Rezultatele căutări pentru: metformin

Efectele benefice ale metforminei asupra prevenirii și terapiei cancerului: o revizuire cuprinzătoare a progreselor recenteo Draft

Sigla cancmanres

Cancer Manag Res . 2019; 11: 3295–3313.

Publicat online 2019 aprilie 17.

 doi:  10.2147 / CMAR.S200059 PMCID: PMC6497052 PMID: 31114366

Pouya Saraei , Ilia Asadi , Muhammad Azam Kakar , 2 și Nasroallah Moradi-Kor1, 3

Informații despre autor 

Note despre articol

 Informații privind drepturile de autor și licență 

Renunțare

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Abstract

Metformina este un medicament utilizat pe scară largă în prescripțiile de astăzi de către medici datorită efectelor sale specifice în tratarea și vindecarea diabetului de tip II. Diabetul este o boală frecventă care poate apărea de-a lungul vieții umane și poate crește probabilitatea apariției diferitelor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de colon, rect, pancreas și ficat, comparativ cu pacienții non-diabetici. Metformina inhibă activitatea mTOR activând ATM (ataxie telangiectazie mutată) și LKB1 (kinaza ficatului B1) și apoi kinaza activată cu adenozină monofosfat (AMPK) și astfel previne sinteza proteinelor și creșterea celulară. Metformina poate activa p53 activând AMPK și astfel oprind în cele din urmă ciclul celular. Având în vedere potențialul metforminei în tratamentul cancerului, poate fi utilizat în radioterapie, chimioterapie și pentru a îmbunătăți răspunsul la tratamentul cu derivați de androgen (ADT),și, de asemenea, conform dovezilor disponibile, metformina poate fi, de asemenea, utilizată pentru prevenirea diferitelor tipuri de cancer. În general, metformina poate:

1) reduce incidența cancerelor,

2) reduce mortalitatea prin cancer,

3) crește răspunsul la tratament în celulele canceroase atunci când se utilizează radioterapie și chimioterapie,

4) optimizează mișcarea tumorii și reduce malignitatea,

5) reduce probabilitatea de recidivă și

6) reduc efectele dăunătoare ale ADT.

Prin urmare, acest medicament poate fi utilizat ca agent terapeutic complementar pentru tratamentul și prevenirea cancerului. În această revizuire, am rezumat datele din diferite studii experimentale și clinice și am evidențiat posibilele efecte potențiale ale metforminei asupra răspunsurilor terapeutice la cancer.

Introducere

Cancerul este o boală în care proliferarea celulară devine anormală și incontrolabilă și poate implica și țesuturile adiacente din corp. Peste 200 de tipuri diferite de cancer sunt deja diagnosticate, fiecare dintre acestea apar într-un mod specific; totuși, ceea ce împărtășesc toți este faptul că toate sunt declanșate în același mod: o schimbare a structurii interne naturale a unei celule. Caracteristicile comune ale diferitelor tipuri ale acestei boli sunt: ​​1) semnale excesive de creștere; 2) eșecul de a răspunde la semnalele anti-creștere; 3) moarte celulară neprogramată; 4) potențial de proliferare nelimitat; 5) angiogeneza; și 6) invazia și metastaza țesuturilor, astfel încât celulele canceroase se pot răspândi prin sânge sau limfă în alte părți ale corpului. 1 , 2Cancerul este a doua cauză de deces în lume, potrivit OMS; în 2015, 8,8 milioane de oameni au murit din cauza acestuia. Se estimează că aproximativ una din șase persoane mor de cancer în întreaga lume; Aceasta include decese cauzate de diferite tipuri de cancer, cum ar fi ficatul (788.000 de decese), colonul (774.000 de decese), stomacul (754.000 de decese) și cancerul de sân (571.000 de decese). Există tratamente specifice pentru fiecare tip de cancer; cu toate acestea, principalele metode utilizate în tratamentul cancerului includ chirurgia, radioterapia, chimioterapia, terapia hormonală (de exemplu, derivații androgeni; ADT) și terapia genică. Diabetul este o boală frecventă care poate apărea de-a lungul vieții umane și poate fi un factor în apariția diferitelor tipuri de cancer; De asemenea, diabeticii sunt mai predispuși să dezvolte o varietate de tipuri de cancer, cum ar fi colonul, rectul, pancreasul și ficatul,comparativ cu pacienții non-diabetici.3 Incidența diferitelor tipuri de cancer este mai mare la pacienții cu T2DM datorită rezistenței la insulină și a efectelor mitogene cauzate de hiperglicemie. 3 Diabetul zaharat este o boală antică despre care s-a discutat acum cel puțin 3.600 de ani pentru prima dată în papirusul Ebers (Egiptul antic). 4 A fost descrisă și clasificată ca tip 1 și 2 de Sushruta și Charaka între 500 și 600 î.Hr. în India. 4 Descoperirea și studiul diabetului au început cu lucrarea lui Thomas Willis (1675); el a fost primul care a folosit termenul „mellitus”, care însemna „dulce miere” datorită mirosului specific al urinei pacienților diabetici.5 , 6 Metformina a fost introdusă pentru prima dată în scopuri terapeutice în 1922 de către chimiștii din Dublin Emile Werner și James Bell. 7 Au descoperit că acest compus reduce cantitatea de glucoză la iepuri; cu toate acestea, spre deosebire de alți compuși similari, nu afectează tensiunea arterială și ritmul cardiac. 8 Metformina este o biguanidă și este extrasă din planta Galega officinalis (lilia franceză, cunoscută și sub numele de rue de capră sau fitch italian); și obișnuia să trateze pacienții cu diabet de tip II. 9 – 15Biguanidele, inclusiv metformina, fenformina și buformina, au fost inițial utilizate pentru aplicații terapeutice pentru perioade scurte de timp; cu toate acestea, deoarece fenformina și buformina cauzează producția de otravă și acid lactic, acestea nu mai sunt utilizate. 16 , 17 Prin urmare, astăzi, metformina (clorhidrat de NN-dimetibiguanidă,figura 1) este un medicament utilizat frecvent datorită proprietăților sale antidiabetice cunoscute. 16 , 17 , 18figura 1

Structura moleculară a metforminei.

Metformina este un medicament foarte utilizat în societățile actuale datorită efectelor sale specifice în tratarea diabetului de tip II. Metformina scade glucoza post și post post, markerul surogat al controlului glicemic HbA1c (1-1,5%) și rezistența la insulină. 19 Metformina reduce glicogeneza prin semnalizarea kinazei activate cu adenozină monofosfat (AMPK) și astfel crește absorbția glucozei în celulele musculare la pacienții cu diabet zaharat, ceea ce duce la scăderea nivelului de glucoză și insulină. 19 – 25S-a demonstrat că acest medicament poate fi utilizat și la pacienții cu T1DM, diabet gestațional și pre-diabet. Pe baza mai multor studii clinice pe modele animale în diferite atmosfere, metformina a arătat efecte terapeutice benefice asupra sindromului metabolic, NAFLD (boală hepatică grasă nealcoolică) și hiperlipidemie. 26 – 34 Caracteristicile unice ale metforminei care o disting de alte medicamente antidiabetice sunt că este ieftin și inofensiv și are efecte secundare minime; de asemenea, există dovezi ale supraviețuirii crescute în rândul pacienților care iau acest medicament. 10 , 22 Un alt avantaj al metforminei este că poate fi utilizat împreună cu alte medicamente antidiabetice cu probleme. 9Una dintre aplicațiile terapeutice actuale ale metforminei este în tratamentul sindromului ovarian polichistic (SOP). 10 , 20 , 35

Ipoteza că biguanidele pot fi utilizate pentru tratarea cancerului a fost ridicată prin introducerea și utilizarea fenforminei; cu toate acestea, din cauza limitărilor fenforminei (toxicitate), metformina este în prezent candidatul ideal pentru studiile de tratament al cancerului. 20 

Pe baza analizelor și studiilor recente, metformina reduce proliferarea celulelor canceroase și posibilitatea apariției malignităților în diferite tipuri de cancer, inclusiv carcinom gastric, cancer pancreatic, cancer uterin, cancer tiroidian medular 18și o serie de alte tipuri de cancer, cum ar fi prostata, colonul, pancreasul și sânul, așa cum este prezentat în această revizuire. De asemenea, s-a demonstrat că utilizarea metforminei singure sau împreună cu radioterapia a redus creșterea tumorii în diferite tipuri de cancer, cum ar fi ovarianul, melanomul, prostata și cancerul de sân, într-o varietate de modele animale. 18 , 19 În general, metformina inhibă activitatea mTOR activând ATM (ataxia telangiectazie mutată), LKB1 (ficatul kinază B1) și apoi AMPK; și, prin urmare, previne sinteza proteinelor și creșterea celulelor.

În această revizuire, încercăm să descriem diversele explicații pentru metformină și efectele sale terapeutice în următoarele secțiuni: biologia metforminei, mecanismul molecular al metforminei în celulele canceroase, metformina și studiile clinice, metformina și cancerul, studiile clinice ale metforminei în tratamentul cancerului , metformina și radioterapia, concluzia și viziunea viitoare. De asemenea, discutăm metformina și efectele acesteia asupra tratamentului și prevenirii diferitelor tipuri de cancer la pacienții diabetici și non-diabetici, astfel încât să putem observa progresele în prevenirea și tratamentul cancerului. Scopul acestei revizuiri este de a actualiza domeniul de cercetare cu privire la rolurile multiple ale metforminei în prevenirea și tratamentul cancerului. În această recenzie,am căutat bazele de date Web of Science și PubMed și am folosit în cele din urmă un total de 98 de articole publicate pentru a rezuma progresele recente în tratamentul și prevenirea cancerului cu metformină. Toate abrevierile utilizate în această revizuire sunt prezentate în Tabelul 3.

Biologia metforminei

Conform literaturii, efectele anti-carcinom ale metforminei sunt adesea rezultatele următoarelor mecanisme: 1) activarea LKB1 și AMPK și inhibarea activității mTOR; 2) inhibarea sintezei proteinelor; 3) oprirea ciclului celular; 4) declanșarea apoptozei și autofagiei de către p53 și p21; 5) scăderea nivelului de insulină din sânge; 6) inhibarea răspunsului proteic desfășurat (UPR); 7) activarea sistemului imunitar; 8) distrugerea celulelor stem canceroase; 9) prevenirea angiogenezei; și 10) reducerea hiperlipidemiei.

Metformina inhibă activitatea mTOR (ținta mamiferică a rapamicinei) activând AMPK și LKB1, rezultând sinteza proteinelor și creșterea celulară. 15 , 22 , 23 , 24 Bineînțeles, în celulele hiperglicemiante, nivelurile de LKB1 sunt scăzute, iar procesele de producție a glucozei cresc datorită sensibilității scăzute a receptorilor de insulină. Metformina în timpul proceselor de lanț activează LKB1 și, prin urmare, activitatea AMPK, inhibând astfel activitatea mTOR. 18 , 20Toate aceste acțiuni vor reduce probabil sinteza și angiogeneza proteinelor. Rezultatul activității AMPK este întreruperea a două procese care joacă un rol foarte important în creșterea celulară: 1) mTOR; 2) alungirea factorului 2. AMPK inhibă, de asemenea, activitatea mTOR prin două metode: 1) fosforilarea moleculelor de co-semnalizare, 2) activarea TSC2 (complexul de scleroză tuberculoasă 2). AMPK inhibă activitatea mTOR prin fosforilarea TSC2; de asemenea, poate fosforila direct moleculele de co-semnalizare, ceea ce duce la atașarea acestor molecule la mTOR și la inhibarea activității mTOR. 18 , 20 , 36Dovezile sugerează că prezența mTOR este necesară pentru activitatea unui factor numit factor inductibil hipoxic (HIF-1). HIF-1 este un regulator cheie al transcrierii care permite genelor și celulelor să se adapteze la hipoxie și poate provoca rezistența celulelor canceroase în radioterapie. Prin urmare, AMPK poate inhiba indirect activitatea HIF-1 și creșterea celulelor canceroase în hipoxie. 18 , 20

Potrivit lui Anisimov și colab, metformina reduce riscul de cancer. Ei au obținut acest rezultat din experimente pe celule de cancer mamar la șoareci. 37 Unul dintre motivele pentru studii ample asupra celulelor cancerului de sân este tratamentul acestor celule de către metformină, care va putea preveni creșterea celulelor de cancer de sân de către AMPK și LKB1 prin inhibarea traducerii în celulele de cancer de sân. De asemenea, s-a demonstrat că metformina inhibă activitatea mTOR prin reducerea fosforilării S6Ks (proteina ribozomală S6 kinaza). Un punct interesant în ceea ce privește metformina este capacitatea sa de a preveni aromataza, care este implicată în producția de estrogen, care poate preveni apoi dezvoltarea și răspândirea tumorilor în sân. Din acest motiv, metformina poate fi utilizată ca metodă terapeutică complementară pentru tratamentul cancerului de sân.18 , 20 , 38 , 39

Metformina poate preveni, de asemenea, codificarea genelor care sunt responsabile pentru producerea proteinelor ribozomale sau a proteinelor implicate în exprimarea altor gene. Un punct interesant despre celulele canceroase este expresia și îmbunătățirea receptorului factorului de creștere asemănător insulinei (IGF-R). IGF este un factor de creștere similar insulinei, iar activitatea sa duce la creșterea celulelor. Activitatea acestor receptori sau IGF-R în celulă duce la creșterea absorbției de glucoză și la proliferarea ridicată a celulelor. Insulina reduce, de asemenea, proteinele care leagă IGF (cum ar fi IGFBP-I, IGFBP-II, IGFBP-III) și, prin urmare, nivelul IGF crește în sânge, rezultând creșterea și proliferarea celulelor. 17 , 20 , 40În general, hiperinsulinemia provoacă o mulțime de probleme, inclusiv niveluri crescute de IGF, proliferarea țesutului epitelial și creșterea variației hormonilor sexuali steroizi în corpul pacienților. Nivelurile crescute de IGF în sânge provoacă alte probleme, inclusiv angiogeneza crescută.

O altă activitate anticanceroasă a metforminei este prevenirea activității UPR. EPU este o activitate vitală pentru supraviețuirea celulelor. Când celula se află în condiții de stres (reducerea glicemiei), această activitate va crește în celulă și va rezolva nevoile acesteia. Conform studiilor, metformina inhibă activitatea UPR în condiții de stres și forțează celulele canceroase să sufere apoptoză și, în cele din urmă, să moară. 41 De asemenea, s-a demonstrat că metformina a împiedicat creșterea celulelor în carcinomul mamar prin scăderea nivelului HER2 (erb-B2, receptorul factorului de creștere epidermic 2). 3 , 16Mai multe studii sugerează eliminarea selectivă a celulelor stem canceroase datorită utilizării metforminei. De exemplu, Hirsch și colab. Au afirmat că utilizarea dozelor mici de metformină elimină selectiv celulele canceroase. Alți cercetători au arătat, de asemenea, că utilizarea metforminei împreună cu chimioterapia reduce nu numai dimensiunea tumorii, ci și riscul de malignitate și deplasarea tumorii către alte organe din corp. 42 , 43Mergi la:

Mecanismul molecular al metforminei în celulele canceroase

Se consideră că metformina are un efect antitumoral prin scăderea nivelului de insulină și dezactivarea țintei de rapamicină (mTOR) în celule a mamiferelor. Metformina este introdusă în celulă prin OCT-3 și OCT-1 (transportor de cationi organici 1, 3) și afectează complexul I al lanțului de transfer de electroni (ETC) și enzima numită mGPD (glicrofosfat mitocondrial 3 dehidrogenază); 44 – 46 prin aceasta, blochează activitatea complexului I, reduce consumul de oxigen și producția de ATP (adenozin trifosfat) și pune celula în condiții de stres. 47 – 54Odată cu inhibarea activității complexului I și reducerea ATP, nivelul AMP (adenozin monofosfat) va crește în interiorul celulei. Creșterea raportului AMP la ATP sau, cu alte cuvinte, creșterea nivelului de AMP în celulă, activează AMPK, care este un senzor de energie. 48 – 60În general, AMPK joacă un rol semnificativ în reglarea cantității de energie din celulă, iar activitatea sa în celulă îmbunătățește procesele de catabolism (care măresc ATP) și reduce procesele de anabolism (care reduc ATP). ADP previne, de asemenea, defosforilarea AMPK. Un alt efect al creșterii AMP în celulă este inhibarea activității adenilat ciclazei, prin care efectul glucagonului este neutralizat și glicogenoză este redusă. Unul dintre efectele anticanceroase ale metforminei raportate în mai multe studii este activarea ATM și LKB1. 18 , 24 , 61Atât LKB1, cât și ATM sunt proteine ​​care joacă un rol important în controlul și reglarea ciclului celular. LKB1 este un supresor tumoral, iar activitatea sa duce la apoptoză sau autofagie celulară și reglează activitatea AMPK în celulă. ATM, precum și LKB1, este un supresor tumoral. ATM răspunde la introducerea metforminei într-o celulă fosforilând LKB și astfel activează AMPK. 18 , 24 , 61

Aici trebuie menționate câteva aspecte vitale cu privire la mecanismul insulinei la pacienții diabetici. În general, atunci când alimentele intră în corpul uman, celulele hepatice cresc nivelul IGF, al receptorilor IGF și al insulinei. Apoi, mTOR este activat indirect în procesele lanțului de transmitere a semnalului de la IRS (substrat receptor insulinic) la PI3K (fosfoinozidă 3-kinază) și apoi Akt (PKB, protein kinază B) și inactivarea TSC2. 62 TSC2 este un supresor tumoral și mTOR activat îi inhibă activitatea. Odată cu activarea mTOR în celulă, creșterea celulară și proliferarea cresc. Există dovezi ale unui efect anticancer al metforminei prin inhibarea activității mTOR. 17Multe studii indică un risc crescut de cancer ca urmare a creșterii activității mTOR. Pe de o parte, unele studii au arătat că metformina scade nivelul insulinei și al activității mTOR. 18 , 20 , 22 , 23 , 24 Prin urmare, având în vedere aceste dovezi, metformina poate reduce creșterea și proliferarea celulelor canceroase; atunci poate fi folosit pentru tratamentul complementar al cancerului. Conform rezultatelor in vivo și in vitro, metformina, prin reducerea expresiei ciclinelor G1, provoacă o barieră împotriva activității ciclului celular G1 și astfel oprește ciclul celulei. 4 , 24

În general, metformina are efecte antitumorale prin două mecanisme: 1) un mecanism direct (independent de insulină); și 2) un mecanism indirect (insulino-dependent). În mecanismul indirect, metformina activează AMPK, ceea ce are ca rezultat AMPK împiedicând transcripția genei responsabile de glicogeneză în celulele hepatice (Figura 2). În acest proces, glicogeneza scade și, ca urmare, crește absorbția glucozei în celulele musculare. Absorbția de glucoză în celulele musculare duce la scăderea nivelului de glucoză din sânge și ulterior a nivelului de insulină. Deoarece nivelurile ridicate de insulină din sânge, datorită numărului mare de receptori de insulină din celulele canceroase, au efecte mitogene și pot provoca creșterea și proliferarea tumorii, reducerea nivelului de insulină din sânge reduce probabilitatea malignității și previne proliferarea celulelor canceroase20 – 24De asemenea, trebuie remarcat faptul că pacienții cu diabet zaharat de tip II, datorită sensibilității scăzute a celulelor lor la insulină (rezistență la insulină) comparativ cu alți pacienți, sunt mai expuși riscului diferitelor tipuri de cancer din cauza efectelor mitogene ale insulinei care cauzează exces de celule creştere. De exemplu, mai multe studii au arătat utilizarea metforminei pentru scăderea nivelului de insulină din sânge pentru tratamentul cancerului de sân la femei. 10 , 20 Studiile au arătat, de asemenea, că există un risc crescut de apariție a diferitelor tipuri de cancer, inclusiv a cancerului de colon, sân, pancreas și uter la pacienții diabetici și obezi. 20 Efectul direct al metforminei (independent de insulină) este legat de activarea AMPK și de inhibarea activității mTOR. 63 – 66Activarea AMPK în timpul procesului menționat mai sus are ca rezultat activarea TSC2 și, astfel, reducerea activității mTOR. Prevenirea activității mTOR reduce nivelurile de 4E-BP (proteine ​​care leagă 4E) și factorii S6K (proteina ribozomală S6 kinază) și scade sinteza și proliferarea proteinelor. Astfel, metformina afectează AMPK și mTOR și inhibă creșterea și proliferarea celulelor canceroase. 4 , 10 , 21 Alte studii au arătat, de asemenea, că activarea AMPK poate reduce acidul gras sintaza (FAS). 10 , 24 Pe de altă parte, AMPK poate activa ACC (acetil coenzima A carboxilază) și astfel poate crește nivelul de ATP din celulă. 10 , 23ACC este responsabil pentru reglarea metabolismului celular prin reducerea proceselor de anabolism și creșterea proceselor de catabolism. 23Figura 2

Prezentare generală a mecanismului molecular indirect ( A ) și direct ( B ) al metforminei.Mergi la:

Studii clinice ale metforminei pe terapia cancerului

Unul dintre avantajele metforminei, care demonstrează potențialul său ridicat de creștere a răspunsului terapeutic în celulele canceroase observate la mai multe modele animale, este prevenirea proliferării și creșterii tumorilor. De exemplu, există dovezi că metformina previne creșterea celulelor canceroase în plămâni, prostată, colon și genograf. 67 – 70 Din 2005, metformina a raportat că reduce riscul de cancer cu până la 23% în întreaga lume. De exemplu, rezultatele sondajului național de date privind asigurările de sănătate din Taiwan, care a inclus o comunitate de 12.005 pacienți care au luat metformină din 2000 până în 2007 și o populație de 4.597 pacienți care au luat alte medicamente pe cale orală, au indicat faptul că utilizarea metforminei reduce șansa apariției oricărui tip de cancer până la 88%. 9 ,71 Conform rezultatelor lui Decensi și colab. (2010), probabilitatea de a dezvolta cancer la pacienții diabetici de tip II care utilizează metformină este cu 30% mai mică decât cea a pacienților care iau alte medicamente. 18 , 72 Prin urmare, ținând cont de rezultatele menționate mai sus, se poate concluziona că mortalitatea cauzată de cancer la pacienții care iau metformină va fi mai mică. Mai mult, rezultatele studiului ZODIAC au arătat o incidență mai mică a decesului la pacienții care au luat metformină. 20 , 73 

Unul dintre cele mai mari studii privind probabilitatea incidenței cancerului a examinat 60.000 de pacienți și a arătat că pacienții care utilizează insulină sau alte medicamente similare au mai multe șanse de a avea cancere solide în viitor, în comparație cu utilizatorii de metformină. 2074 Într – un studiu similar, Bowker et al examinat trei grupe de pacienti T2DM care au folosit sulfonilureice, insulină și metformin și au raportat că riscul de mortalitate a fost mai mare în primele două grupe de pacienți , comparativ cu pacienții care iau metformin. În studiul lor, incidența decesului la 1000 de pacienți care au luat sulfoniluree, metformină și insulină, care au fost sub observație timp de un an, a fost de 4,9, 3,5 și respectiv 8,8. 20 Potrivit lui Soranna și colab, pacienții care utilizează sulfoniluree au fost mai predispuși la diferite tipuri de cancer decât cei care au folosit metformină pentru a-și controla diabetul. 75Noto și colab. Au studiat raportul de risc (RR) la 21195 de pacienți diabetici și au raportat un risc mai scăzut de a dezvolta cancere și decese din cauza cancerelor la pacienții diabetici care au folosit metformina pentru a-și controla diabetul76

Un studiu recent efectuat de Libby și colab la 8.000 de pacienți cu T2DM a sugerat o incidență mai mică a cancerului pentru cei care utilizează metformină (7,3%) decât cei care nu utilizează metformină10 Conform rezultatelor lui Higurashi și colab, utilizarea metforminei (în doze mici) într-un an a redus probabilitatea apariției adenoamelor colorectale metacronice (MCA) și a polipilor la pacienții care au avut polipectomie77 Alte studii au arătat, de asemenea, că metformina poate inhiba proliferarea celulelor canceroase ale sânului, uterului, ovarului, colonului și prostatei. De exemplu, Joshua și colab., Examinând probele de prostatectomie ale pacienților non-diabetici care au utilizat metformină pentru o perioadă scurtă de timp (41 de zile) înainte de operație, au constatat că Ki67 (un marker pentru proliferarea celulară) în aceste celule a scăzut cu 30% per persoană. 78Conform studiilor efectuate pe femei non-diabetice cu cancer mamar în stadiu incipient, utilizarea metforminei în acest grup a redus cantitatea de insulină cu 22%. Mai mult, potrivit unui studiu realizat de Campagnoli et al asupra femeilor cu cancer de sân, utilizarea metforminei a redus nivelul de testosteron și insulină și efectele sale distructive, cum ar fi rezistența la insulină. 79

Mai mult, un alt studiu realizat de Monami și colab, în ​​urma a 195 de pacienți pe o perioadă de 9,6 ani, a afirmat că expunerea la metformină pentru mai mult de 36 de luni a fost asociată cu o reducere semnificativă a riscului de cancer. 80 Rezultatele analizei datelor dintr-un studiu realizat de Home și colab. Nu au evidențiat nicio diferență în incidența cancerului între pacienții tratați cu metformină și pacienții tratați cu rosiglitazonă, fără a respinge posibilitatea unei diferențe în comparație cu sulfonilureele. 81 Un studiu recent mai amplu realizat de Baur și colab. A arătat că mai mult de 7.000 de pacienți au constatat o prevalență mai mare a tumorilor maligne (66 / 1.308 pacienți) la subiecții cu diabet zaharat de tip 2 comparativ cu subiecții nediabetici (185 / 6.211 pacienți) înainte și după ajustare pentru mai mulți factori de confuzie.82 De asemenea, Li D et al examinat dacă utilizarea metforminului este asociata cu rezultate mai bune după chimioterapieîn diferite tipuri de cancer, si a constatat ca pacientii diabetici care au luat metformin au avut un risc semnificativ mai mic de cancer pancreatic , comparativ cu cei care nu au luat metformin. 83Berstein și colab. Au analizat starea receptorilor carcinoamelor la sân la 90 de femei aflate în postmenopauză afectate de diabet zaharat de tip 2 care fuseseră vindecate, cu cel puțin un an înainte de intervenția chirurgicală, cu diferite moduri de terapie antidiabetică, inclusiv doar un tratament dietetic, preparate de sulfoniluree, insulinoterapie și metformină ca monoterapie sau în combinație cu derivați de sulfoniluree. Rezultatele acestui studiu au recomandat că metformina este un model de tratament mai bun la femei, în comparație cu sulfonilureea sau insulina. 84 Alți cercetători examinează, de asemenea, efectele metforminei la pacienții cu cancer de prostată (diabetici sau non-diabetici). De exemplu, Rieken și colab. Au raportat o mai bună supraviețuire fără recurență (RFS) la 6.863 de pacienți tratați cu prostatectomie radicală85De asemenea, conform rezultatelor Spratt și colab., Utilizarea metforminei poate îmbunătăți PSA, RFS, OS și reduce riscul de dezvoltare a cancerului de prostată86 În cele din urmă, pe baza studiului realizat de Margel și colab., Utilizarea metforminei scade atât probabilitatea de recidivă, cât și mortalitatea la pacienții cu cancer de prostată87 Alte studii clinice sunt sintetizate și prezentate întabelul 1.

tabelul 1

Un rezumat al studiilor clinice ale efectelor metforminei asupra cancerelor

StudiuNumărul de paciențiAnIntervenţieRezultatTipul de cancer
Taiwan National de Asigurari de Sanatate Sondaj de date MS Lee și colab 71Total: 12.005Pacienți care utilizează metformină: 4.5972011Medicament: metformin
(oral)
Metformina reduce șansele de cancer până la 88%Variat
Decensi și colab. 72Total: 4.042 evenimente de cancer și 529 de decese cauzate de cancer2010Medicament: metformin
(oral)
Probabilitatea de a dezvolta cancer la pacienții care utilizează metformină este cu 30% mai mică decât cea a pacienților care iau alte medicamenteVariat
Bowker și colab. 901.0002006Medicament: metformină, sulfoniluree și insulinăIncidența decesului consumatorilor de medicamente: 3,5, 4,9 și respectiv 8,8Variat
Landman și colab. 731.3532010Medicament: metforminMortalitatea a fost mai mică la pacienții care au luat metforminăVariat
Currie și colab. 7460.0002009Medicament: metformină, sulfoniluree și insulinăPacienții care utilizează insulină sau alte medicamente similare în comparație cu utilizatorii de metformină sunt mai predispuși să aibă cancer solid în viitorColon, pancreas, sân și prostată
Soranna și colab. 75Nu e disponibil nu e asigurat nu e prevazut2012Medicament: metformină și sulfonilureeMetformina, dar nu sulfonilurea, pare să reducă riscul ulterior de cancerVariat
Noto și colab. 76Pacienți care utilizează metformină: 21.195Cases of death from cancer in these patients: 9912012Drug: metforminThe use of metformin in diabetic patients was associated with significantly lower risks of cancer mortality and incidenceVarious
Libby et al888,0002009Drug: metforminCancer was diagnosed in 7.3% of metformin users compared with 11.6% of non-usersVarious
Higurashi et al774982016Drug: metforminLow-dose metformin reduced the prevalence and number of metachronous adenomas or polyps after polypectomy and metformin has a potential role in the chemoprevention of colorectal cancerColorectal adenoma or polyps
Joshua et al78242014Drug: metforminNeoadjuvant metformin is well tolerated prior to radical prostatectomy and data to date indicate promising effects on metabolic and tissue proliferation and signalling parametersProstate cancer
Campagnoli et al791252012Drug: metforminUsing of metformin reduced the level of testosterone and insulin and its destructive effects, such as insulin resistanceBreast cancer
Evans et al92Not provided2005Drug: metforminUsing metformin decreased cancer incidenceVarious
Monami et al801952009Drug: metformin and sulfonylureaExposure to metformin for more than 36 months was associated with a significant
reduction in the risk of cancer
Various
Home et al811052010Drug: metformin, rosiglitazone and glibenclamideNo difference in cancer incidence between patients treated with metformin and patients
treated with rosiglitazone
Various
Baur et al827,0002010Drug: metformin and insulinPatients on metformin had a lower prevalence of malignancies, comparable with that among nondiabetic patientsVarious
Li D et al829732009Drug: insulin, insulin secretagogues, metformin, and other antidiabetic medicationsMetformin use was associated with reduced risk, and insulin or insulin secretagogue use was associated with increased risk of pancreatic cancer in diabetic patients.Pancreatic cancer
Berstein et al84902010Drug: metformin, sulfonylurea and insulinBetter treatment in women who were treated with metformin compare with sulfonylurea or insulinBreast cance
Rieken et al85Total: 6,863Patients with T2DM on metformin: 287Patients with T2DM on other antidiabetic medications: 3772014Drug: metforminBetter RFS in patients treated with radical prostatectomy for prostate cancerProstate cancer
Spratt et al86Total: 2901 patients157 on metformin162 diabetic non-metformin2.582 nondiabetic2013Medicament: metforminUtilizarea metforminei poate îmbunătăți PSA, RFS, OS și reduce riscul de dezvoltare a cancerului de prostatăCancer de prostată
Margel și colab. 873.8372013Medicament: metforminUtilizarea metforminei scade atât probabilitatea de recidivă, cât și mortalitateaCancer de prostată

Deschideți într-o fereastră separatăMergi la:

Metformina în prevenirea și terapia cancerului

Există o serie de studii și observații publicate care indică o reducere a riscului de cancer și a mortalității acestuia în rândul pacienților diabetici care utilizează metformină în doze de 1.500-2.250 mg pe zi. 88 – 91 Evans și colab. Au explicat că probabilitatea incidenței cancerului la pacienții care utilizează metformină este mai mică decât cei care nu utilizează acest medicament. 92 În plus, un studiu pe 2.529 de femei cu cancer de sân a sugerat o creștere a pCR (răspuns patologic complet) la pacienții diabetici care utilizează metformină comparativ cu pacienții diabetici și non-diabetici care nu utilizează metformină16Studii recente arată, de asemenea, că și utilizarea unor doze mici de metformină reduce riscul de cancer rectal, deoarece metformina inhibă creșterea celulelor canceroase și reduce proliferarea acestora. De exemplu, conform unor dovezi, s-a demonstrat că metformina inhibă proliferarea celulelor canceroase de sân, prostată, colon, uter, ovarian și gliom37 , 42Efectele anti-proliferative ale metforminei asupra celulelor canceroase sunt asociate cu activarea AMPK, inactivarea mecanismului mTOR, reducerea EFGR (receptorul factorului de creștere epidermic) și MAPK (proteina kinază activată cu mitogen), reducerea expresiei și activității ciclinelor și exprimarea gena p27. Deoarece funcția mTOR în celule este creșterea și sinteza proteinelor și producția de grăsime, prin urmare, metformina inhibă creșterea și proliferarea celulelor prin inhibarea activității mTOR. 36 , 61 , 65 Utilizarea metforminei îmbunătățește indicatorii RFS (n = 623) și OS (n = 1.936) și a supraviețuirii specifice cancerului (CSS) (n = 533) la pacienții cu cancer colorectal93De asemenea, Langley și colab., Unul dintre marii oncologi din Marea Britanie, în ceea ce privește eficacitatea metforminei în tratamentul cancerului, au afirmat că pacienții care au luat metformină au avut un ansamblu și o CSS fără recurență mai bune decât cei care nu au utilizat metformină . 22 Există, de asemenea, dovezi ale reducerii proliferării celulelor canceroase în cancerul de colon. De exemplu, conform lui Hosono și colab., Doze mici de metformină (250 mg / zi) au fost asociate cu distrugerea focarelor de criptă aberante (ECA), care este un marker legat de prezența cancerului de colon. 94

Conform diferitelor studii publicate, utilizarea metforminei (doze mari) reduce probabilitatea de deces la pacienții cu cancer colorectal. Acest studiu a fost realizat în 2001-2006 pe diabetici care au utilizat metformină înainte de diagnosticarea cancerului (n = 207) și pacienți diabetici (n = 108) și non-diabetici (n = 3.501) care nu au utilizat metformină. 21 De asemenea, conform rezultatelor lui Garrett, utilizarea metforminei a redus probabilitatea mortalității la pacienții cu cancer colorectal de gradul unu la patru cu 40%95 Metformina îmbunătățește, de asemenea, indicatorii RFS, OS și CSS la pacienții cu cancer de prostată. 93 Cancerul de prostată este una dintre bolile frecvente în societăți și a doua cauză de deces în rândul bărbaților. 10Conform unor dovezi, metformina poate fi utilizată pentru tratarea cancerelor precum cancerul de prostată. De exemplu, mai multe studii au raportat o creștere a indicelui OS și o reducere a riscului de cancer de prostată datorită utilizării metforminei. 10 Mai mult decât atât, potrivit unui studiu pe pacienți cu cancer de prostata (stadiu incipient), utilizatorii de metformin a avut un mai bun sistem de operare, CSS și RFO. Conform unei analize a pacienților cu cancer de prostată, metformina a redus probabilitatea reapariției bolii cu 18%. 11 Oliveria și colab. Au arătat, de asemenea, că utilizarea metforminei la pacienții diabetici reduce riscul de cancer pancreatic. 96 Ruiter și colab. Au investigat riscul de cancer pancreatic la pacienții care iau metformină și sulfoniluree și au indicat că utilizarea metforminei reduce riscul de cancer pancreatic.97

Metformina îmbunătățește, de asemenea, RFS (n = 271) la pacienții cu cancer de sân; nu s-au raportat modificări ale indicelui OS (n = 2.045) la populația din acest studiu. 93 Conform rezultatelor lui Bodmer și colab, riscul de cancer mamar la persoanele care au luat metformină timp de mai mult de 5 ani a fost scăzut. 98 În plus, conform rezultatelor cercetărilor efectuate de Jiralespnog și colab la pacienții diabetici (n = 155) și nediabetici (n = 2.374) cu cancer de sân, remisia completă patologică (pCR) a pacienților care au luat metformină împreună cu chimioterapie a fost mai mare comparativ la pacienții care nu au primit metformină99 Alte studii conexe au arătat, de asemenea, că metformina a redus probabilitatea de a dezvolta cancer la ficat cu 62% la pacienții cu T2DM17Există studii referitoare la cancerul de cap și gât care arată o creștere a RFS și CSS ca urmare a utilizării metforminei (nu există nicio modificare în OS). 93 Acest studiu indică, de asemenea, o creștere a OS (supravietuire globala) în cancerul pulmonar sau o creștere a sistemului de risc și a sistemului de operare în cancerul de col uterin sau creșterea sistemului de operare și a CSS în cancerul gastric (numit și cancer de stomac)93 Printre factorii importanți care determină rezultatele acestor indici să fie diferite, se pot evidenția diferențele în caracteristicile pacientului, tipul tumorii și biologia tumorii. În general, conform rapoartelor, articolelor conexe, precum și modelelor animale și umane, riscul de cancer este redus prin utilizarea metforminei, în special la pacienții cu diabet zaharat. 18Mergi la:

Studii clinice ale metforminei în terapia cancerului

Au fost efectuate mai multe studii clinice pentru a îmbunătăți răspunsul terapeutic la utilizarea metforminei. 20 , 93 Scopul tuturor acestor experimente a fost de a investiga capacitatea metforminei de a trata cancerul. Unul dintre cele mai mari studii clinice efectuate până în prezent se numește NCT01101438 . NCT01101438 este un experiment în 3 faze care examinează eficacitatea metforminei în tratamentul cancerelor precum cancerul de sân, cancerele non-metastatice și cancerele cu un grad scăzut de malignitate. Conform rezultatelor studiului, metformina a îmbunătățit supraviețuirea fără progresie a pacienților (SFP). 93Acest studiu a avut loc la 3.582 de persoane și a examinat dacă metformina la pacienții cu un stadiu primar, cancer de sân non-metastatic este superioară placebo. Pacienții au primit metformină de două ori pe zi timp de 5 ani după diagnostic. Pacienții cu utilizare anterioară de metformină, insulină sau altă hipoglicemie orală au fost excluși. Rezultatele studiului au arătat că metformina a îmbunătățit SFP la pacienți. 20 , 93 

De asemenea, au fost efectuate două teste de fază II, inclusiv cancer pancreatic. Până în prezent, gemcitabina, combinată cu alți agenți, a arătat un beneficiu modest, dar semnificativ statistic, la OS la pacienții cu boală avansată20 

NCT01167738studiul a înregistrat 82 de pacienți și a examinat o doză zilnică de metformină fără progresie de 6 luni (SFP), pe lângă combinația de chimioterapie (cisplatinum, epirubicină, capecitabină și gemcitabină) comparativ cu chimioterapia combinată singură la pacienții cu metastază a cancerului pancreatic. Pacienții au fost excluși din studiu dacă au folosit anterior metformină.

 NCT01210911 a înregistrat, de asemenea, 120 de pacienți care au fost examinați dacă o doză de 1.000 mg de două ori pe zi în perioada de 6 luni de metformină în combinație cu erlotinib și gemcitabină este mai eficientă decât combinația acestor doi agenți în prelungirea SFP. Consumatorii dinaintea metforminei și pacienții cu diabet necontrolat au fost, de asemenea, excluși din studiu. 20

Un studiu de fază II a angajat 106 pacienți pentru a studia cancerele de prostată rezistente la castrare ( NCT01215032 ) și a testat dacă metformina îmbunătățește răspunsul la antigenul specific prostatei (PSA) (50% sau mai mult) în plus față de derivații de androgen (ADT). Metformina a fost administrată de două ori pe zi timp de 12 luni. În acest studiu, pacienții diabetici sau foști utilizatori de metformină au fost excluși din studiu, iar controlul glicemic a fost un rezultat secundar. 20

 Unul dintre studiile clinice care studiază cât de bine funcționează metformina în comparație cu placebo în tratarea pacienților cu cancer de prostată supus unei intervenții chirurgicale este NCT01433913. Acest studiu randomizat de fază II a raportat că metformina poate activa unele enzime. Aceste enzime pot bloca alte enzime necesare creșterii celulare și pot opri creșterea celulelor tumoraleNCT01433913 a studiat efectele varietale ale metforminei într-o stare diferită, cum ar fi adenocarcinoamele de prostată și cancerul de prostată în stadiile I, IIA și IIB.

De asemenea, NCT00659568 (un studiu de fază I) a studiat efectele secundare și cea mai bună doză de metformină atunci când este administrată împreună cu temsirolimus în tratamentul pacienților cu tumoră solidă sau limfom metastatic sau nerezecabil.

Unul dintre studiile clinice în curs este NCT01666730(studiu de faza II) care studiază efectele metforminei și ale unor medicamente în chimioterapie, cum ar fi calciu leucovorin, fluorouracil și oxaliplatină. Conform acestui studiu, medicamentele utilizate în chimioterapie funcționează în diferite moduri pentru a opri creșterea celulelor tumorale, fie prin uciderea celulelor, fie prin oprirea divizării acestora. Administrarea metforminei împreună cu chimioterapia combinată poate distruge mai multe celule tumorale. Alte studii clinice sunt sintetizate și prezentate în tabelul 2.

tabel 2

Un rezumat al studiilor din studiile clinice ale efectelor metforminei asupra cancerelor

StudiuNumărul NCTstareParticipanțiPerioadăIntervenţieTipul de cancerRezultat
Un studiu randomizat de fază III al metforminei față de placebo în cancerul de sân în stadiu incipientNCT01101438
(L https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01101438 ? Term = NCT01101438 & rank = 1 cerneală)
Activ3.582 (înscriere estimată inițială)18 ani – 74 ani (adult, adult mai în vârstă)Toate sexele9 aprilie 2010 – februarie 2022 (Data estimativă de finalizare primară)Medicament: metformin
(de două ori pe zi timp de 5 ani după diagnostic, administrat oral)Altele: placebo (administrat oral)
Cancer mamarMetformina a îmbunătățit SFP la pacienți
Un studiu randomizat de faza II a chimioterapiei ± metformin în cancerul pancreatic metastaticNCT01167738
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01167738 ? Term = NCT01167738 & rank = 1
Încetat82 (înscriere estimată inițială)18 ani – 75 ani (adult, adult mai în vârstă)Toate sexele21 iulie 2010 – decembrie 2014Medicament: capecitabină, cisplatin, epirubicină, gemcitabină și metforminăCancer pancreaticMetformin improved patients’ PFS with combination of chemotherapy compared to combined chemotherapy alone
A Phase II, randomized, placebo controlled study to evaluate the efficacy of the combination of gemcitabine, erlotinib and metformin in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancerNCT01210911
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01210911?term=NCT01210911&rank=1
Completed12018 years to 80 years (adult, older adult)All sexSeptember 28, 2010 to February 2014Drug: gemcitabine, erlotinib, metformin and placeboPancreatic cancerMetformin improved patients’ PFS
Prospective study of metformin in castration-resistant prostate cancerNCT01215032
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01215032?term=NCT01215032&rank=1
Terminated106 (original estimated enrollment)Child, adult, older adultMaleOctober 4, 2010 to January 2015Drug: metformin
(taken orally twice daily each 28-day cycle, for 12 cycles)
Prostate cancerMetformin improved patients’ PSA
A Phase II single arm study to examine the effects of metformin on cancer metabolism in patients with early stage breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapyNCT01266486
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01266486?term=NCT01266486&rank=1
Completed4118 years and older (adult, older adult)All sexDecember 23, 2010 to May 2014Drug: metformin
(extended release metformin 1,500 mg once daily for 14–21 days)
Breast cancerMetformin activates AMPK and reduces the levels of 4E-BPs and S6Ks
A randomized Phase II, double blind trial of standard chemotherapy with metformin (vs placebo) in women with metastatic breast cancer receiving first, second, third or fourth line chemotherapy with anthracycline, taxane, platinum, capecitabine or vinorelbine based regimensNCT01310231
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01310231?term=NCT01310231&rank=1
Completed4018 years to 75 years (adult, older adult)FemaleFebruary 18, 2011 to July 14, 2016Drug: metformin (metformin 850 mg bid in addition to standard chemotherapy)Other: placebo (placebo bid in addition to standard chemotherapy)Metastatic breast cancerMetformin improved patients’ overall response rate (ORR)
Phase II study evaluating the efficacy of the combination of metformin to neoadjuvant radiochemotherapy in the treatment of locally advanced rectal cancerNCT02437656
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02437656?term=NCT02437656&rank=1
Completed6018 years and older (adult, older adult)All SexMay 5, 2015 to March 2017Drug: metformin (850 mg 2 times/day and 850 mg 3 times/day)Rectal cancerMetformin improved patients’ sphincter preservation rate (SPR)
Clinical and biologic effects of metformin in early stage breast cancerNCT00897884
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00897884?term=NCT00897884&rank=1
Completed4018 years to 70 years (adult, older adult)FemaleMay 8, 2009 to July 2011Drug: metformin (500 mg tablet, taken 3 times a day for 2–3 weeks)Breast cancerMetformin can reduces cell proliferation rates in tumor tissue
A Phase I trial of lapatinib in combination with 1) sirolimus or 2) metformin in advanced cancerNCT01087983
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01087983?term=NCT01087983&rank=1
Completed118Child, adult, older adultAll sexMarch 15, 2010 to September 2015Drug: lapatinib (starting oral dose of 500 mg daily for 21)Drug: sirolimus (starting oral dose 1 mg daily)Drug: metformin (starting oral dose 1,000 mg daily)Advanced cancersLapatinib when used in
combination with metformin will have beneficial effects in advanced cancer
Pre-surgical trial of metformin in patients with operable breast cancerNCT00984490
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00984490?term=NCT00984490&rank=1
Terminated30 (original estimated enrollment)18 years and older (adult, older adult)Not providedSeptember 24, 2009 to July 2010Drug: metformin (metformin: 850 mg orally twice daily for 7–21 days, discontinued 24–36 h prior to surgery)Other: laboratory biomarker analysis (blood and tissue collection to determine the in situ biologic effect of metformin)Breast cancerMetformin changes proliferation
(Ki67) and apoptosis before and after treatment in women with operable
stage I or II breast cancer
APhase II evaluation of metformin, targeting cancer stem cells for the prevention of relapse in patients with stage IIC/III/IV ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancerNCT01579812
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01579812?term=NCT01579812&rank=1
Completed9019 years to 79 years (adult, older adult)FemaleMarch 30, 2012 to June 2017Drug: metforminOvarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancerMetformin improved patients’ RFS
APhase II study of metformin plus modified FOLFOX 6 in patients with metastatic pancreatic cancerNCT01666730
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01666730?term=NCT01666730&rank=1
Active, not recruiting5018 years and older (adult, older adult)All sexAugust 14, 2012 to March 2019 (estimated study completion date)Drug: metformin (given orally) oxaliplatin, leucovorin calcium, and fluorouracil (given IV)Other: laboratory biomarker analysis correlative studies1. Acinar cell adenocarcinoma of the pancreas
2. Duct cell adenocarcinoma of the pancreas
3. Recurrent pancreatic cancer
4. Stage IV pancreatic cancer
Metformin improved patients’ PFS and OS
An exploratory study of metformin with or without rapamycin as maintenance therapy after induction chemotherapy in subjects with metastatic pancreatic adenocarcinomaNCT02048384
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02048384?term=NCT02048384&rank=1
Active, not recruiting2218 years and older (adult, older adult)All SexJanuary 23, 2014 to December 2020Drug: metformin aloneDrug: rapamycin + metforminMetastatic pancreatic adenocarcinomaMetformin inhibits mTOR activity peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of subjects treated with metformin with or without rapamycin
Phase II study of metformin in a pre-prostatectomy prostate cancer cohortNCT01433913
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01433913?term=NCT01433913&rank=1
Completed2018 years and older (adult, older adult)MaleSeptember 9, 2011 to April 2014Drug: metformin and placebo (given orally)Other: laboratory biomarker analysis correlative studies1. Adenocarcinoma of the prostate
2. Recurrent prostate cancer
3. Stage I prostate cancer
4. Stage IIA prostate cancer
5. Stage IIB prostate cancer
Metformin has effects on apoptosis, cell cycle regulation, mTOR regulation, angiogenesis and AMPK activation that lead prevents cancer cells growth
Effect of the addition of metformin hydrochloride on the prognosis of patients with B-cell precursor (Ph+ negative) acute lymphoblastic leukemia with high expression of ABCB1 geneNCT03118128
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03118128?term=NCT03118128&rank=1
Completed10218 years to 70 years (adult, older adult)All sexJanuary 1, 2015 to December 1, 2016Drug: metformin
(metformin 850 mg PO three times a day plus prednisone in one 7-day cycle as pre-treatment and during the 28 days induction remission treatment, consolidation therapy and maintenance)
Acute lymphoblastic leukemiaBeneficial effects of metformin on relapse rate and patients’ RFS
APphase I study of temsirolimus in combination with metformin in advanced solid tumorsNCT00659568
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00659568?term=NCT00659568&rank=1
Completed2818 years and older (adult, older adult)All sexApril 15, 2008 to February 2010Drug: metformin hydrochlorideDrug: temsirolimus1. Breast cancer
2. Endometrial cancer
3. Kidney cancer
4. Lung cancer
5. Lymphoma
6. Unspecified adult solid tumor, protocol specific
Metformin improved patients’ survival and has antitumor activity, including tumor response rate and time to progression
Phase II study of metformin and 5-fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer previously treated with oxaliplatin and irinotecan based chemotherapyNCT01941953
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01941953?term=NCT01941953&rank=1
Completed5016 years and older (child, adult, older adult)All sexSeptember 4, 2013 to November 2014Drug: metformin and fluorouracil (metformin 850 mg PO BID plus 5FU 425 mg/m2+ leucovorin 50 mg IV weekly)Cancer colorectal metastaticMetformina a îmbunătățit sistemul de operare și SFP al pacienților
Un studiu pilot al metforminei ca agent de chimioprevenție în cancerul pulmonar cu celule miciNCT01717482
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01717482 ? Term = NCT01717482 & rank = 1
Activ, fără recrutare2418 ani și peste (adult, adult mai în vârstă)Toate sexele25 octombrie 2012 – iunie 2019Medicament: metforminAltele: comparator placebo (standard de observare a îngrijirii)1. Neoplasme pulmonare
2. Carcinom, plămân cu celule mici
Metformina a scăzut nivelul Ki67

Deschideți într-o fereastră separatăMergi la:

Metformina și radioterapia

Mai multe studii au arătat o sensibilitate intrinsecă crescută a celulelor datorită utilizării metforminei (în combinație cu radioterapia), măsurată prin markeri precum fosforilarea proteinei histone H2AX sau momentul cozii de măslin. 11 Așa cum am menționat anterior, metformina afectează complexul I al lanțului de transfer al electronilor și, prin urmare, reduce consumul de oxigen și crește ROS (specii reactive de oxigen) în celulă. Ca urmare a creșterii ROS în celulă, deteriorarea ADN-ului crește și producția de proteine ​​și grăsimi scade. Există, de asemenea, dovezi ale unei reduceri a glutationului indusă de metformină în celulă. 15 , 19Glutationul, o polipeptidă (trei aminoacizi), se află în categoria antioxidantă și poate preveni deteriorarea ADN-ului. Prin urmare, metformina poate crește probabilitatea de deteriorare a ADN-ului. Prin urmare, în general, metformina atunci când este utilizată în combinație cu radioterapia poate provoca leziuni ale ADN-ului și moartea celulelor canceroase prin creșterea nivelului de ROS. 100 – 103O revizuire a mai multor articole și experimente sugerează că răspunsul la radioterapie în celulele canceroase crește odată cu utilizarea metforminei. De exemplu, într-un studiu pe o populație de 504 de pacienți cu cancer de prostată, probabilitatea reapariției bolii sau a malignității cancerului a fost redusă la pacienții care au utilizat metformină (n = 114). Au fost raportate mai multe cazuri că pacienții cu carcinom cu celule scuamoase la cap și gât (HNSCC) care au fost supuși radioterapiei (după operație) nu au prezentat semne de reapariție a bolii. 19 , 104

Potrivit unui studiu realizat pe două populații statistice diferite, pacienții cu cancer de esofag (n = 285) și pacienții cu cancer de rect (n = 472), care utilizează metformină cu radioterapie sau chimioterapie, au crescut răspunsul celulelor canceroase la tratament. 11 Deci, atunci când metformina este utilizată cu chimioterapie, volumul și greutatea tumorii, precum și creșterea celulelor stem canceroase, scad. 11 La un alt grup de pacienți cu cancer de esofag, răspunsul la radioterapie a fost mai mare la cei care au primit metformină (n = 29) comparativ cu pacienții nediabetici (n = 235) sau diabetici care au utilizat alte medicamente antidiabetice (n = 21). 67 , 104 Rezultate similare sunt disponibile pentru alți pacienți cu cancer rectal. 19Un studiu a fost efectuat pe pacienți cu cancer rectal care au fost supuși tratamentului cu chimioterapie cu metformină în perioada 2007-2021. 63Populația statistică a acestui studiu a inclus trei grupuri, pacienții diabetici care utilizează metformin (n = 42) și pacienții diabetici (n = 29) și non-diabetici (n = 472) care nu au utilizat metformin. Rezultatul studiului a arătat că pacienții care utilizează metformină care au fost tratați cu chimioterapie au avut un răspuns mai bun la tratament decât celelalte două grupuri. Unul dintre factorii care afectează răspunsul pacienților care nu au utilizat metformină este nivelul ridicat de insulină și rezistența la insulină. Mai multe lucrări sugerează că metformina crește sensibilitatea celulelor prin scăderea nivelului de insulină, creșterea apoptozei, creșterea oxigenului în tumoare și creșterea deteriorării ADN-ului, provocând astfel moartea celulelor canceroase. 63

Metformina poate activa p53 activând AMPK, oprind astfel ciclul celular. Expresia genei p53 este reglată de AMPK, iar prezența AMPK duce la expresia acestei gene. Gena P53 este un supresor tumoral, iar activitatea acestei gene duce la autofagie și apoptoză. 4 , 15 , 24 De asemenea, conform altor studii conexe, radioterapia pentru tratamentul celulelor canceroase declanșează o serie de mecanisme de lanț care, în cele din urmă, duc la scăderea sau sfârșitul ciclului celular. 105Acest lucru este foarte similar cu mecanismul metforminei din celulele canceroase; atât radioterapia, cât și metformina activează gena p53. Metformina, la fel ca radioterapia, activează gena p53, rezultând o transcriere rapidă a genei p21, care în sine este un supresor tumoral. Activitatea acestei gene are ca rezultat activitatea inhibitorilor CDK (kinază dependentă de ciclină), cum ar fi CDKN1A, care sunt bariere ale diviziunii celulare. Această genă forțează, de asemenea, celula să apoptozeze. Prin urmare, gena p21 poate reduce proliferarea celulelor canceroase și, de asemenea, poate opri ciclul celular prin reglarea și aplicarea senescenței celulare induse de terapie (TCS). 18 , 20 , 23 , 105

Într-un alt studiu pe trei tipuri de celule MEF (fibroblaste embrionare de șoarece), celule HCT16 (carcinom de colon) și A549 (carcinom pulmonar), utilizarea radioterapiei (4 Gy) împreună cu metformina a redus mortalitatea și a crescut fracția supraviețuitoare. 23 Iliopoulos și colab. Au afirmat că celulele cancerului de sân, de prostată și de plămâni au prezentat un răspuns mai mare atunci când chimioterapia a fost utilizată împreună cu metformina. 10 , 106 Utilizarea radioterapiei împreună cu metformina a redus incidența decesului cu 48%, potrivit unui studiu realizat de Alan dal pra și colab, care a fost realizat pe 4.000 de bărbați diabetici pacienți cu cancer de prostată. 22Mai mult, ei au susținut că metformina provoacă reoxigenarea tumorii și, prin urmare, răspunsul terapeutic la radioterapie va crește în rândul pacienților cu cancer (în ceea ce privește hipoxia tumorii și rezistența la radiații). 22:

Concluzie și viziune de viitor

Conform rezultatelor publicate ale modelelor clinice, experimentale și animale, eficacitatea metforminei în tratamentul cancerului este influențată de patru factori diferiți:

1) hipoxia celulelor canceroase;

2) cantitatea de celule stem canceroase;

3) sensibilitatea intrinsecă a celulelor și,

4) creșterea și proliferarea celulelor canceroase.

Toate materialele și dovezile disponibile reflectă proprietățile antitumorale ale metforminei. Acest medicament poate fi utilizat ca agent terapeutic complementar pentru tratamentul cancerului. Având în vedere potențialul metforminei în tratamentul cancerului, acesta poate fi utilizat în siguranță în radioterapie și chimioterapie pentru a îmbunătăți răspunsul terapeutic în ADT (terapia de deprivare a androgenilor). Conform dovezilor publicate, metformina poate fi utilizată și pentru prevenirea diferitelor tipuri de cancer. Prin urmare, pe baza dovezilor,metformina poate fi utilizată pe scară largă în legătură cu prostata, colonul, rectul, sânul, esofagul, pancreasul, cancerele hepatice etc., care sunt epidemice în societățile moderne, deoarece, conform tuturor datelor și articolelor de renume publicate, metformina poate:

1) reduce probabilitatea incidenței cancerului;

2) reduce mortalitatea cancerelor;

3) crește răspunsul la tratament în celulele canceroase atunci când se utilizează radioterapia și chimioterapia;

4) reduce mișcarea tumorii și malignitatea;

5) reduce probabilitatea de recidivă;

6) reduce efectele dăunătoare ale ADT.

Mai mult, metformina poate fi considerată un candidat ideal pentru prevenirea cancerului, îmbunătățirea tratamentului cancerelor și non-malignitatea tumorilor. Pentru a realiza acest lucru, avem nevoie de cercetări și informații mai ample despre efectele antitumorale ale metforminei la pacienții fără diabet;și sunt necesare mai multe informații despre biologia și genetica diferitelor celule și radioterapie. Acest articol este destinat să facă un pas către un tratament mai bun al cancerului și al afecțiunilor sale conexe, precum și diagnosticarea timpurie sau tratamentul pacienților cu cancer și, în general, să se îmbunătățească, bunăstarea familiilor afectate în special și a societăților în general.

Metformina este o opțiune foarte bună pentru tratarea cancerului în mod complementar. Proprietățile metforminei care au condus la studii ample asupra acesteia includ stabilitatea acesteia (lipsa schimbării), faptul că nu provoacă probleme sau neglijabile în organism, nu are nici o interferență sau mai puțin cu alte terapii, este ieftin și este disponibile în mod obișnuit. Cu toate acestea, efectele antitumorale ale metforminei asupra hiperglicemiei necesită mai multe cercetări și studii. De asemenea, în ceea ce privește eficacitatea metforminei în tratamentul cancerului, avem nevoie de mai multe informații despre procesele AMPK, LKB1, mTOR, supresoare implicate în mecanismul metforminei, cum ar fi p53, p21, nivelurile de insulină și mecanismul său de acțiune în celulă. și indicele de masă corporală al pacienților tratați.

Unul dintre principalele puncte care ar trebui discutate despre utilizarea metforminei în tratamentul cancerului sunt polimorfismele genetice; sunt necesare mai multe informații în acest domeniu și acesta va fi viitorul subiect pentru studii aprofundate. Nu este clar de ce metformina a îmbunătățit răspunsul terapeutic la unii pacienți și nu l-a modificat la alți pacienți. Nu există nicio ambiguitate în răspunsul la tratament. Prin urmare, avem nevoie de mai multe informații despre factorii implicați în eficacitatea metforminei în tratamentul cancerului. Un punct important în ceea ce privește eficacitatea metforminei în tratamentul celulelor este că răspunsul tumorii la tratament depinde în mare măsură de genetică celulară, care are nevoie de o analiză viitoare în cercetarea aprofundată și a proiectelor moderne de terapii în diagnosticul și tratamentul cancerului la nivel mondial.Mergi la:

Abrevieri

4E-BP, proteine ​​de legare 4E; A549, carcinom pulmonar; ACC, acetil coenzima A carboxilază; ACE, focare criptare aberante; ADP, adenozin difosfat; ADT, derivați androgeni; Akt, PKB, protein kinaza B; AMP, adenozin monofosfat; AMPK, kinază activată AMP; ATM, ataxie telangiectazie mutată; ATP, adenozin trifosfat; CDK, kinază dependentă de ciclină; CSS, supraviețuire specifică cancerului; ADN, acid dezoxiribonucleic; ETC, lanț de transfer de electroni; FAS, acizi grași sintaza; HbA1c, hemoglobină glicată; HCT16, carcinom de colon; HER2, erb-B2, receptorul factorului de creștere epidermic 2; HIF-1, factor inductibil hipoxic; HNSCC, carcinom cu celule scuamoase la cap și gât; IGF, factor de creștere asemănător insulinei; IGF-R, receptor al factorului de creștere asemănător insulinei; IRS, substrat al receptorului de insulină; Ki67, un marker pentru proliferarea celulelor; LKB1, ficat kinază B1; MAPK, proteina kinază activată cu mitogen;MCA, adenoame colorectale metacronice; MEF, fibroblaste embrionare de șoarece; mGPD, glicrofosfat mitocondrial 3 dehidrogenază; mTOR, țintă de rapamicină la mamifere; NAFLD, boală hepatică grasă nealcoolică; OCT-1, transportor de cationi organici 1; OCT-3, transportor de cationi organici 3; ORR, rata generală de răspuns; p21, o genă supresoare tumorale; p53, o genă supresoare tumorale; PBMC, celule mononucleare din sânge periferic; SOP, sindrom ovarian polichistic; pCR, răspuns complet patologic; PFS, supraviețuire fără progresie; PI3K, fosfoinozidă 3-kinază; PSA, antigen specific prostatei; RFO, ansamblu fără recurență; RFS, supraviețuire fără recurență; ROS, specii reactive de oxigen; S6Ks, proteina ribozomală S6 kinaza; SPR, rata de conservare a sfincterului; T1DM, diabet zaharat tip 1; T2DM, diabet zaharat tip 2; TCS, senescență celulară indusă de terapie; TSC2,complexul de scleroză tuberculoasă 2; UPR, răspuns proteic desfășurat;Mergi la:

Contribuțiile autorului

Toți autorii au contribuit la analiza datelor, la elaborarea și revizuirea articolului, au dat aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată și sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării.Mergi la:

Dezvăluire

Autorii nu raportează niciun conflict de interese în această lucrare.Mergi la:

Referințe

1. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare . Celulă . 2011; 144 ( 5 ): 646-674. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Hanahan D, Weinberg RA. Semnele distinctive ale cancerului . Celulă . 2000; 100 ( 1 ): 57-70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Kasznicki J, Sliwinska A, Drzewoski J. Metformin în prevenirea și terapia cancerului . Ann Transl Med . 2014; 2 ( 6 ): 57. doi: 10.3978 / j.issn.2305-5839.2014.06.01 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Algaonker SS. Diabetul zaharat, așa cum se vede în medicina ayurvedică antică. Bajaj AS, editor. Insulina și metabolismul. Bombay (India): Indian Press . 1972; 13-20. [ Google Scholar ]5. Bailey CJ. Metformin: prezentare istorică . Diabetologia . 2017; 60 ( 9 ): 1566–1576. doi: 10.1007 / s00125-017-4318-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Miles JM, Regula AD, Borlaug BA. Utilizarea metforminei în bolile îmbătrânirii . Rep . Curr Diab 2014; 14 ( 6 ): 490. doi: 10.1007 / s11892-014-0490-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Gul W. Metformin: metode de analiză și rolul său în scăderea riscului de cancer . J Bioequiv Disponibil . 2016; 8 : 254–259. doi: 10.4172 / jbb [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Dawes G, Mott J. Reflexele circulatorii și respiratorii cauzate de guanidine aromatice . Br J Pharmacol Chemother . 1950; 5 ( 1 ): 65-76. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Suissa S, Azoulay L. Metformin și cancer: dovezi crescânde împotriva unei asociații . Îngrijirea diabetului . 2014; 37 ( 7 ): 1786–1788. doi: 10.2337 / dc14-0500 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Whitburn J, Edwards CM, Sooriakumaran P. Metformin și cancer de prostată: un rol nou pentru un medicament vechi . Curr Urol Rep . 2017; 18 ( 6 ): 46. doi: 10.1007 / s11934-017-0693-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Samsuri NAB, Leech M, Marignol L. Metformin și îmbunătățirea rezultatelor tratamentului în radioterapie – O revizuire . Cancer Treat Rev . 2017; 55 : 150–162. doi: 10.1016 / j.ctrv.2017.03.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Watanabe C. Studii asupra modificărilor metabolice induse de administrarea bazelor de guanidină. II. Influența guanidinei asupra amoniacului urinar și a secreției acide . J Biol Chem . 1918; 34 : 51. [ Google Scholar ]13. Asmal AC, Marmură A. Agenți hipoglicemici orali . Droguri . 1984; 28 ( 1 ): 62-78. doi: 10.2165 / 00003495-198428010-00004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Viollet B, Guigas B, Garcia NS, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F. Mecanisme celulare și moleculare ale metforminei: o privire de ansamblu . Clin Sci . 2012; 122 ( 6 ): 253-270. doi: 10.1042 / CS20110386 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Cantoria MJC. Efectele metforminei asupra metabolismului cancerului pancreatic . 2014. [ Google Scholar ]16. Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V. Înțelegerea beneficiului utilizării metforminei în tratamentul cancerului . BMC Med . 2011; 9 ( 1 ): 33. doi: 10.1186 / 1741-7015-9-33 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Malek M, Aghili R, Emami Z, Khamseh ME. Riscul de cancer la diabet: efectul metforminei . Endocrinol ISRN . 2013: 2013 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Rêgo DF, Pavan LMC, Elias ST, Canto GDL, Guerra ENS. Efectele metforminei asupra cancerului de cap și gât: o revizuire sistematică . Oncol oral . 2015; 51 ( 5 ): 416-422. doi: 10.1016 / j.oraloncology.2015.01.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Zaharenko L. Farmacogenetica eficienței și toleranței medicamentului antidiabetic peroral Metformin . Riga: Universitatea din Letonia; 2015. [ Google Scholar ]20. Kourelis TV, Siegel RD. Metformina și cancerul: noi aplicații pentru un medicament vechi . Med Oncol . 2012; 29 ( 2 ): 1314-1327. doi: 10.1007 / s12032-011-9846-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Spillane SC, Bennett K, Sharp L, Barron TI. Un studiu de cohortă privind expunerea și supraviețuirea la metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III . Cancer Epidemiol Prev Biomarkeri . 2013. cebp. 0347.2013. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-13-0347 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Foretz M, Guigas B, Bertrand L, Pollak M, Viollet B. Metformin: de la mecanisme de acțiune la terapii . Cell Metab . 2014; 20 ( 6 ): 953–966. doi: 10.1016 / j.cmet.2014.09.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Muaddi H, Chowdhury S, Vellanki R, Zamiara P, Koritzinsky M. Contribuții ale semnalizării AMPK și p53 dependente la răspunsul la radiații în prezența metforminei . Radiother Oncol . 2013; 108 ( 3 ): 446-450. doi: 10.1016 / j.radonc.2013.06.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Cantoria MJ, Patel H, Boros LG, Meuillet EJ; Metformina și metabolismul cancerului pancreatic. Cancerul pancreatic – Perspective asupra mecanismelor moleculare și abordări noi pentru detectarea și tratamentul precoce . Londra, Marea Britanie: IntechOpen ; 2014. [ Google Scholar ]25. Del Barco S, Vazquez-Martin A, Cufí S și colab. Metformina: protecție cu mai multe fațete împotriva cancerului . Oncotarget . 2011; 2 ( 12 ): 896. doi: 10.18632 / oncotarget.241 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, Dailey G, Gerich JE. Efectele metabolice ale metforminei în diabetul zaharat non-insulino-dependent . N Engl J Med . 1995; 333 ( 9 ): 550–554. doi: 10.1056 / NEJM199508313330903 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Pasquali R, Gambineri A, Biscotti D, și colab. Efectul tratamentului de lungă durată cu metformină adăugat la dieta hipocalorică asupra compoziției corpului, distribuției grăsimilor și nivelurilor de androgen și insulină la femeile obeze abdominale cu și fără sindromul ovarului polichistic . J Clin Endocrinol Metab . 2000; 85 ( 8 ): 2767-2774. doi: 10.1210 / jcem.85.8.6738 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Mazza A, Fruci B, Garinis GA, Giuliano S, Malaguarnera R, Belfiore A. Rolul metforminei în gestionarea NAFLD . Exp Diabetes Res . 2011; 2012 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Ghatak SB, Dhamecha PS, Bhadada SV, Panchal SJ. Investigarea efectelor potențiale ale metforminei asupra factorilor de risc aterotrombotici la șobolanii hiperlipidemici . Eur J Pharmacol . 2011; 659 ( 2-3 ): 213-223. doi: 10.1016 / j.ejphar.2011.03.029 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Ou HY, Cheng JT, Yu E, Wu TJ. Metformina crește sensibilitatea la insulină și β-endorfina plasmatică la subiecții umani . Hormon Metab Res . 2006; 38 ( 02 ): 106-111. doi: 10.1055 / s-2006-925128 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Hundal RS, Krssak M, Dufour S și colab. Mecanism prin care metformina reduce producția de glucoză în diabetul de tip 2 . Diabet . 2000; 49 ( 12 ): 2063–2069. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Schatz H. Metformina în diabetul de tip 1 reduce necesarul de insulină fără a îmbunătăți semnificativ controlul glicemic . Diabetologia . 2010; 53 ( 10 ): 2264-2265. doi: 10.1007 / s00125-010-1844-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP. Metformin versus insulină pentru tratamentul diabetului gestațional . N Engl J Med . 2008; 358 ( 19 ): 2003–2015. doi: 10.1056 / NEJMoa0707193 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Bianchi C, Penno G, Romero F, Del Prato S, Miccoli R. Tratarea sindromului metabolic . Expert Rev Cardiovasc Ther . 2007; 5 ( 3 ): 491-506. doi: 10.1586 / 14779072.5.3.491 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Diamanti ‐ Kandarakis E, Economou F, Palimeri S, Christakou C. Metformin în sindromul ovarului polichistic . Ann NY Acad Sci . 2010; 1205 ( 1 ): 192–198. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05679.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF și colab. Fosforilarea AMPK a raptorului mediază un punct de control metabolic . Mol Cell . 2008; 30 ( 2 ): 214-226. doi: 10.1016 / j.molcel.2008.03.003 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA și colab. Efectul metforminei asupra duratei de viață și asupra dezvoltării tumorilor mamare spontane la șoarecii transgenici HER-2 / neu . Exp Gerontol . 2005; 40 ( 8 ): 685-693. doi: 10.1016 / j.exger.2005.07.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Dowling RJ, Zakikhani M, Fantus IG, Pollak M, Sonenberg N. Metformina inhibă ținta mamiferelor de inițiere a traducerii dependente de rapamicină în celulele cancerului de sân . Cancer Res . 2007; 67 ( 22 ): 10804-10812. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2310 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Alimova IN, Liu B, Fan Z și colab. Metformina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân, formarea coloniei și induce stoparea ciclului celular in vitro . Ciclul celular . 2009; 8 ( 6 ): 909-915. doi: 10.4161 / cc.8.6.7933 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Ooi GT, Tseng L, Tran MQ, Rechler MM. Insulina scade rapid transcripția genei de proteină-1 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei la șobolanii diabetici cu streptozotocină . Mol Endocrinol . 1992; 6 ( 12 ): 2219–2228. doi: 10.1210 / mend.6.12.1283442 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Saito S, Furuno A, Sakurai J, și colab. Genomica chimică identifică răspunsul proteic desfășurat ca o țintă pentru uciderea selectivă a celulelor canceroase în timpul lipsei de glucoză . Cancer Res . 2009; 69 ( 10 ): 4225-4234. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2689 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformina vizează selectiv celulele stem canceroase și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorii și a prelungi remisia . Cancer Res . 2009; 69 ( 19 ): 7507-7511. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-2994 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Cufí S, Del Barco S, Martin-Castillo B, Menendez JA. Metformina reglează ntogenia violoncelului stem a cancerului de sân prin reglarea transcripțională a stării tranziției epitelial-mezenchimale (EMT) . Ciclul celular . 2010; 9 ( 18 ): 3831–3838. doi: 10.4161 / cc.9.19.13324 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Choi MK, Jin QR, Jin HE și colab. Efectele compușilor tetraalchilamoniu cu afinități diferite pentru transportorii de cationi organici asupra farmacocineticii metforminei . Eliminarea medicamentelor Biopharm . 2007; 28 ( 9 ): 501-510. doi: 10.1002 / (ISSN) 1099-081X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Wright SH. Rolul transportatorilor de cationi organici în manipularea renală a agenților terapeutici și xenobiotice . Toxicol Appl Pharmacol . 2005; 204 ( 3 ): 309-319. doi: 10.1016 / j.taap.2004.10.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Jonker JW, Schinkel AH. Funcțiile farmacologice și fiziologice ale transportorilor de cationi organici polispecifici: OCT1, 2 și 3 (SLC22A1-3) . J Pharmacol Exp Ther . 2004; 308 ( 1 ): 2-9. doi: 10.1124 / jpet.103.053298 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB și colab. Metformina inhibă complexul mitocondrial I al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza . Elife . 2014; 3 : e02242. doi: 10.7554 / eLife.02242 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y și colab. Metformina suprimă gluconeogeneza prin inhibarea glicerofosfatului dehidrogenazei mitocondriale . Natura . 2014; 510 ( 7506 ): 542. doi: 10.1038 / nature13270 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Zhou G, Myers R, Li Y și colab. Rolul protein kinazei activate de AMP în mecanismul de acțiune al metforminei . J Clin Invest . 2001; 108 ( 8 ): 1167–1174. doi: 10.1172 / JCI13505 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Doran E, Halestrap AP. Dovezi că metformina își exercită efectele antidiabetice prin inhibarea complexului 1 al lanțului respirator mitocondrial . Biochem . 2000; 348 ( 3 ): 607–614. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Zakikhani M, Dowling RJ, Sonenberg N, Pollak MN. Efectele adiponectinei și metforminei asupra neoplaziei de prostată și colon implică activarea proteinei kinazei activate de AMP . Cancer Prev Res . 2008; 1 ( 5 ): 369-375. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0081 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Todd JN, Florez JC. O actualizare privind farmacogenomica metforminei: progres, probleme și potențial . Farmacogenomică . 2014; 15 ( 4 ): 529-539. doi: 10.2217 / pgs.14.21 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Schäfer G. Decuplarea și inhibarea fosforilării oxidative specifice site-ului de către biguanide. II . Biochim Biophys Acta . 1969; 172 ( 2 ): 334–337. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X. Dimetilbiguanida inhibă respirația celulară printr-un efect indirect care vizează complexul I al lanțului respirator . J Biochem Physiol . 2000; 275 ( 1 ): 223-228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Scotland S, Saland E, Skuli N și colab. Starea energetică mitocondrială și statutul AKT mediază efectele metabolice și apoptoza metforminei în celulele leucemice umane . Leucemie . 2013; 27 ( 11 ): 2129. doi: 10.1038 / leu.2013.107 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Dykens JA, Jamieson J, Marroquin L, Nadanaciva S, Billis PA, Will Y. Disfuncția mitocondrială indusă de Biguanide produce producție crescută de lactat și citotoxicitate a celulelor HepG2 pozitive aerobice și a hepatocitelor umane in vitro . Toxicol Appl Pharmacol . 2008; 233 ( 2 ): 203–210. doi: 10.1016 / j.taap.2008.08.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Guigas B, Detaille D, Chauvin C și colab. Metformina inhibă tranziția permeabilității mitocondriale și moartea celulară: un studiu farmacologic in vitro . Biochem . 2004; 382 ( 3 ): 877-884. doi: 10.1042 / BJ20040885 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Whitaker-Menezes D, Martinez-Outschoorn UE, Flomenberg N și colab. Hiperactivarea metabolismului oxidativ mitocondrial în celulele canceroase epiteliale in situ: vizualizarea efectelor terapeutice ale metforminei în țesutul tumoral . Ciclul celular . 2011; 10 ( 23 ): 4047–4064. doi: 10.4161 / cc.10.23.18151 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Steinberg GR, Kemp BE. AMPK în sănătate și boală . Physiol Rev . 2009; 89 ( 3 ): 1025-1078. doi: 10.1152 / physrev.00011.2008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Carling D. AMPK semnalizare în sănătate și boală . Curr Opin Cell Biol . 2017; 45 : 31–37. doi: 10.1016 / j.ceb.2017.01.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Huang X, Wullschleger S, Shpiro N și colab. Rol important al căii LKB1 – AMPK în suprimarea tumorigenezei la șoarecii cu deficit de PTEN . Biochem . 2008; 412 ( 2 ): 211-221. doi: 10.1042 / BJ20080557 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Polivka J Jr, Janku F. Ținte moleculare pentru terapia cancerului în calea PI3K / AKT / mTOR . Pharmacol Ther . 2014; 142 ( 2 ): 164–175. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2013.12.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Oh BY, Park YA, Huh JW și colab. Metformina îmbunătățește răspunsul la radioterapie la pacienții diabetici cu cancer rectal . J Cancer Res Clin Oncol . 2016; 142 ( 6 ): 1377–1385. doi: 10.1007 / s00432-016-2148-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J și colab. Metformina inhibă gluconeogeneza hepatică la șoareci independent de calea LKB1 / AMPK printr-o scădere a stării de energie hepatică . J Clin Invest . 2010; 120 ( 7 ): 2355–2369. doi: 10.1172 / jci40671 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Kalender A, Selvaraj A, Kim SY, și colab. Metformina, independentă de AMPK, inhibă mTORC1 într-o manieră dependentă de GTPază . Cell Metab . 2010; 11 ( 5 ): 390-401. doi: 10.1016 / j.cmet.2010.03.014 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D și colab. Kinaza LKB1 mediază homeostazia glucozei în ficat și efectele terapeutice ale metforminei . Știință (New York, NY) . 2005; 310 ( 5754 ): 1642–1646. doi: 10.1126 / science.1120781 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Zannella VE, Dal Pra A, Muaddi H, și colab. Reprogramarea metabolismului cu metformină îmbunătățește oxigenarea tumorii și răspunsul la radioterapie . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 24 ): 6741-6750. doi: 10.1158 / 1078-0432.ccr-13-1787 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Storozhuk Y, Hopmans SN, Sanli T și colab. Metformina inhibă creșterea și îmbunătățește răspunsul la radiații al cancerului pulmonar cu celule mici (NSCLC) prin ATM și AMPK . Br J Rac . 2013; 108 ( 10 ): 2021–2032. doi: 10.1038 / bjc.2013.187 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Song CW, Lee H, Dings RP și colab. Metformina ucide și radiosensibilizează celulele canceroase și, de preferință, ucide celulele stem canceroase . Sci Rep . 2012; 2 : 362. doi: 10.1038 / srep00362 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Zhang T, Zhang L, Zhang T și colab. Metformina sensibilizează celulele canceroase de prostată la radiații prin EGFR / p-ADN-PKCS in vitro și in vivo . Radiat Res . 2014; 181 ( 6 ): 641-649. doi: 10.1667 / rr13561.1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Lee MS, Hsu -CC, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH, Huang YC. Diabetul de tip 2 crește și metformina reduce incidența totală, colorectală, hepatică și a cancerului pancreatic în taiwanezi: un studiu de cohortă reprezentativ al populației reprezentative la 800.000 de indivizi . Cancer BMC . 2011; 11 ( 1 ): 20. doi: 10.1186 / 1471-2407-11-20 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P și colab. Riscul de metformină și cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și meta-analiză . Cancer Prev Res . 2010; 3 ( 11 ): 1451–1461. doi: 10.1158 / 1940-6207.capr-10-0157 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, Groenier KH, Gans RO, Bilo HJ. Metformina asociată cu o mortalitate mai mică a cancerului în diabetul de tip 2: ZODIAC-16 . Îngrijirea diabetului . 2010; 33 ( 2 ): 322-326. doi: 10.2337 / dc09-1380 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. Influența terapiilor care scad glucoza asupra riscului de cancer la diabetul de tip 2 . Diabetologia . 2009; 52 ( 9 ): 1766–1777. doi: 10.1007 / s00125-009-1440-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Soranna D, Scotti L, Zambon A și colab. Riscul de cancer asociat cu utilizarea metforminei și sulfonilureei în diabetul de tip 2: o meta-analiză . Oncolog . 2012; 17 ( 6 ): 813-822. doi: 10.1634 / theoncologist.2011-0462 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză . PLoS One . 2012; 7 ( 3 ): e33411. doi: 10.1371 / journal.pone.0033411 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H și colab. Metformina pentru chimioprevenția adenomului colorectal metacronic sau a polipilor la pacienții cu post-polipectomie fără diabet: un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază 3 . The Lancet Oncol . 2016; 17 ( 4 ): 475-483. doi: 10.1016 / s1470-2045 (15) 00565-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Joshua AM, Zannella VE, Downes MR și colab. Un studiu pilot „fereastră de oportunitate” neoadjuvant al metforminei în cancerul de prostată localizat . Cancer de prostată Dis prostatic . 2014; 17 ( 3 ): 252–258. doi: 10.1038 / pcan.2014.20 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Campagnoli C, Pasanisi P, Abba C, și colab. Efectul diferitelor doze de metformină asupra testosteronului și insulinei serice la femeile non-diabetice cu cancer de sân: un studiu randomizat . Cancer de sân Clin . 2012; 12 ( 3 ): 175–182. doi: 10.1016 / j.clbc.2012.03.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Monami M, Lamanna C, Balzi D, Marchionni N, Mannucci E. Sulphonylureas and cancer: a case-control study . Acta Diabetol . 2009; 46 ( 4 ): 279. doi: 10.1007 / s00592-008-0083-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Home P, Kahn S, Jones N, Noronha D, Beck-Nielsen H, Viberti G. Experiența malignităților cu medicamente orale care scad glucoza în ADOPT controlat randomizat (A Diabetes Outcome Progression Trial) și RECORD (Rosiglitazone Evalued for Cardiovascular) Rezultatele și reglarea glicemiei în diabet) studii clinice . Diabetologia . 2010; 53 ( 9 ): 1838-1845. doi: 10.1007 / s00125-010-1804-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Baur DM, Klotsche J, Hamnvik O-PR și colab. Diabetul zaharat de tip 2 și medicamentele pentru diabetul zaharat de tip 2 sunt asociate cu riscul și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă germană de asistență primară . Metabolism . 2011; 60 ( 10 ): 1363–1371. doi: 10.1016 / j.metabol.2010.09.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Li D, Yeung S-CJ, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Terapiile antidiabetice afectează riscul de cancer pancreatic . Gastroenterologie . 2009; 137 ( 2 ): 482–488. doi: 10.1053 / j.gastro.2009.04.013 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Berstein LM, Boyarkina MP, Tsyrlina EV, Turkevich EA, Semiglazov VF. Fenotipul receptorului de progesteron mai favorabil al cancerului de sân la diabeticii tratați cu metformină . Med Oncol . 2011; 28 ( 4 ): 1260–1263. doi: 10.1007 / s12032-010-9572-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Rieken M, Kluth LA, Xylinas E și colab. Asocierea utilizării diabetului zaharat și a metforminei cu recurența biochimică la pacienții tratați cu prostatectomie radicală pentru cancer de prostată . Lumea J Urol . 2014; 32 ( 4 ): 999–1005. doi: 10.1007 / s00345-013-1171-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Spratt DE, Zhang C, Zumsteg ZS, Pei X, Zhang Z, Zelefsky MJ. Metformina și cancerul de prostată: dezvoltarea redusă a bolii rezistente la castrare și a mortalității prin cancer de prostată . Eur Urol . 2013; 63 ( 4 ): 709-716. doi: 10.1016 / j.eururo.2012.12.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL, și colab. Utilizarea metforminei și mortalitatea specifică pentru toate cauzele și cancerul de prostată la bărbații cu diabet zaharat . J Clin Oncol . 2013; 31 ( 25 ): 3069-3075. doi: 10.1200 / JCO.2012.46.7043 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM. Utilizatorii noi de metformină prezintă un risc scăzut de cancer incident: un studiu de cohortă în rândul persoanelor cu diabet de tip 2 . Îngrijirea diabetului . 2009; 32 ( 9 ): 1620–1625. doi: 10.2337 / dc08-2175 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Monami M, Colombi C, Balzi D și colab. Metformina și apariția cancerului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu insulină . Îngrijirea diabetului . 2011; 34 ( 1 ): 129-131. doi: 10.2337 / dc10-1287 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Bowker SL, Yasui Y, Veugelers P, Johnson JA. Agenți care scad glucoza și ratele mortalității prin cancer în diabetul de tip 2: evaluarea efectelor expunerii care variază în timp . Diabetologia . 2010; 53 ( 8 ): 1631–1637. doi: 10.1007 / s00125-010-1750-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Bo S, Ciccone G, Rosato R și colab. Reducerea mortalității prin cancer și metformin: un studiu retrospectiv de cohortă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 . Diabet Obes Metab . 2012; 14 ( 1 ): 23-29. doi: 10.1111 / j.1463-1326.2011.01480.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformina și riscul redus de cancer la pacienții diabetici . BMJ (Clinical Research Ed.) . 2005; 330 ( 7503 ): 1304-1305. doi: 10.1136 / bmj.38415.708634.F7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Coyle C, Cafferty FH, Vale C, Langley RE. Metformina ca tratament adjuvant pentru cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză . Ann Oncol . 2016; 27 ( 12 ): 2184-2195. doi: 10.1093 / annonc / mdw410 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Hosono K, Endo H, Takahashi H și colab. Metformina suprimă focarele criptelor aberante colorectale într-un studiu clinic pe termen scurt . Cancer Prev Res . 2010; 3 ( 9 ): 1077-1083. doi: 10.1158 / 1940-6207.capr-10-0186 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Garrett CR, Hassabo HM, Bhadkamkar NA și colab. Avantajul supraviețuirii observat la utilizarea metforminei la pacienții cu diabet de tip II și cancer colorectal . Br J Rac . 2012; 106 ( 8 ): 1374–1378. doi: 10.1038 / bjc.2012.71 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Oliveria SA, Koro CE, Ulcickas Yood M, Sowell M. Incidența cancerului la pacienții tratați cu farmacoterapie antidiabetică . Diabet Metab Syndr . 2008; 2 ( 1 ): 47–57. doi: 10.1016 / j.dsx.2007.11.002 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, și colab. Riscul mai scăzut de cancer la pacienții tratați cu metformină în comparație cu cei cu derivați de sulfoniluree: rezultate dintr-un studiu de urmărire amplu bazat pe populație . Îngrijirea diabetului . 2012; 35 ( 1 ): 119–124. doi: 10.2337 / dc11-0857 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S, Jick SS, Meier CR. Utilizarea pe termen lung a metforminei este asociată cu un risc scăzut de cancer mamar . Îngrijirea diabetului . 2010; 33 ( 6 ): 1304-1308. doi: 10.2337 / dc09-1791 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Jiralerspong S, Palla SL, Giordano SH și colab. Metformina și răspunsurile patologice complete la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții diabetici cu cancer de sân . J Clin Oncol . 2009; 27 ( 20 ): 3297-3302. doi: 10.1200 / jco.2009.19.6410 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Zhang Y, Storr SJ, Johnson K și colab. Implicarea metforminei și a AMPK în radiorespunsul și prognosticul cancerului de sân luminal față de cel bazal, tratat cu radioterapie . Oncotarget . 2014; 5 ( 24 ): 12936–12949. doi: 10.18632 / oncotarget.2683 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Kim EH, Kim MS, Cho CK, Jung WG, Jeong YK, Jeong JH. Sensibilizare la radiații de transfer liniar de energie scăzută și ridicată a celulelor HCC de către metformină . J Radiat Res . 2014; 55 ( 3 ): 432-442. doi: 10.1093 / jrr / rrt131 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Aldea MD, Petrushev B, Soritau O, și colab. Metformina plus sorafenib are un impact puternic asupra celulelor stem asemănătoare glioblastomului rezistent la temozolomidă . J BUON . 2014; 19 ( 2 ): 502-511. [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. Haugrud AB, Zhuang Y, Coppock JD, Miskimins WK. Dicloroacetatul îmbunătățește moartea celulelor apoptotice prin deteriorarea oxidativă și atenuează producția de lactat în celulele cancerului de sân tratate cu metformină . Tratamentul pentru cancerul de sân . 2014; 147 ( 3 ): 539-550. doi: 10.1007 / s10549-014-3128-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Skinner HD, McCurdy MR, Echeverria AE și colab. Utilizarea metforminei și răspuns îmbunătățit la terapie în adenocarcinomul esofagian . Acta Oncol . 2013; 52 ( 5 ): 1002–1009. doi: 10.3109 / 0284186x.2012.718096 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Baskar R, Dai J, Wenlong N, Yeo R, Yeoh KW. Răspunsul biologic al celulelor canceroase la tratamentul cu radiații . Front Mol Biosci . 2014; 1 : 24. doi: 10.3389 / fmolb.2014.00024 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Iliopoulos D, Hirsch HA, Struhl K. Metformin scade doza de chimioterapie pentru prelungirea remisiei tumorale la xenogrefele de șoareci care implică mai multe tipuri de celule canceroase . Cancer Res . 2011; 71 ( 9 ): 3196-3201. doi: 10.1158 / 0008-5472.can-10-3471 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Managementul și cercetarea cancerului sunt furnizate aici prin amabilitatea Dove Press

Metformin: aplicații clinice actuale la pacienții cu cancer fara diabet zaharat

Sigla îmbătrânirii

Kailin Chen , 1, Yajun Li , 2, Zhen Guo , 3, Yong Zeng , 5, Wei Zhang , 3, 4 și Hui Wang 1Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență RenunțareMergi la:

Abstract

Metformina este unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente orale de primă linie pentru diabetul zaharat de tip 2. Studii observaționale multiple, revizuite în numeroase analize sistematice, au arătat că tratamentul cu metformină nu numai că poate reduce riscul de cancer, ci poate îmbunătăți și eficacitatea tratamentului cancerului la pacienții diabetici. Au fost efectuate studii recente pentru a determina dacă un efect protector similar poate fi demonstrat la pacienții cu cancer nondiabetic. Cu toate acestea, rezultatele sunt controversate. Doza optimă potențială, programul și durata tratamentului cu metformină și eterogenitatea subtipurilor histologice și a genotipurilor la pacienții cu cancer ar putea contribui la diferitele beneficii clinice. În plus, pe măsură ce a fost investigată proprietatea imună a metforminei,ar trebui luate în considerare și alte studii privind efectul imunomodulator al metforminei asupra celulelor canceroase pentru a optimiza utilizarea clinică a acesteia. În această revizuire, prezentăm și discutăm cele mai recente constatări cu privire la potențialul anticancer al metforminei la pacienții nediabetici cu cancer.

INTRODUCERE

Cancerul, o problemă majoră de sănătate la nivel mondial, este acum principala cauză de deces în majoritatea zonelor, conform datelor raportate de Centrul Național al Cancerului din China și Societatea Americană a Cancerului [ 1 , 2 ]. Pentru a îmbunătăți rezultatele cancerului, au fost investigate o serie de medicamente stabilite cu proprietăți anticanceroase cunoscute.

Metformina, o biguanidă semisintetică, derivă din planta de liliac franceză. A fost aprobat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (T2DM) și este, de asemenea, utilizat frecvent ca tratament off-label pentru sindromul ovarian polichistic (SOP) și sindromul metabolic. Se absoarbe în decurs de 1-3 ore după administrarea orală, iar 90% se excretă metabolizat din rinichi. Efectul său antihiperglicemic este mediat prin reducerea gluconeogenezei, a absorbției glucozei și a producției hepatice de glucoză. Metformina reduce, de asemenea, rezistența la insulină prin creșterea absorbției periferice de glucoză [ 3]. Este un medicament relativ sigur, cu un risc scăzut de acidoză lactică și o toxicitate ușoară legată de funcția renală. Cele mai frecvente efecte secundare ale metforminei sunt tipurile de suferință gastro-intestinală, cum ar fi anorexia, greața, disconfortul abdominal și diareea [ 4 ]. În plus, deficitul de vitamina B12 nu este comun în practica clinică [ 5 ].

În plus față de efectul antihiperglicemic, există un interes tot mai mare pentru beneficiile potențiale ale metforminei în cancer. Studii observaționale multiple, analizate în numeroase analize sistematice, au arătat că tratamentul cu metformină nu numai că poate reduce riscul și mortalitatea cancerului, ci poate îmbunătăți și eficacitatea tratamentului cancerului la pacienții diabetici 6 – 8 ]. În general, incidența și mortalitatea cancerului au scăzut cu aproximativ 10% până la 40% la pacienții diabetici care au utilizat metformină la doze de 1.500-2.250 mg pe zi 9 ]. Recent, au fost efectuate mai multe studii pentru a determina dacă un efect protector similar poate fi demonstrat la pacienții cu cancer nondiabetic sau la pacienții cu tulburări de glucoză la jeun [ 10].]. În această revizuire, vom prezenta și discuta cele mai recente constatări cu privire la potențialul rol anticancerigen al metforminei la pacienții nediabetici cu cancer.

Metformina joacă un rol potențial în prevenirea cancerului la pacienții fără diabet

Diabetul și cancerul sunt boli frecvente și complexe și împărtășesc mulți factori de risc, cum ar fi îmbătrânirea, obezitatea, dieta nesănătoasă și inactivitatea fizică. Hiperinsulinemia, hiperglicemia și inflamația pot fi mecanisme posibile între cancer și diabet [ 11 ]. Diabetul este o variabilă confuză în dezvoltarea cancerului. Poate crește probabilitatea apariției diferitelor tipuri de cancer, cum ar fi cancerele de colon, rect, pancreas și ficat, comparativ cu pacienții nondiabetici. Ratele de supraviețuire ale pacienților cu cancer sunt foarte afectate de anomalii ale glucozei. Diabeticii care iau metformină par să aibă un risc mai scăzut de a dezvolta cancer și a mortalității din toate cauzele decât cei care nu au fost tratați cu metformină [ 12 , 13]. Aceste dovezi indică faptul că metformina ar putea fi un medicament candidat pentru prevenirea cancerului la pacienții cu diabet zaharat. Deoarece diabetul în sine este un factor de risc independent pentru cancer, tratamentul diabetului ar putea reduce acest risc. Rămâne neclar dacă efectul supresiv al metforminei asupra cancerului este cauzat de un efect preventiv direct al medicamentului sau se datorează asocierii cancer-diabet. În plus, nu știm dacă merită administrată metformină pacienților fără diabet pentru a preveni cancerul, deși rolul său în inhibarea carcinogenezei a fost demonstrat în diferite tulpini de rozătoare [ 14 ].

Cercetătorii au demonstrat anterior că metformina suprimă creșterea polipului intestinal și focarele criptelor aberante colorectale induse de azoximetan în modele in vivo [ 15 , 16 ]. Mai târziu, un studiu clinic pe termen scurt a confirmat că doza mică de metformină (250 mg / zi) a suprimat formarea focarelor criptelor aberante colorectale17].]. Aceste descoperiri sugerează un rol potențial al metforminei în chimioprevenția carcinogenezei colonului. Apoi, a fost efectuat un studiu de fază 3 randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a evalua efectele protectoare ale metforminei asupra cancerului colorectal sporadic la pacienții cu un risc ridicat de recurență a adenomului. Rezultatele au arătat că tratamentul cu metformină la aceeași doză mică a redus prevalența și numărul de adenoame metacronice sau polipi la pacienții nediabetici după polipectomie. Metformina are potențial chimiopreventiv împotriva cancerului colorectal18 ]. Datele preclinice au arătat că metformina a redus semnificativ dimensiunea și numărul leziunilor tumorale orale induse de cancerigen și a împiedicat conversia din leziuni precanceroase în carcinoame cu celule scuamoase [ 19].]. Mai mult, Michael și colab. a raportat că 3 cazuri de pacienți nondiabetici cu antecedente de cancer la cap și gât care au continuat să prezinte mucoase displazice multiple. După tratamentul cu metformină 500 mg de două ori pe zi, leziunile mucoasei au prezentat regresie completă sau parțială și nu au necesitat intervenții chirurgicale suplimentare20 ]. În plus, constatarea că proliferarea în probele de țesut a fost mai mică atunci când a fost tratată cu metformină a fost confirmată și la femeile cu carcinom ductal pozitiv receptor-2 (HER2) factor de creștere epidermic uman in situ21 ].

Rezultatele cercetărilor de mai sus sugerează că metformina este o terapie promițătoare pentru prevenirea directă a progresiei bolii precanceroase către carcinom la pacienții nondiabetici. Sunt necesare studii pe termen lung care implică eșantioane mai mari, sunt necesare mai multe instituții și grupuri etnice. Cu toate acestea, alte studii s-au concentrat asupra persoanelor nediabetice cu anumiți factori de risc, cum ar fi obezitatea.

Femeile obeze aflate în postmenopauză prezintă un risc crescut de cancer endometrial. S-a demonstrat că metformina împiedică proliferarea endometrială mediată de estrogeni într-un model animal in vivo de hiperinsulinemie și rezistență la insulină, ceea ce indică faptul că metformina poate fi utilă clinic pentru prevenirea cancerului endometrial la femeile obeze [ 22 ]. Mai mult, la pacienții cu cancer endometrial condus de obezitate, utilizarea preoperatorie pe termen scurt a metforminei la o doză de 850 mg de două ori pe zi a scăzut proliferarea celulară în tumori 23 ]. Un studiu prospectiv a confirmat, de asemenea, efectele metforminei zilnice cu doze mici (850 mg / zi) asupra endometrului la femeile cu cancer endometrial nou diagnosticat prin evaluarea modificărilor biomarkerilor serici / tumorali24].]. Ulterior, a fost efectuat un studiu clinic randomizat prospectiv pentru a evalua impactul metforminei asupra riscului de cancer endometrial și a biomarkerilor asociați cu obezitatea riscului de cancer endometrial la femeile obeze postmenopauzale cu prediabet. Metformina la 1700 mg / zi a arătat tendințe către efecte pozitive asupra markerilor serici ai cancerului endometrial și asupra compoziției corpului25]. Cu toate acestea, dacă metformina reduce riscul de cancer endometrial la o populație nondiabetică, ar trebui evaluat în viitor într-un mod mai intuitiv. În plus, Kalinsky și colab. au studiat, de asemenea, pacienții cu cancer mamar supraponderali sau obezi nou diagnosticați. Studiul lor a demonstrat că utilizarea preoperatorie a metforminei la 1500 mg zilnic are ca rezultat o schimbare semnificativă a unui număr de markeri proteomici care reflectă o gamă largă de activitate oncologică la acești pacienți [ 26 ]. Totuși, tratamentul cu 1000 mg / zi cu metformină a avut, de asemenea, un efect favorabil asupra controlului nivelurilor de glucoză și hemoglobină glicată (HbA1C) la pacienții cu cancer de sân obez nondiabetic, comparativ cu tratamentul cu placebo și cu metformină la 500 mg / zi27].], iar metformina s-a dovedit a fi mai eficientă decât controlul la pacienții cu cancer de sân nondiabetic cu un indice de masă corporală ridicat (IMC).

Vârsta și ovulația s-au dovedit a fi corelate cu riscul de cancer ovarian. S-a constatat că fibroza ovariană asociată vârstei apare în ovarele murine și în ovarele umane postmenopauzale [ 28 , 29 ]. Fibroza organelor a fost asociată cu tumorigeneză și metastază. Un studiu recent a observat că utilizarea metforminei la femeile aflate în postmenopauză poate inversa sau preveni fibroza, indicând faptul că utilizarea metforminei poate preveni fibroza ovariană asociată vârstei, scăzând riscul de cancer ovarian 29 ]. Deși o meta-analiză a demonstrat că metformina a fost semnificativ asociată cu o incidență mai mică a cancerului ovarian la pacienții cu diabet zaharat30 ], studiile privind utilizarea metforminei pentru prevenirea cancerului ovarian la pacienții nediabetici lipsesc.

Luate împreună, rezultatele studiilor de mai sus indică faptul că metformina poate avea un impact biologic direct asupra cancerului endometrial și a cancerului de sân la pacienții supraponderali sau obezi fără diabet și cu fibroza ovariană asociată vârstei la femeile aflate în postmenopauză. Mai sunt necesare mai multe studii pentru a furniza dovezi clare și directe care să confirme efectul metforminei asupra prevenirii dezvoltării cancerului.

Efectul metforminei asupra prognosticului la pacienții nediabetici cu cancer

Cancer de plamani

Cancerul pulmonar rămâne principala cauză a mortalității cauzate de cancer, în ciuda dezvoltării diferitelor terapii țintite noi și a inhibitorilor de control imuni [ 1 , 31 ]. Chimioterapia cu dublet pe bază de platină cu sau fără bevacizumab urmată de terapia de întreținere până la progresia bolii este recomandată ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar avansat sau metastazat cu celule mici (NSCLC) cu absența unei mutații oncogene țintite sau a morții programate ridicate -expresia liga 1. Prin urmare, cercetătorii sunt dedicați găsirii unui mod sigur, eficient și economic de a îmbunătăți beneficiile clinice ale acestor pacienți. În modelele de șoareci nediabetici, metformina ar putea preveni tumorigeneză pulmonară indusă de cancer de tutun [ 32]. Cu toate acestea, rezultatele studiilor clinice ulterioare sunt controversate.

Mutațiile enzimei supresoare tumorale a ficatului kinazei B1 (LKB1) pot defini un subtip NSCLC specific și mai agresiv. Un studiu anterior a demonstrat că un analog al metforminei, fenformina, ar putea induce apoptoza în celulele cu cancer pulmonar cu deficit de LKB1 [ 33 ]. Important, metformina se sinergizează cu cisplatina împotriva tumorilor mutate cu LKB1 și este, de asemenea, capabilă să prevină sau să întârzie rezistența dobândită la cisplatină prin reducerea numărului de celule care inițiază tumora [ 34]. Studiul FAME a fost conceput pentru a exploata o dietă care mimează postul și metformina pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei cu platină-pemetrexed în adenocarcinomul pulmonar inactivat cu LKB1 avansat. Principala ipoteză a studiului a fost că combinația va îmbunătăți supraviețuirea mediană fără progresie de la 7,6 luni în datele istorice numai cu chimioterapie la 12 luni. Un alt studiu a arătat că adăugarea metforminei la o doză de 500 mg o dată pe zi la chimioterapia cu gemcitabină și cisplatină a redus apariția greaței induse de chimioterapie la pacienții nediabetici cu NSCLC în stadiul IV, dar nu au existat îmbunătățiri semnificative statistic ale ratei de răspuns obiectiv (ORR) , au fost găsite supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (OS) [ 35 ].

Un studiu de fază 2 cu un singur braț a înrolat 14 pacienți NSCLC avansați necvamici pentru a evalua utilizarea metforminei cu chimioterapie standard pe bază de platină [ 36 ]. Nu au fost identificate mutații LKB1 / STK11 în acest studiu clinic. Doza maximă de metformină a fost de 1000 mg de două ori pe zi. Metformina a fost administrată la 1000 mg / zi în săptămâna 1, 1500 mg / zi în săptămâna 2 și apoi 2000 mg / zi după aceea, în doze divizate. S-a observat că metformina este sigură și bine tolerată. Rata de răspuns obiectivă a fost de 23%, iar supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea generală au fost de 3,9 luni și respectiv 11,7 luni. Acest studiu clinic nu a inclus un grup de control fără utilizarea metforminei și nu a existat nicio diferență semnificativă în rezultatele clinice comparativ cu controlul istoric [ 36]. Un studiu clinic prospectiv realizat de Marrone și colab. au înrolat pacienți nediabetici cu NSCLC necoamică avansată sau metastatică naivă pentru chimioterapie și i-au randomizat la grupuri care primesc chimioterapie dublată pe bază de platină și bevacizumab cu sau fără metformină urmată de terapie de întreținere cu bevacizumab și metformină combinată sau bevacizumab singur. Doza de metformin în timpul studiului clinic a fost de 1000 mg de două ori pe zi. Un total de 25 de pacienți au fost înrolați. Acest studiu a arătat un beneficiu clinic semnificativ în supravietuirea fara progresia bolii SFP cu adăugarea de metformină la tratamentul standard de primă linie la pacienții NSCLC nediabetici37]. PFS mediană a fost de 9,6 luni pentru pacienții nondiabetici care au adăugat metformină și de 6,7 luni pentru pacienții fără metformină. Cele două studii clinice menționate mai sus au fost încheiate devreme din cauza dificultății de înscriere. Ulterior, a fost efectuată o analiză combinată a acestor două studii [ 38]. PFS median pentru toți pacienții care au primit metformină plus chimioterapie pe bază de platină cu sau fără bevacizumab a fost de 6 luni, ceea ce arată o îmbunătățire semnificativă comparativ cu controalele istorice ale regimurilor de chimioterapie pe bază de platină și este proporțional cu regimurile de control istorice recente care conțin bevacizumab.supravietuirea medie OS mediana pentru toți pacienții a fost de 14,8 luni, ceea ce reprezintă o îmbunătățire în comparație cu controalele istorice înainte de apariția inhibiției punctului de control imun pentru pacienții cu mutație driver negativă.

Deoarece accentul terapeutic al NSCLC trece la imunoterapie și interacțiunea metforminei și a sistemului imunitar, este necesară o investigație suplimentară asupra sinergismului inhibării punctului de control imun și a metforminei.

Pentru pacienții cu NSCLC mutant EGFR avansat, un inhibitor al tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR-TKI) este terapia standard de primă linie, dar rezistența dobândită la EGFR-TKIs apare după o mediană de 10 luni [ 39 ] . Studiile anterioare au arătat că metformina a avut un efect sinergic în combinație cu gefitinib în liniile celulare NSCLC de tip sălbatic LKB1 [ 40 ]. Mai mult, metformina a crescut în mod eficient sensibilitatea celulelor canceroase pulmonare rezistente la TKI la gefitinib sau erlotinib in vitro și in vivo [ 41].]. El și colab. a proiectat un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo, pentru a evalua siguranța și eficacitatea metforminei în combinație cu gefitinib ca terapie de primă linie la pacienții nediabetici cu NSCLC și recrutarea a fost finalizată [ 42 ]. Din păcate, adăugarea metforminei a dus la PFS sau OS prelungit nesemnificativ la pacienții NSCLC nediabetici, netratați anterior, care aveau mutații EGFR [ 43 ]. În plus, siguranța și activitatea metforminei combinate cu erlotinib ca tratament de linia a doua au fost, de asemenea, evaluate la pacienții NSCLC nediabetici cu EGFR de tip sălbatic [ 44]. Doza recomandată de metformină a fost definită ca 1500 mg / zi atunci când a fost asociată cu erlotinib, iar activitatea preliminară a acestei combinații a fost foarte încurajatoare, cu o supraviețuire mediană fără progresie de 20 de săptămâni, deși numărul pacienților din acest studiu a fost mic.

Recent, un studiu clinic de fază 2 a arătat un rezultat interesant că adăugarea metforminei la terapia standard EGFR-TKI la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat îmbunătățește semnificativ SFP și OS. Un total de 139 de pacienți au fost repartizați aleatoriu să primească EGFR-TKI sau EGFR-TKI plus metformină (500 mg de două ori pe zi) [ 45 ]. Mai mult, pacienții cu LKB1 pozitivi păreau să aibă un OS mai bun atunci când sunt tratați cu o combinație de terapie cu metformină și EGFR-TKI decât atunci când sunt tratați numai cu EGFR-TKI. Mai multe studii de fază 3, controlate cu placebo, cu mărimi mai mari ale eșantionului sunt justificate pentru a confirma aceste concluzii.

Cancer mamar

Studiile au arătat că tratamentul cu metformină 1000 mg / zi a fost mai eficient în controlul factorilor de prognostic legați de cancerul de sân glicemie și niveluri de HbA1C decât tratamentele cu placebo și metformină 500 mg / zi la pacienții obezi nondiabetici cu cancer de sân27 ]. Într-un alt studiu clinic de control randomizat, metformina administrată cu 850 mg de două ori pe zi a scăzut semnificativ numărul de cazuri metastatice după 6 luni de terapie hormonală46 ]. Rezultatele acestor studii par să indice că metformina ar putea aduce beneficii clinice pacienților nediabetici cu cancer de sân.

Yam și colab. a efectuat un studiu de fază 2 pentru a evalua eficacitatea și siguranța combinației de metformină, everolimus și exemestan la femeile în postmenopauză supraponderale și obeze cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2 negativ. Douăzeci și doi de pacienți înrolați în acest studiu [ 47]. Metforminei i s-au administrat 1000 mg de două ori pe zi. Din păcate, PFS mediană și OS au fost de 6,3 luni, respectiv 28,8 luni. Rezultatele supraviețuirii nu au îmbunătățit comparativ cu studiile anterioare. Deși acest studiu a avut pacienți pretratați mai mult și o proporție mai mare de pacienți cu boală viscerală, ORR a fost de 22,7%, ceea ce a fost mai mare decât cel din datele istorice raportate într-un studiu clinic de fază 3, sugerând că adăugarea metforminei conferă un potențial beneficiu. Într-un alt studiu clinic de control randomizat, șaizeci de femei aflate în postmenopauză, cu cancer de sân local avansat sau metastatic, au primit în mod aleatoriu inhibitor de aromatază cu sau fără metformină 500 mg de două ori pe zi. De asemenea, nu a reușit să demonstreze o eficacitate îmbunătățită cu adăugarea de metformină [ 48]. Indiferent dacă doza de metformină a fost de 1000 mg sau 500 mg de două ori pe zi, rezultatele clinice nu par să fie satisfăcătoare la pacienții cu receptori hormonali pozitivi care au primit inhibitori de aromatază. Mai mult, un rezultat negativ a fost obținut și atunci când metformina plus chimioterapia a fost utilizată ca tratament de primă linie pentru cancerul de sân metastatic HER2-negativ comparativ cu chimioterapia singură. În acest studiu, o sută douăzeci și doi de pacienți nediabetici cu cancer de sân metastatic negativ HER2 au fost randomizați pentru a primi chimioterapie combinată cu metformină (2000 mg / zi) sau chimioterapie singură [ 49 ]. Metformina nu a prezentat niciun efect semnificativ asupra ORR, PFS sau OS la pacienții nediabetici cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie standard [ 50 ].

Efectul metforminei combinat cu terapia țintită la pacienții nondiabetici cu cancer de sân a fost investigat în continuare. Studiul METTEN a demonstrat că rata răspunsului patologic complet a fost mai mare la femeile cu pacienți cu cancer de sân HER2-pozitiv tratați cu chimioterapie neoadjuvantă plus trastuzumab combinat cu metformină decât la pacienții tratați cu chimioterapie plus trastuzumab51 ]. Cu toate acestea, procesul a fost închis înainte de prima analiză intermediară programată din cauza recrutării lente, iar calitatea dovezilor ar trebui interpretată cu prudență. În general, din cercetările actuale, aplicarea metforminei la pacienții nondiabetici cu cancer de sân nu pare să obțină rezultatele scontate.

Cancer de prostată

Cancerul de prostată este cel mai frecvent diagnosticat tip de malignitate la bărbați, clasându-se printre primele cinci tipuri de cancer în ceea ce privește mortalitatea la nivel mondial [ 52 ]. Pacienții cu cancer de prostată localizat au o rată de recurență de până la 30%, în ciuda terapiei locale definitive. Cercetătorii caută întotdeauna noi tratamente neoadjuvante pentru a îmbunătăți rezultatele, dar rezultatele au fost dezamăgitoare [ 53 ]. Un studiu cu un singur braț, cu o dimensiune mică a eșantionului, a evaluat efectele metforminei asupra cancerului de prostată localizat în specimene de pretratare și prostatectomie pereche. O reducere a markerului de proliferare Ki-67 a fost observată după terapia cu metformină la doza de 500 mg de trei ori pe zi54]]. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, care investighează efectele biologice ale metforminei în cancerul de prostată localizat este în desfășurare [ 55 ]. Doza de metformin în acest studiu crește de la 500 mg o dată pe zi (ziua 1-2), la 500 mg de două ori pe zi (ziua 3-4) și 1000 mg de două ori pe zi, începând cu ziua 5, timp de 4 săptămâni până la operație.

Pentru bărbații cu cancer de prostată metastatic, pilonul actual al tratamentului se bazează pe manipulări hormonale. Terapia privării de androgeni este eficientă, dar boala devine în cele din urmă rezistentă la castrare, de obicei în primul an de terapie de deprivare a androgenilor. Inhibarea rezistenței dobândite sau restabilirea sensibilității la medicamente pot fi o modalitate de a prelungi supraviețuirea fără progresie. Prin urmare, cercetătorii au încercat să evalueze efectul metforminei singur sau în combinație pentru a îmbunătăți rezultatele legate de cancerul de prostată. Un studiu multicentric de fază 2 a înscris patruzeci și patru de bărbați cu cancer de prostată progresiv rezistent la castrare metastatică. Pacienții au primit metformină 1000 mg de două ori pe zi până la progresia bolii. Metformina era sigură și prezenta o activitate modestă,care au avut o oarecare influență asupra nivelului de antigen specific prostatei la pacienții nondiabetici [56 ]. În plus, acetat de abirateronă, un inhibitor al semnalului androgeni, este unul dintre tratamentele de primă linie preferate în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare. Ca terapie combinată, adăugarea metforminei la abirateronă la pacienții cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare nu a arătat niciun beneficiu clinic semnificativ. Metformina a fost, de asemenea, administrată la 1000 mg de două ori pe zi în acest studiu [ 57 ]. Cu toate acestea, aceste studii au fost limitate de eșantioane mici. Recrutează un studiu mai amplu în care metformina este adăugată terapiei de deprivare a androgenilor la pacienții cu pacienți sensibili la castrare, avansați local sau metastatici ( NCT00268476 ) [ 58 ]. Data estimativă de finalizare a studiului va fi 2024.

Cancer endometrial endometrioid

Cancerul endometrioid endometrial arată o asociere puternică cu obezitatea și rezistența la insulină [ 59 ]. Studiile preclinice au demonstrat că metformina a redus proliferarea și a favorizat apoptoza în celulele endometrioide endometriale [ 60 , 61 ]. Unele studii clinice preoperatorii mici, non-randomizate, deschise pentru cancerul endometrial au constatat o reducere a proliferării celulelor canceroase, măsurată prin expresia imunohistochimică a Ki-67 la pacienții tratați cu metformină24 , 62 – 64]. Deși utilizarea și dozarea metforminei au variat de la 850 mg pe zi, 850 mg de două ori pe zi, 500 mg de trei ori pe zi până la 2250 mg pe zi în aceste studii, rezultatele au fost consecvente între ele. Pentru a oferi dovezi de înaltă calitate ale unui efect antiproliferativ al metforminei, a fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Optzeci și opt de femei cu hiperplazie atipică sau cancer endometrial endometrioid au fost randomizate pentru a primi metformină sau placebo. Doar doi pacienți au fost diagnosticați cu diabet în grupul placebo, iar ceilalți au fost pacienți non-diabetici. Cu toate acestea, tratamentul pe termen scurt timp de 1 până la 5 săptămâni până la intervenția chirurgicală cu doze diabetice standard de metformină 850 mg de două ori pe zi nu a redus proliferarea tumorii la femeile cu cancer endometrial care așteaptă histerectomia [ 65]]. În ceea ce privește terapia combinată, douăzeci și unu de pacienți cu cancer avansat / refractar au primit temsirolimus în asociere cu metformină. Dintre aceștia, unsprezece pacienți au avut tumori ginecologice, iar 56% au avut boala stabilă ca cel mai bun răspuns. În general, terapia combinată a fost bine tolerată cu o eficiență modest promițătoare [ 66 ].

Cancer tiroidian

Obezitatea a fost, de asemenea, legată de un risc crescut de cancer tiroidian [ 67 ]. Metformina singură inhibă invazia și metastaza cancerului tiroidian activat de obezitate la un model de șoarece, dar nu și creșterea tumorii tiroidiene. Metformina combinată cu JQ1, un inhibitor al activității proteinei 4 care conține bromodominiu, a suprimat creșterea tumorii tiroidiene în același model de șoarece [ 68 ]. În plus, metformina și inhibitorul multikinazei sorafenib au scăzut sinergic rata de creștere a liniilor celulare de cancer tiroidian anaplazic și excrescența celulelor stem canceroase derivate [ 69]. Într-un studiu de cohortă retrospectiv recent, aceste efecte protectoare ale metforminei asupra dezvoltării cancerului tiroidian au fost observate în special la persoanele cu diabet care iau metformină pe o durată mai lungă sau cu o doză cumulativă mai mare70 ]. Pentru pacienții obezi sau pacienții nediabetici, rolul preventiv și terapeutic al metformin singur sau în combinație cu alți agenți în cancerul tiroidian trebuie confirmat.

Diferite linii celulare de cancer tiroidian au susceptibilități diferite la efectele antiproliferative ale metforminei [ 71 , 72 ]. Metformina inhibă secreția CXCL8, care este asociată cu creșterea și progresia tumorilor, în celulele tiroidiene umane primare normale și celulele diferențiate ale cancerului tiroidian [ 73 ]. S-a raportat, de asemenea, că metformina inhibă creșterea celulelor cancerului tiroidian medular într-o manieră dependentă de doză și timp și induce apoptoza [ 74 ]. Expresia mGPDH poate prezice susceptibilitatea la efectele inhibitoare ale creșterii metforminei in vivo [ 72]. Dacă efectul metforminei asupra pacienților nondiabetici cu diferite tipuri histologice de cancer tiroidian este în concordanță cu studiile preclinice și predictorul efectului semnificativ trebuie investigat în continuare.

Alte tipuri de cancer

În era imunoterapiei și a terapiei țintite, prognosticul pacienților cu melanom avansat a fost îmbunătățit semnificativ. Din păcate, rezistența primară și secundară la medicamente este încă observată, ducând la eșecul tratamentului. Prin urmare, identificarea noilor agenți anti-melanom este urgentă. S-a raportat că metformina suprimă creșterea și motilitatea celulelor melanomului [ 75 ]. A fost efectuat un studiu pilot, prospectiv și multicentric pentru a investiga efectul metforminei (1000 mg de trei ori pe zi) la pacienții cu melanom metastatic care au progresat după tratamentul de primă linie și nu au fost eligibili sau nu au răspuns la ipilimumab și a arătat o lipsă de eficacitate. Rata obiectivă de răspuns în acest studiu a fost de 0%, deoarece niciun pacient nu a obținut CR sau PR la 6 luni [ 76]. De asemenea, s-a raportat că combinația de metformină și paclitaxel ca tratament de linia a doua a fost slab tolerată la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului, toți pacienții prezentând o boală stabilă77 ].

Există, de asemenea, un interes crescut în utilizarea metforminei pentru glioblastom. Faza 1 a condus la un studiu factorial de fază 2 a arătat că temozolomidă plus memantină, mefloquină și metformină sunt fezabile și, în general, bine tolerate ca terapie adjuvantă după radiație pentru glioblastom nou diagnosticat78 ]. În prezent, un studiu clinic de fază 1b / 2 cu metformină și clorochină recrutează pacienți cu tumori solide mutate cu IDH1 sau IDH2, inclusiv gliom [ 79 ].

Datele preclinice au arătat că metformina a inhibat proliferarea și a indus apoptoza în celulele carcinomului cu celule scuamoase orale in vitro și in vivo [ 80 ]. Un studiu clinic cu o dimensiune mică a eșantionului realizat de Joseph și colab. a demonstrat că metformina are efecte anticanceroase în carcinomul cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului prin inducerea apoptozei, modificarea markerilor stromali de metabolism și senescență și creșterea infiltratului imun 81 ]. Mai mult, au descoperit că apoptoza indusă de metformină a fost mai mare în carcinomul cu celule scuamoase cu cap și gât HPV negativ decât în ​​carcinomul cu celule scuamoase orofaringiene cu HPV pozitiv 82].]. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a evalua efectul metforminei asupra micromediului tumoral al carcinomului cu celule scuamoase al capului și gâtului.

În plus, metformina și 5-fluorouracilul au prezentat, de asemenea, o activitate modestă generală la pacienții cu cancer colorectal metastatic refractar într-un studiu de fază 2. Cu toate acestea, a existat o tendință de supraviețuire mediană prelungită la pacienții obezi83 ]. Rezultatele la doi pacienți sugerează că combinația de metformină și bromocriptină ar putea fi un nou tratament pentru prolactinoamele rezistente, inclusiv un pacient cu toleranță la glucoză afectată84 ].Mergi la:

DISCUŢIE

În ciuda apariției de noi medicamente anticanceroase care pot modifica drastic paradigma tratamentului și pot îmbunătăți rezultatele cancerului, costul financiar considerabil și timpul necesar pentru implementarea de noi medicamente sunt probleme realiste care trebuie confruntate. Prin urmare, reutilizarea terapiilor noncancer cu potențiale proprietăți antitumorale pentru tratamentele împotriva cancerului oferă șansa de a îmbunătăți supraviețuirea, economisind în același timp timp și bani. Având în vedere costul redus, profilul de toxicitate favorabil și dovezile acumulate cu privire la eficacitatea anticancerigenă, metformina poate avea potențialul de a fi candidat în ultimii zece sau mai mulți ani.

Mecanismele exacte de acțiune ale metforminei nu sunt clar identificate. Poate influența diferite mecanisme în funcție de modul în care folosește. Poate fi utilizat singur sau combinat cu medicamente chimioterapeutice sau țintite [ 85 , 86]. Indiferent de tipul de utilizare, cele mai puternice proprietăți anticanceroase ale metforminei provin din activarea căii de semnalizare LKB1-AMP-protein kinază activată (AMPK). Metformina crește raportul dintre AMP și ATP prin vizarea complexului I al lanțului respirator mitocondrial, ceea ce duce la activarea kinazei din amonte LKB1 care fosforilează și activează AMPK. Activarea AMPK poate suprima ținta mamiferelor din complexul 1 de rapamicină (mTORC1), care joacă un rol central în creșterea, proliferarea și metabolismul celular. În plus, metformina poate inhiba, de asemenea, activitatea complexului mitocondrial I sau mTORC1 într-un mod independent de AMPK [ 87]. In plus, activarea indusă de metformin AMPK promovează PD-L1 fosforilare, având ca rezultat degradarea proteinei endoplasmatic asociate reticulului PD-L1, care permite moartea limfocitelor T citotoxice mediate de celule tumorale [ 88 alineatul – 90 la ]. Posibilele mecanisme de acțiune ale metforminei în terapia cancerului sunt prezentate înfigura 1. Metformina a arătat mai multe funcții țintă în ceea ce privește mecanismul de acțiune. Efectul său antitumoral a fost confirmat și de experimente in vitro și in vivo ; cu toate acestea, rezultatele din studiile clinice, în special pentru pacienții cu diabet zaharat cu cancer, nu sunt atât de satisfăcătoare pe cât se aștepta. Nu toți indivizii tratați cu metformină prezintă beneficiul de supraviețuire clinică și unii dezvoltă, de asemenea, efecte secundare slab tolerate. Posibilele motive pentru aceste diferențe de eficacitate și toxicitate rămân neclare.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este aging-12-102787-g001.jpg

figura 1

Posibile mecanisme de acțiune a metforminei în terapia cancerului.Metformina crește raportul dintre AMP și ATP prin inhibarea complexului I de mitocondrie, activează calea de semnalizare a proteinei kinazei activate cu adenozină monofosfat (AMPK) și reprimă calea receptorului factorului de creștere insulină-like (IGF-1R). Mai mult, activarea AMPK scade nivelul de expresie al PD-L1, ceea ce permite moartea celulelor tumorale mediată de limfocitele T citotoxice. În cele din urmă, metformina ar putea crește numărul de limfocite CD8 + T care se infiltrează în tumori. IGF-1, factor de creștere asemănător insulinei-1; IGF-1R, receptor al factorului de creștere asemănător insulinei-1; IR, receptor de insulină; LKB1, ficat kinază B1; mTORC1, țintă mamiferă a complexului 1 de rapamicină; OCT, transportator de cationi organici; PI3K, fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat 3-kinază; PD-1, proteina-1 a morții celulare programate; PD-L1, ligand de moarte programat-1.

O explicație potențială este că doza potențială optimă, programul și durata sunt neclare. Există diferite utilizări ale metforminei în fiecare studiu clinic. Pentru prevenirea cancerului la pacienții nondiabetici menționați mai sus, doza de metformină variază de la 250 mg / zi, 850 mg / zi, 500 mg de două ori pe zi până la 1700 mg / zi, iar diversitatea dozei de metformină în aplicarea cancerului există și tratament. Durata metforminei variază, de asemenea, de la studii clinice la studii clinice. De exemplu, un program de dozare relativ scurt a fost ales în unele studii pentru a evita afectarea managementului chirurgical. Un studiu anterior a arătat că metformina a inhibat proliferarea și a indus apoptoza celulelor tumorale într-un mod semnificativ dependent de timp și doză. Reducerea tumorii legate de doză a fost confirmată și la un model de șoarece,care a evidențiat potențial o componentă dependentă de doză a efectului clinic al metforminei în general [91 ]. În plus, este, de asemenea, necesar să se ia în considerare faptul că doza de metformină necesară pentru a acționa pe căi diferite este diferită. De exemplu, studiile au arătat că sunt necesare concentrații mult mai mari de metformină pentru a-și exercita efectele directe asupra căii AMPK-mTOR [ 91 , 92 ]. În majoritatea cazurilor, dozele de metformină utilizate în studiile preclinice in vitro și vivo nu sunt comparabile cu dozele realizabile în studiile clinice la om, care pot fi de 10-100 de ori mai mari decât nivelurile serice maxime de metformină realizate la om14 , 93 ] . Concentrația efectivă a metforminei pe organele țintă este probabil unul dintre obstacolele majore pentru aceste rezultate nesatisfăcătoare [ 94]. S-a raportat că nivelurile plasmatice de metformină au fost semnificativ mai mari după injecție decât administrarea orală la un model de șoarece [ 91 ]. Căile de administrare neconvenționale, cum ar fi inhalarea pentru carcinoamele pulmonare sau supozitoarele rectale pentru cancerul rectal, pot fi un canal eficient pentru a realiza expunerea pe termen scurt la doze mari în țesuturile canceroase 94 ]. În plus, metformina la doza utilizată în mod obișnuit în diabet uneori nu a îmbunătățit rezultatul la pacienții cu diabet zaharat. Cu toate acestea, s-au efectuat puține studii clinice care conțin niveluri diferite ale dozei de metformină cu creșterea dozei.

În general, este acceptat faptul că evenimentele adverse au crescut în funcție de doză, iar o doză mare de metformină este asociată cu riscul de apariție a acidozei lactice și a efectelor gastrointestinale adverse. În general, programul de dozare a metforminei utilizat a fost bine tolerat, arătând că tratamentul pe termen lung cu metformină a fost asociat cu puține efecte adverse la populațiile de pacienți nediabetici. Pentru unele terapii combinate, metformina s-a dovedit a fi capabilă să reducă cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină [ 95 ] și să inhibe absorbția renală de radiotracere peptidilice, protejând rinichiul de nefrotoxicitate in vivo [ 96]], dar există o lipsă de dovezi privind studiile clinice la pacienții fără diabet. Există, de asemenea, câteva cazuri de reacții adverse care sunt puțin tolerate, cum ar fi everolimus combinat cu metformină în tratamentul cancerului avansat [ 97 ]. S-a raportat că a existat o rată crescută a deficitului biochimic de VitB12 după 6 luni de metformină la pacienții cu diabet zaharat nondiabetic [ 98 ]. Deși acest lucru nu a fost asociat cu anemia, monitorizarea VitB12 la pacienții tratați cu metformină ar trebui implementată [ 99 ].

Eterogenitatea subtipurilor histologice și a genotipurilor la pacienții cu cancer ar fi putut contribui, de asemenea, la diferitele beneficii clinice. Acest punct este susținut de observația că metformina a indus apoptoză semnificativă numai în linia celulară de carcinom cu celule mici, dar nu și în alte linii celulare de cancer pulmonar uman, inclusiv carcinoame scuamoase, adeno și cu celule mari. Metformina și cisplatinul ar putea fi, de asemenea, parțial antagoniste în diferite subtipuri histologice ale liniilor celulare ale cancerului pulmonar uman, dar nu și în linia celulară a adenocarcinomului [ 100 ]. Sensibilitatea a două linii celulare de carcinom cu celule renale cu celule clare la metformină s-a dovedit a fi, de asemenea, diferită [ 101 ].

Mai mult, s-a demonstrat că nu numai stratificarea histologică poate diferi, ci și mutațiile genetice întâlnite în tumori pot afecta și răspunsul. Celulele canceroase prezintă diferite mutații. Expresia K-ras este crescută în mod semnificativ la o treime din toate tumorile. Cercetătorii au observat că metformina a indus apoptoza și a inhibat proliferarea celulară în tumorile mutante K-ras, dar nu și în tumorile de tip sălbatic K-ras [ 102 ]. În afară de mutația genei K-ras, alte modificări genetice, inclusiv p53, LKB1 și fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K), pot afecta, de asemenea, eficiența anticancer a metforminei [ 103]. Diferite genotipuri pot avea, de asemenea, impacturi diferite asupra răspunsului la terapia combinată. S-a raportat că metformina în combinație cu pemetrexed a modificat semnificativ distribuția ciclului celular al unei anumite linii celulare de adenocarcinom [ 104]. Profilarea genetică a tumorilor este necesară pentru a identifica pacienții cu cea mai mare probabilitate de a beneficia de tratamentul cu metformină. În plus, eficiența metforminei poate fi influențată și de IMC și dacă există rezistență la insulină la pacienții nediabetici. Majoritatea studiilor au indicat că metformina este cea mai eficientă la pacienții cu IMC ridicat și rezistență la insulină. Cu toate acestea, sunt necesare teste suplimentare pentru a determina nivelurile optime de metformină necesare pentru a maximiza beneficiile la pacienții nediabetici și la acea doză, care efecte moleculare și modificări ale expresiei genice sunt predominante.

Recent, metformina s-a dovedit a fi capabilă să moduleze interacțiunea dintre celulele tumorale și micro-mediul lor și să aibă un efect antitumoral mediat imun. Metformina poate spori imunitatea antitumorală prin multe abordări, afectând astfel generarea de celule T antitumorale, funcția efectoră a celulelor T antitumorale și formarea memoriei celulelor T [ 88 , 105 – 108 ]. Imunoterapia a devenit una dintre cele mai importante descoperiri în tratamentul cancerului. S-a demonstrat că inhibitorii imuni ai punctelor de control îmbunătățesc răspunsurile imune antitumorale prin recuperarea funcției celulelor T [ 109 , 110]. Un studiu retrospectiv de analiză a graficelor realizat de Keisuke Shirai și colab. a arătat că există o tendință generală către rezultate mai bune la pacienții cărora li se administrează ipilimumab, nivolumab și / sau pembrolizumab plus metformină111 ]. Un studiu recent realizat de Han et al. a demonstrat că metformina a inversat tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) indusă de inhibitorul PARP și expresia PD-L1, care a sensibilizat celulele rezistente la inhibitori PARP la celulele T citotoxice, sugerând că combinația poate crește sensibilitatea tumorii la imunoterapie [ 112 ]. În prezent, numeroase studii clinice care implică metformină și inhibitori ai punctului de control imun la pacienții cu cancer nondiabetic sunt active în întreaga lume. Informațiile au fost obținute de la un serviciu al Institutelor Naționale de Sănătate din Statele Unite (http://clinicaltrials.gov/ ). Studiile clinice în curs ale metforminei și ale tratamentului combinat cu inhibitori ai punctului de control imun la pacienții cu diabet zaharat cu cancer sunt rezumate întabelul 1. Astfel, s-ar putea obține rezultate promițătoare în curând.

tabelul 1

Rezumatul studiilor clinice în curs privind metformina și terapia combinată a inhibitorilor punctului de control imun la pacienții nediabetici cu cancer.

Nu.Numărul NCTTitluDesign de studiuÎnscrierestareBoliIntervențiiSponsorData de început
1NCT03994744Evaluarea siguranței și eficacității terapiei combinate Sintilimab și Metformin în SCLCEtapa 2 Etichetă deschisă68RecrutarePacienți SCLC în stadiu ED rezistenți la sau recidivați după chimioterapie standardInhibitor PD-1 Sintilimab plus MetforminSpitalul de Cancer Hunan, China20 august 2019
2NCT03800602Nivolumab și Metformin la pacienții cu tratament refractar MSS Cancer colorectalEtapa 2 Etichetă deschisă28RecrutareMSS cancer colorectal în stadiul IVNivolumab plus MetforminSpitalul Universitar Emory, Spitalul Emory Saint Joseph, Statele Unite15 ianuarie 2019
3NCT03618654Durvalumab cu sau fără metformină în tratarea participanților cu carcinom cu celule scuamoase la cap și gâtEtapa 1 Etichetă deschisă randomizată38RecrutareCarcinom cu celule scuamoase la cap și gâtDurvalumab vs Durvalumab plus MetforminCentrul de cancer Sidney Kimmel de la Universitatea Thomas Jefferson, Statele Unite1-noiembrie-2018
4NCT03311308Un proces de Pembrolizumab și Metformin versus Pembrolizumab singur în melanomul avansatEtapa 1 Etichetă deschisă ne-randomizată30RecrutareMelanom avansatPembrolizumab vs Pembrolizumab plus MetforminUniversitatea din Pittsburgh Medical Center Hillman Cancer Center, Statele Unite6 decembrie 2017
5NCT03048500Nivolumab și clorhidrat de metformină la tratarea pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-mici în stadiul III-IV care nu poate fi eliminat prin intervenție chirurgicalăEtapa 2 Etichetă deschisă51RecrutareNSCLC recurent sau în etapa III-IVNivolumab plus MetforminUniversitatea Northwestern, Statele Unite6 iunie 2017
6NCT04114136Modulator metabolic anti-PD-1 mAb Plus în afecțiuni tumorale solideEtapa 2 Etichetă deschisă108Încă nu recruteziTumori maligne solideAnti-PD-1 mAb (nivolumab sau pembrolizumab) plus Metformin versus Anti-PD-1 mAb (nivolumab sau pembrolizumab) plus RosiglitazonăUPMC Hillman Cancer Center, Statele Unite15 octombrie 2019

Deschideți într-o fereastră separată

Abreviere: SCLC: cancer pulmonar cu celule mici, stadiul ED: boală în stadiu extins, PD-1: proteina programată 1 a morții celulare, MSS: stabil microsatelitic, NSCLC: cancer pulmonar fără celule mici.Mergi la:

CONCLUZII

Metformina este un medicament ieftin, cu un profil de siguranță excelent, dar efectele sale anticancerigene la pacienții cu diabet zaharat cu cancer sunt controversate. Mai multe studii raportează o tendință spre scăderea incidenței mai multor tipuri de cancer. Rezultate îmbunătățite au fost, de asemenea, demonstrate la pacienții cu cancer nondiabetic cu un anumit subtip histologic sau genotip care au fost tratați cu metformină singură sau în combinație cu o altă terapie. Cu toate acestea, rezultatele raportate ale studiilor prospective și randomizate sunt limitate. Un număr mare de studii clinice sunt în curs de desfășurare și așteptăm cu nerăbdare rezultate promițătoare pentru îmbunătățirea managementului pacienților cu cancer nondiabetic. Mai mult, pe măsură ce a fost investigată proprietatea imună a metforminei,ar trebui luate în considerare și alte studii privind efectul imunomodulator al metforminei asupra celulelor canceroase pentru a optimiza utilizarea clinică a acesteia.Mergi la:

Note de subsol

CONFLICTE DE INTERES: Autorii declară că nu există conflicte de interese.

FINANȚARE: Această lucrare este susținută de Laboratorul cheie de oncologie radiațională translațională, provincia Hunan (nr. 2015TP1009), Programul provincial de cercetare și dezvoltare cheie din provincia Hunan (2018SK2123), Proiectele de construcții clinice cheie provinciale din provincia Hunan, Cercetarea cheie și proiect de dezvoltare al Departamentului de Știință și Tehnologie din Hunan (Nr. 2018SK2126), Proiect cheie al Biroului de Știință și Tehnologie Changsha (Nr. kq1706046), Proiect de cercetare al Centrului Național al Cancerului pentru Cancer (Nr. NCC2017A21), Proiect de cercetare al Comisiei pentru sănătate și planificare familială din provincia Hunan (nr. B2017098).Mergi la:

REFERINȚE

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2019. CA Cancer J Clin . 2019; 69 : 7–34. 10.3322 / caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Feng RM, Zong YN, Cao SM, Xu RH. Situația actuală a cancerului în China: vești bune sau proaste din Statisticile globale ale cancerului din 2018? Cancer Commun (Lond) . 2019; 39 : 22. 10.1186 / s40880-019-0368-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Grzybowska M, Bober J, Olszewska M. [Metformin – mecanisme de acțiune și utilizare pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2]. Postepy Hig Med Dosw . 2011; 65 : 277-85. 10.5604 / 17322693.941655 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Kim MJ, Han JY, Shin JY, Kim SI, Lee JM, Hong S, Kim SH, Nam MS, Kim YS. Acidoza lactică asociată metforminei: factori predispozanți și rezultat. Endocrinol Metab (Seul) . 2015; 30 : 78–83. 10.3803 / EnM.2015.30.1.78 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Greibe E, Miller JW, Foutouhi SH, Green R, Nexo E. Metformina crește acumularea ficatului de vitamina B12 – un studiu experimental la șobolani. Biochimie . 2013; 95 : 1062–65. 10.1016 / j.biochi.2013.02.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Heckman-Stoddard BM, DeCensi A, Sahasrabuddhe VV, Ford LG. Reformarea metforminei pentru prevenirea cancerului și reapariția cancerului. Diabetologia . 2017; 60 : 1639–47. 10.1007 / s00125-017-4372-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Dulskas A, Patasius A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. Un studiu de cohortă asupra expunerii și supraviețuirii la medicamente antihiperglicemice la pacienții cu cancer gastric. Îmbătrânire (Albany NY) . 2019; 11 : 7197–205. 10.18632 / aging.102245 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Thakur S, Daley B, Klubo-Gwiezdzinska J. Rolul medicamentului antidiabetic metformin în tratamentul tumorilor endocrine. J Mol Endocrinol . 2019; 63 : R17 – R35. 10.1530 / JME-19-0083 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Saraei P, Asadi I, Kakar MA, Moradi-Kor N. Efectele benefice ale metforminei asupra prevenirii și terapiei cancerului: o revizuire cuprinzătoare a progreselor recente. Cancer Manag Res . 2019; 11 : 3295–313. 10.2147 / CMAR.S200059 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Coperchini F, Leporati P, Rotondi M, Chiovato L. Extinderea spectrului terapeutic al metforminei: de la diabet la cancer. J Endocrinol Invest . 2015; 38 : 1047–55. 10.1007 / s40618-015-0370-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. CA Cancer J Clin . 2010; 60 : 207-21. 10.3322 / caac.20078 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E. Metformin și risc și mortalitate de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev Res (Phila) . 2014; 7 : 867-85. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0424 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformina și riscul de cancer la pacienții diabetici: o analiză sistematică și meta-analiză. Cancer Prev Res (Phila) . 2010; 3 : 1451–61. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0157 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Anisimov VN. Metformina pentru prevenirea cancerului și a îmbătrânirii: este timpul să facem povestea lungă scurtă? Oncotarget . 2015; 6 : 39398–407. 10.18632 / oncotarget.6347 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Uchiyama T, Suzuki K, Nozaki Y, Yoneda K, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Tomatsu A, Chihara T, et al .. Metformin suprimă azoxymethane indusă focare criptice aberante colorectale prin activarea proteinei kinazei activate de AMP. Mol Carcinog . 2010; 49 : 662–71. 10.1002 / mc.20637 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Tomimoto A, Endo H, Sugiyama M, Fujisawa T, Hosono K, Takahashi H, Nakajima N, Nagashima Y, Wada K, Nakagama H, Nakajima A. Metformin suprimă creșterea polipului intestinal la șoarecii ApcMin / +. Știința cancerului . 2008; 99 : 2136–41. 10.1111 / j.1349-7006.2008.00933.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Sakai E, Uchiyama T, Suzuki K, Iida H, Sakamoto Y, Yoneda K, Koide T, Tokoro C, Abe Y și colab. Metformin suprimă cripta aberantă colorectală focare într-un studiu clinic pe termen scurt. Cancer Prev Res (Phila) . 2010; 3 : 1077–83. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0186 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, Komiya Y, Umezawa S, Sakai E, Uchiyama T, Taniguchi L, Hata Y, Uchiyama S, Hattori A, Nagase H, Kessoku T și colab. Metformin pentru chemoprevenția metacronelor adenom colorectal sau polipi PMID la pacienții cu post-polipectomie fără diabet: un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat de fază 3. Lancet Oncol . 2016; 17 : 475–83. 10.1016 / S1470-2045 (15) 00565-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Vitale-Cross L, Molinolo AA, Martin D, Younis RH, Maruyama T, Patel V, Chen W, Schneider A, Gutkind JS. Metformina previne dezvoltarea carcinoamelor orale cu celule scuamoase din leziunile premaligne induse de carcinogen. Cancer Prev Res (Phila) . 2012; 5 : 562–73. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0502 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Lerner MZ, Mor N, Paek H, Blitzer A, Strome M. Metformin previne progresia mucoasei displazice a capului și gâtului la carcinom la pacienții nondiabetici. Ann Otol Rhinol Laringol . 2017; 126 : 340–43. 10.1177 / 0003489416688478 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. DeCensi A, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A, Cazzaniga M, Serrano D, Lazzeroni M, Vingiani A, Gentilini O, Petrera M, Viale G, Cuzick J, Bonanni B, Pruneri G. Effect of Metformin on Breast Ductal Carcinoma Proliferarea in situ într-un proces presurgical randomizat. Cancer Prev Res (Phila) . 2015; 8 : 888-94. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-15-0048 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Zhang Q, Celestino J, Schmandt R, McCampbell AS, Urbauer DL, Meyer LA, Burzawa JK, Huang M, Yates MS, Iglesias D, Broaddus RR, Lu KH. Efectele chemopreventive ale metforminei asupra proliferării endometriale asociate obezității. Sunt J Obstet Gynecol . 2013; 209 : 24.e1–24.e12. 10.1016 / j.ajog.2013.03.008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Sivalingam V, McVey R, Gilmour K, Ali S, Roberts C, Renehan A, Kitchener H, Crosbie E. Un studiu pre-chirurgical cu fereastră de oportunitate a metforminei în cancerul endometrial condus de obezitate. Lancet . 2015. (Supliment 1 ); 385 : S90. 10.1016 / S0140-6736 (15) 60405-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Soliman PT, Zhang Q, Broaddus RR, Westin SN, Iglesias D, Munsell MF, Schmandt R, Yates M, Ramondetta L, Lu KH. Evaluarea prospectivă a efectelor moleculare ale metforminei asupra endometrului la femeile cu cancer endometrial nou diagnosticat: o fereastră de studiu de oportunitate. Gynecol Oncol . 2016; 143 : 466–71. 10.1016 / j.ygyno.2016.10.011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Yates MS, Coletta AM, Zhang Q, Schmandt RE, Medepalli M, Nebgen D, Soletsky B, Milbourne A, Levy E, Fellman B, Urbauer D, Yuan Y, Broaddus RR, și colab .. Studiu prospectiv al biomarkerului randomizat al Metformina și intervenția la stilul de viață pentru prevenirea femeilor obeze cu risc crescut de cancer endometrial. Cancer Prev Res (Phila) . 2018; 11 : 477–90. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-17-0398 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Kalinsky K, Zheng T, Hibshoosh H, Du X, Mundi P, Yang J, Refice S, Feldman SM, Taback B, Connolly E, Crew KD, Maurer MA, Hershman DL. Modularea proteomică în tumorile mamare după expunerea la metformină: rezultatele unui studiu „fereastră de oportunitate”. Clin Transl Oncol . 2017; 19 : 180–88. 10.1007 / s12094-016-1521-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Ko KP, Ma SH, Yang JJ, Hwang Y, Ahn C, Cho YM, Noh DY, Park BJ, Han W, Park SK. Intervenție cu metformină la pacienții obezi non-diabetici cu cancer de sân: faza II randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo. Tratamentul pentru cancerul de sân . 2015; 153 : 361-70. 10.1007 / s10549-015-3519-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Briley SM, Jasti S, McCracken JM, Hornick JE, Fegley B, Pritchard MT, Duncan FE. Fibroza reproductivă asociată vârstei în stroma ovarului de mamifer. Reproducerea . 2016; 152 : 245-60. 10.1530 / REP-16-0129 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. McCloskey CW, Cook DP, Kelly BS, Azzi F, Allen CH, Forsyth A, Upham J, Rayner KJ, Gray DA, Boyd RW, Murugkar S, Lo B, Trudel D și colab. Metformina abrogă asocierea vârstei fibroza ovariană. Clin Cancer Res . 2019; 26: 632-642. 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-0603 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Shi J, Liu B, Wang H, Zhang T, Yang L. Asocierea utilizării metforminei cu incidența și prognosticul cancerului ovarian: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int J Cancer ginecol . 2019; 29 : 140–46. 10.1136 / ijgc-2018-000060 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Jain P, Jain C, Velcheti V. Rolul inhibitorilor punctului de control imunitar în cancerul pulmonar. Ther Adv Respir Dis . 2018; 12 : 1753465817750075. 10.1177 / 1753465817750075 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Quinn BJ, Dallos M, Kitagawa H, Kunnumakkara AB, Memmott RM, Hollander MC, Gills JJ, Dennis PA. Inhibarea tumorigenezei pulmonare de către metformină este asociată cu scăderea IGF-I plasmatică și cu o diminuare a semnalizării receptorului tirozin kinazei. Cancer Prev Res (Phila) . 2013; 6 : 801-10. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0058-T [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Shackelford DB, Abt E, Gerken L, Vasquez DS, Seki A, Leblanc M, Wei L, Fishbein MC, Czernin J, Mischel PS, Shaw RJ. Inactivarea LKB1 dictează răspunsul terapeutic al cancerului pulmonar cu celule mici la medicamentul metabolismului fenformină. Celula cancerului . 2013; 23 : 143–58. 10.1016 / j.ccr.2012.12.008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Moro M, Caiola E, Ganzinelli M, Zulato E, Rulli E, Marabese M, Centonze G, Busico A, Pastorino U, de Braud FG, Vernieri C, Simbolo M, Bria E, și colab. Metformin Îmbunătățește Cisplatin- Apoptoza indusă și previne rezistența la cisplatină în NSCLC KRAS / LKB1 co-mutant. J Thorac Oncol . 2018; 13 : 1692–704. 10.1016 / j.jtho.2018.07.102 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Sayed R, Saad AS, El Wakeel L, Elkholy E, Badary O. Adăugarea metforminei la chimioterapie în cancerul pulmonar cu celule non-mici în stadiul IV: un studiu controlat randomizat cu etichetă deschisă. Asian Pac J Cancer Prev . 2015; 16 : 6621–26. 10.7314 / APJCP.2015.16.15.6621 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Parikh AB, Kozuch P, Rohs N, Becker DJ, Levy BP. Metformina ca terapie reutilizată în cancerul pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC): rezultatele unui studiu de fază II. Investiți noi medicamente . 2017; 35 : 813-19. 10.1007 / s10637-017-0511-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Marrone KA, Zhou X, Forde PM, Purtell M, Brahmer JR, Hann CL, Kelly RJ, Coleman B, Gabrielson E, Rosner GL, Ettinger DS. Un studiu aleatorizat de fază II a metforminei plus Paclitaxel / Carboplatin / Bevacizumab la pacienții cu cancer de plămâni non-mic cu celule mici, avansate sau metastazate, fără tratament chimioterapic. Oncolog . 2018; 23 : 859-65. 10.1634 / theoncologist.2017-0465 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Parikh AB, Marrone KA, Becker DJ, Brahmer JR, Ettinger DS, Levy BP. O analiză combinată a două studii de fază II care evaluează metformina plus chimioterapia pe bază de platină în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. Cancer Treat Res Commun . 2019; 20 : 100150. 10.1016 / j.ctarc.2019.100150 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Remon J, Morán T, Majem M, Reguart N, Dalmau E, Márquez-Medina D, Lianes P. rezistență la Dobândite tirozinei receptorului factorului de creștere epidermal kinazei inhibitori in EGFR mutant de cancer pulmonar cu celule non-mici: începe o nouă eră . Cancer Treat Rev . 2014; 40 : 93–101. 10.1016 / j.ctrv.2013.06.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Morgillo F, Sasso FC, Della Corte CM, Vitagliano D, D’Aiuto E, Troiani T, Martinelli E, De Vita F, Orditura M, De Palma R, Ciardiello F. Efectele sinergice ale tratamentului cu metformină în combinație cu gefitinib, un inhibitor selectiv al tirozin kinazei EGFR, în liniile celulare NSCLC de tip sălbatic LKB1. Clin Cancer Res . 2013; 19 : 3508-19. 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-2777 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Li L, Han R, Xiao H, Lin C, Wang Y, Liu H, Li K, Chen H, Sun F, Yang Z, Jiang J, He Y. Metformina sensibilizează celulele cancerului pulmonar uman rezistente la EGFR-TKI în vitro și in vivo prin inhibarea semnalizării IL-6 și inversarea EMT. Clin Cancer Res . 2014; 20 : 2714-26. 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-2613 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Li KL, Li L, Zhang P, Kang J, Wang YB, Chen HY, He Y. Un studiu multicentric dublu-orb în faza II a metforminei cu Gefitinib ca terapie de primă linie a cancerului pulmonar non-celular mic avansat local . Cancerul pulmonar Clin . 2017; 18 : 340–43. 10.1016 / j.cllc.2016.12.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Li L, Jiang L, Wang Y, Zhao Y, Zhang XJ, Wu G, Zhou X, Sun J, Bai J, Ren B, Tian K, Xu Z, Xiao HL și colab. Combinație de metformină și gefitinib ca terapie de primă linie pentru pacienții NSCLC avansați nediabetici cu mutații EGFR: Un studiu randomizat, dublu-orb de fază 2. Clin Cancer Res . 2019; 25 : 6967-75. 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-0437 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Morgillo F, Fasano M, Della Corte CM, Sasso FC, Papaccio F, G Viscardi, Esposito G, Di Liello R, Normanno N, Capuano A, Berrino L, Vicidomini G, Fiorelli A, et al .. Rezultatele siguranța parte a studiului METAL (METformin în cancerul pulmonar avansat): un studiu multicentric, deschis, de fază I-II a metforminei cu erlotinib în terapia de linia a doua a pacienților cu cancer pulmonar cu celule mici, în stadiul IV. ESMO Open . 2017; 2 : e000132. 10.1136 / esmoopen-2016-000132 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Arrieta O, Barrón F, Padilla MS, Avilés-Salas A, Ramírez-Tirado LA, Arguelles Jiménez MJ, Vergara E, Zatarain-Barrón ZL, Hernández-Pedro N, Cardona AF, Cruz-Rico G, Barrios-Bernal P , Yamamoto Ramos M, Rosell R. Efectul Metformin Plus inhibitori ai tirozin kinazei comparativ cu inhibitorii tirozin kinazei singuri la pacienții cu factor de creștere epidermică Adenocarcinom pulmonar mutat de receptor: un studiu clinic randomizat de fază 2. JAMA Oncol . 2019; 5 : e192553. 10.1001 / jamaoncol.2019.2553 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. El-Haggar SM, El-Shitany NA, Mostafa MF, El-Bassiouny NA. Metformina poate proteja femeile cu cancer de sân nondiabetic de metastaze. Clin Exp Metastaze . 2016; 33 : 339–57. 10.1007 / s10585-016-9782-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Yam C, Esteva FJ, Patel MM, Raghavendra AS, Ueno NT, Moulder SL, Hess KR, Shroff GS, Hodge S, Koenig KH, Chavez Mac Gregor M, Griner RL, Yeung SJ și colab. Eficacitate și siguranță a combinației de metformină, everolimus și exemestan la pacienții supraponderali și obezi postmenopauzi cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2-negativ: un studiu de fază II. Investiți noi medicamente . 2019; 37 : 345–51. 10.1007 / s10637-018-0700-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Zhao Y, Gong C, Wang Z, Zhang J, Wang L, Zhang S, Cao J, Tao Z, Li T, Wang B, Hu X. Un studiu randomizat de fază II a inhibitorilor de aromatază plus metformin în postmenopauză pretratată pacienți cu cancer de sân metastatic cu receptor hormonal pozitiv. Oncotarget . 2017; 8 : 84224–36. 10.18632 / oncotarget.20478 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Nanni O, Amadori D, De Censi A, Rocca A, Freschi A, Bologna A, Gianni L, Rosetti F, Amaducci L, Cavanna L, Foca F, Sarti S, Serra P, și colab., Și investigatori MYME. Metformin plus chimioterapie versus chimioterapie singură în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic HER2-negativ. Studiul clinic randomizat de fază 2 MYME. Tratamentul pentru cancerul de sân . 2019; 174 : 433-42. 10.1007 / s10549-018-05070-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Pimentel I, Lohmann AE, Ennis M, Dowling RJ, Cescon D, Elser C, Potvin KR, Haq R, Hamm C, Chang MC, Stambolic V, Goodwin PJ. Un studiu clinic randomizat de fază II privind efectul metforminei versus placebo asupra supraviețuirii fără progresie la femeile cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie standard. Sân . 2019; 48 : 17–23. 10.1016 / j.breast.2019.08.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Martin-Castillo B, Pernas S, Dorca J, Álvarez I, Martínez S, Pérez-Garcia JM, Batista-López N, Rodríguez-Sánchez CA, Amillano K, Domínguez S, Luque M, Stradella A, Morilla I, et. al .. Un studiu de fază 2 a metforminei neoadjuvante în combinație cu trastuzumab și chimioterapie la femeile cu cancer mamar precoce HER2-pozitiv: studiul METTEN. Oncotarget . 2018; 9 : 35687-704. 10.18632 / oncotarget.26286 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Pernar CH, Ebot EM, Wilson KM, Mucci LA. Epidemiologia cancerului de prostată. Cold Spring Harb Perspect Med . 2018; 8 : 8. 10.1101 / cshperspect.a030361 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Womble PR, VanVeldhuizen PJ, Nisbet AA, Reed GA, Thrasher JB, Holzbeierlein JM. Un studiu clinic de fază II al chetoterapiei cu ketoconazol neoadjuvant și docetaxel înainte de prostatectomia radicală la pacienții cu risc crescut. J Urol . 2011; 186 : 882-87. 10.1016 / j.juro.2011.04.087 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Joshua AM, Zannella VE, Downes MR, Bowes B, Hersey K, Koritzinsky M, Schwab M, Hofmann U, Evans A, van der Kwast T, Trachtenberg J, Finelli A, Fleshner N, și colab .. Un pilot ” fereastra oportunității ‘studiu neoadjuvant al metforminei în cancerul de prostată localizat. Cancer de prostată Dis prostatic . 2014; 17 : 252–58. 10.1038 / pcan.2014.20 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Crawley D, Chandra A, Loda M, Gillett C, Cathcart P, Challacombe B, Cook G, Cahill D, Santa Olalla A, Cahill F, George G, Rudman S, Van Hemelrijck M. Metformin și longevitate (METAL): o fereastră de studiu de oportunitate care investighează efectele biologice ale metforminei în cancerul de prostată localizat. Cancer BMC . 2017; 17 : 494. 10.1186 / s12885-017-3458-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Rothermundt C, Hayoz S, Templeton AJ, Winterhalder R, Strebel RT, Bärtschi D, Pollak M, Lui L, Endt K, Schiess R, Rüschoff JH, Cathomas R, Gillessen S. Metformin în prostata rezistentă la castrare cu chimioterapie cancer: un studiu multicentric de fază 2 (SAKK 08/09). Eur Urol . 2014; 66 : 468-74. 10.1016 / j.eururo.2013.12.057 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Mark M, Klingbiel D, Mey U, Winterhalder R, Rothermundt C, Gillessen S, von Moos R, Pollak M, Manetsch G, Strebel R, Cathomas R. Impactul adăugării metforminei la abirateronă în cancerul de prostată rezistent la castrare metastatică Pacienții cu boală care progresează în timp ce primesc tratament cu abirateronă (MetAb-Pro): Studiu pilot de fază 2. Cancer Clin Genitourin . 2019; 17 : e323-28. 10.1016 / j.clgc.2018.12.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Gillessen S, Gilson C, James N, Adler A, Sydes MR, Clarke N și STAMPEDE Trial Management Group. Refacerea Metforminei ca terapie pentru cancerul de prostată în cadrul platformei de încercare STAMPEDE. Eur Urol . 2016; 70 : 906–08. 10.1016 / j.eururo.2016.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Mu N, Zhu Y, Wang Y, Zhang H, Xue F. Rezistența la insulină: un factor de risc semnificativ al cancerului endometrial. Gynecol Oncol . 2012; 125 : 751–57. 10.1016 / j.ygyno.2012.03.032 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Cantrell LA, Zhou C, Mendivil A, Malloy KM, Gehrig PA, Bae-Jump VL. Metformina este un inhibitor puternic al proliferării celulelor cancerului endometrial – implicații pentru o nouă strategie de tratament. Gynecol Oncol . 2010; 116 : 92–98. 10.1016 / j.ygyno.2009.09.024 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Takahashi A, Kimura F, Yamanaka A, Takebayashi A, Kita N, Takahashi K, Murakami T. Metformina afectează creșterea celulelor canceroase endometriale prin stoparea ciclului celular și autofagie și apoptoză concomitente. Cancer Cell Int . 2014; 14 : 53. 10.1186 / 1475-2867-14-53 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Sivalingam VN, Kitson S, McVey R, Roberts C, Pemberton P, Gilmour K, Ali S, Renehan AG, Kitchener HC, Crosbie EJ. Măsurarea efectului biologic al tratamentului pre-chirurgical cu metformină în cancerul endometrial. Br J Rac . 2016; 114 : 281-89. 10.1038 / bjc.2015.453 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Laskov I, Drudi L, Beauchamp MC, Yasmeen A, Ferenczy A, Pollak M, Gotlieb WH. Dozele antidiabetice de metformină scad markerii de proliferare la tumorile pacienților cu cancer endometrial. Gynecol Oncol . 2014; 134 : 607-14. 10.1016 / j.ygyno.2014.06.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Mitsuhashi A, Kiyokawa T, Sato Y, Shozu M. Efectele metforminei asupra creșterii celulelor cancerului endometrial in vivo : un studiu prospectiv preoperator. Rac . 2014; 120 : 2986-95. 10.1002 / cncr.28853 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Kitson SJ, Maskell Z, Sivalingam VN, Allen JL, Ali S, Burns S, Gilmour K, Latheef R, Slade RJ, Pemberton PW, Shaw J, Ryder WD, Kitchener HC, Crosbie EJ. Metformina PRE-chirurgicală în malignitate uterină (PREMIUM): un studiu de fază III multi-centru, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Clin Cancer Res . 2019; 25 : 2424–32. 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-3339 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Khawaja MR, Nick AM, Madhusudanannair V, Fu S, Hong D, McQuinn LM, Ng CS, Piha-Paul SA, Janku F, Subbiah V, Tsimberidou A, Karp D, Meric-Bernstam F, et al .. Faza Studiu de creștere a dozei de temsirolimus în combinație cu metformină la pacienții cu cancer avansat / refractar. Cancer Chemother Pharmacol . 2016; 77 : 973–77. 10.1007 / s00280-016-3009-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Kitahara CM, Platz EA, Freeman LE, Hsing AW, Linet MS, Park Y, Schairer C, Schatzkin A, Shikany JM, Berrington de González A. Risc de obezitate și cancer tiroidian în rândul bărbaților și femeilor din SUA: o analiză combinată a cinci studii prospective. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev . 2011; 20 : 464-72. 10.1158 / 1055-9965.EPI-10-1220 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Park S, Willingham MC, Qi J, Cheng SY. Metformina și JQ1 inhibă sinergic cancerul tiroidian activat de obezitate. Cancerul Endocr Relat . 2018; 25 : 865-77. 10.1530 / ERC-18-0071 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Chen G, Nicula D, Renko K, Derwahl M. Efect sinergic anti-proliferativ al metforminei și sorafenibului asupra creșterii celulelor canceroase tiroidiene anaplastice și a celulelor stem ale acestora. Oncol Rep . 2015; 33 : 1994–2000. 10.3892 / sau.2015.3805 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Cho YY, Kang MJ, Kim SK, Jung JH, Hahm JR, Kim TH, Nam JY, Lee BW, Lee YH, Chung JH, Song SO, Kim SW. Efectul protector al metforminei împotriva dezvoltării cancerului tiroidian: un studiu bazat pe populație în Coreea. Tiroida . 2018; 28 : 864-70. 10.1089 / thy.2017.0550 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Bikas A, Jensen K, Patel A, Costello J Jr, McDaniel D, Klubo-Gwiezdzinska J, Larin O, Hoperia V, Burman KD, Boyle L, Wartofsky L, Vasko V. Privarea de glucoză crește sensibilitatea celulelor cancerului tiroidian la metformin. Cancerul Endocr Relat . 2015; 22 : 919–32. 10.1530 / ERC-15-0402 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Thakur S, Daley B, Gaskins K, Vasko VV, Boufraqech M, Patel D, Sourbier C, Reece J, Cheng SY, Kebebew E, Agarwal S, Klubo-Gwiezdzinska J. Metformin urmărește glicerofosfatul dehidrogenază mitocondrială pentru a controla rata oxidantă Fosforilarea și creșterea cancerului tiroidian in vitro și in vivo . Clin Cancer Res . 2018; 24 : 4030–43. 10.1158 / 1078-0432.CCR-17-3167 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Rotondi M, Coperchini F, Pignatti P, Magri F, Chiovato L. Metformina revine la secreția CXCL8 indusă de TNF-α în culturile primare de celule tiroidiene umane: un efect suplimentar anti-tumoral indirect al medicamentului. J Clin Endocrinol Metab . 2015; 100 : E427–32. 10.1210 / jc.2014-3045 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Klubo-Gwiezdzinska J, Jensen K, Costello J, Patel A, Hoperia V, Bauer A, Burman KD, Wartofsky L, Vasko V. Metformin inhibă creșterea și scade rezistența la anoikis în celulele canceroase ale tiroidei medulare. Cancerul Endocr Relat . 2012; 19 : 447–56. 10.1530 / ERC-12-0046 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Tseng HW, Li SC, Tsai KW. Tratamentul cu metformină suprimă creșterea și motilitatea celulelor melanomului prin modularea expresiei microARN. Racii (Basel) . 2019; 11 : 11. 10.3390 / cancers11020209 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Montaudié H, Cerezo M, Bahadoran P, Roger C, Passeron T, Machet L, Arnault JP, Verneuil L, Maubec E, Aubin F, Granel F, Giacchero D, Hofman V și colab. Monoterapia cu metformină în melanom: un studiu pilot, deschis, prospectiv și multicentric nu indică niciun beneficiu. Melanom celular pigmentar Res . 2017; 30 : 378–80. 10.1111 / pcmr.12576 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Braghiroli MI, de Celis Ferrari AC, Pfiffer TE, Alex AK, Nebuloni D, Carneiro AS, Caparelli F, Senna L, Lobo J, Hoff PM, Riechelmann RP. Studiu de fază II cu metformină și paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului. Știința ecancermedicală . 2015; 9 : 563. 10.3332 / ecancer.2015.563 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Maraka S, Groves MD, Mammoser AG, Melguizo-Gavilanes I, Conrad CA, Tremont-Lukats IW, Loghin ME, O’Brien BJ, Puduvalli VK, Sulman EP, Hess KR, Aldape KD, Gilbert MR, și colab. . Faza 1 conduce la un studiu factorial de fază 2 a temozolomidei plus memantină, mefloquină și metformină ca terapie adjuvantă după radiație pentru glioblastom nou diagnosticat. Rac . 2019; 125 : 424–33. 10.1002 / cncr.31811 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Molenaar RJ, Coelen RJ, Khurshed M, Roos E, Caan MW, van Linde ME, Kouwenhoven M, Bramer JA, Bovée JV, Mathôt RA, Klümpen HJ, van Laarhoven HW, van Noorden CJ, și colab. Protocol de studiu a unui studiu clinic de fază IB / II cu metformină și clorochină la pacienții cu tumori solide mutate cu IDH1 sau IDH2 . BMJ Open . 2017; 7 : e014961. 10.1136 / bmjopen-2016-014961 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Luo Q, Hu D, Hu S, Yan M, Sun Z, Chen F. Efect antitumoral in vitro și in vivo al metforminei ca agent terapeutic nou în carcinomul cu celule scuamoase orale umane. Cancer BMC . 2012; 12 : 517. 10.1186 / 1471-2407-12-517 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Curry J, Johnson J, Tassone P, Vidal MD, Menezes DW, Sprandio J, Mollaee M, Cotzia P, Birbe R, Lin Z, Gill K, Duddy E, Zhan T, și colab. Efectele metforminei asupra capului și micro-mediu carcinom scuamos gât: fereastră de încercare de oportunitate. Laringoscop . 2017; 127 : 1808-15. 10.1002 / lary.26489 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Curry JM, Johnson J, Mollaee M, Tassone P, Amin D, Knops A, Whitaker-Menezes D, Mahoney MG, South A, Rodeck U, Zhan T, Harshyne L, Philp N, și colab .. Metformin Clinical Trial în HPV + și HPV- Carcinom cu celule scuamoase pentru cap și gât: impact asupra apoptozei celulelor canceroase și a infiltratului imun. Front Oncol . 2018; 8 : 436. 10.3389 / fonc.2018.00436 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Miranda VC, Braghiroli MI, Faria LD, Bariani G, Alex A, Bezerra Neto JE, Capareli FC, Sabbaga J, Lobo Dos Santos JF, Hoff PM, Riechelmann RP. Faza 2 Procesul de metformină combinat cu 5-fluorouracil la pacienții cu cancer colorectal metastatic refractar. Cancerul colorectal Clin . 2016; 15 : 321-328.e1. 10.1016 / j.clcc.2016.04.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Liu X, Liu Y, Gao J, Feng M, Bao X, Deng K, Yao Y, Wang R. Tratament combinat cu bromocriptină și metformină la pacienții cu prolactinoame rezistente la bromocriptină: studiu pilot. World Neurosurg . 2018; 115 : 94–98. 10.1016 / j.wneu.2018.02.188 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Deng J, Peng M, Wang Z, Zhou S, Xiao D, Deng J, Yang X, Peng J, Yang X. Noua aplicare a metforminei combinată cu medicamente țintite în tratamentul anticancerigen. Știința cancerului . 2019; 110 : 23-30. 10.1111 / cas.13849 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Peng M, Darko KO, Tao T, Huang Y, Su Q, He C, Yin T, Liu Z, Yang X. Combinație de metformină cu medicamente chimioterapeutice prin diferite mecanisme moleculare. Cancer Treat Rev . 2017; 54 : 24–33. 10.1016 / j.ctrv.2017.01.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Soukas AA, Hao H, Wu L. Metformin ca terapie anti-îmbătrânire: este pentru toată lumea? Tendințe endocrinol Metab . 2019; 30 : 745–55. 10.1016 / j.tem.2019.07.015 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Cha JH, Yang WH, Xia W, Wei Y, Chan LC, Lim SO, Li CW, Kim T, Chang SS, Lee HH, Hsu JL, Wang HL, Kuo CW și colab. Metformina promovează imunitatea antitumorală prin Degradarea endoplasmatică-reticulică asociată PD-L1. Mol Cell . 2018; 71 : 606–620.e7. 10.1016 / j.molcel.2018.07.030 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Verdura S, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Menendez JA. Metformina ca adjuvant imuno-metabolic arhetip pentru imunoterapia cancerului. OncoImmunology . 2019; 8 : e1633235. 10.1080 / 2162402X.2019.1633235 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Dreher LS, Hoppe T. ERADicate progresia tumorii cu Metformin. Mol Cell . 2018; 71 : 481-82. 10.1016 / j.molcel.2018.08.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, Kawabata S, Fox SD, Dennis PA. Metformina previne tumorigenia pulmonară indusă de carcinogenul tutunului. Cancer Prev Res (Phila) . 2010; 3 : 1066–76. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0055 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Algire C, Amrein L, Bazile M, David S, Zakikhani M, Pollak M. Dieta și expresia tumorii LKB1 interacționează pentru a determina sensibilitatea la efectele anti-neoplazice ale metforminei in vivo . Oncogene . 2011; 30 : 1174–82. 10.1038 / onc.2010.483 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. He L, Wondisford FE. Acțiunea metforminei: concentrațiile contează. Cell Metab . 2015; 21 : 159–62. 10.1016 / j.cmet.2015.01.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Menendez JA, Quirantes-Piné R, Rodríguez-Gallego E, Cufí S, Corominas-Faja B, Cuyàs E, Bosch-Barrera J, Martin-Castillo B, Segura-Carretero A, Joven J. Oncobiguanides: Legea lui Paracelsus și căi neconvenționale de administrare a diabetobiguanidelor pentru tratamentul cancerului. Oncotarget . 2014; 5 : 2344–48. 10.18632 / oncotarget.1965 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Ashour AE, Sayed-Ahmed MM, Abd-Allah AR, Korashy HM, Maayah ZH, Alkhalidi H, Mubarak M, Alhaider A. Metformin salvează miocardul de la înfometarea energiei indusă de doxorubicină și daunele mitocondriale la șobolani. Oxid Med Cell Longev . 2012; 2012 : 434195. 10.1155 / 2012/434195 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Xiong C, Yin D, Li J, Huang Q, Ravoori MK, Kundra V, Zhu H, Yang Z, Lu Y, Li C. Metforminul reduce absorbția renală de radiotrascătoare și protejează rinichii de daunele provocate de radiații. Mol Pharm . 2019; 16 : 808-15. 10.1021 / acs.molpharmaceut.8b01091 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Molenaar RJ, van de Venne T, Weterman MJ, Mathot RA, Klümpen HJ, Richel DJ, Wilmink JW. Un studiu de fază Ib asupra everolimus combinat cu metformină la pacienții cu cancer avansat. Investiți noi medicamente . 2018; 36 : 53–61. 10.1007 / s10637-017-0478-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Lohmann AE, Liebman MF, Brien W, Parulekar WR, Gelmon KA, Shepherd LE, Ligibel JA, Hershman DL, Rastogi P, Mayer IA, Hobday TJ, Lemieux J, Thompson AM, și colab., Și From CCTG, Grupuri Cooperative Alliance, SWOG, ECOG, NSABP. Efectele metforminei versus placebo asupra metabolismului vitaminei B12 la pacienții cu cancer de sân non-diabetici în CCTG MA.32. Tratamentul pentru cancerul de sân . 2017; 164 : 371–78. 10.1007 / s10549-017-4265-x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Mastroianni A, Ciniselli CM, Panella R, Macciotta A, Cavalleri A, Venturelli E, Taverna F, Mazzocchi A, Bruno E, Muti P, Berrino F, Verderio P, Morelli D, Pasanisi P. Monitoring Vitamina B 12 la femei Tratat cu Metformin pentru prevenirea primară a cancerului de sân și a bolilor cronice legate de vârstă. Nutrienți . 2019; 11 : 11. 10.3390 / nu11051020 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Ashinuma H, Takiguchi Y, Kitazono S, Kitazono-Saitoh M, Kitamura A, Chiba T, Tada Y, Kurosu K, Sakaida E, Sekine I, Tanabe N, Iwama A, Yokosuka O, Tatsumi K. Acțiunea antiproliferativă a metforminei în liniile celulare ale cancerului pulmonar uman. Oncol Rep . 2012; 28 : 8-14. 10.3892 / sau.2012.1763 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Pasha M, Sivaraman SK, Frantz R, Agouni A, Munusamy S. Metformin induce răspunsuri diferite în carcinomul cu celule clare renale Linii de celule Caki. Biomolecule . 2019; 9 : 9. 10.3390 / biom9030113 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Ma Y, Guo FC, Wang W, Shi HS, Li D, Wang YS. Mutația genei K-ras ca predictor al reacției celulelor canceroase la metformină. Mol Med Rep . 2013; 8 : 763-68. 10.3892 / mmr.2013.1596 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Aldea M, Craciun L, Tomuleasa C, Berindan-Neagoe I, Kacso G, Florian IS, Crivii C. Repoziționarea metforminei în cancer: genetică, ținte medicamentoase și noi modalități de livrare. Tumora Biol . 2014; 35 : 5101-10. 10.1007 / s13277-014-1676-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Zhang Y, Feng X, Li T, Yi E, Li Y. Metformina sinergică pemetrexed suprimă proliferarea și invazia celulelor de cancer pulmonar cu celule mici, in vitro . Cancer Med . 2017; 6 : 1965–75. 10.1002 / cam4.1133 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H, Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor T CD8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natura . 2009; 460 : 103–07. 10.1038 / nature08097 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, Yamazaki C, Nakayama E, Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformina. Proc Natl Acad Sci SUA . 2015; 112 : 1809–14. 10.1073 / pnas.1417636112 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. de Oliveira S, Houseright RA, Graves AL, Golenberg N, Korte BG, Miskolci V, Huttenlocher A. Metformina modulează inflamația înnăscută mediată de imunitate și progresia timpurie a carcinomului hepatocelular asociat NAFLD la peștele zebră. J Hepatol . 2019; 70 : 710-21. 10.1016 / j.jhep.2018.11.034 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Alsaab HO, Sau S, Alzhrani R, Tatiparti K, Bhise K, Kashaw SK, Iyer AK. Inhibarea semnalizării punctului de control PD-1 și PD-L1 pentru imunoterapia cancerului: mecanism, combinații și rezultate clinice. Farmacol frontal . 2017; 8 : 561. 10.3389 / fphar.2017.00561 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Buchbinder EI, Desai A. Căi CTLA-4 și PD-1: asemănări, diferențe și implicații ale inhibării lor. Sunt J Clin Oncol . 2016; 39 : 98–106. 10.1097 / COC.0000000000000239 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Scharping NE, Menk AV, Whetstone RD, Zeng X, Delgoffe GM. Eficacitatea blocadei PD-1 este potențată de reducerea hipoxiei tumorale indusă de metformină. Cancer Immunol Res . 2017; 5 : 9–16. 10.1158 / 2326-6066.CIR-16-0103 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Afzal MZ, Mercado RR, Shirai K. Eficacitatea metforminei în combinație cu inhibitori ai punctului de control imun (anti-PD-1 / anti-CTLA-4) în melanomul malign metastatic. J Imunother Cancer . 2018; 6 : 64. 10.1186 / s40425-018-0375-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Han Y, Li CW, Hsu JM, Hsu JL, Chan LC, Tan X, He GJ. Metformina inversează tranziția epitelial-mezenchimală indusă de inhibitori de PARP și reglarea ascendentă a PD-L1 în cancerul de sân triplu negativ. Am J Cancer Res . 2019; 9 : 800–15. 10.1200 / JCO.2019.37.15_suppl.1063 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Aging (Albany NY) sunt furnizate aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

Eficacitatea metforminei orale la un pacient cu carcinom adrenocortical metastatic: examinarea mecanismelor și a implicațiilor terapeutice

Tumori rare . 2018; 10: 2036361317749645.Publicat online 2018 31 ianuarie 

doi:  10.1177 / 2036361317749645

PMCID: PMC5811989PMID: 31508193

RD Peixoto , 1, 2, 3LM Gomes , TT Sousa , 1, 2 DJ Racy , M Shigenaga , 5 și RA Nagourney 6

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Renunțare

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.Mergi la:

Abstract

Deși rar, carcinomul suprarenocortical se numără printre cele mai frecvente tumori găsite la copiii cu sindrom Li-Fraumeni și sindrom asemănător Li-Fraumeni, asociate cu mutații germinale în gena TP53. În sudul Braziliei, o formă a sindromului Li-Fraumeni, asociată cu carcinomul suprarenocortical al copilăriei, este cauzată de o mutație în domeniul tetramerizării R337H TP53 și este atribuită unui efect fondator familial. Carcinomul suprarenocortical este considerat un neoplasm agresiv, de obicei cu prognostic slab și, în general, nu răspunde la chimioterapia sistemică. Rămân de stabilit regimuri optime de tratament. Raportăm cazul unei tinere cu carcinom adrenocortical metastatic, care a atins o boală stabilă cu mitotan, cisplatină, doxorubicină și etopozid ca terapie de primă linie,dar apoi a avut un răspuns obiectiv la metformina orală care a durat 9 luni. Prezența mutației R337H TP53 sugerează un mecanism pentru răspunsul observat la metformină

Introducere

Carcinomul suprarenocortical (ACC) este o afecțiune tumorală endocrină rară, cu o prevalență anuală estimată de 0,5-2 cazuri pe milion de populație. 1 Majoritatea cazurilor se prezintă fie ca boală avansată local, fie ca boală metastatică. 1 În ciuda terapiei agresive cu multimodalitate, prognosticul bolii metastatice rămâne slab. Incidența ACC este de obicei bimodală, majoritatea cazurilor prezentându-se la copii cu vârsta <5 ani sau la adulți în a patra și a cincea decadă de viață, afectând femeile puțin mai des decât bărbații, cu un raport de 1,2-1,5: 1. 2 , 3 Majoritatea ACC apare ca tumori sporadice, dar un procent mic este asociat cu sindromul ereditar rar Li-Fraumeni (LFS). 4Recunoscând o incidență de 10 ori mai mare a ACC în sudul Braziliei, Ribeiro și co-anchetatorii au identificat o mutație unică a liniei germinale în TP53 care codifică o substituție a aminoacizilor de la arginină la histidină la poziția 337. 5 Spre deosebire de mutațiile TP53 mai frecvente care se grupează în domeniile de legare și transactivare a ADN-ului, mutația R337H apare în domeniul tetramerizării rezultând o proteină mutantă condiționată a cărei funcție este dependentă de pH. 6 , 7

Patogeneza ACC nu este complet înțeleasă. Similar tumorilor suprarenale benigne, ACC poate fi activ hormonal (funcțional) sau inactiv hormonal (nefuncțional), cu aproximativ 70% din ACC activ hormonal, prezentându-se cel mai adesea sindromul Cushing. 8 , 9 Când este inactiv hormonal, ACC prezintă frecvent dureri abdominale. 10 Rezecția chirurgicală completă, atunci când este posibilă, este strategia terapeutică optimă pentru îmbunătățirea supraviețuirii și oferă singura posibilitate de vindecare. 10 În ciuda tratamentului, pacienții cu ACC-stadiu IV au o supraviețuire specifică bolii la 5 ani de numai 13%. 11Stadiul IV ACC este definit ca boală metastatică conform clasificării Rețelei europene pentru studiul tumorilor suprarenale (ENSAT). 11 Eficacitatea limitată a terapiei standard de îngrijire a dus la căutarea de noi opțiuni de tratament. Deoarece metformina a devenit punctul central al unui număr tot mai mare de studii oncologice, această clasă de medicamente a oferit o abordare nouă pentru gestionarea unui pacient cu ACC avansat.Mergi la:

Raport de caz

O femeie în vârstă de 26 de ani, sănătoasă anterior, a solicitat asistență medicală în ianuarie 2015, cu o istorie de 2 luni de creștere în greutate, acnee facială și hirsutism. A fost văzută de un endocrinolog care a obținut un cortizol urinar de 24 de ore la 483 mcg / ml (interval normal: 10–100 mcg / ml). Tomografia computerizată (CT) a toracelui și a abdomenului a relevat mai mulți noduli pulmonari lobulați cu densitate a țesuturilor moi, măsurând între 5 și 15 mm, precum și o masă solidă eterogenă în glanda suprarenală stângă de 14 × 8 × 7 cm, cu calcificări distrofice, îmbunătățirea contrastului, zona centrală a necrozei și extinderea în vena suprarenală stângă. Leziunea era în contact cu polul renal superior, deplasându-l inferior, dar fără semne de invazie. În ficat erau trei focare nodulare compatibile cu hemangioame.Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a abdomenului a confirmat o masă solidă lobulată în suprarenala stângă, măsurând 14 × 9 × 7 cm, cu semnal ridicat pe secvențele T2 și îmbunătățirea contrastului eterogen. A existat invazie în vena suprarenală stângă cu tromboză asociată. La 28 ianuarie 2015, s-a efectuat suprarenalectomia stângă cu nefrectomie radicală în bloc și excizia trombului tumorii venei suprarenale. Recuperarea postoperatorie a fost lipsită de evenimente. Examenul histopatologic a confirmat un ACC de 13 × 10 × 5 cm cu model de arhitectură solidă și difuză, grad nuclear ridicat, rata mitotică mai mare de 15 la 10 câmpuri de putere mare cu mitoză atipică, necroză extinsă, componentă celulară clară de 25%, prezența invazie capsulară și invazie neoplazică în vena suprarenală stângă. Imunohistochimia a arătat pozitivitate pentru alfa-inhibină și sinaptofizină,precum și un Ki-67 de 40% (figura 1). Pacienta a fost văzută pentru prima dată la Centrul nostru de Oncologie în februarie 2015. Datorită numărului mare de mitotici și Ki-67, a început tratamentul cu mitotan combinat cu chimioterapie (doxorubicină, cisplatină și etopozid). După trei cicluri, o tomografie cu emisie de pozitroni-CT (PET-CT) a demonstrat o boală stabilă. Cu toate acestea, din cauza efectelor secundare (în special greață, vărsături, stare generală de rău și alopecie), pacientul a decis să oprească chimioterapia.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc.  Numele obiectului este 10.1177_2036361317749645-fig1.jpg

Figura 1.

(a) Histopatologie care prezintă ACC cu model de arhitectură solidă și difuză, de înalt nivel nuclear și necroză extinsă. (b și c) Imunohistochimie care prezintă pozitivitate pentru alfa-inhibină și Ki-67 de 40%.

Pentru a explora opțiuni de tratament suplimentare, pacientul a călătorit în California și a suferit o biopsie chirurgicală a unui nodul pulmonar periferic care a furnizat țesut viabil pentru analiza ex vivo a morții celulare programate (EVA / PCD). Această platformă fenotipică oferă profiluri de răspuns la medicamente care s-au dovedit a fi corelate semnificativ cu răspunsul, timpul până la progresie și supraviețuirea. 12 Platforma a făcut obiectul unei revizuiri anterioare cu metodele descrise în publicațiile anterioare. 13– 16Pe scurt, eșantioanele chirurgicale sterile sunt trimise din sala de operație în mediu modificat RPMI 1640. În urma dezagregării mecanice și enzimatice, micro-sferoidele de dimensiunea dorită (50-70 celule) sunt izolate prin gradientul de densitate Ficoll-Hypaque. Suspensiile celulare sunt spălate de două ori și ajustate la densitatea celulară dorită cu viabilitate determinată de albastrul Trypan inițial. Un volum de 90 uL de suspensii celulare este apoi distribuit în plăci cu 96 de godeuri cu agenți citotoxici distribuiți ca alicote de 10 uL cu expuneri continue la medicamente timp de 72 de ore. Evenimentele de moarte celulară sunt examinate folosind diferite criterii finale, inclusiv conținutul de adenozin trifosfat (ATP) prin luciferază, metabolismul mitocondrial de bromură de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5-difeniltetrazoliu (MTT), activarea caspazei și întârziată pierderea integrității membranei măsurată prin colorare și morfologie.Deoarece acțiunile metforminei sunt de natură metabolică, utilizăm punctul final al integrității membranei pentru a măsura activitatea sa pentru a preveni introducerea unor posibile artefacte prin perturbații neletale în semnalul mitocondrial.

Fenformina fusese selectată anterior pe platforma noastră ca index biguanidă. Intervalele de concentrație activă (500-31 µΜ) au fost determinate în seturi de antrenament și calibrate pentru a furniza semnale relevante clinic în peste 350 de analize anterioare ale tumorilor umane cu fenformină. Curbele doză-răspuns în cinci puncte, în duplicat, au fost mediate și interpolate pentru a furniza pacientului valoarea LC50 de 39,7 μ. Aceasta a scăzut în intervalul cel mai sensibil pentru fenformină, determinat de Z modificat-scor. Rezultatele au identificat, de asemenea, activitatea pentru inhibitorul kinazei 4/6 dependentă de ciclină, palbociclib și inhibitorul kinazei α-specifică a fosfoinozitolului BYL-719 cu activitate moderată pentru everolimus și sunitinib. Fenformina a fost inclusă în tumoarea acestui pacient ca o moleculă de comparare în cercetările aflate în desfășurare în acel moment pe un inhibitor structural legat de complexul mitocondrial I (observație nedeclarată). Pe baza acestei constatări favorabile cu fenformina, a fost recomandată biguanida structural similară și disponibilă clinic, metformina.

În iunie 2015, pacientul a început tratamentul cu metformină orală la 500 mg de două ori pe zi și a continuat pe mitotan. După 3 luni, o scanare CT repetată a toracelui a arătat o reducere marcată a dimensiunii nodulilor dominanți, cu dispariția completă a mai multor noduli mai mici (Figurile 2 și (…)și 3).3). Răspunsul măsurabil a continuat timp de aproximativ 9 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc.  Numele obiectului este 10.1177_2036361317749645-fig2.jpg

Figura 2.

Scanarea CT a plămânilor care arată reducerea dimensiunii unui nodul pulmonar stâng.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc.  Numele obiectului este 10.1177_2036361317749645-fig3.jpg

Figura 3.

Scanarea CT a plămânilor care arată reducerea dimensiunii a doi noduli pulmonari drepți.

Cu antecedentele familiale pozitive pentru un sarcom retroperitoneal (mamă) și un cancer pulmonar (bunica), pacientul a fost trimis pentru consiliere genetică și a fost testat pozitiv pentru LFS, deoarece o mutație patogenă a fost găsită în TP53: c.1010G> A (p.Arg337His ) (het). Codonii exon și limitele exon – intron ale genelor CHEK2 (22q12.1) și TP53 (17p13.1) au fost amplificate și procesate pentru secvențierea următoarei generații (NGS). Rezultatele secvențierii au fost analizate în software-ul Variant Caller (Ion Torrent; Life Technologies) și comparate cu versiunea genomului GRCh37 / HG19. Nomenclatura mutațiilor detectate a fost făcută în urma recomandărilor HUman Genome Organisation (HUGO) și Human Genome Variation Society (HGVS). Secvențele de referință ale genelor detectate au fost NM_000546.5 (TP53) șiNM_007194.3 (CHEK2). În această analiză, a fost detectată o mutație patogenă în conformitate cu informațiile depuse în bazele de date consultate (ClinVar, dbSNP și / sau IARC LOVD).

Consimțământul informat în scris pentru informații și imagini ale pacientului a fost obținut de la pacient înainte de publicare. Spitalul Alemão Oswaldo Cruz nu necesită aprobare etică pentru raportarea cazurilor individuale sau a seriilor de cazuri.Mergi la:

Discuţie

Chirurgia este singurul tratament curativ pentru ACC. În ciuda tratamentului agresiv, 70% – 85% dintre pacienții supuși adrenalectomiei dezvoltă recurență locală sau metastaze la distanță, rezultând o supraviețuire globală de 5% de 16% – 35% pentru cei cu rezecție completă care scade la mai puțin de 1 an pentru pacienții cu rezecție incompletă. 17 Cele mai frecvente locuri ale metastazelor la distanță sunt plămânii și ficatul. 17

Mitotanul este în prezent o piatră de temelie în gestionarea ACC metastatic. Majoritatea experților recomandă utilizarea acestuia fie ca monoterapie, fie combinată cu chimioterapie citotoxică. 18 , 19 Deși strategia terapeutică optimă nu este încă bine stabilită datorită rarității acestei boli, combinația dintre etopozid, doxorubicină și cisplatină (EDP) cu sau fără mitotan este printre cele mai utilizate regimuri. Într-un studiu de fază II cu 72 de pacienți ACC, 20 această combinație a furnizat o rată de răspuns de 48%, în timp ce un alt studiu mic a raportat răspuns la 15 din 28 (53%) pacienți ACC. 21Într-un studiu ulterior de fază III (FIRM-ACT), 304 pacienți au fost randomizați pentru a primi mitotan fie în combinație cu EDP, fie cu streptozocină. Pacienții din grupul EDP – mitotan au obținut o rată de răspuns semnificativ mai mare decât cei din grupul streptozocină-mitotan (23,2% față de 9,2%, p  <0,001) și supraviețuire mediană mai lungă fără progresie (5,0 luni vs 2,1 luni, p  <0,001) , deși nu a existat nicio diferență semnificativă în supraviețuirea generală între grupuri (14,8 luni față de 12,0 luni, p  = 0,07). 22

Eficacitatea limitată a chimioterapiei sistemice disponibile a dus la căutarea de noi opțiuni de tratament bazate pe mecanismele moleculare de bază implicate în ACC. Au fost explorate mai multe ținte și agenți. 23 Din păcate, inhibitorul tirozin kinazei gefitinib al receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR) nu a demonstrat eficacitate ca agent unic în ACC. 24 În mod similar, sunitinibul a prezentat doar o activitate modestă ca un singur agent la pacienții cu ACC expuși la mitotan. 25 Alte căi, cum ar fi cele care implică receptorul factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR) și cascadele de semnalizare Wnt- β- catenină și pierderea funcției p53 au fost implicate în tumorigeneză ACC. 26 Dezvoltarea strategiilor care vizează aceste căi ar trebui exploatată în viitor.

Se știe că factorul de creștere a insulinei 2 (IGF-2) este reglementat în sus în ACC. Semnalizarea IGF-2 este mediată prin interacțiunea sa cu receptorul IGF-1 (IGF-1R), ceea ce duce la activarea în aval a țintei mecaniciste a rapamicinei (mTOR). 26 Cixutumumab este un anticorp monoclonal IgG1 nou, complet uman, îndreptat împotriva IGF-1R. Un studiu continuu de fază I, de extindere a dozei, cu 26 de pacienți cu ACC metastatic puternic pretratat evaluează combinația de temsirolimus și cixutumumab. 27 Rezultatele preliminare indică faptul că 11 pacienți (42%) au avut o boală durabilă (> 6 luni) stabilă. Deși nu au existat răspunsuri parțiale sau complete, acest studiu sugerează că ar putea exista un rol în direcționarea căii IGF-2 în ACC. 27Cu toate acestea, un studiu inițial de fază cu un singur braț pentru evaluarea siguranței cu cixutumumab și mitotan, care ar trebui să fie urmat de o fază randomizată, a fost încheiat înainte de randomizare din cauza acumulării lente și a eficacității limitate. Deși au fost observate efecte terapeutice la 8 din 20 de pacienți, inclusiv un răspuns parțial și șapte boli stabile, rata de răspuns relativ scăzută pune la îndoială eficacitatea acestui regim. 28

Biguanidele (metformina, fenformina și buformina) sunt compuși organici, inițial extrasa din liliacul francez ( Galega officinalis ), care au fost introduși în tratamentul diabetului zaharat în anii 1950. Metformina, singura biguanidă disponibilă comercial, este un agent bine stabilit și eficient pentru gestionarea diabetului zaharat de tip 2. Proprietățile sale hipoglicemiante și de scădere a insulinei pot juca un rol în activitatea sa anticancerigenă, deoarece insulina are efecte mitogene și pro-supraviețuire. În plus, celulele tumorale exprimă adesea niveluri ridicate ale receptorului de insulină, indicând o potențială sensibilitate la efectele hormonului care favorizează creșterea. 29 , 30Deși mecanismele de acțiune ale metforminei nu sunt pe deplin înțelese, s-a sugerat că inhibarea complexului mitocondrial I poate regla mTOR prin activarea protein kinazei activate cu adenozin monofosfat (AMP). 31 Regresia tumorii observate în acest caz poate reflecta, de asemenea, inhibarea căii IGF-2, deoarece aceasta este în mod obișnuit reglată în sus în ACC.

S-a demonstrat că metformina induce efecte semnificative de inhibare a creșterii în mai multe modele de tumori de celule canceroase și șoareci. 32 În cultura celulară, metformina inhibă proliferarea unei game de celule canceroase, inclusiv sân, endometru, ovarian, prostată, colon, pancreatic, gastric și gliom. 32 Efectele metforminei asupra proliferării celulelor canceroase sunt asociate cu activarea AMPK, reducerea țintei de semnalizare rapamicină (mTOR) la mamifere și sinteza proteinelor, precum și o varietate de alte răspunsuri, inclusiv scăderea EGFR, Src și proteina kinază activată mitogen ( MAPK) activare, scăderea expresiei ciclinelor și expresie crescută a p27. 32

P53-nul (p53 (- / -)) celulele canceroase ale colonului se presupune că sunt susceptibile la apoptoza indusă de metformină din cauza incapacității lor de a suferi modificările metabolice impuse de metformină în absența p53, care este un control crucial al mai multor aspecte ale metabolism. 33 Într-un studiu cu linii celulare HCT116 p53 + / + și p53 – / – , celulele tratate cu metformină au compensat suprimarea fosforilării oxidative (OXPHOS) prin creșterea ratei lor de glicoliză într-un mod dependent de p53. Acesta sugerează că tratamentul cu metformină forțează o conversie metabolică pe care celulele p53 (- / -) nu le pot executa, evidențiind potențialul terapeutic al metforminei în tratamentul tumorilor cu deficit de p53. 33Într-un model de șoarece de LFS care exprimă p53 mutant, metformina a inhibat respirația mitocondrială OXPHOS, oferind o dovadă interesantă a modului în care acest medicament poate acționa în inhibarea progresiei cancerului în tumorile inactivate cu p53 legate de LFS. 34 Mecanic, inhibarea funcției mitocondriale la acest model de șoarece a crescut autofagia și a scăzut semnalizarea aberantă a proliferării cauzată de p53 mutant. 34

Alți investigatori au raportat că P53 funcțional este esențial pentru ca metformina să inducă inhibarea creșterii, senescența și apoptoza în celulele cancerului de sân. 35 Au folosit nutlin-3a și CP / 31398 pentru a reactiva p53 și a spori efectul antitumoral al metforminei. Rezultatele cancerului de prostată care au combinat metformina cu 2-dezoxiglucoza au identificat, de asemenea, dependența p53 de apoptoza indusă de metformină. 36 Acest lucru ridică un mecanism alternativ de acțiune pentru biguanide care poate fi operativ la pacientul raportat.

În conformitate cu constatările noastre de tratament de succes cu metformină, anchetatorii italieni au raportat anterior activitatea pentru metformină în două linii celulare ACC, H295R și SW13. 37Folosind testul 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3-carboximetoxifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazoliu (MTS), au identificat un LC50 în linia celulară H295R dintre 23,8 și 58,6 mM, similar cu LC50 identificat în cultura primară a acestui pacient de 39,6 mM. În H295R, s-a demonstrat că metformina induce inhibarea kinazei extracelulare cu semnal reglat (ERK) ½ și mTOR, asociată cu stimularea AMPK care a dus la apoptoză măsurată prin anexina V și caspaza-3, o reducere a Ki-67 și inhibarea creșterii într-un model de șoareci xenogrefă. De interes, linia celulară H295R poartă ștergeri p53 în codonii 8 și 9 care determină o deplasare a cadrului la codonul 261 rezultând un codon stop la poziția 271. 38 În modelul celulei H295R, se pare că metformina își exercită acțiunile independent de funcția p53 .

Recent, analiza morfoproteomică cu utilizarea microscopiei în câmp luminos și a imunohistochimiei îndreptate împotriva diferiților analiți proteici a fost efectuată pentru un caz al unei femei tinere cu ACC chemoresistant care avea o boală metastatică la ficat (rezecată) și plămân stâng. 39 Profilarea morfoproteomică a sugerat o combinație de metformină, melatonină și statină ca terapie de întreținere după rezecție, pe care a folosit-o timp de 2 ani, când s-a găsit o nouă leziune metastatică în plămânul drept și a fost biopsiată. Prin comparație cu specimenul de pretratare din ficat, tumoarea metastatică din lobul superior drept al plămânului cu pacientul în terapia de întreținere cu metformină și melatonină a prezentat dovezi moleculare și morfometrice ale inhibării creșterii. Nu a fost raportat dacă acest pacient a avut LFS.39

Cazul nostru diferă de raportul menționat anterior, în care am observat morfologia apoptotică în celulele ACC ale pacientului nostru în cultura primară după 72 de ore de expunere la fenformină, biguanida strâns legată. Pe baza gradului observat de morfologie apoptotică în micro-sferoidele tumorale ale pacientului, metformina a fost recomandată pentru terapie. În timp ce mecanismele exacte prin care metformina și-a exercitat efectele antitumorale la acest pacient rămân neclare, alegerea metforminei reprezintă o aplicație clinică interesantă a unei platforme fenotipice pentru procesul de selecție a medicamentelor. Deoarece această abordare este un mecanism agnostic, are capacitatea de a discerne activitățile medicamentoase relevante clinic, indiferent de modurile lor de acțiune presupuse. În acest caz, rezultatul final, citoliza tumorii,a furnizat cunoștințele necesare pentru selectarea tratamentului, rezultând în aplicarea eficientă a unei terapii noi și bine tolerate pentru un pacient cu o afecțiune malignă rară pentru care există puține opțiuni de tratament bune. Din câte știm, acesta este primul raport de răspuns la metformină la un pacient cu ACC metastatic și LFS.

În concluzie, cursul pacientului nostru a fost remarcabil pentru mijloacele prin care metformina a fost identificată și pentru gradul impresionant și durabil de citoreducție obținut cu această intervenție simplă, non-toxică. Rezultatele noastre susțin un rol al metforminei în tratamentul ACC metastatic, în concordanță cu studiile raportate de Poli și colab. 37 Studiile clinice care aplică metformina la pacienții cu ACC vor permite anchetatorilor să interogheze mai bine mecanismul de acțiune și dependența p53 de activitatea metforminei în probele pacienților.

Deoarece ACC apare la o incidență demonstrabil mai mare în provinciile sudice braziliene Parana și Sao Paulo, metformina poate oferi o intervenție unică și bine tolerată pentru pacienții care suferă mutația TP53 R337H și sunt necesare studii suplimentare în ACC. Sunt în curs de discuții pentru a investiga studiul clinic al metforminei la alți pacienți din sudul Braziliei care sunt afectați de această formă rară de ACC asociată cu LFS.Mergi la:

Mulțumiri

Laboratórios Progenética, Hermes Pardini, Av. Presidente Vargas, 962 – 3o andar – Centro Rio de Janeiro – RJ – 20071- 002 – Fone (21) 2540-5529 rb.moc.acitenegorp@acitenegorp – www.progenetica.com.brMergi la:

Note de subsol

Conflict de interese: Autorii nu au declarat potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Finanțare: Autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.Mergi la:

Referințe

1. Kebebew E, Reiff E, Duh QY și colab. Amploarea bolii la prezentare și rezultatul pentru carcinomul suprarenocortical: am făcut progrese? World J Surg 2006; 30 ( 5 ): 872-878. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Wajchenberg BL, Albergaria Pereira MA, Medonca BB, și colab. Carcinomul suprarenocortical: observații clinice și de laborator . Cancer 2000; 88 ( 4 ): 711-736. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Dackiw AP, Lee JE, Gagel RF și colab. Carcinom cortical suprarenal . World J Surg 2001; 25 ( 7 ): 914-926. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Loncar Z, Djukic V, Zivaljevic V și colab. Supraviețuirea și factorii de prognostic pentru carcinomul suprarenocortical: o singură experiență instituțională . BMC Urol 2015; 15 : 43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Ribeiro RC, Sandrini F, Figueiredo B și colab. O mutație p53 moștenită care contribuie într-o manieră specifică țesutului la carcinomul cortical suprarenal pediatric . Proc Natl Acad Sci SUA 2001; 98 ( 16 ): 9330–9335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. DiGiammarino EL, Lee AS, Cadwell C și colab. Un mecanism nou de tumorigeneză care implică destabilizarea dependentă de pH a unui tetramer p53 mutant . Nat Struct Biol 2002; 9 ( 1 ): 12-16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Giacomazzi J, Selistre S, Duarte J, și colab. TP53 p.R337H este o mutație condițională predispozantă la cancer: dovezi suplimentare de la un pacient homozigot . BMC Cancer 2013; 13 : 187. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Icard P, Goudet P, Charpenay C și colab. Carcinoamele suprarenocorticale: tendințe chirurgicale și rezultate ale unei serii de 253 de pacienți din grupul de studiu al Asociației franceze a chirurgilor endocrini . World J Surg 2001; 25 ( 7 ): 891–897. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Tauchmanovà L, Colao A, Marzano LA, și colab. Carcinoamele suprarenale: experiență prospectivă de 12 ani . World J Surg 2004; 28 ( 9 ): 896-903. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Lee JE, Berger DH, el-Naggar AK și colab. Managementul chirurgical, conținutul de ADN și supraviețuirea pacientului în carcinomul cortical suprarenal . Chirurgie 1995; 118 ( 6 ): 1090-1098. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, și colab. Valoarea prognostică limitată a clasificării în stadii de uniune internațională împotriva cancerului din 2004 împotriva carcinomului suprarenocortical: propunere pentru o clasificare revizuită a TNM . Cancer 2009; 115 ( 2 ): 243-250. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Apfel C, Souza K, Hornuss C și colab. Acuratețea și utilitatea clinică a profilării citometrice in vitro pentru personalizarea chimioterapiei: constatări preliminare ale unei revizuiri sistematice și meta-analize . J Clin Oncol 2013; 31 ( Supliment. 15 ): e22188. [ Google Scholar ]13. Nagourney RA. Moartea celulară programată ex vivo și predicția răspunsului la chimioterapie . Curr Treat Options Oncol 2006; 7 ( 2 ): 103-110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Nagourney RA, Link JS, Blitzer JB și colab. Gemcitabină plus cisplatină care repetă terapia cu dublet la pacienții cu cancer de sân recidivați tratați anterior . J Clin Oncol 2000; 18 ( 11 ): 2245-2249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Nagourney RA, Brewer CA, Radecki S și colab. Studiu de fază II a gemcitabinei plus cisplatină care repetă terapia cu dublet la pacienții cu cancer ovarian recidivați tratați anterior . Gynecol Oncol 2003; 88 ( 1 ): 35-39. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Nagourney RA, Blitzer JS, Shuman RL și colab. Profilare funcțională pentru selectarea chimioterapiei în cancerul pulmonar cu celule mici, netratate, avansate sau metastatice . Anticancer Res 2012; 32 ( 10 ): 4453-4460. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Veytsman I, Nieman L, Fojo T. Managementul manifestărilor endocrine și utilizarea mitotanului ca agent chimioterapeutic pentru carcinomul suprarenocortical . J Clin Oncol 2009; 27 ( 27 ): 4619–4629. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Terzolo M, Zaggia B, Allasino B și colab. Tratament practic cu mitotan pentru carcinomul suprarenocortical . Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014; 21 ( 3 ): 159-165. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Fassnacht M, Kroiss M, Allolio B. Actualizare în carcinomul suprarenocortical . J Clin Endocrinol Metab 2013; 98 ( 12 ): 4551–4564. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Berruti A, Terzolo M, Sperone P, și colab. Etopozid, doxorubicină și cisplatină plus mitotan în tratamentul carcinomului adrenocortical avansat: un studiu prospectiv mare de fază II . Endocr Relat Cancer 2005; 12 ( 3 ): 657-666. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Berruti A, Terzolo M, Pia A și colab. Mitotan asociat cu etopozid, doxorubicină și cisplatină în tratamentul carcinomului suprarenocortical avansat. Grupul italian pentru studiul cancerului suprarenalian . Rac 1998; 83 ( 10 ): 2194-2200. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B și colab. Chimioterapie combinată în carcinomul suprarenocortical avansat . N Engl J Med 2012; 366 : 2189–2197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Almeida MQ, Fragoso MC, Lotfi CF și colab. Exprimarea factorului II de creștere asemănător insulinei și a receptorului său în tumorile adrenocorticale pediatrice și adulte . J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 ( 9 ): 3524–3531. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Samnotra V, Vassilopoulou-Sellin R, Fojo AT și colab. Un studiu de fază II al monoterapiei cu gefitinib la pacienții cu carcinom adrenocortical nerezecabil (ACC) . J Clin Oncol 2007; 25 ( Supliment. 18 ): 15527. [ Google Scholar ]25. Kroiss M, Quinkler M, Johanssen S și colab. Sunitinib în carcinomul adrenocortical refractar: ​​un studiu de fază II, cu un singur braț, deschis . J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 ( 10 ): 3495-3503. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Demeure MJ, Bussey KJ, Kirschner LS. Terapii vizate pentru carcinomul suprarenocortical: IGF și nu numai . Cancerul hormonal 2011; 2 ( 6 ): 385-392. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Naing A, LoRusso P, Fu S și colab. Anticorpul cixutumumab al receptorului factorului de creștere a insulinei (IGF-1R) combinat cu inhibitorul mTOR temsirolimus la pacienții cu carcinom adrenocortical metastatic . Br J Cancer 2013; 108 ( 4 ): 826-830. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Lerario AM, Worden FP, Ramm CA și colab. Combinația de anticorp cixutumumab cu factor de creștere asemănător insulinei (IGF1R) și mitotan ca terapie de primă linie pentru pacienții cu carcinom adrenocortical recurent / metastatic: un studiu multi-instituțional sponsorizat de NCI . Cancerul hormonal 2014; 5 ( 4 ): 232–239. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Belfiore A, Frasca F. Semnalizarea IGF și a receptorilor de insulină în cancerul de sân . J Mammary Gland Biol Neoplasia 2008; 13 ( 4 ): 381-406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Mulligan AM, O’Malley FP, Ennis M, și colab. Receptorul de insulină este un predictor independent al unui rezultat favorabil în cancerul de sân în stadiu incipient . Cancerul de sân Res Treat 2007; 106 ( 1 ): 39-47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Pryor R, Cabreiro F. Metformin reutilizant : un medicament vechi cu noi trucuri în buzunarele sale obligatorii . Biochem J 2015; 471 ( 3 ): 307-322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V. Înțelegerea beneficiului utilizării metforminei în tratamentul cancerului . BMC Med 2001; 9 : 33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Buzzai M, Jones RG, Amaravadi RK și colab. Tratamentul sistemic cu metformina antidiabetică afectează selectiv creșterea celulelor tumorale cu deficit de p53 . Cancer Res 2007; 67 ( 14 ): 6745-6752. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Wang PY, Li J, Walcott FL și colab. Inhibarea respirației mitocondriale previne cancerul la un model de șoarece cu sindrom Li-Fraumeni . J Clin Invest 2017; 127 ( 1 ): 132-136. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Li P, Zhao M, Parris AB și colab. p53 este necesar pentru inhibarea creșterii indusă de metformină, senescență și apoptoză în celulele cancerului de sân . Biochem Biophys Res Commun 2015; 464 ( 4 ): 1267-1274. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Ben Sahra I, Laurent K, Giuliano S și colab. Direcționarea metabolismului celulelor canceroase: combinația de metformină și 2-deoxiglucoză induce apoptoza dependentă de p53 în celulele canceroase de prostată . Cancer Res 2010; 70 ( 6 ): 2465-2475. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Poli G, Cantini G, Armignacco R și colab. Metformina ca un nou medicament anti-cancer în carcinomul suprarenocortical . Oncotarget 2016; 7 ( 31 ): 49636–49648. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Sampaoli C, Cerquetti L, El Gawhary R și colab. Stabilizarea p53 induce inhibarea creșterii celulare și afectează calea IGF2 ca răspuns la radioterapie în celulele canceroase suprarenale . PLoS ONE 2012; 7 : e45129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Brown RE, Buryanek J, McGuire MF. Metformina și melatonina în carcinomul suprarenocortical: morfoproteomica și analiza biomedicală oferă dovada conceptului într-un studiu de caz . Ann Clin Lab Sci 2017; 47 ( 4 ): 457-465. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din tumorile rare sunt furnizate aici prin amabilitatea publicațiilor SAGE

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5811989/

Metformina și melatonina în carcinomul suprarenocortical: morfoproteomica și analiza biomedicală oferă dovada conceptului într-un studiu de caz

  1. Robert E. Brown  , 
  2. Jamie Buryanek 1 și 
  3. Mary F. McGuire 2
  1. 1 Departamentul de patologie și medicină de laborator la UT Health McGovern Medical School, Houston, TX, SUA
  2. 2 Analize biomedicale, Houston, TX, SUA
  3. Adresa corespondenței către Robert E. Brown, MD; Departamentul de patologie și medicină de laborator la UT Health McGovern Medical School, 6431 Fnnin Street, Houston, TX, SUA; e-mail: robert.brown {at} uth.tmc.edu

Abstract

Metformina a fost propusă ca un medicament anticancer pentru carcinomul suprarenocortical (ACC) bazat pe recentele studii preclinice ale lui Poli că 1. metformina „ in vitro” modulează celula ACC model H295R și 2. „ in vivo ” metformina inhibă creșterea tumorii într-un model de xenogrefă confirmat de o reducere semnificativă a Ki67 [ 1]. Aici vom raporta studiul nostru de caz clinic anterior, care oferă dovada conceptului pentru studiile Poli. Ni s-a cerut să efectuăm analize morfoproteomice pentru a defini în continuare biologia și pentru a ridica opțiunile terapeutice țintite, pentru un caz de post-tratament și ACC chimiorezistent metastatic la ficat și plămân. Profilarea ACC a pacientului din ficat a dus la recomandarea metforminei ca terapie de întreținere, care a fost susținută de analiza datelor biomedicale. Pacientul rămâne în tratament de întreținere cu metformină și melatonină și este lipsit de boală la aproximativ 7 ani după diagnostic, subliniind astfel recomandarea pentru studiile clinice care utilizează acești agenți terapeutici.

Introducere

ACC este o boală relativ rară, cu o incidență raportată de 0,7-2,0 cazuri / milion de locuitori / an [ 2 ]. Supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu ACC a fost raportată de la 28% la 38,6%, aceasta din urmă pentru cei care au suferit rezecție chirurgicală [ 3 , 4 ]. Mai mult, s-a observat că 30-70% dintre pacienții cu ACC prezintă boală avansată cu prognostic foarte slab și fără opțiuni terapeutice eficiente, în ciuda analizelor genomice extinse care au relevat numeroase aberații ale căii de transducție a semnalului care joacă un rol central în fiziopatologia ACC. [ 5 ].

Recent, Poli și colegii săi au raportat efectele in vitro ale metforminei, care au inclus reducerea viabilității celulare și a proliferării celulei ACC model H295R în asociere cu: activarea AMPK, inhibarea semnificativă a fosforilării / activării ERK1 / 2 și mTOR , interferența cu bucla autocrină proliferativă a IGF2 / IGF-1R și declanșarea căii apoptotice. Într-o aplicare in vivo, cu xenogrefă a modelului ACC-H295R, au demonstrat, de asemenea, că administrarea de metformină inhibă creșterea tumorii, confirmată de o reducere semnificativă a Ki67 [ 1 ].

Scopul acestui raport este impartit patru:

1. să documenteze impactul asupra progresiei ciclului celular [ 1 , 3 , 6 ] și căilor tumorigenice în ACC, cum ar fi amplificatorul omologului Zeste 2 (EZH2) care promovează progresia acestuia [ 7]], ulterior instituirii unui regim terapeutic care a inclus metformină și melatonină; 

2. să utilizeze analize biomedicale în cuantificarea constatărilor morfoproteomice în tumorile pacientului și în consolidarea rolului metforminei și melatoninei în biologia ACC, determinat de analiza morfoproteomică și date din Analiza căilor de ingeniozitate (IPA) și MEDLINE / PubMed; 

3. să furnizeze corelații ale efectelor anti-ACC ale metforminei în acest studiu de caz și studiile preclinice; și

4. pentru a ilustra aplicarea morfoproteomicii în definirea biologiei ACC metastatic și în creșterea opțiunilor terapeutice suplimentare pentru a viza biologia sa.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Materiale si metode

Am analizat dosarul medical al unui pacient cu ACC recurent, ale cărui specimene de țesut au fost trimise la Departamentul de patologie și medicină de laborator, UT Health McGovern Medical School, Houston, Texas pentru analize morfoproteomice. Consimțământul informat, colectarea datelor și analiza moleculară au fost efectuate în conformitate cu liniile directoare ale Comitetului de revizuire instituțională (IRB). Au fost efectuate analize moleculare și analize biomedicale (Laboratorul Consultativ de Proteomică certificat de CL Brown și CAP de RE Brown) pentru a analiza biologia tumorilor pacientului, pentru a stabili opțiunile terapeutice țintite și pentru a evalua semnătura răspunsului la terapiile ghidate morfoproteomice.

Morfoproteomica

Utilizarea microscopiei cu câmp luminos și a imunohistochimiei îndreptate împotriva diferiților analiți proteici poate defini mai bine biologia unui proces neoplazic și aparițiile patogenetice care ar putea fi responsabile pentru dezvoltarea acestuia, chimiorezistență și tendința de reapariție. Aceasta este aplicarea morfoproteomicii [ 8 , 9]. În acest scop, am aplicat sonde imunohistochimice împotriva următorilor analiți proteici în secțiuni nepătate ale ACC recurente ale pacientului metastatic la ficat și înainte de terapia țintită ghidată morfoproteomic, iar în metastaza ulterioară la plămâni în timp ce pe morfoproteomă, metformină și melatonină : factorul total de creștere asemănător insulinei (IGF) -1 receptor (R), la tirozină 1165/1166 (GenWay Biotech Inc. San Diego, CA); fosforilat (p) -c-Met (Tyr 1234/1235; Cell Signaling Technology, Inc, Danvers, MA), țintă mamiferă de rapamicină (mTOR) fosforilată pe serină 2448 (Cell Signaling Technology Inc), p-Akt (Ser 473) (Cell Signaling Technology Inc); Ki-67 (fazele G1, S, G2 și M ale ciclului celular;DakoCytomation Carpentaria, California), amplificator al zeste homolog2 (EZH2; Cell Signaling Technology, Inc); beta-catenină nucleară (BDPharmingen, Becton Dickinson San Jose, California), ciclooxigenază (COX) -2 (DakoCytomation) și proteine ​​secretate, acide și bogate în cisteină (SPARC, osteonectină; Novocastra, New Castle Upon Tyne, Regatul Unit). Nivelul de expresie al analitelor a fost gradat pe o scară de la 0 la 3+ pe baza intensității semnalului indicată de un semnal cromogenic (maro) 3,3′- tetrahidroclorură (DAB) și estimarea nucleară a procentelor Ki-67 și EZH2 și a mitotice indicele bazat pe cifre mitotice / 10 câmpuri de putere mare a fost realizat de doi patologi chirurgicali (REB și JB) cu consens.Detaliile procedurii de colorare morfoproteomică au fost descrise anterior [8 , 9 ].

Analize biomedicale

Analiza biomedicală dezvoltă și aplică metode din matematică și informatică pentru a obține informații despre procesele biologice bazate pe date personalizate și cercetări biomedicale publicate. În acest studiu, analiza biomedicală a integrat analiza morfoproteomică a carcinoamelor adrenocorticale ale pacientului în ficat (pre-tratament) și plămân (în timpul tratamentului cu metformină și melatonină într-un mod de întreținere) și a generat o rețea de căi evocate pentru a demonstra interconectarea și eficacitatea a terapiilor cu metformină și melatonină pe analiți cheie în semnătura moleculară de pre-tratament (2012) a pacientului.

Datele pacientului au fost normalizate și ponderate de un algoritm personalizat pentru patologul de evidență. Scorul rezultat pentru fiecare analit a fost introdus, împreună cu ID-ul său UNIPROT, în Analiza căii de ingeniozitate (IPA, www.ingenuity.com ). Rețelele de cale și interacțiunile lor cu terapiile propuse au fost evocate pe baza datelor IPA existente. Din aceste grafice și extragerea suplimentară a datelor din baza de date MEDLINE a Bibliotecii Naționale a Medicinii, a fost construit un singur model de rețea folosind IPA Pathway Designer pentru a reprezenta modulația cheie și răspunsurile adaptive în procesele de transducție a semnalului.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Raport de caz

Cursul clinic al pacientului și istoricul tratamentului

O femeie albă în vârstă de 31 de ani a fost diagnosticată inițial cu carcinom adrenocortical (ACC) la vârsta de 24 de ani. Ulterior a început chimioterapia care include doxorubicină, cisplatină, etopozid și mitotan și metyrapone la MD Anderson Cancer Center, cu o oarecare contracție a tumorii care duce la apariția acestuia. îndepărtarea chirurgicală prin suprarenalectomie dreaptă și hepatectomie dreaptă. Cu toate acestea, ACC a revenit câteva luni mai târziu cu boală metastatică în partea stângă a ficatului și lobul inferior stâng al plămânului, iar tumoarea recurentă a fost rezistentă la chimioterapia standard. Când pacientul avea 26 de ani, tumora metastatică din ficat a fost excizată prin hepatectomie parțială stângă și o parte a fost supusă analizei morfoproteomice [8 , 9]. Analiza morfoproteomică a dus la considerațiile terapeutice recomandate care includeau statina, metformina (500 mg de două ori pe zi) și melatonina (20 mg o dată pe zi la culcare), iar acești agenți au fost inițiați ca parte a unui plan de tratament personalizat al medicului oncolog . Acest lucru a adus controlul clinic al bolnavului pacientului, iar starea de sănătate îmbunătățită i-a permis să își întemeieze familia. La 27 de ani, pacienta era însărcinată, lucra cu jumătate de normă și lucra din nou la sală. În timpul sarcinii și după aceea, a oprit statina, dar a continuat metformina la 500 mg de 4 ori pe săptămână și melatonina la 20 mg de 3 ori pe săptămână ca regim de întreținere. Ea și soțul ei și-au întâmpinat fiica,născut mai târziu în acel an. Ulterior, la vârsta de 28 de ani, a fost confirmată o „pată” în lobul superior drept al plămânului și a fost îndepărtată și supusă analizei morfoproteomice. Prin comparație cu specimenul de pretratare din ficat, tumoarea metastatică din lobul superior drept al plămânului cu pacientul în terapia de întreținere cu metformină și melatonină a prezentat dovezi moleculare și morfometrice ale inhibării creșterii (vide infra ). La 29 de ani, scanările repetate nu au evidențiat nicio dovadă de tumoare, iar ea și soțul ei au salutat nașterea fiului lor. La aproximativ 7 ani după diagnostic, pacientul a reluat o viață clinică sănătoasă și rămâne pe melatonină și metformină ca terapie de tip întreținere pentru a reduce riscul de boală recurentă.

Constatări morfoproteomice

Studiul comparativ al metastazei hepatice a ACC înainte de terapia morfoproteomică ghidată și „pata” eliminată prin rezecția de pană din lobul superior drept al plămânului în timp ce se afla pe terapie de întreținere cu metformină și melatonină a relevat următoarele în tumorile sale pe analiza microanatomică și morfoproteomică: „metaplazie lipomatoasă” aparentă [ 10 ] a tumorii în specimenul pulmonar post-tratament pe colorarea hematoxilin-eozinei (H&E) cu o progresie mai evidentă în faza mitotică în specimenul de pretratament ( Figura 1A-C); și expresii nucleare reduse ale EZH2 (amplificator al omologului zeste2) și procentului Ki-67 și indicelui mitotic în specimenul pulmonar în timpul tratamentului cu metformină și melatonină față de metastaza hepatică de pretratament (adică EZH2 la un interval de 13 % la 25% față de 50% la 70%, Ki-67 la ~ 11% față de ~ 33% și indicele mitotic la <2 cifre mitotice / 10 câmpuri de putere ridicată versus până la 13 cifre mitotice / 10 câmpuri de putere ridicată ( Figura 2A- D , respectiv pentru expresia EZH2 și Ki-67 și graficul cu bare normalizate în secțiunea Analiza biomedicală, vedeți infra). Cu toate acestea, expresia comparabilă a următorilor analiți proteici a fost păstrată atât în ​​eșantioanele de pretratare, cât și de post-tratament cu metformină și melatonină: receptorul factorului de creștere insulinic -1 (IGF-1R), fosforilat (p) -c-Met (Tyr 1234 / 1235), țintă mamiferă a rapamicinei (mTOR) fosforilată pe serină 2448, p-Akt (Ser 473), beta-catenină nucleară, ciclooxigenază (COX) -2 ( Figura 3A-F ) și proteine ​​secretate, acide și bogate în cisteină (SPARC, osteonectină) ( Figura 4A și B ).Vizualizați versiunea mai mare:

figura 1

Prelucrarea probelor de biopsie a pacientului și în timpul post-tratamentului cu metformină și melatonină. Secțiunile colorate cu H&E ale specimenului de pretratare prezintă caracteristici microanatomice ale carcinomului adrenocortical metastatic (A), dar cu „metaplazie lipomatoasă” [ 10 ] în ACC metastatic după și în timpul terapiei cu metformină și melatonină (B) și cu o progresie mitotică mai evidentă în specimenul de pretratament ( C , vezi săgeata). Mărirea originală x 200 pentru A și B și x 400 pentru C .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 2

Expresia nucleară a EZH2 la un interval de 13% până la 25% în eșantionul post-tratament după metformină și melatonină (A) versus 50% până la 70% în eșantionul de pretratare (B) și Ki-67 la ~ 11% în post -proba de tratament cu metformină și melatonină (C) versus un Ki-67 la ~ 33% în specimenul de pretratare (D) . Semnal cromogenic maro DAB (3,3′-diaminobenzidină); magnifications originale × 200 pentru A-D .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 3

Niveluri comparabile de expresie ale următorilor analiți proteici au fost păstrate atât în ​​specimenul de pretratare, cât și în specimenul de post-tratament cu metformină și melatonină: receptorul factorului de creștere insulinic -1 (IGF-1R, A ), fosforilat (p) – c- Met (Tyr 1234/1235, B ), țintă mamiferă a rapamicinei (mTOR) fosforilată pe serină 2448 (C) , p-Akt (Ser 473, D ), ciclooxigenază (COX) -2 (E) și β-catenină nucleară ( F) . Vezi imaginile digitale ale Figura 3 analiți post-tratament, A-F ). Semnal cromogenic maro DAB (3, 3′-diaminobenzidină); măriri originale × 400 pentru A – E și × 600 pentru F..Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 4

Proteina secretată, acidă și bogată în cisteină (SPARC; osteonectină) este extrem de exprimată atât în ​​specimenul de pretratare metastatic cu ficatul (contrastează expresia ridicată a SPARC în tumoare față de parenchimul hepatic, A ), cât și în specimen de tratament după metformină și melatonină (B) . Semnal cromogenic maro DAB (3,3′-diaminobenzidină); mărire originală x 100 pentru A și x 400 pentru B .

Analize biomedicale

Pentru a oferi o comparație vizuală a probelor ACC de pre-tratament și post-tratament (acesta din urmă în timp ce pacientul era în doze de întreținere de metformină și melatonină), analiza biomedicală a generat un scor normalizat al analizelor comparative pentru EZH2, Ki67 și indicele mitotic. Acest lucru este ilustrat în graficul cu bare ( Figura 5 ). Analiza căii care încorporează rezultatele probelor de post-tratament versus pretratare și se concentrează pe indicii EZH2 și proliferare, Ki-67 (MK167) și relațiile cu beta-catenina (CTNNB1) și calea mTORC / Akt demonstrează grafic interconectarea și eficacitatea a terapiilor cu metformină și melatonină ( Figura 6).Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 5

La doi ani după tratament, scorurile normalizate ale pacientului pentru EZH2 și indicii de proliferare (Ki67 și indicele mitotic) scăzuseră cu mai mult de 60%.Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 6

Această rețea de căi evocate demonstrează interconectarea și eficacitatea metforminei și a terapiilor pe analiți cheie în semnătura moleculară a pre-tratamentului pacientului (2012). Medicamentele cu metformină și melatonină pe stânga (galben). Moleculele evocate unice pentru pacient sunt în portocaliu. Rozul / roșul sunt molecule marcate. Moleculele albastre (CASP3 mir-26a) au fost adăugate la această rețea pe baza exploatării manuale a datelor. (Liniile roșii = reglare descendentă; Liniile verzi, reglarea ascendentă. Liniile albastre = interacțiuni obligatorii sau bidirecționale.)Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Discuţie

Acest raport documentează impactul asupra progresiei ciclului celular [ 1 , 3 , 6 ] și căilor tumorigenice în ACC, cum ar fi amplificatorul omologului Zeste 2 (EZH2) care promovează progresia acestuia [ 7]], ulterior instituirii unui regim terapeutic care a inclus metformină și melatonină. Mai exact, aceste ultime terapii ghidate de analiza morfoproteomică au fost asociate cu o reducere a Ki-67 (care reflectă fazele G1, S și G2 și M ale ciclului celular), indicele mitotic și nivelul expresiei EZH2 în situl metastatic. ulterior implementării metforminei și melatoninei ca terapie de întreținere; și a fost asociată cu o remisie clinică completă la pacient la aproximativ 7 ani de la diagnosticul inițial. Acest lucru este în concordanță cu studiile preclinice ale lui Poli și colab. [ 1] în susținerea unui rol pentru metformin în tratamentul ACC. Mai mult, coincide cu literatura privind capacitatea metforminei de a provoca o oprire parțială a ciclului celular, inclusiv în faza G1 / G0 a ciclului în unele tumori [ 11 , 12 ] și de a inhiba EZH2 prin reglarea farmacogenomică a miR-26a și miR101 [ 13 , 14 ] care suprimă EZH2.

Reținerea expresiei IGF-1R, pc-Met, calea mTORC / Akt, COX-2, beta-catenină nucleară și expresia SPARC în specimenul pacientului tratat cu metformină și melatonină oferă posibilitatea de a lua în considerare alte terapii combinatorii cu metformină și melatonină în ACC la cei care nu răspund la metformină și melatonină singuri și împreună cu expresia căilor menționate anterior care contribuie la biologia lor. Mai exact, deși s-a demonstrat că metformina inhibă atât mTORC1, cât și componentele căii mTORC2 / Akt [ 12]], nu pare că a reușit să realizeze acest lucru singur. Agenți precum celecoxib care are atât efecte COX-2 dependente, cât și independente pot avea aplicare împotriva ACC din următoarele motive: celecoxibul induce apoptoza, parțial prin blocarea activării Akt [ 15 , 16 ]; celecoxib inhibă calea factorului de creștere asemănător insulinei cu reglarea descendentă a expresiei IGF-1R și a fosforilării Akt [ 17 ] și, de asemenea, reglează în sus proteina de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) în unele studii pentru a antagoniza o astfel de semnalizare [ 18]]; și celecoxib inhibă atât translocația nucleară și expresia beta-cateninei, cât și transcrierea genelor asociate beta-cateninei [ 19 , 20 ] și inhibă, de asemenea, activitatea și expresia kinazei c-Met și transcripția asociată beta-cateninei [ 21 , 22 ] . În cele din urmă, expresia SPARC la ambele specimene la acest pacient este în concordanță cu faptul că acționează ca un mecanism pentru eficacitatea crescută a nab-paclitaxelului [ 23].] și studii preclinice anterioare care utilizează nab-paclitaxel în celule de cancer cortical suprarenal care exprimă SPARC, care au prezentat inhibiție in vitro la concentrații mai mici de IC50 comparativ cu mitotan și o scădere mai mare a greutății tumorale la modelele de xenogrefă decât mitotan [ 24 ]. Astfel de terapii combinatorii cu metformină, celecoxib și nab-paclitaxel sunt descrise în Figura 7 .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 7

Rezumat schematic al căilor de transducție a semnalului persistente în carcinomul adrenocortical metastatic (ACC) al pacientului care nu răspund total la metformină și melatonină într-un mod de întreținere. Descrie mecanisme cunoscute patogenetice și de colaborare responsabile de creșterea și recurența tumorii ACC (litere roșii și (+) →). Oportunitățile de intervenție terapeutică care vizează astfel de mecanisme patogenetice includ combinația de metformină și celecoxib (litere albastre și ((-) ⊣). În plus, expresia SPARC prezintă o opțiune pentru terapia nab-paclitaxel. Efectele SPARC au crescut absorbția nab-paclitaxelului cu β -stabilizarea tubulinei, stop mitotic ulterior și apoptoză (litere albastre și (+) →).Consultați secțiunea Discuții pentru documentație și referințe științifice.

În analiza răspunsului terapeutic, analiza biomedicală a evocat 15 molecule unice pentru pacient ( Figura 5 ) și 15 unice pentru controlul exploatării datelor și lipsă la pacient în modelul de pretratare. Proporția mare de molecule unice implică faptul că căile moleculare subiacente ale pacientului pot conține indicii cu privire la motivul pentru care această persoană a răspuns bine la această terapie; alți pacienți, cu semnături morfoproteomice similare și căi evocate, pot beneficia, de asemenea, de această terapie. Recunoaștem că acesta este un studiu N de 1, iar datele trebuie confirmate într-un eșantion mai mare de pacienți. Cercetările viitoare sunt planificate pentru a investiga aceste descoperiri.

În rezumat, constatările morfoproteomice / morfometrice din probele ACC metastatice ale pacientului înainte și după terapia țintită morfoproteomică cu metformină și melatonină într-un mod de întreținere, relevă o reducere a progresiei ciclului celular (Ki-67 și indicele mitotic) și a tumorigenului Calea EZH2 în specimenul post-tratament. Aceasta oferă dovada conceptului pentru studiile preclinice ale Poli și ale colegilor de muncă [ 1] în sugerarea unui rol pentru metformin în tratamentul ACC. Mai mult, morfoproteomica a identificat căi suplimentare în acest studiu pentru a sprijini direcționarea combinatorie a căilor IGF-1R, c-Met, mTORC / Akt, COX-2 și beta-catenină în ACC cu metformină, celecoxib și melatonină, și ca un adjuvant chimioterapeutic, utilizarea nab-paclitaxelului pe baza expresiei SPARC în ACC pentru acei pacienți individuali ale căror tumori nu răspund la metformină, celecoxib și melatonină.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui Pamela Johnston, HT (ASCP) pentru asistență tehnică și doamnei Bheravi Patel pentru sprijin secretariat și ajutor pentru grafică.Secțiunea anterioară

Referințe

  1.  
    1. Poli G , 
    2. Cantini G , 
    3. Armignacco R , 
    4. Fucci R , 
    5. Santi R , 
    6. Canu L , 
    7. Nesi G , 
    8. Mannelli M , 
    9. Luconi M
    . Metformina ca un nou medicament anticancer în carcinomul suprarenocortical . Oncotarget . 2 august 2016 ; 7 ( 31 ): 49636 – 49648 . Google Scholar
  2.  
    1. Libé R
    . Carcinomul suprarenocortical (ACC): diagnostic, prognostic și tratament . Front Cell Dev Biol . 2015 3 iulie ; 3 : 45 . Google Scholar
  3.  
    1. Choi YM , 
    2. Kwon H , 
    3. Jeon MJ , 
    4. Cântat TY , 
    5. Hong SJ , 
    6. Kim TY , 
    7. Kim WB , 
    8. Shong YK , 
    9. Lee JL , 
    10. Cântecul DE , 
    11. Kim WG
    . Caracteristici clinicopatologice asociate cu prognoza pacienților cu carcinom cortical suprarenal: utilitatea indicelui Ki-67 . Medicină (Baltimore) . 2016 mai ; 95 ( 21 ): e3736 . Google Scholar
  4.  
    1. Bilimoria KY , 
    2. Shen WT , 
    3. Elaraj D , 
    4. Bentrem DJ , 
    5. Winchester DJ , 
    6. Kebebew E , 
    7. Sturionul C
    . Carcinomul suprarenocortical în Statele Unite: utilizarea tratamentului și factorii de prognostic . Rac . 1 Decembrie 2008 ; 113 ( 11 ): 3130 – 3136 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  5.  
    1. Costa R , 
    2. Carneiro BA , 
    3. Tavora F , 
    4. Pai SG , 
    5. Kaplan JB , 
    6. Chae YK , 
    7. Chandra S , 
    8. Kopp PA , 
    9. Giles FJ
    . Provocarea terapiei de dezvoltare pentru carcinomul suprarenocortical . Oncotarget . 2016 19 iulie ; 7 ( 29 ): 46734 – 46749 . Google Scholar
  6.  
    1. Beuschlein F1 , 
    2. Weigel J , 
    3. Saeger W , 
    4. Kroiss M , 
    5. Wild V , 
    6. Daffara F , 
    7. Libé R , 
    8. Ardito A , 
    9. Al Ghuzlan A , 
    10. Quinkler M , 
    11. Oßwald A , 
    12. Ronchi CL , 
    13. de Krijger R , 
    14. Feelders RA , 
    15. Waldmann J , 
    16. Willenberg HS , 
    17. Deutschbein T , 
    18. Stell A , 
    19. Reincke M , 
    20. Papotti M , 
    21. Baudin E , 
    22. Tissier F , 
    23. Haak HR , 
    24. Loli P , 
    25. Terzolo M , 
    26. Allolio B , 
    27. Müller HH , 
    28. Fassnacht M
    . Rol pronostic major al Ki67 în carcinomul adrenocortical localizat după rezecție completă . J Clin Endocrinol Metab . 2015 Mar ; 100 ( 3 ): 841 – 849 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  7.  
    1. Ip JC , 
    2. Pang TC , 
    3. Glover AR , 
    4. În curând P , 
    5. Zhao JT , 
    6. Clarke S , 
    7. Robinson BG , 
    8. Gill AJ , 
    9. Sidhu SB
    . Validarea imunohistochimică a genelor supraexprimate identificate prin microarrays de expresie globală în carcinomul adrenocortical relevă potențiali biomarkeri predictivi și prognostici . Oncolog . 2015 Mar ; 20 ( 3 ): 247 – 256 . Text complet abstract / GRATUIT
  8.  
    1. Brown RE
    . Morfoproteomica: expunerea circuitelor proteice în tumori pentru a identifica potențiale ținte terapeutice la pacienții cu cancer . Expert Rev Proteomics . 2005 iunie ; 2 ( 3 ): 337 – 348 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  9.  
    1. Brown RE
    . Morfogenomică și morfoproteomică: un rol pentru patologia anatomică în medicina personalizată . Arch Pathol Lab Med . 2009 apr ; 133 ( 4 ): 568 – 579 . MedlineGoogle Scholar
  10.  
    1. Izumi M , 
    2. Serizawa H , 
    3. Iwaya K , 
    4. Takeda K , 
    5. Sasano H , 
    6. Mukai K
    . Un caz de carcinom adrenocortical mixoid cu metaplazie lipomatoasă extinsă . Arch Pathol Lab Med . 2003 februarie ; 127 ( 2 ): 227 – 230 . MedlineGoogle Scholar
  11.  
    1. Alimova IN , 
    2. Liu B , 
    3. Fan Z , 
    4. Edgerton SM , 
    5. Dillon T , 
    6. Lind SE , 
    7. Thor AD
    . Metformina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân, formarea coloniei și induce stoparea ciclului celular in vitro . Ciclul celular . 15 mar 2009 ; 8 ( 6 ): 909 de – 915 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  12.  
    1. Liu B , 
    2. Fan Z , 
    3. Edgerton SM , 
    4. Deng XS , 
    5. Alimova IN , 
    6. Lind SE , 
    7. Thor AD
    . Metformina induce răspunsuri biologice și moleculare unice în celulele de cancer mamar triple negative . Ciclul celular . 2009 1 iulie ; 8 ( 13 ): 2031 – 2040 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  13.  
    1. Bao B , 
    2. Wang Z , 
    3. Ali S , 
    4. Ahmad A , 
    5. Azmi AS , 
    6. Sarkar SH , 
    7. Banerjee S , 
    8. Kong D , 
    9. Li Y , 
    10. Thakur S , 
    11. Sarkar FH
    . Metformina inhibă proliferarea celulară, migrația și invazia prin atenuarea funcției CSC mediată de dereglarea miARN în celulele cancerului pancreatic . Cancer Prev Res (Phila) . 2012 mar ; 5 ( 3 ): 355 de – 364 . Text complet abstract / GRATUIT
  14.  
    1. Zheng M , 
    2. Jiang Y.P , 
    3. Chen W , 
    4. Li K.D , 
    5. Liu X , 
    6. Gao S.Y , 
    7. Feng H , 
    8. Wang S.S , 
    9. Jiang J , 
    10. Ma X.R , 
    11. Cen X , 
    12. Tang Y.J , 
    13. Chen Y , 
    14. Lin Y.F , 
    15. Tang Y.L , 
    16. Liang X.H.
    Snail și Slug colaborează la EMT și metastaze tumorale prin axa EZH2 mediată de miR-101 în carcinomul cu celule scuamoase ale limbii orale . Oncotarget . 30 martie 2015 ; 6 ( 9 ): 6797 – 6810 . Google Scholar
  15.  
    1. Hsu AL , 
    2. Ching TT , 
    3. Wang DS , 
    4. Cântecul X , 
    5. Rangnekar VM , 
    6. Chen CS
    . Celecoxib, inhibitorul ciclooxigenazei-2, induce apoptoza prin blocarea activării Akt în celulele cancerului de prostată uman, independent de Bcl-2 . J Biol Chem . 14 aprilie 2000 ; 275 ( 15 ): 11397 – 11403 . Text complet abstract / GRATUIT
  16.  
    1. Arico S , 
    2. Pattingre S , 
    3. Bauvy C , 
    4. Gane P , 
    5. Barbat A , 
    6. Codogno P , 
    7. Ogier-Denis E
    . Celecoxibul induce apoptoza prin inhibarea activității protein kinazei-1 dependente de 3-fosfoinozidide în linia celulară HT-29 a cancerului de colon uman . J Biol Chem . 2 august 2002 ; 277 ( 31 ): 27613 – 27621 . Text complet abstract / GRATUIT
  17.  
    1. Liu CH , 
    2. Bao HG , 
    3. Ge YL , 
    4. Wang SK , 
    5. Shen Y , 
    6. Xu
    . Celecoxibul inhibă creșterea și invazia induse de factorul de creștere asemănător insulinei în cancerul pulmonar cu celule mici . Oncol Lett . 2013 iunie ; 5 ( 6 ): 1943 – 1947 . Google Scholar
  18.  
    1. Levitt RJ , 
    2. Buckley J , 
    3. Blouin MJ , 
    4. Schaub B , 
    5. Triche TJ , 
    6. Pollak M
    . Inhibarea creșterii celulelor epiteliale mamare de către celecoxib este asociată cu reglarea în sus a expresiei proteinei 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei . Biochem Biophys Res Commun . 2 aprilie 2004 ; 316 ( 2 ): 421 – 428 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  19.  
    1. Sareddy GR , 
    2. Kesanakurti D , 
    3. Kirti PB , 
    4. Babu PP
    . Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene diclofenac și celecoxib atenuează calea de semnalizare Wnt / β-catenină / Tcf în celulele glioblastomului uman . Neurochem Res . 2013 noiembrie ; 38 ( 11 ): 2313 – 2322 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  20.  
    1. Xia JJ , 
    2. Pei LB , 
    3. Zhuang JP , 
    4. Ji Y , 
    5. Xu GP , 
    6. Zhang ZP , 
    7. Li N , 
    8. Yan JL
    . Celecoxibul inhibă supraviețuirea dependentă de β-catenină a liniei celulare de osteosarcom uman MG-63 . J Int Med Res . 2010 iulie – august ; 38 ( 4 ): 1294 – 1304 . MedlineGoogle Scholar
  21.  
    1. Tuynman JB , 
    2. Vermeulen L , 
    3. Boon EM , 
    4. Kemper K , 
    5. Zwinderman AH , 
    6. Peppelenbosch MP , 
    7. Richel DJ
    . Inhibarea ciclooxigenazei-2 inhibă activitatea kinazei c-Met și activitatea Wnt în cancerul de colon . Cancer Res . 15 februarie 2008 ; 68 ( 4 ): 1213 – 1220 . Text complet abstract / GRATUIT
  22.  
    1. Yin J , 
    2. Liu B , 
    3. Li B , 
    4. Liu Z , 
    5. Xie X , 
    6. Lv Z , 
    7. Gao S , 
    8. Guang J
    . Celecoxib, inhibitorul ciclooxigenazei-2, atenuează creșterea carcinomului hepatocelular și expresia c-Met într-un model de șoarece ortotopic . Oncol Res . 2011 ; 19 ( 3-4 ): 131 – 139 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  23.  
    1. Desai N , 
    2. Trieu V , 
    3. Damascelli B , 
    4. În curând-Shiong P
    . Expresia SPARC se corelează cu răspunsul tumoral la paclitaxelul legat de albumină la pacienții cu cancer de cap și gât . Traducere Oncol . 2009 mai ; 2 ( 2 ): 59 – 64 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  24.  
    1. Demeure MJ , 
    2. Stephan E , 
    3. Sinari S , 
    4. Muntele D , 
    5. Gately S , 
    6. Gonzales P , 
    7. Hostetter G , 
    8. Komorowski R , 
    9. Kiefer J , 
    10. Grant CS , 
    11. Han H , 
    12. Von Hoff DD , 
    13. Bussey KJ
    . Investigația preclinică a paclitaxelului legat de nanoparticule albuminice ca tratament potențial pentru cancerul suprarenocortical . Ann Surg . 2012 ianuarie ; 255 ( 1 ): 140 – 146 . CrossRefMedlineGoogle Scholar

http://www.annclinlabsci.org/content/47/4/457.long

Efectul inhibitorilor de tirozina kinaza si Metformin în comparație cu inhibitorii de tirozină kinază monoterapie la pacienții cu receptor de factor de creștere epidermică – Adenocarcinom pulmonar mutat

studiu Clinic faza 2 Randomizat

Oscar Arrieta, MD, MSc1Feliciano Barrón, MD1Miguel-Ángel Salinas Padilla, MD1et alAlejandro Avilés-Salas, MD1Laura Alejandra Ramírez-Tirado, MD, MSc1Manuel Jesús Arguelles Jiménez, MD1Edgar Vergara, MD, PhD1Zyanya Lucia Zatarain-Barrón, MD, MSc1Norma Hernández-Pedro, PhD1Andrés F. Cardona, MD, PhD2,3,4Graciela Cruz-Rico, PhD1Pedro Barrios-Bernal, BBs1Masao Yamamoto Ramos, MD5Rafael Rosell, MD, PhD6Author Affiliations

JAMA Oncol. 2019;5(11):e192553. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2553

Întrebare Adăugarea clorhidratului de metformină la receptorul standard al factorului de creștere (EGFR) – inhibitori de tirozin kinază pentru adenocarcinomul pulmonar cu mutare de EGFR îmbunătățește supraviețuirea fără progresie comparativ cu terapia cu inhibitori EGFR-tirozin kinază?

Rezultate În acest studiu clinic randomizat fază 2 care a inclus 139 de pacienți, adăugarea metforminei la inhibitorii standard ai EGFR-tirozin kinazei a îmbunătățit semnificativ atât supraviețuirea fără progresie, cât și supraviețuirea generală.

Înțeles În acest studiu de faza 2 la pacienții cu adenocarcinom pulmonar cu mutare de EGFR, adăugarea de metformină a crescut supraviețuirea, ceea ce garantează proiectarea unui studiu mai mare în faza 3.

Abstract
Importanță Clorhidratul de metformină apare ca un medicament anticancer Studiile preclinice și retrospective au arătat că îmbunătățește rezultatele într-o mare varietate de neoplasme, inclusiv cancerul pulmonar. În special, se acumulează dovezi cu privire la asocierea sinergică între metformină și receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR) – inhibitori de tirozin kinază (TKIs).

Obiectiv Evaluarea supraviețuirii fără progresie (PFS) la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat care au primit tratament cu EGFR-TKIs plus metformină, comparativ cu cei care au primit doar EGFR-TKIs

Proiectare, setare și participanți studiu open-label, randomizat, de faza 2, realizat la Institutul Nacional de Cancerologie (INCan), Mexico City, Mexic. Pacienții eligibili aveau 18 ani sau mai mult, au confirmat histologic adenocarcinomul pulmonar stadiul IIIB-IV cu o mutație EGFR activă.

Intervenții Pacienții au fost alocați la întâmplare pentru a primi EGFR-TKIs (erlotinib clorhidrat, afatinib dimaleat sau gefitinib la doză standard), plus clorhidrat de metformin (500 mg de două ori pe zi) sau EGFR-TKIs. Tratamentul a fost continuat până la apariția de efecte toxice intolerabile sau retragerea consimțământului.

Principalele rezultate și măsuri Rezultatul principal a fost PFS în populația intenționată de a trata. Rezultatele secundare includ rata de răspuns obiectivă, rata de control a bolii, supraviețuirea generală (OS) și siguranța.

Rezultate Între 31 martie 2016 și 31 decembrie 2017, un total de 139 de pacienți (vârsta medie [SD], 59,4 [12,0] ani; 65,5% femei) au fost repartizați aleatoriu pentru a primi EGFR-TKIs (n = 70) sau EGFR -TKIs plus metformin (n = 69). PFS mediană a fost semnificativ mai lung în grupul EGFR-TKI plus metformin (13,1; IC 95%, 9,8-16,3 luni) comparativ cu grupul EGFR-TKIs (9,9; IC 95%, 7,5-12,2 luni) (raport de risc, 0,60 IC 95%, 0,40-0,94; P = 0,03). Sistemul de operare median a fost, de asemenea, semnificativ mai lung pentru pacienții care au primit terapia combinată (31,7; IC 95%, 20,5-42,8 față de 17,5; IC 95%, 11,4-23,7 luni; P = 0,02).

Concluzii și relevanță Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care a arătat prospectiv că adăugarea de metformină la terapia standard cu EGFR-TKI la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat îmbunătățește semnificativ PFS. Aceste rezultate justifică proiectarea unui studiu controlat cu placebo în faza 3.

ClinicalTrials.gov identificator: NCT03071705

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2749256

Studiul dublu-orb, controlat cu placebo, controlat cu Metformin pentru repararea creierului la copiii tratați cu radiații craniene pentru tumorile cerebrale

Catedra:Psihologie

 

Data emiterii:noiembrie 2018
Rezumat (rezumat):
OBIECTIVE: Radiația craniană are ca rezultat insultă neuronală și afectare cognitivă a supraviețuitorilor de tumori cerebrale (BTS). Metformina crește neurogeneza și îmbunătățește memoria la șoareci. Am efectuat un test pilot de crossover controlat randomizat dublu-orb, pentru a examina efectele metforminei versus placebo asupra volumului hipocampal și al materiei albe (WM) și a proceselor cognitive în BTS.
METODE: Douăzeci și patru de participanți au fost alocați la întâmplare pentru a completa cicluri de 12 săptămâni de Metformin (A) și Placebo (B), fie în secvența AB sau BA. Evaluarea la începutul tratamentului și imediat următorul tratament au inclus: (a) RMN structural pentru a obține subcampul hipocampal și volumul WM și (b) testarea cognitivă. Modelarea liniară mixtă a fost utilizată pentru a măsura modificările rezultatelor în ceea ce privește tratamentul, ciclul și reportajul.
CONSTATĂRI: Au fost observate și reportate efecte de tratament , ceea ce sugerează efecte continue până la 22 săptămâni după tratament. 
CONCLUZIE: Metformina poate fi eficientă pentru normalizarea structurii creierului și a proceselor cognitive în BTS.

Tratamentul complementar bazat pe dovezi al cancerului pancreatic: o revizuire a terapiilor adjuvante, inclusiv paricalcitol, hidroxiclorochină, vitamina C intravenos, statine, metformin, curcumină și aspirină

Abstract

În ciuda cercetărilor noi și interesante și optimismului reînnoit în privința terapiei viitoare, statisticile curente de supraviețuire din cancerul pancreatic rămân tulburi. Pacienții care doresc tratamente alternative sau complementare ar trebui să fie avertizați pentru a evita hype-ul și în schimb să se uite la știința reală. O varietate de opțiuni de tratament relativ sigure și ieftine, care au demonstrat succes în modele preclinice și / sau studii retrospective, sunt disponibile în prezent. Pacienții solicită medicilor lor să ofere îndrumare terapeutică și asistență în obținerea și administrarea acestor diferite terapii. Paricalcitol, un analog al vitaminei D, a fost demonstrat de cercetătorii de la Institutul Salk pentru Studii Biologice, pentru a rupe deși stratul protector care înconjoară celulele tumorale. S-a demonstrat că hidroxiclorochina inhibă autofagia, un proces prin care celulele moarte reciclează organele rănite și toxinele interne pentru a genera energia necesară pentru supraviețuire și reproducere. Vitamina C intravenoasă creează o acumulare toxică de peroxid de hidrogen în celulele canceroase, grăbindu-și moartea. Metforminul inhibă metabolismul oxidativ mitocondrial utilizat de celulele stem canceroase. Statinele inhibă nu numai colesterolul, ci și alți factori din aceeași cale care afectează creșterea celulelor canceroase, sinteza proteinelor și progresia ciclului celular. O nouă formulare a curcuminei poate împiedica rezistența la chimioterapie și poate inhiba proliferarea celulelor canceroase pancreatice. S-a demonstrat că tratamentul cu aspirină împiedică cancerul pancreatic și poate fi util pentru prevenirea recurenței. Aceste terapii sunt disponibile în prezent și sunt revizuite în această lucrare, subliniind cele mai recente studii de laborator și studii clinice.

fundal

În ciuda cercetărilor noi și interesante și optimismului reînnoit în privința terapiei viitoare, statisticile curente de supraviețuire din cancerul pancreatic rămân tulburi. Desigur, pacienții trebuie încurajați să se alăture studiilor clinice în care există oportunități pentru rezultate mai bune, sprijinind în același timp cauza critică a avansării stării de tratament pentru cancer pentru toți. Din păcate, pentru mulți pacienți, studiile clinice rămân indisponibile sau impracticabile și, de fapt, doar 4% dintre pacienții cu cancer pancreatic sunt înscriși în studii. Pacienților ar trebui să li se ofere posibilitatea de a-și proiecta propriul studiu cu tratamentele experimentale disponibile în prezent, în special cele care s-au arătat promițătoare în studiile preclinice, dintre care multe au avansat deja la studiile de fază timpurie la om.

Pacienții care doresc tratamente „alternative” ar trebui să fie avertizați pentru a evita hype-ul și, în schimb, se uită la știința reală. Aceste tratamente nu trebuie niciodată folosite ca înlocuitori pentru tratamentele recomandate, cum ar fi chirurgia sau chimioterapia, ci mai degrabă pentru a le suplimenta. Desigur, medicii ar trebui să ofere pacienților toate avertismentele corespunzătoare în ceea ce privește utilizarea tratamentelor fără etichetare, care nu au rezultate clar dovedite, dar ar fi o pierdere în a nu folosi tratamente care oferă speranță reală de a-și îmbunătăți cotele de supraviețuire.

În nota personală, autorul este un medic specializat în alergie și astm, care a devenit interesat de acest subiect după ce a fost diagnosticat cu cancer pancreatic în stadiul 4 în iulie 2016. La momentul diagnosticului, autorul a avut tumori în cap și coadă cu metastazele peritoneale împrăștiate și un CA19-9 de 11,575 U / ml. Lucrând împreună cu medici din universitățile Weill-Cornell și Johns Hopkins, autorul a început tratamentul cu chimioterapie, plus paricalcitol intravenos (25 μg 3x / săptămână) și hidroxiclorochină orală (600 μg BID). Autorul s-a bucurat acum de un răspuns complet cu cel mai recent CA19-9 de 15 U / mL și fără nici o dovadă de boală activă pe cea mai recentă scanare CT. Deși este doar un studiu al unuia, acest răspuns nu are loc> 1%  cu chimioterapia în monoterapie. Într-un studiu pe scară largă a 340 de pacienți cu cancer pancreatic de stadiul 4 care au comparat gemcitabină cu FOLFIRINOX, doar un singur pacient a obținut un răspuns complet. 1 Indiferent dacă răspunsul autorului a fost sau nu datorat utilizării acestor tratamente complementare, el înțelege dorința pacienților de a-și îmbunătăți cotele, în special cu terapiile care au demonstrat rezultate în studii de laborator, studii retrospective și modele animale . Caseta 1 oferă o listă a studiilor efectuate la om cu privire la agenții off-label în tratamentul cancerului pancreatic.

Caseta 1

Studii umane asupra agenților pentru tratamentul cancerului pancreatic

Vitamina D
Studiu pilot: Paricalcitol timp de o lună înainte de rezecție (n = 12) ➔ Creșterea penetrării celulelor T în tumoare. 9
HCQ
Faza II: HCQ fără chemo (n = 20) ➔ 2/20 (10%) nu a avut progresie la 2 luni. Rezultatele sunt nesemnificative. 22
Faza II: HCQ + pre-op SCRT + Gem (n = 50) ➔ HCQ nu a avut impact semnificativ asupra supraviețuirii. 23
Faza II: HCQ + chemo (n = 57) ➔ Mai multe tumori distruse, CA19-9 scăzute, raport mai mic al ganglionilor limfatici pozitivi, apoptoză mai mare, activare stromală mai mică, infiltrare mai mare a celulelor T CD4 și CD8 și creșterea PD-L1. 24
Vitamina C
Faza I: IV Vit C + Gem (n = 9) ➔ Sistemul de pacienți cu extensie la 12 luni față de sistemul de operare istoric de 5,65 luni. 56
Etapa I: IV Vit C + Gem și erlotinib (n = 9) ➔ 7 dintre cei 9 subiecți au avut boală stabilă, în timp ce doar 2 au avut boală progresivă. 57
Metformina
Retro: Mt în DM cu PC rezistabil (n = 19) / control (n = 25) ➔ Rata de supraviețuire de 5 ani de 34% față de 14%. 72
Retro: Mt (n = 117) / control (n = 185) DM cu PC ➔ Rata de supraviețuire pe 2 ani a fost de 30,1% față de 15,4%. supravietuire globala OS a fost de 15,2 luni față de 11,1 luni. Semnificația statistică numai la pacienții cu boală nemetastatică. 73
Etapa a II-a: Mt + Gem și erlotinib (n = 60) / control (n = 61) în boala metastatică avansată ➔ Nici o diferență în OS. 74
Faza II: Mt + PEXG (n = 31) / control (n = 30) în boala avansată ➔ Nu există diferențe în OS. 75
Retro: Mt (n = 336) / control (n = 644) ➔ OS de 9,9 luni vs. 8,9 luni. Semnificația statistică numai în grupul PC avansat local. 76
Statinele
Retro: simvastatină (n = 680) / atorvastatină (n = 149) / control (n = 1747) ➔ scădere cu 31% și 39% a mortalității. 85
Retro: Statină (n = 118) / control (n = 1,643) ➔ Supraviețuirea de 5 ani a fost de 16,6%, față de 8,9% pentru non-utilizatori. Simvastatina a prezentat cel mai mare beneficiu. 79
Retro: simvastatină cu PC rezistabil (n = 71) / control (n = 155) ➔ supravietuire globala îmbunătățită. 86
Retro: Utilizarea statinei după diagnosticare (n = 2.456) / control (n = 5.357) ➔ Îmbunătățirea sistemului imunitar la pacienții cu tumori de tip 1/2 cu rezecție, dar nu la pacienții cu tumori de grad înalt. 87
Etapa II: Simvastatin + Gem 40 mg (n = 57) în stadiul 4 PC / control (n = 57) ➔ Nu a existat o diferență semnificativă în timp între progresie. 89
Retro: Statine + erlotinib și Gem pentru PC inoperabil (n = 17) / control (n = 163) ➔supravietuire globala OS îmbunătățită de 8,1 luni față de 3,9 luni. 90
Metformina / statina
Retro: pacienți cu PC (n = 12,572) ➔ Utilizarea Statinei îmbunătăteste spravietuirea globala OS; Utilizarea Mt nu a îmbunătățit supravietuirea globala OS. 77
Curcumina
Faza II: Curcumina 8 g / zi fara chemo (n = 21) ➔ 1 pacient a ramas stabil pentru> 18 luni si un alt pacient a avut un raspuns dramatic, dar scurt, al tumorii. Curcumina determină scăderea expresiei NF-kB, COX-2 și a altor markeri. 127
Faza I / II: Curcumina 8 g / zi + Gem la pacienții cu PC Gem rezistenți (n = 21) ➔ Ei bine tolerați cu OS de 161 de zile (prea mici pentru analiză). 128
Acid acetilsalicilic
Nu există studii pentru tratamentul cu PC; numai prevenirea.

Abrevieri: Vit D, vitamina D; HCQ, hidroxiclorochină; chemo, chimioterapie; pre-op SCRT, chemoradiție preoperatorie pe termen scurt; Gem, gemcitabină; Vit C, vitamina C; IV, intravenos; OS, supraviețuirea globală;Studiu retrospectiv retrospectiv; Mt, metformin; DM, diabet zaharat; PEXG, cisplatină, epirubicină, capecitabină și gemcitabină; PC, cancer pancreatic.

metode

Literatura relevantă medicală și științifică din engleză a fost revizuită utilizând PubMed, Google Scholar și ClinicalTrials. gov. Pentru a fi inclus în această recenzie, tratamentele au fost necesare pentru a îndeplini următoarele criterii:

  1. Au arătat rezultate pozitive în mai multe studii utilizând linii celulare de cancer pancreatic și studii pe animale.
  2. Au efectuat cel puțin studii de fază I la om și avansează la studiile de fază II și / sau au studii de retrospectivă mari care susțin utilizarea lor.
  3. Sunt disponibile pentru publicul larg, care sunt dispuși să utilizeze tratamente în afara etichetei, dacă sunt prescrise de un medic, fără a fi înscriși într-un studiu clinic.

Vitamina D

Deficitul de vitamina D și cancerul

Deficitul de vitamina D apare frecvent la majoritatea pacienților cu cancer. Un studiu a constatat că 75% dintre pacienții cu cancer au avut niveluri scăzute ale vitaminei D. În acest studiu, concentrațiile plasmatice scăzute de vitamina D au prezis boala în stadiu avansat. De fapt, la pacienții cu niveluri sub 24 ng / ml, riscul de boală din stadiul 3 a fost aproape triplu față de cei cu niveluri mai mari de vitamină D. 2

Într-un alt studiu, pacienții cu cancer au avut un nivel semnificativ mai mic de vitamina D serică (24,9 ng / ml) relativ la o cohorta de pacienți noncancer primari (30,6 ng / ml, P <0,001). 3

În ceea ce privește cancerul pancreatic, într-un studiu privind două cohorte mari din SUA, în total 122,198 de persoane, dintre care 365 au dezvoltat cancer pancreatic, consumul alimentar mai mare de alimente care conțin vitamina D a fost asociat cu un risc mai mic de cancer pancreatic. 4

Într-o analiză globală a 5 cohorte prospective cu 451 de cazuri și 1 167 de control, nivelurile plasmatice mai mari ale vitaminei D au fost asociate cu un risc mai scăzut de cancer pancreatic ( P = 0,005). 5

Paricalcitolul, un analog sintetic al vitaminei D

Paricalcitolul este o formă modificată a vitaminei D care acționează ca un agonist al receptorului de vitamina D și nu este asociată cu toxicitatea sistemică a vitaminei D care are ca rezultat hipercalcemie. Este disponibil în prezent intravenos sau oral pentru tratarea sau prevenirea hiperparatiroidismului la pacienții dializați.

Recent, anchetatorii de la Institutul Salk pentru Studii Biologice au descoperit că paricalcitolul ajută la întreruperea stromei tumorii pancreatice, care acționează ca un scut protector, incluzând tumora. Stromul face parte dintr-o matrice extracelulară care obstrucționează vasculatura tumorii și inhibă administrarea chimioterapiei pe locul tumorii. În mod specific, celulele stellate pancreatice (cele care înconjoară celulele tumorale) sunt activate în special în cancerul pancreatic, conducând producția de stroma, așa cum se arată în figura 1 . Aceste celule stelate au niveluri ridicate de receptori ai vitaminei D, iar blocarea acestor receptori de către paricalcitol inactivează producția stromală. Aceste celule stelate produc, de asemenea, citokine și factori de creștere care sporesc creșterea tumorilor locale, contribuie la angiogeneză și permit metastazarea. În plus, celulele stelate se metastază împreună cu celulele canceroase care ajută la însămânțarea, supraviețuirea și proliferarea lor. 7

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cmar-10-2003Fig1.jpg

Celulele Stellate sunt hiperactive în cancerul pancreatic și sunt inactivate de vitamina D.

Abreviere: Vit D, vitamina D.

La șoareci, când paricalcitolul a fost administrat împreună cu gemcitabină, activarea stromală și dimensiunea tumorii au fost atât semnificativ reduse, rezultând o prelungire de 57% a supraviețuirii. 7

În plus față de inactivarea stromală, s-a demonstrat că vitamina D exercită efecte antiproliferative, secundare față de reglarea în sus a inhibitorilor ciclului celular, în special p21 și p27, care controlează proliferarea, diferențierea și divizarea celulelor. Studiile au arătat o reducere a mai multor linii de tumoare pancreatică la șoareci tratați cu paricalcitol corelând cu gradul de inhibare a ciclului celular al kinazei. 8

În cele din urmă, s-a demonstrat că paricalcitolul crește penetrarea celulelor T în tumoare. Într-un mic studiu de fază I la pacienții tratați cu paricalcitol timp de o lună înainte de rezecția tumorală, a fost observată o creștere de 10 până la de 100 ori a numărului de celule T în și în jurul tumorii. 9 Speranța că vitamina D afectează mediul imunitar al tumorii a inspirat începutul unui studiu de fază II care combina paricalcitolul cu imunoterapia și chimioterapia. 10

Vitamina D poate avea multe alte efecte anticanceroase, de asemenea, fără a se limita la cancerul pancreatic. Dovezile sugerează că vitamina D promovează apoptoza care duce la moartea mai rapidă a celulelor canceroase. Acest lucru a fost evaluat în alte tipuri de cancer, cum ar fi retinoblastomul. Sa demonstrat că vitamina D inhibă angiogeneza în cadrul tumorilor. Tumorile nu pot crește mai mult de câțiva milimetri sau pot fi metastaze dacă nu sunt bine vascularizate.

Siguranța paricalcitolului

Din punct de vedere al siguranței, după cum s-a menționat, paricalcitolul este mai puțin probabil să producă hipercalcemie, hiperfosfatemie sau creșterea valorilor calciului și fosforului comparativ cu alte forme de vitamina D, în primul rând datorită efectului scăzut asupra absorbției intestinale a calciului și fosforului. 14

Într-un studiu de fază I care a dus la escaladarea dozei de paricalcitol IV la bărbații cu cancer de prostată avansat, pacienții au primit până la 25 μg 3x / săptămână intravenos. Hipercalcemia semnificativă a fost rară și doza maximă tolerată de paricalcitol nu a fost atinsă în acest studiu, indicând faptul că și doze mai mari nu pot prezenta efecte secundare semnificative. De asemenea, s-a demonstrat că paricalcitolul este bine tolerat la șoareci la niveluri relativ ridicate.

În concluzie, paricalcitolul administrat intravenos la o doză de 25 μg, 3x / săptămână, pare a fi bine tolerat, cu un risc redus de apariție a reacțiilor adverse grave la om. Ea a funcționat bine in vitro și in vivo (studii de șoarece), indicând un beneficiu posibil în combinație cu chimioterapia în cancerul pancreatic uman.Studiile pe scară largă la om încep doar să înceapă.

hidroxiclorochina

Hidroxiclorochina este un medicament relativ ieftin disponibil în prezent pentru tratamentul malariei, lupusului și artritei reumatoide. În prezent este în studii clinice, combinate cu chimioterapie, pentru tratamentul cancerului pancreatic și a altor tipuri de cancer.

S-a arătat că hidroxiclorochina inhibă autofagia. Autofagia este un proces de auto-canibalizare în care celulele canceroase rănite ingeră bucăți de ele însele, cum ar fi organele și macromoleculele, pentru a conserva energia și, prin urmare, pentru a prospera. În plus, autofagia ajută la scăderea celulelor canceroase ale substanțelor toxice și ale radicalilor liberi, cum ar fi peroxidul de hidrogen și superoxidul. Atunci când se combină chimioterapia cu inhibarea autofagiei, celulele canceroase deteriorate nu reușesc să conserve energia necesară pentru a supraviețui.

Cum funcționează autofagia

În primul rând, structurile din celule, incluzând substanțe toxice, radicali liberi și organele deteriorate care nu mai sunt necesare, sunt destinate eliminării. Acestea sunt înghițite de o structură cu două membrane care se alungă și se înfășoară în jurul lor pentru a forma un autofagozom. Autofagozomul se conectează apoi cu un lizozom, ceea ce duce la degradarea și înlăturarea structurilor învelite. Acest proces, așa cum se arată în figura 2 , creează energie pentru a completa alte funcții critice ale celulelor necesare supraviețuirii celulelor canceroase. 16 În plus față de crearea energiei, autofagia acționează pentru a elimina substanțele toxice care pot dăuna celulei. 17 Medicamentele precum clorochina și hidroxiclorochina mai puțin toxice inhibă ultima etapă a procesului, împiedicând lizozomul să elimine substanțele nedorite conținute în autofagozom. 18

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cmar-10-2003Fig2.jpg

Autofagia este activată prin mutația KRAS. Procesul de autofagie este foarte activ în celulele cancerului pancreatic și curăță celulele canceroase deteriorate de toxine și organele moarte pentru a crea energia necesară pentru a supraviețui și a împărți. Hidroxiclorochina previne acest proces de autofagie.

Abreviere: HCQ, hidroxiclorochină.

De ce este importantă autofagia în cancerul pancreatic?

Mutația genetică KRAS, găsită în peste 90% din tumorile pancreatice, pare să reglementeze în mod automat procesul de autofagie care poate fi responsabil pentru rezistența extremă a celulelor cancerigene pancreatice. 19 Când oncogena KRAS a fost introdusă în șoareci, aceasta a îmbunătățit autofagia, ceea ce a dus la creșterea tumorilor mai rapide și mai agresive. Din cauza acestei transformări, cancerul pancreatic, mai mult decât alte tipuri de cancer, pare să aibă o dependență distinctă de autofagie, cu studii care arată o activitate autofagică crescută în aceste celule canceroase. 21 Celulele care se divizează rapid în interiorul tumorilor necesită mai multă energie decât reproducerea celulelor normale. Când agenții chimioterapeutici atacă celulele canceroase pancreatice, capacitatea lor de a conserva energia, prin autofagie, devine extrem de critică.

Studiile asupra celulelor cancerigene pancreatice din laboratoare au arătat că inhibarea autofagiei face ca supraviețuirea celulelor canceroase să fie mai dificilă prin procese cum ar fi creșterea toxinelor reacționate de oxigen, creșterea leziunilor ADN și provocarea unui defect metabolic care duce la scăderea fosforilării oxidative mitocondriale. 21

În studiile cu șoareci, scăderea autofagiei a condus la regresia tumorii robustă și la supraviețuirea prelungită a șoarecilor. Într-un studiu pe șobolani cu 16 șoareci, răspunsul la clorochină a fost dramatic.Dintre cei șase șoareci tratați cu clorochină, 7 (88%) au supraviețuit peste 180 de zile, comparativ cu toți cei șase șoareci netratați care au murit în decurs de 140 de zile. 21 Studiile suplimentare la șoareci cu tumori pancreatice genetice au arătat, de asemenea, rezultate promițătoare.

Studii umane

Un studiu la om care a utilizat numai hidroxiclorochina (fără chimioterapie) a produs rezultate dezamăgitoare, numai 2 din 20 de pacienți fără boală progresivă. În cadrul unui alt studiu negativ de 50 de pacienți pe bază de hidroxiclorochină 800 mg zilnic plus chemoradiție preoperatorie pe termen scurt și gemcitabină, supraviețuirea fără boală nu s-a îmbunătățit semnificativ. În partea stridentă, un raport intermediar al unui studiu de fază II în curs de desfășurare a arătat rezultate încurajatoare. Acest studiu, care a analizat 54 de pacienți cu cancer pancreatic resectabil sau limită care au primit hidroxiclorochină 1200 mg pe zi, în plus față de chimioterapie, a arătat că procentul tumorilor distruse a fost mai bun în grupul hidroxiclorochinicP = 0,004). În plus, markerul tumoral CA19-9 la pacienții care au primit hidroxiclorochină a scăzut cu 20%, comparativ cu 10% în grupul cu chimioterapieP = 0,014) și la momentul intervenției chirurgicale, raportul ganglionilor limfatici pozitivi la numărul total din ganglionii limfatici a fost mai mică în grupul de hidroxiclorochină față de grupul martor (0,03 față de 0,05; P = 0,02).Grupul de hidroxiclorochină a avut o apoptoză mai mare în tumorile sale, o activare stromală mai mică și o infiltrare mai mare a celulelor T CD4 și CD8 ( P = 0,016 și, respectiv, P = 0,046) și o expresie mai mare a tumorii a PD-L1. Nu au fost observate efecte adverse în acest studiu.