Rezultatele căutări pentru: melatonina san

Melatonina pentru schizofrenie

De Erin Hawkes, MSc

Melatonina este un hormon care apare în mod natural în organism, produs de o glandă din creier (glanda pineală). Acționează direct asupra somnului, reglând ciclul somn-veghe. Un anti-oxidant de 6 până la 10 ori mai bun decât vitamina E, melatonina este scăzută în schizofrenie, în special la pacienții cronici.

Eficacitate probabilă: este posibil să se trateze parțial efectele secundare ale medicamentelor, cum ar fi dischinezia tardivă, și de ajutor pentru insomnie, creșterea în greutate și tensiunea arterială ridicată. Eficientă ca terapie adjuvantă la antipsihotice, deoarece nu reduce simptomele schizofreniei de la sine.

Dozare eficientă: 0,5 mg până la 10 mg pe zi seara ca supliment. Poate fi administrat sub formă de capsule, tablete, lichide sau sub formă de plasturi transdermici. Ovăzul, porumbul dulce și orezul sunt cele mai bune surse alimentare de melatonină (deși în cantități semnificativ mai mici decât cele luate în suplimente).

Cercetare: experimente de calitate: „dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișare;” bine revizuit. Unele studii sunt mai puțin recente, dar sunt încă relevante.

Riscuri: Nu există efecte secundare raportate la doze terapeutice.

Referințe selectate

1) Anderson G și Maes M. Melatonin: un factor ignorat în schizofrenie și în inhibarea efectelor secundare anti-psihotice. Metab Brain Dis .2012; 27: 113-119.

Melatonina a fost implicată în dezvoltarea și întreținerea schizofreniei. Revizuit în această lucrare, rolurile melatoninei includ efecte anti-oxidante și antiinflamatorii, precum și modificări ale somnului, ritmuri circadiene și efecte secundare ale antipsihoticelor (dischinezie tardivă și anomalii metabolice). Nivelurile de melatonină sunt scăzute la pacienții cu schizofrenie, în special noaptea; mai mult de 80% dintre persoanele cu schizofrenie suferă de somn perturbat. Melatonina atenuează, de asemenea, unele efecte secundare ale antipsihoticelor, cum ar fi creșterea în greutate și creșterea tensiunii arteriale. Din aceste motive, melatonina este probabil să fie o terapie adjuvantă pozitivă pentru persoanele cu schizofrenie.

 

2) Suresh Kumar PN, Andrade C, Bhakta SG și Singh NM. Melatonina în ambulatorii schizofrenici cu insomnie: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Psychiatry.2007; 68: 237-241.

Participanții la acest studiu au fost stabili pe un antipsihotic (Haldol) și au prezentat o plângere principală de insomnie. 20 de pacienți au primit în medie 3,0 mg / noapte melatonină, în timp ce alți 20 au primit placebos. Până la sfârșitul studiului (15 zile), ei au raportat un somn mai lung, mai bun: mai puține treziri, niciun efect de „mahmureală”, adormirea mai rapidă, starea de spirit îmbunătățită și funcționarea zilnică îmbunătățită. Deoarece insomnia este stresantă și stresul agravează simptomele schizofreniei, reducerea insomniei este importantă din punct de vedere clinic.

 

3) Shamir E, Barak Y, Shalman I, Laudon M și colab. Tratamentul cu melatonină pentru dischinezie tardivă: un studiu crossover controlat cu dublu orb, controlat cu placebo. Arch Gen Psihiatrie. 2001; 58: 1049-1052.

Printre persoanele cu schizofrenie care au expunere de peste 20 la 25 de ani la anumite medicamente antipsihotice, aproape 70% dezvoltă dischinezie tardivă (TD). Studiul de față a examinat eficacitatea melatoninei în tratarea TD. Studiul de 16 săptămâni, bine proiectat („dublu-orb, controlat cu placebo, crossover”) pentru 22 de pacienți cu schizofrenie, a constatat că 5,0 mg de melatonină, de două ori pe zi, au demonstrat că melatonina scade TD. Gravitatea TD a fost evaluată folosind testarea standard (AIMS: Anormal Involuntary Movement Scale). Cu cât sunt mai grave simptomele inițiale, cu atât răspunsul la tratament este mai bun.

Inversarea rezistenței clinice la analogul LHRH în cancerul de prostată metastatic de către hormonul pineal MELATONINA: eficacitatea analogului LHRH plus Melatonina la pacienții care progresează numai cu analogul LHRH.

 1997; 31 (2): 178-81.
1
Divizia de Oncologie Radiativă, Spitalul San Gerardo, Monza, Milano, Italia.

Abstract

OBIECTIV:

Studiile clinice experimentale și preliminare au sugerat că melatonina hormonală pineală (MLT) poate stimula exprimarea receptorului hormonal atât pe celulele normale, cât și pe celulele canceroase. Mai mult decât atât, MLT a părut să inhibe creșterea unor linii de celule canceroase, inclusiv cancerul de prostată, fie prin exercitarea unei acțiuni citostatice directe, fie prin scăderea producției endogene a unor factori de creștere a tumorii, cum ar fi prolactina (PRL) și creșterea asemănătoare insulinei. factorul 1 (IGF-1). Pe această bază, a fost efectuat un studiu pentru a evalua eficacitatea clinică a unei combinații de neuroendocrine constând în analogul LHRH triptorelin plus MLT în cancerul de prostată metastatic care progresează doar pe triptorelină.

MATERIAL SI METODE:

Studiul a cuprins 14 pacienți consecutivi cu cancer de prostată metastatic cu condiții clinice slabe (vârsta medie: 70,5 ani; PS mediană: 50%), refractar sau rezistent la o terapie anterioară cu analogul LHRH triptorelin singur. Triptorelin a fost injectat im la 3,75 mg la fiecare 28 de zile, iar MLT a fost administrat oral la 20 mg / zi seara în fiecare zi până la progresie, începând cu 7 zile înainte de triptorelină.

REZULTATE ȘI CONCLUZII:

O scădere a nivelurilor de ser PSA mai mari de 50% a fost obținută la 8/14 (57%) pacienți. Mai mult decât atât, concentrațiile medii ale PSA au scăzut semnificativ la terapia cu triptorelină și MLT. În plus, a fost obținută o normalizare a numărului de trombocite la 3/5 pacienți cu trombocitopenie persistentă înainte de studiu. Nivelurile serice medii ale PRL și IGF-1 au scăzut semnificativ la terapie. În cele din urmă, o supraviețuire mai mare de 1 an a fost obținută la 9/14 (64%) pacienți. Acest studiu preliminar ar sugera că administrarea concomitentă a hormonului pineal MLT poate depăși rezistența clinică la analogii LHRH și poate îmbunătăți condițiile clinice la pacienții cu cancer de prostată metastazici.

PMID: 
9076462 
DOI: 
10.1159 / 000474446
[Indexat pentru MEDLINE]

Melatonina în plante medicinale și alimentare: apariția, biodisponibilitatea și potențialul de sănătate pentru oameni

vezi tabelul 1 pentru surse vegetale melatonina

Abstract

Melatonina este o moleculă răspândită printre organismele vii implicate în procese biologice, hormonale și fiziologice multiple la nivel celular, țesut și organic. Este binecunoscut pentru capacitatea sa de a traversa bariera sânge-creier și de efectele antioxidante renumite, care acționează ca un sifonator de radicali liberi, reglarea enzimelor antioxidante, reducerea scurgerilor de electroni mitocondriști și interferă cu căile de semnalizare proinflamatoare. Detectată în diverse plante medicinale și alimentare, concentrația sa este variabilă. Au fost propuse organe generatoare de plante (de exemplu, flori, fructe), și în special semințe, ca având cele mai mari concentrații de melatonină, semnificativ mai mari decât cele întâlnite în țesuturile vertebrate. În plus, semințele sunt bogate și în alte substanțe (lipide, zaharuri și proteine), constituind rezerva energetică pentru o răsaduri potențial în creștere și benefice pentru dieta umană. Astfel, având în vedere că melatonina dietetică este absorbită în tractul gastro-intestinal și transportată în fluxul sanguin, ingestia de alimente medicinale și vegetale de către mamifere ca sursă de melatonină poate fi concepută ca un pas cheie în modularea serului de melatonină și, în consecință, promovarea sănătății.

1. Introducere

Melatonina este o indoleamină substituită derivată din triptofan ( N -acetil-5-metoxitriptamina; Figura 1 ), care se găsește pe scară largă în organisme vii, în evoluție îndepărtată [ 1 ]. Această moleculă a fost izolată în 1958 de Lerner și colab. 2 ] din glanda pineală de vacă. Timp de zeci de ani, melatonina a fost considerată o neurohormonă animală cu impact în reglarea ritmului circadian, ciclurile de reproducere sezoniere și modularea sistemului imunitar la mamifere [ 3 , 4 ], dar în prezent aceste studii sunt depășite. Cu toate acestea, în anii 1980 și mai târziu, melatonina a fost identificată și în multe non-vertebrate (de exemplu, cnidari, planari, moluște, insecte, crustacee) [ 5 , 6 ], iar în 1989, a fost detectată într-un unicel fototrofic, dinoflagelul Gonyaulax polyedra (denumirea actuală: Lingulodinium polyedrum ) [ 7 ], după care a fost analizată în detaliu [ 8 ]. Ulterior, în 1995, melatonina a fost identificată la unele specii de plante [ 9 , 10 ] și, de atunci, interesul pentru această moleculă de către fiziologii plantelor a crescut rapid. În anii 90, o funcție esențială și nouă a fost descoperită și atribuită acestei molecule – un înălțător puternic de radicali hidroxil [ 11 ], o constatare care a fost considerată punctul de plecare al unor studii extinse privind protecția anti-anti-melatonină, care s-a dovedit a implica numeroase mecanisme dincolo de epurarea radicală [ 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 ].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cells-08-00681-g001.jpg

Structura chimică și spectrul de masă al modelului de fragmentare a melatoninei.

2. Melatonina în plante

În zilele noastre, este recunoscut pe scară largă că melatonina este o moleculă antioxidantă amfifilică universală, capabilă să pătrundă în toate compartimentele unei celule din cauza dimensiunilor mici și a solubilității bune atât în ​​apă cât și în lipide. Analizând proprietățile antioxidante ale melatoninei, acesta constă în principal (1) epurare directă a speciilor reactive de oxigen (ROS) și azot reactiv (RNS) [ 18 ]; (2) accelerarea activității enzimelor antioxidante [ 19 ]; (3) protecția împotriva daunelor oxidative [ 20 ]; (4) efecte sinergice cu alți antioxidanți [ 21 ]; și (5) îmbunătățirea eficienței transportului de electroni în lanțul respirator mitocondrial, limitând supraproducția de radicali liberi prin reducerea scurgerilor de electroni [ 22 , 23 ]. Mai mult decât atât, nu numai melatonina, ci și derivații săi acționează ca donatori de electroni naturali, foarte eficienți împotriva stresului oxidativ. Melatonina este, de asemenea, capabilă să genereze o cascadă radicală de epurare ( Figura 2 ), care produce produse de oxidare, cum ar fi β-hidroximelatonină, β-hidroximelatonină ciclică sau melatonină ciclică [ 24 ] și N1- acetil- N2 -formil-5-metoxiyninamina (AFMK ) [ 25 ] și pentru a contribui la eliminarea ROS suplimentară [ 26 ]. Spre deosebire de alți antioxidanți, această capacitate face ca melatonina să fie eficientă în protejarea organismelor împotriva stresului oxidativ, chiar și în doze mici [ 27 ]. Într-adevăr, menținerea unei stări redox adecvate în celulele aerobe (în mitocondrii) este baza funcționării eficiente a metabolismului lor. De asemenea, pare a fi deosebit de important, atunci când un organism, de exemplu, o plantă, are un aparat fotosintetic (în cloroplaste), care este o sursă suplimentară endogenă de radicali liberi și de generare ROS.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cells-08-00681-g002.jpg

Cascadă de antioxidanți de derivați de melatonină din plante. Melatonina poate fi hidroxilată la diferiți atomi de C (2, 3, 4, 6, 7, β) prin interacțiuni ulterioare cu doi radicali hidroxil. ROS, specii reactive de oxigen; Razele UVB, ultraviolete B (unde scurte).

În 1995, două lucrări independente au confirmat prezența melatoninei la plantele superioare [ 9 , 10 ]. De atunci, căutarea acestei molecule în multe plante comestibile și plante medicinale a fost raportată pe larg [ 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 ]. Melatonina a fost găsită, printre altele, în măr, orz, fasole, castraveți, struguri, lupin, porumb, cartof, orez și tomate, printre altele ( tabelul 1 ) [ 1 , 28 , 29 , 30 , 31 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 ].

tabelul 1

Conținutul de melatonină în unele organe vegetale [ 40 ].

Denumirea comună Nume latin Organ Melatonină [ng g -1 DW] (sau FW *) Referinţă
Cafea robusta Coffea canephora Pierr. Fasole 5800 41 ]
Cafea arabica Coffea arabica (L.) Fasole 6800 41 ]
Piper negru Piper nigrum (L.) Frunze 1093 42 ]
Lupul berbec (goji) Lycium barbarum (L.) fruct 530 43 ]
ridiche alba Raphanus sativus (L.) Bec 485 43 ]
Muștar alb Sinapis alba (L.) sămânță 189 1 ]
Muștar negru Brassica nigra (L.) sămânță 129 1 ]
curcuma Curcuma aeruginosa Roxb. Rădăcină 120 43 ]
Lup de boabe Lycium barbarum sămânță 103 1 ]
Struguri birmani Baccaurea ramiflora Lour. Frunze 43.2 42 ]
Schinduful Trigonella foenum-graecum (L.) sămânță 43 1 ]
migdală Prunus amygdalus (Batsch) sămânță 39 1 ]
floarea-soarelui Helianthus annuus (L.) sămânță 29 1 ]
chimen dulce Foeniculum vulgare (Gilib.) sămânță 28 1 ]
Agati Sesbania glandiflora (L.) Desv. Frunze 26,3 42 ]
Pepene amar Momordica charantia (L.) Frunze 21.4 42 ]
Lucernă Medicago sativum (L.) sămânță 16 1 ]
Cardamom verde Elettaria cardamomum (White et Maton) sămânță 15 1 ]
In Linum usitatissimum (L.) sămânță 12 1 ]
Seminte de in (in) Linum usitatissimum (L.) sămânță 12 1 ]
Boaba Java Senna tora (L.) Roxb. Frunze 10.5 42 ]
Sesban Sesbania sesban (L.) Merr. Frunze 8.7 42 ]
Anason Pimpinela anisum (L.) sămânță 7 1 ]
Țelină Apium graveolens (L.) sămânță 7 1 ]
Coriandru Coriandrum sativum (L.) sămânță 7 1 ]
Mac Papaver somniferum (L.) sămânță 6 1 ]
Nuc Juglans regia (L.) sămânță 3.5 44 ]
Thistle de lapte Silybum marianum (L.) sămânță 2 1 ]
Cireșe dulci Prunus avium (L.) fruct 120 * 45 ]
Cireșe de tavă Prunus cerasus (L.) fruct 19,5 * 46 ]
Grapevine Vitis vinifera (L.) fruct 18 * 47 ]
cireașă Prunus cerasus (L.) fruct 18 * 46 ]
Porumb Zea mays (L) sămânță 14-53 * 24 ]
Castravete Cucumis sativus (L) sămânță 11-80 * 24 ]
căpșună Fragaria x ananassa (Duch.) fruct 11.3 * 48 ]
Rodie Punica granatum (L.) fruct 5.5 * 49 ]
Fescue înaltă Festuca arundinacea sămânță 5.3 * 10 ]
Sunătoare Hypericum perforatum (L.) Floare 4 * 50 ]
de lup Lupinus albus (L.) sămânță 3.8 * 36 ]
Roșie Solanum lycopersicum (L.) fruct 2.5 * 51 ]
Febra putina Tanacetum parthenium (L.) Frunze 2 * 50 ]
Sunătoare Hypericum perforatum (L.) Frunze 2 * 50 ]
Ovăz Avena sativa (L.) sămânță 1.8 * 10 ]
Porumb Zea mays (L.) sămânță 1.4 * 10 ]
Grapevine Vitis vinifera (L.) fruct 1.2 * 52 ]
Orez Oryza sativa japonica (L.) sămânță 1 * 10 ]

* corespunde FW. DW, greutate uscată; FW, greutate proaspătă.

Studiile efectuate pe 108 specii de ierburi, utilizate frecvent în medicina chineză, au relevat prezența melatoninei la concentrații cuprinse între câteva și câteva mii de nanograme pentru fiecare gram de țesut [ 43 ], ceea ce înseamnă că sunt surse naturale bune ale acestei molecule legate de sănătate. Melatonina a fost, de asemenea, detectată și cuantificată în rădăcini, lăstari, frunze, flori, fructe și semințe, dar nivelul cel mai ridicat s-a găsit în organele reproducătoare, în special în semințe. Această abundență este probabil legată de impactul organelor reproducătoare în supraviețuirea speciilor de plante și de nevoia lor de a le apăra în mod eficient împotriva diverselor stresuri de mediu, inclusiv a stresului oxidativ secundar [ 1 , 24 ]. Pe de altă parte, sa afirmat, de asemenea, că concentrațiile de melatonină diferă nu numai între specii, ci și între varietățile diferite ale aceleiași specii [ 31 ]. Astfel, s-a sugerat că variațiile conținutului de melatonină ar putea rezulta nu numai din tehnicile de extracție și detectare distincte aplicate, ci și din faptul că atât biosinteza cât și metabolismul acestei indoleamine sunt afectate și modificate de condiții de mediu distincte [ 51 ]. Acest aspect explică parțial de ce diferite organe ale aceleiași plante conțin diferite cantități de melatonină în timpul etapelor morfologice și fiziologice consecutive de dezvoltare. În general, s-a observat că diverse specii de plante bogate în melatonină au o capacitate mai mare de toleranță la stres [ 53 , 54 , 55 , 56 ], aspect care a îndreptat atenția asupra melatoninei ca agent potențial eficient în îmbunătățirea apărării împotriva stresului plantelor. Mai mult decât atât, melatonina exogenă poate fi folosită și ca agent biostimulator pentru culturi [ 57 , 58 , 59 ].

În literatura științifică apare uneori termenul fitomelatonină, care este aplicat mai ales pentru a distinge melatonina endogenă sintetizată de plante de cea exogenă, aplicată acestora, deși chimic, molecula este aceeași. Nu mai puțin interesant de subliniat este faptul că, în plantele medicinale, inclusiv pyrethrum maruna ( Tanacetum parthenium L.) și sunătoare ( Hypericum perforatum L.), nivelurile de melatonină sunt uneori mai mari decât cele întâlnite la animale [ 50 ], deși ambele organisme posedă sistemele enzimatice necesare pentru biosinteza melatoninei ( figura 3 ). Mai mult, și în mod contrar animalelor, plantele sunt de asemenea capabile să sintetizeze precursorul melatoninei, triptofanul, un aminoacid aromatic. Teoretic, este disponibil constant pentru alte transformări în plante, în timp ce la animale, poate fi furnizat numai de alimente. Totuși, și pe lângă sinteza sa in vivo, plantele pot absorbi și melatonina furnizată exogen din mediu, acumulând-o la concentrații mari [ 24 , 60 ]; astfel, ele pot fi concepute ca surse mari de melatonină și alte indoleamine pentru animale.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cells-08-00681-g003.jpg

Comparația căilor biosintetice melatoninei la plante și la oameni. AADC, aromatic- l -amino-acid decarboxilază; AANAT, arilalchilamina N-acetiltransferaza; ASMT, N-acetilserotonină metiltransferază; COMT, O-metiltransferaza acidului cafeic; HIOMT, hidroxindol-O-metiltransferază; SNAT, serotonină-N-acetiltransferază; T5H, triptamină 5-hidroxilază; TDC, triptofan decarboxilază; TP5H, triptofan 5-hidroxilază [ 61 ].

În ceea ce privește căile biosintetice ale melatoninei, acestea sunt similare între animale (oameni) și plante ( figura 3 ). Pe scurt, constau din același precursor, triptofan și doi derivați comuni, serotonină și N-acetil-serotonină. Cu toate acestea, conversia triptofanului în serotonină la animale are loc prin 5-hidroxi-triptofan, în timp ce la plante, apare prin triptamină. În aceasta din urmă, serotonina poate fi transformată în melatonină prin N-acetil-serotonină (ca la animale) și 5-metoxi-tryptamină [ 62 , 63 , 64 ]. Astfel, este posibil să presupunem că transformările derivatelor indolilor din plante sunt mai bogate și multidirecționale în comparație cu animalele.

În toate organismele, funcția principală a melatoninei este de a acționa ca agent de dezintoxicare și de detoxifiere ROS a unui radical liber. Aceste specii reactive sunt puternic generate în timpul metabolismului aerob, în ​​principal în mitocondrii și cloroplaste; astfel, s-a emis ipoteza că aceste organele sunt situri ale biosintezei melatoninei la plante [ 45 ]. Într-adevăr, se crede că bacteriile arhaice violet non-sulf (adică Rhodospirillum rubrum ) și cianobacteriile fotosintetice după ingestie prin eucariote de grămadă, în cele din urmă, s-au transformat prin endosimbioză în mitocondrii și, respectiv, cloroplaste, sau eucariote mai avansate. Conform ipotezei lui Tan și colab. 45 ], în majoritatea organismelor, dacă nu toate, capacitatea biosintezei de melatonină ar fi putut fi transferată de la mitocondrii și cloroplaste în alte compartimente celulare, cum ar fi reticulul endoplasmatic și citosolul. De fapt, în timpul evoluției, genele implicate în biosinteza melatoninei găsite în R. rubrum sau în alte bacterii purpurice non-sulf și cianobacterii au fost treptat integrate în genomul nuclear, deși unele dintre ele s-au putut pierde și ele [ 65 ]. Oricum, se pare că ipoteza legată de localizarea inițială a biosintezei de melatonină în mitocondrii și cloroplaste poate ajuta la răspunsul la întrebarea de ce conținutul de melatonină la plantele verzi este semnificativ mai mare decât la animale. Mai mult decât atât, factorul contribuitor la explicarea acestui fenomen pare să fie legat de prezența a două organele (mitocondrii și cloroplaste) capabile să sintetizeze melatonina la plante în comparație cu animalele, care au doar mitocondrii.

Analizând efectul protector prognozat al melatoninei asupra fotosintezei plantelor, a fost de asemenea confirmat [ 66 , 67 ]. În general, melatonina afectează eficiența proceselor fotosintetice prin următoarele: (1) întârzierea degradării clorofilelor [ 68 , 69 ]; (2) creșterea absorbției de CO 2 [ 70 , 71 ]; și (3) accelerarea transportului electronilor [ 72 , 73 ]. Cu toate acestea, pe lângă proprietățile sale directe și indirecte împotriva daunelor oxidative, care este secundară tuturor streselor abiotice și biotice, melatonina stimulează, de asemenea, o serie de mecanisme specifice de apărare a plantelor la nivelurile proteomice [ 74 , 75 ] și genetice [ 55 , 76 , 77 ]. , împotriva diferitelor stresuri, cum ar fi frigul, seceta, temperaturile ridicate, lumina puternică, metalele grele și agenții patogeni, printre altele.

Ca analog structural al acidului indol-3-acetic (IAA), o auxină comună derivată și din triptofan, melatonina, este implicată în reglarea și dezvoltarea creșterii plantelor [ 33 , 34 , 78 ]. Există, de asemenea, rapoarte anterioare care indică rolul melatoninei în reglarea ritmului circadian al plantelor și răspunsurile fotoperiodice; cu toate acestea, pentru a explica cu precizie aceste fenomene necesită investigații suplimentare [ 23 ]. Studiile asupra melatoninei la plante indică faptul că este o moleculă foarte importantă pentru ele. Deși nu este clasificată ca fitohormonă, melatonina îndeplinește funcții de semnalizare cruciale într-o rețea metabolică pe mai multe niveluri, în special în interacțiuni plantă-mediu [ 79 ]. Astfel, deoarece melatonina a fost identificată într-un număr foarte mare de plante și plante comestibile, prezența sa în produse alimentare și băuturi derivate din plante nu este surprinzătoare. Diverse băuturi, de exemplu, bere, cafea, viță roșie și mai multe tipuri de ceai [ 31 ], precum și ulei de măsline și muștar [ 80 ], au fost studiate ca surse naturale potențiale ale acestei indoleamine.

3. Melatonina la oameni: un accent esențial în activitatea biologică

Ceasurile circadiene s-au dezvoltat pentru a adapta funcțiile biologice la orele specifice zilei sau nopții [ 81 ]. Acest ceas controlează ciclurile de somn și trezire diurne, temperatura corpului și eliberarea hormonilor. Celulele nucleului suprachiasmatic (SCN) primesc indicii neuronale de la retină și trimit informația obținută asupra stării fotoperiodice glandei pineale, care apoi le sintetizează și eliberează melatonina, distribuind semnalul de timp către restul corpului [ 82 ].

În ceea ce privește biosinteza melatoninei la om, aminoacidul exogen tryptofan prin acțiunea enzimelor de triptofan hidroxilază (TP5H) și a decarboxilazei acidului aromatic (AADC) este transformat în neurotransmițătorul, serotonina. În etapa ulterioară, serotonina este transformată în melatonină prin influența arilalchilaminei N-acetiltransferaza (AANAT) și hidroxindol- O- metiltransferază (HIOMT) ( fig. 3 ) [ 83 ].

Sinteza melatoninei se desfășoară timp de 24 h / zi. Cu toate acestea, mai mult este produs și eliberat în sânge noaptea. La un om adult, sunt sintetizate aproximativ 30 μg de melatonină pe zi, iar concentrația maximă în sânge este atinsă la mijlocul perioadei de întuneric. Nu există depozitare de melatonină în glanda pineală; acesta este eliberat în fluxul sanguin și apoi degradat rapid în ficat [ 84 ]. Ficatul hidroxilează melatonina în poziția C6 sub acțiunea citocromului P450 monooxigenazelor A2 și 1A, care este apoi transformată în derivatul sulfat, o 6-sulfatoximelatonină, care este eliminată din organism prin urină [ 85 ].

În sistemul circulator, melatonina poate fi legată de albumină și hemoglobină [ 84 ], dar este transportată în primul rând de albumina serică. Natura amfifilică a melatoninei îi permite să treacă cu ușurință barierele celulare și morfofiziologice, inclusiv bariera sânge-creier [ 86 ]. S-a demonstrat, folosind măsurători de difracție în raze X în două dimensiuni, că melatonina poate reorganiza membranele lipidice, efectele finale depinzând de concentrația sa. Astfel, la concentrații scăzute, prezența plasturilor îmbogățite cu melatonină a fost observată în membrana celulară, în timp ce la concentrații mari, a devenit evidentă o structură uniformă de melatonină foarte ordonată în toată membrana. De fapt, înțelegerea acestui fenomen ar putea ajuta la explicarea bazei moleculare a acțiunilor melatoninei, cum ar fi anti-amiloidogenul său în creierul pacienților cu boala Alzheimer (AD) [ 87 ], acțiuni antioxidante și fotoprotectoare, precum și faptul că melatonina atât de ușor pătrunde în diferite compartimente celulare [ 88 ]. Mai mult, în sistemele de transport de celule de mamifere, s-a dovedit că GLUT / SLC2A și PEPT1 / 2 au un rol activ în facilitarea transportului melatoninei între membrane, în special în mitocondrii [ 14 ].

Unele studii raportează că aportul alimentar care conține melatonină poate contribui la creșterea nivelului acestei molecule în concentrații de ser și 6-sulfatoximelatonină în urină [ 89 ]. Melatonina produsă de multe organe, incluzând glanda pineală, retină, tractul gastrointestinal, pielea, limfocitele și măduva osoasă [ 90 ], și, eventual, în fiecare organ, este, de asemenea, luată în mod eficient din produsele alimentare bogate în această moleculă [ 13 ].

Ca indoleamină endogenă, melatonina are funcții fiziologice uriașe, inclusiv reglarea promovării somnului, ritmuri circadiene, dispoziție, acțiuni imunomodulatoare, efecte neuroprotectoare, creștere osoasă, reglare hormonală, suprimarea tumorii, apărarea împotriva stresului oxidativ și activitate antiinflamatoare [ 91 ]. Poate fi considerată, de asemenea, o alternativă terapeutică pentru combaterea infecțiilor bacteriene, virale și parazitare [ 91 ]. În general, melatonina nu este toxică și este sigură; chiar și în doze extreme, au fost raportate doar reacții adverse ușoare la câțiva indivizi, cum ar fi amețeli, dureri de cap, greață și somnolență [ 92 ]. Deși, din cauza lipsei de studii, nu este recomandată aportul de melatonină exogenă la gravide și la alăptare. Principalele roluri și funcții ale melatoninei sunt prezentate în figura 4 . Nu mai puțin important de subliniat este faptul că producția de melatonină la om scade odată cu vârsta (ia, ea este deja deprimată la femei în timpul menopauzei) și pare să fie în special deprimată în anumite boli, cum ar fi în AD, afecțiuni cardiovasculare și anumite maligne. De asemenea, o reducere a producției de melatonină a fost legată de insomnie la pacienții vârstnici și o prevalență mai mare a cancerului [ 93 ].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cells-08-00681-g004.jpg

Principalele roluri și funcții ale melatoninei la om.

3.1. Reglarea ritmului circadian, a ceasului biologic și a ciclului de somn / trezire

Una dintre cele mai vechi funcții cunoscute ale melatoninei este impactul acesteia asupra reglării ritmurilor circadiene. Lumina este factorul de mediu cunoscut pentru a afecta secreția de melatonină. Melatonina acționează direct asupra SCN și modulează funcția ceasului. Semnalele circadiene de la SCN sunt transmise glandei pineale printr-o cale multi-sinaptică, care implică proiecții neuronale de la SCN către nucleele paraventriculare (PVN), coloana celulară intermediolaterală a măduvei spinării (IML), ganglionului cervical superior (SCG) ), și în final la glanda pineală (SCN → PVN → IML → SCG → glanda pineală) [ 94 ]. Glanda pineală este localizată în linia mediană a creierului. Transduiește informații luminoase și întunecate întregului corp atunci când eliberează melatonină [ 95 ]. Efectul comportamental al acestor informații este rezultatul obiceiurilor evolutive specifice ale speciei. De exemplu, la om, noaptea este un moment de somn, unde melatonina o promovează și deprimă, de asemenea, temperatura corpului noaptea [ 96 ], în timp ce la multe alte specii (de exemplu, lup sau bufniță), vârful nocturn al secreției de melatonină este asociat. cu trezire și activitate ridicată.

3.2. Receptori de melatonină

Melatonina are receptori specifici și ținte intracelulare la diferite tipuri de celule la animale pentru a regla multe funcții fiziologice, prin modificarea activității adenilate ciclazei, a guanyilatei ciclazei și a fosfolipazei C și a canalelor de membrană pentru semnalizarea calității și potasiului de melatonină mediază [ 97 ]. În mod specific, receptorii de melatonină MT1 (afinitate ridicată) și MT2 (afinitate scăzută) sunt legați de proteine ​​G [ 98 ] și afectează activitatea proteinei kinazei prin inhibarea adenililului (cAMP) și respectiv a guanylyl (cGMP) ciclazei. Acești receptori reglează fluxul de ioni în interiorul celulei prin activarea fosfolipazei [ 97 ]. Receptorul de melatonină 3 (MT3) este probabil o quinonă reductază 2 (QR2). Această enzimă are un rol important în neutralizarea radicalilor liberi în organism [ 99 ]. Cu toate acestea, receptorii MT3 nu au fost încă găsiți la oameni, deși sunt exprimați în diferite țesuturi de hamsteri și iepuri [ 100 ]. De asemenea, un receptor nuclear putativ este receptorul Z retinoid α (RORa / RZR), deși funcția sa este încă neclară [ 101 ].

Receptorii melatoninei sunt distribuiti pe scara larga in organism. Ele există în sistemele cardiovasculare, imune și endocrine, în țesuturile reproductive și gestaționale, chiar și în piele și tractul gastro-intestinal [ 100 ]. GPR50, un receptor legat de melatonină, a fost, de asemenea, identificat și este detectat în diferite structuri ale creierului și țesuturi periferice la om [ 102 , 103 ].

3.3. Activități mediate de receptori

Multe dintre acțiunile melatoninei sunt mediate printr-o interacțiune cu receptorii MT1 și MT2 cu membrana cuplată cu proteine ​​G, enzima reductază II a quinonei (MT3) sau indirect prin intermediul receptorilor nucleari orfani ai familiei RORa / RZR [ 100 ].

Studiile anterioare au arătat că melatonina îmbunătățește proliferarea și diferențierea indusă de celulele stem pluripotente (iPSCs) în neuroni prin activarea căii de semnal a fosfatidilinositidei 3 kinaze (PI3K) / AKT, prin modularea receptorului de membrană MT1 și MT2 [ 104 ]. Mai mult, melatonina este eficientă în tratarea parodontitei, mucozitei și chiar a unor tipuri de cancer. Melatonina are potențial antineoplazic promițător datorită efectelor sale antiproliferative, citostatice, antimetastatice și proapoptotice împotriva celulelor tumorale [ 105 ]. Îmbunătățește osseointegrarea și regenerarea oaselor [ 76 ]. Sistemul ubiquitin-proteazom controlează proliferarea osteoblastelor și osteoclastelor, oferind un mecanism de reglare a recirculării proteinelor. De asemenea, melatonina interacționează cu sistemul proteicom ubiquitină, contribuind astfel la reglarea regenerării osoase [ 106 ].

Melatonina, o moleculă care acționează omniprezent, reglează, de asemenea, eliberarea hormonilor, în special a celor implicați în reproducerea sezonieră și păstrarea calității gametului. Inhibă eliberarea de prolactină, hormon luteinizant și stimulând hormonul foliculului în timpul stării de reproducere sezonieră. Un număr mare de dovezi experimentale indică faptul că melatonina are efecte benefice asupra reproducerii atât la animalele de sex masculin, cât și la femeile. În reproducerea masculină, reglează următoarele: (1) secreția a două neurohormone cheie, hormonul care eliberează gonadotropină (GnRH) și hormonul luteinizant (LH), prin legarea la receptorii specifici și prin inhibarea atât a producției de GnRH cât și a LH; (2) sinteza testosteronului și a maturității testiculare; și (3) prevenirea deteriorărilor testiculare induse de toxinele de mediu sau inflamații [ 107 ]. De asemenea, datele experimentale au demonstrat că melatonina crește tranziția mamă-la-zigotică (MZT), exprimată în gene, în ovocite MII de șoarece încărcate cu vitrifiție [ 108 ].

În trecutul recent, mai multe studii au evidențiat localizarea receptorilor MT1 și MT2 în diferite regiuni ale creierului și ale retinei. Acest lucru a dus la manipularea acestor site-uri anatomice specifice proceselor bolii [ 109 ]. Receptorii MT1 și MT2 au fost găsiți în toate straturile retinei neuronale și în epiteliul pigmentat al retinei. Melatonina protejează celulele pielii împotriva leziunilor UV și reglează pigmentarea pielii. De asemenea, are efecte de protecție asupra celulelor epiteliale ale retinei pigmentare, fotoreceptorilor și celulelor ganglionare. Mai mult, când melatonina interacționează cu calmodulina, antagonizează direct ionii de calciu care se leagă de calmodulină [ 102 ].

Melatonina este, de asemenea, un compus cu beneficii terapeutice suficiente pentru a preveni bolile cardiovasculare [ 85 , 99 ]. Contribuie la efectul cardioprotector al leziunilor letale de ischemie-reperfuzie [ 110 ], iar acest efect este parțial mediat de activarea factorului de necroză tumorală alfa (TNFα) și de traductor de semnal și activator al transcripției 3 (STAT3), care ambele joacă un rol cheie în îmbunătățirea căii pentru cardioprotecție (SAF (supraviețuitor activator factor)) pentru cardioprotecție [ 99 ].

Melatonina poate fi de asemenea benefică în tratamentul afecțiunilor legate de dopamină. Dovada sugerează că modulează căile dopaminergice implicate în coordonarea tulburărilor de mișcare a corpului la om [ 111 ]. De asemenea, melatonina inhibă eliberarea insulinei din celulele β din pancreas. Există, de asemenea, o relație între melatonină și insulină la șobolani diabetici de tip 1 (T1D) și diabet zaharat de tip 2 (T2D) și oameni. Efectele melatoninei asupra secreției de insulină pot implica receptori de melatonină (MT1 și MT2), inhibând sistemul adenililcazazei (AC) / sistemului AMP ciclic [ 112 ]. Astfel, melatonina poate fi promițătoare în managementul diabetului prin procesele menționate mai sus.

3.4. Efecte mediate de nereceptor

În general, statutul redox joacă un rol esențial în multe procese celulare. Supraproducția ROS și RNS (generează stres oxidativ și / sau nitrosativ) afectează mai multe biomolecule, inclusiv lipide, proteine ​​și ADN, declanșând, în consecință, unele boli grave, precum cancerul, diabetul și afecțiuni neurologice și cardiologice [ 113 , 114 , 115 ]. Melatonina este un eliminator ROS extrem de eficient și prezintă numeroase acțiuni de protecție împotriva stresului oxidativ și este chiar raportat a fi de 10 ori mai puternic decât vitamina E în epurarea ROS / RNS [ 116 ]. Acțiunile independente de receptor de melatonină includ neutralizarea excesivă a ROS și RNS, generate ca urmare a radiațiilor UV și ionizante, a toxicității metalelor grele, a drogurilor și a toxicității alcoolului, etc. Principalii metaboliți ai melatoninei includ 3-hidroximelatonina ciclică și N1-acetil-N2-formil-5-metoxicinuramina (AFMK) [ 117 ]. Figura 5 ilustrează reacțiile la cascadă antioxidante ale melatoninei la mamifere [ 118 ].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cells-08-00681-g005.jpg

Interacțiunea melatoninei cu agenții de oxidare la om.

Melatonina protejează creierul prin sistemul imunitar și ca apărare împotriva afectărilor ROS / RNS. Are efecte benefice împotriva disfuncției mitocondriale [ 119 ], considerată un agent cauzativ major în bolile neurodegenerative, precum AD, boala Huntington (HD) și boala Parkinson (PD) [ 85 , 120 , 121 ]. Unele studii indică faptul că melatonina cuprinsă între 50 și 100 mg / zi este eficientă în reducerea disfuncției oxidative mitocondriale în modele experimentale de AD, HD și PD. Este la fel de eficient, in vitro și in vivo, în prevenirea disfuncțiilor mitocondriale induse de stres oxidativ / nitrosativ [ 85 ]. Peroxidarea lipidelor și generarea ROS / RNS în neuroni conduc, de asemenea, la tulburări neuropsihiatrice și neurodegenerative; astfel, din cauza activității antioxidante puternice și a acțiunilor pleiotropice diverse ale melatoninei, sa propus un agent neuroprotector eficient în afecțiuni neuropsihiatrice diverse [ 122 ].

Recent, melatonina a fost propusă ca un puternic protector mitocondrial [ 14 , 123 ]. Într-adevăr, melatonina a fost detectată la concentrații mai mari în mitocondrii decât în ​​alte organele sau compartimente subcelulare. Pentru a evidenția acest lucru, mitocondriile includ situsul celular major al producției de ROS în timpul respirației și adenozinei trifosfat (ATP). În plus, în aceste organele se acumulează niveluri ridicate de melatonină împotriva unui gradient de concentrație de către transportorii membranei mitocondriale. Nu mai puțin important de subliniat este faptul că, conform teoriei endosimbiotice privind originea mitocondriilor din bacteriile producătoare de melatonină, aceste organele au moștenit probabil capacitatea de a sintetiza melatonina. Prin urmare, așa cum s-a raportat recent în recenzii excelente, melatonina poate scăpa de ROS, scăzând astfel daunele oxidative mitocondriale, păstrând, în consecință, integritatea lor structurală și funcțională și, în cele din urmă, întârzie îmbătrânirea celulară și debutul tulburărilor legate de vârstă [ 13 , 123 ].

Melatonina posedă, de asemenea, proprietăți antiinflamatorii și anti-apoptotice. Protejează celulele împotriva pagubelor și îmbunătățește supraviețuirea și proliferarea celulelor [ 124 ]. Mai mult, melatonina, din cauza toxicității scăzute și a eficacității ridicate în reducerea daunelor oxidative, a fost recomandată ca un candidat de protecție împotriva armelor chimice tipice [ 125 ] și chiar ca terapie cu șarpe [ 126 ].

Ca o moleculă antiinflamatoare, melatonina modulează diferit enzimele pro-inflamatorii; controlează producția de mediatori inflamatori, cum ar fi citokinele și leucotrienele; și reglează durata de viață a leucocitelor prin interferarea proceselor apoptotice. Într-adevăr, inhibă selectiv inflamația prin stimularea mediatorilor pro-inflamatori, cum ar fi acizii arahidoni și acizii 5-hidroxicosicosetetraenoici (5-HETE), prin fosfolipază A2 (PLA2) și respectiv 5-lipoxigenază (5-LOX), respectiv [ 83 ].

Dovada experimentală a dat rezultate promițătoare cu privire la rolul melatoninei ca agent anti-cancerigen [ 105 ]. Este benefic în prevenirea și tratarea mai multor tipuri de cancer comune [ 127 ]. Într-adevăr, melatonina pare să promoveze moartea apoptotică în unele celule canceroase, fiind în același timp protector împotriva celulelor normale [ 107 ]. Melatonina are proprietăți citoprotectoare în sistemul reproducător prin reducerea apoptozei celulelor ovocite și granuloase [ 86 ]. Melatonina inhibă, de asemenea, factorul 1-alfa inductibil de hipoxie (HIF-1α) și gena HIF-1-inductibilă [ 128 ].

În concluzie, melatonina a atras atenția multor oameni de știință datorită funcțiilor sale fiziologice unice și proprietăților farmacologice. În ultimul deceniu, sute de publicații științifice s-au concentrat pe melatonină. Este o moleculă de reglare care orchestrează o varietate de procese fiziologice și fiziopatologice. Efectele benefice ale melatoninei în diferite modele de boală oferă suport / robustete pentru comentariul general că „melatonina ajută împotriva a tot” [ 129 ]. Melatonina este folosită de milioane de oameni din întreaga lume pentru a retarda potențial boli de îmbătrânire, pentru a îmbunătăți somnul, pentru a atenua simptomele de jet-lag și pentru a trata depresia [ 130 ], pe lângă faptul că este o moleculă sigură, ieftină, naturală și disponibilă pe scară largă, cu beneficii terapeutice multiple.

4. Suplimentarea cu melatonină și efectele sale asupra sănătății pentru oameni

Persoanele care trăiesc în țări puternic industrializate caută medicamente și pastile suplimentate cu melatonină ca o modalitate de a îmbunătăți somnul și odihna, deoarece principalele avantaje includ perioade mai rapide de a adormi și reduceri mai rapide de „jet-lag”. Pe de altă parte, unii dintre utilizatori s-au referit, de asemenea, la dureri de cap, amețeli și somnolență în timpul orei de zi (simptome de supradozaj), dar acestea au fost efecte placebo [ 96 ]. Inițial, multe studii au arătat că melatonina exogenă a fost capabilă să îmbunătățească somnul, probabil datorită rolului cronobiotic al acestei molecule. Într-adevăr, ajută la ajustarea și menținerea unei ritmici circadiene regulate [ 131 ]. Cu toate acestea, există multe alte efecte potențiale asupra sănătății atribuite aplicării melatoninei. De exemplu, suplimentarea cu melatonină este utilă în markerii inflamatori, hipertensiunea, stresul oxidativ și sindromul metabolic [ 132 ]. Într-unul din aceste studii, a fost găsită o corelație pozitivă între alimentele bogate în melatonină și indicatorii clinico-metabolici. De asemenea, concentrația de melatonină variază semnificativ între diversele alimente, iar concentrația sa se poate modifica în timpul pregătirii produselor alimentare [ 133 ].

4.1. Melatonină și inflamație

Melatonina inhibă ciclooxigenaza-2 (COX-2), enzima responsabilă de cascada inflamatorie. Mai mult, melatonina scade percepția durerii în timpul răspunsului inflamator, dar poate îmbunătăți și efectele analgezice ale medicamentelor anti-inflamatorii nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofenul [ 134 ]. În 2002, El-Shenawy și coworkers au determinat mecanismul efectelor anti-inflamatorii și anti-nociceptive (răspunsul sistemului nervos senzorial la durere) ale melatoninei [ 135 ]. Pentru aceasta, autorii au injectat carrageenan (1%) în laba șobolanilor pentru a induce inflamația. Șobolanii au primit fie un diluant sau o melatonină preinjecție 30 min și au analizat potențialul său de edem laba la 1, 2, 3 și 4 h post-carragenan injecție. Grosimea labei a ajutat la determinarea nivelului de inflamație și formarea edemului. Nociceptia a fost testată pe baza vocalizării șobolanului după stimularea electrică a cozii. S-a constatat că melatonina, administrată intraperitoneal la șobolani cu 30 min înainte de injecția de caragenen, a scăzut umflarea labei induse de toxină. La doze de 0,5 și 1 mg / kg, s-a constatat că melatonina inhibă edemul indus de carragenan în 20,5% și, respectiv, 29,6%, în comparație cu controlul la 4 h post-carragenan injecție. De asemenea, melatonina la 0,5 și 1 mg / kg a exercitat efecte anti-nociceptive asupra stimulării electrice în testul de șobolan, iar creșterea pragurilor nociceptive la durerea provocată de durerea electrică la 4 h post-tratament a fost de 29,6 și 39,6%, respectiv. Atunci când melatonina a fost administrată în combinație cu un inhibitor COX-1 și COX-2, indometacină (5 mg / kg, ip), cu 30 min înainte de injecția de carragenan, efectele antiinflamatorii au fost sporite cu 23% în modelul edemului labei. . O doză mai mare de melatonină (5 mg / kg) a crescut în continuare efectele anti-nociceptive ale indometacinei. Efectele antiinflamatorii și anti-nociceptive ale inhibitorului COX au crescut ușor cu 0,5 mg / kg melatonină. De asemenea, s-a observat, de asemenea, că melatonina crește efectul de cisteamină (300 mg / kg, sc) în modelul de edem al labei de șobolani indus de carragenen. Nu s-au găsit efecte antiinflamatorii folosind doze de melatonină de 20 și 40 ug pe laba. Pe baza rezultatelor, autorii au ajuns la concluzia că melatonina are efecte antiinflamatorii și anti-nociceptive la șobolani și poate intensifica acțiunea indometacinei [ 135 ].

4.2. Reparatia melatoninei si ranilor

Melatonina promovează răspunsul sistemului imunitar la începutul procesului de vindecare a rănilor și poate chiar ajuta la vindecarea și calitatea formării cicatricilor. În studiul lui Pugazhenthi și colab. 136 ] cu șobolani masculi, s-a observat o corelație pozitivă între aplicarea superficială a melatoninei și reparația cicatricelor. Melatonina acționează ca un puternic agent antiinflamator, având și efecte imunomodulatoare pozitive în anumite condiții. În studiul citat, o injecție de melatonină (1,2 mg / kg) în țesutul subdermic la șobolani a fost examinată pentru capacitatea sa de a inhiba formarea cicatricilor după o incizie făcută pe piele. Tratamentul cu melatonină a îmbunătățit calitatea cicatricilor modulând rata lor de maturitate și orientarea fibrelor de colagen. Mai mult, sinteza de oxid de azot (NO) deprimată de melatonină în timpul procesului inflamator. În plus, deși NU este în general dăunător în timpul inflamației, are efecte pozitive în timpul formării de țesuturi noi [ 136 ]. Injecția subdermică de melatonină a accelerat, de asemenea, procesul angiogen, prin intensificarea noii formări a vaselor de sânge și creșterea expresiei proteice a factorului endotelial vascular de creștere (VEGF) în formarea țesutului de granulare. A fost observată în mod similar și o creștere a nivelului de arginază, enzima care joacă un rol crucial în biosinteza prolină [ 136 ]. Acest aminoacid este un factor care determină structura cuaternară a unei proteine ​​și este foarte util în timpul sintezei de colagen și conformației sale spațiale. Acest studiu documentează că melatonina, atunci când este adăugată sub epidermă, ar putea fi benefică în îmbunătățirea vindecării inciziei și în reducerea formării cicatricelor.

4.3. Leziune de melatonină și creier

Leziunea creierului, ca urmare a unui accident vascular cerebral și a traumatismelor, intervine ușor cu funcțiile neurologice. În leziunile cerebrale, inflamația și stresul oxidativ sunt implicate frecvent. Multe traume cerebrale au ca rezultat o schimbare a fluxului sanguin, ceea ce duce la hipoxie. În plus, hipoxia poate conduce în mod paradoxal la așa-numita „explozie de oxigen”, ceea ce înseamnă reducerea și generarea incompletă a ROS și a radicalilor liberi, care, la rândul lor, afectează membranele celulare și afectează funcția cognitivă [ 137 , 138 ]. Melatonina este, de asemenea, un antioxidant extrem de eficient, un exfoliant de radicali liberi și un agent antiinflamator cu efecte terapeutice asupra leziunilor cerebrale [ 139 , 140 , 141 ]. Tratamentul cu melatonină peste 30 de zile la șoareci cu accident vascular cerebral indus a dus la o îmbunătățire marcată a supraviețuirii celulelor creierului și a recuperării funcționale. Câteva studii au corelat administrarea de melatonină cu îmbunătățirea de lungă durată a fiziologiei motorii și a coordonării, care sunt de asemenea frecvente în accidentele vasculare cerebrale [ 142 ]. Nivelurile de melatonină scad adesea la pacienții care au suferit o leziune cerebrală severă, iar studiile la animale au ajuns la concluzia că refacerea nivelului de melatonină după leziune ajută la reducerea leziunilor tisulare și, de asemenea, la reducerea deficitelor cognitive [ 143 ]. Melatonina ajută de asemenea la reducerea toxicului ROS, produs atunci când celulele creierului sunt lipsite de oxigen și, de asemenea, reduce activarea sistemelor inflamatorii în creier; aceste modificări sunt esențiale pentru a ajuta la reducerea leziunilor post-cap la dimensiunea sugarului [ 144 ]. Melatonina are, de asemenea, un impact pozitiv asupra deficitelor de memorie atunci când sunt administrate imediat după iepuri suferă de o leziune cerebrală [ 145 ]. Melatonina protejează, de asemenea, creierul animalelor fetale împotriva accidentelor de ischemie / repulsie atunci când apare în timpul sarcinii [ 146 ]. În sarcinile umane, leziuni similare pot duce la paralizie cerebrală sau retard mental la nou-născuții. S-a descoperit că melatonina previne tulburările de învățare corelate cu leziunile cerebrale la animalele la sugari, iar dozele repetate au prezentat o reducere suplimentară a leziunilor cerebrale [ 123 ]. De fapt, numeroase rapoarte au confirmat că suplimentarea cu melatonină are abilități puternice de a proteja creierul împotriva leziunilor.

4.4. Melatonină și Cardio- și Neuro-Protecție

Melatonina crește, de asemenea, activitatea enzimelor antioxidante și, de asemenea, elimină radicalii liberi produși în timpul leziunilor cardiace. Datorită proprietăților sale antioxidante directe și indirecte, melatonina previne deteriorarea oxidativă și reduce suprafața dimensiunii morții celulelor cardiace [ 147 ]. Mai mult, melatonina stimulează enzimele antioxidante, în timp ce reglează simultan enzimele pro-oxidante. S-a dovedit că administrarea sa este eficientă în reducerea hipertensiunii arteriale și a cardio-toxicității induse de medicamente [ 147 , 148 ]. Mai mult decât atât, când infarctul miocardic (MI) a fost indus la șobolani, administrarea de melatonină (4,5 mg / kg / zi) post-MI (prin intermediul pompelor osmotice subcutanate) a scăzut semnificativ nivelul ventriculului stâng (ARM) de mARN, receptor dihidropiridină (DHPR), receptorul 2 de rianodină (RYR2) și reticulul sarco-endoplasmatic Ca 2+ -ATPază (SERCA2) în comparație cu aceste măsuri la șobolani de control. Acești autori au ajuns la concluzia că melatonina a îmbunătățit rezistența acțiunii de pompare a inimii după MI în aceste condiții experimentale [ 96 ]. Reiter și Tan [ 147 ] au remarcat, de asemenea, că melatonina protejează mitocondria, care este sursa de energie pentru funcția musculară cardiacă.

Cercetările s-au concentrat pe rolul protector al melatoninei în gradul de leziune cardiacă la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale de bypass, la 45 de pacienți (45-65 ani), au raportat că melatonina (10 mg sau 20 mg capsulă o dată pe zi) a crescut fracția de ejecție asociată cu o scădere semnificativă a ritmului cardiac [ 149 ]. În plus, melatonina a redus semnificativ concentrațiile plasmatice de troponină-I, interleukină-1beta, enzime de oxid de sintază inductibile și enzime caspază-3, în ambele grupuri suplimentate. Autorii au concluzionat că suplimentarea cu melatonină poate ameliora gradul de leziune ischemică-reperfuzie miocardică. De asemenea, un studiu axat pe efectele melatoninei la 97 de voluntari normotensivi și hipertensivi (63-91 ani) a constatat că suplimentarea cu melatonină (1,5 mg / zi timp de două săptămâni) a avut un efect hipotensiv direct [ 150 ]. De asemenea, melatonina a stabilizat ordinea temporală internă, sporind componenta circadiană și sincronizarea între ritmuri ale diferitelor funcții fiziologice.

Pe de altă parte, administrarea de melatonină s-a dovedit a fi utilă și pentru îmbunătățirea performanței cognitive la subiecții cu deficiență cognitivă ușoară (MCI) [ 151 ]. În fiecare an, aproximativ 12% dintre pacienții cu MCI dezvoltă în cele din urmă AD sau alte tipuri de demență. Într-un studiu efectuat pe 25 de pacienți cu MCI, care au primit 3-9 mg de melatonină înainte de somn peste 8 – 9 luni, au prezentat performanțe mai bune la examenul de Mini-Mental State și o subscală cognitivă a evaluării AD. Autorii au raportat, de asemenea, că pacienții suplimentați cu melatonină au avut scoruri mai bune la testele verbale ale lui Rey, sarcinile Trail A și B și testul lui Mattis, dar tratamentul nu a afectat scorul testului Digit-simbol. În cele din urmă, s-a constatat că scorurile inventarului depresiei Beck anormal de mari au scăzut la pacienții tratați cu melatonină. Astfel, aceste studii sugerează că melatonina poate fi utilă în tratamentul pacienților cu MCI [ 151 ].

Utilizarea melatoninei pentru a trata bolile neurodegenerative a relevat că această moleculă a fost capabilă să reducă depozitele de amiloid beta-peptidă (Aβ) în creierul pacienților cu AD [ 87 ]. Această constatare indică faptul că glia activată din cauza inflamației cronice se corelează cu depunerile de Aβ în creierul pacienților cu AD. În acest studiu, efectele melatoninei au fost examinate în mod specific asupra activării glia și s-a observat o creștere a învățării la șobolani amnezici, indusă de peptida Aβ 25-35. Funcția cognitivă a fost analizată folosind testul labirint Morris. Studiul a raportat că AP 25-35 injectat în hipocampul de șobolan a promovat deficiențe de învățare și memorie, care a fost asociat cu o creștere a celulelor gliale activate în comparație cu controalele. Când melatonina a fost administrată la 0,01, 0,1 și 1 mg / kg pe parcursul a 10 zile, învățarea și memoria s-au îmbunătățit la șobolani care au primit Aβ 25-35. Melatonina a inhibat factorii pro-inflamatori la aceste animale, iar atunci când este aplicată la om, poate ajuta în tratamentul pacienților cu AD în ceea ce privește amintirea și îmbunătățirea învățării [ 87 ].

Un raport al Kilic și colab. 152 ] a fost realizat pentru a identifica efectele pozitive potențiale ale melatoninei în scleroza laterală amiotrofică (ALS). ALS este o boală care implică stres oxidativ în neuronii alfa-motorii ai măduvei spinării. Autorii au observat că melatonina este un posibil compus neuroprotector și puternic antioxidant în acest model de boală. Experimentele au fost făcute cu diferite modele de testare: (1) în celule motoneuronale cultivate (NSC-34); (2) la un model de șoarece genetic de ALS [SOD1 (G93A)-șoareci transgenici] și (3) la un grup de 31 de pacienți cu ALS sporadic. Melatonina a scăzut moartea celulelor indusă de glutamat în motoneuronii de cultură. La șoarecii transgenici SOD1 (G93A), dozele mari de melatonină au administrat administrarea orală a bolii post-poned și au crescut supraviețuirea. De asemenea, pacienților cu ALS care au primit o doză mare (300 mg / zi) de melatonină rectală pe parcursul timpului, în decursul a doi ani, s-a constatat că au avut niveluri normalizate de proteine ​​carbonilice (un marker de stres oxidativ) în circulație. Autorii au ajuns la concluzia că dozele mari de melatonină sunt sigure pentru oameni și este indicat ca studiile clinice să obțină informații despre efectul său ca antioxidant la pacienții cu ALS [ 152 ].

5. Biodisponibilitatea orală a melatoninei vegetale

Melatonina administrată exogen este bine absorbită în urma administrării orale, distribuită pe scară largă și metabolizată practic complet la om [ 153 ]. Receptorii melatoninei sunt abundenți în creier și melatonina pătrunde ușor bariera sânge-creier [ 154 ]. Melatonina, atunci când este consumată sub formă de lichid de băut [ 155 ] sau luată sub formă de tabletă galenică [ 156 ], este rapid absorbită în circulație. Astfel, s-ar aștepta ca melatonina din alimente să fie probabil absorbită. Deși acest lucru poate fi adevărat, absorbția de melatonină din remedii sau produse din plante și biodisponibilitatea orală a fitomelatoninei nu au fost bine examinate.

Studiul lui Yeleswaram și colab. 157 ], evaluând biodisponibilitatea orală a melatoninei sintetice la șobolani, câini și maimuțe, a arătat o disponibilitate dependentă de doză, care diferă între speciile examinate. Biodisponibilitatea orală normalizată a dozei după o doză orală de 10 mg / kg de melatonină a reprezentat 53,5% la șobolani, în timp ce a fost în jur de 100% la câini și maimuțe. Cu toate acestea, s-a constatat că biodisponibilitatea orală a melatoninei la câini a scăzut la 16,9% după o doză orală de 1 mg / kg. Studiile in permeabilitate in vitro cu celule CACO-2, modelul a sugerat că melatonina exogenă este probabil să fie bine absorbită la om [ 157 ]. Hattori și colab. [ 10 ] au investigat biodisponibilitatea orală a melatoninei din 24 de plante comestibile și au constatat că administrarea unei diete constând în produse vegetale bogate în melatonină la pui de 48 de ore a crescut semnificativ nivelul de melatonină care circulă, adică nivelurile de melatonină în timpul zilei au fost dublate aproximativ. Mai mult, ei au descoperit că concurează cu site-urile de legare a melatoninei din creierul iepurelui [ 10 ].

Melatonina absorbită în pelete de furaje sau în boabele de grâu care au primit alimente de pui a dus, de asemenea, la concentrația sa inițială de melatonină plasmatică, urmată de o scădere rapidă după 2-3 ore; cu toate acestea, nivelurile ridicate erau încă detectabile până la 24 de ore după administrare. În timp ce melatonina absorbită în boabele de grâu fisurate spălate ulterior cu etanol a eliminat vârful tranzitoriu inițial, a menținut nivelurile plasmatice timp de cel puțin 12 ore în intervalul normal nocturn (750 pM) și nu a existat o creștere de melatonină măsurabilă (<60 pM) 18 h mai târziu. Autorii au ajuns la concluzia că boabele de grâu crăpate tratate cu melatonină tratate cu etanol ar putea fi utilizate pentru a imita experimental modelele plasmatice de melatonină de noapte lungă [ 158 ].

Restrângerea alimentară a șobolanilor și apoi hrănirea lor cu nuci obișnuite (3,5 ng / g FW) ( Juglans regia L.) a fost urmată de concentrații crescute de melatonină din sânge la animalele care au mâncat nuci (au crescut de la 11,5 la 38,0 pg / mL), comparativ cu șobolanii alimentați dieta de control. Creșteri ale sângelui, melatonina a fost însoțită și de creșteri ale capacității antioxidante serice [ 44 ]. Cu toate acestea, nu este clar dacă alte componente ale plantelor pot declanșa sau reduce eliberarea sau absorbția melatoninei în tractul gastro-intestinal sau în organele implicate în metabolism, cum ar fi ficatul [ 159 ].

Aguilera și colab., Au fost efectuate experimente similare cu șobolani. 160 ], dar ca sursă de fitomelatonină, au folosit germeni de fasole ( Phaseolus vulgaris L.), adică extractul apos din varza de fasole. Autorii au evaluat la șobolani efectul aportului de germeni de fasole asupra concentrațiilor plasmatice de melatonină și a metabolitului său, 6-sulfatoximelatonina, în urină. De asemenea, au comparat biodisponibilitatea derivată din varza de fasole față de melatonina sintetică. Probele de sânge și urină au fost obținute înainte și după 90 de minute de administrare de melatonină (fito sau sintetică) printr-un gavage. Nivelurile de melatonină plasmatică au crescut după ingestia de germeni de fasole (16%, p <0,05). Această creștere a fost corelată cu conținutul urinar de 6-sulfatoximelatonină, biomarkerul principal al nivelurilor plasmatice de melatonină ( p <0,01). Spre deosebire de rezultatele discutate anterior de Reiter, Manchester și Tan [ 44 ], capacitatea antioxidantă nu a prezentat nicio schimbare semnificativă. Comparația biodisponibilității între varza de fasole fitomelatonină și melatonina sintetică a indicat niveluri ușor mai mari de melatonină plasmatică (17%) la șobolani alimentați cu soluția de melatonină sintetică [ 160 ].

Biodisponibilitate orală melatonină la oameni

Atunci când analizăm biodisponibilitatea melatoninei, o serie de studii efectuate deja raportează o variație extinsă, evaluând chiar administrarea orală și / sau intravenoasă. În plus, și nu cel mai puțin interesant de subliniat, este faptul că variații considerabile în aspectele melatoninei legate de absorbția, metabolismul și eliminarea acesteia au fost, de asemenea, menționate între indivizi distinși. Aceste aspecte reflectă clar necesitatea unor studii mai aprofundate asupra proprietăților farmacocinetice ale melatoninei. De exemplu, Andersen și colab. 161 ] a efectuat un studiu de cohortă crossover pentru a determina farmacocinetica a 10 mg melatonină orală sau 10 mg melatonină intravenoasă la voluntari bărbați sănătoși. Melatonina administrată oral a fost absorbită rapid, T max fiind atinsă la 41 min; cu toate acestea, C max și aria de sub curbă ( ASC) au variat semnificativ în rândul voluntarilor. În ceea ce privește timpul de înjumătățire prin eliminare a melatoninei orale și intravenoase, acestea au fost de 54 de minute și respectiv de 39 de minute. Astfel, biodisponibilitatea orală a melatoninei s-a dovedit a fi de doar 3%, cu o variabilitate inter-voluntară considerabilă.

Modificările fiziologice ale melatoninei plasmatice umane au fost, de asemenea, cercetate după consumul de bere. Au fost analizate optsprezece mărci de bere care conțin melatonină până la 170 pg / ml. Berea administrată la șapte subiecți constând din patru bărbați (660 mL) și trei femele (330 ml) cu vârste cuprinse între 20 și 30 de ani, a dus la o absorbție de 112 ng și 56 ng melatonină pentru bărbați și femei. Biodisponibilitatea melatoninei din bere a fost direct proporțională cu doza, iar analiza serică efectuată de ELISA înainte și după 45 de minute după administrare a confirmat că creșterea melatoninei în serul uman a fost legată de consumul de bere bogată în melatonină [ 162 ]. La om, concentrațiile serice de melatonină cresc semnificativ de la 10 la 12 pg / ml la 1 oră după un singur consum de 100 ml vin roșu [ 80 ]. „Paradoxul francez” (speranța ridicată de viață lungă a poporului francez, în ciuda dietei sale teoretic nesănătoase, bogată în grăsimi), asociată cu consumul regulat de vin roșu, care include polifenoli din plante, în special resveratrol, poate fi, de asemenea, din cauza aportului de melatonina, care este prezentă în vinul roșu.

Fructele par a fi și o bună sursă de fitomelatonină. Servit la 12 voluntari masculini sănătoși pentru micul dejun sub formă de suc extras din 1 kg de portocale sau ananas sau două banane întregi, care conțin 302 ng, 150 ng, respectiv 1,7 n fitomelatonină, au crescut nivelurile plasmatice de melatonină, generând modificări cinetice caracteristice în timp [ 163 ]. O probă de sânge a fost colectată de la participanții experimentali înainte de micul dejun (control), precum și 1, 2 și 3 ore după consumarea produselor fructifere. Concentrația serică de melatonină (evaluată prin ELISA) a crescut deja la 1 oră, atingând cele mai mari valori la a doua oră după consumul de fructe. Valorile au crescut semnificativ pentru ananas (146 vs. 48 pg / ml, p = 0.002), portocale (151 vs. 40 pg / ml, p = 0.005) și banane (140 vs. 32 pg / mL, p = 0.008 ), respectiv. Între a doua și a treia oră a experimentului, concentrațiile plasmatice de melatonină au scăzut rapid la toți subiecții, atingând valori mai mici de 50 pg / ml după a treia oră. În acest experiment, capacitatea serică de antioxidanți (estimată prin capacitatea de absorbție a radicalilor de oxigen (ORAC) și testele de reducere a puterii antioxidante (FRAP)) după consumul de fructe a fost de asemenea semnificativ crescută și a fost puternic corelată cu concentrația serică de melatonină pentru toate cele trei fructe testate [ 163 ].

Deși multe plante aromatice care conțin cantități semnificative de melatonină sunt cunoscute, cu excepția sunătoare, niciun studiu nu a raportat biodisponibilitatea orală a melatoninei din produsele pe bază de plante. Tratamentul zilnic de 13 subiecți sănătoși timp de trei săptămâni cu un extract hidroetanolic de vârfuri de înflorire uscate sau părți aeriene din sunătoare a crescut semnificativ concentrația nocturnă de plasmă melatonină la acești subiecți [ 164 ]. Cu toate acestea, acest studiu nu a fost foarte informativ, deoarece nu se cunoaște concentrația de melatonină din extract și cantitatea exactă de melatonină ingerată din produsul vegetal. Concluziile s-au bazat doar pe creșterea nivelului plasmatic al melatoninei. Prin urmare, este posibil să deducem că creșterea incrementală a nivelului de melatonină poate să nu fi fost legată de aportul de fitomelatonină din plantă, ci mai degrabă a apărut ca urmare a unor constituenți ai plantelor care au declanșat eliberarea melatoninei endogene din intestin.

Pe de altă parte, unii autori au criticat studiile care au investigat măsurarea sângelui și melatoninei din urină după aportul de alimente care conțin această moleculă, sugerând că creșterile pretinse în melatonina circulantă nu sunt în concordanță cu cantitatea de melatonină dietetică ingerată [ 165 , 166 ] . Cu toate acestea, după administrarea unui pahar cu vin roșu îmbogățit cu melatonină, nivelurile serice de melatonină s-au schimbat, atingând un maxim la 60 min după administrare, susținând rolul melatoninei dietetice absorbite în contracararea declinului fiziologic al nivelurilor endogene ale acestuia în fluxul sanguin [ 89 ].

6. Concluzii

Aici, utilizarea melatoninei dietetice poate fi extrem de benefică pentru a ajuta la maximizarea efectelor de promovare a sănătății plantelor medicinale și a alimentelor sănătoase la om, acționând eventual în sinergie cu alte fitochimice bioactive (adică polifenoli) care sunt ingerate zilnic. Cu toate acestea, lipsa actuală de cunoștințe cu privire la biodisponibilitatea orală a melatoninei în dieta oamenilor indică clar necesitatea unor studii clinice mai aprofundate, și anume luând în considerare variațiile circadiene și sezoniere ale melatoninei endogene și care să permită estimarea cantității de melatonină ingerată. De fapt, întrucât nu există nicio diferență între melatonina endogenă și cea dobândită exogen, este foarte dificil de evaluat contribuția alimentară la om.

Logo-ul celulelor

Link to Publisher's site
Celule . 2019 iulie; 8 (7): 681.
Publicat online 2019 iulie 5. doi: 10.3390 / celule8070681
PMCID: PMC6678868
PMID: 31284489

Recunoasteri

N. Martins dorește să mulțumească Fundației Portugheze pentru Știință și Tehnologie (FCT-Portugal) pentru referentul proiectului strategic. UID / BIM / 04293/2013 și „NORTE2020 — Programul Operațional Regional de Nord” (NORTE-01-0145-FEDER-000012). M. Martorell ar dori să mulțumească sprijinul acordat de CONICYT PIA / APOYO CCTE AFB170007.

Contribuții ale autorilor

BS, FS, PVTF, AK, LdJ, KT, JS-R., MMP, MM, NM, MI, au contribuit în mod egal la această lucrare. JS-R., MMP, NM și MI au revizuit critic manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Finanțarea

Această cercetare nu a primit nicio finanțare externă.

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Manchester LC, Tan D.-X., Reiter RJ, Park W., Monis K., Qi W. Niveluri ridicate de melatonină în semințele plantelor comestibile: Funcție posibilă în protecția țesutului germinativ. Știința vieții 2000; 67 : 3023–3029. doi: 10.1016 / S0024-3205 (00) 00896-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Lerner AB, Cazul JD, Takahashi Y., Lee TH, Mori W. Izolarea melatoninei, factorul glandei pineale care luminează melanocitele1. J. Am. Chem. Soc. 1958; 80 : 2587. doi: 10.1021 / ja01543a060. CrossRef ] Google Scholar ]
3. Conti A., Tettamanti C., Singaravel M., Haldar C., Pandi-Perumal R., Maestroni G. Tratat Glandă Pineală Melatonină. Editori de știință; Boca Raton, FL, SUA: 2002. Melatonina: un hormon omniprezent și evolutiv; p. 105–143. Academic Google ]
4. Reiter RJ, Fraschini F. Aspecte endocrine ale glandei pineale mamifere: o revizuire. Neuroendocrinologie. 1969; 5 : 219–255. doi: 10.1159 / 000121862. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Hardeland R. Prezența melatoninei omniprezente și efectele la unicelule, plante și animale. Tendințe Comp. Biochem. Physiol. 1996; 2 : 25–45. Academic Google ]
6. Vivien-Roels B., Pévet P. Melatonina: prezența și formarea în nevertebrate. Experientia. 1993; 49 : 642–647. doi: 10.1007 / BF01923945. CrossRef ] Google Scholar ]
7. Poeggeler B., Balzer I., Fischer J., Behrmann G., Hardeland R. Un rol al melatoninei în dinoflagelate? Euro. J. Endocrinol. 1989; 120 : S97. doi: 10.1530 / acta.0.120S097. CrossRef ] Google Scholar ]
8. Balzer I., Hardeland R. Fotoperiodismul și efectele indoleaminelor într-o alga unicelulară, Gonyaulax polyedra. Ştiinţă. 1991; 253 : 795–797. doi: 10.1126 / știință.1876838. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Dubbels R., Reiter R., Klenke E., Goebel A., Schnakenberg E., Ehlers C., Schiwara H., Schloot W. Melatonina în plantele comestibile identificate prin radioimuno-analiză și prin cromatografie lichidă de înaltă performanță-spectrometrie de masă. J. Pineal Res. 1995; 18 : 28–31. doi: 10.1111 / j.1600-079X.1995.tb00136.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Hattori A., Migitaka H., Iigo M., Itoh M., Yamamoto K., Ohtani-Kaneko R., Hara M., Suzuki T., Reiter RJ Identificarea melatoninei la plante și efectele acesteia asupra nivelurilor plasmatice de melatonină și se leagă de receptorii melatoninei la vertebrate. Biochem. Mol. Biol. Int. 1995; 35 : 627–634. PubMed ] Google Scholar ]
11. Tan D.-X., Chen LD, Poeggeler B., Manchester LC, Reiter RJ Melatonina: un potențial, epargator de radicali hidroxil endogeni. Endocr J. 1993; 1 : 57–60. Academic Google ]
12. Reiter R., Tan D., Mayo J., Sainz R., Leon J., Czarnocki Z. Melatonina ca antioxidant: mecanisme biochimice și implicații fiziopatologice la om. Acta Biochim. Pol. 2003; 50 : 1129–1146. PubMed ] Google Scholar ]
13. Reiter RJ, Mayo JC, Tan DX, Sainz RM, Alatorre-Jimenez M., Qin L. Melatonina ca antioxidant: Sub promisiuni, dar peste livrări. J. Pineal Res. 2016; 61 : 253–278. doi: 10.1111 / jpi.12360. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Reiter R., Tan D., Rosales-Corral S., Galano A., Zhou X., Xu B. Mitocondrie: organele centrale pentru acțiuni antioxidante și anti-îmbătrânire ale melatoninei. Molecule. 2018; 23 : 509. doi: 10.3390 / molecule23020509. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Hardeland R. Protecție antioxidantă prin melatonină. Endocrin. 2005; 27 : 119–130. doi: 10.1385 / ENDO: 27: 2: 119. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Hardeland R., DP Cardinali, Srinivasan V., Spence DW, Brown GM, Pandi-Perumal SR Melatonina – O moleculă regulatoare pleiotropică, orchestrantă. Prog. Neurobiol. 2011; 93 : 350–384. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2010.12.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. SR Pandi-Perumal, BaHammam AS, Brown GM, Spence DW, Bharti VK, Kaur C., Hardeland R., Cardinali DP Apărare antioxidantă Melatonină: implicații terapeutice pentru procesele de îmbătrânire și neurodegenerative. Neurotox. Res. 2013; 23 : 267–300. doi: 10.1007 / s12640-012-9337-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Allegra M., Reiter R., Tan D.-X., Gentile C., Tesoriere L., Livrea M. Chimia interacțiunii melatoninei cu speciile reactive. J. Pineal Res. 2003; 34 : 1-10. doi: 10.1034 / j.1600-079X.2003.02112.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Bałabusta M., Szafrańska K., Posmyk MM Melatonina exogenă îmbunătățește apărarea antioxidantă în semințele de castraveți ( Cucumis sativus L.) germinate în condiții de stres rece. Față. Plant Sci. 2016; 7 : 575. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Fischer TW, Kleszczyński K., Hardkop LH, Kruse N., Zillikens D. Melatonina îmbunătățește expresia genelor enzimelor antioxidante (CAT, GPx, SOD), previne epuizarea indusă de UVR și protejează împotriva formării daunelor ADN (8) -hidroxi-2′-deoxiguanozină) pe pielea umană ex vivo. J. Pineal Res. 2013; 54 : 303–312. doi: 10.1111 / jpi.12018. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Gitto E., Tan DX, Reiter RJ, Karbownik M., Manchester LC, Cuzzocrea S., Fulia F., Barberi I. Acțiuni antioxidante individuale și sinergice ale melatoninei: Studii cu vitamina E, vitamina C, glutation și desferrrioxamina ( desferoxamină) la ficatul de om de șobolan omogenizează. J. Pharm. Pharmacol. 2001; 53 : 1393-1401. doi: 10.1211 / 0022357011777747. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Wang P., Yin L., Liang D., Li C., Ma F., Yue Z. Senescența întârziată a frunzelor de mere prin tratament exogen cu melatonină: Spre reglarea ciclului ascorbat-glutation. J. Pineal Res. 2012; 53 : 11–20. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2011.00966.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Szafrańska K., Posmyk MM Funcții fiziologice ale fitomelatoninei (Ch 5) În: Ravishankar GA, Ramakrishna A., editori. Serotonină și melatonină: rolul lor funcțional în plante, alimente, fitomedicină și sănătatea umană. CRC Press Taylor și Francis Group; Boca Raton, FL, SUA: 2016. p. 61–72. Academic Google ]
24. Kołodziejczyk I., Bałabusta M., Szewczyk R., Posmyk MM Nivelurile de melatonină și metaboliții săi din semințele condiționate de porumb ( Zea mays L.) și de castraveți ( Cucumis sativus L.) în timpul depozitării. Acta Physiol. Plantă. 2015; 37 : 105. Academic Google ]
25. Tan D.-X., Manchester LC, Di Mascio P., Martinez GR, Prado FM, Reiter RJ Noile ritmuri de N1-acetil-N2-formil-5-metoxichinuramina și precursorul său melatonină în jacintele de apă: importanță pentru fitoremediere . FASEB J. 2007; 21 : 1724–1729. doi: 10.1096 / fj.06-7745com. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Rosen J., Than NN, Koch D., Poeggeler B., Laatsch H., Hardeland R. Interacțiunile melatoninei și ale metaboliților săi cu radicalul cationic ABTS: Extinderea cascadei radicalului scavenger și formarea unei noi clase de oxidare produse, 3-indolinone substituite cu C2. J. Pineal Res. 2006; 41 : 374–381. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2006.00379.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Galano A., Tan D.-X., Reiter RJ Cu privire la activitățile radicalilor liberi de epurare a metaboliților melatoninei, AFMK și AMK. J. Pineal Res. 2013; 54 : 245–257. doi: 10.1111 / jpi.12010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Arnao MB, Hernández-Ruiz J. Funcția fiziologică a melatoninei la plante. Plantă. Semnal. Behav. 2006; 1 : 89–95. doi: 10.4161 / psb.1.3.2640. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Posmyk MM, Janas KM Melatonină în plante. Acta Physiol. Plantă. 2009; 31 : 1. doi: 10.1007 / s11738-008-0213-z. CrossRef ] Google Scholar ]
30. Paredes SD, Korkmaz A., Manchester LC, Tan D.-X., Reiter RJ Phytomelatonin: O recenzie. J. Exp. Bot. 2008; 60 : 57–69. doi: 10.1093 / jxb / ern284. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Tan D.-X., Hardeland R., Manchester LC, Korkmaz A., Ma S., Rosales-Corral S., Reiter RJ Rolul funcțional al melatoninei în plante și perspective în știința nutrițională și agricolă. J. Exp. Bot. 2011; 63 : 577–597. doi: 10.1093 / jxb / err256. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Arnao MB Fitomelatonină: descoperire, conținut și rol în plante. Adv. Bot. 2014; 2014 : 1–11. doi: 10.1155 / 2014/815769. CrossRef ] Google Scholar ]
33. Erland LA, Murch SJ, Reiter RJ, Saxena PK Un nou act de echilibrare: Multe roluri ale melatoninei și serotoninei în creșterea și dezvoltarea plantelor. Plantă. Semnal. Behav. 2015; 10 : e1096469. doi: 10.1080 / 15592324.2015.1096469. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Hardeland R. Melatonina în plante – diversitatea nivelurilor și multiplicitatea funcțiilor. Față. Plant Sci. 2016; 7 : 198. doi: 10.3389 / fpls.2016.00198. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Arnao MB, Hernández-Ruiz J. Melatonin promovează regenerarea rădăcinii adventive și laterale în hipocotilele etiolate ale Lupinus albus L. J. Pineal Res. 2007; 42 : 147–152. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2006.00396.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Hernández-Ruiz J., Arnao M. Distribuția melatoninei în diferite zone de lupin și plante de orz la vârste diferite, în prezența și absența luminii. J. Agric. Chimie alimentară. 2008; 56 : 10567–10573. doi: 10.1021 / jf8022063. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Arnao MB, Hernández-Ruiz J. Evaluarea diferitelor proceduri de prelucrare a probelor aplicate la determinarea melatoninei la plante. Phytochem. Anal. 2009; 20 : 14–18. doi: 10.1002 / buc.1083. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Chen Q., Qi W.-b., Reiter RJ, Wei W., Wang B.-m. Melatonina aplicată exogen stimulează creșterea rădăcinilor și crește acidul indoleacetic endogen în rădăcinile răsadurilor etiolate ale Brassica juncea. J. Fiziol vegetal. 2009; 166 : 324–328. doi: 10.1016 / j.jplph.2008.06.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Zhang N., Zhang HJ, Zhao B., Sun QQ, Cao YY, Li R., Wu XX, Weeda S., Li L., Ren S. Abordarea ARN-seq pentru discriminarea profilurilor de expresie genică ca răspuns la melatonina pe formarea rădăcinii laterale a castraveților. J. Pineal Res. 2014; 56 : 39–50. doi: 10.1111 / jpi.12095. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Ravishankar GA, Ramakrishna A. Serotonină și melatonină: rolul lor funcțional în plante, alimente, fitomedicină și sănătate umană. CRC Press; Boca Raton, FL, SUA: 2016. Google Scholar ]
41. Ramakrishna A., Giridhar P., Sankar KU, Ravishankar GA Melatonină și profile de serotonină la fasolea din speciile Coffea. J. Pineal Res. 2012; 52 : 470–476. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2011.00964.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Padumanonda T., Johns J., Sangkasat A., Tiyaworanant S. Determinarea conținutului de melatonină în remedii naturiste thailandeze utilizate ca adjuvanți. Daru J. Pharm. Sci. 2014; 22 : 6. doi: 10.1186 / 2008-2231-22-6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Chen G., Huo Y., Tan D.-X., Liang Z., Zhang W., Zhang Y. Melatonină în plante medicinale chineze. Știința vieții 2003; 73 : 19–26. doi: 10.1016 / S0024-3205 (03) 00252-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Reiter RJ, Manchester LC, Tan D.-X. Melatonina la nuci: Influența asupra nivelului de melatonină și a capacității antioxidante totale a sângelui. Nutriție. 2005; 21 : 920–924. doi: 10.1016 / j.nut.2005.02.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Zhao Y., Tan DX, Lei Q., ​​Chen H., Wang L., Li Qt, Gao Y., Kong J. Melatonin și potențialele sale funcții biologice în fructele cireșei dulci. J. Pineal Res. 2013; 55 : 79–88. doi: 10.1111 / jpi.12044. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Burkhardt S., Tan D.-X., Manchester LC, Hardeland R., Reiter RJ Detectarea și cuantificarea melatoninei antioxidante în cireșele cu tartă Montmorency și Balaton (Prunus cerasus) J. Agric. Chimie alimentară. 2001; 49 : 4898–4902. doi: 10.1021 / jf010321 +. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Vitalini S., Gardana C., Zanzotto A., Simonetti P., Faoro F., Fico G., Iriti M. Prezența melatoninei în țesuturile de boabe de viță de vie ( Vitis vinifera L.). J. Pineal Res. 2011; 51 : 331–337. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2011.00893.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Stürtz M., Cerezo AB, Cantos-Villar E., Garcia-Parrilla M. Determinarea conținutului de melatonină a diferitelor soiuri de roșii (Lycopersicon esculentum) și căpșuni (Fragaria ananassa) Food Chem. 2011; 127 : 1329–1334. PubMed ] Google Scholar ]
49. Mena P., Gil-Izquierdo Á., Moreno DA, Martí N., García-Viguera C. Evaluarea producției de melatonină în vinurile de rodie. LWT-Sci alimentare. Technol. 2012; 47 : 13–18. doi: 10.1016 / j.lwt.2012.01.009. CrossRef ] Google Scholar ]
50. Murch SJ, Simmons CB, Saxena PK Melatonină în febră și alte plante medicinale. Lancet. 1997; 350 : 1598–1599. doi: 10.1016 / S0140-6736 (05) 64014-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Okazaki M., Ezura H. Profilarea melatoninei în tomatul model ( Solanum lycopersicum L.) Micro-Tom. J. Pineal Res. 2009; 46 : 338–343. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2009.00668.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52 . Electroforeză. 2010; 31 : 2242–2248. doi: 10.1002 / elps.200900782. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Park S., Lee DE, Jang H., Byeon Y., Kim YS, Back K. Plantele transgenice bogate în melatonină prezintă rezistență la stresul oxidativ indus de erbicid. J. Pineal Res. 2013; 54 : 258–263. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2012.01029.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Bajwa VS, Shukla MR, Sherif SM, Murch SJ, Saxena PK Rolul melatoninei în atenuarea stresului rece în Arabidopsis thaliana. J. Pineal Res. 2014; 56 : 238–245. doi: 10.1111 / jpi.12115. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Zhang N., Sun Q., Zhang H., Cao Y., Weeda S., Ren S., Guo Y.-D. Rolul melatoninei în rezistența la stres abiotic la plante. J. Exp. Bot. 2014; 66 : 647–656. doi: 10.1093 / jxb / eru336. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Shi H., Chen K., Wei Y., He C. Probleme fundamentale ale semnalizării stresului mediate de melatonină la plante. Față. Plant Sci. 2016; 7 : 1124. doi: 10.3389 / fpls.2016.01124. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Janas KM, Posmyk MM Melatonină, o substanță naturală subestimată cu un potențial mare de aplicare agricolă. Acta Physiol. Plantă. 2013; 35 : 3285–3292. doi: 10.1007 / s11738-013-1372-0. CrossRef ] Google Scholar ]
58. Kołodziejczyk I., Posmyk MM Melatonină – un nou biostimulator al plantelor? J. Elem. 2016; 21 : 1187–1198. doi: 10.5601 / jelem.2015.20.3.1012. CrossRef ] Google Scholar ]
59. Posmyk MM, Szafrańska K. Melatonina exogenă afectează productivitatea culturilor horticole și agricole (Ch 11) În: Ravishankar GA, Ramakrishna A., editori. Serotonină și melatonină: rolul lor funcțional în plante, alimente, fitomedicină și sănătatea umană. CRC Press Taylor și Francis Group; Boca Raton, FL, SUA: 2016. p. 61–72. Academic Google ]
60. Tan D.-X., Manchester LC, Helton P., Reiter RJ Capacitatea fitoremediată a plantelor îmbogățite cu melatonină. Plantă. Semnal. Behav. 2007; 2 : 514–516. doi: 10.4161 / psb.2.6.4639. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Zhao D., Yu Y., Shen Y., Liu Q., Zhao Z., Sharma R., Reiter RJ Melatonină Sinteză și funcție: Istoria evolutivă la animale și plante. Față. Endocrinol. (Lausanne) 2019; 10 : 249. doi: 10.3389 / fendo.2019.00249. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Hardeland R. Melatonina în plante și alte fototrofe: avansuri și lacune în ceea ce privește diversitatea funcțiilor. J. Exp. Bot. 2014; 66 : 627–646. doi: 10.1093 / jxb / eru386. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Înapoi K., Tan DX, Reiter RJ Biosinteza melatoninei la plante: căile multiple catalizează triptofanul în melatonină în citoplasmă sau cloroplaste. J. Pineal Res. 2016; 61 : 426–437. doi: 10.1111 / jpi.12364. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Szafrańska K., Posmyk MM Melatonină în plante (Ch 1) În: Ravishankar GA, Ramakrishna A., editori. Serotonină și melatonină: rolul lor funcțional în plante, alimente, fitomedicină și sănătatea umană. CRC Press Taylor și Francis Group; Boca Raton, FL, SUA: 2016. p. 61–72. Academic Google ]
65. Adams KL, Palmer JD Evoluția conținutului de gene mitocondriale: Pierderea genelor și transferul în nucleu. Mol. Phylogenet. Evol. 2003; 29 : 380–395. doi: 10.1016 / S1055-7903 (03) 00194-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Lazar D., Murch SJ, Beilby MJ, Al Khazaaly S. Melatonina exogenă afectează fotosinteza în characeae Chara australis. Plantă. Semnal. Behav. 2013; 8 : e23279. doi: 10.4161 / psb.23279. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Szafrańska K., Reiter RJ, Posmyk MM Aplicația de melatonină la semințele de Pisum sativum L. influențează pozitiv funcția aparatului fotosintetic în creșterea răsadurilor în timpul stresului oxidativ indus de paracați. Față. Plant Sci. 2016; 7 : 1663. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
68. Arnao MB, Hernández-Ruiz J. Efectul protector al melatoninei împotriva degradării clorofilei în timpul senescenței frunzelor de orz. J. Pineal Res. 2009; 46 : 58–63. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2008.00625.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Szafrańska K., Reiter RJ, Posmyk MM Melatonina îmbunătățește aparatul fotosintetic din frunzele de mazăre stresate de paraquat prin reglarea defalcării clorofilei și sinteza accelerată de novo. Față. Plant Sci. 2017; 8 : 878. doi: 10.3389 / fpls.2017.00878. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Wang P., Sun X., Chang C., Feng F., Liang D., Cheng L., Ma F. Întârzierea în senescența frunzelor de Malus hupehensis prin aplicarea pe termen lung a melatoninei este asociată cu reglarea statutului său metabolic și degradarea proteinelor. J. Pineal Res. 2013; 55 : 424–434. PubMed ] Google Scholar ]
71. Wang P., Sun X., Xie Y., Li M., Chen W., Zhang S., Liang D., Ma F. Melatonina reglează modificările proteomice în timpul senescenței frunzelor în Malus hupehensis. J. Pineal Res. 2014; 57 : 291–307. doi: 10.1111 / jpi.12169. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Li C., Tan D.-X., Liang D., Chang C., Jia D., Ma F. Melatonina mediază reglarea metabolismului ABA, epurarea radicalilor liberi și comportamentul stomatologic la două specii Malus sub secetă stres. J. Exp. Bot. 2014; 66 : 669–680. doi: 10.1093 / jxb / eru476. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Meng JF, Xu TF, Wang ZZ, Fang YL, Xi ZM, Zhang ZW Efectele ameliorative ale melatoninei exogene asupra butașilor de struguri sub stres cu deficit de apă: metaboliți antioxidanți, anatomia frunzelor și morfologia cloroplastului. J. Pineal Res. 2014; 57 : 200-212. doi: 10.1111 / jpi.12159. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Kołodziejczyk I., Dzitko K., Szewczyk R., Posmyk MM Melatonina exogenă îmbunătățește proteomul embrionului din porumb (Zea mays L.) în semințele supuse stresului de răceală. J. Fiziol vegetal. 2016; 193 : 47–56. PubMed ] Google Scholar ]
75. Kołodziejczyk I., Dzitko K., Szewczyk R., Posmyk MM Melatonina exogenă modifică în mod prompt proteomul embrionului de porumb ( Zea mays L.) în timpul germinării semințelor. Acta Physiol. Plantă. 2016; 38 : 146. Academic Google ]
76. Najeeb S., Khurshid Z, Zohaib S., Zafar MS Potențial terapeutic al melatoninei în medicina orală și parodontologie. Kaohsiung J. Med. Sci. 2016; 32 : 391–396. doi: 10.1016 / j.kjms.2016.06.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Lee HY, Byeon Y., Back K. Melatonina ca o moleculă semnal care declanșează răspunsuri de apărare împotriva atacului patogen din Arabidopsis și tutun. J. Pineal Res. 2014; 57 : 262–268. doi: 10.1111 / jpi.12165. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Arnao MB, Hernández-Ruiz J. Melatonin: Regulator de creștere a plantelor și / sau biostimulator în timpul stresului? Tendințe Plant Sci. 2014; 19 : 789–797. doi: 10.1016 / j.plants.2014.07.006. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Park WJ Melatonina ca semnal de reglare a plantelor endogene: Dezbateri și perspective. J. Plant Biol. 2011; 54 : 143–149. doi: 10.1007 / s12374-011-9159-6. CrossRef ] Google Scholar ]
80. Iriti M., Varoni EM, Vitalini S. Melatonină în dietele tradiționale mediteraneene. J. Pineal Res. 2010; 49 : 101–105. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2010.00777.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Pfeffer M., Korf HW, Wicht H. Efectele de sincronizare ale melatoninei pe ritmurile diurne și circadiene. Comp. Gen. Endocrinol. 2018; 258 : 215–221. doi: 10.1016 / j.ygcen.2017.05.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Molecular Biology of the Cell. 5 ed. Garland Science; New York, NY, SUA: 2008. p. 1616. Google Scholar ]
83. Radogna F., Diederich M., Ghibelli L. Melatonina: o moleculă pleiotropă care reglează inflamația. Biochem. Pharmacol. 2010; 80 : 1844–1852. doi: 10.1016 / j.bcp.2010.07.041. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Pandi-Perumal SR, Zisapel N., Srinivasan V., Cardinali DP Melatonină și somn la populația îmbătrânită. Exp. Gerontol. 2005; 40 : 911–255. doi: 10.1016 / j.exger.2005.08.009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. DP Cardinali, Pagano ES, Bernasconi PS, Reynoso R., Scacchi P. Melatonină și disfuncție mitocondrială în sistemul nervos central. Horm. Behav. 2013; 63 : 322–330. doi: 10.1016 / j.yhbeh.2012.02.020. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Cruz MHC, Leal CLV, Cruz JF, Tan D.-X., Reiter RJ Acțiuni esențiale ale melatoninei în protejarea ovarului de deteriorarea oxidativă. Theriogenology. 2014; 82 : 925–932. doi: 10.1016 / j.teriogenologie.2014.07.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Shen YX, Xu SY, Wei W., Soarele XX, Liu LH, Yang J., Dong C. Efectele protectoare ale melatoninei de daunele oxidative induse de beta-peptida amiloidă 25-35 la șobolani de vârstă mijlocie. J. Pineal Res. 2002; 32 : 85–89. doi: 10.1034 / j.1600-079x.2002.1819.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Dies H., Cheung B., Tang J., Rheinstädter MC Organizarea melatoninei în membranele lipidice. Biochim. Biophys. Acta. 2015; 1848 : 1032–1040. doi: 10.1016 / j.bbamem.2015.01.006. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Iriti M., Varoni EM Sănătatea bună a lui Bacchus: Melatonina în struguri, mitul dezvăluit. LWT-Sci alimentare. Technol. 2016; 65 : 758–761. doi: 10.1016 / j.lwt.2015.09.010. CrossRef ] Google Scholar ]
90. Pandi-Perumal SR, Srinivasan V., Maestroni GJ, Cardinali DP, Poeggeler B., Hardeland R. Melatonin: semnalul biologic cel mai versatil al naturii? FEBS J. 2006; 273 : 2813–2838. doi: 10.1111 / j.1742-4658.2006.05322.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Vielma JR, Bonilla E., Bonilla LC, Mora M., Leendertz SM, Bravoa Y. Efectele melatoninei asupra stresului oxidativ și a rezistenței la infecții bacteriene, parazite și virale: o recenzie. Acta Trop. 2014; 137 : 31–38. doi: 10.1016 / j.actatropica.2014.04.021. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Andersen LP, Gogenur I., Rosenberg J., Reiter RJ Siguranța melatoninei la oameni. Clin. Investigarea drogurilor 2016; 36 : 169–175. doi: 10.1007 / s40261-015-0368-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Pandi-Perumal SR, Trakht I., Srinivasan V., Spence D., Maestroni G., Zisapel N., Cardinali DP Efecte fiziologice ale melatoninei: Rolul receptorilor de melatonină și căilor de transducție ale semnalului. Prog. Neurobiol. 2008; 85 : 335–353. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2008.04.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Borjigin J., Zhang LS, Calinescu AA Reglarea circadiană a ritmului glandei pineale. Mol. Cell. Endocrinol. 2012; 349 : 13–19. doi: 10.1016 / j.mce.2011.07.009. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Arendt J., Broadway J. Light și melatonina ca zeitgebers la om. Chronobiol. Int. 1987; 4 : 273–282. doi: 10.3109 / 07420528709078534. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Sallinen P., Mänttäri S., Leskinen H., Vakkuri O., Ruskoaho H., Saarela S. Administrarea melatoninei postinfarctiv pe termen lung modifică expresia DHPR, RyR2, SERCA2 și MT2 și crește nivelul ANP în șobolan ventriculul stâng. J. Pineal Res. 2008; 45 : 61–69. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2008.00556.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Singh M., Jadhav HR Melatonina: Funcții și liganzi. Drug Discov. Astăzi. 2014; 19 : 1411–1418. doi: 10.1016 / j.drudis.2014.04.014. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Turek FW, Gillette MU Melatonina, somnul și ritmurile circadiene: rațiune pentru dezvoltarea agoniștilor specifici melatoninei. Somn Med. 2004; 5 : 523–532. doi: 10.1016 / j.sleep.2004.07.009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. Lamont K., Nduhirabandi F., Adam T., Thomas DP, Opie LH, Lecour S. Rolul melatoninei, receptorilor de melatonină și STAT3 în efectul cardioprotector al consumului cronic și moderat de vin roșu. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015; 465 : 719–724. doi: 10.1016 / j.bbrc.2015.08.064. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Slominski RM, Reiter RJ, Schlabritz-Loutsevitch N., Ostrom RS, Slominski Receptorii membranei Melatoninei AT în țesuturile periferice: Distribuție și funcții. Mol. Cell. Endocrinol. 2012; 351 : 152–166. doi: 10.1016 / j.mce.2012.01.004. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Hardeland R. Melatonină și receptori orfani retinoizi: Cerere de noi interpretări după excluderea lor ca receptori nucleari de melatonină. Melatonină Res. 2018; 1 : 78–93. doi: 10.32794 / mr11250005. CrossRef ] Google Scholar ]
102. Ekmekcioglu C. Receptorii melatoninei la om: rol biologic și relevanță clinică. Biomed. Pharmacother. 2006; 60 : 97–108. doi: 10.1016 / j.biopha.2006.01.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Drew JE, Barrett P., Mercer JG, Moar KM, Canet E., Delagrange P. Localizarea receptorului legat de melatonină în creierul rozătoare și în țesuturile periferice. J. Neuroendocr. 2001; 13 : 453–458. doi: 10.1046 / j.1365-2826.2001.00651.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. Shu T., Wu T., Pang M., Liu C., Wang X., Wang J., Liu B., Rong L. Efectele și mecanismele melatoninei asupra diferențierii neuronale a celulelor stem pluripotente induse. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016; 474 : 566–571. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.04.108. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Favero G., Moretti E., Bonomini F., Reiter RJ, Rodella LF, Rezzani R. Acțiuni antineoplastice promițătoare ale melatoninei. Față. Pharmacol. 2018; 9 : 1086. doi: 10.3389 / fphar.2018.01086. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
106. Vriend J., Reiter RJ Melatonina, reglarea oaselor și conexiunea ubiquitin-proteazom: O revizuire. Știința vieții 2016; 145 : 152–160. doi: 10.1016 / j.lfs.2015.12.031. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Li C., Zhou X. Melatonina și reproducerea masculină. Clin. Chim. Acta Int. J. Clin. Chem. 2015; 446 : 175–180. doi: 10.1016 / j.cca.2015.04.029. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
108. Zhang Y., Li W., Ma Y., Wang D., Zhao X., Zeng C., Zhang M., Zeng X., Meng Q., Zhou G. Dezvoltarea îmbunătățită prin tratamentul cu melatonină după vitrificarea șoarecului ovocite de metafază II. Criobiologie. 2016; 73 : 335–342. doi: 10.1016 / j.cryobiol.2016.09.171. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
109. Gupta T., Sahni D., Gupta R., Gupta SK Extinderea orizonturilor de utilizare a melatoninei: O distribuție neuroanatomică imunohistochimică a receptorilor MT1 și MT2 în creierul uman și în retină. J. Anat. Soc. India. 2017; 192 : 9–18. doi: 10.1016 / j.jasi.2017.05.007. CrossRef ] Google Scholar ]
110. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Jose M., Consuegra-Sanchez L., Piccolo R., Gonzalez-Gonzalez J., Garcia-Camarero T., del Mar Garcia-Saiz M., Aldea- Perona A., Reiter RJ Utilitatea tratamentului precoce cu melatonină pentru a reduce Mărimea infarctului la pacienții cu infarct miocardic de creștere a segmentului ST care primesc intervenție coronariană percutanată (de la adjunctul de melatonină în infarctul miocardic acut tratat cu testul de angioplastie) Am. J. Cardiol. 2017; 120 : 522–526. PubMed ] Google Scholar ]
111. Interacțiuni Zisapel N. Melatonină-dopamină: De la neurochimia de bază la un cadru clinic. Cell. Mol. Neurobiol. 2001; 21 : 605–616. doi: 10.1023 / A: 1015187601628. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
112. Peschke E., Mühlbauer E. Noi dovezi pentru un rol al melatoninei în reglarea glucozei. Cele mai bune practici. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 24 : 829–841. doi: 10.1016 / j.beem.2010.09.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
113. Sharifi-Rad J., Sharifi-Rad M., Salehi B., Iriti M., Roointan A., Mnayer D., Soltani-Nejad A., Afshari A. Evaluarea in vitro și in vivo a epurare a radicalilor liberi și activități antioxidante ale Veronica persica Poir. Cell. Mol. Biol. 2018; 64 : 57–64. doi: 10.14715 / cmb / 2018.64.8.9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
114. Salehi B., Martorell M., Arbiser JL, Sureda A., Martins N., Maurya PK, Sharifi-Rad M., Kumar P., Sharifi-Rad J. Antioxidanți: actori pozitivi sau negativi? Biomoleculelor. 2018; 8 : 124. doi: 10.3390 / biom8040124. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
115. Salehi B., Valussi M., Jugran AK, Martorell M., Ramírez-Alarcón K., Stojanović-Radić ZZ, Antolak H., Kręgiel D., Mileski KS, Sharifi-Rad M., și colab. Specie Nepeta : De la fermă la aplicații alimentare și fitoterapie. Tendințe Sci alimentare. Technol. 2018; 80 : 104–122. doi: 10.1016 / j.tifs.2018.07.030. CrossRef ] Google Scholar ]
116. Shaker ME, Houssen ME, Abo-Hashem EM Comparație de vitamina E, L-carnitină și melatonină în ameliorarea tensiunii hepatice induse de tetraclorură de carbon și diabet. J. Physiol. Biochem. 2009; 65 : 225–233. doi: 10.1007 / BF03180575. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
117. Galano A., Reiter RJ Melatonina și metaboliții săi față de stresul oxidativ: De la acțiuni individuale la protecția colectivă. J. Pineal Res. 2018; 65 : e12514. doi: 10.1111 / jpi.12514. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
118. Korkmaz A., Ma S., Topal T., Rosales-Corral S., Tan D.-X., Reiter RJ Glucoză: o toxină vitală și o utilitate potențială a melatoninei în protejarea împotriva stării diabetice. Mol. Cell. Endocrinol. 2012; 349 : 128–137. doi: 10.1016 / j.mce.2011.10.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
119. Coto-Montes A., Antonio Boga J., Rosales-Corral S., Fuentes-Broto L., Tan D.-X., Reiter RJ Rolul melatoninei în reglarea autofagiei și mitofagiei: O revizuire. Mol. Cell. Endocrinol. 2012; 361 : 12–23. doi: 10.1016 / j.mce.2012.04.009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
120. Mack JM, Schamne MG, Sampaio TB, Pertile RA, Fernandes PA, Markus RP, Prediger RD Sistemul melatoninergic în boala Parkinson: De la neuroprotecție la gestionarea simptomelor motorii și nemotorale. Oxidativ Med. Cell. Longev. 2016; 2016 : 3472032. doi: 10.1155 / 2016/3472032. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
121. Sanchez-Barcelo EJ, Rueda N., Mediavilla MD, Martinez-Cue C., Reiter RJ Utilizări clinice ale melatoninei în bolile neurologice și tulburările mintale și de comportament. Curr. Med. Chem. 2017; 24 : 3851–3878. doi: 10.2174 / 0929867324666170718105557. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
122. Mahmood D., Muhammad BY, Alghani M., Anwar J., el-Lebban N., Haider M. Rolul avansator al melatoninei în tratamentul afecțiunilor neuropsihiatrice. Egipt. J. Aplicație de bază. Sci. 2016; 3 : 203–218. Academic Google ]
123. Reiter RJ, Rosales-Corral S., Tan D.-X., Jou MJ, Galano A., Xu B. Melatonina ca antioxidant vizat mitocondriei: Una dintre cele mai bune idei ale evoluției. Cell. Mol. Știința vieții 2017; 74 : 3863–3881. doi: 10.1007 / s00018-017-2609-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
124. Fan C., Pan Y., Yang Y., Di S., Jiang S., Ma Z., Li T., Zhang Z., Li W., Li X. și colab. Inhibarea HDAC1 de melatonină duce la suprimarea celulelor adenocarcinomului pulmonar prin inducerea stresului oxidativ și activarea căilor apoptotice. J. Pineal Res. 2015; 59 : 321–333. doi: 10.1111 / jpi.12261. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
125. Pita R., Marco-Contelles J., Ramos E., Pino J., Romero A. Toxicitatea indusă de agenții chimici de război: perspective asupra rolului protector al melatoninei. Chem.-Biol. Interacționa. 2013; 206 : 134–142. doi: 10.1016 / j.cbi.2013.09.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
126. Sharma RD, Katkar GD, Sundaram MS, Swethakumar B., Girish KS, Kemparaju K. Melatonina inhibă veninul de șarpe și stresul oxidativ indus de antivenom și mărește eficacitatea tratamentului. Acta Trop. 2017; 169 : 14–25. doi: 10.1016 / j.actatropica.2017.01.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
127. Mehta A., Kaur G. Rolul potențial al melatoninei în prevenirea și tratamentul carcinomului oral. Indianul J. Dent. 2014; 5 : 56–61. doi: 10.1016 / j.ijd.2013.05.008. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
128. Vriend J., Reiter RJ Melatonina și mecanismul de detectare a oxigenului von Hippel – Lindau / HIF-1: O revizuire. Biochim. Biophys. Acta. 2016; 1865 : 176–183. doi: 10.1016 / j.bbcan.2016.02.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
129. Tordjman S., Chokron S., Delorme R., Charrier A., ​​Bellissant E., Jaafari N., Fougerou C. Melatonin: Farmacologie, funcții și beneficii terapeutice. Curr. Neuropharmacol. 2017; 15 : 434–443. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
130. Tosini G., Baba K., Hwang CK, Iuvone PM Melatonina: un jucător subapreciat în fiziologia retinei și fiziopatologie. Exp. Ochi rez. 2012; 103 : 82–89. doi: 10.1016 / j.exer.2012.08.009. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
131. Mayer G., Kröger M., Meier-Ewert K. Efectele vitaminei B12 asupra performanței și ritmului circadian la subiecții normali. Neuropsychopharmacology. 1996; 15 : 456. doi: 10.1016 / S0893-133X (96) 00055-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
132. Koziróg M., Poliwczak AR, Duchnowicz P., Koter-Michalak M., Sikora J., Broncel M. Tratamentul cu melatonină îmbunătățește tensiunea arterială, profilul lipidic și parametrii stresului oxidativ la pacienții cu sindrom metabolic. J. Pineal Res. 2010; 50 : 261–266. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2010.00835.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
133. Gomes AL, Hermsdorff HHM, Bressan J. Melatonina și potențialele efecte cronobiologice asupra sănătății umane. Crit. Rev. Alimentare Sci. Nutr. 2017: 133-140. doi: 10.1080 / 10408398.2017.1360837. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
134. Esposito E., Cuzzocrea S. Activitatea antiinflamatoare a melatoninei în sistemul nervos central. Curr. Neuropharmacol. 2010; 8 : 228–242. doi: 10.2174 / 157015910792246155. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
135. El-Shenawy SM, Abdel-Salam OM, Baiuomy AR, El-Batran S., Arbid MS Studii asupra efectelor antiinflamatorii și anti-nociceptive ale melatoninei la șobolan. Pharmacol. Res. 2002; 46 : 235–243. doi: 10.1016 / S1043-6618 (02) 00094-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
136. Pugazhenthi K., Kapoor M., Clarkson AN, Sala I., Appleton I. Melatonina accelerează procesul de reparare a plăgii în plăgi incizionale cu grosime completă. J. Pineal Res. 2008; 44 : 387–396. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2007.00541.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
137. Weishaupt JH, Bartels C., Pölking E., Dietrich J., Rohde G., Poeggeler B., Mertens N., Sperling S., Bohn M., Hüther G. Reducerea daunelor oxidative în ALS de doze mari enterale tratamentul cu melatonină. J. Pineal Res. 2006; 41 : 313–323. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2006.00377.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
138. Zaslavskaia R., Shcherbakov E., Logvinenko S. Evaluarea diferitelor metode de tratament a pacienților cu stenocardie stabilă combinată cu hipertensiune arterială conform datelor ecocardiografice. Klin. Meditsina. 2007; 85 : 40–43. PubMed ] Google Scholar ]
139. Thomale U.-W., Griebenow M., Kroppenstedt S.-N., Unterberg AW, Stover JF Resuscitarea volumului mic cu HyperHaes ™ îmbunătățește perfuzia pericontuzivă și reduce volumul leziunii în urma leziunii controlate cu impactul cortical la șobolani. J. Neurotrauma. 2004; 21 : 1737–1746. doi: 10.1089 / neu.2004.21.1737. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
140. Traystman RJ, Kirsch JR, Koehler RC Mecanisme radicale de oxigen ale leziunii cerebrale în urma ischemiei și reperfuziei. J. Appl. Physiol. 1991; 71 : 1185–1195. doi: 10.1152 / jappl.1991.71.4.1185. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
141. Wakatsuki A., Okatani Y., Shinohara K., Ikenoue N., Kaneda C., Fukaya T. Melatonina protejează creierul de șobolan fetal împotriva leziunilor mitocondriale oxidative. J. Pineal Res. 2001; 30 : 22–28. doi: 10.1034 / j.1600-079X.2001.300103.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
142. Tengattini S., Reiter RJ, Tan DX, Terron MP, Rodella LF, Rezzani R. Boli cardiovasculare: Efecte protectoare ale melatoninei. J. Pineal Res. 2008; 44 : 16–25. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2007.00518.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
143. Tan D.-X., Manchester LC, Reiter RJ, Qi W.-B., Karbownik M., Calvo JR Semnificația melatoninei în sistemul de apărare antioxidant: Reacții și produse. Neurosignals. 2000; 9 : 137–159. doi: 10.1159 / 000014635. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
144. Slominski AT, Zmijewski MA, Semak I., Kim T.-K., Janjetovic Z., Slominski RM, Zmijewski JW Melatonină, mitocondrii și piele. Cell. Mol. Știința vieții 2017; 74 : 3913–3925. doi: 10.1007 / s00018-017-2617-7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
145. Shen Y., Zhang G., Liu L., Xu S. Efectele supresive ale melatoninei asupra activării gliale induse de amiloid β în hipocampul de șobolan. Arc. Med. Res. 2007; 38 : 284–290. doi: 10.1016 / j.arcmed.2006.10.007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
146. Ren W., Wang P., Yan J., Liu G., Zeng B., Hussain T., Peng C., Yin J., Li T., Wei H. Melatonin atenuează stresul înțărcat la șoareci: Implicarea microbiota intestinală. J. Pineal Res. 2018; 64 : e12448. doi: 10.1111 / jpi.12448. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
147. Reiter RJ, Tan D.-X. Melatonină: Un nou agent de protecție împotriva leziunilor oxidative ale inimii ischemice / reperfuzate. Cardiovasc. Res. 2003; 58 : 10–19. doi: 10.1016 / S0008-6363 (02) 00827-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
148. Grossman E., Laudon M., Yalcin R., Zengil H., Peleg E., Sharabi Y., Kamari Y., Shen-Orr Z., Zisapel N. Melatonina reduce tensiunea arterială nocturnă la pacienții cu hipertensiune nocturnă. A.m. J. Med. 2006; 119 : 898–902. doi: 10.1016 / j.amjmed.2006.02.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
149. Dwaich KH, Al-Amran FG, Al-Sheibani BI, Al-Aubaidy HA Efecte de melatonină asupra leziunii miocardice de ischemie-reperfuzie: Impact asupra rezultatului la pacienții supuși arterei coronare ocolind chirurgie prin grefare. Int. J. Cardiol. 2016; 221 : 977–986. doi: 10.1016 / j.ijcard.2016.07.108. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
150. Gubin DG, Gubin GD, Gapon LI, Weinert D. Administrarea zilnică de melatonină Atenuează tulburările dependente de vârstă ale ritmurilor cardiovasculare. Curr. Îmbătrânirea Sci. 2016; 9 : 5–13. doi: 10.2174 / 1874609809666151130220011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
151. Naseem M., Parvez S. Rolul melatoninei în leziunile traumatice ale creierului și leziunile măduvei spinării. Sci. World J. 2014; 2014 : 1-13. doi: 10.1155 / 2014/586270. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
152. Kilic E., Kilic Ü., Bacigaluppi M., Guo Z., Abdallah NB, Wolfer DP, Reiter RJ, Hermann DM, Bassetti CL Administrarea de melatonină amânată promovează supraviețuirea neuronală, neurogeneză și recuperare motorie și atenuează hiperactivitatea și anxietatea după ischemie cerebrală ușoară focală la șoareci. J. Pineal Res. 2008; 45 : 142–148. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2008.00568.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
153. Administrarea bunurilor terapeutice. Raport de evaluare publică australian pentru melatonină. RAD Data Australia Pty Ltd; Melbourne, VIC, Australia: 2009. Google Scholar ]
154. Ng KY, Leong MK, Liang H., receptorii Paxinos G. Melatonina: distribuția în creierul mamiferilor și funcțiile lor putative respective. Structura creierului. Funct. 2017; 222 : 2921–2939. doi: 10.1007 / s00429-017-1439-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
155. Blask DE, Dauchy RT, Sauer LA, Krause JA Asimilarea melatoninei și prevenirea creșterii în hepatomul de șobolan 7288CTC, ca răspuns la melatonina dietetică: inhibarea metabolizată de receptorul de melatonină a metabolismului acidului linoleic tumoral la molecula de semnal de creștere a acidului 13-hidroxoctadecadienoic rolul fitomelatoninei. Carcinogeneza. 2004; 25 : 951–960. PubMed ] Google Scholar ]
156. Lee B.-J., Parrott KA, Ayres JW Dezvoltarea și caracterizarea unui sistem de administrare orală cu eliberare controlată pentru melatonină. Drug Dev. Ind. Pharm. 1996; 22 : 269–274. doi: 10.3109 / 03639049609058571. CrossRef ] Google Scholar ]
157. Yeleswaram K., McLaughlin LG, Knipe JO, Schabdach D. Farmacocinetica și biodisponibilitatea orală a melatoninei exogene în modelele preclinice animale și implicațiile clinice. J. Pineal Res. 1997; 22 : 45–51. doi: 10.1111 / j.1600-079X.1997.tb00302.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
158. Neddegaard F., Kennaway DJ O metodă de a atinge nivelurile fiziologice de plasmă de melatonină la pui prin administrare orală. J. Pineal Res. 1999; 27 : 129–138. doi: 10.1111 / j.1600-079X.1999.tb00607.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
159. Reiter RJ, Tana D.-X., Manchester LC, Simopoulos AP, Maldonado MD, Floresa LJ, Terron MP Melatonina în plante comestibile (fitomelatonină): identificare, concentrări, biodisponibilitate și funcții propuse. Rev. World Nutr. Dietă. 2007; 97 : 211–230. PubMed ] Google Scholar ]
160. Aguilera Y., Rebollo-Hernanz M., Herrera T., Cayuelas LT, Rodriguez-Rodriguez P., de Pablo ALL, Arribas SM, Martin-Cabrejas MA Aportul de varză de fasole influențează nivelurile de biomarker de melatonină și capacitate antioxidantă la șobolani. Functie alimentara. 2016; 7 : 1438–1445. doi: 10.1039 / C5FO01538C. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
161. Andersen LP, Werner MU, Rosenkilde MM, Harpsøe NG, Fuglsang H., Rosenberg J., Gögenur I. Farmacocinetica melatoninei orale și intravenoase la voluntari sănătoși. BMC Farmacol. Toxicol. 2016; 17 : 8. doi: 10.1186 / s40360-016-0052-2. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
162. Maldonado MD, Moreno H., Calvo JR Melatonina prezentă în bere contribuie la creșterea nivelului de melatonină și capacitatea antioxidantă a serului uman. Clin. Nutr. 2009; 28 : 188–191. doi: 10.1016 / j.clnu.2009.02.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
163. Sae-Teaw M., Johns J., Johns NP, Subongkot S. Niveluri de melatonină serică și capacități antioxidante după consumul de ananas, portocaliu sau banană de către voluntari bărbați sănătoși. J. Pineal Res. 2013; 55 : 58–64. doi: 10.1111 / jpi.12025. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
164. OMS. Monografii OMS pentru plante medicinale selectate. Organizatia Mondiala a Sanatatii; Geneva, Elveția: 1999. Google Scholar ]
165. Iriti M., Varoni EM Comentariu: Beneficiile propuse de alimentele bogate în melatonină sunt prea greu de înghițit? Față. Nutr. 2016; 3 : 2. doi: 10.3389 / fnut.2016.00002. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
166. Kennaway DJ Beneficiile propuse de alimentele bogate în melatonină sunt prea greu de înghițit? Crit. Rev. Alimentare Sci. Nutr. 2017; 57 : 958–962. doi: 10.1080 / 10408398.2014.962686. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la celule sunt oferite aici, prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

Melatonina, un agent anti-cancer de servicii complete: inhibarea inițierii, progresiei și metastazelor

Abstract

Există dovezi foarte credibile că melatonina atenuează cancerul în fazele de inițiere, progresie și metastază. În multe cazuri, au fost propuse mecanisme moleculare care stau la baza acestor acțiuni inhibitoare. Ceea ce este mai degrabă perplex, este numărul mare de procese prin care se presupune că melatonina restricționează dezvoltarea și creșterea cancerului. Aceste acțiuni diverse sugerează că ceea ce este observat este doar epifenomene ale unei acțiuni fundamentale mai fundamentale ale melatoninei care rămâne de dezvăluit. Unele dintre acțiunile de arestare a melatoninei asupra cancerului sunt mediate în mod clar de receptorii membranei, în timp ce altele sunt independente de receptorii membranei și implică acțiuni intracelulare directe ale acestei molecule distribuite ubicuit. Deși accentul cercetării asupra melatoninei / cancerului a fost pus pe rolul indoleaminei în limitarea cancerului de sân, aceasta se schimbă rapid, deoarece multe tipuri de cancer s-au dovedit a fi susceptibile la inhibarea melatoninei. Există mai multe aspecte ale acestei cercetări care ar putea avea aplicații imediate la nivel clinic. Multe studii au arătat că administrarea concomitentă de melatonină îmbunătățește sensibilitatea cancerelor la inhibarea medicamentelor convenționale. Și mai importante sunt concluziile conform cărora melatonina face ca cancerul să fie anterior rezistent la tratament sensibil la aceleași terapii. Melatonina inhibă, de asemenea, procesele moleculare asociate cu metastaza, limitând intrarea celulelor canceroase în sistemul vascular și împiedicându-le să stabilească creșteri secundare la locuri îndepărtate. Aceasta este de o importanță deosebită, deoarece metastaza cancerului contribuie adesea semnificativ la moartea pacientului. Un alt domeniu care merită să fie luat în considerare este legat de capacitatea melatoninei în reducerea consecințelor toxice ale medicamentelor anti-cancer, în timp ce crește eficacitatea acestora. Deși aceste informații sunt disponibile de mai bine de un deceniu, nu au fost exploatate în mod adecvat la nivel clinic. Chiar dacă singurele acțiuni benefice ale melatoninei la pacienții cu cancer sunt capacitatea sa de a atenua toxicitatea acută și pe termen lung a medicamentelor, melatonina trebuie utilizată pentru a îmbunătăți bunăstarea fizică a pacienților. Descoperirile experimentale sugerează însă că avantajele utilizării melatoninei ca un co-tratament cu terapii convenționale de cancer ar depăși cu mult îmbunătățirile în bunăstarea pacienților.

Cuvinte cheie: 
Logo-ul lui ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2017 Apr; 18 (4): 843.
Publicat online 2017 aprilie 17. doi: 10.3390 / ijms18040843
PMCID: PMC5412427
PMID: 28420185

Andrzej Slominski, redactor academic

1. Introducere

În 2004, a fost publicat un scurt comentariu legat de mecanismele explorate atunci prin care melatonina modulează inițierea și progresia cancerului [ 1 ]. În acel rezumat, au fost recunoscute mai multe procese prin care melatonina poate proteja împotriva riscului de cancer. Primul dintre acestea se referă la inițierea cancerului în care melatonina, din cauza acțiunilor sale radicale de epurare [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ], previne deteriorarea ADN-ului nuclear [ 7 , 8 , 9 , 10 ] care rezultă atunci când întâlnește oxigen reactiv. sau specii de azot [ 11 , 12 , 13 ]. ADN-ul mutilat prin orice mijloace poate suferi mutație și poate trece la cancer [ 14 , 15 ]; o astfel de deteriorare apare persistent și, dacă nu este reparată, ea continuă să se acumuleze pe parcursul unei vieți și este probabil o cauză primară de cancer la vârstnici [ 16 ].

La momentul în care a fost scris acest scurt articol, melatonina a fost, de asemenea, raportată să folosească mai multe mijloace pentru a restrânge promovarea cancerului. De exemplu, Blask și colab. 17 ] a descoperit că, prin procese care implică unul dintre cei doi receptori clasici cunoscuți ai membranei (MT1) [ 18 , 19 ], melatonina a limitat absorbția celulară a unui acid gras care favorizează creșterea, adică acidul linoleic (LA). După intrarea sa în celulă, LA este transformată în acid 13-hidroxoctadecadienoic (13-HODE) ceea ce provoacă o serie de evenimente intracelulare care culminează cu proliferarea celulelor canceroase. Unele dintre aceste evenimente implică factorul de creștere epitelială (EGF), fosforilarea și stimularea moleculelor de semnalizare în aval și kinazele activate de mitogen, proteina kinazei kinazei (MEK) și kinazei reglate semnal extracelular (ERK) 1 și 2. Aceste descoperiri au atras interesul, deoarece LA, o grăsime n- 6, este în concentrații mult mai mari în dietele moderne, în comparație cu cea a strămoșilor noștri, iar incidența anumitor tipuri de cancer este în creștere în zonele lumii unde n -6 grăsimi sunt disproporționate. -eliberat în dietă [ 20 , 21 ]. Blask și colab. 22 ] a menționat, de asemenea, că melatonina dietetică, care a fost identificată în alimentele comestibile cu aproximativ un deceniu mai devreme [ 23 , 24 ], poate fi un factor în reducerea riscului de cancer.

În plus față de capacitatea sa de a modifica creșterea tumorii prin reducerea absorbției și metabolizarea LA, până în 2004, s-a constatat, de asemenea, că melatonina inhibă activitatea telomerazei și restrânge creșterea xenogrefelor de cancer de sân uman MCF-7 care cresc la șoareci imunocompromisi [ 25 ]. Această enzimă este cunoscută a fi esențială pentru sinteza proteinelor ribonucleare specializate (telomerele) care extind capetele cromozomilor eucarioti liniari. Aceste extensii moleculare sunt esențiale pentru stabilizarea structurii cromozomiale [ 26 , 27 ] și, întrucât se scurtează cu fiecare diviziune celulară, așa cum apare în celulele normale [ 28 , 29 ], structura cromozomială este slăbită, ceea ce duce la instabilitate genetică și îmbătrânire celulară. Dimpotrivă, reglarea obișnuită a activității telomerazei în celulele canceroase le permite să mențină stabilitatea ADN-ului și să contribuie la imortalizarea acestora, chiar dacă acestea sunt frecvente în mitoze. Astfel, observațiile conform cărora melatonina a reprimat activitatea telomerazei în celulele canceroase ale sânului are implicații pentru inhibarea acestui tip de cancer comun.

Acțiunea antiestrogenică a melatoninei ar putea îmbunătăți, de asemenea, capacitatea indolului de a limita proliferarea cancerului de sân sensibil la hormoni. Această acțiune a fost documentată în experimente care au folosit celule de cancer de sân uman care posedă receptorul de estrogen α (ERα) și au implicat receptorul de membrană MT1 și, eventual, și un loc de legare nucleară (RZRα) [ 30 , 31 ]. Acest efect al melatoninei ca agent oncostatic a apărut, în general, mai puțin robust decât cel care rezultă dintr-o reducere a absorbției LA, dar în cadrul studiilor a fost extrem de reproductibil.

În cele din urmă, mai multe dovezi indirecte au identificat încă un mecanism care ar putea contribui la capacitatea melatoninei de a inhiba creșterea cancerului. Kilic and coworkers [ 32 ], într-o publicație care nu implică cancer, a arătat că melatonina inhibă semnificativ nivelurile de endotelină-1 (ET-1) în creierul pacienților care suferă de un accident vascular cerebral. ET-1, un agent important în promovarea angiogenezei, a fost implicat în controlul extinderii cancerului [ 33 ]. ET-1 este adesea crescut în plasma pacienților cu cancer [ 34 ]; nu numai că promovează ingerarea vaselor de sânge, un proces esențial pentru celulele canceroase pentru a obține nutrienții necesari pentru o creștere rapidă și pentru metastaze, ET-1 protejează, de asemenea, celulele canceroase de apoptoza.

Pe baza concluziilor rezumate mai sus, la concluzia comentariului din 2004 [ 1 ], s-a solicitat utilizarea melatoninei în studiile clinice la pacienții cu cancer. La acel moment, au existat unele studii necontrolate, parțial de succes, de către grupul Lissoni [ 35 , 36 , 37 ], care sugerau că melatonina ar fi utilă în reducerea creșterii cancerului și în îmbunătățirea bunăstării pacientului, dar datele erau foarte fragmentare și neconcludente. În intervalul dintre 2004 și prezent, acest domeniu de cercetare s-a extins rapid, iar datele de astăzi sunt esențial copleșitor de convingătoare că melatonina are utilitate semnificativă ca agent care are un impact negativ asupra mai multor caracteristici ale cancerului experimental [ 38 , 39 , 40 ]. Aceste date sunt revizuite aici și, din nou, rațiunea pentru efectuarea studiilor clinice cu melatonină ca terapie pentru cancer este evident evidentă. Această revizuire nu evaluează toate rapoartele publicate care au confirmat capacitatea melatoninei ca agent anticancer. Mai degrabă, au fost selectate lucrări pentru a ilustra varietatea tipurilor de tumori modulate de melatonină și mai ales unele dintre mecanismele propuse implicate.

2. Inițierea cancerului: Daune și instabilitate genomice

Lezarea genomică și determinarea instabilității nucleotidului contribuie la probabilitatea ca o celulă să devină canceroasă. Având în vedere că aceste tulburări sunt un preludiu al cancerului, agenții / procedurile care slăbesc structura ADN-ului participă la inițierea cancerului [ 41 ]. O mare varietate de agenți atacă din păcate genomul și perturbă stabilitatea acestuia, crescând probabilitatea unei mutații și a unei transformări a cancerului.

2.1.  deteriorarea ADN-ului indusa de radiații ionizate

Un contribuitor major la dezvoltarea cancerului este radiația ionizantă [ 42 ]. În ceea ce privește oncogeneza, consecințele biologice ale radiațiilor ionizante sunt experimentate inițial la nivel genomic atunci când ADN-ul absoarbe energia. O astfel de radiație ionizantă apare în mod normal în natură și a fost dezvoltată din terapii și din alte motive. În timpul expunerii la radiații ionizante, fotonii sau electronii cu energie mare sunt absorbiți de ADN care provoacă excitații sau ionizări, acesta din urmă fiind mai probabil să conducă la mutații și inițierea tumorii ( Figura 1 ) [ 43 ]. Ionizarea moleculelor generează specii moleculare denumite radicali liberi sau specii reactive de oxigen (ROS) sau specii de azot (RNS), care conțin adesea electroni neperecheți, ceea ce le face foarte reactive și dăunătoare [ 44 ]. Radicalii liberi / speciile reactive produse în imediata apropiere a ADN-ului induc ionizarea acestuia care îi modifică funcțiile biologice. Deteriorarea rezultată din expunerea la radiații ionizante este denumită efect direct al acesteia; dacă daunele nu sunt reparate, ADN-ul poate muta [ 43 ]. Pe lângă efectele directe, produsele radiolitice rezultate în urma expunerii la radiații ionizante pot provoca leziuni moleculare și perturbări fiziologice grave. Acestea sunt denumite efectele indirecte ale radiațiilor ionizante.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g001.jpg

Procese chimice implicate în leziuni celulare mediate de radiații ionizante, deoarece acestea se referă la un risc crescut de cancer. Deteriorarea ADN-ului grupat și generarea de radicali hidroxil (• OH) sunt consecințe directe ale expunerii la radiații ionizante. Deteriorarea rezultată în ADN, în special, dar nu exclusiv, sporește posibilitatea mutațiilor genetice, stimulând astfel inițierea cancerului. Atenuarea daunelor aduse ADN-ului și altor molecule în timpul expunerii la radiații cu energie ridicată la nivelul Pământului și în spațiu are implicații importante asupra sănătății. După cum este rezumat în text, melatonina administrată suplimentar are capacitatea semnificativă de a reduce deteriorarea moleculară datorită expunerii la radiații.

Agenții care limitează sau pot reduce distrugerea radiațiilor ionizante sunt identificați ca radioprotectori [ 45 ]. Acestea există în mod natural în circumstanțe endogene și multe au fost fabricate sintetic. Unele radioprotectoare pe care le produc celulele includ enzime antioxidante și agenți de detoxifiere a radicalilor liberi cu greutate moleculară și citoprotectori, adică, scavengerii cu radicali liberi. Există, de asemenea, o serie de protectorii / protectorul ADN-ului produs farmaceutic, de exemplu, benzimidazolii, aminotiolii, aminoglicozidele [ 46 ] etc. detoxifierea directă a radicalilor liberi / speciilor reactive, îmbunătățirea rezistenței la mutageneză, stabilizarea ADN-ului și promovarea reparației ADN-ului. Pe măsură ce leziunea ADN-ului se acumulează, poate precipita mutațiile care conduc la transformarea malignă.

2.2. Melatonina ca RadioProtector

La scurt timp după ce melatonina a fost descoperită ca un exfoliant de radicali liberi direct [ 2 , 3 ], s-a intuit curând că va fi utilă ca agent de radioprotector și anti-cancer [ 47 ]. Această presupunere a fost consolidată de observațiile potrivit cărora melatonina neutralizează foarte eficient radicalul hidroxil devastator (• OH), care teoretic reprezintă până la 70% din daunele genomice care apar la celulele expuse radiațiilor cu energie ridicată. Pomparea ADN-ului prin radiații ionizante produce o serie de daune, de exemplu, pauze ADN cu o singură și cu două fire, legături încrucișate de ADN-proteine ​​etc., toate acestea pot avea ca rezultat negativ rezultatul inițierii cancerului [ 48 ]. .

Că melatonina asigură protecție împotriva radiațiilor ionizante a fost inițial documentată in vivo de Blickenstaff și colegii [ 47 ], în anul următor descoperirii melatoninei ca scutier • OH [ 2 , 49 ]. Acest grup a raportat că jumătate din șoareci iradiați cu o doză normală letală de radiații ionizante (950 cGy întregul corp) au fost protejați de moarte atunci când li s-a administrat melatonină (moartea a fost determinată la 30 de zile după expunerea la radiații). În mod similar, [ 50 ] am observat că melatonina a îmbunătățit în mod semnificativ supraviețuirea pe 30 de zile a șoarecilor expuși la radiații ionizante de 815 cGy. Într-un studiu asociat, am descoperit că melatonina administrată înainte de expunerea la radiații a întregului corp proteja celulele măduvei osoase sensibile de daunele genomice [ 51 ]. Această observație are o importanță deosebită în discuția actuală, având în vedere că celulele măduvei osoase sunt ușor afectate de o astfel de radiație, iar consecințele în ceea ce privește disfraziile celulelor sanguine sunt semnificative [ 52 ]. Vijayalaxmi și colaboratorii [ 53 , 54 , 55 ] au publicat date suplimentare care verifică faptul că melatonina servește ca agent citoprotector al limfocitelor din sânge expuse la radiații de 150 cGy. Pe baza capacității melatoninei de a reduce procentul de celule care exprimă daune genetice, inclusiv fragmente acentrice, aberații de schimb și micronuclei, s-a dedus în mod justificabil că melatonina funcționează ca un radioprotector eficient și rezistă mutațiilor ADN și inițierea cancerului. Aceste observații au fost extinse la om într-un studiu in vivo / ex vivo [ 55 ]. În acest caz, voluntarilor umani li s-a administrat melatonină oral și, ulterior, s-au colectat limfocite circulante și expuse la radiații ionizante ex vivo. Folosind această paradigmă de tratament cu melatonină, frecvența leziunilor cromozomiale și formarea de micronuclei a fost redusă cu 60-65% în limfocitele prelevate de la indivizii care au fost hrăniți cu melatonină în comparație cu celulele similare colectate din sângele de zi a persoanelor care nu sunt tratate cu melatonină. De asemenea, important, melatonina, într-o gamă foarte mare de doze, este lipsită de citotoxicitate (în celulele normale) și nu influențează negativ frecvența mutației [ 56 , 57 , 58 ].

Rezultatele acestor studii și conexe care documentează acțiunile de protecție a melatoninei de la deteriorarea radiațiilor ionizante la nivelul genomului au fost detaliate pe alte părți [ 59 , 60 , 61 , 62 , 63 ]. Capacitatea melatoninei de a proteja ADN-ul nuclear de daunele mediate de radicalii liberi este în concordanță cu capacitatea melatoninei de a se localiza în nucleu [ 64 , 65 , 66 ] și, probabil, în apropierea foarte mare a ADN-ului unde ar trebui să fie protejarea nucleotide de la extrem de distructive • OH; acest agent, din cauza reactivității sale extrem de ridicate, dăunează întotdeauna moleculelor în imediata apropiere a locului unde este produs, adică daunele sunt „la fața locului” [ 67 , 68 ].

Capacitatea melatoninei de a reduce daunele ADN-ului (și asta altor molecule) derivă cu siguranță, cel puțin parțial, din acțiunile de epurare directă a moleculei părinte, precum și a metabolitelor sale [ 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 ]. În plus, acest indol stimulează enzimele antioxidante care îndepărtează ROS-ul înainte de a putea provoca daune [ 75 , 76 , 77 , 78 , 79 ] și ajută la repararea ADN-ului deteriorat [ 80 , 81 ]. Fiecare dintre aceste acțiuni ar limita probabilitatea de distrugere a ADN-ului și, ca urmare, mutageneza, reducând astfel probabilitatea de cancer.

Importanța potențială a melatoninei în reducerea incidenței cancerului datorită acțiunii sale de bază ca radioprotector are, de asemenea, implicații pentru utilizarea sa posibilă în circumstanțe de expunere prelungită la radiații cu doze mici [ 82 , 83 ], cum ar fi apărut în Europa în urma accidentului de la Cernobâl sau, în eventualitate, a detonării unei „bombe murdare radiologice” [ 84 ]. În condiții precum acestea, intensitatea expunerii la radiații este scăzută, dar persistă ani de zile și poate afecta frecvența cancerului pentru zeci sau generații [ 85 ].

La fel ca în cazul radiațiilor cu energie mare, non-vizibile, care se produce pe Pământ (cea care se produce în mod natural și cea din proceduri și terapii de imagistică medicală), radiațiile spațiale cu energie ridicată, mai ales în această eră a călătoriei interplanetare de lungă durată, vor promova probabil celularul prematur îmbătrânire datorită acumulării mai rapide de molecule de stres oxidativ în călătorii spațiali. Cu siguranță, posibilitatea creșterii cancerului de colon, ca exemplu, datorită radiațiilor liniare de transfer liniar de energie (LET) care apar în spațiu este o preocupare [ 86 , 87 ]. Se știe că daunele mediate de radicalii liberi se acumulează mai rapid în celulele / organismele expuse radiațiilor LET, o situație care conduce la creșterea frecvenței mutației și la dezvoltarea cancerului. Este necesar să aveți un scut fizic sau intern fiziologic împotriva unei astfel de deteriorări moleculare în călătorii spațiali. Am propus utilizarea melatoninei ca o astfel de garanție internă pentru a minimiza acțiunile distructive ale iradierii spațiale [ 88 ]. Utilizarea regulată a melatoninei ar putea avea și alte aplicații practice în spațiu, de exemplu, promovarea somnului odihnitor și a stării de bine [ 89 ], stabilizarea ritmurilor circadiene [ 90 , 91 ] și menținerea osului optim [ 92 , 93 ] și a sănătății musculare. [ 94 , 95 , 96 ]. Mai mult decât atât, utilizarea de rutină a iluminatului policromatic pe ambarcațiunea spațială care maximizează producția endogenă de melatonină în călătorii spațiali ar putea fi o soluție parțială pentru reducerea incidenței cancerului, precum și pentru corectarea altor condiții descrise mai sus [ 81 , 97 , 98 ]. În mod clar, este esențial să se găsească mijloace de atenuare a acțiunilor dăunătoare ale radiațiilor cosmice, care pot fi mai complexe decât au dezvăluit studii până în prezent din cauza circumstanțelor unice ale mediului spațial, de exemplu, microgravitate [ 99 ]. Propunem că melatonina ar fi un candidat acceptabil în acest scop, având în vedere că este o moleculă produsă endogen, cu o absență virtuală de toxicitate; această din urmă trăsătură nu este adesea împărtășită de antioxidanții sintetici.

2.3. Alți agenți / procese dăunătoare ADN-ului

În plus față de radiațiile ionizante, o serie de alți factori exogeni și endogeni contribuie la deteriorarea genetică care poate fi un precursor al inițierii cancerului. La fel ca în cazul radiațiilor ionizante, acești factori induc în mod obișnuit vătămarea prin promovarea generarii excesive de specii de oxigen parțial reduse, distructive, adică ROS [ 100 ]. Unii contribuitori exogeni la deteriorarea ADN-ului celular includ poluanți de mediu [ 101 , 102 ], expunerea la metale grele [ 103 , 104 ], medicamente toxice [ 105 , 106 ], substanțe chimice [ 107 , 108 ] ( Figura 2 ), etc. Intracelular, endogen procesele pot, de asemenea, să producă ROS în măsura în care depășește capacitatea rețelei de apărare a antioxidanților de a elimina daunele asociate cu acești metaboliți ai oxigenului. Mai ales, fluxul electoral greșit între complexele respiratorii ale membranei mitocondriale interne face ca electronii să fie direcționați greșit, permițându-le să reducă chimic moleculele de oxigen aflate la sol în apropiere pentru a genera O2 •  [ 109 , 110 , 111 , 112 ]. Acest lucru apare în special la complexele I și III. În mod similar, activitatea metabolică, în special în timpul proceselor enzimatice, determină producerea de ROS dăunătoare ( Figura 2 ) [ 113 ]. ROS / RNS sunt implicate în mod evident în leziunile moleculare care preced o mutație și inițierea cancerului. Deși este bine demonstrat faptul că speciile reactive atacă în mod direct și afectează genomul, alte specii parțial reduse, de exemplu, hidroxynonenal, un produs al peroxidării lipidelor, au și potențial cancerigen [ 114 ]. Astfel, orice agent sau proces care limitează formarea lor sau neutralizează rapid ROS / RNS ar reduce de asemenea incidența cancerului. Aceste acțiuni intră în joc mai ales în mitocondrii, deoarece sunt un sit principal al generației de radicali liberi.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g002.jpg

Așa cum este ilustrat aici, există numeroși factori / procese exogene și endogene care duc la formarea intracelulară a derivaților de oxigen redus. Un contribuitor major la generarea de radicali liberi endogeni este scăparea de electroni (e  ) din complexele respiratorii ale lanțului de transport de electroni. Aceasta generează O2 •  care este rapid dismutat la H2O2 și, prin reacția Haber-Weiss / Fenton, acest derivat de oxigen este transformat în • OH. În plus, O2 •  produs în mitocondrii se poate difuza și în citosol prin canale anionice dependente de tensiune (VDAC, cunoscut și sub numele de porin). ROS-urile marcate cu un X sunt depistate direct de melatonină și metaboliții săi. De asemenea, melatonina stimulează (↑) activitățile enzimelor care metabolizează H 2 O 2 în molecule inofensive, H 2 O și O2. Enzimele care se dovedesc a fi stimulate sau protejate de deteriorarea prin melatonină includ glutationa peroxidază (GPx), glutation reductază (GRd) și catalază (CAT).  , electron; + , atom de hidrogen; GSH, glutation redus; GSSG, glutation oxidat; NADP + , nicotinamidă adenină fosfat dinucleotid (redus); NADPH, fosfat de nucleotidă adenină nicotinamidă (oxidată); PRx, tiaredoxin peroxidază; SOD2, disoxida superoxid mitocondrial; TM, metal de tranziție; TRx, tioredoxină (oxidată / redusă); TRxP, tioredoxin reductază.

Având în vedere concentrația mai mare de melatonină a epatică a radicalilor liberi în mitocondrii în raport cu unele alte organele subcelulare [ 65 ], capacitatea melatoninei de a detoxifica ROS atât în ​​spațiul intermembran cât și în matrice este cu siguranță posibilă și a fost documentată [ 115 ]. Judecând după eficacitatea mai mare în protejarea mitocondriilor împotriva daunelor, în comparație cu antioxidanții vizați de mitocondrie, produși sintetic [ 116 , 117 ], melatonina însăși a fost clasificată ca un antioxidant țintit mitocondriei [ 73 , 81 , 118 ] și poate avea și un transportor pentru a ajuta transferul său în celulă și, eventual, în matricea mitocondrială [ 119 , 120 ], ceea ce îi permite să se concentreze în acest organel [ 65 , 73 , 81 ]. Activitățile superioare de epurare radicală [ 115 , 121 , 122 , 123 ], precum și capacitatea lor de a promova activitățile enzimelor antioxidante [ 75 , 76 , 78 , 79 ], permit melatoninei și metaboliților săi să protejeze mai multe macromolecule, inclusiv ADN-ul, de deteriorarea acestora procesele de atenuare care sunt un precursor al cancerului.

2.4. Elemente transpunibile și daune ADN

Stabilitatea genomică este de asemenea sub influența elementelor transpuse. Unul dintre acestea, elementul lung intercalat (L1), care este prezent în genomul uman, există ca sute de mii de copii, cu până la 100 dintre aceste loci rămase funcționale [ 124 , 125 ]. După cum s-a observat în neuroni, Evrony și colegii [ 126 ] au arătat că expresia unui procent mic din L1-urile active fixate și poate unele loci polimorfe determină inserții de 0,04–0,07 de novo pe celulă normală [ 40 ]. Un locus L1 funcțional cu lungime completă poate induce producția de mRNA și proteine ​​ORF1p și ORF2p. Aceste proteine ​​se leagă de mRNA L1 nou generat pentru a forma o ribonucleoproteină activă retrotranspozițional (RNP). Ca o capperonă endogenă, Belancio și colaboratorii [ 127 ] au verificat că ORF1p funcționează ca o proteină structurală care stabilizează acizii nucleici. Mai mult, acest grup a raportat, de asemenea, că ORF2p conține o endonuclează care poate tăia ADN-ul, precum și o transcriptază inversă care este capabilă să sintetizeze ADNc L1 în nucleu [ 127 ]. În cele din urmă, L1 dăunează și ADN-ului genomic, provocând rupturi de catenă dublă, care probabil ar avea potențial mutagen.

Rezultatele lui de Haro et al. 128 ] se referă direct la acest lucru și documentează rolul important al melatoninei în influențarea expresiei L1, care este de obicei reglementată în cazurile de cancer uman. Așa cum s-a menționat mai sus, L1 promovează instabilitatea genomică prin producerea de rupturi de catenă dublă și prin mutageneză inserțională. Melatonina, printr-un proces care necesită interacțiunea sa cu receptorul de melatonină al membranei MT1, reduce mobilitatea L1 în celulele canceroase cultivate prin reglarea mRNA L1 și a proteinei ORF1. Important, acest grup a observat, de asemenea, că sângele bogat în melatonină, colectat de la indivizi noaptea, a inhibat ARNm L1 în xenografe de cancer uman. În schimb, sângele sărac în melatonină, care a fost colectat de la persoane expuse la lumină noaptea, nu a avut niciun efect asupra mRNA L1 sau a proteinei ORF1. Din aceasta, grupul a dedus că orice proces care reduce nivelul de melatonină nocturnă, de exemplu, poluarea ușoară sau vârsta înaintată, ar îmbunătăți, de asemenea, probabilitatea de exprimare a L1 și de deteriorare a ADN-ului ( Figura 3 ). Pentru detalii suplimentare despre procesele prin care retrotranspozonii au impact asupra stabilității genomice, cititorii sunt încurajați să vadă recenzii de Belancio și colab. 129 , 130 ].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g003.jpg

Această figură ilustrează rolul probabil al melatoninei în influențarea expresiei L1 și a afectării ADN-ului. În timpul zilei ( stânga ), care nivelurile de melatonină circulante sunt la nivelul lor mai mic, ARNm L1 cauzează leziuni ADN mediate de L1. Noaptea în întuneric ( centru ), creșterea melatoninei în sânge acționează asupra receptorului de melatonină MT1 pentru a suprima mRNA L1 și proteina ORF1 (cadru deschis de citire). Prin acest mijloc, melatonina reduce stabilitatea genomică asociată L1 reducând astfel riscul de cancer. Contaminarea nopții cu lumină reduce nivelul de melatonină care duce la mRNA ridicat de L1 și la exprimarea proteinelor provocând leziuni ale ADN-ului mediate de L1 ( dreapta ).

2.5. Melatonina si Reparatie  ADN

Odată deteriorat, ADN-ul poate fi reparat [ 131 , 132 ]; aceste procese de renovare sunt importante și în reducerea riscului de inițiere a cancerului. Această reconstrucție a ADN-ului rănit este un proces continuu și este inițiată atunci când genomul prezintă oricare dintre o varietate de leziuni, de exemplu, modificări oxidative, produse de alchilare, baze modificate și pauze cu un singur fir (SSB) și cu două fire (DSB) [ 133 , 134 ] etc. Această din urmă depreciere este cea mai gravă formă de deteriorare a ADN-ului [ 135 ]. Un genom desfigurat este stimulul care inițiază procesele de răspuns la deteriorarea ADN-ului (DDR) [ 136 , 137 ]. Acestea constau într-o serie de evenimente complexe care vindecă leziunile ADN. Cu toate acestea, dacă daunele sunt extrem de dăunătoare, aceasta poate depăși capacitatea DDR de a repara leziunile și are loc moartea celulară [ 132 , 138 ]. Eliminarea celulelor afectate grav oferă, de asemenea, protecție împotriva inițierii cancerului atunci când apare înainte ca celula să se dubleze [ 139 ]. În timp ce o discuție extinsă a proceselor de reparație a ADN-ului nu depășește scopul acestei revizuiri [ 140 , 141 , 142 ], acestea sunt importante în recuperarea unui genom sănătos și în evitarea patologiilor ulterioare [ 137 , 138 ], de exemplu, cancer. Deși sunt încă preliminare, există date care atestă faptul că melatonina avansează procesele de reparare a ADN-ului [ 81 , 143 , 144 , 145 ]. Rolul central pe care DDR îl are în menținerea stabilității genomice îl justifică ca o țintă importantă pentru terapia anticancerigenă [ 146 ].

3. Melatonina și progresia cancerului

Au existat o multitudine de studii publicate care confirmă faptul că melatonina deferează evoluția cancerelor experimentale atât în ​​condiții in vitro, cât și in vivo, în carcinogeneza chimică și în xenografe de cancer uman. Multe tipuri de cancer au fost studiate și au fost propuse multiple mecanisme de bază [ 40 , 146 , 147 , 148 , 149 , 150 ]. Acest domeniu de cercetare are o istorie investigativă foarte lungă, cu unele dintre cele mai vechi studii apărute în urmă cu aproape 40 de ani [ 151 , 152 , 153 , 154 , 155 ]. Mai mult, unele dintre rezultatele experimentale pot explica rezultatul rapoartelor epidemiologice care au observat un risc crescut de cancer la persoanele ale căror niveluri de melatonină sunt compromise [ 156 , 157 ]. Printre o gamă largă de experți, există un acord solid potrivit căruia melatonina este capabilă să retardeze evoluția cancerului. Cu toate acestea, în mod surprinzător, utilizarea sa în acest scop la nivel clinic a fost remarcabil de redusă [ 158 , 159 ]. Acest lucru este deosebit de dezamăgitor, deoarece melatonina este o moleculă generată endogen care nu are toxicitate notabilă sau efecte secundare negative la aproape orice doză [ 57 , 58 , 81 ]. Se pare că lipsa testării, utilizării sau promovării rezultă din faptul că, ca o moleculă ieftină, care nu este brevetabilă, câștigurile financiare asociate utilizării sale ar fi minime. În SUA, NIH continuă să susțină minim studiile de melatonină / cancer, multe dintre acestea manifestând o inhibare substanțială a cancerului; Cu toate acestea, aceste descoperiri nu au fost traduse la nivel clinic.

Probabil ca o consecință a unui defect în metabolismul oxidativ în membrana mitocondrială interioară, multe celule canceroase prezintă o producție crescută de ROS [ 160 ]. Aceste creșteri ale semnalizării oxidative au fost implicate în avansarea unei varietăți de tipuri de cancer [ 161 ]. Mai mult decât atât, li sa propus ca ROS să fie implicat în inițierea cancerului (așa cum este rezumat mai sus), precum și în transformarea malignă (așa cum este rezumat mai jos) și în rezistența la chimioterapii. În cel puțin unele celule canceroase, o creștere compensatorie a enzimelor antioxidante îndepărtează excesul de ROS din mediul intracelular.

Există câteva dovezi care au determinat speculația că nivelurile speciilor mai ridicate decât normal parțial reduse ar promova de fapt proliferarea celulelor canceroase. Acest lucru, teoretic, s-ar realiza prin capacitatea ROS de a inactiva fosfatazele PI3K / AKT (serină / treonină proteină kinas B) incluzând fosfaza și tensin omolog (PTEN), precum și proteina tirozină fosfatază 1B (PTP1B) [ 162 , 163 ]; aceste modificări pot accelera semnalizarea P13K / AKT pro-proliferativă [ 164 ]. Pe lângă faptul că ajută la proliferarea celulelor, perturbațiile PI3K / AKT au fost legate de supraviețuirea celulelor tumorale, inclusiv rezistența lor la unele chimioterapii [ 162 ]. De asemenea, ROS poate fi implicat în avansarea creșterii de noi a vaselor de sânge în tumori cu progres rapid [ 165 ]; angiogeneza este o față necesară a creșterii tumorii pentru a furniza nutrienți și a ajuta metastaza [ 166 ].

În ciuda studiilor delimitate în paragraful anterior, de departe marea majoritate a datelor susține ideea că nivelurile ridicate de ROS suprimă creșterea și funcționarea tumorii [ 100 ]. Astfel, stimularea suplimentară a generarii speciilor de oxigen reactiv (sau reducerea activităților enzimelor antioxidante) împinge celulele canceroase până la punctul de a nu se întoarce cauzând o încetare a proliferării și morții celulare. Acțiunile ROS-urilor foarte ridicate intră în joc în sensibilizarea celulelor canceroase la chimioterapii [ 100 ].

Există o serie de mijloace prin care ROS compromite supraviețuirea celulelor tumorale. 2 •  declanșează eliberarea rapidă a citocromului c din mitocondrie, ceea ce contribuie la seria de procese care mediază apoptoza celulelor canceroase; aceasta implică o permeabilizare dependentă de VDAC a mitocondriilor ( figura 4 ) [ 167 ]. În mitocondrii, citocromul c este în mod normal complexat cu cardiolipină; acest complex trebuie încălcat pentru a permite translocarea citocromului c în citosol. În prezența H 2 O 2 , cardiolipina este oxidată, astfel se disociază de citocromul C, permițând acesteia din urmă să iasă din mitocondrie unde continuă procesul de apoptoză.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g004.jpg

Figura ilustrează unele dintre procesele prin care melatonina poate media apoptoza celulelor canceroase. În celulele canceroase, spre deosebire de celulele normale, melatonina îmbunătățește generarea reactivă a speciilor de oxigen (ROS), ceea ce duce la moartea celulară prin apoptoză. Textul trebuie consultat pentru detalii.

Alte mijloace prin care speciile reduse parțial de oxigen elimină celulele canceroase este prin promovarea autofagiei [ 168 , 169 , 170 ], prin stimularea necroptozei, adică, moartea celulelor programate de tip III [ 171 ], ferroptoza descrisă recent, care depinde de concentrațiile de fier intracelulare. dar este ne-apoptotică [ 172 ] și chemosensibilizarea celulelor tumorale la chimioterapii convenționale [ 173 , 174 ]. Pentru o analiză detaliată a proceselor prin care aceste căi de semnalizare mediază moartea celulelor canceroase, cititorul trebuie să consulte Galadari și colaboratorii [ 100 ].

3.1. Cancer mamar

Întreruperea creșterii nocturne a producției și secreției de melatonină din cauza expunerii excesive la lumină în perioada normală întunecată, adică a poluării luminoase, este cunoscută de mult timp în corelație cu un risc mai mare de cancer [ 175 , 176 , 177 , 178 , 179 , 180 ] . Orice modificare a creșterii nocturne a melatoninei circulante este totuși inevitabil însoțită și de o perturbare generală a ritmurilor circadiene, care sunt rezultatul unei defecțiuni a activității ceasului biologic principal, nucleul suprachiasmatic (SCN). Având în vedere că SCN influențează organizarea circadiană a ceasurilor celulare în țesuturile periferice, lumina noaptea, de asemenea, reglează aceste celule. Ca urmare, nu este întotdeauna posibil să descifreze dacă creșterea frecvenței canceroase care se observă la omul care trăiește într-un mediu artificial luminat nocturn este un rezultat al suprimării melatoninei sau din cauza tulburărilor circadiene (cronodisecție) [ 181 , 182 , 183 , 184 ]. Este posibilă implicarea potențială a ritmurilor biologice perturbate ca cauzatoare în cancer, prin faptul că expresia a două gene de ceas, Perioada 1 (Per1) și Perioada 2 (Per2), sunt cunoscute supresoare tumorale în multe țesuturi, inclusiv în epiteliul mamar [ 185 ].

Există multiple mijloace prin care melatonina poate influența creșterea cancerului de sân; unele dintre aceste acțiuni sunt mediate de receptori renumiți de melatonină, în timp ce alții sunt independenți de receptori [ 181 ]. Există doi receptori ai membranei melatoninei care sunt membri ai familiei receptorilor cuplată de proteine ​​G, 7-transmembrană. Ele sunt cel mai frecvent denumite receptori MT1 și MT2 și sunt codificate de genele MTNR1A și, respectiv, MTNR1B [ 19 , 186 ]. Ambii receptori sunt exprimați în multe țesuturi, inclusiv celule epiteliale ale sânului. Sunt legate de o varietate de căi de transducție a semnalului diferite și prin diferite proteine ​​G [ 187 , 188 , 189 ]. Receptorul MT1, în special, a făcut obiectul unei investigații ample în ceea ce privește implicarea sa în cancerul de sân [ 40 ]. În plus, melatonina influențează cancerul de sân prin procese care nu implică receptorii membranei MT1 / MT2. Capacitatea sa de a intra în celule prin difuzie sau, eventual, prin intermediul transportorului de glucoză [ 119 ] îi permite să se lege de calmodulina proteinei reglatoare Ca2 + [ 190 , 191 ]. Aceasta duce la abilitatea melatoninei de a spori fosfoactivarea și transactivarea unui număr de factori de transcripție și a site-urilor de legare nucleare care sunt implicate în modularea sa de proliferare a celulelor canceroase de sân [ 192 , 193 ]. Melatonina modulează, de asemenea, transcripția RORα după ce indoleamina interacționează cu receptorul membranei MT1 [ 40 ]; acest lucru poate avea legătură și cu cancerul de sân.

Alte acțiuni independente de receptor ale melatoninei care ajută la explicarea activității sale oncostatice adesea marcate includ capacitatea sa de a modula starea redox a celulelor canceroase și, eventual, prin modificarea metabolismului intracelular al glutationului [ 194 ]. Există, de asemenea, dovezi că melatonina stimulează capacitatea celulelor canceroase de sân să-și reînnoiască telomerele de scurtare, ceea ce ar ajuta la imortalizarea acestor celule [ 25 ]. În cele din urmă, atenția a fost recent orientată asupra capacității melatoninei de a influența micro-mediu imunitar al celulelor canceroase [ 195 ]; acesta ar putea fi un mijloc major prin care melatonina controlează creșterea celulelor canceroase. Acțiunile epigenetice ale melatoninei au fost, de asemenea, propuse să fie implicate în reglarea cancerului de sân, dar acest domeniu de cercetare nu a fost explorat pe larg [ 196 ].

Rezultatele rapoartelor atât clinice cât și experimentale au fost utilizate pentru a justifica concluzia că melatonina este un agent produs endogen capabil să reprime cancerul de sân [ 197 , 198 , 199 , 200 ]. Această concluzie este consolidată de dovezi indirecte conform cărora cancerul de sân este mai frecvent la femeile de vârstă mijlocie / vârstnice și la cele expuse în mod repetat la lumină noaptea [ 178 , 181 ], ambele fiind asociate de obicei cu niveluri mai mici decât cele normale de melatonină201 ]. .

În esență, fiecare aspect al capacității melatoninei de a obstrucționa creșterea tumorii mamare a fost examinat. Melatonina, inclusiv la concentrații fiziologice (1 nM), exercită acțiuni citotoxice, anti-mitotice și pro-apoptotice în aceste celule [ 40 , 202 , 203 ]. Că melatonina are funcții antiproliferative au fost validate atât în ​​linii celulare de cancer de sân ER-pozitive, cât și ERa-negative [ 179 , 204 ]. În majoritatea acestor rapoarte, melatonina a acționat prin intermediul receptorului de membrană MT1 pentru a împiedica proliferarea celulelor canceroase de sân. Un singur raport [ 205 ] a afirmat că atât receptorii MT1 cât și MT2 au fost necesari pentru melatonină pentru a preveni deteriorarea ADN-ului mediată de p53. Alte acțiuni ale melatoninei care sunt probabil legate de capacitatea melatoninei de a împiedica activitatea mitotică a celulelor canceroase mamare include capacitatea sa de a opri ciclul celular în faza G1 [ 206 ], de a reduce activitatea aromatazei [ 207 ], de a menține controlul aerobic glicoliză (efect Warburg) și de a restrânge absorbția n -6 grăsime, acid linoleic (LA), un factor de creștere pentru celulele canceroase ale sânului [ 208 ].

În comparație cu metabolismul celulelor normale, cel al cancerului de sân ar trebui clasificat ca neregulat. Nicăieri nu este mai evident acest lucru decât în ​​cazul metabolismului glucozei. Multe celule canceroase, așa cum este descris inițial de Warburg [ 209 ], prezintă un nivel neobișnuit de ridicat de absorbție a glucozei cu metabolismul său prin glicoliză, chiar și atunci când oxigenul este disponibil în abundență. Acest fenomen, denumit efect Warburg, este însoțit de o creștere mare a utilizării glutaminei care este transformată în cele din urmă în α-cetoglutarat în mitocondrii; această moleculă intră apoi în ciclul acidului tricarboxilic (TAC). Atât glucoza, cât și glutamina ajută la creșterea accelerată a celulelor canceroase, deoarece furnizează substraturi pentru nucleotide prin șuntul de fosfat pentoză (glucoză) și proteine ​​și lipide generate în timpul metabolismului glutaminei în TAC.

Cel mai probabil modelul cel mai amplu investigat, care ilustrează capacitatea melatoninei de a inhiba creșterea cancerului de sân este cel care folosește xenografe de cancer de sân uman care cresc la șobolani nude imunocompromisi. În acest model, xenografe izolate de țesut pot fi monitorizate cu atenție, deoarece artera unică care furnizează tumora și singura venă care o scurge poate fi canulată. Aceasta permite ca toți nutrienții sau medicamentele care intră în tumoră și toți metaboliții care ies să fie monitorizați [ 210 ].

În 2004, Blask și colaboratorii [ 17 ] au publicat un raport semnal care a confirmat că nivelurile nocturne de melatonină din sânge uman sunt adecvate pentru a forța închiderea xenogrefelor de cancer de sân uman care cresc la șobolani imunosupresați. Ei au perfuzat tumorile care cresc în aceste condiții, fie cu sânge uman în timpul zilei (conținând niveluri scăzute de melatonină), fie cu sânge nocturn (conținând valori crescute de melatonină) și au observat că probele de sânge în timpul zilei nu au avut un efect măsurabil asupra metabolismului xenogrefelor. În schimb, perfuzia lor cu sânge noaptea a inhibat nivelurile CAMP, absorbția acidului linoleic (un factor de creștere a tumorilor) și transformarea acestuia în acid 13-hidroxi-octadecadienoic (13-HODE), un stimul mitogen pentru tumori. Și mai interesant, dacă donatorii de sânge au fost expuși la lumină noaptea, care au suprimat parțial nivelurile ridicate de sânge nocturn (cu aproximativ o treime), când au fost perfuzate în xenografe de cancer de sân, acele probe au fost incapabile să reprime metabolismul tumorii [ 17 ]. Acea melatonină a fost molecula din sânge care a fost responsabilă pentru inhibarea cancerului a fost demonstrată atunci când efectele asupra tumorilor au fost blocate prin utilizarea unui antagonist al receptorului melatoninei MT1 / MT2. Mai mult decât atât, adăugarea de melatonină suplimentară la probele de sânge care conțin valori de melatonină parțial suprimate a restabilit capacitatea lor de a inhiba metabolismul transplanturilor de cancer.

Studiul lui Blask și colab. 17 ] a fost urmată de o serie de rapoarte ale aceluiași grup care au confirmat capacitatea melatoninei de a valorifica metabolismul și proliferarea celulară în acest model de xenograft unic. Blask și colab. 211 ] a testat recent dacă melatonina ar modifica glicoliza aerobă (efect Warburg) în xenografturile cancerului de sân. Efectul Warburg este comun pentru numeroase tumori, inclusiv cancerul de sân și rezultă atunci când sursa principală de ATP în celulele canceroase este rezultatul glicolizei aerobe, spre deosebire de fosforilarea oxidativă mitocondrială în țesuturile normale. Ceea ce au descoperit a fost că parametrii care caracterizau glicoliza aerobă (absorbția de glucoză și conversia acesteia în lactat) și caracteristicile metabolice (nivelurile CAMP și metabolismul acizilor grași) au fost puternic afectate de lumină: mediu întunecat în care au fost menținute animalele care dețin xenografe. Când șobolanii au fost păstrați sub o lumină de 12:12: ciclu întunecat (cu întuneric noaptea), s-au menținut ritmuri circadiene marcate ale nivelurilor de cAMP tumorii, nivelurile totale de acizi grași, absorbția acidului linoleic și conversia acestuia în 13-HODE. Fiecare dintre acești indici a fost suprimat noaptea și crescut în timpul zilei, când nivelurile de melatonină din sânge erau la nadir. În mod similar, absorbția de glucoză, producția de lactat, încorporarea de H3-timidină și ADN-ul total în xenogrefele tumorale au fost mari în timpul zilei și scăzute noaptea, adică invers corelate cu ciclul melatoninei [ 211 ]. Când lumina 12:12: ciclul întunecat a fost contaminat cu lumină de joasă intensitate noaptea, a apărut o imagine semnificativ diferită. Astfel, cu nivelurile scăzute de melatonină pe parcursul perioadei de 24 de ore, toți markerii tumorii măsurați au rămas persistent într-o stare ridicată de activitate; aceste creșteri au fost corelate cu creșterea accelerată a tumorii.

Aceste descoperiri pot avea implicații importante pentru situația din lumea reală. Dacă necesită doar o inhibare modestă a nivelului de melatonină nocturnă pentru a promova creșterea cancerului de sân, femeile care trăiesc într-un mediu luminat artificial (de exemplu, în orașe sau lucrători de noapte) pot fi predispuse la tumori ale sânului cu creștere mai rapidă, așa cum s-a observat deja în epidemiologie studii [ 177 , 178 , 181 ]. De asemenea, din moment ce producția de melatonină scade odată cu vârsta la majoritatea indivizilor, pierderea acesteia poate contribui și la riscul crescut de cancer de sân tipic la femeile în vârstă. În cele din urmă, pot exista femei care suferă de hipomelatoninemie endogenă, care pot avea o tendință crescută de a dezvolta cancer de sân. Din același motiv, un vârf de melatonină nocturnă atenuat poate fi un biomarker pentru a prezice probabilitatea ca un individ să dezvolte cancer de sân sau cancer în general.

O recenzie recentă a lui Hill et al. 40 ] rezumă elegant rapoartele care au definit în mod cuprinzător rolul melatoninei în controlul metabolismului tumorii și creșterea modelului de xenografe transplantate la șobolani imunocompromisi. Acest sondaj subliniază, de asemenea, mecanismele moleculare care mediază acțiunile de inhibare a melatoninei asupra acestor tumori. Deoarece acești oameni de știință sunt singurul grup care folosește acest model unic, toate rapoartele publicate în acest domeniu provin din laboratorul lor.

Acțiunile inhibitoare ale melatoninei asupra cancerului de sân experimental au fost evident confirmate în multe rapoarte [ 39 , 40 ] și au fost propuse o varietate de acțiuni diferite pentru a explica efectele antiproliferative ale melatoninei în aceste celule. Cel puțin pentru celulele cancerului de sân uman MCF7, acțiunile supresive ale melatoninei par să depindă, în parte, de semnalizarea estrogenului; astfel, este necesar receptorii de estrogen α (ERα). BRAC1 , o genă care influențează sensibilitatea la cancerul de sân, funcționează ca ligază ubiquitină, ceea ce sugerează că sistemul ubiquitină-proteazom poate fi implicat în susceptibilitatea la cancerul de sân [ 212 ]. După cum o imaginăm, ERα, proteinele apoptotice și proteinele ciclului celular sunt toate substraturile ligazelor ubiquitină cheie (SCF skp2 ; E6AP; SCF B-Trcp ) și sunt sub influența melatoninei. Având în vedere că sistemul ubiquitină-proteozom, atunci când este disfuncțional, este un factor de risc pentru cancerul de sân, modelul propus ne sugerează utilizarea posibilă a melatoninei, precum și a medicamentelor care inhibă proteazomul, de exemplu, bortezomib, pentru a suprima cancerul [ 212 ]. Pentru o descriere detaliată a ipotezei prin care melatonina poate utiliza sistemul ubiquitină-proteazom pentru a modula proliferarea celulelor canceroase de sân, cititorul trebuie să consulte Vriend și Reiter [ 212 ]. Utilizarea combinată a melatoninei și a inhibitorului proteazomului pentru a limita proliferarea cancerului de sân poate avea, de asemenea, avantajul reducerii toxicității medicamentelor care inhibă proteazomul [ 213 ]. Capacitatea melatoninei de a limita toxicitatea multor medicamente a fost verificată în mod repetat [ 214 , 215 , 216 ].

Teoria referitoare la melatonină și sistemul proteazom implicat în acțiunile anticancerigene ale melatoninei a fost extinsă recent pentru a include o acțiune probabilă asupra proteinei 1 de morfogeneză constitutivă (COP1) [ 217 ]. Această teorie oferă, de asemenea, un context pentru acțiunile antioxidante ale melatoninei datorită interacțiunilor sale potențiale cu super-complexul format din COP9, senzorul de stres oxidativ Keap1 și deubiquitinaza USP15 [ 217 ] ( Figura 5 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g005.jpg

Un rezumat al acțiunilor teoretice ale melatoninei asupra proteinei fotomorfogene constitutive 1 (COP1), deoarece poate avea legătură cu cancerul. COP1, care presupunem că este influențat de melatonină, controlează expresia mai multor ținte în caseta albastră (verifică culoarea), impactând astfel tumorigeneza, precum și metabolismul glucidelor și lipidelor. Includerea COP9 poate avea legătură cu acțiunile antioxidante ale melatoninei. Se presupune că se presupune efectul direct al melatoninei asupra proteazomului.

3.2. Acțiuni sinergice ale melatoninei în cancerul de sân

În 2002, am susținut utilizarea doxorubicinei în combinație cu melatonina ca tratament pentru cancer, anticipând că acțiunile acestor medicamente ar reprima sinergic creșterea tumorii [ 105 ], deoarece ambele medicamente blochează independent proliferarea celulelor canceroase. O justificare suplimentară pentru a sugera utilizarea lor combinată a fost aceea că melatonina poate împiedica toxicitatea doxorubicinei în alte locuri, de exemplu, inima, fără a afecta eficacitatea antraciclinei la nivelul tumorii. În cele din urmă, am propus că dacă melatonina ar reduce toxicitatea colaterală a doxorubicinei, doxorubicina ar putea fi administrată la o doză mai mare de tratament, deoarece cantitatea administrată este în mod normal limitată de acțiunile sale negative asupra țesuturilor normale.

În combinație cu o varietate de tratamente anti-cancer, melatonina s-a dovedit invariabil a sinergiza cu acești agenți în uciderea celulelor canceroase. De exemplu, melatonina a stimulat în continuare moartea celulelor apoptotice promovată de trioxidul de arsen; aceasta a implicat o producție mărită de ROS intracelular, reglarea expresiei Redd1 și o activare a căii p38 / JNK (c-JUN-N-kinaza terminală) în celulele canceroase ale sânului uman [ 218 ]. De asemenea, atunci când este combinată cu puromicină, melatonina a avut sinergic un efect inhibitor asupra celulelor canceroase de sân MDA-MB 231; aceasta a inclus o reducere a expresiei preRRNA 45S în timp ce o reglementare în jos a factorilor de legare în amonte XPO1 și IPO7, procaspază 3 și Bcl-xl [ 219 ]. Când a fost utilizată cu acid retinoic trans-trans și somatostatină, melatonina a fost un ajutor pentru aceste molecule în reducerea viabilității și creșterii celulelor MCF-7 [ 220 ]. În mod similar, în combinație cu vitamina D3, arestarea de creștere a celulelor amplificate de melatonină a celulelor canceroase ale sânului uman.

Kosar și colegii [ 221 ] au cuplat doxorubicina și melatonina pentru a investiga în mod specific dacă combinațiile ar fi un tratament îmbunătățit pentru cancer. Ei au anticipat că ambele medicamente împreună ar avea o acțiune mai mare de ucidere asupra celulelor canceroase ale sânului uman (MCF-7) decât ar face individual. Interesul lor deosebit a fost dacă potențialul receptor tranzitoriu vanilloid 1 (TRPV1), un canal permeabil la calciu, care este modulat de melatonină și îngrădit de stresul oxidativ, este implicat în doxorubicină plus moartea celulelor cancerului de sân mediate de melatonină. Pentru a certifica o interacțiune, acești lucrători au măsurat o varietate de parametri incluzând nivelurile intracelulare de ROS, depolarizarea membranei mitocondriale, procaspasa 9 și activitățile poli (ADP riboză) polimerază (PARP), activitățile caspazei 9 și caspasei 3 și gradul de apoptoză. Tratamentul combinat a exagerat aceste modificări, dincolo de cea cauzată de singurul tratament. Autorii au ajuns la concluzia că melatonina a susținut acțiunile doxorubicinei datorită rolului său de reglare pe canalul TRPV1, care a dus la un nivel crescut de apoptoză al celulelor MCF-7.

Două studii realizate de același grup au comparat capacitatea radiațiilor ionizante singure sau cuplate cu melatonina în raport cu moartea celulelor canceroase. În ambele cazuri, melatonina a sensibilizat celulele canceroase la deteriorarea radiațiilor, așa cum este exemplificat printr-un efect inhibitor mai puternic asupra proliferarii celulare, a stopării ciclului celular și a inhibării proteinelor implicate în vindecarea cu două fire a ADN-ului [ 222 ]. În acest caz, animalele au fost tratate cu melatonină înainte de radioterapia. Al doilea studiu a dat rezultate similare și a sugerat că acțiunea de îmbunătățire a melatoninei în cancerele tratate cu radiații legate de modularea sa p53 [ 223 ].

Una dintre preocupările care au fost adesea exprimate în raport cu utilizarea melatoninei cu terapii anti-cancer a fost aceea că indoleamina poate păstra celulele canceroase, așa cum face țesuturile normale, adică ar scădea eficacitatea medicamentelor care combate cancerul. După cum au relevat studiile rezumate mai sus, însă, în fiecare situație în care melatonina a fost utilizată ca tratament complementar, s-a dovedit a fi benefică prin îmbunătățirea terapiei anti-cancer. Aceste constatări sunt în concordanță cu specificul contextului acțiunilor melatoninei, și anume faptul că protejează celulele normale de deteriorare în timp ce dăunează în continuare celulelor canceroase. Acest răspuns diferențial a fost observat într-o serie de rapoarte224 ].

3.3. Cancer ovarian

Cancerul ovarian, printre tumorile maligne ginecologice, prezintă de obicei un prognostic slab și este adesea mortal [ 225 , 226 , 227 ]. În lipsa metodelor de detectare precoce, acest cancer este frecvent într-un stadiu avansat când este descoperit. Astfel, există mari urgențe pentru noi strategii de tratament.

Concluziile lui Kim et al. 228 ] sunt în concordanță cu utilitatea potențială a utilizării melatoninei ca strategie de inhibare a cancerului ovarian. Acest grup a raportat că combinarea cisplatinei și melatoninei a provocat un efect inhibitor sinergic asupra viabilității celulelor canceroase ovariene (SK-OV-3) în timp ce melatonina, așa cum s-a raportat și în alte părți, a protejat celulele ovariene normale de citotoxicitatea mediată de cisplatină. Melatonina plus cisplatina au crescut conținutul de ADN sub-G1 și numărul de celule canceroase ovariene pozitive TUNEL față de cel cauzat fie de singurul tratament. Combinația a ridicat, de asemenea, sinergic clivajul caspazei 3 și polimerazei polipo (ADP riboză) (PARP), inhibând în același timp fosforilarea kinazei reglate cu semnal extracelular (ERK) și defosforilarea cenazei ribozomale S6 90-kDa (p90RSK) și șocului termic proteine ​​care sunt în mod normal induse de cisplatină [ 228 ]. Pe baza acestor măsuri, autorii au ajuns la concluzia că melatonina poate fi utilă ca tratament al co-tratamentului cancerului ovarian cu cisplatină pentru a suprima evoluția cancerului și pentru a ameliora efectele secundare toxice ale chimioterapiei.

Chuffa și colegii [ 229 ] au examinat pe larg capacitatea melatoninei de a inhiba cancerul ovarian indus de substanțe chimice într-un model de șobolan care preferă etanolul, dezvoltat la instituția lor. Aceste animale au fost selectate pentru studiu, deoarece alcoolul poate fi co-cancerigen pentru cancerul ovarian. Tumorile mediate chimic au fost induse prin injectarea de 7, 12-dimetil-benz [ a ] antracen direct sub bursa ovariană. În acest model, melatonina a redus frecvența carcinoamelor ovariene, sarcoamelor și teratoamelor chistice, diagnosticate pe baza subtipului histologic [ 229 ]. Studii ulterioare au confirmat faptul că evenimentele moleculare asociate în mod normal cu acest tip de cancer ovarian experimental au fost inversate prin tratament cu melatonină [ 230 , 231 , 232 ]. Cel mai recent, profilarea cantitativă a acestor tumori a verificat acțiunile largi de modulare a melatoninei pe căile de semnalizare esențiale în celulele canceroase ovariene [ 233 ], ceea ce sugerează posibilitatea ca melatonina să fie considerată o oportunitate terapeutică pentru femeile cu această boală mortală. La nivel clinic, melatonina nu a fost utilizată ca tratament adjuvant pentru cancerul ovarian. Pe de altă parte, nivelurile de melatonină serică sunt mai scăzute la femeile cu cancer ovarian, comparativ cu controalele de sex feminin cu potrivire la vârstă. Aceasta oferă dovezi slabe că melatonina endogenă scăzută poate fi un factor contributiv la cancerul ovarian.

3.4. leiomiosarcom

Folosind un cancer izolat țesut care crește la șobolani nude, Dauchy și colab. 234 ] a raportat că melatonina, furnizată în apa de băut, a inhibat semnificativ creșterea tumorilor de leiomiosarcom; acesta este un cancer muscular rar, mezenchimic, derivat. La animalele hrănite cu melatonină, tumorile au regresat în decurs de 10 zile, în timp ce la animalele tratate cu non-melatonină tumorile au continuat să crească. Calculând cantitatea de melatonină consumată zilnic, autorii au simțit că valorile melatoninei din sânge sunt în intervalul farmacologic. Melatonina, așa cum se întâmplă în xenografe de cancer de sân descrise mai sus, a inhibat absorbția LA și acumularea de 13-HODE intracelular. Mai mult, activarea ERK1 / 2, MEK, AKT și absorbția de 3H-timidină de către cancere au fost deprimate ca urmare a consumului de melatonină. Aceste schimbări sunt foarte probabil legate de mecanismele prin care melatonina a suprimat mărirea leiomiosarcomului. Deoarece acțiunile melatoninei au fost blocate folosind antagonistul receptorului melatoninei, S20928, autorii au estimat în mod just că acțiunile melatoninei asupra celulelor canceroase au fost mediate de receptori. S20928 blochează atât receptorul de melatonină al membranei MT1 cât și MT2.

Același grup a efectuat studii similare câțiva ani mai târziu. Folosind același tip de tumoare, au fost perfuzate cu sânge în timpul zilei (melatonină scăzută) sau noaptea (melatonină ridicată) colectate de la femeile sănătoase pre-menopauză. La fel ca în studiul lor anterior, autorii raportează că infuzia de sânge nocturn în xenogrefe de leiomiosarcom a suprimat toate aspectele creșterii tumorii, adică absorbția LA, nivelul ERK1 / 2 și MEK și acumularea de 13-HODE intracelular [ 235 ]. De asemenea, la fel ca în primul raport, punctele finale măsurate au fost inhibate de antagonistul receptorului neselectiv, S20928. Spre deosebire de studiul inițial, ei [ 234 , 235 ] au descoperit, de asemenea, că melatonina suprima glicoliza aerobă (efectul Warburg) în tumorile musculare netede.

3.5. Cancer pancreatic

Cancerul pancreatic, dacă este frecvent letal, deoarece este diagnosticat târziu din cauza absenței simptomelor precoce și, atunci când este descoperit, poate fi rezistent la radioterapie și chimioterapii. Chimioterapiile convenționale pentru cancerul pancreatic sunt gemcitabina (2,2-difluoro-2-dezoxicitidină), care se administrează frecvent în combinație cu 5-fluorouracil sau capecitabina prodrog [ 236 , 237 ]. Că melatonina poate îmbunătăți sensibilitatea celulelor canceroase pancreatice la chimioterapii este sugerată de rezultatele Uguz și colaboratori [ 238 ]. Au incubat celule tumorale pancreatice de șobolan (AR42J) cu chimioterapii convenționale (5-fluorouracil, cisplatină sau doxorubicină) în prezența melatoninei și au observat că acest tratament a provocat depolarizarea membranei mitocondriale mai mare și a crescut numărul de celule care au suferit apoptoză în raport cu celulele tratate numai cu medicamentele farmaceutice. În mod similar, mai puțini hamsteri injectați cu N-nitrosobis (2-oxopropil) amină (BOP) au dezvoltat cancer pancreatic dacă li s-a administrat concomitent melatonină și cei care au dezvoltat cancer au supraviețuit mai mult [ 239 , 240 ]. Autorii au atribuit efectele benefice ale melatoninei capacității sale de a regla echilibrul redox celular. Aceste descoperiri indică faptul că melatonina poate interfera atât cu inițierea, cât și cu progresia cancerului pancreatic, cel puțin atunci când tumorile sunt consecința administrării BOP. Acțiunile pro-oxidante ale melatoninei au fost, de asemenea, sugerate ca mijloc prin care melatonina a ucis celulele pancreatice umane [ 241 ].

Un aspect major al utilizării melatoninei în combinație cu medicamentele chimioterapeutice la animalele care prezintă tumori pancreatice este faptul că indoleamina a îmbunătățit semnificativ funcția normală a celulelor prin scăderea nivelului de peroxidare a lipidelor și restabilirea activităților enzimelor antioxidante [ 242 , 243 ]. Aceste acțiuni singure, indiferent de capacitatea melatoninei de a avea activitate sinergică de a ucide cancerul cu chimioterapii, ar justifica utilizarea ei la pacienții tratați cu aceste cancere devastatoare.

Clinic, numai Lissoni și colaboratorii [ 244 ] au utilizat melatonina ca o terapie pentru cancerul pancreatic. Aceste studii necontrolate au indicat că melatonina, în general, părea să aibă efecte favorabile în ceea ce privește amplificarea eficacităților chimioterapeutice ale medicamentelor și modularea stării imunologice a pacienților. Numai pe baza acestor descoperiri, nu există date suficiente pentru a sugera utilizarea melatoninei în studiile clinice la pacienții cu cancer pancreatic. Cu toate acestea, atunci când este luată în considerare împreună cu rezultatele studiilor la animale, importanța utilizării clinice a melatoninei la pacienții cu cancer pancreatic devine mai evidentă.

3.6. Cancerul hepatic

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai frecventă boală hepatobiliară din lume și are o rată mare de mortalitate. În momentul în care acest cancer este diagnosticat, acesta a avansat adesea până la stadiul în care tratamentele disponibile prezintă o eficacitate limitată și, în multe cazuri, aceste tumori sunt rezistente la apoptoză, astfel încât tratamentul eficient nu este posibil. Rezistența HCC la apoptoză pare să implice inhibitori ai proteinelor apoptozei (IAP) [ 245 , 246 , 247 ] care, în mod normal, împiedică moartea celulelor prin limitarea activării caspazei [ 248 ].

Pe baza r