Rezultatele căutări pentru: mezoteliom

Regresia spontană a mezoteliomului pleural malign: un raport de caz

Abstract

mezoteliom pleural malign(MPM) este o boală pleurală rară, cu un prognostic slab. Opțiunile de tratament actuale sunt limitate, iar rezultatul este în general destul de slab.

Raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 76 de ani diagnosticat cu MPM avansat la nivel local care a avut răspuns parțial spontan timp de 2 ani și a rămas asimptomatic pentru mai mult de 3 ani. Pacientul a luat o dietă vegetală și ierburi specifice pe parcursul răspunsului.

În revizuirea literaturii noastre, un număr de factori prognostici prezic o supraviețuire mai bună și un răspuns mai bun. Cu toate acestea, pacienții noștri nu au prezentat niciunul dintre acești factori. În literatură au fost raportate răspunsuri induse de imunitate. Pacientul nostru a folosit într-adevăr câteva produse pe bază de plante care ar putea interfera cu sistemul imunitar și ar putea explica regresia tumorii și perioada îndelungată de stabilitate a bolii. Sunt necesare analize și studii suplimentare în acest cadru pentru a explora și identifica căi și obiective specifice ale imunității pentru a dezvolta un tratament mai eficient pentru MPM.

1. Introducere

Mezoteliom pleural malign (MPM) este o tumoare agresivă, cu un prognostic proastă predominant care rezultă din pleura. Este, de obicei, puternic asociată cu expunerea din trecut la azbest [1] . Opțiunile de tratament pentru pacienții cu MPM includ chirurgie, radioterapie și / sau chimioterapie [2] , [3] . Pacienții selectați cu factori prognostici favorabili pot beneficia de intervenții chirurgicale singure sau în asociere cu chimioterapie și radioterapie și ar putea avea o supraviețuire mediană de până la 2 ani [4] . Perioadele prelungite fără boală sunt destul de rare și în literatură au fost raportate doar câteva cazuri de regresie spontană parțială sau completă. O revizuire recentă a literaturii ar putea găsi doar 5 cazuri raportate de regresie spontană a malignității toracice primare [5] . Tumorile MPM sunt considerate a fi imunogene pe baza studiilor pe animale și a răspunsurilor bune la unii oameni tratați cu imunoterapie. Unele date raportate sugerează că regresia spontană poate fi un fenomen mediat imun [6] , [7] , [8] .

2. Prezentarea cazului

Raportăm cazul unui domn de 76 de ani diagnosticat cu MPM. Are o istorie de hipertensiune arterială, o boală cronică de rinichi în stadiul II și o hipertrofie benignă de prostată. În plus, el a lucrat anterior ca un millwright cu o mare probabilitate de expunere ocupațională de azbest și a fumat 5 ani-ambalaj, dar a renunțat de peste 50 de ani în urmă.

El a prezentat o ușoară durere intermitentă în colivia din stânga cea mai mare parte a efortului, fără suferință, febră sau traumatism. Durerea persistentă a determinat o radiografie în piept, care la acea dată nu a evidențiat anomalii vizuale. Două luni mai târziu, din cauza nerespectării simptomelor, a fost efectuată o CT a toracelui, care a arătat efuziunea pleurală asimetrică stângă și îngroșarea ( Figura 1 a, b);stadializarea ulterioară, inclusiv o CT a abdomenului + pelvisului, precum și o scanare osoasă, nu au evidențiat boală la distanță. O toracocenteză inițială diagnostică și terapeutică a fost pozitivă pentru malignitate. Fluidul conținea grupuri de celule mari într-un fond de celule inflamatorii acute și cronice. Au fost observate atipii nucleare cu membrană nucleară neregulată și figuri mitotice frecvente. Imunostainingul a fost pozitiv pentru CK5 / 6, WT1, calretinin și negativ pentru TTF1, CK20, CDX2, ER, BerEp4 sugerând proliferarea mezotelială atipică favorizând mezoteliomul malign. examenul complet sanguin a fost normal. De notat raportul neutrofile la limfocite (NLR) a fost de 4,6. A fost efectuată, de asemenea, o biopsie pleurală stângă confirmând evidența MPM (CK7 +, CK5 / 6 +, TTF1-, CK20-, CD15-, CEA-, P63-).

Figura 1 . Imaginile CT ale toracelui (coronale, rândul superior, axial, rândul inferior). La prezentare, s-au observat ariile focale subtile ale îngroșării pleurei paramediculare stângi (săgeți) și o scurgere pleurală stângă mică (a, b). Progresia bolii a fost demonstrată în studiile de urmărire cu durata de 24 de luni (c, d) și (e, f), cu o creștere a implicării pleurale (săgeți) și a efuzelor pleurale. În cele 30 de luni de urmărire, a existat o scădere semnificativă a bolii pleurului stâng, în concordanță cu regresia spontană (g, h) (săgeți). La șase luni după aceea sa observat din nou o ușoară progresie a bolii pleurale (i, j) (săgeți).

În urma toracocentezei, pacientul a devenit asimptomatic. Testele sale pulmonare erau adecvate. Deși a fost discutată o abordare tridimensională (chirurgie, radioterapie și chimioterapie), el nu a fost considerat potrivit pentru intervenția chirurgicală datorită riscului substanțial de morbiditate cardiovasculară. De aceea, au fost discutate radiațiile și chimioterapia; totuși, pacientul a refuzat tratamentul și a fost inițiată o supraveghere activă, cu urmări ulterioare, inclusiv consultații, examen fizic și CT de la fiecare patru până la șase luni.

În afară de medicamentele obișnuite pentru hipertensiune arterială, boli de rinichi și prostată, pacientul a început să ia diverse suplimente pe bază de plante după diagnosticarea sa. Acestea includ consumul zilnic de ceai de ciuperci Chaga (o ceașcă), o băutură de legume care constă din sparanghel, căpșune, patrunjel și castravete italiene (o ceașcă), ceai verde Gyokuro (o cană), seleniu (200 mcg) g) și vitamina D3 (4000 unități).

În primul an de supraveghere, scanările CT au prezentat o progresie ușoară în boala pleurală, fără metastaze, în conformitate cu o boală stabilă definită de criteriul RECIST versiunea 1.1 ( Figura 1 c-f). NLR a fost mai mică de 3 în primul an, apoi a crescut în al doilea an (> 4). Aproximativ doi ani după prezentare, îngroșarea pleurală / efuziunea sa îmbunătățit surprinzător în mod considerabil și spontan ( figura 1 g, h).Această regresie spontană a durat un an cu o îmbunătățire semnificativă a statutului funcțional. NLR a scăzut în același timp aproximativ (<3). O scanare CT obișnuită a urmărit o ușoară progresie a îngroșării încă o dată, în timp ce pacientul a rămas asimptomatic ( Figura 1 i, j). Pe întreaga perioadă de supraveghere, pacientul a avut un statut ECOG de 0 și consumul său zilnic de produse pe bază de plante citat a fost consistent. Ulterior, după 3 ani de supraveghere, pacientul a progresat pe scanarea CT și a devenit simptomatic; NLR a crescut din nou (> 4). A fost inițiat pe combinație de agent platină / pemetrexed.

3. Discuție

Prezentăm un caz al unui bărbat în vârstă de 76 de ani cu un diagnostic MPM confirmat care are o regresie spontană a bolii pleurale și rămâne extrem de funcțional timp de trei ani fără tratament medical activ.Pacientul a suferit o boală stabilă așa cum este definită de criteriile RECIST în timpul supravegherii sale după primul an, urmată de răspuns parțial spontan. Câteva cazuri au fost raportate în literatura de specialitate cu privire la remisia spontană a MPM și supraviețuirea ulterioară ulterioară fără tratament. Allen și colaboratorii au raportat un caz de mezoteliom epitelial slab diferențiat care a regresat spontan, boala rămânând în remisie timp de cinci ani [9] . Alți autori au raportat cazuri similare de regresie spontană și supraviețuire îndelungată [10] , [11] . În plus, Higashiyama și colaboratorii au raportat un caz de pacient MPM epitelioidal în stadiul IV care a regresat spontan după o recădere locală după o pleurectomie, dar a revenit cu o creștere lentă după trei ani. Acest pacient a administrat un extract de ciuperci orale și a suferit o terapie de stimulare a nervului parasimpatic considerată a furniza o posibilă modulare a imunității, după care a experimentat o febră mare timp de două săptămâni, cu regresie tumorală ulterioară [12] .

Analizele retrospective au fost utilizate pentru a determina o varietate de factori prognostici în MPM potențial asociate cu supraviețuirea prelungită. Caracteristicile microscopice asociate cu supraviețuirea îndelungată includ nucleele inofensive, citoplasma abundentă, precum și un număr mare de limfocite mici și celule plasmatice dispersate [11] , [13] . Tumorile MPM de tip epitelioid, vârsta mai mică de 60 de ani și sexul feminin au fost asociate cu un prognostic mai bun în registrul german [14] . Indicele proliferării MIB-1 crescut (Ki67) a fost raportat ca marker al prognosticului mai rău [15] . Pacientul nostru nu a avut mulți dintre acești factori de prognostic pozitivi (sex masculin, vârstă mai mare de 60 de ani, caracteristici microscopice, Ki67 nu au fost raportate), în ciuda supraviețuirii sale lungi, fără tratament activ.

Mai mult, inflamația localizată în tumoare a fost raportată ca un posibil mecanism de regresie spontană mediată de imunitate. Treizeci la sută din pacienții cu MPM prezintă reacții serologice sau imune la antigeni MPM [16] . Subtipul histologic mezoteliom limfohistiocitoid, cunoscut ca având un prognostic mai bun, este asociat cu infiltrate limfocitare și plasmacytice marcate [17] . Mai mult decât atât, unele antigene mezoteliom au fost raportate ca au dispărut sau au fost mai puțin exprimate la recadere, o observație care este în concordanță cu teoria reacției imune [11] . Conceptele actuale ale biologiei MPM sugerează că tumora este, într-o oarecare măsură, imunogenică [6], iar studiile clinice care investighează agenții imunomodulatori au arătat dovezi ale răspunsului la o proporție de pacienți [7] , [8] . În ultimul timp, sa arătat că PD-L1 este exprimat într-un număr semnificativ de pacienți cu MPM și a fost asociat cu o supraviețuire săracă. Odata cu dezvoltarea de medicamente care vizeaza PD-L1, aceasta poate fi o cale de cercetare importanta pentru acesti pacienti. În altă parte, NLR care reflectă un răspuns inflamator sistemic a fost recunoscut ca un marker prognostic prost în diferite tipuri de cancer [18] . La pacientul nostru, NLR a fost crescut la diagnostic și nivelul său a variat odată cu răspunsul și progresia spontană a bolii. O inflamație ușoară a fost prezentă și raportată asupra patologiei favorizând ipoteza răspunsului indus de imunitate care ar putea explica stabilitatea prelungită a bolii și supraviețuirea sa.

Recunoaștem faptul că pacientul nostru se afla pe produsele din plante care ar fi putut juca un rol sau ar fi putut interveni în stabilizarea bolii sau în stimularea sistemului imunitar împotriva celulelor tumorale.Modelul animal și cercetarea in vitro au demonstrat că curcumina poate prezenta o varietate de activități imunomodulatoare, incluzând inhibarea creșterii și supraviețuirii limfocitelor T, inhibarea secreției de anticorpi de către limfocitele B și inhibarea producerii de citokine proinflamatorii, incluzând TNF-alfa și IL-1 [19] , [20] . Curcumina a fost de asemenea prezentată în liniile celulare pentru a inhiba angiogeneza indusă de NF-kB și FGF-2 pentru a inhiba proliferarea liniilor celulare multiple [21] , [22] . Chaga a demonstrat efecte antiproliferative în anumite linii de celule canceroase [23] și stimularea potențială a aspectelor imunității umorale în studiile in vitro [24] . Ceaiul verde conține numeroase polifenoli și catechine, care s-a dovedit că induce stoparea ciclului celular și apoptoza în multe linii celulare canceroase [25] și inhibă activitatea anumitor receptori ai tirozin kinazei [26] (EGFR, HER2). În plus, s-a demonstrat că scăderea creșterii tumorale și a metastazelor la modelele de șoareci [27] . Cu toate acestea, astfel de dovezi nu pot fi extrapolate la studiile la om și nu se știe cum aceste produse pe bază de plante ar fi influențat cursul cancerului pacientului.

O abordare eficientă de investigare a tratamentelor potențiale pentru MPM ar fi identificarea antigenelor MPM și direcționarea acestora cu terapii bazate pe imunitate în timp ce depășesc capacitatea tumorii de a se sustrage sistemului imunitar. În prezent, se desfășoară mai multe studii pentru a investiga imunoterapia pentru tratamentul MPM, fie ca monoterapie sau în asociere cu tratamentele standard (NCT01843374, NCT01265433, NCT01569919, NCT01583686).

4. Concluzie

În concluzie, regresia spontană a maladiei MPM este o situație rară, așa cum se reflectă în câteva cazuri raportate în literatură. Acesta poate fi văzut ca o parte din spectrul istoricului natural al bolii sau al unei părți a sistemului imunitar individual care vizează celulele tumorale. Cercetările viitoare care vizează înțelegerea mecanismului imunitar subiacente al bolii MPM ne-ar ajuta să dezvoltăm terapii mai specifice și mai puternice.

Sub licență Creative Commons
acces deschis

Conflictul de interese

Sunil Verma raportează în cadrul consiliului consultativ al Roche, EISAI, Amgen, Novartis, Astra Zeneca.Restul coautorilor nu au nici un conflict de interese de a declara

Sursă de finanțare

Nici unul.

Recunoasteri

Nici unul.

Referințe

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213089615000067

Regresia minoră și supraviețuirea îndelungată (56 luni) la un pacient cu mezoteliom pleural malign sub albumul Viscum și extrasele Helleborus niger – un raport de caz

Abstract

Mezoteliomul malign  pleural (MPM) este un cancer rar, cu un prognostic prost. Viscum album extracte (VAE) au puternice proprietăți stimulative imunitar, efecte citotoxice, pot reduce genele cancerului și pot inhiba angiogeneza. VAE sunt adesea folosite ca tratament adjuvant la pacienții cu cancer, dar rareori au fost investigați în MPM. Extractele de Helleborus niger (HNE) au fost utilizate în tratamentul anticancer încă din antichitate și prezintă, de asemenea, efecte citotoxice specifice tumorii. Prezentăm un caz cu o femeie de 64 de ani cu MPM epitelioidă din pieptul drept cu implicarea nodului (T2N1M0, etapa a III-a).Decizând împotriva radiochimoterapiei, chirurgiei și pleurodei recomandate, a optat pentru o abordare de tratament integrativ și a fost tratată cu VAE și HNE. După 6 săptămâni de tratament, manifestările pleural și nodal MPM au fost reduse cu aproximativ 15%. Creșterea ulterioară a tumorii a fost lentă, iar pacientul a rămas în stare bună de sănătate, permițându-i să rămână activă fizic până la scurt timp înainte de moartea ei la 56 de luni după diagnosticul inițial. Acesta este un caz rar al unui pacient MPM care nu primește niciun tratament anticanceric standard; încă arată o supraviețuire extraordinară și un statut bun de performanță.Presupunem că VAE și HNE ar putea avea un impact asupra acestui rezultat relevant din punct de vedere clinic și, prin urmare, ar trebui investigate în continuare în MPM.

Logo-ul jtd

Link to Publisher's site
J Thorac Dis . 2017 Dec; 9 (12): E1064-E1070.
PMCID: PMC5757010
PMID: 29312767
Regresia minoră și supraviețuirea îndelungată (56 luni) la un pacient cu mezoteliom pleural malign sub albumul Viscum și extrasele Helleborus niger – un raport de caz

Introducere

Maladivul mezoteliom pleural (MPM) este un cancer rar (incidență 1/100 000 în SUA) și este în mod obișnuit legat de expunerea la azbest [aproximativ 80% din toate cazurile MPM ( 1 )]. Prognoza este slabă [mediană de supraviețuire 7 luni ( 2 )]. Incidența este mai mare la bărbați (78%) în decada a șaptea.Predictorii pentru supraviețuirea mai lungă sunt sexul feminin, vârsta tânără, stadiul scăzut al cancerului, subtipul histologic epitelioid și tratamentul chirurgical singur sau împreună cu radiația ( 2 ). Chimioterapia cu pemetrexed și cisplatină conduce la un beneficiu de supraviețuire de 2,8 luni comparativ cu cisplatina în monoterapie (5,7 vs 3,9 luni) la pacienții cu MPM inoperabilă ( 3 ). Regresia spontană a MPM este rară și a fost legată de răspunsurile imunologice la tumoare; infiltrarea celulelor imune (limfocite, monocite) în țesutul tumoral a fost observată în aceste cazuri ( 4 ). Infiltrarea tumorală a limfocitelor CD8 limfocitare este asociată cu o prognoză mai bună ( 5 ).

Extractele albumului Viscum (VAE) sunt extracte apoase derivate din vascul european, o plantă hemi-parazitară care se dezvoltă pe diferite pomi gazdă (măr, pin, elm, stejar și altele). Sunt disponibile preparate comerciale VAE injectabile pentru utilizare susținută la pacienții cu cancer. VAE sunt, de obicei, aplicate subcutanat într-un program adaptat individual, care crește doza; totuși, au fost raportate și aplicații intravenoase și intratumorale, precum și instilații intracavitare ( 6 ). VAE conțin lectine de vasc, viscotoxine, oligo- și polizaharide, flavonoide, acizi triterpenici și alți compuși farmacologic activi. VAE și în special lectinele sale sunt puternic citotoxice și induc apoptoza și cresc citotoxicitatea agenților chimioterapeutici. Acestea pot regla în jos o varietate de gene canceroase implicate în progresia tumorii, reduc migrarea celulelor și interferează cu angiogeneza tumorală. VAE și compușii săi prezintă efecte puternice de stimulare imună ( 7 – 9 ). Studiile clinice au constatat o îmbunătățire a calității vieții pacienților cu cancer tratați cu VAE ( 10 ); creșterea supraviețuirii în timpul tratamentului cu VAE a fost raportată la pacienții cu cancer pancreatic avansat ( 11 ). Rapoartele de caz și seria de cazuri au documentat regresia diferitelor tipuri de tumori după o doză mare de doză locală de VAE6 , 12-14 ). Efectele secundare includ reacții cutanate locale auto-limitate, dependente de doză, simptome asemănătoare gripei și, ocazional, reacții alergice sau pseudo alergice. Dincolo de aceasta, terapia VAE este sigură, chiar și la doze mai mari ( 15 ).

Trandafirul de Crăciun (Helleborus niger L., Ranunculaceae) este o plantă verde ierboasă, perene, erbacee, originară din sud-estul Europei. Helleborus niger a fost folosit pentru o varietate de condiții medicale încă din antichitate, de asemenea de Hippocrates și Paracelsus. Extrasele de Helleborus niger (HNE) conțin mai multe substanțe farmacologic active, cum ar fi glicozidele cardiace (hellebrin, deglucohellebrina), saponinele steroidice, ecdysteroizii și γ-lactonele ( 16 ). Helleborus niger a fost angajat în tratamentul cancerului, atât în ​​vechile tradiții medicale occidentale, cât și în cele din Orientul Mijlociu ( 17 , 18 ), și se utilizează și astăzi, în special în Medicina Antroprosporică Integrativă (IAM) ( 19 ). Extractele apoase Helleborus niger (HNE) sub formă injectabilă sunt disponibile în comerț. Studiile in vitro au constatat efecte puternice de inducere a citotoxicității și apoptozei ( 20 ), dar nu au fost încă studiate studii clinice privind HNE în tratamentul cancerului. Prezentăm următorul caz în conformitate cu Ghidul CARE ( 21 ).

Prezentarea cazului

O femeie caucaziană în vârstă de 64 de ani, cu un IMC de 21,5 ani, prezentă cu dispnee în creștere, tuse uscată și statut redus de performanță. Ea a raportat o ușoară scădere în greutate și o durere de spate și de flanc, care a avut loc în ultimele trei luni. Nu a putut fi identificată expunerea la azbest. Pacientul a fumat 10 țigări pe zi. O scanare CT a arătat o expansiune tumorală a părții drepte a pieptului cu îngroșarea pleurală a părților bazale ale pleurei care implică suprafețele pleurale ipsilaterale complete și o efuzie pleurală mare. Mai mult, a fost observată invazia tumorală din pleura viscerală în parenchimul pulmonar de bază ( Figura 1 , panoul superior). Una dintre cele mai mari leziuni paravertebrale a fost măsurată la 40 mm × 10 mm și o altă leziune paracardială mai mare, măsurată la 35 mm × 10 mm. Nodulii limfatici largi au inclus noduri hilare (19 mm × 18 mm), subcarinale (19 mm × 11 mm) și noduri ușor mărite în regiunea peritraheală, toate fiind clasificate ca metastaze. Tumoarea a fost clasificată ca T2N1M0 (etapa III). S-au obținut șase specimene de îngroșare pleurală prin toracoscopie cu pumn de biopsie pleurală. Analiza patologică a arătat infiltrarea și subminarea stromei pleurale cu complexe celulare epiteliale poligonale;imunohistochimia a prezentat reacții pozitive la CK-5/6 și calretinin, parțial la CK-7, WT1 a fost pozitiv nuclear și negativ BerEP4 ( Figura 2 ). Diagnosticul histologic al MPM epitelioid a fost efectuat de către un patolog de la spitalul local și confirmat în plus de două ori la momentul diagnosticului inițial și pentru publicarea acestui raport de caz de către patologi ai registrului mezoteliomului german ( www.mesotheliomregister.de ) . S-au scurs 1 100 ml de la revărsatul pleural.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jtd-09-12-E1064-f1.jpg

CT a diagnosticului inițial (A) și urmărirea după 10 săptămâni indicând o regresie minore după tratament (B).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jtd-09-12-E1064-f2.jpg

Histologia tumorii pacientului (mezoteliom pleural epitelioid malign). (A) Infiltrarea și subminarea stromei pleurale cu complexe celulare poligonale epitelioide cu structură trabeculară cu anisocaroză (H & E × 400);(B) calretinina nucleară și citoplasmatică pozitivă. CK5 / 6 pozitiv. WT1 pozitiv nuclear, BerEP4 negativ (imunohistochimie × 400).

Pacientul a decis împotriva radiațiilor, chimioterapiei, chirurgiei și pleurodei și a consultat un medic generalist cu o calificare în IAM. A fost inițiat un tratament cu VAE, HNE și alte medicamente IAM subcutanate (pentru detalii, vezi Tabelul 1 ). Tratamentul VAE (preparate și doze) a fost adaptat ca răspuns la evoluția bolii și a reacțiilor cutanate locale. Terapia a fost intensificată cu tratamentul VAE intravenos în perioada de progresie a tumorii mai puternică (vezi Tabelul 1 ). După injecțiile cu VAE și HNE, pacientul a prezentat eritem și umflarea locului de injectare. După șase săptămâni de tratament, îngroșarea pleurală a regresat ( Figura 1 ); leziunea paravertebrală a scăzut de la 40 mm × 10 mm la 31 mm × 6 mm, leziunea paracardică a scăzut de la 35 mm × 10 mm la 38 mm × 7 mm, nodurile lărgite au scăzut în dimensiune (hilar: de la 19 la 14 mm, subcarinală: de la 19 la 10 mm), iar efuziunea pleurală a scăzut și ea. Scanările CT ulterioare au arătat o boală stabilă, iar progresia a fost observată doar la 38 de luni după diagnosticul inițial.

tabelul 1

Tratamentul IAM cu VAE și HNE
Lună Viscum extract de album (VAE) Extractul Helleborus niger (HNE)
0
1
Săptămâna 1-2 Abnobaviscum Pini D10 sc eod Helleborus niger D3 sc eod
Săptămâna 3-4 Helixor Pini 1-10 mg sc
2-3 Helixor Pini 1-10 mg sc 2 / g Helleborus niger D3; sc 2 / w
4-8 Helixor Pini 10-30 mg sc 2 / g
9-14 Helixor Pini 100 mg sc 2 / l
15-16
17-20 Helixor Pini 100 mg sc 2 / l Helleborus niger D6 sc 2 / w
21 Helixor Pini 200 mg sc 2 / l
22-23 Abnobaviscum Fraxini 20 mg sc 2 / l Helixor Pini 100 mg sc 2 / g
24-33 Iscador c / Hg 20 mg sc 2 / l Helixor Pini 100 mg sc 1 / g
34-36
37-50 Helixor Pini 100 mg iv 1 / g
51-56

IAM, Medicină antroposofică integrată; sc, subcutanat; iv, intravenos; eod, în fiecare zi; 1 / w, o dată pe săptămână; 2 / w, de două ori pe săptămână; D3 / 6/10 : diluție 1:10 3/6/10 .

Extracția pleurală trebuie evacuată numai la 15 luni după diagnosticul inițial și, ulterior, în fiecare lună. La 34 de luni de la diagnosticarea inițială a fost instalat un sistem cateter cu efuzie pleurală; în timpul acestei proceduri au fost prelevate biopsii din pleura și diagnosticul de MPM epitelioid a fost confirmat histologic.Ulterior, 100-600 ml de lichid pleural au fost drenate aproximativ la fiecare a doua zi.

În primele 6 săptămâni de terapie dispneea și tusea s-au rezolvat, iar starea de performanță a pacientului s-a îmbunătățit și a rămas stabilă până la 39 de luni după diagnosticul inițial. Chiar și în starea redusă, pacientul și-a desfășurat activitățile zilnice și putea să se îngrijească de ea până în ultimele luni înainte de moartea ei. La 51 luni după diagnosticul inițial, tumora și efuziunea pleurală au crescut, necesitând o scurgere mai frecventă și un suport pentru oxigen, care a fost asigurat pentru câteva ore pe zi. După 56 de luni de la diagnosticarea inițială, pacientul a decedat de la MPM (pentru detalii privind cursul, a se vedea figura 3 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jtd-09-12-E1064-f3.jpg

Cronologia pacientului cu stadiul III MPM. MPM, mezoteliom pleural malign.

După cum era de așteptat, injecțiile cu VAE au provocat eritem local auto-limitat și umflături în jurul locului de injectare, până la un diametru maxim de 20 cm, care a fost tolerabilă pentru pacient. În general, aceste reacții locale sunt interpretate ca indicatori ai stimulării imune intenționate de VAE și sunt utilizate pentru adaptarea dozei ( 22 ).

Terapii concomitente și antecedente

Pentru ameliorarea simptomelor respiratorii și a stresului emoțional, a fost utilizată o abordare bazată pe tratament pe bază de IAM. Acestea au inclus Cuprum aceticum D4, Cuprum arsenicosum D12, Pulmo / Vivianit cp., Tartarus cp., Sambucus / Teucrium cp., Stannum cp., Carpellum mali cp., Bryonia LM6 / LM12 / Q3 / Q6. Tulburarea de somn a pacientului sa îmbunătățit după 4 luni de tratament cu IAM.

Alte medicamente au inclus levitroxină 25 μg și iodură de potasiu 196,2 μg (pentru un goitru și un nodul tiroidian), citalopram 5 mg (pentru o tulburare depresivă minoră, ulterior redusă la 4 mg); Beclometason și Formoterol (pentru hipersensibilitatea căilor respiratorii) și vitamina D (pentru osteoporoză).

Alt istoric medical trecut a inclus două episoade de tromboză venoasă profundă, flebectomie, amigdalectomie și apendicomie.

Discuţie

Acest pacient MPM a prezentat un curs favorabil de boală, cu regresie minore, boală stabilă timp de 38 de luni și supraviețuire timp de 56 de luni. Nu a primit terapie standard împotriva cancerului (chirurgie, chimioterapie, radioterapie) și a fost tratată cu VAE, HNE și cu medicamente IAM. Regresia minoră (aproximativ 15%) a fost confirmată de două ori de un radiolog: în momentul conducerii sale și de publicarea acestui caz. Cu toate acestea, trebuie menționat faptul că gradul de regresie nu a reușit să atingă valoarea de 30% prevăzută de criteriile RECIST ( 23 ). Diagnosticul patologic al MPM epitelioid a fost confirmat de un centru de referință și reconfirmat cu alte biopsii ulterior în curs.

Acesta este cel de-al doilea raport de caz detaliat care descrie supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu MPM care suferă de VAE și alte tratamente cu IAM în monoterapie, fără tratamente convenționale pentru cancer. Un alt caz a descris o regresie tranzitorie și o supraviețuire prelungită (73 luni până la publicare) la un pacient MPM de sex masculin (etapa III); aici, VAE a fost instalat, de asemenea, intrapleural, folosind doze mari (în afară de aplicarea subcutanată), urmată de pleurodeză, reacții la febră, eozinofilie, reacții cutanate vezicale și stare de performanță îmbunătățită (Karnofsky 100% la publicare).Utilizarea VAE în MPM a fost raportată în alte două articole. Primul studiu arată că 9 pacienți au supraviețuit între 8 și 78 de luni (2 au murit după 17 și 50 de luni, 5 au rămas în viață după 8, 24, 24, 27, 38 și 78 de luni; ); al doilea raportează un pacient care a supraviețuit 49 de luni, iar altul aproape 3 ani ( 26 ).Aceste durate de supraviețuire a pacienților cu MPM tratați cu VAE par destul de lungi în comparație cu timpul mediu de supraviețuire raportat în registrele mai mari, de obicei în jur de 7 luni27 ); și par comparabile cu timpul de supraviețuire în investigațiile supraviețuitorilor de lungă durată ai MPM (definiți ca supraviețuire mai mult de 3 ani) după pneumonectomie extrapleurală cu o supraviețuire globală mediană de 60 de luni ( 28 ). În ceea ce privește stadiul bolii în cazul nostru (stadiul III, boala regională), timpul de supraviețuire mediană variază de obicei între 5,1 și 19 luni – 5,1 luni la pacienții fără chirurgie orientată spre cancer și 19 luni la pacienții cu tumori bine diferențiate histologic ( 29 ) .

Tratamentul cu VAE poate induce regresia tumorii și controlul tumorii în experimentele pe animale în diferite tipuri de cancer [de exemplu, carcinomul ascită Ehrlich, sarcomul, fibrosarcomul, limfomul Dalton, carcinomul pulmonar Lewis, cancerul de sân ( 7 )]. Rapoartele de caz descriu regresiile tumorale ale pacienților cu cancer tratați cu VAE în mai multe tipuri de cancer [de exemplu, MPM ( 24 ), carcinomul celulei Merkel, cancerul mamar ( 12 ), carcinomul cu celule scuamoase cutanate ( 13 ), carcinomul hepatocelular ( 14 )]. Aceste regresii sunt explicate prin efectele imunologice și citotoxice ale VAE.

HNE nu a fost investigat în MPM, dar a demonstrat inhibarea proliferării și efectele citotoxice în liniile celulare limfom (MOLT4), sarcoma (SK-UT-1b) și melanomul (HT-144), precum și inducerea specifică a apoptozei în limfom (BJAB ), linii celulare de leucemie (Reh, Nalm6, Sup-B15) și melanom (Mel-HO) ( 20 , 30 ). Acest lucru sugerează proprietăți interesante privind controlul potențial al tumorii.

Imunogenitatea MPM poate fi presupusă deoarece o densitate mare a limfocitelor, în special a celulelor T CD8 + , este asociată cu o prognoză mai bună a tumorii ( 5 ) și au fost detectate infiltrații puternice ale limfocitelor și monocitelor în cazurile de regresii spontane ale MPM ). Pentru VAE, s-au demonstrat câteva activități de modulare a imunității. Acestea includ activarea celulelor dendritice, monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigase și celulelor T; și inducerea diferitelor citokine (de exemplu, GM-CSF, TNF-a, INF-y, IL-6, IL-8) ( 31 ). GM-CSF, INF-γ, interleukine și celule dendritice activate au fost investigate în MPM cu rezultate pozitive și sa sugerat tratamentul combinat pentru a îmbunătăți în continuare rezultatul ( 32 ).

Având în vedere acest lucru, presupunem un efect citotoxic al VAE și HNE asupra MPM în cazul nostru – conducând la o creștere a eliberării antigenului tumoral; în același timp, VAE poate stimula procesele imune pentru a procesa mai bine antigenii tumorali în celulele dendritice și pentru a spori și mai mult răspunsul imun împotriva tumorii. Posibila contribuție a VAE la controlul tumorii poate fi, prin urmare, explicată ca rezultată din aceste procese imunologice.

Acesta este un caz unic și regresia spontană – deși rară – nu poate fi exclusă. Cu toate acestea, acestea sunt deseori asociate cu răspunsuri imunologice și, după cum au fost raportate anterior cazuri de utilizare a VAE în MPM, s-au arătat și rezultate pozitive, o posibila contribuție pozitivă a VAE la controlul tumorii în MPM pare util să fie investigată în continuare.

Recunoasteri

Suntem recunoscători Prof. Schirmacher de la Institutul de Patologie al Spitalului Universitar Heidelberg, Germania, care a confirmat diagnosticul histologic al pacientului, Dr. Julia Kalinka-Grafe, Departamentul de Radiologie, Spitalul Havelhohe, Berlin, pentru reevaluare radiologică , și la „Stiftung Integrative Medizin” pentru sprijin financiar.

notițe

Consimțământul informat: consimțământul informat pentru publicarea raportului și imaginile care îl însoțesc au fost furnizate de către rudele apropiate ale pacientului. Versiunea de prezentare a raportului a fost citită de către rudele apropiate, iar conținutul raportului a fost confirmat ca fiind corect conform cunoștințelor sale.

Note de subsol

Conflictele de interese: Autorii au declarat următoarele potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorizarea și / sau publicarea acestui articol: IFAEMM a primit granturi de cercetare, onorarii și cheltuieli de călătorie limitate de la Weleda, Abnoba și Helixor. Nici unul dintre aceștia nu a avut nicio influență asupra proiectării, conducerii, analizei și publicării studiului. G Saltzwedel nu are conflicte de interese să declare.

Referințe

1. Robinson BM. Malignă mezoteliom pleural: o perspectivă epidemiologică. Ann Cardiothorac Surg 2012;1 : 491-6. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Taioli E, Wolf AS, Camacho-Rivera M, și colab. Determinanți ai supraviețuirii în mezoteliom pleural malign: Un studiu de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale (SEER) de 14 228 de pacienți. PloS One One 2015; 10 : e0145039. 10.1371 / journal.pone.0145039 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, și colab. Studiu de fază III a pemetrexedului în asociere cu cisplatină versus cisplatină singură la pacienții cu mezoteliom pleural malign. J Clin Oncol 2003; 21 : 2636-44. 10.1200 / JCO.2003.11.136 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Robinson BW, Robinson C, Lacul RA. Regresia spontană localizată în mecanismul imunologic posibil în mezoteliom. Cancer pulmonar 2001; 32 : 197-201. 10.1016 / S0169-5002 (00) 00217-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Anraku M, Cunningham KS, Yun Z, și colab. Impactul celulelor T infiltrate de tumori asupra supraviețuirii la pacienții cu mezoteliom pleural malign. J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 135 : 823-9.10.1016 / j.jtcvs.2007.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de vâsc antropozofic. Eur J Med Res 2007; 12 : 103-19. PubMed ] Google Scholar ]
7. Kienle GS, Kiene H. Mistel in der Onkologie – Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag, 2003. Google Scholar ]
8. Podlech O, Harter PN, Mittelbronn M, și colab. Extract de mazăre fermentat ca agent multimodal antitumoral în glioame. Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2012; 2012 : 501796. 10.1155 / 2012/501796 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Elluru SR, Duong Van Huyen JP, Delignat S, și colab. Proprietățile antiangiogenice ale extractelor din albumele cu viscozitate sunt asociate cu citotoxicitatea endoteliului. Anticancer Res 2009; 29 : 2945-50. PubMed ] Google Scholar ]
10. Kienle GS, Kiene H. Influența albumului Viscum album L (vâsc european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Integr Cancer Ther 2010; 9 : 142-57. 10.1177 / 1534735410369673 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Tröger W, Galun D, ​​Reif M, și colab. Viscum album [L.] terapie extrasă la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: Un studiu clinic randomizat privind supraviețuirea globală. Eur J Cancer 2013; 49 : 3788-97. 10.1016 / j.ejca.2013.06.043 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Orange M, Fonseca M, Lace A, și colab. Răspunsuri tumorale durabile după inducerea primară a dozei mari cu extract de vâsc: două rapoarte de caz. Eur J Integr Med 2010; 2 : 63-9. 10.1016 / j.eujim.2010.04.001 [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Werthmann PG, Strater G, Friesland H, și colab. Răspunsul durabil al carcinomului cutanat cu celule scuamoase în urma injecțiilor peri-leziunii cu doze mari de extracte de album Viscum – un raport de caz.Phytomedicine 2013; 20 : 324-7. 10.1016 / j.phymed.2012.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Mabed M, El-Helw L, Shamaa S. Studiul fazei II a visc-fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br J Cancer 2004; 90 : 65-9. 10.1038 / sj.bjc.6601463 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozei mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med2011; 11 : 72. 10.1186 / 1472-6882-11-72 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Maior M, Dobrotă C. Compușii naturali cu potențial medical important găsiți în Helleborus sp. Open Sciences 2013; 8 : 272-85. 10.2478 / s11535-013-0129-x [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Migeod F, Kneer V. Anwendung von Helleborus niger bei individueller integratever Therapie eines metastasierten Mammakarzinoms mit Pleuraerguss. Dtsch Z Für Onkol 2016; 48 : 120-5. 10.1055 / s-0042-113495 [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Madaus G. Lehrbuch der biologischen Heilmittel. vol. 7. Ravensburg: Mediamed Verlag, 1989. Google Scholar ]
19. Kienle GS, Albonico HU, Baars E, și colab. Medicină antroposofică: un sistem medical integrat, originar din Europa. Glob Adv Sănătate Med 2013; 2 : 20-31. 10.7453 / gahmj.2012.087 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Schink M, Garcia-Käufer M, Bertrams J, și colab. Proprietăți citotoxice diferențiate ale Helleborus niger L. asupra celulelor tumorale și imunocompetente. J Ethnopharmacol 2015; 159 : 129-36. 10.1016 / j.jep.2014.11.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, și colab. CARE 2013 Explicații și elaborări: Ghid de raportare pentru rapoartele de caz. J Clin Epidemiol 2017; 89 : 218-35. 10.1016 / j.jclinepi.2017.04.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Kienle GS, Mussler M, Fuchs D, și colab. Individualizarea îngrijirii integrative a cancerului în medicina antroposofică: un studiu calitativ al conceptelor și procedurilor medicilor experți. Integr Cancer Ther 2016; 15 : 478-94. 10.1177 / 1534735416640091 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului la tumori solide: Ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1). Eur J Cancer 2009; 45 : 228-47. 10.1016 / j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Kröz M, Brauer D, Pickartz H, și colab. Terapia de vascină a unui pacient cu mezoteliom pleural – raport de caz. În: Scheer R. Fortschritte Misteltherapie Aktueller Stand Forsch. Klin. Anwend. 3 Mistelimpozionul Otzenhausen Saarl. Vom 20-22 noiembrie. 2003, Essen: KVC-Verl, 2005: 451-63.Google Scholar ]
25. Woernle M. Hyperthermie in der Behandlung von Tumorpatienten. Der Merkurstab 2009; 62 : 315-9.Google Scholar ]
26. Wilkens J, Mandera R. Die Ulmenmistel. Der Merkurstab 2012; 65 : 432-47. Google Scholar ]
27. Rusch VW, Giroux D, Kennedy C, și colab. Analiza initiala a asociatiei internationale pentru studiul bazei de date mezoteliom de cancer pulmonar. J Thorac Oncol 2012; 7 : 1631-9. 10.1097 / JTO.0b013e31826915f1 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Leu G, Rea F, Spaggiari L, și colab. Scorul prognostic al supraviețuirii pe termen lung după intervenția chirurgicală pentru mezoteliom pleural malign: o analiză multicentrică. Ann Thorac Surg 2015; 100 : 890-7. 10.1016 / j.athoracsur.2015.04.087 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Milano MT, Zhang H. Mezoteliom pleural malign: un studiu bazat pe populație privind supraviețuirea.J Thorac Oncol 2010; 5 : 1841-8. 10.1097 / JTO.0b013e3181f1cf2b [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Jesse P, Mottke G, Eberle J, și colab. Activitatea de inducere a apoptozei Helleborus niger în ALL și AML. Pediatr Blood Cancer 2009; 52 : 464-9. 10.1002 / pbc.21905 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​și colab. Albumul European Viscum: un agent fitoterapeutic terapeutic cu substanțe fitochimice multifariene, proprietăți farmacologice și dovezi clinice. RSC Adv 2016; 6 : 23837-57. 10.1039 / C5RA27381A [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Grégoire M. Care este locul imunoterapiei în tratamentele mezoteliom maligne? Cell Adh Migr 2010; 4: 153-61. 10.4161 / cam.4.1.11361 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din Jurnalul de boli toracice sunt furnizate aici prin amabilitatea publicațiilor AME

Tratament alternativ mezoteliom

Tratament alternativ mezoteliom

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele despre mezoteliom de pe acest site:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=mezoteliom

Tratarea mezoteliom

Pentru a înțelege cum azbest cauzeaza/este factor de risc ce ajuta cancereul cancer si pentru a intelege modul de a trata mezoteliom, este necesar să se înțeleagă ceea ce cauzeaza cancer – click. Studiați cu atenție acest articol, astfel încât veți înțelege problemele cu care aveti de a face cu, apoi reveniți la acest articol pentru a obține recomandări specifice privind tratarea mezoteliom (dacă nu citiți acest articol vă sunt pierzi timpul cu incercarea de a trata mezoteliomul):
cauzele cancer – click.

Acum că ați înțeles ce cauzeaza cancer, să dezbatem  despre cum să se trateaza mezoteliom.

În primul rând, azbest poate fi considerat cel mai bine ca o piatră mică, cu lame de ras lipite. Atâta timp cât azbest in corpul dvs, acesta va tăia suprafata celulelor normale, astfel permite acelor microorganisme pleomorfice pentru a ajunge usor in interiorul celulelor , cauzând/raspandind astfel cancer.

În acest sens, ar fi imposibil de a „vindeca” mezoteliom, deoarece celulele canceroase noi vor fi mereu din cauza azbest.

Aici sunt trei aspecte importante de reținut:

În primul rând, este posibil pentru a elimina o mare parte din azbest din organism prin utilizarea unui element de chelare, cum ar fi zeoliții,  nu este cunoscut in ce masura se elimina azbestul. În timp ce nu există garanții, pentru că fiecare așchie de azbest are o formă diferită, un brand de înaltă calitate de zeoliți va elimina o mare parte din azbest!!

De exemplu( dau un exemplu pentru ca este dorinta celor mai multi dintre dvs ,insa personal nu ma intereseaza ce si de unde cumparati) :

My Touchstone Essentials

În al doilea rând, celulele canceroase existente pot fi ucise mult mai rapid decât noile celule canceroase formate de azbest . Acest lucru nu este un „leac”/tratament cancer, în sensul obișnuit al cuvântului, dar  va menține bolnavul de cancer in remisie.

În al treilea rând, doriți să utilizați un tratament alternativ de cancer, care este ieftin, foarte ușor de utilizat și este eficient, deoarece destul de sincer, pacientul va trebui să umeze acest tratament pe viață.


Un protocol cancer pentru mezoteliom este cel axat pe Oleandru

NOTA: poate fi nociv Oleadru- atentie. In general nu il sustin , insa l-am mentionat aici pentru ca Tony Isaacs, care sprijină protocolul Oleander, este singura persoana ce pretinde ca un caz de mezoteliom a fost vindecat. El susține Protocolul Oleander și va lucra cu pacientul cancer. Aici este protocol său:  Oleandru Protocol


Trei alte protocoale

Există alte două protocoale cancer alternative( insemand combinatii de tratamente alternative pentru cancer majore sinergice  care sa combata cancerul din cat mai multe directii, incepand cu psihic, fizic, spiritual, etc si sa ENERGIZEZE, sa INTAREASCA si REechlibreze intreg organismul (inclusiv imunitar si dpdv al alcalinitatii ), care sunt atât de ieftine și pot fi ușor de urmat pe viață.

Protocolul Bill Henderson și Dirt Cheap Protocol.

Acestea sunt protocoale de cancer superbe, sunt simplu de utilizat, ieftin și au multe beneficii dincolo de a fi tratamente pentru cancer! Acestea vor ajuta inima, creierul, și așa mai departe.

Ambele protocoale cancer sunt prezentate pe acest site  gratuit, inclusiv cartea Bill Henderson, Cancer Free, editia 4 (foarte buna- protocol bun axat pe dieta Dr Budwig, desi nu cel mai puternic ce se poate construi axat pe dieta Budwig, dar ofera celor etapa 4 o sansa; optiuni mai puternice in cartea mea)

http://www.filedropper.com/cf4

Înainte de conectarea la Dirt Cheap Protocol.  trebuie să menționez că un pacient nu ar trebui să folosească protocolul de bicarbonat de sodiu Kelmun pentru mai mult de câteva săptămâni! Prea multa alcalinitate se poate sa nu fie buna!

Un pacient ar trebui să aleagai 5 sau 6 dintre tratamentele din Dirt Cheap Protocol, cu excepția cazului în cancerul lor este foarte avansat, în cazul în care acestea ar trebui să  citeasca despre CASEXIE

Amintiți-vă de bicarbonat de sodiu și siropul de arțar sunt folosite doar pentru câteva săptămâni.

Amintiți-vă, pentru că celulele canceroase noi vor apare tot timpul, tratamentul cancerului este pentru viață.Aici e problema mezoteliom:asbestul care este greu de eliminat din organsim.DEsi, personal consider ca la un moemnt dat dac aveti exclude expunrea la asbest,se va elimina compelt intr-ucat, in decursde un an mare parte din celeuel corpului sunt inclocuite cu altel noi.
Dispozitivul RIFE GB 4000 cu amplificare plasma MOPA (care este parte în Dirt Cheap Protocol) este un tratament de cancer foarte bun, deoarece acesta poate fi utilizat în timp ce pacientul doarme (folosind protocolul D). Acesta poate fi de asemenea utilizat în timpul zilei.

Am sa reiau de asemenea lucruri CRITICE:

1 Cu mila bunului Dumnezeu , acest site isi propune sa prezinte cele mai eficiente si non-toxice  metode de tratare si detectie ale cancerului existente actual pe plan international, pentru ca dumneavoastra, cei bolnavi de cancer, sa puteti alege acele optiuni care va ofera sanse maxime de vindecare cancer.

Acest site este initiativa unui simplu om si copil care,in octombrie 2012, si-a pierdut  mama datorita cancerului de colon, internata in spital, dupa 3 ani de chimioterapie si operatie ce au urmat diagnosticului de cancer de colon- etapa 4 cu metastaze.

Cu toate acestea, pe timpul acestor ani am cautat intens informatii despre tratarea si vindecarea cancerului, constiient fiind ca operatia si chimio/radioterapia nu ofera mai mult de 3% sanse de supravietuire pe 5 ani.

Am cunoscut si colaborat cu personalitati cu renume mondial in domeniu si continui sa cred cu tarie ca aceasta boala poate fi vindecata foarte eficient intr-un mod non-toxic ,NATURAL si mai ales cu DREAPTA CREDINTA IN DUMNEZEU ( DRAGOSTE,NADEJDE,PACE INTERIOARA, SUPORT EMOTIONAL) .

Ca argumente minime aduc multiple premii NOBEL acordate descoperirilor in domeni(click aici), numeroasele studii independente de interese financiare existente, multiplele institute independente ce obtin rezultate deosebite in tratarea cancerului(precum Ed Skilling , ISSELS si  cele prezentate pe prima pagina) precum si sutele de mii de vindecari existente( exemple: Dr. Kelley a vindecat 33.000 pacienti la clinica sa imbunatatind terapia Gerson(terapie care desi „veche” obtine si astazi rezultate incurajatoare)  , Johanna Brandt a vindecat toti pacientii sai terminali in 1920 folosind mult mai puternicul suc de struguri , Dr. Bob Beck a vindecat si  SIDA, nu numai cancere, intarind sistemul imunitar si tot cu intarire imunitara cu tratamentul Dr. Josef Issels, asa numitii bolnavi „incurabili” de cancer au trait pina la 45 de ani chiar si cand li s-a aplicat tratament  conventional (operatie+ radioterapie) urmat de intarire Issels  rata de vindecare atestata de studii este de  87%(click aici).(click si aici ). – Atentie:  aceste rezultate au fost obtinute la clinici si nu sunt tipice cand se opteaza pentru terapiile respective facute acasa(multe si chiar mai bune se pot face acasa), putand varia fiind influențate și de alți factori – ce si cat face un bolnav pentru insanatosire , daca respecta intocmai terapiile si tratamentele descrise, cata credinta are in Dumnezeu, daca ii e de folos vindecarea , etc.Personal , la cei pe care ii cunosc am remarcat faptul ca indiferent de tratamentul cancer ales, Dumnezeu ii mai tine in viata si astazi datorita credintei si a pocaintei

Exista foarte multe remedii si tratamente naturale cancer foarte eficiente pentru aceasta boala pe care medicina conventionala o numeste „incurabila” insa cele mai multe sunt persecutate si negate de medicina alopata. Totusi, doctori precum Stanislaw Burzinski au reusit sa invinga persecutia medicinala si farma, DOVEDIND IN JUSTITIE ca TRATAMENTELE CANCER ALTERNATIVE DE CANCER FUNCTIONEAZA, cand  MULTI PACIENTI( bolnavi cancer sau rude ale acestora )catalogati INCURABILI AU DEPUS MARTURIE CA S-AU VINDECAT TOTAL urmand TRATAMENT CANCER ALTERNATIV chiar si DUPA CE AU PRIMIT DOZE MAXIME DE CHIMIO si RADIOTERAPIE si au fost trimisi acasa sa moara , odata ce au dezvoltat rezistenta la acestea. Cititi despre DOVADA Dr. Burzinki aici-click

2.Sugerez sa citeasca prima pagina, sau minim TOT ce e sub INFORMATII UTILE-> FOARTE IMPORTANTE. 

Sunt lucruri pe care ORICE PACIENT/ bolnav CANCER, INDIFERENT DE TIP TREBUIE SA LE CUNOASCA!

Sunt lucruri prezentate GRATUIT, pe care putini le stiu si le prezinta gratuit si unele pot fi VITALE (casexiadetoxifierea si intarirea ficatului) Tot ce trebuie sa faceti dvs. este sa le cititi.

3.

a Veti gasi, de asemenea si alte informatii(tratamente cancer alternative (click aici), metode de detectie cancer NON- toxice dar si mult mai eficiente) dar si altele ce pot prezenta importanta sau relevanta pentru dumneavoastra pe acest blog.

Toate informatiile prezentate aici cat si  CARTEA DE TRATAMENTE CANCERE AVANSATE au puternic fundament stiitific.


c. Puteti sa-mi adresati nelamuririle dumneavoastra legate de cele prezentate in mod primar  aicifie prin comentarii fie pe chat( am pus tot in DREAPTA SUS), insa in primul rand va rog sa cititi si sa recititi tot ce e prezentat si apoi sa-mi adresati nelamuririle pentru ca foarte multa lume este bolnava si nu e in avantajul nimanui daca ne irosim timpul reciproc! Multumesc anticipat pentru intelegere!

Daca va plac cele de aici, apasati va rog, pe imiPLACE(CLICK AICI), Ffollow(CLICK AICI) .

Asa puteti arata dumneavoastra ca apreciati efortul depus de mine.

4. Nu veti gasi aici informatiile arhipromovate pe siteurile de „specialitate”  precum „cauzele primare nu se cunosc” sau ” optiuni de tratare includ operatie urmata de  chimioterapie si/sau radioterapie” deoarece rata acestora de supravietuire ( atentie: supravietuire, nu de vindecare) este de 2,1 %(2 VIRGULA 1 la SUTA) pentru maxim 5 ani.

FAPTELE legate de chimio si radio deoarece  aceste lucruri , conform studiilor extinse, nu numai ca nu ajuta dar reduc drastic atat timpul ramas de trait daca nu s-ar urma nici un tratament (cei care opteaza sa nu fac nimic traiesc de pina la 4 ori mai mult) cat si calitatea vietii (pe lange efectele vizibile la exterior, mai grav este ce se intampla pe interior: se distruge imunitatea aproape complet, se produc daune organelor interne precum inima , ficat, etc, daune de multe ori ireversibile, se distruge flora intestinala si tractul digestiv (chimioterapia tinteste sa distruga celulele cu dezvoltare rapida asa cum sunt si cele din stomac, radioterapia cat s chimio alimenteaza de pina la 30 ori cresterea tumorilor (celulele stem tumorale), de multe ori se ajunge la DECES datorita acestor daune- multi mor datorita tratamentelor conventionle,nu datorita cancerului) .

Asta spun studiile, NU e parerea mea(nu am sa reiau informatie deja publicata dar  am sa va recomand insistent sa citit isi dvs pentru ca sunt lucuri pe care trebuie sa le cunoasteti si de care trebuie sa fiti constienti;In plus, de unele e posibil sa va fi lovit deja.
SA LE CITITI DACA VA GANDITI SAU URMATI CHIMIO/RADIO -eu vi le spun sa fiti constienti de MARELE PERICOL CHIMIO/RADIO
Avertismentul Prof. Dr, chirurg Teofil Lung(Cluj) despre chimioterapie si cobaltoterapie (interviu TVR 11.0.1.2013)
Studii despre tratamentele cancer alopate(operatie+ chimio/radio): 
STATISTICI oficiale chimioterapie: 
Studii radioterapia alimenteaza cresterea tumorilor de pina la 30 ori:
Cele conventionale sunt DEMONSTRATE DE STUDII ca distrug mai tare , alternativele fiind singurele care pot oferi o sansa si salva(ati vazut ce spunea Dl prof doctor Teofil Lung dupa 35 ani :UNDE E ACEL CAZ VINDECAT/AJUTAT MACAR CU CHIMIO/RADIO?)
ESTE IRELEVANT cum se simte bolnavul la exterior.Ce se intampla pe interior conteaza.Astfel, nici mama nu a resimtit cine stie e efecte de chimio si a urmat cu incredere timp de 2 ani chimio si i-a fost fatal.mama a mai trait 3 ani dupa diagnosticul de etapa 4.”Paradoxal”, am cazuri tot cu cancer de colon, ca si al mamei mele, carora doctorii le-au dat doar zile de trait si s-au facut bine, insa NU au urmat chimio/radio.
PENTRU CEI BOLNAVI: poate ar fi bine sa intrebati medicii  niste intrebari de tipul:
-ce sanse de VINDECARE am daca urmez tratamentul recomandat de dvs?
-puteti sa imi aratati statistici oficiale?
-puteti sa imi argumentati prin studii?
-dvs ati urma astfel de tratament?
-daca NU(la toate de mai sus) , de ce imi recomandati acest tratamente?
-de ce imi recoamndati aceste tratamente daca studiile arata ca fac mai mult rau ?
-etc
–––––––––––––––––––––––––––––––
Studii stiintifice referitor la METODELE PROMOVATE DE ACEASTA CARTE SI SITE:
De asemenea, am tot scris ca va rog sa retineti ca NU ofer pareri , nici sfaturi.Pentru mine faptele, datele si rezultatele directe ale  studiilor si a cazurilor clinice vorbesc. Atat si nimic mai mult. Si asta petrnu ca , prin pareri (mereu impartite si subiective)  si sfaturi NU ajuti un om a carui viata este in pericol sa ia o decizie mai buna, mai rapid, ci doar ajuti la mentinerea starii de confuzie care se doreste mentinuta. De aceea, consider ca si pentru dvs tot faptele, datele si rezultatele directe ale studiilor stiitifice si cazurilor clince ar trebui sa vorbeasca, daca doriti sa aveti o sansa reala sa va ajutati intr-adevar pe dvs sau pe cei dragi dvs, macar de dragul celor care tin la dvs si vor ca dvs sa ramaneti pe aceasta lume .
Citez din carte:
Bazati-va pe lucruri concrete, NU va lasati influentati de pareri pentru ca , prin pareri , ajungeti in bataia vantului si vantul s-ar putea sa nu bata din directia portrivita… 
Lucrurile nu vor fi mai bine daca noi ca societate nu le vom schimba, multa lume va suferi si deceda in continuare, insa imi doresc ca macar copii nostrii sa aiba parte de o soarta mai buna!
LUPTATI pentru viata dvs si in special pentru copii dvs.:
AVETI si DE CE si CU CE! „
Cititi ( in limita timpului),  linkurile trimise ( studiile arata ca si cei care NU se trateaza in nici un fel tot traiesc si mai bine si pina la de 4 ori mai mult decat cei care urmeaza RADIO/chimio).Eu nici nu va pot opri nici nu va pot face recomandari.V-am prezentat ce spun studiile.Mai departe fiecare „dupa cum il duce capul” 
 Recent am publicat un articol in acest sens pe care am sa va recomand sa il cititi:.
TREBUIE SA INTELEGETI FOARTE BINE BOALA (de ce apare,DE CE SE EXTINDE(in ce conditii:-aiditate celulara SI imunitate joasa), cum se combate)
Sper sa intelegi si sa retineti ca VINDECAREA CANCERULUI NU va putea fi facuta niciodata prin pastile/pilule/suplimente “minune” (desi unele suplimente pot ajuta pe termen scurt), CI SCHIMBARI IN INTREG STILUL DE VIATA SUNT NECESARE – UN PROTOCOL(( insemnand O COMBINATIE de tratamente cancer SINERGICE care sa combata cancerul din cat mai multe directii, incepand cu spiritual, emotional, fizic, etc si sa ENERGIZEZE, sa INTAREASCA si REechlibreze intreg organismul (inclusiv imunitar si dpdv al alcalinitatii))
La baza trebuei sa aveti un  PROTOCOL PUTERNIC(din cele 2 mentionate in cazul dvs adica o combinatie de tratamente sinergice, de obicei nutritionale dar pot fi si mineraleelectromedicale, etc, care sa asigure ENERGIE neceara suprevieturii(ide preferat  din grasimii permise in cancer in DOZE RIDICATE in locul carbohidratilor), alcalinitate , suplimente imunitare , care sa prelungeasca viata, sa omoare cancerul, etc) insa SCHIMBARI IN STILUL DE VIATA(de tipul celor mentioante de domnul director) AU UN IMPACT MAJOR.
Schimbari in stiul de viata sunt mult mai importante decat unele suplimente :
– incepand cu ATITUDINEA MENTALA(ADIO DEPRESIE DACA BOLNAVUL VREA SA REUSEASCA. DORESTE SAU NU SA CONTINUATI PE ACEASTA LUME?  – daca vreti sa depasiti aceasta conditie si sa ramaneti alaturi de cei dragi , TREBUIE SA VRETI ACESTI LUCRU (daca este ceva din trecut/prezent  care va macina trebuie lasat la o parte; Oricat de avansata ar fi situatia, exista mereu o sansa – va spun din experienta- am vazut reveniri e care initial le-am clasificat imposibile l ce e cu neputiinta pt Dumnezeu?! dar trebuie CREDINTA , DRAGOSTE , NADEJDE).
TREBUIE SA NE DECIDEM CLAR DACA VREM SAU NU SA RAMANEM PE ACEASTA LUME sau nu.
Mai avem ceva important de facut pe aceasta lume? 
Mai sunt oameni care tin mult la noi si la care tinem si care ne-ar simtii lipsa, asa cum si noi simtim lipsa celor dragi?  
Daca vrem sa ne continuam viata trebuie lasam trecutul in urma , sa ne uitam in jur si sa gasim motivatia de a merge mai departe in cei dragi, care in ca sunt pe aceasta lume.
ACESTA ESTE PRIMUL PAS SPRE VINDECARE(si unul din cele mai importante;fara dorinta si motivatia de a trai efectvi nu se poate – este demonstrat stiintific ca STRESSUL PRELUNGIT suprima sistemul imunitar si functiile care ne tin in viata-click).

SA DISCUTATI CLAR ACESTE ASPECTE LEGATE DE PSIHIC CU CEI BOLNAVI.

Nu depinde de stadiu daca este bolnavul este motivat sa traiasca si sta bine emotional (are incredere in Dumnezeu ca poate si NU ii este frica de moarte- DUMNEZEU va va ajuta daca intr-adevar mai aveti ceva de important de finalizat pe aceasta lume; oricum , moartea nu e decat o etapa); 
-felul in care va desfasurati activitatile zilnice( va expuneti si la soare?sa cititi sa vedeti ce IMPACT CRUCIAL ARE EXPUNEREA LA SOARE prin vit  D3  si ENERGIE in cancer; tratment GRATUIT si simplu de pus in practica!- click ; cum a spus si domnul director inst metaboliv Kelley SUA, NU va spalati pielea imediat dupa expunerea cu apa si sapun sa “scapati” de beneficiiel vit D creata )
– faceti putina miscare  intr-un mediu cat de cat curat(de exemplu o plimbare in parc) si aveti un mediu cat cat curat,lipsit de chimicale?(MISCARE MODERATA, NU SUPRASOLICITARE- plimbari/lucru prin gradina, etc)
-va odihniti suficient, in special noaptea? (iarasi IMPACT MAJOR MELATONINA! este si ca supliment dar somnul intre 22-03 este GRATUIT! conteaza sa nu va expuneti la radiatii EMF ( ex TV , computer ,tel mobil)  inainte de culcare precum si intunericul, etc)
 
-aveti o alimentatie corespunzatoare ,alcalina( menita sa impiedice raspandirea cancerului) , sa asigure energia necesara,( in special din doze adecvate de grasimi permise in cancer), sa omoare cancerul, sa asigure organsimului o nutritie optima, echilibrata, completa,  sa furnizeze toti nutrienti de care are nevoie sa functioneze in mod optim(sau va infometati aiurea cu un post mult prea restrictiv si periculos gen Breuss, Valeriu Popa),  etc?)

O dieta de casexie (si cancer) este o dieta KETOGENICA(bogata inGRASIMI SANATOASE, permise in cancer, precum NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE (nuci, nuci macademia is braziliene , nucade cocos,samburi caise,   migdale, alune de padure, saminte de in , de dovleac , de pepeni , de mere, de pere . etc-FARA CAJU, FISTIC, ARAHIDE SI  FARA CEREALE )si ULEIURI PRESATE LA RECE DIN ACESTEA, LEGUMINOASE(fasole, linte , mazare, etc -ATENTIE la GMO la mazare si in special la SOIA  ), LEGUME DIVERSE (in special cele ce cresc la SUPRAFATA SOLULUI si NU in pamant si NU cele bogate in AMIDON) ),IERBURI , VERDETURI si CONDIMENTE), care LIMITEAZA APORTUL  de GLUCIDE si ofera organismului pe langa diversi nutrienti si ENERGIE din GRASIMI BENEFICE INGERATE IN DOZE MARI- O DIETA ASA CUM ESTE SI DIETA DR BUDWIG(care mai are si rol antitumoral si face ca aceste grasimi sa fie absorbite mai usor)

la aceasta, se pot adauga diverse suplimente din cele de mai jos:

se pot face cele mai bune suplimente in casa din SUCURI DE LEGUME IERBURI SI VERDETURI SI CONDIMENTE (facute din legume de la suprafaca solului, legume mai curate la interior decat radacinoasele iar la exterior bine SPALATE si CLATITE in VAS cu apa CURATA) in care se pot integra mixul Budwig, o pasta facuta la blender din NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE, uleiuri si grasimi din acestea permise in cancer, LEGUMINOASE GERMINATE PASTA (gen fasole batuta) oua de tara, avocado copt (crema), alge marine(SPIRULINA CHLORELLA, KOMBU, KELP, AFA),vitamina C, MSM si altele

 NU, IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog).

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a obtinut o rata de curabilitate 90% pe o perioada de 50 ani!!
 
Si CESIU e foarte bun daca UMFLAREA tumorii NU pune in pericol viata ( sa intrebati medicul daca umflarea cu 50% a tumorii in prima faza pune viata in pericol imediat -umflarea datorita atacului imunitarm nu extinderea sa), mai ales in situatii in care s-a facut si chimio  /radio.
eventual si apa ionizata alcalina,FARA clor si alti contaminanti , dar cu minerale benefice apa alcalina e o modalitate simpla de a detoxifia, intari imunitatea similar  fiind terapie ozon si de a creste alcalinitatea (impiedica raspandirea cancerului) si nu numai alcalintatea(in mod specific in cazuri unde digestia poate fi problematica si apa poate ajuta cu multe) insa, orice tip de apa ati bea dvs  ATENTIE MAXIMA  sa fie FARA CLOR (clorul interfereaza negativ cu orice tratament cancer nutitional) si sa NU fie facuta la aparate de de electroliza/ionziare cu electrozi  cu IRIDIUM (platiridium) (ex HUNZA) sau ionizatoare ieftin construite( ex CHANSON nu neaparat ieftine ca pret ) cu placi IRIDIUM(toxic pt sanatate si interzis in Japonia si Corea)
De multe ori e un lux  si fiecare trebuie sa se descurce cum poate, cu posibilitatile pe care le are , NU sa fie complexat sau sa se simta limitat .Cine isi poate permite e un plus cine nu sa  faca din apa cea mai curata de care dispune , pe cat posibil FARA CLOR(interfereaza cu TOATE tratamentele nutritionale) si alti contaminanti( se poate incerca o minima purificare cu (filtru de) carbune activ si vitamina C, dar nu stiu cat de eficienta e comparativ cu un filtru de calitate) PLUS supliment de calciu+vit D3 SAU bicarbonat de sodiu alimentar(3 lingurite MAX) si 3-6 lamai in 2 litri apa
 
– alte recomandari din lista data in final  in acest articol de domnul director Inst Metabolic SUA 
 
pentru cei din familie si care intra in contact cu bolnavul:
AICI IL PUTETI DVS AJUTA ENORM PE CEL BOLNAV:
PRIN SUPORTUL SI IUBIREA MANIFESTATE FATA DE ACESTA ,CARE SA IL MOTIVE SA TRAIASCA!
Cititi din carte la capitolul PRIORITATI.
Vindecarea tine in primul rand de :
1 DORINTA DE A TRAI, CREDINTA, NADEJDE , DRAGOSTE ,SUSTINEREA EMOTIONALA A CELOR DIN JUR
2 CE (alegeri si fapte) FACE BOLNAVUL EFECTIV  IN ACEST SENS
3 cate daune de chimio/radio a suferit cel bolnav
 
DACA SUNTETI CAZ AVASAT(ETAPA 4) ATENTIE MAXIMA LA CASEXIE -click
Insa ce veti face dvs este alegerea dvs.IMPORTANT SA 
MONITORIZATI PROGRESUL/ SA TESTATI PERIODIC sa vedeti daca faceti progrese (observati ca lucrurile NU se fac babeste). 

Nu uitati totusi ca e vorba de un STIL DE VIATA , NU DOAR DE DIETA cancer sau SPIRITUAL(credinta, nadejde , pace interioara,dragoste) sau SUPORTUL EMOTIONAL a celor din jur  sau diverse SUPLIMENTE sau apa (ionizata) alcalina sau expunerea MINIM 30 minute la SOARE si MISCARE ZIUA sau ODIHNA si somnul adecvat pe timp de noapte inainte de 22 (inclusiv 20 mg MELATONINA) sau PROBIOTICE LACTICE sau ALTELE .

TOATE AU ROLUL SI IMPORTANTA LOR si TREBUIE INCLUSE IN ORICE PLAN TRATAMENT CANCER care se doreste de SUCCES.

DREAPTA/ORTODOXA CREDINTA IN DUMNEZEU ADEVARAT(SFANTA TREIME,DUMNEZEUL IUBIRII care NU vrea moartea pacatosului ci sa fie viu si sa cunoasca ADEVARUL), credinta din care deriva NADEJDEA,PACEA INTERIOARA, DRAGOSTEA –

IMPACT MAJOR ,( a se vedea si  

ce spun sfintii parinti despre bolile trupesti si cum trebuie abordate

ce spun sfintii parinti despre bolile sulfetesti si cum trebuie abordate

(nu uitati cat de mult ne iubeste DUMNEZEU care Si-a pus sufletul si S-a suit pe cruce pentru noi; a jertfit pe unicul Sau FIU din dragoste pentru noi)

RUGATI-VA PENTRU CEL BOLNAV, CHEMATI PREOTII SA II FACA MASLU SI UNGERE CU MIR SI SA SE ROAGE IMPREUNA CU DVS , SPOVEDITI-L SI IMPARTASITI-L:

https://tratamenteanticancer. wordpress.com/2016/02/19/ viata-si-minunile-sfantului- nectarie/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reicki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

– emotiile si sustinerea celor din jur IMPACT MAJOR  ,

alimentatia alcalininzanta bogata in fructe legume ierburiIpelin dulce 25 grame frunze uscate pe zi)  si verdeturi si condimente(curcumina 8 grame pe zi) neprocesate si macar bine spalate dar si  optima dpdv nutritional si bogata ENERGETIC   are IMPACT MAJOR ( inclusiv apa alcalina(de preferat  apa ionizata alcalina sau macar apa curata , purificata minim cu carbune activat), inclusiv doze mari de nucifere samburi si seminte germinate si grasimi permise in cancer(OMEGA 3) ;NU ZAHAR SI AMIDONOASE , NICI GLUTAMINA si  IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog);sa inclusa si PROBIOTICE si alimente FERMENTATE -muraturi de FERMENTATIE NATURALA, iaurt kefir sana DE LA TARANI , BORS CRUD, etc

– lumina solara MINIM 30 minute (inclusiv vitamina D3 5000-20000 UI iarna si energia solara) IMPACT MAJOR ,

– miscarea aerobica moderata intr-un mediu oxigenat si cat de cat curat si lipsit de chimicale IMPACT MAJOR (in cazul de fata inclusiv prin REBOUNDER, plimbare in parc, lucru in gradina),

– odihna adecvata in special noaptea inante de 22( inclusiv suplimentarea cu melatonina 6-50 mg seara ) IMPACT MAJOR ,

-ajutati ficatul cu ARMURARIU si ,DACA NU FACETI CHIMIO CLISME CAFEA

– si altele complementare descrise la sfarsitul acestui articol despre cancer, metastaze si celule stem cancer- clicklucruri care trebuie sa se regaseasca in ORICE abordare care se doreste de succes impotriva acesteti conditii de “deficienta sistemica – la nivel de organism” numita cancer,   au impact major

MONITORIZATI PERIODIC sa vedeti daca ceea ce faceti e suficient de potent sau sunt necesare ajustari (doze, tipuri suplimente, etc) sau chiar shimbari radicale in planul tratament natural anticancer .

DOAMNE AJUTA TUTUROR!

NOTA FINALA:

Am incercat sa schitez aici cateva probleme si caracteristici specifice cancerului de creier precum si sa schitez cateva solutii.

Insa fiecare caz e unic si fiecare bolnav de cancer are situatia si nevoile proprii. 

imi doresc sa va ajut si sa gasim solutii impreuna, insa, nu pot face 2 lucruri:

  1. nu pot lua decizii pentru viata dumneavoastra in locul dumneavoastra.
  2. nu va pot ajuta mai mult decat o pot face Dumnezeu,Maica Domnului si toti sfintii si decat vreti dumneavoastra.

Daca doriti sa va vindecati de cancer primul lucru pe care trebuie sa-l faceti este sa CAUTAM AJUTOR LA BUNUL DUMNEZEU

 

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeaza în mod constant conținutul său .

 

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkavivaalkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certificationsDie Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasserpurificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 AlkavivaCertifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizadaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2filtrare apa AlkaViva UltraWaterstudii dieta si apa alcalina apa cu hidrogen molecularavantaje ionizatoare apa hidrogen AlkaViva H2performanta ionizator apaelectrozi ionizator apacuratare ionizator apaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

Mai multe site-uri mezoteliom

În plus față de toate acestea, există mai multe site-uri mari, care au informații legate de mezoteliom:

YouTube Video pe produse care formează substanța albă în jurul plămânilor
Mezoteliom pleural
Mezoteliom
Mezoteliom Prognoză
Tratamentul mezoteliom – Focus pe partea corecta / dreaptă
Specialiștii mezoteliom
Mezoteliom Statistici
Mezoteliom centru Avocat
Centru de mezoteliom oferă informații ctualziate de diferite optiuni de tratament
mezoteliom – Informații

Mezoteliom Ajutor

Mezoteliom Ghidul – Ghidul gratuit, Găsiți un doctor, resurse, etc

Subiecte

Sper ca v-am put fi de ajutor cat de cat.

Doamne ajuta!

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkaviva alkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certifications Die Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasser purificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 Alkaviva   Certifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizada  MIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2ACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

Vitamina C intravenoasă în doze mari, un agent multi-ținta promițător în tratamentul cancerului

Abstract

Dovezile crescânde indică faptul că vitamina C are potențialul de a fi un agent puternic anticancerigen atunci când este administrată intravenos și în doze mari (IVC cu doze mari). Studiile clinice de fază incipientă au confirmat siguranța și au indicat eficacitatea IVC în eradicarea celulelor tumorale de diferite tipuri de cancer. În ultimii ani, efectele de țintire multiplă ale vitaminei C au fost dezlegate, demonstrând un rol ca agent citotoxic prooxidativ, specific cancerului, regulator epigenetic anticancer și modulator imunitar, inversând tranziția epitelial-mezenchimală, inhibând hipoxia și oncogenul. semnalizarea kinazei și stimularea răspunsului imun. Mai mult, IVC cu doze mari este puternică ca tratament adjuvant pentru cancer, acționând sinergic cu multe (chimio) terapii standard, precum și o metodă de atenuare a efectelor secundare toxice ale chimioterapiei. În ciuda raționamentului și a dovezilor ample, lipsesc date clinice puternice și studii de fază III. Prin urmare, este nevoie de o conștientizare mai extinsă a utilizării acestui tratament foarte promițător, netoxic pentru cancer în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic

J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40: 343.

Publicat online 2021 Oct 30. doi:  10.1186/s13046-021-02134-y

PMCID: PMC8557029PMID: 

34717701Franziska Böttger , 



# Andrea Vallés-Martí , 

# Loraine Cahn , și 

Connie R. Jimenez 

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

fundal

Vitamina C (VitC), cunoscută și sub numele de acid ascorbic sau ascorbat, este o vitamină esențială solubilă în apă care joacă un rol important în fiziologia umană. Majoritatea funcțiilor sale fiziologice implică capacitatea sa de a acționa ca antioxidant sau ca cofactor pentru o mare varietate de reacții enzimatice, contribuind astfel la stabilizarea structurii terțiare a colagenului, sintezei norepinefrinei și absorbției fierului [ 1 , 2 ]. Datele emergente arată că VitC este, de asemenea, un cofactor pentru hidroxilaze nou caracterizate din familia dioxigenazelor 2-oxoglutarat dependente de Fe care reglează transcripția genelor și căile de semnalizare celulară [ 3 ] , 4 ]]. În plus, celulele imune acumulează concentrații mari de VitC, subliniind funcția sa cheie în diferite procese din cadrul sistemului imunitar [ 5 ]. Este important, în timp ce majoritatea speciilor de vertebrate pot sintetiza acid ascorbic, oamenii nu pot și, prin urmare, sunt dependenți de consumul oral de VitC.

Conceptul de utilizare a VitC ca agent terapeutic pentru îngrijirea cancerului a fost introdus pentru prima dată de chimistul Linus Pauling, laureat cu dublu premiu Nobel, și de medicul Ewan Cameron, cu aproape 50 de ani în urmă [ 6-8 ] Mai exact, Pauling și Cameron au publicat o serie de rapoarte clinice care au indicat rate de supraviețuire semnificativ prelungite ale pacienților cu cancer terminal tratați cu doze farmacologice de VitC (10 g/zi prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 10 zile și pe cale orală după aceea) în comparație cu controalele istorice comparate care au făcut-o. nu primesc VitC. Aceleași cantități de VitC în doze mari administrate pe cale orală numai în studiile randomizate dublu-orb de control placebo nu au putut confirma acest răspuns favorabil în cancerul uman avansat [ 9 , 10 ]]. Aici se află esența multor controverse privind implementarea VitC în tratamentul cancerului în ultimele decenii. Prin urmare, trebuie făcută o distincție importantă între VitC (OC) administrat oral, care ating concentrații plasmatice maxime de cel mult 220 μmol/L de sânge și IVC farmacologic sau în doze mari, care generează concentrații plasmatice în intervalul milimolar (≥ 15 mmol). /L) [ 11 – 13 ], care este necesar pentru a ucide celulele canceroase pe baza studiilor preclinice.

În lumina acestui fapt, IVC cu doze mari a reapărut ca un agent anticancer puternic în ultimele două decenii, cu câteva studii clinice de fază I și câteva de fază II raportând tolerabilitate și siguranță ridicate, cu semne promițătoare de eficacitate în tratament. de diferite tipuri de cancer, fie ca monoterapie, fie ca terapie combinată [ 14 – 16 ]. În plus, există dovezi clinice puternice pentru capacitatea IVC de a reduce efectele secundare legate de chimioterapie, cum ar fi oboseala, și de a îmbunătăți calitatea vieții și în cadrul îngrijirilor paliative [ 17 – 19 ].

Scopul acestei revizuiri este de a crea o imagine de ansamblu actualizată a celor mai importante cercetări efectuate în domeniul VitC cu doze mari și al terapiei cancerului. În primul rând, este discutată utilizarea monoterapiei și terapiei combinate cu VitC în doze mari în cadrul preclinic și clinic, urmată de o discuție despre mecanismele moleculare care s-au dovedit a fi implicate în activitatea anticancer prezentată de VitC. Mai exact, va fi evidențiată contribuția unor studii globale emergente de profilare bazate pe proteomică, transcriptomică și metabolomică la aceste perspective. În acest sens, constatările noastre vor oferi o perspectivă asupra cercetărilor viitoare, examinând lacunele actuale în cunoștințele noastre și abordând limitările cercetării în cadrul clinic și necesitatea unor studii clinice mai extinse. De asemenea,

Mergi la:

VitC în doză mare ca agent unic

Studiile clinice de pionierat care au inițiat interesul pentru VitC ca agent anticancer [ 6 – 8 ] au folosit VitC ca agent unic. De atunci, un număr mare de studii clinice și preclinice au explorat doze mari de VitC. În această secțiune, rezumăm pe scurt studiile preclinice și clinice ale VitC ca monoterapie înainte de a elabora mai multe despre studiile de terapie combinată.

Studii preclinice de monoterapie cu VitC

Un număr mare de studii au arătat încurajarea activității anticanceroase a VitC la concentrații milimolare (~ 1–20 mM) în modele preclinice de diferite tipuri de cancer [ 15 ]. Cele mai investigate au fost leucemia [ 20 – 24 ], cancerul de colon [ 25 – 32 ], melanomul [ 33 – 37 ], cancerul pancreatic [ 14 , 31 , 38 ] și cancerul de prostată [ 39 – 41 ]. Rezultate similare au fost descrise pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) [ 16 ], cancerului de sân [ 31 , 42 ], cancerului ovarian [31 , 43 , 44 ], carcinom hepatocelular [ 45 , 46 ], mezoteliom malign [ 47 , 48 ], cancer tiroidian [ 49 , 50 ], carcinom bucal cu celule scuamoase [ 51 ], neuroblastomul [ 52 ] și gliomul dificil. pentru a trata glioblastom multiform (GBM) [ 16 , 53 , 54 ].

Un exemplu notabil al progresului în cercetarea preclinică VitC este munca recentă în tumorile conduse de homolog oncogene virale (KRAS) cu sarcomul de șobolan Kirsten greu de tratat, cum ar fi cancerul colorectal mutant KRAS (CRC) [ 25 , 27 , 32 ] . Pe baza studiilor anterioare ale lui Yun et al. [ 32 ] și Aguilera și colab. [ 25 ], Cenigaonandia-Campillo et al. [ 27] au folosit doze crescute de VitC (5–10 mM) în tumorile CRC mutante KRAS, atât in vitro, cât și in vivo. Ei au arătat că VitC a fost capabil să vizeze aberațiile metabolice comune prin scăderea nivelurilor de adenozin trifosfat (ATP) și transportor de glucoză 1 (GLUT-1), precum și prin disiparea potențialului membranei mitocondriale, care ar putea sensibiliza celulele CRC mutante KRAS la tratamentele curente, cum ar fi ca chimioterapie. Având în vedere importanța dezvoltării unor tratamente mai bune pentru pacienții cu tumori determinate de KRAS, combinațiile netoxice cu VitC sunt, de asemenea, explorate și vor fi discutate în următoarea secțiune 2.

În majoritatea tipurilor de cancer, majoritatea studiilor in vivo au arătat inhibarea creșterii tumorii (40-60%) prin utilizarea de doze crescute de ascorbat (1-4 g/kg) fie intravenos (IV) fie intraperitoneal (IP) [1]. 15 , 55 – 57 ]. Important, pentru a menține nivelurile de VitC în interiorul tumorii, administrarea zilnică este cel mai optim program [ 56 ]. Prin utilizarea acestor doze și frecvență, VitC a redus cu succes și/sau a afectat formarea metastazelor (50–90%) [ 33 , 39 , 43 , 58 – 61 ].

În ceea ce privește siguranța și tolerabilitatea, mai multe studii au arătat că VitC în doze mari nu crește nivelurile de toxicitate in vivo, dar protejează de alte efecte secundare ale tratamentului atunci când este utilizat ca agent adjuvant [ 15 , 62 – 64 ].

În general, studiile efectuate in vitro și in vivo folosind VitC în doze mari ca agent unic într-un număr mare de tipuri de cancer, au arătat că este un agent anti-cancer promițător care afectează atât creșterea tumorii, cât și metastaza.

Studii clinice de monoterapie VitC

Studiile clinice de monoterapie care administrează VitC în doze mari la pacienții cu diferite tipuri de afecțiuni maligne avansate raportează că această terapie este sigură, nedemonstrând nicio toxicitate semnificativă la doze de până la 3 g/kg [ 13 ] (Tabelul). 2). Aceste studii au demonstrat în plus că, la dozele date, nivelurile plasmatice de ascorbat de peste 10 mM ar putea fi susținute timp de câteva ore și au observat concentrații sanguine maxime realizabile de până la 49 mM [ 13 ]. Evenimentele adverse de gradul 3 sau mai mare posibil legate de tratamentul cu IVC au fost raportate în doar 1-2 cazuri per studiu (cu 17-24 de pacienți incluși per studiu, vezi tabelul​Masa 2),2), cele mai frecvente fiind hipokaliemia [ 13 , 65 ], hipernatremia [ 13 ], hipertensiunea arterială și anemia [ 66 ]. Riordan şi colab. [ 65 ] a raportat în plus un caz de pietre la rinichi la un pacient CRC metastatic cu antecedente de calculi renali, sugerând că IVC poate fi contraindicată la pacienții cu disfuncție renală. Nielsen și colab. [ 66 ] au raportat câte un caz de embolie pulmonară și pneumonie fiecare, ambele putând fi, de asemenea, atribuite bolii de bază, deoarece se știe că cancerul crește riscul de evenimente tromboembolice. Hoffer și colab. [ 12 ]. nu au raportat toxicități de gradul 3 sau mai mare.

masa 2

Au publicat 16 studii clinice care utilizează IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer

Tip (tipuri) de cancerAlocare/FazăIntervențiiVitC doza IV aSchema de dozare și injecție VitCNu paciențiiRezultateConcluzii/ComentariuRef.
Monoterapia IVC
 Cancerele avansateUn singur grup, faza 1Monoterapia IVCînalt30–110 g/m2 (0,8–3,0 g/kg), 4x/săptămână, 4 săptămâni(ambele consecutive), viteza de 1 g/min17Toate dozele au fost bine tolerate. Dozele de 70, 90 și 110 g/m2 au menținut niveluri la sau peste 10–20 mM timp de 5–6 ore (Cmax 49 mM). Fără răspuns antitumoral obiectivDoza recomandată pentru studiile viitoare este de 70–80 g/m2 (= 1,9–2,2 g/kg) pe baza Cmax13 , 125 ]
Un singur grup, faza 1Monoterapia IVCînalt0,4–1,5 g/kg, 3x/săptămână, cicluri de tratament de 4 săptămâni; doză orală de 500 mg de două ori pe zi în zilele fără perfuzie24Bine tolerat, fără toxicitate semnificativă; doza de 1,5 g/kg susține concentrațiile plasmatice de acid ascorbic > 10 mM timp de > 4 ore (Cmax 26 mM); 2 pacienți cu boală stabilă neașteptatăDoza recomandată de fază 2 este de 1,5 g/kg; ascorbatul poate fi necesar să fie combinat cu molecule citotoxice sau alte molecule redoxactive pentru a fi un tratament eficient12 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Un singur grup, Faza nsMonoterapia IVCmediu0,15–0,71 g/kg/zi, perfuzie continuă până la 8 săptămâni24Terapia IVC relativ sigură, doar puține și minore evenimente adverse observate; S-au atins concentrații plasmatice de ascorbat de ordinul a 1 mMSunt justificate studii clinice suplimentare cu doze mari de IVC65 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
 ProstataFaza 2Monoterapia IVCmediu5 g săptămâna 1, 30 g săptămâna 2 și 60 g săptămâna 3–12; doză orală zilnică de 500 mg începând după prima perfuzie timp de 26 de săptămâni23Niciun pacient nu a atins obiectivul principal de reducere cu 50% a PSA; în schimb, în ​​săptămâna 12 a fost înregistrată o creștere medie a PSA de 17 μg/L; nu au fost observate semne de remisie a bolii; doza țintă de 60 g AA IV a produs o concentrație plasmatică maximă de AA de 20,3 mM [ 126 ]Acest studiu nu sprijină utilizarea AA intravenoasă în afara studiilor clinice66 , 126 , 127 ]
Terapie combinată IVC – Chimioterapia și radioterapie
 Cancerele avansateUn singur grup, Faza 1/2IVC + chimioterapie citotoxică standard de îngrijireînalt1,5 g/kg, de 2 sau 3 ori pe săptămână14Chimioterapia IVC este non-toxică și în general bine tolerată; răspunsuri individuale extrem de favorabile găsite la pacienții cu cancer de tract biliar, col uterin și cap și gât, pacienții cu cancer colorectal fără beneficiiNici nu dovedește și nici nu infirmă valoarea IVC în terapia cancerului; ilustrează potențialul de „descoperire în practica clinică”83 , 128 ]
 GlioblastomUn singur grup, faza 1IVC + RT + temozolomidă (TMZ)înaltFaza de radiație: 15–125 g, 3x pe săptămână, 7 săptămâni; Faza adjuvantă: creșterea dozei până la atingerea nivelului plasmatic de 20 mM, de 2 ori pe săptămână, 28 de săptămâni13Sigur și bine tolerat; niveluri plasmatice vizate de ascorbat de 20 mmol/L atinse în cohorta de 87,5 g; OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice (numai RT + TMZ)Studiu clinic de fază 2 inițiat ( NCT02344355 ), în prezent activ, nerecrutant16 , 129 , 130 ]
 NSCLCUn singur grup, faza 2IVC + carboplatin + paclitaxelînalt75 g, de 2 ori pe săptămână14Creșterea controlului bolii și a ratelor de răspuns obiectivÎncă se recrutează ( NCT02420314 ), vezi tabelul​Tabelul 3316 , 133 ]
 OvarianFaza 1/2a, randomizatBrațul 1: IVC + carboplatin + paclitaxelBrațul 2: numai carboplatină + paclitaxelînaltCreșterea dozei până la 75 sau 100 g, cu concentrația plasmatică maximă țintă de 350 până la 400 mg/dl (20 până la 23 mM), de 2x/săptămână, timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie)25PFS mai lungă și toxicități substanțial scăzute în comparație cu brațul de control fără Vit C; tendință către sistemul de operare median îmbunătățitStudiul nu este alimentatpentru detectarea eficacității, mai marestudiile clinice justificate63 , 145 ]
 PancreaticUn singur grup, Faza 1/2aIVC + gemcitabinăînaltCreșterea dozei de 25–100 g în faza I, 75–100 g în faza II, de 3 ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni14Bine tolerat, fără influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii gemcitabineiEste necesar un studiu de fază 2/3 pentru a detectaeficacitatea și beneficiul IVC14 , 146 ]
Un singur grup, faza 1IVC + RT + gemcitabinăînalt50–100 g zilnic în timpul RT, 6 săptămâni16Sigur și bine tolerat, cu sugestii de eficacitate; OS și PFS crescut comparativ cu media instituțională; 100 g determinat a fi MTD, 75 g selectate ca doză recomandată de fază IIEste indicat un studiu de fază 2110 , 147 ]
Faza 2, randomizatBrațul 1: IVC + G-FLIP/G-FLIP-DMBrațul 2: numai G-FLIP/G-FLIP-DMînalt75–100 g, 1–2 ori pe săptămână, cu GFLIP la fiecare 2 săptămâni până la progresie26Sigur și bine tolerat. Poate evita ratele standard de 20-40% de toxicități severeNumai rezumat, nu sunt afișate date148 , 149 ]
Un singur grup, faza 1IVC + gemcitabinăînalt50–125 g, de 2 ori pe săptămână pentru a atinge nivelul plasmatic țintă de ≥350 mg/dL (≥20 mM)9Bine tolerat cu sugestii de eficacitate; au fost atinse niveluri plasmatice de 20–30 mM cu doze cuprinse între 0,75–1,75 g/kgEste indicat un studiu de fază 282 , 150 ]
Terapia combinată IVC – Terapie țintită
 Colorectal, gastricUn singur grup, faza 1IVC + mFOLFOX6 sau FOLFIRI (partea 1);IVC + mFOLFOX6 ± bevacizumab (partea 2)înaltFaza de creștere a dozei (partea 1): 0,2–1,5 g/kg, o dată pe zi, zilele 1–3, într-un ciclu de 14 zile până la atingerea MTD;Faza de extindere a vitezei (partea 2): MTD sau la 1,5 g/kg dacă MTD nu este atins36(30 colorectal,6 gastrice)MTD nu a fost atins; fără DLT; profil de siguranță favorabil și eficacitate preliminarăDoza recomandată pentru studii viitoare 1,5 g/kg/zi; extins la studiul de faza 3151 , 152 ]
 PancreaticUn singur grup, faza 1IVC + gemcitabină + erlotinibînalt50–100 g, 3x/săptămână, 8 săptămâni9Contracția tumorii la 8/9 pacienți; concentrații maxime de acid ascorbic până la 30 mmol/L în grupul cu cea mai mare dozăStudiu de fază 2 cu o perioadă de tratament mai lungă, doza de 100 g este justificată153 , 154 ]
 Limfomul non-Hodgkin cu celule BUn singur grup, faza 1Regimul IVC + CHASERînalt75 g sau 100 g de 5 ori în 3 săptămâni3Doză pentru întregul corp de 75 g sigură și suficientă pentru a atinge o concentrație serică eficientă (> 15 mM (264 mg/dl)Fără număr NCT; Este indicat un studiu de fază II155 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Terapia combinată IVC – Combinații cu terapii nefarmaceutice emergente
 NSCLCFaza 1/2, randomizatBrațul 1: IVC + mEHT + BSCBrațul 2: BSC singurînalt1 g/kg, 1,2 g/kg sau 1,5 g/kg, 3x/săptămână timp de 8 săptămâni (Faza 1); 1 g/kg, 3x/săptămână, 25 de tratamente în total (Faza 2)97Tratamentul IVC concomitent cu mEHT este sigur și a îmbunătățit calitatea de vie a pacienților cu NSCLC (Faza 1, Ou și colab., 2017); PFS, OS și QoL prelungite semnificativ (Faza 2)IVC + mEHT este un tratament fezabil în NSCLC avansat156 – 158 ]

Deschide într-o fereastră separată

Sunt prezentate cele 16 studii publicate care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 34 de studii publicate. Toate cele 34 de studii, inclusiv cele care utilizează VitC în doză mică sau orală, sunt rezumate în Fig.​Fig.3.3. Intrările sunt ordonate în primul rând după tipul de tratament combinat și, în al doilea rând, după tipul de cancer

a Doză mare ≥1 g/kg, doză mică ≤10 g doză pentru tot corpul

ns, nespecificat; g/kg × 37 = g/m2 (1,5 g/kg = 56 g/m2); G-FLIP/G-FLIP-DM: Gemcitabină în doză mică, fluorouracil, leucovorină, irinotecan și oxaliplatin/ G-FLIP + docetaxel în doză mică și mitomicina C; Regimul CHASER: Rituximab, ciclofosfamidă, citarabină, etoposidă și dexametazonă; mFOLFOX6/FOLFIRI, oxaliplatin, leucovorin și 5-fluorouracil/irinotecan, leucovorin și 5-fluorouracil

Pe lângă faptul că este sigur și bine tolerat, răspunsul antitumoral obiectiv nu a fost observat în niciunul dintre aceste studii de monoterapie IVC. În timp ce Stephenson și colab. [ 13 ], Hoffer şi colab. [ 12 ] și Riordan și colab. [ 65 ] a raportat 3 (din 16), 2 (din 24) și 1 (din 24), respectiv pacienți cu boală stabilă, studiul lui Nielsen și colab. [ 66 ] nu au raportat semne de remisiune sau stabilizare a bolii. Ultimul rezultat este probabil legat de faptul că atât doza, cât și frecvența administrării (maximum de 60 g doză pentru întregul corp administrată o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni) au fost considerabil mai mici în comparație cu celelalte studii (aici, au fost administrate până la 3 g/kg). de cel puțin 3 ori pe săptămână, timp de până la 8 săptămâni, vezi tabelul​Masa 2).2). Acestea fiind spuse, o serie de rapoarte de caz promițătoare au raportat un timp de supraviețuire neașteptat de lung și, în unele cazuri, chiar regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice [ 67-72 ] . În studiile viitoare, profilarea moleculară a acestor respondenți excepționali ar fi de mare valoare pentru a explora caracteristicile moleculare care fac anumite tumori mai sensibile la IVC.

În prezent, un studiu de fază II este în desfășurare prin care efectul monoterapiei cu VitC în doze mari (1,25 g/kg) este studiat în tumorile colorectale, pancreatice și pulmonare rezecabile sau metastatice (Tabel 3). Obiectivul studiului este de a investiga efectul asupra răspunsului tumoral patologic în tumorile rezecabile și de a observa răspunsul tumoral obiectiv în tumorile metastatice mutante KRAS sau BRAF ( NCT03146962 ) [ 73 ]. În plus, un efort cu doză medie în cancerul vezicii urinare ( NCT04046094 ) [ 74 ] precum și mai multe studii de monoterapie orală și/sau cu doze mici în tumori nesolide ( NCT03682029 )( NCT03613727 )( NCT03964688 – 775 ) [ 77 ] în prezent, în conformitate cu datele preclinice promițătoare privind aceste din urmă tipuri de cancer [ 21 , 78 ].

Tabelul 3

16 studii clinice în curs de desfășurare folosind IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer

Tip(uri) de cancerNumărul NCTAlocare/
Fază
IntervențiiTip de terapie combinatăDoza de VitC IV*Doza VitC și programul de administrareÎnscriere estimatăRezultat(e) primar(e)
colorectalNCT04516681131 ]Randomizat, faza 3Bratul 1: Acid ascorbic + chimioterapieBrațul 2: Chimioterapia în monoterapie (FOLFOXIRI+/− bevacizumab)Chimioterapie + țintităînalt1,5 g/kg/zi, D1–3, la fiecare 2 săptămâni400Rata de răspuns obiectiv
Colorectal, pancreatic, pulmonarNCT0314696273 ]Un singur grup, faza 2Cohorta A: VitC timp de 2-4 săptămâni consecutiveCohorta 2: VitC până la 6 luniCohorta 3: VitC timp de 1-2 săptămâni înainte și după radioembolizarea Y90 a metastazelor hepaticeREînalt1,25 g/kg timp de 4 zile/săptămână50Răspuns patologic (cohorta A)Rata de control al bolii la 3 luni (DCR) (cohorta B)Doza maximă tolerată (cohorta C)
Hepatocelular, pancreatic, gastric, colorectalNCT04033107132 ]Un singur grup, faza 2VitC + metformințintitînalt1,5 g/kg, D1–3, la fiecare 2 săptămâni30Supraviețuire fără progresie
PlămânNCT02420314133 ]Un singur grup, faza 2Acid ascorbic + paclitaxel + carboplatinăChimioterapieînalt75 g, de două ori/săptămână57Răspunsul tumorii
PlămânNCT02905591134 ]Un singur grup, faza 2Ascorbat + chemoRT (radioterapie + paclitaxel + carboplatin)Chimio-RTînalt75 g, de 3 ori/săptămână46Rata de progresie
LimfomNCT03602235135 ]Un singur grup, faza 1VitC + melfalanChimioterapieînalt50 g, 75 g și 100 g(metoda 3 + 3 cohorte)9Numărul de evenimente adverse legate de tratament
LimfomNCT03418038136 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Acid ascorbic + chimioterapie combinatăBrațul 2: Placebo + chimioterapie combinată (rituximab + ifosfamidă + carboplatină + etoposidă D1–3; rituximab + cisplatină + citarabină + dexametazonă dacă MR sau SD după 2 cure)Brațul 3: Acid ascorbic + chimioterapie combinată (ifosfamidă + carboplatină + etoposidă sau cisplatină + citarabină + dexametazonă sau gemcitabină + dexametazonă + cisplatină sau gemcitabină + oxaliplatin sau oxaliplatin + citarabină + dexametazonă)Chimio + țintit + corticosteroiziînaltDoză mare ( ns ) în zilele 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 și 19, chimioterapie combinată în zilele 1–3;tratamentul se repetă la fiecare 21 de zile pentru până la 4 cure151Rata generală de răspuns
PancreaticNCT02905578137 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Ascorbat + chimioterapieBrațul 2: Chimioterapia în monoterapie (gemcitabină + nab-paclitaxel)Chimioterapieînalt75 g, de trei ori/săptămânal timp de 4 săptămâni65Supraviețuirea generală
PancreaticNCT04150042138 ]Un singur grup, faza 1VitC + chimioterapie/tratament cu celule stem (melfalan + carmustina + vitamina B12B + etanol)Chimio + Supliment alimentarînaltCreșterea dozei începând cu 3 g/m^2 și crescând la maximum 8 g/m^210Rata de mucozită, rata de grefare a Neutrofilelor +evenimente adverse, printre altele
PancreaticNCT03410030139 ]Un singur grup, Faza 1/2Acid ascorbic + nab-paclitaxel + cisplatin + gemcitabinăChimioterapieînaltconcentrație plasmatică ≥ 20 mM36Faza IB: doza recomandată pentru faza II (pentru a ajunge la ≥20 mM)Faza II: rata de control al bolii
ProstataNCT02516670140 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Ascorbat + DocetaxelBrațul 2: Placebo + DocetaxelChimioterapieînalt1 g/kg, de 3 ori/saptamana69Apariția scăderii PSA de > = 50% + evenimente adverse
Celula RenalăNCT03334409141 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Acid ascorbic + inhibitor de tirozin kinazaBrațul 2: inhibitor de tirozin kinază singur (Pazopanib)țintitînalt1 g/kg de 3 ori/săptămână91Rata fără eșec al tratamentului
SarcomNCT04634227142 ]Un singur grup, faza incipientă 1Ascorbat + gemcitabinăChimioterapieînaltDoza de 75 g pe D1–2, până la concentrația serică țintă între 20 și 30 mM (în caz contrar, doza maximă de 125 g)20Supraviețuire fără progresie
SarcomNCT03508726143 ]Un singur grup, Faza 1/2Ascorbat + radioterapieRTînalt75 g, de trei ori/săptămână25Incidența toxicităților limitatoare de doză (DLT) + răspuns tumoral
Vezica urinaraNCT0404609474 ]Un singur grup, Faza 1/2Acid ascorbicmediu25 g, de 2 ori/săptămână timp de 4 săptămâni21Stadializarea patologică post-tratament
PlămânNCT03799094144 ]Randomizat, faza 1/2Brațul 1: VitC + inhibitor de tirozin kinazaBrațul 2: inhibitor de tirozin kinaza singur (osimertinib, erlotinib sau gefitinib)țintitmediu30 g o dată/săptămână150Supraviețuire fără progresie

Deschide într-o fereastră separată

Sunt prezentate cele 16 studii care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 23 de studii în curs de recrutare (starea din februarie 2021), astfel cum sunt preluate din baza de date clinicaltrials.gov (vezi și Fig.​Fig.3).3). Intrările sunt ordonate în primul rând în funcție de doza IVC mare până la medie și în al doilea rând după tipul de cancer

În general, monoterapia cu VitC în doze mari nu a fost evaluată clinic la pacienții care nu au primit anterior tratament sistemic (intens) și care nu sunt bolnavi în stadiu terminal. Acest fapt poate explica efectele de răspuns limitat observate. Găsirea unui cadru clinic fezabil pentru a include pacienți mai puțin tratați în prealabil este totuși complicată, deoarece ar implica refuzarea pacienților standard de îngrijire. Din acest motiv, aplicațiile viitoare ale VitC cu doze mari ca terapie împotriva cancerului pot fi mai degrabă în strategii combinate și ne vom concentra mai mult asupra acestei aplicații în secțiunile de mai jos. Cu toate acestea, lecții importante privind frecvența administrării pot fi învățate din aceste studii cu monoterapie, prin care numai acele studii care au administrat IVC de cel puțin 3 ori pe săptămână au justificat studii clinice suplimentare. Dozele recomandate au variat între 1,5 g/kg [12 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ].

Monoterapia VitC în îngrijirea paliativă și calitatea vieții

În îngrijirea paliativă, VitC cu doze mari câștigă teren în prezent datorită profilului său extrem de sigur și tolerabil. Nu numai că se știe că VitC în doze mari ameliorează durerea la pacienții cu cancer [ 79 ], dovezi clinice vaste sugerează că are un impact pozitiv semnificativ asupra bunăstării pacienților [ 14 , 17 – 19 , 63 , 80 – 83 ]. Acest lucru s-ar putea datora hipovitaminozei frecvente și deficienței de VitC la pacienții cu cancer [ 79 , 84 , 85 ], care sunt în mod obișnuit îmbunătățite de tratamente anti-neoplazice [ 18 ].

De exemplu, un studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric [ 18 ] a arătat ameliorarea apetitului, oboselii, depresiei și tulburărilor de somn la pacienții cu cancer de sân și la pacienții cu cancer terminal care suferă de o mare varietate de tipuri de cancer care au primit 7,5 g IVC complementar în timp ce erau tratați cu regimurile standard respective. Mai recent, un studiu intervențional monocentric, grup paralel, single-orb, de asemenea, la pacienții cu cancer de sân [ 86 ] a arătat o reducere similară și semnificativă a simptomelor precum greața, oboseala, durerea tumorală și pierderea poftei de mâncare prin administrarea a 25 g de IVC pe săptămână în plus față de tratamentul standard actual. În mod favorabil, nu au fost raportate reacții adverse noi după inițierea tratamentului cu IVC.

Mai mult, un alt studiu retrospectiv a arătat că pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie nu numai că au avut mai puțină durere și măsurători de performanță mai bune atunci când li s-au administrat doze mari de VitC, ci au avut un timp de supraviețuire median de 10 luni, comparativ cu timpul de supraviețuire median de 2 luni în grupul de control [ 80 ].

În general, dozele mari de VitC administrate ca agent unic nu s-au dovedit a fi sigure și bine tolerate la pacienții cu cancer, ci și ameliorează durerea și îmbunătățesc calitatea vieții în mediul de îngrijire paliativă.

Mergi la:

VitC în doze mari în tratamente combinate

Multe studii din ultimii ani au investigat dozele mari de VitC ca agent prooxidativ adjuvant, în principal în chimio- și radioterapie. În plus, au fost investigate și alte tratamente combinate. În această secțiune, trecem în revistă literatura preclinică și clinică a VitC cu doze mari în tratamente combinate.

Pentru studiile preclinice, oferim informații detaliate pe studiu și pe combinație (adică tipul de cancer, dozele de VitC, calea de administrare, dimensiunea eșantionului etc.) și descriem efectele observate, cum ar fi sinergismul, eficacitatea sporită și/sau toxicitatea redusă ( Masa 1, Figurile. 1,​,2).2). În special pentru studiile clinice, studiile finalizate și în desfășurare care utilizează IVC ca monoterapie și tratament combinat sunt descrise în detaliu (Tabelele 2,​,3,3, Smochin. 3). Examinăm informații relevante despre faza studiului, tipul de intervenții, doza IVC, schema de injecție și numărul de pacienți înscriși. În plus, rezultatele studiilor finalizate și rezultatele primare ale studiilor în curs sunt discutate pe larg.

tabelul 1

Combinații de agenți anti-cancer și VitC în doze mari în studii preclinice in vitro și in vivo

Tratament(e) combinat(e)Tipul de medicamentTip(uri) de cancerTip de studiuMarime de mostraDoza in vitroDurata TxDoza, Administrare In vivoProgram in vivoRezultateRef.
2GyRadioterapiePancreaticIn vitron  = 1 linie celulară4 mM24 hRadiosensibilizare87 ]
5-FUChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, in vivo nici un beneficiu88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
Anti-PD-1Imunoterapielimfom cu celule BIn vivon  = 40 de șoareci BALB/c singenici imunocompetențiN/S1500 mM IPZilnic (doză majorată, 10-19 zile)Sinergie90 ]
Anti-PD-1/Anti-CTL-4ImunoterapieSân, colorectal, pancreaticIn vivon  = 13 șoareci singenici imunocompetențiN/S4 g/kg IPZilnic de 5 ori pe săptămânăSinergie și memorie imună antitumorală eficientă91 ]
ATOChimioterapiacolorectalIn vitron  = 2 linii celulare2 mM24 hSinergie92 ]
Colorectal, pancreatic (mKRAS)In vitro , In vivon  = 7 linii celulare, n  = 30 de șoareci1 mM48, 72 h1,5 g/kg IVZilnicEficacitate sporită93 ]
AML și APLIn vitron  = 5 linii celulare, n  = 48 celule primare3 mM72 hEficacitate sporită94 ]
CLLIn vitroCelule primare de n  = 18 pacienți1 mM24, 72 hEficacitate sporită95 ]
ATO + vitEChimioterapiaAPLIn vitron  = 1 linie celulară0,1 mM48 hSinergie96 ]
AuranofinAntiinflamatorSânul triplu negativIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 25 de șoareci nuzi elvețieni2,5 mM24 h4 g/kg IPZilnic (15 zile)Sinergie97 ]
azacitidinăChimioterapiacolorectalIn vitron  = 1 linie celulară0,01, 0,05 mM72 hSinergie98 ]
CarboplatinăChimioterapiaGastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
CetuximabTerapie țintităcolorectal (mKRAS)In vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = N/S șoareci nuzi atimici0,3, 0,5, 0,7 mM6 h0,5 g/kg IPZilnic (14 zile)Sinergie și abrogă rezistența prin SVCT-299 ]
CisplatinăChimioterapiaGastricIn vitron  = 1 linie celulară0,000284, 0,000568 mM48 hSinergie100 ]
CervicalIn vitron  = 2 linii celulare0,000568 mM24, 48, 72 hSinergie101 ]
Scuamoasă oralăIn vitro , In vivon  = 8 linii celulare, n  = 24 de şoareci C57BL/60,125, 0,25, 0,5, 1 mM72 h4 g/kg IPZilnic (21 de zile)Sinergie51 ]
OvarianIn vitron  = 1 linie celulară2 mM2 hEficacitate sporită102 ]
CervicalIn vitron  = 2 linii celulare1, 2,5, 3,3, 16 mM24, 48, 72 hSinergie103 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
CPI-613Terapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
DecitabineChimioterapiaAMLIn vitron  = 2 linii celulare0,3 mM24, 48, 72 hSinergie105 ]
colorectalIn vitron  = 1 linie de celule0,01, 0,05 mM72 hSinergie98 ]
DoxorubicinăChimioterapiaCervicalIn vitron  = 2 linii celulare1, 2,5, 3,3, 16 mM24, 48, 72 hSinergie103 ]
DoxiciclinaTerapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 1 linie de celule0,25–0,5 mM5 zileSinergie106 ]
Doxiciclina + AzitromicinăTerapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 1 linie celulară0,25 mM5 zileSinergie107 ]
mesilat de eribulinăChimioterapiaSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
EtoposidChimioterapiaGlioblastomIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48, 96, 144 hEficacitate sporită54 ]
FulvestrantTerapia hormonalăSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
GefitinibTerapie țintităPlămân fără celule miciIn vitron  = 3 linii celulare0,5, 1, 2,5, 5, 10 mM1 hSinergie109 ]
GemcitabinăChimioterapiaPancreaticIn vitro , In vivon  = 6 linii celulare, n  = N/S șoareci nuzi atimici0,001 mM1 h4 g/kg IPDe două ori pe zi (6 zile)Radioprotecție și radiosensibilizare110 ]
PancreaticIn vivon  = 32 de șoareci4 g/kg IPZilnic (45 de zile)Eficacitate sporită și VitC egală cu combinația14 ]
Gemcitabină + radiații ionizante (IR)ChimioradioterapieSarcomIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  ≥ 7 per grup de tratament, șoareci athymic-nu/nu2, 5 mM1 h4 g/kg IPZilnic (40-60 de zile)Sensibilizator radio-chimio111 ]
IbrutinibTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, n  = 6 celule primare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
IdelalisibTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, celule primare de n  = 6 pacienți0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
IrinotecanChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 24 ALB/c șoareci nuzi2, 4 mM2 h4 g/kg IPDe doua ori pe ziSinergie112 ]
MelphalanChimioterapiaMielom multipluIn vitro , In vivoCelule primare de n  = 13 pacienți, n  = 45 șoareci NOD.Cγ-Rag18, 20 mM1 h4 mg/kg IPZilnicSinergie113 ]
MetforminăTerapie multidirecționatăCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
Olaparib (inhibitor PARP)Terapie țintităAML (deficit de TET2)In vitron  = 6 linii celulare0,125, 0,25, 0,5, 1 mM72 hSensibilitate sporită22 ]
Oligomicină ATerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
OxaliplatinaChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 (6 × 8) șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 24 ALB/c șoareci nuzi2, 4 mM2 h4 g/kg IPDe doua ori pe ziSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo112 ]
Oxaliplatin + Dieta care imita postul (FMD)Chimioterapia + Postcolorectal, pancreatic, pulmonar (mKRAS); Prostata, ovarianIn vitro , In vivon  = 11 linii celulare, n  = 38 de șoareci NSG și BALB/c≥0,3 mM24 h4 g/kg IPDe două ori pe zi (36 de zile)Sinergie114 ]
PaclitaxelChimioterapiaScuamoasă oralăIn vivon  = 96 de șoareci albinoși elvețieniN/S10 mg oralEficacitate sporită115 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
PLX4032Terapie țintităGlanda tiroidaIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare; n  = 20 de șoareci nuzi0,1–2 mM72 h3 g/kg IPZilnic (15 zile)Sinergie64 ]
SorafenibTerapie țintităFicatIn vitron  = 5 linii celulare2,5, 5, 7,5, 10, 20 mM2 hSinergie116 ]
SulfasalazinaAntiinflamatorProstataIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = ~ 24 BALB/c șoareci nuzi1, 2 mM2-48 ore4 g/kg IPDe două ori pe zi (16 zile)Sinergie117 ]
SulindacAntiinflamatorcolorectalIn vitron  = 2 linii celulare0,5 mM48 hSinergie118 ]
TamoxifenTerapia hormonalăSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
TemozolomidăChimioterapiaGlioblastomIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48, 96, 144 hEficacitate sporită54 ]
Thieno-triazolo-1,4-diazepină (JQ1)Terapie țintităMelanomulIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare; n  = 10 șoareci Gulo−/− și 10 Gulo+/+0,00005–0,0001 mM72 h3,3 g/L și 0,33 g/L, oralZilnic (14 zile)Eficacitate sporită119 ]
TMZ/carboplatin + IRChimioradioterapieGlioblastom, plămân fără celule miciIn vitro , In vivon  = 12 linii celulare, n  = ~ 42 de șoareci nuzi atimici1, 2 mM1 h4 g/kg IPZilnicSensibilizator radio-chimio16 ]
TopotecanChimioterapiaSânulIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48 hSinergie120 ]
derivat de TPP dodecil-TPP (d-TPP)Terapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 2 linii celulare0,25–0,5 mM5 zileSinergie121 ]
TrastuzumabTerapie țintităSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
Trietilentetramină (TETA)Terapie țintităSânulIn vitro , In vivon  = 9 linii celulare, n  = 40 BALB/c-nu1 mM12, 24 h3 g/kg IPZilnic (25 de zile)Sinergie122 ]
VemurafenibTerapie țintităMelanomul mutant BRAFIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 18 şoareci C57BL/61, 5 mM48 h0,03 mg/kg oralZilnicSinergie și abrogă rezistența123 ]
VenetoclaxTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, celule primare de n  = 6 pacienți0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
Vit K3 (Menadione) + Everolimus sau BarasertibVitamina + Terapie țintităTOATEIn vitron  = 1 linie celulară0,3 mM24, 72 hSinergie124 ]

Deschide într-o fereastră separată

Un total de 47 de combinații în 44 de studii preclinice din 2016 până în 2021 au fost extrase din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (combinație SAU sinergie SAU combinată) ȘI (cancer)

Tratament Tx , milimolar mM , IP intraperitoneal, IV intravenos, JQ1 Thieno -triazolo-1,4-diazepină, 5-FU 5-fluorouracil, vitamina Vit , iradiere IR , TMZ temozolomidă, Gem gemcitabină, Dox Doxiciclină, Oxa oxaplatină, TETA Triethylenetramine , BRAF v-raf sarcom murin oncogene viral omolog B1, PARP poli (ADP-riboză) polimerază, d-TPP TPP derivat dodecil-TPP, ATO trioxid de arsen, 3-PO3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă, LLC leucemie limfocitară cronică, leucemie mieloidă acută AML , leucemie promielocitică acută APL , ALL leucemie limfoblastică acută, translocație TET zece unsprezece

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig1_HTML.jpg

Fig. 1

Prezentare generală a studiului asupra studiilor preclinice, clinice și omice care utilizează VitC în doze mari ca agent anti-cancer. Graficele cu bare estimate ale celor mai reprezentate tipuri de cancer, dozele de VitC sunt prezentate în portocaliu și includ doze mari (≥ 1 mM in vitro sau 1 g/kg in vivo și clinic), doze medii (≤ 0,5 mM in vitro) și doze mici (≤ 0,1 mM in vitro, < 1 g/kg in vivo, ≤ 10 g doză pentru tot corpul clinic). Tipurile de tumori mai puțin reprezentate sunt descrise în continuare în tabele 1,​,2,2,​,33și​și 4,4, unde sunt incluse și dozele orale, dacă este cazul. Efectul descris în studiile preclinice este exprimat în procente din numărul total de studii. Rezultatele raportate în studiile clinice finalizate sunt exprimate prin numărul de studii. Numărul de studii pe tip de profil molecular global este, de asemenea, indicat. Rezultatele omice includ n  = 20 studii in vitro și n  = 4 studii in vivo

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig2_HTML.jpg

Fig. 2

Utilizarea în doze mari de VitC ca agent adjuvant în combinație cu agenți anti-cancer. A Efectul descris al a 59 de agenți anticancer combinați cu doze mari de vitC investigat într-un total de 71 de studii preclinice in vitro și in vivo (actualizate în mai 2021) care descriu sinergia, eficacitatea sporită, efectul superior sau echivalent, toxicitatea redusă și/sau nici un beneficiu. B Numărul de combinații pe tip de tratament. C Efectul descris pe grup de doză in vitro și in vivo. D Expunerea la tratament in vitro în ore și dozarea frecvenței in vivo. E Solvent descris utilizat pentru prepararea VitC. Utilizarea apei înseamnă apă MiliQ, apă demi și apă sterilă; N/S, nespecificat

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig3_HTML.jpg

Fig. 3

Tipuri de cancer investigate în 34 de studii clinice VitC publicate și 23 în curs de desfășurare (starea februarie 2021). Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A și C ; doza mare ≥1 g/kg, doza mică ≤10 g doza pentru întregul corp) și tipul de tratament ( B și D ). Vezi tabelul​Masa 22(studii publicate cu doze medii până la mari; 16/34 din totalul studiilor publicate) și Tabel​Tabelul 33(studii în curs cu doze medii până la mari; 16/23 din totalul studiilor în curs) pentru detalii

Studii preclinice de combinație

O privire de ansamblu cuprinzătoare a tuturor celor 71 de studii preluate din 1989 până în 2021 (Fig.​(Fig.1),1), investigând 59 de combinații, este prezentat în Fig.​Fig.2,2, în timp ce cele 44 de studii din ultimii 5 ani sunt rezumate mai detaliat în Tabel​Tabelul 1.1. Se poate face o împărțire între combinația foarte studiată cu chimioterapie și radioterapie, cea mai puțin studiată cu terapii țintite, combinații cu imunoterapie, care a câștigat conștientizare abia mai recent, și cu agenți anti-canceri neconvenționali (Fig.​(Fig.22B).

Studii preclinice folosind VitC în combinație cu chimioterapie și radioterapie

În modelele preclinice, se raportează că VitC în doze mari îmbunătățește eficacitatea unei game largi de chimioterapice, cum ar fi carboplatină [ 63 , 89 ], cisplatin [ 51 , 89 , 100 – 103 , 179 , 180 ], clorambucil [ 181 ] , 5-FU [ 88 , 89 , 182 ], gemcitabină [ 14 , 110 , 183 , 184 ] și temozolomidă [ 16 , 54 ]] în diferite tipuri de celule canceroase, adesea într-o manieră sinergică sau prin îmbunătățirea eficacității tratamentului (Tabel​(Tabelul 11şi Fig.​Fig.22).

De exemplu, un studiu recent in vivo în carcinomul scuamos bucal a descris un efect terapeutic îmbunătățit al cisplatinei în combinație cu VitC în doze mari (4 g/kg IP de două ori pe zi) [ 51 ]. Un studiu în cancerul pancreatic a arătat că gemcitabina administrată în combinație cu doze mari de VitC (4 g/kg IP de două ori pe zi) a obținut o inhibare semnificativă a creșterii tumorii la șoarecii purtători de xenogrefe pancreatice în comparație cu grupurile de control și numai cu gemcitabină [ 14 ].

La fel de promițător, s-a descoperit că VitC în doze mari acționează ca radiosensibilizator în timpul radiațiilor sau chimioradierii modelelor preclinice de cancer, cu specificitate ridicată pentru celulele canceroase față de celulele sănătoase [ 16 , 87 , 89 , 110 , 111 ] , 185 – 190 ].

Un exemplu notabil este studiul lui Schoenfeld et al. [ 16 ], care a investigat combinații de chimioterapie standard cu cisplatină cu VitC în NSCLC și temozolomidă standard și radiații în GBM. În acest scop, au studiat modele de linii celulare, au efectuat studii in vivo și un studiu clinic de fază I/II. Șoarecii injectați cu VitC în doză mare (4 g/kg IP zilnic) în combinație cu radio-chimioterapia (5 mg/kg carboplatină săptămânal, 12 Gy IR/2 fracțiuni (fx)) au crescut semnificativ supraviețuirea globală (~ 50% creștere), sensibilizarea acestor tumori NSCLC și GMB greu de tratat la regimurile de tratament actuale. Rezultate similare în cancerul gastric au fost descrise de O’Leary și colab., prin care VitC în doze mari (4 g/kg IP zilnic) a fost injectată în combinație cu carboplatină (15 mg/kg săptămânal), paclitaxel (10 mg/kg) și 2Gy IR/8fx [ 89]. O considerație importantă pentru studiile preclinice de combinație este standardul clinic de îngrijire la care se adaugă VitC, așa cum este exemplificat de un studiu în GBM [ 191 ] care a demonstrat o progresie mai rapidă a tumorii la șoarecii purtători de tumori tratați cu o singură doză de radiații și zilnic. ascorbat în doze mari decât la cei tratați numai cu radiații. Aici, autorii folosesc o singură doză de iradiere de 4,5 Gy, care nu se referă la tratamentul standard de îngrijire la pacienții GBM care primesc fracțiuni zilnice de până la un total de 60 Gy. În plus, doza de ascorbat mai mică relativ observată de 1 sau 2 g/kg în comparație cu 4 g/kg aplicată în studiul GBM de Schoenfeld și colab. [ 16 ], probabil a promovat proprietățile radioprotectoare ale VitC, mai degrabă decât proprietățile de radiosensibilizare.

În cele din urmă, pe lângă efectele sale de îmbunătățire în terapiile citotoxice convenționale, numeroase studii pe animale au arătat o toxicitate scăzută în afara țintă a agenților (chimio-)terapeutici după administrarea de OC și IVC [ 192 ]. În această revizuire, Carr și Cook au raportat că administrarea de VitC scade în mod obișnuit pierderea globulelor albe, pierderea în greutate, acumularea de ascită, hepatotoxicitatea, reticulocitoza, oxidarea lipidelor și cardiomiopatia indusă de agenții chimioterapeutici.

Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapia țintită

Un număr mare de studii preclinice au examinat utilizarea de VitC în doze mari combinate cu terapii țintite, cum ar fi inhibitorii de kinază (adică sorafenib, gefitinib, vemurafenib) [ 109 , 116 , 123 ], inhibitori mitocondriali (adică doxiciclină, venetocinclax, oligomy). A, metformină) [ 104 , 106 , 107 ], inhibitori de poli ADP riboză polimerazei (PARP) [ 193 ] și inhibitori de glicoliză [ 194 ].

În general, cele mai multe dintre studiile preclinice preluate au raportat efecte sinergice in vitro și/sau in vivo (Fig.​(Fig.2A),2A), care justifică studii clinice De exemplu, un studiu in vitro a arătat acțiunea sinergică anticancer a VitC în doze mari în combinație cu sorafenib, un inhibitor al multi-kinazei (de exemplu, Raf-1, B-Raf, VEGFR-1-3 și FLT3), în hepatocelulare. celule de carcinom (HCC) și, în plus, au raportat un caz de regresie prelungită a unui pacient cu HCC la tratamentul combinat cu VitC în doză mare IV și sorafenib [ 116 ]. Alte studii au raportat efecte sinergice similare pentru VitC în doze mari combinate cu inhibitori EGFR cetuximab și gefitinib în cancerul de colon cu mutație KRAS și, respectiv, celulele NSCLC [ 99 , 109 ]. Interesant, Jung et al. [ 99 ] a arătat că VitC în doză medie (0,5 g kg – 1) ar putea anula rezistența la cetuximab in vivo și a sugerat transportorul de vitamina C dependent de sodiu SVCT2 ca un marker potențial pentru creșterea eficacității tratamentului combinat de VitC și cetuximab la pacienții cu CRC cu mutație KRAS. În mod similar, rezistența la inhibitorul BRAFV600 vemurafenib a fost, de asemenea, abrogată de VitC în melanomul in vivo [ 123 ]. Descoperirile recente întăresc efectele sinergice promițătoare ale VitC cu inhibitori de kinază, cum ar fi inhibitorul BRAFV600 PLX4032 în cancerul tiroidian in vivo [ 64 ] și cu inhibitorul BTK ibrutinib și inhibitorul PI3K idelalisib la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) [ 104 ].

De asemenea, compușii anti-cancer emergenti care vizează telomerazele, activitatea mitocondrială sau glicoliza sunt, de asemenea, sinergizați cu VitC în doză mare. De exemplu, inhibitorul de telomerază trietilentetramină (TETA) în tratamentul cancerului de sân [ 122 ], inhibitorul de glicoliză 3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă (3-PO) în Celulele NSCLC [ 194 ], metformină inhibitor al complexului I al lanțului respirator, inhibitor de ATP sintetaza oligomicină A și venetoclax inhibitor de Bcl-2 în celulele derivate de la pacienți cu LLC [ 104 ].

Mai mult, a fost confirmată eficacitatea crescută a tratamentului pentru VitC în doze mari în combinație cu mai multe tratamente hormonale, cum ar fi receptorul de estrogen ER și inhibitorii receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) în celulele cancerului de sân [ 108 ], precum și pentru inhibarea PARP în tratamentul celulelor cu deficit de AML-TET2 [ 22 ] și JQ1 (tieno-triazolo-1,4-diazepină), un Bromodomain și inhibitor extraterminal, în tratamentul melanomului [ 36 ].

În cele din urmă, trei studii recente in vitro indică faptul că VitC în doze mari ar putea fi de folos în eradicarea celulelor stem canceroase (CSC) prin țintirea sinergică a mitocondriilor și cauzarea morții celulare combinată cu mai mulți agenți țintiți [ 106 , 107 , 121 ].

Toate datele combinate subliniază puternic potențialul de VitC cu doze mari ca terapie adjuvantă pentru terapiile țintite.

Studii preclinice folosind VitC în combinație cu imunoterapie și compuși antiinflamatori

Au fost efectuate puține cercetări asupra VitC în doze mari în combinație cu imunoterapie. Două studii foarte recente arată că VitC în doze mari face sinergie cu inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) anti-PD-1 și anti-CTL-4 în modelele de șoarece, precum și crește imunogenitatea celulelor T efectoare [ 90 , 91 ]. De exemplu, Luchtel et al. [ 90 ] celule de limfom pre-tratate co-cultivate cu celule T CD8+ derivate de la donatori sănătoși cu 1 mM VitC. Interesant, ei au descris o creștere semnificativă de 15-21% a imunogenității în comparație cu celulele netratate cu VitC.

În combinație cu ICI, VitC în doză mare a afectat creșterea tumorii într-o manieră dependentă de celulele T, prin atragerea celulelor T efectoare și nu a celulelor reglatoare T. Important, la câțiva șoareci, s-au observat regresii complete și șoarecii au dobândit, de asemenea, imunitate după reinjectarea celulelor tumorale [ 91 ].]. De notat, tumorile cu deficit de reparare nepotrivită, de obicei rezistente la ICI, au arătat un răspuns foarte eficient atunci când sunt combinate cu VitC în doze mari. În plus, la administrarea de VitC în doze mari, nu numai celulele T CD8+, ci și macrofagele au prezentat o infiltrație tumorală crescută și s-au observat atât producția de Granzyme B îmbunătățită de către celulele T citotoxice, cât și producția îmbunătățită de interleukină 12 de către celulele prezentatoare de antigen. Aceste studii sunt deosebit de încurajatoare, având în vedere potențialul mare al imunoterapiei în tratamentul anticancer și sugerează că VitC în doze mari poate fi o strategie combinată promițătoare pentru a converti tumorile „reci” în tumori „fierbinte”, lărgind și mai mult sfera terapeutică a imunoterapiei.

În plus, VitC cu doze mari a îmbunătățit puternic efectele anticancer ale imunosupresorului auranofin în tratamentul cancerului de sân triplu negativ in vitro și in vivo [ 97 ]. În mod similar, compușii antiinflamatori precum sulindac [ 118 ], sulfasalazina [ 117 ] și metotrexat [ 195 ] au arătat o sinergie puternică și o eficacitate sporită în tratamentul cancerului de colon, prostată și, respectiv, hepatic.

Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente

Doza mare de VitC a fost, de asemenea, combinată cu alte regimuri mai puțin convenționale. Un studiu raportează efectul sinergic al dietei care imita postul și al oxaliplatinei în combinație cu VitC în doze mari împotriva cancerelor cu mutație KRAS atât in vitro, cât și in vivo [ 114 ].

În plus, mai multe studii au raportat sinergia efectelor anticancer ale vitaminei K3, cunoscută și sub numele de menadionă, combinată cu VitC in vitro [ 21 , 196 – 199 ]. Mai mult, un studiu in vivo a constatat că combinația acestor vitamine a redus creșterea tumorii și metastaza tumorii în carcinomul pulmonar Lewis [ 59 ]. În plus, s-a raportat că această combinație de vitamine este, de asemenea, sinergică cu inhibitorul mTOR everolimus și cu inhibitorul aurora B kinazei barasertib [ 124 ] și a sensibilizat tumorile uroteliale umane la gemcitabină [ 200 ] și diferite tumori solide la radioterapie in vivo [ 201 ], provocând în principal celule. moarte la stres oxidativ [ 202 ].

Considerații tehnice și necesitatea standardizării

Pentru a deduce cele mai bune practici, am evaluat în continuare programele de dozare, durata tratamentului și solvenții utilizați în studiile preclinice (Tabel​(Tabelul 1,1, Smochin.​Fig.22FI).

În primul rând, tipul de solvent utilizat pentru prepararea soluțiilor de VitC variază semnificativ, apa fiind cea preferată, urmată de soluție salină tamponată cu fosfat (PBS), medii de cultură -pentru studii in vitro- și soluție salină -pentru studii in vivo- (Fig.​(Fig.2E).2E). În special, aproape 45% dintre studii nu au raportat tipul de solvent utilizat în secțiunea lor de metode. De asemenea, majoritatea studiilor nu au indicat utilizarea sigiliului pentru a preveni interacțiunea dintre oxigen și lumină, nici intervalul de pH utilizat. În lumina chimiei și stabilității VitC, acestea sunt considerații importante care ar trebui standardizate pentru a obține rezultate reproductibile și robuste [ 16 , 203 , 204 ].

Deoarece efectul VitC este dependent de doză, am examinat efectul între diferite grupuri de doze, ≥ 1 mM față de < 1 mM in vitro și ≥ 1 g/kg față de < 1 g/kg in vivo (Fig.​(Fig.2C).2C). Pentru studiile in vitro, un efect sinergic a fost raportat în 80% din toate cazurile, iar 20% au arătat o eficacitate sporită. Având în vedere că cultura celulară 2D și 3D nu pot reproduce pe deplin condițiile fiziologice, studiile in vivo oferă valoare adăugată pentru studiile clinice. Pentru injecțiile IP in vivo, sinergismul a fost raportat de două ori mai des în studiile care au utilizat o doză mai mare ≥1 g/kg, comparativ cu doza mai mică <1 g/kg. Important, pentru grupul cu doză ≥1 g/kg VitC, au fost descrise efectul VitC superior [ 37 ], precum și toxicitate redusă [ 57 , 63 , 110 , 181 ]. Pentru grupul cu doză < 1 g/kg, au fost raportate mai multe exemple care nu arată niciun beneficiu suplimentar pe lângă agenții chimioterapeutici sau chiar un efect antagonist [ 88123 , 205 ], evidențiind importanța alegerii in vivo a dozelor farmacologice adecvate de VitC, de preferință ≥1 g/kg IP, atingând astfel niveluri plasmatice suficiente pentru a-și afișa proprietățile anticancerigene [ 55 ].

Durata tratamentului in vitro și frecvența in vivo au fost examinate într-un mod similar (Fig.​(Fig.2D).2D). În studiile in vitro, liniile celulare au fost expuse pentru perioade lungi (24-96 ore) sau scurte (1-2 ore) în 74 și, respectiv, 26% din cazuri, în general, în funcție de tipul de analiză și de tratamentul combinat. Deși sinergismul a fost raportat în cea mai mare parte în ambele cazuri, expunerile scurte (1-2 ore) cu un pas de reîmprospătare media sunt de obicei preferate pentru a imita mai bine condițiile fiziologice la pacienți [ 16 , 38 , 203 ]. De exemplu, capacitatea VitC de auto-oxidare dependentă de pH și prezența metalelor catalitice, cum ar fi fierul și cuprul, de obicei comune în mediile de cultură celulară, pot crește simultan producția de H 2 O 2 și pot afecta reproductibilitatea in vitro [ 206 – 208 ]]. Pentru a îmbunătăți și mai mult reproductibilitatea, s-a demonstrat că o schemă de dozare per celulă corectează toxicitatea și acumularea H2O2 în medii [ 16 , 209 ] (observații proprii, date nepublicate) În concluzie, și în conformitate cu timpul său de înjumătățire de 2 ore la pacienți, studiile in vitro ar trebui efectuate minuțios luând în considerare chimia acidului ascorbic cu condiții experimentale recomandate, cum ar fi evitarea metalelor catalitice în mediile de cultură, folosind o schemă metrică de dozare pe celulă și un Tratament de 2 ore cu un pas de reîmprospătare media [ 13 , 126 , 156 ].

In vivo, frecvența dozelor mari de VitC a fost raportată zilnic în majoritatea studiilor ( n  = 21), precum și de două ori pe zi ( n  = 6) și de două ori pe săptămână ( n  = 1). Toate programele de frecvență au indus eficacitate și sinergism îmbunătățite ale tratamentului concomitent într-o manieră similară. În plus, în multe studii nu a fost clar dacă tratamentele combinate au fost administrate concomitent sau adăugate într-o anumită secvență. În total, ceea ce era clar este că studiile in vivo de succes au folosit ≥1 g/kg IP VitC în cea mai mare parte zilnic, cu o durată de tratament cuprinsă între 2 și 8,5 săptămâni și o medie de 3,5 săptămâni.

Este de remarcat faptul că cele mai multe dintre studiile in vivo folosesc modele de sinteză a ascorbatului, ale căror caracteristici de imitare a omului pot fi puse sub semnul întrebării. Spre deosebire de oameni, șoarecii își pot sintetiza propriul VitC, făcându-i posibil modele suboptime pentru evaluarea efectului anticancer al VitC [ 55 , 210 ]. Ca model alternativ, șoarecii cu deficit de VitC (adică șoarecii Gulo-/-) au fost utilizați recent pentru a studia VitC în cancer, așa cum a fost revizuit de Campbell și Dachs [ 55 ].]. Cu toate acestea, diferitele căi de administrare și dozele din diferite studii fac aceste două modele dificil de comparat. Unele date sugerează că concentrațiile bazale de VitC în intervalul μM din plasma șoarecilor care sintetizează ascorbat (< 100 μM), similare cu nivelurile plasmatice de VitC la oamenii (sănătoși) cu absorbție normală de VitC din dietă, pot avea doar efecte minime asupra dozelor mari ( mM-range) Uciderea tumorii VitC [ 211 – 213 ]. Cu toate acestea, având în vedere nivelurile scăzute până la scorbut (adesea < 10 μM) ale VitC plasmatic la mulți pacienți cu cancer 213 – 215 ], utilizarea șoarecilor cu deficit de VitC poate fi preferată pentru a permite cercetătorilor să ajusteze mai bine condițiile fiziologice de cancer [213-215] 56 , 213 , 216]. O remarcă suplimentară este că nivelurile de ascorbat tumoral, în loc de nivelurile plasmatice, ar putea fi mai relevante pentru a monitoriza rezultatul tratamentului. Dovezile directe care abordează aceste probleme pot ajuta la o mai bună evaluare a proprietăților anti-cancer ale VitC și pot deschide calea pentru studii clinice promițătoare și robuste.

Studii clinice asupra IVC în tratamente combinate

Încurajate de rezultatele promițătoare ale studiilor clinice și preclinice de pionierat, mai multe studii clinice de fază I și unele de fază II au analizat utilizarea VitC dozată farmacologic în terapia combinată cu agenți convenționali de tratament al cancerului. O căutare în baza de date Pubmed a fost efectuată folosind termenii de căutare „ ascorbat SAU vitamina C ȘI cancer ȘI studiu clinic ”. În total, au fost identificate 34 de studii finalizate (Fig.​(Fig.3),3), dintre care 16 au studiat IVC cu doze medii până la mari (Tabel​(Masa 2),2), și 4 s-au concentrat în special pe monoterapia IVC, așa cum a fost discutat în secțiunile anterioare ale acestei revizuiri. În general, aceste studii clinice de combinație s-au concentrat pe un număr limitat de tipuri de cancer, cele incluzând doze mari de VitC, în principal referitoare la cancerul pancreatic, și doze farmacologice mai mici, în principal privind tumorile nesolide (Fig.​(Fig.3A).3A). O căutare suplimentară în baza de date clinicaltrials.gov folosind termeni de căutare vitamina C sau acid ascorbic și cancer,nu a dezvăluit niciun studiu suplimentar care a fost finalizat cu rezultatele raportate. Multe studii au fost încheiate din cauza unei modificări a standardului de îngrijire sau, mai des, din cauza unei acumulari slabe. Marea majoritate a studiilor publicate au fost efectuate cu doar un număr limitat de pacienți și, până în prezent, nu au fost finalizate studii randomizate la scară largă, dublu-orb, care sunt imperative pentru a determina eficacitatea clinică a IVC. Acestea fiind spuse, 23 de studii clinice, inclusiv un studiu de fază III, sunt în curs de desfășurare, recrutând pacienți de mai multe tipuri de cancer pentru a investiga efectele adăugării IVC într-o varietate de setari de tratament al cancerului. Șaisprezece dintre aceste studii în curs de desfășurare utilizează IVC cu doze medii până la mari și sunt raportate în tabel​Tabelul 33.

Cele mai multe dintre studiile clinice prezentate în această secțiune au mărit doza VitC pentru a obține concentrații plasmatice de ascorbat ≥20 mM. În general, acest lucru a fost obținut atunci când s-au administrat perfuzii de 75 g de cel puțin 3 ori pe săptămână și nu a fost crescut în continuare semnificativ la 100 g sau mai mult [ 14 , 16 , 110 ]. Pentru acele studii care au administrat per kg de greutate corporală, au fost necesare cantități ≥1,0 ​​g VitC/kg [ 151 ] pentru a atinge niveluri plasmatice de cel puțin 20 mM. Ne concentrăm în detaliu doar asupra acelor studii care administrează ≥1,0 ​​g/kg sau ≥75 g (doză mare) și ≥ 10 g doză pentru tot corpul (doză medie).

Studii clinice care combină chimioterapia și radioterapia

Cel mai studiat tratament combinat care utilizează doze mari de IVC este împreună cu regimurile de chimio- și/sau radioterapie (RT). Au fost identificate opt astfel de studii, dintre care jumătate au fost efectuate în cadrul cancerului pancreatic (Tabel​(Masa 2).2). Ca și în cazul monoterapiei cu VitC, toate studiile au raportat profiluri de toxicitate favorabile, cu 2 studii randomizate observând în mod specific toxicități scăzute substanțial în comparație cu brațele de control fără IVC [ 63 , 148 ], deși rezultatele ultimului studiu sunt raportate ca abstracte doar fără a prezenta date. Ambele studii au administrat 75–100 g IVC, Ma și colab. [ 63 ] De 2 ori pe săptămână timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie) și Bruckner și colab. [ 148] 1–2 ori pe săptămână (cu GFLIP la fiecare 2 săptămâni până la progresie). Comparativ cu terapia RT + temozolomidă (TMZ) într-un singur studiu de grup în glioblastom, adăugarea de IVC a furnizat posibil un efect protector asupra toxicităților hematologice, după cum sa apreciat, de ex. prin incidența trombocitopeniei raportate pentru regimuri de tratament similare fără IVC în alte studii [ 129 ]. Foarte important, Polireddy et al. [ 14 ] nu a găsit nicio influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii gemcitabinei, sugerând că tratamentul combinat nu este dăunător mecanismului de acțiune al chimioterapiilor standard de îngrijire.

În concordanță cu datele pozitive obținute din studiile pe animale și din alte studii preclinice, mai multe dintre aceste studii de fază I/II au raportat tendințe către creșterea controlului bolii și ratelor de răspuns obiectiv, deși toate au fost insuficiente pentru detectarea eficacității. În studiul randomizat al lui Ma și colab. [ 63 ] în cancerul ovarian [ 63 ], timpul median pentru progresia bolii a fost cu 8,75 luni mai mare cu adaos de ascorbat la chimioterapia standard (carboplatină și paclitaxel) decât în ​​chimioterapie în monoterapie. Studiile cu un singur grup au arătat OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice [ 82 , 111 , 129 ] și mediile instituționale [ 110 ].

În mod încurajator, 2 studii randomizate de fază 2 sunt în desfășurare în prezent la pacienții cu cancer pancreatic ( NCT02905578 ) [ 137 ] și prostată ( NCT02516670 ) [ 140 ], comparând direct beneficiul suplimentar al IVC cu doze mari cu chimioterapia standard. În plus, 7 studii de fază 1 și/sau 2 cu un singur grup care studiază combinația de IVC cu doze mari cu chimio- și/sau chimioradioterapie sunt în curs de desfășurare, printre altele în plămâni ( NCT02420314 și NCT02905591 ) [ 133 , 134 ] și pancreatice ( NCT030341 ) [ 139 ] bolnavi de cancer.

Studii clinice folosind VitC în combinație cu terapia țintită

Trei studii clinice nerandomizate au administrat agenți țintiți pe lângă chimioterapie și IVC cu doze mari [ 151 , 153 , 155 ]. S-au observat indicații ale unei anumite eficacități la pacienții cu cancer pancreatic metastatic în stadiul IV care au primit gemcitabină și erlotinib împreună cu IVC [ 153 ], 8/9 pacienți prezentând o contracție tumorală după numai 8 săptămâni de tratament. Un studiu similar al lui Welsh et al. [ 82 ], prin care IVC a fost combinată doar cu gemcitabină, a raportat efecte pozitive similare, cu 6/9 pacienți evaluabili menținându-și sau îmbunătățindu-și starea de performanță. Supraviețuirea globală mediană în ambele studii a fost de 182 de zile și, respectiv, de 13 luni.

Wang şi colab. [ 151 ] a combinat IVC la 1,5 g/kg o dată pe zi timp de trei zile consecutive cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI cu sau fără bevacizumab într-un ciclu de 14 zile la pacienții cu cancer colorectal și gastric avansat (tratamentul a fost continuat timp de 12 cicluri, progresia bolii, efecte toxice de necontrolat , sau retragerea consimțământului). Pe lângă un profil de siguranță favorabil, a fost observată o potențială eficacitate clinică. Mai exact, 14/24 de pacienți evaluați au prezentat PR (rata de răspuns obiectiv, ORR, 58,3%) și 9/24 SD (ORR 37,5%), dând o rată de control al bolii de 95,8%. O observație promițătoare a fost eficacitatea comparabilă la pacienții cu tumori de tip sălbatic și cu tumori RAS/BRAF mutante. Încurajat de aceste rezultate pozitive, acest studiu a fost extins de atunci la un studiu randomizat de fază 3, cu o înrolare estimată a 400 de pacienți mCRC (NCT04516681 , vezi tabelul​Tabelul 3)3) [ 131 ]. Până în prezent, acesta este singurul studiu de fază 3 care studiază IVC cu doze mari în tratamentul anticancer.

Zece evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare au fost raportate la cei 14 pacienți cu cancer pancreatic înrolați în Monti și colab. [ 153 ], toate acestea fiind observate frecvent în progresia bolii cancerului pancreatic și/sau tratamentul cu gemcitabină și erlotinib și, prin urmare, nu este probabil să fie legate de aplicarea concomitentă a IVC. Dintre cei 36 de pacienți înscriși în Wang et al. studiul [ 151 ], au fost înregistrate 8 evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare, dintre care cea mai frecventă a fost neutropenia (5 cazuri), din nou cel mai probabil atribuibile schemei de chimioterapie. De asemenea, niciuna dintre reacțiile adverse înregistrate în Kawada et al. [ 155 ] studiul (neutropenie, anemie și trombocitopenie) au fost probabil atribuibile direct tratamentului IVC.

În timp ce toate aceste studii finalizate au studiat numai combinații de terapii chimio- și țintite, 3 studii aflate în desfășurare investighează acum adăugarea de IVC numai la agenții vizați (de exemplu, la pacienții cu cancer pulmonar în studiul randomizat NCT03799094 ) [ 144 ].

Studii clinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente

În cele din urmă, un studiu randomizat de fază II a comparat o combinație de IVC cu doze mari plus electrohipertermie modulată (mEHT) cu cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) cu BSC singur la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Nu numai calitatea vieții, ci și PFS și OS au fost semnificativ prelungite în brațul IVC/mEHT (PFS: 3 luni vs 1,85 luni; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni) [ 157 ], sugerând că această combinație de tratament poate fi netoxică. modalitate de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat. Cu excepția unui caz de diaree de grad 3 la brațul activ (49 de pacienți), efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale.

Mergi la:

Mecanisme anti-cancer

Cel mai larg descris mecanism prin care VitC este citotoxic pentru celulele canceroase într-o manieră selectivă este fața sa pro-oxidantă, care vizează dezechilibrul redox. Studii mai recente au raportat mecanisme suplimentare, cum ar fi reglarea epigenomului, senzorul de oxigen, funcțiile imunomodulatoare, tranziția epitelial-mezenchimală și reglarea activității kinazei [ 1 , 2 , 5 , 60 , 64 , 99 , 109 , 217 , 218 ] (Fig. . 4și​și 6).6). Studiile preclinice care studiază VitC în combinație cu alți agenți anti-cancer au contribuit, de asemenea, în mod semnificativ la înțelegerea mecanismelor potențiale de acțiune (MoA) ale VitC. Prin colectarea MoA descrisă din studii experimentale care datează din 2016 până în 2021, oferim o imagine de ansamblu asupra diferitelor efecte de modulare a cancerului care subliniază VitC ca agent de direcționare multiplă în legătură cu tratament (Fig.​(Fig.4).4). În total am identificat 14 efecte descrise, dintre care 7 au fost recurente (descrise de mai mult de șase ori). De asemenea, am generat o imagine de ansamblu cuprinzătoare și actualizată a efectelor de direcționare cu mai multe fațete ale VitC în tratamentul cancerului (Fig.​(Fig.66).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig4_HTML.jpg

Fig. 4

Mecanisme de acțiune descrise pentru VitC în doze mari în combinație cu agenți anticancerigen în studiile preclinice. Rezumatul efectelor anti-cancer VitC descrise în studii in vitro și in vivo pentru un total de 45 de combinații în ultimii 5 ani (2016-2021). Mecanismul detaliat al acțiunilor per agent anti-cancer este descris mai jos. Legenda culorii corespunde fiecărui mecanism descris

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig6_HTML.jpg

Fig. 6

Prezentare generală a efectelor cancerului cu mai multe fațete ale VitC cu doze mari investigate în studii preclinice și omice. Reprezentare schematică a celor mai cunoscute patru efecte de modulare a VitC cu doze mari în celulele canceroase și a mecanismelor emergente recent concomitente

Activitate prooxidantă

Concentrațiile mari de VitC acționează ca un pro-oxidant, provocând citotoxicitate dependentă de peroxid de hidrogen în celulele canceroase fără a afecta negativ celulele normale [ 15 ]. Acest mecanism se bazează pe capacitatea redox VitC a metalelor, precum fierul sau cuprul, ambele în general abundente în celulele tumorale și implicate în activități catalitice importante ale enzimelor [ 219 – 222 ]. De exemplu, reducerea fierului de la Fe3 + la Fe2 + , cunoscută sub numele de reacție Fenton, permite formarea de radicali de oxigen, cum ar fi peroxidul de hidrogen.

Pe scurt, VitC în doză mare acționează ca un pro-oxidant în celulele canceroase; cu toate acestea, în celulele normale, proprietățile sale antioxidante sunt predominante [ 2 , 54 , 63 , 181 , 223 ]. Una dintre cauzele pentru care celulele canceroase sunt mai susceptibile la doze mari de VitC este nivelul crescut de fier labil (Fe 2+ fier care poate fi schimbat între reacții), care reacționează cu H 2 O 2 pentru a forma radicalul hidroxil dăunător (OH  ) [ 224]. Împreună cu nivelurile crescute de fier, celulele canceroase au în general o rată metabolică mai mare decât celulele sănătoase și o abundență de mitocondrii defecte, ceea ce duce la niveluri endogen mai mari de stres oxidativ [ 16 , 225 – 227 ]. Mai mult decât atât, celulele canceroase, în general, nu au activitate de catalază, făcându-le foarte vulnerabile la stresul oxidativ [ 2 , 228 – 230 ]. Aceste efecte anticancerigene pot fi abolite prin adăugarea în mediu a principalei enzime detoxifiante catalazei, subliniind un rol pentru H 2 O 2 [ 231 ].

În plus, celulele canceroase prezintă o expresie crescută a GLUT1. Acest transportor poate media, de asemenea, absorbția VitC oxidată (acid dehidroascorbic, DHA), care este redusă înapoi după absorbție de către celulă, ducând la epuizarea antioxidanților intracelulari, cum ar fi glutation (GSH), nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat (NAPDH) și enzime SOD, prin urmare creșterea în continuare a nivelurilor de specii reactive de oxigen (ROS) în celulele canceroase [ 32 ]. Este important că aceste efecte anticancerigene au fost raportate pe scară largă ca sinergice atunci când se combină VitC cu terapii țintite (Fig.​(Fig.22).

Prin urmare, creșterea în continuare a stresului oxidativ este o strategie importantă împotriva cancerului, care subliniază, de asemenea, eficacitatea terapiilor citotoxice, cum ar fi chimioterapie și radioterapia.

Multe studii au arătat în mod clar că funcțiile redox ale VitC sunt dependente de doză; acționând în principal ca un antioxidant la concentrații plasmatice normale care variază de la 30 la 80 μM și acționând ca un pro-oxidant în concentrații farmacologice de 0,5-20 mM prin creșterea ROS (adică H 2 O 2 și O 2− ) [ 1 , 232 ]. Dozele mari de VitC conduc astfel la formarea ROS și, prin urmare, țintește dezechilibrul redox, care are ca rezultat deteriorarea ADN-ului, proteinelor și lipidelor celulelor canceroase [ 15 , 30 , 38 ]]. În combinație cu terapiile chimio/radioterapie, creșterea ROS, deteriorarea ADN-ului, reducerea barierelor antioxidante (de exemplu, SOD2, Nrf2, NAPDH, GSH) și stresul mitocondrial au fost cele mai raportate MoA (Fig.​(Fig.44și​și 6),6), ceea ce poate explica efectul sinergic notoriu cu VitC (Fig.​(Fig.22).

În plus, patru studii preclinice au raportat supraexprimarea P53 atunci când VitC a fost combinat cu chimioterapice precum topotecan, oxaliplatin, irinotecan, cisplatin și 5-FU, precum și cu compus antiinflamator sulindac [ 88 , 101 , 118 , 120 ] . În special, se știe că supraexprimarea genei P53 joacă un rol cheie în reducerea nivelurilor de stres oxidativ prin, de exemplu, medierea activității enzimatice a glutation peroxidază (GPX) și aldehid dehidrogenază (ALDH) [ 233 ]. Aceste descoperiri sugerează că P53 poate fi implicat în citotoxicitatea mediată de VitC.

Interesant este că într-un studiu asupra cancerului tiroidian, inhibarea dependentă de ROS a căilor MAPK/ERK și PI3K/AKT mediază citotoxicitatea cancerului in vivo [ 49 ]. Sinergia dintre inhibitorii de kinază și VitC în doză mare poate fi parțial explicată prin dezechilibrul redox crescut, având în vedere datele recente care arată că inhibitorii de kinază induc toxicitate sinergică cu H 2 O 2 în doză mică în celulele canceroase colorectale [ 234 ].

În mod similar, un efect remarcabil de modulator al kinazei a fost observat în mai multe studii, mai ales prin reducerea nivelurilor de fosforilare ale ERK, BRAF și AKT [ 64 , 99 , 109 , 122 , 123 ] (Fig.​(Fig.22și​și 4).4). Acest efect ar putea poziționa VitC ca o alternativă promițătoare la inhibitorii kinazei în tratamentul cancerului.

În plus, efectul inhibitorilor de glicoliză poate fi, de asemenea, îmbunătățit prin doze mari de VitC într-o manieră dependentă de ROS, deoarece ambii inhibitori cresc nivelul de stres oxidativ [ 235 ]. Eficacitatea combinării VitC cu auranofinul imunosupresor poate fi, de asemenea, atribuită parțial țintirii dezechilibrului redox, deoarece s-a demonstrat că auranofina induce acumularea intracelulară de H 2 O 2 generată de VitC [ 236 ]. În mod clar, dezechilibrul redox este o țintă majoră implicată în activitatea specifică anti-cancer indusă de VitC în doze mari.

Activitate co-factorială

După cum sa menționat anterior, VitC acționează ca un agent reducător al fierului, crucial pentru funcția proteinelor care conțin Fe. Aceste enzime de sechestrare a fierului sunt implicate în numeroase procese metabolice, cum ar fi lanțul respirator mitocondrial (adică citocromul C, NADH-ubichinonă reductază sau complexul I), sinteza colagenului (prolil oxigenază) și reglarea stresului oxidativ (adică catalaza, peroxidaze) [ 237 ] .

Împreună cu funcția sa pro-oxidantă, citotoxicitatea mediată de VitC față de celulele canceroase a fost explicată și prin 1. reglarea sintezei colagenului, 2. degradarea proteazomală a factorului inductibil al hipoxiei (HIF) și 3. reglarea activității TET.

Sinteza colagenului, EMT și invazie

Reglarea sintezei de colagen este cheia pentru a împiedica progresia cancerului. Conceptul de contracarare a scăderii sintezei de colagen și, prin urmare, țintirea unei potențiale vulnerabilități metastatice în cancer prin utilizarea VitC a fost propus pentru prima dată de William McCormick cu peste 60 de ani în urmă [ 238 , 239 ] și, ulterior, extins de Ewan Cameron [ 240 ]. Una dintre componentele majore ale matricei extracelulare sunt fibrilele de colagen, care sunt formate din structuri terțiare puternice de colagen. Se știe că VitC stabilizează aceste legături încrucișate puternice, prevenind invazia neoplazică [ 241 , 242 ]. După cum sa menționat în secțiunile anterioare, studii preclinice recente [ 14 , 33 , 3943 , 58 – 61 ] și studii de caz [ 67 – 72 , 243 , 244 ] au arătat o scădere sau epuizare semnificativă a metastazelor și, respectiv, regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice. Interesant, Polireddy et al. [ 14 ] a arătat că reducerea metastatică a cancerului pancreatic a fost corelată cu nivelurile crescute de colagen stromal in vivo. În studiul lor de fază I/IIa, ei au descoperit, de asemenea, niveluri crescute de colagen la un pacient care a devenit potrivit pentru rezecția tumorii după 70 de doze de IVC (100 g/perfuzie) și 9 cicluri de gemcitabină, în comparație cu pacienții netratați, FOLFIRINOX sau tratați cu gemcitabină. [ 14].

Un alt mecanism descris prin care VitC vizează invazia cancerului este inversarea tranziției epitelial-mezenchimale [ 60 , 245 ]. Zhao și colab. [ 245 ] a raportat că VitC inhibă proliferarea, migrarea și tranziția epitelială-mezenchimală a celulelor epiteliale ale cristalinului prin dezactivarea factorului inductibil de hipoxie. Mai mult, Zeng et al. [ 60 ] a arătat o reducere a vimentinei și o creștere a nivelurilor de E-cadherină la doze mari de VitC, suprimând astfel EMT și inhibând migrarea și invazia celulară în cancerul de sân in vitro și in vivo .

În lumina activării sintezei de colagen, a reversiunii EMT și a inhibării invazivității, VitC în doze mari ar putea fi o soluție eficientă pentru prevenirea și tratamentul bolilor avansate.

Sensoarea oxigenului

Multe tumori solide devin hipoxice atunci când creșterea lor depășește apariția de noi vase de sânge în jurul lor. Pentru a le asigura supraviețuirea, celulele tumorale activează la rândul lor factorul de transcripție HIF-1 [ 246 , 247 ].

VitC reglează localizarea și funcția hidroxilazelor HIF, care dezactivează HIF-1 țintindu-l în cele din urmă spre degradarea proteazomală și, prin urmare, suprimând creșterea tumorii [ 1 , 2 , 248 – 250 ]. În special, Fischer și Miles [ 248 ] au arătat că VitC a fost capabil să scadă potențialul malign al melanomului prin împiedicarea activității HIF-1α, iar Kawada și colab. [ 155 ] a arătat o reglare în jos a HIF-1 la doze mari de VitC în celulele leucemice umane in vitro și in vivo. Jóźwiak și colab. [ 249] a găsit, de asemenea, o corelație negativă între expresia ARNm HIF-1α și nivelurile de VitC în leziunile neoplazice tiroidiene umane, sugerând că VitC poate interfera și cu activitatea transcripțională HIF-1. Lucrări suplimentare preclinice [ 251 , 252 ] și clinice [ 253 , 254 ] efectuate de Kuiper și colegii săi au confirmat această relație inversă între activitatea HIF-1 și nivelurile de ascorbat tumoral. De exemplu, în studiul lor asupra cancerului colorectal uman [ 253], niveluri mai mari de VitC tumorale au fost invers corelate cu activarea căii HIF-1 și cu o supraviețuire fără boală îmbunătățită semnificativ. Pe lângă această funcție de reglare a HIF, hipoxia este un fenomen comun în celulele tumorale și nu în celulele normale, ceea ce crește susceptibilitatea celulelor canceroase la VitC [ 255 ].

Având în vedere rolul important al hipoxiei în supraviețuirea cancerului și implicațiile sale bine-cunoscute pentru rezistența la tratament, reglarea mediată de VitC a activității HIF poate oferi o altă fațetă care este cheia pentru îmbunătățirea tratamentului tumorilor solide.

Reglarea epigenomului

Celulele canceroase sunt binecunoscute că au modele aberante de metilare a ADN-ului importante pentru supraviețuire și progresia tumorii [ 256 , 257 ]. În special, demetilarea activă a ADN-ului este efectuată de enzimele TET, care sunt frecvent mutate în afecțiunile maligne hematologice. Aceste enzime sunt dependente de ketoglutarat, fier și oxigen și aparțin aceleiași familii ca și hidroxilazele HIF și prolil hidroxilazele cruciale pentru sinteza colagenului, așa cum este descris mai sus.

În tratamentul cancerului, s-a demonstrat că VitC în doze mari induce demetilarea ADN-ului prin restabilirea și reglarea nivelurilor aberante de TET [ 3 ]. Acest rol anti-cancer VitC, necunoscut anterior, a fost investigat pe scară largă în urmă cu câțiva ani în contextul celulelor stem canceroase în progresia leucemiei [ 20 , 22 ]. Secvenţial, restaurarea TET mediată de Vit-C, de asemenea, atunci când este mutată, permite re-exprimarea genelor supresoare de tumori în celulele canceroase [ 2 , 3 , 105 , 174 ]]. Un studiu recent notabil în leucemia mieloidă acută (AML) a raportat că enzimele TET în doze mari de VitC au activat sinergic cu inhibarea izocitrat dehidrogenazei 1 mutante (IDH1), ducând la diminuarea creșterii celulare și la creșterea diferențierii mieloide [ 24 ].

Restaurarea TET mediată de Vit-C a fost, de asemenea, descrisă în patru studii preclinice care combină doze mari de VitC cu chimioterapie [ 98 ], terapie țintită [ 22 , 119 ] și ICI anti-PD-1 [ 90 ] (Fig.​(Fig.44și​și 6).6). Cimmino şi colab. [ 22 ] a arătat că, după demetilarea indusă de TET2, VitC în doză mare a fost capabilă să sensibilizeze celulele leucemice la inhibarea PARP, în principal datorită leziunilor crescute ale ADN-ului.

În plus față de enzimele TET, VitC îmbunătățește activitatea histone demetilazelor (JHDM) care conțin domeniul Jumonji C (JmjC) și împiedică astfel auto-reînnoirea aberantă a celulelor stem hematopoietice [ 3 ]. Interesant este că aceste histone demetilaze Jumonji sunt, de asemenea, responsabile pentru reglarea epigenetică a peisajului și pentru activarea răspunsurilor celulare la modificări ale metabolismului energetic, ale nivelurilor de oxigen și fier [ 219 ]. Având în vedere cele de mai sus, VitC poate stimula considerabil demetilarea în mai multe moduri, conducând la re-exprimarea genelor supresoare tumorale și astfel interferând în mare măsură cu supraviețuirea tumorii, precum și sensibilizarea la alți agenți terapeutici.

Efecte imunomodulatoare

VitC este menținută la niveluri ridicate în majoritatea celulelor imune și poate afecta multe aspecte ale răspunsului imun [ 258 ]. Contribuția ascorbatului ca antioxidant în celulele imune este bine stabilită, în timp ce activitatea sa cofactor pentru oxigenazele care conțin Fe sau Cu se conturează ca un factor cheie în efectele funcționale atât asupra răspunsului imun înnăscut, cât și asupra celui adaptiv [ 5 , 219 ]]. Această activitate necesită concentrații mM de VitC, subliniind astfel necesitatea unui aport ridicat pentru a permite o funcție imunitară adecvată, în special în condiții de inflamație și cancer când VitC devine adesea deficitar. Procesele dependente de VitC în celulele imune includ diferențierea și polarizarea celulelor mieloide și T, maturarea și activarea celulelor T, dezvoltarea celulelor B, chemotaxia, producția de citokine și uciderea îmbunătățită a cancerului mediată de celulele NK [ 5 ]. Interesant și legat de secțiunea anterioară, VitC pare să regleze, de asemenea, profilul epigenetic al celulelor imune, cum ar fi prin restabilirea activității TET în celulele iTreg, ceea ce duce la reexpresia Foxp3 și conduce la funcționarea corectă a celulelor imune [ 259 ].

În plus, două studii preclinice foarte recente au arătat că VitC în doze mari se sinergizează cu inhibitorii punctelor de control imune anti-PD-1 și anti-CTL-4 [ 90 , 91 ] (Fig.​(Fig.44și​și 6).6). Important este că Magri și colab. [ 91 ] a observat cel mai mare efect anti-cancer numai atunci când s-a administrat VitC în doze mari la șoareci imunocompetenți și nu la șoareci imunocompromiși [ 91 ]. Acest lucru indică faptul că activitatea sa antitumorală nu depinde numai de efectele sale pro-oxidante, ci și în mod substanțial de unele dintre funcțiile sale imunomodulatoare.

Mergi la:

Studii globale de profilare moleculară asupra IVC cu doze mari în contextul cancerului

Pentru a obține mai multe informații despre proprietățile anticancer ale VitC la nivel molecular, sunt justificate abordări la nivel de sistem care surprind interacțiunea complexă a diferitelor căi de semnalizare celulară. Mai exact, studiile transcriptomice și mai ales proteomice au puterea de a surprinde manifestările fenotipice ale modificărilor genetice. Până în prezent, studiile globale de exprimare a ARN-ului și proteinelor asupra acțiunii VitC în doze mari sunt limitate la câteva studii de linii celulare în anumite tipuri de cancer. Aici, rezumăm aceste studii și cele mai importante descoperiri ale acestora, luând în considerare ambele studii care analizează în mod specific efectele globale ale tratamentului cu VitC în sine (adică fără a confunda co-tratamentele), precum și efectele combinării VitC cu alte (chimio-) terapii (fig. 5, Masa 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig5_HTML.jpg

Fig. 5

Tipuri de cancer studiate folosind tehnici globale de profilare moleculară. Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A ; doza mare ≥1 mM sau 1 g/kg, doza mică ≤0,1 mM), tipul de metodă de profilare utilizată ( B ) și tipul de tratament ( C )

Tabelul 4

Studii globale de profilare moleculară care investighează VitC în contextul cancerului

Tip(uri) de cancerSistem modelMetodologieTratament(e)Tip de terapie combinatăDoza de VitC aScopRezultatele OmicsRef.
Proteomica
 colorectallinii celulare DiFi (RS și XM Difi).MS pe bază de SILAC (LC–ESI–MS-MS)tratamente de 4 ore și 24 de ore cu 1 mM VitCC și/sau 50 μg/mL cetuximabțintitînaltIpoteza că VitC în combinație cu cetuximab ar putea limita apariția rezistenței secundare la blocarea EGFR în modelele de tip sălbatic CRC RAS/BRAF– Identificarea a 4147 proteineTrecerea de la glicoliză la fosforilarea oxidativă în cetuximab și celulele tratate combo la 4 ore- scăderea LDHA/LDHB- upregularea PDHA1/PDHB și a enzimelor respiratoriiPerturbarea metabolismului fierului în celulele VitC și tratate combo la 24 de ore- reglarea în jos a TFRC- upregularea FT159 ]
 Sânullinie celulară MDA-MB-231Abordarea comutatoare cu biotină (îmbogățirea proteinelor care conțin tioli oxidați) urmată de LC-MS/MSTratament de 30 min cu acid ascorbic 10 mMînaltIdentificați modificările timpurii ale redoxomului în răspunsul celular la AA care ar putea fi legate de moartea celulară indusă de AA– Identificarea a 2910 proteine ​​care conțin cisteinăȚinte oxidate la tratamentul AA:- enzime antioxidante (ex. PRDX1)- calea glicolizei și gluconeogenezei (ex. PGK1)- ciclul acidului tricarboxilic (ex. ACOT7)- ADN, ARN și metabolismul proteicOprirea ciclului celular și inhibarea translației asociate cu citotoxicitatea indusă de AA. Nivelurile de expresie PRDX1 au corelat cu citotoxicitatea diferențială AA160 ]
 Sânullinie celulară MCF7LC-MS/MS24 h tratament cu 2 mM VitCînaltEfectul VitC în sine la diferite niveluri de concentrație asupra liniei celulare de cancer de sân MCF-7– Identificarea a 1694 proteine ​​cu reglare diferentialaProcesele afectate de tratamentul cu VitC sunt incluse- răspunsul proteic nepliat și inhibarea translației celulare (eIF2α, PKR/PKR pThr-446)- proces apoptotic161 ]
 Neuroblastomlinie celulară SH-SY5YSUMO-1 IP urmat de ESI-FT ICR MS30 de minute de tratament cu 100 μM ascorbat (sau 100 μM peroxid de hidrogen)scăzutIdentificați proteinele sensibile la redox ale mecanismului de conjugare pentru SUMOilare. Au fost testate condițiile de stres oxidativ (peroxid de hidrogen), antioxidant (ascorbat) sau de control– Identificarea a 169 de proteine- Suprapunere mare între toate tratamentele- Proteinele identificate numai în proba de ascorbat au inclus DTD2 și MGAT5B- Proteinele fără site de SUMOilare prezis identificate atât în ​​tratamentele cu ascorabte, cât și cu peroxid de hidrogen au inclus TUBB4A, TUBB1, HNRNPH3, POLG2 și BUB3162 ]
 GastricLinie celulară AGSMALDI-TOF MS24 de ore de tratament cu 300 μg/mL (~ 1,7 mM) VitCînaltInvestigați mecanismul molecular al efectului inhibitor al VitC asupra creșterii celulelor AGS și profilurile de proteine ​​din celulele AGS după expunerea la tratamentul cu VitC– 20 de proteine ​​diferențiale identificate- downregulation ex. a TPM3 și TPM4- upregularea PRDX4 și TXND5- Proteinele identificate sunt implicate în principal în mobilitatea celulară, antioxidant și detoxifiere, transducția semnalului și metabolismul proteinelor163 ]
 leucemielinie celulară NB4MALDI–TOFTratament de 30 de minute cu LAA 0,5 mM (acid ascorbic)mediuIdentificarea țintelor proteice timpurii ale LAA în celulele leucemice– 9 proteine ​​diferențiale identificate- modificări ale pI ca urmare a fosforilării unei izoforme TPM)- reglarea în jos, de exemplu, a SUPT6H și HSPA8- upregulation ex. de MATN4 și NONO164 ]
 SarcomȘoareci BALB/C implantați cu celule canceroase S-180MALDI TOF-MS/MSTratament cu 1,5 mg/g ascorbat corp la fiecare trei zileînaltIdentificați proteinele implicate în inhibarea progresiei tumorii mediată de acid ascorbic– 11 proteine ​​diferențiale identificate- upregularea RKIP și ANXA5165 ]
 colorectalȘoareci BALB/C implantați cu celule canceroase CT-26MALDI TOF-MS/MSTratament cu 1,5 mg/g ascorbat corp la fiecare trei zileînaltModificările proteomului ale țesutului tumoral au fost investigate după administrarea intraperitoneală a unei concentrații mari de acid ascorbic– 18 proteine ​​diferențiale identificate- upregulation ex. ale EIF3I, NPM1 și VIM- reglarea remodelării citoscheletului166 ]
 Sânullinie celulară MCF7LC-MS/MS18 h tratament cu 1 μM DOX (doxorubicină) sau DOX + 200 μM de VitCChimioterapiemediuDescrieți modificările în expresia proteinei și proliferarea celulelor MCF-7 induse de VitC aplicat cu doxorubicină– Identificarea a 229 de proteine- Reglarea în jos a proteinelor citoscheletice (FLNA), ribozomale (de ex. RPL27A), transcripționale (de ex. HNRNPH1), ale sistemului imunitar și antioxidante (HSP90AA1, SOD1) în celulele tratate cu DOX + VitC- Supreglarea GAPDH, GPI și ACTA1167 ]
 leucemielinie celulară HL-60LC-MS/MS48 h tratament cu 10 μM As2O3 (trioxid de arsenic) sau As2O3 + 100 μM L-AA (acid ascorbic) + 50 μM α-TOC (α-tocoferol)Chimio + Supliment alimentarscăzutEvaluați mecanismul de acțiune sinergic al vitaminelor, cum ar fi acidul L-ascorbic (L-AA) și a-tocoferol (a-TOC) în chimioterapia As2O3– Numărul de proteine ​​identificate ns– Reglarea în jos a ciclului celular și translația în celulele tratate cu As2O3, L-AA și a-TOC în comparație cu numai As2O3- Identificarea a numeroase proteine ​​asociate cu apoptoza si stresul celular in tratamentul combinat96 ]
 Sân, Plămânlinii celulare A549 și MDA-MB-231MS pe bază de SILAC (LC-MS/MS)netratat (linia celulară A549 rezistentă la 1 mM AUF (auranofin) + 2,5 mM VitC, sensibilă la linia celulară MDA-MB-231)AntiinflamatornetratateDescifrați mecanismele care stau la baza răspunsului diferențial al modelelor de celule canceroase pulmonare și de sân la auranofină a moleculei de modulare redox (AUF) și la combinații de AUF și VitC– Identificarea proteinelor f 4131 comune ambelor linii celulare- proteine ​​implicate in sinteza si reducerea GSH, calea pentoza fosfatului si cele apartinand altor cai metabolice (ex. PGDH si PTGR1) mai abundente in celulele A549 (rezistente)97 ]
Transcriptomica
 Melanomullinie celulară A2058ARN-seq48 h tratament cu 0,1 mM VitCscăzutA examinat posibilele mecanisme care ar putea dezvălui modul în care VitC suprimă migrarea celulelor și creșterea independentă de ancorare a celulelor A2058– 66 de gene exprimate diferențial- alterări predominant ale genelor implicate în remodelarea matricei extracelulare.- ARGHAP30, TRIM63 și PTPN7 printre cele mai 10 gene diferențiale168 ]
 Melanomullinie celulară A2058ARN-seq7 zile tratament cu 100 μM ascorbatscăzutPentru a elucida mecanismul potențial al ascorbatului în inducerea apoptozei în celulele A2058. Reanalizați datele lui Gustafson și colab., 2015 folosind algoritmi actualizați– 344 de gene, inclusiv 20 de ARN non-coding (ARNnc) exprimate diferențial- expresia genei CLU una dintre cele mai downregulated gene36 ]
 Sânullinie celulară MDA-MB-231ARN-seqTratament de 3 zile cu 100 μM VitCscăzutAnaliza modificărilor transcriptomice asociate cu creșterea generării de 5hmC după expunerea la VitC– 778 gene exprimate diferențial- TNFSF10, TFRC și PGK1 printre cele mai 10 gene diferențiale169 ]
 Celula Renalălinie celulară 786-OARN-seqTratament pentru 10 pasaje cu 100 μM AsANa (L-ascorbat de sodiu; VitC) sau 100 μM APM (derivat VitC rezistent la oxidare)scăzutExaminați modificările fenotipului ccRCC la nivel global de transcriptom după tratamentul VitC pentru 10 pasaje– 81 de gene exprimate diferențial- cele mai notabile gene îmbogățite pozitiv în celulele tratate cu VitC aparțin unor căi metabolice multiple, cum ar fi căile peroxizomilor și pentozei fosfat- cele mai notabile seturi de gene îmbogățite negativ în celulele tratate cu VitC includ replicarea ADN-ului și genele de reparare a nepotrivirii170 ]
 Vezica urinaralinie celulară T24ARN-seq0,25 mM VitC, timp nsmediuExplorați rolul 5hmC în cancerul vezicii urinare și eficacitatea terapeutică a VitC în creșterea modelului de 5hmC– Au fost identificate 1172 de gene exprimate diferențial- gene diferențiale asociate în principal cu adeziunea focală, replicarea ADN-ului, ciclul celular și mai multe căi legate de cancer.171 ]
 HepatocelularModel de șoarece tumoral cu xenogrefă de linie celulară Huh-7MicroarrayTratament de 3 zile la șoareci cu injecție IP de 4,0 g/kg sau 2,0 g/kg ascorbatînaltEvaluați efectele dozei mari de ascorbat asupra hepatomului– 192 de gene/ARNnc exprimate în mod unic diferențial în țesutul tumoral HCC obținut de la șoareci tratați în mod specific cu doze mari de ascorbat (4,0 g/kg/3 zile)- genele dereglate au fost implicate în semnalizarea receptorului de insulină, metabolism și respirația mitocondrială172 ]
 LimfomLiniile celulare JLPS și JLPR (sensibile/rezistente la ascorbat)Microarraynetratat (linia celulară JLPR rezistentă la VitC (incubarea celulelor JLPS cu concentrații crescânde de ascorbat de la 100 μM la 1 mM timp de 6 luni), sensibile la linia celulară JLPRS)netratateIdentificați posibilele mecanisme de rezistență la ascorbat– Rezistența la ascorbat dobândită asociată cu reglarea în jos a de ex. HMGB1 și MYC și suprareglarea de ex. ATF5173 ]
 leucemielinii celulare HL60 și MOLM13ARN-seqTratament de 12 sau 72 de ore cu 250 μM L-AA (acid ascorbic)mediuAnalizați expresia genelor suprareglate prin restaurarea Tet2 în celulele cKit+ din celulele HL60 și MOLM13 tratate cu L-AA– 14/50 de gene suprareglate prin restaurarea Tet2 în celulele cKit+ de șoarece au fost, de asemenea, induse în ambele linii de leucemie umană după 12 ore de tratament cu VitC, inclusiv gene implicate în semnalizarea receptorilor apoptotici și morții (de exemplu, BAX) și semnalizarea NOTCH- Dintre genele de top reglate în jos prin restaurarea Tet2, 34/50 au fost reglate în jos în ambele linii de leucemie după 12 ore de VitC- Prin urmare, tratamentul cu VitC poate îmbunătăți funcția TET2 în celulele leucemice umane într-un mod similar cu efectele restaurării Tet2 în HSPC-urile de șoarece174 ]
 Sânullinie celulară MCF-7MicroarrayTratament de 3 zile cu 100 nM RA (acid retinoic) și/sau 1 mM AA (acid ascorbic)ChimioterapieînaltElucidați mecanismul prin care RA + AA inhibă proliferarea carcinomului mamar– 29 de gene au fost reglate în sus și 38 de gene au fost reglate în jos după tratamentul RA + AA- reglarea ascendentă a enzimelor antioxidante (de ex. GPX2) și proteinelor implicate în apoptoză (ex. CDK11B), reglarea ciclului celular (ex. EDN1) și repararea ADN-ului (ex. RAD51C)- RA sau AA singure nu au reușit să regleze genele antioxidante175 ]
Metabolomica
 Sân, colorectallinii celulare MCF-7, MDA-MB231 și HT29LC-MSTratament de 4 ore cu ascorbat 3 mMînaltObțineți o perspectivă asupra efectelor celulare ale dozelor mari de ascorbat– Schimbarea metabolică, inversarea efectului Warburg, perturbarea homeostaziei redox- Moartea celulară depinde de stresul oxidativ indus de ascorbat și acumularea de ROS, deteriorarea ADN-ului și epuizarea cofactorilor intracelulari esențiali, inclusiv NAD+/NADH- întreruperea glicolizei, scăderea rapidă a nivelului de ATP- inhibarea ciclului TCA si cresterea consumului de oxigen176 ]
 Sân, colorectallinii celulare MCF7 și HT29CE-TOF MS1 h tratament cu VitC (0,2 mM, 1 mM sau 10 mM)înaltÎnțelegeți mecanismele anticancer ale VitC– Nivelurile metaboliților din amonte în calea glicolizei și în ciclul TCA au fost crescute în ambele linii celulare după tratamentul cu VitC- Nivelurile de ATP au scăzut în funcție de concentrație- VitC a inhibat metabolismul energetic prin epuizarea NAD, inducând astfel moartea celulelor canceroase177 ]
 colorectallinii celulare HCT116 și VACO432LC-MS/MS2 mM VitC timp de 30 min până la 2 oreînaltClarificați mecanismul prin care VitC ucide celulele canceroase în timp ce scutește celulele normale. Modificări metabolice de profil în urma tratamentului cu VitC– Intermediarii glicolitici în amonte de GAPDH s-au acumulat, în timp ce cei din aval au fost epuizați, sugerând că GAPDH a fost inhibat- metaboliții oxidativi PPP au crescut, indicând faptul că blocajul poate schimba fluxul glicolitic în PPP oxidativ- Cisteina, precursorul limitator major pentru biosinteza GSH, a fost, de asemenea, epuizată dramatic după tratamentul cu VitC- După cum era de așteptat, tratamentul cu VitC a indus o creștere substanțială a ROS endogene în celulele mutante KRAS și BRAF32 ]
 Hepatocelularlinie celulară SMMC-7721Spectroscopie RMN48 h tratament cu 50 μmol/L OXA (oxaliplatină) și/sau 1 mmol/L VitCChimioterapieînaltEvaluați modificările metabolice globale ale celulelor HCC după tratamentul cu VitC– Tratamentul cu VitC a dus la inhibarea metabolismului energetic prin epuizarea NAD+ și privarea de aminoacizi- OXA a provocat perturbări semnificative în biosinteza fosfolipidelor și căile de biosinteză a fosfatidilcolinei- Metabolismul glutationului și căile legate de succinat și colină pot juca un rol central în conferirea efectului combinat între OXA și VitC178 ]

Deschide într-o fereastră separată

Douăzeci și patru de studii au fost preluate din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (proteomică SAU spectrometrie de masă SAU metabolomică SAU transcriptomică SAU ARN-seq SAU secvențiere ARN SAU microarray SAU genomic SAU secvențiere ADN SAU WES) cancer). doză mare ≥ 1 mM sau 1 g/kg, doză mică ≤ 0,1 mM

Studii proteomice

Au fost efectuate o serie de studii de proteomică pentru a studia efectele VitC în liniile de celule canceroase utilizând analize 2D pe bază de gel și proteomice mai cuprinzătoare bazate pe spectrometrie de masă (Tabel​(Tabelul 4).4). Aici discutăm despre ultimele studii bazate pe nano-cromatografie lichidă cuplată la spectrometria de masă. Foarte recent, a fost efectuată o analiză proteomică la scară largă (spectrometrie de masă pe bază de SILAC) în celulele CRC de tip sălbatic KRAS/BRAF (DiFi) tratate fie cu VitC (1 mM), fie cu agent anti-EGFR cetuximab, sau o combinație a ambelor [ 159]. A fost analizată atât expunerea pe termen scurt (4 ore), cât și pe termen lung (24 ore). Printre cele mai izbitoare observații a fost o scădere a glicolizei în cetuximab și celulele tratate combo la momente timpurii, în timp ce proteinele legate de metabolismul fierului, cum ar fi feritina și receptorul de transferină TFRC, au fost, respectiv, reglate în sus și în jos în celulele VitC și tratate cu combo. la momente ulterioare. Pe baza acestor rezultate, precum și a experimentelor suplimentare de profilare metabolică, autorii au propus un model prin care trecerea indusă de cetuximab de la glicoliză la fosforilarea oxidativă face celulele canceroase mai susceptibile la stresul oxidativ indus de VitC. Mobilizarea ulterioară a bazinelor de fier și inducerea stresului mediat de ROS de către VitC ar putea duce în cele din urmă la deteriorarea lipidelor membranei și moartea celulelor.160 ]. Pe lângă enzimele antioxidante (cum ar fi PRDX1) și proteinele legate de ciclul glicolizei și TCA (de exemplu PGK1) care arată o creștere semnificativă a oxidării la tratamentul cu acid ascorbic, analiza acestui set de date redoxom a sugerat în plus că inhibarea translației poate fi unul dintre mecanismele posibile. responsabil pentru citotoxicitatea acidului ascorbic bazată pe stresul oxidativ. Folosind o abordare proteomică fără etichete, un alt studiu privind cancerul de sân a analizat efectul pe termen lung (24 de ore) al VitC 2 mM asupra proteomului celulelor MCF-7. 161 ].]. Pe lângă proteinele direct legate de apoptoză, proteinele implicate în procesarea proteinelor în ER au fost reglate în plus după tratamentul cu VitC. În mod specific, eIF2α și PKR/PKR pThr-446 au fost sugerate a fi responsabile pentru răspunsul proteic desfășurat și inhibarea translației celulare în timpul stresului reticulului endoplasmatic, care poate fi un rezultat direct al stresului oxidativ crescut. Un studiu care se concentrează pe mașinile de conjugare pentru SUMOilare ca răspuns la doze mici (100 μM) de ascorbat a efectuat SUMO-1 IP urmat de ESI-FT ICR MS în linia celulară de neuroblastom SH-SY5Y [ 162 ]. Acest studiu a identificat, printre altele, DTD2 și MGAT5B, două proteine ​​fără site de SUMOilare prezis, legate de translație și, respectiv, de glicozilare, cu abundență crescută în urma tratamentului cu ascorbat (dar nu cu peroxid de hidrogen).

În ceea ce privește efectul combinării VitC cu alte (chimio-) terapii, un studiu LC-MS/MS în linia celulară de cancer de sân linia celulară MCF7 [ 167 ] a arătat că combinarea inhibitorului topoizomerazei II doxorubicină cu doza medie (200 μM) de VitC a condus la un reglarea în jos a proteinelor ribozomale, transcripționale și translaționale, precum și a proteinelor antioxidante (de exemplu, SOD1). Scăderea expresiei proteinelor care reglează ciclul celular și translația a fost găsită și la tratarea liniei celulare de leucemie HL-60 cu o combinație de VitC, ATO și tocoferol (vitamina E) în doză mică (100 μM). 96 ].]. Un studiu de spectrometrie de masă bazat pe SILAC a examinat modificările proteomice în 2 linii celulare (A549 și MDA-MB-231) cu sensibilități diferite la auranofină (AUF) moleculei antiinflamatorii modulante redox în combinație cu doze farmacologice (2,5 mM) de VitC. 97 ]. Cel mai important, nivelurile ridicate de expresie ale proteinelor metabolice cu activitate de oxidoreductază, cum ar fi TXNRD1, ALDH3A2 și PTGR1, au fost legate de rezistența celulară la combinațiile AUF/VitC, în conformitate cu mecanismele antioxidante crescute care contracarează activitățile anticancer ale VitC cu doze mari.

Studii transcriptomice

Majoritatea studiilor care investighează modificările transcriptomului după tratamentul cu VitC au utilizat doze mai mici de 1 mM. Trei studii ale aceluiași grup au analizat efectul 0,1 mM VitC asupra liniilor celulare de sân și melanom folosind secvențierea ARN [ 36 , 168 , 169 ]. Aceste analize au evidențiat, printre altele, dereglarea clusterinei genei apoptotice, precum și a genelor implicate în remodelarea matricei extracelulare în linia celulară de melanom A2058, precum și creșterea transcrierilor ligandului de inducere a apoptozei (TRAIL) legate de TNF în linia celulară de cancer de sân MDA-MB -231. Ultimul studiu a identificat, de asemenea, gene legate de metabolismul fierului (TFRC) și glicoliza (PGK1), în conformitate cu modificările induse de VitC la nivelul proteinei observate în studiile proteomice menționate anterior [ 159 ,160 ]. Ge și colegii [ 170 ] au investigat efectele expunerii la VitC pe termen lung (10 pasaje), la doză mică (0,1 mM) asupra liniei celulare renale 786-O și au descoperit că, în timp ce procesele metabolice precum glutationul și metabolismul pentozo-fosfatului au fost pozitive. îmbogățite, genele legate de replicarea ADN-ului și repararea nepotrivirii au prezentat o îmbogățire negativă. O dereglare puternică similară a genelor legate de replicarea ADN-ului a fost observată de același grup la tratarea liniei celulare de cancer de vezică urinară T24 cu doze medii (0,25 mM) de VitC [ 171 ]. Un studiu remarcabil s-a concentrat pe efectele dozei mari de ascorbat asupra transcriptomului modelelor de șoarece hepatocelular cu xenogrefă de linie celulară Huh-7, așa cum a fost testat prin analiza cu microarray. 172 ]]. Au fost identificate modificări ale nivelurilor de transcriere ale genelor implicate în semnalizarea receptorului de insulină, metabolismul și respirația mitocondrială, printre care s-a numărat și reglarea în sus a receptorului specific al produsului final de glicozilare avansată (AGER). Posibil legate de acest lucru sunt descoperiri derivate din microarray cu privire la rezistența dobândită în liniile celulare de limfom de către același grup. 173]. Aici, celulele JLPR rezistente la ascorbat (care au fost generate prin incubarea celulelor JLPS sensibile cu concentrații crescânde de ascorbat de la 0,1 la 1 mM pe parcursul a 6 luni) au fost caracterizate nu numai prin niveluri crescute de gene precum feritina, topoizomeraza II și glutation peroxidaza 4, dar de asemenea, prin expresia scăzută a casetei 1 de proteine ​​de grup cu mobilitate ridicată (HMGB1), unul dintre liganzii AGER. În general, așa cum era de așteptat și așa cum se observă în mai multe dintre studiile proteomice, modificările abundenței induse de VitC în genele apoptotice sunt, de asemenea, raportate în multe dintre studiile transcriptomice [ 36 , 169 , 173 – 175 ].

Luate împreună, atât studiile proteomice, cât și cele transcriptomice au identificat multe fațete cunoscute ale acțiunii VitC în uciderea celulelor canceroase, inclusiv mecanismele apoptotice, redox și metabolice, dar au dezvăluit și roluri mai puțin definite ale acidului ascorbic, cum ar fi reglarea remodelării citoscheletului și inhibarea traducerea (proteomică), precum și replicarea și repararea ADN-ului (transcriptomică). Procesele cheie găsite a fi modificate în studiile cu doze mari de VitC includ în mod specific alterarea homeostazei fierului, întreruperea glicolizei și inhibarea translației (Fig.​(Fig.6).6). În plus, au fost identificate proteinele critice implicate în aceste căi, care pot oferi piste pentru viitoare strategii de (co-)țintire.

Studii metabolomice

În cele din urmă, patru studii au căutat să profileze la nivel global modificările metabolice induse de administrarea de doze mari de VitC în modelele de linii celulare de cancer de sân, colorectal și hepatocelular [ 32 , 176 – 178 ]]. Deși durata tratamentului și modelul experimental au diferit în funcție de studiu, toți au observat o scădere a nivelurilor de ATP și o depleție a NAD în urma expunerii la doze mari de VitC, în conformitate cu inhibarea metabolismului energetic și recablarea metabolică cu mai multe fațete descrise în numeroase studii preclinice. folosind abordări alternative. În general, metaboliții glicolitici din amonte de GAPDH s-au îmbogățit în urma tratamentului cu VitC cu doze mari, în timp ce cei din aval au fost epuizați, în conformitate cu o inhibare a GAPDH de către VitC, ducând în cele din urmă la întreruperea glicolizei și a ciclului TCA observat de asemenea în mai multe studii de proteomică (Tabelul).​(Tabelul 4,4, Smochin.​Fig.66).

Mergi la:

Concluzii și perspective

În recenzia lor din 1979 „Acidul ascorbic și cancerul: o revizuire” [ 242], Linus Pauling și colegii și-au exprimat speranțele că „testele controlate concepute corespunzător” vor fi efectuate în curând pentru a „confirma sau respinge” constatările lor clinice și că, dacă vor fi confirmate, „ascorbatul va deveni în curând o parte esențială a tuturor tratamentelor practice pentru cancer și cancer. regimuri de prevenire”. Deși această viziune nu a devenit încă realitate, numărul tot mai mare de studii preclinice și clinice în stadiu incipient, bine concepute, cu impact ridicat, contribuie la avansarea domeniului VitC cu doze mari în contextul îngrijirii cancerului. În plus, odată cu creșterea strategiilor globale de profilare, cum ar fi metabolomica, transcriptomica și proteomica pe scară largă care conduc la delimitarea în continuare a mecanismelor de acțiune a vitaminei C, studiile clinice viitoare pot fi concepute pe baza unor argumente mai rafinate.

Pe baza caracterizării moleculare a celulelor tumorale, devine din ce în ce mai evident că subgrupurile de pacienți care adăpostesc anumite mutații genetice sau care supraexprimă anumite proteine ​​pot fi deosebit de susceptibile de a beneficia de terapii mono și combinate cu VitC. Acest lucru este valabil și pentru tumorile care prezintă mutații KRAS, de exemplu, care sunt în general dificil de tratat, fiind rezistente la terapia anti-EGFR țintită, printre altele. În acest sens, se așteaptă ca un impuls suplimentar pentru implementarea unei doze mari de VitC în îngrijirea cancerului să apară dintr-o inițiativă a programului de caritate Stand Up to Cancer (SU2C) – Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, care strânge bani pentru cancerul translațional. cercetare prin campanii ample de conștientizare a mass-media.73 ]. În mod important, sunt planificate secvențierea genomului și profilarea expresiei ARN a tumorilor colectate în acest studiu de fază II, într-o încercare de a transpune în continuare perspectivele mecaniciste preclinice asupra acțiunii VitC în cadrul clinic. S-a demonstrat că VitC ucide selectiv celulele cancerului colorectal mutant KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH [ 32 ], ceea ce poate explica, de asemenea, de ce VitC se dovedește a fi deosebit de promițător în tratamentul cancerului pancreatic, unde peste 90% dintre cazuri poartă mutații KRAS. [ 260 ] și MM, unde genele familiei RAS prezintă, de asemenea, cele mai frecvente mutații [ 113 ]]. În plus, tumorile care prezintă o mutație TET2 sau IDH-1 pot fi deosebit de sensibile la tratamentul cu VitC și acest lucru este valabil și pentru tipurile de cancer care au concentrații mari de fier labil, datorită exprimării scăzute a Ferroportinei 1 (Fpn1), de exemplu. Foarte important, mutațiile IDH-1/2 reprezintă o strategie importantă împotriva cancerului pentru tipurile de cancer greu de tratat, aceste mutații apărând în ~ 70–80% din glioamele de grad inferior și în majoritatea glioblastoamelor secundare și în până la 20% a pacienților cu LMA [ 261 , 262 ]. În ceea ce privește TET2, mutațiile acestei gene sunt observate în diferite afecțiuni mieloide maligne și sunt legate de prognosticul AML. 263 ].]. În plus, VitC în doze mari are, de asemenea, un efect mai mare asupra tumorilor cu deficit de reparare a nepotrivirii (MMR) decât asupra celor competente în MMR, sugerând că efectul antitumoral al VitC este îmbunătățit în tumorile care adăpostesc sarcini crescute mutaționale/neoantigene [ 91 ]. În plus, sulindac și VitC ar putea fi o nouă strategie terapeutică anti-cancer pentru cancerele de colon de tip sălbatic p53, deoarece acest lucru provoacă apoptoza într-o manieră dependentă de p53 [ 118 ]. În cele din urmă, utilizarea unei doze mari de VitC în terapia cu puncte de control imun poate aduce beneficii unei game largi de pacienți cu cancer, în special a celor care au o expresie scăzută a PD-1/PDL-1 [ 90 ].

O necesitate absolută în încercarea de a face VitC în doze mari disponibile mai pe scară largă pentru pacienții cu cancer este efectuarea de studii clinice randomizate de fază III pe grupuri mari de pacienți (de obicei peste 300), cu scopul de a evalua eficacitatea VitC (combinații) comparativ cu la tratamentul actual „standard de aur” pentru un anumit tip de cancer. Datorită naturii lor costisitoare și consumatoare de timp, nu au fost finalizate astfel de teste pentru VitC până în prezent. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor promițătoare ale studiilor clinice preclinice și de fază incipientă în cadrul cancerului colorectal [ 12 , 13 , 32 , 151], un studiu chinezesc de fază III care urmărește să evalueze eficacitatea combinării cu doze mari de VitC IV (1,5 g/kg) cu FOLOX +/− bevacizumab versus tratamentul cu FOLFOX +/− bevacizumab în monoterapie ca terapie de primă linie la pacienții cu recurente sau avansate. cancerul colorectal este în curs de desfășurare ( ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02969681 , Tabel​Tabelul 3,3, statutul de recrutare neclar). În legătură cu aceasta, un alt studiu chinezesc de fază III evaluează în prezent această combinație în mod specific la pacienții cu cancer colorectal metastatic peritoneal cu expresie ridicată a GLUT3 [ 131 ] (Tabel​(Tabelul 33).

Din punct de vedere practic, experiențele din studiile clinice și rapoartele de caz au arătat că, deși evenimentele adverse sunt rare, câteva aspecte ar trebui luate în considerare înainte de administrarea dozelor mari de IVC. În timp ce unele efecte secundare, cum ar fi scăderea nivelurilor de potasiu (hipokaliemie) de către VitC, pot fi atenuate prin suplimentarea formulei, anumite condiții trebuie monitorizate îndeaproape și pot fi contraindicative pentru tratamentul IVC. De exemplu, la pacienții cu insuficiență renală, IVC cu doze mari poate duce la formarea de pietre la rinichi sau nefropatie acută cu oxalat [ 65 , 264 ], în timp ce deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) a fost asociat cu cazuri de anemie hemolitică. [ 66 , 265] după doze mari de IVC, ceea ce sugerează că ambele afecțiuni trebuie testate înainte de administrarea unei doze mari de IVC.

În ceea ce privește regimul optim de administrare a IVC, dovezile prezentate în această revizuire sugerează că 1) efectele anticancer pot fi obținute numai atunci când VitC este administrat intravenos, 2) doza de IVC trebuie să fie suficient de mare pentru a genera concentrații milimolare de VitC în plasma [ 12 , 13 ]. Dozele eficiente recomandate variază de la 1,5 g/kg [ 12 , 151 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ] în studiile de monoterapie IVC, în timp ce terapiile combinate cu IVC au indicat 75 g [ 110 , 155 ] la 87,5 g [ 16 , 129 ].] doza întregului corp să fie suficientă. În plus, 3) aceste doze de IVC trebuie administrate de cel puțin două ori pe săptămână. Aproape toate studiile clinice care prezintă sugestii de eficacitate și alte rezultate clinice favorabile, au fost administrate IVC de 2-3 ori pe săptămână, timp de cel puțin 8 săptămâni [ 63 , 82 , 153 , 156 , 157 ].

În concluzie, se acumulează un număr mare de dovezi care sugerează că VitC, atunci când este administrat intravenos și în doze mari, are proprietăți puternice citotoxice selective împotriva cancerului, sensibilizante la terapia cancerului și reducând toxicitatea.

Prin urmare, VitC în doze mari are potențialul de a extinde gama terapeutică de radio-, chimio- și terapii țintite, precum și eficacitatea acestora. În plus, o mare varietate de pacienți cu cancer pot beneficia de sfera terapeutică extinsă a inhibitorilor punctelor de control imun prin doze mari de VitC. În ciuda acestui fapt, acumularea scăzută rămâne să împiedice examinarea clinică ulterioară, cel mai adesea deoarece combinația de medicamente în cauză nu mai este standard de îngrijire în timp ce studiul este în desfășurare. Important este că acesta este cazul, chiar dacă evaluarea acestor combinații poate fi încă foarte relevantă din punct de vedere clinic. Din fericire, studiile clinice viitoare care combină doze mari de VitC cu imunoterapia ar putea să nu se confrunte cu această problemă, având în vedere interesul ridicat actual pentru această modalitate de tratament și necesitatea depășirii limitărilor actuale.

Având în vedere modul în care implementarea unei doze mari de VitC poate fi o descoperire în tratamentul pacienților cu cancer cu prognostic prost și cu puține opțiuni de tratament disponibile, este corect să concluzionăm că o examinare clinică ulterioară a acestei modalități de tratament promițătoare și netoxice a cancerului nu este doar garantat, dar este de fapt foarte necesar.

Mergi la:

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de un grant de proiect de la Societatea Olandeză de Cancer (# 10212) către CRJ

Mergi la:

Abrevieri

3-PO3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă
5-FU5-fluorouracil
AGSLinia celulară de adenocarcinom gastric
AMLLeucemie mieloidă acută
APCCelula prezentatoare de antigen
ATOTrioxid de arsen
AUFAuranofin
BLADCancerul vezicii urinare
BRCancer mamar
BSCCea mai bună îngrijire de susținere
CLLLeucemie limfocitară cronică
CRCCancer colorectal
CSC-uriCelulele stem canceroase
CmaxConcentrația serică maximă atinsă
DHAAcid dehidroascorbic
DLTToxicități limitatoare de doză
DoxDoxiciclina
d-TPPderivat de TPP dodecil-TPP
EMTTranziție de la epiteliu la mezenchimal
EPIEpitelială
ESI-FT ICR MSElectrospray Ionization Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance Mass Spectrometry
GBGlioblastom
GBMGlioblastom multiform
GCCancer gastric
BijuterieGemcitabină
HCCCarcinom hepatocelular
HNCCancer la cap și gât
ICIInhibitori ai punctelor de control imun
IR/RTIradiere/radioterapie
IVCVitC intravenos în doze mari
JQ1Thieno-triazolo-1,4-diazepină
LC-MS/MSCromatografie lichidă – spectrometrie de masă
LEUleucemie
BUZEPiscina de fier labil
PLAMÂNULCancer de plamani
LYMLimfom
MALDI-TOF MSDesorbție laser asistată de matrice – timpul de ionizare al spectrometriei de masă de zbor
mCRCCancer colorectal metastatic
mEHTElectrohipertermie modulată
MELMelanomul
MESMezenchimal
MMMielom multiplu
MMRReparație nepotrivire
MoAMecanisme de acțiune
MTDDoza maximă tolerată
NBNeuroblastom
NSCLCCancer pulmonar non-celule mici
OCVitC administrat oral
ORALCancer bucal
ORRRata de răspuns obiectiv
OSSupraviețuirea generală
OVCCancer ovarian
OxaOxaplatină
PCCancer de prostată
PDACAdenocarcinom ductal pancreatic
PFSSupraviețuire fără progresie
QoLCalitatea vieții
RCCCarcinom cu celule renale
RTTerapie cu radiatii
SARSarcom
SILACEtichetarea izotopilor STABIL prin/cu aminoacizi în cultura celulară
TETZece unsprezece enzimă de translocare
TETATrietilentetramină
TMZTemozolomidă
URICancerele urinare
VitCVitamina C

Mergi la:

Contribuții ale autorilor

FB, AVM și LC au efectuat căutări în literatură. Cifrele au fost create de FB și AVM Toți autorii au scris, citit și aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Nu se aplică.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor și materialelor

Nu se aplică.

Mergi la:

Declarații

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Franziska Böttger și Andrea Vallés-Martí au contribuit în mod egal la această lucrare.

Mergi la:

Referințe

1. 

Padayatty S, Levine M. Vitamina C: cunoscutul și necunoscutul și bucăți de aur. Dis. orală. 2016; 22 (6):463–493. doi: 10.1111/odi.12446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Ngo B, Van Riper JM, Cantley LC, Yun J. Targeting cancer vulnerabilities with high-doze vitamin C. Nat Rev Cancer. 2019; 19 (5):271–282. doi: 10.1038/s41568-019-0135-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Lee Chong T, Ahearn EL, Cimmino L. Reprogramarea epigenomului cu vitamina C. Front Cell Dev Biol. 2019; 7 :128. doi: 10.3389/fcell.2019.00128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Fletcher SC, Coleman ML. Oxigenaze umane dependente de 2-oxoglutarat: senzori de nutrienți, respondenți la stres și mediatori ai bolii. Biochem Soc Trans. 2020; 48 (5):1843–1858. doi: 10.1042/BST20190333. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Ang A, Pullar JM, Currie MJ, Vissers MCM. Vitamina C și celulele imune funcționează în inflamație și cancer. Biochem Soc Trans. 2018; 46 (5):1147–1159. doi: 10.1042/BST20180169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului II. Studiu clinic cu suplimente de acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat. Chem Biol Interact. 1974; 9 (4):285–315. doi: 10.1016/0009-2797(74)90019-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci. 1976; 73 (10):3685–3689. doi: 10.1073/pnas.73.10.3685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci. 1978; 75 (9):4538–4542. doi: 10.1073/pnas.75.9.4538. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, et al. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) de a beneficia de pacienții cu cancer avansat. N Engl J Med. 1979; 301 (13):687–690. doi: 10.1056/NEJM197909273011303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doze mari de vitamina C față de placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut nicio chimioterapie anterioară. N Engl J Med. 1985; 312 (3):137–141. doi: 10.1056/NEJM198501173120301. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, et al. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 2004; 140 (7): 533. doi: 10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K și colab. Studiu clinic de fază I cu acid ascorbic iv în afecțiunile maligne avansate. Ann Oncol. 2008; 19 (11):1969–1974. doi: 10.1093/annonc/mdn377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 (1):139–146. doi: 10.1007/s00280-013-2179-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, Chen P, Williamson S și colab. Ascorbatul parenteral în doză mare a inhibat creșterea și metastaza cancerului pancreatic: mecanisme și un studiu de fază I/IIa. Sci Rep. 2017; 7 (1): 17188. doi: 10.1038/s41598-017-17568-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC și colab. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105 (32):11105–11109. doi: 10.1073/pnas.0804226105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, et al. Perturbarea mediată de O 2 ·- și H 2 O 2 a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula canceroasă. 2017; 31 (4):487–500.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2017.02.018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Takahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Vitamina C intravenoasă în doze mari îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Universul Pers Med. 2012; 1 (1):49–53. doi: 10.1016/j.pmu.2012.05.008. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric în Germania. In Vivo. 2011; 25 (6):983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Yeom CH, Jung GC, Song KJ. Modificări ale calității vieții pacienților cu cancer în stadiu terminal după administrarea de doze mari de vitamina C. J Korean Med Sci. 2007; 22 (1):7. doi: 10.3346/jkms.2007.22.1.7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Agathocleous M, Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E, Zhao Z, Crane GM și colab. Ascorbatul reglează funcția celulelor stem hematopoietice și leuceemogeneza. Natură. 2017; 549 (7673):476–481. doi: 10.1038/nature23876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Bonilla-Porras AR, Jimenez-Del-Rio M, Velez-Pardo C. Vitamina K3 și vitamina C singure sau în combinație au indus apoptoza în celulele leucemice printr-un mecanism similar de semnalizare a stresului oxidativ. Cancer Cell Int. 2011; 11 (1):19. doi: 10.1186/1475-2867-11-19. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Cimmino L, Dolgalev I, Wang Y, Yoshimi A, Martin GH, Wang J și colab. Restaurarea blocurilor funcționale TET2 auto-reînnoirea aberantă și progresia leucemiei. Celulă. 2017; 170 (6):1079–1095.e20. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Iamsawat S, Tian L, Daenthanasanmak A, Wu Y, Nguyen HD, Bastian D și colab. Vitamina C stabilizează CD81 iTreg și le sporește potențialul terapeutic în controlul GVHD murin și recidiva leucemiei. Sânge Adv. 2019; 3 (24):4187–4201. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000531. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Mingay M, Chaturvedi A, Bilenky M, Cao Q, Jackson L, Hui T și colab. Remodelarea epigenomică indusă de vitamina C în leucemia mieloidă acută mutantă IDH1. leucemie. 2018; 32 (1):11–20. doi: 10.1038/leu.2017.171. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Aguilera O, Muñoz-Sagastibelza M, Torrejón B, Borrero-Palacios A, del Puerto-Nevado L, Martínez-Useros J, et al. Vitamina C decuplează comutatorul metabolic Warburg în cancerul de colon mutant KRAS. Oncotarget. 2016; 7 (30):47954–47965. doi: 10.18632/oncotarget.10087. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Brandt KE, Falls KC, Schoenfeld JD, Rodman SN, Gu Z, Zhan F și colab. Creșterea fierului intracelular cu ajutorul zaharozei de fier crește toxicitatea ascorbatului farmacologic în celulele canceroase de colon. Redox Biol. 2018; 14 (iulie 2017): 82–87. doi: 10.1016/j.redox.2017.08.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Cenigaonandia-Campillo A, Serna-Blasco R, Gómez-Ocabo L, Solanes-Casado S, Baños-Herraiz N, Del Puerto-Nevado L, et al. Vitamina C activează piruvat dehidrogenaza (PDH) care vizează ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial (TCA) în cancerul de colon hipoxic mutant KRAS. Teranostice. 2021; 11 (8):3595–3606. doi: 10.7150/thno.51265. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Mamede AC, Pires AS, Abrantes AM, Tavares SD, Gonçalves AC, Casalta-Lopes JE, et al. Citotoxicitatea acidului ascorbic într-o linie celulară de adenocarcinom colorectal uman (WiDr): studii in vitro și in vivo. Nutr Cancer. 2012; 64 (7):1049–1057. doi: 10.1080/01635581.2012.713539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Nakanishi K, Hiramoto K, Ooi K. Vitamina C în doze mari își exercită efectele anticancerigene într-un model Xenogrefă de cancer de colon prin suprimarea angiogenezei. Biol Pharm Bull. 2021; 44 (6):884–887. doi: 10.1248/bpb.b21-00089. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Pires AS, Marques CR, Encarnação JC, Abrantes AM, Mamede AC, Laranjo M și colab. Acid ascorbic și cancer de colon: un stimul oxidativ al morții celulare în funcție de profilul celular. Eur J Cell Biol. 2016; 95 (6–7):208–218. doi: 10.1016/j.ejcb.2016.04.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Wang G, Yin T, Wang Y. Evaluarea in vitro și in vivo a vitaminei C în doze mari împotriva tumorilor murine. Exp Ther Med. 2016; 12 (5):3058–3062. doi: 10.3892/etm.2016.3707. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K, et al. Vitamina C ucide selectiv celulele mutante de cancer colorectal KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH. Știință (80- ) 2015; 350 (6266):1391–1396. doi: 10.1126/science.aaa5004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Nakanishi K, Hiramoto K, Sato EF, Ooi K. Administrarea în doze mari de vitamina C inhibă invazia și proliferarea celulelor melanomului la ovarul de șoarece. Biol Pharm Bull. 2021; 44 (1):75–81. doi: 10.1248/bpb.b20-00637. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Chen XY, Chen Y, Qu CJ, Pan ZH, Qin Y, Zhang X și colab. Vitamina C induce apoptoza celulelor melanomului uman A375 prin căile mitocondriale mediate de Bax și Bcl-2. Oncol Lett. 2019; 18 (4):3880–3886. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Kang JS, Cho D, Kim YI, Hahm E, Yang Y, Kim D și colab. Acidul L-ascorbic (vitamina C) induce apoptoza celulelor melanomului murin B16 printr-o cale independentă de caspază-8. Cancer Immunol Immunother. 2003; 52 (11):693–698. doi: 10.1007/s00262-003-0407-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Mustafi S, Sant DW, Liu ZJ, Wang G. Ascorbatul induce apoptoza în celulele melanomului prin suprimarea expresiei Clusterinului. Sci Rep. 2017; 7 (1): 3671. doi: 10.1038/s41598-017-03893-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Serrano OK, Parrow NL, Violet PC, Yang J, Zornjak J, Basseville A, et al. Efectul antitumoral al ascorbatului farmacologic în modelul de melanom murin B16. Free Radic Biol Med. 2015; 87 :193–203. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang S, et al. Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Cancer Res. 2010; 16 (2):509–520. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Pollard HB, Levine MA, Eidelman O, Pollard M. Acidul ascorbic farmacologic suprimă creșterea tumorală singenică și metastazele în cancerul de prostată refractar la hormoni. In Vivo. 2010; 24 (3):249–255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Li Z, He P, Luo G, Shi X, Yuan G, Zhang B și colab. Creșterea pH-ului micromediului tumoral îmbunătățește efectul citotoxic al acidului ascorbic farmacologic în celulele cancerului de prostată rezistente la castrare. Front Pharmacol. 2020; 11 :570939. doi: 10.3389/fphar.2020.570939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Chen P, Yu J, Chalmers B, Drisko J, Yang J, Li B și colab. Ascorbatul farmacologic induce citotoxicitate în celulele cancerului de prostată prin epuizarea ATP și inducerea autofagiei. Medicamente anti-cancer. 2012; 23 (4):437–444. doi: 10.1097/CAD.0b013e32834fd01f. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Ramezankhani B, Taha MF, Javeri A. Vitamina C contracarează reprogramarea indusă de miR-302/367 a celulelor canceroase de sân umane și le restabilește capacitatea invazivă și proliferativă. J Cell Physiol. 2019; 234 (3):2672–2682. doi: 10.1002/jcp.27081. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Xu Y, Guo X, Wang G, Zhou C. Vitamina C inhibă metastaza tumorilor peritoneale prin prevenirea formării sferoidelor în modelul de cancer peritoneal epitelial murin ID8. Front Pharmacol. 2020; 11 :645. doi: 10.3389/fphar.2020.00645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Gregoraszczuk EL, Zajda K, Tekla J, Respekta N, Zdybał P, Such A. Suplimentarea cu vitamina C nu a avut efecte secundare în non-cancer, dar a avut proprietăți anticanceroase în celulele canceroase ovariane. Int J Vitam Nutr Res. 2020; 3 :1–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Lv H, Wang C, Fang T, Li T, Lv G, Han Q și colab. Vitamina C ucide de preferință celulele stem canceroase din carcinomul hepatocelular prin SVCT-2. npj Precis Oncol. 2018; 2 (1):1. doi: 10.1038/s41698-017-0044-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

Alyoussef A, Al-Gayyar MMH. Activitatea citotoxică și hepatoprotectoare parțială a ascorbatului de sodiu împotriva carcinomului hepatocelular prin inhibarea sulfatazei-2 in vivo și in vitro. Biomed Pharmacother. 2018; 103 :362–372. doi: 10.1016/j.biopha.2018.04.060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Volta V, Ranzato E, Martinotti S, Gallo S, Russo MV, Mutti L, et al. Demonstrarea preclinica a combinației de nutrienți activi sinergie/medicament (ȘI) ca tratament potențial pentru mezoteliom pleural malign. McCormick DL, editor. Plus unu. 2013; 8 (3):e58051. doi: 10.1371/journal.pone.0058051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Ranzato E, Biffo S, Burlando B. Selective Ascorbate toxicity in malign mesotheliom. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011; 44 (1):108–117. doi: 10.1165/rcmb.2009-0340OC. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Su X, Shen Z, Yang Q, Sui F, Pu J, Ma J și colab. Vitamina C ucide celulele canceroase tiroidiene prin inhibarea dependentă de ROS a căilor MAPK/ERK și PI3K/AKT prin mecanisme distincte. Teranostice. 2019; 9 (15):4461–4473. doi: 10.7150/thno.35219. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Tronci L, Serreli G, Piras C, Frau DV, Dettori T, Deiana M, et al. Citotoxicitatea vitaminei C și efectele sale în homeostazia redox și metabolismul energetic în liniile celulare de carcinom tiroidian papilar. Antioxidanți. 2021; 10 (5): 809. doi: 10.3390/antiox10050809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Zhou J, Chen C, Chen X, Fei Y, Jiang L, Wang G. Vitamina C promovează apoptoza și stoparea ciclului celular în carcinomul bucal cu celule scuamoase. Front Oncol. 2020; 10 :976. doi: 10.3389/fonc.2020.00976. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Deubzer B, Mayer F, Kuçi Z, Niewisch M, Merkel G, Handgretinger R, et al. Citotoxicitatea mediată de H 2 O 2 a concentrațiilor farmacologice de ascorbat la celulele neuroblastomului: rolul potențial al lactatului și feritinei. Cell Physiol Biochim. 2010; 25 (6):767–774. doi: 10.1159/000315098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Castro M, Carson G, McConnell M, Herst P. Doza mare de ascorbat provoacă atât stres genotoxic, cât și metabolic în celulele Gliom. Antioxidanți. 2017; 6 (3):58. doi: 10.3390/antiox6030058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Gokturk D, Kelebek H, Ceylan S, Yilmaz DM. Efectul acidului ascorbic asupra citotoxicității mediate de Etoposide și Temozolomid în cultura de celule de glioblastom: un studiu molecular. Turk Neurochirurgie. 2018; 28 (1):13–18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Campbell EJ, Dachs GU. Limitările actuale ale modelelor murine în oncologie pentru cercetarea Ascorbatului. Front Oncol. 2014; 4 :282. doi: 10.3389/fonc.2014.00282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Campbell EJ, Vissers MCM, Wohlrab C, Hicks KO, Strother RM, Bozonet SM, et al. Proprietăți farmacocinetice și anti-cancer ale ascorbatului în doze mari în tumorile solide ale șoarecilor dependenți de ascorbat. Free Radic Biol Med. 2016; 99 :451–462. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.08.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Chen P, Stone J, Sullivan G, Drisko JA, Chen Q. Efectul anti-cancer al ascorbatului farmacologic și interacțiunea acestuia cu glutationul parenteral suplimentar în modelele de cancer preclinice. Free Radic Biol Med. 2011; 51 (3):681–687. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.05.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Taper HS, Jamison JM, Gilloteaux J, Summers JL, Calderon PB. Inhibarea dezvoltării metastazelor prin combinația alimentară de vitamina C:K 3. Life Sci. 2004; 75 (8):955–967. doi: 10.1016/j.lfs.2004.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Chen MF, Yang CM, Su CM, Liao JW, Hu ML. Efectul inhibitor al vitaminei C în combinație cu vitamina K3 asupra creșterii tumorii și metastazei carcinomului pulmonar Lewis xenogrefat la șoarecii C57BL/6. Nutr Cancer. 2011; 63 (7):1036–1043. doi: 10.1080/01635581.2011.597537. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Zeng LH, Wang QM, Feng LY, Ke YD, Xu QZ, Wei AY și colab. Dozele mari de vitamina C suprimă invazia și metastaza celulelor canceroase de sân prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimatoase. Onco vizează acolo. 2019; 12 :7405–7413. doi: 10.2147/OTT.S222702. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

O’Leary BR, Alexander MS, Du J, Moose DL, Henry MD, Cullen JJ. Ascorbatul farmacologic inhibă metastazele cancerului pancreatic printr-un mecanism mediat de peroxid. Sci Rep. 2020; 10 (1): 17649. doi: 10.1038/s41598-020-74806-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Yeom CH, Lee G, Park JH, Yu J, Park S, Yi SY, et al. Administrarea în doze mari de acid ascorbic inhibă creșterea tumorii la șoarecii BALB/C implantați cu celule canceroase sarcom 180 prin restricția angiogenezei. J Transl Med. 2009; 7 (1):1–9. doi: 10.1186/1479-5876-7-70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. High-Dose Parenteral Ascorbat Enhanced Chemosensitivity of Ovarian Cancer and Reduced Toxicity of Chemotherapy. Sci Transl Med. 2014; 6 (222): 222ra18. doi: 10.1126/scitranslmed.3007154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Su X, Li P, Han B, Jia H, Liang Q, Wang H și colab. Vitamina C sensibilizează cancerul tiroidian BRAFV600E la PLX4032 prin inhibarea activării feedback-ului semnalului MAPK/ERK de către PLX4032. J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40 (1):34. doi: 10.1186/s13046-021-01831-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Riordan HD, Casciari JJ, González MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, et al. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. PR Health Sci J. 2005; 24 (4):269–276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Jørgensen NR, Zerahn B, Kristensen B și colab. Perfuzie săptămânală de acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistenți la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Transl Androl Urol. 2017; 6 (3):517–528. doi: 10.21037/tau.2017.04.42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Drisko JA, Chapman J, Hunter VJ. Utilizarea antioxidanților cu chimioterapie de primă linie în două cazuri de cancer ovarian. J Am Coll Nutr. 2003; 22 (2):118–123. doi: 10.1080/07315724.2003.10719284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Drisko JA, Serrano OK, Spruce LR, Chen Q, Levine M. Treatment of pancreatic cancer with intravenous vitamin C. Anti-Cancer Drugs. 2018; 29 (4):373–379. doi: 10.1097/CAD.0000000000000603. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

González MJ, Berdiel MJ, Miranda-Massari JR, López D, Duconge J, Rodriguez JL și colab. Doze mari de vitamina c intravenoasă și cancer pancreatic metastatic: două cazuri. Integr Cancer Sci Ther. 2016; 3 (6):1–2. [ Google Scholar ]70. 

Padayatty SJ. Vitamina C administrată intravenos ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri. Can Med Assoc J. 2006; 174 (7):937–942. doi: 10.1503/cmaj.050346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, González MJ și colab. Vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport asupra cazurilor clinice. PR Health Sci J. 2004; 23 (2):115–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Seo MS, Kim JK, Shim JY. Dozele mari de vitamina C promovează regresia metastazelor pulmonare multiple care provin din carcinomul hepatocelular. Yonsei Med J. 2015; 56 (5):1449. doi: 10.3349/ymj.2015.56.5.1449. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03146962. Perfuzie intravenoasă în doză mare de vitamina C la pacienții cu tumori maligne ale tumorilor solide rezecabile sau metastatice.74. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT04046094. Vitamina C intravenoasă (IV) cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer de vezică urinară neeligibili cu cisplatină.75. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03682029. Epigenetica, vitamina C și formarea anormală de celule sanguine – Vitamina C la pacienții cu afecțiuni mieloide cu risc scăzut (EVITA).76. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03613727. Utilizarea terapeutică a vitaminei C intravenoase la primitorii de transplant de celule stem alogene.77. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03964688. Efectul vitaminei C în transplanturile autologe de celule stem (VICAST).78. 

Mastrangelo D, Massai L, Lo Coco F, Noguera NI, Borgia L, Fioritoni G, et al. Efectele citotoxice ale concentrațiilor mari de ascorbat de sodiu asupra liniilor celulare mieloide umane. Ann Hematol. 2015; 94 (11):1807–1816. doi: 10.1007/s00277-015-2464-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Carr AC, McCall C. Rolul vitaminei C în tratamentul durerii: noi perspective. J Transl Med. 2017; 15 (1):77. doi: 10.1186/s12967-017-1179-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Günes-Bayir A, Kiziltan HS. Aplicarea paliativă a vitamine