Rezultatele căutări pentru: mamar

Terapia fotodinamică în cancerul mamar primar

J Clin Med. doi: 10.3390/jcm9020483 PMC7074474PMID: 32050675

Shramana M. Banerjee , ^1, 2, *Soha El-Sheikh , ^1, 3Anmol Malhotra , ^1, 4Charles A. Mosse , ²Sweta Parker , ²Norman R. Williams , ²Alexander J. MacRobert , ²Rifat Hamoudi , ^{2 , 5}Stephen G. Bown , ² și Mo RS Keshtgar ^1, 2, †

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Terapia fotodinamică (PDT) este o tehnică de producere a necrozei localizate cu lumină după administrarea prealabilă a unui agent fotosensibilizant. Acest studiu investighează natura, siguranța și eficacitatea PDT pentru tratamentul ghidat de imagini al cancerului mamar primar. Am efectuat un studiu de escaladare a dozei de fază I/IIa la 12 paciente de sex feminin cu un nou diagnostic de cancer mamar ductal invaziv și programate pentru a fi supuse mastectomiei ca prim tratament. Fotosensibilizatorul verteporfina (0,4 mg/kg) a fost administrat intravenos urmat de expunerea la doze de lumină crescătoare (20, 30, 40, 50 J; 3 pacienți per doză) eliberate printr-o fibră laser poziționată interstițial sub ghidaj ecografic. Scanările RMN (imagini prin rezonanță magnetică) au fost efectuate înainte și la 4 zile după PDT. S-a efectuat examenul histologic al țesutului excizat. PDT a fost bine tolerat, fără evenimente adverse. Efectele PDT au fost detectate prin RMN la 7 pacienți și histologie la 8 pacienți, crescând în amploare odată cu doza de lumină eliberată, cu o bună corelație între cele 2 modalități. Din punct de vedere histologic, au existat caracteristici distinctive ale necrozei PDT, în contrast cu necroza spontană. Apoptoza a fost detectată în țesutul normal adiacent. Urmărirea mediană de 50 de luni nu a evidențiat efecte adverse și rezultate nu mai rele decât o populație de control comparabilă. Acest studiu confirmă un rol potențial pentru PDT în gestionarea cancerului de sân precoce.

1. Introducere

Cancerul de sân este cel mai frecvent cancer care afectează femeile din întreaga lume [ 1 ]. A fost cauza principală a cancerului la femei în Europa de mulți ani, afectând 1 din 8 femei de-a lungul vieții, deși supraviețuirea s-a îmbunătățit. Aceste modificări au fost atribuite screening-ului mamografic al sânilor și îmbunătățirii marginilor chirurgicale, chimioterapiei și utilizării terapiilor hormonale adjuvante [ 2 ].

În ciuda acestor succese, rămâne nevoie de tehnologii noi în tratamentul tuturor etapelor cancerului de sân, nu numai pentru a îmbunătăți rezultatele, ci și pentru a permite mai multe opțiuni pentru toți pacienții, în special pentru cei care nu sunt eligibili sau nu răspund la managementul standard. O modalitate terapeutică nouă care poate oferi un avantaj terapiilor convenționale sau chiar intervenției chirurgicale la pacienții nepotriviți este terapia fotodinamică (PDT) [ 3 , 4 ].

PDT își exercită efectele atunci când lumina cu o anumită lungime de undă este utilizată pentru a declanșa o reacție fotochimică a unui fotosensibilizant netoxic (PS) injectat anterior sistemic și având timp să se localizeze în tumoră și în sistemul vascular al acesteia. Reacția are ca rezultat producerea de radicali anioni superoxid și molecule reactive de oxigen singlet, a căror consecință este inițierea mecanismelor de moarte celulară. Natura efectului biologic poate fi cel puțin parțial localizată pe tumoră, deoarece neovascularizarea cu „capilare scurge” sunt caracteristici tumorii. Acest lucru poate duce la o concentrație tisulară mai mare a fotosensibilizatorului în cadrul tumorii. Există, de asemenea, un număr în creștere rapidă de dovezi care arată că PDT poate stimula răspunsuri imunologice puternice [ 5 ].

Terapia fotodinamică este bine stabilită în dermatologie pentru afecțiuni precum cancerele de piele non-melanomice (carcinomul bazocelular), boala Bowen și afecțiunile pre-maligne cum ar fi keratoza actinică [ 6 ]. Aplicațiile non-dermatologice includ toate etapele cancerului capului și gâtului [ 7 ] și starea non-neoplazică umedă degenerescență maculară legată de vârstă a retinei (AMD) [ 8 ]. PDT interstițial ghidat de imagini a fost utilizat cu succes în tumorile avansate ale capului și gâtului [ 9 ] și studiile clinice întreprinse în mai multe alte tumori solide, inclusiv cancerele pancreatice și de prostată [ 10 , 11 ].]. PDT pentru cancerul de prostată de grad scăzut localizat pe glandă folosind fotosensibilizatorul Tookad soluble™ a fost recent aprobat pentru utilizare generală de către EMA (Agenția Europeană pentru Medicamente) [ 12 ]. Rapoartele anterioare au descris PDT printre alte opțiuni pentru tratamentul metastazelor cutanate din cancerul de sân [ 13 , 14 ]. Acest raport descrie primul studiu clinic al PDT în tratamentul cancerului mamar primar.

Mergi la:

2. Sectiunea Experimentala

2.1. Design de studiu

Acesta a fost un studiu de fază I/IIa folosind PDT cu fotosensibilizatorul verteporfin pentru a trata o zonă mică în cancerele de sân programate pentru mastectomie, care a fost întreprinsă la câteva zile după PDT. Aceasta a fost urmată de o examinare histologică atentă a zonei tratate cu PDT din țesutul excizat. Scanările RMN au fost efectuate înainte de PDT și imediat înainte de operație. Scopurile sunt de a înțelege natura efectelor PDT asupra cancerului de sân și de a corela amploarea efectelor, măsurate prin RMN și histologie, cu parametrii de tratament PDT. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică a cercetării din Londra-Hampstead (referință REC: 09/H0720/123; numărul EudraCT: 2009-016276-74). Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris.

2.2. Selectarea pacientului

Acesta a fost un singur centru, studiu deschis de PDT în cancerul de sân primar. Femeile care frecventează clinica de sân de la Spitalul Royal Free, care s-au prezentat cu un nodul și au fost diagnosticate cu cancer mamar primar au fost recrutate începând cu aprilie 2013. Opțiunile de tratament, așa cum sunt recomandate de MDT (echipa multidisciplinară), au fost discutate cu pacienții. Pacienții care au optat pentru intervenția chirurgicală ca tratament primar și care au îndeplinit criteriile de eligibilitate au fost abordați pentru a participa la studiu. Criteriile de includere și excludere sunt afișate întabelul 1.

tabelul 1

Criteriile de selecție a pacientului.

Criterii de includere	Criteriu de excludere
1. Femeile în vârstă de 30 de ani sau peste	1. Carcinom ductal in situ (DCIS) fără carcinom invaziv
2. Carcinom ductal invaziv (IDC) confirmat	2. Carcinom lobular invaziv
3. Tumora unifocală sau locul unifocal considerat adecvat pentru PDT (terapie fotodinamică) în carcinomul ductal invaziv multifocal într-un singur sân	3. Participarea curentă la orice alt studiu de medicină experimentală sau la medicația endocrină curentă sau terapia neo-adjuvantă
4. Programat pentru interventie chirurgicala + stadializare axilara ca tratament primar	4. Boală metastatică cunoscută
5. Test de sarcină negativ în termen de 7 zile de la înregistrarea pentru probă	5. Sarcina și alăptarea
6. Dorința de a utiliza contracepția de la data consimțământului până la 6 săptămâni după terminarea tratamentului	6. Boală cardiovasculară severă sau altă boală sistemică
7. Nu alăptează	7. Porfirie cunoscută sau sensibilitate la fotosensibilizatori
8. Capabil să dea consimțământ informat în scris	8. Orice tulburare mintală care face imposibil consimțământul informat de încredere

Deschide într-o fereastră separată

Pacienților interesați să participe la studiu li sa oferit oportunitatea de a discuta despre studiu cu un membru al echipei de cercetare și li sa oferit o copie a fișei cu informații despre pacient (PIS). Ei au avut cel puțin 24 de ore pentru a lua în considerare posibila lor participare înainte de a fi invitați să ofere consimțământul informat în scris. Pentru cei care sunt de acord să participe, au fost obținute următoarele informații de screening:

Istoricul medical complet, inclusiv ultima perioadă menstruală (LMP).
Medicatia curenta.
Test de sarcina daca nu este postmenopauza sau menstruatie.
Scanarea RMN pre-tratament a ambilor sâni folosind bobine dedicate de sân, cu și fără îmbunătățirea contrastului, dacă nu este făcută ca parte a căii lor inițiale de diagnostic.
Investigații sanguine de rutină: hemoleucograma, uree și electroliți, teste funcționale hepatice.

Dacă nu au fost detectate contraindicații semnificative, pacientul a fost programat pentru PDT.

2.3. Terapia fotodinamică

Pacientul a fost internat în ziua tratamentului și s-au făcut observații de rutină. Nu a fost necesară sedarea pentru procedură.

Fotosensibilizatorul, verteporfina (0,4 mg/kg), a fost dizolvat în dextroză 5% și administrat ca o singură perfuzie intravenoasă la 3 ml/min într-un volum de 30 ml, urmată de o spălare rapidă intravenoasă de 250 ml de dextroză 5%. Aceeași doză de fotosensibilizant a fost utilizată pentru toți pacienții și a fost aceeași cu cea utilizată anterior pentru pacienții cu cancer pancreatic [ 10 ].

După un interval de 60 până la 90 de minute, cel mai potrivit punct de acces pe piele, evaluat prin ultrasunete, a fost infiltrat cu anestezic local și a fost introdusă o canulă de calibre francez 14 (ac tubular cu arc, acoperit de o teacă de plastic sterilă) 15 mm în tumoră sub ghidaj ecografic, evitând zonele de necroză spontană cunoscută identificate pe scanările pre-tratament, acolo unde este posibil. Acul a fost îndepărtat și o fibră laser cu diametrul de 1 mm cu un vârf de difuzor de 1 cm a fost introdusă în teaca de plastic translucidă, marcată și fixată astfel încât vârful să ajungă tocmai la capătul distal al tecii. Lumina laser (lungime de undă 690 nm, putere 150 mW per cm de vârf de difuzor) ar putea fi apoi livrată în zona aleasă a tumorii (figura 1a,b). Doza totală de lumină administrată a fost de 20 J la fiecare dintre primii 3 pacienți, apoi 30 J la 3, 40 J la 3 și, în final, 50 J la 3.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este jcm-09-00483-g001.jpg

figura 1

( a ) Fibră laser introdusă în cancer pentru livrarea luminii; ( b ) Imagine cu ultrasunete a fibrei laser în cancer; ( c ) Aspectul macroscopic al pistei de fibre (pata întunecată) într-o zonă omogenă, palidă a PDT (terapia fotodinamică) a indus necroză în țesutul rezecat tăiat perpendicular pe traseul acului. Zona inferioară omogenă, palidă este partea opusă tăieturii.

Imediat după livrarea luminii, o a doua canulă a fost introdusă alături de prima și o clemă scurtă de sârmă de titan (2 mm) înconjurată de o cantitate mică de gel hidromarker a fost poziționată folosind ultrasunete pentru a permite localizarea locului de tratament în țesutul rezecat. Ultrasunetele au fost folosite pentru a se asigura că poziția clemei nu este mai mare de 5 mm de vârful primei canule.

După procedură, pacienții au rămas în lumină slabă într-o cameră laterală a secției timp de 24 de ore după administrarea fotosensibilizatorului, urmată de readaptarea la lumina indirectă a soarelui pentru perioade din ce în ce mai mari în timp ce erau încă internați. Lumina interioară puternică a fost permisă după 24 de ore și expunerea la lumina directă a soarelui după 48 de ore, moment în care au fost externați din spital. Investigațiile de sânge (FBC, U&E și LFT) au fost repetate la 24 de ore după PDT.

Pacienții au fost readmiși la câteva zile după PDT pentru o scanare RMN repetată, revizuire clinică și pentru mastectomie programată cu clearance-ul axilar. RMN-ul a fost efectuat ca și înainte, predispus folosind o bobină dedicată a sânului cu contrast. Scanările înainte și după PDT au fost revizuite pentru a detecta orice necroză spontană prezentă înainte de PDT și pentru a estima volumul de necroză indusă de PDT la fiecare pacient prin măsurători tridimensionale pe scanări. După externarea din spital, urmărirea a continuat în clinica de sân.

După intervenție chirurgicală, țesutul mamar excizat a fost trimis pentru evaluare macroscopică și histologică. Specimenul proaspăt a fost tăiat în secțiuni groase de 10-15 mm, care au fost examinate macroscopic și fotografiate pentru a identifica tractul acului și locul adiacent al clipului markerului și pentru a documenta amploarea zonelor de necroză detectabile vizual (figura 1c). Secțiunile au fost apoi fixate în formol. După fixare, blocuri mici au fost prelevate din zone reprezentative și secțiuni pregătite pentru examinarea histologică folosind colorarea cu hematoxilină și eozină (H&E).

Mergi la:

3. Rezultate

Douăzeci și șase de pacienți au fost identificați ca eligibili pentru studiu, dintre care 12 au consimțit să participe și toți au finalizat studiul (rezumat demografic înmasa 2). Toți cei 12 au avut implicare ganglionară axilară la momentul diagnosticului (mediana 3 ganglioni limfatici, intervalul 1-23), dar niciunul nu a avut metastaze viscerale la distanță. Restul de 14 pacienți au avut criterii clinice similare.

masa 2

Caracteristicile cohortei de tratament PDT.

Caracteristici	Cohorta PDT
Total	12
Varsta medie	49 (30–79)
Stare de menopauză	3 postmenopauză; 9 premenopauză
Estrogen (ER), progesteron (PR) și starea receptorilor Her 2: Grupa 1: ER + ve, PR + ve, Her 2 – ve	10
Grupa 2: ER − ve, PR − ve, Her 2 − ve	1
Grupa 3: ER + ve, PR + ve, Her 2 + ve	1
Dimensiunea tumorii	T2 = 4; T3 sau mai mare = 8
Nota	G2 = 5, G3 = 7
Stare ganglionară la mastectomie	Toți pacienții au avut ganglioni pozitivi
Metastaze la distanță la prezentare	Nici unul
Tratament primar (după PDT)	Mastectomie
Radioterapia adjuvantă după PDT și mastectomie	12
Chimioterapia adjuvantă după PDT și mastectomie	12
Terapia endocrină adjuvantă după PDT și mastectomie	9

Deschide într-o fereastră separată

3.1. Cuantificarea efectelor PDT

Nouă pacienți au avut o mastectomie și clearance-ul nodului axilar la 4 zile după PDT. Opt dintre cei nouă pacienți au avut al doilea RMN în ziua operației. Unul (pacientul 3), care a fost de acord inițial, nu a putut să facă scanări RMN din cauza claustrofobiei. Unul (pacientul 4) a suferit o intervenție chirurgicală la 7 zile după PDT și 2 (pacientul 10 și 11) după 11 zile.

Scanările pre și post-PDT au fost comparate pentru a estima volumul întregii tumori, volumul de necroză spontană prezentă înainte de PDT, dacă este cazul, și volumul (suplimentar) de necroză asociat cu PDT.

Efectele PDT au fost detectate prin RMN la șapte pacienți. În șase, volumul necrozei PDT a putut fi estimat și a variat de la 78 la 8316 mm ³ . Necroza spontană preexistentă a fost identificată la patru pacienți, inclusiv unul (pacientul 6) în care aceasta s-a suprapus cu necroza PDT, făcând dificilă cuantificarea volumului necrozei legate exclusiv de PDT. În cadrul specimenului de mastectomie, traseul acului utilizat pentru inserarea fibrelor a fost identificat la toți cei 12 pacienți, iar markerul a fost văzut la 9, ghidând astfel analiza patologică. Examenul a evidențiat necroză macroscopică legată de PDT la 3 dintre tumorile rezecate, dar necroza microscopică a fost detectată la 8 din cei 12 pacienți, cu un interval de 65 până la 8182 mm ³. Din punct de vedere histologic, volumul necrozei PDT a fost calculat din măsurători tridimensionale efectuate pe felii de țesut. Au fost patru pacienți la care nu a fost identificat niciun efect PDT prin RMN sau histologie. Aceste rezultate sunt rezumate înTabelul 3, împreună cu adâncimea de introducere a fibrei laser în tumoră.Figura 2prezintă o comparație a diametrului maxim al efectului PDT, determinat de RMN și histologie în zonele libere de necroză spontană).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este jcm-09-00483-g002.jpg

Figura 2

Diametrul maxim al necrozei PDT în tumoră în zonele libere de necroză spontană înainte de PDT, estimat prin RMN (bare hașurate) și histologie (bare simple) pentru doze ușoare de la 20-50 J. La RMN, niciun efect PDT nu a putut fi detectat la pacient 2, iar la pacientul 6, efectul PDT nu a putut fi cuantificat pe RMN, deoarece a fost înconjurat de necroză spontană. Pacienta 10 a suferit o intervenție chirurgicală la 11 zile după PDT, moment în care a avut loc o anumită vindecare. Toți pacienții au avut RMN repetat la 4 zile după PDT.

Tabelul 3

Evaluarea tumorii și răspunsul la tratament.

Pt	Vârstă	Volumul total al tumorii RMN (mm ³ )	Necroză pre-PDT (mm ³ )	Doza PDT (J)	Necroza PDT la RMN (mm ³ )	Necroza PDT pe histologie (mm ³ )	Adâncimea vârfului acului (mm)
1	79	21.800	170	20	0	0	N / A
2	45	91.100	1400	20	0	180	5
3	53	N / A	N / A	20	N / A	0	N / A
4	57	32.800	<10	30	180	65	6
5	36	198.000	0	30	0	0	N / A
6	49	433.000	2600	30	#	5576	12
7	30	135.000	0	40	78	270	10
8	48	235.000	0	40	180	180	13
9	47	3700	0	40	109	380	N / A
10	57	27.800	0	50	253	380	10
11	54	27.500	0	50	0	0	8
12	49	51.400	0	50	8316	8182	11

Deschide într-o fereastră separată

# Prea multă suprapunere între zonele de necroză spontană și PDT pentru a estima volumul efectului PDT asupra IRM (Imagistica prin rezonanță magnetică). n/a, datele nu sunt disponibile deoarece pacientul a refuzat RMN din cauza claustrofobiei. Diametrul maxim al necrozei atribuibil doar PDT pentru toate cazurile este prezentat înFigura 2.

Pacienta 6 a avut primul RMN cu 270 de zile înainte de PDT, deci nu au fost disponibile date RMN imediat înainte de PDT; totuși, scanarea cu ultrasunete utilizată pentru inserarea fibrei laser a arătat necroză extinsă extinzându-se în zona de tratament PDT planificată, astfel încât o mare parte din lumină a fost livrată în țesutul necrotic.

Constatările histologice sunt prezentate înFigura 3a–f. Necroza PDT a fost în mare parte confluentă cu margini clar definite (Figura 3a), spre deosebire de necroza spontană mai difuză identificată pe RMN înainte de PDT (Figura 3b). În mai multe cazuri, apoptoza a fost observată imediat în apropierea zonelor de necroză (Figura 3c). Apoptoza a fost raportată anterior după PDT și este asociată cu doze mai mici de medicamente fotosensibilizante sau lumină decât necroza [ 15 ]. Efectul asupra țesutului glandular normal al sânului a fost dezvăluit la un pacient (pacientul 2) unde, în loc să fie introdus adânc în tumoră, vârful difuzor al fibrei laser a fost centrat pe joncțiunea tumorii și țesutul normal. Țesutul normal din vecinătatea tractului de fibre PDT a primit astfel o doză ușoară similară cu cancerul și a prezentat apoptoză și inflamație acută ușoară, dar fără necroză (Figura 3d). Vindecarea unei zone la 11 zile după ce este afișată PDTFigura 3e. Canalele extinse de DCIS au prezentat necroză zonală ca răspuns la PDT (Figura 3f). Modificările vasculare au fost evidente în zona necrotică sub formă de ocluzie a vaselor de sânge, colaps și extravazare extravasculară a RBC.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este jcm-09-00483-g003.jpg

Figura 3

( a ) Pacientul 12, 4 zile după PDT. Vedere de putere redusă care arată o interfață bine definită între tumora viabilă (în stânga) și tumora necrozată PDT (în dreapta). Există congestie a vaselor de sânge cu extravazare de celule roșii în zona necrozată cu unele celule grase viabile în apropierea tumorii viabile adiacente (mărire ×200). ( b ) Pacientul 6, 4 zile după PDT. Imagini compozite ale secțiunii tumorii din jurul pistei de fibre care arată necroză acută indusă de PDT coagulativ în stânga și necroză/degenerare hialină, sugerând necroză ischemică subacută și identificată pe imagistica înainte de PDT în dreapta. ( c) Pacientul 4, 7 zile după PDT. Mărire de mare putere (×400) care arată tranziția frecvent observată de la tumora viabilă (în dreapta) la apoptoză (în centru) la tumora necrotică (în stânga). ( d ) Pacientul 2, 4 zile după PDT. În stânga, există țesut normal viabil cu inflamație și apoptoză. În dreapta, există stroma și vasele de sânge, care sunt structuri normale ale sânilor (dar nu glande), indicând un efect PDT în țesutul normal. Nu există tumori în această secțiune. Apropierea de site-ul clipului este evidențiată în imaginea intercalată (dreapta sus) pentru a arăta că acest efect este cu siguranță legat de PDT și nu incidental/departe. ( e) Pacientul 10, 11 zile după PDT. Vindecarea tumorii tratate cu PDT. Stânga sus: celule tumorale viabile prinse într-o zonă de fibroblaste pline, cu macrofage și alte celule inflamatorii curățând resturile din tumora necrotică din dreapta jos. Vasul mic din centru rămâne înfundat de fibrină. ( f ) Pacientul 7, la 4 zile după PDT. Interfața ascuțită dintre necroza indusă de PDT care afectează DCIS (stânga sus) și tumora invazivă (stânga jos) și DCIS viabil (dreapta), inclusiv celulele neoplazice care populează un lobul de dedesubt, este marcată. Un embol tumoral viabil este observat într-un canal vascular mic (dreapta jos).

Trei pacienți au avut dovezi de necroză hialină în ganglionii rezecați, dar nu a existat nicio dovadă a efectului PDT în niciun nod.

3.2. Urmare

Nu au existat complicații semnificative. După PDT, trei pacienți au avut nevoie de opiacee în primele 24 de ore, restul neavând nevoie de mai mult de paracetamol. Toți au fost asimptomatici, fără observații anormale până la 24 de ore. Hemoleucograma completă, ureea și electroliții și testele funcției hepatice au fost normale, fără modificări semnificative față de rezultatele pre-tratament. Nu a existat nicio dovadă a efectului PDT în pielea din jurul locului de inserare a acului. Toți pacienții au urmat regimul recomandat pentru a evita fotosensibilitatea pielii și a ochilor și nimeni nu a avut probleme. În urma intervenției chirurgicale, nu au existat efecte adverse care ar putea fi corelate cu PDT și toți pacienții au făcut o recuperare postoperatorie de rutină. Pacienții au fost urmăriți în clinicile de oncologie medicală și de sân după evaluarea lor postoperatorie și au primit tratament convențional, conform recomandărilor MDT.

Urmărirea mediană a fost de 50 de luni (interval 19-58), timp în care a existat o metastază distală (ficat) după 3 ani. Toți pacienții erau în viață la cea mai recentă urmărire. În cohorta de control care cuprindea 14 pacienți care au fost eligibili pentru studiu, dar au refuzat, au existat 3 cazuri de metastaze la distanță și un caz de recidivă locală.

Mergi la:

4. Discutie

Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu clinic al PDT în tratamentul cancerului mamar primar. Principalul său punct forte constă în capacitatea potențială a PDT de a ținti tumorile mamare care au prezentat niciun răspuns sau un răspuns minim la terapia neoadjuvantă (NAT) [ 16 ]. Prezența bolii reziduale după NAT indică existența rezistenței parțiale la tratament în tumoră, în care o terapie locală minim invazivă precum PDT poate juca un rol. PDT ar putea, de asemenea, să joace un rol ca alternativă la NAT înainte de operație în cazuri selectate. Ambele oferă avantajele evaluării in vivo a răspunsului tumoral folosind RMN care poate permite utilizarea mai eficientă a procedurilor chirurgicale conservatoare. PDT are, de asemenea, potențialul de a stimula un răspuns imunologic anti-tumoral [ 5 ].

PDT a fost folosit anterior pentru a trata metastazele cutanate din cancerele de san si a fost asociat cu disconfort considerabil. [ 13 ] În studiul nostru, prin livrarea energiei luminoase direct în cea mai mare parte a tumorii printr-o fibră laser introdusă printr-un ac poziționat percutan, procedura a fost bine tolerată cu efect minim asupra pielii și țesutului înconjurător.

Similar terapiilor neoadjuvante convenționale, am arătat că efectuarea scanărilor RMN cu puțin timp înainte de PDT și din nou câteva zile mai târziu, imediat înainte de intervenția chirurgicală, oferă un instrument potențial pentru a documenta natura și amploarea modificărilor legate de PDT, în comparație cu patologia ca Standarde de aur. Cuantificarea precisă prin RMN a amplorii necrozei a fost adesea dificilă, în principal din cauza intervalului scurt de timp dintre tratamentul PDT și excizia tumorii, înainte ca impactul total al tratamentului să devină vizibil fără echivoc asupra RMN. În plus, prezența unor zone preexistente de necroză spontană a fost un factor de confuzie în unele tumori, mai ales când cele două tipuri de necroză s-au suprapus. Intervale mai lungi între PDT și RMN de urmărire pentru mici,

Pe baza utilizării unei singure fibre laser, a existat o tendință ca extinderea necrozei să crească odată cu doza de lumină administrată. La doza inițială de 20 J, necroza a fost observată la 1 din 3 pacienți, dar numai pe histologie și de volum mic. Gradul de necroză a crescut odată cu creșterea dozei de lumină. Absența necrozei la pacientul 11, care a fost tratat cu 50 J, a fost surprinzătoare. Având în vedere că tractul acului a fost identificat în tumorile rezecate în toate cazurile pe histologie, este puțin probabil ca această tumoră sau orice altă leziune să fi fost omisă de fibra laser sau pe histologie. O problemă tehnică rară, cum ar fi o rupere nerecunoscută a fibrei laser, nu poate fi exclusă.

Din cauza numărului mic de cazuri incluse în acest studiu, nu a fost posibilă corelarea caracteristicilor biologice ale tumorii, cum ar fi starea receptorului care prezice susceptibilitatea tumorii la alte tratamente, cu efectele PDT. De exemplu, s-a demonstrat în PDT cancerul pancreatic că cancerele puternic vascularizate răspund mai puțin la PDT decât leziunile mai puțin bine vascularizate [ 17 ], dar această observație s-a bazat pe un număr mic de pacienți și nu este încă clar cât de important este acest aspect. ar putea fi. Markerii surogat ai opririi vasculare, inclusiv expresia proteinei legate de hipoxie, combinată cu analiza neovascularizării, au fost utilizați anterior în colangiocarcinoame pentru a dovedi mecanismul morții celulare în PDT [ 18 ].]. Teste similare ar putea fi efectuate pe viitorii pacienți, similare celor din studiul de față, deoarece modificările morfologice observate în adenocarcinoamele mamare susțin până acum un mecanism similar. Suprareglarea proteinelor rezistente la multidrog, în special a glicoproteinei P 1, precum și a funcțiilor citoprotectoare ale unor antioxidanți intracelulari, cum ar fi sistemul glutation, catalaza, lipoamidă dehidrogenaza și superoxid dismutaza, care detoxifică ROS indus de PDT, poate duce la tratamentul cu PDT. rezistență [ 19 ].

Studiile clinice comparabile ale PDT cu intervenții chirurgicale ulterioare în câteva zile nu au fost raportate în alte organe solide, astfel încât acest studiu oferă o perspectivă unică asupra modificărilor histopatologice care urmează în câteva zile de tratament. Combinația de necroză fibrinoidă vasculară cu extravazarea globulelor roșii, împreună cu necroza delimitată brusc cu apoptoză adiacentă, sunt caracteristicile distinctive ale neoplasmelor tratate cu PDT. În țesutul normal, doar acei lobuli din imediata vecinătate a vârfului difuzorului au prezentat apoptoză. Cu toate acestea, deoarece apoptoza nu ar fi de așteptat în țesutul normal netratat, acest lucru sugerează un efect PDT asupra țesutului normal.

Această selectivitate limitată a necrozei PDT între cancere și țesuturile normale adiacente în care a apărut cancerul este cunoscută de mulți ani [ 20 ]. Cu toate acestea, țesutul glandular normal din organele goale se vindecă în mare parte prin regenerare după PDT fără pierderi semnificative de structură sau funcție, deoarece țesuturile conjunctive precum colagenul sunt în mare parte neafectate și astfel acționează ca o schelă pentru a ghida vindecarea [ 21 ]. În studiile de laborator asupra unui organ glandular mai mare, prostata canină, PDT a condus la atrofie glandulare persistentă la 90 de zile, dar fără perturbarea stromei principale a organului și fără modificarea dimensiunii sau formei finale a glandei [ 22 ].]. Modificări similare au fost documentate în pancreas atunci când o zonă a pancreasului normal adiacent unui cancer a fost tratată din neatenție cu PDT [ 23 ]. Țesutul mamar are mai mult țesut adipos decât pancreasul sau prostata și, în comparație, glandele sunt relativ puțin împachetate. Astfel, un efect PDT asupra țesutului mamar normal este mult mai puțin probabil să provoace pierderi semnificative de țesut normal în comparație cu intervenția chirurgicală, ceea ce face acceptabilă tratarea unei margini de țesut normal în jurul unui cancer de sân fără risc semnificativ de desfigurare.

Un studiu anterior a raportat tratarea cancerelor de sân cu fotocoagulare laser interstițială înainte de operație. Rezultatele care corelează amploarea necrozei măsurată prin RMN cu cea observată pe histologie au fost comparabile cu cele din studiul de față; cu toate acestea, biologia acestor efecte termice a fost destul de diferită de cele observate după PDT [ 24 ]. Acest lucru nu este unic pentru fotocoagularea cu laser; studiile care au utilizat orice tratament termic localizat (de exemplu, laser, ablație cu radiofrecvență, HIFU [ 25 , 26 , 27 , 28 ]) sau crioterapia nu au evidențiat nicio selectivitate tumorală și o distrugere considerabil mai mare a țesutului conjunctiv, cu vindecare prin cicatrizare și regenerare glandulare mică.

O limitare majoră a acestui studiu a fost recrutarea lentă. Cancerul de sân care necesită mastectomie este jignitor din punct de vedere emoțional, iar pierderea fizică a sânului, precum și implicațiile sale asupra sexualității și imaginii corporale, este dificil pentru majoritatea pacienților să se împace. Participarea la un studiu în care este propus un tratament „suplimentar”, mai degrabă decât alternativ și nedovedit, care nu ar preveni pierderea sânului și nu ar garanta niciun beneficiu pentru rezultatul viitor, nu a fost o opțiune atractivă sau utilă pentru mulți dintre pacienții care au fost eligibili. Le rămânem recunoscători celor 12 pacienți care au acceptat să participe. Datele noastre de urmărire au fost până acum (50 de luni) liniștitoare și au confirmat că femeile care au participat la studiu au avut un rezultat comparabil cu cazurile de control, dacă nu puțin mai bun, cu o singură metastază la distanță în grupul tratat și trei metastaze la distanță și o recidivă locală în grupul de control. Diferența de rezultat nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic din cauza dimensiunii eșantionului.

Mergi la:

5. Concluzii

În rezumat, similar cu alte tipuri de tumori solide, acest studiu a arătat că PDT sub îndrumarea imaginilor este un tratament promițător, sigur și minim invaziv pentru cancerul de sân primar, care este rezonabil previzibil cu efecte secundare minime asupra țesutului normal în comparație cu alte tipuri locale. terapii. Considerăm că studiile viitoare ar trebui să se concentreze mai întâi pe cea mai bună modalitate de a administra PDT (de exemplu, doza de medicament și țintirea, doza ușoară, fibre multiple). O mare parte din cercetările actuale privind PDT se concentrează pe căutarea modalităților de creștere a selectivității PDT între tumori și organul lor de origine, cum ar fi legarea fotosensibilizatorilor de anticorpi specifici tumorii, utilizarea nano-purtătorilor pentru administrarea de medicamente fotosensibilizante, aceasta din urmă în special în multimedicamente. cancer de sân rezistent, în care efectul fotodinamic poate juca un rol în ocolirea și inhibarea căilor de evacuare.29 , 30 , 31 ]. Cu toate acestea, vedem cel mai bun potențial al PDT în cancerul de sân în cadrul multiterapiei la pacienții cu un răspuns slab sau incomplet la NAT sau în cazurile în care NAT și intervenția chirurgicală nu sunt posibile. Pot exista circumstanțe în care PDT ar putea fi o alternativă acceptabilă la intervenția chirurgicală.

Frumusețea PDT-ului este că este repetabilă. Dacă o parte a unei tumori de întindere cunoscută și limitată se arată pe RMN ca a fost tratată incomplet, este mult mai simplu să repeți PDT decât să repeți intervenția chirurgicală, chimioterapie sau radioterapie.

Mergi la:

Mulțumiri

Consultant TI Davidson Breast Surgeon, Royal Free London, Pond Street, Hampstead, Londra NW3 2QG; D Tsukagoshi, radiolog consultant, Royal Free London, Strada Pond, Hampstead, Londra NW3 2QG; Ma Tran-Dang, Histopatolog Consultant, Royal Free London, Strada Pond, Hampstead, Londra NW3 2QG; Unitatea de studii chirurgicale și intervenționale, UCL; The Breast Unit, Royal Free London, Strada Pond, Hampstead, Londra NW3 2QG; domnișoara B. Pereira, cercetător, Royal Free London, Strada Pond, Hampstead, Londra NW3 2QG; Biroul Comun de Cercetare, UCL.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, MRSK, SMB și SGB; Metodologie, MRSK, SMB și SGB; Software, NRW; Validare, SMB, SGB și SE-S.; Analiză formală, SMB, NRW și SGB; Investigatii, SMB, AM si SE-S.; Resurse, CAM și SP; Curatarea datelor, SMB, AM și SE-S.; Redactarea proiectului original, SMB, SE-S. și SGB; Scriere recenzie și editare, SMB, SE-S., SGB și NRW; Vizualizare, SMB, SGB, NRW, SE-S. și AM; Supraveghere, MRSK, AJM, RH, SE-S., CAM și SP; Administrarea proiectelor, MRSK și NRW; Achiziție de finanțare, MRSK Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de The Royal Free Charity, Killing Cancer și The Javon Charity.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Referințe

Ghoncheh M., Pournamdar Z., Salehiniya H. Incidența și mortalitatea și epidemiologia cancerului de sân în lume. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2016; 17 :43–46. doi: 10.7314/APJCP.2016.17.S3.43. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.

Carioli G., Malvezzi M., Rodriguez T., Bertuccio P., Negri E., La Vecchia C. Trends and predictions to 2020 in breast cancer mortality in Europe. Sânul. 2017; 36 :89–95. doi: 10.1016/j.breast.2017.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.

Cengel KA, Simone II CB, Glatstein E. PDT: What’s Past Is Prolog. Cancer Res. 2016; 76 :2497–2499. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0927. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.

Bown SG Terapie fotodinamică pentru fotochimişti. Philos. Trans. O matematică. Fiz. ing. Sci. 2013; 371 :20120371. doi: 10.1098/rsta.2012.0371. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.

Kleinovink JW, Fransen MF, Lowik CW, Ossendorp F. Terapia cu punct de control fotodinamic-imunitar eradică tumorile locale și la distanță prin celulele T CD8(+). Cancer Immunol. Res. 2017; 5 :832–838. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0055. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.

Tampa M., Sarbu MI, Matei C., Mitran CI, Mitran MI, Caruntu C., Constantin C., Neagu M., Georgescu SR Photodynamic therapy: A hot topic in dermato-oncology. Oncol. Lett. 2019; 17 :4085–4093. doi: 10.3892/ol.2019.9939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.

Civantos FJ, Karakullukcu B., Biel M., Silver CE, Rinaldo A., Saba NF, Takes RP, Vander Poorten V., Ferlito A. A Review of Photodynamic Therapy for Neoplasms of the Head and Neck. Adv. Acolo. 2018; 35 :324–340. doi: 10.1007/s12325-018-0659-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.

Gao Y., Yu T., Zhang Y., Dang G. Monoterapie anti-VEGF versus terapie fotodinamică și tratament combinat anti-VEGF pentru degenerescenta maculară neovasculară legată de vârstă: o meta-analiză. Investig. Oftalmol. Vis. Sci. 2018; 59 :4307–4317. doi: 10.1167/iovs.17-23747. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.

Lou PJ, Jager HR, Jones L., Theodossy T., Bown SG, Hopper C. Terapia fotodinamică interstițială ca tratament de salvare pentru cancerul recidivant de cap și gât. Br. J. Cancer. 2004; 91 :441–446. doi: 10.1038/sj.bjc.6601993. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.

Huggett MT, Jermyn M., Gillams A., Illing R., Mosse S., Novelli M., Kent E., Bown SG, Hasan T., Pogue BW și colab. Studiu de fază I/II al terapiei fotodinamice cu verteporfină în cancerul pancreatic local avansat. Br. J. Cancer. 2014; 110 :1698–1704. doi: 10.1038/bjc.2014.95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.

Azzouzi AR, Vincendeau S., Barret E., Cicco A., Kleinclauss F., van der Poel HG, Stief CG, Rassweiler J., Salomon G., Solsona E., et al. Terapia fotodinamică țintită vascular cu padeliporfină versus supraveghere activă la bărbații cu cancer de prostată cu risc scăzut (CLIN1001 PCM301): un studiu deschis, de fază 3, controlat randomizat. Lancet. Oncol. 2017; 18 :181–191. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30661-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.

Un rezumat al raportului european public de evaluare (EPAR) pentru Tookad. [(accesat la 17 august 2019)];Disponibil online: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tookad13.

Morrison SA, Hill SL, Rogers GS, Graham RA Eficacitatea și siguranța terapiei fotodinamice continue cu iradiere scăzută în tratamentul progresiei peretelui toracic al cancerului de sân. J. Surg. Res. 2014; 192 :235–241. doi: 10.1016/j.jss.2014.06.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.

Banerjee SM, Keshtgar MR Electrochimioterapia pentru tratamentul metastazelor cutanate ale cancerului de sân: o revizuire. Arc. Cancer mamar. 2016; 3 :108–117. [ Google Scholar ]15.

Kessel D. Apoptoza și fenomenele asociate ca factori determinanți ai eficacității terapiei fotodinamice. Fotochimie. Fotobiol. Sci. 2015; 14 :1397–1402. doi: 10.1039/C4PP00413B. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.

DeMichele A., Yee D., Esserman L. Mecanisms of Resistance to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 2017; 377 :2287–2289. doi: 10.1056/NEJMcibr1711545. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.

Jermyn M., Davis SC, Dehghani H., Huggett MT, Hasan T., Pereira SP, Bown SG, Pogue BW CT contrastul prezice răspunsul la tratamentul cancerului pancreatic la terapia fotodinamică pe bază de verteporfină. Fiz. Med. Biol. 2014; 59 :1911–1921. doi: 10.1088/0031-9155/59/8/1911. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.

Weijer R., Broekgaarden M., Krekorian M., Alles LK, van Wijk AC, Mackaaij C., Verheij J., van der Wal AC, van Gulik TM, Storm G. și colab. Inhibarea factorului 1 inductibil de hipoxie și a topoizomerazei cu acriflavină sensibilizează colangiocarcinoamele perihilare la terapia fotodinamică. Oncotarget. 2016; 7 :3341–3356. doi: 10.18632/oncotarget.6490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.

Olsen CE, Weyergang A., Edwards VT, Berg K., Brech A., Weisheit S., Hogset A., Selbo PK Dezvoltarea rezistenței la terapia fotodinamică (PDT) în celulele cancerului de sân uman este dependentă de fotosensibilizare: posibilă mecanisme și abordări pentru depășirea rezistenței la PDT. Biochim. Pharmacol. 2017; 144 :63–77. doi: 10.1016/j.bcp.2017.08.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.

Bedwell J., MacRobert AJ, Phillips D., Bown SG Distribuția fluorescenței și efectul fotodinamic al PP IX indus de ALA în modelul de tumoră colonică de șobolan DMH. Br. J. Cancer. 1992; 65 :818–824. doi: 10.1038/bjc.1992.175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.

Barr H., Tralau CJ, Boulos PB, MacRobert AJ, Tilly R., Bown SG Mecanismele contrastante ale afectarii colagenului colonic intre terapia fotodinamica si leziunea termica. Fotochimie. Fotobiol. 1987; 46 :795–800. doi: 10.1111/j.1751-1097.1987.tb04850.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.

Chang SC, Buonaccorsi G., MacRobert A., Bown SG Terapia fotodinamică interstițială și transuretrală a prostatei canine folosind mezo-tetra-(m-hidroxifenil) clorură. Int. J. Cancer. 1996; 67 :555–562. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(19960807)67:4<555::AID-IJC15>3.0.CO;2-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.

Bown SG, Rogowska AZ, Whitelaw DE, Lees WR, Lovat LB, Ripley P., Jones L., Wyld P., Gillams A., Hatfield AW Photodynamic therapy for cancer of the pancreas. Intestin. 2002; 50 :549–557. doi: 10.1136/gut.50.4.549. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.

Mumtaz H., Hall-Craggs MA, Wotherspoon A., Paley M., Buonaccorsi G., Amin Z., Wilkinson I., Kissin MW, Davidson TI, Taylor I. și colab. Terapia cu laser pentru cancerul de sân: imagistica RM și corelația histopatologică. Radiologie. 1996; 200 :651–658. doi: 10.1148/radiology.200.3.8756910. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.

Kinoshita T. Experiențele RFA, indicații și rezultate clinice. Int. J. Clin. Oncol. 2019; 24 :603–607. doi: 10.1007/s10147-019-01423-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.

Mauri G., Sconfienza LM, Pescatori LC, Fedeli MP, Ali M., Di Leo G., Sardanelli F. Succesul tehnic, eficacitatea tehnicii și complicațiile procedurilor de ablație percutanată ghidată de imagistică minim invazivă ale cancerului de sân: O sistematică revizuire și meta-analiză. EURO. Radiol. 2017; 27 :3199–3210. doi: 10.1007/s00330-016-4668-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.

Takada M., Toi M. Criochirurgie pentru cancerele de sân primare, impactul său biologic și rezultatele clinice. Int. J. Clin. Oncol. 2019; 24 :608–613. doi: 10.1007/s10147-019-01448-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.

Peek MCL, Wu F. Ultrasunete focalizate de mare intensitate în tratamentul tumorilor mamare. Ecancermedicalstience. 2018; 12 :794. doi: 10.3332/ecancer.2018.794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.

Hong L., Liu C., Zeng Y., Hao Y., Huang J., Yang Z., Li R. Livrarea de medicamente mediată de nanoceria pentru terapia fotodinamică țintită asupra cancerului de sân rezistent la medicamente. ACS Appl. Mater. Interfețe. 2016; 8 :31510–31523. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.

Aniogo EC, Plackal Adimuriyil George B., Abrahamse H. Rolul terapiei fotodinamice asupra cancerului de sân multidrog rezistent. Cancer Cell Int. 2019; 19:91 . doi: 10.1186/s12935-019-0815-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.

Aniogo EC, George BPA, Abrahamse H. Fototerapie indusă de ftalocianină cuplată cu Doxorubicin; un nou tratament promițător pentru cancerul de sân. Expert Rev. AntiCancer Ther. 2017; 17 :693–702. doi: 10.1080/14737140.2017.1347505. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articole din

Journal of Clinical Medicine sunt furnizate aici prin amabilitatea

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Un studiu prechirurgical al formulării cu lecitină a extractului de ceai verde la femeile cu cancer mamar timpuriu

nov.11

Matteo Lazzeroni¹, Aliana Guerrieri-Gonzaga², Sara Gandini³, Harriet Johansson², Davide Serrano², Massimiliano Cazzaniga², Valentina Aristarco², Debora Macis², Serena Mora², Pietro Caldarella⁴, Gianmatteo Pagani⁴, Giancarlo Pruneri^5 6, Antonella Riva⁷, Giovanna Petrangolini⁷, Paolo Morazzoni⁷, Andrea DeCensi^8 9, Bernardo Bonanni²Afilieri extinde

PMID: 28400479
DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0298

Abstract

Datele epidemiologice susțin o asociere inversă între consumul de ceai verde și riscul de cancer de sân. Greenselect Phytosome (GSP) este o formulare de lecitină dintr-un extract de catechine de ceai verde fără cofeină. Scopul studiului a fost de a determina distribuția tisulară a epigalocatechin-3-O-galat (EGCG) și efectul acestuia asupra proliferării celulare și a biomarkerilor circulanți la pacienții cu cancer de sân. Douăsprezece paciente cu cancer de sân timpuriu au primit GSP 300 mg, echivalent cu 44,9 mg de EGCG, zilnic timp de 4 săptămâni înainte de operație. Nivelurile EGCG au fost măsurate înainte (liberă) și după hidroliza enzimatică (totală) prin HPLC-MS/MS în plasmă, urină, țesut de cancer de sân și țesutul mamar normal din jur. Probele de sânge a jeun au fost prelevate la momentul inițial, înainte de ultima administrare și 2 ore mai târziu. Administrarea repetată de GSP a atins niveluri de EGCG total variind de la 17 la 121 ng/mL în plasmă. În ciuda unei variații mari între subiecți, EGCG total a fost detectabil în toate probele de țesut tumoral colectate până la 8 ng/g. Concentrația totală mediană a EGCG a fost mai mare în tumoare în comparație cu țesutul normal adiacent (3,18 ng/g vs. 0 ng/g,P = 0,02). Concentrațiile libere de EGCG au variat de la 8 la 65,8 ng/mL în plasmă ( P între ultima administrare și 2 ore după <0,001). Nivelurile plasmatice libere de EGCG au arătat o corelație pozitivă semnificativă cu scăderea Ki-67 în țesutul tumoral ( P = 0,02). Nu s-a observat nicio modificare a altor biomarkeri, cu excepția unei creșteri ușoare a nivelului de testosteron după tratament. GSP oral crește biodisponibilitatea EGCG, care este detectabil în țesutul tumorii mamar și este asociat cu efecte antiproliferative asupra țesutului cancerului de sân. Cancer Prev Res; 10(6); 363-9. ©2017 AACR

Tratamentul perioperator cu oxigen hiperbaric și complicațiile postoperatorii în urma reconstrucției mamare secundare după radioterapie: un studiu caz-control pe 45 de pacienți

nov.10

Diving Hyperb Med. . doi: 10.28920/dhm51.3.288-294 PMCID: PMC8608449PMID: 34547780

Eva L Meier ,^*Stefan Hummelink ,Nina Lansdorp , Onno Boonstra și Dietmar JO Ulrich

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Introducere

Radioterapia reduce riscul de recidivă locoregională a cancerului de sân. Ca efect secundar, țesutul poate deveni hipocelular, hipovascular și hipoxic, iar leziunile tisulare prin radiații tardive se pot dezvolta luni sau ani mai târziu. Radioterapia crește riscul de complicații în urma reconstrucției mamare secundare. Tratamentul cu oxigen hiperbaric (HBOT) îmbunătățește oxigenarea țesutului iradiat și induce neovascularizarea. Acest studiu a evaluat dacă incidența complicațiilor în urma reconstrucției mamare secundare după radioterapie este scăzută cu HBOT perioperator.

Metode

În acest studiu retrospectiv de revizuire a diagramei caz-control, pacienții care au fost supuși HBOT perioperator ( n = 15) au fost comparați cu pacienții potriviți cu stilul de viață ( n = 15) și cu afectarea radiațiilor ( n = 15) care au suferit reconstrucție secundară a sânului fără HBOT.

Rezultate

Grupul HBOT a avut leziuni semnificativ mai severe ale sânului de radiații decât grupurile de control potrivite cu stilul de viață și radiații (notă 1-4, medie 3,55 față de 1,75 și, respectiv, 2,89, P = 0,001). Pacienții au suferit în medie 33 de ședințe de HBOT (18 ședințe preoperator și 15 ședințe postoperator). Nu a existat nicio diferență semnificativă în incidența complicațiilor postoperatorii între grupul HBOT, grupul potrivit stilului de viață și grupul cu leziuni ale radiațiilor. Analiza de regresie logistică a arătat un risc mai scăzut de complicații postoperatorii la pacienții care au suferit HBOT.

Concluzii

Deși grupul HBOT a avut mai multe leziuni ale radiațiilor decât grupurile de control, incidența complicațiilor postoperatorii nu a fost semnificativ diferită. Acest lucru a implicat un efect benefic al HBOT, care a fost susținut de analiza de regresie logistică. Nu se pot trage concluzii definitive din cauza dimensiunii reduse a eșantionului. Cercetările viitoare sunt justificate, de preferință un studiu controlat randomizat amplu.

Introducere

Reconstrucția sânilor în urma terapiei de conservare a sânilor sau a mastectomiei este o procedură comună la femeile cu cancer de sân. Dacă radioterapia este indicată ca parte a tratamentului lor pentru cancer, reconstrucția sânului va fi întârziată la majoritatea pacienților și, astfel, se va efectua reconstrucția sânului secundar. Radioterapia reduce riscul de reapariție locoregională a bolii, ducând la o rată de supraviețuire globală crescută, atât după tratamentul de conservare a sânilor, cât și după mastectomie.[ 1 ] Doza medie de radioterapie este de 50 Gray.[ 2 ] Deși radioterapia îmbunătățește supraviețuirea globală, are diverse efecte secundare. Radioterapia provoacă epuizare celulară, afectare microvasculară, disfuncție fibroblastică, modificări ale matricei extracelulare și tulburări ale factorului de creștere.[ 3] Acest lucru are ca rezultat țesut hipocelular, hipovascular și hipoxic.[ 4 ]

Efectele secundare acute ale radioterapiei, care apar în câteva zile sau săptămâni, sunt dependente de doză și timp și includ eritem, inflamație, edem de la scurgerile capilarelor și descuamarea. Efectele întârziate ale radioterapiei apar luni sau chiar ani mai târziu și sunt cunoscute sub numele de leziune târzie a țesutului prin radiații (LRTI). LRTI constă în fibroză a țesuturilor moi, atrofie cutanată, ulcerație epitelială, necroză cutanată, ruptură majoră a vaselor și vindecare afectată a rănilor.[ 5 , 6 ] LRTI scade capacitatea țesutului de a se vindeca în urma unei reconstrucții mamare, ceea ce predispune la complicații postoperatorii.

Reconstrucțiile mamare la sânul iradiat au rate mai mari de complicații și rezultate estetice mai slabe comparativ cu reconstrucțiile sânilor neiradiați (risc relativ de 2,58 [95% CI 1,86-3,57]).[ 7 , 8 ] Reconstrucțiile autologe sunt preferate reconstrucțiilor cu implanturi . întrucât acestea din urmă au o incidență mare a contracturii capsulare (până la 40-50%).[ 9 – 13 ]

Cu toate acestea, în reconstrucțiile autologe, modificările vasculare ale locului primitor cresc riscul de complicații vasculare perioperatorii, cum ar fi tromboza arterială sau venoasă și necesitatea reefectuării anastomozei.[ 14 ] Alte complicații legate de radioterapie în reconstrucțiile autologe includ necroza adipoasă, fibroza, atrofia și contractura lamboului.[ 15 – 17 ] Prin urmare, reconstrucțiile mamare în țesutul iradiat rămân provocatoare.

Tratamentul cu oxigen hiperbaric (HBOT) constă în respirarea oxigenului 100% într-o cameră hiperbară la o presiune de 202,6-253,3 kPa (2,0-2,5 atmosfere absolute). Fiecare sedinta de tratament are o durata de aproximativ 2 ore. Tratamentele se fac cinci zile pe săptămână pentru un total de 30-40 de ședințe (6-8 săptămâni, excluzând weekend-urile). HBOT îmbunătățește oxigenarea țesutului radiat hipoxic, rezultând în reducerea edemului, activarea fagocitozei, antiinflamație, neovascularizare, osteogeneză și stimularea formării de colagen de către fibroblaste.[ 18 ] Aceste procese ar putea fi utile pentru a reduce complicațiile în urma reconstrucției secundare a sânilor la nivelul sânului. san iradiat anterior. Studiile anterioare au arătat că simptomele LRTI ale sânului se ameliorează după HBOT.[ 19 – 21 .] Reducerea durerii și hipersensibilitatea sânului afectat și mai puține probleme ale pielii în zona afectată sunt raportate, precum și o reducere a durerii și umflarea umărului, brațului și mâinii afectate.[ 21 ] În afară de LRTI al sânului, HBOT este utilizat pentru mai multe alte indicații, cum ar fi tratamentul infecțiilor necrozante ale țesuturilor moi, osteomielita, arsuri acute termice, leziuni prin zdrobire, ulcer cronic datorat diabetului, grefe și lambouri compromise, cistita de radiații, proctită și enterită și alte țesuturi cu radiații tardive. rănire.[ 18 , 22 ]

Mai multe rapoarte de caz și un studiu de model la șobolan descriu efectul benefic al HBOT asupra ischemiei lamboului cutanat după mastectomie, necrozei lamboului cutanat după mastectomie cu reconstrucție directă cu implanturi și supraviețuirea pielii după un lambou transvers al lamboului abdominal (TRAM).[ 23 – 30 . ]

Pe baza acestei literaturi, HBOT ar putea avea un efect benefic asupra complicațiilor postoperatorii ale reconstrucției mamare secundare. Cu toate acestea, dovezile despre utilizarea HBOT în mod specific în reconstrucția secundară a sânului sunt limitate la un studiu caz-control cu cinci pacienți (10 sâni).[ 31 ] Prin urmare, scopul acestui studiu a fost de a investiga dacă incidența complicațiilor după sânul secundar. reconstrucția a scăzut cu HBOT perioperator.

Mergi la:

Metode

S-a realizat un studiu de cohortă retrospectiv, folosind ghidurile de declarație STROBE.[ 32 ] A fost obținută aprobarea comitetului de etică medicală (dosar numărul 2018-4394). Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții.

SELECȚIA PACIENȚILOR

Au fost incluși toți pacienții îndrumați de Departamentul de Chirurgie Plastică din Radboudumc (Nijmegen, Țările de Jos) la Clinica Da Vinci (Arnhem, Țările de Jos) pentru a fi supuși HBOT perioperator pentru reconstrucția secundară a sânilor după radioterapie. Toți acești pacienți au fost supuși radioterapiei din cauza cancerului de sân și leziuni substanțiale ale radiațiilor au fost observate la trimiterea pentru reconstrucția secundară a sânului.

Pentru a adăuga un grup de control la studiu, principalii factori care influențează rezultatul reconstrucției mamare au fost determinați pe baza literaturii de specialitate și a opiniilor experților.[ 33 , 34 .] Factorii demografici și daunele cauzate de radiații dezvoltate după radiații au fost determinați ca factori principali care influențează rezultatul reconstrucției mamare. Pentru a lua în considerare ambii factori, au fost create două grupuri de control. Pacienții cu antecedente de reconstrucție a sânului secundară după radioterapie din cauza cancerului de sân au fost extrași dintr-o bază de date Radboudumc. Criteriile de excludere au fost lipsa radioterapiei, HBOT perioperator, pacienții care au suferit deja HBOT în trecut, pacienții cu anumite comorbidități (antecedente de intervenție chirurgicală toracică, antecedente de eveniment vascular major, tratament imunosupresor sau tulburări de coagulare preexistente) și pacienții care au decedat la momentul studiului.

Primul grup de control a fost comparat cu grupul HBOT pe baza anului nașterii, indicelui de masă corporală (IMC), comorbidități (hipertensiune arterială, diabet zaharat, antecedente de tromboză venoasă profundă (TVP), embolie pulmonară sau tromboză în altă parte, utilizarea inhibitorilor agregarii plachetare, utilizarea anticoagulantelor) si statutul de fumat. Pentru fiecare dintre pacienții din grupul HBOT a fost ales și inclus cea mai bună potrivire.

Al doilea grup de control a fost comparat pe baza daunelor cauzate de radiații. Pentru fiecare femeie din grupul HBOT, daunele cauzate de radiații au fost clasificate de către examinator (EM) utilizând sistemul de notare a toxicității al Grupului de Oncologie pentru Terapie cu Radiații/Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratarea Cancerului.[ 35 ] Din nou, cea mai bună potrivire bazată pe acest scor a fost ales și inclus în al doilea grup de control.

REZULTATE ȘI EVALUARE

Fișele medicale electronice ale Radboudumc ale tuturor pacienților au fost revizuite retrospectiv de un evaluator independent (EM). Pentru grupul HBOT, fișele medicale ale Clinicii Da Vinci au fost, de asemenea, revizuite de același evaluator. Rezultatele și datele relevante, așa cum sunt descrise, au fost înregistrate într-o bază de date online (Castor EDC, Amsterdam, Țările de Jos).[ 36 ]

Rezultatul principal al acestui studiu a fost numărul de complicații postoperatorii ale sânului, așa cum este descris în notele clinice postoperatorii. Complicațiile postoperatorii au fost definite ca fiind nevoia de reoperație, sângerare postoperatorie, infecție, pierderea lamboului și probleme de vindecare a rănilor cu necroză. A fost înregistrată o complicație dacă oricare dintre termenii de mai sus a fost menționat în notele clinice. Sângerarea postoperatorie a fost înregistrată ca o complicație dacă a apărut o sângerare care a necesitat o intervenție chirurgicală pentru oprirea sângerării. Infecția a fost înregistrată ca o complicație dacă s-a menționat termenul de infecție, sau dacă s-au descris simptome de infecție (eritem, umflături, creștere a temperaturii, secreție de puroi) cu prescripția de antibiotice. Necroza a fost înregistrată ca o complicație în cazul necrosectomiei.

Au fost, de asemenea, înregistrate și alte rezultate perioperatorii, cum ar fi tipul de reconstrucție, durata intervenției chirurgicale și durata ischemiei lamboului perforator al arterei epigastrice inferioare profunde (DIEP) și zilele de recuperare postoperatorie în spital.

Alte date relevante înregistrate au inclus demografia pacientului, factorii de risc și caracteristicile bolii, inclusiv daunele cauzate de radiații și caracteristicile tratamentului. Au fost observați următorii factori de risc; hipertensiune arterială, diabet zaharat, antecedente de tromboză venoasă profundă (TVP), embolie pulmonară sau tromboză în altă parte; utilizarea inhibitorilor de agregare a trombocitelor, utilizarea anticoagulantelor, istoricul de fumat și obezitatea (indicele de masă corporală [IMC] ≥ 25,0). Cantitatea daunelor cauzate de radiații a fost clasificată folosind sistemul de notare așa cum sa menționat anterior.[ 35 ] Pentru a clasifica fiecare pacient, au fost revizuite notele clinice ale examenului fizic, precum și fotografiile preoperatorii, pentru a estima gradul de deteriorare a radiațiilor.

Evaluările de urmărire ale pacienților au fost foarte diferite. Prin urmare, măsurile de rezultat au fost punctate până la 6 luni postoperator. Toți pacienții au avut cel puțin două evaluări de urmărire în această perioadă.

În grupul HBOT, s-au înregistrat, de asemenea, numărul de ședințe de HBOT și efectele secundare.

ANALIZE STATISTICE

SPSS versiunea 25 (IBM Corp. Lansat în 2017. IBM SPSS Statistics pentru Windows, VA, NY: IBM Corp.) a fost utilizată pentru analiza statistică. A fost efectuată o analiză unidirecțională a varianței Kruskal-Wallis per pacient pentru a compara medianele celor trei grupuri. Analiza Kruskal-Wallis a fost efectuată pe caracteristicile pacientului, rezultatele perioperatorii, complicațiile postoperatorii, timpul de ischemie (dacă este cazul), reconstrucția bilaterală, timpul intervenției chirurgicale și durata spitalizării și a fost analizată pentru fiecare tip de reconstrucție separat. Corecția Bonferroni a fost efectuată pentru a corecta teste multiple.

A fost efectuată o analiză de regresie logistică multivariată pentru a testa ipoteza cercetării cu privire la relația dintre probabilitatea complicațiilor postoperatorii pe baza tratamentului cu sau fără HBOT și cantitatea de afectare a radiațiilor. Prezența sau absența complicațiilor postoperatorii a fost variabila dependentă. Tratamentul cu sau fără HBOT și cantitatea de leziuni ale radiațiilor au fost variabile independente.

S-a folosit următoarea ecuație:

log[Y/1-Y] = ß ₀ + ß ₁ *HBOT + ß ₂ *daune prin radiații.

Y = complicații postoperatorii, codificate ca 0 = fără complicații postoperatorii și 1 = complicații postoperatorii, HBOT este codificată ca 0 = fără HBOT și 1 = HBOT, iar afectarea radiațiilor este codificată după scorul de toxicitate menționat mai devreme, variind de la 0 = fără daune prin radiații până la 4 = deteriorarea radiațiilor de gradul 4. Astfel, logit-ul prognozat al complicațiilor postoperatorii s-a dovedit a fi: – 2,282-0,362* HBOT + 0,254*daune prin radiații.

În toate statisticile, o valoare P ≤ 0,05 a fost considerată semnificativă.

Mergi la:

Rezultate

În total, populația de pacienți a fost formată din 45 de femei. În grupul HBOT, cinci pacienți au fost excluși din cauza setului de date incomplet. Au fost incluși un total de 15 pacienți eligibili pentru care a fost disponibil un set complet de date. În loturile de control au fost incluși 30 de pacienți, câte 15 în fiecare grup. Pacienții din lotul HBOT au fost supuși HBOT și intervenții chirurgicale reconstructive în perioada 2013-2017. Pacienții din lotul de control au suferit o intervenție chirurgicală de reconstrucție în perioada 2016-2018.

CARACTERISTICILE PACIENTULUI

Caracteristicile pacientului sunt prezentate întabelul 1. Reconstrucțiile efectuate în loturi au fost: reconstrucția DIEP, atât unilaterală, cât și bilaterală; reconstrucții latissimus dorsi (LD), atât cu și fără implanturi; și o reconstrucție cu implanturi în urma expansoarelor tisulare.