Rezultatele căutări pentru: omega 3 casexie

creșterea raportului de energie între grăsimi(omega 3) și energie din carbohidrați in casexie

B2 – 3 Alegerea substraturilor energetice in casexia cancer
recomandare PUTERNICA: La pacienții cu cancer de greutate care suferă de pierdere în greutate și cu rezistență la insulină, recomandăm creșterea raportului de energie între grăsimi și energie din carbohidrați. Aceasta are rolul de a crește densitatea energetică a dietei și de a reduce încărcătura glicemică.

 

Raportul optim dintre carbohidrați și grăsimi în hrănirea pacienților cu cancer nu a fost determinat, dar poate fi derivat din argumentele patofiziologice. La pacienții cu rezistență la insulină, absorbția și oxidarea glucozei de către celulele musculare sunt afectate; totuși, utilizarea grăsimii este normală sau crescută [93], sugerând astfel un beneficiu pentru un raport mai mare între grăsimi și carbohidrați. Pentru hrănirea enterală densitatea energetică a dietei este importantă. Acest lucru se realizează prin creșterea proporției de grăsimi. Majoritatea recomandărilor dietetice la pacienții cu cancer anorectic se concentrează asupra creșterii densității energetice a dietei, iar cele mai multe produse disponibile pe piață sunt alese și alese din cauza densității mari a acestora. Este binecunoscut faptul că apetitul scăzut, saturația precoce și motilitatea redusă a intestinului conspiră pentru a limita aportul de alimente cu densitate redusă de energie.

Majoritatea studiilor de intervenție privind utilizarea metabolică a substraturilor au fost efectuate în timpul sau după o administrare intravenoasă pentru a evita orice interferență din variațiile imprevizibile în absorbția intestinală după administrarea enterală. În 1971, Waterhouse și Kemperman au arătat că grăsimea a fost mobilizată eficient și utilizată ca sursă de combustibil la pacienții cu cancer [94]. În mod similar, mai mulți autori au demonstrat mai târziu o mobilizare și o oxidare foarte eficientă a grăsimii endogene în starea postabsorbtivă, variind de la 0,7 la 1,9 g / kg / zi (adică până la 60% -80% din REE) atât în ​​greutate stabilă, cât și cei cu pierdere în greutate – pacienții  cancer [81, 95, 96, 97, 98, 99, 100]. Comparativ cu subiecții sănătoși, clearance-ul metabolic al diferitelor emulsii lipidice a fost crescut în greutate stabilă și cu atât mai mult în cazul pacienților cu cancer cu pierdere în greutate [100].

Emulsiile grase furnizează acizi grași esențiali. Cu toate acestea, utilizarea unor cantități mari de emulsie lipidică pe bază de soia standard a fost pusă la îndoială din cauza conținutului ridicat de acizi gasi polinesaturati omega-6 PUFA, care a fost asociată cu o creștere a producției de eicosanoide proinflamatorii [101]. Emulsiile pe bază de ulei de măsline conțin aproximativ 20% N-6 ​​PUFA (adică suficientă pentru a furniza cerințele esențiale de acizi grași) și 65% acid oleic. Mai recent, emulsiile îmbogățite în acizii grași omega-3 au devenit comercial disponibile. Prin antagonizarea competitivă cu acizii grași N-6, acizii grași N-3 reglează în jos producția de PGE2, acționează receptorii activi ai proliferării peroxisomale [102], suprimă activarea genelor implicate în procesul inflamator [103] și, prin aceasta, poate acționa pentru a scădea activitatea inflamatorie. Pe baza unor dovezi biochimice și clinice substanțiale, alternativele omega 3 la emulsii grase pe bază de omega-6 pot avea efecte mai puțin proinflamatorii, mai puțin supresie imună și mai multe efecte antioxidante și, astfel, ar putea fi o sursă de energie mai fiziologică [101].

Există avantaje suplimentare pentru înlocuirea glucozei cu lipide (omega3) în regimurile de nutriție parenterală. Se pare prudent să se încerce limitarea riscurilor infecțioase asociate cu hiperglicemia, care, deși raportată în principal în context non-oncologic, poate fi așteptată în mod similar în cazul pacienților cu cancer cu rezistență la insulină. Mai mult, administrarea de glucoză tinde să cauzeze un echilibru negativ al apei pozitive. Gamble [104] a demonstrat mai întâi că glucoza reduce excreția de sodiu renală și, din aceleași motive, pierderea fluidului extracelular și Bloom [105] a sugerat că acest efect a fost mediat de insulină, un hormon potent anti-natriuretic și antidiuretic [106] creșterea activității simpatice. Efectele nutritiei parentale PN pe bază de glucoză asupra retenției de apă și a sodiului au fost demonstrate de Rudman și colab. [107] și au fost descrise ulterior la pacienții cu cancer de către Fan et al. [108], Bozzetti și colab. [109], și Gray și Meguid [110]. La pacienții cu cancer se poate produce o producție excesivă de hormon antidiuretic (ADH) din cauza tumorii [111], la prezența greaței sau la administrarea de morfină. Mai mult, malnutriția severă este asociată cu pierderea apei intracelulare și a substanțelor dizolvate, care, prin eliberarea ADH hipotalamic, determină osmolalitatea serică și sodiul la niveluri subnormale [112]. Ca o consecință, eliberarea apei libere este scăzută, în timp ce sinteza apei endogene este menținută prin oxidarea carbohidraților și grăsimilor [113] și a pierderilor insensibile a apei datorate unei activitati fizice reduse [114].

https://www.clinicalnutritionjournal.com/article/S0261-5614(16)30181-9/fulltext#sec3.2.3

ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients
Jann Arends

,

Patrick Bachmann

,

Vickie Baracos

,

Nicole Barthelemy

,

Hartmut Bertz

,

Federico Bozzetti

,

Ken Fearon

,

Elisabeth Hütterer

,

Elizabeth Isenring

,

Stein Kaasa

,

Zeljko Krznaric

,

Barry Laird

,

Maria Larsson

,

Alessandro Laviano

,

Stefan Mühlebach

,

Maurizio Muscaritoli

,

Line Oldervoll

,

Paula Ravasco

,

Tora Solheim

,

Florian Strasser

,

Marian de van der Schueren

,

Jean-Charles Preiser'Correspondence information about the author Jean-Charles Preiser

DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2016.07.015

Efectele suplimentelor de acizi grasi omega-3 la pacienții cu cancer biliar sau cancer pancreatic in casexie supuși chimioterapiei.

Abe K, și colab. Anticancer Res. 2018.

Abstract

CONTEXTUL / OBIECTIVUL: Acizii grași omega-3 pot îmbunătăți cașexia cancerului, dar numai la pacienții cu cancer pancreatic și biliar. Pacienții cu cancer pancreatic suferă de obicei de insuficiență pancreatică exocrină, iar ingestia suplimentelor enzimatice digestive poate îmbunătăți absorbția.

PACIENȚII ȘI METODELE: Racol®, un nutrient enteric formulat cu acizi grași omega-3, a fost administrat pacienților cu cancer pancreatic și cancer biliar inoperabil. Masa mușchilor scheletici și datele privind testele de sânge au fost luate înainte de administrare și la 4 și 8 săptămâni după. Pacienților cu cancer pancreatic li s-a administrat suplimente de enzime digestive LipaCreon® din a cincea săptămână după începerea administrării.

REZULTATE: La TOTI cei 27 de pacienți, masa musculară scheletică a fost semnificativ crescută atât la 4, cât și la 8 săptămâni după începerea administrării față de administrarea prenatală (p = 0,006, p = 0,002).

CONCLUZIE: Suplimentarea cu acid gras omega-3 la pacienții cu cancer pancreatic și cancer biliar inoperabil poate îmbunătăți cașexia cancerului.

PMID

29599363 [indexat pentru MEDLINE]

Text complet

Studiu randomizat privind efectele clinice ale suportului de nutriție enterală conținând acid gras omega-3 în timpul chimioterapiei neoadjuvante asupra toxicității asociate chimioterapiei la pacienții cu cancer esofagian

Repere

  •  Se știe puțin despre efectul acizilor grași omega-3 asupra reducerii toxicității legate de chimioterapie.
  •  Un studiu randomizat a fost realizat pentru a compara nutriția enterală bogată în ω-3 (EN) cu EN-scăzut cu omega-3 la pacienții supuși chimioterapiei pe bază de cisplatină.
  •  EN bogat în ω-3 a redus incidența toxicității mucoaselor legate de chimioterapie și a avut un efect hepatoprotector în timpul chimioterapiei.

Abstract

Obiective

Omega-3 (ω-3) acizi grași au potențiale efecte pozitive în timpul chimioterapiei, cum ar fi menținerea greutății corporale și conservarea masei musculare. Cu toate acestea, se știe puțin despre efectul pe care acest supliment îl poate avea asupra reducerii toxicității induse de chimioterapie. Scopul acestui studiu a fost de a determina utilitatea suplimentării cu acid gras ω-3 în reducerea toxicității asociate chimioterapiei.

metode

Șaizeci și unu de pacienți care au suferit chimioterapie neoadjuvantă pentru cancerul esofagian au primit în mod aleatoriu o doză zilnică bogată în ω-3 (EN; n = 31) sau un suport EN-scăzut (n = 30) timp de 15 zile în timpul chimioterapiei. Doza zilnică de acizi grași omega-3 a fost de 900 mg în grupul bogat în ω-3 și 250 mg în grupul omega-3-sărac. Obiectivul primar a fost frecvența neutropeniei de grade 3/4, iar obiectivele secundare au inclus alte evenimente adverse legate de chimioterapie, greutate corporală și markeri inflamatorii.

Rezultate

Caloricile totale și dietetice de admisie în timpul chimioterapiei au fost egale în ambele grupuri. Nu a existat o diferență semnificativă în modificarea greutății corporale după chimioterapia dintre cele două grupuri(doza pt modificarea/cresterea greutatii si prevenirea casexiei este aprox 2 grame EPA zilnic). Nu a existat o diferență semnificativă în incidența leucopeniei de grad 3/4 și a neutropeniei ( P > 0,05). Cu toate acestea, stomatita a fost semnificativ mai puțin frecventă în grupul bogat în ω-3 decât în ​​grupul slab omega-3 ( P = 0,018). Diareea gradului 3/4 a apărut relativ mai puțin frecvent în grupul bogat în ω-3 decât în ​​grupul sărac-ω-3;totuși, această diferență nu a fost semnificativă (16,1% față de 36,7%, respectiv, P = 0,068). Creșteri ale concentrațiilor de aspartat aminotransferază și alanin aminotransferazei au fost observate semnificativ mai puțin frecvent în grupul bogat în ω-3 decât în ​​grupul sărac-ω-3 ( P = 0,012 și, respectiv, P = 0,015).

concluzii

Suportul EN bogata în ω-3 a scăzut frecvența toxicităților mucoasei induse de chimioterapie, cum ar fi stomatita și diareea, și a prezentat un efect hepatoprotector în timpul chimioterapiei, comparativ cu suportul EN-slab in ω-3.

Efectul unui supliment oral pe bază de proteine ​​și energie densă  îmbogățit cu omega-3 (2 grame EPA /zi) asupra pierderii în greutate și a țesutului slab în casexia de cancer: studiu clinic dublu orb randomizat

Abstract

Scop: Acizii grași omega-3, în special acidul eicosapentaenoic (EPA), pot avea proprietăți anticasetice. Acest studiu a comparat un supliment de proteine ​​și de densitate energetică îmbogățit cu acizii grași omega-3 și antioxidanți (experimental: E) cu un supliment izocaloric de control izonitrogen (C) pentru efectele lor asupra greutății corporale, masa corporală slabă (LBM), aportul alimentar și calitatea de viață la pacienții cu boală casectică cu cancer pancreatic avansat.

Metode: Un total de 200 de pacienți (95 E; 105 C) au fost randomizați pentru a consuma timp de opt săptămâni câte două cutii / zi de suplimente E sau C (480 ml, 620 kcal, 32 g proteine ​​± 2,2 g EPA) randomizat, dublu-orb.

Rezultate: La înscriere, rata medie a pierderii în greutate a pacienților a fost de 3,3 kg / lună. Aportul suplimentelor (E sau C) a fost sub doza recomandată (2 cutii / zi) și a fost în medie de 1,4 cutii / zi. Peste opt săptămâni pacienții din ambele grupuri au încetat să piardă în greutate (Δ greutate E: -0,25 kg / lună față de C: -0,37 kg / lună, p = 0,74) și LBM (Δ LBM E: +0,27 kg / lună față de C: 0,12 kg / lună, p = 0,88) la un grad egal (schimbare față de linia de bază E și C, p <0,001). Având în vedere NEconformitatea evidentă în ambele grupuri E și C, s-au efectuat analize de corelare pentru a examina relațiile potențiale de răspuns la doză-răspuns. Pacienții cu E au demonstrat corelații semnificative între aportul suplimentar și creșterea în greutate ( r = 0,50, p <0,001) și creșterea LBM ( r = 0,33, p = 0,036). Astfel de corelații nu au fost semnificative statistic la pacienții cu C. Relația dintre aportul suplimentar și schimbarea LBM a fost semnificativ diferită între pacienții cu E și C (p = 0,043). Nivelurile crescute ale EPA din plasmă în grupul E au fost asociate cu creșterea greutății și LBM ( r = 0,50, p <0,001; r = 0,51, p = 0,001). Creșterea în greutate a fost asociată cu o îmbunătățire a calității vieții (p <0,01) numai în grupul E.

Concluzie: intenția de a trata comparațiile de grup a indicat că la doza medie luată, îmbogățirea cu acizii grași omega-3 nu a oferit un avantaj terapeutic și că ambele suplimente au fost la fel de eficiente în stoparea pierderii în greutate(omega 3 s-a consumat sub 2 grame pe zi). Analiza post-hoc a răspunsului reacției sugerează că, dacă este luată în cantitate suficientă, doar  suplimentul nutritiv îmbogățit cu acid gras omega-3 duce la câștig net de greutate, țesut slab și o îmbunătățire a calității vieții. Sunt necesare studii suplimentare pentru a examina rolul potențial al suplimentelor îmbogățite cu omega-3 în tratamentul casexiei cauzate de cancer.

 

Sindromul complex al casexiei de cancer este un factor major în morbiditatea și mortalitatea pacienților cu malignitate avansată. 1, 2 Factorii cauzali includ modificări metabolice care duc la hipermetabolism și anorexie, ceea ce duce la scăderea consumului de alimente. Studiile anterioare care utilizează suportul nutrițional convențional au sugerat că există un bloc parțial pentru accentuarea țesutului slab la pacienții cu cancer. 3 Mai mult, studiile suplimentare de administrare orală nu au demonstrat creșterea în greutate în comparație cu martorii. Aceste date ar testa confirmarea faptului că, deși consumul de alimente trebuie crescut în cazul pacienților cu cancer casectic, este dificil să se obțină o masă tisulară slabă, cu excepția cazului în care anomaliile metabolice care stau la baza sunt corectate. Mediatorii responsabili pentru aceste modificări se consideră a fi atât tumori cât și gazdă și includ citokine proinflamatorii, sistemul neuroendocrin și anumiți factori specifici tumorii, cum ar fi factorul de inducere a proteolizei (PIF). 6, 7

Acidul eicosapentaenoic (EPA), un acid gras omega-3, s-a dovedit a avea efecte antitumorale și anticasectice în modelul de adenocarcinom de colon MAC-16 murin. 8 În acest model, efectele EPA au fost legate de inhibarea reglajului PIF indus reglarea in sus al componentelor principale de reglementare ale căii proteolitice ubiquitin-proteazomale. Administrarea capsulelor EPA cu conținut de acid gras omega-3 sau EPA de înaltă puritate a fost asociată cu stabilizarea în greutate la pacienții cu pierdere în greutate cu cancer pancreatic avansat. 10, 11 Aceste beneficii pot fi legate de efectul EPA asupra PIF, dar pot fi, de asemenea, legate de reducerea producției de citokine proinflamatorii. 12, 13 Indiferent de mecanism, pentru a îmbunătăți capacitatea funcțională și, prin urmare, calitatea vieții, pacienții trebuie nu numai să devină stabili în greutate, ci să-și recâștige țesutul slab pierdut în procesul casectic. Proteine ​​și energie suplimentare sunt necesare pentru sinteza țesutului slab; prin urmare, rațiunea de a încorpora EPA ca parte a unui supliment proteine ​​pe cale orală. Mai mult, includerea antioxidanților specifici poate spori efectul prin protejarea acizilor grași nesaturați omega-3 din supliment. Într-un studiu clinic deschis, consumul a două cani pe zi a unui astfel de supliment oral a determinat o creștere medie în greutate de 1 kg la trei săptămâni și de 2 kg la șapte săptămâni în greutate pentru pacienții cu cancer pancreatic (n = 20). Aproximativ 95% din creșterea în greutate a fost masa corporală slabă (LBM). 15

Scopul studiului a fost de a compara efectul aceluiași acid gras omega-3 și suplimentul îmbogățit antioxidant (experimental: E) cu un supliment izocaloric izonitrogen (control: C) asupra greutății, compoziției corporale, aportului alimentar și calității viata in greutate pierde pacientii cu cancer pancreatic. Ipoteza a fost că acizii grași omega-3 ar modula anomaliile metabolice și, astfel, vor promova anabolismul la pacienții cu cașexie. Adăugarea de proteine ​​și de energie ar oferi elementele necesare câștigului net de greutate și de țesut slab.

PACIENȚII ȘI METODELE

pacienţii

Pacienții cu cancer pancreatic inoperabil au fost selectați special pentru acest studiu deoarece acești pacienți au de obicei o pierdere progresivă severă în greutate. Au fost incluși pacienți cu diagnostic histologic sau radiologic sau operativ de cancer pancreatic dacă au pierdut mai mult de 5% din greutatea lor stabilă pre-boală în ultimele șase luni, au avut un scor Karnofsky de 60 sau mai mult și au avut o speranța de viață mai mare de două luni. Pacienții au fost excluși dacă au suferit intervenții chirurgicale, stenting endoscopic, radioterapie sau chimioterapie în ultimele patru săptămâni; au prezentat alte afecțiuni medicale active (boală gastro-intestinală majoră, insuficiență renală cronică, diabet necontrolat și virusul imunodeficienței umane); un indice de masă corporală mai mare de 30 kg / m2; sau a primit medicamente care ar putea modula profund metabolismul sau greutatea, în special utilizarea uleiului de pește sau a preparatelor de acid gras n-3 care depășesc 200 mg / zi EPA sau o capsulă de ulei de pește / zi în ultimele 90 de zile. La momentul înscrierii, nici un pacient nu a avut ascite sau edeme brute, icter, pirexie, anemie severă sau dovezi clinice sau radiologice de infecție. Un număr mic (n = 8) au primit steroizi pe termen lung pentru doze mici benigne (de exemplu, astm). Nimeni nu lua steroizi la doze mai mari decât cele pentru înlocuirea fiziologică. Suplimentele cu enzime pancreatice au fost administrate dacă pacienții au prezentat sau au dezvoltat dovezi clinice de steatoree. Comisiile de etică pentru cercetarea umană din centrele participante au aprobat protocolul, iar consimțământul scris a fost obținut de la toți pacienții.Procedurile urmate au fost în conformitate cu Comitetul Internațional pentru Armonizare, Bune Practici Clinice și Declarația de la Helsinki.

Design de studiu

Studiul a fost un studiu internațional, multicentric, randomizat, dublu-orb și a fost efectuat între 27 ianuarie 1999 și 1 ianuarie 2001. Stratificarea a fost aplicată pentru cele 12 centre participante și confirmarea histologică a cancerului pancreatic. Cele 12 centre participante au fost: Infirmeria Regală din Edinburgh, Edinburgh, Marea Britanie; Spitalul Universitar din Maastricht, Maastricht, Olanda; Centrul Hospilalier de la Universitatea din Montreal (CHUM), Montreal, Canada; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Olanda; Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genoa, Italia; Universite Libre de Bruxelles Erasme, Bruxelles, Belgia; Spitalul Wesley, Brisbane, Australia; Spitalul Princess Alexandra, Brisbane, Australia;Manchester Royal Infirmary, Manchester, Marea Britanie; Spitalul Russells Hall, Dudley, Marea Britanie;Spitalul Hammersmith, Londra, Marea Britanie; și Infirmeria Generală de la Leeds, Leeds, Marea Britanie.Pacienții au fost randomizați la înscrierea în blocuri de permutare a două, utilizând o serie consecutivă de plicuri sigilate numerotate, care conțin asignări aleatorii generate de calculator. O copie a secvenței de randomizare a fost păstrată într-un dulap închis, în afară de personalul de studiu. Plicurile de tip „randomisation” au fost deschise de o terță parte care a livrat produsul direct la casele pacienților. Pacienții, anchetatorii și personalul de studiu au fost orbiți la alocarea grupului de tratament. Produsele de studiu au fost ambalate în mod identic și nu se disting unul de celălalt. O mărime a eșantionului de 68 de pacienți a fost calculată pentru a detecta o diferență de greutate corporală de 1,6 kg (adică o dimensiune de efect de 0,8) între grupurile cu un nivel de semnificație de 0,05 și o putere de 0,9. Puterea statistică sa bazat pe modificările de greutate din datele studiului pilot. 15 Mărimea eșantionului a fost umflată la 80 de pacienți datorită anticipării dimensiunii efectului mai mic în alte măsuri (adică, calitatea vieții). Prin urmare, 200 de pacienți au trebuit să fie înscriși în studiu pentru a obține un minim de 80 de pacienți, pe baza ratei anticipate de 60% de uzură.

Pacienților li sa cerut să consume două cutii pe zi, fie pentru un supliment gras, fie pentru un supliment de alcool îmbogățit antioxidant (E) sau pentru un supliment identic fără acizii grași n-3 și antioxidanți (C) pentru o perioadă de opt săptămâni. Conformitatea a fost evaluată utilizând înregistrările privind consumul suplimentar păstrate zilnic de către pacienți și după ce orbul a fost spart prin măsurarea concentrațiilor plasmatice ale fosfolipidelor EPA.

Ambele suplimente orale au fost furnizate de Ross Products Division, Abbott Laboratories (Columbus, Ohio, SUA) și au fost gata de utilizare, formulări cu conținut scăzut de grăsimi cu conținut ridicat de proteine, cu conținut ridicat de proteine, destinate să acționeze ca supliment la dieta obișnuită a pacientului.Fiecare 237 ml poate furniza 310 kcal, 16 g proteine, 6 g grăsimi, cu sau fără 1,1 g EPA din acid gras n-3 și antioxidanți îmbogățiți suficient pentru a proteja acizii grași polinesaturați de peroxidare (2524 UI vitamină A, 75 UI vitamina E, 105 mg vitamina C și 17,5 μg seleniu). Compoziția completă a fost descrisă de Barber și colegi. 15 Pacienții au fost evaluați pentru greutate, compoziția corporală, consumul alimentar și calitatea vieții la momentul inițial și la patru și opt săptămâni.

Greutatea și compoziția corporală

La evaluarea inițială, înălțimea, greutatea stabilă pre-boală și durata pierderii în greutate au fost raportate de sine. Pacienții au fost cântăriți fără pantofi și purtând îmbrăcăminte ușoară pe balanțele de balansare de primăvară (Tanita Solar Powered Scale Model 1618, Tanita, Uxbridge, Middlesex, Marea Britanie).Aceleași scale au fost utilizate pentru vizitele consecutive.

Compoziția corpului a fost evaluată utilizând un analizor de impedanță bioelectrică cu frecvență multiplă Xitron Hydra (Xitron Technologies, San Diego, California, SUA), așa cum s-a descris anterior. Rezistența a fost măsurată la 5 kHz și 200 kHz. Apa totală a corpului (TBW) a fost obținută utilizând ecuații validate la pacienții chirurgicali. 16 LBM a fost calculat de la TBW presupunând că țesutul slab conține 73% apă.LBM pre-boală a fost estimată din greutatea corporală pre-boală utilizând ecuații predictive bazate pe înălțime și greutate pentru TBW. 18

Consumul alimentar

Dieta cu dietă de trei zile a fost finalizată înainte de evaluări la momentul inițial (săptămâna 0), iar săptămânile 4 și 8 au fost folosite pentru a evalua aportul alimentar al pacienților. Dieta de dietă s-a arătat că reflectă aportul alimentar obișnuit. 19, 20 O zi de sfârșit de săptămână și două săptămâni au fost folosite pentru a reflecta potențialul zilei efectelor săptămânii asupra consumului alimentar. 20 Un dietetician a instruit pacienții despre cum să înregistreze consumul de alimente și băuturi. Valoarea medie a consumului de energie totală și a consumului de macronutrienți a fost calculată utilizând pachete computerizate de analiză alimentară specifică țării. Pacienților li sa cerut, de asemenea, să înregistreze numărul de cutii de suplimente sau părți din acestea, consumate zilnic. Aportul alimentar total a fost calculat prin adăugarea consumului oral suplimentar la aportul alimentar spontan.

Analiza acizilor grași din plasmă

Analiza EPA în fosfolipidele plasmatice ale pacienților înainte de începerea studiului și la patru și opt săptămâni a fost efectuată prin cromatografie în fază gazoasă, așa cum s-a descris anterior. 10 Un nivel al EPA din plasmă de 1,6% este aproximativ percentila 90 la pacienții cu cancer pancreatic trăit liber, 15, 21 și acest lucru a fost folosit ca limită superioară a intervalului normal.

Evaluarea calității vieții

Calitatea vieții a fost măsurată la momentul inițial și la patru și opt săptămâni utilizând două chestionare autoadministrate: (1) EuroQol EQ-5D, o măsură generală a calității vieții care oferă un indice single index (indexul EQ-5D) și evaluarea respondentului din starea sa generală de sănătate (EQ-5D vas ) 22 ; și (2) Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului (EORTC) QLQ-C30, o măsură multidimensională specifică cancerului care include o scală globală a stării de sănătate și a scalării calității vieții, funcției și simptomelor. 23 În analiza statistică s-au folosit numai performanțele fizice și componentele de stare de sănătate globală. Scorul performanței Karnofsky a fost, de asemenea, documentat.

analize statistice

Analiza primară a fost efectuată pe baza intenției de a trata și, prin urmare, au fost utilizate date disponibile tuturor pacienților care au intrat în studiu. Grupurile de studiu au fost evaluate pentru comparabilitate la intrarea în studiu. Pentru variabilele continue, modificările au fost calculate în săptămâna 4 minus valoarea inițială și săptămâna 8 minus valoarea inițială. Variabilele continue au fost analizate utilizând un test t pentru două probe sau un test de sumă clasată Wilcoxon, după caz. Variabilele categorice au fost analizate utilizând un test χ 2 sau testul exact al lui Fisher, după caz. Post hoc în cadrul analizelor de grup s-au efectuat pentru a examina modificările de la valoarea inițială până la săptămâna 4 și 8, utilizând testarea pereche t sau testul rank rank Wilcoxon, după caz. Analizele momentului de produs au fost realizate, în cadrul grupurilor, pe un subset al variabilelor de date. Relația dintre consumul suplimentar, EPA plasmatică și consumul alimentar cu punctele finale ale studiului a fost evaluată pentru cele două grupuri utilizând analiza covarianței și, de asemenea, separat pentru grupurile experimentale și de control utilizând coeficientul de corelație Pearson. Testul Wilcoxon semnat de rang a fost folosit pentru a examina dacă există o relație între cantitatea de produs experimentat consumat și rezultatele specifice. Supraviețuirea pacienților a fost estimată de la data înscrierii în studiu prin metoda Kaplan-Meier. Toate rezultatele au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic dacă valoarea p a fost mai mică de 0,05.

REZULTATE

Un total de 200 de pacienți care au pierdut greutatea (95E și 105C) cu cancer pancreatic inoperabil au fost înscriși și randomizați în studiu. Caracteristicile pacientului la înscriere și la valoarea inițială sunt prezentate în tabelul 1  . Cele două grupe au fost comparabile pentru toate variabilele (p> 0,05). Cu toate acestea, a existat o tendință spre o proporție mai mare de pacienți cu boală în stadiul IV din grupul experimental (52%) decât în ​​grupul de control (41%). La momentul inițial, pacienții au pierdut aproximativ 3,3 kg / lună (2,2 kg din care a fost estimată a fi LBM) și au pierdut 17% din greutatea lor stabilă înainte de îmbolnăvire. Aproximativ o treime din pacienții din fiecare grup (32% E, 28% C) au utilizat suplimente de enzimă pancreatică pentru tratamentul steatoreei / malabsorbției la începutul studiului. Pacienții au fost foarte potriviți pentru scorurile de performanță Karnofsky și calitățile vieții (tabelul 1  ). În general, valorile reflectă un grup mai vechi invalidat de pacienți cu afectare semnificativă a funcției fizice și a stării de sănătate globale.

tabelul 1

Înscrierea și caracteristicile inițiale ale pacienților cu 200 de greutate pierduți cu cancer pancreatic inoperabil

Grupa experimentală (n = 95) Grupul de control (n = 105)
Caracteristicile de înscriere
Sex (M: F) 54:41 56:49
Vârsta (y) 67 (1) 68 (1)
Dovezi histologice ale diagnosticului 55 (58%) 61 (58%)
Stadiul bolii
II 31 (33%) 40 (39%)
III 14 (15%) 21 (20%)
IV 49 (52%) 42 (41%)
Greutatea obișnuită (kg) 72,7 (1,2) 74,7 (1,4)
Suplimentarea enzimei pancreatice 30 (32%) 29 (28%)
Caracteristicile inițiale (0 săptămâni) Experimental Control
Greutatea la momentul inițial (kg) 60,3 (1,1) (n = 88) 61,4 (1,2) (n = 97)
Durata pierderii în greutate (săptămâni) 26,0 (2,1) (n = 88) 25,3 (2,0) (n = 96)
Rata pierderii în greutate (kg / 4 săptămâni) 2,9 (0,2) (n = 88) 3,2 (0,3) (n = 96)
% pierdere în greutate din greutatea obișnuită 17,9 (0,9) (n = 88) 17,1 (0,8) (n = 97)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 ) 21,8 (0,4) (n = 88) 22,0 (0,4) (n = 97)
Greutatea corpului macră (kg) 43,3 (0,9) (n = 80) 43,4 (0,9) (n = 91)
Scorul de performanță Karnofsky 74,9 (1,2) (n = 88) 73,9 (1,0) (n = 98)
Indicele EQ-5D 0,62 (0,03) (n = 86) 0,62 (0,03) (n = 91)
EQ-5D vas 52,3 (2,2) (n = 87) 57,2 (1,9) (n = 96)
EORTC QLQ-C30 globală HS 48,8 (2,2) (n = 86) 53,1 (2,2) (n = 95)
Funcția fizică EORTC QLQ-C30 64,1 (2,2) (n = 87) 67,7 (2,3) (n = 96)
Aportul de mâncare (kcal / zi) 1504 (54) (n = 84) 1613 (51) (n = 95)
Intrarea la hrană (proteină g / zi) 60 (2) (n = 84) 63 (2) (n = 95)

Valorile sunt medii (SEM) sau procentul grupului (%).

HS, scor de sănătate.

Cincisprezece pacienți s-au retras între înscriere și valoarea inițială. Astfel, 185 pacienți (88E și 97C) au fost evaluați la momentul inițial. Ulterior, 148 pacienți au fost evaluați la patru săptămâni (70E și 78C) și 110 la opt săptămâni (50E și 60C) (fig. 1  ). Motivele pentru aprecierea eșantionului dintre înscriere și sfârșitul perioadei de studiu de opt săptămâni sunt prezentate și în fig. 1  . Atât suplimentele orale experimentale cât și cele de control au fost bine tolerate. Nu au existat diferențe semnificative în numărul pacienților care au prezentat evenimente adverse sau evenimente adverse grave între grupurile experimentale și cele de control. Niciunul dintre evenimentele adverse grave nu a fost considerat a fi datorat suplimentelor orale. Mai degrabă, anchetatorii au concluzionat că acestea se datorează progresiei bolii.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt12666.f1.jpg

Dispoziția pacientului. Numărul de pacienți pierdut în urma monitorizării (înscrierea la linia de bază + valoarea inițială până la săptămâna 4 + săptămâna 4 până la săptămâna 8).

Doza recomandată de supliment a fost de 2 cutii / zi(2 grame EPA / zi). Cu toate acestea, consumul de suplimente (E sau C) a fost de DOAR 1,4 cani / zi. Consumul suplimentar oral și consumul alimentar (completat de 100/110 pacienți la opt săptămâni) este prezentat în tabelul 2  . Nu a existat o diferență semnificativă între grupurile de consum suplimentar (p = 0,63) sau pentru schimbarea mesei (p = 0,24) sau a consumului total de alimente (p = 0,16) în perioada de opt săptămâni. Cu toate acestea, a existat o creștere semnificativă a consumului alimentar total (supliment alimentar plus supliment) față de valoarea inițială pentru acei pacienți din grupul experimental care au terminat opt ​​săptămâni (15 g proteină / zi (p <0,001) și 224 kcal / zi (p = 0,001)) . În schimb, consumul total de proteine ​​a crescut semnificativ, însă a existat doar o tendință spre o creștere a consumului total de energie pentru acei pacienți care au terminat opt ​​săptămâni în grupul martor (6 g proteină / zi (p = 0,036) și 68 kcal / zi (p = 0,098)).

tabel 2

Consumul suplimentar nutrițional oral și modificarea consumului de alimente și consumul total de alimente pentru grupurile experimentale și de control în perioada de studiu de opt săptămâni

Experimental Control
Suplimentarea suplimentară (cutii / zi) 1,44 (0,1) (n = 44) 1,43 (0,06) (n = 56) a
Suplimentarea suplimentară (kcal / zi) 448 (23) (n = 44) 444 (19) (n = 56) a
Suplimentarea suplimentului (g pro / zi) 23 (1.2) (n = 44) 23 (1,0) (n = 56) a
Aportul de mâncare (kcal / zi) -223 (63) (n = 44) c -376 (65) (n = 56) ac
Intrarea la hrană (proteină g / zi) -8 (3.2) (n = 44) b -17 (3.2) (n = 56) ac
Consumul total (kcal / zi) 224 (68) (n = 44) c 68 (64) (n = 56) ad
Admisie totală (proteină g / zi) 15 (3.5) (n = 44) c 6 (3.3) (n = 56) ab

un experiment versus control, p = NS

Schimbare de la valoarea inițială la 8 săptămâni: b p⩽0.05, c p⩽0.001, d NS.

Valorile sunt medii (SEM).

Pe baza nivelurilor plasmatice ale fosfolipidelor EPA, s-au evidențiat abateri de la protocol atât în ​​grupul de control, cât și în grupul experimental. Au fost pacienți în ambele grupuri cu niveluri ridicate de EPA la momentul inițial (14%), ceea ce sugerează posibila suprimare anterioară nedeclarată cu acizii grași omega-3. În plus, 18% dintre pacienții de control au avut niveluri ridicate de EPA în săptămânile 4 și / sau 8. În schimb, 26% dintre pacienții experimentali au raportat cel puțin o cantitate de supliment experimental, dar au avut puțină sau nicio creștere a EPA (adică, 1,6%) în plasmă la fiecare săptămână 4 sau 8.

Modificările observate în greutate și masa corporala slaba LBM după patru și opt săptămâni de suplimente orale sunt prezentate în figurile 2  și 3  . În timpul perioadei de studiu de opt săptămâni, greutatea (Δ greutate E: -0,25 kg / lună față de C: -0,37 kg / lună) și LBM (Δ LBM E: +0,27 kg / lună față de C: +0,12 kg / și nu au fost semnificativ diferite între grupuri (p = 0,74, p = 0,88, respectiv). În comparație cu rata pierderii la momentul inițial, a existat o atenuare semnificativă a greutății și a pierderii LBM în ambele grupuri de studiu la patru și opt săptămâni (p <0,001 pentru toate în cadrul comparațiilor de grup). Nu au existat diferențe semnificative între ratele de pierdere în greutate sau LBM între pacienții care au efectuat sau nu au încheiat perioada de studiu de opt săptămâni. În ceea ce privește ceilalți indicatori pe parcursul perioadei de încercare, nu au existat diferențe semnificative între grupuri în scorurile de performanță sau în niciuna dintre măsurile de calitate a vieții (datele nu sunt prezentate).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt12666.f2.jpg

Efectul suplimentelor orale dentare pe bază de proteine ​​și calorii, cu sau fără acizii grași n-3, asupra modificării greutății la pacienții cu cașexie de cancer pancreatic. * NS (p = 0,49) la momentul inițial, 0,95 la patru săptămâni și 0,74 la opt săptămâni între grupuri; ** p <0,001 în cadrul comparării grupurilor cu valoarea inițială.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt12666.f3.jpg

Efectul suplimentelor orale de proteine ​​și calorii, cu sau fără acizii grași omega n-3, asupra modificării masei corporale slabe la pacienții cu cașexie de cancer pancreatic. * NS (p = 0,85) la momentul inițial, 0,95 la patru săptămâni și 0,88 la opt săptămâni între grupuri; ** p <0,001 în cadrul comparării grupurilor cu valoarea inițială.

Având în vedere nivelurile medii relativ scăzute de conformitate, s-au efectuat analize de corelare pentru a examina relațiile potențiale de răspuns la doză în fiecare grup (E sau C) în perioada de studiu de opt săptămâni. A existat o corelație pozitivă semnificativă în grupul experimental între consumul zilnic de supliment și creșterea atât a greutății corporale ( r = 0,50, p <0,001) (fig. 4A  ), cât și a masei slabe corporale  LBM ( r = 0,33, p = 0,036) . În contrast, nu au existat astfel de corelații în grupul de control (fig.4B  , 4D  ). O comparație a relațiilor dintre aportul suplimentar și modificarea greutății sau LBM în grupul experimental comparativ cu grupul de control a sugerat corelațiile să fie marginal diferite pentru greutate (p = 0,053) și semnificativ diferite pentru masa corporală slabă (p = 0,043). În grupul experimental s-au observat câștiguri maxime în greutate și LBM cu un aport de 1,5-2 cutii pe zi (1,5-2 grame EPA pe zi) (fig.5  ). În plus, în grupul experimental a existat o corelație pozitivă semnificativă între EPA plasmatică săptămânală 8 și creșterea în greutate ( r = 0,50; p <0,001) și LBM ( r = 0,51, p = 0,001) (fig.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt12666.f4.jpg

Relația dintre administrarea suplimentară orală, cu sau fără acizii grași n-3 și greutatea (A, B) sau masa corporală slabă (C, D) a pacienților cu cașexie de cancer pancreatic după opt săptămâni de suplimente.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt12666.f5.jpg

Efectul consumului de supliment alimentar pe bază de proteine ​​și calorii dense cu acizii grași omega-3 asupra modificării greutății corporale și a masei corporale slabe la opt săptămâni la pacienții cu cașexie de cancer pancreatic.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt12666.f6.jpg

Relația dintre nivelurile plasmatice ale acidului fosfolipidic eicosapentaenoic (EPA) și modificarea masei corporale slabe, la opt săptămâni, la pacienții care consumă suplimentul oral de proteină densă și calorii cu acizii grași omega-3.

Deși nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește măsurile de calitate a vieții între cele două grupuri, aportul suplimentului experimental a corelat pozitiv cu calitatea vieții, măsurată prin indicele EQ5D ( r = 0,37, p = 0,01), în timp ce aportul suplimentului de control nu a arătat o astfel de corelație ( r = 0,04, p = 0,77). A existat o tendință care sugerează că aceste relații sunt semnificativ diferite (p = 0,082). Creșterea în greutate în grupul experimental s-a corelat semnificativ cu indicele EQ5D ( r = 0,46, p <0,001). Nu a fost observată o corelație statistic semnificativă (p = 0,59) observată în grupul de control. Analiza Covariate a confirmat că aceste relații sunt semnificativ diferite (p = 0,038).

Durata medie a supraviețuirii de la înscrierea în studiu pentru toți pacienții a fost de 130 de zile și nu a existat o diferență semnificativă între grupurile de tratament (E: 142 (6-587) zile; C: 128 (8-626) zile (mediană).

DISCUŢIE

Studiul prezent nu a demonstrat un avantaj clar în ceea ce privește doza medie administrată (DOAR 1,4 cani / zi) de la îmbogățirea suplimentelor orale dense cu proteine ​​specializate și cu acizii grași omega-3 în tratamentul pacienților cu casexie de cancer avansat. La momentul inițial, pacienții au pierdut, în medie, 17% din greutatea lor pre-boală și au pierdut în mod activ o greutate de aproximativ 3,3 kg / lună. Studiile anterioare ale pacienților netratați au demonstrat un model liniar de scădere în greutate continuă până în apropierea timpului de deces la pacienții cu cancer pancreatic inoperabil. 24 Studiul de față a demonstrat că administrarea de suplimente orale dense pentru proteine ​​și energie (îmbogățită sau nu cu acizii grași omega-3 și antioxidanți) a fost asociată cu stabilizarea în greutate, ceea ce ar sugera un beneficiu net din utilizarea unor astfel de suplimente în această un anumit grup de pacienți. Cu toate acestea, datorită naturii avansate a bolii lor, numai 75% dintre pacienți au atins punctul final de patru săptămâni și 55% dintre pacienți la punctul final de opt săptămâni. Prin urmare, s-ar putea argumenta că cei mai gravi pacienți cu cancer casectic au murit sau au fost retrași în săptămâna a 8-a, lăsând astfel pacienții care au fost mai stabili în greutate. Cu toate acestea, rata de bază a pierderii în greutate a fost similară la pacienții care au făcut sau nu săptămâna 8. Acest lucru sugerează că atenuarea observată a cașexiei a fost un efect real și nu se datorează uzurii selective din nici un grup.

La momentul inițial, consumul de energie (1500-1600 kcal / zi) și proteine ​​(60-65 g / zi) au fost insuficiente pentru a permite pacienților să mențină greutatea corporală. Creșterea cerințelor bazale ale pacienților cu cancer casectic poate să fi contribuit la un astfel de dezechilibru. În timpul studiului, pacienții din ambele grupuri au consumat în medie 1,4 cani de supliment oral pe zi (echivalent cu 420 kcal și 21 g proteine ​​/ zi). Deși aportul alimentar spontan a fost parțial redus, câștigul net din totalul consumului de energie și de proteine ​​a fost suficient pentru a permite pacienților din ambele grupuri să atingă stabilitatea totală a greutății (fig. 2  ). Studiile anterioare privind recomandările dietetice și suplimentele orale convenționale (1 kcal / ml) la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei în ambulatoriu nu au sugerat niciun avantaj comparativ cu nici o intervenție dietetică. 4, 5 În general, pacienții au rămas stabilizați în greutate. Cu toate acestea, în ultimele studii, pacienții au fost într-un stadiu anterior de boală, au fost supuși unui tratament anticancer activ și nu au susținut gradul de pierdere în greutate observat în studiul prezent.În mod evident, totuși, în absența unui grup de control netratat în cadrul studiului prezent, nu este posibil să se evalueze cu eficacitate eficacitatea suplimentelor orale dense de energie și proteine ​​în casexia cancerului avansat.

Suplimentul experimental utilizat în acest studiu a fost conceput pentru a furniza o doză farmacologică de acizi grași omega-3 într-o matrice nutritivă pentru a furniza proteine ​​și energie suplimentare și pentru a permite depunerea netă a țesutului slab. Cu toate acestea, prin încorporarea EPA într-un supliment nutrițional, doza de EPA a fost apoi legată de aportul total de suplimente. Studiile anterioare efectuate la pacienții cu cancer pancreatic casectic au sugerat că numai EPA la o doză de 2 g / zi a fost asociată cu stabilitate în greutate 10 și că, atunci când a fost încorporată într-o matrice nutritivă așa cum este utilizată în studiul prezent, o doză de 2,1 g / zi de 1,9 cutii / zi) a fost asociat cu un câștig net de masă corporală slabă. 15 

Cantitatea medie de consum în cadrul studiului a fost de DOAR 1,4 cani / zi (conținând 1,5 g EPA). Deși sa observat stoparea pierderii ulterioare atât a greutății, cât și a țesutului slab, la acest nivel mediu de aport nu a existat un câștig net de masă corporală slabă și nici un avantaj pentru suplimentul îmbogățit cu acizii grași n-3 și antioxidanți comparativ cu suplimentul de control . Prin urmare, rămâne să se testeze dacă, dacă se poate îmbunătăți complianța (astfel că se administrează un EPA cu doză netă de 2 g / zi), ar exista un avantaj pentru suplimentele orale îmbogățite cu energie n-3 și proteine ​​dense, în ceea ce privește obținerea unui anabolism net.

O explicație a diferenței de concordanță între studiul pilot 15 (doza medie de 1,9 cutii / zi) și studiul controlat randomizat prezent (media de 1,4 cani / zi) ar fi diferite niveluri de motivare a pacientului pentru consum suplimentar pe baza percepției pacientului asupra potențialului benefit in  contextul unui studiu clinic cu un singur brat comparat cu studiu randomizat .Vor fi utile studii suplimentare axate pe metode de optimizare a conformității (de exemplu, fișele informative ale pacienților) atât în ​​interiorul cât și în afara contextului studiilor randomizate. În plus, deși s-ar putea verifica conformitatea pentru suplimentul experimental utilizând nivelurile de EPA din plasmă, ar fi util ca studiile ulterioare să aibă un marker (de exemplu, apa deuterată) atât în ​​suplimentele orale de control, cât și în cele experimentale.

În studiul de față, pacienții au fost stratificați pentru diagnosticul central și histologic de diagnostic, dar nu pentru stadiul bolii. Caracteristicile de bază au evidențiat faptul că au existat mai mulți pacienți cu etapa IV randomizați în grupul experimental. Deși nu este semnificativ din punct de vedere statistic, acest lucru ar fi putut influența rezultatele observate la compararea grupurilor, deoarece pacienții cu boală mai avansată ar putea fi mai puțin capabili să ia în alimentația normală și să consume și să răspundă intervenției. În plus, efectul combinat al câtorva pacienți din ambele grupuri care nu au declarat utilizarea suplimentului de acid gras n-3 la momentul inițial și unii pacienți din grupul martor care se suplimentează cu o sursă alternativă de acizi grași n-3 în timpul studiului s-au putut amortiza orice diferențe de tratament care ar fi putut fi observate între grupuri.

Pentru a testa dacă există o relație doză-efect în cadrul studiului de față, a fost efectuată o serie de analize de corelare post-hoc bazate pe populația ITT. Aceste analize au demonstrat o corelație pozitivă semnificativă între consumul suplimentului și creșterea fie în greutate corporală, fie în LBM în grupul care primește produsul experimental (fig. 4A, C  ). Cu toate acestea, nu a existat o astfel de relație în grupul de control (fig. 4B, D ). Mai mult, relația dintre aportul suplimentar și modificarea LBM a fost semnificativ diferită între grupurile experimentale și cele de control. O altă observație care susține o relație doză-răspuns în studiul de față este aceea că, în grupul experimental randomizat, a existat o corelație pozitivă semnificativă între valorile EPA fosfolipidice din săptămâna 8 și o creștere a greutății corporale. Nivelele EPA fosfolipidice de plasmă au corelat puternic, de asemenea, cu modificările LBM (fig. 6  ). În mod evident, totuși, nu toate schimbările în LBM pot fi atribuite modificărilor în nivelurile plasmatice ale EPA. Alți factori modulatori pot include modificări ale nivelului de aport de alți nutrienți, modificări ale nivelului activității fizice a pacienților sau variații determinate genetic în răspunsul la EPA. 25

Scopul suportului nutrițional și metabolic în casexia de cancer nu este numai de a restabili compoziția normală a organismului, dar și de a îmbunătăți funcția și calitatea vieții. Studiile anterioare care utilizează stimulatorul de apetit medroxiprogesteron acetat au demonstrat o atenuare semnificativă a pierderii în greutate la pacienții cu cancer casectic. 26 Cu toate acestea, acest lucru nu a traduce într – o calitate mai bună a vieții (evaluată prin EORTC QLQ C-30). O explicație a fost că țesutul principal conservat a fost mai degrabă grăsime decât o masă corporală slabă. În studiul de față, LBM a pacienților care au luat suplimentul experimental la doza recomandată (1,5-2 cutii / zi) a crescut (fig. 5  ), iar consumul suplimentului experimental a fost corelat pozitiv cu indicele îmbunătățit LBM și EQ-5D. Această relație potențială dintre LBM și calitatea vieții este demnă de studiu suplimentar la pacienții cu cașexie de cancer.

Studiile anterioare atât in vitro, cât și in vivo au sugerat că acizii grași omega-3 pot avea potențial ca terapie antineoplazică. Răspunsul tumoral nu a fost evaluat în studiul prezent. Cu toate acestea, nu a existat nici o diferență în durata de supraviețuire între brațele de control și cele experimentale. Supraviețuirea mediană a tuturor pacienților din momentul înscrierii a fost de 130 de zile, similară celei raportate în studiile randomizate recent de chimioterapie sau de noi agenți antineoplazici. 27, 28

În concluzie, din cauza unei varietăți de probleme de conformitate, studiul prezent nu a reușit să abordeze ipoteza dezvoltată din datele pilot. 15 Dezvoltarea în continuare a procesului de proiectare nutraceutice este necesară pentru a depăși aceste probleme și să abordeze potențialul eficacitatea omega-3 in suplimente orale in casexie cancerului. Problema dacă suplimentele orale dense proteic ​​și energetic are o valoare specifică este, de asemenea, demnă de o evaluare suplimentară.

Recunoasteri

Mulțumim pacienților și furnizorilor lor de îngrijire pentru angajamentul lor față de studiu; principalii anchetatori, co-anchetatori și coordonatori de studiu la centrele participante pentru dedicarea și entuziasmul lor.

Abbott Laboratories, Chicago, IL, SUA, J Boorman, S Coles, G Comer, J Edington, A Germinario, M Kappert, W Lam, M Mehran, L Ralph, L Tran; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Țările de Jos, T Van Heek, H VerMeulen, J Haver; Universitatea Aston, Birmingham, Marea Britanie, P Sanders; Centrul Hospilalier de la Universitatea din Montreal (CHUM), Montreal, Canada, A Anderson, Y Caussignac, J Dorais, M Dube, J Gagnon, M Gehami, G Ghattas; Spitalul Hammersmith, Londra, Marea Britanie, G Frost, L Torgius; Istituto Nazionale per Ricerca sul Cancro, Genoa, Italia, R Andreatta, M Ferro, F Frascio; Kendle, Sydney, Australia, T Johnson; Manchester Royal Infirmary, Manchester, Marea Britanie, S Burden, K Ward; Spitalul Printesa Alexandra, Brisbane, Australia, D Wall; Infirmeria Regală din Edinburgh, Edinburgh, Marea Britanie, K Yuill; Spitalul Russells Hall, Dudley, Marea Britanie, P Deel-Smith, J Gadd, A Fairhurst;Infirmeria generală din Leeds, Leeds, Marea Britanie, J McMahon; Spitalul Wesley, Brisbane, Australia; Universite Libre de Bruxelles Erasme, Bruxelles, Belgia, R Eskanazi, A Ghilain, G Phillipe, N Severs, S Vereecken; Universitatea din Sherbrooke, Sherbrooke (Quebec), Canada, H Plata.

Abrevieri

  • EPA, acid eicosapentaenoic
  • PIF, factor de inducere a proteolizei
  • LBM, masa corporală slabă
  • TBW, apă totală a corpului

APENDICE

Contribuabili

Conceptul de studiu a fost dezvoltat de KCH Fearon, MF von Meyenfeldt, AC Voss, MD Barber și MJ Tisdale. Protocolul a fost scris de KCH Fearon și AC Voss. Procesul a fost supravegheat de KCH Fearon, MF von Meyenfeldt, AC Voss, A Roy, DJ Gouma, A Giacosa, A van Gossum și J Bauer. AGW Moses și R van Geenen au efectuat majoritatea evaluărilor clinice. Evaluările calității vieții au fost interpretate de NK Aaronson. Analiza finală a fost făcută de KCH Fearon, M von Meyenfeldt și AC Voss. Lucrarea a fost scrisă de KCH Fearon, M von Meyenfeldt și AC Voss. Toți autori au contribuit la interpretarea datelor, au revizuit lucrarea și au aprobat versiunea finală. Sprijinul a fost oferit de Abbott Laboratories, Chicago, IL, SUA.

Grupul de studiu privind cancerul de tip Cachexia

Următorii medici suplimentari, coordonatori de studiu, asociați de cercetare clinică, oameni de știință analitic, dieteticieni și statisticieni au participat la Grupul de Studiu privind Cachexia de Cancer:

Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Olanda, D Gouma, R van Geenen; Antonie van Leeuwen Hoek Ziekenhuis, Amsterdam, Țările de Jos, N Aaronson; Universitatea Aston, Birmingham, Marea Britanie, M Tisdale; Centrul pentru Economia Sănătății, York, Marea Britanie, Kind Kind; Centrul Hospilalier de la Universitatea din Montreal (CHUM), Montreal, Canada, A Roy; Hammersmith Hospital, Londra, Marea Britanie, P Preț; Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genoa, Italia, A Giacosa; Manchester Royal Infirmary, Manchester, Marea Britanie, A Makin, A Siriwardena; Universitatea de Stat din Pennsylvania, SUA, B Rolls; Spitalul Princess Alexandra, Brisbane, Australia, S Ash, W Davidson; Universitatea de Tehnologie din Queensland, S Capra; Ross Products Division, Abbott Laboratories, Columbus, OH, SUA, D Ataya, M Ferguson, W MacLean, K Mayer, K Ried, A Voss, A Wennberg; Royal Infirmary din Edinburgh, Edinburgh, Marea Britanie,K Fearon, M Barber, A Moses, R Richardson, J Ross; Spitalul Russells Hall, Dudley, Marea Britanie, B Jones; Universitatea Scoțiană de Cercetare a Mediului din Centru, Glasgow, Marea Britanie, T Preston; Infirmeria generală din Leeds, Leeds, Marea Britanie, M McMahon, M Larvin; Spitalul Wesley, Brisbane, Australia, J Bauer, I Martin; Spitalul Universitar din Maastricht, Maastricht, Olanda, M von Meyenfeldt, J Maessen; Universite Libre de Bruxelles Erasme, Bruxelles, Belgia, A van Gossum.Universite Libre de Bruxelles Erasme, Bruxelles, Belgia, A van Gossum.Universite Libre de Bruxelles Erasme, Bruxelles, Belgia, A van Gossum.

notițe

Conflictul de interese: AC Voss este angajat al diviziei Ross Products, Abbott Laboratories.

REFERINȚE

1. Inagaki J, Rodriguez V, Bodey GP. Cauzele de deces la pacienții cu cancer. Cancer 1974; 33 : 568-73.PubMed ]
2. DeWys WD, Begg C, Lavin PT, și colab. Efectul prognostic al pierderii în greutate înainte de chimioterapie la pacienții cu cancer. Am J Med 1980; 69 : 491-7. PubMed ]
3. Nixon DW, Lawson DH, Kutner M, și colab. Hiperalimentarea pacientului cu cancer cu subnutriție proteică-calorie. Cancer Res 1981; 41 : 2038-45. PubMed ]
4. Evans WK, Nixon DW, Daly JM, și colab. Un studiu randomizat al suportului nutrițional orală față de administrarea adițională de nutriție în timpul chimioterapiei pentru cancerul pulmonar avansat colorectal și non-mic. J Clin Oncol 1987; 5 : 113-24. PubMed ]
5. Ovesen L, Allingstrup L, Hannibal J, și colab. Efectul consilierii dietetice asupra consumului de alimente, greutatea corporală, rata de răspuns, supraviețuirea și calitatea vieții la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei: Un studiu prospectiv, randomizat. J Clin Oncol 1993; 11 : 2043-9. PubMed ]
6. Fearon KCH, Barber MD, Moses AGW. Sindromul de Cachexie a Cancerului. Surg Oncol Clin. N Am2001; 10 : 109-26. PubMed ]
7. Todorov P, Cariuk P, McDevitt T, și colab. Caracteristicile unui factor de cașexie pentru cancer. Nature1996; 379 : 739-74. PubMed ]
8. Beck SA, Smith KL, Tisdale MJ. Efectul anticachectic și antitumor al acidului eicosapentaenoic și efectul acestuia asupra turnover-ului proteic. Cancer Res 1991; 51 : 6089-93. PubMed ]
9. Whitehouse AS, Smith HJ, Drake JL, și colab. Mecanismul de atenuare a catabolismului proteic al mușchilor scheletici în cazexia cancerului de către acidul eicosapentaenoic. Cancer Res 2001; 36 : 177-84.PubMed ]
10. Wigmore SJ, Ross JA, Falconer JS, și colab. Efectul acizilor grași polinesaturați asupra progresului cașexiei la pacienții cu cancer pancreatic. Nutrition 1996; 12 (suppl): 27-30. PubMed ]
11. Wigmore SJ, Barber MD, Ross JA, și colab. Efectul acidului eicosapentanoic oral asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Nutr Cancer 2000; 36 : 177-84. PubMed ]
12. Endres S, Ghorbani R, Kelley VE, și colab. Efectul suplimentării dietetice cu acizii grași polinesaturați n-3 asupra sintezei factorului de interleukină-1 și a factorului de necroză tumorală de către celulele mononucleare. N Engl J Med 1989; 320 : 265-71. PubMed ]
13. Wigmore SJ, Fearon KC, Maingay JP, și colab. Reglarea în jos a răspunsului în fază acută la pacienții cu cazhexie de cancer pancreatic care primesc acid eicosapentaenoic oral este mediată prin suprimarea interleukinei-6. Clin Sci 1997; 92 : 215-21. PubMed ]
14. Gogos CA, Ginopoulos P, Salsa B, și colab. Acizii grași polinesaturați omega-3, plus vitamina E, restabilește imunodeficiența și prelungesc supraviețuirea pentru bolnavii cu malignitate generalizată. Un studiu controlat, randomizat. Cancer 1998; 82 : 395-402. PubMed ]
15. Barber MD, Ross JA, Voss AC, și colab. Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Br J Cancer 1999; 81 : 80-6.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Hannan WJ, Cowen SJ, Plester CE, și colab. Compararea spectroscopiei de bioimpedanță și a analizei bioimpedanței multifrecvente pentru evaluarea apelor extracelulare și totale ale corpului la pacienții chirurgicali. Clin Sci 1995; 89 : 651-8. PubMed ]
17. Shizgal HM. Validarea măsurării compoziției corporale de la impedanța bioelectrică a întregului corp. Infusionstherapie 1990; 17 (suppl 3): 67-74. PubMed ]
18. Hume R, Weyers E. Relația dintre apa corporală totală și aria de suprafață la subiecții obișnuiți și obișnuiți. J Clin Pathol 1971; 24 : 234-8. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Bingham S, Wiggins HS, Englyst H, și colab. Metodele și valabilitatea evaluărilor dietetice în patru populații scandinave. Nutr Cancer 1982; 4 : 23-33. PubMed ]
20. Gibson R. Principiile evaluării nutriționale . Oxford: Oxford University Press, 1990.
21. Zuijdgeest-Van Leeuwen SD, van der Heijden MS, Rietveld T, și colab. Compoziția compușilor grași ai lipidelor plasmatice la pacienții cu cancer pancreatic, pulmonar și esofagian comparativ cu subiecții sănătății. Clin Nutr 2002; 21 : 255-60. PubMed ]
22. Ghidul utilizatorului P. P. EuroQol EQ-5D . York: Centrul pentru Economia Sănătății, Universitatea din York, 1998.
23. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: Un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie. J Natl Cancer Inst 1993; 85 : 365-76. PubMed ]
24. Wigmore SJ, Plester CE, Richardson RA, și colab. Modificări ale stării nutriționale asociate cancerului pancreatic inoperabil. Br J Surg 1997; 75 : 106-9. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Grimble RF, Howell WM, O’Reilly G. și colab. Abilitatea uleiului de pește de a suprima producerea factorului necrozei tumorale alfa de către celulele mononucleare din sângele periferic la bărbații sănătoși este asociată cu polimorfisme în genele care influențează producerea factorului necrozei tumorale alfa. Am J Clin Nutr 2002; 76 : 454-9. PubMed ]
26. Simons JP, Aaronson NK, Vansteeenkiste JF, și colab. Efectele acetatului de medroxiprogesteron asupra apetitului, greutatea și calitatea vieții în stadiile avansate de cancer non-hormon sensibil: un studiu multicentric controlat cu placebo. J Clin Oncol 1996; 14 : 1077-84. PubMed ]
27. Johnson CD, Puntis M, Davidson N, și colab. Studiu randomizat, de dozare a fazei III cu privire la gamoleatul de litiu la pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. Br J Surg 2001; 88 : 662-8.PubMed ]
28. Bramhall SR, Rosemurgy A, Brown PD, și colab. Marimastat ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic inoperabil: Un studiu randomizat. J Clin Oncol 2001; 19 : 3447-55. PubMed ]

Articolele de la Gut sunt oferite aici prin amabilitatea BMJ Publishing Group

Reducerea cheltuielilor totale de energie și a activității fizice la pacienții care suferă de cancer pancreatic, poate fi modulată printr-un supliment alimentar oral densă și bogat în proteine, îmbogățit cu acizii grași n-3

Pierderea in greutate in cancer este adesea atribuita unei combinatii de aport alimentar redus si hipermetabolism. Cu toate acestea, răspunsul metabolic la cancer este eterogen. Unii pacienți prezintă o creștere a cheltuielilor energetice de repaus (REE), în timp ce alții nu prezintă nici o schimbare sau sunt hipometabolici ( Dempsey et al , 1986 ). S-a sugerat că la pacienții cu cancer pulmonar, cu frecvență redusă, cu toate că REE poate fi ridicată, consumul total de energie (TEE) este redus ( Gibney et al , 1997). În afară de REE, principalul contributor la TEE este energia asociată cu activitatea fizică. Astfel, pacienții cu cancer care pierd greutatea par să reducă amploarea deficitului energetic evident prin reducerea activității fizice. În mod evident, un astfel de fenomen va avea un impact asupra calității vieții.Am demonstrat anterior că pacienții cu cancer pancreatic avansat au o cheltuiala energetica in repaus REE crescută ( Falconer et al , 1994). Cu toate acestea, efectele cancerului pancreatic asupra TEE și a nivelului de activitate fizică (PAL) sunt necunoscute.

Mediatorii de anorexie și schimbări metabolice la pacienții cu cancer se consideră că includ citokine proinflamatorii, hormoni de stres neuroendocrin și factori cachectici specifici tumorilor, cum ar fi factorul de inducere a proteolizei (PI) ( Tisdale, 2002 ). Acidul eicosapentaenoic (EPA) este un acid gras omega-3, care s-a dovedit a reduce reglarea eliberării citokinelor proinflamatorii atât la persoanele sănătoase ( Endres și colab. , 1989 ), cât și la pacienții cu cancer cacheticWigmore și colab . . S-a arătat că acidul eicosapentaenoic inhibă catabolismul proteinelor musculare induse de PIFLorite et al , 1997 ) prin inhibarea activării căii proteazomului ubiquitin ( Whitehouse și colab. , 2001 ). Administrarea EPA fie ca capsule de ulei de pește ( Wigmore și colab. , 1996 ) sau sub formă purificată ( Wigmore et al , 2000 ) la pacienți cu cancer cachectic a fost asociată cu stabilizarea în greutate. Acidul eicosapentaenoic, combinat cu un supliment alimentar dens pe bază de energie și proteine, s-a dovedit a fi asociat cu creșterea masei corporale slabe (LBM), normalizarea REE ridicată și îmbunătățirea statutului de performanțăBarber et al, 1999 ).

Studiul prezent a făcut parte dintr-un studiu controlat, randomizat, care a comparat efectele unui supliment nutritiv care conține un EPA cu cele ale unui supliment de control isocaloric, izonitrogen în greutate,reutate corporal slaba LBM și calitatea vieții la pacienții cu casexie de cancer pancreatic ( Fearon et al. , 2003 ).

Scopul acestui studiu a fost de a determina dacă scăderea TEE și PAL observată la pacienții cu cancer pulmonar ( Gibney et al , 1997 ) este observată și la pacienții cu malignitate gastro-intestinală (pancreatică) și pentru a testa ipoteza că combinația EPA cu o energia și suplimentul dens de proteine ​​ar putea fi asociate cu stabilizarea sau câștigul în greutate și îmbunătățirea TEE / PAL ca o măsură obiectivă potențială a calității vieții.

PACIENȚII ȘI METODELE

pacienţii

Un total de 24 de pacienți cu cancer pancreatic inoperabil care au fost vizați la Infirmeria Regală din Edinburgh au fost incluși în studiu dacă au pierdut mai mult de 5% din greutatea lor stabilă de preilnitate în ultimele 6 luni, au avut un scor de performanță Karnofsky de 60 sau mai mult și a avut o speranță de viață mai mare de 2 luni. Supraviețuirea medie a pacienților a fost, de fapt, de 130 de zile de la recrutare. Toți pacienții au fost depistați prin scanare CT. În total, 17 pacienți au prezentat o dovadă histologică a diagnosticului și șapte pacienți au fost diagnosticați pe baza unor rezultate clinice (operative) sau radiologice (scanare CT) fără echivoc. În total, 16 pacienți au fost supuși laparoscopiei și 13 pacienți au fost supuși laparotomiei. Pacienții cu cancer pancreatic au fost selectați pentru acest studiu, deoarece acești pacienți suferă, de obicei, o scădere gravă a greutății asociată cu cazexia de cancer. Pacienții au fost excluși dacă au suferit o intervenție chirurgicală majoră, stenting endoscopic, radioterapie sau chimioterapie în ultimele 4 săptămâni; alte afecțiuni active (de exemplu, boli gastrointestinale majore, insuficiență renală cronică, diabet necontrolat și virus imunodeficienței umane); un indice de masă corporală (IMC) mai mare de 30 kg m -2 ; a primit medicamente care ar putea modula profund metabolismul sau greutatea, în special utilizarea uleiului de pește sau a preparatelor de acid gras n-3 care depășesc 200 mg zi -1 EPA sau o capsulă de ulei de pește / zi în ultimele 90 de zile. La momentul înscrierii, nici un pacient nu a avut icter, pirexie, anemie severă, dovezi clinice sau radiologice de infecție și nici unul nu a luat steroizi la doze mai mari decât cele pentru înlocuirea fiziologică. Niciunul dintre pacienți nu a avut ascite sau edem gleznă dependent. Suplimentele cu enzime pancreatice au fost administrate dacă pacienții au prezentat sau au dezvoltat dovezi clinice de steatoree. Comitetul de etică al regiunii Lothian pentru cercetarea umană a aprobat protocolul, iar consimțământul în scris a fost obținut de la toți pacienții. Procedurile urmate au fost în conformitate cu Declarația de la Helsinki din 1975, revizuită în 1983.

Design de studiu

Studiul a fost efectuat la un centru (Royal Infirmary, Edinburgh) pe pacienți care au fost de asemenea incluși într-un studiu dublu-orb, randomizat, randomizat ( Fearon et al , 2003 ). Pacienților li s-a cerut să consume două cutii pe zi fie de un  supliment nutrițional oral ce contine omega 3, fie un supliment identic fără acizii grași omega-3 pentru o perioadă de 8 săptămâni. Ambele suplimente orale au fost furnizate de Ross Products Division, Abbott Laboratories, Columbus, OH, SUA și au fost preparate gata preparate, cu conținut ridicat de proteine ​​cu conținut scăzut de grăsimi, destinate să acționeze ca supliment la dieta obișnuită a pacientului. Fiecare 237 ml poate furniza 310 kcal, 16 g proteine, 6 g grăsimi, cu sau fără 1,1 g de acid gras omega-3, EPA ( Barber et al , 1999 ). Suplimentele orale de control și experimentale (omega-3 îmbogățite) au fost izocalorice și isonitrogenice. Creșterea conținutului de acid gras omega-3 din suplimentul experimental a fost echilibrată prin creșterea conținutului de acid gras omega-9 (oleic) al suplimentului de control. Conformitatea a fost evaluată prin înregistrările privind consumul suplimentar ținut zilnic de către pacienți și după ce orbirea a fost sparta prin măsurarea concentrațiilor plasmatice ale fosfolipidelor EPA. În cadrul studiului multicentric, pacienții au fost randomizați după stratificarea pentru locul de studiu și dovada histologică a diagnosticului la blocurile de permutare a două, utilizând o serie secvențială de plicuri numerotate, sigilate, opace care conțineau alocări aleatorii generate de calculator. O copie a secvenței de randomizare a fost păstrată într-un dulap închis care nu era disponibil pentru personalul de studiu. Plicurile de tip „randomisation” au fost deschise de către personalul care transportă produsul direct în casele pacienților. Pacienții, anchetatorii și personalul de studiu au fost orbiți la alocarea grupului de tratament.Produsele de studiu nu se deosebeau una de alta în aspect, textura sau gust. Blindul a fost spart după ce au fost finalizate toate analizele de eșantioane.

La înscrierea în studiu, s-au măsurat greutatea, înălțimea și compoziția corporală a pacienților utilizând impedanța bioelectrică. În următoarele 14 zile, a fost urmat un protocol cu ​​apă dublu marcat pentru a măsura TEE. Un jurnal de dieta de 3 zile a fost finalizat in aceasta perioada. În ziua 14 a protocolului, pacienții au participat la vizita de bază. Costul energiei de repaus a fost măsurat prin calorimetrie indirectă.S-a măsurat greutatea și s-a repetat analiza compoziției corpului utilizând analiza impedanței bioelectrice.

Pacienții au consumat până la două cutii pe zi în următoarele 8 săptămâni(aprox 2 grane EPA zilnic). La începutul celei de-a șaptea săptămâni, pacienții au suferit o măsurare repetată a TEE utilizând protocolul de apă dublu etichetat (care a funcționat timp de 14 zile până la sfârșitul săptămânii 8). Un alt jurnal de dieta de 3 zile a fost finalizat in acest timp. La sfârșitul celor 8 săptămâni de suplimente orale, pacienții au revenit pentru examinare fizică și pentru măsurarea greutății, a compoziției corporale, a nivelurilor REE și plasma EPA.

Greutatea și compoziția corporală

La evaluarea inițială, greutatea stabilă de preilitate și durata pierderii în greutate au fost auto-raportate. Înălțimea pacienților a fost măsurată și au fost cântărite pe scale de echilibru de primăvară (Tanita Solar Powered Scale Model 1618, Tanita, Uxbridge, Middlesex, UK) fără încălțăminte și îmbrăcăminte ușoară. Aceleași scale au fost utilizate pentru vizitele consecutive.

Compoziția corpului pentru dozarea izotopilor a fost evaluată utilizând un analizor de impedanță bioelectrică cu mai multe frecvențe Xitron Hydra (Xitron Technologies, San Diego, California, SUA) așa cum s-a descris anterior ( Hannan și colab. , 1995 ). Rezistența a fost măsurată la 5 și 200 kHz. Apa totală a corpului (TBW) a fost derivată folosind ecuații validate într-un grup similar de pacienți ( Hannan și colab. , 1995 ). Masa corpului macră a fost calculată presupunând că țesutul slab conține 73% apă.

cheltuieli energetice de repaus

Dupa o repaos peste noapte, pacientii au participat la 0800. Pacientii s-au odihnit intr-o pozitie in sus, timp de cel putin 30 de minute, inainte de a suporta calorimetrie indirecta folosind o tehnica de hota ventilata (Deltatrac, Datex, Helsinki, Finlanda) ( Falconer et al , 1994 ). Acest sistem oferă măsurători ale VO 2 și VCO 2 , care au o eroare de mai puțin de 4% ( Makita et al , 1990 ).Măsurătorile au fost efectuate timp de cel puțin 30 de minute. Măsurătorile efectuate în ultimele 20 de minute au fost medii pentru a calcula REE folosind ecuația Weir (1949) . Valorile preconizate pentru REE au fost derivate din ecuațiile lui Schofield ( Schofield, 1985 ).

Prepararea apei dublu marcate

La înscriere, TBW pacientului a fost derivat din măsurătorile de înălțime, greutate și bioimpedanță la 200 kHz ( Hannan și colab. , 1995 ). Bazinul TBW a fost îmbogățit cu 2 H și 18 O la o concentrație inițială țintă de 125 ppm exces. Greutatea (g) de H2O necesară (g) a fost calculată astfel: TBW (kg) × 0,125. Greutatea de 10 atomi% 18 O-H20 (g) a fost calculată astfel: TBW (kg) × 1,25. 2 O a fost adăugată la o sticlă de sticlă, iar greutatea a fost înregistrată cu patru zecimale. S-a adăugat apoi H 2 18 O și, din nou, greutatea a fost înregistrată cu patru zecimale. Sticla a fost sigilată cu un capac din plastic și un parafilm (American National Can, Menasha, WI, SUA, prin BDH Laboratory Supplies). Înainte de etanșarea flaconului, s-a îndepărtat o alicotă de 100 μl și s-a adăugat într-un balon de sticlă preumplute de 100 ml conținând 90 ml apă de la robinet, care a fost apoi cântărită cu patru zecimale.Balonul a fost apoi umplut cu apă de la robinet până la un volum total de 100 ml și apoi re-cântărit. Sticla a fost amestecată bine și apoi a fost adăugat un alicot de 20 ml într-o sticlă separată de sticlă, sigilată și ținută înghețată la -20 ° C până la analiză. O probă din apa de la robinet utilizată pentru diluare a fost stocată în mod similar.

Protocolul de apă dublu etichetat

În ziua 0, subiectul a colectat cea de-a doua mostră de urină a zilei și a turnat o alicotă într-o sticlă de sticlă de 30 ml și a înregistrat timpul. Apa dublu marcată a fost apoi consumată de pacient. Ulterior, sticla care conținea apa marcată a fost clătită cu apă de la robinet și apoi conținutul băut, pentru a se asigura că toată apa marcată a fost ingerată. În zilele 1, 2, 3, 12, 13 și 14, o parte a celei de-a doua probe de urină din ziua a fost transferată într-o sticlă de sticlă de 30 ml și timpul a fost înregistrat. Toate probele de urină au fost trimise prin poștă la laborator în plicuri pre-preparate și la primire înghețate la -20 ° C înainte de analiză.

Analiza probelor de urină

Analiza 2 H

Probele au fost preparate conform metodei lui Scrimgeour et al (1993 ). Probele de urină au fost dezghețate complet, agitate și centrifugate la 1000 g timp de 5 minute. Probele au fost preparate în două exemplare. Urina (400 pl ) a fost pipetată în 10 ml flacoane de testare a gazului Exetainer (Labco, High Wycombe, Berks); în fiecare fiolă s-au adăugat inserții de sticlă (200 pl , Chromacol, Welwyn Garden City, Herts) conținând catalizator platină (5% platină pe pulbere de alumină, 325 suprafață suprafață> 250 m 2g -1 , Sigma Aldrich, Gillingham, Dorset) având grijă să nu udați catalizatorul. S-au preparat probe de referință (0 și 75 ppm în exces 2 H) și s-au analizat cu fiecare lot. Flacoanele Exetainer au fost plasate pe un tub cu 20 tuburi și au fost evacuate timp de 1 min. Colectorul a fost adus la presiune atmosferică înainte de spălarea cu gazul de referință timp de 5 minute. Probele au fost umplute cu gaz de referință (hidrogen 5% în heliu, Air Products Special Gases, Crewe) timp de 10 s și lăsate să se echilibreze la temperatura camerei timp de cel puțin 48 de ore înainte de analiză. În acest timp, deuteriul din faza apoasă se echilibrează cu hidrogenul în fază gazoasă. Abundența de deuteriu în faza gazoasă a fost măsurată utilizând un spectrometru de masă raportat la izotopul de flux continuu (CF-IRMS, Hydra, PDZ Europa, Crewe) ( Prosser și Scrimgeour, 1995 ), calibrate conform standardelor internaționale. Abundența de 2 H în probele de pacient a fost calculată în funcție de abundența cunoscută a probelor de referință.

Analiza 18 O

Probele au fost preparate pentru analiza 18O conform metodei lui Prosser și colab. (1991) .După analiza deuteriului, probele au fost refrigerate până când au fost necesare pentru analiza de 18O.Flacoanele au fost evacuate ca în cazul analizei deuteriului și umplut cu gaz de referință (3% CO 2 în azot, Air Products Special Gases, Crewe). S-au preparat probe de referință (0 și 150 ppm în exces 18O) și s-au analizat cu fiecare lot. Probele au fost lăsate să se echilibreze timp de 24 de ore la temperatura ambiantă.Abundența de 18O în faza gazoasă a fost măsurată prin CF-IRMS. Abundența probelor de pacienți a fost calculată în funcție de abundența cunoscută a probelor de referință.

Calculul energiei totale chetuite TEE

S-au utilizat calcule multipunct pentru a obține ratele de cifră de afaceri și îmbogățirea inițială a fiecărui izotop, pentru a estima producția de CO2 și, respectiv, TBW. Ecuația lui Schoeller pentru estimarea TEE a fost utilizată în forma dată de Goran et al (1994 ). Pentru estimarea erorilor în măsurarea (TBW) și TEE ( Wolfe, 1992 ) a fost utilizată o procedură de reeșantionare. Precizia analizei TBW a fost de 0,16 kg cu 18 O (sd) și 0,18 kg, cu erori de 2 TEE estimate prin metoda de reeșantionare în medie de 4,8% (0,32 (sd 0,17) MJ zi -1 ). Rata de eliminare a tracerului a fost normală ( k O / k H = 1.279, sd 0.071 și raportul median al spațiului 2 H: 18 O sau spațiul piscinei a fost 1.0316 (sd 0.055). Valorile predicate pentru TEE au fost derivate din valorile REE prezise ( Schofield, 1985 ), înmulțită cu 1.5 Această predicție derivă din categoria de stil de viață definită ca fiind „Muncă așezată fără opțiune de deplasare în jurul valorii și activitate puțină sau deloc intensă” dată de o gamă PAL de 1,4-1,5 de către Black et al (1996 ).

Calcularea sumelor nivelului activitatii fizice PAL

PAL a fost calculat pornind de la formula PAL = TEE / REE. Un PAL de 1,5 pentru adulții sănătoși sedentari a fost derivat din activitatea lui Black et al (1996) .

Calculul cheltuielilor energetice ale activității (EEA)

EEA a fost calculată din formula EEA = TEE-REE. Această definiție a AEE include termogeneza indusă de diete și termogeneza activității fără exercitiu fizic ( Levine et al , 2001 )

Consumul alimentar

Un jurnal de dietă de 3 zile a fost finalizat înainte de momentul inițial (săptămâna 0), iar în săptămâna 8 a fost utilizat pentru a evalua aportul alimentar al pacienților. Un dietetician a instruit pacienții despre cum să înregistreze consumul de alimente și băuturi. Media consumului total de energie (TEI) și consumul de macronutrienți au fost calculate utilizând o analiză computerizată a dietei. Pacienților li sa cerut, de asemenea, să înregistreze numărul de cutii de suplimente sau părți din acestea, consumate zilnic. Cantitatea totală de alimente a fost calculată prin adăugarea consumului oral suplimentar la aportul alimentar spontan. Previzitele aporturi la momentul inițial se presupune că sunt aceleași cu cele TEE prezise, ​​pe baza faptului că aceasta este ceea ce ar fi necesar pentru a permite stabilitatea în greutate.

Analiza acizilor grași din plasmă

Analiza EPA la fosfolipidele plasmatice ale pacienților înainte de începerea studiului și la 8 săptămâni a fost efectuată prin cromatografie în fază gazoasă așa cum s-a descris anterior ( Wigmore et al , 1996 ). Un nivel al EPA din plasmă de 1,6% este aproximativ percentila 90 în cazul pacienților cu cancer pancreatic fără supraviețuire ( Barber et al , 1999 ; Zuijdgeest-Van Leeuwen et al. , 2002 ).

Scorul fizic al funcției fizice evaluat de medic

Pacienții au fost evaluați pentru nivelul lor de funcție fizică utilizând scorul de performanță Karnofsky.

analize statistice

Rezultatele sunt exprimate ca medie (eroarea standard a mediei: sem). Un t -test de studenți pentru eșantioane independente a fost folosit pentru a căuta diferențele între grupuri, în timp ce un t- test al studenților a fost utilizat pentru a căuta diferențele din cadrul unui grup. Testul exact al lui Fisher și testul lui Wilcoxon au fost folosite acolo unde este cazul. Diferențele au fost considerate semnificative la P <0,05. O mărime a eșantionului de 16 pacienți a fost calculată pentru a detecta o diferență de 20% în PAL între grupurile cu un nivel de semnificație de 0,05 și o putere de 0,8. Mărimea eșantionului țintă a fost mărită la 30 de pacienți pentru a ține cont de posibila uzură a pacienților în timpul studiului.

REZULTATE

Caracteristicile celor 24 de pacienți evaluați la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 1 . Pacienții au fost vârstnici (vârsta medie de 68 ani), și a fost o preponderență a subiecților de sex feminin. Pacienții au avut un IMC mediu de 20 și au fost subnutriți, pierzând, în medie, 19% din greutatea lor stabilă de preilnitate. În general, scorul Karnofsky al pacienților a fost afectat în mod moderat, indicând faptul că erau auto-îngrijitori, dar nu puteau să desfășoare activități normale sau să muncească activ.

tabelul 1

Caracteristicile inițiale ale pacienților cu pierdere în greutate cu cancer pancreatic inoperabil ( n = 24)

Caracteristicile de bază Pacienții ( n = 24)
Sex (M: F) 10: 14
Varsta (ani) 68 (2)
Stadiul bolii
II 15
III 4
IV 5
IMC 20 (1)
% pierdere în greutate din greutatea obișnuită 19 (1)
Scorul de performanță Karnofsky
60 4
70 12
80 5
90 3
Valorile sunt medii (sem) sau numărul total de pacienți.

Nivelurile inițiale ale valorilor REE, TEE, EEA și PAL măsurate și prognozate ale pacienților sunt prezentate în Tabelul 2 . Pacienții au avut un REE semnificativ crescut comparativ cu valorile prezise. În schimb, EEA și TEE au fost semnificativ mai mici decât se anticipase. TEI pentru pacienți au fost semnificativ mai mici decât valorile estimate, dar nu au fost semnificativ diferite de TEE măsurate.

tabel 2

Compararea valorilor REE, TEE, TEI și PAL măsurate și anticipate ale pacienților cu pierdere în greutate cu cancer pancreatic inoperabil ( n = 24)

Măsurat previzibilă P
REE (kcal zi -1 ) 1387 (42) 1268 (32) 0,001
TEE (kcal zi -1 ) 1732 (82) 1903 (48) 0.023
TEI (kcal zi -1 ) 1754 (95) 1903 (48) 0.007
EEA (kcal zi -1 ) 345 (60) 634 (16) 0,001
PAL 1,24 (0,04) 1,50
Valorile sunt medii (sem), comparații prin t -testul asociat al studenților.

În urma randomizării pacienților care doresc să participe la acest protocol extins al studiului mai mare, 15 pacienți au fost alocate pentru controlul energiei și supliment nutritiv orală densă pentru proteine ​​și nouă pacienți pentru suplimentul oral îmbogățit cu omega-3. Neconcordanța în mărimea eșantionului s-a datorat faptului că studiul mai mare a fost stratificat și anchetatorii au fost orbiți până când studiul a fost finalizat. Caracteristicile pacientului la momentul inițial în funcție de grupul de tratament sunt prezentate în Tabelul 3 . Nu au existat diferențe semnificative între grupuri. Cinci pacienți nu au reușit să finalizeze perioada de 8 săptămâni de suplimente orale. Motivele pentru uzura eșantionului sunt prezentate în figura 1.

Tabelul 3

Caracteristicile de bază ale celor 24 de pacienți cu pierdere în greutate, cu cancer pancreatic inoperabil, randomizați fie la control, fie la n-3 conținând (grasime)

Control ( n = 15) Experimental ( n = 9) P
Sex (M: F) 4: 11 6: 3 0,068
Varsta (ani) 70 (3) 65 (2) 0.159
Stadiul bolii
II 8 7 0.237
III 3 1
IV 4 1
IMC (kg m -2 ) 20 (1) 21 (1) 0.961
% pierdere în greutate în ultimele 6 luni 19 (2) 21 (2) 0.500
Scorul de performanță Karnofsky
60 3 1 0.871
70 6 6
80 5
90 1 2
Valorile sunt medii (sem) sau numărul total de pacienți; comparații prin testarea studenților, testul exact al lui Fisher sau Wilcoxon, dacă este cazul.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 90-6601620f1.jpg

Modelul de randomizare și motivele pentru uzura probelor.

Consumul de masă de bază, consumul mediu de suplimente orale și modificarea aportului alimentar total în cele 8 săptămâni de studiu sunt prezentate în Tabelul 4 . Nici un pacient nu a raportat aportul de alimente cu continut ridicat de acid gras omega-3. Doza suplimentată recomandată a fost de 2 cani /zi  . Aportul mediu al suplimentelor de control a fost de 1,5 cani /zi, iar cel al suplimentului îmbogățit cu acid gras n-3 a fost de 1,9 cani/ zi ( P = 0,126). O revizuire externă a procedurilor de randomizare a confirmat că toți pacienții au primit suplimentul corect. Comparativ cu consumul de bază, consumul de energie și de proteine ​​a crescut semnificativ la cei randomizați până la suplimentul îmbogățit cu omega-3. Consumul total de energie și de proteine ​​nu a crescut semnificativ în cazul celor care au primit suplimentul de control isocaloric, izonitrogen. Comparațiile între grupuri au evidențiat o tendință spre creșterea numărului de modificări ale TEI și o creștere semnificativ mai mare a consumului total de proteine ​​la cei randomizați până la suplimentul îmbogățit cu omega-3.

Tabelul 4

Consumul alimentar inițial, consumul mediu suplimentar de nutriție orală și modificarea aportului alimentar total la pacienții din grupurile experimentale și de control ajungând la săptămâna 8

Control ( n = 12) Experimental ( n= 7) P
Consumul de energie inițial (mese) (kcal zi -1 ) 1814 (111) 1574 (178) A
Consumul de proteine ​​de bază (mese) (proteină g zi -1 ) 73 (4) 57 (7) A
Suplimentarea consumului de energie (kcal zi -1 ) 461 (56) 576 (44) A
Suplimentarea proteinelor (g proteină zi -1 ) 24 (3) 30 (2) A
Modificarea consumului total de energie b (kcal zi -1 ) 166 (122) 474 (106) a, c, d
Modificarea aportului total de proteine b (g proteină zi -1 ) 4 (5) 27 (6) c, d, e
o schimbare de control vs. schimbare experimentală, P : NS.
b Asta este, mese plus adaos supliment în săptămâna 8 minus aportul de masă de bază (săptămâna 0).
c Schimbare de control față de valoarea inițială, P : NS. d Modificarea experimentală față de valoarea inițială, P <0,05.e Schimbare de control vs schimbare experimentală, P <0,05. f Valorile sunt medii (sem); comparații de către Student’s t -test pentru eșantioane independente și comparații în cadrul grupurilor, prin testarea asociată a Studentului.

Modificările observate în greutate, LBM, REE, TEE, EEA și PAL după 8 săptămâni de suplimente orale sunt prezentate în Tabelul 5 . În comparație cu valorile inițiale, nu s-au înregistrat modificări semnificative în greutate sau LBM în nici un grup în perioada de 8 săptămâni de suplimente. În comparație cu valorile inițiale, nu s-au înregistrat modificări semnificative la TEE, REE, EEA sau PAL la pacienții randomizați la suplimentul de control. În contrast, în comparație cu valorile inițiale, cheltuieli totale energetice TEE, EEA=TEE-REE(cheltuieli totale energetice fara cheltuieli energetice de repaus) și nivelul activitate fizica PAL au crescut în mod semnificativ în cazul celor randomizați până la suplimentul îmbogățit cu omega-3. Nu s-au observat, totuși, diferențe semnificative statistic între grupuri. Nivelurile medii ale valorilor medii ale valorilor inițiale și ale săptămânii 8 plasmatice ale EPA de la pacienții din fiecare grup care completează perioada de 8 săptămâni de consum suplimentar oral sunt prezentate în Tabelul 6 . La momentul inițial, nivelurile EPA au fost scăzute, iar cei doi pacienți cu control au avut valori peste nivelul de 90 de ani, de 1,6% dintre pacienții cu cancer pancreatic neaplicat (vezi „Pacienți și metode”). După 8 săptămâni, nivelurile EPA ale acestor doi pacienți au crescut în continuare (2,8 și 3,1%), iar alți doi dintre cei 12 pacienți din grupul suplimentelor de control au avut niveluri de EPA> 1,6%, sugerând astfel consumul de EPA dintr-o sursă în afara procesului și indicând nerespectarea protocolului.

Tabelul 5

Schimbarea (în săptămâna 8 minus săptămâna 0) în greutate, LBM, REE, TEE, EEA și PAL pentru pacienții din grupurile experimentale și de control ajungând la săptămâna 8

Control ( n = 12) Experimental ( n = 7) P
Modificarea greutății (kg) -0,2 (0,8) 0,0 (1,3) a, b, d
Modificarea LBM (kg) e 0,6 (0,8) 0,3 (0,5) a, b, d
Modificarea REE (kcal zi -1 ) -15 (25) -1 (42) a, b, d
Modificarea TEE (kcal zi -1 ) 99 (132) 286 (79) a, c, d
Modificarea în EEA (kcal zi -1 ) 114 (131) 287 (66) a, c, d
Schimbarea în PAL 0,01 (0,1) 0,18 (0,05) a, c, d
Valorile sunt medii (sem) comparații între grupuri de către testarea Studentului – testarea eșantioanelor independente și compararea în cadrul grupurilor prin t -testul Studentului asociat. o modificare de control față de valoarea inițială, P : NS. b Modificarea experimentală față de valoarea inițială, P : NS. c Modificarea experimentală față de valoarea inițială, P <0,05. d Schimbare de control vs schimbare experimentală, P : NS.
e Modificări ale LBM calculate prin măsurători TBW utilizând metodologia de diluare a izotopilor.

Tabelul 6

Nivelurile inițiale și finale ale EPA fosfolipidelor plasmatice la pacienții din grupurile experimentale și de control care au completat suplimentele pe cale orală de 8 săptămâni

Control ( n = 12) Experimental ( n = 7) P
APE de bază (%) 0,91 (0,21) 0,94 (0,09) 0.933
Pacienții ( n ) cu EPA inițial> 1,6% 2 0
APE final (%) 1,70 (0,49) 5,57 (0,70) 0,001
Pacienții ( n ) cu EPA final> 1,6% 4 7
Valorile sunt medii (sem) cu comparații între grupuri prin testarea studenților pentru probe independente.

Pe baza faptului că patru pacienți care au luat suplimentul de control au avut niveluri ridicate de EPA, a fost efectuată o analiză post hoc bazată pe nivelurile de EPA plasmatică ( Tabelul 7 ), în care acești patru pacienți au fost considerați parte a grupului EPA ridicat. Această analiză a relevat rezultate similare cu analiza ITT. TEE, EEA, REE și PAL a crescut semnificativ față de momentul inițial în grupul „EPA ridicat”, dar nu și în cele din grupul de EPA scăzut. În plus, după o schimbare de 8 săptămâni de supradimensionare la TEE a fost semnificativ mai mare ( P = 0,018) și a existat o tendință spre EEA mai mare ( P = 0,06) și PAL ( P = 0,08) în grupul „EPA ridicat” pacienții cu EPA scăzut.

Tabelul 7

Schimbarea (în săptămâna 8 minus săptămâna 0) în REE, TEE, EEA și PAL pentru pacienții alocați într-o analiză post-hoc la grupurile EPA scăzute sau înalte, pe baza valorilor EPA ale fosfolipidelor plasmatice săptămâna 8

Grup de EPA scăzut ( n = 8) Grup mare de EPA ( n = 11)
Modificarea REE (kcal zi -1 ) -55 (23) 23 (30) a, b, c
Modificarea TEE (kcal zi -1 ) -68 (134) 340 (92) o, bd
Modificarea în EEA (kcal zi -1 ) -13 (143) 318 (93) a, b, c
Schimbarea în PAL 0,01 (0,10) 0,24 (0,08) a, b, c
Valorile sunt medii (sem); comparații între grupuri prin testarea studenților pentru probe independente și comparații în grupuri prin testarea studenților în pereche. o Schimbare de control față de valoarea inițială: NS. b Modificarea experimentală față de valoarea inițială: P <0,05. c Schimbare de control vs schimbare experimentală: NS. d Schimbare de control vs schimbare experimentală: P <0,05.

DISCUŢIE

Studiul prezent demonstrează că la pacienții cu cancer casectic REE este crescut, dar că  și TEE, prin urmare, activitatea fizică este redusă. Aceste constatări confirmă studiile anterioare, care au demonstrat că REE este crescută la pacienții cu cancer pancreatic ( Falconer et al , 1994 ) și sunt în concordanță cu numeroase alte studii care au sugerat că cel puțin o proporție de pacienți care suferă de cancer în greutate hipermetabolice ( Dempsey și colab. , 1986 ; Fredrix și colab. , 1991 ). Un astfel de hipermetabolism este potențial de mare importanță pentru pacientul care pierde greutatea. În primul rând, poate accelera risipa prin creșterea oricăror deficite de energie deja prezente din cauza anorexiei. În al doilea rând, după cum se arată în studiul de față, acesta poate fi asociat cu o reducere a nivelului activitate fizica PAL. O astfel de activitate fizică scăzută poate reprezenta un răspuns adaptiv în care activitatea fizică este redusă în încercarea de a reduce deficitul dintre TEI și cheltuielile cu energia. Alternativ, poate reflecta un efect negativ asupra activității fizice secundare procesului bolii primare a pacientului sau, într-adevăr, o combinație a celor două.

Un studiu anterior, utilizând un protocol de uree-bicarbonat de 36 de ore la pacienții cu cancer pulmonar ( Gibney et al , 1997 ) a documentat un model similar cu REE crescute și scăderea TEE și PAL. Cu toate acestea, nu toți pacienții hipermetabolici au activitate fizică redusă. De exemplu, Heijligenberg et al (1997) a demonstrat hipermetabolism relativ la un grup de pacienți cu infecție HIV, dar a observat TEE și PAL relativ normali. Acești pacienți nu au fost irositi sau au scăzut în greutate la momentul studiului și probabil au reușit să mențină echilibrul energetic consumând puțin mai mult. Acest lucru nu tinde să fie cazul în cazul cancerului avansat unde anorexia și saturația precoce sunt adesea simptome dominante.

Nivelul activității fizice observat în studiul de față a fost semnificativ redus (PAL: 1,24) comparativ cu valoarea pentru adulții sănătoși sedentari (PAL: 1,4-1,5, Black et al , 1996 ). la pacienții cu leziuni ale măduvei spinării care trăiesc la domiciliu (medie PAL: 1,32, Mollinger et al , 1985 ) sau la pacienții cu paralizie cerebrală (PAL: 1,23, Stallings et al , 1996 ). pacientii au fost de 70 de ani, sugerand ca au fost „auto-ingrijitori dar incapabili de a-si desfasura activitatile normale sau sa munceasca activ.” Datele din studiile de apa dublu marcate ar confirma cu siguranta ca pacientii functionau la sau sub acest nivel. atestă impactul marcat al cancerului avansat și cașexia asupra funcției fizice și a calității vieții acestor pacienți.

În studiul de față, aportul mediu al caloric al pacienților la alimente a fost de 1754 kcal /zi  . Aceasta a reprezentat mai puțin decât ceea ce s-ar anticipa pentru consumul de alimente, dacă acești indivizi au fost sănătoși (1903 kcal zi -1 : vezi tabelul 2 ), dar au fost aproximativ echivalenți cu valorile cheltuieli totale energetice TEE măsurate.Din momentul retragerii greutății stabile, pacienții au pierdut aproximativ 20% din greutatea lor normală, echivalentul a aproximativ 2-3 kg/ lună  .Cu toate acestea, dacă aportul lor de energie corespunde cheltuielilor lor energetice, acest lucru ar sugera fie că deficitul energetic evident al pacienților (cf pierderea în greutate anterioară) a devenit atenuat, fie că metoda dietei dieta folosită pentru măsurarea aportului alimentar a supraestimat sistematic aportul pacienților. Studiile anterioare efectuate la pacienții obezi au sugerat o tendință sistematică de a subestima aportul alimentar la pacienții care iau restricții alimentare ( Lissner et al , 1998 ). Concluziile studiului de față avertizează împotriva suprainterprezirii datelor din dieta în studiile în care pacienții cu sarcină casectică ar putea dori să-i mulțumească medicului sau rudelor prin supraevaluarea sistematică a consumului de alimente.

În urma evaluării inițiale, pacienții au fost randomizați să primească timp de 8 săptămâni un supliment alimentar orală dens de energie și proteine ​​cu sau fără acizi grași omega-3. În timpul celor 8 săptămâni, greutatea pacienților și masa corporala slaba LBM au rămas stabile. Cu toate acestea, creșterea netă atât a proteinelor, cât și a consumului de energie la pacienții care iau suplimentul îmbogățit cu omega-3 ( Tabelul 4)) pare să se traducă într-o creștere aproape paralelă a cheltuieli totale energetice TEE cu o creștere consecutivă a nivelului activitate fizica PAL. În schimb, cei care au primit suplimentul de control isocaloric, izonitrogen, nu au avut o creștere semnificativă a consumului net și nici o modificare față de valoarea inițială în ceea ce privește TEE sau PAL. Aceste date sunt unice în documentarea (cu o metodologie obiectivă) a unei îmbunătățiri a funcției fizice a pacienților care suferă de cachectic cu cancer avansat după instituirea terapiei combinate (adică acizii grași omega-3 (EPA) și suplimentele orale dense și energetice). Un studiu anterior cu acest regim combinat ( Barber et al , 1999 ) la pacienții cu cancer pancreatic a demonstrat o creștere netă similară a consumului de energie (400 kcal zi -1) fără o modificare a masei de grăsime, ci o îmbunătățire semnificativă a statutului de performanță (scor Karnofsky). Aceste constatări paralele cu cele ale studiului prezent, cu traducerea aportului de energie suplimentară în activitatea fizică sporită, mai degrabă decât stocarea energiei. Mecanismul pentru acest efect rămâne neclar, dar se poate referi la acțiunea EPA pe diferite căi de mediator (de exemplu, citokine sau PIF).

Într-un studiu anterior cu același supliment experimental la pacienți similari ( Barber et al , 1999 ), masa slaba corporala LBM a crescut semnificativ (2 kg în 7 săptămâni). În studiul de față, LBM la pacienți nu s-a schimbat semnificativ. In studiul randomizat de ansamblu (din care prezentul studiu a fost o parte), conformitatea cu suplimentul experimental în medie de 1,4 cutii /zi  Fearon et al , 2003 ), care a fost mai mică decât în studiul de Barber et al (1999 ) sau în substudiul actual (ambele 1.9 cutii/ zi ). La fel, masa slaba corporala LBM nu s-a schimbat semnificativ în studiul global, deși a existat o relație pozitivă, directă, semnificativă între aportul suplimentar și schimbarea LBM în grupul experimental, dar nu în controlFearon et al , 2003 ). Prin urmare, nu este clar dacă TEE și PAL crescute documentate în prezentul studiu sunt însoțite neapărat de o creștere a masei și nu de funcția / calitatea LBM. Această observație ridică problema dacă studiile privind tratamentul casexiei cauzate de cancer ar trebui să se concentreze exclusiv asupra punctelor finale nutriționale, mai degrabă decât funcționale.

În studiul prezent, analiza EPA plasmatică a pacienților în săptămâna 8 a evidențiat dovezi puternice că unii dintre subiecții de control luaseră o sursă exogenă de EPA. Când rezultatele au fost reanalizate pe baza nivelurilor plasmatice ale EPA, s-au observat aceleași tendințe observate în analiza ITT, iar unele au devenit mai evidente. Cu toate acestea, astfel de post hoc analiza trebuie tratată cu prudență și va necesita confirmarea în studii suplimentare. Numărul pacienților incluși în acest studiu a fost relativ redus și a scăzut ușor peste recrutările intenționate. Analiza a fost în continuare împiedicată de procesul de randomizare, care aloca mai mulți pacienți grupului de control comparativ cu grupul experimental. Cu toate acestea, studiul de față oferă date pilot, care sugerează că, spre deosebire de un supliment nutrițional izocaloric, control nutrițional izonitrogen, administrarea unui supliment îmbogățit cu acizii grași omega-3 determină o creștere a nivelulul activitatii fizice PAL. Sunt necesare eforturi suplimentare pentru a confirma aceste rezultate și a clarifica relația dintre PAL și calitatea generală a vieții. Documentarea TEE și PAL folosind tehnica DLW este o muncă intensă și costisitoare. In orice caz,datele obținute sunt unice și evidențiază potențialul unei astfel de metodologii obiective de a oferi o atenție deosebită intervenției terapeutice în sindromul complex al casexiei de cancer.

RECUNOASTERI

Mulțumim pacienților pentru angajamentul lor față de studiu. Mulțumim, de asemenea, colegilor clinici ai căror pacienți au participat la studiu (Prof. OJ Garden, KK Madhavan, Rowan Parks). Suntem indatoriți de Dr. Anne Voss și colegii săi de la Ross Products Division pentru sprijinul și sfaturile lor.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2409623/

Logo-ul brjcancer

BJC Homepage BJC Advance online publication BJC Current Issue Submitting an article to BJC Web feeds
Br J Cancer . 2004 Mar 8; 90 (5): 996-1002.
Publicat online 2004 Mar 2 doi: 10.1038 / sj.bjc.6601620
PMCID: PMC2409623
PMID: 14997196

Reducerea cheltuielilor totale de energie și a activității fizice la pacienții care suferă de cancer pancreatic, poate fi modulată printr-un supliment alimentar orală densă și bogat în proteine, îmbogățit cu acizii grași n-3

AWG Moses , 1 C Slater , 2 T Preston , 3 MD Barber , 1 și KCH Fearon 1, *
1 1 Departamentul de Științe Clinice și Chirurgice (Chirurgie), Universitatea din Edinburgh, Infirmeria Regală, Crescent Little France, Edinburgh EH16 4SA, Marea Britanie
2 2 Divizia de Medicină Dezvoltare, Universitatea din Glasgow, Yorkhill Hospitals, Glasgow G3 8SJ, Marea Britanie
3 3 Scoala de Cercetare a Universitatilor din Scotia, Scottish Enterprise Technology Park, Rankine Avenue, East Kilbride, Glasgow G75 0QF, Marea Britanie
* Autor pentru corespondență: ku.ca.de@noraef.k

REFERINȚE

  • Barber MD, Ross JA, Voss AC, Tisdale MJ, Fearon KC. Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Br J Cancer. 1999; 81 : 80-86. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Black AE, Coward WA, Cole TJ, Prentice AM. Cheltuielile cu energia umană în societățile aflate în dificultate: o analiză a 574 de măsurători ale apei dublu-etichetate. Eur J Clin Nutr. 1996; 50 : 72-92.PubMed ]
  • Dempsey DT, Knox LS, Mullen JL, Miller C, Feurer ID, Buzby GP. Cheltuielile cu energia la pacienții subnutriți cu cancer colorectal. Arch Surg. 1986; 121 : 789-795. PubMed ]
  • Endres S, Ghorbani R, Kelley VE, Georgilis K, Lonnemann G, van der Meer JW, Cannon JG, Rogers TS, Klempner MS, Weber PC, Schaffer EJ, Wolff SM, Dinorelle CA. Efectul suplimentării dietetice cu acizii grași polinesaturați n-3 asupra sintezei factorului de interleukină-1 și a factorului de necroză tumorală de către celulele mononucleare. N Engl J Med. 1989; 320 : 265-271. PubMed ]
  • Falconer JS, Fearon KC, Plester CE, Ross JA, Carter DC. Citokinele, răspunsul în fază acută și consumul de energie pentru odihnă la pacienții cu boală ceccită cu cancer pancreatic. Ann Surg. 1994; 219 : 325-331. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Fearon KCH, von Meyenfeldt MF, Moses AGW, van Geenen R, Roy A, Gouma DJ, Giacosa A, van Gossum A, Bauer J, Barber MD, Aaronson NK, Voss AC, Tisdale MJ. Efectul unei suplimente orale îmbogățite oral pe bază de proteine ​​și energie densă n-3 asupra pierderii în greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: un studiu randomizat dublu-orb. Intestin. 2003; 52 : 1479-1483.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Fredrix EW, Wouters EF, Soeters PB, van der Aalst AC, Kester AD, von Meyenfeldt MF, Saris WH. Restul consumului de energie la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. Cancer. 1991; 68 : 1616-1621.PubMed ]
  • Gibney E, Elia M, Jebb SA, Murgatroyd P, Jennings G. Cheltuielile totale de energie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici: rezultatele unui studiu validat folosind metoda bicarbonat-uree. Metabolism.1997; 46 : 1412-1417. PubMed ]
  • Goran MI, Poehiman ET, Danforth E. Fiabilitatea experimentală a tehnicii apei dublu etichetate. Am J Physiol; EndocrinolMetab. 1994; 266 : E510-E515. PubMed ]
  • Hannan WJ, Cowen SJ, Plester CE, Fearon KC, deBeau A. Compararea spectroscopiei de bio-impedanță și a analizei bio-impedanței multi-frecvente pentru evaluarea apelor extracelulare și totale ale corpului la pacienții chirurgicali. Clin Sci (Londra) 1995; 89 : 651-658. PubMed ]
  • Heijligenberg R, Romijn JA, Westerterp KR, Jonkers CF, Prins JM, Sauerwein HP. Totalul cheltuielilor cu energia în cazul bărbaților infectați cu virusul imunodeficienței umane și al controalelor sănătoase. Metabolism. 1997; 46 : 1324-1326. PubMed ]
  • Levine J, Melanson EL, Westerterp KR, Hill JO. Măsurarea componentelor termogenezei de activitate fără activitate. Am J Physiol: Endocrinol Metab. 2001; 281 : E670-675. PubMed ]
  • Lissner L, Heitmann BL, Lindroos AK. Măsurarea aportului la subiecții umani liberi: o problemă de părtinire. Proc Nutr Soc. 1998; 57 : 333-339. PubMed ]
  • Lorite MJ, Cariuk P, Tisdale MJ. Inducerea degradării proteinelor musculare de către un factor tumoral. Br J Cancer. 1997; 76 : 1035-1040. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Makita K, Nunn JF, Royston B. Evaluarea instrumentelor de măsurare metabolică pentru pacienții cu boli critice. Crit Care Med. 1990; 18 : 638-644. PubMed ]
  • Mollinger LA, Spurr GB, el Ghatit AZ, Barboriak JJ, Rooney CB, Davidoff DD, Bongard RD. Cheltuielile zilnice de energie și rata metabolică bazală a pacienților cu leziuni ale măduvei spinării. Arch Phys Med Rehab. 1985; 66 : 420-426. PubMed ]
  • Moses A, Maingay J, Sangster K, Ross J, Fearon K. Efectul acidului eicoapentaenoic asupra producției de citokine proinflamatorii la pacienții cu cazhexie de cancer pancreatic. Clin Nutr. 2002; 21 : 49.
  • Prosser SJ, Brookes ST, Linton A, Preston T. Rapid, analiza automată a 13 C și 18 O a CO 2 în probe de gaz prin spectrometrie de masă în raport de izotopi. Spectrometria de masă Biol. 1991; 20 : 724-730.PubMed ]
  • Prosser SJ, Scrimgeour CM. Determinarea înaltă a preciziei de 2 H / 1 H în H 2 și H 2 O prin spectrometrie de masă a raportului izotopic de flux continuu. Anal Chem. 1995; 67 : 1992-1997.
  • Schofield WN. Predicarea ratei metabolice bazale, standarde noi și revizuirea lucrărilor anterioare. Hum Nutr Clin Nutr. 1985; 39 Suppl 1: 5-41. PubMed ]
  • Scrimgeour CM, Rollo MM, Mudambo SM, Handley LL, Prosser SJ. O metodă simplificată pentru măsurările raportului izotopilor de deuteriu / hidrogen pe probe de apă de origine biologică. Spectrometria de masă Biol. 1993; 22 : 383-387. PubMed ]
  • Stallings VA, Zemel BS, Davies JC, Cronk CE, Charney EB. Cheltuielile cu energia pentru copii și adolescenți cu dizabilități severe: un model de paralizie cerebrală. Am J Clin Nutr. 1996; 64 : 627-634.PubMed ]
  • Tisdale MJ. Cachexia la pacienții cu cancer. Nat Rev Cancer. 2002; 2 : 862-871. PubMed ]
  • Weir JB. Metode noi pentru calcularea ratei metabolice, cu referire specială la metabolizarea proteinelor. J Physiol. 1949; 109 : 1-12. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Whitehouse AS, Smith HJ, Drake JL, Tisdale MJ. Mecanismul de atenuare a catabolismului proteic al mușchilor scheletici în cazexia cancerului de către acidul eicosapentaenoic. Cancer Res. 2001; 61 : 3604-3609. PubMed ]
  • Wigmore SJ, Barber MD, Ross JA, Tisdale MJ, Fearon KC. Efectul acidului eicosapentaenoic oral asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Nutr Cancer. 2000; 36 : 177-184. PubMed ]
  • Wigmore SJ, Fearon KC, Maingay JP, Ross JA. Reglarea în jos a răspunsului în fază acută la pacienții cu cazhexie de cancer pancreatic care primesc acid eicosapentaenoic oral este mediată prin suprimarea interleukinei-6. Clin Sci (Londra) 1997; 92 : 215-221. PubMed ]
  • Wigmore SJ, Ross JA, Falconer JS, Plester CE, Tisdale MJ, Carter DC, Fearon KC. Efectul acizilor grași polinesaturați asupra progresului cașexiei la pacienții cu cancer pancreatic. Nutriție. 1996; 12 : S27-30.PubMed ]
  • Wolfe RR. Identificatorii radioactivi și stabilizabili ai izotopilor în biomedicină. NewYork: Wiley; 1992.
  • Zuijdgeest-van Leeuwen SD, van der Heijden MS, Rietveld T, van den Berg JW, Tilanus HW, Burgers JA, Wilson JH, Dagnelie PC. Compoziția compușilor grași ai lipidelor plasmatice la pacienții cu cancer pancreatic, pulmonar și esofagian comparativ cu subiecții sănătoși. Clin Nutr. 2002; 21 : 225-230.PubMed ]

Articolele de la British Journal of Cancer sunt oferite aici prin curtoazia Cancer Research UK

Suplimentarea dietei cu acizii grași omega-3 la pacienții cu cancer pancreatic și cașexia: fosfolipide marine VS uleiul de pește – studiu clinic uman dublu-orb controlat randomizat

fundal

Ca mulți alți pacienți cu cancer, majoritatea pacienților carcinomului pancreatic suferă de pierdere în greutate severă. După cum se arată în numeroase studii cu supliment de ulei de pește (FO), un aport zilnic minim de 1,5 g acizi grași omega-3 (n-3-FA) contribuie la stabilizarea în greutate(in casexie) și îmbunătățirea calității vieții (QoL) Având în vedere faptul că n-3-FA nu este ca trigliceride (FO), dar în principal legat de fosfolipidele marine (MPL), stabilitatea în greutate și îmbunătățirea QoL au fost deja observate la doze mult mai mici de 0,3 g n-3-FA, și MPL au fost mult mai bine tolerate.

Obiectivul acestui studiu dublu-orb, controlat randomizat, a fost de a compara compozițiile fosfolipidelor marine MPL și ulei peste FO cu doze mici, care au aceeași cantitate și compoziție n-3-FA, asupra stabilizării greutății și a apetitului, îmbunătățirii sănătății la nivel global (QoL) profiluri la pacienții care suferă de cancer pancreatic.

metode

Șasezeci de pacienți cu cancer pancreatic au fost incluși în studiu și randomizați pentru a lua fie suplimente de ulei peste FO sau fosfolipide marine MPL. Pacienții au fost tratați cu 0,3 g de acizi grași omega-3 pe zi timp de șase săptămâni. Deoarece conținutul de omega-3-FA al uleiului peste FO este de obicei mai mare decât cel al fosfolipidelor marine MPL, FO a fost diluat cu 40% trigliceride cu catenă medie (MCT) pentru a obține aceeași mărime a capsulei în ambele grupuri de intervenție și, prin urmare, asigură o orbire. Parametrii de sânge de rutină, profilurile lipidice, greutatea corporală și apetitul au fost măsurate înainte și după intervenție. Conformitatea pacientului a fost evaluată printr-un jurnal al pacientului. Calitatea vieții și obiceiurile nutriționale au fost evaluate cu ajutorul chestionarelor validate (EORTC-QLQ-C30, PAN26). Treizeci și unu de pacienți au finalizat protocolul de studiu și au fost analizați (analiză per protocol).

Rezultate

Intervenția cu doze mici de omega-3-FA, fie ca suplimente de FO sau MPL, a determinat o stabilizare similară și promițătoare a greutății și a apetitului la pacienții cu cancer pancreatic. Capsulele fosfolipide marine MPL au fost puțin mai bine tolerate și au prezentat mai puține efecte secundare, comparativ cu suplimentarea cu ulei peste FO.

Concluzie

Efectele similare între ambele intervenții au fost neașteptate, dar fiabile, deoarece formulările fosfolipide marine MPL și ulei peste FO au determinat creșteri identice ale omega 3-FA în lipidele plasmatice ale pacienților incluși după suplimente.Efectele ulei peste FO cu conținut foarte scăzut de omega-3-FA pot fi explicate prin adăugarea MCT. Rezultatele acestui studiu sugerează necesitatea unor investigații suplimentare privind fosfolipidele marine pentru îmbunătățirea calității vieții pacienților cu cancer, opțional în combinație cu MCT.

Logo-ul liphdis

BioMed Central Biomed Central Web Site search submit a manuscript register this article Lipids in Health and Disease Journal Front Page
Lipide Sanatate Dis . 2017; 16: 104.
Publicat online 2017 Jun 2. doi: 10.1186 / s12944-017-0495-5
PMCID: PMC5455128
PMID: 28578704
Kristin Werner , autorul corespunzător 1, 7, 8 Daniela Küllenberg de Gaudry , 2, 8 Lenka A. Taylor , 4, 8 Tobias Keck , 5 Clemens Unger , 6, 8Ulrich T. Hopt , 3 și Ulrich Massing 7, 8

fundal

Cancerul poate induce o pierdere în greutate severă (cașexia cancerului), care este o problemă comună a pacienților cu cancer pancreatic. Este definită ca o pierdere în greutate continuă și neintenționată de cel puțin 5% de la primul diagnostic pe o perioadă de șase luni [ 1 ]. Aproximativ 80% dintre toți pacienții cu cancer pancreatic avansat mor din cauza cașexiei1 ]. Această afecțiune este, de obicei, însoțită de pierderea apetitului și de o calitate scăzută a vieții (QoL) [ 2 ]. Diferite studii au arătat că pacienții care au obținut un câștig în greutate în timpul casexiei de cancer au avut rate mai mici de mortalitate [ 3 ]. Au fost raportate mai multe motive pentru cașexia cancerului. Unul dintre motivele cele mai importante este răspunsul inflamator asociat tumorii, care este o tulburare metabolică indusă multifactoriala. Activitatea mediatorilor pro-inflamatori ca citokinele TNFa, IL-1 și IL-6, precum și INF-γ conduc la procese catabolice precum lipoliza, proteoliza și creșterea consumului de energie de repaus2 , 4-6 ] Eliberarea citokinelor stimulează producția de eicosanoide pro-inflamatorii cum ar fi PGE2, PGF2a, PGD2, PGI2 și TXA2 – toți mesagii bioactivi-al doilea [ 7 , 8 ] derivați din acid arahidonic (AA) acid gras polinesaturat (20: 4 (n – 6)).

AA este o componentă importantă a membranelor celulare, unde este predominant legată de poziția 2 a fosfolipidelor care formează membrana. Mai ales în cazul evenimentelor inflamatorii, AA este scindată din fosfolipide și servește, cel puțin în parte, la producția de eicosanoid proinflamator și, prin urmare, contribuie la dezvoltarea cașexiei cancerului.

În cazul în care AA pro-inflamator (a omega-6-FattyAcids) este parțial înlocuită de acidul docosahexaenoic (DHA) și acidul eicosapentaenoic (EPA) antiinflamator omega-3-polinesaturate, adică prin consumarea unor cantități mai mari de DHA și EPA , atunci omega-3-FA-urile vor concura cu AA pentru biosinteza lipidelor-al doilea mesager.Spre deosebire de AA, transformarea metabolică a DHA și EPA are ca rezultat producerea eicosanoidelor antiinflamatorii, cum ar fi prostaglandinele din clasa întâi și a treia și leucotrienele din clasa a cincea.Această deplasare a AA în componenta fosfolipidică a membranelor celulare de către EPA sau DHA are ca rezultat răspunsul inflamator redus indus de citokinele pro-inflamatorii și, prin urmare, poate reduce cachexia cancerului9-12 ]

Efectele antiinflamatorii ale omega-3-FA pe cale orală – cele mai frecvent date ca uleiul de pește (FO) – au fost în general investigate. Barberul a arătat că EPA, dată ca supliment nutrițional, a mărit greutatea a 20 de pacienți cu carcinom pancreatic [ 13 ], și un efect similar a fost demonstrat de Wigmore et al. 14 ] Într-o meta-analiză, Colomer și colab. 12 ] au rezumat câteva studii de înaltă calitate, concentrându-se asupra suplimentării cu omega-3-FA la pacienții cu cancer care suferă de scădere în greutate. Această meta-analiză a demonstrat un efect de stabilizare a greutății, a poftei de mâncare și a calității vieții a n-3-FA atunci când a dat o doză minimă de 1,5 g pe zi pe o perioadă de cel puțin opt săptămâni. Studiile intervenționale mai noi au confirmat efectele omega-3-FA asupra stabilizării în greutate și asupra reducerii citokinelor proinflamatorii15-19 ]. Cu toate acestea, există rezultate controversate. De exemplu, Bruera și colab. 20 ] nu a înregistrat o îmbunătățire semnificativă a greutății la 60 de pacienți cu cancer cachectic care au luat EPA comparativ cu placebo. În mod similar, Fearon și colab. 21 , 22 ] nu au demonstrat efectul stabilizării în greutate a EPA în două studii (2,2 g și respectiv 2 g / 4 g EPA, respectiv) suplimente comparativ cu suplimentele de hrănire cu placebo sau proteine ​​și cu densitate energetică la pacienții cu cancer cachectic. O problemă comună a acestor studii a fost, de asemenea, respectarea scăzută a pacienților la luarea FO, deoarece aplicarea FFO este adesea însoțită de efecte secundare gastrointestinale, cum ar fi regurgitarea și gustul, greața sau flatulența „peștilor” dacă doza depășește doza minimă efectivă de 1,5 g omega -3 FA zilnic [ 23 , 24 ]. Pentru a evita aceste efecte secundare și pentru a obține efecte mai bune asupra greutății corporale, apetitului și calității vieții, studiile curente investigate omega-3-FA prezentate ca fosfolipide marine (MPL) [ 8 ] (și nu ca ulei peste FO) -3-FA-purtând fosfolipide. În tractul GI, fosfolipidele marine MPL sunt rapid dispersate în fluidele GI (sub formă de nanoparticule), care este în contrast cu uleiul peste FO care formează picături de ulei mai mari. În plus față de evitarea picăturilor mari de FO, în special localizate în partea superioară a sucului gastric, MPL nanodispersat va fi mult mai rapid digerat. Acest lucru explică (i) efectele mai bune observate ale MPL comparativ cu FO și (ii) efectele secundare reduse ale GI. Din acest motiv, conformitatea pacientului cu omega-3-FA legată de fosfolipid se presupune a fi mai bună decât pentru formularea ulei peste FO.

Mai mult, câteva studii au confirmat o integrare mai mare a EPA și DHA în membranele celulare, când acesti acizi grazi FA au fost dati ca fosfolipide în loc de trigliceride [ 25,26 ]. În acest sens, studiile lui Burri et al. 27 ], Schuchardt și colab. 28 ], Ramprasath și colab. 29 ] și Ulven și colab. 30 ] a demonstrat o aprovizionare rapidă și o biodisponibilitate ridicată a omega-3-FA legată de fosfolipide (studii de intervenție).Într-un studiu cu patru săptămâni, cu 24 de voluntari sănătoși, Ramprasath et al. au comparat fosfolipidele omega-3-FA (ulei de krill) conținând 600 mg de EPA și DHA cu FO și un placebo. Ei au descoperit o absorbție mai mare de n-3-FA în plasma sanguină, comparativ cu omega-3-FA ca ulei peste FO și cu placebo (uleiul de porumb) [ 29]. Cu câțiva ani mai devreme, Taylor și colab. 8 ] au investigat fosfolipide omega-3-FA (fosfolipide marine din icre de somon) pe 17 pacienți cu cancer cachectic peste șase săptămâni. Ei au găsit stabilizarea în greutate și o îmbunătățire a poftei de mâncare, precum și a QoL chiar și la o doză foarte mică de FA (corespunzând la 300 mg EPA și DHA pe zi), în timp ce conformitatea a fost ridicată. În plus, inflamația – măsurată ca CRP – a scăzut semnificativ în timpul intervenției.

Deoarece studiul lui Taylor a fost efectuat cu pacienți care sufereau de diferite tipuri de cancer și a fost un studiu de intervenție necontrolat, scopul acestui studiu a fost de a compara efectul unei compoziții identice (raportul dintre DHA și EPA) și cantitatea mică de omega -3-FA (300 mg / zi), fie ca formulă fosfolipide marine MPL, cât și ca formulă ulei peste  FO privind greutatea corporală, sănătatea globală a apetitului (QoL) și profilurile acizilor grasi FA în plasmă la pacienții cu cancer pancreatic. Ambele intervenții au oferit o cantitate de 300 mg EPA și DHA zilnic și au fost administrate fie ca MPL cât și FO.

metode

Proiectarea studiului și participanții

Am efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat în cadrul Centrului Internațional de Cancer Pancreatic din Freiburg, în cadrul Departamentului de Oncologie al Centrului Medical University of Freiburg și al Centrului de Biologie al Tumorilor din Freiburg în perioada februarie 2011 – februarie 2011. Criteriile de includere au fost următoarele : carcinom pancreatic, vârstă minimă de 18 ani, speranță de viață de cel puțin trei luni, pierdere în greutate asociată tumorii de cel puțin 5% de la diagnosticare, scor Karnofsky de cel puțin 60%, fără alergie la pește sau fructe de mare, nutriție orală, tulburări de coagulare și nici o tulburare psihologică. Șaizeci de pacienți au fost evaluați pentru eligibilitate și au fost alocați pentru intervenție. Ei au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie MPL, fie FO. Randomizarea și mascarea au fost efectuate cu plicuri de atribuire care conțin litera A sau B, care au fost pregătite de o parte externă neimplicată (Membramed GmbH). Codul de atribuire a fost dezvăluit la sfârșitul studiului de către membramed GmbH.

Toți participanții au dat consimțământul scris în cunoștință de cauză. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Universității din Freiburg, Germania (Comitetul de etică nr. 25/10, numărul studiului DRKS0000345, UTN U1111-1113-6181).

Protocolul de studiu

Pacienților li sa cerut să ia o capsulă (MPL sau FO) de trei ori pe zi împreună cu mesele timp de șase săptămâni. Suplimentul FO și MPL a constat în cantități similare de acizi grași omega-3 (DHA și EPA) în același raport și a fost oferit ca capsule de 500 mg de gel moale. Capsulele FO conțin 60% din ulei peste FO și 40% trigliceride cu catenă medie (MCT) (6,9 g / 100 g acid eicosapentaenoic (EPA) și 13,6 g / 100 g acid docosahexaenoic (DHA)). Capsulele fosfolipide marine MPL conțin 35% fosfolipide omega-3-FA (în principal fosfatidilcolină) plus 65% lipide neutre (8,5 g / 100 g EPA și 12,3 g / 100 g DHA). Doza finală de acizi grasi omega-3-FA a fost de 300 mg / zi în ambele grupuri. Ambele capsule au fost furnizate de Membramed AG, Hamburg, Germania. În ceea ce privește aspectul, gustul și mirosul, nu a existat nici o diferență între cele două preparate. Alocarea fiecărui preparat a fost făcută în mod dublu-orb (FO: Capsule A; MPL: Capsule B).

Obiectivul principal a fost schimbarea greutății și a apetitului. Rezultatele secundare includ calitatea QoL, profilul de acizi grași al plasmei sanguine, starea nutrițională, parametrii sanguini de rutină și aderența.

Fiecare pacient a primit un jurnal pacient, în care au fost raportate greutatea corporală zilnică, pofta de mâncare, aportul de capsulă și modificările potențiale ale terapiei sau anomalii. Pacienții au fost examinați, în principal, de un investigator de două ori, la începutul studiului (ziua 1; E1) și la sfârșitul studiului (după șase săptămâni, E2). Examinările au inclus prelevarea de probe de sânge pentru analiza de rutină și pentru determinarea profilurilor de acizi grași în plasma sanguină, examinarea fizică, măsurarea grosimii pielii cu ajutorul unui etrier și completarea EORTC-QLQ-C30 (QoL la pacienții cu cancer), PAN26 (QoL la pacienții cu cancer pancreatic) – și un chestionar privind nutriția. Chestionarul EORTC-QLQ-C30 constă din 30 de întrebări care permit determinarea următorilor parametri: sănătatea globală, funcționalitatea (capacitatea fizică și capacitatea fizică privind familia și locul de muncă, hobby-urile și emoțiile) și simptomele (durere, oboseală, diaree, pierderea apetitului, obstipare, respirație, impact financiar, tulburări de somn). Chestionarul PAN26 cuprinde 26 de întrebări care analizează parametrii: durere, modificări dietetice, obicei obișnuit al intestinului, icter, probleme emoționale legate de cancer pancreatic, cașexie, uscăciune gură, indigestie, flatulență și modificări ale gustului.

Prelevarea de probe de sânge și analiza de rutină

Probele de sânge au fost colectate ca sânge EDTA (3 x S-Monovette® 9 ml cu 1,6 mg EDTA / ml sânge, Sarstedt, Nümbrecht, Germania) și centrifugate timp de 10 min la 2.000 rpm (805 x g) la temperatura camerei. Plasmele rezultate au fost depozitate în alicote de 500 pl la -80 ° C până la analiză. Parametrii de sânge de rutină au fost măsurați de către laboratorul de rutină al chimiei clinice al Centrului de Biologie al Tumorilor (CRP, albumină, trombocite, leucocite, lipide, LDL, HDL, VLDL, colesterol total, trigliceride) și enzime hepatice (GOT, GPT, CHE).

Evaluarea stării nutriționale

Pacienților li sa cerut să raporteze greutatea corporală zilnică, determinată de același echilibru corporal.Grosimea pielii a fost măsurată conform metodei lui Durnin și Womersley [ 31 ], cu un etrier la trei puncte ale corpului: brațul superior, spatele și creasta iliacă. Procentajul de grăsimi corporale a fost determinat independent de acumularea de apă (edem sau ascită).

Profilul acidului gras al plasmei sanguine

Analiza lipidelor polare (FA) a lipidelor polare (fosfolipide) și a lipidelor nepolare la pacienții cu plasmă a fost efectuată așa cum a fost descris de Taylor et al., 2010 [ 8 ]. Pe scurt, lipidele polar și nepolar au fost extrase cu cloroform / metanol, urmată de separarea fosfolipidelor și a lipidelor nepolare utilizând extracția în fază solidă cu acetonă. Valorile FA și -compozițiile ambelor grupe de lipide au fost măsurate prin metilarea FA și cromatografia de gaz ulterioară (GC).

Statistici

Pe baza experienței din studiul anterior al Phosfood de către Taylor și colab. 8 ], calculul dimensiunii eșantionului a avut ca rezultat 16 pacienți și patru abandonați pe grup, de aici 20 de pacienți per grup și 40 de pacienți în total. Din cauza numărului neașteptat de mare de abandon, dimensiunea grupurilor a fost ridicată la 60 de ani. Dropouts în timpul intervenției nu au fost incluse în analiză, rezultând o analiză per-protocol. Analiza statistică incluzând testul t, testul Mann-Whitney-U, testul Wilcoxon, corelația Pearson și corelarea cu Spearman au fost efectuate cu SigmaStat 3.1 (Systat Software Inc., SUA, 2004), Mystat 12.02.00 versiunea Systat) și OriginPro 8 SR0.

Rezultate

Cohorta – studiu

Șaizeci de pacienți au fost randomizați și fie încadrați în grupul ulei peste FishOil ( n = 31) sau MarinePhophoLipids MPL ( n = 29).Treisprezece din 31 de pacienți din grupul FO și 14 din 29 pacienți din lotul MPL nu au putut finaliza studiul din cauza neconformității, a bolii progresive, a efectelor secundare gastrointestinale sau a decesului (Fig.1 ) . Acești pacienți au fost excluși din analiza ulterioară, deoarece nu au fost disponibile date pentru o analiză cu intenție de tratament. Optsprezece pacienți din grupul FO și 15 pacienți din grupul MPL au finalizat studiul și au fost examinați a doua oară. În ambele grupuri, 12 pacienți au primit chimioterapie și unul a fost tratat cu radiații, respectiv. Pacienții rămași au fost tratați cu terapii suportive sau alternative.Dintre cei 18 pacienți ai grupului FO, au existat 15 pacienți cu o abordare terapeutică paliativă. Doar trei pacienți au fost tratați cu intenție curativă. În grupul MPL, șase pacienți au avut un regim terapeutic curativ și nouă pacienți au avut tratament paliativ. Pacienții din grupul MPL au avut o greutate corporală medie mai mare cu șase săptămâni înainte de începerea studiului, precum și la începutul studiului, comparativ cu pacienții din grupul FO. Valoarea lor medie a IMC a fost de asemenea mai mare cu 23,1 kg / m2 comparativ cu 21,3 kg / m2 ( p = 0,02) (a se vedea tabelul Tabelul1 1 ). În plus, nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 12944_2017_495_Fig1_HTML.jpg

Înscrierea pacientului: Diagrama fluxului de intervenție dieta Phosfood II

60 de pacienți au fost randomizați și alocate grupului FO ( n = 31) sau MPL ( n = 29). După șase săptămâni de intervenție dietetică, au putut fi analizate 18 pacienți cu FO și 15 pacienți cu MPL ( n = 33). FO = fishoil, MPL = fosfolipide marine

tabelul 1

Caracteristicile inițiale ale populației de studiu ( n = 33)

Parametru FO MPL
Barbati femei 7/11 9/6
Varsta (ani) 70,3 ± 8,24 71,3 ± 7,51
BW cu 6 săptămâni înainte de E1 (kg) * 62,9 ± 6,54 71,4 ± 15,3
IMC E1 (kg / m 2 ) * 21,3 ± 1,73 23,7 ± 4,10
BW E1 (kg) 58,7 ± 4,93 67,6 ± 13,8
MM E1 (% BW) 21,5 ± 2,04 20,2 ± 2,98
FM E1 (% BW) * 25,2 ± 3,35 23,9 ± 2,74
BW fără MM și FM (= apă de corp) E1 (%) * 53,3 ± 2,80 55,5 ± 8,53

* ne-distribuite în mod normal, FO fishoil, MPL fosfolipide marine, greutate corporală BW , masa musculară MM , masa de grăsime FM , examen E1 1

Porții apetitului / mesei

Ambele grupuri de pacienți au prezentat stabilizarea apetitului în timpul intervenției. În concordanță cu aceasta, porțiunile de masă au crescut semnificativ în ambele grupuri de intervenție (grupul FO ( p = 0,02) și grupul MPL ( p = 0,05)) (vezi Fig.2-2 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 12944_2017_495_Fig2_HTML.jpg

Compoziția corpului, porțiunile alimentare și modificarea greutății corporale. În ambele grupuri, compoziția corporală a rămas aproape aceeași. Porțiunile alimentare au crescut în ambele grupuri. Pacienții cu FO și MPL ar putea să-și stabilizeze greutatea corporală după șase săptămâni de intervenție dietetică, comparativ cu șase săptămâni înainte de intervenție (partea stângă FO, partea dreaptă MPL). E1, E2 = examinare1, 2, FO = fishoil.MPL = fosfolipide marine, EPA = acid eicosapentaenoic

Greutate corporala

Dupa sase saptamani de interventie FO sau MPL, ambele grupuri au profitat de suplimentele alimentare respective, care au devenit evidente in stabilizarea semnificativa a greutatii in comparatie cu pierderea in greutate inainte de studiu (FO p = 0.001), MPL ( p = 0.003) vezi fig. 2 ). Modificarea greutății corporale (BW) pentru toți pacienții care au terminat studiul este prezentată în fig. 2 (partea inferioară) ca linii punctate.Noua din 18 pacienti (50%) din grupul FO a castigat greutate corporala BW in timpul interventiei de sase saptamani. În grupul MPL, șapte din 15 pacienți (47%) au câștigat greutate corporala. În ambele figuri, liniile punctate prezintă un câștig BW de doi pacienți, fiecare în ambele grupuri cu șase săptămâni înainte de studiu, ceea ce se explică prin acumularea de apă (edem și / sau ascită). Luând în considerare acest lucru, acești pacienți au pierdut greutatea de la diagnosticul lor de cancer. Deoarece nu a existat o creștere generală semnificativă a apei din corp, creșterea BW observată la unii pacienți poate fi explicată printr-o creștere a masei grase (FM) și / sau a masei musculare (MM). Având în vedere constituția întregului corp, nu a existat o schimbare semnificativă a FM, MM și a apei corpului. În ceea ce privește IMC, grupul MPL a început cu o constituție corporală mai avantajoasă decât grupul FO ca rezultat al randomizării. Niciunul dintre pacienții din grupul FO nu a avut un IMC de 25 sau mai mare. În schimb, șase pacienți din lotul MPL au avut un IMC de cel puțin 25, care poate fi considerată limita superioară a greutății normale pentru persoanele sănătoase și care a servit drept valoare de referință pentru studiu. După intervenție, nu a existat o diferență statistică semnificativă a IMC în ambele grupuri.

Compoziție de acizi grași

Timp de șase săptămâni de aport MPL sau FO, cele mai multe profile de acid gras din ambele grupuri s-au schimbat semnificativ. Procentul mediu al acidului docosahexaenoic antiinflamator (DHA) a crescut semnificativ atât în ​​cazul fosfolipidelor plasmatice, cât și al trigliceridelor plasmatice (FO: p = <0,01, p = 0,000, MPL: p = 0,005, p = 0,003; vezi Fig.3 , Tabelul2 ).

Procentul mediu al acidului eicosapentaenoic antiinflamator (EPA) a crescut semnificativ în fosfolipidele plasmatice și în trigliceridele plasmatice ale grupului FO ( p = 0,002, p = 0,001, vezi Fig.33 și Tabelul2). În contrast, în grupul MPL, procentul mediu de EPA a crescut doar semnificativ în trigliceridele plasmatice ( p = 0,01, vezi Fig.33 și Tabelul2 ).

Procentul mediu al acidului arahidonic proinflamator (AA) a scăzut semnificativ în fracția fosfolipidică a plasmei din grupul ulei peste FO ( p = 0,05, vezi Fig.33 și Tabelul2 ), în timp ce nu a fost semnificativă schimbare observată în grupul MPL.Modificările în profilurile de acizi grași au devenit, de asemenea, evidente prin compararea raporturilor omega6 / omega3 . Interesant, creșterea EPA s-a corelat pozitiv cu îmbunătățirea apetitului în grupul FO (vezi Fig.3),3 ), în grupul MPL nu a fost observată o corelație semnificativă.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 12944_2017_495_Fig3_HTML.jpg

Schimbarea acidului gras. În ambele grupuri AA a scăzut după intervenția dietetică. Scăderea a fost semnificativă în grupul  ulei peste FO. EPA și DHA au crescut semnificativ în ambele grupuri. Apetitul a corelat pozitiv cu EPA total la al doilea examen (partea stângă FO, partea dreaptă MPL)

tabel 2

Concentrațiile plasmatice medii ale acizilor grași omega-3 și omega-6 în grupul FO ( n = 18) și grupul MPL ( n = 15) la începutul studiului (E1) și după 6 săptămâni (E2). Toate valorile sunt exprimate în% din totalul acizilor grași)

Acid gras (mediu) E1 E2 P -value Schimbare
EPA trigliceridă
FO 0,55 ± 0,22 0,89 ± 0,31 0,001 ** + 62%
MPL 0,76 ± 0,51 1,05 ± 0,44 0,01 ** + 38%
EPA fosfolipid *
FO 0,72 ± 0,31 1,16 ± 0,39 0,002 ** + 61%
MPL 1,08 ± 0,75 1,25 ± 0,53 0,20 + 16%
EPA total *
FO 1,27 ± 0,51 2,05 ± 0,68 0,001 ** + 61%
MPL 1,83 ± 1,23 2,31 ± 0,91 0,034 ** + 55%
Trigliceridă DHA *
FO 0,71 ± 0,24 1,03 ± 0,36 <0,001 ** + 23%
MPL 0,94 ± 0,39 1,14 ± 0,30 0,003 ** + 14%
DHA fosfolipid
FO 2,55 ± 0,73 3,46 ± 1,14 0.000 ** + 36%
MPL 3,14 ± 0,83 3,69 ± 0,70 0,005 ** + 18%
DHA total
FO 3,26 ± 0,84 4,49 ± 1,41 0.000 ** + 38%
MPL 4,07 ± 1,17 4,83 ± 0,96 0.004 ** + 19%
AA trigliceridă
FO 4,43 ± 1,08 4,12 ± 1,02 0,09 -7%
MPL 4,24 ± 1,15 3,94 ± 0,99 0.296 -7%
AA fosfolipid *
FO 9,07 ± 1,82 8,34 ± 1,45 0,05 ** -8%
MPL 8,71 ± 1,37 8,51 ± 1,60 0.256 -2%
AA total
FO 13,5 ± 2,47 12,5 ± 2,27 0,027 ** -7%
MPL 13,0 ± 2,02 12,4 ± 2,37 0,22 -5%
n: 6 / n: 3 (total)
FO 3,13 ± 0,82 2,17 ± 1,11 <0,001 ** -31%
MPL 2,44 ± 0,78 1,82 ± 0,49 0.000 ** -25%

* ne-distribuite în mod normal, acid eicosapentaenoic EPA , acid docosahexaenoic DHA , acid arahidonic AA

Parametrii de laborator de rutină

Parametrii măsurați și modificarea acestora după 6 săptămâni de aport de n-3-FA în ambele grupuri de intervenție pot fi văzute în Tabelul Tabelul3 .

Parametrii de sânge de rutină indică  modificări semnificative numai în grupul FO. HDL a crescut semnificativ de la 42 mg / dl la 52 mg / dl ( p = 0,002) în grupul FO, creșterea grupului MPL nu a fost semnificativă. Măsurătorile de la începutul studiului au arătat că șapte din 18 pacienți ai grupului FO au avut un nivel HDL mai mic decât cel recomandat de Lipid-Liga germană (bărbați și femei:> 40 mg / dl, www.lipid-liga.de ). În grupul MPL au existat doar trei din 15 pacienți cu o valoare a HDL scăzută. După șase săptămâni în ambele grupuri, grupul FO și MPL, care au început cu un nivel scăzut al HDL, au prezentat o creștere semnificativă a HDL în timpul intervenției. Dimpotrivă, pacienții care au început cu HDL înalt nu au prezentat o creștere semnificativă a valorilor HDL după intervenție. În afară de profilul lipidic, s-au înregistrat, de asemenea, modificări semnificative ale GOT ( p= 0,03) și trombocitelor ( p = 0,01) în grupul FO, dar nu în grupul MPL.

Tabelul 3

Parametrii de sânge de bază în grupul FO ( n = 18) și grupul MPL ( n = 15) la începutul studiului (E1) și după 6 săptămâni (E2)

Parametrul sanguin (media) E1 E2 P -value Schimbare
CRP (mg / dl) *
FO 33,7 ± 65,8 15,6 ± 21,3 0,98 -54%
MPL 30,6 ± 68,9 10,4 ± 11,5 0,95 -66%
Albumin (g / dl)
FO 3,73 ± 0,64 3,76 ± 0,63 0,76 + 0,8%
MPL 3,69 ± 0,68 3,89 ± 0,55 0,31 + 5,4%
Leucocite (n / nl) *
FO 7,78 ± 4,3 7,46 ± 4,93 0,59 -4%
MPL 7,88 ± 4,90 6,68 ± 2,09 0,40 -15%
Trombocite (n / nl)
FO 296,3 ± 151,0 244,1 ± 121,1 0,01 ** -18%
MPL 363,5 ± 254,6 270,9 ± 113,1 0,12 -25%
Trigliceride (mg / dl)
FO 112,1 ± 45,2 99,3 ± 45,1 0,33 -11%
MPL 130,1 ± 78,0 116,6 ± 41,9 0.64 -10%
Colesterol (mg / dl)
FO 159,6 ± 47,0 161,8 ± 47,0 0,78 + 1%
MPL 170,5 ± 42,7 179,2 ± 35,7 0,31 + 5%
LDL (mg / dl)
FO 90,8 ± 34,4 86,9 ± 39,4 0,54 -4%
MPL 99,7 ± 33,9 109,8 ± 33,6 0,11 + 10%
HDL (mg / dl) *
FO 51,3 ± 24,8 62,6 ± 28,7 0.00 ** + 22%
MPL 48,1 ± 16,4 50,4 ± 8,64 0,48 + 5%
VLDL (mg / dl) *
FO 20,4 ± 13,5 18,0 ± 9,4 0,29 -12%
MPL 23,9 ± 16,6 21,6 ± 10,9 0,74 -10%
GOT (U / l) *
FO 39,3 ± 35,6 42,6 ± 32,3 0,03 ** + 8%
MPL 26,3 ± 7,41 29,4 ± 7,99 0,14 + 12%
GPT (U / l) *
FO 41,4 ± 44,9 48,4 ± 48,4 0,18 + 17%
MPL 25,7 ± 8,99 36,0 ± 27,5 0,12 + 40%
CHE (U / l) *
FO 5558,8 ± 1880,3 5788,9 ± 1780,3 0,30 + 4%
MPL 5388,9 ± 1630,8 5817,5 ± 1282,2 0,18 + 8%
Raport LDL / HDL
FO 2,05 ± 0,90 1,63 ± 0,91 0,01 ** -20%
MPL 2,6 ± 2,4 2,3 ± 1,04 0,60 -12%

E1, E2 = examinare1, 2, * distribuite în mod normal, ** semnificative statistic

Calitatea vieții

În ambele grupuri nu s-au înregistrat schimbări semnificative în QoL după șase săptămâni de suplimente FA acizi grasi omega-3, care a fost măsurat cu ajutorul chestionarului EORTC-QLQ-C30, dar schimbări ușoare pozitive în toți parametrii majori „fizic”, „rol” „Sociale”, „durere”, „pierdere a apetitului” și „sănătate globală”.Folosind modulul PAN26, special conceput pentru pacienții cu cancer pancreatic, parametrul „hepatic” a scăzut semnificativ în grupul MPL. „Hepatic” reprezintă implicarea disfuncțiilor hepatice în contextul adenocarcinomului pancreatic.

În plus, creșterea observată a EPA în plasmă a fost corelată cu „sănătatea globală” în grupul FO ( p = 0,05, r = 0,47, vezi Fig.4). 4 ). În grupul MPL nu s-a observat o corelație semnificativă ( p = 0,12, r = 0,42). Nu au existat corelații semnificative între QoL și AA sau DHA în ambele grupuri.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 12944_2017_495_Fig4_HTML.jpg

Corelația dintre parametrul „sănătate globală” și modificarea totală a EPA. În grupul FO, schimbarea EPA totală sa corelat pozitiv ( p = 0,05) cu parametrul „sănătate globală” a chestionarului EORTC-QLQ-C30, ceea ce înseamnă calitate a vieții (QoL). În grupul MPL, corelația nu a fost semnificativă ( p = 0,12), (partea stângă FO, partea dreaptă MPL)

Chestionarul alimentar

În ceea ce privește consumul de alimente, nu au existat efecte semnificative ale ambelor formulări omega-3-FA.La începutul studiului (prima examinare), raportul omega6 / omega3 în lipidele sanguine s-a corelat semnificativ cu consumul raportat de pește (FO: r = -0,57, p = 0,02; MPL: r = 0,57, p = 0,03). De asemenea, o corelație semnificativă între EPA și aportul de  pește la prima examinare a fost observată în grupul MPL ( r = 0,49, p= 0,06).

Conformitate

În ambele grupuri, suplimentarea cu acizi grasi FA omega-3 a fost extrem de acceptată. În grupul  ulei peste FishOil 94,8% și în grupul MarinePhosphoLipids fosfolipide marine, 97,6% dintre pacienți au luat suplimentul de trei ori pe zi. Patru pacienți din grupul FO au raportat că suferă de piroză, regurgitare „pește”, pierderea poftei de mâncare, diaree și creșterea mișcării intestinului.În grupul MPL, un singur pacient sa plâns de diaree în ultima săptămână a studiului. In plus, la sfarsitul studiului, pacientii au fost intrebati daca ar fi dispusi sa continue suplimentarea acizi grasi omega3 FA n-3. Șapte din 18 pacienți (38,9%) din grupul FO au susținut continuarea aportului de omega-3-FA după studiu. În grupul MPL, unsprezece din 15 pacienți (73,3%) au fost dispuși să-și continue suplimentele. În unele cazuri, pacienții au raportat că au luat medicamente suplimentare împreună cu suplimentele de studiu, ceea ce le-a determinat mai degrabă să nu mai ia formulele omega-3-FA după încheierea studiului.

Discuţie

O posibilitate de a trata cașexia cancerului este aplicarea orală a anti-inflamator acizi grasi omega-3-FA. De obicei, omega-3-FattyAcids sunt administrate ca trigliceride (ulei de pește, FO) și, conform metaanalizei, doza minimă eficace este> 1,5 g omega-3-FA / zi (EPA și DHA).Această meta-analiză a inclus 17 studii clinice care au raportat efectele omega-3-FA pentru tratarea cașexiei. Au fost publicate studii suplimentare care prezintă efecte pozitive ale omega-3-FA administrate ca FO la doze și mai mari14 – 16 , 20 – 22 , 32 – 36 ].

Taylor și colab. [ 8 ] a investigat efectele fosfolipidelor marine (MPL) conținând omega-3-FA asupra pacienților cu cancer casectic și a constatat un efect de stabilizare a greutății la o doză mai mică de cinci ori (300 mg n-3-FA / zi) același timp o tolerabilitate ridicată.

Ramprasath a găsit rezultate similare cu o altă formulare fosfolipidă care conține omega-3-FA numită ulei de krill. Pe baza acestor constatări și pentru a valida efectele fosfolipidelor cu doze scăzute de omega-3-FA, am comparat direct efectele dozei scăzute de FO și MPL care purtau aceeași compoziție omega-3-FA asupra pacienților cu cancer pancreatic casectic peste șase săptămâni.

În mod surprinzător, în ambele brațe de tratament, doza foarte mică de n-3-FA de 300 mg / zi a condus la o stabilizare a greutății mediană impresionantă și similară. In timp ce acest efect a fost asteptat pentru grupul MPL datorita studiului Taylor (MPL) si Ramprasath (ulei de krill), efectul a fost neasteptat pentru grupul care a luat FO, datorita dovezilor, aratand ca n-3-FA dat trigliceridele vor fi eficiente numai la o doză de> 1,5 g / zi. Un motiv posibil pentru efectul de stabilizare a greutății în grupul FO ar putea fi datorat adăugării trigliceridelor cu lanț mediu (MCT, aproximativ 200 mg per capsulă) la formularea FO. MCT a trebuit să fie inclus în suplimentele FO pentru a garanta același volum de capsulă ca și cele din suplimentul MPL. Acest lucru a fost obligatoriu pentru a obține capsule MPL și FO cu același aspect și, astfel, a garanta orbirea.Se presupune că MCT nu ar avea niciun efect asupra greutății corporale la doza mică de 200 mg / capsulă. Cu toate acestea, unele studii au descoperit efecte ale greutății corporale ale doze mari de MCT, așa cum arată Fearon și colab. [22 ] În acest studiu, MCT (administrat ca placebo) a fost comparat cu aportul de 2 g și 4 g de EPA pe zi. Cantitatea exactă de MCT nu a fost menționată în publicația sa, dar se poate presupune că a fost de asemenea 2 și 4 g. Mai mult, MCT au fost adesea aplicate cu succes pentru a trata pierderea în greutate în mai multe studii nu concentrandu – se pe efectele omega-3-FA [ de 37 – 39 ]. Acest lucru pare plauzibil din cauza solubilității lor în apă mai bună comparativ cu trigliceridele cu lanț lung și a absorbției lor intestinale mai rapide. MCT reprezintă un element important al dietelor pentru pacienții care suferă de insuficiență pancreatică, fibroză chistică și sindrom de baril scurt, deoarece acestea servesc la generarea rapidă de energie [ 40 – 44]. Efectele menționate au fost observate la doze mult mai mari de MCT (2,8 g MCT pe zi, Bounous și colab., [ 43 ]) decât cele administrate în studiul actual.

Efectele similare ale dozei scăzute de MPL și FO asupra greutății pacientului nu sunt un efect aleator sau cu placebo, ceea ce poate fi demonstrat de creșterea similară a omega-3-FA în trigliceridele și fosfolipidele plasmatice în ambele grupuri de studiu. Acest lucru ne permite să presupunem că efectul observat de doză mică MCT nu se datorează caloriilor suplimentare, dar posibil datorită unei resorbții mai rapide a acizilor grasi omega-3-FA indusă de MediumChainTrigliceride în grupul FishOil. Un mecanism posibil ar putea fi o disponibilitate mai bună (sau mai rapidă) a energiei pentru celulele mucoasei, accelerând prin aceasta absorbția de omega-3-FA în chilomicroni. În contrast, efectul similar de stabilizare a greutății cu fosfolipide marine MPL (fără MCT) ar putea fi explicat printr-o digestie mai rapidă și resorbție ulterioară a lizofosfolipidelor libere omega-3-FA , datorită formării rapide a o emulsie lipidică a conținutului de MPL în fluidele gastrice.Această emulsie constă, cel mai probabil, din particule lipidice destul de mici, inclusiv nanoparticule. Motivul pentru care ar putea fi faptul că raportul dintre „emulgatorul” din formularea MPL – fosfolipidele – este mult mai mare (~ 35%) decât raportul fosfolipidelor în emulsiile comerciale lipidice pentru nutriția parenterală, care este de obicei de aproximativ 3 %. În MPL, raportul dintre fosfolipide și trigliceride este mai mare de zece ori mai mare, ceea ce duce probabil la auto-asamblarea picăturilor lipidice foarte mici. Aceste nanoparticule pot fi ușor accesate și hidrolizate de enzime lipolitice cum ar fi fosfolipaza pancreatică A2 și lipază pancreatică  [8 ].

Formarea unei emulsii în loc să formeze picături de lipide mai mari în fluidele gastrice explică de asemenea o mai bună tolerabilitate și mai puține efecte secundare gastrointestinale ale MPL comparativ cu FO. Acest lucru a fost de asemenea observat de către Bruera și colab. [ 20 ] și Burns și colab. [ 23 ] Așa cum sa arătat în acest studiu, chiar și atunci când sa utilizat o doză foarte mică de FO, tolerabilitatea MPL a fost mai bună decât cea a FO

Am observat doar câteva efecte secundare și o conformitate foarte mare în grupul MPL. Pacienții au fost foarte mulțumiți de acest supliment și aproximativ 97,6% din grupul MPL și-au declarat dorința de a continua aportul de capsule după încheierea studiului.

În ceea ce privește compoziția corporală, pacienții din grupul MPL nu au câștigat în greutate prin acumularea de apă, ci printr-o creștere a proteinei. De exemplu, pacientul de sex feminin care a avut cel mai mic IMC la începutul studiului (18,4 kg / m 2 ) și care au obținut cele mai multe greutatea tuturor pacientilor, a crescut rata ei de proteine cu 10%. Aceasta corespundea la 84% din creșterea în greutate, ceea ce a dus la un IMC final de 19,7 kg / m 2 . Dimpotrivă, un alt pacient din grupul MPL, care a avut cel mai mare IMC la începutul studiului (35,9 kg / m 2) a pierdut în continuare 7 kg greutate corporală, care a fost aproape complet de apă (IMC finală: 33,3 kg / m2). Pe de altă parte, pacienții din grupul FO au acumulat apă corpului și au pierdut proteine, ceea ce a fost confirmat prin măsurători ale grosimii pielii. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma și explica aceste observații.

În ceea ce privește apetitul, nu a existat o creștere statistic semnificativă a apetitului în ambele grupuri. Acest lucru favorizează ipoteza că stabilizarea în greutate observată a fost cauzată în principal de suprimarea proceselor inflamatorii prin n-3-FA și nu datorită unui aport mai mare de alimente. Deoarece creșterea EPA s-a corelat pozitiv cu îmbunătățirea apetitului în grupul FO, poate fi discutat un posibil efect de stimulare a apetitului EPA. Cu toate acestea, deoarece acest efect nu a putut fi observat în grupul MPL, această posibilitate rămâne neclară.

Calitatea QoL a fost măsurată cu două chestionare (EORTC-QLQ-C30 și modulul PAN26). Parametrii analizați nu s-au modificat semnificativ în ambele grupuri de pacienți. Cu toate acestea, în ciuda faptului că nu este semnificativ, toți parametrii s-au schimbat pozitiv în ambele grupuri, presupunând că ar putea exista un efect pozitiv al omega-3-FA asupra calitatii vietii QoL. Aceste îmbunătățiri nesemnificative ale calității vieții sunt în concordanță cu concluziile lui Taylor și alții. [ 8] Faptul că există într-adevăr un efect al acizilor grasi omega-3-FA asupra calității vieții este ilustrat de găsirea unei corelații pozitive semnificative între parametrul QoL general „sănătate globală” și creșterea EPA în plasma sanguină după administrarea FO. Datorită ipotezei noastre de lucru a unui efect mai puternic al MPL asupra calității vieții, în comparație cu FO, suplimentele FO au ca rezultat și o creștere a parametrului „sănătate globală”. Un motiv posibil pentru aceasta ar putea fi adăugarea discuțiilor de mai sus despre MediumChainTriglicerides, care a determinat o creștere similară a omega-3-FA legată de FO în plasma sanguină în comparație cu MPL. Rezultate similare au fost raportate de Fearon și colab. [ 22 ], care a raportat o îmbunătățire a „funcției fizice” (ca o componentă a „sănătății globale”) la pacienții care au luat suplimente de FO. Într-un studiu suplimentar al lui Fearon și colab. [ 21] cu pacienți cu carcinom pancreatic cachectic, cercetătorii au descoperit o corelație pozitivă semnificativă între consumul de FO și QoL, precum și între QoL și câștigul de greutate corporală. Mai mult, parametrul „hepatic”, măsurat prin modulul PAN26, a scăzut ușor în grupul MPL, ceea ce a indicat mai puține disfuncții gastrointestinale. Acest lucru poate fi explicat prin efectul protector al ficatului al fosfolipidelor aplicate: Gundermann et al. [ 45 ] sintetizează efectele benefice ale fosfolipidelor esențiale din soia asupra bolilor hepatice. În studiul său, el a raportat efectele pozitive ale fosfolipidelor asupra inflamației, fibrozei și intoxicației ficatului fără efecte secundare relevante [ 45]. Dacă efectele MPL asupra funcției hepatice se bazează pe fosfolipidele în sine sau pe o combinație de fosfolipide plus acizii grași antiinflamatori, nu este clară. Deși formularea utilizată în acest studiu se bazează pe fosfolipide marine, componenta activă rămâne aceeași, explicând schimbarea pozitivă a parametrului „hepatic” în grupul MPL din acest studiu.

Concluzie

omega-3-acizi grași, sub formă de fosfolipide marine sau ca ulei de pește în combinație cu trigliceride cu catenă medie MCT, sunt extrem de acceptați și determină un efect semnificativ de stabilizare a greutății după o perioadă de șase săptămâni la o doză foarte mică de 300 mg n- FA / zi la pacienții cu carcinom pancreatic cachectic. În ceea ce privește stabilizarea în greutate, apetitul și calitatea vieții, efectele FO au fost similare cu efectele MPL, probabil din cauza efectelor inexplicabile ale MCT cu doze reduse. Cu toate acestea, MPL a fost mai bine tolerată și a avut o acceptare mai mare în grupul de studiu.

Reflectând complianța mai mare cu MPL și efectul neașteptat de stabilizare a greutății FO (cu doză mică de MCT), se pune problema unei formule de acid gras OMEGA-3 mai eficientă, compusă din MPL și MCT. Sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga efectele MPL într-o populație de studiu mai mare, precum și pentru a investiga mecanismul real de stabilizare a greutății în MCT.

Recunoasteri

Îi mulțumim Prof. Dr. Gerald Illerhaus, Dr. Marc Azémar și Andrea Lubitz pentru sprijinul acordat recrutării pacienților.

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Seturile de date utilizate și / sau analizate pe parcursul studiului curent sunt incluse în acest articol publicat și sunt disponibile de la autorul corespunzător la cerere rezonabilă.

Finanțarea

Sprijinul financiar a fost acordat de Ministerul Federal al Educației și Cercetării din Germania (Bundesministerium für Bildung und Forschung, BMBF, proiectul nr.3515477B). Această activitate a fost susținută și de Kirstins Weg eV

Contribuțiile autorului

UM și LAT au proiectat studiul pacientului și configurarea experimentală. KW a efectuat recrutarea pacientului, examinarea pacientului, munca experimentală și analiza datelor. DKdG a înlocuit KW temporar în examinarea pacientului și a ajutat la analiza datelor. CU, UH și TK au supravegheat activitatea clinică. KW și UM au scris manuscrisul, care a fost citit și aprobat de toți autori.

Concurenți interesați

Nici unul dintre autorii nu a avut un interes concurențial.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Aprobarea eticii și consimțământul de a participa

Toți participanții au dat consimțământul scris în cunoștință de cauză. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Universității din Freiburg, Germania (Comitetul de etică nr. 25/10, numărul studiului DRKS0000345, UTN U1111-1113-6181). Toți pacienții au fost bine informați și, cu toată cunoștințele și înțelegerea lor, au fost semnate un consimțământ scris.

Abrevieri

AA Acid arahidonic
EPA Acid eicosapentaenoic
DHA Acidul acidului docosahexaenoic
MPL Marine fosfolipide
IMC Indicele de masa corporala
BW Greutate corporala
CRP Proteina C-reactiva
EORTC Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului
PUFA Acid gras polinesaturat
TG Trygliceride

Informații despre colaboratori

Kristin Werner, ed.grubierf-kinilkinu@renrew.nitsirk .

Daniela Küllenberg de Gaudry, ed.enarhcoc@grebnelleuk .

Lenka A. Taylor, ed.grebledieh-inu.dem@rolyat.aknel .

Tobias Keck, ed.hsku@kcek.saibot .

Clemens Unger, ed.nizidemsberk-murtnez@regnu .

Ulrich T. Hopt, ed.grubierf-kinilkinu@tpoh.hcirlu .

Ulrich Massing, ed.grubierf-inu.eizamrahp@gnissam.hcirlu .

Referințe

1. Tan CR, și colab. Pancreatic cancer cahesxia: o revizuire a mecanismelor și terapeutică. Front Physiol. 2014; 5 : 88. doi: 10.3389 / fphys.2014.00088. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
2. Argiles JM, Meijsing SH, Pallares-Trujillo J, Guirao X, Lopez-Soriano FJ. Cachexia de cancer: o abordare terapeutică. Med res rev. 2001; 21 : 83-101. doi: 10.1002 / 1098-1128 (200101) 21: 1 <83 :: AID-MED4> 3.0.CO; 2-1. PubMed ] Cross Ref ]
3. Davidson W, Ash S, Capra S, Bauer J. Stabilizarea în greutate este asociată cu o durată de supraviețuire îmbunătățită și o calitate a vieții în cancerul pancreatic inoperabil. Clin Nutr. 2004; 23 : 239-247. doi: 10.1016 / j.clnu.2003.07.001. PubMed ] Cross Ref ]
4. Tisdale MJ. Cachexia la pacienții cu cancer. Nat rev Cancer. 2002; 2 : 862-871. doi: 10.1038 / nrc927.PubMed ] Cross Ref ]
5. Moses AW, Slater C, Preston T, Barber MD, Fearon KC. Reducerea cheltuielilor totale de energie și a activității fizice la pacienții care suferă de cancer pancreatic cauctic, poate fi modulată de un supliment alimentar orală densă și bogat în proteine, îmbogățit cu acizi grași n-3. Br J Cancer. 2004; 90 : 996-1002. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601620. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
6. Wigmore SJ, Falconer JS, Fearon KC. Acizi grași pentru tratarea cancerului pancreatic. BMJ. 1994; 309: 544. doi: 10.1136 / bmj.309.6953.544. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
7. Wang D, Dubois RN. Prostaglandine și cancer. Intestin. 2006; 55 : 115-122. doi: 10.1136 / gut.2004.047100. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
8. Taylor LA, Pletschen L, Arends J, Unger C, Massing U. Fosfolipide marine – o nouă abordare promițătoare față de pierderea în greutate asociată tumorii. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2010; 18: 159-170. doi: 10.1007 / s00520-009-0640-4. PubMed ] Cross Ref ]
9. Endres S, și colab. Efectul suplimentării dietetice cu acizii grași polinesaturați n-3 asupra sintezei factorului de interleukină-1 și a factorului de necroză tumorală de către celulele mononucleare. N Engl J med. 1989; 320 : 265-271. doi: 10.1056 / NEJM198902023200501. PubMed ] Cross Ref ]
10. Serhan CN. Novel mediatori lipidici și mecanisme de rezoluție în inflamația acută: pentru a rezolva sau nu? Am J Pathol. 2010; 177 : 1576-1591. doi: 10.2353 / ajpath.2010.100322. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] Ref.cross ]
11. Reglarea în jos a răspunsului în fază acută la pacienții cu cazhexie de cancer pancreatic care primesc acid eicosapentaenoic oral este mediată prin suprimarea interleukinei-6. Clin Sci (Londra, Engl. 1979) 92 ,215-221 (1997). PubMed ]
12. Colomer R, și colab. N-3 acizi grași, cancer și cașexie: o revizuire sistematică a literaturii. Br J Nutr.2007; 97 : 823-831. doi: 10.1017 / S000711450765795X. PubMed ] Cross Ref ]
13. Barber MD, Ross JA, Voss AC, Tisdale MJ, Fearon KC. Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Br J Cancer. 1999;81 : 80-86. doi: 10.1038 / sj.bjc.6690654. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
14. Wigmore SJ, Barber MD, Ross JA, Tisdale MJ, Fearon KC. Efectul acidului eicosapentaenoic oral asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Nutr Cancer. 2000; 36 : 177-184. doi: 10.1207 / S15327914NC3602_6. PubMed ] Cross Ref ]
15. Ryan AM, și colab. Nutriția enterală îmbogățită cu acid eicosapentaenoic (EPA) păstrează masa corporală slabă după intervenția chirurgicală a cancerului esofagian: rezultatele unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat. Ann Surg. 2009; 249 : 355-363. doi: 10.1097 / SLA.0b013e31819a4789. PubMed ]Cross Ref ]
16. Weed HG, și colab. Cresterea masoara a greutatii corporale la pacientii cu cancer de celule scuamoase capului si gatului, tratati perioperator cu un supliment nutritiv bogat in proteine ​​si energie ce contine acid eicosapentaenoic. Gâtul capului. 2011; 33 : 1027-1033. doi: 10.1002 / hed.21580. PubMed ] Cross Ref ]
17. Murphy RA, Yeung E, Mazurak VC, Mourtzakis M. Influența suplimentării acidului eicosapentaenoic asupra masei corporale slabe în cazexia de cancer. Br J Cancer. 2011; 105 : 1469-1473. doi: 10.1038 / bjc.2011.391. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
18. Gómez-Candela C și colab. Evaluarea eficacității unui supliment de pulbere orală îmbogățit cu acid eicosapentaenoic la pacienții cu cancer. Nutr Hosp Organo de la soc Española Nutr Parenter y Enter. 2011;26 : 1385-1393. PubMed ]
19. van der Meij BS și colab. Suplimentele nutritive orale care conțin acizi grași polinesaturați (n-3) afectează starea nutrițională a pacienților cu cancer pulmonar cu stadiu (III) nemetal cu celule mici în timpul tratamentului multimodal. J Nutr. 1774-1780; 140 PubMed ]
20. Bruera E, și colab. Efectul uleiului de pește asupra apetitului și a altor simptome la pacienții cu cancer avansat și anorexie / cașexie: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Oncol Off Sunt soc Clin Oncol. 2003; 21 : 129-134. doi: 10.1200 / JCO.2003.01.101. PubMed ] Cross Ref ]
21. Fearon KC, și colab. Efectul unei suplimente orale îmbogățite pe bază de proteine ​​și energie densă N-3 asupra pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: un studiu randomizat dublu-orb.Intestin. 2003; 52 : 1479-1486. doi: 10.1136 / gut.52.10.1479. Articolul gratuit PMC ] PubMed ]Ref.cross ]
22. Fearon KC, și colab. Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat al diesterului acidului eicosapentaenoic la pacienții cu cașexie de cancer. J Clin Oncol. 2006; 24 : 3401-3407. doi: 10.1200 / JCO.2005.04.5724. PubMed ] Cross Ref ]
23. Burns CP, și colab. Studiul fazei {II} privind capsulele de ulei de pește cu doze mari pentru pacienții cu cazhexie legată de cancer. Cancer. 2004; 101 : 370-378. doi: 10.1002 / cncr.20362. PubMed ]Cross Ref ]
24. Burns CP, și colab. Studiu clinic de fază I privind capsulele de acid gras din ulei de pește pentru pacienții cu cancer de cachexie: cancer și leucemie grupul B studiu 9473. Clin Cancer res. 1999; 5 : 3942-3947. PubMed ]
25. Oette K, și colab. Absorbția di-linoleoilfosfatidilcolinei după administrarea orală. Arzneimittelforschung. 1995; 45 : 875-879. PubMed ]
26. Zierenberg O, Grundy SM. Absorbția intestinală a polifenfosfatidilcolinei la om. J Lipid res. 1982; 23 : 1136-1142. PubMed ]
27. Burri L, Hoem N, Banni S, Berge K. Omega-3 fosfolipide marin: metabolism și activități biologice. Int J Mol Sci. 2012; 13 : 15401-15419. doi: 10.3390 / ijms131115401. Articolul gratuit PMC ] PubMed ]Ref.cross ]
28. Schuchardt JP, și colab. Includerea {EPA} și {DHA} în fosfolipidele plasmatice ca răspuns la diferitele formulări de acizi grași omega-3 – un studiu comparativ privind biodisponibilitatea uleiului de pește față de uleiul de krill. Lipide Sanatate Dis. 2011; 10 : 145. doi: 10.1186 / 1476-511X-10-145.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
29. Ramprasath VR, Eyal I, Zchut S, Jones PJH. Creșterea sporită a indicelui de omega-3 la persoanele sănătoase, cu răspuns la suplimentele de acid gras n-3 săptămânal din ulei de krill față de uleiul de pește. Lipide Sanatate Dis. 2013; 12 : 178. doi: 10.1186 / 1476-511X-12-178. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] Ref.cross ]
30. Ulven SM, și colab. Efectele metabolice ale uleiului de krill sunt, în esență, similare cu cele ale uleiului de pește, dar la doze mai mici de {EPA} și {DHA}, la voluntari sănătoși. Lipidele. 2011; 46 : 37-46. doi: 10.1007 / s11745-010-3490-4. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
31. Durnin JV, Womersley J. Grăsimea corporală evaluată din densitatea corporală totală și estimarea ei din grosimea pielii: măsurători pe 481 bărbați și femei în vârstă de 16 până la 72 de ani. Br J Nutr. 1974; 32 : 77-97. doi: 10.1079 / BJN19740060. PubMed ] Cross Ref ]
32. Barber MD, Ross JA, Preston T, Shenkin A, Fearon KC. Suplimentul alimentar îmbogățit cu ulei de pește atenuează progresia răspunsului în fază acută la pacienții cu pierdere în greutate cu cancer pancreatic avansat. J Nutr. 1999; 129 : 1120-1125. PubMed ]
33. van der Meij BS, și colab. Suplimentele nutritive orale care conțin acizi grași polinesaturați (n-3) afectează starea nutrițională a pacienților cu cancer pulmonar cu stadiu (III) nemetal cu celule mici în timpul tratamentului multimodal. J Nutr. 2010; 140 : 1774-1780. doi: 10.3945 / jn.110.121202. PubMed ]Cross Ref ]
34. Barber MD, Fearon KC, Tisdale MJ, McMillan DC, Ross JA. Efectul unui supliment nutritiv îmbogățit cu ulei de pește asupra mediatorilor metabolici la pacienții cu cașexie de cancer pancreatic. Nutr Cancer.2001; 40 : 118-124. doi: 10.1207 / S15327914NC402_7. PubMed ] Cross Ref ]
35. Barber MD, McMillan DC, Preston T, Ross JA, Fearon KC. Răspunsul metabolic la hrănirea pacienților cu cancer de pancreas care pierd greutatea și modularea acestora cu un supliment nutrițional îmbogățit cu ulei de pește. Clin Sci. 2000; 98 : 389-399. doi: 10.1042 / cs0980389. PubMed ]Cross Ref ]
36. Persson C, Glimelius B, Rönnelid J, Nygren P. Impactul uleiului de pește și al melatoninei asupra cașexiei la pacienții cu cancer gastro-intestinal avansat: un studiu pilot randomizat. Nutriție. 2005; 21 : 170-178. doi: 10.1016 / j.nut.2004.05.026. PubMed ] Cross Ref ]
37. Tanchoco CC, și colab. Dieta suplimentată cu ulei MCT în managementul diareei copilariei. Asia Pac J Clin Nutr. 2007; 16 : 286-292. PubMed ]
38. Jiang ZM, și colab. O comparație a trigliceridelor cu lanț mediu și cu lanț lung la pacienții chirurgicali.Ann Surg. 1993; 217 : 175-184. doi: 10.1097 / 00000658-199302000-00012. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] Ref.cross ]
39. Tisdale MJ, Brennan RA, Fearon KC. Reducerea pierderii în greutate și a dimensiunii tumorii într-un model de cașexie printr-o dietă bogată în grăsimi. Br J Cancer. 1987; 56 : 39-43. doi: 10.1038 / bjc.1987.149. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
40. Widhalm K, Götz M. Utilizarea pe termen lung a trigliceridelor cu catenă medie în fibroza chistică (traducerea autorului) Wien Klin Wochenschr. 1976; 88 : 557-561. PubMed ]
41. Jeppesen PB, Mortensen PB. Influența colonului conservat asupra absorbției grăsimii cu lanț mediu la pacienții cu rezecție intestinală mică. Intestin. 1998; 43 : 478-483. doi: 10.1136 / gut.43.4.478.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
42. Gogos CA, Zoumbos N, Makri M, Kalfarentzos F. Trigliceridele cu catenă medie și lungă au efecte diferite asupra sintezei factorului de necroză tumorală de către celulele mononucleare umane la pacienții cu nutriție parenterală totală. Sunt Coll Nutr. 1994; 13 : 40-44. doi: 10.1080 / 07315724.1994.10718369.PubMed ] Cross Ref ]
43. Bounous G și colab. Protecția dietei în timpul radioterapiei. Strahlentherapie. 1975; 149 : 476-483.PubMed ]
44. Tisdale MJ, Brennan RA. O comparație a trigliceridelor cu lanț lung și a trigliceridelor cu lanț mediu cu privire la pierderea în greutate și mărimea tumorii într-un model de cașexie. Br J Cancer. 1988; 58 : 580-583. doi: 10.1038 / bjc.1988.263. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
45. Gundermann KJ, Kuenker A, Kuntz E, Droździk M. Activitatea fosfolipidelor esențiale (EPL) din soia în bolile hepatice. Pharmacol rep. 2011; 63 : 643-659. doi: 10.1016 / S1734-1140 (11) 70576-X.PubMed ] Cross Ref ]

Articolele din Lipide în Sănătate și Dizolvare sunt oferite aici prin amabilitatea BioMed Central

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5455128/

Modularea metabolismului pentru ameliorarea pierderii musculare / casexiei induse de cancer

Pierderea musculară este una din principalele caracteristici ale cașexiei de cancer, un sindrom multifactorial care apare frecvent la pacienții oncologici. Debutul cașexiei este asociat cu o toleranță redusă și un răspuns slab la tratamente antineoplazice, ceea ce duce în cele din urmă la condiții clinice care nu sunt compatibile cu supraviețuirea. Printre mecanismele care stau la baza cașexiei, dismetabolismul proteinelor și energiei joacă un rol major. În acest sens, s-au propus mai multe tratamente potențiale, în principal pe baza rezultatelor promițătoare obținute în modelele preclinice. Cu toate acestea, în prezent, nici un tratament nu a ajuns încă la validare pentru a fi utilizat în practica clinică, deși mai multe medicamente sunt în prezent testate în studiile clinice pentru capacitatea lor de a îmbunătăți metabolismul muscular la pacienții cu cancer. Pe această linie, rezultatele obținute atât în ​​studiile experimentale, cât și în cele clinice arată clar că cașexia poate fi abordată eficient printr-o strategie multidirecțională care vizează în același timp spargerea ciclului casexie, detoxifierea de acid lactic din sange ,alimentația, inflamația, catabolismul și inactivitatea.

pentru inceput va rog sa cititi aceste articole pentru a intele ce e casexia , de ce apare si ce se poate face la baza – casexia – click aici

am sa rezum ce scrie desi va rog sa il cititi tot:

O cauză majoră de slabiciune este „ciclul cori” dintre celulele canceroase si ficat, care consumă cantități enorme de energie și lasă cantități mari de acid lactic în sânge: 

Celulele canceroase consumă glucoză și excreta acid lactic, care ajunge în sangeAcidul lactic calatoreste la ficatFicatul transformă acidul lactic în glucoză (cu ajutorul unei enzime)Ficatul eliberează glucoza si celulele canceroase sunt cele mai susceptibile a capta glucoza, deoarece celulele canceroase consuma aproximativ de 15 de ori mai multa glucoza decat celulele normale deci ciclul reîncepe. Ambele capete ale acestui ciclu consuma cantitati mari de energie, care pot slabi pacientul cu cancer.( a se vedea CAUZELE CANCERULUI(click aici))

În timp ce acest lucru poate părea ca un ciclu inofensiv, există două motive care asa multi bolnavi cancer MOR DIN CAUZA CASEXIEI.

  1. Conversia glucozei in acid lactic a celulelor canceroase și conversia acid lactic in glucoza in ficatconsumă cantități masive de energie.
  2. Acidul lactic în sine, în timp ce acesta este în sange, poate bloca substantele nutritive cheie de a ajunge la celulele sănătoase (celulele non-canceroase) – CELE CARE VA TIN IN VIATA.

Observati va rog ca ACIDUL LACTIC este responsabil pentru ambele motive de slabiciune de mai sus.

Toti bolnavii de cancer au acid lactic in sange dar nu toti sufera de casexie(sau nu inca).

a se vedea suport pentru cele de mai sus prin cateva studii clinice umane

PREVENIREA si COMBATEREA CASEXIEI

Bazat pe cele de mai sus, combaterea prevenirea casexiei se face, SIMULTAN:

  1. neutralizarea acidului lactic rau secretat de celule cancer cu acid lactic bun, dextrorotator-detalii aici

    • se recomanda utilizarea alimentelor bogate in acid lactic detrorotator: „Alimentele fermentate, bogate în acid lactic precum (zeama de )varza murată, borșul crud, brânza de vaci și iaurt/kefir/sana, neutralizează acidul lactic produs de celulele tumorale.”
    • cantități zilnice suficiente (pentru pacienții cu cancer, aproximativ jumătate din consumul total de alimente), alimente naturale neprelucrate fermentate cu acid lactic – printre alte alimente, printre acestea se numără și iaurturile făcute din lapte și lapte de nuci, kombucha, kiwi, kimchi, alte legume fermentate („culturale”) și sucurile lor, pâine sourdough, miso și în țările în care acest lucru este obișnuit pește și fructe fermentate. Acidul lactic se găsește, de asemenea, în germeni în anumite etape ale procesului de germinare (cel puțin la grâu și alte cereale care au un gust dulce în momentul în care conținutul de acid lactic de vârf – ceea ce înseamnă că ierbivorele vor consuma în mod inevitabil o mulțime de acid lactic ). Chiar și mărul trebuie inclus într-o mică măsură oțetul de cidru de mere (care este pe bună dreptate laudR pentru numeroasele sale  și beneficii de vindecare) sunt surse de acid lactic. Rețineți că dacă, în ciuda respectării normelor corecte de alimentație și a unei mânjiri atente , ar trebui să vă simțiți agravarea inițială a simptomelor după ce ați început cu alimentele cu acid lactic (un eveniment frecvent cu o serie de modalități puternice de vindecare naturală). să reducă cantitatile ingerate și să crească treptat până la nivelurile de toleranță.Precauția pentru pacienții cu cancer de colon : în opinia dr. Kuhl, persoanele care suferă de acest tip de cancer ar trebui să renunțe la alimentele lactate pe bază de lactate și să se bazeze pe cele pe bază de legume și fructe.Printre alte abordări, ” Budwig Diet”: Protocolul de vindecare a uleiului de proteine ​​al Dr. Johanna Budwig, dieta  Moerman și tratamentul anticancer kombucha se bazează pe includerea acidului lactic detrorotator
    • doctorul Fryda explică mecanismul acidului lactic dextrootator (o substanță naturală din organism) și cum, atunci când este ingerat în formă homeopatică, poate re-alcalina țesuturile și celulele organismului o perioadă de 5 săptămâni. Doctorul Fryda recomandă pacientului să ingereze 30 de picături de trei ori pe zi de această substanță homeopatică pe stomacul gol [disponibil comercial și cunoscut sub numele de Pleo-Sanuvis Drops 4X, 6X, 12X, 30X, 200X]. Veți avea nevoie de aproximativ 3 sticle pentru perioada de 5 săptămâni și apoi continuați cu o doză de întreținere de 30 de picături o dată pe zi. Este, de asemenea, relevant să știm că acidul lactic dextrorotator se găsește în cantități mari în zer, produsul secundar lăptos de brânză de vaci, care se întâmplă să fie unul dintre cele două ingrediente principale ale Dietei de Cancer Johanna Budwig.
    • Bacteriile benefice lactice-LACTOBACILLUS- inhibă cașexia

    • Abordarea simbiotică restabilește homeostazia intestinală și prelungește supraviețuirea la șoareci leucemici cu cașexie

     

  2. Acidul lactic este tot o toxina. Orice lucru ajuta cu detoxifierea vor ajuta cu eliminarea acidului lactic din organism, deci atat prevenirea cat si combaterea casexiei.Incepand de la vitamina CMSMzeolitialge marine  ( Spirulina si Chlorella), orice detoxifiant puternic luat in dozele adecvate, inclusiv clisme de cafea;

    Magneziul este un mineral esențial ce ajuta sa scapati de acid lactic.

    MSM(sulf organic ) ajuta si cu detoxifierea de acid lactic. detalii despre ceea ce fac tratamentele cancer cu MSM :

    1.Curata vasele de sange de acid lactic si alte toxineMSM poate bloca, în esență, acidul lactic de a ajunge la ficat(pentru ca il scoate afara din sange ) Astfel, MSM poate ajuta la blocarea ciclului casexie.

    2.principalele motives pentru care pacientii cu cancer sunt slabiti se datorează faptului că acidul lactic in cantitati mari in sange  impiedica  nutrientii sa ajunga la celulele !! Deci MSM,prin scoaterea de acid lactic din sange MSM de asemenea, permite substante nutritive pentru a ajunge la celule.

    3 Ca si mierea , MSM ar trebui să fie întotdeauna combinat cu un anticancerigen sau o substanta ce ucide microbi(de exemplu, vitamina Cși MSM este folosit pentru a duce această substanță de ucidere microorganisme in interiorul celulelor canceroase , la fel ca glucoza (de exemplumierea) MSM duce ucigasi de cancer” în interiorul celule cancer . MSM (sau DMSO,deoarece  MSM se transformă partial în DMSO in sange), în esență, deschide porturile” celulelelor canceroase, astfel substante antimicrobiene (cum ar fi vitamina Cargint coloidaldioxid de cloretc), pot ajunge mai ușor în interiorul celulelor canceroase pentru a ucide microbii-mai putine celule cancer implica mai putine „fabrici de acid lactic”.
    exista mai multe beneficii ale MSM in cancer insa problema acid lactic singura ar fi suficienta pentru  utilizarea MSM !! Dar MSM este, de asemenea, utilizat cu o substanță de ucidere microbi pentru a crește utilitatea sa.

    Nota: in timp ce MSM functioneaza prin scoaterea de acid lactic din sange (se leaga de acesta), apa ionizata alcalina are de asemena proprietatile de neutralizare acid lactic

    urmatorul articol decrie tratamente cancer pe baza de MSM asa cum au fost dezvoltate de ICRF

     

    Un alt domeniu de interes în ceea ce privește acumularea de acid lactic este faptul că mulți sportivi înainte de un antrenament intens, si după antrenament, vor consuma MSM cu vitamina C. Această combinație este cunoscută pentru a neutraliza acidul lactic acumulat după antrenament și oprește durerea.

    MSM si vitamina C, împreună, lucrează sinergic, ar trebui să aibă aceeași capacitate de a neutraliza acidul lactic la bolnavi cancer cu casexie.

    MSM și vitamina C pot fi cumparate de la magazin de produse alimentare de sănătate.

    „MSM previne cristalizarea și acumularea de acid lactic Il elimina din sistemul dumneavoastra, împreună cu toate celelalte toxine rele. Prin luarea unor cantități mari de MSM mai multe toxine ce cauzeaza durerea sunt eliminate din sistem . Amintiți-vă, acidul lactic nu este nimic mai mult decat o toxina, si poate fi detoxifiat la fel ca orice alta toxina din organism -. prin MSM ”                http://www.bulkmsm.com/research/msm/msm7.htm

    Vitamina C este insa foarte importanta pentru problema de acid lactic, deci trebuie să fie luata(la 30 minute dupe ce luati apa cu MSM luati cateva grame vitamina C lipozomala).

    Incercati sa obtineti vitamina C mai multa din hrana neprocesata termic bogata in vitamina C (patrunjel, catina, macese, fructe, legume, etc.) dar mai ales supliment sub forma lipozomala

    Foarte importante pentru detoxifiere sunt clisme de cafea (click aici) care pot ajuta si la controlul greutatii in casexie .ATENTIE:

    CLISMELE DE CAFEA NU se folosesc NICIODATA in CHIMIOTERAPIE.POATE FI FATAL(datorita toxicitatii chimio). Chimioterapia oricum NU face nimic pentru prevenirea si nici pentru stoparea casexiei ci afecteaza tractul digestiv.

     

  3. Pentru bolnavii avansati (care NU iau vitamina C), care prezinta deja semne de casexie severa exista o substanta, care va bloca formarea glucozei din acidul lactic IN FICAT numita SULFAT DE HIDRAZINA (click aici).

    Sulfatul de hidrazină a fost evaluat utilizând determinări ale dietei de 24 de ore și determinări ale greutății corporale înainte și după 30 de zile de administrare orală pe un grup  placebo sau un grup ce a luat sulfat hidrazină (60 mg, de 3 ori / zi) la 101 pacienți cu cancer puternic pre-tratați cu pierdere în greutate(casexie).

    După o lună, 83% din bolnavii cancer care au luat sulfat hidrazină și numai 53% dintre pacienții cancer cărora li sa administrat placebo, care au efectuat evaluarea repetată,si- au menținut sau au crescut greutatea lor (P mai mică de 0,05).

    În plus, ameliorarea apetitului a fost mai frecventă în grupul de bolnavi cancer ce a luat oral sulfat  hidrazină (63% față de 25% placebo, P mai puțin de 0,05).

    Deși aportul caloric a fost doar puțin mai mare la pacienții cancer tratați cu sulfat hidrazină, un aport caloric crescut a fost mai frecvent asociat cu creșterea în greutate la pacienții care au primit hidrazină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (81% versus 53%, respectiv).(nota personala -conform Syrracuse Cancer Research Institute: cei ce iau sulfat hidrazina pot manca si amidonoase , cereale integrale)

    Toxicitatea sulfatului hidrazină a fost ușoară, iar 71% dintre pacienți nu au raportat efecte toxice. Nivelurile de circulație ale sulfatului de hidrazină au fost obținute dintr-un subgrup de 14 pacienți bolnavi cancer care au terminat 30 de zile de tratament, cu o singură probă obținută dimineața la cel puțin 9 ore după ultima doză. Nivelul mediu de sulfat de hidrazină de întreținere, determinat utilizând un test spectrofluorometric, a variat între 0 și 89 ng / ml (media 45 +/- 16 ng / ml). Aceste date, care demonstrează o asociere între administrarea de sulfat de hidrazină și menținerea greutății corporale la pacienți cu cancer ,sugerează că studiile clinice viitoare de sulfat de hidrazină sunt indicate pentru a evalua definitiv impactul pe termen lung asupra parametrilor importanți ai rezultatelor clinice în populațiile de cancer definite.

    Sulfat de hidrazină la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate. un studiu clinic uman controlat cu placebo.Chlebowski RT, Bulcavage L, Grosvenor M, Tsunokai R, Block JB, Heber D, Scrooc M, Chlebowski JS, Chi J, Oktay E și colab.

    Una dintre cele mai vechi anomalii metabolice descrise la pacienții cu cancer cu scădere în greutate (casexie) a fost INTOLERANTA la glucoza, identificată mai întâi de peste 60 de ani in urma(60 ani in 1985) . În plus,  crescuta producție totală de glucoză, precum și  crescuta reciclare a glucozei prin lactat (ciclul Cori : cel ce reface glucoza din acidul lactic din sange in ficat si o repune in sange ) sau alanină sunt observate la pacienții cu cancer cu casexie/ pierdere in greutate

    S-a sugerat că activarea necorespunzătoare din aceste căi de gluconeogeneza(din acid lactic) ar putea duce la ciclism energetic inutil și pierderi de energie a gazdei

    Dacă această ipoteză este corecta, ameliorarea metabolismul carbohidratului anormal în gazda care poartă cancerul ar putea oferi o abordare terapeutică a casexiei de cancer. 

    de aceea o analiză randomizată(studiu clinic uman), controlat cu placebo, studiu dublu-orb conceput pentru a evalua capacitatea sulfatului de hidrazină de a corecta  metabolismul anormal al glucozei asociat cu scăderea în greutate la pacienții cu cancer.Treizeci și opt pacienți cu evoluție avansată a cancerului si pierderea in greutate au suferit o evaluare initiala 3 zile fiecare pacient,incluzând glucoza orală ,testarea toleranței la glucoza și rata totală de producție a glucozei- evaluarea prin perfuzie de 6-3H-glucoză. depa 30 zile administrare   fie placebo, fie hidrazina-sulfat într-o doză de 60 mg, de 3 ori pe zi, această evaluare a pacienților a fost repetată. La evaluarea finală, toleranța anormală la glucoză a fost semnificativ îmbunătățită la pacienții cărora li s-a administrat sulfat de hidrazină comparativ cu placebo. În plus, rata producției totale de glucoză a scăzut semnificativ după 30 de zile de hidrazina-sulfat în comparație cu tratamentul cu placebo(2,46 mg / kg / min. 3,07 mg / kg / min, respectiv, P <0,05).

    Într-o serie recent expusă de pacienți cu cancer de către tratamentul cu sulfat hidrazină, a fost observată o asociere între îmbunătățirea toleranței la glucoză și întreținerea greutății.

    Capacitatea sulfatului de hidrazină de a influența paciențiicu pierderea în greutate in ceea ce priveste anomalii ale metabolizarii de glucoză  și cancerul sugerează un studiu suplimentar al acestui agent, în special în studiile prospective clinice corelate metabolice, nutriționale și parametrii clinici ai rezultatelor în populațiile de pacienți omogene. Corectarea metabolismului anormal asociat cu cașexia cancerului utilizând hidrazina-sulfat sau alt agent poate provoca, prin urmare, o abordare alternativă a furnizării suportului nutrițional la pacientul cu cancer, cu pierdere în greutate(CASEXIE).

    hiperalimentia calorica in chimioterapie si rolul benefic al sulfatului hidrazina in reglarea nivelului glucoza-studii ; Evaluarea critică a rolului suportului nutrițional cu chimioterapia ROWAN T. CHLEBOWSKI, MD, PhD

  4. blocarea ciclului direct in celulele de cancer cu CLORURA DE CESIU (acolo unde NU este pusa viata in pericol de umflarea temporara a tumorii cu aprox 50% – nota-unii furnizori clorura cesiu cu aplicare externa, transdermica in combinatie cu crema de MSM sustin ca nu se va produce aceasta inflamatie initiala cu 50% din dimensiunea tumorii) 

    Protocolul de clorură de cesiu vizează în mod direct celulele canceroase. Celulele normale NU ingera clorură de cesiu.

    Cesiu a fost dovedit de a intra in celulele canceroase, atunci când alte elemente nutritive nu pot:
    1) face celulele canceroase alcaline (sangele nu se face alcalin, doar interiorul celulelor canceroase),
    2) limitează aportul de glucoză în celula canceroasa (infometand si „imbolnavind” celula canceroasa din cauza lipsei de alimente),
    3) neutralizează acidul lactic (cauza multiplicarii necontrolate a celulelor), deci OPRESTE ciclul casexie in ceulele de cancer
    4) oprește procesul de fermentare (efect secund la limitarea glucozei).

  5. Orice lucru care distruge celulele canceroase sau care reface din celulele canceroase -> celule normale, de asemenea, ajuta la blocarea ciclului casexie (celulele canceroase mai puține înseamnă mai puțin acid lactic produs), inclusiv tratamente anticancer pe baza de MSM, demiere ca transportor/cal troian -de exemplu miere si curcuma si tamaie raport 1 la 1 la 1 de 3 ori pe zi inainte de mese HighIntensityFocusedUltrasound HIFU -avem si in tara ,  SonoPhotoDinamicTherapy SPDT (vor aduce si la imunomedica in Bucuresti din ce stiu) ,Hipertermie, febra indusa, RIFE etc.

  6. limitarea aportului de glucoza (in special zahar , cereale si amidonoase) implica mai putin acid lactic secretat de celulele de cancer ;inhibarea transportului de glucoză în celulă prin administrarea de 2DGflorizină, fluoretină sau analogii acesteia

  7.  La pacienții cu cancer de greutate care suferă de pierdere în greutate și cu rezistență la insulină, recomandăm creșterea raportului de energie între grăsimi(omega 3) și energie din carbohidrați. Aceasta are rolul de a crește densitatea energetică a dietei și de a reduce încărcătura glicemică.
  8. Este foarte important, dincolo de blocajul acidului lactic, pentru a obține  NUTRIENTI BENEFICI pentru a HRANI celulele sanatoase IMEDIAT( aici suplimente de calitate ce ofera nutrienti de calitate sunt necesare, incepand de la aminoacizi si grasimi esentiale omega 3 din ulei peste sau fosfolipide marine , sucuri de legume ,verdeturi si fructe, alge marine si alte suplimente nutritive de calitate, alaturi de o alimentatia de cancer– alcalina si DIVERSIFICATA – este foarte IMPORTANT, ca, alaturi de sucuri de legume, ierburi, verdeturi, fructe si alte suplimente lichide  (algele marine, etc.) , bolnavul de cancer sa manance DIVERS, din TOATE grupele de alimente PERMISE in cancer,  atat cat poate, pentru ai asigura organismului TOT CE TREBUIE pentru a functiona corect si a se pune pe picioare (INCLUSIV leguminoase(fasole, linte, mazare, etc.),uleiuri si grasimi esentiale omega 3 inclusiv avocado, nucifere ,samburi si seminte(migdale, nuci, nuca de cocos, samburi caise,  seminte in,  dovleac GERMINATE, etc.  ), oua ecologice/de tara fierte, etc. -a se vedea alimentatia in cancer )!

vedeti

Dieta Budwig bolnavi cancer avansati si slabiti

Nutriția  cu acizi grași omega-3 , micronutrienți și probiotice, ajută la stabilizarea greutății corporale în casexia:

68 de pacienți cancer cap si gat HNC au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie un regim Ethanwell / Ethanzyme (EE) îmbogățit cu acizi grași omega-3, micronutrienți și probiotice, fie control (Isocal) pentru o perioadă de 3 luni. Analiza covarianței a fost utilizată pentru a examina asocierea dintre variația BW și variabilele.Pacienții cu indicele de masă corporală (IMC) <19 și cei care primesc regimul EE au consumat mai puține calorii zilnice, dar au arătat o valoare semnificativ mai mare a greutatii corp BW și au menținut niveluri mai ridicate de albumină serică și prealbumină decât alți pacienți (P <.05).Modificările lor in greuatile corporale BW au fost asociate în mod semnificativ cu modificări ale nivelelor serice de albumină și prealbumină.Regimul EE a îmbunătățit nivelul greutatii corporale BW, precum și valorile albuminei serice și prealbuminei la pacienții cu cancer cap si gat HNC cu IMC <19.

 

 un studiu pilot cu 36 de subiecți pentru a evalua siguranța și eficacitatea administrării a 4-g Lovaza® (esteri etilici ai acidului omega-3) timp de 6 săptămâni, la pacienții cu cancer (> 65% de plămân) din CasexiaCancer (pierderea in greutate neplanificată de 5% din greutatea corporală în ultimele 3 luni) și modificările observate în markerii de toxicitate, statusul proteinelor viscerale și scheletice, consumul nutrițional, citokine, statutul funcțional și activitatea fizică. Lovaza®, este un agent aprobat de FDA (GlaxoSmithKline IND # 45.998), care oferă potență și puritate numai pe bază de prescripție medicală, conține în fiecare capsulă de gel Lovaza® (omega-3-acid etilic) 1 g acid 90% omega-3 acid esterii etilici, esterii etilici ai acidului eicosapentanoic 84% (EPA) și acidului docosahexaenoic (DHA).

Subiecții au fost predominant caucazieni și masculi, cu 63% diagnosticați cu cancer pulmonar.31% au raportat consumul de alcool cel puțin o băutură pe săptămână, iar 60% dintre subiecți au raportat istoricul fumatului, cu 8,6% raportând că fumează în prezent. Numărătoarea pilulelor și jurnalele agenților de studiu au indicat o conformare medie de 93% din agentul de studiu și 86% conformitatea cu recomandările nutriționale de admisie. Măsurătorile antropometrice, cum ar fi înălțimea, greutatea, indicele de masă corporală (IMC), măsurătorile tricepsului piele și mediul brațului, au rămas stabile, fără scăderi observate la acești markeri în timpul perioadei de intervenție de 6 săptămâni.

S-a observat o creștere ușoară a caloriilor, a carbohidraților și a consumului de grăsimi și a aportului stabil de proteine ​​înregistrat în perioada de intervenție de 6 săptămâni. Cel mai important, am observat creșteri semnificative statistic ale albuminei serice ( P <0,0001), o creștere moderată semnificativă a transferinei serice ( P <0,07) (Tabelul 1), ameliorarea stării funcționale și a activității fizice fără toxicitate legată de medicamentul de studiu doza.Deși nivelurile serice ale citokinelor TNF-a (Cohen’s d 0,248) au crescut progresiv și IL6 a scăzut ușor (Cohen’s d -0,019), deoarece pacienții au fost tratați activ cu agenți citotoxici, acestea au fost dificil de interpretat.

 Rezultatele au demonstrat că activitatea proteazomilor a fost inhibată la nouă din paisprezece pacienți (64%) în intervalul 6% -29% 

Pe baza dovezilor din aceste studii preliminare realizate de grupul nostru, este evident că suplimentarea standardizată cu acizii grași omega– 3 par a fi agenți promițători care pot atenua degradarea proteinelor prin țintirea proteazomilor, îmbunătățirea proteinelor scheletale și viscerale, statutul funcțional și fizic activitate și să dispună de suficiente dovezi care să justifice utilizarea în studii clinice bine pregătite, randomizate, pentru a examina în continuare siguranța, eficacitatea și validarea mecanismelor prin care modulează anomaliile metabolice asociate cu CasexiaCancer.

 

Efectele suplimentelor de acizi grasi omega-3 la pacienții cu cancer biliar sau cancer pancreatic in casexie supuși chimioterapiei – Abe K, și colab. Anticancer Res. 2018: Acizii grași omega-3 pot îmbunătăți starea in cașexia cancerului, dar numai la pacienții cu cancer pancreatic și biliar. Pacienții cu cancer pancreatic suferă de obicei de insuficiență pancreatică exocrină, iar ingestia suplimentelor enzimatice digestive poate îmbunătăți absorbția. Racol®, un nutrient enteric formulat cu acizi grași omega-3, a fost administrat pacienților cu cancer pancreatic și cancer biliar inoperabil. Masa mușchilor scheletici și datele privind testele de sânge au fost luate înainte de administrare și la 4 și 8 săptămâni după. Pacienților cu cancer pancreatic li s-a administrat suplimente de enzime digestive LipaCreon® din a cincea săptămână după începerea administrării.La TOTI cei 27 de pacienți, masa musculară scheletică a fost semnificativ crescută atât la 4, cât și la 8 săptămâni după începerea administrării față de administrarea prenatală (p = 0,006, p = 0,002).Suplimentarea cu acid gras omega-3 la pacienții cu cancer pancreatic și cancer biliar inoperabil poate îmbunătăți cașexia cancerului.

Efectul unui supliment nutrițional oral îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic:

Douăzeci de pacienți cu adenocarcinom pancreatic inoperabil au fost rugați să consume două zile de supliment alimentar îmbogățit pe bază de ulei de pește în plus față de consumul normal de alimente

.Fiecare poate conține 310 kcal, 16,1 g proteină și 1,09 g EPA.

Pacienții au fost evaluați pentru greutate, compoziția corporală, consumul alimentar, cheltuielile pentru energia de repaus (REE) și starea de performanță.

Pacienții au consumat o medie de 1,9 cutii pe zi -1 .

Toți pacienții au scăzut în greutate la momentul inițial la o rată medie de 2,9 kg lună -1 .

După administrarea suplimentului îmbogățit cu ulei de pește, pacienții au avut o creștere semnificativă a greutății la ambele 3 (median 1 kg, P = 0,024) și 7 săptămâni (median 2 kg, P = 0,033).

Aportul alimentar a crescut semnificativ cu aproape 400 kcal ziua -1 ( P = 0,002).

REE pe kg greutate corporală și pe kg de masă corporală slabă a scăzut semnificativ.

Starea de performanță și apetitul au fost îmbunătățite semnificativ la 3 săptămâni.

Spre deosebire de studiile anterioare privind suplimentele nutriționale convenționale orale la pacienții cu cancer de greutate, acest studiu sugerează că un supliment îmbogățit cu EPA poate inversa cașexia în cancerul pancreatic avansat

 

pacient cu cancer rectal de etapa IV, pentru care suplimentele nutriționale orale EPA(uleiul de peste contine EPA si DHA) au promovat respectarea tratamentului cu chimioterapia cancerului prin rezolvarea unei stări refractare casectice.Un bărbat în vârstă de 76 de ani care a dezvoltat o re-creștere locală a bolii reziduale și a metastazelor pulmonare multiple după rezecția abdomino-perineală pentru cancerul rectal inferior a fost raportat clinicii noastre pentru chimioterapie. La admitere, a suferit o pierdere a poftei de mâncare, precum și o pierdere de 30% a greutății corporale uzuale, cauzată de o stare casectică(de casexie) cu răspuns sistemic inflamator.La începerea chimioterapiei, dieta zilnică a fost suplimentată cu EPA care conține suplimente nutriționale orale (EPA ONS). În termen de 2 săptămâni de la inițierea tratamentului EPA ONS, răspunsul inflamator sistemic a fost rezolvat și, în același timp, greutatea corporală și nivelul seric al albuminei au crescut, ceea ce a permis respectarea tratamentului cu chimioterapie agresivă multiplă.Pacientul a câștigat 10 kg în greutate corporală, chiar după 12 luni de chimioterapie agresivă, și a atins o remisiune parțială lungă de la boală.Deși cașexia cancerului este în general considerată ca o stare patologică ireversibilă în stadiu final, EPA ONS poate promova complianța pacienților cu chimioterapia cancerului prin rezolvarea stării cachectice și, astfel, poate îmbunătăți supraviețuirea.

Efectele unui supliment nutrițional oral conținând acid eicosapentaenoic EPA asupra rezultatelor nutriționale și clinice la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici avansat: studiu randomizat:

Pacienții cu NSCLC avansați au fost randomizați pentru a primi o dietă suplimentară cu supliment nutrițional oral conținând EPA (ONS-EPA) sau numai dieta izocalorică (C). Toți pacienții au primit tratament cu paclitaxel și cisplatină / carboplatină. Greutatea, compoziția corporală, aportul alimentar, parametrii inflamatorii și HRQL au fost evaluate la momentul inițial și după primul și al doilea ciclu de chimioterapie. Au fost evaluate răspunsul la chimioterapie și supraviețuire.

Au fost analizatI 92de pacienți (46 ONS-EPA, 46 CONTROL).

Grupul ONS-EPA a avut o cantitate semnificativ mai mare de energie (p <0,001) și proteină (p <0,001) în comparație cu controlul.

În comparație cu valoarea inițială, pacienții care au primit ONS-EPA au obținut 1,6 ± 5 kg de greutate corporală slabă (LBM) comparativ cu o pierdere de -2,0 ± 6 kg în martor (p = 0,01)-PREVINE CASEXIA

Oboseala, pierderea apetitului și neuropatia au scăzut în grupul ONS-EPA (p ≤ 0,05).

Nu a existat nici o diferență în rata de răspuns sau supraviețuirea globală între grupuri.

CONCLUZIE:

Pacienții cu NSCLC care primesc ONS-EPA îmbunătățesc semnificativ consumul de energie și proteine, compoziția corporală.și scăderea oboselii, pierderea poftei de mâncare și a neuropatiei.Înregistrat la ClinicalTrials.gov ( NCT01048970 ).

Acidul eicosapentaenoic (EPA) derivat din uleiul de pește (FO) modulează inflamația la pacienții cu malignități diferite; totuși, impactul nutriției îmbogățite cu ulei peste FO ca terapie combinată a modalității asupra rezultatelor clinice rămâne controversat. Yumiko Shirai si colaboratorii au analizat sistemic modificările cronologice ale stării biochimice și fiziologice utilizând analiza impedanței bioelectrice la 128 pacienți cu cancer gastro-intestinal, cu sau fără nutriție îmbogățită cu ulei peste FO în timpul chimioterapiei. Mai mult, am evaluat semnificația clinică a nutriției îmbogățite cu ulei peste FO și am clarificat grupurile de pacienți adecvate care beneficiază de avantaje prognostice din nutriția îmbogățită cu ulei peste FO în timpul tratamentului cancerului gastro-intestinal.

Grupul de control a prezentat o reglare semnificativă a nivelurilor CRP serice) și nici o diferență semnificativă atât în ​​masa musculară scheletică, cât și în masa corporală slabă.

În schimb, grupul de nutriție îmbogățit cu ulei peste FO nu a prezentat modificări ale concentrației CRP serice și a masei semnificative a mușchilor scheletici și a masei corporale slabe în timp.

Mai mult, nivelurile ridicate de CRP au fost corelate în mod semnificativ cu toleranța redusă la chimioterapie, iar toleranța la chimioterapie îmbogățită cu FO a îmbunătățit toleranța la chimioterapie și prognosticul, în special la pacienții cu cancer gastro-intestinal cu un punct de prognoze Glasgow modificat de 1 sau 2.

Concluzionăm că nutriția îmbogățită cu FO pot îmbunătăți prognoza pacienților cu cașexie și inflamație sistemică (adică cei cu mGPS de 1 sau 2).

mai mult suport stiintific despre uleiurile EPA/omega 3 in casexie – aici

EXISTA O SUMEDENIE DE STUDII CLINICE CARE SUSTIN SUPLIMENTAREA CU ACIZI GRASI OMEGA 3(MINIM 2 GRAME EPA / zi ) aduce beneficii in CASEXIE

suplimentarea cu 2 grame EPA poate fi mai eficientă dacă este oferită mai devreme decât mai târziu, când pierderea musculară este accelerată. Intervenția timpurie permite acumularea pacienților care au probabil mai multe perspective de supraviețuire și pentru care menținerea sau creșterea musculară este mai probabilă

Boala avansată tumorala foarte des evocă pierderea excesivă a greutății corporale/casexie/anorexie. Printre altele, uleiurile de pește sau esterii etilici ai acizilor grași marini au fost investigați pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer, cu rezultate controversate. În acest studiu, a fost investigată o nouă formulă de acizi grași marini, fosfolipidele marine, cu mai mult de 50% dintre acizii grași legați la fosfolipide fiind acidul eicosapentaenoic EPA și acidul docosahexaenoic DHA

31de pacienți cu tumori cu diferite entități tumorale care suferă de scădere în greutate au fost rugați să ia fosfolipide marine (1,5 g / zi) , capsule de gel moale timp de 6 săptămâni. Conformitatea, greutatea corporală, apetitul și calitatea vieții, precum și profilul acidului gras din plasmă și celulele sanguine au fost monitorizate; 17 pacienți ar putea fi analizați. Fosfolipidele marine au fost foarte bine acceptate; suplimentarea cu doze mici a determinat o creștere semnificativă a acidului eicosapentaenoic și docosahexaenoic în fosfolipidele plasmatice; prin urmare, reducerea semnificativă a raportului n-6 la n-3 acizilor grași. S-a obținut o stabilizare a greutății corporale (schimbarea mediană a greutății de + 0,6% după 6 săptămâni), în timp ce apetitul și calitatea vieții s-au îmbunătățit.

Fosfolipidele marine – o nouă abordare promițătoare față de pierderea în greutate asociată tumorii-casexie. Taylor LA1 , Pletschen L , Arends J , Unger C , Massing U.
ULEI PESTE COMPARAT CU FOSFOLIPIDE MARINE SI DOZELE PT CASEXIE CANCER -AICI
ALTE SUPLIMENTE NATURALE DE LUAT IN CASEXIE:
incercati pe TCMHERBS.EU

Acest studiu de fază II a fost realizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța unui decoct pe bază de plante cu radacina Astragali la pacienții cu anorexie la cancer avansat.Toți pacienții cu dovezi histologice ale malignității incurabile au prezentat o scădere în greutate de cel puțin 5% în ultimele 6 luni și o anorexie gravă estimată de pacient. Decocarea pe bază de plante a fost administrată la 30 de minute după mese, de trei ori pe zi timp de 3 săptămâni. scorul apetitului, greutatea corporală, citokinele, măsurătorile IL-1beta, IL-6, TNF-alfa și antropometrice. Pentru evaluarea anorexiei a fost utilizată o scală analogică vizuală (VAS: 0 mm = fără anorexie, 100 mm = anorexie maximă).Unsprezece pacienți au fost recrutați din ianuarie 2007 până în ianuarie 2009. Vârsta medie a fost de 59,8 ani.Schimbarea anorexiei față de momentul inițial cu decoctul pe bază de plante a fost semnificativ diferită și anorexia a fost îmbunătățită (scor VAS anorexie, 60 mm față de 40 mm, p = 0,008). Valoarea medie a greutății corporale maxime a fost de 55,6 kg și a fost semnificativ diferită de 54,6 kg la momentul inițial (p = 0,009).Modificările nivelurilor de citokine și ale măsurătorilor antropometrice de la momentul inițial până în a treia săptămână nu au fost semnificative.Toate toxicitățile au fost controlate.Apetitul si greutatea corporala s-au imbunatatit cu decoctul pe baza de plante. Acest decoct din plante arată un potențial pentru gestionarea anorexiei / CASEXIEI legate de cancer.

Scopul studiului a fost de a examina fezabilitatea Sipjeondaebo-tang (Juzen-taiho-to, Shi-Quan-Da-Bu-Tang-Un supliment pe bază de plante din Asia de Est biodisponibil din est, cu potențiale activități gastro- și neuro-protectoare, imunostimulatoare, antiinflamatoare, anti-canceroase, anti-cașexice și antioxidante.Sipjeondaebo-tang este compusă din diverse componente, cum ar fi rădăcina Angelica (Angelicae Gigantis Radix), rizomul Cnidium officinale Makino (Cnidii Rhizoma), Radix Paeoniae, rădăcina de Rehmannia glutinosa (Rehmanniae Radix Preparata), rădăcina de Ginseng (Ginseng Radix Alba), Atractylodes (Astractylodis Rhizoma Alba), sclerotia uscată de poria cocos (Poria cocos Sclerotium), rădăcina de licorice (Glycyrrhizae Radix), rădăcina Astragalus (Astragali Radix) și coaja uscată de scortisoara Cinnamomum verum (Cinnamomi Cortex). La administrare și deși mecanismul exact al acțiunii nu a fost încă elucidat, sipjeondaebo-tang își poate exercita efectul prin diferitele mecanisme de acțiune care pot fi atribuite diferitelor plante medicinale. Verificați dacă există studii clinice active care utilizează acest agent. ( Tezaurul NCI )) pentru anorexia legată de cancer.
Un total de 32 de participanți cu anorexie de cancer au fost randomizați fie la grupul Sipjeondaebo-tang, fie la grupul placebo. Participanților li s-au administrat 3 g de Sipjeondaebo-tang sau placebo de 3 ori pe zi timp de 4 săptămâni.Rezultatul principal a fost o schimbare în Ansamblul Anorexie / Cachexia de Evaluare Funcțională a Anorexiei / Cachexiei Terapia (FAACT). Rezultatele secundare au inclus Visual Analogue Scale (VAS) de anorexie, scala FAACT și teste de labora
Anorexia și calitatea vieții măsurate prin FAACT și VAS au fost îmbunătățite după 4 săptămâni de tratament cu Sipjeondaebo-tang.Cu toate acestea, nu a existat o diferență semnificativă între modificările grupului Sipjeondaebo-tang și grupul placebo.

Sipjeondaebo-tang pare să aibă un beneficiu potențial pentru managementul anorexiei la pacienții cu cancer.Sunt necesare studii la scară largă pentru a asigura eficacitatea.

AVERTISMENTE:

1.IN NICI UN CAZ GLUCIDE precum ZAHAR, FAINA, CEREALE DE ORICE TIP, NICI tratamente MIERE si fructe limitat. In casexie, glucoza, principala sursa de energie a corpului duce la un cerc vicios care va crea mai multa slabiciune.

2.In casexie LUATI-VA ENERGIA DIN GRASIMI BUNE(OMEGA 3, in special ULEI DE PESTE ( 1,5-2 GRAME EPA)  si FOSFOLIPIDE MARINE(300 MG EPA) ) si alte grasimi permise in cancer din samburi si seminte: seminte si ulei de IN, NUCI, Nuci Macademia, Nuci braziliene,  Migdale, avocado,masline, Nuca de cocos, samburi de caise , etc

3. IN NICI UN CAZ NU TINETI UN POST RESTRICTIV precum RUDOLF BREUSS sau CURA DE STRUGURI,  daca aveti casexie.

 

În continuare, abordările care au ca scop modularea metabolismului muscular în cașexie vor fi revizuite.

 

1. Introducere

pierderea mușchilor indusa de cancer este unul dintre semnele distinctive ale cașexiei, un sindrom multifactorial care reprezintă una dintre cele mai importante comorbidități la pacienții oncologici. Apariția cașexiei complică semnificativ administrarea pacienților cu cancer, afectând negativ toleranța și răspunsul la tratamente antineoplazice, agravarea calității vieții și reducerea supraviețuirii. În special, aproximativ 25% din decesele cauzate de cancer sunt datorate cașexiei, mai degrabă decât tumorii în sine [ 1 ].

Cu câțiva ani în urmă, sa propus o clasificare a cașexiei, definind trei etape diferite: precachexia, cașexia și cașexia refractară [ 2 ]. Prognozele se agravează treptat, mergând de la pacienții cu precasexie la cei cu cașexie refractară. În acest sens, cu cat tratamente anticasexie anterioare sunt înființate mai rapid, cu atât mai bine. Din acest motiv, cercetarea privind cașexia se concentrează pe două obiective principale:

(i) identificarea biomarkerilor utili pentru identificarea timpurie a unei condiții de cașexie încă latentă și

(ii) definirea unor protocoale de tratament utile pentru întârzierea progresiei de la precasexie la casexia refractară.

Micsorarea mușchilor scheletici la pacienții cu cancer are o bună valoare prognostică, fiind un predictor al toleranței reduse la chimioterapie și / sau chirurgie, scăderea capacității de a efectua activități zilnice și scurtarea supraviețuirii. În plus, datele recente arată că pierderea masei musculare afectează în mod negativ calitatea vieții la pacienții cu cancer [ 3 , 4 ]; o astfel de corelare ar putea să apară indiferent de ratele de supraviețuire [ 5 ]. Fiind o calitate slabă a vieții, una dintre cele mai proeminente și invalidante consecințe ale cașexiei de cancer, investigarea mecanismelor care stau la baza pierderii musculare induse de cancer este chiar mai relevantă în elaborarea strategiilor terapeutice care iau în considerare și bunăstarea pacientului.

Există posibilitatea de a subestima apariția depleției/pierderea masei musculare, deoarece prima abordare a evaluării clinice a unui pacient este obținerea de informații despre greutatea corporală și indicele de masă corporală (IMC). Cu toate acestea, în fața pierderii în greutate corporală și / sau a IMC-ului normal, este posibil ca masa musculară redusă să aibă loc, fiind mascată de conținutul de grăsimi sau de apă. Un alt punct relevant care este adesea luat în seamă este că pierderea masei musculare este probabil agravată de tratamentele anticanceroase.

În prezent, au fost propuse diferite mecanisme care să ducă la pierderea musculară în gazdele de cancer, printre care există modificări ale metabolismului proteinelor și energiei și miogeneza depreciată [ 1 ]. Mai mulți factori pot contribui la aceste modificări, cum ar fi aportul redus de calorii, dezechilibrul hormonal și inflamația sistemică.

Producția datorita cancerului a citokinelor proinflamatorii joacă un rol relevant în progresia tumorii și contribuie în mod semnificativ la cașexie. Într-adevăr, la pacienții cu cancer, inflamația sistemică se corelează cu creșterea consumului de energie în repaus și cu o rată de supraviețuire redusă6 ]. Pe aceeași linie, s-au raportat niveluri crescute de circulație a factorului de necroză tumorală a (TNFa), interleukina-6 (IL-6), γ-interferonul (INF) și, mai recent, factorul de creștere și diferențiere 15 la pacienții cu cancer casectic1 , 7].Legătura existentă între citokine și cașexie a dus la includerea medicamentelor antiinflamatorii în protocoalele de tratament8 ].

ANTIINFLAMATORII INCLUD  

  • ANTIINFLAMATORII NATURALE PRECUM CURCUMINA, TAMAIE/BOSWELLIA, MSM, OMEGA 3 (INCLUSIV ( ULEI DE ) PESTE, IN ,NUCI AVOCADO ) CAPISAICUM/ARDEI  AFINE , CIRESE, CHIAR SI VITAMINA D3 MELATONINA CHORELLA, SPIRULINA  SI ALTELE 
  • TALIDOMIDA(inhibitor factor necroza tumorala alfa TNF alfa):  Citokinele proinflamatorii, în special factorul de necroză tumorală (TNF-a), joacă un rol proeminent în patogeneza cașexiei de cancer -atentie-A CAUZAT ZECI DE MII DEFECTE NASTERE!!!. )
  • THALIDOMIDA IN CANCERUL ESOFAGIAN

     

  • Talomida in cancerul pancreatic avansat cu casexie

  • Cincizeci de pacienți cu cancer pancreatic avansat care au pierdut cel puțin 10% din greutatea corporală au fost randomizați să primească talidomidă 200 mg zilnic sau placebo timp de 24 de săptămâni într-un studiu controlat, randomizat, dublu-orb, randomizat. Rezultatul principal a fost schimbarea în greutate și starea nutrițională.

  • Rezultate: Treizeci și trei de pacienți (16 de control, 17 talidomide) au fost evaluați la patru săptămâni și 20 de pacienți (opt martori, 12 talidomide) la opt săptămâni.

    La patru săptămâni, pacienții care au primit talidomidă au câștigat în medie 0,37 kg în greutate și 1,0 cm3 în masa masei musculare (AMA) comparativ cu o pierdere de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (interval de încredere 95% (CI) -4,3 până la -0,8), p = 0,005) și 4,46 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (95% CI -8,9 până la -2,2), p = 0,002) în grupul placebo.

    La opt săptămâni, pacienții din grupul cu talidomidă au pierdut 0,06 kg în greutate și 0,5 cm3 în AMA comparativ cu o pierdere de 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (95% CI-6,8 până la -0,3), p = 0,034) și 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (95% CI -14,0 până la -1,8); p = 0,014) în grupul placebo.Îmbunătățirea funcționării fizice a corelat pozitiv cu creșterea în greutate ( r = 0,56, p = 0,001).

    Concluzie: Thalidomida a fost bine tolerată și eficientă la atenuarea pierderii de greutate și a greutății corporale slabe la pacienții cu cașexie datorită cancerului pancreatic avansat. – studiul complet

  • Persoanele cu vârste mai mari de 18 ani cu cancer activ, pierderea poftei de mâncare prin scala numerică (SNR), speranța de viață de cel puțin patru săptămâni și starea de performanță a grupului de cooperare orientală de Est de 0-3 au fost incluse în studiu. 

    Pacienții au primit 50 mg talidomidă pe cale orală la culcare timp de două săptămâni. Persoanele care nu au răspuns au luat  doze escalate la 100 mg pe timp de noapte timp de două săptămâni. 

    Evaluarea apetitului, satietate timpurie, oboseală, insomnie, transpirații nocturne, durere și calitatea vieții (QOL) au apărut la intervale de două săptămâni.

    Toxicitatea a fost, de asemenea, evaluată.

    Rezultatul principal a fost răspunsul la pofta de mâncare definit ca o reducere în două puncte a NRS sau o îmbunătățire cu un punct în CAT.

    Treizeci și cinci de pacienți au intrat în studiu; 33 au terminat 14 zile de tratament și au fost analizate pentru eficacitate și toxicitate.

    Șaizeci și patru de procente care au terminat cel puțin două săptămâni de talidomidă au îmbunătățit apetitul.

    Scorurile CAT pentru apetitul, insomnia și QOL s-au îmbunătățit semnificativ.

    Intervalele de încredere de 95% nu s-au suprapus.

    Cinci participanți au renunțat din cauza toxicității: două înainte de două săptămâni și trei mai târziu.

    Thalidomida a redus simptomele multiple asociate în mod obișnuit cu anorexia legată de cancer și ameliorarat calitatea vietii QOL. Constatările noastre au confirmat și au validat un studiu publicat anterior cu un singur braț. Un studiu randomizat recent a demonstrat beneficii mai mari atunci când talidomida este utilizată în combinație cu alți agenți pentru tratarea anorexiei asociate cu cancer și a cașexiei(omega 3,L carnitina)

    Thalidomida a ajutat la majoritatea pacienților anorexie asociată cancerului. De asemenea, a îmbunătățit insomnia și QOL în cancerul avansat.

     

  • TOCILIZUMAB:

  • caz clinic 1: Un bărbat în vârstă de 75 de ani, fără antecedente medicale anterioare, prezentat cu o perioadă de febră de 3 săptămâni, oboseală și o pierdere în greutate de 7 kg. Examenul fizic a scos la iveală un statut de performanță scăzut (scor 3 al Grupului de cooperare orientală orientală), emaciation și anemia conjunctivei palpebrale. Datele de laborator au inclus un număr de WBC de 15,7 K / μL, o anemie moderată (concentrația de hemoglobină de 7,2 g / dl) și un număr de trombocite de 757 K / μL. Chimia serului a arătat proteine ​​totale, albumină și proteină C reactivă (CRP) de 8,5 g / dl, 1,7 g / dl (γ-globulină a fost de 50% în fracțiunea proteică) și respectiv 24,51 mg / dl. În plus, imunoglobulina serică G a fost crescută (4,3 g / dl) ca și interleukina-6 (IL-6; 172 pg / ml). O tomografie computerizată (CT) a toracelui a arătat o masă de 3 cm în hilumul drept și umflarea ganglionilor limfatici mediastinali, deși nu existau dovezi de metastaze la organele aflate la distanță. În consecință, am considerat un diagnostic diferențial de cancer pulmonar, boala Castleman sau tuberculoză. Ulterior, aspirația transversală a acului cu ultrasunete ghidate cu ultrasunete a dus la detectarea unui carcinom cu celule mari și a unui diagnostic final de cancer pulmonar primar în stadiul clinic T2aN2M0 (stadiul IIIA) cu cașexie de cancer.Deoarece a fost dificil să se înceapă chimioterapia și radioterapia ca rezultat al bolnavului PS al pacientului, am început prednisolonul 0,5 mg / kg (un total de 30 mg) pentru cașexie. După 2 săptămâni, simptomele și PS au scăzut ușor, incluzând o scădere a nivelului seric al IL-6 la 112 mg / ml. În consecință, am efectuat chimioterapie sistemică (pemetrexed 500 mg / m2 o dată la 3 săptămâni, două cursuri) și radioterapie secvențială. Aceste tratamente nu au produs evenimente adverse și au fost finalizate. Cu toate acestea, PS-ul pacientului s-a deteriorat la un scor grupului de cooperare orientală de cooperare de Est de 4, cu o scădere a albuminei serice la 0,8 g / dl ca urmare a recurenței cașexiei de cancer și a creșterii nivelului seric al IL-6 la 173 pg / ml. În consecință, noi i-am diagnosticat starea de casexie de cancer progresivă, care a fost rezistentă la tratamentul cu prednisolon și am realizat că îngrijirea de susținere este de obicei considerată cea mai bună alegere a tratamentului. Totuși, pe baza constatărilor clinice, am presupus că cașexia ar putea fi controlată prin inhibarea răspunsului inflamator mediat de IL-6 cu anticorpul receptorului tocilizumab anti-IL-6. După aprobarea de către consiliile de evaluare instituțională a instituției noastre, acordul pacientului și a familiei sale și primirea unui consimțământ informat în scris, am început terapia cu tocilizumab pentru pacient la 8 mg / kg (un total de 400 mg) la fiecare 4 săptămâni.Imediat după începerea tratamentului, simptomele pacientului s-au diminuat rapid, apetitul sa îmbunătățit și nivelurile de CRP s-au normalizat în 2 săptămâni (Tabelul 1). Starea lui fizică generală sa recuperat suficient, astfel încât el putea să meargă pe distanțe scurte după 4 săptămâni; după 8 săptămâni, a reușit să trăiască acasă fără asistență medicală. Greutatea corporală și nivelul de albumină al pacientului s-au îmbunătățit dramatic la 46 kg (de la 38 kg) și respectiv 3,3 g / dl (de la 0,8 g / dl) (Figura 1, cursul datelor ca răspuns la tocilizumab; prima doză de tocilizumab, Alb, albumină, CRP, proteină C reactivă, HgB, hemoglobină, PEM, pemetrexed). Din nefericire, totuși, tumoarea sa a fost progresivă (figurile 2A până la 2C) și a fost metastazată la ficat și splină (figurile 2B până la 2D). Am discutat despre reluarea chimioterapiei cu pacientul și familia sa, care a decis să continue lobul tocilizumab lunar, dar a refuzat toate celelalte tratamente. Ulterior, deși tumoarea sa progresat treptat (figurile 2C până la 2E), starea generală a pacientului sa stabilizat și nu s-au observat evenimente adverse (Fig. 1). La nouă luni de la inițierea tratamentului cu tocilizumab, pacientul a fost readmis la spital din cauza mai multor metastaze osoase, ceea ce ia împiedicat să schimbe pozițiile din cauza durerilor de spate. Deși am început radioterapia paliativă și îngrijirea de susținere a durerii sale, starea lui nu s-a îmbunătățit și pacientul a murit la 13 luni după prima admitere (9 luni după ce a început tocilizumab)
  • cazuri clinice 2

    Un bărbat în vârstă de 68 de ani, cu o istorie de fumat de 72 de ani, a fost diagnosticat cu cancer pulmonar cu celule nemonale (cT4N3M0, etapa IIIB). Înainte de începerea chimioterapiei, apetitul său a fost bun, iar grupul său de consumatori de oncologie orientală (ECOG) a fost de gradul 0. Greutatea corporală a fost de 59,7 kg.După două cicluri de carboplatină / gemcitabină, toate leziunile au rămas progresive. Pacientul a dezvoltat o febră de 39 ° C care era rezistentă la acetaminofen, iar apetitul său a scăzut. Starea de performanță ECOG a devenit Gradul 4. El a suferit o pierdere în greutate corporală de 17,6% pe parcursul a șase luni (59,7 până la 49,2 kg), iar indicele de masă corporală (IMC) a fost de 19,1 kg / m 2 . Testarea sanguină periferică a evidențiat leucocitoză (38,110 / μL), anemie (număr de celule roșii în sânge, 196 x 104 / μL, hemoglobină, 5,3 g / dl, hematocrit 16,8%) și trombocitoză (53,9 x 104 / μL). Un test seric a evidențiat hipoalbuminemia (1,5 g / dl, interval normal, 3,6-4,7), precum și valori crescute ale proteinei C reactive (CRP) (24,19 mg / dl, intervalul normal, ≤0,2) și IL-6 / ml, intervalul normal, ≤4) ( figura 1, a). După excluderea infecției prin mai multe teste, inclusiv cultura de sânge și teste pentru tuberculoză și infecții fungice, a fost diagnosticat cu cașexie cauzată de cancer.

     

    Deschide imaginea mare

    Figura 1

    a) În cauza 1, patru doze de TOC au fost administrate la intervale de trei săptămâni. Se prezintă timpul în greutate corporală, albumină, hemoglobină și CRP. Ziua 0 reprezintă prima zi de administrare a TOC. b) Radiația toracică în Ziua 0 și Ziua 77 a arătat că leziunea primară sa extins în timpul tratamentului TOC în cauza 1. c) În Cazul 2, trei doze de TOC au fost administrate la intervale de două săptămâni. Se prezintă timpul în greutate corporală, albumină, hemoglobină și CRP. d) Radiația toracică în Ziua 0 și Ziua 41 a arătat că leziunea primară extinsă și pleurale au apărut în timpul tratamentului cu TOC. CBDCA = carboplatin; GEM = gemcitabină; VNR = vinorelbină; AINS = medicamente antiinflamatoare nesteroidiene;TOC = tocilizumab; PSL = prednisolon; ERL = erlotinib; CDDP = cisplatină; DTX = docetaxel; PTX = paclitaxel; TS-1 = tegafur, gimeracil, oteracil potasiu; CRP = proteina C reactivă.

    După obținerea consimțământului informat în scris, tocilizumab (8 mg / kg) a fost administrat intravenos. Febră s-a oprit în prima zi de administrare. Tratamentul cu Tocilizumab a dus la recuperarea rapidă a apetitului (observație subiectivă) și la creșterea aportului alimentar de la 300 la 1300 kcal. În ser, albumina, un parametru nutrițional, a crescut și CRP a scăzut. Anemia sa sa îmbunătățit, de asemenea, ca răspuns la tocilizumab, deși transfuzia de celule roșii a fost necesară în ziua 44 din cauza hemoragiei gastrointestinale. Nivelurile CRP ale serului au fost invers proporționale cu concentrațiile albuminei ( Figura 1 ). Cu toate acestea, aceste efecte benefice ale unei singure doze de tocilizumab nu au avut o durată mai mare de două săptămâni și a devenit febră în a treia săptămână. El și-a pierdut apetitul și aportul alimentar a scăzut la 300 kcal din nou. Reflectând această observație, concentrațiile serice de tocilizumab măsurate în Zilele 3, 14 și 21 au fost de 54,7, 7,97 și, respectiv, 0 μg / ml, sugerând că nivelul seric al tocilizumab a fost sub concentrația efectivă în timpul celei de-a treia săptămâni. 8 
    Un curs clinic similar a fost observat după a doua, a treia și a patra administrare a tocilizumabului ( Figura 1 ).Deși tratamentul cu tocilizumab nu a împiedicat expansiunea tumorii ( Fig.1 ) sau pierderea în greutate corporală, îmbunătățirile în starea de performanță ECOG de la gradul 4 la 2 au permis chimioterapia de a doua linie cu erlotinib.

    Un alt bărbat în vârstă de 50 de ani cu o istorie de fumat și un emfizem de 90 de ani a fost diagnosticat cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase (cT1bN1M1b, etapa IV). Înainte de începerea chimioterapiei, valoarea IMC a fost de 15,1 kg / m 2 (înălțime 178 cm, greutate corporală 48 kg). Starea de performanță ECOG a fost de gradul 1. Pacientul a primit patru cicluri de chimioterapie cu cisplatină / docetaxel, ceea ce a dus la un răspuns parțial. Din cauza progresiei după două luni, paclitaxel plus tegafur, gimeracil, oteracil potasiul a fost inițiat ca chimioterapie de linia a doua, însă pacientul a prezentat eșecul tratamentului după două luni; astfel încât au fost administrate două cicluri de gemcitabină și un ciclu de vinorelbină, dar nu a existat nici un răspuns.

    Tumora sa extins rapid și a început să aibă febră, oboseală generală și deteriorarea statutului de performanță ECOG la gradul 2. În ciuda tratamentului cu naproxen și prednisolon oral (20 mg pe zi) timp de o lună, aceste simptome s-au înrăutățit. El a înregistrat o pierdere în greutate corporală de 11,7% în ultimele 12 luni (48 → 42,4 kg). IMC a scăzut la 13,4 kg / m 2 . Testele sanguine periferice au evidențiat leucocitoză (13,370 / μL) și anemie (număr de celule roșii hematice, 319 x 104 / μL, hemoglobină, 8,5 g / dl, hematocrit, 26,3%). Testele serologice au evidențiat hipoalbuminemie (1,8 g / dl) și valori crescute ale CRP (21,77 mg / dl) și IL-6 (205 pg / ml) ( Fig.1 ).După excluderea infecției în același mod ca și cazul 1, a fost diagnosticat cu casexie legată de cancer.

    După obținerea consimțământului informat în scris, trei doze de tocilizumab (8 mg / kg) au fost administrate intravenos la intervale de două săptămâni. Concentrația minimă de tocilizumab în ser, chiar înainte de a doua și a treia administrare, a fost de 6,48 și, respectiv, 16,6 μg / ml, sugerând că concentrația serică de tocilizumab a rămas peste concentrația efectivă în această perioadă. 8 
    Reflectând acest lucru, apetitul și consumul alimentar au crescut continuu, ducând la o îmbunătățire constantă a parametrilor inflamatori și nutriționali. De remarcat, el a avut o crestere in greutate corporala de 12,7% (42,4 → 47,8 kg) in aceasta perioada, in ciuda progresiei tumorii ( Figura 1 d). Anemia sa sa îmbunătățit (număr de celule roșii în sânge, 411 × 10 4 / μL, hemoglobină, 11,1 g / dL, hematocrit, 34,2%) fără transfuzii ( Fig.1 ).Îmbunătățirea statutului său de performanță ECOG de la gradul 2 la gradul 1 prin tratamentul cu tocilizumab a permis chimioterapia pe linie cincinală cu erlotinib.

     

    La pacienții noștri, doza de tocilizumab a fost determinată prin extrapolare din alte boli inflamatorii. 10
    Deși doza adecvată trebuie investigată într-un studiu de escaladare a dozei pentru a evalua eficacitatea și siguranța tocilizumabului în cazexia cauzată de cancer, datele farmacocinetice la pacientul 1 au arătat o concentrație minimă de 0 μg / ml în ziua 21, când inflamația și malnutriția aruncată din nou;în cazul pacientului 2, administrarea în fiecare săptămână a arătat o recuperare constantă, sugerând că 8 mg / kg la intervale de două săptămâni ar putea fi o schemă de administrare standard, cu ajustarea intervalului de dozare, dacă este necesar, de la caz la caz, inhibă inflamația.

     

  • METILPREDNISOLON

    Un studiu dublu-orb, de 14 zile, randomizat, dublu-orb, a fost efectuat comparând un glucocorticoid oral, metilprednisolon (MP), contra placebo, pentru ameliorarea durerii și a altor simptome la 40 de pacienți cu cancer terminal bolnav. După finalizarea fazei dublu-orb de 14 zile, toți pacienții au primit MP timp de 20 de zile.

    Doza zilnică de MP a fost de 32 mg, iar punctele finale ale studiului au fost durerea, starea psihiatrică, apetitul, starea nutrițională, activitatea zilnică și performanța.

    Intensitatea medie a durerii (analog vizual, 0-100 +/- SD) a fost de 36,8 ± 14 după tratamentul cu MP și de 57,7 +/- 15 după placebo (P mai mică de 0,01). După faza de dublu-orb dublu-orb, apetitul și activitatea zilnică au crescut la 24 din 31 pacienți (77%) și la 21 din 31 pacienți (68%) cu MP, respectiv; depresia și consumul analgezic au scăzut la 22 din 31 pacienți (71%) și, respectiv, la 16 din 28 pacienți (57%) cu MP. 

    MP a fost preferat față de placebo de 23 dintre cei 31 de pacienți (74%) și, în 22 din cele 31 de cazuri (71%), investigatorul a ales MP peste placebo. 

    Nu a fost identificată toxicitate gravă la doza de MP utilizată. 

    Se concluzionează că MP mărește confortul bolnavilor de cancer cu boli terminale.

  • Hormonul de creștere și steroizii anabolizanți

    Au fost investigați factori anabolizanți, cum ar fi hormonul de creștere (GH) și hormonii steroizi.

    Testosteronul și derivații săi sunt hormoni steroizi care își exercită efectul prin legarea la receptorii citosolici, conducând la o creștere a sintezei proteinelor și a masei musculare. lxxv Testosteronul inhibă, de asemenea, eliberarea mediată de macrofage a citokinelor proinflamatorii cum ar fi TNFa, IL-1p și IL-6 lxxvi , lxxvii și stimulează eliberarea IL-10, o citokină antiinflamatoare. lxxviiiStudiile au arătat efecte pozitive ale acestor agenți anabolizanți asupra greutății corporale, a greutății corporale slabe și a parametrilor funcționali la pacienții cu sarcină casectică. Cu toate acestea, majoritatea studiilor au fost în mare măsură limitate la pacienții cu BPOC și HIV-SIDA. lxxix , lxxx În aceste studii, testosteronul a fost prescris ca testosteron cipionat sau enantat de testosteron și administrat intramuscular sau dermic pentru tratarea bărbaților hipogonadali. Nu s-au efectuat studii până în prezent care să investigheze utilizarea testosteronului la pacienții cu CasexieIndusaCancer. Efectele secundare ale testosteronului limitează utilizarea acestuia.

    Oxandrolona, ​​un derivat modificat de testosteron, a fost utilizat ca agent anabolic oral atât pentru bărbați, cât și pentru femei, cu pierdere în greutate asociată cu intervenții chirurgicale, infecții și alte afecțiuni catabolice, inclusiv cancer. lxxxi Oxandrolonul este legat de proteinele de 95% și relativ rezistent la biotransformarea hepatică, determinând concentrații plasmatice ridicate și risc scăzut de toxicitate hepatică.Oxandrolona a fost folosita în comunitatea de culturism de ani de zile și are un anabolic marcat cu efecte minore androgenice. lxxxii Oxandrolona nu va aromatiza, deci nu exista o crestere a nivelului de estrogeni, eliminand riscul de ginecomastie la barbati si alte probleme hiperestrogenice. În plus, oxandrolona leagă mai puțini receptori androgeni, deci de obicei nu există virilizare. Femeile par să tolereze bine oxandrolona și, din punct de vedere istoric, au fost utilizate în tratamentul osteoporozei. Mai important, la doze mici (10 mg), nu pare să suprime hormonul de eliberare a gonadotropinei. lxxxiii

    Un studiu recent de fază III efectuat la 155 de pacienți adulți cu tumori solide și scădere în greutate a demonstrat că pacienții tratați cu oxandrolonă (10 mg de două ori pe zi) au prezentat o creștere a masei musculare slabe, o reducere a masei grase și simptomelor anorectice în comparație cu pacienții care au primit megestrol acetat (800 mg pe zi). lxxxiv 

    Un studiu efectuat în 2003 de Tchekmedyian et al. cu 131 pacienți cu cancer care au primit 20 mg oxandrolonă zilnic timp de patru luni. Optzeci la sută dintre pacienții cu cancer au câștigat o medie de patru kilograme de masă corporală slabă. În plus, scorurile Grupului de Cooperare Oncologică de Est (ECOG) s-au îmbunătățit de la o medie de aproape 2 (în imposibilitatea de a lucra) la aproape 1 (capabil să efectueze lucrări ușoare), arătând impactul creșterii masei musculare în comparație cu stimulatorii de apetit.

    Oxandrolona oferă o opțiune terapeutică aprobată de FDA pentru creșterea masei corporale slabe LBM la pacienții cu sarcină casectică, presupunând că nu există contraindicații de utilizat. 

    Oxandrolona poate interacționa cu alte medicamente, cum ar fi anticoagulante orale, agenți hipoglicemianți orali și steroizi suprarenali.

    Efectele secundare ale oxandrolonei în studiile clinice au inclus niveluri ridicate ale transaminazelor și scăderea nivelurilor lipoproteinelor cu densitate ridicată, care par să rezolve la întreruperea administrării. lxxxviHipoglicemiile orale, anti-coagulantele, precum și steroizii suprarenale pot necesita modificări ale dozei atunci când sunt administrați cu oxandrolonă. lxxxvii , lxxxviii Toate steroizii anabolizanți sunt substanțe controlate de Schema III, care pot influența decizia oncologului de a prescrie oxandrolonă.

    AINS și TNF-alfa

    AINS s-au dovedit a reduce APR, precum și cheltuielile de repaus de energie și de a menține grăsimea corporală la pacienții cu cancer avansat.

    Lundholm și colab. a evaluat efectul tratamentului antiinflamator asupra progresiei tumorale la 135 de pacienți cu tumori solide. Pacienții au fost randomizați să primească placebo, Prednisolon (10 mg de două ori pe zi) sau Indometacina (50 mg de două ori pe zi) până la deces.

    INDOMETACINA a prelungit supraviețuirea medie în comparație cu pacienții tratați cu placebo. Analiza de supraviețuire la toți pacienții tratați cu indometacina sau prednisolon a demonstrat o supraviețuire semnificativ prelungită prin tratament antiinflamator comparativ cu placebo. Indomecicina a prelungit supraviețuirea în comparație cu grupul placebo de la 250 +/- 28 zile la 510 +/- 28 de zile. lxxxix 

    Lai și colab. a efectuat un studiu clinic de fază II, care a investigat efectul unui curs de 21 de zile de Celebrex® (celecoxib) asupra compoziției, inflamației și calității vieții (QOL) la 11 pacienți cu cașexie de cancer.Compoziția corporală, consumul de energie în repaus, QOL, funcția fizică și markerii inflamatorii au fost măsurate în zilele 1 și 21. Pacienții care au primit Celecoxib au avut creșteri semnificative în greutate și în indicele de masă corporală (IMC), și au sporit scorurile QOL. Anchetatorii au remarcat că conformitatea a fost bună fără evenimente adverse. xc

    Mantovi și colab. a inițiat, de asemenea, un studiu prospectiv clinic de fază II pentru a testa eficacitateacelecoxibului (300 mg / zi) timp de patru luni la 24 de pacienți cu cancer avansat.Punctele finale includ masa corporală slabă, consumul de energie în repaus, și nivelurile de citokine serice. S-a înregistrat o creștere semnificativă a masei corporale slabe și scăderea nivelurilor TNF-alfa. În plus, pacienții au prezentat o îmbunătățire a rezistenței la strângere, a calității vieții și a statutului de performanță. Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4. xci Inhibarea COX-2 este în prezent una dintre cele mai promițătoare domenii ale cercetării CasexieiIindusedeCancer, deoarece această terapie medicală vizează direct APR inflamatorie a CIC și sa dovedit a fi bine tolerată cu efecte secundare minime.

    Inhibitoarele TNF-alfa: Infliximab, Etanercept, Adalimumab

    Terapiile anti-TNF-alfa sunt utilizate în prezent pentru afecțiuni inflamatorii cum ar fi artrita reumatoidă și psoriazică și boala Crohn. Dat fiind că TNF-alfa a devenit din ce în ce mai mult implicat în patogeneza CasexieiIndusedeCancer, interesul de a evalua aceste medicamente ca o posibilă terapie a evoluat.

    Saraceno și colab. a utilizat o populație de pacienți aflați sub tratament pentru artrita psoriazică pentru a evalua efectul terapiei anti-TNF-alfa asupra indicelui de masă corporală (IMC). Anchetatorii au examinat efectul fie a Infliximabului, a Etanerceptului sau a Adalimumabului (grup experimental) împotriva unui grup de pacienți tratați cu Efalizumab sau Metotrexat, care sunt utilizați în mod tradițional pentru tratamentul artritei psoriazice. Pacienții au fost tratați timp de 48 de săptămâni.În săptămâna 24 sa observat o creștere semnificativă a greutății corporale și a IMC în grupul de tratament anti-TNF-alfa comparativ cu grupul de control.XCII

Prezenta revizuire se va concentra pe strategii capabile să moduleze metabolismul care ar putea fi utile pentru prevenirea / întârzierea pierderii musculare induse de cancer.

2. Metabolismul proteinelor și aminoacidelor

Modificarea fluxului de proteine ​​este o caracteristică generală a pierderii musculare în casexia de cancer. În special, ratele de defalcare a proteinelor sunt în mod constant crescute, în timp ce ratele de sinteză a proteinelor pot fi reduse, neschimbate sau chiar crescute, în funcție de modelul sistemului [ 1 ]. Diferitele cinetice de reacție care caracterizează sinteza proteinelor și ratele de degradare, respectiv zero și primul ordin, implică faptul că, dacă degradarea este mai mare decât în ​​mod normal, pierderea proteinei totale nu poate fi antagonizată pur și simplu prin creșterea vitezei de sinteză. Luând această presupunere pentru adevărat, orice abordare anabolică ar trebui asociată cu strategii anticatabolice pentru a obține un efect benefic asupra masei musculare a proteinelor.

2.1. Degradarea proteinelor

Câteva dovezi sugerează că sistemele proteolitice intracelulare din mușchii scheletici ai gazdei canceroase sunt orientate spre activare deasupra nivelurilor fiziologice (Figura 1 ). Deosebit de relevante în acest sens sunt căile dependente de ubiquitin-proteazom și autofagie. În timp ce prima dintre ele degradează proteinele de scurtă durată și de reglare, acestea din urmă scapă de proteine ​​și organele structurale [ 9 ].

Figure 1: principalele cai catabolice ce contribuie la dizolvarea proteica in casexie cancer

Atât casexia cancerului experimental cât și cea umană au fost asociate cu o activitate crescută a căii ubiquitin-proteazomale [1]. De interes, modificări ale markerilor moleculari și biochimici ai activării proteazomilor au fost observate la pacienții cu cancer gastric înainte de orice evidențiere a pierderii în greutate corporală, susținând necesitatea detectării cașexiei cât mai curând posibil [10]. Modulele sistemului proteolitic ubiquitin-proteazom, totuși, nu sunt o descoperire generală în casexia cancerului, după cum arată studiile care arată că acesta nu este activat diferit în ceea ce privește controlul muscular al pacienților afectați de cancer pulmonar cu celule mici ( NSCLC; [11]) sau cancerul esofagian [12].

Implicarea proteolizei autofagice-lizozomale în pierderea musculară a fost recunoscută doar în ultimii cincisprezece ani. Două motive principale explică o astfel de întârziere:

(i) autofagia nu a fost considerată ca operată de obicei de mușchiul scheletic ca răspuns la condițiile de stres. O astfel de credință a fost abandonată în mod definitiv atunci când autofagia a fost demonstrată în mod clar la șoareci fără pui care supraexprimă LC3 marcat cu proteine ​​fluorescente verde [13].

(ii) Studiul și detectarea autofagiei nu au fost ușoare deoarece genele ATG nu au fost descoperite [14]. O serie de studii au arătat că sistemul autofagic a fost supraactivat, fără a ajunge la degradarea completă a încărcăturii, în mușchiul ambelor animale purtătoare de tumori și al pacienților cu cancer [6, 15-17]. În special, în ciuda ca fluxul autofagic a fost îmbunătățit la șoareci purtând tumora C26, autofagozomii s-au acumulat, probabil datorită epuizării compartimentului lizozomal [15]. Un model similar ar putea fi observat și la pacienții cu cancer, așa cum se sugerează acumularea LC3B-II și p62 [16, 17].

Atât proteazomul, cât și lizozomii, nu pot degrada direct miofilamentele intacte. În această privință, s-a propus o scindare preliminară pentru a fi operată de alte sisteme proteolitice, cum ar fi cele dependente de caspaze sau de calpaine. Acestea din urmă sunt proteaze cisteinice dependente de Ca2 +, în mod normal inactive și localizate în compartimentul citosolic. Atunci când concentrațiile Ca2 + intracelulare cresc, calpainii inactivi se translocă la membrana celulară și devin activi prin autoproteoliză [18]. Sistemul include de asemenea calpastatina, un inhibitor fiziologic, care este un substrat al calpainului activ în sine. Creșterea exprimării calpainului a fost raportată în mușchiul animalelor purtătoare de tumori [19], în timp ce șobolanii transplantați cu hemostomul Yoshida AH-130 au prezentat o reducere progresivă a nivelurilor calpastatinului și o scindare in vitro a substraturilor fluorogene specifice [20]. Mai recent, activarea calpainului a fost demonstrată și la șoareci purtând carcinomul colonului C26 [21]. Atât expresia calpaină crescută, cât și neschimbată, au fost raportate la pacienții cu cancer [12, 22].

Mai multe linii de dovezi arată că citokinele PROinflamatorii acționează ca declanșatoare sau, cel puțin, ca contributori, la hipercatabolismul proteinelor induse de cancer [23]. Pe scurt, datele obținute în ambele modele experimentale și în patologia umană au demonstrat că citokinele precum TNFa și IL-6 duc la scăderea ratei de sinteză a proteinelor în paralel cu distrugerea proteinelor îmbunătățite, ambele reprezentând pierderea masei musculare [24]. Astfel de efecte depind, cel puțin parțial, de activarea factorului de transcripție NF-kB, așa cum se arată atât la pacienții experimentali, cât și la pacienții cu casexie de cancer la om [25, 26]. Cancer-indusa pierdere a mușchilor a fost, de asemenea, asociata cu o altă citokină proinflamatorie, și anume, un inductor slab de apoptoză asemănător cu TNF (TWEAK) [27].

Abordările terapeutice urmărite, în principal, de către cercetători pentru a contracara distrugerea proteinelor sporite au fost mult timp cele care vizează în mod specific diferitele sisteme proteolitice. Rezultatele nu au clarificat totuși problema.

De la descoperirea ligazelor ubiquitin specifice mușchilor, acestea au fost considerate ca fiind o țintă bună de a interfera cu defalcarea proteinelor, fiind implicate în determinarea atât a specificității substratului, cât și a ratei de degradare a proteazomului. Printre enzimele aparținând acestei familii, primele descrise au fost MAFbx / atrogin-1 și respectiv MuRF1 / TRIM63 implicate în degradarea proteinelor structurale și a proteinelor care contribuie la proliferarea, diferențierea și supraviețuirea celulelor [1]. Ulterior, au ieșit alți membri, cum ar fi TRIM32 și FBXO40. Mai recent, s-a arătat că FBXO30 / MUSA1 contribuie la pierderea mușchilor mediată de denervare și la repaus [28], precum și la pierderea musculară indusă de cancer (date nepublicate). Abordările genetice care vizează în mod specific aceste ligase ubiquitin s-au dovedit eficiente în protejarea mușchiului împotriva depleției proteinelor [29]; totuși, în prezent, utilizarea acestor enzime ca ținte terapeutice pentru pierderea musculară nu este validată încă.

Pe de altă parte, inhibarea activității proteazomului prin intermediul inhibitorilor farmacologici a fost eficace doar în câteva modele de atrofie musculară, dar totalmente incapabilă de a proteja animalele care poartă tumori împotriva pierderii musculare [30].

În contrast cu aceste constatări, acum câțiva ani, un studiu a arătat că inhibarea căii ubiquitin-proteazomului de către MG132 a reușit să îmbunătățească casexia cancerului experimental [31]. Totuși, MG132 este un inhibitor destul de nespecific, fiind capabil să blocheze și calpainele și autofagia [31, 32]. În cele din urmă, CARFIZOMIBUL, un inhibitor selectiv ireversibil al activității asemănătoare cu cea a chimiotropinei proteasomice, a demonstrat că îmbunătățește cașexia la șoarecii purtători de tumori prin inhibarea defalcării proteinelor musculare [31]. O astfel de îmbunătățire, totuși, a fost asociată cu reducerea sarcinii tumorale, care ar putea fi mecanismul real care stă la baza efectului benefic al tratamentului.

Mai multe linii de dovezi au sugerat că modularea autofagiei ar putea fi utilă pentru a îmbunătăți pierderea musculară asociată cancerului. În acest sens, strategiile genetice specifice mușchilor, menite să atenționeze Beclin-1, una dintre proteinele implicate în formarea autofagozomilor, au demonstrat că suprimarea autofagiei la gazdele C26 nu a reușit să salveze diametrul miofiberului (date nepublicate). În plus, inhibarea farmacologică a autofagiei la șoareci care găzduiesc tumora C26 conduce la moartea animalelor, sugerând că degradarea lizozomală este obligatorie pentru a susține cerința atât a energiei cât și a substraturilor în gazdele tumorale, cel puțin atunci când acestea se confruntă cu faza terminală a cancerului creștere [15]. Invers, stimularea excesivă a autophagiei musculare, experimental obținut prin supraexpresia TP53INP2 / DOR, exacerbată atrofie musculara la șoareci purtători de tumori (date nepublicate), în timp ce activarea autofagie prin intermediul rapamicina inhibitor mTOR a fost dovedit a afecta în mod pozitiv la nivelul mușchilor scheletici ai gazdei C26 [16]. O astfel de discrepanță ar putea depinde de faptul că, în timp ce inhibiția mTOR afectează autofagia indusă de stres, hipestimularea TP53INP2 vizează autofagia bazală.

In ciuda datele raportului literatură care susțin implicarea Ca2 + proteolizei -dependente in patogeneza cancerului induse atrofiei musculare, hipercatabolismul de proteine ​​nu a fost in jos regulat în preparate din mușchi izolate obținute de la animale purtătoare de tumori și incubate în prezența inhibitorilor calpain [19, 33, 34]. Mai recent, ambele abordări farmacologice și genetice care vizează inhibarea sistemului proteolitic dependent de Ca2 + nu au fost capabile să prevină sau să întârzie pierderea musculară indusă de cancer [21], deși au fost raportate rezultate contrastante în acest sens [35].

Deși interferarea cu sistemele proteolitice specifice nu pare a fi o abordare adecvată pentru prevenirea / întârzierea pierderii musculare induse de cancer, modularea fluxului de proteine ​​în vrac pare mai promițătoare. În acest sens, abordările ANTIinflamatorii au evidențiat capacitatea de îmbunătățire a metabolismului proteinelor musculare la șoarecii purtători de tumori [20]. Mai recent, administrarea de FORMOTEROL, un agonist β2-adronergic, la animalele purtătoare de tumori a evidențiat capacitatea de a inversa pierderea musculară [36]. Un astfel de efect este în principal exercitat de stimularea sintezei proteinelor și de inhibarea ratelor de degradare a proteinelor. În special, ambele sisteme proteicomul ubiquitin și sistemele proteolitice autofagice-lizozomale au fost reduse în regiunea animalelor care primesc FORMOTEROL ([24], date nepublicate). În prezent, un singur studiu a evaluat eficacitatea FORMOTEROL , combinată cu acetat de MEGESTROL, la pacienții cu cancer casectic [37].

13 bolnavi (B / F 5: 8) cu malignitate avansată și pierdere în greutate involuntară au primit FORMOTEROL oral (80 μg / zi) și acetat de MEGESTROL (480 mg / zi) timp de până la 8 săptămâni. Dimensiunile quadricepsului (RMN), cvadricepsul și rezistența la mâna mâinii, puterea extensorului la membrele inferioare, activitatea fizică și calitatea vieții au fost măsurate la momentul inițial și la 8 săptămâni. Criteriile de răspuns au fost specificate înainte de începerea studiului, cu un răspuns major definit ca o creștere a mărimii mușchiului ≥4% sau a funcției ≥10%.

Șase pacienți s-au retras înainte de 8 săptămâni, reflectând populația fragilă și comorbidă. În contrast, șase din șapte (86%) pacienți care au terminat cursul au obținut un răspuns major pentru mărimea musculară și / sau funcția. La cei șase respondenți, volumul mediu al cvadricepsului a crescut semnificativ (stânga 0.99 față de 1.05 L, p = 0.012, dreapta 1.02 față de 1.06 L, p = 0.004). A existat o tendință spre o creștere a rezistenței la cvadriceps și a mânerului ( p > 0,05). Lipsa scorului simptomului apetitului a scăzut semnificativ (76,2 față de 23,8; p = 0,005), indicând o îmbunătățire. Reacțiile adverse au fost puține, cele mai frecvente fiind tremor (opt rapoarte), edem periferic (trei), tahicardie (două) și dispepsie (două).

În această cohortă fragilă cu cachexie de cancer avansată, un curs de 8 săptămâni de megestrol și formoterol în asociere a fost sigur și bine tolerat. Masa musculară și / sau funcția au fost îmbunătățite într-o măsură semnificativă clinic la majoritatea pacienților care au terminat cursul. Acest regim de combinație justifică investigații suplimentare în studii mai mari, randomizate.

Rezultatele sugerează că atât mărimea, cât și forța musculară pot fi îmbunătățite prin tratament, deși sunt necesare mai multe studii pentru a obține dovezi clare.

O revizuire a bazei de date Cochrane din 2005 a 30 de studii cu peste 4000 de pacienți a evaluat eficienta și siguranța acetatului de megestrol în CasexiaIndusadeCancer . Revizuirea a arătat un beneficiu al acetatului megestrol în ceea ce privește îmbunătățirea apetitului și creșterea în greutate la pacienții cu cancer, dar nu s-a putut trage concluzia statistic semnificativă despre modificările QOL din cauza eterogenității. Nu au existat informații suficiente pentru a defini doza optimă de acetat de megestrol, deși dozele terapeutice au variat de obicei de la 100 mg la 1600 mg pe zi, cu eficacitatea indicată între 400-800 mg zilnic. lix O revizuire din 2008 a lui Lésniak et al. a remarcat faptul că populația de studiu cu cancer la pacienți are o mortalitate ridicată și o pierdere progresivă în greutate indiferent de tratament. Nu a existat nici o diferență între MA și placebo în ceea ce privește supraviețuirea. MA crește pofta de mâncare (numărul necesar pentru tratamentul (NNT): 3) și duce la creșterea în greutate (NNT: 8). lx

Efectele secundare ale acetatului de megestrol includ un risc crescut de tromboembolism la doze de peste 800 mg pe zi, hipogonadism, insuficiență suprarenală tranzitorie și edem. lxi , lxii Având în vedere că MA mărește masa de grăsime și edemul fără o îmbunătățire a calității vieții sau a supraviețuirii, utilizarea acestui medicament a început să fie abandonată în favoarea terapiilor catabolice menite să mărească sau să mențină masa musculară.

Tetrahidrocanabinol (THC)

Tetrahidrocanabinolul (THC) este principala substanță psihoactivă găsită în planta Cannabis sativa . THC sintetic este cunoscut sub numele de dronabinol și este disponibil ca medicamente pe bază de rețetă ca Marinol®, care este prescris pentru dureri de cancer necontrolate. Doza inițială este de 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi, cu titrare de până la 20 mg pe zi. S-a constatat că THC influențează sistemul endocannibinoid, un grup de lipide neuromodulatoare și receptorii lor, care sunt implicați în percepția durerii, căile de vomă și de recompensă. lxiii , lxiv Studiile au arătat că THC poate stimula pofta de mâncare și poate stimula aportul alimentar la voluntarii sănătoși lxv , lxvi și pacienții cu SIDA. lxvii Un număr de studii au fost efectuate pentru a evalua efectele THC la pacienții cu CasexieIndusaCancer. Un studiu de fază III care a implicat 243 de pacienți cu cancer avansat care au prezentat anorexie-cașexie legată de cancer a fost repartizat aleatoriu (2: 2: 1) pentru a primi extract de canabis (standardizat pentru 2,5 mg THC și 1 mg cannabidiol) sau THC oral, de două ori pe zi timp de 6 săptămâni. Atitudinea, starea de spirit și calitatea vieții (QOL) au fost monitorizate și a fost evaluată toxicitatea legată de canabinoizi. O comisie independentă de revizuire a recomandat închiderea studiului după analiza intermediară a 156 de pacienți din cauza diferențelor insuficiente în punctul final principal: modificarea apetitului din săptămâna 0 până în săptămâna 6 evaluată cu scala analogică vizuală. Următoarea analiză cu intenție de tratament nu a evidențiat diferențe semnificative statistic între cele trei brațe pentru pofta de mâncare, toxicitatea legate de canabinoizi sau QOL. LXVIII

Un studiu cu privire la grupul de tratament central al cancerului la Nord a examinat 499 de pacienți cu cancer avansat și au raportat autoapărarea și scăderea în greutate au fost randomizați pentru a primi (1) suspensie orală de megestrol acetat 800 mg / zi plus placebo, (2) dronabinol 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi plus placebo sau (3) ambii agenți.

 Acetat de megestrol a oferit o ameliorare a anorexiei superioara și creșterea în greutate la pacienții cu cancer avansat comparativ cu dronabinolul în monoterapie. Terapia asociată nu pare să ofere beneficii suplimentare. Cu toate acestea, chiar și la doze mici (5 mg pe zi),  dronabinol a îmbunătățit pofta de mâncare la aproape 50% dintre pacienți.

 Toxicitatea a fost comparabilă între grupuri. LXIX

 

2.2. Sinteza proteinelor
Așa cum s-a raportat mai sus, în funcție de situație, s-au arătat rate de sinteză a proteinelor musculare reduse, normale sau chiar crescute în cazurile de cancer cașexie. Datorită dezvoltării rapide a cașexiei, animalele purtătoare de tumori prezintă adesea rate de sinteză a proteinelor reduse, deși aceasta nu este o constatare generală. Într-adevăr, șobolanii care poartă hepatomul AH-130, care mor de obicei în jur de 10 zile după transplantul de tumori, au prezentat rate de sinteză a proteinelor musculare comparabile cu cele ale animalelor sănătoase [38]. Situația este mai complexă atunci când studiază patologia umană. Reducerea sintezei proteinelor musculare a fost raportată cu mulți ani în urmă la pacienții afectați de diferite tipuri de tumori [39] și, mai recent, la pacienții cu cancer de prostată [40]. Dimpotrivă, van Dijk și colab. [41] au raportat că valorile inițiale ale sintezei proteinelor au fost mai mari decât valorile de control la pacienții cu boala casectică afectați de cancerul pancreatic. De asemenea, sunt disponibile rezultate intermediare în literatura de specialitate: ratele de sinteză a proteinelor miofibrilare au fost analizate la pacienții sănătoși și la pacienții cu cancer gastro-intestinal stabili în greutate și în greutate și au fost comparabili între diferitele grupuri. În mod similar, nu s-au raportat modificări ale sintezei proteinei întregului corp la pacienții cu NSCLC [42].

Posibilitatea de a modula sinteza proteinelor pentru a corecta atrofia musculară sau pur și simplu pentru a oferi un mediu permisiv pentru menținerea masei musculare a fost studiat mult timp. Au fost testate multe abordări, majoritatea constând în strategii nutriționale sau în modulații moleculare menite să împingă metabolismul muscular spre anabolism. Majoritatea acestor abordări au demonstrat că nu au avut succes, dând naștere ideii că rezistența anabolică apare în casexia de cancer. Doar pentru a oferi câteva exemple, suplimentele nutriționale convenționale sau infuzia cu un cocktail de aminoacizi nu stimulează sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer avansat [42]. De-a lungul acestei linii, studiile care au avut ca scop stimularea căii anabolice în funcție de IGF-1, atât prin mijloace farmacologice, cât și prin cele genetice, nu au reușit să amelioreze pierderea musculară în animalele purtătoare de tumori [43,44].

Recent, totuși, pacienții care nu au fost încă considerați casectici refractari au fost propuși pentru a prezenta o fereastră anabolizantă care ar putea fi exploatată cu intervenții nutriționale [42, 45, 46] sau cu alte strategii de inducere a anabolismului. Ca un exemplu, pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC stadiul III și IV au prezentat un răspuns anabolic normal la hiperaminoacidemie, dar nu la isoaminoacidemie, sugerând că disponibilitatea substratului este relevantă pentru a induce anabolismul în gazdele canceroase [47]. În mod consecvent, sinteza proteinelor musculare ar putea fi stimulată la pacienții cu cancer avansat printr-o formulă cu proteine ​​înalte față de un supliment nutrițional convențional (aminoacizi cu leucina  sau amioacizi esentiali cu leucina si ulei de peste)[48, 49]. Aceste observatii subliniaza posibilitatea de a depasi rezistenta anabolica care apare la pacientii cu cancer prin furnizarea de suplimente nutritionale special imbogatite.

Stimularea anabolismului poate fi exercitată prin mai multe mijloace. Deosebit de interesant în acest sens este GHRELINUL, un mediator eliberat de stomac în timpul postului sau restricției calorice. Modularea nivelurilor ghrelinului exercită efecte remarcabile atât asupra metabolismului energetic, cât și asupra proteinei, cum ar fi inhibarea autofagiei în condiții caracterizate de inflamație sistemică [50].

studiile pe animale au arătat că administrarea intravenoasă a Ghrelinului a îmbunătățit markerii de nutriție, incluzând consumul de alimente, adipozitatea și masa corporală slabă și puterea musculară. În modelele de cașexie de cancer, precum și sepsis, Ghrelinul s-a dovedit a scădea de asemenea inflamația. 24 , 30 

 

Atât GHRELIN cât și analogii de ghrelin(ANAMORELIN) sunt în curs de testare în studiile clinice umane:

Stasser și colab. prima încercare de administrare a ghrelinului la pacienții cu cancer casectic: 

21 de pacienți au fost randomizați pentru a primi fie 2 μg / kg, fie 8 μg / kg de ghrelin uman sub formă de perfuzie de 60 de minute pe două zile de studiu, la șapte zile. Un al treilea grup de studiu a fost randomizat pentru a primi placebo în două zile de studiu, la șapte zile unul de celălalt. Ad libitum consumul de alimente tinde să se îmbunătățească în timpul administrării de ghrelin, dar acest lucru nu a fost statistic semnificativ. Aportul alimentar nu a fost diferit între pacienții cărora li sa administrat ghrelin sau placebo. Nu a fost observată nicio toxicitate sau stimulare a creșterii tumorii de gradul 3 sau 4. Creșterea de vârf a hormonului de creștere, marker biologic al acțiunii ghrelinului, a fost de 25 ng / ml cu doză mai mică și 42 ng / ml cu ghrelină cu doză mai mare. XCIX

Pacienții cu cancer cu pierdere în greutate, cu tumori gastrointestinale solide, au fost randomizați să primească fie un tratament cu GHRELIN în doză mare (13 micrograme / kg pe zi, n = 17 pacienți) sau un tratament cu doză mică de GHRELIN (0,7 μg / kg pe zi, n = 14 pacienți) 8 săptămâni sub formă de injecții subcutanate o dată pe zi. Aperitatea a fost evaluată pe o scală analogică vizuală; și consumul de alimente, consumul de energie în repaus și compoziția corporală (absorbția cu dublă x-absorbție) au fost măsurate înainte de începerea tratamentului și în timpul urmăririi. Au fost măsurate nivelele serice ale GHRELIN, insulinei, factorului de creștere asemănător insulinei 1, hormonului de creștere (GH), trigliceridelor, acizilor grași liberi și glucozei. Calitatea vieții legate de sănătate, anxietatea și depresia au fost evaluate utilizând metode standardizate (Studiul de Sănătate pe Formulare de 36 de articole și Scala de anxietate și depresie). Activitatea fizică, odihna și somnul au fost măsurate prin utilizarea unui monitor cu corp multisenzor.

Grupurile de tratament au fost comparabile la includere. Valorile apetitului au fost crescute în mod semnificativ de către GHRELIN cu doză mare, analizat atât pe bază de intenție de tratament, cât și în conformitate cu protocolul. Dozele mari de GHRELIN au redus pierderea grăsimii corporale (P <.04) și a serului GH (P <.05). A existat o tendință pentru GHRELIN cu doză mare de a îmbunătăți echilibrul energetic (P <.07; per protocol). 

În caz contrar, nu s-au observat diferențe semnificative statistic în variabilele de rezultat între loturile cu doză mare și cele cu doză mică. 

Efectele adverse nu au fost observate de GHRELIN cu doze mari, cum ar fi nivelurile serice ale markerilor tumorali (antigenul cancerului 125 [CA 125], antigenul carcinoembrionic și CA 19-9).

Rezultatele actuale au sugerat că administrarea zilnică, pe termen lung a GHRELIN la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate cu tumori solide susține metabolismul gazdei, îmbunătățește apetitul și atenuează catabolismul.

un studiu clinic acut, randomizat, controlat cu placebo, încrucișat, pentru a determina dacă GHRELIN stimulează pofta de mâncare la pacienții cu cancer cu anorexie. Sapte pacienti cu cancer care au raportat pierderea apetitului au fost recrutati de la clinicile de oncologie la Charing Cross Hospital.Principalele măsuri privind rezultatul au fost consumul de energie dintr-o masă de bufet în timpul administrării de GHRELIN sau perfuzie salină și aprecierea mesei, astfel cum a fost evaluată prin scala analogică vizuală. 

O creștere accentuată a consumului de energie (31 ± 7%, P = 0,005) a fost observată în cazul perfuziei cu GHRELIN comparativ cu controlul salinei și fiecare pacient a mâncat mai mult. Scorul de apreciere a masei a fost mai mare cu 28 +/- 8% (P = 0,02) cu tratamentul cu GHRELIN. 

Nu s-au observat efecte secundare. 

Efectele stimulative ale GHRELIN asupra aportului alimentar și aprecierii mâncării observate în acest studiu preliminar sugerează că GHRELIN ar putea fi un tratament eficace pentru anorexia cancerului și posibil pentru pierderea apetitului la alte grupuri de pacienți.

Efectele administrării de GHRELIN în timpul chimioterapiei cu pacienți cu cancer esofagian avansat: un studiu prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2:

 

Patruzeci și doi de pacienți cu cancer esofagian care au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatină au fost repartizați fie la un grup de GHRELIN (n = 21), fie la un grup placebo (n = 21). Ei au primit fie perfuzii intravenoase de GHRELIN uman sintetic (3 pg / kg), fie soluție salină de două ori pe zi, timp de o săptămână, cu administrare de cisplatină. Obiectivul primar a fost modificarea aportului caloric oral, iar obiectivele secundare au fost evenimentele adverse legate de chimioterapie; scorul vizual al scării vizuale analogice (VAS); modificări ale hormonilor gastro-intestinali și starea nutrițională, inclusiv proteine ​​rapide de rulare și calitatea vieții (QoL) estimate la chestionarul de bază QLQ-C30 al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului.

Doi pacienți au fost excluși din analiza finală: Un pacient a suspendat administrarea GHRELIN din cauza diaforezei excesive, iar un alt pacient din grupul placebo nu a reușit să monitorizeze chestionarul de auto-evaluare. Aportul alimentar și scorul de apetit VAS au fost semnificativ mai mari în grupul GHRELIN decât în ​​grupul placebo (18,2 ± 5,2 kcal / kg / zi față de 12,7 ± 3,4 kcal / kg / zi [P = 0,001] și 6,2 ± 0,9 vs 4,1 ± 0,9 [P <.0001], respectiv). Pacienții din grupul GHRELIN au avut mai puține evenimente adverse în timpul chimioterapiei legate de anorexie și greață decât pacienții din grupul martor. Deteriorarea semnificativă a fost observată după chimioterapia în grupul placebo în scorurile calitatea vietii QoL, apetitul, greața și vărsăturile și starea de sănătate globală.

Administrarea pe termen scurt a GHRELIN exogen la începutul chimioterapiei pe bază de cisplatină a stimulat consumul de alimente și a redus efectele adverse.

totusi exista limitari in tratamentul cu GHRELIN cum ar fi dezvoltarea rezistentei- a se vedea de exemplu Dezvoltarea rezistenței la GHRELIN la un model de șobolan de cașexie de cancer folosind celule 85As2 derivate din cancerul gastric uman și efectele paliative ale medicamentului japonez din plante Kampo RIKKUNSHITO asupra modelului

Medicamentul japonez pe bază de plante RIKKUNSHITO este adesea prescris pentru tratamentul anorexiei și tulburărilor gastrointestinale superioare (GI). Astfel, se așteaptă ca RIKKUNSHITO să fie benefic pentru tratamentul pacienților cu sindrom de anorexie-cașexie. În această revizuire, sunt rezumate efectele RIKKUNSHITO și mecanismele lor de acțiune asupra anorexiei-cașexiei. Pierderea persistentă a poftei de mâncare duce la o epuizare progresivă a stocurilor de energie corporală, care este frecvent asociată cu cașexia. În consecință, reglementarea apetitului și a homeostaziei energetice este extrem de importantă pentru tratarea cașexiei.GHRELIN este secretat în principal din stomac și joacă un rol important în inițierea hrănirii, controlul motilității GI și reglementarea cheltuielilor cu energia. Studiile clinice și științifice recente au demonstrat că mecanismul critic al RIKKUNSHITO stă la baza activității GHRELIN endogen. Interesant este faptul că mai multe componente ale site-ului RIKKUNSHITO țintesc multiple situsuri gastrice și centrale și reglementează secreția, sensibilizarea receptorilor și degradarea GHRELIN. RIKKUNSHITO este eficient pentru tratamentul anorexiei, scăderea în greutate corporală, pierderea musculară și comportamentul asociat cu anxietatea.Mai mult, tratamentul cu RIKKUNSHITO a fost observat pentru a prelungi supraviețuirea într-un model animal de cașexie. Utilizarea unui potențiator de semnalizare GHRELIN, cum ar fi RIKKUNSHITO, poate reprezenta o abordare nouă pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie.

Studiile clinice au evidențiat o creștere semnificativă a concentrației GHRELIN circulant cu RIKKUNSHITO.

Matsumura și colab. (2010) a demonstrat că administrarea de RIKKUNSHITO (7,5 g pe zi) timp de 2 săptămâni a crescut nivelul GHRELIN plasmatic la 21 de voluntari sănătoși.

Takiguchi și colab. (2013) a demonstrat o atenuare semnificativă a simptomelor GI după tratamentul cu 2,5 g RIKKUNSHITO timp de 4 săptămâni la 25 de pacienți care au suferit gastrectomie. Raportul mediu al concentrației de glicină acil / total a crescut după administrarea de RIKKUNSHITOTakiguchi et al., 2013 ).

Arai și colab. (2012) a efectuat un studiu paralel, randomizat, controlat al RIKKUNSHITO sau Domperidone timp de 4 săptămâni pentru 27 de pacienți cu dispepsie funcțională. Simptomele simptomelor gastrointestinale superioare bazate pe scorul de evaluare a simptomului gastrointestinal (GSRS) au fost ameliorate în ambele grupuri, dar eficacitatea RIKKUNSHITO a fost însoțită de o creștere a nivelului de GHRELIN Arai et al., 2012 ).

Pacienții cu cancer de pancreatic cu ascită (stadiul III și IV) au primit gemcitabină sau gemcitabină plus Rikkunshito. Supraviețuirea mediană a pacienților cu cancer de pancreatic cu ascite care au fost tratați cu gemcitabină a fost semnificativ prelungită prin administrarea rikkunshito ( Fujitsuka și colab., 2011 ). 

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este fphar-05-00271-g001.jpg

Studiile clinice și de bază demonstrează că Rikkunshito ameliorează anorexia și cașexia, care pot fi mediate prin promovarea sinergică a activității ghrelinice endogene prin mai multe componente ale Rikkunshito. Utilizarea unui potențator de Ghrelin, cum ar fi Rikkunshito, este de așteptat să reprezinte o abordare nouă pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie, care este caracterizat ca o scădere a semnalizării Ghrelin atât cu insuficiență de Ghrelin, cât și prin rezistență.

În studiile umane mici, Ghrelinul și-a arătat promisiunea ca terapie cu un singur agent administrată intravenos la pacienții cu anorexie-casexie a cancerului CACS, dintre care unii au primit în mod activ chimioterapie foarte emetogenă. Tratamentul a fost bine tolerat și sa observat o îmbunătățire a aportului alimentar, a poftei de mâncare și a greaței legate de chimioterapia în curs de desfășurare. 31 , 32 

Ghrelin a prezentat, de asemenea, rezultate încurajatoare prin îmbunătățirea apetitului, a masei corporale slabe și a capacității de efort în studiile mici efectuate la pacienții cu cașexie datorită insuficienței cardiace congestive și bolii pulmonare obstructive cronice. 33 – 35

ANAMORELIN

-50 sau 100 mg pe zi timp de 12 saptamani-

Dintre analogii GHRELIN, s-a demonstrat recent că ANAMORELIN îmbunătățește masa corporală slabă, masa totală a corpului și rezistența mâinilor la pacienții afectați de CANCER PULMONAR FARA CELULE MICI NSCLC [52].

Alte studii, cu toate acestea, au arătat că administrarea de ANAMORELIN la pacienții cu cancer a crescut greutatea corporală și a îmbunătățit scorurile FAACT în timp ce nu a îmbunătățit rezistența mâinilor [53].

 

Studiul clinic precoce al anamorelinului a inclus evaluarea acestuia într-un studiu de fază I, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu doză-escaladare la 32 de voluntari sănătoși. La subiecți au fost administrate inițial 25 mg anamorelin zilnic timp de 5 zile, iar cohortele ulterioare au fost administrate 50 mg pe zi (doză unică sau divizată) și 75 mg o dată pe zi. Creșterea semnificativă a greutății corporale a fost observată la pacienții cărora li s-au administrat 50 sau 75 mg zilnic, cu o creștere medie în greutate față de valoarea inițială până în ziua 6 de 1,25 ± 0,725 kg ( P = 0,0022 față de placebo) în cohorta care a primit 50 mg zilnic și 1,16 ± 0,651 kg ( P = 0,0022 față de placebo) la cei care au primit 75 mg pe zi.

Nu a existat o creștere a modificărilor de greutate corporală la subiecții cărora li sa administrat 25 mg de două ori pe zi, comparativ cu cei cărora li sa administrat 50 mg o dată pe zi. 

Nu s-au observat reacții adverse semnificative legate de medicamentul de studiu, cu excepția unui singur caz de transaminaze moderat ridicate care s-au normalizat după întreruperea tratamentului. 44

Într-un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe șapte locuri din SUA, anamorelin a fost administrat la 16 pacienți cu diferite tipuri de cancer incurabil, dintre care 7 au prezentat NSCLC și anorexie-casexie a cancerului CACS.Pacienții au fost tratați cu 50 mg zilnic sau cu placebo timp de 3 zile, urmată de o zi de spălare de la 3 la 7, urmată de trecerea tratamentelor.În acest studiu relativ mic, cu o scurtă intervenție, 3 zile de anamorelin au dus la creșterea greutății corporale medii (0,77 kg comparativ cu 0,33 kg negativ, P = 0,016) și ameliorarea numerică a simptomelor și a apetitului raportate de pacient; studiul nu a fost alimentat pentru a confirma astfel de efecte. Compoziția corpului nu a fost evaluată și nu s-au efectuat măsuri obiective privind funcția pacientului.Hiperglicemia a fost observată la 2 pacienți și a fost atribuită anamorelinului.

Două studii mai mari, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, de fază II, au fost efectuate la 20 de locații din SUA, iar rezultatele lor au fost colectate a priori și raportate împreună.Au fost tratați în total 82 de pacienți, iar în ambele studii, pacienții au fost nevoiți să aibă cancer confirmat și incurabil histologic și anorexie-casexie a cancerului CACS.Criteriile de excludere au inclus transaminaze mai mari de două ori decât limita superioară a valorilor normale, diabetul, ascita sau edemul care ar putea afecta evaluarea greutății și indicele de masă corporală de> 30 kg / m2. Pacienții au fost randomizați după stratificare prin severitatea pierderii în greutate (5% -15% față de> 15%) și cei din brațul de tratament cărora li sa administrat anamorelin 50 mg pe zi timp de până la 12 săptămâni. Pacienții au prezentat o varietate de afecțiuni maligne, inclusiv pulmonar ( N = 20), colorectal ( N = 17) și genitourinar ( N = 13), iar majoritatea (80%) au primit chimioterapie concurentă. O sută două pacienți au fost examinați și 82 au fost tratați. Atriția în timpul studiului a fost relativ mare, dar a reprezentat în proiectarea statistică a priori la această populație de pacienți cu cancer avansat: dintre cei 44 de pacienți cărora li sa administrat anamorelin, 21 tratamentul întrerupt (12 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului; din cei 38 de pacienți cărora li sa administrat placebo, 15 întreruperea tratamentului (6 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului.În comparație cu placebo, pacienții tratați cu anamorelin au avut o îmbunătățire a masei medii a corpului la o greutate de 12 săptămâni; obiectivul primar al studiului este următorul: creșterea de 1,89 kg (intervalul de încredere 95% [CI]: 0,84-2,95) comparativ cu scăderea de 0,20 kg (IC 95%: -1,23-0,83), P = 0,0006. În plus, rezultatele au favorizat anamorelinul în ceea ce privește obiectivele secundare, incluzând masa corporală totală, dar nu masa de grăsime, puterea necondiționată a mâinii și calitatea vieții pacientului, în special în domeniile sentimentului de bunăstare, somn, greață și somnolență. Anamorelin a determinat, de asemenea, creșterea semnificativă a nivelurilor de GH și a biomarkerilor de proteină 3 de legare a factorului de creștere de tip insulină-I (IGF-1) și de proteine ​​3 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) după trei zile de tratament.Deși anamorelinul a fost foarte bine tolerat, s-a constatat că concentrațiile medii de glucoză și insulină au crescut modest cu anamorelin față de placebo (diferențe de 0,95 mmol / l pentru glucoză [ P = 0,0002] și 77,92 pmol / l pentru insulină [ P = 0,0031]) . Deși acest lucru nu a avut un impact apreciabil asupra ratei de hiperglicemie, pacienții cu diabet zaharat sau obezitate au fost excluși din studiu.

Un alt studiu de fază II, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 32 de locații din Japonia  Proiectul de studiu a inclus o perioadă de observație / alergare de 2 săptămâni înainte de tratament. Subiecții cu NSCLC stadiul III sau IV inoperabil sau recidivat au trebuit să aibă cel puțin 5% pierdere în greutate involuntară în ultimele 6 luni, în plus față de markerii clinici și biochimici ai cașexiei. Pacienții au fost randomizați în trei brațe și au primit 50 sau 100 mg de anamorelin sau placebo o dată pe zi timp de 12 săptămâni, iar modificarea masei corporale slabe măsurată prin absorbție cu raze X cu energie duală și rezistența la manevrare nedominantă au fost cele două obiective finale. O sută optzeci și unu de pacienți au fost înscriși între martie 2011 și septembrie 2012. Dintre aceștia, doar 115 pacienți au fost incluși în setul final „per protocol” care a fost analizat. Cei 66 de pacienți care nu au fost în analiza finală au fost excluși în primul rând din cauza întreruperii tratamentului în decurs de 6 săptămâni de la randomizare sau încălcări ale protocolului, inclusiv primirea de tratamente concomitente interzise, ​​cum ar fi anumite terapii de cancer, corticosteroizi sistemici și numeroase alte medicamente prescrise și suplimentare. Rata de excludere de 36% din setul per protocol a fost mai mare decât rata de 20% anticipată inițial și a necesitat o creștere a mărimii eșantionului planificate. În setul per protocol, ≥96% dintre pacienți au luat ≥ 80% din medicamentul de studiu alocat. Masa corporală masei la 12 săptămâni a crescut în toate cele 3 grupe; motivul pentru acest rezultat în grupul placebo nu a fost clar.Diferența față de placebo a fost statistic semnificativă în brațul de tratament de 100 mg, cu o creștere netă de 0,6 kg (IC 95%: 0,00-1,21, P = 0,05). Creșterea masei corporale slabe nu a fost statistic diferită între brațele de tratament cu placebo și 50 mg. Nu a fost observată nici o diferență în ceea ce privește rezistența mâinii între cele 3 brațe. Obiectivele secundare, inclusiv evaluările calității vieții și greutatea corporală, în plus față de markerii sintezei proteinelor musculare IGF-1 și IGFBP-3, au fost de asemenea îmbunătățite în brațul de tratament de 100 mg, dar nu în brațul de 50 mg comparativ cu placebo. Tratamentul cu anamorelin a fost în general bine tolerat, dar a fost asociat cu greață (31% în brațul de tratament de 100 mg față de 9% în brațul de tratament de 50 mg și 17% în brațul placebo) și glucoza din sânge, măsurată prin hemoglobina A1c (20% hemoglobină în brațul de tratament de 100 mg versus 6% în brațul de tratament de 50 mg și 0% în grupul placebo).

Rezultate promițătoare din aceste studii clinice de fază timpurie au condus la studiile pivotale de fază III, controlate cu placebo, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, ale anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansate, ROMANA 1 și ROMANA 2. Majoritatea pacienților au fost recrutați în locuri din Ucraina, Polonia, Rusia și Ungaria. În total, 54 de site-uri din 15 țări au participat la ROMANA 1 și 39 de site-uri din 7 țări au participat la ROMANA 2. Pacienții au fost randomizați 2: 1 pentru a primi 100 mg anamorelin sau placebo o dată pe zi pentru o perioadă de studiu de 12 săptămâni. Criteriile de includere au reprezentat o speranță de viață de cel puțin 4 luni, NSCLC stadiul III sau IV inoperabil și CACS definit ca pierderea involuntară de greutate de cel puțin 5% în ultimele 6 luni sau indicele de masă corporală de <20 kg / m2. Rezultatele au inclus obiectivele finale ale schimbării masei corporale slabe și a rezistenței la mâna necondiționată, precum și obiectivele secundare ale supraviețuirii globale, modificarea greutății corporale față de valoarea inițială și simptomele anorexiei-cachexiei și oboselii. Dimensiunea calculată a eșantionului de 477 a reprezentat o rată de abandon anticipată de 30% și a fost proiectată cu o putere de 90% pentru a detecta o schimbare de 2,0 kg față de valoarea inițială pe parcursul a 12 săptămâni atât în ​​ceea ce privește masa corporală slabă, cât și puterea mânerului. ROMANA 1 a înregistrat 484 pacienți între iulie 2011 și ianuarie 2014; ROMANA 2 a înregistrat 495 pacienți între iulie 2011 și octombrie 2013.

Tratamentul planificat a fost finalizat la 74% și 72% dintre pacienții din ROMANA 1 și, respectiv, ROMANA 2; 19% și 14% au decedat în perioada de studiu de 12 săptămâni, respectiv. Majoritatea au primit terapie împotriva cancerului în timpul studiului, incluzând> 70% dintre pacienții din ROMANA 1 și> 60% dintre pacienții din ROMANA 2 tratați concomitent cu un dublet de chimioterapie pe bază de platină. Analizele post hoc au arătat că pacienții tratați în ROMANA 2 au avut cancer mai avansat, cu o durată mai lungă de la diagnosticare până la intrarea în studiu, stare de performanță mai slabă, rată mai scăzută a terapiei cancerigene în curs și markeri mai severi de cașexie, povară.

Mediul de masă slabă a corpului a crescut în grupul tratat cu anamorelin în comparație cu placebo, atât în ​​ROMANA 1 (0,99 kg, CI 95%: 0,61-1,36 față de -0,47 kg, IC 95%: -1,00-0,21, P <0,0001) și ROMANA 2 0,65 kg, CI 95%: 0,38-0,91 versus -0,98 kg, CI 95%: -1,49 până la -0,41; P <0,0001) și a fost observat în mod constant în toate subgrupurile. Rezistența mediană a mânerului a rămas neschimbată în ambele studii.În subgrupul de bărbați tratați în ROMANA 1, rezistența mediană a mânerului a fost îmbunătățită în brațul anamorelin: -0,76 kg, IC 95%: -1,56 până la -0,11 versus -2,51 kg, CI 95: -3,96 până la -1,37; P = 0,024.Tratamentul cu anamorelin a determinat creșterea greutății corporale medii și ameliorarea simptomelor medii anorexie-cachexie de la momentul inițial, timp de 12 săptămâni. În ambele cazuri, ameliorarea a fost evidentă în săptămâna 3 de tratament și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de studiu. Supraviețuirea medie la 1 an nu a fost diferită între grupurile de studiu. Evenimentele adverse legate de tratament au fost mai puțin frecvente, ușoare și similare cu cele raportate anterior. Acestea au inclus hiperglicemie de grad 1-2 (5% în brațul anamorelin versus 3% în brațul cu placebo în ROMANA 1, 4% în brațul anamorelin față de 1% în brațul cu placebo în ROMANA 2) și 1-2 grade gastrointestinale (6% în anamorelin brat versus 2% în brațul cu placebo în ROMANA 1; 2% în brațul cu anamorelin față de 2% în brațul cu placebo în ROMANA 2). 

ROMANA 3 a fost un studiu de prelungire a siguranței a două studii de fază 3, dublu-orb, care au evaluat siguranța și eficacitatea anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansați cu cașexie. Pacienții cu conservat Grupul de cooperare orientală orientală ≤2 după terminarea celor 12 săptămâni (W) în studiile ROMANA 1 sau ROMANA 2 (0-12 săptămâni) s-au putut înscrie în ROMANA 3 și pot continua să primească anamorelin 100 mg sau placebo o dată pe zi pentru o doză suplimentară de 12 (12-24 săptămâni).Obiectivul primar al medicamentului ROMANA 3 a fost siguranța / tolerabilitatea anamorelinului (12-24 săptămâni). Obiectivele secundare au inclus modificări ale greutății corporale, rezistenței mâinii (HGS) și sarcinii asupra simptomelor (0-24 săptămâni).

Dintre cei 703 de pacienți care au completat ROMANA 1 și ROMANA 2, 513 pacienți au intrat în ROMANA 3 (anamorelin, N =   345, vârsta medie 62.0 ani; placebo, N =   168; vârsta medie de 62,2 ani).În timpul studiului ROMANA 3, grupurile anamorelin și placebo au prezentat incidențe similare ale evenimentelor adverse (TEAE, 52,2% față de 55,7%), grade ≥3 TEAE (22,4% față de 21,6%) și TEAE serioase (12,8% versus 12,6%). Au existat 36 de decese (10,5%) și 23 (13,8%) decese în grupul anamorelin și, respectiv, în grupul placebo; nici unul nu a fost legat de droguri. Îmbunătățirile în greutatea corporală și simptomele de anorexie-cașexie observate în studiile inițiale au fost menținute în mod consecvent în 12-24 săptămâni. Anamorelin, comparativ cu placebo, a crescut în mod semnificativ greutatea corporală față de valoarea inițială a studiilor inițiale la toate punctele de timp ( P <   0,0001) și simptome anorexie-cașexie îmbunătățite în săptămânile 3, 6, 9, 12 și 16 ( P <   0,05). Nu sa observat nici o îmbunătățire semnificativă a HandGrigStrength în nici un grup.

În timpul studiului ROMANA 3 de 12-24 săptămâni, anamorelin a continuat să fie bine tolerat. Pe întreaga perioadă de tratament de la 0 la 24 de luni, greutatea corporală și sarcina simptomelor au fost îmbunătățite cu anamorelin.

Numărul de înregistrare în studiile clinice

ROMANA 2 ( NCT01387282 ) și ROMANA 3 NCT01395914 ).

 

2.3. Aminoacizi
În plus, pentru a fi necesare pentru sinteza proteinelor, aminoacizii liberi (FAA) acționează de asemenea ca regulatori ai metabolismului proteic. În particular, plasma FAA, care reprezintă chiar și o mică parte a bazinului total de aminoacizi, este principala sursă de compuși azot activ metabolic. Dintre FAA, aminoacizii esențiali EEA au fost raportați că stimulează sinteza proteinelor și inhibă degradarea proteinelor. Un astfel de rol este jucat în principal de cei trei aminoacizi cu catenă ramificată (BCAA), în special de LEUCINA.

Modificările metabolismului aminoacizilor sunt trăsături frecvente în pierderea musculară indusă de cancer. Reducerea absorbției de aminoacizi a fost observată în general la pacienții cu cancer, în principal datorită apariției anorexiei, care, de asemenea, duce la scăderea secreției de insulină. Atât disponibilitatea scăzută a aminoacizilor, cât și nivelurile de insulină inhibă calea anabolizantă dependentă de mTOR, determinând scăderea nivelurilor de sinteză a proteinelor și stimularea degradării proteinelor. Inhibarea semnalizării mTOR în casexia cancerului este impusă de citokinele PROinflamatorii [1].

Reducerea absorbției de aminoacizi în mușchi a fost de asemenea raportată că derivă din transportul modificat al aminoacidului. Într-adevăr, în musculatura soleus a șobolanilor care poartă tumori, activitatea sistemului A a scăzut, în timp ce sistemele L și ASC nu s-au observat modificări [54].

De interes, s-a demonstrat că TNFa afectează transportul de aminoacizi la șobolanii care poartă tumori [55]. Nivelurile plasmatice de GLUTAMINA s-au dovedit a fi reduse semnificativ la șobolanii care poartă tumori în ceea ce privește animalele sănătoase [56]. De interes, disponibilitatea redusă a GLUTAMINEI ar putea activa proteina kinazică activată de senzorul metabolic adenozin monofosfat (AMPK, vezi mai jos;

În cele din urmă, oxidarea LEUCINEI a fost semnificativ crescută în mușchiul șobolanilor care poartă hematomul Yoshida AH-130 [58].

În mod consecvent, a fost raportată activitate sporită a BCAA dehidrogenazei la șobolanii care purtau carcinomul Walker 256 [59].

Mai multe studii au propus suplimentarea cu aminoacizi ca mijloc de îmbunătățire a pierderii musculare induse de cancer.

În modelele experimentale de cașexie de cancer, s-a demonstrat că BCAA atenuează pierderea masei musculare. Mecanismele care stau la baza unui astfel de efect nu sunt clare, deși au fost ipoteza downregularea degradării proteinelor și stimularea sintezei proteinelor [60].

Mai recent, modificările metabolomice au fost propuse a fi baza efectelor pozitive exercitate de o dietă bogată în LEUCINA asupra cașexiei la șobolanii purtători ai carcinomului Walker 256, în absența efectelor asupra masei tumorale [61].

În ceea ce privește studiile clinice, BCAA au fost propuse pentru ameliorarea anorexiei [62], îndepărtând astfel, cel puțin parțial, una dintre mecanismele care implică reducerea absorbției de aminoacizi. Alte studii au susținut rolul benefic al BCAA asupra metabolismului proteinelor musculare, deși acest lucru ar trebui confirmat de studii mai mari randomizate, orb, controlate cu placebo [63].

S-a arătat că beta-hidroxi-beta-metilbutiratul (HMB), un metabolit al LEUCINEI, opreste pierderea musculară în casexia cancerului experimental, în principal prin inhibarea degradării proteinelor, mai degrabă decât prin stimularea sintezei proteinelor [63]. Recent, HMB a fost propus a fi mai eficace decât LEUCINA în prevenirea pierderii în greutate corporală la animalele purtătoare de tumori [64]. Un astfel de efect, totuși, ar putea depinde de modelul de sistem ales, deoarece HMB nu pare să moduleze masa musculară la șoareci purtând tumora C26 (Costelli și colab., Observații nepublicate). Situația este și mai confuză în casexia umană. creșteri ale valorilor hemoglobinei și ale lipsei de grăsime au fost raportate la pacienții cu cancer avansat, cărora li sa administrat un supliment nutrițional conținând HMB, arginină și glutamină [65, 66]. Un alt studiu, cu toate acestea, nu a fost în măsură să demonstreze un efect benefic al aceluiași supliment la pacienții cu cancer [67], sugerând că eficacitatea HMB în practica clinică este încă neclară și merită investigații suplimentare.

Suplimentarea cu GLUTAMINA a fost raportată pentru atenuarea pierderii proteinelor musculare la pacienții cu cancer [68], precum și pentru îmbunătățirea echilibrului energetic la șobolanii care purtau tumora Walker 256 [69](desi , ca si in cazul GLUCOZEI SIMPLE. as evita GLUTAMINA SIMPLA in cancer pentru ca celula de cancer traieste din fermentarea GLUCIDELOR SI GLUTAMINEI – de exemplu  https://www.nature.com/articles/cddis2014513http://www.mdpi.com/1422-0067/16/9/22830/htm).

combinatia HMB GLUTAMINA L-ARGININA pare benefica pentru combaterea casexiei induse de cancer:

Pacienții cu tumori solide care au demonstrat o pierdere în greutate de cel puțin 5% au fost luați în considerare pentru studiu. Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-o manieră studiu clinic dublu-orb fie la un amestec izonitrogen de control al aminoacizilor neesențiali, fie la un tratament experimental care conține beta-hidroxi-beta-metilbutirat (3 g / zi), L-arginină (14 g / L-glutamină (14 g / zi [HMB / Arg / Gln]). Rezultatele primare măsurate au fost modificarea masei corporale și a masei fără grăsimi (FFM), care au fost evaluate la 0, 4, 8, 12, 16, 20 și 24 de săptămâni.

Treizeci și doi de pacienți (14 de control, 18 HMB / Arg / Gln) au fost evaluați la vizita de 4 săptămâni. Pacienții suplimentați cu HMB / Arg / Gln au obținut 0,95 +/- 0,66 kg de masă corporală în 4 săptămâni, în timp ce subiecții de control au pierdut 0,26 +/- 0,78 kg în aceeași perioadă de timp. Acest câștig a fost rezultatul unei creșteri semnificative a mase fara grasimi FFM în grupul suplimentat cu HMB / Arg / Gln (1,12 +/- 0,68 kg), în timp ce subiecții suplimentați cu control au pierdut 1,34 +/- 0,78 kg FFM (P = 0,02 ). Răspunsul la 24 de săptămâni de suplimente a fost evaluat printr-o analiză statistică intentivă de tratament. Efectul HMB / Arg / Gln asupra creșterii masei fara grasimi FFM a fost menținut în decursul celor 24 de săptămâni (1,60 +/- 0,98 kg; contrastul patrat în timp, P <0,05).

Nu a existat nici un efect negativ al tratamentului asupra incidenței efectelor adverse sau a măsurilor privind calitatea vieții.

Amestecul de HMB / Arg / Gln a fost eficient în creșterea masei corpolare fara grasimi FFM a cancerului avansat (stadiul IV). Motivele exacte ale acestei îmbunătățiri vor necesita investigații suplimentare, dar ar putea fi atribuite efectelor observate ale HMB asupra ratelor de încetinire a defalcării proteinelor, cu îmbunătățiri ale sintezei proteinelor observate cu arginină și glutamină.

Sunt disponibile date promițătoare cu privire la posibilitatea de a trata gazdele canceroase cu L-CARNITINA, un derivat de aminoacizi care joacă un rol în metabolismul acizilor grași (omega 3 )și producția de energie [63].

studiu clinic uman L -CARNITINA -casexie indusa de cancer:

Am examinat 152 și am inscris 72 de pacienți care sufereau de cancer pancreatic avansat într-un studiu prospectiv, multicentric, controlat cu placebo, randomizat și dublu-orb, pentru a primi L-carnitină orală (4 g) sau placebo timp de 12 săptămâni. La intrare, pacienții au raportat o pierdere medie în greutate de 12 ± 2,5 (SEM) kg. În timpul tratamentului, indicele de masă corporală a crescut cu 3,4 ± 1,4% sub L-carnitină și a scăzut (-1,5 ± 1,4%) în martori (p <0,05). Mai mult, starea nutrițională (masa celulelor corporale, grăsimea corporală) și parametrii calității vieții s-au îmbunătățit sub L-carnitină. A existat o tendință spre o supraviețuire globală crescută în grupul L-carnitină (mediană 519 ± 50 d față de 399 ± 43 d, nu semnificativă) și spre o ședere redusă în spital (36 ± 4d față de 41 ± 9d, ns).

 

Deși aceste date sunt preliminare și necesită confirmare, ele indică faptul că pacienții cu cancer pancreatic pot avea un beneficiu relevant din punct de vedere clinic din suplimentele orale ieftine și bine tolerate de L-carnitină.

3. Metabolismul energetic
Un echilibru energetic negativ, generat în general atât de reducerea producției, cât și de creșterea cheltuielilor, este un eveniment frecvent la pacienții cu cancer. În timp ce cheltuielile pentru energia de repaus (REE) cresc frecvent, probabil datorită termogenezei sporite, apariția unei activități fizice reduse, în special la pacienții cu cancer avansat, conduce în mod paradoxal la o scădere netă a cheltuielilor totale de energie. Creșterea termogenezei este în concordanță cu observația că, în cazul animalelor care prezintă tumori casectice, expresia proteinei de decuplare specifică a țesutului adipos (BAT- 1) (UCP1) este mai mare decât în ​​cazul controalelor, în timp ce UCP2 (omniprezent) și UCP3 în grade BAT și musculare) crește doar în mușchii scheletici [70]. În mod similar, nivelele de mRNA ale mușchilor UCP3 au fost mai mari în scăderea în greutate decât în ​​cazul pacienților fără cancer care au pierdut în greutate sau al martorilor [71].

Creșterea REE în casexia de cancer nu este o observație nouă; totuși, recent, mecanismele care stau la baza încep să fie clarificate. Un punct central în această privință este jucat de compartimentul MITOCONDRIILOR musculare, care este puternic afectat în gazdele tumorale. Într-adevăr, atât modificările morfologice [72, 73], cât și cele funcționale [74, 75] au fost raportate la animalele experimentale cu tumori. În special, decuplarea mitocondrială și capacitatea redusă de oxidare au fost asociate cu schimbarea miofiberului de la fibrele oxidative la glicolitice [73]. Deteriorarea compartimentului mitocondrial duce la scăderea producției de ATP, ceea ce duce la un deficit energetic care devine și mai grav, deoarece este cuplat cu REE cu creștere constantă. În mod concret, nivelurile ATP reduse și activitatea crescută a senzorului de energie AMPK s-au arătat în mușchiul animalelor purtătoare de tumori [72, 73]. Lipsa unei alimentări adecvate duce la compromiterea funcției celulare și la reducerea generării forței contractile, ceea ce duce la pierderea masei musculare și a forței.

Mai mulți factori pot duce la alterarea mitocondrială a mușchilor scheletici. Dintre acestea, CITOKINELE PROinflamatorii joacă un rol major.

Într-adevăr, s-a raportat că activarea NF-kB indusă de TNFa reduce atât capacitatea de oxidare a mușchilor, cât și expresia factorilor care reglează biogeneza mitocondrială. Observații similare au fost raportate atunci când alte căi de inflamație, cum ar fi IL-6 / STAT3 sau TGFβ / Smad3, sunt activate deasupra nivelelor fiziologice [76]. În plus față de mediatorii PROinflamatori, STRESUL OXIDATIV, datorat nivelurilor reactive de oxigen și de azot care depășesc capacitatea compensatorie a sistemelor antioxidante intracelulare, contribuie la afectarea funcției mitocondriale. În acest sens, există mai multe studii care susțin implicarea stresului oxidativ în pierderea musculară indusă de cancer, deși încă nu există dovezi clare despre cauzalitate [77] (Ballarò et al., Date nepublicate;

 

INFLAMATIA SI STRESSUL OXIDATIV AFECTEAZA MITOCONDRIILE SI PRODUC CANCER

.

Figura 2: Mechanisme prin care inflammatia influenteaza energia celulara

Fiind mitocondriile esențiale pentru menținerea metabolismului muscular oxidativ, pot fi activate căile de urgență pentru a evita disfuncția mitocondrială. În special, se promovează biogeneza și dinamica mitocondrială, precum și eliminarea organelor deteriorate, în principal prin mitofagie (figura 2).

În rest, funcționarea defectuoasă a traseelor ​​de urgență ar putea declanșa acumularea de mitocondrii modificate, ceea ce ar duce la reducerea metabolismului oxidativ al mușchilor. În această privință, s-a arătat că expresia receptorului-γ activator al proliferării peroxizomului-γ (PPAR-γ) (PGC-1α), reglajul principal al biogenezei mitocondriale și a metabolizării oxidative, a fost redusă în mușchiul scheletic al tumorii (78), deși nu este o constatare constantă [73, 79].

Dinamica mitocondriilor, reprezentând echilibrul dintre procesele de fisiune și fuziune, s-a dovedit a fi modificată atât în ​​casexia de cancer experimentală, cât și în cazul pacienților cu cancer [78, 80]. Din acest punct de vedere, dinamica mitocondriilor afectate ar putea conduce la hiperactivarea defalcării proteinelor musculare, probabil prin căi în funcție de AMPK și FoxO, eventual ducând la pierderea musculară [81, 82].

Autofagia (MITOFAGIA) este principalul mecanism responsabil pentru eliminarea mitocondriilor modificate. De asemenea, s-a raportat că mitofagia este afectată în casexia cancerului, după cum se arată prin observația că mRNA Bnip3L și Parkin1 a crescut în mușchiul pacienților cu cancer [17]. În mod similar, nivelurile de proteine ​​Bnip3L au fost crescute în mușchiul șoarecilor care purtau carcinom pulmonar Lewis [73]. În ansamblu, aceste observații sugerează că, pe lângă biogeneza și dinamica mitocondriilor, eliminarea lor este perturbată în mușchii scheletici ai gazdei tumorale, contribuind astfel la disfuncția mitocondrială și la reducerea metabolismului oxidativ al mușchilor.

Au fost propuse mai multe strategii pentru îmbunătățirea metabolismului energetic prin acțiunea asupra mitocondriilor.

Primul și cel mai simplu, cel puțin teoretic cel puțin, este antrenamentul de EXERCITII FIZICE, în special o combinație de exerciții de rezistență si anduranta. Aceste două tipuri de formare afectează obiective diferite, dar complementare, fiind capabile să îmbunătățească producția de forță și, respectiv, adaptările metabolice. O relevanță deosebită este observarea că antrenamentul de anduranță a fost raportat pentru a mări numărul de mitocondrii și pentru a conduce miofiber de tip trecerea de la glicolitice la oxidativ, țintesc astfel în mod specific modificările care apar în mod caracteristic în mușchii scheletici a gazde tumorale. Cu toate acestea, aceste efecte potențial favorabile pot fi exploatate doar prin practicarea sistematică a exercițiului, chiar dacă la un nivel moderat.

Aceasta poate să nu fie o sarcină ușoară la pacienții cu cancer care prezintă frecvent oboseală cronică și comorbidități, ducând în final la intoleranță la exerciții fizice. Acest punct este susținut de observația că soarecii purtători de C26 nu au beneficiat de formare de exerciții fizice, sugerând că efortul de  exercitiu fizic animalele deja compromise a fost mai degrabă dăunător decît protector [73]. În mod constanțial, exercițiul excesiv de anduranță a fost asociat cu o creștere a fisiunii mitocondriale în absența inducției mitofagiei [83].

În ultimii ani, POSIBILITATEA DE A IMITA EFECTELE EXERCTIILOR FIZICE CU MEDICAMENTE a câștigat un consens în creștere. Partea pozitivă este că această strategie va permite depășirea atât a slabei respectări a pacientului pentru a-și desfășura activitatea de formare cât și a apariției posibilelor intoleranțe la exerciții fizice. Partea negativă este că, în general, medicamentele  care mimează exercițiile nu recapitulează complet efectele exercitiului fizic în sine. În acest sens, aceste medicamente nu ating ținta corectă; cu toate acestea, acestea ar putea constitui un bun compromis atunci când nu pot fi propuse pacienților instruirea la exerciții fizice.

În prezent, mai multe opțiuni au fost investigate ca strategii de imitare a exercițiilor fizice. În timp ce majoritatea dintre ele sunt farmacologice, a fost propusă și o abordare genetică. Aceasta din urmă constă în manipulări capabile să mărească nivelurile de PGC-1α în mușchiul scheletic. În acest sens, au fost raportate capacități îmbunătățite de efort și metabolism oxidativ la șoareci care supraexprimă acest factor în muschi, asemănător cu fenotipul indus de antrenamentul de anduranță [84]. S-a arătat că supraexpresia PGC-1a interferează cu atrofia musculară indusă de activarea căii TWEAK-Fn14 [85] și de ameliorarea pierderii musculare induse de cancer la șoarecii purtători de tumori [73,86], deși datele contrastante au fost raportate anterior [87] ].

Au fost propuse mai multe clase de medicamente pentru a modula metabolismul energetic, printre care activatorii AMPK, sirtuin 1 (SIRT1) și trimetazidină (TMZ).

Compuși diferiți cum ar fi RESVERATROL , METMORFIN, QUERCETIN și AICAR pot activa AMPK [88]. În acest sens, s-a demonstrat că administrarea AICAR afectează capacitatea de efort fizic, consumul de oxigen și oxidarea acidului gras [89]. Atrofia musculară indusă de angiotensina II a fost prevenită prin tratamentul cu AICAR. Acest medicament a dezvăluit, de asemenea, posibilitatea de a activa autofagia și de a îmbunătăți fenotipul muscular atât la șoarecii dystrophic mdx, cât și la animale  care poartă tumora C26 [16, 90].

S-a demonstrat că administrarea de METMORFINA îmbunătățește sarcopenia îmbătrânirii și pierderii musculare la pacienții cu arsură severă [91, 92] și a fost propusă a fi utilă pentru a trata pierderea musculară în casexia de cancer [93].

2DG+METMORFINA este o combinatie buna

Activarea AMPK poate fi, de asemenea, indusă de RESVERATROL, așa cum s-a demonstrat prin observația că șoarecii cu deficit de AMPKα1 sau AMPKα2 au fost refractari la creșterea indusă de resveratrol atât a biogenezei mitocondriale, cât și a capacității de efort de anduranță [94]. În mod consistent, bărbații obezi care au primit resveratrol au prezentat o inflamație îmbunătățită, activarea AMPK și creșterea expresiei nivelurilor de proteine ​​PGC-1a și SIRT1 [95]. În cele din urmă, s-a raportat o peptidă stabilizatoare AMPK pentru a îmbunătăți pierderea țesutului adipos alb în gazde tumorale [96].

SIRT1 aparține unei clase de deacetilaze dereglate în îmbătrânire și în diferite boli cronice, inclusiv cancer. SIRT1 este, de asemenea, implicat în reglementarea homeostaziei energetice; expresia sa este indusă ca răspuns la restricția calorică [97] și poate fi activată în mușchiul scheletic prin AMPK [98]. Supraexpresia specifică a SIRT1 în mușchi a dus la o tranziție rapidă la tip miofiber, producând un fenotip oxidat. În mod consecvent, șoarecii transgenici SIRT1 specifici mușchiului expuși la postul sau denervarea au prezentat o expresie redusă a atrogenilor în comparație cu partenerii de tip sălbatic [99]. În final, fenotipul muscular îmbunătățit a fost raportat la șoarecii transgenici mdx / SIRT1 [100]. Pe lângă AMPK, resveratrolul activează și SIRT1. În această privință, o parte din efectele descrise mai sus exercitate de resveratrol derivă din modulațiile dependente de SIRT1 ale stării de acetilare PGC-1a [101]. Activatorii selectivi SIRT1 selectivi precum SRT2104 sunt de asemenea disponibili [102, 103]. Profilul lipidic al plasmei și sensibilitatea la insulină au fost îmbunătățite la voluntari sănătoși prin administrarea SRT2104 [102, 104]. Foarte puține studii sunt de fapt disponibile despre acțiunea SRT2104 atât asupra masei musculare, cât și asupra funcției. În acest sens, SRT2104 părea să reducă epuizarea masei musculare datorită postului sau inactivității [105], cel puțin parțial prin creșterea expresiei PGC-1α [105].

TMZ este un modulator metabolic care blochează oxidarea acidului gras, transferând producția de ATP la oxidarea glucozei și îmbunătățind metabolismul energiei celulare. Într-adevăr, sinteza ATP prin oxidarea p-acizilor grași necesită mai mult oxigen decât oxidarea glucozei [106]. De-a lungul acestei linii, trecerea la oxidarea glucozei îmbunătățește utilizarea oxigenului disponibil, potențiând eficiența metabolică și funcția musculară scheletică. S-a demonstrat că TMZ crește mărimea miotuburilor de cultură [107] și îmbunătățește metabolismul inimii și capacitatea de efort la pacienții care suferă de angină cronică stabilă [108]. La administrarea la animalele în vârstă, TMZ a determinat o creștere a forței musculare [109]. În cele din urmă, tratamentul șoarecilor care poartă tumori C26 cu TMZ a semănat cu unele dintre beneficiile declanșate de exercițiu, printre care schimbarea fenotipului miofiber rapid, lent, reglarea PGC-1α, creșterea metabolismului oxidativ și creșterea rezistenței la strângere (Molinari et al. ).

Relevanța oxidării acizilor grași la cașexie este susținută de un studiu recent care arată că mai multe linii de celule tumorale sunt capabile să elibereze mediatori proinflamatori, ducând la oxidarea acidului gras îmbunătățită și la activarea semnalizării dependente de p38 în mușchiul scheletic, cu mult înainte de risipirea țesuturilor are loc. În plus, același studiu a arătat, de asemenea, că tratamentul animalelor purtătoare de tumori cu ETOMOXIR, un inhibitor al oxidării acizilor grași, a salvat atât masa musculară, cât și greutatea corporală [110].

4. Concluzii
O rețea complexă de modificări metabolice susținute de  HIPERCATABOLISM, DEFICIT ENERGETIC și INFLAMATIE SISTEMICA reprezintă mediul subiacente pentru cașexia cancerului. În timp ce devine evident detectabil la pacienții cu cancer avansat, astfel de perturbări pot avea loc foarte devreme în cursul bolii, cel puțin la nivel molecular.

Proteze și dismetabolismul energetic în cașexie sunt destul de bine recunoscute; cu toate acestea, strategiile terapeutice disponibile, deși frecvent promițătoare din punct de vedere preclinic, nu au ajuns încă la validare pentru a fi utilizate în practica clinică. Mai multe medicamente identificate prin studii experimentale sunt în prezent testate în studiile clinice pentru capacitatea lor de a îmbunătăți metabolismul muscular la pacienții cu cancer. Alte strategii emergente sunt cele care vizează interferența cu MICROBIOTA /FLORA INTESTINALA, raportată anterior pentru ameliorarea cașexiei într-un model preclinic [111].

Rezultatele disponibile ale studiilor experimentale și clinice, cu toate acestea, au indicat în mod clar că terapiile cu o singura țintă nu vor avea cu succes succes în tratamentul cașexiei. În acest sens, viziunea unei abordări multidirecționale, adaptată selectiv și, ori de câte ori este posibil, personalizată, câștigă un consens în creștere. O astfel de abordare nu ar trebui să se bazeze numai pe consiliere nutrițională și tratamente farmacologice cu medicamente ANTIINFLAMATORII și ANTICATABOLICE, dar include, de asemenea, antrenament pentru EXERCITII FIZICE și / sau agenți de imitație a exercițiilor fizice. În acest sens, mimeticii de exercițiu  fizic ar putea nu numai să înlocuiască antrenamentul pentru exerciții fizice în cazul pacienților epuizați, ci și să îmbunătățească toleranța la exerciții fizice și eficacitatea la persoanele precasecctice, amplificând astfel acțiunea benefică a exercițiului în sine.

studiu clinic Randomizat de faza III cu cinci brate diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer Cachexia:

332 de pacienți care au fost evaluați cu sindrom de anorexie / cașexie legată de cancer au fost repartizați aleatoriu la unul din cele cinci brațe de tratament: brațul 1, medroxiprogesteron (500 mg / zi) sau megestrol acetat (320 mg / zi); brațul 2, suplimente orale cu acid eicosapentaenoic; brațul 3, L-carnitină (4 g / zi); brațul 4, talidomidă (200 mg / zi); și brațul 5, o combinație a celor de mai sus. Durata tratamentului a fost de 4 luni.

Analiza varianței a arătat o diferență semnificativă între brațele de tratament. O analiză post hoc a arătatsuperioritatea brațului 5 față de ceilalți pentru toate obiectivele primare. 

O analiză a modificărilor față de valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în brațul 5.

REE a scăzut semnificativ și oboseala sa îmbunătățit semnificativ în brațul 5. Apetitul a crescut semnificativ la brațul 5; 

interleukina (IL) -6 a scăzut semnificativ în brațul 5 și brațul 4;

 Gradul de performanță al grupului GPS și Est de cooperare oncologică (ECOG PS) a scăzut semnificativ în brațul 5, brațul 4 și brațul 3.

Toxicitatea a fost destul de neglijabilă și a fost comparabilă între brate

Cel mai eficient tratament din punct de vedere al tuturor celor trei obiective primare de eficacitate și apetitului secundar al apetitului, IL-6, GPS și ECOG PS a fost regimul combinat care a inclus toți agenții selectați.

Randomizat, studiu clinic de fază III, al unui tratament combinat cu carnitină + celecoxib ± megestrol acetat pentru pacienții cu sindrom anorexie / cachexie asociata cancerului:

60 de pacienți eligibili au fost repartizați aleatoriu pentru: braț 1, L-carnitină 4 g / zi + Celecoxib 300 mg / zi sau braț 2, L-carnitină 4 g / zi + celecoxib 300 mg / zi + megestrol acetat 320 mg / oral.

Toți pacienții au primit ca tratament de bază polifenoli 300 mg / zi, acid lipoic 300 mg / zi, carbocisteină 2,7 g / zi, vitamina E, A, C. Durata tratamentului a fost de 4 luni. Dimensiunea estimată a eșantionului a fost de 60 de pacienți.

Rezultatele nu au evidențiat o diferență semnificativă între brațele terapeutice atât la nivelul primar cât și la cel secundar.

Analiza modificărilor de la valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în ambele brațe, precum și performanța fizică evaluată det6MinuteWalkTesr.

Toxicitatea era destul de neglijabilă și comparabilă între brate.

Rezultatele studiului prezent au arătat o non-inferioritate a brațului 1 (combinație de două medicamente) față de brațul 2 (combinație de două medicamente + megestrol acetat). Prin urmare, în practica clinică ar putea fi sugerată această modalitate simplă, fezabilă, eficientă, sigură, ieftină, cu un profil favorabil cost-beneficiu, abordarea cu două medicamente pentru punerea în aplicare a tratamentului cu CACS.

Un studiu clinic randomizat, de fază III, al unui tratament combinat pentru cașexia la pacienții cu cancer ginecologic: evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și asupra calității vieții:

Un studiu clinic uman aleatoriu/randomizat de fază III a fost efectuat pentru a stabili cel mai eficient și cel mai sigur tratament pentru a îmbunătăți simptomele cheie în cazul pacienților cu cancer ginecologic avansați, adică masa corporală slabă (LBM), consumul de energie în repaus (REE), oboseala și calitatea vietii QoL. În plus, impactul brațelor de tratament asupra principalilor parametri metabolici și inflamatori, inclusiv proteina C reactivă (CRP), interleukina (IL) -6, factorul de necroză tumorală (TNF) -α, leptina și a glutation peroxidază. Schimbarea Scorului Prognostic Glasgow (GPS) în timpul tratamentului a fost, de asemenea, evaluată. Un total de 104 pacienți cu cancer ginecologic în stadiu avansat au fost înscriși și repartizați aleatoriu pentru a primi fie acetat de megestrol (MA), fie l-carnitinăcelecoxib și antioxidanți (brațul 1) sau numai MA (brațul 2). Durata tratamentului a fost de 4 luni.

Bratul combinat a fost mai eficient decât brațul 2 în ceea ce privește masa slaba corporala LBM, consumul energetic repaus REE, oboseală și calitatea vietii QoL la nivel global. 

În ceea ce privește obiectivele secundare de eficacitate, apetitul pacientului a crescut și ECOGPS a scăzut semnificativ în ambele brațe. 

Parametrii de inflamație și de stres oxidativ IL-6, TNF-α, CRP și ROS au scăzut semnificativ în brațul 1, în timp ce nu sa observat o schimbare semnificativă în brațul 2.

Tratamentul combinat a îmbunătățit atât modificările imunometabolice, cât și calitatea vietii pacienților. Terapiile cu multimodalitate pentru cașexie ar trebui introduse în mod ideal în cadrul unui „cel mai bun tratament de susținere” care include gestionarea optimă a simptomelor și consilierea psihosocială atentă.

Un studiu randomizat de fază II de fezabilitate privind o intervenție multimodală(oemga 3, antiinflamatorii, exercitii fizice si nutritie) pentru administrarea cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic-aici

Nu în ultimul rând, tratamentele vizând prevenirea / corectarea modificărilor metabolice care stau la baza pierderii musculare induse de cancer ar putea, de asemenea, să influențeze terapiile orientate pe tumori, îmbunătățind eficacitatea lor și / sau sporind toleranța pacienților la chimioterapie. În plus, modulatorii metabolici ar putea, de asemenea, să afecteze în mod direct creșterea tumorală. Acesta este cazul, de exemplu, al exercițiului fizic, care a demonstrat că împiedică sau cel puțin întârzie creșterea tumorilor [112].

 

procesul ACT-ONE este un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, paralel, controlat cu placebo, cu fază II, la pacienții (25-80 ani) cu cancer colorectal de stadii III sau IV sau cu casexie legată de cancerul pulmonar fără celule mici, au testat două doze de ESPINDOLOL (un nou blocant beta neselectiv cu efecte centrale de 5-HT1a și cu agonist al receptorului parțial β2). Obiectivul primar a fost diferența dintre rata de schimbare a greutății pe parcursul a 16 săptămâni (model mixt cu efect mixt pentru măsuri repetate) între doza mare de ESPINDOLOL și placebo.

Optzeci și șapte de pacienți au fost randomizați centralizat în blocuri într-un raport de 3: 2: 1 [42 doză mare, 10 mg de două ori pe zi (bd): 31 placebo: 14 doză mică, 2,5 mg bd].

Doze mari de ESPINDOLOL au produs o creștere în greutate semnificativă statistic și clinic (+0,54 kg / 4 săptămâni, CI 95% CI 0,38-0,70) comparativ cu o pierdere în greutate pe placebo (-0,21 kg / 4 săptămâni, 95% CI -0,37-0,05) ; P <0,0001.

ESPINDOLOL cu doză mare a produs o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a masei musculare slabe, în timp ce modificările în masa de grăsime au fost neutre.

Rezistența la manevrarea mâinilor în mod semnificativ (doza ridicată -1,15 ± 0,7 kg, schimbarea placebo -3,51 ± 0,8 kg schimbare la 4 săptămâni, P = 0,0134), puterea de alpinism în trepte și testul de mers pe jos de 6 minute, doză ESPINDOLOL.

Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește semnalele de siguranță sau supraviețuirea între grupurile de tratament, deși un exces numeric de dispnee a fost observat la doze mari de ESPINDOLOL (19,1%) comparativ cu placebo (3,2%)

Acest studiu pozitiv a arătat că ESPINDOLOL 10 mg bd a reversat în mod semnificativ pierderea în greutate, masa îmbunătățită a lipidelor fără grăsimi și menținerea masei de grăsime în cazul cancerului colorectal avansat și a cașexiei legate de cancerul pulmonar fără celule mici.

Acest lucru a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a rezistenței mânerului, susținând investigarea suplimentară a ESPINDOLOL  de 10 mg bd pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer.

majoritatea efectelor tratamentului pentru doza mică sunt  între doză mare și placebo, sugerând că poate exista un răspuns al dozei la efectele ESPINDOLOL

Nu există un agent terapeutic general aprobat pentru tratamentul sau prevenirea cașexiei cauzate de cancer.Autorii au căutat în Registrul Central al Cochrane de studii controlate, MEDLINE și EMBASE în iunie 2015 pentru a identifica trialurile controlate randomizate controlate comparând orice agent terapeutic cu placebo sau cu îngrijire obișnuită. Termenii de căutare includ cancerul, cachexia legată de cancer, scăderea în greutate și studiile randomizate controlate și s-au limitat la studiile de recrutare a pacienților umani, dar nu au fost limitate de limbaj.

Insulină prelungeste viata bolnavilor cancer in casexie

Insulina a fost studiată pentru efectele sale anti-lipolitice la 138 de pacienți cu afecțiuni maligne avansate ale gastrointestinului și cachexie indusa de cancer (scădere în greutate cu 2-3% din valoarea inițială și albumină <36 g / l)

Pacienții au fost randomizați să primească subcutanat o doză zilnică de 0.11 ± 0.05 U / kg / zi, cu o doză crescătoare, pentru a se apropia de la 10 până la 16 U / zi + cel mai bun tratament de susținere (BSC) (indometacin, tratament cu eritropoietină și îngrijire nutrițională) sau BSC numai fără placebo. BSC a inclus indometacin 25-50 mg pe cale orală de două ori pe zi, eritropoietină recombinantă de 12 000-40 000 UI / săptămână și o îngrijire nutrițională specializată pe baza unor criterii pre-specificate. Rezultatele măsurilor au inclus compoziția corporală utilizând absorbtivometria cu raze X cu energie duală, chimia sângelui, calorimetria indirectă pentru consumul de energie de repaus, testul de efort maxim și QOL folosind SF-36 și EORTC QOL40). Tratamentul cu insulină timp de 193 ± 139 zile a stimulat în mod semnificativ aportul de carbohidrați și creșterea cantității de grăsimi întregi fără a afecta masa țesutului slab fără grăsimi. Nu s-a înregistrat nici o îmbunătățire a capacității maxime de efort fizic sau a activității fizice spontane. Nu a existat nici o îmbunătățire a apetitului, a greutății corporale sau a calitatii vietii QOL. În plus, s-au observat diferențe semnificative în nivelurile de acizi grași serici între cele două grupe. A existat o prelungire a supraviețuirii la grupurile tratate cu insulină, 224 ± 163 zile, comparativ cu nici un tratament, 175 ± 148 zile (P ≤ 0,03)

 

Lundholm K, Körner U, Gunnebo L, et al. Insulin treatment in cancer cachexia: effects on survival, metabolism, and physical functioning. Clin Cancer Res. 2007;13:2699–2706. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2720. [PubMed] [CrossRef[]

ENOBOSARM

-1-3mg mg pe zi-

Cel mai convingător studiu publicat înainte de acest raport a fost un studiu de fază II a ENOBOSARM (GTx-024; GTx, Memphis, TN, SUA), un modulator selectiv al receptorului androgen care a arătat o creștere semnificativă a masei totale de carne slabă cu enobosarm 1 mg: creștere mediană de 1,5 kg, interval de la 2,1 până la 12,6, P = 0,0012, enodosarm 3 mg: creștere mediană de 1,0 kg, -4,8 până la 11,5, P = 0,046) dar nu în grupul placebo (median 0,02 kg, 6,7; P = 0,88).Două studii clinice de fază III ale enobosarmului în casexia cauzată de cancer au arătat totuși rezultate incoerente. Obiectivele co-primare în ambele studii au fost o analiză a răspunsului la masa corporală slabă și puterea de a urca pe scări. Într-un studiu (studiu 514), LBM a fost îmbunătățită, în timp ce scara puterii de urcare nu a fost. În al doilea studiu (505), nici unul nu a fost îmbunătățit. Aceste studii au fost prezentate doar la conferințe și nu încă într-o publicație revizuită de colegi.

Au existat mai puține studii care au avut o abordare anticatabolică.  Într-un program clinic inițial și abandonat, inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei imidapril a fost studiat la 200 de pacienți cu unul dintre cele trei tipuri de cancer, iar ameliorarea greutății corporale a fost raportată în două cazuri (cancer colorectal și cancer pulmonar fără celule mici) dar nu în cel de-al treilea tip studiat (cancer pancreatic), nici în analiza pre-specificată a tuturor celor trei tipuri de cancer luate împreună.

 

Acesta este primul studiu de fază II cu privire la o terapie combinată anabolică și anticatabolică care arată efecte semnificative asupra masei lipsite de grăsimi și cea mai mare schimbare a greutății corporale, combinată cu un efect pozitiv asupra unei măsuri funcționale relevante, puterea de prindere manuală, încurajarea agentului care urmează să fie testat într-un studiu de fază III în casexia de cancer.

Medicina oxidativă și longevitatea celulară  Volume 2018, ID-ul articolului 7153610, 11 pagini  https://doi.org/10.1155/2018/7153610

Modularea metabolismului pentru ameliorarea pierderii musculare induse de cancer

Fabio Penna , 1,2 Riccardo Ballarò , 1,2 Marc Beltrá , 1,2 Serena De Lucia , 1,2 șiPaola Costelli 1,2

1 Departamentul de Științe Clinice și Biologice, Universitatea Torino, Turin, Italia
Institutul Interuniversitar de Micologie (IIM), Urbino, Italia

Corespondența ar trebui adresată Paola Costelli ; paola.costelli@unito.it

Primit 3 noiembrie 2017; Acceptat la 25 decembrie 2017; Publicat la 29 ianuarie 2018

Academic Editor: Giuseppe Filomeni

Copyright © 2018 Fabio Penna Cristian Gologan și colab. Acesta este un articol cu ​​acces deschis, distribuit sub licența Creative Commons Attribution License , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricționată pe orice suport, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.