Regresia spontană a mezoteliomului pleural malign: un raport de caz

Abstract

mezoteliom pleural malign(MPM) este o boală pleurală rară, cu un prognostic slab. Opțiunile de tratament actuale sunt limitate, iar rezultatul este în general destul de slab.

Raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 76 de ani diagnosticat cu MPM avansat la nivel local care a avut răspuns parțial spontan timp de 2 ani și a rămas asimptomatic pentru mai mult de 3 ani. Pacientul a luat o dietă vegetală și ierburi specifice pe parcursul răspunsului.

În revizuirea literaturii noastre, un număr de factori prognostici prezic o supraviețuire mai bună și un răspuns mai bun. Cu toate acestea, pacienții noștri nu au prezentat niciunul dintre acești factori. În literatură au fost raportate răspunsuri induse de imunitate. Pacientul nostru a folosit într-adevăr câteva produse pe bază de plante care ar putea interfera cu sistemul imunitar și ar putea explica regresia tumorii și perioada îndelungată de stabilitate a bolii. Sunt necesare analize și studii suplimentare în acest cadru pentru a explora și identifica căi și obiective specifice ale imunității pentru a dezvolta un tratament mai eficient pentru MPM.

1. Introducere

Mezoteliom pleural malign (MPM) este o tumoare agresivă, cu un prognostic proastă predominant care rezultă din pleura. Este, de obicei, puternic asociată cu expunerea din trecut la azbest [1] . Opțiunile de tratament pentru pacienții cu MPM includ chirurgie, radioterapie și / sau chimioterapie [2] , [3] . Pacienții selectați cu factori prognostici favorabili pot beneficia de intervenții chirurgicale singure sau în asociere cu chimioterapie și radioterapie și ar putea avea o supraviețuire mediană de până la 2 ani [4] . Perioadele prelungite fără boală sunt destul de rare și în literatură au fost raportate doar câteva cazuri de regresie spontană parțială sau completă. O revizuire recentă a literaturii ar putea găsi doar 5 cazuri raportate de regresie spontană a malignității toracice primare [5] . Tumorile MPM sunt considerate a fi imunogene pe baza studiilor pe animale și a răspunsurilor bune la unii oameni tratați cu imunoterapie. Unele date raportate sugerează că regresia spontană poate fi un fenomen mediat imun [6] , [7] , [8] .

2. Prezentarea cazului

Raportăm cazul unui domn de 76 de ani diagnosticat cu MPM. Are o istorie de hipertensiune arterială, o boală cronică de rinichi în stadiul II și o hipertrofie benignă de prostată. În plus, el a lucrat anterior ca un millwright cu o mare probabilitate de expunere ocupațională de azbest și a fumat 5 ani-ambalaj, dar a renunțat de peste 50 de ani în urmă.

El a prezentat o ușoară durere intermitentă în colivia din stânga cea mai mare parte a efortului, fără suferință, febră sau traumatism. Durerea persistentă a determinat o radiografie în piept, care la acea dată nu a evidențiat anomalii vizuale. Două luni mai târziu, din cauza nerespectării simptomelor, a fost efectuată o CT a toracelui, care a arătat efuziunea pleurală asimetrică stângă și îngroșarea ( Figura 1 a, b);stadializarea ulterioară, inclusiv o CT a abdomenului + pelvisului, precum și o scanare osoasă, nu au evidențiat boală la distanță. O toracocenteză inițială diagnostică și terapeutică a fost pozitivă pentru malignitate. Fluidul conținea grupuri de celule mari într-un fond de celule inflamatorii acute și cronice. Au fost observate atipii nucleare cu membrană nucleară neregulată și figuri mitotice frecvente. Imunostainingul a fost pozitiv pentru CK5 / 6, WT1, calretinin și negativ pentru TTF1, CK20, CDX2, ER, BerEp4 sugerând proliferarea mezotelială atipică favorizând mezoteliomul malign. examenul complet sanguin a fost normal. De notat raportul neutrofile la limfocite (NLR) a fost de 4,6. A fost efectuată, de asemenea, o biopsie pleurală stângă confirmând evidența MPM (CK7 +, CK5 / 6 +, TTF1-, CK20-, CD15-, CEA-, P63-).

1. Descărcați imaginea de dimensiune completă

Figura 1 . Imaginile CT ale toracelui (coronale, rândul superior, axial, rândul inferior). La prezentare, s-au observat ariile focale subtile ale îngroșării pleurei paramediculare stângi (săgeți) și o scurgere pleurală stângă mică (a, b). Progresia bolii a fost demonstrată în studiile de urmărire cu durata de 24 de luni (c, d) și (e, f), cu o creștere a implicării pleurale (săgeți) și a efuzelor pleurale. În cele 30 de luni de urmărire, a existat o scădere semnificativă a bolii pleurului stâng, în concordanță cu regresia spontană (g, h) (săgeți). La șase luni după aceea sa observat din nou o ușoară progresie a bolii pleurale (i, j) (săgeți).

În urma toracocentezei, pacientul a devenit asimptomatic. Testele sale pulmonare erau adecvate. Deși a fost discutată o abordare tridimensională (chirurgie, radioterapie și chimioterapie), el nu a fost considerat potrivit pentru intervenția chirurgicală datorită riscului substanțial de morbiditate cardiovasculară. De aceea, au fost discutate radiațiile și chimioterapia; totuși, pacientul a refuzat tratamentul și a fost inițiată o supraveghere activă, cu urmări ulterioare, inclusiv consultații, examen fizic și CT de la fiecare patru până la șase luni.

În afară de medicamentele obișnuite pentru hipertensiune arterială, boli de rinichi și prostată, pacientul a început să ia diverse suplimente pe bază de plante după diagnosticarea sa. Acestea includ consumul zilnic de ceai de ciuperci Chaga (o ceașcă), o băutură de legume care constă din sparanghel, căpșune, patrunjel și castravete italiene (o ceașcă), ceai verde Gyokuro (o cană), seleniu (200 mcg) g) și vitamina D3 (4000 unități).

În primul an de supraveghere, scanările CT au prezentat o progresie ușoară în boala pleurală, fără metastaze, în conformitate cu o boală stabilă definită de criteriul RECIST versiunea 1.1 ( Figura 1 c-f). NLR a fost mai mică de 3 în primul an, apoi a crescut în al doilea an (> 4). Aproximativ doi ani după prezentare, îngroșarea pleurală / efuziunea sa îmbunătățit surprinzător în mod considerabil și spontan ( figura 1 g, h).Această regresie spontană a durat un an cu o îmbunătățire semnificativă a statutului funcțional. NLR a scăzut în același timp aproximativ (<3). O scanare CT obișnuită a urmărit o ușoară progresie a îngroșării încă o dată, în timp ce pacientul a rămas asimptomatic ( Figura 1 i, j). Pe întreaga perioadă de supraveghere, pacientul a avut un statut ECOG de 0 și consumul său zilnic de produse pe bază de plante citat a fost consistent. Ulterior, după 3 ani de supraveghere, pacientul a progresat pe scanarea CT și a devenit simptomatic; NLR a crescut din nou (> 4). A fost inițiat pe combinație de agent platină / pemetrexed.

3. Discuție

Prezentăm un caz al unui bărbat în vârstă de 76 de ani cu un diagnostic MPM confirmat care are o regresie spontană a bolii pleurale și rămâne extrem de funcțional timp de trei ani fără tratament medical activ.Pacientul a suferit o boală stabilă așa cum este definită de criteriile RECIST în timpul supravegherii sale după primul an, urmată de răspuns parțial spontan. Câteva cazuri au fost raportate în literatura de specialitate cu privire la remisia spontană a MPM și supraviețuirea ulterioară ulterioară fără tratament. Allen și colaboratorii au raportat un caz de mezoteliom epitelial slab diferențiat care a regresat spontan, boala rămânând în remisie timp de cinci ani [9] . Alți autori au raportat cazuri similare de regresie spontană și supraviețuire îndelungată [10] , [11] . În plus, Higashiyama și colaboratorii au raportat un caz de pacient MPM epitelioidal în stadiul IV care a regresat spontan după o recădere locală după o pleurectomie, dar a revenit cu o creștere lentă după trei ani. Acest pacient a administrat un extract de ciuperci orale și a suferit o terapie de stimulare a nervului parasimpatic considerată a furniza o posibilă modulare a imunității, după care a experimentat o febră mare timp de două săptămâni, cu regresie tumorală ulterioară [12] .

Analizele retrospective au fost utilizate pentru a determina o varietate de factori prognostici în MPM potențial asociate cu supraviețuirea prelungită. Caracteristicile microscopice asociate cu supraviețuirea îndelungată includ nucleele inofensive, citoplasma abundentă, precum și un număr mare de limfocite mici și celule plasmatice dispersate [11] , [13] . Tumorile MPM de tip epitelioid, vârsta mai mică de 60 de ani și sexul feminin au fost asociate cu un prognostic mai bun în registrul german [14] . Indicele proliferării MIB-1 crescut (Ki67) a fost raportat ca marker al prognosticului mai rău [15] . Pacientul nostru nu a avut mulți dintre acești factori de prognostic pozitivi (sex masculin, vârstă mai mare de 60 de ani, caracteristici microscopice, Ki67 nu au fost raportate), în ciuda supraviețuirii sale lungi, fără tratament activ.

Mai mult, inflamația localizată în tumoare a fost raportată ca un posibil mecanism de regresie spontană mediată de imunitate. Treizeci la sută din pacienții cu MPM prezintă reacții serologice sau imune la antigeni MPM [16] . Subtipul histologic mezoteliom limfohistiocitoid, cunoscut ca având un prognostic mai bun, este asociat cu infiltrate limfocitare și plasmacytice marcate [17] . Mai mult decât atât, unele antigene mezoteliom au fost raportate ca au dispărut sau au fost mai puțin exprimate la recadere, o observație care este în concordanță cu teoria reacției imune [11] . Conceptele actuale ale biologiei MPM sugerează că tumora este, într-o oarecare măsură, imunogenică [6], iar studiile clinice care investighează agenții imunomodulatori au arătat dovezi ale răspunsului la o proporție de pacienți [7] , [8] . În ultimul timp, sa arătat că PD-L1 este exprimat într-un număr semnificativ de pacienți cu MPM și a fost asociat cu o supraviețuire săracă. Odata cu dezvoltarea de medicamente care vizeaza PD-L1, aceasta poate fi o cale de cercetare importanta pentru acesti pacienti. În altă parte, NLR care reflectă un răspuns inflamator sistemic a fost recunoscut ca un marker prognostic prost în diferite tipuri de cancer [18] . La pacientul nostru, NLR a fost crescut la diagnostic și nivelul său a variat odată cu răspunsul și progresia spontană a bolii. O inflamație ușoară a fost prezentă și raportată asupra patologiei favorizând ipoteza răspunsului indus de imunitate care ar putea explica stabilitatea prelungită a bolii și supraviețuirea sa.

Recunoaștem faptul că pacientul nostru se afla pe produsele din plante care ar fi putut juca un rol sau ar fi putut interveni în stabilizarea bolii sau în stimularea sistemului imunitar împotriva celulelor tumorale.Modelul animal și cercetarea in vitro au demonstrat că curcumina poate prezenta o varietate de activități imunomodulatoare, incluzând inhibarea creșterii și supraviețuirii limfocitelor T, inhibarea secreției de anticorpi de către limfocitele B și inhibarea producerii de citokine proinflamatorii, incluzând TNF-alfa și IL-1 [19] , [20] . Curcumina a fost de asemenea prezentată în liniile celulare pentru a inhiba angiogeneza indusă de NF-kB și FGF-2 pentru a inhiba proliferarea liniilor celulare multiple [21] , [22] . Chaga a demonstrat efecte antiproliferative în anumite linii de celule canceroase [23] și stimularea potențială a aspectelor imunității umorale în studiile in vitro [24] . Ceaiul verde conține numeroase polifenoli și catechine, care s-a dovedit că induce stoparea ciclului celular și apoptoza în multe linii celulare canceroase [25] și inhibă activitatea anumitor receptori ai tirozin kinazei [26] (EGFR, HER2). În plus, s-a demonstrat că scăderea creșterii tumorale și a metastazelor la modelele de șoareci [27] . Cu toate acestea, astfel de dovezi nu pot fi extrapolate la studiile la om și nu se știe cum aceste produse pe bază de plante ar fi influențat cursul cancerului pacientului.

O abordare eficientă de investigare a tratamentelor potențiale pentru MPM ar fi identificarea antigenelor MPM și direcționarea acestora cu terapii bazate pe imunitate în timp ce depășesc capacitatea tumorii de a se sustrage sistemului imunitar. În prezent, se desfășoară mai multe studii pentru a investiga imunoterapia pentru tratamentul MPM, fie ca monoterapie sau în asociere cu tratamentele standard (NCT01843374, NCT01265433, NCT01569919, NCT01583686).

4. Concluzie

În concluzie, regresia spontană a maladiei MPM este o situație rară, așa cum se reflectă în câteva cazuri raportate în literatură. Acesta poate fi văzut ca o parte din spectrul istoricului natural al bolii sau al unei părți a sistemului imunitar individual care vizează celulele tumorale. Cercetările viitoare care vizează înțelegerea mecanismului imunitar subiacente al bolii MPM ne-ar ajuta să dezvoltăm terapii mai specifice și mai puternice.

Link-urile autorului deschid panoul de suprapunere Jacques Raphael și Michelle Lui ^b Laura Jimenez-Juan ^cSuneil Khanna și Sunil Verma ^a

^A

Departamentul de Oncologie Medicală, Centrul de Cancer de la Sunbrook Odette, Toronto, Ontario, Canada

^b

Departamentul de Farmacie, Sunnybrook Odette Cancer Center, Toronto, Ontario, Canada

^c

Departamentul de radiologie, Sunnybrook Odette Cancer Center, Toronto, Ontario, Canada

Primit 29 octombrie 2014, revizuit 1 februarie 2015, acceptat 11 februarie 2015, disponibil online 19 februarie 2015.

Arata mai putin

https://doi.org/10.1016/j.ctrc.2015.02.002 Obțineți drepturi și conținut

Sub licență Creative Commons

acces deschis

Conflictul de interese

Sunil Verma raportează în cadrul consiliului consultativ al Roche, EISAI, Amgen, Novartis, Astra Zeneca.Restul coautorilor nu au nici un conflict de interese de a declara

Sursă de finanțare

Nici unul.

Recunoasteri

Nici unul.

Referințe

[1]

K. Hollevoet, JB Reitsma, J. Creaney, BD Grigoriu, BW Robinson, A. Scherpereel și colab. Serul mesothelin pentru diagnosticarea mezoteliomului pleural malign: o meta-analiză individuală a datelor pacientului

J. Clin. Oncol., 30 (13) (2012), pp. 1541-1549

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[2]

AS Tsao, I. Wistuba, JA Roth, HL Kindler Mezoteliom pleural malign

J. Clin. Oncol., 27 (12) (2009), pp. 2081-2090

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[3]

RA Stahel, W. Weder, Y. Lievens, E. Felip, Grupul de lucru pentru orientările ESMO Mezoteliom pleural malign: ESMO Clinical Practice Instrucțiuni pentru diagnostic, tratament și urmărire

Ann. Oncol., 21 (Suppl. 5) (2010), p. V126-v128

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[4]

T. Treasure, L. Lang-Lazdunski, D. Waller, JM Bliss, C. Tan, J. Entwisle, și colab. Pneumonectomia extra-pleurală comparativ cu pneumonectomia extra-pleurală pentru pacienții cu mezoteliom pleural malign: rezultatele clinice ale studiului de fezabilitate randomizat la mezoteliom și chirurgie radicală (MARS)

Lancet Oncol., 12 (8) (2011), pp. 763-772

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[5]

T. Kumar, N. Patel, A. Talwar Regresia spontană a malignităților toracice

Respir. Med., 104 (10) (2010), pp. 1543-1550

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[6]

J. Upham, MJ Garlepp, AW Musk, BWS Robinson Mezoteliom malign: noi perspective asupra biologiei tumorale și a imunologiei ca bază pentru abordările noi de tratament

Thorax, 50 (1995), pp. 887-893

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[7]

BWS Robinson, RV Bowman, LS Manning, AW Musk, GA Van Hazel Interleukin-2 și celulele ucigașe activate cu limfokină în mezoteliom malign

Euro. Respir. Rev., 3 (1993), pp. 220-222

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[8]

BWS Robinson, S. Mukherjee, A. Davidson, S. Morey, AW Musk, I. Ramshaw și colab. Terapia cu gene de citokine sau perfuzia ca tratament pentru cancerul uman solid

J. Immunother., 21 (1998), pag. 211-217

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[9]

RK Allen Aparent regresia completă spontană a unui mezoteliom malign multifocal al pleurei

Med. J. Aust., 187 (2007), pp. 413-415

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[10]

JE Pilling, AG Nicholson, C. Harmer, P. Goldstraw Supraviețuirea prelungită datorată regresiei spontane și exciziei chirurgicale a mezoteliomului malign

Ann. Thorac. Surg., 83 (2007), pp. 314-315

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[11]

BW Robinson, C. Robinson, RA Lake Remisiunea spontană localizată în mecanismul imunologic posibil în mezoteliom

Cancer pulmonar, 32 (2001), pp. 197-201

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[12]

M. Mehoteliom pleural malign cu dispariție tumorală pe termen lung a recăderii locale după intervenție chirurgicală: un raport de caz

J. Med. Case Rep., 3 (2009), p. 6800, 10.1186 / 1752-1947-3-6800

Google Scholar

[13]

EJ Mark, DH Shin Mezoteliom malign difuz al pleurei: un studiu clinicopatologic al șase pacienți cu un interval prelungit fără simptome sau o supraviețuire prelungită după biopsie și o revizuire a literaturii de supraviețuire pe termen lung

Virchows Arch. Un Pathol. Anat. Histopathol., 422 (1993), pp. 445-451

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[14]

V. Neumann, A. Rutten, M. Scharmach, K.-M. Muller, M. Fischer Factorii care influenteaza supravietuirea pe termen lung la pacientii cu mezoteliom – rezultatele unui registru german de mezoteliom

Int. Arc. OCCUP. Environ. Sănătatea, 77 (2004), pp. 191-199

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[15]

CE Comin, C. Anichini, V. Boddi, L. Novelli, S. Dini Indicele proliferării MIB-1 corelează cu supraviețuirea în mezoteliom pleural

Histopathology, 36 (2000), pp. 26-31

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[16]

C. Robinson, BWS Robinson, RA Lake Sera de la pacienți cu mezoteliom malign conțin autoanticorpi

Cancer pulmonar, 20 (1998), pp. 175-184

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[17]

HS Khalidi, LJ Medeiros, H. Battifora Mezoteliom limfocitiocitoid: o varianta adesea misdiagnosed de mezoteliom malign sarcomatoid

A.m. J. Clin. Pathol., 113 (2000), pp. 649-654

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[18]

GJ Guthrie, KA Charles, CS Roxburgh și colab. Raportul neutrofil-limfocite bazat pe inflamație sistemică: experiență la pacienții cu cancer

Crit. Rev. Oncol. Hematol., 88 (1) (2013), pp. 218-230

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[19]

VS Yadav, MP Mishra, DP Singh, S. Mehrotra, VK Singh Efectele imunomodulatoare ale curcuminei

Immunopharmacol. Immunotoxicol., 27 (2005), pp. 485-497

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[20]

M. Deters, H. Knochenwefel, D. Lindhorst, T. Koal, HH Meyer, W. Hansel și colab. Diferitele curcuminoide inhibă proliferarea limfocitelor T independent de activitățile lor radiculare de curățare

Pharm. Res., 25 (8) (2008), pp. 1822-1827

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[21]

S. Aggarawal, Y. Takada, S. Singh, JN Myers, BB Aggarwal Inhibarea creșterii și supraviețuirii celulelor carcinoame ale celulelor scuamoase ale capului și gâtului de către curcumină prin modularea semnalizării Nuclear Factor-kappaB

Int. J. Cancer, 111 (2004), pag. 679-692

Google Scholar

[22]

R. Mohan, F. Sivak, P. Ashton, LA Russo, BW Pham, N. Kasahara și colab. Curcuminoidele inhibă răspunsul angiogen stimulat de factorul de creștere fibroblast-2, incluzând exprimarea gelatinazei B metaloproteinazei matrice

J. Biol. Chem., 275 (2000), pag. 10405-10412

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[23]

MJ Chung, CK Chung, Y. Jeong, SS Ham Activitatea anticanceroasă a subfracțiilor care conțin compuși puri ai extractului de ciupercă Chaga ( Inonotus obliquus ) în celulele canceroase umane și la șoarecii Balbc / c care poartă celulele Sarcoma-180

Nutr. Res. Pract., 4 (3) (2010), pp. 177-182

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[24]

YO Kim, SB Han, HW Lee, HJ Ahn, YD Yoon, JK Jung și colab. Efectul imunostimulator al endo-polizaharidelor produse de cultura submersă a Inonotus obliquus

Life Sci., 77 (19) (2005), pp. 2438-2456

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[25]

N. Khan, VM Adhani, H. Mukhtar Revizuire: polifenoli ai ceaiului verde în chemoprevenirea cancerului de prostată: studii preclinice și clinice

Nutr. Cancer, 61 (6) (2009), pp. 836-841

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[26]

VS Thakur, K. Gupta, S. Gupta Potențialul chemopreventiv și chimioterapeutic al polifenolilor de ceai

Curr. Pharm. Biotechnol., 13 (1) (2012), pp. 191-199

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[27]

JD Liu, SH Chen, CL Lin, SH Tsai, YC Liang Inhibarea creșterii melanomului și a metastazelor prin combinarea (-) – epigallocatechin-3-galatului și dacarbazinei la șoareci

J. Cell Biochem., 83 (4) (2001), pag. 631-642

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

Copyright © 2015 Autorii. Publicat de Elsevier Ltd.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213089615000067

Regresia minoră și supraviețuirea îndelungată (56 luni) la un pacient cu mezoteliom pleural malign sub albumul Viscum și extrasele Helleborus niger – un raport de caz

Abstract

Mezoteliomul malign  pleural (MPM) este un cancer rar, cu un prognostic prost. Viscum album extracte (VAE) au puternice proprietăți stimulative imunitar, efecte citotoxice, pot reduce genele cancerului și pot inhiba angiogeneza. VAE sunt adesea folosite ca tratament adjuvant la pacienții cu cancer, dar rareori au fost investigați în MPM. Extractele de Helleborus niger (HNE) au fost utilizate în tratamentul anticancer încă din antichitate și prezintă, de asemenea, efecte citotoxice specifice tumorii. Prezentăm un caz cu o femeie de 64 de ani cu MPM epitelioidă din pieptul drept cu implicarea nodului (T2N1M0, etapa a III-a).Decizând împotriva radiochimoterapiei, chirurgiei și pleurodei recomandate, a optat pentru o abordare de tratament integrativ și a fost tratată cu VAE și HNE. După 6 săptămâni de tratament, manifestările pleural și nodal MPM au fost reduse cu aproximativ 15%. Creșterea ulterioară a tumorii a fost lentă, iar pacientul a rămas în stare bună de sănătate, permițându-i să rămână activă fizic până la scurt timp înainte de moartea ei la 56 de luni după diagnosticul inițial. Acesta este un caz rar al unui pacient MPM care nu primește niciun tratament anticanceric standard; încă arată o supraviețuire extraordinară și un statut bun de performanță.Presupunem că VAE și HNE ar putea avea un impact asupra acestui rezultat relevant din punct de vedere clinic și, prin urmare, ar trebui investigate în continuare în MPM.

• PMC5757010

J Thorac Dis . 2017 Dec; 9 (12): E1064-E1070.

doi: 10.21037 / jtd.2017.11.56

PMCID: PMC5757010

PMID: 29312767

Regresia minoră și supraviețuirea îndelungată (56 luni) la un pacient cu mezoteliom pleural malign sub albumul Viscum și extrasele Helleborus niger – un raport de caz

Paul G. Werthmann ,  ¹ Gerhard Saltzwedel , ² și Gunver S. Kienle ^1, 3

Informații autor Informații despre articol Drepturi de autor și informații privind licența Disclaimer

Introducere

Maladivul mezoteliom pleural (MPM) este un cancer rar (incidență 1/100 000 în SUA) și este în mod obișnuit legat de expunerea la azbest [aproximativ 80% din toate cazurile MPM ( 1 )]. Prognoza este slabă [mediană de supraviețuire 7 luni ( 2 )]. Incidența este mai mare la bărbați (78%) în decada a șaptea.Predictorii pentru supraviețuirea mai lungă sunt sexul feminin, vârsta tânără, stadiul scăzut al cancerului, subtipul histologic epitelioid și tratamentul chirurgical singur sau împreună cu radiația ( 2 ). Chimioterapia cu pemetrexed și cisplatină conduce la un beneficiu de supraviețuire de 2,8 luni comparativ cu cisplatina în monoterapie (5,7 vs 3,9 luni) la pacienții cu MPM inoperabilă ( 3 ). Regresia spontană a MPM este rară și a fost legată de răspunsurile imunologice la tumoare; infiltrarea celulelor imune (limfocite, monocite) în țesutul tumoral a fost observată în aceste cazuri ( 4 ). Infiltrarea tumorală a limfocitelor CD8 limfocitare este asociată cu o prognoză mai bună ( 5 ).

Extractele albumului Viscum (VAE) sunt extracte apoase derivate din vascul european, o plantă hemi-parazitară care se dezvoltă pe diferite pomi gazdă (măr, pin, elm, stejar și altele). Sunt disponibile preparate comerciale VAE injectabile pentru utilizare susținută la pacienții cu cancer. VAE sunt, de obicei, aplicate subcutanat într-un program adaptat individual, care crește doza; totuși, au fost raportate și aplicații intravenoase și intratumorale, precum și instilații intracavitare ( 6 ). VAE conțin lectine de vasc, viscotoxine, oligo- și polizaharide, flavonoide, acizi triterpenici și alți compuși farmacologic activi. VAE și în special lectinele sale sunt puternic citotoxice și induc apoptoza și cresc citotoxicitatea agenților chimioterapeutici. Acestea pot regla în jos o varietate de gene canceroase implicate în progresia tumorii, reduc migrarea celulelor și interferează cu angiogeneza tumorală. VAE și compușii săi prezintă efecte puternice de stimulare imună ( 7 – 9 ). Studiile clinice au constatat o îmbunătățire a calității vieții pacienților cu cancer tratați cu VAE ( 10 ); creșterea supraviețuirii în timpul tratamentului cu VAE a fost raportată la pacienții cu cancer pancreatic avansat ( 11 ). Rapoartele de caz și seria de cazuri au documentat regresia diferitelor tipuri de tumori după o doză mare de doză locală de VAE ( 6 , 12-14 ). Efectele secundare includ reacții cutanate locale auto-limitate, dependente de doză, simptome asemănătoare gripei și, ocazional, reacții alergice sau pseudo alergice. Dincolo de aceasta, terapia VAE este sigură, chiar și la doze mai mari ( 15 ).

Trandafirul de Crăciun (Helleborus niger L., Ranunculaceae) este o plantă verde ierboasă, perene, erbacee, originară din sud-estul Europei. Helleborus niger a fost folosit pentru o varietate de condiții medicale încă din antichitate, de asemenea de Hippocrates și Paracelsus. Extrasele de Helleborus niger (HNE) conțin mai multe substanțe farmacologic active, cum ar fi glicozidele cardiace (hellebrin, deglucohellebrina), saponinele steroidice, ecdysteroizii și γ-lactonele ( 16 ). Helleborus niger a fost angajat în tratamentul cancerului, atât în ​​vechile tradiții medicale occidentale, cât și în cele din Orientul Mijlociu ( 17 , 18 ), și se utilizează și astăzi, în special în Medicina Antroprosporică Integrativă (IAM) ( 19 ). Extractele apoase Helleborus niger (HNE) sub formă injectabilă sunt disponibile în comerț. Studiile in vitro au constatat efecte puternice de inducere a citotoxicității și apoptozei ( 20 ), dar nu au fost încă studiate studii clinice privind HNE în tratamentul cancerului. Prezentăm următorul caz în conformitate cu Ghidul CARE ( 21 ).

Prezentarea cazului

O femeie caucaziană în vârstă de 64 de ani, cu un IMC de 21,5 ani, prezentă cu dispnee în creștere, tuse uscată și statut redus de performanță. Ea a raportat o ușoară scădere în greutate și o durere de spate și de flanc, care a avut loc în ultimele trei luni. Nu a putut fi identificată expunerea la azbest. Pacientul a fumat 10 țigări pe zi. O scanare CT a arătat o expansiune tumorală a părții drepte a pieptului cu îngroșarea pleurală a părților bazale ale pleurei care implică suprafețele pleurale ipsilaterale complete și o efuzie pleurală mare. Mai mult, a fost observată invazia tumorală din pleura viscerală în parenchimul pulmonar de bază ( Figura 1 , panoul superior). Una dintre cele mai mari leziuni paravertebrale a fost măsurată la 40 mm × 10 mm și o altă leziune paracardială mai mare, măsurată la 35 mm × 10 mm. Nodulii limfatici largi au inclus noduri hilare (19 mm × 18 mm), subcarinale (19 mm × 11 mm) și noduri ușor mărite în regiunea peritraheală, toate fiind clasificate ca metastaze. Tumoarea a fost clasificată ca T2N1M0 (etapa III). S-au obținut șase specimene de îngroșare pleurală prin toracoscopie cu pumn de biopsie pleurală. Analiza patologică a arătat infiltrarea și subminarea stromei pleurale cu complexe celulare epiteliale poligonale;imunohistochimia a prezentat reacții pozitive la CK-5/6 și calretinin, parțial la CK-7, WT1 a fost pozitiv nuclear și negativ BerEP4 ( Figura 2 ). Diagnosticul histologic al MPM epitelioid a fost efectuat de către un patolog de la spitalul local și confirmat în plus de două ori la momentul diagnosticului inițial și pentru publicarea acestui raport de caz de către patologi ai registrului mezoteliomului german ( www.mesotheliomregister.de ) . S-au scurs 1 100 ml de la revărsatul pleural.

Deschideți într-o fereastră separată

figura 1

CT a diagnosticului inițial (A) și urmărirea după 10 săptămâni indicând o regresie minore după tratament (B).

Figura 2

Histologia tumorii pacientului (mezoteliom pleural epitelioid malign). (A) Infiltrarea și subminarea stromei pleurale cu complexe celulare poligonale epitelioide cu structură trabeculară cu anisocaroză (H & E × 400);(B) calretinina nucleară și citoplasmatică pozitivă. CK5 / 6 pozitiv. WT1 pozitiv nuclear, BerEP4 negativ (imunohistochimie × 400).

Pacientul a decis împotriva radiațiilor, chimioterapiei, chirurgiei și pleurodei și a consultat un medic generalist cu o calificare în IAM. A fost inițiat un tratament cu VAE, HNE și alte medicamente IAM subcutanate (pentru detalii, vezi Tabelul 1 ). Tratamentul VAE (preparate și doze) a fost adaptat ca răspuns la evoluția bolii și a reacțiilor cutanate locale. Terapia a fost intensificată cu tratamentul VAE intravenos în perioada de progresie a tumorii mai puternică (vezi Tabelul 1 ). După injecțiile cu VAE și HNE, pacientul a prezentat eritem și umflarea locului de injectare. După șase săptămâni de tratament, îngroșarea pleurală a regresat ( Figura 1 ); leziunea paravertebrală a scăzut de la 40 mm × 10 mm la 31 mm × 6 mm, leziunea paracardică a scăzut de la 35 mm × 10 mm la 38 mm × 7 mm, nodurile lărgite au scăzut în dimensiune (hilar: de la 19 la 14 mm, subcarinală: de la 19 la 10 mm), iar efuziunea pleurală a scăzut și ea. Scanările CT ulterioare au arătat o boală stabilă, iar progresia a fost observată doar la 38 de luni după diagnosticul inițial.

tabelul 1

Tratamentul IAM cu VAE și HNE

Lună	Viscum extract de album (VAE)	Extractul Helleborus niger (HNE)
0	–	–
1
Săptămâna 1-2	Abnobaviscum Pini D10 sc eod	Helleborus niger D3 sc eod
Săptămâna 3-4	Helixor Pini 1-10 mg sc
2-3	Helixor Pini 1-10 mg sc 2 / g	Helleborus niger D3; sc 2 / w
4-8	Helixor Pini 10-30 mg sc 2 / g
9-14	Helixor Pini 100 mg sc 2 / l
15-16	–	–
17-20	Helixor Pini 100 mg sc 2 / l	Helleborus niger D6 sc 2 / w
21	Helixor Pini 200 mg sc 2 / l
22-23	Abnobaviscum Fraxini 20 mg sc 2 / l Helixor Pini 100 mg sc 2 / g
24-33	Iscador c / Hg 20 mg sc 2 / l Helixor Pini 100 mg sc 1 / g
34-36	–	–
37-50	Helixor Pini 100 mg iv 1 / g
51-56	–

Deschideți într-o fereastră separată

IAM, Medicină antroposofică integrată; sc, subcutanat; iv, intravenos; eod, în fiecare zi; 1 / w, o dată pe săptămână; 2 / w, de două ori pe săptămână; D3 / ^6/10 : diluție 1:10 ^3/6/10 .

Extracția pleurală trebuie evacuată numai la 15 luni după diagnosticul inițial și, ulterior, în fiecare lună. La 34 de luni de la diagnosticarea inițială a fost instalat un sistem cateter cu efuzie pleurală; în timpul acestei proceduri au fost prelevate biopsii din pleura și diagnosticul de MPM epitelioid a fost confirmat histologic.Ulterior, 100-600 ml de lichid pleural au fost drenate aproximativ la fiecare a doua zi.

În primele 6 săptămâni de terapie dispneea și tusea s-au rezolvat, iar starea de performanță a pacientului s-a îmbunătățit și a rămas stabilă până la 39 de luni după diagnosticul inițial. Chiar și în starea redusă, pacientul și-a desfășurat activitățile zilnice și putea să se îngrijească de ea până în ultimele luni înainte de moartea ei. La 51 luni după diagnosticul inițial, tumora și efuziunea pleurală au crescut, necesitând o scurgere mai frecventă și un suport pentru oxigen, care a fost asigurat pentru câteva ore pe zi. După 56 de luni de la diagnosticarea inițială, pacientul a decedat de la MPM (pentru detalii privind cursul, a se vedea figura 3 ).

Deschideți într-o fereastră separată

Figura 3

Cronologia pacientului cu stadiul III MPM. MPM, mezoteliom pleural malign.

După cum era de așteptat, injecțiile cu VAE au provocat eritem local auto-limitat și umflături în jurul locului de injectare, până la un diametru maxim de 20 cm, care a fost tolerabilă pentru pacient. În general, aceste reacții locale sunt interpretate ca indicatori ai stimulării imune intenționate de VAE și sunt utilizate pentru adaptarea dozei ( 22 ).

Go to:

Terapii concomitente și antecedente

Pentru ameliorarea simptomelor respiratorii și a stresului emoțional, a fost utilizată o abordare bazată pe tratament pe bază de IAM. Acestea au inclus Cuprum aceticum D4, Cuprum arsenicosum D12, Pulmo / Vivianit cp., Tartarus cp., Sambucus / Teucrium cp., Stannum cp., Carpellum mali cp., Bryonia LM6 / LM12 / Q3 / Q6. Tulburarea de somn a pacientului sa îmbunătățit după 4 luni de tratament cu IAM.

Alte medicamente au inclus levitroxină 25 μg și iodură de potasiu 196,2 μg (pentru un goitru și un nodul tiroidian), citalopram 5 mg (pentru o tulburare depresivă minoră, ulterior redusă la 4 mg); Beclometason și Formoterol (pentru hipersensibilitatea căilor respiratorii) și vitamina D (pentru osteoporoză).

Alt istoric medical trecut a inclus două episoade de tromboză venoasă profundă, flebectomie, amigdalectomie și apendicomie.

Discuţie

Acest pacient MPM a prezentat un curs favorabil de boală, cu regresie minore, boală stabilă timp de 38 de luni și supraviețuire timp de 56 de luni. Nu a primit terapie standard împotriva cancerului (chirurgie, chimioterapie, radioterapie) și a fost tratată cu VAE, HNE și cu medicamente IAM. Regresia minoră (aproximativ 15%) a fost confirmată de două ori de un radiolog: în momentul conducerii sale și de publicarea acestui caz. Cu toate acestea, trebuie menționat faptul că gradul de regresie nu a reușit să atingă valoarea de 30% prevăzută de criteriile RECIST ( 23 ). Diagnosticul patologic al MPM epitelioid a fost confirmat de un centru de referință și reconfirmat cu alte biopsii ulterior în curs.

Acesta este cel de-al doilea raport de caz detaliat care descrie supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu MPM care suferă de VAE și alte tratamente cu IAM în monoterapie, fără tratamente convenționale pentru cancer. Un alt caz a descris o regresie tranzitorie și o supraviețuire prelungită (73 luni până la publicare) la un pacient MPM de sex masculin (etapa III); aici, VAE a fost instalat, de asemenea, intrapleural, folosind doze mari (în afară de aplicarea subcutanată), urmată de pleurodeză, reacții la febră, eozinofilie, reacții cutanate vezicale și stare de performanță îmbunătățită (Karnofsky 100% la publicare).Utilizarea VAE în MPM a fost raportată în alte două articole. Primul studiu arată că 9 pacienți au supraviețuit între 8 și 78 de luni (2 au murit după 17 și 50 de luni, 5 au rămas în viață după 8, 24, 24, 27, 38 și 78 de luni; ); al doilea raportează un pacient care a supraviețuit 49 de luni, iar altul aproape 3 ani ( 26 ).Aceste durate de supraviețuire a pacienților cu MPM tratați cu VAE par destul de lungi în comparație cu timpul mediu de supraviețuire raportat în registrele mai mari, de obicei în jur de 7 luni ( 27 ); și par comparabile cu timpul de supraviețuire în investigațiile supraviețuitorilor de lungă durată ai MPM (definiți ca supraviețuire mai mult de 3 ani) după pneumonectomie extrapleurală cu o supraviețuire globală mediană de 60 de luni ( 28 ). În ceea ce privește stadiul bolii în cazul nostru (stadiul III, boala regională), timpul de supraviețuire mediană variază de obicei între 5,1 și 19 luni – 5,1 luni la pacienții fără chirurgie orientată spre cancer și 19 luni la pacienții cu tumori bine diferențiate histologic ( 29 ) .

Tratamentul cu VAE poate induce regresia tumorii și controlul tumorii în experimentele pe animale în diferite tipuri de cancer [de exemplu, carcinomul ascită Ehrlich, sarcomul, fibrosarcomul, limfomul Dalton, carcinomul pulmonar Lewis, cancerul de sân ( 7 )]. Rapoartele de caz descriu regresiile tumorale ale pacienților cu cancer tratați cu VAE în mai multe tipuri de cancer [de exemplu, MPM ( 24 ), carcinomul celulei Merkel, cancerul mamar ( 12 ), carcinomul cu celule scuamoase cutanate ( 13 ), carcinomul hepatocelular ( 14 )]. Aceste regresii sunt explicate prin efectele imunologice și citotoxice ale VAE.

HNE nu a fost investigat în MPM, dar a demonstrat inhibarea proliferării și efectele citotoxice în liniile celulare limfom (MOLT4), sarcoma (SK-UT-1b) și melanomul (HT-144), precum și inducerea specifică a apoptozei în limfom (BJAB ), linii celulare de leucemie (Reh, Nalm6, Sup-B15) și melanom (Mel-HO) ( 20 , 30 ). Acest lucru sugerează proprietăți interesante privind controlul potențial al tumorii.

Imunogenitatea MPM poate fi presupusă deoarece o densitate mare a limfocitelor, în special a celulelor T CD8 ⁺ , este asociată cu o prognoză mai bună a tumorii ( 5 ) și au fost detectate infiltrații puternice ale limfocitelor și monocitelor în cazurile de regresii spontane ale MPM ). Pentru VAE, s-au demonstrat câteva activități de modulare a imunității. Acestea includ activarea celulelor dendritice, monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigase și celulelor T; și inducerea diferitelor citokine (de exemplu, GM-CSF, TNF-a, INF-y, IL-6, IL-8) ( 31 ). GM-CSF, INF-γ, interleukine și celule dendritice activate au fost investigate în MPM cu rezultate pozitive și sa sugerat tratamentul combinat pentru a îmbunătăți în continuare rezultatul ( 32 ).

Având în vedere acest lucru, presupunem un efect citotoxic al VAE și HNE asupra MPM în cazul nostru – conducând la o creștere a eliberării antigenului tumoral; în același timp, VAE poate stimula procesele imune pentru a procesa mai bine antigenii tumorali în celulele dendritice și pentru a spori și mai mult răspunsul imun împotriva tumorii. Posibila contribuție a VAE la controlul tumorii poate fi, prin urmare, explicată ca rezultată din aceste procese imunologice.

Acesta este un caz unic și regresia spontană – deși rară – nu poate fi exclusă. Cu toate acestea, acestea sunt deseori asociate cu răspunsuri imunologice și, după cum au fost raportate anterior cazuri de utilizare a VAE în MPM, s-au arătat și rezultate pozitive, o posibila contribuție pozitivă a VAE la controlul tumorii în MPM pare util să fie investigată în continuare.

Recunoasteri

Suntem recunoscători Prof. Schirmacher de la Institutul de Patologie al Spitalului Universitar Heidelberg, Germania, care a confirmat diagnosticul histologic al pacientului, Dr. Julia Kalinka-Grafe, Departamentul de Radiologie, Spitalul Havelhohe, Berlin, pentru reevaluare radiologică , și la „Stiftung Integrative Medizin” pentru sprijin financiar.

notițe

Consimțământul informat: consimțământul informat pentru publicarea raportului și imaginile care îl însoțesc au fost furnizate de către rudele apropiate ale pacientului. Versiunea de prezentare a raportului a fost citită de către rudele apropiate, iar conținutul raportului a fost confirmat ca fiind corect conform cunoștințelor sale.

Go to:

Note de subsol

Conflictele de interese: Autorii au declarat următoarele potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorizarea și / sau publicarea acestui articol: IFAEMM a primit granturi de cercetare, onorarii și cheltuieli de călătorie limitate de la Weleda, Abnoba și Helixor. Nici unul dintre aceștia nu a avut nicio influență asupra proiectării, conducerii, analizei și publicării studiului. G Saltzwedel nu are conflicte de interese să declare.

Go to:

Referințe

1. Robinson BM. Malignă mezoteliom pleural: o perspectivă epidemiologică. Ann Cardiothorac Surg 2012;1 : 491-6. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

2. Taioli E, Wolf AS, Camacho-Rivera M, și colab. Determinanți ai supraviețuirii în mezoteliom pleural malign: Un studiu de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale (SEER) de 14 228 de pacienți. PloS One One 2015; 10 : e0145039. 10.1371 / journal.pone.0145039 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

3. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, și colab. Studiu de fază III a pemetrexedului în asociere cu cisplatină versus cisplatină singură la pacienții cu mezoteliom pleural malign. J Clin Oncol 2003; 21 : 2636-44. 10.1200 / JCO.2003.11.136 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

4. Robinson BW, Robinson C, Lacul RA. Regresia spontană localizată în mecanismul imunologic posibil în mezoteliom. Cancer pulmonar 2001; 32 : 197-201. 10.1016 / S0169-5002 (00) 00217-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

5. Anraku M, Cunningham KS, Yun Z, și colab. Impactul celulelor T infiltrate de tumori asupra supraviețuirii la pacienții cu mezoteliom pleural malign. J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 135 : 823-9.10.1016 / j.jtcvs.2007.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

6. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de vâsc antropozofic. Eur J Med Res 2007; 12 : 103-19. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

7. Kienle GS, Kiene H. Mistel in der Onkologie – Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag, 2003. [ Google Scholar ]

8. Podlech O, Harter PN, Mittelbronn M, și colab. Extract de mazăre fermentat ca agent multimodal antitumoral în glioame. Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2012; 2012 : 501796. 10.1155 / 2012/501796 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

9. Elluru SR, Duong Van Huyen JP, Delignat S, și colab. Proprietățile antiangiogenice ale extractelor din albumele cu viscozitate sunt asociate cu citotoxicitatea endoteliului. Anticancer Res 2009; 29 : 2945-50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

10. Kienle GS, Kiene H. Influența albumului Viscum album L (vâsc european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Integr Cancer Ther 2010; 9 : 142-57. 10.1177 / 1534735410369673 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

11. Tröger W, Galun D, ​​Reif M, și colab. Viscum album [L.] terapie extrasă la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: Un studiu clinic randomizat privind supraviețuirea globală. Eur J Cancer 2013; 49 : 3788-97. 10.1016 / j.ejca.2013.06.043 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

12. Orange M, Fonseca M, Lace A, și colab. Răspunsuri tumorale durabile după inducerea primară a dozei mari cu extract de vâsc: două rapoarte de caz. Eur J Integr Med 2010; 2 : 63-9. 10.1016 / j.eujim.2010.04.001 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

13. Werthmann PG, Strater G, Friesland H, și colab. Răspunsul durabil al carcinomului cutanat cu celule scuamoase în urma injecțiilor peri-leziunii cu doze mari de extracte de album Viscum – un raport de caz.Phytomedicine 2013; 20 : 324-7. 10.1016 / j.phymed.2012.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

14. Mabed M, El-Helw L, Shamaa S. Studiul fazei II a visc-fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br J Cancer 2004; 90 : 65-9. 10.1038 / sj.bjc.6601463 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

15. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozei mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med2011; 11 : 72. 10.1186 / 1472-6882-11-72 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

16. Maior M, Dobrotă C. Compușii naturali cu potențial medical important găsiți în Helleborus sp. Open Sciences 2013; 8 : 272-85. 10.2478 / s11535-013-0129-x [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

17. Migeod F, Kneer V. Anwendung von Helleborus niger bei individueller integratever Therapie eines metastasierten Mammakarzinoms mit Pleuraerguss. Dtsch Z Für Onkol 2016; 48 : 120-5. 10.1055 / s-0042-113495 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

18. Madaus G. Lehrbuch der biologischen Heilmittel. vol. 7. Ravensburg: Mediamed Verlag, 1989. [ Google Scholar ]

19. Kienle GS, Albonico HU, Baars E, și colab. Medicină antroposofică: un sistem medical integrat, originar din Europa. Glob Adv Sănătate Med 2013; 2 : 20-31. 10.7453 / gahmj.2012.087 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Schink M, Garcia-Käufer M, Bertrams J, și colab. Proprietăți citotoxice diferențiate ale Helleborus niger L. asupra celulelor tumorale și imunocompetente. J Ethnopharmacol 2015; 159 : 129-36. 10.1016 / j.jep.2014.11.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

21. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, și colab. CARE 2013 Explicații și elaborări: Ghid de raportare pentru rapoartele de caz. J Clin Epidemiol 2017; 89 : 218-35. 10.1016 / j.jclinepi.2017.04.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

22. Kienle GS, Mussler M, Fuchs D, și colab. Individualizarea îngrijirii integrative a cancerului în medicina antroposofică: un studiu calitativ al conceptelor și procedurilor medicilor experți. Integr Cancer Ther 2016; 15 : 478-94. 10.1177 / 1534735416640091 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

23. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului la tumori solide: Ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1). Eur J Cancer 2009; 45 : 228-47. 10.1016 / j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

24. Kröz M, Brauer D, Pickartz H, și colab. Terapia de vascină a unui pacient cu mezoteliom pleural – raport de caz. În: Scheer R. Fortschritte Misteltherapie Aktueller Stand Forsch. Klin. Anwend. 3 Mistelimpozionul Otzenhausen Saarl. Vom 20-22 noiembrie. 2003, Essen: KVC-Verl, 2005: 451-63.[ Google Scholar ]

25. Woernle M. Hyperthermie in der Behandlung von Tumorpatienten. Der Merkurstab 2009; 62 : 315-9.[ Google Scholar ]

26. Wilkens J, Mandera R. Die Ulmenmistel. Der Merkurstab 2012; 65 : 432-47. [ Google Scholar ]

27. Rusch VW, Giroux D, Kennedy C, și colab. Analiza initiala a asociatiei internationale pentru studiul bazei de date mezoteliom de cancer pulmonar. J Thorac Oncol 2012; 7 : 1631-9. 10.1097 / JTO.0b013e31826915f1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Leu G, Rea F, Spaggiari L, și colab. Scorul prognostic al supraviețuirii pe termen lung după intervenția chirurgicală pentru mezoteliom pleural malign: o analiză multicentrică. Ann Thorac Surg 2015; 100 : 890-7. 10.1016 / j.athoracsur.2015.04.087 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

29. Milano MT, Zhang H. Mezoteliom pleural malign: un studiu bazat pe populație privind supraviețuirea.J Thorac Oncol 2010; 5 : 1841-8. 10.1097 / JTO.0b013e3181f1cf2b [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

30. Jesse P, Mottke G, Eberle J, și colab. Activitatea de inducere a apoptozei Helleborus niger în ALL și AML. Pediatr Blood Cancer 2009; 52 : 464-9. 10.1002 / pbc.21905 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

31. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​și colab. Albumul European Viscum: un agent fitoterapeutic terapeutic cu substanțe fitochimice multifariene, proprietăți farmacologice și dovezi clinice. RSC Adv 2016; 6 : 23837-57. 10.1039 / C5RA27381A [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

32. Grégoire M. Care este locul imunoterapiei în tratamentele mezoteliom maligne? Cell Adh Migr 2010; 4: 153-61. 10.4161 / cam.4.1.11361 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articolele din Jurnalul de boli toracice sunt furnizate aici prin amabilitatea publicațiilor AME

Tratament alternativ mezoteliom

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele despre mezoteliom de pe acest site:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=mezoteliom

Tratarea mezoteliom

Pentru a înțelege cum azbest cauzeaza/este factor de risc ce ajuta cancereul cancer si pentru a intelege modul de a trata mezoteliom, este necesar să se înțeleagă ceea ce cauzeaza cancer – click. Studiați cu atenție acest articol, astfel încât veți înțelege problemele cu care aveti de a face cu, apoi reveniți la acest articol pentru a obține recomandări specifice privind tratarea mezoteliom (dacă nu citiți acest articol vă sunt pierzi timpul cu incercarea de a trata mezoteliomul):
cauzele cancer – click.

Acum că ați înțeles ce cauzeaza cancer, să dezbatem  despre cum să se trateaza mezoteliom.

În primul rând, azbest poate fi considerat cel mai bine ca o piatră mică, cu lame de ras lipite. Atâta timp cât azbest in corpul dvs, acesta va tăia suprafata celulelor normale, astfel permite acelor microorganisme pleomorfice pentru a ajunge usor in interiorul celulelor , cauzând/raspandind astfel cancer.

În acest sens, ar fi imposibil de a „vindeca” mezoteliom, deoarece celulele canceroase noi vor fi mereu din cauza azbest.

Aici sunt trei aspecte importante de reținut:

În primul rând, este posibil pentru a elimina o mare parte din azbest din organism prin utilizarea unui element de chelare, cum ar fi zeoliții,  nu este cunoscut in ce masura se elimina azbestul. În timp ce nu există garanții, pentru că fiecare așchie de azbest are o formă diferită, un brand de înaltă calitate de zeoliți va elimina o mare parte din azbest!!

De exemplu( dau un exemplu pentru ca este dorinta celor mai multi dintre dvs ,insa personal nu ma intereseaza ce si de unde cumparati) :

My Touchstone Essentials

În al doilea rând, celulele canceroase existente pot fi ucise mult mai rapid decât noile celule canceroase formate de azbest . Acest lucru nu este un „leac”/tratament cancer, în sensul obișnuit al cuvântului, dar  va menține bolnavul de cancer in remisie.

În al treilea rând, doriți să utilizați un tratament alternativ de cancer, care este ieftin, foarte ușor de utilizat și este eficient, deoarece destul de sincer, pacientul va trebui să umeze acest tratament pe viață.

---

Un protocol cancer pentru mezoteliom este cel axat pe Oleandru

NOTA: poate fi nociv Oleadru- atentie. In general nu il sustin , insa l-am mentionat aici pentru ca Tony Isaacs, care sprijină protocolul Oleander, este singura persoana ce pretinde ca un caz de mezoteliom a fost vindecat. El susține Protocolul Oleander și va lucra cu pacientul cancer. Aici este protocol său:  Oleandru Protocol

---

Trei alte protocoale

Există alte două protocoale cancer alternative( insemand combinatii de tratamente alternative pentru cancer majore sinergice  care sa combata cancerul din cat mai multe directii, incepand cu psihic, fizic, spiritual, etc si sa ENERGIZEZE, sa INTAREASCA si REechlibreze intreg organismul (inclusiv imunitar si dpdv al alcalinitatii ), care sunt atât de ieftine și pot fi ușor de urmat pe viață.

Protocolul Bill Henderson și Dirt Cheap Protocol.

Acestea sunt protocoale de cancer superbe, sunt simplu de utilizat, ieftin și au multe beneficii dincolo de a fi tratamente pentru cancer! Acestea vor ajuta inima, creierul, și așa mai departe.

Ambele protocoale cancer sunt prezentate pe acest site  gratuit, inclusiv cartea Bill Henderson, Cancer Free, editia 4 (foarte buna- protocol bun axat pe dieta Dr Budwig, desi nu cel mai puternic ce se poate construi axat pe dieta Budwig, dar ofera celor etapa 4 o sansa; optiuni mai puternice in cartea mea)

http://www.filedropper.com/cf4

Înainte de conectarea la Dirt Cheap Protocol.  trebuie să menționez că un pacient nu ar trebui să folosească protocolul de bicarbonat de sodiu Kelmun pentru mai mult de câteva săptămâni! Prea multa alcalinitate se poate sa nu fie buna!

Un pacient ar trebui să aleagai 5 sau 6 dintre tratamentele din Dirt Cheap Protocol, cu excepția cazului în cancerul lor este foarte avansat, în cazul în care acestea ar trebui să  citeasca despre CASEXIE

Amintiți-vă de bicarbonat de sodiu și siropul de arțar sunt folosite doar pentru câteva săptămâni.

Amintiți-vă, pentru că celulele canceroase noi vor apare tot timpul, tratamentul cancerului este pentru viață.Aici e problema mezoteliom:asbestul care este greu de eliminat din organsim.DEsi, personal consider ca la un moemnt dat dac aveti exclude expunrea la asbest,se va elimina compelt intr-ucat, in decursde un an mare parte din celeuel corpului sunt inclocuite cu altel noi.
Dispozitivul RIFE GB 4000 cu amplificare plasma MOPA (care este parte în Dirt Cheap Protocol) este un tratament de cancer foarte bun, deoarece acesta poate fi utilizat în timp ce pacientul doarme (folosind protocolul D). Acesta poate fi de asemenea utilizat în timpul zilei.

Am sa reiau de asemenea lucruri CRITICE:

1 Cu mila bunului Dumnezeu , acest site isi propune sa prezinte cele mai eficiente si non-toxice  metode de tratare si detectie ale cancerului existente actual pe plan international, pentru ca dumneavoastra, cei bolnavi de cancer, sa puteti alege acele optiuni care va ofera sanse maxime de vindecare cancer.

Acest site este initiativa unui simplu om si copil care,in octombrie 2012, si-a pierdut  mama datorita cancerului de colon, internata in spital, dupa 3 ani de chimioterapie si operatie ce au urmat diagnosticului de cancer de colon- etapa 4 cu metastaze.

Cu toate acestea, pe timpul acestor ani am cautat intens informatii despre tratarea si vindecarea cancerului, constiient fiind ca operatia si chimio/radioterapia nu ofera mai mult de 3% sanse de supravietuire pe 5 ani.

Am cunoscut si colaborat cu personalitati cu renume mondial in domeniu si continui sa cred cu tarie ca aceasta boala poate fi vindecata foarte eficient intr-un mod non-toxic ,NATURAL si mai ales cu DREAPTA CREDINTA IN DUMNEZEU ( DRAGOSTE,NADEJDE,PACE INTERIOARA, SUPORT EMOTIONAL) .

Ca argumente minime aduc multiple premii NOBEL acordate descoperirilor in domeni(click aici), numeroasele studii independente de interese financiare existente, multiplele institute independente ce obtin rezultate deosebite in tratarea cancerului(precum Ed Skilling , ISSELS si  cele prezentate pe prima pagina) precum si sutele de mii de vindecari existente( exemple: Dr. Kelley a vindecat 33.000 pacienti la clinica sa imbunatatind terapia Gerson(terapie care desi „veche” obtine si astazi rezultate incurajatoare)  , Johanna Brandt a vindecat toti pacientii sai terminali in 1920 folosind mult mai puternicul suc de struguri , Dr. Bob Beck a vindecat si  SIDA, nu numai cancere, intarind sistemul imunitar si tot cu intarire imunitara cu tratamentul Dr. Josef Issels, asa numitii bolnavi „incurabili” de cancer au trait pina la 45 de ani chiar si cand li s-a aplicat tratament  conventional (operatie+ radioterapie) urmat de intarire Issels  rata de vindecare atestata de studii este de  87%(click aici).(click si aici ). – Atentie:  aceste rezultate au fost obtinute la clinici si nu sunt tipice cand se opteaza pentru terapiile respective facute acasa(multe si chiar mai bune se pot face acasa), putand varia fiind influențate și de alți factori – ce si cat face un bolnav pentru insanatosire , daca respecta intocmai terapiile si tratamentele descrise, cata credinta are in Dumnezeu, daca ii e de folos vindecarea , etc.Personal , la cei pe care ii cunosc am remarcat faptul ca indiferent de tratamentul cancer ales, Dumnezeu ii mai tine in viata si astazi datorita credintei si a pocaintei

Exista foarte multe remedii si tratamente naturale cancer foarte eficiente pentru aceasta boala pe care medicina conventionala o numeste „incurabila” insa cele mai multe sunt persecutate si negate de medicina alopata. Totusi, doctori precum Stanislaw Burzinski au reusit sa invinga persecutia medicinala si farma, DOVEDIND IN JUSTITIE ca TRATAMENTELE CANCER ALTERNATIVE DE CANCER FUNCTIONEAZA, cand  MULTI PACIENTI( bolnavi cancer sau rude ale acestora )catalogati INCURABILI AU DEPUS MARTURIE CA S-AU VINDECAT TOTAL urmand TRATAMENT CANCER ALTERNATIV chiar si DUPA CE AU PRIMIT DOZE MAXIME DE CHIMIO si RADIOTERAPIE si au fost trimisi acasa sa moara , odata ce au dezvoltat rezistenta la acestea. Cititi despre DOVADA Dr. Burzinki aici-click

2.Sugerez sa citeasca prima pagina, sau minim TOT ce e sub INFORMATII UTILE-> FOARTE IMPORTANTE. 

Sunt lucruri pe care ORICE PACIENT/ bolnav CANCER, INDIFERENT DE TIP TREBUIE SA LE CUNOASCA!

Sunt lucruri prezentate GRATUIT, pe care putini le stiu si le prezinta gratuit si unele pot fi VITALE (casexia, detoxifierea si intarirea ficatului) Tot ce trebuie sa faceti dvs. este sa le cititi.

3.

a Veti gasi, de asemenea si alte informatii(tratamente cancer alternative (click aici), metode de detectie cancer NON- toxice dar si mult mai eficiente) dar si altele ce pot prezenta importanta sau relevanta pentru dumneavoastra pe acest blog.

b Toate informatiile prezentate aici cat si  CARTEA DE TRATAMENTE CANCERE AVANSATE au puternic fundament stiitific.

c. Puteti sa-mi adresati nelamuririle dumneavoastra legate de cele prezentate in mod primar  aicifie prin comentarii fie pe chat( am pus tot in DREAPTA SUS), insa in primul rand va rog sa cititi si sa recititi tot ce e prezentat si apoi sa-mi adresati nelamuririle pentru ca foarte multa lume este bolnava si nu e in avantajul nimanui daca ne irosim timpul reciproc! Multumesc anticipat pentru intelegere!

Daca va plac cele de aici, apasati va rog, pe (CLICK AICI), (CLICK AICI) .

Asa puteti arata dumneavoastra ca apreciati efortul depus de mine.

4. Nu veti gasi aici informatiile arhipromovate pe siteurile de „specialitate”  precum „cauzele primare nu se cunosc” sau ” optiuni de tratare includ operatie urmata de  chimioterapie si/sau radioterapie” deoarece rata acestora de supravietuire ( atentie: supravietuire, nu de vindecare) este de 2,1 %(2 VIRGULA 1 la SUTA) pentru maxim 5 ani.

FAPTELE legate de chimio si radio deoarece  aceste lucruri , conform studiilor extinse, nu numai ca nu ajuta dar reduc drastic atat timpul ramas de trait daca nu s-ar urma nici un tratament (cei care opteaza sa nu fac nimic traiesc de pina la 4 ori mai mult) cat si calitatea vietii (pe lange efectele vizibile la exterior, mai grav este ce se intampla pe interior: se distruge imunitatea aproape complet, se produc daune organelor interne precum inima , ficat, etc, daune de multe ori ireversibile, se distruge flora intestinala si tractul digestiv (chimioterapia tinteste sa distruga celulele cu dezvoltare rapida asa cum sunt si cele din stomac) , radioterapia cat s chimio alimenteaza de pina la 30 ori cresterea tumorilor (celulele stem tumorale), de multe ori se ajunge la DECES datorita acestor daune- multi mor datorita tratamentelor conventionle,nu datorita cancerului) .

Asta spun studiile, NU e parerea mea(nu am sa reiau informatie deja publicata dar  am sa va recomand insistent sa citit isi dvs pentru ca sunt lucuri pe care trebuie sa le cunoasteti si de care trebuie sa fiti constienti;In plus, de unele e posibil sa va fi lovit deja.

SA LE CITITI DACA VA GANDITI SAU URMATI CHIMIO/RADIO -eu vi le spun sa fiti constienti de MARELE PERICOL CHIMIO/RADIO

Avertismentul Prof. Dr, chirurg Teofil Lung(Cluj) despre chimioterapie si cobaltoterapie (interviu TVR 11.0.1.2013)

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2014/01/12/avertismentul-prof-dr-chirurg-teofil-lung-cluj-despre-chimio-si-cobaltoterapie-interviu-tvr-11-0-1-2013/

Studii despre tratamentele cancer alopate(operatie+ chimio/radio): 

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/07/26/tratamente-conventionale-cancer/

Studii CHIMIOTERAPIE:https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/06/12/de-ce-chimioterapia-citostatice-nu-da-rezultate/ ;

STATISTICI oficiale chimioterapie: 

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2014/11/01/statistici-oficiale-supravietuire-cancer-pe-5-ani-cu-chimioterapie-jurnalul-national-oncologic-2004-sua/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/10/05/official-statistics-of-chemo-therapy-2/

Studii RADIOTERPIE si radiatii( Raze X, mamografie , CT, etc.):https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/07/12/razele-xradiografii-ct-radioterapia-sursa-majora-de-cancer/187253

Studii radioterapia alimenteaza cresterea tumorilor de pina la 30 ori:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/12/07/study-radiation-therapy-can-make-cancers-30x-more-malignant/

Cele conventionale sunt DEMONSTRATE DE STUDII ca distrug mai tare , alternativele fiind singurele care pot oferi o sansa si salva(ati vazut ce spunea Dl prof doctor Teofil Lung dupa 35 ani :UNDE E ACEL CAZ VINDECAT/AJUTAT MACAR CU CHIMIO/RADIO?)

ESTE IRELEVANT cum se simte bolnavul la exterior.Ce se intampla pe interior conteaza.Astfel, nici mama nu a resimtit cine stie e efecte de chimio si a urmat cu incredere timp de 2 ani chimio si i-a fost fatal.mama a mai trait 3 ani dupa diagnosticul de etapa 4.”Paradoxal”, am cazuri tot cu cancer de colon, ca si al mamei mele, carora doctorii le-au dat doar zile de trait si s-au facut bine, insa NU au urmat chimio/radio.

PENTRU CEI BOLNAVI: poate ar fi bine sa intrebati medicii  niste intrebari de tipul:

-ce sanse de VINDECARE am daca urmez tratamentul recomandat de dvs?

-puteti sa imi aratati statistici oficiale?

-puteti sa imi argumentati prin studii?

-dvs ati urma astfel de tratament?

-daca NU(la toate de mai sus) , de ce imi recomandati acest tratamente?

-de ce imi recoamndati aceste tratamente daca studiile arata ca fac mai mult rau ?

-etc

–––––––––––––––––––––––––––––––

Studii stiintifice referitor la METODELE PROMOVATE DE ACEASTA CARTE SI SITE:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/10/03/scientific-studies-database-page-1/

DEMONSTRATIE si MARTURII IN JUSTITIE ca Tratamentele alternative functioneaza si sunt persecutate:https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/06/26/tratementele-cancer-alternative-functioneaza-burzinski-antineoplastoni/https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/07/13/tratamentele-alternative-funtioneaza-si-cancere-mortale-sunt-curabile-demonstratie-partea-ii/

De asemenea, am tot scris ca va rog sa retineti ca NU ofer pareri , nici sfaturi.Pentru mine faptele, datele si rezultatele directe ale  studiilor si a cazurilor clinice vorbesc. Atat si nimic mai mult. Si asta petrnu ca , prin pareri (mereu impartite si subiective)  si sfaturi NU ajuti un om a carui viata este in pericol sa ia o decizie mai buna, mai rapid, ci doar ajuti la mentinerea starii de confuzie care se doreste mentinuta. De aceea, consider ca si pentru dvs tot faptele, datele si rezultatele directe ale studiilor stiitifice si cazurilor clince ar trebui sa vorbeasca, daca doriti sa aveti o sansa reala sa va ajutati intr-adevar pe dvs sau pe cei dragi dvs, macar de dragul celor care tin la dvs si vor ca dvs sa ramaneti pe aceasta lume .

Citez din carte:

„

Bazati-va pe lucruri concrete, NU va lasati influentati de pareri pentru ca , prin pareri , ajungeti in bataia vantului si vantul s-ar putea sa nu bata din directia portrivita… 

Lucrurile nu vor fi mai bine daca noi ca societate nu le vom schimba, multa lume va suferi si deceda in continuare, insa imi doresc ca macar copii nostrii sa aiba parte de o soarta mai buna!

LUPTATI pentru viata dvs si in special pentru copii dvs.:

AVETI si DE CE si CU CE! „

Cititi ( in limita timpului),  linkurile trimise ( studiile arata ca si cei care NU se trateaza in nici un fel tot traiesc si mai bine si pina la de 4 ori mai mult decat cei care urmeaza RADIO/chimio).Eu nici nu va pot opri nici nu va pot face recomandari.V-am prezentat ce spun studiile.Mai departe fiecare „dupa cum il duce capul” 

 Recent am publicat un articol in acest sens pe care am sa va recomand sa il cititi:.

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2014/04/29/cancer-metastasis-and-cancer-stem-cells/

TREBUIE SA INTELEGETI FOARTE BINE BOALA (de ce apare,DE CE SE EXTINDE(in ce conditii:-aiditate celulara SI imunitate joasa), cum se combate)

Cititi cauzele cancerului-click aici

Sper sa intelegi si sa retineti ca VINDECAREA CANCERULUI NU va putea fi facuta niciodata prin pastile/pilule/suplimente “minune” (desi unele suplimente pot ajuta pe termen scurt), CI SCHIMBARI IN INTREG STILUL DE VIATA SUNT NECESARE – UN PROTOCOL(( insemnand O COMBINATIE de tratamente cancer SINERGICE care sa combata cancerul din cat mai multe directii, incepand cu spiritual, emotional, fizic, etc si sa ENERGIZEZE, sa INTAREASCA si REechlibreze intreg organismul (inclusiv imunitar si dpdv al alcalinitatii))

La baza trebuei sa aveti un  PROTOCOL PUTERNIC(din cele 2 mentionate in cazul dvs adica o combinatie de tratamente sinergice, de obicei nutritionale dar pot fi si minerale, electromedicale, etc, care sa asigure ENERGIE neceara suprevieturii(ide preferat  din grasimii permise in cancer in DOZE RIDICATE in locul carbohidratilor), alcalinitate , suplimente imunitare , care sa prelungeasca viata, sa omoare cancerul, etc) insa SCHIMBARI IN STILUL DE VIATA(de tipul celor mentioante de domnul director) AU UN IMPACT MAJOR.

Schimbari in stiul de viata sunt mult mai importante decat unele suplimente :

– incepand cu ATITUDINEA MENTALA(ADIO DEPRESIE DACA BOLNAVUL VREA SA REUSEASCA. DORESTE SAU NU SA CONTINUATI PE ACEASTA LUME?  – daca vreti sa depasiti aceasta conditie si sa ramaneti alaturi de cei dragi , TREBUIE SA VRETI ACESTI LUCRU (daca este ceva din trecut/prezent  care va macina trebuie lasat la o parte; Oricat de avansata ar fi situatia, exista mereu o sansa – va spun din experienta- am vazut reveniri e care initial le-am clasificat imposibile l ce e cu neputiinta pt Dumnezeu?! dar trebuie CREDINTA , DRAGOSTE , NADEJDE).

TREBUIE SA NE DECIDEM CLAR DACA VREM SAU NU SA RAMANEM PE ACEASTA LUME sau nu.

Mai avem ceva important de facut pe aceasta lume? 

Mai sunt oameni care tin mult la noi si la care tinem si care ne-ar simtii lipsa, asa cum si noi simtim lipsa celor dragi?  

Daca vrem sa ne continuam viata trebuie lasam trecutul in urma , sa ne uitam in jur si sa gasim motivatia de a merge mai departe in cei dragi, care in ca sunt pe aceasta lume.

ACESTA ESTE PRIMUL PAS SPRE VINDECARE(si unul din cele mai importante;fara dorinta si motivatia de a trai efectvi nu se poate – este demonstrat stiintific ca STRESSUL PRELUNGIT suprima sistemul imunitar si functiile care ne tin in viata-click).

SA DISCUTATI CLAR ACESTE ASPECTE LEGATE DE PSIHIC CU CEI BOLNAVI.

Nu depinde de stadiu daca este bolnavul este motivat sa traiasca si sta bine emotional (are incredere in Dumnezeu ca poate si NU ii este frica de moarte- DUMNEZEU va va ajuta daca intr-adevar mai aveti ceva de important de finalizat pe aceasta lume; oricum , moartea nu e decat o etapa); 

-felul in care va desfasurati activitatile zilnice( va expuneti si la soare?sa cititi sa vedeti ce IMPACT CRUCIAL ARE EXPUNEREA LA SOARE prin vit  D3  si ENERGIE in cancer; tratment GRATUIT si simplu de pus in practica!- click ; cum a spus si domnul director inst metaboliv Kelley SUA, NU va spalati pielea imediat dupa expunerea cu apa si sapun sa “scapati” de beneficiiel vit D creata )

– faceti putina miscare  intr-un mediu cat de cat curat(de exemplu o plimbare in parc) si aveti un mediu cat cat curat,lipsit de chimicale?(MISCARE MODERATA, NU SUPRASOLICITARE- plimbari/lucru prin gradina, etc)

-va odihniti suficient, in special noaptea? (iarasi IMPACT MAJOR MELATONINA! este si ca supliment dar somnul intre 22-03 este GRATUIT! conteaza sa nu va expuneti la radiatii EMF ( ex TV , computer ,tel mobil)  inainte de culcare precum si intunericul, etc)

 

-aveti o alimentatie corespunzatoare ,alcalina( menita sa impiedice raspandirea cancerului) , sa asigure energia necesara,( in special din doze adecvate de grasimi permise in cancer), sa omoare cancerul, sa asigure organsimului o nutritie optima, echilibrata, completa,  sa furnizeze toti nutrienti de care are nevoie sa functioneze in mod optim(sau va infometati aiurea cu un post mult prea restrictiv si periculos gen Breuss, Valeriu Popa),  etc?)

O dieta de casexie (si cancer) este o dieta KETOGENICA(bogata inGRASIMI SANATOASE, permise in cancer, precum NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE (nuci, nuci macademia is braziliene , nucade cocos,samburi caise,   migdale, alune de padure, saminte de in , de dovleac , de pepeni , de mere, de pere . etc-FARA CAJU, FISTIC, ARAHIDE SI  FARA CEREALE )si ULEIURI PRESATE LA RECE DIN ACESTEA, LEGUMINOASE(fasole, linte , mazare, etc -ATENTIE la GMO la mazare si in special la SOIA  ), LEGUME DIVERSE (in special cele ce cresc la SUPRAFATA SOLULUI si NU in pamant si NU cele bogate in AMIDON) ),IERBURI , VERDETURI si CONDIMENTE), care LIMITEAZA APORTUL  de GLUCIDE si ofera organismului pe langa diversi nutrienti si ENERGIE din GRASIMI BENEFICE INGERATE IN DOZE MARI- O DIETA ASA CUM ESTE SI DIETA DR BUDWIG(care mai are si rol antitumoral si face ca aceste grasimi sa fie absorbite mai usor)

la aceasta, se pot adauga diverse suplimente din cele de mai jos:

se pot face cele mai bune suplimente in casa din SUCURI DE LEGUME IERBURI SI VERDETURI SI CONDIMENTE (facute din legume de la suprafaca solului, legume mai curate la interior decat radacinoasele iar la exterior bine SPALATE si CLATITE in VAS cu apa CURATA) in care se pot integra mixul Budwig, o pasta facuta la blender din NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE, uleiuri si grasimi din acestea permise in cancer, LEGUMINOASE GERMINATE PASTA (gen fasole batuta) oua de tara, avocado copt (crema), alge marine(SPIRULINA CHLORELLA, KOMBU, KELP, AFA),vitamina C, MSM si altele

 NU, IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog).

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a obtinut o rata de curabilitate 90% pe o perioada de 50 ani!!

 

Si CESIU e foarte bun daca UMFLAREA tumorii NU pune in pericol viata ( sa intrebati medicul daca umflarea cu 50% a tumorii in prima faza pune viata in pericol imediat -umflarea datorita atacului imunitarm nu extinderea sa), mai ales in situatii in care s-a facut si chimio  /radio.

Cesiu, solutie externa ce se aplica ca si crema  prin piele in zonele cu tumori gaisiti si in Ungaria daca in state nu e o solutie optima,desi cesiu ionic din state e mult mai eficient 

eventual si apa ionizata alcalina,FARA clor si alti contaminanti , dar cu minerale benefice apa alcalina e o modalitate simpla de a detoxifia, intari imunitatea similar  fiind terapie ozon si de a creste alcalinitatea (impiedica raspandirea cancerului) si nu numai alcalintatea(in mod specific in cazuri unde digestia poate fi problematica si apa poate ajuta cu multe) insa, orice tip de apa ati bea dvs  ATENTIE MAXIMA  sa fie FARA CLOR (clorul interfereaza negativ cu orice tratament cancer nutitional) si sa NU fie facuta la aparate de de electroliza/ionziare cu electrozi  cu IRIDIUM (platiridium) (ex HUNZA) sau ionizatoare ieftin construite( ex CHANSON nu neaparat ieftine ca pret ) cu placi IRIDIUM(toxic pt sanatate si interzis in Japonia si Corea)

De multe ori e un lux  si fiecare trebuie sa se descurce cum poate, cu posibilitatile pe care le are , NU sa fie complexat sau sa se simta limitat .Cine isi poate permite e un plus cine nu sa  faca din apa cea mai curata de care dispune , pe cat posibil FARA CLOR(interfereaza cu TOATE tratamentele nutritionale) si alti contaminanti( se poate incerca o minima purificare cu (filtru de) carbune activ si vitamina C, dar nu stiu cat de eficienta e comparativ cu un filtru de calitate) PLUS supliment de calciu+vit D3 SAU bicarbonat de sodiu alimentar(3 lingurite MAX) si 3-6 lamai in 2 litri apa

 

– alte recomandari din lista data in final  in acest articol de domnul director Inst Metabolic SUA 

 

– si nu in ultimul rand, va inconjurati de oameni cu energii pozitive care sa va sustina in lupta dvs dandu-va motive sa continuati sa doriti sa ramaneti alaturi de ei- click?

pentru cei din familie si care intra in contact cu bolnavul:

AICI IL PUTETI DVS AJUTA ENORM PE CEL BOLNAV:

PRIN SUPORTUL SI IUBIREA MANIFESTATE FATA DE ACESTA ,CARE SA IL MOTIVE SA TRAIASCA!

Cititi din carte la capitolul PRIORITATI.

Vindecarea tine in primul rand de :

1 DORINTA DE A TRAI, CREDINTA, NADEJDE , DRAGOSTE ,SUSTINEREA EMOTIONALA A CELOR DIN JUR

2 CE (alegeri si fapte) FACE BOLNAVUL EFECTIV  IN ACEST SENS

3 cate daune de chimio/radio a suferit cel bolnav

 

DACA SUNTETI CAZ AVASAT(ETAPA 4) ATENTIE MAXIMA LA CASEXIE -click

Insa ce veti face dvs este alegerea dvs.IMPORTANT SA 

MONITORIZATI PROGRESUL/ SA TESTATI PERIODIC sa vedeti daca faceti progrese (observati ca lucrurile NU se fac babeste). 

Nu uitati totusi ca e vorba de un STIL DE VIATA , NU DOAR DE DIETA cancer sau SPIRITUAL(credinta, nadejde , pace interioara,dragoste) sau SUPORTUL EMOTIONAL a celor din jur  sau diverse SUPLIMENTE sau apa (ionizata) alcalina sau expunerea MINIM 30 minute la SOARE si MISCARE ZIUA sau ODIHNA si somnul adecvat pe timp de noapte inainte de 22 (inclusiv 20 mg MELATONINA) sau PROBIOTICE LACTICE sau ALTELE .

TOATE AU ROLUL SI IMPORTANTA LOR si TREBUIE INCLUSE IN ORICE PLAN TRATAMENT CANCER care se doreste de SUCCES.

– DREAPTA/ORTODOXA CREDINTA IN DUMNEZEU ADEVARAT(SFANTA TREIME,DUMNEZEUL IUBIRII care NU vrea moartea pacatosului ci sa fie viu si sa cunoasca ADEVARUL), credinta din care deriva NADEJDEA,PACEA INTERIOARA, DRAGOSTEA –

IMPACT MAJOR ,( a se vedea si  

ce spun sfintii parinti despre bolile trupesti si cum trebuie abordate

ce spun sfintii parinti despre bolile sulfetesti si cum trebuie abordate

(nu uitati cat de mult ne iubeste DUMNEZEU care Si-a pus sufletul si S-a suit pe cruce pentru noi; a jertfit pe unicul Sau FIU din dragoste pentru noi)

RUGATI-VA PENTRU CEL BOLNAV, CHEMATI PREOTII SA II FACA MASLU SI UNGERE CU MIR SI SA SE ROAGE IMPREUNA CU DVS , SPOVEDITI-L SI IMPARTASITI-L:

https://tratamenteanticancer. wordpress.com/2016/02/19/ viata-si-minunile-sfantului- nectarie/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).

Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reicki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

– emotiile si sustinerea celor din jur IMPACT MAJOR  ,

–alimentatia alcalininzanta bogata in fructe legume ierburiIpelin dulce 25 grame frunze uscate pe zi)  si verdeturi si condimente(curcumina 8 grame pe zi) neprocesate si macar bine spalate dar si  optima dpdv nutritional si bogata ENERGETIC   are IMPACT MAJOR ( inclusiv apa alcalina(de preferat  apa ionizata alcalina sau macar apa curata , purificata minim cu carbune activat), inclusiv doze mari de nucifere samburi si seminte germinate si grasimi permise in cancer(OMEGA 3) ;NU ZAHAR SI AMIDONOASE , NICI GLUTAMINA si  IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog);sa inclusa si PROBIOTICE si alimente FERMENTATE -muraturi de FERMENTATIE NATURALA, iaurt kefir sana DE LA TARANI , BORS CRUD, etc

– lumina solara MINIM 30 minute (inclusiv vitamina D3 5000-20000 UI iarna si energia solara) IMPACT MAJOR ,

– miscarea aerobica moderata intr-un mediu oxigenat si cat de cat curat si lipsit de chimicale IMPACT MAJOR (in cazul de fata inclusiv prin REBOUNDER, plimbare in parc, lucru in gradina),

– odihna adecvata in special noaptea inante de 22( inclusiv suplimentarea cu melatonina 6-50 mg seara ) IMPACT MAJOR ,

-ajutati ficatul cu ARMURARIU si ,DACA NU FACETI CHIMIO CLISME CAFEA

– si altele complementare descrise la sfarsitul acestui articol despre cancer, metastaze si celule stem cancer- click, lucruri care trebuie sa se regaseasca in ORICE abordare care se doreste de succes impotriva acesteti conditii de “deficienta sistemica – la nivel de organism” numita cancer,   au impact major

MONITORIZATI PERIODIC sa vedeti daca ceea ce faceti e suficient de potent sau sunt necesare ajustari (doze, tipuri suplimente, etc) sau chiar shimbari radicale in planul tratament natural anticancer .

DOAMNE AJUTA TUTUROR!

NOTA FINALA:

Am incercat sa schitez aici cateva probleme si caracteristici specifice cancerului de creier precum si sa schitez cateva solutii.

Insa fiecare caz e unic si fiecare bolnav de cancer are situatia si nevoile proprii. 

imi doresc sa va ajut si sa gasim solutii impreuna, insa, nu pot face 2 lucruri:

1. nu pot lua decizii pentru viata dumneavoastra in locul dumneavoastra.
2. nu va pot ajuta mai mult decat o pot face Dumnezeu,Maica Domnului si toti sfintii si decat vreti dumneavoastra.

Daca doriti sa va vindecati de cancer primul lucru pe care trebuie sa-l faceti este sa CAUTAM AJUTOR LA BUNUL DUMNEZEU

 

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeaza în mod constant conținutul său .

 

Mai multe site-uri mezoteliom

În plus față de toate acestea, există mai multe site-uri mari, care au informații legate de mezoteliom:

YouTube Video pe produse care formează substanța albă în jurul plămânilor
Mezoteliom pleural
Mezoteliom
Mezoteliom Prognoză
Tratamentul mezoteliom – Focus pe partea corecta / dreaptă
Specialiștii mezoteliom
Mezoteliom Statistici
Mezoteliom centru Avocat
Centru de mezoteliom oferă informații ctualziate de diferite optiuni de tratament
mezoteliom – Informații

Mezoteliom Ajutor

Mezoteliom Ghidul – Ghidul gratuit, Găsiți un doctor, resurse, etc

Subiecte

• Azbest
• Mezoteliom
• Nebulizator
• Oleandru
• Corp Pur Extra Putere
• Zeolitul

Sper ca v-am put fi de ajutor cat de cat.

Doamne ajuta!

        

Viruși oncolitici: o nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie

Nat Rev Drug Discov. 2015; 14(9): 642–662.

Publicat online 2015 Sep 1. doi:  10.1038/nrd4663

PMCID: PMC7097180 PMID: 26323545

Howard L. Kaufman , Frederick J Kohlhapp și Andrew Zloza

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Acest articol a fost corectat. Vezi 

Nat Rev Drug Discov. 2016 30 august; 15(9): 660 .

Materiale suplimentare

Mergi la:

Abstract

Virușii oncolitici reprezintă o nouă clasă de agenți terapeutici care promovează răspunsurile anti-tumorale printr-un mecanism dublu de acțiune care depinde de uciderea selectivă a celulelor tumorale și de inducerea imunității sistemice anti-tumorale. Mecanismele moleculare și celulare de acțiune nu sunt pe deplin elucidate, dar sunt probabil să depindă de replicarea virală în celulele transformate, inducerea morții celulelor primare, interacțiunea cu elementele antivirale ale celulelor tumorale și inițierea imunității antitumorale înnăscute și adaptative. O varietate de virusuri native și modificate genetic au fost dezvoltate ca agenți oncolitici, iar aprobarea primului virus oncolitic de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) este anticipată în viitorul apropiat.

Informatie suplimentara

Versiunea online a acestui articol (doi:10.1038/nrd4663) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.

Principal

Imunoterapia cu virusul oncolitic este o abordare terapeutică a tratamentului cancerului care utilizează virusuri native sau modificate genetic care se reproduc selectiv în celulele tumorale. Capacitatea virusurilor de a ucide celulele canceroase a fost recunoscută de aproape un secol, dar numai în ultimul deceniu studiile clinice au documentat un beneficiu terapeutic la pacienții cu cancer ^{1 , 2 , 3 .}. Interesul pentru virusurile oncolitice a crescut, pe baza unei mai bune înțelegeri a biologiei virale, a imunologiei tumorale și a geneticii moleculare. Mai mult, un studiu clinic recent randomizat de fază III a demonstrat o rată de răspuns durabilă îmbunătățită pentru pacienții cu melanom avansat care au fost tratați cu un virus herpes simplex modificat de tip 1 (HSV-1), care codifică factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) ³ . Acest virus, denumit talimogene laherparepvec (T-VEC; Amgen), este de așteptat să fie prima imunoterapie cu virus oncolitic aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul cancerului. Succesul T-VEC este probabil să promoveze dezvoltarea în continuare a medicamentelor în cadrul acestei noi clase de terapii pentru cancer.

Dintre cei aproape 1 milion de virusuri vertebrate, se crede că aproximativ 320.000 infectează celulele de mamifere ⁴ . Virușii au mai multe proprietăți comune; acestea includ un element genetic compus din ADN sau ARN monocatenar sau dublu și capacitatea de a infecta celulele gazdă și de a se replica în condiții permisive (Tabelele 1,​,22).

tabelul 1

Proprietățile unor viruși ADN selectați

Slide PowerPoint

	Adenovirus	Virusul vaccinului	Herpesvirus	Parvovirusul H1
Clasificarea Baltimore	Grupa I: dsDNA	Grupa I: dsDNA	Grupa I: dsDNA	Grupa II: ssDNA
Familie	Adenoviridae	Poxviridae	Herpesviridae	Parvoviridae
Virion	Gol	Blaturi complexe	Învelit	Gol
Simetria capsidei	Icosaedric	Complex	Icosaedric	Icosaedric
Site de replicare	Nucleu și citoplasmă	Citoplasma	Nucleu și citoplasmă	Nucleu și citoplasmă
Receptor celular	MAȘINĂ	Necunoscut	HVEM, nectină 1, nectină 2	Reziduuri de acid sialic
Integrarea nucleară	+	–	+	+
Capacitatea transgenelor	++	+++	+++	N / A
Virusul de tip sălbatic infectează celulele care nu se replic	−	−	−	+
Virulența virusului de tip sălbatic	+/−	+/−	−	+
Antivirale	+	+	+	−
Imunogenitate	−	−	−	+
hemaglutinare	+/−	−	−	+
Pătrunderea barierei hematoencefalice	−	−	−	+
Titrul realizabil (PFU per ml)	10 12	10 9	10 10	5 × 10 8

Deschide într-o fereastră separată

CAR, receptor coxsackie-adenovirus; dsDNA, ADN dublu catenar; HVEM, mediator de intrare a virusului herpes; MTD, doza maximă tolerată; N/A, nu este cazul; PFU, unitate de formare a plăcilor; ssDNA, ADN monocatenar. *Doar receptorii bine validați au inclus, alții pot fi raportați. ‡În oameni. ¶La reexpunere.

tabel 2

Proprietățile unor viruși ARN selectați

Slide PowerPoint

	Reovirus	Virusul Coxsackie	Virusul Valea Seneca	Poliovirus	Virusul rujeolei	Virusul bolii de Newcastle	Virusul stomatitei veziculoase
Clasificarea Baltimore	Grupa III: ARNdc	Grupa IV: ARNss	Grupa IV: ARN ss(+).	Grupa IV: ARN ss(+).	Grupa V: ss(−) ARN	Grupa V: ss(−) ARN	Grupa V ss(−) ARN
Familie	Reoviridae	Picornaviridae	Picornaviridae	Picornaviridae	Paramyxoviridae	Paramyxoviridae	Rhabdoviridae
Virion	Gol	Gol	Gol	Gol	Învelit	Învelit	Învelit
Simetria capsidei	Icosaedric	Icosaedric	Icosaedric	Icosaedric	Icosaedric	Elicoidală	Elicoidală
Site de replicare	Citoplasma	Citoplasma	Citoplasma	Citoplasma	Citoplasma	Citoplasma	Citoplasma
Receptor celular	Necunoscut	CAR/ICAM-1/DAF	Necunoscut	CD155	SLAM și CD46	Necunoscut	LDLR
Integrarea nucleară	−	−	−	−	−	−	−
Capacitatea transgenelor	N / A	N / A	N / A	N / A	+	+	+
Virusul de tip sălbatic infectează celulele care nu se replic	+	−	+	−	−	−	+
Virulența virusului de tip sălbatic	+	+/−	+	−	−	+	+
Antivirale	−	−	−	−	−	−	−
Imunogenitate	−	−	+	+/−	−	−	−
hemaglutinare	+	+	+	+	−	−	−
Pătrunderea barierei hematoencefalice	+	−	+	+	−	+	−
Titrul realizabil (PFU per ml)	10 9	10 9	N / A	10 8	10 11	10 8	2 × 10 10

Deschide într-o fereastră separată

CAR, receptor coxsackie-adenovirus; DAF, factor de accelerare a dezintegrarii; ARNds, ARN dublu catenar; ICAM-1, moleculă de adeziune intercelulară 1; LDLR, receptor de lipoproteine ​​cu densitate joasă; MTD, doza maximă tolerată; N/A, nu este cazul; PFU, unitate de formare a plăcilor; SLAM, moleculă de activare limfocitară de semnalizare; ss(+)ARN, ARN monocatenar pozitiv; ss(-)ARN, ARN monocatenar negativ; VP, particulă virală. *Doar receptorii bine validați au inclus, alții pot fi raportați. ‡ Pentru oameni. ¶La reexpunere.

Rezultatul infecțiilor virale poate fi foarte variabil în funcție de natura patogenă a genelor codificate viral, de interacțiunile dintre virus și sistemul imunitar al gazdei și de capacitatea virusului de a se replica și/sau de a induce latența după infecție. Perspectivele asupra mecanismelor de intrare virală, replicare, inducere și/sau suprimare a răspunsurilor imune și infecții litice versus latente au condus la un interes intens în utilizarea virusurilor pentru tratamentul bolilor umane și au fost utilizate pentru a selecta vectori oncolitici pentru tratamentul bolilor umane. tipuri specifice de cancere. Spre deosebire de „vaccinurile” standard pe bază de virus, virusurile oncolitice infectează și lizează direct celulele tumorale in situ . Ele nu necesită neapărat ca antigene definite să fie incluse în vector caAntigenele asociate tumorii pot fi eliberate de celulele tumorale moarte. Virușii oncolitici pot oferi, de asemenea , semnale suplimentare de pericol care pot promova un răspuns imun eficient antitumoral.

Deși incomplet înțeleși, se crede că virusurile oncolitice mediază activitatea antitumorală prin două mecanisme distincte de acțiune: replicarea selectivă în interiorul celulelor neoplazice, având ca rezultat un efect litic direct asupra celulelor tumorale; și inducerea imunității sistemice antitumorale. Contribuția relativă a acestor mecanisme poate diferi în funcție de natura și tipul celulei canceroase, de caracteristicile vectorului viral și de interacțiunea dintre virus, micromediul tumoral și sistemul imunitar al gazdei.

Anumite viruși au capacitatea de a pătrunde în celulele canceroase și de a se replica selectiv în astfel de celule. Deși virusurile oncolitice pot pătrunde atât în ​​celulele normale, cât și în cele canceroase, anomaliile inerente în răspunsul celulelor canceroase la stres, semnalizarea celulară și homeostazia oferă un avantaj selectiv pentru replicarea virală ⁵ . Mașinile antivirale normale ale celulelor gazdă, care sunt responsabile pentru detectarea și eliminarea virușilor, pot fi, de asemenea, anormale în celulele canceroase. De exemplu, protein kinaza R (PKR) este un factor critic care ajută la curățarea infecțiilor virale intracelulare. PKR poate fi absent în unele celule canceroase, permițând replicarea virală crescută, în timp ce poate fi activ în alte celule canceroase, cum ar fi tumorile de grad scăzut, iar aceste diferențe pot influența activitatea terapeutică a unui virus oncolitic.

Răspunsul imun la virusurile oncolitice pare a fi o componentă importantă a efectului antitumoral, dar poate fi o sabie cu două tăișuri. Pe de o parte, virusurile pot ajuta la promovarea unui răspuns imun împotriva celulelor tumorale, permițând prezentarea antigenului tumoral în contextul unei infecții virale active. Pe de altă parte, răspunsurile antivirale de neutralizare pot bloca replicarea virusului și infecția continuă a celulelor tumorale. Rezultatul terapeutic depinde de o interacțiune complexă între aceste forțe opuse. Când imunitatea sistemică este pe deplin angajată, totuși, răspunsurile terapeutice pot fi observate atât în ​​tumorile injectate local, cât și în locurile îndepărtate de creștere a tumorii neinfectate.

Mulți virusuri au fost propuși ca vectori pentru imunoterapia cu virusul oncolitic și s-a făcut o muncă considerabilă pentru optimizarea vectorilor virali prin atenuarea patogenității și creșterea imunogenității ⁶ . Până în prezent, adenovirusurile, poxvirusurile, HSV-1, coxsackievirusurile, poliovirusurile, virusul rujeolic, virusul bolii Newcastle (NDV), reovirusurile și altele au intrat în studii clinice de fază incipientă. Doi viruși, T-VEC și H101 (Shanghai Sunway Biotech) au fost acum revizuiți de reglementare. H101 este un adenovirus oncolitic modificat genetic care, în combinație cu chimioterapia, a fost aprobat pentru tratamentul carcinomului nazofaringian în China în noiembrie 2005 (Refs 3 , 7 ).

Această revizuire oferă o imagine de ansamblu cuprinzătoare a problemelor critice în dezvoltarea imunoterapiei cu virus oncolitic. Discutam date preclinice și clinice care susțin un rol pentru virusurile oncolitice în terapia cancerului și detaliem unele dintre provocările unice în dezvoltarea medicamentelor pentru virusul oncolitic.

Mergi la:

Mecanisme de imunoterapie cu virus oncolitic

Mecanismele prin care virusurile oncolitice mediază respingerea tumorii sunt incomplet înțelese. Majoritatea virusurilor oncolitice ucid direct celulele tumorale gazdei. Această activitate este influențată de eficiența țintirii receptorilor celulari, replicarea virală și elementele de răspuns antiviral al celulei gazdă ^8 , 9 . Potențialul litic al virusurilor oncolitice depinde și de tipul de virus, doză, tropism viral natural și indus și de susceptibilitatea celulei canceroase la diferitele forme de moarte celulară (apoptoză, necroză, piroptoză și autofagie).

În celulele normale, o varietate de căi de semnalizare funcționează pentru a detecta și elimina particulele virale patogene (Fig. 1). Aceste căi pot fi stimulate prin eliberarea locală de interferon (IFN) sau prin receptori intracelulari de tip Toll (TLR), care sunt activați de elemente virale. TLR-urile sunt receptori de recunoaștere a modelului intracelular și de suprafață celulară care sunt activați ca răspuns la secvențe repetate, așa-numitele modele moleculare asociate patogenului (PAMP), care sunt comune bacteriilor și virusurilor patogene. PAMP-urile pot include elemente de capside virale, ADN, ARN și produse proteice virale. Semnalizarea TLR activează răspunsurile antivirale ale celulei gazdă și imunitatea înnăscută sistemică. Au fost identificați mai mulți factori din aval ale celulei gazdă implicați în eliminarea virusului oncolitic, inclusiv factorul 3 asociat TNF (TRAF3), factorul 3 legat de IFN (IRF3), IRF7 și gena 1 inductabilă de acid retinoic (RIG-1). Acești factori activează calea JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activator of transcription), care coordonează mecanismul antiviral din celulele infectate. Mașinile antivirale întăresc eliberarea locală de IFN, care activează activitatea PKR. PKR este o protein kinază intracelulară care recunoaște ARN-ul dublu catenar și alte elemente virale^10 , 11 . Când este activat de elemente virale, PKR oprește sinteza proteinelor celulare și promovează moartea rapidă a celulelor și clearance-ul viral. În celulele canceroase, semnalizarea căii IFN și activitatea PKR pot fi anormale, iar clearance-ul viral este împiedicat ¹² .

figura 1

Virușii oncolitici pot exploata căile de evaziune imună a cancerului.

A| În urma infecției virale, majoritatea celulelor normale activează o cale antivirală care permite să conțină infecțiile virale. Mașinile antivirale pot fi declanșate de modele moleculare asociate cu patogenul viral (PAMP) care activează receptorii Toll-like (TLR) sau prin detectarea acizilor nucleici virali de către gena 1 inductibilă de acid retinoic (RIG-1). Odată ce un virus este detectat, o cascadă de semnalizare prin mai multe elemente de interferon de tip I (IFN) (Janus kinaza (JAK), traductorul de semnal și activatorul transcripției (STAT) și factorul de reglare a interferonului 9 (IRF9)) are ca rezultat o cale transcripțională programată care limitează răspândirea virală și poate viza celulele infectate pentru apoptoză sau necroză. Producția locală de IFN indusă de răspunsul imun înnăscut la infecțiile virale poate promova, de asemenea, activitatea antivirală prin receptorul IFN (IFNR). TLR-urile semnalează prin intermediul proteinei de răspuns primar de diferențiere mieloidă MYD88, IFNβ care induce adaptorul care conține domeniul TIR (TRIF), IRF7, IRF3 și factorul nuclear-κB (NF-κB), inducând producerea de citokine proinflamatorii și IFN-uri de tip I . IFN-urile de tip I semnalizează prin calea de semnalizare JAK-STAT, rezultând o reglare în sus a regulatorilor ciclului celular, cum ar fi protein kinaza R (PKR) și IRF7, care limitează răspândirea virală prin legarea de particule virale și declanșarea căilor transcripționale IFN de tip I, promovarea apoptozei abortive a celulelor infectate și producerea de citokine care alertează sistemul imunitar asupra prezenței unei infecții virale. inducerea producerii de citokine proinflamatorii și IFN de tip I. IFN-urile de tip I semnalizează prin calea de semnalizare JAK-STAT, rezultând o reglare în sus a regulatorilor ciclului celular, cum ar fi protein kinaza R (PKR) și IRF7, care limitează răspândirea virală prin legarea de particule virale și declanșarea căilor transcripționale IFN de tip I, promovarea apoptozei abortive a celulelor infectate și producerea de citokine care alertează sistemul imunitar asupra prezenței unei infecții virale. inducerea producerii de citokine proinflamatorii și IFN de tip I. IFN-urile de tip I semnalizează prin calea de semnalizare JAK-STAT, rezultând o reglare în sus a regulatorilor ciclului celular, cum ar fi protein kinaza R (PKR) și IRF7, care limitează răspândirea virală prin legarea de particule virale și declanșarea căilor transcripționale IFN de tip I, promovarea apoptozei abortive a celulelor infectate și producerea de citokine care alertează sistemul imunitar asupra prezenței unei infecții virale.b | În celulele canceroase, totuși, acest proces este întrerupt. Celulele canceroase pot regla în jos componentele cheie de semnalizare în cadrul căii de semnalizare înnăscute, inclusiv RIG-1, IRF7 și IRF3 (Ref. 1 ). Acest lucru limitează detectarea particulelor virale de către TLR și RIG-1, făcând celulele canceroase mai susceptibile la replicarea virală. În plus, celulele canceroase pot regla în jos componentele cheie ale căii de semnalizare a IFN de tip I ^{2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7}, limitând astfel efectele pro-apoptotice și de reglare a ciclului celular ale IFN-urilor de tip I. Deși datele sunt limitate, figura ilustrează viruși individuali în apropierea factorilor și/sau căilor despre care se știe că promovează eliminarea virală în celulele normale (partea a ) sau care susțin replicarea virală din cauza deficienței de factor în celulele canceroase (partea b ). ARNds, ARN dublu catenar; NDV, virusul bolii de Newcastle; TRAF, factor asociat TNF; VSV, virusul stomatitei veziculoase.

Slide PowerPoint

Diferiți virusuri pot, de asemenea, manipula factori de semnalizare aberanți diferiți în celulele tumorale pentru a bloca apoptoza, ceea ce permite virusului mai mult timp pentru a-și finaliza ciclul de viață. În urma replicării virale, majoritatea virusurilor oncolitice induc moartea celulară, care poate elimina direct celulele tumorale viabile, dar, de asemenea, stabilește stadiul inițierii răspunsurilor imune sistemice. Inducerea răspunsurilor imune ale gazdei poate fi mult ajutată atât de tipul de moarte celulară, cât și de eliberarea semnalelor de pericol din celulele infectate cu virus. De exemplu, necroza sau piroptoza sunt forme mai imunogene de moarte celulară decât apoptoza.

Inducerea imunității sistemice antitumorale.Inducerea răspunsurilor imune adaptative sistemice înnăscute și specifice tumorii pare a fi un element critic pentru eradicarea tumorii cu virusuri oncolitice. După moartea celulelor oncolitice, celulele tumorale eliberează antigene asociate tumorii care pot servi la promovarea unui răspuns imun adaptativ care mediază regresia tumorii la locurile tumorale îndepărtate care nu sunt expuse virusului. Ele eliberează, de asemenea, PAMPS virale și semnale de model molecular asociate pericolelor celulare (DAMP-uri; de exemplu, proteine ​​de șoc termic, proteină 1 a grupului cu mobilitate ridicată (HMGB1), calreticulină, ATP și acid uric) și citokine (de exemplu, tip I). IFN-urile, factorul de necroză tumorală-α (TNFα), IFNy și interleukina-12 (IL-12)), care promovează maturarea celulelor prezentatoare de antigen (APC), cum ar fi celulele dendritice. ^{Acestea activează CD4 +} specific antigenuluişi răspunsurile celulelor T CD8 ^{+ .} Odată activate, celulele T CD8 ⁺ se pot extinde în celule efectoare citotoxice cu capacitatea de a circula către locurile de creștere tumorală stabilită, unde mediază imunitatea antitumorală la recunoașterea antigenului (Fig. 2). Cu toate acestea, capacitatea naturală a virusurilor de a induce un răspuns imun antiviral gazdă poate avea ca rezultat eliminarea virusului prin anticorpi antivirali neutralizanți și/sau răspunsuri imune mediate de celule T citotoxice. Măsura în care neutralizarea virală influențează inducerea imunității tumorale este complexă și poate fi influențată de multe variabile, în special de caracteristicile virusului și micromediul tumoral.

Figura 2

Inducerea imunității antitumorale locale și sistemice de către virusurile oncolitice.

Eficacitatea terapeutică a virusurilor oncolitice este determinată de o combinație de liză directă a celulelor canceroase și activarea indirectă a răspunsurilor imune antitumorale. La infectarea cu un virus oncolitic, celulele canceroase inițiază un răspuns antiviral care constă în reticul endoplasmatic (RE) și stres genotoxic. Acest răspuns duce la suprareglarea speciilor reactive de oxigen (ROS) și la inițierea producției de citokine antivirale. ROS și citokinele, în special interferonii de tip I (IFN), sunt eliberați din celula canceroasă infectată și stimulează celulele imune (celule prezentatoare de antigen, CD8 ⁺celulele T și celulele ucigașe naturale (NK). Ulterior, virusul oncolitic provoacă oncoliză, care eliberează descendenți virali, modele moleculare asociate patogenului (PAMP), semnale de model molecular asociate pericolului (DAMP) și antigene asociate tumorii (TAA), inclusiv neo-antigene. Eliberarea descendenței virale propagă infecția cu virusul oncolitic. PAMP-urile (formate din particule virale) și DAMP-urile (cuprinzând proteine ​​ale celulei gazdă) stimulează sistemul imunitar prin declanșarea receptorilor de activare, cum ar fi receptorii Toll-like (TLR). În contextul mediului imun-stimulator rezultat, TAA și neo-antigenele sunt eliberate și absorbite de celulele prezentatoare de antigen. În mod colectiv, aceste evenimente au ca rezultat generarea de răspunsuri imune împotriva celulelor canceroase infectate viral, precum și de novo.răspunsurile imune împotriva TAA/neo-antigenilor afișate pe celulele canceroase neinfectate. CD40L, ligand CD40; ARNds, ARN dublu catenar; HMGB1, caseta de grup 1 de mare mobilitate; HSP, proteină de șoc termic; IL-2, interleukină-2; IL-2R, receptor IL-2; MHC, complex major de histocompatibilitate; ssRNA, ARN monocatenar; TCR, receptor de celule T; TNFα, factor de necroză tumorală-α.

Slide PowerPoint

Eliberarea de antigene asociate tumorii, în special în combinație cu eliberarea locală de citokine și DAMP, poate fi benefică pentru inducerea răspunsurilor imune înnăscute și adaptative împotriva celulelor canceroase (Fig. 2). Acest efect poate fi deosebit de important pentru mediarea regresiei tumorii la locurile tumorale îndepărtate care nu sunt injectate sau expuse la virus. Studiile preclinice au demonstrat importanța celulelor T CD8 ⁺ specifice tumorii în mediarea respingerii tumorii cu virusuri oncolitice ¹³ .

IFN-urile de tip I și DAMP-urile pot activa direct și celulele natural killer (NK), care fac parte din răspunsul imun înnăscut. Celulele NK pot ucide celulele țintă cu expresia de clasa I a complexului major de histocompatibilitate (MHC) reglată în jos, care este o apariție comună în celulele canceroase ^14 , 15 . Influența celulelor NK poate depinde atât de specia gazdă, cât și de caracteristicile virusului ^16 , 17 . Mai mult, celulele NK pot fi dăunătoare eficacității virusurilor oncolitice prin eliminarea celulelor infectate viral ¹⁸ . Factorii care influențează echilibrul dintre clearance-ul viral mediat imun și inducerea imunității antitumorale sunt incomplet înțeleși.

Contracararea evaziunii imune mediate de cancer. Celulele canceroase au dezvoltat strategii sofisticate pentru a evita distrugerea mediată imun. De exemplu, celulele tumorale și micromediul pot exprima receptori de suprafață inhibitori imun care inactivează celulele imune efectoare și secretă factori – cum ar fi IL-10, factorul de creștere transformator-β (TGFβ) și indoleamin-2,3-dioxigenaza (IDO) — care facilitează recrutarea celulelor imunosupresoare, cum ar fi macrofagele asociate tumorilor ¹⁹ și celulele supresoare derivate din mieloide ²⁰ , în locurile de creștere a tumorii ²¹ . Virușii oncolitici modifică acest micromediu supresor printr-o varietate de mecanisme care modifică mediul citokinelor și tipul de celule imune din micromediul tumoral.^22 , 23 . Aceste modificări promovează recunoașterea și eradicarea celulelor tumorale mediate imun și pot declanșa răspândirea antigenului și epitopului asociat tumorii ^24 , 25 . În prezența semnalelor de pericol și a angajării TLR, nivelurile IFN-urilor de tip I și ale altor mediatori inflamatori cresc, potențând și mai mult imunitatea sistemică împotriva cancerului.

Uciderea celulelor canceroase poate duce la eliberarea de noi antigene canceroase ( neo-antigene ) care ar fi putut fi ascunse anterior sistemului imunitar din cauza prezentării restrictive (Fig. 2). Acest efect a fost raportat recent în urma tratamentului pacienților cu cancer cu inhibitori imunoterapeutici ai punctelor de control ale celulelor T ^26 , 27 . Astfel de neo-antigene pot fi preluate de APC-urile locale în contextul unui mediu proinflamator, care poate declanșa un răspuns imun împotriva neo-antigenului. Dacă sunt generate noi clone de celule T, acestea pot fi capabile să circule și să ucidă celulele canceroase care exprimă antigen, inclusiv celulele canceroase care nu au fost infectate de virus. Răspunsul imun a fost, de asemenea, asociat cu un efect de observator „asociat imun”, în care eliberarea locală de perforine și granzime citotoxice poate duce la uciderea celulelor tumorale din apropiere, chiar și în absența expresiei directe a antigenului ²⁸. Acesta este diferit de efectul de observator al virusului ( Caseta 1 ), care se referă la replicarea virusului în interiorul celulelor canceroase și răspândirea acestuia la celulele canceroase neinfectate anterior.

Biodistribuția virusului oncolitic. Barierele fizice care reduc răspândirea virusurilor oncolitice includ necroza, calcificarea, hipoxia, acidoza, creșterea activității proteolitice și o presiune interstițială ridicată ^{29 , 30 , 31 .}. Mai mult, tumorile sunt dense cu matrice extracelulară și sunt slab vascularizate. Majoritatea studiilor clinice cu virusuri oncolitice (cum ar fi adenovirus, poxvirus, HSV-1, rujeolă și reovirus) au folosit injecții intratumorale pentru a ocoli barierele arhitecturale tumorale. Cu toate acestea, injecțiile intratumorale sunt limitate la tumorile care sunt accesibile fizic prin palpare clinică sau imagistică directă. După cum s-a discutat mai sus, injectarea unui virus oncolitic într-o leziune tumorală poate induce un răspuns sistemic anti-tumoral care poate depăși limitările fizice, așa cum a demonstrat în studiul clinic de fază III T-VEC OPTIM 3 ^.. Alți virusuri, cum ar fi virusul Seneca Valley, pot fi administrați intravenos din cauza rezistenței naturale la hemaglutinare, un proces care duce la clearance-ul viral prematur și la reducerea eliberării la locul tumorii după livrarea intravenoasă ³² .

Bariera hematoencefalică poate limita capacitatea unor viruși (și a multor alte medicamente) de a ajunge la tumorile cerebrale primare și metastazele cerebrale. Acest lucru poate fi depășit prin injectarea directă în tumorile sistemului nervos central (SNC) sau prin utilizarea rezervoarelor externe care comunică cu locurile tumorilor cerebrale. Parvovirusul traversează în mod natural bariera hematoencefalică, permițând livrarea acestui virus oncolitic pe cale intravasculară. Parvovirusul H-1PV a fost utilizat în studiile clinice cu glioblastom multiform (GBM) ³³ . Cu toate acestea, au existat relativ puține studii privind distribuția virusului oncolitic in vivo pentru a evalua penetranța virală în întregul SNC ^{33 , 34 , 35} .

Dimensiunea și eterogenitatea tumorii pot prezenta o altă barieră în biodistribuția virusului. Mai mult decât atât, celulele canceroase oprite în creștere în medii hipoxice sunt mai puțin susceptibile de a fi permisive la infecție ^{31 , 36 , 37} . Celulele stromale, cum ar fi fibroblastele asociate cancerului, pot fi infectate cu virusuri oncolitice, dar nu sunt permisive la replicarea virală. Astfel, fibroblastele pot acționa ca un rezervor de momeală pentru virusurile oncolitice, reducând livrarea virionilor infecțioși către celulele canceroase ³⁸ . Un alt mecanism care poate limita eficacitatea globală a virusurilor oncolitice este susceptibilitatea celulelor canceroase la apoptoză, care poate fi indusă de infecția virală sau de alți factori ³⁹. Dacă celulele suferă apoptoză prea rapid, acest lucru va reduce timpul de replicare și propagare virală și va scădea cantitatea de virus activ în tumoră, limitând în cele din urmă doza intratumorală activă.

Caseta 1: Efectul de observator al virusului

Metoda optimă de administrare a virusurilor oncolitice nu este stabilită, dar cele mai multe studii clinice au utilizat injectarea directă în tumorile stabilite, unele evaluând administrarea intravenoasă. Deoarece virusurile oncolitice sunt capabile de replicare, doar un număr limitat de celule tumorale trebuie infectate. Un efect semnificativ de observator poate fi anticipat prin replicarea locală a virusului și eliberarea acestuia în tumora înconjurătoare, unde particulele virale pot infecta apoi noi celule tumorale. Dacă răspunsul imun antiviral al gazdei nu neutralizează virusul, infecția poate continua să se propage. Includerea genelor sinucigașe în virusul oncolitic poate spori și mai mult efectul observatorului și poate obține o ucidere mult mai mare a celulelor. In orice caz,

Mergi la:

Dezvoltarea virusurilor oncolitice ca medicamente

Întrucât virusurile oncolitice sunt particule virale vii, proiectarea generală a strategiilor de virus oncolitic trebuie să ia în considerare abordări ale țintirii celulelor tumorale și atenuării patogenezei virale, precum și abordări pentru a limita imunogenitatea virală, promovând în același timp uciderea și imunogenitatea celulelor tumorale. Flexibilitatea ingineriei recombinante a permis explorarea unui număr de strategii pentru a spori eficacitatea virusurilor oncolitice.

Direcționarea virusurilor oncolitice către celulele canceroase. Mulți dintre virusurile oncolitice care se află în prezent în clinică au un tropism natural pentru proteinele de suprafață celulară care sunt exprimate aberant de celulele canceroase (Fig. 3). De exemplu, HSV-1 utilizează mediatorul de intrare a virusului herpes (HVEM) și nectine selectate pentru intrarea în celule. Acești receptori de suprafață sunt supraexprimați pe unele celule canceroase, inclusiv melanom și diferite carcinoame ⁴⁰ . Virusul rujeolei, în special tulpina Edmonston, utilizează receptorul de suprafață CD46 pentru intrarea în celule ⁴¹ . CD46 funcționează în mod normal pentru a preveni eliminarea celulelor prin inactivarea căii complementului a sistemului imunitar și este adesea supraexprimat de celulele canceroase ⁴². Virusul Coxsackie poate pătrunde în celule prin molecula de adeziune intercelulară 1 (ICAM-1; cunoscută și sub numele de CD54) și factorul de accelerare a degradarii (DAF; cunoscut și sub numele de CD55), care poate fi supraexprimat în cancere precum mielomul multiplu, melanomul și cancerul de sân (deși virusurile coxsackie pot folosi, de asemenea, nectine pentru intrarea în celule) ^{43 , 44 , 45} . Ecovirusul, un membru al familiei de enterovirusuri, are o specificitate crescută pentru celulele canceroase ovariane, deoarece utilizează domeniul I al integrinei α2β1 pentru intrarea în celule, care poate fi supraexprimat pe aceste celule ⁴⁶. Un alt membru al familiei de enterovirus, poliovirusul, a sporit specificitatea pentru diferite tipuri de cancer prin țintirea CD155, un receptor care poate afecta răspunsurile celulelor NK antitumorale și este supraexprimat de unele celule canceroase ²⁶ . Virusul Sindbis, un membru al familiei Togaviridae, vizează celulele canceroase care supraexprimă receptorul de laminină de 67 kDa, care promovează invazia și motilitatea celulelor canceroase ⁴⁷ .

Figura 3

Mecanisme de intrare virală în celulele canceroase.

Virușii oncolitici utilizează mai multe mecanisme pentru a pătrunde în celulele gazdă, inclusiv receptorii de suprafață celulară care sunt frecvent supraexprimați pe celulele canceroase. Unii virusuri sunt capabili să treacă prin mai mult de un receptor, iar unii receptori pot promova pătrunderea mai multor tipuri de virus. Unii virusuri folosesc endocitoza prin fuziunea membranei și formarea sincitiei pentru a pătrunde în celule. Se știe că anumiți virusuri oncolitice țintesc în mod preferențial celulele canceroase, dar receptorul de suprafață celulară pentru intrare nu a fost identificat. CAR, receptor coxsackievirus-adenovirus; DAF, factor de accelerare a dezintegrarii; HVEM1, mediatorul de intrare herpesvirus 1; ICAM-1, moleculă de adeziune intercelulară 1; LDLR, receptor de lipoproteine ​​cu densitate joasă; NDV, virusul bolii de Newcastle; SAR, receptori pentru acid sialic; SLAM, moleculă de activare limfocitară de semnalizare; VSV, virusul stomatitei veziculoase (VSV).

Slide PowerPoint

Virușii oncolitici pot fi, de asemenea, proiectați pentru a viza în mod direct receptorii unici de suprafață celulară exprimați de celulele canceroase. Exemplele includ adenovirusul Ad5/3-A24, care a fost modificat pentru a se lega de integrine care sunt puternic exprimate pe celulele canceroase ovariane și este în prezent investigat în studii clinice ^48 , 49 . Alte exemple de specificităţi modificate includ lentivirusuri pseudotipizate cu glicoproteina E2 modificată din virusul Sindbis, care s-a demonstrat că măreşte specificitatea pentru melanomul uman într-un model de xenogrefă de şoarece ⁵⁰ . Mai mult, virusul rujeolei a fost conceput pentru a exprima un anticorp cu lanț unic care recunoaște antigenul carcinoembrionar (CEA), un antigen tumoral care este exprimat selectiv pe anumite adenocarcinoame ⁵¹ .

Exploatarea căilor de semnalizare aberante în cancer. Un număr de ținte moleculare promovează acumularea și replicarea virusului în celulele tumorale. De exemplu, celulele tumorale supraexprimă frecvent familia de proteine ​​de supraviețuire a limfomului cu celule B (BCL), care este un semn distinctiv al transformării neoplazice. NDV vizează celulele canceroase care supraexprimă BCL-X _L , deoarece supraexprimarea acestei proteine ​​previne apoptoza și astfel permite timpul de incubare necesar virusului pentru a se multiplica și a forma sincitia necesar pentru răspândirea virală ⁵² .

Pe lângă familia BCL, calea de semnalizare RAS reglează multe aspecte ale carcinogenezei, inclusiv rezistența la moartea și proliferarea celulelor ^{53 , 54 , 55 , 56} (Fig. 4). Reovirusul și virusul vaccinia prezintă selectivitate naturală pentru celulele canceroase cu o cale de semnalizare RAS hiperactivă. În celulele normale sănătoase, reovirusul este capabil să intre în celulă și să înceapă să producă ARN virali, care activează calea PKR. PKR activat, la rândul său, inhibă translația proteinelor, prevenind producerea de particule virale și oprind răspândirea virusului ⁵⁷ . Cu toate acestea, celulele canceroase transformate cu RAS nu inițiază calea PKR, făcând celulele canceroase permisive la infecția virală și în cele din urmă la liza celulară ⁵³ . Un virus oncolitic HSV-1 atenuat, în care genele virale care codifică ICP34.5 și glicoproteina 11 scurtă unică (US11) sunt șterse, are ca rezultat liza preferențială a celulelor tumorale în comparație cu celulele normale 74 ^, 79 .. Acest lucru se întâmplă, în parte, deoarece aceste deleții fac HSV-1 incapabil să blocheze fosforilarea PKR, astfel încât se poate replica numai în celulele cu semnalizare PKR defectuoasă ⁸⁷ . Virusul Vaccinia, un membru al familiei poxvirusului, depinde de semnalizarea RAS indusă de receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) pentru replicarea virală ⁵⁴ . Poxvirusurile codifică liganzi care declanșează semnalizarea EGFR și astfel celulele canceroase care supraexprimă EGFR (și, prin urmare, au semnalizare RAS crescută) sunt mai permisive la infecția cu virusul vaccinia ⁵⁴ .

Figura 4

Virușii oncolitici pot viza căile oncogene.

Expresia oncogenelor și a altor proteine ​​aberante ale celulei gazdă în celulele canceroase poate promova replicarea virală și activitatea oncolitică. a | În celulele sănătoase, reglarea intrării și proliferării ciclului celular este asigurată de factori cheie, cum ar fi protein kinaza R (PKR), p16, retinoblastomul (Rb) și supresorul tumoral p53. Aceste elemente promovează apoptoza avortivă atunci când ciclul celular este dereglat. PKR poate ajuta, de asemenea, la reglarea transcripției și la inducerea apoptozei abortive atunci când celulele sunt infectate cu un virus. b| În celulele canceroase, reglarea ciclului celular și proliferarea celulară sunt de obicei perturbate din cauza activității oncogenelor și a pierderii genelor supresoare de tumori. Aceste modificări pot sprijini replicarea virală și pot promova moartea celulară indusă de virusul oncolitic. De exemplu, activarea mutațiilor în mica GTPază RAS crește proliferarea celulară, care este însoțită de creșterea producției de proteine. Acest proces poate fi uzurpat de virusurile oncolitice pentru a se replica mai eficient, așa cum sa raportat pentru virusul bolii Newcastle (NDV) și virusul stomatitei veziculoase (VSV). Mai mult, RAS hiperactiv blochează PKR, un proces care poate facilita replicarea selectivă a virusurilor oncolitice (cum ar fi reovirusul, virusul herpes simplex tip 1 (HSV-1), adenovirusul, virusul vaccinia și virusul gripal), în celulele canceroase mutante RAS. Unii viruși, cum ar fi adenovirusul, reovirusul și parvovirusul, vizează de preferință celulele canceroase mutante p53 sau p53-nule, deoarece celulele sănătoase cu p53 intactă suferă apoptoză abortivă la infecție. De asemenea, expresia aberantă a Rb și p16, care reglează intrarea în ciclul celular, poate face celulele canceroase susceptibile la virusuri oncolitice cum ar fi adenovirusul, HSV-1, virusul vaccinia și reovirusul. De asemenea, celulele canceroase reglează în mod frecvent proteina anti-apoptotică limfomul celulelor B-X_L (BCL-X _L ). Acest proces conferă un avantaj selectiv pentru virusurile oncolitice precum NDV, deoarece permite mai mult timp pentru replicarea virală. CDK, kinază dependentă de ciclină; EGFR, receptorul factorului de creștere epidermic; ERK, kinaza reglată de semnal extracelular; MAPK, protein kinază activată de mitogen; MEK, MAPK/ERK kinaza; PDGFR, receptorul factorului de creștere derivat din trombocite.

Slide PowerPoint

Celulele canceroase au adesea defecte în mecanismul antiviral bazat pe semnalizarea IFN de tip I, oferind unor viruși un avantaj de replicare în celulele canceroase. Acestea includ virusul vaccinia ⁵⁴ , NDV ⁵⁸ , virusul mixomului de iepure ⁵⁹ , oreionul ⁶⁰ , alfavirusurile ⁶⁰ şi variantele virusului stomatitei veziculoase (VSV) ⁶¹ .

IFN-urile de tip I sunt critice pentru răspunsurile antivirale și antitumorale în celulele sănătoase nu numai pentru că promovează răspunsurile imune pentru a elimina virusul, ci și pentru că reduc proliferarea celulară și activează proteina pro-apoptotică p53 (Ref. 62 ) . Mai multe tipuri de cancer inactivează această cale, fie prin reducerea expresiei IFN-urilor de tip I, fie prin limitarea semnalizării IFN-urilor de tip I prin expresia redusă a receptorului sau prin modificarea semnalizării în aval (Figurile 1,​,2).2). Astfel, virusurile oncolitice au o specificitate crescută pentru celulele canceroase și mediile în care răspunsurile IFN de tip I sunt limitate, deoarece în celulele sănătoase virusurile sunt curățate prin răspunsuri mediate de IFN.

Virușii oncolitici pot fi, de asemenea, proiectați pentru a profita de căile de semnalizare anormale din celulele canceroase prin inserarea de promotori care sunt mai activi în celulele canceroase sau care sunt restricționați de țesut. De exemplu, un adenovirus (CV706), în care E1A (o proteină adenovirală care inhibă ciclul celular) a fost plasat sub controlul promotorului pentru antigenul specific de prostată (PSA), este în prezent evaluat la pacienții cu cancer de prostată ⁶³. Acest virus nu produce E1A în celulele sănătoase și aceste celule suferă apoptoză, limitând astfel proliferarea virală în țesutul sănătos. Cu toate acestea, în celulele canceroase de prostată promotorul PSA este foarte activ și E1A este exprimat selectiv, rezultând proliferarea adenovirusului și liza celulară mediată de virus. Într-o manieră similară, adenovirusul oncolitic KH901 a fost proiectat pentru a exprima E1A sub controlul promotorului de transcriptază inversă a telomerazei umane (TERT), care este activat într-un număr mare de cancere ⁶⁴. În plus, două situsuri de legare ale factorului de transcripție E2F1 (un regulator al ciclului celular) au fost incluse în promotorul TERT pentru a restricționa proliferarea la celulele care se divizează activ. Un alt exemplu este adenovirusul oncolitic CG0070, pentru care replicarea este limitată la celulele defecte de retinoblastom (Rb) (o mutație comună în cancer) deoarece expresia E1A a fost plasată sub reglarea promotorului E2F1 ⁶⁵ . În celulele sănătoase, Rb inhibă E2F, inhibând astfel transcripția E1A ⁶⁶. Mai mult, adenovirusurile au fost proiectate pentru a se replica selectiv în medii hipoxice, cum ar fi cele găsite în interiorul tumorilor, prin plasarea genei E1A sub reglare transcripțională de către factorul de transcripție indus de hipoxie HIF-1a; această strategie sa dovedit a fi eficientă într-un model de xenogrefă murină de gliom ⁶⁷ . Mai multe adenovirusuri oncolitice, inclusiv ONYX-015 și H101, au fost proiectate cu o deleție în gena care codifică proteina E1B, care se poate lega și inactiva proteina pro-apoptotică p53 (Ref. 85, 86 ) .). Astfel, celulele sănătoase care sunt infectate cu acești virusuri pot suferi apoptoză abortivă mediată de p53, în timp ce celulele canceroase care inactivează în mod obișnuit p53 rămân susceptibile la infecția virală. În plus, acești adenovirusuri proliferează în mod preferabil și lizează celulele canceroase cu deficit de p53, care reprezintă aproape 50% din toate tipurile de cancer.

O altă abordare pentru îmbunătățirea specificității tumorii post-intrare a fost codificarea secvențelor sintetice de țintire a miARN (miRTS) în regiunea 3′ netradusă (UTR) a genei de fuziune a virusului rujeolic. Aceste secvențe leagă microARN-urile celulare (miARN) și reprimă replicarea virală. Deoarece celulele normale și canceroase prezintă expresie diferențială a elementelor miARN înrudite, virusul oncolitic modificat cu miRTS poate fi blocat de la replicarea în celulele normale în care sunt exprimate miARN-uri specifice. Un astfel de construct a fost proiectat pentru utilizare în gliom, unde s-a demonstrat că limitează replicarea virală în neuronii care exprimă în mod constitutiv niveluri ridicate de miR-7, permițând în același timp proliferarea în celulele gliomului care în mod frecvent reduc miR-7 (Ref. 68 ) .

Atenuarea patogenezei virale.Virușii oncolitici sunt viruși vii care pot provoca toxicitate acută și, în unele cazuri, infecții latente și boli cronice. Deși activitatea oncolitică poate fi cea mai profundă cu virusurile native, potențialul de patogeneză virală poate fi, de asemenea, mare, rezultând un raport beneficiu-risc limitat. Potențiala patogenitate depinde în mare măsură de virus, de prezența factorilor de atenuare naturali sau artificiali (de exemplu, virulență și gene imuno-evazive și care promovează latența) și răspunsul imun al gazdei. Până în prezent, puține evenimente adverse grave au fost raportate în studiile clinice, dar urmărirea pacienților este adesea scurtă sau incompletă. Majoritatea virusurilor oncolitice relevante din punct de vedere clinic utilizează vectori atenuați sau variante mai puțin virulente care apar în mod natural ale anumitor virusuri pentru a preveni toxicitatea acută și pe termen lung.⁶⁹ (vezi Informații suplimentare S1 (tabel) ) și tulpina Edmonston a virusului rujeolic (utilizată în mod obișnuit pentru vaccinarea profilactică împotriva rujeolei), care a fost selectată pentru studiile clinice la pacienții cu GBM (Tabelul 3).

Tabelul 3

Viruși oncolitici cheie în studiile clinice

Slide PowerPoint

Virus	Producător	Modificare	Numărul de studii clinice			cancere
			Faza I	Faza II	Faza III
Adenovirus
Onix-015	Onyx Pharmaceuticals	Himera tip 2/5, ștergere E1B	6	6	0	Cancer la cap și gât, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer colorectal, glioame, metastaze pulmonare și metastaze hepatice
H101	Shanghai Sunwaybio	Ștergere E1B, ștergere parțială E3	1	2	1	Carcinom cu celule scuamoase și cancer de cap și gât
DNX-2401	DNAtrix	Inserarea Δ24-RGD	4	0	0	Glioblastom, cancer ovarian
VCN-01	VCN Biosciences	Inserarea hialuronidază PH20	2	0	0	Cancer pancreatic
Colo-Ad1	PsiOxus Therapeutics	Ad11/3 himeric grupa B	1	2	0	Cancer de colon, NSCLC, cancer renal, cancer de vezică urinară și cancer ovarian
ProstAttack	Advantagene	Inserarea TK	4	1	1	Cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer de sân, mezoteliom și cancer de prostată
Oncos-102	Oncos Therapeutics	Inserarea Δ24-RGD-GM-CSF	1	0	0	Cancerele solide
CG0070	Genesys rece	Ștergerea GM-CSF și E3	1	1	1	Cancerul vezicii urinare
Virusul vaccinului
Pexa-vac (JX-594)	Jennerex Biotherapeutics	Inserarea GM-CSF, perturbarea TK	7	6	0	Melanomul, cancerul hepatic, cancerul colorectal, cancerul mamar și carcinomul hepatocelular
GL-ONC1	Lux general	Perturbarea TK, perturbarea hemaglutinei, perturbarea F14.5L	4	1	0	Cancer pulmonar, cancer de cap și gât și mezoteliom
Herpesvirus
T-LUCRUL	Amgen	Ștergerea ICP34.5, ștergerea US11, inserarea GM-CSF	2	3	2	Melanomul, cancerul capului și gâtului și cancerul pancreatic
G207	Medigen	Ștergere ICP34.5, întrerupere UL39	3	0	0	Glioblastom
HF10	Takara Bio	Ștergerea UL56, selectată pentru o singură copie parțială a UL52	2	1	0	Cancer de sân, melanom și cancer pancreatic
SEPREHVIR (HSV1716)	Virttu Biologics	Ștergerea ICP34.5	5	1	0	Carcinom hepatocelular, glioblastom, mezoteliom, neuroblastom
OrienX010	OrienGene Biotehnologie	Ștergerea ICP34.5, ștergerea ICP47, inserarea GM-CSF	1	0	0	Glioblastom
Reovirus
Reolizină	Biotehnologie oncolitică	Nici unul	15	9	0	Gliom, sarcoame, cancer colorectal, NSCLC, cancer ovarian, melanom, cancer pancreatic, mielom multiplu, cancer la cap și gât
Virusul Valea Seneca
SVV-001	Neotropix	Nici unul	3	1	0	Tumori cu caracteristici neuroendocrine, neuroblastom și cancer pulmonar
Virusul Coxsackie
Cavatak (CVA21)	Viralytics	Nici unul	3	1	0	Melanomul, cancerul de sân și cancerul de prostată

Deschide într-o fereastră separată

GM-CSF, factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage, NSCLC, cancer pulmonar fără celule mici; RGD, motiv Arg-Gly-Asp; TK, timidin kinaza; US11, 11 glicoproteină scurtă unică.

Un exemplu de virus oncolitic atenuat proiectat este T-VEC pe bază de HSV-1. Se știe că HSV-1 provoacă neurovirulență și infecție latentă. Toxicitatea este mediată de produsul genei virale ICP34.5, care contracarează răspunsul IFN de tip I și antagonizează calea de semnalizare PKR în celulele care nu se divid ^{56 , 70 , 71 , 72 , 73} . ICP34.5 este șters în T-VEC, ceea ce înseamnă că nu ar trebui să poată crește în neuroni sau să medieze infecția latentă. Până în prezent, nu au existat raportări de infecție latentă cu T-VEC sau alți vectori HSV-1 atenuați ⁷⁴ .

Virusul Vaccinia a fost, de asemenea, atenuat pentru a-și limita activitatea litică la celulele canceroase. În infecțiile cu virus vaccinia neatenuat, o proteină virală numită factor de creștere vaccinia (VGF) este secretată și acționează asupra gazdei EGFR pentru a activa calea de semnalizare RAS. O astfel de activare promovează proliferarea celulară, ceea ce duce la creșterea producției de timidin kinaza (TK), care ajută la promovarea replicării virale. Cu toate acestea, atenuarea virusului vaccinia prin deleția VGF face dificilă replicarea în celulele normale și permite proliferarea virală numai în celulele cu semnalizare aberantă EGFR-RAS, așa cum se găsește frecvent în celulele canceroase ^64 , 75 . O altă componentă care este necesară pentru infectarea celulelor sănătoase este proteina vaccinia B18R, care blochează semnalizarea IFN de tip I ^76, 77 . Prin atenuarea virusului vaccinia prin deleția B18R, celulele sănătoase devin susceptibile la răspunsul antiviral IFN de tip I și infecția este limitată. Cu toate acestea, celulele canceroase perturbă în mod obișnuit calea IFN-ului de tip I pentru a evita sistemul imunitar și, prin urmare, sunt susceptibile la infecție și la liză ulterioară. Mai mult, deleția B18R poate crește activitatea virusului vaccinal oncolitic deoarece IFN-urile de tip I produse ca urmare a infecției cu vaccinia a tumorii nu sunt blocate de ^B18R78 .

Spre deosebire de ștergerea genelor virale patogene, expresia genelor de virulență poate fi, de asemenea, limitată la țesuturile tumorale prin încorporarea de promotori care reglează expresia genelor de virulență. Așa cum s-a descris mai sus, adenovirusurile au fost modificate cu expresia E1A și E1B limitată la celulele tumorale prin reglarea transcripțională de către promotori specifici tumorii. Deși revenirea la un virus nativ prin recombinare omoloagă naturală rămâne o preocupare teoretică, nu există dovezi că acest lucru se întâmplă în clinică.

Creșterea imunității antitumorale. Procesul de eliminare a tumorii prin stimularea imună este esențial pentru activitatea antitumorală a virusurilor oncolitice și au fost concepute mai multe strategii pentru a proiecta virusurile oncolitice, astfel încât acestea să poată stimula mai eficient răspunsurile imune antitumorale. De exemplu, răspunsurile imune anti-tumorale pot fi mărite prin expresia virală a citokinelor proinflamatorii și/sau a moleculelor co-stimulatoare ale celulelor T. Această strategie a fost bine descrisă pentru viruși precum HSV-1, adenovirus și virus vaccinia. Studiile HSV-1 la șoareci au demonstrat respingerea tumorilor de flanc contralaterale, neinjectate numai atunci când GM-CSF, o citokină care promovează acumularea și maturarea celulelor dendritice, a fost introdusă în genomul viral 74 ^, 79 .. Se crede că GM-CSF îmbunătățește prezentarea antigenului tumoral și stimulează răspunsurile robuste ale celulelor T. GM-CSF a fost inclus în T-VEC80 ^, adenovirusurile CG0070 şi CGTG-102 (Ref. 81 ) şi virusul vaccinia JX-594 (Ref. 82 ).

Un adenovirus care exprimă proteina de șoc termic HSP70 în celulele canceroase, care crește însoțirea proteinelor la proteaze care îmbunătățesc degradarea și procesarea proteinelor, a fost utilizat pentru a crește prezentarea antigenului tumoral ⁸³ . Această abordare poate avea, de asemenea, un rol în răspândirea epitopului, deoarece APC-urile preiau în mod preferențial peptidele legate de HSP70.

Pentru virusurile oncolitice pe bază de HSV-1, cum ar fi T-VEC, au fost concepute, de asemenea, strategii pentru a îmbunătăți răspunsurile imune prin ștergerea proteinei HSV-1 ICP47. ICP47 blochează funcția TAP (transportor asociat cu procesarea antigenului) și astfel împiedică celulele infectate să prezinte antigen la celulele T CD8 ^+ 84 .

Unele tipuri de cancer, cum ar fi glioblastomul, sunt în mod inerent rezistente la apoptoză, chiar și atunci când sunt infectate cu viruși, din cauza dereglării căilor apoptotice. Cu toate acestea, sa demonstrat că un parvovirus oncolitic H-1PV ucide celulele gliomului prin activarea căii de moarte imunogene mediată de catepsină ⁸⁸ . Mai mult, parvovirusul poate induce, de asemenea, un răspuns imun împotriva GBM, potențial printr-un efect de observator care implică o creștere a citokinelor inflamatorii (cum ar fi IFNy) și eliberarea de antigen tumoral ^89 , 90 .

Îmbunătățirea activității litice. Includerea „genelor de sinucidere” (gene care fac celulele mai sensibile la apoptoză sau la terapia cu alte medicamente) în virusurile oncolitice le poate spori capacitatea de a ucide direct celulele canceroase ^{93 , 94 , 95} . De exemplu, moleculele pro-apoptotice legate de ligand de inducere a apoptozei (TRAIL) sau TNFa au fost incluse în constructele virale pentru a spori moartea celulară și a declanșa un răspuns imun ^91 , 92 .

Utilizarea promotorilor îmbogățiți cu tumori/specifici țesuturilor pentru a exprima în mod preferențial genele suicidare în celulele canceroase a avut succes în limitarea efectelor secundare și îmbunătățirea eficacității terapeutice a virusurilor oncolitice în mai multe modele preclinice. De exemplu, adenovirusul Ad-OC-HSV-TK, care este în dezvoltare pentru tratamentul tumorilor osoase, codifică gena pentru HSV-1 TK condusă de promotorul osteocalcinei ⁹⁶ . HSV-1 TK convertește analogii timidinei (cum ar fi ganciclovirul) în monofosfați, care sunt încorporați în ADN-ul celulelor care se replic, ducând la încetarea sintezei ADN-ului și, în cele din urmă, la moartea celulelor ⁹⁷. În acest sistem, expresia TK este limitată la celulele cu un promotor activ de osteocalcină, iar acest lucru crește susceptibilitatea acestora la tratamentul cu analogul timidinei ganciclovir. Cu toate acestea, deoarece ganciclovirul poate bloca replicarea virală, această abordare poate inhiba activitatea virusului oncolitic ^98 , 99 .

Alte două gene suicidare care au fost testate sunt citozin deaminaza bacteriană (CD) și proteina morții adenovirusului (ADP) ^100 , 101 . CD poate transforma 5-fluorocitozina în 5-fluorouracil (5-FU), care este citotoxic. ADP este o glicoproteină a membranei nucleare care este necesară în stadiile târzii ale infecției cu adenovirus pentru liza celulară eficientă și eliberarea particulelor virale. Activitate litică sporită a fost raportată pentru un adenovirus oncolitic care a avut gena adp inserată în locusul adenoviral E3, rezultând în supraexprimarea ADP ¹⁰¹ .

Limitarea răspunsurilor imune antivirale. Deși stimularea imună este esențială pentru activitatea antitumorală a virusurilor oncolitice, acest efect este echilibrat de eliminarea potențial rapidă a virusului prin imunitatea antivirală. Mai mult, oamenii sunt expuși în mod natural (sau artificial prin vaccinare) la virusuri oncolitice și, prin urmare, pot avea anticorpi de neutralizare preexistenți sau imunitate celulară împotriva unor virusuri oncolitice.

O strategie de limitare a neutralizării virusului este utilizarea serotipurilor virale alternative. Există mai multe serotipuri atât pentru adenovirusuri, cât și pentru VSV, ceea ce permite schimbarea serotipului între injecții pentru a preveni neutralizarea anticorpilor. Deși virusul rujeolic nu schimbă în mod natural serotipurile, s-a demonstrat că virusurile rujeolice care sunt proiectate pentru a imita schimbarea serotipului limitează titrurile de anticorpi neutralizanți împotriva virusului ¹⁰² . Alte strategii pentru a depăși clearance-ul viral includ PEGilarea (conjugarea covalentă cu polietilen glicol) a învelișului viral (VSV și adenovirus) și acoperirea polimerului (adenovirus) pentru a preveni legarea și neutralizarea anticorpilor 103 ^{, 104 , 105 .}. Acoperirea polimerică a adenovirusului reduce țintirea prin acoperirea proteinelor virale necesare pentru intrarea în celule, dar simultan crește timpul de circulație. De asemenea, anchetatorii au reușit să protejeze virusurile oncolitice de anticorpi prin utilizarea purtătorilor de celule (cum ar fi celulele stem mezenchimale) care sunt infectați ex vivo și apoi transferați înapoi într-o gazdă pentru traficul către locurile tumorale ^106 , 107 .

Răspunsurile celulelor T specifice HSV-1 pot fi atenuate prin exprimarea produsului genei virale US11, care blochează prezentarea antigenului, limitând astfel detectarea de către celulele T și prelungind infecția virală ¹⁰⁸ .

Pe lângă modificarea virusului, s-au făcut încercări de suprimare a sistemului imunitar al gazdei – de exemplu, prin pretratament cu ciclofosfamidă. S-a demonstrat că această strategie sporește eficacitatea oncolitică a HSV- într-un model de gliom ¹⁰⁹ .

Creșterea biodisponibilității virusului. În plus față de strategiile care evită neutralizarea virală, așa cum este descris mai sus, o serie de studii preclinice au investigat și alte metode pentru creșterea biodisponibilității virusului oncolitic. De exemplu, tratamentul cu virusuri oncolitice a fost combinat cu tratamente vasoactive sau vaso-normalizante cum ar fi histamina ¹¹⁰ , nitroglicerina ¹¹⁰ , hipertermia locală ¹¹¹ , paclitaxel în doză mică ¹¹² , bevacizumab ¹¹³ şi bradikinina ¹⁶ pentru a îmbunătăţi livrarea virală.

Penetranța virală poate fi, de asemenea, îmbunătățită prin pretratarea micromediului tumoral cu enzime proteolitice (adică hialuronidază sau colagenază) care pot sparge bariera asemănătoare site-ului reprezentată de matricea extracelulară (ECM) ^114 , 115 . Virușii oncolitici au fost, de asemenea, proiectați pentru a exprima enzime care degradează ECM, cum ar fi hialuronidază, care s-a dovedit că crește diseminarea tumorii și activitatea terapeutică într-un model de xenogrefă de melanom ¹¹⁶ .

Mai mult, virusurile oncolitice sunt selectate și/sau proiectate pentru a depăși barierele fizice ale presiunii interstițiale și mediul acid și hipoxic prezent în tumori prin răspândirea între celulele canceroase după inducerea fuziunii celulare. Acest proces protejează virusul de limitările fizice asociate cu nevoia de propagare extracelulară și limitarea infecției la spațiul intracelular. De exemplu, NDV, coronavirus, orthomyxovirus și paramixovirus folosesc glicoproteine ​​membranare fusogene (FMG) pentru a propaga infecția virală între celule. Mai mult, VSV a fost proiectat pentru a exprima glicoproteina F ^{117 mutantă fusogenă NDV.}iar virusul Sindbis a fost proiectat pentru a exprima glicoproteina de anvelopă hiperfusogenă a virusului leucemiei maimuțelor gibon pentru a transmite propagarea virală pe bază de fusogen ¹¹⁸ . Virusul rujeolic a fost conceput pentru a activa glicoproteina F membranară fusogenă în contextul unor niveluri ridicate de metaloproteinaze matriceale (MMP), așa cum sunt prezente în tumori, mai degrabă decât prin reglarea sa normală de către furină ¹¹⁹ .

Mergi la:

Virușii oncolitici în dezvoltare clinică

Există numeroase virusuri oncolitice în dezvoltare clinică (vezi Informații suplimentare S1 (tabel) ), dintre care majoritatea se află în studii clinice de fază incipientă. Aici, limităm discuțiile detaliate la virușii care sunt în prezent în faza III de dezvoltare. În prezent, adenovirusurile și herpesvirusurile au fost cele mai larg evaluate în clinică.

Virușii herpes simplex. HSV-1 este un membru al familiei alphaherpesvirus, care include specia varicela. HSV-1 este un virus ADN dublu catenar cu un genom mare (152 kb), în care ~ 30 kb codifică gene care nu sunt esențiale pentru infecția virală. Replicarea HSV-1 are loc în nucleu; totuși, HSV-1 nu provoacă mutageneză inserțională. Aceste proprietăți fac HSV-1 un candidat atractiv pentru dezvoltarea virusului oncolitic. Cu toate acestea, HSV-1 este un agent patogen uman major care provoacă leziuni ale pielii și erupții cutanate, în plus, poate infecta nervii periferici și poate intra într-un stadiu latent. HSV-1 poate infecta multe tipuri de celule, inclusiv celulele epiteliale în care intră prin glicoproteinele de suprafață virale, celulele imune prin HVEM și neuronii prin nectinele de suprafață (nectina 1 și nectina 2).

T-VEC este cel mai avansat virus oncolitic bazat pe HSV-1. Pentru a reduce patogenia concomitent cu sporirea infectivității celulelor tumorale selective, T-VEC conține deleții ale genei de neurovirulență ICP34.5 și inhibitorul prezentării antigenului ICP47 (Ref. 74 , 79 ). După cum s-a discutat mai sus, ICP34.5 este esențial pentru blocarea răspunsului antiviral PKR-IFN al gazdei și este necesar pentru infecțiozitatea HSV-1 a neuronilor ¹²⁰. În T-VEC, două gene ICP34.5 sunt șterse și acest lucru îmbunătățește selectivitatea celulelor canceroase și previne infectarea neuronilor, reducând astfel semnificativ patogenia generală a HSV-1. Deleția ICP47 are ca rezultat prezentarea de antigene virale atât de către celulele sănătoase, cât și de către celulele canceroase, ceea ce duce la reținerea infecției în țesuturi sănătoase și la distrugerea mediată imun a celulelor canceroase care propagă selectiv HSV-1 oncolitic. Deleția ICP47 induce, de asemenea, activarea precoce a promotorului US11. HSV-1 US11 blochează fosforilarea PKR și, prin urmare, împiedică celulele canceroase să sufere apoptoză avortivă atunci când sunt infectate ⁸⁷. Astfel, exprimarea HSV-1 US11 mai devreme în ciclul infecției virale crește activitatea terapeutică oncolitică. În cele din urmă, gena care codifică GM-CSF a fost introdusă în genomul viral în locul genelor ICP34.5 pentru a îmbunătăți inducerea imunității antitumorale.

În studiile preclinice, T-VEC a demonstrat efecte litice puternice împotriva mai multor linii celulare tumorale, în special melanomului și celulelor canceroase pancreatice ⁷⁹ . T-VEC a fost evaluat în studii clinice avansate pentru pacienții cu melanom, cancer pancreatic, tumori ale capului și gâtului și la 14 pacienți cu cancer de sân într-un studiu clinic de fază I.

Într-un studiu clinic multi-instituțional de fază II, pacienții cu melanom în stadiul IIIC și IV nerezecabil au fost tratați cu o doză inițială de 106 ^pfu (unități formatoare de placă) per ml T-VEC administrată prin injecție intratumorală pentru a permite seroconversia și au urmat 3 săptămâni mai târziu cu ¹⁰⁸ pfu per ml administrat la fiecare 2 săptămâni după aceea până la răspunsul clinic maxim, toxicitate inacceptabilă sau progresia bolii ^79 , 121. În acest studiu, au fost înrolați 50 de participanți și a fost raportată o rată de răspuns obiectiv de 26% cu toxicitate constituțională în general de grad scăzut, inclusiv febră, oboseală și reacții locale la locul injectării. T-VEC a fost apoi evaluat într-un studiu clinic de fază III prospectiv, randomizat la 436 de pacienți cu melanom în stadiul IIIB, IIIC sau IV nerezecabil ¹²² . Studiul și-a atins obiectivul principal, cu o rată de răspuns durabilă (definită ca un răspuns obiectiv care începe în decurs de 12 luni de tratament și durează cel puțin 6 luni) de 16,3% la pacienții cărora li sa administrat T-VEC, comparativ cu 2,1% la pacienții cărora li s-a administrat MG. -CSF (odds ratio = 8,9; P <0,0001) ³. Aceasta a inclus răspunsuri în toate leziunile, injectate și neinjectate. A fost raportată o rată de răspuns obiectiv de 26,4% (comparativ cu 5,7% pentru participanții tratați cu GM-CSF), cu 10,9% obținând un răspuns complet. În plus, pacienții cărora li sa administrat T-VEC au avut o supraviețuire globală mediană îmbunătățită (23,3 luni față de 18,9 luni pentru pacienții tratați cu GM-CSF), deși studiul nu a fost alimentat pentru supraviețuire. Un efect deosebit de puternic a fost observat la pacienții cu tumori M1a în stadiul III și IV, sugerând că T-VEC ar putea fi deosebit de potrivit pentru tratamentul pacienților în stadiu incipient cu boală viscerală mai puțin extinsă. Tratamentul a fost bine tolerat, majoritatea evenimentelor adverse fiind legate de febră, frisoane, greață, oboseală și reacții locale la locul injectării. Pe baza acestor rezultate, un grup consultativ FDA a votat pentru aprobarea T-VEC,

T-VEC este, de asemenea, studiat în combinație cu imunoterapeutice ipilimumab și pembrolizumab la pacienții cu melanom ( caseta 2 ). Aceste combinații pot fi mai potrivite pentru pacienții cu boală mai avansată și mai intens tratată în prealabil. Datele preliminare dintr-un studiu clinic de fază Ib cu T-VEC și ipilimumab, un anticorp monoclonal care blochează antigenul citotoxic al limfocitelor T (CTLA4), un inhibitor al punctului de control al celulelor T, au raportat rate de răspuns de 50%, cu un răspuns complet de 22% rata ¹²³ . Aceste rezultate sunt acum evaluate într-un studiu clinic randomizat.

Adenovirusuri.Adenovirusul este un virus ADN dublu catenar, gol (neîncapsulat), cu un genom liniar de ~35 Kb încapsulat de o capsidă icosaedrică cu un diametru virion care variază de la 70 la 90 nm. Deoarece are un genom mare, secvențele lungi de ADN pot fi încorporate, permițând astfel mai multe modificări de inginerie. Adenovirusurile infectează în mod obișnuit atât oamenii, cât și animalele și pot fi transmise prin aerosoli și contact direct. Acest lucru are ca rezultat faptul că majoritatea populației este seropozitivă pentru expunerea la adenovirus. Deși asimptomatice la gazdele imuno-competente, infecțiile adenovirale pot provoca boli la nou-născuți și la pacienții imunodeprimați. Adenovirusul intră în celulă folosind receptorul coxsackie-adenovirus (CAR). La intrarea în celulă, adenovirusul circulă către nucleu unde exprimă gene timpurii adenovirale (codifică E1A și E1B), care sunt necesare pentru propagarea virală. În mod specific, E1A și E1B vizează supresorii tumorali p53 și proteina asociată retinoblastomului (pRb) pentru a promova intrarea în ciclul celular. Cu toate acestea, în celulele sănătoase, țintirea regulatorilor ciclului celular gazdă p53 și pRb de către proteinele adenovirale E1A și E1B are ca rezultat apoptoză avortivă și eliminarea virusului.^124 , 125 . Capacitatea de a atenua cu ușurință patogenitatea virală și de a codifica transgene străine mari face ca adenovirusul să fie un vector atractiv pentru dezvoltarea clinică.

Există 57 de serotipuri de adenovirus, care sunt clasificate în categoriile A–G pe baza proprietăților virale de aglutinare și potențial oncogen în modelele de rozătoare. Adenovirusurile din grupa C sunt non-oncogene și, în special, serotipurile 2 și 5 au fost evaluate ca agenți potențiali oncolitici. Rezultatele timpurii din studiile clinice efectuate la sfârșitul anilor 1950 în cancerul de col uterin au demonstrat activitate terapeutică limitată cu adenovirusul viu replicat, care poate fi explicată, parțial, prin expresia limitată a CAR pe celulele canceroase ¹²⁶ . Într-un raport recent, contaminarea cu virusul adeno-asociat (AAV) a unui preparat de adenovirus a dus la o activitate oncolitică îmbunătățită de către adenovirus, care poate fi o strategie pentru îmbunătățirea activității terapeutice ¹²⁷. Până în prezent, studiile clinice au arătat că terapia cu adenovirus oncolitic are ca rezultat puține evenimente adverse, demonstrând un profil de siguranță favorabil.

Genomul adenoviral este relativ ușor de modificat, iar transgenele de până la 10 kb pot fi inserate fără a perturba infecția virală. Prin urmare, adenovirusurile au fost proiectate pentru a viza receptorii de suprafață care sunt mai universal suprareglați pe celulele canceroase. Acest concept este evaluat clinic în cancerul ovarian, folosind un virus Ad5/3-Δ24 modificat ¹²⁸ . Deoarece cancerul ovarian are un model de expresie variabil al CAR, capsida virusului Ad5/3-Δ24 a fost modificată pentru a încorpora un motiv RGD (Arg-Gly-Asp) în bucla HI a butonului de fibre (o porțiune a stratului exterior de adenovirus). capside) ⁴⁸ . Această modificare permite intrarea în celule prin legarea adenovirusului la alți receptori, inclusiv integrinele αvβ3 și αvβ5 ¹²⁹, care sunt foarte exprimate pe celulele canceroase ovariane ⁴⁹ . DNX-2401, un adenovirus cu acest motiv RGD, a intrat în studiile clinice de fază I în gliom. Pentru a îmbunătăți în continuare țintirea adenovirusurilor, mozaicurile (serotipurile combinate) sunt în curs de dezvoltare. În mod specific, adenovirusul serotip 35 (Ad35) utilizează preferenţial CD46 mai degrabă decât CAR pentru intrarea în celule ¹³⁰ . Expresia CD46 împiedică celulele normale să fie recunoscute de complement și ulterior eliminate. S-a demonstrat că celulele canceroase supraexprimă CD46 și subminează recunoașterea în acest mod. Prin urmare, un adenovirus oncolitic mozaic a fost proiectat cu secvența de legare la CAR a lui Ad5 înlocuită cu secvența de legare a CD46 a lui Ad35 (Ref. 131 ).

Un număr de adenovirusuri oncolitice în dezvoltare clinică au fost concepute pentru a profita de căile de semnalizare aberante din celulele canceroase. Exemple sunt adenovirusul cu un E1A condus de PSA care este testat în cancerul de prostată ⁶³ , adenovirusurile proiectate pentru a utiliza promotorul TERT și promotorul E2F1 pentru a regla expresia E1A ⁶⁴ și adenovirusurile ONYX-015 și H101, care au o deleție în porţiunea de E1B care inactivează p53 (Ref. 34 , 118 ).

Virusul ONYX-015 a fost evaluat în mai multe studii clinice de cancer, dar au fost raportate răspunsuri limitate, iar dezvoltarea clinică a fost oprită în 2003 (Ref. 132 ). Poate exista un interes reînnoit pentru acest agent, având în vedere înțelegerea îmbunătățită a virusurilor oncolitice și potențialul pentru scheme de terapie combinată cu alți agenți anticancer.

H101 este un adenovirus eliminat cu E1B care a fost aprobat pentru tratamentul cancerului nazofaringian în China. H101 a fost evaluat într-un studiu clinic randomizat de fază III pe 160 de participanți cu carcinoame cu celule scuamoase avansate ale capului și gâtului sau esofagului ¹³³ . Pacienții au fost randomizați pentru chimioterapie (cisplatină și 5-FU pentru pacienții naivi cu chimioterapie sau adriamicină și 5-FU pentru pacienții care au primit chimioterapie cu platină anterior) cu sau fără adaos de H101 (5 × 10 11 până la 1,5 × 10 ¹² ) ^.particule virale pe zi prin injectare intratumorală) timp de 5 zile consecutiv la fiecare 3 săptămâni. Un total de 123 de participanți au finalizat tratamentul și au fost evaluați pentru răspuns. Pacienții care au fost tratați cu cisplatină/5-FU și H101 au avut o rată de răspuns de 78,8%, comparativ cu 39,6% în cohorta doar cu cisplatină/5-FU. Pacienții care au primit virusul adriamicină/5-FU și H101 și grupul numai cu adriamicină/5-FU au avut o rată de răspuns de 50%, dar numărul de participanți la aceste grupuri a fost mic ( n= 18). A existat o diferență semnificativă în rata de răspuns între toți pacienții cărora li sa administrat H101, comparativ cu pacienții tratați numai cu chimioterapie. Principalele evenimente adverse raportate au inclus febră, reacții la locul injectării și simptome asemănătoare gripei. Pe baza acestor rezultate, agenția de reglementare chineză a aprobat H101 pentru tratamentul carcinomului nazofaringian în combinație cu chimioterapie.

Virusul vaccinului. Virusul Vaccinia este un membru al familiei poxvirus și are un genom dsDNA mare (~190 kb). Deoarece virusul vaccinia se replic în întregime în citoplasma celulelor infectate, preocupările cu privire la potențialul de mutageneză inserțională sunt eliminate. Vaccinia poate infecta, de asemenea, o gamă largă de celule și este extrem de tropicală pentru celulele tumorale ⁵⁴ . Se crede că pătrunde în celulele gazdă printr-un proces endocitar prin membrana celulară. Toate aceste caracteristici fac virusul vaccinia un vector atractiv pentru dezvoltarea virusului oncolitic. În plus, infecțiile cu vaccinia sunt relativ inofensive la persoanele imunocompetente, deși pot duce la boli sistemice la pacienții imunocompromiși. Infecția cu vaccină induce răspunsuri imune celulare și umorale puternice ^{134 , 135, 136} . Potențialul virusului vaccinia de a genera imunitate puternică a fost bine demonstrat prin utilizarea unei versiuni atenuate a virusului vaccinia pentru a vaccina împotriva variolei, ceea ce a condus la eradicarea cu succes a bolii.

Virusul Vaccinia a fost atenuat atât pentru utilizarea sa în vaccinare, cât și ca agent oncolitic. În mod specific, TK viral, factorul de creștere a vaccinului (VGF) și proteina de legare a IFN de tip I vaccinia (B18R) au fost modificate pentru a crește selectivitatea și liza celulelor canceroase ^77 , 137 . Pe baza importanței răspunsului imun și a capacității genomului viral vaccinia de a accepta transgene mari (25 kb), virusul vaccinia a fost conceput pentru a exprima antigene tumorale, molecule co-stimulatoare ale celulelor T și citokine inflamatorii. Mai exact, expresia antigenelor tumorale PSA, CEA sau mucină 1 (MUC1) de către virusul vaccinia are ca rezultat prezentarea antigenului tumoral în contextul unui răspuns antiviral puternic, care generează un răspuns imun antitumoral sporit specific antigenului.^137 , 138 . În plus, expresia virusului vaccinia a moleculei co-stimulatoare B7-1 în sine sau în combinație cu ICAM-1 și antigenul 3 asociat funcției limfocitelor (LFA3) (combinația este denumită TRICOM) asigură semnalizarea co-stimulatoare necesară CD8 antitumoral. ⁺ celulele T și a demonstrat activitate clinică cu un profil de siguranță acceptabil în studiile clinice de fază incipientă ⁷⁷ . Vectorii Vaccinia care codifică antigene tumorale și molecule co-stimulatoare au fost utilizați în dezvoltarea clinică ca vaccinuri sistemice, dar puține studii s-au concentrat pe utilizarea acestor vectori ca agenți oncolitici.

Un virus vaccinia care codifică molecula co-stimulatoare a celulei T B7.1 (rV-B7.1) a fost testat într-un studiu clinic de fază I la pacienți cu melanom avansat. Sa constatat că virusul este sigur, pacienții au dezvoltat răspunsuri specifice celulelor T melanomului și 3 din 12 pacienți au avut dovezi de regresie tumorală, inclusiv un răspuns complet ¹³⁹ . Un virus vaccinia care codifică TRICOM (rV-TRICOM) a fost de asemenea evaluat într-un studiu cu melanom de fază I cu o rată de răspuns de 30,7% ¹⁴⁰ . În aceste studii, evenimentele adverse au fost în general uşoare, constând în simptome asemănătoare gripei şi reacţii locale la locul injectării, mai mulţi pacienţi dezvoltând vitiligo autoimun. Cu toate acestea, dezvoltarea clinică ulterioară a fost în așteptare.

Un virus vaccinia care codifică GM-CSF (JX-594) a intrat, de asemenea, în studii clinice ^{82 , 141 , 142} . Într-un studiu randomizat de stabilire a dozei, 30 de pacienți cu carcinom hepatocelular avansat au primit o doză mică (10 ⁸ pfu; n = 14) sau o doză mare (10 ⁹ pfu; n) .= 16) injecții intra-tumorale în 5 sau mai puține leziuni în zilele 1, 15 și 29. Replicarea virală și expresia GM-CSF au fost observate înainte de răspunsurile terapeutice. În general, o rată de răspuns obiectiv de 15%, inclusiv răspunsuri în leziuni neinjectate la distanță, a fost raportată prin criteriile RECIST modificate (Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide) și a fost similară la ambele doze. Supraviețuirea mediană, totuși, a fost mai mare la pacienții care au primit doza mare de virus (14,1 luni) comparativ cu pacienții tratați cu doza mică (6,7 luni; hazard ratio 0,39; P = 0,02 ) . Aceste date au fost folosite pentru a justifica un studiu clinic de fază III ¹⁴² .

Virusul Coxsackie. Coxsackievirus este un enterovirus ARN monocatenar neîncapsulat care este membru al familiei Picornaviridae. Virusul Coxsackie se replic în citosol fără o fază de ADN, eliminând posibilitatea mutagenezei de inserție în timpul infecției. Există două subgrupuri de coxsackievirus, A și B, care sunt diferențiate pe baza patogenezei lor în modelele murine. Virusul Coxsackie se distinge în continuare prin peste 23 de serotipuri în grupul A, cu șase serotipuri distincte în grupul B. Infecțiile cu virusul Coxsackie sunt în general asimptomatice, dar uneori se manifestă cu simptome comune asemănătoare răcelii. Virusul Coxsackie utilizează ICAM-1 și DAF pentru intrarea în celule ⁷⁵. Coxsackievirus A21 (Cavatak; Viralytics Ltd) are un tropism natural pentru celulele canceroase deoarece unele celule canceroase, cum ar fi mielomul multiplu, melanomul și celulele canceroase de sân, supraexprimă ICAM-1 și/sau DAF ⁴⁵ .

În plus față de liza directă a celulelor tumorale, s-a demonstrat că virusul coxsackie îmbunătățește răspunsul imun, în parte prin promovarea eliberării DAMP-urilor (de exemplu, HMGB-1, calreticulină și ATP) ¹⁴³ . Infecția cu virusul Coxsackie promovează infiltrarea celulelor efectoare imune, inclusiv a celulelor NK și a celulelor T CD8 ⁺ și îmbunătățește prezentarea antigenului prin activarea celulelor dendritice ¹⁴³ . Mai mult, poate crește eliberarea de IFN-uri de tip I, ceea ce poate spori un răspuns imun antitumoral.

Avantajele cheie ale coxsackievirusului ca agent oncolitic includ faptul că virusul nu necesită manipulare genetică complexă pentru siguranță sau activitate oncolitică și că răspunsurile imune puternice sunt induse de infecție. Un potențial obstacol în calea utilizării virusului coxsackie ca virus oncolitic este faptul că unii oameni ar fi putut fi expuși anterior la virusul coxsackie nativ și pot fi imune la infecție. Cu toate acestea, anticorpii împotriva diferitelor serotipuri nu par a fi reactivi încrucișați; prin urmare, tratamentul alternativ cu diferite serotipuri poate preveni clearance-ul viral prematur. Au fost inițiate studii clinice cu rezultate timpurii promițătoare, sugerând activitate terapeutică în melanom cu un profil de siguranță acceptabil ¹⁴⁴ (vezi Informații suplimentare S1 (tabel)). Sunt anticipate studii combinate de Cavatak și inhibitori ai punctelor de control ale celulelor T în melanom.

Virusul bolii de Newcastle. NDV este un paramixovirus aviar monocatenar învelit cu ARN, care variază în dimensiune de la 100 la 500 nm. NDV infectează celulele prin fuziunea membranei plasmatice sau prin endocitoza directă a virusului. NDV se replică în citoplasmă, astfel încât celulele infectate nu sunt supuse mutagenezei de inserție. Infecția este asimptomatică la om deoarece virusul este foarte sensibil la IFN-urile de tip I ¹⁴⁵ , iar proteinele virale NDV declanșează răspunsuri puternice de tip I IFN ¹⁴⁶ . Ca și în cazul altor virusuri oncolitice, sensibilitatea NDV la IFN-urile de tip I conferă specificitate celulelor canceroase ¹⁴⁵ . Sensibilitatea la apoptoza mediată de NDV este, de asemenea, conferită de supraexprimarea celulelor canceroase a BCL-XL ₍ Ref. 52 ).

NDV induce apoptoza celulelor canceroase și activează direct sistemul imunitar înnăscut prin creșterea producției de citokine (IFN de tip I, RANTES (reglat prin activare, celule T normale exprimate și secretate; cunoscute și sub numele de CCL5), IL-12 și GM-CSF) și prezentarea antigenului îmbunătățită ¹⁴⁷ . Hemaglutinina-neuraminidaza proteinei NDV poate acționa ca un antigen puternic care mărește răspunsurile celulelor T citolitice împotriva celulelor tumorale infectate ¹⁴⁸. Astfel, apoptoza indusă de NDV a celulelor canceroase are ca rezultat conversia unui micromediu tumoral imunosupresor într-un mediu proinflamator care susține răspunsurile imune antitumorale. Interesant, chiar și titrurile scăzute ale NDV pot limita creșterea tumorii, sugerând că un factor cheie în activitatea sa terapeutică poate fi generarea unui răspuns imun antitumoral ¹⁴⁹ . În plus, în ciuda faptului că are un genom relativ mic (~ 15 kb), NDV permite inserția de gene străine. Acestea pot fi inserate în regiuni necodante fără a necesita ștergerea genelor virale NDV, așa cum s-a demonstrat cu expresia GM-CSF ¹⁵⁰ . Sa demonstrat că administrarea locală, mai degrabă decât administrarea sistemică, îmbunătățește răspunsurile antitumorale ¹⁵¹ .

Deși numeroase studii preclinice au sugerat că NDV are activitate antitumorală împotriva unei game largi de tipuri de cancer, în prezent există doar un număr limitat de studii clinice în curs (Tabelul 3; a se vedea informații suplimentare S1 (tabel) ). Spre deosebire de multe alte virusuri oncolitice, seropozitivitatea împotriva NDV este minimă la om. Cu toate acestea, răspunsul imun generat împotriva NDV poate fi puternic, ceea ce a limitat doza maximă tolerată la om ¹⁵² . Astfel, schemele de dozare care utilizează o doză inițială mică urmată de doze mai mari au fost recomandate pentru studiile clinice.

Reovirus. Reovirusurile sunt viruși ARN dublu catenar, neînveliți, cu o capsidă icosaedrică de suprafață exterioară și un miez interior. Proliferarea virală are loc în citoplasma celulelor infectate. În celulele sănătoase, reovirusul începe transcripția prin producerea de ARN virali care ajută la replicare, dar activează și calea PKR ⁵⁷ . Cu toate acestea, în celulele canceroase transformate cu RAS, calea PKR este blocată. Astfel, reovirusul vizează preferenţial cancerele mutante RAS ⁵³ . Acest tropism natural a condus la multe studii clinice împotriva unei multitudini de tipuri de cancer, inclusiv glioame, melanom, cancer ovarian și cancer colorectal (Tabelul 3; a se vedea informații suplimentare S1 (tabel) ). Populația umană este de obicei expusă la reovirus. Deoarece majoritatea celulelor sănătoase sunt rezistente la replicarea reovirală, patologia este de obicei subclinică. Totuși, acest lucru complică utilizarea reovirusului ca potențială terapie virală oncolitică. 70-100% dintre participanții la mai multe studii s-au dovedit a fi seropozitivi pentru anticorpii de neutralizare împotriva reovirusului ^153 , 154 .

Virusul rujeolei.Virusul rujeolei este un paramixovirus ARN cu catenă negativă, cu un diametru de 150 nm, cu un genom (~15 kb) care conține șase gene care codifică opt proteine. Virusul rujeolei folosește receptorul de semnalizare a moleculei de activare limfocitară (SLAM), care este exprimat în principal de limfocite și/sau CD46 pentru a pătrunde în celule. La intrarea în celule, virusul rujeolei rămâne în citoplasmă unde suferă replicare, producând ARN viral și proteine ​​capside. Virusul rujeolei propagă infecția prin fuziunea celulă la celulă, rezultând în formarea de agregate multicelulare și în cele din urmă moartea celulelor. Cu toate acestea, virusul rujeolei cauzează boli grave la oameni, necesitând astfel o vaccinare pe scară largă pentru a preveni îmbolnăvirea. Patologia virusului de tip sălbatic limitează utilizarea acestuia ca agent terapeutic oncolitic; cu toate acestea, tulpinile atenuate sunt mai sigure. Specific,41 , 42 ).

Studiile de caz din anii 1970 au documentat regresia tumorală spontană asociată cu infecția coincidentă cu rujeolă, în special în afecțiunile maligne hematologice ^{155 , 156 , 157} . Mai recent, tulpina Edmonston a virusului rujeolic a fost evaluată în mai multe studii clinice pentru mai multe tipuri de tumori, inclusiv GBM, mielom multiplu și cancer ovarian (Tabelul 3; a se vedea informații suplimentare S1 (tabel) ). Similar altor virusuri oncolitice, terapia cu virusul rujeolic poate fi complicată de anticorpi neutralizanți preexistenți, deoarece mulți pacienți ar fi fost expuși sau vaccinați împotriva virusului rujeolic. Vaccinarea a fost asociată cu anticorpi neutralizanți și cu răspunsuri de memorie pe termen lung, ceea ce poate duce la eliminarea rapidă a virusului. Sunt necesare cercetări clinice suplimentare pentru a defini mai bine activitatea terapeutică a virusurilor rujeolice oncolitice.

Poliovirus. Poliovirusul este un picornavirus ARN monocatenar, neînvelit, care măsoară 30 nm în diametru. Poliovirusul intră în celule prin legarea de CD155 și, după internalizare, virusul suferă replicare în citoplasmă. Poliovirusul este foarte patogen la om, ducând la poliomielita paralitică la <1% dintre persoanele infectate, din cauza distrugerii neuronilor motori ai cornului anterior în urma infecției. Astfel, poliovirusul trebuie atenuat pentru a fi utilizat ca vector oncolitic. O tulpină atenuată (Sabin) a arătat un tropism deosebit pentru celulele gliomului, care este probabil să fie legat de reglarea în sus a CD155 pe aceste celule tumorale ¹⁵⁸ .

Pentru a reduce neurovirulența, poliovirusul poate fi atenuat în continuare prin înlocuirea locului de intrare a ribozomului intern viral (IRES) cu un IRES din virusul rinocerului uman înrudit de tip 2 (HRV2); acest construct a fost denumit PVS-RIPO ¹⁵⁹ . În plus, înlocuirea poliovirusului IRES cu HRV2 IRES îmbunătățește selectivitatea PVS-RIPO pentru GBM. HRV2 IRES se leagă de heterodimerul DRBP76–NF45 (cuprinzând proteina celulară de legare a ARN-ului dublu catenar 76 (DRBP76; cunoscută și sub numele de ILF3) și factorul nuclear al celulelor T activate 45 kDa (NF45; cunoscut și ca ILF2)). Această interacțiune blochează replicarea virală în celulele neuronale sănătoase, dar nu apare în celulele gliom ^160 , 161 . Succesul preclinic al PVS-RIPO în modelele de tumori GBM a condus la studii clinice de fază I în curs de desfășurare în GBM.

Alti virusi. Un număr mare de alți virusuri oncolitice au fost propuși pentru terapia cancerului. Aceasta include VSV/rhabdovirus, Seneca Valley Virus ³² , parvovirus ³³ și retrovirusuri ¹⁶² . Acești agenți sunt în stadii incipiente de dezvoltare clinică și sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a valida aceste abordări.

Caseta 2: Abordări ale terapiei combinate

Virușii oncolitici au demonstrat profiluri de siguranță foarte tolerabile, iar capacitatea lor de a modula micromediul tumoral oferă o strategie rațională pentru tratamentul combinat cu alți agenți cancerigeni pentru a îmbunătăți răspunsurile terapeutice. Virușii oncolitici pot fi combinați cu ușurință cu o gamă largă de terapii, inclusiv rezecție chirurgicală, chimioterapie, radioterapie, terapie hormonală, terapii țintite și imunoterapie. Într-adevăr, adenovirusul, reovirusul, virusul herpes simplex tip 1 (HSV-1) și parvovirusul au fost evaluate clinic în combinație cu rezecția chirurgicală, chimioterapie și radioterapie ^{176 , 177 , 178 .}. Motivul pentru aceste combinații s-a bazat pe așteptarea ca virusurile oncolitice să nu fie afectate de aceste terapii și să poată viza cancerul rezidual după tratamentul standard de îngrijire. Acest concept a fost aplicat și cu adenovirusurile în combinație cu terapia hormonală în cancerul de prostată ¹⁷⁹ .

Poate cea mai promițătoare strategie este combinarea virusurilor oncolitice cu inhibitori ai punctelor de control ale celulelor T. Progresele recente în dezvoltarea inhibitorilor punctelor de control sugerează că aceștia sunt agenți potenți cu activitate într-o gamă largă de tipuri de cancer. Studiile sugerează că pacienții cu tumori care exprimă niveluri ridicate de ligand 1 al morții celulare programate 1 (PDL1) pot avea un răspuns îmbunătățit la inhibitorii punctelor de control ale celulelor T ¹⁸⁰ . Deoarece virusurile oncolitice induc adesea eliberarea de interferon (IFN) în micromediul tumoral local, iar IFN-ul este cunoscut că reglează expresia PDL1 pe celulele tumorale, această combinație este deosebit de interesantă ¹⁸¹ . De fapt, modelele preclinice au validat această abordare și mai multe studii clinice sunt în curs de desfășurare ¹⁸². Rapoartele preliminare dintr-un studiu de fază Ib cu T-VEC și ipilimumab susțin un beneficiu terapeutic suplimentar al terapiei combinate ¹²³ .

Mergi la:

Probleme speciale în dezvoltarea medicamentelor

Provocările unice pentru dezvoltarea virusurilor oncolitice ca o nouă clasă de medicamente anticancer includ necesitatea unor proiecte de studii clinice mai practice și criterii de evaluare a răspunsului final, teste farmacodinamice și farmacocinetice (PK/PD) validate, probleme de biosecuritate și reglementări netradiționale, probleme de producție și comercializare.

Considerații farmacodinamice. Virușii oncolitici diferă de medicamentele standard în mai multe moduri unice. Sunt viruși vii și proliferează la administrare clinică; aceasta poate avea ca rezultat doze eficiente variabile. În prezent, sunt disponibile puține date privind corelarea dozei virale cu potențialul de replicare in vivo și răspunsul terapeutic. Investigațiile ulterioare referitoare la replicarea virală și răspunsul clinic în modelele preclinice relevante și în studiile clinice vor fi importante pentru stabilirea unor ghiduri de dozare sigure și eficiente.

Virușii oncolitici nu sunt îndepărtați ca urmare a metabolismului celular sau a legării de proteinele circulante; mai degrabă, ele sunt supuse răspunsurilor imune antivirale ale gazdei. În acest sens, trebuie luați în considerare mai mulți factori, inclusiv titrurile preexistente de anticorpi neutralizanți, răspunsurile celulelor T cu memorie specifice virusului, potențialul de dezactivare a unor viruși prin legarea hemaglutininei și capacitatea înnăscută a unor virusuri de a evita detectarea imună. În plus, multe micromedii tumorale sunt foarte imunosupresoare, ceea ce poate limita răspunsul imun al gazdei. Studiile ulterioare pentru a evalua atât imunitatea antivirală preexistentă, cât și inducerea răspunsurilor imune post-tratament împotriva vectorului viral și a antigenelor asociate tumorii vor fi importante pentru a înțelege mai bine dinamica modului în care virusurile oncolitice sunt curățate și controlate la pacienții cu cancer.

Considerații de biosecuritate. Virusurile oncolitice au fost până acum asociate cu un profil de siguranță relativ tolerabil în numeroase studii clinice efectuate într-o gamă largă de tipuri de cancer. Cu toate acestea, potențialul de replicare al acestor agenți necesită atenție la problemele de control al infecțiilor, inclusiv procedurile de depozitare, pregătire, manipulare și administrare în siguranță a virusului. Adevăratul potențial de infecție depinde de natura virusului și de condițiile comorbide din cadrul pacienților, de contactele apropiate din gospodărie și de lucrătorii din domeniul sănătății care pot fi expuși la virus. În plus, mulți viruși oncolitici conțin elemente ADN recombinant și astfel impactul potențial al unor astfel de segmente de gene și potențialul de recombinare a acestora cu viruși de tip sălbatic în mediu sunt preocupări teoretice.

Deși nu există standarde universal acceptate cu privire la biosecuritatea virusurilor oncolitice, planul de dezvoltare ar trebui să includă politici pentru manipularea și depozitarea în siguranță a agentului. Ar trebui stabilite linii directoare pentru lucrătorii din domeniul sănătății, în special farmaciștii care pregătesc agentul și medicii sau asistentele care administrează agentul. Majoritatea agenților pot fi gestionați în siguranță cu precauții universale standard, dar trebuie dezvoltate materiale educaționale suplimentare. Pentru fiecare virus, ar trebui să existe instrucțiuni clare cu privire la modul de a face față deversărilor accidentale, curățarea camerelor de tratament între vizitele la pacienți și instrucțiuni privind posibilele antidoturi în cazul unei expuneri accidentale. În unele cazuri, ar trebui emise avertismente pentru pacienți și lucrătorii din domeniul sănătății pentru a evita contactul cu agentul. De exemplu, persoanele imunodeprimate și femeile însărcinate nu trebuie expuse la virusul vaccinia. Planurile de gestionare a locului de administrare a virusului ar trebui, de asemenea, definite clar pentru pacienți și lucrătorii din domeniul sănătății. În cazul unei posibile contaminări a bandajelor și a pansamentelor, ar trebui elaborat un plan de eliminare adecvată în instituțiile de îngrijire a sănătății și la domiciliu.

Deoarece virusurile oncolitice sunt agenți noi cu potențial de diseminare, multe planuri ar putea avea nevoie să ia în considerare programe extinse de supraveghere. În prezent, nu este clar modul în care agențiile de reglementare vor gestiona problemele de biosecuritate, dar poate fi indicată luarea în considerare a proceselor de evaluare și atenuare a riscurilor după comercializare (REMS). În ciuda preocupărilor teoretice, trebuie menționat că până în prezent nu au existat rapoarte de transmitere casnică a virusurilor oncolitice în literatură. De asemenea, este important de menționat că mulți virusuri oncolitice sunt atenuate, iar tulpinile native sunt adesea omniprezente în mediu. Au existat, totuși, cazuri izolate de expunere a profesioniștilor din domeniul sănătății în timpul manipulării virusurilor oncolitice în laborator sau înainte de administrarea pacientului.

Proiectarea studiului clinic și evaluarea răspunsului. Dovezi recente au sugerat că cinetica răspunsurilor mediate de imun poate fi mult mai lentă în comparație cu agenții terapeutici care ucid direct celulele tumorale. Activarea sistemului imunitar are ca rezultat o metodă indirectă de ucidere a celulelor tumorale, care necesită amorsarea și extinderea celulelor efectoare imune, în special a celulelor T citotoxice CD8 +, ^și timp pentru ca astfel de celule să sufere expansiune homeostatică, traficul către locurile de creștere a tumorii. , distrugerea litică a celulelor canceroase și eliminarea inflamatorie a tumorii necrotice (Fig. 2). Acest lucru poate duce la ceea ce a fost numit „pseudo-progresie”, iar studiile clinice trebuie să ia în considerare punctele finale netradiționale care pot explica apariția răspunsurilor terapeutice întârziate ¹⁶³ . Pseudo-progresia poate complica interpretarea rezultatelor clinice și ar trebui luată în considerare în studiile viitoare cu virusul oncolitic.

În plus, virusurile oncolitice reprezintă o provocare în ceea ce privește eligibilitatea subiectului, dozarea și evaluarea biodistribuției atunci când se proiectează studiile clinice. Deoarece multe studii clinice au utilizat livrarea locală a virusului la pacienți, tumorile trebuie să fie accesibile pentru injectare. Până în prezent, dozarea virusului s-a bazat în mod obișnuit pe concentrația maximă posibilă de virus, cu tehnicile actuale de purificare și volumul tumorii determinat înainte de fiecare administrare de virus. Acest lucru poate fi destul de greoi și puține studii au explorat în mod adecvat asocierea dintre doza de virus, răspunsul terapeutic și apariția evenimentelor adverse ^{142 , 164 , 165 .}. Cu toate acestea, deoarece virusurile oncolitice se pot replica în țesuturile tumorale, chiar și dozele mici pot duce la o activitate clinică semnificativă, cu condiția ca virusul să nu fie eliminat rapid de sistemul imunitar. Acest lucru a fost observat în studiile clinice cu poliovirusul oncolitic și T-VEC ³. În cele din urmă, sunt necesare teste individuale pentru a evalua distribuția virusului pentru a evalua farmacodinamia eliberării virusului. În mod ideal, acestea ar trebui să includă date despre prezența virusului în celulele țintă (de exemplu, celulele canceroase), lipsa replicării virale în celulele care nu sunt țintă, eliminarea virusului în fluidele corporale, dovezi ale infecției latente, clearance-ul viral și virus- răspunsuri imune umorale și celulare specifice și specifice tumorii. Deși multe studii au făcut progrese în stabilirea unor astfel de teste, nu există un acord standard în domeniu cu privire la modul de validare a acestor puncte finale corelative.

Au fost dezvoltate mai multe strategii pentru evaluarea clinică a virusurilor oncolitice in vivo . Cele mai comune metode pentru determinarea absorbției tisulare au folosit expresia coloranților fluorescenți, cum ar fi proteina fluorescentă verde (GFP) sau luciferaza, în vectorul viral pentru a cuantifica transcripția virală în celulele infectate ¹⁶⁶ . Această tehnică, totuși, este o provocare pentru pacienți, deoarece necesită includerea unei transgene străine cu consecințe clinice necunoscute, potențial de recunoaștere imună și dificultăți în imagistica activității fluorescente din straturile de țesut profund. În schimb, virusul rujeolic și HSV-1 au fost concepute pentru a exprima alte proteine ​​sau enzime care nu se bazează pe fluorescență pentru in vivomonitorizarea. Virusul rujeolic a fost proiectat pentru a codifica domeniul extracelular solubil al CEA umană în amonte de gena nucleoproteinei. Acest lucru permite monitorizarea cantitativă a expresiei genelor virale prin măsurarea în serie a nivelurilor de CEA din sângele periferic ¹⁶⁷ . O altă strategie interesantă a folosit un virus al rujeolei care exprimă simportor de iodură de sodiu tiroidian uman (NIS) ¹⁶⁸ . NIS concentrează iod radioactiv, care poate fi monitorizat utilizând tomografie computerizată cu emisie de foton unic (SPECT) sau imagistica tomografie cu emisie de pozitroni (PET). Un HSV-1 care codifică TK viral și un receptor mutant de dopamină D ₂ a fost folosit pentru a capta trasori radioactivi pentru monitorizarea locației virusului și a capacității de replicare ¹⁶⁹. În acest sistem, fosforilații virali TK au injectat 2′-fluor-2′-deoxi-1-beta-d-arabinofuranosil-5-iodo-uracil (FIAU), marcat cu 131 I radioactiv, care captează semnalul radioactiv în interiorul ^celulei 170 . Dopamina mutantă D ₂receptorul acționează într-un mod similar prin captarea unui trasor radioactiv care poate fi monitorizat folosind imagistica PET. În plus față de imagistică, procedurile de biopsie tumorală pot fi efectuate, atunci când sunt accesibile și adecvate, pentru a determina titrurile virale în țesuturile țintă și non-țintă. Probele de biopsie tumorală pot furniza atât date funcționale, cât și informații despre cinetica și propagarea virusului oncolitic. Colectarea altor țesuturi corporale, inclusiv sânge, salivă și urină, poate oferi, de asemenea, indicatori ai replicării virale și va fi esențială pentru asigurarea siguranței prin determinarea dinamicii de deversare a virusurilor oncolitice terapeutice.

Probleme de reglementare și comercializare. Natura de replicare vii a virusurilor oncolitice pune probleme unice de reglementare și de fabricație. Majoritatea virusurilor sunt propagate în culturi de țesuturi și acest lucru necesită metode pentru producția de virusuri cu titluri mari, testarea agenților patogeni adventiți și evaluarea purității virusului și a potențialului de replicare. Astfel, trebuie luate în considerare procedurile pentru siguranța în laborator în timpul producției și al ambalajului, validarea și puritatea produsului și calitatea designului care rezultă din generarea de substanțe biologice în cultura celulară. Pentru unele viruși a fost dificil să se genereze lizate cu titru foarte mare necesare pentru dozarea clinică, iar aceasta poate fi o provocare pentru fabricarea biotehnologiei. Aceste aspecte au fost revizuite pe larg în altă parte ^{171 , 172 ,173} . Vaccinurile virale au oferit modelele pentru fabricarea și reglarea virusurilor oncolitice. FDA a publicat un proiect de document de orientare intitulat „Ghid pentru industrie: proiectare și analiză a studiilor de eliminare pentru terapie genetică bazată pe virus sau bacterii și produse oncolitice”. Alte documente relevante includ „Directia europeană pentru calitatea medicamentelor, inclusiv substraturi celulare pentru producția de vaccinuri de uz uman” (Ref. 174 ) și „Teste pentru agenți străini în vaccinurile virale de uz uman” (Ref. 175) .). Acestea oferă linii directoare pentru testarea controlului calității tuturor materialelor și celulelor utilizate în generarea virusurilor oncolitice. Mai mult, intermediarii și loturile virale trebuie testate pentru contaminare și eficacitate. Cu toate acestea, îndepărtarea contaminanților, în special a contaminanților microbieni sau virali, se dovedește a fi mai dificilă pentru virusurile oncolitice decât pentru proteinele recombinante, deoarece metodele utilizate pentru îndepărtarea acestor contaminanți pot viza și virusul oncolitic. Calitatea preparării virusului oncolitic poate fi testată în celulele martor cu o citire standard, în combinație cu un anticorp de neutralizare specific virusului pentru a confirma că efectul este mediat de virus. Această abordare a fost adaptată după metodele utilizate pentru testarea vaccinurilor virale umane.

Mergi la:

Directii viitoare

Demonstrarea unei îmbunătățiri semnificative a răspunsurilor durabile pentru pacienții cu melanom care au fost tratați cu T-VEC a revoluționat domeniul terapiei anticancer cu virusuri oncolitice. Cu toate acestea, dezvoltarea virusurilor oncolitice ca agenți terapeutici necesită o atenție deosebită pentru a stabili modele adecvate de studii clinice, regimuri de dozare, teste farmacodinamice, programe educaționale care abordează problemele de biosecuritate, precum și noi căi de producție și reglementare. De asemenea, o atenție deosebită acordată selecției pacienților va fi, de asemenea, un aspect important. De exemplu, pacienții imunocompromiși ar putea să nu fie candidați buni, deoarece imunitatea antitumorală mediată de virusul oncolitic ar putea fi compromisă la acești pacienți.

Cu toate acestea, virusurile oncolitice au fost asociate cu un raport risc-beneficiu foarte favorabil și se poate anticipa dezvoltarea continuă a acestei noi clase de medicamente, cu un interes deosebit pentru abordările combinate. Imunoterapia cu virusul oncolitic este o abordare foarte promițătoare și introduce o nouă clasă de medicamente pentru tratarea pacienților cu cancer.

Informatie suplimentara

(XLSX 13 kb) ^{(13K, xlsx)}

Mergi la:

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută, în parte, de către Institutul Național al Cancerului din SUA Grant UM1 CA186716-01.

Mergi la:

Glosar

Antigenul asociat tumorii	O proteină derivată din celulele tumorale care poate fi recunoscută de sistemul imunitar. Un răspuns imun poate fi declanșat deoarece o celulă T a supraviețuit selecției timice negative pentru antigenul înrudit sau, mai probabil, deoarece proteina gazdă normală a fost mutată în celula canceroasă.
Danger signals	Nuclear and cytosolic proteins that are released by cells during tissue injury or necrosis, and stimulate the innate and adaptive immune system.
Cell antiviral response elements	Intracellular and extracellular components of the inherent cellular response to viral infection, including detection (via protein kinase R (PKR), Toll-like receptors (TLRs), retinoic acid-inducible gene 1 (RIG-1), and others) and initiation of the immune response through the release of cytokines (such as type I interferons), danger-associated molecular pattern signals (DAMPs) (such as high mobility group box 1(HMGB1), heat shock proteins (HSPs), and others), and pathogen-associated molecular patterns (PAMPs; viral products recognized by TLRs).
Epitope spreading	Un proces prin care deteriorarea tisulară în timpul unui răspuns imun inițial împotriva unui antigen poate duce la amorsarea celulelor T și/sau B autoreactive care vizează alte zone (sau epitopi) din antigenul inițial sau împotriva altor antigene.
Neo-antigene	Noi antigene, adesea derivate din proteinele căii metabolice ale celulelor și exprimate în mod obișnuit în celulele tumorale. Neo-antigenele pot apărea ca o consecință a răspândirii epitopului în urma atacului imun inițial asupra unei celule tumorale declanșat de un antigen neînrudit.
Inhibitori ai punctelor de control	Anticorpi monoclonali care inhibă punctele de control imunitare negative. Punctele de control imunitar controlează căi importante de semnalizare intracelulară din sistemul imunitar care fie activează, fie inhibă răspunsurile imune. Inhibitorii punctelor de control s-au dovedit a fi promițători semnificative în tratamentul cancerului. Cel mai important, blocarea antigenului 4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA4) și interacțiunile dintre moartea celulară programată 1 (PD1) și moartea celulară programată 1 ligand 1 (PDL1) au avut un impact semnificativ asupra tratamentului melanomului, cancerului pulmonar și, posibil, multor alte cancere.
Calea morții mediată de catepsină	O formă independentă de caspază de moarte celulară. Celulele pot suferi o serie pre-programată de evenimente de semnalizare intracelulară care duc la moartea celulei; acest lucru a fost bine descris pentru inducerea apoptozei prin semnalizare dependentă de caspază. Cu toate acestea, unele celule pot suferi o formă de moarte celulară independentă de caspază. Cathepsina poate induce un program de moarte în celule. Există încă unele controverse cu privire la faptul dacă moartea celulară mediată de catepsină se datorează apoptozei sau altor forme de moarte celulară.

Mergi la:

Biografii

• 

Howard L. Kaufman și-a primit doctoratul de la Universitatea Loyola, Chicago, Illinois, SUA, în 1986 și și-a finalizat stagiul de rezidențiat în chirurgie generală la Universitatea Boston, SUA, în 1995. A absolvit burse în imunologie tumorală și oncologie chirurgicală la US National Cancer Institute, US National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, SUA. Și-a început cariera ca profesor asistent la Colegiul de Medicină Albert Einstein, Universitatea Yeshiva, New York, SUA, în 1997 și a devenit profesor asociat și șef, Divizia de Oncologie Chirurgicală la Universitatea Columbia, New York, SUA, în 2001. A devenit profesor titular titular la Universitatea Rutgers, New Brunswick, New Jersey, SUA, în 2014. În prezent, este director asociat pentru știința clinică la Rutgers Cancer Institute din New Jersey și șeful diviziei de oncologie chirurgicală la Rutgers Robert Wood Johnson Medical School. El conduce un program activ de cercetare translațională axat pe dezvoltarea virusurilor oncolitice pentru tratamentul melanomului, servind ca investigator principal sau investigator responsabil pentru peste 15 protocoale clinice locale și naționale active. A publicat peste 30 de capitole de manuale și 150 de lucrări de cercetare originale. El a fost ales Președinte al Societății pentru Imunoterapie a Cancerului și face parte din comitetul executiv al Comisiei pentru Cancer. servind ca investigator principal sau investigator responsabil pentru peste 15 protocoale clinice locale și naționale active. A publicat peste 30 de capitole de manuale și 150 de lucrări de cercetare originale. El a fost ales Președinte al Societății pentru Imunoterapie a Cancerului și face parte din comitetul executiv al Comisiei pentru Cancer. servind ca investigator principal sau investigator responsabil pentru peste 15 protocoale clinice locale și naționale active. A publicat peste 30 de capitole de manuale și 150 de lucrări de cercetare originale. El a fost ales Președinte al Societății pentru Imunoterapie a Cancerului și face parte din comitetul executiv al Comisiei pentru Cancer.• 

Frederick J. Kohlhapp și-a luat doctoratul. în Imunologie de la Universitatea din Chicago, Chicago, Illinois, SUA, în 2012. A absolvit o bursă postdoctorală finanțată de F32 la Northwestern University, Chicago, Illinois, SUA, în 2014, iar în prezent este bursier postdoctoral al Fundației Kirby la Rutgers Cancer. Institutul din New Jersey, New Brunswick, New Jersey, SUA. Cercetările sale se concentrează asupra micromediului tumoral, în special asupra efectelor imunoterapiei și virusurilor oncolitice asupra modificării răspunsurilor imune anti-tumorale și prezentării antigenului.• 

Andrew Zloza și-a obținut doctoratul. în Imunologie/Microbiologie în 2006 și MD în 2009 prin programul de doctorat Rush Physician Scientist MD la Centrul Medical al Universității Rush, Chicago, Illinois, SUA. El a finalizat o bursă postdoctorală finanțată de T32 în imunologie tumorală și proiectare de vaccin împotriva cancerului la Universitatea din Chicago, Chicago, Illinois, SUA, în 2011. În 2012, s-a alăturat facultății Departamentului de Imunologie și Departamentului de Medicină Internă de la Universitatea Rush. Medical Center, Chicago, Illinois, SUA. În prezent, este șef de secție de cercetare în oncologie chirurgicală la Institutul de Cancer Rutgers din New Jersey și profesor asistent în Departamentul de Chirurgie de la Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, New Jersey, SUA.

Linkuri conexe

INFORMATII SUPLIMENTARE

 Ghid pentru industrie: proiectarea și analiza studiilor de excreție pentru terapia genică pe bază de virus sau bacterii și produse oncolitice

Diapozitive PowerPoint

Slide PowerPoint pentru Fig. 1 ^{(266K, ppt)} Slide PowerPoint pentru Fig. 2 ^{(278K, ppt)} Slide PowerPoint pentru Fig. 3 ^{(217K, ppt)} Slide PowerPoint pentru Fig. 4 ^{(600K, ppt)}

Slide PowerPoint pentru Tabelul 1 ^{(263K, ppt)} Slide PowerPoint pentru Tabelul 2 ^{(327K, ppt)} Slide PowerPoint pentru Tabelul 3 ^{(358K, ppt)}

Mergi la:

Interese concurente

HLK servește ca consultant pentru Amgen și a primit onorari. Ceilalți autori nu au interese concurente de divulgat.

Mergi la:

Referințe

1. 

Moore AE. Efectul distructiv al virusului encefalitei rusești din Orientul Îndepărtat asupra sarcomului de șoarece transplantabil 180. Cancer. 1949; 2 :525–534. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Moore AE. Efectul inoculării virusurilor gripei A și herpes simplex asupra creșterii tumorilor transplantabile la șoareci. Cancer. 1949; 2 :516–524. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Andtbacka, RH et al. Talimogene laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabil la pacienții cu melanom avansat. J. Clin. Oncol. 10.1200/JCO.2014.58.3377 (2015). Studiu clinic de fază III care a dus la aprobarea FDA a T-VEC pentru utilizare clinică în Statele Unite pentru melanom.[PubMed ] 4. 

Anthony SJ, et al. O strategie pentru estimarea diversității virale necunoscute la mamifere. mBio. 2013; 4 :e00598–e00513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar5. 

Hanahan D, Weinberg RA. Semnele distinctive ale cancerului: generația următoare. Celulă. 2011; 144 :646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Martuza RL, Malick A, Markert JM, Ruffner KL, Coen DM. Terapia experimentală a gliomului uman prin intermediul unui virus mutant modificat genetic. Ştiinţă. 1991; 252 :854–856. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Garber K. China aprobă prima terapie cu virus oncolitic din lume pentru tratamentul cancerului. J. Natl Cancer Inst. 2006; 98 :298–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Alvarez-Breckenridge C, Kaur B, Chiocca EA. Adjuvanți farmacologici și chimici în viroterapie tumorală. Chim. Rev. 2009; 109 :3125–3140. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Uchida H, şi colab. Tratamentul eficient al unui model de xenogrefă ortotopică de glioblastom uman folosind un virus herpes simplex oncolitic redirecționat EGFR. Mol. Acolo. 2013; 21 :561–569. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Meurs E, et al. Clonarea moleculară și caracterizarea proteinei kinazei umane dublu catenare activate de ARN indusă de interferon. Celulă. 1990; 62 :379–390. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Elde NC, Child SJ, Geballe AP, Malik HS. Protein kinaza R dezvăluie un model evolutiv pentru înfrângerea mimetismului viral. Natură. 2009; 457 :485–489. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Clemens MJ. Ținte și mecanisme pentru reglarea translației în transformarea malignă. Oncogene. 2004; 23 :3180–3188. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Zamarin D, et al. Viroterapia oncolitică localizată depășește rezistența sistemică a tumorii la imunoterapia cu blocarea punctelor de control imun. Sci. Transl Med. 2014; 6 :226ra32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Karre K, Ljunggren HG, Piontek G, Kiessling R. Respingerea selectivă a variantelor de limfom cu deficit de H-2 sugerează o strategie alternativă de apărare imunitară. Natură. 1986; 319 :675–678. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Ljunggren HG, Karre K. Rezistența gazdei direcționată selectiv împotriva variantelor de limfom cu deficit de H-2. Analiza mecanismului. J. Exp. Med. 1985; 162 :1745–1759. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Ikeda K, și colab. Terapia cu virus oncolitic a tumorilor multiple din creier necesită suprimarea răspunsurilor antivirale înnăscute și provocate. Nat. Med. 1999; 5 :881–887. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Wakimoto H, şi colab. Răspunsul complementului împotriva unui virus oncolitic este specific speciei în căile sale de activare. Mol. Acolo. 2002; 5 :275–282. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Alvarez-Breckenridge CA, et al. Celulele NK împiedică viroterapia glioblastomului prin receptorii naturali de citotoxicitate NKp30 și NKp46. Nat. Med. 2012; 18 :1827–1834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Ruffell B, Affara NI, Coussens LM. Programarea diferențială a macrofagelor în micromediul tumoral. Trends Immunol. 2012; 33 :119–126. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Talmadge JE, Gabrilovich DI. Istoricul celulelor supresoare derivate din mieloide. Nat. Rev. Cancer. 2013; 13 :739–752. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Gajewski TF, Schreiber H, Fu YX. Celulele imune înnăscute și adaptive în micromediul tumoral. Nat. Imunol. 2013; 14 :1014–1022. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Di Paolo NC, et al. Legarea virusului la un receptor al membranei plasmatice declanșează răspunsul macrofagic proinflamator mediat de interleukina-1 α in vivo . Imunitate. 2009; 31 :110–121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Prestwich RJ, et al. Cazul virusurilor oncolitice versus sistemul imunitar: așteptarea judecății lui Solomon. Zumzet. Gene Ther. 2009; 20 :1119–1132. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Bridle BW, et al. Potențarea imunoterapiei cancerului folosind un virus oncolitic. Mol. Acolo. 2010; 18 :1430–1439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Kanerva A, et al. Imunitatea celulelor T antivirale și antitumorale la pacienții tratați cu adenovirus oncolitic care codifică GM-CSF. Clin. Cancer Res. 2013; 19 :2734–2744. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Carlsten M, et al. Celulele tumorale umane primare care exprimă CD155 afectează țintirea tumorii prin reglarea în jos a DNAM-1 pe celulele NK. J. Immunol. 2009; 183 :4921–4930. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Snyder A, et al. Baza genetică pentru răspunsul clinic la blocarea CTLA-4 în melanom. N. Engl. J. Med. 2014; 371 :2189–2199. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Schietinger A, Philip M, Liu RB, Schreiber K, Schreiber H. Uciderea cancerului de către observatori necesită cooperarea celulelor T CD4 ⁺ și CD8 ⁺ în timpul fazei efectoare. J. Exp. Med. 2010; 207 :2469–2477. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Nguyen A, Ho L, Wan Y. Chimioterapia și viroterapie oncolitică: tactici avansate în războiul împotriva cancerului. Față. Oncol. 2014; 4 :145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Mok W, Boucher Y, Jain RK. Metaloproteinazele matriceale-1 și -8 îmbunătățesc distribuția și eficacitatea unui virus oncolitic. Cancer Res. 2007; 67 :10664–10668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Shen BH, Hermiston TW. Efectul hipoxiei asupra infecției cu Ad5, exprimării și replicării transgenelor. Gene Ther. 2005; 12 :902–910. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Rudin CM, et al. Studiu clinic de fază I al virusului Seneca Valley (SVV-001), un picornavirus competent de replicare, în tumorile solide avansate cu caracteristici neuroendocrine. Clin. Cancer Res. 2011; 17 :888–895. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Geletneky K, și colab. Studiu de fază I/IIa al administrării intratumorale/intracerebrale sau intravenoase/intracerebrale a Parvovirusului H-1 (ParvOryx) la pacienții cu glioblastom multiform progresiv primar sau recurent: protocolul ParvOryx01. BMC Cancer. 2012; 12:99 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Chiocca EA, et al. Un studiu de fază I deschis, cu creșterea dozei, multi-instituțional de injectare cu un adenovirus atenuat cu E1B, ONYX-015, în regiunea peritumorală a gliomelor maligne recurente, în cadru adjuvant. Mol. Acolo. 2004; 10 :958–966. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Eck SL, et al. Tratamentul malignităților avansate ale SNC cu adenovirusul recombinant H5.010RSVTK: un studiu de fază I. Zumzet. Gene Ther. 1996; 7 :1465–1482. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Fueyo J, et al. Un adenovirus oncolitic mutant care vizează calea Rb produce efect anti-gliom in vivo . Oncogene. 2000; 19 :2–12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Heise C, et al. Un adenovirus E1A mutant care demonstrează eficacitate antitumorală sistemică puternică și selectivă. Nat. Med. 2000; 6 :1134–1139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Lopez MV, et al. Celulele stromale asociate tumorii joacă un rol critic asupra rezultatului eficacității oncolitice a adenovirusurilor cu replicare condiționată. Plus unu. 2009; 4 :e5119. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Zamarin D, Palese P. Virusul bolii oncolitice de Newcastle pentru terapia cancerului: provocări vechi și direcții noi. Viitorul Microbiol. 2012; 7 :347–367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Yu Z, și colab. Expresie îmbunătățită a nectinei-1 și sensibilitate la herpes oncolitic în carcinomul extrem de migrator și invaziv. Clin. Cancer Res. 2005; 11 :4889–4897. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Dorig RE, Marcil A, Chopra A, Richardson CD. Molecula umană CD46 este un receptor pentru celula virusului rujeolic (tulpina Edmonston). 1993; 75 :295–305. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Anderson BD, Nakamura T, Russell SJ, Peng KW. Densitatea ridicată a receptorilor CD46 determină uciderea preferențială a celulelor tumorale de către virusul rujeolic oncolitic. Cancer Res. 2004; 64 :4919–4926. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Guo P, şi colab. ICAM-1 ca țintă moleculară pentru cancerul de sân triplu negativ. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2014; 111 :14710–14715. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Au GG, Lincz LF, Enno A, Shafren DR. Virusul Coxsackie oncolitic A21 ca terapie nouă pentru mielomul multiplu. Br. J. Haematol. 2007; 137 :133–141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Shafren DR, et al. Terapia sistemică a tumorilor maligne de melanom uman de către un enterovirus comun care produce răceală, virusul coxsackie a21. Clin. Cancer Res. 2004; 10 :53–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Shafren DR, Sylvester D, Johansson ES, Campbell IG, Barry RD. Oncoliza cancerelor ovariene umane prin ecovirus tip 1. Int. J. Cancer. 2005; 115 :320–328. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Rea VE, et al. Receptor de laminină de 67 kDa: structură, funcție și rol în cancer și infecție. Infez Med. 2012; 20 (Supl. 2):8–12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Tu Z, et al. Expresia receptorului Coxsackievirus-adenovirus în liniile celulare de cancer ovarian este asociată cu eficiență crescută de transducție a adenovirusului și expresie transgenă. Gena cancerului Ther. 2001; 8 :168–175. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Liapis H, Adler LM, Wick MR, Rader JS. Exprimarea integrinei α _v β3 este mai puțin frecventă în tumorile epiteliale ovariene cu potențial malign scăzut, în contrast cu carcinoamele ovariene. Zumzet. Pathol. 1997; 28 :443–449. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Morizono K, et al. Redirecționarea vectorului lentiviral către glicoproteina P pe melanomul metastatic prin injecție intravenoasă. Nat. Med. 2005; 11 :346–352. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Hammond AL, et al. Anticorpul cu un singur lanț afișat pe un virus recombinant al rujeolei conferă intrarea prin antigenul carcinoembrionar asociat tumorii. J. Virol. 2001; 75 :2087–2096. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Mansour M, Palese P, Zamarin D. Specificitatea oncolitică a virusului bolii Newcastle este mediată de selectivitatea pentru celulele rezistente la apoptoză. J. Virol. 2011; 85 :6015–6023. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Strong JE, Coffey MC, Tang D, Sabinin P, Lee PW. Baza moleculară a oncolizei virale: uzurparea căii de semnalizare Ras de către reovirus. EMBO J. 1998; 17 :3351–3362. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Parato KA, et al. Poxvirusul oncolitic JX-594 se reproduce selectiv și distruge celulele canceroase conduse de căi genetice activate în mod obișnuit în cancere. Mol. Acolo. 2012; 20 :749–758. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Farassati F, Yang AD, Lee PW. Oncogenele din calea de semnalizare Ras dictează permisivitatea celulei gazdă față de virusul herpes simplex 1. Nat. Cell Biol. 2001; 3 :745–750. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Cuddington BP, Mossman KL. Permisivitatea celulelor canceroase umane la herpesvirusul bovin oncolitic 1 este mediată parțial de activitatea KRAS. J. Virol. 2014; 88 :6885–6895. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Bischoff JR, Samuel CE. Mecanismul de acțiune a interferonului. Activarea proteinei kinazei P1/eIF-2 α umană de către ARNm de clasă s reovirus individuale: ARNm s1 este un activator puternic în raport cu ARNm s4. Virologie. 1989; 172 :106–115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

58. Wilden H, Fournier P, Zawatzky R, Schirrmacher V. Expression of RIG-I, IRF3, IFN-β and IRF7 determines resistance or susceptibility of cells to infection by Newcastle Disease Virus. Int. J. Oncol. 2009;34:971–982. [PubMed] [Google Scholar]

59. Bell JC, Lichty B, Stojdl D. Getting oncolytic virus therapies off the ground. Cancer Cell. 2003;4:7–11. [PubMed] [Google Scholar]

60. Vaha-Koskela MJ, Heikkila JE, Hinkkanen AE. Oncolytic viruses in cancer therapy. Cancer Lett. 2007;254:178–216. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

61. Stojdl DF, et al. Exploiting tumor-specific defects in the interferon pathway with a previously unknown oncolytic virus. Nat. Med. 2000;6:821–825. [PubMed] [Google Scholar]62. 

Takaoka A, et al. Integrarea semnalizării interferon-α/β la răspunsurile p53 în suprimarea tumorii și apărarea antivirală. Natură. 2003; 424 :516–523. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

DeWeese TL, et al. Un studiu de fază I a CV706, un adenovirus oncolitic selectiv cu PSA, competent pentru replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată recurent local după radioterapie. Cancer Res. 2001; 61 :7464–7472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Chang J, şi colab. Un studiu de fază I al KH901, un factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage cu replicare condiționată: adenovirus oncolitic armat pentru tratamentul cancerelor de cap și gât. Cancer Biol. Acolo. 2009; 8 :676–682. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. 

Ramesh N, și colab. CG0070, un factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocite cu replica condiționată – adenovirus oncolitic armat pentru tratamentul cancerului de vezică urinară. Clin. Cancer Res. 2006; 12 :305–313. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Neuman E, Flemington EK, Sellers WR, Kaelin WG., Jr. Transcrierea genei E2F-1 este făcută dependentă de ciclul celular de situsurile de legare la ADN-ul E2F din promotorul său. Mol. Celulă. Biol. 1994; 14 :6607–6615. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Post DE, et al. Terapia genică a cancerului țintită folosind un adenovirus oncolitic dependent de factor inductibil de hipoxie, înarmat cu interleukină-4. Cancer Res. 2007; 67 :6872–6881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Leber MF, et al. Virușii rujeolici oncolitici sensibili la microARN pentru tropismul vectorial specific cancerului. Mol. Acolo. 2011; 19 :1097–1106. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Freeman AI, et al. Studiu de fază I/II a virusului oncolitic NDV-HUJ intravenos în glioblastomul multiform recurent. Mol. Acolo. 2006; 13 :221–228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Brown SM, MacLean AR, McKie EA, Harland J. Factorul de virulență al virusului herpes simplex ICP34.5 și complexul de proteină celulară MyD116 cu antigenul nuclear celular în proliferare prin domeniul de 63 de aminoacizi conservat în ICP34.5, MyD116, și GADD34. J. Virol. 1997; 71 :9442–9449. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Harland J, Dunn P, Cameron E, Conner J, Brown SM. Proteina virusului herpes simplex (HSV) ICP34.5 este o componentă virion care formează un complex de legare ADN cu antigenul nuclear celular în proliferare și proteinele de replicare a HSV. J. Neurovirol. 2003; 9 :477–488. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Orvedahl A, et al. HSV-1 ICP34.5 conferă neurovirulență prin țintirea proteinei autofagie Beclin 1. Microbul gazdă celulară. 2007; 1 :23–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Davis, KL, Korom, M. & Morrison, LA Herpes simplex virus 2 ICP34.5 conferă neurovirulență prin reglarea răspunsului la interferon de tip I. Virologie 468–470, 330–339 (2014). [ PubMed ]74. 

Liu BL, et al. ICP34.5 a șters virusul herpes simplex cu proprietăți oncolitice îmbunătățite, de stimulare a imunității și antitumorale. Gene Ther. 2003; 10 :292–303. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. 

Shafren DR, Dorahy DJ, Ingham RA, Burns GF, Barry RD. Coxsackievirus A21 se leagă de factorul de accelerare a dezintegrarii, dar necesită molecula de adeziune intercelulară 1 pentru intrarea în celule. J. Virol. 1997; 71 :4736–4743. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. 

Colamonici OR, Domanski P, Sweitzer SM, Larner A, Buller RM. Gena B18R a virusului Vaccinia codifică o proteină de legare a interferonului de tip I care blochează semnalizarea transmembranară a interferonului α. J. Biol. Chim. 1995; 270 :15974–15978. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Gulley JL, şi colab. Studiu pilot al vaccinării cu vaccinuri recombinate pe bază de poxviral CEA-MUC-1-TRICOM la pacienții cu carcinom metastatic. Clin. Cancer Res. 2008; 14 :3060–3069. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. 

Kirn DH, Wang Y, Le Boeuf F, Bell J, Thorne SH. Direcționarea interferonului-β pentru a produce un virus specific al vaccinului oncolitic multi-mecanist. PLoS Med. 2007; 4 :e353. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Toda M, Martuza RL, Rabkin SD. Inhibarea creșterii tumorii prin inocularea intratumorală a vectorilor virusului herpes simplex defecte care exprimă factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage. Mol. Acolo. 2000; 2 :324–329. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. 

Hu JC, şi colab. Un studiu de fază I al OncoVEXGM-CSF, un virus herpes simplex oncolitic de a doua generație care exprimă factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocitare. Clin. Cancer Res. 2006; 12 :6737–6747. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. 

Burke JM, et al. Un prim studiu în faza 1 umană a CG0070, un GM-CSF care exprimă adenovirusul oncolitic, pentru tratamentul cancerului vezicii urinare non-invazive musculare. J. Urol. 2012; 188 :2391–2397. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

Mastrangelo MJ, et al. Virusul care codifică GM-CSF recombinant intratumoral ca terapie genică la pacienții cu melanom cutanat. Gena cancerului Ther. 1999; 6 :409–422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. 

Li JL, şi colab. Un studiu de fază I de administrare intratumorală a adenovirusului oncolitic recombinant care supraexprimă HSP70 la pacienții cu tumori solide avansate. Gene Ther. 2009; 16 :376–382. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Tomazin R, et al. Virusul herpes simplex tip 2 ICP47 inhibă TAP uman, dar nu TAP la șoarece. J. Virol. 1998; 72 :2560–2563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. 

Heise C, et al. ONYX-015, un adenovirus atenuat de gena E1B, provoacă citoliză specifică tumorii și eficacitate antitumorală care poate fi sporită de agenți chimioterapeutici standard. Nat. Med. 1997; 3 :639–645. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. 

Yuan ZY, Zhang L, Li S, Qian XZ, Guan ZZ. Siguranța unui adenovirus cu deleție E1B administrat intratumoral la pacienții cu cancer. Ai Zheng. 2003; 22 :310–313. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Poppers J, Mulvey M, Khoo D, Mohr I. Inhibarea activării PKR de către domeniul de legare a ARN bogat în prolină al proteinei Us11 de tip 1 a virusului herpes simplex. J. Virol. 2000; 74 :11215–11221. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. 

Di Piazza M, et al. Activarea citosolică a catepsinelor mediază uciderea indusă de parvovirus H-1 a celulelor gliom rezistente la cisplatină și TRAIL. J. Virol. 2007; 81 :4186–4198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. 

Grekova S, et al. Celulele imune participă la activitatea oncosupresivă a parvovirusului H-1PV și sunt activate ca urmare a infecției lor abortive cu acest agent. Cancer Biol. Acolo. 2010; 10 :1280–1289. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. 

Bar S, Daeffler L, Rommelaere J, Nuesch JP. Ieșirea veziculoasă a parvovirusurilor litice neîncapsulate depinde de funcționarea gelsolinei. PLoS Pathog. 2008; 4 :e1000126. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. 

Sova P, et al. Un vector de adenovirus oncolitic țintit și replicat condiționat, care exprimă TRAIL pentru tratamentul metastazelor hepatice. Mol. Acolo. 2004; 9 :496–509. [ PubMed ] [ Google Scholar ][PubMed] 92. 

Hirvinen M, et al. Efectele imunologice ale unui adenovirus oncolitic cu factor de necroză tumorală α. Zumzet. Gene Ther. 2015; 26 : 134–144. [ PubMed ] [ Google Scholar93. 

Freytag SO, Rogulski KR, Paielli DL, Gilbert JD, Kim JH. O nouă abordare în trei direcții pentru a ucide celulele canceroase în mod selectiv: virale concomitente, genă dublă sinucigașă și radioterapie. Zumzet. Gene Ther. 1998; 9 :1323–1333. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Freytag SO, et al. Studiu de fază I a terapiei genice dublu sinucidere mediată de adenovirus, competentă în replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată recurent local. Cancer Res. 2002; 62 :4968–4976. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. 

Foloppe J, et al. Livrarea țintită a unei gene suicidare la tumorile colorectale umane de către un virus vaccinia cu replicare condiționată. Gene Ther. 2008; 15 :1361–1371. [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. 

Kubo H, şi colab. Studiu clinic de fază I cu escaladare a dozei de vector adenovirus purtător de timidină kinază a virusului herpes simplex condus de promotorul osteocalcinei în cancerul de prostată refractar la hormoni localizat și metastatic. Zumzet. Gene Ther. 2003; 14 :227–241. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. 

Alvarez RD, Curiel DT. Un studiu de fază I al eliberării intraperitoneale mediate de vector de adenovirus recombinant a genei timidin kinazei virusului herpes simplex (HSV-TK) și a ganciclovirului intravenos pentru pacienții cu cancer ovarian și extraovarian tratați anterior. Zumzet. Gene Ther. 1997; 8 :597–613. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Aghi M, Chou TC, Suling K, Breakefield XO, Chiocca EA. Tratamentul multimodal al cancerului mediat de un virus oncolitic replicat care furnizează terapii genice cu timidin kinază a virusului oxazafosforină/șobolan P450 2B1 și ganciclovir/virus herpes simplex. Cancer Res. 1999; 59 :3861–3865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. 

Boviatsis EJ, et al. Supraviețuirea pe termen lung a șobolanilor care adăpostesc neoplasme cerebrale tratați cu ganciclovir și un vector virus herpes simplex care păstrează o genă intactă a timidin kinazei. Cancer Res. 1994; 54 :5745–5751. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. 

Freytag SO, şi colab. Studiu de fază I al terapiei genetice dublu-suicidă mediată de adenovirus, competentă în replicare, în combinație cu radioterapie conformă tridimensională cu doză convențională pentru tratamentul cancerului de prostată cu risc mediu până la înalt nou diagnosticat. Cancer Res. 2003; 63 :7497–7506. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. 

Doronin K, et al. Vectori de adenovirus specifici tumorii, competenți de replicare, care supraexprimă proteina morții adenovirusului. J. Virol. 2000; 74 :6147–6155. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. 

Cattaneo R, Miest T, Shashkova EV, Barry MA. Viruși reprogramați ca terapii împotriva cancerului: țintiți, înarmați și protejați. Nat. Rev. Microbiol. 2008; 6 :529–540. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. 

Tesfay MZ, et al. PEGilarea virusului stomatitei veziculoase extinde persistența virusului în circulația sanguină a șoarecilor imunizați pasiv. J. Virol. 2013; 87 :3752–3759. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. 

O’Riordan Catherine R., Lachapelle Amy, Delgado Cristina, Parkes Vincent, Wadsworth Samuel C., Smith Alan E., Francis Gillian E. PEGylation of Adenovirus with Retention of Infectivity and Protection from Neutralizing Antibody in Vitro and in Vivo. Terapia genică umană. 1999; 10 (8):1349–1358. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. 

Morrison J, şi colab. Viroterapia cancerului ovarian cu adenovirus acoperit cu polimeri redirecționat către receptorul factorului de creștere epidermic. Mol. Acolo. 2008; 16 :244–251. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. 

Mader EK, et al. Purtătorii de celule stem mezenchimale protejează virusurile oncolitice ale rujeolei de neutralizarea anticorpilor într-un model de terapie ortotopică a cancerului ovarian. Clin. Cancer Res. 2009; 15 :7246–7255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. 

Willmon C, et al. Purtători celulari pentru virusuri oncolitice: Fed Ex pentru terapia cancerului. Mol. Acolo. 2009; 17 :1667–1676. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. 

Berger C, şi colab. Exprimarea virusului herpes simplex ICP47 și a citomegalovirusului uman US11 împiedică recunoașterea produselor transgene de către limfocitele T citotoxice CD8 ⁺ . J. Virol. 2000; 74 :4465–4473. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]109. 

Fulci G, et al. Ciclofosfamida îmbunătățește viroterapie cu gliom prin inhibarea răspunsurilor imune înnăscute. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2006; 103 :12873–12878. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]110. 

Bilbao R, et al. O barieră a tumorii sângelui limitează transferul de gene la cancerul hepatic experimental: efectul compușilor vasoactivi. Gene Ther. 2000; 7 :1824–1832. [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. 

Eisenberg DP, et al. Hipertermia potențează uciderea virală a herpesului oncolitic a cancerului pancreatic printr-o cale proteică a șocului termic. Interventie chirurgicala. 2010; 148 :325–334. [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. 

Ingemarsdotter CK, et al. Paclitaxelul în doză mică face sinergie cu adenovirusurile oncolitice prin alunecare mitotică și apoptoză în cancerul ovarian. Oncogene. 2010; 29 :6051–6063. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. 

Deguchi T, et al. Combinația dintre inhibitorul de angiogeneză tumorală bevacizumab și injecții intratumorale cu virusul herpes oncolitic ca strategie de tratament pentru cancerele gastrice umane. Hepatogastroenterologie. 2012; 59 :1844–1850. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114. 

McKee TD, et al. Degradarea colagenului fibrilar într-o xenogrefă de melanom uman îmbunătățește eficacitatea vectorului virusului herpes simplex oncolitic. Cancer Res. 2006; 66 :2509–2513. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. 

Ganesh S, Gonzalez-Edick M, Gibbons D, Van Roey M, Jooss K. Coadministrarea intratumorală a enzimei hialuronidază și adenovirusurilor oncolitice crește potența virusului în modelele de tumori metastatice. Clin. Cancer Res. 2008; 14 :3933–3941. [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. 

Guedan S, et al. Expresia hialuronidază de către un adenovirus oncolitic sporește răspândirea sa intratumorală și suprimă creșterea tumorii. Mol. Acolo. 2010; 18 :1275–1283. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. 

Ebert O, et al. Inducerea Syncytia sporește potențialul oncolitic al virusului stomatitei veziculoase în viroterapie pentru cancer. Cancer Res. 2004; 64 :3265–3270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. 

Zhang J, Frolov I, Russell SJ. Terapia genică pentru gliom malign folosind vectori Sindbis care exprimă o glicoproteină membranară fusogenă. J. Gene Med. 2004; 6 :1082–1091. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. 

Springfeld C, et al. Eficacitatea oncolitică și siguranța sporită a virusului rujeolic activat de metaloproteinazele matricei secretate de tumori. Cancer Res. 2006; 66 :7694–7700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. 

He B, Gross M, Roizman B. Proteina γ ₁ 34,5 a virusului herpes simplex 1 se formează cu proteina fosfataza 1α pentru a defosforila subunitatea α a factorului 2 de inițiere a translației eucariote și a împiedica oprirea sintezei proteinelor de către ARN-ul dublu catenar -protein kinaza activata. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1997; 94 :843–848. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. 

Kaufman HL, et al. Imunitatea locală și la distanță indusă de vaccinarea intralezională cu un virus herpes oncolitic care codifică GM-CSF la pacienții cu melanom în stadiul IIIc și IV. Ann. Surg. Oncol. 2010; 17 :718–730. [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. 

Kaufman HL, Bines SD. Studiu OPTIM: un studiu de fază III al unui virus herpes oncolitic care codifică GM-CSF pentru melanomul în stadiul III sau IV nerezecabil. Viitorul Oncol. 2010; 6 :941–949. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. 

Puzanov I, et al. Tipare de supraviețuire, siguranță și răspuns într-un studiu multicentric de fază 1b cu talimogene laherparepvec (T-VEC) și ipilimumab (ipi) în melanom în stadiul IIIB-IV, nerezecat anterior, netratat. J. Clin. Oncol. 2015; 33 :S9063. [ Google Scholar ]124. 

Bischoff JR, et al. Un mutant de adenovirus care se reproduce selectiv în celulele tumorale umane cu deficit de p53. Ştiinţă. 1996; 274 :373–376. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

125. Rao L, et al. The adenovirus E1A proteins induce apoptosis, which is inhibited by the E1B 19-kDa and Bcl-2 proteins. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1992;89:7742–7746. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

126. Huebner RJ, Rowe WP, Schatten WE, Smith RR, Thomas LB. Studies on the use of viruses in the treatment of carcinoma of the cervix. Cancer. 1956;9:1211–1218. [PubMed] [Google Scholar]

127. Laborda E, Puig-Saus C, Cascallo M, Chillon M, Alemany R. Adeno-associated virus enhances wild-type and oncolytic adenovirus spread. Hum. Gene Ther. Methods. 2013;24:372–380. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

128. Kim KH, et al. A phase I clinical trial of Ad5/3-Δ24, a novel serotype-chimeric, infectivity-enhanced, conditionally-replicative adenovirus (CRAd), in patients with recurrent ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2013;130:518–524. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

129. Dmitriev I, et al. An adenovirus vector with genetically modified fibers demonstrates expanded tropism via utilization of a coxsackievirus and adenovirus receptor-independent cell entry mechanism. J. Virol. 1998;72:9706–9713. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

130. Shayakhmetov DM, Lieber A. Dependence of adenovirus infectivity on length of the fiber shaft domain. J. Virol. 2000;74:10274–10286. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

131. Takagi-Kimura M, et al. Enhanced antitumor efficacy of fiber-modified, midkine promoter-regulated oncolytic adenovirus in human malignant mesothelioma. Cancer Sci. 2013;104:1433–1439. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

132. Chen GX, et al. Clinical utility of recombinant adenoviral human p53 gene therapy: current perspectives. OncoTargets Ther. 2014;7:1901–1909. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

133. Xia ZJ, et al. Phase III randomized clinical trial of intratumoral injection of E1B gene-deleted adenovirus (H101) combined with cisplatin-based chemotherapy in treating squamous cell cancer of head and neck or esophagus. Ai Zheng. 2004;23:1666–1670. [PubMed] [Google Scholar]

134. Xu R, Johnson AJ, Liggitt D, Bevan MJ. Cellular and humoral immunity against vaccinia virus infection of mice. J. Immunol. 2004;172:6265–6271. [PubMed] [Google Scholar]

135. Tang J, et al. Human T-cell responses to vaccinia virus envelope proteins. J. Virol. 2006;80:10010–10020. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

136. Kim JH, et al. Systemic armed oncolytic and immunologic therapy for cancer with JX-594, a targeted poxvirus expressing GM-CSF. Mol. Ther. 2006;14:361–370. [PubMed] [Google Scholar]

137. Scholl SM, et al. Recombinant vaccinia virus encoding human MUC1 and IL2 as immunotherapy in patients with breast cancer. J. Immunother. 2000;23:570–580. [PubMed] [Google Scholar]

138. Cole DJ, et al. Phase I study of recombinant CEA vaccinia virus vaccine with post vaccination CEA peptide challenge. Hum. Gene Ther. 1996;7:1381–1394. [PubMed] [Google Scholar]

139. Kaufman HL, et al. Targeting the local tumor microenvironment with vaccinia virus expressing B7.1 for the treatment of melanoma. J. Clin. Invest. 2005;115:1903–1912. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

140. Kaufman HL, et al. Local delivery of vaccinia virus expressing multiple costimulatory molecules for the treatment of established tumors. Hum. Gene Ther. 2006;17:239–244. [PubMed] [Google Scholar]141. 

Park, SH et al. Studiu de fază Ib a Pexa-Vec intravenos bisăptămânal (JX-594), un virus vaccinia oncolitic și imunoterapeutic în cancerul colorectal. Mol. Acolo. 10.1038/mt.2015.109 (2015). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]142. 

Heo J, şi colab. Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic. Nat. Med. 2013; 19 :329–336. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. 

Miyamoto S, et al. Coxsackievirus B3 este un virus oncolitic cu proprietăți imunostimulatoare care este activ împotriva adenocarcinomului pulmonar. Cancer Res. 2012; 72 :2609–2621. [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. 

Andtbacka RHI, et al. Date finale de la CALM: Un studiu de fază II al imunoterapiei cu virusul oncolitic Coxsackievirus A21 (CVA21) la pacienții cu melanom avansat. J. Clin. Oncol. 2015; 33 :S9030. [ Google Scholar ]145. 

Elankumaran S, et al. Virusul recombinant al bolii Newcastle de tip I sensibil la interferon pentru viroterapie oncolitică. J. Virol. 2010; 84 :3835–3844. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. 

Ito Y, Nagai Y, Maeno K. Producția de interferon în celulele splinei de șoarece și fibroblaste de șoarece (celule L) stimulate de diferite tulpini ale virusului bolii Newcastle. J. Gen. Virol. 1982; 62 :349–352. [ PubMed ] [ Google Scholar ]147. 

Washburn B, Schirrmacher V. Infecția celulelor tumorale umane prin virusul bolii de Newcastle duce la reglarea HLA și a moleculelor de adeziune celulară și la inducerea interferonilor, chemokinelor și în final a apoptozei. Int. J. Oncol. 2002; 21 :85–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]148. 

Ertel C, Millar NS, Emmerson PT, Schirrmacher V, von Hoegen P. Hemaglutinina virală mărește răspunsurile celulelor T citotoxice specifice peptidei. EURO. J. Immunol. 1993; 23 :2592–2596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. 

Bian H, Wilden H, Fournier P, Peeters B, Schirrmacher V. Eficacitatea in vivo a țintirii tumorii sistemice a unui vector ARN viral cu proprietăți oncolitice folosind o proteină adaptor bispecific. Int. J. Oncol. 2006; 29 :1359–1369. [ PubMed ] [ Google Scholar ]150. 

Janke M, şi colab. Virusul recombinant al bolii Newcastle (NDV) cu genă inserată care codifică GM-CSF ca un nou vector pentru terapia imunogene a cancerului. Gene Ther. 2007; 14 :1639–1649. [ PubMed ] [ Google Scholar ]151. 

Apostolidis L, Schirrmacher V, Fournier P. Efectul antitumoral mediat de gazdă al virusului bolii Newcastle oncolitice după aplicarea locoregională. Int. J. Oncol. 2007; 31 :1009–1019. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. 

Pecora AL, et al. Studiu de fază I de administrare intravenoasă a PV701, un virus oncolitic, la pacienții cu cancere solide avansate. J. Clin. Oncol. 2002; 20 :2251–2266. [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. 

Minuk GY, Paul RW, Lee PW. Prevalența anticorpilor împotriva reovirusului de tip 3 la adulții cu boală hepatică colestatică idiopatică. J. Med. Virol. 1985; 16 :55–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]154. 

Minuk GY, et al. Infecția cu reovirus tip 3 la pacienții cu ciroză biliară primară și colangită sclerozantă primară. J. Hepatol. 1987; 5 :8–13. [ PubMed ] [ Google Scholar ]155. 

Bluming AZ, Ziegler JL. Regresia limfomului Burkitt în asociere cu infecția cu rujeolă. Lancet. 1971; 2 :105–106. [ PubMed ] [ Google Scholar ]156. 

Pasquinucci G. Efectul posibil al rujeolei asupra leucemiei. Lancet. 1971; 1 :136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]157. 

Taqi AM, Abdurrahman MB, Yakubu AM, Fleming AF. Regresia bolii Hodgkin după rujeolă. Lancet. 1981; 1 :1112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]158. 

Merrill MK, şi colab. Receptorul poliovirusului CD155-țintit oncoliza gliomului. Neuro Oncol. 2004; 6 :208–217. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. 

Gromeier M, Lachmann S, Rosenfeld MR, Gutin PH, Wimmer E. Intergeneric poliovirus recombinants for the treatment of malign gliom. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2000; 97 :6803–6808. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]160. 

Merrill MK, Dobrikova EY, Gromeier M. Reprimarea specifică tipului celular a activității site-ului de intrare în ribozom intern prin proteina de legare a ARN-ului dublu catenar 76. J. Virol. 2006; 80 :3147–3156. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]161. 

Merrill MK, Gromeier M. Heterodimerul heterodimer 76:NF45 de legare la ARN dublu catenar inhibă inițierea translației la locul de intrare în ribozom intern al rinovirusului de tip 2. J. Virol. 2006; 80 :6936–6942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. 

Lu YC, şi colab. Replicarea vectorilor retrovirali pentru viroterapie oncolitică a carcinomului hepatocelular experimental. Oncol. Rep. 2012; 28 :21–26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]163. 

Hales RK, et al. Evaluarea beneficiului oncologic în studiile clinice cu agenți de imunoterapie. Ann. Oncol. 2010; 21 :1944–1951. [ PubMed ] [ Google Scholar ]164. 

Small EJ, et al. Un studiu de fază I a CG7870 intravenos, un adenovirus oncolitic cu antigen specific de prostată, selectiv pentru replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată metastatic, refractar la hormoni. Mol. Acolo. 2006; 14 :107–117. [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. 

Laurie SA, et al. Un studiu clinic de fază 1 al administrării intravenoase a PV701, un virus oncolitic, folosind desensibilizarea în două etape. Clin. Cancer Res. 2006; 12 :2555–2562. [ PubMed ] [ Google Scholar ]166. 

Haddad D, et al. Caracteristicile imagistice, distribuția tisulară și răspândirea unui nou virus oncolitic vaccinia purtător de iodură de sodiu uman. Plus unu. 2012; 7 :e41647. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]167. 

Hasegawa K, et al. Terapia duală a cancerului ovarian folosind virusuri rujeolice care exprimă antigenul carcinoembrionar și simportor de iodură de sodiu. Clin. Cancer Res. 2006; 12 :1868–1875. [ PubMed ] [ Google Scholar ]168. 

Dingli D, et al. Radioviroterapie ghidată de imagini pentru mielomul multiplu utilizând un virus recombinant al rujeolei care exprimă simportorul tiroidian de iodură de sodiu. Sânge. 2004; 103 :1641–1646. [ PubMed ] [ Google Scholar ]169. 

Kummer C, şi colab. Imagistica tomografică cu emisie de pozitroni multitracer a expresiei genelor exogene mediată de un vector amplicon virus herpes simplex universal 1. Mol. Imag. 2007; 6 :181–192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]170. 

Tjuvajev JG, et al. Imagistica neinvazivă a transferului și expresiei genei timidin kinazei virusului herpesului: o metodă potențială pentru monitorizarea terapiei genetice clinice. Cancer Res. 1996; 56 :4087–4095. [ PubMed ] [ Google Scholar ]171. 

Grampp G, Ramanan S. Gestionarea evenimentelor neașteptate în fabricarea medicamentelor biologice. Biomedicamente. 2013; 27 :305–316. [ PubMed ] [ Google Scholar ]172. 

Chen D. Asigurarea siguranței pentru produsele biologice fabricate în culturi de celule de mamifere: o strategie pe mai multe niveluri. Adv. Biochim. ing. Biotehnologia. 2014; 139 :167–183. [ PubMed ] [ Google Scholar ]173. 

Martin-Moe S, şi colab. O nouă foaie de parcurs pentru dezvoltarea produselor medicamentoase biofarmaceutice: integrarea dezvoltării, validării și calității prin proiectare. J. Pharm. Sci. 2011; 100 :3031–3043. [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. 

Direcția Europeană pentru Calitatea Medicamentului. Teste pentru agenți străini în vaccinurile virale pentru uz uman. European Pharmacopeia 4th ed 415–418 (Consiliul Europei, 2002). Orientări stabilite pentru producția de virusuri utilizați în producția de vaccinuri care pot constitui precedentul pentru producerea virusului oncolitic.175. 

Direcția Europeană pentru Calitatea Medicamentului. Teste pentru agenți străini în vaccinurile virale pentru uz uman. Farmacopeea Europeană 4th ed 148–149 (Consiliul Europei, 2002). Orientări stabilite pentru producția de virusuri utilizați în producția de vaccinuri care pot constitui precedentul pentru producerea virusului oncolitic.176. 

Lolkema MP, et al. Un studiu de fază I al combinației dintre reovirusul intravenos de tip 3 Dearing și gemcitabină la pacienții cu cancer avansat. Clin. Cancer Res. 2011; 17 :581–588. [ PubMed ] [ Google Scholar ]177. 

Harrow S, et al. Injectarea HSV1716 în creierul adiacent tumorii după rezecția chirurgicală a gliomului de grad înalt: date de siguranță și supraviețuire pe termen lung. Gene Ther. 2004; 11 :1648–1658. [ PubMed ] [ Google Scholar ]178. 

Herman JR, et al. Terapia genică in situ pentru adenocarcinomul de prostată: un studiu clinic de fază I. Zumzet. Gene Ther. 1999; 10 :1239–1249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]179. 

Teh BS, et al. Studiu de fază I/II care evaluează radioterapia combinată și terapia genică in situ cu sau fără terapie hormonală în tratamentul cancerului de prostată – un raport preliminar. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2001; 51 :605–613. [ PubMed ] [ Google Scholar ]180. 

Herbst RS, et al. Corelații predictive ale răspunsului la anticorpul anti-PD-L1 MPDL3280A la pacienții cu cancer. Natură. 2014; 515 :563–567. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]181. 

Bellucci R, et al. Activarea JAK1 și JAK2 indusă de interferon-γ suprimă susceptibilitatea celulelor tumorale la celulele NK prin reglarea în sus a expresiei PD-L1. Oncoimunologie. 2015; 4 :e1008824. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]182. 

Terawaki S, et al. IFN-α promovează direct transcripția programată a morții celulare-1 și limitează durata imunității mediate de celulele T. J. Immunol. 2011; 186 :2772–2779. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

exercițiu fizic medical în managementul cancerului pancreatic

Pancreas. martie 2021; 50(3): 280–292.

Publicat online 2021 Apr 8. doi:  10.1097/MPA.0000000000001753

PMC8041568 PMID: 33835957

O revizuire sistematică

Hao Luo , MEd, ^∗ † Daniel A. Galvão , PhD, ^∗ † Robert U. Newton , PhD, ^{∗ † ‡} Pedro Lopez , MSc, ^∗ † Colin Tang , MBBS, 

^{∗ † §† § †} Ciaran M., Fairman † ^† ‡ Nigel Spry , MBBS, PhD, ^{∗ † ∥} și Dennis R. Taaffe , PhD, DSc, MPH 

^∗ †

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentare

Abstract

Scopul acestui studiu a fost de a examina efectele exercițiilor fizice asupra sănătății la pacienții cu cancer pancreatic (PanCa) printr-o revizuire sistematică a dovezilor actuale. Studiile au fost obținute prin căutarea în bazele de date PubMed, Web of Science, PsycINFO, Embase, CINAHL Plus și Cochrane Library cu căutări manuale suplimentare. Toate studiile bazate pe intervenție au fost incluse dacă au implicat (1) pacienți adulți cu PanCa, (2) antrenament și (3) constatări privind calitatea vieții, oboseala legată de cancer, stresul psihologic și funcția fizică. Protocolul de revizuire a fost înregistrat în PROSPERO: CRD42020154684. Au fost incluse șapte studii descrise în 9 publicații, constând din 201 pacienți cu PanCa în stadiu incipient și avansat. Participanții au fost obligați să efectueze activități supravegheate și/sau la domiciliu, rezistență de intensitate scăzută până la moderată și/sau exerciții aerobice timp de 12 până la 35 de săptămâni sau durata terapiei neoadjuvante. Nu au existat evenimente adverse legate de exerciții fizice, cu o rată de retenție raportată de 71% până la 90% și participarea la exerciții de 64% până la 96%. Programele au fost asociate în mod constant cu îmbunătățiri ale oboselii legate de cancer, stresului psihologic și funcției fizice, cu efecte mixte asupra calității vieții. Antrenamentul fizic pare a fi sigur și fezabil și poate avea un efect benefic asupra diferitelor rezultate fizice și psihologice la pacienții cu PanCa. Este necesar să se lucreze în continuare cu proiecte de studii riguroase pentru a consolida și avansa constatările actuale. 

Cancerul pancreatic (PanCa) rămâne una dintre cele mai agresive afecțiuni maligne, cu o rată de supraviețuire la 5 ani variind de la 5% la 15% ¹ și o rată de incidență în creștere la nivel global. ^2 , 3 Opțiunile actuale de tratament pentru PanCa, inclusiv chirurgie, chimioterapie și radioterapie oferă beneficii limitate de supraviețuire, dar impun o povară fizică și psihologică considerabilă. Pacienții cu PanCa în timpul și după tratamente sunt predispuși să experimenteze pierderea masei musculare scheletice, afectarea funcției fizice și oboseală crescută și suferință psihologică. ^4 – 9 În plus, PanCa este de obicei diagnosticat la pacienții la o vârstă mai înaintată (vârsta medie, ~70 de ani) și cu boală avansată. ^3 , 10Comorbiditățile precum sarcopenia și cașexia sunt predominante la pacienții cu PanCa, ^11 , 12 , împreună cu diverse alte simptome debilitante, inclusiv durere, insomnie, vărsături și greață. ^13 , 14 Aceste condiții de sănătate care rezultă din tratamentele cu PanCa și din boală pot compromite grav funcționarea fizică a pacienților și calitatea generală a vieții (QoL). ^{10 , 15 , 16} Având în vedere timpul relativ scurt de supraviețuire la pacienții cu PanCa după diagnostic (supraviețuirea mediană, ~3–26 luni), ^10 , 17 QoL este de o importanță capitală și este un predictor independent al supraviețuirii globale. ^{16 , 18, 19} Prin urmare, strategiile care îmbunătățesc QoL și atenuează declinul funcției fizice și psihologice la acest grup de pacienți sunt de importanță clinică.

Antrenamentul fizic este din ce în ce mai recunoscut ca o terapie eficientă pentru pacienți după diagnosticarea cancerului pe tot spectrul bolii, îmbunătățind calitatea și, eventual, cantitatea vieții; reducerea efectelor secundare ale tratamentului; îmbunătățirea fitnessului și a sănătății în pregătirea pentru intervenții chirurgicale și alte tratamente; și reabilitarea funcției și structurii după tratament. Numeroase recenzii sistematice și meta-analize indică faptul că exercițiile fizice regulate pot duce la îmbunătățirea calității de vie, a funcției fizice, a oboselii cauzate de cancer (CRF) și a sănătății psihologice la pacienții cu cancer înainte, în timpul și după tratament. ^20 – 24 În plus, exercițiile (în special antrenamentul cu rezistență) sunt recomandate ca o componentă esențială a intervenției pentru tratarea cașexiei canceroase. ²⁵Dovezile inițiale sugerează că intervențiile fizice individualizate pot fi bine acceptate de pacienții cu cancer (inclusiv PanCa) cu cașexie sau în stadiul de precașexie și sunt asociate cu eficacitate promițătoare asupra masei corporale atunci când sunt livrate concomitent cu suport nutrițional și medicamente antiinflamatoare. ^26 , 27 Beneficiile substanțiale ale exercițiilor fizice la pacienții cu cancer au determinat dezvoltarea diferitelor ghiduri internaționale ^28 – 30recomandarea pacienților cu cancer să rămână activi fizic în funcție de nevoile lor clinice, circumstanțe personale și preferințe. Cu toate acestea, majoritatea pacienților implicați în cercetările oncologice actuale sunt diagnosticați cu tipuri comune de tumori solide, inclusiv de sân, prostată, plămân și colorectal și cu boală în stadiu incipient. ³¹

A fost publicat un număr mic, dar în creștere, de studii de exerciții fizice la pacienții cu PanCa; cu toate acestea, până în prezent, rezultatele cercetării privind efectele exercițiilor fizice asupra sănătății la acest grup de pacienți nu au fost evaluate și sintetizate în mod sistematic. Deși o revizuire sistematică recentă ³² a discutat efectele exercițiului asupra funcției fizice și asupra nivelului de activitate fizică la pacienții cu tumori hepatice și pancreatice rezecabile sau potențial rezecabile, au fost incluse doar 2 studii experimentale la pacienții cu PanCa. În plus, efectele exercițiului asupra altor rezultate importante legate de sănătate care se deteriorează în mod obișnuit ca urmare a PanCa și a tratamentelor sale nu au fost abordate, inclusiv QoL, CRF și suferința psihologică.

Prin urmare, am efectuat o revizuire sistematică pentru a examina efectele legate de sănătate ale antrenamentului fizic la pacienții cu PanCa. Obiectivul principal a fost modificarea raportată a rezultatelor QoL măsurată la diferite perioade de urmărire. În plus, au fost evaluate și efectele antrenamentului cu exerciții asupra CRF, a suferinței psihologice și a funcției fizice măsurate în mod obiectiv (inclusiv forța musculară, fitnessul cardiovascular, ambulația funcțională și echilibrul). Când a fost disponibilă, amploarea modificării măsurării rezultatului a fost verificată pentru semnificația clinică pe baza unei diferențe minime importante (MID) stabilită (Tabelul suplimentar 1, http://links.lww.com/MPA/A854 ).

Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Această revizuire a fost efectuată și raportată în conformitate cu recomandările pentru articolele de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize ³³ , iar protocolul de revizuire a fost înregistrat în Registrul internațional prospectiv al evaluărilor sistemice (ID PROSPERO: CRD42020154684).

Criterii de eligibilitate

Studiile au fost considerate eligibile și incluse în revizuire dacă au îndeplinit următoarele criterii privind participanții ( P ), intervenția ( I ), comparatorul ( C ), rezultatele ( O ) și designul studiului ( S ):

P — bărbați sau femei adulți (vârsta ≥18 ani) diagnosticați cu PanCa (stadiile I–IV) care au fost înainte sau după rezecția chirurgicală, indiferent de administrarea terapiei (cum ar fi chimioterapie, radioterapie și chimioradiere) sau în îngrijiri paliative;

I — orice formă de antrenament cu exerciții, inclusiv programe supravegheate sau la domiciliu, cu volume și intensități variate;

C —cu sau fără un grup de control care efectuează îngrijiri standard sau antrenament fizic distinct de intervenție;

O — incluzând cel puțin măsurători pre și postintervenție pentru unul sau mai multe rezultate de interes (adică, calitatea vieții, funcția fizică, CRF și suferința psihologică) la pacienții cu PanCa care efectuează antrenament; și

S — toate studiile bazate pe intervenție, inclusiv studiile randomizate controlate (RCT)/studiile controlate nerandomizate și studiile necontrolate.

Studiile au fost excluse dacă (i) participanții constau din pacienți non-PanCa, cu excepția cazului în care erau disponibile date separate (cu toate acestea, participanții cu adenocarcinom periampular și ampular au fost luați în considerare dacă au fost tratați în mod similar cu cei cu tumori pancreatice în studiu); (ii) intervenția a inclus doar activitate de întindere (a fost luată în considerare intervenția de exercițiu completată cu componente fără efort, cum ar fi dieta și/sau suplimentele nutritive); (iii) nu au fost raportate în mod articulat date privind rezultatele de interes; sau (iv) au fost efectuate numai cercetări calitative.

Strategia de căutare

Căutarea electronică a tuturor înregistrărilor disponibile până la 31 ianuarie 2020 a fost efectuată în bazele de date PubMed, Web of Science, PsycINFO, Embase, CINAHL Plus și Cochrane Library folosind vocabular controlat și termeni de text liber (Tabelul suplimentar 2, http:// links.lww.com/MPA/A854). Termenii de tezaur standardizat pentru conceptele majore privind populația și intervenția în fiecare bază de date au fost identificați prin instrumentul de căutare a titlurilor de subiecte respective. Termenii cu text liber au fost dezvoltați pe baza întrebării de revizuire predefinite. Toți termenii de căutare și combinațiile lor au fost testați în bazele de date selectate pentru a asigura regăsirea cât mai multor studii relevante posibil. Nu au fost impuse limitări pentru câmpurile de căutare în timpul căutării electronice. În plus, a fost efectuată o reluare a căutării literaturii înainte de extragerea și sinteza datelor pentru a identifica orice studii relevante publicate târziu. Dincolo de căutarea în baze de date, au fost utilizate și metode suplimentare de căutare a literaturii pentru a asigura identificarea ulterioară a studiilor eligibile. De exemplu, au fost verificate listele de referințe ale studiilor și revizuirilor originale identificate. În plus,

Strategia de selecție

Înregistrările rezultate din căutarea electronică au fost exportate și stocate în EndNote (X9.3.2, Clarivate, Londra, Marea Britanie). Duplicatele au fost eliminate fie automat (folosind EndNote), fie manual. După deduplicare, titlurile și rezumatele înregistrărilor rămase au fost mai întâi revizuite de HL pentru a exclude articolele irelevante. Ulterior, articolele de reviste revizuite de colegi cu text integral și publicate în limba engleză au fost revizuite în continuare de HL și DRT în mod independent pentru eligibilitate față de criteriile de includere și excludere predefinite. Un al treilea evaluator (CT) a fost utilizat atunci când a apărut un dezacord și s-a obținut un consens între cei 3 evaluatori.

Extragerea datelor

Extragerea datelor din toate articolele incluse a fost efectuată de 2 recenzori (HL și PL) în mod independent, utilizând o formă prestabilită care a fost dezvoltată pe baza unui șablon recomandat de grupul Cochrane Effective Practice and Organization of Care. ³⁴ Acest formular a fost testat pilot de HL pentru a se asigura că toate informațiile relevante pot fi capturate. Următoarele date au fost extrase din toate articolele incluse: informații generale ale studiului (cum ar fi numele primului autor, țara și anul publicării), designul studiului, cadrul studiului, caracteristicile participanților și intervenției, metodele de colectare a datelor și rezultatele de interes pentru fiecare grup/participant. Orice discrepanțe privind datele extrase au fost rezolvate prin discuții între HL și PL și s-a ajuns la un acord pentru toate elementele de date.

Evaluarea riscului de părtinire (calitatea metodologică).

Evaluarea riscului de părtinire a tuturor studiilor incluse a fost evaluată utilizând Instrumentul de evaluare critică a Universității McMaster (CAT) pentru studii cantitative ³⁵ datorită designurilor diversificate de cercetare cantitativă ale studiilor incluse. CAT include 14 întrebări care acoperă domeniile scopului studiului, revizuirea literaturii, eșantionul de studiu, măsurarea rezultatului, intervenția, rezultatele și concluziile. Fiecare întrebare a fost evaluată ca „da”, „nu” sau „neabordată”, în funcție de cât de bine a îndeplinit studiul criteriul întrebării, în care „da” i s-a conferit 1 punct, în timp ce „nu” și „neabordat” egalat cu 0 puncte (puncte). A fost calculat un scor suma pentru fiecare studiu pe baza întrebărilor aplicabile din CAT, scorurile mai mari indicând o calitate metodologică mai ridicată. ^36 – 38Evaluarea riscului de părtinire pentru toate studiile incluse a fost efectuată independent de 2 recenzori (HL și PL). Orice dezacorduri între HL și PL au fost rezolvate prin consens prin discuții cu un al treilea evaluator (DRT).

Mergi la:

REZULTATE

Selectarea studiilor

Un total de 6498 de înregistrări au fost identificate prin toate sursele, iar procesul de selecție a studiului este prezentat în figură​Figura 1.1. După deduplicare cu EndNote, 5671 de înregistrări au fost verificate după titluri și rezumate. După eliminarea înregistrărilor irelevante (n = 5239) și deduplicarea ulterioară manuală (n = 389), textul integral al 43 de articole a fost evaluat pentru eligibilitate. Dintre acestea, 34 de articole au fost excluse pe baza criteriilor de includere și excludere predefinite. Nu au fost identificate înregistrări suplimentare printr-o reluare a căutării în baza de date întreprinsă înainte de extragerea și sinteza datelor. Prin urmare, 9 articole ^39 – 47 bazate pe 7 studii au fost incluse în final în această revizuire, în care 2 studii ^41 , 44 au raportat rezultatele de interes separat în 2 articole. ^{41 , 44 , 45 , 47}

FIGURA 1

Diagrama de flux a selecției studiului.

Evaluarea riscului de părtinire

Riscul de evaluare a părtinirii studiilor incluse este prezentat în tabel​Tabelul 1.1. Pentru studiile cu mai mult de o publicație inclusă ^{41 , 44 , 45 , 47} riscul de părtinire a fost evaluat pe baza informațiilor furnizate în primul articol publicat. ^41 , 44 În conformitate cu întrebările aplicabile diferitelor proiecte de cercetare în McMaster CAT, au existat diferite niveluri de părtinire în toate studiile incluse, cu excepția studiului lui Yeo și colab ^{. 39} care a obținut 14 din 14 puncte (100%). Indiferent de designul cercetării, toate studiile au inclus ^39 – 47a îndeplinit criteriile privind scopul studiului, justificarea cercetării, participanții și descrierea intervenției, metodele de analiză a datelor și semnificația clinică. În plus, 6 ^{39 – 45 , 47} din cele 7 studii incluse au avut scor pozitiv la itemii 4a (fiabilitatea măsurătorilor de rezultat), 4b (validitatea măsurilor de rezultat) și 7 (adecvarea în concluzie). În schimb, preocupările metodologice majore au fost observate la itemii 3b (justificarea mărimii eșantionului) și 5c (controlul cointervenției), care au fost prezente în 3 ^43 – 46 și, respectiv, 5 ^{40 – 43 , 46 , 47} dintre studiile incluse.

TABELUL 1

Evaluarea riscului de părtinire a studiilor incluse

Studiu, An	Proiecta	1	2	3a	3b	4a	4b	5a	5b	5c	6a	6b	6c	6d	7	Scor general (%)
Yeo et al, 2012 39	RCT	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	14/14 (100)
Cormie et al, 2014 40	CR	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	N / A	N	N / A	Y	Y	N / A	Y	10/11 (91)
Ngo-Huang et al, 2017 41 *	SAT	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	N / A	N	Y	Y	Y	Y †	Y	12/13 (92)
Ngo-Huang et al, 2019 47 *
Niels și colab., 2018 42	CR	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	N / A	N	N / A	Y	Y	N / A	Y	10/11 (91)
Marker și colab., 2018 43	CS	Y	Y	Y	N	Y	Y	Y	N / A	Nu Ad	N / A	Y	Y	N / A	Y	9/11 (82)
Wiskemann et al, 2019 44‡	RCT	Y	Y	Y	N §	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	13/14 (93)
Steindorf și colab., 2019 45‡
McLaughlin și colab., 2019 46	CR	Y	Y	Y	Nu reclamă	Nu reclamă	Nu reclamă	Y	N / A	Nu reclamă	N / A	Y	Y	N / A	N	6/11 (55)

Deschide într-o fereastră separată

Punctul: 1: Scopul a fost declarat clar? 2: A fost revizuită literatura de specialitate relevantă? 3a: Eșantionul a fost descris în detaliu? 3b: Mărimea eșantionului a fost justificată? 4a: Au fost fiabile măsurile de rezultat? 4b: Au fost valide măsurile de rezultat? 5a: Intervenția a fost descrisă în detaliu? 5b: S-a evitat contaminarea? 5c: Cointervenția a fost evitată? 6a: Au fost raportate rezultatele în termeni de semnificație statistică? 6b: Metodele de analiză au fost adecvate? 6c: A fost raportată importanța clinică? 6d: Au fost raportate abandonuri? 7: Au fost concluziile adecvate având în vedere metodele și rezultatele studiului?

* Același studiu cu dimensiuni diferite ale eșantionului implicat, măsuri de rezultat și date raportate.

^† Raportul abandonului nu a fost abordat în lucrarea însoțitoare (Ngo-Huang et al, 2019) din același studiu.

^‡ Același studiu cu diferite măsuri de rezultat și date raportate.

^§ Justificarea dimensiunii eșantionului a fost furnizată în articolul însoțitor (Steindorf et al, 2019) din același studiu.

CR indică raportul de caz; CS, serie de cazuri; N, nu; N/A, nu este cazul; Nu anunț, neadresat; SAT, probă cu un singur braț; Y, da.

Caracteristicile studiului

Caracteristicile de studiu ale publicațiilor incluse sunt prezentate în tabel​Masa 2.2. Concluziile studiilor incluse au fost publicate între 2012 și 2019, cu 3 studii efectuate în Statele Unite ^{39 , 41 , 43} 2 în Germania, ^42 , 44 și 1 în Australia ⁴⁰ și, respectiv, în Regatul Unit ⁴⁶ . Din cele 7 studii, 2 au fost RCT, ^39 , 44 1 un studiu cu un singur braț, ⁴¹ 3 au fost rapoarte de caz, ^{40 , 42 , 46} și 1 a fost o serie de cazuri. ⁴³ În plus, studiile incluse au fost efectuate fie înainte de ^{41 , 43 , 46}sau după intervenție chirurgicală, ^{39 , 40 , 44} , cu excepția raportului de caz al lui Niels și colab., ⁴² , care a fost efectuat în diferite medii (adică, îngrijiri paliative, neoadjuvant și adjuvant).

MASA 2

Caracteristicile publicațiilor incluse

Studiu, An, Țară	Proiecta	Setarea studiului	Dimensiunea eșantionului în funcție de grup, sex, vârstă/vârsta medie (SD) (interval), tip (% din PanCa) și stadializare	Program de exerciții	Rezultate			Profil de fezabilitate
Puncte de timp	Măsuri (modificări relevante din punct de vedere clinic)*	Rezultate
Încercări controlate
Yeo et al, 2012, 39 Statele Unite	RCT	ADJ	Ex : 54, M & F, 66 ani (38–87 ani), PanCa (96%), duct biliar și duodenal, stadiul I–III UC : 48, M & F, 67 ani (48–91 ani), PanCa (94%), căile biliare și duodenale, stadiul I–III	Tip : Mers Durata : 3 luni Frecvență : progres la 3-5 ședințe/săptămână Durata: progres la 20-40 min/sesiune Volum : progres la 10-30 min de mers rapid/sesiune Intensitate : nepredeterminată și neurmărită Setare : acasă Supraveghere : Nu	Postoperație (linie de bază) și 3-6 luni după externare	– SF-36 (PCS ↑5 puncte, MCS ↑6 puncte) – FACIT-F (scor total ↑9 puncte); FVAS (↓1,3 puncte)	– QoL↑ † – CRF↓ †	Fără efecte adverse legate de intervenție; Rata de recrutare : 93% Rata de retenție : 76% (Ex) vs 73% (UC)
Wiskemann et al, 2019, 44 ‡ Germania	RCT	ADJ	Ex1 : 9, M & F, 63 (6,4) y, PanCa (78%) și duct biliar, stadiul I–II Ex2 : 20, M & F, 61 (8,7) y, PanCa (95%) și duct biliar I–IV UC : 14, M & F, 58 (8,2) y, PanCa (86%), ductul biliar și ductul ampular, stadiul I–II	Tip : antrenament de rezistență Durata : 6 luni Frecvență : 2 ședințe/săptămână Durata : 60 min/ședință Volum : 5–8 exerciții, 1-3 seturi/exercițiu cu 8-20 repetări/set Intensitate : 50%-80% din 1RM ( Ex1) sau un RPE de 14–16 (scara Borg 6–20) (Ex2) Cadru : centru de exerciții (Ex1) sau acasă (Ex2) Supraveghere : da (Ex1) sau nu (Ex2)	Pre și post intervenție	– Dinamometru izocinetic și portabil – CPET (VO2max ↑0,1 L/min și ↑0,2 L/min în Ex1 și respectiv Ex2); 6MWT	– Forța musculară↑ § – Fitnessul cardiovascular↔	Fără efecte adverse legate de intervenție; Rata de recrutare : 21%, Rata de retenție : 75% (Ex1) vs 71% (Ex2) vs 77% (UC), Rata de prezență : 64% (Ex1) vs 78% (Ex2)
Steindorf et al, 2019, 45 ‡ Germania	RCT	ADJ	Ca mai sus (vezi Wiskemann et al, 2019)	Ca mai sus (vezi Wiskemann et al, 2019)	Preintervenție (de referință), 3 (T1) și 6 luni (T2)	– EORTC QLQ-C30 (the global health status/QoL scale ↑11.5 pts at T1 for the pooled Ex group); EORTC QLQ-PAN26 (pancreatic pain: ↓10.3 pts (T1) and ↓8.3 pts (T2) for Ex2; indigestion: ↓9.3 pts (T1) and ↓16.7 pts (T2) for Ex1; body image: ↓10.8 pts (T1) and ↓11.9 pts (T2) for Ex2) – MFI (for the pooled exercise group physical fatigue ↓3.3 pts (T1) and ↓2.6 pts (T2), and reduced activity ↓2.1 pts (T1)	– QoL∥ ↑§(T1), ↔(T2) – General fatigue ↔ (T1), ↔(T2); physical fatigue ↑§(T1), ↔(T2); mental fatigue ↔(T1), ↔(T2); reduced activity ↑§(T1), ↔(T2); reduced motivation ↑§(T1), ↔(T2)	As above (see Wiskemann et al, 2019) except for retention rate (=68%) in Ex2 reported differently
Uncontrolled trials
Cormie et al, 2014,40 Australia	CR	ADJ	Ex: 1, M, 49 y, PanCa (100%), stage II No control arm	Type: resistance (R) + aerobic (A) exercise Length: 6 mo Frequency: 2 sessions/wk Duration: 60 min/session Volume: (R) 10 exercises, 2–3 sets/exercise; (A) 15–20 min walking and cycling Intensity: (R) 6–12RM; (A) 65%–80% MHR with an RPE of 11–13 (Borg 6–20 scale) Setting: exercise clinic and home (accumulating additional 150 min of walking and/or cycling per wk) Supervision: mixed¶	Preintervention (baseline), 3 (T1) and 6 mo (T2)	– SF-36 (PCS ↑8.3 pts and ↑12.3 pts, MCS ↑11 pts and ↑17.9 pts at T1 and T2, respectively); FACT-Hep (total score ↑31 pts and ↑37 pts at T1 and T2, respectively) – FACIT-F (total score ↑28 pts and ↑39 pts at T1 and T2, respectively) – BSI-18 – 400-m walk test (time ↓43.3 s at T2) – Leg press 1RM test – 5STS (time ↓2 s and ↓3.2 s at T1 and T2, respectively) – Stairclimb test; usual- and fast-pace 6-m walk tests – 6-m backward walk; Sensory Organization Test	– QoL ↑(T1), ↑(T2) – CRF ↓(T1), ↓(T2) – Psychological distress ↓ (T1), ↓(T2) – Cardiovascular fitness ↑ (T1), ↑(T2) – Muscle strength ↑(T1), ↑(T2) – Muscle power ↑(T1), ↑(T2) – Functional ambulation ↑ (T1), ↑(T2) – Balance ↑(T1), ↑(T2)	No intervention-related AEs; Attendance rate: 73%
Ngo-Huang et al, 2017,41# United States	SAT	NAJ	Ex: 20, M & F, 64 (9.9) y, PanCa (100%), potentially resectable No control arm	Type: resistance training (R) + walking Length: median of 17 wk (range, 5–35 wk) over the preoperative period Frequency: at least 2 (R) or 3 d/wk Duration: at least 60 min/d Volume: (R) 8 exercises, 3 sets/exercise, 8–12 repetitions/set; at least 20 min/d Intensity: RPE of 12–13 (Borg 6–20 scale) Setting: home Supervision: no	Baseline (T0), and pre- (T1) and postsurgery (T2)	– 10-m walk test (gait speed ↑0.18 m/s at T1); Dynamic Gait Index (total score ↑1.2 pts at T1) – 5STS	– Functional ambulation ↔(T1), ↔(T2); Balance ↔(T1), ↔(T2) – Muscle power ↔(T1), ↔(T2)	No intervention-related AEs; Retention rate at T1: 75% (50% at T2 because patients not amendable to surgery were excluded from postintervention assessment)
Niels et al, 2018,42 Germany	CR	Palliative + NAJ + ADJ	Ex: 1, M, 46 y, PanCa (100%), stage IV No control arm	Type: resistance (R) + aerobic (A) exercise Length: approximately 7 mo Frequency: 2 sessions/wk Duration: unspecified Volume: (R) 6 exercises, 2 sets/exercise, 8–12 repetitions/set; (A) 2 sets of ergometer training, 4–10 min/set Intensity: (R) 70%–80% of 1RM; (A) 70%–80% MHR with an RPE of 6–7 (Borg 0–10 scale) Setting: unspecified Supervision: yes	Baseline (T0), 3 (T1), and 7 mo (T2)	– EORTC QLQ-C30 (starea globală de sănătate/QoL ↑16,6 puncte la T1 și T2) – HADS (scor subscala depresie ↓3 puncte și, respectiv, ↓4 puncte la T1 și, respectiv, T2) – test 1RM (rezistența extensiei picioarelor ↑26,7 kg la T1 și T2, puterea de apăsare a pieptului ↑15,6 kg și ↑17,7 kg la T1 și, respectiv, T2); – CPET (capacitate maximă de accize pe ciclu ↑35w și ↑45w la T1 și, respectiv, T2)	– QoL ↑(T1), ↑(T2) – Depresie ↓(T1), ↓(T2); anxietate ↓(T1), ↓(T2) – Forța musculară ↑(T1), ↑(T2) – Fitness cardiovascular ↑(T1), ↑(T2)	Fără efecte adverse legate de intervenție
Marker și colab., 2018, 43 Statele Unite	CS	NAJ	Ex : 3, M&F, 71 (1,9) y (70–74 ani), PanCa (100%), rezecabil la limită Fără braț de control	Tip : exercițiu de rezistență + aerobic Durata : peste terapia neoadjuvantă Frecvență : 2–3 ședințe/săptămână Durata : 60 min/ședință Volum : 45 min de exerciții combinate de aerobic și rezistență Intensitate : ≤85% din rezerva de ritm cardiac sau RPE de 7 (Scara Borg 0–10) Cadru : sală de fitness Supraveghere : da	Linia inițială (T0), preoperație (T1) și 6 săptămâni după externare (T2)	– FACT-G (scor total ↑16,5 puncte și ↑12 puncte la T1 și, respectiv, T2) – FACIT-F (scor total ↑5 puncte la T1 și T2) – CES-D – test de mers 400 m – Uzual- și test de mers rapid de 10 metri – Dinamometrie de forță de prindere – 30STS (↑6 repetări la T1)	– QoL ↑(T1), ↑(T2) – IRC ↓(T1), ↓(T2) – Depresie ↓(T1), ↓(T2) – Fitness cardiovascular ↑(T1), ↑(T2) – Ambulație funcțională ↑( T1), ↓(T2) – Forța musculară ↑(T1), ↓(T2) – Puterea musculară ↑(T1), ↑(T2)	Nu au fost furnizate informații sau date referitoare la AE; Nr. pacienți eligibili recrutați în termen de 8 luni : 3; Procentul de săptămâna cu cel puțin 2 sesiuni la care a participat săptămânal față de totalul săptămânii implicate : 85%
McLaughlin et al, 2019, 46 Regatul Unit	CR	NAJ	Ex : 1, M, 47 y, PanCa (100%), stadiul III Fără braț de control	Tip : exercitiu de rezistenta (R) + aerobic (A) Durata : 12 saptamani Frecventa : 2 sedinte/saptamana Durata : nespecificat Volumul : (R) 8 exercitii, 3 serii/exercitiu, 12 repetari/set; (A) 15 min de ciclu continuu Intensitate : (R) 60% din 1RM; (A) 70% din MHR Setare : sală de sport, acasă (acumulând suplimentar 150 de minute de intensitate moderată sau 75 de minute de exerciții de intensitate viguroasă pe săptămână) și spital (40 de minute de ciclism în timpul perfuziei la 60% din MHR) Supraveghere : amestecat ¶	Linia de referință (T0), 4 (T1), 8 (T2) și 12 săptămâni (T3)	– FACT-Hep – FACIT-F – BSI-18 – Test Astrand Submaximal – Teste 12RM – 5STS – Test Stairclimb; test de mers obișnuit și rapid de 6 metri – mers înapoi de 6 m	– QoL ↑ (T1), ↑ (T2), ↑ (T3) – CRF ↓(T1), ↓(T2), ↓(T3) – Suferință psihologică ↓(T1), ↓(T2), ↓(T3) – Capacitate aerobă ↑ (T1), ↑ (T2), ↑ (T3) – Forța musculară ↑ (T1), ↑ (T2), ↑ (T3) – Puterea musculară ↑ (T1), ↑ (T2), ↑ (T3) – Ambulație funcțională ↑ (T1), ↑ (T2), ↑ (T3) – Echilibrul ↑ (T1), ↑ (T2), ↑ (T3)	Fără efecte adverse legate de intervenție; Rata de prezență : 96% (sesiuni de exerciții la sală), Rata de aderență la program : 100% și 69% (sesiuni de exerciții la sală în săptămânile de non-chimioterapie și respectiv de chimioterapie) și 83% (ciclare în timpul perfuziei)
Ngo-Huang et al, 2019, 47 # Statele Unite	SAT	NAJ	Ex : 50, M & F, 66 (8) y, PanCa (100%), potențial rezecabil Fără braț de control	Ca mai sus (vezi Ngo-Huang et al, 2017), cu excepția duratei intervenției raportate ca durată medie de 16 săptămâni (SD, 9 săptămâni)	Linia inițială și postintervenție (înainte de operație)	– FACT-Hep – 6MWT (distanță ↑25,7 m) – 5STS	– QoL↔ – Fitness cardiovascular↑ † – Puterea musculară↑ †	Fără efecte adverse legate de intervenție; Rata de retenție : 90%

Deschide într-o fereastră separată

* Când a existat semnificație clinică pe baza MID-ului relevant furnizat în Tabelul suplimentar 1.

^† Semnificativ statistic de la momentul inițial.

^‡ Același studiu cu diferite măsuri de rezultat și date raportate.

^§ Semnificativ statistic din grupul de control.

^∥ Pe baza stării globale de sănătate/scorului QoL din EORTC QLQ-C30.

^¶ Supravegheat + nesupravegheat.

^# Același studiu cu dimensiuni diferite ale eșantionului implicat, măsuri de rezultat și date raportate.

↔ indică nicio semnificație statistică; ↑, creștere; ↓, scădere; 5STS, 5-repetiții sit-to-stand; 6MWT, test de mers 6 minute; 30STS, 30 de secunde test sit-to-stand; ADJ, adjuvant; BSI-18, Brief Symptom Inventory-18; CES-D; Centrul de Studii Epidemiologice Scala Depresiei; CR, raport de caz; Ex, grup de exerciții; F, femeie; FACT-G, Evaluarea funcțională a terapiei cancerului – chestionar general; M, bărbat; IMF, Multidimensional Fatigue Inventory; MHR, ritm cardiac maxim; NAJ, neoadjuvant; PAN 26, modul specific cancerului pancreatic; SAT, probă cu un singur braț; UC, grup de control de îngrijire uzuală; VO2max, consum maxim de oxigen.

Caracteristicile participantului

Numărul de participanți la seria de cazuri, ⁴³ de studii cu un singur braț, ⁴¹ și RCT ^44 , 45 a variat de la 3 la 102, cu bărbați și femei incluși, în timp ce fiecare dintre cele 3 rapoarte de caz ^{40 , 42 , 46} a inclus doar 1 pacient de sex masculin. . În plus, dimensiunea eșantionului implicată în studiul de către Ngo-Huang și colab.41 ^a diferit în cele 2 articole publicate (adică, n = ²⁰⁴¹ și ⁵⁰⁴⁷ ) datorită recrutării ulterioare după publicarea inițială. Vârsta participanților a fost de 38 până la 91 de ani. ^{39 , 40 , 42 , 43 , 46}Cu toate acestea, 2 studii cu 4 publicații ^{41 , 44 , 45 , 47} au raportat doar deviația standard de vârstă medie (SD) a grupului. Studiile incluse ^{39 – 44 , 46} au inclus pacienți cu PanCa în stadiul I–IV. Dintre aceștia însă, doar 2 pacienți au fost diagnosticați cu boală metastatică, 1 în raportul de caz de Niels și colab ^{. 42} și 1 în RCT de Wiskemann și colab. ⁴⁴ Două studii ^39 , 44 au inclus 5 pacienți cu cancer ampular sau periampular dintr-o dimensiune a eșantionului de 102 ³⁹ și 43, ⁴⁴respectiv, inclusiv adenocarcinomul ductal ampular, biliar și duodenal. Trei studii ^{43 , 44 , 47} au constat în pacienți cu cașexie sau sarcopenie canceroasă (cu sau fără fragilitate) pe baza criteriilor de diagnostic relevante. În mod specific, Wiskemann et al ⁴⁴ au raportat că mai mult de jumătate (55,8%) dintre participanți au fost cahectici, întâmpinând o scădere în greutate de 10% sau mai mult în ultimele 6 luni înainte de evaluarea de bază. ⁴⁸ În mod similar, în seria de cazuri de Marker și colab., ⁴³ 2 din cei 3 participanți au fost raportați ca cahectici, având o pierdere în greutate mai mare de 2% și un indice de mușchi scheletic apendicular compatibil cu sarcopenia. ⁴⁸În plus, Ngo-Huang et al ⁴⁷ au raportat că 56% (n = 28) dintre participanți au fost sarcopenici, ⁴⁹ și dintre aceștia, 8 au fost clasificați ca fragili (conform criteriilor de fenotip ale lui Fried pentru fragilitate ⁵⁰ ).

Caracteristici de intervenție

Caracteristicile intervențiilor de exerciții sunt prezentate în tabel​Masa 2.2. Patru studii ^{40 , 42 , 43 , 46} au oferit exerciții de rezistență combinate supravegheate și aerobic, 1 studiu ⁴⁴ a folosit antrenament de rezistență supravegheat sau la domiciliu și 2 studii ^39 , 41 au prescris mersul structurat la domiciliu, cu sau fără antrenament de rezistență. Cu toate acestea, în rapoartele de caz ale lui Cormie et al ⁴⁰ și McLaughlin și colab., ^{46 de} pacienți au fost, de asemenea, încurajați să efectueze exerciții aerobice suplimentare la domiciliu pentru a suplimenta ședințele clinice cu scopul de a acumula săptămânal 150 de minute de intensitate moderată sau 75 de minute viguroase. – exerciții de intensitate. ⁵¹Mai mult, în raportul de caz al lui McLaughlin și colab., s-au efectuat ⁴⁶ ciclism cu ergometru de intensitate scăzută (60% din ritmul cardiac maxim) în timpul celor 12 săptămâni de perfuzie cu chimioterapie.

Durata intervențiilor de exerciții a variat de la 12 la 35 de săptămâni ^{39 – 42 , 44 , 46} sau a fost raportată ca acoperă perioada terapiei neoadjuvante. ⁴³ Toate studiile, cu excepția lui Yeo și colab ^{. 39} , au cerut participanților să facă exerciții de 2 până la 3 ori pe săptămână, cu durata sesiunii de cel puțin 60 de minute. Antrenamentul de rezistență a fost raportat ca finalizarea a 5 până la 10 exerciții în fiecare sesiune folosind mașini sau benzi de rezistență care acoperă grupele majore de mușchi ale corpului superior și inferior. ^{40 – 42 , 44 , 46}În plus, au fost efectuate 1 până la 3 seturi de 6 până la 20 de repetări/set pentru fiecare exercițiu de rezistență la o intensitate de 50% până la 85% din maximul unei repetări (1RM) sau o evaluare a efortului perceput (RPE) de 12 până la 16 ( Scala Borg 6–20). ^{40 – 42 , 44 , 46 În} ceea ce privește componenta de exerciții aerobice, 8 până la 20 de minute de antrenament la intervale sau de exerciții continue (cum ar fi mersul pe jos și mersul cu bicicleta) au fost efectuate la o intensitate de 65% până la 80% din ritmul cardiac maxim sau un RPE. de la 11 la 13. ^{40 – 42 , 46}

În plus față de programul de exerciții, 3 încercări ^{41 , 43 , 44} au oferit participanților sprijin/consiliere nutrițională complementară. Dintre aceștia, totuși, doar studiul realizat de Ngo-Huang și colab.41 ^a oferit o descriere detaliată a suportului lor nutrițional, care a inclus cel puțin 20 g de aport de proteine ​​printr-o masă sau o gustare bogată în proteine ​​în decurs de o oră după terminarea sesiunii de antrenament de rezistență. și îndrumări privind selecția alimentelor.

Rezultate de interes

Efectele intervențiilor asupra QoL, CRF, distresul psihologic și funcția fizică sunt prezentate în tabel.​Masa 22.

Calitatea vieții

Toate studiile incluse ^{39 , 40 , 42 , 43 , 45 – 47} au examinat QoL folosind diverse scale. Dintre aceste studii, constatări inconsecvente au fost raportate în RCT ^39 , 45 și în studiul cu un singur braț. ⁴⁷ Yeo et al ³⁹ au măsurat QoL utilizând 36 de articole Short Form Health Survey (versiunea 2.0) (SF-36) rezumatul componentei fizice (PCS) și rezumatul componentei mentale (MCS) și au raportat statistic ( P ≤ 0,05) și semnificativ clinic modificări în PCS (5 puncte) și MCS (6 puncte) ^52 – 54în grupul de exerciții. În RCT cu trei brațe raportat de Steindorf și ^colab.45 , au fost utilizate modulul de bază al chestionarului privind calitatea vieții în cazul cancerului (EORTC QLQ-C30) și modulul specifi