Rezultatele căutări pentru: oase

Potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor în carcinomul bucal cu celule scuamoase în studiile umane

Abstract

Dovezile disponibile din epidemiologia nutrițională au indicat o asociere inversă între consumul regulat de fructe și legume și riscul de a dezvolta anumite tipuri de cancer. La rândul lor, studiile preclinice au atribuit efectele de promovare a sănătății ale alimentelor vegetale unor grupe de substanțe fitochimice, în virtutea numeroaselor lor activități biologice. În acest sondaj, examinăm pe scurt potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor și al alimentelor bogate în flavonoide în carcinogeneza orală umană. În ciuda deficitului de date din studiile clinice și studiile epidemiologice, în comparație cu in vitro / in vivoinvestigații, a fost raportat un nivel ridicat de dovezi pentru galatul de epigalocatechină (EGCG) și antociani. Aceste flavonoide, abundente în ceai verde și, respectiv, zmeură neagră, reprezintă agenți chimiopreventivi promițători în cancerul oral uman.

Nutrienți. 2013 iulie; 5(7): 2564–2576.

Publicat online 2013 Iul 8. doi:  10.3390/nu5072564

PMCID: PMC3738988 PMID:  23857227

Marcello Iriti 1, * și 

Elena Maria Varoni 2, 3, 4

 Informații despre autor Note despre articol

 Informații privind  drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

1. Introducere

Obiceiurile alimentare bogate în fructe, legume, leguminoase și cereale integrale au fost corelate semnificativ cu un risc redus de afecțiuni cronice degenerative, în special boli cardiovasculare și anumite tipuri de cancer [ 1 , 2 ]. Efectele de promovare a sănătății ale alimentelor din plante au fost atribuite conținutului lor în metaboliții secundari. Aceste substanțe fitochimice, în virtutea activităților lor biologice, posedă diferite ținte moleculare și biochimice atât în ​​celulele sănătoase, cât și în cele bolnave. Activitățile antioxidante, antiinflamatorii, antimicrobiene, pro/anti-apoptotice și vasodilatatoare sunt doar câteva dintre proprietățile produselor naturale din plante responsabile pentru efectele lor anticancerigene, cardio- și neuroprotectoare [ 3 ]]. Țesuturile vegetale și, în consecință, alimentele vegetale conțin sute de metaboliți secundari bioactivi, inclusiv fenilpropanoizi, izoprenoizi și alcaloizi [ 4 ].]. Dintre aceștia, fenilpropanoizii au fost investigați în mod deosebit în ultimele două decenii, pentru a stabili beneficiile pentru sănătate atribuite dietelor bogate în acești metaboliți. Numai plantele, inclusiv algele și unele microorganisme, sunt capabile să sintetizeze fenilpropanoizi din aminoacizii aromatici liberi fenilalanină sau tirozină. Enzima cheie în biosinteza lor este fenilalanina amoniac liaza, responsabilă pentru dezaminarea Phe și, prin urmare, spre deosebire de alcaloizi, fenilpropanoizii sunt produse ternare, care conțin C, H și O. Hidroxibenzoații, hidroxicinamații, cumarinele, poligenii, lignanii, lignanii. principalele grupe de fenilpropanoizi. Prin urmare, termenul de polifenoli nu este sinonim cu fenilpropanoizi, ci se referă la un grup vast de derivați ai fenilalaninei, împărțiți la rândul lor în flavonoide,5 ].

Structura chimică de bază a flavonoidului este nucleul flavan, un schelet format din 15 atomi de carbon dispuși în trei inele (C 6 –C 3 –C 6 ): două inele aromatice (A și B) conectate printr-un inel heterociclic cu trei atomi de carbon. , un inel piran care conține oxigen (C). Principalele clase de flavonoide (flavonoli, flavanoli, flavone, flavanone, izoflavone și antocianidine) diferă în ceea ce privește nivelul de oxidare și saturație a inelului C, în timp ce compușii individuali dintr-o clasă variază în modelul de substituție al inelelor A și B (figura 1).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-05-02564-g001.jpg

figura 1

Nucleul flavan ( 1 ) este structura de bază a flavonoidelor, care includ antocianidine (de exemplu, malvidină) ( 2 ), flavonoli (de exemplu, quercetină) ( 3 ), flavone (de exemplu, luteolină) ( 4 ), flavanone (de exemplu, naringenina) ) ( 5 ), flavan-3-oli (de exemplu, epigalocatechin galat) ( 6 ) și izoflavone (de exemplu, genisteina) ( 7 ) care diferă în nivelul de oxidare și saturație a inelului C.

Flavonolii includ în principal kaempferol, quercetină și miricetină agliconi (nelegați la o porțiune de carbohidrat), în timp ce flavan-3-olii (sau flavanolii) furnizează epimeri de catechine [(+)-catechina și (-)-epicatechina], unitățile monomerice pentru proantocianidine. biosinteza. Flavanone sunt tipice citricelor (genul Citrus), reprezentate în principal de agliconi hesperetin și naringenin, în timp ce apigenina și luteolina sunt flavone larg difuzate. Izoflavonele, un grup de fitoestrogeni care include genisteina din soia și daidzeina, sunt constituenți importanți ai familiei Fabaceae, cu inelul B în poziția 3 în loc de 2. Antocianidinele sunt pigmenții cei mai abundenți în țesuturile tegumentale ale plantelor. Derivații lor conjugați, antocianinele, legați în principal de zaharuri (gliconi), hidroxicinamați sau acizi organici, sunt pigmenți solubili în apă care conferă florilor, fructelor și altor organe vegetale nuanțe de albastru, albastru închis, violet, roșu și violet. Antocianinele se bazează structural pe șase agliconi/antocianidine – malvidină, cianidină, delfinidină, peonidină,6 ].

Cancerul cavității bucale este una dintre cele mai frecvente și letale afecțiuni maligne ale capului și gâtului. Incidența globală permite să se considere aceste boli a șasea formă de cancer la nivel mondial, cu un risc ridicat de recidivă (20%–30%) și o rată de supraviețuire la cinci ani de mai puțin de 50% [ 7 , 8 ]. Metastazele ganglionare regionale și recidiva loco-regională sunt principalii factori responsabili pentru rata scăzută de supraviețuire a pacienților [ 7 , 8 ]]. Chiar dacă cancerele capului și gâtului se dezvoltă în general în laringe și faringe, acestea sunt intraorale în aproximativ 48% din cazuri, cu o localizare predominantă pe locul lingual ventral/lateral sau pe podeaua gurii. Mai rar, pot afecta alte structuri bucale (gingiva și creasta alveolară, mucoasa bucală, mucoasa labială și palatul dur). Mai mult de 90% dintre aceste tipuri de cancer sunt clasificate histologic ca carcinom bucal cu celule scuamoase (OSCC) [ 7 , 8 ].

Carcinogeneza orală este un proces foarte complex, multifactorial. Cei mai importanți factori de risc care contribuie la etiologia cancerului oral în țările occidentale sunt fumatul de tutun și consumul de alcool [ 9 ]. Deși băutul și fumatul sunt factori de risc independenți, ele au un efect sinergic, crescând riscul împreună [ 9 ]. Un alt factor predispozant relevant include prezența leziunilor premaligne asociate cu diferite grade de displazie epitelială [ 10 ].]. Leucoplazia, leucoplazia verrucoasă proliferativă, eritroplazia, eritroleucoplazia, fibroza submucoasă orală și lichenul plan oral prezintă, în diferite măsuri, o anumită înclinație pentru transformarea țesuturilor la OSCC. Mai mult, infecțiile virale și genetica pot contribui în continuare la carcinogeneză [ 10 ]. În special, infecția cu papilomavirus uman (HPV), legată în principal de tipul 16, s-a sugerat recent că joacă un rol în dezvoltarea cancerului oral [ 11 , 12 , 13 ]. În cele din urmă, persoanele care poartă alela alcool dehidrogenază de tip 3 (ADH3) cu metabolizare rapidă pot fi deosebit de vulnerabile la efectul consumului cronic de alcool și ar putea avea un risc crescut de a dezvolta cancer oral [ 9 ,10 ].

Mergi la:

2. Chimioprevenirea cancerului oral și dovezi preclinice

Transformarea unei celule normale în celulă canceroasă are loc prin trei faze distincte: inițiere, promovare și progresie. Inițierea cancerului se datorează expunerii celulelor normale la agenți cancerigeni și mutageni. Celulele inițiate sunt modificate ireversibil și prezintă un risc mai mare de transformare neoplazică. Cu toate acestea, inițierea singură nu este suficientă pentru tumorigeneză. În faza de promovare, promotorii cancerului transformă celulele inițiate în celule preneoplazice. Progresia presupune o evoluție treptată a celulelor preneoplazice în celule neoplazice cu un grad mai mare de malignitate. Apoi, masa tumorală capătă o caracteristică agresivă, precum invazia și metastaza.

În general, chimioprevenția constă în utilizarea de substanțe chimice pentru inversarea, suprimarea sau prevenirea transformării celulelor premaligne într-un geno/fenotip malign. Prin urmare, agenții chimiopreventivi sunt clasificați în două categorii:

1. agenții de blocare împiedică agenții cancerigeni să ajungă și să reacționeze cu locurile țintă critice ale celulelor, adică ei împiedică activarea metabolică a agenților cancerigeni și stimulează detoxifierea acestora [ 14 ];

2. agenții de suprimare pot afecta transformarea neoplazică în celulele țintă, atât în ​​stadiile incipiente, cât și în cele târzii ale carcinogenezei [ 14 ].

Până în prezent, potențialul flavonoidelor asupra sănătății orale și ca agenți chimiopreventivi ai cancerului a fost demonstrat în multe studii preclinice [ 15 , 16 ]. Într-adevăr, în ceea ce privește cancerul oral, multe flavonoide au fost investigate in vitro și in vivo . Două izoflavone, genisteina și biocanina A, au scăzut creșterea celulară a liniilor celulare OSCC cu un IC50 de 50 µM și au inhibat fosforilarea ERK (kinaza reglată de semnal extracelular) și Akt, o protein kinază activată de mitogen (MAPK) și o serină. /treonin protein kinaza, respectiv, implicată în proliferarea cancerului oral [ 17]. Baicaleina cu flavonă a indus oprirea fazei G1 în celulele canceroase orale prin îmbunătățirea degradării CDK4 (kinazei dependente de ciclină) și a ciclinei D1 și prin activarea AhR (receptorul de hidrocarburi arii) [ 18 ]. În mod similar, quercetina (un flavonol) a inhibat proliferarea celulelor OSCC atât prin stoparea fazei G1, cât și prin apoptoza mediată de mitocondrii, pe lângă scăderea migrației și invaziei celulare [ 19 ]. O cale apoptotică dependentă de p53 indusă de vitexină (o flavonă) a fost, de asemenea, demonstrată în celulele canceroase orale [ 20 ].]. În carcinogeneza orală experimentală indusă de 7,12-dimetilbenz(a)antracen (DMBA) la hamsterii sirieni, administrarea flavonei apigeninei a prevenit formarea tumorilor orale, prin reducerea stresului oxidativ și modularea cascadei de detoxifiere de fază I și II, responsabilă pentru biotransformarea xenobiotică [ 21 , 22 ].

Cu toate acestea, EGCG și alți flavanoli din Camellia sinensis L. sunt cei mai investigați flavonoizi în chimioprevenția cancerului oral. Recent, recenzii excelente au raportat activitatea citotoxică a acestor compuși pe diferite linii celulare OSCC și în modelele de OSCC induse de substanțe chimice și xenogrefe la rozătoare, investigând și mecanismele moleculare implicate în chimioprevenție [ 23 , 24 , 25 ]. În special, in vitroefectele EGCG asupra celulelor canceroase orale au inclus trei etape principale: (i) inhibarea proliferării celulare prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular; (ii) modularea factorilor de transcripție, și anume factorul nuclear-kB (NF-kB) și proteina activatoare (AP)-1; (iii) și reducerea migrării și invaziei celulare prin scăderea producției de metaloproteinaze de matrice. În diferite modele animale de carcinogenă orală, polifenolii de ceai au redus stresul oxidativ și enzimele de fază I în timp ce induc activitățile enzimatice de faza II [ 23 , 24 ]. Pe baza dovezilor preclinice, recent au fost efectuate studii clinice, astfel, în secțiunea următoare, ne vom ocupa pe scurt de studiile umane privind potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor, concentrându-se în principal pe EGCG și ceaiul verde.

Mergi la:

3. Studii epidemiologice

Unul dintre primele studii care corelează riscul crescut de cancer oral cu aportul scăzut de fructe și legume – bogate în flavonoide – a fost publicat în urmă cu trei decenii. Consumul crescut de fructe și legume s-a dovedit a fi protector împotriva cancerului oral, atunci când este controlat statistic pentru trăsăturile demografice, consumul de tutun și alcool, greutatea relativă și aportul de alte produse alimentare [ 26 ]. Mai recent, aportul ridicat de fructe și legume a fost asociat cu riscul redus de cancer la cap și gât, într-o analiză comună a consorțiului INHANCE (International Head and Neck Cancer Epidemiology), care a colectat date din 22 de studii caz-control cu ​​14.520 de cazuri și 22.737 de control. . În mod interesant, consumul de carne roșie și procesată a fost asociat pozitiv cu risc crescut de cancer la cap și gât [ 27 ].

Consumul de flavonoide a fost invers corelat cu riscul de cancer oral în două studii caz-control efectuate în Uruguay și Italia, care au raportat riscuri relative (RR) pentru cel mai înalt nivel de aport de flavonoide de 0,8 și, respectiv, 0,56 [ 28 , 29 ] ]. În special, în studiul italian, a fost găsită o asociere inversă semnificativă pentru flavanone, flavonoli și flavonoide totale, cu cote de cote (OR) pentru cea mai mare chintilă de aport față de cea mai mică, de 0,51, 0,62 și, respectiv, 0,56. Nu a apărut nicio asociere semnificativă pentru alte clase de flavonoide, adică izoflavone (OR, 0,90), antocianidine (OR, 0,86), flavan-3-oli (OR, 0,84) și flavone (OR, 0,75) [ 29 ].

Asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul de cancer oral a fost studiată în Studiul de cohortă de colaborare japonez. Un total de 20.550 de bărbați și 29.671 de femei cu vârsta cuprinsă între 40 și 79 de ani fără antecedente de cancer oral au fost incluși la momentul inițial în acest studiu prospectiv. Pe parcursul unei perioade medii de urmărire de 10,3 ani, au fost identificate 37 de cazuri de cancer oral. Pentru femei, raporturile de risc (HR) ale cancerului oral pentru un consum de ceai verde de 1–2, 3–4 sau 5 căni/zi au fost de 0,51, 0,60 și, respectiv, 0,31, comparativ cu 1 cană/zi. Pentru bărbați, asocierea inversă a fost puțin mai mică și, în orice caz, nu a atins semnificație statistică din cauza numărului relativ scăzut de cazuri de cancer incluse în analiză [ 30 ].

Consumul de ceai nu a fost asociat cu cancerul oral în Cancer Prevention Study II, un studiu de cohortă prospectiv mare din SUA, care a început în 1982, care a implicat 968.432 de bărbați și femei, fără cancer la înscriere [ 31 ]. Cu toate acestea, în acest studiu, tipul de ceai consumat – negru sau verde – nu a fost specificat. În timp ce catechinele se găsesc în ceaiul verde, constituenții principali ai ceaiului negru sunt teaflavinele și thearubiginele, care se formează prin oxidarea și polimerizarea catechinelor în timpul fermentației și, probabil, posedă diferite activități biologice [ 32 ].

Pe de altă parte, în studiul francez ICARE (Investigation of Occupational and Environmental Causes of Respiratory Cancers), un mare studiu multicentric, bazat pe populație, caz-control, privind cancerele pulmonare și ale tractului aerodigestiv superior, a fost efectuat între 2001 și 2007 în 10 zone administrative franceze. , a fost observată o asociere inversă între cancerul cavităţii bucale şi consumul de ceai şi/sau cafea. Pentru cea mai mare cuartilă a consumului exclusiv de ceai sau cafea, RUP au fost 0,39 și, respectiv, 0,60, cu un efect sinergic atunci când ambele au fost consumate de același subiect. Nu a fost raportată nicio diferență de risc între bărbați și femei [ 33 ].

În cele din urmă, conform unei meta-analize realizată de Cochrane Collaboration a 51 de studii care au inclus peste 1,6 milioane de participanți, dovezile că consumul de ceai verde poate reduce riscul de cancer sunt contradictorii. Consumul de ceai verde rămâne nedovedit în prevenirea cancerului oral, dar pare a fi sigur pentru utilizare moderată, regulată și obișnuită [ 34 ].

Mergi la:

4. Studii clinice

Din câte știm, catechinele de ceai sunt singurele flavonoide investigate în studiile clinice asupra cancerului oral. Primul studiu clinic care a folosit ceai verde pentru tratamentul unei leziuni premaligne orale a fost un studiu clinic de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, pe 59 de pacienți cu leucoplazie a mucoasei bucale cărora li s-au administrat fie 3 g/zi dintr-un produs mixt de ceai pe cale orală. capsule, în patru doze divizate, plus unguent de ceai amestecat 10% în glicerină topic, sau placebo plus glicerină topică. Aplicarea extractului de ceai direct pe leziuni poate îmbunătăți concentrațiile locale ale constituenților activi. Ceaiul amestecat a fost compus dintr-un amestec uscat de extract de ceai verde solubil în apă, polifenoli de ceai verde și pigmenți de ceai (theaflavine și thearubigine). După șase luni de intervenție, dimensiunea leziunilor orale a scăzut în 37.35 ].

Administrarea unui extract de ceai verde (2000–2500 mg/zi) la fumători timp de patru săptămâni a redus afectarea ADN-ului în keratinocitele orale. Mai mult decât atât, creșterea celulară a fost de asemenea inhibată, procentul de celule în faza S a scăzut, celulele s-au acumulat în faza G 1 , conținutul de ADN a devenit mai diploid și mai puțin aneuploid, iar markerii apoptotici au fost reglați în sus 36 ].

Un alt studiu randomizat, controlat cu placebo, de fază II a evaluat potențialul chimiopreventiv al extractului de ceai verde asupra cancerului oral. Efectele administrării de capsule de ceai verde care conțin 13,2% EGCG (26,9% catechine) au fost examinate la 41 de pacienți cu una sau mai multe leziuni premaligne orale confirmate histologic, măsurabile bidimensional, cu risc crescut de transformare malignă. Pacienții au fost randomizați pentru a primi extract de ceai verde la 1,0 g/m2 ( n = 10), 0,75 g/m2 ( n = 9), 0,5 g/ m2 ( n= 11) sau placebo, de trei ori pe zi timp de 12 săptămâni. Eficacitatea a fost determinată de dispariția tuturor leziunilor (un răspuns complet) sau scăderea cu 50% sau mai mare a sumei diametrelor tuturor leziunilor măsurate (un răspuns parțial). Autorii au descoperit că cele două brațe cu doze mari (0,75 și 1,0 g/m 2 ) au evidențiat rate de răspuns clinic mai mari (58,8%) decât 0,5 g/m 2(36,4%) sau placebo (18,2%), chiar dacă ratele nu au atins semnificație statistică, sugerând un efect doză-răspuns al extractului de ceai verde. Acesta din urmă a fost bine tolerat, cu doar insomnie (cu doze mai mari, posibil din cauza cofeinei prezente în extract), diaree și dureri bucale/cervicale. La o urmărire mediană de 27,5 luni, nu a existat nicio diferență în supraviețuirea fără cancer oral între brațul cu extract de ceai verde și brațul placebo [ 37 ].]. În cele din urmă, la pacienții cu cancerizare în câmp oral, cu un risc ridicat de a dezvolta leziuni recurente precanceroase și canceroase orale, aplicarea EGCG sub formă de apă de gură timp de șapte zile a scăzut nivelurile de expresie ale unor biomarkeri ai carcinogenezei orale, deși nu sunt semnificative statistic. Este de remarcat faptul că nivelurile detectabile de EGCG au fost măsurate în salivă, dar nu și în plasmă, demonstrând astfel biodisponibilitatea locală a acestei catechine în mucoasa bucală fără absorbție sistemică semnificativă [ 38 ].

5. Biodisponibilitatea orală a flavonoidelor

Studiind activitatea biologică a substanțelor fitochimice la om, cunoașterea farmacocineticii și biodisponibilității acestora este crucială. Pentru componentele bioactive ale alimentelor, biodisponibilitatea orală este definită ca fracțiunea de substanțe, obținute din alimentele ingerate, care ajung în circulația sistemică pentru livrare ulterioară către țesuturile și organele țintă, unde ulterior își exercită activitățile biologice. Flavonoidele sunt recunoscute ca xenobiotice de organismul uman. În consecință, pentru a produce efecte benefice după ingestie, acestea trebuie să fie absorbite și metabolizate înainte de a fi livrate către țesuturile și organele țintă de către fluxul sanguin [ 32 , 39 ]. Deși activitățile biologice ale flavonoidelor au fost demonstrate în multe modele preclinice, concentrațiile eficiente in vitro(nivelurile sub-micromolare până la scăzute) sunt cu cel puțin un ordin de mărime mai mari decât cele măsurate în mod normal în plasma umană (de la zeci până la sute de nanomolar) [ 40 ]. Pentru a ajunge la concentrații eficiente la locurile lor de acțiune, flavonoidele ingerate trebuie să depășească o serie de bariere reprezentate de structurile complexe ale tractului gastrointestinal [ 41 ]. În general, biodisponibilitatea flavonoidelor dietetice nu este limitată doar de proprietățile lor fizico-chimice, ci și de efluxul activ al proteinelor asociate rezistenței multiple sau biotransformării extinse de către enzimele de fază I și faza II, inclusiv metabolismul hepatic de prim pasaj și intestin. microbiota [ 32]. În special, formele alimentare ale flavonoidelor, glicozidele flavonoide, sunt considerate inactive; ele trebuie astfel mai întâi hidrolizate la gliconii lor activi la nivel enteric. În mod semnificativ, hidroliza quercetinei și genisteinei glucozide la agliconii lor a fost raportată în cavitatea bucală umană, adică în saliva și celulele epiteliale, datorită atât β-glucozidazelor bacteriene, cât și epiteliale. Interesant, hidroliza a fost limitată la conjugații de glucoză: alte glicozide fie au fost hidrolizate foarte lent, fie au fost rezistente la hidroliza salivară. S-a observat astfel o variabilitate inter-individuală remarcabilă a ratei de hidroliză. Citotoxicitatea quercetinei și genisteinei a fost, de asemenea, demonstrată in vitroasupra celulelor canceroase orale, sugerând astfel că agliconii formați în cavitatea bucală pot exercita activitate anticanceroasă [ 42 ]. Mai recent, a fost descrisă bioactivarea intraorală a antocianilor prin β-glucozidaze microbiene, salivare și epiteliale, cu o mare variabilitate inter-individuală. Autorii au raportat, de asemenea, că, comparabil cu intestinul subțire, enzimele hidrolitice, faza II și transportoare de eflux necesare pentru reciclarea enterică locală sunt prezente și funcționale în mucoasa orală umană [ 43 ]. Conjugații de antociani de fază II glucuronidați au fost detectați și în salivă [ 43 ].

Mergi la:

6. Perspective de viitor: nanoparticule și livrarea transmucoasă orală pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea sistemică și locală

Biodisponibilitatea slabă este dezavantajul major asociat cu eșecul multor agenți chimiopreventivi naturali în mediile clinice. De fapt, în ciuda datelor promițătoare obținute prin chimioprevenție prin componente bioactive ale alimentelor vegetale în studiile preclinice, efectele acestor rezultate la oameni au arătat un succes limitat, posibil din cauza administrării sistemice ineficiente și a biodisponibilității scăzute a acestor agenți chimiopreventivi promițători. Până în prezent, a fost dezvoltată o nouă abordare bazată pe utilizarea nanotehnologiei pentru a îmbunătăți rezultatul chimioprevenției cancerului și a fost introdus un nou concept numit „nanochemoprevenire”, referindu-se la încapsularea agenților chimiopreventivi în nanoparticule biocompatibile [ 44 , 45 ].

EGCG încapsulat în nanoparticule de acid polilactic-polietilen glicol și-a păstrat activitatea biologică cu un avantaj de doză de peste 10 ori. In vitro , nano-EGCG a fost mai citotoxic pentru liniile celulare PC3 de carcinom de prostată uman, rezultând apoptoză celulară sporită și inhibarea angiogenezei decât EGCG neîncapsulat. O activitate anticancer mai mare a nanoformulării a fost demonstrată și la șoarecii nuzi atimici xenogrefați [ 46 ].

Eficacitatea chimiopreventivă a nanoparticulelor încărcate cu naringenină a fost descrisă în carcinogeneza orală experimentală indusă de DMBA la hamsterii sirieni. Administrarea orală de nanoparticule încărcate cu naringenină a prevenit complet formarea tumorii în comparație cu naringenina liberă și a redus semnificativ gradul de leziuni histologice. În plus, în mucoasa bucală a animalelor expuse la DMBA, nanoparticulele au reglat în jos expresia PCNA (antigen nuclear celular proliferant) și p53 și au exercitat activități peroxidative și antioxidante anti-lipidice mai mari, în comparație cu naringenina liberă [ 47 ].

Pentru a beneficia de efectele sănătoase ale flavonoidelor, expunerea locală a cavității bucale la acești compuși pare a fi esențială. În acești termeni, tehnologiile de administrare a medicamentelor bucale și sublinguale reprezintă o altă abordare promițătoare și provocatoare. Calea orală transmucoasă este o metodă de administrare sistemică a medicamentelor care oferă mai multe avantaje față de căile gastro-enterice și parenterale. Mucoasa bucală este compusă din trei porțiuni, de sus în jos: (a) un strat exterior de epiteliu scuamos pluristratificat, cu grade diferite de cheratinizare în funcție de locul luat în considerare, de exemplu mucoasa palatului dur sau mucoasa gingivală sunt mai multe cheratinizat decât mucoasa bucală; stratul epitelial bazal este plasat pe (b) o membrană bazală, constând din colagen, laminină și fibronectină, la rândul său, situat direct pe (c) lamina propria sau submucoasă, ca strat interior, format din țesut conjunctiv. Prin urmare, reprezintă un țesut foarte permeabil și vascularizat care asigură un transport rapid al medicamentului către circulația sistemică, evitând degradarea prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia. reprezintă un țesut foarte permeabil și vascularizat care asigură un transport rapid al medicamentului către circulația sistemică, evitând degradarea prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia. reprezintă un țesut foarte permeabil și vascularizat care asigură un transport rapid al medicamentului către circulația sistemică, evitând degradarea prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia. evitarea degradării prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia. evitarea degradării prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia.48 , 49 ]. Deși multe medicamente au fost formulate pentru administrarea orală transmucoasă pentru a trata atât afecțiunile locale, cât și cele sistemice, doar foarte puține studii au fost efectuate asupra flavonoidelor și a cancerului oral [ 50 , 51 ].

Aplicarea topică pe o zonă selectată a mucoasei (mucoasa gingivală mandibulară posterioară) a unui gel bioadeziv bogat în antocianine, care conține 10% (g/g) zmeură neagră, a produs niveluri salivare și tisulare detectabile de antocianine de zmeură neagră la voluntari sănătoși și a confirmat că gelul. -flavonoidele eliberate sunt ușor eliberate în mediul salivar și pătrund ușor în mucoasa bucală52 ]. În mod similar, la voluntari sănătoși, aplicarea intraorală a aceluiași gel a crescut nivelul de antociani nu numai în saliva și țesuturile orale, ci și în probele de plasmă [ 53 ].]. Gelul de zmeură neagră a fost aplicat local de patru ori pe zi timp de șase săptămâni la 17 pacienți cu neoplazie intraepitelială orală și au fost evaluate biopsiile pre și post-tratament. Șapte pacienți au prezentat îmbunătățiri histopatologice, șase au prezentat o boală stabilă și patru semne de progresie. Apoi, autorii au investigat asocierea dintre pierderea heterozigozității și modificarea histologică a țesutului, deoarece pierderea heterozigozității este asociată cu dezvoltarea multor cancere umane, inclusiv OSCC. S-a observat o reducere a pierderii heterozigozității la loci asociați genei supresoare tumorale: studiul a raportat astfel o asociere slabă între reducerea pierderii heterozigozității și îmbunătățirea gradului histopatologic [ 54 ].]. În cele din urmă, aceiași autori au demonstrat că, la pacienții cu leziuni premaligne orale, aplicarea topică a gelului de berry (mure) a modulat profilul de expresie al genelor neoplazice intraepiteliale orale, suprimându-le pe cele implicate în procesarea ARN, reciclarea factorului de creștere și inhibarea apoptozei. Tratamentul a redus, de asemenea, proteina COX (ciclooxigenază)-2 epitelială, densitatea vasculară în țesuturile conjunctive superficiale și genele asociate cu diferențierea keratinocitelor55 ].

7. Concluzii

La sfârșitul acestui scurt sondaj, putem rezuma că dovezile actuale ale chimioprevenției cancerului oral uman prin flavonoide sunt încă fragmentare și neconcludente, dar totuși promițătoare, așa cum sugerează atât studiile epidemiologice, cât și preclinice. Este de remarcat faptul că activitatea anticanceroasă a acestor substanțe fitochimice a fost raportată pe larg.

Au fost înregistrate rezultate promițătoare pentru EGCG și antociani din ceaiul verde și, respectiv, zmeura neagră, deși încă inconsecvente. Sunt necesare studii suplimentare, efectuate după o abordare bazată pe dovezi. În special, sunt necesare studii clinice de fază III cu un număr mare de pacienți pentru a confirma eficacitatea flavonoidelor în prevenirea cancerului oral, precum și studii capabile să clarifice mecanismele implicate în chimioprevenția. În mod semnificativ, tehnologiile emergente pot maximiza potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor, cum ar fi funcționalizarea cu nanoparticule și livrarea oro-transmucoasă, sporind eficacitatea acestor fitoconstituenți și îmbunătățind biodisponibilitatea lor locală și sistemică, cel mai important punct slab al terapiei nutriționale.

În perspectivă, rezultatul major al acestor studii va fi acela de a afla din ce în ce mai mult relația de cauzalitate dintre fitochimicale și prevenirea și/sau tratamentul cancerului oral, reducând astfel la minimum accidentul. Într-adevăr, beneficiile pot fi sporite și mai mult de alți factori de confuzie „care promovează sănătatea”, cum ar fi activitatea fizică și alte stiluri de viață asociate condițiilor de bunăstare.

În sfârșit, trebuie să ținem cont de faptul că, în funcție de obiceiurile alimentare, suntem expuși zilnic la sute de fitochimice bioactive prezente în alimentele integrale. Prin urmare, efectele aditive și sinergice ale tuturor componentelor, identificabile în fructe și legume, sunt mai realist responsabile pentru proprietățile de promovare a sănătății atribuite acestor alimente, chiar dacă studiile in vitro / in vivo s-au concentrat în principal pe activitățile biologice specifice ale unui puţini metaboliţi vegetali.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii își cer scuze colegilor ale căror lucrări excelente nu au fost citate ca o necesitate a conciziei.

Mergi la:

Conflict de interese

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Referințe

1. 

Lucenteforte E., Garavello W., Bosetti C., La Vecchia C. Factori dietetici și risc de cancer oral și faringian. Oncol oral. 2009; 45 :461–467. doi: 10.1016/j.oraloncology.2008.09.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Estruch R., Ros E., Salas-Salvadó J., Covas MI, Corella D., Arós F., Gómez-Gracia E., Ruiz-Gutiérrez V., Fiol M., Lapetra J., et al. Prevenirea primară a bolilor cardiovasculare cu o dietă mediteraneană. N. Engl. J. Med. 2013; 368 :1279–1290. doi: 10.1056/NEJMoa1200303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Iriti M., Faoro F. Bioactivitatea substanțelor chimice din struguri pentru sănătatea umană. Nat. Prod. comun. 2009; 4 :611–634. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Iriti M., Faoro F. Diversitatea chimică și metabolismul de apărare: Cum plantele fac față agenților patogeni și poluării cu ozon. Int. J. Mol. Sci. 2009; 10 :3371–3399. doi: 10.3390/ijms10083371. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Iriti M., Faoro F. Apărarea plantelor și nutriția umană: Fenilpropanoizi în meniu. Curr. Top. Nutr. Res. 2004; 2 :47–65. [ Google Scholar ]6. 

Iriti M. Introducere în polifenoli, chimicale vegetale pentru sănătatea umană. Mini-Rev. Med. Chim. 2011; 11 :1183–1185. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Petersen PE Prevenirea și controlul cancerului oral? Abordarea Organizației Mondiale a Sănătății. Oncol oral. 2009; 45 :454–460. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J. Clin. 2013; 63 :11–30. doi: 10.3322/caac.21166. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Tanaka T., Tanaka M., Tanaka T. Carcinogeneza orală și chimioprevenția cancerului oral: o revizuire. Pathol. Res. Int. 2011; 2011 doi: 10.4061/2011/431246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] Retras10. 

Carnelio S., Rodrigues GS, Shenoy R., Fernandes D. O scurtă trecere în revistă a leziunilor orale premaligne comune, cu accent pe managementul lor și prevenirea cancerului. Indian J. Surg. 2011; 73 :256–261. doi: 10.1007/s12262-011-0286-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Lodi G., Franchini R., Bez C., Sardella A., Moneghini L., Pellegrini C., Bosari S., Manfredi M., Vescovi P., Carrassi A. Detection of survivin mRNA in healthy oral mucosa, leucoplazia orală și cancerul oral. Dis. orală. 2010; 16 :61–67. doi: 10.1111/j.1601-0825.2009.01614.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Lodi G., Carrozzo M., Furness S., Thongprasom K. Intervenții pentru tratarea lichenului plan oral: o revizuire sistematică. Br. J. Dermatol. 2012; 166 :938–947. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10821.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Syrjänen S., Lodi G., von Bültzingslöwen I., Aliko A., Arduino P., Campisi G., Challacombe S., Ficarra G., Flaitz C., Zhou HM și colab. Papilomavirusuri umane în carcinomul oral și tulburările orale potențial maligne: o revizuire sistematică. Dis. orală. 2011; 17 (Supl. 1):58–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Surh YJ Chimioprevenirea cancerului cu fitochimice dietetice. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3 :768–780. doi: 10.1038/nrc1189. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

De Moura CF, Noguti J., de Jesus GP, Ribeiro FA, Garcia FA, Gollucke AP, Aguiar O., Jr., Ribeiro DA Polifenoli ca agent chimiopreventiv în carcinogeneza orală: mecanisme presupuse de acțiune folosind in-vitro și sisteme de testare in vivo . EURO. J. Cancer Prev. 2012 doi: 10.1097/CEJ.0b013e32835b6a94. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Varoni EM, Lodi G., Sardella A., Carrassi A., Iriti M. Plant polyphenols and oral health: Old phytochemicals for new fields. Curr. Med. Chim. 2012; 19 :1706–1720. doi: 10.2174/092986712799945012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Johnson TL, Lai MB, Lai JC, Bhushan A. Inhibarea proliferării celulare și a căilor MAP kinazei și Akt în carcinomul bucal cu celule scuamoase de către genisteina și biocanina A. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2010; 7 :351–358. doi: 10.1093/ecam/nen011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Cheng YH, Li LA, Lin P., Cheng LC, Hung CH, Chang NW, Lin C. Baicalein induce stoparea G1 în celulele canceroase orale prin îmbunătățirea degradării ciclinei D1 și activarea AhR pentru a scădea fosforilarea Rb. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2012; 263 :360–367. doi: 10.1016/j.taap.2012.07.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Chen SF, Nien S., Wu CH, Liu CL, Chang YC, Lin YS Reevaluarea eficacității anticancer a quercetinei în celulele canceroase orale. J. Chin. Med. conf. univ. 2013; 76 :146–152. doi: 10.1016/j.jcma.2012.11.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Yang SH, Liao PH, Pan YF, Chen SL, Chou SS, Chou MY Noua cale metastatică și apoptotică dependentă de p53 indusă de vitexină în celulele OC2 ale cancerului oral uman. Phytother. Res. 2012 doi: 10.1002/ptr.4841. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Silvan S., Manoharan S., Baskaran N., Anusuya C., Karthikeyan S., Prabhakar MM Potențialul chimiopreventiv al apigeninei în carcinogeneza orală experimentală indusă de 7,12-dimetilbenz(a)antracen. EURO. J. Pharmacol. 2011; 670 :571–577. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.09.179. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Gómez-García FJ, López-Jornet MP, Álvarez-Sánchez N., Castillo-Sánchez J., Benavente-García O., Vicente Ortega V. Effect of the phenolic compounds apigenin and carnosic acid on oral carcinogenesis in hamster induced by DMBA. Dis. orală. 2013; 19 :279–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Kim JW, Amin AR, Shin DM Chimioprevenirea cancerului de cap și gât cu polifenoli de ceai verde. Cancer Prev. Res. 2010; 3 :900–909. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Lee UL, Choi SW Proprietățile chimiopreventive și modularea terapeutică a polifenolilor de ceai verde în carcinomul bucal cu celule scuamoase. ISRN Oncol. 2011; 2011 doi: 10.5402/2011/403707. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Narotzki B., Reznick AZ, Aizenbud D., Levy Y. Ceaiul verde: un produs natural promițător în sănătatea orală. Arc. Oral Biol. 2012; 57 :429–435. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Winn DM, Ziegler RG, Pickle LW, Gridley G., Blot WJ, Hoover RN Dieta în etiologia cancerului oral și faringian în rândul femeilor din sudul Statelor Unite. Cancer Res. 1984; 44 :1216–1222. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Chuang SC, Jenab M., Heck JE, Bosetti C., Talamini R., Matsuo K., Castellsague X., Franceschi S., Herrero R., Winn DM, et al. Dieta și riscul de cancer la cap și gât: o analiză comună în consorțiul INHANCE. Cancerul cauzează controlul. 2011; 23 :69–88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

De Stefani E., Ronco AL, Mendilaharsu M., Deneo-Pellegrini H. Dieta și riscul de cancer al tractului aerodigestiv superior—II. Nutrienți. Oncol oral. 1999; 35 :22–26. doi: 10.1016/S1368-8375(98)00061-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Rossi M., Garavello W., Talamini R., Negri E., Bosetti C., Dal Maso L., Lagiou P., Tavani A., Polesel J., Barzan L., et al. Flavonoidele și riscul de cancer oral și faringian: un studiu caz-control din Italia. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2007; 16 :1621–1625. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0168. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Ide R., Fujino Y., Hoshiyama Y., Mizoue T., Kubo T., Pham TM, Shirane K., Tokui N., Sakata K., Tamakoshi A., et al. Un studiu prospectiv al consumului de ceai verde și al incidenței cancerului oral în Japonia. Ann. Epidemiol. 2007; 17 :821–826. doi: 10.1016/j.annepidem.2007.04.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Hildebrand JS, Patel AV, McCullough ML, Gaudet MM, Chen AY, Hayes RB, Gapstur SM Cafea, ceai și cancer oral/faringian fatal într-o cohoră mare prospectivă din SUA. A.m. J. Epidemiol. 2013; 177 :50–58. doi: 10.1093/aje/kws222. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Sang S., Lambert JD, Ho CT, Yang CS Chimia și biotransformarea constituenților ceaiului. Pharmacol. Res. 2011; 64 :87–99. doi: 10.1016/j.phrs.2011.02.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Radoï L., Paget-Bailly S., Menvielle G., Cyr D., Schmaus A., Carton M., Guida F., Cénée S., Sanchez M., Guizard AV, et al. Consumul de ceai și cafea și riscul de cancer al cavității bucale: Rezultatele unui studiu de caz-control pe populație, studiul ICARE. Epidemiol de cancer. 2013; 37 :284–289. doi: 10.1016/j.canep.2013.02.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Boehm K., Borrelli F., Ernst E., Habacher G., Hung SK, Milazzo S., Horneber M. Ceai verde ( Camellia sinensis ) pentru prevenirea cancerului. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 2009 doi: 10.1002/14651858.CD005004.pub2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Li N., Sun Z., Han C., Chen J. Efectele chimiopreventive ale ceaiului asupra leziunilor precanceroase ale mucoasei orale umane. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2003; 220 :218–224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Schwartz JL, Baker V., Larios E., Chung FL Efectele moleculare și celulare ale ceaiului verde asupra celulelor orale ale fumătorilor: un studiu pilot. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2005; 49 :43–51. doi: 10.1002/mnfr.200400031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Tsao AS, Liu D., Martin J., Tang XM, Lee JJ, El-Naggar AK, Wistuba I., Culotta KS, Mao L., Gillenwater A., ​​et al. Studiu randomizat de fază II, controlat cu placebo, al extractului de ceai verde la pacienții cu leziuni premaligne orale cu risc ridicat. Cancer Prev. Res. 2009; 2 :931–941. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Yoon AJ, Shen J., Santella RM, Philipone EM, Wu HC, Eisig SB, Blitzer A., ​​Close LG, Zegarelli DJ Aplicarea locală a polifenolului (-)-epigalocatechin-3-galat (EGCG) de ceai verde pentru prevenire a leziunilor neoplazice bucale recurente. J. Orofac. Sci. 2012; 4 :43–50. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Chow HHS, Hakim IA Studii de farmacocinetică și chimioprevenție asupra ceaiului la om. Pharmacol. Res. 2011; 64 :105–112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Manach C., Williamson G., Morand C., Scalbert A., Rémésy C. Bioavailability and bioeficacy of polyphenols in humans. I. Revizuirea a 97 de studii de biodisponibilitate. A.m. J. Clin. Nutr. 2005; 81 :230S–242S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Scheepens A., Tan K., Paxton JW Îmbunătățirea biodisponibilității orale a polifenolilor benefici prin sinergii proiectate. Genes Nutr. 2010; 5 :75–87. doi: 10.1007/s12263-009-0148-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Walle T., Browning AM, Steed LL, Reed SG, Walle UK Glucozidele flavonoide sunt hidrolizate și astfel activate în cavitatea bucală la om. J. Nutr. 2005; 135 :48–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Mallery SR, Budendorf DE, Larsen MP, Pei P., Tong M., Holpuch AS, Larsen PE, Stoner GD, Fields HW, Chan KK și colab. Efectele țesutului mucoasei orale umane, saliva și microflora orală asupra metabolismului intraoral și bioactivării antocianinelor de zmeură neagră. Cancer Prev. Res. 2011; 4 :1209–1221. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0040. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Siddiqui IA, Mukhtar H. Nanochemoprevention prin componente bioactive alimentare: O perspectivă. Farmacia. Res. 2010; 27 :1054–1060. doi: 10.1007/s11095-010-0087-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Siddiqui IA, Adhami VM, Christopher J. Impactul nanotehnologiei în cancer: Accent pe nanochemoprevention. Int. J. Nanomed. 2012; 7 :591–605. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Siddiqui IA, Adhami VM, Bharali DJ, Hafeez BB, Asim M., Khwaja SI, Ahmad N., Cui H., Mousa SA, Mukhtar H. Introducing nanochemoprevention as a novel approach for cancer control: Proof of principiu cu verde ceai polifenol epigalocatechin-3-galat. Cancer Res. 2009; 69 :1712–1716. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3978. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Sulfikkarali N., Krishnakumar N., Manoharan S., Nirmal RM Eficacitatea chimiopreventivă a nanoparticulelor încărcate cu naringenină în carcinogeneza orală experimentală indusă de 7,12-dimetilbenz(a)antracen. Pathol. Oncol. Res. 2013; 19 :287–296. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Satheesh Madhav NV, Semwal R., Semwal DK, Semwal RB Tendințele recente în sistemele orale de administrare a medicamentelor transmucoase: Un accent pe calea palatinală moale. Exp. Opinează. Livrare droguri. 2012; 9 :629–647. doi: 10.1517/17425247.2012.679260. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Senel S., Rathbone MJ, Cansiz M., Pather I. Recent developments in buccal and sublingual delivery systems. Exp. Opinează. Livrare droguri. 2012; 9 :615–628. doi: 10.1517/17425247.2012.676040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Holpuch AS, Desai KH, Schwendeman SP, Mallery SR Optimizarea eficacității terapeutice a agenților chimiopreventivi: O revizuire critică a strategiilor de livrare în studiile clinice de chimioprevenție a cancerului oral. J. Carcinog. 2011; 10:23 . doi: 10.4103/1477-3163.85185. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Wu X., Desai KGH, Mallery SR, Holpuch AS, Phelps MP, Schwendeman SP Plasturi fenretinidă mucoadezivi pentru chemoprevenția locală a cancerului oral: Îmbunătățirea permeabilității mucoasei orale a fenretinidei prin coincorporarea propilenglicolului și mentolului. Mol. Farmacia. 2012; 9 :937–945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Ling Y., Ren C., Mallery SR, Ugalde CM, Pei P., Saradhi UV, Stoner GD, Chan KK, Liu Z. O metodă rapidă și sensibilă LC-MS/MS pentru cuantificarea a patru antociani și aplicarea acesteia într-un studiu de farmacologie clinică a unui gel bioadeziv de zmeură neagră. J. Chromatogr. B. 2009; 877 :4027–4034. doi: 10.1016/j.jchromb.2009.10.026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Ugalde CM, Liu Z., Ren C., Chan KK, Rodrigo KA, Ling Y., Larsen PE, Chacon GE, Stoner GD, Mumper RJ și colab. Distribuția antocianilor eliberate dintr-un gel bioadeziv de zmeură neagră în urma aplicării topice intraorale la voluntari sănătoși. Farmacia. Res. 2009; 26 :977–986. doi: 10.1007/s11095-008-9806-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Shumway BS, Kresty LA, Larsen PE, Zwick JC, Lu B., Fields HW, Mumper RJ, Stoner GD, Mallery SR Efectele unui gel de fructe de pădure bioadeziv aplicat local asupra pierderii indicilor de heterozgozitate în leziunile orale premaligne. Clin. Cancer Res. 2008; 14 :2421–2430. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4096. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Mallery SR, Zwick JC, Pei P., Tong M., Larsen PE, Shumway BS, Lu B., Fields HW, Mumper RJ, Stoner GD Aplicarea locală a unui gel bioadeziv de zmeură neagră modulează expresia genelor și reduce proteina ciclooxigenază 2 în leziunile orale premaligne umane. Cancer Res. 2008; 68 :4945–4957. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0568. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Reprogramarea indusă de radiații a celulelor canceroase de sân

Abstract

Se crede că cancerele de sân sunt organizate ierarhic cu un număr mic de celule stem de cancer de sân (BCSC) capabile să recrească o tumoare, în timp ce descendenții lor nu au această capacitate. Recent, mai multe grupuri au raportat îmbogățirea pentru BCSC atunci când cancerele de sân au fost supuse unui tratament anticancer clasic. Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza acestei îmbogățiri sunt incomplet înțelese. Folosind non-BCSC-uri sortate din mostre de pacienți, am descoperit că radiațiile ionizante au reprogramat celulele diferențiate de cancer de sân în BCSC-uri induse (iBCSC). iBCSC-urile au arătat o formare crescută a mamosferei, o tumorigenitate crescută și au exprimat aceleași gene legate de tulpina ca și BCSC-urile din probele neiradiate. Reprogramarea a avut loc într-o subpopulație poliploidă de celule, a coincis cu reexprimarea factorilor de transcripție Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4,

Concluzionăm că radiațiile pot induce un fenotip BCSC în celulele canceroase de sân diferențiate și că acest mecanism contribuie la creșterea numărului de BCSC observat după tratamentul anticancer clasic.

Celule stem. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2013 1 mai.

Publicat în forma finală editată ca:

Celule stem. 2012 mai; 30(5): 833–844.

doi:  10.1002/stem.1058

PMCID: PMC3413333

NIHMSID: NIHMS392738PMID: 

22489015

Chann Lagadec , 

Erina Vlashi , 

Lorenza Della Donna , 

Carmen Dekmezian , 

1 și 

Frank Pajonk 1, 2, *

Informații despre autor Informații despre drepturi de autor și licență Declinare a răspunderiiV

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Introducere

Datele clinice și preclinice recente susțin opinia că multe tipuri de cancer solide, inclusiv cancerele de sân, sunt organizate ierarhic cu un număr mic de celule stem canceroase (CSC) capabile să recrească o tumoră, în timp ce descendenții lor nu au această caracteristică 1 , 2 . Clinic, CSC-urile au fost asociate cu rate mai mari de recidivă și metastaze 3 , 4 . Este important că CSC din cancerul de sân și gliom s-au dovedit a fi relativ rezistente la radiații și chimioterapie în comparație cu descendenții lor non-tumorigenici 5 – 7 . În concordanță cu aceste rapoarte, mai multe grupuri au raportat îmbogățirea pentru CSC atunci când cancerele solide au fost supuse unor tratamente anticancerigene clasice 5 ,6 , 8 .

Folosind un sistem in vitro , am cuantificat numărul de CSC de sân (BCSC) care au supraviețuit după tratamentul cu radiații în mostre de pacienți, precum și în mai multe linii de cancer de sân. Când am comparat numărul absolut de CSC mamare (BCSC) care au supraviețuit tratamentului cu radiații cu numărul de BCSC care se aștepta să supraviețuiască, am constatat o îmbogățire profundă a BCSC-urilor după expunerea la radiații ionizante și o creștere atât de drastică a numărului nu ar putea fi explicată cu ușurință prin diferenţe de sensibilitate la radiaţii şi/sau prin repopulare activă. Aici raportăm că radiațiile ionizante au indus un fenotip BCSC în celulele anterior netumorigenice. Această tranziție a fost dependentă de Notch și a coincis cu reglarea în sus a factorilor de transcripție utilizați pentru a genera celule pluripotente induse din celule normale diferențiate.

Mergi la:

Metode

Cultură de celule

Liniile de celule de cancer de sân uman SUM159PT au fost achiziționate de la Asterand (Asterand, Inc., MI). Liniile de celule umane MCF-7 și T47D de cancer de sân au fost achiziționate de la American Type Culture Collection (Manassas, VA). SUM159PT-ZsGreen-cODC, MCF-7-ZsGreen-cODC, T47D-ZsGreen-cODC, au fost obținute așa cum este descris în Vlashi și colab. 9. Celulele SUM159PT au fost cultivate în fază de log-creștere în mediu F12 (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplimentat cu 5% ser fetal bovin (Sigma Aldrich, St Louis, MO), penicilină (100 unități/ml) și streptomicina (100 ug/ml). ) (ambele Invitrogen) și insulină (5 ug/ml) și hidrocortizon (1 ug/ml). Celulele MCF-7 și T47D au fost cultivate în fază de log-creștere în Mediu Eagle Modificat Dulbecco (DMEM) (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplimentat cu 10% ser fetal bovin, penicilină și streptomicina. Toate celulele au fost crescute într-un incubator umidificat la 37°C cu 5% CO2.

Iradierea

Celulele crescute ca monostraturi au fost iradiate la temperatura camerei folosind un iradiator experimental cu raze X (Gulmay Medical Inc. Atlanta, GA) la o rată de doză de 2,789 Gy/min pentru timpul necesar pentru aplicarea unei doze prescrise. Martorii corespunzătoare au fost iradiați simulat. Evaluarea proliferării celulare, numărul de BCSC și testele de formare a sferei au fost efectuate la 5 zile după radiație.

Citometrie în flux

BCSC-urile au fost identificate pe baza activității lor scăzute de proteazom 9 , 10 folosind sistemul de raportare ZsGreen-cODC. La cinci zile după radiație, celulele au fost tripsinizate și expresia ZsGreen-cODC a fost evaluată prin citometrie în flux (MACSQuant Analyzer, Miltenyi). Celulele au fost definite ca „ZsGreen-cODC pozitiv” dacă fluorescența în canalul FL-1H a depășit nivelul de fluorescență de 99,9% din celulele martor goale transfectate cu vector.

Testul Aldefluor și separarea populației ALDH1-negative prin FACS

Genestier şi colab. au raportat anterior că celulele stem de cancer de sân ar putea fi izolate pe baza activității lor ridicate ALDH1 2 . Kit-ul ALDEFLUOR (StemCell Technologies, Durham, NC, SUA) a fost utilizat pentru a izola populația fără activitate enzimatică ALDH1. Celulele obținute din monostratul cancerului de sân (SUM159PT și T47D) au fost suspendate în tampon de testare ALDEFLUOR care conține substrat ALDH1 (BAAA, 1 μmol/l per 1 x 106 celule) și incubate timp de 40 de minute la 37°C. Ca martor negativ pentru fiecare probă de celule, o alicotă a fost tratată cu 50 mmol/L dietilaminobenzaldehidă (DEAB), un inhibitor specific ALDH1. Porțile de sortare au fost stabilite folosind celule colorate cu ALDEFLUOR tratate cu DEAB ca martori negativi.

Colorarea CD24/CD44 și separarea populației CD24 +/high /CD44  prin FACS

Celulele MCF-7 și T47D care cresc ca culturi monostrat au fost colorate pentru exprimarea CD24 și CD44 așa cum s-a descris anterior 10 . Pe scurt, celulele au fost incubate cu tripsină-EDTA, disociate și trecute printr-o sită de 40 µm. Celulele au fost granulate prin centrifugare la 500 × g timp de 5 minute la 4°C, resuspendate în 100 µL de anticorp monoclonal de șoarece anti-uman CD24–fluorescein izotiocianat (FITC) (BD Pharmingen, San Jose, CA) și un monoclonal de șoarece anti- anticorp uman CD44-fitoeritrină (PE) (BD Pharmingen) și incubat timp de 20 de minute la 4°C. Porțile de sortare au fost stabilite folosind celule colorate cu controale de izotip (anticorpi conjugați cu FITC de control izotip (BD pharmingen) și respectiv anticorpi conjugați cu PE de control de izotip (BD pharmingen).

Capacitate de formare a sferelor

După iradiere, celulele au fost tripsinizate și placate în mediu de mammosferă (DMEM-F12, 0,4% BSA (Sigma), 10 ml/500 ml B27 (Invitrogen) 5 pg/ml insulină bovină (Sigma), 4 pg/ml heparină (Sigma), 20 ng/ml factor de creștere fibroblast 2 (bFGF, Sigma) și 20 ng/ml factor de creștere epidermică (EGF, Sigma)) în plăci cu 96 de godeuri cu aderență ultra-scăzută, variind de la 1 la 256 celule/godeu. Factorii de creștere, EGF și bFGF, au fost adăugați la fiecare 3 zile, iar celulele au fost lăsate să formeze sfere timp de 20 de zile. Numărul de sfere formate per godeu a fost apoi numărat și exprimat ca procent din numărul inițial de celule placate. Celulele au fost, de asemenea, placate în mediu mammosferă în vase de suspensie de 100 mm la 10.000 celule/ml și lăsate să formeze sfere timp de 15 zile, aceste celule au fost utilizate pentru experimente secundare de formare a sferei. Au fost efectuate trei experimente independente.

Transcriere inversă cantitativă-PCR

ARN total a fost izolat utilizând reactiv TRIZOL (Invitrogen). Sinteza cADN a fost efectuată utilizând SuperScript Reverse Transcription III (Invitrogen). PCR cantitativă a fost efectuată în termociclorul My iQ (Bio-Rad, Hercules, CA) folosind 2x iQ SYBR Green Supermix (Bio-Rad). Ct pentru fiecare genă a fost determinată după normalizarea la GAPDH sau RPLP0 și ΔΔCt fost calculat în raport cu proba de referință desemnată. Valorile expresiei genelor au fost apoi setate egale cu 2 -ΔΔCtașa cum este descris de producătorul trusei (Applied Biosystems). Toți primerii PCR au fost sintetizați de Invitrogen și proiectați pentru secvențele umane Oct4, Sox2, Nanog, Klf4, c-Myc. Primerii pentru matricea personalizată de expresie a genei de celule stem au fost sintetizați de Real Time Primers LLC (Elkins Park, PA).

Citometrie în flux cu două canale pentru OCT4/Sox2/Nanog/Klf4/c-Myc și conținutul de ADN

Celulele au fost recoltate la momentele relevante, spălate în TBS rece și fixate peste noapte în etanol rece (-20 ° C) 70%. După două spălări în TBS, celulele au fost permeabilizate cu TBS/4% BSA/0,1% Triton X-100 timp de 10 minute la RT. Probele au fost incubate cu un anticorp policlonal anti-Oct4 de iepure (Cell Signaling), un anti-Sox2 monoclonal de șoarece (R&D Systems), un anti-Nanog policlonal de iepure (Abcam), un anti-Klf4 monoclonal de șoarece (Abgen), un anti-șoarece monoclonal anti -c-Myc (Abcam) sau controlul izotip corespunzător (Biolegend) în TBS/4% BSA/0,1% Triton X100 timp de 1 oră la RT. După trei spălări în TBS, celulele au fost incubate cu anticorpi de capră anti-iepure Alexa Fluor 750-APC (Invitrogen) sau capră anti-șoarece PE-Cy7 (Sigma) în TBS/4%BSA/0,1% Triton X100, 1:200 pentru 1 h în întuneric. ADN-ul a fost contracolorat cu 10 ug/ml soluție de iodură de propidiu (PI) în PBS,

animale

Șoareci femele nuzi (nu/nu), în vârstă de 6-8 săptămâni, obținuți inițial de la The Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME) au fost re-derivați, crescuți și menținuți într-un mediu fără patogeni în Asociația Americană a Animalelor de Laborator Facilități pentru animale acreditate de îngrijire ale Departamentului de Oncologie cu radiații, Universitatea din California (Los Angeles, CA), în conformitate cu toate ghidurile locale și naționale pentru îngrijirea animalelor.

Xenotransplantul tumoral

Celulele negative SUM159PT-ZsGreen-cODC derivate din culturi monostrat și sortate prin sortarea celulelor activate prin fluorescență au fost placate în mediu F12 suplimentat cu ser fetal bovin și penicilină (100 unități/ml) și cocktail de streptomicina (100 ug/ml), insulină ( 5 ug/ml) și hidrocortizon (1 ug/ml). În ziua următoare, celulele au fost iradiate cu 0, 4 sau 8Gy. La cinci zile după iradiere, celulele au fost injectate subcutanat în coapsele și umerii șoarecilor femele Nu/Nu în vârstă de 6 săptămâni (106 , 105 , 104 , 103 sau 102 ).celule per inocul, n=8) în Matrigel (BD Biosciences). Creșterea tumorii a fost evaluată săptămânal, iar șoarecii au fost sacrificați atunci când dimensiunea tumorii a atins diametrele tumorii care necesită eutanasie. Experimentul a fost încheiat după 13 săptămâni. Datele au fost ajustate folosind un model de regresie sigmoidală (Y=a*X^b/(c+X^b), Graphpad Prism 5.0). Numărul de celule necesare pentru a obține tumori la 50% dintre animale (TD50) a fost calculat pentru fiecare doză de radiație.

Specimenele primare de cancer mamar uman

Specimenele de tumoră primară au fost obținute în conformitate cu un protocol aprobat de comitetele de revizuire instituționale de la Universitatea din California, Los Angeles prin intermediul Laboratorului de bază de patologie translațională (TCPL) de la UCLA (IRB# 02-02-057-22).

– Proba pacient 1: Carcinom mamar invaziv (90%), Carcinom lobular in situ (10%), gradul 2, Stadiul TNM: pT3, N0 (i-), Mx , ER3+, PR3+, HER/Neu1+, fără amplificare (FISH) ).

– Proba pacient 2: Carcinom ductal invaziv, grad 3, Stadiul TNM: pT2, N0, Mx , ER-, PR-, HER/Neu3+. Amplificare (FISH).

– Proba pacient 3: Carcinom ductal extensiv in situ (90%), Carcinom ductal invaziv (10%), grad 1, Stadiul TNM: pT1b, N0 (i-)(sn), Mx , ER3+, PR2+, Her/neu1, fara amplificare (FISH).

Specimenul de tumoră a fost digerat și celulele au fost extinse ex vivo timp de 2-3 săptămâni. Celulele ALDH-negative au fost izolate utilizând sortarea celulelor activată prin fluorescență.

Transfectarea Notch1-4 și Sox2/Nanog siRNA

Celulele SUM159PT au fost supuse transfecției cu Notch1, Notch2, Notch3, Notch4, Sox2 sau ARNsi specific Nanog (Sigma Aldrich). Control negativ universal MISSION ® siRNA (Sigma Aldrich) a fost utilizat ca control de transfecție. Pe scurt, ARNsi (în total 100 ng) și Lipofectamine (invitrogen) au fost diluate în mediu de ser redus OptiMEM I (Invitrogen), amestecate și incubate timp de 20 de minute așa cum este descris de producător. Celulele au fost clătite cu PBS 1X, de două ori și incubate în 750 uL de OptiMEM I. S-a adăugat amestec de siRNA/Lipofectamină deasupra celulelor și s-a incubat la 37°C, 5% CO2timp de 6h. După incubare, mediul a fost îndepărtat și s-au adăugat 2 ml de ser care conține mediu F12. La douăzeci și patru de ore după transfecție, celulele au fost placate pentru un test de capacitate de formare a sferei sau celulele au fost sortate și tratate așa cum s-a descris anterior.

Tratamentul cu Noscapine și analiza ciclului celular

Pentru a identifica contribuția poliploidiei la generarea de CSC, au fost tratate cu Noscapine MCF-7, T47D, SUM159PT și 2 probe de pacienți non-tumorigenice (2 și 3 ) . Celulele non-tumorigenice (CD24 +/high /CD44– , ALDH1-negative sau ZsGreen-cODC-negative) au fost sortate și placate ca culturi monostrat. În fiecare zi următoare, celulele MCF-7 și T47D au fost tratate cu Noscapină (0, 10 sau 25 pM). Celulele SUM159PT și mostrele de pacient 1 și 2 au fost tratate cu Noscapină la 0, 25 sau 50 pM (Sigma Aldrich). În ziua 5, prezența celulelor CD24- /low /CD44 high , ALDH1-pozitive sau ZsGreen-cODC-pozitive a fost analizată prin citometrie în flux. În paralel, celulele au fost analizate pentru poliploidie așa cum este descris mai sus.

metode statistice

Toate rezultatele sunt exprimate ca valori medii. O valoare p de ≤ 0,05 într-un test t Student cu două fețe pereche a fost considerată a indica diferențe semnificative statistic. Testul a fost aplicat datelor normalizate pentru a compensa variația măsurătorilor între replici independente din punct de vedere biologic ale acelorași experimente.

Mergi la:

Rezultate

Radiația induce un fenotip BCSC în celulele anterior netumorigenice

În concordanță cu un fenotip radiorezistent pentru BCSC, noi și alții au raportat anterior că radiațiile ionizante au crescut numărul de BCSC în populația totală de celule de cancer de sân 5 , 6 , 10 . Acest lucru a fost atribuit uciderii selective a celulelor netumorigenice și/sau trecerii de la un tip de diviziune celulară asimetrică la simetrică a BCSC-urilor care dă naștere la două BCSC-uri fiice identice și, astfel, ducând la o creștere relativă și absolută a BCSC-urilor.

În studiul de față, am folosit suspensii de celule unice din specimenul proaspăt de sân uman și le-am colorat pentru activitatea ALDH1, un marker descris recent pentru BCSCs 2 , 3 . Folosind sortarea celulelor activate prin fluorescență (FACS), am izolat non-BCSC (celule ALDH1-negative) din aceste specimene după purjarea BCSC-urilor (celule ALDH1-pozitive). Ne-BCSC purificate (celule ALDH1-negative) au fost apoi placate și iradiate în ziua următoare cu 0, 4 sau 8 Gy. La cinci zile după iradiere, am evaluat numărul de BCSC care apar în cadrul populației non-BCSC. Am descoperit că radiațiile au condus la o creștere dependentă de doză a numărului de celule ALDH1 pozitive (Figura 1a; proba pacient 1: 0Gy, 0,92%, 4Gy, 1,92%, 8Gy, 4,05%; Proba pacient 2: 0Gy, 1,46%, 4Gy, 3,56%, 8Gy, 8,59%, Proba pacient 3: 0Gy, 1,24%, 4Gy, 2,9%, 8Gy, 3,45%).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f1.jpg

figura 1

Radiația induce generarea de novo de CSC

(a) Probe de pacient proaspăt izolate și (b) celulele SUM159PT au fost colorate pentru activitatea ALDH1. Celulele ALDH1-negative au fost sortate, placate ca culturi monostrat și iradiate cu 0, 4 sau 8Gy în ziua următoare. Prezența celulelor ALDH1-pozitive (ALDH1 + ) a fost analizată la 5 zile după iradiere. Procente de celule ALDH1-pozitive sunt prezentate pentru 3 probe de pacient. Sunt prezentate petele reprezentative ale SUM159PT și mijloacele ALDH1-pozitive (ALDH1 + ) SUM159PT (n=3). ( c ) MCF-7 și T47D au fost colorate pentru CD24 și CD44 și purjate prin citometrie în flux din CD24 -/low / CD44 highcelule. Celulele au fost apoi placate ca monostraturi și iradiate în ziua următoare cu 0, 4 sau 8Gy. La cinci zile după tratament, celulele au fost colorate pentru CD24 și CD44, iar prezența celulelor CD24 -/low /CD44 ridicat a fost analizată de FACS. Celulele ZsGreen-cODC-negative de la SUM159PT au fost sortate și placate ca monostraturi sau mammosfere. În ziua următoare, celulele au fost iradiate. La cinci zile după tratament, prezența celulelor ZsGreen-cODC-pozitive a fost analizată prin citometrie în flux. (d) Petele reprezentative și (e) imaginile (contrastul de fază și fluorescența verde) ale mamosferelor SUM159PT-ZsGreen-cODC la 5 zile după iradiere sunt afișate. Mijloacele, sem și valoarea p pentru creșterile relative ale numerelor de celule pozitive ZsGreen-cODC sunt prezentate întabelul suplimentar 1 și 2 .

Din experiența anterioară cu populațiile de celule purificate cu FACS am fost conștienți de faptul că, în practică, aceste populații de celule purificate nu sunt 100% pure 9 . Într-adevăr, o privire mai atentă a populațiilor purificate cu FACS de celule ALDH1 negative a arătat că acestea au conținut întotdeauna o populație foarte mică de celule contaminante ALDH1 pozitive. Cu toate acestea, calculele se bazează pe numărul de celule contaminante, timpul lung de dublare a BCSC (~ 72 de ore), care nu este afectat de iradiere 10 și fracțiunea de supraviețuire a BCSC-urilor pentru fiecare punct de doză ( Figura 1 suplimentară ).), a sugerat că contaminarea BCSC prezente la momentul iradierii este puțin probabil să fie singura sursă a creșterii absolute a numărului de BCSC observată la 5 zile după iradiere. Prin urmare, am ales să testăm o explicație alternativă, și anume că celulele canceroase de sân netumorigenice dobândesc un fenotip BCSC ca răspuns la radiațiile ionizante, contribuind astfel la îmbogățirea BCSC observate după tratamentul cu radiații.

Pentru a testa această ipoteză alternativă, am folosit un grup de trei linii de celule de cancer de sân stabilite și utilizate pe scară largă (SUM159PT, MCF-7 și T47D). Acest panou a permis numărul necesar de repetări experimentale într-un număr mare de teste diferite. Pe lângă testul Aldefluor (Figura 1b) am folosit CD24 și CD44 pentru a identifica BCSC și am folosit un sistem de imagistică descris anterior pentru CSC în cancerul de sân și gliom. Acest ultim sistem se bazează pe o proteină de fuziune între proteina verde fluorescentă ZsGreen și degronul C-terminal al ornitin decarboxilazei murine (cODC) și raportează activitatea proteazomului 26S (Figura 1d, e), o activitate de protează care s-a dovedit a fi foarte scăzută în CSC 9 . Celulele cu activitate proteazomică scăzută acumulează proteina de fuziune fluorescentă, în timp ce în celulele cu activitate proteazomală ridicată, porțiunea cODC a proteinei de fuziune direcționează ZsGreen către degradarea independentă de ubiquitină de către proteazomul 26S. Foarte important, în cancerul de sân, celulele cu activitate proteazomală intrinsec scăzută s-au suprapus cu populația de celule CD24 -/low /CD44 mare 10 și cu celule pozitive pentru ALDH1 ( Figura suplimentară 2a/b ).

Apoi, am confirmat că creșterile induse de radiații ale numărului de BCSC nu au avut loc numai în non-BCSC-uri din probele de pacienți, ci și în non-BCSC-uri din liniile de celule stabilite. Prin urmare, celulele ALDH1-negative sortate din SUM159PT (Figura 1b) și liniile celulare T47D ( Figura suplimentară 3a ) au fost placate ca culturi monostrat și iradiate în ziua următoare cu 0, 4 sau 8Gy. Ca și în probele derivate de la pacient, am observat o creștere semnificativă dependentă de doză a numărului de celule ALDH1-pozitive, la cinci zile după iradiere (Figura 1b, SUM159PT: 0Gy: 0,3%; 4Gy, 1,76%, p = 0,008; 8Gy, 5,74%, p = 0,002; testul t Student bifacial). Pentru a confirma această observație, am folosit combinația de marker CD24 ridicat / CD44 scăzut pentru a izola celulele canceroase de sân MCF-7 și T47D non-tumorigenice. Din nou, la cinci zile după iradiere, am observat inducerea CD24 -/low /CD44 high din celulele CD24 high /CD44 scăzute anterior netumorigenice (MCF-7: 0Gy: 0,37%: 4Gy: 2,35%, p = 0,016; 8Gy). : 6,33%, p = 0,221. T47D: 0Gy: 0,08%: 4Gy: 0,38%, p = 0,025; 8Gy: 1,38%, p=0,006). În experimente paralele, am folosit celule SUM159PT, MCF-7 și T47D transfectate cu constructul reporter ZsGreen-cODC pentru activitatea proteazomului. Folosind acest al treilea marker pentru BCSC, am observat, de asemenea, o creștere dependentă de doză, indusă de radiații, a numărului de celule ZsGreen-cODC-pozitive (activitate scăzută a proteazomului) (Figura 1d/e,Figura 2Tabelul suplimentar 1 și 2 ). Este important că celulele pozitive pentru markeri BCSC nu ar putea fi generate numai din celule diferențiate în culturi monostrat, ci și din celule diferențiate sortate din mamsfere (Figura 2Figura suplimentară 3b ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f2.jpg

Figura 2

Radiația induce generarea de novo dependentă de Notch de CSC

(a) SUM159PT-, (b) MCF-7- și (c) Celulele negative T47D-ZsGreen-cODC au fost sortate și placate ca monostraturi sau mammosfere. În ziua următoare, celulele au fost apoi tratate cu 0, 2, 4, 6, 8 sau 12 Gy (rata de doză: 2,789 Gy/min). Cu 1 oră înainte de iradiere și în fiecare zi după iradiere, celulele au fost tratate cu un inhibitor de y-secretază (5 pM). La cinci zile după tratament, prezența celulelor pozitive ZsG-cODC a fost analizată de FACS. Este prezentată media pentru creșterile relative ale numerelor de celule pozitive ZsG-cODC (* și # indică p<0,05, vezi tabelul suplimentar 1 și 2 pentru medii, 95% CI și valoarea P). (d)Celulele SUM159PT au fost transfectate cu ARNsi specific Notch1, Notch2, Notch3 sau Notch4 și apoi sortate pentru celule negative ZsGreen-cODC. Celulele au fost placate ca monostraturi și iradiate cu 0, 4 sau 8 Gy în ziua următoare. Prezența celulelor ZsGreen-cODC-pozitive a fost analizată la 5 zile după tratament. Procentul mediu al numerelor de celule pozitive ZsGreen-cODC este prezentat (* indică p<0,05, n=4). (e)Celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC au fost transfectate cu vector Strawberry-Red exprimat constitutiv. Celulele ZsGreen-cODC-pozitive/StrawberryRed-pozitive au fost izolate prin citometrie următoare și amestecate cu celule SUM159PT-ZsGreen-cODC-negative (transfectate fără StrawberryRed) la concentrații diferite (0, 2 sau 10%). Celulele au fost placate și iradiate în ziua următoare. La cinci zile după iradiere, prezența celulelor ZsGreen-cODC-pozitive/StrawberryRed-negative a fost evaluată de FACS. Sunt prezentate procentele medii ale numerelor de celule ZsGreen-cODC-pozitive/StrawberryRed-negative (n=3).

Studiile anterioare au raportat un rol pentru calea de semnalizare Notch în menținerea unui fenotip de celule stem în celulele epiteliale mamare 12 . Am decis să repetăm ​​experimentele de radiație de mai sus în prezența unui inhibitor de γ-secretază pentru a bloca semnalizarea Notch. Inhibarea semnalizării Notch a atenuat generarea de celule pozitive pentru markerul BCSC (ZsGreen-cODC-pozitiv), dar nu a anulat complet capacitatea celulelor non-tumorigenice (ZsGreen-cODC-negative) de a da naștere la celule cu activitate proteazomului intrinsec scăzută. (Figura 2a-cTabelul suplimentar 1 și 2 ). Pentru a testa în continuare implicarea căii Notch în inducerea BCSC, am inhibat expresia receptorilor Notch prin transfectarea celulelor cu țintirea siARN. Celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC au fost transfectate cu siARN specific care vizează receptorii Notch1, Notch2, Notch3 sau Notch4 folosind lipofectamină. La douăzeci și patru de ore după transfecție, celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC negative au fost izolate și placate ca culturi monostrat. În ziua următoare, celulele au fost iradiate cu 0, 4 sau 8 Gy. La cinci zile după iradiere, am observat o scădere a numărului de BCSC-uri generate în comparație cu celulele transfectate cu un control siRNA amestecat. Reglarea în jos a Notch2, 3 și 4 nu a împiedicat inducerea BCSC (Figura 2d, 8Gy: siCTL: 3,04%, siNotch1: 1,54%, p = 0,013). Acest lucru a indicat că semnalizarea prin receptorul Notch1 a fost fie implicată în inducerea BCSC, fie în menținerea fenotipului de celule stem a BCSC-urilor nou generate.

Pentru a studia dacă celulele non-tumorigenice ar putea genera și BCSC-uri în prezența BCSC-urilor preexistente, am reconstituit o populație mixtă de celule non-tumorigenice și BCSC-uri marcate cu StrawberryRed la diferite diluții (0, 2 și 10% BCSC). După sortare, celulele netumorigenice SUM159PT-ZsGreen-cODC-negative și BCSC-uri SUM159PT-ZsGreen-cODC-pozitive/StrawberryRed au fost amestecate și placate ca culturi monostrat. În ziua următoare, celulele au fost iradiate cu 0, 4 sau 8Gy. Când am analizat celulele la cinci zile după iradiere prin citometrie în flux, am constatat că generarea de BCSC indusă de radiații (ZsGreen-cODC-pozitiv/StrawberryRed-negativ) a fost scăzută în prezența BCSC-urilor preexistente (Figura 2e) sugerând o buclă de feedback negativ a BCSC existente în generarea de BCSC induse (iBCSC).

Folosind mijloace operaționale, am căutat apoi să testăm dacă apariția celulelor pozitive ALDH1 și a celulelor pozitive ZsGreen-cODC cu activitate proteazomică scăzută a reflectat doar o inducere a expresiei markerului BCSC sau dacă a fost cu adevărat inducerea unui fenotip BCSC. Pentru a evalua capacitatea de auto-reînnoire a iBCSC, am folosit un test de formare a sferei în care celulele epuizate din BCSC cu activitate proteazomică scăzută au fost însămânțate la densități clonale în plăci cu aderență ultra-scăzută în absența serului fetal de vițel pentru a permite formarea mamosfere din celule unice. În cancerul de sân, formarea mamosferei este o măsură a capacității de auto-reînnoire in vitro a BCSC și se corelează strâns cu tumorigenitatea 13. Pentru a testa dacă radiația a indus un fenotip BCSC pe celulele netumorigene, am comparat capacitatea de formare a sferei a probelor iradiate și a controlului neiradiat. Mai mult, numărul de sfere formate pentru fiecare doză de radiație a fost comparat cu numărul ipotetic de mamosfere așteptate. Numărul așteptat de mammosfere la fiecare doză a fost calculat pe baza 1) numărul de celule contaminante ZsGreen-cODC pozitive după sortare, 2) un timp de dublare de 72 de ore în timpul celor 5 zile de cultură și 3) pe fracția lor de supraviețuire clonogenă. la fiecare punct de doză ( Figura 1 suplimentară ).

În sferele primare, capacitatea de auto-înnoire a celulelor iradiate a rămas fie aceeași, fie a depășit-o pe cea a celulelor de control neiradiate corespunzătoare. Cu excepția T47D, acest efect a fost observat și în mamosferele secundare. Cu toate acestea, atunci când numărul observat de mammosfere a fost comparat cu numărul așteptat de mammosfere la fiecare punct de doză, formarea mammosferei de celule iradiate a depășit semnificativ numărul de mammosfere estimate a fi formate (Figura 3ași Figura suplimentară 3b ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f3.jpg

Figura 3

Radiația induce generarea de novo de CSC funcționale

Celulele ZsGreen-cODC-negative de la SUM159PT, MCF-7 și T47D au fost sortate și placate ca monostraturi sau mamsfere (a se vedea figura suplimentară 3b ). În ziua următoare, celulele au fost iradiate. (a) La cinci zile după iradiere, celulele MCF-7, T47D și SUM159PT au fost însămânțate la densități clonale pentru a evalua capacitatea de formare a sferei. Sunt afișate mediile și sem, *indică p<0,05. Graficele cu linii întunecate reprezintă media numărului de mammosfere observate (n=3), liniile întrerupte reprezintă numărul de mammosfere care se așteaptă să derive din contaminarea BCSC-urilor. Capacitatea secundară de formare a sferei a fost evaluată la 15 zile după iradiere. (b)Celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC negative au fost sortate și placate ca culturi monostrat. În ziua următoare, celulele au fost iradiate cu 0, 4 sau 8 Gy. La cinci zile după iradiere, celulele au fost injectate subcutanat în șoareci nuzi. La 13 săptămâni după injectare, s- au calculat valorile TC50 .

Apoi, am sortat celulele SUM159PT pe baza expresiei ZsGreen-cODC și non-BCSC-uri iradiate (ZsGreen-cODC-negativ) cu 0, 4 și 8 Gy. După 5 zile, celulele au fost injectate în coapsele și umerii șoarecilor femele Nu/Nu în vârstă de 6 săptămâni într-un test de diluție limitativă (106 , 105 , 104 , 103 sau 102 celule per inocul, n=8 per injecție). La 13 săptămâni după injectare, a fost calculat numărul de celule necesare pentru a iniția creșterea tumorii la 50% dintre animale (TD50 ) . După cum era de așteptat, valorile TD50 ale non-BCSC neiradiate au fost ridicate (1,15 x 105 celule ) în concordanță cu un număr mic de BCSC-uri contaminante după sortarea FACS. Cu toate acestea, TD 50valorile au fost reduse de 32 de ori după o singură doză de 4Gy (3,6×103 ) și de 9 ori (1,26× 104) după o singură doză de 8Gy , sugerând o creștere relativă și absolută indusă de radiații a numerelor BCSC (Figura 3bși Tabelul suplimentar 3 ). Luate împreună, aceste date au indicat că iradierea ionizantă nu numai că a indus expresia markerilor BCSC în BSCS non-tumorigenice, dar a condus și la dobândirea de trăsături de celule stem canceroase.

În cele din urmă, am decis să comparăm profilul de expresie a 86 de gene asociate cu trăsăturile celulelor stem între celulele negative ZsGreen-cODC neiradiate, BCSC-uri pozitive ZsGreen-cODC neiradiate și iBCSC-uri pozitive ZsGreen-cODC induse de 8Gy. 10 gene au fost regulate în mod constant și semnificativ în BCSC-uri ZsGreen-cODC-pozitive și iBCSC-uri generate de 8Gy (Figura 4ași Figura suplimentară 4). Genele au inclus elemente cheie ale căilor de semnalizare Notch, Wnt, Shh și FGF, precum și gene implicate în reglarea ciclului celular, aderența celulară și contactul celulă la celulă. Profilurile de expresie genică comparabile ale iBCSC-urilor ZsGreen-cODC-pozitive după o singură doză de radiație de 8Gy administrată unui non-BCSC ZsGreen-cODC-negativ sortat FACS și BCSC-urilor ZsGreen-cODC-pozitive preexistente au sugerat că iBCSC-urile sunt conduse de același set a genelor legate de celulele stem. Au existat totuși unele diferențe în acea expresie a SRY (regiunea determinantă a sexului Y) – caseta 1 (Sox-1), SRY (regiunea determinantă a sexului Y) – caseta 2 (Sox-2), proteina B care leagă calciul S100 (S100B), Omologul alfa 6 defect de partiționare Par-6 (PARP6A), omologul Deltex 1 (DTX1) și 1 asemănător Delta (DLL1) au fost semnificativ mai mari în iBSCS-uri,Figura 6b). În general, profilul de expresie al genelor legate de stemness în iBCSC-uri a reasamblat profilul de expresie găsit în BCSC-uri mult mai aproape decât profilul de expresie găsit în populația non-BCSC neiradiată din care provin.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f4.jpg

Figura 4

Expresia genei celulelor stem a BCSC și iBSCS

Expresia a 86 de gene legate de celule stem și a 10 gene de menaj a fost analizată prin RT-PCR semi-cantitativă în celule ZsGreen-cODC-negative, -pozitive și iBCSC-uri (8 Gy). (a) Harta termică a genelor exprimate diferențial între celulele ZsGreen-cODC-negative, ZsGreen-cODC-pozitive neiradiate sau iBCSCs 8Gy și expresia medie (Mean of ZsGreen-cODC-negative cells, non-iradiate ZsGreen-cODC- sunt prezentate celule pozitive și celule iBCSCs 8Gy) (vezi, de asemenea , Figura 6 suplimentară ). (b) Expresia diferită semnificativă între BCSC-urile neiradiate ZsGreen-cODC-pozitive și iBCSC-urile 8Gy sunt prezentate (n = 3), * indică p<0,05.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f6.jpg

Figura 6

Celulele poliploide induse de iradiere exprimă Oct4, Sox2, Nanog și Klf4 și sunt îmbogățite pentru BCSC

Nivelurile de expresie a proteinelor ZsGreen-cODC, Oct4, Sox2, Nanog, Klf4 și c-Myc și conținutul de ADN au fost analizate prin citometrie în flux. (a) Sunt prezentate mijloacele și sem ale celulelor poliploide induse de radiații. (b) Sunt prezentate mediile și sem ale numărului de celule poliploide Oct4-, Sox2-, Nanog-, Klf4- și c-Myc-pozitive după iradiere. (c) Expresia Oct4, Sox2 și Nanog în poliploid au fost analizate în probe derivate de la pacient (Pentru MCF-7 și T47D, vezi figura suplimentară 5 ). (d) Sunt afișate distribuțiile BCSC-urilor SUM159PT în populația totală, populația non-poliploidă, în populația poliploidă Oct4-, Sox2-, Nanog-, Klf4- sau c-Myc-pozitivă (a se vedea și figura suplimentară 6pentru MCF-7 și T47D). Datele sunt exprimate ca medii și sem, * indică p<0,05. (e) Celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC au fost transfectate cu ARNsi țintit Sox2 și/sau Nanog, iar ZsGreen-cODC-negativ au fost sortate și iradiate. Sunt prezentate mediile (± sem) ale celulelor pozitive ZsGreen-cODC găsite la 5 zile după iradiere. * indică p<0,05.

Radiația induce re-exprimarea Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4

Achiziția unui fenotip de celule stem a fost descrisă pentru celulele diferențiate nemaligne după supraexprimarea Oct4, Sox-2, Nanog, Klf4 și c-Myc. Acești factori de transcripție sunt acum utilizați în mod obișnuit pentru a genera celule stem pluripotente induse (iPS) din celule somatice diferențiate 14 , 15 și s-a dovedit, de asemenea, că mențin fenotipul BCSC 16 . Interesant, Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 sunt substraturi cunoscute ale proteazomului 26S 17 – 20și, prin urmare, se așteaptă să fie stabilizat în celule cu activitate proteazomică scăzută. Pentru a determina dacă acești factori de transcripție au fost reactivați în populațiile non-BCSC după iradiere, le-am analizat nivelurile de expresie la 5 zile după 0, 4 sau 8 Gy de radiație, momentul în care am observat creșteri absolute ale numerelor BCSC. După cum era de așteptat, am găsit o creștere semnificativă, dependentă de doza de radiație, a nivelurilor de expresie a ARNm Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 care se potrivea cu nivelurile de expresie pentru acești factori de transcripție în BCSC-uri neiradiate care apar intrinsec (Figura 5).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f5.jpg

Figura 5

iBCSC-urile supraexprimă Oct4, Sox2, Nanog și Klf4, dar nu c-Myc

Celulele SUM159PT-ZsGreen-ODC au fost sortate în celule ZsGreen-cODC-pozitive și -negative. Celulele ZsGreen-cODC negative au fost placate ca monostraturi și iradiate în ziua următoare cu 4 sau 8 Gy. Celulele iBCSC au fost sortate în ziua 5 după iradiere. Expresia Oct4, Sox2, Nanog, Klf4 și c-Myc a fost analizată prin RT-PCR semi-cantitativă. Sunt prezentate mijloacele nivelurilor de expresie a genei factorului de transcripție (n=4), * indică p<0,05.

Pentru a testa dacă reexprimarea celor patru factori de transcripție de mai sus a avut loc în mod aleatoriu sau într-un subset specific de celule, am analizat expresia nivelurilor de proteine ​​Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 și am corelat-o cu conținutul de ADN al celulelor. În celulele iradiate am observat un număr crescut de celule poliploide (SUM159PT: 0Gy: 0,74%, 4Gy: 4,63%, p <0,0001; 8Gy: 6,33%, p <0,0001; Proba pacient 2: 0Gy: 12,4%, 4Gy: 12,4%, 4Gy:% p <0,032; 8Gy: 22,5%, p <0,0003; Eșantion de pacient 3: 0Gy: 6,41%, 4Gy: 12,6%, p <0,012; 8Gy: 15,4%, p <0,0004; MCF-7: 4,60%:, 0Gy : 6,96%, p <0,004; 8Gy: 24,7%, p <0,0006; T47D: 0Gy: 12,0%, 4Gy: 17,6%, p<0,007; 8Gy: 47,23%, p <0,003;Figura 6ași Figura suplimentară 5a/b ) în care proteinele Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 au fost reglate în sus (SUM159PT: Oct4: 0Gy, 2,71%, 4Gy: 17,02%, p = 0,041; 8Gy: 20,1%, p = 0.003 ). Sox2: 0Gy, 4,52%, 4Gy: 14,5%, p = 0,0002; 8Gy: 48,98%, p <.0001; Nanog: 0Gy, 0,39%, 4Gy: 18,9%, p = 0,228 %, p = 0,228:%; 0,222: Klf4: 0Gy, 1,89%, 4Gy: 4,74%, p = 0,031, 8Gy: 9,86%, p = 0,084;Figura 6b/cși figura suplimentară 5c/d ) și care au fost, de asemenea, foarte îmbogățite pentru celule ZsGreen-cODC-pozitive cu activitate proteazomică scăzută (populație totală: 0Gy, 0,64%, 4Gy: 1,84%, p <0,0001; 8Gy: 9,09%, p <0,0001 Poliploid: 0Gy, 0,08%, 4Gy: 0,94%, p = 0,01; 8Gy: 2,69%, p = 0,005; Poliploid/Oct4 + : 0Gy, 0%, 4Gy: 3,97%, p <0,001:%, 12,12:%; p = 0,031; Poliploid/Sox2 + : 0Gy, 0%, 4Gy: 3,84%, p = 0,041; 8Gy: 10,19%, p = 0,042; Poliploid/Nanog + : 0Gy, 0,45%, 4Gy: 1,014%, p = 1,042; 8Gy: 2,79%, p = 0,029;Figura 6dși Figura suplimentară 5b ). Nivelurile c-Myc nu au fost crescute (Figura 6b/d,​,5d).5d). În concordanță cu un raport anterior 21 , inhibarea activării Notch a atenuat inducerea poliploidiei (4Gy: 4,87%; 4Gy + inhibitor de y-secretază: 2,72, p = 0,03; 8Gy: 6,32%; 8Gy + inhibitor de y-secretază: p3,42: p . = 0,028; Figura suplimentară 5b ) și inducerea celulelor poliploide care exprimă Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 ( Figura suplimentară 5d ). Acest lucru a susținut din nou implicarea semnalizării Notch în reprogramarea radiațiilor.

Pentru a identifica rolul acestor factori de transcripție în generarea iBCSC-urilor, am folosit siRNA pentru a viza expresia Sox2 și Nanog. Celulele non-tumorigenice transfectate cu siARN-Sox2 și siARN-Nanog au fost sortate, placate și iradiate cu 0, 4 și 8Gy în ziua următoare. Reglarea în jos a fie a Sox2, fie a lui Nanog nu a avut niciun efect asupra inducerii iBCSC-urilor. Cu toate acestea, generarea iBCSC-urilor a fost redusă semnificativ atunci când Sox2 și Nanog au fost reglate în jos simultan (0Gy: control siRNA: 0,37%, siRNA-Sox2/Nanog: 0,57%, p = 0,505; 4Gy: control siRNA: 1,36%, siRNA-Sox2 /Nanog: 0,49%, p = 0,008, 8Gy: control siARN: 3,04%, siARN-Sox2/Nanog: 1,63%, p = 0,047;Figura 6e).

Inducerea generării induse de poliploidie de iBCSC

În celulele diferențiate, Sox2 și Oct4 sunt reduse la tăcere epigenetic. Suprimarea expresiei genelor pentru ambii factori de transcripție este incompletă, dar încă suficientă pentru a menține nivelurile de proteine ​​sub un prag critic. Am emis ipoteza că în celulele poliploide găsite după iradiere, mai multe copii ale genelor Oct4 și Sox2 parțial reduse la tăcere ar putea fi suficiente pentru a conduce expresia genei dincolo de acest prag, inducând astfel un fenotip BCSC. Pentru a testa această ipoteză, am explorat dacă efectul radiațiilor ar putea fi imitat prin inducerea farmacologică a poliploidiei. Tratamentul liniilor celulare de cancer de sân și a probelor de pacient cu noscapină a determinat o creștere substanțială a numărului de celule poliploide în ziua 5 după adăugarea medicamentului. Creșterea observată a fost comparabilă cu cantitatea de poliploidie găsită după iradiere (Figura 7ași Figura suplimentară 7a/b ). Apoi am testat dacă a crescut și numărul de BCSC. În ambele probe de pacienți, tratamentul cu noscapină a crescut semnificativ numărul de celule ALDH1-pozitive (Figura 7b). Un număr crescut de BCSC-uri cu activitate proteazomală scăzută au fost, de asemenea, găsite atunci când celulele care exprimă ZsGreen-cODC MCF-7, T47D sau SUM159PT au fost analizate pentru celulele pozitive ZsGreen-cODC (Figura 7cși Figura suplimentară 7c ) și când celulele MCF-7 și T47D au fost analizate pentru numărul de celule CD24 scăzut/- /CD44 ridicat (Figura 7d). Aceste rezultate au sugerat că doza crescută de gene în celulele poliploide ar putea fi într-adevăr unul dintre mecanismele care conduc la achiziționarea unui fenotip CSC în cancerul de sân, ca răspuns la tratamentul cu radiații.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f7.jpg

Figura 7

Poliploidia induce generarea de novo de CSC

(a) Evaluarea poliploidiei induse de noscapină în liniile celulare MCF-7, T47D, SUM159PT și 2 probe derivate de la pacient, la cinci zile după tratamentul medicamentos.

Celule non-tumorigenice Celulele derivate de la pacient ALDH1-negative (b) , MCF-7-, T47D- și SUM159PT-ZsGreen-cODC-negative (c) și celulele CD24 + /CD44  MCF-7 și T47D (d) au fost tratați cu noscapină la 0, 25 sau 50 pM. Prezența iBCSC-urilor a fost evaluată după 5 zile prin citometrie în flux.

Celula SUM159PT și probele de pacient 2 și 3 au fost transfectate cu ARNsi specifici care vizează receptorii Notch (e) sau Sox2 și Nanog (f) . Secvențele amestecate au fost folosite ca control. La douăzeci și patru de ore după transfecție, celulele au fost placate pentru un test de capacitate de formare a sferei. Pentru fiecare condiție sunt afișate procentele de celule capabile să formeze o sferă.

În cele din urmă, am confirmat că BCSC se bazează pe semnalizarea Notch folosind siRNA-uri specifice care vizează receptorii Notch1, Notch2, Notch3 sau Notch4. Celulele au fost transfectate cu Lipofectamină, la 24 de ore după transfecție, celulele au fost placate în mediu de sferă pentru un test de capacitate de formare a sferei. După cum era de așteptat, reglarea în jos a expresiei receptorului Notch a redus capacitatea celulelor de a forma mamosfere (Figura 7e). În plus, pentru a demonstra că BCSC se bazează pe factorii de transcripție induși de radiații, am reglat în jos Sox2 și Nanog folosind siRNA-uri specifice. Celulele au fost transfectate cu Lipofectamină, la 24 de ore după transfecție, celulele au fost placate și testate pentru formarea sferei. După cum era de așteptat, reglarea în jos a expresiei Sox2 și Nanog a redus capacitatea de auto-reînnoire a celulelor din liniile celulare de cancer de sân consacrate și probele primare de cancer de sân, iar Sox2, care acționează în amonte de Nanog și are ținte în plus față de Nanog, a fost mai eficient în (Figura 7f).

Mergi la:

Discuţie

Se știe de multă vreme că lipsurile de tratament în radioterapie agravează rezultatul la pacienții care suferă de cancere epiteliale, inclusiv cancere ale regiunii capului și gâtului și ale sânului 22 , 23 .. Mecanismele care stau la baza sunt înțelese incomplet, dar în general sunt atribuite repopulării accelerate, un fenomen care se referă la ratele crescute de creștere a cancerelor în timpul intervalelor de tratament care depășesc cu mult ratele lor inițiale de creștere. Se crede că, în timpul repopulării accelerate, CSC-urile trec de la un tip asimetric de diviziune celulară, care duce la o CSC fiică și o celulă de diferențiere, la un tip simetric de diviziune celulară care dă două CSC-fiice identice. Datele noastre sugerează că, pe lângă viziunea clasică a repopulării accelerate, în care CSC-urile trec de la un tip asimetric de diviziune celulară care duce la o CSC fiică și la o celulă de diferențiere la un tip simetric de diviziune celulară care dă în două CSC fiice, celulele canceroase diferențiate pot, de asemenea, să dobândească trăsături de celule stem în anumite condiții de stres micro-mediu tumoral, inclusiv stresul indus de radiațiile ionizante. Dobândirea trăsăturilor de celule stem de către celulele gliom netumorigenice CD133-negative a fost raportată anterior în condiții hipoxice24 și ca răspuns la semnalizarea crestăturii induse de oxid nitric 25 , sugerând că plasticitatea celulelor stem canceroase poate fi un răspuns comun la stimuli multipli, inclusiv terapii pentru cancer.

Este provocatoare observația noastră că radiațiile ionizante au reactivat aceiași factori de transcripție în celulele canceroase de sân diferențiate care reprogramează celulele somatice diferențiate în celule iPS. Cu toate acestea, este în conformitate cu rapoartele recente că nivelurile inițiale ale expresiei Sox2, Oct4 și Nanog pot fi detectate în cancerele de sân 26 , 27 și că supraexprimarea ectopică a Oct4 în celulele epiteliale mamare normale induce un fenotip BCSC 28.. Datele noastre indică în continuare că un număr crescut de copii ale genelor Oct4 și Sox2 în celulele poliploide ar putea fi un posibil mecanism din spatele reprogramării induse de radiații. Acest lucru a fost susținut de datele noastre care arată că reglarea în jos a Sox2 a prevenit formarea mamosferei. Reglarea în jos a țintei Sox2 din aval Nanog a fost mai puțin eficientă, indicând faptul că mai multe gene în aval de Sox2 contribuie la dobândirea unui fenotip de celule stem canceroase. Observații similare au fost raportate pentru celulele limfomului 29 . În plus, acest lucru este în conformitate cu rapoartele anterioare privind inducerea poliploidiei 21 dependentă de Notch și datele noastre care arată că inhibarea semnalizării Notch a prevenit parțial apariția iBCSC-urilor ( Figura suplimentară 5b), sugerând că țintirea semnalizării Notch ar putea îmbunătăți controlul local după radioterapie.

Ipoteza CSC a fost formulată cu mai bine de un secol în urmă 30 . Cu toate acestea, până de curând identificarea prospectivă a CSC a fost imposibilă. Descoperirea combinațiilor de markeri care identifică CSC au dus la noi perspective asupra biologiei cancerului. Totuși, ipoteza CSC a fost contestată și unele date experimentale susțin un model de evoluție clonală ca o structură organizațională alternativă a tumorilor 31 în care fiecare celulă canceroasă poate dobândi trăsături de celule stem la un moment dat.

Studiul nostru reunește modelele concurente de evoluție clonală și organizarea ierarhică a cancerelor 32deoarece sugerează că tumorile în creștere netulburată mențin într-adevăr un număr scăzut de CSC. Cu toate acestea, dacă sunt provocate de diverși factori de stres, inclusiv radiații ionizante, iCSC-uri sunt generate, care împreună cu CSC-urile supraviețuitoare pot repopula o tumoare. Aceste constatări au implicații pentru proiectarea de noi protocoale de tratament care vizează CSC, inclusiv radioterapia. Curabilitatea unui cancer poate depinde nu numai de radiosensibilitatea intrinsecă a CSC, ci și de radiosensibilitatea CSC induse și de rata la care acestea sunt generate. Controlul radiorezistenței BCSC și generarea de noi iBCSC în timpul tratamentului cu radiații poate îmbunătăți în cele din urmă curabilitatea și poate permite de-escaladarea dozelor totale de radiații administrate în prezent pacienților cu cancer de sân, reducând astfel efectele adverse acute și pe termen lung.

Mergi la:

Concluzie și rezumat

În rezumat, studiul nostru arată că radiațiile ionizante au reactivat expresia Oct4 și Sox2 și au indus un fenotip CSC în celulele cancerului de sân anterior netumorigenice. Fenomenul a fost dependent de inducerea poliploidiei și a semnalizării Notch. Concluzionăm că o înțelegere detaliată a căilor subiacente ar putea duce la terapii combinate noi care vor spori potențial eficacitatea tratamentului cu radiații.

Mergi la:

Material suplimentar

Supp Fig S1-S7

Click aici pentru a vizualiza. (4,1 M, pdf)

Supp Tabel S1

Click aici pentru a vizualiza. (174K, document)

Supp Tabel S2

Click aici pentru a vizualiza. (158K, document)

Supp Tabel S3

Click aici pentru a vizualiza. (32K, document)

01

Click aici pentru a vizualiza. (81K, pdf)

Mergi la:

Mulțumiri

Acordați sprijin

FP a fost susținută de subvenții din California Breast Cancer Research Program (15NB-0153), Departamentul de Apărare (W81XWH-07-1-0065) și Institutul Național al Cancerului (5RO1CA137110). CL a fost susținut de un premiu din partea Fundației pentru Familie Ward.

Mergi la:

Note de subsol

Contribuția autorilorChann Lagadec : Concepție și proiectare, Colectare și asamblare de date, Analiza și interpretarea datelor, Scrierea manuscriselor;

Erina Vlashi : Concepție și design, Analiza și interpretarea datelor;

Lorenza Della Donna : Concepție și design;

Carmen Dekmezian : Colectarea si asamblarea datelor;

Frank Pajonk : Concepție și proiectare, Analiza și interpretarea datelor, Scrierea manuscrisului, Aprobarea finală a manuscrisului, Sprijin financiar;

Mergi la:

Referințe

1. 

Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, et al. Identificarea prospectivă a celulelor canceroase de sân tumorigene. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2003; 100 :3983–3988. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Ginestier C, Hur MH, Charafe-Jauffret E, et al. ALDH1 este un marker al celulelor stem mamare umane normale și maligne și un predictor al rezultatelor clinice slabe. Celulă stem celulară. 2007; 1 :555–567. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Iovino F, et al. Celulele stem canceroase aldehiddehidrogenaza 1-pozitive mediază metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân inflamator. Clin Cancer Res. 2010; 16 :45–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Marcato P, Dean CA, Pan D, et al. Activitatea aldehidei dehidrogenazei a celulelor stem din cancerul de sân se datorează în principal izoformei ALDH1A3, iar expresia acesteia este predictivă pentru metastaze. Celule stem. 2010 [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Phillips TM, McBride WH, Pajonk F. Răspunsul celulelor CD24(-/low)/CD44+ care inițiază cancerul de sân la radiații. J Natl Cancer Inst. 2006; 98 :1777–1785. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Woodward WA, Chen MS, Behbod F, și colab. WNT/beta-catenina mediază rezistența la radiații a celulelor progenitoare mamare de șoarece. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 :618–623. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Li HZ, Yi TB, Wu ZY. Cultură în suspensie combinată cu agenți chimioterapeutici pentru sortarea celulelor stem de cancer de sân. BMC Cancer. 2008; 8 :135. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Celulele stem Bao S. Glioma promovează radiorezistența prin activarea preferențială a răspunsului la deteriorarea ADN-ului. Natură. 2006; 444 :756–760. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Vlashi E, Kim K, Lagadec C, et al. Imagistica in vivo, urmărirea și țintirea celulelor stem canceroase. J Natl Cancer Inst. 2009; 101 :350–359. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Lagadec C, Vlashi E, Della Donna L, et al. Capacitatea de supraviețuire și auto-reînnoire a celulelor inițiatoare de cancer de sân în timpul tratamentului cu radiații fracționate. Cancer mamar Res. 2010; 12 :R13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Mitchell ID, Carlton JB, Chan MY, et al. Poliploidie indusă de noscapină in vitro. Mutageneză. 1991; 6 :479–486. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Dontu G, Jackson KW, McNicholas E, et al. Rolul semnalizării Notch în determinarea destinului celular al celulelor stem/progenitoare mamare umane. Cancer mamar Res. 2004; 6 :R605–R615. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Fillmore CM, Kuperwasser C. Liniile de celule de cancer de sân uman conțin celule stem care se auto-reînnoiesc, dau naștere la descendență fenotipic diverse și supraviețuiesc chimioterapiei. Cancer mamar Res. 2008; 10 :R25. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Patel M, Yang S. Progrese în reprogramarea celulelor somatice la celule stem pluripotente induse. Stem Cell Rev. 2010; 6 :367–380. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Zhao R, Daley GQ. De la fibroblaste la celulele iPS: pluripotență indusă de factori definiți. J Cell Biochim. 2008; 105 :949–955. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Wu K, Jiao X, Li Z și colab. Factorul de determinare a destinului celular teckelul reprogramează funcția celulelor stem ale cancerului de sân. J Biol Chem. 2010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Chen ZY, Wang X, Zhou Y, et al. Destabilizarea proteinei factorului 4 asemănător Kruppel ca răspuns la stimularea serică implică calea ubiquitină-proteazom. Cancer Res. 2005; 65 :10394–10400. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Baltus GA, Kowalski MP, Zhai H, et al. Acetilarea sox2 induce exportul său nuclear în celulele stem embrionare. Celule stem. 2009; 27 :2175–2184. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Moretto-Zita M, Jin H, Shen Z, et al. Fosforilarea stabilizează Nanog prin promovarea interacțiunii sale cu Pin1. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107 :13312–13317. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Xu H, Wang W, Li C și colab. WWP2 promovează degradarea factorului de transcripție OCT4 în celulele stem embrionare umane. Cell Res. 2009; 19 :561–573. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Baia GS, Stifani S, Kimura ET, et al. Activarea Notch este asociată cu tetraploidie și instabilitate cromozomială sporită în meningioame. Neoplazie. 2008; 10 :604–612. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Bese NS, Sut PA, Ober A. Efectul întreruperilor de tratament în iradierea postoperatorie a cancerului de sân. Oncologie. 2005; 69 :214–223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Withers HR, Maciejewski B, Taylor JM și colab. Repopularea accelerată în cancerul de cap și gât. Radiat fata Ther Oncol. 1988; 22 :105–110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Heddleston JM, Li Z, McLendon RE, et al. Micromediul hipoxic menține celulele stem de glioblastom și promovează reprogramarea către un fenotip de celule stem canceroase. Ciclul celulei. 2009; 8 :3274–3284. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Charles N, Ozawa T, Squatrito M, et al. Oxidul nitric perivascular activează semnalizarea crestăturii și promovează caracterul asemănător tulpinii în celulele gliom induse de PDGF. Celulă stem celulară. 2010; 6 :141–152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Leis O, Eguiara A, Lopez-Arribillaga E, et al. Expresia Sox2 în tumorile mamare și activarea în celulele stem ale cancerului de sân. Oncogene. 2011 [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Ezeh UI, Turek PJ, Reijo RA, et al. Genele celulelor stem embrionare umane OCT4, NANOG, STELLAR și GDF3 sunt exprimate atât în ​​seminom, cât și în carcinomul mamar. Cancer. 2005; 104 :2255–2265. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Beltran AS, Rivenbark AG, Richardson BT, et al. Generarea de celule inițiatoare de tumoră prin livrarea exogenă a factorului de transcripție OCT4. Cancer mamar Res. 2011; 13 :R94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Salmina K, Jankevics E, Huna A, et al. Reglarea în sus a rețelei de auto-reînnoire embrionară prin poliploidie reversibilă în celulele tumorale mutante p53 iradiate. Exp Cell Res. 2010; 316 :2099–2112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Paget S. Distribuția creșterilor secundare în cancerul de sân. Lancet. 1889; 1 :571–573. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Quintana E, Shackleton M, Sabel MS, et al. Formarea eficientă a tumorii de către celulele melanomului uman unice. Natură. 2008; 456 :593–598. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, et al. Celule stem, cancer și celule stem canceroase. Natură. 2001; 414 :105–111. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Învingerea leucemiei cu o schimbare a dietei sănătoase

Oncology Times: 

5 iunie 2021 – Volumul 43 – Numărul 11 ​​- p 1,17doi: 10.1097/01.COT.0000754672.77082.43

  • LIBER

F1-2
dieta pediatrica; nutriție:dieta pediatrica; nutriție

Lui Angie Gaytan nu i-a placut niciodată prea mult sfecla, dar cu siguranță sfecla o iubește – medicii spun că shake-urile de legume, fructele, sucul de sfeclă și alte alimente sănătoase au ajutat-o ​​probabil pe tânăra de 16 ani să-și învingă leucemia care îi pune viața în pericol. O astfel de dietă sănătoasă a ajutat-o ​​mai mult decât pe Angie: un nou studiu a constatat că adoptarea unei diete cu conținut scăzut de grăsimi și zahăr pare să sporească eficacitatea chimioterapiei la un grup de 40 de copii care au inclus-o și pe Angie.

Copiii care au mâncat mai sănătos, și-au redus puțin aportul de calorii și au ars puțin mai multă energie prin exerciții fizice s-au terminat cu mult mai puține celule canceroase care persistă în corpul lor după prima lună de chimio, în comparație cu un grup mai devreme de copii care au trecut prin terapie cancer standard/alopata, a declarat cercetătorul principal Etan Orgel, MD, MS, medic oncolog pediatru la Institutul pentru Cancer și Boli de Sânge de la Spitalul de Copii din Los Angeles ( Blood Adv 2021; https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020004018 ).

„Am descoperit că doar aceste modificări moderate în dietă și creșterea puțină a exercițiilor fizice au putut face chimioterapia mai eficientă și au redus șansele de a avea leucemie rămasă după prima lună cu 70%, ceea ce este o schimbare uriașă”, a spus Orgel. „După cum vă puteți imagina, cancerul care a rămas în urmă este cel mai greu de vindecat.”

În cazul lui Angie, reducerea caloriilor însemna să-și mănânce legumele prin orice mijloace necesare.

„Mama a vrut să mănânc mai sănătos, așa că mi-a făcut aceste sucuri cu kale, țelină și sfeclă”, și-a amintit Angie. „Ea făcea diferite tipuri de lucruri pe care nu le-aș mânca înainte. Suc de sfeclă – nu aș fi băut niciodată așa ceva.”

Pare contraintuitiv, având în vedere că cei mai mulți oameni sunt învățați încă din copilărie că ar trebui să hrănești o răceală pentru a înfometa febra, dar Orgel și colegii săi se așteptau ca reducerea caloriilor să facă celulele canceroase mai vulnerabile la tratament.

„De zeci de ani încoace, știm că cancerele au nevoie de mult sprijin din partea organismului pentru a crește. Are nevoie de nutriție”, a spus Orgel. „S-a lucrat mult în încercarea de a descoperi cum putem folosi asta pentru a face ca chimioterapia să funcționeze mai bine sau pentru a afecta cancerul în anumite moduri.”

Echipa de cercetare a recrutat un grup mic de pacienți cu vârste cuprinse între 10 și 21 de ani și le-a cerut să facă schimbări în stilul de viață în timpul primei luni de chimioterapie, care ar duce la un deficit de calorii de cel puțin 20 la sută.

Toți copiii aveau leucemie limfoblastică acută cu celule B și au primit chimioterapie la Spitalul de Copii din Los Angeles și la Centrul Medical Național City of Hope din Duarte, California.

Mâncare mai sănătoasă, mai puține celule canceroase

„Am ales acest cancer specific pentru că este cel mai frecvent cancer la copii”, a explicat Orgel. „Afectează cei mai mulți copii din țară.”

Părinții și copiii s-au întâlnit cu un dietetician pentru a ajuta la crearea unui plan alimentar care să reducă caloriile, să scadă aportul de grăsimi și zahăr și să adauge proteine. De asemenea, s-au întâlnit cu un terapeut fizic pentru a proiecta un regim de exerciții care ar arde cu 10% mai multe calorii decât nivelul lor actual de activitate. Pentru Angie, asta a însemnat plimbări lungi cu părinții ei, precum și câteva programe de exerciții ghidate video în sufragerie.

Până la sfârșitul studiului, aproximativ 4 din 5 dintre copii și-au atins obiectivele legate de dietă, dar doar 1 din 3 s-a lipit de programul de exerciții fizice, au raportat cercetătorii. Copiii nu au experimentat nicio pierdere semnificativă de țesut adipos din corpul lor. Cu toate acestea, chimioterapia lor părea să fi fost mai eficientă. Au avut cantități mult mai mici de celule canceroase rămase în organism după tratament, ceea ce este un predictor puternic al recidivelor viitoare.

Angie a terminat tratamentul în iunie 2020, la puțin mai mult de 2 ani de la primul diagnostic. Ea a spus că acum nu are cancer și că îngrijirea ei a fost redusă la controale lunare. Angie, studentă de liceu, a fost fericită să revină la baschet și plănuiește să studieze pentru a deveni asistentă.

„Am crezut că este o idee bună”, a spus Angie despre studiu. „Nu știam la ce să mă aștept. Am crezut că va fi cu totul altceva. Nu am tăiat nimic – doar mâncarea pe care am mâncat-o era diferită.”

Această nouă abordare a chimioterapiei oferă o alternativă valoroasă la abordarea obișnuită de adăugare a mai multor medicamente la doze mai mari, a declarat Lauren Teras, PhD, director științific al Cercetării Epidemiologice la Programul de Cercetare în Epidemiologie al Societății Americane de Cancer.

„În loc să creștem doza acestor substanțe chimice toxice despre care știm că sunt oribile pentru corpul tău în toate celelalte moduri, cu excepția faptului că sunt foarte eficiente în uciderea celulelor canceroase, haideți să facem ceva ce știm că este bun pentru organism și să vedem dacă putem ajuta. face-l mai eficient”, a remarcat ea.

Teras i-a plăcut că dieta și planurile de exerciții fizice au fost individualizate pentru fiecare dintre copii și a fost încurajat de rezultat, dar a adăugat că este nevoie de mai multe studii într-un grup mai mare. „Rezultatele lor au fost foarte promițătoare. Aș pune acest lucru în categoria „prudent optimist”.

Mai târziu în acest an, va începe un studiu mai amplu care implică copii cu leucemie în mai mult de 20 de spitale din Statele Unite, a spus Orgel. „Prima probă a depășit toate așteptările noastre, așa că suntem foarte încântați să lansăm următoarea probă mai târziu în acest an.”

Speranța este că această abordare ar putea ajuta, de asemenea, la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei la adulți și că este atât de simplă încât ar putea fi adoptată de orice spital, a remarcat el.

„Acesta este ceva pe care oamenii de oriunde îl pot face fără multe resurse”, a spus Orgel. „Nu trebuie să mergeți la un centru major de cancer pentru a adopta un plan de nutriție.”

Întârzierea pungii spinale poate reduce riscul de recidivă a leucemiei pediatrice

Începerea chimioterapiei cu câteva zile înainte de prima puncție lombară pentru diagnosticul și tratamentul leucemiei limfoblastice acute (ALL) poate reduce riscul de recădere a sistemului nervos central (SNC) la copii, potrivit unui studiu de la Spitalul de Cercetare pentru Copii St. Jude și colaboratori din China. ( Blood 2021; doi: 10.1182/blood.2020010438). Cercetarea sa concentrat asupra modului în care îngrijirea clinică, inclusiv disponibilitatea anesteziei intravenoase totale și citometria în flux a instrumentului de diagnostic, pot influența riscul de recidivă a SNC.

„Acest studiu a identificat factori care ne ajută să anticipăm și să gestionăm mai bine riscul de recădere a SNC, care vor fi folositori pentru tratarea TOȚI pacienții din întreaga lume, atât în ​​țările bogate în resurse, cât și în țările cu resurse limitate”, a spus autorul corespondent Ching-Hon Pui, MD, președinte. al Departamentului de Oncologie Sf. Iuda. Pui a fost pionier în tratamentul LLA pediatric, care a atins 94 la sută de supraviețuire pe termen lung pentru pacienții din St. Jude fără iradiere a creierului.

Supraviețuire îmbunătățită, riscul de recidivă rămâne

Studiul este cel mai mare de până acum pentru LLA pediatrică. Analiza a inclus 7.640 de copii și adolescenți înscriși într-un studiu clinic efectuat în 20 de spitale și centre medicale din China.

Protocolul de tratament a fost adaptat din studiile clinice recente din St. Jude. Pacienții au fost tratați în medii care au fost foarte diferite în ceea ce privește tehnologia disponibilă și resursele clinice. De exemplu, doar trei din cele 20 de centre medicale au oferit anestezie intravenoasă totală pentru copiii cărora li s-au efectuat punții spinale și doar două au avut citometrie în flux pentru a diagnostica celulele leucemice din lichidul cefalorahidian.

Rata de supraviețuire globală pe 5 ani a fost de 91% pentru pacienții studiului, iar rata de supraviețuire fără cancer a fost de 80%, o îmbunătățire dramatică față de studiile clinice anterioare din China. Dar 1,9% dintre pacienți au recidivat doar în SNC, iar la alți 2,7% dintre pacienți recidiva a inclus SNC.

Reducerea riscului de recidivă a SNC

Creșterea numărului de pacienți pediatrici cu LAL din întreaga lume care devin supraviețuitori pe termen lung necesită identificarea celor cu risc de recidivă a SNC și prevenirea acesteia, împreună cu îmbunătățirea calității vieții lor, a spus Pui.

Factorii asociați cu recidiva SNC includ următorii:

  • Momentul tratamentului: Pacienții din acest studiu au început tratamentul cu dexametazonă cu câteva zile înainte de prima puncție lombară pentru terapie intratecală. Acest tratament inițial a redus celulele leucemice din sânge și din sistemul nervos central, ceea ce a redus riscul de a introduce celule canceroase în lichidul cefalorahidian în timpul punților spinali ulterioare.
  • Anestezia intravenoasă totală: studiile au arătat că anestezia intravenoasă totală a redus riscul de sângerare în timpul puncțiilor coloanei vertebrale (puncții lombare traumatice) și a optimizat administrarea medicamentului în timpul terapiei intratecale. În acest studiu, recăderea sistemului nervos central a fost mai mică la pacienții cărora li s-a administrat anestezie totală intravenoasă pentru pungii spinale pentru a oferi terapie intratecală.
  • Citometria în flux: în comparație cu examinarea microscopică convențională, analiza citometriei în flux permite un diagnostic mai precis al prezenței celulelor leucemice în lichidul cefalorahidian. Testul a fost asociat cu o recădere a SNC redusă, dar citometria în flux nu este disponibilă pe scară largă în SUA sau în alte țări. Citometria în flux a fost disponibilă doar în două dintre cele 20 de unități din acest studiu.

Antrodia cinnamomea este un medicament complementar potențial eficient pentru terapia adjuvantă împotriva cancerului de sân cu metastaze osoase

Abstract

Motivație:

Palbociclib (PAL) este un inhibitor selectiv de prim rang al kinazelor 4 dependente de ciclină (CDK4) și CDK6 și este indicat pentru tratamentul receptorului hormonal (HR)-pozitiv/receptor 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER2)- cancer de sân metastatic negativ (MBC) în combinație cu fulvestrant (FUL) la femeile aflate în postmenopauză. Antrodia cinnamomea (AC), o renumită medicină populară chineză din Taiwan, posedă numeroase capacități biologice, în special un efect antitumoral. Cu toate acestea, utilizarea clinică a AC ca medicină complementară combinată cu terapia adjuvantă este neexplorată. În acest raport de caz, am evaluat AC combinat cu PAL plus FUL pentru a reduce sarcina tumorală la un pacient cu MBC.

Preocupările pacientului:

O femeie slovenă diagnosticată cu metastaze osoase recidivante ale cancerului de sân (BC) nu a putut fi supusă unei intervenții chirurgicale și a refuzat radioterapie din cauza fricii de efecte secundare; se temea și de efectele secundare ale adjuvanților. Cu toate acestea, era dornică să trăiască cu o calitate înaltă a vieții.

Diagnostic:

Stadiul IV, BC HR-pozitiv/HER2-negativ cu recidiva metastazelor osoase.

Interventii:

După diagnosticul de recidivă a metastazelor osoase, a primit adjuvant cu PAL plus FUL. În plus, ea a ales să ia AC pe cale orală (10 g/zi).

Rezultate:

Durerea a fost în mare parte ameliorată, iar efectele secundare ale terapiei adjuvante s-au redus. Imagistica prin rezonanță magnetică a evidențiat reducerea dimensiunii tumorii la a cincea lună de terapie adjuvantă plus AC. După 14 luni de terapie adjuvantă plus AC, s-a constatat că tumorile de la vertebrele toracice T1 și T3 s-au micșorat de la 35,2 și 12,0 mm la 28,1 și, respectiv, 9,9 mm. În mod remarcabil, nu au fost observate alte metastaze.

Lecții:

Conform datelor de testare a celulelor tumorale circulante (CTC), AC a avut o eficacitate antitumorală mai bună asupra celulelor tumorale active decât PAL plus FUL. Astfel, AC ar putea fi un medicament complementar eficient pentru terapia adjuvantă la pacienții cu MBC HR-pozitiv/HER2-negativ. În mod interesant, s-a observat creșterea continuă a antigenului carcinom 15-3 și a nivelurilor de lactat dehidrogenază, dar scăderea nivelurilor de fosfatază alcalină, ceea ce poate indica eficacitatea puternică a tratamentului care are ca rezultat moartea masivă a celulelor tumorale. Testul CTC poate fi o abordare sensibilă pentru a monitoriza progresia BC și, ulterior, pentru a evalua eficiența terapiei.

Medicină (Baltimore). 2 iulie 2020; 99(27): e20808.

Publicat online 2 iul 2020. doi:  10.1097/MD.0000000000020808

PMCID: PMC7337546 PMID: 32629666

Huei Long , PhD, Chi-Tan Hu , MD, b, c Vesna Prijatelj , PhD, d și Ching-Feng Weng , PhD e, f, ∗Editor de monitorizare: Maya Saranathan.

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

1. Introducere

Cancerul de sân (BC) este cancerul cel mai frecvent diagnosticat și principala cauză de deces prin cancer în rândul femeilor. Au existat aproximativ 2,1 milioane de cazuri nou diagnosticate de BC la femei în 2018, reprezentând aproape 1 din 4 cazuri de cancer în rândul femeilor din întreaga lume. 1 ] Osul este cel mai frecvent loc de metastază la pacienții cu BC, până la 75% dintre pacienții cu stadiul IV BC dezvoltând metastaze scheletice. 2 ] Supraviețuirea globală mediană (SG) la pacienții cu BC și metastaze osoase pe baza diagnosticului axilar este de 5,62 ani. 3 ]Din punct de vedere clinic, terapia endocrină este opțiunea de tratament de primă linie preferată pentru cancerul de sân metastatic (MBC) cu receptori hormonali (HR) pozitiv/factor de creștere epidermic uman receptor 2 (HER2). 4 ] Palbociclib (PAL), un inhibitor oral al kinazelor dependente de ciclină (CDK4/6), este un medicament de primă clasă, indicat pentru tratamentul HR-pozitiv/HER2-negativ avansat sau MBC în combinație cu fulvestrant ( FUL) la femeile aflate în postmenopauză, deoarece combinația PAL cu FUL a dus la un rezultat superior decât FUL singur. 5 , 6 ]O analiză prespecificată a OS cu PAL și FUL în BC avansat a concluzionat că tratamentul cu PAL-FUL a dus la un OS mai mare decât tratamentul cu placebo-FUL. Cu toate acestea, diferențele de OS între toate registrele de studii nu au fost semnificative. 7 ]

Pentru managementul pacienților cu BC, un biomarker sensibil și specific este util pentru depistarea precoce a bolii sau pentru determinarea poverii tumorale. Utilizarea analizelor de sânge de rutină, care implică, de exemplu, măsurători ale nivelului de lactat dehidrogenază (LDH) seric, deoarece este cel mai apropiat biomarker predictiv de prognostic, ar putea duce la o strategie specifică de predicție a BC fără a crește costul planului de diagnostic. Nivelul crescut de LDH este cauzat de necesitatea de glicoliză metabolică și anaerobă a celulelor maligne sau de distrugerea țesuturilor sau a celulelor tumorale, iar diferențele dintre nivelurile de LDH pot fi folosite pentru a distinge între neoplasmele benigne și maligne ale sânului în comparație între ele. precum și controale sănătoase. 8 ]Nivelurile ridicate pre-tratament atât ale fosfatazei alcaline (ALP) cât și ale LDH sunt asociate semnificativ cu scăderea supraviețuirii fără boală și a OS în BC triplu negativ. 9 ] Un studiu retrospectiv a arătat că LDH pre-tratament ridicat sau ambele niveluri ALP și LDH sau niveluri stabil ridicate de LDH în timpul tratamentului de primă linie sunt factori de prognostic negativi și independenți la pacienții cu MBC. 10 ] Antigenul de carcinom (CA15-3) este un biomarker predictiv mai bun al recurenței BC decât ALP, dar utilizarea ambilor biomarkeri împreună poate oferi un indicator timpuriu și mai bun al recurenței. 11 ]Mai mult, un studiu clinic a sugerat că celulele tumorale circulante (CTC) sunt un marker de prognostic independent și valoros din punct de vedere clinic la pacienții nou diagnosticați cu MBC și pot fi studiate ca un model unic pentru a dezvolta tratamente personalizate pentru pacienții cu MBC. 12 ]

Antrodia cinnamomea (AC) este o ciupercă medicinală pe care aborigenii taiwanezi o foloseau pe scară largă pentru tratarea bolilor hepatice și pentru protejarea ficatului de intoxicația cu alimente și medicamente. Este, de asemenea, un medicament popular chinezesc binecunoscut în Taiwan pentru protecția împotriva diverselor afecțiuni legate de sănătate. AC posedă numeroase proprietăți medicinale, în special efecte antitumorale. Studiile cumulate in vitro și in vivo ale activităților biologice ale AC, cum ar fi promovarea apoptozei sau autofagiei și stoparea ciclului celular, anti-migrație, anti-angiogeneză și antiinflamație, au demonstrat că efectele sale anticancerigene rezultă din sinergia diverselor compuși bioactivi, fiecare compus fiind responsabil pentru ținta sa specifică sau pentru modularea căilor de semnalizare specifice. 13 ]Cu toate acestea, studiile clinice ale AC, precum și investigațiile privind rolul medicinei complementare în îmbunătățirea terapiei PAL plus FUL sunt neexplorate. În acest raport de caz, am demonstrat că AC a îmbunătățit efectele terapeutice ale PAL plus FUL și a îmbunătățit rezultatele clinice la un pacient cu MBC HR-pozitiv/HER2-negativ. În plus, în timpul perioadei de tratament au fost observate simultan modificări ale nivelurilor biomarkerilor legați de cancer CA15-3, LDH și ALP.Mergi la:

2. Raport de caz

Pacienta și-a dat consimțământul informat pentru includere înainte de a participa la acest studiu. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de Comitetul de etică în cercetare al Spitalului Hualien Tzu Chi, Fundația medicală budistă Tzu Chi (cod de aprobare a raportului de caz: CR108-06).

În aprilie 2012, o femeie în vârstă de 50 de ani a suferit o mamografie regulată, care a evidențiat o tumoare (24 x 23 x 21 mm) în cadranul exterior superior al sânului drept. O biopsie chirurgicală a evidențiat carcinom ductal invaziv multifocal. Tumora a fost clasificată ca T0N0M0 (stadiul II, ER 100%, PR 90% pozitiv, HER2 negativ). Toate rezultatele testelor de sânge și markeri tumorali (antigen carcinoembrionar [CEA] și antigen de carcinom 15-3 [CA15-3]) au fost în intervalul normal. În mai 2012, a fost efectuată o tumorectomie pentru a se asigura că nu există metastaze ganglionare. Ea a primit inițial 22 x 2 radiații gri (Gy), precum și 5 x 2 Gy în septembrie 2012. A refuzat terapia adjuvantă cu tamoxifen din cauza antecedentelor de endometrioză și a fost urmărită în mod regulat doar pe baza mamografiei și a rezultatelor testelor de laborator și markeri tumorali. .Pe baza acestor urmăriri nu au existat semne de progresie a bolii.

În septembrie 2016, ea a suferit tomografie computerizată (CT) și imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) a coloanei vertebrale din cauza durerii intense la brațul stâng. Examenul RMN a evidențiat metastaze la C7-T1. Cu toate acestea, nu au fost observate metastaze la alte organe sau oase. În plus, rezultatele testelor de sânge și nivelul CA15-3 au fost încă în limitele normale. În octombrie 2016, a fost efectuată rezecția C7-T1 implicată și plasarea unui implant de titan (C6-T2). Ea a refuzat din nou terapia adjuvantă, deoarece liniile directoare pentru diagnosticul și tratamentul BC nu au satisfăcut pacienta. Prin urmare, ea a decis să caute abordări alternative pentru diagnostic și tratament. Timp de 6 luni, din octombrie 2016 până în martie 2017, a luat 4 g de AC cultivat în vase (Longs Biotech Co. Ltd., Hualien, Taiwan) o dată pe zi pentru afecțiunile ei legate de sănătate.Starea pacientului a fost urmărită în mod regulat pe baza CT și RMN în mai și iunie 2017. În iulie 2017, nivelul CA15-3 era încă în intervalul normal. Cu toate acestea, nivelul markerului tumoral CEA a crescut (4,6 μg/L) dincolo de limita superioară (4,0 μg/L).

În februarie 2018, ea a suferit din nou RMN-ul coloanei cervicale din cauza durerii proeminente la brațul drept din cauza compresiei măduvei spinării. Raportul RMN a evidențiat metastaze osoase care implică o tumoare (35,2 mm în dimensiunea cea mai mare) pe partea stângă a procesului transversal C7-T2 și lamina și o altă tumoră (12,0 mm în dimensiunea cea mai mare) pe partea dreaptă a corpului vertebral T3 și lamina. Pacientul a refuzat radioterapie din cauza fricii de efecte secundare. În martie 2018, a fost inițiată terapia adjuvantă cu 500 mg FUL și 125 mg PAL. Ea a fost urmată de CT și RMN în aprilie 2018. Nu a fost observată nicio progresie ulterioară.

Ea a avut efecte secundare proeminente în prima săptămână după administrarea FUL, inclusiv dureri de spate, dureri articulare și musculare, dureri la picioare, o senzație de arsură la locul operației de pe gât, o senzație de arsură în partea inferioară a stomacului, înroșire și slăbiciune. . Tremuratul mâinilor dimineața a făcut-o foarte deprimată. Ea a avut, de asemenea, efecte secundare vizibile după administrarea PAL, cum ar fi anemie, neuropatie, sângerare a gingiilor, subțierea sau căderea părului, dificultăți de respirație și uneori o creștere a frecvenței cardiace. Au fost observate niveluri crescute ale enzimei hepatice alanin transaminaze (ALT) din cauza toxicității hepatice cauzate de administrarea FUL. Disfuncții ale sistemului sanguin și limfatic, cum ar fi trombocitopenia, neutropenia, leucopenia și anemia și disfuncțiile sistemului imunitar, cum ar fi reacțiile de hipersensibilitate,cauzate de administrarea FUL și PAL au fost de asemenea observate.

Datorită efectelor secundare ale PAL plus FUL, pacientul a încercat să caute un rezultat clinic mai bun, cum ar fi o îmbunătățire a calității vieții și beneficii de siguranță. În aprilie 2018, a început să ia 4 g de AC zilnic, iar funcțiile hepatice s-au îmbunătățit (Fig.​(Fig.1).1). Pentru a căuta rezultate clinice mai bune, cum ar fi îmbunătățiri ale OS și efectul anticancerigen, din mai până în noiembrie 2018, ea a continuat să ia 10 g de AC zilnic. Funcția renală este indicată în mod normal de nivelurile serice ale creatininei, care au rămas în limite normale (Fig.​(Fig.2)2), la fel ca și funcțiile ei hepatice (Fig. ​(Fig.1).1). CA15-3 și CEA au fost reduse în timpul perioadei de tratament (Fig.​(Fig.3).3). Numărul de limfocite și neutrofile a revenit la niveluri normale în perioadele în care administrarea de PAL a fost întreruptă sau doza a fost redusă (Fig.​(Fig.4).4). În iunie 2018, eficiența terapiei a fost evaluată pe baza testului enzimei alfa-N-acetilgalactosaminidazei (nagalaza) într-un laborator din Belgia. Rezultatele nu au arătat nicio activitate a celulelor canceroase.figura 1

Evaluarea funcției hepatice a pacientului cu cancer de sân (BC) în timpul perioadei de terapie adjuvantă și Antrodia cinnamomea (AC). Funcția hepatică a pacientului BC în această perioadă a fost normală, așa cum este indicat de nivelurile de alanin transaminaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) și gamma-glutamiltransferaze (γ-GT) care au fost în limite normale. AC a protejat ficatul de toxicitatea hepatică a terapiei adjuvante. AC = Antrodia cinnamomea, ALT = alanin transaminaza, AST = aspartat aminotransferaza, BC = cancer mamar, FUL = Fulvestrant, PAL = Palbociclib, γ-GT = gama-glutamiltransferaza.Figura 2

Modificări ale creatininei serice și ale fosfatului anorganic în timpul terapiei adjuvante plus Antrodia cinnamomea (AC). Funcția renală a pacientului cu cancer de sân în perioada terapiei adjuvante plus AC a fost normală, așa cum este indicat de nivelurile de creatinine serice și de fosfat anorganic, care s-au încadrat în limite normale. AC =   Antrodia cinnamomea, FUL = fulvestrant, PAL = palbociclib.Figura 3

Modificări ale nivelurilor biomarkerilor cancerului în timpul perioadei de terapie adjuvantă plus Antrodia cinnamomea (AC). Nivelurile de antigen carcinoembrionar (CEA) și antigen de carcinom 15-3 (CA15-3) s-au încadrat în limite normale și au arătat o tendință de scădere în timpul perioadei de terapie adjuvantă plus AC. Creșterea neobișnuit de mică a benzii de CA15-3, dar scăderea fosfatazei alcaline (ALP) poate indica eficacitatea puternică a tratamentului care duce la moartea continuă și masivă a celulelor tumorale. AC =  Antrodia cinnamomea, CA15-3 = antigen de carcinom 15-3, CEA = antigen carcinoembrionar, FUL = Fulvestrant, PAL = Palbociclib.Figura 4

Constatări hematologice în perioada terapiei adjuvante plus Antrodia cinnamomea (AC). AC ameliorează mielosupresia terapiei adjuvante la doze de Palbociclib (PAL) mai mici de 100 mg. Viteza de sedimentare a eritrocitelor (SR) a scăzut în limitele normale atunci când pacientul a primit terapie adjuvantă plus 10 g AC pe zi. AC =  Antrodia cinnamomea, FUL = fulvestrant, PAL = palbociclib, SR = viteza de sedimentare.

În august 2018, RMN-ul de urmărire al coloanei cervicale a arătat că tumorile s-au micșorat. În septembrie 2018, dozele terapiei adjuvante au fost reduse (FUL de la 500 la 250 mg și PAL de la 125 la 75 mg) din cauza efectelor secundare. Gradul acelor efecte adverse datorate mielosupresiei a scăzut pe măsură ce doza s-a redus, dar tot nu s-au încadrat în intervalul normal.

În noiembrie 2018, CT toracic și abdomen nu a evidențiat nicio tumoră. În comparație cu constatările anterioare la examenul RMN din februarie 2018, examenul RMN din mai 2019 a arătat că metastazele din partea stângă a C7-T2 au fost reduse. A rămas doar o tumoră micșorată pe partea stângă a T1, care a fost redusă în cea mai mare dimensiune de la 35,2 la 28,1 mm. Tumora de pe partea dreaptă a corpului vertebral T3 s-a micșorat, de asemenea, de la 12,0 la 9,9 mm (Fig.​(Fig.5).5). În plus, o scanare osoasă din iunie 2019 nu a evidențiat nicio metastază osoasă în întregul corp.Figura 5

Imagistica prin rezonanță magnetică a pacientului cu cancer de sân cu recidivă a metastazelor osoase în februarie 2018 și în urmărire în mai 2019. Tumora de pe partea stângă a T1 vertebrală s-a micșorat de la 35,2 la 28,1 mm. Un altul din partea dreaptă a vertebrelor T3 s-a micșorat de la 12,0 la 9,9 mm. Săgeata indică tumora.

În examinarea ulterioară, am efectuat mai multe teste pentru a evalua eficacitatea terapiei combinate (adjuvant și AC). Din octombrie până în noiembrie 2018, testul CTC a arătat că numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut de aproape 4 ori (de la 20 la 5,75 milioane) cu terapia endocrină (FUL 250 mg cu 75 mg PAL) plus 10 g AC pe zi. Reducerea vitalității in vitro în raport cu concentrația și timpul cu concentrații euterapeutice de 75 mg PAL și 10 g AC a fost de 15%, respectiv 75%. Rezultatul ideal este o reducere cu 100% a culturii celulare pe termen scurt.

Prin urmare, am procedat la verificarea influenței a 75 mg PAL și 10 g AC in vivo. Din noiembrie 2018 până în ianuarie 2019, pacientului i s-au administrat doar 250 mg FUL plus 75 mg PAL fără AC. În februarie 2019, testul CTC a arătat că numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut de la 5,75 la 5,5 milioane. În comparație cu descoperirile anterioare din noiembrie 2018, numărul de celule tumorale potențiale s-a schimbat doar marginal. Din februarie 2019, pacientul a încetat utilizarea PAL și i s-a administrat din nou doar 250 mg FUL plus 10 g AC. În aprilie 2019, testul CTC a arătat că numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut de la 5,5 la 2,75 milioane. Numărul de celule tumorale potențiale a scăzut de 2 ori în comparație cu constatările anterioare din februarie 2019. În mod semnificativ,datele au indicat clar că AC a avut o influență incredibilă asupra celulelor canceroase în doar 2 luni. În următoarele 3 luni, pacientul a continuat cu administrarea a 250 mg FUL plus 10 g AC pe zi. În iulie 2019, numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut continuu de la 2,75 la 0,25 milioane. În comparație cu descoperirile anterioare din aprilie 2019, numărul de celule tumorale potențiale a scăzut de 11 ori (Fig.​(Fig.66).Figura 6

Analiza celulelor tumorale circulante (CTC) a relevat influența diferitelor combinații de fulvestrant (FUL) (250 mg), palbociclib (PAL) (75 mg) și Antrodia cinnamomea (AC) (10 g pe zi) asupra cancerului de sân. Numărul de CTC a scăzut semnificativ atunci când pacientul a primit terapie adjuvantă plus AC 10 g pe zi. După oprirea AC în iulie 2019, a existat o creștere semnificativă a numărului CTC. Pe o perioadă de 2 luni, după reînceperea administrării AC și continuarea terapiei FUL, am observat din nou niveluri reduse de CTC. AC =  Antrodia cinnamomea, CTC = celule tumorale circulante, FUL = Fulvestrant, PAL = Palbociclib.

În august 2019, pacientul a încetat să mai ia AC și i s-a administrat doar 250 mg FUL. Testul CTC din octombrie 2019 a arătat că numărul de celule tumorale potențiale în circulație a crescut de 18 ori (de la 0,25 la 4,5 milioane). Ea a început imediat să ia AC din nou mult timp cu 250 mg FUL. În decembrie 2019, numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut din nou de la 4,5 la 1 milion. Numărul de celule tumorale potențiale a scăzut de peste 4 ori în comparație cu constatările anterioare din octombrie 2019. Acest lucru a arătat că AC poate fi mai eficient decât terapia adjuvantă cu PAL plus FUL asupra potențialelor celule tumorale.Mergi la:

3. Discuție

Pacientul în acest caz a experimentat durere din 2 motive. Durerea severă s-a datorat compresiei măduvei spinării rezultată din 2 recidive ale metastazelor osoase. Durerea cauzată de metastazele osoase incurabile a afectat negativ mobilitatea, capacitatea de a îndeplini sarcinile zilnice, calitatea vieții și starea psihică a pacientului. În mod neașteptat, la a doua recidivă, durerea a fost ameliorată din cauza regresiei tumorale după ce pacientul a început să primească terapie adjuvantă plus AC. Conform examenului RMN, CT și scanarea osoasă a întregului corp, tumora a regresat și nu s-au găsit alte metastaze după diagnosticul inițial de recidivă a metastazelor osoase. Micșorarea tumorii ar putea fi neobișnuită pentru pacienții cărora li se administrează PAL plus FUL. Cu toate acestea, în acest caz, masa tumorală a pacientului s-a micșorat vizibil în timpul terapiei adjuvante plus AC (Fig.​(Fig.5)5) punct. Conform rezultatelor analizei CTC, PAL-FUL combinat cu AC a avut cea mai proeminentă și puternică influență asupra celulelor BC. În comparație cu influența numai PAL sau FUL, numărul de celule tumorale în circulație a fost redus semnificativ prin administrarea fiecaruia dintre cele 2 medicamente (PAL și FUL) sau a unui singur medicament (FUL) combinat cu AC (Fig.​(Fig.6).6). Implicația este că, deși pacientul urma o combinație de terapii, în cazul efectelor adverse ale PAL, FUL plus AC este o abordare alternativă bună.

Deoarece celulele maligne eliberează nagalază activă enzimatic, care determină o scădere a nivelurilor factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina GC pentru a promova imunodeficiența la pacienții cu cancer, nagalaza este un bun marker pentru monitorizarea eficacității terapiei pentru cancer. 14 ] În acest caz, rezultatele testului cu nagalase nu au arătat nicio activitate a celulelor canceroase la a treia lună de terapie adjuvantă plus AC. Între timp, nivelurile de CA15-3 și CEA au scăzut la valori normale (Fig.​(Fig.3).3). Anterior, un studiu clinic dublu-orb a evaluat efectele AC în combinație cu chimioterapie și a arătat că rata medie de supraviețuire la 6 luni nu a fost semnificativ diferită între grupurile AC și placebo din cauza tratamentului scurt de doar 30 de zile. 15 ] În acest caz, rezultatul testului cu nagalase și al examenului RMN de urmărire la a cincea lună de terapie adjuvantă plus AC au arătat că administrarea a 10 g AC pentru perioade mai lungi (peste 3 până la 5 luni) a fost mai benefică. pentru pacient în ceea ce privește regresia tumorii și rezultatele clinice.

Conform informațiilor publicate de Faslodex, frecvența reacțiilor adverse în ceea ce privește valorile crescute ale enzimelor hepatice (ALT, aspartat aminotransferazei (AST) și ALP) este foarte frecventă (≥1/10). În studiul PALOMA-3, multicentric, randomizat, controlat cu placebo, de fază III, creșterea ALT de orice grad a fost raportată la 5,8% (20/345) pacienți cărora li s-a administrat FUL în asociere cu PAL și la 3,5% (6/172) pacienți. primind FUL plus placebo. În cazul nostru, creșteri ale ALT aproape de limita superioară a normalului au fost observate în a optsprezecea zi de administrare a 500 mg FUL. După ce pacientul a început să ia AC, nivelurile de ALT, AST și γ-GT s-au redus semnificativ și au rămas în limite normale (Fig.​(Fig.1).1). Acest lucru a indicat că AC ar putea proteja împotriva leziunilor hepatice induse de medicamente cauzate de hepatotoxicitatea terapiei FUL plus PAL. În plus, reacții adverse, de exemplu , infecții, oboseală, greață, stomatită, diaree, vărsături, alopecie, erupții cutanate, scăderea apetitului și pirexie 16 ]s-a îmbunătățit și după ce pacientul a început să ia AC. Cu toate acestea, modalitățile hematologice adverse, cum ar fi neutropenia, leucopenia, anemia și trombocitopenia, nu s-au îmbunătățit semnificativ atunci când pacientul a primit o doză de 500 mg FUL plus 125 mg PAL. Efectele mielo-supresoare au fost în mod clar inversate atunci când administrarea PAL sau FUL a fost întreruptă sau doza redusă. Interesant este că numărul de limfocite și neutrofile a scăzut din cauza încetării administrării AC din noiembrie 2018 până în februarie 2019, chiar și la doze reduse de FUL (250 mg) singur sau cu PAL (75 mg) (Fig.​(Fig.44).

În general, creșterea persistentă a nivelurilor serice de LDH și ALP se găsește din cauza răspunsului slab la tratament, metastaze sau recidive. 17 ] Izoenzima scheletică își are originea în osteoblaste care eliberează cantități mari de enzimă atunci când are loc activitatea de reparare a osului, de exemplu, cu metastaze osoase. 11 ] Un studiu clinic a sugerat utilizarea ALP ca biomarker pentru a prezice pacienții cu sau fără recidivă în metastazele hepatice și osoase. 18 ] În cazul nostru, a fost observată o creștere persistentă a nivelurilor serice de LDH și ALP din cauza recidivei metastazelor osoase în februarie 2018 (Fig.​(Fig.7).7). În primul rând, ambele niveluri serice de LDH și ALP au scăzut foarte semnificativ după ce pacientul a început să primească terapie adjuvantă plus 4 g AC pe zi. Cu toate acestea, nivelul ALP a continuat să scadă, dar, în mod neobișnuit, nivelul LDH a început să crească atunci când pacientul a primit în continuare terapie adjuvantă plus 10 g AC pe zi. Conform rezultatului testului cu nagalase din a doua lună de terapie adjuvantă plus 10 g AC, nu a fost observată nicio activitate a celulelor canceroase, ceea ce indică faptul că nivelul în creștere al LDH se poate corela cu distrugerea masivă a celulelor tumorale, nu cu progresia ulterioară a cancerului. Între timp, nivelul de ALP a continuat să scadă, ceea ce indică faptul că progresia metastazelor osoase se poate opri treptat din cauza distrugerii celulelor tumorale. Această presupunere a fost confirmată și de imagistica RMN a reducerii dimensiunii tumorii în august 2018,la a cincea lună de terapie adjuvantă plus 10 g AC pe zi. O situație similară de creștere neobișnuită a nivelurilor de LDH a fost observată într-un studiu clinic realizat de Agrawal și colab. în 2016. Creșterea nivelurilor serice de LDH a fost găsită în prima săptămână după intervenție chirurgicală din cauza distrugerii radicale a celulelor canceroase, care a dus la eliberarea enzimei în circulaţie.17 ] Nivelul descendent continuu al ALP și nivelul în creștere continuă al LDH și-au inversat tendințele după reducerea dozei de PAL de la 100 la 75 mg. Nivelul crescut de ALP seric și nivelul descendent continuu al LDH pot implica faptul că creșterea osoasă și distrugerea celulelor tumorale au devenit mai moderate. Aici, ALP și LDH, atunci când sunt măsurate împreună, pot fi, de asemenea, utile și puternice în monitorizarea eficacității terapeutice la pacienții cu BC și metastaze osoase, în special atunci când terapia exercită o eficacitate terapeutică puternică care are ca rezultat creșterea neobișnuită a nivelurilor LDH.Figura 7

Modificări ale nivelurilor serice de fosfatază alcalină (ALP) și lactat dehidrogenază (LDH) în timpul perioadei de terapie adjuvantă plus Antrodia cinnamomea (AC). Creșterea continuă neobișnuită a nivelurilor de LDH, dar nivelurile descrescătoare ale ALP pot indica eficacitatea puternică a tratamentului care are ca rezultat moartea masivă și continuă a celulelor tumorale. AC =  Antrodia cinnamomea, ALP = fosfatază alcalină, FUL = fulvestrant, LDH = lactat dehidrogenază, PAL = palbociclib.

CA15-3 este un marker tumoral utilizat pentru a monitoriza eficacitatea terapeutică la pacienții cu BC. În cazul nostru, creșterea persistentă a nivelului seric de CA15-3 a fost observată și din cauza recidivei metastazelor osoase, deși alterarea a fost încă în intervalul normal (Fig.​(Fig.3).3). În schimb, nivelurile CEA au crescut până la 4,6 μg/L și au crescut peste limita superioară (4,0 μg/L) înainte ca recidiva metastazelor osoase să fie confirmată prin RMN în februarie 2018 (Fig.​(Fig.3),3), care este un marker mai sensibil decât CA15-3. În declinul continuu al CA15-3, creșterea benzii mici a CA15-3 a avut loc atunci când pacientul a primit terapie adjuvantă plus 10 g de AC zilnic. Acest lucru a indicat că a avut loc moartea masivă a țesuturilor sau a celulelor sau deteriorarea celulelor. RMN-ul coloanei cervicale la a cincea lună de terapie adjuvantă plus 10 g AC a arătat că tumorile s-au redus în dimensiune. Acest lucru ar putea susține că creșterea benzii mici a CA15-3 a fost cauzată de moartea masivă a celulelor BC. O altă dovadă care susține această presupunere este scăderea dramatică a numărului de CTC măsurată după a doua terapie adjuvantă plus 10 g AC (din octombrie până în noiembrie 2018) (Fig.​(Fig.66).

De ce s-a produs banda mică de creștere a nivelului CA15-3 odată ce pacientul a primit terapie adjuvantă plus 10 g de AC pe zi? Un studiu a arătat că autofagia celulelor BC T47D a fost observată in vitro după tratamentul cu extract etanolic de AC la o concentrație mai mare (50 μg/mL) datorită inhibării puternice a CDK2 și CDK4. 19 ] În plus, a fost observată inhibarea activității histon-deacetilazei după tratamentul cu extract etanolic de AC. 19 ]Un alt studiu a arătat că 50 μg/mL extract de etanol din corpurile fructifere AC care conțin 2 compuși majori (acid dehidrosulfurenic și acid dehidroeburicoic) a atenuat activitatea celulelor T47D BC prin dereglarea căii de semnalizare PI3K/Akt/mTOR și a mediatorilor cheie ai ciclului celular (inclusiv CDK 4). , CDK 6, ciclina B1, ciclina D3, proteina retinoblastomului (Rb) și Rb fosforilată) și inducerea apoptozei. 20 ] De fapt, există 2 componente majore, acidul dehidrosulfurenic și acidul dehidroeburicoic, în AC furnizat pacientului în acest raport de caz. 21 ]Deoarece PAL acționează, de asemenea, ca un inhibitor CDK4, suprimarea sinergică ar putea fi indus autofagie atunci când pacientul a primit terapie adjuvantă plus AC 10 g pe zi. Această suprimare sinergică poate explica de ce PAL-FUL combinat cu AC a arătat cea mai puternică influență asupra celulelor BC. În acest caz, creșterea neobișnuită a nivelurilor serice de CA15-3 și LDH poate fi cauzată de autofagia celulelor BC datorită suprimării sinergice a CDK4 în inhibitorul ciclinului D-CDK4/6 al căii CDK4-Rb. Cantități masive de celule BC deteriorate care eliberează CA15-3 și LDH se revarsă în circulație și, ulterior, au ca rezultat observarea nivelurilor crescute de CA15-3 și LDH. 11 ]Mergi la:

4. Concluzie

În acest caz, rezultatele analizei CTC, LDH, ALP și nivelurile CA15-3 și CT și RMN au demonstrat că AC are activitate anti-proliferativă împotriva BC, un efect sinergic citostatic cu terapia adjuvantă și atenuează efectele mielo-supresoare. Observarea creșterii neobișnuit de continuă a nivelurilor de CA15-3 și LDH, dar nivelurile descrescătoare ale ALP pot indica eficacitatea puternică a tratamentului care duce la moartea masivă a celulelor tumorale. Aceste efecte pot contribui la îmbunătățirea calității vieții și la supraviețuirea fără progresie la pacienții cu MBC. Rezultatele testelor CTC pot fi mai sensibile decât cele ale instrumentelor imagistice utilizate pentru a monitoriza progresia BC și, ulterior, pentru a evalua eficiența terapiei. În plus, siguranța AC este confirmată și prin observațiile funcțiilor hepatice și renale normale ale pacientului. Prin urmare,AC ar putea fi un medicament complementar puternic care promovează efectele terapeutice și îmbunătățește rezultatele terapiei adjuvante împotriva BC cu metastaze osoase. Pacienta MBC este încă în viață, cu o calitate înaltă a vieții până acum și vom urmări starea ei pentru cel puțin următorii 5 ani. Din cele mai bune cunoștințe, acesta este primul raport de caz care arată efectul de îmbunătățire și terapeutic al AC asupra terapiei adjuvante la un pacient cu MBC.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui Ming-Feng Li, director de imagistică abdominală, Departamentul de imagistică medicală (Spitalul general budist Tzu-Chi, Hualien, Taiwan) pentru comentariile referitoare la RMN și CT. De asemenea, le mulțumim lui Denny Roy, Senior Fellow și Supervizor al Programului de burse POSCO, Programul de cercetare și lui Steven Michael Taub, Consultant de cercetare (FBM UNIL, Lausanne, Elveția) pentru asistența acordată în revizuirea manuscrisului. Dorim să mulțumim Editage ( www.editage.com ) pentru editarea în limba engleză. Mulțumim doamnei Shu-Chuan Lin și doamnei Chiu-Mei Hsiang pentru asistența administrativă. Apreciem profund pacienta avansată BC (un prieten intim al primului autoare) pentru că a furnizat fișele și datele ei medicale.Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare: Ching-Feng Weng, Vesna Prijatelj.

Curatarea datelor: Vesna Prijatelj, Huei Long.

Ancheta: Chi-Tan Hu, Huei Long.

Metodologie: Vesna Prijatelj.

Redactare – schiță originală: Huei Long, Vesna Prijatelj.

Scriere – recenzie și editare: Chi-Tan Hu, Ching-Feng Weng.Mergi la:

Note de subsol

Abrevieri: AC = Antrodia cinnamomea, ALP = fosfatază alcalină, ALT = alanin transaminaza, AST = aspartat aminotransferaza, BC = cancer de sân, CA15-3 = antigen carcinom 15-3, CDK = kinaze dependente de ciclin, CEA = antigen carcinoembrionar, antigen embrionar = tomografie computerizată, CTC = celule tumorale circulante, FUL = Fulvestrant, Gy = gri, HER2 = receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman, HR = receptor hormonal, LDH = lactat dehidrogenază, MBC = cancer de sân metastatic, RMN = imagistica prin rezonanță magnetică, nagalază = alfa-N-acetilgalactosaminidază, OS = supraviețuire globală, PAL = palbociclib, Rb = proteină retinoblastom.

Cum să citez acest articol: Long H, Hu CT, Prijatelj V, Weng CF. Antrodia cinnamomea este un medicament complementar potențial eficient pentru terapia adjuvantă împotriva cancerului de sân cu metastaze osoase: raport de caz. Medicina . 2020;99:27(e20808).

Autorii nu au finanțare și conflicte de interese de dezvăluit.

Seturile de date generate în timpul și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.Mergi la:

Referințe

[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Statistici globale de cancer 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări . CA Cancer J Clin 2018; 68 :394–424. [ PubMed ] [ Google Scholar ][2] Brook N, Brook E, Dharmarajan A, et al. Metastaze osoase ale cancerului de sân: patogeneză și ținte terapeutice . Int J Biochem Cell Biol 2018; 96 :63–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ][3] Parkes A, Warneke CL, Clifton K, et al. Factori de prognostic la pacienții cu cancer de sân metastatic cu metastaze numai osoase . Oncolog 2018; 23 :1282–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][4] Cardoso F, Costa A, Norton L, et al. ESO-ESMO 2nd international consens guidelines for advanced mamar cancer (ABC2) . Ann Oncol 2014; 25 :1871–88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][5] Lu J. Palbociclib: un inhibitor de primă clasă CDK4/CDK6 pentru tratamentul cancerului de sân avansat cu receptori hormonali . J Hematol Oncol 2015; 8 : 98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][6] McShane TM, Wolfe TA, Ryan JC. Actualizări privind gestionarea cancerului de sân avansat cu terapia combinată cu palbociclib . Ther Adv Med Oncol 2018; 10 :1–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][7] Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Supraviețuirea globală cu palbociclib și fulvestrant în cancerul de sân avansat . N Engl J Med 2018; 379 :1926–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ][8] Khan N, Tyagi SP, Salahuddin A. Semnificația diagnostică și prognostică a colinesterazei serice și a lactat dehidrogenazei în cancerul de sân . Indian J Pathol Microbiol 1991; 34 :126–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ][9] Chen B, Dai D, Tang H și colab. Fosfataza alcalină serică pre-tratament și lactat dehidrogenază ca factori de prognostic în cancerul de sân triplu negativ . J Cancer 2016; 7 :2309–16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][10] Pelizzari G, Gerratana L, Basile D, et al. Rolul prognostic al fosfatazei alcaline (ALP) și al lactat dehidrogenazei (LDH) la pacienții cu cancer de sân metastatic (MBC): primele indicii pentru biomarkeri rentabili . J Clin Oncol 2018; 36 : Suppl 15 : e13079. [ Google Scholar ][11] Keshaviah A, Dellapasqua S, Rotmensz N, et al. CA15-3 și fosfataza alcalină ca predictori ai recidivei cancerului de sân: o analiză combinată a șapte studii internaționale de grup de studiu pentru cancerul de sân . Ann Oncol 2007; 18 :701–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ][12] Giuliano M, Giordano A, Jackson S, et al. Celulele tumorale circulante ca markeri prognostici și predictivi la pacienții cu cancer de sân metastatic care primesc tratament sistemic de primă linie . Breast Cancer Res 2011; 13 :R67. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][13] Geethangili M, Tzeng YM. Revizuirea efectelor farmacologice ale Antrodia camphorata și compușii săi bioactivi . Evid Based Complement Alternat Med 2011; 2011 :212641. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][14] Thyer L, Ward E, Smith R și colab. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina GC scade nivelurile de alfa-N-acetilgalactosaminidaza la pacientii cu cancer avansat . Oncoimunologie 2013; 2 :e25769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][15] Tsai MY, Hung YC, Chen YH, et al. Un studiu controlat randomizat preliminar al tratamentului pe termen scurt cu Antrodia cinnamomea combinat cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer avansat . BMC Complement Altern Med 2016; 16 :322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][16] Verma S, Bartlett CH, Schnell P, et al. Palbociclib în asociere cu fulvestrant la femeile cu cancer de sân metastatic avansat cu receptori hormonali pozitivi/HER2 negativ: analiză detaliată a siguranței dintr-un studiu de fază III multicentric, randomizat, controlat cu placebo (PALOMA-3) . Oncolog 2016; 21 :1165–75. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][17] Agrawal A, Gandhe MB, Gupta D și colab. Studiu preliminar asupra biomarkerului de prognostic al lactat dehidrogenazei serice (LDH) în carcinomul mamar . J Clin Diagn Res 2016; 10 :BC06–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][18] Crivellari D, Price KN, Hagen M, et al. Teste de rutină în timpul urmăririi pacienților după tratamentul primar pentru cancerul de sân operabil. International (Ludwig) Breast Cancer Study Group (IBCSG) . Ann Oncol 1995; 6 :769–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ][19] Chen YC, Liu YC, El-Shazly M, et al. Antrodia cinnamomea , o ciupercă medicinală prețuită, induce oprirea creșterii în celulele canceroase de sân, celulele T47D: apar noi mecanisme . Int J Mol Sci 2019; 20 :E833. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][20] Shang KM, Su TH, Lee WL, et al. Efect nou și perspective mecaniciste ale extractului de corp fructifer al ciupercii medicinale Antrodia cinnamomea împotriva cancerului de sân T47D . Fitomedicina 2017; 24 :39–48. [ PubMed ] [ Google Scholar ][21] Long H, Hu CT, Weng CF. Antrodia cinnamomea prelungește supraviețuirea la un pacient cu cancer pulmonar cu celule mici . Medicina (Kaunas) 2019; 55 :E640. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din Medicină sunt furnizate aici prin amabilitatea Wolters Kluwer Health

Impactul administrării intravenoase a vitaminei C în reducerea severității simptomelor la pacienții cu cancer mamar în timpul tratamentului

Editor de monitorizare: Alexander Muacevic și John R Adler

Farah Mansoor , Sham Kumar , Prashant Rai , Faryal Anees , Navneet Kaur , Arooj Devi , Besham Kumar , Muhammad Khizar Memon , 6 și Sidrah Khan 1Informații despre autor

1 Medicină internă, Centrul medical postuniversitar Jinnah, Karachi, PAK2 Medicină internă, Spitalul Civil Karachi, Karachi, PAK3 Obstetrică și ginecologie, Spitalul Universitar Agha Khan, Karachi, PAK4 Medicină internă, Institutul Adesh de Științe Medicale și Cercetare, Buchu Kalan, IND5 Oncologie, Colegiul de medicină Ghulam Muhammad Mahar, Sukkur, PAK6 Medicină internă, Universitatea Liaquat de Științe Medicale și ale Sănătății, Hyderabad, PAKAutorul corespunzator.Farah Mansoor moc.liamg@60roosnamharaf

 Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Renunțare

Abstract

Introducere

Medicina alternativă în timpul tratamentului este adesea utilizată pentru a îmbunătăți calitatea vieții (QoL). Femeile cu cancer mamar în stadiu incipient, în special cele care prezintă un nivel de calitate scăzut, sunt mai predispuse să opteze pentru medicina complementară. Acest studiu își propune să exploreze efectele exercitate de vitamina C intravenoasă (IVC) asupra simptomelor și evenimentelor adverse asociate tratamentului cancerului de sân.

Metode

Acest studiu intervențional monocentric, cu grup paralel, cu un singur orb, a fost realizat în secția de oncologie a unui spital de îngrijire terțiară din Pakistan. Pentru acest studiu, după ce s-a luat consimțământul informat, au fost incluși în studiu pacienții cu cancer de sân cu stadiile IIA-IIIb Uniunea pentru Controlul Internațional al Cancerului. Trei sute cincizeci (n = 350) de pacienți au fost randomizați în două grupuri la un raport de 1: 1. Grupul de studiu a fost randomizat pentru a primi 25 de grame pe săptămână de IVC la o rată de 15 grame pe oră timp de patru săptămâni în plus față de tratamentul lor curent standard, iar grupul de control a primit placebo (picurare salină normală cu eticheta eliminată) în plus față de curentul lor tratament standard.

Rezultate

La pacienții care au primit vitamina C intravenos IVC, a existat o scădere semnificativă a scorului mediu de severitate după 28 de zile pentru următoarele simptome: greață (2,65 ± 0,62 față de 2,59 ± 0,68; valoarea p: 0,0003), pierderea poftei de mâncare (2,26 ± 0,51 vs. 2,11 ± 0,52; valoarea p: 0,007), durerea tumorii (2,22 ± 0,45 vs. 1,99 ± 0,40, valoarea p: <0,0001), oboseala (3,11 ± 0,32 vs. 2,87 ± 0,29; valoarea p: <0,0001 ) și insomnie (2,59 ± 0,35 vs. 2,32 ± 0,36, valoarea p: <0,0001).

Concluzie

Studiul nostru a arătat îmbunătățirea scorului mediu de severitate al greaței, oboselii, durerii tumorale, pierderii poftei de mâncare și oboselii. De asemenea, sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pe termen lung ale IVC în gestionarea cancerului. Acest lucru va ajuta la încorporarea utilizării IVC în practica standard pentru a face călătoria de gestionare a cancerului confortabilă pentru pacienți.

Introducere

Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă întâlnită la femeile din întreaga lume [ 1 ]. Dintre toate cazurile de cancer raportate în întreaga lume, cancerul de sân reprezintă 23% din toate cazurile. În Pakistan, există o prevalență ridicată a cancerului de sân, aproximativ 90.000 de cazuri fiind diagnosticate anual și fiecare 1/9 de femei afectate [ 2 ]. Majoritatea pacienților prezintă o bucată de sân, scurgeri mamelonare, gropițe ale pielii și modificări ale dimensiunii sânului și / sau a unui plasture eczematos. Pacienții care prezintă boală avansată pot prezenta simptome de boală metastatică, cum ar fi dureri osoase, dispnee, icter și limfadenopatie [ 3 ]. Tratamentul cancerului de sân este asociat cu diferite reacții adverse frecvente, inclusiv greață, vărsături, durere, oboseală, insomnie și depresie [ 4]. Datorită efectelor adverse asociate tratamentului, calitatea vieții (QoL) este considerată o măsură a rezultatului bine acceptată pentru pacienții cu cancer [ 5 ]. Scăderea QoL legată de sănătate, secundară efectelor secundare ale chimioterapiei, poate duce la întreruperea timpurie a tratamentului la pacienți [ 6 ].

Medicina alternativă în timpul tratamentului este adesea utilizată pentru a îmbunătăți calitatea vietii QoL. Femeile cu cancer de sân în stadiu incipient, în special cele care prezintă un nivel de calitate scăzut, sunt mai predispuse să opteze pentru medicina complementară [ 7 ]. American Cancer Society a declarat că medicina sau metodele complementare sunt cele care sunt luate împreună cu regimul de tratament standard. Dacă sunt adoptate și controlate cu precauții, acestea ar putea avea ca rezultat provocarea ușurinței și îmbunătățirii [ 8]. Există mai multe opțiuni de tratament disponibile pentru pacienții cu cancer mamar. Una dintre modalitățile propuse pentru a completa tratamentul este doza mare de vitamina C intravenoasă (IVC). A demonstrat o îmbunătățire a QoL prin scăderea mai multor simptome stresante, inclusiv durerea și oboseala. Într-un studiu, pacienții cărora li s-au administrat doze mari de IVC, evaluați la intervale de două și patru săptămâni, au raportat o îmbunătățire a 46,7% și respectiv 60% a QOL9 ]. Acest studiu își propune să exploreze efectele exercitate de IVC la pacienții cu cancer mamar în timpul tratamentului lor. Dacă s-a dovedit eficient, acesta va oferi o opțiune de medicină complementară la prețuri reduse pentru a reduce evenimentele adverse asociate cu chimioterapia și radioterapia și pentru a îmbunătăți volumul de calitate la pacienții cu cancer de sân.Mergi la:

Materiale și metode

Acest studiu intervențional monocentru, cu grup paralel, unic orb, a fost realizat în secția de oncologie a unui spital de îngrijire terțiară din Pakistan din martie 2019 până în noiembrie 2019. Pentru acest studiu, după acordul informat, pacienții cu cancer de sân Controlul internațional al cancerului (UICC) etapele IIA-IIIb au fost incluse în studiu. Pacienții din stadiul I nu au fost incluși, deoarece intervenția chirurgicală este tratamentul principal pentru ei. Pacienții cu cancer în stadiul IV nu au fost înrolați, deoarece majoritatea pacienților se aflau în îngrijiri paliative. Pacienții au fost înrolați folosind eșantionare consecutivă convenabilă, fără probabilitate.

La momentul studiului, 441 de pacienți urmau tratament pentru cancerul de sân în secția de oncologie, dintre care 371 erau eligibili pentru studiu. Douăzeci și unu de pacienți au refuzat să dea consimțământul. Trei sute cincizeci de pacienți au fost randomizați în două grupuri folosind software-ul de randomizare online Research Randomizer ( https://www.randomizer.org /) la un raport de 1: 1. Grupul de studiu a fost randomizat pentru a primi 25 de grame pe săptămână de IVC la o rată de 15 grame pe oră timp de patru săptămâni, în plus față de tratamentul lor curent standard, iar grupul de control a primit placebo (picurare salină normală cu eticheta eliminată) în plus față de tratamentul standard actual. Tratamentul standard a inclus chimioterapia, radioterapia și terapia hormonală.

După înscriere și înregistrare, datele demografice ale pacientului, gradul de cancer și tratamentul curent au fost notate într-un chestionar auto-structurat. Severitatea următoarelor simptome a fost înregistrată folosind o scală analogă vizuală (VAS): diaree, greață, pierderea poftei de mâncare, vărsături, dureri tumorale, oboseală și tulburări de somn. VAS a avut o citire de la zero la patru; zero înseamnă că nu există simptome, în timp ce patru înseamnă simptome foarte severe. Chestionarul a fost explicat participanților, iar participanții au fost rugați să marcheze cea mai potrivită opțiune pentru fiecare simptom. Participanții au fost urmăriți timp de patru săptămâni și, la sfârșitul urmăririi, severitatea simptomelor a fost observată din nou prin VAS. În timpul urmăririi, doi pacienți au fost pierduți din fiecare grup. Un pacient a murit în grupul de studiu și doi pacienți au murit în grupul de control.O sută șaptezeci și doi de participanți au finalizat urmărirea în grupul de studiu și 171 de participanți au finalizat urmărirea în grupul de control. Numai participanții care au finalizat studiul au fost incluși în analiza finală.

Analiza statistică a fost făcută folosind pachetul statistic pentru științele sociale (SPSS v. 23.0) (IBM Corporation, Armonk, New York, SUA). Datele numerice au fost prezentate ca medie și deviație standard, în timp ce datele categorice au fost prezentate ca frecvență și procente. Valorile medii în ziua 0 și ziua 28 pentru ambele grupuri au fost comparate utilizând testul t dependent. Valoarea P mai mică de 0,05 a însemnat că diferența dintre intervenție și grupul de control este semnificativă, iar ipoteza nulă nu este validă.Mergi la:

Rezultate

Vârsta medie a participanților la studiu și a grupului de control a fost de 57 ± 9 ani și respectiv 58 ± 9 ani. Ambele grupuri au fost, de asemenea, comparabile în ceea ce privește stadiul cancerului și tratamentul (Tabel​(Tabelul 11).

tabelul 1

O analiză comparativă a ambelor grupuri pe baza stadializării și tratamentului cancerului

CaracteristiciGrup de studiu (n = 172)Grup de control (n = 171)Valoare p
Vârsta medie (ani)57 ± 958 ± 90,3
Etapele Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului (UICC)
IIa98 (56,98%)91 (53,22%)  0,87
IIb35 (20,35%)40 (23,29%)
IIIb27 (15,70%)29 (19,96%)
IIIb12 (6,98%)11 (6,43%)
Tratament
Chimioterapie131 (76,16%)127 (74,27%)0,68
Radioterapie51 (29,65%)48 (28,07%)0,74
Terapia hormonală32 (18,60%)36 (21,05%)0,56

La pacienții care au primit IVC, a existat o scădere semnificativă a scorului mediu de severitate după 28 de zile pentru următoarele simptome: greață (2,65 ± 0,62 față de 2,59 ± 0,68; valoare p: 0,0003), pierderea poftei de mâncare (2,26 ± 0,51 vs. 2.11 ± 0.52; valoarea p: 0.007), durerea tumorii (2.22 ± 0.45 vs. 1.99 ± 0.40, valoarea p: <0.0001 *), oboseala (3.11 ± 0.32 vs. 2.87 ± 0.29; valoarea p: <0.0001 *) și insomnie (2,59 ± 0,35 vs. 2,32 ± 0,36, valoarea p: <0,0001). Nu a existat nicio diferență în scorul mediu de severitate al oricărui simptom în grupul placebo (Tabel​(Masa 22).

tabel 2

Analiza modificării severității simptomelor după tratamentul IVC folosind scorul VAS

IVC, vitamina C intravenoasă; VAS, scară analogică vizuală

*: Semnificativ

SimptomeGrup de studiuGrupul de control
Ziua 0 Scorul mediu VASZiua 28 Scorul mediu VASValoare pZiua 0 Scorul mediu VASZiua 28 Scorul mediu VASValoare p
Diaree2,65 ± 0,622,59 ± 0,680,392,51 ± 0,552,58 ± 0,500,2
Greaţă3,01 ± 0,622,78 ± 0,540,0003 *2,98 ± 0,552,92 ± 0,520,3
Pierderea poftei de mâncare2,26 ± 0,512,11 ± 0,520,007 *2,41 ± 0,622,47 ± 0,540,34
Vărsături2,87 ± 0,562,77 ± 0,500,082,81 ± 0,412,86 ± 0,340,22
Durerea tumorală2,22 ± 0,451,99 ± 0,40<0,0001 *2,31 ± 0,472,40 ± 0,460,07
Oboseală3,11 ± 0,322,87 ± 0,29<0,0001 *3,08 ± 0,403,09 ± 0,440,82
Insomnie2,59 ± 0,352,32 ± 0,36<0,0001 *2,62 ± 0,422,59 ± 0,440,51

Mergi la:

Discuţie

Deși rolul de vitamina C si alti antioxidanti ca un tratament complementar în managementul cancerului a fost de interes deosebit pentru oamenii de știință, există literatură limitate cu privire la utilizarea sa practică și efectele clinice la om, in special la cei cu cancer de san [ de 10 – de 12]. Studiul nostru a urmărit să umple acest gol în cunoștințe și a încercat să adauge la rezerva de dovezi rare, explorând rolul IVC în îmbunătățirea QoL la pacienții cu cancer de sân. Am constatat că vitamina C joacă un rol benefic în ameliorarea simptomelor care apar fie ca efecte secundare ale terapiei adjuvante standard, fie de cancerul însuși. În eșantionul nostru, majoritatea pacienților aparțineau stadiului IIa UICC pentru cancer de sân, aproape 75% dintre pacienți urmând chimioterapie. Randomizarea nu a condus la nicio diferență semnificativă în caracteristicile inițiale ale pacienților care au primit IVC și ale celor din grupul de control. Rezultatele arată că administrarea pe săptămână a 25 de grame de IVC a îmbunătățit scorurile VAS medii pentru toate simptomele la 28 de zile după inițierea vitaminei C. Cu toate acestea, s-au observat îmbunătățiri semnificative în special la simptomele legate de tractul gastro-intestinal,cum ar fi greața și apetitul, simptome sistemice și neuronale, cum ar fi durerea tumorală, oboseala și insomnia. Pacienții din grupul de tratament nu au raportat efecte secundare noi după inițierea IVC.

Rezultatele studiului curent par a fi în concordanță cu rezultatele unei mână de studii publicate anterior pe această temă [ 12 – 15 ]. Un studiu realizat în Coreea la pacienții cu cancer în stadiu terminal (inclusiv cancerul de sân) a raportat că IVC a îmbunătățit semnificativ funcția fizică, emoțională și cognitivă, precum și a ameliorat simptomele de greață, vărsături și oboseală și a îmbunătățit apetitul [ 13 ]. Rezultate similare s-au găsit într-un studiu german efectuat la pacienții cu cancer mamar în care administrarea a 7,5 grame de IVC la pacienți a îmbunătățit semnificativ greața, pierderea poftei de mâncare, oboseala, amețeala, tulburările de somn, depresia și diateza hemoragică [ 14]]. Rezultate consecvente au fost, de asemenea, observate într-un raport de caz al unei femei cu cancer mamar recurent care a primit chimioterapie o dată pe săptămână. S-a constatat că administrarea de două ori pe săptămână a 50 de grame de vitamina C a scăzut dramatic oboseala și insomnia, îmbunătățind în același timp funcționarea cognitivă [ 15 ]. În comparație cu studiul nostru, niciunul dintre aceste studii nu a raportat efecte secundare ale administrării IV a vitaminei C. În ciuda diferenței în dozele de vitamina C în diferite studii, rezultatele au rămas constant pozitive și au susținut rolul administrării vitaminei C pentru ameliorarea de simptome la pacienții cu cancer mamar. 

Rolul vitaminei C în reducerea simptomelor la pacienții cu cancer poate fi explicat prin proprietățile sale antioxidante. Este cunoscut faptul că radiatii si chimioterapie , impreuna cu tumora metabolismul celular stresul oxidativ creștere la pacienții cu cancer [ 14 – 18 ]. Acest stres este combătut de antioxidanții intrinseci ai corpului, inclusiv vitamina C [ 14 ]. Se vede că pacienții cu cancer au niveluri scăzute de vitamina C în corpul lor [ 19 ]. Acest lucru se datorează faptului că stresul oxidativ necontrolat în cancer duce la un consum ridicat de rezerve corporale intrinseci, care duce la epuizarea vitaminei C. Dacă nu este completat în mod corespunzător, această deficiență duce în cele din urmă la producerea fără opoziție a speciilor reactive de oxigen (ROS) [ 20 , 21]. Mucoasa intestinală și țesuturile neuronale, fiind cele mai sensibile la ROS, sunt afectate cel mai mult. Acest lucru duce la iritarea mucoasei tractului gastro-intestinal provocând simptome de greață, vărsături și pierderea poftei de mâncare. Iritația neuronală poate declanșa tulburări mentale, inclusiv insomnie, dureri tumorale și oboseală [ 14 , 22 , 23 ]. Astfel, reaprovizionarea rezervei intrinseci prin administrarea parenterală de vitamina C poate contribui la combaterea producției neopozitive de ROS și poate juca un rol vital în ameliorarea simptomatologiei cancerului și, prin urmare, a QoL la acești pacienți, după cum s-a dovedit în studiul nostru actual.

Studiul nostru are câteva limitări care trebuie evidențiate. Din cauza lipsei de resurse și a dificultăților în menținerea urmăririi, studiul nostru a evaluat doar efectele pe termen scurt ale IVC asupra QoL la pacienții cu cancer de sân. Deși eșantionarea convenabilă a fost utilizată pentru recrutarea participanților, alocarea pacienților la grupurile de tratament și control a fost randomizată pentru a minimiza riscul de prejudecată de selecție. Cei mai mulți participanți erau vârstnici și aparțineau etapei UICC IIa; prin urmare, generalizarea constatărilor actuale la toți pacienții cu cancer de sân trebuie făcută cu prudență. În ciuda limitărilor, studiul nostru se adaugă literaturii limitate cu privire la rolul vitaminei C parenteral la pacienții cu cancer mamar. Deoarece intervenția a fost condusă de medic, evită preocupările aderării pacientului la tratament și efectul său confuz asupra rezultatelor studiului.Utilizarea a 25 de grame de vitamina C în prezentul studiu este unică și nu a mai fost folosită până acum în celelalte studii, oferind astfel dovezi în sprijinul unei game de doze fără consecința efectelor secundare [13 – 15 ].Mergi la:

Concluzii

Studiul nostru a arătat îmbunătățirea scorului mediu de severitate al greaței, oboselii, durerii tumorale, pierderii poftei de mâncare și oboselii. Deși constatările noastre sugerează că vitamina C poate îmbunătăți semnificativ QoL la pacienții cu cancer de sân, sunt necesare mai multe studii cu o dimensiune mai mare a eșantionului și utilizarea diferitelor doze de vitamina C pentru a deduce cu încredere constatările tuturor pacienților cu cancer de sân și pentru a determina cea mai puternică doză, respectiv. De asemenea, sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pe termen lung ale vitaminei C în gestionarea cancerului. Acest lucru va ajuta la încorporarea utilizării vitaminei C în practica standard pentru a face călătoria de gestionare a cancerului confortabilă pentru pacienți.Mergi la:

Note

Conținutul publicat în Cureus este rezultatul experienței clinice și / sau al cercetărilor efectuate de persoane sau organizații independente. Cureus nu este responsabil pentru acuratețea științifică sau fiabilitatea datelor sau concluziilor publicate aici. Tot conținutul publicat în cadrul Cureus este destinat numai scopurilor educaționale, de cercetare și de referință. În plus, articolele publicate în cadrul Cureus nu trebuie considerate un substitut adecvat pentru sfatul unui profesionist calificat din domeniul sănătății. Nu ignorați sau evitați sfatul medicului profesionist din cauza conținutului publicat în cadrul Cureus.

Autorii au declarat că nu există interese concurente.Mergi la:

Etica umană

Consimțământul a fost obținut sau renunțat de toți participanții la acest studiu. Jinnah Post Graduate Medical Center a aprobat JPMC / 2019 / IRB / O-12Mergi la:

Etica animalelor

Subiecți cu animale: Toți autorii au confirmat că acest studiu nu a implicat subiecți sau țesuturi la animale.Mergi la:

Referințe

1. Modele de incidență, mortalitate și prevalență a cancerului pe cinci continente: definirea priorităților pentru reducerea disparităților de cancer în diferite regiuni geografice ale lumii. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. J Clin Oncol. 2006; 24 : 2137–2150. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Prevalența, factorii de risc și cunoașterea bolilor despre cancerul de sân în Pakistan. Asif HM, Sultana S, Akhtar N, Rehman JU, Rehman RU. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15 : 4411–4416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Prezentarea clinică și frecvența factorilor de risc la pacienții cu carcinom mamar din Pakistan. Memon ZA, Qurrat-ul-Ain Qurrat-ul-Ain, Khan R, Raza N, Noor T. Asian Pac J Cancer Prev. 2015; 16 : 7467–7472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Rezultatele calității vieții la pacienții cu cancer de sân. Paraskevi T. Oncol Rev. 2012; 6 : 0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Calitatea vieții și terapia sistemică adjuvantă pentru cancerul de sân în stadiu incipient. Grimison PS, Stockler MR. Expert Rev. Anticancer Ther. 2007; 7 : 1123–1134. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Rolul calității vieții legate de sănătate în întreruperea timpurie a chimioterapiei pentru cancerul de sân. Richardson LC, Wang W, Hartzema AG, Wagner S. Breast J. 2007; 13 : 581–587. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Utilizarea, cheltuielile și calitatea vieții medicamentelor complementare și alternative în stadiul incipient al cancerului de sân. Wyatt G, Sikorskii A, Wills CE, Su H. Nurs Res. 2010; 59 : 58–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Metode complementare și alternative și cancerul. [Apr; 2021]; https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/complementary-and-alternative-medicine/complementary-and-alternative-methods-and-cancer.html 20159. Doza mare de vitamina C intravenoasă îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Takahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Univers personalizat Med. 2012; 1 : 49-53. [ Google Scholar ]10. Impactul tratamentului complementar al pacienților cu cancer mamar cu extract de vasc standardizat în timpul îngrijirii ulterioare: un studiu de cohortă epidemiologic comparativ multicentric controlat. Beuth J, Schneider B, Schierholz JM. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18383896/ Anticancer Res. 2008; 28 : 523–527. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Remisiunea aparentă parțială a cancerului de sân la pacienții cu „risc ridicat” suplimentată cu antioxidanți nutriționali, acizi grași esențiali și coenzima Q10. Lockwood K, Moesgaard S, Hanioka T, Folkers K. Mol Aspects Med. 1994; 15 : 231-240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. De ce vitamina C ar putea fi un excelent remediu complementar la terapiile convenționale pentru cancerul de sân. Codini M. Int J Mol Sci. 2020; 21 : 8397. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Modificări ale calității vieții legate de sănătate a pacienților cu cancer terminal după administrarea de doze mari de vitamina C. Yeom CH, Jung GC, Song KJ. J Korean Med Sci. 2007; 22 : 7-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Administrarea intravenoasă de vitamina C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer mamar în timpul chimioterapiei / radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă retrospectiv, multicentric, epidemiologic în Germania. Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J. https://iv.iiarjournals.org/content/25/6/983.long . În Vivo. 2011; 25 : 983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Scutirea de efectele secundare ale chimioterapiei cancerului cu vitamina farmacologică C. Carr AC, Vissers MC, Cook J. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24481389/ NZ Med J. 2014; 127 : 66-70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Aporturile scăzute de vitamine antioxidante sunt asociate cu creșterea efectelor adverse ale chimioterapiei la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Kennedy DD, Tucker KL, Ladas ED, Rheingold SR, Blumberg J, Kelly KM. Sunt J Clin Nutr. 2004; 79 : 1029-1036. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Potențierea efectului terapeutic al metansulfonatului și protecția împotriva citotoxicității organelor acestuia de către vitamina C la șoareci cu carcinom ascit Ehrlich. el-Merzabani MM, el-Aaser AA, Osman AM, Ismael N, Abu el-Ela F. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2550606/ J Pharm Belg. 1989; 44 : 109–116. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Toxicitatea acidului ascorbic și a adriamicinei. Shimpo K, Nagatsu T, Yamada K și colab. Sunt J Clin Nutr. 1991; 54 : 1298–1301. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Evaluarea antioxidanților nonenzimatici din plasmă în etiologia cancerului de sân. Shah FD, Patel JB, Shukla SN, Shah PM, Patel PS. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19469632/ Asian Pac J Cancer Prev. 2009; 10 : 91–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Carotenoidele plasmatice pre-radioterapice și markerii stresului oxidativ sunt asociați cu supraviețuirea la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului: un studiu prospectiv. Sakhi AK, Russnes KM, Thoresen M, Bastani NE, Karlsen A, Smeland S, Blomhoff R. BMC Cancer. 2009; 9 : 458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Măsurători ale stării de stres oxidativ și a activității antioxidante la pacienții cu leucemie cronică. Al-Gayyar MM, Eissa LA, Rabie AM, El-Gayar AM. https://europepmc.org/article/med/17331345 . J Pharm Pharmacol. 2007; 59 : 409–417. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Starea antioxidantă a pacienților supuși iradierii totale a corpului. Chevion S, sau R, Berry EM. Biochem Mol Biol Int. 1999; 47 : 1019-1027. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Tulburarea depresivă majoră este însoțită de stres oxidativ: tratamentul antidepresiv pe termen scurt nu modifică sistemele oxidativ-antioxidante. Sarandol A, Sarandol E, Eker SS, Erdinc S, Vatansever E, Kirli S. Hum Psychopharmacol. 2007; 22 : 67–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Cureus sunt furnizate aici prin amabilitatea Cureus Inc.

Vaccinurile anti-COVID produc mutații mai periculoase? Iată dovezile prezentate de Dr. Joseph Mercola. Traducere integrală ActiveNews

Rezumat: Atunci când vaccinurile care nu asigură o imunitate robustă sunt utilizate în masă, acestea permit virusurilor să muteze în moduri potențial periculoase. Variante COVID cu un comportament semnificativ diferit au apărut de la jumătatea lunii decembrie 2020, dată care coincide cu lansarea primelor vaccinuri anti-COVID.

Deși au fost identificate variante în diferite zone înainte de introducerea vaccinurilor

în aceleași regiuni, producătorii de vaccinuri au desfășurat studii pe scară largă pe mii

de oameni din acele zone cu mult înainte ca vaccinurile să devină disponibile pentru public și

înainte ca variantele să fie detectate.

Vaccinurile COVID nu previn infectarea sau transmiterea, astfel, variantele create se vor răspândi în persoanele vaccinate. Această ipoteză a fost confirmată într-un studiu din 2015, care a arătat că o „vaccinare imperfectă poate spori transmiterea unor agenți patogeni extrem de virulenți”.

Cercetările arată că persoanele complet vaccinate care dezvoltă infecții cu varianta Delta au aceeași încărcătură virală ca a persoanelor nevaccinate infectate cu acest virus, prin urmare, ambele grupuri pot răspândi infecția în același grad.

Datele emise de Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor din SUA arată că 74% dintre infectările cu COVID-19 diagnosticate în Barnstable, Massachusetts, în perioada 6-25 iulie 2021, și 80% dintre cazurile spitalizate au fost printre persoanele complet vaccinate.

Vaccinările în masă împotriva COVID-19 vor favoriza apariția de mutații mai periculoase ale SARS-CoV-2? Într-un video postat de [canalul de Youtube] WhatsHerFace, se pune întrebarea de ce guvernul britanic achiziționează saci de cadavre în valoare de 6 milioane de lire sterline sau „depozite temporare” pentru acestea, chiar dacă oficialii guvernamentali anunță că rata actuală a vaccinării a „creat un scut de protecție” împotriva infecției [1].

Dacă este adevărat, de ce se așteaptă ei la un scenariu în care ar exista „morți în exces”, care ar necesita un număr masiv de astfel de saci? Acordul de achiziție va rămâne în vigoare pentru o perioadă de patru ani. Știe oare guvernul Regatului Unit ceva ce nu dorește să împărtășească publicului?

Au aruncat oare o privire asupra datelor științei actuale și și-au dat seama că vaccinarea în masă în timpul unei pandemii active poate favoriza apariția de mutații care să ocolească apărarea indusă de vaccin sau că serurile care modifică genele i-ar putea face pe cei vaccinați mai susceptibil la boli grave și la moarte printr-un mecanism cunoscut sub numele de potențierea dependentă de anticorpi (ADE) sau, printr-un termenul mai descriptiv, îmbunătățire paradoxală a imunității (PIE)?

De unde vin variantele și de ce acum?

WhatsHerFace menționează unele dintre răspunsurile date de cadre medicale pe rețelele de socializare când sunt întrebate de ce nu a apărut nicio variantă problematică în primul an, când nu erau disponibile vaccinurile anti-COVID, ci au început să apară după lansarea campaniilor de vaccinare în masă.

Potrivit unui astfel de răspuns, „supravegherea noastră era slabă la început și este nevoie de timp pentru ca variantele să apară, dar, odată ce apar, se răspândesc cu repeziciune”. Interesant este că, așa cum se arăta într-un articol din 15 februarie 2021 din publicațiaThe Conversation [2], variantele cu „comportament considerabil diferit” nu au apărut până la jumătatea lunii decembrie 2020, dată care se întâmplă să fie exact momentul când au fost administrate primele vaccinuri anti-COVID.

„Verificatorii de date” au încercat să nege orice legătură între lansările vaccinurilor pentru COVID și apariția variantelor, explicând că variantele au fost identificate în diferite zone înainte ca vaccinurile să fie introduse în aceleași regiuni. Totuși, după cum arată canalul WhatsHerFace, producătorii de vaccinuri au desfășurat studii pe scară largă în acele zone cu mult înainte ca vaccinurile să devină disponibile publicului.https://ecc654b9febfde2024ee63223a7b3d7b.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html

De exemplu, Pfizer a înscris [în studii] peste 46.000 de participanți în SUA, Argentina, Brazilia, Africa de Sud, Germania și Turcia [3], iar Oxford/AstraZeneca a injectat 23.000 de participanți în Marea Britanie, Brazilia și Africa de Sud.

„Este foarte interesant, pentru că vom descoperi că, de fapt, fiecare dintre zonele în care au apărut pentru prima dată variantele se întâmplă să fie aceleași țări în care au avut loc studiile”, precizează WhatsHerFace.

Povestea” din spatele variantei Delta

Varianta Delta (B.1.617.2) a fost identificată inițial în India, pe 1 și 11 decembrie 2020. Deși vaccinurile pentru COVID nu au fost lansate în India până la jumătatea lunii ianuarie 2021, au fost inițiate studii de faza 3 pentru Covaxin de la Biotech în Bharat, India, pe 16 noiembrie 2020. Până la 22 decembrie 2020, 22.500 de voluntari primiseră vaccinul.

Apropo de aceasta, guvernul indian a lansat Covaxin pentru populație înainte de finalizarea studiilor de fază 3 și în absența oricăror date de siguranță sau eficacitate. Potrivit unor vaccinologi, apariția unor variante potențial mai problematice în urma lansării vaccinării în masă în timpul unei pandemii active este exact lucrul la care trebuie să ne așteptăm.

Dr. Geert Vanden Bosche [4], [virusolog] care a lucrat pentru GSK Biologicals, Novartis Vaccines, Solvay Biologicals și Bill & Melinda Gates Foundation, a publicat o scrisoare deschisă [5] către Organizația Mondială a Sănătății, pe 6 martie 2021.

În scrisoare, Bosche a avertizat că lansarea unei campanii globale de vaccinare în masă în timpul apogeului unei pandemii ar putea crea un „monstru incontrolabil”, întrucât presiunea evolutivă poate determina apariția unor mutații noi potențial mai periculoase.

„Nu poate exista nicio îndoială că desfășurarea continuă a campaniilor de vaccinare în masă va determina ca noi variante virale mai infecțioase să devină tot mai dominante și, în cele din urmă, va duce la o creștere dramatică a cazurilor noi, în ciuda ratelor mari de acoperire vaccinală. De asemenea, nu există nicio îndoială că această situație va duce în curând la o rezistență completă la vaccinurile actuale a variantelor care circulă”, a notat Bossche [6].

Vaccinurile care nu împiedică infectarea favorizează mutațiile

Pe scurt, când vaccinurile care nu oferă o imunitate robustă sunt utilizate în masă, atunci acestea permit virusurilor să muteze și să apară variante potențial periculoase. Atunci când utilizăm în exces un antibiotic care nu reușește să eradicheze bacteriile, se înmulțesc bacteriile rezistente la antibiotice.

În același mod, utilizarea excesivă a unor vaccinuri care nu creează imunitate poate determina mutarea virusului în persoanele vaccinate, apărând astfel variante care ocolesc imunitatea indusă de vaccin.

Și, după cum știm deja, vaccinurile anti-COVID nu previn infecția sau transmiterea, astfel, variantele create în persoanele vaccinate se vor răspândi, atacând atât persoanele vaccinatele, cât și pe cele nevaccinate. Această ipoteză a fost confirmată într-un studiu din 2015 [7], publicat în PLOS Biology, care a arătat că o „vaccinare imperfectă poate favoriza transmiterea de agenți patogeni extrem de virulenți”. Așa cum explică autorii [8]:

„Teoretic, se poate aștepta ca unele tipuri de vaccinuri să determine evoluția unor agenți patogeni mai virulenți (mai «agresivi»). Această idee rezultă din concepția că selecția naturală elimină tulpinile de agenți patogeni care sunt atât de «agresive» încât își ucid gazda și, prin urmare, pe ele însele.

Vaccinurile care lasă gazdele să supraviețuiască, dar nu împiedică răspândirea agentului patogen relaxează această selecție, permițând apariția unor agenților patogeni mai agresivi. Acest tip de vaccin este adesea numit vaccin deficient. Atunci când vaccinurile previn transmiterea, așa cum este în cazul al aproape tuturor vaccinurile utilizate de om, acest tip de evoluție către variante cu virulență crescută este blocat.

Dar, atunci când vaccinurile prezintă deficiențe, permițând, cel puțin într-o anumită măsură, transmiterea agenților patogeni, acestea pot crea condițiile ecologice care permit apariția și persistența de tulpini mai agresive.

Această teorie a creat multe controverse atunci când a fost lansată pentru prima oară, cu peste un deceniu în urmă, dar aici ne referim la experimente legate de virusul bolii Marek la păsări de curte, experimente care arată că vaccinurile moderne comerciale cu deficiențe [„leaky”] pot avea exact acest efect: ele permit transmiterea ulterioară de tulpini care sunt altminteri prea letale pentru a persista.

Astfel, utilizarea vaccinurilor cu deficiențe poate facilita evoluția tulpinilor patogene care pun gazdele nevaccinate la un risc mai mare de boală severă.”

Această cercetare a fost prezentată într-o serie de publicații, printre care Live Science [9], Newsweek [10] și National Geographic [11]. De asemenea, Quanta Magazine a analizat cercetarea în mai 2018, încheind articolul cu următoarea observație [12]:

„… cel mai important în acest moment este ca oamenii de știință specializați în vaccinuri să recunoască relevanța biologiei evoluționiste în domeniul lor. Luna trecută, când peste 1000 de oameni de știință în domeniul vaccinurilor s-au adunat la Washington, D.C., la Congresul Mondial pe tema Vaccinurilor, chestiunea referitoare la evoluția indusă de vaccinuri nu a fost tema niciunei sesiuni științifice.

O parte a problemei, spune [ecologul specializat în interacțiunile gazdă-agent patogen, Andrew] Read, este că cercetătorii se tem: sunt rezervați să vorbească și să atragă atenția asupra posibilelor efecte evolutive, deoarece se tem că acest lucru ar putea crea în populație mai multă teamă și neîncredere în vaccinuri.”

Vaccinurile anti-COVID, care nu ne fac imuni la virus, ci mai degrabă reduc simptomele infecției, constituie un exemplu perfect de vaccinuri cu deficiențe [„leaky vaccines”] care pot permite virusului să muteze în gazda ușor bolnavă, care apoi transmite virusul mutat altor persoane. În acest fel, vaccinurile pot favoriza un lanț nesfârșit de focare.

NPR evidențiază modul cum vaccinurile determină evoluția virală

Într-un articol din 9 februarie 2021 [13], [postul național de radio american] NPR a evidențiat acest risc, afirmând că „vaccinurile pot conduce la evoluția mai multor mutații COVID-19”. Potrivit corespondentului științific al NPR, Richard Harris, „virusul dezvoltă mutații mereu. Și dacă se întâmplă ca un virus să producă o mutație care îl face mai puțin vulnerabil la vaccin, atunci, pur și simplu, virusul respectiv s-ar putea înmulți într-un individ vaccinat.”

Totuși, doar faptul de a avea un virus care mutează în interiorul tău nu este neapărat un lucru periculos. Încărcătura virală are, de asemenea, un rol important în a stabili cât de periculos ar putea fi un individ vaccinat care poartă o mutație. Dacă încărcătura virală este scăzută, riscul de a transmite virusul mutat altor persoane este, de asemenea, scăzut. Dacă încărcătura virală este ridicată, riscul de transmitere crește.

În ceea ce privește varianta Delta, sunt vești proaste pentru cei care au primit una sau mai multe vaccinuri anti-COVID, deoarece cercetările [14] arată că persoanele complet vaccinate care dezvoltă infecții cu varianta Delta au aceleași încărcături virale ca și persoanele nevaccinate infectate cu acest virus. După cum relata Reuters pe 2 august 2021 [15]:

„În rândul persoanelor infectate cu varianta Delta a coronavirusului, persoanele complet vaccinate care s-au infectat pot răspândi virusul la alții în aceeași măsură ca persoanele nevaccinate, arată noi cercetări. Cu cât este mai mare cantitatea de coronavirus în nas și gât, cu atât mai probabil este ca pacientul să îi infecteze pe alții.

După ce Delta a devenit predominantă, într-un district din Wisconsin, cercetătorii au analizat [16] încărcătura virală pe probe din nas și gât luate atunci când pacienții au fost diagnosticați pentru prima dată. Ei au descoperit încărcături virale similare la pacienții vaccinați și la cei nevaccinați, la niveluri deseori suficient de ridicate pentru a determina transmiterea virusului infecțios.

O ipoteză cheie care stă la baza reglementărilor actuale care au scopul încetinirii transmiterii COVID-19 «este că persoanele care sunt vaccinate prezintă un risc foarte scăzut de a răspândi virusul la alții», a declarat co-autorul studiului, Katarina Grande, de la Public Health Madison & Dane County din Madison, Wisconsin.

Cu toate acestea, descoperirile indică «faptul că persoanele vaccinate trebuie să ia măsuri pentru a preveni răspândirea virusului COVID-19 la alte persoane», a adăugat ea.”

Varianta Lambda prezintă semne de rezistență la vaccin

Ultima variantă de coronavirus este Lambda, care a fost identificată pentru prima dată în Peru. Acum aceasta se răspândește în America de Sud. La fel ca varianta Delta, Lambda este mai infecțioasă decât virusul SARS-CoV-2 original. Spre deosebire de Delta, pare a fi mai rezistent la anticorpii produși de vaccin.

Potrivit Reuters [17], trei mutații ale proteinei Spike „o ajută să reziste neutralizării prin anticorpi induși de vaccin”. În timp ce unii invocă apariția variantelor Delta și Lambda ca o justificare pentru un al treilea rapel, cercetătorii Universității Rockefeller subliniază că o a treia doză poate crește numărul de anticorpi, dar nu va îmbunătăți capacitatea acestora de a neutraliza virusul. [18],[19].

Dacă o a treia doză nu va putea neutraliza niciuna dintre variante mai mult decât o fac două doze, atunci ne întoarcem la începutul acestui ciclu vicios, în care neutralizarea imperfectă determină apariția de mutații suplimentare.

Studiul realizat de Universitatea Rockefeller subliniază, de asemenea, protecția superioară oferită de imunitatea naturală, care este obținută după recuperarea în urma unei infecții. Potrivit autorilor, „anticorpii de memorie selectați de-a lungul timpului prin infecția naturală au o putere și o capacitate de acoperire mai mare decât anticorpii declanșați prin vaccinare”.

„Majoritatea cazurilor de Covid-19 identificate în iulie într-un oraș din comitatul Barnstable, Massachusetts (74%), au fost printre persoanele complet vaccinate. Majoritatea, dar nu toate, aveau varianta Delta. În plus, patru din cinci pacienți spitalizați erau complet vaccinați. Doar unul nu a fost complet vaccinat.” – Sharyl Attkisson

Pentru transparență, unul dintre coautori, Michel Nussenzweig, a declarat pentru Reuters că, dacă ar deveni disponibil un vaccin actualizat capabil să protejeze împotriva uneia sau a mai multor variante specifice, „atunci aceasta ar fi opțiunea”.

Menționez acest lucru deoarece declarația privind interesele concurente asociată acelui studiu arată că Universitatea Rockefeller „a depus o cerere provizorie de brevet în legătură cu acest studiu … (brevetul SUA 63/021.387). Brevetul a fost acordat de Universitatea Rockefeller [companiei biofarmaceutice globale] Bristol Meyers Squib.”

O declarație identică privind conflictul de interese poate fi găsită și în alte studii recente, inclusiv o cercetare difuzată înainte de tipărire [20] intitulată „Dezvoltarea eficienței, gradului de acoperire și rezistenței anticorpilor neutralizanți la mutațiile SARS-CoV-2 care evită răspunsul imunitar”.

La momentul scrierii, nu primesc decât mesaje de eroare la încercarea mea de a accesa biroul de brevete din SUA pentru a-mi confirma ce ar putea fi cu brevetul SUA 63/021.387, dar în baza documentelor care conțin această declarație privind interesele concurente, se pare că Universitatea Rockefeller ar putea patenta un nou vaccin anti-COVID împotriva variantelor.

Primele vaccinuri anti-COVID, ineficiente împotriva variantelor noi

În timp ce Moderna și Pfizer majorează prețurile vaccinurilor lor individuale anti-COVID cu 10% și, respectiv, 25% [21], dovezi ale ineficienței acestora continuă să se acumuleze.

Într-un raport din 30 iulie 2021 [22], [jurnalistul american] Sharyl Attkisson a citat date [23] emise de Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor din SUA, care arată că, între 6 iulie și 25 iulie 2021, 74% din diagnosticele COVID-19 în comitatul Barnstable, Massachusetts, și 80% dintre cazurile de spitalizări au fost printre cei complet vaccinați.

„Raportul contrazice mai multe rapoarte false care susțineau că vaccinurile sunt «100% eficiente» în prevenirea spitalizării”, scrie Attkisson [24].

„De asemenea, raportul contrazice rapoartele false care susțineau că persoanele vaccinate nu răspândesc Covid-19. Potrivit CDC, persoanele complet vaccinate prezintă o «încărcătură virală» la fel de mare ca și cea a persoanelor nevaccinate care se infectează.

CDC a publicat noi date [25] pe această temă în raportul său săptămânal. În acestea se arată că majoritatea cazurilor identificate de Covid-19 într-un oraș din comitatul Barnstable, Massachusetts, în iulie (74%) au fost printre persoanele complet vaccinate.

Majoritatea, dar nu toți, aveau varianta Delta. În plus, patru din cinci pacienți spitalizați erau complet vaccinați. Doar unul nu a fost complet vaccinat. Astăzi, CDC a recunoscut, de asemenea, că încărcătura virală de Covid-19 este «la fel de mare» la persoanele vaccinate, precum la cele nevaccinate. Oficialii spun că acesta este un rezultat al variantei Delta.

De la început, virologii au spus că vor exista variante naturale ale Covid-19. Totodată, au prezis cu acuratețe că eficacitatea vaccinurilor Covid-19 va slăbi în câteva luni, nu ani. Acum, CDC confirmă faptul că vaccinurile actuale anti-Covid-19 nu funcționează eficient împotriva Covid-19.

În schimb, milioanele de americani care s-au vindecat în urma infecției cu Covid-19, cu sau fără simptome, dovedesc până acum că au imunitate mai largă și mai durabilă decât cei care s-au vaccinat. Și acest lucru a fost prezis de virologi.”

Americanilor li se spune acum că varianta Delta reprezintă o „pandemie” în rândul celor nevaccinați, chiar dacă datele nu susțin această afirmație. CDC pare să încerce să susțină această narațiune prin faptul că nu raportează infecțiile identificate la persoanele vaccinate decât dacă acestea sunt spitalizate sau mor.

Chiar și atunci, le recunosc doar dacă au un test PCR pozitiv efectuat la un prag de ciclu (CT) sub 28 [26], în timp ce persoanele nevaccinate sunt încă testate la un CT de 40 sau mai mult. Cu cât CT este mai mare, cu atât este mai mare probabilitatea unui rezultat fals pozitiv.

Datele din Israel dovedesc eficacitatea scăzută a vaccinului Pfizer

Israelul recomandă acum o a treia doză pentru persoanele cu vârsta peste 60 de ani, întrucât datele [27] arată că eficiența vaccinului Pfizer este de doar 39% (reducerea relativă a riscului) împotriva variantei Delta, însemnând o scădere față de eficacitatea relativă de 64% menționată cu două săptămâni înainte.

Până pe 2 august 2021, 66,9% dintre israelieni primiseră cel puțin o doză de vaccin Pfizer; 62,2% au primit două doze [28]. Cu o zi mai devreme, pe 1 august, directorul Serviciilor de Sănătate Publică din Israel, dr. Sharon Alroy-Preis, anunțase că jumătate din totalul infectărilor cu COVID-19 este constituit din persoane complet vaccinate [29]. De asemenea, apar semne de forme mai grave ale bolii în rândul persoanelor complet vaccinate, în special la cele cu vârsta peste 60 de ani, a mai spus aceasta.

Tratamente alternative

În final, vă reamintesc că există mai multe protocoale diferite de tratament pentru COVID-19 care par la fel de eficiente împotriva variantelor ca și împotriva virusului inițial, inclusiv următoarele:

– Protocolul de tratament pentru prevenire, la domiciliu I-MASS Prevention and At-Home al Front Line COVID-19 Critical Care Alliance;

– Protocolul FLCCC I-MASK+ de prevenire și tratament ambulatoriu precoce;

– Protocolul de management I-RECOVER al FLCCC pentru sindromul post COVID-19 [pentru pacienți care continuă să prezinte simptome o perioadă îndelungată de timp];

– Peroxid de hidrogen nebulizat pentru prevenirea și tratamentul COVID-19, așa cum este prezentat în documentul de caz al Dr. David Brownstein [30] și în cartea gratuită, în format electronic, a Dr. Thomas Levy,„Rapid Virus Recovery”. De asemenea, Levy consideră că peroxidul de hidrogen nebulizat poate constitui o metodă valoroasă de combatere a toxicității proteinei spike [31], deoarece, pe lângă faptul că este un antiviral puternic, acesta va spori și accelera vindecarea celulară, în parte prin îmbunătățirea oxigenării

Dr. Joseph Mercola

(Acest articol, publicat pe 12 august, nu mai este disponibil pe site-ul medicului Joseph Mercola, fiecare studiu al său publicat pe site fiind înlăturat după 48 de ore.)

Traducere de Irina Bazon

Surse și referințe

Prevenirea metastazelor canceroase induse de chirurgie / operatie

Life Extension Magazine®

Emisiune: decembrie 2009

Într-un raport cutremurător, Life Extension® dezvăluie modul în care operatia/ chirurgia convențională face ca cancerul primar să se răspândească (metastaze). Un nou program este dezvăluit care prezintă pașii practice pe care pacienții îi pot face înainte de operație pentru a preveni reapariția cancerului și metastazarea.

De Steven Nemeroff, ND.

Prevenirea metastazelor canceroase induse de chirurgie

Articolul pe care urmează să-l citești este cutremurător. Oferă date copleșitoare și convingătoare că operația în sine este o cauză semnificativă a metastazelor.

Vestea bună este că au fost identificate o mare varietate de metode pentru a proteja împotriva recurenței și metastazelor induse chirurgical. Înarmat cu aceste cunoștințe, un pacient cu cancer poate urma pași simpli înainte de timp pentru a-și îmbunătăți dramatic șansele de vindecare Există atât de multe date convingătoare furnizate în articolul următor încât ar putea fi extinse într-o carte întreagă!

Ați crede că chirurgii de cancer ar descoperi acest lucru ei înșiși. La urma urmei, tot ce este discutat în capitolul următor se bazează pe ceea ce este publicat în literatura științifică revizuită de la egal la egal/ peer to peer. Din păcate, mentalitatea liniei de asamblare a medicilor convenționali duce prea des la aceste decizii importante. După cum veți citi, este esențial ca alegerile corecte să fie luate înainte de operație pentru a obține beneficii optime.

Dorința noastră sinceră este că capitolul următor va educa nu numai pacienții, ci și chirurgii lor într-un mod care va revoluționa modul în care sunt planificate și efectuate intervențiile chirurgicale în viitor. Dacă sunteți un pacient recent diagnosticat cu cancer, sugestiile făcute în acest articol sunt disponibile chiar acum pentru a reduce complicațiile dureroase și care pot pune viața în pericol, protejând în același timp împotriva metastazelor induse chirurgical și reapariției tumorii primare.

Chirurgia / operatia  Cancerului: Ce trebuie să știți înainte de timp

Înlăturarea chirurgicală a tumorii primare a fost piatra de temelie a tratamentului pentru marea majoritate a cazurilor de cancer. Motivul acestei abordări este simplu: dacă puteți scăpa de cancer, pur și simplu îndepărtându-l din corp, atunci se poate realiza o vindecare. Din păcate, această abordare nu ține cont de faptul că, după operație, cancerul se va metastaza frecvent (răspândit la diferite organe). Frecvent, recurența metastatică este mult mai gravă decât tumora inițială. De fapt, pentru multe tipuri de cancer, reapariția metastatică – și nu tumora primară – se dovedește a fi fatală. 1

Într-o ironie șocantă, un corp din ce în ce mai mare de dovezi științifice a dezvăluit că chirurgia cancerului poate crește riscul de metastaze.  Aceasta ar zbura în fața gândirii medicale convenționale, dar faptele sunt incontestabile.

Pentru a înțelege mai bine modul în care intervenția chirurgicală poate crește riscul de metastaze, să discutăm mai întâi procesul efectiv al metastazelor canceroase. O secvență complicată de evenimente trebuie să apară pentru ca cancerul să se răspândească în altă parte a corpului. 2 Celulele canceroase izolate care se desprind de tumora primară trebuie să rupă mai întâi țesutul conjunctiv care înconjoară imediat cancerul. Odată ce celula canceroasă s-a rupt de țesutul conjunctiv din jur, următorul pas este să intre într-un vas de sânge sau limfatic. Acest lucru este mai ușor spus decât făcut, deoarece intrarea într-un vas de sânge necesită celula canceroasă să secrete enzime care degradează membrana subsolului vasului de sânge. 3 Intrarea într-un vas de sânge este de o importanță vitală pentru celula cancerului metastatic aspirant, deoarece folosește fluxul sanguin ca autostradă pentru transportul către alte organe vitale ale corpului – cum ar fi ficatul, creierul sau plămânii – unde poate forma o noua tumoră mortală

Celulele canceroase îngrijesc circulă în capilare (vasul de sânge) înconjurat de globule roșii.
Celulele canceroase care circulă în capilare (vasul de sânge) înconjurat de globule roșii.

Acum, când celulele canceroase singulare au intrat în cele din urmă în fluxul sanguin, problemele sale abia au început. Călătoria în fluxul sanguin poate fi o călătorie periculoasă pentru celulele canceroase. Turbulența din sângele în mișcare rapidă poate deteriora și distruge celulele canceroase. Mai mult, celulele canceroase trebuie să evite detectarea și distrugerea din globulele albe care circulă în fluxul sanguin.

Pentru a-și finaliza călătoria, celula canceroasă trebuie să respecte mucoasa vasului de sânge, unde se degradează și iese din membrana subsolului vasului de sânge. Sarcina sa finală este de a împrăștia prin țesutul conjunctiv din jur pentru a ajunge la organul care este destinația sa finală. Acum, celula canceroasă se poate înmulți și forma o colonie în creștere, care servește ca temelie pentru un nou cancer metastatic. Timpul lucrează împotriva acestor celule canceroase solitare. Întreaga secvență de evenimente trebuie să se întâmple rapid, deoarece aceste celule au o durată de viață limitată. 1

Acum vedem că metastaza cancerului este un proces complicat și dificil. Plini de pericol, foarte puține celule canceroase independente supraviețuiesc acestei călătorii dificile. 2 Probabilitatea ca celulele canceroase să supraviețuiască acestei călătorii și să formeze metastaze noi poate fi crescută cu orice poate servi acest proces.

Într-un studiu inovator publicat în jurnalul medical Annals of Surgery în 2009, cercetătorii au raportat că chirurgia cancerului în sine poate crea un mediu în organism care scade mult obstacolele pentru metastaza cu care celulele canceroase trebuie să se confrunte în mod normal.

La fel de interesant este revelația că operatia/ chirurgia cancerului poate produce o cale alternativă de metastaze care ocolește barierele naturale. În timpul operației de cancer, îndepărtarea tumorii perturbă aproape întotdeauna integritatea structurală a tumorii și / sau vasele de sânge care alimentează tumora. Acest lucru poate duce la o dispersie neobstrucționată a celulelor canceroase în fluxul sanguin sau la semănarea acestor celule canceroase direct în piept sau abdomen. 4-7 Această „alternativă” indusă de chirurgie poate simplifica mult calea către metastaze.

Pentru a ilustra, un studiu publicat în British Journal of Cancer în 2001 a comparat supraviețuirea femeilor cu cancer de sân care și-au îndepărtat tumorile chirurgical, cu supraviețuirea femeilor cu cancer de sân care nu au avut o intervenție chirurgicală. După cum era de așteptat, concluziile au stabilit că operația a îmbunătățit substanțial supraviețuirea în primii ani.

Cu toate acestea, analiza ulterioară a datelor a determinat că femeile care au avut o intervenție chirurgicală au avut un ‘ varf ‘ în riscul de deces la opt ani, ceea ce nu a fost evident în grupul care nu a avut o intervenție chirurgicală.  În interpretarea lor a rezultatelor, autorii studiului au declarat: „O ipoteză rezonabilă pentru a explica modelele observate ale funcțiilor de pericol [riscul de deces prin cancer] este să presupunem că… eliminarea chirurgicala a tumorii primare poate duce la accelerarea bruscă a procesului metastatic. …

Un alt grup de cercetători care au comentat un studiu care examinează tratamentul chirurgical al cancerului de colon au fost mult mai îndrăzneți în concluziile lor: „Această constatare susține cu tărie faptul că operația modifică cursul natural al bolii prin alungirea speranței de viață în cea mai mare parte a populației de pacienți, dar de asemenea, prin scurtarea simultană a supraviețuirii într-un subset de pacienți mai mic. Astfel, atât probele experimentale, cât și cele clinice susțin că operația, deși reduce foarte mult masa tumorală și potențial curativă, în mod paradoxal, poate crește și dezvoltarea metastazelor ” 

Având în vedere aceste constatări tulburătoare, ce pot face persoanele supuse unei intervenții chirurgicale pentru cancerele lor pentru a se proteja de un risc crescut de metastaze? O strategie utilă ar fi examinarea tuturor mecanismelor prin care chirurgia promovează metastazarea și apoi crearea unui plan cuprinzător care să contracareze fiecare dintre aceste mecanisme.

CE TREBUIE SĂ ȘTIȚI: CHIRURGIA CANCERULUI
  • Ar trebui să ne cunoaștem: chirurgia cancerului

    Înlăturarea chirurgicală a cancerului oferă, de obicei, cea mai bună șansă de supraviețuire fără boală.

  • Un număr tot mai mare de dovezi sugerează că operația de cancer în sine poate crește riscul de metastază (răspândit în alte zone) prin numeroase mecanisme, inclusiv: creșterea aderenței celulelor canceroase, suprimarea funcției imunitare, promovarea angiogenezei și stimularea inflamației.
  • Deoarece boala metastatică este adesea mai mortală decât tumora inițială, este important să se utilizeze strategii de prevenire pentru a preveni metastaza cancerului.
  • Pașii pentru a preveni metastaza cancerului includ: combaterea aderenței celulelor canceroase, susținerea sănătății imunitare, sporirea supravegherii imunitare, inhibarea angiogenezei, minimizarea inflamației și alegerea chirurgilor și anesteziologilor care utilizează tehnici avansate care pot reduce riscul metastatic.
  • Anumiți nutrienți, medicamente, tipuri de anestezie și tehnici chirurgicale sunt asociate cu riscul redus de metastază.

Chirurgia crește aderența celulelor canceroase

Un mecanism prin care chirurgia crește riscul metastazelor este prin îmbunătățirea aderenței celulelor canceroase. Celulele canceroase care s-au desprins de tumora primară utilizează aderența pentru a le stimula capacitatea de a forma metastaze în organele îndepărtate. Aceste celule canceroase trebuie să se poată aglomera și să formeze colonii care se pot extinde și crește. Este puțin probabil ca o singură celulă canceroasă să formeze o tumoare metastatică, la fel cum este puțin probabil ca o persoană să formeze o comunitate înfloritoare. Celulele canceroase folosesc molecule de adeziune – cum ar fi galectina-3 – pentru a le facilita capacitatea de a se aglomera. Prezente pe suprafața celulelor canceroase, aceste molecule acționează ca velcro, permițând celulelor canceroase independente să se adere între ele. 10 celule canceroase care circulă în fluxul sanguin utilizează, de asemenea, molecule de aderență de suprafață de galectină-3 pentru a se fixa pe căptușirea vaselor de sânge. 11 Aderența celulelor tumorale circulante (CTC) la pereții vaselor de sânge este un pas esențial pentru procesul de metastază. La fel cum o persoană care alunecă pe un deal înghețat nu are nicio speranță de a se opri dacă nu se poate apuca de ceva, o celulă canceroasă care nu poate respecta peretele vaselor de sânge va continua să rătăcească prin fluxul de sânge incapabil să formeze metastaze. Imposibil să se lase pe peretele vasului de sânge, aceste celule tumorale care circulă devin ca „nave fără port” și nu sunt în stare să se andocheze. În cele din urmă, globulele albe care circulă în fluxul sanguin vor viza și distruge CTC. Dacă CTC se leagă cu succes de peretele vasului de sânge și își croiește drumul prin membrana subsolului, atunci vor folosi molecule de aderență galectin-3 pentru a adera la organ pentru a forma un nou cancer metastatic. 10

Combaterea aderenței celulelor canceroase

Din păcate, cercetările au arătat că operația cancerului crește aderența celulelor tumorale. Într-un experiment care a imitat condițiile chirurgicale, oamenii de știință au raportat că legarea celulelor canceroase la pereții vaselor de sânge a fost crescută cu 250%, comparativ cu celulele canceroase care nu sunt expuse la interventii chirurgicale. Prin urmare, este foarte important ca persoana supusă unei intervenții chirurgicale să ia măsuri care să contribuie la neutralizarea creșterii aderenței celulelor canceroase indusă de chirurgie. Din fericire, un supliment natural numit pectină citrică modificată (MCP) poate face acest lucru. Pectina citrică – un tip de fibră dietetică – nu este absorbită din intestin. Cu toate acestea, pectina citrică modificată a fost modificată astfel încât să poată fi absorbită în sânge și să-și exercite efectele anti-cancer. Mecanismul prin care pectina de citrice modificată inhibă aderența celulelor canceroase este prin legarea la moleculele de aderență de galectină-3 de pe suprafața celulelor canceroase, împiedicând astfel celulele canceroase să se lipească și să formeze un cluster. 13 Pectina citrică modificată poate, de asemenea, să inhibe celulele tumorale care circulă de la blocarea vaselor de sânge. Acest lucru a fost demonstrat printr-un experiment în care pectina citrică modificată a blocat aderarea galectinei-3 la garnitura vaselor de sânge cu un uimitor 95%. Pectina citrică modificată a scăzut în mod substanțial aderența celulelor canceroase de sân la pereții vaselor de sânge. 13

Combaterea aderenței celulelor canceroase

Cercetări impresionante au documentat puterea pectinei citrice modificate pentru a inhiba direct metastaza cancerului. Într-un studiu publicat în Jurnalul Institutului Național al Cancerului, pectina citrică modificată a fost administrată șobolanilor care au fost injectați cu celule canceroase de prostată, în timp ce șobolanii care nu primesc pectină citrică modificată au servit ca grup de control. Metastaza pulmonară a fost observată în 93% din grupul martor, în timp ce doar 50% din grupul de pectină citrică modificată a prezentat metastaze pulmonare. Și mai demn de remarcat a fost constatarea că gruparea de pectină citrică modificată a avut o reducere cu 89% a mărimii coloniilor metastatice, comparativ cu grupul martor. 14 Într-un experiment similar, șoarecii injectați cu celule canceroase de melanom care au fost alimentate cu pectină citrică modificată au prezentat o reducere mai mare de 90% a metastazelor pulmonare, comparativ cu grupul de control. 15

După aceste descoperiri interesante în cercetarea animalelor, pectina citrică modificată a fost apoi pusă la încercare la bărbații cu cancer de prostată. În acest studiu, 10 bărbați cu cancer recurent de prostată au primit pectină citrică modificată (14,4 g pe zi). După un an, s-a observat o îmbunătățire considerabilă a progresiei cancerului, determinată de o reducere a ritmului la care nivelul antigenului specific al prostatei (PSA) a crescut. 16 Aceasta a fost urmată de un studiu în care 49 de bărbați cu cancer de prostată de diferite tipuri au primit pectină citrică modificată pentru un ciclu de patru săptămâni. După două cicluri de tratament cu pectină citrică modificată, 22% dintre bărbați au prezentat o stabilizare a bolii sau îmbunătățirea calității vieții; 12% au avut boală stabilă mai mult de 24 de săptămâni. Autorii studiului au ajuns la concluzia că „MCP (pectină citrică modificată) pare să aibă impacturi pozitive, în special în ceea ce privește beneficiile clinice și calitatea vieții pentru pacienții cu tumoră solidă mult avansată” 17.

Vă rugăm să vă amintiți că acești subiecți ai studiului cancerului de prostată au suferit deja de boli avansate. S-ar părea mai logic dacă acești pacienți ar fi inițiat suplimentarea modificată cu pectină de citrice înainte de procedurile chirurgicale pentru a preveni stabilirea coloniilor metastatice, așa cum s-a făcut în studiile de laborator de succes.

Prevenirea supresiei imunitare indusă de chirurgie

În plus față de pectina citrică modificată, un medicament bine-cunoscut poate fi de asemenea un rol pivot în reducerea aderenței celulelor canceroase. Cimetidina – cunoscută în mod obișnuit ca Tagamet® – este un medicament folosit în mod istoric pentru ameliorarea arsurilor la stomac. Un corp în creștere de dovezi științifice a dezvăluit că cimetidina deține și o activitate puternică anti-cancer. Cimetidina inhibă aderența celulelor canceroase prin blocarea expresiei unei molecule adezive – numită E-selectină – pe suprafața celulelor care acoperă vasele de sânge. 15 celule canceroase se fixează pe E-selectina pentru a adera la captuseala vaselor de sânge. 18 Prin prevenirea expresiei E-selectinei, cimetidina limitează semnificativ capacitatea aderării celulelor canceroase la pereții vaselor de sânge. Acest efect este analog eliminării velcro din pereții vaselor de sânge, care ar permite, în mod normal, celulele tumorale circulante să se lege.

Efectele puternice anti-cancer ale Cimetidinei au fost afișate clar într-un raport publicat în Jurnalul Britanic al Cancerului în 2002. În acest studiu, 64 de pacienți cu cancer de colon au primit chimioterapie cu sau fără cimetidină (800 mg pe zi) timp de un an. Supraviețuirea de 10 ani pentru grupul cimetidinei a fost de aproape 90%. Acest lucru este în contrast puternic cu grupul de control, care a avut o supraviețuire de 10 ani de doar 49,8%. Remarcabil, pentru acei pacienți cu o formă mai agresivă de cancer de colon, supraviețuirea de 10 ani a fost de 85% la cei tratați cu cimetidină, comparativ cu un 23% neplăcut din grupul de control. 19 Autorii studiului au concluzionat: „Luate împreună, aceste rezultate au sugerat un mecanism care stă la baza efectului benefic al cimetidinei asupra pacienților cu cancer colorectal, probabil prin blocarea expresiei E-selectinei pe endoteliul vascular [căptușirea vaselor de sânge] și inhibarea adeziunea celulelor canceroase. Aceste rezultate au fost sustinute de un alt studiu realizat la pacientii cu cancer colorectal in care cimetidina administrata doar pentru sapte zile la momentul interventiei chirurgicale a crescut supravietuirea de trei ani de la 59% la 93%! 20

Aceste date oferă un caz convingător pentru pacienții cu cancer, cu cel puțin cinci zile înainte de operație, pentru a ingera cel puțin 14 grame de pectină citrică modificată și 800 mg de cimetidină zilnic. Acest regim de combinație poate fi urmat timp de un an sau mai mult pentru a reduce riscul metastatic.

Prevenirea supresiei imunitare indusă de chirurgie

Rolul esențial pe care îl are sistemul imunitar în combaterea cancerului nu poate fi supraevaluat. Deși există multe aspecte ale sistemului imunitar care intră în joc atunci când luptă împotriva cancerului, predomină rolul celulei ucigătoare naturale. Celulele killer naturale (NK) sunt un tip de celule albe din sânge însărcinate să caute și să distrugă celulele canceroase. Cercetările au arătat că celulele NK pot recunoaște și ucide spontan o varietate de celule canceroase. 21

Pentru a ilustra importanța activității celulelor NK în combaterea cancerului, un studiu publicat în revista Breast Cancer Research and tratament a examinat activitatea celulelor NK la femei la scurt timp după operația pentru cancerul de sân. Cercetătorii au raportat că nivelurile scăzute de activitate a celulelor NK au fost asociate cu un risc crescut de deces din cauza cancerului de sân. De fapt, reducerea activității celulelor NK a fost un predictor mai bun al supraviețuirii decât stadiul real al cancerului. Într-un alt studiu alarmant, persoanele cu activitate de celule NK reduse înainte de operația pentru cancer de colon au avut un risc crescut de 350% de metastaze în următoarele 31 de luni! 23

Probabilitatea unei metastaze induse de chirurgie impune ca sistemul imunitar să fie extrem de activ și vigilent în căutarea și distrugerea celulelor canceroase renegate în perioada perioperatorie (timpul imediat înainte și după operație). Tragic, numeroase studii au documentat că chirurgia cancerului are ca rezultat o reducere substanțială a activității celulelor NK. 6,7,24,25 Într-o investigație cu implicații nefavorabile , activitatea celulelor NK la femeile care au efectuat o intervenție chirurgicală pentru cancer de sân a fost redusă cu peste 50% în prima zi după operație. 24 Având în vedere aceste dovezi crescânde, un grup de cercetători au declarat: „Prin urmare, credem că la scurt timp după operație, chiar și disfuncția imunitară tranzitorie ar putea permite neoplasmelor [cancerului] să intre în următoarea etapă a dezvoltării și să formeze în final metastaze” 7.

Procedura chirurgicală în sine reduce activitatea NK. Acest efect de afectare a celulelor NK care apare imediat după operație nu s-a putut întâmpla într-un moment mai rău posibil. Activitatea celulelor NK se estompează atunci când este nevoie cel mai mult de a combate metastaza. Riscul crescut de metastază indus de chirurgie, combinat cu o reducere a activității celulelor NK poate avea consecințe dezastruoase pentru persoana supusă unei intervenții chirurgicale de cancer. Cu acest lucru, perioada perioperatorie prezintă o fereastră de oportunitate pentru consolidarea activă a funcției imunitare prin îmbunătățirea activității celulelor NK. Din fericire, numeroase intervenții nutraceutice, farmaceutice și medicale cunoscute pentru a îmbunătăți activitatea celulelor NK sunt disponibile persoanei care urmează o intervenție chirurgicală împotriva cancerului.

Un supliment natural proeminent care poate crește activitatea celulelor NK este PSK, (polizaharidă K legată de proteine) un extract special preparat din ciuperca Coriolus versicolor. PSK sa dovedit a spori activitatea celulelor NK în mai multe studii. 26-29 Capacitatea PSK de a spori activitatea celulelor NK ajută la explicarea motivului pentru care s-a demonstrat că îmbunătățește dramatic supraviețuirea la pacienții cu cancer. De exemplu, 225 de pacienți cu cancer pulmonar au primit radioterapie cu sau fără PSK (3 grame pe zi). Pentru cei cu cancer de stadiu 3 mai avansat, de peste trei ori mai mulți indivizi care au luat PSK au fost în viață după cinci ani (26%), comparativ cu cei care nu au luat PSK (8%). PSK a dublat supraviețuirea de cinci ani la acei indivizi cu boala din stadiul 1 sau 2 mai puțin avansată (39% vs.17%). 30

Un grup de pacienți cu cancer de colon au fost randomizați pentru a primi chimioterapie sau chimioterapie plus PSK, care a fost luat timp de doi ani. Grupul care a primit PSK a avut o supraviețuire excepțională de 10 ani de 82%. Din păcate, grupul care a primit chimioterapie singur a avut o supraviețuire de 10 ani de doar 51%. 31 Într-un studiu similar raportat în Jurnalul Britanic al Cancerului în 2004, pacienții cu cancer de colon au primit chimioterapie singura sau combinata cu PSK (3 grame pe zi) timp de doi ani. În grupul cu cancer de colon în stadiul 3 mai periculos, supraviețuirea de cinci ani a fost de 75% în grupul PSK. Aceasta comparativ cu o supraviețuire de cinci ani de doar 46% în grupul care a primit chimioterapie. 32 Cercetările au confirmat că PSK îmbunătățește, de asemenea, supraviețuirea în cancerele de sân, stomac, esofag și uter. 33-36

Alte nutraceutice care au fost documentate pentru a crește activitatea celulelor NK sunt usturoiul, glutamina, IP6 (inozitol hexafosfat), AHCC (compusul corelat cu hexos activ) și lactoferrina. Un experiment efectuat la șoareci cu cancer de sân a constatat că suplimentarea cu glutamină a dus la o scădere cu 40% a creșterii tumorii în pereche cu o creștere de 2,5 ori a activității celulelor NK. 40

Îmbunătățirea supravegherii imunitare cu vaccinuri contra cancerului

Oamenii de știință din Germania au explorat efectele extractului de vâsc asupra activității celulelor NK la 62 de pacienți supuși unei intervenții chirurgicale pentru cancer de colon. Participanții au fost randomizați pentru a primi o perfuzie intravenoasă de extract de vâsc imediat înainte să li se administreze anestezie generală sau li sa administrat anestezie generală. Măsurătorile activității celulelor NK au fost luate înainte și la 24 de ore de la operație. După cum era de așteptat, grupul care nu a primit vâsc a experimentat o reducere de 44% a activității celulelor NK la 24 de ore de la intervenția chirurgicală. Interesant, oamenii de știință au raportat că grupul care a primit vâsc nu a cunoscut o scădere semnificativă a activității celulelor NK după operație. Au continuat că „perfuzia perioperatorie de extracte de vâsc poate preveni o suprimare a activității celulelor NK la pacienții cu cancer” 42.

Produsele farmaceutice utilizate pentru creșterea activității celulelor NK includ factorul de stimulare a coloniilor interferon-alfa și granulocit-macrofag. S-a demonstrat că aceste medicamente previn supresia imunitară indusă de intervenție chirurgicală atunci când au fost administrate perioperator. 43,44 Un alt medicament stimulant imunitar care trebuie luat în considerare în mediul perioperator poate fi interleukina-2. 45

Cu cel puțin cinci zile înainte de intervenția chirurgicală, ar părea logic să instituie un program natural de îmbunătățire a celulelor killer (NK) care implică nutrienți precum PSK, lactoferină, glutamină și altele. Medicamente precum interleukina-2 și factorul de stimulare a coloniei granulocite-macrofage sunt aprobate în Statele Unite, dar asigurările de sănătate nu le acoperă de obicei în scopurile perioperatorii sugerate aici.

Îmbunătățirea supravegherii imunitare cu vaccinuri contra cancerului

O abordare medicală ilustrată pentru tratamentul cancerului implică utilizarea de vaccinuri împotriva cancerului. Conceptul este același cu utilizarea vaccinurilor pentru boli infecțioase, cu excepția faptului că vaccinurile tumorale vizează celulele canceroase în loc de virus. O altă caracteristică distinctivă a vaccinurilor tumorale este că, în timp ce vaccinurile virale sunt create dintr-un virus generic, vaccinurile tumorale sunt autologe, adică sunt produse din celulele canceroase proprii ale unei persoane, îndepărtate în timpul operației. Aceasta este o distincție critică, deoarece pot exista diferențe genetice considerabile între cancere. Acest vaccin împotriva cancerului extrem de individualizat amplifică foarte mult capacitatea sistemului imunitar de a identifica și viza orice celule de cancer reziduale prezente în organism. Vaccinurile contra cancerului oferă sistemului imunitar markeri de identificare specifici ai cancerului, care pot fi apoi folosiți pentru a susține un atac cu succes împotriva celulelor canceroase metastatice.

Vaccinurile împotriva cancerului autolog au fost studiate pe scară largă, rezultatele cele mai încurajatoare fiind notate în studiile clinice randomizate, controlate, incluzând peste 1.300 de pacienți cu cancer colorectal în care au fost administrate vaccinuri tumorale după operație. Aceste studii au raportat rate de recurență reduse și supraviețuire îmbunătățită. Spre deosebire de chimioterapia, care poate provoca efecte secundare severe și toxicitate, vaccinurile împotriva cancerului sunt o terapie blândă, cu o siguranță dovedită pe termen lung. 47

Într-un studiu reper raportat în 2003, 567 de persoane cu cancer de colon au fost randomizate pentru a primi operație singură sau chirurgie combinată cu vaccinuri derivate din propriile celule canceroase. Supraviețuirea mediană pentru grupul de vaccin contra cancerului a fost de peste 7 ani, comparativ cu supraviețuirea mediană de 4,5 ani doar pentru grupul care a primit chirurgie. Supraviețuirea de cinci ani a fost de 66,5% în grupul de vaccin contra cancerului, ceea ce a scăzut cu 45,6% supraviețuirea la cinci ani doar pentru grupul care a primit chirurgie. 48 Această diferență clară în supraviețuirea de cinci ani arată clar puterea vaccinurilor împotriva cancerului individualizate de a concentra foarte mult imunitatea propriei persoane de a viza și de a ataca celulele canceroase reziduale metastatice.

Celulele canceroase ale sânului.
Celulele canceroase ale sânului.

Chirurgia cancerului, angiogeneza și metastaza

Cancerele folosesc o strategie inteligentă în căutarea lor de a crește și prospera în interiorul corpului. Angiogeneza este procesul prin care se formează noi vase de sânge din vasele de sânge preexistente. Formarea de noi vase de sânge este un proces normal și necesar pentru creșterea și dezvoltarea copilăriei, precum și pentru vindecarea rănilor. Din păcate, cancerele deturnează acest proces altfel normal pentru a crește aportul de sânge la tumoare. Formarea de noi vase de sânge care furnizează tumora este o cerință absolută pentru metastazarea reușită, deoarece tumorile nu pot crește peste dimensiunea unui cap de pin (adică 1-2 mm) fără a-și extinde aportul de sânge. 49,50

Ar putea fi surprinzător să aflăm că prezența tumorii primare servește la inhibarea creșterii cancerului metastatic în altă parte a corpului. Tumora primară produce factori anti-angiogeni care restricționează creșterea metastazelor. 51-54 Acești factori anti-angiogeni inhibă formarea de noi vase de sânge în siturile potențiale ale metastazelor. Din păcate, eliminarea chirurgicală a cancerului primar are ca rezultat și eliminarea acestor factori anti-angiogeni, iar creșterea metastazelor nu mai este inhibată. Odată cu ridicarea acestor restricții, acum este mai ușor pentru site-urile mici de cancer metastatic să atragă noi vase de sânge care promovează creșterea lor. 55 Într-adevăr, preocupări importante pentru încurajarea cercetării îngrijirii și declararea „… eliminarea tumorii primare ar putea elimina sau proteja împotriva angiogenezei și, astfel, o treză micrometastază latentă [site-uri mici de cancer metastatic]” 7.

Ca și cum să pierdeți angiogene de tumori primare nu sunt suficiente pentru rezolvarea problemelor, dacă este necesară operațiunea pentru a crea o situație angiogenă. După operație, niveluri de factori care cresc angiogeneza – cunoscute și sub denumirea factorului de creare endotelială vasculară – sunt semnificativ crescute. Poate produce o formare mai mare de noi va avea o îngrijire mai mare poate oferi zonă de cancer metastatică. Un grup de oameni de știință și rezumat pentru cercetare este destul de bine când se poate afirma „după operatie, echilibrul angiogen al factorilor proveniți și antiangiogene este schimbat în favoarea angiogenezei pentru o facilități pentru vindecarea rănilor. Mai ales niveluri de factor de creare endotelială vasculară (VEGF) sunt crescute persistente.Poate fi posibil să beneficieze de recuperări tumorii și de formare bolii metastatice, dar, de asemenea, să conducă activitatea micrometastazelor în stare latentă. ” 2

Chirurgia cancerului

Având în vedere nevoia cancerului metastatică a unui mobilier în expansiune, inhibarea angiogenezei ar fi acordată o parte integrantă a unei strategii cuprinzătoare de combatere a unui metastazelor induse de chirurgie. În acest scop, este demonstrat pentru diferențierea nutrienților inhibați de VEGF. Printre acestea sunt numără izoflavonele de soia (genisteină), silibinina (o componentă a cardului de gât), crizina, galata de epigalocatechină (EGCG) din ceaiul verde și curcumina. 56-62

Într-un experiment, EGCG – constituentul activ al ceaiului verde – a fost administrat administrarea șoareci cu cancer de stomac. Rezultatele au demonstrat că EGCG a redus masa tumorii cu 60%, reducând în același timp concentrația vaselor de îngrijire a sănătății alimentează tumora cu 38%. Remarcabil, EGCG a scăzut expresia VEGF în celulele canceroase cu un uimitor 80%! Autorii studiului au concluzionat „EGCG inhibă creșterea cancerului gastric prin reducerea producției de VEGF și este angiogeneză și este un candidat promițător pentru tratamentul anti-angiogenic al cancerului gastric.” 56

În ceea ce privește evaluarea cercetărilor, este posibil să se efectueze efectele anti-angiogene ale curcuminei, cercetările din Școala Universității din Medicină din Emory și menționează că „Curcumina este un inhibitor direct asupra angiogenezei și, de asemenea, reglează diverse proteine ​​proangiogene precum factorul de creare endotelială vasculară. .. ”În plus, oamenii de știință au remarcat,„ Moleculele de adeziune celulare sunt reglate în angiogeneză activă, iar curcumina poate bloca acest efect, adăugând dimensiuni suplimentare eficiente antiangiogene pe curcuminei ”. În concluzie, ei au comentat că „efectul Curcuminului este prelucrat general asupra angiogenezei unui potențial compunere enormă pentru medicamente antiangiogene.” 44

Cu cinci zile înainte de operațiune, pacientul poate lua în considerare suplimentar cu un extract standardizat de ceai verde, curcumină, extract de genisteină de soia și nutriți pentru VEGF și, astfel, poate fi protejat și preveni angiogeneza.

Alegerea anesteziei chirurgicale poate influența metastaza

Abordarea medicală convențională a anesteziei chirurgicale a favorizează anestezia generală în timpul intervenției chirurgicale, urmărirea morfină intravenoasă după intervenția chirurgicală pentru controlul durerii. Cu toate acestea, abordarea convențională nu poate fi abordată optim pentru prevenirea metastazelor induse de chirurgie. Utilizarea morfinei imediat după operație poate pune probleme semnificative. Într-un moment în care funcțiile de îngrijire ale sistemului imunitar sunt deja suprimate, morfina slăbește și mai multă imunitar prin prime diminuarea activității celulelor NK. 63 anestezia chirurgicala a fost demonstrata ca slăbeste activitatea celulelor NK. 64Un studiu a descoperit că morfina a crescut angiogeneza și a stimula creșterea cancerului de sân la șoareci. Cercetări au ajuns la concluzia: „rezultatele obținute pot avea efecte clinice în favoarea morfinei și ar putea fi furnizate informații legate de cancer dependente de angiogeneză.” 65

Alegerea anesteziei chirurgicale poate influența metastaza

Având în vedere problemele inerente asociate cu acordarea de morfină și anestezie, cercetări și explorare alte abordări ale anesteziei chirurgicale și ale controlului durerilor. O abordare inedită este o anestezie generală convențională care poate combina cu anestezia regională, îngrijirea se referă la anestezie îngrijire afectează doar o anumită parte a corpului. Beneficiile obținute pot fi abordate de două ori ori: trebuie să fie anesteziei regionale care să reducă cantitatea de anestezie generală necesară în timpul funcționării, precum și cantitatea de morfină necesară pentru intervenția chirurgicală pentru controlul durerii. 55

Puteți aborda elegant un anesteziei chirurgicale și un control al durerilor valabile în studiile științifice. Într-un experiment, șoarecii canceroși au primit o intervenție chirurgicală cu anestezie generală sau combinați cu anestezie regională. Oamenii de știință au raportat despre adăugarea anesteziei regionale la anestezia generală „atenuează în mod semnificativ promovarea metastazelor prin chirurgie”. 66

Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania și a comparat celulelor NK pacienților ce primesc anestezie generală sau regională pentru intervenție chirurgicală abdominală. Activitatea celulelor NK a scăzut substanțial în grupul anesteziei generale, în timp ce se poate pune celulelor NK în favoarea păstrării nivelului preoperator în grupul anestezie regională primară. 67 Bazându-se pe scurte concluzii încurajatoare, cercetări și apoi pot examina apoi daca anestezia regională poate afecta metastazarea care presupune o intervenție chirurgicală pentru cancerul de sân. Într-un studiu de pionierat, 50 de femei care se îngrijesc sau operează de cancer de sân cu anestezie generală combinată cu anestezie regională și au fost comparate cu 79 femei ce au primit anestezie generală în timpul operațiunii de cancer de sân, cu urmărirea morfinării pentru controlul durerii. Tipul de anestezie regională se poate folosi de un număr paravertebral, de îngrijire presupune o injecție anestezică locală în mediul nervos spinali între oasele vertebrale ale coloanei vertebrale. După o perioadă de urmărire a aproape trei ani, au fost observate diferențele dramatice dintre cele două grupuri. Doar 6% dintre femeile ce au  primit anestezie regională au prezentat recurenta, comparativ cu un risc de 24% reapariție metastatică în grupul de ce nu primit anestezii  locale. Altfel spus, femeile ce  au primit anestezie regională și generală au avut un risc scăzut cu 75% de cancer metastatic.A determinat cercetătorii să proclame ca anestezia regională pentru chirurgia cancerului de sân „reduce riscul semnificativ de reaparitie sau metastaze în primii ani de după intervenția chirurgicală.”55

Centrul Medical al Universității Chirurgie de la Duke și a analizat anestezia regională singură cu anestezia generală pentru îngrijirea femeilor și intervenția chirurgicală pentru cancerul de sân. Chirurgii au raportat că, în timp ce 39% din grupul de anestezie generală este necesar un medicament necesar pentru greață și vărsături, doar 20% din grupul regional de anestezie și care a avut nevoie de acest medicament. Narcotica a fost necesară pentru controlul durerilor după intervenția chirurgicală în 98% din grupul de anestezie generală, comparativ cu doar 25% din grupul regional de anestezie. Și 96% dintre îngrijirile pentru femei au primit anestezie regională și se întorc în fața unei operații, comparativ cu 76% dintre îngrijirile pentru femei și primesc anestezie generală.Chirurgii au ajuns la concluzia că anestezia regională „poate fi folosită pentru a efectua operațiuni majore pentru cancerul de sân cu complicații minime … Cel mai important, prin reducerea grețurilor, vărsăturilor și o durerii chirurgicale, blocul paravertebral [anestezie regională] funcționalități necesare Recuperarea operativă pentru pacienți pentru tratarea cancerului de sân, oferind astfel pacientului posibilitatea de a se întoarce acasă când mai devreme după operație. “68

Rezultatele unor studii și au o importanță importantă pentru cei care susțin o intervenție chirurgicală contra cancerului, după cum un grup de cercetări a anunțat cu entuziasm: „Întrucât tehnicile regionale [anestezie]… sunt disponibile pentru a fi implementate, sunt prea importante și nu putem oferi nici o mai mare măsură în anestezie. generală, ar fi să fie ușor pentru anestezisti să le punem în vedere, reducând astfel riscul reapariției bolii și metastazelor. ” 55

În cele din urmă, cei care au nevoie de morfină pentru controlul durerilor de operatie pot lua în considerare să solicite medicament lor un medicament numit tramadol. Spre deosebire de morfină, tramadolul nu suprima funcție imunitară. 69 Dimpotrivă, s-a demonstrat că tramadolul stimulează utilizarea celulelor NK. Într-un experiment, tramadolul a blocat formarea metastazelor pulmonare induse de intervenție chirurgicală șobolani. Tramadol a prevenire, de asemenea, suprimarea chirurgicală indusă de către celulelor NK. 

Imagine microscopică a carcinomului renal.
Imaginează-ți microscopică o carcinomului renal

Chirurgia mai puțin invazivă reduce riscul de metastaze

Chirurgia pune un stres fizic enorm asupra corpului. Există dovezi științifice considerabile care sustin ca pentru interventiile chirurgicale ce sunt foarte puțin invazive – și, prin urmare, mai puțin traumatice – există un risc mai mic de metastaze, în comparație cu chirurgia mai invazivă și traumatică. Chirurgia laparoscopică este un vârf de chirurgie minim invazivă, în îngrijirea operațiunii din abdomen, pelvis și alte regiuni se pot păstra incizii mici, în comparație cu inciziile mult mai mari, în chirurgie tradițională de „deschidere”.

Un studiu publicat în prestigioasa revistă medicală Lancet este comparata o intervenție chirurgicală deschisă  cu una laparoscopică pentru o îndepărtare a o parte din colon (colectomie) la pacienții cu cancer de colon. Spre deosebire de  grupă ce a primit intervenție chirurgicală tradițională deschisă, grupa de chirurgie laparoscopică a avut un risc scăzut cu 61% de reaparitie a cancerului, cu un risc scăzut de deces cu 62%. Chirurgii au ajuns la concluzia că colectomia laparoscopică este mai eficientă fata de colectomia deschisă pentru tratarea cancerului de colon, evaluată prin reapariția tumorii și supraviețuirea legată de cancer. 71O monitorizare pe termen lung a acestor pacienti  (în perioada mediană de 95 de luni) a raportat  scădere cu 56% a riscului de deces înregistrat din cauza cancerului de colon pentru chirurgie laparoscopică în comparație cu operația tradițională deschisă. 72 O altă comparație a chirurgiei laparoscopice cu chirurgie deschisă pentru cancerul de colon a raportato rată de supraviețuire de cinci ani de 64,1% pentru grupul laparoscopic și rată de supraviețuire de cinci ani de 58,5% pentru îngrijirea grupului a primit intervenție chirurgicală deschisă. 73

Chirurgia minimă invazivă a produs imbunatatirea substanțială în supraviețuirea celor cu cancer pulmonar. Chirurgie toracoscopică video-asistată (VATS), sau intervenție chirurgicală minim invazivă, comparativ cu chirurgie tradițională deschisă pentru îndepărtarea tumorilor pulmonare (lobectomie): Supraviețuirea a cinci ani a cancerului pulmonar a fost de 97% în grupul VATS. Acest lucru contrastează foarte mult cu 79% supraviețuire de cinci ani în grupul de chirurgie deschisa. 74

Comentarii despre utilizarea intervențiilor chirurgicale minim invazive pentru cancerul pulmonar,  chirurgii de la Centrul Medical Cedars-Sinai au declarat ca intervenția chirurgicală minim invazivă pentru cancerul pulmonar „… poate fi efectuata în regulă, cu avantaje dovedite față de toracotomie convențională [chirurgie toracică] pentru lobectomie: incizii mai mici, scăzute dureri postoperatorii, … scăderea pierderii de sânge, păstrarea mai bună a funcției pulmonare și venerarea anterioară a activării normale ... Dovezile din literatura de specialitate sunt cele mai îngrijite să demonstreze că VATS poate oferi o rată redusă de complicații și o mai bună supraviețuire. „ 75

ADMINISTRAREA CHIMIOTERAPIEI ȘI A RADIOTERAPIEI ÎNAINTE DE OPERAȚIE
Medicii din Școala de Medicină a Universității din Carolina de Nord și studiază posibilitatea de a combina radiații și chimimioterapiei înainte de intervenție chirurgicală pentru persoane cu cancer de esofag. Douăzeci și șase de pacienti  au efectuat DOAR  operatie , în timp ce 30 de pacienți au acordat radiații și chimioterapie urmată de intervenție chirurgicală. Grupul cu un tratament combinat a avut o supraviețuire de cinci ani de 39%, în timp ce grupul operație supraviețuire de cinci ani de doar 16%. 99

Un studiu publicat în New England Journal of Medicine în 2006 a  comparat  operatie monoterapie  cu tratament pentru chimio – administrarea înainte sau dupa operatie – relațiile cu cancerul de stomac sau esofagian. Supraviețuirea a cinci ani pentru grupul de îngrijire chirurgicală primară și chimioterapie un grad de 36%, comparativ cu supraviețuire de cinci ani de 23%  a grupului cu o chirurgie primară monoterapie. 100

Cercetarea susține, de asemenea, chimioterapii și radioterapii în timpul perioadei de operare critică. Într-un studiu, 544 de pacienți cu cancer de stomac au chimioterapie primara și radioterapie combinată pe scurt timp după operație. Comparație de supraviețuire cu un grup similar de 446 de pacienți cu cancer de stomac tratat doar cu intervenție chirurgicală. Chimioterapia postoperatorie și radiația postoperatorii au dus la  o creștere dramatică supraviețuirii. Grupul ce se tratează doar cu o intervenție chirurgicală care a avut o supraviețuire medie de doar 62,6 luni, comparativ cu media supraviețuire de 95,3 luni, grupul de îngrijire a radiațiilor și chimioterapiii primare postoperatorii . 101 Un studiu similar a demonstratat de asemenea, o supraviețuire importantă pentru a permite radiațiilor și chimioterapiei postoperatorii  comparative cu chirurgia monoterapie

Exista si legat de aceste terapii riscuri de metastazare si nu numai…demonstrate din ce in ce mai des in ultima vreme Întrucât decesul cauzat de cancer este cel mai frecvent rezultatul bolii metastatice, este crucial să se minimizeze această facilitare. ”55

Inflamatii si metastaze

Chirurgia cancerului a determinat sau produce o cantitate de substanțe chimice inflamatorii, cum ar fi interleukina-1 și interleukina-6. 76-78 de substanțe chimice sunt cunoscute pentru crearea unui ciclu de oxigenazei-2 (COX-2). COX-2, puternic inflamator, îmbină un rol esențial în promovarea creșterilor canceroase și metastazelor.

Acest lucru este evident intr-un articol ce apare în revista Cancer Research care a constatat la nivelurile de COX-2 în celulele canceroase canceroase sunt de 60 de ori mai mari decât în ​​celulele pancreatice normale. 79 Niveluri de COX-2 au fost de 150 de ori mai mari în celulele canceroase ale indivizilor cu cancer de cap și gât, comparativ cu țesutul normal al voluntarului sănătoși. 80 COX-2 alimentează creșterea cancerului prin stimularea formării de noi vază de îngrijire a sănătății alimentează tumora. 81,82 COX-2 creează aderența celulelor canceroase pe pereții vaselor de sânge, 83Puteți avea, de asemenea, capacitatea celulelor de a reduce metastaza. Experimentați șoareci și relevate pentru că celulele canceroase ale colonului ce exprimă niveluri ridicate de COX-2 metastazați liber la ficat, în timp ce celulele canceroase  ale colonului ce exprimă niveluri scăzute de COX-2 nu au metastazat la ficat. 83

Influența adversă a COX-2 asupra creșterii și evoluției cancerului a fost evidentă într-un studiu publicat în revista Clinical Cancer Research în 2004. Două sute optzeci și opt de persoane care au suferit o intervenție chirurgicală pentru cancer de colon și-au examinat tumorile pentru prezența COX -2. Rezultatele au fost alarmante – atunci când au fost controlați alți factori, grupul ale cărui cancere testate pozitiv pentru prezența COX-2 au avut un risc mai mare de deces cu 311% în comparație cu grupul ale cărui cancere nu au exprimat COX-2.84 Un studiu ulterior la plămâni pacienții cu cancer au descoperit că cei cu niveluri tumorale ridicate de COX-2 au avut o supraviețuire medie de numai 15 luni, în timp ce cei cu un nivel scăzut de tumori de COX-2 au avut o supraviețuire mediană de 40 de luni.85

Având în vedere aceste descoperiri, cercetătorii au început să investigheze efectele anti-cancer ale medicamentelor inhibitoare de COX-2. Deși inițial utilizat pentru afecțiuni inflamatorii, cum ar fi artrita, medicamentele inhibitoare de COX-2 s-au dovedit a deține o activitate anti-cancer puternică. De exemplu, 134 de pacienți cu cancer pulmonar avansat au fost tratați doar cu chimioterapie sau combinate cu Celebrex® (un inhibitor al COX-2)..

Poate cea mai impresionantă afișare a efectelor anti-metastazice ale medicamentelor inhibitoare de COX-2 a fost prezentată la conferința anuală a Societății Americane de Oncologie Clinică din 2008. În acest studiu, incidența metastazelor osoase la pacienții cu cancer de sân au luat un Inhibitorul COX-2 timp de cel puțin șase luni după diagnosticul cancerului de sân a fost comparat cu incidența metastazelor osoase la pacienții cu cancer de sân care nu au luat un inhibitor de COX-2. În mod remarcabil, cei care au fost tratați cu un inhibitor de COX-2 aveau aproape 80% mai puține șanse de a dezvolta metastaze osoase decât cei care nu au fost tratați cu un medicament inhibitor de COX-2.88

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), cum ar fi aspirina și ibuprofenul, sunt inhibitori ai COX. Utilizarea pe scară largă a AINS pentru durere și artrită a creat un mediu ideal în care să se examineze dacă aceste medicamente pot preveni cancerul. Studii la scară largă au documentat o reducere substanțială a riscului de cancer odată cu utilizarea AINS. O revizuire cuprinzătoare a literaturii științifice (91 de studii publicate) a raportat că utilizarea pe termen lung a AINS (în principal aspirină) a dus la reducerea riscului de 63% pentru cancerul de colon, 39% pentru cancerul de sân, 36% pentru cancerul pulmonar, 39% pentru cancer de prostată, 73% pentru cancerul esofagian, 62% pentru cancerul de stomac și 47% pentru cancerul ovarian. „Această revizuire oferă dovezi convingătoare că un aport regulat de AINS care … blocează COX-2 protejează împotriva dezvoltării multor tipuri de cancer”, au concluzionat autorii.89

Sunt cunoscute o serie de suplimente nutritive și pe bază de plante care inhibă COX-2. Printre acestea se numără curcumina, resveratrolul, vitamina E, izoflavonele de soia (genisteină), ceaiul verde (EGCG), quercetina, uleiul de pește, usturoiul, pestele și silimarina (ciulinul de lapte) .58,90-97

Oamenii de știință de la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center din New York au creat o creștere indusă experimental a activității COX-2 în celulele sânului uman, care a fost complet prevenită prin resveratrol. Resveratrol a blocat producerea de COX-2 în celulă, precum și blocarea activității enzimei COX-2.98

Alegerea anesteziei chirurgicale poate influența metastaza

Concluzie
Un grup de experți remarcați în domeniul metastazelor induse de chirurgie au declarat că tratamentul cancerului „… necesită excizia chirurgicală a tumorii primare pentru a scuti pacientul de sarcina majoră a tumorii, care este principala sursă de mutare și metastazare a celulelor. Cu toate acestea, împreună cu beneficiile sale evidente, procedura chirurgicală a fost sugerată să implice pericole grave, deoarece eliberează celulele tumorale în circulație sau in limfa, promovează secreția factorilor angiogeni și de creștere și induce suprimarea IMC [funcție imunitară]. Aceste consecințe facilitează sinergic stabilirea de noi metastaze și dezvoltarea de micrometastaze preexistente. Întrucât decesul cauzat de cancer este cel mai frecvent rezultatul bolii metastatice, este crucial să se minimizeze această facilitare. ”55

Remarcând în continuare, ei au comentat că „Luate împreună, este evident că perioada perioperatorie prezintă multe riscuri; Cu toate acestea, este, de asemenea, momentul ideal pentru combaterea MRD [număr mic de celule canceroase rămase după operație] pentru a reduce recurența și metastazele viitoare. Astfel, acești oameni de știință cred că „… este esențial să folosești intervenții preventive în acest timp critic.” În plus , ei insistă ca, „în mod ideal, fiecare aspect problematic al intervenției chirurgicale să fie tratat atunci când pacienții oncologici sunt supuși rezecției [chirurgiei] pentru a reduce la minimum recidiva și răspândirea metastatică.” 55

Înarmată cu cunoștințele discutate în acest articol, persoana cu cancer poate profita de toate beneficiile pe care le are chirurgia cancerului

În cazul în care există o întrebare necesară despre informațiile despre informații despre articol, vă rugăm să ne punem la dispoziție un specialist în Extensia de Viață® la 1-866-864-3027.

Referințe
1. J Surg Oncol. 2006 iulie 1; 94 (1): 68-80.

2. Ann Surg. 2009 mai; 249 (5): 727-34.

3. Cancer Metastasis Rev. 2004 ian; 23 (1-2): 119-35.

4. Immun Behav Immun. 2003 Feb; 17 Supliment 1S27-S36.

5. Ann Surg. 2000 iul; 232 (1): 58-65.

6. Chirurgie. 1998 sept. 124 (3): 516-25.

7. Ann Surg Oncol. 2003 Oct; 10 (8): 972-92.

8. Br J Rac. 2001 17 august; 85 (4): 490-2.

9. J Surg Res. 2002 sept. 107 (1): 1-6.

10. Cancer Metastasis Rev. 1987; 6 (3): 433-52.

11. J Biol Chem. 2007 5 ianuarie; 282 (1): 773-81.

12. Int J Cancer. 2004 20 decembrie; 112 (6): 943-50.

13. J Natl Cancer Inst. 2002 18 decembrie; 94 (24): 1854-62.

14. J Natl Cancer Inst. 1995 1; 87 (5): 348-53.

15. J Natl Cancer Inst. 1992 18 mart; 84 (6): 438-42.

16. Cancerul de prostată Disostatice. 2003; 6 (4): 301-4.

17. Clin Med Oncol. 2007; 1: 73-80.

18. Cancer Res. 2008 1 iul; 68 (13): 5167-76.

19. Br J Cancer. 2002 21 ianuarie; 86 (2): 161-7.

20. Lancet. 1994 24 decembrie; 344 (8939-8940): 1768-9.

21. Știință. 1981 2 oct; 214 (4516): 24-30.

22. Tratamentul cu cancerul de sân. 2000 Apr; 60 (3): 227-34.

23. Int Surg. 1997 Apr; 82 (2): 190-3.

24. Br J Surg. August 1993; 80 (8): 1005-7.

25. Immun Behav Immun. 2007 mai; 21 (4): 395-408.

26. Oncol Rep. 2006 Apr; 15 (4): 861-8.

27. Anticancer Res. 2002 mai; 22 (3): 1737-54.

28. Imunol pentru cancer. 2001 iunie; 50 (4): 191-8.

29. Int J Clin Lab Res. 1999; 29 (4): 135-40.

30. Cancer Detect Prev. 1997; 21 (1): 71-7.

31. Cancer Biother Radiopharm. 2008 august; 23 (4): 461-7.

32. Br J Rac. 2004 8 martie; 90 (5): 1003-10.

33. Gan Nu Rinsho. 1986 Feb; 32 (2): 181-5.

34. Lancet. 1994 mai 7; 343 (8906): 1122-6.

35. Gan To Kagaku Ryoho. 1988 nov; 15 (11): 3143-51.

36. Rac. 1992 15 noiembrie; 70 (10): 2475-83.

37. J Nutr. 2006 mart; 136 (3 suplimente): 816S-820S.

38. Carcinogeneza. 1989 sept. 10 (9): 1595-8.

39. J Citronă Interferon Res. 2006 iulie; 26 (7): 489-99.

40. J Surg Res. 1996 iunie; 63 (1): 293-7.

41. J Hepatol. 2002 iulie; 37 (1): 78-86.

42. Forsch Komplementmed. 2007 Feb; 14 (1): 9-17.

43. Br J Surg. 2001 Apr; 88 (4): 539-44.

44. Adv Exp Med Biol. 2007; 595: 185-95.

45. Hepatogastroenterologie. 2002 Mar-Apr; 49 (44): 385-7.

46. ​​Ann Oncol. 2005 iunie; 16 (6): 847-62.

47. Adv Cancer Res. 2006; 95: 147-202.

48. World J Gastroenterol. 2003 mar; 9 (3): 495-8.

49. Ribatti D. Istoria cercetării asupra angiogenezei tumorale. Springer, 2009: 9.

50. Neuro Oncol. 2005 Apr; 7 (2): 106-21.

51. Rac J Eur. 2005 mar; 41 (4): 508-15.

52. Curr Mol Med. 2003 noiembrie; 3 (7): 643-51.

53. Ann Chir Plast Esthet. 2000 august; 45 (4): 485-93.

54. Presse Med. 1998 4-11 iul; 27 (24): 1221-4.

55. Dis de sân. 2006; 26: 99-114.

56. World J Gastroenterol. 2007 Feb 28; 13 (8): 1162-9.

57. Clin Hemorheol Microcirc. 2006; 34 (1-2): 109-15.

58. Gut. 2008 nov; 57 (11): 1509-17.

59. J Nutr Biochem. 2007 iunie; 18 (6): 408-17.

60. Rac. 2004 1 ianuarie; 100 (1): 201-10.

61. Planta Med. 2006 iunie; 72 (8): 708-14.

62. J Surg Res. 2003 iulie; 113 (1): 133-8.

63. Am J Ther. 2004 sept. 11 (5): 354-65.

64. Anesth Analg. 2003 nov; 97 (5): 1331-9.

65. Cancer Res. 2002 1 august; 62 (15): 4491-8.

66. Anestezie. 2001 iunie; 94 (6): 1066-73.

67. Am J Surg. 1996 ian; 171 (1): 68-72.

68. Ann Surg. 1998 Apr; 227 (4): 496-501.

69. J Huazhong Univ Sci Tehnolog Med Sci. 2006; 26 (4): 478-81.

70. J Neuroimmunol. 2002 august; 129 (1-2): 18-24.

71. Lancet. 2002 29 iunie; 359 (9325): 2224-9.

72. Ann Surg. 2008 iulie; 248 (1): 1-7.

73. Arcul Surg. 2008 sept. 143 (9): 832-9.

74. Ann Thorac Surg. 2000 nov; 70 (5): 1644-6.

75. Thorac Surg Clin. 2007 mai; 17 (2): 223-31.

76. Br J Surg. 1992 aug; 79 (8): 757-60.

77. Rectum Dis Colon. 2003 Feb; 46 (2): 147-55.

78. Citokine. 2003 Dec 21; 24 (6): 237-43.

79. Cancer Res. 1999 1 martie; 59 (5): 987-90.

80. Cancer Res. 1999 1 martie; 59 (5): 991-4.

81. Celulă. 1998 29 mai; 93 (5): 705-16.

82. Mol Cancer Ther. 2003 ian; 2 (1): 1-7.

83. Cancer Res. 2002 1 martie; 62 (5): 1567-72.

84. Clin Cancer Res. 2004 15 decembrie; 10 (24): 8465-71.

85. Int J Cancer. 2005 1 iulie; 115 (4): 545-55.

86. J Clin Oncol. 2008 20 februarie; 26 (6): 848-55.

87. Clin Cancer Res. 2006 Apr 1; 12 (7 Pt 1): 2172-7.

88. http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=55&abstractID=31561.

89. Oncol Rep. 2005 Apr; 13 (4): 559-83.

90. Mol Carcinog. 2006 mai; 45 (5): 309-19.

91. Ann NY Acad Sci. 1999; 889: 214-23.

92. J Biol Chem. 1998 21 august; 273 (34): 21875-82.

93. Carcinogeneza. 2007 Apr; 28 (4): 809-15.

94. Mutat Res. 2004 13 iul; 551 (1-2): 245-54.

95. Biochem Biophys Res Commun. 1996 24 septembrie; 226 (3): 810-8.

96. Prostaglandine Leucot Acizi grași esențiali. 1995 Dec; 53 (6): 397-400.

97. Biochemul celulelor Mol. 2008 iunie; 313 (1-2): 53-61.

98. J Biol Chem. 1998 21 august; 273 (34): 21875-82.

99. J Clin Oncol. 2008 1 mar; 26 (7): 1086-92.

100. N Engl J Med. 2006 iulie 6; 355 (1): 11-20.

101. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 1 dec; 63 (5): 1279-85.

102. N Engl J Med. 2001 6 septembrie; 345 (10): 725-30.

Rezultate clinice ale unui studiu controlat aleatoriu asupra efectului imunochimioterapiei adjuvante folosind Esquinon și Krestin la pacienții cu cancer gastric cu rezecție curativă. Grupul de studiu de cooperare a imunochimioterapiei canceroase, grupul de oncologie gastrointestinală Tokai

 1986 Feb; 13 (2): 308-18.
[Articolul în japoneză]

Abstract

Din iulie 1977, un studiu clinic controlat la 168 de pacienți care au primit o intervenție chirurgicală pentru cancer la stomac și 111 tratate în mod similar pentru cancer colorectal a fost realizat sub forma unui studiu de cooperare care a implicat 22 de instituții. La o săptămână după operație, carboquon (CQ) a fost administrat la o doză de 2 mg / m2 o dată pe săptămână, urmat de polizaharida K PSK în doză de 2 g / m2 în fiecare zi timp de 4 săptămâni. Acest regim a fost repetat de 9 ori timp de 55 de săptămâni. Pentru cancerul de stomac, pacienții au fost împărțiți în 3 grupuri; Grup A: CQ intermitent, Grupa B: CQ PSK în doze alternative, Grupa C: controale. Pentru cancerul colorectal, pacienții au fost împărțiți în 2 grupuri; Grupa D: CQ + PSK în doze alternative, Grupa E: controale. Rata de supraviețuire a pacienților cu cancer de stomac în stadiul III din grupa B a fost mai mare decât cea din grupa A, diferența fiind semnificativă statistic între 20 și 24 de luni după operație. În cazul cancerului colorectal, rata de supraviețuire a pacienților cu duci C în grupa D a fost statistică superioară celei din grupa E. Aceste diferențe au fost mult mai evidente în rândul pacienților care au primit mai mult de 6 cursuri ale regimului.

PMID: 
3947108
[Indexat pentru MEDLINE]

Îmbunătățirea efectelor anticanceroase, scăderea riscurilor și rezolvarea problemelor practice cu care se confruntă 3-bromopiruvat în oncologie clinică: 10 ani de experiență de cercetare

Abstract

3-Bromopiruvat (3BP) este un agent anticancer general promițător puternic. Din păcate, eliberarea 3BP se confruntă cu multe probleme practice și biochimice în oncologia umană clinică, de exemplu, 3BP induce senzație de arsură venoasă (în timpul perfuziei intravenoase) și inactivare rapidă de către grupele tiol de glutation și proteine. 3BP prezintă rezistență în tumorile bogate în glutation fără a putea exercita direcționare selectivă. 3BP nu traversează bariera sânge-creier și nu poate trata tumorile sistemului nervos. Important de important, 3BP nu poate persista în țesuturile tumorale datorită fenomenului de permeabilitate îmbunătățită și efect de retenție. Aici, autorul prezintă soluțiile practice pentru problemele clinice cu care se confruntă utilizarea 3BP în oncologie clinică, pe baza a peste 10 ani de experiență în cercetarea 3BP. Nu pot fi administrate brute (3BP neformulate, care sunt achiziționate de la companii chimice, fără a fi formulate în lipozomi sau alți nanoconductori) în oncologie clinică. În schimb, 3BP este mai bine formulat cu lipozomi, polietilenglicol (PEG), lipozomi PEGilati (liposomi stealth) sau alcool pericolil care sunt folosiți în prezent cu multe chimioterapice pentru tratarea tumorilor clinice la pacienții cu cancer. Formularea 3BP cu lipozomi vizați, de exemplu, cu folat, transferrin sau alte liganzi, îmbunătățește țintirea tumorii. Formularea 3BP cu lipozomi, PEG, lipozomi stealth sau alcool perilil poate îmbunătăți farmacocineticile sale, îl poate ascunde de tioli în circulație, îl poate proteja de proteinele serice și enzime, împiedică senzația de arsură, prelungește longevitatea 3BP și facilitează traversarea BBB. Formularea 3BP cu lipozomi stealth protejează 3BP de celulele reticuloendoteliale. Formulările liposomale 3BP pot reține 3BP mai bine în porii capilarelor tumorale relativ mari (elimină permeabilitatea crescută și efectul de retenție) care economisesc țesuturile normale, pot facilita noi căi de administrare pentru 3BP (de exemplu, administrarea topică și intranazală a 3BP folosind alcool pericol) și îmbunătățesc citotoxicitatea cancerului. Formularea 3BP poate fi promițătoare în depășirea multor obstacole în oncologia clinică.

Rezumat video

Descărcați fișierul video. (188M, avi)

Introducere

3-Bromopyruvate (3BP) este un agent anticancer promițător general care ucide aproape toate tipurile de celule canceroase 1 prin vizarea a numeroase puncte critice din biologia cancerului. 2 3BP s-au dovedit eficiente în tratarea diferitelor tipuri de cancer uman. 1 3BP este un ucigaș minunat al celulelor canceroase in vitro în cultura celulară (model bidimensional [2D]) la concentrații micromolare scăzute, care de obicei nu dăunează celulelor normale. 3 Mai mult, 3BP este un antimetabolit datorită asemănării sale structurale cu acetatul (precursorul lipogenezei), piruvatul (precursorul ciclului Krebs) și lactatul (efect Warburg), așa cum se arată în figura 1A , care conferă numeroase criterii biologiei cancerului, chimiresistenței și caracteristicile biologice unice ale tumorilor care le disting de celulele normale. 3 , 5 celulele canceroase prezintă caracteristici metabolice și biologice caracteristice care le disting de celulele normale ( tabelul 1 ). Celulele canceroase sunt caracterizate prin hiperglicoliză, supraexpresie a transportorilor de glucoză și a transportatorilor monocarboxilat, a supraexpresiei hexokinazei II 3 – 7 și a scăderii puterii antioxidante care poate ajuta la conceperea terapiei eficiente a cancerului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este ijn-13-4699Fig1.jpg

3BP structură și livrare.

Note: ( A ) 3BP este similar în structură cu piruvat (precursorul ciclului Krebs), lactat (efect Warburg) și acetat (precursor al lipogenezei). 3BP acționează ca un antimetabolit al acestor substraturi metabolice vitale pentru celulele canceroase. B ) Formulările liposomale ale 3BP pot îmbunătăți livrarea, metabolismul, țintirea, monitorizarea și potențarea efectelor anticancerigene induse de 3BP.

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; FEG, factor de creștere epidermică; PEG, polietilenglicol.

tabelul 1

Diferențele cheie metabolice și biologice între celulele normale și celulele canceroase

Serial nr. Celule canceroase Celule normale
1 Necesitate mare de a câștiga energie Prezent Absent
2 Dependența de glicoliză pentru producția de energie Prezent Absent
3 Efect Warburg (producția de lactat chiar și în prezența oxigenului) Prezent Absent
4 Micro-mediu celular acid acid agresiv Prezent Absent
5 Stres oxidativ endogen relativ ridicat (stare ROS de stare de echilibru ridicată) Prezent Absent
6 În mare parte au sisteme cu conținut scăzut de antioxidanți Prezent Absent
7 Supraexpresia transportoarelor de glucoză Prezent Absent
8 Supraexpresia transportoarelor monocarboxilate Prezent Absent
9 Supraexpresia hexokinazei II Prezent Absent
10 Prezintă efecte EPR Prezent Absent
11 Expun formarea coloniilor Prezent Absent
12 Prezentați o creștere independentă de ancorare Prezent Absent
13 Expuneti in vitro formarea de sferoide tumorale 3D Prezent Absent
14 Prezentați rezistență la chimioterapie și radioterapie Prezent Absent
15 Prezentați defecte respiratorii mitocondriale Prezent Absent
16 Prezintă proliferare rapidă, invazie, metastaze, secreție de enzime litice și creștere progresivă necontrolată Prezent Absent
17 Expuneti metabolic celule stem cancer inactiv Prezent Absent
18 Expuneti angiogeneza progresiva Prezent Absent
19 Prezența regiunilor hipoxice și expresia factorului inductibil de hipoxie Prezent Absent
20 Prezentați mutații la genele supresoare tumorale Prezent Absent
21 Overexpress chimioterapia transportoare de eflux, de exemplu, P-glicoproteină și proteine ​​multidrug Prezent Absent
22 Prezența factorilor hiperactivi de creștere și a căilor de semnalizare pentru transformarea celulară Prezent Absent
23 Evaporarea apoptozei (nemurire) Prezent Absent
24 Evadarea sistemului imunitar Prezent Absent
25 Prezentați simbioză metabolică între populația de celule respiratoare și cele care nu respiră Prezent Absent

Abrevieri: 3D, tridimensional; EPR, permeabilitate și retenție sporită; ROS, specii de oxigen reactiv.

Efectele antiangiogene ale 3BP 5 și inhibarea casetelor de legare a adenozinei trifosfat 6 cooperează pentru a pune capăt chimiresistenței și radiorezistenței tumorale. Cel mai interesant raport despre 3BP a fost eradicarea în condiții de siguranță a tuturor tumorilor de hepatom experimental la șobolani, în timp ce șobolanii care nu au tratat tumori purtători au suferit grav. 7 Din nefericire, practica clinică de a utiliza 3BP în tratarea pacienților umani 2 nu merge cot la cot cu aceste rezultate uimitoare obținute în tratarea celulelor canceroase 2D cultivate sau a tumorilor de xenografă experimentale la animale mici, de exemplu, șobolani și șoareci, 5 in vitro 3D sferoizi, analize clonogene sau analize de creștere independente de ancorare folosind pulbere brută (neformulată) 3BP. 4 – 5 Lipsa efectelor anticanceroase promițătoare ale 3BP în oncologia clinică poate fi posibilă datorită metabolismului accelerat de 3BP produs de glutation (GSH), atașării la proteinele serice și legării la moleculele de tiol (SH), de exemplu, GSH, care pot neutraliza întreaga doză de 3BP livrată. 1 Important, dimensiunea moleculară mică a 3BP ( Figura 1A ), în plus față de prezența posibilă a unor diferențe biologice între tumorile umane și tumorile xenograft experimentale, nu poate permite 3BP să rămână bine în țesuturile tumorale. Pe baza a peste 10 ani de experiență a cercetătorului cu chimia 3BP, farmacologia și cercetarea cancerului în modele 2D, animale și studii umane, autorul încearcă să ofere câteva soluții practice multor probleme clinice care pot împiedica obținerea unui beneficiu maxim de 3BP în oncologie clinică.

Probleme practice și obstacole cu care se confruntă utilizarea 3BP în oncologie clinică

Multe obstacole majore se confruntă cu utilizarea clinică a 3BP brută (neformulată) ca agent chimioterapeutic practic în oncologia modernă la pacienții umani ( Tabelul 2 ). Aceste obstacole includ: senzație de arsură indusă de 3BP la vene (în timpul perfuziei intravenoase 3BP), 2 atașări rapide de 3BP la GSH și proteine ​​serice la grupele tiol, 1 lipsă de răspuns timpuriu la 3BP în unele cazuri, 2 rezistență a unor celule canceroase bogat în GSH până la 3BP 8 și lipsă de 3BP indusă de ținta țesuturilor tumorale. Mai mult decât atât, excesul de lactat tumoral (efect Warburg) poate antagoniza 3BP (datorită antagonismului structural), pe lângă incapacitatea probabilă a 3BP de a difuza masiv prin țesuturile tumorale. Mai mult decât atât, 3BP nu poate persista în interiorul tumorilor (posibil datorită fenomenului de permeabilitate îmbunătățită și a efectului de retenție [EPR]). 9 Important, 3BP neformulat nu este potrivit pentru tratarea tumorilor sistemului nervos, deoarece 3BP nu traversează bariera sânge-creier (BBB). 10 Din păcate, dimensiunea moleculară mică a medicamentelor chimioterapeutice (de exemplu, 3BP) poate afecta retenția de 3BP în țesuturile tumorale. 9 Cu toate acestea, toxicitatea 3BP este mai ușor de controlat (în comparație cu multe alte chimioterapice) folosind tioli, de exemplu, N- acetil- l- cisteină sau GSH. 1 În cele din urmă, combinațiile de 3BP cu alți agenți anticanceroși trebuie să fie optimizate după cum discută autorul aici.

tabel 2

Proprietăți biologice ale tumorilor care pot perturba efectele 3BP

Serial nr. Criterii biologice tumorale care pot perturba efectele 3BP Soluții practice sugerate Argumentare
1 Natura scurgerii vaselor de sânge asociate tumorii Acoperirea 3BP în lipozomi, lipozomi PEGilati, alcool pericil sau alte formulări Pentru a crește dimensiunea moleculară și pentru a preveni scurgerea de 3BP în afara țesuturilor tumorale
2 Lacune de dimensiuni mari între celulele endoteliale care acoperă capilarele tumorii (100–780 nm) în funcție de tipul de cancer Acoperirea 3BP în lipozomi, lipozomi PEGilati, alcool pericil sau alte formulări Pentru a crește dimensiunea moleculară și a preveni scurgerea de 3BP în afara țesuturilor tumorale față de endoteliul normal (5-10 nm) 24
3 Lipsa drenajului limfatic adecvat (în tumorile solide) Formulând 3BP în lipozomi Pentru a îmbunătăți capturarea 3BP în interiorul tumorilor
4 Permeabilitatea tumorală îmbunătățită la chimioterapici (efect EPR care provoacă efluent 3BP și spălare) Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil Pentru a îmbunătăți capturarea 3BP în interiorul tumorilor
5 Timp scurt de retenție a medicamentelor cu greutate moleculară mică (de exemplu, 3BP) 25 , 26 Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil Pentru a îmbunătăți capturarea 3BP în interiorul tumorilor
6 Nu există acumulări de lipozomi foarte mici în tumori Formulând 3BP în lipozomi (> 200 nm), PEG sau alcool pericolil Pentru a crește dimensiunea moleculară a formulărilor 3BP și pentru a preveni scurgerea 3BP în afara țesuturilor tumorale
7 Extravasarea lipozomilor foarte mici în afara tumorilor 27 Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil (> 200 nm) Pentru a crește dimensiunea moleculară a formulărilor 3BP și pentru a preveni scurgerea 3BP în afara țesuturilor tumorale
8 Angiogeneză extinsă Formularea 3BP în lipozomi înveliți cu anticorpi monoclonali anti-VEGF, PEG sau alcool pericolil Pentru a facilita antiangiogeneza indusă de 3BP
9 Creșterea expresiei mediatorilor de permeabilitate a suprafeței celulare (poate crește scurgerea) Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil Formularea 3BP în lipozomi având marcate liganzi adecvați pentru a facilita țintirea tumorii și retenția 3BP
10 PH-ul tumorii acide (neutralizează chimioterapicele alcaline, de exemplu, 3BP dizolvat în mediu alcalin) Evitați dizolvarea 3BP în soluții alcaline Pentru a păstra chimia 3BP și pentru a preveni neutralizarea chimică a 3BP
11 GSH cu tumoră ridicată Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil Pentru a masca 3BP din grupele de tiol din GSH și proteine
12 Atașarea 3BP brută la proteinele din ser și țesut Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil Pentru a masca 3BP din grupele de tiol din ser și proteine ​​tisulare
13 Lipsa țintirii tumorii eficiente Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil Pentru a permite o mai bună retenție 3BP în țesuturile tumorale pe baza diferențelor biologice care disting tumorile de țesuturile normale

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; EPR, permeabilitate și retenție sporită; GSH, glutation; PEG, polietilen glicol; VEGF, factorul de creștere endotelial vascular.

Rezolvarea problemei: „lipsa de răspuns timpuriu la 3BP în multe cazuri”

Din păcate, efectele citotoxice uimitoare puternice întâlnite la utilizarea 3BP în modelele 2D ale culturii celulare nu sunt aceleași rezultate obținute la tratarea multor tumori umane. Aceasta a îndemnat autorul să caute cauzele și posibilele linii de tratament ( tabelul 2 ). Distanța de la locul de administrare venoasă (perfuzie) de 3BP până la site-urile tumoare care trebuie atinse este relativ lungă. 3BP în ser intră în contact cu proteinele serice unde grupurile tiol se pot atașa cu 3BP și elimină efectele anticancerigene. 1 Metabolismul 3BP prin conjugarea la GSH urmat de inactivarea 3BP a fost raportat recent de autor, care a fost susținut de zeci de rapoarte publicate. 1 Pentru tratarea acestei probleme, acoperirea 3BP în lipozomi sau în polietilenglicol (PEG) produce 3BP PEGilat (PEG-3BP; Figura 1B ) care poate acționa ca o barieră pentru a preveni atașarea directă a 3BP la proteinele serice ( tabelul 3 ).

Tabelul 3

Direcționarea activă a 3BP folosind nanocarriers medicamentali (ghidați de rapoarte similare cu privire la alte chimioterapice)

Direcționarea ligandurilor de suprafață a celulelor canceroase sau ținte Modificări liposomale (care se adaugă lipozomilor care poartă 3BP) Argumentare
Vizând receptorii folatici Acoperirea lipozomilor cu folat 28 Receptorii folați sunt supraexpresați în tumorile ovariene, de sân, de plămâni, de colon, de rinichi și creier 29
Direcționarea TfR • Acoperirea lipozomilor cu transferrină pentru a produce liposomi direcționați stealth
• Un exemplu este lipozomii stealth vizavi de TfR care încapsulează doxorubicina 30 sau docetaxel 31
• Pentru a îmbunătăți absorbția intracelulară, profilul farmacocinetic și biodistribuția 3BP
• Aceasta a îmbunătățit eficacitatea terapeutică a doxorubicinei împotriva cancerului hepatic și a docetaxelului împotriva cancerului de sân, colon, ovarian, cap, gât și celule non-celulare mici
Direcționarea EGFRs (un receptor al tirozin kinazei aparținând familiei de receptori ErbB) Acoperirea lipozomilor cu EGF EGFR sunt supraexprimate în numeroase tumori solide, de exemplu, cancer pulmonar colorectal, cu celule mici, carcinom cu celule scuamoase, ovarian, rinichi, cap, pancreas, gât, prostată și cancere la sâni 32
Direcționarea microambientului tumoral Acoperirea lipozomilor cu anticorp monoclonal anti-VEGF anti-uman (bevacizumab) sau peptide care se leagă selectiv de vasculatura tumorală • Vascularizația tumorală este generală pentru toate tipurile de cancer
• Diminuarea sau inhibarea creșterii și metastazelor tumorilor 22
Livrarea de droguri determinată de pH Acoperirea lipozomilor cu copolimeri sensibili la pH sau lipide fusogene care sunt stabili la pH 7,5 și sunt hidrolizați la pH 6 și sub 16 • Pentru a livra marfă lipozomală la locurile cu pH acid (tumori)
• Purtătorul liposomal sensibil la pH eliberează sarcinile utile în țesuturi cu un pH scăzut, de exemplu, tumori 32
Lipozomi multifuncționali pentru țintirea tumorii Acoperirea suprafețelor lipozomale cu mai multe grupuri funcționale pentru a promova livrarea intracelulară a încărcăturii și pentru a transporta un agent de contrast pentru a demonstra profilul farmacocinetic al lipozomilor și acumularea lor 33 , 34 Pentru a spori acumularea lipozomală la nivelul locurilor tumorale și a promova administrarea specifică organelor 33
• Pentru a îmbunătăți longevitatea lipozomală în sânge
• Pentru a viza în mod specific tumora
• Pentru a răspunde la stimulii locali ai microambientului tumoral, de exemplu, temperatura ridicată, scăderea valorilor de pH și stimuli externi, precum câmpul magnetic, căldura sau ecografia
Direcționarea HER-2 Acoperirea lipozomilor cu anticorpi monoclonali împotriva HER-2 HER-2 este adesea supraexprimat la pacienții cu cancer de sân, 32 de cancer pulmonar, vezicii urinare, prostatei, creierului și stomacului 35

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; FEG, factor de creștere epidermică; EGFR, receptor EGF; TfR, receptori pentru transferină; VEGF, factorul de creștere endotelial vascular.

În majoritatea cazurilor, 3BP este de așteptat să dea efecte oxidative citotoxice satisfăcătoare la nivel celular, deoarece multe celule canceroase sunt sensibile la efectele oxidante induse de 3BP. 11 Cu toate acestea, unele tipuri de tumori și celule canceroase bogate în GSH pot prezenta rezistență la 3BP. 8 În plus, 3BP poate să nu se descurce bine în prezența unui conținut ridicat de GSH în unele celule canceroase. Pentru a rezolva această problemă clinic, pacienții trebuie să ia agenți de siguranță aprobați de GSH, de exemplu, paracetamol 2 sau acid eticricnic (diuretic), înainte de a lua 3BP. În mod alternativ, PEG-3BP poate împiedica o fracțiune mare de 3BP să fie consumată în conjugarea cu grupele de tiol (în proteine ​​și GSH) și, prin urmare, prelungește longevitatea 3BP.

Rezolvarea problemei: „efect EPR”

În cazul tumorii propriu-zise, ​​3BP este posibil să nu poată trece prin țesutul și celulele tumorale posibil datorită naturii eterogene a biologiei tumorale, de exemplu, o porozitate vasculară ridicată, goluri vasculare tumorale largi și scurgeri care expulzează colectiv chimioterapice în afara tumorilor, care este, efectul EPR ( figura 2 ). 9

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este ijn-13-4699Fig2.jpg

Formulările 3BP îmbunătățesc țintirea tumorii și scutesc țesuturile normale.

Notă: Formulările 3BP pot folosi diferențele biologice dintre țesuturile normale și țesuturile tumorale în îmbunătățirea țintirii tumorii și îmbunătățirea citotoxicității celulelor canceroase.

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; EPR, permeabilitate și retenție sporită.

Fiind o moleculă mică, 3BP poate că nu numai că intră ușor în țesuturile tumorale, dar iese ușor datorită permeabilității sporite. Reținerea 3BP în țesutul tumoral poate să nu fie obținută pentru a obține efectele citotoxice dorite ( Tabelul 2 ). Autorul sugerează că această problemă poate fi rezolvată pur și simplu prin acoperirea 3BP în lipozomi sau lipozomi PEGilati (PEG-3BP) pentru a crește dimensiunea și greutatea moleculară a 3BP livrate la locul tumorii, pentru a permite o mai bună retenție a 3BP în interior tumorile ( figura 1B ). Formulările medicamentoase liposomale Stealth au fost raportate ca fiind utile pentru creșterea țintirii și citotoxicității chimioterapice utilizate în prezent, de exemplu, doxorubicina. 12 Autorul recomandă aplicarea lipozomilor sigili pe 3BP prin includerea 3BP în lipozomii înveliți cu PEG ( figura 1B ).

Unii oameni pot susține că 3BP este mai bine livrat prin injecție intratumorală directă. Acest lucru nu este suficient, deoarece cancerul este o boală sistemică, mai degrabă decât o masă tumorală localizată. Livrarea sistemică de 3BP este vitală pentru terapia cancerului, unde injecția intratumorală de 3BP nu este niciodată înlocuitoare pentru asta. Mai mult, efectul EPR poate limita beneficiile terapeutice ale injecției intratumorale de 3BP.

Rezolvarea problemei: „3BP poate să nu fie puternic împotriva unor tumori umane și modele 3D”

Experiența autorului (în Japonia) folosind 3BP neformulat ca tratament anticancer în modele de cultură 3D (creștere sferoidă, test de creștere independent de ancorare și test clonogen) a susținut efectele citotoxice puternice ale 3BP în prevenirea creșterii de sferoizi și colonii, cu condiția ca 3BP se adaugă devreme după cultivarea celulelor canceroase (înainte de începerea formării coloniei). 4 , 5 Cu toate acestea, autorul a observat că dacă modelele 3D au fost lăsate să crească în condiții libere de 3BP (timp de câteva zile sau săptămâni) până când ajung la o configurație 3D bine formată, tratamentul zilnic folosind 3BP brut nu era eficient (date nepublicate ) și nu poate fi comparat cu adăugarea 3BP la modelele de cultură de celule 2D sau adăugarea 3BP imediat după cultivarea celulelor canceroase pentru a întârzia creșterea coloniilor de celule canceroase. În ciuda adăugării zilnice continue de 3BP în mediul de cultură în jurul sferoidelor și coloniilor 3D, creșterea sferoidelor și a coloniilor a continuat să progreseze lent și nu s-a observat nicio deteriorare masivă a celulelor canceroase în comparație cu daunele morfologice rapide observate în celulele de gliom 2D cultivate. Autorul poate concluziona că configurația 3D în sfereroide și colonii tumorale poate să nu permită 3BP brut să ajungă la celule cu succes în întregime, așa cum se întâmplă în celule 2D cultivate (care au fost cultivate în mediu de cultură celulară care conține 3BP). Din păcate, tratarea sferoidelor și a coloniilor 3D bine formate folosind 3BP brut neformulat poate prezice un rezultat similar cu tumorile umane clinice.

Pe baza acestui lucru, majoritatea problemelor practice cu care se confruntă utilizarea 3BP în oncologie clinică sunt legate de livrarea, distribuția și țintirea 3BP, adică îmbunătățirea administrării 3BP poate păstra structura moleculară a 3BP, în timp ce îmbunătățirea distribuției și direcționarea 3BP poate îmbunătăți rezultatele terapeutice ( Figura 2 ). Potrivit autorului, toate aceste probleme pot fi rezolvate după formularea 3BP cu lipozomi sau cu alte nanocarre adecvate ( Tabelul 2 ).

Lipozomii sunt nanosfere cu strat lipidic utilizate ca sisteme de administrare a medicamentelor ( Figura 1B ). Lipozomii sunt purtători de medicamente atractivi datorită eficienței, biocompatibilității, toxicității scăzute, non-imunogenicității, solubilității sporite a agenților chimioterapici transportați și capacității lor de a încapsula un număr mare de medicamente. Lipozomii pot încapsula medicamente hidrofile (ca 3BP) și medicamente hidrofobe, îmbunătățesc profilele farmacocinetice și farmacodinamice ale sarcinii utile terapeutice și pot promova eliberarea controlată și susținută de medicamente. 12 , 13 Avantajele formulărilor medicamentoase liposomale pot fi de asemenea aplicate la 3BP și includ acumularea de medicamente preferențiale, o concentrație mai mare de medicamente la locurile tumorale, efectul de retenție 3BP îmbunătățit, absorbția și stabilitatea intracelulară mai bune și biodistribuția și farmacocinetica îmbunătățită a medicamentului ( tabelul 2 ). Pe lângă creșterea eficacității terapeutice și scăderea toxicității, 14 stabilitate a 3BP și capacitatea sa de a traversa membrana celulară se pot îmbunătăți dramatic odată cu utilizarea formulărilor liposomale 3BP. Recent, formulările liposomale 3BP s-au descurcat bine în tratarea sferoidelor tumorale. 14

Este important de important ca lipozomii cationici să nu fie preferați pentru formularea 3BP brută, deoarece sarcina pozitivă a suprafeței lipozomilor cationici provoacă interacțiuni nespecifice cu componentele sanguine anionice, ceea ce duce la o posibilă eliminare rapidă a 3BP din circulația de către sistemul reticuloendotelial. 15 Mai mult, includerea lipidelor fusogene în structura liposomală ( tabelul 3 ) ajută la eliberarea încărcăturii liposomale (de exemplu, 3BP) la pH-ul acid din tumori. 16 Glick și colab. Au raportat că rata de descompunere de prim ordin de 3BP la temperatura fiziologică și pH-ul are un timp de înjumătățire de numai 77 minute și că scăderea pH-ului tampon scade rata de descompunere. 17 Aplicarea acestor constatări depinde de problema de siguranță și de biodistribuirea 3BP. Timpul de înjumătățire relativ scurt al 3BP conferă siguranță tratamentului, în cazul în care medicamentul este catabolat timpuriu, fără a fi reținut în țesuturile corpului. De asemenea, timpul de înjumătățire relativ mai lung al 3BP la pH acid este destul de potrivit pentru un efect mai îndelungat și reținerea în microambientul tumoral acid, cu condiția ca 3BP să fie livrat adecvat în țesuturile tumorale. Interesant este că agenții imagistici permit vizualizarea distribuției nanoparticulelor (de exemplu, lipozomi). 18

Rezolvarea problemei: „senzație venoasă de ardere și flebită indusă de 3BP”

3BP s-a dovedit eficient și în siguranță în multe studii in vivo pe animale. Studiile umane privind utilizarea 3BP pentru tratarea malignității sunt foarte puține. Un consimțământ prealabil al pacientului, orientarea și educarea pacienților despre efectele anticanceroase 3BP și posibilele reacții adverse, pe lângă aprobarea comitetului etic, sunt destul de obligatorii. Folosind aceleași linii directoare etice, administrarea de 3BP voluntarilor sănătoși sub supraveghere medicală și sprijin strict este necesară puternic pentru a încuraja utilizarea 3BP în practica clinică. Acest lucru elimină, de asemenea, decalajul în ceea ce privește diferențele biologice și răspunsul la tratamentul dintre studiile la animale și tratamentul pacienților.

Autorul și co-cercetătorii au urmat orientările strict menționate anterior (consimțământul pacientului, aprobarea comitetului etic, orientarea către pacient și supraveghere medicală) pentru a raporta studiul de caz publicat unic folosind 3BP neformulat pentru a trata un pacient cu melanom metastatic. 2 senzația de arsură indusă de 3BP la vene în timpul perfuziei intravenoase a fost raportată a fi destul de intolerabilă în măsura în care s-a impus reducerea vitezei de perfuzie sau schimbarea locului perfuziei în altă venă. 2 Se preconizează că acest lucru este mai problematic dacă se încearcă administrarea 3BP prin injectarea directă a bolusului intravenos. Având în vedere că 3BP este un agent de alchilare 1 , 2 , 7 , 14 și un acid în soluție, senzația de arsură poate fi datorată alchilării induse de 3BP sau acidității puternice induse de 3BP. Infuzia lentă intravenoasă de 3BP a fost însoțită de o senzație de arsură ușoară care a scăzut prin încetinirea vitezei de perfuzie de 3BP. 2 Aceasta concluzionează că 3BP este destul de dificil de administrat prin injecție intravenoasă. Pot exista argumente conform cărora 3BP a fost administrat în siguranță animalelor pe cale intravenoasă. Cu toate acestea, presupunând că doza calculată de 3BP este de 1 mg / kg / ml, volumul dat de solvent (de exemplu, soluție salină) care conține 3BP la animale (<2 kg greutate corporală) va fi <2 mL. Acest lucru este destul de mai mic în comparație cu volumul de solvent (soluție salină sterilă sau apă pentru injecție) care ar trebui administrat oamenilor cu o greutate corporală> 70 kg (> 70 mL). Pentru aceasta, injecția intravenoasă directă de 3BP mai concentrată (de exemplu, 70 mg dizolvată în 3 ml soluție salină sau apă sterilă) pare a fi destul de intolerabilă datorită senzației de arsură preconizată. Phlebitis poate fi întâlnită cu o doză prelungită și / sau crescută de administrare de 3BP (prin perfuzie intravenoasă). Ca un voluntar uman sănătos căruia i s-a administrat perfuzie 3BP (cu alți voluntari din diferite țări), autorul a cunoscut senzație de arsură intolerabilă la nivelul venei. Doza administrată a fost dizolvată cu 1 mg / kg în soluție salină izotonică. De obicei, venele care primesc perfuzie 3BP devin improprii pentru administrarea ulterioară a 3BP. O imagine similară a fost raportată anterior la un pacient cu melanom. 2

Unele idei de cercetare pot sugera neutralizarea 3BP cu bicarbonat de sodiu pentru a obține un pH adecvat (pH 7,4) pentru a preveni orice aciditate sau senzație de arsură indusă de 3BP. Potrivit autorului, o posibilă reacție chimică (neutralizare) între acidul bromopiruvic acid (3BP) și bicarbonatul de sodiu poate să apară cu o posibilă perturbare a structurii moleculare a 3BP. În studiile anterioare, Ko și colab. Au dizolvat 3BP brut neformulat în PBS diluat (1X). Soluțiile 3BP (Sigma-Aldrich Co., St Louis, MO, SUA) au fost preparate în PBS ajustate la pH 7,0–7,5, în care soluțiile 3BP au fost sterilizate folosind un filtru de 0,22 mm Millexâ GV (EMD Millipore, NY, SUA). și folosit imediat. Soluțiile proaspăt preparate au fost utilizate în toate studiile raportate. 7 Potrivit autorului, 3BP nu ar trebui să fie niciodată supus alcalinilor în timpul dizolvării, pentru a-și păstra stabilitatea structurii chimice pentru a avea efecte anticancer mai bune.

O posibilă soluție practică (dată de autor) care păstrează structura chimică 3BP și tratează această problemă este formularea 3BP cu lipozomi sau înglobarea 3BP în PEG ( tabelul 2 ). Acest lucru poate preveni efectele de alchilare (senzație de arsură) exercitate de 3BP. Aceasta poate conferi, de asemenea, longevitate 3BP prin mascarea acesteia din grupele tiol din proteinele serice, proteinele tisulare și GSH. Mai mult decât atât, PEGylation maschează medicamentele (de exemplu, 3BP; figura 1A ) de la administrarea sistemului reticuloendotelial. 19 molecule PEG conferă un strat hidrofil protector pe suprafața lipozomală care împiedică agregarea și interacțiunea lor cu componentele sângelui. 20 Droguri (de exemplu, 3BP) PEGilarea poate preveni opsonizarea chimioterapiei 21 prin protejarea încărcăturii de suprafață 3BP, sporind interacțiunea repulsivă între lipozomii înveliți cu polimer (care conțin 3BP) și componentele sângelui, crescând hidrofilicitatea suprafeței și formând un strat polimeric pe suprafața liposomală ( Figura 1B ).

Rezolvarea problemei: „Nu este posibil să se administreze o injecție cu bolus intravenoasă de 3BP”

Acoperirea 3BP în lipozomi (lipozomi 3BP) sau PEG (PEG-3BP) sau ambele (lipozomi PEGilati 3BP; Figura 1B ) poate păstra 3BP departe de expunerea inutilă la proteine ​​serice, tioli serice (de exemplu, GSH), enzime serice și alte molecule care poate neutraliza 3BP, poate consuma o fracțiune semnificativă din doza de 3BP livrată sau poate reduce potența acesteia. Mai mult decât atât, conjugarea 3BP cu terpenele naturale, de exemplu, alcoolul perigilic, oferă beneficiul păstrării unei fracțiuni mari de 3BP de la consumul în atașamente chimice la grupele tiol de GSH și proteinele serice ( tabelele 2 și 3). 3 ). În mod colectiv, o astfel de formulare 3BP poate fi promițătoare în facilitarea administrării unei injecții intravenoase sigure non-dureroase pentru bolus 3BP.

Rezolvarea problemei: „3BP nu trece BBB”

Trecerea BBB este o condiție necesară pentru chimioterapia eficientă a tumorilor sistemului nervos. Din păcate, 3BP nu traversează BBB. 10 Cu toate acestea, 3BP s-a dovedit eficient în uciderea celulelor gliomului și a celulelor agresive ale glioblastomului in vitro și, de asemenea, în modelele de animale xenogrefe (modele animale ectopice) unde nu există BBB. 4 , 5 3BP a fost eficient în tratarea gliomelor 4 , 5 ( tabelul 4 ). Până în prezent, niciun studiu sau raport nu a dovedit eficiența 3BP brută în tratarea gliomelor experimentale implantate în creier (modelul tumorii orthotopice). Deoarece 3BP nu traversează BBB, autorul sugerează o posibilă soluție prin includerea 3BP în lipozomi (poate traversa BBB).

Tabelul 4

Livrare optimă de 3BP pe site-uri speciale și tipuri de tumori alese

Exemple tumorale Opțiuni de tratament 3BP sugerate Argumentare
glioamele • 3BP poate fi mai bine acoperit în lipozomi și administrat intravenos
• Conjugatul pericol alcool-drog intranazal (se sugerează 3BP) poate fi promițător pentru administrarea nazală pentru tratarea gliomelor 36 , 37
• Pentru a traversa BBB
• Pentru a realiza un transport direct de la nas la creier al agenților anticancer și pentru a sprijini o penetrare sporită a BBB
hepatom • Formulările liposomice 3BP liposomale, lipozomii stealth PEG-3BP sau 3BP pot fi administrate intravenos
• 3BP liposomal poate fi administrat de asemenea prin chimioembolizarea cateterului transarterial pentru administrarea specifică a țesutului tumoral
• Pentru o livrare mai bună 3BP
• Pentru o livrare mai bună 3BP
Carcinomul bronhogen • Formulări intravenoase liposomale 3BP
• În masele tumorale difuze nerezecabile la nivelul plămânilor sau bronhiilor, formulările lipozomale 3BP pot fi încercate prin inhalare în vapori aerosoliți 38
• Furnizarea intraranală de alcool perilic-3BP conjugat poate realiza transportul direct de la nas la creier al agenților anticancer 39
• Pentru o livrare mai bună 3BP
• Pentru o livrare mai bună 3BP
• Pentru o livrare mai bună 3BP
• Conjugatul pericol alcool-drog intranazal a fost eficient cu multe medicamente
Tumori gastro-intestinale Formulări intravenoase liposomale 3BP
• În masele tumorale gastrice nerezecabile difuze, se pot încerca formulări liposomale 3BP orale (mai bine conținute în formulările medicamentoase cu capsule)
• Formulările liposomale 3BP pot fi aplicate tumorilor intestinale și colonice
• Pentru o livrare mai bună 3BP
• Pentru o mai bună livrare de 3BP, lipozomii sunt prelucrați pentru administrarea orală specifică de chimioterapice, suplimente alimentare și nutritive 40
• Pentru o livrare mai bună 3BP
• Formulările 3BP pot intra în contact cu țesutul tumoral local
Tumori osoase și rabdomiosarcom • Administrare sistemică 3BP utilizând formulări 3BP liposomale intravenoase
• Aplicația locală 3BP (injecție) de către chirurgi ortopedici sau cremă topică 3BP poate fi de ajutor în aducerea unui procent mare de masă tumorală la 3BP
• Pentru o livrare mai bună 3BP
• Pentru o livrare mai bună 3BP
Tumori nazofaringiene • Formulări intravenoase liposomale 3BP
• În masele tumorale difuze nerezecabile la nivelul plămânilor sau bronhiilor, formulările lipozomale 3BP pot fi încercate prin inhalare în vapori aerosoliți 38
• Livrarea intranazală a alcoolului pericolil-3BP poate realiza transportul direct al agenților anticancer 39
Pentru o livrare mai bună 3BP

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; BBB; barieră sânge-creier; PEG, polietilenglicol.

Rezolvarea problemei: „lipsa de direcționare selectivă a 3BP către țesuturile tumorale”

Administrarea 3BP brută (fără formulări liposomale) prin perfuzie intravenoasă privează 3BP de țintire selectivă a tumorii ( Tabelul 3 ), deoarece 3BP poate fi distribuit tuturor țesuturilor (în afară de sistemul nervos central). Cu toate acestea, formulările liposomale 3BP se pot stabili mai bine în pori și vasculatura anormală a țesuturilor tumorale. Particule liposomale 3BP, particule PEGilate 3BP sau particule liposomale 3BP PEGilate (lipozomi stealth; Figura 1B ) nu pot fi păstrate bine la nivelul țesuturilor normale (nu prezintă efect EPR) în comparație cu o mai bună retenție la țesuturile tumorale ( figura 2 ). Livrarea de medicamente liposomale este aprobată pentru utilizare umană în multe medicamente chimioterapice actuale ( tabelele 2 și și 33 ).

Lipozomii vizați activ pot reduce la minimum efectele de 3BP off-target ( Tabelul 3 ). Sistemele de eliberare liposomală țintite activ sunt preparate prin conjugarea liganzilor țintă (de exemplu, folat și transferrin), peptide și anticorpi monoclonali la suprafața lipozomală. Receptorii de folat și transferină sunt supraexpresați în multe celule canceroase și au fost folosiți pentru a face lipozomi mai specifici țesuturilor tumorale 21 ( Tabelul 3 ).

Rezolvarea problemei: „precauții privind combinațiile 3BP cu tratamente de susținere”

3BP este binecunoscut că exercită citotoxicitate puternică indusă de stres oxidativ în diferite celule tumorale, care are nevoie de precauții stricte. Nu trebuie să se ia medicamente antioxidante cu 3BP pentru a evita eliminarea efectelor sale citotoxice. Vitaminele antioxidante (E, A și C) sunt mai bune să nu fie co-administrate cu 3BP, pentru a permite efecte antitumorale mai bune. Acestea pot fi administrate la câteva ore după livrarea 3BP pentru a salva celulele normale de la deteriorarea oxidativă indusă de 3BP. Proteinele și peptidele (de exemplu, infuzia de albumină) nu trebuie administrate niciodată cu 3BP sau administrate imediat înainte sau după tratamentul 3BP. Grupe tiol de aminoacizi cisteină (în proteine ​​sau GSH) se atașează permanent la 3BP, inducând inactivarea acestuia. 1 La pacienții cu hipoproteinemie sau hipoalbuminemie care necesită perfuzie de albumină, trebuie administrată perfuzie de proteine ​​aproximativ 8 ore de la administrarea 3BP. Formulând 3BP în purtători liposomali, lipozomi PEG sau PEGilati (stealth) pot păstra o fracțiune relativ mare din 3BP administrată de la consumul în atașamente inutile la proteinele serice ( tabelul 2 ).

Rezolvarea problemei: „intoxicație cu 3BP și condiții speciale de livrare la anumite tumori”

Multe rapoarte anterioare au confirmat concluzia autorului potrivit căreia metabolismul 3BP apare prin atașarea permanentă la grupele de tiol de GSH, N-acetil- l- cisteină (NAC) și proteine. Dacă a fost administrată o doză mare de 3BP la pacienți și / sau a apărut toxicitate indusă de 3BP, GSH trebuie administrat imediat. 1 Cu toate acestea, unele tumori pot avea o natură specială care poate justifica utilizarea metodelor speciale de administrare a 3BP pentru o mai bună penetrare a celulelor tumorale ( tabelul 4 ).

Rezolvarea problemei: „lipsa unei creme eficiente topice 3BP și unguent”

Pacienții cu cancer pot avea nevoie de agenți anticancer topici în caz de răni maligne, cancere de sân fungante inoperabile, ulcerații ale pielii maligne superficiale, tumori superficiale ulceroase, unele tumori ale tractului gastro-intestinal (cancer rectal) și altele. Aplicarea 3BP local dizolvată în soluții apoase este destul de practic, datorită evadării rapide a soluțiilor 3BP departe de celulele tumorale. Lipsa unui timp de contact adecvat între 3BP și țesutul tumoral, pe lângă posibilitatea legării nedorite a 3BP administrat local de proteinele țesutului din țesutul tumoral, poate împiedica sau preveni efectele anticancerigene induse de 3BP. De aici apare nevoia unui contact actual de lungă durată a 3BP cu țesuturile siturilor locale ( Tabelul 4 ). Fabricarea cremelor sau unguentelor topice conținând formulări liposomale 3BP promite să potențeze efectele citotoxice exercitate de administrarea sistemică a 3BP. Combinația de 3BP și acidul citric în creme sau unguente topice poate promite potențarea unei astfel de citotoxicități.

Nagoba et al. Au sugerat că amestecarea a 3 g de acid citric cu 100 g de parafină moale albă (100%) vaselină pură a fost eficientă ca chimioterapie locală. 23 Același lucru se poate face și cu 3BP (sub formă de pulbere brută sau 3BP liposomală), ținând cont de experiența autorului că atât pulberea de acid citric, cât și pulberea brută 3BP au același grad de solubilitate în apă. Pe baza acestei similitudini între 3BP și acid citric, amestecarea a 3 g de 3BP brut (sau 3BP liposomal) cu 100 g de parafină moale albă (100%) vaselină pură într-un mortar (într-o atmosferă sterilă aseptică completă) poate fi promiță obțineți o formulare locală 3BP ( tabelul 4 ).

Combinații 3BP cu alte chimioterapice în protocoalele de tratament

3BP poate fi utilizat ca monoterapie sau ca parte a terapiei combinate în protocoalele de oncologie. Atunci când combinați 3BP cu alte chimioterapice, este mai bine să revizuiți literatura pentru a selecta cele mai bine raportate medicamente. 1 Citrat a fost raportat la intensificarea efectelor citotoxice 3BP împotriva celulelor canceroase. 4 Cu toate acestea, citratul poate fi administrat oral, dar nu intravenos. Acidul citric (mai bun decât citratul de sodiu) este un acid natural prezent în portocale și fructe. Efectele sale anticanceroase au fost confirmate în rapoartele anterioare, posibil datorită inhibării induse de citrat a enzimei glicolitice fosfofructocinază. 4 Adăugarea acidului citric oral la formulările 3BP intravenoase poate fi promițătoare în tratarea cancerului gastro-intestinal, în care 3BP provoacă citotoxicitate sistemică celulelor tumorale, în care acidul citric provoacă citotoxicitate locală.

Concluzie

Formularea 3BP poate fi promițătoare în depășirea multor obstacole în oncologia clinică.

Int J Nanomedicină . 2018; 13: 4699–4709.
Publicat online 2018 aug. 15. doi: 10.2147 / IJN.S170564
PMCID: PMC6103555
PMID: 30154655

Recunoasteri

Autorul este recunoscător profesorului Kiyoshi Fukui (cunoscutul cunoscut om de știință în cercetarea D-aminoacizii oxidazei), Divizia de fiziopatologie enzimatică, Institutul de cercetare a enzimelor, Universitatea din Tokushima, Japonia. Profesorul Kiyoshi Fukui a avut amabilitate și răbdare să învețe autorul cum să scrie o lucrare științifică și cum să facă cercetări științifice în laboratorul său extrem de prestigios, cu ajutorul personalului său excelent și cooperant al personalului japonez și internațional. Sub îndrumarea și sprijinul acordat de profesorul Kiyoshi Fukui, au fost publicate trei lucrări în cercetarea cu 3 bromopiruvate. Autorul exprimă că nu poate răsplăti niciodată favoarea profesorului Kiyoshi Fukui pentru răbdarea, sprijinul și ajutorul nesfârșit. Autorul este recunoscător Universității Tokushima,poporul japonez și Japonia pentru machiajul științific care i-a permis să scrie acest articol. Autorul este, de asemenea, recunoscător dr. Stephen Strum (consilierul oncolog certificat de înaltă cunoștință), Dr. Orn Adalsteinsson și Dr. Jagadish pentru discuțiile științifice fructuoase care au beneficiat mult în cercetarea 3BP. Autorul este, de asemenea, atât de recunoscător Universității Taibah, Arabia Saudită, pentru că a permis un mediu util să efectueze acest studiu. Autorul este foarte recunoscător pentru Obaidi, domnul Raed Ali Al-Raddadi, domnul Sultan Al-Hussini, domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul tehnic și sprijin pentru această lucrare.Dr. Orn Adalsteinsson și Dr. Jagadish pentru discuțiile lor științifice fructuoase, care au beneficiat mult în cercetarea 3BP. Autorul este, de asemenea, atât de recunoscător Universității Taibah, Arabia Saudită, pentru că a permis un mediu util să efectueze acest studiu. Autorul este foarte recunoscător pentru Obaidi, domnul Raed Ali Al-Raddadi, domnul Sultan Al-Hussini, domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul tehnic și sprijin pentru această lucrare.Dr. Orn Adalsteinsson și Dr. Jagadish pentru discuțiile lor științifice fructuoase, care au beneficiat mult în cercetarea 3BP. Autorul este, de asemenea, atât de recunoscător Universității Taibah, Arabia Saudită, pentru că a permis un mediu util să efectueze acest studiu. Autorul este foarte recunoscător pentru Obaidi, domnul Raed Ali Al-Raddadi, domnul Sultan Al-Hussini, domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul tehnic și sprijin pentru această lucrare.Domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul lor tehnic și sprijin pentru această activitate.Domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul lor tehnic și sprijin pentru această activitate.

Autorul declară că nu există interese concurente financiare sau nefinanciare cu niciun alt partener. Nu există niciun beneficiu financiar. Articolul este susținut pe deplin de autor.

Note de subsol

Dezvăluire

Autorul nu raportează niciun conflict de interese în această lucrare.

Referințe

1. El Sayed SM, Baghdadi H, Zolaly M, Almaramhy HH, Ayat M, Donki JG. Medicamentul anticancer promițător 3-bromopiruvat este metabolizat prin conjugarea glutationului, care afectează chimiresistența și practica clinică: O viziune bazată pe dovezi. Ipoteze Med. 2017; 100 : 67–77. PubMed ] Google Scholar ]
2. El Sayed SM, Mohamed WG, Seddik MA și colab. Siguranța și rezultatul tratamentului melanomului metastatic folosind 3-bromopiruvat: o revizuire concisă a literaturii și studiu de caz. Chin J Cancer. 2014; 33 (7): 356–364. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Lis P, Dyląg M, Niedźwiecka K și colab. HK2 dependent de „efectul War-burg” și fosforilarea oxidativă mitocondrială în cancer: ținte pentru terapia eficientă cu 3-bromopiruvat. Molecule. 2016; 21 (12): E1730. PubMed ] Google Scholar ]
4. El Sayed SM, El-Magd RM, Shishido Y și colab. 3-Bromopiruvatul antagonizează efectele lactatului și piruvatului, sinergizează cu citratul și exercită noi efecte anti-gliom. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 (1): 61–79. PubMed ] Google Scholar ]
5. El Sayed SM, El-Magd RM, Shishido Y și colab. Stresul oxidativ indus de aminoacizii D, 3-bromopiruvatul și citratul inhibă angiogeneza, care prezintă efecte puternice anticancerigene. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 (5): 513–523. PubMed ] Google Scholar ]
6. Wu L, Xu J, Yuan W și colab. Efectele de inversare a 3-bromopiruvatului asupra rezistenței multidrog la in vitro și in vivo derivate din celulele MCF-7 / ADR ale sânului uman. Plus unu. 2014; 9 (11): e112132. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Ko YH, Smith BL, Wang Y și colab. Cancere avansate: eradicarea în toate cazurile, folosind terapia cu 3 bromopiruvate pentru a epuiza ATP. Biochem Biophys Res Comun. 2004; 324 (1): 269–275. PubMed ] Google Scholar ]
8. Qin JZ, Xin H, Nickoloff BJ. 3-Bromopiruvatul induce moartea celulelor necrotice în liniile celulare de melanom sensibile. Biochem Biophys Res Comun. 2010; 396 (2): 495–500. PubMed ] Google Scholar ]
9. Maeda H, Wu J, Sawa T, Matsumura Y, Hori K. Permeabilitatea vasculară a tumorii și efectul EPR în terapeutica macromoleculară: o revizuire. J Eliberare control. 2000; 65 (1–2): 271–284. PubMed ] Google Scholar ]
10. Wicks RT, Azadi J, Mangraviti A și colab. Livrarea locală a inhibitorilor glicolitici ai celulelor canceroase în gliomul de înaltă calitate. Neuro Oncol. 2015; 17 (1): 70–80. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. El Sayed SM, Mahmoud AA, El Sawy SA și colab. Efectul Warburg crește starea ROS în stare de echilibru în celulele canceroase prin scăderea capacităților lor antioxidante (efectele anticancerigene ale 3-bromopiruvatului prin antagonizarea efectului Warburg) Med Ipotezele. 2013; 81 (5): 866–870. PubMed ] Google Scholar ]
12. Ghannam MM, El Gebaly R, Fadel M. Direcționând doxorubicina încapsulată în lipozomi stealth către tumorile solide prin laser cu diode non termice. Sănătatea lipidelor Dis. 2016; 15 : 68. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Voinea M, Simionescu M. Proiectarea lipozomilor „inteligenți” pentru livrarea eficientă a medicamentelor. J Cell Mol Med. 2002; 6 (4): 465–474. PubMed ] Google Scholar ]
14. Gandham SK, Talekar M, Singh A, Amiji MM. Inhibarea hexokinazei-2 cu 3-bromopiruvat lipozomal țintit într-un model de sferoid tumoral ovarian al glicolizei aerobe. Int J Nanomedicină. 2015; 10 : 4405–4423. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Zhao W, Zhuang S, Qi XR, Xr Q. Studiu comparativ al caracteristicilor in vitro și in vivo ale lipozomilor cationici și neutri. Int J Nanomedicină. 2011; 6 : 3087–3098. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Guo X, Szoka FC. Stabilizarea sterică a lipozomilor fusogeni printr-un PEG sensibil la pH scăzut – diortho ester – conjugat lipidic. Bioconjug Chem. 2001; 12 (2): 291–300. PubMed ] Google Scholar ]
17. Glick M, Biddle P, Jantzi J, Weaver S, Schirch D. Agentul antitumoral 3-bromopiruvat are o perioadă de înjumătățire scurtă în condiții fiziologice. Biochem Biophys Res Comun. 2014; 452 (1): 170–173. PubMed ] Google Scholar ]
18. Fülöp A, Sammour DA, Erich K și colab. Imagistica moleculară a localizării creierului lipozomilor la șoareci folosind spectrometrie de masă MALDI. Sci Rep. 2016; 6 : 33791. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. VP Torchilin. Dirijare pasivă și activă a medicamentului: livrarea de medicamente la tumori, ca exemplu. Handb Exp Pharmacol. 2010; 197 (197): 3–53. PubMed ] Google Scholar ]
20. Wang M, Thanou M. Direcția nanoparticulelor către cancer. Farmacol Res. 2010; 62 (2): 90–99. PubMed ] Google Scholar ]
21. VP Torchilin. Nanoconductori farmaceutici vizați pentru terapia și imagistica cancerului. AAPPS J. 2007; 9 (2): E128 – E147. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Byrne JD, Betancourt T, Brannon-Peppas L. Scheme de direcționare activă a sistemelor de nanoparticule în terapeutica cancerului. Adv Drug Deliv Rev. 2008; 60 (15): 1615–1626. PubMed ] Google Scholar ]
23. Nagoba BS, Punpale A, Poddar A, Suryawanshi NM, Swami GA, Selkar SP. Tratamentul cu acid citric al gutei topacice ulcerate cronice neîncălzitoare cu bursită. Rănile extrem de joase. 2013; 12 (4): 276–278. PubMed ] Google Scholar ]
24. Haley B, Frenkel E. Nanoparticule pentru administrarea de medicamente în tratamentul cancerului. Urol Oncol. 2008; 26 (1): 57–64. PubMed ] Google Scholar ]
25. Torchilina V. Livrarea tumorii de medicamente macromoleculare pe baza efectului EPR. Adv Drug Deliv Rev. 2011; 63 (3): 131–135. PubMed ] Google Scholar ]
26. Lammers T, Kiessling F, Hennink WE, Storm G. Droguri care vizează tumorile: principii, capcane și progres (pre) clinic. J Eliberare control. 2012; 161 (2): 175–187. PubMed ] Google Scholar ]
27. Sawant RR, Torchilin VP. Provocări în dezvoltarea terapeutice liposomale țintite. AAPS J. 2012; 14 (2): 303–315. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Liechty WB, Peppas NA. Opinia experților: nanoparticule polimer responsive în terapia cancerului. Eur J Pharm Biopharm. 2012; 80 (2): 241–246. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Kularatne SA, PS scăzut. Direcția nanoparticulelor: receptorul folat. Metode Mol Biol. 2010; 624 : 249–265. PubMed ] Google Scholar ]
30. Li X, Ding L, Xu Y, Wang Y, Ping Q. Livrarea orientată a doxorubicinei folosind lipozomi stealth modificați cu transferrină. Int J Pharm. 2009; 373 (1–2): 116–123. PubMed ] Google Scholar ]
31. Zhai G, Wu J, Yu B, Guo C, Yang X, Lee RJ. O formulare lipozomală orientată către receptorul transferinei pentru docetaxel. J Nanosci Nanotechnol. 2010; 10 (8): 5129–5136. PubMed ] Google Scholar ]
32. Danhier F, Feron O, Préat V. Pentru exploatarea microambientului tumoral: țintirea pasivă și activă a tumorilor nanocarrierilor pentru administrarea de medicamente anti-cancer. J Eliberare control. 2010; 148 (2): 135–146. PubMed ] Google Scholar ]
33. Koren E, Apte A, Jani A, Torchilin VP. Imunolipozomi PEGilat multifuncțional 2C5 care conțin legături sensibile la pH și peptidă TAT pentru interiorizarea și citotoxicitatea celulelor tumorale îmbunătățite. J Eliberare control. 2012; 160 (2): 264–273. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
34. Gindy ME, Prud’homme RK. Nanoparticule multifuncționale pentru imagistică, livrare și vizare în terapia cancerului. Expert Opin Drug Deliv. 2009; 6 (8): 865–878. PubMed ] Google Scholar ]
35. Paszko E, Senge MO. Imunolipozomi. Curr Med Chem. 2012; 19 (31): 5239–5277. PubMed ] Google Scholar ]
36. van Woensel M, Wauthoz N, Rosière R și colab. Formulări pentru administrarea intra-nazală de agenți farmacologici pentru combaterea bolilor creierului: o nouă oportunitate de a combate GBM? Cancerele. 2013; 5 (3): 1020–1048. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
37. Chen TC, da Fonseca CO, Schönthal AH. Alcoolul perililic și derivații săi conjugați de medicamente ca metode noi potențiale de tratare a metastazelor creierului. Int J Mol Sci. 2016; 17 (9): 1463. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
38. Zhang Q, Pan J, North PE și colab. 3-bromopiruvatul aerosolizat inhibă tumorigeneza pulmonară fără a provoca toxicitate hepatică. Cancer Prev. 2012; 5 (5): 717–725. PubMed ] Google Scholar ]
39. Chen TC, Yu J, Nouri Nigjeh E și colab. Analog conjugat pericolil de 3-bromopiruvat fără dependența de absorbție celulară de transportorul 1 monocarboxilat și cu activitate în celulele tumorale rezistente la 3-BP. Cancer Lett. 2017; 400 (17): 161–174. S0304-3835. PubMed ] Google Scholar ]
40. Meure LA, Knott R, Foster NR, Dehghani F. Depurizarea unei soluții extinse în medii apoase pentru producția în vrac a lipozomilor. Langmuir. 2009; 25 (1): 326–337. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul Internațional de Nanomedicină sunt furnizate aici, prin intermediul Dove Press

Efectele exercițiului fizic și a alimentației sănătoase hipocalorice asupra indicilor de stare de sănătate psihologică, reglarea axei hipotalamică-hipofizară-suprarenală și a funcției imunitare după cancerul mamar în stadiu incipient: un studiu controlat randomizat

Abstract

INTRODUCERE:

Multe femei se confruntă cu stres emoțional, depresie și anxietate după un diagnostic de cancer de sân. Stresul psihologic și depresia au fost asociate cu o regregare a axei hipotalamice-hipofizare-suprarenale (HPA) care poate afecta negativ funcționarea sistemului imunitar și impactul asupra supraviețuirii. Acest studiu a investigat efectele unei intervenții în stilul de viață asupra indicilor de stare de sănătate psihologică, reglarea axelor HPA și funcția imunitară la femeile supraponderale care se recuperează din tratamentul cancerului de sân în stadiu incipient.

METODE:

Un total de 85 de femei tratate pentru cancer de sân cu 3 până la 18 luni anterior au fost alocate la întâmplare la un program de 6 luni de exerciții și un program alimentar sănătos hipocaloric, plus îngrijire obișnuită sau îngrijire obișnuită singur (grup de control). Femeile din grupul de intervenție au primit trei sesiuni de exerciții supravegheate pe săptămână și sfaturi dietetice individualizate, completate de seminarii de nutriție săptămânală. Simptome depresive (Beck Depression Inventory version II: BDI-II), stres perceput (Perceived Stress Scale: PSS), ritmuri salivare de cortizol diurn; s-au evaluat citokinele inflamatorii (IL-6 și factorul de necroză tumorală), numărul de fenotipuri de leucocite, citotoxicitatea celulară cu killer natural (NK) și proliferarea limfocitelor după stimularea mitogenă au fost evaluate la început și după o lună de 6 luni.

REZULTATE:

Comparativ cu grupul de control, grupul de intervenție a prezentat o reducere a simptomelor depresive (diferență medie ajustată, intervale de încredere de 95% (IC 95%): -3.12, -1,03 până la -5,26; P = 0,004) la 6 luni de urmărire în creștere, dar nici o scădere semnificativă a scorurilor PSS (-2.07, -4.96 la 0.82; P = 0.16). Intervenția în stilul de viață a avut, de asemenea, un impact semnificativ asupra ritmului de cortizol salivar diurn, comparativ cu îngrijirea obișnuită, evidențiată de o creștere a cortizolului salivar dimineață la urmărirea de 6 luni (P <0,04), indicând o modificare a reglării axei HPA. Femeile din grupul de control au avut un număr mai mare de leucocite, neutrofile și limfocite în comparație cu grupul de intervenție la urmărirea de 6 luni (P ≤0.05), în timp ce nu a existat nicio diferență în numărul de celule NK (P = 0.46), NK citotoxicitate celulară (P = 0,85) sau răspunsuri de proliferare a limfocitelor (P = 0,11) între cele două grupuri.

CONCLUZIE:

Rezultatele noastre arată că intervenția în stilul de viață a avut ca rezultat o reducere a simptomelor depresive și o normalizare a reglării axelor HPA. Astfel de schimbări ar putea avea implicații importante pentru supraviețuirea pe termen lung la femeile care se recuperează din tratamentul cancerului la sân timpuriu.

INSCRIEREA PROBLEI:

Încercări controlate curente: ISRCTN08045231.

PMID: 
24731917 
PMCID: 
PMC4052984 
DOI: 
10.1186 / bcr3643