Rezultatele căutări pentru: limfom

Remisiunea limfomului folicular după tratamentul infecției cu virusul hepatitei C

Aici descriem un pacient cu limfom folicular avansat și infecție concomitentă cu virusul hepatitei C (VHC).

Pacientul a remis complet ambele afecțiuni după tratamentul cu terapie antivirală cu acțiune directă (sofosbuvir) și ribavirină

Figura 1. 

Constatări imagistice la pacientul cu limfom folicular înainte și după tratamentul pentru infecția cu virusul hepatitei C.

În februarie 2014, un bărbat de 44 de ani a prezentat umflături submandibulare. O biopsie a arătat limfom folicular de gradul 2, care a fost pozitiv pentru CD20, CD10, proteina limfom 6 a celulelor B (BCL6) și proteina limfom 2 a celulelor B (BCL2) cu un indice de proliferare Ki67 de 15%. Boala în stadiul 4 a fost diagnosticată pe baza limfadenopatiei răspândite, a unei mase mezenterice mari ( Figura 1A ) care măsura 7,5 cm cu 3,0 cm cu 9,7 cm și implicarea măduvei osoase la nivel scăzut constând dintr-un grup paratrabecular de centrocite monomorfe care au fost pozitive pentru CD20 și CD79a. Scorul indicelui internațional de prognostic al limfomului folicular a fost 1 (pe o scară de la 0 la 5, scorurile mai mari indicând un risc mai mare de rezultat slab).

Pacientul HCV-anticorpi-pozitivi au avut o incarcatura virala ARN VHC de 1 x 10 6  UI per mililitru cu virus genotip 3a. Testele serologice pentru virusul imunodeficienței umane și virusul hepatitei B au fost negative. Nivelul său de alanină aminotransferază a fost ridicat la dublu față de limita superioară a intervalului normal. O măsurare a rigidității ficatului de 7,3 kPa (interval interquartil, 0 până la 8,0) pe elastografie tranzitorie (FibroScan, pe o scară de la 2,5 kPa la 75,0 kPa, cu scoruri mai mari care indică fibroză mai severă) a arătat fibroză hepatică ușoară.

Pacientul a primit un curs de 24 de săptămâni de sofosbuvir (în doză de 400 mg o dată pe zi) și ribavirină (1200 mg o dată pe zi) din martie până în septembrie 2014. În decurs de 4 săptămâni, nivelul ARN VHC a fost nedetectabil. La 12 săptămâni după terminarea tratamentului, nivelul ARN VHC a rămas nedetectabil, cu un nivel normal de alanină aminotransferază și rezultate FibroScan consistente cu o rată ridicată de răspuns virologic susținut.

În decembrie 2014, constatările privind tomografia computerizată (CT) a pieptului, abdomenului și pelvisului au fost în concordanță cu un răspuns parțial foarte bun al limfomului folicular. Tomografia cu emisie de pozitroni și CT în iunie 2015 au arătat noduri mezenterici de dimensiuni normale fără  boală avidă de 18 F-fluorodeoxiglucoză ( Figura 1B și 1D ). Testele imunohistochimice și citometrice în flux au arătat că măduva osoasă nu conține limfom. În septembrie 2016, pacientul a rămas bine, fără dovezi clinice de reapariție a bolii.

VHC este asociat cu limfoamele cu celule B și, în special, cu limfomul din zona marginală. 1  Terapia antivirală cu interferon poate induce remisia la pacienții cu ambele afecțiuni. 2  Unii pacienți cu limfom cu celule B (în principal limfom cu zonă marginală) au avut un răspuns la sofosbuvir, adesea cu chimioterapie concomitentă. 3,4

Am constatat că un pacient cu limfom folicular a avut remisie completă după tratamentul cu sofosbuvir-ribavirină și eliminarea VHC. Constatarea că tratamentul VHC este utilă în tratamentul limfomului cu celule B asociate cu VHC justifică un studiu suplimentar.

Nicola Maciocia, B.Sc.
University College London Hospitals NHS Foundation Trust, Londra, Regatul Unit

Dr. Alastair O’Brien
University College London, Londra, Regatul Unit

Kirit Ardeshna, FRCP, FRCPath.
University College London Hospitals NHS Foundation Trust, Londra, Regatul Unit
kirit.ardeshna@uclh.nhs.uk

Sprijinit prin finanțare (către dr. Ardeshna) de la University College London – University College London Hospital Biomedical Research Center.

Formularele de divulgare  furnizate de autori sunt disponibile împreună cu textul complet al acestei scrisori la NEJM.org. 4 Referințe

  1. 1. de Sanjose S, Benavente Y, Vajdic CM și colab. Hepatita C și limfomul non-Hodgkin din 4784 de cazuri și 6269 controale de la Consorțiul internațional de epidemiologie a limfomului. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 451-458
  2. 2. Arcaini L, Vallisa D, Rattotti S și colab. Tratamentul antiviral la pacienții cu limfoame indolente cu celule B asociate cu infecția cu VHC: un studiu al Fondazione Italiana Linfomi. Ann Oncol 2014; 25: 1404-1410
  3. 3. Sultanik P, Klotz C, Brault P, Pol S, Mallet V. Regresia unui limfom de zonă marginală diseminată asociată cu VHC sub tratament antiviral fără IFN. Blood 2015; 125: 2446-2447
  4. 4. Carrier P, Jaccard A, Jacques J și colab. Limfoame non-Hodgkin cu celule B asociate cu VHC și noi agenți antivirali direcți. Liver Int 2015; 35: 2222-2227

Material suplimentar

Formulare de divulgarePDF104 KB

Citarea articolelor  (18)

  1. Tomonari Shimagaki, Takashi Maeda, Nao Kinjo, Daisuke Imai, Huanlin Wang, Nao Ohama, Keitaro Edahiro, Makoto Edagawa, Tomoyoshi Takenaka, Takahiro Ohmine, Shohei Yamaguchi, Kozo Konishi, Shinichi Tsutsui, Hiroyuki Matsuda. (2020) Limfom folicular hepatic primar la 5 ani după un răspuns virologic susținut de infecția virală cu hepatita C. Journal of Clinical Pathology  12 , jclinpath-2020-206469.
  2. James R. Cerhan. (2020) Epidemiologia limfomului folicular. Clinici de hematologie / oncologie din America de Nord  34 : 4, 631-646.
  3. Jeff Hosry, Roberto N. Miranda, Felipe Samaniego, Georgios Angelidakis, Harrys A. Torres. (2020) Caracteristicile clinicopatologice ale limfomului folicular la pacienții infectați cu virusul hepatitei C. Oncologie hematologică  38 : 3, 301-308.
  4. Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Songling Li, Jian Wang, Asuka Sato, Takuma Izumi, Yuzy Fauzyah, Takuya Yamamoto, Yuhei Morioka, Nikolay V. Dokholyan, Daron M. Standley, Yoshiharu Matsuura, Glenn Randall. (2020) Diverse miARN compensează rolul miR-122 asupra replicării VHC. PLOS Pathogens  16 : 6, e1008308.
  5. Joe Taylor, Alison M Yeomans, Graham Packham. (2020) Inhibarea țintită a factorilor de inițiere a traducerii ARNm ca strategie terapeutică nouă pentru neoplasmele cu celule B mature. Explorarea terapiei antitumorale vizate  1 : 1, 3-25.
  6. Jessica P. Hwang, Noelle K. LoConte, John P. Rice, Lewis E. Foxhall, Erich M. Sturgis, Janette K. Merrill, Harrys A. Torres, Howard H. Bailey. (2019) Implicații oncologice ale infecției cronice cu virusul hepatitei C. Journal of Oncology Practice  15 : 12, 629-637.
  7. Tung-Hung Su, Chun-Jen Liu, Tai-Chung Tseng, Shih-Wan Chou, Chen-Hua Liu, Hung-Chih Yang, Shang-Ju Wu, Pei-Jer Chen, Ding-Shinn Chen, Chi-Ling Chen, Jia-Horng Kao. (2019) Terapia antivirală timpurie reduce riscul de limfom la pacienții cu infecție cronică cu hepatită C. Farmacologie și terapie alimentară  49 : 3, 331-339.
  8. Alfredo Marzano, Emanuele Angelucci, Marco Astegiano, Chiara Baratelli, Luigi Biancone, Paolo Bironzo, Giuseppina Brancaccio, Maurizia Rossana Brunetto, Raffaele Bruno, Patrizia Burra, Maria Giuseppina Cabras, Paolo Caraceni, Claudia Chialà, Maria Grazia Clemente, Agostino Colli, Bruno Daniele , Elisabetta De Gasperi, Vito Di Marco, Maria Chiara Ditto, Stefano Fagiuoli, Clodoveo Ferri, Giovanni Battista Gaeta, Paolo Antonio Grossi, Barbara Imperatrice, Pietro Lampertico, Fabio Salvatore Macaluso, Salvatore Madonia, Massimo Marignani, Chiara Mazzarelli, Alberto Mella, Gabriele Missale, Simone Parisi, Luisa Pasulo, Massimo Puoti, Maria Rendina, Davide Ribaldone, Giuseppe Rossi, Pierluigi Toniutto, Alessandra Tucci, Pietro Vajro, Mauro Viganò, Riccardo Volpes, Anna Linda Zignego. (2019) Document de poziție AISF privind VHC la pacienții imunocompromiși. Boli digestive și hepatice  51 : 1, 10-23.
  9. Çetin Karaca. 2019. Manifestări extrahepatice ale infecției cu virusul hepatitei C. Hepatita virală: Hepatita cronică C, 183-195.
  10. Weicheng Ren, Xiaofei Ye, Hong Su, Wei Li, Dongbing Liu, Mohammad Pirmoradian, Xianhuo Wang, Bo Zhang, Qiang Zhang, Longyun Chen, Man Nie, Yao Liu, Bin Meng, Huiqiang Huang, Wenqi Jiang, Yixin Zeng, Wenyu Li , Kui Wu, Yong Hou, Klas G. Wiman, Zhiming Li, Huilai Zhang, Roujun Peng, Shida Zhu, Qiang Pan-Hammarström. (2018) Peisaj genetic al limfomului difuz cu celule B mari, asociat cu virusul hepatitei B. Blood  131 : 24, 2670-2681.
  11. Mohd Suhail, Sayed Sartaj Sohrab, Abid Qureshi, Mohd Tarique, Hany Abdel-Hafiz, Khalid Al-Ghamdi, Ishtiaq Qadri. (2018) Asocierea proteinelor mutate VHC și SNP-uri gazdă în dezvoltarea carcinomului hepatocelular. Infecție, genetică și evoluție  60 , 160-172.
  12. Sarah C. Rutherford, Eric N. Stewart, Zhengming Chen, Amy Chadburn, Natasha E. Wehrli, Koen van Besien, Peter Martin, Richard R. Furman, John P. Leonard, Leandro Cerchietti. (2018) Ribavirina, inhibitorul eIF4E, ca potențial terapeutic al antilimfomului: date clinice timpurii. Leucemie și limfom  59 : 1, 256-258.
  13. Xavier A. Andrade, Luis H. Paz, Mo ”ath Nassar, Diana M. Oramas, Harry E. Fuentes, Paula Kovarik, Satya Mishra, Anshu Singh. (2018) Limfom primar cu celule B difuze hepatice după un răspuns complet pentru infecția cu hepatită C după terapia antivirală directă. Acta Haematologica  139 : 2, 77-80.
  14. Wouter T. Zandee, Wouter W. de Herder. (2018) Evoluția tratamentului tumorii neuroendocrine reflectată de ghidurile ENETS. Neuroendocrinologie  106 : 4, 357-365.
  15. L. Couronné, E. Bachy, S. Roulland, B. Nadel, F. Davi, M. Armand, D. Canioni, JM Michot, C. Visco, L. Arcaini, C. Besson, O. Hermine. (2018) De la infecția cu virusul hepatitei C la limfomul cu celule B. Analele de oncologie  29 : 1, 92-100.
  16. Thomas F. Baumert, Frank Jühling, Atsushi Ono, Yujin Hoshida. (2017) Carcinomul hepatocelular legat de hepatita C în era antivirale de nouă generație. BMC Medicine  15 : 1.
  17. Harrys A. Torres, Terri Lynn Shigle, Nassim Hammoudi, James T. Link, Felipe Samaniego, Ahmed Kaseb, Vincent Mallet. (2017) Sarcina oncologică a infecției cu virusul hepatitei C: o perspectivă clinică. CA: A Cancer Journal for Clinicians  67 : 5, 411-431.
  18. Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Daisuke Motooka, Shota Nakamura, Daisuke Okuzaki, Satomi Yamamoto, Tomokazu Tamura, Hiroyuki Mori, Asuka Sato, Kentaro Uemura, Yuzy Fauzyah, Takeshi Kurihara, Takahiro Suda, Akira Nishio, Tor Su Ham Tatsumi, Tetsuo Takehara, Kazuaki Chayama, Takaji Wakita, Kazuhiko Koike, Yoshiharu Matsuura, Aleem Siddiqui. (2017) Caracterizarea propagării independente de miR-122 a VHC. PLOS Pathogens  13 : 5, e1006374.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1513288

Limfomul anaplastic cu celule mari ALK-1- cu limfoproliferație cutanată CD30 + tratată cu vâsc: remisie spontană sau răspuns la tratament?

 2011 noiembrie; 223 (6): 364-7. doi: 10.1055 / s-0031-1285914. Epub 2011 3 noiembrie.

1
Departamentul de Medicină Integrală Pediatrică și Adolescentă, Gemeinschaftskrankenhaus, Herdecke, Germania. gkameda@hotmail.com

Abstract

O fată în vârstă de 12 ani a prezentat slăbiciune generală și pierdere în greutate, o mărire a ganglionilor limfatici cervicali localizați și leziuni cutanate compatibile cu papuloza limfomatoidă (LyP). Biopsiile de la nivelul ganglionului limfatic și piele au relevat un diagnostic histologic al limfomului anaplastic (ALCL) cu celule mari nodulare (ALCL) cu o limfoproliferație cutanată sincronă CD30 +, în concordanță cu papuloza limfomatoidă (LyP). Fata a fost tratată cu vâsc (MT) ca monoterapie. În decurs de o săptămână după inițierea tratamentului MT, leziunile pielii și mărirea ganglionilor limfatici s-au îmbunătățit. În continuarea terapiei MT cu 30 de luni de la diagnostic, pacientul este încă în remisie completă. Nu este posibil să știm dacă acesta a fost un caz rar de remisie spontană a manifestărilor nodale și cutanate ale acestei limfoproliferații cu celule T CD30 + sau dacă efectul observat a fost un răspuns terapeutic specific la tratamentul MT.

PMID: 
22052633 
DOI: 
10.1055 / s-0031-1285914

Evenimentele adverse grave și fatale prezintă risc asociat cu adăugarea de rituximab la chimioterapia limfomului non-Hodgkin cu celule B (B-NHL) : o meta-analiză.

Abstract

SCOP:

Rituximab este un anticorp monoclonal care vizează antigenul CD20 cu capacitatea de a crește remisia globală (OR) în limfomul non-Hodgkin (B-NHL) al celulelor B. S-a efectuat o revizuire sistematică și o meta-analiză pentru a determina riscul evenimentelor adverse severe (AE) severe și fatale relevante din punct de vedere clinic asociate cu utilizarea rituximabului în tratamentul B-NHL.

PACIENȚII ȘI METODELE:

Am inclus studii clinice de fază III care au utilizat chimioterapie în asociere cu rituximab sau chimioterapie, ca și pentru B-NHL. Analizele statistice au fost efectuate pentru a calcula raportul de risc sumar (RR) al AE severe și fatale relevante legate de rituximab.

REZULTATE:

Opt studii clinice controlate randomizate au fost incluse în această meta-analiză. Rezumatul RR obținut nu a evidențiat un risc crescut asociat rituximab asociat statistic în 13 evenimente adverse severe (infecții, febră, anemie, trombocitopenie, granulocitopenie, toxicitate hepatică, toxicitate cardiacă, toxicitate neurologică, toxicitate pulmonară, mucozită, greață / vărsături, diaree , alopecie), cu excepția leucocitopeniei (36,4% față de 31%, RR = 1,13, CI 95%, 1,01-1,27, P = 0,03). Incidența AE fatale a arătat o diferență remarcabilă între grupul tratat cu rituximab și grupul martor (RR = 1,45; CI 95%; 1,04-2,02; P = 0,03).

CONCLUZIE:

Această meta-analiză indică faptul că nu a existat nici o dovadă a incidenței statistic mai mari a majorității SAE în grupul care conține rituximab comparativ cu chimioterapia în monoterapie. Cu toate acestea, infecțiile fatale au fost mai frecvent observate la pacienții cărora li s-a administrat rituximab. Având în vedere moartea indusă de infecție cu scăderea incidenței în timpul perioadei de tratament, efectele rituximabului asupra infecțiilor necesită investigații suplimentare

 2015; 27 (6): 365-70. doi: 10.1179 / 1973947815Y.0000000025. Epub 2015 15 aprilie.
Evenimentele adverse grave și fatale prezintă risc asociat cu adăugarea de rituximab la chimioterapia limfomului non-Hodgkin (B-NHL) cu celule B: o meta-analiză.
Hua Q 1 , Zhu Y , Liu H.

1
Departamentul de Oncologie, Primul Spital Afiliat al Universității Medicale Anhui, Hefei, China.
PMID: 
25872413 
DOI: 
10.1179 / 1973947815Y.0000000025
[Indexat pentru MEDLINE]

Remisiunea completa si supravietuirea pe termen lung a unui pacient cu un limfom difuz cu celule mari B Sub Viscum album Extrase Dupa rezistenta la R-CHOP: Un raport de caz.

Abstract

FUNDAL:

Un limfom Hodgkin predominant al limfocitelor nodulare (NLPHL) este un neoplasm limfoproliferativ cu prognoză corectă, dar posibilitatea unei transformări maligne într-un limfom difuz de celule B mari (DLBCL) este mare. DLBCL progresează agresiv. Introducerea rituximabului în terapie a condus la rezultate mai bune. Utilizarea extractelor de albine Viscum (VAE) în cancer este stabilită, dar aplicarea lor în limfom este rară.

PREZENTARE CAZ:

Un pacient în vârstă de 65 de ani a fost diagnosticat cu stadiul IIB DLBCL cu splenomegalie, transformat dintr-un NLPHL, după o istorie de 30 de ani a ganglionilor limfatici inghinali în mod repetat mărită. Pacientul a respins inițial chimioterapia. După ce durerea tumorală a crescut, el a acceptat terapiile consecutive bendamustină plus vincristină plus prednisolon, trofosfamidă și rituximab plus ciclofosfamid plus hidroxdaunorubicină plus vincristină plus prednison (R-CHOP), inducând doar o ușoară regresie a leziunilor splenice. VAE a fost aplicat suplimentar la R-CHOP. La cinci luni de la terminarea chimioterapiei – în timpul terapiei VAE continuate în doze crescânde – s-a regăsit regresia leziunilor paraaortale. Pacientul a recuperat pe deplin în conformitate cu aplicarea VAE continuă și este în remisiune completă în curs de desfășurare și într-o stare bună de sănătate la 17 ani după diagnosticul inițial.

CONCLUZIE:

Deoarece remisia completă a tulburărilor limfoproliferative după tratamentul cu VAE a fost raportată anterior, investigațiile suplimentare ale VAE în limfom par foarte valoroase.

 2018 Sep; 38 (9): 5363-5369. doi: 10.21873 / anticanres.12865.
Remisiunea completa si supravietuirea pe termen lung a unui pacient cu un limfom difuz cu celule mari B Sub Viscum album Extrase Dupa rezistenta la R-CHOP: Un raport de caz.
Gutsch J 1 , Werthmann PG 2 , Rosenwald A 3 , Kienle GS 4, 5 .

1
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke, Spitalul Universitar de la Universitatea din Witten / Herdecke, Herdecke, Germania.
2
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală, Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg, Germania paul.werthmann@ifaemm.de.
3
Institutul de Patologie și Comprehensive Cancer Center Mainfranken, Universitatea din Würzburg, Würzburg, Germania.
4
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală, Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg, Germania.
5
Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Prevenire a Infectării și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical, Facultatea de Medicină, Universitatea din Freiburg, Freiburg, Germania.
PMID: 
30194190 
DOI: 
10.21873 / anticanres.12865

Regresia durabilă a limfomului cutanat primar pe celule B în urma tratamentului cu vâsc ce induce febră: două rapoarte de caz

Context: Vâscul este un tratament natural complementar pentru cancer care este utilizat pe scară largă, de obicei în plus față de terapia cancerului alopata recomandată. Cu toate acestea, se cunosc puține despre utilizarea, eficacitatea și siguranța utilizării în tratamentul limfomului cutanat.

Raportul cazului: Doi pacienți cu limfom de celule B cutanate primare (centrul de foliculi pT 2b cN x M 0și zona marginală pT 2a cN x M 0 ) fie au refuzat sau au amânat tratamentul cancer alopat/ convențional și au primit tratamente de înaltă doză de inducere a febrei; a fost administrată o combinație de aplicare intratumorală, subcutanată și intravenoasă; și un pacient a suferit, de asemenea, hipertermie în întregul corp. Limfomul a regresat dupa o perioadă de 12 și, respectiv, 8 luni și după administrarea unei doze cumulative de 12,98 g și respectiv 4,63 g de extract de vasc. Pacienții sunt în remisiune până la data de 3,5 ani de la începerea tratamentului. Niciunul dintre pacienți nu a primit tratament cancer alopat pentru cancer în timpul întregii perioade de observație.

 

Remisiile pe termen lung de limfom după tratamentul cu febră-indusa cu toxine bacteriene au fost documentate de la William Coley. 1 limfoame cutanate primare reprezintă aproximativ 5% din totalul limfomului non-Hodgkin (incidență anuală 1: 100 000); 20% până la 25% dintre acestea sunt limfoame de celule B cutanate primare (PCBCL). 2  4 Cele mai frecvente subtipuri sunt limfomul central de folicul cutanat primar (PCFCL), limfomul zonei marginale cutanate primare (PCMZL) și limfomul difuz cu celule mari. Centrele de folicul și limfomul de limfocite din zona marginală B au tendința de a fi indolente și au o supraviețuire de 5 ani de peste 95% 5 ; deși recăderile sunt frecvente, progresia sistemică este rară.Leziunile unice sunt tratate cu radioterapie, steroizi intralezionali, excizie chirurgicală sau o strategie „așteaptă și vezi”. Boala sistemică multifocală sau recidivantă este de obicei tratată cu rituximab (R, anticorp monoclonal anti-CD20), chimioterapie cu un singur agent sau cu un agent multiplu (de exemplu, clorambucil sau ciclofosfamidă, vincristină, prednisolon, ciclofosfamidă, vincristină și predisolonă [CVP] imunoterapie cu interferon-α. 6 , 7 PCBCL este asociat cu dereglarea imunității și, în unele cazuri, imunodeficiența cu inflamație cronică (în special PCMZL), de exemplu, în artrita reumatoidă sau sindromul Sjügren și cu infecția cu Borrelia burgdorferi . 8  12 Aceștia răspund la tratamente imunologice, cum ar fi injecțiile intralezionale cu interferon-α13 sau cu interferon-γ care codifică adenovirusul, ceea ce poate duce chiar la remisie în leziunile îndepărtate neinjectate. 14 Supraviețuirea în limfomul sistemic se corelează cu celulele imune tumorale infiltrate, 15 și pentru regresiile spontane observate ocazional ale limfomului non-Hodgkin, au fost propuse mecanisme imunologice. 16 , 17

Extractul de visc(mistletoe) (ME) este un remediu cancer din plante întregi derivat din  Viscum album L, un arbust hemi-parazit; este utilizat pe scară largă pentru tratamentul cancerului natural /complementar, în special în Europa, în combinație cu terapia cancer alopata/convențională. O varietate de compuși biologic activi au fost izolați din extractul de viscum album ME, incluzând lec-tinuri de vâsc (MLs), viscotoxine, oligo- și polizaharide și altele. 19 , 20 extractul de viscum album ME are activitate imunostimulatoare (activarea in vivo și in vitro a monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigase, celulelor T, celulelor dendritice, inducerea unei varietăți de citokine 19 , 20 ) și mai mulți compuși ) sunt citotoxice cu efecte determinante de inducere a apoptozei. 19  21

extractul de viscum album ME este, de obicei, aplicat subcutanat la o doză inițială scăzută, care se titrează încet în sus și se ajustează individual. Această abordare este asociată cu îmbunătățirea calității vieții și, probabil, și cu supraviețuirea.22  24 Ritmul de scădere a tumorii a fost rar observat la doze mici, dar în principal după o doză mare de extractul de viscum album ME care provoacă febra, adesea injectată intratumoral sau ca perfuzie intravenoasă (IV). 22  24 Cu toate acestea, aceste observații au fost raportate numai în seriile de caz și în rapoartele de caz. 23  27 Nici un studiu randomizat nu a investigat încă rolul extractului de viscum album ME în tratamentul limfomului. În afară de simptomele asemănătoare gripei dependente de doză, de febră și de reacțiile inflamatorii la locurile injectate, tratamentul cu extract de viscum album ME este sigur. Ocazional, reacțiile de hipersensibilitate sunt raportate. 28

Doi pacienți cu limfom cutanat primar au fost tratați la Clinica Park Attwood (PAC, care a fost închisă în 2010), un centru britanic specializat în îngrijirea cancerului complementar și, în special, în tratamentul cu extractul de viscum album ME de inducere a dozei mari și a febrei. Consimțământul informat pentru tratamentul cu extractul de viscum album ME a fost obținut de la ambii pacienți, înțelegându-se că acest lucru nu ar înlocui terapiile cancer alopate recomandate și că există dovezi temeinice că extractul de viscum album ME ar putea îmbunătăți toleranța tratamentului principal atunci când este aplicat concomitent.

CAZUL 1:

LIMFOM FOLICIL CU CELULE B PRIMAR CUTANAT

O femeie de 51 de ani a prezentat 2 leziuni la nivelul piciorului inferior din stânga, în mai 2008, la departamentul de oncologie al unui mare spital terțiar (Aberdeen Royal Infirmary [ARI]). Ea a observat pentru prima dată în vara anului 2007 o leziune în regiunea Achilles superioară din stânga, care a crescut în dimensiune și a devenit roșie. În toamna anului 2007, o leziune similară a apărut peste talpa medie a aceluiași picior, iar în săptămânile care au precedat prezentarea, au apărut câteva leziuni prin satelit mult mai mici în jurul leziunii anterioare.

Histopatologia a confirmat limfomul celulelor B foliculare de grad 1 ( figurile 1 și 2). 2 ). Stadializarea scanării tomografiei computerizate (CT) (piept, abdomen, pelvis) nu a raportat nici o limfadenopatie intraabdominală sau pelvină, dar a arătat un 2,7 x 1,7 limfaj ganglionar inghinal, care nu a fost biopsizat.Etapa a fost pT 2b cN x M 0. 26 Biopsia hematologiei, biochimiei și a măduvei osoase a fost în mod normal normală. Analiza de rearanjare a genei IgH a constatat o clonalitate confirmând limfomul cu celule B;Receptorul de celule T (TCR) -β-ve; TCR-γ foarte slab policlonal. Cytogenetica: translocațiile t (11; 14) și t (14; 18) nu au fost testate.

figura 1

Tumoră limfoidă celulară. Modelul este în mare măsură difuz cu zone focale nodulare (H & E × 10). Imaginea este oferită de Dr. Ghada Bashat, Patologie, Infirmeria Regală Aberdeen.
Figura 2

Tumoră limfoidă celulară. Modelul este în mare măsură difuz cu zone focale nodulare (H & E × 20). Imaginea este oferită de Dr. Ghada Bashat, Patologie, Infirmeria Regală Aberdeen .

Pacientul a fost în general bun; ea nu a avut antecedente de leziuni sau infecții și nici un simptom B, cum ar fi oboseală, transpirații nocturne, scădere în greutate sau prurit. Ea a avut lipomi de piele de lungă durată în diferite zone ale corpului, dar a fost în general sănătoasă, a crescut o fiică , a lucrat ca terapeut de mișcare, a fost non-fumător,nu băut  alcool, nu a luat medicamente regulate și nu a raportat alergii.

Având în vedere leziunile multicentrice, cu sateliți și posibila implicare a nodului regional care indică progresul, s-a recomandat ca ea să fie supusă imunochimoterapiei sistemice cu 6 cicluri de ciclofosfamidă, vincristină și prednison plus rituximab (R-CVP) finalizarea ciclurilor. Deși pacientul nu se opunea acestui tratament în principiu, ea a decis să o păstreze în rezervă și să-și îmbunătățească mai întâi imunitatea cu tratamentul visc ME.

La prezentarea pentru tratamentul visc ME în iunie 2008, pacientul a suferit o leziune posterioară în regiunea Achilles proximă stânga, cu dimensiunile de 5 cm × 4 cm ( Figura 3 ) și o tumoare anterioară a tibiei de 4 cm × 2 cm ( figura 4 ) numărul de sateliți din jur, fiecare <1,5 cm. Cele două leziuni mari au fost ridicate, roșii și calde la atingere. Pielea care se suprapune a fost subțire, dar intactă. Nu au existat semne de infiltrare a țesuturilor profunde; ea nu a raportat nici o durere, și nu s-au constatat deficite neurologice.Piciorul stâng a fost bine perfuzat, dar în jurul leziunilor și gleznei a apărut edeme pătrunzătoare.

Figura 3

Limfomul cutanat primar pe celule B în iulie 2008. Leziunea posterioară a lăsat piciorul inferior.
Figura 4

Limfomul cutanat primar pe celule B în iulie 2008. Leziunea anterioară a părăsit piciorul inferior; sateliții înconjurători nu arată clar.

Tratament natural cancer visc

Tratamentul cu visc ME (utilizând Abnobaviscum fraxini ) a inclus o combinație de aplicații intravenoase IV, intratumorale (IT) și subcutanate (SC) pe o perioadă de 12,3 luni și aplicații IV și SC pe o perioadă de încă 8 luni. Detalii sunt prezentate în Tabelul 1 . Tratamentul natural limfom a fost subdivizat într-o fază de inducție, în care se generează reacții febrile la extractul viscME și o fază post-inductivă. Tratamentul natural limfom cu extract visc ME a fost combinat cu tehnica de hipertermie a întregului corp (WBHT) – o tehnică de creștere a temperaturii miezului la 39 ° până la 39,5 ° C timp de 2 până la 5 ore cu radiație infraroșu, filtrată în apă, în condiții controlate. Leziunile cutanate nu au fost direcționate direct. Nu avea alte tratamente pentru cancer și nu lua medicamente.

tabelul 1

Programul de tratament (06/02 / 08-06 / 08/09) al pacientului cu PCBCL a

În timpul inducției, pacientul a avut 4 răspunsuri febrile de ≥38,5 ° C cu durată <24 ore, cu valori maxime de 38,5 ° C (după ziua 3); 38,7 ° C (după ziua 4); 39,1 ° C (după ziua 8); și 38,6 ° C (după ziua 11). Pentru abordarea IT, leziunile au fost injectate din marginea sănătoasă a pielii, pentru a evita ruperea tenului subțire de hârtie care acoperă tumorile bulversate. Volumul de lichid ME a depășit adesea 20 ml (20 mg / ml / fiolă) și a fost injectat în mod egal intra și perilezional în timp ce se repoziționează acul în timpul injectării.

După tratamentul IntraTumoral cu extract de viscum fraxiniparazit pe frasin), leziunile au răspuns imediat cu inflamație și inflamație imediată postinjecție, urmate de o rezoluție clinică a inflamației, iar pe parcursul tratamentului natural limfom, leziunile au apărut succesiv mai puțin inflamate. Rata de regresie părea ușor accelerată după începerea tratamentului cu hipertermie intreg corpul WBHT (ziua 37), iar după 4 luni, sa înregistrat o îmbunătățire generală clară. Leziunile au continuat să prezinte fluctuații asociate injectării, iar leziunea posterioară a fost rezolvată mai întâi.

Leziunile au scăzut constant în volum, consistență și roșeață. Remisiunea a fost evaluată prin examinare vizuală și palpare și confirmată de 3 clinicieni independenți din 3 setări clinice diferite, incluzând ARI.

Capacitatea generală și rezistența pacientului s-au îmbunătățit. 

Re-scanarea în mai 2009 a reflectat „Nu există semne supraclaviculare, axilare sau mediastinale … limfadenopatie retroperitoneală sau pelviană; ca și înainte, există noduri inghinale, dintre care cea mai mare este la stânga și are o dimensiune de 1,3 × 1,8 cm. Acest nod a fost documentat ca fiind de 2,7 × 1,7 cm în timpul stadializarii. „

Numărul total de sânge și biochimia de rutină au fost normale.

Având în vedere semnele clinice favorabile de control, injecțiile cu TI au fost întrerupte la 12,3 luni. Tratamentul combinat IV și SC ME cu WBHT a continuat timp de încă 8 luni, iar leziunile au continuat să se regreseze. În cele din urmă, zonele au fost înfundate, lăsând zone deprimate (posterior, Figura 5 ) și nivel (leziuni anterioare, Figura 6 ) zone hiperpigmentate. Terapia alopata a fost amânată pe o perioadă nedeterminată. 

La ultima revizuire din decembrie 2011, pacientul sa descurcat bine si a ramas in remisie; aparițiile au fost similare cu cele din iunie 2011Figurile 7 și 8 8 ).

Figura 5

Limfomul cutanat primar pe celule B în mai 2010. Piciorul inferior stâng posterior; după pigmentarea posttratament și depresie.
Figura 6

Limfomul cutanat primar pe celule B în mai 2010. Piciorul inferior din stânga anterioară prezintă modificări ale pigmentării.
Figura 7

Limfomul cutanat primar pe celule B în iunie 2011. Piciorul inferior posterior stâng.
Figura 8

Limfomul cutanat cu celule B primare în iunie 2011. Piciorul inferior din stânga anterioară.

tolerabilitatea tratamentului vasc

Febră a fost asociată cu boală (gradul 1) și gradul 2 la oboseală. Administrarea ulterioară combinată IV / IT a provocat oboseală (gradul 1-2) timp de 1 până la 3 zile. Nu s-a observat hipersensibilitate. Injecțiile SC au provocat răspunsuri de 4 cm până la 5 cm de eritem pentru <2 zile. Injecțiile intralezionale cu extract vasc ME concentrat au fost inconfortabile, cu presiune fluidă și durere pentru câteva minute, dar nu au necesitat analgezie. Răspunsurile inflamatorii (eritem, umflare, sensibilitate) și creșterea tranzitorie a edemului piciorului inferior au durat timp de <2 zile și au fost tratate cu aplicații de răcire. Pacientul nu a prezentat nici o flebită la locurile de canulare.

Descrierea pacientului a tratamentului

În acest caz, pacientul a descris experiența de tratament după cum urmează:

Cu febra initiala si nivelurile de energie fluctuante, tratamentul meu a fost intens, epuizant si a fost singurul lucru pe care l-am putut face in acea perioada: dar nu a fost o povara si o experienta semnificativa. În timpul unuia dintre episoadele febra mare, o experiență traumatizantă veche a devenit dezangajată și de atunci m-am simțit eliberată; Acum mă simt mai bine decât înainte de cancer, fizic și emoțional. De asemenea, m-am simțit împuternicita să colaborez cu medicii mei pentru a-mi dezvolta cel mai bun tratament. Sunt foarte recunoscătoare pentru noua mea sănătate!

CAZUL 2: LIMFOM CELULE B A ZONEI MARGINALE PRIMARE CUTANOASE

Un asistent de zbor în vârstă de 52 de ani a fost diagnosticat la același departament de oncologie (ARI) cu limfomul de celule B limită cutanată primară cutanată pT 2a cN x M 0 (PCMZL). În decembrie 2007, la 2-3 zile după venapuncție, a dezvoltat o leziune în fosa antecubitală stângă, care a fost excizată în mai 2008. Histopatologia a prezentat limfom de zonă marginală nodală ( figura 9 ). O scanare CT staționară a gâtului, pieptului, abdomenului și bazinului nu a arătat semne de boală sistemică; biopsia măduvei osoase, biochimia și hematologia au fost normale. La scurt timp după excizie, pacientul a dezvoltat o a doua leziune pe peretele drept al pieptului anterior, medial la piciorul drept anterior axilar. Leziunea a fost doar palpabilă (fără fotografii). Pacientul a fost asimptomatic, nu a avut nici o pierdere în greutate recentă sau oboseală. S-au recomandat mai multe opțiuni de tratament: R-CVP, 10 fracții de radioterapie în câmpul implicat al celor două situsuri sau clorambucil pulsat timp de 6 luni; el a refuzat aceste opțiuni.

Figura 9

Limfomul zonei marginale limfatice. Arhitectura nodului este eliminată difuz prin o populație de celule limfoide, plasmacytice și histiocitare (H & E × 10). Imaginea este oferită de Dr. Ghada Bashat, Patologie, Infirmeria Regală Aberdeen.

Pacientul a avut o istorie de rozacee cu keratită; certozelor actinice ale spatelui superior (tratate cu crioterapie ocazională); 2 carcinoame cu celule bazale – unul din partea superioară a spatelui (excizat în 1999) și unul din piciorul stâng (excizat la începutul anului 2007) și un diagnostic incert al sclerodermiei cutanate facial fără implicare viscerală, dar a ridicat titruri de factor antinuclear care nu răspundea azatioprină și prednisolon oral (2004). Folosea moderat nicotina și alcoolul. În afară de emolienți, el nu a folosit alte medicamente anticanceroase alopate sau alte medicamente convenționale, nu a raportat alergii formale și nu a primit vâsla. Nu a avut infecții recente și nici o traumă a țesuturilor moi.

La prezentarea la PAC în august 2008, pacientul cu limfom era în stare generală de sănătate generală, cu un nivel de performanță Karnofsky de peste 90%. În axila stângă exista un limfade moi și mobile. Leziunea toracică superioară dreaptă a fost de 2 × 3 cm palpabilă și mobilă. Nu au existat alte descoperiri anormale.

Tratament natural limfom

Tratamentul IntraVenos, IntraTumoral și SubCutanat combinat cu extract visc ME ( Abnobaviscum fraxini ) a fost furnizat pe o perioadă de 8,5 luni. Detalii sunt prezentate în Tabelul 2 . În timpul consimțământului informat, pacientului cu limfom i sa explicat că teoria sa autoimună care sta la baza ar putea fi agravată. Nu a primit alte tratamente anticanceroase.

Tabelul 2

Programul de tratament (08/09 / 08-04 / 20/09) și dimensiunea tumorii a pacientului cu PCMZL a

El a avut 6 răspunsuri febrile (38 ° până la 39,2 ° C) între zilele 5 și 87. Nu au existat semne de infecție concomitentă. După injectările IntraTumorale cu extract de visc ME, leziunea limfomului a arătat de fiecare dată un model de răspuns similar al inflamației și eritemului timp de până la 2 zile, apoi rezoluție. Leziunea a crescut în dimensiune în prima lună la 4 × 5 cm, apoi a rămas neschimbată timp de 3 luni, iar după ce doza de IT a crescut la 100 mg ME, leziunea a scăzut constant pentru a deveni impalpabilă la 8,5 luni ( Tabelul 2 ). Acest răspuns complet (CR) a fost verificat clinic de 3 clinicieni în 2 instituții separate, inclusiv ARI. IT-urile au încetat în aprilie 2009, iar tratamentul cu SC și IV a fost continuat până în noiembrie 2010. La o scanare CT în martie 2010 nu a fost remarcabilă. Pacientul a fost revizuit ultima dată în decembrie 2011 și sa descurcat bine și în remisie; nu s-au dezvoltat noi leziuni.

tolerabilitatea tratamentului limfom cu vasc

În primele 3 luni, tratamentul a fost o provocare. Episoadele de febră, în special, au fost însoțite de boală și oboseală de gradul 1 până la 2. Odată ce, flebita de gradul 2 a apărut la locul de cannulare IV și a fost rezolvată spontan; în mod interesant, nu a rezultat nici o recidivă locală. Dozele SC și IT au fost urmate de reacții tipice ale inflamatorie, care s-au rezolvat fără cicatrizare sau fibroză subcutanată. Nu s-au observat hipersensibilitate și nu s-au observat semne sau simptome de reactivare autoimună. După 6 luni, pacientul a raportat în mod constant o îmbunătățire a vitalității și bunăstării.

Descrierea pacientului a tratamentului

În acest caz, pacientul a descris experiența de tratament visc după cum urmează:

Când mi sa oferit chemo- / radioterapie, mi sa părut agresivă ca un ciocan de sanie pentru a sparge o nuca. Înțelegerea mea cu privire la terapia vascului a simțito mai blândă și pur și simplu ca un lucru bun de făcut. Tratamentul în sine, în timp ce era provocator, mi-a confirmat sentimentul că a fost temelia principală de a fi vindecat.

DISCUŢIE

Limfomul primar cu celule B cutanate de 2 pacienți a regresat după administrarea unei combinații de SC, IV și aplicații IT de tratament cu extract visc ME de mare doză și inducția febrei. Motivul combinației a fost de a optimiza răspunsurile imune, așa cum se înțelege în prezent, pentru a determina febra și pentru a aplica principiul vaccinării „in situ” cu aplicația IntraTumorala. La un pacient, s-a adăugat hipertermie corp intreg WBHT pentru a beneficia de avantajele unei competențe imune imbunatatite care este asociată cu hipertermia de febră. 29 La trei ani și jumătate de la începerea tratamentului, pacienții rămân în remisie clinică.

Cu doze mari, în special în cazul aplicațiilor extract visc ME locale, remisiile tumorale au fost raportate în mod repetat într-o serie de tipuri de tumori, incluzând cancerul de sân, cancerul de celule Merkel, cancerul hepatic primar, cancerul pancreatic și cancerul celular scuamos cutanat. 25-27 Totuși, administrarea de doze mari și combinate IT, IV și SC care urmărește să provoace inducția febrilă este mai puțin frecventa și subestimata.

Literatura privind tratamentul cu extract de vasc ME al limfomului este limitată în comparație cu cea a altor tipuri de tumori. Un studiu clinic uman retrospectiv descrie rezultatele favorabile, incluzând câteva remisiuni într-un grup de 61 de pacienți cu limfom folicular non-Hodgkin tratați cu un extract vasc ME scăzut (Iscador Pini), fie singur, fie combinat cu sau după terminarea chimioterapiei. Un alt studiu retrospectiv a investigat în primul rând aspectele de siguranță ale tratamentului cu extact de vasc ME în limfomul Hodgkin și non-Hodgkin și nu a identificat niciun risc. 31Unele rapoarte de caz descriu remisia limfomului non-Hodgkin sub extract vasc ME în monoterapie, 32-35 inclusiv 2 în limfomul cutanat cu celule T la copii. 36 , 37 În aceste cazuri, doza a fost mai mică decât în ​​cazurile raportate aici și a fost aplicată în principal subcutanat și numai parțial intravenos și intratumoral. A fost raportată cel puțin o reacție la febră.

Studiile preclinice cu celule limfomice și modele de limfom murin tratate cu vasc extract ME,vasc  lectic ML izolate, vasc lectic  ML recombinant și alte peptide vasc extract ME au arătat în mod constant efecte antitumorale cu inhibarea tumorilor, inhibarea metastazelor și beneficii de supraviețuire. 19 , 38  42 vasc extract ME conține mai multe ingrediente citotoxice, printre care lectine și viscotoxine, care sunt deosebit de abundente în Abnobaviscum fraxini .Atunci când medicamentele lectice sunt aplicate sistemic, citotoxicitatea lor este moderată de proteinele serice 43 și ulterior de apariția anticorpilor anti-ML; De aceea, este de așteptat citotoxicitatea acestora, în principal prin administrarea IntraTumorala. Cu toate acestea, un răspuns al bolii ar putea fi, de asemenea, efectuat printr-un mecanism imunologic, așa cum s-a demonstrat în mod repetat pentru extract vasc ME. 19 , 20 În plus, febra pare să aibă un rol în apărarea tumorală. Impactul tratamentului cu vasc extract ME nu poate fi stabilit cu ușurință atunci când este utilizat concomitent cu tratamentul cancerului principal. Cu toate acestea, ocazional, pacienții amână sau refuză tratamentul convențional convențional în favoarea extract vasc ME, iar astfel de cazuri permit evaluarea tratamentului extract vasc ME individual . Doi dintre acești pacienți sunt descriși mai sus; acestea sunt singurele cazuri de limfom cutanat tratate la PAC numai cu vasc extract ME și, prin urmare, sunt neselectate. Cazurile altor 2 pacienți din PAC care au avut cancer la alte locuri și au fost tratați cu monoterapie cu extract ME au fost publicate anterior. 27

În limfom, se estimează că remiterea spontană survine în 5% până la 20% din cazuri. Este uneori de lungă durată 16 , 17 , 46 , 47 și adesea este asociat cu reducerea unui tratament sau a unei stări imunosupresoare;după febră, infecții virale sau bacteriene sau vaccinare; sau după biopsie și după eradicarea helicobacterului în limfomul gastric. 17 Într-un mic studiu de urmărire care a urmărit pacienții de-a lungul multor ani, au fost raportate remisii spontane la 4 din 16 pacienți cu PCFCL (unul complet) și la 4 din 8 pacienți cu PCMZL (nici unul dintre aceștia nu a fost complet) o recidivă. Deși remisia spontană ar fi putut juca un rol în cazurile prezentate aici, în primul dintre cazurile prezentate, leziunile au crescut progresiv până la începerea tratamentului cu extract vasc ME și apoi au scăzut în mod constant, cu fluctuante răspunsuri inflamatorii legate de tratament. În cel de-al doilea caz, leziunea a fost rezolvată după creșterea inițială legată de tratament și cu o anumită întârziere, ceea ce reprezintă un model de răspuns cunoscut în remisiile tumorale asociate extracte vasc ME. De aceea, o simplă coincidență este puțin probabilă, mai ales că cele două cazuri sunt neselectate (ceea ce înseamnă că ele nu au fost selectate dintr-un grup mai mare de pacienți cu limfoame cutanate tratați cu extract vasc ME, dar au fost singurii pacienți cu limfoane cutanate tratate în acest mod) și reprezintă numai pacienții cu PCBCL din PAC care au fost tratați cu monoterapie cu extract vasc ME. De asemenea, trebuie să considerăm că tratamentul cu extract vasc ME de inducție a febrei este susceptibil de a modifica doar acele mecanisme implicate în remisia spontană frecventă descrisă pentru limfom.

Două alte publicații de caz privind tratamentul natural cancer cu extrat vasc ME al unei entități asociate, limfo-proliferarea celulelor T-CD30 +, au raportat regresia completă a bolilor cutanate și nodale multiple și active. 37 , 38 Într-un caz, tratamentul a constat în administrarea de doze mici  IV (3 infuzii de 0,02 mg, 0,2 mg și 2 mg) și SC (până la 2 mg de două ori pe săptămână) fără febră sau răspunsuri la locul locului, în termen de o săptămână și un răspuns complet (CR) durabil (30 de luni) în decurs de 4 săptămâni. Cel de-al doilea caz a fost tratat cu intenție de febră primară (38 ° C), IT și SC și a avut un răspuns parțial dependent de doză și CR care a recidivat cu o doză mai mică extrat vasc ME, dar a regresat din nou cu creșterea dozei.

O apreciere diferențiată a componentelor singulare ale tratamentului extract vasc ME combinat – rolul specific al febrei și a fiecărei contribuții specifice a SC, IT și IV – și a sinergiilor nu este posibil având în vedere cunoștințele actuale și necesită cercetări ulterioare.

Deși tratamentul a fost bine tolerat și siguranța observată este în concordanță cu alte investigații privind siguranța tratamentului natural cancer cu extract vasc ME în doze mai mari, 28 acest tratament ar trebui rezervat pentru medici care au experiență în aplicarea extract vasc ME în doze mai mari și IT / IV până la anchetele au explorat rolul unei doze mari de extract vasc ME care provoacă febra în cancer și siguranța sa în detaliu.

CONCLUZIE

Doza mare de tratament cu vâsc, care determină febra, pare să aibă efecte benefice în două cazuri de limfom de celule B cutanate primare. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a investiga efectele antitumorale, mecanismele potențiale de acțiune, cel mai bun mod de aplicare și siguranța și eficacitatea asociate.

Consimţământ

Consimțământul informat în scris a fost obținut de la ambii pacienți pentru publicarea raportului și a figurilor însoțitoare. Ambii au citit versiunea finală a lucrării și au confirmat conținutul acesteia.

Informații despre colaboratori

Maurice Orange, este medic generalist, fost medic în cadrul Clinicii Park Attwood, Marea Britanie, și în prezent oncolog  medicul spitalicesc la Ita Wegman Klinik, Arlesheim.

Maria P. Fonseca, Maria P. Fonseca a fost fostă asistentă generală la Clinica Park Attwood și este în prezent în practică privată la Emerson College, Regatul Unit.

Broder H. von Laue, Broder H. von Laue, dr. Med, este medic senior, practică oncologică, Niefern-Oeschelbronn, Germania.

Stefan Geider, Ștefan Geider, dr med, este medic generalist la Camphill Medical Practice NHS, St John’s, Aberdeen, Regatul Unit.

Gunver S. Kienle, dr. Gunver S. Kienle, este cercetător principal la Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea Witten / Herdecke din Freiburg, Germania.

REFERINȚE

1. Wiemann B, toxina lui Colenes, Starnes CO , factor de necroză tumorală și cercetare în domeniul cancerului: o perspectivă istorică . Pharmac Ther . 1994; 64 ( 3 ): 529-64 PubMed ]
2. Willemze R, Jaffe ES, Burg G și colab. Clasificarea WHO-EORTC pentru limfoame cutanate . Sânge .2005May15; 105 ( 10 ): 3768-85 PubMed ]
3. Bradford PT, Devesa SS, Anderson WF, Toro JR. Modele cutanate de incidenta a limfomului in Statele Unite: un studiu bazat pe populatie de 3884 de cazuri . Sânge . 2009May21; 113 ( 21 ): 5064-73 Articol fără PMC ] PubMed ]
4. Slater DN. Noua Organizație Mondială a Sănătății – Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Clasificării Cancerului pentru limfoame cutanate: o căsătorie practică a doi giganți . Br J Dermatol . 2005November; 153 ( 5 ): 874-80 PubMed ]
5. Willemze R. Limfom cutanat primar pe celule B: clasificare și tratament . Curr Opin Oncol .2006September; 18 ( 5 ): 425-31 PubMed ]
6. Recomandările naționale privind cancerul la nivel național NCCNTM versiunea 4.2011: limfomul cutanat primar cu celule B. Fort Washington: Rețeaua națională de cancer cuprinzătoare; 2011
7. Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH și colab. Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului și Societatea Internațională pentru Limfomul Cutanat recomandări consens pentru administrarea limfoamelor cutanate cu celule B. Sânge . 2008September1; 112 ( 5 ): 1600-9 PubMed ]
8. Zhao XF, Reitz M, Chen QC, Stass S. Patogeneza leucemiei și limfomului precoce . Cancer Biomark .2011; 9 ( 1-6 ): 341-74 PubMed ]
9. Magro CM, Porcu P, Ahmad N, Klinger D, Crowson AN, Nuovo G. Imunocitom cutanat: un studiu clinic, histologic și fenotipic de 11 cazuri . Aplicația Immunohistochem Mol Morphol . 2004September; 123 ): 216-24 PubMed ]
10. Cho-Vega JH, Vega F, Rassidakis G, Medeiros LJ. Limfomul celulei B limfată cutanată primară . Am J Clin Pathol . 2006June; 125 Suppl: S38-49 PubMed ]
11. Takino H, Li C, Hu S și colab. Limfomul celulelor limfatice B limfatice primare: un studiu molecular și clinicopatologic al cazurilor din Asia, Germania și Statele Unite . Mod Pathol . 2008December; 21 ( 12 ): 1517-26 PubMed ]
12. Hoover RN. Riscul limfoamelor la populațiile cu imunitate modificată – o căutare a mecanismului .Cancer Res . 1992October1; 52 ( 19 Suppl): 5477s-8s PubMed ]
13. Cozzio A, Kempf W, Schmid-Meyer R și colab. Intra-leziune de terapie cu interferon alfa2a cu doză mică pentru limfomul cu celule B marginale cutanate primare . Leucem limfom . 2006May; 47 ( 5 ): 865-69 PubMed ]
14. Dummer R, Eichmüller S, Gellrich S, și colab. Studiu clinic de fază II privind aplicarea intratumorală a TG1042 (adenovirus-interferon-gamma) la pacienți cu limfoame cu celule T cutanate avansate și limfoame cu celule B multisectoriale cutanate . Mol Ther . 2010June; 18 ( 6 ): 1244-7 articol gratuit PMC ]PubMed ]
15. Dave SS, Wright G., Tan B, și colab. Predicția supraviețuirii în limfomul folicular pe baza caracteristicilor moleculare ale celulelor imune care infiltrează tumori . N Engl J Med . 2004November18;351 ( 21 ): 2159-69 PubMed ]
16. Horning SJ, Rosenberg SA. Istoricul natural al limfoamelor non-Hodgkin de grad scăzut inițial netratate . N Engl J Med . 1984December6; 311 ( 23 ): 1471-5 PubMed ]
17. Wiernik PH. Spontanremissionen bei lymphomen . În: Heim ME, Schwarz R, editori. , editori.Spontanremissionen in der onkologie . Stuttgart / New York: Schattauer Verlag; 1998. p. 193-199
18. Molassiotis A, Fernandez-Ortega P, Pud D, și colab. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer: un studiu european . Ann Oncol . 2005April; 16 ( 4 ): 655-63 PubMed ]
19. Kienle GS, Kiene H. Mistel în der Oncologie: Fakten und konzeptionelle Grundlagen . Stuttgart, New York: Schattauer Verlag; 2003
20. Büssing A, redactor. , editor. Vâscul: genul Viscum . Amsterdam: Edituri Academice din lemn de esență tare; 2000
21. Büssing A, Schietzel M. Proprietățile de inducere a apoptozei din extractele Viscum album L., provenite de la arbori gazdă diferiți, se corelează cu conținutul lor de lectine toxice de vâsc . Anticancer Res . 1999Jan-Feb; 19 ( 1A ): 23-8 PubMed ]
22. Kienle GS, Kiene H. Articolul revizuit: Influența extractelor Viscum album L (european vâsc) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Integr Cancer Ther . 2010June; 9 ( 2 ): 142-57 PubMed ]
23. Kienle GS, Glockmann A, Schink M, Kiene H. Viscum album L. extracte în cancerele mamare și ginecologice: o revizuire sistematică a cercetărilor clinice și preclinice . J Exp Clin Cancer Res .2009June11; 28 : 79. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
24. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de vas de antroposofie . Eur J Med Res . 2007March26; 12 ( 3 ): 103-19 PubMed ]
25. Matthes H, Schad F, Buchwald D, Schenk G. Injecția fină cu ultrasunete ghidată cu ultrasunete a Viscum albumului L. (vaselină, Helixor M) în tratamentul cancerului pancreatic primar inoperabil: un studiu pilot . Gastroenterologie . 2005; 128 ( 4 Suppl 2): ​​433, T 988
Mabed M, El-Helw L, Shamaa S. Studiu de fază II privind visc-fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat . Br J Cancer . 2004January12; 90 ( 1 ): 65-9 articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. Orange M, Fonseca M, Lace A, von Laue HB, Geider S. Răspunsuri tumorale durabile după inducerea dozei mari primare cu extracte de vâsc: Două rapoarte de caz . Eur J Integr Med . 2010June; 2 ( 2 ): 63-9
28. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și la om – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță . BMC Complement Altern Med. 2011August28; 11 : 72. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
29. Skitzki JJ, Repasky EA, Evans SS. Hipertermia ca strategie de imunoterapie pentru cancer . Curr Opin Investig Drugs . 2009June; 10 ( 6 ): 550-8 articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Kuehn JJ. Raspunsurile la tratament privind albumul pini (Iscador P) in limfomul non-Hodgkinś explorand un nou traseu terapeutic . Medicina (B Aires) . 2007; 67 ( Suppl II ): 107-14
31. Stumpf C, Rosenberger A, Rieger S, Tröger W, Schietzel M. [Extracte de vâsc în terapia bolilor maligne, hematologice și limfatice – o analiză monocentrică, retrospectivă de peste 16 ani] . Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd . 2000June; 7 ( 3 ): 139-46 germană. PubMed ]
32. Wagner R. Eine Praxisbeobachtung 1993 – 1996 . Iscador-Informationen, Verein für Krebsforschung e V. Ostfildern . 1996; ( 4 ): 1-42
33. Wolf P. Die mistel-infusionstherapie zur behandlung von tumorleiden . Naturamed . 1989; 4 : 720-724
34. Goyert A. Niedrig dosirete Misteltherapie bei niedrig malign non-Hodgkin-limfom. Erfahrungsbericht .In: Scheer R, Becker H, Berg PA, editori. , editori. Grundlagen der Misteltherapie: Aktueller Stand for Forschung und Klinische Anwendung . Stuttgart: Hippokrates Verlag GmbH; 1996. p. 362-5
35. Kuehn JJ. [Rezultat favorabil pe termen lung cu terapia vâscului la un pacient cu limfom non-Hodgkin centroblastic-centrocytic] . Dtsch Med Wochenschr . 1999November26; 124 ( 47 ): 1414-8 germană.PubMed ]
36. Kameda G, Kempf W, Oschlies I, Michael K, Seifert G, Längler A. [ Limfomul anaplastic cu celule mari ALK-1- cu limfoproliferare cutanată cutanată tratată cu vasc: remisie spontană sau răspuns la tratament?] Klin Padiatr . 2011November; 223 ( 6 ): 364-7 germană. PubMed ]
37. Seifert G, Tautz C, Seeger K, Henze G, Laengler A. Utilizarea terapeutică a vasului pentru tulburarea limfoproliferativă cutanată CD30 + / papuloza limfomatoidă . J Eur Acad Dermatol Venereol . 2007April;21 ( 4 ): 558-60 PubMed ]
38. Kovacs E, Link S, Toffol-Schmidt U. Compararea extractului VisCum album QuFrF cu vincristina într-un model in vitro al limfoamului WSU-1 al celulelor B. Arzneimittelforschung . 2008; 58 ( 11 ): 592-7PubMed ]
39. Kuttan G, Vasudevan DM, Kuttan R. Efectul unui preparat din Viscum album in dezvoltarea tumorii in vitro și la șoareci . J Ethnopharmacol . 1990April; 29 ( 1 ): 35-41 PubMed ]
40. Braun JM, Ko HL, Schierholz JM, Weir D, Blackwell CC, Beuth J. Aplicarea extractelor standardizate vâsc amplifica răspunsul imun si regleaza in jos colonizarea cu metastaze de organe în modele murine . Cancer Lett . 2001September10; 170 ( 1 ): 25-31 PubMed ]
41. Kuttan G, Vasudevan DM, Kuttan R. reducerea activității unui ingredient activ izolat din extract de vâsc și posibila mecanism de acțiune a tumorii . J Exp Clin Cancer Res . 1992; 11 ( 1 ): 7-12
42. Pryme IF, Bardocz S, Pusztai A, Ewen SW. Dietetice suplimentarea vâsc lectină și a redus de creștere a unui limfom non-Hodgkin murin . Histol Histopathol . 2002January; 17 ( 1 ): 261-71 PubMed ]
43. Frantz M, Jung ML, Ribéreau-Gayón G, Anton R. Modularea vâsc ( Viscum album L.) lectine citotoxicitate prin carbohidrați și glicoproteinelor serice . Arzneimittelforschung . 2000May; 50 ( 5 ): 471-8 PubMed ]
44. Stettin A, Schultze JL, Stechemesser E, Berg PA. Anti-vâsc lektin Anticorpii sunt produși la pacienți în timpul tratamentului cu un extract apos vâsc derivat din Viscum album L. și neutralizează citotoxicitatea indusă de lectina in vitro . Klin Wochenschr . 1990September14; 68 ( 18 ): 896-900 PubMed ]
45. KIENLE GS. Febra in tratamentul cancerului: terapia Coley și observații epidemiologice . Global Adv Sanatate Med . 2012; 1 ( 1 ): 92-100 PMC articol liber ] PubMed ]
46. Gattiker HH, Wiltshaw E, Galton DA. Regresie spontană în limfomul non-Hodgkin . Cancer . 1980May15; 45 ( 10 ): 2627-32 PubMed ]
47. Papac RJ. Regresie spontană a cancerului . Cancer Treat Rev . 1996November; 22 ( 6 ): 395-423 PubMed ]
48. Bekkenk MW, Vermeer MH, Geerts ML, și colab. Tratamentul multifocale limfom cutanat cu celule B primare: un studiu clinic de urmarire a 29 pacienți . J Clin Oncol . 1999August; 17 ( 8 ): 2471-8 PubMed ]

Articole din Avansuri globale în domeniul sănătății și medicina sunt furnizate aici prin amabilitatea SAGE Publications
Logo-ul gahmj

Global Advances in Health and Medicine
Glob Adv Sănătate Med . 2012 Mar; 1 (1): 18-25.
Publicat online 2012 Mar 1. doi: 10.7453 / gahmj.2012.1.1.006
PMCID: PMC3833476

Limba: engleză | Chineză | Spaniolă

Regresia durabilă a limfomului cutanat primar pe celule B în urma tratamentului cu vâsc – febră: două rapoarte de caz
Maurice Orange , MSc, corespunzator autorul Aija Lace , Maria P. Fonseca , Broder H. von Laue , Dr med, Ștefan Geider , Dr med și Gunver S. Kienle , Dr med

Maurice Orange, Maurice Orange, MSc, is a general practitioner, formerly medical director at Park Attwood Clinic, United Kingdom, and currently senior hospital doctor integrative oncology at the Ita Wegman Klinik, Arlesheim.
corresponding authorCorresponding author.

Regresia completă a limfomului cu celule B mari de grad înalt cu Ganoderma lucium(ciuperca imunomodulatoare)

Regresia completă a limfomului de grad înalt este extrem de rară.

Reportam un astfel de caz care ar fi putut fi mediat de Ganoderma lucidum (Lingzhi), un medicament pe bază de plante imunomodulator.

Un bărbat în vârstă de 47 de ani a prezentat durere epigastrică. Endoscopia a arătat un ulcer gastric mare, care, pe biopsie, a fost diagnosticat cu limfom de celule B mari.

La gastrectomie, după 11 zile, nu s-a găsit nici o dovadă a limfomului de celule B mari, în ciuda eșantionării aprofundate. 

În schimb, a existat un infiltrație densă și permeabilă a limfocitelor T citotoxice mici CD3 (+) CD8 (+) care acoperă întreaga grosime a peretelui gastric.

In situ reverse transcription polymerase chain reaction for T-cell receptor beta-chain family did not detect a monoclonal T-cell population. We postulate that the cytotoxic T cells may represent an active host-immune response against the large B-cell lymphoma that resulted in a complete regression.

Reacția în lanț in situ a polimerazei transcripție inversă pentru familia lanțului beta al receptorilor de celule T nu a detectat o populație de celule T monoclonale.

Se postulează faptul că celulele T citotoxice pot reprezenta un răspuns imun gazdă activ împotriva limfomului de celule B mari care a dus la o regresie completă. 

La interogatoriu, pacientul a luat megadoze de Ganoderma lucidum, care ar fi declanșat reacția imună de succes.

PMID: 17478779 
DOI: 10.1177 / 1066896906295890

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17478779

Cheuk W 1 , Chan JK , Nuovo G , Chan MK , Fok M.

Informații despre autor

1
Departamentul de Patologie, Spitalul Reginei Elisabeta, Wylie Road, Kowloon, Hong Kong.

Limfom și limfom non-Hodgkin (NHL)-tratamente naturale si alternative

Tratamente naturale si alternative Limfom și limfom non-Hodgkin (NHL) 

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele ref limfom de pe acest blog:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=limfom

Modificat dupa un articol original scris de Webster Kehr, Independent Cancer Research Foundation, Inc

Notă:

1. a.În timp ce acest site rareori spune ceva favorabil despre chimioterapie și tratamente convetionale cancer , este un site impartial si obiectiv si pentru a fi corecti față de medicina alopata, limfom non-Hodgkins este una dintre cele extrem putine si rare tipuri de cancer care po0te răspunde destul de bine la tratamente alopate cancer (in mod specific, la chimioterapie, in sensul de micsorare a tumorilor) .

1.b ATENTIE : eliminarea tumorilor NU inseamna si vindecarea de cancer.Astfel, nici o tehnica care se concentreaza doar pe eliminarea/extirparea tumorilor (inclusiv operatie, chimioterapie si radioterapie sau alta tehnica alternativa)  NU va rezolva problema cancerului – acesta poate reapare oricand si oriunde speculeaza slabiciune in organism.

DE CE? cititi cauzele cancerului.Cancerul se instaleaza si se extinde /creste necontrolat intr-un organism NUMAI cand 2 conditii sunt indeplinite simultan :

IMUNITATEA SCAZUTA si ACIDITATE CELULARA / LIPSA DE OXIGEN IN CELULE.

Pina nu corectati aceste 2 lucruri(care poate fi destul de complex si necesita o suita intreaga de tratamente cancer sinergice care sa combata cancerul din cat mai multe directii si sa rezolve si alte nevoie ale unui bolnav de cancer si sa ENERGIZEZE, INTAREASCA si REechilibreze intreg organismul) , NU veti scapa de cancer(de ex. :  mi-a scris o doamna care s-a operat de 7 ori la intervale de 4 ani pentru a scapa de o tumoare si mereu tumoarea a reaparut; valabil si pentru chimioterapie, radioterapie si orice alta tehnica ce se concentreaza EXCLUSIV pe eliminarea  tumorilor )

Revin la tratamente Limfom și limfom non-Hodgkin (NHL)

O opțiune este de a utiliza tratamente cancer conventionale (chimioterapie -administrarea de medicamente chimice ce isi au originile in razboiul mondial , avand un efect destructiv asupra intregului organism si imunitatii,de asemenea cancerigena-chimioterapia induce cancere secundare si metastaze) și protocolul clorură de cesiu (care este menționat mai jos), deoarece acestea sunt tratamente sinergice, in sensul, altaturi de protocolul axat pe dieta Budwig, protocolul anticancer axat pe clorura de cesiu (insemnand combinatia de tratamente anti cancer sinergice ce include si clorura de cesiu) , sustin un pacient care urmeaza chimio (desi protocoalele cancer alternative sunt mult mai eficiente daca organismul nu are daune de chimio/radio ).

Tratamentul cancer alternativ Limfom și limfom non-Hodgkin (NHL)

care a dat rezultatele cele mai promitatoare este  protocolul axat pe clorură de cesiu  cu Dispozitiv PEMF : QRS

Clorură de cesiu este una dintre cele mai vechi și cele mai dovedite atat teoretic cat si practic  tratamente alternative pentru cancer. In acest caz, pacientul poate adăuga PEMF (Pulsed Electro Magnetic Freq.) – dispozitivul QRS, care este un protocol electromedical bland pentru durere.

Combinația de clorură de cesiu și dispozitivul QRS este un tratament anticanceros superb!

Tipuri grave de limfom, cum ar fi celule de manta, și în special acele persoane care au simptome legate de ganglionilor limfatici ce preseaza pe trahee, esofag sau alte locatii critice, trebuie să adauge chimioterapie pentru protocolul lor de cesiu . Acest lucru se datorează faptului că cesiu individual, nu produce suficientă scădere în dimensiune a unui nodul limfatic în unele limfoame pt. a  rezolva simptome critice .

Ideea este : cazurile in care viata este pusa in pericol datorita nodulilor limfatici care apasa pe locatii critice in organism au nevoie de ceva care sa le reduca dimensiunea nodulilor . Teoria este că, în aceste cazuri, chimioterapia rezolvă dimensiunea ganglionilor limfatici mai mult decât umflarea inflamatorie provocata de cesiu (tumorile se vor umfla in mod cert  in prima faza cu cesiu datorita atacului sistemului imunitar;acest lucru se va intampla in prima faza- 2 -3 saptamani,dupa care vor incepe sa isi reduca din dimensiuni- cititi cu atentie din carte si adaugati enzime PROTEOLITICE (PROTEASE) : tripsina chimotriopsina, bromelaina(ananas), papaian(papaya), serapaptaza, etc destul de multe -cei de la b17.ro au terapie metabolica similara cu Dr Kelley si e posibil sa aiba si enzime bune(nu lucrez cu nimeni, nu ma intereseaza de unde luati)  impreuna cu suc de iarba de grau si alte ANTI-INFLAMATORIIi(cirese , MSM cu turmeric, etc)

COMENTARIU: personal nu mi-s face in veci chimio ‘terapie’.insa in aceste tipuri de cancer ar avea aplicatii chimioterapia prin reducerea dimensiunii nodulilor ce pun in pericol IMEDIAT viata.
problema e ca partea naturista a tratamentului cancer(inclusiv clorura de cesiu) intareste imunitatea si duce la inflamatie si aici e nasol cu inflamatia.

Desi exista antiinflamatorii naturale :

acestea de multe ori nu sunt suficient de rapide si trebuie intervenit uneori si cu putina chimio sa reduca dimensiunea ganglionilor si sa salveze viata pe moment daca apare un astfel de pericol in care inflamatia ganfluonilor pune in pericol imediat viata.
Mai degraba as cauta un loc unde se face IPT:
Si in germania de exemplu exista clinici cu tratamente naturale is alternative cancer ce includ IPT :http://germancancerclinics.com/
IPT se aplica cu succes in limfom:http://www.iptq.com/lymphoma.htm
Alt exemplu pt limfom Non Hodkins :http://www.euro-med.us/patient-stories/gary.cfm;

cei de la http://germancancerclinics.com/st-george-hospital au si IPT si lucreaza cu formularul E112(decontat de asigurarile de sanatate):

spitalul St. Georg lucreaza cu formularul 112.

„Am fost acum in aprilie, au fost incluse ca si cheltuieli: locuitul meu in spital, masa, medicamentele, perfuziile, transfuzia de sange, toate tratamentele de detoxifiere.
Noi am platit jumatate din hipertermiile locale si jumatate din hipertermiile totale.
Noi suntem foarte multumite de felul cum am fost tratate acolo de tot personalul.

O zi buna!

Cu stima,

 
Iovita Roxana, ASOCIATIA DORINTA PENTRU VINDECARE

………………….

Buna ziua,
 
Imi cer scuze ca va raspund mai greu, o sa incerc sa va raspund la intrebarile dvs.
Cei din Germania nu stiau ca Romania este in Uniunia Europeana, si ca noi de fapt avem aceleasi drepturi ca si cei din Germania si Austria.
Dupa ce am lamurit aceste aspecte a fost totul usor.
Pentru obtinerea formularului am avut nevoie de o scrisoare de accept din partea clinici apoi de raport medical de la doctorul specialist, cu aceste documente am mers la casa de sanatate unde am obtinul formularul.
Efecte pozitive: inainte sa ajungem in Germania sora mea nu mai putea sa se alimenteze, nu suporta lumina, mirosurile si nu se mai putea tine pe picioare, avea dureri groaznice si foarte multa ascita in abdomen. Trebuia sa scoata apa la 3-4 zile aproximativ 7-8 litri.
Dupa primul ciclu de tratament,  nu mai avea dureri,  ascita nu sa mai format deloc cu toate ca in Romania doctori au spus ca va avea apa mereu, si dupa 4 saptamani de tratament am plecat acasa pe picioarele ei.
De atunci a mai fost de 3 ori in Germania la tratament si de fiecare data se intorcea mai bine.
De curand a facut un RMN unde arata ca tumorile s-au oprit din evolutie ceea ce este fantastic pentru ca era un cancer galopant , si ne-au spus cei din Germania ca putem sa ne asteptam si la o operatie cam peste 2-3 luni.
Tin sa precizez ca medici din Romania, Ungaria si Italia la momentul diacnosticului dat in octombrie 2014, iau dat aproximativ 1-2 luni de viata.
Suntem foarte multumiti de tratamentul din Germania si recomand la toata lumea.
Daca mai ai intrebari te rog sa imi trimiti pe mail.
Roxana”
E-mail: dorintapentruvindecare@gmail.com;cei ce nu primesc raspuns la mail ii rog sa ma contacteze

 

Protocolul de clorură de cesiu este un tratament alcalin  flexibil.

Cesiu, solutie externa ce se aplica ca si crema  prin piele in zonele cu tumori gasiti si in Ungaria(tot la b17) daca in SUA( Larry de la essenceoflife, cel mai bun expert in cesiu spune Webster Kehr)  nu e o solutie optima(desi nu stiu daca cei din Ungaria asigura si suport pentru ca sunt MULTE AVERTISMENTE la CESIU si lucruri de monitorizat, inclusiv echlibrul cu potasiu, etc.;CESIU este un tratament excelent si nu va cauza probleme daca se respecta niste reguli-CITITI CU ATENTIE DIN CARTE pentru ca vendorul, din graba de a va vinde un produs, nu stiu cate va va spune si despre eventuale complicatii).

NOTA: IN LINKUL TRADUS DE GOOGLE DE LA B17 APARE SUMA de 95.000  EUR.ESTE O GRESEALA TRADUCERE.ESTE VORBA DE MONEDA UNGURILOR .CESIU cu MSM/DMSO  NU COSTA MAI MULT DE 200 USD in state si nici aici.

Protocolul de cesiu atins o rata de vindecare de 50 % la pacientii cu cancer foarte avansat , unii deja în comă . 47 din cele 50 de pacienti au fost ” fără speranță “, iar unii au avut doar câteva zile de trăit . Medicii au dat doze foarte mari de cesiu .

Respectati insa TOATE AVERTISMENTELE  descrise in carte

NOTA: Protocolul axat pe pe dieta dr Budwig(cel care e descris si in carte) NU va cauza nici un fel de inflamatie si umflare si este e asemenea o optiune  tratament cancer de luat in calcul.

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a obtinut o rata de curabilitate 90% pe o perioada de 50 ani!!

Rebounder (pt a pune in miscare si detoxifia  limfa)

Deoarece sistemul limfatic nu are nici un fel de „pompă” a fluidelor limfatice (asa cum sistemul circulator are inimă), este important să  „pompati” artificial  sistemul limfatic.

„rebounders” sunt trambuline mici, concepute pentru utilizare terapeutică.

Vezi acest blog:  Blog pe Rebounder

Aici este un alt site rebounder:http://www.healthbounce.com/

ATENȚIE:

1 .  Melatonina (din supliment) NU trebuie utilizata de către persoanele cu leucemie, boala Hodgkin, limfom sau mielom multiplu. Melatonina cu efect benefic asupra imunității ar putea agrava cancerul sistemului imunitar.

Probabil acelasi avertisment trebuie dat si pentru alte suplimente ce stimuleaza puternic imuntiatea precum ciuperci imuno(ABM, Reishi/Ganoderma,Transfer Factor, AHCC, etc), vitamina C IV, Terapii Ozon , electromedicale Bob Beck , Rife etc insa cel mai bine este sa intrebati VANZATORUL/PRODUCATORUL daca suplimentul poate/nu poate fi luat in limfom(cazul dvs specific)

2. Suplimente de calciu ar trebui să fie, de asemenea, luate cu grijă pentru a evita hipercalcemie.

Nu uitati totusi ca e vorba de un STIL DE VIATA , NU DOAR DE DIETA cancer sau SPIRITUAL(credinta, nadejde , pace interioara,dragoste) sau SUPORTUL EMOTIONAL a celor din jur  sau diverse SUPLIMENTE sau apa (ionizata) alcalina sau expunerea MINIM 30 minute la SOARE si MISCARE ZIUA sau ODIHNA si somnul adecvat pe timp de noapte inainte de 22 (inclusiv 20 mg MELATONINA) sau PROBIOTICE LACTICE sau ALTELE .

TOATE AU ROLUL SI IMPORTANTA LOR si TREBUIE INCLUSE IN ORICE PLAN TRATAMENT CANCER care se doreste de SUCCES.

DREAPTA/ORTODOXA CREDINTA IN DUMNEZEU ADEVARAT(SFANTA TREIME,DUMNEZEUL IUBIRII care NU vrea moartea pacatosului ci sa fie viu si sa cunoasca ADEVARUL), credinta din care deriva NADEJDEA,PACEA INTERIOARA, DRAGOSTEA –

IMPACT MAJOR ,( a se vedea si  

ce spun sfintii parinti despre bolile trupesti si cum trebuie abordate

ce spun sfintii parinti despre bolile sulfetesti si cum trebuie abordate

(nu uitati cat de mult ne iubeste DUMNEZEU care Si-a pus sufletul si S-a suit pe cruce pentru noi; a jertfit pe unicul Sau FIU din dragoste pentru noi)

RUGATI-VA PENTRU CEL BOLNAV, CHEMATI PREOTII SA II FACA MASLU SI UNGERE CU MIR SI SA SE ROAGE IMPREUNA CU DVS , SPOVEDITI-L SI IMPARTASITI-L:

https://tratamenteanticancer. wordpress.com/2016/02/19/ viata-si-minunile-sfantului- nectarie/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reicki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

–PACEA INTERIOARA dar si  emotiile si sustinerea celor din jur IMPACT MAJOR  ,

– lumina solara MINIM 30 minute (inclusiv vitamina D3 5000-20000 UI iarna si energia solara) IMPACT MAJOR ,

– miscarea aerobica moderata intr-un mediu oxigenat si cat de cat curat si lipsit de chimicale IMPACT MAJOR (in cazul de fata inclusiv prin REBOUNDER, plimbare in parc, lucru in gradina),

– odihna adecvata in special noaptea inante de 22( FARA suplimentarea melatonina in cazul de fata ) IMPACT MAJOR ,

-ajutati ficatul cu ARMURARIU si ,DACA NU FACETI CHIMIO CLISME CAFEA

alimentatia alcalininzanta bogata in fructe legume ierburiIpelin dulce 25 grame frunze uscate pe zi)  si verdeturi si condimente(curcumina 8 grame pe zi) neprocesate si macar bine spalate dar si  optima dpdv nutritional si bogata ENERGETIC   are IMPACT MAJOR ( inclusiv apa alcalina(de preferat  apa ionizata alcalina sau macar apa curata , purificata minim cu carbune activat), inclusiv doze mari de nucifere samburi si seminte germinate si grasimi permise in cancer(OMEGA 3) ;NU ZAHAR SI AMIDONOASE , NICI GLUTAMINA si  IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog);sa inclusa si PROBIOTICE si alimente FERMENTATE -muraturi de FERMENTATIE NATURALA, iaurt kefir sana DE LA TARANI , BORS CRUD, etc

O dieta de casexie (si cancer) este o dieta KETOGENICA(bogata in GRASIMI SANATOASE, permise in cancer, precum NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE (nuci, nuci macademia is braziliene , nucade cocos,samburi caise,   migdale, alune de padure, saminte de in , de dovleac , de pepeni , de mere, de pere . etc-FARA CAJU, FISTIC, ARAHIDE SI  FARA AMIDONOASE precum CEREALE CARTOFI  )si ULEIURI PRESATE LA RECE DIN ACESTEA, LEGUMINOASE(fasole, linte , mazare, etc -ATENTIE la GMO la mazare si in special la SOIA  ), LEGUME DIVERSE (in special cele ce cresc la SUPRAFATA SOLULUI si NU in pamant si NU cele bogate in AMIDON) ),IERBURI – PELIN DULCE 25 grame frunze uscate pe zi, VERDETURI si CONDIMENTE-CURCUMINA 8 grame pe zi , ghimbir, scortisoara, tamaie, etc), care LIMITEAZA APORTUL  de GLUCIDE si ofera organismului pe langa diversi nutrienti si ENERGIE din GRASIMI BENEFICE INGERATE IN DOZE MARI- O DIETA ASA CUM ESTE SI DIETA DR BUDWIG(care mai are si rol antitumoral si face ca aceste grasimi sa fie absorbite mai usor)

la aceasta, se pot adauga diverse suplimente din cele de mai jos:

se pot face cele mai bune suplimente in casa din SUCURI DE LEGUME IERBURI SI VERDETURI SI CONDIMENTE (facute din legume de la suprafaca solului, legume mai curate la interior decat radacinoasele iar la exterior bine SPALATE si CLATITE in VAS cu apa CURATA) in care se pot integra mixul Budwig, o pasta facuta la blender din NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE, uleiuri si grasimi din acestea permise in cancer, LEGUMINOASE GERMINATE PASTA (gen fasole batuta) oua de tara, avocado copt (crema), alge marine(SPIRULINA CHLORELLA, KOMBU, KELP, AFA),vitamina C, MSM si altele

 NU, IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog).

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a obtinut o rata de curabilitate 90% pe o perioada de 50 ani!!
  • apa ionizata alcalina/apa hidrogenta iarasi optionala datorita costului-macar filtrata cu 250 ml suc lamaie sau 500 ml suc grepfruit si 2 lingurite bicarbonat sodiu pe zi
  • electromedicale precum Bob Beck(click aici), Hulda Clark pentru curatarea sangelui/limfei de microbi, pentru a intari sistemul imunitar( care sunt mai accesibile ca pret).
  • dispozitive electromedicinale speciale pentru a energiza celulele si a omora microbii de cancer Photon Genius și Genie,Quantum Pulse, Dispozitive GB-4000 ( optionale datorita costuluil doar pentru cine isi permite)

Daca aveti dureri vedeti aceste articole Stop dureri cancer I(click aici) si  Stop dureri cancer II (click aici)

Toate acestea de mai sus va sunt la indemana si au costuri modice, ca si cele din carte. De exemplu, vitamina D – expunerea la soare care previne MINIM 77% din cancere, este GRATUITA.

Nu uitati DETOXIFIEREA FICATULUI(ARMURARIU si , DACA NU FACETI CHIMIO, CLISME CAFEA) cat si DEPARAZITARE(ajuta imunitatea-cea cu cuisoare nuc negru si pelin dulce precum Hulda Clark e ok)

ATENTIE:

Daca faceti CHIMOTERAPIE – FARA SUCURI DE LEGUME, FRUCTE IN EXCES si FARA CLISME CAFEA datorita efectului puternic detoxifiant asupra FICATULUI. Datorita TOXICITATII CHIMIOTERAPIEI acesta poate ceda, deci MOARTE!

 

 

– si altele complementare descrise la sfarsitul acestui articol despre cancer, metastaze si celule stem cancer- clicklucruri care trebuie sa se regaseasca in ORICE abordare care se doreste de succes impotriva acesteti conditii de “deficienta sistemica – la nivel de organism” numita cancer,   au impact major

MONITORIZATI PERIODIC sa vedeti daca ceea ce faceti e suficient de potent sau sunt necesare ajustari (doze, tipuri suplimente, etc) sau chiar shimbari radicale in planul tratament natural anticancer .

DOAMNE AJUTA TUTUROR!

NOTA FINALA:

Am incercat sa schitez aici cateva probleme si caracteristici specifice limfoamelor precum si sa schitez cateva solutii.

Insa fiecare caz e unic si fiecare bolnav de cancer are situatia si nevoile proprii. 

imi doresc sa va ajut si sa gasim solutii impreuna, insa, nu pot face 2 lucruri:

  1. nu pot lua decizii pentru viata dumneavoastra in locul dumneavoastra.
  2. nu va pot ajuta mai mult decat o pot face Dumnezeu,Maica Domnului si toti sfintii si decat vreti dumneavoastra.

Daca doriti sa va vindecati de cancer primul lucru pe care trebuie sa-l faceti este sa CAUTATI AJUTOR LA BUNUL DUMNEZEU

 

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeza în mod constant conținutul său .

 

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkavivaalkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certificationsDie Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasserpurificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 AlkavivaCertifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizadaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2filtrare apa AlkaViva UltraWaterstudii dieta si apa alcalina apa cu hidrogen molecularavantaje ionizatoare apa hidrogen AlkaViva H2performanta ionizator apaelectrozi ionizator apacuratare ionizator apaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

 

Daca vreti sa sustineti acest site puteti printr-un simplu SHARE pe butoanele de mai jos sau din dreapta sus.

Link-uri – Căutare pentru toate aparițiile cuvântului: limfatic 

 

Valoarea clinică a utilizării clorochinei sau hidroxiclorochinei ca inhibitori ai autofagiei în tratamentul cancerelor

O revizuire sistematică și meta-analiză

Xu, Ran PhD a, ∗ ; Ji, Ziyi dr. B ; Xu, Chen doctorat o ; Zhu, Jing MD c, ∗

Xu, Ran PhD a, ∗ ; Ji, Ziyi dr. B ; Xu, Chen doctorat o ; Zhu, Jing MD c, ∗

Editor (i): Yi., KouInformatia autoruluiMedicină: noiembrie 2018 – Volumul 97 – Numărul 46 – p e12912doi: 10.1097 / MD.0000000000012912

 Valori

Abstract

Fundal: 

Autofagia este un mecanism care se bazează pe lizozomi pentru eliminarea și reciclarea proteinelor sau organelor anormale. Multe studii au demonstrat că dereglarea autofagiei este asociată cu dezvoltarea diferitelor boli, inclusiv a cancerului. Utilizarea inhibitorilor de autofagie este o tendință emergentă în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, valoarea inhibitorilor de autofagie rămâne în dezbatere. Astfel, a fost efectuată o meta-analiză , cu scopul de a evalua valoarea clinică a terapiei pe bază de inhibitori de autofagie.

Metode: 

Am căutat studii clinice care au evaluat terapia bazată pe inhibitori de autofagie în cancer. Am extras date din aceste studii pentru a evalua riscul relativ (RR) al ratei globale de răspuns (ORR), a ratei de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (PFS) și a ratei de supraviețuire globală (OS) la 1 an.

Rezultate: 

Au fost identificate șapte studii clinice (n = 293). Tratamentele au inclus 2 combinații de hidroxiclorochină și gemcitabină, 1 combinație de hidroxiclorochină și doxorubicină, 1 combinație de clorochină și radiații, 2 combinații de clorochină, temozolomidă și radiații și 1 monoterapie cu hidroxiclorochină. Terapia pe bază de inhibitori de autofagie a prezentat ORR mai mare (RR: 1,33, 95% interval de încredere [CI]: 0,95-1,86, P = 0,009), PFS (RR: 1,72, 95% CI: 1,05-2,82, P = 0,000 ), Valorile OS (RR: 1,39, 95% CI: 1,11-1,75, P = 0,000) decât terapia fără a inhiba autofagia.

Concluzie: 

Această meta-analiză a arătat că terapia bazată pe inhibitori de autofagie are un răspuns mai bun la tratament comparativ cu chimioterapia sau radioterapia fără a inhiba autofagia, care poate oferi o nouă strategie pentru tratamentul cancerelor.

1. Introducere

De la introducerea termenului de către Christian de Duve în 1963, progresele în înțelegerea autofagiei au parcurs un drum lung. [1] Când Yoshinori Ohsumi a primit Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină pentru munca sa de elucidare a mecanismelor autofagiei în 2016, importanța autofagiei în sănătate și boli, în special în cancer, a fost recent evidențiată. Se crede că autofagia poate preveni dezvoltarea cancerului în condiții normale. Cu toate acestea, odată ce cancerul este stabilit, procesul de autofagie promovează adesea supraviețuirea și creșterea celulelor tumorale. [2,3] Asocierea cu autofagia și cancerul este complexă, orientarea către autofagie în tratamentul cancerului este încă controversată. [4,5]

Cancerul a constituit o povară enormă pentru om. [6] Deși chimioterapia, radioterapia și chirurgia au fost tratamente standard pentru pacienții cu cancer, rezultatele acestor tratamente, inclusiv ratele de supraviețuire generală (OS) ale pacienților, sunt încă departe de a fi ideale. [7]

Se crede că autofagia este un mecanism de supraviețuire conservat de la drojdie la mamifere. [8] Autofagia este, de asemenea, un mecanism de supraviețuire cunoscut în mai multe tipuri de tumori. [9-11] Multe studii au demonstrat că combinarea diferitelor tipuri de medicamente anticanceroase cu inhibarea farmacologică sau genetică a autofagiei poate îmbunătăți efectele antitumorale. [2,4,12] Fitzwalter și Thorburn au descoperit că procesul de autofagie poate proteja celulele de moartea celulară programată, ceea ce poate explica parțial asocierea dintre autofagie și dezvoltarea cancerului. [13]Cu toate acestea, această capacitate de protecție nu este întotdeauna aceeași, de exemplu, autofagia poate inhiba sau promova apoptoza în contexte celulare diferite ca răspuns la stimuli de moarte similari, cum ar fi agoniști ai receptorilor de moarte, inclusiv ligand CD95 (FASL) și apoptoză legată de factorul de necroză tumorală. -ligand inductor (TRAIL; cunoscut și sub numele de TNFSF10). [14] Aceste efecte opuse pot fi explicate prin degradarea diferiților regulatori pro-apoptotici sau anti-apoptotici de către autofagie. [15,16]

În prezent, clorochina (CQ) și hidroxiclorochina (HCQ) sunt singurii inhibitori de autofagie disponibili în clinică. CQ și HCQ pot inhiba autofagia prin blocarea fuziunii autofagozomilor cu lizozomii. [17] În plus, CQ are și unele efecte anticanceroase independente de autofagie, inclusiv sensibilizarea celulelor canceroase la chimioterapie. [18-20] Au fost efectuate mai multe studii clinice conexe pentru a evalua siguranța și valoarea acestuia.

Până în prezent, nicio meta-analiză nu a analizat terapia de inhibare a autofagiei. Această meta-analiză s -a axat pe eficacitatea inhibitorilor de autofagie (CQ și HCQ) în tratamentul pacienților cu cancer, cu scopul de a evalua valoarea clinică a terapiei pe bază de inhibitori de autofagie în diferite tipuri de cancer.

2. Materiale și metode

2.1 Proiectarea studiului și strategia de căutare

Toate informațiile relevante ale acestei metaanalizea fost identificat din studiile autofagice publicate în cancer. Am căutat studiile pe baza următoarelor baze de date bibliografice computerizate: PubMed / Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) și Google Scholar fără restricții lingvistice. Iulie 2018 a fost data limită. Au fost incluse următoarele cuvinte cheie: terapie combinată, autofagie, inhibitor, hidroxiclorochină, clorochină. Algoritmul de căutare pentru pubmed a fost generat după cum urmează: Sulfat,Clorochină) SAU Aralen) SAU Arequin) SAU Arechină)) SAU „Clorochină” [Plasă])) ȘI (((((((((Oxiclorochină) SAU Oxiclorochină) SAU Hidroxiclorochină SAU Plaquenil) SAU Sulfat de Hidroxiclorochină) SAU Hidroxiclorochină Sulfat) : 1) sare)) SAU „Hidroxiclorochină” [Mesh])) ȘI ((studiu controlat randomizat [Tip publicație] SAU randomizat [Titlu / Rezumat] SAU placebo [Titlu / Rezumat])), iar algoritmul de căutare pentru Embase a fost generat după cum urmează: ((„clorochină” / exp SAU „clorochină” SAU „clorochină”: ab, ti SAU „chingamin”: ab, ti SAU „khingamin”: ab, ti SAU „nivaquine” / exp SAU „nivaquine” SAU „ sulfat de clorochină „: ab, ti SA” sulfat, clorochină „: ab, ti SA” sulfat, clorochină „: ab, ti SAU” aralen „: ab, ti SAU” arequin „: ab, ti SAU” arechine „: ab, ti SAU „clorochină”: ab, ti) ȘI („hidroxiclorochină” / exp SAU „hidroxiclorochină”) SAU „oxiclorochină”: ab, ti SAU „oxiclorochină”: ab,ti OR „hidroxiclorochină”: ab, ti OR „plaquenil”: ab, ti OR „hidroxiclorochină sulfat”: ab, ti OR „hidroxiclorochină sulfat (1: 1) sare”: ab, ti) ȘI („studiu randomizat controlat” / exp SAU „studiu controlat randomizat”). Pentru a găsi publicații potențiale, am revizuit o listă de referință a articolelor conexe pentru o analiză ulterioară.

2.2 Criterii de includere și excludere

Articolele preluate trebuiau să îndeplinească următoarele criterii: studiul trebuie să fie un studiu clinic privind eficacitatea clorochinei sau hidroxiclorochinei în tratamentul tumorilor; studiul trebuie să raporteze oricare dintre următoarele informații: rata de răspuns globală (ORR), rata OS pe 1 an și rata de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (PFS).

Criteriile de excludere au fost: studiile nu au fost legate de subiectele noastre de cercetare sau nu studiile clinice; studii retrospective, scrisori, editoriale, opinii ale experților; studiile nu au avut datele necesare.

2.3 Extragerea datelor

Toți examinatorii au extras în mod independent datele cu un formular de extracție pilot și au verificat toate datele cu atenție. Această meta-analiză a extras date, inclusiv primul autor, anul publicării, numărul de pacienți, proiectarea studiului, metodele de intervenție, tipurile de cancer, inhibitorul autofagiei, faza studiului clinic, tratamentul suplimentar și răspunsul clinic. ORR a fost colectat direct sau calculat conform CRR și PRR. Extragerea datelor a fost efectuată independent de 2 recenzori, iar diferențele au fost rezolvate de un al 3-lea recenzor.

2.4 Evaluarea calității studiului și a riscului de prejudecată

Instrumentul Cochrane Collaboration a fost utilizat pentru a evalua riscul de prejudecată, orice controverse au fost rezolvate prin discuții reciproce. Evaluarea calității studiului s-a bazat pe cea mai recentă versiune din 2009 a standardului inițial al mesei rotunde din industria academică de terapie cu AVC (STAIR). Acesta include calculul mărimii eșantionului, criterii de includere și excludere, ascunderea alocării, evaluarea orbită a rezultatului, raportarea pacienților excluși din analiză și raportarea potențialelor conflicte de interese și finanțarea studiului. Toți examinatorii au evaluat calitățile din toate studiile incluse. „Neclar” înseamnă că calitatea nu a fost clară. Detalii despre riscul de prejudecată în paisprezece studii sunt ilustrate în Informații de susținere Figura S4, http://links.lww.com/MD/C602 .

2.5 Analiza statistică

Analiza statistică, parcelele forestiere și detectarea prejudecății de publicare au fost calculate de Stata / SE 12.0 (Stata Corp, College Station, TX) și am folosit Review Manager (RevMan5.3; Centrul Nordic Cochrane, The Cochrane Collaboration, Copenhaga, Danemarca ) pentru a evalua riscul de părtinire. Raporturile de pericol (HR) au fost utilizate pentru evaluare. Biasul publicării a fost evaluat prin testul Egger și testul Begg. Toate analizele (OS, ORR, PFS) au fost efectuate utilizând un model cu efecte aleatorii (heterogenitate M – H). În plus, am calculat intervale de încredere de 95% (IC) pentru fiecare estimare.

2.6 Disponibilitatea datelor

Toate datele generate în timpul și / sau analizate în acest studiu sunt incluse în acest articol publicat (și fișierele sale de informații suplimentare).

2.7 Aprobarea etică

Acest articol nu conține studii efectuate de oricare dintre autori cu participanți umani sau animale.

2.8 Consimțământul informat

Pentru acest tip de studiu, nu este necesar consimțământul formal.

3. Rezultate

3.1 Rezultatele căutării și caracteristicile studiului

Procedurile și rezultatele selecției studiului sunt ilustrate în „Diagrama fluxului PRISMA”. Șapte studii au fost incluse în metaanaliza noastră după eliminarea articolelor retrospective și a celor care nu au datele necesare. [21-27] Aceste studii au fost selectate pentru a determina eficacitatea și diferența a două tipuri de inhibitori ai autofagiei (CQ și HCQ) în tratarea cancerelor. Am găsit mai multe tipuri de studii de tratament de inhibare a autofagiei, studiile au inclus 2 combinații de hidroxiclorochină și gemcitabină, 1 combinație de hidroxiclorochină și doxorubicină, 1 combinație de clorochină și radiații, 2 combinații de clorochină, temozolomidă și radiații și 1 monoterapie cu hidroxiclorochină.

3.2 Caracteristicile studiului

Studiile incluse au fost publicate din 2003 până în 2017. Caracteristicile detaliate ale studiilor incluse sunt prezentate în Tabelul 1 . Un total de 293 de pacienți au fost evaluați în aceste studii, dintre care 149 de pacienți au primit CQ sau HCQ ca inhibitori ai autofagiei, 144 de pacienți au primit chimioterapie sau radioterapie fără inhibare a autofagiei. Un total de 102 pacienți au primit combinații de inhibitori ai autofagiei și chimioterapice, cum ar fi gemcitabina și doxorubicina, un total de 15 pacienți au primit combinație de clorochină, temozolomidă și radiații și un total de 10 pacienți au primit monoterapie cu hidroxiclorochină. Pacienții care nu au primit inhibitori ai autofagiei au servit drept controale. Printre aceste studii, au existat 2 articole de fază I / II, 3 articole de fază II și 2 articole de fază III.

tabelul 1
Tabelul 1: Caracteristicile studiilor incluse în meta-analiză .

3.3 Analiza eficacității inhibitorilor de autofagie în tratamentul cancerului

ORR, rata OS de 1 an și rata PFS la 6 luni au fost utilizate pentru a măsura eficacitatea inhibitorilor de autofagie în tratarea cancerelor. Toate cele șapte studii au fost incluse în analiza ORR. [21-27] Șase articole au fost încorporate în analiza ratei PFS pe 6 luni și a sistemului de operare pe 1 an. [21-26] Rata OS pe 1 an și rata PFS pe 6 luni ale terapiei de inhibare a autofagiei au fost semnificativ mai mari decât cele ale terapiei fără inhibarea autofagiei (risc relativ [RR]: 1,39, 95% CI: 1,11-1,75, P = .000) și (RR: 1.72, 95% CI: 1.05-2.82, P = .000), respectiv. În general, terapia cu inhibiția autofagiei a dus la o ORR semnificativ mai mare comparativ cu terapia fără inhibarea autofagiei (RR: 1,33, IÎ 95%: 0,95-1,86, P = 0,009) (Fig. 1 ). A existat o eterogenitate ridicată în analizele ORR ( 2 = 54,2%) și PFS la 6 luni ( 2 = 72,3%), dar eterogenitatea în rata OS 1 an a fost scăzută ( 2 = 0,0%). Analizele detaliate de eterogenitate sunt prezentate în Informații de susținere Figura S1, http://links.lww.com/MD/C602 .

figura 1
Figura 1: Meta-analiză a ratei de răspuns globale (ORR), a supraviețuirii fără progresie la 6 luni (PFS) și a ratei de supraviețuire globală (OS) la 1 an. (A) Rata de răspuns globală (ORR); (B) PFS pe 6 luni (c) SO pe 1 an.

3.4 Analiza subgrupurilor de inhibitori ai autofagiei în tratamentul cancerului

Deși ambele CQ și HCQ pot inhiba procesul de autofagie, mecanismele lor de a efectua supraviețuirea și dezvoltarea celulelor canceroase nu sunt aceleași. Astfel, am efectuat o analiză a subgrupului a 2 tipuri de inhibitori ai autofagiei pentru a evalua dacă 2 dintre aceștia au diferențe semnificative în contribuția rezultatului tratamentului. Am constatat că ambele CQ și HCQ pot îmbunătăți semnificativ ORR, rata sistemului de operare pe 1 an și rata PFS pe 6 luni. Terapia bazată pe HCQ poate beneficia mai bine de rata sistemului de operare pe 1 an și rata de PFS pe 6 luni decât terapia pe bază de CQ, iar terapia pe bază de CQ poate beneficia mai bine ORR decât terapia pe bază de HCQ ( Fig. 2 ).

Figura 2
Figura 2: (A) Analiza subgrupului a ratei de răspuns globale (ORR). (B) Analiza subgrupului de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Analiza subgrupului a supraviețuirii globale la 1 an (OS) după tipul de inhibitori ai autofagiei.

Am efectuat analize suplimentare pentru a evalua eficacitatea diferitelor tipuri de combinații de terapie. Rezultatul acestei analize este prezentat în Figura 3 . Am constatat că adăugarea inhibitorilor de autofagie la radiații nu a îmbunătățit semnificativ rata ORR și rata PFS pe 6 luni. Analiza subgrupului a tipului de combinație pe bază de inhibitor de autofagie și a tipului de cancer sunt prezentate în figurile 3 și, respectiv, 4.

Figura 3
Figura 3: (A) Analiza subgrupului a ratei de răspuns globale (ORR). (B) Analiza subgrupului de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Analiza subgrupului de supraviețuire globală la 1 an (OS), după tipul de cancer.
Figura 4
Figura 4: (A) Analiza subgrupului a ratei de răspuns globale (ORR). (B) Analiza subgrupului de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Analiza subgrupului a supraviețuirii globale la 1 an (SO) după tipul de combinație.

3.5 Analiza sensibilității și părtinirea publicării

Toate analizele de sensibilitate asociate cu meta-analizele efectuate în acest studiu au indicat rezultate stabile. Nicio analiză de sensibilitate nu arată rezultate pozitive. Analiza detaliată a sensibilității este prezentată în Figura S2, http://links.lww.com/MD/C602 .

Biasul publicării noastre s-a bazat atât pe testul Begg, cât și pe testul Egger. În testul Begg, nu a existat nicio prejudecată de publicare. Valorile P au fost .230 pentru ORR, .260 pentru PFS pe 6 luni, .452 pentru SO de 1 an. În testul Egger, valorile P au fost .515 pentru ORR, .289 pentru PFS pe 6 luni, .387 pentru SO de 1 an. Graficele Begg sunt prezentate în Figura 5 , iar graficele Egger sunt prezentate în Informații suport Figura S3, http://links.lww.com/MD/C602 .

Figura 5
Figura 5: Tendința de publicare evaluată prin testul Begg. (A) ORR. (B) Supraviețuirea fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Supraviețuirea generală de 1 an (OS).

4. Discutie

Din câte știm, aceasta este prima meta-analiză pentru a evalua eficacitatea inhibitorilor de autofagie și pentru a compara diferența dintre 2 tipuri de inhibitori de autofagie în tratamentul pacienților cu cancer, concentrându-se pe utilizarea inhibitorilor de autofagie în clinica cancerului. încercări. Studiile actuale au unele limitări, dar credem că rezultatele pot oferi în continuare informații despre terapia de inhibare a autofagiei.

Metaanaliza noastră indică faptul că adăugarea inhibitorilor de autofagie la tratamentul pacienților cu cancer poate contribui la ORR mai mare, la o rată a sistemului de operare pe 1 an și la o rată de PFS la 6 luni. După evaluarea tuturor terapiilor combinate pe bază de inhibitor de autofagie, am constatat că combinația de inhibitor de autofagie și gemcitabină a dat cel mai bun ORR, iar combinația de inhibitor de autofagie, temozolomidă și radiații a avut cea mai bună rată de PFS pe 6 luni. În timp ce combinația de inhibitor de autofagie cu radiații nu a contribuit la îmbunătățirea semnificativă a ORR și a ratei PFS la 6 luni, îmbunătățirile ratei OS de 1 an au fost documentate în toate combinațiile.

În prezent, CQ și HCQ sunt singurele medicamente disponibile în clinică. Au fost efectuate mai multe studii privind inhibarea autofagiei, iar rezultatele lor au fost, de asemenea, publicate. Cu toate acestea, valoarea clinică a orientării terapiei cu autofagie este încă controversată. Prin urmare, am efectuat o analiză de subgrup pentru a evalua valoarea clinică a autofagiei de direcționare prin CQ și HCQ. Această meta-analiză a arătat că CQ și HCQ pot îmbunătăți în mod semnificativ ORR, rata de SO pe 1 an și rata PFS pe 6 luni. Terapia bazată pe HCQ poate beneficia mai bine de rata sistemului de operare pe 1 an și rata de PFS pe 6 luni decât terapia pe bază de CQ, iar terapia pe bază de CQ poate beneficia mai bine ORR decât terapia pe bază de HCQ.

În ceea ce privește tipul de cancer, am constatat că inhibitorul autofagiei poate duce la cel mai bun ORR la pacienții cu limfom non-Hodgkin. La pacienții cu glioblastom, inhibitorul autofagiei poate duce la cel mai bun PFS pe 6 luni și un sistem de operare pe 1 an. Cu toate acestea, inhibitorul autofagiei nu a contribuit la îmbunătățirea semnificativă a ORR și a SFP de 6 luni la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici sau cancer de sân.

Se crede că inhibitorii farmacologici ai autofagiei pot fi agenți terapeutici noi pentru cancer. Unele studii anterioare au demonstrat că autofagia este asociată cu diferite mecanisme fiziologice, inclusiv apoptoza, metabolismul cancerului și rezistența la medicamente. [28-36] Rezultatele acestei meta-analize susțin în continuare studiile anterioare.

Unele anumite limitări ale meta-analizei actuale trebuie luate în considerare. Studiile pe care le-am inclus au evaluat agenții de tratament în diferite tipuri de cancer cu etiologii diferite și evoluția bolii. Diferitele tipuri de cancer pot avea un anumit efect asupra rezultatelor acestei meta-analize . Doi inhibitori (clorochină sau hidroxiclorochină) au fost evaluați la toate tipurile de cancer. Poate fi diferit în diferite tipuri de cancer. În plus, unele studii au raportat doar urmărirea pe termen scurt și lipsa rezultatelor pe termen lung. Datorită limitării datelor, nu am evaluat siguranța inhibiției autofagice utilizate în tratamentul cancerului.

Această meta-analiză a constatat că inhibarea autofagiei prin utilizarea CQ și HCQ poate spori semnificativ ORR, rata OS pe 1 an și rata PFS pe 6 luni. Combinația de inhibitor de autofagie și gemcitabină a dat cel mai bun ORR, iar combinația de inhibitor de autofagie, temozolomidă și radiații a dat cea mai bună rată de PFS pe 6 luni. Inhibitorul autofagiei poate duce la cel mai bun beneficiu de supraviețuire la pacienții cu glioblastom. Aplicarea inhibitorului de autofagie în glioblastom ar trebui acordată o atenție sporită, iar eficiența și siguranța diferitelor terapii combinate pe bază de inhibitor de autofagie ar trebui investigate în continuare.

Confirmare

Autorii mulțumesc datelor furnizate de autorii studiilor incluse.

Contribuțiile autorului

Conceptualizare: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Organizarea datelor: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Analiză formală: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Achiziționarea de fonduri: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Anchetă: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Metodologie: Ran Xu, Chen Xu.

Administrarea proiectului: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Resurse: Ran Xu, Chen Xu.

Software: Ran Xu, Chen Xu, Ziyi Ji, Jing Zhu.

Supraveghere: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Validare: Ran Xu, Jing Zhu.

Vizualizare: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Scriere – proiect original: Ran Xu.

Scriere – recenzie și editare: Ran Xu, Chen Xu, Ziyi Ji.

Referințe

[1]. Klionsky DJ. Autofagie: de la fenomenologie la înțelegerea moleculară în mai puțin de un deceniu. Nat Rev Mol Cell Biol 2007; 8: 931-7.

[2]. Amaravadi R, Kimmelman AC, White E. Înțelegeri recente despre funcția autofagiei în cancer. Genes Dev 2016; 30: 1913-30.

[3]. White E. Deconvoluția rolului dependent de context pentru autofagia în cancer. Nat Rev Cancer 2012; 12: 401-10.

[4]. Levy JM, Thorburn A. Direcționarea autofagiei în timpul terapiei împotriva cancerului pentru a îmbunătăți rezultatele clinice. Pharmacol Ther 2011; 131: 130-41.

[5]. Towers CG, Thorburn A. Direcționarea terapeutică a autofagiei. EBioMedicine 2016; 14: 15–23.

[6]. Jemal A, Bray F, Center MM și colab. Statistici globale privind cancerul. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69-90.

[7]. DeVita VT Jr, Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res 2008; 68: 8643-53.

[8]. Feng Y, He D, Yao Z și colab. Mecanismul macroautofagiei. Cell Res 2014; 24: 24-41.

[9]. Altman JK, Szilard A, Goussetis DJ și colab. Autofagia este un mecanism de supraviețuire a precursorilor leucemiei mielogene acute în timpul țintirii duale mTORC2 / mTORC1. Clin Cancer Res 2014; 20: 2400-9.

[10]. Masui A, Hamada M, Kameyama H și colab. Autofagia ca mecanism de supraviețuire pentru celulele carcinomului cu celule scuamoase în apoptoza mediată de endonuclează G. PLoS One 2016; 11: e0162786.

[11]. Tan Q, Wang M, Yu M și colab. Rolul autofagiei ca mecanism de supraviețuire pentru celulele hipoxice din tumori. Neoplazie 2016; 18: 347–55.

[12]. Thorburn A, Thamm DH, Gustafson DL. Autofagie și terapie împotriva cancerului. Mol Pharmacol 2014; 85: 830-8.

[13]. Fitzwalter BE, Thorburn A. Prezentări recente despre moartea celulelor și autofagie. FEBS J 2015; 282: 4279-88.

[14]. Gump JM, Staskiewicz L, Morgan MJ, et al. Autophagy variation within a cell population determines cell fate through selective degradation of Fap-1. Nat Cell Biol 2014;16:47–54.

[15]. Thorburn J, Andrysik Z, Staskiewicz L, et al. Autophagy controls the kinetics and extent of mitochondrial apoptosis by regulating PUMA levels. Cell Rep 2014;7:45–52.

[16]. Goodall ML, Fitzwalter BE, Zahedi S, et al. The autophagy machinery controls cell death switching between apoptosis and necroptosis. Dev Cell 2016;37:337–49.

[17]. Yang YP, Hu LF, Zheng HF, et al. Application and interpretation of current autophagy inhibitors and activators. Acta Pharmacol Sin 2013;34:625–35.

[18]. Maycotte P, Aryal S, Cummings CT, et al. Chloroquine sensitizes breast cancer cells to chemotherapy independent of autophagy. Autophagy 2012;8:200–12.

[19]. Eng CH, Wang Z, Tkach D, et al. Macroautophagy is dispensable for growth of KRAS mutant tumors and chloroquine efficacy. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113:182–7.

[20]. Maes H, Kuchnio A, Peric A, et al. Tumor vessel normalization by chloroquine independent of autophagy. Cancer Cell 2014;26:190–206.

[21]. Sotelo J, Briceno E, Lopez-Gonzalez MA. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2006;144:337–43.

[22]. Briceno E, Reyes S, Sotelo J. Therapy of glioblastoma multiforme improved by the antimutagenic chloroquine. Neurosurg Focus 2003;14:e3.

[23]. Rojas-Puentes LL, Gonzalez-Pinedo M, Crismatt A, et al. Phase II randomized, double-blind, placebo-controlled study of whole-brain irradiation with concomitant chloroquine for brain metastases. Radiat Oncol 2013;8:209.

[24]. Boone BA, Bahary N, Zureikat AH, et al. Safety and biologic response of pre-operative autophagy inhibition in combination with gemcitabine in patients with pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2015;22:4402–10.

[25]. Barnard RA, Wittenburg LA, Amaravadi RK, et al. Phase I clinical trial and pharmacodynamic evaluation of combination hydroxychloroquine and doxorubicin treatment in pet dogs treated for spontaneously occurring lymphoma. Autophagy 2014;10:1415–25.

[26]. Wolpin BM, Rubinson DA, Wang X, et al. Phase II and pharmacodynamic study of autophagy inhibition using hydroxychloroquine in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. Oncologist 2014;19:637–8.

[27]. MillerOcuin JL, Bahary NS, Singhi AD. Inhibition of autophagy improves pathologic and biomarker response to preoperative Gemcitabine/nab-paclitaxel in potentially resectable Pancreatic cancer: a phase II randomized controlled trial Annals of surgical oncology. 2017.

[28]. Pavlova NN, Thompson CB. The emerging hallmarks of cancer metabolism. Cell Metab 2016;23:27–47.

[29]. Perera RM, Stoykova S, Nicolay BN, et al. Transcriptional control of autophagy-lysosome function drives pancreatic cancer metabolism. Nature 2015;524:361–5.

[30]. Rabinowitz JD, White E. Autophagy and metabolism. Science 2010;330:1344–8.

[31]. Rao S, Tortola L, Perlot T, et al. A dual role for autophagy in a murine model of lung cancer. Nat Commun 2014;5:3056.

[32]. Rebecca VW, Amaravadi RK. Emerging strategies to effectively target autophagy in cancer. Oncogene 2016;35:1–1.

[33]. Rosenfeldt MT, O’Prey J, Morton JP, et al. p53 status determines the role of autophagy in pancreatic tumour development. Nature 2013;504:296–300.

[34]. Ross SJ, Critchlow SE. Emerging approaches to target tumor metabolism. Curr Opin Pharmacol 2014;17:22–9.

[35]. Valencia T, Kim JY, Abu-Baker S, et al. Metabolic reprogramming of stromal fibroblasts through p62-mTORC1 signaling promotes inflammation and tumorigenesis. Cancer Cell 2014;26:121–35.

[36]. White E. The role for autophagy in cancer. J Clin Invest 2015;125:42–6.

https://journals.lww.com/md-journal/Fulltext/2018/11160/The_clinical_value_of_using_chloroquine_or.8.aspx

Clorochina și hidroxiclorochina pentru terapia cancerului

Abstract

Macroautofagia (denumită aici autofagie) este un mecanism foarte conservat pentru degradarea lizozomală a componentelor citoplasmatice. Autofagia este esențială pentru menținerea homeostaziei intracelulare, atât în ​​condițiile de bază, cât și în contextul răspunsurilor adaptive la stres. În conformitate cu această noțiune, defectele aparatului autofagic au fost asociate etiologic cu diferite tulburări umane, inclusiv afecțiuni infecțioase, inflamatorii și neoplazice. Odată ce tumorile sunt stabilite, cu toate acestea, autofagia susține supraviețuirea celulelor maligne, reprezentând astfel o țintă atrăgătoare pentru proiectarea de noi regimuri anticanceroase. În consecință, s-a demonstrat că inhibitorii autofagiei, inclusiv clorochina și hidroxiclorochina, mediază efecte antineoplazice substanțiale în modelele preclinice,mai ales atunci când este combinat cu intervenții chimioterapice sau radioterapeutice. Cu toate acestea, profilul farmacologic al clorochinei și hidroxiclorochinei pare să implice alte mecanisme decât inhibarea autofagiei. Aici, discutăm rolul dual al autofagiei în oncogeneză și progresia tumorii și rezumăm rezultatele sau proiectarea studiilor clinice finalizate recent sau inițiate pentru a evalua activitatea terapeutică a derivaților de clorochină la pacienții cu cancer.și rezuma rezultatele sau proiectarea studiilor clinice finalizate recent sau inițiate pentru a evalua activitatea terapeutică a derivaților de clorochină la pacienții cu cancer.și rezuma rezultatele sau proiectarea studiilor clinice finalizate recent sau inițiate pentru a evalua activitatea terapeutică a derivaților de clorochină la pacienții cu cancer.Cuvinte cheie: autofagozomi, bafilomicină A1, beclin 1, lizozomi, mTOR, proteazomMergi la:

Introducere

Termenul de autofagie (din greaca veche, αυτο / auto = „self” + ϕαγos, ϕαγϵĩν / phagein = „a mânca”; adică self-eating) se referă cumulativ la un grup de mecanisme catabolice implicate în menținerea homeostaziei celulare și tisulare în toate eucariotele. Autofagia joacă un rol esențial în multiple procese fiziologice, inclusiv dezvoltarea, diferențierea, creșterea normală și imunitatea. – 3 În conformitate cu această noțiune, defecte ale călăului și mecanismele de reglare ale autofagiei au fost implicate în etiologia unui grup de tulburări relevante clinic, inclusiv boli infecțioase, neurodegenerative și neoplazice. – 6

Celulele mamiferelor sunt dotate cu cel puțin 3 căi autofagice distincte: macroautofagia, microautofagia și autofagia mediată de chaperonă. 8 Macroautofagia (denumită aici autofagie, din motive de simplitate) este un mecanism foarte conservat, responsabil pentru degradarea lizozomală a componentelor citoplasmatice, inclusiv agenții patogeni invadatori, agregatele de proteine ​​citotoxice și organele deteriorate. 8 Autofagia se bazează pe o veziculă dublă cu membrană, cunoscută sub numele de autofagozom. 9 Autofagozomii sunt generați în citoplasmă din organele precursoare cunoscute sub numele de fagofori, care învelesc progresiv materialul care urmează să fie degradat și – la închidere – fuzionează cu lizozomii. 11 Aceasta activează pompele H + pentru a reduce pH-ul lumenului lizozomal și, prin urmare, dezlănțuie activitatea catabolică a hidrolazelor lizozomale. Produsele degradării încărcăturii autofagice ajung în cele din urmă la citosol prin permeaze lizozomale, devenind astfel disponibile pentru reutilizare în circuitele metabolice biosintetice. 12 O descriere detaliată a mașinilor autofagice și a regulatoarelor sale depășește în mare măsură domeniul de aplicare al prezentului Trial Watch și poate fi găsit în Ref. 13 – 18

Deși inițial se credea că autofagozomii absorb materialul citoplasmatic într-un mod relativ neselectiv, un număr tot mai mare de dovezi au relevat existența unor căi autofagice foarte specializate care recunosc selectiv substraturile lor. Ca exemplu independent, sa demonstrat că mitofagia elimină în mod specific mitocondriile inutile sau deteriorate, funcționând astfel ca un mecanism cheie de control al calității. 19 – 21

Pe lângă funcționarea pentru conservarea homeostaziei celulare în condiții fiziologice, autofagia răspunde la o mare varietate de perturbații, inclusiv lipsa nutrienților și a factorului de creștere, hipoxia, invazia patogenilor și expunerea la agenți citotoxici. 22 În acest cadru, autofagia, în general, orchestrează un răspuns adaptiv la nivel celular care urmărește (1) eliminarea fizică a stimulului inițiator (atunci când este posibil), (2) gestionarea efectelor sale citotoxice și (3) restabilirea homeostaziei celulare . Astfel, autofagia constituie cel mai adesea un răspuns citoprotector care permite celulelor să se adapteze la condiții stresante. 23 24 Cu toate acestea, într-un număr limitat de scenarii, inclusiv dezvoltarea Caenorhabditis elegans 25și celulele Drosophila melanogaster , 26 – 28 , precum și expunerea celulelor canceroase la stimuli specifici, 29 – 32 autofagia pare să medieze (cel puțin parțial) moartea celulară. Numai în astfel de situații, adică atunci când inhibarea farmacologică sau genetică a mașinilor autofagice întârzie (mai degrabă decât accelerează) moartea celulară, termenul „moarte celulară autofagică” ar trebui folosit pentru a indica un subrutină specifică de moarte celulară. 24 33 34

Pe linia seriei Trial Watch publicată lunar în OncoImmunology, 35 – 38 aici rezumăm rolul dublu al autofagiei în oncogeneză și progresia tumorii și discutăm studii clinice recente care investighează utilizarea clorochinei (CQ), a hidroxiclorochinei (HCQ) la bolnavii de cancer. Important, deși acești agenți au fost testați inițial în scenarii oncologice datorită capacității lor de a inhiba autofagia, este acum clar că efectele lor terapeutice implică alte mecanisme. 39 – 41Mergi la:

Autofagie și cancer

Un număr mare de dovezi sugerează că relația dintre autofagie și cancer este complexă. 42 43 Pe de o parte, autofagia pare să inhibe transformarea malignă, reflectând capacitatea sa de a limita acumularea de entități potențial oncogene precum mitocondriile depolarizate (care supraproduc specii de oxigen reactiv potențial genotoxice, ROS). Pe de altă parte, autofagia sprijină progresia și diseminarea metastatică a tumorilor stabilite, crescând capacitatea celulelor maligne de a face față condițiilor micro-ambientale adverse, cum ar fi privarea de nutrienți și hipoxia (doi numitori comuni ai tumorilor solide cu creștere rapidă).

Autofagie în oncogeneză

Mai multe manipulări genetice distincte care compromit (cel puțin într-o oarecare măsură) competența mașinilor autofagice s-au dovedit a crește tendința animalelor de laborator de a dezvolta leziuni neoplazice, fie ele spontane, determinate genetic sau induse chimic. Acest lucru se aplică pierderii monoalelice a Beclin 1 ( Becn1 ), codificând o subunitate cheie a complexului de fosfoinozidă-3-kinază (PI3K) de clasa III care controlează formarea și alungirea autofagosomilor; 44 45 la absența întregului corp al 4C legată de autofagie, cisteina peptidază ( Atg4c) , care codifică o protează implicată într-unul dintre sistemele de conjugare necesare pentru autofagie; 46 ștergerea specifică a întregului corp sau a țesutuluiAtg5 și Atg7 , codificând două dintre componentele implicate în celălalt dintre astfel de sisteme de conjugare; 47 – 50 , precum și la ablația întregului corp a sequestozomului 1 ( SQSTM1 ), codificând un adaptor autofagic cel mai cunoscut sub numele de p62. 51 Aparent în contradicție cu aceste date, ablația bobinei 1 induse de RB1 ( Rb1cc1 ), care codifică o componentă a mașinii autofagice cunoscută și sub numele de FIP200, a fost raportată că inhibă dezvoltarea carcinoamelor mamare la șoarecii care exprimă poliom antigen T mijlociu sub controlul virusului tumorii mamare de șoarece repetarea terminală lungă. 52 În mod similar, pierderea monoallelic de Becn1S-a demonstrat că limitează tumorigenezele mamare determinate de partenerul și localizatorul BRCA2 (PALB2). 53 Cu toate acestea, rămâne de stabilit dacă astfel de efecte depind cu adevărat de autofagie, mai degrabă decât de a reflecta modificări indirecte ale sistemului proteinei tumorale p53 (TP53, cel mai cunoscut sub numele de p53). 54 55 FIP200 este într-adevăr cunoscut că influențează stabilitatea p53, iar efectele oncogene ale Becn1 +/− s-au pierdut într-un fundal nul Trp53 condiționat . 53 56 57

Demonstrând în continuare funcțiile oncosuppresive ale autofagiei, deleția monoalelică a BECN1 a fost detectată într-o fracțiune mare (mai mult de 40%) din carcinoamele mamare, ovariene și de prostată umane, 58 59 , în timp ce mutațiile ATG5 și ATG12 au fost documentate în o proporție de neoplasme colorectale. 60 Pe o linie similară, nivelurile de expresie ale ATG5 și BECN1 sunt modificate în diferite tipuri de cancer, 61 – 70determinându-i pe unii să speculeze că competența mașinilor autofagice poate prezice înclinația unui țesut specific de a suferi transformări maligne. Cu toate acestea, lipsesc datele clinice neechivoce în sprijinul acestei ipoteze.

De remarcat, mai multe proteine ​​onco-supresoare de bună-credință, cum ar fi fosfataza și tensin omologul (PTEN) și serina / treonina kinaza 11 (STK11, cel mai cunoscut sub numele de LKB1) stimulează autofagia, în timp ce căile oncogene multiple o inhibă. 43 De exemplu, acest lucru se aplică hiperactivării cascadei de transducție a semnalului PI3K-AKT1, 71 – 75 mutațiilor care fac ca receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) să fie activ constitutiv 76 , precum și supraexprimării anti-apoptotice Bcl-2 membrii familiei, cum ar fi celula B CLL / limfom 2 (BCL2) în sine și BCL2-like 1 (BCL2L1, cel mai cunoscut sub numele de BCL-X L ). 43 77

Ipoteza actuală este că suprimarea autofagiei ar promova oncogeneza prin (1) modificarea metabolismului bioenergetic și favorizarea stabilirii stresului oxidativ, două procese strict interdependente care rezultă din rotirea mitocondrială afectată; 42 78 – 80 (2) încurajarea instabilității genomice, cel puțin parțial ca o consecință a stresului oxidativ; 81 – 83 ) (3) afectarea senescenței induse de oncogen, un mecanism care blochează permanent proliferarea celulelor maligne, permițând în același timp eliminarea lor de către sistemul imunitar; 68 84 – 87și (4) favorizarea acumulării de agregate proteice care conțin p62, care furnizează semnale oncogene la activarea factorului nuclear al factorului de transcripție, eritroid 2 asemănător 2 (NFE2L2, cel mai cunoscut sub numele de NRF2). 88 89 În cele din urmă, autofagia pare să fie implicată în mod critic în moartea celulelor imunogene, un tip particular de apoptoză care este asociat cu elicitarea unui răspuns imun adaptiv. 37 90 91 Astfel, celulele maligne cu deficit de autofagie sunt mai puțin predispuse decât omologii lor competenți în autofagie pentru a fi recunoscute și eliminate de sistemul imunitar 92o situație care afectează atât oncogeneza, cât și progresia tumorii (vezi mai jos). Pe o linie similară, datele recente indică faptul că ablația Atg5 accelerează oncogeneza condusă de KRAS , favorizând în același timp infiltrarea tumorii de către celulele T reglatoare CD4 + CD25 + FOXP3 + imunosupresoare . 48 Defectele aparatului autofagic ar putea, prin urmare, să promoveze oncogeneza nu numai prin afectarea capacității celulelor de a face față stimulilor potențial tumorigenici, ci și prin compromiterea căilor oncosuppresive care sunt mediate de microambientul tumoral.

Autofagie în progresia tumorii

Acum este clar că leziunile neoplazice stabilite beneficiază de conservarea (sau reactivarea) funcțiilor autofagice. Chiar și în absența terapiei, într-adevăr, tumorile maligne hematologice și (mai ales așa) solide sunt expuse unor condiții micro-ambientale nefavorabile, inclusiv o disponibilitate limitată de nutrienți și concentrații scăzute de oxigen. În conformitate cu această noțiune, celulele canceroase din regiunile tumorale slab vascularizate, hipoxice conțin cantități crescute de autofagozomi, permițându-le să facă față rezervelor limitate de oxigen. 93 Mai mult, mai multe linii celulare obținute din cancerele stabilite nu numai că se caracterizează prin niveluri crescute de autofagie în condițiile de bază, dar par, de asemenea, că necesită un flux autofagic crescut pentru menținerea funcțiilor metabolice și proliferarea. 8094 95 Aceste observații indică faptul că celulele canceroase se bazează pe autofagie (cel puțin într-o oarecare măsură) pentru a face față sarcinii metabolice și oxidative impuse de fenotipul malign.

Dovezile acumulatoare confirmă noțiunea că autofagia promovează progresia cancerelor stabilite. În primul rând, reglarea descendentă a Atg5 induce necroză centrală extinsă la xenogrefele Tsc2 – / – , în timp ce pierderea heterozigotă a Becn1 limitează dezvoltarea tumorilor renale macroscopice la șoarecii Tsc2 +/− . 96 În al doilea rând, ștergerea specifică a țesutului Atg5 sau Atg7 arestează progresia hepatomelor benigne către carcinoame hepatocelulare (HCC), 47 de leziuni pancreatice conduse de KRAS G12D către adenocarcinoame ductale pancreatice evident maligne, 50 precum și deKRAS G12D – sau BRAF V600E eoliane adenoamelor pulmonare la adenocarcinoame pulmonare, 48 , uneori, devierea la formarea oncocytomas relativ benigne. 49 97 Aparent, spre deosebire de aceste observații, sa demonstrat că o variantă fosforimetică a tirozinei BECN1 favorizează creșterea, progresia și rezistența la terapie a xenogrefelor cu carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC) care exprimă EGFR activ constitutiv, efect care a fost corelat cu o scădere a fluxului autofagic. 76Cu toate acestea, este dificil să se determine în ce măsură acest lucru provine din inhibarea autofagiei, spre deosebire de disponibilitatea crescută a proteinelor antiapoptotice asemănătoare BCL2 cauzate de fosforilarea BECN1. 75 98

Opinia actuală este că autofagia facilitează progresia neoplasmelor stabilite prin (1) favorizarea adaptării acestora la condiții microenvironmentale adverse, inclusiv disponibilitate limitată de nutrienți și hipoxie; (2) păstrarea funcțiilor mitocondriale, atât deoarece controlează calitatea rețelei mitocondriale, cât și asigură substraturi metabolice pentru metabolismul mitocondrial; și (3) limitarea acumulării de entități potențial citotoxice, cum ar fi ROS, care se acumulează în celulele maligne datorită atât modificărilor intracelulare, cât și extracelulare.Mergi la:

Derivați CQ în terapia cancerului

Studii preclinice și clinice

Noțiunea că celulele neoplazice de origine histologică diversă necesită o mașinărie autofagică competentă pentru a prolifera activ 53 80 97 99 – 101, în ciuda condițiilor micro-ambientale nefavorabile, fie ele endogene 102 103 sau provocate de terapie, 74 104 – 116 are a făcut din această cale catabolică o țintă atractivă pentru dezvoltarea de agenți antineoplazici noi. 42 117 – 119Astfel, de-a lungul ultimului deceniu, au fost concepute și evaluate abordări distincte bazate pe inhibarea autofagiei (in vitro și in vivo) pentru capacitatea lor de (1) să mediază efecte terapeutice ca intervenții independente sau (2) să stimuleze activitatea antineoplazică a chimioterapice convenționale sau vizate. În aceste studii, autofagia a fost dezactivată fie genetic, prin eliminarea genelor relevante pentru autofagie sau prin eliminarea produselor lor, 93 106 120 – 126 sau farmacologic, prin administrarea (1) agenților lizosomotropi, inclusiv CQ, HCQ, Lys0569 și monensina, toate acestea inhibă fuziunea autofagozomilor cu lizozomii și degradarea acestora; 74 112 ,115 120 127 – 132 (2) inhibitori ai clasei III PI3K, cum ar fi 3-metiladenină, wortmannin, LY294002 și pirviniu; 109 122 126 130 133 – 137 (3) inhibitorul ATPazei de tip V bafilomicină A1, care inhibă acidificarea lizozomală și, prin urmare, degradarea autofagozomilor; 121 125 138 (4) spautin-1, care promovează degradarea BECN1 dependentă de ubiquitinare. 139 – 142S-a demonstrat că toate aceste intervenții exercită efecte anticanceroase sau stimulează activitatea regimurilor antineoplazice convenționale. Cu toate acestea, efectele antineoplazice ale CQ și HCQ provin în mare parte din modularea căilor, altele decât autofagia. 39 – 41 Acești agenți lizozomotropi sunt într-adevăr foarte eficienți în inducerea permeabilizării membranei lizozomale, inițind astfel calea mitocondrială a apoptozei. 39 143 Mai mult, CQ s-a arătat recent că vizează celulele stem canceroase prin inhibarea semnalizării Janus kinaza 2 (JAK2). 144 Motivele precise pentru care celulele neoplazice par a fi mai sensibile la CQ și HCQ decât omologii lor netransformați rămân totuși să fie elucidate.

Potențialul terapeutic al CQ, care a fost utilizat pe scară largă (și este în prezent aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente, FDA) pentru tratamentul profilactic al malariei (sursa http://www.fda.gov ), a fost investigat într-un studiu clinic dublu-orb care a implicat 30 de pacienți cu glioblastom multiform ( NCT00224978 ). 127În acest context (un studiu clinic de fază III), pacienții eligibili cu glioblastom confirmat chirurgical au fost randomizați pentru a primi chimioterapie convențională și radioterapie plus placebo sau 150 mg / zi CQ per os. De remarcat, deși studiul a fost insuficient de puternic pentru a detecta o diferență statistică în rata de supraviețuire a brațelor studiului, pacienții care au primit CQ au prezentat o supraviețuire îmbunătățită pe termen mediu în comparație cu omologii lor de control. 127 CQ a fost, de asemenea, evaluat pentru capacitatea sa de a spori activitatea terapeutică a radioterapiei cerebrale întregi (WBRT) la 20 de pacienți care au metastaze intracraniene de diferite derivații histologice ( NCT01894633 ). 145În contextul acestui studiu clinic de fază II cu cohortă unică, terapia CQ (250 mg / zi per os) a fost inițiată cu 1 înainte de WBRT, iar obiectivul primar a fost răspunsul radiologic. La cinci luni după WBRT, 16 pacienți au putut fi evaluați, dintre care: 2 au manifestat un răspuns complet, 13 un răspuns parțial și 1 stabilizare a bolii. Nu s-au înregistrat toxicități de grad 3/4 legate de tratament, iar supraviețuirea globală medie a fost de 8,9 luni. 145 Întrucât un astfel de control ridicat al bolii intracraniene justifică o investigație suplimentară, această paradigmă clinică rămâne în curs de investigare (vezi mai jos).

Siguranța și activitatea antineoplazică a HCQ, un derivat CQ aprobat de FDA din SUA ca medicament antimalaric, precum și pentru gestionarea lupusului eritematos (cronic, discoid sau sistemic) și a artritei reumatoide acute sau cronice (sursa http: // www. fda.gov ), a fost recent evaluat la 20 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic care nu au răspuns la tratamentele convenționale ( NCT01273805 ). 146 În acest cadru (un studiu clinic de fază II), pacienții au primit 400 (n = 10) sau 600 (n = 10) mg HCQ de două ori pe zi ca un singur agent terapeutic. Deși acest regim a fost bine tolerat (doar 2 pacienți au dezvoltat efecte secundare de grad 3/4 legate de tratament), doar 2 persoane (10%) nu au prezentat progresia bolii la 2 luni după inițierea HCQ.146 HCQ a fost, de asemenea, investigat ca un mijloc de a spori profilul terapeutic al erlotinib (un inhibitor chimic al EGFR aprobat de FDA) 147 – 150 la 27 de subiecți cu NSCLC avansat ( NCT01026844 ). 114 În acest studiu de fază I cu două brațe, 8 pacienți au fost tratați doar cu HCQ, în timp ce 19 au primit HCQ plus erlotinib. Un singur pacient a prezentat un răspuns parțial la erlotinib plus HCQ, dar nu au fost documentate toxicități care să limiteze doza legate de HCQ, iar autorii au recomandat utilizarea 1000 mg / zi HCQ în combinație cu 150 mg / zi erlotinib pentru un studiu ulterior de faza II . 114

În total, aceste observații preclinice și clinice sugerează că CQ și HCQ nu pot media beneficii terapeutice semnificative ca intervenții independente, dar pot exacerba efectele agenților anticancer convenționali.

Studii clinice în curs

Când acest test de verificare a fost redactat (mai 2014), surse oficiale au enumerat 39 de studii clinice în desfășurare lansate după 2007, 1 ianuarie pentru a investiga siguranța și potențialul terapeutic al derivaților CQ, fie ca intervenții terapeutice independente, fie ca parte a regimurilor chimioterapeutice combinatorii, la pacienții cu cancer ( http://www.clinicaltrials.gov/ ) (tabelul 1). Dintre aceste studii, 8 implică CQ și 31 HCQ. De remarcat, acesta din urmă este, în general, preferat primului datorită profilului său de toleranță și toxicitate. 151 152Tabelul 1. Studiile clinice lansate recent pentru a evalua siguranța și eficacitatea derivaților CQ la pacienții cu cancer *

AgentIndicațiistareFazăNoteRef.
CQMetastaze cerebraleRecrutareIICombinat cu
creierul întreg
NCT01727531
Carcinom mamarRecrutareEuCombinat cu otrăvuri microtubulareNCT01446016
I / IICa agent unicNCT01023477
Mielom
multiplu
RecrutareIICombinat cu bortezomib
și ciclofosfamidă
NCT01438177
Carcinom pancreaticRecrutareEuCombinat cu gemcitabinăNCT01777477
SCLCRecrutareEuCombinat cu RT,
cisplatină și etopozid
NCT00969306
Încă nu recruteziEuCombinat cu RTNCT01575782
Tumori solide avansateÎncă nu recruteziEuCombinat cu carboplatină
și gemcitabină
NCT02071537
HCQMetastaze osoaseRecrutareEuCombinat cu RTNCT01417403
CMLNecunoscutIICombinat cu imatinibNCT01227135
Carcinom colorectalRecrutareI / IICombinat cu bevacizumab și
chimioterapie pe bază de oxaliplatină
NCT01206530
IICombinat cu bevacizumab,
capecitabină și oxaliplatină
NCT01006369
GBMNecunoscutI / IICombinat cu temozolomidă și RTNCT00486603
GliomaRecrutareIICombinat cu RTNCT01602588
HCCRecrutareI / IICombinat cu TACENCT02013778
Mielom
multiplu
RecrutareEuCombinat cu ciclofosfamidă, dexametazonă și rapamicinăNCT01689987
NecunoscutI / IICombinat cu bortezomibNCT00568880
NSCLCActiv,
fără recrutare
I / IICombinat cu bevacizumab,
carboplatină și paclitaxel
NCT00933803
Activ,
fără recrutare
IICombinat cu erlotinibNCT00977470
RecrutareI / IICombinat cu gefitinibNCT00809237
IICombinat cu bevacizumab,
carboplatină și paclitaxel
NCT01649947
MelanomRecrutareEuCombinat cu vemurafenibNCT01897116
Carcinom pancreaticActiv, fără recrutareI / IICombinat cu gemcitabinăNCT01128296
Activ, fără recrutareIICombinat cu abraxan
și gemcitabină
NCT01978184
RecruitingI/IICombined with gemcitabineNCT01506973
IICombined with capecitabine and RTNCT01494155
Prostate
carcinoma
Active, not recruitingIIAs single agentNCT00726596
RecruitingIICombined with abiraterone and ABT-263NCT01828476
Renal cell
carcinoma
RecruitingIAs single agentNCT01144169
I/IICombined with everolimusNCT01510119
Combined with IL-2NCT01550367
Soft tissue
sarcoma
RecruitingIICombined with rapamycinNCT01842594
Advanced solid tumorsActive, not recruitingICombined with sunitinibNCT00813423
RecruitingICombined with vorinostatNCT01023737
Combined with rapamycin or vorinostatNCT01266057
Combined with MK2206NCT01480154
Combined with sorafenibNCT01634893
UnknownICombined with temozolomideNCT00714181
Combined with temsirolimusNCT00909831

Deschideți într-o fereastră separată

Abrevieri: LMC, leucemie mieloidă cronică; CQ, clorochină; HCQ, hidroxiclorochină; GBM, glioblastom multiform; HCC, carcinom hepatocelular; IL-2, interleukină-2; NSCLC, carcinom pulmonar cu celule mici; RT, radioterapie; SCLC, carcinom pulmonar cu celule mici; TACE, chemoembolizare transarterială. * între 2007, 1 ianuarie și data depunerii.

Siguranța și activitatea antineoplazică a derivaților CQ ca intervenții chimioterapeutice independente sunt evaluate (1) la subiecții cu carcinom ductal mamar in situ, care primesc CQ per os timp de 1 lună înainte de excizia chirurgicală a tumorii ( NCT01023477 ); (2) la pacienții cu cancer de prostată, care sunt tratați cu HCQ la creșterea nivelului circulant al antigenului specific prostatei (PSA) ( NCT00726596 ); și (3) la persoanele cu carcinom cu celule renale primare (RCC), care primesc HCQ pe cale orală timp de 14 zile înainte de operație ( NCT01144169 ).

În marea majoritate a studiilor clinice în curs, derivații CQ sunt administrați în combinație cu schemele convenționale de chimioterapie, radio sau imunoterapeutice. În special, siguranța și eficacitatea CQ sunt testate: (1) la subiecți cu carcinom mamar avansat sau metastatic rezistent la chimioterapie bazată pe antraciclină, 37 90 91 care primesc CQ în combinație cu otrăvuri microtubulare din familia taxan sau epotilonă 153 – 155 ( NCT01446016 ); (2) la pacienții cu carcinom pulmonar cu celule mici în stadiul IV, care sunt tratați cu CQ în combinație cu radioterapia convențională 156 157 ( NCT01575782) și / sau regimuri chimioterapeutice care dăunează ADN-ului, inclusiv cisplatină-etopozidă în doză standard 158 – 161 (NCT0969306); (3) la subiecții cu mielom multiplu, care primesc CQ în combinație cu ciclofosfamidă, un agent alchilant imunogen, 162 163 și bortezomib ( NCT01438177 ); (4) la pacienții cu cancer pancreatic, care primesc CQ în combinație cu gemcitabina chimioterapeutică imunostimulatoare 164 165 ( NCT01777477 ); (5) la pacienții cu tumori solide avansate, care primesc CQ împreună cu gemcitabină și carboplatină (un agent care dăunează ADN-ului derivat din cisplatină) 166 ( NCT02071537); și (6) la subiecții care au metastaze cerebrale din diferite neoplasme, care primesc un curs scurt de CQ în combinație cu WBRT ( NCT01727531 ).

Mai mult, HCQ este investigat ca mijloace de îmbunătățire a profilului terapeutic al (1) gemcitabinei neoadjuvante și / sau a particulelor legate de proteinele paclitaxel (Abraxane ® ), la persoanele afectate de carcinom pancreatic avansat ( NCT01506973 ; NCT01128296 ; NCT01978184 ); (2) agentul alchilant temozolomidă, 167 – 169 la pacienții cu tumori solide metastatice sau nerezecabile ( NCT00714181 ); (3) radioterapie, la pacienții cu gliom de grad înalt ( NCT01602588 ) sau care au metastaze osoase de derivare histologică diversă ( NCT01417403); (4) temozomolidă și radioterapie, la persoanele cu glioblastom multiform nou diagnosticat ( NCT00486603 ); (5) capecitabină (un antimetabolit utilizat în prezent pentru tratamentul mai multor neoplasme) 170 plus radioterapie, la pacienții cu cancer pancreatic rezecabil ( NCT01494155 ); (6) capecitabină, oxaliplatină (un derivat de cisplatină aprobat de FDA), 171 172 și bevacizumab (un anticorp monoclonal specific pentru factorul de creștere endotelial vascular, VEGF), 38 173 – 175 la subiecții cu carcinom colorectal metastatic ( NCT01006369); (7) paclitaxel (o otravă microtubulară aprobată de FDA din familia taxanilor), carboplatină și bevacizumab, la pacienții cu NSCLC (NCT00933803; NCT01649947 ), (8) un regim chimioterapeutic pe bază de oxaliplatină combinat cu bevacizumab, la persoanele afectate de carcinom colorectal ( NCT01206530 ); (9) chemoembolizare transarterială (TACE), 176 177 la pacienții cu HCC nerezecabil ( NCT02013778 ); (10) inhibitorul AKT1 MK2206, 178 la pacienții afectați de tumori maligne solide avansate ( NCT01480154 ); (11) rapamicină și / sau vorinostat, la subiecți cu sarcoame refractare ale țesuturilor moi ( NCT01842594 ) sau alte tumori solide ( NCT01023737NCT01266057 ); (12) temsirolimus (un derivat de rapamicină aprobat de FDA care exercită, de asemenea, efecte antineoplazice prin inhibarea țintei mecaniciste a rapamicinei, MTOR), 179 la pacienții cu tumori metastatice solide care nu au răspuns la regimurile terapeutice convenționale ( NCT00909831 ); (13) everolimus (încă o altă moleculă asemănătoare rapamicinei licențiată de FDA din SUA), la persoanele cu CCR avansat ( NCT01510119 ); (14) sirolimus, ciclofosfamidă și dexametazonă, la pacienții cu mielom multiplu recidivant sau refractar ( NCT01689987 ); (15) erlotinib sau gefitinib (un inhibitor chimic al EGFR autorizat în prezent de FDA din SUA), 148 180 la pacienții cu NSCLC (NCT00809237 ; NCT00977470 ); (16) imatinib (un inhibitor aprobat de FDA sau BCR-ABL, KIT și receptorul factorului de creștere derivat din trombocite β), 181 182 la persoanele cu leucemie mieloidă cronică ( NCT01227135 ); (17) sorafenib sau sunitinib (doi inhibitori multi-kinazici aprobați în prezent de FDA din SUA pentru tratamentul diferitelor tumori solide), 183 – 188 la pacienții cu tumori solide refractare și / sau recidivante ( NCT00813423 ; NCT01634893 ); (18) bortezomib, la subiecți cu mielom multiplu refractar și / sau recidivant ( NCT00568880 ); (19) vemurafenib (un inhibitor al BRAF mutant aprobat de FDA), 189la pacienții cu melanom ( NCT01897116 ); (20) ABT-263 (un inhibitor experimental al membrilor familiei anti-apoptotice Bcl-2) 143 190 191 și abirateronă (un antiandrogen aprobat de FDA), 192 la indivizi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare ( NCT01828476 ); și (21) interleukina-2 (o citokină imunostimulatoare aprobată în prezent de FDA SUA și alte agenții de reglementare pentru tratamentul formelor metastatice de melanom și RCC), 193 194 la pacienții cu RCC metastatic ( NCT01550367 ).Mergi la:

Concluzii finale

Dovezile acumulate sugerează că inhibarea autofagiei poate constitui un mijloc eficient de îmbunătățire a profilului terapeutic al schemelor anticancerigene chimioterapie, radio și imunoterapeutice. Cu toate acestea, autofagia nu numai că susține supraviețuirea neoplasmului stabilit expus terapiei, ci joacă, de asemenea, un rol cheie în menținerea homeostaziei intracelulare în țesuturile sănătoase (funcționând de facto ca mecanism oncosuppresiv), 42 43 și este necesară pentru obținerea răspunsuri imune înnăscute și adaptative. 195Aceasta implică faptul că inhibarea întregului corp al autofagiei poate, cel puțin teoretic, favoriza insurgența neoplasmelor legate de tratament, precum și a altor tulburări (de exemplu, boli infecțioase, afecțiuni neurodegenerative) și poate promova un anumit grad de imunosupresie. Mai mult, marea majoritate a inhibitorilor de autofagie care au fost investigați până acum în studiile clinice, în special CQ și HCQ, influențează procesele lizozomale (și posibil non-lizozomale), altele decât autofagia. 39 – 41 Într-adevăr, activitatea terapeutică a HQ și HCQ pare să provină în principal din modularea mecanismelor care nu au legătură cu autofagia. În cele din urmă, autofagia pare să promoveze, mai degrabă decât să antagonizeze, activitatea terapeutică a agenților antineoplazici specifici. 76 196– 200Prin urmare, administrarea concomitentă a inhibitorilor de autofagie poate reduce, mai degrabă decât crește, potențialul citostatic / citotoxic al unei fracțiuni de substanțe chimice utilizate în prezent în terapia anticancerigenă. Luate împreună, aceste noțiuni sugerează că modularea autofagiei poate constitui un mijloc puternic de a obține efecte antineoplazice superioare, totuși ar trebui implementată cu prudență. Studiile viitoare vor trebui să elucideze dacă și cum poate fi modulată autofagia într-o manieră restricționată de țesut sau celulă, care este compatibilă cu aplicațiile clinice, precum și dacă există biomarkeri care prezic înclinația anumitor subseturi de pacienți cu cancer la regulatorii autofagiei. Aceste descoperiri, precum și identificarea compușilor care reglează autofagia într-un mod foarte specific vor lărgi cu siguranță utilitatea clinică a acestei paradigme terapeutice.Mergi la:

Glosar

Abrevieri:

BCL2CLL cu celule B / limfom 2
BECN1Beclin 1
CQclorochină
EGFRreceptorul factorului de creștere epidermic
FDAAdministrația pentru alimente și medicamente
HCCcarcinom hepatocelular
HCQhidroxiclorochină
NSCLCcarcinom pulmonar cu celule mici
PI3Kfosfoinozidă-3-kinază
RCCcarcinom cu celule renale
ROSspecii reactive de oxigen
WBRTradioterapie cerebrală întreagă

Mergi la:

Note

10.4161 / mco.29911Mergi la:

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

Nu au fost dezvăluite potențiale conflicte de interese.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii sunt susținuți de Comisia Europeană (ArtForce); Agence National de la Recherche (ANR); „Associazione Italiana per the Ricerca sul Cancro (AIRC);”. Ligue Nationale contre le Cancer; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); Institutul Național al Cancerului (INCa); Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC), LabEx Immuno-Oncologie; Fondation de France; Fondation Bettencourt-Schueller; Catedra AXA pentru cercetare în longevitate; Cancéropôle Ile-de-France, Paris Alliance of Cancer Research Institutes (PACRI) și Cancer Research for Personalized Medicine (CARPEM).Mergi la:

Referințe

1. Choi AM, Ryter SW, Levine B.. Autofagia în sănătatea și bolile umane . N Engl J Med 2013; 368 : 651 – 62; http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1205406; PMID: 23406030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Mizushima N, Komatsu M.. Autofagie: renovarea celulelor și a țesuturilor . Cell 2011; 147 : 728 – 41; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.10.026; PMID: 22078875 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, Klionsky DJ. . Autofagia combate boala prin auto-digestie celulară . Natura 2008; 451 : 1069 – 75; http://dx.doi.org/10.1038/nature06639; PMID: 18305538 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Levine B, Kroemer G.. Autofagia în patogeneza bolii . Cell 2008; 132 : 27 – 42; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.12.018; PMID: 18191218 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Nixon RA. . Rolul autofagiei în boala neurodegenerativă . Nat Med 2013; 19 : 983 – 97; http://dx.doi.org/10.1038/nm.3232; PMID: 23921753 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Rubinsztein DC, Mariño G, Kroemer G.. Autofagie și îmbătrânire . Cell 2011; 146 : 682 – 95; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.07.030; PMID: 21884931 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Mijaljica D, Prescott M, Devenish RJ. . Microautofagia în celulele de mamifere: revizuirea unei enigme de 40 de ani . Autofagie 2011; 7 : 673 – 82; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.7.14733; PMID: 21646866 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Yang Z, DJ Klionsky. . Autofagia mamiferelor: mașini moleculare de bază și reglare a semnalizării . Curr Opin Cell Biol 2010; 22 : 124 – 31; http://dx.doi.org/10.1016/j.ceb.2009.11.014; PMID: 20034776 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Lamb CA, Yoshimori T, Tooze SA. . Autofagozomul: origini necunoscute, complex de biogeneză . Nat Rev Mol Cell Biol 2013; 14 : 759 – 74; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3696; PMID: 24201109 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Hamasaki M, Furuta N, Matsuda A, Nezu A, Yamamoto A, Fujita N, Oomori H, Noda T, Haraguchi T, Hiraoka Y și colab. . . Autofagozomii se formează pe site-urile de contact ale ER-mitocondriilor . Natura 2013; 495 : 389 – 93; http://dx.doi.org/10.1038/nature11910; PMID: 23455425 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Hayashi-Nishino M, Fujita N, Noda T, Yamaguchi A, Yoshimori T, Yamamoto A. Un subdomeniu al reticulului endoplasmatic formează un leagăn pentru formarea autofagozomilor . Nat Cell Biol 2009; 11 : 1433 – 7; http://dx.doi.org/10.1038/ncb1991; PMID: 19898463 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Kuma A, Mizushima N.. Rolul fiziologic al autofagiei ca sistem de reciclare intracelulară: cu accent pe metabolismul nutrienților . Semin Cell Dev Biol 2010; 21 : 683 – 90; http://dx.doi.org/10.1016/j.semcdb.2010.03.002; PMID: 20223289 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Mariño G, Niso-Santano M, Baehrecke EH, Kroemer G. Autoconsumul: interacțiunea dintre autofagie și apoptoză . Nat Rev Mol Cell Biol 2014; 15 : 81 – 94; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3735; PMID: 24401948 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Kraft C, Martens S.. Mecanisme și reglarea formării autofagozomilor . Curr Opin Cell Biol 2012; 24 : 496 – 501; http://dx.doi.org/10.1016/j.ceb.2012.05.001; PMID: 22664348 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Codogno P, Mehrpour M, Proikas-Cezanne T.. Autofagie canonică și necanonică: variații pe o temă comună a auto-alimentației? . Nat Rev Mol Cell Biol 2012; 13 : 7 – 12; PMID: 22166994 [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Mizushima N, Yoshimori T, Ohsumi Y.. Rolul proteinelor Atg în formarea autofagozomilor . Annu Rev Cell Dev Biol 2011; 27 : 107 – 32; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-cellbio-092910-154005; PMID: 21801009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Ravikumar B, Sarkar S, Davies JE, Futter M, Garcia-Arencibia M, Green-Thompson ZW, Jimenez-Sanchez M, Korolchuk VI, Lichtenberg M, Luo S și colab. . . Reglarea autofagiei mamiferelor în fiziologie și fiziopatologie . Physiol Rev 2010; 90 : 1383 – 435; http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00030.2009; PMID: 20959619 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. He C, Klionsky DJ. . Mecanisme de reglare și căi de semnalizare a autofagiei . Annu Rev Genet 2009; 43 : 67 – 93; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-genet-102808-114910; PMID: 19653858 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Green DR, Levine B.. A fi sau a nu fi? Cum autofagia selectivă și moartea celulară guvernează soarta celulei . Celula 2014; 157 : 65 – 75; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.02.049; PMID: 24679527 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Youle RJ, Narendra DP. . Mecanismele mitofagiei . Nat Rev Mol Cell Biol 2011; 12 : 9 – 14; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3028; PMID: 21179058 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Green DR, Galluzzi L, Kroemer G.. Mitocondriile și axa morții autofagie-inflamație-celulă în îmbătrânirea organismului . Știință 2011; 333 : 1109 – 12; http://dx.doi.org/10.1126/science.1201940; PMID: 21868666 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Kroemer G, Mariño G, Levine B.. Autofagia și răspunsul integrat la stres . Mol Cell 2010; 40 : 280 – 93; http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2010.09.023; PMID: 20965422 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Boya P, González-Polo RA, Casares N, Perfettini JL, Dessen P, Larochette N, Métivier D, Meley D, Souquere S, Yoshimori T, și colab. . . Inhibarea macroautofagiei declanșează apoptoza . Mol Cell Biol 2005; 25 : 1025 – 40; http://dx.doi.org/10.1128/MCB.25.3.1025-1040.2005; PMID: 15657430 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Galluzzi L, Vitale I, Abrams JM, Alnemri ES, Baehrecke EH, Blagosklonny MV, Dawson TM, Dawson VL, El-Deiry WS, Fulda S și colab. . . Definiții moleculare ale subrutinelor de moarte celulară: recomandări ale Comitetului de nomenclatură pentru moartea celulară 2012 . Cell Death Differ 2012; 19 : 107 – 20; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2011.96; PMID: 21760595 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Erdélyi P, Borsos E, Takács-Vellai K, Kovács T, Kovács AL, Sigmond T, Hargitai B, Pásztor L, Sengupta T, Dengg M, și colab. . . Roluri comune de dezvoltare și control transcripțional al autofagiei și apoptozei la Caenorhabditis elegans . J Cell Sci 2011; 124 : 1510 – 8; http://dx.doi.org/10.1242/jcs.080192; PMID: 21502138 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Berry DL, Baehrecke EH. . Arestarea creșterii și autofagia sunt necesare pentru degradarea celulelor glandei salivare în Drosophila . Celula 2007; 131 : 1137 – 48; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.10.048; PMID: 18083103 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Denton D, Shravage B, Simin R, Mills K, Berry DL, Baehrecke EH, Kumar S.. Autofagia, nu apoptoza, este esențială pentru moartea celulelor intestinului mediu în Drosophila . Curr Biol 2009; 19 : 1741 – 6; http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2009.08.042; PMID: 19818615 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Nezis IP, Shravage BV, Sagona AP, Lamark T, Bjørkøy G, Johansen T, Rusten TE, Brech A, Baehrecke EH, Stenmark H.. Degradarea autofagică a dBruce controlează fragmentarea ADN-ului în celulele asistente în timpul oogenezei târzii a Drosophila melanogaster . J Cell Biol 2010; 190 : 523 – 31; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201002035; PMID: 20713604 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Grandér D, Kharaziha P, Laane E, Pokrovskaja K, Panaretakis T.. Autofagia ca principal mijloc de citotoxicitate de către glucocorticoizi în tumorile maligne hematologice . Autofagie 2009; 5 : 1198 – 200; http://dx.doi.org/10.4161/auto.5.8.10122; PMID: 19855186 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Laane E, Tamm KP, Buentke E, Ito K, Kharaziha P, Oscarsson J, Corcoran M, Björklund AC, Hultenby K, Lundin J, și colab. . . Moartea celulară indusă de dexametazonă în leucemia limfoidă este mediată prin inițierea autofagiei . Cell Death Differ 2009; 16 : 1018 – 29; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2009.46; PMID: 19390558 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Lamy L, Ngo VN, Emre NC, Shaffer AL 3rd, Yang Y, Tian E, Nair V, Kruhlak MJ, Zingone A, Landgren O, și colab. . . Controlul morții celulelor autofagice de către caspaza-10 în mielomul multiplu . Cancer Cell 2013; 23 : 435 – 49; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2013.02.017; PMID: 23541952 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Liu Y, Shoji-Kawata S, Sumpter RM Jr., Wei Y, Ginet V, Zhang L, Posner B, Tran KA, Green DR, Xavier RJ și colab. . . Autozele sunt o formă de moarte celulară reglementată de Na +, K + -ATPază declanșată de peptidele care induc autofagia, de foame și de hipoxie-ischemie . Proc Natl Acad Sci SUA 2013; 110 : 20364 – 71; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1319661110; PMID: 24277826 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Denton D, Nicolson S, Kumar S.. Moartea celulară prin autofagie: fapte și artefacte aparente . Cell Death Differ 2012; 19 : 87 – 95; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2011.146; PMID: 22052193 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Kroemer G, Levine B.. Moartea celulelor autofagice: povestea unui nume greșit . Nat Rev Mol Cell Biol 2008; 9 : 1004 – 10; http://dx.doi.org/10.1038/nrm2529; PMID: 18971948 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Aranda F, Vacchelli E, Eggermont A, Galon J, Fridman WH, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: anticorpi imunostimulatori monoclonali în terapia cancerului . Oncoimunologie 2014; 3 : e27297; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27297; PMID: 24701370 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Aranda F, Vacchelli E, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Tartour E, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: Vaccinuri peptidice în terapia cancerului . Oncoimunologie 2013; 2 : e26621; http://dx.doi.org/10.4161/onci.26621; PMID: 24498550 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Vacchelli E, Aranda F, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Cremer I, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: chimioterapie cu inductori imunogeni ai morții celulare . Oncoimunologie 2014; 3 : e27878; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27878; PMID: 24800173 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Vacchelli E, Aranda F, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: anticorpi monoclonali care vizează tumorile în terapia cancerului . Oncoimunologie 2014; 3 : e27048; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27048; PMID: 24605265 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Boya P, Gonzalez-Polo RA, Poncet D, Andreau K, Vieira HL, Roumier T, Perfettini JL, Kroemer G.. Permeabilizarea membranei mitocondriale este o etapă critică a apoptozei inițiate de lizozomi indusă de hidroxiclorochină . Oncogene 2003; 22 : 3927 – 36; http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1206622; PMID: 12813466 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Maycotte P, Aryal S, Cummings CT, Thorburn J, Morgan MJ, Thorburn A.. Clorochina sensibilizează celulele canceroase la sân la chimioterapie independent de autofagie . Autofagie 2012; 8 : 200 – 12; http://dx.doi.org/10.4161/auto.8.2.18554; PMID: 22252008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Rubinsztein DC, Codogno P, Levine B.. Modularea autofagiei ca potențială țintă terapeutică pentru diverse boli . Nat Rev Drug Discov 2012; 11 : 709 – 30; http://dx.doi.org/10.1038/nrd3802; PMID: 22935804 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. White E. Deconvoluția rolului dependent de context pentru autofagia în cancer . Nat Rev Cancer 2012; 12 : 401 – 10; http://dx.doi.org/10.1038/nrc3262; PMID: 22534666 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Morselli E, Galluzzi L, Kepp O, Mariño G, Michaud M, Vitale I, Maiuri MC, Kroemer G.. Funcțiile oncosuppresive ale autofagiei . Antioxid Redox Signal 2011; 14 : 2251 – 69; http://dx.doi.org/10.1089/ars.2010.3478; PMID: 20712403 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Qu X, Yu J, Bhagat G, Furuya N, Hibshoosh H, Troxel A, Rosen J, Eskelinen EL, Mizushima N, Ohsumi Y și colab. . . Promovarea tumorigenezei prin perturbarea heterozigotă a genei autofagiei beclin 1 . J Clin Invest 2003; 112 : 1809 – 20; http://dx.doi.org/10.1172/JCI20039; PMID: 14638851 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Yue Z, Jin S, Yang C, Levine AJ, Heintz N.. Beclin 1, o genă autofagică esențială pentru dezvoltarea embrionară timpurie, este un supresor tumoral haploinsuficient . Proc Natl Acad Sci SUA 2003; 100 : 15077 – 82; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.2436255100; PMID: 14657337 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Mariño G, Salvador-Montoliu N, Fueyo A, Knecht E, Mizushima N, López-Otín C. Modificări ale autofagiei specifice țesuturilor și creșterea tumorigenezei la șoareci deficienți în Atg4C / autofagin-3 . J Biol Chem 2007; 282 : 18573 – 83; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M701194200; PMID: 17442669 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Takamura A, Komatsu M, Hara T, Sakamoto A, Kishi C, Waguri S, Eishi Y, Hino O, Tanaka K, Mizushima N. Șoarecii cu deficit de autofagie dezvoltă multiple tumori hepatice . Genes Dev 2011; 25 : 795 – 800; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2016211; PMID: 21498569 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Rao S, Tortola L, Perlot T, Wirnsberger G, Novatchkova M, Nitsch R, Sykacek P, Frank L, Schramek D, Komnenovic V și colab. . . Un rol dublu pentru autofagie într-un model murin de cancer pulmonar . Nat Commun 2014; 5 : 3056; http://dx.doi.org/10.1038/ncomms4056; PMID: 24445999 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Guo JY, Karsli-Uzunbas G, Mathew R, Aisner SC, Kamphorst JJ, Strohecker AM, Chen G, Price S, Lu W, Teng X și colab. . . Autofagia suprimă progresia tumorilor pulmonare induse de K-ras la oncocitoame și menține homeostazia lipidelor . Genes Dev 2013; 27 : 1447 – 61; http://dx.doi.org/10.1101/gad.219642.113; PMID: 23824538 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Rosenfeldt MT, O’Prey J, Morton JP, Nixon C, MacKay G, Mrowinska A, Au A, Rai TS, Zheng L, Ridgway R și colab. . . Starea p53 determină rolul autofagiei în dezvoltarea tumorii pancreatice . Natura 2013; 504 : 296 – 300; http://dx.doi.org/10.1038/nature12865; PMID: 24305049 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Duran A, Linares JF, Galvez AS, Wikenheiser K, Flores JM, Diaz-Meco MT, Moscat J.. Adaptorul de semnalizare p62 este un important mediator NF-kappaB în tumorigeneză . Cancer Cell 2008; 13 : 343 – 54; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2008.02.001; PMID: 18394557 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Wei H, Wei S, Gan B, Peng X, Zou W, Guan JL. . Suprimarea autofagiei prin deleția FIP200 inhibă tumorogeneza mamară . Genes Dev 2011; 25 : 1510 – 27; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2051011; PMID: 21764854 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Huo Y, Cai H, Teplova I, Bowman-Colin C, Chen G, Price S, Barnard N, Ganesan S, Karantza V, White E și colab. . . Autofagia se opune barierei tumorale mediate de p53 pentru a facilita tumorigeneză într-un model de cancer de sân ereditar asociat cu PALB2 . Cancer Discov 2013; 3 : 894 – 907; http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-13-0011; PMID: 23650262 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Ganley IG, Lam H, Wang J, Ding X, Chen S, Jiang X. Complexul ULK1.ATG13.FIP200 mediază semnalizarea mTOR și este esențial pentru autofagie . J Biol Chem 2009; 284 : 12297 – 305; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M900573200; PMID: 19258318 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Jung CH, Jun CB, Ro SH, Kim YM, Otto NM, Cao J, Kundu M, Kim DH. . Complexele ULK-Atg13-FIP200 mediază semnalizarea mTOR către mașinile de autofagie . Mol Biol Cell 2009; 20 : 1992 – 2003; http://dx.doi.org/10.1091/mbc.E08-12-1249; PMID: 19225151 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Morselli E, Shen S, Ruckenstuhl C, Bauer MA, Mariño G, Galluzzi L, Criollo A, Michaud M, Maiuri MC, Chano T, și colab. . . p53 inhibă autofagia prin interacțiunea cu ortologul uman al drojdiei Atg17, RB1CC1 / FIP200 . Ciclul celular 2011; 10 : 2763 – 9; http://dx.doi.org/10.4161/cc.10.16.16868; PMID: 21775823 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Melkoumian ZK, Peng X, Gan B, Wu X, Guan JL. . Mecanismul reglării ciclului celular de către FIP200 în celulele cancerului de sân uman . Cancer Res 2005; 65 : 6676 – 84; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-4142; PMID: 16061648 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Aita VM, Liang XH, Murty VV, Pincus DL, Yu W, Cayanis E, Kalachikov S, Gilliam TC, Levine B. Clonarea și organizarea genomică a beclinului 1, o genă candidată supresoare tumorale pe cromozomul 17q21 . Genomică 1999; 59 : 59 – 65; http://dx.doi.org/10.1006/geno.1999.5851; PMID: 10395800 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Liang XH, Jackson S, Seaman M, Brown K, Kempkes B, Hibshoosh H, Levine B. Inducerea autofagiei și inhibarea tumorigenezei de către beclin 1 . Natura 1999; 402 : 672 – 6; http://dx.doi.org/10.1038/45257; PMID: 10604474 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Kang MR, Kim MS, Oh JE, Kim YR, Song SY, Kim SS, Ahn CH, Yoo NJ, Lee SH. . Mutații în cadru ale genelor asociate autofagiei ATG2B, ATG5, ATG9B și ATG12 în cancerele gastrice și colorectale cu instabilitate microsatelit . J Pathol 2009; 217 : 702 – 6; http://dx.doi.org/10.1002/path.2509; PMID: 19197948 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Li BX, Li CY, Peng RQ, Wu XJ, Wang HY, Wan DS, Zhu XF, Zhang XS. . Expresia beclinului 1 este asociată cu prognostic favorabil în cancerele de colon în stadiul IIIB . Autofagie 2009; 5 : 303 – 6; http://dx.doi.org/10.4161/auto.5.3.7491; PMID: 19066461 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Chen Y, Lu Y, Lu C, Zhang L. Expresia Beclin-1 este un predictor al rezultatului clinic la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase esofagiene și corelată cu expresia factorului hipoxia inductibil (HIF) -1alfa . Pathol Oncol Res 2009; 15 : 487 – 93; http://dx.doi.org/10.1007/s12253-008-9143-8; PMID: 19130303 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Kim HS, Lee SH, Do SI, Lim SJ, Park YK, Kim YW. . Corelația clinicopatologică a expresiei beclin-1 în adenocarcinomul ductal pancreatic . Pathol Res Practice 2011; 207 : 247 – 52; http://dx.doi.org/10.1016/j.prp.2011.02.007; PMID: 21420796 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Jiang ZF, Shao LJ, Wang WM, Yan XB, Liu RY. . Scăderea expresiei Beclin-1 și LC3 în cancerul pulmonar uman . Mol Biol Rep 2012; 39 : 259 – 67; http://dx.doi.org/10.1007/s11033-011-0734-1; PMID: 21556768 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Ding ZB, Shi YH, Zhou J, Qiu SJ, Xu Y, Dai Z, Shi GM, Wang XY, Ke AW, Wu B și colab. . . Asocierea defectului autofagic cu un fenotip malign și prognostic slab al carcinomului hepatocelular . Cancer Res 2008; 68 : 9167 – 75; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-1573; PMID: 19010888 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Pirtoli L, Cevenini G, Tini P, Vannini M, Oliveri G, Marsili S, Mourmouras V, Rubino G, Miracco C.. Rolul prognostic al expresiei proteinei Beclin 1 în glioamele de grad înalt . Autofagie 2009; 5 : 930 – 6; http://dx.doi.org/10.4161/auto.5.7.9227; PMID: 19556884 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Huang JJ, Zhu YJ, Lin TY, Jiang WQ, Huang HQ, Li ZM. . Expresia Beclin 1 prezice rezultate clinice favorabile la pacienții cu limfom difuz cu celule B mari tratați cu R-CHOP . Hum Pathol 2011; 42 : 1459 – 66; http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2010.12.014; PMID: 21450329 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Liu H, He Z, von Rütte T, Yousefi S, Hunger RE, Simon HU. . Reglarea descendentă a proteinei 5 asociate cu autofagia (ATG5) contribuie la patogeneza melanomului cutanat în stadiu incipient . Sci Transl Med 2013; 5 : ra123; http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3005864; PMID: 24027027 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Wan XB, Fan XJ, Chen MY, Xiang J, Huang PY, Guo L, Wu XY, Xu J, Long ZJ, Zhao Y și colab. . . Expresia crescută a Beclin 1 este corelată cu HIF-1alpha în prezicerea unui prognostic slab al carcinomului nazofaringian . Autofagie 2010; 6 : 395 – 404; http://dx.doi.org/10.4161/auto.6.3.11303; PMID: 20150769 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Kim MS, Song SY, Lee JY, Yoo NJ, Lee SH. . Analize expresionale și mutaționale ale genei ATG5 în cancerele de prostată . APMIS 2011; 119 : 802-7; http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0463.2011.02812.x; PMID: 21995634 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Degtyarev M, De Mazière A, Orr C, Lin J, Lee BB, Tien JY, Prior WW, van Dijk S, Wu H, Gray DC și colab. . . Inhibarea Akt promovează autofagia și sensibilizează tumorile PTEN-nule la agenții lizozomotropi . J Cell Biol 2008; 183 : 101 – 16; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200801099; PMID: 18838554 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Fan QW, Cheng C, Hackett C, Feldman M, Houseman BT, Nicolaides T, Haas-Kogan D, James CD, Oakes SA, Debnath J, și colab. . . Akt și autofagia cooperează pentru a promova supraviețuirea gliomului rezistent la medicamente . Sci Signal 2010; 3 : ra81; http://dx.doi.org/10.1126/scisignal.2001017; PMID: 21062993 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Lamoureux F, Thomas C, Crafter C, Kumano M, Zhang F, Davies BR, Gleave ME, Zoubeidi A.. Autofagia blocată utilizând agenți lizozomotropi sensibilizează celulele tumorale de prostată rezistente la noul inhibitor Akt AZD5363 . Clin Cancer Res 2013; 19 : 833 – 44; http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-3114; PMID: 23258740 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Firat E, Weyerbrock A, Gaedicke S, Grosu AL, Niedermann G.. Combinațiile de inhibitori ai căii clorochină sau clorochină-PI3K / Akt promovează puternic moartea celulară indusă de iradiere γ în celulele de gliom asemănătoare stemului primar . PLoS One 2012; 7 : e47357; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0047357; PMID: 23091617 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Yuan TL, Cantley LC. . Modificări ale căii PI3K în cancer: variații pe o temă . Oncogene 2008; 27 : 5497 – 510; http://dx.doi.org/10.1038/onc.2008.245; PMID: 18794884 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Wei Y, Zou Z, Becker N, Anderson M, Sumpter R, Xiao G, Kinch L, Koduru P, Christudass CS, Veltri RW și colab. . . Fosforilarea Beclin 1 mediată de EGFR în suprimarea autofagiei, progresia tumorii și chimiorezistența tumorii . Celula 2013; 154 : 1269 – 84; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.08.015; PMID: 24034250 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Maiuri MC, Tasdemir E, Criollo A, Morselli E, Vicencio JM, Carnuccio R, Kroemer G. Controlul autofagiei de către oncogene și gene supresoare tumorale . Cell Death Differ 2009; 16 : 87 – 93; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2008.131; PMID: 18806760 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Galluzzi L, Kepp O, Vander Heiden MG, Kroemer G.. Tinte metabolice pentru terapia cancerului . Nat Rev Drug Discov 2013; 12 : 829 – 46; http://dx.doi.org/10.1038/nrd4145; PMID: 24113830 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Karantza-Wadsworth V, Patel S, Kravchuk O, Chen G, Mathew R, Jin S, White E. Autofagia atenuează stresul metabolic și deteriorarea genomului în tumorigeneză mamară . Genes Dev 2007; 21 : 1621 – 35; http://dx.doi.org/10.1101/gad.1565707; PMID: 17606641 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Yang S, Wang X, Contino G, Liesa M, Sahin E, Ying H, Bause A, Li Y, Stommel JM, Dell’antonio G, și colab. . . Cancerele pancreatice necesită autofagie pentru creșterea tumorii . Genes Dev 2011; 25 : 717 – 29; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2016111; PMID: 21406549 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Mathew R, Kongara S, Beaudoin B, Karp CM, Bray K, Degenhardt K, Chen G, Jin S, White E. Autofagia suprimă progresia tumorii prin limitarea instabilității cromozomiale . Genes Dev 2007; 21 : 1367 – 81; http://dx.doi.org/10.1101/gad.1545107; PMID: 17510285 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Xie R, Wang F, McKeehan WL, Liu L. Autofagia îmbunătățită de MAP1S asociată cu microtubuli și mitocondriuni suprimă instabilitatea genomului și hepatocarcinogeneza . Cancer Res 2011; 71 : 7537 – 46; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-2170; PMID: 22037873 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Rello-Varona S, Lissa D, Shen S, Niso-Santano M, Senovilla L, Mariño G, Vitale I, Jemaá M, Harper F, Pierron G și colab. . . Îndepărtarea autofagică a micronuclei . Ciclul celular 2012; 11 : 170 – 6; http://dx.doi.org/10.4161/cc.11.1.18564; PMID: 22185757 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Iannello A, Thompson TW, Ardolino M, Lowe SW, Raulet DH. . Producția de chimiokine dependente de p53 de către celulele tumorale senescente susține eliminarea tumorii dependente de NKG2D de către celulele ucigașe naturale . J Exp Med 2013; 210 : 2057 – 69; http://dx.doi.org/10.1084/jem.20130783; PMID: 24043758 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Xue W, Zender L, Miething C, Dickins RA, Hernando E, Krizhanovsky V, Cordon-Cardo C, Lowe SW. . Senescența și eliminarea tumorii sunt declanșate de restaurarea p53 în carcinoamele hepatice murine . Natura 2007; 445 : 656 – 60; http://dx.doi.org/10.1038/nature05529; PMID: 17251933 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Iannello A, Raulet DH. . Imunosupravegherea celulelor canceroase senescente de către celulele ucigașe naturale . Oncoimunologie 2014; 3 : e27616; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27616; PMID: 24800169 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Young AR, Narita M, Ferreira M, Kirschner K, Sadaie M, Darot JF, Tavaré S, Arakawa S, Shimizu S, Watt FM și colab. . . Autofagia mediază tranziția mitotică a senescenței . Genes Dev 2009; 23 : 798 – 803; http://dx.doi.org/10.1101/gad.519709; PMID: 19279323 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Jain A, Lamark T, Sjøttem E, Larsen KB, Awuh JA, Øvervatn A, McMahon M, Hayes JD, Johansen T. p62 / SQSTM1 este o genă țintă pentru factorul de transcripție NRF2 și creează o buclă de feedback pozitiv prin inducerea transcripției genei bazată pe elemente de răspuns antioxidant . J Biol Chem 2010; 285 : 22576 – 91; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M110.118976; PMID: 20452972 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Inami Y, Waguri S, Sakamoto A, Kouno T, Nakada K, Hino O, Watanabe S, Ando J, Iwadate M, Yamamoto M, și colab. . . Activarea persistentă a Nrf2 prin p62 în celulele carcinomului hepatocelular . J Cell Biol 2011; 193 : 275 – 84; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201102031; PMID: 21482715 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Vacchelli E, Senovilla L, Eggermont A, Fridman WH, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Ceas de probă: chimioterapie cu inducători ai morții celulare imunogene . Oncoimunologie 2013; 2 : e23510; http://dx.doi.org/10.4161/onci.23510; PMID: 23687621 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Kroemer G, Galluzzi L, Kepp O, Zitvogel L. Moartea celulelor imunogene în terapia cancerului . Annu Rev Immunol 2013; 31 : 51 – 72; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-immunol-032712-100008; PMID: 23157435 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Michaud M, Martins I, Sukkurwala AQ, Adjemian S, Ma Y, Pellegatti P, Shen S, Kepp O, Scoazec M, Mignot G și colab. . . Răspunsurile imune anticanceroase dependente de autofagie induse de agenții chimioterapeutici la șoareci . Știință 2011; 334 : 1573-7; http://dx.doi.org/10.1126/science.1208347; PMID: 22174255 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Degenhardt K, Mathew R, Beaudoin B, Bray K, Anderson D, Chen G, Mukherjee C, Shi Y, Gélinas C, Fan Y și colab. . . Autofagia promovează supraviețuirea celulelor tumorale și restricționează necroza, inflamația și tumorigeneză . Cancer Cell 2006; 10 : 51 – 64; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2006.06.001; PMID: 16843265 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Guo JY, Chen HY, Mathew R, Fan J, Strohecker AM, Karsli-Uzunbas G, Kamphorst JJ, Chen G, Lemons JM, Karantza V și colab. . . Ras activat necesită autofagie pentru a menține metabolismul oxidativ și tumorigeneză . Genes Dev 2011; 25 : 460 – 70; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2016311; PMID: 21317241 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Wang Y, Wang XD, Lapi E, Sullivan A, Jia W, He YW, Ratnayaka I, Zhong S, Goldin RD, Goemans CG și colab. . . Activitatea autofagică dictează răspunsul celular la RAS oncogen . Proc Natl Acad Sci SUA 2012; 109 : 13325 – 30; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1120193109; PMID: 22847423 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Parkhitko A, Myachina F, Morrison TA, Hindi KM, Auricchio N, Karbowniczek M, Wu JJ, Finkel T, Kwiatkowski DJ, Yu JJ și colab. . . Tumorigeneză în complexul de scleroză tuberoasă este autofagie și p62 / sequestozom 1 (SQSTM1) – dependentă . Proc Natl Acad Sci SUA 2011; 108 : 12455 – 60; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1104361108; PMID: 21746920 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Chen S, Guan JL. . Roluri de promovare a tumorii și -presive ale autofagiei în același model de șoarece al cancerului pulmonar condus de BrafV600E . Cancer Discov 2013; 3 : 1225-7; http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-13-0664; PMID: 24203955 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Chen N, Karantza-Wadsworth V.. Rolul și reglarea autofagiei în cancer . Biochim Biophys Acta 2009; 1793 : 1516 – 23; http://dx.doi.org/10.1016/j.bbamcr.2008.12.013; PMID: 19167434 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Mancias JD, Kimmelman AC. . Țintirea dependenței de autofagie în cancer . Oncotarget 2011; 2 : 1302 – 6; PMID: 22185891 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Guo JY, Xia B, White E. Promovarea tumorii mediată de autofagie . Celula 2013; 155 : 1216 – 9; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.11.019; PMID: 24315093 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Ma XH, Piao SF, Dey S, McAfee Q, Karakousis G, Villanueva J, Hart LS, Levi S, Hu J, Zhang G, și colab. . . Țintirea autofagiei induse de stres ER depășește rezistența inhibitorilor BRAF în melanom . J Clin Invest 2014; 124 : 1406 – 17; http://dx.doi.org/10.1172/JCI70454; PMID: 24569374 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Bellot G, Garcia-Medina R, Gounon P, Chiche J, Roux D, Pouysségur J, Mazure NM. . Autofagia indusă de hipoxie este mediată prin inducerea factorului inductibil de hipoxie a BNIP3 și BNIP3L prin domeniile lor BH3 . Mol Cell Biol 2009; 29 : 2570 – 81; http://dx.doi.org/10.1128/MCB.00166-09; PMID: 19273585 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Wilkinson S, O’Prey J, Fricker M, Ryan KM. . Macroautofagia selectivă a hipoxiei și supraviețuirea celulară semnalate de activitatea PDGFR autocrină . Genes Dev 2009; 23 : 1283 – 8; http://dx.doi.org/10.1101/gad.521709; PMID: 19487569 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Zhuang W, Qin Z, Liang Z. Rolul autofagiei în sensibilizarea celulelor de gliom maligne la radioterapie . Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2009; 41 : 341 – 51; http://dx.doi.org/10.1093/abbs/gmp028; PMID: 19430698 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Lomonaco SL, Finniss S, Xiang C, Decarvalho A, Umansky F, Kalkanis SN, Mikkelsen T, Brodie C.. Inducerea autofagiei prin radiații gamma contribuie la radiorezistența celulelor stem ale gliomului . Int J Cancer 2009; 125 : 717 – 22; http://dx.doi.org/10.1002/ijc.24402; PMID: 19431142 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Sun WL, Chen J, Wang YP, Zheng H. Autofagia protejează celulele cancerului de sân de apoptoza indusă de epirubicină și facilitează dezvoltarea rezistenței la epirubicină . Autofagie 2011; 7 : 1035 – 44; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.9.16521; PMID: 21646864 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Mukubou H, Tsujimura T, Sasaki R, Ku Y.. Rolul autofagiei în tratamentul cancerului pancreatic cu gemcitabină și radiații ionizante . Int J Oncol 2010; 37 : 821 – 8; PMID: 20811703 [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. Li J, Hou N, Faried A, Tsutsumi S, Kuwano H.. Inhibarea autofagiei mărește chimioterapia cu 5-fluorouracil în cancerul de colon uman in vitro și in vivo . Eur J Cancer 2010; 46 : 1900 – 9; http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2010.02.021; PMID: 20231086 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Liu D, Yang Y, Liu Q, Wang J. Inhibarea autofagiei de către 3-MA potențează apoptoza indusă de cisplatină în celulele carcinomului cu celule scuamoase esofagiene . Med Oncol 2011; 28 : 105 – 11; http://dx.doi.org/10.1007/s12032-009-9397-3; PMID: 20041317 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Ding ZB, Hui B, Shi YH, Zhou J, Peng YF, Gu CY, Yang H, Shi GM, Ke AW, Wang XY și colab. . . Activarea autofagiei în carcinomul hepatocelular contribuie la toleranța oxaliplatinei prin modularea speciilor reactive de oxigen . Clin Cancer Res 2011; 17 : 6229 – 38; http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-0816; PMID: 21825039 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Josset E, Burckel H, Noël G, Bischoff P. Inhibitorul mTOR RAD001 potențează moartea celulelor autofagice indusă de temozolomidă într-o linie celulară de glioblastom . Anticancer Res 2013; 33 : 1845 – 51; PMID: 23645729 [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. Selvakumaran M, Amaravadi RK, Vasilevskaya IA, O’Dwyer PJ. . Inhibarea autofagiei sensibilizează celulele cancerului de colon la terapia antiangiogenă și citotoxică . Clin Cancer Res 2013; 19 : 2995 – 3007; http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-1542; PMID: 23461901 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Han W, Pan H, Chen Y, Sun J, Wang Y, Li J, Ge W, Feng L, Lin X, Wang X și colab. . . Inhibitorii tirozin kinazei EGFR activează autofagia ca răspuns citoprotector în celulele cancerului pulmonar uman . PLoS One 2011; 6 : e18691; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0018691; PMID: 21655094 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Goldberg SB, Supko JG, Neal JW, Muzikansky A, Digumarthy S, Fidias P, Temel JS, Heist RS, Shaw AT, McCarthy PO și colab. . . Un studiu de fază I a erlotinibului și hidroxiclorochinei în cancerul pulmonar avansat cu celule mici . J Thorac Oncol 2012; 7 : 1602 – 8; http://dx.doi.org/10.1097/JTO.0b013e318262de4a; PMID: 22878749 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Carew JS, Medina EC, Esquivel JA 2nd, Mahalingam D, Swords R, Kelly K, Zhang H, Huang P, Mita AC, Mita MM, și colab. . . Inhibarea autofagiei mărește apoptoza indusă de vorinostat prin acumularea de proteine ​​ubiquitinate . J Cell Mol Med 2010; 14 : 2448 – 59; http://dx.doi.org/10.1111/j.1582-4934.2009.00832.x; PMID: 19583815 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Xie X, EP alb, Mehnert JM. . Coordonarea autofagiei și inhibarea căii mTOR îmbunătățește moartea celulară în melanom . PLoS One 2013; 8 : e55096; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0055096; PMID: 23383069 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Maycotte P, Thorburn A.. Autofagie și terapie împotriva cancerului . Cancer Biol Ther 2011; 11 : 127 – 37; http://dx.doi.org/10.4161/cbt.11.2.14627; PMID: 21178393 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Janku F, DJ McConkey, Hong DS, Kurzrock R.. Autofagia ca țintă pentru terapia anticancerigenă . Nat Rev Clin Oncol 2011; 8 : 528 – 39; http://dx.doi.org/10.1038/nrclinonc.2011.71; PMID: 21587219 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Lorin S, Hamaï A, Mehrpour M, Codogno P.. Reglarea autofagiei și rolul său în cancer . Semin Cancer Biol 2013; 23 : 361 – 79; http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2013.06.007; PMID: 23811268 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Katayama M, Kawaguchi T, Berger MS, Pieper RO. . Autofagia indusă de agentul dăunător al ADN produce o creștere citoprotectoră a adenozin trifosfatului în celulele maligne ale gliomului . Cell Death Differ 2007; 14 : 548 – 58; http://dx.doi.org/10.1038/sj.cdd.4402030; PMID: 16946731 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Amaravadi RK, Yu D, Lum JJ, Bui T, Christophorou MA, Evan GI, Thomas-Tikhonenko A, Thompson CB. . Inhibarea autofagiei îmbunătățește apoptoza indusă de terapie într-un model de limfom indus de Myc . J Clin Invest 2007; 117 : 326 – 36; http://dx.doi.org/10.1172/JCI28833; PMID: 17235397 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Abedin MJ, Wang D, McDonnell MA, Lehmann U, Kelekar A.. Autofagia întârzie moartea apoptotică în celulele cancerului de sân în urma deteriorării ADN-ului . Cell Death Differ 2007; 14 : 500 – 10; http://dx.doi.org/10.1038/sj.cdd.4402039; PMID: 16990848 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Qadir MA, Kwok B, Dragowska WH, To KH, Le D, Bally MB, Gorski SM. . Inhibarea macroautofagiei sensibilizează celulele canceroase de sân rezistente la tamoxifen și îmbunătățește depolarizarea mitocondrială . Cancerul de sân Res Treat 2008; 112 : 389 – 403; http://dx.doi.org/10.1007/s10549-007-9873-4; PMID: 18172760 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Yang PM, Liu YL, Lin YC, Shun CT, Wu MS, Chen CC. . Inhibarea autofagiei îmbunătățește efectele anticancerigene ale atorvastatinei în afecțiunile maligne digestive . Cancer Res 2010; 70 : 7699 – 709; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-1626; PMID: 20876807 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Zou Z, Yuan Z, Zhang Q, Long Z, Chen J, Tang Z, Zhu Y, Chen S, Xu J, Yan M și colab. . . Autofagia indusă de inhibiție a Aurorei kinazei declanșează rezistența la medicamente în celulele cancerului mamar . Autofagie 2012; 8 : 1798 – 810; http://dx.doi.org/10.4161/auto.22110; PMID: 23026799 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Pan X, Zhang X, Sun H, Zhang J, Yan M, Zhang H.. Inhibarea autofagiei promovează apoptoza indusă de 5-fluorouraci prin stimularea formării ROS în celulele A549 ale cancerului pulmonar non-celule mici umane . PLoS One 2013; 8 : e56679; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0056679; PMID: 23441212 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Sotelo J, Briceño E, López-González MA. . Adăugarea clorochinei la tratamentul convențional pentru glioblastom multiform: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . Ann Intern Med 2006; 144 : 337 – 43; http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00008; PMID: 16520474 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Sasaki K, Tsuno NH, Sunami E, Tsurita G, Kawai K, Okaji Y, Nishikawa T, Shuno Y, Hongo K, Hiyoshi M, și colab. . . Clorochina potențează efectul anticancer al 5-fluorouracilului asupra celulelor canceroase ale colonului . BMC Cancer 2010; 10 : 370; http://dx.doi.org/10.1186/1471-2407-10-370; PMID: 20630104 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. McAfee Q, Zhang Z, Samanta A, Levi SM, Ma XH, Piao S, Lynch JP, Uehara T, Sepulveda AR, Davis LE, și colab. . . Inhibitorul de autofagie Lys05 are activitate antitumorală cu un singur agent și reproduce fenotipul unei deficiențe genetice de autofagie . Proc Natl Acad Sci SUA 2012; 109 : 8253 – 8; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1118193109; PMID: 22566612 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. O’Donovan TR, O’Sullivan GC, McKenna SL. . Inducerea autofagiei de către celulele canceroase esofagiene rezistente la medicamente promovează supraviețuirea și recuperarea lor după tratamentul cu chimioterapie . Autofagie 2011; 7 : 509 – 24; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.5.15066; PMID: 21325880 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Shi YH, Ding ZB, Zhou J, Hui B, Shi GM, Ke AW, Wang XY, Dai Z, Peng YF, Gu CY și colab. . . Țintirea autofagiei sporește letalitatea sorafenibului pentru carcinomul hepatocelular prin apoptoza ER legată de stres . Autofagie 2011; 7 : 1159 – 72; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.10.16818; PMID: 21691147 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Xu CX, Zhao L, Yue P, Fang G, Tao H, Owonikoko TK, Ramalingam SS, Khuri FR, Sun SY. . Creșterea activității anticanceroase a NVP-BEZ235 împotriva celulelor cancerului pulmonar uman prin blocarea autofagiei . Cancer Biol Ther 2011; 12 : 549 – 55; http://dx.doi.org/10.4161/cbt.12.6.16397; PMID: 21738008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Li J, Hou N, Faried A, Tsutsumi S, Takeuchi T, Kuwano H.. Inhibarea autofagiei de către 3-MA îmbunătățește efectul apoptozei induse de 5-FU în celulele cancerului de colon . Ann Surg Oncol 2009; 16 : 761 – 71; http://dx.doi.org/10.1245/s10434-008-0260-0; PMID: 19116755 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Leng S, Hao Y, Du D, Xie S, Hong L, Gu H, Zhu X, Zhang J, Fan D, Kung HF. . Acidul ursolic favorizează moartea celulelor canceroase prin inducerea autofagiei dependente de Atg5 . Int J Cancer 2013; 133 : 2781 – 90; PMID: 23737395 [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Chen YS, Song HX, Lu Y, Li X, Chen T, Zhang Y, Xue JX, Liu H, Kan B, Yang G și colab. . . Inhibarea autofagiei contribuie la sensibilizarea la radiații a celulelor carcinomului scuamos esofagian . Dis Esophagus 2011; 24 : 437 – 43; http://dx.doi.org/10.1111/j.1442-2050.2010.01156.x; PMID: 21166739 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Liu F, Liu D, Yang Y, Zhao S.. Efectul inhibiției autofagiei asupra apoptozei induse de chimioterapie în celulele cancerului pulmonar A549 . Oncol Lett 2013; 5 : 1261 – 5; PMID: 23599776 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Deng L, Lei Y, Liu R, Li J, Yuan K, Li Y, Chen Y, Liu Y, Lu Y, Edwards CK 3rd, și colab. . . Pirviniul vizează dependența de autofagie pentru a promova moartea celulelor canceroase . Cell Death Dis 2013; 4 : e614; http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2013.142; PMID: 23640456 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Cerniglia GJ, Karar J, Tyagi S, Christofidou-Solomidou M, Rengan R, Koumenis C, Maity A. Inhibarea autofagiei ca strategie de creștere a radiosensibilizării prin dubla fosfatidilinozitol 3-kinază / țintă mamiferă a inhibitorului de rapamicină NVP-BEZ235 . Mol Pharmacol 2012; 82 : 1230 – 40; http://dx.doi.org/10.1124/mol.112.080408; PMID: 22989521 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Shao S, Li S, Qin Y, Wang X, Yang Y, Bai H, Zhou L, Zhao C, Wang C. Spautin-1, un nou inhibitor al autofagiei, îmbunătățește apoptoza indusă de imatinib în leucemia mieloidă cronică . Int J Oncol 2014; 44 : 1661 – 8; PMID: 24585095 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Vakifahmetoglu-Norberg H, Kim M, Xia HG, Iwanicki MP, Ofengeim D, Coloff JL, Pan L, Ince TA, Kroemer G, Brugge JS și colab. . . Autofagia mediată de chaperonă degradează mutantul p53 . Genes Dev 2013; 27 : 1718 – 30; http://dx.doi.org/10.1101/gad.220897.113; PMID: 23913924 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Mateo R, Nagamine CM, Spagnolo J, Méndez E, Rahe M, Gale M Jr., Yuan J, Kirkegaard K.. Inhibarea autofagiei celulare deranjează maturizarea virionului dengue . J Virol 2013; 87 : 1312 – 21; http://dx.doi.org/10.1128/JVI.02177-12; PMID: 23175363 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Liu J, Xia H, Kim M, Xu L, Li Y, Zhang L, Cai Y, Norberg HV, Zhang T, Furuya T și colab. . . Beclin1 controlează nivelurile de p53 prin reglarea activității de deubiquitinare a USP10 și USP13 . Cell 2011; 147 : 223 – 34; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.08.037; PMID: 21962518 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Galluzzi L, Kepp O, Kroemer G.. Mitocondriile: regulatori principali ai semnalizării pericolelor . Nat Rev Mol Cell Biol 2012; 13 : 780 – 8; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3479; PMID: 23175281 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Choi DS, Blanco E, Kim YS, Rodriguez AA, Zhao H, Huang TH, Chen CL, Jin G, Landis MD, Burey LA, și colab. . . Clorochina elimină celulele stem canceroase prin dereglarea Jak2 și DNMT1 . Celule stem 2014; Următorul http://dx.doi.org/10.1002/stem.1746; PMID: 24809620 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Eldredge HB, Denittis A, Duhadaway JB, Chernick M, Metz R, Prendergast GC. Radioterapie cerebrală integrală simultană și clorochină cu curs scurt la pacienții cu metastaze cerebrale: un studiu pilot. J Radiat Oncol 2013; 2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. Wolpin BM, Rubinson DA, Wang X, Chan JA, Cleary JM, Enzinger PC, Fuchs CS, McCleary NJ, Meyerhardt JA, Ng K, și colab. . . Faza II și studiu farmacodinamic al inhibiției autofagiei utilizând hidroxiclorochină la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic . Oncolog 2014; 19 : 637 – 8; http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2014-0086; PMID: 24821822 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Boehrer S, Adès L, Braun T, Galluzzi L, Grosjean J, Fabre C, Le Roux G, Gardin C, Martin A, de Botton S, și colab. . . Erlotinib prezintă efecte antineoplazice off-target în LMA și SMD: un studiu preclinic . Blood 2008; 111 : 2170 – 80; http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-07-100362; PMID: 17925489 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Ciardiello F, Tortora G.. Antagoniștii EGFR în tratamentul cancerului . N Engl J Med 2008; 358 : 1160 – 74; http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra0707704; PMID: 18337605 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Mendelsohn J, Baselga J.. Familia receptorilor EGF ca ținte pentru terapia cancerului . Oncogene 2000; 19 : 6550 – 65; http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1204082; PMID: 11426640 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, Campos D, Maoleekoonpiroj S, Smylie M, Martins R, și colab. , Institutul Național al Cancerului din Canada Grupul de studii clinice. . Erlotinib în cancerul pulmonar non-cu celule mici tratat anterior . N Engl J Med 2005; 353 : 123 – 32; http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa050753; PMID: 16014882 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. . Eficacitatea clinică și efectele secundare ale antimalaricelor în lupusul eritematos sistemic: o revizuire sistematică . Ann Rheum Dis 2010; 69 : 20 – 8; http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.101766; PMID: 19103632 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Gunja N, Roberts D, McCoubrie D, Lamberth P, Jan A, Simes DC, Hackett P, Buckley NA. . Supraviețuirea după supradozaj masiv de hidroxiclorochină . Anaesth Intensive Care 2009; 37 : 130 – 3; PMID: 19157361 [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. Hoffmann J, Vitale I, Buchmann B, Galluzzi L, Schwede W, Senovilla L, Skuballa W, Vivet S, Lichtner RB, Vicencio JM, și colab. . . Farmacocinetica și farmacodinamica celulare îmbunătățite stau la baza activității largi anticancerigene a sagopilonei . Cancer Res 2008; 68 : 5301 – 8; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-0237; PMID: 18593931 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Doménech E, Malumbres M.. Terapii care vizează mitoza: un ghid de depanare . Curr Opin Pharmacol 2013; 13 : 519 – 28; http://dx.doi.org/10.1016/j.coph.2013.03.011; PMID: 23583638 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Jordan MA, Wilson L.. Microtubulii ca țintă pentru medicamentele împotriva cancerului . Nat Rev Cancer 2004; 4 : 253 – 65; http://dx.doi.org/10.1038/nrc1317; PMID: 15057285 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Galluzzi L, Kepp O, Kroemer G.. Moartea celulelor imunogene în radioterapie . Oncoimunologie 2013; 2 : e26536; http://dx.doi.org/10.4161/onci.26536; PMID: 24404424 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Vacchelli E, Vitale I, Tartour E, Eggermont A, Sautès-Fridman C, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Trial Watch: radioimunoterapie anticanceroasă . Oncoimunologie 2013; 2 : e25595; http://dx.doi.org/10.4161/onci.25595; PMID: 24319634 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Galluzzi L, Senovilla L, Vitale I, Michels J, Martins I, Kepp O, Castedo M, Kroemer G. Mecanisme moleculare de rezistență la cisplatină . Oncogene 2012; 31 : 1869 – 83; http://dx.doi.org/10.1038/onc.2011.384; PMID: 21892204 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159. Galluzzi L, Vitale I, Michels J, Brenner C, Szabadkai G, Harel-Bellan A, Castedo M, Kroemer G. Biologia sistemelor de rezistență la cisplatină: trecut, prezent și viitor . Cell Death Dis 2014; 5 : e1257; http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2013.428; PMID: 24874729 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Basu B, Yap TA, Molife LR, de Bono JS. . Direcționarea răspunsului la deteriorarea ADN-ului în oncologie: perspective trecute, prezente și viitoare . Curr Opin Oncol 2012; 24 : 316 – 24; http://dx.doi.org/10.1097/CCO.0b013e32835280c6; PMID: 22476188 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Lord CJ, Ashworth A.. Răspunsul la deteriorarea ADN și terapia împotriva cancerului . Natura 2012; 481 : 287 – 94; http://dx.doi.org/10.1038/nature10760; PMID: 22258607 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. Walter S, Weinschenk T, Reinhardt C, Singh-Jasuja H.. Ciclofosfamida cu doză unică se sinergizează cu răspunsurile imune la vaccinul IMA901 pentru cancerul cu celule renale . Oncoimunologie 2013; 2 : e22246; http://dx.doi.org/10.4161/onci.22246; PMID: 23482454 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Malvicini M, Alaniz L, Bayo J, Garcia M, Piccioni F, Fiore E, Atorrasagasti C, Aquino JB, Matar P, Mazzolini G. O singură doză mică de ciclofosfamidă combinată cu terapia genică interleukină-12 este superioară unui program metronomic în inducerea imunității împotriva carcinomului colorectal la șoareci . Oncoimunologie 2012; 1 : 1038 – 47; http://dx.doi.org/10.4161/onci.20684; PMID: 23170252 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G.. Mecanismul de acțiune al terapiilor anticanceroase convenționale și țintite: restabilirea imunosupravegherii . Imunitate 2013; 39 : 74 – 88; http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.06.014; PMID: 23890065 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. Galluzzi L, Senovilla L, Zitvogel L, Kroemer G. Aliatul secret: imunostimularea de către medicamentele împotriva cancerului . Nat Rev Drug Discov 2012; 11 : 215 – 33; http://dx.doi.org/10.1038/nrd3626; PMID: 22301798 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Ciccia A, Elledge SJ. . Răspunsul deteriorarea ADN – ului: făcându – l în condiții de siguranță să se joace cu cuțite . Mol Cell 2010; 40 : 179 – 204; http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2010.09.019; PMID: 20965415 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Danson SJ, Middleton MR. . Temozolomidă: un nou agent de alchilare orală . Expert Rev Anticancer Ther 2001; 1 : 13 – 9; http://dx.doi.org/10.1586/14737140.1.1.13; PMID: 12113120 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Margison GP, ​​Santibáñez Koref MF, Povey AC. . Mecanisme de carcinogenitate / chimioterapie de către O6-metilguanină . Mutagenesis 2002; 17 : 483 – 7; http://dx.doi.org/10.1093/mutage/17.6.483; PMID: 12435845 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Michels J, Vitale I, Galluzzi L, Adam J, Olaussen KA, Kepp O, Senovilla L, Talhaoui I, Guegan J, Enot DP, și colab. . . Rezistența la cisplatină asociată cu hiperactivarea PARP . Cancer Res 2013; 73 : 2271 – 80; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-3000; PMID: 23554447 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. Walko CM, Lindley C.. Capecitabina: o recenzie . Clin Ther 2005; 27 : 23 – 44; http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2005.01.005; PMID: 15763604 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Culy CR, Clemett D, Wiseman LR. . Oxaliplatină. O revizuire a proprietăților sale farmacologice și a eficacității clinice în cancerul colorectal metastatic și a potențialului său în alte tumori maligne . Droguri 2000; 60 : 895 – 924; http://dx.doi.org/10.2165/00003495-200060040-00005; PMID: 11085200 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Raymond E, Faivre S, Chaney S, Woynarowski J, Cvitkovic E. Farmacologia celulară și moleculară a oxaliplatinei . Mol Cancer Ther 2002; 1 : 227 – 35; PMID: 12467217 [ PubMed ] [ Google Scholar ]173. Vacchelli E, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Ceas de încercare: anticorpi monoclonali în terapia cancerului . Oncoimunologie 2013; 2 : e22789; http://dx.doi.org/10.4161/onci.22789; PMID: 23482847 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. Muhsin M, Graham J, Kirkpatrick P.. Bevacizumab . Nat Rev Drug Discov 2004; 3 : 995 – 6; http://dx.doi.org/10.1038/nrd1601; PMID: 15645606 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W.. Descoperirea și dezvoltarea bevacizumab, un anticorp anti-VEGF pentru tratarea cancerului . Nat Rev Drug Discov 2004; 3 : 391 – 400; http://dx.doi.org/10.1038/nrd1381; PMID: 15136787 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Giunchedi P, Maestri M, Gavini E, Dionigi P, Rassu G.. Chimiembolizarea transarterială a carcinomului hepatocelular. Agenți și medicamente: o privire de ansamblu. Partea 1 . Expert Opin Drug Deliv 2013; 10 : 679 – 90; http://dx.doi.org/10.1517/17425247.2013.770733; PMID: 23406440 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Kerr SH, Kerr DJ. . Tratamente noi pentru cancerul hepatocelular . Cancer Lett 2009; 286 : 114 – 20; http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2009.07.001; PMID: 19664880 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Pal SK, Reckamp K, Yu H, Figlin RA. . Inhibitori Akt în dezvoltarea clinică pentru tratamentul cancerului . Expert Opin Investig Drugs 2010; 19 : 1355 – 66; http://dx.doi.org/10.1517/13543784.2010.520701; PMID: 20846000 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Faivre S, Kroemer G, Raymond E.. Dezvoltarea actuală a inhibitorilor mTOR ca agenți anticanceroși . Nat Rev Drug Discov 2006; 5 : 671 – 88; http://dx.doi.org/10.1038/nrd2062; PMID: 16883305 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. de La Motte Rouge T, Galluzzi L, Olaussen KA, Zermati Y, Tasdemir E, Robert T, Ripoche H, Lazar V, Dessen P, Harper F, și colab. . . Un nou inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermică promovează apoptoza în celulele cancerului pulmonar cu celule mici, rezistente la erlotinib . Cancer Res 2007; 67 : 6253 – 62; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-0538; PMID: 17616683 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Capdeville R, Buchdunger E, Zimmermann J, Matter A. Glivec (STI571, imatinib), un medicament anticancerigen dezvoltat rațional . Nat Rev Drug Discov 2002; 1 : 493 – 502; http://dx.doi.org/10.1038/nrd839; PMID: 12120256 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. Ostman A, Heldin CH. . Receptorii PDGF ca ținte în tratamentul tumorii . Adv Cancer Res 2007; 97 : 247 – 74; http://dx.doi.org/10.1016/S0065-230X(06)97011-0; PMID: 17419949 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Kharaziha P, De Raeve H, Fristedt C, Li Q, Gruber A, Johnsson P, Kokaraki G, Panzar M, Laane E, Osterborg A și colab. . . Sorafenib are o activitate antitumorală puternică împotriva mielomului multiplu in vitro, ex vivo și in vivo în modelul de șoarece 5T33MM . Cancer Res 2012; 72 : 5348 – 62; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-0658; PMID: 22952216 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Kharaziha P, Rodriguez P, Li Q, Rundqvist H, Björklund AC, Augsten M, Ullén A, Egevad L, Wiklund P, Nilsson S și colab. . . Direcționarea cascadelor de semnalizare distincte și a fibroblastelor asociate cancerului definesc eficacitatea Sorafenib împotriva celulelor canceroase de prostată . Cell Death Dis 2012; 3 : e262; http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2012.1; PMID: 22278289 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Abrams TJ, Murray LJ, Pesenti E, Holway VW, Colombo T, Lee LB, Cherrington JM, Pryer NK. . Evaluarea preclinică a inhibitorului tirozin kinazei SU11248 ca agent unic și în combinație cu agenți terapeutici „standard de îngrijire” pentru tratamentul cancerului de sân . Mol Cancer Ther 2003; 2 : 1011 – 21; PMID: 14578466 [ PubMed ] [ Google Scholar ]186. Chang YS, Adnane J, Trail PA, Levy J, Henderson A, Xue D, Bortolon E, Ichetovkin M, Chen C, McNabola A și colab. . . Sorafenib (BAY 43-9006) inhibă creșterea și vascularizarea tumorii și induce apoptoza tumorii și hipoxia la modelele de xenogrefă RCC . Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59 : 561 – 74; http://dx.doi.org/10.1007/s00280-006-0393-4; PMID: 17160391 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. O’Farrell AM, Abrams TJ, Yuen HA, Ngai TJ, Louie SG, Yee KW, Wong LM, Hong W, Lee LB, Town A și colab. . . SU11248 este un nou inhibitor al tirozin kinazei FLT3 cu activitate puternică in vitro și in vivo . Blood 2003; 101 : 3597 – 605; http://dx.doi.org/10.1182/blood-2002-07-2307; PMID: 12531805 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Wilhelm SM, Carter C, Tang L, Wilkie D, McNabola A, Rong H, Chen C, Zhang X, Vincent P, McHugh M și colab. . . BAY 43-9006 prezintă activitate antitumorală orală cu spectru larg și vizează calea RAF / MEK / ERK și receptorii tirozin kinaze implicate în progresia tumorii și angiogeneza . Cancer Res 2004; 64 : 7099 – 109; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-1443; PMID: 15466206 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Tsai J, Lee JT, Wang W, Zhang J, Cho H, Mamo S, Bremer R, Gillette S, Kong J, Haass NK, și colab. . . Descoperirea unui inhibitor selectiv al kinazei B-Raf oncogene cu activitate antimelanom puternică . Proc Natl Acad Sci SUA 2008; 105 : 3041 – 6; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0711741105; PMID: 18287029 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Tse C, Shoemaker AR, Adickes J, Anderson MG, Chen J, Jin S, Johnson EF, Marsh KC, Mitten MJ, Nimmer P, și colab. . . ABT-263: un inhibitor al familiei Bcl-2 puternic și biodisponibil oral . Cancer Res 2008; 68 : 3421 – 8; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-5836; PMID: 18451170 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. van Delft MF, Wei AH, Mason KD, Vandenberg CJ, Chen L, Czabotar PE, Willis SN, Scott CL, Day CL, Cory S și colab. . . ABH-737 mimetic BH3 vizează proteinele selective Bcl-2 și induce eficient apoptoza prin Bak / Bax dacă Mcl-1 este neutralizat . Cancer Cell 2006; 10 : 389 – 99; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2006.08.027; PMID: 17097561 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Reid AH, Attard G, Barrie E, de Bono JS. . Inhibarea CYP17 ca strategie hormonală pentru cancerul de prostată . Nat Clin Pract Urol 2008; 5 : 610 – 20; http://dx.doi.org/10.1038/ncpuro1237; PMID: 18985049 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Vacchelli E, Eggermont A, Fridman WH, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: Citokine imunostimulatoare . Oncoimunologie 2013; 2 : e24850; http://dx.doi.org/10.4161/onci.24850; PMID: 24073369 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Vacchelli E, Aranda F, Obrist F, Eggermont A, Galon J, Cremer I, și colab. . . Trial Watch: Citokine imunostimulatoare în terapia cancerului . OncoImmunology 2014; 3 : e29030; http://dx.doi.org/10.4161/onci.29030 %5B&nbsp;Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195. Ma Y, Galluzzi L, Zitvogel L, Kroemer G. Autofagie și răspunsuri imune celulare . Imunitate 2013; 39 : 211 – 27; http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.07.017; PMID: 23973220 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. Bareford MD, Park MA, Yacoub A, Hamed HA, Tang Y, Cruickshanks N, Eulitt P, Hubbard N, Tye G, Burow ME, și colab. . . Sorafenib îmbunătățește citotoxicitatea pemetrexed printr-un mecanism dependent de autofagie în celulele canceroase . Cancer Res 2011; 71 : 4955 – 67; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-0898; PMID: 21622715 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. Elgendy M, Sheridan C, Brumatti G, Martin SJ. . Expresia oncogenă a Noxa și Beclin-1 indusă de Ras promovează moartea celulelor autofagice și limitează supraviețuirea clonogenă . Mol Cell 2011; 42 : 23 – 35; http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2011.02.009; PMID: 21353614 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198. Gump JM, Staskiewicz L, Morgan MJ, Bamberg A, Riches DW, Thorburn A. Variația autofagiei într-o populație de celule determină soarta celulei prin degradarea selectivă a Fap-1 . Nat Cell Biol 2014; 16 : 47 – 54; http://dx.doi.org/10.1038/ncb2886; PMID: 24316673 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199. Kohli L, Kaza N, Coric T, Byer SJ, Brossier NM, Klocke BJ, Bjornsti MA, Carroll SL, Roth KA. . 4-Hidroxitamoxifenul induce moartea autofagică prin degradarea K-Ras . Cancer Res 2013; 73 : 4395 – 405; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-3765; PMID: 23722551 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200. Voss V, Senft C, Lang V, Ronellenfitsch MW, Steinbach JP, Seifert V, Kögel D. Inhibitorul pan-Bcl-2 (-) – gossypol declanșează moartea celulelor autofagice în gliomul malign . Mol Cancer Res 2010; 8 : 1002 – 16; http://dx.doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-09-0562; PMID: 20587533 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Oncologia Moleculară și Celulară sunt furnizate aici, prin amabilitatea lui Taylor și Francis

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4905171/

Baza farmacologică și noi perspective ale acțiunii quercetinului în ceea ce privește efectele sale anti-cancer

Si-Min Tang 1Xue-Ting Deng 1Jian Zhou cQuan-Peng Li cXian-Xiu Ge cLin Miao claAl doilea spital al oamenilor din Huai’an, Huai’an, ChinabCentrul medical pentru boli digestive, al doilea spital afiliat, Universitatea de medicină Nanjing, Nanjing, ChinacDepartamentul de endoscopie gastrointestinală, Universitatea de Medicină din Nanjing, Nanjing, China

Primit la 29 iulie 2019, revizuit la 14 octombrie 2019, acceptat la 26 octombrie 2019, disponibil online la 13 noiembrie 2019 .

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109604Obțineți drepturi și conținut

Sub Creative Commons licență acces deschis

Abstract

Quercetina este un fel de compuși flavonoizi care provine din natură și există pe scară largă în dieta zilnică. Studiile anterioare au descoperit că quercetina are multe efecte, cum ar fi antiinflamatorii, anti-oxidarea și anti-cancerul. Atât experimentele in vivo, cât și cele in vitro au demonstrat că quercetina poate exercita efecte antitumorale modificând progresia ciclului celular, inhibând proliferarea celulară, promovând apoptoza, inhibând angiogeneza și progresia metastazelor și afectând autofagia. Această revizuire rezumă dovezile pentru potențialul farmacologic și inhibarea quercetinei asupra cancerelor, susținând punctul de vedere că quercetina ar trebui considerată în mod adecvat ca un agent terapeutic împotriva diferitelor tipuri de cancer

1. Introducere

Cancerul reprezintă o amenințare gravă pentru sănătatea fizică și mentală a oamenilor, iar incidența și mortalitatea cancerului sunt mari la nivel global [ 1 , 2 ]. Potrivit GLOBOCAN, în 2012, aproximativ 14,1 milioane de pacienți din întreaga lume au fost diagnosticați nou cu cancer și 8,2 milioane de pacienți cu cancer au murit [ 3 ]. Pe lângă faptul că provoacă vătămări grave corpului pacientului, cancerul impune și o povară economică imensă asupra pacienților, iar sarcina asupra țărilor în curs de dezvoltare este în creștere [ 4 ]. Cancerul nu este o afecțiune limitată, determinată de o singură cauză, ci un tip de boală cu caracteristici similare [ 5]. Studiile anterioare au sugerat că markerii cancerului includ menținerea proliferării, evaziunea factorilor inhibitori ai creșterii, inhibarea morții celulare, nemurirea replicativă, angiogeneza și creșterea invaziei și metastazelor. Menținerea acestor șase funcții biologice se datorează diversității genetice cauzate de instabilitatea genomică [ 6 ].

În mod tradițional, tratamentul pentru cancer utilizează cele patru metode de intervenție chirurgicală, radioterapie, chimioterapie și imunoterapie singur sau în combinație [ 7 ]. Însoțită de utilizarea medicamentelor pentru chimioterapie, rezistența la medicamente cauzată de adaptarea celulelor canceroase la agenții chimioterapeutici este principalul motiv pentru obstrucționarea eficacității medicamentelor pentru chimioterapie [ 8 ]. Prin urmare, este necesară dezvoltarea medicamentelor adjuvante sau alternative. De secole, medicina chineză s-a dovedit că joacă un rol terapeutic în toate etapele cancerului, acordând prioritate distrugerii celulelor canceroase și prezentând efecte anticancerigene semnificative și poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu cancer [ [9] ,  [ 10] ,  [11]]. Multe ingrediente din medicina tradițională chineză sunt extrase din plante naturale.

Quercetina (3,3 ′, 4 ′, 5,7-pentahidroxiflavona) este un compus care aparține familiei flavonoide. Este un produs natural în dieta umană și abundent sub formă de glicozid într-o varietate de plante, fructe și legume, cum ar fi ceapa, hrișca și broccoli. A fost adăugat la alimentele funcționale ca supliment alimentar comercial și poate juca un rol în prevenirea sau tratarea diferitelor boli, cum ar fi cancerul [ 12 ]. În ultimii ani, o mulțime de cercetări au confirmat că doza rezonabilă de quercetină are o varietate de funcții biologice, cum ar fi efectele antiinflamatoare, anti-oxidante și anti-canceroase [ 13 ].

Acest articol va rezuma activitatea anticancer a quercetinei pe mai multe tumori sistemice in vivo și in vitro și va evalua dovezile disponibile pentru a prezice posibilul efect inhibitor al quercetinei asupra cancerului uman pe baza mecanismului său anticancer.

2. Funcțiile farmacologice și biologice ale quercetinei

Quercetina este un fel de compus flavonoid pe care omul îl poate obține din alimente și plante. În comparație cu quercetina, forma conjugată a glicozidei quercetinei este mai bine absorbită. Quercetina este absorbită în principal în celulele intestinale sub formă de glicozide, hidrolizată în agliconă și intră în lumenul intestinal, iar mecanismul său poate fi legat de transportul glucozei. Procesul de transformare are loc în principal în intestine, iar unele se pot face în ficat și sânge. Quercetina și metaboliții săi sunt excretați în cea mai mare parte în intestin, iar o mică parte poate fi excretată în urină prin rinichi [ [14] ,  [15] ,  [16]]. Cele mai recente cercetări au arătat că microbiota intestinală joacă un rol important în generarea glicozidazelor și enzimelor, care pot transfera quercetina în molecule mai mici, mai ușor absorbite [ 17 , 18 ]. Quercetina poate fi metabolizată în derivați glucuronidați, metilați și sulfați [ 19 ].

Este bine cunoscut faptul că participarea deplină a quercetinei la reglarea metabolismului fierului are o semnificație biologică vitală. Quercetina poate reduce fierul cu valență ridicată pentru a inhiba oxidarea lipidelor și pentru a stinge producția de ROS catalizată prin fier [ 20 ]. Ca un antioxidant excelent in vitro, activitatea sa antioxidantă se manifestă în principal prin afectarea glutationului, a activității enzimei, a speciilor reactive de oxigen (ROS) și a reglării căilor de transducție a semnalului, precum NRFB, MAPK și AMPK [ 21 ]. Ca un agent eficient de eliminare a ROS, quercetina exercită efectele antioxidante prin activitatea de scavare a radicalilor liberi, reducând nivelul ROS și inhibând peroxidarea lipidelor [ 22 , 23]. Nu există nicio îndoială că quercetina poate avea, de asemenea, efecte antiinflamatorii puternice și poate reduce procesul inflamator [ 24 ]. Funcția antiinflamatoare funcționează în principal prin inhibarea eliberării citokinelor, scăderea producției de COX și LOX și menținerea stabilității mastocitelor [ [25] ,  [26] ,  [27] ]. Cercetătorii au descoperit că quercetina poate inhiba apariția fibrozei hepatice la șobolanii cu leziuni hepatice prin colestază prin reducerea expresiei TGF-β1 și a-SMA prin construirea modelului BDL și prevenirea stresului oxidativ [ 28 ]. În plus, derivații de quercetină joacă, de asemenea, funcții biologice importante, cu capacitate antioxidantă mai mare, efecte neuroprotectoare și activitate anticanceroasă puternică [[29] ,  [30] ,  [31] ,  [32] ].

Mai mult, au fost efectuate studii clinice ale quercetinei și nu s-au observat toxicitate sau efecte secundare ale quercetinei asupra populației [ 33 ]. Studiile clinice au demonstrat efectul inhibitor al quercetinei asupra inflamației și capacitatea sa de a inhiba riscul de cancer de prostată [ 34 , 35 ]. Studiile clinice de fază I au confirmat siguranța administrării intravenoase a quercetinei și au găsit dovezi ale activității sale antitumorale. Studiile clinice bazate pe quercetină au confirmat efectele scăderii tensiunii arteriale și ameliorării anemiei [ [36] ,  [37] ,  [38] ].

3. Activitatea terapeutică a quercetinei în cancer

Quercetina a demonstrat efecte benefice semnificative asupra multor boli. Datorită dozelor rezonabile de quercetină nu au efecte secundare toxice evidente asupra celulelor normale, tot mai mulți cercetători sunt atenți la efectul terapeutic al quercetinei asupra tumorilor. Numeroase studii au arătat că quercetina poate exercita funcții antitumorale într-o varietate de mecanisme și a fost confirmată în modele in vitro și in vivo ale diferitelor tumori, cu rezultate încurajatoare Quercetina previne semnificativ ciclul celular, promovează apoptoza și inhibă angiogeneza și metastazele în vitro ( Fig. 1 ). În studiile in vivo, concluziile indică faptul că doza selectată de quercetină este eficientă în inhibarea creșterii modelelor tumorale de xenogrefă.

Fig. 1

3.1. Studii in vitro

3.1.1. Efectul quercetinei asupra ciclului celular al celulelor canceroase

Ciclul celular este procesul de bază al diviziunii celulare și este în principal împărțit în patru faze: faza G1 (sinteza pre-ADN), faza S (faza de sinteză a ADN), faza G2 (faza de sinteză tardivă a ADN) și faza M (faza mitotică) ), care este reglementată în principal de ciclina, kinazele dependente de ciclină (CDK) și inhibitorul kinazei dependente de ciclină (CKI). Ciclul celular este reglementat în principal de calea de reglementare a rețelei pRb. Ciclina formează un complex cu CDK-ul său corespunzător, care fosforilează Rb și apoi eliberează E2F și cAb1. Ulterior, E2F intră în nucleu pentru a promova faza G1 în faza S pentru divizarea autonomiei celulare. În progresia ciclului celular, un tip de CKI, INK4 (inclusiv p15, p16, p18, p19) concurează cu ciclina D1 pentru legarea la CDK4 / CDK6, inhibând fosforilarea Rb și inhibând progresia ciclului celular.O altă cale importantă este reglementată în principal de p53, care induce expresia p21, GADD45 și Bax pentru a regla diviziunea ciclului celular [[39] ,  [40] ,  [41] ]. Cu toate acestea, în studiile de patogenie tumorală, s-au găsit o activitate anormală a ciclului celular și replicarea necontrolată a celulelor tumorale datorită expresiei anormale a ciclinelor.

În celula U937 de leucemie umană, s-a demonstrat că quercetina induce oprirea ciclului celular la G2 / M. Acumularea de G2 / M a fost odată cu scăderea ciclinei D, ciclinei E și E2F, iar nivelul ciclinei B a crescut în mod vizibil [ 42 ]. Rezultate similare s-au găsit și în carcinomul ovarian (SKOV3), odată cu scăderea ciclinei D1, celula a fost de asemenea arestată în fazele S și G2 / M [ 43 ]. În plus, quercetina poate induce, de asemenea, modificări în faza G0 / G1 a celulelor leucemiei limfocitare cronice 232B4 și a celulelor osteosarcomului HOS [ 44]. Există, de asemenea, numeroase studii privind reglarea căilor legate de p53 de către quercetină asupra progresiei ciclului celular tumoral. Studiul a constatat că quercetina poate induce presiunea ER și apoi poate promova eliberarea de p53, inhibând astfel activitatea CDK2, ciclinei A, ciclinei B, arestând astfel celulele cancerului de sân MCF-7 în faza S [ 45 ]. Într-un studiu realizat de o altă echipă de studiu asupra liniei celulare MDA-MB-453 a cancerului de sân, quercetina a indus oprirea fazei G2 / M în celulele MDA-MB-453. În acest studiu, au constatat, de asemenea, o creștere semnificativă a expresiei p53 [ 46 ].

În plus față de quercetin, derivații asociați cu quercetin pot afecta, de asemenea, progresia ciclului celular într-o varietate de moduri. În timp ce se află în liniile celulare de cancer de prostată PC-3 și DU-145, o anumită doză de tratament cu quercetin-6-C-beta-d-glucopiranozidă duce la stoparea ciclului celular în faza G0 / G1. Acest fenomen poate fi asociat cu reglarea descendentă a ciclinei E și D, PNCA și expresia proteinei Cdk-2 și expresia crescută a p21 și p27 [ 47 ]. Cercetătorii au găsit, de asemenea, un nou derivat O-alchilat al quercetinului, 7-O-Geranylquercetin, care ar putea aresta liniile celulare de cancer gastric SGC-7901 și MGC-803 la ciclul celular G2 / M [ 48 ] ( Tabelul 1 ).

Tabelul 1. Efectul quercetinului asupra opririi ciclului celular și a mecanismelor sale în diferite celule canceroase.

Tipul de cancerLinii telefoniceCiclul celuleiMecanismReferințe
LimfomU937G2 / M↑ ciclină B42 ]
↓ ciclină D și E, E2F1 și E2F2
Carcinom ovarianSKOV3S și ​​G2 / M↓ ciclină D143 ]
OsteosarcomU20SG0 / G1
Cancer mamarMDA-MB-453G2 / M↑ p5346 ]
Conserva gastricăSGC-7901, MGC-803G2 / M48 ]
Leucemie limfocitară cronică232B4G0 / G149 ]
Cancer de prostatăPC-3, DU-145G0 / G1↓ ciclină E și D, PNCA, Cdk-247 ]
↑ p21, p27
OsteosarcomHOSG1 / S↓ ciclină D144 ]
Cancer mamarMCF-7S↓ CDK2, ciclina A și B45 ]
↑ p53, p58

3.1.2. Efectul quercetinei asupra apoptozei celulelor canceroase

Apoptoza este programul sinuciderii celulare și este procesul prin care organismele elimină celulele inutile sau nesănătoase din corp. Acesta include în principal căile apoptotice intrinseci (numite și mitocondriale) și extrinseci (numite și receptorii morții) [ 50 ]. Calea intrinsecă este activată prin eliberarea mitocondrială a citocromului c (cit c), iar calea extrinsecă este declanșată de receptorii de moarte TRAILR și FAS, care împreună activează o serie de proteaze, inclusiv caspaza-3, -6, -7, -8 , -9 și -10 și, în cele din urmă, duce la moartea celulelor. Este deosebit de notoriu faptul că celulele tumorale evită apoptoza și apoi fac dezvoltarea tumorii. Prin urmare, declanșarea apoptozei celulelor tumorale a devenit o realizare majoră în terapia anticancer [ 51 ].

S-a demonstrat că quercetina poate afecta calea apoptotică și poate induce moartea celulelor tumorale. S-a demonstrat că o doză rezonabilă de quercetin crește expresia proteinelor pro-apoptotice și scade nivelul de expresie al proteinelor anti-apoptotice. Tratamentul cu quercetină poate induce celule de leucemie mieloidă acută HL-60, celule de melanom A375SM și apoptoză de celule de cancer ovarian A2780S [ [52] ,  [53] ,  [54] ]. Celulele stem canceroase joacă un rol cheie în progresia cancerului. Recent, s-a confirmat că quercetina poate induce și apoptoza celulelor stem de cancer gastric [ 55]. În timpul căii apoptotice intrinseci, quercetina activează caspaza-3, -8, -9, stimulează expresia Bax, Bad și reglează în jos proteinele anti-apoptotice, cum ar fi Bcl-XL, Bcl-2 și Mcl-1. În același timp, quercetina a crescut eliberarea citocromului c din mitocondrii în citoplasmă. Aceste rapoarte clarifică în continuare că apoptoza indusă de quercetin poate fi, de asemenea, direct legată de Bcl-2 [ 56 , 57 ]. În timpul procesului de apoptoză, TRAIL joacă un rol pozitiv. Moartea celulelor tumorale indusă de TRAIL este în mare parte apoptotică. Apoptoza căii extrinseci devine o țintă importantă în cercetarea anti-cancer, deoarece ucide predominant celulele tumorale și economisește celulele normale [ 51 ]. Quercetina influențează expresia TRAILR, FAS, TNFR1 etc. [ 58]. Poate coopera cu TRAIL pentru a induce apoptoza în cancerul pulmonar cu celule mici, cancerul de colon, gliomul și multe alte celule canceroase prin două căi, crescând expresia DR5 și inhibând expresia supraviețuitoare [ [59] ,  [60] ,  [61] ].

Glicozidele cu quercetină exercită, de asemenea, o funcție pro-apoptotică similară cu quercetina. Glicozidele cu quercetină au declanșat generarea ROS, au accelerat crearea citc și au reglementat expresia proteinelor asociate apoptozei, care eventual duc la apoptoza celulelor canceroase [ 48 ]. Glicozidele cu quercetină pot activa, de asemenea, apoptoza indusă de caspaza-3 în celulele HepG2 [ 62 ]. ( Tabelul 2 )

Tabelul 2. Efectul quercetinei asupra apoptozei celulare și mecanismele acesteia în diferite celule canceroase.

Tipul de cancerLinii telefoniceMecanismCalea semnuluiReferințe
MelanomA375SMCalea intrinsecă↓ bcl-2JNK / P38 MAPK52 ]
↑ bax
LeucemieHL-60↓ bcl-xlERK53 ]
↑ bax, bak
Cancer ovarianA2780S↓ bax, bcl-2, mcl-1, procaspase-3, 954 ]
↑ caspase-3, 9
Cancer gastricGCSC↓ bcl-2PI3K / AKT55 ]
↑ bax, caspase-3, 9
GliomaU87-MG, U251, A172, LN229Ambii↓ survivin, XIAPPI3K / AKT61 ]
↑ PARP, caspase-7, 8, 9
Cancer de plamaniH460Calea extrinsecă↑ caspase-3 și 8, FAS, TRAILR58 ]
Cancer de colonHT-2959 ]
Cancer de plamaniH460, A549↓ survivinAKT-SURVIVIN60 ]
↑ DR5

3.1.3. Efectul quercetinei asupra angiogenezei și metastazelor celulelor canceroase

Angiogeneza se referă la creșterea de noi capilare, al căror proces este mediat de factori de creștere, molecule de aderență, endostatină, etc. Angiogeneza disregulată este strâns legată de bolile neoplazice și afectează creșterea și metastaza tumorilor [ 63]. Angiogeneza tumorală este un proces complex în care celulele tumorale interacționează cu celulele endoteliale. Factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) joacă un rol important de amorsare. VEGF este o moleculă cheie pentru creșterea și supraviețuirea celulelor endoteliale, poate promova proliferarea celulelor endoteliale, crește permeabilitatea vasculară, extravazarea fibrinei plasmatice, depunerea celulozei și poate provoca angiogeneza tumorii prin inducerea căii de semnalizare dependente de receptorul VEGF 2 (VEGFR2) [ 64 , 65 ].

Multe produse naturale pot inhiba angiogeneza tumorii prin diferite mecanisme [ [66] ,  [67] ,  [68] ]. Quercetina poate juca, de asemenea, un rol antitumoral prin inhibarea creșterii vaselor de sânge. În cazurile de cancer de prostată și de sân, quercetina vizează calea angiogenezei mediate de VEGFR-2, reprimă expresia factorului de reglare din aval AKT și limitează creșterea tumorii [ 69 , 70 ]. Quercetina poate limita, de asemenea, angiogeneza celulelor rezistente la medicamente și poate crește efectul medicamentelor anti-cancer [ [71] ,  [72] ,  [73] ].

Pentru majoritatea tumorilor maligne, angiogeneza este procesul inițial al metastazei tumorale. Densitatea micro-vaselor tumorale este legată de potențialul metastatic mai mare și de supraviețuirea slabă a tumorilor maligne. Neovascularizarea oferă nutriție și mediu de evacuare pentru creșterea celulelor tumorale. Celulele tumorale suferă o serie de căi circulante pentru a coloniza și a forma tumori secundare [ 74 , 75]. Pe lângă efectul său inhibitor asupra angiogenezei, quercetina poate inhiba și metastaza tumorii printr-o varietate de mecanisme moleculare. Tranziția epitelială-mezenchimală (EMT) este un proces important în metastaza cancerului. Procesul EMT implică reglarea descendentă a proteinelor de tip epitelial (de exemplu, E-cadherină, MUC1 etc.), precum și achiziționarea de markeri mezenchimali, inclusiv N-cadherină, Vimentină, Snail și așa mai departe [ 76]. Quercetina poate inhiba apariția EMT prin creșterea expresiei E-cadherinei și scăderea familiei de proteine ​​N-cadherină, Vimentină, Snail în multe tipuri de cancer. În plus, metaloproteinazele matriciale (MMP) sunt membri ai familiei de endopeptidază care remodelează matricea extracelulară zincată (ECM) care joacă un rol în mai multe etape ale cancerului. Studiile au arătat că MMP sunt implicate în principal în procesul de invazie și metastază a cancerului [ 77 , 78 ]. În cancerul colorectal, precum și în carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât, quercetina poate inhiba, de asemenea, invazia și migrația celulelor tumorale prin reglarea expresiei MMPs [ 79 , 80 ].

Studiile au arătat că quercetina poate inhiba invazia și metastaza celulelor canceroase pulmonare prin inhibarea căii de activare Akt dependent de melc. După tratamentul cu quercetină, expresia proteinelor asociate N-cadherinei, vimentinei, ADAM9 și MMPs a fost semnificativ reglată în jos, iar expresia E-cadherinei a crescut semnificativ [ 81 ]. În liniile celulare de cancer colorectal, cercetătorii au folosit TGF-β1 pentru a induce EMT în celulele canceroase. Administrarea de quercetin poate inhiba Twist1 și regla expresia E-cadherinei pentru a inhiba EMT [ 82]. Quercetina poate inhiba nivelul MMP2 și MMP7 în celulele cancerului pancreatic PANC-1 și PATU-8988, care sunt strâns legate de procesul EMT. Cercetătorii au subliniat, de asemenea, că quercetina poate inhiba invazia și metastaza celulelor cancerului pancreatic prin inhibarea căii de semnalizare STAT3 și inversarea progresiei maligne induse de IL-6 [ 83 ]. Quercetina poate inhiba migrația celulelor melanomului indusă de HGF prin inhibarea activării c-Met și a acestuia în aval Gabl, FAK și PAK [ 84 ]. Mai mult, glicozidele cu quercetină pot inhiba, de asemenea, metastaza cancerului. Poate inhiba căile FAK și ERK1 / 2 și poate suprima vitalitatea migratorie în celulele cancerului pancreatic [ 85 ].

3.1.4. Efectul quercetinei asupra autofagiei celulelor canceroase

Autofagia este un proces în care celulele sintetizează noi macromolecule și ATP printr-o serie de reacții în condiții de înfometare și deficit de energie, menținând secvențial metabolismul normal și supraviețuirea celulelor. Formarea autofagozomilor este un pas cheie în autofagie și se bazează pe regulatorul pozitiv al complexului ATG1 / ULK, care constă din ATG1, ATG13 și ATG17. Și apoi se activează clasa Ⅲ PI3K complex, ATG5-12 conjugat cu 16 promovează alungirea membranelor autofagice, după ce s-a format markerul autofagozom LC3Ⅱ [ 86 ].

Studiile au constatat că dezvoltarea unor boli tumorale este strâns legată de autofagie și există modificări ale activității autofagiei în multe celule tumorale. În domeniul oncologiei, se crede că autofagia este inițial un inhibitor al dezvoltării tumorii, în timp ce mai multe cercetări sugerează că autofagia poate promova progresia tumorii [ 87 , 88 ]. S-au format tratamentul liniilor celulare de cancer gastric cu quercetină, vacuole autofagice și organite veziculare acide (AVO), LC3Ⅰ a fost transformat în LC3Ⅱ, care a fost recrutat în autofagozomi pentru activarea genelor autofagice și inițierea progresiei autofagiei protectoare în celulele cancerului gastric. Efectul autofagic protector al quercetinei asupra celulelor canceroase gastrice este prin inhibarea semnalizării Akt-mTOR și prin acumularea expresiei HIF-α [ 89]. Acumularea de LC3Ⅱ și formarea de AVO s-au găsit și în glioblastomul tratat cu quercetin și în liniile celulare de cancer de colon, toate acestea confirmând inducerea autofagiei de protecție a celulelor tumorale de către quercetin [ [90] ,  [91] ,  [92] ]. Cu toate acestea, pretratarea cu clorochină, un inhibitor al autofagiei, poate crește promovarea apoptozei și inhibarea proliferării de către quercetin [ 89 , 90 ].

3.2. Studii in vivo

S-a demonstrat că quercetina inhibă creșterea diferitelor tipuri de cancer în diferite modele de xenogrefe. Rata de supraviețuire a modelelor animale purtătoare de tumori a fost semnificativ crescută, iar volumul tumorii a fost redus dramatic după tratamentul cu quercetină. Efectul inhibitor al quercetinei asupra modelelor animale de xenogrefă se poate reflecta în promovarea apoptozei, inhibarea proliferării, angiogeneza și metastazele. ( Tabelul 3 )

Tabelul 3. Efectul quercetinei asupra metastazelor celulare în diferite celule canceroase.

Tipul de cancerLinii telefoniceMecanismCalea semnuluiReferințe
Conserva pulmonarăA549, HCC827↑ E-cadherinăAKT81 ]
↓ N-caderină,
vimentină, ADAM9, catepsină C, V și MMP1, 2, 7, 12
Cancer colorectalSW480↑ E-cadherină82 ]
↓ Twist1, vimentin
Cancer pancreaticPANC-1, PATU-8988↓ MMP2, MMP7STAT383 ]
MelanomA2058, A375HGF / c-Met84 ]

În modelele de xenogrefe de celule de cancer mamar și leucemie, diferite doze de quercetină pot promova apoptoza și ciclul celular prin inhibarea căii Akt / mTOR [ 98 , 100 ]. In vivo, efectul quercetinei asupra creșterii tumorii se poate manifesta și prin angiogeneza grefei și metastaze. Trombospondina-1 (TSP-1) este un factor anti-angiogenic descoperit anterior, care poate inhiba creșterea tumorii. Studii recente au descoperit că quercetina poate inhiba creșterea tumorii la șoarecii model de cancer de prostată prin reglarea în sus a expresiei TSP-1 [ 95 ]. În modelul șoarecilor BALB / c de cancer mamar, Zhao și colab. a constatat că tratat cu 34 mg / kg de quercetin poate inhiba, de asemenea, angiogeneza prin inhibarea căii calcineurină / NFAT [ 101]. Experimentele in vivo au confirmat, de asemenea, efectul inhibitor al quercetinei asupra metastazelor tumorale. Metastaza pulmonară colorectală a fost semnificativ redusă după tratamentul cu 50 mg / kg de quercetin [ 79 ]. Administrarea de quercetină inhibă, de asemenea, EMT prin afectarea căii de semnalizare EGFR și inhibarea expresiei VEGF [ 96 , 99 ]. Efectul inhibitor al quercetinei asupra creșterii tumorilor alogene a fost găsit și la modelele de celule tumorale precum cancerul pulmonar, cancerul pancreatic etc. În plus, quercetina poate coordona și activitatea antitumorală cu alți compuși [ 93 , 107 ]. De exemplu, vincristina și quercetina agenții lipozomali co-încapsulați pot crește eficacitatea terapeutică a tratamentului pentru cancerul de sân [ 107] ( Tabelul 4 ).

Tabelul 4. Doza și mecanismul de quercetin pentru a inhiba creșterea tumorii la modelele de xenogrefă.

DozaAdministrareOrganeAnimaleMecanismReferințe
Dieta de 0,4%poProstataȘoareci SCID(+) apoptoză, (-) proliferare93 ]
(-) Semnalizare AR și PI3K / Akt
150 mg / kgipProstataȘoareci(-) HSP7294 ]
25,50,75 mg / kgProstataȘoareci BALB / c(-) angiogeneză95 ]
(-) TSP-1
200 mg / kgpoProstataŞobolan(-) Calea EGFR96 ]
120 mg / kgipLeucemieȘoareci NOD / SCID(+) apoptoză, autofagie97 ]
120 mg / kgipLeucemieȘoareci NOD / SCID(+) apoptoză, autofagie98 ]
(+) Calea JNK / ERK MAPK
(-) Calea Akt / mTOR
50 mg / kgipSânȘoareci(-) metastaze, glicoliză99 ]
(-) VEGF, PKM2, pAKT / AKT
15,45 mg / kgipSânȘoareci SCIDInduceți oprirea ciclului celular100 ]
(-) Akt / mTOR
34 mg / kgipSânBALB / c(-) angiogeneză101 ]
(-) calea calcineurină / NFAT
50, 100, 200 mg / kgipSân, colonBALB / c(+) apoptoză102 ]
50 mg / kgipColonBALB / c(-) metastază79 ]
150 mg / kgIGFicatBALB / c103 ]
ipFicatBALB / c(+) apoptoză, (-) proliferare104 ]
30 mg / kgpoGastricȘoareci NOD / SCID105 ]
50 mg / kgipPlămânȘoareci Athymic(-) aurora B106 ]

4. Concluzie și opinia experților

Cancerul este o boală extrem de malignă. Pe baza stării sale actuale, este urgent să se exploreze un fel de medicament cu toxicitate mai mică, efecte secundare mai mici și medicament eficient pentru tratamentul cancerului sau terapia adjuvantă. Apariția și dezvoltarea tumorii implică mai multe legături, căi multiple și ținte multiple. Complexitatea interacțiunii dintre diferitele legături poate duce la reacții clinice, cum ar fi efect terapeutic limitat și efecte secundare mari. Ca produs natural, quercetina este un compus flavonoid și tratată cu o doză rezonabilă de quercetină este netoxică și are diferite efecte inhibitoare asupra diferitelor moduri de formare a tumorii. Un număr mare de experimente in vivo și in vitro au arătat că quercetina are un rol puternic în promovarea apoptozei, inhibarea metastazelor și capacitatea sa de a regla ciclul celular și angiogeneza tumorii.Quercetina poate influența dezvoltarea tumorii prin reglarea epigeneticii, care poate regla direct expresia miARN și nivelul de metilare a ADN-ului pentru a exercita efectul anticancer și pentru a spori sensibilitatea celulelor tumorale la chimioterapie [108 , 109 ]. Odată cu dezvoltarea studiilor clinice, marele potențial al quercetinei pentru tratamentul cancerului a fost confirmat în continuare. Cu toate acestea, există încă unele limitări în domeniul de aplicare și numărul de studii clinice implicate în studiile clinice actuale și sunt necesare studii clinice din ce în ce mai cuprinzătoare pentru a confirma efectele lor terapeutice asupra tumorilor și efectele pe care le produc.

Rezumatul revizuirii și evaluărilor literaturii anterioare, a chimioprevenției eficiente și a efectelor anticanceroase ale quercetinei au fost inițial confirmate. În viitor, se va aștepta ca quercetina să devină o potențială oportunitate de tratament pentru cancer.

Declarație de etică

Autorii nu au conflicte etice de dezvăluit.

Declarația de interes concurent

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China ( 81801105 ); Nanjing Medical University Science and Technology Development Key Project ( 2016NJMUZD031 )

Referințe

[1] AP Bhatt, MR Redinbo, SJ Bultman Rolul microbiomului în dezvoltarea și terapia cancerului CA Cancer J. Clin., 67 (2017), pp. 326-344 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [2] KA Cronin , AJ Lake, S. Scott, RL Sherman, AM Noone, N. Howlader, SJ Henley, RN Anderson, AU Firth, J. Ma, BA Kohler, A. Jemal Raport anual către națiune privind starea cancerului, partea I : statistici naționale despre cancer Cancer, 124 (2018), pp. 2785-2800 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [3] LA Torre, F. Bray, RL Siegel, J. Ferlay, J. Lortet-Tieulent, A. Jemal Global statistici despre cancer, 2012CA Cancer J. Clin., 65 (2015), pp. 87-108 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [4] P. Vineis, CP Wild Global pattern de cancer: cauze și prevenție Lancet, 383 (2014), pp. 549 -557 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [5] L. Huminiecki, J. Horbanczuk Studiile genomice funcționale ale resveratrolului în ceea ce privește efectele sale anti-cancer Biotehnol. Adv. (2018) Google Scholar [6] D. Hanahan, RA Weinberg Caracteristici ale cancerului: următoarea generație Cell, 144 (2011), pp. 646-674 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în ScopusGoogle Scholar [7] R. Baskar, KA Lee, R. Yeo, KW Yeoh Cancer și radioterapie: avansuri actuale și direcții viitoare Int. J. Med. Sci., 9 (2012), pp. 193-199 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [8] H. Wu, J. Xie, Q. Pan, B. Wang, D. Hu, X. Hu Agent anticancer shikonin este un inductor incompetent al rezistenței la medicamente împotriva cancerului PLoS One, 8 (2013), articolul e52706 CrossRef View Record in Scopus