Rezultatele căutări pentru: mezoteliom

Regresia spontană a mezoteliomului pleural malign: un raport de caz

Abstract

mezoteliom pleural malign(MPM) este o boală pleurală rară, cu un prognostic slab. Opțiunile de tratament actuale sunt limitate, iar rezultatul este în general destul de slab.

Raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 76 de ani diagnosticat cu MPM avansat la nivel local care a avut răspuns parțial spontan timp de 2 ani și a rămas asimptomatic pentru mai mult de 3 ani. Pacientul a luat o dietă vegetală și ierburi specifice pe parcursul răspunsului.

În revizuirea literaturii noastre, un număr de factori prognostici prezic o supraviețuire mai bună și un răspuns mai bun. Cu toate acestea, pacienții noștri nu au prezentat niciunul dintre acești factori. În literatură au fost raportate răspunsuri induse de imunitate. Pacientul nostru a folosit într-adevăr câteva produse pe bază de plante care ar putea interfera cu sistemul imunitar și ar putea explica regresia tumorii și perioada îndelungată de stabilitate a bolii. Sunt necesare analize și studii suplimentare în acest cadru pentru a explora și identifica căi și obiective specifice ale imunității pentru a dezvolta un tratament mai eficient pentru MPM.

1. Introducere

Mezoteliom pleural malign (MPM) este o tumoare agresivă, cu un prognostic proastă predominant care rezultă din pleura. Este, de obicei, puternic asociată cu expunerea din trecut la azbest [1] . Opțiunile de tratament pentru pacienții cu MPM includ chirurgie, radioterapie și / sau chimioterapie [2] , [3] . Pacienții selectați cu factori prognostici favorabili pot beneficia de intervenții chirurgicale singure sau în asociere cu chimioterapie și radioterapie și ar putea avea o supraviețuire mediană de până la 2 ani [4] . Perioadele prelungite fără boală sunt destul de rare și în literatură au fost raportate doar câteva cazuri de regresie spontană parțială sau completă. O revizuire recentă a literaturii ar putea găsi doar 5 cazuri raportate de regresie spontană a malignității toracice primare [5] . Tumorile MPM sunt considerate a fi imunogene pe baza studiilor pe animale și a răspunsurilor bune la unii oameni tratați cu imunoterapie. Unele date raportate sugerează că regresia spontană poate fi un fenomen mediat imun [6] , [7] , [8] .

2. Prezentarea cazului

Raportăm cazul unui domn de 76 de ani diagnosticat cu MPM. Are o istorie de hipertensiune arterială, o boală cronică de rinichi în stadiul II și o hipertrofie benignă de prostată. În plus, el a lucrat anterior ca un millwright cu o mare probabilitate de expunere ocupațională de azbest și a fumat 5 ani-ambalaj, dar a renunțat de peste 50 de ani în urmă.

El a prezentat o ușoară durere intermitentă în colivia din stânga cea mai mare parte a efortului, fără suferință, febră sau traumatism. Durerea persistentă a determinat o radiografie în piept, care la acea dată nu a evidențiat anomalii vizuale. Două luni mai târziu, din cauza nerespectării simptomelor, a fost efectuată o CT a toracelui, care a arătat efuziunea pleurală asimetrică stângă și îngroșarea ( Figura 1 a, b);stadializarea ulterioară, inclusiv o CT a abdomenului + pelvisului, precum și o scanare osoasă, nu au evidențiat boală la distanță. O toracocenteză inițială diagnostică și terapeutică a fost pozitivă pentru malignitate. Fluidul conținea grupuri de celule mari într-un fond de celule inflamatorii acute și cronice. Au fost observate atipii nucleare cu membrană nucleară neregulată și figuri mitotice frecvente. Imunostainingul a fost pozitiv pentru CK5 / 6, WT1, calretinin și negativ pentru TTF1, CK20, CDX2, ER, BerEp4 sugerând proliferarea mezotelială atipică favorizând mezoteliomul malign. examenul complet sanguin a fost normal. De notat raportul neutrofile la limfocite (NLR) a fost de 4,6. A fost efectuată, de asemenea, o biopsie pleurală stângă confirmând evidența MPM (CK7 +, CK5 / 6 +, TTF1-, CK20-, CD15-, CEA-, P63-).

Figura 1 . Imaginile CT ale toracelui (coronale, rândul superior, axial, rândul inferior). La prezentare, s-au observat ariile focale subtile ale îngroșării pleurei paramediculare stângi (săgeți) și o scurgere pleurală stângă mică (a, b). Progresia bolii a fost demonstrată în studiile de urmărire cu durata de 24 de luni (c, d) și (e, f), cu o creștere a implicării pleurale (săgeți) și a efuzelor pleurale. În cele 30 de luni de urmărire, a existat o scădere semnificativă a bolii pleurului stâng, în concordanță cu regresia spontană (g, h) (săgeți). La șase luni după aceea sa observat din nou o ușoară progresie a bolii pleurale (i, j) (săgeți).

În urma toracocentezei, pacientul a devenit asimptomatic. Testele sale pulmonare erau adecvate. Deși a fost discutată o abordare tridimensională (chirurgie, radioterapie și chimioterapie), el nu a fost considerat potrivit pentru intervenția chirurgicală datorită riscului substanțial de morbiditate cardiovasculară. De aceea, au fost discutate radiațiile și chimioterapia; totuși, pacientul a refuzat tratamentul și a fost inițiată o supraveghere activă, cu urmări ulterioare, inclusiv consultații, examen fizic și CT de la fiecare patru până la șase luni.

În afară de medicamentele obișnuite pentru hipertensiune arterială, boli de rinichi și prostată, pacientul a început să ia diverse suplimente pe bază de plante după diagnosticarea sa. Acestea includ consumul zilnic de ceai de ciuperci Chaga (o ceașcă), o băutură de legume care constă din sparanghel, căpșune, patrunjel și castravete italiene (o ceașcă), ceai verde Gyokuro (o cană), seleniu (200 mcg) g) și vitamina D3 (4000 unități).

În primul an de supraveghere, scanările CT au prezentat o progresie ușoară în boala pleurală, fără metastaze, în conformitate cu o boală stabilă definită de criteriul RECIST versiunea 1.1 ( Figura 1 c-f). NLR a fost mai mică de 3 în primul an, apoi a crescut în al doilea an (> 4). Aproximativ doi ani după prezentare, îngroșarea pleurală / efuziunea sa îmbunătățit surprinzător în mod considerabil și spontan ( figura 1 g, h).Această regresie spontană a durat un an cu o îmbunătățire semnificativă a statutului funcțional. NLR a scăzut în același timp aproximativ (<3). O scanare CT obișnuită a urmărit o ușoară progresie a îngroșării încă o dată, în timp ce pacientul a rămas asimptomatic ( Figura 1 i, j). Pe întreaga perioadă de supraveghere, pacientul a avut un statut ECOG de 0 și consumul său zilnic de produse pe bază de plante citat a fost consistent. Ulterior, după 3 ani de supraveghere, pacientul a progresat pe scanarea CT și a devenit simptomatic; NLR a crescut din nou (> 4). A fost inițiat pe combinație de agent platină / pemetrexed.

3. Discuție

Prezentăm un caz al unui bărbat în vârstă de 76 de ani cu un diagnostic MPM confirmat care are o regresie spontană a bolii pleurale și rămâne extrem de funcțional timp de trei ani fără tratament medical activ.Pacientul a suferit o boală stabilă așa cum este definită de criteriile RECIST în timpul supravegherii sale după primul an, urmată de răspuns parțial spontan. Câteva cazuri au fost raportate în literatura de specialitate cu privire la remisia spontană a MPM și supraviețuirea ulterioară ulterioară fără tratament. Allen și colaboratorii au raportat un caz de mezoteliom epitelial slab diferențiat care a regresat spontan, boala rămânând în remisie timp de cinci ani [9] . Alți autori au raportat cazuri similare de regresie spontană și supraviețuire îndelungată [10] , [11] . În plus, Higashiyama și colaboratorii au raportat un caz de pacient MPM epitelioidal în stadiul IV care a regresat spontan după o recădere locală după o pleurectomie, dar a revenit cu o creștere lentă după trei ani. Acest pacient a administrat un extract de ciuperci orale și a suferit o terapie de stimulare a nervului parasimpatic considerată a furniza o posibilă modulare a imunității, după care a experimentat o febră mare timp de două săptămâni, cu regresie tumorală ulterioară [12] .

Analizele retrospective au fost utilizate pentru a determina o varietate de factori prognostici în MPM potențial asociate cu supraviețuirea prelungită. Caracteristicile microscopice asociate cu supraviețuirea îndelungată includ nucleele inofensive, citoplasma abundentă, precum și un număr mare de limfocite mici și celule plasmatice dispersate [11] , [13] . Tumorile MPM de tip epitelioid, vârsta mai mică de 60 de ani și sexul feminin au fost asociate cu un prognostic mai bun în registrul german [14] . Indicele proliferării MIB-1 crescut (Ki67) a fost raportat ca marker al prognosticului mai rău [15] . Pacientul nostru nu a avut mulți dintre acești factori de prognostic pozitivi (sex masculin, vârstă mai mare de 60 de ani, caracteristici microscopice, Ki67 nu au fost raportate), în ciuda supraviețuirii sale lungi, fără tratament activ.

Mai mult, inflamația localizată în tumoare a fost raportată ca un posibil mecanism de regresie spontană mediată de imunitate. Treizeci la sută din pacienții cu MPM prezintă reacții serologice sau imune la antigeni MPM [16] . Subtipul histologic mezoteliom limfohistiocitoid, cunoscut ca având un prognostic mai bun, este asociat cu infiltrate limfocitare și plasmacytice marcate [17] . Mai mult decât atât, unele antigene mezoteliom au fost raportate ca au dispărut sau au fost mai puțin exprimate la recadere, o observație care este în concordanță cu teoria reacției imune [11] . Conceptele actuale ale biologiei MPM sugerează că tumora este, într-o oarecare măsură, imunogenică [6], iar studiile clinice care investighează agenții imunomodulatori au arătat dovezi ale răspunsului la o proporție de pacienți [7] , [8] . În ultimul timp, sa arătat că PD-L1 este exprimat într-un număr semnificativ de pacienți cu MPM și a fost asociat cu o supraviețuire săracă. Odata cu dezvoltarea de medicamente care vizeaza PD-L1, aceasta poate fi o cale de cercetare importanta pentru acesti pacienti. În altă parte, NLR care reflectă un răspuns inflamator sistemic a fost recunoscut ca un marker prognostic prost în diferite tipuri de cancer [18] . La pacientul nostru, NLR a fost crescut la diagnostic și nivelul său a variat odată cu răspunsul și progresia spontană a bolii. O inflamație ușoară a fost prezentă și raportată asupra patologiei favorizând ipoteza răspunsului indus de imunitate care ar putea explica stabilitatea prelungită a bolii și supraviețuirea sa.

Recunoaștem faptul că pacientul nostru se afla pe produsele din plante care ar fi putut juca un rol sau ar fi putut interveni în stabilizarea bolii sau în stimularea sistemului imunitar împotriva celulelor tumorale.Modelul animal și cercetarea in vitro au demonstrat că curcumina poate prezenta o varietate de activități imunomodulatoare, incluzând inhibarea creșterii și supraviețuirii limfocitelor T, inhibarea secreției de anticorpi de către limfocitele B și inhibarea producerii de citokine proinflamatorii, incluzând TNF-alfa și IL-1 [19] , [20] . Curcumina a fost de asemenea prezentată în liniile celulare pentru a inhiba angiogeneza indusă de NF-kB și FGF-2 pentru a inhiba proliferarea liniilor celulare multiple [21] , [22] . Chaga a demonstrat efecte antiproliferative în anumite linii de celule canceroase [23] și stimularea potențială a aspectelor imunității umorale în studiile in vitro [24] . Ceaiul verde conține numeroase polifenoli și catechine, care s-a dovedit că induce stoparea ciclului celular și apoptoza în multe linii celulare canceroase [25] și inhibă activitatea anumitor receptori ai tirozin kinazei [26] (EGFR, HER2). În plus, s-a demonstrat că scăderea creșterii tumorale și a metastazelor la modelele de șoareci [27] . Cu toate acestea, astfel de dovezi nu pot fi extrapolate la studiile la om și nu se știe cum aceste produse pe bază de plante ar fi influențat cursul cancerului pacientului.

O abordare eficientă de investigare a tratamentelor potențiale pentru MPM ar fi identificarea antigenelor MPM și direcționarea acestora cu terapii bazate pe imunitate în timp ce depășesc capacitatea tumorii de a se sustrage sistemului imunitar. În prezent, se desfășoară mai multe studii pentru a investiga imunoterapia pentru tratamentul MPM, fie ca monoterapie sau în asociere cu tratamentele standard (NCT01843374, NCT01265433, NCT01569919, NCT01583686).

4. Concluzie

În concluzie, regresia spontană a maladiei MPM este o situație rară, așa cum se reflectă în câteva cazuri raportate în literatură. Acesta poate fi văzut ca o parte din spectrul istoricului natural al bolii sau al unei părți a sistemului imunitar individual care vizează celulele tumorale. Cercetările viitoare care vizează înțelegerea mecanismului imunitar subiacente al bolii MPM ne-ar ajuta să dezvoltăm terapii mai specifice și mai puternice.

Sub licență Creative Commons
acces deschis

Conflictul de interese

Sunil Verma raportează în cadrul consiliului consultativ al Roche, EISAI, Amgen, Novartis, Astra Zeneca.Restul coautorilor nu au nici un conflict de interese de a declara

Sursă de finanțare

Nici unul.

Recunoasteri

Nici unul.

Referințe

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213089615000067

Regresia minoră și supraviețuirea îndelungată (56 luni) la un pacient cu mezoteliom pleural malign sub albumul Viscum și extrasele Helleborus niger – un raport de caz

Abstract

Mezoteliomul malign  pleural (MPM) este un cancer rar, cu un prognostic prost. Viscum album extracte (VAE) au puternice proprietăți stimulative imunitar, efecte citotoxice, pot reduce genele cancerului și pot inhiba angiogeneza. VAE sunt adesea folosite ca tratament adjuvant la pacienții cu cancer, dar rareori au fost investigați în MPM. Extractele de Helleborus niger (HNE) au fost utilizate în tratamentul anticancer încă din antichitate și prezintă, de asemenea, efecte citotoxice specifice tumorii. Prezentăm un caz cu o femeie de 64 de ani cu MPM epitelioidă din pieptul drept cu implicarea nodului (T2N1M0, etapa a III-a).Decizând împotriva radiochimoterapiei, chirurgiei și pleurodei recomandate, a optat pentru o abordare de tratament integrativ și a fost tratată cu VAE și HNE. După 6 săptămâni de tratament, manifestările pleural și nodal MPM au fost reduse cu aproximativ 15%. Creșterea ulterioară a tumorii a fost lentă, iar pacientul a rămas în stare bună de sănătate, permițându-i să rămână activă fizic până la scurt timp înainte de moartea ei la 56 de luni după diagnosticul inițial. Acesta este un caz rar al unui pacient MPM care nu primește niciun tratament anticanceric standard; încă arată o supraviețuire extraordinară și un statut bun de performanță.Presupunem că VAE și HNE ar putea avea un impact asupra acestui rezultat relevant din punct de vedere clinic și, prin urmare, ar trebui investigate în continuare în MPM.

Logo-ul jtd

Link to Publisher's site
J Thorac Dis . 2017 Dec; 9 (12): E1064-E1070.
PMCID: PMC5757010
PMID: 29312767
Regresia minoră și supraviețuirea îndelungată (56 luni) la un pacient cu mezoteliom pleural malign sub albumul Viscum și extrasele Helleborus niger – un raport de caz

Introducere

Maladivul mezoteliom pleural (MPM) este un cancer rar (incidență 1/100 000 în SUA) și este în mod obișnuit legat de expunerea la azbest [aproximativ 80% din toate cazurile MPM ( 1 )]. Prognoza este slabă [mediană de supraviețuire 7 luni ( 2 )]. Incidența este mai mare la bărbați (78%) în decada a șaptea.Predictorii pentru supraviețuirea mai lungă sunt sexul feminin, vârsta tânără, stadiul scăzut al cancerului, subtipul histologic epitelioid și tratamentul chirurgical singur sau împreună cu radiația ( 2 ). Chimioterapia cu pemetrexed și cisplatină conduce la un beneficiu de supraviețuire de 2,8 luni comparativ cu cisplatina în monoterapie (5,7 vs 3,9 luni) la pacienții cu MPM inoperabilă ( 3 ). Regresia spontană a MPM este rară și a fost legată de răspunsurile imunologice la tumoare; infiltrarea celulelor imune (limfocite, monocite) în țesutul tumoral a fost observată în aceste cazuri ( 4 ). Infiltrarea tumorală a limfocitelor CD8 limfocitare este asociată cu o prognoză mai bună ( 5 ).

Extractele albumului Viscum (VAE) sunt extracte apoase derivate din vascul european, o plantă hemi-parazitară care se dezvoltă pe diferite pomi gazdă (măr, pin, elm, stejar și altele). Sunt disponibile preparate comerciale VAE injectabile pentru utilizare susținută la pacienții cu cancer. VAE sunt, de obicei, aplicate subcutanat într-un program adaptat individual, care crește doza; totuși, au fost raportate și aplicații intravenoase și intratumorale, precum și instilații intracavitare ( 6 ). VAE conțin lectine de vasc, viscotoxine, oligo- și polizaharide, flavonoide, acizi triterpenici și alți compuși farmacologic activi. VAE și în special lectinele sale sunt puternic citotoxice și induc apoptoza și cresc citotoxicitatea agenților chimioterapeutici. Acestea pot regla în jos o varietate de gene canceroase implicate în progresia tumorii, reduc migrarea celulelor și interferează cu angiogeneza tumorală. VAE și compușii săi prezintă efecte puternice de stimulare imună ( 7 – 9 ). Studiile clinice au constatat o îmbunătățire a calității vieții pacienților cu cancer tratați cu VAE ( 10 ); creșterea supraviețuirii în timpul tratamentului cu VAE a fost raportată la pacienții cu cancer pancreatic avansat ( 11 ). Rapoartele de caz și seria de cazuri au documentat regresia diferitelor tipuri de tumori după o doză mare de doză locală de VAE6 , 12-14 ). Efectele secundare includ reacții cutanate locale auto-limitate, dependente de doză, simptome asemănătoare gripei și, ocazional, reacții alergice sau pseudo alergice. Dincolo de aceasta, terapia VAE este sigură, chiar și la doze mai mari ( 15 ).

Trandafirul de Crăciun (Helleborus niger L., Ranunculaceae) este o plantă verde ierboasă, perene, erbacee, originară din sud-estul Europei. Helleborus niger a fost folosit pentru o varietate de condiții medicale încă din antichitate, de asemenea de Hippocrates și Paracelsus. Extrasele de Helleborus niger (HNE) conțin mai multe substanțe farmacologic active, cum ar fi glicozidele cardiace (hellebrin, deglucohellebrina), saponinele steroidice, ecdysteroizii și γ-lactonele ( 16 ). Helleborus niger a fost angajat în tratamentul cancerului, atât în ​​vechile tradiții medicale occidentale, cât și în cele din Orientul Mijlociu ( 17 , 18 ), și se utilizează și astăzi, în special în Medicina Antroprosporică Integrativă (IAM) ( 19 ). Extractele apoase Helleborus niger (HNE) sub formă injectabilă sunt disponibile în comerț. Studiile in vitro au constatat efecte puternice de inducere a citotoxicității și apoptozei ( 20 ), dar nu au fost încă studiate studii clinice privind HNE în tratamentul cancerului. Prezentăm următorul caz în conformitate cu Ghidul CARE ( 21 ).

Prezentarea cazului

O femeie caucaziană în vârstă de 64 de ani, cu un IMC de 21,5 ani, prezentă cu dispnee în creștere, tuse uscată și statut redus de performanță. Ea a raportat o ușoară scădere în greutate și o durere de spate și de flanc, care a avut loc în ultimele trei luni. Nu a putut fi identificată expunerea la azbest. Pacientul a fumat 10 țigări pe zi. O scanare CT a arătat o expansiune tumorală a părții drepte a pieptului cu îngroșarea pleurală a părților bazale ale pleurei care implică suprafețele pleurale ipsilaterale complete și o efuzie pleurală mare. Mai mult, a fost observată invazia tumorală din pleura viscerală în parenchimul pulmonar de bază ( Figura 1 , panoul superior). Una dintre cele mai mari leziuni paravertebrale a fost măsurată la 40 mm × 10 mm și o altă leziune paracardială mai mare, măsurată la 35 mm × 10 mm. Nodulii limfatici largi au inclus noduri hilare (19 mm × 18 mm), subcarinale (19 mm × 11 mm) și noduri ușor mărite în regiunea peritraheală, toate fiind clasificate ca metastaze. Tumoarea a fost clasificată ca T2N1M0 (etapa III). S-au obținut șase specimene de îngroșare pleurală prin toracoscopie cu pumn de biopsie pleurală. Analiza patologică a arătat infiltrarea și subminarea stromei pleurale cu complexe celulare epiteliale poligonale;imunohistochimia a prezentat reacții pozitive la CK-5/6 și calretinin, parțial la CK-7, WT1 a fost pozitiv nuclear și negativ BerEP4 ( Figura 2 ). Diagnosticul histologic al MPM epitelioid a fost efectuat de către un patolog de la spitalul local și confirmat în plus de două ori la momentul diagnosticului inițial și pentru publicarea acestui raport de caz de către patologi ai registrului mezoteliomului german ( www.mesotheliomregister.de ) . S-au scurs 1 100 ml de la revărsatul pleural.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jtd-09-12-E1064-f1.jpg

CT a diagnosticului inițial (A) și urmărirea după 10 săptămâni indicând o regresie minore după tratament (B).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jtd-09-12-E1064-f2.jpg

Histologia tumorii pacientului (mezoteliom pleural epitelioid malign). (A) Infiltrarea și subminarea stromei pleurale cu complexe celulare poligonale epitelioide cu structură trabeculară cu anisocaroză (H & E × 400);(B) calretinina nucleară și citoplasmatică pozitivă. CK5 / 6 pozitiv. WT1 pozitiv nuclear, BerEP4 negativ (imunohistochimie × 400).

Pacientul a decis împotriva radiațiilor, chimioterapiei, chirurgiei și pleurodei și a consultat un medic generalist cu o calificare în IAM. A fost inițiat un tratament cu VAE, HNE și alte medicamente IAM subcutanate (pentru detalii, vezi Tabelul 1 ). Tratamentul VAE (preparate și doze) a fost adaptat ca răspuns la evoluția bolii și a reacțiilor cutanate locale. Terapia a fost intensificată cu tratamentul VAE intravenos în perioada de progresie a tumorii mai puternică (vezi Tabelul 1 ). După injecțiile cu VAE și HNE, pacientul a prezentat eritem și umflarea locului de injectare. După șase săptămâni de tratament, îngroșarea pleurală a regresat ( Figura 1 ); leziunea paravertebrală a scăzut de la 40 mm × 10 mm la 31 mm × 6 mm, leziunea paracardică a scăzut de la 35 mm × 10 mm la 38 mm × 7 mm, nodurile lărgite au scăzut în dimensiune (hilar: de la 19 la 14 mm, subcarinală: de la 19 la 10 mm), iar efuziunea pleurală a scăzut și ea. Scanările CT ulterioare au arătat o boală stabilă, iar progresia a fost observată doar la 38 de luni după diagnosticul inițial.

tabelul 1

Tratamentul IAM cu VAE și HNE
Lună Viscum extract de album (VAE) Extractul Helleborus niger (HNE)
0
1
Săptămâna 1-2 Abnobaviscum Pini D10 sc eod Helleborus niger D3 sc eod
Săptămâna 3-4 Helixor Pini 1-10 mg sc
2-3 Helixor Pini 1-10 mg sc 2 / g Helleborus niger D3; sc 2 / w
4-8 Helixor Pini 10-30 mg sc 2 / g
9-14 Helixor Pini 100 mg sc 2 / l
15-16
17-20 Helixor Pini 100 mg sc 2 / l Helleborus niger D6 sc 2 / w
21 Helixor Pini 200 mg sc 2 / l
22-23 Abnobaviscum Fraxini 20 mg sc 2 / l Helixor Pini 100 mg sc 2 / g
24-33 Iscador c / Hg 20 mg sc 2 / l Helixor Pini 100 mg sc 1 / g
34-36
37-50 Helixor Pini 100 mg iv 1 / g
51-56

IAM, Medicină antroposofică integrată; sc, subcutanat; iv, intravenos; eod, în fiecare zi; 1 / w, o dată pe săptămână; 2 / w, de două ori pe săptămână; D3 / 6/10 : diluție 1:10 3/6/10 .

Extracția pleurală trebuie evacuată numai la 15 luni după diagnosticul inițial și, ulterior, în fiecare lună. La 34 de luni de la diagnosticarea inițială a fost instalat un sistem cateter cu efuzie pleurală; în timpul acestei proceduri au fost prelevate biopsii din pleura și diagnosticul de MPM epitelioid a fost confirmat histologic.Ulterior, 100-600 ml de lichid pleural au fost drenate aproximativ la fiecare a doua zi.

În primele 6 săptămâni de terapie dispneea și tusea s-au rezolvat, iar starea de performanță a pacientului s-a îmbunătățit și a rămas stabilă până la 39 de luni după diagnosticul inițial. Chiar și în starea redusă, pacientul și-a desfășurat activitățile zilnice și putea să se îngrijească de ea până în ultimele luni înainte de moartea ei. La 51 luni după diagnosticul inițial, tumora și efuziunea pleurală au crescut, necesitând o scurgere mai frecventă și un suport pentru oxigen, care a fost asigurat pentru câteva ore pe zi. După 56 de luni de la diagnosticarea inițială, pacientul a decedat de la MPM (pentru detalii privind cursul, a se vedea figura 3 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jtd-09-12-E1064-f3.jpg

Cronologia pacientului cu stadiul III MPM. MPM, mezoteliom pleural malign.

După cum era de așteptat, injecțiile cu VAE au provocat eritem local auto-limitat și umflături în jurul locului de injectare, până la un diametru maxim de 20 cm, care a fost tolerabilă pentru pacient. În general, aceste reacții locale sunt interpretate ca indicatori ai stimulării imune intenționate de VAE și sunt utilizate pentru adaptarea dozei ( 22 ).

Terapii concomitente și antecedente

Pentru ameliorarea simptomelor respiratorii și a stresului emoțional, a fost utilizată o abordare bazată pe tratament pe bază de IAM. Acestea au inclus Cuprum aceticum D4, Cuprum arsenicosum D12, Pulmo / Vivianit cp., Tartarus cp., Sambucus / Teucrium cp., Stannum cp., Carpellum mali cp., Bryonia LM6 / LM12 / Q3 / Q6. Tulburarea de somn a pacientului sa îmbunătățit după 4 luni de tratament cu IAM.

Alte medicamente au inclus levitroxină 25 μg și iodură de potasiu 196,2 μg (pentru un goitru și un nodul tiroidian), citalopram 5 mg (pentru o tulburare depresivă minoră, ulterior redusă la 4 mg); Beclometason și Formoterol (pentru hipersensibilitatea căilor respiratorii) și vitamina D (pentru osteoporoză).

Alt istoric medical trecut a inclus două episoade de tromboză venoasă profundă, flebectomie, amigdalectomie și apendicomie.

Discuţie

Acest pacient MPM a prezentat un curs favorabil de boală, cu regresie minore, boală stabilă timp de 38 de luni și supraviețuire timp de 56 de luni. Nu a primit terapie standard împotriva cancerului (chirurgie, chimioterapie, radioterapie) și a fost tratată cu VAE, HNE și cu medicamente IAM. Regresia minoră (aproximativ 15%) a fost confirmată de două ori de un radiolog: în momentul conducerii sale și de publicarea acestui caz. Cu toate acestea, trebuie menționat faptul că gradul de regresie nu a reușit să atingă valoarea de 30% prevăzută de criteriile RECIST ( 23 ). Diagnosticul patologic al MPM epitelioid a fost confirmat de un centru de referință și reconfirmat cu alte biopsii ulterior în curs.

Acesta este cel de-al doilea raport de caz detaliat care descrie supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu MPM care suferă de VAE și alte tratamente cu IAM în monoterapie, fără tratamente convenționale pentru cancer. Un alt caz a descris o regresie tranzitorie și o supraviețuire prelungită (73 luni până la publicare) la un pacient MPM de sex masculin (etapa III); aici, VAE a fost instalat, de asemenea, intrapleural, folosind doze mari (în afară de aplicarea subcutanată), urmată de pleurodeză, reacții la febră, eozinofilie, reacții cutanate vezicale și stare de performanță îmbunătățită (Karnofsky 100% la publicare).Utilizarea VAE în MPM a fost raportată în alte două articole. Primul studiu arată că 9 pacienți au supraviețuit între 8 și 78 de luni (2 au murit după 17 și 50 de luni, 5 au rămas în viață după 8, 24, 24, 27, 38 și 78 de luni; ); al doilea raportează un pacient care a supraviețuit 49 de luni, iar altul aproape 3 ani ( 26 ).Aceste durate de supraviețuire a pacienților cu MPM tratați cu VAE par destul de lungi în comparație cu timpul mediu de supraviețuire raportat în registrele mai mari, de obicei în jur de 7 luni27 ); și par comparabile cu timpul de supraviețuire în investigațiile supraviețuitorilor de lungă durată ai MPM (definiți ca supraviețuire mai mult de 3 ani) după pneumonectomie extrapleurală cu o supraviețuire globală mediană de 60 de luni ( 28 ). În ceea ce privește stadiul bolii în cazul nostru (stadiul III, boala regională), timpul de supraviețuire mediană variază de obicei între 5,1 și 19 luni – 5,1 luni la pacienții fără chirurgie orientată spre cancer și 19 luni la pacienții cu tumori bine diferențiate histologic ( 29 ) .

Tratamentul cu VAE poate induce regresia tumorii și controlul tumorii în experimentele pe animale în diferite tipuri de cancer [de exemplu, carcinomul ascită Ehrlich, sarcomul, fibrosarcomul, limfomul Dalton, carcinomul pulmonar Lewis, cancerul de sân ( 7 )]. Rapoartele de caz descriu regresiile tumorale ale pacienților cu cancer tratați cu VAE în mai multe tipuri de cancer [de exemplu, MPM ( 24 ), carcinomul celulei Merkel, cancerul mamar ( 12 ), carcinomul cu celule scuamoase cutanate ( 13 ), carcinomul hepatocelular ( 14 )]. Aceste regresii sunt explicate prin efectele imunologice și citotoxice ale VAE.

HNE nu a fost investigat în MPM, dar a demonstrat inhibarea proliferării și efectele citotoxice în liniile celulare limfom (MOLT4), sarcoma (SK-UT-1b) și melanomul (HT-144), precum și inducerea specifică a apoptozei în limfom (BJAB ), linii celulare de leucemie (Reh, Nalm6, Sup-B15) și melanom (Mel-HO) ( 20 , 30 ). Acest lucru sugerează proprietăți interesante privind controlul potențial al tumorii.

Imunogenitatea MPM poate fi presupusă deoarece o densitate mare a limfocitelor, în special a celulelor T CD8 + , este asociată cu o prognoză mai bună a tumorii ( 5 ) și au fost detectate infiltrații puternice ale limfocitelor și monocitelor în cazurile de regresii spontane ale MPM ). Pentru VAE, s-au demonstrat câteva activități de modulare a imunității. Acestea includ activarea celulelor dendritice, monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigase și celulelor T; și inducerea diferitelor citokine (de exemplu, GM-CSF, TNF-a, INF-y, IL-6, IL-8) ( 31 ). GM-CSF, INF-γ, interleukine și celule dendritice activate au fost investigate în MPM cu rezultate pozitive și sa sugerat tratamentul combinat pentru a îmbunătăți în continuare rezultatul ( 32 ).

Având în vedere acest lucru, presupunem un efect citotoxic al VAE și HNE asupra MPM în cazul nostru – conducând la o creștere a eliberării antigenului tumoral; în același timp, VAE poate stimula procesele imune pentru a procesa mai bine antigenii tumorali în celulele dendritice și pentru a spori și mai mult răspunsul imun împotriva tumorii. Posibila contribuție a VAE la controlul tumorii poate fi, prin urmare, explicată ca rezultată din aceste procese imunologice.

Acesta este un caz unic și regresia spontană – deși rară – nu poate fi exclusă. Cu toate acestea, acestea sunt deseori asociate cu răspunsuri imunologice și, după cum au fost raportate anterior cazuri de utilizare a VAE în MPM, s-au arătat și rezultate pozitive, o posibila contribuție pozitivă a VAE la controlul tumorii în MPM pare util să fie investigată în continuare.

Recunoasteri

Suntem recunoscători Prof. Schirmacher de la Institutul de Patologie al Spitalului Universitar Heidelberg, Germania, care a confirmat diagnosticul histologic al pacientului, Dr. Julia Kalinka-Grafe, Departamentul de Radiologie, Spitalul Havelhohe, Berlin, pentru reevaluare radiologică , și la „Stiftung Integrative Medizin” pentru sprijin financiar.

notițe

Consimțământul informat: consimțământul informat pentru publicarea raportului și imaginile care îl însoțesc au fost furnizate de către rudele apropiate ale pacientului. Versiunea de prezentare a raportului a fost citită de către rudele apropiate, iar conținutul raportului a fost confirmat ca fiind corect conform cunoștințelor sale.

Note de subsol

Conflictele de interese: Autorii au declarat următoarele potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorizarea și / sau publicarea acestui articol: IFAEMM a primit granturi de cercetare, onorarii și cheltuieli de călătorie limitate de la Weleda, Abnoba și Helixor. Nici unul dintre aceștia nu a avut nicio influență asupra proiectării, conducerii, analizei și publicării studiului. G Saltzwedel nu are conflicte de interese să declare.

Referințe

1. Robinson BM. Malignă mezoteliom pleural: o perspectivă epidemiologică. Ann Cardiothorac Surg 2012;1 : 491-6. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Taioli E, Wolf AS, Camacho-Rivera M, și colab. Determinanți ai supraviețuirii în mezoteliom pleural malign: Un studiu de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale (SEER) de 14 228 de pacienți. PloS One One 2015; 10 : e0145039. 10.1371 / journal.pone.0145039 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, și colab. Studiu de fază III a pemetrexedului în asociere cu cisplatină versus cisplatină singură la pacienții cu mezoteliom pleural malign. J Clin Oncol 2003; 21 : 2636-44. 10.1200 / JCO.2003.11.136 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Robinson BW, Robinson C, Lacul RA. Regresia spontană localizată în mecanismul imunologic posibil în mezoteliom. Cancer pulmonar 2001; 32 : 197-201. 10.1016 / S0169-5002 (00) 00217-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Anraku M, Cunningham KS, Yun Z, și colab. Impactul celulelor T infiltrate de tumori asupra supraviețuirii la pacienții cu mezoteliom pleural malign. J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 135 : 823-9.10.1016 / j.jtcvs.2007.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de vâsc antropozofic. Eur J Med Res 2007; 12 : 103-19. PubMed ] Google Scholar ]
7. Kienle GS, Kiene H. Mistel in der Onkologie – Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag, 2003. Google Scholar ]
8. Podlech O, Harter PN, Mittelbronn M, și colab. Extract de mazăre fermentat ca agent multimodal antitumoral în glioame. Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2012; 2012 : 501796. 10.1155 / 2012/501796 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Elluru SR, Duong Van Huyen JP, Delignat S, și colab. Proprietățile antiangiogenice ale extractelor din albumele cu viscozitate sunt asociate cu citotoxicitatea endoteliului. Anticancer Res 2009; 29 : 2945-50. PubMed ] Google Scholar ]
10. Kienle GS, Kiene H. Influența albumului Viscum album L (vâsc european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Integr Cancer Ther 2010; 9 : 142-57. 10.1177 / 1534735410369673 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Tröger W, Galun D, ​​Reif M, și colab. Viscum album [L.] terapie extrasă la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: Un studiu clinic randomizat privind supraviețuirea globală. Eur J Cancer 2013; 49 : 3788-97. 10.1016 / j.ejca.2013.06.043 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Orange M, Fonseca M, Lace A, și colab. Răspunsuri tumorale durabile după inducerea primară a dozei mari cu extract de vâsc: două rapoarte de caz. Eur J Integr Med 2010; 2 : 63-9. 10.1016 / j.eujim.2010.04.001 [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Werthmann PG, Strater G, Friesland H, și colab. Răspunsul durabil al carcinomului cutanat cu celule scuamoase în urma injecțiilor peri-leziunii cu doze mari de extracte de album Viscum – un raport de caz.Phytomedicine 2013; 20 : 324-7. 10.1016 / j.phymed.2012.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Mabed M, El-Helw L, Shamaa S. Studiul fazei II a visc-fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br J Cancer 2004; 90 : 65-9. 10.1038 / sj.bjc.6601463 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozei mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med2011; 11 : 72. 10.1186 / 1472-6882-11-72 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Maior M, Dobrotă C. Compușii naturali cu potențial medical important găsiți în Helleborus sp. Open Sciences 2013; 8 : 272-85. 10.2478 / s11535-013-0129-x [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Migeod F, Kneer V. Anwendung von Helleborus niger bei individueller integratever Therapie eines metastasierten Mammakarzinoms mit Pleuraerguss. Dtsch Z Für Onkol 2016; 48 : 120-5. 10.1055 / s-0042-113495 [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Madaus G. Lehrbuch der biologischen Heilmittel. vol. 7. Ravensburg: Mediamed Verlag, 1989. Google Scholar ]
19. Kienle GS, Albonico HU, Baars E, și colab. Medicină antroposofică: un sistem medical integrat, originar din Europa. Glob Adv Sănătate Med 2013; 2 : 20-31. 10.7453 / gahmj.2012.087 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Schink M, Garcia-Käufer M, Bertrams J, și colab. Proprietăți citotoxice diferențiate ale Helleborus niger L. asupra celulelor tumorale și imunocompetente. J Ethnopharmacol 2015; 159 : 129-36. 10.1016 / j.jep.2014.11.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, și colab. CARE 2013 Explicații și elaborări: Ghid de raportare pentru rapoartele de caz. J Clin Epidemiol 2017; 89 : 218-35. 10.1016 / j.jclinepi.2017.04.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Kienle GS, Mussler M, Fuchs D, și colab. Individualizarea îngrijirii integrative a cancerului în medicina antroposofică: un studiu calitativ al conceptelor și procedurilor medicilor experți. Integr Cancer Ther 2016; 15 : 478-94. 10.1177 / 1534735416640091 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului la tumori solide: Ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1). Eur J Cancer 2009; 45 : 228-47. 10.1016 / j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Kröz M, Brauer D, Pickartz H, și colab. Terapia de vascină a unui pacient cu mezoteliom pleural – raport de caz. În: Scheer R. Fortschritte Misteltherapie Aktueller Stand Forsch. Klin. Anwend. 3 Mistelimpozionul Otzenhausen Saarl. Vom 20-22 noiembrie. 2003, Essen: KVC-Verl, 2005: 451-63.Google Scholar ]
25. Woernle M. Hyperthermie in der Behandlung von Tumorpatienten. Der Merkurstab 2009; 62 : 315-9.Google Scholar ]
26. Wilkens J, Mandera R. Die Ulmenmistel. Der Merkurstab 2012; 65 : 432-47. Google Scholar ]
27. Rusch VW, Giroux D, Kennedy C, și colab. Analiza initiala a asociatiei internationale pentru studiul bazei de date mezoteliom de cancer pulmonar. J Thorac Oncol 2012; 7 : 1631-9. 10.1097 / JTO.0b013e31826915f1 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Leu G, Rea F, Spaggiari L, și colab. Scorul prognostic al supraviețuirii pe termen lung după intervenția chirurgicală pentru mezoteliom pleural malign: o analiză multicentrică. Ann Thorac Surg 2015; 100 : 890-7. 10.1016 / j.athoracsur.2015.04.087 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Milano MT, Zhang H. Mezoteliom pleural malign: un studiu bazat pe populație privind supraviețuirea.J Thorac Oncol 2010; 5 : 1841-8. 10.1097 / JTO.0b013e3181f1cf2b [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Jesse P, Mottke G, Eberle J, și colab. Activitatea de inducere a apoptozei Helleborus niger în ALL și AML. Pediatr Blood Cancer 2009; 52 : 464-9. 10.1002 / pbc.21905 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​și colab. Albumul European Viscum: un agent fitoterapeutic terapeutic cu substanțe fitochimice multifariene, proprietăți farmacologice și dovezi clinice. RSC Adv 2016; 6 : 23837-57. 10.1039 / C5RA27381A [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Grégoire M. Care este locul imunoterapiei în tratamentele mezoteliom maligne? Cell Adh Migr 2010; 4: 153-61. 10.4161 / cam.4.1.11361 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din Jurnalul de boli toracice sunt furnizate aici prin amabilitatea publicațiilor AME

Tratament alternativ mezoteliom

Tratament alternativ mezoteliom

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele despre mezoteliom de pe acest site:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=mezoteliom

Tratarea mezoteliom

Pentru a înțelege cum azbest cauzeaza/este factor de risc ce ajuta cancereul cancer si pentru a intelege modul de a trata mezoteliom, este necesar să se înțeleagă ceea ce cauzeaza cancer – click. Studiați cu atenție acest articol, astfel încât veți înțelege problemele cu care aveti de a face cu, apoi reveniți la acest articol pentru a obține recomandări specifice privind tratarea mezoteliom (dacă nu citiți acest articol vă sunt pierzi timpul cu incercarea de a trata mezoteliomul):
cauzele cancer – click.

Acum că ați înțeles ce cauzeaza cancer, să dezbatem  despre cum să se trateaza mezoteliom.

În primul rând, azbest poate fi considerat cel mai bine ca o piatră mică, cu lame de ras lipite. Atâta timp cât azbest in corpul dvs, acesta va tăia suprafata celulelor normale, astfel permite acelor microorganisme pleomorfice pentru a ajunge usor in interiorul celulelor , cauzând/raspandind astfel cancer.

În acest sens, ar fi imposibil de a „vindeca” mezoteliom, deoarece celulele canceroase noi vor fi mereu din cauza azbest.

Aici sunt trei aspecte importante de reținut:

În primul rând, este posibil pentru a elimina o mare parte din azbest din organism prin utilizarea unui element de chelare, cum ar fi zeoliții,  nu este cunoscut in ce masura se elimina azbestul. În timp ce nu există garanții, pentru că fiecare așchie de azbest are o formă diferită, un brand de înaltă calitate de zeoliți va elimina o mare parte din azbest!!

De exemplu( dau un exemplu pentru ca este dorinta celor mai multi dintre dvs ,insa personal nu ma intereseaza ce si de unde cumparati) :

My Touchstone Essentials

În al doilea rând, celulele canceroase existente pot fi ucise mult mai rapid decât noile celule canceroase formate de azbest . Acest lucru nu este un „leac”/tratament cancer, în sensul obișnuit al cuvântului, dar  va menține bolnavul de cancer in remisie.

În al treilea rând, doriți să utilizați un tratament alternativ de cancer, care este ieftin, foarte ușor de utilizat și este eficient, deoarece destul de sincer, pacientul va trebui să umeze acest tratament pe viață.


Un protocol cancer pentru mezoteliom este cel axat pe Oleandru

NOTA: poate fi nociv Oleadru- atentie. In general nu il sustin , insa l-am mentionat aici pentru ca Tony Isaacs, care sprijină protocolul Oleander, este singura persoana ce pretinde ca un caz de mezoteliom a fost vindecat. El susține Protocolul Oleander și va lucra cu pacientul cancer. Aici este protocol său:  Oleandru Protocol


Trei alte protocoale

Există alte două protocoale cancer alternative( insemand combinatii de tratamente alternative pentru cancer majore sinergice  care sa combata cancerul din cat mai multe directii, incepand cu psihic, fizic, spiritual, etc si sa ENERGIZEZE, sa INTAREASCA si REechlibreze intreg organismul (inclusiv imunitar si dpdv al alcalinitatii ), care sunt atât de ieftine și pot fi ușor de urmat pe viață.

Protocolul Bill Henderson și Dirt Cheap Protocol.

Acestea sunt protocoale de cancer superbe, sunt simplu de utilizat, ieftin și au multe beneficii dincolo de a fi tratamente pentru cancer! Acestea vor ajuta inima, creierul, și așa mai departe.

Ambele protocoale cancer sunt prezentate pe acest site  gratuit, inclusiv cartea Bill Henderson, Cancer Free, editia 4 (foarte buna- protocol bun axat pe dieta Dr Budwig, desi nu cel mai puternic ce se poate construi axat pe dieta Budwig, dar ofera celor etapa 4 o sansa; optiuni mai puternice in cartea mea)

http://www.filedropper.com/cf4

Înainte de conectarea la Dirt Cheap Protocol.  trebuie să menționez că un pacient nu ar trebui să folosească protocolul de bicarbonat de sodiu Kelmun pentru mai mult de câteva săptămâni! Prea multa alcalinitate se poate sa nu fie buna!

Un pacient ar trebui să aleagai 5 sau 6 dintre tratamentele din Dirt Cheap Protocol, cu excepția cazului în cancerul lor este foarte avansat, în cazul în care acestea ar trebui să  citeasca despre CASEXIE

Amintiți-vă de bicarbonat de sodiu și siropul de arțar sunt folosite doar pentru câteva săptămâni.

Amintiți-vă, pentru că celulele canceroase noi vor apare tot timpul, tratamentul cancerului este pentru viață.Aici e problema mezoteliom:asbestul care este greu de eliminat din organsim.DEsi, personal consider ca la un moemnt dat dac aveti exclude expunrea la asbest,se va elimina compelt intr-ucat, in decursde un an mare parte din celeuel corpului sunt inclocuite cu altel noi.
Dispozitivul RIFE GB 4000 cu amplificare plasma MOPA (care este parte în Dirt Cheap Protocol) este un tratament de cancer foarte bun, deoarece acesta poate fi utilizat în timp ce pacientul doarme (folosind protocolul D). Acesta poate fi de asemenea utilizat în timpul zilei.

Am sa reiau de asemenea lucruri CRITICE:

1 Cu mila bunului Dumnezeu , acest site isi propune sa prezinte cele mai eficiente si non-toxice  metode de tratare si detectie ale cancerului existente actual pe plan international, pentru ca dumneavoastra, cei bolnavi de cancer, sa puteti alege acele optiuni care va ofera sanse maxime de vindecare cancer.

Acest site este initiativa unui simplu om si copil care,in octombrie 2012, si-a pierdut  mama datorita cancerului de colon, internata in spital, dupa 3 ani de chimioterapie si operatie ce au urmat diagnosticului de cancer de colon- etapa 4 cu metastaze.

Cu toate acestea, pe timpul acestor ani am cautat intens informatii despre tratarea si vindecarea cancerului, constiient fiind ca operatia si chimio/radioterapia nu ofera mai mult de 3% sanse de supravietuire pe 5 ani.

Am cunoscut si colaborat cu personalitati cu renume mondial in domeniu si continui sa cred cu tarie ca aceasta boala poate fi vindecata foarte eficient intr-un mod non-toxic ,NATURAL si mai ales cu DREAPTA CREDINTA IN DUMNEZEU ( DRAGOSTE,NADEJDE,PACE INTERIOARA, SUPORT EMOTIONAL) .

Ca argumente minime aduc multiple premii NOBEL acordate descoperirilor in domeni(click aici), numeroasele studii independente de interese financiare existente, multiplele institute independente ce obtin rezultate deosebite in tratarea cancerului(precum Ed Skilling , ISSELS si  cele prezentate pe prima pagina) precum si sutele de mii de vindecari existente( exemple: Dr. Kelley a vindecat 33.000 pacienti la clinica sa imbunatatind terapia Gerson(terapie care desi „veche” obtine si astazi rezultate incurajatoare)  , Johanna Brandt a vindecat toti pacientii sai terminali in 1920 folosind mult mai puternicul suc de struguri , Dr. Bob Beck a vindecat si  SIDA, nu numai cancere, intarind sistemul imunitar si tot cu intarire imunitara cu tratamentul Dr. Josef Issels, asa numitii bolnavi „incurabili” de cancer au trait pina la 45 de ani chiar si cand li s-a aplicat tratament  conventional (operatie+ radioterapie) urmat de intarire Issels  rata de vindecare atestata de studii este de  87%(click aici).(click si aici ). – Atentie:  aceste rezultate au fost obtinute la clinici si nu sunt tipice cand se opteaza pentru terapiile respective facute acasa(multe si chiar mai bune se pot face acasa), putand varia fiind influențate și de alți factori – ce si cat face un bolnav pentru insanatosire , daca respecta intocmai terapiile si tratamentele descrise, cata credinta are in Dumnezeu, daca ii e de folos vindecarea , etc.Personal , la cei pe care ii cunosc am remarcat faptul ca indiferent de tratamentul cancer ales, Dumnezeu ii mai tine in viata si astazi datorita credintei si a pocaintei

Exista foarte multe remedii si tratamente naturale cancer foarte eficiente pentru aceasta boala pe care medicina conventionala o numeste „incurabila” insa cele mai multe sunt persecutate si negate de medicina alopata. Totusi, doctori precum Stanislaw Burzinski au reusit sa invinga persecutia medicinala si farma, DOVEDIND IN JUSTITIE ca TRATAMENTELE CANCER ALTERNATIVE DE CANCER FUNCTIONEAZA, cand  MULTI PACIENTI( bolnavi cancer sau rude ale acestora )catalogati INCURABILI AU DEPUS MARTURIE CA S-AU VINDECAT TOTAL urmand TRATAMENT CANCER ALTERNATIV chiar si DUPA CE AU PRIMIT DOZE MAXIME DE CHIMIO si RADIOTERAPIE si au fost trimisi acasa sa moara , odata ce au dezvoltat rezistenta la acestea. Cititi despre DOVADA Dr. Burzinki aici-click

2.Sugerez sa citeasca prima pagina, sau minim TOT ce e sub INFORMATII UTILE-> FOARTE IMPORTANTE. 

Sunt lucruri pe care ORICE PACIENT/ bolnav CANCER, INDIFERENT DE TIP TREBUIE SA LE CUNOASCA!

Sunt lucruri prezentate GRATUIT, pe care putini le stiu si le prezinta gratuit si unele pot fi VITALE (casexiadetoxifierea si intarirea ficatului) Tot ce trebuie sa faceti dvs. este sa le cititi.

3.

a Veti gasi, de asemenea si alte informatii(tratamente cancer alternative (click aici), metode de detectie cancer NON- toxice dar si mult mai eficiente) dar si altele ce pot prezenta importanta sau relevanta pentru dumneavoastra pe acest blog.

Toate informatiile prezentate aici cat si  CARTEA DE TRATAMENTE CANCERE AVANSATE au puternic fundament stiitific.


c. Puteti sa-mi adresati nelamuririle dumneavoastra legate de cele prezentate in mod primar  aicifie prin comentarii fie pe chat( am pus tot in DREAPTA SUS), insa in primul rand va rog sa cititi si sa recititi tot ce e prezentat si apoi sa-mi adresati nelamuririle pentru ca foarte multa lume este bolnava si nu e in avantajul nimanui daca ne irosim timpul reciproc! Multumesc anticipat pentru intelegere!

Daca va plac cele de aici, apasati va rog, pe imiPLACE(CLICK AICI), Ffollow(CLICK AICI) .

Asa puteti arata dumneavoastra ca apreciati efortul depus de mine.

4. Nu veti gasi aici informatiile arhipromovate pe siteurile de „specialitate”  precum „cauzele primare nu se cunosc” sau ” optiuni de tratare includ operatie urmata de  chimioterapie si/sau radioterapie” deoarece rata acestora de supravietuire ( atentie: supravietuire, nu de vindecare) este de 2,1 %(2 VIRGULA 1 la SUTA) pentru maxim 5 ani.

FAPTELE legate de chimio si radio deoarece  aceste lucruri , conform studiilor extinse, nu numai ca nu ajuta dar reduc drastic atat timpul ramas de trait daca nu s-ar urma nici un tratament (cei care opteaza sa nu fac nimic traiesc de pina la 4 ori mai mult) cat si calitatea vietii (pe lange efectele vizibile la exterior, mai grav este ce se intampla pe interior: se distruge imunitatea aproape complet, se produc daune organelor interne precum inima , ficat, etc, daune de multe ori ireversibile, se distruge flora intestinala si tractul digestiv (chimioterapia tinteste sa distruga celulele cu dezvoltare rapida asa cum sunt si cele din stomac, radioterapia cat s chimio alimenteaza de pina la 30 ori cresterea tumorilor (celulele stem tumorale), de multe ori se ajunge la DECES datorita acestor daune- multi mor datorita tratamentelor conventionle,nu datorita cancerului) .

Asta spun studiile, NU e parerea mea(nu am sa reiau informatie deja publicata dar  am sa va recomand insistent sa citit isi dvs pentru ca sunt lucuri pe care trebuie sa le cunoasteti si de care trebuie sa fiti constienti;In plus, de unele e posibil sa va fi lovit deja.
SA LE CITITI DACA VA GANDITI SAU URMATI CHIMIO/RADIO -eu vi le spun sa fiti constienti de MARELE PERICOL CHIMIO/RADIO
Avertismentul Prof. Dr, chirurg Teofil Lung(Cluj) despre chimioterapie si cobaltoterapie (interviu TVR 11.0.1.2013)
Studii despre tratamentele cancer alopate(operatie+ chimio/radio): 
STATISTICI oficiale chimioterapie: 
Studii radioterapia alimenteaza cresterea tumorilor de pina la 30 ori:
Cele conventionale sunt DEMONSTRATE DE STUDII ca distrug mai tare , alternativele fiind singurele care pot oferi o sansa si salva(ati vazut ce spunea Dl prof doctor Teofil Lung dupa 35 ani :UNDE E ACEL CAZ VINDECAT/AJUTAT MACAR CU CHIMIO/RADIO?)
ESTE IRELEVANT cum se simte bolnavul la exterior.Ce se intampla pe interior conteaza.Astfel, nici mama nu a resimtit cine stie e efecte de chimio si a urmat cu incredere timp de 2 ani chimio si i-a fost fatal.mama a mai trait 3 ani dupa diagnosticul de etapa 4.”Paradoxal”, am cazuri tot cu cancer de colon, ca si al mamei mele, carora doctorii le-au dat doar zile de trait si s-au facut bine, insa NU au urmat chimio/radio.
PENTRU CEI BOLNAVI: poate ar fi bine sa intrebati medicii  niste intrebari de tipul:
-ce sanse de VINDECARE am daca urmez tratamentul recomandat de dvs?
-puteti sa imi aratati statistici oficiale?
-puteti sa imi argumentati prin studii?
-dvs ati urma astfel de tratament?
-daca NU(la toate de mai sus) , de ce imi recomandati acest tratamente?
-de ce imi recoamndati aceste tratamente daca studiile arata ca fac mai mult rau ?
-etc
–––––––––––––––––––––––––––––––
Studii stiintifice referitor la METODELE PROMOVATE DE ACEASTA CARTE SI SITE:
De asemenea, am tot scris ca va rog sa retineti ca NU ofer pareri , nici sfaturi.Pentru mine faptele, datele si rezultatele directe ale  studiilor si a cazurilor clinice vorbesc. Atat si nimic mai mult. Si asta petrnu ca , prin pareri (mereu impartite si subiective)  si sfaturi NU ajuti un om a carui viata este in pericol sa ia o decizie mai buna, mai rapid, ci doar ajuti la mentinerea starii de confuzie care se doreste mentinuta. De aceea, consider ca si pentru dvs tot faptele, datele si rezultatele directe ale studiilor stiitifice si cazurilor clince ar trebui sa vorbeasca, daca doriti sa aveti o sansa reala sa va ajutati intr-adevar pe dvs sau pe cei dragi dvs, macar de dragul celor care tin la dvs si vor ca dvs sa ramaneti pe aceasta lume .
Citez din carte:
Bazati-va pe lucruri concrete, NU va lasati influentati de pareri pentru ca , prin pareri , ajungeti in bataia vantului si vantul s-ar putea sa nu bata din directia portrivita… 
Lucrurile nu vor fi mai bine daca noi ca societate nu le vom schimba, multa lume va suferi si deceda in continuare, insa imi doresc ca macar copii nostrii sa aiba parte de o soarta mai buna!
LUPTATI pentru viata dvs si in special pentru copii dvs.:
AVETI si DE CE si CU CE! „
Cititi ( in limita timpului),  linkurile trimise ( studiile arata ca si cei care NU se trateaza in nici un fel tot traiesc si mai bine si pina la de 4 ori mai mult decat cei care urmeaza RADIO/chimio).Eu nici nu va pot opri nici nu va pot face recomandari.V-am prezentat ce spun studiile.Mai departe fiecare „dupa cum il duce capul” 
 Recent am publicat un articol in acest sens pe care am sa va recomand sa il cititi:.
TREBUIE SA INTELEGETI FOARTE BINE BOALA (de ce apare,DE CE SE EXTINDE(in ce conditii:-aiditate celulara SI imunitate joasa), cum se combate)
Sper sa intelegi si sa retineti ca VINDECAREA CANCERULUI NU va putea fi facuta niciodata prin pastile/pilule/suplimente “minune” (desi unele suplimente pot ajuta pe termen scurt), CI SCHIMBARI IN INTREG STILUL DE VIATA SUNT NECESARE – UN PROTOCOL(( insemnand O COMBINATIE de tratamente cancer SINERGICE care sa combata cancerul din cat mai multe directii, incepand cu spiritual, emotional, fizic, etc si sa ENERGIZEZE, sa INTAREASCA si REechlibreze intreg organismul (inclusiv imunitar si dpdv al alcalinitatii))
La baza trebuei sa aveti un  PROTOCOL PUTERNIC(din cele 2 mentionate in cazul dvs adica o combinatie de tratamente sinergice, de obicei nutritionale dar pot fi si mineraleelectromedicale, etc, care sa asigure ENERGIE neceara suprevieturii(ide preferat  din grasimii permise in cancer in DOZE RIDICATE in locul carbohidratilor), alcalinitate , suplimente imunitare , care sa prelungeasca viata, sa omoare cancerul, etc) insa SCHIMBARI IN STILUL DE VIATA(de tipul celor mentioante de domnul director) AU UN IMPACT MAJOR.
Schimbari in stiul de viata sunt mult mai importante decat unele suplimente :
– incepand cu ATITUDINEA MENTALA(ADIO DEPRESIE DACA BOLNAVUL VREA SA REUSEASCA. DORESTE SAU NU SA CONTINUATI PE ACEASTA LUME?  – daca vreti sa depasiti aceasta conditie si sa ramaneti alaturi de cei dragi , TREBUIE SA VRETI ACESTI LUCRU (daca este ceva din trecut/prezent  care va macina trebuie lasat la o parte; Oricat de avansata ar fi situatia, exista mereu o sansa – va spun din experienta- am vazut reveniri e care initial le-am clasificat imposibile l ce e cu neputiinta pt Dumnezeu?! dar trebuie CREDINTA , DRAGOSTE , NADEJDE).
TREBUIE SA NE DECIDEM CLAR DACA VREM SAU NU SA RAMANEM PE ACEASTA LUME sau nu.
Mai avem ceva important de facut pe aceasta lume? 
Mai sunt oameni care tin mult la noi si la care tinem si care ne-ar simtii lipsa, asa cum si noi simtim lipsa celor dragi?  
Daca vrem sa ne continuam viata trebuie lasam trecutul in urma , sa ne uitam in jur si sa gasim motivatia de a merge mai departe in cei dragi, care in ca sunt pe aceasta lume.
ACESTA ESTE PRIMUL PAS SPRE VINDECARE(si unul din cele mai importante;fara dorinta si motivatia de a trai efectvi nu se poate – este demonstrat stiintific ca STRESSUL PRELUNGIT suprima sistemul imunitar si functiile care ne tin in viata-click).

SA DISCUTATI CLAR ACESTE ASPECTE LEGATE DE PSIHIC CU CEI BOLNAVI.

Nu depinde de stadiu daca este bolnavul este motivat sa traiasca si sta bine emotional (are incredere in Dumnezeu ca poate si NU ii este frica de moarte- DUMNEZEU va va ajuta daca intr-adevar mai aveti ceva de important de finalizat pe aceasta lume; oricum , moartea nu e decat o etapa); 
-felul in care va desfasurati activitatile zilnice( va expuneti si la soare?sa cititi sa vedeti ce IMPACT CRUCIAL ARE EXPUNEREA LA SOARE prin vit  D3  si ENERGIE in cancer; tratment GRATUIT si simplu de pus in practica!- click ; cum a spus si domnul director inst metaboliv Kelley SUA, NU va spalati pielea imediat dupa expunerea cu apa si sapun sa “scapati” de beneficiiel vit D creata )
– faceti putina miscare  intr-un mediu cat de cat curat(de exemplu o plimbare in parc) si aveti un mediu cat cat curat,lipsit de chimicale?(MISCARE MODERATA, NU SUPRASOLICITARE- plimbari/lucru prin gradina, etc)
-va odihniti suficient, in special noaptea? (iarasi IMPACT MAJOR MELATONINA! este si ca supliment dar somnul intre 22-03 este GRATUIT! conteaza sa nu va expuneti la radiatii EMF ( ex TV , computer ,tel mobil)  inainte de culcare precum si intunericul, etc)
 
-aveti o alimentatie corespunzatoare ,alcalina( menita sa impiedice raspandirea cancerului) , sa asigure energia necesara,( in special din doze adecvate de grasimi permise in cancer), sa omoare cancerul, sa asigure organsimului o nutritie optima, echilibrata, completa,  sa furnizeze toti nutrienti de care are nevoie sa functioneze in mod optim(sau va infometati aiurea cu un post mult prea restrictiv si periculos gen Breuss, Valeriu Popa),  etc?)

O dieta de casexie (si cancer) este o dieta KETOGENICA(bogata inGRASIMI SANATOASE, permise in cancer, precum NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE (nuci, nuci macademia is braziliene , nucade cocos,samburi caise,   migdale, alune de padure, saminte de in , de dovleac , de pepeni , de mere, de pere . etc-FARA CAJU, FISTIC, ARAHIDE SI  FARA CEREALE )si ULEIURI PRESATE LA RECE DIN ACESTEA, LEGUMINOASE(fasole, linte , mazare, etc -ATENTIE la GMO la mazare si in special la SOIA  ), LEGUME DIVERSE (in special cele ce cresc la SUPRAFATA SOLULUI si NU in pamant si NU cele bogate in AMIDON) ),IERBURI , VERDETURI si CONDIMENTE), care LIMITEAZA APORTUL  de GLUCIDE si ofera organismului pe langa diversi nutrienti si ENERGIE din GRASIMI BENEFICE INGERATE IN DOZE MARI- O DIETA ASA CUM ESTE SI DIETA DR BUDWIG(care mai are si rol antitumoral si face ca aceste grasimi sa fie absorbite mai usor)

la aceasta, se pot adauga diverse suplimente din cele de mai jos:

se pot face cele mai bune suplimente in casa din SUCURI DE LEGUME IERBURI SI VERDETURI SI CONDIMENTE (facute din legume de la suprafaca solului, legume mai curate la interior decat radacinoasele iar la exterior bine SPALATE si CLATITE in VAS cu apa CURATA) in care se pot integra mixul Budwig, o pasta facuta la blender din NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE, uleiuri si grasimi din acestea permise in cancer, LEGUMINOASE GERMINATE PASTA (gen fasole batuta) oua de tara, avocado copt (crema), alge marine(SPIRULINA CHLORELLA, KOMBU, KELP, AFA),vitamina C, MSM si altele

 NU, IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog).

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a obtinut o rata de curabilitate 90% pe o perioada de 50 ani!!
 
Si CESIU e foarte bun daca UMFLAREA tumorii NU pune in pericol viata ( sa intrebati medicul daca umflarea cu 50% a tumorii in prima faza pune viata in pericol imediat -umflarea datorita atacului imunitarm nu extinderea sa), mai ales in situatii in care s-a facut si chimio  /radio.
eventual si apa ionizata alcalina,FARA clor si alti contaminanti , dar cu minerale benefice apa alcalina e o modalitate simpla de a detoxifia, intari imunitatea similar  fiind terapie ozon si de a creste alcalinitatea (impiedica raspandirea cancerului) si nu numai alcalintatea(in mod specific in cazuri unde digestia poate fi problematica si apa poate ajuta cu multe) insa, orice tip de apa ati bea dvs  ATENTIE MAXIMA  sa fie FARA CLOR (clorul interfereaza negativ cu orice tratament cancer nutitional) si sa NU fie facuta la aparate de de electroliza/ionziare cu electrozi  cu IRIDIUM (platiridium) (ex HUNZA) sau ionizatoare ieftin construite( ex CHANSON nu neaparat ieftine ca pret ) cu placi IRIDIUM(toxic pt sanatate si interzis in Japonia si Corea)
De multe ori e un lux  si fiecare trebuie sa se descurce cum poate, cu posibilitatile pe care le are , NU sa fie complexat sau sa se simta limitat .Cine isi poate permite e un plus cine nu sa  faca din apa cea mai curata de care dispune , pe cat posibil FARA CLOR(interfereaza cu TOATE tratamentele nutritionale) si alti contaminanti( se poate incerca o minima purificare cu (filtru de) carbune activ si vitamina C, dar nu stiu cat de eficienta e comparativ cu un filtru de calitate) PLUS supliment de calciu+vit D3 SAU bicarbonat de sodiu alimentar(3 lingurite MAX) si 3-6 lamai in 2 litri apa
 
– alte recomandari din lista data in final  in acest articol de domnul director Inst Metabolic SUA 
 
pentru cei din familie si care intra in contact cu bolnavul:
AICI IL PUTETI DVS AJUTA ENORM PE CEL BOLNAV:
PRIN SUPORTUL SI IUBIREA MANIFESTATE FATA DE ACESTA ,CARE SA IL MOTIVE SA TRAIASCA!
Cititi din carte la capitolul PRIORITATI.
Vindecarea tine in primul rand de :
1 DORINTA DE A TRAI, CREDINTA, NADEJDE , DRAGOSTE ,SUSTINEREA EMOTIONALA A CELOR DIN JUR
2 CE (alegeri si fapte) FACE BOLNAVUL EFECTIV  IN ACEST SENS
3 cate daune de chimio/radio a suferit cel bolnav
 
DACA SUNTETI CAZ AVASAT(ETAPA 4) ATENTIE MAXIMA LA CASEXIE -click
Insa ce veti face dvs este alegerea dvs.IMPORTANT SA 
MONITORIZATI PROGRESUL/ SA TESTATI PERIODIC sa vedeti daca faceti progrese (observati ca lucrurile NU se fac babeste). 

Nu uitati totusi ca e vorba de un STIL DE VIATA , NU DOAR DE DIETA cancer sau SPIRITUAL(credinta, nadejde , pace interioara,dragoste) sau SUPORTUL EMOTIONAL a celor din jur  sau diverse SUPLIMENTE sau apa (ionizata) alcalina sau expunerea MINIM 30 minute la SOARE si MISCARE ZIUA sau ODIHNA si somnul adecvat pe timp de noapte inainte de 22 (inclusiv 20 mg MELATONINA) sau PROBIOTICE LACTICE sau ALTELE .

TOATE AU ROLUL SI IMPORTANTA LOR si TREBUIE INCLUSE IN ORICE PLAN TRATAMENT CANCER care se doreste de SUCCES.

DREAPTA/ORTODOXA CREDINTA IN DUMNEZEU ADEVARAT(SFANTA TREIME,DUMNEZEUL IUBIRII care NU vrea moartea pacatosului ci sa fie viu si sa cunoasca ADEVARUL), credinta din care deriva NADEJDEA,PACEA INTERIOARA, DRAGOSTEA –

IMPACT MAJOR ,( a se vedea si  

ce spun sfintii parinti despre bolile trupesti si cum trebuie abordate

ce spun sfintii parinti despre bolile sulfetesti si cum trebuie abordate

(nu uitati cat de mult ne iubeste DUMNEZEU care Si-a pus sufletul si S-a suit pe cruce pentru noi; a jertfit pe unicul Sau FIU din dragoste pentru noi)

RUGATI-VA PENTRU CEL BOLNAV, CHEMATI PREOTII SA II FACA MASLU SI UNGERE CU MIR SI SA SE ROAGE IMPREUNA CU DVS , SPOVEDITI-L SI IMPARTASITI-L:

https://tratamenteanticancer. wordpress.com/2016/02/19/ viata-si-minunile-sfantului- nectarie/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reicki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

– emotiile si sustinerea celor din jur IMPACT MAJOR  ,

alimentatia alcalininzanta bogata in fructe legume ierburiIpelin dulce 25 grame frunze uscate pe zi)  si verdeturi si condimente(curcumina 8 grame pe zi) neprocesate si macar bine spalate dar si  optima dpdv nutritional si bogata ENERGETIC   are IMPACT MAJOR ( inclusiv apa alcalina(de preferat  apa ionizata alcalina sau macar apa curata , purificata minim cu carbune activat), inclusiv doze mari de nucifere samburi si seminte germinate si grasimi permise in cancer(OMEGA 3) ;NU ZAHAR SI AMIDONOASE , NICI GLUTAMINA si  IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog);sa inclusa si PROBIOTICE si alimente FERMENTATE -muraturi de FERMENTATIE NATURALA, iaurt kefir sana DE LA TARANI , BORS CRUD, etc

– lumina solara MINIM 30 minute (inclusiv vitamina D3 5000-20000 UI iarna si energia solara) IMPACT MAJOR ,

– miscarea aerobica moderata intr-un mediu oxigenat si cat de cat curat si lipsit de chimicale IMPACT MAJOR (in cazul de fata inclusiv prin REBOUNDER, plimbare in parc, lucru in gradina),

– odihna adecvata in special noaptea inante de 22( inclusiv suplimentarea cu melatonina 6-50 mg seara ) IMPACT MAJOR ,

-ajutati ficatul cu ARMURARIU si ,DACA NU FACETI CHIMIO CLISME CAFEA

– si altele complementare descrise la sfarsitul acestui articol despre cancer, metastaze si celule stem cancer- clicklucruri care trebuie sa se regaseasca in ORICE abordare care se doreste de succes impotriva acesteti conditii de “deficienta sistemica – la nivel de organism” numita cancer,   au impact major

MONITORIZATI PERIODIC sa vedeti daca ceea ce faceti e suficient de potent sau sunt necesare ajustari (doze, tipuri suplimente, etc) sau chiar shimbari radicale in planul tratament natural anticancer .

DOAMNE AJUTA TUTUROR!

NOTA FINALA:

Am incercat sa schitez aici cateva probleme si caracteristici specifice cancerului de creier precum si sa schitez cateva solutii.

Insa fiecare caz e unic si fiecare bolnav de cancer are situatia si nevoile proprii. 

imi doresc sa va ajut si sa gasim solutii impreuna, insa, nu pot face 2 lucruri:

  1. nu pot lua decizii pentru viata dumneavoastra in locul dumneavoastra.
  2. nu va pot ajuta mai mult decat o pot face Dumnezeu,Maica Domnului si toti sfintii si decat vreti dumneavoastra.

Daca doriti sa va vindecati de cancer primul lucru pe care trebuie sa-l faceti este sa CAUTAM AJUTOR LA BUNUL DUMNEZEU

 

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeaza în mod constant conținutul său .

 

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkavivaalkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certificationsDie Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasserpurificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 AlkavivaCertifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizadaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2filtrare apa AlkaViva UltraWaterstudii dieta si apa alcalina apa cu hidrogen molecularavantaje ionizatoare apa hidrogen AlkaViva H2performanta ionizator apaelectrozi ionizator apacuratare ionizator apaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

Mai multe site-uri mezoteliom

În plus față de toate acestea, există mai multe site-uri mari, care au informații legate de mezoteliom:

YouTube Video pe produse care formează substanța albă în jurul plămânilor
Mezoteliom pleural
Mezoteliom
Mezoteliom Prognoză
Tratamentul mezoteliom – Focus pe partea corecta / dreaptă
Specialiștii mezoteliom
Mezoteliom Statistici
Mezoteliom centru Avocat
Centru de mezoteliom oferă informații ctualziate de diferite optiuni de tratament
mezoteliom – Informații

Mezoteliom Ajutor

Mezoteliom Ghidul – Ghidul gratuit, Găsiți un doctor, resurse, etc

Subiecte

Sper ca v-am put fi de ajutor cat de cat.

Doamne ajuta!

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkaviva alkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certifications Die Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasser purificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 Alkaviva   Certifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizada  MIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2ACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

Produse naturale derivate din plante în cercetarea cancerului

Abstract

Cancerul este una dintre principalele cauze de deces la nivel global și considerat ca o provocare majoră pentru sistemul de sănătate publică. Toxicitatea ridicată și lipsa selectivității terapiilor anticanceroase convenționale fac din căutarea tratamentelor alternative o prioritate. În această revizuire, descriem principalele produse naturale derivate din plante utilizate ca agenți anticanceroși. Sursele naturale, metodele de extracție, mecanismele anticanceroase, studiile clinice și formularea farmaceutică sunt discutate în această revizuire. Studiile acoperite de această revizuire ar trebui să ofere o bază solidă cercetătorilor și medicilor pentru a îmbunătăți cercetarea de bază și clinică privind dezvoltarea terapiilor anticancerigene alternative.

Molecule. 2020 noiembrie; 25 (22): 5319.Publicat online 2020 noiembrie 14. doi:  10.3390 / molecules25225319PMCID: PMC7696819PMID: 33202681

Produse naturale derivate din plante în cercetarea cancerului: extracție, mecanism de acțiune și formulare de medicamente

Wamidh H. Talib , 1, * Izzeddin Alsalahat , Safa Daoud , Reem Fawaz Abutayeh , 2 și Asma Ismail Mahmod 1Teresa Mencherini, editor academic și Francesca Sansone, editor academic

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

1. Introducere

Cancerul a fost evidențiat ca una dintre principalele cauze de deces la nivel global. Incidența sa este în continuă creștere și se preconizează o creștere cu 70% în următorii 20 de ani [ 1 ]. Terapiile convenționale împotriva cancerului implică intervenții chirurgicale, radiații și chimioterapie. Utilizarea chimioterapiei este asociată cu recurența cancerului, apariția rezistenței și dezvoltarea efectelor secundare severe [ 2 ].

Plantele au fost considerate de mulți ani ca o sursă esențială de medicamente pentru tratarea diferitelor afecțiuni. Una dintre cele mai vechi înregistrări de utilizare a produselor vegetale în medicină provine din tablete de lut în cuneiform care au fost create de sumerieni în Mesopotamia (2600 î.Hr.). Aceste tablete au arătat utilizarea a peste 1000 de produse pe bază de plante în tratamentul medical [ 3 ]. Utilizarea plantelor pentru tratarea bolilor a fost, de asemenea, populară în rândul egiptenilor antici. Înregistrările istorice au relevat utilizarea a peste 700 de produse derivate din plante în tratamente medicale [ 4 ].

Eficiența limitată și efectele secundare grave asociate cu utilizarea terapiilor anticanceroase convenționale i-au încurajat pe oamenii de știință să se concentreze pe descoperirea și dezvoltarea de noi agenți anticanceroși derivați din produse naturale [ 5 ]. S-au raportat metaboliți secundari din surse vegetale precum flavonoide, alcaloizi, terpenoizi, saponine și alții ca surse importante pentru agenți anticanceroși puternici [ 6 , 7 , 8 , 9]. Majoritatea (peste 60%) dintre medicamentele anticancerigene care au prezentat o eficiență ridicată în utilizarea clinică au fost obținute de la plante, organisme acvatice și microorganisme. Efectul anticancer al acestor produse naturale este mediat de diferite mecanisme, inclusiv inducerea apopotozei, modularea sistemului imunitar și inhibarea angiogenezei [ 10 ].

În această revizuire, rezumăm 14 agenți anticanceroși derivați din plante. O discuție cuprinzătoare a fost oferită pentru a acoperi sursele lor naturale, metodele de extracție, mecanismele de acțiune ca agenți anticanceroși, utilizarea lor în studiile clinice și formularea farmaceutică.Mergi la:

2. Produse naturale derivate din plante ca agenți anticanceroși

2.1. Curcumina

Curcumina este una dintre cele trei componente ale compușilor fenolici diferuloilmetanici cunoscuți sub numele de curcuminoizi. Este un constituent activ major găsit în rizomii uscați ai Curcuma longa (familia: Zingiberaceae), care este cunoscut în mod obișnuit ca turmeric [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ]. Structura chimică a fost identificată pentru prima dată de Lamp și Milobedeska în 1910 [ 15 , 17 , 18 , 19 ] (figura 1). Are două grupări aromatice O- metoxi fenolice, un fragment β-dicarbonil și un linker cu șapte carbonuri conținând două fragmente enonice; denumirea sa IUPAC este (1 E , 6 E ) -1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil) -1,6-heptadienă-3,5-dionă) [ 15 , 16 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g001.jpg

figura 1

Structura chimică a curcuminei.

Curcumina a fost extrasă și izolată pentru prima dată de Vogel în secolul al XIX-lea [ 15 , 17 , 18 , 19 ]. Aplicarea diferitelor metode convenționale pentru extragerea curcuminoidelor din surse naturale implică extragerea solvenților organici, distilarea cu abur, percolarea la cald și la rece, utilizarea soluției alcaline [ 13 ] și utilizarea hidrotropului [ 20 ]. Mai mult, au fost studiate, de asemenea, mai multe metode avansate, cum ar fi extracția fluidelor supercritice, care are avantajul că nu conține solvenți organici, extracție cu ultrasunete și microunde și extracție asistată de enzime [ 18 , 21 , 22]. Extracția Soxhlet este considerată metoda tradițională de referință și, în comparație cu metodele mai avansate, randamentul extracției curcuminei folosind metoda Soxhlet a fost considerabil mai mare decât cele obținute din extracțiile asistate de microunde, asistate de ultrasunete și asistate de enzime [ 22 ]. Procesele de post-extracție includ în principal tehnici cromatografice pentru a separa curcuminoidele de alte uleiuri volatile și oleorezine co-extrase și pentru a izola curcumina de compușii săi curcuminoizi corespondenți, și anume demetoxicircumina și bisdemetoxicircumina [ 23 , 24 ]. Pentru extragerea curcuminei au fost folosiți mai mulți solvenți organici, totuși etanolul rămâne solventul preferat [ 21], și solvenți alimentari, cum ar fi triacilglicerolii, sunt testați și utilizați [ 25 ].

Diferitele metode dezvoltate vizează scăderea cantității de solvenți organici utilizați în metodele de extracție și scăderea timpului necesar pentru procedurile de extracție și post-extracție în mai multe etape, inclusiv separarea curcuminei de analogii săi. În plus, își propun să găsească o metodă de extracție mai selectivă, cu randament de înaltă calitate în scopuri alimentare și terapeutice, care se dovedește a fi o metodă rentabilă [ 13 , 20 , 22 , 23 , 24 , 26 ].

Curcumina a fost recunoscută pentru a prezenta mai multe proprietăți farmacologice, inclusiv antiinflamatoare, antioxidante, antibacteriene, antivirale, antidiabetice și de vindecare a rănilor și este cercetată pe scară largă pentru potențialul său cancer și activitate chimiopreventivă împotriva diferitelor tipuri de cancer [ 11 , 15 , 16 , 17 , 27 ]. Acesta produce efectul său anticancer prin diferite mecanisme de acțiune care includ inhibarea creșterii celulelor canceroase, inducerea apoptozei celulelor canceroase și suprimarea metastazei celulelor canceroase. Aceste mecanisme au fost studiate in vitro și in vivo într-o mare varietate de tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal și cel de sân [ 17 , 28 ,29 , 30 ], în care curcumina a fost implicată în mai multe căi de semnalizare, inclusiv inducerea căilor apoptoze ligand (TRAIL) induse de apoptoza legată de factorul necrozei tumorale (TRAIL) căi apoptotice prin reglarea ascendentă a receptorului de moarte 5 (DR5) în celulele canceroase de colon HCT-116 și HT-29 [ 31 ]. În plus, curcumina a inițiat calea apoptotică mediată de Fas în cancerul de colon HT-29 prin activarea caspazei 8 [ 32 ] și s-a constatat că reglează în sus expresia Bax și suprima Bcl-2 prin fosforilarea la Ser15 și activarea p53 în colonul HT-29 celula adenocarcinomului [ 33 ], în celulele HCT-116 [ 17 ] și COLO-205 [ 34]. Curcumina a fost, de asemenea, raportată că inhibă NF-κB-luciferaza HT-29 și în celulele canceroase ale colonului HCT-116 și inhibă calea Wnt / β-catenină in vitro în celulele canceroase ale colonului HCT-116 și in vivo la șoarecii care poartă mutația genei APC .

Efectul anticancer al curcuminei asupra osteosarcomului a fost mediat de inactivarea semnalizării JAK / STAT și inhibarea proliferării și migrării celulelor MG-63 [ 14 ]. Curcumina interferează cu o serie de căi celulare (in vivo și in vitro) în cancerul de prostată, inclusiv protein kinaza activată cu mitogen (MAPK), receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) și factorul nuclear κ (NFκB) [ 19 ]. Mai mult, curcumina reglează proteina p53 in vivo și in vitro în mai multe linii celulare de cancer de sân, după cum au analizat Talib și colab. (2018) [ 15 ]. Curcumina modulează căile celulare implicate în proliferarea celulară a carcinomului cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului, mai ales NF-κB și STAT3, care se dovedesc a fi supraexprimate în mai multe carcinoame ale capului și gâtului [ 19].]. Studiul in vivo utilizând celule U-87 de gliom uman xenogrefate în șoareci atimici a arătat că curcumina este capabilă să suprime angiogeneza gliomului prin inhibarea MMP-9 și reglarea descendentă a markerilor de celule endoteliale. Curcumina a fost de asemenea capabilă să inducă oprirea ciclului celular G2 / M prin creșterea protein kinazei 1 (DAPK1) în celulele glioblastomului maligne U-251, ceea ce indică faptul că suprimarea DAPK1 de către curcumină nu numai că induce oprirea celulelor, ci inhibă și STAT3 și NF-κB și activează caspaza-3 [ 19 ].

2.2. Resveratrol

Resveratrolul este un polifenol natural care aparține clasei stilbene [ 35 ]. Este extras din diferite tipuri de plante și prezentat în 34 de familii care implică 100 de specii [ 36 ]. Concentrații mari de resveratrol au fost găsite în arahide, soia, struguri purpurii și rodii [ 37 ]. Deși resveratrolul are configurații cis și trans , izomerul trans este mai stabil cu efecte bioactive ridicate [ 38 ]. Resveratrolul este extras în principal din rădăcini, frunze, flori, fructe și semințe [ 36]. Au fost raportate diferite metode de extracție și separare a resveratrolului. Extracția solventului organic este una dintre procedurile convenționale utilizate pentru extragerea resveratrolului [ 39 , 40 ]. O nouă metodă cu ultrasunete asistată de enzime a fost aplicată pentru extragerea resveratrolului din Polygonum cuspidatum . A produs un randament semnificativ ridicat de 11,88 mg / g [ 41 ]. Mai mult, extracția trans- resveratrol din mugurii de arahide a fost optimizată prin utilizarea extracției accelerate cu solvent și metoda suprafeței de răspuns [ 42 ]. Un studiu comparativ a arătat că metoda de macerare a produs un randament ridicat de resveratrol comparativ cu extracția asistată cu ultrasunete și extracția asistată cu microunde [ 43]. Resveratrolul din vinul roșu a fost determinat folosind metoda HPLC de extracție în fază solidă online îmbunătățită prin exercitarea unui nou absorbant nanofibros [ 44 ]. Un alt studiu a arătat o îmbunătățire semnificativă a randamentului total de resveratrol prin aplicarea încălzirii termice urmată de tratamentul enzimatic (β-glucanază și pectinaze) a extractelor din coaja de struguri [ 45 ]. Mai multe uleiuri de arahide cu diferite mărci de pe piața locală au fost analizate pentru a determina trans resveratrol. Studiul a arătat că utilizarea extracției magnetice rapide în fază solidă bazată pe nanoparticule magnetice mezopore altoite de alendronat de sodiu poate detecta în mod eficient trans- resveratrolul [ 46 ].

Resveratrolul (3,5,4′-trihidroxistilben) este un stilbenoid și o fitoalexină produse de mai multe plante ca răspuns la rănire sau la orice atac de patogen [ 47 ]. Structura de bază a resveratrolului este compusă din două inele fenolice legate între ele printr-o legătură dublă de stiren (Figura 2) [ 48 ]. Resveratrolul are o rată de absorbție scăzută datorită solubilității scăzute în apă legată de structura sa chimică [ 49 ]. În trecut, resveratrolul a fost utilizat pentru dureri de stomac, hepatită, artrită, infecții ale tractului urinar și boli inflamatorii și cardiovasculare [ 50 ].Figura 2

Structura chimică a resveratrolului.

Recent, mai multe studii s-au concentrat asupra proprietăților anticanceroase ale resveratrolului și au dezvăluit capacitatea sa ridicată de a viza mai multe semnale distinctive ale cancerului [ 51 ]. Resveratrolul a prezentat efecte apoptotice și antiproliferative asupra celulelor carcinomului cervical uman prin inhibarea creșterii celulare, activarea caspazei-3 și caspazei-9, reglarea în sus a proteinei X asociate Bcl-2 și inducerea expresiei p53 [ 52 ]. Mai mult, resveratrolul a inhibat proliferarea celulelor cancerului de colon, indusă apoptoza celulară și oprirea fazei G 1 prin suprimarea căii de semnalizare AKT / STAT3 [ 53 ]. Un alt studiu a arătat că resveratrolul a îmbunătățit efectele apoptotice și oxidante ale paclitaxelului prin activarea canalului TRPM2 în celulele glioblastomului [ 54]. În plus, resveratrolul a prezentat un efect citotoxic împotriva carcinomului cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului și a redus expresia factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) [ 55 ]. Resveratrolul inhibă metastaza în celulele cancerului pancreatic prin afectarea expresiilor IL-1β, TNF-α, vimentină, N-caderină și CTA-2 [ 56 ]. Zhao și colab. a raportat că resveratrolul încapsulat în lipozomii peptidici a îmbunătățit proprietățile fizico-chimice și a redus foarte mult toxicitatea resveratrolului liber. A indus apoptoza în tumora mamară prin reglarea în sus a expresiei p53 și Bax, creșterea activității Bcl-2 și inducerea activării caspazei-3 [ 57 ].

Chatterjee și colab. a constatat că resveratrolul și pterostilbenul sunt eficiente în reducerea remarcabilă a unui model de tumoră de cancer de col uterin in vivo atunci când sunt injectate direct în tumoră [ 58 ]. O combinație de resveratrol și timochinonă a fost investigată în ambele modele in vitro și in vivo, rezultatele au arătat o inhibare semnificativă a celulelor canceroase, promovarea apoptozei și suprimarea angiogenezei [ 59 , 60 ]. Un alt studiu a relevat un efect sinergic între resveratrol și doxorubicină împotriva celulelor cancerului de sân. Terapia combinată a inhibat volumul tumorii și a crescut durata de viață în celulele carcinomului ascetic Ehrlich purtătoare de șoareci [ 61 ]. Mai mult, trans-resveratrolul a prezentat activitate antitumorală pe celulele melanomului uman într-o manieră dependentă de doză [ 62 ]. Cheng și colab. a raportat că acumularea speciilor de oxigen reactiv celular indus de resveratrol a dus la activarea apoptozei și inhibă proliferarea celulelor cancerului pancreatic [ 63 ]. Recent, hidroxid dublu stratificat acoperit cu ser albumină serică (LDH-BSA) a fost utilizat pentru încapsularea resveratrolului. Capacitatea anticancerigenă a nanohibridului a fost investigată în celulele cancerului pulmonar uman (A549) și a indicat o activitate mai mare comparativ cu resveratrolul gol [ 64 ]. Mai mult, resveratrolul inițiază apoptoza și moartea autofagică a celulelor canceroase pulmonare prin stimularea căii de semnalizare p53 [ 65 ].

2.3. EGCG (Epigallocatechin Gallate)

Epigalocatechin-3-galatul (EGCG) este un polifenol natural care aparține clasei flavonolului [ 66 ]. Principalele surse alimentare de EGCG sunt ceaiul verde ( Camellia sinensis , Theaceae) [ 67 ] și produsele pe bază de cacao [ 68 ]. S-au folosit diverse metode de extracție pentru extragerea compușilor bioactivi din ceaiul verde, cum ar fi extracția convențională cu solvent, extracția asistată de microunde, extracția asistată cu ultrasunete, dioxidul de carbon supercritic, extracția Soxhlet, prelucrarea la presiune înaltă și extracția apei subcritice [ 69 , 70 , 71]. Condițiile de modulare ale metodei de extracție asistată de ultrasunete au optimizat cantitatea extrasă de EGCG din microalge extrase cu lipide [ 72 ]. Mai mult, extracția subcritică a apei EGCG din ceaiul verde a fost aplicată cu parametri de extracție ajustați, rezultând un randament de 4,66% de EGCG [ 73 ]. Eficiența extracției galatului de epigalocatechină a fost îmbunătățită prin utilizarea metodelor electrochimice. S-a constatat că utilizarea electrodului polimeric PAN / PPY îmbogățit cu nanoparticule de TiO 2 și rGO a economisit timp și a sporit eficiența pentru a extrage EGCG de înaltă puritate [ 74]. Ayyildiz și colab. au arătat că metoda asistată de ultrasunete a fost mai eficientă în extragerea EGCG decât metoda cu apă fierbinte; cu toate acestea, ar putea fi utilizat pentru producerea de băuturi de ceai verde [ 75 ]. Mai mult, utilizarea unui agent de extracție verde, cum ar fi β-ciclodextrina, a îmbunătățit randamentul de extracție al EGCG și ECG, în comparație cu solventul de apă și etanol [ 76 ].

Epigalocatechin-3-galatul este esterul epigalocatechinei și al acidului galic (Figura 3) [ 77 ]. În mod tradițional, ceaiul verde a fost folosit în China și medicina indiană ca stimulent, diuretic, astringent și pentru a îmbunătăți sănătatea inimii [ 78 ]. EGCG are diferite beneficii pentru sănătate reprezentate de reducerea nivelului de colesterol LDL, inhibarea formării anormale a cheagurilor de sânge, suprimarea creșterii tumorale [ 79 ]. Printre diferiții derivați ai catehinei de ceai verde, EGCG este cel mai puternic agent antiinflamator și anticancer [ 80 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Structura chimică a galatului de epigalocatechină.

Mai multe studii au arătat proprietățile EGCG ca agent anticancerigen. Are activități antiproliferative, antimetastazice și pro-apoptoză [ 81 ]. EGCG a inhibat activitatea metastatică a celulelor carcinomului nazofaringian uman prin reglarea descendentă a expresiei proteinelor MMP-2 prin modularea căii de semnalizare Src [ 82 ]. Mai mult, combinarea EGCG cu eugenol sau amarogentin a prezentat un potențial chimioterapeutic sinergic în linia celulară a cancerului de col uterin. Efectul antiproliferativ a fost justificat de capacitatea lor de a regla în jos ciclina D1 și de a regla în sus inhibitorii ciclului celular LIMD1, RBSP3 și p16 în faza G1 / S a ciclului celular [ 83]]. Naponelli și colab. a raportat că stresul reticulului endoplasmatic indus de EGCG a afectat expresia genelor și interferează cu proteostaza intracelulară la diferite niveluri [ 84 ]. Mai mult, EGCG a reușit să sensibilizeze apoptoza și autofagia celulelor CAR de cancer oral rezistent la cisplatină, activând calea AKT / STAT3 și suprimând semnalizarea rezistenței multidrog 1 [ 85 ]. Mai multe studii in vivo au investigat efectul consumului de ceai verde asupra reducerii incidenței tumorilor maligne, inclusiv a cancerului colorectal, stomacului, ficatului și pulmonar [ 86 , 87]. Interesant este că au fost testați zece polifenoli diferiți pentru a determina activitatea lor chemopreventivă, EGCG a arătat cele mai puternice efecte antiproliferative și a stimulat semnificativ oprirea ciclului celular în faza G1 și apoptoza celulară [ 88 ]. Chen și colab. a raportat că nanoemulsia EGCG poate inhiba celulele cancerului pulmonar prin mecanisme independente de matrice metaloproteinază (MMP) -2- și -9 [ 89 ].

Sheng și colab. a demonstrat efectul EGCG asupra citotoxicității keratinocitelor orale induse de doxorubicină și a activității anticancer împotriva celulelor canceroase orale. A atenuat efectul citotoxic al doxorubicinei fără a slăbi eficacitatea anticancer [ 90 ]. Mai mult, EGCG a reușit să suprime creșterea tumorii a cancerului de prostată la șoarecii TRAMP și a scăzut PSA seric derivat din tumori [ 91 ]. O activitate sinergică anticanceroasă a curcuminei și a catechinelor a fost raportată împotriva adenocarcinomului de colon uman și a liniilor celulare ale carcinomului laringelui uman [ 92 ]. Recent, epigalocatechina galat încapsulată cu PLGA (EGCG-NPs) a arătat o activitate mai mare decât EGCG liber în inhibarea tumorilor cancerului pulmonar în modelul PDX prin suprimarea expresiei genelor reglementate NF-κB [ 93]. În plus, nanoparticulele de aur încărcate cu epigalocatechin-3-galat au prezentat o eficacitate semnificativă împotriva cancerului la șoarecii care poartă carcinomul ascitei Ehrlich [ 94 ].

2.4. Alicină

Alicina este un tioester al acidului sulfenic sau alil tiosulfinatului (Figura 4). Se găsește în principal în usturoi ( Allium sativum ) și aparține familiei Liliacerae [ 95 ]. Alicina este instabilă din punct de vedere chimic și se descompune ușor în soluții uleioase, cum ar fi sulfura de dialil, disulfura de dialil și trisulfura de dialil, precum și soluțiile solubile în apă, cum ar fi SAC și S- alil mercaptocisteina [ 96 ]. Prin urmare, condițiile de prelucrare au un impact mare asupra compoziției compușilor tiosulfinați din usturoi [ 97 ]. Shi și colab. a raportat că uscarea prin pulverizare, liofilizarea și uscarea la cuptor la o temperatură ridicată a usturoiului proaspăt au dus la pierderea activității și la deteriorarea alininazei, ceea ce a dus la prevenirea formării alicinei [ 98]. Extractul bogat în alicină s-a obținut din usturoi prin extracție lichidă sub presiune cu o concentrație de 332 μg de alicină pe gram de probă. Această metodă a fost mai eficientă comparativ cu probele de usturoi proaspăt și usturoi praf [ 99 ]. Mai mult, s-au raportat utilizarea altor metode de extracție, cum ar fi extracția supercritică a CO 2 [ 100 ], extracția fluidelor supercritice [ 101 ], testul HPLC-MTT [ 102 ] și extracția asistată cu ultrasunete [ 103 ]. Li și colab. a arătat că aplicarea extracției sărate în condiții optimizate a produs alicină cu puritate ridicată (68,4%), comparativ cu puritatea extractului brut (31,8%) [ 104]. Recent, alicina a fost extrasă cu apă, apoi legarea asistată de ultrasunete cu izolate de proteine ​​din zer pentru a forma conjugați. Acest proces a îmbunătățit stabilitatea, solubilitatea și proprietățile emulsionante ale alicinei [ 105 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g004.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4

Structura chimică a alicinei.

Alliina este un sulfoxid care reprezintă 80% din sulfoxizii de cisteină din usturoi și este considerată molecula precursoră a alicinei. Enzima Allinase activată atunci când bulbii de usturoi zdrobiți sau răniți au dus la conversia alinei în alicină [ 95 ]. Timp de vârstă, usturoiul a fost folosit pentru a vindeca multe boli, inclusiv hipertensiunea, infecțiile și mușcăturile de șarpe [ 106 ].

S-a demonstrat că alicina posedă diferite activități biologice, cum ar fi antiinflamatoare, antimicrobiene și anticanceroase. Chen și colab. a raportat că alicina a suprimat în mod semnificativ proliferarea celulelor și invazia celulelor colangiocarcinomului. A indus apoptoza și a prevenit migrarea celulelor prin reglarea în sus a SHP-1 și inhibarea activării STAT3. Mai mult, a atenuat creșterea tumorii în modelul de șoarece nud al colangiocarcinomului [ 107 ]. Mai mult, a fost efectuat un studiu in vivo pentru a evalua efectul alicinei asupra radiosensibilității celulelor cancerului colorectal. Rezultatele au arătat că alicina îmbunătățește sensibilitatea radioterapiei cu raze X în cancerul colorectal prin inhibarea căii de semnalizare NF-κB [ 108]. În plus, alicina a prezentat activitate antitumorală împotriva celulelor de gliom infectate cu HCMV prin inhibarea eliberării citokinelor, reglarea în sus a activității p53 și îmbunătățirea sensibilității la radioterapie [ 109 ]. De asemenea, se constată că alicina ar putea regla în sus miR-486-3p și ar putea crește chimiosensibilitatea la temozolomidă in vitro și in vivo [ 110 ]. Schultz și colab. a demonstrat activitatea alicinei în inhibarea ornitinei decarboxilazei, o enzimă care limitează rata în proliferarea celulară a neuroblastomului și inducerea apoptozei celulare [ 111 ]. Mai mult, alicina suprimă creșterea celulelor melanomului prin creșterea ciclinei D1 și prin reducerea expresiei ARNm a MMP-9 [ 112 ]. De asemenea, inhibă proliferarea glioblastomului uman prin stimularea S și G 2Stoparea ciclului celular de fază M / apoptoză și autofagie [ 113 ]. Alicina a demonstrat eficacitate în reducerea creșterii și metastazelor carcinomului gastric prin reglarea în sus a miR-383-5p și reglarea în jos a ERBB4 [ 114 ].

Alicina a dezvăluit o activitate anticancerigenă sinergică cu 5-fluorouracil împotriva celulelor carcinomului pulmonar și colorectal [ 115 ], precum și sensibilizarea celulelor canceroase hepatocelulare la 5-fluorouracil [ 116 ]. S-a raportat că alicina poate împiedica în mod eficient creșterea celulelor celulelor de gliom U251 [ 117 ] și reduce sarcina tumorală în celulele canceroase la sân [ 118 , 119 ].

2.5. Emodin

Emodin este cel mai frecvent extras din rădăcinile și rizomii de, Rheum palmatum (rubarbă chineză, familie: Polygonaceae), deși se găsește în alte plante din aceeași familie, cum ar fi Polygonum cuspidatum ( tricotul asiatic) și Polygonum multiflorum ( tricotul chinezesc) , și în plante din alte familii, și anume Aloe vera (familia: Asphodelaceae) și Cassia obtusifolia (China senna, familia: Fabaceae) [ 120 , 121 , 122 ]. De asemenea, este izolat de diferite specii fungice, inclusiv Aspergillus ochraceus și Aspergillus wentii [ 123]. Emodin (1,3,8-trihidroxi-6-metil-antrachinonă), este un derivat natural al antrachinonului [ 124 ] (Figura 5), cunoscut ca având diverse activități terapeutice, cum ar fi antibacteriene, antiinflamatorii, antivirale, antitumorale, imunosupresoare și alte activități farmacologice [ 125 , 126 , 127 , 128 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g005.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 5

Structura chimică a emodinei.

Metodele pentru extracția emodinei din plante au inclus extracția prin macerare (ME), extracția prin reflux (RE), extracția cu nebulizare cu ultrasunete (UNE) extracția asistată cu microunde (MAE), extracția prin amestecare (SE), extracția supercritică a dioxidului de carbon și cromatografia lichidă preparativă [ 123 , 129 , 130 , 131 ]. Procedura ME este o metodă de extracție foarte simplă care ar putea fi utilizată pentru extragerea componentelor termolabile. Cu toate acestea, această metodă consumă mult timp, cu un randament scăzut de extracție [ 132 , 133 ]. Tehnica RE nu are nevoie de atât de mult timp ca ME și consumă cantități mai mici de solvent. Cu toate acestea, RE poate fi utilizat numai pentru extragerea substanțelor chimice termo-stabile [ 133134 ]. Extracția cu ultrasunete UE este o metodă de extracție care utilizează energia ultrasonică a undei, unde aceste unde produc cavitație în solvent accelerând dizolvarea și difuzia solutului, precum și transferul de căldură. UE ar putea fi aplicat la extragerea compușilor termolabili folosind cantități mici de solvent cu consum redus de energie. Această abordare este utilizată în mod obișnuit pentru a extrage polifenoli, ginsenozide și alți compuși naturali. Mai mult, este o procedură de economisire a timpului și o operațiune convenabilă care are ca rezultat un randament ridicat al extractului [ 131 , 133 , 135 ].

UNE este o metodă viabilă și alternativă de extracție din probe de plante cu constituenți corespunzători. UNE este diferit de UE deoarece folosește aerosoli transportați de gaze. Această abordare are multe avantaje față de celelalte metode, deoarece oferă, de obicei, cel mai mare randament din extract, economisind totuși timp [ 131 ]. Metoda de extracție în fază solidă ar putea fi utilizată pentru a izola emodina din amestecul de pigment roșu produs de A. ochraceus [ 123 ].

Conform revizuirii lui Hsu și Chung (2012), mecanismele moleculare ale emodinei cuprind oprirea ciclului celular, apoptoza și promovarea expresiei factorului 1α inductibil de hipoxie, glutation S- transferază P , N- acetiltransferază și glutation faza I și Enzime de detoxifiere II în timp ce inhibă angiogeneza, invazia, migrația, formarea aductului ADN carcinogen indus chimic, HER2 / neu, kinaza CKII și kinaza p34cdc2 în celulele canceroase umane [ 136 ]. S-a raportat că inhibă angiogeneza asociată tumorii prin inhibarea fosforilării ERK. De asemenea, se bucură de efecte antiproliferative și antimetastatice [ 137]. Reglează în jos expresia supravieținei și a β-cateninei, inducând deteriorarea ADN-ului și inhibând expresia reparării ADN-ului [ 136 , 138 ]. De asemenea, inhibă activitatea cazeinei kinazei II (CKII) prin concurență la situsurile de legare a ATP [ 136 , 139 ]. Conform unor constatări, acesta reglează în sus factorul HIF-1 inductibil al hipoxiei și superoxidul intracelular dismutaze și crește eficacitatea medicamentelor citotoxice [ 140 , 141 ].

Emodin poate sensibiliza celulele tumorale la radioterapie și chimioterapie și poate inhiba căile care duc la rezistența la tratament. S-a constatat că inversează rezistența la gemcitabină in vitro în liniile celulare de cancer pancreatic prin scăderea expresiei MDR-1 ( P- gp), NF-κB și Bcl-2 și creșterea nivelurilor de expresie ale Bax, citocrom-C și caspază -9 și -3 și promovând apoptoza celulară nestimulată și în liniile celulare ale cancerului pancreatic cu rezistență indusă de gemcitabină [ 142 ]. Mai mult, descoperirile in vitro și in vivo au concluzionat că emodina a reglementat în jos atât XIAP, cât și NF-κB și apoptoza crescută la șoarecii care au celule de cancer pancreatic uman [ 143 , 144]. Chemosensibilizarea a fost observată și în cancerul vezicii biliare, unde tratamentul independent combinat al emodinei cu cisplatină, carboplatină sau oxaliplatină a crescut chemosensibilitatea in vitro la celulele canceroase ale vezicii biliare SGC996 și in vivo la șoarecii purtători de tumori ai vezicii biliare. Wang și colab. (2010) au creditat aceste descoperiri la nivelul redus al glutationului și la reglarea descendentă a proteinei 1 legate de rezistența multidrog (MRP1) și la apoptoza crescută cauzată de astfel de combinații [ 145].]. În plus, a fost observată o chemosensibilitate crescută in vitro în liniile celulare de cancer DU-145 (linia celulară de carcinom de prostată multirezistentă) și in vivo la șoarecii purtători de tumori atunci când au fost tratați cu o combinație de emodină și cisplatină. S-a arătat că mecanismul implică suprimarea mediată de ROS a rezistenței multidrog și a factorului inductibil de hipoxie-1 în celulele HIF-1 activate [ 146 ].

2.6. Timoquinona (TQ)

Timoquinona (TQ) este principalul constituent bioactiv fitochimic găsit în uleiul volatil izolat din Nigella sativa (chimen negru, semințe negre), care a fost utilizat ca medicament tradițional în multe țări [ 59 , 147 , 148 ]. TQ are multe activități farmacologice, inclusiv antioxidanți, antiinflamatori, imunomodulatori, antihistaminici și antimicrobieni, precum și cu o activitate antitumorală foarte promițătoare [ 148 , 149 , 150 , 151 , 152 ] (Figura 6).Figura 6

Structura chimică a timquinonei.

TQ poate fi obținut prin diferite metode de extracție, cum ar fi hidrodistilarea (HD), folosind aparate de tip Clevenger, distilarea cu abur uscat (SD), distilarea cu abur a uleiurilor brute obținute prin extracția solventului (SE-SD) și extracția fluidelor supercritice (SFE- SD). Atât în ​​HD cât și în SD, procesul de extracție este finalizat atunci când se formează ulei galben pal [ 153 ]. SE se efectuează de obicei cu un aparat Soxhlet, folosind n- hexan ca solvent. După 120 h de extracție, reziduul este supus distilării cu abur și o etapă suplimentară de extracție care urmează cu evaporarea rotativă, care produce un ulei volatil galben maroniu [ 153]. SFE este o metodă de extracție flexibilă datorită posibilității de modulare continuă a solventului. În această metodă pot fi utilizați diferiți solvenți, cum ar fi hexanul, pentanul, butanul, oxidul de azot, hexafluorura de sulf și hidrocarburile fluorurate. Cu toate acestea, cel mai comun solvent SFE utilizat este dioxidul de carbon (CO 2 ), deoarece este ieftin, disponibil și sigur. Extracția trebuie să fie la presiuni scăzute și temperatura trebuie să fie aproape de temperatura camerei. Totuși, această metodă are un dezavantaj: costurile investiționale mai mari comparativ cu tehnicile tradiționale de extracție a presiunii atmosferice [ 129 , 153 ].

Activitățile potențiale anticancerigen TQ sunt mediate de mai multe mecanisme care modifică reglarea ciclului celular, a factorului de creștere, a enzimei protein kinazei, a genei supresoare tumorale, a apoptozei, a semnalelor de supraviețuire, a factorilor de transcripție și a enzimelor de fază I și II [ 148 ]. Modificarea progresiei ciclului celular este un pas important în inhibarea dezvoltării și progresiei cancerului. TQ conjugat cu acid gras are activitate potențială asupra proliferării celulare, apoptozei și căilor de semnalizare [ 148 ]. Conjugarea se face pentru a crește capacitatea TQ de a penetra membranele celulare. Au fost studiate mai multe forme conjugate în HCT116 și HCT116 p53 – / –cancerul de colon și celulele hepatomului HepG2 in vitro. Tratamentul cu TQ-4-α-linolenilhidrazonă sau TQ-4-palmitilhidrazonă a fost eficient în celulele HCT116 p53-competente, mediat de o reglare ascendentă a p21cip1 / waf1 și o reglare descendentă a ciclinei E și asociată cu o oprire S / G2 a celulei ciclu. Celulele HCT116 p53 – / – și HepG2 au prezentat doar un răspuns minor la TQ-4-α-linolenoylhydrazone [ 154 ]. TQ a indus oprirea ciclului celular G0 / G1, a crescut expresia p16, a scăzut expresia proteinei ciclinei D1 în tumorile cutanate promovate de DMBA TPA la șoareci, a inactivat CHEK1 și a contribuit la apoptoza în celulele cancerului colorectal [ 155 , 156]. Mai mult, TQ determină oprirea celulelor în diferite etape în funcție de concentrația utilizată (25 și 50 μM) in vivo în linia de celule epiteliale de cancer mamar uman, MCF-7 [ 157 ]. TQ a redus nivelurile crescute ale producției serice de enzime TNF-α, IL-6 și iNOS și a îmbunătățit rezultatele histopatologice la șobolanii Wistar cu leziuni ale sistemului hepatorenal induse de metotrexat [ 158 ]. În plus, TQ are un rol în reducerea nivelurilor de NO prin reglarea descendentă a expresiei iNos, reducerea expresiei Cox-2 și, prin urmare, în generarea PGE2 și reducerea sintezei de celule PDA a Cox-2 și MCP1 [ 159 , 160 ].

TQ are un rol eficient în reducerea migrației celulelor endoteliale, formarea tuburilor și suprimarea angiogenezei tumorale. TQ a redus în mod vizibil fosforilarea EGFR la reziduurile de tirozină-1173 și JAK2 in vitro în celulele cancerului de colon uman HCT 116 [ 161 ]. TQ determină oprirea ciclului celular G2 / M și apoptoza agitată și scade semnificativ expresia nucleară a NF-κB. Mai mult, TQ are un rol în creșterea activității PPAR-γ și reglarea descendentă a expresiei genei pentru Bcl-2, Bcl-xL și survivin [ 162 ]. Mai mult, are un efect antiproliferativ, în special atunci când îl combină cu doxorubicină și 5-fluorouracil, ceea ce a dus la creșterea citotoxicității la modelul de șoareci cu xenogrefă pentru cancerul de sân [ 162]. Mai mult, TQ are un rol în reglarea descendentă a expresiei produselor genei reglementate de STAT3 în cancerul gastric atât în ​​modele in vivo, cât și in vitro [ 163 ]. Rapoartele au arătat că TQ joacă un rol esențial în inducerea apoptozei prin scăderea, de asemenea, a expresiei proteinelor antiapoptotice; de asemenea, a crescut semnificativ expresia proteinei pro-apoptotice [ 164 ]. Acest proces este mediat de activarea caspazelor 8, 9 și 7 într-o manieră dependentă de doză și crește activitatea PPAR-γ [ 165 , 166 , 167 ].

TQ previne deteriorarea ADN-ului cauzată de radicalii liberi prin eliminarea activității radicalilor liberi [ 168 , 169 , 170 ]. TQ arată un efect semnificativ în scăderea expresiilor enzimelor CYP3A2 și CYP2C 11 [ 171 ]. Tratamentul TQ a arătat activitate în reducerea activității enzimei CYp1A2, CYP 3A4 și CYp3A4 și creșterea enzimei de fază II, GST. TQ și-a dovedit rolul în prevenirea tumorii prin activarea enzimelor antioxidante și a activității sale antioxidante [ 172]. Tratamentul TQ a ilustrat un rol valoros în creșterea mARN-ului PTEN. Mai mult, are un rol esențial în inhibarea proliferării celulare a cancerului de sân și inducerea apoptozei prin activarea căii P53 în linia celulară MCF-7, constatarea a arătat că o creștere dependentă de timp a PTEN apare în celulele tratate cu TQ ca comparativ cu celulele netratate [ 173 ]. TQ induce degradarea subunității tubulinei în celule; inhibă, de asemenea, activitatea enzimei telomerazei. Mai mult, provoacă suprimarea expresiei receptorilor de androgen și a E2F-1, care este esențială pentru proliferarea și viabilitatea celulelor canceroase de prostată sensibile la androgen și independente de androgen [ 148 ].

2.7. Genistein

Genisteina [4 ‘, 5,7-trihidroxiisoflavonă sau 5,7-dihidroxi-3- (4-hidroxifenil) cromen-4-onă] este un izoflavonoid cu un schelet de 15 carbon (Figura 7) și este clasificat ca fitoestrogen. Se găsește în alimente (în special leguminoase) sub formă glicozilată sau liberă. Structural este similar cu 17β-estradiolul, care este motivul capacității sale de a se lega și de a modula activitatea receptorilor de estrogen [ 174 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g007.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 7

Structura chimică a genisteinei.

A fost izolat pentru prima dată în anul 1899 de Genista tinctoria , de unde a fost numit după genul acestei plante. Cu toate acestea, este principalul metabolit secundar al speciei Trifolium și în glicină max (soia). De fapt, soia, alimentele pe bază de soia și băuturile pe bază de soia sunt cele mai bune surse de genisteină. Lupinul ( Lupinus perennis ) este, de asemenea, o leguminoasă care deține o valoare nutritivă similară cu cea a soiei în ceea ce privește conținutul de genisteină. Alte leguminoase importante sunt fasolea și boabele de naut, despre care se știe că conțin cantități semnificative de genisteină, deși mai puțin decât soia și lupinul [ 174 , 175]. Forma liberă (forma agliconică) a genisteinei este forma farmacologic activă și acționează ca agenți anticanceroși, estrogeni și antiosteoporetici. Poate fi extras din sursa sa prin diferite mijloace, cum ar fi tratamentul cu enzime și / sau tratamentul cu acid, urmat de extracția solventului [ 176 ]. În literatura de specialitate au fost raportate alte metode de extracție, inclusiv extracția asistată de ultrasunete [ 177 ] și extracția fluidelor supercritice cu și fără hidroliză enzimatică [ 178 , 179 ]. Pe de altă parte, genisteina poate fi sintetizată chimic folosind cuptoare cu microunde convenționale [ 174 , 176] sau poate fi sintetizat biotehnologic prin germinarea semințelor de soia și îmbunătățirea conținutului său de genisteină sau prin manipularea genetică a culturilor care nu sunt leguminoase, cum ar fi orezul (de exemplu, orezul transgenic cu conținut ridicat de genisteină) [ 174 ].

Genisteina își exercită efectele anticanceroase prin inducerea apoptozei, scăderea proliferării și inhibarea angiogenezei, precum și a metastazei, care a fost ilustrată în scăderea creșterii și dezvoltării tumorii în modelele de cancer hepatocelular ale șoarecilor nud [ 180 ] și șobolanilor Wistar [ 181 ], precum și în modelul cancerului gastric al șobolanilor Wistar [ 182]. Rolul genisteinei în cancerul de prostată a fost studiat extensiv in vivo în diferite modele animale, cum ar fi șobolanul Lobund-Wistar, (care este un model unic de șobolan care dezvoltă spontan cancer de prostată metastastic la 30% din populația sa) și la șoareci SCID transplantați cu om celule de carcinom de prostată (LNCaP, PC3 și DU-145). Unele studii in vivo au inclus șobolani normali pentru a testa efectul toxic al genisteinei asupra prostatei și efectul acesteia asupra expresiei receptorilor de androgen și estrogen [ 183 , 184 , 185 ]. În plus, cancerul de prostată a fost abordat in vitro în mai multe tipuri de celule (LNCaP, PC3, DU-145, PNT-1, PNT-2 și VeCaP) [ 184 ]. Testul biologic al genisteinei împotriva mai multor alte linii de celule canceroase a fost raportat în 2017 de Estrela și colab. [186 ], care a inclus următoarele linii de celule canceroase și rezultatul IC 50 al genisteinei: carcinom mamar (MDA-MB-231 și T47D; IC 50 : 43 și respectiv 48 µM, respectiv), carcinom de colon (HT29 și COLO201; IC 50 : 50 și respectiv 73 µM), carcinom pulmonar (A549 și NCI-H460; IC 50 : 64 și respectiv 47 µM), carcinom pancreas (BxPC-3 și PANC-1; IC 50 : 79 și respectiv 87 µM), melanom (MML-1 și SK-MEL-2; IC 50 : 42 și respectiv 36 µM, respectiv) și glioblastom (U87 și LN229; IC 50 : 55 și respectiv 44 µM).

Se raportează că genisteina inhibă ciclooxigenaza-2 (COX-2) direct și indirect prin suprimarea factorilor de stimulare a COX-2, cum ar fi proteina activată-1 (AP-1) și Nf-κB. Supraexprimarea COX-2 a fost descrisă în cancerul pancreatic, de colon, de sân și de plămâni, iar inhibarea acestuia a fost corelată cu dezvoltarea scăzută a tumorii canceroase în esofag și în colon [ 175 ]. Genisteina inhibă CDK prin reglarea în sus a p21 și suprimă ciclina D1 care induce în cele din urmă oprirea ciclului celular G2 / M și scade progresia celulelor tumorale [ 175 , 184 , 186 , 187 , 188]. S-a raportat că genisteina reglează în jos nivelurile de expresie ale matricei metaloproteinazei-2 (MMP-2) în glioblastom, melanom, sân și linii celulare de cancer de prostată. Metaloproteinaza matricială (MMP) este etapa inițială în cascadă de metastază și angiogeneză [ 175 , 189 , 190 ]. În plus, AP-1 este o citokină angiogenă, care este inhibată de genisteină și, în consecință, un astfel de efect inhibitor va împiedica mai multe ținte, inclusiv ciclina D1, MMP, VEGF, Bcl-2, uPA și Bcl-XL [ 175] ]. Mai mult, genisteina poate influența metastazele și induce apoptoza prin inhibarea Akt, precum și a cascadelor NF-κB, în liniile celulare PC3 și liniile celulare MDA-MB-231 de cancer mamar [ 175 , 191]. Mai mult, genisteina scade Akt-ul fosforilat în celulele cancerului de colon HT-29 [ 192 ], în celulele LNCaP de cancer de prostată [ 193 ] și în liniile celulare de cancer cervical HeLa și CaSki [ 194 ], precum și în alte culturi de celule canceroase [ 175] ].

Un alt proces fiziologic important în care este implicată genisteina este modularea epigenetică într-o manieră directă sau indirectă prin căi dependente de receptorul de estrogen [ 195 ]. S-a descoperit că genisteina inhibă enzimele histone deacetilazei (HDAC), care sunt responsabile de reglarea acetilării histonei ADN-ului [ 175 ], în MCF-7 și MDA-MB-468, și în celulele mamare fibrocistice MCF10A imortalizate, dar necanceroase, la un nivel foarte scăzut, dietetic. concentrații relevante [ 196 ]. O anumită enzimă HDAC este HDAC-6, care se știe că acetilează și activează proteina de șoc termic (Hsp90). Basak și colab. (2008) [ 197] a raportat că ubiquitinarea crescută a receptorilor de androgeni s-a datorat inhibării chaperonelor Hsp90 în celulele de cancer de prostată LNCaP tratate cu genisteină. Aceste rezultate susțin cu tărie ipoteza că genisteina poate fi un agent chemopreventiv eficient pentru cancerul de prostată.

2.8. Partenolida

Partenolida este un metabolit important care apare în mod natural în familia plantelor medicinale Asterceae [ 198 ], în special în Tanacetum parthenium (febră) [ 199 ]; cu toate acestea, poate fi găsit la alte specii, inclusiv Tanacetum vulgare ( tansy ) și Tanacetum larvatum [ 200 ].

Partenolida se găsește în principal în lăstarii plantei sau în părțile aeriene, în principal flori și frunze, și în cantități mici în rădăcini. Cu toate acestea, partenolida disponibilă în scop comercial pentru scopuri de cercetare a fost extrasă cu o puritate de peste 97% din frunzele de Tanacetum parthenium [ 201 ]. S-a efectuat o extracție convențională a scăderii febrei folosind cloroform și eter de petrol pentru a extrage partenolida [ 202 ]. Ulterior, metoda cu gradient de cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) a fost stabilită [ 203 ]. De asemenea, au fost raportate o serie de alte metode de extracție HPLC [ 204 , 205 ]. Zhou și colab. indicați acetonitrilul cu 10% apă ( v / v) folosind metode de amestecare a sticlei, s-a extras cea mai mare cantitate de partenolidă (930 mg / 100 g materie primă) din matrică [ 205 ]. Mai mult, a fost raportată izolarea parthenolidei de la febră cu extracția supercritică a dioxidului de carbon [ 206 , 207 , 208]. Cretnik și colab. a comparat performanța tehnicilor convenționale și de extracție la presiune înaltă pentru separarea parthenolidei de matcă. Au descoperit că cel mai bun solvent organic pentru extracțiile convenționale a fost acetonitrilul, care a extras 350 mg de partenolidă din 100 g de materie primă, unde extracția supercritică urmată de separarea într-o singură etapă a arătat că sunt necesari parametri de funcționare ridicați (600 bari, 60 ° C) pentru a obține aproximativ aceeași cantitate de partenolidă izolată (328,8 mg / 100 g materie primă) ca la extracția cu acetonitril [ 209 ]. În plus, studiile au arătat că conținutul de partenolidă în diferite părți ale Tanacetum parthenium a scăzut pe parcursul a 18 luni de depozitare [ 210 ].

Partenolida este o lactonă sesquiterpenă cu inel metilen-γ-lactonă și grup epoxid (Figura 8) care permite interacțiuni rapide cu siturile biologice [ 211 ]. În trecut, Partenolida a fost utilizată în principal pentru tratamentul migrenei, febrei și artritei reumatoide, în timp ce recent, studiile au constatat că partenolida a exercitat efect anticancerigen într-o varietate de tumori, cum ar fi cancerul de sân, colangiocarcinomul, cancerul pancreatic, cancerul vezicii urinare, cancerul de prostată și leucemie [ 212 ]. Partenolida are proprietăți farmacologice relativ slabe, derivate din solubilitatea sa scăzută în apă și, prin urmare, biodisponibilitatea redusă, care limitează utilizarea sa clinică potențială ca medicament anticancer; cu toate acestea, o serie de derivați de partenolide au fost pregătite pentru a depăși această problemă [ 213 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g008.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 8

Structura chimică a partenolidei.

Partenolida induce efectul său anticancer prin diferite mecanisme de acțiune [ 214 ]. Acțiunea sa citotoxică ar putea fi legată de întreruperea replicării ADN-ului de către grupul inactiv de lactonă, epoxid și grupuri metilenice foarte reactive [ 215 ]. Mai mult, a mediat inhibarea STAT3 inducând expresia receptorilor morții și, prin urmare, o cale apoptotică [ 216 ]. Mai mult, mecanismul molecular al acțiunii partenolidelor este puternic asociat cu acțiunea proapoptotică prin activarea p53 și producția crescută de specii reactive de oxigen (ROS) [ 199 , 210 ], împreună cu reducerea redusă a glutationului (GSH) [ 214]. Duan și colab. a raportat că partenolida poate viza tioredoxin reductaza mitocondrială pentru a provoca apoptoza mediată de ROS [ 217 ]. În plus, partenolida interferează cu formarea microtubulilor și previne proliferarea celulelor maligne [ 218 ]. Partenolida induce trombopoieza prin activitatea inhibitoare a NF-κB și, prin urmare, face ca celulele canceroase să fie predispuse la apoptoză [ 219 ]. În plus, partenolida poate afecta căile de semnalizare dependente de kinază prin adeziune focală și, prin urmare, proliferarea celulelor, supraviețuirea și motilitatea [ 220 ]. Interesant este faptul că studiile au arătat că partenolida afectează în mod specific maligne, dar este inofensivă pentru celulele normale [ 221 ].

Mai multe studii au ilustrat eficacitatea partenolidei ca agent anticancerigen. Partenolida a suprimat creșterea tumorii într-un model xenogrefă al cancerului colorectal prin inducerea apoptozei [ 222 ] și a redus semnificativ dezvoltarea cancerului de colon asociat colitei și a acutității histologice într-un model murin [ 223 ]. Kim și colab. a demonstrat eficiența partenolidei ca agenți anticanceroși împotriva colangiocarcinomului, carcinomului canalului biliar intrahepatic, deoarece poate induce în mod eficient apoptoza în patru linii celulare distincte de colangiocarcinom [ 224]. Partenolida a prezentat un potențial chemopreventiv puternic împotriva carcinogenezei orale induse de dimetilbenzen-antracen (DMBA), folosind ca model hamsterul bucal; administrarea orală de partenolidă a împiedicat complet formarea tumorii și a redus semnificativ modificările histopatologice nefaste [ 225 ]. Partenolida a exercitat efecte citotoxice asupra celulelor stem asemănătoare cancerului de sân, inducând stres oxidativ și necroză [ 226 ]. Partenolida prezintă proprietăți antitumorale și induce selectiv radiosensibilitatea în liniile celulare de cancer de prostată de șoarece, protejând în același timp liniile celulare epiteliale de prostată primare de daunele provocate de radiații [ 227 ].

Nakabayashi și Shimizu au examinat efectul partenolidei asupra Glioblastomului, cel mai agresiv tip de cancer cerebral, folosind un model de șoareci cu xenogrefă. Au descoperit că partenolida inhibă în mod semnificativ creșterea celulelor glioblastom transplantate în raport cu grupul martor [ 228 ]. Cercetări recente indică faptul că partenolida poate spori efectele antiproliferative ale gemcitabinei în celulele cancerului pancreatic [ 229 ]. La fel, acidul hidroxamic suberoilililidic, un inhibitor al histonei deacetilazei, sensibilizează sinergic celulele cancerului de sân la efectul citotoxic al partenolidei [ 230 ].

2.9. Luteolină

Luteolina este un flavonoid comun întâlnit abundent în multe specii de plante. Este predominant prezent în fructe și legume, cum ar fi țelina, florile de crizantemă, ardeii grași dulci, morcovii, frunzele de ceapă, broccoli și patrunjelul [ 231 , 232 ]. Mai mult, poate fi obținut din alte plante, inclusiv Sesbania grandifolra , Cajanus cajan , Apium graveolens , Platycodon grandiflorum , Mentha spicata și Perilla frutescens [ 233 ].

S-au dezvoltat diferite tehnici de extracție pentru a extrage luteolina din plante. Abidin și colab. a evaluat extracția luteolinei folosind macerarea, refluxul de căldură și extracția Soxhlet. Au ajuns la concluzia că tehnica de reflux folosind metanol ca solvent este mai bună decât celelalte tehnici de extracție [ 234 ]. Hidrodistilarea a fost, de asemenea, utilizată pentru extracția flavonoidelor, inclusiv luteolina [ 235 ]. În plus, în extracția luteolinei a fost folosită tehnica de extracție asistată de microunde și s-a raportat că această metodă este mai eficientă și produce un randament de extracție mai mare comparativ cu metodele de extracție prin macerare și reflux de căldură [ 233]. Mai mult, metoda asistată cu ultrasunete a prelucrat avantaje pe extractul îmbogățit cu flavonoizi, comparativ cu extracția prin încălzire și extracția asistată cu microunde [ 236 ]. Pe de altă parte, Paula și colab. a raportat absența luteolinei în extractul de dioxid de carbon supercritic și a justificat acest lucru prin natura hidrofilă a luteolinei, care face din luteolină o moleculă insolubilă în dioxid de carbon [ 237 ]. În plus, extracția asistată de enzime a luteolinei a fost investigată prin utilizarea a trei enzime, și anume celulază, beta-glucozidază și pectinază, și s-a constatat că pectinaza este mai eficientă decât celelalte două enzime, în aceleași condiții [ 238 ].

Luteolina este o flavonă polifenolică (3 ′, 4 ′, 5,7-tetrahidroxil flavonă) (Figura 9) [ 239 ]. Luteolina se găsește adesea sub formă glicozilată. Este compus din trei inele benzenice: A și B sunt doar benzenice, în timp ce al treilea, inelul C, conține dublă legătură de oxigen și carbon în poziția 2-3. Dubla legătură și grupările hidroxil sunt caracteristici importante în structura luteolinei, deoarece acestea sunt asociate cu activitățile sale biologice [ 240 , 241 ]. Plantele bogate în luteolină au fost utilizate pe scară largă în medicina tradițională chineză. Luteolina prezintă efecte biologice multiple, cum ar fi antiinflamatorii, antialergice și anticancerigene, și poate acționa ca un antioxidant [ 242 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g009.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 9

Structura chimică a luteolinei.

Studiile au demonstrat capacitatea terapeutică a luteolinei împotriva diferitelor tipuri de cancer prin multiple mecanisme. Luteolina acționează ca un agent anticancer prin inhibarea proliferării celulare, angiogeneză, metastază și inducerea apoptozei prin diferite mecanisme [ 242 ]. Luteolina activează atât căile de apoptoză extrinseci, cât și cele intrinseci și măresc expresia receptorului de moarte 5 [ 243 ]. Cai și colab. a demonstrat că luteolina poate inhiba creșterea celulară și induce oprirea G2 și moartea celulelor apoptotice prin activarea JNK și inhibarea translocației NF-κB [ 244]. În plus, luteolina a suprimat proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase prin inhibarea angiogenezei prin blocarea activării receptorului VEGF și a moleculei sale din aval PI3K / Akt și PI3K / p70S6 kinazei [ 245 ]. Mai mult, luteolina poate suprima metastaza celulelor canceroase prin inhibarea panoului larg de activități ale receptorului tirozin-kinazic, cum ar fi receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER-2), factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) și receptorul factorului de creștere epidermic ( EGFR) [ 246 ]. Majoritatea flavonoidelor, inclusiv luteolina, pot acționa ca antioxidanți prin diferite mecanisme [ 247]. În primul rând, Luteolina servește ca un agent de eliminare a ROS, unde structura sa satisface cerințele de bază pentru această activitate: 3 ′, 4′-hidroxilare, prezența unei duble legături între carbonii 2 și 3 și o grupare carbonil pe carbon 4. În al doilea rând, luteolina inhibă oxidazele generatoare de ROS, cum ar fi activitatea xantin oxidazei. În al treilea rând, luteolina își poate exercita efectul antioxidant protejând sau îmbunătățind antioxidanții endogeni, cum ar fi glutation- S- transferaza (GST), glutation reductaza (GR) și superoxidul dismutaza [ 242 ]. Este de la sine înțeles că antioxidanții au un rol crucial în strategia terapeutică a cancerului, deoarece stresul oxidativ implică fiziopatologia diferitelor tipuri de cancer [ 248]. În plus, un studiu recent a arătat că modularea expresiei genelor este unul dintre mecanismele prin care luteolina își poate induce efectul anticancer; a crescut expresia genelor legate de apoptoză și răspuns la stres în celulele Leydig tumorale LC540 [ 249 ].

Mai multe studii au confirmat rezultatele promițătoare ale luteolinei în tratamentul diverselor tipuri de cancer: cancer de sân, colon, pancreatic, prostatic, oral, pulmonar, cutanat, renal și ovarian [ 231 ]. Luteolina a exercitat în mod eficient un efect terapeutic puternic asupra invaziei și metastazelor cancerului de sân în liniile celulare umane de cancer de sân MDA-MB-231 și BT5-49 [ 250 ]. Mai mult, luteolina inhibă metastaza, migrația celulelor și viabilitatea celulelor de cancer mamar triple-negative în modelul de șoareci cu metastază xenogrefă [ 251 ]. Luteolina a inhibat proliferarea, progresia ciclului celular și apoptoza indusă a liniei celulare de cancer de colon uman LoVo sugerând potențialul său ca agent chimiopreventiv și chimioterapeutic împotriva cancerului de colon [ 252 ,253 ]. Mai mult, dovezile au susținut activitatea luteolinei împotriva cancerului pulmonar cu celule mici, deoarece poate inhiba proliferarea celulelor și induce apoptoza atât a celulelor A549, cât și a celulelor H460 [ 254 , 255 , 256 ]. Kasala și colab. a confirmat activitățile antioxidante și antitumorale ale luteolinei împotriva carcinogenezei pulmonare induse de benzo (a) piren la șoarecii albini elvețieni [ 257 ]. Tjioe și colab. a identificat luteolina ca un medicament citotoxic puternic împotriva carcinomului cu celule scuamoase orale cu toxicitate scăzută și eficiență ridicată [ 258]. Rămâne să menționăm că efectele chemopreventive și chimioterapeutice ale luteolinei sunt, de asemenea, contribuite la efectele sinergice cu alte terapii anticanceroase, cum ar fi ciclofosfamida, doxorubicina și AINS, cum ar fi celecoxib [ 259 , 260 ].

2.10. Quercetin

Quercetina este un flavonoid polifenolic natural care se găsește în mod obișnuit în diferite plante, cum ar fi Ginkgo biloba , Aesculus hippocastanum și Hypericum perforatum [ 261 ], precum și în fructe și legume, inclusiv ceapă, mere, broccoli, fructe de pădure și ceai verde și roșu. [ 262 ].

Diferite metode convenționale au fost utilizate pentru extracția cu quercetină. Extracția simplă la rece cu acetat de etil a fost raportată ca metodă eficientă și rapidă de izolare a quercetinei brute cu o eficiență similară cu acetatul de etil fierbinte [ 263 ]. În plus, quercetina a fost extrasă din piei de ceapă roșie și galbenă, folosind dioxid de carbon supercritic ca solvent [ 264 ]. Quercetina a fost extrasă cu succes prin extracția apei subcritice, un proces ecologic, cu eficiență mai mare decât cele obținute prin metode convenționale de extracție folosind etanol, metanol și apă la punctul de fierbere [ 265]. Sharifi și colab. a demonstrat că extracția asistată cu ultrasunete a fost cea mai eficientă metodă de extracție cu quercetină în comparație cu metodele tradiționale, inclusiv macerarea, digestia și Soxhlet. Superioritatea acestei metode este timpul de extracție mai scurt, utilizarea cantităților de solvent mai mici și randamentul extras mai mare [ 266 ]. Zhang și colab. a constatat că extracția quercetinei folosind cuptorul cu microunde este o metodă rapidă cu un randament mai mare și un consum mai mic de solvent comparativ cu metodele Soxhlet și cu ultrasunete [ 267 ]. Mai mult, a fost dezvoltat și utilizat procedeul de extracție a lichidului sub presiune ionizat pe bază de lichid cuplat cu cromatografie lichidă de înaltă performanță și utilizat pentru extragerea quercetinei [ 268 ].

Quercetina, cunoscută chimic sub numele de 3,3 ′, 4 ′, 5,7-pentahidroxiflavonă, este un flavonoid de tip flavonol [ 269 ] cu structură O -dihidroxil la pozițiile 3 ′ și 4 ′ în inelul B, așa-numitul catecol grup (Figura 10), care este responsabil pentru multe activități biologice ale quercetinei, inclusiv efectul său de eliminare a radicalilor liberi [ 270 ]. La fel ca alte flavonoide, quercetina se găsește frecvent sub formă glicozidică [ 269 ]. Quercetina este o moleculă utilă cu multe proprietăți farmacologice. Este bine recunoscut ca agent neuroprotector, antiviral, antimicrobian, antiinflamator, hepatoprotector, cardiovascular și protector al sistemului reproductiv, precum și agent anti-obezitate și anticancer [ 271 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g010.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 10

The chemical structure of quercetin.

S-a raportat că diferite ținte celulare sunt implicate în activitatea anticancer a quercetinei. S-a raportat că quercetina a redus expresia receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR), a tirozin kinazelor implicate în dezvoltarea unei largi varietăți de tumori solide, rezultând inhibarea creșterii celulare și inducerea apoptozei [ 272 ]. Quercetina a crescut, de asemenea, expresia receptorului de moarte 5 (DR5), rezultând stimularea ligandului inducător de apoptoză a factorului de necroză tumorală (TRAIL) și a apoptozei ulterioare a celulelor canceroase [ 273 ]. Mai mult, Lee și colab. a raportat că quercetina și-a exercitat efectul chemopreventiv prin direcționarea directă a Raf și MEK în cascada Raf / MEK / ERK, care este o cale importantă în transformarea neoplazică [ 274]. Studiile au sugerat, de asemenea, că quercetina poate induce apoptoza prin activarea directă a cascadei caspazelor, crește nivelul caspazei-3 și -9 și apoi crește expresia membrilor familiei proapoptotice Bcl-2 și scade nivelurile de Bcl-xL antiapoptotice care contribuie direct la procesul apoptotic [ 275 ]. Srivastava și colab. a confirmat interacțiunea quercetinei cu ADN-ul direct ca unul dintre mecanismele de inducere a apoptozei atât în ​​liniile celulare canceroase, cât și în țesuturile tumorale, prin activarea căii intrinseci [ 276 ]. La fel ca alți flavonoizi, quercetina își poate induce activitatea anticancerigenă prin proprietățile sale antioxidante și de eliminare a radicalilor [ 277 , 278 , 279 ].

Mai multe studii au documentat rolul anticancer al quercetinei. Tratamentul liniilor celulare de cancer de sân MCF-7 și MDA-MB-231 cu quercetină îmbunătățește apoptoza împreună cu oprirea fazei G1 [ 280 , 281 ]. În plus, s-a constatat că quercetina mărește chemosensibilitatea celulelor cancerului de sân la doxorubicină prin inhibarea proliferării și invaziei celulare, rezultând îmbunătățirea apoptozei celulare [ 282 ]. Mai mult, o acțiune sinergică a quercetinei și curcuminei a fost observată în liniile celulare de cancer de sân triple-negative prin modularea genelor supresoare tumorale [ 283]. Quercetina poate fi un agent terapeutic puternic pentru tratamentul cancerului colorectal, deoarece inhibă supraviețuirea și induce apoptoza în liniile celulare de cancer de colon, și anume CT26, MC38 și CACO-2; poate suprima, de asemenea, metastaza pulmonară colorectală la modelul șoarecelui [ 284 , 285 ]. Mai mult, studiile au arătat că tratamentul șoarecilor cu quercetină are un efect pozitiv împotriva cancerului de colon indus de 1,2-dimetil hidrazină, aprobând efectele sale de protecție [ 286 ]. De asemenea, quercetina inhibă semnificativ proliferarea, promovează apoptoza și induce oprirea ciclului celular în faza G1 în celulele cancerului pancreatic [ 287]. Oršolić și Car au demonstrat că tratamentul șoarecilor albini masculi de tulpini elvețiene cu quercetină a arătat o îmbunătățire a cisplatinei care inhibă activitatea de creștere a tumorii, pe lângă un efect protector asupra deteriorării ADN-ului indus de cisplatină în celulele normale [ 288 ]. Quercetina a prezentat, de asemenea, rezultate promițătoare asupra carcinomului pulmonar uman celulele A549: a indus apoptoza, a redus numărul de celule tumorale și a suprimat invazia și migrația celulară [ 289 ]. Mai mult, quercetina poate fi un agent chemopreventiv și chimioterapeutic eficient și ar putea preveni propagarea celulară și formarea de colonii a celulelor canceroase ale vezicii umane [ 290 , 291 ]. Quercetina a redus, de asemenea, considerabil viabilitatea celulelor mezoteliomului pleural malign și a indus moartea celulelor apoptotice [292 ]. Ali și Dixit au raportat că administrarea orală de quercetină, la o concentrație de 200 și 400 mg / kg greutate corporală zilnic timp de 16 săptămâni, a redus dimensiunea tumorii și numărul de papiloame din tumoarea pielii induse de uleiul de croton la șoarecii albini elvețieni [ 293 ] . Din ce în ce mai multe, dovezile au arătat că tratamentul combinat cu quercetină cu iradiere X a crescut daunele ADN și a creat moartea celulară apoptotică comună în liniile celulare de cancer ovarian, și anume OV2008 și SKOV3, comparativ cu celulele prezentate doar la quercetină sau la raze X [ 294 ].

2.11. Paclitaxel

Paclitaxel (Taxol) a fost inițial izolat de scoarța Taxus brevifolia (tisa Pacificului) ca urmare a unui imens program de screening al plantelor inițiat de Institutul Național al Cancerului în anii 1960 [ 295 ]. Ace și frunze de Taxus baccata (tisa engleză) au furnizat 10-deacetilbaccatină ca precursor pentru semisinteza taxolului [ 296 , 297 ]. Deși Taxol este extras într-o concentrație mai mare din scoarța de Taxus brevifolia , dar recoltarea scoarței distruge copacul și amenință serios populația de arbori de tei cu creștere foarte lentă și s-a dovedit inadecvată pentru producția pe termen lung sau pe scară largă de Taxol [ 298]. Din păcate, cererea de droguri depășește oferta sa din surse naturale. Prin urmare, este necesară găsirea unor surse alternative. Deși a fost pregătită cu succes prin sinteza chimică totală, aceste metode nu sunt viabile din punct de vedere comercial. Fermentarea microbiană este în prezent cea mai promițătoare alternativă pentru producerea taxolului la nivel industrial [ 299 ].

Au fost dezvoltate diferite proceduri pentru izolarea paclitaxelului din surse naturale. Majoritatea proceselor obișnuite de extracție a solventului raportate în literatură au folosit metanolul ca solvent de extracție, unde metoda de extracție accelerată a solventului îmbunătățește procesul convențional de extracție folosind solventul la temperaturi ridicate [ 300 , 301 ]. Pe de altă parte, analiza HPLC și spectroscopia de masă a arătat că acetonă este cel mai bun solvent pentru extracția paclitaxelului din ace Taxus baccata [ 298 ]. Paclitaxelul pur din material vegetal a fost obținut folosind procedura de precipitare cu acetonă / apă [ 301 ]. Extracția paclitaxelului din coaja de sol a Taxus brevifoliaa fost raportată și utilizarea dioxidului de carbon supercritic [ 302 ]. În plus, a fost dezvoltată și optimizată o procedură simplă și rapidă de extracție asistată de cuptorul cu microunde pentru extracția paclitaxelului din acele tassului Taxus baccata [ 303 ]. Tan și colab. a raportat validitatea tehnicii de extracție asistată cu ultrasunete utilizând metanol și lichide ionice magnetice ca adjuvanți pentru extragerea paclitaxelului cu un randament bun de extracție și un timp scurt de extracție [ 304 ].

Paclitaxelul este un alcaloid diterpenic cu o structură chimică complexă datorită sistemului său inelar și a numeroaselor sale centre chirale (Figura 11) [ 305 ]. Are sistem de inele rigide format din patru inele; printre ele, unul este un ciclodecan și altul un inel oxetan [ 306 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g011.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 11

Structura chimică a paclitaxelului.

Mecanismul principal prin care paclitaxelul își exercită efectul anticancer implică stabilizarea microtubulilor celulari prin legarea subunității β-tubulinei și inhibarea depolimerizării acestora ducând la blocarea progresului diviziunii mitotice și interzicerea diviziunii celulare pentru a provoca în cele din urmă apoptoza [ 307 ]. În plus, concentrațiile intra-tumorale de paclitaxel cauzează moartea celulelor datorită lipsei agregării cromozomiale pe fusurile multipolare în care celulele fiice rezultante sunt aneuploide, iar o parte din acestea mor din cauza pierderii unuia sau mai multor cromozomi esențiali [ 308 ]. Paclitaxel s-a dovedit, de asemenea, că vizează mitocondriile și inhibă funcția inhibitorului apoptozei proteine ​​celule B leucemie 2 (Bcl-2) [ 309 ].

Studiile timpurii din 1980 au indicat că paclitaxelul este un inhibitor puternic al replicării și migrației celulare în celulele fibroblastelor de șoarece [ 310 ]. Mai târziu, multe studii au introdus această moleculă ca agenți anticanceroși puternici și ca prim agent de stabilizare a microtubulilor [ 311 ]. Acum, paclitaxelul a fost aprobat de FDA pentru a fi utilizat singur sau în combinație cu alți agenți anticanceroși pentru tratamentul cancerului de sân, al cancerului pulmonar cu celule mici și al cancerului ovarian. De asemenea, poate fi utilizat pentru tratarea multor alte tipuri de cancer, inclusiv a capului și gâtului, esofagului, vezicii urinare, endometrului și cancerului de col uterin [ 309 , 312 ].

2.12. Vincristine

Vincristina este un agent chimioterapeutic natural izolat în principal din frunzele Catharanthus roseus ( pervința Madagascarului) [ 313 , 314 ]. Rata de producție a vincristinei din sursa sa originală este foarte mică, ceea ce necesită prezența altor surse [ 315 ]. Din fericire, vinblastina, un alt medicament anticancer de la aceeași plantă se prezintă la niveluri de 1000 de ori mai mari decât vincristina. Vinblastina este utilizată ca medicament de bază pentru obținerea vincristinei prin modificări structurale simple [ 316 ]. S-a raportat că vincristina este produsă de Fusarium oxysporum , un endofit al Catharanthus roseus [ 317]. În plus, biosinteza vincristinei anticanceroase în culturile de calus din Catharanthus roseus este una dintre alternativele promițătoare [ 314 ].

Vincristina a fost pur și simplu extrasă din frunzele de Catharanthus roseus prin înmuierea materialului vegetal în apă rece / 0,1% HCl metanolic (1: 1 v / v ) peste noapte [ 318 ]. Coloana de cărbune a fost raportată ca o metodă simplă și fiabilă pentru izolarea formei foarte purificate de vincristină și vinblastină din planta uscată a Catharanthus roseus [ 319 ]. Mai mult, extracția fluidului supercritic folosind dioxid de carbon cu modificator de bază a fost utilizată pentru a extrage vinblastina și vincristina din porțiunile aeriene ale Catharanthus roseus [ 320 ]. Karimi și Raofie au raportat o metodă optimizată de extracție a lichidului supercritic al vincristinei dinCatharanthus roseus , folosind etanol ca co-solvent pentru dioxid de carbon [ 321 ]. Mai mult, a fost dezvoltată o metodă îmbunătățită denumită extracția cavitației cu presiune negativă, urmată de cromatografie lichidă de înaltă performanță în fază inversă pentru extracția și cuantificarea vincristinei din frunzele Catharanthus roseus . Randamentul acestei metode este comparabil cu cel obținut prin binecunoscuta metodă de extracție asistată cu ultrasunete și semnificativ mai mare decât cel obținut prin extracția prin macerare și extracția prin reflux de căldură [ 322 ]. Recent, Santana-Viera și colab. vincristina izolată de pești marini utilizând tehnica de extracție asistată cu microunde [ 323 ].

Vincristina este alcaloid terpenoid bis-indol (Figura 12) [ 324 ]. Moleculele precursoare monomerice sunt vindolina și catharantina. Vincristina este forma oxidată a vinblastinei [ 322 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g012.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 12

Structura chimică a vincristinei.

Vincristina și-a indus efectele anticanceroase în principal prin inhibarea polimerizării microtubulilor prin legarea cu tubulina. Aceasta produce o arestare în faza G2 / M și induce apoptoza [ 325 ]. Se știe, de asemenea, că vincristina este un puternic inhibitor al topoizomerazei II [ 326 ]. În plus, vincristina prezintă o afinitate ridicată față de cromatină; legarea vincristinei modifică structura cromatinei care perturbă interacțiunea histonă-ADN și, eventual, are loc îndepărtarea / deplasarea histonelor din ADN, rezultând creșterea efectului citotoxic al acesteia [ 327 ]. Vincristina a fost descoperită inițial ca agent anticancer în 1963, când era capabilă să vindece leucemia transplantabilă a șoarecilor P-1534 [ 328]. Acum, vincristina este un agent anticancer puternic și utilizat pe scară largă, în special pentru malignitățile hematologice ale copiilor și adulților și tumorile solide, inclusiv sarcoame, boala Hodgkin, limfom non-Hodgkin, tumora Wilms și neuroblastom [ 329 , 330 ].

2.13. Bromelain

Bromelaina este un extract de ananas ( Ananas comosus ) care conține un amestec de proteaze și componente non-proteaze [ 331 ]. Bromelaina este abundentă în tulpină și fructe ale plantei de ananas și poate fi, de asemenea, izolată în cantitate mică din alte părți, cum ar fi miezul, frunzele și coaja [ 332 ]. Bromelaina se acumulează în diferite părți ale plantei la nivel diferit, iar proprietățile sale variază în funcție de sursa sa [ 333 ]. Testele pentru componentele individuale ale proteazei bromelainei au fost recent stabilite, ridicând posibilitatea standardizării preparatelor de bromelaină [ 334]. Bromelaina este vândută în magazinele naturiste ca supliment nutritiv pentru a promova digestia și vindecarea rănilor și ca agent antiinflamator [ 335 ].

Bromelaina poate fi extrasă cu ușurință din suc de ananas prin ultrafiltrare; cu toate acestea, bromelaina de fructe (FBM) nu este disponibilă comercial, datorită faptului că este diferită de bromelina de stem (SBM) [ 335 , 336 ]. Metodele tradiționale pentru izolarea bromelainei au fost prin microfiltrare și ultrafiltrare urmate de precipitații chimice folosind sulfat de amoniu și apoi ultracentrifugare [ 337 ]. Extracția și purificarea bromelainei au fost raportate printr-un sistem apos în două faze folosind copolimeri bloc de polietilenoxid (PEO) -polipropilenoxid (PPO) -polietilenoxid (PEO) bloc copolimeri [ 338 ]. În plus, mai multe studii au demonstrat purificarea bromelainei printr-o singură etapă a sistemului bifazic apos polimer / sare [ 339340 , 341 ]. Mai mult, extracția micelară inversă poate fi folosită cu succes pentru extracția selectivă și separarea bromelainei [ 342 ]. Campos și colab. a raportat că bromelina poate fi extrasă prin formarea de complexe nesolubile cu caragenan, polizaharide naturale, ca agenți precipitanți. Mai mult, s-a dovedit că bromelina și-a menținut activitatea biologică prin acest proces de precipitare, deoarece carrageenanul a acționat și ca stabilizator enzimatic [ 343 ]. Cromatografia cu schimb de ioni s-a aplicat și pentru extracția și purificarea bromelainei [ 344 , 345]. Devakate și colab. a constatat că puritatea bromelainei obținută prin cromatografie a fost de 3,3 ori comparată cu cea obținută prin precipitare [ 345 ]. În plus, tehnologia membranei a fost folosită cu succes pentru extracția selectivă și separarea bromelainei de ananas prin ultrafiltrare ceramică în două etape [ 346 ]. În plus, membranele de afinitate au fost folosite pentru a extrage bromelina. Zhang și colab. a pregătit o membrană de afinitate modificată chimic cu chitosan ca membrană compusă din două straturi, care la rândul său a fost atașată covalent la Cibacron Blue, o pată specifică bromelainei, această membrană a prezentat o capacitate mare de adsorbție a bromelainei [ 347 ].

Bromelaina este un extract apos brut conține un amestec de proteaze diferite; cu toate acestea, este bogat în cisteină proteaze. Conține componente non-proteaze, cum ar fi fosfataza, glucozidazele, peroxidazele, celulazele și glicoproteina [ 333 , 348 ].

Studii recente au arătat că bromelina are capacitatea de a modifica căile cheie care implică tratamentul cancerului [ 349 ]. Bromelaina inhibă creșterea celulelor canceroase prin creșterea expresiei genelor de apoptoză p53 și activatoare Bax în celulele canceroase [ 350 ]. Bromelaina a inhibat proliferarea celulelor canceroase și a indus apoptoza prin activarea căilor dependente și independente de caspază [ 351 ]. Bromelina a diminuat expresia proteinelor de reglare a ciclului celular ciclină A, ciclină B și ciclină D, rezultând oprirea G1 [ 352]. Bhui și colab. a afirmat că bromelina și-a exercitat activitatea antitumorală prin inhibare proteină kinază (ERK1 / 2) reglată de semnal extracelular și proteină kinază activată mitogen p38 (MAPK) pe lângă scăderea expresiei Cox-2 și inhibarea căii NF-κB [ 353 ]. În plus, bromelaina a prezentat un efect antiangiogen prin interferența cu VEGF [ 354 , 355 ]. Mai mult, s-a arătat că bromelina stimulează ROS și acest lucru ar avea un impact direct asupra modulației semnalizării în celulele canceroase care a dus la proprietăți de ucidere a celulelor tumorale [ 334 ].

Multe dovezi existente indică faptul că bromelina poate fi un candidat promițător pentru tratamentele împotriva cancerului. Bromelina disponibilă în comerț a exercitat efecte puternice asupra celulelor cancerului de sân MCF-7; a arătat un efect inhibitor împotriva proliferării MCF-7 cu IC 50 de valori de 5,13 pg / ml, comparativ cu taxolul cu IC 50 valoare de 0,063 pg / ml, iar observarea microscopică a celulelor tratate cu bromelain MCF-7 au demonstrat detașare [ 356 ]. De asemenea, a îmbunătățit apoptoza în celulele cancerului de sân cu reglarea în sus a kinazei c-iunie N- terminale și a kinazei p38 [ 357]. Bromelaina a prezentat, de asemenea, efecte inhibitorii atât împotriva carcinomului epidermoid uman A431 cât și a melanomului A375 și a determinat epuizarea glutationului intracelular și generarea de specii reactive de oxigen, urmată de depolarizarea membranei mitocondriale care a dus la oprirea ciclului celular în faza G2 / M [ 358 ] . A fost evaluat efectul antitumoral in vivo al bromelainei folosind șoareci injectați cu diferite panouri de celule leucemice; bromelina a arătat o creștere semnificativă a indicelui de supraviețuire, în special la șoarecii care poartă tumoare ascitică Ehrlich, iar acest efect a fost superior celui obținut utilizând 5-fluorouracil (318% față de 263%) [ 359]. În plus, bromelina a prezentat efecte inhibitorii tumorii la papiloamele pielii de șoarece induse chimic; aplicarea topică a bromelainei a întârziat apariția tumorigenezei și a redus numărul cumulativ de tumori, volumul tumorii și numărul mediu de tumori / șoareci [ 360 ]. Mai mult, Bromelain a prezentat efecte sinergice cu alți agenți anticanceroși. Mohamad și colab. a confirmat că tratamentul cu bromelaină ar putea potența efectul antitumoral al cisplatinei asupra celulelor 4T1 de cancer de sân triple-negative prin modularea inflamației tumorale a mediului [ 361]. Mai mult, prezența peroxidazei sporește eficiența biologică a bromelainei; un studiu realizat de Debnath și colab. a evaluat efectul anticancerigen al bromelainei în prezența sau absența peroxidazei în diferite linii celulare canceroase și a stabilit că ananasul proaspăt are un potențial mai mare de apoptoză datorită prezenței peroxidazei [ 362 ].

2.14. Acid Boswellic

Acizii boswellici sunt fitochimici obținuți din rășina gumei din speciile Boswellia care aparțin familiei Burseraaceae [ 363 ]. Acizii boswellici sunt principalii constituenți ai Boswellia serrata cunoscută în mod obișnuit sub numele de Salai guggal, guggal alb și oliban indian [ 364 ].

Pentru extracția acizilor boswellici din rășina de gumă Boswellia serrata s-au folosit metode convenționale de extracție, cum ar fi extracția Soxhlet, percolarea și extracția solventului . În procesul de extracție a solventului, varietatea de solvenți precum hexan, acetat de etil, etanol, metanol, acetonă și eter de petrol sunt utilizate în cea mai mare parte [ 365 , 366 , 367 , 368 ]. Mai mult, Sharma și colab. a dezvoltat o metodă de cromatografie lichidă de înaltă performanță pentru analiza calitativă și cantitativă a acizilor boswellici extrasați din Boswellia serrata folosind diferite tehnici [ 369]. S-a raportat că se utilizează extracție asistată cu ultrasunete pentru a extrage acizi boswellici cu un timp de extracție mai mic comparativ cu extracția Soxhlet [ 370 ]. Niphadkar și colab. a introdus tehnica de partiționare în trei faze ca metodă alternativă și simplă de extracție a acizilor boswellici din rășină de gumă oleo plantă Boswellia serrata . A avut un randament ridicat de extracție, comparativ cu extracția convențională Soxhlet, extracția discontinuă și noile metode EAU cu consum redus de solvent [ 371 ].

Acizii boswellici sunt triterpenoizi pentaciclici care aparțin grupului ursane [ 372 ]. În această plantă au fost identificați șase derivați ai acizilor boswellici, și anume acidul α- și β-boswellic, acidul acetil-α- și acetil-β-boswellic (ABA), acidul 11-ceto-β-boswellic (KBA) și 3 – Acid O -acetil-11 ceto-β-boswellic (AKBA) [ 373 ]. Cei mai puternici acizi boswellici anticanceroși ai Boswellia sunt acidul acetil-11-ceto-β-boswellic (AKBA) (Figura 13) și acidul 11-ceto-β-boswellic (KBA) [ 374 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g013.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 13

Structura chimică a acidului acetil-11-ceto-β-boswellic.

Acum este bine stabilit că acizii boswellici sunt agenți multitargeting. Acestea pot modula mai multe ținte moleculare, inclusiv enzime, factori de creștere, kinaze, factori de transcripție, receptori și altele legate de supraviețuirea și proliferarea celulelor [ 375 ]. Studiile au arătat că acizii boswellici și-au indus activitatea antitumorală prin inhibarea topoizomerazelor I și II ducând la apoptoză în diferite linii celulare [ 376 , 377 ]. În plus, Liu și colab. a raportat că celulele canceroase tratate cu AKBA au prezentat oprirea celulelor în faza G1 prin reglarea descendentă a ciclinelor fazei G1 și a kinazelor ciclin-dependente (CDK). De asemenea, au descoperit că oprirea fazei G1 indusă de AKBA depindea de expresia inhibitorului CDK p21 [ 378]. Acizii boswellici au indus puternic apoptoza însoțită de activarea caspazei-3, -8 și -9, rezultând expresia DR4 și DR5 [ 379 , 380 , 381 ]. În plus, AKBA a suprimat puternic creșterea tumorii prin inhibarea angiogenezei prin vizarea căii de semnalizare a factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2) [ 382 ]. AKBA a interzis, de asemenea, fosforilarea kinazei-1 și -2 reglate cu semnal extracelular (Erk-1/2) și a afectat motilitatea celulelor canceroase; calea Erk joacă un rol crucial în transducția semnalului și tumorigeneză [ 383]. În conformitate cu aceasta, Li și colab. a confirmat recent că AKBA a suprimat creșterea celulelor glioblastomului prin inhibarea autofagiei prin reglarea căilor de semnalizare ERK și P53 [ 384 ]. Mai mult, AKBA a potențat apoptoza indusă de citokine și agenți chimioterapeutici, a suprimat invazia indusă de TNF prin inhibarea expresiei genei reglementate de NF-κB [ 385 ]. În ultimul timp, Wang și colab. a sugerat că inducerea senescenței premature de către AKBA prin răspunsul la deteriorarea ADN însoțit de afectarea genelor de reparare a ADN ca un mecanism nou care contribuie la suprimarea creșterii AKBA în carcinomul hepatocelular [ 386 ].

Un număr de cercetători au raportat că triterpenele pentaciclice ale Boswellia, acizii boswellici, sunt unul dintre cei mai promițători agenți anticanceroși. Syrovets și colab. s-a dovedit că acizii boswellici au inhibat proliferarea și au indus moartea celulelor în celulele canceroase de prostată umane PC-3 independente de androgen chemoresistant [ 387 ]. AKBA a prezentat, de asemenea, efecte antiproliferative împotriva diferitelor linii celulare de cancer de colon, și anume HT-29, HCT-116 și LS174T. De asemenea, a indus arestarea acestor celule în faza G1 [ 378 ]. Mai mult, s-a demonstrat că, deși atât curcumina, cât și tratamentele AKBA pot suprima creșterea tumorii la un model de xenogrefă de șoarece de cancer de colon, tratamentul combinat a dus la suprimarea sinergică a tumorii [ 388]. Acizii boswellici au prezentat activitate antitumorală împotriva celulelor HL-60 ale leucemiei umane; au inhibat sinteza ADN, ARN și proteine ​​într-o manieră dependentă de doză [ 389 ]. Recent, Lv și colab. a demonstrat efectul anticancer al acidului acetil-11-ceto-β-boswellic asupra liniilor celulare umane de cancer pulmonar cu celule mici, și anume A549, H460 și H1299, prin oprirea ciclului celular în faza G0 / G1, inducerea apoptozei și suprimarea autofagiei [ 390 ]. Mai mult, Xue și colab. a dovedit utilizarea potențială a AKBA pentru a inversa rezistența multidrog în adenocarcinomul ileocecal uman; studiul a arătat că citotoxicitatea vincristinei a crescut drastic în celulele rezistente la vincristină, HCT-8 / VCR [ 391]. Acizii boswellici au prezentat, de asemenea, un efect sinergic cu cisplatina împotriva carcinomului hepatocelular care a fost indus prin administrarea orală de dietil nitrozamină la șobolani [ 392 ].tabelul 1 rezumă produsele naturale discutate anterior, analogii lor și mecanismele de acțiune ca agenți anticanceroși.

tabelul 1

.

tabelul 1

Mecanisme de acțiune a produselor naturale și analogii acestora.

CompușiLinia celulară a cancerului și modelul animaluluiMecanisme de acțiuneClase de analogiMecanisme de acțiune
CurcuminaHCT-116, HT-29, COLO-205, MG-63, U-87, U-251Căile apoptotice ale ligandului indus (TRAIL) prin reglarea ascendentă a receptorului de moarte 5 [ 31 ].
Calea apoptotică mediată de Fas a inițiat prin activarea caspazei-8 [ 32 ].
Reglați expresia Bax și suprimați Bcl-2 prin activarea p53 [ 33 ].
În activarea semnalizării JAK / STAT [ 14 ].
Inhibarea MMP-9; marker de celule endoteliale de reglare descendentă; și
inhibarea STAT3 și NF-κB și a caspazei-3 activate [ 19 ].
Analog 4-brom 4′-clor

5,7-dimetoxi-3- (3- (2 – ((1 E , 4 E ) -3-oxo-5- (piridin-2-il) penta-1,4- dien-1-il) fenoxi) propoxi) -2- (3,4,5-trimetoxifenil) -4 H – cromen-4-ona
A arătat o îmbunătățire de cinci ori a potenței și apoptoza crescută prin inducția caspazei-3 19,9%, comparativ cu curcumina [ 393 ].
Creșterea apoptozei celulelor canceroase prin întreruperea funcției mitocondriilor, prevenirea activității TrxR și creșterea producției de Bax / Bcl-2 [ 394 ].
ResveratrolHeLa
DLD1, HCT-15
DBTRG
HSC-3, HN-8, HN-30
PANC-1
MCF-7
T47D
MDA-MB-321
Celule de melanom uman
A549
TC-1 mouse model
BALB / c șoareci
EAC mouse model
A inhibat creșterea celulară prin activarea caspazei-3 și caspazei-9, reglarea în sus a proteinei X asociate Bcl-2 și inducerea expresiei p53 [ 52 ].
Apoptoza celulară indusă și oprirea fazei G 1 prin suprimarea căii de semnalizare AKT / STAT3 [ 53 ].
Efecte apoptotice și oxidante îmbunătățite ale paclitaxelului prin activarea canalului TRPM2 [ 54 ].
Expresia factorului de creștere endotelial vascular redus (VEGF) [ 55 ].
Metastază inhibată prin afectarea expresiilor IL-1β, TNF-α, vimentină, N- caderină și CTA-2 [ 56 ].
Reglarea în sus a expresiei p53 și Bax, creșterea activității Bcl-2 și inducerea activării caspazei-3.
Scăderea dimensiunii tumorii prin reducerea nivelului de proteine ​​E6 și tumorale [ 57 ],
3,4 ′, 5- trans- trimetoxistilben (( E ) -4,40- (eten-1,2-diil) bis (3-metilfenol) substituit cu imino- N -aril ))

Apoptoza indusă prin inhibarea topoizomerazei II [ 395 ].
Proprietăți anticanceroase îmbunătățite ale resveratrolului natural prin inhibarea creșterii celulare, prevenirea metastazelor și declanșarea apoptozei celulelor canceroase [ 396 ].
Arestarea ciclului celular indusă în faza S prin modularea ciclinei A1 / A2 și promovarea morții celulare prin reglarea în sus a Bax / Bcl 2 [ 397 ].
EGCGCelule NPC, NBC-39, HONE-1, NPC-BM
HeLa
PCa
CAL 27
H1299
HSC-2
LNCaP
HCT 15, HCT 116, Hep G-2
A549, H1299
Șoareci BALB / c nu / nu șoarece
EAC
A inhibat activitatea metastatică prin reglarea descendentă a expresiei proteinelor de MMP-2 prin modularea căii de semnalizare Src [ 82 ].
Inhibitori ai ciclinei D1 reglate în jos și ale ciclului celular suprareglementat LIMD1, RBSP3 și p16 în faza G1 / S a ciclului celular [ 83 ].
Apoptoză îmbunătățită prin activarea căii AKT / STAT3 și suprimarea semnalizării rezistenței multidrog 1 [ 85 ].
Creșterea celulară inhibată prin mecanisme independente de metaloproteinază matricială (MMP) -2- și -9 [ 89 ].
Creșterea tumorii suprimată la șoarecii TRAMP și scăderea serului PSA derivat din tumoră [ 91 ].
Tumori de cancer inhibate în modelul PDX prin suprimarea expresiei genelor reglementate NF-κB [ 93].


Monoesteri Diesteri G28, G37 și G56 M1 și M2


Pro-EGCG
EGCG-C16
Ameliorarea morții celulelor canceroase prin inducerea apoptozei și inhibarea activității FASN [ 398 ].
Inhibă proliferarea celulară prin reglarea descendentă a proteazomului celular [ 399 ].
Previne creșterea tumorii prin inhibarea fosforilării EGFR, precum și prin inducerea apoptozei [ 400 ].
AlicinăCCA
HCT-116
U87MG
U251-MG, A172
A375
DBTRG-05MG
HGC27, AGS
SK-MES-1, DLD-1
SK-Hep-1, BEL-7402
U251
MCF-7
EMT6 / P Șoareci
nud Model
BALB / c șoareci
Apoptoza indusă și prevenirea migrației celulare prin reglarea în sus a SHP-1 și inhibarea activării STAT3 [ 107 ].
Creșterea tumorală atenuată la modelul șoarece nud al colangiocarcinomului [ 107 ].
Inhibarea căii de semnalizare NF-κB [ 108 ].
Reglează în sus miR-486-3p și crește chimiosensibilitatea la temozolomidă [ 110 ].
Inhibarea eliberării citokinelor și reglarea în sus a activității p53 [ 109 ].
Inhibarea ornitinei decarboxilazei, o enzimă care limitează rata în proliferarea celulară a neuroblastomului și inducerea apoptozei celulare [ 111 ].
Suprimă creșterea celulelor melanomului prin creșterea ciclinei D1 și reducerea expresiei ARNm-ului MMP-9 [112 ].
Inhibarea proliferării glioblastomului uman prin stimularea opririi ciclului celular de fază S și ​​G 2 / M, apoptoză și autofagie [ 113 ].
Reducerea creșterii și metastazelor prin reglarea ascendentă a miR-383-5p și reglarea descendentă a ERBB4 [ 114 ].
3f, 3h, 3m și 3uCreșterea activității caspazei-3 și expresia modulată a Bax / Bcl 2 [ 401 ].
EmodinSW1990
HT-29, HUVECs
SGC996
DU-145
Arestarea ciclului celular, apoptoza și promovarea expresiei factorului 1α inductibil de hipoxie, glutation S -transferază P , N- acetiltransferază și enzime de detoxifiere de fază I și II glutation, în timp ce inhibă angiogeneza, invazia, migrația, carcinogenul indus chimic -Formarea aductului ADN, HER2 / neu, kinaza CKII și kinaza p34cdc2 [ 136 ].
Inhibă angiogeneza asociată tumorii prin inhibarea fosforilării ERK [ 137 ].
Reglează în jos expresia supravieținei și a β-cateninei, inducând deteriorarea ADN-ului și inhibând expresia reparării ADN-ului [ 136 , 138 ].
Inhibă activitatea cazeinei kinazei II (CKII) concurând la situsurile de legare a ATP [ 136 , 139 ].
Reglează în sus factorul HIF-1 inductibil al hipoxiei și superoxidul intracelular dismutaze și crește eficacitatea medicamentelor citotoxice [ 140 , 141 ].
Scade expresia MDR-1 ( P- gp), NF-κB și Bcl-2 și crește nivelurile de expresie ale Bax, citocrom-C, caspază-9 și -3 și promovează apoptoza celulară [ 142 ].
Reglează în jos atât XIAP, cât și NF-κB și îmbunătățește apoptoza [ 143 , 144 ].
Suprimarea mediată de ROS a rezistenței multidrog și a factorului inductibil hipoxie-1 în celulele HIF-1 supraactivate [146 ].
Em08red (1,8-dihidroxi-9 (10 H ) -antracenonă)A suprimat activitatea ErbB2, a declanșat arestarea G2, a reglat în jos expresia (Bcl-xl și Bcl-2) și a indus caspaza-3 și caspaza-9 [ 402 ].
TimochinonăHCT116, HCT116 P53, HepG2
MCF-7
PDA
HGC27, BGC823, SGC7901
Șobolani
Wistar Șobolani albini Wistar Șoareci
BALB / c
Reglarea ascendentă a p21cip1 / waf1 și o reglare descendentă a ciclinei E și asociată cu o oprire S / G2 a ciclului celular [ 154 ].
A indus oprirea ciclului celular G0 / G1, a crescut expresia p16, a scăzut expresia proteinei ciclinei D1, a inactivat CHEK1 și a contribuit la apoptoză [ 155 , 156 ].
Reducerea nivelurilor crescute ale producției serice de enzime TNF-α, IL-6 și iNOS [ 158 ].
Reducerea nivelurilor de NO prin reglarea descendentă a expresiei iNos, reducerea expresiei Cox-2 și, prin urmare, generarea PGE2 și reducerea sintezei de celule PDA a Cox-2 și MCP1 [ 159 , 160 ].
A redus în mod vizibil fosforilarea EGFR la tirozină -1173 reziduuri și JAK2 [ 161 ].
Creșterea activității PPAR-γ și reglarea descendentă a expresiei genei pentru Bcl-2, Bcl-xL și supraviețuitoare [ 162 ].
Reglarea descendentă a expresiei genei reglementate de STAT3 [ 163 ].
Activarea caspazelor 8, 9 și 7 într-o manieră dependentă de doză și crește activitatea PPAR-γ [ 165 , 167 ].
Scăderea expresiilor enzimelor CYP3A2 și CYP2C 11 [ 171 ].
Creșterea mARN-ului PTEN [ 173 ].
Suprimă expresia receptorilor de androgen și E2F-1 [ 148 ].
Analogii 6 și 14
ATQTHB și ATQTFB
A inhibat creșterea celulelor canceroase de două ori, în comparație cu timochinona naturală [ 403 ].
Suprimă viabilitatea celulară și reduce moleculele pro-supraviețuire și pro-angiogene COX-2 [ 404 ].
GenisteinLNCaP, PC3, DU-145
PNT-2, VeCaP
MDA-MB-231
T47D
HT29, COLO201
A549, NCI-H460
BxPC-3, PANC-1
MML-1, SK-MEL-2
U87, LN229
HeLa, CaSki
MCF- 7
șoareci nud model
șobolani Wistar șobolan
Lobund-wistar
Inhibă ciclooxigenaza-2 (COX-2) direct și indirect prin suprimarea factorilor de stimulare a COX-2, cum ar fi proteina activată 1 (AP-1) și Nf-κb [ 175 ].
Inhibă CDK prin reglarea în sus a p21; suprimă ciclina D1, inducând în cele din urmă oprirea ciclului celular G2 / M; și scade progresiile celulelor tumorale [ 175 , 184 , 186 , 187 , 188 ].
Reglează în jos nivelurile de expresie ale metaloproteinazei-2 matrice (MMP-2) [ 175 , 189 , 190 ].
Inhibă mai multe ținte, inclusiv Cyclin D1, MMP, VEGF, Bcl-2, uPA și Bcl-XL [ 175 ].
Influențează metastaza și induce apoptoza prin inhibarea Akt, precum și a cascadelor NF-κB [ 175 , 191 ].
Inhibă enzimele histon deacetilazei (HDAC), care sunt responsabile de reglarea acetilării histonice a ADN-ului [ 175 ].
Inhibarea chaperonilor Hsp90 [ 197 ].
DFOG (7-difluorometoxil-5,4′-di- n- octilgenisteină)Reduce expresia c-Myc și P13k / AKT [ 405 ].
PartenolidaSCK, JCK, Cho-CK, Choi-CK
BT20
MDA-MB-231
MDA-MB436
U87MG, U373
șoareci TRAMP
C57BL / 6 șoareci
Kras G12D / + ; LSL-Trp53 R172H ; Modelul mouse-ului Pdx-1-Cre
A mediat inhibarea STAT3, inducând expresia receptorilor de moarte și, prin urmare, o cale apoptotică [ 216 ].
Activarea p53 și producția crescută de specii reactive de oxigen (ROS) [ 199 , 210 ], împreună cu reducerea redusă a glutationului (GSH) [ 214 ].
Țintește tioredoxin reductaza mitocondrială pentru a provoca apoptoza mediată de ROS [ 217 ].
Interferă cu formarea microtubulilor și previne proliferarea celulelor maligne [ 218 ].
Induce trombopoieza prin activitatea inhibitoare a NF-κB și, în consecință, face ca celulele canceroase să fie predispuse la apoptoză [ 219 ].
Afectează căile de semnalizare dependente de kinază prin adeziune focală și, prin urmare, proliferarea celulelor, supraviețuirea și motilitatea [ 220 ].
(-) – goyazensolide, (-) – 15-deoxygoyazensolide

DMAPT
Reducerea viabilității celulelor canceroase prin activarea caspazei-3 și suprimarea NF-κB [ 406 ].
Induce apoptoza prin stimularea ROS și inhibarea NF-κB [ 407 ].
LuteolinăMDA-MB-231
BT5-49
LoVo
A549, H460
SCC-25
Model de șoarece cu metastază xenografică
șoareci albini elvețieni
Activează atât căile de apoptoză extrinseci, cât și cele intrinseci și măresc expresia receptorului de moarte 5 [ 243 ].
Inhibă creșterea celulară și induce arestarea G2 și moartea celulelor apoptotice prin activarea JNK și inhibarea translocației NF-κB [ 244 ].
Suprimarea proliferării și supraviețuirii celulelor canceroase prin inhibarea angiogenezei prin blocarea activării receptorului VEGF și a moleculei sale din aval PI3K / Akt și PI3K / p70S6 căi kinazice [ 245 ].
Inhibiții ale unui grup larg de activități ale receptorilor tirozin-kinaze, cum ar fi receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER-2), factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) și receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) [ 246 ].
Creșterea expresiei genelor legate de apoptoză și răspuns la stres în celulele Leydig tumorale LC540 [ 249 ].
N / A
QuercetinMCF-7, MDA-MB-231
CT26, MC38, CACO
OV2008, SKOV3
A549
T24
UMUC3, MB49
MC3T3-E1
Șoareci albini elvețieni
Reducerea expresiei receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR), tirozin kinazelor implicate în dezvoltarea unei largi varietăți de tumori solide, rezultând în inhibarea creșterii celulare și inducerea apoptozei [ 272 ].
Creșterea expresiei receptorului de moarte 5 (DR5) rezultând în stimularea ligandului inducător de apoptoză (TRAIL) legat de factorul de necroză tumorală și apoptoza ulterioară a celulelor canceroase [ 273 ].
Direcționarea directă a Raf și MEK în cascada Raf / MEK / ERK, care este o cale importantă în transformarea neoplazică [ 274 ].
Activarea cascadei caspase; crește nivelul de caspază-3 și -9 și apoi o expresie mai mare a membrilor familiei proapoptotice Bcl-2 și niveluri mai mici de antiapoptotice Bcl-xL care au contribuit direct la procesul apoptotic [ 275 ].
Interacțiunea quercetinei cu ADN-ul direct ca unul dintre mecanismele de inducere [ 276 ].
Q3’S, Q3G

Q2 și Q5
Stimulează oprirea ciclului celular în faza S și activează calea apoptozei dependente de ROS [ 408 ].
Apoptoza declanșată prin suprimarea topoizomerazelor și activarea căii ROS [ 271 ].
Paclitaxel
Celula fibroblastă HeLa Mouse
Stabilizarea microtubulilor celulari prin legarea subunității β-tubulinei și inhibarea depolimerizării acestora ducând la blocarea progresului diviziunii mitotice și interzicerea diviziunii celulare pentru a provoca în cele din urmă apoptoza [ 307 ].
Provoacă moartea celulară datorită lipsei agregării cromozomiale pe fusurile multipolare în care celulele fiice rezultante sunt aneuploide și o parte din acestea mor din cauza pierderii unuia sau mai multor cromozomi esențiali [ 308 ].
Țintește mitocondriile și inhibă funcția inhibitorului apoptozei proteina Leucemia 2 a celulelor B (Bcl-2) [ 309 ].
DocetaxelÎntreruperea depolimerizării microtubulare și modularea expresiei genei bcl-2 și bcl-xL [ 409 ].
Vincristineleucemie transplantabilă la șoareci P-1534Inhibarea polimerizării microtubulilor prin legarea cu tubulina. Aceasta produce o oprire în faza G2 / M și induce apoptoza [ 325 ].
Inhibitor al topoizomerazei II [ 326 ].
Afinitate mare la cromatină; legarea vincristinei modifică structura cromatinei care perturbă interacțiunea histonă-ADN și, eventual, îndepărtarea / deplasarea histonelor din ADN are loc, ducând la creșterea efectului său citotoxic [ 327 ].
VinblastinăInhibarea diviziunii celulare prin interacțiunea cu formarea tubulinei, rezultând stop mitotic sau moarte celulară [ 410 ].
BromelainA431, A375
MCF-7
4T1
Șoareci albini elvețieni
Crește expresia genelor de apoptoză p53 și activatoare Bax în celulele canceroase și promovează moartea celulelor apoptotice în tumori [ 350 ].
Apoptoza indusă prin activarea căilor dependente și independente de caspază [ 351 ].
Diminuarea expresiei proteinelor de reglare a ciclului celular ciclină A, ciclină B și ciclină D, rezultând întreruperea G1 [ 352 ].
Protein kinaza (ERK1 / 2) și p38 proteina kinază activată cu mitogen (MAPK), cu inhibare a semnalului extracelular, inhibă inhibarea căii NF-κB [ 353 ].
Efect antiangiogen prin interferența cu VEGF [ 354 , 355 ].
Stimulează ROS și acest lucru ar avea un impact direct asupra modulației semnalizării în celulele canceroase, ducând la proprietăți de ucidere a celulelor tumorale [ 334 ].
Reglarea în sus a kinazei c-iunie N- terminale și a kinazei p38 [ 357 ].
N / A
Acid boswellicPC-3
HT-29, HCT-116, LS174T
HL-60
A549, H460, H1299
HCT-8 / VCR
HCC
Inhibarea topoizomerazelor I și II, ducând la apoptoză în diferite linii celulare [ 376 , 377 ].
Reglarea descendentă a ciclinelor fazei G1 și a kinazelor dependente de ciclină (CDK) [ 378 ].
Apoptoza indusă însoțită de activarea caspazei-3, -8 și -9, rezultând expresia DR4 și DR5 [ 379 , 380 , 381 ].
Suprimarea creșterii tumorale prin inhibarea angiogenezei prin direcționarea căii de semnalizare a factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2) [ 382 ].
A interzis fosforilarea kinazei-1 și -2 reglate cu semnal extracelular (Erk-1/2) și a afectat motilitatea celulelor canceroase; Calea Erk joacă un rol crucial în transducția semnalului și tumorigeneză [ 383 ].
Inhibarea autofagiei prin reglarea căilor de semnalizare ERK și P53 [ 384 ].
Invazia suprimată indusă de TNF prin inhibarea expresiei genei reglementate de NF-κB [ 385 ].
Răspunsul la deteriorarea ADN însoțit de afectarea genelor de reparare a ADN-ului [ 386 ].
Analogii 7, 8, 9 și 10Induceți moartea celulelor canceroase prin promovarea fragmentării ADN-ului [ 410 ].

Deschideți într-o fereastră separatăMergi la:

3. Formulare de medicamente și studii clinice

3.1. Curcumina

Deși în prezent este investigat în studii clinice la om, instabilitatea și biodisponibilitatea scăzută datorită solubilității apoase scăzute au împiedicat utilizarea terapeutică dorită a curcuminei. Acest lucru dictează utilizarea abordărilor de livrare direcționate, cum ar fi abordările nanotehnologice, pentru o mai bună aplicare medicală. Majoritatea formulărilor se concentrează pe îmbunătățirea biodisponibilității și solubilității curcuminei și protejarea acesteia de inactivare. Unele dintre ele sunt vizate pentru o circulație și reținere susținute în organism, în timp ce altele se concentrează pe livrarea țintită și eliberarea intracelulară [ 411 ]. Următoarea parte discută principalele strategii de livrare utilizate pentru a spori biodisponibilitatea, solubilitatea și stabilitatea curcuminei.

3.1.1. Nanoparticule

Nanoparticulele sunt sisteme de administrare a medicamentelor utilizate pe scară largă pentru a crește dispersabilitatea apoasă a medicamentelor hidrofobe. S-a demonstrat că formulările de nanoparticule de curcumină cresc biodisponibilitatea orală in vivo a compusului de cel puțin nouă ori [ 412 ]. Nanoparticulele polimerice, lipidice solide, magnetice, aurii și pe bază de albumină sunt exemple de nanoparticule care sunt utilizate pe scară largă pentru a îmbunătăți aplicațiile terapeutice ale curcuminei.

Nanoparticulele polimerice sunt capabile să circule mult timp în sânge [ 413 ]. N-izopropilacrilamidă (NIPAAM), alcool polivinilic (PVA), acid poli (lactic-co-glicolic) (PLGA) [ 414 , 415 ], monoacrilat de polietilen glicol [NIPAAM (VP / PEG A)], N -vinil-2- pirolidona, fibroina de mătase, amidonul modificat, chitosanul [ 416 ], nanoparticulele de silice [ 417 ], nanoparticulele de cazeină (Sahu, Kasoju și colab., 2008) și copolimerul cationic Eudragit R E100 [ 418 ] sunt exemple de polimeri de nanoformulare.

Alte formulări de nanoparticule de curcumină includ glicerol monooleat și pluronic F127 curcumină încărcată cu nanoparticule [ 419 ] și nanoparticule cu oxid de zinc (ZnO) încărcate cu curcumină [ 420 ].

3.1.2. Lipozomi

Lipozomii (caracterizați prin prezența unuia sau mai multor stratificări fosfolipidice care înconjoară un spațiu interior apos) sunt considerați ca sisteme de livrare ideale pentru substanțe biologic active datorită stabilității lor ridicate, biocompatibilității și biodegradabilității ridicate, solubilității ridicate, toxicității reduse, țintind celule specifice, controlate distribuție și pregătire ușoară [ 421 ].

Multe studii au arătat că medicamentele lipozomale se acumulează în principal în ficat, splină, plămâni, măduva osoasă sau alte țesuturi și organe, ceea ce ajută la scăderea efectelor secundare. S-a dovedit a fi cel mai potrivit vehicul pentru tratarea diferitelor boli de cancer [ 422 ].

3.1.3. Adjuvanți

Adjuvanții sunt compuși utilizați pentru a inhiba inactivarea metabolică sau eliminarea accelerată a curcuminei. Piperina este un cunoscut adjuvant care îmbunătățește biodisponibilitatea, care inhibă enzimele hepatice și glucuronale intestinale, îmbunătățind astfel absorbția intestinală și biodisponibilitatea sistemică a curcuminei [ 423 ].

S-a raportat că alți agenți precum quercetina, naringenina, genisteina, epigalocatechina-3-galatul și eugenolul au efecte sinergice atunci când sunt utilizați în combinație cu curcumina [ 424 ].

O altă strategie pentru a spori solubilitatea curcuminei a fost prin utilizarea proprietăților solubilizante ale rubuzozidei (RUB). Solubilitatea a crescut liniar de la 61 ug / ml la 2,318 mg / ml [ 425 ], iar curcumina solubilizată cu RUB a fost stabilă în condiții fiziologice atunci când a fost reconstituită. În plus, curcumina solubilizată cu RUB a demonstrat eficacitate împotriva liniilor celulare de colon, sân și cancer pancreatic uman [ 425 ].

3.1.4. Micelele și complexele fosfolipidice

Aceste complexe se referă la un grup de molecule de surfactant amfifilic care se agregează în vezicule sferice în apă. Acestea cresc biodisponibilitatea medicamentelor prin îmbunătățirea solubilității și absorbției gastrointestinale.

Micelele polimerice ale curcuminei (Cur-M) introduse de Liu și colegii săi au reușit să oprească dezvoltarea tumorilor mamare și a metastazelor pulmonare spontane [ 426 ]. Micelele de curcumin-poli (etilen glicol) metil eter (MPEG-PCL) au fost utile în tratamentul carcinomului pulmonar [ 427 ]. Într-un alt studiu, micelele încărcate cu curcumină de dimensiuni mici s-au sugerat că au un efect citotoxic mai bun asupra celulelor carcinomului colonului uman comparativ cu micelele mai mari [ 428 ]. Mai mult, curcumina încărcată în micelele ze-poli (sulfobetaină metacrilat) (zeina-PSBMA) a avut stabilitate, absorbție celulară și citotoxicitate mult mai bune pentru celulele canceroase comparativ cu curcumina liberă [ 429 ].

3.1.5. Conjugați

Conjugatele sunt complexe formate prin unirea a două sau mai multe molecule în principal printr-o legătură covalentă pentru a îmbunătăți solubilitatea și stabilitatea medicamentelor. Conjugatele de curcumină cu acid hialuronic [ 430 ], acid piperic și glicină [ 431 ], acid glutaric [ 12 ], nanoparticule de aur-PVP [ 432 ], metoxi poli (etilen glicol) (mPEG) și PLA [ 433 , 434 ] sunt exemple . Curcumina a fost, de asemenea, cuplată la purtători de peptide / proteine, cum ar fi beta-cazeina, o polipeptidă amfifilică pentru a forma micele [ 435 ].

3.1.6. Ciclodextrine

Ciclodextrinele sunt sisteme purtătoare constând din oligozaharide ciclice cu o suprafață exterioară hidrofilă și o cavitate lipofilă, care poate solubiliza compuși hidrofobi precum curcumina [ 433 ]. Acestea sunt compuse din șase (α-), șapte (β-) sau opt (γ-) unități d- glucopiranoză legate prin legături α-1,4-glicozidice pentru a forma macrocicluri [ 436 ]. Derivații β-CD și γ-CD sunt folosiți pe scară largă datorită prețului lor redus, sintezei relativ ușoare și adaptabilității. Sistemele de administrare a medicamentelor curcuminei mediate de β-CD prezintă o distribuție sporită și o valoare terapeutică a curcuminei în celulele canceroase de prostată în comparație cu curcumina neformulată [ 411 ].

3.1.7. Dispersii solide

Dispersiile solide sunt dispersii ale unui compus slab solubil în apă (dizolvat sub formă amorfă sau semi-cristalină) într-o matrice inertă pentru a spori solubilitatea sa [ 433 ]. Exemplele includ dispersiile solide de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrină (HP-β-CD) -curcumină co-precipitate [ 437 ] și curcumină-polietilen glicol-15-hidroxistearat dispersii solide [ 438 ].

3.1.8. Nanosfere și Microcapsule

Nanosferele sunt particule de matrice solidă în care medicamentul este amestecat, în timp ce microcapsulele au miez intern și înveliș polimeric exterior. Nanosfere de curcumină fără surfactant (cu efect anticancerigen asupra cancerului de sân și osteosarcom) [ 439 ], nanosfere PLGA încapsulate cu curcumină (cu o aplicație clinică potențială în cancerul de prostată) [ 440 ], nanosfere PLGA încapsulate cu dimetil curcumină (ASC-J9) (utilizate asupra celulelor canceroase la sân) [ 441 ], nanosfere curcumin-poli (etilen glicol) -pol (acid lactic) (PEG-PLA) (eficiente împotriva celulelor canceroase HeLa și MDA-MB-231) [ 442 ] sunt exemple pentru nanosfere. Incapsularea curcuminei în microcapsule care conțin o nanoparticulă lipidică solidă și o coajă de silice mezoporă [ 443] și microcapsulele pe bază de acid curlumină-polilactic (PLA) [ 444 ] sunt exemple pentru microcapsule.

3.1.9. Nanoformulații diverse

Anuchapreeda și colegii săi au pregătit o nanoemulsie de curcumină pe bază de ulei de soia [ 445 ]. Într-un alt studiu, au fost dezvoltate nanocapsule din poli (ε-caprolactonă) cu nuclee lipidice încărcate cu curcumină, acoperite cu polisorbat 80 (C-LNC). Au prezentat o eficiență de încapsulare de 100% [ 446 ].

Nanogelurile, celulele de drojdie, metallo-complexele și nanodisculurile sunt alte tipuri de formulări pentru a spori activitatea biologică a curcuminei [ 411 ]. Un nanogel este un sistem de nanoparticule compus dintr-un hidrogel reticulat la un polimer. Această structură oferă o bază solidă pentru eliberarea și eliberarea medicamentului [ 447 ]. Nanoparticule de hidrogel încărcate cu curcumină formate prin combinarea hidroxipropil metilcelulozei și polivinil pirolidonei [ 448 ], nanoparticulelor de aur încărcate cu curcumină – nanogeluri chitosanici [ 449 ] și curcuminei livrate sub formă de capsule auto-asamblate cu carboximetil celuloză și nanogeli de cazeină cu acid folic și cazeină [ 450] ] sunt exemple.

Nanodiscurile care sunt în formă de disc, stabilizate de apolipoproteine ​​și sisteme auto-asamblate, sunt utilizate pentru a spori solubilitatea și a viza eliberarea curcuminei [ 411 ].

S-a demonstrat că formularea de curcumină încărcată cu celule de drojdie protejează curcumina de factori de mediu precum lumina, umiditatea și căldura [ 451 ]. Curcumina complexată cu paladiu (II) a prezentat un puternic efect anticancer asupra celulelor canceroase MCF-7, HeLa și A549 [ 452 ].

S-a demonstrat că formularea fitosomală a curcuminei, un complex de curcumină cu fosfatidilcolină, îmbunătățește biodisponibilitatea curcuminei [ 453 ]. Formularea fitosomală a curcuminei este sigură, se dovedește că sporește biodisponibilitatea și stabilitatea orală împotriva metabolismului și este eficientă împotriva mai multor boli umane, inclusiv a cancerului [ 454 ]. Studiile in vivo și umane au sugerat că această formulare are proprietăți bune pentru utilizare clinică [ 455 ].

Numeroase studii clinice au studiat profilul farmacocinetic, siguranța și eficacitatea curcuminei la diferite boli, inclusiv la cancer. Unele rezultate pozitive promițătoare au arătat că curcumina ar putea opri sau chiar elimina creșterea celulelor canceroase [ 411 ].

Forma liberă și nanoformulațiile curcuminei au fost cercetate în studii clinice la om de mai mulți ani și curcumina a demonstrat beneficii clinice împotriva diferitelor tipuri de cancer, inclusiv mielom multiplu, colorectal, pancreatic și cancer de sân. Curcumina se administrează în principal pe cale orală sub formă de capsule în doze mari, datorită biodisponibilității sale scăzute. Studiile au arătat că dozele de până la 12 g pe zi nu au toxicități [ 433 ].

3.1.10. Studii clinice de curcumină

Într-un studiu clinic semi-cantitativ controlat, Meriva (fitosomii curcuminei) a fost evaluată pentru a evalua potențialul său de a atenua efectele secundare ale chimioterapiei și radioterapiei pentru cancer. În plus, această formulare a fost testată ca adjuvant la chimioterapie la un grup de pacienți cu tumori solide (administrate 1500 mg / zi în trei doze divizate) timp de șase săptămâni. A îmbunătățit semnificativ calitatea vieții pacienților și a suprimat inflamația sistemică456 ].

Într-un studiu pilot pentru a evalua eficacitatea Meriva în hiperplazia benignă de prostată (BPH) (administrată 1000 mg / zi în două doze divizate), s-au înregistrat îmbunătățiri în toate elementele Scorului internațional al simptomelor de prostată, cu o eficacitate mai bună și fără efecte secundare. [ 457 ].

Siguranța și activitatea anticanceroasă a curcuminei la participanții umani cu cancer de colon au fost demonstrate într-un studiu clinic realizat de Shehzad și colegii de muncă [ 458 ]. Într-un studiu clinic de fază I, în care extractul de curcumă administrat pe cale orală la pacienții cu cancer colorectal la doze de până la 2,2 g pe zi (echivalent cu 180 mg de curcumină) timp de câteva luni, sa demonstrat că curcumina se acumulează la nivelul colorectului și atinge concentrație terapeutică eficientă, care a ilustrat potențialul curcuminei de a vindeca cancerul colorectal [ 459 ].

Într-un studiu de fază II, douăzeci și cinci de pacienți cu cancer pancreatic avansat au primit 8 g / zi de capsule de curcumină, cu restabilire la fiecare opt săptămâni [ 460 ]. Nu s-a observat toxicitate atunci când nivelurile medicamentului au atins un nivel maxim de 22 până la 41 ng / ml. Acest studiu a demonstrat că, în ciuda absorbției sale limitate, curcumina orală a prezentat activitate biologică și a fost suficient de sigură la unii pacienți cu cancer pancreatic. Mai mult, expresiile NF-κB, COX-2, traductor de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 (care au fost mai mari la pacienți comparativ cu voluntarii sănătoși), s-au dovedit a fi scăzute în celulele mononucleare din sângele periferic la majoritatea pacienților.

Într-un studiu de fază I, docetaxel plus curcumină administrat pacienților cu cancer mamar avansat cu creșterea dozei, au arătat unele îmbunătățiri, cum ar fi răspunsurile biologice și clinice la majoritatea pacienților [ 461 ]. Într-un alt studiu, a fost investigată eficacitatea administrării concomitente de curcumină și quercetină pentru regresia adenoamelor la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială (FAP) (o tulburare autosomală dominantă caracterizată prin cancer de colon și rect). Pacienților cu FAP cu colectomie anterioară li s-a administrat oral curcumină o doză de 480 mg și quercetină 20 mg de trei ori pe zi timp de șase luni. Numărul și dimensiunea acestor polipi care vor deveni canceroși au fost semnificativ reduse462 ].

Într-un alt studiu clinic pentru evaluarea expresiei antigenului specific prostatei (PSA) care reflectă dezvoltarea cancerului de prostată, 43 de participanți sănătoși au primit un supliment care conține 40 mg izoflavone (66% daidzeină, 24% glicitină și 10% genistină) și 100 mg curcumină și 42 de voluntari au primit placebo zilnic într-un studiu dublu-orb timp de șase luni. Nivelurile de PSA au scăzut la unii voluntari, iar curcumina a fost bine tolerată. Acest lucru indică faptul că combinația poate avea avantaje terapeutice în cancerul de prostată 463 ].

A fost efectuat un studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel, pentru a evalua eficacitatea și siguranța unei perfuzii intravenoase de curcumină în asociere cu paclitaxel la un grup de 150 de femei cu cancer de sân avansat. Pacienții au fost urmăriți timp de trei luni. Acest studiu a concluzionat că tratamentul cu curcumină în combinație cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo464 ].

Într-un studiu clinic de fază I, siguranța, farmacocinetica și tolerabilitatea curcuminei lipozomale intravenoase au fost evaluate la voluntari sănătoși. Administrarea pe termen scurt a acestei formulări a fost în siguranță până la o doză de 120 mg / m 2 [ 465 ].

3.2. Resveratrol

Deși s-a demonstrat că resveratrolul (RES) are un potențial terapeutic promițător confirmat de studiile in vitro, studiile la animale și clinice au arătat rezultate mai puțin promițătoare din cauza biodisponibilității extrem de scăzute a RES orale [ 466 ]. În prezent, RES se administrează numai pe cale orală. Alternativ, utilizarea altor căi de administrare sau sisteme de livrare pentru a evita metabolismul la prima trecere va crește biodisponibilitatea RES și concentrațiile la siturile active. Această parte a lucrării se concentrează pe formulările alternative și sistemele de administrare asociate cu utilizarea potențială a RES ca agent anticancer.

3.2.1. Administrare Transmucoasă Orală

Administrarea orală transmucozală a resveratrolului utilizând pastile de riboză a atins concentrații mai mari și mai rapide de RES în sânge comparativ cu administrarea orală [ 467 ]. Într-o altă abordare legată de administrarea bucală, RES a fost formulată ca nanospongi pe bază de ciclodextrină. Acest sistem de livrare a prezentat eliberare îmbunătățită, stabilitate și acumulare de RES în mucoasa de iepure [ 468 ].

3.2.2. Metaboliți

Unii metaboliți RES, cum ar fi metaboliții sulfat, s-au dovedit a se regenera și produc concentrații biologic active de RES în plasmă și țesuturi [ 469 ]. În ceea ce privește controlul metabolismului RES, biodisponibilitatea RES a fost îmbunătățită prin administrarea RES în combinație cu quercetina care inhibă glucuronoconjugarea și sulfarea acesteia [ 470 ].

3.2.3. Formulări noi

Un produs format din celule roșii de struguri (RGC) în care RES cu un fragment hexoză a fost polifenolul principal, a relevat o biodisponibilitate și solubilitate ridicată în fluidele corporale și o absorbție gastro-intestinală rapidă comparativ cu RES singur. Această structură glicozilată a RES oferă o mai mare stabilitate și rezistență la metabolismul enzimatic [ 471 ].

3.2.4. Manipularea dozelor

În încercarea de a spori biodisponibilitatea orală a RES, s-a constatat că saturarea enzimelor responsabile de metabolismul său cu creșterea dozei de RES crește biodisponibilitatea orală a RES cu farmacocinetică liniară [ 472 ].

3.2.5. Analogi RES care apar în mod natural

Unii analogi naturali ai RES, cum ar fi RES trimetil eter ( trans -3,5,5′-trimetoxistilbene, RTE), s-au dovedit a avea o stabilitate metabolică mai bună decât RES. Acest lucru este atribuit metoxilării complete a grupărilor hidroxil ale RES. Solubilitatea apoasă relativ scăzută care determină administrarea orală a RTE ar putea fi îmbunătățită prin sisteme de eliberare a medicamentelor, cum ar fi ciclodextrina (β-ciclodextrină metilată aleatoriu (RM-β-CD) [ 473 ].

S-a demonstrat că pterostilbenul ( trans -3,5,5-dimetoxi-4′-hidroxistilbenul, PTS), un alt analog al RES, prezintă o farmacocinetică mai favorabilă în comparație cu RES. PTS posedă mai puține grupări hidroxil decât RES, ceea ce îl face mai puțin susceptibil la metabolism. PTS suferă o distribuție extinsă către principalele organe țintă medicamentoase, cum ar fi rinichii, ficatul, inima, creierul și plămânii [ 474 ].

Oxyresveratrol ( trans -3,5,2 ′, 4′-tetrahidroxistilben, OXY), un alt analog al RES, posedă o grupare hidroxil fenolică suplimentară care are ca rezultat o solubilitate mai bună în apă decât RES. Profilul farmacocinetic al OXY și RES la șobolanii Sprague Dawley și profilurile lor farmacocinetice au fost găsite comparabile [ 472 ]. Mai mult, OXY a demonstrat o biodisponibilitate orală bună, o absorbție mai rapidă și un clearance mult mai lent în comparație cu RES.

Isorhapontigenin ( trans -3,5,4′-trihidroxi-3′-metoxistilben, ISO), un analog metoxilat al RES, sa dovedit a fi mai biodisponibil oral decât RES, aproximativ cu 50% [ 475 ].

Trans -4-4′-dihidrostilbena (DHS) a prezentat o activitate anticanceroasă promițătoare în studiile preclinice. Deoarece bariera majoră cu DHS a fost solubilitatea sa apoasă, solubilitatea apoasă a DHS a fost depășită prin solubilizarea acestuia cu hidroxipropil-β-ciclodextrină. Acest lucru a dus la un profil farmacocinetic îmbunătățit în comparație cu RES numai [ 473 , 476 ].

Unii derivați RES, cum ar fi gnetin-C, un dimer RES natural, s-au dovedit a avea proprietăți anticancerigene și profil farmacocinetic mai bune decât RES împotriva leucemiei mieloide acute (LMA) [ 477 ]. O combinație de curcumină și RES a prezentat un răspuns sinergic chemopreventiv în carcinogeneza pulmonară la șoareci [ 478 ].

Într-o altă abordare, RES a fost reformulată ca derivați de acil-glucozil care rezistă la absorbție și sunt capabili de a fi conjugați constant în tractul gastro-intestinal pentru a oferi o doză eficientă de RES liberă la nivelul mucoasei colonului [ 479 ].

3.2.6. Nanotehnologie

Nanoparticulele lipidice solide (SLN) [ 480 ], nanoparticulele de aur [ 481 ], nanoparticulele poli d acoperite cu chitosan cationic și alginat anionic , nanoparticulele l -lactid-coglicolide [ 482 ] și nanocores și nanocapsule [ 483 , 484 ] sunt bazate pe nanotehnologie sisteme de livrare pentru SRE. Sistemele de livrare bazate pe nanotehnologie pentru SRE includ, de asemenea, nanopurtori pe bază de polimeri, nanofibre electrospun, nanopurtători pe bază de lipide, CD-uri și alți nanopurtători [ 485 ].

3.2.7. Nanoparticule de lipide solide (SLN), aur și chitosan

S-a arătat că formulările SLN de RES cresc semnificativ biodisponibilitatea orală a RES, protejând RES încorporat de metabolismul rapid pe lângă proprietățile de eliberare controlată. SLN-urile cu gliceril behenat au fost utilizate pentru a furniza RES la creier ca strategie de tratare a gliomului [ 486 ].

În plus față de biodisponibilitatea sporită și absorbția celulară, s-a demonstrat că RES conjugată cu nanoparticule de aur îmbunătățește activitatea anticancer în comparație cu forma liberă de RES [ 487 ].

S-a descoperit că nanoparticulele poli d , l -lactidă-coglicolidă acoperite cu chitosan cationic și alginat anionic cresc stabilitatea RES și îmbunătățesc încărcarea medicamentelor și mecanismele de eliberare controlată. Mai mult, s-a constatat că aceste nanoparticule previn sau suprimă în mod eficient cancerele după administrarea intravenoasă sau topică [ 482 ].

Nanopurtătorii pe bază de polimeri sunt compuși din polimeri naturali sau sintetici. Exemple pentru polimeri naturali includ polizaharide precum chitosan (CS) [ 488 , 489 ] și proteine ​​precum gelatina [ 490 ], Zein [ 491 ], fibroină [ 492 ] și albumina [ 493 ].

Polimerii sintetici includ homopolimeri precum poli (acid lactic-co-glicolic) (PLGA) [ 494 ], PLGA cuplat cu un ligand galactoză ( N -oleoil- d- galactozamină) [ 495 ], transferină (Tf) [ 496 ], poli (acid lactic) (PLA), poli (ε-caprolactonă) (PCL) și copolimeri precum poli (acid acrilic) -pol (acid metacrilic) cunoscut comercial sub numele de Eudragits [ 497 ].

Sistemul de administrare a RES utilizând PEG și PLA a prezentat efecte anticancer asupra modelelor de cancer de colon in vitro și in vivo [ 498 ]. În plus, PEG-PLA conjugat cu transferină (Tf) a fost utilizat pentru a viza gliomul [ 496 ].

Mai mult, încapsularea RES în Eudragit E100-PVA NPs a îmbunătățit semnificativ profilul de eliberare a RES și activitatea antioxidantă și antiinflamatorie a RES, luând în considerare efectul său hepatoprotector in vivo [ 497 ].

3.2.8. Nanocore și nanocapsule RES

Nanocapsulele RES care utilizează polivinilpirolidonă 17 PF (PVP K17) ca stabilizator și poloxamer 188 (F188) ca agent tensioactiv au fost dezvoltate de Hao și colegii săi [ 483 ]. la suspensia de carboximetilceluloză RES gratuită conform studiilor in vivo utilizând administrare orală [ 484 ].

3.2.9. Nanofibrele Electrospun

Suprafața ridicată a acestor purtători le face adecvate pentru livrarea controlată a compușilor foarte instabili și volatili [ 499 ]. În plus, acești purtători sunt capabili să imite matricea extracelulară și să faciliteze procesele de aderență, proliferare și diferențiere a celulelor.

3.2.10. Nanopurtători pe bază de lipide

Nanopurtătorii pe bază de lipide sunt compuși în principal din lipide digestibile care favorizează absorbția intestinală a medicamentelor. Nanopurtătorii pe bază de lipide includ nanoemulsiile și lipozomii [ 466 ]. Nanoemulsiile sunt sisteme de particule coloidale care asigură o suprafață ridicată și o stabilitate mare [ 500 ]. Sistemele de eliberare auto-nanoemulsifiante (SNEDS), care sunt preconcentrate sau izoforme anhidre de nanoemulsii, sunt capabile să treacă prin calea portală hepatică de primă trecere și să medieze transportul limfatic al medicamentelor lipofile [ 501 ]. Sistemul de livrare SNEDSs a RES a fost capabil să inhibe creșterea în celulele cancerului de sân MCF-7 [ 502]. Recent, guma arabică a fost folosită cu proteina din zer ca emulgator pentru a spori emulsificarea și stabilitatea la depozitare a nanoemulsiei RES [ 503 ].

O emulsie Pickering în care stabilizatorii precum granulele de amidon de quinoa sunt particule, este un alt tip de emulsie. RES încărcat cu acest tip de emulsie a fost mai stabil comparativ cu emulsia stabilizată cu Tween 20 [ 504 ].

S-a constatat că lipozomii RES compuși din lecitină și colesterol accelerează semnificativ absorbția RES in vivo [ 484 ].

3.2.11. Ciclodextrine

Deoarece structura ciclodextrinelor are trei grupări hidroxil, RES poate fi atașat la cavitatea hidrofobă interioară a CD-urilor semi-sintetice, β-CD-urilor [ 505 ]. Acest lucru mărește cantitatea de RES într-o soluție apoasă și întârzie oxidarea RES [ 506 ].

Într-un alt studiu, au fost pregătiți complexe de incluziune care utilizează HP-β-CD și metilat aleator-β-ciclodextrine (RM-β-CD) pentru a spori solubilitatea și biodisponibilitatea RES [ 507 ].

3.2.12. Nanopurtători suplimentari

În nanocristale, medicamentele sunt organizate într-o structură cristalină pe nanoscală [ 508 ]. Nanocristalele RES, preparate folosind diferite combinații și proporții de succinat de d -α-tocoferol polietilen glicol 400 (TPGS), lecitină și Pluronic F127 (PF127), au prezentat solubilitate RES îmbunătățită, biodisponibilitate și absorbție peste bariera intestinală atunci când sunt administrate oral la Sprague Șobolani Dawley [ 509 ].

Un alt nanopurtător este Niosomii care au structuri lamelare formate prin auto-asamblare a surfactanților neionici în combinație cu alcooli grași. Niosomii RES pentru administrare orală au fost produși prin metoda de hidratare a filmului subțire [ 510 ]. Într-un alt studiu, niosomii încărcați cu RES au fost produși utilizând sonicare. Acești purtători au crescut solubilitatea RES și activitatea antioxidantă [ 511 ].

3.2.13. Studii clinice cu resveratrol

Studiile clinice ale RES au investigat activitatea terapeutică potențială a acestuia într-o serie de boli, inclusiv cancer, obezitate, neurologice, cardiovasculare și infecții. Accentul din această revizuire se pune pe rolul SRE ca anticancer. Deși utilizarea clinică a RES este extrem de limitată de problemele sale de stabilitate și biodisponibilitate, studiile clinice au arătat că a fost activ fie singur, fie în combinație. Această parte a revizuirii discută studiile clinice și farmacocinetice finalizate ale RES din articolele publicate [ 512 ].

Siguranța RES a fost evaluată la subiecții sănătoși și s-a dovedit a fi sigură până la dozele de 5 g / zi [ 513 ]. Cancerul de colon, cancerul de sân și mielomul multiplu sunt cele mai frecvente tipuri de cancer care au răspuns pozitiv la SRE.

Într-unul dintre studiile clinice efectuate, siguranța și eficacitatea RES au fost evaluate la 40 de voluntari sănătoși [ 513 ]. RES sa dovedit a fi sigur și pentru a reduce nivelurile de IGF-1 și IGFBP-3, semnalizând molecule legate de mai multe tipuri de cancer.

A fost efectuat un studiu de fază I pentru a evalua efectul RES cu doză mică (80 mg / zi) și pulbere de struguri liofilizată (GP) care conține RES (80 g / zi, care este echivalent cu 450 g de struguri proaspeți) asupra colonului cancer. După 14 zile de tratament, s-a constatat o creștere a expresiei micului și ciclinei D1 în țesutul cancerului de colon. S-a constatat că GP produce efecte mai pronunțate în comparație cu RES [ 514 ]. În plus, GP a scăzut semnificativ CD133 cu un efect ușor asupra LGR5 (reglarea descendentă a CD133 și LGR5 este legată de inhibarea creșterii celulelor cancerului de colon) în mucoasa colonică normală515 ].

Deși RES a demonstrat o anumită eficacitate la pacienții cu cancer, biodisponibilitatea slabă îi limitează utilizarea. Prin urmare, s-au făcut eforturi pentru a modifica resveratrolul pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea și a reduce toxicitatea [ 516 ].

Într-un alt studiu, RES micronizată (SRT501) a fost utilizată pentru a spori absorbția RES în tractul gastro-intestinal. SRT501 a fost utilizat la 5 g / zi, timp de două săptămâni, la pacienții cu cancer colorectal și metastaze hepatice. SRT501 a fost mai bine tolerat și s-a demonstrat că crește nivelul mediu al RES plasmatic (de 3,6 ori) comparativ cu RES nemicronizat după o singură doză 517 ].

Într-un studiu clinic randomizat controlat cu placebo la femei cu risc crescut de cancer mamar, efectele RES asupra expresiei unor gene legate de cancer, cum ar fi CCND-2, p16, RASSF-1α și prostaglandina E2 care promovează cancerul (PGE2 ), au fost evaluate [ 518 ]. Voluntarii au primit două capsule pe zi, timp de 12 săptămâni, conținând placebo, 5 mg trans- RES sau 50 mg trans- RES. Nivelurile PGE2 s-au dovedit a fi reduse.

Deși aceste observații oferă sprijin pentru efectul potențial al RES împotriva cancerului de sân, acestea se bazează pe un singur studiu clinic și este necesară validarea suplimentară într-o cohortă mai mare de pacienți.

3.3. Epigalocatechin-3-Gallat (EGCG)

3.3.1. Formulări și sisteme de livrare

Un sistem vezicular coloidal de EGCG pentru prevenirea și tratamentul cancerului de piele a fost dezvoltat pentru a depăși problemele asociate cu instabilitatea chimică și biodisponibilitatea scăzută a EGCG. EGCG a fost încapsulat în sisteme veziculare coloidale ultradeformabile (vezicule care conțin accentuare a penetrării (PEV), etozomi și transetozomi (TE)) pentru administrare topică în cancerul de piele [ 527 ]. EGCG și stabilitatea fizică, PEV-urile încărcate cu EGCG și TE au arătat un efect inhibitor asupra carcinomului epidermoid in vitro și reducerea dimensiunilor tumorilor la șoareci [ 527 ].

Pentru a-și spori biodisponibilitatea și a-i permite să atingă cele mai ridicate niveluri plasmatice, EGCG a fost luat după o perioadă de post peste noapte, împreună cu 200 mg acid ascorbic și 1000 mg acizi grași omega-3 [ 519 ]. Mai mult, administrarea EGCG pe stomacul gol cu ​​cel puțin 30 de minute înainte de micul dejun [ 519 ],dedurizarea apelor de băut dure [ 520 ] sau adăugarea zaharozei (care sporește absorbția în tractul digestiv) poate îmbunătăți biodisponibilitatea EGCG521 ]. Piperina alcaloidă de ardei negru ar putea servi drept potențial modulator dietetic al biodisponibilității EGCG prin inhibarea glucuronoconjugării sale în intestinul subțire, precum și prin inhibarea golirii gastrice și a tranzitului gastro-intestinal, ceea ce poate duce la creșterea absorbției [ 522]. Abordări promițătoare pentru îmbunătățirea biodisponibilității EGCG, cum ar fi încapsularea EGCG în nanoparticule, îmbunătățirea absorbției intestinale prin stabilizarea polifenolului [ 523 ], proiectarea derivaților O- acil ai EGCG [ 524 ], sinteza în fază solidă a derivaților EGCG [ 525 ] sau luarea în considerare a altor sisteme de livrare și căi de administrare, cum ar fi livrarea transdermică [ 526 ].

Într-un alt studiu, EGCG a fost încapsulat în nanoparticule lipidice solide (EGCG-SLN) pentru a-și spori stabilitatea pentru activitatea anticancerigenă. Studiile in vitro au arătat că citotoxicitatea EGCG-SLN-urilor sa dovedit a fi de 8,1 ori mai mare împotriva celulelor cancerului de sân uman și de 3,8 ori mai mare împotriva celulelor canceroase de prostată umană, comparativ cu forma pură a EGCG [ 528 ].

EGCG a fost, de asemenea, încapsulat cu nanoparticule de chitosan pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea și absorbția intestinală [ 529 ]. Β-lactoglobulina tratată termic a protejat proprietățile antioxidante și a îmbunătățit stabilitatea și eliberarea EGCG în tractul digestiv [ 530 , 531 ]. Lipozomii și gelatina au fost utile în îmbunătățirea stabilității și biodisponibilității catechinelor in vivo și in vitro [ 532 ].

Amelioratorii stabilității EGCG includ antioxidanți precum acidul ascorbic [ 533 ]. Cu toate acestea, sa descoperit că acidul ascorbic destabilizează EGCG în prezența zaharozei [ 534 ]. Alți antioxidanți includ galatul de propil (Pgal) și dihidroxitoluen butilat (BHT) [ 535 ]. În plus, compușii amfifilici și alți stabilizatori, cum ar fi glicerina și Transcutol P, s-au dovedit a-i spori stabilitatea [ 535 ]. De asemenea, sa raportat că Na 2 EDTA (14 mM) crește stabilitatea EGCG deoarece poate elimina ionii metalici care catalizează auto-oxidarea EGCG [ 536 ].

Acetilarea EGCG poate reduce solubilitatea în apă și poate spori stabilitatea și încapsularea EGCG [ 537 ]. Mai mult, esterificarea poate crește lipofilicitatea și biodisponibilitatea EGCG [ 538 ].

Polizaharidele cationice, cum ar fi chitosanul (CS) sunt adecvate pentru eliberarea orală EGCG [ 539 ]. Sistemele de eliberare administrate intravenos, cum ar fi nanoparticulele, sunt direcționate pasiv spre tumori, ca urmare a efectului de permeabilitate și de retenție îmbunătățit, în plus față de eliberarea țintită a medicamentului [ 540 ].

Metodele locale de livrare, inclusiv căile de administrare topice, oculare și intratumorale, evită clearance-ul renal rapid și reduc semnificativ efectele secundare sistemice [ 533 ].

3.3.2. Studii clinice și epidemiologice

În această parte, accentul se pune pe studiile care au raportat o asociere semnificativă între aportul de ceai verde și cancer, deoarece pare a fi mai mult asociat cu un risc redus de cancer, în comparație cu ceaiul negru.

Un studiu de cohortă pe 481.563 de voluntari cu vârste cuprinse între 51 și 71 de ani și după până la opt ani de urmărire a arătat o relație inversă semnificativă statistic între consumul de ceai fierbinte și riscul de cancer faringian [ 541 ]. Într-un studiu clinic randomizat de fază II controlat cu placebo efectuat pe 59 de pacienți pentru a examina efectul extractului de ceai verde asupra leucoplaciei mucoasei bucale (leziune precanceroasă a cancerului oral), 37,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat ceai verde au prezentat dimensiuni reduse ale leziunilor orale [ 542 ].

Într – un alt placebo-controlat de faza II studiu clinic randomizat , completat pentru a evalua potențialul de extract de ceai verde pentru a preveni cancerul oral efectuat pe 42 de pacienți care au primit cantități orale de 500, 750 sau 1000 mg / m 2 de extract de ceai verde pe zi sau placebo, 50% dintre pacienții care au finalizat studiul au avut un răspuns favorabil într-un mod dependent de doză [ 543 ].

Singurul studiu epidemiologic (un studiu de caz-control imbricat în cadrul Studiului de cohortă din Shanghai) care a examinat catehine specifice de ceai legate de riscul de cancer esofagian cu utilizarea biomarkerilor urinari validați pentru absorbția și metabolismul polifenolului de ceai, a arătat un risc scăzut atât pentru esofag cât și pentru gastric. cancer cu prezența EGC în urină, cu o asociere inversă mai puternică la nefumători sau nefumători de alcool sau printre cei cu niveluri serice mai scăzute de caroten [ 544 ].

O meta-analiză care a inclus 13 studii (cinci cohorte și opt cazuri-control) a raportat o asociere inversă între consumul de ceai verde și riscul de cancer de stomac numai în studiile caz-control, dar nu și în studiile de cohortă545 ].

O analiză comună mai recentă a șase studii de cohortă a constatat o asociere inversă semnificativă statistic între consumul de ceai verde și riscul de cancer de stomac la femei (în primul rând în rândul femeilor nefumătoare), dar nu și la bărbați546 ].

Un studiu de caz-control (cuibărit în cadrul unei cohorte prospective de bărbați chinezi din Shanghai, China) sugerează în mod direct un rol protector al catechinei de ceai EGC asupra cancerului de stomac [ 544 ], deoarece nivelurile urinare de catehine de ceai au fost semnificativ asociate cu riscul redus de stomac-cancer.

O meta-analiză care include 25 de studii epidemiologice în 11 țări [ 547 ], a concluzionat o asociere inversă între aportul de ceai verde și riscul de cancer de colon în patru studii de caz-control.

Un alt studiu prospectiv (o cohortă de 69.710 femei chinezești cu vârsta cuprinsă între 40 și 70 de ani, dintre care majoritatea erau nefumători pe tot parcursul vieții sau care nu beau băuturi alcoolice) a fost realizat pentru a evalua asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul de cancer colorectal și a fost reevaluat doi-trei ani mai târziu, într-un sondaj de urmărire. Studiul a concluzionat că aportul regulat de ceai a redus semnificativ riscul de cancer colorectal [ 548 ].

Un alt studiu prospectiv a furnizat dovezi pentru efectul catechinelor de ceai împotriva dezvoltării cancerului de colon. A examinat asocierea dintre nivelurile urinare de EGC, 4′- O -metil-epigalocatechină (4′-MeEGC) și EC și metaboliții acestora și riscul de a dezvolta cancer colorectal. Persoanele cu niveluri ridicate de catechine urinare au avut un risc mai mic de cancer de colon. Cu toate acestea, nu a existat nicio asociere între catehinele de ceai verde urinar și metaboliții acestora și cancerul rectal 549 ].

Un studiu clinic randomizat de fază II controlat cu placebo a susținut un rol protector al polifenolilor de ceai verde împotriva a doi factori de risc stabiliți pentru cancerul hepatic, și anume, aflatoxina și hepatita B [ 550 ]. Un studiu de caz-control bazat pe populație a arătat o asociere inversă semnificativă statistic între riscul de cancer pancreatic cu consumul de ceai verde551 ].

Având în vedere supraviețuirea scurtă și progresia rapidă a cancerului pancreatic, datele epidemiologice disponibile sunt insuficiente pentru a trage o concluzie dacă ceaiul verde poate proteja sau nu împotriva cancerului pancreatic.

Într-o meta-analiză care a inclus 22 de studii, riscul de cancer pulmonar a scăzut semnificativ odată cu consumul de ceai verde. Riscul scăzut a fost limitat la nefumători și asocierea a fost ușor mai puternică pentru studiile prospective de cohortă comparativ cu studiile retrospective de caz-control552 ].

Într-un studiu de fază II randomizat, controlat cu intervenție pentru ceai, pentru a evalua efectul aportului regulat de ceai verde asupra reducerii daunelor ADN (prin caracteristicile sale antioxiative) la fumătorii înraiti , a fost raportată o scădere semnificativă statistic a daunelor ADN. În același studiu, nu a fost găsită nicio asociere în grupul de ceai negru [ 553 ].

Într-un studiu clinic pilot care a implicat zece paciente de sex feminin (38-55 de ani) cu cancer de sân neinflamator local avansat supus radioterapiei, capsulele EGCG (400 mg) au fost administrate oral de trei ori pe zi, timp de două până la opt săptămâni. S-a constatat că EGCG potențează eficacitatea radioterapiei la pacienții cu cancer de sân și crește potențialul EGCG de a fi un adjuvant terapeutic în tratamentul cancerului de sân metastatic554 ].

O meta-analiză, incluzând șapte studii epidemiologice (două cohorte, un caz-control imbricat și patru cazuri-control) pentru a evalua efectul ceaiului verde asupra cancerului de sân, a raportat o asociere inversă între riscul de ceai verde și cancer de sân numai în date de studii clinice control caz555 ].

Două cohorte prospective [ 556 , 557 ], au raportat o scădere semnificativă statistic a riscului de recurență a cancerului de sân asociat cu aportul de ceai verde. Două studii bazate pe biomarkeri prediagnostici ai aportului de ceai și metabolism asupra riscului de cancer mamar [ 558 , 559 ] nu au găsit nicio asociere între nivelurile urinare ale niciunui biomarker măsurat și riscul de cancer mamar [ 559 ].

În timp ce unele studii de caz-control au raportat o relație inversă semnificativă statistic între consumul de ceai verde și riscul de cancer de prostată 560 ], studiile prospective de cohortă nu au găsit nicio asociere [ 561 ]. Au fost efectuate patru studii intervenționale pentru a evalua efectul aportului de ceai verde asupra modificării riscului biomarkerilor de cancer de prostată [ 562 , 563 , 564 , 565 ]. Trei au fost studii cu fază II cu etichetă deschisă cu un singur braț.

În primul studiu care a implicat 42 de pacienți cu cancer de prostată independent de androgen, unul dintre pacienți a prezentat o scădere cu 50% a nivelului de antigen specific prostatei (PSA), această scădere fiind susținută până la două luni 562 ]. Al doilea studiu a fost de a evalua eficacitatea și toxicitatea extractului standardizat de ceai verde asupra cancerului de prostată, 40% din pacientii care au finalizat terapia au întârziat progresia bolii 563 ].

Al treilea studiu care a fost efectuat pentru a evalua efectul polifenolilor standardizați ai ceaiului verde în intervalul dintre biopsia prostatei și prostatectomia, a arătat că suplimentarea (conținând 1300 mg polifenoli de ceai sau 800 mg catehine de ceai verde) a redus semnificativ nivelurile mai multor tipuri de cancer biomarkeri de risc564 ].

Conform celui de-al patrulea studiu, care a fost un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo de fază II pentru a evalua efectul catechinelor de ceai verde asupra cancerului de prostată cu neoplazie intraepitelială de prostată de înaltă calitate, nu s-a observat niciun efect clinic [ 565 ]. Un alt studiu cu o urmărire de doi ani a arătat un efect protector al ceaiului verde împotriva dezvoltării cancerului de prostată566 ].

Cinci studii de caz-control [ 567 , 568 ] au raportat un risc statistic semnificativ crescut de cancer al vezicii urinare asociat cu consumul de ceai verde sau ceai negru. Într-un alt studiu de cohortă cu șase ani de urmărire, aportul de ceai negru a fost invers asociat cu riscul de cancer al vezicii urinare într-o manieră dependentă de doză [ 569 ]. Într-un studiu de caz-control bazat pe populație [ 570 ], nu a existat nicio asociere între consumul de ceai și riscul de cancer al vezicii urinare.

Două studii clinice de control al cazurilor spitalicești au constatat că consumul de ceai verde a fost asociat cu un risc semnificativ statistic scăzut de leucemie [ 571 , 572 ].

În concluzie, un număr mare de studii au evaluat asocierea dintre consumul de ceai și riscul apariției diferitelor tipuri de cancer. Cu toate acestea, datele obținute din aceste studii sunt uneori contradictorii sau inconsecvente.

Inconsecvența și rezultatele variate ale asociațiilor de ceai-cancer s-ar putea datora nivelurilor relativ scăzute de ceai sau polifenoli de ceai consumate în unele populații umane și conținutului variabil de catehine de ceai în diferite tipuri de ceai.

Alți factori, cum ar fi efectul termic al băuturii din ceai, aportul total de lichide și efectele confuzive ale fumatului și alcoolului, pot contribui la rezultatele inconsistente.

Ceaiul verde pare a fi mai mult asociat cu un risc redus de cancer în comparație cu ceaiul negru, posibil datorită concentrațiilor relativ mari de catehine din ceaiul verde decât în ​​ceaiul negru.

Utilizarea biomarkerilor validați pentru absorbția și metabolismul polifenolilor din ceai oferă măsurători mai fiabile și, prin urmare, rezultate consistente, comparativ cu încrederea în auto-raportare.

3.4. Alicină

3.4.1. Formulări și sisteme de livrare

Deși alicina este slab stabilă și de scurtă durată, poate trece cu ușurință prin membranele celulare datorită naturii sale hidrofobe. În compartimentele celulare, alicina reacționează rapid cu grupările tiol libere [ 573 ].

Activitatea optimă a enzimei alinazei, care transformă alina în alicină, este la pH 7,0 și devine inactivată la valori de pH sub 3,5 sau cu încălzire [ 574 , 575 ]. Astfel, a fost adoptată o formulare acoperită cu enter pentru a preveni dezintegrarea stomacului la multe mărci de suplimente de usturoi și pentru a proteja enzima allinază [ 576 ].

O formulare microparticulată, în care alina și alininaza sunt încapsulate separat în microsfere, a fost dezvoltată pentru aplicare pulmonară [ 577 ].

Într-un studiu pentru a determina biodisponibilitatea alicinei la 23 de tipuri de produse de usturoi la indivizi sănătoși (șase femele și șapte bărbați) după 32 de ore de consum, rezultatele au arătat biodisponibilitatea alicinei de 26-109% pentru capsulele de usturoi pudră, 36-104% pentru comprimate enterice, 80-111% pentru comprimatele non-enterice, 16% pentru fiert, 30% pentru prăjit, 19% pentru murat și 66% pentru alimentele cu usturoi tocate cu acid 576 ].

O strategie pentru îmbunătățirea instabilității chimice a alicinei a fost prin conjugarea chimică a enzimei aliinazei la un anticorp monoclonal pentru un marker specific al cancerului pancreatic. Acest conjugat a indus în mod eficient apoptoza în celulele MIA PaCa-2 [ 578 ].

Mai mult, încapsularea lipozomilor a îmbunătățit stabilitatea alicinei prin protejarea acesteia de condiții nefavorabile. Acest lucru și-a diminuat mirosul neplăcut caracteristic [ 579 ].

Alicina a fost încărcată pe nanoparticulele din gumă de salcâm (LBGAN). S-a demonstrat că acest sistem oferă protecție și stabilitate și a îmbunătățit activitatea farmacologică a alicinei. Mai mult, guma de salcâm (LBG) care este un aditiv alimentar natural a fost raportată a fi eficientă împotriva cancerului de colon [ 580 ].

Mai recent, mai mulți derivați stabilizați de alicină au fost sintetizați și testați pentru activitatea lor pe celule canceroase la sân umane sensibile la medicamente (MCF-7) și multirezistente (MCF-7 / Dx). Unii dintre acești derivați au fost mai eficienți decât alicina liberă pentru inducerea apoptozei [ 581 ].

3.4.2. Studii clinice și epidemiologice

Deși s-a demonstrat că alicina are o activitate antitumorală in vivo remarcabilă pe diferite tipuri de cancer, aceasta nu a fost urmată de un număr comparabil de studii la om [ 582 ].

Există un singur studiu clinic înregistrat pe clinictrials.gov privind aplicarea alicinei în cancer (limfom folicular NCT00455416 ), fără rezultate publicate.

Un studiu controlat randomizat dublu-orb care a implicat pacienți cu adenoame colorectale a concluzionat că o doză mare de extract de usturoi în vârstă a fost asociată cu un risc semnificativ redus de noi adenoame colorectale583 ].

Într-un alt studiu multi-intervențional randomizat cu 7,3 ani de urmărire, administrând zilnic 800 mg extract de usturoi plus 4 mg ulei de usturoi distilat cu abur zilnic [ 584 ], prevalența leziunilor gastrice precanceroase nu a scăzut, iar incidența cancerului gastric nu a fost semnificativă afectat [ 585 ].

Datele studiilor clinice ale diferitelor forme de usturoi sunt inconsistente din cauza diferenței semnificative în biodisponibilitatea constituenților din usturoiul crud și a formulărilor specifice de supliment de usturoi [ 586 ].

În extractul de usturoi îmbătrânit (AGE), usturoiul este învechit până la 20 de luni, un proces care transformă compușii mirositori, duri și iritanți ai usturoiului în compuși de sulf stabili și siguri [ 587 ].

S-a demonstrat că extractul de usturoi în vârstă reduce incidența și proliferarea cancerului colorectal [ 588 ]. Administrarea usturoiului în vârstă la pacienții cu cancer avansat al sistemului digestiv a îmbunătățit activitatea celulelor natural killer (NK), dar nu a îmbunătățit calitatea vieții (QoL) [ 589 ]. Mai mult, s-a demonstrat că doze mari de alitrid și microdoze de seleniu previn cancerul gastric, în special la bărbați [ 590 ].

Deși o anumită asociere între creșterea aportului de ceapă și usturoi și riscul scăzut de anumite tipuri de cancer a fost susținută de studii epidemiologice, datele sunt limitate și uneori conflictuale.

Dovezile epidemiologice majore sugerează efecte protectoare ale usturoiului și / sau cepei împotriva cancerelor gastro-intestinale. Aceste observații s-au bazat pe recenzii sistematice recente și metaanalize591 ].

O meta-analiză care a implicat 19 studii de caz-control și două studii de cohortă a arătat un risc redus de cancer gastric cu o creștere de 20 g / zi de legume totale Allium, inclusiv usturoi, ceapă, praz, arpagic chinezesc, scallions și tulpini de usturoi 592 ].

O altă meta-analiză care implică 14 studii de caz-control care au investigat efectul legumelor Allium asupra cancerului de stomac și cinci studii de caz-control care au investigat efectul usturoiului asupra cancerului de stomac, a concluzionat un potențial efect preventiv al cancerului legumelor de Allium asupra cancerului de stomac591 ].

Datele studiilor epidemiologice asupra cancerului colorectal sunt contradictorii. Unele studii de meta-analiză [ 593 ] nu au arătat nicio scădere a riscului de cancer colorectal cu un consum crescut de Allium . Alte studii caz-control (1037 cazuri și martori 2020) [ 594 ] au constatat că atât ceapa, cât și usturoiul au fost protectoare împotriva cancerelor intestinului gros.

Un alt studiu efectuat pentru a evalua efectul consumului diferitelor alimente, inclusiv usturoi / ceapă crude, asupra dezvoltării carcinomului cu celule scuamoase esofagiene care implică 343 de pacienți cu carcinom cu celule scuamoase esofagiene și 755 control fără cancer, a concluzionat că consumul de usturoi / ceapă cel puțin cel puțin o dată pe săptămână protejează semnificativ împotriva carcinomului cu celule scuamoase esofagiene [ 595 ].

Într-un studiu de control al cazurilor bazat pe populație [ 596 ], indivizii din cea mai mare dintre cele trei categorii de aport de legume totale de Allium au avut o incidență scăzută de 53% a cancerului de prostată comparativ cu cei cu aportul cel mai mic. Atât usturoiul, cât și scallionul au fost, de asemenea, asociate cu o incidență scăzută, în timp ce prazul, arpagicul chinezesc și ceapa nu.

Cu toate acestea, într-un alt studiu, utilizarea suplimentelor de usturoi nu a fost asociată cu un risc scăzut de cancer de prostată [ 597 ].

Au fost investigate asocierile dintre ceapă sau usturoi și cancerele cavității bucale / faringelui, laringelui, celulelor renale, sânului, ovarului și endometrului [ 594 , 598]. S-a raportat că există asocieri invers semnificative între aportul de ceapă de șapte sau mai multe ori pe săptămână și cancerele cavității bucale / faringiene, cancerului laringian și cancerului ovarian. Mai mult, șansele semnificativ scăzute de cancer laringian și ovarian au fost asociate cu una până la șapte porții de ceapă / săptămână. Porțiile de peste două ori pe săptămână au fost asociate cu un risc scăzut de cancer endometrial. Mai mult, aportul ridicat de usturoi a dus la scăderea probabilității de cancer de cavitate bucală / faringian, laringian, ovarian, celular renal și endometrial. Asocierile observate între ceapă sau usturoi și cancer de sân sau pentru ceapă și carcinom cu celule renale au fost semnificative. Un alt studiu de caz în care controalele au fost selectate aleatoriu dintr-o listă de rezidenți a constatat că aportul ridicat de ceapă, dar nu usturoi,a fost asociat cu un risc scăzut de cancer pulmonar [599 ], cu asociere mai puternică cu risc scăzut de carcinom cu celule scuamoase decât cu adenocarcinom. 

Studiile de cohortă privind vitaminele și stilul de viață (VITAL) au arătat că aportul ridicat de suplimente de usturoi timp de peste 10 ani a fost asociat cu scăderea cu 45% a șanselor de tumori maligne hematologice 600 ].

3.5. Emodin

3.5.1. Formulări și sisteme de livrare

Au fost evaluate o varietate de abordări pentru îmbunătățirea solubilității emodinei. Emodina lipozomală a îmbunătățit stabilitatea fizică și a oferit un timp de circulație adecvat în sânge. Lipozomal-emodina a fost conjugată cu d-α-tocoferil polietilen glicol 1000 succinat (TPGS) pentru a îmbunătăți eficiența încapsulării și stabilitatea lipozomilor fosfatidilcolină / colesterol din ou emodin. Acest sistem a fost comparat cu metoxipolietilenglicol 2000-derivatizat distearoil-fosfatidiletanolamină (mPEG2000-DSPE) lipozomal emodin și a arătat citotoxicitate mai îmbunătățită a emodinei pe celulele leucemice și timp de circulație mai lung în sânge. Mai mult, o ASC mai mare a emodinei în plămâni și rinichi a fost atinsă cu lipozomii TPGS comparativ cu lipozomii mPEG2000-DSPE, cu cantitatea ridicată comparabilă de emodină în inimă pentru ambii lipozomi [ 601 ].

Lipozomii de emodină 1,2-dimiroidoil- sn -glicero -3-fosfocolină / Tween20 acoperiți cu fibroină de mătase au fost semnificativ mai eficienți asupra celulelor cancerului mamar decât emodina lipozomală nedestinată [ 602 , 603 ].

Emodin a fost, de asemenea, formulat folosind gel termoreversibil pe bază de poloxamer (poloxamer 407, poloxamer 188 și PEG400) pentru administrare topică. Solubilitatea emodinei a fost sporită, cel puțin de 100 de ori, comparativ cu 10% etanol sau apă. Această formulare a îmbunătățit absorbția celulară de linia celulară de fibroblaste dermice umane și linia celulară de cancer de colon DLD-1 [ 604 ].

În plus, emodina încărcată pe nanoparticule lipidice solide (E-SLNs) a fost pregătită pentru a-și îmbunătăți eficacitatea împotriva cancerului. Comparativ cu emodina liberă, acest sistem a prezentat eliberare susținută și citotoxicitate semnificativ mai mare împotriva celulelor MCF-7 ale cancerului de sân uman și a celulelor HepG2 ale hepatomului uman [ 605 ].

E-SLN-urile preparate folosind poloxamer 188 și Tween 80 ca surfactanți au prezentat stabilitate fizică sporită și profil susținut. Acest lucru face din acest purtător un purtător promițător pentru livrarea orală a medicamentelor. Mai mult, E-SLN-urile au îmbunătățit semnificativ citotoxicitatea in vitro împotriva liniei celulare a cancerului mamar uman celulele MCF-7 și MDA-MB-231 [ 606 ].

Includerea emodinei în hidroxipropil-β-ciclodextrină (emodin / HP-β-CD) a îmbunătățit în mod remarcabil solubilitatea în apă a compusului, precum și citotoxicitatea sa in vitro în comparație cu emodina în monoterapie [ 607 ]. Într-un alt studiu, silice mezoporă SBA-15 a fost utilizată ca vehicul pentru transportul emodinei pentru a-l proteja de condițiile acide ale stomacului și de fotodecompunere. Studiile in vitro pentru evlauarea acestui sistem pe liniile celulare tumorale melanomul A375, B16 și B16F10 au arătat efect antiproliferativ și apoptotic al tumorii [ 608 ].

3.5.2. Studii clinice Emodin

Căutând pe site-ul https://clinicaltrials.gov/ pentru studii clinice privind activitatea anticancerigenă a emodinei, am returnat doar un studiu asupra efectului emodinei asupra cancerului de sân, dar cu status necunoscut (identificator ClinicalTrials.gov: NCT01287468 ).

3.6. Timochinonă

3.6.1. Formulări și sisteme de livrare

Timochinona are un profil de siguranță bun și prezintă activitate anticancerigenă la doze foarte mici, mai mici de 10 mg / kg [ 609 ]. Limitarea clinică a tirochinonei la om se datorează hidrofobicității sale, care este responsabilă pentru caracteristicile slabe ale formulării și, prin urmare, biodisponibilitatea slabă și capacitatea slabă de penetrare a membranei [ 610 ].

Derivații chimici au fost dezvoltați pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea timochinonei. Timochinone-4-α-linolenoyilhidrazona și timochinona-4-palmitoylhydrazone sunt exemple pentru derivați de timochinonă care s-au dovedit a inhiba proliferarea celulară cu o biodisponibilitate îmbunătățită [ 154 ]. Analogii conjugați ai cariofililului, germacrilului și acizilor grași ai timochinonei au arătat o activitate semnificativ mai puternică împotriva liniilor celulare de cancer de sân MCF-7 sensibile și rezistente comparativ cu timochinona [ 611 , 612 ].

Mai mult, nanoformulările au fost foarte eficiente în îmbunătățirea biodisponibilității timochinonei. Lipozomii încărcați cu timochinonă, în care lipozomii au fost modificați cu Triton X-100 (XLP), s-au dovedit a îmbunătăți stabilitatea și biodisponibilitatea și a menține activitatea anticancerigenă a timochinonei [ 610 ]. În plus, sa constatat că formularea de nanoparticule pe bază de PLGA și polietilen glicol (PEG) -5000 îmbunătățește efectele antiproliferative, antiinflamatoare și chemosensibilizante ale timinochonei [ 613 ].

Timochinona formulată cu sfere de silice dublă mezoporă cu coajă a fost mai eficientă în inducerea apoptozei în comparație cu timochinona liberă, datorită eliberării lente din structura mezoporă [ 614 ].

Nanoparticulele încapsulate cu timochinonă, folosind polimeri hidrofili precum polivinilpirolidonă și polietilenglicol, au fost eficiente în îmbunătățirea solubilității tirochinonei, reducerea sensibilității sale termice și la lumină și îmbunătățirea biodisponibilității sistemice. Acest sistem poate induce apoptoza celulelor canceroase la sân și reduce migrația [ 615 ].

S- a constatat că nanogelul chitosanic al acidului miristic încărcat cu timochinonă [ 616 ] are o activitate anticancerigenă mai eficientă asupra celulelor adenocarcinomului mamar uman MCF-7 decât tirochinonă singură.

NP-urile de chitosan preparate prin gelificare ionică au prezentat eliberare de explozie, urmată de eliberare lentă susținută, cu direcționare ridicată către creier după administrarea intranazală [ 617 ]. Nanoparticulele lipidice solide (SLN) preparate prin ultrasunetare au arătat o fază inițială de eliberare rapidă urmată de o fază de eliberare susținută mai lentă, cu o creștere de două ori a biodisponibilității timochinonei după administrarea orală la șobolani [ 618 ]. SLN-urile preparate prin injecție cu solvent cu eliberare controlată în timp de timochinonă au arătat o creștere de cinci ori a biodisponibilității timochinonei după administrarea orală la șobolani, concentrații mai mari în organele majore și leziuni hepatice mai mici [ 619 ].

3.6.2. Studii clinice actuale

Deși există un număr mare de studii in vitro și in vivo care au relevat potențialul timochinonei ca agent anticancer, nu există încă nicio aplicație clinică. Nu există studii clinice pentru timochinonă înregistrate pe ( https://clinicaltrials.gov/ ).

3.7. Genistein

3.7.1. Formulări și sisteme de livrare

Genisteina are o valoare ridicată a dezvoltării clinice ca medicament anticancer, deoarece poate fi administrată oral și are mai puțină toxicitate și efecte secundare decât alte medicamente anticanceroase. Aplicațiile clinice ale genisteinei au fost restricționate din cauza biodisponibilității sale scăzute, a activității estrogenice biologice și a efectelor dăunătoare asupra funcției tiroidiene. Biodisponibilitatea genisteinei poate fi îmbunătățită prin fermentare, utilizarea micromicelelor și modificarea structurii sale chimice. Una dintre strategiile de îmbunătățire a biodisponibilității genisteinei este fermentarea produselor din soia în care există în principal genisteina. Fermentarea transformă majoritatea izoflavonelor în liganzi glicozidici izoflavonici care au o biodisponibilitate ridicată și o absorbție accelerată620 ].

Shen și colegii săi au dezvoltat micromicele de genisteină care i-au îmbunătățit semnificativ solubilitatea în apă, permeabilitatea membranei și biodisponibilitatea orală [ 621 ].

Wang și colegii săi au adăugat grupări fosfat în genisteină pentru a forma acid genistein- O -fosfatidic . Solubilitatea acidului genistein- O- fosfatidic în apă, permeabilitatea intestinului subțire și, astfel, concentrația plasmatică a genisteinei au fost mult îmbunătățite [ 622 ]. Mai mult, stabilitatea genisteinei împotriva metabolismului a fost îmbunătățită prin metilarea grupării hidroximetilice libere a genisteinei [ 623 ].

3.7.2. Studii clinice Genistein

O meta-analiză a femeilor peri-menopauză a indicat faptul că aportul crescut de alimente din soia a redus incidența cancerului de sân [ 624 ]. O altă meta-analiză care implică 9000 de cazuri de cancer mamar a sugerat că creșterea dozei de genisteină ar reduce riscul de cancer mamar [ 625 ]. Cu toate acestea, dozele mici de genisteină inhibă proliferarea celulelor cancerului mamar, în timp ce dozele mari de genisteină promovează proliferarea celulelor cancerului mamar în condiții in vitro [ 626 ].

Două studii de meta-analiză au arătat că genisteina a fost capabilă să amâne difuzia și invazia cancerului de prostată și să sporească aderența intercelulară [ 627 , 628 ].

Într-un studiu clinic care a implicat 140 de pacienți cu cancer de sân în fază timpurie, în care grupul a primit o dietă suplimentată cu soia (25,8 g / zi) timp de 30 de zile, concentrația mare de genisteină în plasmă a fost asociată cu o proliferare crescută a celulelor cancerului de sân [ 629 ].

Pe de altă parte, un studiu clinic de fază I care a inclus pacienți cu cancer de prostată tratați cu doze diferite (inclusiv 2, 4 și 8 mg / kg / zi) de genisteină nu a prezentat reacții adverse evidente [ 630 ]. Un alt studiu pe pacienți cu cancer de prostată, care a primit o doză zilnică de genisteină la 300 sau 600 mg, timp de 84 de zile, nu a indicat reacții adverse evidente [ 631 ]. Acest studiu a fost urmat de un studiu clinic de fază II în care pacienții cu cancer de prostată au primit genisteină timp de patru săptămâni. Expresia MMP-2 în grupul tratat cu genisteină a fost cu 76% mai mică decât cea din grupul de control [ 632]. Mai mult, un studiu clinic randomizat, dublu orb, de fază II, controlat cu placebo, care a inclus pacienți cu cancer de prostată, a primit genisteină înainte ca prostatectomia radicală să demonstreze că nivelul biomarkerului de cancer de prostată antigen specific prostatei (PSA) din sânge a fost redus comparativ cu martorul / grupul control[ 633 ] .

Într-un studiu clinic pilot de fază I / II (identificator ClinicalTrials.gov: NCT01985763 ) pentru a evalua eficacitatea genisteinei în tratamentul cancerului colorectal metastatic singur sau combinat cu 5-fluorouracil și compuși de platină, s-a descoperit că genisteina poate inhiba Wnt semnalizarea, o cale activată în majoritatea cancerelor colorectale și crește inhibarea creșterii atunci când este combinată cu compuși de 5-fluorouracil și platină.

Un studiu de fază II (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00376948 ) pe pacienți cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic, a arătat că genisteina în combinație cu gemcitabină și erlotinib poate ajuta la distrugerea mai multor celule tumorale, făcând celulele tumorale mai sensibile la medicamente.

Un studiu randomizat de fază II (identificator ClinicalTrials.gov: NCT01325311 ) pe pacienți cu cancer de prostată în stadiu incipient a demonstrat că colecalciferolul (200.000 UI) și genisteina (ca G-2535 care furnizează 600 mg de genisteină) pot încetini creșterea celulelor canceroase și pot să fie un tratament eficient pentru cancerul de prostată.

3.8. Partenolidă (PTL)

3.8.1. Formulări și sisteme de livrare

Au fost dezvoltate diverse sisteme de livrare pentru a spori solubilitatea apoasă și biodisponibilitatea PTL. Aceste sisteme includ micele formate din copolimeri de poli (stiren-anhidridă alt-maleică) -b-poli (stiren) (de exemplu, PSMA 100 -b-PS 258 ). Micelele PSMA-b-PS încărcate cu PTL au prezentat o citotoxicitate dependentă de doză față de celulele AML de leucemie mieloidă acută și au fost capabile să reducă viabilitatea celulară cu 75% la 10 μM PTL [ 634 ].

Sistemul de eliberare a nanografenului funcțional carboxil (fGn) a fost utilizat pentru a depăși hidrofobitatea extremă a PTL. Gn oferă un sistem ușor de modificat și personalizabil pentru încărcarea și livrarea medicamentelor [ 635 ]. Acest sistem a fost comparat cu analogul solubil în apă al PTL, dimetilamino-partenolida (DMAPT) pentru eficacitatea anticancer [ 636 ]. Sistemul fGn este postulat pentru a spori activitatea PTL, asistând în procesul de internalizare a medicamentului, îmbunătățind solubilitatea în apă a medicamentului și îmbunătățind absorbția celulară a medicamentului. linia celulară de cancer pancreatic uman, Panc-1, în timp ce DMAPT nu a fost [ 635 ].

În plus, s-a constatat că administrarea combinată PLT cu compusul ginsenozidic K (CK), folosind purtătorii de tumoare lipozomi tLyp1, îmbunătățește penetrarea țesuturilor și țintă selectiv neuropilina-1 pe suprafața celulelor canceroase pulmonare, facilitând astfel administrarea de PTL și CK la tumoare. Studiile in vivo au arătat că lipozomii PTL / CK tLyp-1 au produs un efect antitumoral mai mare împotriva cancerului pulmonar decât administrarea combinată a acestor compuși, cu toxicitate minimă [ 637 ].

„Lipozomi stealth”, preparați din fosfatitolcolină (EPC), colesterol și polietilen glicol-distearoil fosfatfatidil etanolamină (PEG2000-DSPE), au fost folosiți pentru a încapsula PTL individual și în combinație cu medicamente precum vinorelbina pentru direcționarea celulelor cancerului mamar și CSC. Lipozomii încărcați cu PTL au ucis eficient CSC-urile, iar lipozomii PTL / vinorelbină au inhibat complet creșterea tumorii in vivo [ 638 ].

PTL a fost, de asemenea, încorporat în sistemele lipozomice compuse din fosfatidilcolină și 1,2-distearoil- sn -glicero-3-fosfoetanolamină poli (etilen glicol) 2000 (DSPE-PEG 2000) în combinație cu trei produse naturale din sistemele lipozomice, și anume, acidul betulinic , honokiol și ginsenosid Rh2 pentru tratamentul cancerului pulmonar. S-a demonstrat că acest sistem de lipozomi de cocktail oferă un tratament mai eficient și mai sigur pentru cancerul pulmonar [ 639 ].

3.8.2. Studii clinice

Nu există studii clinice efectuate pentru a evalua activitatea anticanceroasă a partenolidei disponibile pe site-ul https://clinicaltrials.gov/ .

3.9. Luteolină

Formulări și sisteme de livrare

Solubilitatea slabă în apă, biodisponibilitatea și excreția extinsă de luteolină și-au limitat semnificativ utilizarea clinică [ 640 ]. Căutarea clinictrials.gov a returnat un singur studiu clinic pentru a evalua efectul luteolinei (nano-luteolina) asupra carcinomului limbii care a trecut de data finalizării cu status necunoscut.

Pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea orală a luteolinei, aceasta a fost încapsulată cu proteină zeină și cazeinat de sodiu. Aceste nanoparticule de luteolină au prezentat citotoxicitate spori