tratamentului, pacienții rămân în remisie clinică.

Cu doze mari, în special în cazul aplicațiilor extract visc ME locale, remisiile tumorale au fost raportate în mod repetat într-o serie de tipuri de tumori, incluzând cancerul de sân, cancerul de celule Merkel, cancerul hepatic primar, cancerul pancreatic și cancerul celular scuamos cutanat. 25-27 Totuși, administrarea de doze mari și combinate IT, IV și SC care urmărește să provoace inducția febrilă este mai puțin frecventa și subestimata.

Literatura privind tratamentul cu extract de vasc ME al limfomului este limitată în comparație cu cea a altor tipuri de tumori. Un studiu clinic uman retrospectiv descrie rezultatele favorabile, incluzând câteva remisiuni într-un grup de 61 de pacienți cu limfom folicular non-Hodgkin tratați cu un extract vasc ME scăzut (Iscador Pini), fie singur, fie combinat cu sau după terminarea chimioterapiei. Un alt studiu retrospectiv a investigat în primul rând aspectele de siguranță ale tratamentului cu extact de vasc ME în limfomul Hodgkin și non-Hodgkin și nu a identificat niciun risc. 31Unele rapoarte de caz descriu remisia limfomului non-Hodgkin sub extract vasc ME în monoterapie, 32-35 inclusiv 2 în limfomul cutanat cu celule T la copii. 36 , 37 În aceste cazuri, doza a fost mai mică decât în ​​cazurile raportate aici și a fost aplicată în principal subcutanat și numai parțial intravenos și intratumoral. A fost raportată cel puțin o reacție la febră.

Studiile preclinice cu celule limfomice și modele de limfom murin tratate cu vasc extract ME,vasc  lectic ML izolate, vasc lectic  ML recombinant și alte peptide vasc extract ME au arătat în mod constant efecte antitumorale cu inhibarea tumorilor, inhibarea metastazelor și beneficii de supraviețuire. 19 , 38  42 vasc extract ME conține mai multe ingrediente citotoxice, printre care lectine și viscotoxine, care sunt deosebit de abundente în Abnobaviscum fraxini .Atunci când medicamentele lectice sunt aplicate sistemic, citotoxicitatea lor este moderată de proteinele serice 43 și ulterior de apariția anticorpilor anti-ML; De aceea, este de așteptat citotoxicitatea acestora, în principal prin administrarea IntraTumorala. Cu toate acestea, un răspuns al bolii ar putea fi, de asemenea, efectuat printr-un mecanism imunologic, așa cum s-a demonstrat în mod repetat pentru extract vasc ME. 19 , 20 În plus, febra pare să aibă un rol în apărarea tumorală. Impactul tratamentului cu vasc extract ME nu poate fi stabilit cu ușurință atunci când este utilizat concomitent cu tratamentul cancerului principal. Cu toate acestea, ocazional, pacienții amână sau refuză tratamentul convențional convențional în favoarea extract vasc ME, iar astfel de cazuri permit evaluarea tratamentului extract vasc ME individual . Doi dintre acești pacienți sunt descriși mai sus; acestea sunt singurele cazuri de limfom cutanat tratate la PAC numai cu vasc extract ME și, prin urmare, sunt neselectate. Cazurile altor 2 pacienți din PAC care au avut cancer la alte locuri și au fost tratați cu monoterapie cu extract ME au fost publicate anterior. 27

În limfom, se estimează că remiterea spontană survine în 5% până la 20% din cazuri. Este uneori de lungă durată 16 , 17 , 46 , 47 și adesea este asociat cu reducerea unui tratament sau a unei stări imunosupresoare;după febră, infecții virale sau bacteriene sau vaccinare; sau după biopsie și după eradicarea helicobacterului în limfomul gastric. 17 Într-un mic studiu de urmărire care a urmărit pacienții de-a lungul multor ani, au fost raportate remisii spontane la 4 din 16 pacienți cu PCFCL (unul complet) și la 4 din 8 pacienți cu PCMZL (nici unul dintre aceștia nu a fost complet) o recidivă. Deși remisia spontană ar fi putut juca un rol în cazurile prezentate aici, în primul dintre cazurile prezentate, leziunile au crescut progresiv până la începerea tratamentului cu extract vasc ME și apoi au scăzut în mod constant, cu fluctuante răspunsuri inflamatorii legate de tratament. În cel de-al doilea caz, leziunea a fost rezolvată după creșterea inițială legată de tratament și cu o anumită întârziere, ceea ce reprezintă un model de răspuns cunoscut în remisiile tumorale asociate extracte vasc ME. De aceea, o simplă coincidență este puțin probabilă, mai ales că cele două cazuri sunt neselectate (ceea ce înseamnă că ele nu au fost selectate dintr-un grup mai mare de pacienți cu limfoame cutanate tratați cu extract vasc ME, dar au fost singurii pacienți cu limfoane cutanate tratate în acest mod) și reprezintă numai pacienții cu PCBCL din PAC care au fost tratați cu monoterapie cu extract vasc ME. De asemenea, trebuie să considerăm că tratamentul cu extract vasc ME de inducție a febrei este susceptibil de a modifica doar acele mecanisme implicate în remisia spontană frecventă descrisă pentru limfom.

Două alte publicații de caz privind tratamentul natural cancer cu extrat vasc ME al unei entități asociate, limfo-proliferarea celulelor T-CD30 +, au raportat regresia completă a bolilor cutanate și nodale multiple și active. 37 , 38 Într-un caz, tratamentul a constat în administrarea de doze mici  IV (3 infuzii de 0,02 mg, 0,2 mg și 2 mg) și SC (până la 2 mg de două ori pe săptămână) fără febră sau răspunsuri la locul locului, în termen de o săptămână și un răspuns complet (CR) durabil (30 de luni) în decurs de 4 săptămâni. Cel de-al doilea caz a fost tratat cu intenție de febră primară (38 ° C), IT și SC și a avut un răspuns parțial dependent de doză și CR care a recidivat cu o doză mai mică extrat vasc ME, dar a regresat din nou cu creșterea dozei.

O apreciere diferențiată a componentelor singulare ale tratamentului extract vasc ME combinat – rolul specific al febrei și a fiecărei contribuții specifice a SC, IT și IV – și a sinergiilor nu este posibil având în vedere cunoștințele actuale și necesită cercetări ulterioare.

Deși tratamentul a fost bine tolerat și siguranța observată este în concordanță cu alte investigații privind siguranța tratamentului natural cancer cu extract vasc ME în doze mai mari, 28 acest tratament ar trebui rezervat pentru medici care au experiență în aplicarea extract vasc ME în doze mai mari și IT / IV până la anchetele au explorat rolul unei doze mari de extract vasc ME care provoacă febra în cancer și siguranța sa în detaliu.

CONCLUZIE

Doza mare de tratament cu vâsc, care determină febra, pare să aibă efecte benefice în două cazuri de limfom de celule B cutanate primare. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a investiga efectele antitumorale, mecanismele potențiale de acțiune, cel mai bun mod de aplicare și siguranța și eficacitatea asociate.

Consimţământ

Consimțământul informat în scris a fost obținut de la ambii pacienți pentru publicarea raportului și a figurilor însoțitoare. Ambii au citit versiunea finală a lucrării și au confirmat conținutul acesteia.

Informații despre colaboratori

Maurice Orange, este medic generalist, fost medic în cadrul Clinicii Park Attwood, Marea Britanie, și în prezent oncolog  medicul spitalicesc la Ita Wegman Klinik, Arlesheim.

Maria P. Fonseca, Maria P. Fonseca a fost fostă asistentă generală la Clinica Park Attwood și este în prezent în practică privată la Emerson College, Regatul Unit.

Broder H. von Laue, Broder H. von Laue, dr. Med, este medic senior, practică oncologică, Niefern-Oeschelbronn, Germania.

Stefan Geider, Ștefan Geider, dr med, este medic generalist la Camphill Medical Practice NHS, St John’s, Aberdeen, Regatul Unit.

Gunver S. Kienle, dr. Gunver S. Kienle, este cercetător principal la Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea Witten / Herdecke din Freiburg, Germania.

REFERINȚE

1. Wiemann B, toxina lui Colenes, Starnes CO , factor de necroză tumorală și cercetare în domeniul cancerului: o perspectivă istorică . Pharmac Ther . 1994; 64 ( 3 ): 529-64 PubMed ]
2. Willemze R, Jaffe ES, Burg G și colab. Clasificarea WHO-EORTC pentru limfoame cutanate . Sânge .2005May15; 105 ( 10 ): 3768-85 PubMed ]
3. Bradford PT, Devesa SS, Anderson WF, Toro JR. Modele cutanate de incidenta a limfomului in Statele Unite: un studiu bazat pe populatie de 3884 de cazuri . Sânge . 2009May21; 113 ( 21 ): 5064-73 Articol fără PMC ] PubMed ]
4. Slater DN. Noua Organizație Mondială a Sănătății – Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Clasificării Cancerului pentru limfoame cutanate: o căsătorie practică a doi giganți . Br J Dermatol . 2005November; 153 ( 5 ): 874-80 PubMed ]
5. Willemze R. Limfom cutanat primar pe celule B: clasificare și tratament . Curr Opin Oncol .2006September; 18 ( 5 ): 425-31 PubMed ]
6. Recomandările naționale privind cancerul la nivel național NCCNTM versiunea 4.2011: limfomul cutanat primar cu celule B. Fort Washington: Rețeaua națională de cancer cuprinzătoare; 2011
7. Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH și colab. Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului și Societatea Internațională pentru Limfomul Cutanat recomandări consens pentru administrarea limfoamelor cutanate cu celule B. Sânge . 2008September1; 112 ( 5 ): 1600-9 PubMed ]
8. Zhao XF, Reitz M, Chen QC, Stass S. Patogeneza leucemiei și limfomului precoce . Cancer Biomark .2011; 9 ( 1-6 ): 341-74 PubMed ]
9. Magro CM, Porcu P, Ahmad N, Klinger D, Crowson AN, Nuovo G. Imunocitom cutanat: un studiu clinic, histologic și fenotipic de 11 cazuri . Aplicația Immunohistochem Mol Morphol . 2004September; 123 ): 216-24 PubMed ]
10. Cho-Vega JH, Vega F, Rassidakis G, Medeiros LJ. Limfomul celulei B limfată cutanată primară . Am J Clin Pathol . 2006June; 125 Suppl: S38-49 PubMed ]
11. Takino H, Li C, Hu S și colab. Limfomul celulelor limfatice B limfatice primare: un studiu molecular și clinicopatologic al cazurilor din Asia, Germania și Statele Unite . Mod Pathol . 2008December; 21 ( 12 ): 1517-26 PubMed ]
12. Hoover RN. Riscul limfoamelor la populațiile cu imunitate modificată – o căutare a mecanismului .Cancer Res . 1992October1; 52 ( 19 Suppl): 5477s-8s PubMed ]
13. Cozzio A, Kempf W, Schmid-Meyer R și colab. Intra-leziune de terapie cu interferon alfa2a cu doză mică pentru limfomul cu celule B marginale cutanate primare . Leucem limfom . 2006May; 47 ( 5 ): 865-69 PubMed ]
14. Dummer R, Eichmüller S, Gellrich S, și colab. Studiu clinic de fază II privind aplicarea intratumorală a TG1042 (adenovirus-interferon-gamma) la pacienți cu limfoame cu celule T cutanate avansate și limfoame cu celule B multisectoriale cutanate . Mol Ther . 2010June; 18 ( 6 ): 1244-7 articol gratuit PMC ]PubMed ]
15. Dave SS, Wright G., Tan B, și colab. Predicția supraviețuirii în limfomul folicular pe baza caracteristicilor moleculare ale celulelor imune care infiltrează tumori . N Engl J Med . 2004November18;351 ( 21 ): 2159-69 PubMed ]
16. Horning SJ, Rosenberg SA. Istoricul natural al limfoamelor non-Hodgkin de grad scăzut inițial netratate . N Engl J Med . 1984December6; 311 ( 23 ): 1471-5 PubMed ]
17. Wiernik PH. Spontanremissionen bei lymphomen . În: Heim ME, Schwarz R, editori. , editori.Spontanremissionen in der onkologie . Stuttgart / New York: Schattauer Verlag; 1998. p. 193-199
18. Molassiotis A, Fernandez-Ortega P, Pud D, și colab. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer: un studiu european . Ann Oncol . 2005April; 16 ( 4 ): 655-63 PubMed ]
19. Kienle GS, Kiene H. Mistel în der Oncologie: Fakten und konzeptionelle Grundlagen . Stuttgart, New York: Schattauer Verlag; 2003
20. Büssing A, redactor. , editor. Vâscul: genul Viscum . Amsterdam: Edituri Academice din lemn de esență tare; 2000
21. Büssing A, Schietzel M. Proprietățile de inducere a apoptozei din extractele Viscum album L., provenite de la arbori gazdă diferiți, se corelează cu conținutul lor de lectine toxice de vâsc . Anticancer Res . 1999Jan-Feb; 19 ( 1A ): 23-8 PubMed ]
22. Kienle GS, Kiene H. Articolul revizuit: Influența extractelor Viscum album L (european vâsc) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Integr Cancer Ther . 2010June; 9 ( 2 ): 142-57 PubMed ]
23. Kienle GS, Glockmann A, Schink M, Kiene H. Viscum album L. extracte în cancerele mamare și ginecologice: o revizuire sistematică a cercetărilor clinice și preclinice . J Exp Clin Cancer Res .2009June11; 28 : 79. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
24. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de vas de antroposofie . Eur J Med Res . 2007March26; 12 ( 3 ): 103-19 PubMed ]
25. Matthes H, Schad F, Buchwald D, Schenk G. Injecția fină cu ultrasunete ghidată cu ultrasunete a Viscum albumului L. (vaselină, Helixor M) în tratamentul cancerului pancreatic primar inoperabil: un studiu pilot . Gastroenterologie . 2005; 128 ( 4 Suppl 2): ​​433, T 988
Mabed M, El-Helw L, Shamaa S. Studiu de fază II privind visc-fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat . Br J Cancer . 2004January12; 90 ( 1 ): 65-9 articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. Orange M, Fonseca M, Lace A, von Laue HB, Geider S. Răspunsuri tumorale durabile după inducerea dozei mari primare cu extracte de vâsc: Două rapoarte de caz . Eur J Integr Med . 2010June; 2 ( 2 ): 63-9
28. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și la om – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță . BMC Complement Altern Med. 2011August28; 11 : 72. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
29. Skitzki JJ, Repasky EA, Evans SS. Hipertermia ca strategie de imunoterapie pentru cancer . Curr Opin Investig Drugs . 2009June; 10 ( 6 ): 550-8 articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Kuehn JJ. Raspunsurile la tratament privind albumul pini (Iscador P) in limfomul non-Hodgkinś explorand un nou traseu terapeutic . Medicina (B Aires) . 2007; 67 ( Suppl II ): 107-14
31. Stumpf C, Rosenberger A, Rieger S, Tröger W, Schietzel M. [Extracte de vâsc în terapia bolilor maligne, hematologice și limfatice – o analiză monocentrică, retrospectivă de peste 16 ani] . Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd . 2000June; 7 ( 3 ): 139-46 germană. PubMed ]
32. Wagner R. Eine Praxisbeobachtung 1993 – 1996 . Iscador-Informationen, Verein für Krebsforschung e V. Ostfildern . 1996; ( 4 ): 1-42
33. Wolf P. Die mistel-infusionstherapie zur behandlung von tumorleiden . Naturamed . 1989; 4 : 720-724
34. Goyert A. Niedrig dosirete Misteltherapie bei niedrig malign non-Hodgkin-limfom. Erfahrungsbericht .In: Scheer R, Becker H, Berg PA, editori. , editori. Grundlagen der Misteltherapie: Aktueller Stand for Forschung und Klinische Anwendung . Stuttgart: Hippokrates Verlag GmbH; 1996. p. 362-5
35. Kuehn JJ. [Rezultat favorabil pe termen lung cu terapia vâscului la un pacient cu limfom non-Hodgkin centroblastic-centrocytic] . Dtsch Med Wochenschr . 1999November26; 124 ( 47 ): 1414-8 germană.PubMed ]
36. Kameda G, Kempf W, Oschlies I, Michael K, Seifert G, Längler A. [ Limfomul anaplastic cu celule mari ALK-1- cu limfoproliferare cutanată cutanată tratată cu vasc: remisie spontană sau răspuns la tratament?] Klin Padiatr . 2011November; 223 ( 6 ): 364-7 germană. PubMed ]
37. Seifert G, Tautz C, Seeger K, Henze G, Laengler A. Utilizarea terapeutică a vasului pentru tulburarea limfoproliferativă cutanată CD30 + / papuloza limfomatoidă . J Eur Acad Dermatol Venereol . 2007April;21 ( 4 ): 558-60 PubMed ]
38. Kovacs E, Link S, Toffol-Schmidt U. Compararea extractului VisCum album QuFrF cu vincristina într-un model in vitro al limfoamului WSU-1 al celulelor B. Arzneimittelforschung . 2008; 58 ( 11 ): 592-7PubMed ]
39. Kuttan G, Vasudevan DM, Kuttan R. Efectul unui preparat din Viscum album in dezvoltarea tumorii in vitro și la șoareci . J Ethnopharmacol . 1990April; 29 ( 1 ): 35-41 PubMed ]
40. Braun JM, Ko HL, Schierholz JM, Weir D, Blackwell CC, Beuth J. Aplicarea extractelor standardizate vâsc amplifica răspunsul imun si regleaza in jos colonizarea cu metastaze de organe în modele murine . Cancer Lett . 2001September10; 170 ( 1 ): 25-31 PubMed ]
41. Kuttan G, Vasudevan DM, Kuttan R. reducerea activității unui ingredient activ izolat din extract de vâsc și posibila mecanism de acțiune a tumorii . J Exp Clin Cancer Res . 1992; 11 ( 1 ): 7-12
42. Pryme IF, Bardocz S, Pusztai A, Ewen SW. Dietetice suplimentarea vâsc lectină și a redus de creștere a unui limfom non-Hodgkin murin . Histol Histopathol . 2002January; 17 ( 1 ): 261-71 PubMed ]
43. Frantz M, Jung ML, Ribéreau-Gayón G, Anton R. Modularea vâsc ( Viscum album L.) lectine citotoxicitate prin carbohidrați și glicoproteinelor serice . Arzneimittelforschung . 2000May; 50 ( 5 ): 471-8 PubMed ]
44. Stettin A, Schultze JL, Stechemesser E, Berg PA. Anti-vâsc lektin Anticorpii sunt produși la pacienți în timpul tratamentului cu un extract apos vâsc derivat din Viscum album L. și neutralizează citotoxicitatea indusă de lectina in vitro . Klin Wochenschr . 1990September14; 68 ( 18 ): 896-900 PubMed ]
45. KIENLE GS. Febra in tratamentul cancerului: terapia Coley și observații epidemiologice . Global Adv Sanatate Med . 2012; 1 ( 1 ): 92-100 PMC articol liber ] PubMed ]
46. Gattiker HH, Wiltshaw E, Galton DA. Regresie spontană în limfomul non-Hodgkin . Cancer . 1980May15; 45 ( 10 ): 2627-32 PubMed ]
47. Papac RJ. Regresie spontană a cancerului . Cancer Treat Rev . 1996November; 22 ( 6 ): 395-423 PubMed ]
48. Bekkenk MW, Vermeer MH, Geerts ML, și colab. Tratamentul multifocale limfom cutanat cu celule B primare: un studiu clinic de urmarire a 29 pacienți . J Clin Oncol . 1999August; 17 ( 8 ): 2471-8 PubMed ]

Articole din Avansuri globale în domeniul sănătății și medicina sunt furnizate aici prin amabilitatea SAGE Publications
Logo-ul gahmj

Global Advances in Health and Medicine
Glob Adv Sănătate Med . 2012 Mar; 1 (1): 18-25.
Publicat online 2012 Mar 1. doi: 10.7453 / gahmj.2012.1.1.006
PMCID: PMC3833476

Limba: engleză | Chineză | Spaniolă

Regresia durabilă a limfomului cutanat primar pe celule B în urma tratamentului cu vâsc – febră: două rapoarte de caz
Maurice Orange , MSc, corespunzator autorul Aija Lace , Maria P. Fonseca , Broder H. von Laue , Dr med, Ștefan Geider , Dr med și Gunver S. Kienle , Dr med

Maurice Orange, Maurice Orange, MSc, is a general practitioner, formerly medical director at Park Attwood Clinic, United Kingdom, and currently senior hospital doctor integrative oncology at the Ita Wegman Klinik, Arlesheim.
corresponding authorCorresponding author.

Regresia completă a limfomului cu celule B mari de grad înalt cu Ganoderma lucium(ciuperca imunomodulatoare)

Regresia completă a limfomului de grad înalt este extrem de rară.

Reportam un astfel de caz care ar fi putut fi mediat de Ganoderma lucidum (Lingzhi), un medicament pe bază de plante imunomodulator.

Un bărbat în vârstă de 47 de ani a prezentat durere epigastrică. Endoscopia a arătat un ulcer gastric mare, care, pe biopsie, a fost diagnosticat cu limfom de celule B mari.

La gastrectomie, după 11 zile, nu s-a găsit nici o dovadă a limfomului de celule B mari, în ciuda eșantionării aprofundate. 

În schimb, a existat un infiltrație densă și permeabilă a limfocitelor T citotoxice mici CD3 (+) CD8 (+) care acoperă întreaga grosime a peretelui gastric.

In situ reverse transcription polymerase chain reaction for T-cell receptor beta-chain family did not detect a monoclonal T-cell population. We postulate that the cytotoxic T cells may represent an active host-immune response against the large B-cell lymphoma that resulted in a complete regression.

Reacția în lanț in situ a polimerazei transcripție inversă pentru familia lanțului beta al receptorilor de celule T nu a detectat o populație de celule T monoclonale.

Se postulează faptul că celulele T citotoxice pot reprezenta un răspuns imun gazdă activ împotriva limfomului de celule B mari care a dus la o regresie completă. 

La interogatoriu, pacientul a luat megadoze de Ganoderma lucidum, care ar fi declanșat reacția imună de succes.

PMID: 17478779 
DOI: 10.1177 / 1066896906295890

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17478779

Cheuk W 1 , Chan JK , Nuovo G , Chan MK , Fok M.

Informații despre autor

1
Departamentul de Patologie, Spitalul Reginei Elisabeta, Wylie Road, Kowloon, Hong Kong.

Limfom și limfom non-Hodgkin (NHL)-tratamente naturale si alternative

Tratamente naturale si alternative Limfom și limfom non-Hodgkin (NHL) 

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele ref limfom de pe acest blog:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=limfom

Modificat dupa un articol original scris de Webster Kehr, Independent Cancer Research Foundation, Inc

Notă:

1. a.În timp ce acest site rareori spune ceva favorabil despre chimioterapie și tratamente convetionale cancer , este un site impartial si obiectiv si pentru a fi corecti față de medicina alopata, limfom non-Hodgkins este una dintre cele extrem putine si rare tipuri de cancer care po0te răspunde destul de bine la tratamente alopate cancer (in mod specific, la chimioterapie, in sensul de micsorare a tumorilor) .

1.b ATENTIE : eliminarea tumorilor NU inseamna si vindecarea de cancer.Astfel, nici o tehnica care se concentreaza doar pe eliminarea/extirparea tumorilor (inclusiv operatie, chimioterapie si radioterapie sau alta tehnica alternativa)  NU va rezolva problema cancerului – acesta poate reapare oricand si oriunde speculeaza slabiciune in organism.

DE CE? cititi cauzele cancerului.Cancerul se instaleaza si se extinde /creste necontrolat intr-un organism NUMAI cand 2 conditii sunt indeplinite simultan :

IMUNITATEA SCAZUTA si ACIDITATE CELULARA / LIPSA DE OXIGEN IN CELULE.

Pina nu corectati aceste 2 lucruri(care poate fi destul de complex si necesita o suita intreaga de tratamente cancer sinergice care sa combata cancerul din cat mai multe directii si sa rezolve si alte nevoie ale unui bolnav de cancer si sa ENERGIZEZE, INTAREASCA si REechilibreze intreg organismul) , NU veti scapa de cancer(de ex. :  mi-a scris o doamna care s-a operat de 7 ori la intervale de 4 ani pentru a scapa de o tumoare si mereu tumoarea a reaparut; valabil si pentru chimioterapie, radioterapie si orice alta tehnica ce se concentreaza EXCLUSIV pe eliminarea  tumorilor )

Revin la tratamente Limfom și limfom non-Hodgkin (NHL)

O opțiune este de a utiliza tratamente cancer conventionale (chimioterapie -administrarea de medicamente chimice ce isi au originile in razboiul mondial , avand un efect destructiv asupra intregului organism si imunitatii,de asemenea cancerigena-chimioterapia induce cancere secundare si metastaze) și protocolul clorură de cesiu (care este menționat mai jos), deoarece acestea sunt tratamente sinergice, in sensul, altaturi de protocolul axat pe dieta Budwig, protocolul anticancer axat pe clorura de cesiu (insemnand combinatia de tratamente anti cancer sinergice ce include si clorura de cesiu) , sustin un pacient care urmeaza chimio (desi protocoalele cancer alternative sunt mult mai eficiente daca organismul nu are daune de chimio/radio ).

Tratamentul cancer alternativ Limfom și limfom non-Hodgkin (NHL)

care a dat rezultatele cele mai promitatoare este  protocolul axat pe clorură de cesiu  cu Dispozitiv PEMF : QRS

Clorură de cesiu este una dintre cele mai vechi și cele mai dovedite atat teoretic cat si practic  tratamente alternative pentru cancer. In acest caz, pacientul poate adăuga PEMF (Pulsed Electro Magnetic Freq.) – dispozitivul QRS, care este un protocol electromedical bland pentru durere.

Combinația de clorură de cesiu și dispozitivul QRS este un tratament anticanceros superb!

Tipuri grave de limfom, cum ar fi celule de manta, și în special acele persoane care au simptome legate de ganglionilor limfatici ce preseaza pe trahee, esofag sau alte locatii critice, trebuie să adauge chimioterapie pentru protocolul lor de cesiu . Acest lucru se datorează faptului că cesiu individual, nu produce suficientă scădere în dimensiune a unui nodul limfatic în unele limfoame pt. a  rezolva simptome critice .

Ideea este : cazurile in care viata este pusa in pericol datorita nodulilor limfatici care apasa pe locatii critice in organism au nevoie de ceva care sa le reduca dimensiunea nodulilor . Teoria este că, în aceste cazuri, chimioterapia rezolvă dimensiunea ganglionilor limfatici mai mult decât umflarea inflamatorie provocata de cesiu (tumorile se vor umfla in mod cert  in prima faza cu cesiu datorita atacului sistemului imunitar;acest lucru se va intampla in prima faza- 2 -3 saptamani,dupa care vor incepe sa isi reduca din dimensiuni- cititi cu atentie din carte si adaugati enzime PROTEOLITICE (PROTEASE) : tripsina chimotriopsina, bromelaina(ananas), papaian(papaya), serapaptaza, etc destul de multe -cei de la b17.ro au terapie metabolica similara cu Dr Kelley si e posibil sa aiba si enzime bune(nu lucrez cu nimeni, nu ma intereseaza de unde luati)  impreuna cu suc de iarba de grau si alte ANTI-INFLAMATORIIi(cirese , MSM cu turmeric, etc)

COMENTARIU: personal nu mi-s face in veci chimio ‘terapie’.insa in aceste tipuri de cancer ar avea aplicatii chimioterapia prin reducerea dimensiunii nodulilor ce pun in pericol IMEDIAT viata.
problema e ca partea naturista a tratamentului cancer(inclusiv clorura de cesiu) intareste imunitatea si duce la inflamatie si aici e nasol cu inflamatia.

Desi exista antiinflamatorii naturale :

acestea de multe ori nu sunt suficient de rapide si trebuie intervenit uneori si cu putina chimio sa reduca dimensiunea ganglionilor si sa salveze viata pe moment daca apare un astfel de pericol in care inflamatia ganfluonilor pune in pericol imediat viata.
Mai degraba as cauta un loc unde se face IPT:
Si in germania de exemplu exista clinici cu tratamente naturale is alternative cancer ce includ IPT :http://germancancerclinics.com/
IPT se aplica cu succes in limfom:http://www.iptq.com/lymphoma.htm
Alt exemplu pt limfom Non Hodkins :http://www.euro-med.us/patient-stories/gary.cfm;

cei de la http://germancancerclinics.com/st-george-hospital au si IPT si lucreaza cu formularul E112(decontat de asigurarile de sanatate):

spitalul St. Georg lucreaza cu formularul 112.

„Am fost acum in aprilie, au fost incluse ca si cheltuieli: locuitul meu in spital, masa, medicamentele, perfuziile, transfuzia de sange, toate tratamentele de detoxifiere.
Noi am platit jumatate din hipertermiile locale si jumatate din hipertermiile totale.
Noi suntem foarte multumite de felul cum am fost tratate acolo de tot personalul.

O zi buna!

Cu stima,

 
Iovita Roxana, ASOCIATIA DORINTA PENTRU VINDECARE

………………….

Buna ziua,
 
Imi cer scuze ca va raspund mai greu, o sa incerc sa va raspund la intrebarile dvs.
Cei din Germania nu stiau ca Romania este in Uniunia Europeana, si ca noi de fapt avem aceleasi drepturi ca si cei din Germania si Austria.
Dupa ce am lamurit aceste aspecte a fost totul usor.
Pentru obtinerea formularului am avut nevoie de o scrisoare de accept din partea clinici apoi de raport medical de la doctorul specialist, cu aceste documente am mers la casa de sanatate unde am obtinul formularul.
Efecte pozitive: inainte sa ajungem in Germania sora mea nu mai putea sa se alimenteze, nu suporta lumina, mirosurile si nu se mai putea tine pe picioare, avea dureri groaznice si foarte multa ascita in abdomen. Trebuia sa scoata apa la 3-4 zile aproximativ 7-8 litri.
Dupa primul ciclu de tratament,  nu mai avea dureri,  ascita nu sa mai format deloc cu toate ca in Romania doctori au spus ca va avea apa mereu, si dupa 4 saptamani de tratament am plecat acasa pe picioarele ei.
De atunci a mai fost de 3 ori in Germania la tratament si de fiecare data se intorcea mai bine.
De curand a facut un RMN unde arata ca tumorile s-au oprit din evolutie ceea ce este fantastic pentru ca era un cancer galopant , si ne-au spus cei din Germania ca putem sa ne asteptam si la o operatie cam peste 2-3 luni.
Tin sa precizez ca medici din Romania, Ungaria si Italia la momentul diacnosticului dat in octombrie 2014, iau dat aproximativ 1-2 luni de viata.
Suntem foarte multumiti de tratamentul din Germania si recomand la toata lumea.
Daca mai ai intrebari te rog sa imi trimiti pe mail.
Roxana”
E-mail: dorintapentruvindecare@gmail.com;cei ce nu primesc raspuns la mail ii rog sa ma contacteze

 

Protocolul de clorură de cesiu este un tratament alcalin  flexibil.

Cesiu, solutie externa ce se aplica ca si crema  prin piele in zonele cu tumori gasiti si in Ungaria(tot la b17) daca in SUA( Larry de la essenceoflife, cel mai bun expert in cesiu spune Webster Kehr)  nu e o solutie optima(desi nu stiu daca cei din Ungaria asigura si suport pentru ca sunt MULTE AVERTISMENTE la CESIU si lucruri de monitorizat, inclusiv echlibrul cu potasiu, etc.;CESIU este un tratament excelent si nu va cauza probleme daca se respecta niste reguli-CITITI CU ATENTIE DIN CARTE pentru ca vendorul, din graba de a va vinde un produs, nu stiu cate va va spune si despre eventuale complicatii).

NOTA: IN LINKUL TRADUS DE GOOGLE DE LA B17 APARE SUMA de 95.000  EUR.ESTE O GRESEALA TRADUCERE.ESTE VORBA DE MONEDA UNGURILOR .CESIU cu MSM/DMSO  NU COSTA MAI MULT DE 200 USD in state si nici aici.

Protocolul de cesiu atins o rata de vindecare de 50 % la pacientii cu cancer foarte avansat , unii deja în comă . 47 din cele 50 de pacienti au fost ” fără speranță “, iar unii au avut doar câteva zile de trăit . Medicii au dat doze foarte mari de cesiu .

Respectati insa TOATE AVERTISMENTELE  descrise in carte

NOTA: Protocolul axat pe pe dieta dr Budwig(cel care e descris si in carte) NU va cauza nici un fel de inflamatie si umflare si este e asemenea o optiune  tratament cancer de luat in calcul.

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a obtinut o rata de curabilitate 90% pe o perioada de 50 ani!!

Rebounder (pt a pune in miscare si detoxifia  limfa)

Deoarece sistemul limfatic nu are nici un fel de „pompă” a fluidelor limfatice (asa cum sistemul circulator are inimă), este important să  „pompati” artificial  sistemul limfatic.

„rebounders” sunt trambuline mici, concepute pentru utilizare terapeutică.

Vezi acest blog:  Blog pe Rebounder

Aici este un alt site rebounder:http://www.healthbounce.com/

ATENȚIE:

1 .  Melatonina (din supliment) NU trebuie utilizata de către persoanele cu leucemie, boala Hodgkin, limfom sau mielom multiplu. Melatonina cu efect benefic asupra imunității ar putea agrava cancerul sistemului imunitar.

Probabil acelasi avertisment trebuie dat si pentru alte suplimente ce stimuleaza puternic imuntiatea precum ciuperci imuno(ABM, Reishi/Ganoderma,Transfer Factor, AHCC, etc), vitamina C IV, Terapii Ozon , electromedicale Bob Beck , Rife etc insa cel mai bine este sa intrebati VANZATORUL/PRODUCATORUL daca suplimentul poate/nu poate fi luat in limfom(cazul dvs specific)

2. Suplimente de calciu ar trebui să fie, de asemenea, luate cu grijă pentru a evita hipercalcemie.

Nu uitati totusi ca e vorba de un STIL DE VIATA , NU DOAR DE DIETA cancer sau SPIRITUAL(credinta, nadejde , pace interioara,dragoste) sau SUPORTUL EMOTIONAL a celor din jur  sau diverse SUPLIMENTE sau apa (ionizata) alcalina sau expunerea MINIM 30 minute la SOARE si MISCARE ZIUA sau ODIHNA si somnul adecvat pe timp de noapte inainte de 22 (inclusiv 20 mg MELATONINA) sau PROBIOTICE LACTICE sau ALTELE .

TOATE AU ROLUL SI IMPORTANTA LOR si TREBUIE INCLUSE IN ORICE PLAN TRATAMENT CANCER care se doreste de SUCCES.

DREAPTA/ORTODOXA CREDINTA IN DUMNEZEU ADEVARAT(SFANTA TREIME,DUMNEZEUL IUBIRII care NU vrea moartea pacatosului ci sa fie viu si sa cunoasca ADEVARUL), credinta din care deriva NADEJDEA,PACEA INTERIOARA, DRAGOSTEA –

IMPACT MAJOR ,( a se vedea si  

ce spun sfintii parinti despre bolile trupesti si cum trebuie abordate

ce spun sfintii parinti despre bolile sulfetesti si cum trebuie abordate

(nu uitati cat de mult ne iubeste DUMNEZEU care Si-a pus sufletul si S-a suit pe cruce pentru noi; a jertfit pe unicul Sau FIU din dragoste pentru noi)

RUGATI-VA PENTRU CEL BOLNAV, CHEMATI PREOTII SA II FACA MASLU SI UNGERE CU MIR SI SA SE ROAGE IMPREUNA CU DVS , SPOVEDITI-L SI IMPARTASITI-L:

https://tratamenteanticancer. wordpress.com/2016/02/19/ viata-si-minunile-sfantului- nectarie/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reicki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

–PACEA INTERIOARA dar si  emotiile si sustinerea celor din jur IMPACT MAJOR  ,

– lumina solara MINIM 30 minute (inclusiv vitamina D3 5000-20000 UI iarna si energia solara) IMPACT MAJOR ,

– miscarea aerobica moderata intr-un mediu oxigenat si cat de cat curat si lipsit de chimicale IMPACT MAJOR (in cazul de fata inclusiv prin REBOUNDER, plimbare in parc, lucru in gradina),

– odihna adecvata in special noaptea inante de 22( FARA suplimentarea melatonina in cazul de fata ) IMPACT MAJOR ,

-ajutati ficatul cu ARMURARIU si ,DACA NU FACETI CHIMIO CLISME CAFEA

alimentatia alcalininzanta bogata in fructe legume ierburiIpelin dulce 25 grame frunze uscate pe zi)  si verdeturi si condimente(curcumina 8 grame pe zi) neprocesate si macar bine spalate dar si  optima dpdv nutritional si bogata ENERGETIC   are IMPACT MAJOR ( inclusiv apa alcalina(de preferat  apa ionizata alcalina sau macar apa curata , purificata minim cu carbune activat), inclusiv doze mari de nucifere samburi si seminte germinate si grasimi permise in cancer(OMEGA 3) ;NU ZAHAR SI AMIDONOASE , NICI GLUTAMINA si  IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog);sa inclusa si PROBIOTICE si alimente FERMENTATE -muraturi de FERMENTATIE NATURALA, iaurt kefir sana DE LA TARANI , BORS CRUD, etc

O dieta de casexie (si cancer) este o dieta KETOGENICA(bogata in GRASIMI SANATOASE, permise in cancer, precum NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE (nuci, nuci macademia is braziliene , nucade cocos,samburi caise,   migdale, alune de padure, saminte de in , de dovleac , de pepeni , de mere, de pere . etc-FARA CAJU, FISTIC, ARAHIDE SI  FARA AMIDONOASE precum CEREALE CARTOFI  )si ULEIURI PRESATE LA RECE DIN ACESTEA, LEGUMINOASE(fasole, linte , mazare, etc -ATENTIE la GMO la mazare si in special la SOIA  ), LEGUME DIVERSE (in special cele ce cresc la SUPRAFATA SOLULUI si NU in pamant si NU cele bogate in AMIDON) ),IERBURI – PELIN DULCE 25 grame frunze uscate pe zi, VERDETURI si CONDIMENTE-CURCUMINA 8 grame pe zi , ghimbir, scortisoara, tamaie, etc), care LIMITEAZA APORTUL  de GLUCIDE si ofera organismului pe langa diversi nutrienti si ENERGIE din GRASIMI BENEFICE INGERATE IN DOZE MARI- O DIETA ASA CUM ESTE SI DIETA DR BUDWIG(care mai are si rol antitumoral si face ca aceste grasimi sa fie absorbite mai usor)

la aceasta, se pot adauga diverse suplimente din cele de mai jos:

se pot face cele mai bune suplimente in casa din SUCURI DE LEGUME IERBURI SI VERDETURI SI CONDIMENTE (facute din legume de la suprafaca solului, legume mai curate la interior decat radacinoasele iar la exterior bine SPALATE si CLATITE in VAS cu apa CURATA) in care se pot integra mixul Budwig, o pasta facuta la blender din NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE, uleiuri si grasimi din acestea permise in cancer, LEGUMINOASE GERMINATE PASTA (gen fasole batuta) oua de tara, avocado copt (crema), alge marine(SPIRULINA CHLORELLA, KOMBU, KELP, AFA),vitamina C, MSM si altele

 NU, IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog).

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a obtinut o rata de curabilitate 90% pe o perioada de 50 ani!!
  • apa ionizata alcalina/apa hidrogenta iarasi optionala datorita costului-macar filtrata cu 250 ml suc lamaie sau 500 ml suc grepfruit si 2 lingurite bicarbonat sodiu pe zi
  • electromedicale precum Bob Beck(click aici), Hulda Clark pentru curatarea sangelui/limfei de microbi, pentru a intari sistemul imunitar( care sunt mai accesibile ca pret).
  • dispozitive electromedicinale speciale pentru a energiza celulele si a omora microbii de cancer Photon Genius și Genie,Quantum Pulse, Dispozitive GB-4000 ( optionale datorita costuluil doar pentru cine isi permite)

Daca aveti dureri vedeti aceste articole Stop dureri cancer I(click aici) si  Stop dureri cancer II (click aici)

Toate acestea de mai sus va sunt la indemana si au costuri modice, ca si cele din carte. De exemplu, vitamina D – expunerea la soare care previne MINIM 77% din cancere, este GRATUITA.

Nu uitati DETOXIFIEREA FICATULUI(ARMURARIU si , DACA NU FACETI CHIMIO, CLISME CAFEA) cat si DEPARAZITARE(ajuta imunitatea-cea cu cuisoare nuc negru si pelin dulce precum Hulda Clark e ok)

ATENTIE:

Daca faceti CHIMOTERAPIE – FARA SUCURI DE LEGUME, FRUCTE IN EXCES si FARA CLISME CAFEA datorita efectului puternic detoxifiant asupra FICATULUI. Datorita TOXICITATII CHIMIOTERAPIEI acesta poate ceda, deci MOARTE!

 

 

– si altele complementare descrise la sfarsitul acestui articol despre cancer, metastaze si celule stem cancer- clicklucruri care trebuie sa se regaseasca in ORICE abordare care se doreste de succes impotriva acesteti conditii de “deficienta sistemica – la nivel de organism” numita cancer,   au impact major

MONITORIZATI PERIODIC sa vedeti daca ceea ce faceti e suficient de potent sau sunt necesare ajustari (doze, tipuri suplimente, etc) sau chiar shimbari radicale in planul tratament natural anticancer .

DOAMNE AJUTA TUTUROR!

NOTA FINALA:

Am incercat sa schitez aici cateva probleme si caracteristici specifice limfoamelor precum si sa schitez cateva solutii.

Insa fiecare caz e unic si fiecare bolnav de cancer are situatia si nevoile proprii. 

imi doresc sa va ajut si sa gasim solutii impreuna, insa, nu pot face 2 lucruri:

  1. nu pot lua decizii pentru viata dumneavoastra in locul dumneavoastra.
  2. nu va pot ajuta mai mult decat o pot face Dumnezeu,Maica Domnului si toti sfintii si decat vreti dumneavoastra.

Daca doriti sa va vindecati de cancer primul lucru pe care trebuie sa-l faceti este sa CAUTATI AJUTOR LA BUNUL DUMNEZEU

 

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeza în mod constant conținutul său .

 

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkavivaalkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certificationsDie Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasserpurificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 AlkavivaCertifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizadaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2filtrare apa AlkaViva UltraWaterstudii dieta si apa alcalina apa cu hidrogen molecularavantaje ionizatoare apa hidrogen AlkaViva H2performanta ionizator apaelectrozi ionizator apacuratare ionizator apaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

 

Daca vreti sa sustineti acest site puteti printr-un simplu SHARE pe butoanele de mai jos sau din dreapta sus.

Link-uri – Căutare pentru toate aparițiile cuvântului: limfatic 

 

Reprogramarea indusă de radiații a celulelor canceroase de sân

Abstract

Se crede că cancerele de sân sunt organizate ierarhic cu un număr mic de celule stem de cancer de sân (BCSC) capabile să recrească o tumoare, în timp ce descendenții lor nu au această capacitate. Recent, mai multe grupuri au raportat îmbogățirea pentru BCSC atunci când cancerele de sân au fost supuse unui tratament anticancer clasic. Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza acestei îmbogățiri sunt incomplet înțelese. Folosind non-BCSC-uri sortate din mostre de pacienți, am descoperit că radiațiile ionizante au reprogramat celulele diferențiate de cancer de sân în BCSC-uri induse (iBCSC). iBCSC-urile au arătat o formare crescută a mamosferei, o tumorigenitate crescută și au exprimat aceleași gene legate de tulpina ca și BCSC-urile din probele neiradiate. Reprogramarea a avut loc într-o subpopulație poliploidă de celule, a coincis cu reexprimarea factorilor de transcripție Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4,

Concluzionăm că radiațiile pot induce un fenotip BCSC în celulele canceroase de sân diferențiate și că acest mecanism contribuie la creșterea numărului de BCSC observat după tratamentul anticancer clasic.

Celule stem. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2013 1 mai.

Publicat în forma finală editată ca:

Celule stem. 2012 mai; 30(5): 833–844.

doi:  10.1002/stem.1058

PMCID: PMC3413333

NIHMSID: NIHMS392738PMID: 

22489015

Chann Lagadec , 

Erina Vlashi , 

Lorenza Della Donna , 

Carmen Dekmezian , 

1 și 

Frank Pajonk 1, 2, *

Informații despre autor Informații despre drepturi de autor și licență Declinare a răspunderiiV

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Introducere

Datele clinice și preclinice recente susțin opinia că multe tipuri de cancer solide, inclusiv cancerele de sân, sunt organizate ierarhic cu un număr mic de celule stem canceroase (CSC) capabile să recrească o tumoră, în timp ce descendenții lor nu au această caracteristică 1 , 2 . Clinic, CSC-urile au fost asociate cu rate mai mari de recidivă și metastaze 3 , 4 . Este important că CSC din cancerul de sân și gliom s-au dovedit a fi relativ rezistente la radiații și chimioterapie în comparație cu descendenții lor non-tumorigenici 5 – 7 . În concordanță cu aceste rapoarte, mai multe grupuri au raportat îmbogățirea pentru CSC atunci când cancerele solide au fost supuse unor tratamente anticancerigene clasice 5 ,6 , 8 .

Folosind un sistem in vitro , am cuantificat numărul de CSC de sân (BCSC) care au supraviețuit după tratamentul cu radiații în mostre de pacienți, precum și în mai multe linii de cancer de sân. Când am comparat numărul absolut de CSC mamare (BCSC) care au supraviețuit tratamentului cu radiații cu numărul de BCSC care se aștepta să supraviețuiască, am constatat o îmbogățire profundă a BCSC-urilor după expunerea la radiații ionizante și o creștere atât de drastică a numărului nu ar putea fi explicată cu ușurință prin diferenţe de sensibilitate la radiaţii şi/sau prin repopulare activă. Aici raportăm că radiațiile ionizante au indus un fenotip BCSC în celulele anterior netumorigenice. Această tranziție a fost dependentă de Notch și a coincis cu reglarea în sus a factorilor de transcripție utilizați pentru a genera celule pluripotente induse din celule normale diferențiate.

Mergi la:

Metode

Cultură de celule

Liniile de celule de cancer de sân uman SUM159PT au fost achiziționate de la Asterand (Asterand, Inc., MI). Liniile de celule umane MCF-7 și T47D de cancer de sân au fost achiziționate de la American Type Culture Collection (Manassas, VA). SUM159PT-ZsGreen-cODC, MCF-7-ZsGreen-cODC, T47D-ZsGreen-cODC, au fost obținute așa cum este descris în Vlashi și colab. 9. Celulele SUM159PT au fost cultivate în fază de log-creștere în mediu F12 (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplimentat cu 5% ser fetal bovin (Sigma Aldrich, St Louis, MO), penicilină (100 unități/ml) și streptomicina (100 ug/ml). ) (ambele Invitrogen) și insulină (5 ug/ml) și hidrocortizon (1 ug/ml). Celulele MCF-7 și T47D au fost cultivate în fază de log-creștere în Mediu Eagle Modificat Dulbecco (DMEM) (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplimentat cu 10% ser fetal bovin, penicilină și streptomicina. Toate celulele au fost crescute într-un incubator umidificat la 37°C cu 5% CO2.

Iradierea

Celulele crescute ca monostraturi au fost iradiate la temperatura camerei folosind un iradiator experimental cu raze X (Gulmay Medical Inc. Atlanta, GA) la o rată de doză de 2,789 Gy/min pentru timpul necesar pentru aplicarea unei doze prescrise. Martorii corespunzătoare au fost iradiați simulat. Evaluarea proliferării celulare, numărul de BCSC și testele de formare a sferei au fost efectuate la 5 zile după radiație.

Citometrie în flux

BCSC-urile au fost identificate pe baza activității lor scăzute de proteazom 9 , 10 folosind sistemul de raportare ZsGreen-cODC. La cinci zile după radiație, celulele au fost tripsinizate și expresia ZsGreen-cODC a fost evaluată prin citometrie în flux (MACSQuant Analyzer, Miltenyi). Celulele au fost definite ca „ZsGreen-cODC pozitiv” dacă fluorescența în canalul FL-1H a depășit nivelul de fluorescență de 99,9% din celulele martor goale transfectate cu vector.

Testul Aldefluor și separarea populației ALDH1-negative prin FACS

Genestier şi colab. au raportat anterior că celulele stem de cancer de sân ar putea fi izolate pe baza activității lor ridicate ALDH1 2 . Kit-ul ALDEFLUOR (StemCell Technologies, Durham, NC, SUA) a fost utilizat pentru a izola populația fără activitate enzimatică ALDH1. Celulele obținute din monostratul cancerului de sân (SUM159PT și T47D) au fost suspendate în tampon de testare ALDEFLUOR care conține substrat ALDH1 (BAAA, 1 μmol/l per 1 x 106 celule) și incubate timp de 40 de minute la 37°C. Ca martor negativ pentru fiecare probă de celule, o alicotă a fost tratată cu 50 mmol/L dietilaminobenzaldehidă (DEAB), un inhibitor specific ALDH1. Porțile de sortare au fost stabilite folosind celule colorate cu ALDEFLUOR tratate cu DEAB ca martori negativi.

Colorarea CD24/CD44 și separarea populației CD24 +/high /CD44  prin FACS

Celulele MCF-7 și T47D care cresc ca culturi monostrat au fost colorate pentru exprimarea CD24 și CD44 așa cum s-a descris anterior 10 . Pe scurt, celulele au fost incubate cu tripsină-EDTA, disociate și trecute printr-o sită de 40 µm. Celulele au fost granulate prin centrifugare la 500 × g timp de 5 minute la 4°C, resuspendate în 100 µL de anticorp monoclonal de șoarece anti-uman CD24–fluorescein izotiocianat (FITC) (BD Pharmingen, San Jose, CA) și un monoclonal de șoarece anti- anticorp uman CD44-fitoeritrină (PE) (BD Pharmingen) și incubat timp de 20 de minute la 4°C. Porțile de sortare au fost stabilite folosind celule colorate cu controale de izotip (anticorpi conjugați cu FITC de control izotip (BD pharmingen) și respectiv anticorpi conjugați cu PE de control de izotip (BD pharmingen).

Capacitate de formare a sferelor

După iradiere, celulele au fost tripsinizate și placate în mediu de mammosferă (DMEM-F12, 0,4% BSA (Sigma), 10 ml/500 ml B27 (Invitrogen) 5 pg/ml insulină bovină (Sigma), 4 pg/ml heparină (Sigma), 20 ng/ml factor de creștere fibroblast 2 (bFGF, Sigma) și 20 ng/ml factor de creștere epidermică (EGF, Sigma)) în plăci cu 96 de godeuri cu aderență ultra-scăzută, variind de la 1 la 256 celule/godeu. Factorii de creștere, EGF și bFGF, au fost adăugați la fiecare 3 zile, iar celulele au fost lăsate să formeze sfere timp de 20 de zile. Numărul de sfere formate per godeu a fost apoi numărat și exprimat ca procent din numărul inițial de celule placate. Celulele au fost, de asemenea, placate în mediu mammosferă în vase de suspensie de 100 mm la 10.000 celule/ml și lăsate să formeze sfere timp de 15 zile, aceste celule au fost utilizate pentru experimente secundare de formare a sferei. Au fost efectuate trei experimente independente.

Transcriere inversă cantitativă-PCR

ARN total a fost izolat utilizând reactiv TRIZOL (Invitrogen). Sinteza cADN a fost efectuată utilizând SuperScript Reverse Transcription III (Invitrogen). PCR cantitativă a fost efectuată în termociclorul My iQ (Bio-Rad, Hercules, CA) folosind 2x iQ SYBR Green Supermix (Bio-Rad). Ct pentru fiecare genă a fost determinată după normalizarea la GAPDH sau RPLP0 și ΔΔCt fost calculat în raport cu proba de referință desemnată. Valorile expresiei genelor au fost apoi setate egale cu 2 -ΔΔCtașa cum este descris de producătorul trusei (Applied Biosystems). Toți primerii PCR au fost sintetizați de Invitrogen și proiectați pentru secvențele umane Oct4, Sox2, Nanog, Klf4, c-Myc. Primerii pentru matricea personalizată de expresie a genei de celule stem au fost sintetizați de Real Time Primers LLC (Elkins Park, PA).

Citometrie în flux cu două canale pentru OCT4/Sox2/Nanog/Klf4/c-Myc și conținutul de ADN

Celulele au fost recoltate la momentele relevante, spălate în TBS rece și fixate peste noapte în etanol rece (-20 ° C) 70%. După două spălări în TBS, celulele au fost permeabilizate cu TBS/4% BSA/0,1% Triton X-100 timp de 10 minute la RT. Probele au fost incubate cu un anticorp policlonal anti-Oct4 de iepure (Cell Signaling), un anti-Sox2 monoclonal de șoarece (R&D Systems), un anti-Nanog policlonal de iepure (Abcam), un anti-Klf4 monoclonal de șoarece (Abgen), un anti-șoarece monoclonal anti -c-Myc (Abcam) sau controlul izotip corespunzător (Biolegend) în TBS/4% BSA/0,1% Triton X100 timp de 1 oră la RT. După trei spălări în TBS, celulele au fost incubate cu anticorpi de capră anti-iepure Alexa Fluor 750-APC (Invitrogen) sau capră anti-șoarece PE-Cy7 (Sigma) în TBS/4%BSA/0,1% Triton X100, 1:200 pentru 1 h în întuneric. ADN-ul a fost contracolorat cu 10 ug/ml soluție de iodură de propidiu (PI) în PBS,

animale

Șoareci femele nuzi (nu/nu), în vârstă de 6-8 săptămâni, obținuți inițial de la The Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME) au fost re-derivați, crescuți și menținuți într-un mediu fără patogeni în Asociația Americană a Animalelor de Laborator Facilități pentru animale acreditate de îngrijire ale Departamentului de Oncologie cu radiații, Universitatea din California (Los Angeles, CA), în conformitate cu toate ghidurile locale și naționale pentru îngrijirea animalelor.

Xenotransplantul tumoral

Celulele negative SUM159PT-ZsGreen-cODC derivate din culturi monostrat și sortate prin sortarea celulelor activate prin fluorescență au fost placate în mediu F12 suplimentat cu ser fetal bovin și penicilină (100 unități/ml) și cocktail de streptomicina (100 ug/ml), insulină ( 5 ug/ml) și hidrocortizon (1 ug/ml). În ziua următoare, celulele au fost iradiate cu 0, 4 sau 8Gy. La cinci zile după iradiere, celulele au fost injectate subcutanat în coapsele și umerii șoarecilor femele Nu/Nu în vârstă de 6 săptămâni (106 , 105 , 104 , 103 sau 102 ).celule per inocul, n=8) în Matrigel (BD Biosciences). Creșterea tumorii a fost evaluată săptămânal, iar șoarecii au fost sacrificați atunci când dimensiunea tumorii a atins diametrele tumorii care necesită eutanasie. Experimentul a fost încheiat după 13 săptămâni. Datele au fost ajustate folosind un model de regresie sigmoidală (Y=a*X^b/(c+X^b), Graphpad Prism 5.0). Numărul de celule necesare pentru a obține tumori la 50% dintre animale (TD50) a fost calculat pentru fiecare doză de radiație.

Specimenele primare de cancer mamar uman

Specimenele de tumoră primară au fost obținute în conformitate cu un protocol aprobat de comitetele de revizuire instituționale de la Universitatea din California, Los Angeles prin intermediul Laboratorului de bază de patologie translațională (TCPL) de la UCLA (IRB# 02-02-057-22).

– Proba pacient 1: Carcinom mamar invaziv (90%), Carcinom lobular in situ (10%), gradul 2, Stadiul TNM: pT3, N0 (i-), Mx , ER3+, PR3+, HER/Neu1+, fără amplificare (FISH) ).

– Proba pacient 2: Carcinom ductal invaziv, grad 3, Stadiul TNM: pT2, N0, Mx , ER-, PR-, HER/Neu3+. Amplificare (FISH).

– Proba pacient 3: Carcinom ductal extensiv in situ (90%), Carcinom ductal invaziv (10%), grad 1, Stadiul TNM: pT1b, N0 (i-)(sn), Mx , ER3+, PR2+, Her/neu1, fara amplificare (FISH).

Specimenul de tumoră a fost digerat și celulele au fost extinse ex vivo timp de 2-3 săptămâni. Celulele ALDH-negative au fost izolate utilizând sortarea celulelor activată prin fluorescență.

Transfectarea Notch1-4 și Sox2/Nanog siRNA

Celulele SUM159PT au fost supuse transfecției cu Notch1, Notch2, Notch3, Notch4, Sox2 sau ARNsi specific Nanog (Sigma Aldrich). Control negativ universal MISSION ® siRNA (Sigma Aldrich) a fost utilizat ca control de transfecție. Pe scurt, ARNsi (în total 100 ng) și Lipofectamine (invitrogen) au fost diluate în mediu de ser redus OptiMEM I (Invitrogen), amestecate și incubate timp de 20 de minute așa cum este descris de producător. Celulele au fost clătite cu PBS 1X, de două ori și incubate în 750 uL de OptiMEM I. S-a adăugat amestec de siRNA/Lipofectamină deasupra celulelor și s-a incubat la 37°C, 5% CO2timp de 6h. După incubare, mediul a fost îndepărtat și s-au adăugat 2 ml de ser care conține mediu F12. La douăzeci și patru de ore după transfecție, celulele au fost placate pentru un test de capacitate de formare a sferei sau celulele au fost sortate și tratate așa cum s-a descris anterior.

Tratamentul cu Noscapine și analiza ciclului celular

Pentru a identifica contribuția poliploidiei la generarea de CSC, au fost tratate cu Noscapine MCF-7, T47D, SUM159PT și 2 probe de pacienți non-tumorigenice (2 și 3 ) . Celulele non-tumorigenice (CD24 +/high /CD44– , ALDH1-negative sau ZsGreen-cODC-negative) au fost sortate și placate ca culturi monostrat. În fiecare zi următoare, celulele MCF-7 și T47D au fost tratate cu Noscapină (0, 10 sau 25 pM). Celulele SUM159PT și mostrele de pacient 1 și 2 au fost tratate cu Noscapină la 0, 25 sau 50 pM (Sigma Aldrich). În ziua 5, prezența celulelor CD24- /low /CD44 high , ALDH1-pozitive sau ZsGreen-cODC-pozitive a fost analizată prin citometrie în flux. În paralel, celulele au fost analizate pentru poliploidie așa cum este descris mai sus.

metode statistice

Toate rezultatele sunt exprimate ca valori medii. O valoare p de ≤ 0,05 într-un test t Student cu două fețe pereche a fost considerată a indica diferențe semnificative statistic. Testul a fost aplicat datelor normalizate pentru a compensa variația măsurătorilor între replici independente din punct de vedere biologic ale acelorași experimente.

Mergi la:

Rezultate

Radiația induce un fenotip BCSC în celulele anterior netumorigenice

În concordanță cu un fenotip radiorezistent pentru BCSC, noi și alții au raportat anterior că radiațiile ionizante au crescut numărul de BCSC în populația totală de celule de cancer de sân 5 , 6 , 10 . Acest lucru a fost atribuit uciderii selective a celulelor netumorigenice și/sau trecerii de la un tip de diviziune celulară asimetrică la simetrică a BCSC-urilor care dă naștere la două BCSC-uri fiice identice și, astfel, ducând la o creștere relativă și absolută a BCSC-urilor.

În studiul de față, am folosit suspensii de celule unice din specimenul proaspăt de sân uman și le-am colorat pentru activitatea ALDH1, un marker descris recent pentru BCSCs 2 , 3 . Folosind sortarea celulelor activate prin fluorescență (FACS), am izolat non-BCSC (celule ALDH1-negative) din aceste specimene după purjarea BCSC-urilor (celule ALDH1-pozitive). Ne-BCSC purificate (celule ALDH1-negative) au fost apoi placate și iradiate în ziua următoare cu 0, 4 sau 8 Gy. La cinci zile după iradiere, am evaluat numărul de BCSC care apar în cadrul populației non-BCSC. Am descoperit că radiațiile au condus la o creștere dependentă de doză a numărului de celule ALDH1 pozitive (Figura 1a; proba pacient 1: 0Gy, 0,92%, 4Gy, 1,92%, 8Gy, 4,05%; Proba pacient 2: 0Gy, 1,46%, 4Gy, 3,56%, 8Gy, 8,59%, Proba pacient 3: 0Gy, 1,24%, 4Gy, 2,9%, 8Gy, 3,45%).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f1.jpg

figura 1

Radiația induce generarea de novo de CSC

(a) Probe de pacient proaspăt izolate și (b) celulele SUM159PT au fost colorate pentru activitatea ALDH1. Celulele ALDH1-negative au fost sortate, placate ca culturi monostrat și iradiate cu 0, 4 sau 8Gy în ziua următoare. Prezența celulelor ALDH1-pozitive (ALDH1 + ) a fost analizată la 5 zile după iradiere. Procente de celule ALDH1-pozitive sunt prezentate pentru 3 probe de pacient. Sunt prezentate petele reprezentative ale SUM159PT și mijloacele ALDH1-pozitive (ALDH1 + ) SUM159PT (n=3). ( c ) MCF-7 și T47D au fost colorate pentru CD24 și CD44 și purjate prin citometrie în flux din CD24 -/low / CD44 highcelule. Celulele au fost apoi placate ca monostraturi și iradiate în ziua următoare cu 0, 4 sau 8Gy. La cinci zile după tratament, celulele au fost colorate pentru CD24 și CD44, iar prezența celulelor CD24 -/low /CD44 ridicat a fost analizată de FACS. Celulele ZsGreen-cODC-negative de la SUM159PT au fost sortate și placate ca monostraturi sau mammosfere. În ziua următoare, celulele au fost iradiate. La cinci zile după tratament, prezența celulelor ZsGreen-cODC-pozitive a fost analizată prin citometrie în flux. (d) Petele reprezentative și (e) imaginile (contrastul de fază și fluorescența verde) ale mamosferelor SUM159PT-ZsGreen-cODC la 5 zile după iradiere sunt afișate. Mijloacele, sem și valoarea p pentru creșterile relative ale numerelor de celule pozitive ZsGreen-cODC sunt prezentate întabelul suplimentar 1 și 2 .

Din experiența anterioară cu populațiile de celule purificate cu FACS am fost conștienți de faptul că, în practică, aceste populații de celule purificate nu sunt 100% pure 9 . Într-adevăr, o privire mai atentă a populațiilor purificate cu FACS de celule ALDH1 negative a arătat că acestea au conținut întotdeauna o populație foarte mică de celule contaminante ALDH1 pozitive. Cu toate acestea, calculele se bazează pe numărul de celule contaminante, timpul lung de dublare a BCSC (~ 72 de ore), care nu este afectat de iradiere 10 și fracțiunea de supraviețuire a BCSC-urilor pentru fiecare punct de doză ( Figura 1 suplimentară ).), a sugerat că contaminarea BCSC prezente la momentul iradierii este puțin probabil să fie singura sursă a creșterii absolute a numărului de BCSC observată la 5 zile după iradiere. Prin urmare, am ales să testăm o explicație alternativă, și anume că celulele canceroase de sân netumorigenice dobândesc un fenotip BCSC ca răspuns la radiațiile ionizante, contribuind astfel la îmbogățirea BCSC observate după tratamentul cu radiații.

Pentru a testa această ipoteză alternativă, am folosit un grup de trei linii de celule de cancer de sân stabilite și utilizate pe scară largă (SUM159PT, MCF-7 și T47D). Acest panou a permis numărul necesar de repetări experimentale într-un număr mare de teste diferite. Pe lângă testul Aldefluor (Figura 1b) am folosit CD24 și CD44 pentru a identifica BCSC și am folosit un sistem de imagistică descris anterior pentru CSC în cancerul de sân și gliom. Acest ultim sistem se bazează pe o proteină de fuziune între proteina verde fluorescentă ZsGreen și degronul C-terminal al ornitin decarboxilazei murine (cODC) și raportează activitatea proteazomului 26S (Figura 1d, e), o activitate de protează care s-a dovedit a fi foarte scăzută în CSC 9 . Celulele cu activitate proteazomică scăzută acumulează proteina de fuziune fluorescentă, în timp ce în celulele cu activitate proteazomală ridicată, porțiunea cODC a proteinei de fuziune direcționează ZsGreen către degradarea independentă de ubiquitină de către proteazomul 26S. Foarte important, în cancerul de sân, celulele cu activitate proteazomală intrinsec scăzută s-au suprapus cu populația de celule CD24 -/low /CD44 mare 10 și cu celule pozitive pentru ALDH1 ( Figura suplimentară 2a/b ).

Apoi, am confirmat că creșterile induse de radiații ale numărului de BCSC nu au avut loc numai în non-BCSC-uri din probele de pacienți, ci și în non-BCSC-uri din liniile de celule stabilite. Prin urmare, celulele ALDH1-negative sortate din SUM159PT (Figura 1b) și liniile celulare T47D ( Figura suplimentară 3a ) au fost placate ca culturi monostrat și iradiate în ziua următoare cu 0, 4 sau 8Gy. Ca și în probele derivate de la pacient, am observat o creștere semnificativă dependentă de doză a numărului de celule ALDH1-pozitive, la cinci zile după iradiere (Figura 1b, SUM159PT: 0Gy: 0,3%; 4Gy, 1,76%, p = 0,008; 8Gy, 5,74%, p = 0,002; testul t Student bifacial). Pentru a confirma această observație, am folosit combinația de marker CD24 ridicat / CD44 scăzut pentru a izola celulele canceroase de sân MCF-7 și T47D non-tumorigenice. Din nou, la cinci zile după iradiere, am observat inducerea CD24 -/low /CD44 high din celulele CD24 high /CD44 scăzute anterior netumorigenice (MCF-7: 0Gy: 0,37%: 4Gy: 2,35%, p = 0,016; 8Gy). : 6,33%, p = 0,221. T47D: 0Gy: 0,08%: 4Gy: 0,38%, p = 0,025; 8Gy: 1,38%, p=0,006). În experimente paralele, am folosit celule SUM159PT, MCF-7 și T47D transfectate cu constructul reporter ZsGreen-cODC pentru activitatea proteazomului. Folosind acest al treilea marker pentru BCSC, am observat, de asemenea, o creștere dependentă de doză, indusă de radiații, a numărului de celule ZsGreen-cODC-pozitive (activitate scăzută a proteazomului) (Figura 1d/e,Figura 2Tabelul suplimentar 1 și 2 ). Este important că celulele pozitive pentru markeri BCSC nu ar putea fi generate numai din celule diferențiate în culturi monostrat, ci și din celule diferențiate sortate din mamsfere (Figura 2Figura suplimentară 3b ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f2.jpg

Figura 2

Radiația induce generarea de novo dependentă de Notch de CSC

(a) SUM159PT-, (b) MCF-7- și (c) Celulele negative T47D-ZsGreen-cODC au fost sortate și placate ca monostraturi sau mammosfere. În ziua următoare, celulele au fost apoi tratate cu 0, 2, 4, 6, 8 sau 12 Gy (rata de doză: 2,789 Gy/min). Cu 1 oră înainte de iradiere și în fiecare zi după iradiere, celulele au fost tratate cu un inhibitor de y-secretază (5 pM). La cinci zile după tratament, prezența celulelor pozitive ZsG-cODC a fost analizată de FACS. Este prezentată media pentru creșterile relative ale numerelor de celule pozitive ZsG-cODC (* și # indică p<0,05, vezi tabelul suplimentar 1 și 2 pentru medii, 95% CI și valoarea P). (d)Celulele SUM159PT au fost transfectate cu ARNsi specific Notch1, Notch2, Notch3 sau Notch4 și apoi sortate pentru celule negative ZsGreen-cODC. Celulele au fost placate ca monostraturi și iradiate cu 0, 4 sau 8 Gy în ziua următoare. Prezența celulelor ZsGreen-cODC-pozitive a fost analizată la 5 zile după tratament. Procentul mediu al numerelor de celule pozitive ZsGreen-cODC este prezentat (* indică p<0,05, n=4). (e)Celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC au fost transfectate cu vector Strawberry-Red exprimat constitutiv. Celulele ZsGreen-cODC-pozitive/StrawberryRed-pozitive au fost izolate prin citometrie următoare și amestecate cu celule SUM159PT-ZsGreen-cODC-negative (transfectate fără StrawberryRed) la concentrații diferite (0, 2 sau 10%). Celulele au fost placate și iradiate în ziua următoare. La cinci zile după iradiere, prezența celulelor ZsGreen-cODC-pozitive/StrawberryRed-negative a fost evaluată de FACS. Sunt prezentate procentele medii ale numerelor de celule ZsGreen-cODC-pozitive/StrawberryRed-negative (n=3).

Studiile anterioare au raportat un rol pentru calea de semnalizare Notch în menținerea unui fenotip de celule stem în celulele epiteliale mamare 12 . Am decis să repetăm ​​experimentele de radiație de mai sus în prezența unui inhibitor de γ-secretază pentru a bloca semnalizarea Notch. Inhibarea semnalizării Notch a atenuat generarea de celule pozitive pentru markerul BCSC (ZsGreen-cODC-pozitiv), dar nu a anulat complet capacitatea celulelor non-tumorigenice (ZsGreen-cODC-negative) de a da naștere la celule cu activitate proteazomului intrinsec scăzută. (Figura 2a-cTabelul suplimentar 1 și 2 ). Pentru a testa în continuare implicarea căii Notch în inducerea BCSC, am inhibat expresia receptorilor Notch prin transfectarea celulelor cu țintirea siARN. Celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC au fost transfectate cu siARN specific care vizează receptorii Notch1, Notch2, Notch3 sau Notch4 folosind lipofectamină. La douăzeci și patru de ore după transfecție, celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC negative au fost izolate și placate ca culturi monostrat. În ziua următoare, celulele au fost iradiate cu 0, 4 sau 8 Gy. La cinci zile după iradiere, am observat o scădere a numărului de BCSC-uri generate în comparație cu celulele transfectate cu un control siRNA amestecat. Reglarea în jos a Notch2, 3 și 4 nu a împiedicat inducerea BCSC (Figura 2d, 8Gy: siCTL: 3,04%, siNotch1: 1,54%, p = 0,013). Acest lucru a indicat că semnalizarea prin receptorul Notch1 a fost fie implicată în inducerea BCSC, fie în menținerea fenotipului de celule stem a BCSC-urilor nou generate.

Pentru a studia dacă celulele non-tumorigenice ar putea genera și BCSC-uri în prezența BCSC-urilor preexistente, am reconstituit o populație mixtă de celule non-tumorigenice și BCSC-uri marcate cu StrawberryRed la diferite diluții (0, 2 și 10% BCSC). După sortare, celulele netumorigenice SUM159PT-ZsGreen-cODC-negative și BCSC-uri SUM159PT-ZsGreen-cODC-pozitive/StrawberryRed au fost amestecate și placate ca culturi monostrat. În ziua următoare, celulele au fost iradiate cu 0, 4 sau 8Gy. Când am analizat celulele la cinci zile după iradiere prin citometrie în flux, am constatat că generarea de BCSC indusă de radiații (ZsGreen-cODC-pozitiv/StrawberryRed-negativ) a fost scăzută în prezența BCSC-urilor preexistente (Figura 2e) sugerând o buclă de feedback negativ a BCSC existente în generarea de BCSC induse (iBCSC).

Folosind mijloace operaționale, am căutat apoi să testăm dacă apariția celulelor pozitive ALDH1 și a celulelor pozitive ZsGreen-cODC cu activitate proteazomică scăzută a reflectat doar o inducere a expresiei markerului BCSC sau dacă a fost cu adevărat inducerea unui fenotip BCSC. Pentru a evalua capacitatea de auto-reînnoire a iBCSC, am folosit un test de formare a sferei în care celulele epuizate din BCSC cu activitate proteazomică scăzută au fost însămânțate la densități clonale în plăci cu aderență ultra-scăzută în absența serului fetal de vițel pentru a permite formarea mamosfere din celule unice. În cancerul de sân, formarea mamosferei este o măsură a capacității de auto-reînnoire in vitro a BCSC și se corelează strâns cu tumorigenitatea 13. Pentru a testa dacă radiația a indus un fenotip BCSC pe celulele netumorigene, am comparat capacitatea de formare a sferei a probelor iradiate și a controlului neiradiat. Mai mult, numărul de sfere formate pentru fiecare doză de radiație a fost comparat cu numărul ipotetic de mamosfere așteptate. Numărul așteptat de mammosfere la fiecare doză a fost calculat pe baza 1) numărul de celule contaminante ZsGreen-cODC pozitive după sortare, 2) un timp de dublare de 72 de ore în timpul celor 5 zile de cultură și 3) pe fracția lor de supraviețuire clonogenă. la fiecare punct de doză ( Figura 1 suplimentară ).

În sferele primare, capacitatea de auto-înnoire a celulelor iradiate a rămas fie aceeași, fie a depășit-o pe cea a celulelor de control neiradiate corespunzătoare. Cu excepția T47D, acest efect a fost observat și în mamosferele secundare. Cu toate acestea, atunci când numărul observat de mammosfere a fost comparat cu numărul așteptat de mammosfere la fiecare punct de doză, formarea mammosferei de celule iradiate a depășit semnificativ numărul de mammosfere estimate a fi formate (Figura 3ași Figura suplimentară 3b ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f3.jpg

Figura 3

Radiația induce generarea de novo de CSC funcționale

Celulele ZsGreen-cODC-negative de la SUM159PT, MCF-7 și T47D au fost sortate și placate ca monostraturi sau mamsfere (a se vedea figura suplimentară 3b ). În ziua următoare, celulele au fost iradiate. (a) La cinci zile după iradiere, celulele MCF-7, T47D și SUM159PT au fost însămânțate la densități clonale pentru a evalua capacitatea de formare a sferei. Sunt afișate mediile și sem, *indică p<0,05. Graficele cu linii întunecate reprezintă media numărului de mammosfere observate (n=3), liniile întrerupte reprezintă numărul de mammosfere care se așteaptă să derive din contaminarea BCSC-urilor. Capacitatea secundară de formare a sferei a fost evaluată la 15 zile după iradiere. (b)Celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC negative au fost sortate și placate ca culturi monostrat. În ziua următoare, celulele au fost iradiate cu 0, 4 sau 8 Gy. La cinci zile după iradiere, celulele au fost injectate subcutanat în șoareci nuzi. La 13 săptămâni după injectare, s- au calculat valorile TC50 .

Apoi, am sortat celulele SUM159PT pe baza expresiei ZsGreen-cODC și non-BCSC-uri iradiate (ZsGreen-cODC-negativ) cu 0, 4 și 8 Gy. După 5 zile, celulele au fost injectate în coapsele și umerii șoarecilor femele Nu/Nu în vârstă de 6 săptămâni într-un test de diluție limitativă (106 , 105 , 104 , 103 sau 102 celule per inocul, n=8 per injecție). La 13 săptămâni după injectare, a fost calculat numărul de celule necesare pentru a iniția creșterea tumorii la 50% dintre animale (TD50 ) . După cum era de așteptat, valorile TD50 ale non-BCSC neiradiate au fost ridicate (1,15 x 105 celule ) în concordanță cu un număr mic de BCSC-uri contaminante după sortarea FACS. Cu toate acestea, TD 50valorile au fost reduse de 32 de ori după o singură doză de 4Gy (3,6×103 ) și de 9 ori (1,26× 104) după o singură doză de 8Gy , sugerând o creștere relativă și absolută indusă de radiații a numerelor BCSC (Figura 3bși Tabelul suplimentar 3 ). Luate împreună, aceste date au indicat că iradierea ionizantă nu numai că a indus expresia markerilor BCSC în BSCS non-tumorigenice, dar a condus și la dobândirea de trăsături de celule stem canceroase.

În cele din urmă, am decis să comparăm profilul de expresie a 86 de gene asociate cu trăsăturile celulelor stem între celulele negative ZsGreen-cODC neiradiate, BCSC-uri pozitive ZsGreen-cODC neiradiate și iBCSC-uri pozitive ZsGreen-cODC induse de 8Gy. 10 gene au fost regulate în mod constant și semnificativ în BCSC-uri ZsGreen-cODC-pozitive și iBCSC-uri generate de 8Gy (Figura 4ași Figura suplimentară 4). Genele au inclus elemente cheie ale căilor de semnalizare Notch, Wnt, Shh și FGF, precum și gene implicate în reglarea ciclului celular, aderența celulară și contactul celulă la celulă. Profilurile de expresie genică comparabile ale iBCSC-urilor ZsGreen-cODC-pozitive după o singură doză de radiație de 8Gy administrată unui non-BCSC ZsGreen-cODC-negativ sortat FACS și BCSC-urilor ZsGreen-cODC-pozitive preexistente au sugerat că iBCSC-urile sunt conduse de același set a genelor legate de celulele stem. Au existat totuși unele diferențe în acea expresie a SRY (regiunea determinantă a sexului Y) – caseta 1 (Sox-1), SRY (regiunea determinantă a sexului Y) – caseta 2 (Sox-2), proteina B care leagă calciul S100 (S100B), Omologul alfa 6 defect de partiționare Par-6 (PARP6A), omologul Deltex 1 (DTX1) și 1 asemănător Delta (DLL1) au fost semnificativ mai mari în iBSCS-uri,Figura 6b). În general, profilul de expresie al genelor legate de stemness în iBCSC-uri a reasamblat profilul de expresie găsit în BCSC-uri mult mai aproape decât profilul de expresie găsit în populația non-BCSC neiradiată din care provin.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f4.jpg

Figura 4

Expresia genei celulelor stem a BCSC și iBSCS

Expresia a 86 de gene legate de celule stem și a 10 gene de menaj a fost analizată prin RT-PCR semi-cantitativă în celule ZsGreen-cODC-negative, -pozitive și iBCSC-uri (8 Gy). (a) Harta termică a genelor exprimate diferențial între celulele ZsGreen-cODC-negative, ZsGreen-cODC-pozitive neiradiate sau iBCSCs 8Gy și expresia medie (Mean of ZsGreen-cODC-negative cells, non-iradiate ZsGreen-cODC- sunt prezentate celule pozitive și celule iBCSCs 8Gy) (vezi, de asemenea , Figura 6 suplimentară ). (b) Expresia diferită semnificativă între BCSC-urile neiradiate ZsGreen-cODC-pozitive și iBCSC-urile 8Gy sunt prezentate (n = 3), * indică p<0,05.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f6.jpg

Figura 6

Celulele poliploide induse de iradiere exprimă Oct4, Sox2, Nanog și Klf4 și sunt îmbogățite pentru BCSC

Nivelurile de expresie a proteinelor ZsGreen-cODC, Oct4, Sox2, Nanog, Klf4 și c-Myc și conținutul de ADN au fost analizate prin citometrie în flux. (a) Sunt prezentate mijloacele și sem ale celulelor poliploide induse de radiații. (b) Sunt prezentate mediile și sem ale numărului de celule poliploide Oct4-, Sox2-, Nanog-, Klf4- și c-Myc-pozitive după iradiere. (c) Expresia Oct4, Sox2 și Nanog în poliploid au fost analizate în probe derivate de la pacient (Pentru MCF-7 și T47D, vezi figura suplimentară 5 ). (d) Sunt afișate distribuțiile BCSC-urilor SUM159PT în populația totală, populația non-poliploidă, în populația poliploidă Oct4-, Sox2-, Nanog-, Klf4- sau c-Myc-pozitivă (a se vedea și figura suplimentară 6pentru MCF-7 și T47D). Datele sunt exprimate ca medii și sem, * indică p<0,05. (e) Celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC au fost transfectate cu ARNsi țintit Sox2 și/sau Nanog, iar ZsGreen-cODC-negativ au fost sortate și iradiate. Sunt prezentate mediile (± sem) ale celulelor pozitive ZsGreen-cODC găsite la 5 zile după iradiere. * indică p<0,05.

Radiația induce re-exprimarea Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4

Achiziția unui fenotip de celule stem a fost descrisă pentru celulele diferențiate nemaligne după supraexprimarea Oct4, Sox-2, Nanog, Klf4 și c-Myc. Acești factori de transcripție sunt acum utilizați în mod obișnuit pentru a genera celule stem pluripotente induse (iPS) din celule somatice diferențiate 14 , 15 și s-a dovedit, de asemenea, că mențin fenotipul BCSC 16 . Interesant, Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 sunt substraturi cunoscute ale proteazomului 26S 17 – 20și, prin urmare, se așteaptă să fie stabilizat în celule cu activitate proteazomică scăzută. Pentru a determina dacă acești factori de transcripție au fost reactivați în populațiile non-BCSC după iradiere, le-am analizat nivelurile de expresie la 5 zile după 0, 4 sau 8 Gy de radiație, momentul în care am observat creșteri absolute ale numerelor BCSC. După cum era de așteptat, am găsit o creștere semnificativă, dependentă de doza de radiație, a nivelurilor de expresie a ARNm Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 care se potrivea cu nivelurile de expresie pentru acești factori de transcripție în BCSC-uri neiradiate care apar intrinsec (Figura 5).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f5.jpg

Figura 5

iBCSC-urile supraexprimă Oct4, Sox2, Nanog și Klf4, dar nu c-Myc

Celulele SUM159PT-ZsGreen-ODC au fost sortate în celule ZsGreen-cODC-pozitive și -negative. Celulele ZsGreen-cODC negative au fost placate ca monostraturi și iradiate în ziua următoare cu 4 sau 8 Gy. Celulele iBCSC au fost sortate în ziua 5 după iradiere. Expresia Oct4, Sox2, Nanog, Klf4 și c-Myc a fost analizată prin RT-PCR semi-cantitativă. Sunt prezentate mijloacele nivelurilor de expresie a genei factorului de transcripție (n=4), * indică p<0,05.

Pentru a testa dacă reexprimarea celor patru factori de transcripție de mai sus a avut loc în mod aleatoriu sau într-un subset specific de celule, am analizat expresia nivelurilor de proteine ​​Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 și am corelat-o cu conținutul de ADN al celulelor. În celulele iradiate am observat un număr crescut de celule poliploide (SUM159PT: 0Gy: 0,74%, 4Gy: 4,63%, p <0,0001; 8Gy: 6,33%, p <0,0001; Proba pacient 2: 0Gy: 12,4%, 4Gy: 12,4%, 4Gy:% p <0,032; 8Gy: 22,5%, p <0,0003; Eșantion de pacient 3: 0Gy: 6,41%, 4Gy: 12,6%, p <0,012; 8Gy: 15,4%, p <0,0004; MCF-7: 4,60%:, 0Gy : 6,96%, p <0,004; 8Gy: 24,7%, p <0,0006; T47D: 0Gy: 12,0%, 4Gy: 17,6%, p<0,007; 8Gy: 47,23%, p <0,003;Figura 6ași Figura suplimentară 5a/b ) în care proteinele Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 au fost reglate în sus (SUM159PT: Oct4: 0Gy, 2,71%, 4Gy: 17,02%, p = 0,041; 8Gy: 20,1%, p = 0.003 ). Sox2: 0Gy, 4,52%, 4Gy: 14,5%, p = 0,0002; 8Gy: 48,98%, p <.0001; Nanog: 0Gy, 0,39%, 4Gy: 18,9%, p = 0,228 %, p = 0,228:%; 0,222: Klf4: 0Gy, 1,89%, 4Gy: 4,74%, p = 0,031, 8Gy: 9,86%, p = 0,084;Figura 6b/cși figura suplimentară 5c/d ) și care au fost, de asemenea, foarte îmbogățite pentru celule ZsGreen-cODC-pozitive cu activitate proteazomică scăzută (populație totală: 0Gy, 0,64%, 4Gy: 1,84%, p <0,0001; 8Gy: 9,09%, p <0,0001 Poliploid: 0Gy, 0,08%, 4Gy: 0,94%, p = 0,01; 8Gy: 2,69%, p = 0,005; Poliploid/Oct4 + : 0Gy, 0%, 4Gy: 3,97%, p <0,001:%, 12,12:%; p = 0,031; Poliploid/Sox2 + : 0Gy, 0%, 4Gy: 3,84%, p = 0,041; 8Gy: 10,19%, p = 0,042; Poliploid/Nanog + : 0Gy, 0,45%, 4Gy: 1,014%, p = 1,042; 8Gy: 2,79%, p = 0,029;Figura 6dși Figura suplimentară 5b ). Nivelurile c-Myc nu au fost crescute (Figura 6b/d,​,5d).5d). În concordanță cu un raport anterior 21 , inhibarea activării Notch a atenuat inducerea poliploidiei (4Gy: 4,87%; 4Gy + inhibitor de y-secretază: 2,72, p = 0,03; 8Gy: 6,32%; 8Gy + inhibitor de y-secretază: p3,42: p . = 0,028; Figura suplimentară 5b ) și inducerea celulelor poliploide care exprimă Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 ( Figura suplimentară 5d ). Acest lucru a susținut din nou implicarea semnalizării Notch în reprogramarea radiațiilor.

Pentru a identifica rolul acestor factori de transcripție în generarea iBCSC-urilor, am folosit siRNA pentru a viza expresia Sox2 și Nanog. Celulele non-tumorigenice transfectate cu siARN-Sox2 și siARN-Nanog au fost sortate, placate și iradiate cu 0, 4 și 8Gy în ziua următoare. Reglarea în jos a fie a Sox2, fie a lui Nanog nu a avut niciun efect asupra inducerii iBCSC-urilor. Cu toate acestea, generarea iBCSC-urilor a fost redusă semnificativ atunci când Sox2 și Nanog au fost reglate în jos simultan (0Gy: control siRNA: 0,37%, siRNA-Sox2/Nanog: 0,57%, p = 0,505; 4Gy: control siRNA: 1,36%, siRNA-Sox2 /Nanog: 0,49%, p = 0,008, 8Gy: control siARN: 3,04%, siARN-Sox2/Nanog: 1,63%, p = 0,047;Figura 6e).

Inducerea generării induse de poliploidie de iBCSC

În celulele diferențiate, Sox2 și Oct4 sunt reduse la tăcere epigenetic. Suprimarea expresiei genelor pentru ambii factori de transcripție este incompletă, dar încă suficientă pentru a menține nivelurile de proteine ​​sub un prag critic. Am emis ipoteza că în celulele poliploide găsite după iradiere, mai multe copii ale genelor Oct4 și Sox2 parțial reduse la tăcere ar putea fi suficiente pentru a conduce expresia genei dincolo de acest prag, inducând astfel un fenotip BCSC. Pentru a testa această ipoteză, am explorat dacă efectul radiațiilor ar putea fi imitat prin inducerea farmacologică a poliploidiei. Tratamentul liniilor celulare de cancer de sân și a probelor de pacient cu noscapină a determinat o creștere substanțială a numărului de celule poliploide în ziua 5 după adăugarea medicamentului. Creșterea observată a fost comparabilă cu cantitatea de poliploidie găsită după iradiere (Figura 7ași Figura suplimentară 7a/b ). Apoi am testat dacă a crescut și numărul de BCSC. În ambele probe de pacienți, tratamentul cu noscapină a crescut semnificativ numărul de celule ALDH1-pozitive (Figura 7b). Un număr crescut de BCSC-uri cu activitate proteazomală scăzută au fost, de asemenea, găsite atunci când celulele care exprimă ZsGreen-cODC MCF-7, T47D sau SUM159PT au fost analizate pentru celulele pozitive ZsGreen-cODC (Figura 7cși Figura suplimentară 7c ) și când celulele MCF-7 și T47D au fost analizate pentru numărul de celule CD24 scăzut/- /CD44 ridicat (Figura 7d). Aceste rezultate au sugerat că doza crescută de gene în celulele poliploide ar putea fi într-adevăr unul dintre mecanismele care conduc la achiziționarea unui fenotip CSC în cancerul de sân, ca răspuns la tratamentul cu radiații.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f7.jpg

Figura 7

Poliploidia induce generarea de novo de CSC

(a) Evaluarea poliploidiei induse de noscapină în liniile celulare MCF-7, T47D, SUM159PT și 2 probe derivate de la pacient, la cinci zile după tratamentul medicamentos.

Celule non-tumorigenice Celulele derivate de la pacient ALDH1-negative (b) , MCF-7-, T47D- și SUM159PT-ZsGreen-cODC-negative (c) și celulele CD24 + /CD44  MCF-7 și T47D (d) au fost tratați cu noscapină la 0, 25 sau 50 pM. Prezența iBCSC-urilor a fost evaluată după 5 zile prin citometrie în flux.

Celula SUM159PT și probele de pacient 2 și 3 au fost transfectate cu ARNsi specifici care vizează receptorii Notch (e) sau Sox2 și Nanog (f) . Secvențele amestecate au fost folosite ca control. La douăzeci și patru de ore după transfecție, celulele au fost placate pentru un test de capacitate de formare a sferei. Pentru fiecare condiție sunt afișate procentele de celule capabile să formeze o sferă.

În cele din urmă, am confirmat că BCSC se bazează pe semnalizarea Notch folosind siRNA-uri specifice care vizează receptorii Notch1, Notch2, Notch3 sau Notch4. Celulele au fost transfectate cu Lipofectamină, la 24 de ore după transfecție, celulele au fost placate în mediu de sferă pentru un test de capacitate de formare a sferei. După cum era de așteptat, reglarea în jos a expresiei receptorului Notch a redus capacitatea celulelor de a forma mamosfere (Figura 7e). În plus, pentru a demonstra că BCSC se bazează pe factorii de transcripție induși de radiații, am reglat în jos Sox2 și Nanog folosind siRNA-uri specifice. Celulele au fost transfectate cu Lipofectamină, la 24 de ore după transfecție, celulele au fost placate și testate pentru formarea sferei. După cum era de așteptat, reglarea în jos a expresiei Sox2 și Nanog a redus capacitatea de auto-reînnoire a celulelor din liniile celulare de cancer de sân consacrate și probele primare de cancer de sân, iar Sox2, care acționează în amonte de Nanog și are ținte în plus față de Nanog, a fost mai eficient în (Figura 7f).

Mergi la:

Discuţie

Se știe de multă vreme că lipsurile de tratament în radioterapie agravează rezultatul la pacienții care suferă de cancere epiteliale, inclusiv cancere ale regiunii capului și gâtului și ale sânului 22 , 23 .. Mecanismele care stau la baza sunt înțelese incomplet, dar în general sunt atribuite repopulării accelerate, un fenomen care se referă la ratele crescute de creștere a cancerelor în timpul intervalelor de tratament care depășesc cu mult ratele lor inițiale de creștere. Se crede că, în timpul repopulării accelerate, CSC-urile trec de la un tip asimetric de diviziune celulară, care duce la o CSC fiică și o celulă de diferențiere, la un tip simetric de diviziune celulară care dă două CSC-fiice identice. Datele noastre sugerează că, pe lângă viziunea clasică a repopulării accelerate, în care CSC-urile trec de la un tip asimetric de diviziune celulară care duce la o CSC fiică și la o celulă de diferențiere la un tip simetric de diviziune celulară care dă în două CSC fiice, celulele canceroase diferențiate pot, de asemenea, să dobândească trăsături de celule stem în anumite condiții de stres micro-mediu tumoral, inclusiv stresul indus de radiațiile ionizante. Dobândirea trăsăturilor de celule stem de către celulele gliom netumorigenice CD133-negative a fost raportată anterior în condiții hipoxice24 și ca răspuns la semnalizarea crestăturii induse de oxid nitric 25 , sugerând că plasticitatea celulelor stem canceroase poate fi un răspuns comun la stimuli multipli, inclusiv terapii pentru cancer.

Este provocatoare observația noastră că radiațiile ionizante au reactivat aceiași factori de transcripție în celulele canceroase de sân diferențiate care reprogramează celulele somatice diferențiate în celule iPS. Cu toate acestea, este în conformitate cu rapoartele recente că nivelurile inițiale ale expresiei Sox2, Oct4 și Nanog pot fi detectate în cancerele de sân 26 , 27 și că supraexprimarea ectopică a Oct4 în celulele epiteliale mamare normale induce un fenotip BCSC 28.. Datele noastre indică în continuare că un număr crescut de copii ale genelor Oct4 și Sox2 în celulele poliploide ar putea fi un posibil mecanism din spatele reprogramării induse de radiații. Acest lucru a fost susținut de datele noastre care arată că reglarea în jos a Sox2 a prevenit formarea mamosferei. Reglarea în jos a țintei Sox2 din aval Nanog a fost mai puțin eficientă, indicând faptul că mai multe gene în aval de Sox2 contribuie la dobândirea unui fenotip de celule stem canceroase. Observații similare au fost raportate pentru celulele limfomului 29 . În plus, acest lucru este în conformitate cu rapoartele anterioare privind inducerea poliploidiei 21 dependentă de Notch și datele noastre care arată că inhibarea semnalizării Notch a prevenit parțial apariția iBCSC-urilor ( Figura suplimentară 5b), sugerând că țintirea semnalizării Notch ar putea îmbunătăți controlul local după radioterapie.

Ipoteza CSC a fost formulată cu mai bine de un secol în urmă 30 . Cu toate acestea, până de curând identificarea prospectivă a CSC a fost imposibilă. Descoperirea combinațiilor de markeri care identifică CSC au dus la noi perspective asupra biologiei cancerului. Totuși, ipoteza CSC a fost contestată și unele date experimentale susțin un model de evoluție clonală ca o structură organizațională alternativă a tumorilor 31 în care fiecare celulă canceroasă poate dobândi trăsături de celule stem la un moment dat.

Studiul nostru reunește modelele concurente de evoluție clonală și organizarea ierarhică a cancerelor 32deoarece sugerează că tumorile în creștere netulburată mențin într-adevăr un număr scăzut de CSC. Cu toate acestea, dacă sunt provocate de diverși factori de stres, inclusiv radiații ionizante, iCSC-uri sunt generate, care împreună cu CSC-urile supraviețuitoare pot repopula o tumoare. Aceste constatări au implicații pentru proiectarea de noi protocoale de tratament care vizează CSC, inclusiv radioterapia. Curabilitatea unui cancer poate depinde nu numai de radiosensibilitatea intrinsecă a CSC, ci și de radiosensibilitatea CSC induse și de rata la care acestea sunt generate. Controlul radiorezistenței BCSC și generarea de noi iBCSC în timpul tratamentului cu radiații poate îmbunătăți în cele din urmă curabilitatea și poate permite de-escaladarea dozelor totale de radiații administrate în prezent pacienților cu cancer de sân, reducând astfel efectele adverse acute și pe termen lung.

Mergi la:

Concluzie și rezumat

În rezumat, studiul nostru arată că radiațiile ionizante au reactivat expresia Oct4 și Sox2 și au indus un fenotip CSC în celulele cancerului de sân anterior netumorigenice. Fenomenul a fost dependent de inducerea poliploidiei și a semnalizării Notch. Concluzionăm că o înțelegere detaliată a căilor subiacente ar putea duce la terapii combinate noi care vor spori potențial eficacitatea tratamentului cu radiații.

Mergi la:

Material suplimentar

Supp Fig S1-S7

Click aici pentru a vizualiza. (4,1 M, pdf)

Supp Tabel S1

Click aici pentru a vizualiza. (174K, document)

Supp Tabel S2

Click aici pentru a vizualiza. (158K, document)

Supp Tabel S3

Click aici pentru a vizualiza. (32K, document)

01

Click aici pentru a vizualiza. (81K, pdf)

Mergi la:

Mulțumiri

Acordați sprijin

FP a fost susținută de subvenții din California Breast Cancer Research Program (15NB-0153), Departamentul de Apărare (W81XWH-07-1-0065) și Institutul Național al Cancerului (5RO1CA137110). CL a fost susținut de un premiu din partea Fundației pentru Familie Ward.

Mergi la:

Note de subsol

Contribuția autorilorChann Lagadec : Concepție și proiectare, Colectare și asamblare de date, Analiza și interpretarea datelor, Scrierea manuscriselor;

Erina Vlashi : Concepție și design, Analiza și interpretarea datelor;

Lorenza Della Donna : Concepție și design;

Carmen Dekmezian : Colectarea si asamblarea datelor;

Frank Pajonk : Concepție și proiectare, Analiza și interpretarea datelor, Scrierea manuscrisului, Aprobarea finală a manuscrisului, Sprijin financiar;

Mergi la:

Referințe

1. 

Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, et al. Identificarea prospectivă a celulelor canceroase de sân tumorigene. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2003; 100 :3983–3988. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Ginestier C, Hur MH, Charafe-Jauffret E, et al. ALDH1 este un marker al celulelor stem mamare umane normale și maligne și un predictor al rezultatelor clinice slabe. Celulă stem celulară. 2007; 1 :555–567. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Iovino F, et al. Celulele stem canceroase aldehiddehidrogenaza 1-pozitive mediază metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân inflamator. Clin Cancer Res. 2010; 16 :45–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Marcato P, Dean CA, Pan D, et al. Activitatea aldehidei dehidrogenazei a celulelor stem din cancerul de sân se datorează în principal izoformei ALDH1A3, iar expresia acesteia este predictivă pentru metastaze. Celule stem. 2010 [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Phillips TM, McBride WH, Pajonk F. Răspunsul celulelor CD24(-/low)/CD44+ care inițiază cancerul de sân la radiații. J Natl Cancer Inst. 2006; 98 :1777–1785. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Woodward WA, Chen MS, Behbod F, și colab. WNT/beta-catenina mediază rezistența la radiații a celulelor progenitoare mamare de șoarece. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 :618–623. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Li HZ, Yi TB, Wu ZY. Cultură în suspensie combinată cu agenți chimioterapeutici pentru sortarea celulelor stem de cancer de sân. BMC Cancer. 2008; 8 :135. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Celulele stem Bao S. Glioma promovează radiorezistența prin activarea preferențială a răspunsului la deteriorarea ADN-ului. Natură. 2006; 444 :756–760. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Vlashi E, Kim K, Lagadec C, et al. Imagistica in vivo, urmărirea și țintirea celulelor stem canceroase. J Natl Cancer Inst. 2009; 101 :350–359. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Lagadec C, Vlashi E, Della Donna L, et al. Capacitatea de supraviețuire și auto-reînnoire a celulelor inițiatoare de cancer de sân în timpul tratamentului cu radiații fracționate. Cancer mamar Res. 2010; 12 :R13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Mitchell ID, Carlton JB, Chan MY, et al. Poliploidie indusă de noscapină in vitro. Mutageneză. 1991; 6 :479–486. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Dontu G, Jackson KW, McNicholas E, et al. Rolul semnalizării Notch în determinarea destinului celular al celulelor stem/progenitoare mamare umane. Cancer mamar Res. 2004; 6 :R605–R615. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Fillmore CM, Kuperwasser C. Liniile de celule de cancer de sân uman conțin celule stem care se auto-reînnoiesc, dau naștere la descendență fenotipic diverse și supraviețuiesc chimioterapiei. Cancer mamar Res. 2008; 10 :R25. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Patel M, Yang S. Progrese în reprogramarea celulelor somatice la celule stem pluripotente induse. Stem Cell Rev. 2010; 6 :367–380. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Zhao R, Daley GQ. De la fibroblaste la celulele iPS: pluripotență indusă de factori definiți. J Cell Biochim. 2008; 105 :949–955. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Wu K, Jiao X, Li Z și colab. Factorul de determinare a destinului celular teckelul reprogramează funcția celulelor stem ale cancerului de sân. J Biol Chem. 2010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Chen ZY, Wang X, Zhou Y, et al. Destabilizarea proteinei factorului 4 asemănător Kruppel ca răspuns la stimularea serică implică calea ubiquitină-proteazom. Cancer Res. 2005; 65 :10394–10400. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Baltus GA, Kowalski MP, Zhai H, et al. Acetilarea sox2 induce exportul său nuclear în celulele stem embrionare. Celule stem. 2009; 27 :2175–2184. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Moretto-Zita M, Jin H, Shen Z, et al. Fosforilarea stabilizează Nanog prin promovarea interacțiunii sale cu Pin1. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107 :13312–13317. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Xu H, Wang W, Li C și colab. WWP2 promovează degradarea factorului de transcripție OCT4 în celulele stem embrionare umane. Cell Res. 2009; 19 :561–573. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Baia GS, Stifani S, Kimura ET, et al. Activarea Notch este asociată cu tetraploidie și instabilitate cromozomială sporită în meningioame. Neoplazie. 2008; 10 :604–612. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Bese NS, Sut PA, Ober A. Efectul întreruperilor de tratament în iradierea postoperatorie a cancerului de sân. Oncologie. 2005; 69 :214–223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Withers HR, Maciejewski B, Taylor JM și colab. Repopularea accelerată în cancerul de cap și gât. Radiat fata Ther Oncol. 1988; 22 :105–110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Heddleston JM, Li Z, McLendon RE, et al. Micromediul hipoxic menține celulele stem de glioblastom și promovează reprogramarea către un fenotip de celule stem canceroase. Ciclul celulei. 2009; 8 :3274–3284. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Charles N, Ozawa T, Squatrito M, et al. Oxidul nitric perivascular activează semnalizarea crestăturii și promovează caracterul asemănător tulpinii în celulele gliom induse de PDGF. Celulă stem celulară. 2010; 6 :141–152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Leis O, Eguiara A, Lopez-Arribillaga E, et al. Expresia Sox2 în tumorile mamare și activarea în celulele stem ale cancerului de sân. Oncogene. 2011 [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Ezeh UI, Turek PJ, Reijo RA, et al. Genele celulelor stem embrionare umane OCT4, NANOG, STELLAR și GDF3 sunt exprimate atât în ​​seminom, cât și în carcinomul mamar. Cancer. 2005; 104 :2255–2265. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Beltran AS, Rivenbark AG, Richardson BT, et al. Generarea de celule inițiatoare de tumoră prin livrarea exogenă a factorului de transcripție OCT4. Cancer mamar Res. 2011; 13 :R94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Salmina K, Jankevics E, Huna A, et al. Reglarea în sus a rețelei de auto-reînnoire embrionară prin poliploidie reversibilă în celulele tumorale mutante p53 iradiate. Exp Cell Res. 2010; 316 :2099–2112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Paget S. Distribuția creșterilor secundare în cancerul de sân. Lancet. 1889; 1 :571–573. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Quintana E, Shackleton M, Sabel MS, et al. Formarea eficientă a tumorii de către celulele melanomului uman unice. Natură. 2008; 456 :593–598. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, et al. Celule stem, cancer și celule stem canceroase. Natură. 2001; 414 :105–111. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie: un paradox explicabil prin răspunsul adaptativ dereglat

Logo-ul lui ijms

Int J Mol Sci. 2018 noiembrie; 19(11): 3333.

Publicat online 26 oct 2018. doi:  10.3390/ijms19113333

PMCID: PMC6274941 PMID: 30373101

Justin D. Middleton , Daniel G. Stover ,2 Tsonwin Hai 3, *

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Abstract

O imagine emergentă în biologia cancerului este că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. În această revizuire, vom discuta efectul extrinsec pro-cancer al chimioterapiei; adică efectul chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase pentru a promova progresia cancerului. Ne vom concentra pe metastaze și vom discuta mai întâi datele recente de la modele de șoarece de cancer de sân. În ciuda reducerii dimensiunii tumorilor primare, chimioterapia modifică micromediul tumoral, ducând la o evacuare crescută a celulelor canceroase în fluxul sanguin. Mai mult, chimioterapia modifică micromediul tisular la locurile îndepărtate, făcându-l mai ospitalier pentru celulele canceroase la sosirea lor. Vom discuta apoi ideea și dovezile că aceste efecte devastatoare pro-metastatice ale chimioterapiei pot fi explicate în contextul răspunsului adaptiv. La final, vom discuta potențiala relevanță a acestor date de șoarece pentru cancerul de sân uman și implicația lor asupra chimioterapiei în clinică.

1. Sabia cu două tăișuri a chimioterapiei-Descoperiri de la modelele de șoarece

1.1. Paradoxul chimioterapiei

Deși tumorile pot fi reduse la un nivel nedetectabil prin chimioterapie modernă, în multe cazuri ele reapar la locurile originale sau îndepărtate. În mod tradițional, aceasta a fost considerată a fi o manifestare a „supraviețuirii celui mai apt”: medicamentele chimioterapeutice exercită o presiune de selecție care a permis celulelor canceroase rezistente să supraviețuiască, să crească și, în cele din urmă, să prospere. Cu toate acestea, imaginile apărute din cercetarea cancerului din ultimul deceniu au arătat că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. Pentru modificări intrinseci, s-a dovedit că medicamentele chimioterapeutice reglează expresia genelor anti-apoptotice [ 1 ] și cresc capacitatea celulelor canceroase de a migra/invada [ 2 ].3 ]. Pentru modificări extrinseci, s-a demonstrat că medicamentele chimioterapeutice modifică celulele non-canceroase din gazdă – organismul care transportă celulele canceroase (unele recenzii, ([ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]). Rețineți că problema de la Aici este efectul pro-cancer al chimioterapiei, mai degrabă decât efectul secundar bine-cunoscut al chimioterapiei, cum ar fi greața și căderea părului.

Deși domeniul este relativ nou, a făcut progrese semnificative prin valorificarea cunoștințelor extinse despre interacțiunea cancer-gazdă (câteva recenzii, cum ar fi Referințe [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]]). Cercetările intensive din ultimele decenii au demonstrat că cancerele nu sunt pur și simplu mase autonome de celule. Ei secretă factori solubili și exozomi (microvezicule extracelulare) pentru a provoca răspunsuri sistemice de la gazdă. La rândul său, gazda trimite factori solubili și celule precursoare derivate din măduva osoasă (hematopoietice și mezenchimale) către tumori și viitoarele locuri metastatice pentru a afecta progresia cancerului, formând o buclă de interacțiune cancer-gazdă (recenzii de mai sus). Relevant pentru discuția noastră aici este descendența mieloidă a celulelor, în special macrofagele, care joacă un rol cheie pentru gazdă pentru a îmbunătăți progresia cancerului. Capacitatea acestor celule de a promova progresia cancerului pare contra-intuitivă, deoarece funcția principală a macrofagelor este de a lupta împotriva infecției și de a elimina celulele deteriorate.14 , 15 , 16 ]). Pentru complexitățile și nuanțele celulelor mieloide în progresia cancerului, consultați recenziile menționate mai sus. Pe acest fundal de interacțiune cancer-gazdă, diferite studii au arătat efectul pro-cancer al chimioterapiei.

1.2. Efectul pro-cancer al chimioterapiei – chimiorezistență versus chimio-exacerbare

1.2.1. Rezistența la chimioterapie: Chimioterapia își contracarează propria eficacitate

Cu mai puțin de un deceniu în urmă, mai multe lucrări publicate la doi ani una de cealaltă au demonstrat că agenții chimioterapeutici (cum ar fi paclitaxelul, doxorubicina și gemcitabina) au crescut abundența TAM-urilor în tumorile primare la sân și în alte modele de cancer [ 17 , 18 , 19 , 20 ]. Deoarece TAM-urile promovează progresia cancerului, este surprinzător și alarmant că chimioterapia – un tratament pentru lupta împotriva cancerului – poate crește efectiv abundența TAM-urilor. Din punct de vedere funcțional, epuizarea sau inhibarea TAM-urilor de către inhibitori sau manipularea genetică a îmbunătățit eficacitatea chimioterapiei – așa cum este demonstrat de dimensiunea mai redusă a tumorii, sarcina metastatică mai mică, dar rata de supraviețuire mai mare ([ 17 , 18 , 19 )20 ]; pentru câteva recenzii, vezi Referințe [ 5 , 6 , 7 ]). Astfel, prin creșterea recrutării de TAM (o celulă gazdă non-canceroasă), chimioterapia poate provoca, în mod paradoxal, efectul pro-cancer și poate contracara propria eficacitate. În această revizuire, ne referim la aceasta ca o chimiorezistență indusă de chimioterapie, pentru a o distinge de metastazele exacerbate de chimioterapie discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2 ). Rețineți că studiile de mai sus au descoperit un efect pro-cancer ascuns al chimioterapiei care poate fi atenuat prin inhibarea TAM-urilor. Cu toate acestea, nu au prezentat nicio creștere a metastazelor prin chimioterapie, fenomen arătat în studiile discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2). Această discrepanță poate fi explicată prin mai multe posibilități. În primul rând, majoritatea lucrărilor de mai sus au comparat chimioterapia în monoterapie cu chimioterapia cu epuizarea sau inhibarea TAM-urilor, dar nu au arătat comparația dintre chimioterapia și terapia de control (vehicul). Astfel, nu este posibil să discerne dacă chimioterapia a exacerbat metastazele. În al doilea rând, deși Shree și colab. nu au arătat nicio diferență între chimioterapie și tratamentul de control [ 20 ], mulți factori pot influența rezultatele, cum ar fi modelele de cancer, regimul de tratament și momentul de timp pentru analize.

1.2.2. Chimio-exacerbare: Chimioterapia exacerba metastazele

Metastaza este un proces în mai multe etape compus din evacuarea celulelor canceroase din tumora primară, supraviețuirea în circulație și formarea de colonii la locul îndepărtat. Deoarece metastaza este cauza majoră a decesului prin cancer, este important să se abordeze efectul chimioterapiei asupra metastazelor. O revizuire recentă [ 21 ] a discutat pe larg despre cascada metastatică și modalitățile potențiale prin care chimioterapia ar putea afecta fiecare pas al cascadei. În această secțiune, vom discuta câteva studii care demonstrează metastazele îmbunătățite de chimioterapie folosind modele de șoarece [ 3 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28]. Două rapoarte au abordat efectul chimioterapiei asupra proprietăților intrinseci ale celulelor canceroase. Volk-Draper și colab. a raportat că paclitaxelul a îmbunătățit metastaza prin activarea semnalizării Toll-like Receptor 4 (TLR4) în celulele canceroase, care, la rândul său, a crescut inflamația sistemică și creșterea celulelor mieloide [ 22 ]. Ren şi colab. a raportat că dozele mari de paclitaxel a indus invazia celulelor canceroase in vitro și a crescut metastazele in vivo într-o manieră dependentă de axa miR-21/CDK5 [ 3 ]. Mai jos, discutăm despre exacerbarea metastazelor prin chimioterapie prin modularea celulelor non-canceroase (accentul acestei recenzii).

Perspectivă din modelul experimental de metastază : Folosind modelul experimental de metastază, mai multe grupuri au demonstrat că chimioterapia creează un mediu tisular la locul îndepărtat, care este favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase la sosirea lor [ 23 , 24 , 25 , 27 ]]. În modelul experimental de metastază, celulele canceroase sunt livrate în fluxul sanguin prin injecție intravenoasă sau intracardiacă. Deoarece șoarecii nu au tumori primare, acest model nu examinează capacitatea celulelor canceroase de a scăpa din tumorile primare; în schimb, examinează doar capacitatea celulelor canceroase în circulație de a coloniza țesutul țintă (cum ar fi plămânul, osul sau ficatul, în funcție de celulele canceroase). Pentru a testa dacă chimioterapia afectează colonizarea cancerului la locul îndepărtat, cercetătorii au tratat în prealabil șoarecii cu agenți chimioterapeutici și apoi au injectat celule canceroase după ce medicamentele au fost eliminate de la șoareci. Din cauza acestei întârzieri în injectarea celulelor canceroase, orice efect al chimioterapiei asupra poverii cancerului s-ar datora efectului său asupra celulelor gazdă non-canceroase, care la rândul său afectează capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă. Toate medicamentele testate în acest model (paclitaxel, gemcitabină, cisplatină și ciclofosfamidă) au sporit povara cancerului la țesuturile țintă.23 , 24 , 25 , 27 ], indicând că chimioterapia creează un mediu tisular favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase. În unele studii [ 23 , 27 ], sarcina cancerului a fost examinată la scurt timp (în decurs de trei zile) după injectare pentru a analiza însămânțarea – capacitatea celulelor canceroase circulante de a extravaza și de a supraviețui în parenchimul tisular, dar înainte de excesul major. Aceste studii au indicat că chimioterapia a exacerbat, de asemenea, însămânțarea. Deoarece colonizarea țesuturilor exacerbată de chimioterapie de către celulele canceroase este observată în mai multe modele de celule canceroase (sân, prostată, colon, plămân și melanom) folosind mai multe medicamente (vezi mai sus), este probabil un fenomen aplicabil pe scară largă.

Perspectivă din modelul metastazei spontane : Cercetătorii au studiat, de asemenea, efectul chimioterapiei asupra metastazelor folosind modelul metastazei spontane, în care celulele canceroase sunt injectate la locul ortotopic pentru a da naștere la tumori primare, urmate de chimioterapie și analize ale cancerului (vezi Referințe [ 26 ] , 27 , 28 ]). Aceste studii au folosit modele de cancer de sân și au arătat că, în ciuda reducerii dimensiunii tumorii, paclitaxelul a crescut metastazele. Alishekevitz şi colab. a arătat că paclitaxelul a crescut densitatea limfatică în tumori cu o creștere a VEGFR3 +macrofage. Datele lor din experimentele de blocare a anticorpilor au indicat că axa VEGF-C/VEGFR3 este importantă pentru paclitaxel pentru a crește diseminarea celulelor canceroase prin sistemul limfatic [ 26 ]. Interesant este că paclitaxelul poate crește, de asemenea, diseminarea celulelor canceroase prin sistemul vascular. Două lucrări contemporane (Chang și colab. și Karagiannis și colab. [ 27 , 28 ]) au arătat că paclitaxelul a crescut abundența unei structuri micro-anatomice numită micromediul tumoral al metastazelor (TMEM). Această structură este compusă dintr-un macrofag și o celulă canceroasă în imediata apropiere a locației peri-vasculare [ 29 ] așa cum este prezentat în diagramă.figura 1. Important, imagistica intravitală a arătat că acesta este locul în care celulele canceroase intră în fluxul sanguin [ 30 ]. În concordanță cu creșterea TMEM, ambele studii [ 27 , 28 ] au arătat o creștere a celulelor canceroase circulante și o creștere a metastazelor de către paclitaxel. Prin urmare, în ciuda beneficiului său aparent de reducere a dimensiunii tumorii, paclitaxelul a exacerbat metastazele. Remarcăm că, în cele trei studii de mai sus, folosind modele de metastază spontană [ 22 , 26 , 27 , 28], chimioterapia a fost administrată în timp ce tumorile primare erau încă prezente. Astfel, ele imită chimioterapia neoadjuvantă (pre-operatorie), nu chimioterapia adjuvantă (post-operatorie). Acest lucru are implicații asupra modului de interpretare a acestor date în considerarea clinică (a se vedea mai jos, secțiunea 4.1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g001.jpg

figura 1

O schemă a TMEM (metastaza micromediului tumoral). Schema prezintă un TMEM compus dintr-un macrofag și o celulă canceroasă la locația peri-vasculară (numită prima dată de Robinson și colab. [ 29 ]).

Chang și colab. au analizat, de asemenea, plămânul, locul metastatic al modelelor lor [ 27 ]. Printre altele, paclitaxelul a crescut abundența monocitelor inflamatorii (iM., despre care se știe că se diferențiază în macrofage asociate metastazelor [ 31 ]) și a suprimat micromediul imunitar anti-cancer. Astfel, paclitaxelul a permis mai multor celule canceroase (semințele) să scape din tumorile primare și a făcut ca micromediul pulmonar (solul) să fie mai primitor pentru celulele canceroase, explicând capacitatea paradoxală a chimioterapiei de a exacerba metastazele în contextul „seminței și solului”. ” teorie [ 32 ].

1.3. Nișă pre-metastatică versus metastatică

Este bine cunoscut faptul că tumorile primare secretă factori solubili și exozomi pentru a schimba micromediul la țesuturile îndepărtate, făcându-le favorabile supraviețuirii și dezvoltării cancerului înainte de sosirea celulelor canceroase – un mediu numit nișă pre-metastatică (vezi Referința [ 33 ]) . La sosire, celulele canceroase pot modula în continuare țesuturile îndepărtate pentru a le face mai primitoare – un mediu numit nișă metastatică. În modelul experimental de metastază (a se vedea mai sus Secțiunea 1.2.2), pre-tratamentul chimioterapic a crescut capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă, sugerând că chimioterapia a creat o nișă pre-metastatică pentru celulele canceroase. Cu toate acestea, strict vorbind, datele indică doar că chimioterapia a facilitat un mediu tisular mai favorabil – fără a distinge nișa pre-metastatică de cea metastatică. Acest lucru se datorează faptului că testele din acele studii au fost efectuate după injectarea celulelor canceroase. Pentru a aborda problema nișei pre-metastatice, trebuie să analizăm țesuturile țintă pentru modificări moleculare și/sau celulare care contribuie la supraviețuirea și dezvoltarea cancerului – fără injectarea celulelor canceroase. Un rezultat tentant de la Daenen et al. sugerează că chimioterapia poate crea într-adevăr o nișă pre-metastatică în absența oricăror semnale de la celulele canceroase. Au descoperit că,+ ) celule endoteliale [ 23 ]. Cu toate acestea, ei nu au arătat dacă această reglare în sus a contribuit funcțional la povara cancerului exacerbată de cisplatină. În mod clar, este important să se abordeze dacă chimioterapia poate induce formarea de nișă pre-metastatică. Dacă da, care sunt mecanismele de bază? Împărtășesc elemente comune cu inducerea pre-metastatică prin semnale de la tumorile primare?

1.4. Vinovatul din gazdă – celulele cheie non-canceroase care contribuie la efectul pro-cancer al chimioterapiei

Deoarece chimioterapia este administrată sistemic, poate afecta toate celulele gazdă. Până acum, celulele mieloide și celulele endoteliale au fost identificate a juca roluri importante pentru chimioterapia pentru a induce activități pro-cancer.

1.4.1. Celule mieloide

Linia mieloidă conține subseturi de celule, cum ar fi macrofage și monocite (precursori de macrofage), neutrofile și altele. Nomenclatura este complicată de faptul că fiecare subset de celule mieloide este de natură eterogenă și că oamenii foloseau suprapuneri, dar nu exact aceleași markeri sau nume. Ca atare, celulele cu aceleași nume pot să nu fie identice, ci doar împărtășesc niște markeri, iar celulele cu nume diferite pot fi similare sau la fel. În această recenzie, vom folosi definiția simplă CD11b + , F4/80 + pentru macrofage. Ne vom concentra asupra rolurilor macrofagelor (sau monocitelor) în efectul pro-cancer al chimioterapiei, deoarece majoritatea literaturii actuale este pentru ei.

După cum se indică în secțiunea 1.1 , TAM-urile sunt bine documentate pentru a promova progresia cancerului. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că macrofagele sunt un canal cheie pentru ca chimioterapia să-și aducă efectele pro-cancer. În principiu, chimioterapia poate modula macrofagele prin creșterea abundenței lor și/sau modificarea proprietăților acestora. S-a demonstrat că acesta este cazul.tabelul 1rezumă câteva rapoarte, care arată creșterea abundenței macrofagelor în țesutul sau localizarea sub-țesuturilor și modificările proprietăților macrofagelor, cum ar fi activarea inflamazomului și creșterea bioactivitatii. Mecanismele de acțiune a macrofagelor pot fi clasificate în trei categorii: (a) Macrofagele modifică comportamentul sau activitatea celulelor canceroase pentru a le face mai reușite (cum ar fi supraviețuire mai bună, mai invazive, mai multă inițiere a tumorii); (b) macrofagele suprimă celulele T citotoxice, protejând astfel celulele canceroase de atacul imunitar; și (c) macrofagele modifică sângele sau vasele limfatice pentru a ajuta celulele canceroase. Toate cele trei categorii sunt mecanisme binecunoscute prin care macrofagele promovează progresia cancerului. Noile informații de aici sunt capacitatea chimioterapiei de a modula macrofagele. Ca atare, numai rapoartele cu aceste informații sunt incluse în tabel. Rapoartele fără aceste informații nu sunt incluse, chiar dacă au arătat o legătură între macrofage și chimioterapie – în direcția macrofagelor care afectează chimioterapia. Ca exemplu, Jinushi et al. [34 ] au arătat că TAM-urile secretă factorul VIII de creștere epidermică a globului de grăsime din lapte (MFG-E8), care conferă capacitatea celulelor de inițiere a tumorii (TIC) de a promova tumorigenitatea și chimiorezistența. Deși raportul a demonstrat importanța MFG-E8 pentru a influența TIC în ceea ce privește chimiorezistența, nu a arătat dacă chimioterapia afectează TAM-urile. Prin urmare, nu este inclus în Tabel. Remarcăm că Tabelul nu este menit să fie cuprinzător, ci să ofere câteva exemple de modulații macrofagelor prin chimioterapie. Consecința finală este că chimioterapia, prin modularea macrofagelor, promovează în mod paradoxal progresia cancerului, fie ca o trăsătură ascunsă care contracarează propria eficacitate terapeutică, fie ca o aparentă exacerbare a metastazelor (vezi chimiorezistență versus chimio-exacerbare discutată înSecțiunea 1.2 ).

tabelul 1

Exemple de modulații macrofage prin chimioterapie pentru a obține efect pro-cancer.

Acțiunile macrofagelorCâteva puncte cheieReferințe
(a) Alterează comportamentul (sau activitatea) celulelor canceroaseChimioterapia crește macrofagele asociate tumorilor (TAM), care protejează celulele canceroase de moartea celulară indusă de chimioterapie într-un mod dependent de catepsină.Shree și colab., 2011 [ 20 ].
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM-uri sporesc proprietățile TIC ale celulelor canceroase, așa cum este evidențiat de potențialul tumorigen, markerii TIC și formarea sferoidelor tumorale.Mitchem și colab., 2012 [ 18 ]
Macrofagele care exprimă Tie2 (TEM), un subset de macrofage, izolate din tumorile primare ale șoarecilor tratați cu chimioterapie au stimulat invazia celulelor canceroase într-un test de co-cultură mai eficient decât cei izolați de la șoarecii tratați martor.Chang și colab., 2017 [ 27 ]
(b) Suprima celulele T CD8 + citotoxiceChimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T.Mitchem și colab., 2012 [ 18 ]
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM secretă IL10, care reduce expresia IL12 în celulele dendrice, ceea ce duce la suprimarea celulelor T citotoxice.DeNardo și colab., 2011 și Ruffell și colab., 2014 [ 17 , 35 ]
Chimioterapia activează inflamazomul din TAM, ducând la secreția lor de IL1β. IL1β, la rândul său, stimulează celulele T CD4 + să secrete IL17, conducând la suprimarea celulelor T.Bruchard și colab., 2013 [ 36 ]
Chimioterapia conduce la extinderea iM (F4/80, Ly6C+, CCR2+), care suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T.Ding și colab., 2014 [ 37 ]
(c) Alterează vasele de sânge sau limfaticeChimioterapia induce TEM (F4/80 + , Tie2 hi , CXCR hi ) să se acumuleze în jurul vaselor de sânge, ducând la revascularizare și creșterea tumorii.Hughes și colab., 2015 [ 38 ]
Chimioterapia crește abundența TMEM, care este un loc unde celulele canceroase pătrund în fluxul sanguin. Rezultatul este creșterea celulelor canceroase circulante și metastaze.Chang și colab., 2017 și Karagiannis și colab., 2017 [ 27 , 28 ]
Chimioterapia crește concentrația plasmatică a VEGF-C, macrofagele fiind o sursă a acestei citokine angiogene. Prin axa VEGF-C/VEGFR3, chimioterapia modulează celulele endoteliale limfatice, ducând la creșterea limfogenezei și a metastazelor.Alishekevitz și colab., 2016 [ 26 ]

Deschide într-o fereastră separată

Notă de subsol: În general, în studii a fost utilizat mai mult de un agent chimioterapeutic, inclusiv paclitaxel, ciclofosfamidă, doxorubicină și gemcitabină.

Toată literatura de mai sus este pentru macrofage în tumorile primare. Literatura de specialitate despre macrofage la locul îndepărtat – în contextul chimioterapiei – este limitată. Chang și colab. a arătat că paclitaxelul a crescut concentrația de CCL2, un factor de recrutare pentru celulele mieloide, în plămân. Acest lucru este însoțit de o abundență crescută de iM și scăderea micromediului imunitar anti-cancer. Mai mult, datele lor susțin ideea că subseturile de celule mieloide care sunt importante funcțional la locurile metastatice sunt diferite de cele de la tumorile primare, idee propusă anterior [ 6 , 7 ]. În mod clar, sunt necesare mai multe investigații pentru a elucida modul în care chimioterapia, prin afectarea celulelor mieloide la locurile îndepărtate, poate promova un mediu primitor pentru celulele canceroase.

1.4.2. Celule endoteliale

Deși nu este extinsă, literatura de specialitate a arătat mai multe moduri prin care chimioterapia poate afecta celulele endoteliale pentru a promova cancerul. (a) Chimioterapia poate induce celulele endoteliale să secrete IL6 și inhibitor tisular al metalopeptidazei (TIMP1), creând un mediu care crește supraviețuirea celulelor canceroase [ 39 ]. (b) Chimioterapia promovează mobilizarea celulelor progenitoare endoteliale către tumoră, sporind astfel progresia cancerului [ 40 , 41 ]. (c) Analizele in vitro au indicat că chimioterapia poate crește adezivitatea celulelor endoteliale, oferind o potențială explicație pentru capacitatea chimioterapiei de a crește colonizarea plămânilor de către celulele canceroase în modelul experimental de metastază [ 23 ].

Luate împreună, s-a demonstrat că chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modularea celulelor mieloide și a celulelor endoteliale.Figura 2prezintă un rezumat schematic al Secțiunii 1.2 , Secțiunii 1.3 și Secțiunii 1.4 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g002.jpg

Figura 2

O schemă a mecanismelor prin care chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modulațiile macrofagelor și celulelor endoteliale. Textul albastru indică modificările induse de chimioterapie; săgeata albastră indică creșterea indusă de chimioterapie; săgeata neagră indică promovarea evenimentelor; săgeata neagră în jos indică o scădere. Mϕ, macrofag; TEM, macrofag care exprimă Tie2; TMEM, metastaza micromediului tumoral; EC, celule endoteliale; iM, monocit inflamator; DC, celule dendritice; CTC, celule canceroase circulante; TIC, celula de inițiere a tumorii; TIMP, inhibitor tisular al metalopeptidazei; nuanțele de verde și roz denotă faptul că celulele corespunzătoare sunt modificate.

Mergi la:

2. Explicarea efectului pro-cancer al chimioterapiei din perspectiva răspunsului adaptiv

Chang și colab. a demonstrat în continuare că efectele pro-cancer ale paclitaxelului (cum ar fi creșterea TMEM, iM și metastaza) au fost dependente de o genă inductabilă de stres Atf3 în celulele gazdă non-canceroase [ 27 ]. Folosind un model de metastază spontană (injecție cu tampon de grăsime a celulelor canceroase), ei au arătat că paclitaxelul a exacerbat capacitatea celulelor canceroase de sân de a metastaza la șoarecii de tip sălbatic (WT), dar nu prea mult la șoarecii knockout (KO) cu deficit de Atf3.. Deoarece aceleași celule canceroase de sân au fost injectate în șoareci și singura diferență a fost gazda, înseamnă că paclitaxelul și-a exercitat efectul pro-metastatic prin afectarea celulelor gazdă. Diferența de genotip între șoareci indică faptul că procesele reglate prin activarea factorului de transcripție 3 (ATF3) în celulele gazdă sunt mediatori cheie pentru ca paclitaxelul să exacerbeze metastazele. ATF3 este un factor de transcripție și expresia genei corespunzătoare este indusă de o varietate de semnale de stres, inclusiv leziuni ADN, ischemie-reperfuzie, convulsii, răni, stres reticulului endoplasmatic, privarea de nutrienți, citokine și agenți chimioterapeutici (vezi Referințele [ 42 ] , 43]). O caracteristică izbitoare a inducției Atf3 este că nu este specifică nici stimulului, nici tipului de celule. Spectrul larg de semnale pentru a induce Atf3 în toate tipurile de celule examinate până acum, în combinație cu alte indicii, a determinat ideea că Atf3 este un hub al rețelei de răspuns adaptiv care răspunde la semnalele de stres care perturbă homeostazia celulară [ 43 ]. Deși multe gene au fost identificate ca gene țintă ale ATF3, o funcție comună a ATF3 pare să moduleze răspunsul imun [ 43 ]. Astfel, Atf3 leagă semnalele de stres de răspunsul imun. Deoarece condițiile de stres și dereglarea funcției imune pot duce la patogeneza multor boli, Atf3este probabil un pivot pentru înțelegerea diferitelor boli.

Gena Atf3 este localizată pe cromozomul uman la 1q32.3 în cadrul ampliconului 1q, care este regiunea cel mai frecvent amplificată în tumora de sân uman: ~53% [ 44 ]. Acest lucru a implicat că Atf3 ar putea juca un rol în cancerul de sân uman. Cu toate acestea, datele care susțin această noțiune nu au apărut decât în ​​urmă cu un deceniu. Sa demonstrat că expresia genei Atf3 este crescută în tumorile mamare umane [ 45 , 46 ]. Lucrările ulterioare au furnizat colectiv mai multe linii de dovezi care susțin rolul Atf3 în cancerul de sân. (a) Atf3 funcționează ca o oncogenă în celulele canceroase de sân maligne, cum ar fi creșterea caracteristicilor TIC ale celulelor canceroase și promovarea formării tumorii [45 , 46 , 47 ]. (b) Atf3 amplifică calea de semnalizare TGFβ [ 45 , 47 ] și activează căile Wnt/β-catenine [ 48 ]. (c) Deși este importantă din punct de vedere funcțional în celulele cancerului de sân (a și b), expresia Atf3 în celulele canceroase nu se corelează cu un rezultat mai rău la pacienții cu cancer de sân. Mai degrabă, expresia Atf3 în celulele stromale non-canceroase – în special celulele imune mononucleare – este cea care s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 49 ]. O explicație pentru acest rezultat surprinzător este că Atf3este indusă în celulele epiteliale mamare în timpul transformării lor în celule canceroase și maligne. Aceste celule canceroase induc apoi modificări ale stromei. Când stroma începe să exprime Atf3 , reflectă un micromediu tumoral reactiv și o funcție imunitară dereglată. Deoarece disfuncția imună joacă un rol critic în promovarea metastazelor, acest lucru poate explica valoarea stromalei, dar nu a cancerului, Atf3 pentru a prezice rezultatul. (d) Studiile care utilizează modele de cancer de sân care compară șoarecii WT și KO au indicat că Atf3 în celulele non-canceroase promovează metastaza. Analizele șoarecilor KO condiționati au indicat că celula mieloidă este un tip de celulă cheie pentru această acțiune Atf3 [ 49 ].]. (e) Ca factor de transcripție, ATF3 modulează diverse gene țintă și a fost identificată o semnătură a genei ATF3 în aval pentru a se asocia cu un rezultat mai rău într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân uman [ 49 ]. Aceste constatări, împreună cu natura inductibilă de stres a lui Atf3 , au format fundalul pentru studiile lui Chang și colab. [ 27 ], care a arătat un rol necesar al Atf3 în celulele gazdă pentru a media metastazele exacerbate de chimioterapie (mai sus).

După cum s-a descris mai sus, Atf3 este indus de multe semnale de stres, nu doar de agenți chimioterapeutici. Astfel, Atf3 poate juca, de asemenea, un rol în capacitatea factorilor de stres care nu sunt legați de chimioterapie de a facilita metastazele, cum ar fi infecția, leziunea traumatică și chiar intervenția chirurgicală incizională [ 33 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]. Metastaza îmbunătățită prin intervenție chirurgicală a fost denumită „terapie cu un cost” [ 54 ]. În acest context, următoarele idei prezintă un interes deosebit: (a) Tumorile au fost denumite răni care nu se vindecă niciodată [ 55]. (b) Programul de vindecare a rănilor este deturnat de tumoră pentru a ajuta celulele canceroase să supraviețuiască și să progreseze [ 4 , 56 ]. Observăm că vindecarea rănilor și progresia/metastaza cancerului – până la prima aproximare – implică aceleași procese biologice: (i) Stimulează proliferarea și migrarea celulelor, (ii) activarea vaselor de sânge și a sistemului de coagulare, (iii) remodelarea matricei extracelulare (ECM) , (iv) recrutează celule precursoare hematopoietice și mezenchimale din măduva osoasă și (v) modulează răspunsul inflamator (pentru vindecarea rănilor, vezi Referințe [ 57 , 58 ]; pentru progresia/metastaza cancerului, vezi Referințe [ 13 , 33 , 59 , 60 ] , 61]). Propunem o „ipoteză de răspuns adaptiv dereglat” după cum urmează. Atât tumorile, cât și celulele rănite (sau infectate) trimit semnale care perturbă homeostazia, semnale sub formă de factori solubili (cum ar fi citokine, proteaze, S100), exozomi și altele. Ei ar activa rețeaua de răspuns adaptiv celular. Când această rețea este dereglată în condițiile cronice, apar modificări patologice. Probabil, Atf3 , ca un hub în rețeaua de răspuns adaptiv, va fi un pivot pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi semnalele tumorale, chimioterapia și leziunile traumatice, pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza.Figura 3prezintă o schemă a acestei ipoteze. În mod clar, este nevoie de mult mai multă muncă pentru a testa această ipoteză. Observăm că diferite căi de stres, cum ar fi răspunsul la deteriorarea ADN-ului și calea de răspuns la stres integrată, s-a dovedit că afectează modul în care celulele canceroase răspund la agenții chimioterapeutici (a se vedea Referințele [ 62 , 63 , 64 ]). Cu toate acestea, aceste căi sunt examinate predominant în contextul răspunsului la stres în celulele canceroase. Deoarece accentul acestei revizuiri este celulele non-canceroase, nu le discutăm aici.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g003.jpg

Figura 3

O schematică pentru „ipoteza răspunsului adaptiv dereglat”. Pe scurt, dereglarea rețelei de răspuns adaptiv celular joacă un rol central pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia, leziunile tisulare și semnalele tumorale pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza. „Programul de vindecare a rănilor” desemnează un program generic care implică procesele indicate (în puncte). Cu toate acestea, moleculele detaliate sau genele implicate pot varia în context diferit. ECM, matrice extracelulară; BM, măduvă osoasă.

Mergi la:

3. Relevanța constatărilor de mai sus pentru cancerul de sân uman

Deși modelele de șoareci sunt utilizate pe scară largă în studiile preclinice, este posibil ca datele de la acestea să nu fie extrapolabile la om. O modalitate de a aborda această problemă este de a testa dacă caracteristicile moleculare sau celulare identificate în modelele de șoarece sunt reflectate în mostrele de pacienți. Multe dintre rapoartele de mai sus (discutate în secțiunea 1 ) conțin date din mostre de pacienți pentru a susține relevanța constatărilor acestora. Ca exemplu, analiza seturilor de date disponibile public de la tumorile mamare umane a arătat că expresia Atf3 a fost mai mare în stroma tumorii mamare de la pacienții cu chimioterapie decât cei fără [ 27 ]. În plus, analizele seturilor de date microarray derivate din organele metastatice ale pacienților cu cancer de sân uman au arătat că Atf3expresia corelată cu markeri de celule imune citotoxice mai mici, în concordanță cu suprimarea imună asociată cu ATF3 la modelele de șoarece. Ca un alt exemplu, Karagiannis et al. a analizat 20 de tumori de cancer de sân înainte și după chimioterapie neoadjuvantă și a găsit o abundență crescută de TMEM prin chimioterapie [ 28 ]. Deoarece abundența mai mare de TMEM s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 29 ], aceste rezultate sugerează că chimioterapia neoadjuvantă poate avea consecințe nedorite pe termen lung. Luate împreună, datele din cercetările preclinice care utilizează modele de șoarece susțin ideea că chimioterapia poate crește metastazele și că acest efect paradoxal al chimioterapiei este probabil să aibă relevanță umană.

Mergi la:

4. Descoperirile modelelor de șoarece ar trebui să afecteze practicile clinice?

Chimioterapia este un tratament de lungă durată pentru pacienții cu cancer și s-a dovedit că vindecă unele tipuri de cancer de sânge, cum ar fi leucemia infantilă și limfomul Hodgkin la adulți (vezi Referința [ 65 ]). Astfel, nu ar fi prudent să se schimbe practicile clinice fără investigații suplimentare. Cu toate acestea, datele discutate mai sus indică faptul că ar putea fi posibilă îmbunătățirea eficacității chimioterapiei prin inhibarea efectului său paradoxal pro-cancer. Mai jos, discutăm separat despre chimioterapia neoadjuvantă și adjuvantă.

4.1. Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie).

În cadrul neoadjuvant, chimioterapia este administrată înainte de îndepărtarea tumorii. Avantajele acestei modalități de tratament includ reducerea dimensiunii tumorii pentru operație, creșterea conservării sânilor, furnizarea de informații de prognostic bazate pe răspunsul tumorii la tratament și oferirea unui cadru optim pentru cercetare [ 66 ]. Important, s-a demonstrat că pacienții beneficiază de chimioterapie neoadjuvantă în studiile clinice (vezi Referința [ 67 ]). Acest lucru poate părea contradictoriu cu constatările discutate mai sus că, în modelele de șoarece care imită chimioterapia neoadjuvantă, tratamentul a intensificat metastaza [ 22 , 26 , 27 , 28 ]]. O explicație potențială este că niciunul dintre aceste studii pe șoareci nu a îndepărtat tumorile înainte de testele punctului final. Prin urmare, condițiile nu sunt aceleași cu cele din clinici. Ceea ce sugerează acele studii este că expunerea pacienților la chimioterapie în timp ce tumorile lor sunt încă prezente ar putea modifica proprietățile biologice ale tumorilor și poate duce la consecințe nedorite. Acestea includ limfogeneză crescută [ 26 ] și densitate mai mare a TMEM [ 27 , 28 ]], ambele putând permite mai multor celule canceroase să scape din tumorile primare. Astfel, beneficiile terapiei neoadjuvante trebuie să fie cântărite în raport cu potențialul efect nedorit. Presupunem că tratamentul poate fi îmbunătățit prin medicina personalizată, bazată pe starea individuală a pacienților, cum ar fi imunul-micromediul tumoral. De exemplu, DeNardo et al. a arătat că complexitatea leucocitelor poate prezice răspunsul pacienților la chimioterapia neoadjuvantă [ 17 ]. Tumorile cu macrofage scăzut, dar celule T citotoxice ridicate (CD68 scăzut / CD8 ridicat ) au răspuns mai bine la terapie decât cele cu macrofage ridicat, dar celule T CD8 scăzute (CD68 ridicat / CD8 scăzut): 27% răspuns patologic complet versus 7%. Având în vedere potențialul efect dăunător al chimioterapiei neoadjuvante, se justifică o analiză atentă a stărilor individuale și investigații suplimentare, inclusiv studii clinice.

4.2. Chimioterapia adjuvantă (post-operatorie).

Chimioterapia adjuvantă îndepărtează tumorile mai întâi înainte de a trata pacienții cu chimioterapie și este considerată standardul de îngrijire, cu excepția cazurilor de boală inoperabilă [ 66 ]. Când pacienții cu chimioterapie adjuvantă au fost comparați cu cei cu doar intervenții chirurgicale, chimioterapia adjuvantă s-a dovedit că reduce recurența și crește supraviețuirea globală [ 68 , 69 , 70 ]. Cu toate acestea, așa cum s-a discutat în secțiunea despre metastaze, chimioterapia modifică mediul tisular – solul – la locul îndepărtat și îl face mai primitor pentru celulele canceroase [ 27 ].]. Astfel, dacă celulele canceroase care s-au diseminat înainte sau în timpul îndepărtarii tumorii pot supraviețui chimioterapiei, vor avea șansa să reapară și să înflorească. Acest lucru poate explica faptul că, în sub-populațiile de pacienți, boala revine cu răzbunare după chimioterapie. În mod tradițional, acest lucru a fost văzut ca rezultatul „supraviețuirii celui mai apt”, în care celulele canceroase cu cele mai agresive mutații au reușit să apară și să reușească. Având în vedere că chimioterapia poate genera un mediu tisular favorabil celulelor canceroase, avem acum o nouă cale de a îmbunătăți potențial chimioterapia. Elucidând mecanismele din spatele acestui efect, putem fi capabili să diminuăm capacitatea nedorită a chimioterapiei de a modifica solul, crescând astfel eficacitatea terapeutică a chimioterapiei adjuvante.

Mergi la:

5. Concluzii

Pe scurt, studii recente pe modele de șoarece au demonstrat că chimioterapia poate îmbunătăți în mod paradoxal progresia cancerului. Această revizuire se concentrează asupra impactului chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase. S-a demonstrat că chimioterapia își contracarează propria eficacitate prin modularea TAM-urilor, un fenomen la care ne-am referit ca chimiorezistență indusă de chimioterapie. De asemenea, s-a demonstrat că chimioterapia crește metastazele cancerului de sân prin creșterea scăpării celulelor canceroase (semințele) din tumorile primare și prin crearea unui mediu tisular mai favorabil (sol) la locul îndepărtat pentru ca celulele canceroase să se înmulțească și să se colonizeze. Ne referim la acest fenomen ca chimioterapie-exacerbare a metastazelor. Studiile mecaniciste au arătat că chimioterapia își exercită efectul pro-cancer, cel puțin parțial, prin modularea macrofagelor și a celulelor endoteliale. În plus, Atf3, o genă inductabilă de stres, în celulele gazdă este un mediator important pentru ca chimioterapia să producă efectul său pro-metastatic. Raman multe intrebari. Cât de aplicabile sunt aceste descoperiri la diferiți agenți chimioterapeutici și cancere? Cum va afecta chimioterapia combinată folosind mai multe medicamente datele? Este Atf3 , un centru al rețelei de răspuns adaptiv celular, un element comun pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia și leziunile traumatice pentru a îmbunătăți metastaza? Ar trebui datele de la modelele de șoarece să influențeze practicile clinice? În mod clar, este nevoie de mult mai multe investigații înainte ca orice practică clinică să fie schimbată. Cu toate acestea, literatura actuală sugerează că strategiile de a viza micromediul tumoral, în special TAM-urile, pot îmbunătăți chimioterapia, așa cum sa discutat în recenziile anterioare.5 , 6 , 7 ]. O aplicație a acestei idei este utilizarea RG7155, un anticorp monoclonal care inhibă activarea receptorului CSF-1 și astfel inhibă supraviețuirea și funcționarea macrofagelor. Într-un mic studiu pe șapte pacienți cu cancer, s-a demonstrat că acest anticorp – utilizat în combinație cu paclitaxel – îmbunătățește răspunsul [ 71 ]. Un avantaj al țintirii celulelor gazdă, mai degrabă decât celulelor canceroase, este că celulele gazdă au genom stabil și sunt mai puțin susceptibile de a se sustrage de chimioterapie, din cauza mutațiilor ca în cazul celulelor canceroase. Cu toate acestea, macrofagele constituie o primă linie de apărare pentru sistemul imunitar; astfel, țintirea lor este de natură să compromită mecanismele de apărare imunitară. Pentru o revizuire a terapiilor anti-macrofage, a se vedea Referința [ 72]. Înainte ca ideea de a viza micromediul tumoral să devină o realitate clinică pentru tratamentul cancerului, lecțiile pe care le-am învățat de la modelele de șoarece pot fi încă utile. De exemplu, înainte de administrarea chimioterapiei neoadjuvante, complexitatea leucocitelor din micromediul tumoral poate fi un factor de luat în considerare (vezi Secțiunea 4.1 ). În ceea ce privește chimioterapia adjuvantă, este standardul de îngrijire pentru bolile operabile. Având în vedere capacitatea chimioterapiei de a promova un mediu de țesut favorabil la locurile îndepărtate în modelele de șoarece, este prudent să se ia în considerare relevanța potențială a acestei descoperiri pentru om. Dacă putem elucida mecanismele din spatele acestei observații, putem fi capabili să atenuăm efectele nedorite ale chimioterapiei și, astfel, să îmbunătățim eficacitatea acesteia.

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim Sandrei O’Toole de la Universitatea din Sydney, Școala de Medicină și Institutului Garvan de Cercetare Medicală, Sydney, Australia pentru comentariile critice asupra manuscrisului.

Mergi la:

Abrevieri

ATF3Activarea factorului de transcripție 3
CDCluster de diferențiere
SuntMonocit inflamator
TAMMacrofage asociate tumorii
TEMMacrofag care exprimă Tie2
TICCelula de inițiere a tumorii
TLRReceptor de tip toll
TMEMMetastazele micromediului tumoral
WTGenul mai sălbatic

Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută parțial de grantul Departamentului de Apărare W81XWH-14-1-0179 (către TH).

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese. Sponsorii fondatori nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului și în decizia de a publica rezultatele.

Mergi la:

Referințe

1. 

Wang AC, Su QB, Wu FX, Zhang XL, Liu PS Rolul TLR4 pentru chimioterapia cu paclitaxel în celulele cancerului ovarian epitelial uman. EURO. J. Clin. Investig. 2009; 39 :157–164. doi: 10.1111/j.1365-2362.2008.02070.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Quintavalle M., Elia L., Price JH, Heynen-Genel S., Courtneidge SA Un test de screening cu conținut ridicat pe bază de celule dezvăluie activatori și inhibitori ai invaziei celulelor canceroase. Sci. Semnal. 2011; 4 :ra49. doi: 10.1126/scisignal.2002032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Ren Y., Zhou X., Yang JJ, Liu X., Zhao XH, Wang QX, Han L., Song X., Zhu ZY, Tian WP și colab. AC1MMYR2 afectează metastaza tumorală indusă de paclitaxel în doze mari prin țintirea axei miR-21/CDK5. Cancer Lett. 2015; 362 :174–182. doi: 10.1016/j.canlet.2015.03.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Gilbert LA, Hemann MT Rezistența chimioterapeutică: Supraviețuirea situațiilor stresante. Cancer Res. 2011; 71 :5062–5066. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0277. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Shiao SL, Ganesan AP, Rugo HS, Coussens LM Micromedii imune în tumorile solide: noi ținte pentru terapie. Genes Dev. 2011; 25 :2559–2572. doi: 10.1101/gad.169029.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Ruffell B., Coussens LM Macrophages and Therapeutic Resistance in Cancer. Celula canceroasă. 2015; 27 :462–472. doi: 10.1016/j.ccell.2015.02.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

De Palma M., Lewis CE Reglarea macrofagelor răspunsurilor tumorale la terapiile anticancer. Celula canceroasă. 2013; 23 :277–286. doi: 10.1016/j.ccr.2013.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Kitamura T., Qian BZ, Pollard JW Promovarea celulelor imune a metastazelor. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15 :73–86. doi: 10.1038/nri3789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Coussens LM, Werb Z. Inflamație și cancer. Natură. 2002; 420 :860–867. doi: 10.1038/nature01322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Ben-Baruch A. Micromediul gazdă în dezvoltarea cancerului de sân: celule inflamatorii, citokine și chemokine în progresia cancerului de sân: interacțiuni reciproce tumorală-micromediu. Cancer mamar Res. 2002; 5 :31–36. doi: 10.1186/bcr554. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

DeNardo DG, Johansson M., Coussens LM Celulele imune ca mediatori ai metastazei tumorale solide. Cancer Metastasis Rev. 2008; 27 :11–18. doi: 10.1007/s10555-007-9100-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Joyce JA, Pollard JW Reglarea micromediului a metastazelor. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :239–252. doi: 10.1038/nrc2618. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Psaila B., Lyden D. The metastatic nisa: Adapting the foreign soil. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :285–293. doi: 10.1038/nrc2621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Mantovani A., Sozzani S., Locati M., Allavena P., Sica A. Macrophage polarization: Tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002; 23 :549–555. doi: 10.1016/S1471-4906(02)02302-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Pollard JW Macrofagele educate în tumori promovează progresia tumorii și metastazele. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :71–78. doi: 10.1038/nrc1256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

de Visser KE, Eichten A., Coussens LM Rolurile paradoxale ale sistemului imunitar în timpul dezvoltării cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 :24–37. doi: 10.1038 / nrc1782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao SL, Madden SF, Gallagher WM, Wadhwani N., Keil SD, Junaid SA și colab. Complexitatea leucocitelor prezice supraviețuirea cancerului de sân și reglează funcțional răspunsul la chimioterapie. Cancer Discov. 2011; 1 :54–67. doi: 10.1158/2159-8274.CD-10-0028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Mitchem JB, Brennan DJ, Knolhoff BL, Belt BA, Zhu Y., Sanford DE, Belaygorod L., Carpenter D., Collins L., Piwnica-Worms D., et al. Direcționarea macrofagelor care infiltrează tumora scade celulele inițiatoare de tumoră, ameliorează imunosupresia și îmbunătățește răspunsurile chimioterapeutice. Cancer Res. 2012; 73 :1128–1141. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2731. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Nakasone ES, Askautrud HA, Kees T., Park JH, Plaks V., Ewald AJ, Fein M., Rasch MG, Tan YX, Qiu J., et al. Imagistica interacțiunilor tumoră-stromă în timpul chimioterapiei relevă contribuțiile micromediului la rezistență. Celula canceroasă. 2012; 21 :488–503. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Shree T., Olson OC, Elie BT, Kester JC, Garfall AL, Simpson K., Bell-McGuinn KM, Zabor EC, Brogi E., Joyce JA Macrofage și catepsin proteazele răspuns chimioterapeutic tocit în cancerul de sân. Genes Dev. 2011; 25 :2465–2479. doi: 10.1101/gad.180331.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Karagiannis GS, Condeelis JS, Oktay MH Metastaze induse de chimioterapie: mecanisme și oportunități de translație. Clin. Exp. Metastaze. 2018; 35 :269–284. doi: 10.1007/s10585-017-9870-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Volk-Draper L., Hall K., Griggs C., Rajput S., Kohio P., DeNardo D., Ran S. Terapia cu paclitaxel promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4. Cancer Res. 2014; 74 :5421–5434. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0067. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M., Dehnad M., Roessingh W., Ulfman LH, Derksen PW, Voest EE Chimioterapia îmbunătățește formarea metastazelor prin celulele endoteliale care exprimă VEGFR-1. Cancer Res. 2011; 71 :6976–6985. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Gingis-Velitski S., Loven D., Benayoun L., Munster M., Bril R., Voloshin T., Alishekevitz D., Bertolini F., Shaked Y. Răspunsul gazdei la chimioterapie pe termen scurt, cu un singur agent induce expresia metaloproteinazei-9 a matricei și accelerează metastaza la șoareci. Cancer Res. 2011; 71 :6986–6996. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0629. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Park SI, Liao J., Berry JE, Li X., Koh AJ, Michalski ME, Eber MR, Soki FN, Sadler D., Sud S., et al. Ciclofosfamida creează un micromediu receptiv pentru metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2012; 72 :2522–2532. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Alishekevitz D., Gingis-Velitski S., Kaidar-Person O., Gutter-Kapon L., Scherer SD, Raviv Z., Merquiol E., Ben-Nun Y., Miller V., Rachman-Tzemah C. , şi colab. Limfangiogeneza și metastazele induse de macrofage după chimioterapia cu paclitaxel sunt reglementate de VEGFR3. Cell Rep. 2016; 17 :1344–1356. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Chang YS, Jalgaonkar SP, Middleton JD, Hai T. Gena Atf3 inductibilă de stres în celulele gazdă noncancer contribuie la metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 :E7159–E7168. doi: 10.1073/pnas.1700455114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y., Harney AS, Entenberg D., Pignatelli J., Sharma VP, Xue EA, Cheng E., D’Alfonso TM, et al. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastazele cancerului de sân printr-un mecanism mediat de TMEM. Sci. Transl. Med. 2017; 9 :397–411. doi: 10.1126/scitranslmed.aan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Robinson BD, Sica GL, Liu YF, Rohan TE, Gertler FB, Condeelis JS, Jones JG Micromediul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un potențial marker de prognostic legat de diseminarea hematogenă. Clin. Cancer Res. 2009; 15 :2433–2441. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Harney AS, Arwert EN, Entenberg D., Wang Y., Guo P., Qian BZ, Oktay MH, Pollard JW, Jones JG, Condeelis JS Real-Time Imaging relevă permeabilitatea vasculară locală, tranzitorie și stimularea intravazării celulelor tumorale de TIE2hi VEGFA derivat din macrofage. Cancer Discov. 2015; 5 :932–943. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Qian BZ, Li J., Zhang H., Kitamura T., Zhang J., Campion LR, Kaiser EA, Snyder LA, Pollard JW CCL2 recrutează monocite inflamatorii pentru a facilita metastaza tumorii mamare. Natură. 2011; 475 :222–225. doi: 10.1038/nature10138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Paget S. Distribuția creșterilor secundare în cancerul de sân. Cancer Metastasis Rev. 1889; 8 :98–101. doi: 10.1016/S0140-6736(00)49915-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Peinado H., Zhang H., Matei IR, Costa-Silva B., Hoshino A., Rodrigues G., Psaila B., Kaplan RN, Bromberg JF, Kang Y., et al. Nișe pre-metastatice: locuințe specifice organelor pentru metastaze. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17 :302–317. doi: 10.1038/nrc.2017.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Jinushi M., Chiba S., Yoshiyama H., Masutomi K., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Yagita H., Takaoka A., Tahara H. Macrofagele asociate tumorilor reglează tumorigenitatea și răspunsurile la medicamente anticanceroase ale celule stem/inițiatoare ale cancerului. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 :12425–12430. doi: 10.1073/pnas.1106645108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Ruffell B., Chang-Strachan D., Chan V., Rosenbusch A., Ho CM, Pryer N., Daniel D., Hwang ES, Rugo HS, Coussens LM Macrophage IL-10 blochează răspunsurile dependente de celulele T CD8+ la chimioterapie prin suprimarea expresiei IL-12 în celulele dendritice intratumorale. Celula canceroasă. 2014; 26 :623–637. doi: 10.1016/j.ccell.2014.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Bruchard M., Mignot G., Derangere V., Chalmin F., Chevriaux A., Vegran F., Boireau W., Simon B., Ryffel B., Connat JL, et al. Eliberarea de catepsină B declanșată de chimioterapie în celulele supresoare derivate din mieloide activează inflamazomul Nlrp3 și promovează creșterea tumorii. Nat. Med. 2013; 19 :57–64. doi: 10.1038/nm.2999. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Ding ZC, Lu X., Yu M., Lemos H., Huang L., Chandler P., Liu K., Walters M., Krasinski A., Mack M. și colab. Celulele mieloide imunosupresoare induse de chimioterapie atenuează răspunsurile celulelor T CD4+ antitumorale prin axa PD-1-PD-L1. Cancer Res. 2014; 74 :3441–3453. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Hughes R., Qian BZ, Rowan C., Muthana M., Keklikoglou I., Olson OC, Tazzyman S., Danson S., Addison C., Clemons M. și colab. Macrofagele M2 perivasculare stimulează recidiva tumorală după chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 :3479–3491. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Gilbert LA, Hemann MT Inducerea mediată de deteriorarea ADN-ului a unei nișe chimiorezistente. Celulă. 2010; 143 :355–366. doi: 10.1016/j.cell.2010.09.043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Shaked Y., Henke E., Roodhart JM, Mancuso P., Langenberg MH, Colleoni M., Daenen LG, Man S., Xu P., Emmenegger U., et al. Mobilizarea rapidă a celulelor progenitoare endoteliale induse de chimioterapie: implicații pentru medicamentele antiangiogenice ca agenți de chemosensibilizare. Celula canceroasă. 2008; 14 :263–273. doi: 10.1016/j.ccr.2008.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Roodhart JM, Langenberg MH, Vermaat JS, Lolkema MP, Baars A., Giles RH, Witteveen EO, Voest EE Eliberarea tardivă a celulelor endoteliale circulante și a celulelor progenitoare endoteliale după chimioterapie prezice răspunsul și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Neoplazie. 2010; 12 :87–94. doi: 10.1593/neo.91460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Hai T., Wolfgang CD, Marsee DK, Allen AE, Sivaprasad U. ATF3 și răspunsuri la stres. Gene Expr. 1999; 7 :321–335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Hai T., Wolford CC, Chang YS ATF3, un hub al rețelei de răspuns adaptiv celular, în patogeneza bolilor: modularea inflamației este o componentă unificatoare? Gene Expr. 2010; 15 :1–11. doi: 10.3727/105221610X12819686555015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Rooney PH, Murray GI, Stevenson DA, Haites NE, Cassidy J., McLeod HL Hibridizare genomică comparativă și instabilitate cromozomială în tumorile solide. Br. J. Cancer. 1999; 80 :862–873. doi: 10.1038/sj.bjc.6690433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Yin X., DeWille J., Hai T. Un potențial rol dihotomic al ATF3, o genă de răspuns adaptiv, în dezvoltarea cancerului. Oncogene. 2008; 27 :2118–2127. doi: 10.1038/sj.onc.1210861. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Wang A., Arantes S., Yan L., Kiguchi K., McArthur MJ, Sahin A., Thames HD, Aldaz CM, Macleod MC Factorul de transcripție ATF3 acționează ca o oncogenă în tumorigeneza mamară la șoarece. BMC Cancer. 2008; 8 :268. doi: 10.1186/1471-2407-8-268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Yin X., Wolford CC, Chang YS, McConoughey SJ, Ramsey SA, Aderem A., Hai T. ATF3, o genă cu răspuns adaptiv, îmbunătățește semnalizarea TGF{beta} și caracteristicile celulelor care inițiază cancerul în celulele cancerului de sân. J. Cell Sci. 2010; 123 :3558–3565. doi: 10.1242/jcs.064915. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Yan L., Della Coletta L., Powell KL, Shen J., Thames H., Aldaz CM, MacLeod MC Activarea căii canonice Wnt/beta-cateninei în tumorile mamare induse de ATF3. Plus unu. 2011; 6 :e16515. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Wolford CC, McConoughey SJ, Jalgaonkar SP, Leon M., Merchant AS, Dominick JL, Yin X., Chang Y., Zmuda EJ, Toole SA și colab. Factorul de transcripție ATF3 leagă răspunsul adaptiv al gazdei la metastaza cancerului de sân. J. Clin. Investig. 2013; 123 :2893–2906. doi: 10.1172/JCI64410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Krall JA, Reinhardt F., Mercury OA, Pattabiraman DR, Brooks MW, Dougan M., Lambert AW, Bierie B., Ploegh HL, Dougan SK, et al. Răspunsul sistemic la intervenția chirurgicală declanșează dezvoltarea unor tumori controlate imun la distanță în modelele de șoarece de repaus. Sci. Transl. Med. 2018; 10 :eaan3464. doi: 10.1126/scitranslmed.aan3464. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Rachman-Tzemah C., Zaffryar-Eilot S., Grossman M., Ribero D., Timaner M., Maki JM, Myllyharju J., Bertolini F., Hershkovitz D., Sagi I., et al. Blocarea activității lizil-oxidazei indusă chirurgical reduce riscul de metastaze pulmonare. Cell Rep. 2017; 19 :774–784. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

El Saghir NS, Elhajj II, Geara FB, Hourani MH Trauma-associated growth of suspected dormant micrometastasis. BMC Cancer. 2005; 5:94 . doi: 10.1186/1471-2407-5-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Sleeman JP Nișa metastatică și progresia stromală. Cancer Metastasis Rev. 2012; 31 :429–440. doi: 10.1007/s10555-012-9373-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Bouchier-Hayes D., Cotter TG, Redmond HP Excisional surgery for cancer cure: therapy at a cost. Lancet. Oncol. 2003; 4 :760–768. doi: 10.1016/S1470-2045(03)01282-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Tumori Dvorak HF: răni care nu se vindecă. Asemănări între generarea stromei tumorale și vindecarea rănilor. N. Engl. J. Med. 1986; 315 :1650–1659. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Emmenegger U., Kerbel RS Cancer: Chimioterapia contracarată. Natură. 2010; 468 :637–638. doi: 10.1038/468637a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Shi C., Pamer EG Recrutarea monocitelor în timpul infecției și inflamației. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11 :762–774. doi: 10.1038/nri3070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Eming SA, Martin P., Tomic-Canic M. Wound repair and regeneration: Mechanisms, signaling, and translation. Sci. Transl. Med. 2014; 6 :265sr266. doi: 10.1126/scitranslmed.3009337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Fidler IJ Patogenia metastazelor canceroase: Ipoteza semințelor și solului revizuită. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3 :453–458. doi: 10.1038/nrc1098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Fokas E., Engenhart-Cabillic R., Daniilidis K., Rose F., An HX Metastasis: Teoria semințelor și solului câștigă identitate. Cancer Metastasis Rev. 2007; 26 :705–715. doi: 10.1007/s10555-007-9088-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Psaila B., Kaplan RN, Port ER, Lyden D. Amorsarea „solului” pentru metastaza cancerului de sân: nișa pre-metastatică. Sân Dis. 2006; 26 :65–74. doi: 10.3233/BD-2007-26106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

O’Connor MJ care vizează răspunsul la deteriorarea ADN-ului în cancer. Mol. Celulă. 2015; 60 :547–560. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman AM Răspunsul la stres integrat. EMBO Rep. 2016; 17 :1374–1395. doi: 10.15252/embr.201642195. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

McConkey DJ Răspunsul la stres integrat și proteotoxicitatea în terapia cancerului. Biochim. Biophys. Res. comun. 2017; 482 :450–453. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.11.047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

DeVita VT, Jr., Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res. 2008; 68 :8643–8653. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Gralow JR, Burstein HJ, Wood W., Hortobagyi GN, Gianni L., von Minckwitz G., Buzdar AU, Smith IE, Symmans WF, Singh B. și colab. Terapia preoperatorie în cancerul de sân invaziv: Evaluare patologică și probleme de terapie sistemică în boala operabilă. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :814–819. doi: 10.1200/JCO.2007.15.3510. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Rastogi P., Anderson SJ, Bear HD, Geyer CE, Kahlenberg MS, Robidoux A., Margolese RG, Hoehn JL, Vogel VG, Dakhil SR, et al. Chimioterapia preoperatorie: Actualizări ale Protocoalelor B-18 și B-27 ale proiectului național adjuvant chirurgical pentru sân și intestin. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :778–785. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0235. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Bonadonna G., Brusamolino E., Valagussa P., Rossi A., Brugnatelli L., Brambilla C., De Lena M., Tancini G., Bajetta E., Musumeci R., et al. Chimioterapia combinată ca tratament adjuvant în cancerul de sân operabil. N. Engl. J. Med. 1976; 294 : 405–410. doi: 10.1056 / NEJM197602192940801. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Grupul de colaborare al cercetătorilor timpurii pentru cancerul de sân Efectele chimioterapiei și terapiei hormonale pentru cancerul de sân timpuriu asupra recidivei și supraviețuirii la 15 ani: O prezentare generală a studiilor randomizate. Lancet. 2005; 365 :1687–1717. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66544-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Sarah D., Christina D., Paul M. Grupul de colaborare al studiilor timpurii de cancer de sân: O scurtă istorie a rezultatelor până în prezent. În: Davison AC, Dodge Y., Wermuth NS, editori. Sărbătorirea statisticilor: lucrări în onoarea lui Sir David Cox la 80 de ani de naștere. Presa Universitatii Oxford; Oxford, Marea Britanie: 2005. pp. 185–198. [ Google Scholar ]71. 

Ries CH, Cannarile MA, Hoves S., Benz J., Wartha K., Runza V., Rey-Giraud F., Pradel LP, Feuerhake F., Klaman I., et al. Direcționarea macrofagelor asociate tumorilor cu anticorpi anti-CSF-1R dezvăluie o strategie pentru terapia cancerului. Celula canceroasă. 2014; 25 :846–859. doi: 10.1016/j.ccr.2014.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Hamilton JA, Cook AD, Tak PP Terapii cu factori de stimulare a coloniilor pentru bolile inflamatorii și autoimune. Nat. Rev. Drug Discov. 2016; 16 :53–70. doi: 10.1038/nrd.2016.231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole din 

Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Logo-ul lui ijms

Int J Mol Sci. 2018 noiembrie; 19(11): 3333.

Publicat online 26 oct 2018. doi:  10.3390/ijms19113333

PMCID: PMC6274941PMID: 

30373101

Metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie: un paradox explicabil prin răspunsul adaptativ dereglat

Justin D. Middleton , 

Daniel G. Stover , 

2 și 

Tsonwin Hai 3, *

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Mergi la:

Abstract

O imagine emergentă în biologia cancerului este că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. În această revizuire, vom discuta efectul extrinsec pro-cancer al chimioterapiei; adică efectul chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase pentru a promova progresia cancerului. Ne vom concentra pe metastaze și vom discuta mai întâi datele recente de la modele de șoarece de cancer de sân. În ciuda reducerii dimensiunii tumorilor primare, chimioterapia modifică micromediul tumoral, ducând la o evacuare crescută a celulelor canceroase în fluxul sanguin. Mai mult, chimioterapia modifică micromediul tisular la locurile îndepărtate, făcându-l mai ospitalier pentru celulele canceroase la sosirea lor. Vom discuta apoi ideea și dovezile că aceste efecte devastatoare pro-metastatice ale chimioterapiei pot fi explicate în contextul răspunsului adaptiv. La final, vom discuta potențiala relevanță a acestor date de șoarece pentru cancerul de sân uman și implicația lor asupra chimioterapiei în clinică.

Cuvinte cheie: chimioterapie, metastaze ale cancerului de sân, răspuns la stres, rețea de răspuns adaptiv, ATF3, teoria semințelor și solului, interacțiunea cancer-gazdă, micromediu tumoral, modulare imună, mediu imunitar tumoral

Mergi la:

1. Sabia cu două tăișuri a chimioterapiei-Descoperiri de la modelele de șoarece

1.1. Paradoxul chimioterapiei

Deși tumorile pot fi reduse la un nivel nedetectabil prin chimioterapie modernă, în multe cazuri ele reapar la locurile originale sau îndepărtate. În mod tradițional, aceasta a fost considerată a fi o manifestare a „supraviețuirii celui mai apt”: medicamentele chimioterapeutice exercită o presiune de selecție care a permis celulelor canceroase rezistente să supraviețuiască, să crească și, în cele din urmă, să prospere. Cu toate acestea, imaginile apărute din cercetarea cancerului din ultimul deceniu au arătat că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. Pentru modificări intrinseci, s-a dovedit că medicamentele chimioterapeutice reglează expresia genelor anti-apoptotice [ 1 ] și cresc capacitatea celulelor canceroase de a migra/invada [ 2 ].3 ]. Pentru modificări extrinseci, s-a demonstrat că medicamentele chimioterapeutice modifică celulele non-canceroase din gazdă – organismul care transportă celulele canceroase (unele recenzii, ([ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]). Rețineți că problema de la Aici este efectul pro-cancer al chimioterapiei, mai degrabă decât efectul secundar bine-cunoscut al chimioterapiei, cum ar fi greața și căderea părului.

Deși domeniul este relativ nou, a făcut progrese semnificative prin valorificarea cunoștințelor extinse despre interacțiunea cancer-gazdă (câteva recenzii, cum ar fi Referințe [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]]). Cercetările intensive din ultimele decenii au demonstrat că cancerele nu sunt pur și simplu mase autonome de celule. Ei secretă factori solubili și exozomi (microvezicule extracelulare) pentru a provoca răspunsuri sistemice de la gazdă. La rândul său, gazda trimite factori solubili și celule precursoare derivate din măduva osoasă (hematopoietice și mezenchimale) către tumori și viitoarele locuri metastatice pentru a afecta progresia cancerului, formând o buclă de interacțiune cancer-gazdă (recenzii de mai sus). Relevant pentru discuția noastră aici este descendența mieloidă a celulelor, în special macrofagele, care joacă un rol cheie pentru gazdă pentru a îmbunătăți progresia cancerului. Capacitatea acestor celule de a promova progresia cancerului pare contra-intuitivă, deoarece funcția principală a macrofagelor este de a lupta împotriva infecției și de a elimina celulele deteriorate.14 , 15 , 16 ]). Pentru complexitățile și nuanțele celulelor mieloide în progresia cancerului, consultați recenziile menționate mai sus. Pe acest fundal de interacțiune cancer-gazdă, diferite studii au arătat efectul pro-cancer al chimioterapiei.

1.2. Efectul pro-cancer al chimioterapiei – chimiorezistență versus chimio-exacerbare

1.2.1. Rezistența la chimioterapie: Chimioterapia își contracarează propria eficacitate

Cu mai puțin de un deceniu în urmă, mai multe lucrări publicate la doi ani una de cealaltă au demonstrat că agenții chimioterapeutici (cum ar fi paclitaxelul, doxorubicina și gemcitabina) au crescut abundența TAM-urilor în tumorile primare la sân și în alte modele de cancer [ 17 , 18 , 19 , 20 ]. Deoarece TAM-urile promovează progresia cancerului, este surprinzător și alarmant că chimioterapia – un tratament pentru lupta împotriva cancerului – poate crește efectiv abundența TAM-urilor. Din punct de vedere funcțional, epuizarea sau inhibarea TAM-urilor de către inhibitori sau manipularea genetică a îmbunătățit eficacitatea chimioterapiei – așa cum este demonstrat de dimensiunea mai redusă a tumorii, sarcina metastatică mai mică, dar rata de supraviețuire mai mare ([ 17 , 18 , 19 )20 ]; pentru câteva recenzii, vezi Referințe [ 5 , 6 , 7 ]). Astfel, prin creșterea recrutării de TAM (o celulă gazdă non-canceroasă), chimioterapia poate provoca, în mod paradoxal, efectul pro-cancer și poate contracara propria eficacitate. În această revizuire, ne referim la aceasta ca o chimiorezistență indusă de chimioterapie, pentru a o distinge de metastazele exacerbate de chimioterapie discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2 ). Rețineți că studiile de mai sus au descoperit un efect pro-cancer ascuns al chimioterapiei care poate fi atenuat prin inhibarea TAM-urilor. Cu toate acestea, nu au prezentat nicio creștere a metastazelor prin chimioterapie, fenomen arătat în studiile discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2). Această discrepanță poate fi explicată prin mai multe posibilități. În primul rând, majoritatea lucrărilor de mai sus au comparat chimioterapia în monoterapie cu chimioterapia cu epuizarea sau inhibarea TAM-urilor, dar nu au arătat comparația dintre chimioterapia și terapia de control (vehicul). Astfel, nu este posibil să discerne dacă chimioterapia a exacerbat metastazele. În al doilea rând, deși Shree și colab. nu au arătat nicio diferență între chimioterapie și tratamentul de control [ 20 ], mulți factori pot influența rezultatele, cum ar fi modelele de cancer, regimul de tratament și momentul de timp pentru analize.

1.2.2. Chimio-exacerbare: Chimioterapia exacerba metastazele

Metastaza este un proces în mai multe etape compus din evacuarea celulelor canceroase din tumora primară, supraviețuirea în circulație și formarea de colonii la locul îndepărtat. Deoarece metastaza este cauza majoră a decesului prin cancer, este important să se abordeze efectul chimioterapiei asupra metastazelor. O revizuire recentă [ 21 ] a discutat pe larg despre cascada metastatică și modalitățile potențiale prin care chimioterapia ar putea afecta fiecare pas al cascadei. În această secțiune, vom discuta câteva studii care demonstrează metastazele îmbunătățite de chimioterapie folosind modele de șoarece [ 3 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28]. Două rapoarte au abordat efectul chimioterapiei asupra proprietăților intrinseci ale celulelor canceroase. Volk-Draper și colab. a raportat că paclitaxelul a îmbunătățit metastaza prin activarea semnalizării Toll-like Receptor 4 (TLR4) în celulele canceroase, care, la rândul său, a crescut inflamația sistemică și creșterea celulelor mieloide [ 22 ]. Ren şi colab. a raportat că dozele mari de paclitaxel a indus invazia celulelor canceroase in vitro și a crescut metastazele in vivo într-o manieră dependentă de axa miR-21/CDK5 [ 3 ]. Mai jos, discutăm despre exacerbarea metastazelor prin chimioterapie prin modularea celulelor non-canceroase (accentul acestei recenzii).

Perspectivă din modelul experimental de metastază : Folosind modelul experimental de metastază, mai multe grupuri au demonstrat că chimioterapia creează un mediu tisular la locul îndepărtat, care este favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase la sosirea lor [ 23 , 24 , 25 , 27 ]]. În modelul experimental de metastază, celulele canceroase sunt livrate în fluxul sanguin prin injecție intravenoasă sau intracardiacă. Deoarece șoarecii nu au tumori primare, acest model nu examinează capacitatea celulelor canceroase de a scăpa din tumorile primare; în schimb, examinează doar capacitatea celulelor canceroase în circulație de a coloniza țesutul țintă (cum ar fi plămânul, osul sau ficatul, în funcție de celulele canceroase). Pentru a testa dacă chimioterapia afectează colonizarea cancerului la locul îndepărtat, cercetătorii au tratat în prealabil șoarecii cu agenți chimioterapeutici și apoi au injectat celule canceroase după ce medicamentele au fost eliminate de la șoareci. Din cauza acestei întârzieri în injectarea celulelor canceroase, orice efect al chimioterapiei asupra poverii cancerului s-ar datora efectului său asupra celulelor gazdă non-canceroase, care la rândul său afectează capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă. Toate medicamentele testate în acest model (paclitaxel, gemcitabină, cisplatină și ciclofosfamidă) au sporit povara cancerului la țesuturile țintă.23 , 24 , 25 , 27 ], indicând că chimioterapia creează un mediu tisular favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase. În unele studii [ 23 , 27 ], sarcina cancerului a fost examinată la scurt timp (în decurs de trei zile) după injectare pentru a analiza însămânțarea – capacitatea celulelor canceroase circulante de a extravaza și de a supraviețui în parenchimul tisular, dar înainte de excesul major. Aceste studii au indicat că chimioterapia a exacerbat, de asemenea, însămânțarea. Deoarece colonizarea țesuturilor exacerbată de chimioterapie de către celulele canceroase este observată în mai multe modele de celule canceroase (sân, prostată, colon, plămân și melanom) folosind mai multe medicamente (vezi mai sus), este probabil un fenomen aplicabil pe scară largă.

Perspectivă din modelul metastazei spontane : Cercetătorii au studiat, de asemenea, efectul chimioterapiei asupra metastazelor folosind modelul metastazei spontane, în care celulele canceroase sunt injectate la locul ortotopic pentru a da naștere la tumori primare, urmate de chimioterapie și analize ale cancerului (vezi Referințe [ 26 ] , 27 , 28 ]). Aceste studii au folosit modele de cancer de sân și au arătat că, în ciuda reducerii dimensiunii tumorii, paclitaxelul a crescut metastazele. Alishekevitz şi colab. a arătat că paclitaxelul a crescut densitatea limfatică în tumori cu o creștere a VEGFR3 +macrofage. Datele lor din experimentele de blocare a anticorpilor au indicat că axa VEGF-C/VEGFR3 este importantă pentru paclitaxel pentru a crește diseminarea celulelor canceroase prin sistemul limfatic [ 26 ]. Interesant este că paclitaxelul poate crește, de asemenea, diseminarea celulelor canceroase prin sistemul vascular. Două lucrări contemporane (Chang și colab. și Karagiannis și colab. [ 27 , 28 ]) au arătat că paclitaxelul a crescut abundența unei structuri micro-anatomice numită micromediul tumoral al metastazelor (TMEM). Această structură este compusă dintr-un macrofag și o celulă canceroasă în imediata apropiere a locației peri-vasculare [ 29 ] așa cum este prezentat în diagramă.figura 1. Important, imagistica intravitală a arătat că acesta este locul în care celulele canceroase intră în fluxul sanguin [ 30 ]. În concordanță cu creșterea TMEM, ambele studii [ 27 , 28 ] au arătat o creștere a celulelor canceroase circulante și o creștere a metastazelor de către paclitaxel. Prin urmare, în ciuda beneficiului său aparent de reducere a dimensiunii tumorii, paclitaxelul a exacerbat metastazele. Remarcăm că, în cele trei studii de mai sus, folosind modele de metastază spontană [ 22 , 26 , 27 , 28], chimioterapia a fost administrată în timp ce tumorile primare erau încă prezente. Astfel, ele imită chimioterapia neoadjuvantă (pre-operatorie), nu chimioterapia adjuvantă (post-operatorie). Acest lucru are implicații asupra modului de interpretare a acestor date în considerarea clinică (a se vedea mai jos, secțiunea 4.1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g001.jpg

figura 1

O schemă a TMEM (metastaza micromediului tumoral). Schema prezintă un TMEM compus dintr-un macrofag și o celulă canceroasă la locația peri-vasculară (numită prima dată de Robinson și colab. [ 29 ]).

Chang și colab. au analizat, de asemenea, plămânul, locul metastatic al modelelor lor [ 27 ]. Printre altele, paclitaxelul a crescut abundența monocitelor inflamatorii (iM., despre care se știe că se diferențiază în macrofage asociate metastazelor [ 31 ]) și a suprimat micromediul imunitar anti-cancer. Astfel, paclitaxelul a permis mai multor celule canceroase (semințele) să scape din tumorile primare și a făcut ca micromediul pulmonar (solul) să fie mai primitor pentru celulele canceroase, explicând capacitatea paradoxală a chimioterapiei de a exacerba metastazele în contextul „seminței și solului”. ” teorie [ 32 ].

1.3. Nișă pre-metastatică versus metastatică

Este bine cunoscut faptul că tumorile primare secretă factori solubili și exozomi pentru a schimba micromediul la țesuturile îndepărtate, făcându-le favorabile supraviețuirii și dezvoltării cancerului înainte de sosirea celulelor canceroase – un mediu numit nișă pre-metastatică (vezi Referința [ 33 ]) . La sosire, celulele canceroase pot modula în continuare țesuturile îndepărtate pentru a le face mai primitoare – un mediu numit nișă metastatică. În modelul experimental de metastază (a se vedea mai sus Secțiunea 1.2.2), pre-tratamentul chimioterapic a crescut capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă, sugerând că chimioterapia a creat o nișă pre-metastatică pentru celulele canceroase. Cu toate acestea, strict vorbind, datele indică doar că chimioterapia a facilitat un mediu tisular mai favorabil – fără a distinge nișa pre-metastatică de cea metastatică. Acest lucru se datorează faptului că testele din acele studii au fost efectuate după injectarea celulelor canceroase. Pentru a aborda problema nișei pre-metastatice, trebuie să analizăm țesuturile țintă pentru modificări moleculare și/sau celulare care contribuie la supraviețuirea și dezvoltarea cancerului – fără injectarea celulelor canceroase. Un rezultat tentant de la Daenen et al. sugerează că chimioterapia poate crea într-adevăr o nișă pre-metastatică în absența oricăror semnale de la celulele canceroase. Au descoperit că,+ ) celule endoteliale [ 23 ]. Cu toate acestea, ei nu au arătat dacă această reglare în sus a contribuit funcțional la povara cancerului exacerbată de cisplatină. În mod clar, este important să se abordeze dacă chimioterapia poate induce formarea de nișă pre-metastatică. Dacă da, care sunt mecanismele de bază? Împărtășesc elemente comune cu inducerea pre-metastatică prin semnale de la tumorile primare?

1.4. Vinovatul din gazdă – celulele cheie non-canceroase care contribuie la efectul pro-cancer al chimioterapiei

Deoarece chimioterapia este administrată sistemic, poate afecta toate celulele gazdă. Până acum, celulele mieloide și celulele endoteliale au fost identificate a juca roluri importante pentru chimioterapia pentru a induce activități pro-cancer.

1.4.1. Celule mieloide

Linia mieloidă conține subseturi de celule, cum ar fi macrofage și monocite (precursori de macrofage), neutrofile și altele. Nomenclatura este complicată de faptul că fiecare subset de celule mieloide este de natură eterogenă și că oamenii foloseau suprapuneri, dar nu exact aceleași markeri sau nume. Ca atare, celulele cu aceleași nume pot să nu fie identice, ci doar împărtășesc niște markeri, iar celulele cu nume diferite pot fi similare sau la fel. În această recenzie, vom folosi definiția simplă CD11b + , F4/80 + pentru macrofage. Ne vom concentra asupra rolurilor macrofagelor (sau monocitelor) în efectul pro-cancer al chimioterapiei, deoarece majoritatea literaturii actuale este pentru ei.

După cum se indică în secțiunea 1.1 , TAM-urile sunt bine documentate pentru a promova progresia cancerului. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că macrofagele sunt un canal cheie pentru ca chimioterapia să-și aducă efectele pro-cancer. În principiu, chimioterapia poate modula macrofagele prin creșterea abundenței lor și/sau modificarea proprietăților acestora. S-a demonstrat că acesta este cazul.tabelul 1rezumă câteva rapoarte, care arată creșterea abundenței macrofagelor în țesutul sau localizarea sub-țesuturilor și modificările proprietăților macrofagelor, cum ar fi activarea inflamazomului și creșterea bioactivitatii. Mecanismele de acțiune a macrofagelor pot fi clasificate în trei categorii: (a) Macrofagele modifică comportamentul sau activitatea celulelor canceroase pentru a le face mai reușite (cum ar fi supraviețuire mai bună, mai invazive, mai multă inițiere a tumorii); (b) macrofagele suprimă celulele T citotoxice, protejând astfel celulele canceroase de atacul imunitar; și (c) macrofagele modifică sângele sau vasele limfatice pentru a ajuta celulele canceroase. Toate cele trei categorii sunt mecanisme binecunoscute prin care macrofagele promovează progresia cancerului. Noile informații de aici sunt capacitatea chimioterapiei de a modula macrofagele. Ca atare, numai rapoartele cu aceste informații sunt incluse în tabel. Rapoartele fără aceste informații nu sunt incluse, chiar dacă au arătat o legătură între macrofage și chimioterapie – în direcția macrofagelor care afectează chimioterapia. Ca exemplu, Jinushi et al. [34 ] au arătat că TAM-urile secretă factorul VIII de creștere epidermică a globului de grăsime din lapte (MFG-E8), care conferă capacitatea celulelor de inițiere a tumorii (TIC) de a promova tumorigenitatea și chimiorezistența. Deși raportul a demonstrat importanța MFG-E8 pentru a influența TIC în ceea ce privește chimiorezistența, nu a arătat dacă chimioterapia afectează TAM-urile. Prin urmare, nu este inclus în Tabel. Remarcăm că Tabelul nu este menit să fie cuprinzător, ci să ofere câteva exemple de modulații macrofagelor prin chimioterapie. Consecința finală este că chimioterapia, prin modularea macrofagelor, promovează în mod paradoxal progresia cancerului, fie ca o trăsătură ascunsă care contracarează propria eficacitate terapeutică, fie ca o aparentă exacerbare a metastazelor (vezi chimiorezistență versus chimio-exacerbare discutată înSecțiunea 1.2 ).

tabelul 1

Exemple de modulații macrofage prin chimioterapie pentru a obține efect pro-cancer.

Acțiunile macrofagelorCâteva puncte cheieReferințe
(a) Alterează comportamentul (sau activitatea) celulelor canceroaseChimioterapia crește macrofagele asociate tumorilor (TAM), care protejează celulele canceroase de moartea celulară indusă de chimioterapie într-un mod dependent de catepsină.Shree și colab., 2011 [ 20 ].
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM-uri sporesc proprietățile TIC ale celulelor canceroase, așa cum este evidențiat de potențialul tumorigen, markerii TIC și formarea sferoidelor tumorale.Mitchem și colab., 2012 [ 18 ]
Macrofagele care exprimă Tie2 (TEM), un subset de macrofage, izolate din tumorile primare ale șoarecilor tratați cu chimioterapie au stimulat invazia celulelor canceroase într-un test de co-cultură mai eficient decât cei izolați de la șoarecii tratați martor.Chang și colab., 2017 [ 27 ]
(b) Suprima celulele T CD8 + citotoxiceChimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T.Mitchem și colab., 2012 [ 18 ]
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM secretă IL10, care reduce expresia IL12 în celulele dendrice, ceea ce duce la suprimarea celulelor T citotoxice.DeNardo și colab., 2011 și Ruffell și colab., 2014 [ 17 , 35 ]
Chimioterapia activează inflamazomul din TAM, ducând la secreția lor de IL1β. IL1β, la rândul său, stimulează celulele T CD4 + să secrete IL17, conducând la suprimarea celulelor T.Bruchard și colab., 2013 [ 36 ]
Chimioterapia conduce la extinderea iM (F4/80, Ly6C+, CCR2+), care suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T.Ding și colab., 2014 [ 37 ]
(c) Alterează vasele de sânge sau limfaticeChimioterapia induce TEM (F4/80 + , Tie2 hi , CXCR hi ) să se acumuleze în jurul vaselor de sânge, ducând la revascularizare și creșterea tumorii.Hughes și colab., 2015 [ 38 ]
Chimioterapia crește abundența TMEM, care este un loc unde celulele canceroase pătrund în fluxul sanguin. Rezultatul este creșterea celulelor canceroase circulante și metastaze.Chang și colab., 2017 și Karagiannis și colab., 2017 [ 27 , 28 ]
Chimioterapia crește concentrația plasmatică a VEGF-C, macrofagele fiind o sursă a acestei citokine angiogene. Prin axa VEGF-C/VEGFR3, chimioterapia modulează celulele endoteliale limfatice, ducând la creșterea limfogenezei și a metastazelor.Alishekevitz și colab., 2016 [ 26 ]

Deschide într-o fereastră separată

Notă de subsol: În general, în studii a fost utilizat mai mult de un agent chimioterapeutic, inclusiv paclitaxel, ciclofosfamidă, doxorubicină și gemcitabină.

Toată literatura de mai sus este pentru macrofage în tumorile primare. Literatura de specialitate despre macrofage la locul îndepărtat – în contextul chimioterapiei – este limitată. Chang și colab. a arătat că paclitaxelul a crescut concentrația de CCL2, un factor de recrutare pentru celulele mieloide, în plămân. Acest lucru este însoțit de o abundență crescută de iM și scăderea micromediului imunitar anti-cancer. Mai mult, datele lor susțin ideea că subseturile de celule mieloide care sunt importante funcțional la locurile metastatice sunt diferite de cele de la tumorile primare, idee propusă anterior [ 6 , 7 ]. În mod clar, sunt necesare mai multe investigații pentru a elucida modul în care chimioterapia, prin afectarea celulelor mieloide la locurile îndepărtate, poate promova un mediu primitor pentru celulele canceroase.

1.4.2. Celule endoteliale

Deși nu este extinsă, literatura de specialitate a arătat mai multe moduri prin care chimioterapia poate afecta celulele endoteliale pentru a promova cancerul. (a) Chimioterapia poate induce celulele endoteliale să secrete IL6 și inhibitor tisular al metalopeptidazei (TIMP1), creând un mediu care crește supraviețuirea celulelor canceroase [ 39 ]. (b) Chimioterapia promovează mobilizarea celulelor progenitoare endoteliale către tumoră, sporind astfel progresia cancerului [ 40 , 41 ]. (c) Analizele in vitro au indicat că chimioterapia poate crește adezivitatea celulelor endoteliale, oferind o potențială explicație pentru capacitatea chimioterapiei de a crește colonizarea plămânilor de către celulele canceroase în modelul experimental de metastază [ 23 ].

Luate împreună, s-a demonstrat că chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modularea celulelor mieloide și a celulelor endoteliale.Figura 2prezintă un rezumat schematic al Secțiunii 1.2 , Secțiunii 1.3 și Secțiunii 1.4 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g002.jpg

Figura 2

O schemă a mecanismelor prin care chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modulațiile macrofagelor și celulelor endoteliale. Textul albastru indică modificările induse de chimioterapie; săgeata albastră indică creșterea indusă de chimioterapie; săgeata neagră indică promovarea evenimentelor; săgeata neagră în jos indică o scădere. Mϕ, macrofag; TEM, macrofag care exprimă Tie2; TMEM, metastaza micromediului tumoral; EC, celule endoteliale; iM, monocit inflamator; DC, celule dendritice; CTC, celule canceroase circulante; TIC, celula de inițiere a tumorii; TIMP, inhibitor tisular al metalopeptidazei; nuanțele de verde și roz denotă faptul că celulele corespunzătoare sunt modificate.

Mergi la:

2. Explicarea efectului pro-cancer al chimioterapiei din perspectiva răspunsului adaptiv

Chang și colab. a demonstrat în continuare că efectele pro-cancer ale paclitaxelului (cum ar fi creșterea TMEM, iM și metastaza) au fost dependente de o genă inductabilă de stres Atf3 în celulele gazdă non-canceroase [ 27 ]. Folosind un model de metastază spontană (injecție cu tampon de grăsime a celulelor canceroase), ei au arătat că paclitaxelul a exacerbat capacitatea celulelor canceroase de sân de a metastaza la șoarecii de tip sălbatic (WT), dar nu prea mult la șoarecii knockout (KO) cu deficit de Atf3.. Deoarece aceleași celule canceroase de sân au fost injectate în șoareci și singura diferență a fost gazda, înseamnă că paclitaxelul și-a exercitat efectul pro-metastatic prin afectarea celulelor gazdă. Diferența de genotip între șoareci indică faptul că procesele reglate prin activarea factorului de transcripție 3 (ATF3) în celulele gazdă sunt mediatori cheie pentru ca paclitaxelul să exacerbeze metastazele. ATF3 este un factor de transcripție și expresia genei corespunzătoare este indusă de o varietate de semnale de stres, inclusiv leziuni ADN, ischemie-reperfuzie, convulsii, răni, stres reticulului endoplasmatic, privarea de nutrienți, citokine și agenți chimioterapeutici (vezi Referințele [ 42 ] , 43]). O caracteristică izbitoare a inducției Atf3 este că nu este specifică nici stimulului, nici tipului de celule. Spectrul larg de semnale pentru a induce Atf3 în toate tipurile de celule examinate până acum, în combinație cu alte indicii, a determinat ideea că Atf3 este un hub al rețelei de răspuns adaptiv care răspunde la semnalele de stres care perturbă homeostazia celulară [ 43 ]. Deși multe gene au fost identificate ca gene țintă ale ATF3, o funcție comună a ATF3 pare să moduleze răspunsul imun [ 43 ]. Astfel, Atf3 leagă semnalele de stres de răspunsul imun. Deoarece condițiile de stres și dereglarea funcției imune pot duce la patogeneza multor boli, Atf3este probabil un pivot pentru înțelegerea diferitelor boli.

Gena Atf3 este localizată pe cromozomul uman la 1q32.3 în cadrul ampliconului 1q, care este regiunea cel mai frecvent amplificată în tumora de sân uman: ~53% [ 44 ]. Acest lucru a implicat că Atf3 ar putea juca un rol în cancerul de sân uman. Cu toate acestea, datele care susțin această noțiune nu au apărut decât în ​​urmă cu un deceniu. Sa demonstrat că expresia genei Atf3 este crescută în tumorile mamare umane [ 45 , 46 ]. Lucrările ulterioare au furnizat colectiv mai multe linii de dovezi care susțin rolul Atf3 în cancerul de sân. (a) Atf3 funcționează ca o oncogenă în celulele canceroase de sân maligne, cum ar fi creșterea caracteristicilor TIC ale celulelor canceroase și promovarea formării tumorii [45 , 46 , 47 ]. (b) Atf3 amplifică calea de semnalizare TGFβ [ 45 , 47 ] și activează căile Wnt/β-catenine [ 48 ]. (c) Deși este importantă din punct de vedere funcțional în celulele cancerului de sân (a și b), expresia Atf3 în celulele canceroase nu se corelează cu un rezultat mai rău la pacienții cu cancer de sân. Mai degrabă, expresia Atf3 în celulele stromale non-canceroase – în special celulele imune mononucleare – este cea care s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 49 ]. O explicație pentru acest rezultat surprinzător este că Atf3este indusă în celulele epiteliale mamare în timpul transformării lor în celule canceroase și maligne. Aceste celule canceroase induc apoi modificări ale stromei. Când stroma începe să exprime Atf3 , reflectă un micromediu tumoral reactiv și o funcție imunitară dereglată. Deoarece disfuncția imună joacă un rol critic în promovarea metastazelor, acest lucru poate explica valoarea stromalei, dar nu a cancerului, Atf3 pentru a prezice rezultatul. (d) Studiile care utilizează modele de cancer de sân care compară șoarecii WT și KO au indicat că Atf3 în celulele non-canceroase promovează metastaza. Analizele șoarecilor KO condiționati au indicat că celula mieloidă este un tip de celulă cheie pentru această acțiune Atf3 [ 49 ].]. (e) Ca factor de transcripție, ATF3 modulează diverse gene țintă și a fost identificată o semnătură a genei ATF3 în aval pentru a se asocia cu un rezultat mai rău într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân uman [ 49 ]. Aceste constatări, împreună cu natura inductibilă de stres a lui Atf3 , au format fundalul pentru studiile lui Chang și colab. [ 27 ], care a arătat un rol necesar al Atf3 în celulele gazdă pentru a media metastazele exacerbate de chimioterapie (mai sus).

După cum s-a descris mai sus, Atf3 este indus de multe semnale de stres, nu doar de agenți chimioterapeutici. Astfel, Atf3 poate juca, de asemenea, un rol în capacitatea factorilor de stres care nu sunt legați de chimioterapie de a facilita metastazele, cum ar fi infecția, leziunea traumatică și chiar intervenția chirurgicală incizională [ 33 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]. Metastaza îmbunătățită prin intervenție chirurgicală a fost denumită „terapie cu un cost” [ 54 ]. În acest context, următoarele idei prezintă un interes deosebit: (a) Tumorile au fost denumite răni care nu se vindecă niciodată [ 55]. (b) Programul de vindecare a rănilor este deturnat de tumoră pentru a ajuta celulele canceroase să supraviețuiască și să progreseze [ 4 , 56 ]. Observăm că vindecarea rănilor și progresia/metastaza cancerului – până la prima aproximare – implică aceleași procese biologice: (i) Stimulează proliferarea și migrarea celulelor, (ii) activarea vaselor de sânge și a sistemului de coagulare, (iii) remodelarea matricei extracelulare (ECM) , (iv) recrutează celule precursoare hematopoietice și mezenchimale din măduva osoasă și (v) modulează răspunsul inflamator (pentru vindecarea rănilor, vezi Referințe [ 57 , 58 ]; pentru progresia/metastaza cancerului, vezi Referințe [ 13 , 33 , 59 , 60 ] , 61]). Propunem o „ipoteză de răspuns adaptiv dereglat” după cum urmează. Atât tumorile, cât și celulele rănite (sau infectate) trimit semnale care perturbă homeostazia, semnale sub formă de factori solubili (cum ar fi citokine, proteaze, S100), exozomi și altele. Ei ar activa rețeaua de răspuns adaptiv celular. Când această rețea este dereglată în condițiile cronice, apar modificări patologice. Probabil, Atf3 , ca un hub în rețeaua de răspuns adaptiv, va fi un pivot pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi semnalele tumorale, chimioterapia și leziunile traumatice, pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza.Figura 3prezintă o schemă a acestei ipoteze. În mod clar, este nevoie de mult mai multă muncă pentru a testa această ipoteză. Observăm că diferite căi de stres, cum ar fi răspunsul la deteriorarea ADN-ului și calea de răspuns la stres integrată, s-a dovedit că afectează modul în care celulele canceroase răspund la agenții chimioterapeutici (a se vedea Referințele [ 62 , 63 , 64 ]). Cu toate acestea, aceste căi sunt examinate predominant în contextul răspunsului la stres în celulele canceroase. Deoarece accentul acestei revizuiri este celulele non-canceroase, nu le discutăm aici.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g003.jpg

Figura 3

O schematică pentru „ipoteza răspunsului adaptiv dereglat”. Pe scurt, dereglarea rețelei de răspuns adaptiv celular joacă un rol central pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia, leziunile tisulare și semnalele tumorale pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza. „Programul de vindecare a rănilor” desemnează un program generic care implică procesele indicate (în puncte). Cu toate acestea, moleculele detaliate sau genele implicate pot varia în context diferit. ECM, matrice extracelulară; BM, măduvă osoasă.

Mergi la:

3. Relevanța constatărilor de mai sus pentru cancerul de sân uman

Deși modelele de șoareci sunt utilizate pe scară largă în studiile preclinice, este posibil ca datele de la acestea să nu fie extrapolabile la om. O modalitate de a aborda această problemă este de a testa dacă caracteristicile moleculare sau celulare identificate în modelele de șoarece sunt reflectate în mostrele de pacienți. Multe dintre rapoartele de mai sus (discutate în secțiunea 1 ) conțin date din mostre de pacienți pentru a susține relevanța constatărilor acestora. Ca exemplu, analiza seturilor de date disponibile public de la tumorile mamare umane a arătat că expresia Atf3 a fost mai mare în stroma tumorii mamare de la pacienții cu chimioterapie decât cei fără [ 27 ]. În plus, analizele seturilor de date microarray derivate din organele metastatice ale pacienților cu cancer de sân uman au arătat că Atf3expresia corelată cu markeri de celule imune citotoxice mai mici, în concordanță cu suprimarea imună asociată cu ATF3 la modelele de șoarece. Ca un alt exemplu, Karagiannis et al. a analizat 20 de tumori de cancer de sân înainte și după chimioterapie neoadjuvantă și a găsit o abundență crescută de TMEM prin chimioterapie [ 28 ]. Deoarece abundența mai mare de TMEM s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 29 ], aceste rezultate sugerează că chimioterapia neoadjuvantă poate avea consecințe nedorite pe termen lung. Luate împreună, datele din cercetările preclinice care utilizează modele de șoarece susțin ideea că chimioterapia poate crește metastazele și că acest efect paradoxal al chimioterapiei este probabil să aibă relevanță umană.

Mergi la:

4. Descoperirile modelelor de șoarece ar trebui să afecteze practicile clinice?

Chimioterapia este un tratament de lungă durată pentru pacienții cu cancer și s-a dovedit că vindecă unele tipuri de cancer de sânge, cum ar fi leucemia infantilă și limfomul Hodgkin la adulți (vezi Referința [ 65 ]). Astfel, nu ar fi prudent să se schimbe practicile clinice fără investigații suplimentare. Cu toate acestea, datele discutate mai sus indică faptul că ar putea fi posibilă îmbunătățirea eficacității chimioterapiei prin inhibarea efectului său paradoxal pro-cancer. Mai jos, discutăm separat despre chimioterapia neoadjuvantă și adjuvantă.

4.1. Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie).

În cadrul neoadjuvant, chimioterapia este administrată înainte de îndepărtarea tumorii. Avantajele acestei modalități de tratament includ reducerea dimensiunii tumorii pentru operație, creșterea conservării sânilor, furnizarea de informații de prognostic bazate pe răspunsul tumorii la tratament și oferirea unui cadru optim pentru cercetare [ 66 ]. Important, s-a demonstrat că pacienții beneficiază de chimioterapie neoadjuvantă în studiile clinice (vezi Referința [ 67 ]). Acest lucru poate părea contradictoriu cu constatările discutate mai sus că, în modelele de șoarece care imită chimioterapia neoadjuvantă, tratamentul a intensificat metastaza [ 22 , 26 , 27 , 28 ]]. O explicație potențială este că niciunul dintre aceste studii pe șoareci nu a îndepărtat tumorile înainte de testele punctului final. Prin urmare, condițiile nu sunt aceleași cu cele din clinici. Ceea ce sugerează acele studii este că expunerea pacienților la chimioterapie în timp ce tumorile lor sunt încă prezente ar putea modifica proprietățile biologice ale tumorilor și poate duce la consecințe nedorite. Acestea includ limfogeneză crescută [ 26 ] și densitate mai mare a TMEM [ 27 , 28 ]], ambele putând permite mai multor celule canceroase să scape din tumorile primare. Astfel, beneficiile terapiei neoadjuvante trebuie să fie cântărite în raport cu potențialul efect nedorit. Presupunem că tratamentul poate fi îmbunătățit prin medicina personalizată, bazată pe starea individuală a pacienților, cum ar fi imunul-micromediul tumoral. De exemplu, DeNardo et al. a arătat că complexitatea leucocitelor poate prezice răspunsul pacienților la chimioterapia neoadjuvantă [ 17 ]. Tumorile cu macrofage scăzut, dar celule T citotoxice ridicate (CD68 scăzut / CD8 ridicat ) au răspuns mai bine la terapie decât cele cu macrofage ridicat, dar celule T CD8 scăzute (CD68 ridicat / CD8 scăzut): 27% răspuns patologic complet versus 7%. Având în vedere potențialul efect dăunător al chimioterapiei neoadjuvante, se justifică o analiză atentă a stărilor individuale și investigații suplimentare, inclusiv studii clinice.

4.2. Chimioterapia adjuvantă (post-operatorie).

Chimioterapia adjuvantă îndepărtează tumorile mai întâi înainte de a trata pacienții cu chimioterapie și este considerată standardul de îngrijire, cu excepția cazurilor de boală inoperabilă [ 66 ]. Când pacienții cu chimioterapie adjuvantă au fost comparați cu cei cu doar intervenții chirurgicale, chimioterapia adjuvantă s-a dovedit că reduce recurența și crește supraviețuirea globală [ 68 , 69 , 70 ]. Cu toate acestea, așa cum s-a discutat în secțiunea despre metastaze, chimioterapia modifică mediul tisular – solul – la locul îndepărtat și îl face mai primitor pentru celulele canceroase [ 27 ].]. Astfel, dacă celulele canceroase care s-au diseminat înainte sau în timpul îndepărtarii tumorii pot supraviețui chimioterapiei, vor avea șansa să reapară și să înflorească. Acest lucru poate explica faptul că, în sub-populațiile de pacienți, boala revine cu răzbunare după chimioterapie. În mod tradițional, acest lucru a fost văzut ca rezultatul „supraviețuirii celui mai apt”, în care celulele canceroase cu cele mai agresive mutații au reușit să apară și să reușească. Având în vedere că chimioterapia poate genera un mediu tisular favorabil celulelor canceroase, avem acum o nouă cale de a îmbunătăți potențial chimioterapia. Elucidând mecanismele din spatele acestui efect, putem fi capabili să diminuăm capacitatea nedorită a chimioterapiei de a modifica solul, crescând astfel eficacitatea terapeutică a chimioterapiei adjuvante.

Mergi la:

5. Concluzii

Pe scurt, studii recente pe modele de șoarece au demonstrat că chimioterapia poate îmbunătăți în mod paradoxal progresia cancerului. Această revizuire se concentrează asupra impactului chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase. S-a demonstrat că chimioterapia își contracarează propria eficacitate prin modularea TAM-urilor, un fenomen la care ne-am referit ca chimiorezistență indusă de chimioterapie. De asemenea, s-a demonstrat că chimioterapia crește metastazele cancerului de sân prin creșterea scăpării celulelor canceroase (semințele) din tumorile primare și prin crearea unui mediu tisular mai favorabil (sol) la locul îndepărtat pentru ca celulele canceroase să se înmulțească și să se colonizeze. Ne referim la acest fenomen ca chimioterapie-exacerbare a metastazelor. Studiile mecaniciste au arătat că chimioterapia își exercită efectul pro-cancer, cel puțin parțial, prin modularea macrofagelor și a celulelor endoteliale. În plus, Atf3, o genă inductabilă de stres, în celulele gazdă este un mediator important pentru ca chimioterapia să producă efectul său pro-metastatic. Raman multe intrebari. Cât de aplicabile sunt aceste descoperiri la diferiți agenți chimioterapeutici și cancere? Cum va afecta chimioterapia combinată folosind mai multe medicamente datele? Este Atf3 , un centru al rețelei de răspuns adaptiv celular, un element comun pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia și leziunile traumatice pentru a îmbunătăți metastaza? Ar trebui datele de la modelele de șoarece să influențeze practicile clinice? În mod clar, este nevoie de mult mai multe investigații înainte ca orice practică clinică să fie schimbată. Cu toate acestea, literatura actuală sugerează că strategiile de a viza micromediul tumoral, în special TAM-urile, pot îmbunătăți chimioterapia, așa cum sa discutat în recenziile anterioare.5 , 6 , 7 ]. O aplicație a acestei idei este utilizarea RG7155, un anticorp monoclonal care inhibă activarea receptorului CSF-1 și astfel inhibă supraviețuirea și funcționarea macrofagelor. Într-un mic studiu pe șapte pacienți cu cancer, s-a demonstrat că acest anticorp – utilizat în combinație cu paclitaxel – îmbunătățește răspunsul [ 71 ]. Un avantaj al țintirii celulelor gazdă, mai degrabă decât celulelor canceroase, este că celulele gazdă au genom stabil și sunt mai puțin susceptibile de a se sustrage de chimioterapie, din cauza mutațiilor ca în cazul celulelor canceroase. Cu toate acestea, macrofagele constituie o primă linie de apărare pentru sistemul imunitar; astfel, țintirea lor este de natură să compromită mecanismele de apărare imunitară. Pentru o revizuire a terapiilor anti-macrofage, a se vedea Referința [ 72]. Înainte ca ideea de a viza micromediul tumoral să devină o realitate clinică pentru tratamentul cancerului, lecțiile pe care le-am învățat de la modelele de șoarece pot fi încă utile. De exemplu, înainte de administrarea chimioterapiei neoadjuvante, complexitatea leucocitelor din micromediul tumoral poate fi un factor de luat în considerare (vezi Secțiunea 4.1 ). În ceea ce privește chimioterapia adjuvantă, este standardul de îngrijire pentru bolile operabile. Având în vedere capacitatea chimioterapiei de a promova un mediu de țesut favorabil la locurile îndepărtate în modelele de șoarece, este prudent să se ia în considerare relevanța potențială a acestei descoperiri pentru om. Dacă putem elucida mecanismele din spatele acestei observații, putem fi capabili să atenuăm efectele nedorite ale chimioterapiei și, astfel, să îmbunătățim eficacitatea acesteia.

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim Sandrei O’Toole de la Universitatea din Sydney, Școala de Medicină și Institutului Garvan de Cercetare Medicală, Sydney, Australia pentru comentariile critice asupra manuscrisului.

Mergi la:

Abrevieri

ATF3Activarea factorului de transcripție 3
CDCluster de diferențiere
SuntMonocit inflamator
TAMMacrofage asociate tumorii
TEMMacrofag care exprimă Tie2
TICCelula de inițiere a tumorii
TLRReceptor de tip toll
TMEMMetastazele micromediului tumoral
WTGenul mai sălbatic

Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută parțial de grantul Departamentului de Apărare W81XWH-14-1-0179 (către TH).

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese. Sponsorii fondatori nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului și în decizia de a publica rezultatele.

Mergi la:

Referințe

1. 

Wang AC, Su QB, Wu FX, Zhang XL, Liu PS Rolul TLR4 pentru chimioterapia cu paclitaxel în celulele cancerului ovarian epitelial uman. EURO. J. Clin. Investig. 2009; 39 :157–164. doi: 10.1111/j.1365-2362.2008.02070.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Quintavalle M., Elia L., Price JH, Heynen-Genel S., Courtneidge SA Un test de screening cu conținut ridicat pe bază de celule dezvăluie activatori și inhibitori ai invaziei celulelor canceroase. Sci. Semnal. 2011; 4 :ra49. doi: 10.1126/scisignal.2002032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Ren Y., Zhou X., Yang JJ, Liu X., Zhao XH, Wang QX, Han L., Song X., Zhu ZY, Tian WP și colab. AC1MMYR2 afectează metastaza tumorală indusă de paclitaxel în doze mari prin țintirea axei miR-21/CDK5. Cancer Lett. 2015; 362 :174–182. doi: 10.1016/j.canlet.2015.03.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Gilbert LA, Hemann MT Rezistența chimioterapeutică: Supraviețuirea situațiilor stresante. Cancer Res. 2011; 71 :5062–5066. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0277. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Shiao SL, Ganesan AP, Rugo HS, Coussens LM Micromedii imune în tumorile solide: noi ținte pentru terapie. Genes Dev. 2011; 25 :2559–2572. doi: 10.1101/gad.169029.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Ruffell B., Coussens LM Macrophages and Therapeutic Resistance in Cancer. Celula canceroasă. 2015; 27 :462–472. doi: 10.1016/j.ccell.2015.02.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

De Palma M., Lewis CE Reglarea macrofagelor răspunsurilor tumorale la terapiile anticancer. Celula canceroasă. 2013; 23 :277–286. doi: 10.1016/j.ccr.2013.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Kitamura T., Qian BZ, Pollard JW Promovarea celulelor imune a metastazelor. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15 :73–86. doi: 10.1038/nri3789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Coussens LM, Werb Z. Inflamație și cancer. Natură. 2002; 420 :860–867. doi: 10.1038/nature01322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Ben-Baruch A. Micromediul gazdă în dezvoltarea cancerului de sân: celule inflamatorii, citokine și chemokine în progresia cancerului de sân: interacțiuni reciproce tumorală-micromediu. Cancer mamar Res. 2002; 5 :31–36. doi: 10.1186/bcr554. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

DeNardo DG, Johansson M., Coussens LM Celulele imune ca mediatori ai metastazei tumorale solide. Cancer Metastasis Rev. 2008; 27 :11–18. doi: 10.1007/s10555-007-9100-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Joyce JA, Pollard JW Reglarea micromediului a metastazelor. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :239–252. doi: 10.1038/nrc2618. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Psaila B., Lyden D. The metastatic nisa: Adapting the foreign soil. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :285–293. doi: 10.1038/nrc2621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Mantovani A., Sozzani S., Locati M., Allavena P., Sica A. Macrophage polarization: Tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002; 23 :549–555. doi: 10.1016/S1471-4906(02)02302-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Pollard JW Macrofagele educate în tumori promovează progresia tumorii și metastazele. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :71–78. doi: 10.1038/nrc1256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

de Visser KE, Eichten A., Coussens LM Rolurile paradoxale ale sistemului imunitar în timpul dezvoltării cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 :24–37. doi: 10.1038 / nrc1782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao SL, Madden SF, Gallagher WM, Wadhwani N., Keil SD, Junaid SA și colab. Complexitatea leucocitelor prezice supraviețuirea cancerului de sân și reglează funcțional răspunsul la chimioterapie. Cancer Discov. 2011; 1 :54–67. doi: 10.1158/2159-8274.CD-10-0028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Mitchem JB, Brennan DJ, Knolhoff BL, Belt BA, Zhu Y., Sanford DE, Belaygorod L., Carpenter D., Collins L., Piwnica-Worms D., et al. Direcționarea macrofagelor care infiltrează tumora scade celulele inițiatoare de tumoră, ameliorează imunosupresia și îmbunătățește răspunsurile chimioterapeutice. Cancer Res. 2012; 73 :1128–1141. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2731. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Nakasone ES, Askautrud HA, Kees T., Park JH, Plaks V., Ewald AJ, Fein M., Rasch MG, Tan YX, Qiu J., et al. Imagistica interacțiunilor tumoră-stromă în timpul chimioterapiei relevă contribuțiile micromediului la rezistență. Celula canceroasă. 2012; 21 :488–503. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Shree T., Olson OC, Elie BT, Kester JC, Garfall AL, Simpson K., Bell-McGuinn KM, Zabor EC, Brogi E., Joyce JA Macrofage și catepsin proteazele răspuns chimioterapeutic tocit în cancerul de sân. Genes Dev. 2011; 25 :2465–2479. doi: 10.1101/gad.180331.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Karagiannis GS, Condeelis JS, Oktay MH Metastaze induse de chimioterapie: mecanisme și oportunități de translație. Clin. Exp. Metastaze. 2018; 35 :269–284. doi: 10.1007/s10585-017-9870-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Volk-Draper L., Hall K., Griggs C., Rajput S., Kohio P., DeNardo D., Ran S. Terapia cu paclitaxel promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4. Cancer Res. 2014; 74 :5421–5434. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0067. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M., Dehnad M., Roessingh W., Ulfman LH, Derksen PW, Voest EE Chimioterapia îmbunătățește formarea metastazelor prin celulele endoteliale care exprimă VEGFR-1. Cancer Res. 2011; 71 :6976–6985. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Gingis-Velitski S., Loven D., Benayoun L., Munster M., Bril R., Voloshin T., Alishekevitz D., Bertolini F., Shaked Y. Răspunsul gazdei la chimioterapie pe termen scurt, cu un singur agent induce expresia metaloproteinazei-9 a matricei și accelerează metastaza la șoareci. Cancer Res. 2011; 71 :6986–6996. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0629. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Park SI, Liao J., Berry JE, Li X., Koh AJ, Michalski ME, Eber MR, Soki FN, Sadler D., Sud S., et al. Ciclofosfamida creează un micromediu receptiv pentru metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2012; 72 :2522–2532. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Alishekevitz D., Gingis-Velitski S., Kaidar-Person O., Gutter-Kapon L., Scherer SD, Raviv Z., Merquiol E., Ben-Nun Y., Miller V., Rachman-Tzemah C. , şi colab. Limfangiogeneza și metastazele induse de macrofage după chimioterapia cu paclitaxel sunt reglementate de VEGFR3. Cell Rep. 2016; 17 :1344–1356. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Chang YS, Jalgaonkar SP, Middleton JD, Hai T. Gena Atf3 inductibilă de stres în celulele gazdă noncancer contribuie la metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 :E7159–E7168. doi: 10.1073/pnas.1700455114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y., Harney AS, Entenberg D., Pignatelli J., Sharma VP, Xue EA, Cheng E., D’Alfonso TM, et al. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastazele cancerului de sân printr-un mecanism mediat de TMEM. Sci. Transl. Med. 2017; 9 :397–411. doi: 10.1126/scitranslmed.aan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Robinson BD, Sica GL, Liu YF, Rohan TE, Gertler FB, Condeelis JS, Jones JG Micromediul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un potențial marker de prognostic legat de diseminarea hematogenă. Clin. Cancer Res. 2009; 15 :2433–2441. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Harney AS, Arwert EN, Entenberg D., Wang Y., Guo P., Qian BZ, Oktay MH, Pollard JW, Jones JG, Condeelis JS Real-Time Imaging relevă permeabilitatea vasculară locală, tranzitorie și stimularea intravazării celulelor tumorale de TIE2hi VEGFA derivat din macrofage. Cancer Discov. 2015; 5 :932–943. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Qian BZ, Li J., Zhang H., Kitamura T., Zhang J., Campion LR, Kaiser EA, Snyder LA, Pollard JW CCL2 recrutează monocite inflamatorii pentru a facilita metastaza tumorii mamare. Natură. 2011; 475 :222–225. doi: 10.1038/nature10138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Paget S. Distribuția creșterilor secundare în cancerul de sân. Cancer Metastasis Rev. 1889; 8 :98–101. doi: 10.1016/S0140-6736(00)49915-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Peinado H., Zhang H., Matei IR, Costa-Silva B., Hoshino A., Rodrigues G., Psaila B., Kaplan RN, Bromberg JF, Kang Y., et al. Nișe pre-metastatice: locuințe specifice organelor pentru metastaze. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17 :302–317. doi: 10.1038/nrc.2017.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Jinushi M., Chiba S., Yoshiyama H., Masutomi K., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Yagita H., Takaoka A., Tahara H. Macrofagele asociate tumorilor reglează tumorigenitatea și răspunsurile la medicamente anticanceroase ale celule stem/inițiatoare ale cancerului. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 :12425–12430. doi: 10.1073/pnas.1106645108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Ruffell B., Chang-Strachan D., Chan V., Rosenbusch A., Ho CM, Pryer N., Daniel D., Hwang ES, Rugo HS, Coussens LM Macrophage IL-10 blochează răspunsurile dependente de celulele T CD8+ la chimioterapie prin suprimarea expresiei IL-12 în celulele dendritice intratumorale. Celula canceroasă. 2014; 26 :623–637. doi: 10.1016/j.ccell.2014.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Bruchard M., Mignot G., Derangere V., Chalmin F., Chevriaux A., Vegran F., Boireau W., Simon B., Ryffel B., Connat JL, et al. Eliberarea de catepsină B declanșată de chimioterapie în celulele supresoare derivate din mieloide activează inflamazomul Nlrp3 și promovează creșterea tumorii. Nat. Med. 2013; 19 :57–64. doi: 10.1038/nm.2999. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Ding ZC, Lu X., Yu M., Lemos H., Huang L., Chandler P., Liu K., Walters M., Krasinski A., Mack M. și colab. Celulele mieloide imunosupresoare induse de chimioterapie atenuează răspunsurile celulelor T CD4+ antitumorale prin axa PD-1-PD-L1. Cancer Res. 2014; 74 :3441–3453. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Hughes R., Qian BZ, Rowan C., Muthana M., Keklikoglou I., Olson OC, Tazzyman S., Danson S., Addison C., Clemons M. și colab. Macrofagele M2 perivasculare stimulează recidiva tumorală după chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 :3479–3491. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Gilbert LA, Hemann MT Inducerea mediată de deteriorarea ADN-ului a unei nișe chimiorezistente. Celulă. 2010; 143 :355–366. doi: 10.1016/j.cell.2010.09.043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Shaked Y., Henke E., Roodhart JM, Mancuso P., Langenberg MH, Colleoni M., Daenen LG, Man S., Xu P., Emmenegger U., et al. Mobilizarea rapidă a celulelor progenitoare endoteliale induse de chimioterapie: implicații pentru medicamentele antiangiogenice ca agenți de chemosensibilizare. Celula canceroasă. 2008; 14 :263–273. doi: 10.1016/j.ccr.2008.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Roodhart JM, Langenberg MH, Vermaat JS, Lolkema MP, Baars A., Giles RH, Witteveen EO, Voest EE Eliberarea tardivă a celulelor endoteliale circulante și a celulelor progenitoare endoteliale după chimioterapie prezice răspunsul și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Neoplazie. 2010; 12 :87–94. doi: 10.1593/neo.91460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Hai T., Wolfgang CD, Marsee DK, Allen AE, Sivaprasad U. ATF3 și răspunsuri la stres. Gene Expr. 1999; 7 :321–335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Hai T., Wolford CC, Chang YS ATF3, un hub al rețelei de răspuns adaptiv celular, în patogeneza bolilor: modularea inflamației este o componentă unificatoare? Gene Expr. 2010; 15 :1–11. doi: 10.3727/105221610X12819686555015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Rooney PH, Murray GI, Stevenson DA, Haites NE, Cassidy J., McLeod HL Hibridizare genomică comparativă și instabilitate cromozomială în tumorile solide. Br. J. Cancer. 1999; 80 :862–873. doi: 10.1038/sj.bjc.6690433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Yin X., DeWille J., Hai T. Un potențial rol dihotomic al ATF3, o genă de răspuns adaptiv, în dezvoltarea cancerului. Oncogene. 2008; 27 :2118–2127. doi: 10.1038/sj.onc.1210861. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Wang A., Arantes S., Yan L., Kiguchi K., McArthur MJ, Sahin A., Thames HD, Aldaz CM, Macleod MC Factorul de transcripție ATF3 acționează ca o oncogenă în tumorigeneza mamară la șoarece. BMC Cancer. 2008; 8 :268. doi: 10.1186/1471-2407-8-268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Yin X., Wolford CC, Chang YS, McConoughey SJ, Ramsey SA, Aderem A., Hai T. ATF3, o genă cu răspuns adaptiv, îmbunătățește semnalizarea TGF{beta} și caracteristicile celulelor care inițiază cancerul în celulele cancerului de sân. J. Cell Sci. 2010; 123 :3558–3565. doi: 10.1242/jcs.064915. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Yan L., Della Coletta L., Powell KL, Shen J., Thames H., Aldaz CM, MacLeod MC Activarea căii canonice Wnt/beta-cateninei în tumorile mamare induse de ATF3. Plus unu. 2011; 6 :e16515. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Wolford CC, McConoughey SJ, Jalgaonkar SP, Leon M., Merchant AS, Dominick JL, Yin X., Chang Y., Zmuda EJ, Toole SA și colab. Factorul de transcripție ATF3 leagă răspunsul adaptiv al gazdei la metastaza cancerului de sân. J. Clin. Investig. 2013; 123 :2893–2906. doi: 10.1172/JCI64410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Krall JA, Reinhardt F., Mercury OA, Pattabiraman DR, Brooks MW, Dougan M., Lambert AW, Bierie B., Ploegh HL, Dougan SK, et al. Răspunsul sistemic la intervenția chirurgicală declanșează dezvoltarea unor tumori controlate imun la distanță în modelele de șoarece de repaus. Sci. Transl. Med. 2018; 10 :eaan3464. doi: 10.1126/scitranslmed.aan3464. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Rachman-Tzemah C., Zaffryar-Eilot S., Grossman M., Ribero D., Timaner M., Maki JM, Myllyharju J., Bertolini F., Hershkovitz D., Sagi I., et al. Blocarea activității lizil-oxidazei indusă chirurgical reduce riscul de metastaze pulmonare. Cell Rep. 2017; 19 :774–784. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

El Saghir NS, Elhajj II, Geara FB, Hourani MH Trauma-associated growth of suspected dormant micrometastasis. BMC Cancer. 2005; 5:94 . doi: 10.1186/1471-2407-5-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Sleeman JP Nișa metastatică și progresia stromală. Cancer Metastasis Rev. 2012; 31 :429–440. doi: 10.1007/s10555-012-9373-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Bouchier-Hayes D., Cotter TG, Redmond HP Excisional surgery for cancer cure: therapy at a cost. Lancet. Oncol. 2003; 4 :760–768. doi: 10.1016/S1470-2045(03)01282-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Tumori Dvorak HF: răni care nu se vindecă. Asemănări între generarea stromei tumorale și vindecarea rănilor. N. Engl. J. Med. 1986; 315 :1650–1659. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Emmenegger U., Kerbel RS Cancer: Chimioterapia contracarată. Natură. 2010; 468 :637–638. doi: 10.1038/468637a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Shi C., Pamer EG Recrutarea monocitelor în timpul infecției și inflamației. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11 :762–774. doi: 10.1038/nri3070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Eming SA, Martin P., Tomic-Canic M. Wound repair and regeneration: Mechanisms, signaling, and translation. Sci. Transl. Med. 2014; 6 :265sr266. doi: 10.1126/scitranslmed.3009337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Fidler IJ Patogenia metastazelor canceroase: Ipoteza semințelor și solului revizuită. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3 :453–458. doi: 10.1038/nrc1098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Fokas E., Engenhart-Cabillic R., Daniilidis K., Rose F., An HX Metastasis: Teoria semințelor și solului câștigă identitate. Cancer Metastasis Rev. 2007; 26 :705–715. doi: 10.1007/s10555-007-9088-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Psaila B., Kaplan RN, Port ER, Lyden D. Amorsarea „solului” pentru metastaza cancerului de sân: nișa pre-metastatică. Sân Dis. 2006; 26 :65–74. doi: 10.3233/BD-2007-26106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

O’Connor MJ care vizează răspunsul la deteriorarea ADN-ului în cancer. Mol. Celulă. 2015; 60 :547–560. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman AM Răspunsul la stres integrat. EMBO Rep. 2016; 17 :1374–1395. doi: 10.15252/embr.201642195. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

McConkey DJ Răspunsul la stres integrat și proteotoxicitatea în terapia cancerului. Biochim. Biophys. Res. comun. 2017; 482 :450–453. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.11.047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

DeVita VT, Jr., Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res. 2008; 68 :8643–8653. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Gralow JR, Burstein HJ, Wood W., Hortobagyi GN, Gianni L., von Minckwitz G., Buzdar AU, Smith IE, Symmans WF, Singh B. și colab. Terapia preoperatorie în cancerul de sân invaziv: Evaluare patologică și probleme de terapie sistemică în boala operabilă. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :814–819. doi: 10.1200/JCO.2007.15.3510. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Rastogi P., Anderson SJ, Bear HD, Geyer CE, Kahlenberg MS, Robidoux A., Margolese RG, Hoehn JL, Vogel VG, Dakhil SR, et al. Chimioterapia preoperatorie: Actualizări ale Protocoalelor B-18 și B-27 ale proiectului național adjuvant chirurgical pentru sân și intestin. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :778–785. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0235. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Bonadonna G., Brusamolino E., Valagussa P., Rossi A., Brugnatelli L., Brambilla C., De Lena M., Tancini G., Bajetta E., Musumeci R., et al. Chimioterapia combinată ca tratament adjuvant în cancerul de sân operabil. N. Engl. J. Med. 1976; 294 : 405–410. doi: 10.1056 / NEJM197602192940801. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Grupul de colaborare al cercetătorilor timpurii pentru cancerul de sân Efectele chimioterapiei și terapiei hormonale pentru cancerul de sân timpuriu asupra recidivei și supraviețuirii la 15 ani: O prezentare generală a studiilor randomizate. Lancet. 2005; 365 :1687–1717. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66544-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Sarah D., Christina D., Paul M. Grupul de colaborare al studiilor timpurii de cancer de sân: O scurtă istorie a rezultatelor până în prezent. În: Davison AC, Dodge Y., Wermuth NS, editori. Sărbătorirea statisticilor: lucrări în onoarea lui Sir David Cox la 80 de ani de naștere. Presa Universitatii Oxford; Oxford, Marea Britanie: 2005. pp. 185–198. [ Google Scholar ]71. 

Ries CH, Cannarile MA, Hoves S., Benz J., Wartha K., Runza V., Rey-Giraud F., Pradel LP, Feuerhake F., Klaman I., et al. Direcționarea macrofagelor asociate tumorilor cu anticorpi anti-CSF-1R dezvăluie o strategie pentru terapia cancerului. Celula canceroasă. 2014; 25 :846–859. doi: 10.1016/j.ccr.2014.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Hamilton JA, Cook AD, Tak PP Terapii cu factori de stimulare a coloniilor pentru bolile inflamatorii și autoimune. Nat. Rev. Drug Discov. 2016; 16 :53–70. doi: 10.1038/nrd.2016.231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole din 

Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)