Rezultatele căutări pentru: megestrol

Ghidul croat pentru utilizarea acidului eicosapentaenoic  EPA și a acetatului de megestrol MA în sindromul de cachexie a cancerului

Krznarić Z, și colab. Lijec Vjesn. 2007.

Abstract

Dintre mulți pacienți oncologici observăm o pierdere substanțială a greutății corporale, a grăsimilor și a proteinelor cu activitate proinflamatorie semnificativă în momentul diagnosticării. Această condiție de risipă este bine cunoscută sub numele de sindrom de cachexie a cancerului. Anorexia este o parte importantă a acestui sindrom. Deoarece cașexia cancerului reduce răspunsul tumoral la tratament și este un indicator al prognosticului sărac, trebuie să începem să corectăm imediat aceste deficite nutriționale. În prezența cașexiei de cancer este extrem de dificil să se realizeze anabolismul proteinelor și să se împiedice pierderea corpului numai prin formule nutriționale standard. În ultimii ani, a fost testată utilizarea acidului eicosapentaenoic (EPA) și a acetatului de megestrol (MA) ca agenți anticoizici. Aceste recomandări sunt destinate să ofere recomandări bazate pe dovezi privind utilizarea acidului eicosapentaenoic și acetat de megestrol în sindromul de cachexie a cancerului. Aceste linii directoare au fost elaborate de un grup de experți interdisciplinari de clinicieni croați. Pe baza literaturii relevante, am ajuns la concluzia că utilizarea modulatorilor metabolici, cum ar fi acidul eicosapentaenoic și acetat de megestrol timp de 8 săptămâni, poate contribui la îmbunătățirea stării nutriționale la pacienții cu sarcină cachectică.

PMID

18383739 [indexat pentru MEDLINE]

Randomizat, studiu clinic de fază III, al unui tratament combinat cu carnitină + celecoxib ± megestrol acetat pentru pacienții cu sindrom anorexie / cachexie asociata cancerului

Abstract

 OBIECTIVE:

Un studiu de fază III, randomizat, de non-inferioritate, a fost efectuat pentru a compara o combinație de două medicamente (inclusiv nutraceuticale, adică antioxidanți) cu carnitină + celecoxib ± megestrol acetat pentru tratamentul  anorexiei / sindromului de cașexie induse de cancer (CACS) obiectivele finale au fost creșterea masei corporale slabe (LBM) și îmbunătățirea activității fizice totale zilnice. Rezultatul secundar a fost: creșterea performanței fizice testată prin rezistența la strângere și testul de mers pe jos de 6 minute.

METODE:

60 de pacienți eligibili au fost repartizați aleatoriu pentru: braț 1, L-carnitină 4 g / zi + Celecoxib 300 mg / zi sau braț 2, L-carnitină 4 g / zi + celecoxib 300 mg / zi + megestrol acetat 320 mg / oral.

Toți pacienții au primit ca tratament de bază polifenoli 300 mg / zi, acid lipoic 300 mg / zi, carbocisteină 2,7 g / zi, vitamina E, A, C. Durata tratamentului a fost de 4 luni. Dimensiunea estimată a eșantionului a fost de 60 de pacienți.

REZULTATE:

Rezultatele nu au evidențiat o diferență semnificativă între brațele terapeutice atât la nivelul primar cât și la cel secundar.

Analiza modificărilor de la valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în ambele brațe, precum și performanța fizică evaluată det6MinuteWalkTesr.

Toxicitatea era destul de neglijabilă și comparabilă între brate.

CONCLUZII:

Rezultatele studiului prezent au arătat o non-inferioritate a brațului 1 (combinație de două medicamente) față de brațul 2 (combinație de două medicamente + megestrol acetat). Prin urmare, în practica clinică ar putea fi sugerată această modalitate simplă, fezabilă, eficientă, sigură, ieftină, cu un profil favorabil cost-beneficiu, abordarea cu două medicamente pentru punerea în aplicare a tratamentului cu CACS.

Clin Nutr. 2012 Apr; 31 (2): 176-82. doi: 10.1016 / j.clnu.2011.10.005. Epub 2011 1 noiembrie.

Informatia autorului

1
Departamentul de Oncologie Medicală, Universitatea din Cagliari, Cagliari, Italia.
PMID: 
22047681 
DOI: 
10.1016 / j.clnu.2011.10.005

Studiu clinic uman de fază I / II privind fumaratul de FORMOTEROL  combinat cu acetat de MEGESTROL la pacienții cu boală casectică si malignitate avansată

Abstract

Scop

Scopul acestui studiu a fost de a testa siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea unei combinații noi a unui agonist beta 2 anabolic și a unui stimulent al apetitului la pacienții cu cașexie de cancer.

metode

13 bolnavi (B / F 5: 8) cu malignitate avansată și pierdere în greutate involuntară au primit FORMOTEROL oral (80 μg / zi) și acetat de MEGESTROL (480 mg / zi) timp de până la 8 săptămâni. Dimensiunile quadricepsului (RMN), cvadricepsul și rezistența la mâna mâinii, puterea extensorului la membrele inferioare, activitatea fizică și calitatea vieții au fost măsurate la momentul inițial și la 8 săptămâni. Criteriile de răspuns au fost specificate înainte de începerea studiului, cu un răspuns major definit ca o creștere a mărimii mușchiului ≥4% sau a funcției ≥10%.

Rezultate

Șase pacienți s-au retras înainte de 8 săptămâni, reflectând populația fragilă și comorbidă. În contrast, șase din șapte (86%) pacienți care au terminat cursul au obținut un răspuns major pentru mărimea musculară și / sau funcția. La cei șase respondenți, volumul mediu al cvadricepsului a crescut semnificativ (stânga 0.99 față de 1.05 L, p = 0.012, dreapta 1.02 față de 1.06 L, p = 0.004). A existat o tendință spre o creștere a rezistenței la cvadriceps și a mânerului ( p > 0,05). Lipsa scorului simptomului apetitului a scăzut semnificativ (76,2 față de 23,8; p = 0,005), indicând o îmbunătățire. Reacțiile adverse au fost puține, cele mai frecvente fiind tremor (opt rapoarte), edem periferic (trei), tahicardie (două) și dispepsie (două).

concluzii

În această cohortă fragilă cu cachexie de cancer avansată, un curs de 8 săptămâni de megestrol și formoterol în asociere a fost sigur și bine tolerat. Masa musculară și / sau funcția au fost îmbunătățite într-o măsură semnificativă clinic la majoritatea pacienților care au terminat cursul. Acest regim de combinație justifică investigații suplimentare în studii mai mari, randomizate.

notițe

Recunoasteri

Mulțumim participanților la studiu și lui Claire Lamb (RGN) și personalului Clinic Research Facility, Royal Infirmary Edinburgh, Marea Britanie.

Dezvăluiri

Această acțiune a fost susținută de Acacia Pharma Ltd. GF este Chief Medical Officer al Acacia Pharma Ltd. Nu există alte conflicte de interese

  • C. A. Greig
  • N. Johns
  • C. Grey
  • A. MacDonald
  • N. A. Stephens
  • R. J. E. Skipworth
  • M. Fallon
  • L. Wall
  • G. M. Fox
  • K. C. H. Fearon 
Articol original

.

Material suplimentar

520_2013_2081_MOESM1_ESM.docx (30 kb)

ESM 1-4 (DOCX 29 kb)

Referințe

  1. 1.
    Fearon K, Strasser F, Anker SD ș.a. (2011) Definiția și clasificarea cancerului cașexia: un consens internațional. Lancet Oncol 12: 489-495PubMed CrossRef Google Scholar
  2. 2.
    Busquets S, Serpe R, Sirisi S, Toledo M, Coutinho J, Martinez R, Orpi M, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM (2010) Megestrol acetat: impactul său asupra metabolismului proteinelor musculare sprijină utilizarea sa în cazexia cancerului. Clin Nutr 29: 733 – 737PubMed CrossRef Google Scholar
  3. 3.
    Berenstein EG, Ortiz Z (2005) Megestrol acetat pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie. Cochrane Database Syst Rev CD004310Google Scholar
  4. 4.
    Beller E, Tattersall M, Lumley T și alții (1997) Îmbunătățirea calității vieții cu acetat de megestrol la pacienții cu cancer avansat endocrin-insensibil: un studiu randomizat, controlat cu placebo. Australasian Megestrol Acetate Cooperative Study Group. Ann Oncol 8: 277-283PubMed CrossRef Google Scholar
  5. 5.
    Erkurt E, Erkisi M, Tunali C (2000) Tratament de susținere la pacienții cu cancer de pierdere în greutate datorită efectelor adverse adiționale ale tratamentului radiologic și / sau chimioterapiei. J Exp Clin Cancer Res 19: 431-439PubMed Google Scholar
  6. 6.
    Sutra CL, Fowler EG, Wetzel GT, Graves M, Spencer MJ (2008) Albuterolul mărește masa corporală slabă la băieții ambulatori cu distrofie musculară Duchenne sau Becker.Neurologia 70: 137-143PubMed CrossRef Google Scholar
  7. 7.
    Maltin CA, Delday MI, Watson JS, Heys SD, Nevison IM, Ritchie IK, Gibson PH (1993) Clenbuterolul, un agonist beta-adrenergic, crește rezistența musculară relativă la pacienții ortopedici. Clin Sci (Londra) 84: 651-654Google Scholar
  8. 8.
    Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, Little RA (1992) Salbutamolul, un agonist beta-2-adrenergic, crește tensiunea mușchilor scheletici la bărbații tineri. Clin Sci (Londra) 83: 615-621Google Scholar
  9. 9.
    Argiles JM, Lopez-Soriano FJ, Busquets S (2007) Medicamente emergente pentru cașexia cancerului. Expert Opin Emerg Drugs 12: 555-570PubMed CrossRef Google Scholar
  10. 10.
    Borger P, Hoekstra Y, Esselink MT, Postma DS, Zaagsma J, Vellenga E, Kauffman HF (1998) Inhibarea mediată de beta-adrenoceptor mediată de acumularea de ARNm IFN-gamma, IL-3 și GM-CSF în limfocitele T umane activate mediată exclusiv de subtipul beta2-adrenoceptor. Am J Respir Cell Biol 19: 400-407PubMed CrossRef Google Scholar
  11. 11.
    Yoshimura T, Kurita C, Nagao T și colab., (1997) Inhibarea producției de factor de necroză tumorală-alfa și interleukină-1-beta de agoniști beta-adrenergici din celule mononucleare din sânge periferic uman stimulate de lipopolizaharidă. Pharmacology 54: 144-152PubMed CrossRef Google Scholar
  12. 12.
    Busquets S, Figueras MT, Fuster G, Almendro V, Moore-Carrasco R, Ametler E, Argiles JM, Lopez-Soriano FJ (2004) Efectele anticachetice ale formoterolului: un medicament pentru potențialul tratamentului pierderii musculare. Cancer Res 64: 6725-6731PubMed CrossRef Google Scholar
  13. 13.
    Ryall JG, Sillence MN, Lynch GS (2006) Administrarea sistemică a agoniștilor beta2-adrenergici, formoterolului și salmeterolului, determină hipertrofia mușchilor scheletici la șobolani la doze micromolar. Br J Pharmacol 147: 587-595PubMedCentral PubMed CrossRef Google Scholar
  14. 14.
    Gray C, MacGillivray TJ, Eeley C, Stephens NA, Beggs I, Fearon KC, Greig CA (2011) Imagistica prin rezonanță magnetică cu clusterizarea k-mijloacelor măsoară obiectiv compartimentele întregului volum muscular în sarcopenie / cașexia cancerului. Clin Nutr 30 (1): 106-111PubMed CrossRef Google Scholar
  15. 15.
    (2009) Un sindrom de cașexie cu efect visceral la pacienții cu cancer colorectal avansat: contribuții ale organelor și masei tumorale la cererea de energie a întregului corp. Am J Clin Nutr 89:1173 – 1179 PubMedCentral PubMed CrossRef Google Scholar
  16. 16.
    Fearon KC, Voss AC, Hustead DS, Cancer Cachexa Study Group (2006) Definiția cancerului cașexia: efect al pierderii în greutate, aport alimentar redus și inflamație sistemică asupra stării funcționale și a prognosticului. Am J Clin Nutr 83: 1345-1350PubMed Google Scholar
  17. 17.
    Jones DA, Rutherford OM (1987) Formarea forței umane a forței musculare: efectele a trei regimuri diferite și natura schimbărilor rezultate. J Physiol 391: 1-11PubMedCentral PubMed Google Scholar
  18. 18.
    Sipila S, Suominen H (1995) Efectele antrenamentului de rezistență și rezistență asupra masei musculare a coapsei și piciorului la femei în vârstă. J Appl Physiol 78: 334-340PubMed Google Scholar
  19. 19.
    (2006) Tratamentul cronic cu prodrog agonist beta (2) -adrenergic BRL-47672 afectează funcția mușchilor scheletici ai șobolanului prin inducerea unei schimbări comprehensive la un fenotip mai rapid al mușchilor. J Pharmacol Exp. Ther 319: 439-446PubMed CrossRef Google Scholar
  20. 20.
    Lambert CP, Sullivan DH, Freeling SA, Lindquist DM, Evans WJ (2002) Efectele înlocuirii testosteronului și / sau exercitarea rezistenței asupra compoziției creșterii în greutate stimulate de către megestrol acetat la bărbații vârstnici: un studiu controlat randomizat. J Clin Endocrinol Metab 87: 2100-2106PubMed CrossRef Google Scholar
  21. 21.
    Geller J, Albert J, Yen SS (1978) Tratamentul cancerului avansat al prostatei cu acetat de megestrol. Urology 12: 537-541PubMed CrossRef Google Scholar
  22. 22.
    Skipark RJ, Moses AG, Sangster K, Sturgeon CM, Voss AC, Fallon MT, Anderson RA, Ross JA, Fearon KC (2011) Interacțiunea stării gonadale cu inflamația sistemică și utilizarea opioidelor în determinarea stării nutriționale și a prognosticului cancerului pancreatic avansat. Asistență pentru îngrijirea cancerului 19 (3): 391-401PubMed CrossRef Google Scholar
  23. 23.
    (1998) Efectele acetatului de medroxiprogesteron asupra consumului de alimente, compoziției corporale și consumului de energie de repaus la pacienții cu cancer avansat non-hormono-sensibil: un studiu randomizat, placebo – proces controlat. Cancer 82: 553-560PubMed CrossRef Google Scholar
  24. 24.
    Muscaritoli M, Anker SD, Argiles J et al (2010) Definirea consensului asupra sarcopeniei, cașexiei și pre-caxexiei: document comun elaborat de grupurile de interes special (SIG) „anxiexia caustică în bolile cronice de risipă” și „nutriția în geriatrie”. Clin Nutr 29: 154 – 159PubMed CrossRef Google Scholar
  25. 25.
    Simons JP, Aaronson NK, Vansteenkiste JF et al (1996) Efectele acetatului de medroxiprogesteron asupra apetitului, greutatea și calitatea vieții în cancerul sensibil non-hormon în stadiu avansat: un studiu multicentric controlat cu placebo. J Clin Oncol 14: 1077-1084PubMed Google Scholar
  26. 26.
    Choo JJ, Horan MA, Little RA, Rothwell NJ (1990) Efectele agonistului beta2-adrenergic, clenbuterol, asupra atrofiei musculare datorate lipsei de hrană la șobolan. Metabolism 39: 647-650PubMed CrossRef Google Scholar

Terapia combinată în cachexia cancer

Egidio Del Fabbro

Virginia Commonwealth University . Richmond, VA . Statele Unite ale Americii

Corespondență la: Egidio Del Fabbro, MD. Virginia Commonwealth University, 1101 E Marshall St, Box 980230, Richmond, VA 23298, SUA. E-mail: egidio.delfabbro@vcuhealth.org .

Rezumat: Deoarece cachexia cancerului este definită ca un „sindrom multifactorial”, o abordare terapeutică eficientă ar putea fi un tratament complex fațet care vizează diferite mecanisme fiziopatologice simultan. Caracteristicile definitorii ale cachexiei canceroase, cum ar fi pierderea în greutate, consumul redus de alimente și inflamația cronică, ar putea oferi atât un cadru pentru clasificarea cașexiei, cât și un motiv pentru identificarea țintelor terapeutice multiple. Eforturile anterioare de a trata cașxia cu intervenții nutritive sau medicale pot fi dezamăgite, deoarece au fost direcționate către un singur domeniu al sindromului, cum ar fi anorexia sau irosirea mușchilor, de obicei cu un singur agent terapeutic. Studiile preliminare care combină terapia farmacologică și non-farmacologică s-au dovedit a fi fezabile și, de asemenea, pentru a îmbunătăți rezultatele clinice selectate. Alegerea agenților farmacologici specifici a variat pe baza considerațiilor mecaniciste sau pe intervenții anterioare promițătoare sau studiile multimodale. În ciuda variațiilor în compoziția terapiei, majoritatea regimurilor multimodale au un scop comun în modularea simultană a mecanismelor majore care provoacă cașexia, identificarea pacienților timpurii în traiectoria bolii și inclusiv măsuri de îngrijire de susținere, cum ar fi gestionarea simptomelor, exerciții fizice și consiliere / suplimentare nutrițională.


Trimis la 27 iunie 2018. Acceptat pentru publicare 06 august 2018.

doi: 10.21037 / apm.2018.08.05


Introducere

Ken Fearon a recunoscut că trăsăturile definitorii ale cachexiei la om (scăderea în greutate, aportul alimentar redus și inflamația cronică) ar putea oferi un cadru pentru clasificarea cașexiei și un motiv pentru identificarea țintelor terapeutice multiple ( 1 ). Prin combinarea intervențiilor farmacologice și non-farmacologice, mecanismele multifacetice ale acestui sindrom complex ar putea fi abordate simultan, ceea ce duce la îmbunătățirea aportului de proteine ​​și calorii, câștiguri în mușchi și grăsimi și o funcție fizică mai bună. Mai mult, a fost apreciat rolul condițiilor co-morbide, cum ar fi sarcopenia legată de vârstă și imobilitatea în contribuția la pierderea mușchilor, oferind justificare pentru includerea activității fizice și a sprijinului nutrițional în formularea terapiei complete de cachexie pentru „întregul pacient”. Cercetările pre-clinice care elucidează mecanismele moleculare complexe ale cachéxiei canceroase au evidențiat un sprijin suplimentar pentru includerea intervențiilor individuale specifice în strategiile de tratament multimodalitate și o susceptibilitate crescută pentru cachexia, din cauza variației genetice.

Cu toate acestea, timp de mai bine de două decenii, în ciuda creșterilor recurente ale succesului, dovezi puternice pentru acest concept de „terapie multimodală pentru o problemă multidimensională” s-au dovedit a fi evazive. Această revizuire va evidenția cercetarea care oferă sprijin pentru utilizarea unei combinații variabile de intervenții nutriționale, exerciții și farmacologice. Revizuirea se concentrează, de asemenea, pe studiile clinice anterioare care includ medicamente anti-inflamatorii nesteroidiene (AINS) și suplimente omega-3 în terapia combinată – doi dintre principalii agenți, împreună cu îngrijirea de susținere, care sunt incluși în MENAC (multimodal-Exercise, Nutrition și Anti -medicație inflamatorie pentru Cachexia), un studiu multi-centru dezvoltat de regretatul Ken Fearon ( 2 ).

Un model teoretic al terapiei multimodale pentru cachexia este prezentat în figura 1 . Deși poate exista o dezbatere despre compoziția sau importanța relativă a intervențiilor individuale specifice, modelul ilustrează rațiunile pentru tratamentul multimodalității îndreptate către diferitele mecanisme de cașexie.

Figura 1 Modelul Rx multimodalitate. AINS, medicament anti-inflamator nesteroid; REE, cheltuieli energetice în repaus; IL, interleukin.

Un model multimodal individualizatOther Section

Pe baza preferințelor pacientului

Scopul tratamentului pentru mulți pacienți cu cașexie este menținerea funcției fizice și a independenței. În plus, oboseala apare adesea la pacienții cu cașexie, împreună cu slăbiciunea musculară și capacitatea afectată de a efectua activități de viață zilnică (ADL) ( 3 ). Pentru unii indivizi, aspectele psihosociale ale sindromului cachexia / anorexiei (CAS), cum ar fi imaginea corporală alterată și incapacitatea de a se bucura de mese cu membrii familiei, pot avea o importanță mai mare. O revizuire sistematică a identificat cinci domenii ale temei privind calitatea vieții legate de sănătate (HRQoL) bazate pe citate ale pacienților extrase din literatura de specialitate ( 4 ). Pierderea consumului ca plăcere, pierderea independenței și declinul fizic au fost recunoscute ca componente importante, alături de teme psihosociale, cum ar fi relațiile, confruntarea și cunoașterea stării. Un chestionar specific pentru cachexia cancerului, QLQ-CAX24, a fost dezvoltat în încercarea de a fi relevant, acceptabil și aplicabil pacienților cu cachexia cancerului. Modulul a fost dezvoltat cu ajutorul pacienților cu cancer în diferite stadii ale traiectoriei cancerului, de la relativ curând după diagnostic până la cei care se apropie de sfârșitul vieții. Modulul conține cinci cântare cu mai multe articole (aversiune alimentară, mâncare și îngrijorare pentru pierderea în greutate, dificultăți în ceea ce privește alimentația, pierderea controlului și declin fizic) și patru elemente unice ( 5 ). Cu toate acestea, QLQ-CAX24 este relativ nou, validarea completă fiind evaluată într-un studiu internațional de anvergură. Singurul alt instrument disponibil specific pentru cachexia cancerului, Evaluarea funcțională a terapiei cu anorexie / cachexia (FAACT) ( 6 ), face parte din Evaluarea funcțională a sistemului de măsurare a terapiei bolii cronice FAACT a fost, de asemenea, utilizat pentru a stabili valori de reducere (< 37) pentru anorexie la pacienții care încep chimioterapia ( 7 ) și este o scală unică, în timp ce QLQ-CAX24 oferă o evaluare mai cuprinzătoare și conține mai multe articole, inclusiv două scale (dificultăți de alimentație și declin fizic). Deși ambele scale FAACT și QLQ-CAX24 sunt specifice cașexiei cancerului și încearcă să fie atotcuprinzătoare, acestea nu surprind în mod necesar experiența sau nevoile unui pacient individual.

Bazat pe mecanisme de cașexie

În mod ideal, tratamentul trebuie de asemenea modificat pentru a viza mecanismele care afectează pacienții, deoarece contribuția diferitelor mecanisme de cașexie poate varia. De exemplu, nu toți pacienții au o cheltuială ridicată în energie de odihnă (REE) (unii pot fi hipo- sau eumetabolici), iar pentru mulți cu cașexie de cancer, apetitul slab este un simptom comun, dar nu universal.

Compoziția unei terapii medicamentoase multimodale ar putea fi modificată în funcție de reprezentarea proporțională a mecanismelor cașexiei. Unele dintre componentele sindromului cachexia, cum ar fi Nutritional Impact Symptoms (INS) ar putea fi evaluate cu instrumente precum Edmonton Simptom Assessment Scale (ESAS) sau Pacient Generated Global subjective Assessment (PG-SGA). În prezent, testele de laborator precum proteina C-reactivă (CRP) și testosteronul identifică acei pacienți cu stare pro-inflamatorie sau testosteron scăzut, în timp ce REE poate fi măsurată prin calorimetrie indirectă (IC). Fezabilitatea utilizării IC în practica zilnică poate limita utilizarea IC; cu toate acestea, centrele cu camere metabolice sau căruțe metabolice ar putea profita de o măsură precisă de REE. Apariția grăsimii brune ca potențial motor al metabolismului disfuncțional și al producției ineficiente de energie poate crește utilitatea IC. Intervențiile specifice care sunt utilizate ca răspuns la acești markeri includ AINS pentru creșterea CRP> 10 mg / L, beta-blocante pentru creșterea REE și înlocuirea testosteronului pentru bărbații hipogonadali. Rețineți, totuși, că există doar dovezi preliminare, aceste medicamente sunt eficiente pentru cachexia cancerului.

Markeri biologici și biologici suplimentari sunt necesari pentru a identifica mai bine indivizii care pot răspunde la intervenții specifice. Biomarkerii pentru cachexia sunt încă la început, dar în viitor ar putea facilita intervenția anterioară, regimuri terapeutice individualizate mai eficiente și mai puține efecte secundare inutile. Citokinele pro-inflamatorii, speciile de oxigen reactiv (ROS) ( 8 , 9 ) și polimorfismele cu un singur nucleotid ( 10 , 11 ) sunt exemple de markeri care ar putea ajuta la crearea profilurilor biologice ale pacienților cachectici.

Combinații farmacologice

Singura monoterapie este puțin probabil să corecteze multiplele anomalii asociate cu cachexia, cum ar fi pierderea mușchilor, a grăsimilor și a funcției fizice, din cauza echilibrului negativ de proteine ​​și energie, determinată de aportul alimentar redus și disfuncția metabolică. Chiar și un agent farmacologic unic eficient ar trebui combinat cu consiliere dietetică, suplimentare, gestionarea simptomelor și exerciții fizice. Terapia combinată ar trebui să aibă în mod ideal efecte aditive sau chiar sinergice. Din păcate, unele medicamente actuale, cum ar fi acetatul de megestrol (MA) sau medroxiprogesteronul pot modula o cale în mod favorabil, în timp ce încurajează alte mecanisme potențial dăunătoare. De exemplu, deși progestinele pot scădea citokinele pro-inflamatorii și pot îmbunătăți pofta de mâncare, ele sunt asociate cu anomalii endocrine, cum ar fi hipogonadismul și hipoadrenalismul ( 12 ). Alte medicamente, cum ar fi corticosteroizii sunt stimulanți eficienți ai apetitului, dar au efecte dăunătoare asupra funcției musculare, inclusiv miopatie. Unele intervenții unice pentru cachexia investigată, cum ar fi ghrelinul, agoniștii cu ghrelin, blocanții beta și exercițiile fizice, par a fi deosebit de promițătoare, prin faptul că ar putea afecta mai mult de un mecanism în mod favorabil (de exemplu, căile inflamatorii precum și neurohormonale).

AINS

Multe AINS, incluzând celecoxib, ibuprofen, indometacină și etodolac ( 13 ), au fost utilizate singure sau în combinație cu alți agenți pentru o varietate de rezultate clinice legate de cachexia cancerului. O revizuire sistematică a literaturii a identificat 11 din 13 studii, care arată fie îmbunătățirea sau stabilizarea în greutate, fie masa corporală slabă (LBM) ( 14 ). Cu toate acestea, autorii au concluzionat că dovezile au fost insuficiente pentru a recomanda AINS pentru cachexia în afara studiilor clinice, deoarece șapte erau fără un comparator, majoritatea aveau o dimensiune mică a eșantionului și câteva au fost defectate metodologic. Studiile care utilizează AINS în combinație cu alți agenți au inclus două studii care combină AINS cu MA și AINS cu ulei de pește, care au fost comparate cu MA și, respectiv, ulei de pește.

Un studiu randomizat potențial al ibuprofenului (1.200 mg / zi) în combinație cu MA, a constatat o calitate a vieții îmbunătățită semnificativ (QoL) și o creștere medie în greutate de 2,3 kg, comparativ cu o pierdere de 2,8 kg la pacienții doar cu MA, cu gastrointestinal ( GI) cancer15 ). În special, indivizii care au tratat combinația cu ibuprofen nu par să aibă un risc mai mare de hemoragie majoră decât cei cu MA numai (480 mg pe zi). Un studiu de fază III la 104 pacienți cu cancer ginecologic în stadiu avansat a găsit MA plus L-carnitină, celecoxib și antioxidanți au îmbunătățit LBM măsurate prin absorbptiometrie cu raze X cu energie dublă (DEXA), REE, oboseală și QoL comparativ cu MA singur ( 16) ). Inflamarea și măsurile de stres oxidativ, inclusiv IL-6, TNF-α, CRP și ROS au scăzut semnificativ odată cu terapia combinată.

Un studiu prospectiv de 6 săptămâni la 22 de pacienți cu cancer pulmonar avansat a comparat celecoxib (200 mg de două ori pe zi) în combinație cu ulei de pește cu ulei de pește singur (6 g zilnic în doze divizate). Cei care au primit terapii combinate au avut niveluri de CRP semnificativ mai scăzute ( 17 ) (21,3 mg / L; eroare standard 7) și o rezistență mai mare a mânerului (3,12; 0,98) decât pacienții care au primit monoterapie (6,7 mg / L; 4,5 și 1,16; 0,3). Ambelor grupuri li s-a oferit un supliment alimentar echivalent cu 20% din rata metabolică bazală (BMR) în plus față de sfaturile dietetice menite să mențină aportul caloric echivalent cu BMR.

În cele din urmă, un centru suedez cu istoric de utilizare a terapiei combinate pentru cachexia cancerului a comparat asistența standard (SC) pentru cachéxia din centrul lor cu SC, plus doză mică de insulină la 138 de pacienți cu malignități GI avansate ( 18 ). SC, a inclus indometacină pentru pacienții cu CRP crescut, plus eritropoietină pentru anemie și nutriție enterală sau parenterală pentru scăderea aportului alimentar (<90%, respectiv <80%). Tratamentul cu insulină a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea (mediana 181 față de 128 de zile), aportul de carbohidrați stimulat după măsurarea înregistrărilor alimentare de 4 zile și creșterea grăsimii corporale măsurate de DEXA, în special în compartimentele trunchiului și ale picioarelor. Nu s-au înregistrat modificări semnificative ale masei musculare, a markerilor tumorii, REE sau a activității fizice spontane. De remarcat, SC a inclus și beta-blocante pentru unii pacienți, eventual identificați ca având REE crescut.

Suplimente Omega-3

Câteva analize sistematice au concluzionat că nu există dovezi suficiente pentru suplimente omega-3 sau ulei de pește care oferă beneficii în cașexia cancerului ( 19 , 20 ). În plus, un studiu randomizat controlat (RCT) mare de peste 400 de pacienți care compară MA cu suplimente omega-3 sau combinația nu a găsit niciun avantaj în adăugarea ambilor agenți. Suplimentele Omega-3, fie singure, fie în combinație cu MA, nu au îmbunătățit mai bine greutatea sau pofta de mâncare decât MA ( 21 ). Supraviețuirea și QoL global nu au fost semnificativ diferite între brațele de tratament. Cu excepția impotenței crescute la pacienții tratați cu MA, toxicitatea a fost comparabilă.

Suplimentele Omega-3 au fost incluse într-o etapă mare RCT III la 332 pacienți, arătând că terapia combinată în cachexia cancerului a fost mai eficientă decât oricare componentă individuală. Pacienții au fost randomizați la 1 din 5 brațe de tratament: medroxyprogesterone sau MA; suplimentare orală cu acid eicosapentaenoic (EPA); L-carnitină; talidomida; și o combinație a tuturor agenților selectați ( 22 ). Combinația tuturor agenților selectați a fost cel mai eficient tratament pentru LBM, REE, oboseală, apetit, IL-6, scor prognostic Glasgow și starea performanței ( 20 ).

Un studiu mic care combina melatonina și uleiul de pește la pacienții cu tumori GI a produs stabilizarea pierderii în greutate, comparativ cu oricare dintre agenții singuri. Terapia combinată a constat în 30 ml de ulei de pește, furnizând 4,9 g de EPA și 3,2 g de acid docosahexanoic (DHA), plus 18 mg / zi de melatonină. Deși a fost postulat un efect sinergic, nu a fost modificată nivelul citokinelor serice cu tratamentul combinat ( 23 ).

În ciuda analizelor sistematice, există un interes continuu pentru utilizarea suplimentelor nutritive orale îmbogățite în omega-3 (ONS). Studiile preliminare au raportat rezultatele clinice îmbunătățite, inclusiv masa musculară, greutatea și albumina serică ( 24 , 25 ). Un supliment nutritiv oral îmbogățit PA comparativ cu o dietă izocalorică la pacienții cu NSCLC a îmbunătățit semnificativ aportul de proteine, compoziția corporală, apetitul și scăderea oboselii ( 26 ).

Alte combinații

Alte combinații care s-au dovedit a fi mai eficiente decât monoterapia în studiile randomizate includ MA și talidomida în comparație cu MA numai. Terapia combinată a crescut greutatea corporală cu 2,27 ± 6,62 kg, comparativ cu 1,19 ± 2,57 kg în grupul de control. De asemenea, oboseala s-a îmbunătățit (2,57 ± 4,67; –0,23 ± 5,39), la fel ca Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Chestionarului pentru Calitatea Vieții Cancerului-C30EORTC (–7,93 ± 13,20; –1,12 ± 2,35), precum și obiectivele secundare ale rezistenței la apucare. , Scorul de prognostic Glasgow și citokine pro-inflamatorii ( 27 ). Toxicitatea a fost raportată a fi „relativ neglijabilă” în ambele grupuri, posibil din cauza dozelor mici utilizate (320 mg / zi de MA și 100 mg / zi talidomidă); cu toate acestea, alte studii au raportat efecte secundare intolerabile la doze mai mari de talidomidă (200 mg) ( 28 ). În teorie, administrarea concomitentă a unui hormon anabolic, cum ar fi testosteronul cu MA, ar putea îmbunătăți pofta de mâncare și ar putea combate unele dintre reacțiile adverse MA’santi-anabolice și hipogonadale la bărbați. Combinația de MA și talidomidă a fost, de asemenea, utilizată în cachexia asociată cu boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) și HIV cu efecte inconsistente sau mixte ( 29 , 30 ).

Intervenții non-farmacologice

Mai multe studii au utilizat o combinație de consiliere nutrițională, ONS și activitate fizică în combinație cu medicamente pentru cașexia cancerului. Studiul MENAC este, totuși, primul care oferă o abordare standardizată care include suplimente alimentare, consiliere dietetică și rezistență specifică și exerciții aerobice în combinație cu un AINS și un supliment omega-3. O abordare multimodală necesită o echipă interdisciplinară și, deși echipele interdisciplinare de specialitate sunt ideale și pot include un kinetoterapeut, dietetician și psiholog, există dovezi că membrii echipei nespecializate pot fi eficienți și în atingerea rezultatelor clinice îmbunătățite. De exemplu, o intervenție simplă „Walk-and-Eat” ( 31 ), condusă de o asistentă medicală, într-un grup de pacienți care primesc chimiradioterapie în ambulatoriu, constând în 20 de minute de ambulație 3 × / săptămână și sfaturi săptămânale nutriționale a dus la o rezistență semnificativă mai bună a manșetei, distanță de mers pe jos și greutate în comparație cu un grup de control de îngrijire obișnuită.


NIS

Rolul managementului simptomelor și al îngrijirilor de susținere este fundamental în abordarea multor contribuitori la scăderea aportului oral. Ele includ sațietate precoce, modificări ale gustului și mirosului, mucozite, greață, constipație, durere, disfagie, oboseală și depresie ( 32 ). Aceste simptome sunt obișnuite ( 33 ), scad aportul de energie ( 34 ) și răspund la medicamente ieftine, ieftine, crescând aportul oral și creșterea în greutate la până la o treime din pacienți ( 32 ). Alte anomalii metabolice, cum ar fi hipogonadismul, deficiența de vitamina B12, hipotiroidismul și hipoadrenalismul, pot contribui, de asemenea, la anorexie și irosirea mușchilor la pacienți; cu toate acestea, testosteronul scăzut la bărbați și deficiența de vitamina D ( 35 ) par a fi cele mai frecvente. Importanța INS a fost subliniată de un studiu care evaluează impactul a 17 simptome asupra rezultatelor clinice la pacienții cu cancer la cap și gât. Sarcina agregată a simptomelor a fost un predictor independent semnificativ al aportului redus, pierderea în greutate și supraviețuire ( 36 ). Important este că aceste INS pot afecta aportul oral pe toată traiectoria bolii, apărând ca urmare a simptomelor și a complicațiilor cancerului avansat, tratament anticancer sau chiar comorbidități medicale.


Intervenții psihosociale

Sprijinul psihosocial, ca parte a unui tratament multimodal, are potențialul de a calma stresul și conflictul familial ( 37 ), susține autoeficacitatea, scade izolarea socială și îmbunătățește imaginea corpului și aderarea la tratament. Un mic studiu efectuat în Regatul Unit a demonstrat fezabilitatea unei intervenții psihosociale livrate de asistent medical pentru a atenua suferințele legate de greutate și alimentație la pacienții cu cancer avansat și cariera lor. Printre componentele intervenției s-au numărat ruperea tabuului de pierdere în greutate, povești de vindecare, gestionarea conflictelor, sfaturi despre mâncare bine și sprijinirea autogestionării. De asemenea, s-a raportat că suferința în rândul membrilor familiei a crescut. Un studiu japonez multi-centru, realizat pe 702 de membri ai familiei, a descoperit un nivel ridicat de suferință legată de alimentație și o nevoie de educație și sprijin. Aproximativ jumătate dintre membrii familiei au fost deranjați de dezamăgirea pacientului pentru incapacitatea de a mânca, iar 1 din 10 au considerat că este „inutil” să consulte personalul medical despre o dietă zilnică ( 38 – 40 ). Intervenția psihologică și predarea strategiilor de reformare cognitivă încurajează, de asemenea, pacienții să preia controlul asupra obiceiurilor alimentare, împuternicind pacientul. O schimbare către controlul conștient asupra alimentației poate fi utilă prin reorganizarea alimentației ca o necesitate (mai degrabă decât o plăcere) pentru promovarea rezultatelor pozitive, cum ar fi încetinirea progresiei bolii, tolerarea efectelor secundare ale chimioterapiei și menținerea forței și rezistenței ( 41 ).


Suplimente nutriționale și consiliere dietetică

O abordare multimodală care subliniază necesitatea unui aport caloric și proteic crescut este susținută de studii care au inclus ONS ca o componentă a intervenției și studii care raportează că majoritatea pacienților cu cancer avansat și pierdere în greutate consumă diete insuficiente pentru a menține greutatea chiar și în sănătate. persoane fizice. O revizuire sistematică a descoperit că pacienții mai în vârstă pot fi deosebit de sensibili, cu până la 90% se confruntă cu pierderi în greutate în timpul chimioterapiei. Consilierea dietetică, care include creșterea alimentelor cu densitate energetică, frecvența mesei și utilizarea suplimentelor nutritive lichide orale, pot îmbunătăți aportul de energie și greutatea corporală. Cu toate acestea, există puține studii publicate, iar o revizuire sistematică a concluzionat că nu a existat o dovadă suficientă a beneficiilor la pacienții identificați ca având cachexia cancerului ( 42 – 44 ). Cu toate acestea, o revizuire sistematică ( 45 ) și o meta-analiză ( 46 ) a intervențiilor nutriționale la pacienții cu oncologie au găsit consiliere cu / fără ONS a fost asociată cu îmbunătățiri în greutate, IMC, aportul de energie și scorul PG-SGA.


Exercițiu fizic

Exercițiul fizic are potențialul de a îmbunătăți masa și forța musculară, funcția fizică ( 47 ), oboseala și QoL la pacienții cu cachexia cancerului. Exercițiile fizice își pot exercita efectele prin modularea metabolismului muscular, sensibilitatea la insulină, atenuarea creșterii tumorii și scăderea nivelului inflamației ( 48 ). Cu toate acestea, în ciuda unei justificări puternice pentru utilizarea antrenamentului de rezistență și a exercițiilor aerobice ( 49 ), o revizuire sistematică a găsit dovezi insuficiente pentru a determina siguranța și eficacitatea la pacienții cu cachexia cancerului ( 50 ). Exercițiul a fost combinat cu succes cu alte modalități în studiile mici. Exercițiul de rezistență în combinație cu testosteronul are o acțiune anabolică mai mare decât intervenția singură în cașexia legată de vârstă și a demonstrat beneficii similare la HIV și BPOC ( 51 ). În irosirea asociată cu HIV, combinația de formare a rezistenței și testosteron la bărbații eugonadal crește masa musculară ( 52 ). Exercitiul promite a fi o componenta importanta a terapiei multimodale prin modularea expresiei citokinelor si poate actionarea in concordanta cu hormonii anabolici pentru a imbunatati puterea, functia si QoL53 ).


Studii multimodale curente

Cadrul pentru o intervenție multimodală prezentată mai sus a fost încorporat în proiectarea a două studii randomizate. Un studiu multimodal în faza a II-a privind exercițiile fizice, nutriția și tratamentul antiinflamator pentru cachexia a demonstrat fezabilitatea și siguranța la pacienții care primesc chimioterapie pentru cancer pulmonar sau pancreatic incurabil. Următoarea intervenție MENAC faza III este un studiu multimodal, multi-site, cuprinzând ibuprofen (1.200 mg / zi), acizi grași omega-3 (2 g EPA și 1 g DHA), ONS contribuind cu 542 kcal și 30 g proteine, și un program de exerciții la domiciliu constând în antrenament de rezistență de trei ori / săptămână, pe lângă antrenamentul aerobic de 2 ori / săptămână. Deoarece pacienții aflați în faza timpurie a cașexiei au mai multe șanse să răspundă la terapie, intervențiile vor fi inițiate alături de chimioterapie și de administrarea concomitentă a simptomelor ( 54 ).


concluzii

Va exista o dezbatere continuă cu privire la terapiile specifice utilizate în combinație pentru cachexia până când studiile mai mari, cum ar fi MENAC, vor putea confirma eficacitatea unei anumite intervenții multimodale. Selecția agenților individuali se poate baza pe rezultatele clinice în studiile de intervenție unică sau pe studii care utilizează terapia multimodală. În ciuda variațiilor compoziției, majoritatea regimurilor multimodale au un scop comun în modularea simultană a mecanismelor majore care provoacă cachéxia și incluzând intervenții farmacologice și non-farmacologice. Implementarea cu succes a unei strategii multimodale – în special cea care include exercițiile fizice – necesită identificarea timpurie a pacienților cu risc. Modularea răspunsului inflamator aberant, refacerea homeostazei endocrine și oferirea de îngrijiri de susținere timpurie în traiectoria bolii oferă cea mai bună perspectivă pentru îmbunătățirea greutății, a LBM și a funcției fizice. O mai bună conștientizare a CAS de către clinicieni și dezvoltarea biomarkerilor va facilita diagnosticul și inițierea în timp util a terapiei. În plus, terapiile cu multimodalitate pentru cachexia trebuie să fie relativ sigure – fără impact negativ asupra supraviețuirii sau a QoL – și trebuie să fie însoțite de îngrijire de susținere, care poate include o echipă care oferă consiliere nutrițională, un program de exerciții și un management optim al simptomelor.


Recunoasteri

Nici unul.


Notă de subsolOther Section

Conflicte de interese: autorul nu are conflicte de interese să declare.


ReferințeOther Section

  1. Fearon KC. Cachexia cancerului: dezvoltarea terapiei multimodale pentru o problemă multidimensională. Eur J Cancer 2008; 44: 1124-32. Crossref ] [ PubMed ]
  2. Solheim TS, Laird BJA, Balstad TR și colab. Cachexia cancerului: rațiune pentru studiul MENAC (multimodal-Exercitiul, Nutriția și medicamentul anti-inflamator pentru Cachexia). BMJ Support Palliat Care 2018; 8: 258-65. Crossref ] [ PubMed ]
  3. Naito T, Okayama T, Aoyama T și colab. Impact nefavorabil al cachexiei canceroase asupra activității vieții de zi cu zi și a nevoii de îngrijire internă la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat fără celule mici în Japonia: studiu prospectiv longitudinal de observație. BMC Cancer 2017; 17: 800. Crossref ] [ PubMed ]
  4. Wheelwright SJ, Darlington AS, Hopkinson JB și colab. O revizuire sistematică pentru a stabili domenii de calitate a vieții legate de sănătate pentru ținte de intervenție în cachexia cancerului. BMJ Support Palliat Care 2016; 6: 307-14. Crossref ] [ PubMed ]
  5. Wheelwright SJ, Hopkinson JB, Darlington AS și colab. Dezvoltarea EORTC QLQ-CAX24, un chestionar pentru bolnavii de cancer cu cachexia. J Pain Symptom Manage 2017; 53: 232-42. Crossref ] [ PubMed ]
  6. Ribaudo JM, Cella D, Hahn EA și colab. Re-validare și scurtare a evaluării funcționale a chestionarului cu anorexie / cachexia terapie (FAACT). Qual Life Res 2000; 9: 1137-46. Crossref ] [ PubMed ]
  7. Blauwhoff-Buskermolen S, Ruijgrok C, Ostelo RW și colab. Evaluarea anorexiei la pacienții cu cancer: valori de întrerupere pentru FAACT-A / CS și VAS pentru apetit. Asistență pentru îngrijirea cancerului 2016; 24: 661-6. Crossref ] [ PubMed ]
  8. Fortunati N, Manti R, Birocco N, și colab. Citokine pro-inflamatorii și parametri de stres / oxidant oxidativ caracterizează profilul bio-humoral al cașexiei precoce la pacienții cu cancer pulmonar. Oncol Rep 2007; 18: 1521-7. PubMed ]
  9. Sakellariou GK, Lightfoot AP, Earl KE și colab. Homeostază Redox și deficite legate de vârstă în integritatea și funcția neuromusculară. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017; 8: 881-906. Crossref ] [ PubMed ]
  10. Tan BH, Deans DA, Skipworth RJ și colab. Biomarkeri pentru cachexia cancerului: există și o componentă genetică a cașexiei? Asistență pentru îngrijirea cancerului 2008; 16: 229-34. Crossref ] [ PubMed ]
  11. Johns N, Stretch C, Tan BH și colab. Noi semnături genetice asociate cu cachexia cancerului, astfel cum sunt definite de indice muscular sceletal scăzut și pierderea în greutate. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017; 8: 122-30. Crossref ] [ PubMed ]
  12. Dev R, Del Fabbro E, Bruera E. Asociere între tratamentul cu acetat de megestrol și insuficiența suprarenală simptomatică cu hipogonadism la pacienții bărbați cu cancer. Cancer 2007; 110: 1173-7. Crossref ] [ PubMed ]
  13. Pantziarka P, Bouche G, Sukhatme V și colab. Medicamente care reapar în Oncologie (ReDO) -Propranolol ca agent anti-cancer. Ecancermedicalscience 2016; 10: 680. PubMed ]
  14. Solheim TS, Fearon KC, Blum D și colab. Tratament anti-inflamator nesteroid în cachexia cancerului: o revizuire sistematică a literaturii. Acta Oncol 2013; 52: 6-17. Crossref ] [ PubMed ]
  15. McMillan DC, Wigmore SJ, Fearon KC și colab. Un studiu randomizat prospectiv al acetatului de megestrol și ibuprofen la pacienții cu cancer gastro-intestinal cu pierdere în greutate. Br J Cancer 1999; 79: 495-500. Crossref ] [ PubMed ]
  16. Macciò A, Madeddu C, Gramignano G și colab. Un studiu clinic randomizat în faza a III-a a unui tratament combinat pentru cachexia la pacienții cu cancer ginecologic: evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și a calității vieții. Gynecol Oncol 2012; 124: 417-25. Crossref ] [ PubMed ]
  17. Cerchietti LC, Navigante AH, Castro MA. Efectele acizilor grași eicosapentaenoici și docosahexaenoici n-3 din uleiul de pește și inhibiția preferențială a Cox-2 asupra sindroamelor sistemice la pacienții cu cancer pulmonar avansat. Nutr Cancer 2007; 59: 14-20. Crossref ] [ PubMed ]
  18. Lundholm K, Körner U, Gunnebo L și colab. Tratamentul cu insulină în cachexia cancerului: efecte asupra supraviețuirii, metabolismului și funcționării fizice. Clin Cancer Res 2007; 13: 2699-706. Crossref ] [ PubMed ]
  19. Ries A, Trottenberg P, Elsner F și colab. O revizuire sistematică a rolului uleiului de pește pentru tratamentul cașexiei în cancerul avansat: un proiect de ghiduri pentru cașexia EPCRC. Palliat Med 2012; 26: 294-304. Crossref ] [ PubMed ]
  20. Dewey A, Baughan C, Dean T și colab. Acidul eicosapentaenoic (EPA, un acid gras omega-3 din uleiurile de pește) pentru tratamentul cachexiei cancerului. Baza de date Cochrane Syst Rev 2007.CD004597. PubMed ]
  21. Jatoi A, Rowland K, Loprinzi CL și colab. Un supliment de acid eicosapentaenoic față de acetat de megestrol față de ambii pacienți cu risipa asociată cancerului: un grup de tratament central al cancerului de Nord și efortul de colaborare al Institutului Național al Cancerului din Canada. J Clin Oncol 2004; 22: 2469-76. Crossref ] [ PubMed ]
  22. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C și colab. Studiu clinic randomizat în faza a III-a a cinci brațe diferite de tratament la 332 de pacienți cu cachexia cancerului. Oncolog 2010; 15: 200-11. Crossref ] [ PubMed ]
  23. Persson C, Glimelius B, Rönnelid J și colab. Impactul uleiului de pește și al melatoninei asupra cașexiei la pacienții cu cancer gastro-intestinal avansat: un studiu pilot randomizat. Nutriție 2005; 21: 170-8. Crossref ] [ PubMed ]
  24. Abe K, Uwagawa T, Haruki K și colab. Efectele suplimentării cu acizi grași ω-3 la pacienții cu canal biliar sau cancer pancreatic care suferă chimioterapie. Anticancer Res 2018; 38: 2369-75. PubMed ]
  25. Yeh KY, Wang HM, Chang JW și colab. Alimentația bogată în acizi grași Omega-3, micronutrienți și îmbogățită în probiotice ajută la stabilizarea greutății corporale în cachexia cancerului la nivelul capului și gâtului. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2013; 116: 41-8. Crossref ] [ PubMed ]
  26. Sánchez-Lara K, Turcott JG, Juárez-Hernández E și colab. Efectele unui supliment nutritiv oral care conține acid eicosapentaenoic asupra rezultatelor nutriționale și clinice la pacienții cu cancer avansat de pulmonare cu celule non-mici: studiu randomizat. Clin Nutr 2014; 33: 1017-23. Crossref ] [ PubMed ]
  27. Wen HS, Li X, Cao YZ și colab. Studii clinice privind tratamentul cachexiei cancerului cu acetat de megestrol plus talidomidă. Chimioterapie 2012; 58: 461-7. Crossref ] [ PubMed ]
  28. Wilkes EA, Selby AL, Cole AT și colab. Tolerabilitate slabă a talidomidei în cancerul esofagian în stadiu final. Eur J Cancer Care (Engl) 2011; 20: 593-600. Crossref ] [ PubMed ]
  29. Mulligan K, Zackin R, Von Roenn JH și colab. Suplimentarea cu testosteron a terapiei cu megestrol nu îmbunătățește acumularea de țesut slab la bărbați cu pierderi în greutate asociate cu virusul imunodeficienței umane: un studiu multicentric randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 563-70. Crossref ] [ PubMed ]
  30. Casaburi R, Nakata J, Bistrong L și colab. Efectul acetatului de Megestrol și al testosteronului asupra compoziției corporale și a răspunsurilor hormonale în cașexia BPOC. Chronic Obstr Pulm Dis 2015; 3: 389-97. Crossref ] [ PubMed ]
  31. Xu YJ, Cheng JC, Lee JM și colab. O intervenție pe jos și mănâncă îmbunătățește rezultatele pentru pacienții cu cancer esofagian care suferă de chimioradioterapie neoadjuvantă. Oncolog 2015; 20: 1216-22. Crossref ] [ PubMed ]
  32. Del Fabbro E, Hui D, Dalal S, și colab. Rezultate clinice și contribuitori la pierderea în greutate într-o clinică de cachexia cancerului. J Palliat Med 2011; 14: 1004-8. Erratum în: J Palliat Med 2011; 14: 1361. Noorhuddin, Zohra [corectat la Nooruddin, Zohra I]. Crossref ] [ PubMed ]
  33. Omlin A, Blum D, Wierecky J și colab. Simptome de impact nutrițional la pacienții cu cancer avansat: frecvență și intervenții specifice, un studiu de caz de control. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2013; 4: 55-61. Crossref ] [ PubMed ]
  34. Bye A, Jordhøy MS, Skjegstad G și colab. Simptomele în cancerul pancreatic avansat sunt importante pentru aportul de energie. Asistență pentru îngrijirea cancerului 2013; 21: 219-27. Crossref ] [ PubMed ]
  35. Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG și colab. Raport preliminar: deficiență de vitamina D la pacienții cu cancer avansat, cu simptome de oboseală sau anorexie. Oncolog 2011; 16: 1637-41. Crossref ] [ PubMed ]
  36. Farhangfar A, Makarewicz M, Ghosh S și colab. Simptome de impact nutrițional la o grupă de populație de pacienți cu cancer la nivelul capului și gâtului: analiza regresiei multivariate a simptomelor la aportul oral, pierderea în greutate și supraviețuirea. Oral Oncol 2014; 50: 877-83. Crossref ] [ PubMed ]
  37. Hopkinson JB. Rolul hrănitor: cercetare calitativă exploratorie care dezvăluie nevoile nesatisfăcute de asistență la îngrijitorii de familie ai pacienților cu cancer avansat și probleme de alimentație. Cancer Nurs 2018; 41: 131-8. Crossref ] [ PubMed ]
  38. McClement SE, Degner LF, Harlos M. Răspunsurile familiei la scăderea aportului și pierderea în greutate la o rudă bolnavă în final. Partea 1: luptă înapoi. J Palliat Care 2004; 20: 93-100. PubMed ]
  39. Hopkinson JB, Fenlon DR, Okamoto I și colab. Livrabilitatea, acceptabilitatea și efectul perceput al abordării Macmillan în ceea ce privește pierderea în greutate și dificultățile de alimentație: o fază II, un studiu explorator randomizat în grupuri, al unei intervenții psihosociale pentru detresă legată de greutate și alimentație la persoanele cu cancer avansat. J Pain Symptom Manage 2010; 40: 684-95. Crossref ] [ PubMed ]
  40. Amano K, Maeda I, Morita T și colab. Distresul legat de alimentație și nevoia de susținere nutrițională a familiilor de pacienți cu cancer avansat: un sondaj la nivel național asupra membrilor familiei aflate în deșert. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2016; 7: 527-34. Crossref ] [ PubMed ]
  41. Shragge JE, Wismer WV, Olson KL și colab. Trecerea la controlul conștient: managementul psihosocial și alimentar al anorexiei de către pacienții cu cancer avansat. Palliat Med 2007; 21: 227-33. Crossref ] [ PubMed ]
  42. Nasrah R, Kanbalian M, Van Der Borch C și colab. Definirea rolului aportului alimentar în determinarea modificării greutății la pacienții cu cașexie canceroasă. Clin Nutr 2018; 37: 235-41. Crossref ] [ PubMed ]
  43. Caillet P, Liuu E, Raynaud Simon A și colab. Asocierea între cachéxia, chimioterapia și rezultatele la pacienții cu cancer în vârstă: o revizuire sistematică. Clin Nutr 2017; 36: 1473-82. Crossref ] [ PubMed ]
  44. Balstad TR, Solheim TS, Strasser F și colab. Tratamentul dietetic al scăderii în greutate la pacienții cu cancer avansat și cachexia: o revizuire sistematică a literaturii. Crit Rev Oncol Hematol 2014; 91: 210-21. Erratum în: Crit Rev Oncol Hematol 2015; 94: 146-8. Crossref ] [ PubMed ]
  45. Lee JL, Leong LP, Lim SL. Abordări de intervenție nutrițională pentru reducerea malnutriției la pacienții oncologici: o revizuire sistematică. Asistență pentru îngrijirea cancerului 2016; 24: 469-80. Crossref ] [ PubMed ]
  46. Baldwin C, Spiro A, Ahern R și colab. Intervenții nutritive orale la pacienții subnutriți cu cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză. J Natl Cancer Inst 2012; 104: 371-85. Crossref ] [ PubMed ]
  47. Oldervoll LM, Loge JH, Lydersen S și colab. Exercițiu fizic pentru pacienții cu cancer cu boală avansată: un studiu randomizat controlat. Oncolog 2011; 16: 1649-57. Crossref ] [ PubMed ]
  48. Moreira VM, da Silva Franco CC, Prates KV și colab. Antrenamentul de exerciții aerobe atenuează creșterea tumorilor și reduce secreția de insulină în Walker 256 șobolani care poartă tumori. Front Physiol 2018; 9: 465. Crossref ] [ PubMed ]
  49. Alves CR, da Cunha TF, da Paixão NA și colab. Antrenament de exerciții aerobe ca terapie pentru cachexia cardiacă și cancerului Life Sci 2015; 125: 9-14. Crossref ] [ PubMed ]
  50. Grande AJ, Silva V, Maddocks M. Exercițiu pentru cachexia cancerului la adulți: rezumat executiv al unei revizii sistematice de colaborare Cochrane. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015; 6: 208-11. Crossref ] [ PubMed ]
  51. CP Lambert, Sullivan DH, Freeling SA și colab. Efectele înlocuirii testosteronului și / sau exercițiului de rezistență asupra compoziției acetatului de megestrol au determinat creșterea în greutate la bărbații vârstnici: un studiu controlat randomizat. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2100-6. Crossref ] [ PubMed ]
  52. Grinspoon S, Corcoran C, Parlman K și colab. Efectele testosteronului și formării progresive a rezistenței la bărbații eugonadieni cu pierderea SIDA. Un studiu randomizat, controlat. Ann Intern Med 2000; 133: 348-55. Crossref ] [ PubMed ]
  53. Lewis MI, Fournier M, Storer TW, și colab. Adaptări ale mușchilor scheletici la testosteron și antrenament de rezistență la bărbați cu BPOC. J Appl Physiol 2007; 103: 1299-310. Crossref ] [ PubMed ]
  54. Solheim TS, Laird BJA, Balstad TR și colab. Un studiu de fezabilitate randomizat în faza a II-a a unei intervenții multimodale pentru gestionarea cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017; 8: 778-88. Crossref ] [ PubMed ]
Citați acest articol ca: Del Fabbro E. Terapia combinată în cașexie. Ann Palliat Med 2019; 8 (1): 59-66. doi: 10.21037 / apm.2018.08.05

Opțiuni de tratament emergente pentru cașexia asociată cancerului: o revizuire a literaturii

Abstract

Cachexia este o boală recunoscută încă din antichitate; cu toate acestea, cercetările în acest domeniu au crescut recent. Noi agenți promițători, incluzând clorhidratul de anamorelină, au fost testați în studii mari randomizate controlate, iar abordările multidrog, precum și multimodale, au fost propuse ca având potențialul de a îmbunătăți rezultatele la pacienții cu cachexia cancerului. Cu toate acestea, tratamentul standard rămâne evaziv. Această revizuire rezumă literatura actuală privind tratamentul cachexiei asociate cancerului, arătând că există provocări asociate cu efectuarea studiilor clinice la acești pacienți. În primul rând, recrutarea slabă, retenția și respectarea pacienților cachectici provoacă întârzieri în cercetare. În al doilea rând, lipsa consensului privind obiectivele semnificative din punct de vedere clinic împiedică standardizarea proiectelor și rezultatelor studiului. Este necesară o examinare suplimentară pentru a identifica cele mai potrivite concepții și obiective ale studiului, ceea ce poate duce la dezvoltarea intervențiilor farmacologice și nefarmacologice care îmbunătățesc prognosticul și rezultatele pacienților.

Introducere

Cachexia este o afecțiune de  irosire asociată bolilor cronice, cunoscută încă din cele mai vechi timpuri în Europa, precum și în Asia de Est. 1 În Grecia, Hipocrate a descris cu exactitate patogenia de bază a cașexiei deja în secolul al IV-lea î.Hr., spunând: „carnea este consumată și devine apă”. El considera cașexia ca semn al morții. 2 Impactul nociv al cașexiei asupra prognosticului la pacienții cu cancer a fost recunoscut încă de la începutul secolului XX. 3 În 2011, comunitatea medicală a obținut un consens de referință cu privire la criteriile de diagnostic și stadializare, 4 care au permis recunoașterea cașexiei cancerului pe baza câtorva măsurători antropometrice și un interviu rapid. Cu toate acestea, în ciuda eforturilor considerabile de cercetare, nu există încă un tratament standard pentru cachexia cancerului. Acest raport și-a propus să revizuiască literaturile recente privind dezvoltarea intervențiilor terapeutice pentru cachexia cancerului pentru a propune direcții viitoare de cercetare.

Metabolismul muscular al scheletului și rezultatele clinice în cașexia cancerului

Pentru a înțelege tendințele intervențiilor terapeutice în curs de dezvoltare, este esențială examinarea patogenezei cachexiei canceroase. Cachexia implică mai multe organe, inclusiv mușchii scheletici, țesuturile adipoase și sistemul digestiv, imun sau central. 5 , 6 Printre ei, modificarea metabolismului muscular al scheletului ar putea juca cel mai important rol în agravarea rezultatelor clinice ( Figura 1 ). Inflamația sistemică cronică este provocată de prezența tumorii și de microambientul acesteia. 7 Inactivitatea fizică la pacienții cu cancer crește în continuare inflamația sistemică datorită efectului anti-inflamator redus al exercițiilor cronice. 8 , 9 Contracțiile rare ale mușchilor scheletici datorită inactivității fizice reduc stimuli anabolici pentru sinteza proteinelor musculare în miocite. 10 Lipsa relativă de aminoacizi în sinteza proteică restrânsă a mușchilor scheletici, deoarece aminoacizii sunt consumați în principal pentru producerea de proteine ​​cu fază acută în ficat. 11 În plus, hipogonadismul la pacienții cu cancer de sex masculin, 12 și rezistența țesuturilor la ghrelin 13 , 14 și factori de creștere, 15 împiedică în continuare sinteza proteinelor musculare. Citokinele, inclusiv factorul de necroză tumorală (TNF) -α, interleukina (IL) -6 și IL-1β, induc rezistență la insulină în ficat, mușchi scheletici și țesut adipos, care, la rândul lor, produc rezistență anabolică. 16 Nivelurile crescute ale acestor citokine 17 , precum și prezența rezistenței la ghrelină 14 afectează, de asemenea, controlul apetitului hipotalamic și induc anorexie. În același timp, degenerarea musculară este îmbunătățită de căile ubiquitină-proteazom sau ale căilor autofagie-lizozice, care sunt induse de alți mediatori pro-inflamatori sau factori derivați de tumori. Acești factori pot include IL-6, TNF-α, inductor slab legat de TNF al apoptozei, peptidă legată de hormonul paratiroid sau transformarea superfamiliei factorului de creștere β (de exemplu, activine și miostatină). 5 În general, disfuncția fizică la pacienții cachectici ar putea fi cauzată atât de reducerea cantitativă 18 , 19 , cât și calitativă 20 , 21 a mușchiului scheletului, care, combinate, împiedică în continuare activitatea fizică a pacientului, 22 , 23 , rezultând un ciclu vicios ( Figura 1 ). În timp, acest lucru înseamnă că pacienții cu cancer cachectic au adesea o dizabilitate, necesită o ședere mai lungă în spital și generează costuri medicale mai mari decât pacienții fără cachexie. 24 , 25 În plus, pacienții cu cachexia sunt mai susceptibili la toxicitatea chimioterapiei 26 , 27 și adesea incapabili să finalizeze ciclurile de chimioterapie planificate. 28 , 29 În consecință, prezența cachexiei cancerului este asociată cu prognostic slab și calitate scăzută a vieții (QOL) de la momentul diagnosticării, 30 până la tratamentul 31 până aproape de sfârșitul traiectoriei cancerului. 32 Deoarece cachexia este o boală complexă, fiecare componentă a patogenezei sale este o potențială țintă a intervențiilor pentru îmbunătățirea rezultatelor. În plus, procesele multifactoriale asociate cu cachexia sugerează o nevoie de abordări multidrog sau multimodale pentru această afecțiune.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este TCRM-15-1253-g0002.jpg

Metabolismul muscular al scheletului și rezultatele clinice în cașexia cancerului.

Abrevieri: TNF, factor de necroză tumorală; IL, interleukină; QOL, calitatea vieții.

metode

Au fost identificate studii controlate aleatorizate și analize sistematice pentru intervenții terapeutice pentru cachexia cancerului, prin căutarea în PubMed folosind următoarele cuvinte cheie în august 2019:

(cachexia [tiab] SAU cachectic [tiab] SAU Malnutriție [ochiuri] SAU malnutriție [tiab] SAU „risiparea mușchilor” [tiab] SAU „irosire musculară” [tiab] SAU „Slabiciune musculară” [Plasa] SAU „slăbiciune musculară” [ tiab] SAU „slăbiciune musculară” [tiab] SAU sarcopenie [tiab] SAU „Sindrom irositor” [MeSH: noexp] SAU „sindrom de risipire” [tiab] SAU „pierdere în greutate” [tiab]) ȘI. (Neoplasme [MeSH] OR cancer [tiab] OR tumoră [tiab] OR tumoră [tiab] SAU neoplas [tiab] SAU malign [tiab] OR carcinom [tiab] SAU adenocarcinom [tiab] SAU coricarcinom [tiab] SAU leucemie [tiab] SAU leucemie [tiab] SAU metastat [tiab] SAU sarcom [tiab] SAU teratom [tiab])

Criteriile de includere pre-specificate au fost articole în limba engleză; studii la adulți. Au fost excluse studiile asupra tumorilor maligne hematologice, cancerului operabil chirurgical, supraviețuitorilor de cancer sau populațiilor necanceroase. În ceea ce privește intervențiile farmacologice, au fost selectați în principal agenții care au fost testați în studiile controlate randomizate în faza 3. Informațiile pentru procesele în curs au fost colectate de pe site-ul de înregistrare a studiilor, rapoarte ale autorității de reglementare sau publicații pentru protocolul de studiu. Au fost rezumate criteriile de intrare, starea cachectică a participanților, tratamentele concomitente, tipurile de intervenție, eficacitatea și toxicitățile majore în fiecare studiu. Statutul cachectic a fost clasificat conform raportului de consens. 4

Rezultate

Intervenții farmacologice

Au fost efectuate studii controlate aleatorizate cu agenți precum corticosteroizi, 33 de progestin, 34 de medicamente anti-inflamatorii nesteroidiene (AINS), 35 de talidomide, 36 și acizi eicosapentaenoici (EPA) 37 pentru a dezvolta intervenții farmacologice pentru cachexia cancerului. Deși fiecare intervenție a îmbunătățit unele aspecte ale afecțiunii, nu a fost raportat niciun efect fiabil sau clinic relevant asupra funcționării pacientului sau a QOL. În plus, unii agenți au fost asociați cu riscuri care le-au depășit beneficiile. 39 Complicațiile asociate tratamentului raportate anterior includ tromboză venoasă profundă sau edem în progestine, intoleranță la glucoză la corticosteroizi și toxicități gastro-intestinale sau renale în AINS. Drept urmare, niciun singur agent nu a fost identificat ca tratament standard adecvat pentru cachexia cancerului. Cu toate acestea, recent, s-au făcut eforturi pentru a dezvolta agenți noi sau o modalitate de a combina agenții disponibili pentru a îmbunătăți siguranța și eficacitatea tratamentului. Printre diferite regimuri, s-au testat clorhidrat de anamorelină, MABp1, enobosarm și mai multe combinații multidrog în studiile controlate aleatorizate în faza 3. Agenții candidați ulterior au fost, de asemenea, testate în studiile recente din faza 2, care includ spendrol 40 (blocant β non-selectiv nou), testosteron, 41 nabilone 42 (canabinoid) și LY2495655 43 (anticorp anti-miostatină).

Anamorelin Clorhidrat

Anamorelinul este un nou agonist selectiv al receptorilor de ghrelin, cu activitate apetită și anabolizantă. 44 Afectează în mod pozitiv masa corporală slabă (LBM) prin secreția crescută a hormonului de creștere, factorul de creștere asemănător insulinei și proteinei 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei prin activarea receptorului ghrelin. În timpul studiilor din faza 1 și 2, s-a dovedit că anamorelinul sporește pofta de mâncare și crește LBM, menținând totodată un profil de toleranță dezirabil ( tabelul 1 ). 45 , 46 Mai mult, în două studii de fază 2 bazate în Japonia, anamorelină (100 mg pe zi timp de 12 săptămâni) a fost asociată cu o creștere a LBM, a greutății corporale și a apetitului la pacienții care au avut cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) ) cu cachexia. 47 , 48 În cele din urmă, două studii multinaționale de fază 3 (ROMANA 1 și 2 studii) au confirmat efectul anamorelinei (100 mg timp de 12 săptămâni) asupra creșterii LBM și a greutății corporale și îmbunătățirea QOL specifică anorexiei / cachexiei în rândul pacienților cu NSCLC și cachexia . 49 Ulterior, un studiu de extensie (ROMANA 3), care a implicat participanții care au finalizat studiile ROMANA 1 și 2, a evaluat siguranța și fezabilitatea utilizării prelungite a anamorelinei pe parcursul a 24 de săptămâni. 50 Dintre cei 345 de pacienți care au completat ROMANA 1 sau 2 în lotul anamorelinei, 221 de pacienți (64%) au completat 24 de săptămâni de anamorelină 100 mg zilnic cu o medie de 161,1 zile de tratament. Anamorelinul a fost bine tolerat, iar incidența evenimentelor adverse asociate tratamentului (AEs) a fost similară în grupele anamorelină (3,5%) și placebo (1,2%), fără niciun ES ≥3 AE. Cele mai frecvente AE-uri legate de tratament în studiul ROMANA 3 au fost hiperglicemia (1,2%), care este în concordanță cu rezultatele studiilor ROMANA 1 (5,3%) și 2 (4,2%). În plus, anamorelină, dar nu placebo, a dus la o creștere progresivă a greutății corporale pe parcursul celor 24 de săptămâni ale tratamentului. Mai mult, s-a menținut efectul de atenuare a anamorelinei asupra anorexiei legate de cachexia pe parcursul întregii perioade de tratament. Recent, anamorelină a fost evaluată în continuare la pacienții cu cancer gastro-intestinal avansat și cașexie într-un studiu cu un singur braț ne-randomizat. 51 Acest studiu a arătat, de asemenea, un efect pozitiv al anamorelinei asupra LBM, a greutății corporale și a anorexiei, care a fost comparabilă cu datele menționate la pacienții cu cancer pulmonar. În cele din urmă, două meta-analize 52 , 54 au susținut, de asemenea, puternic efectul pozitiv al anamorelinei pe LBM și greutatea corporală. Cu toate acestea, în aceste studii, în comparație cu placebo, anamorelinul nu a îmbunătățit funcțiile fizice, măsurate cu rezistența la apăsare de mână 44 – 50 , 52 , 53 sau la 6 minute de mers. 48

tabelul 1

Încercări ale clorhidratului de anamorelină la pacienții cu cachexia cancerului

Publicare N Studiul tipurilor de cancer de populație (starea cachectică a ) Tratamentul simultan al cancerului Arme de încercare (perioada de intervenție) Rezultate majore pentru Anamorelin
1. pozitiv
2. Negativ
Toxicitate majoră
Garcia și colab., Support Care Cancer. 2013 45 16 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (3 zile) 1. BW, Apetit
2. Aportul alimentar
Hiperglicemia
Garcia și colab., Lancet Oncol. 2015 46 44 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) 1. LBM, BW, QOL
2. HGS
Nespecificat
Takayama și colab., Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2016 47 181 NSCLC avansat în japoneză (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) 1. LBM, BW, PS, QOL, Anorexia
2. HGS
Greață, creșterea hemoglobinei glicozilate
Temel și colab., Lancet Oncol. 2016 (ROMANE 1 și 2) 49 979 Advanced NSCLC (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) 1. simptome LBM, BW, anorexie-cachexie
2. HGS, Oboseală
Nespecificat
Currow și colab, Ann Oncol. 2017 (ROMANA 3) 50 513 Advanced NSCLC: Completers ROMANA 1 sau 2 (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (24 de săptămâni) 1. BW, simptome de anorexie-cachexie
2. HGS
Nespecificat
Katakami et al, Cancer. 2018 48 174 NSCLC avansat în japoneză (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (24 de săptămâni) 1. LBM, BW, Anorexia
2. HGS, 6MWD, Oboseală
Bloc atrioventricular, erupții cutanate
Hamauchi și colab., Cancer. 2019 51 50 Cancer gastrointestinal avansat în japoneză (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin (12 săptămâni) Studiu cu un singur braț cu comparație pre-post
1. LBM, BW, Apetit
2. Nespecificat
Nespecificat
Nishie și colab., Cancerul pulmonar. 2017 52 1641 Cancere avansate mixte în 6 RCT pentru metaanaliză, inclusiv referințele 2, 3, 4 și 6 (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) În metaanaliză,
1. LBM, BW, QOL
2. HGS, OS, Apetit
Nespecificat
Bai și colab., Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2017 53 1168 Cancere avansate mixte în 4 RCT pentru metaanaliză, inclusiv referințele 1, 2, 3 și 4 (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (3 zile sau 12 săptămâni) În metaanaliză,
1. LBM, BW, QOL
2. HGS
Nespecificat

Note: starea cachectică a fost clasificată în precachecia, cachexia, cachexia refractară sau cu risc ridicat de cașexie conform raportului de consens. 4

Abrevieri: BW, greutate corporală; LBM, masă corporală slabă; HGS, rezistență la apucarea mâinii; QOL, calitatea vieții; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici; PS, starea performanței; 6MWD, la 6 minute de mers pe jos; RCT, studiu controlat randomizat; Sistemul de operare, supraviețuirea generală.

MABp1

MABp1 este un anticorp monoclonal IgG1 uman specific pentru interleukina-1a umană. Într-un studiu deschis, de escaladare a dozei în faza 1, au fost înscriși 52 de pacienți cu 18 tipuri de maligne refractare. 54 MABp1 a fost bine tolerat și nu au fost observate toxicități limită la doză. Pentru 30 de pacienți ale căror date ar putea fi accesate, LBM a crescut cu o medie de 1,02 kg în perioada de tratament de 8 săptămâni. Într-un studiu multinațional dublu-orb, controlat cu placebo în faza 3, 333 de pacienți cu cancer colorectal avansat, care au eșuat în chimioterapie pe bază de oxaliplatină și irinotecan și au simptome debilitante, au fost repartizați aleatoriu pentru a primi perfuzie intravenoasă de MABp1 (7,5 mg / kg) sau placebo administrat la fiecare 2 săptămâni timp de 8 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitatea inacceptabilă. 55 Chimioterapia și radioterapia concomitentă au fost restricționate. Un respondent a fost definit ca un pacient care are un LBM stabil sau crescut și menținerea sau îmbunătățirea celor două alte trei simptome (durere, oboseală sau anorexie). În acest studiu, MABp1 a fost asociat semnificativ cu o rată de răspuns mai mare decât placebo (33% față de 19%). Cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative între MABp1 și brațele placebo în schimbarea LBM sau QOL de la valoarea inițială la săptămâna 8. Funcția fizică nu a fost măsurată. Douăzeci și șase de pacienți au prezentat EAS legate de tratament, inclusiv edem, greață și anemie. Majoritatea au fost clasa I sau 2 și doar puțini au fost clasa a 3-a, fără niciun caz de grad 4 sau 5. Cu toate acestea, a existat un dezechilibru în AE-uri legate de infecție (11,6 vs 7,8%) și EE grave (2,4 față de 0%) în MABp1 și brațul placebo, deși acestea au fost raportate ca fiind „înrudite” cu tratamentul. 56 Mai mult, a fost planificat un alt studiu în faza 3 pentru a compara supraviețuirea globală între MABp1 și acetatul de megestrol (MA) la 656 de pacienți cu cancer colorectal metastatic și cachexie. Cu toate acestea, studiul a fost încheiat din timp, deoarece studiul a trecut limita de inutilitate prospectivă a obiectivului principal. 57

Enobosarm

Enobosarm este un modulator selectiv al receptorilor androgeni nesteroizi. 58 Într-un fază 2, studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la femei în postmenopauză sănătoase și bărbați în vârstă, enobosarmul a crescut LBM cu o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic a performanței fizice măsurată prin Testul de escaladă. 59 Într-un fază 2b, dublu-orb, controlat cu placebo, 159 de pacienți cu cancer avansat de diferite tipuri și cachexia (≥2% pierdere în greutate în 6 luni precedente) au fost randomizați pentru a primi enobosarm 1 mg, enobosarm 3 mg sau placebo până la 113 zile. 60 Obiectivul principal a fost modificarea LBM de la linia de bază. Ambele brațe enobosarm au crescut semnificativ LBM în comparație cu valoarea de bază; nu s-a observat nicio îmbunătățire la brațul placebo. În plus, performanțele la testele de urcare la scară s-au îmbunătățit semnificativ în brațele enobosarmului, dar nu în brațul placebo. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență semnificativă în rezistența la mâner. Nu a fost prezentată nicio comparație directă între brațele de tratament. Nu au fost raportate AE specifice androgenice legate de tratament, inclusiv efecte negative asupra prostatei, virilizării sau hirsutismului. În cele din urmă, două studii mari de fază 3 (studiile POWER 1 și 2) au înscris 641 de bărbați sau femei aflate în postmenopauză cu NSCLC avansat. 61 – 63 Pacienții au fost randomizați la inițierea chimioterapiei de primă linie bazată pe schema de chimioterapie planificată: platină + taxan (POWER 1, n = 321) sau platină + ne-taxan (POWER 2, n = 320) și au primit fie enobosarm 3 mg sau placebo timp de 5 luni. Rezultatele primare au fost procentul respondenților cu schimbare a puterii în scară ≥10% sau modificare LBM ≥10% față de valoarea inițială în ziua 84. Încasarea pacientului și colectarea datelor au fost finalizate în mai 2013. 62,63 Cu toate acestea, rezultatele nu au fost publicat la zi. Datele limitate din studiul POWER 1 sunt disponibile pe site-ul de înregistrare a procesului în momentul scrierii. 62 Conform acestor date, rata de răspuns la puterea de urcare a scării a fost de 29,4% (95% interval de încredere [CI]: 22,4–37,1) în enobosarm și 24,2% (95% CI: 17,8 – 31,6) în grupul placebo. Rata de răspuns în LBM a fost de 41,9% (IC 95%: 34,1-49,9) în enobosarm și 30,4% (IC 95%: 23,4-38,2) în grupul placebo. Rezultatele finale ale studiului sunt în prezent așteptate.

Combinație multidrog

După cum se arată în figura 1 , inflamația sistemică este mecanismul central al cașexiei cancerului. S-a depus mult efort pentru dezvoltarea combinațiilor multidrog, incluzând diferite tipuri de agenți antiinflamatori, precum AM, EPA, talidomidă și AINS ( Tabelul 2 ). În 2010, un mare studiu randomizat în faza 3 a arătat că o combinație de medicamente antiactice clasice este mai eficientă decât oricare dintre aceste medicamente pe cont propriu. 64 Un total de 332 de pacienți cu cancer avansat și cachexie au fost repartizați aleatoriu la una dintre cele cinci brațe de tratament: (1) medroxiprogesteronă (500 mg / zi) sau MA (320 mg / zi); (2) APE; (3) L-carnitină; (4) talidomidă; și (5) o combinație a tuturor agenților. Obiectivele principale au fost: o creștere a LBM, o scădere a cheltuielilor energetice în repaus (REE) și scăderea oboselii. După două analize intermediare, brațele 1 și 2 au fost retrase din cauza inferiorității semnificative pentru obiectivele primare. O analiză post-hoc a arătat o superioritate a brațului 5 față de celelalte pentru toate obiectivele primare și secundare, inclusiv apetitul, IL-6, Glasgow Prognostic Score (GPS), activitatea fizică și starea performanței. Mai multe studii au raportat, de asemenea, că tratamentele combinate sunt mai eficiente decât monoterapia. 65 , 66 De exemplu, Wen și colab. Au raportat rezultatele unui studiu controlat randomizat care compară MA cu MA + talidomidă pentru 8 săptămâni la 102 pacienți cachectici cu cancer avansat. 65 Brațul combinat a arătat îmbunătățiri semnificativ mai mari decât brațul MA în ceea ce privește greutatea corporală, rezistența la prindere a mâinii, starea de performanță, QOL, GPS și oboseală. Toxicitatea a fost relativ neglijabilă la ambele brațe. Mai mult, Macciò și colab. Au raportat, de asemenea, că combinația de MA + L-carnitină, celecoxib și antioxidanți a fost mai eficientă decât MA monoterapie/numai în ceea ce privește LBM, REE, oboseală și QOL global într-un studiu randomizat în faza 3, care a implicat 104 pacienți cu  tumoră ginecologica avansată și cașexie. 66

tabel 2

Încercări ale combinațiilor multidrog la pacienții cu cachexia cancerului

Publicare N Studiul tipurilor de cancer de populație (starea cachectică a ) Tratamentul simultan al cancerului Arme de încercare (perioada de intervenție) Rezultate majore
1. pozitiv
2. Negativ
Toxicitate majoră
Jatoi și colab., J Clin Oncol. 2004 67 421 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat EPA vs MA vs MA + EPA
(4 săptămâni)
În regimurile MA care conțin scheme comparative cu EPA
1. BW, Apetit
2. QOL, OS
Nespecificat
Mantovani și colab., Oncolog. 2010 64 332 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Agent demonstrativ vs EPA vs L-Carnitină vs Talidomidă Combinația tuturor agenților (4 luni) În brațul combinat în comparație cu alte 4 brațe
1. LBM, PS, GPS, REE, Oboseală, Apetit, Activitate fizică
2. QOL
Nespecificat
Wen și colab., Chimioterapie. 2012 65 102 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat MA vs MA + talidomidă (8 săptămâni) În brațul combinat în comparație cu MA
1. BW, HGS, PS, QOL, GPS, Oboseală
2. Niciuna
Nespecificat
Macciò și colab., Gynecol Oncol. 2012 66 104 Tumoră ginecologică avansată (Cachexia) Nespecificat sau combinat MA vs MA + L-carnitină, celecoxib și antioxidanți (4 luni) În brațul combinat în comparație cu MA
1. LBM, QOL, REE, Oboseală
2. PS, GPS, Apetit
Nespecificat
Madeddu și colab., Clin Nutr. 2012 68 60 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Braț 1 (L-carnitină + celecoxib) vs Braț 2 (L-carnitină + celecoxib + MA) (4 luni) În brațul 2 în comparație cu brațul 1
1. Niciuna
2. LBM, BW, HGS, 6MWD, QOL, REE, Apetit, Oboseală
Nespecificat
Kouchaki și colab., Support Care Cancer. 2018 69 90 Cancer gastro-intestinal mixt (Cachexia) Majoritate în chimioterapie Arm 1 (MA + placebo) vs Arm 2 (MA + celecoxib) (2 luni) În brațul 2 în comparație cu brațul 1
1. Niciuna
2. BW, QOL, HGS, Apetit, PS, GPS
Nespecificat

Note: starea cachectică a fost clasificată în precachecia, cachexia, cachexia refractară sau cu risc ridicat de cașexie conform raportului de consens. 4

Abrevieri: EPA, acid eicosapentaenoic; MA, acetat de megestrol; BW, greutatea corporală; QOL, calitatea vieții; OS, supraviețuire generală; LBM, masă corporală slabă; PS, starea performanței; GPS, Glasgow Scor de prognostic; REE, cheltuieli energetice în repaus; HGS, rezistență la apucarea mâinii; 6MWD, la 6 minute de mers pe jos.

 

Cu toate acestea, mai mult nu este întotdeauna cu atât mai bine. 67 – 69 Într-un studiu controlat randomizat mare care a comparat EPA, MA și EPA + MA pentru pacienții cachectici cu cancer avansat, nu a existat nicio diferență semnificativă între grupurile din greutatea corporală și pofta de mâncare. 67 Madeddu și colab. Au raportat că o combinație cu două medicamente de L-carnitină + celecoxib nu a fost inferioară unei combinații cu trei medicamente de L-carnitină + celecoxib + MA, ambele brațe prezentând o creștere semnificativă de la nivelul inițial al LBM și performanței fizice. . 68 În plus, Kouchaki și colab. Au raportat recent că o combinație de două medicamente de MA + celecoxib nu a fost superioară cu MA + placebo într-un studiu randomizat în faza 3 la 96 de pacienți cu cancer gastrointestinal avansat și cachexie. 69 Diferențele dintre rezultatele dintre aceste studii pot depinde de tipuri de tumori, tratamente concomitente sau interacțiuni între medicamente combinate. Deși tratamentul combinat, în special regimurile care conțin MA, pare să aibă cel mai mare potențial de a atenua semnele și simptomele cașexiei canceroase, până în prezent nu a fost stabilit un tratament standard combinat.

Intervenții nefarmacologice

Raportul de consens privind cachexia cancerului a propus introducerea timpurie a intervențiilor nutriționale, fizice și psihosociale combinate. 4 În urma publicării acestui raport de consens, intervențiile nefarmacologice au fost testate pe scară largă. Mai mult decât atât, multe studii clinice au selectat populații de studiu într-o etapă anterioară a cachexiei și au inclus pacienți cu precachexie sau cei cu risc mare de cașexie. Ca urmare, intervențiile au început să înceapă mai devreme, alături de tratamentul activ al cancerului.

Intervenție monomodală

Deși cachexia cancerului nu poate fi tratată doar cu terapie nutrițională, nutriția optimă 70 , 71 este o parte importantă a oricărei intervenții multimodale care vizează creșterea aportului de energie 39 și reducerea stresului psihosocial. În plus, suplimentele nutriționale îmbogățite cu acizi grași polisaturați n-3, precum EPA, ar putea avea beneficii la pacienții cu cachexia cancerului. 73 , 74 Mai mult decât atât, exercițiul fizic poate fi, de asemenea, o parte importantă a unei intervenții anti-tactice. Inactivitatea fizică la pacienții cu cancer poate contribui în mare măsură la inflamația sistemică și la modificarea metabolismului muscular. Exercițiile fizice pot îmbunătăți masa și forța musculară, funcția fizică, oboseala și QOL la pacienții cu cancer avansat. 75 – 77 Exercițiile fizice pot, de asemenea, să prevină direct consecințele nefavorabile ale cașexiei canceroase, inclusiv handicapul, care, în general, ar putea preveni efectul unui ciclu vicios descris în introducerea acestei revizuiri ( figura 1 ). Cu toate acestea, dovezile obținute din studii clinice bine concepute asupra intervențiilor la exerciții fizice pentru pacienții cu cachexia cancerului sunt limitate. 78 Recrutarea scăzută, rata ridicată de atritie și respectarea slabă a intervențiilor de exercițiu 79 , 80 sunt unele dintre provocările asociate studiilor clinice la pacienții cachectici cu cancer avansat.

Intervenție multimodală

În momentul scrierii, nu există o intervenție multimodală standard care să combine nutriția și exercițiile fizice pentru pacienții cu cașexie canceroasă ( Tabelul 3 ). Cu toate acestea, Solheim și colab. 81 au raportat recent rezultatele studiului lor multinațional randomizat în faza 2 (studiul pre-MENAC) al intervenției multimodale la pacienții care au avut cancer pulmonar cu celule mici și cancer pancreatic cu sau fără cachexie. Intervențiile lor au constat în consiliere nutrițională, intervenție la exerciții, celecoxib și suplimente bogate în EPA. Obiectivul principal a fost fezabilitatea. Au fost necesari 30 de luni pentru a recruta 46 de pacienți; rata de recrutare a fost de 11,5%. Un total de 8% a renunțat la brațul de tratament. Conformitatea generală a fost de 76% pentru celecoxib, 60% pentru exerciții și 48% pentru suplimente. Cu toate acestea, conformitatea pentru combinarea a două sau trei tratamente a fost de numai 20–48% sau, respectiv, 12%, ceea ce sugerează că există un compromis între numărul de intervenții și un nivel de conformitate care poate fi de așteptat. Cu toate acestea, eficacitatea acestei intervenții este în prezent testată într-un studiu controlat randomizat de mari dimensiuni (studiu MENAC), unde greutatea corporală este obiectivul principal. 82 Între timp, Uster și colab. Au raportat rezultatele unui studiu controlat randomizat cu un singur centru care a implicat intervenția nutrițională și de exercițiu pentru pacienții cu cancer gastro-intestinal sau pulmonar avansat, cu sau fără cachexie. 83 Scopul studiului a fost evaluarea oricărei îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic pentru valoarea globală globală. Au fost necesari 32 de luni pentru a recruta 58 de pacienți; rata de recrutare a fost de 13,0%. Rata generală de atitudine a fost de 14,2%, în timp ce 67% dintre pacienții alocați brațului de intervenție au fost conforme cu intervenția. Deși a existat o creștere a cantității de aport proteic, nu a existat nicio îmbunătățire a nivelului global de greutate, greutate, oboseală sau funcție fizică, inclusiv HGS, test stand-to-stand și măsuri de rezistență a picioarelor. Aceste rapoarte prezintă provocările asociate cu recrutarea studiilor și obținerea conformității cu intervențiile nutriționale sau de efort la pacienții cu cancer avansat. 84 Sarcina evaluărilor multiple, a efortului suplimentar și a timpului petrecut pentru implicarea în intervenție ar putea să fi scăzut conformitatea. Includerea pacienților în fazele ulterioare ale bolii poate limita în continuare fezabilitatea și eficacitatea intervențiilor potențial promițătoare.

Tabelul 3

Încercări ale intervențiilor multimodale pentru pacienții cu risc ridicat pentru cachexia cancerului

Publicare N Studiul tipurilor de cancer de populație (starea cachectică a ) Tratamentul simultan al cancerului Arme de încercare (perioada de intervenție) Rezultate majore
1. pozitiv
2. Negativ
Toxicitate majoră (Conformitate)
Solheim și colab., J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017 (studiu pre-MENAC) 81 46 Cancer pancreatic sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Chimioterapia paliativă Exercițiu + Sfaturi nutriționale + ONS + AINS vs Îngrijire obișnuită
ONS: Prosure ® , bogat în EPA (6 săptămâni)
În brațul de intervenție multimodal în comparație cu brațul de îngrijire obișnuit
1. BW
2. LBM, HGS, 6MWD, Activitate fizică, Stare nutrițională, Oboseală, sistem de operare
Nespecificat
(> 50% conformitatea pentru toate componentele a fost de 12% (3/25) în brațul de tratament)
Uster și colab., Clin Nutr. 2018 83 58 Cancerul gastrointestinal sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Nespecificat sau combinat Exercițiu + sfaturi nutriționale + ONS vs îngrijire obișnuită
ONS: ONS bogat în proteine ​​(3 luni)
În brațul de intervenție multimodal în comparație cu brațul de îngrijire obișnuit
1. Greata si varsaturi, aport de proteine
2. LBM, BW, HGS, 6MWD, stand-to-stand, rezistența picioarelor, QOL
Nespecificat
(Prezență medie de 67% la toate sesiunile)
Solheim et al, BMJ Support Palliat Care. 2018 (studiu MENAC) 82
Înregistrare de încercare: NCT02330926
240 Cancer pancreatic sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Nespecificat sau combinat Exercițiu + Sfaturi nutriționale + ONS + AINS vs Îngrijire obișnuită
ONS: Prosure ® , bogat în EPA (6 săptămâni)
Proces continuu
Statut: Recrutare
Data începerii: ianuarie 2015
Obiectiv principal: BW
Obiective secundare: masa musculară, activitate fizică
Hall și colab., Studiu de fezabilitate pilot. 2018 88 40 Cancer avansat mixt
(Risc ridicat pentru cachexia)
Îngrijire paliativă Exercițiu + sfaturi nutriționale + ONS vs Îngrijire obișnuită
ONS: ONS bogat în EPA (8 săptămâni)
Proces continuu
Stare: în curs
Data începerii: ianuarie 2018
Obiectiv principal: Conformitate
Obiective secundare: test BW, PS, test de mers de 2 minute, Test cronometrat și mers, QOL
Miura și colab., BMC Cancer. 2019 (studiu NEXTAC-DOUĂ) 87
Înregistrare proces: UMIN000028801
130 Pacienți vârstnici cu cancer pancreatic sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Chimioterapia paliativă Exercițiu + promovarea activității fizice + sfaturi nutriționale + ONS vs îngrijire obișnuită
ONS: Inner Power ® , bogat în aminoacizi cu lanț ramificat (12 săptămâni)
Proces continuu
Stare: Pe perioada de urmărire până în martie 2021 (Înscriere finalizată)
Data începerii: noiembrie 2017
Obiectiv principal: supraviețuire fără dizabilități
Obiective secundare: BW, masa musculară, HGS, SPPB, QOL

Note: starea cachectică a fost clasificată în precachecia, cachexia, cachexia refractară sau cu risc ridicat de cașexie conform raportului de consens. 4

Abrevieri: ONS, supliment nutritiv oral; AINS, medicament anti-inflamator nesteroid; EPA, acid eicosapentaenoic; BW, greutatea corporală; LBM, masă corporală slabă; HGS, rezistență la apucarea mâinii; 6MWD, la 6 minute de mers pe jos; OS, supraviețuire generală; QOL, calitatea vieții; PS, starea performanței; SPPB, baterie de performanță fizică scurtă.

 

Pentru a depăși aceste obstacole, a fost dezvoltat un alt tip de intervenție multimodală nonfarmacologică pentru cachexia cancerului: programul Nutriție și exerciții pentru cancerul avansat (NEXTAC). 85 Acest program a combinat consiliere nutrițională, antrenament de rezistență la domiciliu cu intensitate redusă și consiliere axată pe încurajarea activității fizice. Acesta a fost conceput pentru a preveni dizabilitatea la pacienții vârstnici cu risc de cachexie, diagnosticați recent cu NSCLC avansat sau cancer pancreatic, din cauza chimioterapiei sistemice începute. Rezultatele studiului de fezabilitate din faza I a acestei noi intervenții (NEXTAC-ONE) au fost deja raportate. 85 Au fost necesari 9 luni pentru recrutarea a 30 de pacienți, iar rata de recrutare a fost de 63%. Rata de atestare a fost de 3%. Participanții au prezentat o prezență excelentă (96,7%) și respectarea fiecărei intervenții (≥90%) în program. Majoritatea pacienților au aplicat, de asemenea, ideile din educația pentru sănătate și și-au schimbat comportamentul legat de sănătate, de exemplu, prin creșterea activității în interior sau în aer liber. 86 Nu au fost raportate AE(Efecte Adverse) severe. Ulterior, a fost lansat un studiu clinic de faza 2, randomizat, multicentric, (NEXTAC-TWO), care urmărește creșterea supraviețuirii fără dizabilități la pacienții vârstnici cu cancer avansat. 87 În total, 130 de pacienți sunt planificați să fie randomizați la îngrijirea obișnuită sau îngrijirea obișnuită, plus NEXTAC într-un raport 1: 1. S-a estimat că NEXTAC prelungește supraviețuirea fără dizabilități cu 4 luni în comparație cu îngrijirea obișnuită (80% putere). În prezent sunt testate și alte intervenții multimodale în diferite tipuri de tumori și setări clinice. 84 , 88 Rezultatele acestor studii în curs sunt așteptate, deoarece nu a existat niciun raport cu privire la intervențiile de nutriție / exercițiu care să îmbunătățească definitiv masa musculară sau funcția fizică la pacienții cu cachexia cancerului până în prezent. Dacă unul dintre aceste programe multimodale este arătat ca fiind fezabil și eficace, acesta ar putea fi combinat cu intervențiile farmacologice recent apărute pentru cașexie, pentru a îmbunătăți în continuare prognosticul funcțional și rezultatele socioeconomice.

Discuţie

Provocări de încercare: recrutare, acțiune și conformitate

Există mai multe provocări pentru efectuarea studiilor clinice ale cașexiei cancerului. Recrutarea probelor este probabil scăzută, 79 – 81 conformitatea este probabil să fie scăzută, iar ratele de abandon sunt susceptibile de a fi ridicate în studiile clinice cu intervenții farmacologice 89 și non-farmacologice. 90 Aceste provocări sunt parțial explicate de vulnerabilitatea pacienților cu cancer cachectic. De exemplu, Temel și colab. Au raportat rezultatele unui studiu de fezabilitate al unui program de exerciții structurate cu intensitate moderată pentru pacienții cu NSCLC avansat. 91 Douăzeci și patru la sută dintre participanți s-au retras înainte de a participa la orice sesiuni; doar 44% au finalizat toate sesiunile de studiu planificate. Motivele retragerii sau nerespectării includeau deteriorarea stării de sănătate, senzația de rău, îngrijorarea cu privire la cantitatea de călătorie implicată și spitalizări. Drept urmare, s-a sugerat că studiile viitoare la pacienții cu cachexia cancerului ar trebui să aibă criterii de intrare mai puțin stricte și să implice măsuri de rezultate mai puțin exhaustive. 89

Lipsa unor obiective finale acceptate pe scară largă

În ciuda creșterii numărului și sferei studiilor de cachexie a cancerului, obiectivul final al acestor studii și îngrijirea cachexia cancerului rămâne de stabilit. 1 Obiectivele selectate, variabilele și măsurătorile de interes și analizele statistice utilizate se schimbă, în funcție de ipoteza testată sau de preferința cercetătorilor sau a sponsorilor studiului.O astfel de variație a punctelor finale scade comparabilitatea rezultatelor încercărilor și împiedică standardizarea rezultatelor studiului. În plus, nu există un consens între cercetători, companii farmaceutice și autoritățile de reglementare cu privire la constituirea unui rezultat „relevant din punct de vedere clinic”. 92 De exemplu, deși anamorelină a fost asociată cu o creștere semnificativă a LBM, greutate și apetit în rândul pacienților cu NSCLC avansat, 46 – 50 medicamentul a fost refuzat autorizației de introducere pe piață de către Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) din cauza profilului nedorit de risc-beneficiu. . 93EMA a concluzionat că eficacitatea anamorelinei nu a fost stabilită, întrucât nu a existat decât un efect marginal asupra LBM și niciun efect fiabil și relevant clinic asupra funcționării pacientului sau a QOL. O decizie similară a fost luată cu privire la MABp1. Deși un studiu controlat aleatoriu de fază 3 bine proiectat și-a îndeplinit obiectivele principale, 55 , un aviz recent al EMA a refuzat să-și autorizeze comercializarea din cauza lipsei de îmbunătățiri clare în LBM sau QOL și riscul de infecție considerat „inacceptabil”. 56O revizuire ulterioară a reglementărilor este pendinte în Europa. Această reticență de reglementare de a acorda aprobarea bazată pe punctele finale utilizate în prezent sugerează că este nevoie urgentă de a reconsidera ceea ce este „relevant din punct de vedere clinic” în cercetarea și îngrijirea cancerului de cancer și să răspundem cerințelor pacienților, cercetătorilor și autorităților de reglementare. Deși îmbunătățirea concomitentă a masei musculare scheletice, a funcției fizice, a QOL și a supraviețuirii generale poate fi punctul „ideal”, acești parametri nu apar întotdeauna. De exemplu, câștigul în LBM nu a fost întotdeauna asociat cu îmbunătățirea funcției fizice 46 – 49 , 60 , 66 , 94 , 95 sau QOL. 60 , 64 ,95 Trebuie să determinăm prioritatea rezultatelor dintre diferitele obiective utilizate în studiile clinice anterioare, inclusiv greutatea corporală, LBM, simptome, funcții fizice, prognostic sau QOL.

Prescripţie

Această revizuire are mai multe limitări. În primul rând, căutarea de literatură a fost efectuată folosind doar PubMed. În al doilea rând, un singur recenzor (TN) a efectuat selecția de articole pentru includere. Aceste dezavantaje pot avea ca rezultat un potențial prejudiciu de selecție în stabilirea unei liste de referință. În sfârșit, informațiile pentru procesele în curs au fost obținute de pe site-ul de înregistrare a studiilor, rapoarte ale autorității de reglementare sau publicații pentru protocolul de studiu la data redactării (august 2019). Pe baza acestor limitări, ar trebui să acordăm o atenție atentă în timp ce interpretăm conținutul.

Concluzie

Studiile clinice care evaluează tratamentele pentru cachexia cancerului cresc în număr. Noi agenți promițători, inclusiv anamorelină, MABp1 și enobosarm sunt în curs de cercetare. Abordările multidrog și multimodale sunt de așteptat să îmbunătățească rezultatele slabe la pacienții cu cachexia cancerului. Cu toate acestea, există mai multe provocări pentru efectuarea de studii clinice și elaborarea standardelor de tratament în acest domeniu. Cel mai semnificativ scop al îngrijirii cașexiei ar putea fi prelungirea vieții active cu QOL satisfăcătoare. Deși obiectivul stabilit, cum ar fi creșterea masei corporale, ar putea fi un rezultat important, este posibil să nu contribuie întotdeauna ca un adevărat punct final. Astfel, este necesar un design nou al studiului și un obiectiv prioritar ridicat înainte de a putea fi furnizate o combinație de intervenții farmacologice și nonfarmacologice care îmbunătățesc rezultatele funcționale ale pacientului.

Recunoasteri

Autorul ar dori să le mulțumească anchetatorilor și personalului din cadrul Diviziei de Oncologie Toracică din Centrul de Cancer Shizuoka, Japonia. Autorul ar dori să recunoască Toshiaki Takahashi, MD, Koichi Takayama, MD, Kazuo Tamura, MD, doamna Kanae Sasaga și doamna Hiromi Sakakibara pentru instruirea și sprijinul lor generoase în desfășurarea cercetărilor în caz de cachexia cancerului.

Dezvăluire

Tateaki Naito a primit onoruri de la compania farmaceutică ONO. Autorul nu raportează alte conflicte de interese în această lucrare.

Referințe

1. Naito T. Evaluarea adevăratului punct final al studiilor clinice pentru cachexia cancerului . Asia Pac J Oncol Nurs . 2019; 6 ( 3 ): 227–233. doi: 10.4103 / apjon.apjon_68_18 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. KATZ AM, KATZ PB. Boli ale inimii în lucrările hipocratelor . Br J Heart . 1962; 24 : 257–264. doi: 10.1136 / h.24.3.257 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Warren S. Cauza imediată a decesului în cancer . Am J Med Sci . 1932; 184 : 610–619. doi: 10.1097 / 00000441-193211000-00002 [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Fearon K, Strasser F, Anker SD și colab. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional . Lancet Oncol . 2011; 12 ( 5 ): 489–495. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70218-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cachexia asociata cancerului . Nat Rev Dis Primers . 2018; 4 : 17105. doi: 10.1038 / nrdp.2017.105 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B și colab. Cachexia și sarcopenia: mecanisme și ținte potențiale de intervenție . Curr Opin Pharmacol . 2015; 22 : 100–106. PubMed ] Google Scholar ]
7. Dvorak HF. Tumori: răni care nu se vindecă. Asemănări între generarea stromelor tumorale și vindecarea rănilor . N Engl J Med . 1986; 315 ( 26 ): 1650–1659. PubMed ] Google Scholar ]
8. Timmerman KL, Flynn MG, Coen PM și colab. Scăderea monocitelor inflamatorii (CD14 + CD16 +) induse de antrenament: un rol în influența antiinflamatoare a exercițiului fizic? . J Leukoc Biol . 2008; 84 ( 5 ): 1271–1278. PubMed ] Google Scholar ]
9. Koelwyn GJ, Quail DF, Zhang X și colab. Reglementarea dependentă de Exercitarea micromediul tumorii . Nat Rev Cancer . 2017; 17 ( 10 ): 620–632. PubMed ] Google Scholar ]
10. Drummond MJ, Dreyer HC, Fry CS, Glynn EL, Rasmussen BB. Reglarea nutrițională și contractilă a sintezei proteinelor musculare scheletice umane și semnalizare mTORC1 . J Appl Physiol (1985) . 2009; 106 ( 4 ): 1374–1384. doi: 10.1152 / japplphysiol.91397.2008 Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Lundholm K, Edstrom S, Ekman L, Karlberg I, Bylund AC, Scherstén T. Un studiu comparativ al influenței tumorii maligne asupra metabolismului gazdă la șoareci și bărbați: evaluarea unui model experimental . Rac . 1978; 42 ( 2 ): 453–461. doi: 10.1002 / 1097-0142 (197808) 42: 2 <453 :: aid-cncr2820420212> 3.0.co; 2-t [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Garcia JM, Li H, Mann D, și colab. Hipogonadism la pacienții bărbați cu cancer . Rac . 2006; 106 ( 12 ): 2583–2591. doi: 10.1002 / cncr.21889 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Shimizu Y, Nagaya N, Isobe T și colab. Creșterea nivelului de ghrelină plasmatică în cachexia cancerului pulmonar . Clin Cancer Res . 2003; 9 ( 2 ): 774–778. PubMed ] Google Scholar ]
14. Garcia JM, Garcia-Touza M, Hijazi RA și colab. Niveluri active de ghrelină și raport activ la grelină totală în cachexia indusă de cancer . J Clin Endocrinol Metab . 2005; 90 ( 5 ): 2920–2926. doi: 10.1210 / jc.2004-1788 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Crown AL, Cottle K, Lightman SL și colab. Care este rolul sistemului de factor de creștere asemănător insulinei în fiziopatologia cachexiei cancerului și cum este reglat? Clin Endocrinol (Oxf) . 2002; 56 ( 6 ): 723–733. doi: 10.1046 / j.1365-2265.2002.01540.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Dev R, Bruera E, Dalal S. Rezistența la insulină și compoziția corpului la pacienții cu cancer . Ann Oncol . 2018; 29 ( suppl_2 ): ii18 – ii26. doi: 10.1093 / annonc / mdx815 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Burfeind KG, Michaelis KA, Marks DL. Rolul central al inflamației hipotalamice în răspunsul acut al bolii și al cașexiei . Semin Cell Dev Biol . 2016; 54 : 42–52. doi: 10.1016 / j.semcdb.2015.10.038 Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Naito T, Okayama T, Aoyama T și colab. Epuizarea mușchilor scheletici în timpul chimioterapiei are un impact mare asupra funcției fizice la pacienții vârstnici japonezi cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer BMC . 2017; 17 ( 1 ): 571. doi: 10.1186 / s12885-017-3562-4 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Kinsey E, Ajazi E, Wang X, Johnston MAM, Crawford J. Predicatorii pierderilor fizice și funcționale la pacienții cu cancer pulmonar în stadiu avansat care primesc chimioterapie cu platină . J Thorac Oncol . 2018; 13 ( 9 ): 1294-1301. doi: 10.1016 / j.jtho.2018.05.029 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Correa-de-Araujo R, Harris-Love MO, Miljkovic I, Fragala MS, Anthony BW, Manini TM. Necesitatea evaluării standardizate a calității musculare în deficitul de funcție musculară scheletică și alte disfuncții musculare legate de îmbătrânire: un raport de simpozion . Fiziol frontal . 2017; 8 : 87. doi: 10.3389 / fphys.2017.00087 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Ruas JL, White JP, Rao RR și colab. O izoformă PGC-1 indusă de antrenamentul de rezistență reglează hipertrofia musculară scheletică . Celula . 2012; 151 ( 6 ): 1319–1331. doi: 10.1016 / j.cell.2012.10.050 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Moses AW, Slater C, Preston T, Barber MD, Fearon KCH. Reducerea cheltuielilor totale de energie și a activității fizice la pacienții cachectici cu cancer pancreatic pot fi modulate de un supliment oral și dens de proteine, îmbogățit cu acizi n-3fatty . Br J Rac . 2004; 90 ( 5 ): 996–1002. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601620 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Morikawa A, Naito T, Sugiyama M și colab. Impactul cachexiei canceroase asupra inactivității fizice asociate spitalizării la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Asia Pac J Oncol Nurs . 2018; 5 ( 4 ): 377–382. doi: 10.4103 / apjon.apjon_20_18 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Arthur ST, Van Doren BA, Roy D, Noone JM, Zacherle E, Blanchette CM. Cachexia printre bolnavii de cancer din SUA . J Med Econ . 2016; 19 ( 9 ): 874–880. doi: 10.1080 / 13696998.2016.1181640 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Naito T, Okayama T, Aoyama T și colab. Impact nefavorabil al cachexiei canceroase asupra activității vieții de zi cu zi și a nevoii de îngrijire internă la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici în Japonia: studiu prospectiv longitudinal de observație . Cancer BMC . 2017; 17 ( 1 ): 800. doi: 10.1186 / s12885-017-3795-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Chowdhry SM, Chowdhry VK. Cachexia cancerului și toxicitatea tratamentului . Curr Opin Suport pentru îngrijirea paliatilor . 2019. [Epub înainte de tipărire]. doi: 10.1097 / SPC.0000000000000450 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Fujio T, Nakashima K, Naito T și colab. Chimioterapia combinată cu platină este slab tolerată la pacienții cu cancer pulmonar avansat subnutriți cu un nivel de performanță slab . Nutr Cancer . 2019; 71 ( 5 ): 767–771. doi: 10.1080 / 01635581.2018.1559941 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Ross PJ, Ashley S, Norton A și colab. Pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când suferă chimioterapie pentru cancerul pulmonar? Br J Rac . 2004; 90 ( 10 ): 1905–1911. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601781 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Andreyev HJ, Norman AR, Oates J, Cunningham D. De ce pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când suferă chimioterapie pentru afecțiuni maligne gastro-intestinale? Eur J Cancer . 1998; 34 ( 4 ): 503–509. doi: 10.1016 / s0959-8049 (97) 10090-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Takayama K, Atagi S, Imamura F și colab. Sondaj privind calitatea vieții și supraviețuirea cachexiei cancerului la pacienții avansați cu cancer pulmonar cu celule non-mici, nutriția din Japonia și studiul QOL la pacienții cu studiu avansat de cancer pulmonar cu celule mici . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2016; 24 ( 8 ): 3473–3480. doi: 10.1007 / s00520-016-3156-8 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Kimura M, Naito T, Kenmotsu H și colab. Impactul prognostic al cachexiei cancerului la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule non-mici . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2015; 23 ( 6 ): 1699–1708. doi: 10.1007 / s00520-014-2534-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Kubo Y, Naito T, Mori K, Osawa G, Aruga E. Pierderea musculară scheletică și prognosticul pacienților cu cancer de sân . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2017; 25 ( 7 ): 2221–2227. doi: 10.1007 / s00520-017-3628-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Yennurajalingam S, Frisbee-Hume S, Palmer JL și colab. Reducerea oboselii legate de cancer cu dexametazona: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo la pacienții cu cancer avansat . J Clin Oncol . 2013; 31 ( 25 ): 3076–3082. doi: 10.1200 / JCO.2012.44.4661 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Ruiz-Garcia V, Lopez-Briz E, Carbonell-Sanchis R, Bort-Martí S, Gonzálvez-Perales JL. Acetat de Megestrol pentru sindromul cachexia-anorexie. O revizuire sistematică . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2018; 9 ( 3 ): 444–452. doi: 10.1002 / jcsm.12292 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Solheim TS, Fearon KC, Blum D, Kaasa S. Tratamentul antiinflamator nesteroid în cancerul de cachexia cancerului: o revizuire sistematică a literaturii . Acta Oncol . 2013; 52 ( 1 ): 6–17. doi: 10.3109 / 0284186X.2012.724536 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Reid J, Mills M, Cantwell M și colab. Talidomida pentru combaterea cachexiei cancerului . Baza de date Cochrane Syst Rev . 2012 ; ( 4 ): CD008664. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
37. Lavriv DS, Neves PM, Ravasco P. Ar trebui să se folosească acizii grași omega-3 pentru tratamentul adjuvant al cachexiei cancerului? Clin Nutr ESPEN . 2018; 25 : 18–25. doi: 10.1016 / j.clnesp.2018.02.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Aapro M, Arends J, Bozzetti F și colab. Recunoașterea timpurie a malnutriției și a cachexiei la pacientul cu cancer: un document de poziție al unei grupuri de lucru a Școlii Europene de Oncologie . Ann Oncol . 2014; 25 ( 8 ): 1492–1499. doi: 10.1093 / annonc / mdu085 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Arends J, Bachmann P, Baracos V și colab. Ghiduri ESPEN privind nutriția la pacienții cu cancer . Clin Nutr . 2017; 36 ( 1 ): 11–48. doi: 10.1016 / j.clnu.2016.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Stewart Coats AJ, Ho GF, Prabhash K și colab. Espindolol pentru tratamentul și prevenirea cachexiei la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-stadii III / IV sau cancer colorectal: un studiu internațional multicentric randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în faza II (studiul ACT-ONE) . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2016; 7 ( 3 ): 355-365. doi: 10.1002 / jcsm.12126 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Wright TJ, Dillon EL, Durham WJ și colab. Un studiu randomizat al testosteronului adjuvant pentru pierderea musculară legată de cancer la bărbați și femei . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2018; 9 ( 3 ): 482–496. doi: 10.1002 / jcsm.12295 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Turcott JG, Del Rocío Guillen Núñez M, Flores-Estrada D, și colab. Efectul nabilonului asupra poftei de mâncare, a stării nutriționale și a calității vieții la pacienții cu cancer pulmonar: un studiu clinic randomizat, dublu-orb . Sprijină îngrijirea cancerului . 2018; 26 ( 9 ): 3029–3038. doi: 10.1007 / s00520-018-4154-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Golan T, Geva R, Richards D, și colab. LY2495655, un anticorp antimyostatin, în cancerul pancreatic: un studiu randomizat, în faza 2 . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2018; 9 ( 5 ): 871–879. doi: 10.1002 / jcsm.12331 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Garcia JM, Polvino WJ. Efectul asupra greutății corporale și a siguranței RC-1291, un nou, mimetic ghrelin disponibil pe cale orală și secretagog al hormonului de creștere: rezultate ale unei faze I, studii randomizate, controlate cu placebo, în doze multiple, la voluntari sănătoși . Oncolog . 2007; 12 ( 5 ): 594–600. doi: 10.1634 / theoncologist.12-5-594 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Garcia JM, Friend J, Allen S. Potențialul terapeutic al anamorelinei, un roman, mimetic cu ghrelin oral, la pacienții cu cachexia legată de cancer: un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, încrucișat, pilot . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2013; 21 ( 1 ): 129–137. doi: 10.1007 / s00520-012-1500-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Garcia JM, Boccia RV, Graham CD și colab. Anamorelin pentru pacientii cu cancer de casexie: o analiza integrata a doua, studii clinice de faza 2, randomizat, controlate cu placebo dublu-orb . Lancet Oncol . 2015; 16 ( 1 ): 108–116. doi: 10.1016 / S1470-2045 (14) 71154-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Takayama K, Katakami N, Yokoyama T și colab. Anamorelină (ONO-7643) la pacienții japonezi cu cancer pulmonar și cachexie cu celule non-mici: rezultatele unui studiu randomizat în faza 2 . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2016; 24 ( 8 ): 3495–3505. doi: 10.1007 / s00520-016-3144-z articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Katakami N, Uchino J, Yokoyama T și colab. Anamorelină (ONO-7643) pentru tratamentul pacienților cu cancer pulmonar și cachexie cu celule non-mici: rezultă dintr-un studiu multicentric randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, la pacienți japonezi (ONO-7643-04) . Rac . 2018; 124 ( 3 ): 606–616. doi: 10.1002 / cncr.31128 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Temel JS, Abernethy AP, Currow DC și colab. Anamorelină la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici și cachexia (ROMANA 1 și ROMANA 2): rezultă din două studii randomizate, dublu-orb, în ​​faza 3 . Lancet Oncol . 2016; 17 ( 4 ): 519–531. doi: 10.1016 / S1470-2045 (15) 00558-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Currow D, Temel JS, Abernethy A, Milanowski J, Friend J, Fearon KC. ROMANA 3: un studiu de extindere a siguranței în faza 3 a anamorelinei la pacienții avansați cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansate cu cachexia . Ann Oncol . 2017; 28 ( 8 ): 1949–1956. doi: 10.1093 / annonc / mdx192 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Hamauchi S, Furuse J, Takano T și colab. Un studiu multicentric, deschis, cu un singur braț al anamorelinei (ONO-7643) la pacienții cu cancer gastro-intestinal avansat cu cașexie canceroasă . Rac . 2019. [Epub înainte de tipărire]. doi: 10.1002 / cncr.32406 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Nishie K, Yamamoto S, Nagata C, Koizumi T, Hanaoka M. Anamorelin pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici, cu cachexia: revizuire sistematică și meta-analiză . Cancerul pulmonar . 2017; 112 : 25–34. doi: 10.1016 / j.lungcan.2017.07.023 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Bai Y, Hu Y, Zhao Y și colab. Anamorelină pentru sindromul anorexiei-cachexiei cancerului: o revizuire sistematică și meta-analiză . Sprijină îngrijirea cancerului . 2017; 25 ( 5 ): 1651–1659. doi: 10.1007 / s00520-016-3560-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Hong DS, Hui D, Bruera E și colab. MABp1, un anticorp uman adevărat de primă clasă care vizează interleukina-1 a în cancerele refractare: un studiu deschis, de escaladare a dozei în faza 1 și de expansiune . Lancet Oncol . 2014; 15 ( 6 ): 656–666. doi: 10.1016 / S1470-2045 (14) 70155-X [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Hickish T, Andre T, Wyrwicz L și colab. MABp1 ca tratament anticorp nou pentru cancerul colorectal avansat: un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, în faza 3 . Lancet Oncol . 2017; 18 ( 2 ): 192–201. PubMed ] Google Scholar ]
56. Agenția Europeană a Medicamentelor. Raport de evaluare. Anticorp monoclonal IGG1 specific uman pentru interleukina-1 alfa XBiotech . EMA / CHMP / 552293/2017 ; 14 septembrie 2017. Disponibil de la: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/human-igg1-monoclonal-antibody-specific-human-interleukin-1-alpha-xbiotech Accesat pe 25 august, 2019.
57. Biblioteca Națională de Medicină din SUA. ClinicalTrials.gov: un studiu de fază III a Xilonix la pacienții cu cancer colorectal avansat (XCITE) . Disponibil de la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01767857 Accesat 25 august 2019.
58. Chen J, Hwang DJ, Chung K și colab. Relații in vitro și in vivo de structură-activitate a liganzilor noi receptori ai androgenilor cu mai mulți substituenți în inelul B. Endocrinologie . 2005; 146 ( 12 ): 5444–5454. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
59. Dalton JT, Barnette KG, Bohl CE și colab. Modulatorul selectiv al receptorilor androgeni GTx-024 (enobosarm) îmbunătățește masa corporală slabă și funcția fizică la bărbații vârstnici sănătoși și la femeile aflate în postmenopauză: rezultate ale unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo în faza II . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2011; 2 ( 3 ): 153–161. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
60. Dobs AS, Boccia RV, Croot CC și colab. Efectele enobosarmului asupra irosirii musculare și a funcției fizice la pacienții cu cancer: un studiu dublu orb, randomizat, controlat în faza 2 . Lancet Oncol . 2013; 14 ( 4 ): 335–345. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
61. Crawford J, Prado CM, Johnston MA și colab. Proiectarea și justificarea studiului pentru faza 3, programul de dezvoltare clinică a enobosarmului, un modulator selectiv al receptorilor androgeni, pentru prevenirea și tratarea pierderii musculare la pacienții cu cancer (studii POWER) . Curr Oncol Rep . 2016; 18 ( 6 ): 37. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
62. Biblioteca Națională de Medicină a SUA. ClinicalTrials.gov: Studiul de faza III a efectului GTx-024 asupra pierderii musculare la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) . Disponibil de la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01355484 accesat 25 august 2019.
63. Biblioteca Națională de Medicină din SUA. ClinicalTrials.gov: efectul GTx-024 asupra pierderii musculare la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) pe platina de primă linie . Disponibil de la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01355497 accesat 25 august 2019.
64. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C și colab. Studiu clinic randomizat în faza a III-a a cinci brațe diferite de tratament la 332 de pacienți cu cachexia cancerului . Oncolog . 2010; 15 ( 2 ): 200–211. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
65. Wen HS, Li X, Cao YZ și colab. Studii clinice privind tratamentul cachexiei cancerului cu acetat de megestrol plus talidomidă . Chimioterapia . 2012; 58 ( 6 ): 461–467. PubMed ] Google Scholar ]
66. Maccio A, Madeddu C, Gramignano G și colab. Un studiu clinic randomizat în faza a III-a a unui tratament combinat pentru cachexia la pacienții cu cancer ginecologic: evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și a calității vieții . Gynecol Oncol . 2012; 124 ( 3 ): 417–425. PubMed ] Google Scholar ]
67. Jatoi A, Rowland K, Loprinzi CL și colab. Un supliment de acid eicosapentaenoic față de acetat de megestrol față de ambii pacienți cu risipa asociată cancerului: un grup de tratament central al cancerului de Nord și un efort național al Institutului Național al Cancerului din Canada J Clin Oncol . 2004; 22 ( 12 ): 2469–2476. PubMed ] Google Scholar ]
68. Madeddu C, Dessi M, Panzone F și colab. Studiu clinic randomizat în faza III a unui tratament combinat cu carnitină + celecoxib ± acetat de megestrol pentru pacienții cu sindrom de anorexie / cachexie legată de cancer . Clin Nutr . 2012; 31 ( 2 ): 176–182. PubMed ] Google Scholar ]
69. Kouchaki B, Janbabai G, Alipour A și colab. Studiu clinic dublu-orb randomizat al tratamentului combinat cu acetat de megestrol plus celecoxib versus acetat de megestrol în sindromul cachexia-anorexie indus de cancerele GI . Sprijină îngrijirea cancerului . 2018; 26 ( 7 ): 2479–2489. PubMed ] Google Scholar ]
70. Baldwin C. Eficiența intervențiilor nutriționale în malnutriție și cașexie . Proc Nutr Soc . 2015; 74 ( 4 ): 397–404. PubMed ] Google Scholar ]
71. Blackwood HA, Hall CC, Balstad TR și colab. O revizuire sistematică care examinează intervențiile de sprijin nutrițional la pacienții cu cancer incurabil . Sprijină îngrijirea cancerului . 2019. [Epub înainte de tipărire]. doi: 10.1007 / s00520-019-04999-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Oberholzer R, Hopkinson JB, Baumann K și colab. Efectele psihosociale ale cașexiei cancerului: o căutare sistematică de literatură și o analiză calitativă . J Durerea de gestiune a simptomului . 2013; 46 ( 1 ): 77–95. PubMed ] Google Scholar ]
73. Murphy RA, Yeung E, Mazurak VC și colab. Influența suplimentului de acid eicosapentaenoic asupra masei corpului slab în cachexia cancerului . Br J Rac . 2011; 105 ( 10 ): 1469–1473. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
74. de van der Schueren MAE, Laviano A, Blanchard H și colab. Revizuirea sistematică și metaanaliza dovezilor pentru intervenția nutrițională orală asupra rezultatelor nutriționale și clinice în timpul terapiei chimio (radio): dovezi actuale și îndrumări pentru proiectarea viitoarelor studii . Ann Oncol . 2018; 29 ( 5 ): 1141–1153. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
75. Scott JM, Zabor EC, Schwitzer E și colab. Eficacitatea terapiei de exercițiu asupra fitnessului cardiorespiratoriu la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză . J Clin Oncol . 2018; 36 ( 22 ): 2297-2305. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
76. Heywood R, McCarthy AL, Skinner TL. Eficiența intervențiilor la efort la pacienții cu cancer avansat: o revizuire sistematică . Arch Phys Med Rehabil . 2018; 99 ( 12 ): 2595–2620. PubMed ] Google Scholar ]
77. Stene GB, Helbostad JL, Balstad TR și colab. Efectul exercițiului fizic asupra masei musculare și a forței la pacienții cu cancer în timpul tratamentului – o revizuire sistematică . Crit Rev Oncol Hematol . 2013; 88 ( 3 ): 573–593. PubMed ] Google Scholar ]
78. Grande AJ, Silva V, Riera R și colab. Exercițiu pentru cachexia cancerului la adulți . Baza de date Cochrane Syst Rev. 2014; ( 11 ): CD010804. PubMed ] Google Scholar ]
79. Maddocks M, Murton AJ, Wilcock A. Exercițiu terapeutic în cachexia cancerului . Crit Rev Oncog . 2012; 17 ( 3 ): 285–292. PubMed ] Google Scholar ]
80. Dittus KL, Gramling RE, Ades PA. Intervenții de exercițiu pentru persoanele cu cancer avansat: o revizuire sistematică . Prev . Med . 2017; 104 : 124–132. PubMed ] Google Scholar ]
81. Solheim TS, Laird BJA, Balstad TR și colab. Un studiu de fezabilitate randomizat în faza a II-a a unei intervenții multimodale pentru gestionarea cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2017; 8 ( 5 ): 778–788. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
82. Solheim TS, Laird BJA, Balstad TR și colab. Cachexia cancerului: rațiune pentru studiul MENAC (multimodal-Exercitiul, Nutriția și medicamentul anti-inflamator pentru Cachexia) . Îngrijirea Palliat de asistență BMJ . 2018; 8 ( 3 ): 258–265. PubMed ] Google Scholar ]
83. Uster A, Ruehlin M, Mey S și colab. Efectele nutriției și intervenției exercițiilor fizice la pacienții cu cancer paliativ: un studiu controlat randomizat . Clin Nutr . 2018; 37 ( 4 ): 1202–1209. PubMed ] Google Scholar ]
84. Hall CC, Cook J, Maddocks M și colab. Exerciții combinate și reabilitare nutrițională în ambulatori cu cancer incurabil: o revizuire sistematică . Sprijină îngrijirea cancerului . 2019; 27 ( 7 ): 2371–2384. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
85. Naito T, Mitsunaga S, Miura S și colab. Fezabilitatea intervențiilor multimodale timpurii pentru pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat și cu celule non-mici cu nivel pulmonar avansat . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2019; 10 ( 1 ): 73–83. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
86. Mouri T, Naito T, Morikawa A și colab. Promovarea schimbărilor de comportament și a impactului asupra calității vieții la pacienții vârstnici cu cancer avansat: o intervenție de activitate fizică a nutriției multimodale și tratament de exerciții pentru programul avansat de cancer . Asia Pac J Oncol Nurs . 2018; 5 ( 4 ): 383-390. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
87. Miura S, Naito T, Mitsunaga S și colab. Un studiu randomizat în faza a II-a a tratamentului nutrițional și de exerciții fizice pentru pacienții vârstnici cu cancer pulmonar sau pancreatic cu celule mici, avansate: protocolul de studiu NEXTAC-TWO . Cancer BMC . 2019; 19 ( 1 ): 528. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
88. Hall CC, Norris L, Dixon L și colab. Un studiu randomizat, de fază II, neblindizat al unui program de reabilitare bazat pe exerciții și nutriție (ENeRgy) versus îngrijirea standard la pacienții cu cancer: protocol de încercare de fezabilitate . Stud de fezabilitate pilot . 2018; 27 ( 4 ): 192. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
89. Yennurajalingam S, Willey JS, Palmer JL și colab. Rolul talidomidei și al placebo în tratamentul simptomelor de anorexie-cachexie asociate cancerului: rezultate ale unui studiu randomizat controlat cu dublu orb controlat cu placebo J Palliat Med . 2012; 15 ( 10 ): 1059-1064. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
90. Baldwin C, Weekes CE. Consiliere dietetică cu sau fără suplimente nutritive orale în managementul pacienților subnutriți: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate . J Hum Nutr Diet . 2012; 25 ( 5 ): 411–426. PubMed ] Google Scholar ]
91. Temel JS, Greer JA, Goldberg S și colab. Un program de exerciții structurate pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . J Thorac Oncol . 2009; 4 ( 5 ): 595–601. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
92. Fearon K, Argiles JM, Baracos VE și colab. Cerere de îndrumare de reglementare pentru studiile de intervenție a cahexia cancerului . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2015; 6 ( 4 ): 272–274. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
93. Agenția Europeană a Medicamentelor. Adlumiz: Raport de evaluare . EMA / 647868/2017 ; 14 septembrie 2017. Disponibil de la: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/adlumiz Accesat la 25 august 2019.
94. Gordon JN, Trebble TM, Ellis RD și colab. Talidomida în tratamentul cachexiei cancerului: un studiu randomizat controlat cu placebo . Gut . 2005; 54 ( 4 ): 540–545. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
95. Ramage MI, Skipworth RJE. Relația dintre masa musculară și funcția în cachexia cancerului: fum și oglinzi? Curr Opin Suport pentru îngrijirea paliatilor . 2018; 12 ( 4 ): 439–444. PubMed ] Google Scholar ]

Articole de la terapeutică și managementul riscului clinic sunt oferite aici, prin intermediul Dove Press

Înțelegerea anabolismului tumoral și a catabolismului pacientului în casexia asociată cancerului

Abstract

Casexia este un sindrom paraneoplastic multifactorial frecvent asociat cu stadiile avansate de cancer.Casexia este responsabilă de răspunsurile slabe la tratamentul antitumoral și la deces în aproape o treime din pacienții afectați. Există încă o înțelegere incompletă a dereglării metabolice induse de o tumoare care conduce la apariția și persistența cașexiei. În plus, cașexia este ireversibilă și în prezent nu există orientări pentru diagnosticarea sau tratamentul pentru aceasta. În această revizuire, ne propunem să discutăm cunoștințele actuale despre casexia asociată cancerului, pornind de la generalități despre cancer ca generatoare de acest sindrom, apoi analizând caracteristicile cașexiei la nivel biochimic și metabolic atât în ​​tumoare cât și în pacient și în cele din urmă, discutând abordările terapeutice actuale privind tratarea casexiei asociate cancerului.

Introducere

Deși s-au înregistrat progrese importante în terapia cancerului care vizează diferite tipuri de neoplazie, realizările au fost în general direcționate spre tratarea tumorii în locul sindroamelor concomitente care sunt prezente datorită aberațiilor metabolice cauzate de prezența malignității. Unul dintre cele mai relevante sindroame care crește pe măsură ce progresează cancerul este cașexia, care compromite viața pacientului și provoacă iremediabil slăbiciune și deces. Deoarece există dovezi tot mai mari care demonstrează implicațiile căilor biochimice sistemice în inițierea și dezvoltarea cașexiei asociate cancerului, în această revizuire ne vom concentra discuția asupra aberațiilor tumorale biochimice și a impactului lor asupra menținerii cașexiei, precum și asupra  leziunilor gazdei la diferite niveluri datorită inflamației sistemice cronice induse de prezența cancerului. Vom discuta, de asemenea, despre terapiile actuale care încearcă să obstrucționeze progresia cașexiei în cancer.

Cancerul ca entitate metabolică

Cancerul este în mod obișnuit văzut ca o multitudine de boli care modifică metabolismul celular pentru conservarea continuă a semnalizării proliferative cu o stare nemuritoare repetativa de celule , în timp ce acestea evită semnalele anti-creștere, suprimarea imunității și moartea celulelor [ 1 ]. Pentru ca o celulă sănătoasa să se transforme într-o celulă malignă, ea trebuie să dezvolte instabilitate genomică care permite mutabilitatea pentru supraexprimarea oncogenelor, cum ar fi factorul de transcripție c-Myc, receptorii factorului de creștere cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) ca Ras și fosfatidilinozitol-3 ‘kinaza (PI3K) și inhibitori ai apoptozei cum ar fi Bcl2 [ 1 ]. În plus, genele supresoare tumorale, care includ proteine ​​care inhibă diviziunea celulară și proliferarea celulelor (cum ar fi p53 și p16 INK4a ) și cele legate de stimularea moartea celulară (p53), devin inhibate în cancer [ 1 ]. Totuși, reglarea în sus a oncogenelor nu este suficientă pentru procesul de tumorigeneză și celulele cu diviziune rapidă trebuie să își mărească producția de ATP pentru cerințe de energie ridicată, să mărească biosinteza biomoleculelor și să regleze starea de reducere-oxidare2 ]. Acesta este locul unde metabolismul tumoral trebuie să intervină pentru a asigura succesul celulelor maligne.

Metabolismul, compus din reacții biochimice intercorelate care promovează proliferarea, supraviețuirea și creșterea controlată a celulelor din organism, poate fi separat în căi catabolice, care generează energie sub formă de adenozin trifosfat (ATP) prin ruperea moleculelor atunci când nutrienții sunt căi de anxietate și căi anabolice, care consumă energie pentru a sintetiza molecule sub suplimente de factori de creștere abundenți [ 1 , 3 ]. Deși în condiții normale, metabolismul este puternic reglementat în conformitate cu cerințele celulare [ 1 ], celulele tumorale sunt reprogramate pentru a intensifica căile metabolice cheie, cum ar fi glicoliza aerobă, glutaminoliza și sinteza acidului gras4 ]. Doar celulele care se transformă pentru a adopta acest fenotip metabolic malign vor fi selectate în micro-mediul tumoral pentru a supraviețui și a progresa [ 5 ]. De fapt, alte modificări anabolice ce s-au axat pe creșterea și proliferarea celulară, și nu pe creșterea ATP ca și în cazul celulelor sănătoase3 ], se întâlnesc frecvent în neoplazie. În ceea ce privește glucoza și glutamina, majoritatea celulelor canceroase dezvoltă aviditate ridicată pentru consumul lor pentru a genera energie și a construi macromolecule pentru progresia tumorii6 ], care, împreună cu activarea constitutivă a căilor de semnalizare în aval de diferiți receptori de factor de creștere (chiar fără factori de creștere circulanți ), dublează biomasa lor totală pentru a genera celule fiice [ 3 , 7 ]. În special, celulele maligne rezistentă la chimioterapie se supun în mod obișnuit unei glicolizii aerobe cu o producție ridicată de lactat4 , 6 ], spre deosebire de celulele neproliferative și diferențiate, care depind de fosforilarea oxidativă pentru a produce ATP necesar pentru menținerea lor [ 3 ].

Împreună, o serie de dereglări anabolice și catabolice sunt implicate în inflamația sistemică, dezechilibrul biochimic, pierderea țesuturilor, anorexia și pierderea în greutate datorată stresului metabolic asociat tumorii, care determină o stare cunoscută sub numele de cașexie la pacientul cancer [ 8 ].

Generalități de cașexie

Etimologic, cuvântul „cașexie” se referă la un prognostic slab al bolii; acest termen provine din kakos și hexia grecească, ceea ce înseamnă „stare rea” [ 9 , 10 ]. Cachexia este un sindrom multiorganic caracterizat printr-o pierdere progresivă și involuntară a greutății corporale [ 11 , 12 ], în special din mușchii scheletici și din țesutul adipos [ 13 , 14 ] din cauza modificărilor legate de metabolismul carbohidraților, lipidelor și proteinelor [ 15 ]. Într-adevăr, conform literaturii, țesuturile primare afectate în timpul progresiei cașexiei sunt atât mușchii scheletici cât și țesutul adipos alb [ 16 ]. Deși elementul clinic proeminent al cașexiei la adulți este scăderea în greutate, la copii este asociată cu eșecul de creștere17 ]. Casexia implică, de asemenea, inflamație sistemică și anorexieFigura 1 ), care împreună conduc la dizabilități fizice, la scăderea calității vieții și la supraviețuirea diminuată [ 11 , 13 , 14 , 18 ]. Sindromul de cașexie este multifactorial, nu poate fi returnat pe deplin prin suport nutrițional și duce la afectarea funcțională globală la pacienți [ 14 , 19 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f1.jpg

Elemente ale casexiei asociate cancerului. Neoplazia generează cașexie prin prezența cronică a inflamației sistemice, care este asociată cu pierderea musculară și adipică, precum și cu anorexia. Anorexia poate fi, de asemenea, promovată de obstrucția gastrointestinală cauzată de prezența fizică a masei tumorale. Împreună, aceste aberații conduc la pierderea în greutate și, iremediabil, la cașexie.

Originea cașexiei este asociată cu un consum redus de alimente, împreună cu metabolismul anormal indus de factorii derivați atât din tumoare, cât și din gazdă, ceea ce duce iremediabil la scăderea în greutate [ 20 ].Casexia implică un dezechilibru energetic care rezultă din anorexie și o creștere a cheltuielilor cu energia derivată din starea hipermetabolică a bolii subiacente15 ]. Prin urmare, cașexia este considerată o stare de „autocannibalism” în care tumoarea crește în detrimentul sănătății subiectului20 ] prin consumul de biomolecule necesare funcționării altor organe. În mod obișnuit, persoanele cu cancer avansat dezvoltă cașexie [ 21 ], dar pot fi prezente și cu neoplazie localizată [ 22 ]. Cu toate acestea, cașexia nu este un sindrom patognomonic în cancer. Ea poate apărea, de asemenea, în stadiile avansate ale mai multor boli, inclusiv boala pulmonară obstructivă cronică, malabsorbția, insuficiența cardiacă cronică, sindromul imunodeficienței dobândite, sepsisul sever și trauma [ 11 , 23 ]. Când este prezent în cancer, cașexia este cauza morții de aproape o treime din pacienți [ 24-26 ], în special atunci când pierderea în greutate depășește 30% [ 27 ]. În plus, dezvoltarea cașexiei este legată de creșterea toxicității și mortalității la chimioterapie [ 18 , 28 ].

Până la 50-80% dintre pacienții cu cancer avansat vor avea cașexie în cursul bolii lor [ 25 , 29 , 30 ], dar acest procent este variabil în funcție de tipul specific de neoplazie. Casexia este mai frecventă în tumorile de origine tractului gastro-intestinal superior, deoarece aceste tumori pot duce la obstrucție și, prin urmare, la o reducere a consumului de alimente [ 20 ], după cum se va vorbi în următoarea secțiune.

Datorită constatărilor clinice complexe și lipsei clasificărilor medicale pentru cașexie, un consens internațional din 2006 a clasificat cașexia în cașexie și pre-cașexie. Acest grup a definit pre-cașexia ca fiind starea medicală de <5% pierdere în greutate corporală pe o perioadă de 6 luni, care este legată de o boală cronică primară și caracterizată prin alterări metabolice, inflamații și anorexie17 ]. Cachexia, pe de altă parte, poate fi definită ca o pierdere în greutate de> 5% în aceeași perioadă de timp, de asemenea, secundară unei boli cronice și cu aceleași modificări sistemice [ 31 ]. Acest nou termen, pre-cașexia, poate fi utilizat în studii epidemiologice și de intervenție care vizează prevenirea sau întârzierea modificărilor în compoziția corporală asociate bolilor cronice [ 32 ].

Diagnosticul cașexiei ar trebui să excludă alte stări clinice, cum ar fi depresia primară, foametea, hipertiroidismul, malabsorbția și pierderea mușchilor legată de vârstă [ 18 ]. Cu toate acestea, prevalența crescândă a obezității și a obezității saropenice poate împiedica diagnosticul de cașexie. De fapt, la pacienții cu cancer cu un indice de masă corporală crescută și o pierdere în greutate neplanificată de ≥5% ar putea trece neobservată, iar intervenția clinică ar fi întârziată [ 18 ]. Prin urmare, se recomandă evaluarea continuă a compoziției corporale a pacienților prin analiza imaginii de tomografie computerizată (CT) sau prin absorbționarea de raze X cu raze duale (DEXA) pentru a analiza depozitele de grăsimi și mușchi scheletici [ 18 ].

Tumorile originale ale cașexiei

Etiologia specifică a cazhexiei legate de cancer este complexă și poate fi înțeleasă incomplet la anumiți pacienți. În plus, eterogenitatea prezentării clinice a cașexiei legate de cancer poate duce la subdiagnosticul acesteia. În această secțiune, vom descrie în detaliu fiziopatologia modificărilor induse de tumoare care conduc iremediabil la cașexie, începând cu efectul de masă al neoplasmului, care întârzie tranzitul alimentelor spre tractul gastrointestinal, continuând cu inflamația sistemică cronică generat ca un răspuns la prezența tumorii și terminând cu perturbarea biochimică din interiorul celulelor canceroase care promovează cașexia.

Influența mecanică a tumorii în casexie

Un efect specific al tumorii asupra pacientului este impactul său mecanic asupra tractului digestiv, care reduce ingestia de alimente și, la rândul său, poate stimula anorexia, ceea ce duce la scăderea greutății corporale. Într-adevăr, aproape 50% dintre pacienții cu cancer diagnosticați au afirmat nereguli în comportamentul lor alimentar și acest procent a crescut la 65% la pacienții cu cancer terminal bolnav33].

Proporția pacienților care suferă de casexie asociată cancerului depinde de tipul specific de cancer și de starea sa de progresie [ 8 ]. Frecvența raportată a pierderii în greutate a fost de 30-40% la pacienții care suferă de leucemie acută nelimfocitară, limfom non-Hodgkin sau cancer mamar, în timp ce frecvența pierderii în greutate a fost apropiată de 60% atât în ​​cazul cancerului de colon, cât și al cancerului pulmonar [ 9 , 33 , 34 ]. Pe de altă parte, cea mai mare incidență a pierderii în greutate se regăsește în tumorile de origine gastrointestinală superioară, cum ar fi cancerul esofagian și cel al capului și gâtului (cu o incidență de peste 70%) și în special în cazurile de cancer pancreatic și gastric 80%) [ 9,33,35,36 ]. Acest efect poate fi asociat cu stenoza tractului gastrointestinal, în special în cazul malformațiilor esofagiene și gastrice ale capului și gâtului, datorată disfagiei primare, care limitează mecanic ingestia alimentară37 ]. În cazul pacienților cu cancer pancreatic, invazia tumorală poate afecta, printre alte simptome, conducta pancreatică și a doua parte a duodenului, care determină durere, gastropareză, stenoză duodenală și constipație.

O altă consecință a prezenței tumorii este saturația precoce, care în orice stadiu al cancerului este legată de o creștere cu 30% a riscului de deces [ 33 ]. saturația precoce este legată de malabsorbția secundară modificărilor la nivelul mucoasei, precum și de obstrucția trecerii alimentului prin intestin [ 34 ]. Într-adevăr, obstrucția este obișnuită în neoplazia intestinală și tumorile zonei abdominale, cu o frecvență variind de la 4 la 24% în cazul cancerului colorectal și de la 5 la 42% în tumorile ovariene [ 39 ]. În plus, tumorile abdominale pot afecta motilitatea și pot stimula ileusul, ceea ce poate contribui la simptomele emetice, care minimizează ingestia alimentelor [ 37 ].

Inițierea cașexiei prin INFLAMATIA SISTEMICA CRONICA indusă de tumori

Inflamația este recunoscută ca o forță motrice a mai multor afecțiuni cronice și funcționează ca un predictor puternic al pacientului. În acest subcapitol, vom acoperi implicațiile generale ale inflamației sistemice în cașexie. Ulterior, în fiecare secțiune a acestei revizuiri, vom discuta rolul specific al inflamației în fiecare aspect al cașexiei asociate cancerului.

Conform unui mecanism propus pentru dezvoltarea cașexiei de cancer, este rezultatul unui răspuns fiziologic global, determinat de creșterea producției cronice și de secreția citokinelor proinflamatorii pe măsură ce boala progresează [ 40 ] ( figura 2 ). Citokinele sunt proteine ​​care acționează ca mediatori paracrini intercelulari și pot induce sau inhiba răspunsul imun. Inflamația cronică este consecința creșterii nivelurilor pro-inflamatorii ale citokinelor, în opoziție cu inflamația acută reprezentată de undele citokinelor [ 41 ]. De fapt, noțiunea de fond inflamator sistemic continuu ajută la distingerea acestui sindrom de alte afecțiuni, cum ar fi anorexia [ 26 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f2.jpg

Efectele inflamației sistemice cronice sunt promotori puternici ai cașexiei induse de cancer. Un mediu inflamator permanent și necontrolat are efecte multiple asupra gazdei la niveluri diferite în patogeneza cașexiei.

LIF este un inductor recunoscut al atrofiei miotube care afectează miococi.

CNTF inhibă expresia genică a neuropeptidei Y, un stimulent puternic al apetitului în nucleul arcuat al creierului.

VEGF, PGE2, MMP-9 și un mediu acid sunt asociate cu angiogeneza tumorală. Mai mult, o reducere a pH-ului micro-mediului tumoral stimulează expulzarea acetatului din celulele maligne, care promovează aberațiile de acetilare a histonei în masa tumorală.

Atât IFN-y cât și TNF-a blochează producția de mRNA de lanț greu de mosină pentru a minimiza procesul de miogeneză. Mai mult, NF-κB indusă de TNF-a funcționează ca o cale alternativă de a împiedica miogeneza prin blocarea mioD. Lipoliza este indirect permisă prin inhibarea mediată de NF-κB a perilipinelor. TNF-a induce de asemenea stresul oxidativ în mușchi, care degradează proteinele musculare.

Upregularea IL-6 este asociată cu inhibarea PGC-1α, ceea ce face celulele sistemice susceptibile la specii reactive de oxigen să provoace daune secundare unei reduceri a biogenezei mitocondriale. IL-6 și CRP sunt promotori ai pierderii în greutate.

Abrevieri: LIF: factor de inhibare a leucemiei; CNTF: factor neurotrofic ciliar; pH: potențial de hidrogen; VEGF: factor de creștere endotelial vascular; MMP-9: metaloproteinază 9;PGE2: prostaglandină E2; IFN-y: interferon-y; TNF-a: factorul de necroză tumorală a; NF-κB: factorul nuclear kappa beta; myoD: diferențierea miogenică I; PGC-1α: co-activatorul gamma activat al proliferării peroxizomilor 1-α; IL-6: interleukină 6; CRP: proteină C reactivă; ROS: specii de oxigen reactiv.

 

Se recunoaște că răspunsul în fază acută este produs de prezența tumorii în sine26 ]. Efectoare imune actuale, cum ar fi macrofagele, sunt unele dintre principalele surse de mediatori imuni, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -α26 ]. Analizele imunohistochimice ale țesutului gras subcutanat de la pacienții cu casexie de cancer gastrointestinal au evidențiat markeri abundenți de macrofagi, inclusiv CD6842 ].

În prezent, există controversate rezultate privind prezența nivelurilor TNF-a cu circulație ridicată în casexia de cancer, care ar putea fi datorată timpului de înjumătățire scurt al TNF-α și / sau posibilei secreții paracrine localizate [ 43 ]. TNF-α, împreună cu interleukina (IL) -1, promovează activarea și translocarea nucleară a factorului nuclear-kappa beta (NF-κB) pentru a modifica expresia genică, care cauzează semnale catabolice care induc pierderea proteinelor în celulele musculare scheletice prin intermediul mușchilor specifici ubiquitin ligases [ 43 – 45 ], după cum va fi discutat mai târziu. TNF-a stimulează, de asemenea, lipoliza în adipocitele umane prin activarea kinazelor reglate de semnal extracelular (ERK) și a proteinei kinazei activate de mitogen (MAPK), conducând la funcționarea defectuoasă a perilipinelor [ 46 ], care reglează integritatea picăturilor lipidice vor fi discutate mai târziu).

Alte citokine responsabile cu răspunsul Th1 asociate cu cașexia sunt IL-6 și interferon (IFN) -γ [ 43 ]. IL-6, care se produce în cea mai mare parte ca o fază acută de către ficat, este legat de dezvoltarea cașexiei26], iar concentrațiile suprafiziologice ale acestei citokine au dus la o reducere a masei slabe corporale LBM47 ]. Totuși, mai multe tumori secretă IL-647 ]. Un mecanism propus al implicării IL-6 în cașexie în această privință se bazează pe cunoașterea faptului că IL-6, prin semnalizarea JAK și activarea traductorului de semnal al factorului de transcripție și a activatorului de transcripție 3 (STAT3), modulează expresia genică a proteine ​​de fază acută, care conduc la perturbarea biogenezei mitocondriale [ 26 ]. În plus, anticorpii monoclonali împotriva citokinelor Th1 împiedică pierderea masei corporale la modelele de melanom și cancer de prostată [ 43,46 ]. IFN-γ este predominant sintetizat de limfocite T și de celule NK [ 43 ]. Împreună cu TNF-a, IFN-γ este un inhibitor bine cunoscut al mARN al lanțului greu IIb al miozinei în celulele musculare scheletice [ 48 ]. În modelul de șoarece Lewis pentru tumori pulmonare, terapia imunologică timpurie cu anticorpi monoclonali îndreptate împotriva IFN-γ a inhibat atât creșterea neoplazică, cât și pierderea asociată tumorii [ 49 ].

Proteina C reactivă (CRP), o proteină în fază acută eliberată de ficat, contribuie, de asemenea, la inflamație41 ]. O creștere a concentrațiilor de CRP este utilizată omniprezent în diferite scenarii clinice pentru măsurarea inflamației sistemice [ 19 ]. Concentrațiile CRP, împreună cu hipoalbuminemia consistentă observată la pacienții cu cașexie, sunt utilizate în Scorul de prognostic Glasgow (GPS) pentru a prezice rezultatele diferitelor tipuri de tumori [ 26 , 41 ]. Un studiu longitudinal al britanicilor cu mai mult de 20.000 de pacienți cu diferite tipuri de tumori a arătat o corelație între concentrațiile crescute de CRP și hipoalbuminemia în rândul diferitelor tipuri de cancer, ceea ce a sugerat că GPS-ul ar putea funcționa ca factor de prognostic independent de locul tumorii [ 50 ]. Un alt studiu longitudinal care urmărește analiza relației dintre cașexie și GPS în cazul pacienților cu incidență cronică paliativă de adenocarcinom pancreatic sub supravegherea paliativă a demonstrat că nivelurile crescute de CRP au fost asociate cu scăderea concentrațiilor de albumină și supraviețuirea mai slabă [ 19 ]. Într-adevăr, nivelele de albumină sub 3 g / dl au fost asociate cu rezultate mai slabe la pacienții cu cancer ovarian de stadiul 3 sau 4 [ 51 ]. În plus, există o asociere între CRP și scăderea în greutate [ 52 ]; scăderea în greutate a fost favorizată la pacienții cu cazhexie de cancer gastrointestinal cu concentrații serice de CRP mai mari de 5 μg / ml [ 42 ].

Alte molecule proinflamatorii implicate în inflamația asociata casexiei sunt factorul inhibitor al leucemiei (LIF) și factorul neurotrofic ciliar (CNTF). LIF este o citokină pleiotropică produsă, printre altele, de celule stem embrionare [ 53 ]. LIF acționează prin intermediul STAT3 pentru a induce atrofia myotube in vitro [ 54 ], iar un model murin implantat cu neoplasme care secretă LIF a dezvoltat cachexia [ 43 ]. Pe de altă parte, CNTF este produs în cea mai mare parte de celulele gliomice ale sistemului nervos periferic și induce anorexia și pierderea în greutate corporală prin reprimarea expresiei genei neuropeptidului Y (NPY) în nucleul arcuat hipotalamic (ARC) [ 55 ]. În consecință, s-a observat că șoarecii încorporați cu celule gliom au avut efecte casectice puternice [ 43 ].

În mediile inflamatorii, celulele locale exprimă molecule asociate traficului de leucocite, inclusiv ligandul glicoproteinei P-selectină 1 [ 56 ]. De fapt, celulele supresoare mieloide sunt concentrate local în jurul tumorii și produc metaloproteinază matriceală (MMP) -9, care promovează angiogeneza cancerului [ 26 ].Deoarece celulele sănătoase de mamifere sunt situate la 100-200 μm distanță de vasele de sânge datorită limitei de difuzie a oxigenului, atunci când masa celulară depășește această limită, este obligatorie recrutarea de noi vase de sânge prin angiogeneză sau prin invazia de capilare preexistente sau post-capilarelor [ 57 , 58 ]. În special în cancer, un neoplasm poate continua să crească și să metastasizeze cu o alimentare eficientă a sângelui; semnale angiogene. cum ar fi stresul metabolic indus de pH-ul local scăzut și presiunea promovată de celulele proliferative, sunt furnizate în micromediul tumoral pentru a induce producerea de factori de creștere endotelial vascular (VEGF) și factori de angiopoietină, care la rândul lor induc angiogeneza [ 57 ] . Angiogenii promotori sunt, de asemenea, stimulați prin secreția de prostaglandină E2 (PGE2) de către infiltratele celulare imune îmbogățite cu enzima ciclooxigenază (COX) -2, care a demonstrat că celulele cancerului mamar se leagă la receptorii proteinei G pentru a promova ambele proliferarea și formarea tubului în celulele endoteliale prin generarea de factori proangiogenici, inclusiv VEGF [ 59 ]. PGE2 este, de asemenea, produs în celulele cancerului de prostată în condiții hipoxice, unde promovează acumularea nucleară a factorului inducției hipoxice (HIF) -1α [ 60 ]. HIF-1α, un factor de transcripție responsabil pentru răspunsurile transcripționale majore ale peste 100 de gene în condiții hipoxice, este stabil în concentrații limitate de oxigen și dimerizează cu subunitatea p pentru a regla neovascularizarea, reglarea pH-ului intracelular, supraviețuirea celulară, în special prin creșterea expresiei transportorilor și a enzimelor asociate cu glicoliza [ 5 ], după cum se va discuta ulterior.

Fenotipul anabolic al tumorii

Casexia este caracterizată printr-un echilibru negativ al proteinelor și al energiei 56 ] datorită activării hipercatabolice a proteinelor și a glucozei, împreună cu degradarea grăsimilor, prin inflamație sistemică15 ] ( figura 3 ). În acest subcapitol, vom discuta despre aberațiile anabolice în glicoliza, glutaminoliza și sinteza acizilor grași care sunt asociate cu progresia tumorii și cu dezvoltarea cașexiei.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f3.jpg

Schimbări biochimice și metabolice în cadrul tumorii. Celulele tumorale sunt organizate ca un grup anabolic activ, care în mod continuu schimbă moleculele cu mediul.

A. De obicei, pe măsură ce tumoarea progresează, celulele sale secretă lactatul ca produs anaerob al metabolismului energetic. Lactatul, la rândul său, reduce pH-ul împrejurimilor(În același timp, celulele maligne eliberează acetat din lizine în histone ca mecanism de protecție împotriva pH-ului acid ) pentru a promova o schimbare a fenotipului de infiltrare a macrofagelor de la M1 la M2. M2 macrofagele, împreună cu celulele supresoare derivate din mieloide, sunt asociate cu funcții tolerogenice care permit tumorii să se sustragă acțiunii imune.

 de asemenea, lactatul este mobilizat la nivelul ficatului prin utilizarea vascularei ridicate a micromediului pentru a produce glucoză prin ciclul Cori, care apoi se poate întoarce la tumoare într-o buclă nesfârșită.

 

B. La nivel celular, neoplasmul dezvoltă mutații punctuale în genom, cum ar fi mutațiile care induc calea Ras-Akt-mTOR, pentru a crește glicoliza în celulă.Activarea continuă a glicolizei, împreună cu enzima ACLY indusă de Akt, a dus la generarea citratului în mitocondrii pentru a alimenta ciclul Krebs. 

Malatul, prin enzima malică, crește concentrația de piruvat.

Ambele citrat și piruvat sunt transformate în acetil-coenzima A, care poate fi fie utilizată ca donator de grupare acetat pentru procesul de acetilare a ADN-ului, fie poate fi extrudată din celulă în micromediul pentru a funcționa ca regulator al pH-ului intracelular. 

Glicoliza îmbunătățită poate fi de asemenea promovată prin reglarea în sus a hexokinazei II și prin concentrația crescută de glucoză secundară creșterii mediate de HIF-1a la transportatorii de glucoză. HIF-1α este, de asemenea, legat de transcripția transportorilor de glutamină la membrana celulară; împreună cu adipofilina, induce formarea de picături de lipide în contact strâns cu mitocondriile. Aceste picături de lipide conțin o cantitate mare de acizi grași secundar de expresia înaltă a sintazei de acid gras prin SREBP. Acizii grași sunt asamblați în triacilgliceride, care sunt lizate de lipaza sensibilă la hormoni pentru a furniza energie celulei tumorale. Translocarea transportatorilor de glutamină în membrana celulară promovează o creștere a glutaminei intracelulare, care este transformată în glutamat prin reglarea în sus a glutaminazei, care produce amoniac ca produs deșeu. Amoniacul, la rândul său, este un semnal pentru autofagie pe care celulele canceroase o utilizează pentru a asigura o piscină continuă de energie și biomolecule pentru procesele sale anabolice.

În interiorul mitocondriilor, dehidrogenaza izocitrat este transformată într-o formă aberantă de α-ketoglutarat numită 2-hidroxiglutarat. Această reacție poate fi promovată prin reacția anaplerotică a glutamatului, care este introdusă ca a-ketoglutarat fie de enzime GDH, fie de ALT, în funcție de prezența metabolismului glucozei scăzut sau ridicat în celulă, respectiv.

Glutamatul, cu ajutorul NADPH, este asociat cu generarea de glutation, care este cel mai puternic antioxidant care protejează celula malignă de moartea mediată de speciile reactive de oxigen. 

Abrevieri: FASN: sintetazei de acid gras; HIF-1a: factor-1a indus de hipoxie; GLS: glutaminaza; NH4 +: amoniac; SREBP: proteină de legare a elementului de reglare a sterolului; HSL: lipaza sensibilă la hormoni; IDH: izocitrat dehidrogenază; 2-HG: 2-hidroxiglutarat; ATP: adenozin trifosfat; GDH: glutamat dehidrogenază; ALT: transaminaza alanină; NADPH: fosfat dinucleotid din adenină nicotinamidă; ACLY: ATP-citrat-lyaza; acetil-CoA: acetil-coenzima A; HK2: hexokinaza II; ME: enzimă malică; α-KG: α-ketoglutarat.

Creșterea glicolizei aerobe și a disfuncției mitocondriale

Pentru a menține homeostazia, toate entitățile vii de pe pământ sunt dependente de energia celulară sub formă de ATP, moneda universală a reacțiilor metabolice. ATP este generat în eucariote din glucoză prin glicoliză, care produce piruvat în citozol. Pyruvatul este apoi metabolizat oxidativ în mitocondrii la CO 2 și apă prin ciclul acidului tricarboxilic (TCA) și fosforilarea oxidativă (OXPHOS), respectiv [ 61-63 ]. Deși ATP este produs și consumat aproape la aceeași rată în condiții normale, pierderea de energie este unul dintre cele mai proeminente elemente ale cașexiei care promovează persistența bolii de bază. În cancer, o posibilă explicație pentru acest fenomen este existența unui catabolism de glucoză înalt, care furnizează în mod constant energie pentru tumoare.

Majoritatea celulelor sunt expuse în mod obișnuit la o cantitate constantă de nutrienți, dar nu sunt în măsură să le accepte dacă nu sunt stimulate corespunzător de factorii de creștere [ 64 ]. Cu toate acestea, în cancer, celulele dobândesc mutații genetice (cum ar fi în oncogene hras sau kras ) [ 63 ] care pot modifica căile de semnalizare ale receptorilor pentru absorbția continuă a diferitelor nutrienți [ 64 ]. Celulele transformate cu Ras cresc procesul de macropinocitoză pentru absorbția moleculelor extracelulare, în special a glucozei [ 7 ]. Otto Warburg a demonstrat că, după ce glucoza este internalizată de celulele canceroase, se utilizează pentru a produce ATP prin glicoliză mai degrabă decât prin OXPHOS, chiar și în prezența oxigenului; interesant, oxigenul este consumat la aceeași rată ca și în celulele țesuturilor normale65 , 66 ]. Acest proces, cunoscut sub numele de „efect Warburg” sau „glicoliza aerobă”, produce ATP mai puțin eficient și necesită un consum crescut de glucoză (aproape zece ori mai mare decât nivelul multor celule sănătoase în același timp)61 , 65 ].

Introducerea glucozei în celulă depinde de translocarea membranei de către transportorii de glucoză (GLUT), care este mediată de recunoașterea insulinei de receptorii de insulină67 ] și poate fi perturbată de oncogena K-Ras [ 68 , 69 ] și factorul de transcripție oncogenic c-Myc [ 70 ]. În timp ce în condiții sănătoase, c-Myc leagă ciclul celular cu biogeneza mitocondrială, reglarea în sus a c-Myc este asociată cu o creștere a capacității respiratorii a celulei prin replicarea mitocondrială crescută și metabolismul necesar pentru a susține proliferarea rapidă71 ].Cu toate acestea, în cazul transformării oncogene, transportul glucozei poate să apară independent de insulină [ 72 ], cum ar fi HIF-1α [ 60 ], în tumori în condiții inflamatorii și termogene, atât în ​​normoxie cât și în hipoxie73 ].

În plus, HIF-1α este indusă sub presiune oncogenă, printre altele, de H-Ras , Her2 și FRAP , precum și de reglarea în jos a supresoarelor tumorale cum ar fi VHL , PTEN și p53 [ 73 ]. HIF-1a este reglată pe calea de semnalizare Ras-Raf-MEK-ERK [ 73 ] și se leagă la nivelul glut1site-ul promotor pentru a stimula exprimarea mRNA GLUT1, care, la rândul său, internalizează glucoza în celulă [ 74 ].

Odată ajuns în interior, prima etapă a glicolizei este conversia ireversibilă a glucozei în glucoză 6-fosfat, catalizată de hexokinaze (HKs) I-IV [ 63 , 75 , 76 ]. În mod specific, HK-II este izoforma predominantă în țesuturile sensibile la insulină [ 76 ] și poate fi reglată până la 100 de ori în caz de cancer 75 ]. Mai mult, HK-II se leagă competitiv de canalul anionic dependent de tensiune din membrana mitocondrială exterioară, care împiedică unirea cu molecula proapoptotică Bax și, la rândul său, inhibă eliberarea citocromului c; prin urmare, celula malignă evită apoptoza [1 ]. Pe de altă parte, piruvat kinaza M2, enzima care controlează generarea de piruvat în ultima etapă a glicolizei, suferă de activitate scăzută în condiții oncologice, care promovează indirect redirecționarea intermediarilor glicolitici în biosinteza altor biomolecule pentru a promova anabolismul în tumora77 ].

În fermentație, efectul Warburg generează cantități mari de lactat78 ] prin lactatul dehidrogenază indusă de HIF-1α5 ].

Lactatul poate fi folosit pentru a sintetiza glucoza prin ciclul Cory in ficat, o cale ineficienta energetic care necesita 6 molecule ATP din gazda pentru fiecare molecula de glucoza produsa pentru tumora12 ] si pentru a recicla forma redusa de adenina p-nicotinamida dinucleotidă (NADH) la forma sa oxidată (NAD + ) pentru glicoliză78 ]. În plus, lactatul induce acidoza în micromediul tumoral62]. Lactatul poate fi îndepărtat din celula tumorală de transportorul de acid monocarboxilic (MAT) -4, o proteină reglată în sus de HIF-1α, cu folosirea simplă a ionilor de hidrogen, care la rândul său scade pH-ul extracelular5 ]. Mediul acid este dăunător celulelor normale, dar celulele canceroase par să -l tolereze66 ] și chiar să profite de acesta, deoarece abundența mare de hidrogen afectează absorbția medicamentelor chimioterapeutice slabe de bază, inclusiv doxorubicina [ 6 ]. PH-ul micromediului poate reduce pH-ul intracelular, care stimulează extrudarea acetatului ca mecanism de eliminare a protonilor din celulă pentru a-și menține pH-ul homeostatic79].

În plus, cu glicoliza, există o producție redusă de specii reactive de oxigen (ROS), permițând genomului celulelor neoplazice să evite daunele provocate de ROS și ducând la rezistența la apoptoză66 ]. Într-adevăr, tehnica tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) de 18fluorodeoxiglucoză (FdG) a arătat un prognostic nesatisfăcător la pacienții cu tumori care au prezentat creșterea absorbției de glucoză și in vitro , linia celulară de cancer mamar neinvaziv MCF-7 consumă glucoză mai puțin aerobă decât foarte invaziv MDA-MB-231 linie de celule de cancer de san [ 63 ].

Un alt loc-țintă al pierderii de energie în casexie este MITOCONDRIA [ 80 ]. Substraturi sănătoase de mitocondrie fac combustie pentru generarea de ATP; în timpul procesului, o anumită energie este eliberată ca o căldură secundară unei cuplări ineficiente a sintezei ATP cu consumul de oxigen [ 81 ]. O parte din această energie este utilizată în reacțiile de scurgere a protonului, caracterizată prin trecerea protonilor din matricea mitocondrială înapoi în mitocondrie prin utilizarea căilor de conductivitate a protonului care evită sinteza ATP [ 82]. Scurgerea de protoni a fost legată atât de fosfolipide, cât și de proteine ​​din membrana interioară mitocondrială, în special acizi grași polinesaturați, cum ar fi cardiolipina specifică mitocondriilor și proteinele de decuplare (UCPs) -1, -2 și -3, care sunt implicate în respirația decuplată [ 83 ]. În particular, în acest proces, respirația nu este cuplată la producerea de ATP și, prin urmare, produce căldură prin disiparea gradientului protonului mitocondrial [ 84 ]. UCP sunt purtători de anioni mitocondriali ai membranei interioare care joacă un rol termogen [ 85 ] și exercită un efect de „rumenire” asupra țesutului adipos alb (WAT) [ 10], după cum va fi discutat mai târziu. UCP-1 este o proteină cea mai mare parte exprimată în grăsime brună, în timp ce UCP-2 este observat la majoritatea țesuturilor, iar UCP-3 se găsește în țesuturile termogene, inclusiv în mușchiul scheletic [ 86 ]. Datorită funcției lor, prezența UCP este legată de o scădere a capacității oxidative prin complexul mitocondrial OXPHOS IV [ 87 ]. De fapt, astfel de proteine ​​au fost legate de un fenotip slab la șoarecii transgenici [ 88 ]. În timp ce nivelul de mRNA al UCP-1 a fost observat a fi crescut în țesutul adipos maro (BAT) al șoarecilor de cancer cachectic [ 16 ], gena UCP2 a fost supra-exprimată în mușchii scheletici de la șobolani cachectici [ 87] și nivelele mRNA UCP-3 au fost mai mult de cinci ori mai mari la pacienții cu cancer cachectic comparativ cu martori și cu pacienții fără pierdere în greutate16 ]. Interesant, un model de șoarece transgenic care supraexprimă proteina UCP-3 din mușchiul scheletic a prezentat un fenotip slab și chiar a prezentat un comportament hiperfagic, cu o creștere de 50% a ingestiei alimentare față de controalele non-transgenice [ 89 ]. Acest lucru, împreună cu concentrațiile plasmatice similare atât ale trigliceridelor, cât și ale acizilor grași neesterizați în controale și în modelele de șoareci transgenici, sugerează că arderea în grăsimi a fost mai mare în ultimii89 ].

Numărul și morfologia mitocondriilor dintr-o anumită celulă variază în funcție de tipul celulei, iar disfuncția mitocondrială a fost legată de cancer90 ]. Deoarece mitocondriile sunt necesare pentru producerea de metaboliți cheie pentru procesele bioenergetice cum ar fi NAD + , ATP, α-ketoglutarat (α-KG) și acetil-coenzima A (acetil-coA), mutațiile genomului mitocondrial sunt asociate cu expresia genei modificate [ 91 ]. Enzima mitocondrială izocitrat dehidrogenază (IDH), care catalizează formarea α-KG în ciclul Krebs, are forme mutante în cancer care produc 2-hidroxiglutarat (2-HG) în loc de α-KG [ 92]. La rândul său, 2-HG este asociat cu inducerea factorului nuclear de factor de transcripție kappa beta (NF-κB) prin activarea kinazei regulate extracelulare dependentă de ROS (ERK) pentru a promova proliferarea celulelor maligne [ 93 ]. În plus, s-au raportat modificări morfologice mitocondriale, inclusiv prezența suprafețelor luminoase și umflarea, care indică pierderea cristae și epuizarea ATP [ 94 ], precum și pierderea matricei omogene normale în mitocondriile muschii gastrocnemius în modelul soarecilor de carcinom de colon-26 de cașexie [ 95]. În plus, mitocondriile pot fi găsite cu diferite morfologii, inclusiv punctate, intermediare sau filamentoase, bazate pe algoritmi de modelare computerizată 3-D [ 90 ]. Interesant, mitocondriile punctate sunt corelate cu nivelele crescute de glicoliză și consumul redus de oxigen90 ]. Toate evenimentele menționate mai sus sunt sugerate a fi legate de OXPHOS defect și, prin urmare, de o reducere a producției de ATP95 ].

Rolul „dependenței de glutamină” în glutaminoliză

Atât glucoza, cât și glutamina sunt metabolizate foarte mult de câteva celule neoplazice pentru producerea de aminoacizi, ribonucleotide, lactați, glutation și ioni de amoniu prin intermediul glutaminolizei78 , 96 , 97 ]. Dacă celula intră într-o stare foarte proliferativă care nu mai este viabilă cu utilizarea numai a derivaților de glucoză, atunci glutamina devine o sursă majoră de energie98 ].

Glutamina este un aminoacid neesențial cu cinci atomi de carbon, găsit la o concentrație de 0,6-0,9 mmol / l în plasmă [ 99 ] și este principalul aminoacid care transferă atomii de carbon și de azot din proteoliză către țesuturile centrale pentru prelucrare ulterioară [ 78 ]. Într-adevăr, glutamina este cel mai abundent aminoacid din plasmă; aproape unul din cinci aminoacizi circulanți este glutamina [ 100 ]. Transportatorii de celule din familia SLC6, inclusiv SLC6A19 și SLC6A14, utilizează gradienți transmembranari Na +pentru absorbția aminoacizilor neutri în celulă, inclusiv glutamina [ 98 ]. Alți transportatori de celule pentru glutamină aparțin familiei SLC38, în special SLC38A1, SLC38A3, SLC38A5 și SLC38A7, care sunt specifici pentru glutamina [98 , 101 ]. În scopul producerii de energie, glutamina trebuie, de asemenea, să intre în mitocondrii; s-a presupus că familia SLC25 este responsabilă pentru acest proces [ 98 ]. Diversitatea transportatorilor de glutamină dezvăluie distribuția pleiotropică a acestui aminoacid în organism. În special în creier, se utilizează pentru ciclul glutamină / glutamat datorită pierderii mari a glutamatului neurotransmitator excitator [ 98 , 102 ]. Cu toate acestea, dacă celula conține nivele scăzute de ATP, ciclul glutamină / glutamat este întrerupt, iar echilibrul este mutat la crearea glutamatului97 ].

Glutamina este o sursă esențială a metabolismului anabolic la celulele înalt proliferante, incluzând tumori [ 98 , 99 ]. În stările ridicate ale cererii de energie, inclusiv cancerul, glutamina endogenă este insuficientă pentru a îndeplini cerințele de supraviețuire și trebuie preluată din alte locuri corporale98 ]. Frecvent, glutamina este eliberată din mușchiul scheletic și într-o măsură mai mică din plămâni, prin proteoliză în perioade de stres metabolic care trebuie internalizată de tumoare97 , 100 ]. Odată ce se află în interiorul celulei neoplazice, glutamina este deamidată prin glutaminază (GLS) 1 și 2 în glutamat și amoniac în matricea mitocondrială [ 98 , 100 , 103]. O concentrație ridicată de amoniac, împreună cu semnalizarea PI 3 K-Akt-mTOR [ 2 ], este un semnal care activează autofagia prin dehidrogenază mitocondrială și caspazele 3 și 7 [ 104 ], care este utilă pentru celulele maligne de a recicla moleculele celulare în precursori metabolici și, prin urmare, să extindă supraviețuirea celulelor [ 97 ]. Mai mult, glutamatul GLS produs împreună cu sintetaza γ-glutamilcisteinei stimulează generarea glutationului antioxidant celular major pentru a conferi celulelor tumorale avantajul unei rezistențe mai mari la abordările chimice și radioterapie97 , 100 , 105]. De fapt, un studiu de metabolomie efectuat în 138 de probe cu celule renale de celule renale a arătat că niveluri mai ridicate atât de glutation și glutamină au fost găsite pe măsură ce tumoarea a progresat și a generat metastaze106 ].

Glutamina alimentează ciclul TCA prin reaprovizionarea α-cetoglutarat într – o reacție în două etape de dezaminare cu ajutorul glutamat dehidrogenaza (GDH) și / sau transaminaze într – un proces numit anapleroza[ 107 alineatul – 109 ]. Aceste reacții pot apărea fie în citozol, fie în mitocondrii, în funcție de concentrația de glucoză din celulă: atunci când predomină metabolismul glucozei, se preferă calea de transaminare cu enzima transaminazică a alaninei (ALT); altfel, se utilizează GDH [ 100 ]. O moleculă de glutamină poate produce teoretic 8 molecule NADH, 3 FADH 2 și 3 GTP după oxidarea completă [ 98]. De fapt, unele celule canceroase depind de oxidarea glutaminei pentru sinteza a mai mult de 50% din ATP110 ], ceea ce a dus la aplicarea la aceste celule a termenului „dependența de glutamină” [ 100 , 109 , 111 ].

Chiar și fără intrarea în ciclul TCA, ca în cazul glioblastomului, glutamina este sintetizată din glutamină sintetază pentru a susține biosinteza nucleotidelor pentru creșterea tumorii99 ]. Cu toate acestea, glutamina poate fi de asemenea produsă prin transformarea prolinei de aminoacizi prin prolin dehidrogenază la pirolină-5-carboxilat, care apoi este transformată în glutamat și în final la glutamină [ 77]. Promovarea proliferării celulare în cancer este, de asemenea, sporită de un exces de glutamină din interiorul celulei, care poate fi exportat pentru schimbul de aminoacizi esențiali; acest lucru facilitează activarea serinei / treonin kinazei mTOR, care reglează în mod pozitiv creșterea celulară [ 100]. Procesul de creștere a tumorii necesită și factori de creștere, care sunt glicozilați de hexozamine care utilizează scheletul de azot furnizat de glutamină [ 100 ].

Relevanța glutaminei în supraviețuirea și progresia cancerului este corelată cu mutațiile exprimate de linia celulară specifică, așa cum a fost demonstrat de mai multe studii. Dacă o celulă care manifestă o depresie a Myc prezintă deprivare de glutamină, aceasta va suferi apoptoză; dacă o celulă supraexprimă K-Ras și nu are voie să metabolizeze glutamina, aceasta se va opri în fazele mitotice S- și G2 / M109 ]. Cu toate acestea, celulele normale sunt, de asemenea, dependente de glutamină, deoarece deprivarea ei determină o blocadă în faza G1 a ciclului celular [ 112 ]. În conformitate cu această noțiune, activitatea GLS sa dovedit a fi corelată cu creșterea tumorii și malignitatea, iar supresia ei inhibă creșterea tumorii100]. În plus, glutaminoliza este asociată cu rezistența la cisplatină în cancerul gastric [ 4 ].

Promovarea sintezei de novo acizi grași

La oamenii sănătoși, sinteza de novo a acizilor grași (FA) apare numai în țesutul adipos, ficat, rinichi și țesutul mamar care alăptează [ 113 ]. Acest proces este o reacție enzimatică secvențială care se bazează pe sintetazei de acizi grași (FASN), un complex multienzimic [ 114 ].

FASN este o polipeptidă multifuncțională codificată în regiunea 17q25 a genomului uman [ 115 ]. Acest complex posedă șapte domenii catalitice și acționează ca o enzimă purtător de acil care catalizează condensarea repetată a grupelor cu două atomi de carbon derivate de la malonil-coenzima A (malonil-CoA) la un primer acetil-CoA din citrat de către ATP-citratulază ACLY) [ 59 ] pentru a genera palmitatul FA saturat cu 16 atomi de carbon [ 113 , 116 , 117 ]. Apoi palmitatul poate fi alungit și desaturat pentru a forma mai multe clase de lipide [ 113 ] cu ajutorul proteinei purtătoare de acil (ACP), care mobilizează încărcătura FA între enzime pentru a genera lipidul final [ 118]. După activarea prin cuplare cu CoA, FA sunt încorporate în triacilgliceridele pentru stocarea energiei sau în steroli, glicerofosfolipide și sphingolipide pentru generarea membranelor și funcțiile de semnalizare [ 113 , 114 ]. În particular, astfel de molecule sunt utilizate la membrana celulară pentru a construi microdomeni cunoscuți ca plute de lipide, care sunt locurile de co-localizare a proteinelor care formează complexe de semnalizare pentru rețelele de transducție [ 119 ].

La subiecții sănătoși, cele mai multe lipide sunt obținute din grăsimi alimentare, iar celulele preferă să folosească mai degrabă lipide circulante decât lipide de novo [ 116 ]. În acest sens, FASN este exprimat la niveluri scăzute în condiții normale. Reglarea acestui complex enzimatic se bazează pe factori de creștere, ingestia de insulină, carbohidrați și grăsimi, glucocorticoizii, exercițiul și hormonul tiroidian [ 117 , 119 , 120 ]. În plus, FASN este sub controlul transcripțional al proteinelor de legare a elementului regulator al sterolului (SREBPs) [ 113 ], care sunt induse prin calea PI 3 K-Akt-mTOR [ 117] și sunt reglate negativ de către supresoarele tumorale p53 și retinoblastomul (Rb) [ 1 ].

Cu toate acestea, în condiții neoplazice, cum ar fi cancerul mamar, ovarian, renal, prostatic și colorectal, FASN este supraexprimat independent de nivelurile de lipide circulante [ 113 , 120 ] și o creștere a expresiei sale a fost corelată cu progresia stadiului  boala maligna119 , 121 ]. Mai mult, reglarea în sus a FASN este legată de rezistența la gemcitabină și radiații în cancerul pancreatic și de rezistența docetaxel / trastuzumab / adriamicină la cancerul de sân4 ]. Creșterea expresiei FASN este mai evidentă în cazul tumorilor sensibile la steroizi, care de obicei stochează lipide, cum ar fi cancerele de sân și de prostată60]. În mod special în liniile celulare de cancer de prostată PC-3 și LNCaP, există o creștere notabilă a numărului de copie a genei fasin ; cu toate acestea, este mai frecvent să se găsească o reglare a expresiei transcripționale a fasnei [ 115 , 117 ]. Un studiu al liniilor celulare de cancer de prostată a arătat că expresia factorului de transcripție lipogenică SREBP-1 a fost asociată cu inducerea expresiei FASN pentru generarea și acumularea de picături de lipide în celulele cancerului de prostată122 ]. Mai mult, același studiu a demonstrat că într-o cohorta clinică de cancer prostatic, expresia SREBP-1 a fost crescută cu scoruri mai mari ale Gleason, care au fost corelate cu progresia malignității122 ].

Indiferent de sursa activității FASN, sinteza de novo a acizilor grasi FA esterificată a fost asociată anterior cu mai mult de 90% din toate FA esterificate în modelele tumorale116 ]. Aceeași cale de semnalizare implicată în activitatea FASN, și anume, PI 3 K-Akt-mTOR, este o semnătură comună a tumorilor agresive, deoarece este implicată în absorbția glucozei, sinteza proteinelor și creșterea și supraviețuirea celulelor119 ]. Cu toate acestea, dependența ridicată de FASN a celulelor neoplazice are o consecință severă: inhibarea FASN, cum ar fi medicamentul anticancer orlistat, duce la apoptoza în tumori, în timp ce celulele normale rămân aproape neafectate117 , 120]. Acest răspuns ar putea fi încurajat de absorbția redusă a grăsimilor în intestinul modelului casexiei de cancer murin [ 123 ].

Activarea sintezei FA de novo ar face tumora mai puțin dependentă de aportul local de sânge și ar promova creșterea și supraviețuirea celulară în celulele canceroase insuficient vasculare [ 113 ]. În condițiile excesului de lipide, tumorile stochează lipide ca picături prin HIF-1α și adipofilină pentru protecția împotriva ROS60 ]. Mai mult, picăturile lipidice tind să fie prezente în contact direct cu mitocondriile și sa sugerat că această conformație permite celulelor să mobilizeze rapid lipidele în situații stresante [ 124 ]. Într-adevăr, există o creștere progresivă a numărului de picături de lipide din celulele musculare cu avansarea cașexiei la pacienții cu cancer124], deoarece o predispoziție pentru generarea unor astfel de picături este legată de protecția împotriva morții prin înfometare, deoarece autofagia permite celulelor să-și mențină aprovizionarea cu energie sub stres59 ]. În plus, prezența picăturilor lipidice în celulele tumorale este asociată cu progresia cancerului125 ]. De fapt, la pacienții cu cancer-cașexie, există o reglare în sus a ARNm lipazei sensibile la hormoni (HSL), care reglează lipoliza moleculelor de triacilglicerol în picăturile lipidice46 ].

FASN este crucial pentru sinteza de novo a lipidelor, dar precursorii FA sunt relevanți. Molecula acetil-CoA este generată în principal din glucoză, cum ar fi celulele epiteliale mamare umane, unde oncogena Ras induce serin / treonin kinaza Akt, care activează metabolismul glicolitic [ 119 ]. Mai mult decât atât, acetil-CoA poate fi obținut din glutamină sau FA prin reacții anaplerotice pentru a produce citratul ciclului TCA [ 126 , 127 ]. Indiferent de originea sa, citratul este un precursor bine cunoscut al acetil-CoA, care necesită ACLY, o enzimă upregulată în condiții oncologice97 , 109 ] și activată de Akt [ 59]. Interesant, deoarece Akt sporește translocarea nucleară a SREBP pentru a promova sinteza FA în timp ce fosforilarea directă ACLY pentru stimularea sintezei FA, legăturile Akt au crescut glicoliza cu lipogeneză amplificată în celulele maligne1 ]. În astfel de celule, în principal în condiții hipoxice și ca o alternativă la glucoză, există o creștere a capturii acetatului, care poate dona carbonii pentru a susține piscina acetil-CoA126 ]. În prezent, atunci când glutamina este sursa majoră de energie din celulă, mitocondriile exportă malatul generat de fumaraza enzimei ciclului TCA în citozol și acest malat este apoi transformat în piruvat prin enzima malică (ME)98]. Această reacție produce un produs secundar, nicotinamidadenin dinucleotid fosfat (NADPH), pentru producția FA și producția de sintetază de glutation (GSH) [ 98 ]. Mai mult, în condiții hipoxice, glutamina furnizează un schelet de carbon pentru lipogeneza prin intermediul a-ketoglutaratului prin intermediul căii de reducere IDH160 , 98 ].

În plus față de lipogeneza de novo , catabolismul lipidic este modificat în stările oncologice. Supraexpresia în tumorile izoformelor A și C ale carnitinei palmitoiltransferazei 1, enzimele implicate în procesul de oxidare a grăsimilor, este indusă de protein kinaza activată de AMP (AMPK) și p53 și permite celulelor să supraviețuiască în condiții hipoglicemice și hipoxice [ 60 ]. Intr – adevar, excesul de lipide este legată de fosforilarea substratului receptorilor de insulina 1 (IRS-1), care activeaza PI 3 K pentru translocarea GLUT4 și introducerea secundară a glucozei în celulă [ 128 ]. Fosfoinozitid fosfatidilinozitol 3,4,5-trifosfat (PIP 3), care este produs ca răspuns la factorii de creștere și funcționează ca un mesager secund în celulă, acționează atât ca substrat pentru fosfataza oncogenă, cât și pentru omologul de tensin (PTEN) și ca mediator al recrutării și activării Akt [ 59 ]. Agregarea plutelor lipidice cu diferiți receptori de moarte, incluzând Fas și TRAIL, formează grupuri de plute cu plute îmbogățite cu molecula apoptotică (CASMER), care acționează ca regulatori ai semnalelor de apoptoză din celulele canceroase [ 125 ]. În contrast, ceramida sfingolipidă, care promovează căile inhibitoare de creștere și apoptoza în celulele maligne, este dereglementată în cancer [ 59 ].

Creșterea catabolismului gazdei în casexia indusă de cancer

În această secțiune, ne vom îndrepta atenția de la tumoare către pacient. Vom enumera modificările sistemice pe care le generează tumoarea în gazdă, începând cu pierderea la nivelul musculaturii și țesutului adipos și apoi trecerea la anorexie și pierderea în greutate. În fiecare subsecțiune, vom analiza aceste modificări din punct de vedere metabolic și biochimic. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că nu fiecare pacient poate dezvolta toate modificările discutate.

Pierderea masei musculare

Indiferent de definiția cașexiei, există un acord general cu privire la necesitatea pierderii masei musculare scheletice, cu sau fără reducerea rezervoarelor de grăsimi corporale [ 18 ]. Scăderea atrofiei și pierderii mușchilor scheletici ar putea fi indusă de disuza, denervarea musculară, scăderea consumului de alimente, cașexia și sarcopenia, printre alte cauze [ 129 ]. Mucoasa care se pierde în cașexie, care nu trebuie confundată cu sarcopenia, deoarece aceasta din urmă este legată de procesul biologic de îmbătrânire [ 130 ] și nu implică nici degradarea proteinelor musculare sau inflamația [ 18 ], este direct legată de slăbiciunea pacienților [ 16]] și a fost recunoscut ca un predictor al rezultatelor obscure ale tratamentului și a creșterii toxicității și mortalității la chimioterapie [ 18 ]. De fapt, spre deosebire de alte condiții care conduc la pierderea masei musculare, suplimentarea calorică agresivă nu este capabilă să inverseze pierderea musculară în condiții casectice [ 18 ].

Masele musculare stochează aproape jumătate din masa proteinică a întregului corp la adulții tineri [ 131 , 132 ]. La persoanele sănătoase, există un echilibru normal între procesele catabolice și anabolice în mușchii scheletici, care necesită o reînnoire constantă a proteinei musculare pentru a menține masa musculară [ 18]. În condiții fiziologice și concomitent cu o creștere a vârstei, pierderea masei musculare este însoțită de câștiguri în masa de grăsime, grupurile musculare de membre inferioare fiind cea mai importantă zonă a acestei tranziții [ 132 ]. Această serie de evenimente este însoțită de o reducere cu aproape 40% a ratei de sinteză a proteinelor bazale, pierderea funcționalității și diminuarea capacității de oxidare a mușchilor scheletici [ 132]. În cazul cașexiei, totuși, există numai un proces accelerat de pierdere a masei musculare scheletice secundar condiției clinice de bază133 ]; această pierdere poate fi la fel de ridicată ca 75% la pacienții cu cașexie de cancer și boală metastatică avansată în comparație cu martorii18 ]. De fapt, pierderea musculară poate fi prezentă la începutul cașexiei, iar o mare parte din pierderea în greutate la acești pacienți poate fi atribuită pierderii masei musculare scheletice, în timp ce conținutul de proteine ​​din organele viscerale este relativ conservat18 ]. Mai multe molecule au fost sugerate ca ținte posibile în mușchii care suferă de cașexie, incluzând actina, actomozina și miozina [ 133 ].

Cu toate acestea, activatorii catabolici primari care declanșează casexia musculară pot fi cei implicați în răspunsul imunFigura 4 ). Este recunoscut faptul că un raport al neutrofilelor crescute: limfocite și CRP sunt legate de scaderea  masei musculare134 ], iar ultima a fost utilizată pentru a prezice rezultatele la pacienții cu cancer biliar, colorectal și de prostată [ 26 ]. Alți mediatori imuni legați de răspunsul Th1, care includ citokinele IL-1 beta, IL-6, IFN-y și TNF-a, sunt de asemenea asociate cu pierderea musculară în cazexie18 ]. Citokinele care sunt implicate în răspunsul Th1, cum ar fi IL-1 β, IFN-γ și TNF-α, activează NF-κB, ceea ce la rândul său reduce sinteza proteinei musculare135] și promovează o creștere a catabolismului muscular136 ]. Aceste citokine sunt de asemenea legate de reglarea în jos a expresiei regulatorului principal al miogenezei, factorul de transcripție miogenic I (myoD), care se leagă în mod obișnuit la regiunea promotorului IIb al lanțului greu de miozină pentru a stimula exprimarea miozinei [ 135 ]. Intr-adevar, expresia myoD1 a fost redusa in cvadricepsul de soareci de model cachectic de cancer, care secreta multi factori inflamatori, cum ar fi IL-1β, IL-6 si TNF-a137 ]. TNF-α, cunoscut și sub denumirea de casectină, este asociat cu creșterea stresului oxidativ în mușchii scheletici în timpul cancerului15 ] și cooperează cu IFN-γ pentru a inhiba mRNA de lanț greu al myozinei [ 135]. Inițial, s-a considerat că TNF-a joacă un rol direct în cașexia, deoarece este cunoscut că funcționează ca un inhibitor al lipoprotein lipazei (LPL), care mediază absorbția FA în țesutul adipos prin hidroliza lipoproteinelor cu densitate foarte mică și chilomicronii [ 138 ]. Cu toate acestea, demonstrarea unei corelații directe între TNF-α și gradul de cașexie sa dovedit a fi complicată [ 26 ]. În schimb, s-a arătat că nivelurile de IL-6 se corelează cu dezvoltarea cașexiei în modelele de rozătoare26 ], iar IL-6 este recunoscut ca un predictor sensibil al pierderii în greutate la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici  și de colon avansate139]. De fapt, un grup care lucrează cu vectori virali adeno-asociați recombinanți (AVVVs) care transporta transgenii IL-6 la șoareci Balb / c implantați cu celule de adenocarcinom de colon-26 (C26) care induc cașexia au arătat că pierderea musculară inițiată de activin A a avut loc după 7 zile la reglarea în sens ascendent a atrogin-1 și MuRF1 și a promovat o creștere atât a expresiei indicatorului autophagic LC3AI cât și a transformării sale în forma conjugată cu fosfatidiletanolamină, care a fost corelat cu numărul de autofagozomi [ 47 ]. Același grup a demonstrat că efectele activinului asupra celulelor musculare scheletice au fost potențate de IL-6, deși ambele citokine au lucrat împreună pentru a promova reduceri ale masei WAT și mărimea adipocitelor prin activarea căii catabolismului FA și rumenirea WAT ​​[47 ]. Odată cu blocarea activității IL-6, este posibilă revenirea la pierderea mușchilor scheletici in vivo 140 ]. În plus, citokinele promovează secreția de catecolamine și cortizol din glanda suprarenale, care la rândul lor cresc rata metabolică în repaus și activează calea proteolitică legată de ubiquitină în celulele musculare scheletice [ 135 ]. Cu toate acestea, s-a sugerat că chiar și chimioterapiile bazate pe cisplatină, adriamicină, etoposidă sau CPT-11 pot să promoveze direct pierderea musculară prin activarea căii NF-kB, ceea ce duce la degradarea prin calea ubiquitin-proteazomului141 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f4.jpg

Celulele musculare sunt ținte directe în cazexia. La nivelul mușchiului, o creștere a factorului de inducere a proteolizei este legată de o reducere a sintezei proteinelor. Acest efect este potențat de secreția citokinelor Th1, cum ar fi TNF-α, care minimizează miogeneza, promovează leziunile mitocondriale cu pierderea celulelor musculare concomitente, induc eliberarea diferitelor catecolamine care cresc rata metabolică în repaus și provoacă pierderea musculară directă prin eliberarea cortizolului, care activează liganzii ubiquitin mușchi specifici MuRF1 și MAFbx / atrogin-1 mediate de factorul de transcripție FoxO. În special, creșterea în sus a FoxO1 crește miostina, care blochează hipertrofia musculară la subiect. Mai mult, inhibarea factorului de transcripție mioD este însoțită de o reducere a diferențierii celulelor satelit,care sunt precursori ai miocielilor noi în condiții sănătoase. Abrevieri: PIF: factor de inducere a proteolizei; FoxO: proteine ​​din cutiile de furcă O; MuRF1: degetul RING de mușchi 1 ubiquitin ligaza; MAFbx: atrofie musculară F-box ubiquitin ligază; myoD: diferențierea miogenică I.

 

În casexia cancerului, degradarea proteinelor musculare scheletice apare frecvent pentru a menține aportul de aminoacizi pentru tumoare. Cu toate acestea, în stadiile incipiente ale degradării musculare, aminoacizii liberi pot fi utilizați de către organism pentru a fi transformați în ficat și alte țesuturi în substraturi pentru gluconeogeneza și sinteza proteinelor în fază acută [ 142 ]. Alanina, acidul aspartic și acidul glutamic sunt analogi de aminoacizi ai a-cetoacizilor, toți aceștia putând fi găsiți în fibrele musculare [ 78 ]. Dintre diferitele evenimente proteolitice care apar în cașexie, se pare că calea proteolitică ubiquitin-proteazom dependentă de trifosfat este cea mai importantă pentru degradarea proteinelor [ 15 , 18 , 142]. Acest sistem este indus prin reglarea în sus și prin activarea mușchiului E3 ubiquitin ligases musculare RING degetul 1 (MuRF1) și atrofia musculară F-box (MAFbx / atrogin-1), care selectiv ubiquitinate substraturi specifice în proteine ​​musculare scheletice pentru a le marca pentru degradarea prin proteazom [ 18 , 129 , 142 , 143 ]. Activarea transcripțională atât a MuRF1, cât și a MAFbx este crescută până la șapte până la zece ori la modelele animale de atrofie musculară18 ]. Aceste ligaze sunt induse de cei trei membri ai căii de semnalizare O (FoxO) a căruciorului cu furculiță: FoxO3, FoxO4, și în special FoxO1 [ 144]. Factorii FoxO sunt indus în timpul postului și tratamentului pe bază de glucocorticoizi; când sunt defosforilați, aceștia intră în nucleu pentru a promova supresia sau apoptoza creșterii [ 144 ]. Supraexpresia specifică musculară atât a FoxO1 cât și a FoxO3a a fost observată în mușchii anteriori ai talasului și al tibialului din modelele de șoareci cachectici purtători de tumori, care au fost asociate cu pierderea musculară145 ]. Intr – adevar, activarea FoxO1 a fost dovedit a fi legate de activarea mușchiului specific miostatinei hormonului, un ligand de TGF-β care blocheaza hipertrofia musculaturii scheletice indusă de IGF1-PI 3 K-Akt anabolic [ 94 ], prin blocarea degradării proteinelor și prin creșterea biosintezei proteinelor [ 146] prin fosforilarea SMAD2 și SMAD3, care translocă împreună cu SMAD4 la nucleu pentru a duce în cele din urmă la pierderea musculară [ 45 ]. De fapt, proteinele familiei TGF-β, care includ miostatina, activinii și factorul de creștere / diferențiere (GDF) -15, joacă un rol recunoscut în pierderea musculară în casexie47]. Pe de altă parte, supraexprimarea FoxOa a fost suficientă pentru a activa un reporter promotor atrogin-1 și MuRF1, ceea ce a dus la o creștere a ARN-ului atrogin-1 în mușchii scheletici [ 145 ]. Mai mult, scăderea activității de transcripție FoxO a fost legată de hipertrofia miotubului (prin diametru crescut) in vitro [ 146 ].

Alte molecule sunt, de asemenea, legate de pierderea mușchiului în cazexie. Factorul inductor de proteoliză (PIF) este o glicoproteină descoperită în circulația șoarecilor care poartă tumori care induc cașexia, dar nu la șoareci cu tumori fara inducerea cașexiei [ 147 ]. PIF este produs atât de cancerul de tip murin cât și de cel uman și induce pierderea mușchilor scheletici prin scăderea sintezei proteinelor și prin promovarea degradării proteinelor [ 148 ]. La om, PIF este detectabil mai ales în tumorile avansate de origine gastrointestinală și în urina unor astfel de pacienți, demonstrând o corelație puternică între un grad de pierdere în greutate și prezența de PIF în ambele tumori și urina pacientului [ 147]. S-a demonstrat că fiind izolat dintr-o linie celulară de melanom uman, PIF ar putea fi administrat la șoareci care nu poartă tumori pentru a genera în mod activ o scădere a greutății corporale fără a reduce consumul de alimente [ 148 ]. Pe de altă parte, proliferarea mioblastelor este inhibată de miostatină, iar șoarecii cu o gena myostatin transgenică dezvoltă un sindrom asemănător cu cea a cașexiei, care se manifestă prin pierdere musculară severă [ 135 ].

Procesul de risipire a mușchilor accelerat se bazează și pe apoptoza miocitară crescută datorită lipsei de diferențiere a celulelor satelitare și a anomaliilor mitocondriale în celulele musculare scheletice15 ]. Mecanismul scheletic al pacienților cu funcție casectică dezvoltă în mod caracteristic disfuncție mitocondrială și disfuncție dinamică mitocondrială29 ]. În particular, există o reducere a conținutului de proteină transcripțională peroxizomul activat proliferator activat gamma co-activator 1-a (PGC-1a) proteină. PGC-1α este un regulator pozitiv al biogenezei mitocondriale; crește expresia factorilor respiratori nucleari care controlează exprimarea diferitelor gene mitocondriale și induce mai multe enzime de detoxifiere ROS [ 84]. Deși este recunoscut faptul că expresia ectopică a PGC-1α în WAT generează o creștere drastică a biogenezei mitocondriale și inducerea proteinei UCP-1, cum ar fi BAT [ 84 ], studiile anterioare ale modelelor de șoarece transgenic care supraagresează PGC-1α a arătat că creșterea biogenezei mitocondriale și a activității mitocondriale nu pare să împiedice pierderea mușchilor [ 29 ]. Acest răspuns diferă de cel găsit în miopatiile mitocondriale și sarcopenie, în care creșterea expresiei PGC-1α în celulele musculare scheletice protejează împotriva progresiei acestor boli [ 29 ]. Într-adevăr, în modelele de șoareci de cașexie cu pierdere în greutate severă, a existat o reducere a cantității de proteină musculară PGC-1a cu o scădere concomitentă a conținutului mitocondriilor musculare [149 ]. În plus, mitocondriile rămase au prezentat dimensiuni variabile cu tendința de a fi mai mici, iar evenimentele menționate mai sus ar putea fi atenuate prin inhibarea IL-6 prin utilizarea unui anticorp al receptorului IL-6149 ].

Pierderea țesutului adipos

Țesutul adipos este un organ endocrin major care secretă hormoni și adipokine pentru a modula apetitul și metabolismul nutrienților. Acest țesut este compus mai ales din picături lipidice stocate și este asociat cu homeostazia energetică sistemică [ 124 ]. Lipidele, cum ar fi triacilgliceridele, constituie aproximativ 90% din rezervele normale de combustibil pentru adulți, iar WAT le eliberează în timpul deprivării energiei [ 16]. In plus, WAT secreta adipokine , cum ar fi leptina, adiponectina, TNF-α, IL-6, plasminogen activator inhibitor-1 și visfatina, care (printre alte adipokines) poate regla apetitul, consumul de energie, sensibilitatea la insulină și răspunsul inflamator [ 16 ] .

Pierderea extensivă a țesutului adipos este un semn distinctiv al cașexiei de cancer, în care contribuie la balanța energetică negativă16 , 36 ]. Diferitele elemente contribuie la risipirea adiposului cauzată de cașexie ( Figura 5 ), iar acest efect nu poate fi explicat doar prin apetitul scăzut, deoarece modelele experimentale au demonstrat că este mai severă decât restrângerea hranei [ 16 ]. O explicație pentru reducerea depozitelor de țesut adipos constă în creșterea evidentă a mobilizării lipidelor datorată lipolizei trigliceridice adipocite îmbunătățite, lipogenezei reduse și esterificării FA secundar la scăderea activității LPL și la diminuarea fluxului de adipocite (preadipocite / adipocite mature) [ 42 , 46 ,138 , 150 ]. Mai mult, pierderile adipoase la cancer au fost corelate cu alterarea nivelurilor de circulație ale insulinei hormonale de protecție a țesutului adipos și în catecholaminele care sunt pro-lipolitice [ 16 , 138 ]. Într-adevăr, a existat o creștere de peste două ori a efectelor lipolitice ale catecolaminelor în adipocitele mature izolate din grăsimea subcutanată a pacienților cu cachectic adenocarcinom gastrointestinal comparativ cu martorii [ 16 ]. De asemenea, este recunoscut faptul că catecholaminele promovează o creștere a expresiei enzimei de liză a trigliceridelor lipază trigliceridă adipică (ATGL) și HSL. În particular, s-a arătat că HSL induce lipoliza la suprafața picăturilor lipidice [ 138 ,150 , 151 ], iar nivelele ridicate de ARNm ale HSL în țesutul adipos de pacienți cu cancer colorectal, pancreatic, ovarian, esofagian și de stomac au fost asociate cu acizi grași liberi (FFA) în ser [ 152 , 153 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f5.jpg

Țesutul adipos suferă tranziție și lipoliză în timpul progresiei cașexiei. Inflamația sistemică determină o creștere a citokinelor proinflamatorii care au un impact asupra țesutului adipos. TNF-a împiedică trei căi asociate cu metabolismul adipos. În primul rând, prin inhibarea factorilor de transcripție adipogeni PPAR-y și C / EBPa, procesul de adipogeneză este oprit. În al doilea rând, lipsa lipoproteinelor nu reușește să preia acizii grași pentru a construi lipide complexe în adipocite. În cele din urmă, perilipinele nu pot împiedica lipaza sensibilă la hormoni să inducă lipoliza în țesutul adipos. Pe de altă parte, abundența ridicată a IL-6 stimulează expresia proteinelor de decuplare, care la rândul lor sunt legate de tranziția de browning în adipocite și, astfel, de o stare termogenă permanentă.Tranziția de rumenire este, de asemenea, asociată cu o creștere a factorului de transcripție a mușchiului scheletului myoD. În plus, lipoliza poate fi stimulată prin diferite căi. IL-6, împreună cu tranziția de rumenire și proteina ZAG, induc direct lipoliza. Th1 citokinele sunt legate de secreția de catecolamine în circulație, care reglează atât lipaza sensibilă la hormoni, cât și lipaza trigliceridelor adipoase. Ambele enzime generează lipoliză. Împreună, aceste procese stimulează pierderea adipică prin reducerea volumului adipocitelor. Abrevieri: TNF-α: factor de necroză tumorală a; PPAR-y: receptor-gamma activat de proliferator de peroxizom; C / EBP: CCAAT / proteină care leagă amplificator; LPL: lipoprotein lipaza; HSL: lipaza sensibilă la hormoni; IL-6: interleukină 6; CPU: proteine ​​de decuplare; ZAG: glicoproteină-zinc-a2; MyoD:diferențierea miogenică I.

 

Inflamația țesutului adipos este frecvent întâlnită la pacienții cu boala casectică și este cea mai evidentă pe măsură ce progresează boala42 ]. Intr – adevar, modele murine cancer cașexie au relevat expresia activă și secreția de WAT [ 154 ] și țesutul adipos visceral (TVA) [ 138 ] de molecule pro-inflamatorii, cum ar fi TNF-α și IL-6, care promovează epuizarea stratului de grăsime16 , 36 , 136 , 151]. TNF-α a fost asociat cu inducerea cașexiei în bolile cronice cum ar fi cancerul prin suprimarea diferențierii adipocitelor prin blocarea factorilor de transcripție adipogeni, cum ar fi receptorul-gama activat de proliferator de peroxizom (PPAR-y) și proteina CCAAT / -α (C / EBPα), care crește activitatea transcripțională Wnt / β-catenină [ 155 ]. TNF-a promovează deopotrivă blocarea funcției LPL și exprimarea perilipinelor, fosfoproteinelor care sunt localizate la suprafața picăturilor lipidice și, în mod normal, împiedică accesul la lipaze, cum ar fi HSL [ 16 , 156 ]. În plus, TNF-a inhibă expresia GLUT4 și a receptorului de insulină, modificând astfel transportul de glucoză în celulele adipoase [ 157]. rezistentă la insulină, în special în cazul TVA, a fost raportată ca fiind mai sensibilă la lipoliza indusă de catecolamină decât adipocitele din țesutul adipos subcutanat [ 138 ]. Distribuția lipidelor în TVA duce la livrarea directă a FFA către ficat pentru producerea rapidă a trigliceridelor hepatice și a lipoproteinelor cu densitate scăzută, ceea ce exacerbează starea metabolică disregulată [ 138 ]. Mai mult, pacienții cu incidență casectică la nivelul gastrointestinalului au prezentat niveluri ridicate de IL-6 [ 151 ] în circulație și expresia mRNA crescută a IL-6 în grăsime subcutanată comparativ cu martorii [ 154]. Există, de asemenea, dovezi că IL-6 promovează lipoliza în țesutul adipos uman; nivelurile ridicate de circulație ale acestei citokine au fost asociate cu progresia cancerului de cașexie16 ].

Un alt factor circulant legat de pierderea țesutului adipos este glicoproteina-zinc-α2 (ZAG). ZAG este o proteină care aparține complexului de histocompatibilitate majoră din clasa I și a fost observată a fi supraexprimată la pacienții cu cancer de prostată și de sân [ 158 ]. S-a demonstrat că factorul de mobilizare a lipidelor (LMF), care este secretat de tumori în condiții cachectice pentru a stimula hidroliza trigliceridelor și pentru a crește expresia UCP pentru a promova oxidarea FFA [ 159 ], împarte omologia secvenței de aminoacizi cu ZAG [ 158 ]. ZAG lipoliza stimulată în adipocite izolate murine și umane și tratamentul experimental cu ZAG la șoareci sănătoși și modelul murin obezat ob / ob atrofie adipocită indusă [ 160]. Mai mult, cașexia cancerului este asociată cu downregularea genelor legate de adipogenesis, inclusiv factorii adipogeni cheie C / EBP-α și -β [ 16 , 42 ]. În modelul WAT al modelului de șoarece adenocarcinom de colon MAC16, nivelele de ARN ale C / EBP-a și C / EBP-β au fost semnificativ diminuate, cu o reducere de 100 de ori a izoformei C / EBP-α [ 161 ].

Activitatea lipolitică pe întregul corp este măsurată la pacienții cu niveluri ridicate de circulație a glicerolului și FFA, care au rezultat din scindarea trigliceridelor [ 16 , 138 ]. Acest exces de FFA produce energie prin oxidarea mitocondrială datorită suprareglementării genelor implicate în oxidarea grăsimilor, inclusiv PGC-1α și UCP-2 [ 138 ]. Evenimentele menționate anterior promovează o „tranziție de rumenire” a WAT, care este însoțită de schimbări în funcțiile obișnuite ale acestui țesut. WAT își abandonează rolul de depozit de energie și, în schimb, câștigă o funcție termogenă, care diminuează transportul electronic mitocondrial și duce la pierderi permanente de energie [ 10]. Celulele adipoase care sunt supuse acestei tranziții de rumenire sunt numite „adipocite bej” pentru a le distinge de adipocitele maronii nativi în organismele sănătoase. maronirea WAT , care contribuie la pierderea de grăsimi în cancer, a avut loc înainte de pierderea mușchilor scheletici în modele de șoarece de cancer de cașexie21 ]. Cu toate acestea, în timp ce adipocite maro exprimă UCP-1 în condiții normale, adipocite bej exprimă numai această proteină secundară recunoașterea activatori , cum ar fi agoniști PGC-1a, IL-6, și legate de proteine hormon paratiroidian tumorale derivate (PTHrP) [ 88 , 138 ].

Pierderea de grăsime poate fi, de asemenea, reflectată în modificările morfologice ale țesutului adipos, cum ar fi o reducere a mărimii adipocitelor secundare față de reglarea în jos a căilor legate de structurile celulare și tisulare, inclusiv citoscheletul și adeziunea celulelor [ 46 ]. Pacienții cu cancer gastro-intestinal care au prezentat scădere în greutate au prezentat o reducere a volumului adipocitelor, dar nu și în numărul total de celule grase [ 46 , 138 ]. De fapt, adipocitele din țesutul adipos subcutanat a unor astfel de pacienți au prezentat scăderi de 32,9% în dimensiunea celulei și 18,5% în perimetrul celular comparativ cu martorii [ 42 ].

Modelele experimentale de cașexie a cancerului au arătat că pierderea țesutului adipos are loc înainte de pierderea masei proteinelor și reducerea consumului de alimente46 , 150 ]. Mai mult, pacienții cu cancer pancreatic avansat prezintă o pierdere totală crescută a grăsimilor, atât din punct de vedere al TVA, cât și al masei grase subcutanate, care este mai mare decât pierderea țesutului muscular162 ]. Indiferent de sursă, pierderea de grăsime în cașexie este asociată cu o perioadă de supraviețuire mai scurtă138 ]. De fapt, un studiu retrospectiv al cancerului ovarian evaluat cu CT a demonstrat că un nivel scăzut de grăsime subcutanată legat de stadiile tumorale avansate a fost un predictor independent al morții precoce [ 51]. Cu toate acestea, pacientul cu obezitate casectică este o provocare în scenariul clinic, deoarece un indice de masă corporală mare poate complica analiza contribuției pierderii de grăsime la progresia cașexiei [ 36 ].

Compoziția grăsimilor corporale este evaluată la pacienții cu cancer utilizând diverse abordări imagistice, incluzând DEXA, imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) și analiza CT scanării [ 138 ]. Prin tehnicile menționate mai sus, este clar că pierderea de grăsime asociată stărilor de cancer cachectic la pacienți urmează un model în funcție de tipul cancerului specific. Într-adevăr, un studiu al pacienților cu cancer gastrointestinal cachectic evaluat cu CT a demonstrat că grăsimea a fost preferențial pierdută din TVA comparativ cu subiecții de control [ 16 ]. DEXA, care cuantifică masa corporală slabă regională [ 138], a fost aplicat într-un studiu de cohortă a pacienților cu cancer gastro-intestinal sub îngrijire paliativă și a evidențiat pierderea țesutului preferențial de grăsime din portbagaj, urmată de compartimentele adipoase pentru picioare și brațe [ 163 ]. Mai mult decât atât, acest studiu a demonstrat că pierderea de grăsime corporală totală în casexia progresivă a cancerului a fost mai pronunțată în comparație cu masa tisulară slabă [ 163 ].

anorexie

Reducerea consumului de alimente la pacienții cu cancer este cauzată de anorexie și este de obicei menționată ca sindromul de casexie-anorexie (CAS)164 ]. Cu toate acestea, anorexia singură nu poate explica greutatea corporală redusă la subiecții cancerului, iar pierderea asociată cu cașexia nu poate fi complet inversată prin creșterea aportului nutrițional singur [ 138 ]. Pentru ca CAS să apară, pacientul nu numai că trebuie să înregistreze pierderi în greutate și catabolism crescut, ci și să diminueze ingestia de alimente [ 165 ]. De fapt, pacienții cu cachectic manifestă, de obicei, o pierdere semnificativă a poftei de mâncare și o sațietate timpurie18 ] ( Figura 6). Efectul mecanic al masei tumorale datorat zonei spațiale de creștere a neoplasmului poate determina pierderea poftei de mâncare, în special în cazul cancerelor gastro-intestinale superioare, dar distresul emoțional, gustul și variațiile de percepție a mirosului, iar efectele secundare ale chimioterapiei și ale radioterapiei pot de asemenea, să fie responsabile de acest efect [ 16 , 164 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f6.jpg

Casexia asociata cu cancer stimulează anorexia și pierderea în greutate. Un mediu sistemic proinflamator este un promotor direct al rezistenței la insulină, iar nivelurile ridicate de circulație ale insulinei determină activarea neuronilor POMC la nucleul arcuat al hipotalamusului. IL-6 induce, de asemenea, factorul de eliberare a corticotrofinei, care, împreună cu factorul neurotrofic ciliar și leptina, scade nivelele de neuropeptidă Y. Upregularea POMC și reglarea în jos a neuropeptidei Y sunt legate de saturația precoce a pacientului și, prin urmare, de reducerea consumului de alimente, ceea ce duce la scăderea în greutate. Aceasta din urmă este legată de o creștere a nivelurilor de adiponectină, care mărește concomitent activitatea neuronală a POMC. Acest răspuns creează o buclă de sațietate timpurie și pierdere în greutate și este potențată de inflamația sistemică cronică. Abrevieri: IL-6:interleukina 6; CRF: factor de eliberare a corticotrofinei; POMC: proopiomelanocortin; NPY: neuropeptidă Y; CNTF: factor neurotrofic ciliar.

 

Reglarea consumului de alimente implică integrarea semnalelor periferice și neuronale, în special în hipotalamus [ 16 ]. Două populații neuronale principale promovează și reduc ingerarea alimentelor: neuronii orexigenici și anorexigenici, respectiv. În ARC hipotalamic, cel mai puternic stimulent al apetitului, NPY, promovează admisia alimentelor și activează producția parasimpatică pentru a diminua consumul de energie de repaus (REE), în timp ce proopiomelanocortina (POMC) induce satietate și stimulează activitatea simpatică pentru a crește REE [ 34 , 166]. Într-adevăr, neuronii proteinei NPY / agouti (AGRP) și neuronii transcripți ai POMC / cocaină și amfetamină (CART), ambii localizați la ARC, exercită funcții opuse pentru a controla consumul de alimente și sunt stimulați de diverși activatori. Leptina, o citokină adipos a cărui concentrație circulant este proporțională cu țesutul adipos corp și scade cu dieta, inhiba neuronii NPY / AgRP stimulează concomitent neuronii / CART POMC pentru a reduce aportul de alimente și creșterea cheltuielilor de energie [ 167 – 169 ]. Un efect analog al depolarizării receptorilor de leptină în neuronii POMC poate fi obținut prin adiponectin [ 168 ], o citokină secretă, de asemenea, prin depozite de grăsimi și ale căror concentrații serice sunt invers proporționale cu greutatea corporală [ 170]. Insulina, un hormon produs de pancreasul care reglementează glicemia, este, de asemenea, recunoscut ca o moleculă anorexigenică care acționează asupra POMC pentru a reduce ingestia de alimente [ 167 , 169 ]. Pe de altă parte, ghrelinul, care este în principal secretat de stomac și duoden în stările de post, activează neuronii NPY / AGRP prin afinitatea sa ridicată pentru receptorul secretagogon al hormonului de creștere (GHSR) și induce consumul de alimente [ 165 ]. Nivelurile plasmatice ale ghrelinului cresc înainte de mese și sunt, de obicei, scăzute în stările obezității [ 170 ]. Mai mult, neuronii NPY / AGRP în sine inhibă neuronii POMC / CART prin secreția acidului γ-aminobutiric (GABA), care este eliberat la legarea ghrelinului de GHSR [ 167 ].

Între 15% și 40% dintre pacienții cu cancer dezvoltă anorexie, dar această proporție poate atinge 80% în stadii avansate [ 165 ]. Prezența CAS este asociată cu o prognosticare slabă a pacientului, deoarece acești pacienți demonstrează concomitent o reacție slabă la tratamentele anti-neoplazice [ 165 ]. Dysregularea căii NPY conduce la reducerea consumului de energie, iar neuronii hipotalamici NPY-imunoreactivi sunt diminuați în modelele anorexiei cancerului [ 16 ]. O posibilă explicație pentru acest model în casexia de cancer este corelația observată între concentrațiile mari de leptină circulante și inhibarea eliberării NPY [ 16 , 135]. În plus, rolul recunoscut al leptinei este stimularea activității nervilor simpatici la BAT pentru a crește expresia UCP-1, promovând astfel termogeneza și pierderea adipică [ 169 ]. Citokinele Th1, inclusiv TNF-a și IL-6, sunt asociate cu secreția factorului de eliberare a corticotrofinei (CRF) în creier, care promovează hipofagia prin blocarea neuronilor producătoare de NPY [ 16 , 135 ]. Pe de altă parte, transcrierea POMC în hipotalamus este scăzută în privința privării alimentare [ 171 ]. Într-adevăr, mutațiile în cromozomul 2p21, unde se găsește gena POMC, sunt legate de variațiile concentrației serice a leptinei și, prin urmare, de aportul alimentar [ 171 ].

Există două forme de ghrelin: neacilat (UnAG) și acilat (AG). Forma acilată este generată de acțiunea ghrelin-O-aciltransferazei (GOAT) și se leagă la GHSR-1a pentru a elibera GH atât pentru promovarea aportului alimentar, cât și a diferențierii miocitarelor scheletice, care ameliorează cașexia la pacienți129].

Pierdere în greutate

Diferențierea față de alte sindroame de pierdere în greutate este obligatorie pentru recunoașterea precoce și administrarea corectă a cașexiei [ 135 ]. Pierderea în greutate poate rezulta din foamete, sarcopenie și deshidratare; totuși, spre deosebire de cașexie, pierderea în greutate în aceste condiții poate fi inversată [ 135 ]. În casexia, anorexia primară determină o reducere a aportului alimentar și, împreună cu hipercatabolismul și hipoanabolismul, generează o pierdere relevantă în greutate