Rezultatele căutări pentru: mezoteliom

Regresia spontană a mezoteliomului pleural malign: un raport de caz

Abstract

mezoteliom pleural malign(MPM) este o boală pleurală rară, cu un prognostic slab. Opțiunile de tratament actuale sunt limitate, iar rezultatul este în general destul de slab.

Raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 76 de ani diagnosticat cu MPM avansat la nivel local care a avut răspuns parțial spontan timp de 2 ani și a rămas asimptomatic pentru mai mult de 3 ani. Pacientul a luat o dietă vegetală și ierburi specifice pe parcursul răspunsului.

În revizuirea literaturii noastre, un număr de factori prognostici prezic o supraviețuire mai bună și un răspuns mai bun. Cu toate acestea, pacienții noștri nu au prezentat niciunul dintre acești factori. În literatură au fost raportate răspunsuri induse de imunitate. Pacientul nostru a folosit într-adevăr câteva produse pe bază de plante care ar putea interfera cu sistemul imunitar și ar putea explica regresia tumorii și perioada îndelungată de stabilitate a bolii. Sunt necesare analize și studii suplimentare în acest cadru pentru a explora și identifica căi și obiective specifice ale imunității pentru a dezvolta un tratament mai eficient pentru MPM.

1. Introducere

Mezoteliom pleural malign (MPM) este o tumoare agresivă, cu un prognostic proastă predominant care rezultă din pleura. Este, de obicei, puternic asociată cu expunerea din trecut la azbest [1] . Opțiunile de tratament pentru pacienții cu MPM includ chirurgie, radioterapie și / sau chimioterapie [2] , [3] . Pacienții selectați cu factori prognostici favorabili pot beneficia de intervenții chirurgicale singure sau în asociere cu chimioterapie și radioterapie și ar putea avea o supraviețuire mediană de până la 2 ani [4] . Perioadele prelungite fără boală sunt destul de rare și în literatură au fost raportate doar câteva cazuri de regresie spontană parțială sau completă. O revizuire recentă a literaturii ar putea găsi doar 5 cazuri raportate de regresie spontană a malignității toracice primare [5] . Tumorile MPM sunt considerate a fi imunogene pe baza studiilor pe animale și a răspunsurilor bune la unii oameni tratați cu imunoterapie. Unele date raportate sugerează că regresia spontană poate fi un fenomen mediat imun [6] , [7] , [8] .

2. Prezentarea cazului

Raportăm cazul unui domn de 76 de ani diagnosticat cu MPM. Are o istorie de hipertensiune arterială, o boală cronică de rinichi în stadiul II și o hipertrofie benignă de prostată. În plus, el a lucrat anterior ca un millwright cu o mare probabilitate de expunere ocupațională de azbest și a fumat 5 ani-ambalaj, dar a renunțat de peste 50 de ani în urmă.

El a prezentat o ușoară durere intermitentă în colivia din stânga cea mai mare parte a efortului, fără suferință, febră sau traumatism. Durerea persistentă a determinat o radiografie în piept, care la acea dată nu a evidențiat anomalii vizuale. Două luni mai târziu, din cauza nerespectării simptomelor, a fost efectuată o CT a toracelui, care a arătat efuziunea pleurală asimetrică stângă și îngroșarea ( Figura 1 a, b);stadializarea ulterioară, inclusiv o CT a abdomenului + pelvisului, precum și o scanare osoasă, nu au evidențiat boală la distanță. O toracocenteză inițială diagnostică și terapeutică a fost pozitivă pentru malignitate. Fluidul conținea grupuri de celule mari într-un fond de celule inflamatorii acute și cronice. Au fost observate atipii nucleare cu membrană nucleară neregulată și figuri mitotice frecvente. Imunostainingul a fost pozitiv pentru CK5 / 6, WT1, calretinin și negativ pentru TTF1, CK20, CDX2, ER, BerEp4 sugerând proliferarea mezotelială atipică favorizând mezoteliomul malign. examenul complet sanguin a fost normal. De notat raportul neutrofile la limfocite (NLR) a fost de 4,6. A fost efectuată, de asemenea, o biopsie pleurală stângă confirmând evidența MPM (CK7 +, CK5 / 6 +, TTF1-, CK20-, CD15-, CEA-, P63-).

Figura 1 . Imaginile CT ale toracelui (coronale, rândul superior, axial, rândul inferior). La prezentare, s-au observat ariile focale subtile ale îngroșării pleurei paramediculare stângi (săgeți) și o scurgere pleurală stângă mică (a, b). Progresia bolii a fost demonstrată în studiile de urmărire cu durata de 24 de luni (c, d) și (e, f), cu o creștere a implicării pleurale (săgeți) și a efuzelor pleurale. În cele 30 de luni de urmărire, a existat o scădere semnificativă a bolii pleurului stâng, în concordanță cu regresia spontană (g, h) (săgeți). La șase luni după aceea sa observat din nou o ușoară progresie a bolii pleurale (i, j) (săgeți).

În urma toracocentezei, pacientul a devenit asimptomatic. Testele sale pulmonare erau adecvate. Deși a fost discutată o abordare tridimensională (chirurgie, radioterapie și chimioterapie), el nu a fost considerat potrivit pentru intervenția chirurgicală datorită riscului substanțial de morbiditate cardiovasculară. De aceea, au fost discutate radiațiile și chimioterapia; totuși, pacientul a refuzat tratamentul și a fost inițiată o supraveghere activă, cu urmări ulterioare, inclusiv consultații, examen fizic și CT de la fiecare patru până la șase luni.

În afară de medicamentele obișnuite pentru hipertensiune arterială, boli de rinichi și prostată, pacientul a început să ia diverse suplimente pe bază de plante după diagnosticarea sa. Acestea includ consumul zilnic de ceai de ciuperci Chaga (o ceașcă), o băutură de legume care constă din sparanghel, căpșune, patrunjel și castravete italiene (o ceașcă), ceai verde Gyokuro (o cană), seleniu (200 mcg) g) și vitamina D3 (4000 unități).

În primul an de supraveghere, scanările CT au prezentat o progresie ușoară în boala pleurală, fără metastaze, în conformitate cu o boală stabilă definită de criteriul RECIST versiunea 1.1 ( Figura 1 c-f). NLR a fost mai mică de 3 în primul an, apoi a crescut în al doilea an (> 4). Aproximativ doi ani după prezentare, îngroșarea pleurală / efuziunea sa îmbunătățit surprinzător în mod considerabil și spontan ( figura 1 g, h).Această regresie spontană a durat un an cu o îmbunătățire semnificativă a statutului funcțional. NLR a scăzut în același timp aproximativ (<3). O scanare CT obișnuită a urmărit o ușoară progresie a îngroșării încă o dată, în timp ce pacientul a rămas asimptomatic ( Figura 1 i, j). Pe întreaga perioadă de supraveghere, pacientul a avut un statut ECOG de 0 și consumul său zilnic de produse pe bază de plante citat a fost consistent. Ulterior, după 3 ani de supraveghere, pacientul a progresat pe scanarea CT și a devenit simptomatic; NLR a crescut din nou (> 4). A fost inițiat pe combinație de agent platină / pemetrexed.

3. Discuție

Prezentăm un caz al unui bărbat în vârstă de 76 de ani cu un diagnostic MPM confirmat care are o regresie spontană a bolii pleurale și rămâne extrem de funcțional timp de trei ani fără tratament medical activ.Pacientul a suferit o boală stabilă așa cum este definită de criteriile RECIST în timpul supravegherii sale după primul an, urmată de răspuns parțial spontan. Câteva cazuri au fost raportate în literatura de specialitate cu privire la remisia spontană a MPM și supraviețuirea ulterioară ulterioară fără tratament. Allen și colaboratorii au raportat un caz de mezoteliom epitelial slab diferențiat care a regresat spontan, boala rămânând în remisie timp de cinci ani [9] . Alți autori au raportat cazuri similare de regresie spontană și supraviețuire îndelungată [10] , [11] . În plus, Higashiyama și colaboratorii au raportat un caz de pacient MPM epitelioidal în stadiul IV care a regresat spontan după o recădere locală după o pleurectomie, dar a revenit cu o creștere lentă după trei ani. Acest pacient a administrat un extract de ciuperci orale și a suferit o terapie de stimulare a nervului parasimpatic considerată a furniza o posibilă modulare a imunității, după care a experimentat o febră mare timp de două săptămâni, cu regresie tumorală ulterioară [12] .

Analizele retrospective au fost utilizate pentru a determina o varietate de factori prognostici în MPM potențial asociate cu supraviețuirea prelungită. Caracteristicile microscopice asociate cu supraviețuirea îndelungată includ nucleele inofensive, citoplasma abundentă, precum și un număr mare de limfocite mici și celule plasmatice dispersate [11] , [13] . Tumorile MPM de tip epitelioid, vârsta mai mică de 60 de ani și sexul feminin au fost asociate cu un prognostic mai bun în registrul german [14] . Indicele proliferării MIB-1 crescut (Ki67) a fost raportat ca marker al prognosticului mai rău [15] . Pacientul nostru nu a avut mulți dintre acești factori de prognostic pozitivi (sex masculin, vârstă mai mare de 60 de ani, caracteristici microscopice, Ki67 nu au fost raportate), în ciuda supraviețuirii sale lungi, fără tratament activ.

Mai mult, inflamația localizată în tumoare a fost raportată ca un posibil mecanism de regresie spontană mediată de imunitate. Treizeci la sută din pacienții cu MPM prezintă reacții serologice sau imune la antigeni MPM [16] . Subtipul histologic mezoteliom limfohistiocitoid, cunoscut ca având un prognostic mai bun, este asociat cu infiltrate limfocitare și plasmacytice marcate [17] . Mai mult decât atât, unele antigene mezoteliom au fost raportate ca au dispărut sau au fost mai puțin exprimate la recadere, o observație care este în concordanță cu teoria reacției imune [11] . Conceptele actuale ale biologiei MPM sugerează că tumora este, într-o oarecare măsură, imunogenică [6], iar studiile clinice care investighează agenții imunomodulatori au arătat dovezi ale răspunsului la o proporție de pacienți [7] , [8] . În ultimul timp, sa arătat că PD-L1 este exprimat într-un număr semnificativ de pacienți cu MPM și a fost asociat cu o supraviețuire săracă. Odata cu dezvoltarea de medicamente care vizeaza PD-L1, aceasta poate fi o cale de cercetare importanta pentru acesti pacienti. În altă parte, NLR care reflectă un răspuns inflamator sistemic a fost recunoscut ca un marker prognostic prost în diferite tipuri de cancer [18] . La pacientul nostru, NLR a fost crescut la diagnostic și nivelul său a variat odată cu răspunsul și progresia spontană a bolii. O inflamație ușoară a fost prezentă și raportată asupra patologiei favorizând ipoteza răspunsului indus de imunitate care ar putea explica stabilitatea prelungită a bolii și supraviețuirea sa.

Recunoaștem faptul că pacientul nostru se afla pe produsele din plante care ar fi putut juca un rol sau ar fi putut interveni în stabilizarea bolii sau în stimularea sistemului imunitar împotriva celulelor tumorale.Modelul animal și cercetarea in vitro au demonstrat că curcumina poate prezenta o varietate de activități imunomodulatoare, incluzând inhibarea creșterii și supraviețuirii limfocitelor T, inhibarea secreției de anticorpi de către limfocitele B și inhibarea producerii de citokine proinflamatorii, incluzând TNF-alfa și IL-1 [19] , [20] . Curcumina a fost de asemenea prezentată în liniile celulare pentru a inhiba angiogeneza indusă de NF-kB și FGF-2 pentru a inhiba proliferarea liniilor celulare multiple [21] , [22] . Chaga a demonstrat efecte antiproliferative în anumite linii de celule canceroase [23] și stimularea potențială a aspectelor imunității umorale în studiile in vitro [24] . Ceaiul verde conține numeroase polifenoli și catechine, care s-a dovedit că induce stoparea ciclului celular și apoptoza în multe linii celulare canceroase [25] și inhibă activitatea anumitor receptori ai tirozin kinazei [26] (EGFR, HER2). În plus, s-a demonstrat că scăderea creșterii tumorale și a metastazelor la modelele de șoareci [27] . Cu toate acestea, astfel de dovezi nu pot fi extrapolate la studiile la om și nu se știe cum aceste produse pe bază de plante ar fi influențat cursul cancerului pacientului.

O abordare eficientă de investigare a tratamentelor potențiale pentru MPM ar fi identificarea antigenelor MPM și direcționarea acestora cu terapii bazate pe imunitate în timp ce depășesc capacitatea tumorii de a se sustrage sistemului imunitar. În prezent, se desfășoară mai multe studii pentru a investiga imunoterapia pentru tratamentul MPM, fie ca monoterapie sau în asociere cu tratamentele standard (NCT01843374, NCT01265433, NCT01569919, NCT01583686).

4. Concluzie

În concluzie, regresia spontană a maladiei MPM este o situație rară, așa cum se reflectă în câteva cazuri raportate în literatură. Acesta poate fi văzut ca o parte din spectrul istoricului natural al bolii sau al unei părți a sistemului imunitar individual care vizează celulele tumorale. Cercetările viitoare care vizează înțelegerea mecanismului imunitar subiacente al bolii MPM ne-ar ajuta să dezvoltăm terapii mai specifice și mai puternice.

Sub licență Creative Commons
acces deschis

Conflictul de interese

Sunil Verma raportează în cadrul consiliului consultativ al Roche, EISAI, Amgen, Novartis, Astra Zeneca.Restul coautorilor nu au nici un conflict de interese de a declara

Sursă de finanțare

Nici unul.

Recunoasteri

Nici unul.

Referințe

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213089615000067

Regresia minoră și supraviețuirea îndelungată (56 luni) la un pacient cu mezoteliom pleural malign sub albumul Viscum și extrasele Helleborus niger – un raport de caz

Abstract

Mezoteliomul malign  pleural (MPM) este un cancer rar, cu un prognostic prost. Viscum album extracte (VAE) au puternice proprietăți stimulative imunitar, efecte citotoxice, pot reduce genele cancerului și pot inhiba angiogeneza. VAE sunt adesea folosite ca tratament adjuvant la pacienții cu cancer, dar rareori au fost investigați în MPM. Extractele de Helleborus niger (HNE) au fost utilizate în tratamentul anticancer încă din antichitate și prezintă, de asemenea, efecte citotoxice specifice tumorii. Prezentăm un caz cu o femeie de 64 de ani cu MPM epitelioidă din pieptul drept cu implicarea nodului (T2N1M0, etapa a III-a).Decizând împotriva radiochimoterapiei, chirurgiei și pleurodei recomandate, a optat pentru o abordare de tratament integrativ și a fost tratată cu VAE și HNE. După 6 săptămâni de tratament, manifestările pleural și nodal MPM au fost reduse cu aproximativ 15%. Creșterea ulterioară a tumorii a fost lentă, iar pacientul a rămas în stare bună de sănătate, permițându-i să rămână activă fizic până la scurt timp înainte de moartea ei la 56 de luni după diagnosticul inițial. Acesta este un caz rar al unui pacient MPM care nu primește niciun tratament anticanceric standard; încă arată o supraviețuire extraordinară și un statut bun de performanță.Presupunem că VAE și HNE ar putea avea un impact asupra acestui rezultat relevant din punct de vedere clinic și, prin urmare, ar trebui investigate în continuare în MPM.

Logo-ul jtd

Link to Publisher's site
J Thorac Dis . 2017 Dec; 9 (12): E1064-E1070.
PMCID: PMC5757010
PMID: 29312767
Regresia minoră și supraviețuirea îndelungată (56 luni) la un pacient cu mezoteliom pleural malign sub albumul Viscum și extrasele Helleborus niger – un raport de caz

Introducere

Maladivul mezoteliom pleural (MPM) este un cancer rar (incidență 1/100 000 în SUA) și este în mod obișnuit legat de expunerea la azbest [aproximativ 80% din toate cazurile MPM ( 1 )]. Prognoza este slabă [mediană de supraviețuire 7 luni ( 2 )]. Incidența este mai mare la bărbați (78%) în decada a șaptea.Predictorii pentru supraviețuirea mai lungă sunt sexul feminin, vârsta tânără, stadiul scăzut al cancerului, subtipul histologic epitelioid și tratamentul chirurgical singur sau împreună cu radiația ( 2 ). Chimioterapia cu pemetrexed și cisplatină conduce la un beneficiu de supraviețuire de 2,8 luni comparativ cu cisplatina în monoterapie (5,7 vs 3,9 luni) la pacienții cu MPM inoperabilă ( 3 ). Regresia spontană a MPM este rară și a fost legată de răspunsurile imunologice la tumoare; infiltrarea celulelor imune (limfocite, monocite) în țesutul tumoral a fost observată în aceste cazuri ( 4 ). Infiltrarea tumorală a limfocitelor CD8 limfocitare este asociată cu o prognoză mai bună ( 5 ).

Extractele albumului Viscum (VAE) sunt extracte apoase derivate din vascul european, o plantă hemi-parazitară care se dezvoltă pe diferite pomi gazdă (măr, pin, elm, stejar și altele). Sunt disponibile preparate comerciale VAE injectabile pentru utilizare susținută la pacienții cu cancer. VAE sunt, de obicei, aplicate subcutanat într-un program adaptat individual, care crește doza; totuși, au fost raportate și aplicații intravenoase și intratumorale, precum și instilații intracavitare ( 6 ). VAE conțin lectine de vasc, viscotoxine, oligo- și polizaharide, flavonoide, acizi triterpenici și alți compuși farmacologic activi. VAE și în special lectinele sale sunt puternic citotoxice și induc apoptoza și cresc citotoxicitatea agenților chimioterapeutici. Acestea pot regla în jos o varietate de gene canceroase implicate în progresia tumorii, reduc migrarea celulelor și interferează cu angiogeneza tumorală. VAE și compușii săi prezintă efecte puternice de stimulare imună ( 7 – 9 ). Studiile clinice au constatat o îmbunătățire a calității vieții pacienților cu cancer tratați cu VAE ( 10 ); creșterea supraviețuirii în timpul tratamentului cu VAE a fost raportată la pacienții cu cancer pancreatic avansat ( 11 ). Rapoartele de caz și seria de cazuri au documentat regresia diferitelor tipuri de tumori după o doză mare de doză locală de VAE6 , 12-14 ). Efectele secundare includ reacții cutanate locale auto-limitate, dependente de doză, simptome asemănătoare gripei și, ocazional, reacții alergice sau pseudo alergice. Dincolo de aceasta, terapia VAE este sigură, chiar și la doze mai mari ( 15 ).

Trandafirul de Crăciun (Helleborus niger L., Ranunculaceae) este o plantă verde ierboasă, perene, erbacee, originară din sud-estul Europei. Helleborus niger a fost folosit pentru o varietate de condiții medicale încă din antichitate, de asemenea de Hippocrates și Paracelsus. Extrasele de Helleborus niger (HNE) conțin mai multe substanțe farmacologic active, cum ar fi glicozidele cardiace (hellebrin, deglucohellebrina), saponinele steroidice, ecdysteroizii și γ-lactonele ( 16 ). Helleborus niger a fost angajat în tratamentul cancerului, atât în ​​vechile tradiții medicale occidentale, cât și în cele din Orientul Mijlociu ( 17 , 18 ), și se utilizează și astăzi, în special în Medicina Antroprosporică Integrativă (IAM) ( 19 ). Extractele apoase Helleborus niger (HNE) sub formă injectabilă sunt disponibile în comerț. Studiile in vitro au constatat efecte puternice de inducere a citotoxicității și apoptozei ( 20 ), dar nu au fost încă studiate studii clinice privind HNE în tratamentul cancerului. Prezentăm următorul caz în conformitate cu Ghidul CARE ( 21 ).

Prezentarea cazului

O femeie caucaziană în vârstă de 64 de ani, cu un IMC de 21,5 ani, prezentă cu dispnee în creștere, tuse uscată și statut redus de performanță. Ea a raportat o ușoară scădere în greutate și o durere de spate și de flanc, care a avut loc în ultimele trei luni. Nu a putut fi identificată expunerea la azbest. Pacientul a fumat 10 țigări pe zi. O scanare CT a arătat o expansiune tumorală a părții drepte a pieptului cu îngroșarea pleurală a părților bazale ale pleurei care implică suprafețele pleurale ipsilaterale complete și o efuzie pleurală mare. Mai mult, a fost observată invazia tumorală din pleura viscerală în parenchimul pulmonar de bază ( Figura 1 , panoul superior). Una dintre cele mai mari leziuni paravertebrale a fost măsurată la 40 mm × 10 mm și o altă leziune paracardială mai mare, măsurată la 35 mm × 10 mm. Nodulii limfatici largi au inclus noduri hilare (19 mm × 18 mm), subcarinale (19 mm × 11 mm) și noduri ușor mărite în regiunea peritraheală, toate fiind clasificate ca metastaze. Tumoarea a fost clasificată ca T2N1M0 (etapa III). S-au obținut șase specimene de îngroșare pleurală prin toracoscopie cu pumn de biopsie pleurală. Analiza patologică a arătat infiltrarea și subminarea stromei pleurale cu complexe celulare epiteliale poligonale;imunohistochimia a prezentat reacții pozitive la CK-5/6 și calretinin, parțial la CK-7, WT1 a fost pozitiv nuclear și negativ BerEP4 ( Figura 2 ). Diagnosticul histologic al MPM epitelioid a fost efectuat de către un patolog de la spitalul local și confirmat în plus de două ori la momentul diagnosticului inițial și pentru publicarea acestui raport de caz de către patologi ai registrului mezoteliomului german ( www.mesotheliomregister.de ) . S-au scurs 1 100 ml de la revărsatul pleural.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jtd-09-12-E1064-f1.jpg

CT a diagnosticului inițial (A) și urmărirea după 10 săptămâni indicând o regresie minore după tratament (B).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jtd-09-12-E1064-f2.jpg

Histologia tumorii pacientului (mezoteliom pleural epitelioid malign). (A) Infiltrarea și subminarea stromei pleurale cu complexe celulare poligonale epitelioide cu structură trabeculară cu anisocaroză (H & E × 400);(B) calretinina nucleară și citoplasmatică pozitivă. CK5 / 6 pozitiv. WT1 pozitiv nuclear, BerEP4 negativ (imunohistochimie × 400).

Pacientul a decis împotriva radiațiilor, chimioterapiei, chirurgiei și pleurodei și a consultat un medic generalist cu o calificare în IAM. A fost inițiat un tratament cu VAE, HNE și alte medicamente IAM subcutanate (pentru detalii, vezi Tabelul 1 ). Tratamentul VAE (preparate și doze) a fost adaptat ca răspuns la evoluția bolii și a reacțiilor cutanate locale. Terapia a fost intensificată cu tratamentul VAE intravenos în perioada de progresie a tumorii mai puternică (vezi Tabelul 1 ). După injecțiile cu VAE și HNE, pacientul a prezentat eritem și umflarea locului de injectare. După șase săptămâni de tratament, îngroșarea pleurală a regresat ( Figura 1 ); leziunea paravertebrală a scăzut de la 40 mm × 10 mm la 31 mm × 6 mm, leziunea paracardică a scăzut de la 35 mm × 10 mm la 38 mm × 7 mm, nodurile lărgite au scăzut în dimensiune (hilar: de la 19 la 14 mm, subcarinală: de la 19 la 10 mm), iar efuziunea pleurală a scăzut și ea. Scanările CT ulterioare au arătat o boală stabilă, iar progresia a fost observată doar la 38 de luni după diagnosticul inițial.

tabelul 1

Tratamentul IAM cu VAE și HNE
Lună Viscum extract de album (VAE) Extractul Helleborus niger (HNE)
0
1
Săptămâna 1-2 Abnobaviscum Pini D10 sc eod Helleborus niger D3 sc eod
Săptămâna 3-4 Helixor Pini 1-10 mg sc
2-3 Helixor Pini 1-10 mg sc 2 / g Helleborus niger D3; sc 2 / w
4-8 Helixor Pini 10-30 mg sc 2 / g
9-14 Helixor Pini 100 mg sc 2 / l
15-16
17-20 Helixor Pini 100 mg sc 2 / l Helleborus niger D6 sc 2 / w
21 Helixor Pini 200 mg sc 2 / l
22-23 Abnobaviscum Fraxini 20 mg sc 2 / l Helixor Pini 100 mg sc 2 / g
24-33 Iscador c / Hg 20 mg sc 2 / l Helixor Pini 100 mg sc 1 / g
34-36
37-50 Helixor Pini 100 mg iv 1 / g
51-56

IAM, Medicină antroposofică integrată; sc, subcutanat; iv, intravenos; eod, în fiecare zi; 1 / w, o dată pe săptămână; 2 / w, de două ori pe săptămână; D3 / 6/10 : diluție 1:10 3/6/10 .

Extracția pleurală trebuie evacuată numai la 15 luni după diagnosticul inițial și, ulterior, în fiecare lună. La 34 de luni de la diagnosticarea inițială a fost instalat un sistem cateter cu efuzie pleurală; în timpul acestei proceduri au fost prelevate biopsii din pleura și diagnosticul de MPM epitelioid a fost confirmat histologic.Ulterior, 100-600 ml de lichid pleural au fost drenate aproximativ la fiecare a doua zi.

În primele 6 săptămâni de terapie dispneea și tusea s-au rezolvat, iar starea de performanță a pacientului s-a îmbunătățit și a rămas stabilă până la 39 de luni după diagnosticul inițial. Chiar și în starea redusă, pacientul și-a desfășurat activitățile zilnice și putea să se îngrijească de ea până în ultimele luni înainte de moartea ei. La 51 luni după diagnosticul inițial, tumora și efuziunea pleurală au crescut, necesitând o scurgere mai frecventă și un suport pentru oxigen, care a fost asigurat pentru câteva ore pe zi. După 56 de luni de la diagnosticarea inițială, pacientul a decedat de la MPM (pentru detalii privind cursul, a se vedea figura 3 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jtd-09-12-E1064-f3.jpg

Cronologia pacientului cu stadiul III MPM. MPM, mezoteliom pleural malign.

După cum era de așteptat, injecțiile cu VAE au provocat eritem local auto-limitat și umflături în jurul locului de injectare, până la un diametru maxim de 20 cm, care a fost tolerabilă pentru pacient. În general, aceste reacții locale sunt interpretate ca indicatori ai stimulării imune intenționate de VAE și sunt utilizate pentru adaptarea dozei ( 22 ).

Terapii concomitente și antecedente

Pentru ameliorarea simptomelor respiratorii și a stresului emoțional, a fost utilizată o abordare bazată pe tratament pe bază de IAM. Acestea au inclus Cuprum aceticum D4, Cuprum arsenicosum D12, Pulmo / Vivianit cp., Tartarus cp., Sambucus / Teucrium cp., Stannum cp., Carpellum mali cp., Bryonia LM6 / LM12 / Q3 / Q6. Tulburarea de somn a pacientului sa îmbunătățit după 4 luni de tratament cu IAM.

Alte medicamente au inclus levitroxină 25 μg și iodură de potasiu 196,2 μg (pentru un goitru și un nodul tiroidian), citalopram 5 mg (pentru o tulburare depresivă minoră, ulterior redusă la 4 mg); Beclometason și Formoterol (pentru hipersensibilitatea căilor respiratorii) și vitamina D (pentru osteoporoză).

Alt istoric medical trecut a inclus două episoade de tromboză venoasă profundă, flebectomie, amigdalectomie și apendicomie.

Discuţie

Acest pacient MPM a prezentat un curs favorabil de boală, cu regresie minore, boală stabilă timp de 38 de luni și supraviețuire timp de 56 de luni. Nu a primit terapie standard împotriva cancerului (chirurgie, chimioterapie, radioterapie) și a fost tratată cu VAE, HNE și cu medicamente IAM. Regresia minoră (aproximativ 15%) a fost confirmată de două ori de un radiolog: în momentul conducerii sale și de publicarea acestui caz. Cu toate acestea, trebuie menționat faptul că gradul de regresie nu a reușit să atingă valoarea de 30% prevăzută de criteriile RECIST ( 23 ). Diagnosticul patologic al MPM epitelioid a fost confirmat de un centru de referință și reconfirmat cu alte biopsii ulterior în curs.

Acesta este cel de-al doilea raport de caz detaliat care descrie supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu MPM care suferă de VAE și alte tratamente cu IAM în monoterapie, fără tratamente convenționale pentru cancer. Un alt caz a descris o regresie tranzitorie și o supraviețuire prelungită (73 luni până la publicare) la un pacient MPM de sex masculin (etapa III); aici, VAE a fost instalat, de asemenea, intrapleural, folosind doze mari (în afară de aplicarea subcutanată), urmată de pleurodeză, reacții la febră, eozinofilie, reacții cutanate vezicale și stare de performanță îmbunătățită (Karnofsky 100% la publicare).Utilizarea VAE în MPM a fost raportată în alte două articole. Primul studiu arată că 9 pacienți au supraviețuit între 8 și 78 de luni (2 au murit după 17 și 50 de luni, 5 au rămas în viață după 8, 24, 24, 27, 38 și 78 de luni; ); al doilea raportează un pacient care a supraviețuit 49 de luni, iar altul aproape 3 ani ( 26 ).Aceste durate de supraviețuire a pacienților cu MPM tratați cu VAE par destul de lungi în comparație cu timpul mediu de supraviețuire raportat în registrele mai mari, de obicei în jur de 7 luni27 ); și par comparabile cu timpul de supraviețuire în investigațiile supraviețuitorilor de lungă durată ai MPM (definiți ca supraviețuire mai mult de 3 ani) după pneumonectomie extrapleurală cu o supraviețuire globală mediană de 60 de luni ( 28 ). În ceea ce privește stadiul bolii în cazul nostru (stadiul III, boala regională), timpul de supraviețuire mediană variază de obicei între 5,1 și 19 luni – 5,1 luni la pacienții fără chirurgie orientată spre cancer și 19 luni la pacienții cu tumori bine diferențiate histologic ( 29 ) .

Tratamentul cu VAE poate induce regresia tumorii și controlul tumorii în experimentele pe animale în diferite tipuri de cancer [de exemplu, carcinomul ascită Ehrlich, sarcomul, fibrosarcomul, limfomul Dalton, carcinomul pulmonar Lewis, cancerul de sân ( 7 )]. Rapoartele de caz descriu regresiile tumorale ale pacienților cu cancer tratați cu VAE în mai multe tipuri de cancer [de exemplu, MPM ( 24 ), carcinomul celulei Merkel, cancerul mamar ( 12 ), carcinomul cu celule scuamoase cutanate ( 13 ), carcinomul hepatocelular ( 14 )]. Aceste regresii sunt explicate prin efectele imunologice și citotoxice ale VAE.

HNE nu a fost investigat în MPM, dar a demonstrat inhibarea proliferării și efectele citotoxice în liniile celulare limfom (MOLT4), sarcoma (SK-UT-1b) și melanomul (HT-144), precum și inducerea specifică a apoptozei în limfom (BJAB ), linii celulare de leucemie (Reh, Nalm6, Sup-B15) și melanom (Mel-HO) ( 20 , 30 ). Acest lucru sugerează proprietăți interesante privind controlul potențial al tumorii.

Imunogenitatea MPM poate fi presupusă deoarece o densitate mare a limfocitelor, în special a celulelor T CD8 + , este asociată cu o prognoză mai bună a tumorii ( 5 ) și au fost detectate infiltrații puternice ale limfocitelor și monocitelor în cazurile de regresii spontane ale MPM ). Pentru VAE, s-au demonstrat câteva activități de modulare a imunității. Acestea includ activarea celulelor dendritice, monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigase și celulelor T; și inducerea diferitelor citokine (de exemplu, GM-CSF, TNF-a, INF-y, IL-6, IL-8) ( 31 ). GM-CSF, INF-γ, interleukine și celule dendritice activate au fost investigate în MPM cu rezultate pozitive și sa sugerat tratamentul combinat pentru a îmbunătăți în continuare rezultatul ( 32 ).

Având în vedere acest lucru, presupunem un efect citotoxic al VAE și HNE asupra MPM în cazul nostru – conducând la o creștere a eliberării antigenului tumoral; în același timp, VAE poate stimula procesele imune pentru a procesa mai bine antigenii tumorali în celulele dendritice și pentru a spori și mai mult răspunsul imun împotriva tumorii. Posibila contribuție a VAE la controlul tumorii poate fi, prin urmare, explicată ca rezultată din aceste procese imunologice.

Acesta este un caz unic și regresia spontană – deși rară – nu poate fi exclusă. Cu toate acestea, acestea sunt deseori asociate cu răspunsuri imunologice și, după cum au fost raportate anterior cazuri de utilizare a VAE în MPM, s-au arătat și rezultate pozitive, o posibila contribuție pozitivă a VAE la controlul tumorii în MPM pare util să fie investigată în continuare.

Recunoasteri

Suntem recunoscători Prof. Schirmacher de la Institutul de Patologie al Spitalului Universitar Heidelberg, Germania, care a confirmat diagnosticul histologic al pacientului, Dr. Julia Kalinka-Grafe, Departamentul de Radiologie, Spitalul Havelhohe, Berlin, pentru reevaluare radiologică , și la „Stiftung Integrative Medizin” pentru sprijin financiar.

notițe

Consimțământul informat: consimțământul informat pentru publicarea raportului și imaginile care îl însoțesc au fost furnizate de către rudele apropiate ale pacientului. Versiunea de prezentare a raportului a fost citită de către rudele apropiate, iar conținutul raportului a fost confirmat ca fiind corect conform cunoștințelor sale.

Note de subsol

Conflictele de interese: Autorii au declarat următoarele potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorizarea și / sau publicarea acestui articol: IFAEMM a primit granturi de cercetare, onorarii și cheltuieli de călătorie limitate de la Weleda, Abnoba și Helixor. Nici unul dintre aceștia nu a avut nicio influență asupra proiectării, conducerii, analizei și publicării studiului. G Saltzwedel nu are conflicte de interese să declare.

Referințe

1. Robinson BM. Malignă mezoteliom pleural: o perspectivă epidemiologică. Ann Cardiothorac Surg 2012;1 : 491-6. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Taioli E, Wolf AS, Camacho-Rivera M, și colab. Determinanți ai supraviețuirii în mezoteliom pleural malign: Un studiu de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale (SEER) de 14 228 de pacienți. PloS One One 2015; 10 : e0145039. 10.1371 / journal.pone.0145039 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, și colab. Studiu de fază III a pemetrexedului în asociere cu cisplatină versus cisplatină singură la pacienții cu mezoteliom pleural malign. J Clin Oncol 2003; 21 : 2636-44. 10.1200 / JCO.2003.11.136 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Robinson BW, Robinson C, Lacul RA. Regresia spontană localizată în mecanismul imunologic posibil în mezoteliom. Cancer pulmonar 2001; 32 : 197-201. 10.1016 / S0169-5002 (00) 00217-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Anraku M, Cunningham KS, Yun Z, și colab. Impactul celulelor T infiltrate de tumori asupra supraviețuirii la pacienții cu mezoteliom pleural malign. J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 135 : 823-9.10.1016 / j.jtcvs.2007.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de vâsc antropozofic. Eur J Med Res 2007; 12 : 103-19. PubMed ] Google Scholar ]
7. Kienle GS, Kiene H. Mistel in der Onkologie – Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag, 2003. Google Scholar ]
8. Podlech O, Harter PN, Mittelbronn M, și colab. Extract de mazăre fermentat ca agent multimodal antitumoral în glioame. Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2012; 2012 : 501796. 10.1155 / 2012/501796 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Elluru SR, Duong Van Huyen JP, Delignat S, și colab. Proprietățile antiangiogenice ale extractelor din albumele cu viscozitate sunt asociate cu citotoxicitatea endoteliului. Anticancer Res 2009; 29 : 2945-50. PubMed ] Google Scholar ]
10. Kienle GS, Kiene H. Influența albumului Viscum album L (vâsc european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Integr Cancer Ther 2010; 9 : 142-57. 10.1177 / 1534735410369673 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Tröger W, Galun D, ​​Reif M, și colab. Viscum album [L.] terapie extrasă la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: Un studiu clinic randomizat privind supraviețuirea globală. Eur J Cancer 2013; 49 : 3788-97. 10.1016 / j.ejca.2013.06.043 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Orange M, Fonseca M, Lace A, și colab. Răspunsuri tumorale durabile după inducerea primară a dozei mari cu extract de vâsc: două rapoarte de caz. Eur J Integr Med 2010; 2 : 63-9. 10.1016 / j.eujim.2010.04.001 [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Werthmann PG, Strater G, Friesland H, și colab. Răspunsul durabil al carcinomului cutanat cu celule scuamoase în urma injecțiilor peri-leziunii cu doze mari de extracte de album Viscum – un raport de caz.Phytomedicine 2013; 20 : 324-7. 10.1016 / j.phymed.2012.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Mabed M, El-Helw L, Shamaa S. Studiul fazei II a visc-fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br J Cancer 2004; 90 : 65-9. 10.1038 / sj.bjc.6601463 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozei mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med2011; 11 : 72. 10.1186 / 1472-6882-11-72 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Maior M, Dobrotă C. Compușii naturali cu potențial medical important găsiți în Helleborus sp. Open Sciences 2013; 8 : 272-85. 10.2478 / s11535-013-0129-x [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Migeod F, Kneer V. Anwendung von Helleborus niger bei individueller integratever Therapie eines metastasierten Mammakarzinoms mit Pleuraerguss. Dtsch Z Für Onkol 2016; 48 : 120-5. 10.1055 / s-0042-113495 [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Madaus G. Lehrbuch der biologischen Heilmittel. vol. 7. Ravensburg: Mediamed Verlag, 1989. Google Scholar ]
19. Kienle GS, Albonico HU, Baars E, și colab. Medicină antroposofică: un sistem medical integrat, originar din Europa. Glob Adv Sănătate Med 2013; 2 : 20-31. 10.7453 / gahmj.2012.087 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Schink M, Garcia-Käufer M, Bertrams J, și colab. Proprietăți citotoxice diferențiate ale Helleborus niger L. asupra celulelor tumorale și imunocompetente. J Ethnopharmacol 2015; 159 : 129-36. 10.1016 / j.jep.2014.11.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, și colab. CARE 2013 Explicații și elaborări: Ghid de raportare pentru rapoartele de caz. J Clin Epidemiol 2017; 89 : 218-35. 10.1016 / j.jclinepi.2017.04.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Kienle GS, Mussler M, Fuchs D, și colab. Individualizarea îngrijirii integrative a cancerului în medicina antroposofică: un studiu calitativ al conceptelor și procedurilor medicilor experți. Integr Cancer Ther 2016; 15 : 478-94. 10.1177 / 1534735416640091 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului la tumori solide: Ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1). Eur J Cancer 2009; 45 : 228-47. 10.1016 / j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Kröz M, Brauer D, Pickartz H, și colab. Terapia de vascină a unui pacient cu mezoteliom pleural – raport de caz. În: Scheer R. Fortschritte Misteltherapie Aktueller Stand Forsch. Klin. Anwend. 3 Mistelimpozionul Otzenhausen Saarl. Vom 20-22 noiembrie. 2003, Essen: KVC-Verl, 2005: 451-63.Google Scholar ]
25. Woernle M. Hyperthermie in der Behandlung von Tumorpatienten. Der Merkurstab 2009; 62 : 315-9.Google Scholar ]
26. Wilkens J, Mandera R. Die Ulmenmistel. Der Merkurstab 2012; 65 : 432-47. Google Scholar ]
27. Rusch VW, Giroux D, Kennedy C, și colab. Analiza initiala a asociatiei internationale pentru studiul bazei de date mezoteliom de cancer pulmonar. J Thorac Oncol 2012; 7 : 1631-9. 10.1097 / JTO.0b013e31826915f1 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Leu G, Rea F, Spaggiari L, și colab. Scorul prognostic al supraviețuirii pe termen lung după intervenția chirurgicală pentru mezoteliom pleural malign: o analiză multicentrică. Ann Thorac Surg 2015; 100 : 890-7. 10.1016 / j.athoracsur.2015.04.087 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Milano MT, Zhang H. Mezoteliom pleural malign: un studiu bazat pe populație privind supraviețuirea.J Thorac Oncol 2010; 5 : 1841-8. 10.1097 / JTO.0b013e3181f1cf2b [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Jesse P, Mottke G, Eberle J, și colab. Activitatea de inducere a apoptozei Helleborus niger în ALL și AML. Pediatr Blood Cancer 2009; 52 : 464-9. 10.1002 / pbc.21905 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​și colab. Albumul European Viscum: un agent fitoterapeutic terapeutic cu substanțe fitochimice multifariene, proprietăți farmacologice și dovezi clinice. RSC Adv 2016; 6 : 23837-57. 10.1039 / C5RA27381A [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Grégoire M. Care este locul imunoterapiei în tratamentele mezoteliom maligne? Cell Adh Migr 2010; 4: 153-61. 10.4161 / cam.4.1.11361 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din Jurnalul de boli toracice sunt furnizate aici prin amabilitatea publicațiilor AME

Tratament alternativ mezoteliom

Tratament alternativ mezoteliom

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele despre mezoteliom de pe acest site:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=mezoteliom

Tratarea mezoteliom

Pentru a înțelege cum azbest cauzeaza/este factor de risc ce ajuta cancereul cancer si pentru a intelege modul de a trata mezoteliom, este necesar să se înțeleagă ceea ce cauzeaza cancer – click. Studiați cu atenție acest articol, astfel încât veți înțelege problemele cu care aveti de a face cu, apoi reveniți la acest articol pentru a obține recomandări specifice privind tratarea mezoteliom (dacă nu citiți acest articol vă sunt pierzi timpul cu incercarea de a trata mezoteliomul):
cauzele cancer – click.

Acum că ați înțeles ce cauzeaza cancer, să dezbatem  despre cum să se trateaza mezoteliom.

În primul rând, azbest poate fi considerat cel mai bine ca o piatră mică, cu lame de ras lipite. Atâta timp cât azbest in corpul dvs, acesta va tăia suprafata celulelor normale, astfel permite acelor microorganisme pleomorfice pentru a ajunge usor in interiorul celulelor , cauzând/raspandind astfel cancer.

În acest sens, ar fi imposibil de a „vindeca” mezoteliom, deoarece celulele canceroase noi vor fi mereu din cauza azbest.

Aici sunt trei aspecte importante de reținut:

În primul rând, este posibil pentru a elimina o mare parte din azbest din organism prin utilizarea unui element de chelare, cum ar fi zeoliții,  nu este cunoscut in ce masura se elimina azbestul. În timp ce nu există garanții, pentru că fiecare așchie de azbest are o formă diferită, un brand de înaltă calitate de zeoliți va elimina o mare parte din azbest!!

De exemplu( dau un exemplu pentru ca este dorinta celor mai multi dintre dvs ,insa personal nu ma intereseaza ce si de unde cumparati) :

My Touchstone Essentials

În al doilea rând, celulele canceroase existente pot fi ucise mult mai rapid decât noile celule canceroase formate de azbest . Acest lucru nu este un „leac”/tratament cancer, în sensul obișnuit al cuvântului, dar  va menține bolnavul de cancer in remisie.

În al treilea rând, doriți să utilizați un tratament alternativ de cancer, care este ieftin, foarte ușor de utilizat și este eficient, deoarece destul de sincer, pacientul va trebui să umeze acest tratament pe viață.


Un protocol cancer pentru mezoteliom este cel axat pe Oleandru

NOTA: poate fi nociv Oleadru- atentie. In general nu il sustin , insa l-am mentionat aici pentru ca Tony Isaacs, care sprijină protocolul Oleander, este singura persoana ce pretinde ca un caz de mezoteliom a fost vindecat. El susține Protocolul Oleander și va lucra cu pacientul cancer. Aici este protocol său:  Oleandru Protocol


Trei alte protocoale

Există alte două protocoale cancer alternative( insemand combinatii de tratamente alternative pentru cancer majore sinergice  care sa combata cancerul din cat mai multe directii, incepand cu psihic, fizic, spiritual, etc si sa ENERGIZEZE, sa INTAREASCA si REechlibreze intreg organismul (inclusiv imunitar si dpdv al alcalinitatii ), care sunt atât de ieftine și pot fi ușor de urmat pe viață.

Protocolul Bill Henderson și Dirt Cheap Protocol.

Acestea sunt protocoale de cancer superbe, sunt simplu de utilizat, ieftin și au multe beneficii dincolo de a fi tratamente pentru cancer! Acestea vor ajuta inima, creierul, și așa mai departe.

Ambele protocoale cancer sunt prezentate pe acest site  gratuit, inclusiv cartea Bill Henderson, Cancer Free, editia 4 (foarte buna- protocol bun axat pe dieta Dr Budwig, desi nu cel mai puternic ce se poate construi axat pe dieta Budwig, dar ofera celor etapa 4 o sansa; optiuni mai puternice in cartea mea)

http://www.filedropper.com/cf4

Înainte de conectarea la Dirt Cheap Protocol.  trebuie să menționez că un pacient nu ar trebui să folosească protocolul de bicarbonat de sodiu Kelmun pentru mai mult de câteva săptămâni! Prea multa alcalinitate se poate sa nu fie buna!

Un pacient ar trebui să aleagai 5 sau 6 dintre tratamentele din Dirt Cheap Protocol, cu excepția cazului în cancerul lor este foarte avansat, în cazul în care acestea ar trebui să  citeasca despre CASEXIE

Amintiți-vă de bicarbonat de sodiu și siropul de arțar sunt folosite doar pentru câteva săptămâni.

Amintiți-vă, pentru că celulele canceroase noi vor apare tot timpul, tratamentul cancerului este pentru viață.Aici e problema mezoteliom:asbestul care este greu de eliminat din organsim.DEsi, personal consider ca la un moemnt dat dac aveti exclude expunrea la asbest,se va elimina compelt intr-ucat, in decursde un an mare parte din celeuel corpului sunt inclocuite cu altel noi.
Dispozitivul RIFE GB 4000 cu amplificare plasma MOPA (care este parte în Dirt Cheap Protocol) este un tratament de cancer foarte bun, deoarece acesta poate fi utilizat în timp ce pacientul doarme (folosind protocolul D). Acesta poate fi de asemenea utilizat în timpul zilei.

Am sa reiau de asemenea lucruri CRITICE:

1 Cu mila bunului Dumnezeu , acest site isi propune sa prezinte cele mai eficiente si non-toxice  metode de tratare si detectie ale cancerului existente actual pe plan international, pentru ca dumneavoastra, cei bolnavi de cancer, sa puteti alege acele optiuni care va ofera sanse maxime de vindecare cancer.

Acest site este initiativa unui simplu om si copil care,in octombrie 2012, si-a pierdut  mama datorita cancerului de colon, internata in spital, dupa 3 ani de chimioterapie si operatie ce au urmat diagnosticului de cancer de colon- etapa 4 cu metastaze.

Cu toate acestea, pe timpul acestor ani am cautat intens informatii despre tratarea si vindecarea cancerului, constiient fiind ca operatia si chimio/radioterapia nu ofera mai mult de 3% sanse de supravietuire pe 5 ani.

Am cunoscut si colaborat cu personalitati cu renume mondial in domeniu si continui sa cred cu tarie ca aceasta boala poate fi vindecata foarte eficient intr-un mod non-toxic ,NATURAL si mai ales cu DREAPTA CREDINTA IN DUMNEZEU ( DRAGOSTE,NADEJDE,PACE INTERIOARA, SUPORT EMOTIONAL) .

Ca argumente minime aduc multiple premii NOBEL acordate descoperirilor in domeni(click aici), numeroasele studii independente de interese financiare existente, multiplele institute independente ce obtin rezultate deosebite in tratarea cancerului(precum Ed Skilling , ISSELS si  cele prezentate pe prima pagina) precum si sutele de mii de vindecari existente( exemple: Dr. Kelley a vindecat 33.000 pacienti la clinica sa imbunatatind terapia Gerson(terapie care desi „veche” obtine si astazi rezultate incurajatoare)  , Johanna Brandt a vindecat toti pacientii sai terminali in 1920 folosind mult mai puternicul suc de struguri , Dr. Bob Beck a vindecat si  SIDA, nu numai cancere, intarind sistemul imunitar si tot cu intarire imunitara cu tratamentul Dr. Josef Issels, asa numitii bolnavi „incurabili” de cancer au trait pina la 45 de ani chiar si cand li s-a aplicat tratament  conventional (operatie+ radioterapie) urmat de intarire Issels  rata de vindecare atestata de studii este de  87%(click aici).(click si aici ). – Atentie:  aceste rezultate au fost obtinute la clinici si nu sunt tipice cand se opteaza pentru terapiile respective facute acasa(multe si chiar mai bune se pot face acasa), putand varia fiind influențate și de alți factori – ce si cat face un bolnav pentru insanatosire , daca respecta intocmai terapiile si tratamentele descrise, cata credinta are in Dumnezeu, daca ii e de folos vindecarea , etc.Personal , la cei pe care ii cunosc am remarcat faptul ca indiferent de tratamentul cancer ales, Dumnezeu ii mai tine in viata si astazi datorita credintei si a pocaintei

Exista foarte multe remedii si tratamente naturale cancer foarte eficiente pentru aceasta boala pe care medicina conventionala o numeste „incurabila” insa cele mai multe sunt persecutate si negate de medicina alopata. Totusi, doctori precum Stanislaw Burzinski au reusit sa invinga persecutia medicinala si farma, DOVEDIND IN JUSTITIE ca TRATAMENTELE CANCER ALTERNATIVE DE CANCER FUNCTIONEAZA, cand  MULTI PACIENTI( bolnavi cancer sau rude ale acestora )catalogati INCURABILI AU DEPUS MARTURIE CA S-AU VINDECAT TOTAL urmand TRATAMENT CANCER ALTERNATIV chiar si DUPA CE AU PRIMIT DOZE MAXIME DE CHIMIO si RADIOTERAPIE si au fost trimisi acasa sa moara , odata ce au dezvoltat rezistenta la acestea. Cititi despre DOVADA Dr. Burzinki aici-click

2.Sugerez sa citeasca prima pagina, sau minim TOT ce e sub INFORMATII UTILE-> FOARTE IMPORTANTE. 

Sunt lucruri pe care ORICE PACIENT/ bolnav CANCER, INDIFERENT DE TIP TREBUIE SA LE CUNOASCA!

Sunt lucruri prezentate GRATUIT, pe care putini le stiu si le prezinta gratuit si unele pot fi VITALE (casexiadetoxifierea si intarirea ficatului) Tot ce trebuie sa faceti dvs. este sa le cititi.

3.

a Veti gasi, de asemenea si alte informatii(tratamente cancer alternative (click aici), metode de detectie cancer NON- toxice dar si mult mai eficiente) dar si altele ce pot prezenta importanta sau relevanta pentru dumneavoastra pe acest blog.

Toate informatiile prezentate aici cat si  CARTEA DE TRATAMENTE CANCERE AVANSATE au puternic fundament stiitific.


c. Puteti sa-mi adresati nelamuririle dumneavoastra legate de cele prezentate in mod primar  aicifie prin comentarii fie pe chat( am pus tot in DREAPTA SUS), insa in primul rand va rog sa cititi si sa recititi tot ce e prezentat si apoi sa-mi adresati nelamuririle pentru ca foarte multa lume este bolnava si nu e in avantajul nimanui daca ne irosim timpul reciproc! Multumesc anticipat pentru intelegere!

Daca va plac cele de aici, apasati va rog, pe imiPLACE(CLICK AICI), Ffollow(CLICK AICI) .

Asa puteti arata dumneavoastra ca apreciati efortul depus de mine.

4. Nu veti gasi aici informatiile arhipromovate pe siteurile de „specialitate”  precum „cauzele primare nu se cunosc” sau ” optiuni de tratare includ operatie urmata de  chimioterapie si/sau radioterapie” deoarece rata acestora de supravietuire ( atentie: supravietuire, nu de vindecare) este de 2,1 %(2 VIRGULA 1 la SUTA) pentru maxim 5 ani.

FAPTELE legate de chimio si radio deoarece  aceste lucruri , conform studiilor extinse, nu numai ca nu ajuta dar reduc drastic atat timpul ramas de trait daca nu s-ar urma nici un tratament (cei care opteaza sa nu fac nimic traiesc de pina la 4 ori mai mult) cat si calitatea vietii (pe lange efectele vizibile la exterior, mai grav este ce se intampla pe interior: se distruge imunitatea aproape complet, se produc daune organelor interne precum inima , ficat, etc, daune de multe ori ireversibile, se distruge flora intestinala si tractul digestiv (chimioterapia tinteste sa distruga celulele cu dezvoltare rapida asa cum sunt si cele din stomac, radioterapia cat s chimio alimenteaza de pina la 30 ori cresterea tumorilor (celulele stem tumorale), de multe ori se ajunge la DECES datorita acestor daune- multi mor datorita tratamentelor conventionle,nu datorita cancerului) .

Asta spun studiile, NU e parerea mea(nu am sa reiau informatie deja publicata dar  am sa va recomand insistent sa citit isi dvs pentru ca sunt lucuri pe care trebuie sa le cunoasteti si de care trebuie sa fiti constienti;In plus, de unele e posibil sa va fi lovit deja.
SA LE CITITI DACA VA GANDITI SAU URMATI CHIMIO/RADIO -eu vi le spun sa fiti constienti de MARELE PERICOL CHIMIO/RADIO
Avertismentul Prof. Dr, chirurg Teofil Lung(Cluj) despre chimioterapie si cobaltoterapie (interviu TVR 11.0.1.2013)
Studii despre tratamentele cancer alopate(operatie+ chimio/radio): 
STATISTICI oficiale chimioterapie: 
Studii radioterapia alimenteaza cresterea tumorilor de pina la 30 ori:
Cele conventionale sunt DEMONSTRATE DE STUDII ca distrug mai tare , alternativele fiind singurele care pot oferi o sansa si salva(ati vazut ce spunea Dl prof doctor Teofil Lung dupa 35 ani :UNDE E ACEL CAZ VINDECAT/AJUTAT MACAR CU CHIMIO/RADIO?)
ESTE IRELEVANT cum se simte bolnavul la exterior.Ce se intampla pe interior conteaza.Astfel, nici mama nu a resimtit cine stie e efecte de chimio si a urmat cu incredere timp de 2 ani chimio si i-a fost fatal.mama a mai trait 3 ani dupa diagnosticul de etapa 4.”Paradoxal”, am cazuri tot cu cancer de colon, ca si al mamei mele, carora doctorii le-au dat doar zile de trait si s-au facut bine, insa NU au urmat chimio/radio.
PENTRU CEI BOLNAVI: poate ar fi bine sa intrebati medicii  niste intrebari de tipul:
-ce sanse de VINDECARE am daca urmez tratamentul recomandat de dvs?
-puteti sa imi aratati statistici oficiale?
-puteti sa imi argumentati prin studii?
-dvs ati urma astfel de tratament?
-daca NU(la toate de mai sus) , de ce imi recomandati acest tratamente?
-de ce imi recoamndati aceste tratamente daca studiile arata ca fac mai mult rau ?
-etc
–––––––––––––––––––––––––––––––
Studii stiintifice referitor la METODELE PROMOVATE DE ACEASTA CARTE SI SITE:
De asemenea, am tot scris ca va rog sa retineti ca NU ofer pareri , nici sfaturi.Pentru mine faptele, datele si rezultatele directe ale  studiilor si a cazurilor clinice vorbesc. Atat si nimic mai mult. Si asta petrnu ca , prin pareri (mereu impartite si subiective)  si sfaturi NU ajuti un om a carui viata este in pericol sa ia o decizie mai buna, mai rapid, ci doar ajuti la mentinerea starii de confuzie care se doreste mentinuta. De aceea, consider ca si pentru dvs tot faptele, datele si rezultatele directe ale studiilor stiitifice si cazurilor clince ar trebui sa vorbeasca, daca doriti sa aveti o sansa reala sa va ajutati intr-adevar pe dvs sau pe cei dragi dvs, macar de dragul celor care tin la dvs si vor ca dvs sa ramaneti pe aceasta lume .
Citez din carte:
Bazati-va pe lucruri concrete, NU va lasati influentati de pareri pentru ca , prin pareri , ajungeti in bataia vantului si vantul s-ar putea sa nu bata din directia portrivita… 
Lucrurile nu vor fi mai bine daca noi ca societate nu le vom schimba, multa lume va suferi si deceda in continuare, insa imi doresc ca macar copii nostrii sa aiba parte de o soarta mai buna!
LUPTATI pentru viata dvs si in special pentru copii dvs.:
AVETI si DE CE si CU CE! „
Cititi ( in limita timpului),  linkurile trimise ( studiile arata ca si cei care NU se trateaza in nici un fel tot traiesc si mai bine si pina la de 4 ori mai mult decat cei care urmeaza RADIO/chimio).Eu nici nu va pot opri nici nu va pot face recomandari.V-am prezentat ce spun studiile.Mai departe fiecare „dupa cum il duce capul” 
 Recent am publicat un articol in acest sens pe care am sa va recomand sa il cititi:.
TREBUIE SA INTELEGETI FOARTE BINE BOALA (de ce apare,DE CE SE EXTINDE(in ce conditii:-aiditate celulara SI imunitate joasa), cum se combate)
Sper sa intelegi si sa retineti ca VINDECAREA CANCERULUI NU va putea fi facuta niciodata prin pastile/pilule/suplimente “minune” (desi unele suplimente pot ajuta pe termen scurt), CI SCHIMBARI IN INTREG STILUL DE VIATA SUNT NECESARE – UN PROTOCOL(( insemnand O COMBINATIE de tratamente cancer SINERGICE care sa combata cancerul din cat mai multe directii, incepand cu spiritual, emotional, fizic, etc si sa ENERGIZEZE, sa INTAREASCA si REechlibreze intreg organismul (inclusiv imunitar si dpdv al alcalinitatii))
La baza trebuei sa aveti un  PROTOCOL PUTERNIC(din cele 2 mentionate in cazul dvs adica o combinatie de tratamente sinergice, de obicei nutritionale dar pot fi si mineraleelectromedicale, etc, care sa asigure ENERGIE neceara suprevieturii(ide preferat  din grasimii permise in cancer in DOZE RIDICATE in locul carbohidratilor), alcalinitate , suplimente imunitare , care sa prelungeasca viata, sa omoare cancerul, etc) insa SCHIMBARI IN STILUL DE VIATA(de tipul celor mentioante de domnul director) AU UN IMPACT MAJOR.
Schimbari in stiul de viata sunt mult mai importante decat unele suplimente :
– incepand cu ATITUDINEA MENTALA(ADIO DEPRESIE DACA BOLNAVUL VREA SA REUSEASCA. DORESTE SAU NU SA CONTINUATI PE ACEASTA LUME?  – daca vreti sa depasiti aceasta conditie si sa ramaneti alaturi de cei dragi , TREBUIE SA VRETI ACESTI LUCRU (daca este ceva din trecut/prezent  care va macina trebuie lasat la o parte; Oricat de avansata ar fi situatia, exista mereu o sansa – va spun din experienta- am vazut reveniri e care initial le-am clasificat imposibile l ce e cu neputiinta pt Dumnezeu?! dar trebuie CREDINTA , DRAGOSTE , NADEJDE).
TREBUIE SA NE DECIDEM CLAR DACA VREM SAU NU SA RAMANEM PE ACEASTA LUME sau nu.
Mai avem ceva important de facut pe aceasta lume? 
Mai sunt oameni care tin mult la noi si la care tinem si care ne-ar simtii lipsa, asa cum si noi simtim lipsa celor dragi?  
Daca vrem sa ne continuam viata trebuie lasam trecutul in urma , sa ne uitam in jur si sa gasim motivatia de a merge mai departe in cei dragi, care in ca sunt pe aceasta lume.
ACESTA ESTE PRIMUL PAS SPRE VINDECARE(si unul din cele mai importante;fara dorinta si motivatia de a trai efectvi nu se poate – este demonstrat stiintific ca STRESSUL PRELUNGIT suprima sistemul imunitar si functiile care ne tin in viata-click).

SA DISCUTATI CLAR ACESTE ASPECTE LEGATE DE PSIHIC CU CEI BOLNAVI.

Nu depinde de stadiu daca este bolnavul este motivat sa traiasca si sta bine emotional (are incredere in Dumnezeu ca poate si NU ii este frica de moarte- DUMNEZEU va va ajuta daca intr-adevar mai aveti ceva de important de finalizat pe aceasta lume; oricum , moartea nu e decat o etapa); 
-felul in care va desfasurati activitatile zilnice( va expuneti si la soare?sa cititi sa vedeti ce IMPACT CRUCIAL ARE EXPUNEREA LA SOARE prin vit  D3  si ENERGIE in cancer; tratment GRATUIT si simplu de pus in practica!- click ; cum a spus si domnul director inst metaboliv Kelley SUA, NU va spalati pielea imediat dupa expunerea cu apa si sapun sa “scapati” de beneficiiel vit D creata )
– faceti putina miscare  intr-un mediu cat de cat curat(de exemplu o plimbare in parc) si aveti un mediu cat cat curat,lipsit de chimicale?(MISCARE MODERATA, NU SUPRASOLICITARE- plimbari/lucru prin gradina, etc)
-va odihniti suficient, in special noaptea? (iarasi IMPACT MAJOR MELATONINA! este si ca supliment dar somnul intre 22-03 este GRATUIT! conteaza sa nu va expuneti la radiatii EMF ( ex TV , computer ,tel mobil)  inainte de culcare precum si intunericul, etc)
 
-aveti o alimentatie corespunzatoare ,alcalina( menita sa impiedice raspandirea cancerului) , sa asigure energia necesara,( in special din doze adecvate de grasimi permise in cancer), sa omoare cancerul, sa asigure organsimului o nutritie optima, echilibrata, completa,  sa furnizeze toti nutrienti de care are nevoie sa functioneze in mod optim(sau va infometati aiurea cu un post mult prea restrictiv si periculos gen Breuss, Valeriu Popa),  etc?)

O dieta de casexie (si cancer) este o dieta KETOGENICA(bogata inGRASIMI SANATOASE, permise in cancer, precum NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE (nuci, nuci macademia is braziliene , nucade cocos,samburi caise,   migdale, alune de padure, saminte de in , de dovleac , de pepeni , de mere, de pere . etc-FARA CAJU, FISTIC, ARAHIDE SI  FARA CEREALE )si ULEIURI PRESATE LA RECE DIN ACESTEA, LEGUMINOASE(fasole, linte , mazare, etc -ATENTIE la GMO la mazare si in special la SOIA  ), LEGUME DIVERSE (in special cele ce cresc la SUPRAFATA SOLULUI si NU in pamant si NU cele bogate in AMIDON) ),IERBURI , VERDETURI si CONDIMENTE), care LIMITEAZA APORTUL  de GLUCIDE si ofera organismului pe langa diversi nutrienti si ENERGIE din GRASIMI BENEFICE INGERATE IN DOZE MARI- O DIETA ASA CUM ESTE SI DIETA DR BUDWIG(care mai are si rol antitumoral si face ca aceste grasimi sa fie absorbite mai usor)

la aceasta, se pot adauga diverse suplimente din cele de mai jos:

se pot face cele mai bune suplimente in casa din SUCURI DE LEGUME IERBURI SI VERDETURI SI CONDIMENTE (facute din legume de la suprafaca solului, legume mai curate la interior decat radacinoasele iar la exterior bine SPALATE si CLATITE in VAS cu apa CURATA) in care se pot integra mixul Budwig, o pasta facuta la blender din NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE, uleiuri si grasimi din acestea permise in cancer, LEGUMINOASE GERMINATE PASTA (gen fasole batuta) oua de tara, avocado copt (crema), alge marine(SPIRULINA CHLORELLA, KOMBU, KELP, AFA),vitamina C, MSM si altele

 NU, IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog).

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a obtinut o rata de curabilitate 90% pe o perioada de 50 ani!!
 
Si CESIU e foarte bun daca UMFLAREA tumorii NU pune in pericol viata ( sa intrebati medicul daca umflarea cu 50% a tumorii in prima faza pune viata in pericol imediat -umflarea datorita atacului imunitarm nu extinderea sa), mai ales in situatii in care s-a facut si chimio  /radio.
eventual si apa ionizata alcalina,FARA clor si alti contaminanti , dar cu minerale benefice apa alcalina e o modalitate simpla de a detoxifia, intari imunitatea similar  fiind terapie ozon si de a creste alcalinitatea (impiedica raspandirea cancerului) si nu numai alcalintatea(in mod specific in cazuri unde digestia poate fi problematica si apa poate ajuta cu multe) insa, orice tip de apa ati bea dvs  ATENTIE MAXIMA  sa fie FARA CLOR (clorul interfereaza negativ cu orice tratament cancer nutitional) si sa NU fie facuta la aparate de de electroliza/ionziare cu electrozi  cu IRIDIUM (platiridium) (ex HUNZA) sau ionizatoare ieftin construite( ex CHANSON nu neaparat ieftine ca pret ) cu placi IRIDIUM(toxic pt sanatate si interzis in Japonia si Corea)
De multe ori e un lux  si fiecare trebuie sa se descurce cum poate, cu posibilitatile pe care le are , NU sa fie complexat sau sa se simta limitat .Cine isi poate permite e un plus cine nu sa  faca din apa cea mai curata de care dispune , pe cat posibil FARA CLOR(interfereaza cu TOATE tratamentele nutritionale) si alti contaminanti( se poate incerca o minima purificare cu (filtru de) carbune activ si vitamina C, dar nu stiu cat de eficienta e comparativ cu un filtru de calitate) PLUS supliment de calciu+vit D3 SAU bicarbonat de sodiu alimentar(3 lingurite MAX) si 3-6 lamai in 2 litri apa
 
– alte recomandari din lista data in final  in acest articol de domnul director Inst Metabolic SUA 
 
pentru cei din familie si care intra in contact cu bolnavul:
AICI IL PUTETI DVS AJUTA ENORM PE CEL BOLNAV:
PRIN SUPORTUL SI IUBIREA MANIFESTATE FATA DE ACESTA ,CARE SA IL MOTIVE SA TRAIASCA!
Cititi din carte la capitolul PRIORITATI.
Vindecarea tine in primul rand de :
1 DORINTA DE A TRAI, CREDINTA, NADEJDE , DRAGOSTE ,SUSTINEREA EMOTIONALA A CELOR DIN JUR
2 CE (alegeri si fapte) FACE BOLNAVUL EFECTIV  IN ACEST SENS
3 cate daune de chimio/radio a suferit cel bolnav
 
DACA SUNTETI CAZ AVASAT(ETAPA 4) ATENTIE MAXIMA LA CASEXIE -click
Insa ce veti face dvs este alegerea dvs.IMPORTANT SA 
MONITORIZATI PROGRESUL/ SA TESTATI PERIODIC sa vedeti daca faceti progrese (observati ca lucrurile NU se fac babeste). 

Nu uitati totusi ca e vorba de un STIL DE VIATA , NU DOAR DE DIETA cancer sau SPIRITUAL(credinta, nadejde , pace interioara,dragoste) sau SUPORTUL EMOTIONAL a celor din jur  sau diverse SUPLIMENTE sau apa (ionizata) alcalina sau expunerea MINIM 30 minute la SOARE si MISCARE ZIUA sau ODIHNA si somnul adecvat pe timp de noapte inainte de 22 (inclusiv 20 mg MELATONINA) sau PROBIOTICE LACTICE sau ALTELE .

TOATE AU ROLUL SI IMPORTANTA LOR si TREBUIE INCLUSE IN ORICE PLAN TRATAMENT CANCER care se doreste de SUCCES.

DREAPTA/ORTODOXA CREDINTA IN DUMNEZEU ADEVARAT(SFANTA TREIME,DUMNEZEUL IUBIRII care NU vrea moartea pacatosului ci sa fie viu si sa cunoasca ADEVARUL), credinta din care deriva NADEJDEA,PACEA INTERIOARA, DRAGOSTEA –

IMPACT MAJOR ,( a se vedea si  

ce spun sfintii parinti despre bolile trupesti si cum trebuie abordate

ce spun sfintii parinti despre bolile sulfetesti si cum trebuie abordate

(nu uitati cat de mult ne iubeste DUMNEZEU care Si-a pus sufletul si S-a suit pe cruce pentru noi; a jertfit pe unicul Sau FIU din dragoste pentru noi)

RUGATI-VA PENTRU CEL BOLNAV, CHEMATI PREOTII SA II FACA MASLU SI UNGERE CU MIR SI SA SE ROAGE IMPREUNA CU DVS , SPOVEDITI-L SI IMPARTASITI-L:

https://tratamenteanticancer. wordpress.com/2016/02/19/ viata-si-minunile-sfantului- nectarie/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reicki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

– emotiile si sustinerea celor din jur IMPACT MAJOR  ,

alimentatia alcalininzanta bogata in fructe legume ierburiIpelin dulce 25 grame frunze uscate pe zi)  si verdeturi si condimente(curcumina 8 grame pe zi) neprocesate si macar bine spalate dar si  optima dpdv nutritional si bogata ENERGETIC   are IMPACT MAJOR ( inclusiv apa alcalina(de preferat  apa ionizata alcalina sau macar apa curata , purificata minim cu carbune activat), inclusiv doze mari de nucifere samburi si seminte germinate si grasimi permise in cancer(OMEGA 3) ;NU ZAHAR SI AMIDONOASE , NICI GLUTAMINA si  IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog);sa inclusa si PROBIOTICE si alimente FERMENTATE -muraturi de FERMENTATIE NATURALA, iaurt kefir sana DE LA TARANI , BORS CRUD, etc

– lumina solara MINIM 30 minute (inclusiv vitamina D3 5000-20000 UI iarna si energia solara) IMPACT MAJOR ,

– miscarea aerobica moderata intr-un mediu oxigenat si cat de cat curat si lipsit de chimicale IMPACT MAJOR (in cazul de fata inclusiv prin REBOUNDER, plimbare in parc, lucru in gradina),

– odihna adecvata in special noaptea inante de 22( inclusiv suplimentarea cu melatonina 6-50 mg seara ) IMPACT MAJOR ,

-ajutati ficatul cu ARMURARIU si ,DACA NU FACETI CHIMIO CLISME CAFEA

– si altele complementare descrise la sfarsitul acestui articol despre cancer, metastaze si celule stem cancer- clicklucruri care trebuie sa se regaseasca in ORICE abordare care se doreste de succes impotriva acesteti conditii de “deficienta sistemica – la nivel de organism” numita cancer,   au impact major

MONITORIZATI PERIODIC sa vedeti daca ceea ce faceti e suficient de potent sau sunt necesare ajustari (doze, tipuri suplimente, etc) sau chiar shimbari radicale in planul tratament natural anticancer .

DOAMNE AJUTA TUTUROR!

NOTA FINALA:

Am incercat sa schitez aici cateva probleme si caracteristici specifice cancerului de creier precum si sa schitez cateva solutii.

Insa fiecare caz e unic si fiecare bolnav de cancer are situatia si nevoile proprii. 

imi doresc sa va ajut si sa gasim solutii impreuna, insa, nu pot face 2 lucruri:

  1. nu pot lua decizii pentru viata dumneavoastra in locul dumneavoastra.
  2. nu va pot ajuta mai mult decat o pot face Dumnezeu,Maica Domnului si toti sfintii si decat vreti dumneavoastra.

Daca doriti sa va vindecati de cancer primul lucru pe care trebuie sa-l faceti este sa CAUTAM AJUTOR LA BUNUL DUMNEZEU

 

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeaza în mod constant conținutul său .

 

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkavivaalkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certificationsDie Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasserpurificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 AlkavivaCertifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizadaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2filtrare apa AlkaViva UltraWaterstudii dieta si apa alcalina apa cu hidrogen molecularavantaje ionizatoare apa hidrogen AlkaViva H2performanta ionizator apaelectrozi ionizator apacuratare ionizator apaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

Mai multe site-uri mezoteliom

În plus față de toate acestea, există mai multe site-uri mari, care au informații legate de mezoteliom:

YouTube Video pe produse care formează substanța albă în jurul plămânilor
Mezoteliom pleural
Mezoteliom
Mezoteliom Prognoză
Tratamentul mezoteliom – Focus pe partea corecta / dreaptă
Specialiștii mezoteliom
Mezoteliom Statistici
Mezoteliom centru Avocat
Centru de mezoteliom oferă informații ctualziate de diferite optiuni de tratament
mezoteliom – Informații

Mezoteliom Ajutor

Mezoteliom Ghidul – Ghidul gratuit, Găsiți un doctor, resurse, etc

Subiecte

Sper ca v-am put fi de ajutor cat de cat.

Doamne ajuta!

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkaviva alkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certifications Die Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasser purificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 Alkaviva   Certifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizada  MIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2ACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

Extracte de polizaharidă K și Coriolus versicolor pentru cancerul pulmonar: o revizuire sistematică

Heidi Fritz , ND, MA , Deborah A. Kennedy , MBA, ND, PhD , […], Mami Ishii , BM, MT-BCDean Fergusson , PhDRochelle Fernandes , MScKieran Cooley , NDși Dugald Seely , ND, MSc, FABNO ,+4 -4Vedeți toți autorii și afilierile

Toate articolele

https://doi.org/10.1177/1534735415572883

Abstract

Fundal . Polizaharida K, cunoscut și ca PSK sau Krestin, este derivat din ciuperca Coriolus versicolor și este utilizat pe scară largă în Japonia ca imunoterapie adjuvantă pentru o varietate de cancer, inclusiv cancerul pulmonar. În ciuda beneficiilor raportate, nu a existat o sinteză în limba engleză a PSK pentru cancerul pulmonar. Pentru a aborda acest deficit de cunoștințe, am efectuat o revizuire sistematică a PSK pentru tratamentul cancerului pulmonar. 

Metode . Am căutat în PubMed, EMBASE, CINAHL, Cochrane Library, AltHealth Watch și Library of Science and Technology de la început până în august 2014 pentru dovezi clinice și preclinice referitoare la siguranța și eficacitatea PSK sau a altor extracte de 

Coriolus versicolor pentru cancerul pulmonar. 

Rezultate. Treizeci și unu de rapoarte din 28 de studii au fost incluse pentru revizuire și analiză completă. Șase studii au fost studii controlate randomizate, 5 studii controlate nerandomizate și 17 studii preclinice. Nouă dintre rapoarte au fost publicații în limba japoneză. Cincisprezece din 17 studii preclinice au susținut efectele anticancer pentru PSK prin imunomodularea și potențarea supravegherii imune, precum și prin acțiuni directe de inhibare a tumorii in vivo care a dus la reducerea creșterii tumorii și la efecte antimetastatice. Studiile controlate nerandomizate au arătat îmbunătățirea diferitelor măsuri de supraviețuire, inclusiv supraviețuirea mediană și supraviețuirea la 1, 2 și 5 ani. Studiile controlate randomizate au arătat beneficii cu privire la o serie de obiective, inclusiv parametrii imunitari și funcția hematologică, starea de performanță și greutatea corporală, simptome legate de tumoră, cum ar fi oboseala și anorexia, precum și supraviețuirea. Deși au existat rezultate contradictorii pentru impactul asupra unora dintre simptomele legate de tumoră și supraviețuirea medie, în general, cele mai multe studii controlate randomizate au susținut un impact pozitiv pentru PSK asupra acestor obiectivePSK a fost administrat în condiții de siguranță în urma și în combinație cu radiații și chimioterapie standard. 

Concluzii. PSK poate îmbunătăți funcția imună, poate reduce simptomele asociate tumorii și poate extinde supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar. Sunt necesare studii randomizate controlate mai mari, mai riguroase pentru PSK la pacientii cu cancer pulmonar.

Introducere

Cancerul pulmonar este al doilea cel mai frecvent diagnosticat cancer și principala cauză de mortalitate prin cancer, ducând la aproximativ 150 000 de decese pe an în SUA în ultimul deceniu. 

1 Peste 50% dintre cazurile de cancer pulmonar sunt diagnosticate în stadiile avansate ale bolii, cu prognostic prost și o rată de supraviețuire la 5 ani mai mică de 5%. 

1 Este crucial să se identifice noi strategii de tratament adjuvant care ar putea îmbunătăți rezultatele pentru această boală. Medicamentele naturale sunt folosite de până la 54% dintre pacienții cu cancer pulmonar și merită să fie examinate mai îndeaproape pentru potențialul lor de a afecta rezultatele terapeutice, precum și calitatea generală a vieții. 

2PSK, cunoscut și sub denumirea de polizaharidă K sau Krestin, este o polizaharidă legată de proteine ​​sau „proteoglican” 

3 care a fost utilizată în Japonia de mai bine de 30 de ani ca imunoterapie adjuvantă pentru o varietate de tipuri de cancer, inclusiv cancerul pulmonar. 

3 , 4 PSK a fost izolat pentru prima dată în 1971 din ciuperca 

Coriolus versicolor (cunoscută și ca 

Trametes versicolor sau 

Yun Zhi ) și de atunci a fost studiat în Japonia pentru efectele sale atunci când este utilizat în combinație cu chirurgia standard, chimioterapie și radioterapie. 

3 , 4 Studiile controlate pe oameni au documentat timpi de supraviețuire prelungi asociati cu utilizarea PSK în diferite tipuri de cancer, inclusiv de sân,

5 cancere colorectale,

 6 și alte cancere gastrointestinale,

 7 dar PSK nu a fost revizuit cuprinzător pentru efectul său în cancerul pulmonar în mod specific. 

3Structura PSK constă dintr-o porțiune polipeptidică la care sunt atașate lanțuri de polizaharide p- 

d -glucan; aproximativ 62% din moleculă este polizaharidă și 38% este proteină. 

3 PSP (peptidă polizaharidă) este o polizaharidă strâns legată de proteine ​​derivată din aceeași ciupercă și a fost, de asemenea, studiată pentru aplicații în cancer. Cele 2 polizaharide sunt diferențiate pe baza prezenței fucozei în molecula PSK, în timp ce ramnoza și arabinoza sunt prezente în PSP; în alte privințe cele 2 polizaharide sunt similare din punct de vedere chimic. 

8 Această analiză include dovezi atât pentru PSK, cât și pentru PSP, deoarece ambele sunt extracte de 

Coriolus .La fel ca interleukinele, interferonii și factorii de stimulare a coloniilor, PSK este o imunoterapie nespecifică, ceea ce înseamnă că este folosită pentru a „crește răspunsul imun natural al organismului fără a-l direcționa împotriva vreunui antigen tumoral specific”. 

4 În literatură, PSK este, de asemenea, menționat ca un modificator de răspuns biologic, care este o substanță care îmbunătățește „răspunsul gazdă versus tumoră” 

4 și crește capacitatea gazdei de a se apăra de progresia tumorii. Din punct de vedere imunologic, aceasta poate implica potențarea activității celulelor ucigașe naturale (NK) și a celulelor ucigașe activate de limfocite (LAK). 

4 PSK poate fi, de asemenea, utilă în compensarea unora dintre efectele secundare hematologice ale chimioterapiei, cum ar fi leucopenia, trombocitopenia sau pancitopenia.Deși rezultate promițătoare au fost raportate în studiile clinice, nu a existat o sinteză a cunoștințelor PSK sau 

C versicolor pentru utilizare în cancerul pulmonar. Am efectuat o revizuire sistematică a siguranței și eficacității PSK/ 

C versicolor pentru tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar.

Metode

Am căutat în următoarele baze de date electronice toate nivelurile de dovezi referitoare la PSK și cancerul pulmonar: PubMed, EMBASE, CINAHL, AltHealthWatch, Biblioteca Cochrane și Biblioteca Națională de Știință și Tehnologie, de la început până la sfârșitul lunii octombrie 2009. PubMed căutarea a fost actualizată până la sfârșitul lunii august 2014. Am folosit o abordare largă MeSH și cuvinte cheie care combină termenii de căutare clinici (cancer pulmonar) și terapeutici (PSK). Am căutat manual bibliografiile articolelor de recenzie pentru referințe suplimentare. Căutări separate au fost efectuate independent de primul și al doilea autor (HF și DAK). 

Tabelul 1 oferă detalii despre termenii de căutare și strategia utilizată pentru a colecta înregistrările pentru screening din ambele căutări utilizate. 

Figura 1 oferă o diagramă a căutărilor.Tabelul 1 . Strategia de căutare.

Căutare șiruriȘI
PSK SAUNeoplasm pulmonar un operator operator
polizaharidă K ORChimioprevenire
Krestin OR 
polizaharidă K* SAU 
polizaharopeptidă SAU 
PSP SAU 
Coriolus versicolor 

A„Neoplasm pulmonar” a fost termenul MeSH folosit în PubMed; în alte baze de date, a fost folosit „Cancerul pulmonar”.

DESCHIDE ÎN VIZUALIZATOR

Figura 1 . Organigrama literaturii.

DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORAm testat formulare de extragere a datelor în dublu exemplar pentru a evalua fiabilitatea inter-cercetători. La finalizarea extragerii datelor în dublu exemplar pentru cincizeci la sută din studiile la nivel uman, nu au existat inconsecvențe majore și s-a constatat că duplicarea suplimentară a extragerii datelor este redundantă. Fișele de extracție au fost pregătite parțial pe baza declarației Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT), 

9 , 10 scara Newcastle-Ottawa (NOS), 

11 și Score for Assessment of Physical Experiments on Homeopathy (SAPEH) 

12 pentru studiile pe oameni, observaționale. studii și, respectiv, studii preclinice. Pentru studiile controlate randomizate, evaluarea calității a fost efectuată conform sistemului de notare Jadad. 

13Screening-ul studiilor a fost efectuat inițial pe baza revizuirii titlului. În caz de incertitudine, au fost revizuite și rezumate și/sau texte complete. Publicațiile în limba engleză au fost incluse pentru toate nivelurile de dovezi. Deoarece majoritatea studiilor umane pentru PSK au fost efectuate în Japonia, publicațiile în limba japoneză au fost incluse dacă au raportat studii controlate pe oameni; datele pentru acestea au fost extrase de al treilea autor (MI). Studiile pe oameni au trebuit să evalueze eficacitatea PSK sau a altor 

C versicolorpreparate în cancerul pulmonar în scopul tratamentului, prevenirii primare sau secundare, reducerii efectelor secundare și toxicităților asociate chimioterapiei sau radioterapiei sau evaluării potențialelor interacțiuni cu aceste terapii. Au fost incluse toate tipurile de cancer pulmonar (cancer pulmonar cu celule mici, cancer pulmonar fără celule mici, mezoteliom).Pentru includere, studiile preclinice au trebuit să fie efectuate pe modele de cancer pulmonar și să examineze fie PSK, fie alte preparate 

C versicolor pentru efectele lor anticancerigene sau interacțiunea lor cu chimio- sau radioterapie convențională. Studiile preclinice au fost clasificate după rezultate ca 

pozitive, negative, neutre sau 

mixte . Termenul 

pozitiv desemnează studiile care au găsit efecte anticancerigene semnificative ale PSK în modele de cancer pulmonar, singure sau în asociere cu alți agenți; 

negativ desemnează studii care au găsit efecte procarcinogene semnificative singure sau în combinație cu alți agenți; și 

neutrudesemnează studii care nu au găsit nici un efect benefic semnificativ, nici vreo dovadă de rău. În absența nivelurilor raportate de semnificație, interpretarea autorilor a fost utilizată pentru a ghida clasificarea.

Rezultate

Căutările combinate au furnizat 214 înregistrări pentru screening. În analiza eficacității au fost incluse 15 rapoarte de 11 studii controlate pe oameni 

14 – 28 și 17 studii preclinice 

29 – 44 . Un articol din studiu randomizat controlat a inclus, de asemenea, raportul unui studiu pe animale, pentru un total de 31 de articole. Nouă dintre cele 15 rapoarte au fost publicații în limba japoneză. 

18 – 20 , 22 – 27 Figura 1 prezintă o diagramă a căutării literaturii de specialitate și a selecției studiilor.

Dovezi preclinice

Din cele 17 studii preclinice incluse, 15 au susținut efectele anticancer ale PSK. Două studii nu au arătat efecte semnificative și nici un studiu nu a găsit efecte dăunătoare sau negative. Șapte dintre cele 17 au susținut activitatea antitumorală mediată imun, inclusiv liza celulelor tumorale de către celulele NK și LAK; șapte au susținut activitate antimetastatică; șase efecte anticancer susținute in vivo prin scăderea dimensiunii tumorii sau a incidenței cancerului după expunerea la carcinogen; cinci au susținut capacitatea PSK de a crește supraviețuirea in vivo; două studii au susținut efecte antiproliferative; un studiu a susținut efectele proapoptotice; și cinci au susținut îmbunătățirea generală a funcției imune prin creșterea numărului de celule și a nivelurilor de citokine, precum și prin prevenirea suprimării imune induse de chimioterapie. Nu au existat dovezi ca PSK să aibă un efect procarcinogen.

Tabelul 2 rezumă dovezile preclinice. 

21 , 29 – 44Tabelul 2 . Dovezi preclinice.

ProiectaRezultate măsurate și efecte
ReferinţăIn vitroIn VivonChimioterapiaEfect anticancer (↓Incidența/Multiplicitatea/Volumul tumorilor pulmonare)↑Supraviețuire/↓Mortalitate/↑Timp până la dezvoltarea tumoriiEfect antiproliferativ/inhibarea creșteriiEfect proapoptoticEfect antimetastatic/angiogenic/invaziv aEfectul mediat de imun asupra tumorii (↑ Liza celulelor tumorale/Citotoxicitatea de către celulele imune)Efectul asupra sistemului imunitar în afară de efectul asupra tumorii
(↑ Nr. Celule imunitare)
Notă+ /−/ n / m
Jiménez-Medina și colab . 35yyy+
Katoh et al 38y45 in bratul LuCaUFT/LVy
(numai PSK)
nPSK singur ↓ volumul tumorii, dar fără efect aditiv w UFT/LV+
Matsunaga et al 39y120 in bratul LuCayyy+
Ishihara și colab . 33y56yy↑ Activitate litică NK+
Ishihara și colab . 31y60yy↑ TNF-a, IL-1a, IL-6, MIP1a, β;
↑ LΦ, MΦ, NΦ
+
Ishihara et al 32y18yyyyy↑ TNF-α, ioni de superoxid în NΦ+
Katoh 21y30Carboplatină, etopozidăyyyyEfect semnificativ mai bun atunci când PSK s-a combinat cu chimio c/t chimio singur+
Matsunaga et al 40yyNRyyny↓ Chemotaxia, aderența la membrană și degradarea colagenului IV+
Ueno et al 42yNRCY fără IL-2yyyEfectul PSK crescut al CY+
Vanky și colab . 44yyy+
Kariya și colab . 37yIFN, IL-2yPSK mărește citotoxicitatea celulelor NK independent de IFN și IL-2+
Tsuru et al 41y8 pe grup5-FU
FT
y (w chimio)yyPSK a abolit ↓în activitatea fagocitară, numărul de celule Kupffer și greutatea timusului cz’d de către 5-FU și FT+
Kariya și colab . 36yMMC;
IFN, IL-2
yMMC nu a abrogat efectul PSK;
Efectul crescut de IFN al PSK în anumite subseturi LΦ; IL-2 nu a avut niciun efect asupra acțiunii PSK
+
Hattori et al 29y41nNS ↓ în meturile pulmonaren
Hattori et al 30y52OK-432NSTendință nesemnificativă la ↑supraviețuire cu PSKn
Ito et al 34y30 in bratul LuCay+
Usui et al 43y41CYy (w chimio)PSK + CY după îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare în mod semnificativ ↓ formarea de colonii pulmonare în comparație cu oricare dintre agenții singuri+
Total511  6521775 15 +
2 n
0 –

Abrevieri: 5-FU, 5 fluorouracil; CY, ciclofosfamidă; FT, un derivat al 5-fluorouracilului; IFN, interferon; IL-2, interleukina 2; LΦ, limfocit; LV, leucuovorin; MΦ, macrofage; MMC, mitomicina C; NΦ, neutrofile; NK, celule ucigase naturale; OK-432, o imunoterapie pe bază de bacterii folosită în mod obișnuit în Japonia; UFT, tegafur/uracil; cu sau fără. „+” rezultă în favoarea PSK; „-” rezultate dăunătoare găsite cu utilizarea PSK; „n” nici un efect semnificativ sau rezultat neutru; „y” da efect demonstrat; — nu se aplică/rezultatul nu a fost evaluat.AInclude efectele asupra creșterii tumorii observate în modelele animale de metastază la plămâni, cum ar fi cea indusă de injectarea intravenoasă sau subcutanată a celulelor canceroase pulmonare, precum și rezultatele in vitro pe markeri cum ar fi factorul de creștere a endoteliului vascular sau capacitatea invazivă. Astfel, rezultatele de la modelele animale de metastază sunt diferențiate de efectele asupra creșterii tumorii primare induse de administrarea de cancerigen și sunt detaliate în această coloană, în timp ce măsurile de creștere a tumorii primare (nemetastatice) sunt clasificate în „Efect anticancer”.

DESCHIDE ÎN VIZUALIZATOR

Activitate imunologică și suprimare imună indusă de chimioterapie

Administrarea in vivo a PSK a fost capabilă să elimine scăderea activității fagoctiice și a numărului de celule Kupffer induse altfel de agenții chimioterapeutici 1-2-tetrahidrofuril-5-fluorouracil (FT) și 5-fluorouracil (5-FU). 

41 În alte modele de cancer pulmonar, PSK a crescut concentrațiile de limfocite, macrofage și neutrofile în lichidul de lavaj bronhoalveolar și a indus sinteza de TNF-α, IL-1α, IL-6, MIP-1α și MIP-1β 

31 ; activitatea NK splenica normalizată 

33 ; și a crescut numărul de celule CD8+ CD4− T și CD4+ CD8− T în timus. 

39

Activitate antitumorală mediată imun

Ishihara și colab., 

32 , 33 Ueno și colab., 

42 și Vanky și colab., 

44 au descoperit că PSK a crescut citotoxicitatea antitumorală a diferitelor celule imunitare, inclusiv neutrofile, celule NK și limfocite. PSK a crescut citotoxicitatea mediată de neutrofile și a crescut liza mediată de celulele NK a celulelor tumorale, prelungind supraviețuirea și scăzând metastazele 

32 , 33 și a crescut activitatea antitumorală a celulelor LAK splenice și a celulelor limfocitelor infiltrante tumorale (TIL). 

42 In vitro, PSK la niveluri atinse clinic a crescut citotoxicitatea celulelor NK și a limfocitelor granulare mari (LGL) prelevate de la pacienții cu cancer pulmonar împotriva diferitelor celule canceroase. 

37Efecte similare au fost găsite la utilizarea limfocitelor și a celulelor canceroase țintă prelevate de la pacienți cu cancer pulmonar netratat (și alți pacienți). 

36 La animale, s-a constatat că PSK administrat în decurs de 48 de ore de la naștere crește semnificativ timpul mediu de supraviețuire până la 189% atunci când animalele au fost ulterior transplantate cu celule canceroase pulmonare ( 

P < 0,001); Celulele T CD8+ au fost considerate a fi celulele efectoare, deoarece blocarea activității celulelor CD8+ a inhibat acest efect. 

39

Efect antitumoral nespecific

Ito et al 

34 au descoperit că PSK a redus creșterea tumorii in vivo, dar mecanismele nu au fost examinate. Katoh și Ooshiro 

38 au descoperit că PSK singur în doze mari a fost capabil să inhibe creșterea tumorii pulmonare, dar nu a existat niciun efect aditiv în combinație cu chimioterapia cu uracil/tegafur/leucovorin.

Metastaze

Ishihara și colab 

. 31 au descoperit că PSK administrat unui model de metastază pulmonară a redus semnificativ numărul de noduli pulmonari ( 

P < 0,001) și a crescut activitatea citostatică a celulelor bronhoalveolare ( 

P < 0,05) în comparație cu martorii. Studii ulterioare ale aceleiași echipe au constatat efecte similare, precum și o scădere în greutate redusă la animalele tratate. 

32 , 33 Matsunaga et al 

40 au descoperit că PSK a redus semnificativ numărul de metastaze și a crescut timpul de supraviețuire în comparație cu animalele de control ( 

P < 0,05) prin inhibarea aderenței celulelor tumorale la membrană, degradarea colagenului IV, chemotaxia celulelor tumorale și haptotaxie la fibronectină. 

40La animalele splenectomizate tratate cu chimioterapie FT și 5-FU, PSK a reușit să compenseze efectele de promovare a metastazelor ale acestor medicamente. 

41În combinație cu chimioterapia, PSK a crescut efectul ciclofosfamidei și IL-2, suprimând metastazele pulmonare și crescând supraviețuirea. 

42 În urma intervenției chirurgicale toracice, PSK a îmbunătățit în mod nesemnificativ supraviețuirea și a scăzut metastazele pulmonare. 

29 , 30 Când a fost administrată postoperator atât cu îndepărtarea chirurgicală a tumorii, cât și cu chimioterapie cu ciclofosfamidă, PSK a redus metastazele pulmonare în comparație fie cu ciclofosfamidă, fie cu PSK în monoterapie. 

43

Proliferare și apoptoză

PSK a redus semnificativ proliferarea celulelor canceroase pulmonare A549 cu până la 80% 

a produs oprirea ciclului celular; a crescut procentul de celule apoptotice parțial prin creșterea expresiei capzazei 3; și creșterea proliferării limfocitelor din sângele periferic (PBL) de 4,5 ori peste control ( 

P < 0,01) atunci când sunt combinate cu IL-2. 

35

Studii controlate nerandomizate

Au existat opt ​​rapoarte de cinci studii controlate nerandomizate pentru tratamentul cancerului pulmonar. 

16 – 18 , 22 , 23 , 25 – 27Această categorie include studii pentru care nu a fost raportată nicio randomizare, precum și studii care au declarat în mod explicit că randomizarea nu a fost utilizată. Adesea, judecata clinică a medicului curant cu privire la tratamentul care ar beneficia cel mai mult pacientului a fost factorul decisiv atunci când a ales între mai multe tratamente, inclusiv chimioterapie în monoterapie, chimioterapie și PSK, chimioterapie și OK-432 (o imunoterapie derivată din bacterii) sau chimioterapie și atât PSK cât și OK-432. În trei dintre cele cinci studii, PSK plus chimioterapie și/sau radiații au fost comparate cu chimioterapia și/sau radiații în monoterapie. În două studii, PSK a fost administrat fără chimioterapie concomitentă, iar într-unul dintre acestea, PSK a fost administrat pacienților din stadiile I până la III care au răspuns la radioterapie anterioară. 

16 , 17

Supraviețuirea mediană

Toate cele cinci studii au folosit măsuri de supraviețuire ca obiective. Supraviețuirea mediană crescută semnificativ a fost raportată cu utilizarea PSK în rândul pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul 0 până la 1 care au răspuns la radiații 

16 , 17 ; la pacienții cărora li se administrează PSK, OK-432 sau ambele ca imunoterapie în plus față de chimioterapie sau radioterapie. 

23 Un studiu nu a găsit nicio diferență între tratamentul cu imunoterapie (PSK, OK-432 sau Tegafur) plus chimioterapie comparativ cu chimioterapia în monoterapie, 

22 și un studiu a raportat creșterea supraviețuirii mediane asociată cu utilizarea PSK, dar nu a furnizat o măsură a semnificației pentru găsirea. 

18

Un, doi și cinci ani de supraviețuire

Un studiu a raportat o creștere semnificativă a supraviețuirii la 5 ani la pacienții cărora li s-a administrat PSK după radioterapie, comparativ cu nicio terapie adjuvantă, 30% comparativ cu 9% ( 

p < 0,001), iar două studii nu au raportat semnificația. Alte studii nu au raportat niciun efect semnificativ pentru PSK în monoterapie, dar au crescut semnificativ supraviețuirea la 1 an asociată cu utilizarea combinată atât a PSK, cât și a OK-432, comparativ cu nicio terapie adjuvantă ( 

P < 0,025). 

18 Ogawa și colab . 

25 – 27 și Kawamura și colab 

. 22 au raportat o supraviețuire crescută la 1 și 2 ani asociată fie cu utilizarea PSK, fie a OK-432, sau ambele, dar nu au raportat semnificație. Hayakawa et al 

16 , 17a constatat că utilizarea PSK în rândul pacienților cu boală în stadiul III le-a crescut supraviețuirea la 2 ani, astfel încât a fost superioară celei a pacienților din stadiile I și II care au primit chimioterapie fără PSK, 43% față de 26%, respectiv ( 

P < 0,05).

Studii controlate randomizate

Au existat șapte rapoarte de șase studii randomizate controlate de PSK sau PSP pentru tratamentul cancerului pulmonar. 

14 , 15 , 19 – 21 , 24 , 28 Toate studiile controlate randomizate au implicat administrarea a 3 g/zi de PSK sau PSP împreună cu chimioterapia standard, cu excepția studiului realizat de Tsang et al 

28 în care PSP a fost administrat timp de 28 de zile după chimioterapie. Toate cele șase studii au arătat beneficii pentru cel puțin unul dintre următoarele obiective: parametrii funcției imune, greutatea corporală, scorul de performanță, simptomele legate de tumoră sau supraviețuirea. 

Tabelele 3 și 

4furnizați o descriere a designului și a rezultatelor studiilor incluse. 

14 – 28Tabelul 3 . Metodologii ale încercărilor umane.

ReferinţăPopulațiaIntervenţieControlDurata tratamentuluiMarime de mostraDurata studiuluiOrbireAleatoriuAbandonul/LTFU raportatScorul JADAD (RCT)
Vârsta, yGenFumători/Expunerea la azbestÎnscenarePSChimioterapia sau intervenția chirurgicală anterioară
Studii controlate aleatoriu
Limba engleză
 Tsang și colab. (2003) 28grupa T 61; Grupa C 55
(medie)
M 132,
F 480
NRNSCLC inoperabil în stadiul III sau IVKarnofsy PS ~86 (medie)Chimie, radiații și/sau intervenții chirurgicale în majoritateaPSP 3060 mg/zi
după șase cicluri de 3 săptămâni de paclitaxol + carboplatină
paclitaxol + carboplatină numai28 d68Înscriere: 1999-2001
continuare:
NRyy5
 Katoh şi colab. (1998) 20 , 21Medie 59M 11, F 3NRStadiul II-IV SCLC sau NSCLCPS 0-3Lobectomie în majoritatea, radiații în unelePSK 3 g/zi cu sau fără rG-CSF 75 µg/zi
plus chimioterapie carboplatină + etoposidă (în medie 4,7 cicluri)
Doar carboplatin + etoposidNR14NRnyn1
 Liu și colab. (1999) 15NRNRNRCancer esofagian, n = 223
Cancer de stomac, n = 230
Cancer pulmonar, n = 197
NRNRPSP 3g/zi × 2 luni
plus chimioterapie sau radioterapie standard în funcție de tipul de cancer
placebo + chimioterapie sau radioterapie2 luni650
(197 plămâni)
aprilie 1996 până în septembrie 1997: 18 luniyyn1
 Liu și colab. (1993) 14NRM 351
F 134
NRStadiul I până la IV:
cancer esofagian, n = 162
cancer de stomac, n = 152
cancer pulmonar, n = 171
KPS ≥ 60NRPSP 3060 mg/zi + extract de ficat de rechin 450 mg/zi × 2 luni
plus chimioterapie în funcție de tipul de cancer
Placebo + chimioterapie2 luni485
(171 plămâni)
Februarie până în iulie 1992: 6 luniyyn3
limba japoneza
 Ikeda și colab. (1986) 19<49 până la >70M 79, F 34NRNSCLC stadiul I-IVNRÎndepărtarea chirurgicală a cancerului pulmonar1. PSK 3 g/zi începând cu 2 săptămâni după operație + chimioterapie cu unul dintre mai multe regimuri determinate de clinician (VCR, MMC, MTX, EX, 5-FU)
2. OK-432 1-2 până la 5 KE 2 zile /săptămână la fiecare 2 săptămâni
Numai chimioterapie2 ani113iulie 1979 – decembrie 1982: 3,5 aninyn1
 Nishiwaki și colab. (1990) 24NRM 93
F 45
NRStadiile III și IV NSCLC (adenocarcinom)PS 0-2Fără terapie anterioarăPSK 3 g/zi plus chimioterapie vindesină/cisplatinăNumai chimioterapieNR138iunie 1986 până în mai 1989: 3 ynyy3
Studii nerandomizate
Limba engleză
 Hayakawa şi colab. (1993, 1997) 16 , 17Peste jumătate dintre pacienți ≥70M 124
F 18
NRPacienții cu NSCLC în stadiul I-III care au răspuns la radioterapiePS 0-3Terapie cu radiatiiPSK 3 g/zi ca dozare intermitentă: 2 săptămâni pornit, 2 săptămâni opritFără terapie adjuvantă„Pe termen lung” până la progresie sau deces188Înscriere: 1976-1989 (13 ani)
continuare: până în decembrie 1994
nnn
limba japoneza
 Kawamura și colab. (1990) 22Interval 40-89M 31
F 7
NREtapa I-IVKPS 100 până la 50NRPacienții au primit unul sau mai multe dintre următoarele în combinație:
1. PSK 3 g/zi
2. OK-432 5 KE 2×/săptămână
3. Tegafur 600 mg/zi
Toate grupurile ar putea primi, de asemenea, chimioterapie și radioterapie
Numai chimioterapie și radioterapiePână la 32 luni381979-1988: 9 aninnn
 Hiyoshi și colab. (1981) Nippon 18Mediană 60 (interval 30-80+)M 142
F 30
NRStadiul III sau IV SCLC sau NSCLCNRNR1. PSK 3 g/zi × 3 zile/săptămână (cicluri)
2. Imunoterapie bacteriană OK-432 2,0 KE/zi IM 3 zile/săptămână
3. Atât PSK, cât și OK-432
Nici un tratament2-4 ani în funcție de evoluția bolii1725 aninnn
 Matsushima și colab. (1980) 23Interval de la 33 la 88M 89
F 18
NRMajoritatea stadiului III sau IV, NSCLCNRNR1. PSK 3 g/zi
2. OK-432, doză NR
Ambele cu chimioterapie sau radioterapie
3. PSK plus OK-432 + chimio/radioterapie
Numai chimioterapie sau radioterapie (fără imunoterapie)NR107NRnnn
 Ogawa și colab. (1981, 1982a, 1982b) 25 – 27NRNRNRStadiile III și IV SCLC și NSCLCNRNR1. Doza PSK NR
2. Doza OK-432 NR
3. Ambele concomitent cu chimioterapie și radioterapie
Numai chimio și radiații (fără imunoterapie)„Cât mai mult posibil”172Cel puțin 5 ani între ianuarie 1975 și decembrie 1979nnn

Abrevieri: CA, cancer; CAD, boala coronariană; pieptene, combinație; f/u, urmărire; GI, gastrointestinal; LTFU, pierdere la urmărire; NR, neraportat; NSCLC, cancer pulmonar fără celule mici; pop, populație; PS, scor de performanță; SCLC, cancer pulmonar cu celule mici; w, cu.

DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORTabelul 4 . Rezultatele studiilor umane.

ReferinţăSupraviețuirea medianăAlteEficacitatea aSimptome legate de tumoriParametrii imunologiciScorul de performanță
RCT-uri englezăMăsuraTCValoarea PMăsuraTCValoarea PMăsuraTCValoarea PMăsuraTCValoarea PMăsuraTCValoarea PMăsuraTCValoarea P
Tsang și colab. (2003) 28Răspunsul tumoral0 CR
O PR
4 PD
25 DS
0 CR
0 PR
5 PD
20 DS
NR
Dureri respiratorii
Oboseală
Pierdere în greutate
Nicio modificare c/t/bNRNSWBC, neutrofile, IgG/IgM sericeÎmbunătățirea semnelor c/t/b↓WBC+ neutrofile c/t/bp<0,05Retrageri d/t DP5,9%23,5%P =.04
SAU 4,9
95%CI 1,0-25,5
Katoh şi colab. (1998) 21 , 22Timp până la reapariție (luna)20,5
(toate
PSK)
9.5
(toate fără PSK)
WBC, trombociteReducerea trombocitelor leucocite post chimioterapieNR„Tendinţă”
Liu și colab. (1999) 15Modificarea greutății corporale:

Stabil
Nr /total:
38/95
26/95
31/95
14/93
34/93
45/93
P < .05La sută85,545P < .001Nr. care s-a ameliorat în
Oboseală
Apetit
Anorexie și vărsături
Durere
Din 96 de pacienți
78
69
24
25
Din 93 de pacienți
47
31
19
20
P < .01
P < .01
P < .05
P < .05
↑WBC+ Hgb,
mai mic ↓ raportul CD4/CD8
Schimbați semnul b/w/gP < .01 pentru toateKPS:

Stabil
Nr / total:
12/96
79/96
5/96
7/93
65/93
21/93
P < .05
Liu și colab. (1993) 14Modificarea greutății corporale:
↑≥1 kg
Stabil
↓≥1 kg
Nr./total:
52/139
60/139
27/139
31/135
58/135
46/135
P = .0041La sută82,02
(114 din 139 pt)
45,16
(61 din 135 pt)
P < .001Nu. care s-a îmbunătățit în
Oboseală
Apetit
NV
Durere
Palpitație SOB
Nr./total
90/125
87/114
30/44 43/67
41/75
Nr./total
42/107
37/106
15/31 23/69
26/69
P = .05 pentru toate↑Activitatea NK, IL-1, numărul de CD4Schimbați semnul b/w/gP < .001 pentru ambele, P < .05KPS:
↑≥10
Stabil
↓>10
Nr./total:
62/139
72/139
5/139
40/135
81/135
14/135
P = .0031
RCT-uri japonezeSupraviețuirea medianăAlteEficacitatea aSupraviețuire la 1 sau 2 aniSupraviețuire la 4 sau 5 aniScorul de performanță
Ikeda și colab. (1986) 19Toți paciențiiPSK
1,85 ani
OK-432
1,27 y;
Control
1.02 y
NRRăspunsul tumoralPSK
11 CR
12 PR
0 PD
4 DS
Control
18 CR
13 PR
0 PD
16 DS
NRSupraviețuirea la un an toți paciențiiPSK 88,9%OK-432 82,1%;
Control
61,8%
NRSupraviețuire la 4 ani toți paciențiiPSK
55,9%
OK-432 36,7%
Control
34,7%
NR
 Pacienți în stadiul ISupraviețuire mai lungă c/t OK sau controlNRP < .01Etapa IPSK
100%
OK-432 100%;
Control
85,7%
P < .10 trend c/t în control activEtapa IPSK
87,5%
NR
OK-432 NR;
Control
61,2%
P < .1
trend c/t în control activ
 Pacienții în stadiul IIISupraviețuire mai lungă c/t controlNRP < .01Etapa IIIPSK 91,7%OK-432
68,4%;Control 44,5%
P < .01Etapa IIIPSK
39,0%
OK-432
35,0%;
Control11,1%
P < .01 c/t în control activ
Nishiwaki și colab. (1990) 24Toate
Etapa III
Etapa IV
301 d
576 d
255 d
300 d
457 d
265 d
NS
P =.075
NS
Toate Etapa3
Etapa4
16,9%
37,5%
6,4%
17,9%
11,1%
22,5%
P = 1,00
P = .046
P = .058
Scor
0
1 la 2
N = 15
56
N= 9
58
P = .333
Studii nerandomizate
Engleză
 Hayakawa și colab. (1993, 1997) 16 , 17 , bSupraviețuire la 2 ani
Toți pacienții
57%26%NRSupraviețuire la 5 ani
Toți pacienții
30%9%P < .001
 Pacienți cu SCC:
Stadiul 0-1
Stadiul 2-3
30
15.5
13.5
12
P < .001
P = 0,38
Pacienți cu SCC:
Stadiul 0-1
Stadiul 2-3
36%
17%
17%
4%
P < .05
P < .005
japonez
 Kawamura (1990) 22ZilePSK
19
OK-432 28;
Tegafur 19
NRToți paciențiiImunoterapie
68,4%
Fără imunoterapie
51,1%
NRSupraviețuire la 5 aniImunoterapie
3,4%
Fără imunoterapie
7,0%
NR
 Hiyoshi și colab. (1981) 18Grupa Etapa III,
Luni
PSK 9.0OK432 12,2;
Ambele 14,4;
Control
7.5
NR Pacienții în stadiul IIIPSK 34,8%OK-432 51,9%;
Ambele 66,7%;
Control 25%
PSK singur NS;
Ambele p<0,025
c/t de control
 Grupa Etapa IV,
Luni
PSK 7.6OK432 7,0;
Ambele 5.0;
Control
3.3
NR Pacienți în stadiul IVPSK 15,4%OK-432 16,7%;
Ambele 25,0%;
Control 5,6%
NR
 Matsushima și colab. (1980) 23LuniImunoterapie 8,3 luniFără imunoterapie 3,8 luniP < .05 Supraviețuire la 65 luni (5,5 ani)7/521/55NR
 Ogawa și colab. (1981, 1982a, 1982b) 25 – 27Etapa 3PSK, OK-432 sau ambele:
48,4%
Niciuna
25%
NR
 Etapa 417,8%5,6%NR

Abrevieri: CR, răspuns complet; c/t, comparativ cu; c/t/b, comparativ cu valoarea de bază; DP, progresia bolii; DS, stabilizarea bolii; d/t, din cauza; lună, luni; NR, neraportat; NS, nesemnificativ; NV, greață și vărsături; PD, boală progresivă; PR, răspuns parțial; carcinom cu celule scuamoase SCC; SOB, dificultăți de respirație; w, cu; y, ani.AEficacitatea a fost definită ca fiind îndeplinite cel puțin 2 dintre următoarele 3 criterii: ( 

a ) îmbunătățirea simptomelor clinice; ( 

b ) hemogramă/parametri imunologici stabili sau îmbunătățiți; ( 

c ) starea de performanță îmbunătățită sau greutatea corporală.bDatele raportate provin din cel mai recent dintre articole.

DESCHIDE ÎN VIZUALIZATOR

Funcție imunitară

S-a constatat că PSK scurtează durata suprimării măduvei osoase asociată cu chimioterapie 

20 , 21 și a crescut benefic numărul de celule albe din sânge, 

15 , 21 , 28 hemoglobină, 

15 trombocite, 

21 neutrofile, 

28 IgG și IgM, 

28 activitatea celulelor NK, 

14 . Raportul IL-1, 

14 IL-2, 

15 și CD4/CD8 și/sau numărul de CD4. 

14 , 15 Două din 3 studii au constatat că PSP a crescut sau a stabilizat semnificativ greutatea corporală în comparație cu pacienții de control care au primit chimioterapie în monoterapie. 

14 , 1528

Starea de performanță și greutatea corporală

Două din trei studii au constatat că PSP sau PSK au reușit să îmbunătățească semnificativ starea de performanță. 

14 , 15 , 24 Un studiu nu a găsit niciun efect semnificativ asupra ratelor de răspuns tumoral sau simptomelor asociate tumorii, dar a constatat că grupul PSK a avut semnificativ mai puține retrageri din studiu din cauza bolii progresive, 5,9% comparativ cu 23,5% în grupul de control (OR = 4,9, 95% CI = 1,0-25,5, 

P = 0,04). 

28

Simptome asociate cancerului

Două din trei studii au constatat îmbunătățiri semnificative raportate de pacient ale simptomelor asociate tumorii, inclusiv oboseală, pierderea poftei de mâncare, greață și vărsături, gură și gât uscat, transpirație spontană sau nocturnă, durere, palpitații și dificultăți de respirație, insomnie și anxietate, 

14. , 15 , în timp ce al treilea studiu nu a găsit nicio modificare pentru tuse, dispnee, durere, oboseală sau alte simptome. 

28

Eficacitatea

Trei studii au utilizat un criteriu final compus numit 

eficacitate sau 

evaluare a eficacității ; într-un studiu, acest termen nu a fost definit 

24 , în timp ce în celelalte două studii tratamentul a fost considerat „eficient” dacă au fost îndeplinite cel puțin două dintre următoarele trei criterii: ( 

a ) simptome clinice îmbunătățite, ( 

b ) sânge complet stabil sau îmbunătățit. parametrii de numărare sau imunologici și ( 

c ) starea de performanță îmbunătățită sau greutatea corporală. 

14 , 15 Liu și colab . 

14 , 15 au găsit o evaluare generală a eficacității în intervalul de 82% până la 85%, comparativ cu aproximativ 45% în grupurile placebo ( 

P< .001 pentru ambele), 

14 , 15 , în timp ce Nishiwaki et al 

24 nu au găsit nicio diferență semnificativă generală cu PSK, dar eficacitate semnificativ mai mare în comparație cu chimioterapia numai în rândul pacienților cu cancer pulmonar în stadiul 3, dar nu în stadiul 4.

Supravieţuire

Unul dintre cele două studii randomizate controlate care evaluează obiectivele de supraviețuire a demonstrat rezultate semnificative statistic. 

19 , 24 Ikeda și colab 

. 19 au descoperit că PSK a crescut semnificativ supraviețuirea la 1 an în comparație cu chimioterapia în monoterapie, 88,9% comparativ cu 61,8% ( 

P < 0,05). Niciunul dintre cele două studii nu a găsit efecte semnificative asupra supraviețuirii mediane generale, deși Ikeda și colab 

. 19 au găsit o supraviețuire mediană semnificativ crescută în rândul pacienților cu boală în stadiul 1 ( 

P < 0,001).

Siguranța și riscurile asociate utilizării

Nu au fost raportate efecte adverse majore în studiile analizate mai sus, inclusiv atunci când PSK a fost administrat la pacienți ca terapie adjuvantă pe termen lung la o doză de 3 g pe zi timp de cinci sau mai mulți ani. 

17 Nu există contraindicații cunoscute pentru utilizare în timpul chimioterapiei sau radioterapiei. 

Nu s-a raportat că Coriolus afectează timpul de coagulare. Unele studii nu au raportat niciun efect asupra numărului de trombocite, în timp ce unele raportează că PSK a compensat scăderea trombocitelor după chimioterapie; cu toate acestea, nu au existat rapoarte de scădere a numărului de trombocite din PSK. 

14 , 15 , 21 , 28 Coriolusextractele pot scurta sau reduce gradul de imunosupresie asociat chimioterapiei, fără efecte dăunătoare asupra funcției hepatice sau renale. 

17 , 28

Discuţie

Constatări importante

Aceste rezultate sugerează că PSK poate îmbunătăți semnificativ funcția imună, simptomele legate de tumoră și supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar, atunci când este utilizat ca terapie adjuvantă alături de sau după chimioterapie standard, radioterapie sau intervenție chirurgicală. PSK pare să mărească tolerabilitatea chimioterapiei și să reducă factorii limitanți, cum ar fi supresia măduvei osoase, îmbunătățind în același timp supraviețuirea pe termen lung. PSK pare a fi eficient în special în rândul pacienților cu stadii incipiente ale bolii și s-a demonstrat că îmbunătățește semnificativ supraviețuirea în rândul pacienților cu boală în stadiul I, II și III. 

19 , 24 În ciuda acestui fapt, PSK a fost, de asemenea, asociat cu o supraviețuire îmbunătățită a pacienților în stadiul III în comparație cu pacienții în stadiul II care nu au primit PSK. 

16 ,17

Mecanism

PSK pare să își exercite efectele în mare parte prin activitatea de modulație imună: creșterea supravegherii imune și compensarea toxicității măduvei osoase induse de chimioterapie. Dovezile preclinice și la nivel uman arată că PSK este capabil să reducă depresia celulelor imune și activitatea celulelor imune după chimioterapie. Aceasta include NK și activitatea fagocitară; numărul de limfocite, macrofage, neutrofile în lichidul de lavaj bronhoalveolar; numărul de celule CD4+ și CD8+ în timus; și hemograma globulelor albe, hemoglobină, trombocite, neutrofile, imunoglobuline, număr de CD4+ și activitate NK.Studii preclinice suplimentare care nu au legătură cu cancerul pulmonar arată în mod specific că PSK reduce factorul de creștere tumorală-β (TGF-β) și crește răspunsul antitumoral al celulelor mononucleare din sângele periferic (PBMC) la celulele canceroase tratate cu mitomicina-C (MMC). 

45 În plus, PSK a fost, de asemenea, capabil să îmbunătățească producția de citokine (IL-2, IFN-γ, IL-4) în celulele T activate prin activarea receptorului celulelor T (TCR) 

46 și a îmbunătățit celulele T și răspunsul mitogen al splenocitelor și activitatea tumoricidă a macrofagelor. 

47Fisher și Yang 

4 sugerează că PSK activează o serie de căi imunologice care converg spre inhibarea celulelor canceroase, inclusiv stimularea secreției de citokine a celulelor T; activarea macrofagelor și creșterea prezentării macrofagelor tisulare a antigenului tumoral; stimularea timusului și a activității măduvei osoase, producția de celule B de anticorpi antitumorali; creșterea activității celulelor NK și a celulelor T citotoxice; precum şi exercitarea efectelor antitumorale directe. Acest model este susținut de constatările noastre.PSK posedă, de asemenea, activitate chimiopreventivă directă, scăderea creșterii tumorii in vivo și efecte antimetastatice, scăderea chimiotaxiei și aderenței celulelor canceroase, precum și scăderea degradării colagenului IV. 

32 , 38 – 40O revizuire recentă din 2012 a efectelor clinice și mecaniciste anticancer ale PSK a constatat că activitatea PSK poate fi clasificată în 3 moduri. 

48În primul rând, PSK compensează imunosupresia indusă de factorii legați de carcinogeneză, cum ar fi TGF-β, proteina acidă imunosupresoare (IAP), prostaglandina E2 (PGE2) și IL-10, sau ca rezultat al tratamentelor pentru cancer, inclusiv chirurgie și chimioterapie. În al doilea rând, PSK activează răspunsurile imune implicate în efectele antitumorale, inclusiv maturarea celulelor dendritice (DC) și activarea celulelor T, activarea celulelor NK, corectarea dezechilibrului Th1/Th2, creșterea producției de anticorpi pentru celulele B și promovarea IL- 15 producerea de către monocite. În al treilea rând, PSK îmbunătățește efectele antitumorale ale chimioterapiei prin inducerea apoptozei, inhibarea metastazelor și a neoangiogenezei, prin acțiuni directe asupra celulelor tumorale.

Farmacologie

Studiile farmacocinetice au arătat că PSK este parțial digerat în tractul gastrointestinal, iar produse mici de degradare moleculară se găsesc în fluxul sanguin în două ore de la ingestie. 

4 , 49 Substanțe mai mari în concordanță cu PSK intactă sunt observate la patru ore de ingerare, ceea ce sugerează că acestea sunt absorbite printr-un proces de absorbție mai lent, cum ar fi pinocitoza. 

3 , 4 , 49 PSK este distribuită extensiv în măduva osoasă, glanda salivară, creier, ficat, splină și țesutul pancreasului și este excretată în principal prin expirație pulmonară (70%), precum și prin urină (15% până la 20%) la 24 de ani. și, respectiv, 72 de ore. 

4 , 50

Interacțiuni medicamentoase și contraindicații

Având în vedere că PSP și PSK își exercită influența prin stimularea sistemului imunitar, administrarea concomitentă a acestor polizaharide cu medicamente imunosupresoare le poate anula efectul. 

51 În plus, PSK și PSP ar putea să nu fie adecvate pentru persoanele cu boli autoimune sau pentru cei care primesc transplant de măduvă osoasă. 

51 Au fost raportate puține efecte adverse cu utilizarea PSK 

3 , 51 ; cu toate acestea, decolorarea unghiilor a fost observată într-un studiu. 

3 , 52Nu există investigații care să evalueze direct impactul asupra farmacocineticii chimioterapicelor împreună cu administrarea concomitentă de PSK; cu toate acestea, constatările din studiile care investighează utilizarea adjuvantului sau administrarea concomitentă nu sugerează un rău.

Puncte tari și limitări

Limitările revizuirii noastre includ faptul că doar 54% dintre studiile pe oameni (șase din 11) incluse au fost randomizate, contribuind posibil la introducerea părtinirii în rândul rezultatelor. Aceste studii oferă totuși dovezi suplimentare controlate ale efectelor PSK într-un cadru clinic. Unele dintre studiile incluse au până la 30 de ani. Standardul de îngrijire pentru pacienții cu cancer a dezvoltat și îmbunătățit rezultatele cancerului în acest interval de timp. Cu toate acestea, în ciuda progreselor recente, imunosupresia în special rămâne un factor limitator în regimurile de chimioterapie, sugerând că utilizarea PSK poate rămâne relevantă ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer pulmonar în stadii variate. În plus, beneficiul stimulării imune poate exercita o activitate importantă legată de cancer.

16 , 17 , 20 , 21 , 28Punctele forte ale revizuirii noastre includ exhaustivitatea sa în analiza cercetărilor în limba engleză și japoneză, literatura gri, precum și includerea dovezilor la nivel preclinic. Cercetările viitoare ar trebui să investigheze efectele PSK asupra supraviețuirii, a parametrilor imunitari și a simptomelor asociate cancerului într-un studiu clinic proiectat mai riguros, care reflectă practicile curente.Extractele de 

Coriolus PSK și PSP par a fi sigure și eficiente ca imunoterapie adjuvantă pe termen lung în combinație cu sau după chimioterapie standard și/sau radiații și pot crește timpul de supraviețuire, funcția imună și simptomele asociate tumorii la pacienții cu cancer pulmonar.

Declarație de interese conflictuale

Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.

Finanțarea

Autorii au dezvăluit că au primit următorul sprijin financiar pentru cercetarea, paternitatea și/sau publicarea acestui articol: Acest proiect a fost susținut de un grant de sinteză a cunoștințelor de la Institutul Canadian de Cercetare în Sănătate (CIHR). Deborah Kennedy a fost susținută de o bursă de dezvoltare a carierei de la Fundația Sickkids.

Referințe

1.Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Statistica cancerului, 2010. 

CA Cancer J Clin . 2010;60:277-300.

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

2.Micke O, Buntzel J, Kisters K, Schafer U, Micke P, Mucke R. Medicina complementară și alternativă la pacienții cu cancer pulmonar: un fenomen neglijat? 

Radiat fata Ther Oncol . 2010;42:198-205.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

3.Kidd PM. Utilizarea glucanilor și proteoglicanilor din ciuperci în tratamentul cancerului. 

Altern Med Rev. 2000;5:4-27.

PubMed

Google Academic

4.Fisher M, Yang LX. Efecte anticanceroase și mecanisme ale polizaharidei-K (PSK): implicații ale imunoterapiei cancerului. 

Anticancer Res . 2002;22:1737-1754.

PubMed

ESTE I

Google Academic

5.Toi M, Hattori T, Akagi M, et al. Studiu randomizat adjuvant pentru a evalua adăugarea de tamoxifen și PSK la chimioterapie la pacienții cu cancer mamar primar. Rezultatele pe 5 ani de la Grupul Nishi-Nippon al terapiei chimioendocrine adjuvante pentru organizația pentru cancerul de sân. 

Cancer . 1992;70:2475-2483.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

6.Torisu M, Hayashi Y, Ishimitsu T, et al. Prelungirea semnificativă a perioadei fără boală obținută prin administrarea orală de polizaharide K (PSK) după operația chirurgicală curativă a cancerului colorectal. 

Cancer Immunol Immunother . 1990;31:261-268.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

7.Kaibara N, Soejima K, Nakamura T, Inokuchi K. Chimioterapia pe termen lung postoperator pentru cancerul gastric avansat. 

Jpn J Surg . 1976;6:54-59.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

8.Ng TB. O revizuire a cercetării asupra polizaharidei legate de proteine ​​(polizaharopeptidă, PSP) din ciuperca 

Coriolus versicolor (Basidiomycetes: Polyporaceae). 

Gen Pharmacol . 1998;30:1-4.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

9.Altman DG, Schulz KF, Moher D, et al; Grupul CONSORT (Standarde consolidate de raportare a studiilor). Declarația CONSORT revizuită pentru raportarea studiilor randomizate: explicație și elaborare. 

Ann Intern Med . 2001;134:663-694.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

10.Gagnier JJ, Boon H, Rochon P, Moher D, Barnes J, Bombardier C. Recomandări pentru raportarea studiilor randomizate controlate de intervenții pe bază de plante: explicație și elaborare. 

J Clin Epidemiol . 2006;59:1134-1149.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

11.Institutul de Cercetare a Spitalului Ottawa. Scara Newcastle-Ottawa (NOS). 

http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.htm . Accesat la 24 septembrie 2010.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Google Academic

12.Becker-Witt C, Weisshuhn TE, Ludtke R, Willich SN. Evaluarea calității cercetării fizice în homeopatie. 

J Complement Altern Med . 2003;9:113-132.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

13.Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Evaluarea calității rapoartelor din studiile clinice randomizate: este necesară orbirea? 

Control Clin Trials . 1996;17:1-12.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

14.Liu J, Zhou J. Studiu clinic de fază II pentru capsule PSP. În: Yang QY, Kwok CY, eds. 1993 

Simpozionul Internațional PSP . Shanghai, China: Fudan University Press; 1993:183-208.

Google Academic

15.Liu J, Zhou J, Liu T. Studiu clinic de fază III pentru capsulele de polizaharopeptidă Yun Zhi (PSP). În: Yang QY, ed. 

Cercetare avansată în PSP . Hong Kong: Asociația Hong Kong pentru îngrijirea sănătății; 1999:295-303.

Google Academic

16.Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al. Efectul krestinului ca tratament adjuvant după radioterapia radicală la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. 

Cancer Detect Prev . 1997;21:71-77.

PubMed

Google Academic

17.Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al. Efectul krestinului (PSK) ca tratament adjuvant asupra prognosticului după radioterapia radicală la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. 

Anticancer Res . 1993;13(5C):1815-1820.

PubMed

ESTE I

Google Academic

18.Hiyoshi Y, Ogawa Y, Imajo Y. Efectul clinic al utilizării concomitente a imunopotențiatorului nespecific asupra a 172 de cazuri de cancer pulmonar primar (stadiul III, IV) tratate cu radiații combinate cu chimioterapie. 

J Japan Soc Cancer Ther . 1981;16:1384-1396.

PubMed

Google Academic

19.Ikeda T, Sakai T, Suito T, Kosaki G. Evaluarea imunochimioterapiei postoperatorii pentru pacienții cu cancer pulmonar. 

Jpn J Cancer Chemother . 1986;13(4 pct. 1):1044-1049.

PubMed

Google Academic

20.Katoh R, Takenoshita S, Yajima Y, Mogi A, Nagamachi Y. Efecte asupra gazdei terapiei VP cu PSK asupra cancerului pulmonar. 

Bioterapia . 1998;12:667-669.

Google Academic

21.Katoh R. Efectele asupra gazdei terapiei PVP modificate combinate cu modificatori ai răspunsului biologic în cancerul pulmonar. 

Oncol Rep . 1998;5:103-107.

PubMed

ESTE I

Google Academic

22.Kawamura N, Jingu K, Miyoshi M, Ohmagari J, Masuda K. Chimioimunoterapie ușoară pe termen lung după radioterapie pentru cancerul pulmonar nerezecabil fără celule mici. 

Jpn J Cancer pulmonar . 1990;30:903-911.

Crossref

Google Academic

23.Matsushima T, Katoh O, Yagi S. Efectul imunoterapiei cu PSK și OK-432 asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pulmonar neoperați. 

Jpn J Cancer Chemother . 1980;7:1998-2003.

Google Academic

24.Nishiwaki Y, Furuse K, Fukuoka M, și colab. Un studiu controlat randomizat al imuno-chimioterapia combinată PSK pentru adenocarcinomul pulmonar. 

Jpn J Cancer Chemother . 1990;17:131-136.

PubMed

Google Academic

25.Ogawa Y, Kimura S, Imajo Y. Efectul clinic al utilizării concomitente a PSK asupra a 121 de cazuri de cancer pulmonar primar (stadiul III, IV) tratate cu radiații combinate cu chimioterapie. 

J Japan Soc Cancer Ther . 1981;16:713-723.

PubMed

Google Academic

26.Ogawa Y. Evaluarea utilizării concomitente a imunopotențiatorului nespecific pe 172 de cazuri de cancer pulmonar primar (stadiul III, IV) tratate cu radiații combinate cu chimioterapie. 

Jpn J Clin Radiol . 1982;27:451-454.

PubMed

Google Academic

27.Ogawa Y. Efectul utilizării concomitente a imunodulator (OK-432 și/sau PSK) asupra cancerului pulmonar avansat (carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom) tratat cu radiații cu chimioterapie combinată. 

Jpn J Clin Radiol . 1982;27:1445-1448.

PubMed

Google Academic

28.Tsang KW, Lam CL, Yan C și colab. 

Peptida polizaharidă Coriolus versicolor încetinește progresia cancerului pulmonar avansat cu celule non-mici. 

Respir Med . 2003;97:618-624.

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

29.Hattori T, Hamai Y, Ikeda T, Takiyama W, Harai T, Miyoshi Y. Efectele inhibitoare ale imunopotențiatorilor asupra creșterii metastazelor pulmonare induse de stresul operativ la șobolani. 

Gan . 1982;73:132-135.

PubMed

Google Academic

30.Hattori T, Hamai Y, Ikeda T, Takiyama W, Hirai T, Miyoshi Y. Timpul de supraviețuire al șobolanilor purtători de tumori în legătură cu stresul operativ și imunopotențiatorii. 

Jpn J Surg . 1982;12:143-147.

Crossref

PubMed

Google Academic

31.Ishihara Y, Lijima H., Matsunaga K. Contribuția citokinelor la suprimarea metastazelor pulmonare. 

Bioterapia . 1998;11:267-275.

Crossref

PubMed

Google Academic

32.Ishihara Y, Fujii T, Iijima H, Saito K, Matsunaga K. Rolul neutrofilelor ca celule citotoxice în metastaza pulmonară: suprimarea metastazei celulelor tumorale printr-un modificator de răspuns biologic (PSK). 

In Vivo . 1998;12:175-182.

PubMed

ESTE I

Google Academic

33.Ishihara Y, Matsunaga K, Iijima H, Fujii T, Oguchi Y, Kagawa J. Efectele dependente de timp ale aplicării stresorului asupra metastazei celulelor tumorale în plămâni și reglarea acesteia de către un imunomodulator la șoareci. 

Psihoneuroendocrinologie . 1999;24:713-726.

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

34.Ito H, Terada Y, Shimura K, Nasuse S, Fujii K. Studii privind activitatea antitumorală a polizaharidelor basidiomicete: V. Efectele antitumorale ale polizaharidei preparate din 

Corioulus versicolor Fries. 

Mie Med J . 1976;26:51-58.

Google Academic

35.Jiménez-Medina E, Berruguilla E, Romero I, et al. Imunomodulatorul PSK induce activitate citotoxică in vitro în liniile celulare tumorale prin oprirea ciclului celular și inducerea apoptozei. 

BMC Cancer . 2008;8:78.

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

36.Kariya Y, Okamoto N, Fujimoto T, et al. Liza celulelor tumorale umane proaspete de către limfocite autologe din sângele periferic și limfocite infiltrante tumorale activate de PSK. 

Jpn J Cancer Res . 1991;82:1044-1050.

Crossref

PubMed

Google Academic

37.Kariya Y, Inoue N, Kihara T și colab. Activarea celulelor ucigașe naturale umane de către polizaharida PSK legată de proteine, independent de interferon și interleukină 2. 

Immunol Lett . 1992;31:241-245.

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

38.Katoh R, Ooshiro M. Îmbunătățirea efectului antitumoral al tegafur/uracil (UFT) plus leucovorin prin tratament combinat cu polizaharidă legată de proteine, PSK, la modelele de șoarece. 

Cell Mol Immunol . 2007;4:295-299.

PubMed

ESTE I

Google Academic

39.Matsunaga K, Iijima H, Kobayashi H. Inocularea neonatală cu polizaharidă legată de proteine ​​​​PSK crește rezistența animalelor adulte la provocarea cu celulele tumorale singeneice și reduce leziunile precanceroase induse de azoximetan în colon. 

Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2000;9:1313-1322.

PubMed

ESTE I

Google Academic

40.Matsunaga K, Ohhara M, Oguchi Y, Iijima H, Kobayashi H. Efectul antimetastatic al PSK, o polizaharidă legată de proteine, împotriva melanomului de șoarece B16-BL6. 

Metastaze de invazie . 1996;16:27-38.

PubMed

Google Academic

41.Tsuru S, Shinomiya N, Katsura Y, Gotoh M, Noritake M, Nomoto K. Efectele terapiilor combinate cu polizaharidă legată de proteine ​​(PSK, Krestin) și derivați fluorurati de pirimidină asupra metastazelor hepatice experimentale și asupra capacităților imunologice ale gazdelor. 

Oncologie . 1991;48:498-504.

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

42.Ueno Y, Kohgo Y, Sakamaki S, et al. Imunochimioterapie la șoarecii transplantați cu celule B-16-melanom cu combinații de interleukină-2, ciclofosfamidă și PSK. 

Oncologie . 1994;51:296-302.

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

43.Usui S, Urano M, Koike S, Kobayashi Y. Efectul PS-K, o proteină polizaharidă, asupra metastazelor pulmonare ale unui carcinom cu celule scuamoase de șoarece C3H. 

J Natl Cancer Inst . 1976;56:185-187.

Crossref

PubMed

Google Academic

44.Vanky F, Wang P, Klein E. Polizaharida K (PSK) potențează activarea in vitro a funcției citotoxice în limfocitele din sângele uman de către celulele tumorale autologe. 

Cancer Immunol Immunother . 1992;35:193-198.

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

45.Matsunaga K, Hosokawa A, Oohara M, Sugita N, Harada M, Nomoto K. Acțiunea directă a polizaharidei legate de proteine, PSK, asupra factorului de creștere transformator-beta. 

Imunofarmacologie . 1998;40:219-230.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

46.Asai H, Iijima H, Matsunaga K, Oguchi Y, Katsuno H, Maeda K. Polizaharida K legată de proteine ​​mărește producția de IL-2 din celulele T CD4+ ale ganglionului limfatic mezenteric murin prin modularea semnalizării receptorului celulelor T. 

Cancer Immunol Immunother . 2008;57:1647-1655.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

47.Wang HX, Ng TB, Liu WK, Ooi VE, Chang ST. Complexele polizaharidă-peptidă din miceliul cultivat al ciupercii 

Coriolus versicolor și mediul lor de cultură activează limfocitele și macrofagele de șoarece. 

Int J Biochem Cell Biol . 1996;28:601-607.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

48.Maehara Y, Tsujitani S, Saeki H, et al. Mecanismul biologic și efectul clinic al polizaharidei K legate de proteine ​​(KRESTIN®): revizuirea dezvoltării și perspectivelor viitoare. 

Surg azi . 2012;42:8-28.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

49.Tsukagoshi S, Hashimoto Y, Fujii G, Kobayashi H, Nomoto K, Orita K. Krestin (PSK). 

Cancer Treat Rev. 1984;11:131-155.

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

50.Ikuzawa M, Matsunaga K, Nishiyama S, et al. Soarta și distribuția unei polizaharide PSK (Krestin) legate de proteină antitumorală. 

Int J Imunofarmacol . 1988;10:415-423.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

51.Chu KK, Ho SS, Chow AH. 

Coriolus versicolor : o ciupercă medicinală cu valori imunoterapeutice promițătoare. 

J Clin Pharmacol . 2002;42:976-984.

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

52.Kondo M, Torisu M. Evaluarea unei activități anticancer a unei polizaharide legate de proteine ​​PS-K (Krestin) În: Torisu M, Yoshida T, eds. 

Mecanisme de bază și tratamentul clinic al metastazelor tumorale . New York, NY: Academic Press; 1985:623-636.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Google Academic

Biologia celulelor dendritice și rolul său în imunoterapia tumorală

Abstract

Ca celule prezentatoare de antigen cruciale, celulele dendritice (DC) joacă un rol vital în imunoterapia tumorală. Luând în considerare numeroasele progrese recente în biologia DC, discutăm despre modul în care DC (1) recunosc antigenele patogeni cu receptori de recunoaștere a modelului prin fagocitoză specifică și prin micropinocitoză nespecifică, (2) procesează antigenele în peptide mici cu dimensiuni și secvențe adecvate și (3) prezintă peptide MHC la CD4 + și CD8 +Celulele T pentru a iniția răspunsuri imune împotriva microbilor invadatori și a celulelor gazdă aberante. În timpul răspunsurilor imune anti-tumorale, s-a descoperit că exozomii derivați de DC participă la prezentarea antigenului. Dinamica microvilară a celulelor T și modificările conformaționale ale TCR au fost demonstrate la prezentarea antigenului DC. S-a raportat recent că DC hiperactive conduse de caspază-11 convertesc efectorii în celule T de memorie. De asemenea, s-a raportat că DC-urile au diafonie cu celulele NK. În plus, DC sunt cele mai importante celule santinelă pentru supravegherea imună în micromediul tumoral. Alături de biologia DC, analizăm cele mai recente evoluții pentru imunoterapia tumorală bazată pe DC în studiile preclinice și studiile clinice. Imunitatea personalizată a celulelor T indusă de vaccinul DC, care vizează antigenele specifice tumorii, s-a demonstrat a fi o formă promițătoare de imunoterapie tumorală la pacienții cu melanom. Foarte important, s-a descoperit că vaccinurile cu neoantigen DC încărcate cu IgG alogene și restricționate cu HLA au efecte anti-tumorale robuste la șoareci. Revizuirea noastră cuprinzătoare a biologiei DC și a rolului său în imunoterapia tumorală ajută la înțelegerea DC ca mentori ai celulelor T și ca celule noi de imunoterapie tumorală cu un potențial imens.

Jurnal de Hematologie și Oncologie volum 13 , Număr articol:  107 ( 2020 ) 

Introducere

Celulele prezentatoare de antigen (APC) joacă un rol semnificativ atât în ​​răspunsurile imunității înnăscute, cât și în cele adaptate. Categoria APC-urilor constă din macrofage, celule dendritice (DC) și limfocite B [ 1 ]. DC-urile, descoperite pentru prima dată de Ralph Steinman în 1973, sunt cele mai importante dintre APC-uri și au multe subtipuri diferite. Aceste subtipuri au o varietate de funcții speciale în procesele imunologice, cum ar fi inițierea reacțiilor imune, reglarea răspunsurilor imune și menținerea acestor răspunsuri [ 2 ]. În funcție de ontogeneza sa, un DC poate fi clasificat fie ca DC convențional (cDC), fie ca DC plasmacitoid (pDC), așa cum este rezumat în Tabelul 1 [ 3 ]]. De asemenea, în funcție de stadiul de dezvoltare al DC, acesta poate fi clasificat în două mari categorii: imatur și matur [ 4 ]. Cele mai multe DC imature rezidă pe suprafețele mucoasei, pielea și organele solide acționând ca santinele pentru a recunoaște antigenele. Aceste DC au o expresie mai scăzută a complexului major de histocompatibilitate (MHC) I și MHC II, factori de co-stimulare a celulelor T și molecule de adeziune [ 3 ]. DC imature nu secretă citokine proinflamatorii. Cu toate acestea, sunt capabili de migrare.Tabelul 1 Clasificare DC

Masa de dimensiuni completeTabelul 2 Clasificarea și funcția receptorului Fc

Masa de dimensiuni complete

Când DC imature preiau antigene, acestea se deplasează către organele limfoide secundare și prezintă antigene celulelor T helper sau celulelor T efectoare pentru a declanșa răspunsuri specifice limfocitelor T citotoxice (CTL) [ 5 ]. Între timp, ele devin treptat mai mobile și reglează expresia receptorilor CC-chemokine 7, 8 (CCR7, 8) [ 6 ].

Pe de altă parte, DC mature au o capacitate redusă de a prelua și procesa antigene, dar au o capacitate de migrare îmbunătățită. În plus, s-a raportat că DC mature au o expresie crescută a diferitelor molecule co-stimulatoare – de exemplu, CD40, CD70 și CD80, precum și CD86 – și o producție crescută de citokine și chemokine proinflamatorii [ 7 , 8 ].

Aici, trecem în revistă cele mai recente studii despre DC ca mentori ai celulelor T, cu accent pe modul în care DC recunosc, procesează și prezintă în mod specific antigenele pentru a programa celulele T pentru activarea, suprimarea sau memorarea imunității. Subliniem, de asemenea, unele evoluții recente care demonstrează potențialul imens al DC în imunoterapia tumorală.

Studii clinice ale imunoterapiei tumorale pe bază de DC

Studiile clinice ale imunoterapiei pentru cancer legate de DC arată rezultate promițătoare (Tabelul 3 ). Aceste studii pot fi clasificate în vaccinuri DC și alte studii legate de DC. Vaccinurile DC implică DC care recunosc diferite tipuri de antigene specifice tumorii sau lizate tumorale întregi, precum și DC activate cu citokine. Alte studii legate de DC pot să nu utilizeze direct DC, dar DC sunt implicate în mecanismele lor terapeutice.

Vaccinurile DC au fost testate în mai multe studii clinice pentru a viza mai multe antigene specifice tumorii sau asociate tumorii, inclusiv CMV pp65, telomeraza, Her2, tumora Wilms 1 și așa mai departe. În două studii pilot clinice de etapă I au folosit vaccinarea cu CD-uri încărcate cu ARNm pp65 CMV la pacienții cu glioblastom (GBM). Pacienții care au primit această vaccinare au experimentat o creștere a frecvențelor generale ale celulelor T CD8 + polifuncționale IFNγ + , TNFα + , CCL3 + și specifice CMV-ului , precum și supraviețuirea pe termen lung fără progresie alături de supraviețuirea globală [ 110 , 111 ].]. Activitatea telomerazei în blasturile leucemice este frecvent crescută la pacienții cu leucemie mieloidă acută (AML) cu risc ridicat. Într-un studiu clinic de etapa II, cercetătorii au descoperit că DC-urile autologe care exprimă telomeraza inversă (hTERT) erau fezabile. Vaccinarea cu hTERT-DC pare să fie sigură și poate fi asociată cu supraviețuirea favorabilă fără recidivă la pacienții adulți cu LMA [ 112 ]. DC-urile electroporate cu ARN mesager al tumorii Wilms 1 (WT1) (ARNm) s-au dovedit a fi o strategie eficientă pentru a preveni sau a întârzia recidiva AML după chimioterapie standard cu inducerea răspunsului celulelor T CD8 + specifice WT1 într-un studiu clinic de stadiul II. 113]. În studiul clinic anti-HER2, vaccinarea DC1s a fost un tratament sigur și imunogen pentru a induce răspunsuri specifice celulelor T tumorale la pacienții cu cancer de sân HER2 pos [ 114 ]. Într-un alt studiu, DC-urile încărcate cu peptide ale tumorii 1 Wilms și adjuvantul OK-432 combinate cu chimioterapia convențională s-au dovedit a fi sigure și fezabile pentru pacienții cu un stadiu avansat de carcinom cu celule scuamoase cap și gât (HNSCC) [ 152 ].

S-a demonstrat că un vaccin DC cu lizat tumoral autolog are capacitate de stimulare a celulelor T. A generat un răspuns imun specific tumorii și a beneficiat de supraviețuirea globală a pacienților cu cancer colorectal metastatic într-un studiu clinic de stadiul III [ 115 ]. DC autologe mature pulsate cu celule LNCaP de cancer de prostată ucise (DCVAC/PCa) în plus față de chimioterapia concomitentă nu au împiedicat inducerea celulelor T citotoxice antitumorale specifice într-un studiu clinic I/II [ 116 ].]. Unele DC autologe generate ex vivo pulsate cu antigene tumorale au arătat o promisiune limitată în tratamentul pacienților cu cancer avansat. Într-un studiu clinic de stadiul I, DC autologe pulsate cu lizat de celule tumorale alogene au demonstrat că imunoterapia DC cu lizat tumoral alogen poate fi sigură și fezabilă la om [ 117 ]. Transferul adoptiv al celulelor T ucigașe activate autologe și al DC-urilor (AKT-DC) într-un studiu clinic de stadiul III a crescut raportul de celule T CD8 + /CD4 + la supraviețuitorii pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-mici [ 118 ]. Injecțiile cu DC activate intratumoral într-un studiu clinic de etapa I au crescut producția de citokine specifice și, de asemenea, supraviețuirea prelungită [ 119 ].

Mai mult, într-un studiu clinic de stadiul I/II, s-a demonstrat că precondiționarea locului de vaccinare cu un antigen de retragere puternic, cum ar fi toxoidul tetanos/difteric (Td), a îmbunătățit semnificativ localizarea ganglionilor limfatici și eficacitatea DC-urilor specifice antigenului tumoral. [ 120 , 130 ]. Într-un studiu, pacienții cu glioblastom au fost precondiționați fie cu DC mature, fie cu Td înainte de o vaccinare cu DC ARNm pulsate cu fosfoproteina 65 (pp65) de citomegalovirus. Rezultatele au indicat că aceasta poate reprezenta o strategie viabilă pentru a îmbunătăți imunoterapia antitumorală [ 130 ].

Alte studii legate de DC includ utilizarea DC în asociere cu poli-ICLC agonist al receptorului toll-like (TLR)-3 ​​împotriva cancerului pancreatic nerezecabil metastatic sau local avansat. Rezultatele au arătat o populație crescută de celule T specifice tumorii [ 121 ]. În plus, într-un studiu clinic de stadiul II, DC-urile electroporate ARNm derivate din monocite autologe (TriMixDC-MEL) împreună cu utilizarea ipilimumab au dus la răspunsuri tumorale durabile la pacienții cu melanom [ 122 ]. Într-un studiu clinic de stadiul I, DC au fost transduse cu un vector adenoviral (Ad) care exprimă gena CCL21 (Ad-CCL21-DC), care a indus răspunsuri imune sistemice specifice antigenului tumoral , a crescut infiltrarea celulelor T CD8 + tumorale și a crescut Expresia PDL1 in tumora. [ 123 ].

Recunoașterea și internalizarea antigenului

DC sunt foarte dinamice, folosind receptorii lor specifici pentru a recunoaște antigenele invadatoare străine sau auto-antigenele aberante. DC recunosc antigenele prin modele moleculare asociate patogenului (PAMP), precum și modele moleculare asociate pericolului (DAMP) prin receptorii de recunoaștere a modelelor (PRR). Apoi DC-urile preiau, procesează și prezintă antigene celulelor T pentru a iniția răspunsuri imune (Fig. 1 a).

figura 1
Fig. 1

Fagocitoză specifică

Abordarea critică a captării antigenului de către DC și alte celule imune este, în general, considerată a fi fagocitoză [ 7 ]. Există două forme importante de fagocitoză: microautofagia și autofagia mediată de chaperonă (Fig. 1 a). Microautofagia este inițiată atunci când expresia regulatorului principal RAB5A este alterată și compartimentul MHC-II (MIIC) este fuzionat de proteina autofagie LC3. Ca proteină cheie endocitară, regulatorul principal RAB5A are, de asemenea, activități fiziologice multiple, cum ar fi promovarea motilității colective coerente și balistice, impactul mecanicii joncționale și rigiditatea monostratului și creșterea traficului endomembranar [ 9 ]]. Chaperonele, cum ar fi lectinele de tip C și receptorii Fc, pot recunoaște antigenele prin țintirea liganzilor speciali ai celulelor apoptotice sau agenților patogeni. Ulterior, este indus procesul de endocitoză, mediat de clatrină, care plasează antigenele în compartimentele de procesare a antigenului [ 10 ]. Aici, am evidențiat mecanismele majore ale autofagiei mediate de însoțitori.

receptori de lectină de tip C (CLR)

Receptorii de recunoaștere a modelelor sunt componente critice pentru răspunsurile imune. Ei recunosc microbii invadatori și induc răspunsuri imune protectoare la infecție. CLR-urile, un tip de receptor de recunoaștere a modelelor, sunt esențiale pentru imunitatea antifungică. Ele sunt exprimate atât pe macrofage, cât și pe DC. Dectin-1, CLEC9 și DEC-205 (antigen limfocitar 75) sunt toate exemple de CLR [ 10 ]. Mai exact, domeniile de recunoaștere a carbohidraților dependente de calciu (CRD) din CLR recunosc carbohidrații conservați din peretele celular al fungilor și modelul lor de glicozilare, cunoscut și sub numele de amprenta carbohidraților [ 11 ].]. MelLec, receptorul de lectină de tip C sensibil la melanină, joacă un rol major în imunitatea antifungică prin recunoașterea naftalen-diolului de 1,8-dihidroxinaftalină (DHN)-melanina. MelLec are capacitatea de a identifica sporii conidieni ai Aspergillus fumigatus și a altor ciuperci melanizate cu DHN [ 12 , 13 ]. Lectina de tip C 5A (CLEC5A) este un receptor al APC cuplat cu tirozin kinaza splinei (Syk) și joacă un rol esențial în activarea imunității înnăscute împotriva virusurilor – în special Flavivirus [ 14 ]. CLEC5A promovează dezvoltarea capcanelor extracelulare pentru neutrofile și producerea atât a speciilor reactive de oxigen, cât și a citokinelor proinflamatorii prin recunoașterea bacteriei Listeria monocytogenes. De asemenea, poate induce activarea inflamazomului în macrofage și poate stimula reacția imună a celulelor T [ 14 ].

Molecula de aderență intercelulară specifică DC umană-1 nonintegrină (DC-SIGN sau CD209) este considerată a fi un canonic al receptorului de lectină de tip C exprimat atât pe macrofage, cât și pe DC [ 15 ]. Este o lectină de tip C de tip 2, specifică manozei, care funcționează și ca senzor de ADN citosol. Induce răspunsuri imune specifice la recunoașterea glicanilor prin domeniile sale de recunoaștere a carbohidraților (CRD) [ 16 , 17 ]. După ce DC-SIGN recunoaște PAMP-urile pe bază de fucoză, activează IKKε. La rândul său, IL-27 este produsă, diferențierea celulelor foliculare T helper (TFH) este facilitată, producția de IgG celulelor B este stimulată, supraviețuirea celulelor B este ajutată și diferențierea Th2 este implementată [ 18 , 19 ].]. DC-SIGN poate fi legat de proteina adaptor LSP1 în combinație cu un complex triad „signalosome” constând din proteinele adaptoare KSR1, CNK și kinază [ 19 ]. Legarea agenților patogeni de aceste lectine are ca rezultat o internalizare în compartimentele endozomale, unde agenții patogeni sunt distruși și este inițiat un răspuns imun [ 16 ]. În plus, Chao și colab. a constatat că anexina A2 (ANXA2), care este exprimată din abundență în carcinomul nazofaringian (NPC), poate activa DC-SIGN și poate inhiba imunitatea mediată de DC împotriva NPC [ 20 ]. Atât maturarea DC, cât și producția de interleukină proinflamatoare (IL)-12 au fost inhibate, dar producția de IL-10 imunosupresoare a fost crescută [ 20 ].

Receptorii peptidici de formil (FPR)

FPR-urile sunt receptori cuplați cu proteina G (GPCR) exprimați în celulele măduvei osoase și în special pe DC [ 21 ]. GPCR-urile aparțin grupului de receptori de recunoaștere a modelului care pot recunoaște peptidele care conțin metionină N-formilată [ 21 ]. Există trei FPR umane: FPR1, FPR2 și FPR3. Echivalenții șoarecilor sunt neclari [ 22 ]. FPR-urile pot induce migrarea DC către celulele tumorale necrotice și pot afecta angiogeneza tumorii [ 23 ]. De asemenea, pot regla în jos expresia suprafeței celulare a GPCR-urilor, CCR5, CXCR4, chemokinelor CXCL8 (denumite și interleukina 8, IL-8) și CCL3, care, la rândul său, promovează migrarea monocitelor, care este implicată în creșterea tumorii [ 24 , 25 ]]. FPR-urile au cinci buzunare de legare a antigenului în care reziduurile consecutive de aminoacizi pot fi modificate fără a modifica afinitatea lor față de agoniști [ 26 ]. FPR-urile pot induce, de asemenea, aderența celulară cu eliberarea robustă a granulelor de superoxid migrator prin recunoașterea semnalelor chemotactice transductoare în fagocite [ 26 ]. Yousif și colab. a raportat că recunoașterea secvenței uPAR (84-95) și a peptidei sintetice mai scurte (Ser88-Arg-Ser-Arg-Tyr92, SRSRY) a fost un represor proaspăt, puternic și constant împotriva traficului de monocite și migrației celulare declanșate de FPR1. 26 ].

Receptorul asemănător NOD NLRP3 și hexokinaze

Enzima glicolitică hexokinaza este un receptor imunitar înnăscut care monitorizează peptidoglicanul bacterian (PGN) prin recunoașterea N-acetilglucozaminei (NAG) produsă de PGN în citosol [ 27 ]. Degradarea pereților celulari bacterieni Gram-pozitivi de către fagozomii DC va duce la activarea familiei de receptori de tip NOD, pirină care conține domeniul 3 (NLRP3), care promovează eliberarea hexokinazei [ 27 ]. Mai mult, atunci când NAG se leagă de hexokinaza, induce secreția de interleukine proinflamatorii IL-1β și IL-18 [ 27 , 28 ].]. Eliberarea necontrolată de IL-1β poate duce la boli autoinflamatorii, cum ar fi sindromul periodic asociat criopirinei (CAPS) sau febra mediteraneană. Supraproducția de IL-18 poate provoca, de asemenea, boli autoinflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă. IL-18 funcționează pentru a promova inflamația în primul rând prin stimularea producției de IFN-γ, care este o citokină inflamatorie antimicrobiană clasică [ 29 ].

Receptorii Fc

Exprimați pe celulele hematopoietice, receptorii Fc (FcRs) joacă un rol important în răspunsurile imune prin legarea la regiunea Fc a unui anticorp. FcR-urile se pot lega la diferite imunoglobuline (IgA, IgM, IgE și IgG), participând la răspunsurile imune înnăscute și adaptative mediate de anticorpi (Tabelul 2 ) [ 30 ]. O revizuire a lui van de Winkel a introdus clasificarea receptorilor Fc în detaliu [ 31 ]. La om, receptorii Fc activați includ FcRI (CD64), FcRIIA (CD32a), FcRIIC (CD32c), FcRIIIA (CD16a) și FcRIIIB (CD16b) [ 32 ]]. Majoritatea membrilor familiei de receptori Fc se leagă în general la IgG extracelulare, excluzând receptorul Fc neonatal (FcRn) și proteina 21 care conține motiv tripartit acceptor Fc intracelular (TRIM21). FcRI are cea mai mare afinitate pentru IgG1 monomeric, cea mai scăzută afinitate pentru IgG2 monomeric și un nivel mediu de afinitate pentru IgG3 și IgG4. În cea mai mare parte, FcRI este saturat și într-o stare constantă în prezența serului fiziologic. Complexele de legare (FcR-IgG) nu numai că declanșează semnale de activare, ci și mediază semnale inhibitoare [ 33 ].]. Complexele afectează intensitatea reacțiilor imune prin stabilirea unui „prag” prin intermediul unui motiv de activare pe bază de tirozină (ITAM) sau al unui motiv inhibitor al receptorului imun pe bază de tirozină (ITIM) în cozile lor citoplasmatice. Fosforilarea ITIM are un efect imunosupresor prin inducerea recrutării de fosfataze, inclusiv SHIP-1 și inozitol polifosfat-5-fosfatază (INPP5D). Studii recente sugerează că numai DC-urile și macrofagele derivate din monocite exprimă niveluri ridicate de receptori Fc activați pentru IgG [ 34 ]. FcRn funcționează ca un receptor intracelular de legare a IgG Fc și este codificat de gena Fcgrt. FcRn este rezident pe tot parcursul vieții al sistemului endolizozomal în majoritatea celulelor hematopoietice, inclusiv DC, și poate ghida virusurile legate de anticorpi și alți antigeni către proteazom prin activarea ubiquitin ligaza E3.33 ]. După ce internalizarea complexului FcRs-IgG-peptidă este finalizată prin FcRn, FcRn eliberează peptide IgG în endozomii acidifianți, unde peptidele pot fi procesate cu succes în epitopi peptidici pentru a fi încărcate pe moleculele MHC-I sau MHC-II pentru a activa CD8 + sau celule T CD4 + [ 35 , 36 ].

FcRn în DC poate duce, de asemenea, direct la activarea celulelor T CD4 + [ 37 ]. Un experiment a arătat că DC izolate de la șoareci de tip sălbatic pre-incubați cu peptide IgG au fost capabile să amorseze eficient celulele T CD4 + [ 37 ]. În contrast, DC izolate de la șoarecii Fcgrt -/- aveau nevoie de concentrații de antigen de aproape 1000 de ori mai mari decât cele pentru șoarecii normali, ceea ce sugerează că FcRn întărește semnificativ capacitatea DC de a genera epitopi compatibili cu MHC-II din antigenele eliberate de peptidele IgG [ 38 ] .

Receptori de tip Toll (TLR)

Descoperite în 1996, TLR-urile sunt proteine ​​transmembranare de tip I [ 39 ]. TLR-urile se află pe suprafețele celulelor imune sau ale compartimentelor intracelulare și recunosc PAMP-urile pentru răspunsurile imune împotriva agenților patogeni și a celulelor neoplazice. TLR-urile induc maturarea DC prin activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB) și reglarea în creștere a expresiei CCR7, MHC-II și CD80 sau CD86 co-stimulator [ 40 , 41 ]. Cel puțin doi membri ai familiei Toll-like receptor (TLR) – TLR7 și TLR9 – pot recunoaște auto-ARN/ADN, respectiv [ 42 ]. Un nou raport a constatat că însoțitorul de trafic TLR UNC93B1 a limitat în mod specific semnalizarea lui TLR7, dar nu a TLR9 și a prevenit autoimunitatea dependentă de TLR7 la șoareci [ 42 ].]. Analizele cuprinzătoare dezvăluie că atât TLR2, cât și TLR4 sunt necesare pentru a recunoaște Sel1, a activa căile de semnalizare NF-κB și MAPK și pentru a duce la exprimarea citokinelor și chemokinelor proinflamatorii împotriva infecțiilor cu Candida albicans [ 43 ].

TLR-urile sunt, de asemenea, exprimate pe celulele tumorale în scopul evadării imune [ 44 ]. Stimularea semnalizării TLR3 și TLR5 poate induce un răspuns anti-tumoral al celulelor T. Cu toate acestea, s-a descoperit că inflamațiile cronice mediate de TLR4, TLR7, TLR8 și TLR9 au efecte pro-tumorale. Pe de altă parte, un nou regent care imită PAMP poate activa imunoterapia tumorală mediată de macrofage.

S-a descoperit că un agonist specific al TLR2 modificat de grupări acetil cu un grad de substituție de 1,8 (acGM-1,8) stimulează macrofagele să elibereze citokine proinflamatorii antitumorale. Un alt agonist cu moleculă mică al TLR7, 2-metoxietoxi-8-oxo-9-(4-carboxibenzil) adenină (1V209), s-a dovedit că îmbunătățește activitatea adjuvantului și limitează evenimentele adverse atunci când este conjugat cu nanoshell de silice goale [ 45 ].

Macropinocitoză nespecifică

Macropinocitoza este un tip de fagocitoză nespecifică sub formă de „băutură” celulară. Poate fi indusă spontan de angajarea factorilor de creștere, a chemokinelor sau a receptorilor Toll-like (TLR) [ 11 , 46 ]. TLR-urile sunt dependente de receptorii extracelulari sensibili la Ca2 + (CaSR) [ 47 ]. Factorii de reglementare precum Rab5, Rab34 și ArfGTPases contribuie la maturarea precoce a macropinozomilor [ 12 ]. Rab5 și PtdIns (3)P se sinergizează apoi pentru a promova fuziunea cu endozomii timpurii cu implicarea EEA1 [ 10 ]. Complexul de fuziune homotipică și sortare a proteinelor (HOPS), septinele și proteinele SNARE dotează vacuolele compartimentului târziu cu H + de tip vacuolar-ATPaza (V-ATPaza) la valori scăzute ale pH-ului, astfel încât enzimele de degradare să poată funcționa optim [ 13 ]. În acest moment, o trecere critică de la Rab5 la Rab7 promovează transportul centripet al vacuolei și fuziunea acestuia cu compartimentele endozomale/lizozomale tardive.

Exprimarea, asamblarea și traficul MHC în DC

Moleculele MHC au două categorii: MHC clasa I (MHC-I) și MHC clasa II (MHC-II) [ 48 ]. Ambele prezintă un polimorfism alelic extraordinar în canalul de legare a peptidelor. Acest lucru le permite să se lege cu o gamă diversă de peptide (Fig. 1 b).

Expresia MHC

Moleculele MHC clasa I sunt heterodimeri care constau din două lanțuri polipeptidice: α și β2-microglobulină (B2M). Cele două lanțuri sunt legate necovalent prin interacțiunea dintre B2M și domeniul α3. Doar lanțul α este polimorf și codificat de o genă HLA [ 49 ]. Dimerii MHC-II se formează în reticulul endoplasmatic (ER), apoi se leagă cu un lanț invariant non-polimorf Ii (CD 74) (Fig. 1 b) [ 50 , 51 ]. Li, numită și pseudopeptidă, are o funcție de transport și o afinitate scăzută pentru canalul de legare a peptidei a MHC-II, care poate împiedica legarea MHCII de antigenele premature [ 52 ].]. MHC II conține motive de țintire care pot direcționa complexul Ii-MHC-II către traficul din rețeaua trans-Golgi (TGN) către compartimentul de procesare a antigenului endozomal-lizozomal (compartimentul MHC-II, MIIC) prin endocitoză mediată de clatrină [ 50 ]. ]. În compartimentul de procesare a antigenului, Li este tăiat treptat de o serie de proteaze, inclusiv catepsina S și în cele din urmă SPPL2A, pentru a genera peptida cu lanț invariant asociată Ii (CLIP). Aceasta protejează canalul MHC-II înainte ca peptida să fie legată cu MHC-II și îndepărtată din complexul CLIP-MHC-II prin enzima DM (HLA-DM la om sau H2-DM la șoareci) [ 53 ].]. DM are o structură similară cu MHC-II. Catalizează achiziția de peptide și disocierea CLIP în MIIC prin corpi multiveziculare (MVB). DM stabilizează MHC-II în timpul schimbului de peptide și selectează pentru afinități de legare mai mari din repertoriul de peptide [ 50 ]. După pierderea CLIP, moleculele MHC-II se confruntă cu două sorti posibile: legarea productivă cu o peptidă locală și prezentarea complexului pe suprafața celulei sau agregarea și deconstruirea dimerilor liberi [ 54 ].]. Deși complexele peptidă-MHC-II pot fi generate pe parcursul căii endocitare, procesarea antigenului are loc de obicei în compartimentele endozomale tardive sau în lizozomi. Aceste compartimente veziculare sunt îmbogățite cu enzime proteolitice și disulfurreductaze. Compartimentele au valori suficient de scăzute ale pH-ului pentru a activa aceste enzime (Fig. 1 c) [ 34 ]. Interferonul-γ (IFN-γ) induce expresia transactivatorului MHC clasa II (CIITA), care apoi convertește monocitele negative MHC clasa II în APC funcționale care prezintă MHC clasa II [ 55 ].

ansamblu MHC

Receptorii de pe DC mediază internalizarea antigenelor în endozomi timpurii, unde valoarea pH-ului este aproape neutră și activitatea enzimelor de procesare a antigenului este scăzută [ 56 ]. După internalizare, enzima lizozomală se va activa datorită acidificării treptate de către pompa de protoni vacuolară dependentă de ATP [ 57 ]. La început, precursorii peptidici mai lungi se vor lega de MHC-II. Precursorii sunt apoi tăiați în peptide mai scurte [ 50 ]. Proteazele de procesare a antigenului constau din serin proteaze catepsin A și G (Cat A, G), proteaze aspartice catepsin D și E (familia Pepsinei A1A) și 11 cistein proteaze catepsine B, C, F, H, K, L, O, S, V, X și W (familia Papaină C1A) [ 58]. Cathepsin S, B, H și Li sunt, de asemenea, esențiale pentru degradarea Li din MHC-II [ 57 ]. TFEB (factor de transcripție EB) poate promova, de asemenea, acidificarea lizozomilor și fagozomilor și poate induce degradarea proteinelor în DC [ 59 ]. Valorile pH-ului compartimentelor de procesare endozomală tardivă și lizozomală ajung la aproximativ 3,8–5,0, permițând endopeptidazelor (EXPD) să recunoască locul cel mai susceptibil pentru scindarea ulterioară a antigenelor. Apoi, GILT/IFI30 reduce anumite legături disulfurice ale structurii secundare a antigenelor [ 54 ].

Traficul de peptide MHC în DC

După scindarea proteolitică, antigenele sunt transferate către moleculele MHC-II din apropiere. În acest curs, mulți „pro-determinanți” diferiți ai antigenelor sunt expuși sistemului endozomal vezicular acid [ 53 ]. Pro-determinanții mari pot conține mai mult de o regiune de legare a MHC-II, dar cel mai potrivit, cel mai dominant pro-determinant are cea mai puternică afinitate de legare pentru MHC-II. Acest proces este cunoscut sub numele de captura competitivă. Odată ce pro-determinanții sunt legați, reziduurile lor centrale vor fi protejate de MHC-II în interiorul compartimentului lizozomal. Multe antigene conțin un singur determinant dominant într-un haplotip [ 48]. Aminopeptidaza ER a fost recent identificată pentru a participa la procesarea antigenului ghidată de MHC. Date recente au arătat că o peptidă de 51 de aminoacizi nu trebuie procesată, dar era de preferat în procesul de captare competitivă decât o peptidă de jumătate din dimensiunea ei. Comparativ cu peptida citocrom c 10-mer, peptida 23-mer a avut o afinitate de legare de 32 de ori mai mare la MHC-II [ 60 ].

Peptidele endogene sunt generate prin procesarea proteazomală, apoi importate în ER unde majoritatea MHC-I sunt încărcate prin acțiunea transportorului asociat cu procesarea antigenului (TAP) (Fig. 1 c) [ 61 , 62 ]. Capătul închis al moleculelor MHC-I se leagă doar de peptide scurte care conțin 8-10 aminoacizi [ 63 ]. Înainte de a fi încărcată în moleculele MHC-I, peptida trebuie să fie tăiată de chaperonele ER aminopeptidază (ERAP), cum ar fi calnexina și calreticulina [ 53 ]. Specificitatea proteazomului, inclusiv ERAAP/ERAP1, tripsina și TAP, poate influența generarea epitopilor și transportul către molecule MHC-I receptive [ 62 ].]. Complexul MHC-I-peptid este prezentat în general celulelor T CD8, care induc fosforilarea motivelor ITAM în TCR printr-o proto-oncogenă tirozin-protein kinază și calea kinazelor din familia Src (SRC) [ 54 ].

Antigenele exogene sunt de obicei prezentate de moleculele MHC-II. Înainte de legarea la peptide, moleculele MHC-II trebuie să elibereze CLIP și apoi să genereze un canal deschis pentru legare [ 64 ]. Canalul deschis al MHC-II, care conține un turnat de mănușă de 9 aminoacizi (3–4 reziduuri de ancorare MHC-II), tinde să se lege la fragmente de peptide mai lungi (> 11 aminoacizi) [ 53 ]. Complecșii peptidă-MHC-II din DC părăsesc compartimentele de procesare a antigenului și circulă către membrana plasmatică, unde pot interacționa cu celulele T. Microvilozitățile de pe suprafețele celulelor T acționează ca detectoare pentru aceste complexe și pot continua să se miște pentru a detecta p-MHC. Diferite peptide sunt schimbate până când peptida cu cea mai mare afinitate leagă șanțurile TCR [ 65]. Interacțiunile dinamice dintre APC și celulele T necesită câteva ore până la câteva zile [ 66 ]. Peptidomul MHC-II conține peptide cu afinitate mare și cu afinitate scăzută. Subseturile CD11b + DC reglatoare IRF4 îmbunătățesc formarea complexului peptidă-MHC-II și prezintă antigene celulelor T helper pentru a le stimula [ 52 ].

Prezentarea antigenului

Pentru a activa celulele T CD8 + sau CD4 + sunt necesare mai multe semnale (Fig. 1 d, e): Semnalul 1: Peptidele antigenice legate de moleculele MHC-I sau MHC-II sunt prezentate celulelor T CD8 + sau celulelor T CD4 + , respectiv [ 67 ]. Semnalul 2: Semnalizarea co-stimulatoare adecvată este furnizată prin echilibrul dintre diversele semnale pozitive și negative [ 60 ]. CD80/CD86 și ligandul de moarte programat 1 sau 2 (PDL1/2) sunt exemple de semnale pozitive și negative pe suprafețele DC [ 68 ]. Semnalul 3: Citokinele stimulatoare ale celulelor T sunt produse de DC. Exemple de astfel de citokine sunt interferonii proinflamatori (IFN) și interleukina-12 (IL-12) [ 69 ]]. Aceste citokine stimulează, de asemenea, expansiunea funcțională și dezvoltarea memoriei CTL-urilor.

Prezentare clasică a antigenului la celulele T

Receptorul celulelor T (TCR) sau complexul TCR-CD3 constă din patru subunități – o subunitate TCRαβ (sau TCRγδ) care leagă antigenul și trei subunități de semnalizare (CD3εδ, CD3εγ și CD3ζζ) – și inițiază răspunsuri imune specifice antigenului [ 70 ] . Deoarece nu conțin motive de semnalizare citoplasmatică, subunitățile TCRαβ și TCRγδ nu pot declanșa căi de semnalizare de activare intracelulară la recunoașterea antigenelor pe APC. Semnalele mediate de TCR sunt transmise prin membrana celulară prin lanțuri CD3, inclusiv CD3γ, CD3δ, CD3ε și CD3ζ. Toate lanțurile CD3 conțin ITAM-uri în domeniul lor citoplasmatic. CD3ε, CD3γ și CD3δ conțin fiecare câte un ITAM în domeniul lor citoplasmatic, în timp ce CD3ζ conține trei ITAM [ 71 ].]. Procesul de prezentare a antigenului de către peptidă-MHC la TCR poate fi împărțit în două etape: transformarea structurii TCR din „închis în deschis” și activarea fosforilării ITAM-urilor TCR [ 66 ]. Interacțiunea TCR cu peptidă-MHC distinctă poate declanșa modificări conformaționale distincte. Complexele MHC-I-peptide și MHC-II-peptide de pe suprafața DC sunt prezentate complexelor TCR de pe celulele T CD8 + și, respectiv, CD4 + , care, la rândul lor, promovează activarea, proliferarea și diferențierea celulelor T (Fig. 1 e , f) [ 72 ].

Prezentare încrucișată și amorsare încrucișată

Prezentarea încrucișată este procesul în care DC-urile preiau, procesează și prezintă antigene extracelulare prin molecule MHC-I la celulele T CD8 + . Acest lucru este cunoscut și sub denumirea de amorsare încrucișată [ 73 ]. Prezentarea încrucișată este necesară pentru a activa celulele T CD8 + și are un efect considerabil asupra supravegherii imune în cazul transplanturilor și apărării imune în infecții. Numai DC-urile pot amorsa încrucișat pentru un răspuns citotoxic al celulelor T CD8 + [ 62 ]. În special, DC-urile XCR1 + sunt cruciale pentru prezentarea încrucișată și comunicarea dintre celulele T CD4 + și CD8 + într-o infecție productivă cu virusul vaccinia (VV) [ 74 ].]. Mulți factori vor infecta prezentarea încrucișată. TLR-urile pot declanșa, de asemenea, transportul fagozomal MHC-I din compartimentul de reciclare endozomal pentru a facilita prezentarea încrucișată [ 11 ]. Absența FcRn va afecta, de asemenea, prezentarea încrucișată a antigenelor internalizate legate de IgG de către CD8  CD11b + DC. TFEB poate inhiba prezentarea DC a antigenelor exogene prin MHC-I și poate promova prezentarea prin MHC-II [ 75 ].

Prezentarea antigenului de către exozomi DC

Exozomii derivați de DC (Dex) sunt vezicule membranare de dimensiuni nanometrice care pot migra către tumori sau splină și pot prezenta antigene direct sau indirect la celulele T CD4+ și CD8+, inducând astfel răspunsuri imune [ 76 ]. Au fost propuse mai multe mecanisme cu privire la modul în care Dex prezintă antigenele prin molecule MHC pentru a stimula răspunsurile celulelor T (Fig. 2 ).

figura 2
Fig. 2

În primul rând, Dex poate prezenta antigene celulelor T direct, ceea ce se crede că este o restimulare a celulelor T activate [ 77 ].

În al doilea rând, are loc un proces cunoscut sub numele de cross-dressing. Mai simplu spus, este o prezentare indirectă a antigenului mediată de Dex la celulele T. După legarea de APC-uri, Dex se îmbină cu membrana de suprafață a acceptorului APC și își transferă complexele peptidă/MHC. După internalizare, complexele peptidă Dex/MHC pot fi reprocesate prin căi endozomale în cadrul APC. Complecșii de peptide pot fi apoi transportați înapoi la suprafața DC pentru prezentare la celulele T.

În al treilea rând, Dex poate fi internalizat de celulele tumorale și poate transforma celulele tumorale în ținte imunologice mai puternice pentru celulele imune efectoare [ 77 ] Dex-ul matur poate activa DC imature și celulele T in vitro [ 78 ]. Rao și colab. au raportat că DC-urile pulsate cu exozomi din linia celulară HepG2 de carcinom hepatocelular uman ar putea provoca un răspuns CTL specific antigen mai puternic decât lizatele celulare in vitro și in vivo [ 79 ]. DC pot de asemenea secreta vezicule extracelulare (EV) de diferite dimensiuni [ 76 ]. EV-urile mari (leEV) secretate de DC imature induc secreția de citokine Th2 (IL-4); EV-urile mici (sEVs) induc secreția de citokine Th1. La maturarea DC, toate EV-urile induc secreția de citokine Th1 [ 76 ,80 ].

Răspunsuri imune meditate de DC

DC-urile permit celulelor T CD4 + să activeze celulele B și CD8 + T

În conformitate cu modelele lor de producție de citokine, expresia factorului de transcripție și expresia markerului de suprafață celulară, celulele CD4 + T helper sunt în prezent subdivizate în mai multe linii, cuprinzând cel puțin Th1, Th2, Th17 și folicular T helper (Tfh) (Fig. 2 ).). CD40, o moleculă de co-stimulare glicoproteină cu 277 de aminoacizi, cunoscută și sub numele de TNFRSF5, a fost inițial identificat ca un receptor pe celulele B și s-a constatat mai târziu că este exprimat în diferite alte celule efectoare imune. Celulele T helper foliculare, un subgrup de celule T, mediază interacțiuni importante celulă-celulă cu celulele B care apar în foliculii organelor limfoide secundare. Aceste celule T stimulează și guvernează celulele B pentru a produce anticorpi. Interacțiunea CD40 pe DC-uri în plus față de CD40L pe celulele T duce la activarea DC, permițând DC-urilor să amorseze celulele T și să inducă reglarea în sus a moleculelor co-stimulatoare, a moleculelor de adeziune și a citokinei IL-12 care polarizează Th1 atât la șoarece, cât și la șoarece. DC umane [ 81]. În special, IL-12 produsă după interacțiunea CD40 cu CD40L joacă un rol decisiv în determinarea tipului de imunitate a celulelor T CD4 + [ 69 ]. IL-12 polarizează diferențierea celulelor T CD4 + naive în celule Th1 [ 82 ]. Celulele Th1 și Th2, la rândul lor, secretă interleukină IL-2, IFNγ, IL-4, IL-5 și, respectiv, IL-13, pentru a promova răspunsurile celulelor CD8 + T și B [ 64 ]. Celulele Th1 exprimă factorul de transcripție definitoriu T-box TBX21 (T-bet), exprimă receptori de chemokine cum ar fi receptorul CXC-chemokine 3 (CXCR3) și CC-chemokine receptor 5 (CCR5) și secretă IFNy. Mai mult, multe CD4 +Celulele T din placa de ateroscleroză exprimă alte citokine proinflamatorii asociate Th1 în plus față de IFNγ, cum ar fi IL-2, IL-3, factorul de necroză tumorală (TNF) și limfotoxina, care pot activa toate macrofagele, celulele T și alte plăci. celule, accelerând răspunsul inflamator [ 83 ]. Principala citokină a celulelor Th2 este IL-4. IL-4 se leagă de receptorul IL-4 de pe celulele T și activează traductorul de semnal și activatorul transcripției 6 (STAT6), conducând la exprimarea factorului de transcripție GATA3, regulatorul principal al diferențierii celulelor Th2. În plăcile aterosclerotice de șoarece, o proporție substanțială de celule T exprimă transcrieri pentru citokinele asociate celulelor Th2, cum ar fi IL-4, IL-5, IL-10 și IL-13 [ 84 ].

Studii recente au arătat că tumorile primare pot induce acumularea de celule B în ganglionii limfatici de drenaj (DLN), posibil prin semnalizare mediată de proteinele fosforilate EGFR, VAV2, P130, CHK2 și CLDN3 în DLN [ 85 , 86 , 87 , 88 ].]. Când celulele B s-au acumulat în DLN, ele au crescut expresia genelor legate de ciclul celular Cdc25c, Bub1, Ttk și Cdk1 și a genelor legate de migrare Vcam1, Arhgap5, Cxcr3 și Ccr2. De asemenea, au secretat molecule chimiotactice. Între timp, aceste celule B au promovat selectiv metastaza ganglionilor limfatici ai celulelor canceroase prin producerea de IgG patogenă care a vizat proteina membranei glicozilate HSPA4 a celulelor canceroase. HSPA4 care vizează IgG a activat proteina de legare a HSPA4 ITGB5 și calea Src/NF-κB din aval în celulele canceroase pentru a promova metastaza cancerului mediată de axa CXCR4/SDF1α [ 85 , 87 , 88 ].

DC mediază memoria imună

Memoria imună este un mecanism vital al plasticității celulelor mieloide. Apare ca răspuns la stimulii de mediu și modifică răspunsurile imune ulterioare [ 89 ]. Se pot distinge două tipuri de amprentă imunologică: antrenament și toleranță. Aceste procese de imprimare sunt mediate epigenetic și sporesc sau suprimă inflamația ulterioară, respectiv [ 89 ]. DC pot media, de asemenea, memoria imună prin intermediul celulelor limfoide înnăscute din grupul 2 (ILC2) [ 90 ]. Celulele Th2 de memorie sunt esențiale pentru răspunsul de reamintire și pentru inflamația ulterioară determinată de citokine de tip 2 [ 90 , 91 ]. Halim et al. a raportat că ILC2 este critic în răspunsul imun al celulelor Th2 de memorie [ 90]. ILC2 activat poate secreta IL-13 pentru a stimula IRF4 + CD11b + CD103  DC, generând CCL17 și recrutând celule Th2 de memorie CCR4 + [ 90 ]. Pentru a genera un răspuns anti-tumoral vaccinal pe termen lung, mulți cercetători investighează conversia celulelor T efectoare în celule T de memorie. Anticorpii anti-tumorali doriti ar trebui optimizati impotriva efectelor citotoxice si ar trebui sa fie implicati in motivarea unui raspuns imun celular anti-tumoral de lunga durata [ 92 ]. DiLillo et al. a demonstrat că atât hFcyRIIIA exprimat pe macrofage, cât și hFcyRIIA exprimat pe DC umane (Tabelul 1) a generat un răspuns puternic pe termen lung a celulelor T anti-tumorale vaccinale la eliminarea tumorii mediată de ADCC într-un model de limfom murin umanizat FcyR. Zhang şi colab. au raportat că CD45 + RALDH + DC controlează extinderea volumului și menținerea în organele limfoide secundare ale șoarecilor fără germeni [ 93 ]. Mulți factori sporesc stadiile active DC. De exemplu, Zanoni et al. a descoperit că produsele microbiene și fosfolipidele oxidate autocodificate (ox-PAPC) pot face DC hiperactive prin intermediul unei enzime caspaze-11 care se leagă de ox-PAPC și o lipopolizaharidă bacteriană (LPS). DC hiperactive sunt longevive și pot converti celulele T efectoare în celule T de memorie [ 94 ].

Efectele DC asupra celulelor Tc1 și Treg

Caracteristicile cardinale ale imunosupravegherii naturale sau induse de terapie sunt limfocitele T citotoxice CD8 + (celule Tc1), care pot recunoaște în mod specific antigenele și pot produce un anumit model de citokine centrat pe interferon-γ (IFN-γ) [ 95 , 96 ]. Pentru bolile maligne umane majore, abundența celulelor Tc1 în tumori are un impact prognostic pozitiv. Este activat de CD103 + /CD141 + mediate de IL-12 și CCR7 [ 95 ]. Pierderea CCR7 în DC conduce la activarea deficitară a celulelor T a ganglionilor limfatici și va crește creșterea tumorii [ 96 ]. Nivelurile de expresie CCR7 în tumorile umane s-au corelat pozitiv cu semnăturile CD141 +DC și celule T intra-tumorale, precum și rezultate clinice mai bune [ 96 ].

DC prezintă peptida-MHC la TCR și generează IL-2 pentru a promova dezvoltarea celulelor Treg specifice antigenului pentru supresia imună. Nivelurile ridicate de IFN de tip I vor suprima expansiunea celulelor Treg prin feedback [ 97 , 98 ]. Când IFN-urile de tip I scad, celulele Treg cresc expresia IL-10 pentru a suprima starea de maturare a DC și a limita producția lor de citokine proinflamatorii [ 99 ]. Nivelurile scăzute de semnale proinflamatorii permit maturarea continuă a celulelor T CD8 + efectoare în celulele T CD8 T de memorie funcțională [ 100]. Indoleamină 2, 3-dioxigenazele (IDO1) exprimate în DC pot epuiza triptofanul și crește chinurenina, care la rândul său activează celulele Treg și exercită funcții imunosupresoare importante [ 101 ].

Celulele DC și NK diafonie

Diafonia care se activează reciproc între DC și celulele NK joacă un rol esențial în răspunsul imun înnăscut împotriva cancerului și infecțiilor [ 102 ]. DC recrutează celule NK în ganglionii limfatici de drenaj și interacționează cu acestea într-un mod dependent de CXCR3. DC și celulele NK interacționează printr-un mod „touch and go” care durează de la 300 s la 4 ore [ 103 ]. Interacțiunea determină DC să producă citokine IL-12, IL-18, IL-27, IFN de tip I, IL-15 și prostaglandina E2 (PGE2), ducând la proliferarea celulelor NK, expresia markerului de activare CD69, și eliberarea moleculei efectoare IFN-r [ 102]. În timpul infecției virale, DC pot fi recrutate la locul infecției prin producția mediată de interferon de tip I a chemokinei CCL2. DC-urile recrutate sunt apoi activate prin intermediul declanșatorilor SIGN-R1 pentru a produce chemokinele CCL5, CXCL9 și CXCL10, care recrutează celule NK și T la locul infectat pentru a ucide virusurile. Ca moleculă cu feedback negativ, IL-10, produsă de celulele care interacționează, a fost capabilă să limiteze acest proces [ 103 , 104 , 105 ]. Celulele NK activate pot părăsi ganglionul limfatic, se infiltrează în tumori și pot ucide celulele canceroase din tumori. Spre deosebire de celulele NK CD21 + , CD2 + activatSubsetul de celule NK produce IFN-y. Aceasta induce maturarea DC și stimulează răspunsurile celulelor T. Aceasta ucide, de asemenea, DC imature autologe prin receptorul NK inhibitor CD94/NKG2A [ 102 ].

DC în imunitatea tumorală și imunoterapie

Celulele canceroase scapă adesea de supravegherea imună și uneori prezintă rezistență relativă la medicamentele chimioterapeutice. Tumorile conțin celule canceroase eterogene, inclusiv celule stem tumorale [ 106 , 107 ], care interacționează cu celulele stromale și celulele imune din micromediul tumoral [ 108 ]. DC, ca APC cruciale, mediază imunitatea tumorală prin activarea celulelor T CD8 + și CD4 + (Fig. 1 ). În plus, exozomii care exprimă CD47 pentru a se proteja de fagocitoză de către monocite și macrofage au fost utilizați în imunoterapia tumorală și au rezultate impresionante [ 109 ].]. DC au fost utilizate pentru imunoterapia tumorală în diferite tipuri de studii preclinice și clinice. Am clasificat studiile incluse (Tabelul 3 ), care pot reflecta importanța clinică. De asemenea, observăm că virușii au fost utilizați pentru viroterapie tumorală și imunoterapie [ 127 , 128 , 129 ]. Studiile prospective trebuie să fie justificate pentru a investiga beneficiile clinice ale imunoterapiei pentru cancer în combinație cu viroterapie prin imunoterapie DC.Tabelul 3 Studii clinice ale celulelor dendritice în imunoterapia cancerului

Masa de dimensiuni complete

Vaccinurile DC au arătat un mare potențial pentru imunoterapie tumorală

Antigenii specifici tumorii sunt utilizați pentru a stimula DC. Acești antigeni includ antigene cancer-testicul sau cancer-germline, antigene fetale exprimate anormal, antigene mutante, antigene supraexprimate, antigene de diferențiere și antigene virale [ 130 ]. Cultivarea celulelor tumorale ale pacientului cu DC încărcate cu IgG alogene a indus răspunsuri viguroase ale celulelor T ale pacientului la antigenele tumorale autologe, aruncând lumină asupra acestei tehnici ca o nouă metodă puternică pentru imunoterapia tumorală [ 131 ]. Vaccinurile DC personalizate au indus imunitatea celulelor T, care vizează neoantigenele somatice private la anumiți pacienți cu melanom și pot deveni fezabile clinic în curând [ 132 ].]. Vaccinurile DC personalizate pot fi generate prin co-cultura de DC autologe cu lizat de celule tumorale întregi autologe oxidat (OCDC) care s-a demonstrat că prelungește semnificativ supraviețuirea pacientului [ 133 ]. De asemenea, DC mature alogene au fost făcute să fuzioneze cu celulele canceroase gastrice inactive (MGC803) și celulele ucigașe induse de citokine (CIK), facilitând imunoterapia eficientă, țintită împotriva cancerului gastric [ 134 ]. S-a descoperit că celulele de fuziune (FC) în plus față de CIK pot declanșa CTL-uri specifice tumorii și pot inhiba creșterea tumorii in vivo. FC pot acționa ca vehicule eficiente pentru a furniza antigene tumorale în mod sistemic prin activarea CTL și declanșarea unui răspuns imun antitumoral [ 134 ].]. Mitchell și colegii săi au descoperit că un toxoid tetanos/difteric (Td) poate induce expresia CCL3 și facilita migrarea DC. Ei au implementat un vaccin DC pulsat cu fosfoproteina 65 a antigenului citomegalovirusului specific pentru glioblastom (pp65), care a fost capabil să sporească efectele antitumorale [ 135 ].

DC în imunoterapie tumorală combinată

Imunoterapia eficientă a tumorii necesită patru părți, după cum urmează: un anticorp de țintire a antigenului tumoral, interleukina-2 recombinantă cu un timp de înjumătățire extins, anti-PD1 și un vaccin puternic cu celule T [ 136 ]. Aceste terapii combinate promovează infiltrarea celulelor imune și producția de citokine inflamatorii. Regresia tumorală curativă este mediată în principal de celulele T CD8 + și DC-urile cu prezentare încrucișată, sugerând că tratamentul eficient implică răspunsuri imune înnăscute și adaptive pentru a eradica tumorile mari [ 136 ]. Identificarea antigenelor specifice cancerului uman a condus la dezvoltarea imunoterapiei specifice antigenului în cancer. CD47 este o glicoproteină transmembranară exprimată pe scară largă pe suprafața celulelor canceroase [ 73], care, înglobat pe exozomi, limitează clearance-ul acestora prin monocite circulante [ 109 ]. Transmite un semnal inhibitor prin receptorul său – proteina de reglare a semnalului alfa (SIRPα) pe DC. Acest semnal atenuează funcțiile efectoare de anticorpi ca un ligand antifagocitar exploatat de celulele tumorale [ 137 ]. Interferența cu interacțiunea CD47-SIRPα a fost sinergizată cu anticorpii monoclonali specifici tumorii a îmbunătățit fagocitoza celulară dependentă de anticorpi mediată de macrofage (ADCP), ducând la eliminarea xenogrefelor tumorale umane la șoareci [ 137 ].]. Exozomii care adăpostesc variante SIRPα (SIRPα-exozomi) au fost suficienți pentru a induce fagocitoza tumorală crescută, rezultând un răspuns anti-tumoral eficient al celulelor T. Acest lucru sugerează că o platformă superlativă bazată pe exozomi are un potențial larg de a maximiza eficacitatea terapeutică a terapiei proteice asociate membranei [ 138 ]. În mod interesant, fotoimunoterapia în infraroșu apropiat (NIR-PIT) este o terapie a cancerului molecular localizat care combină un mAb conjugat cu fotosensibilizare și energia luminii. NIR-PIT țintit de CD47 crește moartea directă a celulelor canceroase și fagocitoza, rezultând inhibarea creșterii tumorii și supraviețuirea îmbunătățită într-un model de cancer de vezică urinară umană [ 139 ]]. O nouă proteină de fuziune care vizează CD47, denumită SIRPαD1-Fc, a fost generată și s-a dovedit că crește activitățile fagocitare și citotoxice ale macrofagelor împotriva celulelor cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) [ 140 ]. Dirijarea atât a CD47 cât și a autofagiei în modelele de xenogrefă NSCLC a provocat efecte anti-tumorale îmbunătățite, cu recrutarea de macrofage, caspaza-3 activată și supraproducția de ROS la locul tumorii [ 140 , 141 ].

DC și celulele canceroase exprimă PDL1 pe suprafața lor celulară, care reprimă activarea celulelor T [ 142 ]. Anticorpii specifici care blochează moleculele punctului de control imun, cum ar fi antigenul citotoxic al limfocitelor T (CTLA4), PDL1 și PD1 sunt în prezent autorizați ca terapii pentru diferite tipuri de cancer [ 100 , 143 ]. Mezzadra și colab. a descoperit că CMTM4 poate ajuta CMTM6, o proteină transmembranară de tip 3, să reducă ubiquitinarea PDL1 și să-și mărească timpul de înjumătățire al proteinei, sporind capacitatea expresiei PDL1 în celulele tumorale de a inhiba celulele T [ 144 ]. Armarea Abs cu IFN-β este mai puternică decât prima generație de Abs în controlul tumorilor rezistente la Ab [ 145]. Yang şi colab. a constatat că DC-urile au fost tipul de celulă major care răspunde direct la tratamentul anti-EGFR-IFN-β prin creșterea prezentării încrucișate a antigenului. Terapia combinată cu blocarea anti-EGFR-IFN-β și PDL1 a eradicat complet tumorile stabilite [ 145 ]. În plus, Overacre-Delgoffe și colab. a constatat că Treg-urile cu deficit de neuropilin-1 (Nrp1) au indus IFN-γ, ceea ce a făcut ca Tregs intratumoral să fie fragil și a stimulat terapia anti-PD1 [ 146 ]. Antagonistul TLR7 Loxoribin a inhibat creșterea tumorii în modelele de xenogrefă de cancer de colon și cancer pulmonar prin promovarea proliferării celulelor T CD4 + , inversând supresia mediată de CD4 + CD25 + Treg prin intermediul DC [ 13 , 147 ]]. Prezentarea încrucișată DC poate, de asemenea, să reactiveze CTL și să blocheze PDL1 indus de IFN-γ [ 68 ]. Terapia cu celule T are nevoie de CD40-CD40L pentru a activa factorul de necroză tumorală (TNF) și DC pentru a produce oxid nitric sintetaza 2 (NOS2) [ 60 ].

DC promovează imunoterapia tumorală prin suprimarea celulelor Treg

Imunoterapia cancerului bazată pe DC este o abordare promițătoare, dar celulele Treg din micromediul tumoral sunt cea mai mare barieră pentru imunitatea tumorală eficientă. Celulele Treg și DC din micromediul tumoral se pot suprima reciproc [ 148 ]. DC pot suprima celulele Treg, dar activează celulele efectoare T (Teff) pentru a spori imunitatea tumorii prin inhibarea căii p38 MAPK prin molecula de suprafață a celulei DC OX40L [ 149 ]. În plus, co-stimularea OX40 de către mDC-uri tratate cu SB202190 (mSBDC) inhibă conversia Teff-urilor în Treg [ 149 ].]. În micromediul tumoral, DC-urile asociate tumorii pot produce specii reactive de oxigen (ROS), care cauzează peroxidarea/degradarea lipidelor și suprimarea tumorii. Între timp, acumularea de proteine ​​desfășurate în ER poate provoca, de asemenea, stres ER, care, la rândul său, îmbunătățește răspunsul proteic desfășurat (UPR), rezultând o expresie redusă a DC a moleculelor MHC-I și un răspuns afectat de celule T anti-tumorale. Acest lucru indică faptul că stresul ER în DC suprimă imunitatea tumorii prin reducerea expresiei MHC-I [ 150 , 151 ].

Concluzii și perspective

DC sunt celule santinelă esențiale. Educarea celulelor T naive pentru răspunsuri imune adaptative, DC recunosc antigenele, procesează antigenele în peptide bioactive mici și formează complexe MHC-peptide specifice înainte de a prezenta antigenele celulelor T. DC nu numai că sunt capabile să activeze celulele T, dar mențin și un echilibru între activarea imună, suprimarea și memorarea. Astfel, DC, mentorii celulelor T, sunt un jucător cheie în apărarea imună, supraveghere și homeostazie. În plus, dovezile acumulate indică faptul că DC sunt un jucător cheie în imunitatea tumorii. Imunoterapia tumorală bazată pe DC s-a dovedit a fi foarte eficientă în studiile preclinice și studiile clinice. DC pot recunoaște, procesa și prezenta în mod specific antigene canceroase diverse și eterogene, precum și să activeze celulele T în mod specific pentru a depăși rezistența la medicamente cauzată de eterogenitatea celulelor canceroase. Imunoterapia tumorală pe bază de DC a arătat un potențial mare într-o mare varietate de tumori.

Aplicațiile tot mai mari ale noilor tehnologii și ipoteze la cercetarea DC va dezvălui probabil mai multe perspective în înțelegerea noastră fundamentală a biologiei DC. Lucrările viitoare pot promova cu ușurință dezvoltarea de noi strategii pentru imunoterapia tumorală bazată pe DC și credem că imunoterapia tumorală bazată pe DC este foarte promițătoare pentru o vindecare a cancerului în viitor.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Nu se aplică.

Abrevieri

DC:

Celulele dendriticeAPC-uri:

Celulele prezentatoare de antigenlncRNA-uri:

ARN lungi necodificatoriHSC-uri:

Celulele stem hematopoieticeMHC:

Complex major de histocompatibilitateCTL:

Limfocitul T citotoxicPAMP-uri:

Modele moleculare asociate agentilor patogeniDAMP-uri:

Modele moleculare asociate pericolelorPRR-uri:

Receptorii de recunoaștere a modelelorCLR-uri:

receptori de lectine de tip CGPCR-uri:

FPR sunt receptori cuplați cu proteina GNLRP3:

Mă străduiesc să conțină un domeniu 3ITAM:

Motivul de activare pe bază de tirozină a receptorului imunitarNEGRU:

Motiv inhibitor pe bază de tirozină a receptorului imunitarTRIM21:

Proteina care conține motive tripartite 21TGN:

Rețeaua Trans-GolgiBRS:

Secvență de bază bogată în reziduuriVV:

Virusul vaccinuluiHCC:

Carcinom hepatocelularIDO1:

Indoleamină 2, 3-dioxigenazeESTE:

Reticulul endoplasmaticOCDC:

Co-cultura de DC autologe cu lizat de celule tumorale întregi autologe oxidateADCP:

Fagocitoză celulară dependentă de anticorpiNIR-PIT:

Fotoimunoterapie în infraroșu apropiatNSCLC:

Cancer pulmonar fără celule miciHNSCC:

Carcinom cu celule scuamoase de cap și gât

Referințe

  1. Anguille S, Smits E, Bryant C, Van Acker H, Goossens H, Lion E și colab. Celulele dendritice ca instrumente farmacologice pentru imunoterapia cancerului. Pharmacol Rev. 2015;67(4):731–53.CAS PubMed Google Academic 
  2. Fang P, Li X, Dai J, Cole L, Camacho JA, Zhang Y și colab. Diferențierea subgrupului de celule imune și inflamația țesuturilor. J Hematol Oncol. 2018;11(1):97.PubMed PubMed Central Google Academic 
  3. Bordon Y. Celulele dendritice: sortare, sortare! Nat Rev Immunol. 2016;16(11):657.CAS PubMed Google Academic 
  4. Benteyn D, Heirman C, Bonehill A, Thielemans K, Breckpot K. vaccinuri cu celule dendritice pe bază de ARNm. Expert Rev Vaccinuri. 2015;14(2):161–76.CAS PubMed Google Academic 
  5. Leone DA, Rees AJ, Kain R. Celulele dendritice și rutarea încărcăturii în exozomi. Immunol Cell Biol. 2018.
  6. Russo E, Teijeira A, Vaahtomeri K, Willrodt AH, Bloch JS, Nitschke M, et al. CCL21 intralimfatic promovează evacuarea tisulară a celulelor dendritice prin vasele limfatice aferente. Cell Rep. 2016;14(7):1723–34.CAS PubMed Google Academic 
  7. Pearce EJ. Eversări B: metabolismul celulelor dendritice. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):18–29.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  8. Vander Lugt B, Khan AA, Hackney JA, Agrawal S, Lesch J, Zhou M și colab. Programarea transcripțională a celulelor dendritice pentru prezentarea îmbunătățită a antigenului MHC clasa II. Nat Immunol. 2014;15(2):161–7.CAS PubMed Google Academic 
  9. Malinverno C, Corallino S, Giavazzi F, Bergert M, Li Q, Leoni M, Disanza A, et al. Retrezirea endocitară a motilității în epiteliile blocate. Nat Mater. 2017;16(5):587–96.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  10. Schreibelt G, Klinkenberg LJ, Cruz LJ, Tacken PJ, Tel J, Kreutz M, et al. Receptorul de lectină de tip C CLEC9A mediază captarea antigenului și prezentarea (încrucișată) de către celulele dendritice mieloide BDCA3+ din sângele uman. Sânge. 2012;119(10):2284–92.CAS PubMed Google Academic 
  11. Liu X, Pu Y, Cron K, Deng L, Kline J, Frazier WA, et al. Blocarea CD47 declanșează distrugerea mediată de celulele T a tumorilor imunogene. Nat Med. 2015;21(10):1209–15.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  12. Stappers MHT, Clark AE, Aimanianda V, Bidula S, Reid DM, Asamphan P, et al. Recunoașterea DHN-melaninei de către un receptor de lectină de tip C este necesară pentru imunitatea la Aspergillus. Natură. 2018;555(7696):382–6.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  13. Wang C, Zhou Q, Wang X, Wu X, Chen X, Li J și colab. Agonistul TLR7 induce regresia tumorii atât prin promovarea proliferării celulelor T CD4(+), cât și prin inversarea suprimării mediate de celulele T reglatoare prin intermediul celulelor dendritice. Oncotarget. 2015;6(3):1779–89.PubMed Google Academic 
  14. Chen ST, Li FJ, Hsu TY, Liang SM, Yeh YC, Liao WY și colab. CLEC5A este un receptor critic în imunitatea înnăscută împotriva infecției cu Listeria. Nat Commun. 2017;8(1):299.PubMed PubMed Central Google Academic 
  15. Dos Santos A, Hadjivasiliou A, Ossa F, Lim NK, Turgut A, Taylor ME, et al. Domeniile de oligomerizare în receptorii de legare a glicanilor DC-SIGN și DC-SIGNR: Variația secvenței și diferențele de stabilitate. Proteine ​​Sci. 2017;26(2):306–16.PubMed Google Academic 
  16. Jarvis CM, Zwick DB, Grim JC, Alam MM, Prost LR, Gardiner JC și colab. Structura antigenului afectează rutarea celulară prin DC-SIGN. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(30):14862–7.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  17. Hossain MK, Wall KA. Utilizarea receptorilor de celule dendritice ca ținte pentru îmbunătățirea răspunsurilor imune anti-cancer. Cancer (Basel). 2019;11:3.Google Academic 
  18. Gringhuis SI, Kaptein TM, Wevers BA, Mesman AW, Geijtenbeek TB. Semnalizarea DC-SIGN specifică fucozei direcționează răspunsurile celulelor T helper de tip 2 prin activarea Bcl3 dependentă de IKKepsilon și CYLD. Nat Commun. 2014;5:3898.CAS PubMed Google Academic 
  19. Gringhuis SI, Kaptein TM, Wevers BA, van der Vlist M, Klaver EJ, van Die I, et al. PAMP-urile pe bază de fucoză primesc celulele dendritice pentru polarizarea celulelor T helper foliculare prin producția de IL-27 dependentă de DC-SIGN. Nat Commun. 2014;5:5074.CAS PubMed Google Academic 
  20. Chao PZ, Hsieh MS, Cheng CW, Hsu TJ, Lin YT, Lai CH și colab. Celulele dendritice răspund la celulele de carcinom nazofarigian prin DC-SIGN care recunoaște anexina A2. Oncotarget. 2015;6(1):159–70.PubMed Google Academic 
  21. Tanigaki K, Sundgren N, Khera A, Vongpatanasin W, Mineo C, Shaul PW. Receptorii și liganzii Fcgamma și bolile cardiovasculare. Circ Res. 2015;116(2):368–84.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  22. Chen K, Bao Z, Gong W, Tang P, Yoshimura T, Wang J. Reglarea inflamației de către membrii familiei de receptori de formil-peptidă. J Autoimun. 2017;85:64–77.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  23. He H, Ye R. Receptorii formil peptidici: diversitatea liganzilor și mecanismul de recunoaștere. Molecule. 2017;22:3.Google Academic 
  24. Prevete N, de Paulis A, Sgambato D, Melillo R, D’Argenio G, Romano L, et al. Rolul receptorilor formil peptidici în vindecarea gastrointestinală. Curr Pharm Des 2018.
  25. Stepniewski TM, Filipek S. Legarea ligandului non-peptidic la receptorul peptidic formil FPR2 – o comparație cu modurile de legare a ligandului peptidic. Bioorg Med Chim. 2015;23(14):4072–81.CAS PubMed Google Academic 
  26. Yousif AM, Ingangi V, Merlino F, Brancaccio D, Minopoli M, Bellavita R, et al. Peptide derivate de receptorul urokinazei ca inhibitori puternici ai migrației celulare declanșate de receptorul peptidic de formil de tip 1. Eur J Med Chem. 2018;143:348–60.CAS PubMed Google Academic 
  27. Wolf AJ, Reyes CN, Liang W, Becker C, Shimada K, Wheeler ML și colab. Hexokinaza este un receptor imunitar înnăscut pentru detectarea peptidoglicanului bacterian. Celulă. 2016;166(3):624–36.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  28. Yeon SH, Yang G, Lee HE, Lee JY. Fosfatidilcolina oxidată induce activarea inflamazomului NLRP3 la macrofage. J Leukoc Biol. 2017;101(1):205–15.CAS PubMed Google Academic 
  29. Feng S, Fox D, Man SM: Mecanisme ale membrilor familiei gasdermin în semnalizarea inflamazomului și moartea celulelor. J Mol Biol 2018, 430(18 Pt B):3068-3080.
  30. Proff J, Brey CU, Ensser A, Holter W, Lehner M. Turning the tables on cytomegalovirus: targeting viral Fc receptors by CARs contining mutated CH2-CH3 IgG spacer domains. J Transl Med. 2018;16(1):26.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  31. van de Winkel JG, Anderson CL. Biologia receptorilor umani de imunoglobuline G Fc. J Leukoc Biol. 1991;49(5):511–24.PubMed Google Academic 
  32. Zhang D, Whitaker B, Derebe MG, Chiu ML. Centyrinele care leagă FcgammaRII mediază agonismul și fagocitoza celulară dependentă de anticorpi atunci când sunt fuzionate cu un anticorp anti-OX40. MAbs. 2018;10(3):463–75.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  33. Stapleton N, Einarsdóttir H, Stemerding A, Vidarsson G. Fațetele multiple ale FcRn în imunitate. Immunol Rev. 2015;268(1):253–68.CAS PubMed Google Academic 
  34. Unanue ER, Turk V, Neefjes J. Variații în procesarea și prezentarea antigenului MHC clasa II în sănătate și boală. Annu Rev Immunol. 2016;34:265–97.CAS PubMed Google Academic 
  35. Sand KM, Bern M, Nilsen J, Dalhus B, Gunnarsen KS, Cameron J și colab. Interacțiunea cu domeniul I și III al albuminei este necesară pentru legarea optimă dependentă de pH la receptorul Fc neonatal (FcRn). J Biol Chem. 2014;289(50):34583–94.PubMed PubMed Central Google Academic 
  36. Spassov VZ, Yan L. mutageneza pH-selectivă a interfețelor proteină-proteină: proiectarea in silico a anticorpilor terapeutici cu timp de înjumătățire prelungit. Proteinele. 2013;81(4):704–14.CAS PubMed Google Academic 
  37. Cervenak J, Kurrle R, Kacskovics I. Accelerarea descoperirii anticorpilor folosind animale transgenice care supraexprimă receptorul Fc neonatal ca rezultat al imunității umorale crescute. Immunol Rev. 2015;268(1):269–87.CAS PubMed Google Academic 
  38. Baker K, Rath T, Pyzik M, Blumberg RS. Rolul FcRn în prezentarea antigenului. Front Immunol. 2014;5.
  39. Balasubbramanian D, Gelston CAL, Mitchell BM, Chatterjee P. Toll-like receptor activation, vascular endothelial function, and hypertensive disorders of pregnancy. Pharmacol Res. 2017;121:14–21.CAS PubMed Google Academic 
  40. Baratin M, Foray C, Demaria O, Habbeddine M, Pollet E, Maurizio J, et al. Semnalizarea homeostatică NF-kappaB în celulele dendritice migratoare în stare de echilibru reglează homeostazia și toleranța imună. Imunitate. 2015;42(4):627–39.CAS PubMed Google Academic 
  41. Mann M, Mehta A, Zhao JL, Lee K, Marinov GK, Garcia-Flores Y, et al. O rețea de reglare NF-kappaB-microARN reglează răspunsurile inflamatorii macrofagelor. Nat Commun. 2017;8(1):851.PubMed PubMed Central Google Academic 
  42. Majer O, Liu B, Kreuk LSM, Krogan N, Barton GM. UNC93B1 recrutează syntenin-1 pentru a atenua semnalizarea TLR7 și pentru a preveni autoimunitatea. Natură. 2019;575(7782):366–70.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  43. Wang W, Deng Z, Wu H, Zhao Q, Li T, Zhu W și colab. O proteină secretată mică declanșează un răspuns inflamator dependent de TLR2/4 în timpul infecției invazive cu Candida albicans. Nat Commun. 2019;10(1):1015.PubMed PubMed Central Google Academic 
  44. Vidya MK, Kumar VG, Sejian V, Bagath M, Krishnan G, Bhatta R. Toll-like receptors: semnificație, liganzi, căi de semnalizare și funcții la mamifere. Int Rev Immunol. 2018;37(1):20–36.CAS PubMed Google Academic 
  45. Feng Y, Mu R, Wang Z, Xing P, Zhang J, Dong L și colab. Un agonist al receptorului asemănător toll care imită semnalul microbian pentru a genera macrofage supresoare de tumori. Nat Commun. 2019;10(1):2272.PubMed PubMed Central Google Academic 
  46. Yin C, Kim Y, Argintaru D, Heit B. Rab17 mediază sortarea diferențială a antigenului după eferocitoză și fagocitoză. Moartea celulară Dis. 2016;7(12):e2529.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  47. Chen ZH, Yu YP, Zuo ZH, Nelson JB, Michalopoulos GK, Monga S și colab. Direcționarea rearanjamentelor genomice în celulele tumorale prin inserția mediată de Cas9 a unei gene sinucigașe. Nat Biotechnol. 2017;35(6):543–50.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  48. Kambayashi T, Laufer TM. Celulele prezentatoare de antigen atipice care exprimă MHC clasa II: poate ceva să înlocuiască o celulă dendritică? Nat Rev Immunol. 2014;14(11):719–30.CAS PubMed Google Academic 
  49. Burrows SR, Rossjohn J, McCluskey J. Ne-am tăiat prea scurt în cartografierea epitopilor CTL? Trends Immunol. 2006;27(1):11–6.CAS PubMed Google Academic 
  50. Roche PA, Furuta K. Detaliile procesării și prezentării antigenului mediat de clasa II MHC. Nat Rev Immunol. 2015;15(4):203–16.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  51. Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P. Pathways of antigen processing. Annu Rev Immunol. 2013;31:443–73.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  52. Alexander JJ, Chaves LD, Chang A, Jacob A, Ritchie M, Quigg RJ. CD11b este protector în glomerulonefrita complexului imun mediat de complement. Rinichi Int. 2015;87(5):930–9.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  53. Sercarz EE, Maverakis E. Procesare ghidată de Mhc: legarea fragmentelor mari de antigen. Nat Rev Immunol. 2003;3(8):621–9.CAS PubMed Google Academic 
  54. Rausch MP, Hastings KT: Diverse funcții celulare și organismale ale tiol reductazei lizozomale GILT. Mol Immunol 2015, 68(2 Pt A):124-128.
  55. Nikbakht Brujeni G, Khosravi M. Caracterizarea moleculară a genei transactivatoare de clasa II de pui. Imunogenetica. 2015;67(1):39–49.CAS PubMed Google Academic 
  56. Oliva K, Cavanaugh J, Cobb B. Receptorii de anticorpi fură lumina reflectoarelor. J Biol Chem. 2018;293(10):3490–1.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  57. Rupanagudi KV, Kulkarni OP, Lichtnekert J, Darisipudi MN, Mulay SR, Schott B, et al. Inhibarea catepsinei S suprimă lupusul eritematos sistemic și nefrita lupică deoarece catepsina S este esențială pentru amorsarea celulelor T CD4 și B mediată de MHC clasa II. Ann Rheum Dis. 2015;74(2):452–63.CAS PubMed Google Academic 
  58. Costantino CM, Hang HC, Kent SC, Hafler DA, Ploegh HL. Cisteina lizozomală și proteazele aspartice sunt exprimate heterogen și acționează redundant pentru a iniția degradarea lanțului invariant uman. J Immunol. 2008;180(5):2876–85.CAS PubMed Google Academic 
  59. Samie M, Cresswell P. Factorul de transcripție TFEB acționează ca un comutator molecular care reglează căile de prezentare a antigenului exogen. Nat Immunol. 2015;16(7):729–36.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  60. Marigo I, Zilio S, Desantis G, Mlecnik B, Agnellini AH, Ugel S, et al. Terapia cancerului cu celule T necesită activarea CD40-CD40L a factorului de necroză tumorală și a celulelor dendritice producătoare de oxid nitric-sintaza inductibile. Celulă canceroasă. 2016;30(4):651.CAS PubMed Google Academic 
  61. Ding Y, Guo Z, Liu Y, Li X, Zhang Q, Xu X și colab. Lectina Siglec-G inhibă prezentarea încrucișată a celulelor dendritice prin afectarea formării complexului MHC de clasa I-peptidă. Nat Immunol. 2016;17(10):1167–75.CAS PubMed Google Academic 
  62. Akram A, Inman RD. Imunodominanța: un principiu esențial în răspunsul gazdei la infecțiile virale. Clin Immunol. 2012;143(2):99–115.CAS PubMed Google Academic 
  63. Nair-Gupta P, Baccarini A, Tung N, Seyffer F, Florey O, Huang Y, et al. Semnalele TLR induc livrarea fagozomală MHC-I din compartimentul de reciclare endozomal pentru a permite prezentarea încrucișată. Celulă. 2014;158(3):506–21.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  64. Avalos AM, Ploegh HL. Evenimentele BCR timpurii și captarea, procesarea și încărcarea antigenului pe MHC clasa II pe celulele B. Front Immunol. 2014;5:92.PubMed PubMed Central Google Academic 
  65. Cai E, Marchuk K, Beemiller P, Beppler C, Rubashkin MG, Weaver VM, et al. Vizualizarea căutării și stabilizării microvilare dinamice în timpul detectării ligandului de către celulele T. Ştiinţă. 2017;356:6338.Google Academic 
  66. Guo X, Yan C, Li H, Huang W, Shi X, Huang M și colab. Dinamica conformațională dependentă de lipide stă la baza versatilității funcționale a receptorului celulelor T. Cell Res. 2017;27(4):505–25.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  67. Rossjohn J, Gras S, Miles JJ, Turner SJ, Godfrey DI, McCluskey J. recunoașterea receptorului antigen al celulei T a moleculelor prezentatoare de antigen. Annu Rev Immunol. 2015;33:169–200.CAS PubMed Google Academic 
  68. Liu Z, Ravindranathan R, Kalinski P, Guo ZS, Bartlett DL. Combinația rațională a virusului vaccinal oncolitic și blocarea PD-L1 funcționează sinergic pentru a spori eficacitatea terapeutică. Nat Commun. 2017;8:14754.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  69. Buchholz VR, Schumacher TN, Busch DH. data celulelor T la nivel de celule unice. Annu Rev Immunol. 2016;34:65–92.CAS PubMed Google Academic 
  70. Wucherpfennig KW, Gagnon E, Sun MJ, Huseby ES, Sună-mă. Biologia structurală a receptorului celulelor T: informații despre ansamblul receptorului, recunoașterea liganzilor și inițierea semnalizării. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;2(4):a005140.PubMed PubMed Central Google Academic 
  71. Dave VP. Rolul ierarhic al lanțurilor CD3 în dezvoltarea timocitelor. Immunol Rev. 2009;232(1):22–33.CAS PubMed Google Academic 
  72. Moura Rosa P, Gopalakrishnan N, Ibrahim H, Haug M, Halaas O. Dinamica intercelulară a celulelor T și a celulelor dendritice într-un dispozitiv de curgere a nodului limfatic pe cip. Chip de laborator. 2016;16(19):3728–40.CAS PubMed Google Academic 
  73. Liu X, Kwon H, Li Z, Fu YX. Este CD47 un punct de control imunitar înnăscut pentru evaziunea tumorii? J Hematol Oncol. 2017;10(1):12.PubMed PubMed Central Google Academic 
  74. Eickhoff S, Brewitz A, Gerner MY, Klauschen F, Komander K, Hemmi H, et al. Imunitatea antivirală robustă necesită interacțiuni multiple distincte dintre celulele T și celulele dendritice. Celulă. 2015;162(6):1322–37.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  75. Garib FY, Rizopulu AP. Celulele T-reglatoare ca parte a strategiei de evaziune imună a agenților patogeni. Biochimie (Mosc). 2015;80(8):957–71.CAS Google Academic 
  76. Tkach M, Kowal J, Zucchetti AE, Enserink L, Jouve M, Lankar D și colab. Diferențele calitative în activarea celulelor T de către subtipurile de vezicule extracelulare derivate din celulele dendritice. EMBO J. 2017;36(20):3012–28.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  77. Pitt JM, Andre F, Amigorena S, Soria JC, Eggermont A, Kroemer G, et al. Exozomi derivați din celule dendritice pentru terapia cancerului. J Clin Invest. 2016;126(4):1224–32.PubMed PubMed Central Google Academic 
  78. Wei G, Jie Y, Haibo L, Chaoneng W, Dong H, Jianbing Z și colab. Migrarea exozomilor derivați din celulele dendritice către splină și inducerea inflamației sunt reglementate de CCR7. Rep. științific. 2017;7:42996.PubMed PubMed Central Google Academic 
  79. Rao Q, Zuo B, Lu Z, Gao X, You A, Wu C și colab. Exozomii derivați din tumori provoacă suprimarea tumorii în modelele de carcinom hepatocelular murin și oameni in vitro. hepatologie. 2016;64(2):456–72.CAS PubMed Google Academic 
  80. Lu Z, Zuo B, Jing R, Gao X, Rao Q, Liu Z și colab. Exozomii derivați din celule dendritice provoacă regresia tumorii în modelele de șoarece cu carcinom hepatocelular autohton. J Hepatol. 2017;67(4):739–48.CAS PubMed Google Academic 
  81. Lai JH, Luo SF, Ho LJ. Direcționarea căii de semnalizare CD40-CD154 pentru tratamentul artritei autoimune. Celulele. 2019;8:8.Google Academic 
  82. Pasqual G, Chudnovskiy A, Tas JMJ, Agudelo M, Schweitzer LD, Cui A, et al. Monitorizarea interacțiunilor celulelor T-celule dendritice in vivo prin etichetare enzimatică intercelulară. Natură. 2018;553(7689):496–500.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  83. Wolf D, Ley K. Imunitatea și inflamația în ateroscleroză. Circ Res. 2019;124(2):315–27.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  84. Winkels H, Ehinger E, Vassallo M, Buscher K, Dinh HQ, Kobiyama K și colab. Atlas al repertoriului celulelor imune în ateroscleroza la șoarece definit prin secvențierea ARN-ului unicelular și citometrie în masă. Circ Res. 2018;122(12):1675–88.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  85. Gu Y, Liu Y, Fu L, Zhai L, Zhu J, Han Y și colab. Celulele B educate de tumori promovează selectiv metastaza ganglionilor limfatici ai cancerului de sân prin IgG care vizează HSPA4. Nat Med. 2019.
  86. Gu Y, Liu Y, Fu L, Zhai L, Zhu J, Han Y și colab. Celulele B educate de tumori promovează selectiv metastaza ganglionilor limfatici ai cancerului de sân prin IgG care vizează HSPA4. Nat Med. 2019;25(2):312–22.CAS PubMed Google Academic 
  87. Bournazos S, Wang T, Dahan R, Maamary J, Ravetch J. Semnalizarea prin anticorpi: progres recent. Annu Rev Immunol. 2017;35:285–311.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  88. Wu W, He C, Liu C, Cao AT, Xue X, Evans-Marin HL și colab. miR-10a inhibă activarea celulelor dendritice și răspunsurile imune ale celulelor Th1/Th17 în IBD. Intestin. 2015;64(11):1755–64.CAS PubMed Google Academic 
  89. Wendeln AC, Degenhardt K, Kaurani L, Gertig M, Ulas T, Jain G, et al. Memoria imună înnăscută din creier modelează semnele distinctive ale bolilor neurologice. Natură. 2018;556(7701):332–8.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  90. Halim TY, Hwang YY, Scanlon ST, Zaghouani H, Garbi N, Fallon PG și colab. Celulele limfoide înnăscute ale grupului 2 licență celulele dendritice să potențeze răspunsurile celulelor TH2 de memorie. Nat Immunol. 2016;17(1):57–64.CAS PubMed Google Academic 
  91. Walker J, McKenzie A. Dezvoltarea și funcția celulelor T2. Nat Rev Immunol. 2018;18(2):121–33.CAS PubMed Google Academic 
  92. DiLillo DJ, Ravetch JV. Angajarea diferențială a receptorului Fc conduce la un efect vaccinal antitumoral. Celulă. 2015;161(5):1035–45.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  93. Zhang Z, Li J, Zheng W, Zhao G, Zhang H, Wang X și colab. Expansiunea și menținerea volumului limfoid periferic sunt controlate de microbiota intestinală prin intermediul celulelor dendritice RALDH+. Imunitate. 2016;44(2):330–42.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  94. Zanoni I, Tan Y, Di Gioia M, Broggi A, Ruan J, Shi J, et al. Un ligand endogen al caspazei-11 determină eliberarea de interleukină-1 din celulele dendritice vii. Ştiinţă. 2016;352(6290):1232–6.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  95. Zitvogel L, Kroemer G. Celulele dendritice CD103+ producătoare de interleukina-12 în imunosupravegherea anticancer. Celulă canceroasă. 2014;26(5):591–3.CAS PubMed Google Academic 
  96. Roberts EW, Broz ML, Binnewies M, Headley MB, Nelson AE, Wolf DM și colab. Rolul critic pentru celulele dendritice CD103(+)/CD141(+) purtând CCR7 pentru traficul de antigen tumoral și amorsarea imunității celulelor T în melanom. Celulă canceroasă. 2016;30(2):324–36.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  97. Weist BM, Kurd N, Boussier J, Chan SW, Robey EA. Mărimea nișei celulelor T de reglare timică este dictată de limitarea IL-2 de la celulele dendritice purtătoare de antigen și competiția de feedback. Nat Immunol. 2015;16(6):635–41.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  98. Meyers DE, Hill WF, Suo A, Jimenez-Zepeda V, Cheng T, Nixon NA. Anemia aplastică secundară nivolumab și ipilimumab la un pacient cu melanom metastatic: raport de caz. Exp Hematol Oncol. 2018;7:6.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  99. Uto T, Fukaya T, Takagi H, Arimura K, Nakamura T, Kojima N și colab. Clec4A4 este un receptor de reglare pentru celulele dendritice care afectează inflamația și imunitatea celulelor T. Nat Commun. 2016;7:11273.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  100. Laidlaw BJ, Craft JE, Kaech SM. Rolul cu mai multe fațete al celulelor T CD4(+) în memoria celulelor T CD8(+). Nat Rev Immunol. 2016;16(2):102–11.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  101. Liu M, Wang X, Wang L, Ma X, Gong Z, Zhang S și colab. Direcționarea căii IDO1 în cancer: de la bancă la pat. J Hematol Oncol. 2018;11(1):100.PubMed PubMed Central Google Academic 
  102. Harizi H. Diafonie reciprocă între celulele dendritice și celulele natural killer sub efectele PGE2 în imunitate și imunopatologie. Cell Mol Immunol. 2013;10(3):213–21.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  103. Mingozzi F, Spreafico R, Gorletta T, Cigni C, Di Gioia M, Caccia M, et al. Contactul prelungit cu celulele dendritice transformă celulele NK rezidente în ganglioni limfatici în efectori antitumorali. EMBO Mol Med. 2016;8(9):1039–51.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  104. Palomino-Segura M, Perez L, Farsakoglu Y, Virgilio T, Latino I, D’Antuono R, et al. Protecția împotriva infecției gripale necesită recunoașterea precoce de către celulele dendritice inflamatorii prin receptorul de lectină de tip C SIGN-R1. Nat Microbiol. 2019;4(11):1930–40.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  105. Chong WP, van Panhuys N, Chen J, Silver PB, Jittayasothorn Y, Mattapallil MJ și colab. Diafonia NK-DC controlează răspunsul autopatogen Th17 printr-o axă IFN-gamma-IL-27 înnăscută. J Exp Med. 2015;212(10):1739–52.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  106. Xin HW, Ambe CM, Hari DM, Wiegand GW, Miller TC, Chen JQ și colab. Celulele canceroase hepatice care rețin eticheta sunt relativ rezistente la sorafenib. Intestin. 2013;62(12):1777–86.CAS PubMed Google Academic 
  107. Xin HW, Hari DM, Mullinax JE, Ambe CM, Koizumi T, Ray S și colab. Celulele canceroase care inițiază tumorile care rețin eticheta în cancerele gastro-intestinale umane suferă diviziune celulară asimetrică. Celule stem. 2012;30(4):591–8.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  108. Liu Y, Yu C, Wu Y, Sun X, Su Q, You C și colab. Fibroblastele CD44(+) măresc supraviețuirea celulelor canceroase de sân și rezistența la medicamente prin semnalizarea IGF2BP3-CD44-IGF2. J Cell Mol Med. 2017;21(9):1979–88.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  109. Kamerkar S, LeBleu VS, Sugimoto H, Yang S, Ruivo CF, Melo SA, et al. Exozomii facilitează țintirea terapeutică a KRAS oncogen în cancerul pancreatic. Natură. 2017;546(7659):498–503.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  110. Reap EA, Suryadevara CM, Batich KA, Sanchez-Perez L, Archer GE, Schmittling RJ, et al. Celulele dendritice sporesc polifuncționalitatea celulelor T transferate adoptiv care vizează citomegalovirusul în glioblastom. Cancer Res. 2018;78(1):256–64.CAS PubMed Google Academic 
  111. Batich KA, Reap EA, Archer GE, Sanchez-Perez L, Nair SK, Schmittling RJ și colab. Supraviețuirea pe termen lung în glioblastom cu vaccinare țintită cu citomegalovirus pp65. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1898–909.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  112. Khoury HJ, Collins RH Jr, Blum W, Stiff PS, Elias L și colab. Răspunsurile imune și starea de recurență a bolii pe termen lung după imunoterapia cu celule dendritice pe bază de telomerază la pacienții cu leucemie mieloidă acută. Cancer. 2017;123(16):3061–72.CAS PubMed Google Academic 
  113. Anguille S, Van de Velde AL, Smits EL, Van Tendeloo VF, Juliusson G, Cools N, et al. Vaccinarea cu celule dendritice ca tratament postremisie pentru a preveni sau a întârzia recidiva în leucemia mieloidă acută. Sânge. 2017;130(15):1713–21.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  114. Lowenfeld L, Mick R, Datta J, Xu S, Fitzpatrick E, Fisher CS și colab. Vaccinarea cu celule dendritice îmbunătățește răspunsurile imune și induce regresia DCIS HER2(pos) independent de cale: rezultatele studiului de proiectare cu selecție randomizată. Clin Cancer Res. 2017;23(12):2961–71.CAS PubMed Google Academic 
  115. Caballero-Banos M, Benitez-Ribas D, Tabera J, Varea S, Vilana R, Bianchi L, et al. Studiu randomizat de fază II cu celule dendritice lizate tumorale autologe plus cea mai bună îngrijire de susținere în comparație cu cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții cu cancer colorectal avansat pretratați. Eur J Cancer. 2016;64:167–74.PubMed Google Academic 
  116. Podrazil M, Horvath R, Becht E, Rozkova D, Bilkova P, Sochorova K, et al. Studiu clinic de fază I/II de imunoterapie pe bază de celule dendritice (DCVAC/PCa) combinată cu chimioterapie la pacienții cu cancer de prostată metastatic, rezistent la castrare. Oncotarget. 2015;6(20):18192–205.PubMed PubMed Central Google Academic 
  117. Aerts J, de Goeje PL, Cornelissen R, Kaijen-Lambers MEH, Bezemer K, van der Leest CH și colab.. Celule dendritice autologe pulsate cu lizat de celule tumorale alogene în mezoteliom: de la șoarece la om. Clin Cancer Res. 2018;24(4):766–76.CAS PubMed Google Academic 
  118. Kimura H, Matsui Y, Ishikawa A, Nakajima T, Iizasa T. Studiu randomizat de fază III controlat de chimioimunoterapie adjuvantă cu celule T citotoxice activate și celule dendritice din ganglionii limfatici regionali ai pacienților cu cancer pulmonar. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(8):1231–8.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  119. Subbiah V, Murthy R, Hong DS, Prins RM, Hosing C, Hendricks K și colab. Citokinele produse de celulele dendritice administrate intratumoral se corelează cu rezultatul clinic la pacienții cu diverse tipuri de cancer. Clin Cancer Res. 2018;24(16):3845–56.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  120. Lee JH, Lee Y, Lee M, Heo MK, Song JS, Kim KH și colab. Un studiu de fază I/IIa al imunoterapiei adjuvante cu celule dendritice pulsate de antigen tumoral la pacienții cu carcinom hepatocelular. Br J Cancer. 2015;113(12):1666–76.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  121. Mehrotra S, Britten CD, Chin S, Garrett-Mayer E, Cloud CA, Li M, et al. Vaccinarea cu celule dendritice autologe poli(IC:LC) și pulsate peptidice la pacienții cu cancer pancreatic. J Hematol Oncol. 2017;10(1):82.PubMed PubMed Central Google Academic 
  122. Wilgenhof S, Corthals J, Heirman C, van Baren N, Lucas S, Kvistborg P, et al. Studiu de fază II al celulelor dendritice electroporate ARNm derivate din monocite autologe (TriMixDC-MEL) plus ipilimumab la pacienții cu melanom avansat pretratat. J Clin Oncol. 2016;34(12):1330–8.PubMed Google Academic 
  123. Lee JM, Lee MH, Garon E, Goldman JW, Salehi-Rad R, Baratelli FE și colab. Studiul de fază I de injectare intratumorală a celulelor dendritice modificate cu gena CCL21 în cancerul pulmonar provoacă răspunsuri imune specifice tumorii și infiltrarea celulelor T CD8(+). Clin Cancer Res. 2017;23(16):4556–68.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  124. Miwa S, Nishida H, Tanzawa Y, Takeuchi A, Hayashi K, Yamamoto N și colab. Studiu de fază 1/2 al imunoterapiei cu celule dendritice pulsate cu lizat tumoral autolog la pacienții cu sarcom refractar de os și țesut moale. Cancer. 2017;123(9):1576–84.CAS PubMed Google Academic 
  125. Jung SH, Lee HJ, Lee YK, Yang DH, Kim HJ, Rhee JH și colab. Un studiu clinic de fază I al terapiei cu celule dendritice autologe la pacienții cu mielom multiplu recidivat sau refractar. Oncotarget. 2017;8(25):41538–48.PubMed PubMed Central Google Academic 
  126. Butterfield LH, Zhao F, Lee S, Tarhini AA, Margolin KA, White RL și colab. Corelațiile imune ale GM-CSF și vaccinarea cu peptide melanomului într-un studiu randomizat pentru terapia adjuvantă a melanomului cu risc ridicat rezecat (E4697). Clin Cancer Res. 2017;23(17):5034–43.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  127. Wang D, Wang XW, Peng XC, Xiang Y, Song SB, Wang YY și colab. Tehnologia de editare a genomului CRISPR/Cas9 a accelerat semnificativ cercetarea virusului herpes simplex. Gena cancerului Ther. 2018;25(5-6):93–105.CAS PubMed Google Academic 
  128. Wu ZJ, Tang FR, Ma ZW, Peng XC, Xiang Y, Zhang Y și colab. Viruși oncolitici pentru imagistica de precizie tumorală și radioterapie. Hum Gene Ther. 2018;29(2):204–22.CAS PubMed Google Academic 
  129. Zhang W, Bao L, Yang S, Qian Z, Dong M, Yin L și colab. Tehnologia bazată pe virusul herpes simplex cu replicare selectivă a tumorii îmbunătățește semnificativ detectarea clinică și prognosticul celulelor tumorale circulante viabile. Oncotarget. 2016;7(26):39768–83.PubMed PubMed Central Google Academic 
  130. Mitchell DA, Batich KA, Gunn MD, Huang MN, Sanchez-Perez L, Nair SK și colab. Toxoidul tetanic și CCL3 îmbunătățesc vaccinurile cu celule dendritice la șoareci și la pacienții cu glioblastom. Natură. 2015;519(7543):366–9.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  131. Carmi Y, Spitzer MH, Linde IL, Burt BM, Prestwood TR, Perlman N, et al. IgG alogene combinate cu stimulii celulelor dendritice induc imunitatea celulelor T antitumorale. Natură. 2015;521(7550):99–104.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  132. Carreno BM, Magrini V, Becker-Hapak M, Kabinejadian S, Hundal J, Petti AA, et al. Imunoterapia cancerului. Un vaccin cu celule dendritice mărește lățimea și diversitatea celulelor T specifice neoantigenului melanomului. Ştiinţă. 2015;348(6236):803–8.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  133. Tanyi J, Bobisse S, Ophir E, Tuyaerts S, Roberti A, Genolet R, et al. Vaccinul personalizat împotriva cancerului mobilizează eficient imunitatea celulelor T antitumorale în cancerul ovarian. Sci Transl Med. 2018;10:436.Google Academic 
  134. Li C, Liang S, Zhang C, Liu Y, Yang M, Zhang J și colab. Vaccin fuzionat cu celule dendritice alogenice și celule tumorale pentru imagistica țintită și eficacitatea imunoterapeutică îmbunătățită a cancerului gastric. Biomateriale. 2015;54:177–87.CAS PubMed Google Academic 
  135. Robbins PF, Lu YC, El-Gamil M, Li YF, Gross C, Gartner J, et al. Exploatarea datelor de secvențiere exomică pentru a identifica antigenele mutante recunoscute de celulele T reactive tumorale transferate adoptiv. Nat Med. 2013;19(6):747–52.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  136. Moynihan KD, Opel CF, Szeto GL, Tzeng A, Zhu EF, Engreitz JM și colab. Eradicarea tumorilor mari stabilite la șoareci prin imunoterapie combinată care implică răspunsuri imune înnăscute și adaptive. Nat Med. 2016;22(12):1402–10.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  137. Sockolosky JT, Dougan M, Ingram JR, Ho CC, Kauke MJ, Almo SC și colab. Răspunsurile antitumorale durabile la blocarea CD47 necesită stimulare imună adaptivă. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113(19):E2646–54.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  138. Koh E, Lee EJ, Nam GH, Hong Y, Cho E, Yang Y și colab. Exosome-SIRPalpha, o blocare CD47 crește fagocitoza celulelor canceroase. Biomateriale. 2017;121:121–9.CAS PubMed Google Academic 
  139. He Y, Bouwstra R, Wiersma VR, de Jong M, Jan Lourens H, Fehrmann R și colab. SLAMF7 exprimat de celulele canceroase nu este necesar pentru fagocitoza mediată de CD47. Nat Commun. 2019;10(1):533.PubMed PubMed Central Google Academic 
  140. Kiss B, van den Berg NS, Ertsey R, McKenna K, Mach KE, Zhang CA și colab. Fotoimunoterapie în infraroșu apropiat țintit CD47 pentru cancerul vezicii urinare umane. Clin Cancer Res. 2019;25(12):3561–71.PubMed PubMed Central Google Academic 
  141. Zhang X, Fan J, Wang S, Li Y, Wang Y, Li S și colab. Direcția CD47 și autofagia a provocat efecte antitumorale îmbunătățite în cancerul pulmonar fără celule mici. Cancer Immunol Res. 2017;5(5):363–75.CAS PubMed Google Academic 
  142. O’Donnell JS, Long GV, Scolyer RA, Teng MW, Smyth MJ. Rezistența la inhibarea punctului de control PD1/PDL1. Cancer Treat Rev. 2017;52:71–81.CAS PubMed Google Academic 
  143. Marin-Acevedo JA, Soyano AE, Dholaria B, Knutson KL, Lou Y. Imunoterapia cancerului dincolo de inhibitorii punctelor de control imun. J Hematol Oncol. 2018;11(1):8PubMed PubMed Central Google Academic 
  144. Mezzadra R, Sun C, Jae L, Gomez-Eerland R, de Vries E, Wu W, et al. Identificarea CMTM6 și CMTM4 ca regulatori ai proteinei PD-L1. Natură. 2017;549(7670):106–10.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  145. Yang X, Zhang X, Fu ML, Weichselbaum RR, Gajewski TF, Guo Y și colab. Dirijarea micromediului tumoral cu punți interferon-beta răspunsuri imune înnăscute și adaptive. Celulă canceroasă. 2014;25(1):37–48.PubMed PubMed Central Google Academic 
  146. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G și colab. Interferon-gamma critică fragilitatea Treg pentru a promova imunitatea antitumorală. Celulă. 2017;169(6):1130–1141.e1111.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  147. Pasare C, Medzhitov R. Blocarea dependentă de calea Toll a supresiei mediate de celulele T CD4+CD25+ de către celulele dendritice. Ştiinţă. 2003;299(5609):1033–6.CAS PubMed Google Academic 
  148. Yang K, Blanco D, Neale G, Vogel P, Avila J, Clish C și colab. Controlul homeostatic al aptitudinii metabolice și funcționale a celulelor T prin semnalizarea LKB1. Natură. 2017;548(7669):602–6.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  149. Lu Y, Zhang M, Wang S, Hong B, Wang Z, Li H și colab. Celulele dendritice inhibate de p38 MAPK induc răspunsuri imune antitumorale superioare și depășesc imunosupresia mediată de celule T reglatoare. Nat Commun. 2014;5:4229.CAS PubMed Google Academic 
  150. Merad M, Salmon H. Cancer: o frână a celulelor dendritice asupra imunității antitumorale. Natură. 2015;523(7560):294–5.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  151. Cubillos-Ruiz JR, Silberman PC, Rutkowski MR, Chopra S, Perales-Puchalt A, Song M și colab. Senzorul de stres ER XBP1 controlează imunitatea antitumorală prin perturbarea homeostaziei celulelor dendritice. Celulă. 2015;161(7):1527–38.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  152. Ogasawara M, Miyashita M, Yamagishi Y, Ota S. Studiu pilot de fază I/II al vaccinării cu celule dendritice pulsate cu peptide tumorii Wilms 1 combinată cu chimioterapia convențională la pacienții cu cancer de cap și gât. Acolo Apher Dial. 2019;23(3):279–88.CAS PubMed Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Mulțumim profesorului Jixi Zhong, profesorului Jun-Yan Han și doctorului Yu Amanda Guo pentru revizuirea critică a manuscrisului.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională de Științe Naturale din China (81872412 la XHW, 81602303 la XY, 31771273 la QZ), Fundația de Științe Naturale din provincia Hubei (2019CFB591 la ZM), Proiectul de construcție a disciplinei medicale cheie Guangzhou (CSZ), Bursa Universității Yangtze către WYY și Fundația financiară specială din Shenzhen (20180129171138130, JCYJ20180307163444601 către QZ).

Informatia autorului

Note de autor

  1. Yingying Wang, Ying Xiang și Victoria W. Xin au contribuit în mod egal la această lucrare.

Autori și afilieri

  1. Laboratorul cheie de stat de boli respiratorii, Spitalul de Cancer afiliat și Institutul Universității Medicale din Guangzhou, Guangzhou, 510095, ChinaYingying Wang și Shu-Zhong Cui
  2. Laborator de Oncologie, Centrul de Medicină Moleculară, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, 1 Nanhuan Road, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaYingying Wang, Ying Xiang, Xian-Wang Wang, Xiao-Chun Peng, Xiao-Qin Liu, Dong Wang, Jun-Ting Cheng, Zhaowu Ma și Hong-Wu Xin
  3. Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaYingying Wang, Ying Xiang, Xiao-Qin Liu, Dong