Rezultatele căutări pentru: oligodendrogliom

Oligodendrogliom recurent tratat cu acupunctură și farmacopunctură

Abstract

Acupunctura(desi NU recomand din motive de credinta care sunt de parere ca trebuie sa primeze! totusi avem de invatat despre veninul de albine, ginseng si probiotice aici) și farmacopunctura s-au dovedit a fi eficiente în tratamentul tumorii. Cu toate acestea, eficacitatea lor pentru tratarea oligodendrogliomului nu a fost raportată încă. Scopul acestui studiu a fost să furnizeze un raport inițial privind eficacitatea acupuncturii și farmacopuncturii pentru tratamentul unui oligodendrogliom prin prezentarea unui caz care a fost tratat cu succes. Un bărbat de 54 de ani, care a prezentat hemoragie intracraniană , a fost diagnosticat cu oligodendrogliom recurent. Perioada sa de supraviețuire a fost de 3–6 luni. Pacientul a primit acupunctură zilnică și farmacopunctură săptămânală de ginseng de munte și venin de albine . După 18 luni, dimensiunea tumorii a fost redusă semnificativ pe imagistica prin rezonanță magnetică a creierului, iar convulsiile severe au dispărut. În acest caz, o combinație de acupunctură și farmacopunctură s-a dovedit a fi eficientă pentru tratamentul oligodendrogliomului recurent.

1. Introducere

Oligodendrogliomele sunt tumori cerebrale primare de înaltă calitate. Tumorile cerebrale primare diferă în general de tumorile cerebrale secundare prin faptul că se dezvoltă de la celulele gliale care formează baza structurală a creierului. Tumorile cerebrale primare sunt clasificate histologic și gliomele pot fi clasificate în patru grade (I – IV). Gliomele invadează creierul normal și provoacă simptome induse de presiune, cum ar fi dureri de cap, convulsii, simptome cognitive, slăbiciune musculară, simptome vizuale și modificări ale senzației.

Pentru diagnosticul oligodendrogliomului, sunt utilizate în general imagini prin rezonanță magnetică (RMN) și tomografie computerizată și sunt utilizate și pentru prognostic în studiile de urmărire [1] . Tratamentele oligodendrogliomului includ chirurgia, radiațiile, chimioterapia și tratamentul simptomelor. Cu toate acestea, ca și în cazul altor tumori cerebrale, nu este întotdeauna ușor să tratezi această boală. În plus, dacă există simptome severe de însoțire, cum ar fi convulsia sau simptome induse de edem cerebral , atunci sunt necesare tratamente mai atent.

În zilele noastre, medicina complementară și alternativă (CAM), cum ar fi acupunctura, a dobândit interes pentru tratamentul diferitelor boli, inclusiv tumori [2] . Farmacopunctura, o metodă terapeutică nouă, produsă dintr-o combinație de acupunctură și medicamente pe bază de plante [3] , este realizată prin injectarea unei cantități mici de extract de plante medicinale la punctele acucupe [4] . Un număr tot mai mare de articole de cercetare arată interesul pentru farmacopunctură [4] , [5] . Mai ales, farmacopunctura de ginseng de munte este adesea folosită pentru tratamentele împotriva cancerului, iar farmacopunctura cu venin de albine este de asemenea folosită pentru cancer [6] , precum și pentru bolile creierului [7] , [8] , datorită efectelor sale antiinflamatoare .

Până acum s-au făcut multe încercări de tratare a oligodendrogliomului folosind CAM, cu toate acestea, nu a fost raportat încă un tratament de succes folosind acupunctura și farmacopunctura. Aici, raportăm un caz de oligodendrogliom îmbunătățit prin acupunctură și farmacopunctură.

2. Raport de caz

2.1. Istoric și examinare

Un bărbat în vârstă de 54 de ani a fost internat la Spitalul Mun-Gyeong al Universității noastre la 23 decembrie 2008 cu oligodendrogliom recurent însoțit de hemipareză stângă (grad 2/5, 3/5), disartrie , convulsii severe zilnice, dureri de cap, somnolență, constipație și disurie . RMN-ul cerebral a arătat o suprafață de leziune crescută în emisfera cerebrală dreaptă, precum și noi leziuni nodulare în ganglionii bazali drepți și lobul temporal ( Fig. 1 ). La internare, pacientul a luat medicamente pentru convulsii, analgezie și prevenirea bolilor secundare ale creierului timp de 5 ani.

Figura 1 . Imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală pe 11 august 2008 și 1 decembrie 2008, înainte de internarea în spitalul nostru. Leziunea îmbunătățită pe partea dreaptă a gyrusului precentral a crescut ca mărime, cu extensie superioară și inferioară. Leziunea emisferei cerebrale drepte are o dimensiune de 5,0 cm × 2,3 cm × 2,1 cm la 11 august 2008 și 5,8 cm × 3,5 cm × 4,5 cm la 1 decembrie 2008. Dimensiunea tumorii a crescut în 4 luni. Noua ameliorare a leziunii nodulare asupra ganglionilor bazali drepți și a lobului temporal , este exclusă (r / o) metastaza creierului .

Istoria sa trecută a fost următoarea. În 1995, a avut un atac de sechestru. În 2004, a fost diagnosticat cu oligodendrogliom (Organizația Mondială a Sănătății Gradul II) la Dongsan Medical Center din Keimyung University, Daegu, Coreea din scanarea RMN și examen patologic și a avut, de asemenea, o hemoragie intracraniană ( Fig. 2 ). El a suferit o îndepărtare chirurgicală a neoplasmului cerebral și a hematomului , precum și radioterapie. În 2008, tumora a recidivat și el a fost internat la Centrul Medical Dongsan. Neurochirurgul care i-a diagnosticat oligodendrogliomul recurent a prezis o speranță de viață de 3-6 luni și a fost de părere că reoperarea sau radiațiile nu au sens.

Figura 2 . Imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală la debutul ICH la 1 noiembrie 2004. Este prezentată o tumoare solidă la nivelul lobului insular și frontotemporal drept combinate cu un ICH mare. ICH = hemoragie intracraniană .

2.2. Tratamente și progres

Tratamentele acordate pacientului din spitalul nostru sunt următoarele. Acupunctura : zilnic la BL13 bilateral, GV20, EX-HN1 și cele trei puncte care au arătat mai multă sensibilitate la examinarea presiunii degetului. Aceste trei puncte sensibile au fost localizate 3-, 5- și 7-cun deasupra malleolului lateral , pe linia mijlocie dintre meridianele Stomac și ale vezicii biliare . Stimularea a fost livrată prin răsucirea acului bidirecțional de două ori pe secundă în timpul introducerii și retragerii, iar ace au rămas timp de 30 de minute. Farmacopunctura: 0,5 ml ginseng de munte (Institutul Coreean de Farmacopunctură, Seul, Coreea) la BL13 și 0,2 ml venin de albine (Institutul coreean de farmacopunctură) la GV20 și, respectiv, EX-HN1, o dată pe săptămână.

Soluția roșie fermentată de ginseng (40 ml pe pachet, 2 pachete / d) a fost administrată oral din decembrie 2008 până în iulie 2010. Ginsengul roșu fermentat a fost preparat cu 75 g ginseng roșu și 100 g Ziziphus jujuba , fermentat la 32 ° C timp de 24 de ore. cu Lactobacillus acidophilus și Leuconostoc mesenteroides folosind 90 g fructo-oligosacharide , 15 g extract de drojdie și 15 g glucoză pentru cultivarea bacteriilor acidului lactic .

La internare în decembrie 2008, RMN-ul cerebral a arătat recurența oligodendrogliomului de gradul II în zona temporală dreaptă ( Fig. 1 ). Creșterea leziunii în emisfera cerebrală dreaptă a crescut în comparație cu examinarea anterioară efectuată la 11 august 2008, iar extensia inferioară superioară a crescut, de asemenea, până la 5,8 cm × 3,5 cm × 4,5 cm. A existat o nouă leziune nodulară îmbunătățitoare în ganglionii bazali drepți și lobul temporal. Cu toate acestea, după 18 luni de tratament, RMN-ul cerebral a arătat o scădere semnificativă a dimensiunii tumorii în lobul parietal drept ( Fig. 3 ).

Figura 3 . Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului după tratament care arată o scădere a tumorii la 1 iunie 2010. Mai mult a scăzut dimensiunea leziunii anterioare de îmbunătățire asemănătoare a jantei periferice anterioare în regiunea parietală înaltă dreaptă, cu o leziune anormală a intensității semnalului adiacent și a exclus (r / o) dimensiunea scăzută a sunt prezentate tumori cerebrale în lobul parietal drept cu modificarea encefalomalaciei și edemului cerebral .

Inițial, pacientul a avut convulsii severe zilnice însoțite de încruntare ocazională. Cu toate acestea, a fost lipsit de convulsii din septembrie 2010. Hemipareza din partea stângă care a indus dependența scaunului cu rotile a fost îmbunătățită la mersul cu un baston, iar celelalte simptome au dispărut satisfăcător odată cu schimbarea scării analogice vizuale (de la 10 la 1 sau 0 ).

La confirmarea de urmărire, pacientului a fost notificat să mențină starea tratată fără nicio deteriorare până în 2013.

3. Discuție

În acest caz, pacientul a primit acupunctură la BL13, GV20, EX-HN1 și puncte sensibile. Acupunctura, o terapie reprezentativă pentru medicina coreeană, a câștigat interesul pentru multe boli, inclusiv tumora [9] , [10] , [11] .

BL13 la care a fost tratată acupunctura este punctul de transport al spatelui și poate fi utilizat pentru boala respiratorie, ci și pentru afecțiunile Qi, energia vitală [12] . De asemenea, poate regla respirația și poate fi folosit pentru epilepsie, dorință de suicid și febră [13] . Prin urmare, se consideră că acupunctura la BL13 a îmbunătățit tulburările de energie Qi legate de simptomele hemiparezei stângi, disartriei , somnolenței, constipației și disurie . GV20 este situat în partea superioară a capului, unde converg toate meridianele Yang . Este legat de probleme spirituale și controlează circulația energiei Qi. Este folosit pentru hipertensiune, dureri de cap, senzație grea în cap, amețeli, epilepsie, pierderea cunoștinței și accident vascular cerebral [12] , [13] . Multe studii au relevat eficacitatea GV20 în afectarea creierului [14] , [15] . Prin urmare, acupunctura la GV20 pare să fi avut ca efect scăderea tumorii prin influențarea circulației creierului . EX-HN1 este un set de patru puncte, care sunt 1-cun anterior, posterior, stânga și dreapta de la GV20. Este utilizat pentru boli ale creierului, cum ar fi epilepsia, cefaleea și amețelile, susținând GV20 și calmând spiritul [13] . În consecință, se consideră că acupunctura la EX-HN1 a contribuit la aceste rezultate susținând GV20.

Conform teoriei medicinei coreene, dacă un pacient are o boală, există de obicei un punct de acuitate mai sensibil decât examenul de presiune a degetului și este utilizat pentru diagnostic și tratament [16] . Pacientul nostru a prezentat puncte sensibile în jurul meridianelor vezicii biliare și ale stomacului ale piciorului și au contribuit la tratament. Este în paralel cu teoria „șapte puncte pentru accident vascular cerebral” [7] , [17] din medicina coreeană, care sugerează că oligodendrogliomul are un mecanism similar cu AVC în tratamentul acupuncturii. Astfel, acupunctura noastră în puncte sensibile este considerată rezonabilă și a jucat un rol.

Ginsengul este unul dintre cele mai utilizate medicamente pe bază de plante ca tonic de restaurare în Asia de mii de ani. Multe studii au demonstrat eficacitatea ginsengului asupra tumorilor [18] , [19] , [20] . Ginsengul montan exercită un efect anti-cancer asupra cancerului pulmonar prin activarea supresoarelor tumorale și modularea factorului nuclear κB. Deci, ginsengul de munte pare să aibă potențial în tratamentul cancerului prin inhibarea tumorigenezei [21] . Prin urmare, farmacopunctura de ginseng montan la BL13 pare să fi jucat un rol prin modularea energiei Qi și influențarea creierului cu funcția anti-tumorală în acest caz.

Veninul de albine folosit în acest caz conține o componentă activă, melitina , care are efecte anti-cancer, care arată inhibarea creșterii tumorii [6] . Recent, farmacopunctura veninului de albine s-a dovedit chiar a suprima efectul advers al medicației anti-cancer [22] și a ameliorat bolile creierului [7] , [8] . Prin urmare, farmacopunctura veninului de albine la GV20 pare să fi produs efecte anti-inflamatorii și anti-cancer.

Acest studiu de caz sugerează că acupunctura combinată cu farmacopunctura ginsengului montan și a veninului de albine poate fi utilă pentru tratamentul oligodendrogliomului recurent, din dovezi ale modificării scanării RMN și ameliorarea simptomelor. Deși mecanismul exact care stă la baza acestor efecte rămâne de cercetat în continuare, tratamente de acupunctură și farmacopunctură par a fi o CAM utilă pentru tumorile cerebrale.

Declarație de divulgare

Autorii declară că nu au conflicte de interese și nici interese financiare legate de materialul acestui manuscris.

Referințe

Oligodendrogliom anaplastic care răspunde favorabil la administrarea intranazală a alcoolului perililic: un raport de caz și o revizuire a literaturii.

În ultimii ani, genetica moleculară și biologia exercită o influență semnificativă asupra practicii neuro-oncologiei, oligodendroglioamele fiind cel mai proeminent exemplu. Pentru a explora strategiile terapeutice și a evalua rezultatele clinice, raportăm un caz al unui pacient cu oligodendrogliom anaplazic administrat cu administrare intranazală de alcool perililic POH.

DESCRIERE CAZ:

O femeie albă în vârstă de 62 de ani a prezentat plângeri de convulsii și dureri de cap frontal în iunie 1999. Examinarea sistemului nervos era normală. Scorul său de performanță Karnofsky era de 90. O scanare RMN/ MRI sporită de contrast a creierului a scos la iveală o leziune NEobișnuită a spațiului ocupant în lobul frontal drept care a fost îmbunătățit cu gadoliniu. A fost efectuată o excizie chirurgicală radicală a tumorii, iar diagnosticul histopatologic a fost un oligodendrogliom anaplazic. Ulterior, au existat 2 leziuni recurente / progresive, în iulie 2002 și octombrie 2004, în ciuda tratamentului canceros alopat combinat cu chirurgie, radioterapie și chimioterapie. A fost efectuată o administrare intranazală de 0,3% concentrație de alcool perililic POH de 4 ori pe zi. O scanare RMN ulterioară după 5 luni de tratament a evidențiat reducerea mărimii leziunii de creștere.

CONCLUZIE:

In timp ce interventia chirurgicala continua sa fie tratamentul primar pentru oligodendrogliom, schema de terapie postoperatorie s-a schimbat in principal din cauza chemosensibilitatii relative a leziunii. Acest articol evaluează efectele administrării intranazale de alcool perililic POH într-un caz de regresie a oligodendrogliomului anaplazic.

PMID: 17145324 
DOI: 
10.1016 / j.surneu.2006.02.034
urg Neurol. 2006 Dec; 66 (6): 611-5. Epub 2006 Jul 21.
Oligodendrogliom anaplastic care răspunde favorabil la administrarea intranazală a alcoolului perililic: un raport de caz și o revizuire a literaturii.

Informatia autorului

1
Serviço de Neurocirurgia, Spitalul Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, 24030-210 Niterói, RJ, Brazilia.clovis.orlando@uol.com.br

Studiul de faza 1 a dicloroacetatului (DCA) la adulți cu tumori cerebrale maligne recurente

rezumat

fundal

Tumorile cerebrale maligne recurente (RMBTs) au un prognostic slab. Dicloroacetatul (DCA) activează metabolismul oxidativ mitocondrial și a arătat activitate împotriva mai multor cancere umane.

Proiecta

Am efectuat un studiu open-label al DCA oral la 15 adulți cu glioame recurente OMS de gradul III – IV sau metastaze de la un cancer primar în afara sistemului nervos central. Obiectivul principal a fost detectarea unei doze care limitează toxicitatea pentru RMBTs la 4 săptămâni de tratament, definită ca orice toxicitate de gradul 4 sau 5 sau toxicitatea de gradul 3, direct atribuibilă DCA, pe baza criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Național de Cancer pentru evenimente adverse, versiunea 4.0. Obiectivele secundare au implicat date privind siguranța, tolerabilitatea și generarea de ipoteze cu privire la starea bolii. Dozarea s-a bazat pe variația haplotipului în glutation transferaza zeta 1 / maleylacetoacetate isomeraza (GSTZ1 / MAAI), care participă la DCA și catabolismul tirozinei.

Rezultate

Opt pacienți au finalizat cel puțin 1 ciclu de patru săptămâni. În acest timp, nu a apărut nicio toxicitate limitată la doză. Niciun pacient nu s-a retras din cauza lipsei de toleranță la DCA, deși 2 subiecți au prezentat parastezii distale de grad 0-1 care au dus la retragerea electivă și / sau ajustarea dozei. Toți subiecții care au terminat cel puțin 1 ciclu de patru săptămâni au rămas stabili din punct de vedere clinic în acest timp și au rămas pe DCA în medie de 75,5 zile (intervalul 26-312).

concluzii

DCA cronică, orală, este posibilă și bine tolerată la pacienții cu glioame maligne recurente și alte tumori metastatice la nivelul creierului, folosind intervalul de doze stabilit pentru bolile metabolice. Importanța dozării bazate pe genetică este confirmată și ar trebui încorporată în studiile viitoare de administrare cronică a DCA.

Logo-ul lui nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Investiți noi medicamente . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2015 4 iunie.
Publicat în forma editată finală ca:
PMCID: PMC4455946
NIHMSID: NIHMS692921
PMID: 24297161

Introducere

Tumorile cerebrale maligne recurente (RMBTs), fie de la gliomele maligne primare, fie de la metastaze la sistemul nervos central (SNC), au un prognostic slab [ 1 , 2 ]. Ei împărtășesc o incidență din ce în ce mai mare, caracteristicile clinice și radiografice și calmul terapiilor eficiente. Astfel, studiile de faza 1/2 ale RMBT pentru investigarea agenților potențial promițători au fost considerate de comunitatea oncologică internațională ca fiind eficiente și valabile științific [ 3 , 4 ].

În ciuda diverselor fenotipuri histologice, RMBT-urile pot împărtăși o patobiologie biochimică comună. Glicoliza aerobă, sau efectul Warburg, este un semn distinctiv al metabolismului tumorii care reflectă o creștere disproporționată a glicolizei citoplasmice în raport cu oxidarea glucozei mitocondriale, chiar și în condiții de oxigenare adecvată [ 5 ]. O componentă moleculară a glicolizei aerobe este reglarea stabilă a factorului inductibil de hipoxie-1alpha (HIF-1α), ceea ce duce la o expresie crescută a transportorilor de glucoză, a majorității enzimelor glicolizei și a enzimei mitocondriale piruvat dehidrogenaza kinază (PDK) [ 6 ]. PDK fosforilează subunitatea E1α a complexului multi-component piruvat dehidrogenază (PDC), inhibând activitatea catalitică și, prin urmare, oxidarea mitocondrială a glucozei ( Fig. 1 ). Expresia redusă în multe tipuri de cancer ale genei p53 supresoare contribuie, de asemenea, la efectul Warburg, deoarece în mod normal inhibă PDK, amortizând efectul inhibitor asupra PDC [ 7 ].

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f1.jpg

PDC catalizează etapa de limitare a vitezei în oxidarea aerobă a glucozei și a piruvatului și a alaninei și lactatului, care sunt în echilibru cu piruvatul. De asemenea, PDC leagă funcțional glicoliza citoplasmatică cu ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial (TCA) și este, astfel, integrant la energia celulară. Panoul A – Complexul eucariotic Da 9,5 M este organizat în mai multe exemplare de 3 componente enzimatice [ 19 , 20 ]. Piruvatul heterotetrameric (α2β2) piruvat dehidrogenază (E1) decarboxilați în prezența pirofosfatului de tiamina (TPP). Dihidrolipoamida acetiltransferaza (E2) transferă grupa acetil la un fragment de acid lipoic care sintetizează până la 60 de molecule de acetil CoA din coenzima A redusă per complex macromolecular. Lipoatul redus este reoxidat prin dihidrolipoamidă dehidrogenază (E3) într-o reacție redox cuplată în care este generată NADH. De asemenea, PDC folosește o proteină de legare E3 (E3BP) pentru a lega componenta E3 de miezul complexului. Reacția netă asigură astfel acetil CoA derivat din glucoză pentru ciclul tricarboxilic (TCA) și reducerea echivalenților (NADH) pentru lanțul respirator sau pentru reacții anabolice, cum ar fi sinteza lipidelor. Patru cofactori necesari permit oxidarea piruvatului (tiamina; B1) și sinteza coenzimei A (acid pantotenic; B5), acetil CoA (acid lipoic) și NADH (riboflavină; B2 și niacină; B3). Gena pentru subunitatea E1α este localizată pe cromozomul X și toate componentele complexului sunt codificate nuclear. Panoul B – Reglarea rapidă a PDC este mediată în principal de fosforilarea reversibilă a până la trei reziduuri de serină pe subunitatea E1α, ceea ce face ca complexul să fie inactiv. Fosforilarea E1α este facilitată de o familie de patru izoforme piruvat dehidrogenază kinază (PDK 1–4), în timp ce două izoforme de fosfatază piruvat dehidrogenază (PDP 1 și 2) și activează PDC. PDK-urile în sine sunt activate printr-o creștere a raportului intramitochondrial de acetil CoA: CoA și NADH: NAD + , precum și printr-o creștere a încărcării de energie celulară (ATP: ADP). Piruvatul și anumiți analogi halogenați înrudiți structural, cum ar fi dicloroacetatul (DCA), inhibă activitatea PDK. PDP-urile sunt reglate pozitiv de insulină sau ioni de magneziu, iar PDP1 poate fi activat de ioni de calciu. Izoformele PDK și PDP sunt exprimate diferențial în țesuturi, iar izoformele PDK prezintă sensibilitate variabilă la piruvat și DCA (Adaptate din Stacpoole P. Celulele de îmbătrânire 11: 371–377, 2012)

Dicloroacetatul (DCA) este inhibitorul prototipic al moleculelor mici al PDK, o țintă terapeutică emergentă în oncologie [ 8 ]. Prin inhibarea PDK, medicamentul menține PDC în forma sa activă și facilitează oxidarea mitocondrială a piruvatului și lactatului derivat din glucoză prin ciclul acidului tricarboxilic (TCA) [revizuit în 9 ]. DCA traversează ușor bariera sânge-creier, poate fi măsurată în lichidul cefalorahidian și activează PDC în creier [ 9 , 10 ]. DCA are un timp de înjumătățire plasmatică de ~ 1 h la indivizii naivi de droguri, dar poate crește de mai multe ori cu administrarea cronică [ 11 , 12 ]. DCA a fost utilizat timp de mai mulți ani ca medicament de investigare pentru a trata copiii cu erori înnăscute ale metabolismului mitocondrial, incluzând deficiență de PDC [ 13 ], o boală caracterizată și prin glicoliză aerobă crescută [ 14 ] și reglarea patologică a HIF-1α [ 15 ]. Studiile asupra glomiei umane și a altor celule canceroase în cultură sau după transplantul la animale imunocompromise arată că DCA activează PDC și inversează efectul Warburg în aceste celule, inițierea unor modificări complexe în metabolismul celulelor tumorale care duce la scăderea angiogenezei și creșterea morții celulelor tumorale apoptotice [ 16 , 17 ].

Recent, Michelakis și colaboratorii au raportat un studiu cu etichetă deschisă a DCA oral la cinci pacienți cu glioblastom recurent, cu rezultate promițătoare la trei subiecți în termeni de biochimie tumorală și progresie [ 18 ]. Siguranța medicamentelor a fost limitată inițial de neuropatia periferică, care a fost reversibilă la reducerea dozei de DCA. Am arătat că neuropatia indusă de DCA poate fi cel puțin parțial dependentă de rata sa biotransformare in vivo, care, la rândul său, este influențată atât de vârsta subiectului [ 21 ], cât și de variabilitatea haplotipului în glutationa transferază zeta 1 (GSTZ1), care biotransformează DCA la glicoxilat [ 12 ]. Astfel, rămâne incertitudine în ceea ce privește siguranța cronică a DCA la adulții cu cancer, în special la persoanele la care variațiile de haplotip GSTZ1 pot prelungi timpul de înjumătățire plasmatică al medicamentului, crescând astfel riscul de toxicitate.

Prin urmare, am întreprins o etichetă deschisă, studiul în faza 1 a DCA cronică, orală, la adulți cu RBMT, la care a fost evaluată siguranța și tolerabilitatea medicamentelor în raport cu genotipul GSTZ1. GSTZ1 este o enzimă bifuncțională care, sub formă de maleylacetoacetat izomeraza (MAAI), catalizează ultima etapă în metabolismul tirozinei [ 22 ] ( Fig. 2 ). În consecință, am examinat, de asemenea, efectul DCA asupra acumulării de maleyetetonă a tirozinei intermediare, un biomarker al metabolismului tirozinei.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f2.jpg

Bifuncționalitatea GSTZ1 / MAAI. GSTZ1 dehalogenează DCA la molecula glioxilat care se produce în mod natural. MAAI izomerizează maleilacetoacetatul și, respectiv, maleilacetona, la fumarylacetoacetat și fumarylacetona

metode

Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Universității din Florida (UF) și Comitetul științific consultativ al Centrului de Cercetări Clinice (CRC) de la Spitalul Shands din UF. Un comitet intern de monitorizare a datelor și siguranței (DSMB) a inclus oncologi cu experiență în studiile clinice ale cancerului agenților de investigație. Toți subiecții au dat consimțământul scris în scris pentru a participa și au fost recrutați fără prejudecăți de selecție din clinica de oncologie a unuia dintre investigatori (ED). Studiul a fost înregistrat pe clinicrials.gov (nr. NCT 01111097 ) desfășurat sub auspiciile IND # 107,893 eliberate către PWS.

Obiectivele studiului

Scopul principal al acestui studiu a fost de a determina dacă o toxicitate limitată a dozei (DLT) a apărut la pacienții adulți cu RMBT, în intervalul bine stabilit de doză utilizat în bolile metabolice, în primele 4 săptămâni consecutive (ciclul 1, studiu formal endpoint) de administrare orală DCA, care utilizează doze de medicament în intervalul de doze stabilit utilizat la pacienții cu tulburări metabolice non-maligne [ 9 , 13 ]. În plus, pacienților li s-a permis continuarea DCA până la progresie, intoleranță, toxicitate, retragere sau deces. Obiectivele secundare au fost investigarea cineticii DCA și efectele variabilității haplotipului GSTZ1 / MAAI asupra acestora, evaluarea unui test nou, neinvaziv al DCA in vivo și a mecanismului de acțiune și furnizarea de date generatoare de ipoteze cu privire la dacă DCA ar putea influența evoluția bolii.

Eligibilitatea pacientului

Criteriile de eligibilitate au fost similare cu cele utilizate în mod obișnuit în alte studii asupra tumorilor SNC avansate [ 23 – 29 ]. Am inclus adulți în vârstă de 21 de ani sau mai mult cu RMBT-uri dovedite histologic definite drept 1) glioame maligne (OMS III-IV) progresive după o terapie inițială conținând radiații sau 2) metastaze parenchimale în stadiul IV de la malignități sistemice. Orice număr de evoluții și terapii anterioare au fost permise. Pacienților li s-a cerut o evoluție radiografică determinată prin imagistică prin rezonanță magnetică îmbunătățită prin contrast (RMN), funcție hematologică normală, renală și hepatică și trebuie să se fi recuperat de altfel din toxicitățile terapiei anterioare. Eligibilitatea s-a bazat pe istoricul medical, revizuirea sistemelor și o absență mai mare decât NCP-CTCAEv4.0 gradul 3 (sau „moderat”) neuropatie periferică (PN) la examen, cu excepția cazului în care a fost considerată atribuibilă localizării tumorii. și terapiile sale anterioare. Criteriile de eligibilitate au inclus, de asemenea, un interval de cel puțin 4 săptămâni de la chimioterapia citotoxică anterioară, starea de performanță Karnofsky (KPS) de ≥60, un nivel de performanță al grupului de cooperare orientală (ECOG) de ≤2, capacitatea de a vorbi engleză și abilitatea pentru a oferi consimțământul scris în scris. Pacienții cu potențial de sarcină în sine sau un partener au fost de acord să utilizeze un control al nașterii fiabil. Femeilor cu vârsta fertilă li s-a cerut să aibă un rezultat negativ al testului de sarcină și să nu alăpteze. Criteriile de excludere au inclus utilizarea medicală anterioară a DCA, terapia anti-cancer concomitentă și afecțiuni medicale concurente grave.

Design de studiu

Procesul a fost prospectiv, open-label și un singur braț (ne-randomizat). Pacienților eligibili li s-a atribuit o doză de DCA pe kilogram (kg) greutate corporală, așa cum au fost angajați în studiile clinice anterioare DCA [ 27 ]. Pacienții autoadministrați DCA la 8 AM și 8 PM (+/ -1 ore). La intrare, pacienții au fost admiși la CRC pentru confirmarea eligibilității prin istoric, examen fizic, repetarea imagisticii și a chimicalelor din sânge descrise mai sus. Jurnalele de medicamente au fost analizate de coordonatorul studiului.

Am utilizat un proiect de studiu „3 + 3”, utilizat frecvent în studiile oncologice comparabile pentru adulți și pediatri în faza 1 [ 28 , 29 ] ( Tabelul 1 ). Acest proiect presupune testarea a 3 subiecți la o doză dată și escaladarea la următoarea doză, dacă niciun pacient nu are o doză de limitare a toxicității (DLT). Cu toate acestea, dacă 2 sau toți primii 3 subiecți ar avea un DLT, studiul ar fi încheiat, cu excepția cazului în care subiecții ar fi primit doza inițială, caz în care se va produce o reducere a dozei. Dacă unul dintre cei 3 subiecți inițiali ar avea o DLT, atunci încă 3 subiecți ar fi testați, cu escaladarea dozei dacă niciunul dintre acești subiecți nu ar avea un DLT. Cu toate acestea, studiul ar fi încheiat dacă mai mult de 1 dintre acești subiecți ar avea o DLT. În conformitate cu obiectivul principal, nivelurile de doză de cohortă au fost stabilite în intervalul de doze stabilite clinic de DCA în bolile metabolice [ 11 , 27 ]. Doza inițială inițială a fost de 8,0 mg / kg / 12 h, care a fost crescută la 12,5 mg / kg / 12 h sau a scăzut la 5,0 mg / kg / 12 h dacă prima doză nu a fost tolerată, așa cum a fost determinată de DSMB. Cu toate acestea, în timpul înscrierii, noi date privind impactul genotipului GSTZ1 / MAAI asupra metabolismului DCA [ 12 ] au dus la o modificare a alocării nivelului dozei pentru acest studiu. Deoarece persoanele care au cel puțin un haplotip de tip sălbatic (EGT) pentru GSTZ1 / MAAI metabolizează DCA mai rapid decât cei care nu au acest haplotip, protocolul a fost modificat pentru a stratifica a priori (adică, nu randomizează) pacienții într-una dintre cele două coorte: 1 ) Transportatori EGT; și 2) transportatori non-EGT. Pacienții considerați metabolizatori „rapide” (purtători EGT) au continuat în proiectarea 3 + 3. Pacienților considerați metabolizatori „lenti” (purtători non-EGT), li s-a administrat 4,0 mg / kg / 12 h și nu au fost incluși în proiectarea 3+ 3. Astfel, metabolizatorii „lenti” nu au fost incluși în determinarea obiectivului primar, ci au fost urmăriți pentru analiza obiectivelor secundare.

tabelul 1

Cohorte de trei pacienți tratați la fiecare doză

Cohorta „rapidă” Doza Numărul de pacienți care suferă de DLT în decurs de 4 săptămâni Determinarea DSMB
1 ( N = 3 până la 6 *) 8,0 mg / kg / 12 ore 0 12,5 mg / kg / 12 h pentru următoarea cohortă
1 Încă 3 pacienți * vor fi testați la 8,0 mg / kg / 12 ore

  • Dacă nu apar DLT-uri în decurs de 4 săptămâni, treceți la cohorta 2

  • Dacă 1 sau mai mulți au DLT, atunci escaladarea dozei va fi încheiată și 5,0 mg / kg / 12 h vor fi utilizate pentru restul studiului

2 sau 3 5,0 mg / kg / 12 h pentru restul studiului
2 ( N = 3) 12,5 mg / kg / 12 ore 0 12,5 mg / kg / 12 h pentru restul studiului
1 Încă 3 testate.

  • Dacă nu apar DLT-uri, atunci restul studiului vor fi utilizate 12,5 mg / kg / 12 h

  • Dacă 1 sau mai multe au un DLT, 8,0mh / kg / 12 h vor fi utilizate pentru restul studiului

O DLT a fost definită ca orice toxicitate NCI-CTCAEv4.0 gradul 4-5, orice toxicitate de gradul 3 atribuită direct terapiei de protocol care necesită spitalizare și / sau întrerupere a terapiei sau orice toxicitate de gradul 3 care nu a putut fi îmbunătățită după 3 săptămâni de intervenție medicală [ 29 ]. O excepție a fost făcută pentru pacienții care au necesitat o spitalizare, o procedură sau o altă întârziere de studiu mai mică de 14 zile, care nu avea legătură cu siguranța sau tolerabilitatea DCA (de exemplu, ajustarea medicamentului anti-epileptic sau a dispozitivului medical).

Formularea și testarea medicamentelor

DCA de sodiu cristalin de calitate clinică (TCI America, Portland, OR) a fost analizat independent pentru puritate și omogenitate prin cromatografie de gaz – spectrometrie de masă (GC-MS) [ 30 ] și a fost formulat ca un preparat lichid, așa cum s-a descris anterior [ 31 ]. Fiecare lot de produs a fost testat pentru conținut și pirogenicitate și a fost distribuit în 400 de sticle colorate chihlimbar care au fost refrigerate la 4 ° C. În aceste condiții, DCA are un termen de valabilitate de cel puțin un an.

Analize biochimice

Eșantioanele de plasmă și urină au fost analizate, în duplicat, de GC-MS pentru nivelurile de jgheab (interval de dozare) de DCA [ 30 ] și tirosină intermediară maleilacetonă (MA), un substrat pentru MAAI [ 12 ].

Izolarea ADN, genotiparea și analiza haplotipului

ADN-ul a fost izolat din sânge folosind kituri de sânge Puregene Qiagen Gentra (Qiagen Intl., Alameda, CA). Am genotipizat probe pentru trei SNP-uri non-sinonime: G94> A (rs3177427) Glu → Lys la poziția 32; G124> A (rs7972) Gly → Arg la poziția 42; și C245> T (rs1046428) Thr → Met la poziția 82 în gena GSTZ1 / MAAI și pentru promotorul SNP-1002 G> A (rs7160195) prin pirosecuție [ 32 ]. Am dedus haplotipuri prin metode computationale folosind programul Bayesian de reconstrucție a haplotipului, versiunea PHASE 2.1 [ 33 ]. Cele cinci haplotipuri raportate și frecvențele acestora în populația generală sunt: ​​EGT (~ 50%), KGT (~ 30%), EGM (~ 10-20%), KRT (~ 5-10%) și KGM (<5%) ) (12).

Test de respirație piruvat (PBT)

Am aplicat o metodă nouă pentru a estima noninvaziv activitatea PDC endogenă in vivo. Argumentarea se bazează pe capacitatea unică a PDC de a descarboxila ireversibil 1-13 C-piruvat la dioxidul de carbon, conform ecuației:

piruvat + coenzimaA + NAD + → acetilCoA + CO 2 + NADH + H + .

A fost raportat un studiu doveditor al conceptului PBT la subiecți sănătoși [ 34 ]. S-a dizolvat o doză de 25 mg de piruvat de sodiu 1- 13 (izotopi Cambridge, Andover, MA) în apă de la robinet de 25 ml și s-a administrat pacientului după un post peste noapte. Recipientul a fost clătit cu încă 75 ml de apă și băut. Subiecții s-au așezat liniștiți, cu mișcări minime pe toată durata testului.

Pentru a investiga utilitatea potențială a PBT ca biomarker pentru un răspuns DCA în RMBTs, am efectuat un PBT la patru subiecți la începutul primului lor ciclu de terapie de patru săptămâni. Imediat după obținerea eșantionului de respirație final de bază, fiecare subiect a primit o singură doză de DCA pe cale orală și, 60 min mai târziu, PBT a fost repetat. Doza de DCA a fost fie de 8 mg / kg, fie de 4 mg / kg și a fost determinată de haplotipul GSTZ1 / MAAI, non-purtătorii EGT primind doza mai mică. Scopul acestui studiu de pre-terapie a fost de a determina răspunsul inițial al fiecărui subiect la administrarea 1-13 de piruvat C și eficacitatea DCA în modificarea răspunsului. După aceea, subiecții au suferit un PBT repetat la intervalul de dozare DCA după finalizarea fiecărui ciclu de terapie de patru săptămâni.

Probele de respirație au fost colectate la –10, −5, 10, 20, 30, 40, 50 și 60 min, după care subiectul a primit micul dejun. Probele de respirație au fost colectate folosind o paie comună la expirarea într-un tub cu șurub cu capac de 10 ml cu sept de cauciuc (Exetainers, Labco, Ltd, Houston, TX). Subiecții au luat respirația completă și întreaga suflare a fost expirată prin paie în tub, care a fost apoi acoperit. Cantitatea de 13 CO 2 din tuburile de stocare a respirației Exetainer a fost măsurată ca atom% 13 C cu un spectrometru de masă al raportului izotopi de gaz [ 35 ]. Standardele de dioxid de carbon la trei niveluri diferite de atom% 13 C au fost rulate înainte și după fiecare rulare zilnică pentru a verifica performanța instrumentului. Precizia analitică a instrumentului a fost de 0,0001 atom% 13 C. Valorile% 13 C de atom ale fiecărei probe de respirație au fost utilizate pentru a calcula procentul dozei recuperate în respirație în fiecare perioadă de timp. Aria metabolizată a dozei de% 1-13 C-piruvat sub curba (ASC) pentru fiecare perioadă de timp a fost calculată prin metoda trapezului liniar [ 35 ]. Procentul dozei metabolizate la fiecare punct de timp a fost calculat ca:

Producția de CO 2 a fost estimată la 5 mmoli / CO 2 / minutem 2 suprafața corpului. Procentul dozei metabolizate / h la fiecare punct de timp a fost calculat ca:

Concentrațiile de lactat din sânge integral au fost măsurate (YSI Instruments, Yellow Springs, OH) după un post peste noapte la momentul inițial (înainte de începerea DCA) și la sfârșitul fiecărui ciclu de terapie de patru săptămâni pentru a evalua rezultatele PBT față de acțiunile cunoscute de scădere a lactatului DCA [ 36 ].

Considerații statistice

Mărimea eșantionului a fost estimată a fi suficientă pentru a analiza obiectivele. Intervenția standard indicată medical, reducerea dozei sau întârzierea, evaluarea evenimentelor adverse (AE) și evaluarea răspunsului au avut loc în conformitate cu orientările stabilite [ 24 , 37 – 40 ]. Obiectivul principal al studiului a fost îndeplinit atunci când nu a apărut DLT, în intervalul de doze bine stabilit în bolile metabolice, în primele 4 săptămâni (ciclul 1) de administrare DCA la primii 8 pacienți cu date evaluabile. Pe baza studiilor anterioare de DCA, a fost prevăzută determinarea DLT în 4 săptămâni și în intervalul 8,0-12,5 mg / kg / 12 ore. Probabilitatea de a declara o doză sigură atunci când probabilitatea de DLT este de 10%, 20% și 30% sunt 91%, 71% și, respectiv, 49%. DSMB a supravegheat alocarea cohortelor și determinarea DLT.

Rezultate

Rezultatele pacientului

În acest studiu au fost înscriși cincisprezece pacienți între 2009 și 2013 ( tabelul 2 ). Unul rămâne în studiu la momentul depunerii manuscrise. Demografia pacientului a fost similară cu testele tumorale cerebrale faza 1 comparabile [ 3 , 25 , 26 ] și au inclus șapte femei și opt bărbați, cu o vârstă medie de 52 de ani la diagnosticul inițial (intervalul 34–74) și o vârstă medie de 57 de ani la înscriere. Doi pacienți au prezentat boală metastatică și 13 au prezentat gliomii maligne progresive care au suferit toate intervenții chirurgicale anterioare, radiații și chimioterapie (nouă glioblastoame OMS IV, două atrocitomas anaplastice OMS III, un oligodendrogliom anaplastic OMS III fără co-ștergerea de 1p / 19q). Numărul mediu de terapii citotoxice anterioare a fost de 2,8. Nu s-a produs nicio escaladare a dozei intra-pacient; astfel, nu s-a căutat nicio doză maximă tolerată. Toți pacienții au rămas la nivelul dozei alocate pentru restul de participare, cu excepția unui subiect căruia i s-a permis scăderea dozei la 6,25 mg / kg / 12 h de la 12,5 mg / kg / 12 h din cauza PN 1 senzorial de gradul 1 manifestându-se la al șaselea ciclu de terapie. Conformitatea a fost excelentă în rândul pacienților evaluabili, așa cum este indicat în fișele medicale, jurnalele de medicamente și returnarea medicamentelor neutilizate.

tabel 2

Caracteristicile pacientului

Subiect # Vârsta (ani) Sex (M / F) Diagnostic Terapia anterioară
1 75 F Adenocarcinom seros papilar al uterului Chirurgie (3), radiații (2), chimioterapie (3)
2 52 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), încercare (1)
3 45 F glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), irinotecan / bevacizumab (1)
4 45 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), irinotecan / bevacizumab (1)
5 60 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), încercare
6 68 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
7 Renunțați în ziua următoare consimțământului înainte de a începe DCA (Astrocitom anaplastic) TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), irinotecan / bevacizumab (1)
8 63 F glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
9 52 F glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
10 61 M Adenocarcinomul plămânului Chirurgie (1), radiochirurgie (2), chimioterapie (1)
11 41 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
12 Tumora a progresat în mod neașteptat înainte de începerea DCA TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), bevacizumab (1)
13 67 M Astrocitom anaplastic TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
14 Tumora a progresat în mod neașteptat înainte de începerea DCA (oligodendrogliom anaplastic) TMX / XRT + TMZ (1), alchilator (1), temozolomidă metronomică, bevacizumab (1)
15 44 F glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), Avg. 2.8
Vârsta medie: 57

Cheie: TMX / XRT + TMZ: (chirurgie sau biopsie -> temozolomidă / radiație -> temozolomidă (TMX / XRT + TMZ; 50); alchilator (BCNU sau CCNU)

 

La prezentare, numărul median de zile pe DCA a fost de 34 de zile (medie = 75,5 zile; interval: 26-312 zile) și un pacient rămâne la studiu la 330+ zile (al doisprezecelea ciclu). Datele referitoare la alți șase subiecți au fost neevaluabili din cauza incapacității de a finaliza patru săptămâni de DCA din motive care nu au legătură cu procesul, inclusiv scădere medicală generală neașteptată (abces dentar, defecțiune de defecțiune VP, neconformitate, hidrocefalie non-progresivă), neașteptată progresie rapidă și auto-retragere (boala îngrijitorului, spitalul electiv). Trei dintre acești indivizi s-au retras înainte de a începe DCA. Restul de patru subiecți care au primit DCA au avut o durată medie de terapie de 4 zile (interval de 0-10 zile) și nu au raportat evenimente adverse legate de medicamente.

Opt pacienți evaluabili au avut boală stabilă din punct de vedere clinic și radiografic la sfârșitul săptămânii a patra cu DCA, așa cum este definit de ghidurile RANO [ 38 , 39 ]. La data depunerii, trei pacienți sunt în viață și cinci au murit. La cei vii, unul rămâne pe DCA. Doi au primit terapie ulterioară, iar supraviețuirea lor medie la momentul depunerii este de 296 de zile (interval de 240-330 de zile). Dintre cei care au murit, niciunul nu a primit terapie antitumorală ulterioară și a rămas în viață în medie de 88 de zile (intervalul 5-186) după ce s-a retras din DCA.

DLT-uri și alte evenimente adverse (AEs)

Niciun pacient nu a fost retras din cauza toxicității legate de DCA. Utilizând NCI-CTCAEv4.0, nu s-au produs DLT-uri în cele 4 săptămâni, când s-a utilizat intervalul de doze bine stabilit în bolile metabolice. În tabelul 3 sunt prezentate EAS cu cel puțin posibilă atribuție la DCA la opt pacienți evaluabili și au inclus episoade de gradul 1-2 la oboseală (5), anomalii de mers (4), hipersomnolență (3) și neuropatie periferică senzorială (2). Fiecare dintre acestea a fost atribuit DCA în studiile anterioare.

Tabelul 3

Evenimente adverse care pot fi atribuite DCA

Rabdator Eveniment advers calitate Ciclu
1 oboseală 1 2
2 oboseală 1 3
hypersomnolence 1 3
3 oboseală 1 2
hypersomnolence 2 2
anomalii de mers 1 1
4 Nici unul
5 oboseală 1 2
anomalii de mers 1 2
6 oboseală 1 1
hypersomnolence 1 1
anomalii de mers 2 1
7 neuropatie periferică senzorială 1 2
8 anomalii de mers 1 6
neuropatie periferică senzorială 1 6

Neuropatia periferică senzorială și motorie reversibilă (PN) a fost asociată direct cu doza și durata administrării DCA la adulți [ 11 ]. Doi pacienți evaluabili din acest studiu au raportat un PN non-progresiv, caracterizat ca parastezie a vârfurilor degetelor și degetelor de la picioare, fără slăbiciune sau ataxie musculară. Simptomele au început la ciclul 2 la pacientul 7, un metabolizator „lent” previzibil și ciclul 6 la pacientul 8, un „metabolizator rapid” al DCA. Atât pacienții cât și investigatorii au atribuit PN un grad 1; ambii pacienți au refuzat modificări adverse în activitățile lor de viață zilnică și au dorit să rămână pe terapia DCA. Nici o altă cauză evidentă a PN nu poate fi constatată în niciun subiect. Îngrijirea de sprijin a inclus terapie fizică, suplimente de vitamine și minerale, îngrijirea pielii și oferte de gabapentină și / sau vacanță cu medicamente DCA. Din motive fără legătură, pacientul 7 a ales să întrerupă DCA la sfârșitul celui de-al doilea ciclu și a raportat rezolvarea completă a simptomelor sale neuropatice în termen de 60 de zile cu utilizarea gabapentinei. Pacientul 8 și-a gestionat PN cu îngrijire de susținere timp de câteva luni înainte de a alege să își ia o vacanță la medicamente mai mică de o lună, timp în care a raportat îmbunătățiri minore. În plus, și în contrast cu propria autoevaluare a pacientului 8, soțul său și unii colegi de muncă au remarcat că prezintă o afecțiune mai flatantă în timpul primirii DCA, fără a-și modifica capacitatea de a continua să funcționeze într-o profesie solicitantă intelectual. Deoarece acest pacient a ales să rămână la studiu și a trecut de perioada de timp a determinării DLT, IRB și DSMB au permis o ajustare a dozei de un singur pacient pentru a-i permite continuarea DCA la 6,25 mg / kg / 12 h, jumătate din doza inițială. Pacientul rămâne în această doză la momentul raportării (ciclul 12, 312 zile la fel ca mai sus).

Creșterea asimptomatică, ușoară, reversibilă a alaninei aminotransferazei și / sau a aspartatului aminotransferază este, de asemenea, uneori asociată cu administrarea cronică de DCA [ 11 ]. Figura 3 ilustrează corelația dintre nivelurile de transaminază serică și concentrațiile de DCA la pacientul 3, un metabolizator DCA „lent”. Acest individ în vârstă de 68 de ani a avut anomalii de mers și transaminaze serice normale la nivelul inițial și a început cu DCA (8 mg / kg / 12 h). Nivelurile inițiale ale DCA au fost nedetectabile în plasmă și urină. După 26 de zile de terapie, pacientul a prezentat anomalii de mers înrăutățire și DCA a fost oprit. Genotipul GSTZ1 / MAAI al pacientului a fost ulterior descoperit ca EGM / EGM, ceea ce ar putea prezice o rată foarte lentă a clearance-ului plasmatic DCA [ 12 ]. Cu toate acestea, la momentul respectiv, proiectul studiului a permis analiza haplotipului GSTZ1 / MAAI să fie raportată numai după începerea tratamentului DCA. La trei zile după întreruperea DCA, concentrația de DCA în plasmă a pacientului a fost de 280 μg / ml și a devenit nedetectabilă la 30 de zile de la întreruperea medicamentului. Aminotransferaza serică a crescut de la 19 U / L la maxim 46 U / L și a revenit la nivelurile de bază înainte de terapie în aproximativ 45 de zile de la întreruperea medicamentului. Anomaliile de mers ale pacientului s-au îmbunătățit până când a murit din cauza unor evenimente medicale generale fără legătură la 116 zile după întreruperea DCA.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f3.jpg

Relația dintre concentrația plasmatică prin DCA și aspartatul aminotransferazei serice (AST) și concentrațiile de alanină aminotransferază (ALT) la pacientul 6, un metabolizator lent al DCA (haplotip: EGM / EGM)

Metabolizarea DCA și a tirozinei

Tabelul 4 prezintă concentrații plasmatice de DCA plasmatic și concentrații urinare de MA în raport cu doza de medicament și genotipul GSTZ1 / MAAI la pacienții care au finalizat primul ciclu de terapie de patru săptămâni. În acest eșantion mic, nu au existat corecții semnificative statistic între nivelurile de DCA și MA sau între nivelurile unuia dintre acești compuși și genotipul GSTZ1 / MAAI . După ce primii șase pacienți au intrat în studiu, efectul genotipului GSTZ1 / MAAI asupra DCA cinetic a devenit cunoscut [ 12 ]. Astfel, pacientului 6, al cărui genotip ar fi prevăzut să confere o rată lentă a metabolismului DCA, i s-a atribuit o doză de droguri inițială mai mare decât la pacienții ulterior care nu aveau alelă EGT. Cu toate acestea, măsurarea plasmei prin DCA și MA urinară a evidențiat de-a lungul timpului nicio acumulare apreciabilă a oricărei molecule. Nivelurile medii și medii de DCA în plasmă au depășit Ki-ul DCA de ~ 25 μg / ml (~ 0,2 mmol / l) pentru PDK 2, izoforma PDK cea mai omniprezentă și cea mai sensibilă la inhibarea DCA [ 40 ].

Tabelul 4

Prin plasmă prin DCA și nivel urinar de MA la 30 de zile

Rabdator Genotip * Doza DCA (mg / kg / 12 h) Plasma DCA (μg / ml) MA urinar (mg / g C)
1 EGT / EGT * 8 55 4.3
2 EGT / KRT * 8 2.0 <0.1
6 AGE / AGE 8 280 20.1
8 KGT / KGT 4 9.7 <0.1
9 EGT / EGT * 12.5 113 11.8
10 KGT / KGT 12.5 85 45
11 AGE / KGT 4 64 11.1
13 EGT / KRT * 12.5 48 16.6
* Metabolizatoare rapide

Nivelurile de concentrație plasmatică DCA pentru pacient 13 au variat de la 44–65 μg / ml pentru ciclurile 1-3 (doza 12,5 mg / kg / 12 h) și de la 11,2–11,5 mcg / ml pentru ciclurile 5 și 6 (doza 6,25 mg / kg / 12 h). Nu a primit niciun DCA în timpul ciclului 4 (nivel de scurgere DCA <0.1 μg / ml), așa cum este descris în text

Test de respirație piruvat

În ultima parte a acestui studiu, PBT a devenit disponibil și a fost aplicat la patru pacienți (pacienții 10, 11, 13 și 15 din tabelul 5 ). Acești subiecți au fost supuși cel puțin unei valori inițiale ± DCA PBT în stare de post peste noapte, împreună cu măsurarea lactatului de sânge înainte de a primi DCA. Figura 4 ilustrează producția de 13 CO 2 în starea pre-DCA și post-DCA la pacientul 10 ca procent din doza de 1-13 C-piruvat administrată pe unitatea de timp și ca procent cumulat 13 CO 2 , care reflectă zona sub curba concentrație-timp de 13 CO 2 . Producția maximă de 13C02 pre-DCA s-a produs la 40 min după administrarea 1-13 de piruvat C. Cu toate acestea, la pacientul 10, vârful de producție de 13 CO 2 post-DCA a avut loc la 30 min cu intensitate mai mare. Producția procentuală cumulată de 13 CO 2 a dozei administrate după 60 min a fost 28,70% post-DCA și 22,26% pre-DCA. Rezultate similare au fost observate la pacientul 15. Cu toate acestea, PBT-urile efectuate la pacienții 11 și 13 au relevat că producția de 13 CO 2 a scăzut după DCA. Timpul de vârf 13 CO 2 a fost întârziat cu DCA și procentul cumulat de 13 CO 2 a fost mai mic ( Fig. 5 ). În ciuda variabilității inter-subiective a PBT, administrarea DCA a fost asociată cu un efect semnificativ de scădere a lactatului (lactat de bază 1,1 ± 0,45 mmol / l față de lactat DCA 0,54 ± 0,27 mmol / l; p <0,001) la acești patru subiecți.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f4.jpg

Pre- și post-DCA (referință) Test de respirație piruvat la pacientul 10, un bărbat în vârstă de 61 de ani, cu genotip GSTZ1 / MAAI KGT / KGT

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f5.jpg

Testele de respirație piruvate pre și post-DCA (linie de bază) la pacientul 11, un bărbat în vârstă de 41 de ani, cu un genotip GSTZ1 / MAAI EGM / KGT

Tabelul 5

Jgheabul cu plasmă DCA și concentrațiile urinare de maleilacetonă

Valoare Plasma DCA (μg / ml) MA urinar (mg / g C)
Rău 62.9 9.5
Median 48,0 4.3
STDEV 65.5 10.0
Cmin 2.9 1
Cmax 281 45
N 21 21

Probele au fost obținute la intervalul de dozare la opt pacienți care au finalizat cel puțin un ciclu de tratament DCA și au fost analizate așa cum este descris în Metode. Concentrații de MA exprimate sub formă de mg / g creatinină. Cmin și Cmax reprezintă concentrația plasmatică sau urinară minimă sau maximă, respectiv, măsurată pentru fiecare analit. N indică numărul de eșantioane

Discuţie

Aceste date indică faptul că DCA oral, administrat în intervalul de doze bine stabilit în boala metabolică, este sigur, bine tolerat și fezabil pentru utilizare la adulți cu RMBTs. Siguranța și toleranța DCA sunt susținute de conformitatea protocolară a celor opt pacienți evaluabili și de durata medie de supraviețuire a celor cinci pacienți care au murit, cu o durată medie de supraviețuire de 140 de zile (intervalul 75-146) de la începutul DCA și 88 de zile ( intervalul 30-186) din retragerea DCA.

Cu toate acestea, siguranța este o preocupare importantă pentru DCA, bazată pe descoperirile toxicologice la rozătoare (9) și un studiu randomizat controlat al medicamentului la adulții cu o boală mitocondrială primară datorată encefalopatiei mitocondriale, acidozei lactice și episoadelor asemănătoare accidentului vascular cerebral (MELAS) ) care a fost oprită prematur din cauza debutului nou sau a exacerbării neuropatiei periferice [ 41 ]. Cu toate acestea, alte studii au demonstrat o siguranță excelentă pe termen lung la copii și adolescenți administrați DCA timp de mai mulți ani pentru terapia bolilor mitocondriale primare [ 42 , 43 ].Mai mult decât atât, studiile anterioare la adulți cu MELAS și studiul mai recent la pacienții cu GBM în care neuropatia era un AE limitativ nu au ținut cont de efectul haplotipului GSTZ1 / MAAI asupra cineticii și biotransformării medicamentelor și asupra perturbării fenilalaninei / tirozinei catabolice calea la indivizii care metabolizează DCA lent [ 12 ].

Deși acest studiu în faza I nu poate furniza informații definitive despre eficacitate, este de remarcat faptul că terapia cu DCA a fost asociată cu dovezi clinice și radiografice de stabilizare a bolii prin primele 4 săptămâni de administrare DCA la toți 8 pacienți evaluabili al căror număr mediu de tratamente anterioare a fost de 2,8. Acest lucru este cel puțin non-inferior, dacă nu posibil favorabil, în comparație cu alte studii avansate de cancer de faza 1 [ 3 , 4 , 25 , 26 ] și este în concordanță cu datele precoce la pacienții cu glioblastom [ 18 ] și cu dovezi experimentale pentru o modulație metabolică și uciderea selectivă a cancerului SNC 17 , 44]. În acest sens, este interesant faptul că perturbarea axei PDK-PDC de către DCA este, de asemenea, baza efectului terapeutic al medicamentului la pacienții cu deficiență de PDC congenitală [ 13 ] și în modele experimentale și clinice de ischemie și eșec miocardic [ 45 ], hipertensiunea arterială pulmonară [ 46 ] și anumite alte stări patologice [ 47 ] în care este perturbată conversia eficientă mitocondrială a combustibililor substrat în energie. Toate aceste afecțiuni sunt asociate cu suprimarea genetică sau dobândită a activității PDC, ceea ce duce la producerea de glicoliză accelerată și lactat și scăderea oxidării mitocondriale a glucozei.

Experimentele animale și clinice indică faptul că o singură doză orală de DCA are biodisponibilitate excelentă și poate induce un efect de scădere a lactatului în 30 de minute de la administrare37 ], o constatare asociată temporal la șobolani cu activarea PDC hepatică [ 9 ]. Pentru a înțelege efectul DCA asupra activității endocene a PDC la om, am dezvoltat și aplicat aici un test nou de respirație care cuantifică producția de 13 CO 2 din decarboxilarea catalizată de PDC administrată oral 1-13C-piruvat. Am aplicat această metodă la unii dintre participanții la acest studiu la înscriere și, ulterior, după dozarea inițială DCA. Am constatat că PBT a fost ușor de administrat și bine tolerat de toți subiecții. La doi pacienți (10 și 15), o singură doză de DCA a avut un efect apreciabil asupra vitezei sau magnitudinii producției de 13 CO 2 . La alți doi pacienți (11 și 13), a fost observat efectul opus al DCA, ceea ce sugerează inhibarea oxidării piruvatului, în ciuda dovezilor consistente cu un efect de scădere a lactatului din sânge. Astfel, au existat diferențe notabile între pacienți în cinetica pre-terapiei a 13 CO 2precum și variabilitatea intra-subiect în timpul terapiei medicamentoase. Este probabil ca PBT să măsoare în principal activitatea PDC hepatică, datorită cantității mici de piruvat administrat și efectului prim-pas de ficat, care are un conținut ridicat de PDC. Este posibil ca activitatea PDC în ficatele unor pacienți să fi fost suprimată cu un tratament inițial DCA, așa cum se poate aștepta să apară în celulele tumorale ale acestora, dar a răspuns la expunerea cronică la DCA cu revenirea la sau către producția inițială 13 CO 2 (date nereprezentat). Cercetări suplimentare vor fi necesare pentru a confirma și extinde concluziile noastre preliminare și pentru a determina utilitatea finală a PBT ca un indice util al activității PDC endogene și ca biomarker al dinamicii DCA.

Concluzie

DCA pare a fi sigur, tolerabil și fezabil pentru administrarea cronică la adulți cu RMBT, atunci când este administrat în intervalul de doze utilizat frecvent în tratamentul cronic al bolilor metabolice din copilărie. Dozarea personalizată a pacienților, pe baza genotipului GSTZ1 / MAAI, este probabil să sporească siguranța și tolerabilitatea cronică a medicamentului, fără a diminua eficacitatea. În mod specific, pacienții care nu au o alelă EGT ar trebui, probabil, să fie tratați cu o doză orală inițială de 5 mg / kg / 12 h care poate fi crescută, pe baza absenței neuropatiei periferice, în timp ce subiecții care au cel puțin o alelă EGT ar trebui să tolereze doze la cel puțin 6,25 mg / kg / 12 ore. În ciuda a zeci de ani de utilizare clinică, până acum expunerea la DCA nu a fost asociată cu interacțiuni adverse cu alte medicamente, ceea ce este relevant pentru considerarea sa ca terapie combinată pentru cancer [de ex.10 , 47 – 52 ]. Site-ul unic al DCA și mecanismul de acțiune interzice mai multe procese fundamentale importante pentru supraviețuirea și creșterea tumorii [ 9 , 14 , 44 , 48 – 52 ]. Mai mult, studiile recente la animale și umane susțin activitatea sa în cadrul parenchimului SNC și a efectelor anti-tumorale la tumorile care apar la creier. În cele din urmă, PBT are o promisiune ca o măsurare serială non-invazivă a farmacodinamicii in vivo a DCA. Studii clinice suplimentare ale DCA la cancerele adulte care apar la cancerul creierului sunt justificate.

Recunoasteri

Suntem recunoscători membrilor DSMB pentru dedicația lor pentru acest proces și pentru doamna Candace Caputo pentru asistență editorială.

Finanțare Acest studiu a fost finanțat de Terapii de cancer de încredere, Bruxelles, Belgia, Ocala Royal Dames Foundation, Ocala, FL, Preston A. Wells, Jr., Centrul pentru terapie cerebrală cerebrală și un National Institutes of Health Clinical and Translational Science Award UL1 TR000064.

Note de subsol

Dezvăluirile privind conflictele de interese PWS deține IND-urile investigatorilor pentru DCA. DAW este președinte, Metabolic Solutions, Inc.

Contribuțiile autorilor EMD, JJS și PWS au dezvoltat proiectarea studiului; Subiecte examinate și înscrise de EMD și BSC; EMD, PWS și BSC au evaluat și tratați pacienți; TL a efectuat și interpretat genotipul; ALS a efectuat analize spectrometrice de masă; EMD, BSC și PWS au analizat datele clinice și imagistice de rutină; JRF și EMD au analizat datele imagistice exploratorii; JJS a revizuit datele de siguranță provizorii, PWS și DAW au conceput procedurile de testare a respirației; BSC a efectuat testul de respirație piruvat; DAW a analizat 13 probe de respirație de CO 2 ; EMD, PWS și DAW au scris manuscrisul.

Informații pentru contribuabili

EM Dunbar, Departamentul de Neurochirurgie, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100265, Gainesville, FL 32610-0265, SUA.

BS Coats, Departamentul de Medicină, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100226, Gainesville, FL 32610-0226, SUA.

AL Shroads, Departamentul de Medicină, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100226, Gainesville, FL 32610-0226, SUA.

T. Langaee, Departamentul de farmacoterapie și cercetare translațională, Centrul pentru farmacogenomică, JHMHC, Colegiul de Farmacie, Universitatea din Florida, PO Box 100486, Gainesville, FL 32610-0486, SUA.

A. Lew, Departamentul de Medicină, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100226, Gainesville, FL 32610-0226, SUA.

JR Forder, Departamentul de Radiologie, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100374, Gainesville, FL 32610-0374, SUA.

JJ Shuster, Departamentul de rezultate și politici de sănătate, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100177, Gainesville, FL 32610-0177, SUA.

DA Wagner, Metabolic Solutions, Inc., 460 Amherst Street, Nashua, NH 03063, SUA.

PW Stacpoole, Departamentul de Medicină, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100226, Gainesville, FL 32610-0226, SUA. Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100245, Gainesville, FL 32610-0245, SUA.

Referințe

1. Yung WK, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, Brada M, Spence A, Hohl RJ, Shapiro W, Glantz M, Greenberg H, Selker RG, Vick NA, Rampling R, Friedman H, Phillips P, Bruner J, Yue N, Osoba D, Zaknoen S, Levin VA. Un studiu de fază II a temozolomidei vs. procarbazină la pacienții cu glioblastom multiforme la prima recidivă. Br J Rac. 2000; 83 (5): 588–593. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Villà S, Weber DC, Moretones C, Mañes A, Combescure C, Jové J, Puyalto P, Cuadras P, Bruna J, Verger E, Balañà C, Graus F. Validarea noii scale de evaluare a prognosticului pentru metastaze cerebrale: un studiu prospectiv multicentric. Radiat Oncol. 2011; 6 : 23. doi: 10.1186 / 1748-717X-6-23. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Furman W. Everolimus pentru tratarea pacienților pediatri cu tumori recurente sau refractare. 2005 Disponibil de la http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00187174 ? Term = recurent + tumori + ȘI + creier și rang = 12.
4. Caffo M, Barresi V, Caruso G, Cutugno M, La Fata G, Venza M, Alafaci C, Tomasello F. Strategii terapeutice inovatoare în tratamentul metastazelor cerebrale. Int J Mol Sci. 2013; 14 (1): 2135–2174. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Ştiinţă. 2009; 324 (5930): 1029–1033. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Yeung SJ, Pan J, Lee MH. Role ale p53, MYC și HIF-1 în reglarea glicolizei – al șaptelea simbol al cancerului. Cell Cell Life Sci. 2008; 65 (24): 3981–3999. PubMed ] Google Scholar ]
7. Antreprenorul T, Harris CR. p53 reglează negativ transcripția piruvatului dehidrogenazei kinazei Pdk2. Cancer Res. 2012; 72 (2): 560–567. PubMed ] Google Scholar ]
8. Sutendra G, Michelakis ED. Piruvat dehidrogenază kinază ca o țintă terapeutică nouă în oncologie. Front Oncol. 2013; 3 : 38. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Stacpoole PW. Farmacologia dicloroacetatului. Metabolism. 1989; 38 (11): 1124–1144. PubMed ] Google Scholar ]
10. Park JM, Recht LD, Josan S, Merchant M, Jang T, Yen YF, Hurd RE, Spielman DM, Mayer D. Răspunsul metabolic al gliomului la dicloroacetat măsurat in vivo prin imagini spectroscopice cu rezonanță magnetică hiperpolarizată (13). Neuro Oncol. 2013; 15 (4): 433–441. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Stacpoole PW. Dilema dicloroacetat: pericol pentru mediu comparativ cu minereul de aur terapeutic – atât sau nici unul? Perspectiva Sanatatii Environ. 2011; 119 (2): 155–158. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Shroads AL, Langaee T, Coats BS, Kurtz TL, Bullock JR, Weithorn D, Gong Y, Wagner DA, Ostrov DA, Johnson JA, Stacpoole PW. Polimorfismele umane din glutation transferaza zeta 1 / maleylacetoacetate gena izomerazei influențează toxicocinetica dicloroacetatului. J Clin Farmacol. 2012; 52 (6): 837–849. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Berendzen K, Theriaque DW, Shuster J, Stacpoole PW. Potențialul terapeutic al dicloroacetatului pentru deficiența complexului de piruvat dehidrogenază. Mitocondrie. 2006; 6 (3): 126–135. PubMed ] Google Scholar ]
14. Simpson NE, Han Z, Berendzen KM, Sweeney CA, Oca-Cossio JA, Constantinidis I, Stacpoole PW. Investigație spectroscopică prin rezonanță magnetică a metabolismului combustibilului mitocondrial și energetic în fibroblastele umane de cultură: efecte ale deficienței complexului de piruvat dehidrogenază și dicloroacetat. Mol Genet Metab. 2006; 89 (1–2): 97–105. PubMed ] Google Scholar ]
15. Glushakova LG, Judecătorul S, Cruz A, Pourang D, Mathews CE, Stacpoole PW. Acumularea crescută de superoxizi în fibroblastele deficiente ale complexului de piruvat dehidrogenază. Mol Genet Metab. 2011; 104 (3): 255–260. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L, Bonnet S, Harry G, Hashimoto K, Porter CJ, Andrade MA, Thebaud B, Michelakis ED. Axa canalului mitocondria-K + este suprimată în cancer, iar normalizarea acestuia promovează apoptoza și inhibă creșterea cancerului. Celulă canceroasă. 2007; 11 (1): 37–51. PubMed ] Google Scholar ]
17. Sutendra G, Dromparis P, Kinnaird A, Stenson TH, Haromy A, Parker JM, McMurtry MS, Michelakis ED. Activarea mitocondrială prin inhibarea PDKII suprimă semnalizarea HIF1a și angiogeneza în cancer. Oncogene. 2013; 32 (13): 1638–1650. PubMed ] Google Scholar ]
18. Michelakis ED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E, Maguire C, Gammer TL, Mackey JR, Fulton D, Abdulkarim B, McMurtry MS, Petruk KC. Modularea metabolică a glioblastomului cu dicloroacetat. Sci Transl Med. 2010; 2 (31): 31–34. PubMed ] Google Scholar ]
19. Zhou ZH, McCarthy DB, O’Connor CM, Reed LJ, Stoops JK. Organizarea structurală și funcțională remarcabilă a complexelor eucariote piruvat dehidrogenază. Proc Natl Acad Sci SUA. 2001; 98 (26): 14802–14807. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Smolle M, Prior AE, Brown AE, Cooper A, Byron O, Lindsay JG. Un nou nivel de complexitate arhitecturală în complexul piruvat dehidrogenazei umane. J Biol Chem. 2006; 281 (28): 19772–19780. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Shroads AL, Guo X, Dixit V, Liu HP, James MO, Stacpoole PW. Cinetica dependentă de vârstă și metabolismul dicloroacetatului: posibilă relevanță pentru toxicitate. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 324 (3): 1163–1171. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Mitchell G, Lambert M, Tanguay R. Hipertirozinemie. În: Schriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editori. Bazele metabolice și moleculare ale bolii moștenite. McGraw-Hill, Inc., divizia de profesii în sănătate; New York: 1995. p. 1077-106. Academic Google ]
23. Karnofsky D, editor. Evaluarea clinică a agenților chimioterapeutici în cancer. Columbia University Press; New York: 1949. Google Scholar ]
24. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Criterii de toxicitate și răspuns ale Grupului de Est Oncologie Cooperativă. Am J Clin Oncol. 1982; 5 (6): 649–655. PubMed ] Google Scholar ]
25. Nabors LB, Supko JG, Rosenfeld M, Chamberlain M, Phuphanich S, Batchelor T, Desideri S, Ye X, Wright J, Gujar S, Grossman SA. Noile abordări ale terapiei cerebrale cerebrale (NABTT) CNS Consortium (2011) Procesul de fază I al sorafenib la pacienții cu gliom malign recurent sau progresiv. Neuro Oncol. 13 (12): 1324–1330. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Grossman SA, Ye X, Peereboom D, Rosenfeld MR, Mikkelsen T, Supko JG, Desideri S Adult Brain Tumor Consortium. Studiul de faza I a terameprocolului la pacienții cu gliom recurent de grad înalt. Neuro Oncol. 2012; 14 (4): 511–517. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Stacpoole PW, Kerr DS, Barnes C, Bunch ST, Carney PR, Fennell EM, Felitsyn NM, Gilmore RL, Greer M, Henderson GN, Hutson AD, Neiberger RE, O’Brien RG, Perkins LA, Quisling RG, Shroads AL, Shuster JJ, Silverstein JH, Theriaque DW, Valenstein E. Studiu clinic controlat al dicloroacetatului pentru tratamentul acidozei lactice congenitale la copii. Pediatrie. 2006; 117 (5): 1519–1531. PubMed ] Google Scholar ]
28. Kreisl TN, Kim L, Moore K, Duic P, Kotliarova S, Walling J, Musib L, Thornton D, Albert PS, Fine HA. Un studiu de fază I a enzastaurinului la pacienții cu gliomuri recurente. Clin Cancer Res. 2009; 15 (10): 3617–3623. PubMed ] Google Scholar ]
29. Gub Kubicek, Werner-Wasik M, Machtay M, Mallon G, Myers T, Ramirez M, Andrews D, Curran WJ, Jr, Dicker AP. Procesul de faza I folosind inhibitor de proteazom bortezomib și temozolomidă simultană și radioterapie pentru malignități ale sistemului nervos central. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 74 (2): 433–439. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Yan Z, Henderson GN, James MO, Stacpoole PW. Determinarea dicloroacetatului și a metaboliților săi în plasma umană prin cromatografie de gaz – spectrometrie de masă. J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 1997; 703 (1–2): 75–84. PubMed ] Google Scholar ]
31. Henderson GN, Whalen PO, Darr RA, Curry SH, Derendorf H, Baumgartner TG, Stacpoole PW. Dezvoltarea unei formulări medicamentoase orale pentru dicloroacetat și tiamină. Drug Dev Indust Pharm. 1994; 20 (15): 2425–2437. Academic Google ]
32. Langaee T, Ronaghi M. Analize ale variațiilor genetice prin pirosecuție. Mutat Res. 2005; 673 : 96–102. PubMed ] Google Scholar ]
33. Stephens M, Smith NK, Donnelly P. O nouă metodă statistică pentru reconstrucția haplotipului din datele populației. Sunt J Hum Genet. 2001; 68 : 978–989. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
34. Stacpoole PW, Wagner DW. Test de respirație rapidă pentru determinarea in vivo a activității complexe de piruvat dehidrogenază uman. Întâlnirea anuală UMDF; Bethesda, MD. 12-16 iunie 2012. Academic Google ]
35. Wagner DA, Schatz R, Coston R, Curington C, Bolt D, Toskes PP. Un nou test de respirație de 13 C pentru a detecta deficiența de vitamina B 12 : o problemă de sănătate prevalentă și slab diagnosticată. J Respiratie Res. 2011; 5 (4): 046001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Stacpoole PW, Nagaraja NV, Hutson AD. Eficacitatea dicloroacetatului ca medicament care reduce lactatul. J Clin Farmacol. 2003; 43 (7): 683–691. PubMed ] Google Scholar ]
37. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Grupurilor de Radioterapie și Tumorile Racului de Cancer; Grupul National de Cancer Institute of Canada Clinical Trials. Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med. 2005; 352 (10): 987–996. PubMed ] Google Scholar ]
38. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, Jr, Cairncross JG. Criterii de răspuns pentru studiile de fază II a gliomului malign supratentorial. J Clin Oncol. 1990; 8 (7): 1277–1280. PubMed ] Google Scholar ]
39. Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, Degroot J, Wick W, Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET, Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang SM. Criterii actualizate de evaluare a răspunsului pentru gliomii de grad înalt: evaluarea răspunsului în grupul de lucru pentru neuro-oncologie. J Clin Oncol. 2010; 28 (11): 1963–1972. PubMed ] Google Scholar ]
40. Bowker-Kinley MM, Davis WI, Wu P, Harris RA, Popov KM. Dovada existenței unei reglări specifice țesuturilor complexului de piruvat dehidrogenază de mamifer. Biochem J. 1998; 329 (Pt 1): 191–196. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Kaufmann P, Engelstad K, Wei Y, Jhung S, Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X, Gooch CL, Mao X, Pascual JM, Hirano M, Stacpoole PW, DiMauro S, De Vivo DC. Dicloroacetatul provoacă neuropatie toxică în MELAS: un studiu clinic randomizat, controlat. Neurologie. 2006; 66 (3): 324–330. PubMed ] Google Scholar ]
42. Abdelmalak M, Lew A, Ramezani R, Shroads AL, Coats BS, Langaee T, Shankar MN, Neiberger RE, Subramony SH, Stacpoole PW. Siguranța pe termen lung a dicloroacetatului în acidoza lactică congenitală. Mol Genet Metab. 2013; 109 : 139–143. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Stacpoole PW, Gilbert LR, Neiberger RE, Carney PR, Valenstein E, Theriaque DW, Shuster JJ. Evaluarea tratamentului de lungă durată a copiilor cu acidoză lactică congenitală cu dicloroacetat. Pediatrie. 2008; 121 (5): e1223 – e1228. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
44. Stockwin LH, Yu SX, Borgel S, Hancock C, Wolfe TL, Phillips LR, Hollingshead MG, Newton DL. Dicloroacetatul de sodiu țintește selectiv celulele cu defecte în ETC mitocondrială. Int J Rac. 2010; 127 (11): 2510–2519. PubMed ] Google Scholar ]
45. Bersin RM, Stacpoole PW. Dicloroacetat ca terapie metabolică pentru ischemia miocardică și eșecul. Am Heart J. 1997; 134 (5 Pt 1): 841–855. PubMed ] Google Scholar ]
46. Piao L, Marsboom G, Archer SL. Adaptare metabolică mitocondrială în hipertrofia și insuficiența ventriculului drept. J Mol Med (Berl) 2010; 88 (10): 1011–2020. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
47. Stacpoole PW. Complexul piruvat dehidrogenazei ca țintă terapeutică pentru bolile legate de vârstă. Îmbătrânirea celulei 2012; 11 (3): 371–377. PubMed ] Google Scholar ]
48. Shen YC, Ou DL, Hsu C, Lin KL, Chang CY, Lin CY, Liu SH, Cheng AL. Activarea fosforilării oxidative de către un inhibitor de piruvat dehidrogenază kinază depășește rezistența la sorafenib a carcinomului hepatocelular. Br J Rac. 2013; 108 (1): 72–81. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
49. Fujiwara S, Kawano Y, Yuki H, Okuno Y, Nosaka K, Mitsuya H, Hata H. Inhibiția PDK1 este o nouă țintă terapeutică în mielomul multiplu. Br J Rac. 2013; 108 (1): 170–178. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
50. Ohashi T, Akazawa T, Aoki M, Kuze B, Mizuta K, Ito Y, Inoue N. Dichloroacetat îmbunătățește disfuncția imună curată de acidul lactic secretat de tumoră și crește imunoreactivitatea anti-tumorala. Intr J Cancer. 2013 doi: 10.1002 / ijc.28114. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Sanchez WY, McGee SL, Connor T, Mottram B, Wilkinson A, Whitehead JP, Vuckovic S, Catley L. Dicloroacetatul inhibă glicoliza aerobă în celulele mielomului multiplu și crește sensibilitatea la bortezomib. Br J Rac. 2013; 108 (8): 1624–1633. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
52. Wu CA, Chao Y, Shiah SG, Lin WW. Deprivarea nutrienților induce efectul Warburg prin activarea dependentă de ROS / AMPK a piruvat dehidrogenazei kinaza. Biochim Biophys Acta. 2013; 1833 (5): 1147–1156. PubMed ] Google Scholar ]

Perilil Alcool Intranazal  pentru Terapia Gliomului: Mecanisme Moleculare și Dezvoltare Clinică

Abstract

Afecțiunile maligne intracraniene, cum ar fi cancerul cerebral primar și metastazele localizate pe creier derivate din cancerele periferice, sunt deosebit de dificil de tratat cu agenți terapeutici, deoarece bariera hemato-encefalică (BBB) ​​minimizează efectiv intrarea/accesul la creier pt majoritatea agenților care sosesc din sistemica circulaţie. Administrarea intranazală a medicamentelor împotriva cancerului are potențialul de a ajunge la creier prin transportul direct între nas și creier, eludând astfel obstacolul prezentat de BBB. Cu toate acestea, în domeniul terapiei cancerului, există o puține studii care raportează rezultate pozitive cu acest tip de abordare. O excepție remarcabilă este compoziția naturală de alcool perililic (POH). Activitatea anticanceroasă puternică a fost stabilită în mod convingător în studiile preclinice, dar totuși a eșuat în studiile clinice ulterioare, unde s-a administrat pe cale orală și a prezentat reacții adverse gastro-intestinale greu de tolerabil. Intrigant, atunci când a fost transferat la administrarea intranazală, POH a produs o activitate foarte promițătoare la pacienții cu gliom recurent și a fost bine tolerat. Începând cu 2018, POH este singurul compus eliberat intranazal în domeniul terapiei cancerului (în afara durerii cauzate de cancer), care a avansat în studiile clinice active. În cele ce urmează, vom introduce acest compus, vom rezuma mecanismele sale moleculare de acțiune și vom prezenta cele mai recente date privind evaluarea clinică a acestuia ca agent administrativ intranazal pentru gliom.

1. Introducere

Afecțiunile maligne intracraniene constau într-un spectru larg de tipuri de tumori diferite, cu provocări deosebite la tratament și, în general, la un prognostic slab. Printre cele mai frecvente tumori cerebrale primare sunt astrocitomul din stadiul III și glioblastomul (IV) în stadiul IV la adulți și meduloblastomul la copii și adolescenți. Alte tipuri de tumori cerebrale primare, cum ar fi meningioamele și adenoamele hipofizice, sunt adesea benigne, dar pot progresa la un fenotip agresiv. În comparație cu aceste malignități cerebrale primare, metastazele intracraniene derivate din cancerele sistemice ale plămânului, sânului, pielii, tractului gastrointestinal și rinichiului sunt mult mai răspândite. În Statele Unite, aproape 200.000 de pacienți sunt nou diagnosticați cu astfel de tumori cerebrale secundare în fiecare an [ 1 , 2 , 3 ].

În ultimii 30 de ani s-au înregistrat progrese substanțiale în imagistica creierului, progrese în tehnologiile și intervențiile chirurgicale, disponibilitatea chimioterapiilor și medicamentelor vizate și apariția unor regimuri de tratament multimodal care au diminuat morbiditatea și dus la supraviețuirea prelungită a pacienților afectați. Cu toate acestea, majoritatea pacienților diagnosticați cu afecțiuni maligne intracraniene încă mor de boală. În cazul GB, prognosticul este deosebit de slab/prost/sărac. Standardul actual de îngrijire constă în chirurgie (când este fezabilă în siguranță), urmată de radioterapie (RT) cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă (denumită în mod obișnuit „protocolul Stupp”), care s-a dovedit a avea ca rezultat supraviețuirea mediană de aproximativ 15 luni [ 4 , 5 ]. Foarte recent, generatorul de câmp electric alternativ Novo / TTF (câmpuri de tratare a tumorii), un tip de terapie câmp electromagnetic care utilizează câmpuri electrice cu intensitate scăzută, a fost aprobat pentru GB și adăugat la opțiunile de tratament disponibile [ 6 ]. Într-un studiu clinic de fază 3 cu pacienți GB nou diagnosticați, a extins supraviețuirea globală mediană cu încă 5 luni pe parcursul protocolului Stupp, la aproximativ 21 de luni7 ]. Cu toate acestea, aplicarea sa pe scară mai largă este limitată de costurile foarte ridicate și de reticența unor transportatori de asigurări de sănătate pentru a acoperi acest tratament [ 8 ].

Termenele limită mai sus menționate pentru supraviețuirea globală a pacienților trebuie privite în contextul studiilor clinice. Este important de remarcat faptul că sănătatea generală a multor pacienți GB poate să nu fie suficient de robustă pentru participarea la studii clinice și nici să fie suficientă pentru a primi toate aspectele standardului actual de îngrijire (chirurgie, RT, temozolomidă). Ca rezultat, supraviețuirea mediană a întregii pacienți GB observată în practica clinică de rutină este semnificativ mai mică decât cea raportată pentru cei tratați cu protocolul Stupp sau cu Novo / TTF. De exemplu, înainte de 2005 (uneori denumită epoca pre-temozolomidă), supraviețuirea mediană a pacienților GB a fost de 8,1 luni, pe baza unei analize [ 9 ] a datelor obținute de la 6773 de pacienți colectați prin supravegherea, epidemiologia și rezultatele finale (SEERT ) Programul [ 10 ] al Institutului Național al Cancerului al Institutului Național de Sănătate al SUA în perioada 2000-2003. O analiză ulterioară a datelor din programul SEERT de la 7259 de pacienți diagnosticați în primii ani de viață în perioada temozolomidei (2005-2008) a evidențiat supraviețuirea mediană de 9,7 luni [ 9 ]. Acum, cu unii pacienți care au acces la Novo / TTF, se poate estima că supraviețuirea globală se apropie probabil de 1 an. Prognosticul continuu îndelungat rămâne în continuare determinat de pacienții vârstnici care adesea sunt prea slabi pentru regimuri extinse de tratament [ 9 ].

În ultimii ani, imunoterapia a atras atenția substanțială ca un nou pilon al tratamentului pentru cancer [ 11 , 12 ]. În afară de abordările imune de inhibare a punctelor de control [ 13 , 14 ], numeroase vaccinuri terapeutice [ 15 , 16 ] destinate bolii primare și metastatice a SNC sunt în diferite stadii de dezvoltare. De exemplu, SurVaxM este dezvoltat ca un vaccin GB destinat supraviețuirii, o proteină care este supraexprimată în multe tipuri de tumori. Vaccinul peptidic K27M are ca scop această mutație particulară în proteinele variantei histone 3. Complexul peptidic protector de șoc de căldură 96 (HSPPC-96) este un vaccin în care diferite peptide sunt legate la o proteină chaperonă de 96 kD (HSP-96) derivată din țesut GB autolog care a fost rezecat de la pacientul care urmează să fie tratat [ 17 ]. Rindopepimut, un vaccin peptidic care vizează mutația EGFRvIII [18,19] a EGFR părea deosebit de promițătoare pentru dezvoltarea vaccinului, deoarece această mutație specifică este foarte răspândită în aproximativ 20-30% din toate GB [ 20 ]. În ciuda rezultatelor încurajatoare din studiile clinice inițiale, cu toate acestea, un studiu recent de fază III, finalizat cu rhinoprepimut cu temozolomidă, pentru pacienții cu GB nou diagnosticat cu EGFRvIII nu a reușit să producă supraviețuirea crescută a acestor pacienți [ 21 ].

O altă abordare foarte personalizată față de vaccinarea cu GB se bazează pe mutanomul pacientului [ 22 ];se utilizează un amestec de peptide, reprezentând neoantigeni personali identificați prin secvențierea ADN a tumorii GB a pacientului, care poate fi administrată în combinație cu poli ICLC (acid polianinic-policicidinic stabilizat cu polilizină și carboximetilceluloză) pentru o stimulare imună globală mai mare [ 23 ]. În schimb, un alt vaccin GB terapeutic, ERC1671, nu încearcă să identifice mutațiile specifice tumorii la un pacient; mai degrabă, acesta reprezintă un antipod al abordării extrem de personalizate, orientate în profunzime asupra vaccinării. Se bazează pe o abordare multi-modulară, în care componentele syngeneice și alogene sunt amestecate și administrate pacienților GB recurenți [ 16 ]. În cursul vaccinării, celulele tumorale derivate de la pacientul care urmează să fie tratate, precum și de la trei donatori suplimentari de țesut GB neînrudiți, sunt amestecați și injectați subcutanat, fie ca celule inactive sau lizate de celule. Se așteaptă ca această strategie de vaccinare să declanșeze un răspuns imun împotriva unei game largi de antigene tumorale, iar rapoartele preliminare au indicat rezultate încurajatoare24 , 25 , 26 ].

În ciuda tuturor progreselor încurajatoare în domeniul imunoterapiei și vaccinărilor terapeutice, se acceptă faptul că intervenția chirurgicală, RT și temozolomida au rămas principala bază a terapiei gliomului malign [ 27,28 ]. În plus, bariera hemato-encefalică (BBB), care previne intrarea eficientă a creierului în majoritatea agenților terapeutici, continuă să constituie un obstacol semnificativ împotriva terapiei eficiente [ 29 ]. Deși există indicii că funcția/funtionarea barierei este compromisă în cadrul leziunilor tumorale ale creierului, aceasta rămâne în continuare suficient de intactă pentru a afecta în mod semnificativ distribuția medicamentului [ 30 , 31 , 32 ]. De exemplu, o analiză detaliată a 2000 de leziuni individuale ale metastazelor mamare la creier la șoareci a demonstrat o mare eterogenitate între leziunile individuale – și chiar în cadrul aceleiași leziuni – în ceea ce privește permeabilitatea BBB; majoritatea acestor leziuni au prezentat absorbția inadecvată a medicamentului prin BBB [ 30 ]. O evaluare critică recentă a datelor clinice existente de la pacienții GB a concluzionat că „toți pacienții GB au regiuni tumorale cu un BBB intact și că tratamentul pentru GB va fi posibil numai dacă aceste regiuni ale tumorii sunt tratate în mod adecvat” [ 31 ].

Sunt luate strategii diferite pentru a depăși obstacolul BBB. Unele dintre aceste eforturi se concentrează pe întreruperea funcției de barieră, de exemplu cu injecții intracarotidice de manitol [ 33 ]. Alții încearcă să modifice proprietățile fizico-chimice ale candidaților de droguri, de exemplu prin modelarea in silico, pentru a crește capacitatea medicamentului de a penetra un BBB intact [ 34 , 35 ]. Cu toate acestea, o altă strategie încearcă să evite în totalitate BBB, prin exploatarea transportului direct între nas și creier după administrarea intranazală a agenților terapeutici [ 36 , 37 ], care va fi punctul central al acestei revizuiri.

Alcoolul perililic (POH), o monoterpină naturală, reprezintă singurul compus anticancer administrat pe cale intranazală care a avansat la studiile clinice de fază 1/2. În cele ce urmează, vom introduce acest compus, vom rezuma mecanismele sale moleculare de acțiune și vom prezenta cele mai recente date privind evaluarea clinică a acestuia ca agent administrativ intranazal pentru gliom. Pentru a exprima pe deplin potențialul și provocările acestei strategii de tratament, este necesar de asemenea să introducem structurile anatomice ale cavității nazale, precum și mecanismele fiziologice de transport al medicamentului pentru livrarea creierului. Cu toate acestea, datorită disponibilității multor recenzii excelente cu privire la aceste subiecte din urmă, vom păstra aceste secțiuni respective scurte.

2. Anatomia cavității nazale

Cavitatea nazală (pasajul nazal, fosa nazală) este separată de septul nazal în două compartimente independente, fiecare dintre ele fiind împărțită în trei părți principale: vestibulul (deschiderea exterioară anterioară), regiunea respiratorie (căptușită cu epiteliu ciliat și pahar cu secreție de mucus celule) și regiunea olfactivă (căptușită cu celule olfactive). Cilia mucoasei respiratorii are o funcție de curățare prin mutarea mucusului și a particulelor învechite în faringe și esofag pentru a fi livrate în stomac. Această funcție joacă un rol critic în medierea imunității înnăscute și împiedică răspândirea alergenilor și microorganismelor în organism [ 38 , 39 ]. În contextul administrării medicamentului nazal, această funcție de compensare necesită o analiză atentă, deoarece dispunerea generală a medicamentului pe mucoasă poate favoriza eliberarea intestinală [ 40,41 ].

Aerul intră prin nară, trece vestibulul și supapele nazale și intră în camera principală nazală, care este secționată de turbinate inferioare, mijlocii și superioare (conchae). Datorită morfologiei lor curbate și înguste, turbinații măresc substanțial suprafața totală din interiorul cavității nazale. Acestea reglează presiunea aerului inhalat și controlează trecerea fluxului de aer prin cavitatea nazală, efectuând astfel o varietate de funcții care includ filtrarea, încălzirea și umidificarea aerului inhalat [ 38 , 39 ]. În contextul administrării medicamentului nazal, în special când se utilizează spray-uri, detaliile fluxului de aer sunt determinante pentru distribuția medicamentului în interiorul cavității nazale [ 42 ].

Submucoasa nazală este vascularizată în proporție mare, cu un flux sanguin viguros. Vasele sunt neobișnuit de pereți subțiri, care susțin încălzirea aerului care intră în canalele nazale – și, de asemenea, facilitează absorbția medicamentului de către vasculatura nazală [ 43 , 44 ].

Conservarea mucoasei nazale implică nervul olfactiv, care controlează simțul mirosului; ramurile trigeminusului (nervul oftalmic V1 și nervul maxilar V2), care furnizează informații senzoriale; fibrele autonome care determină vasoconstricția și secreția glandei; și nervii motori. Pentru considerente de transport al nasului până la creierul medicamentos, nervii trigeminali olfactivi și mari sunt de o importanță primară ( Figura 1 ) [ 45 , 46 , 47 , 48 ]. Fibrele senzoriale ale bulbului olfactiv sunt expuse fizic mediului și, prin urmare, pot intra în contact direct cu medicamentele intranazale.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-19-03905-g001.jpg

Secțiunea laterală a nasului uman. Sunt prezentate structuri anatomice cheie implicate în transportul de droguri de la nas la creier. Localizarea nervilor olfactivi și trigemeni în galben. Detaliile epiteliilor olfactive și respiratorii în secțiuni lărgite. Consultați textul pentru detalii. (Lucrare de Amanda Frataccia, © 2018 Amanda Frataccia, oferită sub CC BY-NC-ND 4.0).

3. Transportul pe nas până la creier

Intranazala livrare de droguri, combinate cu  transportul pina la creier are mai multe avantaje fata de alte mijloace de administrare a drogurilor/medicamentelor creier-directionate . Este neinvazivă și ușor de realizat, de obicei de către pacienții înșiși în confortul casei lor, de exemplu prin utilizarea de spray-uri nazale și nebulizatoare.Comparativ cu administrarea pe cale orală a medicamentului, el evită metabolizarea de primă trecere prin enzimele hepatice, iar intrarea în creier nu este limitată de BBB, susținând creșterea biodisponibilității și declanșarea rapidă a acțiunii medicamentului. În comparație, alte mijloace de livrare directă a medicamentului către creier prezintă dezavantaje importante și riscuri pentru pacient. De exemplu, cateterii interventionali sau plasarea de wafels dresate cu medicamente sunt proceduri invazive care sunt incomode, costisitoare si pline de complicatii [ 49 ]. În mod similar, deschiderea BBB prin injectarea intracarotidă a manitolului, care reprezintă principala metodă clinică pentru a descompune această barieră, prezintă riscul de convulsii, embolie cerebrală și hemoragii catastrofale, iar utilizarea sa este limitată la centrele specializate și nu este disponibilă pe scară largă [ 33 , 50 ].

Unele detalii ale mecanismelor transportului direct al nasului către creierul agenților farmaceutici rămân să fie caracterizate, dar modelele actuale sunt de acord că o combinație de diferite căi duce la intrarea eficientă la creier[ 36 , 37 , 41 , 51 , 52 ]. Contribuțiile individuale ale acestor căi depind în mare măsură de proprietățile fizico-chimice și fizico-chimice specifice ale fiecărui medicament, de formularea medicamentului și de solvenți, de metoda utilizată pentru eliberarea medicamentului în cavitatea nazală și de starea fiziologică / patologică actuală a regiunii nazale (congestie, inflamația nasului, deformările, trauma etc.) [ 44 ].

Așa cum este prezentat în Figura 2 (și revizuit extensiv în mai multe recenzii recente [ 36 , 37 , 41 , 51 , 5253 ]), principalele căi directe de la nas la creier sunt neuronale și constau în principal din nervul olfactiv (prin intermediul bulbului olfactiv) epiteliul epitelial / ramurile trigeminale (la lamina propria și tulpina creierului). Alte căi non-directe implică transportul medicamentului în plămâni (în special în timpul administrării medicamentului inhalator), absorbția în venele nazale și clearance-ul mucociliar cu picurare postnasală în stomac, toate distribuind medicamentul în circulația sistemică în cazul în care se confruntă cu BBB ca un obstacol decisiv. În marea majoritate a cazurilor, medicamentele sunt prost permeabile la BBB [ 54 ] și, din acest motiv, aceste ultime căi joacă doar minore, fără roluri în livrarea  creierului cu medicamente în loc să se bazeze în continuare pe transportul neuronal.

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-19-03905-g002.jpg

Căile disponibile pentru medicamente pentru transportul potențial către creier. Nervele trigeminale și olfactive oferă opțiuni directe de transmisie între nas și creier. Căile venoase și respiratorii, precum și clearance-ul mucociliar, dau medicamente în circulația sistemică, unde absorbția creierului este limitată de funcția BBB.Clearance-ul medicamentelor din creier este realizat prin mai multe mecanisme, inclusiv drenajul din CSF, metabolismul enzimei citocromului P450 localizat în creier și trecerea în circulația sistemică [ 55 , 56 ].(Lucrare de Amanda Frataccia, © 2018 Amanda Frataccia, oferită sub CC BY-NC-ND 4.0).

Procesul de transport al medicamentelor neuronale implică două mecanisme paralele: o mișcare lentă intracelulară și mai eficientă, extracelulară. Transportul intracelular începe cu absorbția moleculei medicamentului de către un neuron expus, traficul veziculei endocice în citoplasm către situl de proiecție al neuronului, urmată de eliberarea prin exocitoză. Mecanismele extracelulare (paracelulare) încep cu intrarea medicamentului în spațiul perineural, urmată de transportul de-a lungul axonului neuronal în creier [ 36 , 37 , 45 ].

4. Alcoolul perililic

În domeniul administrării medicamentului intranazal pentru scopuri terapeutice în cancer, niciun compus nu a fost mai mult studiat decât polimerul (( S ) – (-) – perilil al POH, care a fost administrat de sute de pacienți cu gliom peste mulți ani. Este de asemenea cunoscut ca alcool perilic, perillol, izocarveol, p-metha1,7-dien-6-ol sau 4-izopropenilciclohexenecarbinol, iar denumirea sa IUPAC este 4- (prop-1en-2il) ciclohex-1 en-1-il metanol.

POH este un compus natural care aparține grupului de terpene monociclice din uleiurile esențiale ale diferitelor substanțe botanice, printre care citrice, menta, spearmint, cireșe, afine, salvie, lemongrass, lavandă, semințe de țelină și altele57 ]. Acesta este un metabolit al limonenului și astfel derivat din calea mevalonat / izoprenoid. După administrarea la om sau alte mamifere, POH se supune oxidării treptate la perilil aldehidă, acid perilic și acid dihidroperilic, urmată de glucuronidare și excreție ulterioară, în principal, prin intermediul sistemului renal [ 58 , 59 , 60 ]. Interesul medicamentos în acest compus natural a primit un impuls enorm în deceniul final al secolului trecut, când s-a descoperit că POH a exercitat o activitate anticanceră puternică în culturile celulare și în modelele de tumori ale rozătoarelor.

4.1. Mecanisme moleculare ale funcției POH

Deși adesea etichetat un inhibitor Ras, impactul molecular și celular al POH este pleiotropic și afectează multiple obiective celulare și procese de creștere-reglare. De exemplu, sa demonstrat că POH influențează activitatea componentelor mașinilor ciclului celular. Expunerea celulelor canceroase la POH in vitro a dus la creșterea expresiei p15 ( INK4b ), p21 ( WAF1 / Cip1 ) și p27 ( Kip1 ), toate aparținând grupului de inhibitori ai kinazei dependentă de ciclină (CDK) care servesc la întrerupe progresia ciclului celular [ 61 , 62 , 63 , 64 ]. În schimb, POH a reușit să regleze în jos expresia mai multor proteine ​​ciclinice, care sunt subunități de reglare ale CDK și esențiale pentru funcția kinazei [ 62 , 63 , 64 , 65 ]. De asemenea, sa constatat că reglarea în jos a p34 (cdc2) (numită și cdk1), care este CDK-ul esențial esențial pentru intrarea și progresia prin faza M [ 66 ]. Ca urmare, a apărut o oprire puternică a ciclului celular, care a fost urmată de apoptoza în varietatea mare de linii celulare canceroase investigate [ 55 , 61 , 62 , 65 , 67 , 68 , 69 , 70 ].

S-a arătat, de asemenea, că POH influențează alte proteine ​​celulare implicate în controlul creșterii celulare, cum ar fi produsele genetice imediate-devreme c-Fos și c-Jun [ 64 , 71 ], care heterodimerizează pentru a forma factorul de transcripție AP-1. Deși AP-1 are proprietăți pro-oncogene, ea poate fi de asemenea parte a căii protein kinazei c-Jun N-terminale (JNK) / activată de stres, care afectează negativ proliferarea celulară ca răspuns la POH [ 72 ]. În mod similar, POH este un declanșator puternic al stresului reticulului endoplasmatic (ER), evidențiat prin inducerea puternică a GRP78 (proteină reglată la glucoză cu greutate moleculară de 78 kDa) și CHOP (CCAAT / protein-homolog protein binding protein) [ 73 ]. Răspunsul la stresul ER prezintă o dihotomie a ieșirilor de antagonizare, exemplificată prin GRP78 pro-supraviețuire și CHOP pro-apoptotic, care constituie componente critice ale acestui sistem care se luptă pentru dominare.Rezultatul final, în general, depinde de gravitatea insultei stresante; în acest caz, gradul de expunere a substanțelor chimice periculoase.

Telomeraza reprezintă încă o altă țintă recunoscută a POH. Tratamentul celulelor cancerului de prostată cu concentrații biologice relevante ale monoterpenului a determinat o creștere a turnover-ului transcriptazei reversibile a subunității catalitice telomerazice (hTERT), fără un efect semnificativ asupra nivelurilor mRNA [ 74 ]. Analiza ulterioară a arătat că inhibiția hTERT a implicat întreruperea unui complex mare de proteine, constând în hTERT, mTOR (țintă de rapamicină la mamifere), Raptor, HSP90 (proteină de șoc termic cu greutate moleculară 90 kDa) și S6K (kinaza ribonozal S6) ]. În plus, POH a cauzat defosforilarea 4E-BP1 (proteina de legare la eIF4E) și a întrerupt interacțiunile dintre eIF4E (factorul de inițiere eucariot 4E) și eIF4G, care sunt componentele cheie ale complexului de legare a capului translațional [ 76 , 77 ]. În combinație, aceste studii au furnizat exemple interesante de efecte translaționale și post-translaționale ale POH.

Alte ținte celulare ale POH includ Na / K-ATPază (adenozină trifosfatază sodică / potasiu), Notch, NF-κB (factorul nuclear kappa B) și TGFβ (beta factor de creștere transformant). Na / K-ATPaza este relevantă, deoarece poate fi supraexprimată în anumite tipuri de cancer și există indicii că inhibarea acesteia prin POH poate fi legată de funcția pro-apoptotică a căii de stres JNK [ 72 , 78 ]. Calea de semnalizare Notch joacă un rol în invazia celulelor tumorale și în metastaze, iar recent sa demonstrat că POH poate inhiba migrația și invazia celulelor canceroase hepatice in vitro, obținută prin inhibarea căii Notch [ 79 ]. În ceea ce privește NF-κB, anchetatorii au demonstrat că tratamentul cu PAH al celulelor canceroase a determinat o scădere persistentă a nivelurilor de calciu, ceea ce a condus la inhibarea unei căi NF-kB constante dependentă de calciu, conducând eventual la apoptoză [ 80 ]. În cazul TGFβ, sa arătat că tratamentul cu POH al șoarecilor care poartă tumori a stimulat activitatea acestei căi în tumorile lor mamare, care au corelat cu regresia tumorii in vivo [ 64 , 81 , 82 ]. Pe lângă faptul că oferă perspective asupra căilor moleculare care sunt afectate de POH, aceste studii in vivo cu modele de tumori de șoarece demonstrează în mod clar activitatea antitumorală a monoterpenelor in vivo. Câteva alte studii in vivo au validat potența anticanceroasă a POH la diferite modele de rozătoare de cancer mamar, ficat, colorectal și pancreatic [ 55 , 63 , 83 , 84 , 85 ].

Deși se poate presupune că cele mai multe, poate toate, efectele moleculare și celulare ale POH au loc și în celulele tumorale cerebrale, există doar un număr limitat de studii în acest sens. De exemplu, s-a arătat că POH induce apoptoza în liniile celulare stabilite de glioblastom, incluzând variante rezistente la medicamente, precum și într-o cultură a celulelor GB primare de pacient, iar aceste efecte implică agravarea stresului ER, așa cum este indicat de expresia crescută a GRP78 și CHOP [ 67 , 73 , 86 ].Inhibarea Na / K-ATPazei, cu implicarea critică a căii de stres JNK care conduce la apoptoză, a fost, de asemenea, bine documentată în diferite linii celulare GB in vitro [ 72 , 78 ]. La nivel celular, POH a inhibat în mod constant invazia și migrarea celulelor gliomului în analizele de zgârietură, studiile de cameră Boyden și modelul metastazei membranei chorioalantoice de pui [ 86 , 87 ]. Această ultimă constatare prezintă un interes deosebit în ceea ce privește natura agresivă, infiltrativă a gliomului malign observată în clinică [ 88 ]; indică faptul că POH ar putea fi capabil să exercite un atac terapeutic pe două planuri împotriva gliomului, implicând nu numai mecanisme pro-apoptotice, ci și efecte de inhibare / invazie. În timp ce această ipoteză așteaptă validarea, un studiu realizat de Cho et al. 73 ] a demonstrat activitatea terapeutică in vivo a POH într-un model de gliom de șoarece orthotopic. În special, POH a fost administrată prin administrare intranazală, iar rezultatele pozitive au contribuit la proiectarea unui studiu clinic la pacienții GB (a se vedea detaliile de mai jos).

4.2. Rolul căii Ras în funcția POH

POH este frecvent menționată ca un inhibitor Ras. Cu toate acestea, impactul acesteia asupra căii Ras nu a fost clarificat complet, iar diferite studii au generat rezultate conflictuale. Cele mai vechi studii pe această temă au arătat că POH poate inhiba activitatea geranilgeranil-protein transferazelor (GGPTases) și farnesil-protein transferazei (FPTase), enzime ale căii mevalonate, generând izoprenoide pentru modificările posttranslaționale ale proteinelor [ 89 , 90 , 91 , 92 , 93 ]. Prenelarea posttranslațională, în special farnesilarea, este necesară pentru asocierea și activitatea membranară a tuturor celor trei izoforme de proteină (H, K, N), atât în ​​timpul funcționării normale, cât și pentru capacitatea lor de transformare [ 94 , 95 ]. Pe baza impactului negativ al POH asupra enzimelor cheie ale căii mevalonate, sa presupus că această monoterpină ar putea să își exercite efectele anticanceroase prin blocarea modificărilor posttranslaționale necesare acestor proteine ​​[ 96 , 97 ].

Cu toate acestea, mai multe studii independente au prezentat rezultate care nu sunt compatibile cu modelul propus că inhibiția posttranslațională a Ras joacă un rol important în medierea efectelor inhibitorilor de creștere și de apoptoză ale POH. De exemplu, concentrațiile de POH care sunt necesare pentru inhibarea activității GGPTază și FPTază sunt, în general, mai mari decât cele care afectează proliferarea celulelor și supraviețuirea celulară [ 91 , 98 , 99 ]. Mai mult, în timp ce o scădere a proteinei Ras farnesilată într-adevăr a fost observată după tratamentul celulelor cu POH, această scădere pare să se datoreze mai degrabă sintezei de novo reduse a proteinei decât blocarea modificării posttranslaționale [ 87 , 99 , 100 , 101 , 102 ].

Calele din aval ale semnalizării Ras implică calea MAPK (mitogen-protein kinază activată), cu ERK (kinaza reglată de semnal extracelular) ca o componentă-cheie. Prin urmare, activarea ERK a fost utilizată ca o citire a semnalizării active Ras. Într-un studiu, cu POH, nu a fost evidențiată nici o diferență în activitatea ERK după tratamentul celulelor cu monoterpen [ 103 ]. Într-un alt studiu, POH a determinat, de fapt, scăderea activității ERK, care a fost strâns corelată cu inhibarea creșterii celulare induse de POH;totuși, disecția ulterioară a acestui efect a arătat că inhibarea ERK în acest caz a fost realizată într-un mod complet independent de Ras [ 104 ]. Studiile ulterioare au arătat, de asemenea, o scădere a activității ERK a celulelor tratate cu POH, care au coincis cu scăderi semnificative ale cantității totale de proteină Ras, mai degrabă decât modificarea specifică a Ras posttradolare [ 87 , 105 ]. Folosind etichetarea în impuls 35 a S-metioninei, Hohl și colab. 102 ] au demonstrat că cantități mai mici de proteină Ras farnesilată după tratamentul cu POH s-au datorat sintezei reduse a proteinei Ras noi, mai degrabă decât inhibarea specifică a modificării Ras posttranslationale.

Pe de altă parte, câteva studii au prezentat rezultate care erau de fapt compatibile cu inhibarea posttranslațională a activității Ras de către POH. De exemplu, folosind un model de șoarece de tumori de piele indusă de esterul forbol, Chaudhary și colab. 106 ] au arătat că TPA (12-O-tetradecanoilforbol-13-acetat) a promovat dezvoltarea tumorilor pielii care au corelat cu cantitatea substanțial crescută de Ras legată de membrană, împreună cu nivele crescute de activare ERK în țesutul lor tumoral. Când acești șoareci au fost tratați cu POH, tumorile lor au prezentat mult mai puțin Ras legat de membrană, dar a crescut cantitatea de Ras citosolic și activitatea ERK redusă, indicând reglarea descrescătoare post-translațională mediată de POH a activității de semnalizare Ras [ 106 ]. Un studiu separat în celulele tumorale pancreatice a indicat că POH ar putea avea efecte specifice izoformelor asupra Ras [ 56 ]. Acești autori au arătat că POH a inhibat farnesilarea H-Ras, dar nu K-Ras, care a corelat cu reglarea în jos a semnalizării căii MAPK. Acest efect specific al izoformei este interesant, deoarece se știe că K-Ras și N-Ras, dar nu H-Ras, sunt supuse unei modificări posttranslaționale alternative ca răspuns la inhibarea FPTazei [ 95 ].

În total, suma studiilor de mai sus oferă avantaje și dezavantaje față de modelul popular de POH ca un inhibitor posttranslațional Ras în virtutea interferenței sale cu calea mevalonatului. În prezent, majoritatea studiilor indică faptul că acest model nu este în general aplicabil, dar că poate fi potențial izoform și dependent de condiții distincte de creștere a celulelor. În comparație, inhibarea sintezei proteinelor Ras total și a GTPazelor moleculare mici asociate [ 87 , 99 , 107 , 108 ] de către POH pare a fi bine documentată, deși acest nivel de reglare pare independent de impactul monoterpenului asupra căii de mevalonat. Mai degrabă, acesta adaugă Ras la lista generală de ținte proteice prezentate în secțiunea 4.1 demai sus.

4.3. Testarea clinică a POH oral

La începutul mileniului, studiile preclinice ale POH și-au stabilit bine potența anticanceroasă într-o varietate de modele tumorale in vitro și in vivo. În consecință, s-au desfășurat mai multe studii clinice de fază 1 și 2, care au investigat siguranța și activitatea POH orală la pacienții cu cancer (vezi referințele detaliate din [ 109 ]). POH a fost formulată în capsule de gelatină și, datorită perioadei scurte de înjumătățire biologică, a fost administrată de 3-4 ori pe zi pe o bază continuă pe parcursul mai multor luni.Inițial, în fazele 1 s-au utilizat 2,1 până la 2,4 g / m 2 POH livrate în 3 doze [ 110,111 ] sau 4,8 g / m2 livrate în 4 doze [ 59 ] și eventual MTD (doza maximă tolerată) g / m2 pe zi, livrate în patru doze egale distribuite pe parcursul zilei [ 112 ]. Pentru majoritatea studiilor de fază 2 ulterioare au fost administrate 4,8 g / m2, distribuite pe 4 doze [ 113,114,115,116,117 ], deși în unele dintre aceste studii, POH a crescut cu doza la 6,0 și 6,4 g / m2 2 , respectiv la pacienții care au tolerat doza inițială [ 113 , 114 , 116 ] ( Tabelul 1 ).

tabelul 1

Studii de eficacitate cu alcool perililic.

Faza de studiu
(Durată)
pacienţi Dozare Doze zilnice
(mg / m2 / zi)
N Publicat
Rezultate
Faza 2
(Dozare zilnică pe 6 luni)
Cancer ovarian Oral
(QID)
4800
-6000
20 114 ]
Faza 2
(Dozare zilnică pe 6 luni)
Cancer de prostată Oral
(QID)
4800 15 115 ]
Faza 2
(Dozare zilnică pe 6 luni)
Cancer mamar Oral
(QID)
4800
-6000
14 113 ]
Faza 2
(Dozare zilnică pe 6 luni)
Cancer colorectal Oral
(QID)
4800
-6400
27 116 ]
Faza 2
(Studiu pilot de 15 zile)
Cancer pancreatic Oral
(QID)
4800 8 117 ]
Faza 2 
(dozare zilnică pe termen lung)
Cancer la creier intranazal 
(QID)
112 
-271
> 250 118 , 119 , 120 , 121 ]
Faza 1 / 2a (NEO100) 
(dozare zilnică pe termen lung)
Recurrent GB intranazal 
(QID)
195 
-586
25 
(Faza 2)
N / A

Pentru administrarea qid, intervalele de dozare sunt programate la o distanță de cel puțin 4 ore (în mod egal pe toată ziua).

În ciuda efortului deosebit și a respectării bune a indicatiilor de pacienți în aceste studii clinice, activitatea terapeutică a POH a fost în mare parte dezamăgitoare. În general, toxicitatea a fost ușoară până la moderată și au avut în principal efecte gastrointestinale (GI) și oboseală, deși a existat o eterogenitate semnificativă în tolerabilitatea POH [ 58 , 59 , 113 ]. În cele mai multe studii, POH a fost furnizat sub formă de capsule de 500 mg care conține 250 mg POH împreună cu 250 mg ulei de soia, ceea ce înseamnă că pacienții au fost nevoiți să înghită un număr mare de capsule de mai multe ori pe zi (35-50 total pe zi în faza 2 procese) pe perioade de mai multe luni [ 114 ]. Deși toxicitatea GI nu a fost severă, administrarea continuă totuși a avut ca rezultat greață neregulată, greață, reflux, diaree sau constipație și oboseală, dificil de suportat și, în câteva cazuri, a determinat pacienții să-și retragă participarea la studiile clinice [ 114 , 115 , 116 ].

Bazându-se pe activitatea clinică neimpresionantă, în asociere cu natura necontrolată a efectelor GI greu de tolerabil și a oboselii, POH oral nu a avansat la studiile clinice de fază 3 și, prin urmare, nu a intrat în practica clinică pentru indicații privind tratamentul cancerului. În ciuda acestei dezamăgiri, rămân unele speranțe, deoarece se pare că schimbarea de la administrare orală la intranazală ar putea să reînvie potențialul monoterpenului ca agent anticanceros.

4.4. Intrarea POH intranazală

Un studiu de caz publicat în 2006 [ 118 ] a fost primul care a descris aplicarea intranazală a POH la un pacient cu cancer-a raportat cazul unei femei de 62 de ani cu oligodendrogliom anaplazic, care a prezentat recurență repetată, în ciuda tratamentului combinat cu chirurgia și radiochimoterapia. După ce a administrat o concentrație intrinazală de 0,3% POH de patru ori pe zi pe parcursul mai multor luni, o scanare RMN a evidențiat reducerea leziunii de creștere, indicând contracția tumorală în timpul tratamentului inhalatoric cu POH [ 118 ]. De atunci, rezultatele studiilor clinice de fază 1 și 2 din Brazilia au susținut în continuare potențialul anticancer al POH intranazal. Primul a inclus 37 de pacienți cu gliom malign recurent și 0,3% POH administrat de 4 ori pe zi la 55 mg pe doză (220 mg / zi)119 ]. S-a raportat că această nouă strategie de tratament a determinat diminuarea dimensiunilor tumorii și creșterea supraviețuirii la câțiva pacienți. În același timp, a fost foarte bine tolerată; nu au existat rapoarte de toxicitate, chiar și la pacienții care au suferit acest regim de peste un an119 ].

Au existat două rapoarte de urmărire [ 120 , 121 ] care detaliază rezultatele pe termen lung ale POH intranazal într-o cohorta de 198 de pacienți recurenți, dintre care 16 cu oligodendrogliom anaplazic, 27 cu astrocitom de grad III și 155 cu GB recurent. A fost diluat în apă minerală (pH> 7) și administrat de 4 ori pe zi prin nebulizator. Doza inițială a fost de 67 mg (268 mg / zi), dar a fost escaladată la 133 mg (533 mg / zi) pe baza profilului său scăzut de toxicitate. Supraviețuirea globală a fost comparată cu clasificarea histologică, extinderea edemului peritumoral, topografia și dimensiunea tumorii. Rezultatele au aratat ca, dupa 4 ani de tratament continuu, exclusiv pentru POH, 19% dintre acesti pacienti au ramas sub remisie clinica, in timp ce efectele secundare ale acestui regim au fost aproape inexistente!!! Acest din urmă aspect, în combinație cu ușurința de autoadministrare și portabilitate a nebulizatorului ușor, a condus la o complianță foarte ridicată (> 95%) a pacientului [ 121 ].

În mod colectiv, aceste studii au prezentat POH intranazal ca o opțiune de tratament sigur, neinvaziv, cu activitate la pacienții cu gliom malign recurent [ 120 , 121 ]. În comparație cu acele studii cu POH orală descrise mai sus, doza inhalatorie de POH a fost substanțial mai mică: cea mai mare doză utilizată, 533 mg / zi POH intranazal (echivalent cu 271 mg / m2), a fost de 18 ori mai mică decât doza zilnică standard (4800 g / m2) utilizate în studiile de fază 2 ale POH orale [ 113 , 114 , 115 , 116 , 117 ] ( Tabelul 1 ). S-a observat că dozarea continuă a fost esențială, deoarece pacienții care au întrerupt tratamentul cu POH intranazal au fost predispuși la recădere (vezi exemplul din Figura 3 ). Începând cu anul 2018, există pacienți care au utilizat acest regim timp de 8 ani neîntrerupt, indicând posibilitatea ca POH intranazal să aibă potențialul de a transforma gliomul malign dintr-o boală cronică într-o boală cronică la cel puțin unii dintre pacienți!!!!!!!!!!!!!!!

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-19-03905-g003.jpg

Efectul KetogenicDiet concomitent cu POH inhalator la un pacient cu GB recurent. Reprezentarea imaginilor RMN pentru creier este prezentată înainte de începerea tratamentului (panouri stângi) și după 3 luni de tratament (panouri din dreapta). A , B ) recuperare inversională axială axială fluidă (FLAIR); C , D ) Imagine T1-ponderată (T1W) cu contrast. Notați reducerea semnificativă a edemului peritumoral și dimensiunea tumorii după tratament.

 

Bazat în mare parte pe aceste studii braziliene, un studiu clinic similar a fost inițiat în SUA în 2016, iar începând din 2018 se recrutează pacienți cu glioblastom recurent (gliom de grad IV). Reprezintă primul studiu clinic al POH intranazal din SUA (identificator NCT02704858 ). Utilizează NEO100, care este o versiune sintetică, foarte pură (> 99%) a POH care este produsă în condiții bune de practică de laborator (GMP). Acest studiu multicentric este conceput ca un studiu de fază 1 / 2a, în care faza 1 evaluează patru doze escaladate pentru tolerabilitate (384 mg, 576 mg, 768 mg și 1152 mg pe zi, distribuite pe 4 doze egale și administrate cu nebulizator și nazal masca). Doza maximă tolerată (MTD) va fi extinsă în faza 2a pentru un total de 25 de pacienți; dacă MTD nu este atins în faza 1, cea mai mare doză evaluată (1152 mg) va fi utilizată în 2a ( Tabelul 1 ). Obiectivele primare ale fazei 1 includ determinarea siguranței și tolerabilității NEO100 intranazal la pacienții cu gliom recurent (sau progresiv) grad IV și identificarea MTD. Obiectivul principal al fazei 2a este determinarea ratei de supraviețuire fără progresie la 6 luni. În total, acest studiu reprezintă un pas esențial în dezvoltarea NEO100 ca terapie nouă, administrate intranazal pentru pacienții cu gliom malign, care au devenit nereactivi pentru alte tipuri de terapie și care se confruntă cu un prognostic prost. Primele rezultate pot deveni disponibile în 2020.

4.5. Intrinazal POH în combinație

Având în vedere rezultatele, în general, promițătoare obținute cu monoterapia de POH intranazal la pacienții cu gliom malign, există eforturi de explorare a POH intranazal în combinație cu alte tipuri de intervenție. O astfel de inițiativă analizează combinația cu o dietă ketogenică (KD), deoarece există indicii că KD adjuvant ar putea beneficia de anumite tipuri de terapie pentru cancer [ 122 , 123 , 124 ]. De obicei, un KD constă din cantități mari de grăsimi, cantități moderate de proteine ​​și cantități destul de scăzute de carbohidrați, menite să promoveze o stare metabolică specifică care este caracterizată de niveluri scăzute ale zahărului din sânge și cantități crescute de corpuri cetone derivate din grăsimi. În contextul terapiei cancerului, conceptul de KD este privit ca o terapie metabolică, mai degrabă decât o abordare dietetică [ 125 ]. Acest model propune ca celulele canceroase care depind de creșterea consumului de zahăr (efectul Warburg [ 126 ]) să fie înfometați în absența carbohidraților abundenți și astfel sensibilizați la agenții terapeutici de cancer administrați concomitent [ 122 , 123 , 125 ].

Un studiu de caz recent publicat [ 127 ] a raportat un pacient cu GB recurent care a răspuns favorabil KD combinat cu POH intranazal. Acest pacient a suferit o intervenție chirurgicală, urmată de chemoradiție standard (6 săptămâni de radiație plus temozolomidă), urmată de 3 cicluri de temozolomid adjuvant. Cu toate acestea, opt luni mai tarziu, tumora s-a intors, iar acest timp a fost chemorezistent, adica nu a existat nici o diminuare a dimensiunii tumorii ca raspuns la temozolomida suplimentara. Pacientul a fost inițiat pe un KD, concomitent cu POH inhalator de 4 ori pe zi (220 mg / zi). Trei luni mai târziu, o scanare RMN a evidențiat o reducere semnificativă a leziunii de creștere. În același timp, au existat unele pierderi în greutate, împreună cu o mică creștere a masei musculare. S-a concluzionat că acest regim terapeutic a fost foarte bine tolerat și părea să aibă beneficii terapeutice127 ].

Acest rezultat încurajator a fost urmat de un studiu mai mare [ 128 ] cu 32 de pacienți cu gliom malign recurenți împărțiți în două grupe, fie pe regim alimentar standard sau pe KD, împreună cu POH intranazal timp de 3 luni. Nu toți pacienții au supraviețuit acestei perioade de timp, dar rezultatele pentru supraviețuitori au arătat 7 din 9 pacienți cu răspuns parțial, 1/9 cu boală stabilă și 1/9 cu boală progresivă în grupul pacienților care au aderat la KD. În comparație, datele pentru pacienții cu dietă standard au arătat răspunsul parțial 2/8, boala stabilă 2/8 și 4/8 cu boală progresivă. Deși aceste cifre erau prea mici pentru a stabili semnificația statistică, a existat o tendință clară de a obține beneficii pentru adăugarea KD. Un exemplu este prezentat în figura 3 .

În timp ce mecanismele moleculare care stau la baza sinergiei potențiale a POH și KD nu au fost încă investigate, se poate presupune că mecanismele de stres celular, în special răspunsul la stresul reticulului endoplasmatic (ER), pot juca un rol critic. Răspunsul la stresul ER reprezintă un proces celular bifuncțional care urmărește adaptarea celulelor la condiții stresante sau, în cazul în care impactul stresant nu este ușor de gestionat, declanșează moartea celulelor apoptotice [ 129 , 130 ]. În cazul celulelor tumorale, un astfel de factor de stres poate include hipoxie, hipoglicemie, stres oxidativ și acidifiere, care duc la angajarea continuă a acestui răspuns de stres. În timp ce această activare cronică susține supraviețuirea celulelor tumorale în condiții micromedii adverse, ea poate dezvălui și călcâiul lui Achilles, deoarece astfel de celule „stresate” sunt mai puțin capabile să neutralizeze intrări suplimentare de impozitare, cum ar fi tratamentele medicamentoase [ 131,132 ].

Sistemul de răspuns la stresul ER a fost recunoscut ca o posibilă țintă terapeutică în GB [ 133 , 134 ], care prezintă interes în contextul de mai sus. Sa demonstrat că POH agravează stresul ER în celule GB in vitro, care cel puțin în parte contribuie la moartea celulelor ulterioare [ 73 ]. În mod similar, este de așteptat ca hipoglicemia cronică experimentată de celulele tumorale să fie exacerbată în condițiile KD [ 123 , 135 , 136 ]. Se poate deci presupune că efectele combinate ale stresului indus de POH și hipoglicemiei induse de KD au ca rezultat un stres agravat al ER care este suficient de sever pentru a declanșa eficient apoptoza în celulele tumorale. Validarea acestui concept va trebui să aștepte disponibilitatea probelor de tumori cerebrale chirurgicale obținute de la pacienții supuși acestui tratament, care pot fi supuși imunohistochimiei markerilor tipici de stress pro-apoptotic ER, cum ar fi CHOP (numit și GADD153) [ 137 ].

4.6. Explorarea noilor aplicații terapeutice ale POH

În domeniul preclinic al cercetării în domeniul POH, câteva studii recente au explorat principii noi de utilizare a POH în scopuri terapeutice, în special în contextul creșterii direcționării creierului spre o activitate terapeutică mai intracraniană. Deși nu toate implică modul de administrare intranazal, acestea vor fi prezentate pe scurt în cele ce urmează.

4.6.1. POH ca vehicul pentru livrarea binară de medicamente

Un studiu [ 138 ] a investigat dacă trăsăturile amfipatice ale POH ar putea fi valorificate pentru a asigura funcția purtătoare, cu obiectivul de a co-produce alte terapeutice în creier prin intermediul administrării intranazale. Pentru a stabili dovada principiului, autorii au folosit o terapeutică aprobată de FDA, care era bine cunoscută pentru a traversa foarte slab BBB-ul. Acest agent a fost bortezomib (Velcade®), utilizat pe scară largă pentru tratamentul pacienților cu mielom multiplu [ 139 ]. Studiile preclinice cu linii celulare și modele de șoarece respective au arătat că bortezomib a fost, de asemenea, eficace împotriva GB.Important, cu toate acestea, în timp ce bortezomib intravenos a fost activ împotriva celulelor GB implantate subcutanat, acesta nu a exercitat activitate împotriva celulelor GB implantate ortotopic, adică celulele tumorale situate în spatele BBB au fost protejate de această terapie. Pe de altă parte, atunci când bortezomibul a fost administrat prin cateter direct în creier, s-ar putea obține o activitate anticanceră puternică în creier [ 138 , 140 , 141 , 142 ].

Într-un efort de a evita aspectul invaziv al administrării cateterului, autorii au testat dacă un amestec simplu de bortezomib cu POH (ca NEO100), administrat intranazal la modelele tumorilor animale, ar putea exercita activitate terapeutică împotriva GB ortotopice. Acesta a fost într-adevăr cazul [ 138 ]. Șoarecii care poartă tumoare la șoareci au supraviețuit semnificativ mai mult atunci când au primit bortezomib formulat cu NEO100, comparativ cu șoarecii care au primit bortezomib în absența NEO100 sau șoarecii care au primit NEO100 singur. Mai mult, concentrațiile de bortezomib din creier au fost substanțial mai mari atunci când acest medicament a fost administrat concomitent cu NEO100. În mod evident, administrarea intranazală a oferit avantajul decisiv, deoarece livrarea intravenoasă de bortezomib, cu sau fără NEO100, a fost ineficientă. În total, acest studiu a furnizat dovada principiului conform căruia o formulare pe bază de POH / NEO100 poate permite eliberarea neinvazivă, eficientă din punct de vedere terapeutic a creierului unui agent farmaceutic permeabil, altfel non-BBB [ 138 ].

4.6.2. POH ca o modificare covalentă a medicamentelor stabilite

O multitudine de studii in vitro și in vivo efectuate de laboratorul Chen de la Universitatea din California de Sud [ 143 , 144 , 145 , 146 , 147 , 148 ] au caracterizat o nouă compoziție chimică, în care POH a fost convexat covalent cu temozolomidă (Temodar®; Temodal ® ), standardul actual de aur al îngrijirii chimioterapeutice pentru gliomul malign. Această moleculă nouă, numită în mod diferit TMZ-POH sau NEO212, a apărut din analiza in silico pe baza unui software de analiză a penetrării BBB [ 34 ]. În timp ce modelarea computerizată a prezis o penetrare îmbunătățită a BBB prin NEO212 în comparație cu molecula temozolomidică neconjugată, studii detaliate în linii celulare și modele de tumori de șoarece au evidențiat caracteristici fizico-chimice suplimentare care se așteaptă să se dovedească benefice în studiile clinice viitoare.

Temozolomida, un agent de alchilare, își exercită activitatea anticanceroasă în primul rând prin capacitatea sa de a metila poziția O6 a guaninei [ 149 ]. Este important faptul că această activitate a fost păstrată în NEO212 la potență crescută. Mecanismul de bază al măririi amplificate a ADN nu a fost încă validat complet, deși se pare că o intrare mai mare a celulelor NEO212 asupra temozolomidei poate juca un rol [ 143 ]. În plus, după administrarea orală la rozătoare, NEO212 a penetrat BBB semnificativ mai eficient decât temozolomida, așa cum a fost prezis de modelarea in silico. Mai multe modele independente de tumori pe animale au demonstrat în mod constant eficacitatea terapeutică superioară a NEO212 asupra temozolomidei, incluzând modele ortotopice GB, modele metastazate ale cancerului mamar intracranian și modele de celule stem tumorale cu utilizarea țesutului GB primar derivat de la pacient [ 143 , 146 , 147 , 148 ]. Intuitiv, în toate cazurile, activitatea benefică a NEO212 a fost mai mare decât suma părților sale: simpla amestecare a POH cu temozolomid in vitro sau co-donarea POH cu temozolomidă in vivo nu a putut imita activitatea anticancer semnificativ mai mare a NEO212 conjugat moleculă.

În total, NEO212 servește ca un prim compus din clasa în care intrarea creierului și activitatea intracraniană a unui agent farmaceutic existent au fost îmbunătățite prin legarea covalentă la POH. Studiile toxicologice au arătat că NEO212 a fost bine tolerat după administrarea orală [ 143,144,145 ] și sunt în curs de desfășurare activități pentru obținerea aprobării noi de medicamente (IND) din partea US Food and Drug Administration pentru a muta NEO212 în teste clinice. Pe baza caracteristicilor sale excelente de penetrare a BBB, se așteaptă ca dozarea orală să reprezinte modul cel mai adecvat de livrare a medicamentelor pentru pacienții GB.

5. Concluzii și perspective

Utilizarea NEO100 intranazal (de exemplu, POH de calitate clinică) ca agent pentru tratarea unei boli neurologice (de exemplu GB) este unică prin faptul că demonstrează fezabilitatea administrării creierului nazal prin intermediul nervilor cranieni (I, V), evitând astfel obstacolul prezentat de BBB. Această metodă de administrare reduce și expunerea prin circulația sistemică, prin minimizarea efectelor secundare sistemice. Odată ce metoda de administrare a creierului nervului cranian a fost validată pe deplin, ea poate fi utilizată pentru administrarea altor agenți farmacologici care vizează nu numai cancerul cerebral primar, ci și malignitățile cerebrale secundare / metastazele derivate din tumori sistemice, precum și diferite boli neurologice, inclusiv Parkinson, accident vascular cerebral, și Alzheimer. Epoca de a trata tulburările neurologice în mod eficient este articulată pe o livrare mai bună și mai eficientă a creierului. În timp ce administrarea nazală a creierului nu poate fi singura cale de livrare eficientă a medicamentului, este neinvazivă și foarte bine tolerată de către pacienți. Premisa noastră este că va veni timpul când livrarea creierului nazal nu numai că va fi eficientă, ci va fi folosită în mod obișnuit

Recunoasteri

Autorii doresc sa multumeasca membrilor Glioma Research Group, o alianta a laboratoarelor de la Universitatea din California de Sud dedicata dezvoltarii de noi tratamente pentru tumorile sistemului nervos central. Suntem recunoscători pentru Amanda Frataccia, director de artă pentru ilustrația medicală de la Școala de Medicină Keck de la USC, pentru o lucrare de artă pricepută.

Abrevieri

BBB Bariera hemato-cerebrală
A TOCA Proteina omoloagă CCAAT / proteină legată de amplificator
CNS Sistem nervos central
CSF Fluid cerebrospinal
ER Reticulul endoplasmatic
FPTase Farnesil-proteină transferază
GB Glioblastomul (multiform) (vezi referința [ 150 ] pentru detalii)
GGPTaza Geranilgeranil-proteina transferază
GRP78 Proteină reglată la glucoză de 78 kDa
IC50 Concentrație inhibitoare la efect de 50%
IUPAC Uniunea Internațională de Chimie Pură și Aplicată
ÎN intranazal
JNK c-Jun kinază N-terminală
KD O dietă cetogenică
RMN Imagistică prin rezonanță magnetică
MTD Doza maximă tolerată
Na / K-ATPase Sodiu / potasiu-adenozin trifosfatază
NEO100 Alcool perililic cu grad înalt de calitate clinică
POH Alcool perililic
RT Radioterapie
TMZ Temozolomide
Logo-ul ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2018 Dec; 19 (12): 3905.
Publicat online 2018 Dec 6 doi: 10.3390 / ijms19123905
PMCID: PMC6321279
PMID: 30563210
Perilil Alcool Intranazal  pentru Terapia Gliomului: Mecanisme Moleculare și Dezvoltare Clinică

Contribuțiile autorului

Toți autori au contribuit la redactarea și editarea acestui manuscris și l-au aprobat spre prezentare.

Finanțarea

Lucrul în laboratoarele autorilor a fost susținut de Fondul de Cercetare al Familiei Hale și Fundația Sounder (către Thomas C. Chen) și fondurile departamentale (Axel H. Schönthal). Sponsorii finanțării nu au avut niciun rol în proiectarea studiilor; în colectarea, analiza sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului și în decizia de publicare a rezultatelor. APC a fost finanțat din fonduri departamentale (către Axel H. Schönthal).

Conflicte de interes

Autorii nu declară conflicte de interese. Thomas C. Chen și Clovis O. da Fonseca sunt fondatorii și părțile interesate ale tehnologiilor NeOnc, Los Angeles, Statele Unite ale Americii.

Referințe

1. Societatea Americana pentru Cancer. Cancer Facts & Figures 2016. Societatea Americana pentru Cancer; Atlanta, GA, SUA: 2016. Google Scholar ]
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J. Clin. 2015; 65 : 5-29. doi: 10.3322 / caac.21254. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Nayak L., Lee EQ, Wen PY Epidemiologia metastazelor cerebrale. Curr. Oncol. Rep. 2012; 14 : 48-54.doi: 10.1007 / s11912-011-0203-y. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Stupp R., Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, Ludwin SK, Allgeier A., ​​Fisher B., Belanger K., și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia numai asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 2009; 10 : 459-466. doi: 10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Stupp R., Mason WP, van den Bent MJ, Weller M., Fisher B., Taphoorn MJ, Belanger K., Brandes AA, Marosi C., Bogdahn U., și colab. Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N. Engl. J. Med. 2005; 352 : 987-996. doi: 10.1056 / NEJMoa043330. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
6. Swanson KD, Lok E., Wong ET O privire de ansamblu asupra terapiei cu câmpuri alternative (Terapia NovoTTF) pentru tratamentul gliomului malign. Curr. Neural. Neurosci. Rep. 2016; 16 : 8. doi: 10.1007 / s11910-015-0606-5. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Stupp R., Taillibert S., Kanner A., ​​Read W., Steinberg D., Lhermitte B., Toms S., Idbaih A., Ahluwalia MS, Fink K., și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorii Plus întreținerea temozolomide față de menținerea temozolomidei singure privind supraviețuirea pacienților cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA. 2017; 318 : 2306-2316. doi: 10.1001 / jama.2017.18718. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Bernard-Arnoux F., Lamure M., Ducray F., Aulagner G., Honnorat J., Armoiry X. Eficacitatea costurilor terapiei în domeniul tratării tumorilor la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. Neuro Oncol. 2016; 18 : 1129-1136. doi: 10.1093 / neuonc / now102. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. supraviețuirea glioblastomului Johnson DR, O’Neill BP în Statele Unite înainte și în timpul epocii temozolomidei. J. Neurooncol. 2012; 107 : 359-364. doi: 10.1007 / s11060-011-0749-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Programul SEER, Supraveghere, Epidemiologie și rezultate finale (SEER). [(accesat la 22 iunie 2018)];Disponibil online: www.seer.cancer.gov .
11. Hofman FM, Stathopoulos A., Kruse CA, Chen TC, Schijns VE Imunoterapia glioamelor maligne folosind celule autologe și alogene. Agenți anticancer Med. Chem. 2010; 10 : 462-470. doi: 10.2174 / 1871520611009060462. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Jackson CM, Lim M., Drake CG Imunoterapia pentru cancerul cerebral: Progresele recente și promisiunea viitoare. Clin. Cancer Res. 2014; 20 : 3651-3659. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-2057.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Tan AC, Heimberger AB, Khasraw M. Inhibitori ai punctelor de control imune în gliom. Curr. Oncol.Rep. 2017; 19 : 23. doi: 10.1007 / s11912-017-0586-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Kamath SD, Kumthekar PU, inhibitori ai punctelor de control imune pentru tratamentul bolilor metastatice ale sistemului nervos central (SNC). Față. Oncol. 2018; 8 : 414. doi: 10.3389 / fonc.2018.00414. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Platten M., Bunse L., Riehl D., Bunse T., Ochs K., Wick W. Vaccine Strategies in Gliomas. Curr. Trata.Opta. Neural. 2018; 20 : 11. doi: 10.1007 / s11940-018-0498-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Schijns V., Pretto C., Strik AM, Gloudemans-Rijkers R., Deviller L., Pierre D., Chung J., Dandekar M., Carrillo JA, Kong XT, și colab. Imunizarea terapeutică împotriva glioblastomului. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19: 2540. doi: 10.3390 / ijms19092540. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Bloch O., Crane CA, Fuks Y., Kaur R., Aghi MK, Berger MS, Butowski NA, Chang SM, Clarke JL, McDermott MW, și colab. Protecția împotriva șocului peptide complexe-96 pentru vaccinarea glioblastomului recurent: Un studiu de fază II, cu un singur braț. Neuro Oncol. 2014; 16 : 274-279. doi: 10.1093 / neuonc / not203. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Kong Z., Wang Y., Ma W. Vaccinarea în imunoterapia glioblastomului. Zumzet. Vaccin Immunother.2018; 14 : 255-268. doi: 10.1080 / 21645515.2017.1388481. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Tivnan A., Heilinger T., Lavelle EC, Prehn JH Avansuri în imunoterapie pentru tratamentul glioblastomului. J. Neurooncol. 2017; 131 : 1-9. doi: 10.1007 / s11060-016-2299-2.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Weller M., Kaulich K., Hentschel B., Felsberg J., Gramatzki D., Pietsch T., Simon M., Westphal M., Schackert G., Tonn JC, și colab. Evaluarea și semnificația prognostică a mutației vIII a receptorului factorului de creștere epidermal la pacienții cu glioblastom tratați cu radiochimoterapie concurentă și adjuvantă cu temozolomidă. Int. J. Cancer. 2014; 134 : 2437-2447. doi: 10.1002 / ijc.28576. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Weller M., Butowski N., Tran DD, Recht LD, Lim M., Hirte H., Ashby L., Mechtler L., Goldlust SA, Iwamoto F. și colab. Rindopepimut cu temozolomidă pentru pacienții cu nou diagnosticat, glioblastomul care exprimă EGFRvIII (ACT IV): Un trial randomizat, dublu-orb, de fază 3 internațională. Lancet Oncol.2017; 18 : 1373-1385. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30517-X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Zhang X., Sharma PK, Peter Goedegebuure S., Gillanders WE Vaccinuri personalizate pentru cancer: Direcționarea mutanomului cancerului. Vaccin. 2017; 35 : 1094-1100. doi: 10.1016 / j.vaccine.2016.05.073. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Tureci O., Vormehr M., Diken M., Kreiter S., Huber C., Sahin U. Direcționarea heterogenității cancerului cu vaccinuri neoepitopizate individuale. Clin. Cancer Res. 2016; 22 : 1885-1896. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1509. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Bota DA, Alexandru-Abrams D., Pretto C., Hofman FM, Chen TC, Fu B., Carrillo JA, Schijns VE, Stathopoulos A. Utilizarea vaccinului ERC-1671 la un pacient cu recidivat glioblastom multiform după Terapia cu bevacizumab: Primul raport publicat. Permanent. J. 2015; 19 : 41-46. doi: 10,7812 / TPP / 14-042. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Bota DA, Chung J., Dandekar M., Carrillo JA, Kong XT, Fu BD, Hsu FP, Schonthal AH, Hofman FM, Chen TC, și colab. Studiul de fază II a ERC1671 plus bevacizumab față de bevacizumab plus placebo în glioblastom recurent: Rezultate intermediare și corelații cu numărul de limfocite T CD4 (+). CNS Oncol.2018; 7 : CNS22. doi: 10,2217 / cns-2018-0009. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Schijns VE, Pretto C., Devillers L., Pierre D., Hofman FM, Chen TC, Mespouille P., Hantos P., Glorieux P., Bota DA, și colab. Primele rezultate clinice ale unui vaccin imunoterapeutic personalizat împotriva tumorilor glioblastomului multiform (GBM) recurente, incomplet rezecționate, rezistente la tratament, pe baza reactivității combinate alo și autoimună a tumorii. Vaccin. 2015; 33 : 2690-2696. doi: 10.1016 / j.vaccine.2015.03.095. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Martinez-Garcia M., Alvarez-Linera J., Carrato C., Ley L., Luque R., Maldonado X., Martinez-Aguillo M., Navarro LM, Vaz-Salgado MA, Gil-Gil M. SEOM orientări clinice pentru diagnosticul și tratamentul glioblastomului (2017) Clin. Transl. Oncol. 2018; 20 : 22-28. doi: 10.1007 / s12094-017-1763-6.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Weller M., van den Bent M., Hopkins K., Tonn JC, Stupp R., Falini A., Cohen-Jonathan-Moyal E., Frappaz D., Henriksson R., Balana C. și colab. Asociația Europeană pentru Neuro-Oncologie Task Force privind maligne, ghidul G. EANO pentru diagnosticarea și tratamentul glioamelor și glioblastomului anaplazic. Lancet Oncol. 2014; 15 : e395-e403. doi: 10.1016 / S1470-2045 (14) 70011-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Muldoon LL, Soussain C., Jahnke K., Johanson C., Siegal T., Smith QR, Hall WA, Hynynen K., Senter PD, Peereboom DM, și colab. Probleme de eliberare a chimioterapiei în malignitatea sistemului nervos central: O verificare a realității. J. Clin. Oncol. 2007; 25 : 2295-2305. doi: 10.1200 / JCO.2006.09.9861. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Lockman PR, Mittapalli RK, Taskar KS, Rudraraju V., Grill B., Bohn KA, Adkins CE, Roberts A., Thorsheim HR, Gaasch JA, și colab. Permeabilitatea periferică a barierului tumoral heterogen determină eficacitatea medicamentului în metastazele experimentale ale creierului de cancer mamar. Clin. Cancer Res. 2010; 16 : 5664-5678. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-1564. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Sarkaria JN, Hu LS, Parney IF, Pafundi DH, Brinkmann DH, Laack NN, Giannini C., Burns TC, Kizilbash SH, Laramy JK și colab. Este bariera hemato-cerebrală perturbată într-adevăr în toate glioblastoamele? O evaluare critică a datelor clinice existente. Neuro Oncol. 2018; 20 : 184-191. doi: 10.1093 / neuonc / nox175. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Zhang RD, Pret JE, Fujimaki T., Bucana CD, Fidler IJ Permeabilitatea diferențială a barierei hemato-encefalice în metastazele cerebrale experimentale produse de neoplasmele umane implantate în șoareci nudi. A.m. J. Pathol. 1992; 141 : 1115-1124. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Joshi S., prim-ministrul Meyers, Ornstein E. Intracarotidul de livrare de droguri: potențialul și capcanele. Anestezie. 2008; 109 : 543-564. doi: 10.1097 / ALN.0b013e318182c81b.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Chen TC, Da Fonseca CO, alcoolul Schonthal AH Perillyl și derivații săi conjugați cu medicamente ca metode potențiale noi de tratare a metastazelor cerebrale. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 : 1463. doi: 10.3390 / ijms17091463. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Goodwin JT, Clark DE Predictii in silico pentru penetrarea bariera hemato-encefalica: considerente de „pastrare in minte” J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 315 : 477-483. doi: 10.1124 / jpet.104.075705. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Crowe TP, Greenlee MHW, Kanthasamy AG, Hsu WH Mecanism de administrare intranazală a medicamentelor direct în creier. Life Sci. 2018; 195 : 44-52. doi: 10.1016 / j.lfs.2017.12.025. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Khan AR, Liu M., Khan MW, Zhai G. Progres în creierul care vizează sistemul de administrare a medicamentului prin cale nazală. J. Control. Eliberare. 2017; 268 : 364-389. doi: 10.1016 / j.jconrel.2017.09.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Dahl R., Mygind N. Anatomia, fiziologia și funcția cavităților nazale în sănătate și boli. Adv. Drug Deliv. Rev. 1998; 29 : 3-12. PubMed ] Google Scholar ]
39. Harkema JR, Carey SA, Wagner JG Nasul revizuit: O scurtă trecere în revistă a structurii comparative, a funcției și a patologiei toxicologice a epiteliului nazal. Toxicol. Pathol. 2006; 34 : 252-269. doi: 10.1080 / 01926230600713475. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Schipper NG, Verhoef JC, Merkus FW Clearance-ul mucociliar nazal: Relevanța la administrarea de medicamente nazale. Pharm. Res. 1991; 8 : 807-814. doi: 10.1023 / A: 1015830907632. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Ganger S., Schindowski K. Formulări de croitorie pentru administrarea intranazală a nasului în creier: O analiză asupra arhitecturii, caracteristicilor fizico-chimice și clearance-ului mucociliar al mucoasei olfactive nazale. Farmaceutică. 2018; 10 : 116. doi: 10.3390 / farmaceutic10030116.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Kimbell JS, Segal RA, Asgharian B., Wong BA, Schroeter JD, Southall JP, Dickens CJ, Brace G., Miller FJ Caracterizarea depunerii de la dispozitivele de pulverizare nazală folosind un model de dinamică a fluidelor computerizate a pasajelor nazale umane. J. Aerosol. Med. 2007; 20 : 59-74. doi: 10.1089 / jam.2006.0531. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Cauna N. Structura fină a anastomozei arteriovenoase și a aportului nervos în mucoasa respiratorie nazală umană. Anat. Rec. 1970; 168 : 9-21. doi: 10.1002 / ar.1091680102. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Dhuria SV, Hanson LR, Frey WH, a doua livrare intranazală în sistemul nervos central: Mecanisme și considerații experimentale. J. Pharm. Sci. 2010; 99 : 1654-1673. doi: 10.1002 / jps.21924. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Djupesland PG, Messina JC, Mahmoud RA Abordarea nazală în tratamentul bolilor cerebrale: o prezentare anatomică, fiziologică și tehnică de livrare. Ther. Deliv. 2014; 5 : 709-733. doi: 10,4155 / tde.14,41. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Gizurarson S. Factori anatomici și histologici care afectează administrarea intranazală de medicamente și vaccinuri. Curr. Drug Deliv. 2012; 9 : 566-582. doi: 10.2174 / 156720112803529828.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Pardeshi CV, Belgamwar VS Direct nasul la administrarea de droguri cerebrale prin căi nervoase integrate ocolind bariera hemato-encefalică: O platformă excelentă pentru țintirea creierului. Expert Opin.Drug Deliv. 2013; 10 : 957-972. doi: 10.1517 / 17425247.2013.790887. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Samaridou E., Alonso MJ Derularea peptidei nasul-creier-Potențialul nanotehnologiei. Bioorg. Med.Chem. 2018; 26 : 2888-2905. doi: 10.1016 / j.bmc.2017.11.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Turner JA, Sears JM, Loeser JD Sisteme intrathecale de administrare opioidă programabile pentru dureri cronice noncanceroase: O analiză sistematică a eficacității și a complicațiilor. Clin. J. Pain. 2007; 23: 180-195. doi: 10.1097 / 01.ajp.0000210955.93878.44. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Joshi S., Ergin A., Wang M., Reif R., Zhang J., Bruce JN, Bigio IJ Distrugerea inconsecventă a barierei cerebrale prin manitol intraarterial la iepuri: Implicații pentru chimioterapie. J. Neurooncol. 2011; 104 : 11-19. doi: 10.1007 / s11060-010-0466-4. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Bourganis V., Kammona O., Alexopoulos A., Kiparissides C. Progresele recente ale transportului mediate de purtător în spital al medicamentelor farmaceutice. Euro. J. Pharm. Biopharm. 2018; 128 : 337-362. doi: 10.1016 / j.ejpb.2018.05.009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Pires PC, Santos AO Nanosystems în administrarea de droguri nazale până la creier: O analiză a studiilor non-clinice de țintire a creierului. J. Control. Eliberare. 2018; 270 : 89-100. doi: 10.1016 / j.jconrel.2017.11.047. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Agrawal M., Saraf S., Saraf S., Antimisiaris SG, Chougule MB, Shoyele SA, Alexander A. Furnizarea de medicamente nazale până la creier: O actualizare privind provocările clinice și progresul spre aprobarea medicamentelor anti-Alzheimer. J. Control. Eliberare. 2018; 281 : 139-177. doi: 10.1016 / j.jconrel.2018.05.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Pardridge WM Bariera hemato-encefalică: Slăbiciune în dezvoltarea de medicamente pentru creier.NeuroRX. 2005; 2 : 3-14. doi: 10.1602 / neurorx.2.1.3. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Mills JJ, Chari RS, Boyer IJ, Gould MN, Jirtle RL Inducerea apoptozei în tumorile hepatice de către alcoolul perilil monoterpen. Cancer Res. 1995; 55 : 979-983. PubMed ] Google Scholar ]
56. Stayrook KR, McKinzie JH, Barbhaiya LH, Crowell PL Efectele agentului antitumoral alcool perililic asupra farnesilării H-Ras față de K-Ras și transducției semnalului în celulele pancreatice. Anticancer Res.1998; 18 : 823-828. PubMed ] Google Scholar ]
57. Crowell PL, Elson CE Isoprenoide, Sănătate și Dizolvare. În: Wildman REC, editor. Nutraceuticals și alimentele funcționale. CRC Press; Boca Raton, FL, SUA: 2001, pp. 31-54. Google Scholar ]
58. Hudes GR, Szarka CE, Adams A., Ranganathan S., McCauley RA, Weiner LM, Langer CJ, Litwin S., Yeslow G., Halberr T., și colab. Studiu farmacocinetic de fază I al alcoolului perililic (NSC 641066) la pacienții cu malignități solide refractare. Clin. Cancer Res. 2000; 6 : 3071-3080. PubMed ] Google Scholar ]
59. Ripple GH, Gould MN, Arzoomanian RZ, Alberti D., Feierabend C., Simon K., Binger K., Tutsch KD, Pomplun M., Wahamaki A., și colab. Studiu clinic și farmacocinetic de fază I privind alcoolul perilil administrat de patru ori pe zi. Clin. Cancer Res. 2000; 6 : 390-396. PubMed ] Google Scholar ]
60. Zhang Z., Chen H., Chan KK, Budd T., Ganapathi R. Analiza spectrometrică de masă cromatografică de masă a alcoolului perililic și a metaboliților din plasmă. J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. 1999; 728: 85-95. doi: 10.1016 / S0378-4347 (99) 00065-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Koyama M., Sowa Y., Hitomi T., Iizumi Y., Watanabe M., Taniguchi T., Ichikawa M., Sakai T. Perillyl alcool provoacă stoparea G1 prin p15 (INK4b) și p21 (WAF1 / Cip1) inducţie. Oncol. Rep. 2013; 29 : 779-784. doi: 10.3892 / sau.2012.2167. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Wiseman DA, Werner SR, Crowell PL Arestarea ciclului celular de către izoprenoidele alcool perililic, geraniol și farnesol este mediată de celulele p21 (Cip1) și p27 (Kip1) în celulele adenocarcinomului pancreatic uman. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 320 : 1163-1170. doi: 10.1124 / jpet.106.111666. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Yuri T., Danbara N., Tsujita-Kyutoku M., Kiyozuka Y., Senzaki H., Shikata N., Kanzaki H., Tsubura A. Alcoolul Perillyl inhibă creșterea celulelor cancerului de sân uman în vitro și in vivo. Breast Cancer Res.Trata. 2004; 84 : 251-260. doi: 10.1023 / B: BREA.0000019966.97011.4d. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Ariazi EA, Satomi Y., Ellis MJ, Haag JD, Shi W., Sattler CA, Gould MN Activarea căii de semnalizare a factorului de creștere beta de transformare și inducerea citostazei și apoptozei în carcinoamele mamare tratate cu agentul anticancer perilil alcool. Cancer Res. 1999; 59 : 1917-1928. PubMed ] Google Scholar ]
65. Bardon S., Picard K., Martel P. Monoterpenes inhibă creșterea celulelor, progresia ciclului celular și expresia genei ciclin D1 în liniile celulare de cancer de sân uman. Nutr. Cancer. 1998; 32 : 1-7. doi: 10.1080 / 01635589809514708. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Cerda SR, Wilkinson JT, Thorgeirsdottir S., Broitman SA Modificările ciclului celular induse de alcoolul R – (+) – perililic, modificarea citoscheletului actin și scăderea expresiei ras și p34 (cdc2) în celulele SW480 ale adenocarcinomului colonic. J. Nutr. Biochem. 1999; 10 : 19-30. doi: 10.1016 / S0955-2863 (98) 00078-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Fernandes J., Fonseca CO, Teixeira A., Gattass CR Alcoolul Perillyl induce apoptoza în celulele glioblastomului uman multiform. Oncol. Rep. 2005; 13 : 943-947. doi: 10.3892 / sau.13.5.943. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Shi W., Gould MN Inducerea citostazei în celulele carcinomului mamar tratate cu agentul anticancer perilil alcool. Carcinogeneza. 2002; 23 : 131-142. doi: 10.1093 / carcin / 23.1.131. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Yeruva L., Pierre KJ, Elegbede A., Wang RC, Carper SW Perilil alcool și acid perilic induse de stopare a ciclului celular și apoptoză în celulele cancerului pulmonar cu celule mici. Cancer Lett. 2007; 257 : 216-226. doi: 10.1016 / j.canlet.2007.07.020. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Elegbede JA, Flores R., Wang RC Perilil alcool și perilaldehidă indusă de stoparea ciclului celular și moartea celulară în celulele BroTo și A549 cultivate in vitro. Life Sci. 2003; 73 : 2831-2840. doi: 10.1016 / S0024-3205 (03) 00701-X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Satomi Y., Miyamoto S., Gould MN Inducerea activității AP-1 prin alcool perililic în celulele cancerului mamar. Carcinogeneza. 1999; 20 : 1957-1961. doi: 10.1093 / carcin / 20.10.1957. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Garcia DG, de la Castro-Faria-Neto HC, da Silva CI, de Souza e Souza KF, Goncalves-de-Albuquerque CF, Silva AR, de Amorim LM, Freire AS, Santelli RE, Diniz LP, et al. Na / K-ATPază ca țintă pentru medicamentele anticanceroase: Studii cu alcool perililic. Mol. Cancer. 2015; 14 : 105. doi: 10.1186 / s12943-015-0374-5. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Cho HY, Wang W., Jhaveri N., Torres S., Tseng J., Leong MN, Lee DJ, Goldkorn A., Xu T., Petasis NA, și colab. Alcool perililic pentru tratamentul glioamelor rezistente la temozolomide. Mol. Cancer Ther.2012; 11 : 2462-2472. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-12-0321. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Sundin T., Peffley DM, Gauthier D., Hentosh P. Alcoolul perililic izoprenoid inhibă activitatea telomerazei în celulele cancerului de prostată. Biochimie. 2012; 94 : 2639-2648. doi: 10.1016 / j.biochi.2012.07.028. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Sundin T., Peffley DM, Hentosh P. Distrugerea unui complex de proteine ​​hTERT-mTOR-RAPTOR de către un alcool perhidrolic și o rapamicină fitochimică. Mol. Cell. Biochem. 2013; 375 : 97-104. doi: 10.1007 / s11010-012-1532-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Peffley DM, Sharma C., Hentosh P., Buechler RD Alcoolul perililic și genistein reglementează diferențiat fosfurarea PKB / Akt și 4E-BP1, precum și interacțiunile cu eIF4E / eIF4G în celulele tumorale umane. Arc. Biochem. Biophys. 2007; 465 : 266-273. doi: 10.1016 / j.abb.2007.05.022. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Sundin T., Peffley D., Hentosh P. EIF4E-Suprapresiunea conferă alcool perililic și reglarea mediată de rapamicină a revers transcriptazei telomerazei. Exp. Cell Res. 2013; 319 : 2103-2112. doi: 10.1016 / j.yexcr.2013.05.029. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Garcia DG, Amorim LM, de Castro Faria MV, Freire AS, Santelli RE, Da Fonseca CO, Quirico-Santos T., Burth P. Alcoolul perilil al medicamentului anticancer este un inhibitor de Na / K-ATPază. Mol. Cell.Biochem. 2010; 345 : 29-34. doi: 10.1007 / s11010-010-0556-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Ma Y., Bian J., Zhang F. Inhibarea alcoolului perililic asupra invaziei și migrării celulelor depinde de calea de semnalizare Notch în celulele hepatomului. Mol. Cell. Biochem. 2016; 411 : 307-315. doi: 10.1007 / s11010-015-2593-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Berchtold CM, Chen KS, Miyamoto S., Gould MN Alcoolul perilil inhibă o cale dependentă de calciu dependent de factorul nuclear-kappaB. Cancer Res. 2005; 65 : 8558-8566. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4072. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Crowell PL, Siar Ayoubi A., Burke YD Efectele antitumorigenice ale limonenului și ale alcoolului perililic asupra cancerului de pancreas și de sân. Adv. Exp. Med. Biol. 1996; 401 : 131-136. PubMed ] Google Scholar ]
82. Jirtle RL, Haag JD, Ariazi EA, Gould MN Creșterea receptorului de factor de creștere al receptorului de manoză 6-fosfat / insulină și creșterea nivelelor beta 1 ale factorului de creștere în timpul regresiei induse de monoterapie a tumorilor mamare. Cancer Res. 1993; 53 : 3849-3852. PubMed ] Google Scholar ]
83. Haag JD, Gould MN Regresia carcinomului mamar indusă de alcoolul perililic, un analog hidroxilat al limonenului. Cancer Chemother. Pharmacol. 1994; 34 : 477-483. doi: 10.1007 / BF00685658. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Stark MJ, Burke YD, McKinzie JH, Ayoubi AS, Crowell PL Chimioterapia cancerului pancreatic cu alcool perilil monoterpenic. Cancer Lett. 1995; 96 : 15-21. doi: 10.1016 / 0304-3835 (95) 03912-G. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Ma J., Li J., Wang KS, Mi C., Piao LX, Xu GH, Li X., Lee JJ, Jin X. Alcoolul perilil scutește eficient activitatea ROS celulară și inhibă exprimarea translațională a hipoxiei inductibile factor-1alpha prin căile de semnalizare mTOR / 4E-BP1. Int. Immunopharmacol. 2016; 39 : 1-9. doi: 10.1016 / j.intimp.2016.06.034. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Teruszkin Balassiano I., Alves de Paulo S., Henriques Silva N., Curie Cabral M., Gibaldi D., Bozza M., Orlando da Fonseca C., Da Gloria da Costa Carvalho M. Efectele alcoolului perilil în glial C6 în vitro și activitate anti-metastatică în modelul membranei chorioalantoice. Int. J. Mol. Med. 2002; 10 : 785-788.doi: 10.3892 / ijmm.10.6.785. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Afshordel S., Kern B., Clasohm J., Konig H., Priester M., Weissenberger J., Kogel D., Eckert GP Lovastatin și alcoolul perililic inhibă invazia celulară a gliomului, migrarea și proliferarea Impactul Ras- / Rho-prenilare. Pharmacol. Res. 2015; 91 : 69-77. doi: 10.1016 / j.frs.2014.11.006. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Mehta S., Lo Cascio C. Căi de semnalizare reglementate în mod evolutiv în invazia gliomului. Cell.Mol. Life Sci. 2018; 75 : 385-402. doi: 10.1007 / s00018-017-2608-8. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Crowell PL, Chang RR, Ren ZB, Elson CE, Gould MN Inhibarea selectivă a izoprenilării proteinelor 21-26 kDa de către d-limonenul anticarcinogen și metaboliții săi. J. Biol. Chem. 1991; 266 : 17679-17685.PubMed ] Google Scholar ]
90. Crowell PL, Ren Z., Lin S., Vedejs E., Gould MN Relațiile structură-activitate între inhibitorii monoterpeni ai izoprelenării proteinelor și proliferării celulare. Biochem. Pharmacol. 1994; 47 : 1405-1415. doi: 10.1016 / 0006-2952 (94) 90341-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Gelb MH, Tamanoi F., Yokoyama K., Ghomashchi F., Esson K., Gould MN Inhibarea preniltransferazelor proteice de către metaboliții oxigenați ai limonenului și alcoolului perililic. Cancer Lett. 1995; 91 : 169-175. doi: 10.1016 / 0304-3835 (95) 03747-K. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Ren Z., Elson CE, Gould MN Inhibarea geranilgeranil-proteazransferazelor tip I și tip II de către alcoolul perilil monoterpenic în celulele NIH3T3. Biochem. Pharmacol. 1997; 54 : 113-120. doi: 10.1016 / S0006-2952 (97) 00151-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Bassi AM, Romano P., Mangini S., Colombo M., Canepa C., Nanni G., Casu A. Proteina și expresia m-ARN a farnesil-transferazelor, RhoA și RhoB în hepatocite de ficat de șobolan: Acțiunea perilil alcoolul și vitamina A in vivo. J. Biomed. Sci. 2005; 12 : 457-466. doi: 10.1007 / s11373-005-3728-y. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Ahearn IM, Haigis K., Bar-Sagi D., Philips MR Reglementarea autorității de reglementare: Modificarea post-translațională a RAS. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2011; 13 : 39-51. doi: 10.1038 / nrm3255.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Cox AD, Der CJ, Philips MR Direcționarea Asociației membranelor RAS: Înapoi în viitor pentru descoperirea de droguri anti-RAS? Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 1819-1827. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-3214. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. da Fonseca CO, Linden R., Futuro D., Gattass CR, Quirico-Santos T. Activarea căii Ras în glioame: O țintă strategică pentru administrarea intranazală a alcoolului perililic. Arc. Immunol. Ther. Exp. 2008; 56 : 267-276. doi: 10.1007 / s00005-008-0027-0. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Gould MN Prevenirea și terapia cancerului mamar prin monoterapie. J. Cell. Biochem. Suppl. 1995; 22: 139-144. doi: 10.1002 / jcb.240590818. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Hardcastle IR, Rowlands MG, Barber AM, Grimshaw RM, Mohan MK, Nutley BP, Jarman M. Inhibarea prenylației proteinelor de metaboliții limonenului. Biochem. Pharmacol. 1999; 57 : 801-809. doi: 10.1016 / S0006-2952 (98) 00349-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. Holstein SA, Hohl RJ Reglarea monoterpenă a expresiei proteinelor Ras și Ras asociate. J. Lipid Res.2003; 44 : 1209-1215. doi: 10.1194 / jlr.M300057-JLR200. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Ruch RJ, Sigler K. Inhibarea creșterii celulelor tumorale epiteliale de ficat de șobolan de către monoterpene nu implică asocierea membranei plasmatice Ras. Carcinogeneza. 1994; 15 : 787-789. doi: 10.1093 / carcin / 15.4.787. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Cerda SR, Wilkinson JT, Branch SK, Broitman SA Îmbunătățirea sintezei sterolului de către alcoolul perilil monoterpen nu este afectată de inhibarea competitivă a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductazei.Lipidele. 1999; 34 : 605-615. doi: 10.1007 / s11745-999-0405-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. Hohl RJ, Lewis K. Efectele diferențiate ale monoterpenelor și lovastatinei asupra procesării RAS. J. Biol. Chem. 1995; 270 : 17508-17512. doi: 10.1074 / jbc.270.29.17508. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Karlson J., Borg-Karlson AK, Unelius R., Shoshan MC, Wilking N., Ringborg U., Linder S. Inhibarea dezvoltării celulelor tumorale de către monoterpeni in vitro: Dovada unui mecanism de acțiune independent de Ras. Medicamente anticanceroase. 1996; 7 : 422-429. doi: 10.1097 / 00001813-199606000-00008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. Clark SS, Zhong L., Filiault D., Perman S., Ren Z., Gould M., Yang X. Efectul antileucemic al alcoolului perililic în celulele transformate Bcr / Abl inhibă indirect semnalizarea prin Mek într-un Ras – și mod independent de Raf. Clin. Cancer Res. 2003; 9 : 4494-4504. PubMed ] Google Scholar ]
105. Lluria-Prevatt M., Morreale J., Gregus J., Alberts DS, Kaper F., Giaccia A., Powell MB Efectele alcoolului perililic asupra melanomului în modelul de șoarece TPras. Cancer Epidemiol. Biomark.Anterior. 2002; 11 : 573-579. PubMed ] Google Scholar ]
106. Chaudhary SC, Alam MS, Siddiqui MS, Athar M. Alcoolul Perillyl atenuează semnalizarea Ras-ERK pentru a inhiba inflamația pielii murine și tumorigeneza. Chem. Biol. Interacționa. 2009; 179 : 145-153.doi: 10.1016 / j.cbi.2008.12.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Hohl RJ Monoterpenes ca regulatori ai proliferării celulelor maligne. Adv. Exp. Med. Biol. 1996; 401: 137-146. PubMed ] Google Scholar ]
108. Shojaei S., Kiumarsi A., Moghadam AR, Alizadeh J., Marzban H., Ghavami S. Alcohol Perillyl (Alcool Monoterpen), Limonene. Enzime. 2014; 36 : 7-32. PubMed ] Google Scholar ]
109. Chen TC, Fonseca CO, Schönthal AH Dezvoltarea preclinică și utilizarea clinică a alcoolului perililic pentru chemoprevenție și terapia cancerului. A.m. J. Cancer Res. 2015; 5 : 1580-1593.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
110. Murren JR, Pizzorno G., DiStasio SA, McKeon A., Peccerillo K., Gollerkari A., McMurray W., Burtness BA, Rutherford T., Li X., și colab. Studiul de fază I privind alcoolul perililic la pacienții cu afecțiuni maligne refractare. Cancer Biol. Ther. 2002; 1 : 130-135. doi: 10.4161 / cbt.57. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
111. Ripple GH, Gould MN, Stewart JA, Tutsch KD, Arzoomanian RZ, Alberti D., Feierabend C., Pomplun M., Wilding G., Bailey HH Studiu clinic de fază I al alcoolului perilil administrat zilnic. Clin.Cancer Res. 1998; 4 : 1159-1164. PubMed ] Google Scholar ]
112. Azzoli CG, Miller VA, Ng KK, Krug LM, Spriggs DR, Tong WP, Riedel ER, Kris MG Un studiu de fază I de alcool perililic la pacienții cu tumori solide avansate. Cancer Chemother. Pharmacol. 2003; 51 : 493-498. PubMed ] Google Scholar ]
113. Bailey HH, Attia S., Love RO, Fass T., Chappell R., Tutsch K., Harris L., Jumonville A., Hansen R., Shapiro GR, și colab. Studiu de fază II a alcoolului zilnic perililic oral (NSC 641066) în tratamentul cancerului de sân metastatic refractar. Cancer Chemother. Pharmacol. 2008; 62 : 149-157. doi: 10.1007 / s00280-007-0585-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
114. Bailey HH, Levy D., Harris LS, Schink JC, Foss F., Beatty P., Wadler S. Un studiu de fază II al alcoolului perililic zilnic la pacienții cu cancer ovarian avansat: Studiul E2E96 al Grupului de Cooperare Oncologică de Est. Gynecol. Oncol. 2002; 85 : 464-468. doi: 10.1006 / gyno.2002.6647. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
115. Liu G., Oettel K., Bailey H., Ummersen LV, Tutsch K., Staab MJ, Horvath D., Alberti D., Arzoomanian R., Rezazadeh H., și colab. Studiu de fază II privind alcoolul perililic (NSC 641066) administrat zilnic la pacienții cu cancer prostatic metastatic independent de androgen. Investig. Noi medicamente. 2003; 21 : 367-372. doi: 10.1023 / A: 1025437115182. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
116. Meadows SM, Mulkerin D., Berlin J., Bailey H., Kolesar J., Warren D., Thomas JP Procesul de fază II al alcoolului perilil la pacienții cu cancer colorectal metastatic. Int. J. Gastrointest. Cancer. 2002; 32 : 125-128. doi: 10.1385 / IJGC: 32: 2-3: 125. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
117. Matos JM, Schmidt CM, Thomas HJ, Cummings OW, Wiebke EA, Madura JA, Patrick LJ, Sr., Crowell PL Un studiu pilot al alcoolului perililic în cancerul pancreatic. J. Surg. Res. 2008; 147 : 194-199.doi: 10.1016 / j.jss.2008.02.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
118. da Fonseca CO, Masini M., Futuro D., Caetano R., Gattass CR, Quirico-Santos T. Oligodendrogliomul anaplazic răspunzând favorabil livrării intranazale a alcoolului perililic: un raport de caz și o revizuire a literaturii. Surg. Neural. 2006; 66 : 611-615. doi: 10.1016 / j.surneu.2006.02.034. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
119. Fonseca CO, Schwartsmann G., Fischer J., Nagel J., Futuro D., Quirico-Santos T., Gattass CR Rezultatele preliminare ale unui studiu de fază I / II privind administrarea intranazală a alcoolului perililic la adulți cu gliomuri maligne recurente . Surg. Neural. 2008; 70 : 259-266. doi: 10.1016 / j.surneu.2007.07.040. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
120. Fonseca CO, Simao M., Lins IR, Caetano RO, Futuro D., Quirico-Santos T. Eficacitatea alcoolului perilil monoterpen la rata de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent. J. Cancer Res. Clin.Oncol. 2011; 137 : 287-293. doi: 10.1007 / s00432-010-0873-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
121. Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, Fischer JDSDG, Meirelles OC, Landeiro JA, Quirico-Santos T. Rezultatul pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratat cu inhalare de alcool perililic.Anticancer Res. 2013; 33 : 5625-5631. PubMed ] Google Scholar ]
122. Allen BG, Bhatia SK, Anderson CM, Eichenberger-Gilmore JM, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Schoenfeld JD, Buatti JM, Spitz DR, Fath MA Cetogenice diete ca terapie adjuvantă pentru cancer: istorie și mecanism potențial. Redox Biol. 2014; 2 : 963-970. doi: 10.1016 / j.redox.2014.08.002.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
123. Seyfried TN, Flores R., Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: O nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign. Pt A Cancer Lett. 2015; 356 : 289-300. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.07.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
124. Strowd RE, 3rd, Grossman SA Rolul modulației glucozei și al suplimentelor dietetice la pacienții cu tumori centrale ale sistemului nervos. Curr. Trata. Opta. Oncol. 2015; 16 : 36. doi: 10.1007 / s11864-015-0356-2. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
125. Oliveira CLP, Mattingly S., Schirrmacher R., Sawyer MB, Fine EJ, Prado CM O perspectivă nutrițională a dietei cetogenice în cancer: o revizuire narativă. J. Acad. Nutr. Dietă. 2018; 118 : 668-688.doi: 10.1016 / j.jand.2017.02.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
126. Liberti MV, Locasale JW Efectul Warburg: Cum beneficiază celulele canceroase? Trends Biochem.Sci. 2016; 41 : 211-218. doi: 10.1016