Rezultatele căutări pentru: mezoteliom

Regresia spontană a mezoteliomului pleural malign: un raport de caz

Abstract

mezoteliom pleural malign(MPM) este o boală pleurală rară, cu un prognostic slab. Opțiunile de tratament actuale sunt limitate, iar rezultatul este în general destul de slab.

Raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 76 de ani diagnosticat cu MPM avansat la nivel local care a avut răspuns parțial spontan timp de 2 ani și a rămas asimptomatic pentru mai mult de 3 ani. Pacientul a luat o dietă vegetală și ierburi specifice pe parcursul răspunsului.

În revizuirea literaturii noastre, un număr de factori prognostici prezic o supraviețuire mai bună și un răspuns mai bun. Cu toate acestea, pacienții noștri nu au prezentat niciunul dintre acești factori. În literatură au fost raportate răspunsuri induse de imunitate. Pacientul nostru a folosit într-adevăr câteva produse pe bază de plante care ar putea interfera cu sistemul imunitar și ar putea explica regresia tumorii și perioada îndelungată de stabilitate a bolii. Sunt necesare analize și studii suplimentare în acest cadru pentru a explora și identifica căi și obiective specifice ale imunității pentru a dezvolta un tratament mai eficient pentru MPM.

1. Introducere

Mezoteliom pleural malign (MPM) este o tumoare agresivă, cu un prognostic proastă predominant care rezultă din pleura. Este, de obicei, puternic asociată cu expunerea din trecut la azbest [1] . Opțiunile de tratament pentru pacienții cu MPM includ chirurgie, radioterapie și / sau chimioterapie [2] , [3] . Pacienții selectați cu factori prognostici favorabili pot beneficia de intervenții chirurgicale singure sau în asociere cu chimioterapie și radioterapie și ar putea avea o supraviețuire mediană de până la 2 ani [4] . Perioadele prelungite fără boală sunt destul de rare și în literatură au fost raportate doar câteva cazuri de regresie spontană parțială sau completă. O revizuire recentă a literaturii ar putea găsi doar 5 cazuri raportate de regresie spontană a malignității toracice primare [5] . Tumorile MPM sunt considerate a fi imunogene pe baza studiilor pe animale și a răspunsurilor bune la unii oameni tratați cu imunoterapie. Unele date raportate sugerează că regresia spontană poate fi un fenomen mediat imun [6] , [7] , [8] .

2. Prezentarea cazului

Raportăm cazul unui domn de 76 de ani diagnosticat cu MPM. Are o istorie de hipertensiune arterială, o boală cronică de rinichi în stadiul II și o hipertrofie benignă de prostată. În plus, el a lucrat anterior ca un millwright cu o mare probabilitate de expunere ocupațională de azbest și a fumat 5 ani-ambalaj, dar a renunțat de peste 50 de ani în urmă.

El a prezentat o ușoară durere intermitentă în colivia din stânga cea mai mare parte a efortului, fără suferință, febră sau traumatism. Durerea persistentă a determinat o radiografie în piept, care la acea dată nu a evidențiat anomalii vizuale. Două luni mai târziu, din cauza nerespectării simptomelor, a fost efectuată o CT a toracelui, care a arătat efuziunea pleurală asimetrică stângă și îngroșarea ( Figura 1 a, b);stadializarea ulterioară, inclusiv o CT a abdomenului + pelvisului, precum și o scanare osoasă, nu au evidențiat boală la distanță. O toracocenteză inițială diagnostică și terapeutică a fost pozitivă pentru malignitate. Fluidul conținea grupuri de celule mari într-un fond de celule inflamatorii acute și cronice. Au fost observate atipii nucleare cu membrană nucleară neregulată și figuri mitotice frecvente. Imunostainingul a fost pozitiv pentru CK5 / 6, WT1, calretinin și negativ pentru TTF1, CK20, CDX2, ER, BerEp4 sugerând proliferarea mezotelială atipică favorizând mezoteliomul malign. examenul complet sanguin a fost normal. De notat raportul neutrofile la limfocite (NLR) a fost de 4,6. A fost efectuată, de asemenea, o biopsie pleurală stângă confirmând evidența MPM (CK7 +, CK5 / 6 +, TTF1-, CK20-, CD15-, CEA-, P63-).

Figura 1 . Imaginile CT ale toracelui (coronale, rândul superior, axial, rândul inferior). La prezentare, s-au observat ariile focale subtile ale îngroșării pleurei paramediculare stângi (săgeți) și o scurgere pleurală stângă mică (a, b). Progresia bolii a fost demonstrată în studiile de urmărire cu durata de 24 de luni (c, d) și (e, f), cu o creștere a implicării pleurale (săgeți) și a efuzelor pleurale. În cele 30 de luni de urmărire, a existat o scădere semnificativă a bolii pleurului stâng, în concordanță cu regresia spontană (g, h) (săgeți). La șase luni după aceea sa observat din nou o ușoară progresie a bolii pleurale (i, j) (săgeți).

În urma toracocentezei, pacientul a devenit asimptomatic. Testele sale pulmonare erau adecvate. Deși a fost discutată o abordare tridimensională (chirurgie, radioterapie și chimioterapie), el nu a fost considerat potrivit pentru intervenția chirurgicală datorită riscului substanțial de morbiditate cardiovasculară. De aceea, au fost discutate radiațiile și chimioterapia; totuși, pacientul a refuzat tratamentul și a fost inițiată o supraveghere activă, cu urmări ulterioare, inclusiv consultații, examen fizic și CT de la fiecare patru până la șase luni.

În afară de medicamentele obișnuite pentru hipertensiune arterială, boli de rinichi și prostată, pacientul a început să ia diverse suplimente pe bază de plante după diagnosticarea sa. Acestea includ consumul zilnic de ceai de ciuperci Chaga (o ceașcă), o băutură de legume care constă din sparanghel, căpșune, patrunjel și castravete italiene (o ceașcă), ceai verde Gyokuro (o cană), seleniu (200 mcg) g) și vitamina D3 (4000 unități).

În primul an de supraveghere, scanările CT au prezentat o progresie ușoară în boala pleurală, fără metastaze, în conformitate cu o boală stabilă definită de criteriul RECIST versiunea 1.1 ( Figura 1 c-f). NLR a fost mai mică de 3 în primul an, apoi a crescut în al doilea an (> 4). Aproximativ doi ani după prezentare, îngroșarea pleurală / efuziunea sa îmbunătățit surprinzător în mod considerabil și spontan ( figura 1 g, h).Această regresie spontană a durat un an cu o îmbunătățire semnificativă a statutului funcțional. NLR a scăzut în același timp aproximativ (<3). O scanare CT obișnuită a urmărit o ușoară progresie a îngroșării încă o dată, în timp ce pacientul a rămas asimptomatic ( Figura 1 i, j). Pe întreaga perioadă de supraveghere, pacientul a avut un statut ECOG de 0 și consumul său zilnic de produse pe bază de plante citat a fost consistent. Ulterior, după 3 ani de supraveghere, pacientul a progresat pe scanarea CT și a devenit simptomatic; NLR a crescut din nou (> 4). A fost inițiat pe combinație de agent platină / pemetrexed.

3. Discuție

Prezentăm un caz al unui bărbat în vârstă de 76 de ani cu un diagnostic MPM confirmat care are o regresie spontană a bolii pleurale și rămâne extrem de funcțional timp de trei ani fără tratament medical activ.Pacientul a suferit o boală stabilă așa cum este definită de criteriile RECIST în timpul supravegherii sale după primul an, urmată de răspuns parțial spontan. Câteva cazuri au fost raportate în literatura de specialitate cu privire la remisia spontană a MPM și supraviețuirea ulterioară ulterioară fără tratament. Allen și colaboratorii au raportat un caz de mezoteliom epitelial slab diferențiat care a regresat spontan, boala rămânând în remisie timp de cinci ani [9] . Alți autori au raportat cazuri similare de regresie spontană și supraviețuire îndelungată [10] , [11] . În plus, Higashiyama și colaboratorii au raportat un caz de pacient MPM epitelioidal în stadiul IV care a regresat spontan după o recădere locală după o pleurectomie, dar a revenit cu o creștere lentă după trei ani. Acest pacient a administrat un extract de ciuperci orale și a suferit o terapie de stimulare a nervului parasimpatic considerată a furniza o posibilă modulare a imunității, după care a experimentat o febră mare timp de două săptămâni, cu regresie tumorală ulterioară [12] .

Analizele retrospective au fost utilizate pentru a determina o varietate de factori prognostici în MPM potențial asociate cu supraviețuirea prelungită. Caracteristicile microscopice asociate cu supraviețuirea îndelungată includ nucleele inofensive, citoplasma abundentă, precum și un număr mare de limfocite mici și celule plasmatice dispersate [11] , [13] . Tumorile MPM de tip epitelioid, vârsta mai mică de 60 de ani și sexul feminin au fost asociate cu un prognostic mai bun în registrul german [14] . Indicele proliferării MIB-1 crescut (Ki67) a fost raportat ca marker al prognosticului mai rău [15] . Pacientul nostru nu a avut mulți dintre acești factori de prognostic pozitivi (sex masculin, vârstă mai mare de 60 de ani, caracteristici microscopice, Ki67 nu au fost raportate), în ciuda supraviețuirii sale lungi, fără tratament activ.

Mai mult, inflamația localizată în tumoare a fost raportată ca un posibil mecanism de regresie spontană mediată de imunitate. Treizeci la sută din pacienții cu MPM prezintă reacții serologice sau imune la antigeni MPM [16] . Subtipul histologic mezoteliom limfohistiocitoid, cunoscut ca având un prognostic mai bun, este asociat cu infiltrate limfocitare și plasmacytice marcate [17] . Mai mult decât atât, unele antigene mezoteliom au fost raportate ca au dispărut sau au fost mai puțin exprimate la recadere, o observație care este în concordanță cu teoria reacției imune [11] . Conceptele actuale ale biologiei MPM sugerează că tumora este, într-o oarecare măsură, imunogenică [6], iar studiile clinice care investighează agenții imunomodulatori au arătat dovezi ale răspunsului la o proporție de pacienți [7] , [8] . În ultimul timp, sa arătat că PD-L1 este exprimat într-un număr semnificativ de pacienți cu MPM și a fost asociat cu o supraviețuire săracă. Odata cu dezvoltarea de medicamente care vizeaza PD-L1, aceasta poate fi o cale de cercetare importanta pentru acesti pacienti. În altă parte, NLR care reflectă un răspuns inflamator sistemic a fost recunoscut ca un marker prognostic prost în diferite tipuri de cancer [18] . La pacientul nostru, NLR a fost crescut la diagnostic și nivelul său a variat odată cu răspunsul și progresia spontană a bolii. O inflamație ușoară a fost prezentă și raportată asupra patologiei favorizând ipoteza răspunsului indus de imunitate care ar putea explica stabilitatea prelungită a bolii și supraviețuirea sa.

Recunoaștem faptul că pacientul nostru se afla pe produsele din plante care ar fi putut juca un rol sau ar fi putut interveni în stabilizarea bolii sau în stimularea sistemului imunitar împotriva celulelor tumorale.Modelul animal și cercetarea in vitro au demonstrat că curcumina poate prezenta o varietate de activități imunomodulatoare, incluzând inhibarea creșterii și supraviețuirii limfocitelor T, inhibarea secreției de anticorpi de către limfocitele B și inhibarea producerii de citokine proinflamatorii, incluzând TNF-alfa și IL-1 [19] , [20] . Curcumina a fost de asemenea prezentată în liniile celulare pentru a inhiba angiogeneza indusă de NF-kB și FGF-2 pentru a inhiba proliferarea liniilor celulare multiple [21] , [22] . Chaga a demonstrat efecte antiproliferative în anumite linii de celule canceroase [23] și stimularea potențială a aspectelor imunității umorale în studiile in vitro [24] . Ceaiul verde conține numeroase polifenoli și catechine, care s-a dovedit că induce stoparea ciclului celular și apoptoza în multe linii celulare canceroase [25] și inhibă activitatea anumitor receptori ai tirozin kinazei [26] (EGFR, HER2). În plus, s-a demonstrat că scăderea creșterii tumorale și a metastazelor la modelele de șoareci [27] . Cu toate acestea, astfel de dovezi nu pot fi extrapolate la studiile la om și nu se știe cum aceste produse pe bază de plante ar fi influențat cursul cancerului pacientului.

O abordare eficientă de investigare a tratamentelor potențiale pentru MPM ar fi identificarea antigenelor MPM și direcționarea acestora cu terapii bazate pe imunitate în timp ce depășesc capacitatea tumorii de a se sustrage sistemului imunitar. În prezent, se desfășoară mai multe studii pentru a investiga imunoterapia pentru tratamentul MPM, fie ca monoterapie sau în asociere cu tratamentele standard (NCT01843374, NCT01265433, NCT01569919, NCT01583686).

4. Concluzie

În concluzie, regresia spontană a maladiei MPM este o situație rară, așa cum se reflectă în câteva cazuri raportate în literatură. Acesta poate fi văzut ca o parte din spectrul istoricului natural al bolii sau al unei părți a sistemului imunitar individual care vizează celulele tumorale. Cercetările viitoare care vizează înțelegerea mecanismului imunitar subiacente al bolii MPM ne-ar ajuta să dezvoltăm terapii mai specifice și mai puternice.

Sub licență Creative Commons
acces deschis

Conflictul de interese

Sunil Verma raportează în cadrul consiliului consultativ al Roche, EISAI, Amgen, Novartis, Astra Zeneca.Restul coautorilor nu au nici un conflict de interese de a declara

Sursă de finanțare

Nici unul.

Recunoasteri

Nici unul.

Referințe

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213089615000067

Regresia minoră și supraviețuirea îndelungată (56 luni) la un pacient cu mezoteliom pleural malign sub albumul Viscum și extrasele Helleborus niger – un raport de caz

Abstract

Mezoteliomul malign  pleural (MPM) este un cancer rar, cu un prognostic prost. Viscum album extracte (VAE) au puternice proprietăți stimulative imunitar, efecte citotoxice, pot reduce genele cancerului și pot inhiba angiogeneza. VAE sunt adesea folosite ca tratament adjuvant la pacienții cu cancer, dar rareori au fost investigați în MPM. Extractele de Helleborus niger (HNE) au fost utilizate în tratamentul anticancer încă din antichitate și prezintă, de asemenea, efecte citotoxice specifice tumorii. Prezentăm un caz cu o femeie de 64 de ani cu MPM epitelioidă din pieptul drept cu implicarea nodului (T2N1M0, etapa a III-a).Decizând împotriva radiochimoterapiei, chirurgiei și pleurodei recomandate, a optat pentru o abordare de tratament integrativ și a fost tratată cu VAE și HNE. După 6 săptămâni de tratament, manifestările pleural și nodal MPM au fost reduse cu aproximativ 15%. Creșterea ulterioară a tumorii a fost lentă, iar pacientul a rămas în stare bună de sănătate, permițându-i să rămână activă fizic până la scurt timp înainte de moartea ei la 56 de luni după diagnosticul inițial. Acesta este un caz rar al unui pacient MPM care nu primește niciun tratament anticanceric standard; încă arată o supraviețuire extraordinară și un statut bun de performanță.Presupunem că VAE și HNE ar putea avea un impact asupra acestui rezultat relevant din punct de vedere clinic și, prin urmare, ar trebui investigate în continuare în MPM.

Logo-ul jtd

Link to Publisher's site
J Thorac Dis . 2017 Dec; 9 (12): E1064-E1070.
PMCID: PMC5757010
PMID: 29312767
Regresia minoră și supraviețuirea îndelungată (56 luni) la un pacient cu mezoteliom pleural malign sub albumul Viscum și extrasele Helleborus niger – un raport de caz

Introducere

Maladivul mezoteliom pleural (MPM) este un cancer rar (incidență 1/100 000 în SUA) și este în mod obișnuit legat de expunerea la azbest [aproximativ 80% din toate cazurile MPM ( 1 )]. Prognoza este slabă [mediană de supraviețuire 7 luni ( 2 )]. Incidența este mai mare la bărbați (78%) în decada a șaptea.Predictorii pentru supraviețuirea mai lungă sunt sexul feminin, vârsta tânără, stadiul scăzut al cancerului, subtipul histologic epitelioid și tratamentul chirurgical singur sau împreună cu radiația ( 2 ). Chimioterapia cu pemetrexed și cisplatină conduce la un beneficiu de supraviețuire de 2,8 luni comparativ cu cisplatina în monoterapie (5,7 vs 3,9 luni) la pacienții cu MPM inoperabilă ( 3 ). Regresia spontană a MPM este rară și a fost legată de răspunsurile imunologice la tumoare; infiltrarea celulelor imune (limfocite, monocite) în țesutul tumoral a fost observată în aceste cazuri ( 4 ). Infiltrarea tumorală a limfocitelor CD8 limfocitare este asociată cu o prognoză mai bună ( 5 ).

Extractele albumului Viscum (VAE) sunt extracte apoase derivate din vascul european, o plantă hemi-parazitară care se dezvoltă pe diferite pomi gazdă (măr, pin, elm, stejar și altele). Sunt disponibile preparate comerciale VAE injectabile pentru utilizare susținută la pacienții cu cancer. VAE sunt, de obicei, aplicate subcutanat într-un program adaptat individual, care crește doza; totuși, au fost raportate și aplicații intravenoase și intratumorale, precum și instilații intracavitare ( 6 ). VAE conțin lectine de vasc, viscotoxine, oligo- și polizaharide, flavonoide, acizi triterpenici și alți compuși farmacologic activi. VAE și în special lectinele sale sunt puternic citotoxice și induc apoptoza și cresc citotoxicitatea agenților chimioterapeutici. Acestea pot regla în jos o varietate de gene canceroase implicate în progresia tumorii, reduc migrarea celulelor și interferează cu angiogeneza tumorală. VAE și compușii săi prezintă efecte puternice de stimulare imună ( 7 – 9 ). Studiile clinice au constatat o îmbunătățire a calității vieții pacienților cu cancer tratați cu VAE ( 10 ); creșterea supraviețuirii în timpul tratamentului cu VAE a fost raportată la pacienții cu cancer pancreatic avansat ( 11 ). Rapoartele de caz și seria de cazuri au documentat regresia diferitelor tipuri de tumori după o doză mare de doză locală de VAE6 , 12-14 ). Efectele secundare includ reacții cutanate locale auto-limitate, dependente de doză, simptome asemănătoare gripei și, ocazional, reacții alergice sau pseudo alergice. Dincolo de aceasta, terapia VAE este sigură, chiar și la doze mai mari ( 15 ).

Trandafirul de Crăciun (Helleborus niger L., Ranunculaceae) este o plantă verde ierboasă, perene, erbacee, originară din sud-estul Europei. Helleborus niger a fost folosit pentru o varietate de condiții medicale încă din antichitate, de asemenea de Hippocrates și Paracelsus. Extrasele de Helleborus niger (HNE) conțin mai multe substanțe farmacologic active, cum ar fi glicozidele cardiace (hellebrin, deglucohellebrina), saponinele steroidice, ecdysteroizii și γ-lactonele ( 16 ). Helleborus niger a fost angajat în tratamentul cancerului, atât în ​​vechile tradiții medicale occidentale, cât și în cele din Orientul Mijlociu ( 17 , 18 ), și se utilizează și astăzi, în special în Medicina Antroprosporică Integrativă (IAM) ( 19 ). Extractele apoase Helleborus niger (HNE) sub formă injectabilă sunt disponibile în comerț. Studiile in vitro au constatat efecte puternice de inducere a citotoxicității și apoptozei ( 20 ), dar nu au fost încă studiate studii clinice privind HNE în tratamentul cancerului. Prezentăm următorul caz în conformitate cu Ghidul CARE ( 21 ).

Prezentarea cazului

O femeie caucaziană în vârstă de 64 de ani, cu un IMC de 21,5 ani, prezentă cu dispnee în creștere, tuse uscată și statut redus de performanță. Ea a raportat o ușoară scădere în greutate și o durere de spate și de flanc, care a avut loc în ultimele trei luni. Nu a putut fi identificată expunerea la azbest. Pacientul a fumat 10 țigări pe zi. O scanare CT a arătat o expansiune tumorală a părții drepte a pieptului cu îngroșarea pleurală a părților bazale ale pleurei care implică suprafețele pleurale ipsilaterale complete și o efuzie pleurală mare. Mai mult, a fost observată invazia tumorală din pleura viscerală în parenchimul pulmonar de bază ( Figura 1 , panoul superior). Una dintre cele mai mari leziuni paravertebrale a fost măsurată la 40 mm × 10 mm și o altă leziune paracardială mai mare, măsurată la 35 mm × 10 mm. Nodulii limfatici largi au inclus noduri hilare (19 mm × 18 mm), subcarinale (19 mm × 11 mm) și noduri ușor mărite în regiunea peritraheală, toate fiind clasificate ca metastaze. Tumoarea a fost clasificată ca T2N1M0 (etapa III). S-au obținut șase specimene de îngroșare pleurală prin toracoscopie cu pumn de biopsie pleurală. Analiza patologică a arătat infiltrarea și subminarea stromei pleurale cu complexe celulare epiteliale poligonale;imunohistochimia a prezentat reacții pozitive la CK-5/6 și calretinin, parțial la CK-7, WT1 a fost pozitiv nuclear și negativ BerEP4 ( Figura 2 ). Diagnosticul histologic al MPM epitelioid a fost efectuat de către un patolog de la spitalul local și confirmat în plus de două ori la momentul diagnosticului inițial și pentru publicarea acestui raport de caz de către patologi ai registrului mezoteliomului german ( www.mesotheliomregister.de ) . S-au scurs 1 100 ml de la revărsatul pleural.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jtd-09-12-E1064-f1.jpg

CT a diagnosticului inițial (A) și urmărirea după 10 săptămâni indicând o regresie minore după tratament (B).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jtd-09-12-E1064-f2.jpg

Histologia tumorii pacientului (mezoteliom pleural epitelioid malign). (A) Infiltrarea și subminarea stromei pleurale cu complexe celulare poligonale epitelioide cu structură trabeculară cu anisocaroză (H & E × 400);(B) calretinina nucleară și citoplasmatică pozitivă. CK5 / 6 pozitiv. WT1 pozitiv nuclear, BerEP4 negativ (imunohistochimie × 400).

Pacientul a decis împotriva radiațiilor, chimioterapiei, chirurgiei și pleurodei și a consultat un medic generalist cu o calificare în IAM. A fost inițiat un tratament cu VAE, HNE și alte medicamente IAM subcutanate (pentru detalii, vezi Tabelul 1 ). Tratamentul VAE (preparate și doze) a fost adaptat ca răspuns la evoluția bolii și a reacțiilor cutanate locale. Terapia a fost intensificată cu tratamentul VAE intravenos în perioada de progresie a tumorii mai puternică (vezi Tabelul 1 ). După injecțiile cu VAE și HNE, pacientul a prezentat eritem și umflarea locului de injectare. După șase săptămâni de tratament, îngroșarea pleurală a regresat ( Figura 1 ); leziunea paravertebrală a scăzut de la 40 mm × 10 mm la 31 mm × 6 mm, leziunea paracardică a scăzut de la 35 mm × 10 mm la 38 mm × 7 mm, nodurile lărgite au scăzut în dimensiune (hilar: de la 19 la 14 mm, subcarinală: de la 19 la 10 mm), iar efuziunea pleurală a scăzut și ea. Scanările CT ulterioare au arătat o boală stabilă, iar progresia a fost observată doar la 38 de luni după diagnosticul inițial.

tabelul 1

Tratamentul IAM cu VAE și HNE
Lună Viscum extract de album (VAE) Extractul Helleborus niger (HNE)
0
1
Săptămâna 1-2 Abnobaviscum Pini D10 sc eod Helleborus niger D3 sc eod
Săptămâna 3-4 Helixor Pini 1-10 mg sc
2-3 Helixor Pini 1-10 mg sc 2 / g Helleborus niger D3; sc 2 / w
4-8 Helixor Pini 10-30 mg sc 2 / g
9-14 Helixor Pini 100 mg sc 2 / l
15-16
17-20 Helixor Pini 100 mg sc 2 / l Helleborus niger D6 sc 2 / w
21 Helixor Pini 200 mg sc 2 / l
22-23 Abnobaviscum Fraxini 20 mg sc 2 / l Helixor Pini 100 mg sc 2 / g
24-33 Iscador c / Hg 20 mg sc 2 / l Helixor Pini 100 mg sc 1 / g
34-36
37-50 Helixor Pini 100 mg iv 1 / g
51-56

IAM, Medicină antroposofică integrată; sc, subcutanat; iv, intravenos; eod, în fiecare zi; 1 / w, o dată pe săptămână; 2 / w, de două ori pe săptămână; D3 / 6/10 : diluție 1:10 3/6/10 .

Extracția pleurală trebuie evacuată numai la 15 luni după diagnosticul inițial și, ulterior, în fiecare lună. La 34 de luni de la diagnosticarea inițială a fost instalat un sistem cateter cu efuzie pleurală; în timpul acestei proceduri au fost prelevate biopsii din pleura și diagnosticul de MPM epitelioid a fost confirmat histologic.Ulterior, 100-600 ml de lichid pleural au fost drenate aproximativ la fiecare a doua zi.

În primele 6 săptămâni de terapie dispneea și tusea s-au rezolvat, iar starea de performanță a pacientului s-a îmbunătățit și a rămas stabilă până la 39 de luni după diagnosticul inițial. Chiar și în starea redusă, pacientul și-a desfășurat activitățile zilnice și putea să se îngrijească de ea până în ultimele luni înainte de moartea ei. La 51 luni după diagnosticul inițial, tumora și efuziunea pleurală au crescut, necesitând o scurgere mai frecventă și un suport pentru oxigen, care a fost asigurat pentru câteva ore pe zi. După 56 de luni de la diagnosticarea inițială, pacientul a decedat de la MPM (pentru detalii privind cursul, a se vedea figura 3 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jtd-09-12-E1064-f3.jpg

Cronologia pacientului cu stadiul III MPM. MPM, mezoteliom pleural malign.

După cum era de așteptat, injecțiile cu VAE au provocat eritem local auto-limitat și umflături în jurul locului de injectare, până la un diametru maxim de 20 cm, care a fost tolerabilă pentru pacient. În general, aceste reacții locale sunt interpretate ca indicatori ai stimulării imune intenționate de VAE și sunt utilizate pentru adaptarea dozei ( 22 ).

Terapii concomitente și antecedente

Pentru ameliorarea simptomelor respiratorii și a stresului emoțional, a fost utilizată o abordare bazată pe tratament pe bază de IAM. Acestea au inclus Cuprum aceticum D4, Cuprum arsenicosum D12, Pulmo / Vivianit cp., Tartarus cp., Sambucus / Teucrium cp., Stannum cp., Carpellum mali cp., Bryonia LM6 / LM12 / Q3 / Q6. Tulburarea de somn a pacientului sa îmbunătățit după 4 luni de tratament cu IAM.

Alte medicamente au inclus levitroxină 25 μg și iodură de potasiu 196,2 μg (pentru un goitru și un nodul tiroidian), citalopram 5 mg (pentru o tulburare depresivă minoră, ulterior redusă la 4 mg); Beclometason și Formoterol (pentru hipersensibilitatea căilor respiratorii) și vitamina D (pentru osteoporoză).

Alt istoric medical trecut a inclus două episoade de tromboză venoasă profundă, flebectomie, amigdalectomie și apendicomie.

Discuţie

Acest pacient MPM a prezentat un curs favorabil de boală, cu regresie minore, boală stabilă timp de 38 de luni și supraviețuire timp de 56 de luni. Nu a primit terapie standard împotriva cancerului (chirurgie, chimioterapie, radioterapie) și a fost tratată cu VAE, HNE și cu medicamente IAM. Regresia minoră (aproximativ 15%) a fost confirmată de două ori de un radiolog: în momentul conducerii sale și de publicarea acestui caz. Cu toate acestea, trebuie menționat faptul că gradul de regresie nu a reușit să atingă valoarea de 30% prevăzută de criteriile RECIST ( 23 ). Diagnosticul patologic al MPM epitelioid a fost confirmat de un centru de referință și reconfirmat cu alte biopsii ulterior în curs.

Acesta este cel de-al doilea raport de caz detaliat care descrie supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu MPM care suferă de VAE și alte tratamente cu IAM în monoterapie, fără tratamente convenționale pentru cancer. Un alt caz a descris o regresie tranzitorie și o supraviețuire prelungită (73 luni până la publicare) la un pacient MPM de sex masculin (etapa III); aici, VAE a fost instalat, de asemenea, intrapleural, folosind doze mari (în afară de aplicarea subcutanată), urmată de pleurodeză, reacții la febră, eozinofilie, reacții cutanate vezicale și stare de performanță îmbunătățită (Karnofsky 100% la publicare).Utilizarea VAE în MPM a fost raportată în alte două articole. Primul studiu arată că 9 pacienți au supraviețuit între 8 și 78 de luni (2 au murit după 17 și 50 de luni, 5 au rămas în viață după 8, 24, 24, 27, 38 și 78 de luni; ); al doilea raportează un pacient care a supraviețuit 49 de luni, iar altul aproape 3 ani ( 26 ).Aceste durate de supraviețuire a pacienților cu MPM tratați cu VAE par destul de lungi în comparație cu timpul mediu de supraviețuire raportat în registrele mai mari, de obicei în jur de 7 luni27 ); și par comparabile cu timpul de supraviețuire în investigațiile supraviețuitorilor de lungă durată ai MPM (definiți ca supraviețuire mai mult de 3 ani) după pneumonectomie extrapleurală cu o supraviețuire globală mediană de 60 de luni ( 28 ). În ceea ce privește stadiul bolii în cazul nostru (stadiul III, boala regională), timpul de supraviețuire mediană variază de obicei între 5,1 și 19 luni – 5,1 luni la pacienții fără chirurgie orientată spre cancer și 19 luni la pacienții cu tumori bine diferențiate histologic ( 29 ) .

Tratamentul cu VAE poate induce regresia tumorii și controlul tumorii în experimentele pe animale în diferite tipuri de cancer [de exemplu, carcinomul ascită Ehrlich, sarcomul, fibrosarcomul, limfomul Dalton, carcinomul pulmonar Lewis, cancerul de sân ( 7 )]. Rapoartele de caz descriu regresiile tumorale ale pacienților cu cancer tratați cu VAE în mai multe tipuri de cancer [de exemplu, MPM ( 24 ), carcinomul celulei Merkel, cancerul mamar ( 12 ), carcinomul cu celule scuamoase cutanate ( 13 ), carcinomul hepatocelular ( 14 )]. Aceste regresii sunt explicate prin efectele imunologice și citotoxice ale VAE.

HNE nu a fost investigat în MPM, dar a demonstrat inhibarea proliferării și efectele citotoxice în liniile celulare limfom (MOLT4), sarcoma (SK-UT-1b) și melanomul (HT-144), precum și inducerea specifică a apoptozei în limfom (BJAB ), linii celulare de leucemie (Reh, Nalm6, Sup-B15) și melanom (Mel-HO) ( 20 , 30 ). Acest lucru sugerează proprietăți interesante privind controlul potențial al tumorii.

Imunogenitatea MPM poate fi presupusă deoarece o densitate mare a limfocitelor, în special a celulelor T CD8 + , este asociată cu o prognoză mai bună a tumorii ( 5 ) și au fost detectate infiltrații puternice ale limfocitelor și monocitelor în cazurile de regresii spontane ale MPM ). Pentru VAE, s-au demonstrat câteva activități de modulare a imunității. Acestea includ activarea celulelor dendritice, monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigase și celulelor T; și inducerea diferitelor citokine (de exemplu, GM-CSF, TNF-a, INF-y, IL-6, IL-8) ( 31 ). GM-CSF, INF-γ, interleukine și celule dendritice activate au fost investigate în MPM cu rezultate pozitive și sa sugerat tratamentul combinat pentru a îmbunătăți în continuare rezultatul ( 32 ).

Având în vedere acest lucru, presupunem un efect citotoxic al VAE și HNE asupra MPM în cazul nostru – conducând la o creștere a eliberării antigenului tumoral; în același timp, VAE poate stimula procesele imune pentru a procesa mai bine antigenii tumorali în celulele dendritice și pentru a spori și mai mult răspunsul imun împotriva tumorii. Posibila contribuție a VAE la controlul tumorii poate fi, prin urmare, explicată ca rezultată din aceste procese imunologice.

Acesta este un caz unic și regresia spontană – deși rară – nu poate fi exclusă. Cu toate acestea, acestea sunt deseori asociate cu răspunsuri imunologice și, după cum au fost raportate anterior cazuri de utilizare a VAE în MPM, s-au arătat și rezultate pozitive, o posibila contribuție pozitivă a VAE la controlul tumorii în MPM pare util să fie investigată în continuare.

Recunoasteri

Suntem recunoscători Prof. Schirmacher de la Institutul de Patologie al Spitalului Universitar Heidelberg, Germania, care a confirmat diagnosticul histologic al pacientului, Dr. Julia Kalinka-Grafe, Departamentul de Radiologie, Spitalul Havelhohe, Berlin, pentru reevaluare radiologică , și la „Stiftung Integrative Medizin” pentru sprijin financiar.

notițe

Consimțământul informat: consimțământul informat pentru publicarea raportului și imaginile care îl însoțesc au fost furnizate de către rudele apropiate ale pacientului. Versiunea de prezentare a raportului a fost citită de către rudele apropiate, iar conținutul raportului a fost confirmat ca fiind corect conform cunoștințelor sale.

Note de subsol

Conflictele de interese: Autorii au declarat următoarele potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorizarea și / sau publicarea acestui articol: IFAEMM a primit granturi de cercetare, onorarii și cheltuieli de călătorie limitate de la Weleda, Abnoba și Helixor. Nici unul dintre aceștia nu a avut nicio influență asupra proiectării, conducerii, analizei și publicării studiului. G Saltzwedel nu are conflicte de interese să declare.

Referințe

1. Robinson BM. Malignă mezoteliom pleural: o perspectivă epidemiologică. Ann Cardiothorac Surg 2012;1 : 491-6. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Taioli E, Wolf AS, Camacho-Rivera M, și colab. Determinanți ai supraviețuirii în mezoteliom pleural malign: Un studiu de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale (SEER) de 14 228 de pacienți. PloS One One 2015; 10 : e0145039. 10.1371 / journal.pone.0145039 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, și colab. Studiu de fază III a pemetrexedului în asociere cu cisplatină versus cisplatină singură la pacienții cu mezoteliom pleural malign. J Clin Oncol 2003; 21 : 2636-44. 10.1200 / JCO.2003.11.136 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Robinson BW, Robinson C, Lacul RA. Regresia spontană localizată în mecanismul imunologic posibil în mezoteliom. Cancer pulmonar 2001; 32 : 197-201. 10.1016 / S0169-5002 (00) 00217-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Anraku M, Cunningham KS, Yun Z, și colab. Impactul celulelor T infiltrate de tumori asupra supraviețuirii la pacienții cu mezoteliom pleural malign. J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 135 : 823-9.10.1016 / j.jtcvs.2007.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de vâsc antropozofic. Eur J Med Res 2007; 12 : 103-19. PubMed ] Google Scholar ]
7. Kienle GS, Kiene H. Mistel in der Onkologie – Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag, 2003. Google Scholar ]
8. Podlech O, Harter PN, Mittelbronn M, și colab. Extract de mazăre fermentat ca agent multimodal antitumoral în glioame. Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2012; 2012 : 501796. 10.1155 / 2012/501796 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Elluru SR, Duong Van Huyen JP, Delignat S, și colab. Proprietățile antiangiogenice ale extractelor din albumele cu viscozitate sunt asociate cu citotoxicitatea endoteliului. Anticancer Res 2009; 29 : 2945-50. PubMed ] Google Scholar ]
10. Kienle GS, Kiene H. Influența albumului Viscum album L (vâsc european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Integr Cancer Ther 2010; 9 : 142-57. 10.1177 / 1534735410369673 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Tröger W, Galun D, ​​Reif M, și colab. Viscum album [L.] terapie extrasă la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: Un studiu clinic randomizat privind supraviețuirea globală. Eur J Cancer 2013; 49 : 3788-97. 10.1016 / j.ejca.2013.06.043 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Orange M, Fonseca M, Lace A, și colab. Răspunsuri tumorale durabile după inducerea primară a dozei mari cu extract de vâsc: două rapoarte de caz. Eur J Integr Med 2010; 2 : 63-9. 10.1016 / j.eujim.2010.04.001 [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Werthmann PG, Strater G, Friesland H, și colab. Răspunsul durabil al carcinomului cutanat cu celule scuamoase în urma injecțiilor peri-leziunii cu doze mari de extracte de album Viscum – un raport de caz.Phytomedicine 2013; 20 : 324-7. 10.1016 / j.phymed.2012.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Mabed M, El-Helw L, Shamaa S. Studiul fazei II a visc-fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br J Cancer 2004; 90 : 65-9. 10.1038 / sj.bjc.6601463 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozei mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med2011; 11 : 72. 10.1186 / 1472-6882-11-72 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Maior M, Dobrotă C. Compușii naturali cu potențial medical important găsiți în Helleborus sp. Open Sciences 2013; 8 : 272-85. 10.2478 / s11535-013-0129-x [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Migeod F, Kneer V. Anwendung von Helleborus niger bei individueller integratever Therapie eines metastasierten Mammakarzinoms mit Pleuraerguss. Dtsch Z Für Onkol 2016; 48 : 120-5. 10.1055 / s-0042-113495 [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Madaus G. Lehrbuch der biologischen Heilmittel. vol. 7. Ravensburg: Mediamed Verlag, 1989. Google Scholar ]
19. Kienle GS, Albonico HU, Baars E, și colab. Medicină antroposofică: un sistem medical integrat, originar din Europa. Glob Adv Sănătate Med 2013; 2 : 20-31. 10.7453 / gahmj.2012.087 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Schink M, Garcia-Käufer M, Bertrams J, și colab. Proprietăți citotoxice diferențiate ale Helleborus niger L. asupra celulelor tumorale și imunocompetente. J Ethnopharmacol 2015; 159 : 129-36. 10.1016 / j.jep.2014.11.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, și colab. CARE 2013 Explicații și elaborări: Ghid de raportare pentru rapoartele de caz. J Clin Epidemiol 2017; 89 : 218-35. 10.1016 / j.jclinepi.2017.04.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Kienle GS, Mussler M, Fuchs D, și colab. Individualizarea îngrijirii integrative a cancerului în medicina antroposofică: un studiu calitativ al conceptelor și procedurilor medicilor experți. Integr Cancer Ther 2016; 15 : 478-94. 10.1177 / 1534735416640091 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului la tumori solide: Ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1). Eur J Cancer 2009; 45 : 228-47. 10.1016 / j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Kröz M, Brauer D, Pickartz H, și colab. Terapia de vascină a unui pacient cu mezoteliom pleural – raport de caz. În: Scheer R. Fortschritte Misteltherapie Aktueller Stand Forsch. Klin. Anwend. 3 Mistelimpozionul Otzenhausen Saarl. Vom 20-22 noiembrie. 2003, Essen: KVC-Verl, 2005: 451-63.Google Scholar ]
25. Woernle M. Hyperthermie in der Behandlung von Tumorpatienten. Der Merkurstab 2009; 62 : 315-9.Google Scholar ]
26. Wilkens J, Mandera R. Die Ulmenmistel. Der Merkurstab 2012; 65 : 432-47. Google Scholar ]
27. Rusch VW, Giroux D, Kennedy C, și colab. Analiza initiala a asociatiei internationale pentru studiul bazei de date mezoteliom de cancer pulmonar. J Thorac Oncol 2012; 7 : 1631-9. 10.1097 / JTO.0b013e31826915f1 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Leu G, Rea F, Spaggiari L, și colab. Scorul prognostic al supraviețuirii pe termen lung după intervenția chirurgicală pentru mezoteliom pleural malign: o analiză multicentrică. Ann Thorac Surg 2015; 100 : 890-7. 10.1016 / j.athoracsur.2015.04.087 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Milano MT, Zhang H. Mezoteliom pleural malign: un studiu bazat pe populație privind supraviețuirea.J Thorac Oncol 2010; 5 : 1841-8. 10.1097 / JTO.0b013e3181f1cf2b [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Jesse P, Mottke G, Eberle J, și colab. Activitatea de inducere a apoptozei Helleborus niger în ALL și AML. Pediatr Blood Cancer 2009; 52 : 464-9. 10.1002 / pbc.21905 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​și colab. Albumul European Viscum: un agent fitoterapeutic terapeutic cu substanțe fitochimice multifariene, proprietăți farmacologice și dovezi clinice. RSC Adv 2016; 6 : 23837-57. 10.1039 / C5RA27381A [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Grégoire M. Care este locul imunoterapiei în tratamentele mezoteliom maligne? Cell Adh Migr 2010; 4: 153-61. 10.4161 / cam.4.1.11361 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din Jurnalul de boli toracice sunt furnizate aici prin amabilitatea publicațiilor AME

Tratament alternativ mezoteliom

Tratament alternativ mezoteliom

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele despre mezoteliom de pe acest site:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=mezoteliom

Tratarea mezoteliom

Pentru a înțelege cum azbest cauzeaza/este factor de risc ce ajuta cancereul cancer si pentru a intelege modul de a trata mezoteliom, este necesar să se înțeleagă ceea ce cauzeaza cancer – click. Studiați cu atenție acest articol, astfel încât veți înțelege problemele cu care aveti de a face cu, apoi reveniți la acest articol pentru a obține recomandări specifice privind tratarea mezoteliom (dacă nu citiți acest articol vă sunt pierzi timpul cu incercarea de a trata mezoteliomul):
cauzele cancer – click.

Acum că ați înțeles ce cauzeaza cancer, să dezbatem  despre cum să se trateaza mezoteliom.

În primul rând, azbest poate fi considerat cel mai bine ca o piatră mică, cu lame de ras lipite. Atâta timp cât azbest in corpul dvs, acesta va tăia suprafata celulelor normale, astfel permite acelor microorganisme pleomorfice pentru a ajunge usor in interiorul celulelor , cauzând/raspandind astfel cancer.

În acest sens, ar fi imposibil de a „vindeca” mezoteliom, deoarece celulele canceroase noi vor fi mereu din cauza azbest.

Aici sunt trei aspecte importante de reținut:

În primul rând, este posibil pentru a elimina o mare parte din azbest din organism prin utilizarea unui element de chelare, cum ar fi zeoliții,  nu este cunoscut in ce masura se elimina azbestul. În timp ce nu există garanții, pentru că fiecare așchie de azbest are o formă diferită, un brand de înaltă calitate de zeoliți va elimina o mare parte din azbest!!

De exemplu( dau un exemplu pentru ca este dorinta celor mai multi dintre dvs ,insa personal nu ma intereseaza ce si de unde cumparati) :

My Touchstone Essentials

În al doilea rând, celulele canceroase existente pot fi ucise mult mai rapid decât noile celule canceroase formate de azbest . Acest lucru nu este un „leac”/tratament cancer, în sensul obișnuit al cuvântului, dar  va menține bolnavul de cancer in remisie.

În al treilea rând, doriți să utilizați un tratament alternativ de cancer, care este ieftin, foarte ușor de utilizat și este eficient, deoarece destul de sincer, pacientul va trebui să umeze acest tratament pe viață.


Un protocol cancer pentru mezoteliom este cel axat pe Oleandru

NOTA: poate fi nociv Oleadru- atentie. In general nu il sustin , insa l-am mentionat aici pentru ca Tony Isaacs, care sprijină protocolul Oleander, este singura persoana ce pretinde ca un caz de mezoteliom a fost vindecat. El susține Protocolul Oleander și va lucra cu pacientul cancer. Aici este protocol său:  Oleandru Protocol


Trei alte protocoale

Există alte două protocoale cancer alternative( insemand combinatii de tratamente alternative pentru cancer majore sinergice  care sa combata cancerul din cat mai multe directii, incepand cu psihic, fizic, spiritual, etc si sa ENERGIZEZE, sa INTAREASCA si REechlibreze intreg organismul (inclusiv imunitar si dpdv al alcalinitatii ), care sunt atât de ieftine și pot fi ușor de urmat pe viață.

Protocolul Bill Henderson și Dirt Cheap Protocol.

Acestea sunt protocoale de cancer superbe, sunt simplu de utilizat, ieftin și au multe beneficii dincolo de a fi tratamente pentru cancer! Acestea vor ajuta inima, creierul, și așa mai departe.

Ambele protocoale cancer sunt prezentate pe acest site  gratuit, inclusiv cartea Bill Henderson, Cancer Free, editia 4 (foarte buna- protocol bun axat pe dieta Dr Budwig, desi nu cel mai puternic ce se poate construi axat pe dieta Budwig, dar ofera celor etapa 4 o sansa; optiuni mai puternice in cartea mea)

http://www.filedropper.com/cf4

Înainte de conectarea la Dirt Cheap Protocol.  trebuie să menționez că un pacient nu ar trebui să folosească protocolul de bicarbonat de sodiu Kelmun pentru mai mult de câteva săptămâni! Prea multa alcalinitate se poate sa nu fie buna!

Un pacient ar trebui să aleagai 5 sau 6 dintre tratamentele din Dirt Cheap Protocol, cu excepția cazului în cancerul lor este foarte avansat, în cazul în care acestea ar trebui să  citeasca despre CASEXIE

Amintiți-vă de bicarbonat de sodiu și siropul de arțar sunt folosite doar pentru câteva săptămâni.

Amintiți-vă, pentru că celulele canceroase noi vor apare tot timpul, tratamentul cancerului este pentru viață.Aici e problema mezoteliom:asbestul care este greu de eliminat din organsim.DEsi, personal consider ca la un moemnt dat dac aveti exclude expunrea la asbest,se va elimina compelt intr-ucat, in decursde un an mare parte din celeuel corpului sunt inclocuite cu altel noi.
Dispozitivul RIFE GB 4000 cu amplificare plasma MOPA (care este parte în Dirt Cheap Protocol) este un tratament de cancer foarte bun, deoarece acesta poate fi utilizat în timp ce pacientul doarme (folosind protocolul D). Acesta poate fi de asemenea utilizat în timpul zilei.

Am sa reiau de asemenea lucruri CRITICE:

1 Cu mila bunului Dumnezeu , acest site isi propune sa prezinte cele mai eficiente si non-toxice  metode de tratare si detectie ale cancerului existente actual pe plan international, pentru ca dumneavoastra, cei bolnavi de cancer, sa puteti alege acele optiuni care va ofera sanse maxime de vindecare cancer.

Acest site este initiativa unui simplu om si copil care,in octombrie 2012, si-a pierdut  mama datorita cancerului de colon, internata in spital, dupa 3 ani de chimioterapie si operatie ce au urmat diagnosticului de cancer de colon- etapa 4 cu metastaze.

Cu toate acestea, pe timpul acestor ani am cautat intens informatii despre tratarea si vindecarea cancerului, constiient fiind ca operatia si chimio/radioterapia nu ofera mai mult de 3% sanse de supravietuire pe 5 ani.

Am cunoscut si colaborat cu personalitati cu renume mondial in domeniu si continui sa cred cu tarie ca aceasta boala poate fi vindecata foarte eficient intr-un mod non-toxic ,NATURAL si mai ales cu DREAPTA CREDINTA IN DUMNEZEU ( DRAGOSTE,NADEJDE,PACE INTERIOARA, SUPORT EMOTIONAL) .

Ca argumente minime aduc multiple premii NOBEL acordate descoperirilor in domeni(click aici), numeroasele studii independente de interese financiare existente, multiplele institute independente ce obtin rezultate deosebite in tratarea cancerului(precum Ed Skilling , ISSELS si  cele prezentate pe prima pagina) precum si sutele de mii de vindecari existente( exemple: Dr. Kelley a vindecat 33.000 pacienti la clinica sa imbunatatind terapia Gerson(terapie care desi „veche” obtine si astazi rezultate incurajatoare)  , Johanna Brandt a vindecat toti pacientii sai terminali in 1920 folosind mult mai puternicul suc de struguri , Dr. Bob Beck a vindecat si  SIDA, nu numai cancere, intarind sistemul imunitar si tot cu intarire imunitara cu tratamentul Dr. Josef Issels, asa numitii bolnavi „incurabili” de cancer au trait pina la 45 de ani chiar si cand li s-a aplicat tratament  conventional (operatie+ radioterapie) urmat de intarire Issels  rata de vindecare atestata de studii este de  87%(click aici).(click si aici ). – Atentie:  aceste rezultate au fost obtinute la clinici si nu sunt tipice cand se opteaza pentru terapiile respective facute acasa(multe si chiar mai bune se pot face acasa), putand varia fiind influențate și de alți factori – ce si cat face un bolnav pentru insanatosire , daca respecta intocmai terapiile si tratamentele descrise, cata credinta are in Dumnezeu, daca ii e de folos vindecarea , etc.Personal , la cei pe care ii cunosc am remarcat faptul ca indiferent de tratamentul cancer ales, Dumnezeu ii mai tine in viata si astazi datorita credintei si a pocaintei

Exista foarte multe remedii si tratamente naturale cancer foarte eficiente pentru aceasta boala pe care medicina conventionala o numeste „incurabila” insa cele mai multe sunt persecutate si negate de medicina alopata. Totusi, doctori precum Stanislaw Burzinski au reusit sa invinga persecutia medicinala si farma, DOVEDIND IN JUSTITIE ca TRATAMENTELE CANCER ALTERNATIVE DE CANCER FUNCTIONEAZA, cand  MULTI PACIENTI( bolnavi cancer sau rude ale acestora )catalogati INCURABILI AU DEPUS MARTURIE CA S-AU VINDECAT TOTAL urmand TRATAMENT CANCER ALTERNATIV chiar si DUPA CE AU PRIMIT DOZE MAXIME DE CHIMIO si RADIOTERAPIE si au fost trimisi acasa sa moara , odata ce au dezvoltat rezistenta la acestea. Cititi despre DOVADA Dr. Burzinki aici-click

2.Sugerez sa citeasca prima pagina, sau minim TOT ce e sub INFORMATII UTILE-> FOARTE IMPORTANTE. 

Sunt lucruri pe care ORICE PACIENT/ bolnav CANCER, INDIFERENT DE TIP TREBUIE SA LE CUNOASCA!

Sunt lucruri prezentate GRATUIT, pe care putini le stiu si le prezinta gratuit si unele pot fi VITALE (casexiadetoxifierea si intarirea ficatului) Tot ce trebuie sa faceti dvs. este sa le cititi.

3.

a Veti gasi, de asemenea si alte informatii(tratamente cancer alternative (click aici), metode de detectie cancer NON- toxice dar si mult mai eficiente) dar si altele ce pot prezenta importanta sau relevanta pentru dumneavoastra pe acest blog.

Toate informatiile prezentate aici cat si  CARTEA DE TRATAMENTE CANCERE AVANSATE au puternic fundament stiitific.


c. Puteti sa-mi adresati nelamuririle dumneavoastra legate de cele prezentate in mod primar  aicifie prin comentarii fie pe chat( am pus tot in DREAPTA SUS), insa in primul rand va rog sa cititi si sa recititi tot ce e prezentat si apoi sa-mi adresati nelamuririle pentru ca foarte multa lume este bolnava si nu e in avantajul nimanui daca ne irosim timpul reciproc! Multumesc anticipat pentru intelegere!

Daca va plac cele de aici, apasati va rog, pe imiPLACE(CLICK AICI), Ffollow(CLICK AICI) .

Asa puteti arata dumneavoastra ca apreciati efortul depus de mine.

4. Nu veti gasi aici informatiile arhipromovate pe siteurile de „specialitate”  precum „cauzele primare nu se cunosc” sau ” optiuni de tratare includ operatie urmata de  chimioterapie si/sau radioterapie” deoarece rata acestora de supravietuire ( atentie: supravietuire, nu de vindecare) este de 2,1 %(2 VIRGULA 1 la SUTA) pentru maxim 5 ani.

FAPTELE legate de chimio si radio deoarece  aceste lucruri , conform studiilor extinse, nu numai ca nu ajuta dar reduc drastic atat timpul ramas de trait daca nu s-ar urma nici un tratament (cei care opteaza sa nu fac nimic traiesc de pina la 4 ori mai mult) cat si calitatea vietii (pe lange efectele vizibile la exterior, mai grav este ce se intampla pe interior: se distruge imunitatea aproape complet, se produc daune organelor interne precum inima , ficat, etc, daune de multe ori ireversibile, se distruge flora intestinala si tractul digestiv (chimioterapia tinteste sa distruga celulele cu dezvoltare rapida asa cum sunt si cele din stomac, radioterapia cat s chimio alimenteaza de pina la 30 ori cresterea tumorilor (celulele stem tumorale), de multe ori se ajunge la DECES datorita acestor daune- multi mor datorita tratamentelor conventionle,nu datorita cancerului) .

Asta spun studiile, NU e parerea mea(nu am sa reiau informatie deja publicata dar  am sa va recomand insistent sa citit isi dvs pentru ca sunt lucuri pe care trebuie sa le cunoasteti si de care trebuie sa fiti constienti;In plus, de unele e posibil sa va fi lovit deja.
SA LE CITITI DACA VA GANDITI SAU URMATI CHIMIO/RADIO -eu vi le spun sa fiti constienti de MARELE PERICOL CHIMIO/RADIO
Avertismentul Prof. Dr, chirurg Teofil Lung(Cluj) despre chimioterapie si cobaltoterapie (interviu TVR 11.0.1.2013)
Studii despre tratamentele cancer alopate(operatie+ chimio/radio): 
STATISTICI oficiale chimioterapie: 
Studii radioterapia alimenteaza cresterea tumorilor de pina la 30 ori:
Cele conventionale sunt DEMONSTRATE DE STUDII ca distrug mai tare , alternativele fiind singurele care pot oferi o sansa si salva(ati vazut ce spunea Dl prof doctor Teofil Lung dupa 35 ani :UNDE E ACEL CAZ VINDECAT/AJUTAT MACAR CU CHIMIO/RADIO?)
ESTE IRELEVANT cum se simte bolnavul la exterior.Ce se intampla pe interior conteaza.Astfel, nici mama nu a resimtit cine stie e efecte de chimio si a urmat cu incredere timp de 2 ani chimio si i-a fost fatal.mama a mai trait 3 ani dupa diagnosticul de etapa 4.”Paradoxal”, am cazuri tot cu cancer de colon, ca si al mamei mele, carora doctorii le-au dat doar zile de trait si s-au facut bine, insa NU au urmat chimio/radio.
PENTRU CEI BOLNAVI: poate ar fi bine sa intrebati medicii  niste intrebari de tipul:
-ce sanse de VINDECARE am daca urmez tratamentul recomandat de dvs?
-puteti sa imi aratati statistici oficiale?
-puteti sa imi argumentati prin studii?
-dvs ati urma astfel de tratament?
-daca NU(la toate de mai sus) , de ce imi recomandati acest tratamente?
-de ce imi recoamndati aceste tratamente daca studiile arata ca fac mai mult rau ?
-etc
–––––––––––––––––––––––––––––––
Studii stiintifice referitor la METODELE PROMOVATE DE ACEASTA CARTE SI SITE:
De asemenea, am tot scris ca va rog sa retineti ca NU ofer pareri , nici sfaturi.Pentru mine faptele, datele si rezultatele directe ale  studiilor si a cazurilor clinice vorbesc. Atat si nimic mai mult. Si asta petrnu ca , prin pareri (mereu impartite si subiective)  si sfaturi NU ajuti un om a carui viata este in pericol sa ia o decizie mai buna, mai rapid, ci doar ajuti la mentinerea starii de confuzie care se doreste mentinuta. De aceea, consider ca si pentru dvs tot faptele, datele si rezultatele directe ale studiilor stiitifice si cazurilor clince ar trebui sa vorbeasca, daca doriti sa aveti o sansa reala sa va ajutati intr-adevar pe dvs sau pe cei dragi dvs, macar de dragul celor care tin la dvs si vor ca dvs sa ramaneti pe aceasta lume .
Citez din carte:
Bazati-va pe lucruri concrete, NU va lasati influentati de pareri pentru ca , prin pareri , ajungeti in bataia vantului si vantul s-ar putea sa nu bata din directia portrivita… 
Lucrurile nu vor fi mai bine daca noi ca societate nu le vom schimba, multa lume va suferi si deceda in continuare, insa imi doresc ca macar copii nostrii sa aiba parte de o soarta mai buna!
LUPTATI pentru viata dvs si in special pentru copii dvs.:
AVETI si DE CE si CU CE! „
Cititi ( in limita timpului),  linkurile trimise ( studiile arata ca si cei care NU se trateaza in nici un fel tot traiesc si mai bine si pina la de 4 ori mai mult decat cei care urmeaza RADIO/chimio).Eu nici nu va pot opri nici nu va pot face recomandari.V-am prezentat ce spun studiile.Mai departe fiecare „dupa cum il duce capul” 
 Recent am publicat un articol in acest sens pe care am sa va recomand sa il cititi:.
TREBUIE SA INTELEGETI FOARTE BINE BOALA (de ce apare,DE CE SE EXTINDE(in ce conditii:-aiditate celulara SI imunitate joasa), cum se combate)
Sper sa intelegi si sa retineti ca VINDECAREA CANCERULUI NU va putea fi facuta niciodata prin pastile/pilule/suplimente “minune” (desi unele suplimente pot ajuta pe termen scurt), CI SCHIMBARI IN INTREG STILUL DE VIATA SUNT NECESARE – UN PROTOCOL(( insemnand O COMBINATIE de tratamente cancer SINERGICE care sa combata cancerul din cat mai multe directii, incepand cu spiritual, emotional, fizic, etc si sa ENERGIZEZE, sa INTAREASCA si REechlibreze intreg organismul (inclusiv imunitar si dpdv al alcalinitatii))
La baza trebuei sa aveti un  PROTOCOL PUTERNIC(din cele 2 mentionate in cazul dvs adica o combinatie de tratamente sinergice, de obicei nutritionale dar pot fi si mineraleelectromedicale, etc, care sa asigure ENERGIE neceara suprevieturii(ide preferat  din grasimii permise in cancer in DOZE RIDICATE in locul carbohidratilor), alcalinitate , suplimente imunitare , care sa prelungeasca viata, sa omoare cancerul, etc) insa SCHIMBARI IN STILUL DE VIATA(de tipul celor mentioante de domnul director) AU UN IMPACT MAJOR.
Schimbari in stiul de viata sunt mult mai importante decat unele suplimente :
– incepand cu ATITUDINEA MENTALA(ADIO DEPRESIE DACA BOLNAVUL VREA SA REUSEASCA. DORESTE SAU NU SA CONTINUATI PE ACEASTA LUME?  – daca vreti sa depasiti aceasta conditie si sa ramaneti alaturi de cei dragi , TREBUIE SA VRETI ACESTI LUCRU (daca este ceva din trecut/prezent  care va macina trebuie lasat la o parte; Oricat de avansata ar fi situatia, exista mereu o sansa – va spun din experienta- am vazut reveniri e care initial le-am clasificat imposibile l ce e cu neputiinta pt Dumnezeu?! dar trebuie CREDINTA , DRAGOSTE , NADEJDE).
TREBUIE SA NE DECIDEM CLAR DACA VREM SAU NU SA RAMANEM PE ACEASTA LUME sau nu.
Mai avem ceva important de facut pe aceasta lume? 
Mai sunt oameni care tin mult la noi si la care tinem si care ne-ar simtii lipsa, asa cum si noi simtim lipsa celor dragi?  
Daca vrem sa ne continuam viata trebuie lasam trecutul in urma , sa ne uitam in jur si sa gasim motivatia de a merge mai departe in cei dragi, care in ca sunt pe aceasta lume.
ACESTA ESTE PRIMUL PAS SPRE VINDECARE(si unul din cele mai importante;fara dorinta si motivatia de a trai efectvi nu se poate – este demonstrat stiintific ca STRESSUL PRELUNGIT suprima sistemul imunitar si functiile care ne tin in viata-click).

SA DISCUTATI CLAR ACESTE ASPECTE LEGATE DE PSIHIC CU CEI BOLNAVI.

Nu depinde de stadiu daca este bolnavul este motivat sa traiasca si sta bine emotional (are incredere in Dumnezeu ca poate si NU ii este frica de moarte- DUMNEZEU va va ajuta daca intr-adevar mai aveti ceva de important de finalizat pe aceasta lume; oricum , moartea nu e decat o etapa); 
-felul in care va desfasurati activitatile zilnice( va expuneti si la soare?sa cititi sa vedeti ce IMPACT CRUCIAL ARE EXPUNEREA LA SOARE prin vit  D3  si ENERGIE in cancer; tratment GRATUIT si simplu de pus in practica!- click ; cum a spus si domnul director inst metaboliv Kelley SUA, NU va spalati pielea imediat dupa expunerea cu apa si sapun sa “scapati” de beneficiiel vit D creata )
– faceti putina miscare  intr-un mediu cat de cat curat(de exemplu o plimbare in parc) si aveti un mediu cat cat curat,lipsit de chimicale?(MISCARE MODERATA, NU SUPRASOLICITARE- plimbari/lucru prin gradina, etc)
-va odihniti suficient, in special noaptea? (iarasi IMPACT MAJOR MELATONINA! este si ca supliment dar somnul intre 22-03 este GRATUIT! conteaza sa nu va expuneti la radiatii EMF ( ex TV , computer ,tel mobil)  inainte de culcare precum si intunericul, etc)
 
-aveti o alimentatie corespunzatoare ,alcalina( menita sa impiedice raspandirea cancerului) , sa asigure energia necesara,( in special din doze adecvate de grasimi permise in cancer), sa omoare cancerul, sa asigure organsimului o nutritie optima, echilibrata, completa,  sa furnizeze toti nutrienti de care are nevoie sa functioneze in mod optim(sau va infometati aiurea cu un post mult prea restrictiv si periculos gen Breuss, Valeriu Popa),  etc?)

O dieta de casexie (si cancer) este o dieta KETOGENICA(bogata inGRASIMI SANATOASE, permise in cancer, precum NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE (nuci, nuci macademia is braziliene , nucade cocos,samburi caise,   migdale, alune de padure, saminte de in , de dovleac , de pepeni , de mere, de pere . etc-FARA CAJU, FISTIC, ARAHIDE SI  FARA CEREALE )si ULEIURI PRESATE LA RECE DIN ACESTEA, LEGUMINOASE(fasole, linte , mazare, etc -ATENTIE la GMO la mazare si in special la SOIA  ), LEGUME DIVERSE (in special cele ce cresc la SUPRAFATA SOLULUI si NU in pamant si NU cele bogate in AMIDON) ),IERBURI , VERDETURI si CONDIMENTE), care LIMITEAZA APORTUL  de GLUCIDE si ofera organismului pe langa diversi nutrienti si ENERGIE din GRASIMI BENEFICE INGERATE IN DOZE MARI- O DIETA ASA CUM ESTE SI DIETA DR BUDWIG(care mai are si rol antitumoral si face ca aceste grasimi sa fie absorbite mai usor)

la aceasta, se pot adauga diverse suplimente din cele de mai jos:

se pot face cele mai bune suplimente in casa din SUCURI DE LEGUME IERBURI SI VERDETURI SI CONDIMENTE (facute din legume de la suprafaca solului, legume mai curate la interior decat radacinoasele iar la exterior bine SPALATE si CLATITE in VAS cu apa CURATA) in care se pot integra mixul Budwig, o pasta facuta la blender din NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE, uleiuri si grasimi din acestea permise in cancer, LEGUMINOASE GERMINATE PASTA (gen fasole batuta) oua de tara, avocado copt (crema), alge marine(SPIRULINA CHLORELLA, KOMBU, KELP, AFA),vitamina C, MSM si altele

 NU, IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog).

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a obtinut o rata de curabilitate 90% pe o perioada de 50 ani!!
 
Si CESIU e foarte bun daca UMFLAREA tumorii NU pune in pericol viata ( sa intrebati medicul daca umflarea cu 50% a tumorii in prima faza pune viata in pericol imediat -umflarea datorita atacului imunitarm nu extinderea sa), mai ales in situatii in care s-a facut si chimio  /radio.
eventual si apa ionizata alcalina,FARA clor si alti contaminanti , dar cu minerale benefice apa alcalina e o modalitate simpla de a detoxifia, intari imunitatea similar  fiind terapie ozon si de a creste alcalinitatea (impiedica raspandirea cancerului) si nu numai alcalintatea(in mod specific in cazuri unde digestia poate fi problematica si apa poate ajuta cu multe) insa, orice tip de apa ati bea dvs  ATENTIE MAXIMA  sa fie FARA CLOR (clorul interfereaza negativ cu orice tratament cancer nutitional) si sa NU fie facuta la aparate de de electroliza/ionziare cu electrozi  cu IRIDIUM (platiridium) (ex HUNZA) sau ionizatoare ieftin construite( ex CHANSON nu neaparat ieftine ca pret ) cu placi IRIDIUM(toxic pt sanatate si interzis in Japonia si Corea)
De multe ori e un lux  si fiecare trebuie sa se descurce cum poate, cu posibilitatile pe care le are , NU sa fie complexat sau sa se simta limitat .Cine isi poate permite e un plus cine nu sa  faca din apa cea mai curata de care dispune , pe cat posibil FARA CLOR(interfereaza cu TOATE tratamentele nutritionale) si alti contaminanti( se poate incerca o minima purificare cu (filtru de) carbune activ si vitamina C, dar nu stiu cat de eficienta e comparativ cu un filtru de calitate) PLUS supliment de calciu+vit D3 SAU bicarbonat de sodiu alimentar(3 lingurite MAX) si 3-6 lamai in 2 litri apa
 
– alte recomandari din lista data in final  in acest articol de domnul director Inst Metabolic SUA 
 
pentru cei din familie si care intra in contact cu bolnavul:
AICI IL PUTETI DVS AJUTA ENORM PE CEL BOLNAV:
PRIN SUPORTUL SI IUBIREA MANIFESTATE FATA DE ACESTA ,CARE SA IL MOTIVE SA TRAIASCA!
Cititi din carte la capitolul PRIORITATI.
Vindecarea tine in primul rand de :
1 DORINTA DE A TRAI, CREDINTA, NADEJDE , DRAGOSTE ,SUSTINEREA EMOTIONALA A CELOR DIN JUR
2 CE (alegeri si fapte) FACE BOLNAVUL EFECTIV  IN ACEST SENS
3 cate daune de chimio/radio a suferit cel bolnav
 
DACA SUNTETI CAZ AVASAT(ETAPA 4) ATENTIE MAXIMA LA CASEXIE -click
Insa ce veti face dvs este alegerea dvs.IMPORTANT SA 
MONITORIZATI PROGRESUL/ SA TESTATI PERIODIC sa vedeti daca faceti progrese (observati ca lucrurile NU se fac babeste). 

Nu uitati totusi ca e vorba de un STIL DE VIATA , NU DOAR DE DIETA cancer sau SPIRITUAL(credinta, nadejde , pace interioara,dragoste) sau SUPORTUL EMOTIONAL a celor din jur  sau diverse SUPLIMENTE sau apa (ionizata) alcalina sau expunerea MINIM 30 minute la SOARE si MISCARE ZIUA sau ODIHNA si somnul adecvat pe timp de noapte inainte de 22 (inclusiv 20 mg MELATONINA) sau PROBIOTICE LACTICE sau ALTELE .

TOATE AU ROLUL SI IMPORTANTA LOR si TREBUIE INCLUSE IN ORICE PLAN TRATAMENT CANCER care se doreste de SUCCES.

DREAPTA/ORTODOXA CREDINTA IN DUMNEZEU ADEVARAT(SFANTA TREIME,DUMNEZEUL IUBIRII care NU vrea moartea pacatosului ci sa fie viu si sa cunoasca ADEVARUL), credinta din care deriva NADEJDEA,PACEA INTERIOARA, DRAGOSTEA –

IMPACT MAJOR ,( a se vedea si  

ce spun sfintii parinti despre bolile trupesti si cum trebuie abordate

ce spun sfintii parinti despre bolile sulfetesti si cum trebuie abordate

(nu uitati cat de mult ne iubeste DUMNEZEU care Si-a pus sufletul si S-a suit pe cruce pentru noi; a jertfit pe unicul Sau FIU din dragoste pentru noi)

RUGATI-VA PENTRU CEL BOLNAV, CHEMATI PREOTII SA II FACA MASLU SI UNGERE CU MIR SI SA SE ROAGE IMPREUNA CU DVS , SPOVEDITI-L SI IMPARTASITI-L:

https://tratamenteanticancer. wordpress.com/2016/02/19/ viata-si-minunile-sfantului- nectarie/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reicki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

– emotiile si sustinerea celor din jur IMPACT MAJOR  ,

alimentatia alcalininzanta bogata in fructe legume ierburiIpelin dulce 25 grame frunze uscate pe zi)  si verdeturi si condimente(curcumina 8 grame pe zi) neprocesate si macar bine spalate dar si  optima dpdv nutritional si bogata ENERGETIC   are IMPACT MAJOR ( inclusiv apa alcalina(de preferat  apa ionizata alcalina sau macar apa curata , purificata minim cu carbune activat), inclusiv doze mari de nucifere samburi si seminte germinate si grasimi permise in cancer(OMEGA 3) ;NU ZAHAR SI AMIDONOASE , NICI GLUTAMINA si  IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog);sa inclusa si PROBIOTICE si alimente FERMENTATE -muraturi de FERMENTATIE NATURALA, iaurt kefir sana DE LA TARANI , BORS CRUD, etc

– lumina solara MINIM 30 minute (inclusiv vitamina D3 5000-20000 UI iarna si energia solara) IMPACT MAJOR ,

– miscarea aerobica moderata intr-un mediu oxigenat si cat de cat curat si lipsit de chimicale IMPACT MAJOR (in cazul de fata inclusiv prin REBOUNDER, plimbare in parc, lucru in gradina),

– odihna adecvata in special noaptea inante de 22( inclusiv suplimentarea cu melatonina 6-50 mg seara ) IMPACT MAJOR ,

-ajutati ficatul cu ARMURARIU si ,DACA NU FACETI CHIMIO CLISME CAFEA

– si altele complementare descrise la sfarsitul acestui articol despre cancer, metastaze si celule stem cancer- clicklucruri care trebuie sa se regaseasca in ORICE abordare care se doreste de succes impotriva acesteti conditii de “deficienta sistemica – la nivel de organism” numita cancer,   au impact major

MONITORIZATI PERIODIC sa vedeti daca ceea ce faceti e suficient de potent sau sunt necesare ajustari (doze, tipuri suplimente, etc) sau chiar shimbari radicale in planul tratament natural anticancer .

DOAMNE AJUTA TUTUROR!

NOTA FINALA:

Am incercat sa schitez aici cateva probleme si caracteristici specifice cancerului de creier precum si sa schitez cateva solutii.

Insa fiecare caz e unic si fiecare bolnav de cancer are situatia si nevoile proprii. 

imi doresc sa va ajut si sa gasim solutii impreuna, insa, nu pot face 2 lucruri:

  1. nu pot lua decizii pentru viata dumneavoastra in locul dumneavoastra.
  2. nu va pot ajuta mai mult decat o pot face Dumnezeu,Maica Domnului si toti sfintii si decat vreti dumneavoastra.

Daca doriti sa va vindecati de cancer primul lucru pe care trebuie sa-l faceti este sa CAUTAM AJUTOR LA BUNUL DUMNEZEU

 

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeaza în mod constant conținutul său .

 

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkavivaalkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certificationsDie Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasserpurificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 AlkavivaCertifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizadaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2filtrare apa AlkaViva UltraWaterstudii dieta si apa alcalina apa cu hidrogen molecularavantaje ionizatoare apa hidrogen AlkaViva H2performanta ionizator apaelectrozi ionizator apacuratare ionizator apaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

Mai multe site-uri mezoteliom

În plus față de toate acestea, există mai multe site-uri mari, care au informații legate de mezoteliom:

YouTube Video pe produse care formează substanța albă în jurul plămânilor
Mezoteliom pleural
Mezoteliom
Mezoteliom Prognoză
Tratamentul mezoteliom – Focus pe partea corecta / dreaptă
Specialiștii mezoteliom
Mezoteliom Statistici
Mezoteliom centru Avocat
Centru de mezoteliom oferă informații ctualziate de diferite optiuni de tratament
mezoteliom – Informații

Mezoteliom Ajutor

Mezoteliom Ghidul – Ghidul gratuit, Găsiți un doctor, resurse, etc

Subiecte

Sper ca v-am put fi de ajutor cat de cat.

Doamne ajuta!

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkaviva alkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certifications Die Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasser purificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 Alkaviva   Certifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizada  MIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2ACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

exercițiu fizic medical în managementul cancerului pancreatic

Pancreas. martie 2021; 50(3): 280–292.

Publicat online 2021 Apr 8. doi:  10.1097/MPA.0000000000001753

PMC8041568 PMID: 33835957

O revizuire sistematică

Hao Luo , MEd, ∗ † Daniel A. Galvão , PhD, ∗ † Robert U. Newton , PhD, ∗ † ‡ Pedro Lopez , MSc, ∗ † Colin Tang , MBBS, 

∗ † §† § † Ciaran M., Fairman † † ‡ Nigel Spry , MBBS, PhD, ∗ † ∥ și Dennis R. Taaffe , PhD, DSc, MPH 

∗ 

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentare

Abstract

Scopul acestui studiu a fost de a examina efectele exercițiilor fizice asupra sănătății la pacienții cu cancer pancreatic (PanCa) printr-o revizuire sistematică a dovezilor actuale. Studiile au fost obținute prin căutarea în bazele de date PubMed, Web of Science, PsycINFO, Embase, CINAHL Plus și Cochrane Library cu căutări manuale suplimentare. Toate studiile bazate pe intervenție au fost incluse dacă au implicat (1) pacienți adulți cu PanCa, (2) antrenament și (3) constatări privind calitatea vieții, oboseala legată de cancer, stresul psihologic și funcția fizică. Protocolul de revizuire a fost înregistrat în PROSPERO: CRD42020154684. Au fost incluse șapte studii descrise în 9 publicații, constând din 201 pacienți cu PanCa în stadiu incipient și avansat. Participanții au fost obligați să efectueze activități supravegheate și/sau la domiciliu, rezistență de intensitate scăzută până la moderată și/sau exerciții aerobice timp de 12 până la 35 de săptămâni sau durata terapiei neoadjuvante. Nu au existat evenimente adverse legate de exerciții fizice, cu o rată de retenție raportată de 71% până la 90% și participarea la exerciții de 64% până la 96%. Programele au fost asociate în mod constant cu îmbunătățiri ale oboselii legate de cancer, stresului psihologic și funcției fizice, cu efecte mixte asupra calității vieții. Antrenamentul fizic pare a fi sigur și fezabil și poate avea un efect benefic asupra diferitelor rezultate fizice și psihologice la pacienții cu PanCa. Este necesar să se lucreze în continuare cu proiecte de studii riguroase pentru a consolida și avansa constatările actuale. 

Cancerul pancreatic (PanCa) rămâne una dintre cele mai agresive afecțiuni maligne, cu o rată de supraviețuire la 5 ani variind de la 5% la 15% 1 și o rată de incidență în creștere la nivel global. 2 , 3 Opțiunile actuale de tratament pentru PanCa, inclusiv chirurgie, chimioterapie și radioterapie oferă beneficii limitate de supraviețuire, dar impun o povară fizică și psihologică considerabilă. Pacienții cu PanCa în timpul și după tratamente sunt predispuși să experimenteze pierderea masei musculare scheletice, afectarea funcției fizice și oboseală crescută și suferință psihologică. 4 – 9 În plus, PanCa este de obicei diagnosticat la pacienții la o vârstă mai înaintată (vârsta medie, ~70 de ani) și cu boală avansată. 3 , 10Comorbiditățile precum sarcopenia și cașexia sunt predominante la pacienții cu PanCa, 11 , 12 , împreună cu diverse alte simptome debilitante, inclusiv durere, insomnie, vărsături și greață. 13 , 14 Aceste condiții de sănătate care rezultă din tratamentele cu PanCa și din boală pot compromite grav funcționarea fizică a pacienților și calitatea generală a vieții (QoL). 10 , 15 , 16 Având în vedere timpul relativ scurt de supraviețuire la pacienții cu PanCa după diagnostic (supraviețuirea mediană, ~3–26 luni), 10 , 17 QoL este de o importanță capitală și este un predictor independent al supraviețuirii globale. 16 , 1819 Prin urmare, strategiile care îmbunătățesc QoL și atenuează declinul funcției fizice și psihologice la acest grup de pacienți sunt de importanță clinică.

Antrenamentul fizic este din ce în ce mai recunoscut ca o terapie eficientă pentru pacienți după diagnosticarea cancerului pe tot spectrul bolii, îmbunătățind calitatea și, eventual, cantitatea vieții; reducerea efectelor secundare ale tratamentului; îmbunătățirea fitnessului și a sănătății în pregătirea pentru intervenții chirurgicale și alte tratamente; și reabilitarea funcției și structurii după tratament. Numeroase recenzii sistematice și meta-analize indică faptul că exercițiile fizice regulate pot duce la îmbunătățirea calității de vie, a funcției fizice, a oboselii cauzate de cancer (CRF) și a sănătății psihologice la pacienții cu cancer înainte, în timpul și după tratament. 20 – 24 În plus, exercițiile (în special antrenamentul cu rezistență) sunt recomandate ca o componentă esențială a intervenției pentru tratarea cașexiei canceroase. 25Dovezile inițiale sugerează că intervențiile fizice individualizate pot fi bine acceptate de pacienții cu cancer (inclusiv PanCa) cu cașexie sau în stadiul de precașexie și sunt asociate cu eficacitate promițătoare asupra masei corporale atunci când sunt livrate concomitent cu suport nutrițional și medicamente antiinflamatoare. 26 , 27 Beneficiile substanțiale ale exercițiilor fizice la pacienții cu cancer au determinat dezvoltarea diferitelor ghiduri internaționale 28 – 30recomandarea pacienților cu cancer să rămână activi fizic în funcție de nevoile lor clinice, circumstanțe personale și preferințe. Cu toate acestea, majoritatea pacienților implicați în cercetările oncologice actuale sunt diagnosticați cu tipuri comune de tumori solide, inclusiv de sân, prostată, plămân și colorectal și cu boală în stadiu incipient. 31

A fost publicat un număr mic, dar în creștere, de studii de exerciții fizice la pacienții cu PanCa; cu toate acestea, până în prezent, rezultatele cercetării privind efectele exercițiilor fizice asupra sănătății la acest grup de pacienți nu au fost evaluate și sintetizate în mod sistematic. Deși o revizuire sistematică recentă 32 a discutat efectele exercițiului asupra funcției fizice și asupra nivelului de activitate fizică la pacienții cu tumori hepatice și pancreatice rezecabile sau potențial rezecabile, au fost incluse doar 2 studii experimentale la pacienții cu PanCa. În plus, efectele exercițiului asupra altor rezultate importante legate de sănătate care se deteriorează în mod obișnuit ca urmare a PanCa și a tratamentelor sale nu au fost abordate, inclusiv QoL, CRF și suferința psihologică.

Prin urmare, am efectuat o revizuire sistematică pentru a examina efectele legate de sănătate ale antrenamentului fizic la pacienții cu PanCa. Obiectivul principal a fost modificarea raportată a rezultatelor QoL măsurată la diferite perioade de urmărire. În plus, au fost evaluate și efectele antrenamentului cu exerciții asupra CRF, a suferinței psihologice și a funcției fizice măsurate în mod obiectiv (inclusiv forța musculară, fitnessul cardiovascular, ambulația funcțională și echilibrul). Când a fost disponibilă, amploarea modificării măsurării rezultatului a fost verificată pentru semnificația clinică pe baza unei diferențe minime importante (MID) stabilită (Tabelul suplimentar 1, http://links.lww.com/MPA/A854 ).

Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Această revizuire a fost efectuată și raportată în conformitate cu recomandările pentru articolele de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize 33 , iar protocolul de revizuire a fost înregistrat în Registrul internațional prospectiv al evaluărilor sistemice (ID PROSPERO: CRD42020154684).

Criterii de eligibilitate

Studiile au fost considerate eligibile și incluse în revizuire dacă au îndeplinit următoarele criterii privind participanții ( P ), intervenția ( I ), comparatorul ( C ), rezultatele ( O ) și designul studiului ( S ):

P — bărbați sau femei adulți (vârsta ≥18 ani) diagnosticați cu PanCa (stadiile I–IV) care au fost înainte sau după rezecția chirurgicală, indiferent de administrarea terapiei (cum ar fi chimioterapie, radioterapie și chimioradiere) sau în îngrijiri paliative;

I — orice formă de antrenament cu exerciții, inclusiv programe supravegheate sau la domiciliu, cu volume și intensități variate;

C —cu sau fără un grup de control care efectuează îngrijiri standard sau antrenament fizic distinct de intervenție;

O — incluzând cel puțin măsurători pre și postintervenție pentru unul sau mai multe rezultate de interes (adică, calitatea vieții, funcția fizică, CRF și suferința psihologică) la pacienții cu PanCa care efectuează antrenament; și

S — toate studiile bazate pe intervenție, inclusiv studiile randomizate controlate (RCT)/studiile controlate nerandomizate și studiile necontrolate.

Studiile au fost excluse dacă (i) participanții constau din pacienți non-PanCa, cu excepția cazului în care erau disponibile date separate (cu toate acestea, participanții cu adenocarcinom periampular și ampular au fost luați în considerare dacă au fost tratați în mod similar cu cei cu tumori pancreatice în studiu); (ii) intervenția a inclus doar activitate de întindere (a fost luată în considerare intervenția de exercițiu completată cu componente fără efort, cum ar fi dieta și/sau suplimentele nutritive); (iii) nu au fost raportate în mod articulat date privind rezultatele de interes; sau (iv) au fost efectuate numai cercetări calitative.

Strategia de căutare

Căutarea electronică a tuturor înregistrărilor disponibile până la 31 ianuarie 2020 a fost efectuată în bazele de date PubMed, Web of Science, PsycINFO, Embase, CINAHL Plus și Cochrane Library folosind vocabular controlat și termeni de text liber (Tabelul suplimentar 2, http:// links.lww.com/MPA/A854). Termenii de tezaur standardizat pentru conceptele majore privind populația și intervenția în fiecare bază de date au fost identificați prin instrumentul de căutare a titlurilor de subiecte respective. Termenii cu text liber au fost dezvoltați pe baza întrebării de revizuire predefinite. Toți termenii de căutare și combinațiile lor au fost testați în bazele de date selectate pentru a asigura regăsirea cât mai multor studii relevante posibil. Nu au fost impuse limitări pentru câmpurile de căutare în timpul căutării electronice. În plus, a fost efectuată o reluare a căutării literaturii înainte de extragerea și sinteza datelor pentru a identifica orice studii relevante publicate târziu. Dincolo de căutarea în baze de date, au fost utilizate și metode suplimentare de căutare a literaturii pentru a asigura identificarea ulterioară a studiilor eligibile. De exemplu, au fost verificate listele de referințe ale studiilor și revizuirilor originale identificate. În plus,

Strategia de selecție

Înregistrările rezultate din căutarea electronică au fost exportate și stocate în EndNote (X9.3.2, Clarivate, Londra, Marea Britanie). Duplicatele au fost eliminate fie automat (folosind EndNote), fie manual. După deduplicare, titlurile și rezumatele înregistrărilor rămase au fost mai întâi revizuite de HL pentru a exclude articolele irelevante. Ulterior, articolele de reviste revizuite de colegi cu text integral și publicate în limba engleză au fost revizuite în continuare de HL și DRT în mod independent pentru eligibilitate față de criteriile de includere și excludere predefinite. Un al treilea evaluator (CT) a fost utilizat atunci când a apărut un dezacord și s-a obținut un consens între cei 3 evaluatori.

Extragerea datelor

Extragerea datelor din toate articolele incluse a fost efectuată de 2 recenzori (HL și PL) în mod independent, utilizând o formă prestabilită care a fost dezvoltată pe baza unui șablon recomandat de grupul Cochrane Effective Practice and Organization of Care. 34 Acest formular a fost testat pilot de HL pentru a se asigura că toate informațiile relevante pot fi capturate. Următoarele date au fost extrase din toate articolele incluse: informații generale ale studiului (cum ar fi numele primului autor, țara și anul publicării), designul studiului, cadrul studiului, caracteristicile participanților și intervenției, metodele de colectare a datelor și rezultatele de interes pentru fiecare grup/participant. Orice discrepanțe privind datele extrase au fost rezolvate prin discuții între HL și PL și s-a ajuns la un acord pentru toate elementele de date.

Evaluarea riscului de părtinire (calitatea metodologică).

Evaluarea riscului de părtinire a tuturor studiilor incluse a fost evaluată utilizând Instrumentul de evaluare critică a Universității McMaster (CAT) pentru studii cantitative 35 datorită designurilor diversificate de cercetare cantitativă ale studiilor incluse. CAT include 14 întrebări care acoperă domeniile scopului studiului, revizuirea literaturii, eșantionul de studiu, măsurarea rezultatului, intervenția, rezultatele și concluziile. Fiecare întrebare a fost evaluată ca „da”, „nu” sau „neabordată”, în funcție de cât de bine a îndeplinit studiul criteriul întrebării, în care „da” i s-a conferit 1 punct, în timp ce „nu” și „neabordat” egalat cu 0 puncte (puncte). A fost calculat un scor suma pentru fiecare studiu pe baza întrebărilor aplicabile din CAT, scorurile mai mari indicând o calitate metodologică mai ridicată. 36 – 38Evaluarea riscului de părtinire pentru toate studiile incluse a fost efectuată independent de 2 recenzori (HL și PL). Orice dezacorduri între HL și PL au fost rezolvate prin consens prin discuții cu un al treilea evaluator (DRT).

Mergi la:

REZULTATE

Selectarea studiilor

Un total de 6498 de înregistrări au fost identificate prin toate sursele, iar procesul de selecție a studiului este prezentat în figură​Figura 1.1. După deduplicare cu EndNote, 5671 de înregistrări au fost verificate după titluri și rezumate. După eliminarea înregistrărilor irelevante (n = 5239) și deduplicarea ulterioară manuală (n = 389), textul integral al 43 de articole a fost evaluat pentru eligibilitate. Dintre acestea, 34 de articole au fost excluse pe baza criteriilor de includere și excludere predefinite. Nu au fost identificate înregistrări suplimentare printr-o reluare a căutării în baza de date întreprinsă înainte de extragerea și sinteza datelor. Prin urmare, 9 articole 39 – 47 bazate pe 7 studii au fost incluse în final în această revizuire, în care 2 studii 41 , 44 au raportat rezultatele de interes separat în 2 articole. 41 , 44 , 45 , 47

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pancreas-50-280-g001.jpg

FIGURA 1

Diagrama de flux a selecției studiului.

Evaluarea riscului de părtinire

Riscul de evaluare a părtinirii studiilor incluse este prezentat în tabel​Tabelul 1.1. Pentru studiile cu mai mult de o publicație inclusă 41 , 44 , 45 , 47 riscul de părtinire a fost evaluat pe baza informațiilor furnizate în primul articol publicat. 41 , 44 În conformitate cu întrebările aplicabile diferitelor proiecte de cercetare în McMaster CAT, au existat diferite niveluri de părtinire în toate studiile incluse, cu excepția studiului lui Yeo și colab . 39 care a obținut 14 din 14 puncte (100%). Indiferent de designul cercetării, toate studiile au inclus 39 – 47a îndeplinit criteriile privind scopul studiului, justificarea cercetării, participanții și descrierea intervenției, metodele de analiză a datelor și semnificația clinică. În plus, 6 39 – 45 , 47 din cele 7 studii incluse au avut scor pozitiv la itemii 4a (fiabilitatea măsurătorilor de rezultat), 4b (validitatea măsurilor de rezultat) și 7 (adecvarea în concluzie). În schimb, preocupările metodologice majore au fost observate la itemii 3b (justificarea mărimii eșantionului) și 5c (controlul cointervenției), care au fost prezente în 3 43 – 46 și, respectiv, 5 40 – 43 , 46 , 47 dintre studiile incluse.

TABELUL 1

Evaluarea riscului de părtinire a studiilor incluse

Studiu, AnProiecta123a3b4a4b5a5b5c6a6b6c6d7Scor general (%)
Yeo et al, 2012 39RCTYYYYYYYYYYYYYY14/14 (100)
Cormie et al, 2014 40CRYYYYYYYN / ANN / AYYN / AY10/11 (91)
Ngo-Huang et al, 2017 41 *SATYYYYYYYN / ANYYYY12/13 (92)
Ngo-Huang et al, 2019 47 *
Niels și colab., 2018 42CRYYYYYYYN / ANN / AYYN / AY10/11 (91)
Marker și colab., 2018 43CSYYYNYYYN / ANu AdN / AYYN / AY9/11 (82)
Wiskemann et al, 2019 44‡RCTYYY§YYYYYYYYYY13/14 (93)
Steindorf și colab., 2019 45‡
McLaughlin și colab., 2019 46CRYYYNu reclamăNu reclamăNu reclamăYN / ANu reclamăN / AYYN / AN6/11 (55)

Deschide într-o fereastră separată

Punctul: 1: Scopul a fost declarat clar? 2: A fost revizuită literatura de specialitate relevantă? 3a: Eșantionul a fost descris în detaliu? 3b: Mărimea eșantionului a fost justificată? 4a: Au fost fiabile măsurile de rezultat? 4b: Au fost valide măsurile de rezultat? 5a: Intervenția a fost descrisă în detaliu? 5b: S-a evitat contaminarea? 5c: Cointervenția a fost evitată? 6a: Au fost raportate rezultatele în termeni de semnificație statistică? 6b: Metodele de analiză au fost adecvate? 6c: A fost raportată importanța clinică? 6d: Au fost raportate abandonuri? 7: Au fost concluziile adecvate având în vedere metodele și rezultatele studiului?

* Același studiu cu dimensiuni diferite ale eșantionului implicat, măsuri de rezultat și date raportate.

 Raportul abandonului nu a fost abordat în lucrarea însoțitoare (Ngo-Huang et al, 2019) din același studiu.

 Același studiu cu diferite măsuri de rezultat și date raportate.

§ Justificarea dimensiunii eșantionului a fost furnizată în articolul însoțitor (Steindorf et al, 2019) din același studiu.

CR indică raportul de caz; CS, serie de cazuri; N, nu; N/A, nu este cazul; Nu anunț, neadresat; SAT, probă cu un singur braț; Y, da.

Caracteristicile studiului

Caracteristicile de studiu ale publicațiilor incluse sunt prezentate în tabel​Masa 2.2. Concluziile studiilor incluse au fost publicate între 2012 și 2019, cu 3 studii efectuate în Statele Unite 39 , 41 , 43 2 în Germania, 42 , 44 și 1 în Australia 40 și, respectiv, în Regatul Unit 46 . Din cele 7 studii, 2 au fost RCT, 39 , 44 1 un studiu cu un singur braț, 41 3 au fost rapoarte de caz, 40 , 42 , 46 și 1 a fost o serie de cazuri. 43 În plus, studiile incluse au fost efectuate fie înainte de 41 , 43 , 46sau după intervenție chirurgicală, 39 , 40 , 44 , cu excepția raportului de caz al lui Niels și colab., 42 , care a fost efectuat în diferite medii (adică, îngrijiri paliative, neoadjuvant și adjuvant).

MASA 2

Caracteristicile publicațiilor incluse

Studiu, An, ȚarăProiectaSetarea studiuluiDimensiunea eșantionului în funcție de grup, sex, vârstă/vârsta medie (SD) (interval), tip (% din PanCa) și stadializareProgram de exercițiiRezultateProfil de fezabilitate
Puncte de timpMăsuri (modificări relevante din punct de vedere clinic)*Rezultate
Încercări controlate
 Yeo et al, 2012, 39 Statele UniteRCTADJEx : 54, M & F, 66 ani (38–87 ani), PanCa (96%), duct biliar și duodenal, stadiul I–III
UC : 48, M & F, 67 ani (48–91 ani), PanCa (94%), căile biliare și duodenale, stadiul I–III
Tip : Mers
Durata : 3 luni
Frecvență : progres la 3-5 ședințe/săptămână
Durata: progres la 20-40 min/sesiune
Volum : progres la 10-30 min de mers rapid/sesiune
Intensitate : nepredeterminată și neurmărită
Setare : acasă
Supraveghere : Nu
Postoperație (linie de bază) și 3-6 luni după externare– SF-36 (PCS ↑5 puncte, MCS ↑6 puncte)
– FACIT-F (scor total ↑9 puncte); FVAS (↓1,3 puncte)
– QoL↑ 
– CRF↓ 
Fără efecte adverse legate de intervenție;
Rata de recrutare : 93%
Rata de retenție : 76% (Ex) vs 73% (UC)
 Wiskemann et al, 2019, 44 ‡ GermaniaRCTADJEx1 : 9, M & F, 63 (6,4) y, PanCa (78%) și duct biliar, stadiul I–II
Ex2 : 20, M & F, 61 (8,7) y, PanCa (95%) și duct biliar I–IV
UC : 14, M & F, 58 (8,2) y, PanCa (86%), ductul biliar și ductul ampular, stadiul I–II
Tip : antrenament de rezistență
Durata : 6 luni
Frecvență : 2 ședințe/săptămână
Durata : 60 min/ședință
Volum : 5–8 exerciții, 1-3 seturi/exercițiu cu 8-20 repetări/set
Intensitate : 50%-80% din 1RM ( Ex1) sau un RPE de 14–16 (scara Borg 6–20) (Ex2) Cadru
: centru de exerciții (Ex1) sau acasă (Ex2)
Supraveghere : da (Ex1) sau nu (Ex2)
Pre și post intervenție– Dinamometru izocinetic și portabil
– CPET (VO2max ↑0,1 L/min și ↑0,2 L/min în Ex1 și respectiv Ex2); 6MWT
– Forța musculară↑ §
– Fitnessul cardiovascular↔
Fără efecte adverse legate de intervenție;
Rata de recrutare : 21%,
Rata de retenție : 75% (Ex1) vs 71% (Ex2) vs 77% (UC),
Rata de prezență : 64% (Ex1) vs 78% (Ex2)
 Steindorf et al, 2019, 45 ‡ GermaniaRCTADJCa mai sus (vezi Wiskemann et al, 2019)Ca mai sus (vezi Wiskemann et al, 2019)Preintervenție (de referință), 3 (T1) și 6 luni (T2)– EORTC QLQ-C30 (the global health status/QoL scale ↑11.5 pts at T1 for the pooled Ex group); EORTC QLQ-PAN26 (pancreatic pain: ↓10.3 pts (T1) and ↓8.3 pts (T2) for Ex2; indigestion: ↓9.3 pts (T1) and ↓16.7 pts (T2) for Ex1; body image: ↓10.8 pts (T1) and ↓11.9 pts (T2) for Ex2)
– MFI (for the pooled exercise group physical fatigue ↓3.3 pts (T1) and ↓2.6 pts (T2), and reduced activity ↓2.1 pts (T1)
– QoL ↑§(T1), ↔(T2)
– General fatigue ↔ (T1), ↔(T2); physical fatigue ↑§(T1), ↔(T2); mental fatigue ↔(T1), ↔(T2); reduced activity ↑§(T1), ↔(T2); reduced motivation ↑§(T1), ↔(T2)
As above (see Wiskemann et al, 2019) except for retention rate (=68%) in Ex2 reported differently
Uncontrolled trials
 Cormie et al, 2014,40 AustraliaCRADJEx: 1, M, 49 y, PanCa (100%), stage II
No control arm
Type: resistance (R) + aerobic (A) exercise
Length: 6 mo
Frequency: 2 sessions/wk
Duration: 60 min/session
Volume: (R) 10 exercises, 2–3 sets/exercise; (A) 15–20 min walking and cycling
Intensity: (R) 6–12RM; (A) 65%–80% MHR with an RPE of 11–13 (Borg 6–20 scale)
Setting: exercise clinic and home (accumulating additional 150 min of walking and/or cycling per wk)
Supervision: mixed
Preintervention (baseline), 3 (T1) and 6 mo (T2)– SF-36 (PCS ↑8.3 pts and ↑12.3 pts, MCS ↑11 pts and ↑17.9 pts at T1 and T2, respectively); FACT-Hep (total score ↑31 pts and ↑37 pts at T1 and T2, respectively)
– FACIT-F (total score ↑28 pts and ↑39 pts at T1 and T2, respectively)
– BSI-18
– 400-m walk test (time ↓43.3 s at T2)
– Leg press 1RM test
– 5STS (time ↓2 s and ↓3.2 s at T1 and T2, respectively)
– Stairclimb test; usual- and fast-pace 6-m walk tests
– 6-m backward walk; Sensory Organization Test
– QoL ↑(T1), ↑(T2)
– CRF ↓(T1), ↓(T2)
– Psychological distress ↓ (T1), ↓(T2)
– Cardiovascular fitness ↑ (T1), ↑(T2)
– Muscle strength ↑(T1), ↑(T2)
– Muscle power ↑(T1), ↑(T2)
– Functional ambulation ↑ (T1), ↑(T2)
– Balance ↑(T1), ↑(T2)
No intervention-related AEs;
Attendance rate: 73%
 Ngo-Huang et al, 2017,41# United StatesSATNAJEx: 20, M & F, 64 (9.9) y, PanCa (100%), potentially resectable
No control arm
Type: resistance training (R) + walking (W)
Length: median of 17 wk (range, 5–35 wk) over the preoperative period
Frequency: at least 2 (R) or 3 (W) d/wk
Duration: at least 60 min/d
Volume: (R) 8 exercises, 3 sets/exercise, 8–12 repetitions/set; (W) at least 20 min/d
Intensity: RPE of 12–13 (Borg 6–20 scale)
Setting: home
Supervision: no
Baseline (T0), and pre- (T1) and postsurgery (T2)– 10-m walk test (gait speed ↑0.18 m/s at T1); Dynamic Gait Index (total score ↑1.2 pts at T1)
– 5STS
– Functional ambulation ↔(T1), ↔(T2); Balance ↔(T1), ↔(T2)
– Muscle power ↔(T1), ↔(T2)
No intervention-related AEs;
Retention rate at T1: 75% (50% at T2 because patients not amendable to surgery were excluded from postintervention assessment)
 Niels et al, 2018,42 GermanyCRPalliative + NAJ + ADJEx: 1, M, 46 y, PanCa (100%), stage IV
No control arm
Type: resistance (R) + aerobic (A) exercise
Length: approximately 7 mo
Frequency: 2 sessions/wk
Duration: unspecified
Volume: (R) 6 exercises, 2 sets/exercise, 8–12 repetitions/set; (A) 2 sets of ergometer training, 4–10 min/set
Intensity: (R) 70%–80% of 1RM; (A) 70%–80% MHR with an RPE of 6–7 (Borg 0–10 scale)
Setting: unspecified
Supervision: yes
Baseline (T0), 3 (T1), and 7 mo (T2)– EORTC QLQ-C30 (starea globală de sănătate/QoL ↑16,6 puncte la T1 și T2)
– HADS (scor subscala depresie ↓3 puncte și, respectiv, ↓4 puncte la T1 și, respectiv, T2)
– test 1RM (rezistența extensiei picioarelor ↑26,7 kg la T1 și T2, puterea de apăsare a pieptului ↑15,6 kg și ↑17,7 kg la T1 și, respectiv, T2);
– CPET (capacitate maximă de accize pe ciclu ↑35w și ↑45w la T1 și, respectiv, T2)
– QoL ↑(T1), ↑(T2)
– Depresie ↓(T1), ↓(T2); anxietate ↓(T1), ↓(T2)
– Forța musculară ↑(T1), ↑(T2)
– Fitness cardiovascular ↑(T1), ↑(T2)
Fără efecte adverse legate de intervenție
 Marker și colab., 2018, 43 Statele UniteCSNAJEx : 3, M&F, 71 (1,9) y (70–74 ani), PanCa (100%), rezecabil la limită
Fără braț de control
Tip : exercițiu de rezistență + aerobic
Durata : peste terapia neoadjuvantă
Frecvență : 2–3 ședințe/săptămână
Durata : 60 min/ședință
Volum : 45 min de exerciții combinate de aerobic și rezistență
Intensitate : ≤85% din rezerva de ritm cardiac sau RPE de 7 (Scara Borg 0–10)
Cadru : sală de fitness
Supraveghere : da
Linia inițială (T0), preoperație (T1) și 6 săptămâni după externare (T2)– FACT-G (scor total ↑16,5 puncte și ↑12 puncte la T1 și, respectiv, T2)
– FACIT-F (scor total ↑5 puncte la T1 și T2)
– CES-D
– test de mers 400 m
– Uzual- și test de mers rapid de 10 metri
– Dinamometrie de forță
de prindere – 30STS (↑6 repetări la T1)
– QoL ↑(T1), ↑(T2)
– IRC ↓(T1), ↓(T2)
– Depresie ↓(T1), ↓(T2)
– Fitness cardiovascular ↑(T1), ↑(T2)
– Ambulație funcțională ↑( T1), ↓(T2)
– Forța musculară ↑(T1), ↓(T2)
– Puterea musculară ↑(T1), ↑(T2)
Nu au fost furnizate informații sau date referitoare la AE;
Nr. pacienți eligibili recrutați în termen de 8 luni : 3;
Procentul de săptămâna cu cel puțin 2 sesiuni la care a participat săptămânal față de totalul săptămânii implicate : 85%
 McLaughlin et al, 2019, 46 Regatul UnitCRNAJEx : 1, M, 47 y, PanCa (100%), stadiul III
Fără braț de control
Tip : exercitiu de rezistenta (R) + aerobic (A)
Durata : 12 saptamani
Frecventa : 2 sedinte/saptamana
Durata : nespecificat
Volumul : (R) 8 exercitii, 3 serii/exercitiu, 12 repetari/set; (A) 15 min de ciclu continuu
Intensitate : (R) 60% din 1RM; (A) 70% din MHR
Setare : sală de sport, acasă (acumulând suplimentar 150 de minute de intensitate moderată sau 75 de minute de exerciții de intensitate viguroasă pe săptămână) și spital (40 de minute de ciclism în timpul perfuziei la 60% din MHR)
Supraveghere : amestecat 
Linia de referință (T0), 4 (T1), 8 (T2) și 12 săptămâni (T3)– FACT-Hep
– FACIT-F
– BSI-18
– Test Astrand Submaximal
– Teste 12RM –
5STS
– Test Stairclimb; test de mers obișnuit și rapid de 6 metri
– mers înapoi de 6 m
– QoL  (T1),  (T2),  (T3)
– CRF ↓(T1), ↓(T2), ↓(T3)
– Suferință psihologică ↓(T1), ↓(T2), ↓(T3)
– Capacitate aerobă  (T1),  (T2),  (T3)
– Forța musculară  (T1),  (T2),  (T3)
– Puterea musculară  (T1),  (T2),  (T3)
– Ambulație funcțională  (T1),  (T2),  (T3)
– Echilibrul  (T1),  (T2),  (T3)
Fără efecte adverse legate de intervenție;
Rata de prezență : 96% (sesiuni de exerciții la sală),
Rata de aderență la program : 100% și 69% (sesiuni de exerciții la sală în săptămânile de non-chimioterapie și respectiv de chimioterapie) și 83% (ciclare în timpul perfuziei)
 Ngo-Huang et al, 2019, 47 # Statele UniteSATNAJEx : 50, M & F, 66 (8) y, PanCa (100%), potențial rezecabil
Fără braț de control
Ca mai sus (vezi Ngo-Huang et al, 2017), cu excepția duratei intervenției raportate ca durată medie de 16 săptămâni (SD, 9 săptămâni)Linia inițială și postintervenție (înainte de operație)– FACT-Hep
– 6MWT (distanță ↑25,7 m)
– 5STS
– QoL↔
– Fitness cardiovascular↑ 
– Puterea musculară↑ 
Fără efecte adverse legate de intervenție;
Rata de retenție : 90%

Deschide într-o fereastră separată

* Când a existat semnificație clinică pe baza MID-ului relevant furnizat în Tabelul suplimentar 1.

 Semnificativ statistic de la momentul inițial.

 Același studiu cu diferite măsuri de rezultat și date raportate.

§ Semnificativ statistic din grupul de control.

 Pe baza stării globale de sănătate/scorului QoL din EORTC QLQ-C30.

 Supravegheat + nesupravegheat.

# Același studiu cu dimensiuni diferite ale eșantionului implicat, măsuri de rezultat și date raportate.

↔ indică nicio semnificație statistică; ↑, creștere; ↓, scădere; 5STS, 5-repetiții sit-to-stand; 6MWT, test de mers 6 minute; 30STS, 30 de secunde test sit-to-stand; ADJ, adjuvant; BSI-18, Brief Symptom Inventory-18; CES-D; Centrul de Studii Epidemiologice Scala Depresiei; CR, raport de caz; Ex, grup de exerciții; F, femeie; FACT-G, Evaluarea funcțională a terapiei cancerului – chestionar general; M, bărbat; IMF, Multidimensional Fatigue Inventory; MHR, ritm cardiac maxim; NAJ, neoadjuvant; PAN 26, modul specific cancerului pancreatic; SAT, probă cu un singur braț; UC, grup de control de îngrijire uzuală; VO2max, consum maxim de oxigen.

Caracteristicile participantului

Numărul de participanți la seria de cazuri, 43 de studii cu un singur braț, 41 și RCT 44 , 45 a variat de la 3 la 102, cu bărbați și femei incluși, în timp ce fiecare dintre cele 3 rapoarte de caz 40 , 42 , 46 a inclus doar 1 pacient de sex masculin. . În plus, dimensiunea eșantionului implicată în studiul de către Ngo-Huang și colab.41 a diferit în cele 2 articole publicate (adică, n = 2041 și 5047 ) datorită recrutării ulterioare după publicarea inițială. Vârsta participanților a fost de 38 până la 91 de ani. 39 , 40 , 42 , 43 , 46Cu toate acestea, 2 studii cu 4 publicații 41 , 44 , 45 , 47 au raportat doar deviația standard de vârstă medie (SD) a grupului. Studiile incluse 39 – 44 , 46 au inclus pacienți cu PanCa în stadiul I–IV. Dintre aceștia însă, doar 2 pacienți au fost diagnosticați cu boală metastatică, 1 în raportul de caz de Niels și colab . 42 și 1 în RCT de Wiskemann și colab. 44 Două studii 39 , 44 au inclus 5 pacienți cu cancer ampular sau periampular dintr-o dimensiune a eșantionului de 102 39 și 43, 44respectiv, inclusiv adenocarcinomul ductal ampular, biliar și duodenal. Trei studii 43 , 44 , 47 au constat în pacienți cu cașexie sau sarcopenie canceroasă (cu sau fără fragilitate) pe baza criteriilor de diagnostic relevante. În mod specific, Wiskemann et al 44 au raportat că mai mult de jumătate (55,8%) dintre participanți au fost cahectici, întâmpinând o scădere în greutate de 10% sau mai mult în ultimele 6 luni înainte de evaluarea de bază. 48 În mod similar, în seria de cazuri de Marker și colab., 43 2 din cei 3 participanți au fost raportați ca cahectici, având o pierdere în greutate mai mare de 2% și un indice de mușchi scheletic apendicular compatibil cu sarcopenia. 48În plus, Ngo-Huang et al 47 au raportat că 56% (n = 28) dintre participanți au fost sarcopenici, 49 și dintre aceștia, 8 au fost clasificați ca fragili (conform criteriilor de fenotip ale lui Fried pentru fragilitate 50 ).

Caracteristici de intervenție

Caracteristicile intervențiilor de exerciții sunt prezentate în tabel​Masa 2.2. Patru studii 40 , 42 , 43 , 46 au oferit exerciții de rezistență combinate supravegheate și aerobic, 1 studiu 44 a folosit antrenament de rezistență supravegheat sau la domiciliu și 2 studii 39 , 41 au prescris mersul structurat la domiciliu, cu sau fără antrenament de rezistență. Cu toate acestea, în rapoartele de caz ale lui Cormie et al 40 și McLaughlin și colab., 46 de pacienți au fost, de asemenea, încurajați să efectueze exerciții aerobice suplimentare la domiciliu pentru a suplimenta ședințele clinice cu scopul de a acumula săptămânal 150 de minute de intensitate moderată sau 75 de minute viguroase. – exerciții de intensitate. 51Mai mult, în raportul de caz al lui McLaughlin și colab., s-au efectuat 46 ciclism cu ergometru de intensitate scăzută (60% din ritmul cardiac maxim) în timpul celor 12 săptămâni de perfuzie cu chimioterapie.

Durata intervențiilor de exerciții a variat de la 12 la 35 de săptămâni 39 – 42 , 44 , 46 sau a fost raportată ca acoperă perioada terapiei neoadjuvante. 43 Toate studiile, cu excepția lui Yeo și colab . 39 , au cerut participanților să facă exerciții de 2 până la 3 ori pe săptămână, cu durata sesiunii de cel puțin 60 de minute. Antrenamentul de rezistență a fost raportat ca finalizarea a 5 până la 10 exerciții în fiecare sesiune folosind mașini sau benzi de rezistență care acoperă grupele majore de mușchi ale corpului superior și inferior. 40 – 42 , 44 , 46În plus, au fost efectuate 1 până la 3 seturi de 6 până la 20 de repetări/set pentru fiecare exercițiu de rezistență la o intensitate de 50% până la 85% din maximul unei repetări (1RM) sau o evaluare a efortului perceput (RPE) de 12 până la 16 ( Scala Borg 6–20). 40 – 42 , 44 , 46 În ceea ce privește componenta de exerciții aerobice, 8 până la 20 de minute de antrenament la intervale sau de exerciții continue (cum ar fi mersul pe jos și mersul cu bicicleta) au fost efectuate la o intensitate de 65% până la 80% din ritmul cardiac maxim sau un RPE. de la 11 la 13. 40 – 42 , 46

În plus față de programul de exerciții, 3 încercări 41 , 43 , 44 au oferit participanților sprijin/consiliere nutrițională complementară. Dintre aceștia, totuși, doar studiul realizat de Ngo-Huang și colab.41 a oferit o descriere detaliată a suportului lor nutrițional, care a inclus cel puțin 20 g de aport de proteine ​​printr-o masă sau o gustare bogată în proteine ​​în decurs de o oră după terminarea sesiunii de antrenament de rezistență. și îndrumări privind selecția alimentelor.

Rezultate de interes

Efectele intervențiilor asupra QoL, CRF, distresul psihologic și funcția fizică sunt prezentate în tabel.​Masa 22.

Calitatea vieții

Toate studiile incluse 39 , 40 , 42 , 43 , 45 – 47 au examinat QoL folosind diverse scale. Dintre aceste studii, constatări inconsecvente au fost raportate în RCT 39 , 45 și în studiul cu un singur braț. 47 Yeo et al 39 au măsurat QoL utilizând 36 de articole Short Form Health Survey (versiunea 2.0) (SF-36) rezumatul componentei fizice (PCS) și rezumatul componentei mentale (MCS) și au raportat statistic ( P ≤ 0,05) și semnificativ clinic modificări în PCS (5 puncte) și MCS (6 puncte) 52 – 54în grupul de exerciții. În RCT cu trei brațe raportat de Steindorf și colab.45 , au fost utilizate modulul de bază al chestionarului privind calitatea vieții în cazul cancerului (EORTC QLQ-C30) și modulul specific PanCa (QLQ-PAN26), fără a fi semnificative. diferența observată la sfârșitul studiului de 6 luni. Cu toate acestea, la 3 luni, a existat o diferență semnificativă ( P = 0,016) în scala QLQ-C30 globală a stării de sănătate/QoL între grupurile de exerciții grupate și controale, 45 și îmbunătățirile au depășit MID de 10 puncte. 55 , 56 În plus, au existat îmbunătățiri semnificative clinic în scalele de simptome QLQ-PAN26 pentru grupurile de exerciții supravegheate și la domiciliu, 45 .inclusiv durere pancreatică (>8 puncte), indigestie (>9 puncte) și imaginea corpului (>10 puncte). 57 Cu toate acestea, în studiul cu un singur braț realizat de Ngo-Huang și colab.47, care a folosit chestionarul de evaluare funcțională a terapiei cancerului – hepatobiliar (FACT-Hep), nu s-au observat îmbunătățiri semnificative.

În rapoartele de caz 40 , 42 , 46 și seriile de cazuri, 43 de modificări pozitive ale rezultatelor QoL au fost raportate în mod constant. Cormie et al 40 au folosit chestionarele SF-36 și FACT-Hep, iar îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic au fost observate în SF-36 PCS (>8 pts) și MCS (≥11 pts), 52 – 54 precum și în FACT -Scor total hep (≥31 puncte). 58 Niels și colab.42 au folosit QLQ-C30 cu o îmbunătățire de ~17 puncte la scara globală a stării de sănătate/QoL, sugerând o îmbunătățire semnificativă clinic a QoL a participantului. 55 , 56 În plus, Marker și colab . 43și McLaughlin și colab . 46 au evaluat QoL utilizând chestionarul FACT-General și, respectiv, FACT-Hep. Ambele studii 43 , 46 au raportat o creștere numerică sau procentuală a scorului total al chestionarului la diferite perioade de urmărire, iar creșterile (≥12 puncte) din studiul Marker și colab . 43 au fost de semnificație clinică. 59

Oboseala legată de cancer

Cinci studii 39 , 40 , 43 , 45 , 46 au examinat CRF folosind scale diferite. Yeo et al 39 au folosit scala Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–Fatigue (FACIT-F) și Fatigue Visual Analog Scale (FVAS, 0–10) și au raportat statistic ( P ≤ 0,05) și modificări semnificative clinic în grupul de exerciții fizice. pentru ambele măsuri (FACIT-F: 9 puncte 59 ; FVAS: 1,3 puncte 60 ). La mijlocul studiului de 6 luni realizat de Steindorf et al 45 , au existat diferențe semnificative de grup ( P< 0,03) în diferite dimensiuni ale oboselii măsurate prin Inventarul Multidimensional de Oboseală, inclusiv oboseală fizică, activitate redusă și motivație redusă. În plus, îmbunătățirile oboselii fizice (>2,5 puncte) și activității reduse (>2 puncte) pentru grupurile de exerciții grupate ale studiului 45 au fost semnificative din punct de vedere clinic. 61 În restul de 3 studii, 40 , 43 , 46 CRF a fost evaluat utilizând FACIT-F și toate au raportat un scor mai mare după intervenția la efort comparativ cu valoarea inițială, indicând o reducere a oboselii, cu amploarea modificării în studii de către Cormie și colab . 40 (≥28 puncte) și Marker și colab . 43 (5 puncte) fiind importante din punct de vedere clinic. 59

Suferință psihologică

Patru studii 40 , 42 , 43 , 46 au examinat variabile asociate cu suferința psihologică (inclusiv anxietatea, depresia și somatizarea) folosind chestionare variate care au inclus Inventarul scurt de simptome-18, Scara de anxietate și depresie a spitalului (HADS) și Centrul pentru Studii epidemiologice Scala depresiei. Toate aceste studii 40 , 42 , 43 , 46 au raportat o îmbunătățire a scalelor de simptome aferente în diferite momente de timp, iar scorul de modificare a subscalei de depresie a HADS (≥3 puncte) în raportul de caz al lui Niels et al 42 a fost semnificativ din punct de vedere clinic. 62

Funcția fizică

O gamă largă de parametri ai funcției fizice măsurați în mod obiectiv au fost examinați în 6 studii, 40 – 44 , 46 , 47 , inclusiv forța și puterea musculară, fitness cardiovascular, ambulația funcțională și echilibrul. Cinci studii 40 , 42 – 44 , 46 au evaluat forța musculară folosind diferite metode. Wiskemann et al 44 au folosit un dinamometru izocinetic și un dinamometru de mână în studiul lor cu 3 brațe, cu o diferență semnificativă de grup ( P = 0,04) în forța izometrică observată pentru extensia genunchiului, favorizând grupul de exerciții la domiciliu. În plus, autorii 44a raportat, de asemenea, o forță izocinetică semnificativ mai mare a flexorilor cotului ( P = 0,02) și extensorilor cotului ( P = 0,01) în grupul de exerciții supravegheate în comparație cu martorii. Celelalte 4 studii 40 , 42 , 43 , 46 au folosit fie un test 1RM, 12RM, fie un test de forță de prindere, trei 40 , 42 , 46 raportând o forță musculară îmbunătățită în diferite perioade de urmărire, iar raportul de caz al lui Niels et. al 42 raportând o îmbunătățire relevantă din punct de vedere clinic a rezistenței la presa toracică (>15,6 kg) și extensia picioarelor (26,7 kg). 63 În plus, Marker et al 43în seria lor de cazuri de 3 pacienți care făceau exerciții în timpul terapiei neoadjuvante (chimioterapie și radioterapie) au raportat o îmbunătățire a forței de prindere înainte de operație.

Patru studii 40 , 43 , 46 , 47 au măsurat puterea mușchilor membrelor inferioare folosind fie testul sit-to-stand cu 5 repetiții (5STS), fie testul de 30 de secunde sit-to-stand (30STS) și toate au raportat o îmbunătățire. În cadrul acestor studii, Ngo-Huang et al 47 au raportat o îmbunătățire semnificativă statistic ( P = 0,049) la participanți după exercițiul preoperator (durata medie de 16 săptămâni); cu toate acestea, schimbarea nu a fost semnificativă în prima lor publicație 41 , care a implicat o dimensiune mai mică a eșantionului. În plus, s-au observat îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic în Cormie și colab. 40 folosind 5STS (timp redus ≥2 secunde) 64 și în Marker și colab.43 folosind 30STS (încă 6 repetări) 65 la momente diferite.

Toate studiile, cu excepția unuia 39 , au examinat fitness-ul cardiovascular folosind fie un test bazat pe performanță, fie un test de laborator singur sau în combinație și au raportat mărimi diferite ale câștigurilor. Ngo-Huang et al 47 au raportat o schimbare semnificativă în cadrul grupului ( P = 0,001) în testul de mers pe jos de 6 minute, cu îmbunătățirea de 25,7 m semnificativă clinic. 66 În plus, în RCT cu 3 brațe de Wiskemann și colab.44, îmbunătățirea absorbției maxime de oxigen pentru grupurile de exerciții (0,1 și 0,2 L/min) măsurată prin testul de efort cardiopulmonar (CPET) a depășit, de asemenea, MID de 0,05 L. /min, 67 , 68 , deși câștigurile nu au fost semnificative statistic. Din restul de 4 încercări, 4042 , 43 , 46 au fost observate îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic de Cormie și colab. 40 folosind testul de mers pe 400 m (timp redus cu 43,3 secunde) 69 și Niels și colab . 42 folosind CPET (îmbunătățire > 35-W a capacității maxime de ciclism) . 67 , 68

Patru studii 40 , 41 , 43 , 46 au evaluat ambulația funcțională folosind fie testul de mers pe 10 m singur, fie teste multiple (inclusiv urcarea scărilor și mersul obișnuit și rapid de 6 și 10 m). Toate studiile 40 , 41 , 43 , 46 au raportat o îmbunătățire la evaluările de la mijloc, iar 2 , 40 , 46 au demonstrat, de asemenea, câștiguri după intervenție. În plus, a existat o îmbunătățire relevantă clinic în testul de mers cu 10 m (0,18 m/s mai rapid) 70 în studiul cu un singur braț de către Ngo-Huang și colab. 41 , deși modificarea nu a fost semnificativă statistic.

În ceea ce privește capacitatea de echilibrare, 3 încercări 40 , 41 , 46 au evaluat echilibrul dinamic fie cu mersul înapoi de 6 m, fie cu Indexul de mers dinamic. În plus, Cormie și colab. 40 au măsurat și echilibrul postural folosind testul de organizare senzorială. Toate studiile 40 , 41 , 46 au demonstrat o îmbunătățire a echilibrului, iar studiul realizat de Ngo-Huang și colab . 41 a arătat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic a indicelui dinamic al mersului (1,2 puncte). 71

Profil de fezabilitate

O prezentare generală a profilurilor de fezabilitate ale intervențiilor exercițiului este prezentată în tabel​Masa 2.2. Toate studiile incluse nu au raportat în mod explicit niciun eveniment advers (EA) legate de intervenție 39 – 42 , 44 – 47 sau nu au furnizat o descriere relevantă în articol. 43 Cu toate acestea, în unele dintre studiile incluse, a existat o serie de reacții adverse non-intervenții, în principal din cauza naturii agresive a PanCa și a efectelor secundare legate de tratament. De exemplu, evenimente multiple de deces (n = 18) și progresia bolii (n = 3) au fost raportate în studiile efectuate de Yeo și colab . 39 și Wiskemann și colab. 44În plus, EA/simptome incluzând hernie incizială (n = 1), fractură (n = 1), tromboză venoasă profundă (n = 1), constipație (n = 1), greață și vărsături (n = 1) și mucozită ( n = 1) au fost raportate în 3 studii. 42 , 44 , 46 Toate EA au dus la întreruperea temporară sau permanentă a programelor de exerciții 39 , 42 , 44 sau la o reducere a intensității efortului prescris. 46

În afară de incidența AE, în studiile incluse au fost furnizate și alte valori de fezabilitate. Yeo et al 39 și Wiskemann et al 44 au raportat o rată de recrutare de 93%, respectiv 21%. În plus, Marker și colab . 43 au raportat, de asemenea, că doar 3 participanți au fost înscriși pe o perioadă de recrutare de 8 luni și, ca rezultat, studiul a fost raportat ca o serie de cazuri. RCT-urile incluse 39 , 44 și studiile cu un singur braț 41 au raportat abandonuri, iar ratele de retenție pentru grupurile de exerciții au fost de 76%, 39 75% și 71% (pentru grupurile de exerciții supravegheate și, respectiv, la domiciliu), 44 și 75% 41(raportat ca 90% în articolul 47 publicat ulterior din proces). Cu toate acestea, motivele abandonului au fost furnizate doar în studiile clinice randomizate, inclusiv decesul, 39 , 44 progresia bolii, 44 efecte secundare legate de tratament, 44 necesare rezecție suplimentară, 44 și retragere. 39 , 44 Prezența participanților la sesiunile de exerciții planificate a fost raportată în 3 încercări, 40 , 44 , 46 și ratele de participare au fost de 73%, 40 64% și 78% (pentru sesiunile supravegheate și, respectiv, la domiciliu) 44 și 96%. 46În plus, Marker et al 43 au raportat că pentru 85% din săptămânile prescrise, participanții au participat la cel puțin 2 sesiuni pe săptămână. Doar McLaughlin și colab.46 au raportat intensitatea efectivă a exercițiului finalizat de participant, adică 100% și 69% pentru sesiunile supravegheate în săptămânile de non-chimioterapie și, respectiv, 83% pentru exercițiul în timpul perfuziei.

Mergi la:

DISCUŢIE

Aceasta este prima revizuire sistematică care examinează efectele multiple asupra sănătății ale exercițiilor fizice la pacienții cu PanCa. Având în vedere dovezile actuale, antrenamentul fizic pare să fie sigur și fezabil și poate avea un efect favorabil asupra diferitelor rezultate fizice și psihologice la acest grup de pacienți.

În ciuda unui număr mare de reacții adverse care nu sunt legate de intervenție, antrenamentul fizic pare să fie sigur la pacienții cu PanCa, fără EA legate de efort raportat în cadrul studiilor. Incidența ridicată a EA non-intervenții nu este neașteptată, având în vedere natura agresivă a PanCa și toxicitățile cumulate din terapiile pentru cancer. Foarte important, profilul de fezabilitate părea favorabil, cu o rată de retenție raportată de 71% până la 90% și participarea la exerciții de 64% până la 96%. Aceste constatări sunt similare cu o revizuire sistematică a intervențiilor de exerciții fizice la pacienții cu cancer avansat 72 și cu un studiu de exerciții care constă din pacienți cu mezoteliom pleural malign, 73 .sugerând că pacienții cu PanCa nu trebuie excluși de la exerciții fizice. Cu toate acestea, speranța de viață relativ scurtă și efectele adverse substanțiale ale regimurilor de tratament evidențiază necesitatea unor intervale de evaluare regulate și mai scurte în acest grup de pacienți, astfel încât să poată fi determinate beneficiile pe termen mai scurt ale exercițiilor fizice. Acest lucru poate facilita, de asemenea, ca modificările necesare într-un program de exerciții să fie făcute în timp util.

Printre rezultatele de eficacitate din dovezile actuale, am constatat că antrenamentul fizic a fost cel mai constant asociat cu îmbunătățiri ale suferinței psihologice. Rezistența combinată și exercițiul aerobic au redus simptomele de depresie și anxietate, indiferent de stadiul bolii și de contextul de studiu. 40 , 42 , 43 , 46 Această constatare este în concordanță cu mai multe recenzii sistematice și meta-analize ale pacienților cu cancere comune (predominant de sân). 74 – 76 În mod similar, un studiu recent la pacienții cu mezoteliom pleural a raportat, de asemenea, o scădere a anxietății după un program pe termen scurt, la domiciliu, care a inclus rezistență și exerciții aerobice. 73S-a stabilit bine că exercițiile și, în special, exercițiile aerobe sunt asociate cu rate mai puține de simptome de suferință psihologică. 77 , 78 Acest lucru poate fi asociat cu convingerile de auto-eficacitate îmbunătățite după antrenamentul fizic, care este recunoscut ca un contribuitor pozitiv la niveluri ridicate de sănătate mintală și funcționare psihologică. 79 În plus, au fost propuse o serie de ipoteze biologice pentru beneficiile emoționale ale exercițiilor fizice, inclusiv creșterea temperaturii corpului și a fluxului sanguin cerebral și niveluri mai ridicate de endorfine. 80

Dovezile sugerează, de asemenea, că exercițiile fizice pot fi eficiente în atenuarea CRF la pacienții cu PanCa; cu toate acestea, efectul benefic poate fi moderat de modul de exercițiu. Exercițiile aerobice cu sau fără antrenament de rezistență au scăzut nivelurile de oboseală în diferite perioade de urmărire, în timp ce îmbunătățirile în diferite dimensiuni ale oboselii nu au persistat pe parcursul perioadei de studiu în studiul realizat de Steindorf și colab. 45 , care a oferit doar antrenament de rezistență. Oboseala legată de cancer este unul dintre cele mai frecvente simptome în timpul chimioterapiei și se sugerează că este influențată de mulți factori constituționali, clinici și de mediu la pacienții cu PanCa. 81Nu există încă o explicație mecanicistă clară cu privire la rolul exercițiului în reglarea CRF în timpul tratamentului activ al cancerului, deși unele rapoarte sugerează posibila asociere cu îmbunătățirea anemiei induse de chimioterapie 82 și a capacității cardiorespiratorii 83 după antrenamentul fizic.

Efectul exercițiilor fizice asupra funcției fizice pare promițător. S-au observat diverse îmbunătățiri ale forței și puterii musculare, fitnessului cardiovascular, deambulării funcționale și echilibrului. Acest lucru este în general în concordanță cu studiile de exerciții efectuate la alți pacienți cu cancer cu prognostic prost (inclusiv mezoteliom și esofag) care au primit tratamente active pentru cancer, unde s-a observat o capacitate aerobă îmbunătățită și o funcție musculară a membrelor inferioare. 73 , 84 Scăderea forței musculare, a echilibrului și a ambulației funcționale la evaluările postoperatorii din studiul cu un singur braț 41 și seria de cazuri 43pot fi asociate cu deantrenarea și recuperarea incompletă după intervenție chirurgicală. În plus, constatarea nesemnificativă în 5STS din lucrarea inițială a lui Ngo-Huang și colab . 41 se datorează probabil dimensiunii mici a eșantionului, deoarece o îmbunătățire similară a fost raportată în raportul ulterior 47 cu o dimensiune mai mare a eșantionului și a fost semnificativă statistic.

În ceea ce privește efectul exercițiului asupra calității de vie, constatările actuale sunt oarecum mixte. Cele mai multe dintre studiile incluse au demonstrat îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic sau clinic la diferite scale QoL. 39 , 40 , 42 , 43 , 45 , 46 Cu toate acestea, nici un efect nu a fost observat de către Ngo-Huang și colab. în studiul lor cu un singur braț. 47 În plus, Steindorf et al 45au raportat o îmbunătățire a calității de vie generală doar la mijlocul studiului lor de 6 luni. Constatările inconsecvente din dovezile actuale pot fi explicate de determinanții complexi ai QoL la pacienții cu PanCa. Dovezile indică faptul că progresia bolii este asociată cu o deteriorare a QoL la acest grup de pacienți. 85 Există, de asemenea, o serie de alți factori identificați care pot contribui la o înrăutățire a calității de vie, cum ar fi tratamentele, comorbiditățile și diverși factori demografici (inclusiv etnia, vârsta și nivelul educațional). 16 Deși beneficiile exercițiului în QoL pentru diverși pacienți cu cancer (inclusiv boala avansată) au fost bine stabilite, 22 , 24 , 86 , 87efectul său pentru pacienții cu PanCa necesită lucrări și clarificări suplimentare.

Există câteva limitări ale acestei revizuiri sistematice. În primul rând, mai mult de jumătate dintre studiile incluse au fost studii necontrolate, 3 fiind rapoarte de caz și 1 fiind o serie de cazuri. Prin urmare, ar trebui luată cu prudență atunci când se interpretează concluziile acestei analize. În plus, nu a fost efectuată o meta-analiză, deoarece mai puțin de 2 ECR au furnizat date suficiente cu privire la aceeași măsură a rezultatului, iar eterogenitatea programelor de exerciții și a instrumentelor/instrumentelor de măsurare ale studiilor incluse a fost substanțială. În cele din urmă, valorile MID ale măsurilor de rezultat la pacienții cu PanCa au fost limitate, astfel încât valorile relevante pentru pacienții cu alte tipuri de cancer sau afecțiuni clinice au fost utilizate pentru a determina semnificația clinică. Cu toate acestea, valorile MID utilizate oferă o indicație a semnificației modificărilor observate în măsurile de rezultat.

În ciuda acestor limitări, beneficiile preliminare observate cu dovezile actuale pot oferi informații valoroase pentru managementul PanCa. De importanță, îmbunătățirile forței musculare și/sau puterii musculare au fost raportate în 3 studii, 43 , 44 , 47 care au constat dintr-o proporție mare de pacienți cu cașexie sau sarcopenie și au administrat o intervenție multimodală (adică, antrenament fizic în combinație cu nutriție). a sustine). Tulburările de cașexie canceroasă și sarcopenie au fost bine documentate care conduc la slăbiciune musculară progresivă și deficiențe funcționale 88 și sunt de obicei dificil de tratat la pacienții cu PanCa datorită fiziopatologiei lor complexe. 89

Constatările inițiale promițătoare justifică RCT suplimentare cu dimensiuni mai mari ale eșantionului la pacienții cu PanCa. Este deosebit de important să se examineze efectele exercițiului asupra rezultatelor legate de cancer pentru a consolida rolul exercițiului în acest grup de pacienți. Până în prezent, există un singur studiu publicat care raportează exercițiul asociat cu vascularizația tumorală normalizată. 90În plus, raportarea standardizată a AE în studiile în curs și, în special, la pacienții cu boală avansată rămâne esențială pentru a confirma siguranța exercițiului fizic la pacienții cu PanCa. De asemenea, ar fi util să se îmbunătățească raportarea variabilelor cheie ale exercițiilor fizice care sunt efectiv furnizate (inclusiv volumul, intensitatea, frecvența, tipul și durata), astfel încât să poată fi determinată conformitatea, ceea ce este din ce în ce considerat esențial în cercetarea oncologică a exercițiului. 91 , 92 În cele din urmă, dovezile inițiale sugerează că programele bazate pe sport sunt, de asemenea, asociate cu diverse beneficii la pacienții cu cancer (în principal de prostată și de sân). 93Prin urmare, investigarea activităților fizice alternative, altele decât modurile tradiționale de antrenament, se poate dovedi benefică în furnizarea unei game mai largi de activități în care pacienții cu PanCa pot participa în siguranță pentru a obține beneficii fizice și psihologice și pentru a îmbunătăți QoL.

Mergi la:

CONCLUZII

Dovezile actuale sugerează că antrenamentul este sigur și fezabil și are un efect benefic asupra diferitelor rezultate fizice și psihologice la pacienții cu PanCa. Cu toate acestea, deoarece pacienții cu PanCa sunt un grup de pacienți puțin studiat în cercetarea oncologică actuală, doar un număr mic de studii au fost incluse în această revizuire, mai mult de jumătate dintre ele fiind un raport de caz sau o serie de cazuri. În plus, a existat o mare eterogenitate a programelor de exerciții și a instrumentelor de măsurare în studiile incluse. Prin urmare, sunt necesare RCT-uri suplimentare cu o înaltă calitate metodologică și instrumente de măsurare omogene pentru a consolida și avansa constatările noastre.

Mergi la:

Material suplimentar

MATERIAL SUPLIMENTAR:

Click aici pentru a vizualiza. (619K, pdf)

Mergi la:

Note de subsol

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Conținutul digital suplimentar este disponibil pentru acest articol. Citările URL directe apar în textul tipărit și sunt furnizate în versiunile HTML și PDF ale acestui articol pe site-ul web al revistei ( www.pancreasjournal.com ).

Mergi la:

REFERINȚE

1. 

Allemani C Matsuda T Di Carlo V, et al.. Supravegherea globală a tendințelor în supraviețuirea cancerului 2000-14 (CONCORD-3): analiza înregistrărilor individuale pentru 37 513 025 de pacienți diagnosticați cu unul dintre cele 18 tipuri de cancer din 322 populație registre în 71 de țări . Lancet . 2018; 391 :1023–1075. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Bray F Ferlay J Soerjomataram I, et al.. Statistici globale de cancer 2018: estimări GLOBOCAN de incidență și mortalitate la nivel mondial pentru 36 de cancere în 185 de țări . CA Cancer J Clin . 2018; 68 :394–424. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Colaboratori GBDPC . Povara globală, regională și națională a cancerului pancreatic și factorii săi de risc atribuiți în 195 de țări și teritorii, 1990-2017: o analiză sistematică pentru studiul povara globală a bolii 2017 . Lancet Gastroenterol Hepatol . 2019; 4 :934–947. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Halloran CM Ghaneh P Bosonnet L, și colab.. Complicații ale rezecției cancerului pancreatic . Dig Surg . 2002; 19 :138–146. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Reyes-Gibby CC Chan W Abbruzzese JL, și colab.. Modele de simptome auto-raportate la pacienții cu cancer pancreatic care primesc chimioradiere . J Gestionarea simptomelor durerii . 2007; 34 :244–252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Clark KL Loscalzo M Trask PC, și colab.. Distress psihologic la pacienții cu cancer pancreatic—un grup nestudiat . Psihooncologie . 2010; 19 :1313–1320. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Cooper AB Slack R Fogelman D, et al.. Caracterizarea modificărilor antropometrice care apar în timpul terapiei neoadjuvante pentru cancerul pancreatic potențial rezecabil . Ann Surg Oncol . 2015; 22 :2416–2423. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Akizuki N Shimizu K Asai M, et al.. Prevalența și factorii predictivi ai depresiei și anxietății la pacienții cu cancer pancreatic: un studiu longitudinal . Jpn J Clin Oncol . 2016; 46 :71–77. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Clauss D Tjaden C Hackert T, et al.. Fitness cardiorespiratory și forța musculară la pacienții cu cancer pancreatic . Suport pentru îngrijirea cancerului . 2017; 25 :2797–2807. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Kleeff J Korc M Apte M, et al.. Cancerul pancreatic . Nat Rev Dis Primers . 2016; 2 :16022. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Ozola Zalite I Zykus R Francisco Gonzalez M, și colab.. Influența cașexiei și a sarcopeniei asupra supraviețuirii în adenocarcinomul ductal pancreatic: o revizuire sistematică . Pancreatologie . 2015; 15 :19–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Henderson SE, Makhijani N, Mace TA. Cașexia indusă de cancerul pancreatic și modele relevante de șoarece . Pancreasul . 2018; 47 :937–945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Wolfgang CL Herman JM Laheru DA, et al.. Progrese recente în cancerul pancreatic . CA Cancer J Clin . 2013; 63 :318–348. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Keane MG Horsfall L Rait G, et al.. Un studiu caz-control care compară incidența simptomelor precoce în cancerul pancreatic și al tractului biliar . BMJ Open . 2014; 4 :e005720. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Muller-Nordhorn J Roll S Bohmig M, et al.. Calitatea vieții legate de sănătate la pacienții cu cancer pancreatic . Digestia . 2006; 74 :118–125. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Deng Y Tu H Pierzynski JA, et al.. Determinanți și valoarea prognostică a calității vieții la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic . Eur J Cancer . 2018; 92 :20–32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Neoptolemos JP Kleeff J Michl P, et al.. Evoluții terapeutice în cancerul pancreatic: perspective actuale și viitoare . Nat Rev Gastroenterol Hepatol . 2018; 15 :333–348. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Diouf M Filleron T Pointet AL, et al.. Valoarea prognostică a calității vieții legate de sănătate la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic: o metodologie forestieră aleatorie . Qual Life Res . 2016; 25 :1713–1723. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Vickers MM Lee C Tu D, et al.. Semnificația punctului de referință și a modificării scorurilor de calitate a vieții în prezicerea rezultatelor clinice într-un studiu internațional de fază III al cancerului pancreatic avansat: NCIC CTG PA.3 . Pancreatologie . 2016; 16 :1106–1112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Speck RM Courneya KS Masse LC, et al.. O actualizare a studiilor de activitate fizică controlată la supraviețuitorii de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză . J Cancer Surviv . 2010; 4 :87–100. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Singh F Newton RU Galvao DA, și colab.. O revizuire sistematică a studiilor de intervenție a exercițiilor pre-chirurgicale la pacienții cu cancer . Surg Oncol . 2013; 22 :92–104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Buffart LM Kalter J Sweegers MG, et al.. Efectele și moderatorii exercițiului asupra calității vieții și funcției fizice la pacienții cu cancer: o meta-analiză a datelor individuale ale pacientului a 34 de RCT . Cancer Treat Rev. 2017; 52 :91–104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Hilfiker R Meichtry A Eicher M, și colab.. Exerciții și alte intervenții non-farmaceutice pentru oboseala legată de cancer la pacienții în timpul sau după tratamentul cancerului: o revizuire sistematică care încorporează o meta-analiză indirectă de comparații . Br J Sports Med . 2018; 52 :651–658. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Nadler MB Desnoyers A Langelier DM, et al.. Efectul exercițiului asupra calității vieții, oboselii, funcției fizice și siguranței în cancerele tumorale solide avansate: o meta-analiză a studiilor de control randomizate . J Gestionarea simptomelor durerii . 2019; 58 :899–908 e897. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Fearon K, Arends J, Baracos V. Înțelegerea mecanismelor și opțiunilor de tratament în cașexia cancerului . Nat Rev Clin Oncol . 2013; 10 :90–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Solheim TS Laird BJA Balstad TR, et al.. Un studiu randomizat de fezabilitate de fază II a unei intervenții multimodale pentru gestionarea cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic . J Caşexie Sarcopenie Muşchi . 2017; 8 :778–788. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Naito T Mitsunaga S Miura S, et al.. Fezabilitatea intervențiilor multimodale timpurii pentru pacienții vârstnici cu cancer pulmonar pancreatic avansat și fără celule mici . J Caşexie Sarcopenie Muşchi . 2019; 10 :73–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Segal R Zwaal C Green E, și colab.. Exercițiu pentru persoanele cu cancer: un ghid de practică clinică . Curr Oncol . 2017; 24 :40–46. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Hayes SC Newton RU Spence RR, et al.. Exercițiul și știința sportului Declarația de poziție din Australia: medicina exercițiului în managementul cancerului . J Sci Med Sport . 2019; 22 :1175–1199. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Campbell KL Winters-Stone KM Wiskemann J, et al.. Ghiduri de exerciții pentru supraviețuitorii de cancer: declarație de consens de la masa rotundă multidisciplinară internațională . Med Sci Sports Exercice . 2019; 51 :2375–2390. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Christensen JF, Simonsen C, Hojman P. Exercițiu de antrenament în controlul și tratamentul cancerului . Compr Physiol . 2018; 9 :165–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

O’Neill L Reynolds S Sheill G, et al.. Funcția fizică la pacienții cu cancer rezecabil de pancreas și ficat-o revizuire sistematică . J Cancer Surviv . 2020; 14 :527–544. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Liberati A Altman DG Tetzlaff J, et al.. Declarația PRISMA pentru raportarea revizuirilor sistematice și meta-analizelor studiilor care evaluează intervențiile de îngrijire a sănătății: explicație și elaborare . Ann Intern Med . 2009; 151 :W65–W94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Practică eficientă Cochrane și organizarea îngrijirii (EPOC) . Formular de colectare a datelor [EPOC Resources for review authors] . 2013. Disponibil la: https://epoc.cochrane.org/resources/epoc-resources-review-authors . Accesat 21 ianuarie 2020.35. 

Legea M Stewart D Pollock N, et al.. Formular de revizuire critică – studii cantitative . 2015. Disponibil la: https://srs-mcmaster.ca/research/evidence-based-practice-research-group/#JCdGCOIe . Accesat 10 aprilie 2020.36. 

Klotz SGR Schön M Ketels G, și colab.. Managementul fizioterapiei pacienților cu durere pelvină cronică (CPP): o revizuire sistematică . Practica Teoria Fizioterelor . 2019; 35 :516–532. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Corsini N Neylon K Tian EJ, et al.. Impactul rezumatelor tratamentului pentru supraviețuitorii de cancer: o revizuire sistematică . J Cancer Surviv . 2020; 14 :405–416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Fernandez-Lazaro D Mielgo-Ayuso J Seco Calvo J, și colab.. Modularea leziunilor musculare induse de efort, a inflamației și a markerilor oxidativi prin suplimentarea cu curcumină într-o populație activă fizic: o revizuire sistematică . Nutrienți . 2020; 12 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Yeo TP Burrell SA Sauter PK, et al.. Un program progresiv de mers după rezecție îmbunătățește semnificativ oboseala și calitatea vieții legate de sănătate la pacienții cu cancer de pancreas și periampular . J Am Coll Surg . 2012; 214 :463–475. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Cormie P Spry N Jasas K, et al.. Exercițiul ca medicament în managementul cancerului pancreatic: un studiu de caz . Med Sci Sports Exercice . 2014; 46 :664–670. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Ngo-Huang A Parker NH Wang X, și colab.. Exerciții la domiciliu în timpul terapiei preoperatorii pentru cancerul pancreatic . Langenbecks Arch Surg . 2017; 402 :1175–1185. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Niels T Tomanek A Schneider L, et al.. Exercițiul îmbunătățește rezultatele pacientului la pacienții cu cancer pancreatic avansat în timpul tratamentului medical . Tulburarea pancreasului Ther . 2018; 8 :193. [ Google Scholar ]43. 

Marker RJ Peters JC Purcell WT, et al.. Efectele exercițiului preoperator asupra aptitudinii fizice și compoziției corporale la supraviețuitorii cancerului pancreatic care primesc terapie neoadjuvantă: o serie de cazuri . Reabilitare Oncol . 2018; 36 :E1–E9. [ Google Scholar ]44. 

Wiskemann J Clauss D Tjaden C, și colab.. Antrenamentul cu rezistență progresivă pentru a afecta fitnessul fizic și greutatea corporală la pacienții cu cancer pancreatic: un studiu controlat randomizat . Pancreasul . 2019; 48 :257–266. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Steindorf K Clauss D Tjaden C, et al.. Calitatea vieții, oboseala și problemele de somn la pacienții cu cancer pancreatic: un studiu randomizat asupra efectelor exercițiilor fizice . Dtsch Arztebl Int . 2019; 116 :471–478. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​McLaughlin M, Christie A, Campbell A. Raport de caz de exercițiu pentru atenuarea efectelor secundare ale tratamentului pentru cancerul pancreatic . Caz Rep Oncol . 2019; 12 :845–854. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Ngo-Huang A Parker NH Bruera E, et al.. Preabilitarea exercițiului la domiciliu în timpul tratamentului preoperator pentru cancerul pancreatic este asociată cu îmbunătățirea funcției fizice și a calității vieții . Integr Cancer Ther . 2019; 18 :1534735419894061. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Fearon K Strasser F Anker SD, et al.. Definiția și clasificarea cașexiei canceroase: un consens internațional . Lancet Oncol . 2011; 12 :489–495. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Mourtzakis M Prado CM Lieffers JR, et al.. O abordare practică și precisă a cuantificării compoziției corporale la pacienții cu cancer folosind imagini de tomografie computerizată obținute în timpul îngrijirii de rutină . Appl Physiol Nutr Metab . 2008; 33 :997–1006. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Fried LP Tangen CM Walston J, și colab.. Fragilitate la adulții în vârstă: dovezi pentru un fenotip . J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 2001; 56 :M146–M156. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Comitetul Consultativ pentru Ghidurile de Activitate Fizică . Raportul Comitetului Consultativ al Ghidurilor de Activitate Fizica . Washington, DC: Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA; 2008. [ Google Scholar ]52. 

Ware JE Snow KK Kosinski M, et al.. SF-36 Health Survey: Manual and Interpretation Guide . Boston, MA: New England Medical Center, Institutul de Sănătate; 1993. [ Google Scholar ]53. 

Hammerlid E, Taft C. Calitatea vieții legate de sănătate la supraviețuitorii pe termen lung a cancerului de cap și gât: o comparație cu normele populației generale . Br J Cancer . 2001; 84 :149–156. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Bunevicius A. Fiabilitatea și validitatea Chestionarului de anchetă de sănătate SF-36 la pacienții cu tumori cerebrale: un studiu transversal . Rezultate de viață de calitate în sănătate . 2017; 15:92 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Regele MT. Interpretarea scorurilor din Chestionarul EORTC pentru calitatea vieții QLQ-C30 . Qual Life Res . 1996; 5 :555–567. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Osoba D Rodrigues G Myles J, et al.. Interpretarea semnificației schimbărilor în scorurile de calitate a vieții legate de sănătate . J Clin Oncol . 1998; 16 :139–144. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Reni M Braverman J Hendifar A, et al.. Evaluarea diferențelor minime importante (MID) pentru Modulul pentru Cancerul Pancreatic al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC) (PAN26) la pacienții cu adenocarcinom pancreatic rezecat chirurgical . Ann Oncol . 2019; 30 :262–262. [ Google Scholar ]58. 

Steel JL Eton DT Cella D, et al.. Modificări semnificative clinic în calitatea vieții legate de sănătate la pacienții diagnosticați cu carcinom hepatobiliar . Ann Oncol . 2006; 17 :304–312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Cella D Eton DT Lai JS, et al.. Combinarea metodelor bazate pe ancora și distribuție pentru a obține diferențe minime importante din punct de vedere clinic pe scalele de anemie și oboseală de evaluare funcțională a terapiei cancerului (FACT) . J Gestionarea simptomelor durerii . 2002; 24 :547–561. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Khanna D Pope JE Khanna PP, et al.. Diferența minim importantă pentru scara analogă vizuală a oboselii la pacienții cu artrită reumatoidă urmată într-o practică clinică academică . J Reumatol . 2008; 35 :2339–2343. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. 

Purcell A Fleming J Bennett S, et al.. Determinarea criteriilor minime de diferență clinic importante pentru inventarul de oboseală multidimensională într-o populație de radioterapie . Suport pentru îngrijirea cancerului . 2010; 18 :307–315. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Lemay KR Tulloch HE Pipe AL, et al.. Stabilirea diferenței minime importante din punct de vedere clinic pentru Scala de anxietate și depresie spitalicească la pacienții cu boli cardiovasculare . J Cardiopulm Rehabil Prev . 2019; 39 :E6–E11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Araújo Oliveira AL Rebelo P Paixão C, și colab.. Diferență minimă importantă din punct de vedere clinic folosind maximum de o singură repetiție în BPOC . Eur Respir J . 2019; 54 :PA1205. [ Google Scholar ]64. 

Jones SE Kon SSC Canavan JL, et al.. Testul sit-to-stand cu cinci repetiții ca măsură de rezultat funcțional în BPOC . Toraxul . 2013; 68 :1015–1020. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. 

Zanini A Crisafulli E D’Andria M, et al.. Diferență minimă importantă clinic în testul sit-to-stand de 30 de secunde după reabilitarea pulmonară la pacienții cu BPOC . Eur Respir J . 2018; 52 . [ Google Scholar ]66. 

Bohannon RW, Crouch R. Diferența minimă importantă din punct de vedere clinic pentru modificarea distanței de test de mers pe jos de 6 minute a adulților cu patologie: o revizuire sistematică . J Eval Clin Pract . 2017; 23 :377–381. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Puhan MA Chandra D Mosenifar Z, et al.. Diferența minimă importantă a testelor de efort în BPOC severă . Eur Respir J . 2011; 37 :784–790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Puente-Maestu L Palange P Casaburi R, et al.. Use of exercise testing in the evaluation of interventional efficacy: an official ERS statement . Eur Respir J . 2016; 47 :429–460. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Kwon S Perera S Pahor M, et al.. Ce este o schimbare semnificativă în performanța fizică? Constatări dintr-un studiu clinic la adulți în vârstă (studiul LIFE-P) . J Nutr Health Aging . 2009; 13 :538–544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Tilson JK Sullivan KJ Cen SY, et al.. Îmbunătățirea semnificativă a vitezei de mers în timpul primelor 60 de zile după accident vascular cerebral: diferență minimă importantă clinic . Phys Ther . 2010; 90 :196–208. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Pardasaney PK Latham NK Jette AM, et al.. Sensibilitatea la schimbare și receptivitatea a patru măsuri de echilibru pentru adulții în vârstă care locuiesc în comunitate . Phys Ther . 2012; 92 :388–397. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Heywood R, McCarthy AL, Skinner TL. Siguranța și fezabilitatea intervențiilor de exerciții fizice la pacienții cu cancer avansat: o revizuire sistematică . Suport pentru îngrijirea cancerului . 2017; 25 :3031–3050. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Olivier C Grosbois JM Cortot AB, et al.. Fezabilitatea reală a reabilitării pulmonare la domiciliu la pacienții tratați cu chimioterapie cu cancer toracic: un studiu pilot . BMC Cancer . 2018; 18 :178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Craft LL Vaniterson EH Helenowski IB, și colab.. Efectele exercițiului asupra simptomelor depresive la supraviețuitorii de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2012; 21 :3–19. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. 

Carayol M Bernard P Boiche J, et al.. Efectul psihologic al exercițiului fizic la femeile cu cancer de sân care primesc terapie adjuvantă: care este doza optimă necesară? Ann Oncol . 2013; 24 :291–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. 

Yeh ML Chung YC Hsu MYF, et al.. Cuantificarea distresului psihologic în rândul pacienților cu cancer în intervenții și scale: o revizuire sistematică . Curr Durere Cefalee Rep . 2014; 18 :399. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Wipfli BM, Rethorst CD, Landers DM. Efectele anxiolitice ale exercițiilor fizice: o meta-analiză a studiilor randomizate și o analiză doză-răspuns . J Sport Exerc Psychol . 2008; 30 :392–410. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. 

Rethorst CD, Wipfli BM, Landers DM. Efectele antidepresive ale exercițiilor fizice: o meta-analiză a studiilor randomizate . Sports Med . 2009; 39 :491–511. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Schonfeld P Brailovskaia J Bieda A, et al.. Efectele stresului zilnic asupra sănătății mentale pozitive și negative: mediere prin autoeficacitate . Int J Clin Health Psychol . 2016; 16 :1–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. 

Dishman RK. Activitatea fizică și sănătatea publică: sănătatea mintală . Căutare . 1995; 47 :362–385. [ Google Scholar ]81. 

Di Marco M Rubbi I Baldi A, și colab.. Evaluarea oboselii la pacienții cu cancer pancreatic care primesc tratament cu chimioterapie: un studiu observațional transversal . Acta Biomed . 2018; 89 :18–27. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

Mohamady HM, Elsisi HF, Aneis YM. Impactul exercițiilor aerobe de intensitate moderată asupra anemiei induse de chimioterapie la femeile în vârstă cu cancer de sân: un studiu clinic controlat randomizat . J Adv Res . 2017; 8 :7–12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. 

Ahlberg K Ekman T Gaston-Johansson F, et al.. Evaluarea și managementul oboselii asociate cancerului la adulți . Lancet . 2003; 362 :640–650. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Minnella EM Awasthi R Loiselle SE, et al.. Efectul exercițiului și preabilitarea nutriției asupra capacității funcționale în chirurgia cancerului esofagogastric: un studiu clinic randomizat . JAMA Surg . 2018; 153 :1081–1089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. 

Marschner N Zacharias S Lordick F, et al.. Asocierea progresiei bolii cu calitatea vieții legate de sănătate în rândul adulților cu cancer de sân, plămân, pancreas și colorectal . JAMA Netw Open . 2020; 3 :e200643. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. 

Gerritsen JK, Vincent AJ. Exercițiile fizice îmbunătățesc calitatea vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate . Br J Sports Med . 2016; 50 :796–803. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Peddle-McIntyre CJ Singh F Thomas R, și colab.. Exercițiu de antrenament pentru cancer pulmonar avansat . Cochrane Database Syst Rev. 2019; 2 :CD012685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. 

Dunne RF Loh KP Williams GR, et al.. Cașexia și sarcopenia la adulții în vârstă cu cancer: o revizuire cuprinzătoare . Cancer (Basel) . 2019;11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. 

Peixoto da Silva S Santos JMO Costa ESMP, et al.. Cașexia cancerului și patofiziologia sa: legături cu sarcopenia, anorexia și astenia . J Caşexie Sarcopenie Muşchi . 2020; 11 :619–635. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. 

Florez Bedoya CA Cardoso ACF Parker N, și colab. Exercițiul în timpul terapiei preoperatorii crește vascularitatea tumorii la pacienții cu tumori pancreatice . Rep științific . 2019; 9 :13966. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. 

Nilsen TS Scott JM Michalski M, și colab.. Metode noi de raportare a dozei de exercițiu și a aderenței: o analiză exploratorie . Med Sci Sports Exercice . 2018; 50 :1134–1141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. 

Fairman CM Nilsen TS Newton RU, et al.. Raportarea dozei de antrenament de rezistență, aderență și toleranță în oncologia exercițiului . Med Sci Sports Exercice . 2020; 52 :315–322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Luo H Galvao DA Newton RU, et al.. Medicina sportivă în prevenirea și managementul cancerului . Integr Cancer Ther . 2019; 18 :1534735419894063. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Terapia fotodinamică pentru adenocarcinomul ductal pancreatic

Cancer (Basel). 2021 septembrie; 13(17): 4354.

Publicat online 28 august 2021. doi:  10.3390/cancers13174354 PMC8431269 PMID:34503165

Vida Karimnia , Frank J. Slack , 2 și Jonathan P. Celli 1, *Sumit Sahni, editor academic , Anubhav Mittal, 

editor academic , Jaswinder Samra, editor academic și Michael Höpfner, editor academic

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Rezumat simplu

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este printre cele mai letale dintre cancerele umane. Numeroase studii clinice care evaluează diferite combinații de chimioterapie și agenți țintiți și radioterapie nu au reușit să ofere îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii. Cu toate acestea, un număr tot mai mare de studii au indicat că terapia fotodinamică (PDT) poate fi o abordare viabilă pentru tratamentul unor tumori pancreatice. PDT, care utilizează lumina pentru a activa un agent fotosensibilizant în țesutul țintă, a cunoscut o adoptare pe scară largă, în primul rând pentru aplicații dermatologice și alte aplicații în care livrarea luminii superficiale este relativ simplă. Cu toate acestea, progresele în furnizarea luminii prin fibră optică și dozimetrie au fost valorificate pentru a permite PDT chiar și pentru zonele interne dificile, inclusiv pancreasul.

Abstract

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este printre cele mai letale dintre cancerele umane. Studiile clinice cu diferite chimioterapie, radioterapie, agenți țintiți și strategii combinate nu au reușit, în general, să ofere o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii pacienților cu boală nerezecabilă. Terapia fotodinamică (PDT) este o abordare bazată pe fotochimie care permite uciderea selectivă a celulelor folosind agenți de localizare a tumorii activați de lumină vizibilă sau infraroșie apropiată. În ultimii ani, studiile clinice au demonstrat fezabilitatea tehnică a PDT pentru pacienții cu PDAC local avansat, în timp ce un număr tot mai mare de literatură preclinică a arătat că PDT poate depăși rezistența la medicamente și poate viza boli problematice și agresive. Dovezile emergente sugerează, de asemenea, capacitatea PDT de a viza stroma PDAC, despre care se știe că acționează atât ca o barieră în calea administrării medicamentelor, cât și ca partener de semnalizare care promovează tumora. Aici, trecem în revistă literatura care indică un rol emergent al PDT în managementul clinic al PDAC, inclusiv potențialul de combinare cu alți agenți vizați și medicamentul ARN.

Cuvinte cheie:

Mergi la:

1. Introducere

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este printre cele mai letale dintre tumorile maligne umane, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de aproximativ 10% în SUA [ 1 , 2 ]. Intervenția chirurgicală este posibilă doar la 20% până la 30% dintre pacienți și opțiunile sunt limitate în special pentru pacienții cu boală nerezecabilă [ 3 ]. Acolo unde este posibilă rezecția, se efectuează procedura Whipple sau pancreaticoduodenectomia, în care se îndepărtează capul pancreasului, duodenul, vezica biliară și canalul biliar. Aceasta este o procedură complexă cu un impact semnificativ asupra calității vieții [ 4 , 5]. Practic, toate studiile clinice cu medicamente pentru chimioterapie, agenți țintiți și combinații nu au reușit să ofere îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii și majoritatea pacienților ajung în cele din urmă să primească tratament paliativ [ 6 , 7 ].

Pentru pacienții cu boală avansată, tratamentul paliativ a implicat în mod tradițional chimioterapia fie cu 5-fluorouracil (5-FU) fie cu gemcitabină. Într-un studiu clinic raportat în 1997, s-a descoperit că gemcitabina oferă un avantaj ușor de supraviețuire (mediană = 5,65 luni) în comparație cu 5-FU (mediană = 4,41 luni) și o îmbunătățire modestă a calității vieții [ 8 ].]. De atunci, gemcitabina a devenit un suport pentru îngrijirea paliativă a PDAC avansat. Mai recent, a fost folosit un cocktail multimedicament numit FOLFIRINOX, care este combinația de 5-FU cu alte trei regimuri de chimioterapie (oxaliplatin, irinotecan și leucovorin). În comparație cu gemcitabină, regimul FOLFIRINOX realizează un beneficiu semnificativ în supraviețuirea medie de 11,1 luni față de 6,8 luni pentru gemcitabină, deși cu efecte toxice semnificativ crescute, făcându-l o opțiune viabilă numai pentru pacienții care sunt altfel relativ sănătoși [ 9 ]. Într-un studiu ulterior, s-a observat că beneficiul de supraviețuire a fost îmbunătățit în continuare folosind o combinație modificată de FOLFIRINOX [ 10 ]. Colectiv, aceste rezultate indică faptul că rămâne o nevoie urgentă de strategii pentru a depăși această boală.

Această revizuire se concentrează asupra literaturii clinice și preclinice care explorează rolul potențial al terapiei fotodinamice (PDT) în managementul clinic al PDAC. PDT este o modalitate bazată pe fotochimie care distruge selectiv țesutul țintă prin excitarea unui fotosensibilizator (PS) cu lumină de o lungime de undă adecvată. PS este de obicei administrat intravenos urmat de o perioadă de întârziere pentru a permite acumularea în tumoră înainte de iradiere utilizând un sistem de eliberare luminoasă adecvat țesutului țintă. În timp ce PS în sine se acumulează de preferință în țesuturile maligne, se obține un grad suplimentar de selectivitate prin direcționarea luminii către țesutul țintă (figura 1) [ 11 ]. Modul exact de livrare a luminii depinde foarte mult de locul anatomic al tratamentului. Pentru tratamentul cancerului pancreatic, livrarea luminii laser este realizată prin fibre optice interstițiale plasate direct în leziune fie sub ghidare CT, fie sub ultrasunete endoscopic [ 12 , 13 ], așa cum se discută mai detaliat mai jos.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-04354-g001.jpg

figura 1

Schema fluxului de lucru PDT. După administrarea PS, există o perioadă de întârziere în care PS se acumulează în țesutul malign, urmată de activarea luminii la locul țintă.

PDT a fost aprobat de Administrația Statelor Unite pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru a trata pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici, cancer esofagian și cheratoză actinic, precum și degenerescență maculară legată de vârstă [ 14 , 15 , 16 ]. Studiile clinice au demonstrat, de asemenea, eficacitatea PDT pentru mezoteliom, prostată, vezică urinară, cancer de creier și cancer de cap și gât, precum și infecții bacteriene, fungice și virale [ 16 , 17 , 18 , 19 ]]. În multe cazuri, agenții fotosensibilizanți sunt, de asemenea, utilizați în afara etichetei, cu succese remarcate de către medicii care se simt confortabil cu administrarea de fotomedicină și lumină cu laser. În această revizuire, ne concentrăm în mod special asupra stării preclinice și clinice a PDT pentru tratamentul cancerului pancreatic, o boală letală care prezintă provocări multiple pentru tratamentul prin orice modalitate. Vom examina în mod specific modul în care biologia cancerului pancreatic, care se caracterizează printr-o implicare proeminentă a stromalei, prezintă provocări pentru livrarea medicamentelor și implicații și oportunități pentru PDT.

Mergi la:

2. Mecanismul PDT și implementarea clinică

Când moleculele PS absorb lumina, ele sunt supuse excitației de la starea fundamentală la o stare excitată, în funcție de lungimea de undă a fotonului incident. Moleculele excitate scad rapid înapoi la nivelul lor de vibrație cel mai scăzut al stării excitate electronice din care pot reveni la starea fundamentală fie prin dezintegrare neradiativă, fie prin emiterea de fotoni cu lungime de undă mai mare și energie mai mică (fluorescență). Aceste procese au o durată de viață scurtă (de ordinul nanosecundelor) și nu duc la fotochimie ulterioară. Cu toate acestea, emisia de fluorescență din PS, ca fluorofor de localizare a tumorii, este de neprețuit în scopuri imagistice, așa cum a fost revizuită pe larg în altă parte [ 20 ].]. O altă posibilitate este ca moleculele PS excitate să treacă printr-o traversare intersistem într-o stare de triplet excitat. Durata de viață a acestor stări este lungă (de ordinul microsecundelor sau milisecundelor), deoarece stările de spin sunt paralele în loc de anti-paralele. Astfel, este interzis ca moleculele PS să revină la starea fundamentală. În schimb, ei ar putea fie să inițieze reacții fotochimice prin transferul de electroni pentru a forma specii reactive de oxigen (ROS) (tip 1), fie să-și transfere energia moleculei de oxigen triplet în starea fundamentală ( 3 O 2 ) pentru a da naștere moleculei de oxigen singlet ( 1 ). O 2 ) prin călire prin coliziune (tip 2). Aceste produse sunt foarte reactive și pot provoca toxicitate celulară (Figura 2) [ 20 , 21 ]. Deși PS de tip 1 sunt eficiente chiar și într-un mediu hipoxic, toate PS actuale aprobate clinic, inclusiv cele care au fost studiate pentru cancerul pancreatic, transmit toxicitate în primul rând prin mecanismul de tip 2 [ 22 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-04354-g002.jpg

Figura 2

Fotofizica și fotochimia PDT-ului. Săgețile verticale din casete indică stările de spin a electronilor.

PDT oferă mai multe avantaje inerente. În funcție de localizarea PS, PDT poate deteriora sau modifica direct ținte în celulele tumorale. În plus, deoarece lumina vizibilă sau aproape infraroșie utilizată în PDT este neionizantă, PDT nu poartă toxicitatea acumulată asociată cu radioterapie [ 12 , 23 ]. Cu toate acestea, spre deosebire de radiațiile ionizante, o provocare remarcată cu PDT este pătrunderea limitată a lungimilor de undă roșii și infraroșii apropiate în țesut. Livrarea luminii pentru locurile interne, cum ar fi pancreasul, necesită o planificare atentă a tratamentului și dozimetrie, deși soluții inovatoare au fost dezvoltate și validate clinic, așa cum se discută mai jos.

Mergi la:

3. PDT pentru cancerul pancreatic: dezvoltare preclinica timpurie

PDT pentru cancerul pancreatic a fost evaluat folosind o mare varietate de modele preclinice și agenți fotosensibilizanți. PS-urile de prima generație testate pe cancerul pancreatic au fost molecule organice simple cu selectivitate inerentă moderată pentru țesuturile neoplazice. Mai mulți agenți PS, cum ar fi derivatul hematoporfirinei (HpD), eterul dihematoporfirinei (DHE) și Photofrinul au avut un dezavantaj de a provoca fotosensibilitate a pielii de până la 2-3 luni [ 24 ].]. Mai mult, necroza produsă în cancerul pancreatic în unele studii pe animale (rozătoare) folosind DHE, feoforbide A și ftalocianină sulfonată de aluminiu (AlSPc) a provocat complicații notabile, cum ar fi perforația duodenală, datorită acumulării semnificative de PS în țesutul din jur. Cu toate acestea, utilizarea unei doze mai mici de PS a redus semnificativ daunele. Acest lucru ar putea fi evitat prin protejarea duodenului în timpul expunerii la lumină și, de asemenea, a fost considerat mai puțin probabil să fie problematic în duodenul uman, care este mult mai gros decât duodenul în modelele animale utilizate în studii [ 24 , 25 , 26 , 27 ]]. Această lucrare a subliniat în general importanța selecției PS și a strategiei de livrare a luminii. După cum se discută mai jos, aceste studii preclinice timpurii au deschis calea pentru munca clinică în plus față de investigația preclinică amplă și continuă a răspunsului PDAC la PDT și combinații PDT cu alte tratamente pentru PDAC.

Mergi la:

4. PDT clinică pentru cancerul pancreatic: planificare, ghidare și monitorizare a tratamentului

Pe parcursul ultimilor 20 de ani, s-au înregistrat progrese semnificative în utilizarea clinică a PDT pentru tratamentul cancerului pancreatic folosind diferiți fotosensibilizatori și strategii pentru a furniza lumină pancreasului. 

Un studiu clinic pilot al PDT pentru cancerul pancreatic a fost realizat de Bown et al. în 2002, la 16 pacienţi care au utilizat mezotetrahidroxifenilclorina (mTHPC) [ 12 ]. Pentru a depăși limitarea atenuării luminii în țesut, lumina a fost furnizată folosind fibre optice poziționate sub ghidaj tomografic computerizat (Figura 3A). Rezultatul a arătat o necroză tumorală substanțială. Durata mediană de supraviețuire după PDT a fost de 9,5 luni și nu a existat nicio mortalitate legată de tratament. 

Un studiu clinic mai recent de fază I/II a stabilit cu succes siguranța și fezabilitatea tehnică a PDT pentru PDAC local avansat folosind verteporfină [ 28 ]. Acest studiu a fost compus din două faze. Prima fază a fost dedicată stabilirii zonei de necroză pe baza dozei de lumină administrată pentru a alege cea mai bună doză de lumină pentru a doua parte a studiului care a utilizat fibre multiple. Cu doza aleasă de verteporfină de 0,4 mg kg -1 , scopul primei faze a fost obținerea unei doze ușoare pentru a produce o zonă de necroză de cel puțin 12 mm în diametru folosind doar o singură fibră. Au început cu o doză inițială de lumină de 5 J cm-1 și a dublat-o atâta timp cât nu a existat nicio dovadă de toxicitate la niciunul dintre pacienți. Rezultatele indică faptul că o necroză de 12 mm poate fi obținută la iradiere de 40 J cm -1 . În a doua fază a experimentului, lumina a fost livrată direct în tumoare prin mai multe fibre optice cu vârfuri difuzoare lungi de 1-2 cm poziționate subcutanat sub ghidare CT. Laserul de 690 nm a fost calibrat pentru a furniza 5 J cm -1de-a lungul fiecărui vârf difuzor al fibrei. Mai mult, deși unii pacienți care au fost tratați cu o singură fibră au prezentat complicații ușoare până la moderate după PDT, cum ar fi dureri abdominale, creștere tranzitorie a amilazei și diaree, nu au existat complicații severe legate de PDT. De fapt, niciun pacient nu a prezentat probleme cu fotosensibilitatea și nu a fost raportată nicio dovadă de obstrucție duodenală precoce. Pacienții care au fost tratați cu mai multe fibre, totuși, au prezentat dovezi de modificare inflamatorie de-a lungul tractului acului. Investigațiile au arătat că, deși intensitatea luminii în acele regiuni a fost semnificativ mai mică decât zonele de emisie, câmpurile suprapuse din cauza utilizării mai multor fibre au condus la acele zone să primească o doză mai mare decât pacienții tratați cu o singură fibră. În plus,

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-04354-g003.jpg

Figura 3

PDT interstițial percutan.

În planificarea tratamentelor PDT, dozimetria precisă este un aspect cheie. În plus, în cazul PDT, dozimetria poate fi o provocare, implicând interacțiuni complexe între lumină (și penetrarea luminii prin țesut) și concentrațiile locale de fotosensibilizant și oxigen, care sunt determinanți cheie ai eficacității clinice a PDT. Planificarea tratamentului necesită de obicei o combinație de măsurare clinică precisă a acestor componente, combinată cu simulare [ 29 ]. Într-un studiu clinic PDAC la care se face referire mai sus, imaginile CT cu contrast pre-tratament au fost utilizate pentru a analiza valorile diferenței de contrast și, în cele din urmă, pentru a analiza volumul leziunii induse de PDT [ 28 ].]. În general, măsurătorile dozimetriei pot fi clasificate fie ca dozimetrie explicită, implicită sau surogat (folosind un marker de dozimetrie împrumutat) [ 29 , 30 ]. În dozimetria explicită, principalele componente ale reacției fotodinamice (lumină, fotosensibilizator și oxigen) sunt măsurate direct și încorporate într-un model de doză. Dozimetria implicită ia în considerare efectele nemăsurabile pentru contribuția la livrarea dozei, cum ar fi fotoalbirea [ 31 ]. În dozimetria surogat, unii markeri vor fi împrumuți de practica clinică standard. De exemplu, cantitatea de absorbție a contrastului în CT ar putea prezice eficacitatea PDT. Ca rezultat, ar putea fi considerată o măsurătoare de dozimetrie surogat să prescrie doze de lumină pe baza contrastului pre-tratament.

Alte studii au profitat de proximitatea stomacului ca o cale de endoscopie la pancreas pentru PDT ghidat cu ultrasunete endoscopic (EUS) [ 32 ]. În această metodă, după injectarea porfimerului de sodiu, o fibră de diametru mic cu un difuzor de lumină cilindric este trecută prin acul EUS și folosită pentru a ilumina țesutul cu lumină laser (Figura 3B). Choi și colab. a raportat primul studiu clinic de EUS-PDT în cancerul pancreatic. Volumul mediu de necroză produs de PDT în acel studiu a fost de 4,0 cm 3 [ 33 ]. Un studiu clinic recent de fază I al EUS-PDT mediată de porfimer sodiu, urmat de chimioterapie cu nab-paclitaxel și gemcitabină, pe pacienți cu cancer pancreatic local avansat, a demonstrat în continuare siguranța și fezabilitatea acestei metode34 ].]. Deși eficient, porfimerul de sodiu are un timp de înjumătățire lung pe scara zilelor, ceea ce duce la o durată prelungită a fotosensibilității cutanate după procedură. Tratamentul a dus la un timp mediu de supraviețuire fără progresie de 2,6 luni. Studiul a mai arătat că chimioterapia după EUS-PDT poate duce la reducerea stadiilor tumorii și, în cele din urmă, poate permite încercarea de rezecție chirurgicală. Beneficiind de timpul scurt de înjumătățire al verteporfinei pe scara orelor și de faptul că este un fotosensibilizant de a doua generație aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite, oferind în același timp un avantaj semnificativ de siguranță a pacientului, un studiu clinic publicat în 2021 a evaluat eficacitatea PDT mediată de verteporfină administrată sub îndrumarea EUS la pacienții cu cancer pancreatic local avansat 13 ]]. Acest studiu pilot a fost efectuat pe opt pacienți în stadiile 1-3. Tratamentul a rezultat ca zona de necroză tumorală să fie vizibilă pe CT după 48 de ore la majoritatea pacienților, precum și indici mai mici de hipertensiune portală stângă și implicare vasculară arterială. Studiul a concluzionat că PDT-ul mediat de verteporfină, ghidat de EUS, este o terapie sigură și promițătoare pentru a îmbunătăți răspunsul tumoral la pacienții selectivi cu cancer pancreatic care nu au răspuns la chimioterapie.

În mod colectiv, aceste studii indică fezabilitatea și siguranța utilizării clinice a PDT pentru cancerul pancreatic. Datele suplimentare dintr-un studiu de grup mai mare cu o varietate de condiții, cum ar fi diferite doze de energie, care nu au fost utilizate în aceste studii, vor ajuta la consolidarea factorilor optimi de procedură pacient.

Mergi la:

5. Rolul PDAC Stroma și Implicațiile pentru PDT

PDAC se caracterizează prin dezvoltarea unei strome fibrotice deosebit de dense, incluzând componente celulare și necelulare, cum ar fi celulele stelate pancreatice (PSC), care se diferențiază în celule fibroblastice eterogene, colagen de tip I, celule imune, adipocite și hialuronan [ 35 ] . Acest micromediu complex joacă roluri multiple în reglarea creșterii tumorii și a răspunsului la terapie și, așa cum sa discutat aici, prezintă provocări și oportunități pentru PDT.

O consecință importantă a reacției desmoplastice profunde în PDAC este impactul stresului compresiv din stroma fibrotică acumulată, nu numai asupra celulelor canceroase, ci și asupra vaselor de sânge și limfatice (Figura 4) [ 36 ]. Vasele de sânge și limfatice nefuncționale limitează drenajul din tumoră, determinând o presiune crescută a lichidului interstițial (IFP) [ 37 , 38 , 39 , 40 ]. Pe măsură ce IFP crește la valoarea presiunii microvasculare (MVP), transportul moleculelor către tumoră se oprește, ceea ce poate duce la impermeabilitatea unor părți mari ale tumorii PDAC la livrările terapeutice [ 41 ]. Aceste tumori hipovasculare sunt, de asemenea, foarte hipoxice, cu procentul de oxigen scăzând de la 7,5%, care este nivelul estimat în pancreasul normal, la 0,3% în tumora pancreatică [ 42 ].]. În timp ce țintirea vascularizației tumorale pe de o parte este o țintă pentru terapie, atunci când vascularizația este distrusă pentru a întrerupe nutriția în celulele canceroase, poate provoca, de asemenea, hipoxie prin stimularea mai multor căi de semnalizare [ 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ]. Rolul hipoxiei este și mai complicat în PDT, care necesită oxigen și poate, de asemenea, exacerba hipoxia în tumori prin consumul de oxigen care este deja prezent pentru a produce ROS.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-04354-g004.jpg

Figura 4

Micromediul tumoral biofizic.

Provocarea hipoxiei tumorale a motivat eforturile de a proiecta strategii de livrare/producere a oxigenului pentru a îmbunătăți răspunsul PDT în PDAC. De exemplu, au existat multe studii care utilizează microbule încărcate cu oxigen pentru a furniza oxigen micromediului tumoral [ 49 , 50 , 51 ]. În plus, deoarece pe măsură ce celulele progresează spre malignitate, ele devin capabile să producă o cantitate excesivă de H 2 O 2 , unele studii s-au concentrat pe producția de oxigen in situ prin reacția dintre H 2 O 2 și nanoparticule, nanotoze sau catalază [ 52 , 53 ]. , 54 ].

Stroma profundă și rigidă din PDAC nu numai că exacerba PS și livrarea de oxigen, dar poate reduce, de asemenea, orice livrare de medicamente către tumoră. Prima abordare pentru a îmbunătăți livrarea medicamentelor a fost să țintiți terapeutic componentele stromei. Această abordare a apărut mai târziu ca o sabie cu două tăișuri, deoarece, deși îndepărtarea stromei a crescut livrarea medicamentului către tumoră, a eliminat, de asemenea, barierele fizice și biochimice care au inhibat progresia tumorii [ 55 ]. O altă abordare a fost utilizarea blocanților receptorilor de angiotensină (ABR) care reduc TGF-p; astfel, inhibă producția de colagen [ 37 , 56]. Mai mult, țintirea receptorilor 1 și 2 din domeniul discoidinei (DDR1 și DDR2), care este o cale pentru promovarea progresiei tumorii, în paralel cu chimioterapia convențională, are potențialul de a îmbunătăți rezultatul tratamentului PDAC [ 57 ]. Semnalizarea ariciului sonic (Shh) este un alt factor important în dezvoltarea PDAC [ 58 ]. Modelul preclinic de șoarece al studiilor privind cancerul pancreatic a demonstrat o livrare mai bună a medicamentelor după inhibarea căii Shh [ 59 ]. Deși această abordare s-a arătat promițătoare într-un studiu clinic de fază I [ 60 ], ea a eșuat în faza II [ 61 ]. Mai mult, un studiu ulterior a demonstrat că inhibarea Shh a condus la accelerarea progresiei PDAC [ 62 ].]. O altă abordare pentru îmbunătățirea administrării medicamentelor și hipoxiei a fost remodelarea vaselor de sânge PDAC prin transformarea căii de semnalizare a factorului de creștere-β (TGF-β) care este implicată în adeziunea celulelor endoteliale vasculare tumorale la pericite (capilare) [ 63 , 64 ]. În plus, inelele heteroaromatice din PS-uri le fac predispuse la agregare, limitând astfel producția de ROS și scăzând fototoxicitatea [ 65 , 66 ]. Unele strategii inovatoare au depășit această provocare și prin încapsularea PS-urilor în nano purtători. Acest lucru poate facilita livrarea PS-urilor către tumoră sau celulele stromale vizate fără auto-stingere [ 67 , 68 , 69]. Rolul PDT în acest context este discutat mai târziu în această revizuire în secțiunea direcții emergente și viitoare.

Discuțiile între celulele PDAC și componentele celulare proeminente și interacțiunile mecanice dintre matricea extracelulară și PDAC au roluri vitale în creșterea tumorii, invazia și tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) [ 70 , 71 , 72 ]. Celulele stelate pancreatice (PSC) sunt un jucător cheie în micromediul tumoral PDAC [ 73 ].]. În pancreasul normal, PSC-urile rămân în general într-un fenotip repaus. În PDAC, PSC-ul repaus poate adopta un fenotip activat cu o funcție modificată dramatic ca participanți la diafonia tumorală-stromă paracrină. Stimularea prin TGF-β și EGF activează PSC-urile promovând proliferarea, migrarea și producția de laminină, fibronectină, colagen de tip I și III, contribuind la activarea comportamentului invaziv care este marcat de reglarea în jos a E-caderinei și reglarea în sus a N-caderinei, consecvent. cu EMT crescută și adoptarea unui fenotip mai mobil [ 74 , 75 ].

Deși rolul interacțiunilor dintre celulele PDAC și PSC-urile activate, care, prin diferențiere, sunt sursa majoră de fibroblaste asociate cancerului (CAF) în PDAC, a fost studiat pe larg, o înțelegere completă a eterogenității CAF și a rolurilor pe care diferitele subtipuri de CAF le joacă. este încă în curs de dezvoltare. Recent, studiile s-au concentrat pe coexistența a două subtipuri distincte de CAF în PDAC: CAF care exprimă un nivel ridicat de α-SMA care a fost implicat cu un rol de supresie tumorală și este localizat în principal adiacent celulelor canceroase (myCAF) și CAF care exprimă niveluri ridicate de citokine și chemokine, asociate cu comportamentul de promovare a tumorii și sunt situate mai departe de celulele canceroase (iCAF) [ 76 ].]. Un studiu in vivo al secvențierii ARN-ului unicelular pe PDAC a confirmat existența subtipurilor myCAF și iCAF și a identificat un nou subtip CAF numit CAF prezentatoare de antigen (apCAF) care poate activa celulele T CD4 + într-o manieră dependentă de antigen [ 77 ] . Studiul nostru anterior a arătat că, în timp ce răspunsul PDT a fost îmbunătățit în prezența a două fenotipuri fibroblastice (myCAF și iCAF), efectul a fost mai semnificativ în coculturi care au dat naștere la fenotipul iCAF, care au fost, de asemenea, cele mai chimiorezistente [ 78 ].

Supraexpresia și acumularea proteinelor ECM în PDAC contribuie la dezvoltarea unei strome fibrotice rigide, ceea ce duce nu numai la restricționarea fizică a penetrării medicamentului, ci și la mecanotransducția anormală în celulele canceroase [ 72 , 79 ]. Integrinele constituie o superfamilie de 24 de receptori heterodimerici de suprafață celulară și joacă un rol vital în transducerea semnalelor mecanice între componentele intracelulare și extracelulare [ 80 ]. Având în vedere că integrinele reglează proliferarea celulară, aderența, invazia și progresia cancerului, nu este surprinzător faptul că unele integrine au fost utilizate ca potențiale ținte terapeutice în PDAC [ 81 , 82 , 83 , 84 ]]. Deși au existat unele studii care s-au concentrat pe impactul PDT asupra integrinelor în diferite tipuri de cancer, nu au existat studii care să investigheze țintirea integrinelor cu PDT în PDAC [ 85 , 86 , 87 ].

Mai mult, este important de știut că atât proprietățile biofizice, cât și cele biochimice au un impact în cele din urmă asupra soartei tumorii. Deși rigiditatea asociată cu desmoplazia PDAC poate promova invazia și malignitatea, interacțiunile biochimice dintre celulele ECM și PDAC pot, de asemenea, regla creșterea tumorii și invazia celulară [ 88 , 89 , 90 , 91 ]. De exemplu, în modelele de cultură celulară 3D, invazia crescută a PDAC a fost observată într-un mediu mai moale (bogat în colagen I) în comparație cu un mediu mai rigid, bogat în laminină, subliniind importanța atât a proprietăților biochimice, cât și a celor mecanice ale ECM [ 92 , 93 ].]. Există, de asemenea, o distincție între activarea comportamentului invaziv (care poate fi promovat prin limitarea și rigiditatea materialului înconjurător) și invazia în sine, care necesită degradarea enzimatică (și, prin urmare, înmuierea) a ECM pentru a permite motilitatea invazivă. În mod remarcabil, în același studiu, s-a arătat că populațiile de celule rezistente la medicamente cu invazivitate crescută corelată cu creșterea EMT au fost, de asemenea, mai sensibile la PDT [ 92 ]. Acest lucru este în concordanță cu un raport anterior care a arătat, de asemenea, o creștere a EMT în celulele PDAC rezistente la medicamente [ 94 ].

Mergi la:

6. PDT în combinație cu alte terapii

Combinația de PDT cu medicamentele chimioterapice clasice s-a arătat promiță pentru sinergie și pentru a reduce potențial doza de chimioterapie și toxicitatea sistemică asociată [ 95 , 96 , 97 ]. Chimiorezistența în cancer este asociată parțial cu caracteristica de rezistență la moartea celulelor prin semnalizare antiapoptotică crescută [ 98 ]. S-a demonstrat că PDT țintește proteinele anti-apoptotice, cum ar fi BCL-2, înclinând astfel echilibrul către semnalizarea pro-apoptotică și făcând celulele canceroase mai receptive la chimioterapie [ 99 ]. Gemcitabina, deși oferă doar un beneficiu marginal de supraviețuire, a rămas tratamentul principal pentru cancerul pancreatic avansat [ 96 , 100 ].]. S-a demonstrat că combinația de PDT cu gemcitabină în doză mică a redus semnificativ volumul tumorii pancreatice fără niciun efect advers in vivo101 ]. Un studiu a investigat posibilitatea de a spori eficacitatea oxaliplatinei folosind derivați de benzoporfirina (BPD, verteporfină)-PDT în modele de cultură 3D [ 102 ].]. Rezultatele acestui studiu indică faptul că combinația acestor terapii a fost semnificativ mai eficientă în comparație cu oricare dintre terapii în monoterapie. Acest lucru s-a datorat mecanismelor citotoxice distincte ale acestor terapii. În timp ce oxaliplatina a indus deteriorarea ADN-ului, BPD-PDT a vizat în principal membrana mitocondrială și, ca urmare, nu a avut nicio suprapunere în toxicitatea agentului de chimioterapie. Acesta este un punct important de luat în considerare, deoarece oferă o mai bună gestionare a bolii țesutului sănătos. De asemenea, studiul a arătat că combinarea a două terapii distincte mecanic nu a garantat îmbunătățirea răspunsului la terapie și a subliniat necesitatea unor modele relevante din punct de vedere fiziologic pentru a evalua combinațiile. Efecte similare ale tratamentului au fost observate în alte modele de cancer care sugerează, în general, sinergizarea PDT-ului cu chimioterapiile pe bază de platină.103 , 104 , 105 , 106 ]. Mai mult, PDT și chimioterapia nu numai că au mecanisme distincte de acțiune în interiorul celulei, dar vizează și diferite celule din tumoră. Rezultatele unui model 3D de PDAC au arătat că, în timp ce chimioterapia a fost capabilă să scadă volumul viu al sferoidului, aproape că nu a avut niciun efect asupra celulelor invadatoare. Același studiu a arătat că rezultatul opus a fost adevărat pentru PDT, unde celulele invadatoare au murit cel mai mult după tratament [ 92 ]. În plus, s-a demonstrat că PDT este capabil să perturbe joncțiunile aderente dintre celulele canceroase [ 107 ].]. Acest lucru ar putea fi semnificativ dacă PDT este administrat înainte de chimioterapie, îmbunătățind transportul paracelular al medicamentului în noduli, precum și prin epuizarea stromei înconjurătoare, așa cum sa discutat mai devreme. În plus, utilizarea PDT ca pre-tratament în care producția de ROS pe bază de lumină prin proiectare nu este suficientă pentru a depăși pragul de citotoxicitate, dar provoacă un răspuns biologic. Această abordare, care a fost denumită amorsare fotodinamică (PDP), s-a dovedit că depășește rezistența la chimioterapie prin combinație cu activarea receptorului de vitamina D3 în micromediul tumorii pancreatice (TME) [ 108 ].

Pe lângă interacțiunea cu chimioterapiile clasice, PDT poate juca, de asemenea, un rol inerent complementar cu alte abordări bazate pe lumină. Terapia fototermală (PTT) este o tehnică terapeutică care utilizează agenți fototermici (de obicei aur) pentru a converti lumina absorbită în căldură, care induce moartea celulelor canceroase [ 109 , 110 ]. Această metodă în sine sau în combinație cu alte terapii a fost utilizată pentru cancerul pancreatic. Combinația dintre PDT și PTT oferă o strategie promițătoare pentru a îmbunătăți eficiența terapeutică în PDAC [ 111 ].]. Deși PTT în sine nu poate elimina toate celulele canceroase din tumoră din cauza căldurii constante pierdute de sângele circulant, atunci când este combinată cu PDT, poate compensa (pentru eficacitatea redusă) PDT dependentă de oxigen în tumora hipoxică [ 112 , 113 ]. ].

O provocare inerentă în tratamentul PDT al tumorilor solide este limitarea pătrunderii luminii în țesutul biologic. Terapia sonodinamică (SDT) este o altă strategie dependentă de ROS care funcționează pe baza interacțiunii sinergice dintre medicamente și ultrasunete. Datorită coeficientului de atenuare a țesutului relativ scăzut al ultrasunetelor, acesta poate pătrunde adânc în țesut [ 114 ]. O altă strategie dependentă de ROS este terapia chimiodinamică (CDT), care funcționează pe baza conversiei H 2 O 2 în radicali hidroxil toxici (OH) și duce la apoptoza celulară [ 115 ]. Combinația de PDT și SDT sau CDT sunt abordări relativ noi care pot depăși hipoxia în PDAC și, ca rezultat, pot spori generarea de ROS în cancerul pancreatic [ 116 ,117 , 118 ].

PDT este, de asemenea, favorabilă combinației cu terapia cu radiații (RT), cu care împărtășește dozimetrie similară și comunități suprapuse de practicieni și fizicieni medicali. De exemplu, s-a demonstrat că radiația Cerenkov produsă de razele X de înaltă energie care trec prin țesut poate activa PS [ 119 , 120 , 121 .]. Fotosensibilizatorii pentru PDT pot servi și ca radiosensibilizatori, oferind potențial o livrare îmbunătățită a radiațiilor către țesutul țintă, reducând în același timp doza totală de radiații. Combinația dintre PDT și RT a fost, de asemenea, explorată prin combinația inovatoare de nanoparticule radioluminiscente care sunt excitate în timpul RT cu raze X care pătrund în țesutul profund, producând luminiscență care, la rândul său, activează PS conjugat pentru a obține un efect PDT în doză mică în adâncime. țesut [ 122 ]. Un studiu recent asupra modelelor de cocultură 3D a cancerului pancreatic a investigat dacă PDT-ul se sinergizează cu RT atunci când este combinat în absența nanoparticulelor și a arătat efectul benefic al PDT asupra eficacității RT [ 123 ].]. Acest studiu sugerează potențialul PDT indus de nanoscintilator ca o altă strategie pentru tratamentul țesuturilor profunde, în care ambele terapii sunt activate simultan de radiațiile ionizante.

Terapia cu blocarea punctelor de control imun (ICB) a demonstrat răspunsuri promițătoare în mai multe tipuri de cancer. Un studiu recent a cercetat efectul PDT, RT și PTT asupra stimulării unui număr de efecte de modulare imunitar [ 124 ]. În cancerul pancreatic, cu toate acestea, terapia ICB a arătat beneficii limitate, deoarece TME-ul său s-a dovedit a fi foarte imunosupresor [ 125 ]. Efectele imunologice ale PDT, cum ar fi eliberarea de antigene și factori imunogeni din ROS generat, fac din PDT o opțiune interesantă pentru combinarea cu imunoterapia în tumori [ 126 ]. Într-un studiu de model de șoarece, aceștia au fost capabili să stimuleze activarea celulelor T și să depășească rezistența imună adaptivă prin combinarea PDT cu inhibitorul BRD4 (BID4i) [ 125 ].

Mergi la:

7. Direcții emergente și viitoare

Având în vedere rolul remarcat al stromei în progresia PDAC și ca o barieră în administrarea medicamentelor, conceptul de direcționare terapeutică a stromei PDAC a apărut ca o strategie potențial importantă. După cum sa discutat aici, mai multe linii de dovezi sugerează că PDT poate avea un rol de jucat în acest context. Într-un model de co-cultură PDAC 3D, s-a arătat că, în timp ce nodulii în prezența fibroblastelor erau mai chimiorezistenți, răspunsul PDT a fost îmbunătățit în prezența fibroblastelor [ 78 ]. Un alt studiu asupra PDAC cocultivat cu fibroblaste în monostrat a arătat moartea celulelor PDAC nesemnificativ mai mare în prezența fibroblastelor neactivate [ 127 ].]. Mai mult, un studiu a demonstrat că PDT nu numai că a epuizat fibroblastele stromale, dar a întrerupt și diafonia cu partenerii de semnalizare stromală care au condus la creșterea supraviețuirii tumorii [ 128 ]. Combinate cu dovezi suplimentare că PDT poate induce defalcarea componentelor ECM [ 129 ], aceste rezultate preclinice indică în mod colectiv un rol potențial pentru PDT în epuizarea componentelor stromale PDAC celulare și non-celulare pentru a îmbunătăți livrarea ulterioară a medicamentului. Din punct de vedere clinic, acest scenariu ar putea fi valorificat prin activarea PS la momente timpurii după livrare, atunci când acumularea inițială stromală este cea mai mare.

Având în vedere modul în care PDT poate juca un rol în următoarea generație de terapii pentru cancer, oportunitatea interacțiunilor cu medicina ARN apare ca o cale potențial interesantă de investigare. În ultimii ani, medicina ARN a demonstrat un potențial interesant pentru o mare varietate de boli, inclusiv, în special, PDAC, prin țintirea microARN-urilor (miARN) [ 130 , 131 , 132 , 133 ].]. MiARN-urile sunt mici (~ 18-25 nucleotide) ARN necodificatori care pot lega mARN-urile țintă într-o manieră specifică secvenței pentru a induce reglarea descendentă post-transcripțională. Mai multe studii au identificat deja miARN-uri cu expresie modificată semnificativ între pancreasul normal și țesuturile PDAC; printre acestea, miR-21, miR-196a și miR-196b, care sunt puternic corelate cu scăderea supraviețuirii [ 134 , 135 ]. Într-un model de șoarece de supraexprimare a miR-21, s-a dezvăluit că șoarecii dezvoltă tumori în țesutul în care miR-21 este supraexprimat și că aceste tumori depind de expresia continuă a miR-21 pentru supraviețuire [ 136 ] . Aceste linii de dovezi evidențiază rolul „dependenței de oncomiR” în reglarea căilor cheie care promovează creșterea tumorii, supraviețuirea și chimiorezistența.137 ]. În plus, epuizarea miR-21 folosind o nanoparticulă pentru a transporta un inhibitor anti-miARN inhibă, de asemenea, creșterea organoide, sugerând potențialul acestei abordări ca strategie terapeutică [ 130 ]. În același timp, această abordare deschide noi căi potențiale de sinergie cu PDT. S-a demonstrat că inhibarea miR-21 crește nivelurile factorului pro-apoptotic BAX, în timp ce PDT cu verteporfină este cunoscut că țintește factorii anti-apoptotici BCL-2 și BCL-XL [ 138 , 139 ]. În mod similar, țintirea unui alt onco-miR PDAC, miR-196b, s-a dovedit, de asemenea, că promovează rezistența la apoptoza în stadiu avansat în celulele PDAC [ 140 ].]. Combinația PDT cu inhibarea terapeutică selectivă a acestor oncomiR ar putea crește sinergic raportul Bax/Bcl-2 (pro-/anti-apoptotic) în celulele PDAC și ar putea înclina balanța spre apoptoză în aceste celule altfel rezistente la medicamente. În plus față de sinergie la nivel molecular, combinația cu PDT ar putea, de asemenea, să îmbunătățească livrarea medicamentelor ARN prin epuizarea componentelor stromale. După cum s-a menționat mai sus, stroma fibrotică notoriu densă din PDAC este problematică pentru administrarea practic a tuturor agenților terapeutici și acest lucru poate fi valabil mai ales pentru medicina ARN. În timp ce diferite strategii anti-miARN au fost discutate în ultimul deceniu, o lipsă de livrare adecvată la majoritatea țesuturilor bolii a limitat utilizările terapeutice actuale la bolile hepatice și renale. În mod colectiv,

Mergi la:

8. Concluzii

În mod colectiv, literatura indică mai multe roluri semnificative pentru PDT în managementul clinic al PDAC. Studiile clinice discutate mai sus au stabilit tehnicile pentru administrarea luminii care permit PDT ca tratament primar pentru PDAC local avansat, care ar putea juca un rol cheie în special pentru boala care nu este rezecabilă. Cu toate acestea, răspunsurile biologice la PDT pot, de asemenea, să se sinergizeze cu terapiile sistemice ca parte a unei strategii complete de tratament. În același timp, cercetările active și în curs de desfășurare continuă să dezvăluie noi roluri pentru PDT și potențialul său de a interacționa cu alte strategii promițătoare care abia încep să apară.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, VK, FJS și JPC; metodologie, VK și JC; software, VK; validare, VK, FJS și JPC; analiza formală, VK și JPC; investigație, VK și JPC; resurse, JPC; curatarea datelor, VK și JPC; scris — pregătire originală a proiectului, VK; scriere – revizuire și editare, VK și JPC; vizualizare, VK; supraveghere, JPC; administrarea proiectelor, JPC; achiziție de finanțare, VK, FJS și JPC Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Recunoaștem cu recunoștință finanțarea de la Institutul Național al Cancerului către Parteneriatul UMass Boston-Dana Farber/Harvard Cancer Center U54 (U54CA156734). Mulțumim Oracle și Colegiului de Științe și Matematică de la UMass Boston pentru sprijinul acordat de VK.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Mizrahi JD, Surana R., Valle JW, Shroff RT Cancer pancreatic. Lancet. 2020; 395 :2008–2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30974-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N. Adenocarcinom pancreatic. N. Engl. J. Med. 2014; 371 :1039–1049. doi: 10.1056/NEJMra1404198. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Quilbe A., Moralès O., Baydoun M., Kumar A., ​​Mustapha R., Murakami T., Leroux B., De Schutter C., Thecua E., Ziane L., et al. Un tratament eficient de terapie fotodinamică pentru adenocarcinomul pancreatic uman. J. Clin. Med. 2020; 9 :192. doi: 10.3390/jcm9010192. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Castillo CF-D., Morales-Oyarvide V., McGrath D., Wargo JA, Ferrone CR, Thayer SP, Lillemoe KD, Warshaw AL Evoluția procedurii Whipple la Spitalul General din Massachusetts. Interventie chirurgicala. 2012; 152 :S56–S63. doi: 10.1016/j.surg.2012.05.022. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Gagner M., Palermo M. Procedura Laparoscopic Whipple: Revizuirea literaturii. J. Chirurgie hepato-biliar-pancreatică. 2009; 16 :726–730. doi: 10.1007/s00534-009-0142-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Adamska A., Domenichini A., Falasca M. Pancreatic Ductal Adenocarcinom: Current and Evolving Therapies. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 :1338. doi: 10.3390/ijms18071338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Kamisawa T., Wood LD, Itoi T., Takaori K. Pancreatic cancer. Lancet. 2016; 388 :73–85. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00141-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Burris H., Storniolo A. Evaluarea beneficiului clinic în tratamentul cancerului de pancreas: Gemcitabină comparativ cu 5-fluorouracil. EURO. J. Cancer. 1997; 33 :S18–S22. doi: 10.1016/S0959-8049(96)00324-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Conroy T., Desseigne F., Ychou M., Bouché O., Guimbaud R., Bécouarn Y., Adenis A., Raoul J.-L., Gourgou-Bourgade S., De La Fouchardière C., et. al. FOLFIRINOX versus Gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. N. Engl. J. Med. 2011; 364 :1817–1825. doi: 10.1056/NEJMoa1011923. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Conroy T., Hammel P., Hebbar M., Ben Abdelghani M., Wei AC, Raoul J.-L., Choné L., Francois E., Artru P., Biagi JJ, et al. FOLFIRINOX sau Gemcitabină ca terapie adjuvantă pentru cancerul pancreatic. N. Engl. J. Med. 2018; 379 :2395–2406. doi: 10.1056/NEJMoa1809775. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Agostinis P., Berg K., Cengel KA, Foster TH, Girotti AW, Gollnick SO, Hahn SM, Hamblin MR, Juzeniene A., Kessel D., et al. Terapia fotodinamică a cancerului: o actualizare. CA Cancer J. Clin. 2011; 61 :250–281. doi: 10.3322/caac.20114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Bown SG, Rogowska AZ, EWhitelaw D., Lees WR, Lovat L., Ripley P., Jones L., Wyld P., Gillams A., Hatfield AWR Terapia fotodinamică pentru cancerul pancreasului. Intestin. 2002; 50 :549–557. doi: 10.1136/gut.50.4.549. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Hanada Y., Pereira SP, Pogue B., Maytin EV, Hasan T., Linn B., Mangels-Dick T., terapia fotodinamică cu verteporfină ghidată de Wang KK EUS pentru cancerul pancreatic. Test gastro-intestinal. Endosc. 2021; 94 :179–186. doi: 10.1016/j.gie.2021.02.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Mahmoudi K., Garvey KL, Bouras A., Cramer G., Stepp H., Raj JGJ, Bozec D., Busch TM, Hadjipanayis CG Terapia fotodinamică cu acid 5-aminolevulinic pentru tratamentul gliomelor de grad înalt. J. Neuro-Oncol. 2019; 141 :595–607. doi: 10.1007/s11060-019-03103-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Schmidt-Erfurth U., Hasan T. Mecanisme de acțiune a terapiei fotodinamice cu verteporfină pentru tratamentul degenerescenței maculare legate de vârstă. Surv. Oftalmol. 2000; 45 :195–214. doi: 10.1016/S0039-6257(00)00158-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

O’Connor AE, Gallagher W., Byrne AT Porphyrin and Nonporphyrin Photosenitizers in Oncology: Preclinic and Clinical Advances in Photodynamic Therapy. Fotochimie. Fotobiol. 2009; 85 :1053–1074. doi: 10.1111/j.1751-1097.2009.00585.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Alsaab HO, Alghamdi MS, Alotaibi AS, Alzhrani R., Alwuthaynani F., Althobaiti Y., Almalki AH, Sau S., Iyer AK Progress in Clinical Trials of Photodynamic Therapy for Solid Tumors and Role of Nanomedicine. cancere. 2020; 12 :2793. doi: 10.3390/cancers12102793. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Queirós C., Garrido PM, Silva JM, Filipe P. Photodynamic therapy in dermatology: Beyond current indications. Dermatol. Acolo. 2020; 33 :13997. doi: 10.1111/dth.13997. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Simone CB, Cengel KA Terapia fotodinamică pentru cancerul pulmonar și mezoteliom pleural malign. Semin. Oncol. 2014; 41 :820–830. doi: 10.1053/j.seminoncol.2014.09.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Celli JP, Spring BQ, Rizvi I., Evans CL, Samkoe KS, Verma S., Pogue B., Hasan T. Imaging and Photodynamic Therapy: Mechanisms, Monitoring, and Optimization. Chim. Rev. 2010; 110 :2795–2838. doi: 10.1021/cr900300p. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Baptista MS, Cadet J., Di Mascio P., Ghogare AA, Greer A., ​​Hamblin MR, Lorente C., Nunez SC, Ribeiro MS, Thomas AH, et al. Reacții de oxidare fotosensibilizată de tip I și tip II: linii directoare și căi mecaniciste. Fotochimie. Fotobiol. 2017; 93 :912–919. doi: 10.1111/php.12716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Sun J., Du K., Diao J., Cai X., Feng F., Wang S. GSH și H2O2 Terapie fotodinamică țintită de mitocondrii co-activabile în normoxie și hipoxie. Angew. Chim. Int. Ed. 2020; 59 :12122–12128. doi: 10.1002/anie.202003895. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Sorrin AJ, Ruhi MK, Ferlic NA, Karimnia V., Polacheck WJ, Celli JP, Huang H., Rizvi I. Photodynamic Therapy and the Biophysics of the Tumor Microenvironment. Fotochimie. Fotobiol. 2020; 96 :232–259. doi: 10.1111/php.13209. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Mikvy P., Messman H., MacRobert AJ, Pauer M., Sams VR, Davies CL, Stewart JC, Bown SG Terapia fotodinamică a unui model de cancer pancreatic transplantat folosind meta-tetrahidroxifenilclorina (mTHPC) Br. J. Cancer. 1997; 76 :713–718. doi: 10.1038/bjc.1997.451. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Schroder T., Chen IW, Sperling M., Bell RH, Jr., Brackett K., Joffe SN Captarea derivatului hematoporfirinei și terapia fotodinamică în carcinomul pancreatic. J. Surg. Oncol. 1988; 38 :4–9. doi: 10.1002/jso.2930380103. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Nuutinen P., Chatlani P., Bedwell J., MacRobert A., Phillips D., Bown S. Distribuția și efectul fotodinamic al ftalocianinei de aluminiu disulfonate în pancreas și țesuturile adiacente la hamsterul auriu sirian. Br. J. Cancer. 1991; 64 :1108–1115. doi: 10.1038/bjc.1991.473. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Evrard S., Keller P., Hajri A., Balboni G., Mendoza-Burgos L., Damgé C., Marescaux J., Aprahamian M. Experimental pancreatic cancer in the rat treated by photodynamic therapy. BJS. 2005; 81 :1185–1189. doi: 10.1002/bjs.1800810835. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Huggett MT, Jermyn M., Gillams A., Illing R., Mosse S., Novelli M., Kent E., Bown SG, Hasan T., Pogue BW și colab. Studiu de fază I/II al terapiei fotodinamice cu verteporfină în cancerul pancreatic local avansat. Br. J. Cancer. 2014; 110 :1698–1704. doi: 10.1038/bjc.2014.95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Pogue BW, Elliott JT, Kanick SC, Davis SC, Samkoe KS, Maytin EV, Pereira SP, Hasan T. Revizuirea dozimetriei terapiei fotodinamice: abordări reducționiste și surogat pentru a facilita succesul clinic. Fiz. Med. Biol. 2016; 61 :R57–R89. doi: 10.1088/0031-9155/61/7/r57. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Wilson BC, Patterson MS, Lilge L. Dozimetrie implicită și explicită în terapia fotodinamică: O nouă paradigmă. Lasere Med. Sci. 1997; 12 :182–199. doi: 10.1007/BF02765099. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Kim MM, Darafsheh A. Surse de lumină și tehnici de dozimetrie pentru terapia fotodinamică. Fotochimie. Fotobiol. 2020; 96 :280–294. doi: 10.1111/php.13219. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Chan H.-H., Nishioka NS, Mino M., Lauwers GY, Puricelli WP, Collier KN, Brugge WR Terapia fotodinamică ghidată de EUS a pancreasului: un studiu pilot. Test gastro-intestinal. Endosc. 2004; 59 :95–99. doi: 10.1016/S0016-5107(03)02361-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Choi J.-H., Oh D., Lee JH, Park J.-H., Kim K.-P., Lee SS, Lee Y.-J., Lim Y.-S., Song TJ, Lee SS, şi colab. Experiența umană inițială a terapiei fotodinamice ghidate de ultrasunete endoscopice cu un fotosensibilizator nou și un cateter flexibil cu lumină laser. Endosc. 2015; 47 :1035–1038. doi: 10.1055/s-0034-1392150. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

DeWitt JM, Sandrasegaran K., O’Neil B., House MG, Zyromski NJ, Sehdev A., Perkins SM, Flynn J., McCranor L., Shahda S. Studiu de fază 1 al terapiei fotodinamice ghidate de EUS pentru local cancer pancreatic avansat. Test gastro-intestinal. Endosc. 2019; 89 :390–398. doi: 10.1016/j.gie.2018.09.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Kota J., Hancock J., Kwon J., Korc M. Cancerul pancreatic: Stroma și terapiile vizate actuale și emergente. Rac Lett. 2017; 391 :38–49. doi: 10.1016/j.canlet.2016.12.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Padera TP, Stoll BR, Tooredman JB, Capen D., Di Tomaso E., Jain RK Celulele canceroase comprimă vasele intratumorale. Natură. 2004; 427 :695. doi: 10.1038/427695a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Chauhan VP, Martin JD, Liu H., Lacorre DA, Jain SR, Kozin SV, Stylianopoulos T., Mousa AS, Han X., Adstamongkonkul P., et al. Inhibarea angiotensinei îmbunătățește administrarea medicamentului și potențează chimioterapia prin decomprimarea vaselor de sânge tumorale. Nat. comun. 2013; 4 :2516. doi: 10.1038/ncomms3516. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Nia H., Liu H., Seano G., Datta M., Jones D., Rahbari N., Incio J., Chauhan V., Jung K., Martin JD și colab. Stresul solid și energia elastică ca măsurători de mecanopatologie tumorală. Nat. Biomed. ing. 2017; 1 :1–11. doi: 10.1038/s41551-016-0004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Stylianopoulos T., Martin J., Chauhan V., Jain SR, Diop-Frimpong B., Bardeesy N., Smith BL, Ferrone CR, Hornicek FJ, Boucher Y., et al. Cauze, consecințe și remedii pentru stresul solid indus de creștere în tumorile murine și umane. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2012; 109 :15101–15108. doi: 10.1073/pnas.1213353109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Nia H., Datta M., Seano G., Huang P., Munn LL, Jain RK Cuantificarea stresului solid și a energiei elastice din tumorile excizate sau in situ. Nat. Protoc. 2018; 13 :1091–1105. doi: 10.1038/nprot.2018.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Nieskoski MD, Marra K., Gunn JR, Hoopes PJ, Doyley MM, Hasan T., Trembly BS, Pogue BW Collagen Complexity Define Spatially Microregions of Total Tissue Pressure in Pancreatic Cancer. Sci. Rep. 2017; 7 :10093. doi: 10.1038/s41598-017-10671-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Muz B., de la Puente P., Azab F., Azab AK Rolul hipoxiei în progresia cancerului, angiogeneza, metastazele și rezistența la terapie. hipoxie. 2015; 3 :83–92. doi: 10.2147/HP.S93413. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Neesse A., Michl P., Frese KK, Feig C., Cook N., Jacobetz MA, Lolkema MP, Buchholz M., Olive KP, Gress TM și colab. Biologie stromală și terapie în cancerul pancreatic. Intestin. 2011; 60 :861–868. doi: 10.1136/gut.2010.226092. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Nagy JA, Chang S.-H., Shih S.-C., Dvorak AM, Dvorak HF Heterogeneity of the Tumor Vasculature. Semin. Tromb. Hemost. 2010; 36 :321–331. doi: 10.1055/s-0030-1253454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Guillaumond F., Iovanna JL, Vasseur S. Metabolismul celulelor tumorale pancreatice: Focus on glycolysis and its connected metabolic pathways. Arc. Biochim. Biophys. 2014; 545 :69–73. doi: 10.1016/j.abb.2013.12.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Bailey KM, Cornnell HH, Ibrahim-Hashim A., Wojtkowiak JW, Hart CP, Zhang X., Leos R., Martinez GV, Baker AF, Gillies RJ Evaluarea fenomenului „furt” privind eficacitatea promedicamentului activat cu hipoxie TH-302 în cancerul pancreatic. Plus unu. 2014; 9 :e113586. doi: 10.1371/journal.pone.0113586. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Tangutoori S., Spring BQ, Mai Z., Palanisami A., Mensah LB, Hasan T. Livrarea simultană de terapii citotoxice și biologice folosind lipozomi nanofotoactivabili îmbunătățește eficacitatea tratamentului într-un model de șoarece de cancer pancreatic. Nanomed. Nanotehnologia. Biol. Med. 2016; 12 :223–234. doi: 10.1016/j.nano.2015.08.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Wang HW, Putt ME, Emanuele MJ, Shin DB, Glatstein E., Yodh AG, Busch TM Schimbările induse de tratament în oxigenarea tumorii prezic rezultatul terapiei fotodinamice. Cancer Res. 2004; 64 :7553–7561. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-03-3632. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

McEwan C., Owen J., Stride E., Fowley C., Nesbitt H., Cochrane D., Coussios C., Borden M., Nomikou N., McHale AP și colab. Microbule care transportă oxigen pentru terapia sonodinamică îmbunătățită a tumorilor hipoxice. J. Control. Eliberare. 2015; 203 :51–56. doi: 10.1016/j.jconrel.2015.02.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

McEwan C., Kamila S., Owen J., Nesbitt H., Callan B., Borden M., Nomikou N., Hamoudi R., Taylor MA, Stride E., et al. Terapie combinată sonodinamică și antimetaboliți pentru tratamentul îmbunătățit al cancerului pancreatic folosind microbule încărcate de oxigen ca vehicul de livrare. Biomateriale. 2016; 80 :20–32. doi: 10.1016/j.biomaterials.2015.11.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Jahanban-Esfahlan R., De La Guardia M., Ahmadi D., Yousefi B. Modulating tumor hypoxia by nanomedicine for effective cancer therapy. J. Cell. Physiol. 2018; 233 :2019–2031. doi: 10.1002/jcp.25859. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Zhang T., Jiang Z., Chen L., Pan C., Sun S., Liu C., Li Z., Ren W., Wu A., Huang P. Nanoparticule PCN-Fe(III)-PTX pentru terapia chimio-fotodinamică ghidată prin RMN de înaltă eficiență în cancerul pancreatic prin atenuarea hipoxiei tumorale. Nano Res. 2020; 13 :273–281. doi: 10.1007/s12274-019-2610-6. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Kang S., Gil Y.-G., Min D.-H., Jang H. Nonrecurring Circuit Nanozymatic Enhancement of Hypoxic Pancreatic Cancer Phototherapy Using Speckled Ru-Te Hollow Nanorods. ACS Nano. 2020; 14 :4383–4394. doi: 10.1021/acsnano.9b09974. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Deng Y., Jia F., Chen S., Shen Z., Jin Q., Fu G., Ji J. Oxidul nitric ca o soluție universală pentru terapia fotodinamică îmbunătățită: ameliorarea hipoxiei, epuizarea glutationului și speciile reactive de azot generaţie. Biomateriale. 2018; 187 :55–65. doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.09.043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Jiang B., Zhou L., Lu J., Wang Y., Liu C., You L., Guo J. Stroma-Targeting Therapy in Pancreatic Cancer: One Coin With Two Sides? Față. Oncol. 2020; 10 :576399. doi: 10.3389/fonc.2020.576399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Li L., Yang Z., Fan W., He L., Cui C., Zou J., Tang W., Jacobson O., Wang Z., Niu G. și colab. Nanoreactor de biocataliză de organosilică mezoporoasă polimerizată in situ pentru îmbunătățirea terapiei anticancer mediate de ROS. Adv. Funct. Mater. 2020; 30 :1907716. doi: 10.1002/adfm.201907716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Aguilera K., Huang H., Du W., Hagopian MM, Wang Z., Hinz S., Hwang TH, Fleming JB, Castrillon DH, Ren X. și colab. Inhibarea receptorului 1 al domeniului discoidinei reduce tumorigenitatea mediată de colagen în adenocarcinomul ductal pancreatic. Mol. Cancer Ther. 2017; 16 :2473–2485. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Bailey JM, Swanson BJ, Hamada T., Eggers JP, Singh PK, Caffery T., Ouellette MM, Hollingsworth MA Sonic Hedgehog Promotes Desmoplasia in Pancreatic Cancer. Clin. Cancer Res. 2008; 14 :5995–6004. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0291. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Olive KP, Jacobetz MA, Davidson CJ, Gopinathan A., McIntyre D., Honess D., Madhu B., Goldgraben MA, Caldwell ME, Allard D. și colab. Inhibarea semnalizării ariciului îmbunătățește livrarea chimioterapiei într-un model de șoarece de cancer pancreatic. Ştiinţă. 2009; 324 :1457–1461. doi: 10.1126/science.1171362. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Jimeno A., Weiss GJ, Miller WH, Gettinger S., Eigl B., Chang ALS, Dunbar J., Devens S., Faia K., Skliris G., et al. Studiu de fază I a inhibitorului căii de arici IPI-926 la pacienții adulți cu tumori solide. Clin. Cancer Res. 2013; 19 :2766–2774. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3654. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Amakye D., Jagani Z., Dorsch M. Unraveling therapeutic potential of the Hedgehog pathway in cancer. Nat. Med. 2013; 19 :1410–1422. doi: 10.1038/nm.3389. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Lee JJ, Perera RM, Wang H., Wu D.-C., Liu XS, Han S., Fitamant J., Jones PD, Ghanta K., Kawano S., et al. Răspunsul stromal la semnalizarea Hedgehog limitează progresia cancerului pancreatic. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2014; 111 :E3091–E3100. doi: 10.1073/pnas.1411679111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Dijke PT, Arthur HM Controlul extracelular al semnalizării TGFβ în dezvoltarea și boală vasculară. Nat. Pr. Mol. Cell Biol. 2007; 8 :857–869. doi: 10.1038/nrm2262. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Lin S.-Z., Xu J.-B., Ji X., Chen H., Xu H.-T., Hu P., Chen L., Guo J.-Q., Chen M.- Y., Lu D., şi colab. Emodin inhibă angiogeneza în cancerul pancreatic prin reglarea factorului de creștere transformator-β/drosophila mamelor împotriva căii decapentaplegice și a microARN-urilor asociate angiogenezei. Mol. Med. Rep. 2015; 12 :5865–5871. doi: 10.3892/mmr.2015.4158. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Chambre L., Saw WS, Ekineker G., Kiew LV, Chong WY, Lee HB, Chung LY, Bretonnière Y., Dumoulin F., Sanyal A. Acces direct fără surfactant la nanogeluri cu legături încrucișate de porfirina pentru fotodinamică și Terapia Fototermală. Bioconjugate Chim. 2018; 29 :4149–4159. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00787. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Lim C.-K., Heo J., Shin S., Jeong K., Seo YH, Jang W.-D., Park CR, Park SY, Kim S., Kwon IC Nanophotosensibilizatori spre terapia fotodinamică avansată a cancerului . Rac Lett. 2013; 334 :176–187. doi: 10.1016/j.canlet.2012.09.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Yu Z., Li H., Zhang L.-M., Zhu Z., Yang L. Îmbunătățirea fototoxicității împotriva celulelor canceroase pancreatice umane cu nanoparticule derivate de alginat de sodiu amfifil încapsulate în fotosensibilizare. Int. J. Pharm. 2014; 473 :501–509. doi: 10.1016/j.ijpharm.2014.07.046. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Roh YJ, Kim JH, Kim I.-W., Na K., Park JM, Choi M.-G. Terapie fotodinamică folosind nanoparticule polimerice încapsulate cu fotosensibilizare pentru a depăși funcția subfamiliei G2 a transportorului de casete de legare ATP în cancerul pancreatic. Mol. Cancer Ther. 2017; 16 :1487–1496. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0642. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Li H., Yu Z., Wang S., Long X., Zhang L.-M., Zhu Z., Yang L. Micelele derivate de chitosan amfifil încapsulate cu fotosensibilizare: Fotoactivitatea și îmbunătățirea fototoxicității împotriva celulelor canceroase pancreatice umane . J. Photochem. Fotobiol. B: Biol. 2015; 142 :212–219. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2014.10.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Jung H.-Y., Fattet L., Yang J. Molecular Pathways: Linking Tumor Microenvironment to Epithelial-Mesenchymal Transition in Metastasis. Clin. Cancer Res. 2015; 21 :962–968. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Polireddy K., Chen Q. Cancerul pancreasului: căi moleculare și progrese curente în tratament. J. Cancer. 2016; 7 :1497–1514. doi: 10.7150/jca.14922. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Mahadevan D., Von Hoff DD Interacțiuni tumoră-stromă în adenocarcinomul ductal pancreatic. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 :1186–1197. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0686. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Vonlaufen A., Phillips P., Xu Z., Goldstein D., Pirola RC, Wilson J., Apte M. Pancreatic Stellate Cells and Pancreatic Cancer Cells: An Unholy Alliance: Figura 1. Cancer Res. 2008; 68 :7707–7710. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1132. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Kikuta K., Masamune A., Watanabe T., Ariga H., Itoh H., Hamada S., Satoh K., Egawa S., Unno M., Shimosegawa T. Celulele stelate pancreatice promovează tranziția epitelial-mezenchimală în celulele canceroase pancreatice. Biochim. Biophys. Res. comun. 2010; 403 :380–384. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.11.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Bachem MG, Schünemann M., Ramadani M., Siech M., Beger H., Buck A., Zhou S., Schmid-Kotsas A., Adler G. Celulele de carcinom pancreatic induc fibroza prin stimularea proliferării și sintezei matricei celule stelate. Gastroenterologie. 2005; 128 :907–921. doi: 10.1053/j.gastro.2004.12.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Öhlund D., Handly-Santana A., Biffi G., Elyada E., Almeida AS, Ponz-Sarvise M., Corbo V., Oni TE, Hearn SA, Lee EJ, et al. Populații distincte de fibroblaste inflamatorii și miofibroblaste în cancerul pancreatic. J. Exp. Med. 2017; 214 :579–596. doi: 10.1084/jem.20162024. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Elyada E., Bolisetty M., Laise P., Flynn WF, Courtois ET, Burkhart RA, Teinor JA, Belleau P., Biffi G., Lucito MS, et al. Analiza încrucișată a celulelor unicelulare a adenocarcinomului ductal pancreatic dezvăluie fibroblaste asociate cu cancer care prezintă antigen. Cancer Discov. 2019; 9 :1102–1123. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-0094. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Karimnia V., Rizvi I., Slack FJ, Celli JP Fotodistrucția fibroblastelor stromale îmbunătățește răspunsul tumoral la PDT în modelele de cocultură 3D pentru cancerul pancreatic. Fotochimie. Fotobiol. 2021; 97 :416–426. doi: 10.1111/php.13339. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Egeblad M., Rasch MG, Weaver VM Interacțiune dinamică între schela de colagen și evoluția tumorii. Curr. Opinează. Cell Biol. 2010; 22 :697–706. doi: 10.1016/j.ceb.2010.08.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Reader CS, Vallath S., Steele CW, Haider S., Brentnall A., Desai A., Moore KM, Jamieson N., Chang D., Bailey P., et al. Integrina αvβ6 conduce cancerul pancreatic prin diverse mecanisme și reprezintă o țintă eficientă pentru terapie. J. Pathol. 2019; 249 :332–342. doi: 10.1002/path.5320. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Turaga RC, Sharma M., Mishra F., Krasinskas A., Yuan Y., Yang JJ, Wang S., Liu C., Li S., Liu Z.-R. Modularea stromei fibrotice asociate cu cancer de către o proteină țintită a integrinei αvβ3 pentru tratamentul cancerului pancreatic. Celulă. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2021; 11 :161–179. doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.08.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Jin S., Lee W.-C., Aust D., Pilarsky C., Cordes N. β8 Integrin Mediates Pancreatic Cancer Cell Radiochemoresistance. Mol. Cancer Res. 2019; 17 :2126–2138. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-18-1352. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Mei Y., Li Y., Yang X., Zhou C., Li Z., Zheng X., Ye J., Li C., Zhang X., Yuan J., și colab. O peptidă țintită pe integrină α6 optimizată pentru tomografia cu emisie de pozitroni/imagini prin rezonanță magnetică a cancerului pancreatic și a leziunii sale precanceroase. Clin. Transl. Med. 2020; 10 :e157. doi: 10.1002/ctm2.157. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Hamidi H., Ivaska J. Every step of the way: Integrins in cancer progression and metastasis. Nat. Rev. Drug Discov. 2018; 17 :31–46. doi: 10.1038/s41568-018-0038-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Gao L., Zhang C., Gao D., Liu H., Yu X., Lai J., Wang F., Lin J., Liu Z. Eficacitate antitumorală îmbunătățită printr-o combinație de integrine αvβ6-țintite Terapia fotodinamică și inhibarea punctului de control imun. Teranostice. 2016; 6 :627–637. doi: 10.7150/thno.14792. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Pacheco-Soares C., Maftou-Costa M., Costa CGDCM, Silva ACDS, Moraes KCM Evaluation of photodynamic therapy in adhesion protein expression. Oncol. Lett. 2014; 8 :714–718. doi: 10.3892/ol.2014.2149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

Runnels JM, Chen N., Ortel B., Kato D., Hasan T. Fotosensibilizare mediată de BPD-MA in vitro și in vivo: aderența celulară și expresia integrinei β1 în celulele cancerului ovarian. Br. J. Cancer. 1999; 80 :946–953. doi: 10.1038/sj.bjc.6690448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Laklai H., Miroshnikova YA, Pickup MW, Collisson EA, Kim GE, Barrett AS, Hill RC, Lakins JN, Schlaepfer DD, Mouw JK și colab. Genotipul reglează tensiunea țesutului adenocarcinomului ductal pancreatic pentru a induce fibroza matricelulară și progresia tumorii. Nat. Med. 2016; 22 :497–505. doi: 10.1038/nm.4082. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Pickup MW, Mouw JK, Weaver VM Matricea extracelulară modulează caracteristicile cancerului. EMBO Rep. 2014; 15 :1243–1253. doi: 10.15252/embr.201439246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Nguyen AV, Nyberg KD, Scott MB, Welsh AM, Nguyen AH, Wu N., Hohlbauch SV, Geisse NA, Gibb EA, Robertson AG și colab. Rigiditatea celulelor canceroase pancreatice este asociată cu potențialul invaziv crescut. Integr. Biol. 2016; 8 :1232–1245. doi: 10.1039/C6IB00135A. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Rice AJ, Cortes E., Lachowski D., Cheung BCH, Karim SA, Morton J., Hernández ADR Rigiditatea matricei induce tranziția epitelial-mezenchimală și promovează chemoresistența în celulele canceroase pancreatice. Oncogeneza. 2017; 6 :e352. doi: 10.1038/oncsis.2017.54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Cramer GM, Jones DP, El-Hamidi H., Celli JP Compoziția și reologia ECM reglează creșterea, motilitatea și răspunsul la terapia fotodinamică în modelele 3D de adenocarcinom ductal pancreatic. Mol. Cancer Res. 2017; 15 :15–25. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. 

Nguyen-Ngoc K.-V., Cheung KJ, Brenot A., Shamir E., Gray R., Hines W., Yaswen P., Werb Z., Ewald AJ ECM micromediul reglementează migrația colectivă și diseminarea locală în mod normal și epiteliul mamar malign. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2012; 109 :E2595–E2604. doi: 10.1073/pnas.1212834109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Shah AN, Summy JM, Zhang J., Park SI, Parikh NU, Gallick GE Development and Characterization of Gemcitabine-Resistant Pancreatic Tumor Cells. Ann. Surg. Oncol. 2007; 14 :3629–3637. doi: 10.1245/s10434-007-9583-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Zhang F., Wu Q., Liu H. NIR activarea promedicamentului bazată pe nanomateriale declanșate de lumină către terapia cancerului. Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotehnologia. 2020; 12 :e1643. doi: 10.1002/wnan.1643. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Celli JP, Solban N., Liang A., Pereira SP, Hasan T. Terapia fotodinamică pe bază de verteporfină depășește insensibilitatea la gemcitabină într-un panou de linii celulare de cancer pancreatic. Laser Surg. Med. 2011; 43 :565–574. doi: 10.1002/lsm.21093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Wang Y., Wang H., Zhou L., Lu J., Jiang B., Liu C., Guo J. Terapia fotodinamică a cancerului pancreatic: de unde venim și încotro mergem? Fotodiagnostic Photodyn. Acolo. 2020; 31 :101876. doi: 10.1016/j.pdpdt.2020.101876. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: generația următoare. Celulă. 2011; 144 :646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Kessel D., Reiners JJ, Jr. Apoptoză și autofagie după fotoleziunea reticulului mitocondrial sau endoplasmatic. Fotochimie. Fotobiol. 2007; 83 :1024–1028. doi: 10.1111/j.1751-1097.2007.00088.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

N’Guessan KF, Davis HW, Chu Z., Vallabhapurapu SD, Lewis CS, Franco RS, Olowokure O., Ahmad SA, Yeh JJ, Bogdanov VY, et al. Eficacitatea sporită a combinației de nanovesicule țintite de gemcitabină și fosfatidilserina împotriva cancerului pancreatic. Mol. Acolo. 2020; 28 :1876–1886. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.05.013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Xie Q., Jia L., Liu Y.-H., Wei C.-G. Efectul anticancerigen sinergic al terapiei combinate cu gemcitabină și fotodinamică asupra cancerului pancreatic in vivo. Lumea J. Gastroenterol. 2009; 15 :737–741. doi: 10.3748/wjg.15.737. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. 

Broekgaarden M., Rizvi I., Bulin A.-L., Petrovic L., Goldschmidt R., Massodi I., Celli JP, Hasan T. Terapia fotodinamică neoadjuvantă mărește eficacitatea imediată și prelungită a oxaliplatinei în organoizii cancerului pancreatic metastatic. Oncotarget. 2018; 9 :13009–13022. doi: 10.18632/oncotarget.24425. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Rizvi I., Celli JP, Evans CL, Abu-Yousif AO, Muzikansky A., Pogue B., Finkelstein D., Hasan T. Synergistic Enhancement of Carboplatin Efficacy with Photodynamic Therapy in a Three-Dimensional Model for Micrometastatic Ovarian Cancer . Cancer Res. 2010; 70 :9319–9328. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1783. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Anbil S., Rizvi I., Celli JP, Alagic N., Pogue BW, Hasan T. Impactul măsurilor de răspuns la tratament asupra planificării terapiei fotodinamice și a rezultatelor într-un model tridimensional al cancerului ovarian. J. Biomed. Opta. 2013; 18 :098004. doi: 10.1117/1.JBO.18.9.098004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Zuluaga MF, Lange N. Combinație de terapie fotodinamică cu agenți anti-cancer. Curr. Med. Chim. 2008; 15 :1655–1673. doi: 10.2174/092986708784872401. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

Broekgaarden M., Anbil S., Bulin A.-L., Obaid G., Mai Z., Baglo Y., Rizvi I., Hasan T. Modulation of redox metabolism negates cancer-associated fibroblasts-induced treatment resistance in o platformă de cultură 3D heterotipică a cancerului pancreatic. Biomateriale. 2019; 222 :119421. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.119421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Celli JP, Rizvi I., Blanden AR, Massodi I., Glidden MD, Pogue B., Hasan T. O platformă bazată pe imagistică pentru evaluarea cantitativă, cu conținut ridicat, a răspunsului terapeutic în modelele tumorale 3D. Sci. Rep. 2014; 4 :3751. doi: 10.1038/srep03751. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Anbil S., Pigula M., Huang H.-C., Mallidi S., Broekgaarden M., Baglo Y., De Silva P., Simeone DM, Mino-Kenudson M., Maytin EV, et al. Activarea receptorilor de vitamina D și amorsarea fotodinamică permit chimioterapie durabilă în doze mici. Mol. Cancer Ther. 2020; 19 :1308–1319. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0791. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Zhang F., Han X., Hu Y., Wang S., Liu S., Pan X., Wang H., Ma J., Wang W., Li S. și colab. Terapia fototermală intervențională Brahiterapie îmbunătățită: o nouă strategie de combatere a cancerului pancreatic profund. Adv. Sci. 2019; 6 :1801507. doi: 10.1002/advs.201801507. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Shunhao W., Chi C., Wang S., Wang L., Liang P., Liu F., Shang W., Wang W., Zhang F., Lingxiong W. și colab. Un studiu comparativ de intervenție clinică și terapie fototermală intervențională pentru cancerul pancreatic. Adv. Mater. 2017; 29 :1700448. doi: 10.1002/adma.201700448. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Li H., Wang P., Deng Y., Zeng M., Tang Y., Zhu W.-H., Cheng Y. Combinație de direcționare activă, eliberare declanșată de enzime și colorant fluorescent în nanoclustere de aur pentru endomicroscopie- terapie fototermală/fotodinamică ghidată pentru adenocarcinomul ductal pancreatic. Biomateriale. 2017; 139 :30–38. doi: 10.1016/j.biomaterials.2017.05.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Li W., Zhang H., Guo X., Wang Z., Kong F., Luo L., Li Q., ​​Zhu C., Yang J., Lou Y., și colab. Verdele de indocianină stabilizat cu nanosfere de aur ca platformă de terapie fotodinamică-fototermică sincronă care inhibă creșterea tumorii și metastaza. ACS Appl. Mater. Interfețe. 2017; 9 :3354–3367. doi: 10.1021/acsami.6b13351. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. 

Vankayala R., Huang Y.-K., Kalluru P., Chiang C.-S., Hwang KC Prima demonstrație a distrugerii terapeutice fotodinamice mediate de nanorodurile de aur a tumorilor prin activarea luminii infraroșii apropiate. Mic. 2014; 10 :1612–1622. doi: 10.1002/smll.201302719. [ PubMed ] [ CrossRef ] [