Rezultatele căutări pentru: osteo

inhibarea cailor metabolice cancer pulmonar celule mici, san , ovarian , osteosarcom , esofag, colon, mielom multiplu

va rog regasiti mai jos ce suplimente sunt utile in functie de tipul de cancer si profilul metabolic asociat82592302_2737936829587074_1761421089440792576_n81770629_971660069884588_6785472286666260480_n81855128_586474498797434_2246826147067199488_n82119973_549199075809151_3967821917691314176_n82761261_548109355784857_3875017295151497216_nblocare  metabolica cancer esofag.jpg

mielom multiplu

Această prezentare necesită JavaScript.

Răspunsul osteosarcomului refractar la talidomidă și celecoxib

RAPORT DE CAZ VOLUMUL 6, ISSUE 12 , P997-999, 01 DECEMBRIE 2005Răspunsul osteosarcomului refractar la talidomidă și celecoxib
Publicat: decembrie 2005 DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(05)70468-X

Osteosarcomul este cea mai frecventă boală malignă a osului primar. Tratamentul eficient pentru pacienții cu osteosarcom nemetastatic include rezecția tumorii primare și chimioterapia adjuvantă sau neoadjuvantă. Cel mai obișnuit loc al metastazelor il reprezinta plămânii. Timpul de identificare a metastazelor este un factor de prognostic important, iar pacienții cu metastaze pulmonare identificați în timpul chimioterapiei preoperatorii prezintă o viziune mai slabă decât cei cu metastaze pulmonare identificați după terminarea tratamentului. În general, supraviețuirea de 2 ani și 5 ani din momentul identificării metastazelor pulmonare în timpul chimioterapiei preoperatorii este de 31% pe 2 ani și, respectiv, de 0% pe 5 ani. 

Pana in prezent, nici un tratament de salvare nu este considerat standard pentru osteosarcomul metastatic la adulti. Aici, raportăm un pacient cu osteosarcom care a dezvoltat metastaze pulmonare în timpul chimioterapiei neoadjuvante și care a avut un control bun al bolii după tratamentul cu celecoxib și talidomidă.

Pentru a citi acest articol în întregime vedeti imaginea de mai jos- pe scurt,un pacient de 35 ani cu osteosarcom femoral stanga, operat, chimiotratat(cu doxorubicina, cisplatina) a dezvoltat metastaze pulmonare multiple. dupa operatie ,pacientul rezistent la chimioterapie a inceput tratament oral cu 200 mg thalidomida seara si 200 mg celecoxib de 2 ori pe zi(ambele antiinflamatorii si imunomodulatorii) , timp de 18 luni fara nici un efect advers puternic.la examinarile CT ulterioare (septembrie si decembrie 2004 ) nu s-au mai gasit tumori!
main.pdf
Referințe
  • Tsuchiya H
  •  Kanazawa Y
  •  Abdel-Wanis ME
  •  și colab.
Efectul sincronizării identificării metastazelor pulmonare asupra prognosticului pacienților cu osteosarcom: studiul Grupului de Oncologie musculo-scheletică din Japonia.

J Clin Oncol. 2002; 20 : 3470-3477

  • Gentet JC
  •  Brunat-Mentigny M
  •  Demaille MC
  •  și colab.
Ifosfamida și etopozida în osteosarcomul copilariei: un studiu de fază II al Societății Franceze de Oncologie Pediatrică.

Eur J Cancer. 1997; 33 : 232-237

  • Dickens DS
  •  Kozielski R
  •  Khan J
  •  și colab.
Exprimarea ciclooxigenazei-2 în sarcoame pediatrice.

Pediatr Dev Pathol. 2002; 5 : 356-364

  • Dickens DS
  •  Cripe TP
Efectul inhibării ciclooxigenazei-2 combinate și al inhibării metaloproteinazei matricei asupra xenogrefelor sarcomului uman.

J Pediatr Hematol Oncol. 2003; 25 : 709-714

  • Williams CS
  •  Tsujii M
  •  Reese J
  •  și colab.
Ciclooxigenaza-2 gazdă modulează creșterea carcinomului.

J Clin Invest. 2000; 105 : 1589-1594

  • Liu X
  •  Yue P
  •  Zhou Z
  •  și colab.
Reglementarea receptorilor de deces și apoptoza indusă de celecoxib în celulele cancerului pulmonar uman.

J Natl Cancer Inst. 2004; 96 : 1769-1780

  • Franks ME
  •  Macpherson GR
  •  Figg WD
Thalidomide.

Lancet. 2004; 363 : 1802-1811

  • Fujita J
  •  Mestre JR
  •  Zeldis JB
  •  și colab.
Thalidomida și analogii acesteia inhibă inducția mediată de lipopolizaharidă a ciclooxigenazei-2.

Clin Cancer Res. 2001; 7 : 3349-3355

  • Chen CS
  •  Hillebrand D
  •  Hill K
  •  și colab.
Un studiu pilot cu celecoxib combinat cu doze escaladante de talidomidă pentru tratamentul carcinomului hepatocelular inoperabil (HCC).

Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21 (abstr) : 2350

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(05)70468-X/fulltext

Un studiu randomizat privind supraviețuirea fără boală ulterioară bolii cu vâscul adjuvant față de etoposidul oral la pacienții cu osteosarcom

Abstract

Context . Osteosarcomul este o tumoare osoasă foarte malignă. După cea de-a doua recidivă, rata de supraviețuire fără boală  (PRDFS) după 12 luni scade sub 20%. Etoposidul oral este adesea utilizat în practica clinică după intervenția chirurgicală ca adjuvant în afara oricărui protocol și  doar cu dovezi limitate de supraviețuire îmbunătățită. Viscum album fermentatum Pini ( Viscum ) este un extract de vâsc de plante cultivate pe pin pentru injecție subcutanată (sc) cu activitate imunomodulatoare.

Metode . Incurajati de constatarile preliminare, am efectuat un studiu in care pacientii cu osteosarcom indemnati de boli dupa a doua recadere metastatica au fost repartizati aleatoriu la Viscum sc sau oral Etoposide. Scopul nostru a fost compararea ratelor PRDFS pe 12 luni cu un grup de control istoric echivalent.

 Rezultate . Douăzeci de pacienți au fost înrolați, cu o vârstă medie de 34 de ani (intervalul 11-65) și un timp de urmărire mediană de 38,5 luni (3-73). PRDSF median este în prezent de 4 luni (1-47) în etoposidă și 39 de luni (2-73) în grupul Viscum. Pacienții care au primit Viscum au raportat o calitate superioară a vieții datorită toxicității mai scăzute. 

Concluzie . Viscum arată promisiunea ca tratament adjuvant în prelungirea PRDFS după a doua recădere la pacienții cu osteosarcom. Este necesar un studiu mai amplu pentru a determina în mod definitiv mecanismele de eficacitate și imunomodulatoare ale terapiei Viscum la pacienții cu osteosarcom.

1. Introducere

Osteosarcomul este un neoplasm malign agresiv, pentru care chimioterapia neoadjuvantă cu cele patru medicamente cele mai eficiente (doxorubicină, metotrexat, cisplatină și ifosfamidă) a îmbunătățit rata de supraviețuire fără boală de 5 ani (DFS) de la 10% la 60%. Tratamentul pentru pacienții care recidivează, fie local, fie cu metastaze îndepărtate, în principal în plămâni, este în principal chirurgical. Prognosticul este slab, cu supraviețuire postrecadere pe termen lung <20%. Totuși, majoritatea pacienților recidivă a doua oară, în principal în plămâni (40%, a se vedea [ 1 ]). Fagioli și colab. 2 ] au raportat o rată a supravietuire fara boala DFS de 3 ani de 12% după cea de-a doua recădere la pacienții care au primit intervenții chirurgicale și chimioterapice, cu 80% dintre pacienți re-înlăturați în decurs de 1 an. În studiul lui Bacci și colab. 3 ], la 235 de pacienți cu osteosarcom care au recidivat după chimioterapie neoadjuvană, 120 (51%) au prezentat oa doua recădere cu un interval median între a doua și a treia recădere de 11,8 luni. Dintre cei 120 de pacienți, numai 14 (11,6%) au obținut remisie prelungită. Rolul chimioterapiei de linia a doua pentru osteosarcomul recurent este mult mai bine definit decât cel al chirurgiei și nu există un regim acceptat standard.

Pe lângă intervenția chirurgicală, au fost utilizate diferite medicamente (ifosfamidă, ciclofosfamidă, etoposidă, metotrexat, vinorelbină și gemcitabină plus docetaxel) ca postoperator de tratament „adjuvant” și, eventual, ca monoterapie pentru boala inoperabilă, cu rezultate limitate [ 4 ]. O analiză retrospectivă recentă (iulie 2013) asupra a 110 pacienți cu osteosarcom recidivat de la Spitalul St. Jude a confirmat că intervenția chirurgicală la recadere este esențială pentru supraviețuire, iar chimioterapia poate doar să încetinească progresia bolii la pacienții fără o remisiune completă  5 ].

Etoposidul este un inhibitor de topoizomerază II utilizat în principal intravenos în tratamentul mai multor tumori (de exemplu, limfoame, cancer pulmonar, cancer ovarian și sarcom Ewing), atât în ​​asociere, cât și în monoterapie. Unele protocoale de osteosarcom utilizează Etoposid iv în scheme neoadjuvante utilizate pentru cei care nu răspund în tratamentul postoperator cu scopul de intensificare (adică [ 6 ]). În singurul studiu privind osteosarcomul pe cale orală de Etoposid 50 mg / m2 / zi, timp de 14 zile ca monoterapie, Kebudi și colab. 7 ] au raportat o rată de răspuns de 15% (RR) la pacienții pediatrici recăderi. Sandri și colab. 8 ] au raportat o utilizare reușită a etoposidului oral la 50 mg / m2 la copiii cu ependimomi recurenți, prezentând un RR de 40%. Administrarea orală de etoposidă este bine tolerată, numai cu reacții adverse ușoare la medicament, cum ar fi greața, leucopenia și alopecia. Cu toate acestea, toxicitatea hematologică este una dintre principalele toxicități limitative la chimioterapia de a doua sau a treia linie la acești pacienți puternic pre-tratați. Etoposidul nu poate fi administrat pentru o perioadă mai lungă datorită riscului malignității secundare hematologice.

Combinatul de vasc este utilizat pe scară largă la pacienții cu cancer (> 60% dintre pacienții cu tumori din Germania și Elveția). Este derivat din Viscum album L., plantă semiparazită, care este clasificată în trei subspecii ( vâscul de copac de frunziș , vâsc de pin și vâsc de brad ), fiecare cu arborele gazdă (miez, stejar, brad, pin și brad) . Efectele sale sunt similare cu cele ale altor modificatori de răspuns biologic în direcționarea sistemului imunitar [ 9 – 15 ], (revizuire în [ 16 ]). Componentele principale ale întregului extract de plante sunt lectinele de vâsc I, II și III și șase viscotoxine și polizaharide. Lectinele au demonstrat activitate citostatică și imunomodulatoare in vitro, în timp ce viscotoxinele au fost raportate ca având activitate citotoxică. Polizaharidele au demonstrat activități imunomodulatoare, adică o creștere a activității NK [ 17 , 18 ]. Extractul vegetal total este un imunostimulant (creșterea celulelor NK, limfocitelor T și macrofagelor) și are activitate apoptotică in vitro [ 19 ] și in vivo [ 20 ].

Viscum album fermentatum Pini ( Viscum , echivalentul lui Iscador P, Weleda AG, Arlesheim, Elveția) este una dintre cele mai multe preparate comerciale pentru albumul Viscum și comercializată încă din 1917. Administrate ca injecție subcutanată sunt bine tolerate la nivel local și sistemic. Preparatele Viscum au fost aplicate experimental, de asemenea, intravenos [ 21 ], dar injecția subcutanată este singura formă de aplicare autorizată (exceptată de extractele vâscilor potențate homeopatic ABNOBAviscum D6 până la D30).

Studiul raportat aici examinează supraviețuirea post-eliminării bolii (PRDFS) la pacienții cu risc crescut de recădere ulterioară după o intervenție chirurgicală pentru o a doua recidivă care primește fie Etoposide, fie Viscum . Scopul nostru este de a compara rata PRDFS de 12 luni a fiecăruia dintre cele două brațe de studiu cu o cohorta istorică de pacienți. Un raport preliminar al primilor zece pacienți ai acestui studiu a fost deja publicat anterior [ 22 ]. Aici, prezentăm rezultatele clinice pentru toți pacienții.

2. Materiale și metode

Acesta este un studiu prospectiv, randomizat, deschis, realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de comitetul de etică al Istituto Ortopedico Rizzoli (IOR), Bologna și de autoritățile italiene competente. Toți pacienții au primit consimțământul scris în scris înainte de intrarea în studiu. Studiul este înregistrat în registrul UE privind studiile clinice, numărul EudraCT 2006-002676-18 .

2.1. pacienţii

Criteriile de includere au inclus diagnosticul confirmat histologic al osteosarcomului sau al sarcomului celular cu arbore al osului după oa doua recădere; absența metastazelor și recăderii locale după intervenția chirurgicală; vârsta ≥10 ani; ECOG ≤2; funcția adecvată a măduvei osoase (adică neutrofile absolute periferice> 1500, trombocite> 100.000); și parametrii suplimentari de laborator limitați la bilirubină <2, creatinină <1,5x normală și un consimțământ informat semnat. Criteriile de excludere au fost sarcoamele osoase de alt tip histologic sau orice alt malign înainte de studiu; lipsa criteriilor de staționare; ultimul tratament antineoplazic primit cu 30 de zile înainte de intrarea în studiu; tratamentul cu extract de album deEtoposide sau Viscum înainte de intrarea în studiu; tratamentul concomitent cu medicamente care au fie proprietăți imunostimulatoare, fie imunosupresoare; sarcinii.

2.2. Desemnarea pacientului

Pacientii au fost randomizati 1: 1 pentru a primi fie Etoposide sau Viscum . Randomizarea a fost solicitată prin fax și efectuată centralizat la Institutul de Cercetare Clinică din Berlin, conform unei liste de randomizări nerestricționate, creată de un statistician de la IOR, care nu a fost implicat în niciun alt aspect al studiului.

2.3. medicamente și tratament

Extrasul din albumul Viscum aplicat în acest studiu este un medicament aprobat și are o autorizație de introducere pe piață sub denumirea „Iscador P” (Weleda AG, Arlesheim, Elveția) în Germania, Elveția și Austria. În Italia, este înregistrată ca remediu homeopatic sub numele Viscum album fermentatum Pini .Potrivit fabricantului, acest extract de vasc conține lectine de vâsc de până la 40 ng / ml în doza de 20 mg din Seria II (comunicare personală). Activitatea imunomodulatoare a acestui preparat a fost demonstrată anterior cu privire la o creștere a citotoxicității celulelor TNK- α și IL-6 [ 23 ], a celulelor naturale ucigașe (NK) [ 24 ], activarea celulelor helper CD4 + și a monocitelor [ 25 ] a celulelor dendritice [ 26 ] și activarea macrofagelor [ 27 ]. În studiul actual, parametrii imunologici, inclusiv limfocitele T NK, IL-2, IL-4, IL-12, IL-15, γ- IFN și IP-10, au fost determinate trimestrial, dar vor fi prezentate în altă parte.

Viscum album extract a fost injectat subcutanat (abdominale) de 3 ori / saptamana. Doza inițială a fost de 2 cutii cu Seria 0 (0,01, 0,1 și 1 mg) cu 14 flacoane împreună, urmate de 2 cutii din seria I (0,1, 1 și 10 mg) cu 14 flacoane; și tratamentul ulterior cu seria II (1, 10 și 20 mg) continuu până în a 12-a lună. Reacțiile locale la locul injectării (roșeață, umflături ușoare și mâncărime) cu diametrul mai mare de 5 cm au fost urmate de reducerea dozei, adică prin injectarea unei jumătăți de fiolă (eliminarea restului).

Tratamentul cu tablete orale de Etoposid a fost efectuat la doza de 50 mg / m2 pe zi timp de 21 de zile, urmată de o odihnă de o săptămână. Această schemă a fost repetată pentru 6 cicluri. Dacă a apărut toxicitate hematologică G3 / G4, în conformitate cu planul de studiu ciclul a fost scurtat la 14 zile. Dacă neutrofilele au fost sub 500 μl , G-CSF ar putea fi administrată până când numărul a ajuns la 1000 / μL . Dacă pacienții au prezentat toxicitate G3 / G4 în 2 cicluri, doza totală de etoposidă a fost redusă la 50%.Pacienții care au prezentat toxicitate G3 / G4 în următorul ciclu, în ciuda reducerii dozei, au fost retrași de la tratament.

În tabelul 1 sunt prezentate examinările de așteptare efectuate la screening (luna -0,5) și pe parcursul studiului la momentul inițial (luna 0) și la 3, 6, 9 și 12 luni după începerea tratamentului.

tabelul 1

Program de evenimente pe parcursul studiului.

Lună -0.5 0 1 2 3 6 a 12 a
Consimțământ informat X
Criterii de includere / excludere X
Antecedente medicale / evenimente adverse X X X X X X X X
Examinare fizică* X X X X X X X X
QoL (EORTC / POQOL) X X X X X X
CBC, profil biochimic ** X X X
Analiza urinei X X
Test de sarcina*** X
Plămânii CT X X X X X
Radiografie osoasă sau CT X X X
Scanarea osoasă totală X X
Ultrasunete / CT abdomen X X X
Medicamentul dispensează X X X X X X
Întoarcerea medicamentelor neutilizate X X X X X X
Evaluarea imunologică X X X X X

* Full PE pe luna -0,5 și la vizita de ieșire; examinarea constatărilor legate de boală numai la alte vizite.

** Cu două săptămâni înainte de screening sau în perioada de referință.

*** Pentru femeile din perioada premenopauzei.

o Durata tratamentului pentru Viscum : 12 luni; pentru Etoposidă: 6 luni.

2.4. Endpoints

Obiectivul primar al studiului a fost PRDFS după cea de-a doua recădere la pacienții cu osteosarcom, evaluat la fiecare vizită prin radiografie sau tomografie computerizată (CT) a situsului primar al tumorii (oasele) și CT a plămânului și suplimentar prin examinarea cu ultrasunete sau CT a abdomenului după 6 luni de tratament. Parametrul primar de eficacitate a parametrilor PRDFS a fost definit ca proporția pacienților dintr-un braț de tratament dat fără nici un semn de recădere după 12 luni de tratament cu Viscumsau Etoposid. Deoarece rata PRDFS fără tratament este cunoscută ca fiind de aproximativ 12% din studiile retrospective [ 2 , 3 ], scopul acestui studiu a fost de a evalua dacă oricare dintre cele două tratamente ar putea avea potențialul de a crește rata PRDFS la aproximativ 40% după intervenția chirurgicală după a doua recidivă. Pacienții sunt urmăriți după sfârșitul studiului, iar statutul PRDFS este actualizat în mod continuu. Până în iulie 2013 au fost documentate perioade de urmărire de până la 73 de luni.

Al doilea punct final a fost calitatea vieții (QoL) în ambele brațe, măsurată prin chestionarul de bază al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului (EORTC QOL-C30) la adulți sau prin Modulul pediatric al calității vieții de cancer Acute Version 3.0 (PedsQL ) la pacienții <18 ani, respectiv.EORTC QLQ-C30 constă din 30 de întrebări cu patru categorii de răspuns (28 întrebări) sau șapte (2 întrebări) sub formă de scale Likert. Întrebările sunt subsumate la cinci scale de funcționare (fizic, rol, emoțional, cognitiv și social), trei scale de simptome (oboseală, greață / vărsături și durere), șase scale singulare (dispnee, tulburări ale somnului, , diaree și impact financiar) și scala globală de sănătate / calitate a vieții, care poate fi considerată indice general QoL. În ceea ce privește PedsQL, a existat doar un pacient cu etopozidă cu date post-liniare și, prin urmare, acest chestionar nu este luat în considerare aici.

Obiectivul de siguranță al studiului a fost tolerabilitatea tratamentelor cu Etoposide și Viscum . Pentru aceasta, la fiecare vizită pacienților li s-au cerut evenimente adverse care au fost înregistrate conform criteriilor comune de toxicitate pentru evenimentele adverse (CTCAE) și evaluate pentru relația lor cu medicamentele de studiu.

2.5. Estimarea mărimii eșantionului

Dimensiunea eșantionului necesară pentru a demonstra o superioritate statistică, bazată pe ipoteza că unul sau ambele medicamente pot îmbunătăți rata PRDFS documentată istoric de 12% până la aproximativ 35%, a fost estimată a necesita 18 pacienți pe braț, presupunând un nivel de eroare alfa 5 % și o putere de 81%.Pe baza experienței noastre, nu am anticipat abandonarea. Datorită eșecului recrutării, studiul a fost reziliat timpuriu prin modificarea protocolului după includerea a 20 de pacienți (11 Etoposide, 9 Viscum ).

2.6. Metode statistice

Comparația dintre brațele de tratament a fost evaluată folosind media aritmetică, abaterea standard, minimul, primul și al treilea quartel, media și maximul pentru datele continue și tabelele de contingență care prezintă frecvențe absolute și relative pentru datele categorice. Nu s-au efectuat teste pentru diferențe între grupurile de tratament pentru aceste variabile de bază, deoarece valorile P mai mici de 5% reprezintă doar sansa de așteptat 1 din 20 de a găsi o diferență în cazul în care niciuna nu există în realitate.

Analiza parametrilor de eficacitate a urmat abordarea intenției de tratament; adică toți pacienții au fost incluși în analiză ca fiind randomizați. Toate analizele de eficacitate au fost efectuate separat pentru fiecare dintre cele două grupuri de tratament.

Evaluarea ratei primare PRDFS a fost efectuată ca o comparație a ratei PRDFS de 12 luni cu valoarea fixă ​​de 12% (adică rata medie PRDFS după recaderea a doua în grupurile de control istoric) folosind un test binomial exact [ 28 ].

Un model mixt liniar a fost utilizat pentru a analiza parametrii QoL ai EORTC QLQ-C30 ca diferență față de valoarea inițială, incluzând valoarea inițială a fiecărui parametru QoL, grupul de tratament și vizita ca factori independenți și studierea pacienților ca factor aleatoriu. Dependența dintre vizitele succesive în cadrul fiecărui pacient a fost calculată folosind o matrice de covarianță simetrică compusă.

Toate testele au fost efectuate la un nivel de eroare alfa de 5%; datorită caracterului exploratoriu al acestui studiu, nu a fost aplicată nicio ajustare pentru teste multiple. Împreună cu valorile P , sunt raportate intervale de încredere de 95%.

3. Rezultate

Din iunie 2007 până în iulie 2011, 20 de pacienți au fost înscriși. Unsprezece pacienți au fost repartizați aleatoriu în brațul cu Etoposid și nouă la brațul Viscum . Histologia a confirmat osteosarcomul la toți pacienții; toti pacientii au suferit o interventie chirurgicala pentru oa doua recidiva a bolii in plamani si doi in sold pentru recidiva locala a localizarii primitive a femurului proximal. O a doua chimioterapie a fost deja aplicată la 5 (55,5%) (brațul Viscum ) și 4 (36,4%) (brațul cu etopozid) după prima recădere, respectiv ultima cu aproximativ trei ani înainte de intrarea în studiu.

Raportul dintre bărbați și femei a fost de 11: 9; vârsta medie a fost de 33,9 ani (intervalul 11-65). DFS mediană de la prima intervenție chirurgicală la prima recădere și de la recaderea de la prima la a doua a fost de 19,1 (2-40) și 21,1 (3-82) luni în brațul Viscum și 26,9 (14-37) și 15,6 (3-40) Etopozid arm, respectiv.Alte caracteristici sociodemografice, boli și caracteristicile inițiale ale tratamentului sunt prezentate în tabelele din tabelele 2 și 3 .

tabel 2

Caracteristici sociodemografice și generale de sănătate.

Caracteristicile pacientului Frecvență (procentaj) sau
medie (interval)
Viscum n = 9 Etoposida n = 11
Sex
Masculin 4 (44,4) 7 (63,6)
Femeie 5 (55,6) 4 (39,4)
Vârsta (ani) 28 (18-48) 39 (11-66)
Grup etnic
caucazian 8 (88,9) 11 (100)
asiatic 1 (11,1)
Statusul familiei
Single / divorțat 8 (88,9) 6 (54,5)
Casatorit / in parteneriat 1 (11,1) 5 (45,5)
Educatie inalta
Formare profesională 5 (55,6) 7 (63,6)
Absolventa / student universitar 4 (44,4) 4 (36,5)
ECOG
0 3 (33,3) 6 (54,6)
1 6 (66,7) 5 (45,4)
≥2
Bolile concomitente 1 (11,1) 3 (27,3)
Sindromul Paget 1 (11,1)
HCV 1 (11,1)
Hiperparatiroidismul primar 1 (11,1)
Tubulopatia renală 1 (11,1)
Medicament curent obișnuit 5 (55,6) 6 (54,6)
Semne și simptome curente
Durere 2 (22,2) 1 (9.1)
Pierdere în greutate 2 (22,2) 1 (9.1)
Tuse 1 (11,1) 1 (9.1)
Dispneea 1 (11,1)

Tabelul 3

Bolile și caracteristicile de bază specifice tratamentului.

Caracteristicile bolii tumorale Frecvență (procentaj) sau medie (min-max)
Viscum n = 9 Etoposida n = 11
Timpul de la diagnosticarea primară (ani) 4,0 (1,5-10,5) 3,7 (1,4-7,2)
DFS 1 ° interval (luni) 22,3 (2,9-43,3) 27,9 (14,5-39,4)
DFS 2 ° interval (luni) 22,9 (3,0-82,1) 14,9 (1,8-47,4)
Timp de recadere la 2 ° (săptămâni) 13,9 (0,9-76,6) 7,6 (1,9-24,6)
osteosarcom
Chondrosarcomatous 1 (11,1) 2 (18,2)
osteoblaste 4 (44,4) 5 (45,5)
Sarcina celulei arterelor 0 1 (9.1)
Nu este specificat altfel 4 (44,4) 3 (27,3)
Staging (Enneking)
I (IB) 0 1 (9.1)
II (II A, II B) 6 (66,7) 8 (72,7)
III (III, III A, III B) 3 (33,3) 2 (18,2)
Clasificarea
2 8 (88,9) 11 (100)
3 1 (11,1)
4
Metastazele prezente 9 (100) 11 (100)
A doua chimioterapie după prima recidivă 5 (55,6) 4 (36,4)
Timpul de la ultima chimioterapie (ani) 3,0 (0,6-10,5) 2,8 (0,4-7,2)
Radioterapie
Frecvența intervențiilor chirurgicale
3 5 (55,6) 9 (81,8)
4 3 (33,3) 1 (9.1)
5 1 (11,1) 1 (9.1)
Timpul de la ultima operație (luni) 1,5 (0,7-2,0) 2,2 (1,2-5,9)

După un an de tratament, rata PRDFS în brațul Viscum a fost de 55,6%, comparativ cu rata istorică de 12%: P = 0,0041; 95% CI (21,2%; 86,3%) (cinci din nouă pacienți) și a fost de 27,3%, P = 0,2724; 95% CI (6,0%; 61,0%) pentru brațul cu etopozid (trei din unsprezece pacienți) (vezi figura 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ECAM2014-210198.001.jpg

Rata supravietuire fara boala PRDFS și intervalele de încredere precise de 95% după 12 luni de tratament cu Viscum sau Etoposid.Linia orizontală reprezintă rata PRDFS de 12% derivată din controalele istorice. Prin trecerea liniei de 12%, intervalul de încredere Etoposide indică faptul că acest tratament nu poate fi diferențiat statistic de rata istorică, în timp ce pentru Viscum se poate deduce o diferență semnificativă.

Până în iulie 2013, în bratul Viscum mediana PRDFS (inclusiv datele cenzurate) este de 39 luni (intervalul 2-73 luni). Unul din 6 pacienți a recidivat local în zona chirurgiei anterioare (pelvis). În bratul cu Etoposid median PRDFS este de 4 luni (1-47 luni) (vezi Figura 2 ). Un pacient înscris în bratul Etoposid a refuzat să accepte Etoposid după randomizare și sa retras din studiu și a luat în loc Viscum ; cu toate acestea, urmând abordarea intenției de a trata, a fost analizat ca atribuit lui Etoposide. Un alt pacient a recidivat după trei luni de Etoposid; după o intervenție chirurgicală pentru a treia boală recidivantă, a trecut la Viscum timp de 2 ani. El este încă lipsit de boală de la recaderea a 3-a după 59 de luni. Doi pacienți din brațul Viscum după un an de tratament cu Viscum au decis să continue terapia cu Viscum cel puțin încă un an spontan.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ECAM2014-210198.002.jpg

Graficul Kaplan-Meier al cursului PRDFS pentru pacienții cu Viscum și etoposid, respectiv, pe durata studiului și în timpul urmăririi. Linia verticală indică sfârșitul perioadei de încercare. Ultimele date sunt din iulie 2013 și sunt actualizate în mod continuu.

În ceea ce privește evaluarea calității vieții, tendința a fost pozitivă pentru tratamentul Viscum ( Tabelul 4 );acest lucru se poate observa în special în scara globală a calității, în scări funcționale „funcționare fizică” și „funcționare socială”, iar pentru simptomele „oboseală”, „durere”, „dispnee” și „dificultăți financiare” QLQ-C30. O îmbunătățire similară a lui Etoposide nu a putut fi observată decât pentru „funcționarea socială”. Pe de altă parte, trebuie observate deteriorări pentru „greață / vărsături” și „durere”.

Tabelul 4

Schimbări medii față de linia de bază pentru scările QoL ale EORTC QLQ-C30.

Scara EORTC QLQ-C30 Modificări estimate * 95% CI P -value
Funcționarea fizică
Viscum 7.30 [0,15; 14.44] 0,046
etoposidului -2.45 [-8.93; 4,03] 0.430
Funcționarea rolurilor
Viscum 3,80 [-7.94; 15.54] 0.827
etoposidului -6.31 [-18.28; 5,65] .508
Funcționarea emoțională
Viscum -5.98 [-10.58; -1.37] 0.014
etoposidului -2.48 [-9.84; 4.87] 0.481
Funcționare cognitivă
Viscum -0.92 [-6.49; 4,65] 0.734
etoposidului -5.94 [-12.19; 0,31] 0.061
Funcționarea socială
Viscum 11.76 [4,64; 18.88] 0.003
etoposidului 4,78 [0,51; 9.05] 0.031
Global health / QoL
Viscum 11.17 [2,62; 19,72] 0.013
etoposidului 3,51 [-3.51; 10,54] 0.301
Oboseală
Viscum -9.85 [-16.31; -3.38] 0,005
etoposidului 1.13 [-5.72; 7,99] 0,73
Greață / vărsături
Viscum 0,43 [-2.70; 3,56] 0.779
etoposidului 5,47 [0,28; 10,66] 0.040
Durere
Viscum -10.71 [-18.83; -2.60] 0.012
etoposidului 10.54 [4,64; 16.45] 0,002
Dispnee
Viscum -12.63 [-16.94; -8.32] <0,0001
etoposidului 5,82 [-1.04; 12,68] 0,090
Insomnie
Viscum -11.35 [-20.74; -1.96] 0.020
etoposidului 5.79 [-2.95; 14,53] 0.177
Pierderea apetitului
Viscum -6.40 [-6.40; -6.40] NE 
etoposidului 1.41 [-2.15; 4,96] 0.410
Constipație
Viscum -5.54 [-13.58; 2,50] 0.166
etoposidului -0.62 [-9.65; 8,41] 0.884
Diaree
Viscum 0,83 [-2.81; 4,47] 0,639
etoposidului 2.44 [-1.92; 6,80] 0,251
Probleme financiare
Viscum -11.46 [-16.21; -6.70] <0,0001
etoposidului -2.53 [-6.88; 1.83] 0.234

* Estimările rezultate dintr-un model mixt liniar, inclusiv scorul de bază, tratamentul și vizita ca factori fixi, și pacienții ca factori aleatorii.

 Toate valorile post-liniare în grupul Viscum au fost 0; prin urmare, nu a putut fi calculată nicio statistică de testare.

În ceea ce privește siguranța pacienților, au apărut cinci evenimente adverse grave (SAE) în timpul spitalizării pacienților pentru intervenții chirurgicale (2 Viscum, 1 pacient cu etoposidă) și pentru pneumonie (2 pacienți cu etopozidă). Pneumonia a fost considerată ca fiind legată de tratamentul cu etoposid; prin urmare, aceste SAE constituie reacții adverse grave la medicament (SAR). În ceea ce privește alte reacții adverse la medicament (ADR), nu s-a raportat nici o toxicitate în tratamentul cu Viscum, cu excepția eritemului local neglijabil după injectarea sc și hipotensiunea la un pacient. Sub etoposidă, toxicitatea observată a inclus toxicitatea hematologică G2, G3 ( Tabelul 5 ). G-CSF a fost necesar la trei pacienți. Doi pacienți au necesitat reducerea dozei (14 în loc de 21 de zile pe ciclu) datorită toxicității hematologice și un pacient avea nevoie de transfuzie de sânge pentru anemia G4 (1 episod).

Tabelul 5

Frecvența și intensitatea evenimentelor adverse (AE) și a reacțiilor adverse la medicament (ADR).

Caracteristicile AE Viscum N [%] Etopozida N [%] Total N [%]
Toate AE 16 [18,8] 69 [81,2] 85 [100,0]
AE nepotrivite prin
Severitate
sever 5 [5.88] 26 [30,59] 28 [36,47]
Rezultat
AE neschimbată 4 [4.76] 4 [4.76] 8 [9,52]
AE exacerbată 2 [2,38] 2 [2,38]
Medicamentul de studiu
Reducerea dozei 5 [5.88] 5 [5.88]
Utilizarea a continuat după întrerupere 1 [1,18] 18 [21.18] 19 [22.35]
Utilizați întrerupt 2 [2,35] 14 [16,47] 16 [18,82]
Reacțiile adverse la medicament (ADR) 2 [2,36] 47 [55,29] 49 [57,65]
Cea mai frecventă ADR
neutropenie 12 [25,53] 12 [24,49]
Anemie 6 [12,77] 6 [12.24]
Leucopenie 6 [12,77] 6 [12.24]
Greaţă 5 [10,64] 5 [10,20]
alopecia 4 [8,51] 4 [8,16]

4. Discutie

Tratamentul pacienților cu osteosarcom recidivant este nesatisfăcător, în special după o recidivă secundară sau ulterioară, deoarece nu există un tratament adjuvant eficient, pe lângă intervenția chirurgicală, care poate prelungi PRDFS. În afară de aceasta, pacienții puternic pre-tratați adesea nu doresc să primească un alt tratament agresiv, cu efecte secundare grave.

Relația dintre cancer și sistemul imunitar este bine cunoscută [ 29 ]. De asemenea, în osteosarcom, o relație între infecții ca un factor de prognostic favorabil a fost documentată [ 30 ] și o nouă tendință de imunoterapie ca tratament adjuvant apare în terapia osteosarcomului. Interferonul-Alfa (IFN) a fost utilizat în osteosarcomul în anii 1960 la Institutul Karolinska înainte de epoca chimioterapiei, iar rezultatele de 10 ani de supraviețuire (OS) sunt similare cu cele obținute doar cu chimioterapia [ 31 ]. Tripeptida muramilică (MTP) este un medicament derivat din BCG cu macrofag activând imunomodulator activat testat la Memorial Sloan Kettering Cancer Center împreună cu chimioterapia cu DFS îmbunătățită și supraviețuirea globală prelungită. Un câștig semnificativ al OS de la 70% la 78% ar putea fi observat după 6 ani de urmărire [ 32 ].

IFN și MTP sunt destul de scumpe. MTP este rambursat de către sistemul italian de sănătate numai pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu osteosarcom nonmetastatic cu risc crescut (<30 de ani) împreună cu chimioterapie, la un cost ridicat (tratamentul total de 6 luni este de aproximativ 100.000 €). Viscum album fermentatum are o istorie lungă fiind folosit de peste 80 de ani; toxicitatea acestuia este bine cunoscută, iar costurile sale sunt mult mai accesibile în comparație cu celelalte două medicamente.

Desigur, studiul nostru are dezavantaje majore. Interpretarea rezultatelor sale este limitată de numărul scăzut de pacienți tratați și este nevoie de un studiu mai amplu pentru a dovedi confirmarea acestor concluzii preliminare. De asemenea, utilizarea Viscum album fermentatum Pini se bazează pe recomandările producătorului pentru tratamentul sarcoamelor, care nu includ o rațiune în acest sens [ 33 ].Preparatul ales poate fi remarcabil, deoarece efectele farmacologice ale extractelor de vâsc au fost în mare parte atribuite lectinelor de vâsc [ 34-36 ], iar celelalte extracte de vâsc ale acestui producător depășesc viscum album fermentatum Pini cu privire la conținutul lor de lectină cu un factor care variază între 15 și 35. Totuși, sa demonstrat că extractul de vâsc de pin este mai puternic în creșterea activității limfocitelor în comparație cu un alt extract (Iscador M) mai bogat în conținutul de lectină de vâsc [ 37 ]. Deci, fie eficacitatea extractului de vâsc nu este (numai) dependentă de cantitatea de lectine de vâsc sau de principiile farmacologic active, altele decât lectinele de vâsc contribuie într-un mod relevant. Într-adevăr, viscotoxinele [ 36 , 38 , 39 ] au fost recunoscute ca substanțe farmacologic active și alți constituenți cum ar fi peptidele Kuttan [ 40 ], quercetin [ 41 , 42 ] și polizaharide [ 17 , 18 ] .

Indiferent de aceste aspecte nerezolvate, până în prezent rezultatele indică o tendință pozitivă în PRDFS pentru Viscum comparativ cu controlul istoric și descriptiv, de asemenea, comparativ cu Etoposide. Mai mult, pacienții Viscum tind să rămână superioari pacienților cu etopozid în mai multe domenii ale calității vieții lor. Chiar dacă acest studiu are un design deschis și evaluarea subiectivă a calității vieții poate fi influențată de pacienți care știu despre tratamentul lor real, se pare îndoielnic că aceste cunoștințe afectează în mod nejustificat evaluările QoL ale pacienților; mai degrabă, este mai probabil ca calitatea inferioară a vieții la pacienții tratați cu etoposidă să fie asociată cu frecvența și intensitatea mai ridicată a reacțiilor adverse la medicament observate pentru acest tratament.

5. Concluzii

Terapia cu Viscum pare a fi un tratament promițător adjuvant în prelungirea DFS a pacienților fără boală după cea de-a doua recidivă. Etoposida nu pare să prelungească DFS. Un studiu mai amplu în acest subgrup de pacienți ar putea fi de valoare, care ar putea compara Viscum cu alte imunomodulatoare cum ar fi IFN sau MPT.

Logo-ul ecam

Evidence-based Complementary and Alternative Medicine : eCAM
Comportament bazat pe evidente Alternat Med . 2014; 2014: 210198.
Publicat online 2014 Mar 31 doi: 10.1155 / 2014/210198
PMCID: PMC3988743
PMID: 24803944
Un studiu randomizat privind supraviețuirea fără boală ulterioară bolii cu vâscul adjuvant față de etoposidul oral la pacienții cu osteosarcom

Recunoasteri

Autorii mulțumesc tuturor participanților la studiu, Dr. J. Johannes Kuehn pentru ajutorul său în proiectarea studiului, dr. Massimiliano Luppi pentru supravegherea stocării medicamentelor de studiu, Dr. Silvia Cacciaguerra pentru monitorizare, Susanne Schönberg și Silke Weippert pentru date managementul și, în special, dr. Silvana Becker pentru ajutorul ei neîntrerupt asupra tuturor problemelor care vor apărea în timpul procesului. Societatea pentru Cercetare a Cancerului (Verein für Krebsforschung eV; VfK), Elveția, a furnizat gratuit medicamentele și kiturile de testare Viscum pentru măsurarea unor parametri imunologici ai laboratorului și a oferit sprijin financiar pentru monitorizarea costurilor. A fost singura sursă de finanțare. Marcus Reif efectuează alte studii pentru VfK.

Conflict de interese

Toți autori declară că nu există nici un conflict de interese cu privire la publicarea acestei lucrări. Toți autori declară că nu au angajări, consultanță, deținătorii de acțiuni, onorariile, mărturiile experților plătiți, cererile de brevete, granturile de călătorie sau alte suporturi.

Referințe

1. Briccoli A, Rocca M, Salone M, și colab. Refacerea metastazelor pulmonare recurente la pacienții cu osteosarcom. Rac . 2005; 104 (8): 1721-1725. PubMed ]
2. Fagioli F, Aglietta M, Tienghi A, și colab. Doze mari de chimioterapie în tratamentul osteosarcomului recidivat: un studiu efectuat de grupul Sarcoma italian. Journal of Clinical Oncology . 2002; 20 (8): 2150-2156. PubMed ]
3. Bacci G, Briccoli A, Longhi A, și colab. Tratamentul și rezultatul osteosarcomului recurent: experiență la Rizzoli la 235 pacienți inițial tratați cu chimioterapie neoadjuvantă. Acta Oncologica . 2005; 44 (7): 748-755. PubMed ]
4. Ritter J, Bielack SS. Osteosarcom. Analele Oncologiei . 2010; 21 (suplimentul 7): vii320-vii325. PubMed ]
5. Leary SE, Wozniak AW, Billups CA, și colab. Supraviețuirea pacienților pediatrici după osteosarcomul recidivat: experiența Spitalului de cercetare Sf. Iuda pentru copii. Rac . 2013; 119 (14): 2645-2653.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
6. EURAMOS-1. Un studiu randomizat al Grupului de Studiu Osteosarcomului European și American pentru optimizarea strategiilor de tratament pentru osteosarcomul resectabil pe baza răspunsului histologic la chimioterapia preoperatorie. ISRCTN67613327, 2009, https://www.skion.nl/workspace/uploads/euramos_1_protocol_v2_1_2009_04_21.pdf .
7. Kebudi R, Görgün Ö, Ayan I. Etopozidul oral pentru sarcoame recurente / progresive din copilărie.Sânge pediatric și cancer . 2004; 42 (4): 320-324. PubMed ]
8. Sandri A, Massimino M, Mastrodicasa L. și colab. Tratamentul cu etopozidul oral pentru ependimoame recidivante din copilărie. Jurnalul de Hematologie Pediatrică / Oncologie . 2005; 27 (9): 486-490. PubMed ]
9. Hugo F, Dittmar T, Treutler EK, Zänker KS, Kuehn JJ. Extrasul din albumul Viscum Iscador P nu provoacă o buclă interleukină-6 autocrină în liniile celulare de limfom B-non-Hodgkin. Onkologie . 2005;28 (8-9): 415-420. PubMed ]
10. Mueller EA, Anderer FA. O oligozaharidă de albumină Viscum care activează citotoxicitatea naturală umană este un inductor al interferonului γ . Cancer Immunology Imunoterapia . 1990; 32 (4): 221-227. PubMed ]
11. Braun JM, Ko HL, Schierholz JM, Beuth J. Extractul standardizat de varză sporește răspunsul imun și reglează în jos creșterea tumorală locală și metastatică în modelele murine. Anticancer Research . 2002; 22(6): 4187-4190. PubMed ]
12. Schaffrath B, Mengs U, Schwarz T, și colab. Activitatea anticanceroasă a rViscuminei (lectina vâscului recombinant) în modele de colonizare tumorală cu șoareci imunocompetenți. Anticancer Research . 2001;21 (6): 3981-3987. PubMed ]
13. Kuttan G, Menon LG, Antony S, Kuttan R. Activitatea anticarcinogenă și antimetastatică a lui Iscador.Medicamente anti-cancer . 1997; 8 (1): S15-S16. PubMed ]
14. Hajto T, Hostanska K, Frei K, Rordorf C, Gabius HJ. Creșterea secreției factorului de necroză tumorală a , interleukinei 1 și interleukinei 6 de către celulele mononucleare umane expuse la lectina specifică beta -galactozidului din extractul de vas de la clinic aplicat. Cancer Research . 1990; 50 (11): 3322-3326. PubMed ]
15. Chernyshov VP, Heusser P, Omelchenko LI, și colab. Efectul imunomodulator și clinic al albumului Viscum (Iscador M și Iscador P) la copiii cu infecții respiratorii recurente ca urmare a accidentului nuclear de la Cernobâl. American Journal of Therapeutics . 2000; 7 (3): 195-203. PubMed ]
16. Kienle GS, Berrino F, Büssing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe în cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Jurnalul European de Cercetări Medicale . 2003; 8 (3): 109-119. PubMed ]
17. Möckel B, Schwarz T, Zinke H, Eck J, Langer M, Lentzen H. Efectele lectinei I a vasului asupra liniilor de celule sanguine umane și asupra celulelor sanguine periferice – citotoxicitate, apoptoză și inducție a citokinelor. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 1997; 47 (10): 1145-1151. PubMed ]
18. van Huyen J-PD, Bayry J, Delignat S, și colab. Inducerea apoptozei celulelor endoteliale de către albumul Viscum : un rol pentru proprietățile anti-tumorale ale lectinelor de vasc. Medicină moleculară .2002; 8 (10): 600-606. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
19. Harmsma M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FCS. Efectele vâslei ( Viscum albumL.) extrag Iscador pe ciclul celular și supraviețuirea celulelor tumorale. Arzneimittel-Forschung / Medicina de cercetare . 2006; 56 (6): 474-482. PubMed ]
20. Hajtò T, Berki T, Pālinkās L, Boldizsār F, Németh P. Investigarea efectului vascului Escador ( Viscum album L.) asupra proliferării și apoptozei timocitelor murine. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 2006; 56 (6): 441-446. PubMed ]
21. Schöffski P, Riggert S, Fumoleau P, și colab. Etapa I a trialului de aviscumina intravenoasa (rViscumina) la pacientii cu tumori solide: un studiu al Organizatiei Europene pentru Cercetare si Tratament al Grupului de Dezvoltare a Noului Medicament de Cancer. Analele Oncologiei . 2004; 15 (12): 1816-1824. PubMed ]
22. Longhi A, Mariani E, Kuehn JJ. Un studiu randomizat cu vâsc adjuvant față de etoposidul pe cale orală la supraviețuirea post-recădere a bolii la pacienții cu osteosarcom. Jurnalul European de Medicină Integrativă . 2009; 1 (1): 31-39.
23. Stein GM, Meink H, Durst J, Berg PA. Eliberarea citokinelor printr-un extract de vâsc lectin-1 (ML-1) fermentat, fără gradient, reflectă diferențele în reactivitatea PBMC la persoanele sănătoase și alergice și la pacienții cu tumori. European Journal of Clinical Pharmacology . 1996; 51 (3-4): 247-252. PubMed ]
24. Mueller EA, Hamprecht K, Anderer FA. Caracterizarea biochimică a unei componente în extractele de albumină Viscum care ameliorează citotoxicitatea NK umană. Immunopharmacology . 1989; 17 (1): 11-18.PubMed ]
25. Stein GM, Berg PA. Analizele prin citometrie în flux ale activării specifice a celulelor mononucleare din sângele periferic de la donatorii sănătoși, după stimularea in vitro, cu un extract de varză fermentată și lectine de vâsc. European Journal of Cancer . 1998; 34 (7): 1105-1110. PubMed ]
26. Stein GM, Büssing A, Schietzel M. Stimularea maturizării celulelor dendritice in vitro de către un extract de vâsc fermentat. Anticancer Research . 2002; 22 (6): 4215-4219. PubMed ]
27. Mossalayi MD, Alkharrat A, Malvy D. Implicarea oxidului nitric în efectul antitumoral al vascului ( Viscum album L.) extrage iscador pe macrofage umane: comunicare scurtă. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 2006; 56 (6): 457-460. PubMed ]
28. Clopper CJ, Pearson ES. Utilizarea limitelor de încredere sau de fiduciar ilustrate în cazul binomului.Biometrice . 1934; 26 (4): 404-413.
29. Blair GE, Cook GP. Cancerul și sistemul imunitar: o prezentare generală. Oncogene . 2008; 27 (45, articolul 5868) [ PubMed ]
30. Jeys LM, Grimer RJ, Carter SR, Tillman RM, Abudu A. Infecția postoperatorie și supraviețuirea crescută la pacienții cu osteosarcom: sunt asociate? Analele Oncologiei Chirurgice . 2007; 14 (10): 2887-2895. PubMed ]
31. Müller CR, Smeland S, Bauer HCF, Sæter G, Strander H. Interferon ca tratament unic adjuvant în osteosarcomul de grad înalt: rezultate pe termen lung ale seriei Spitalul Karolinska. Acta Oncologica .2005; 44 (5): 475-480. PubMed ]
32. Meyers PA, Schwartz CL, MD, Krailo, și colab. Osteosarcomul: adăugarea tripeptidei muramil la chimioterapie îmbunătățește supraviețuirea globală – un raport al grupului de oncologie pentru copii.Journal of Clinical Oncology . 2008; 26 (4): 633-638. PubMed ]
33. Weleda AG. Iscador în tratamentul cancerului. Recomandări pentru tratament . Ediția a treia.Arlesheim, Elveția: Weleda AG Medical Affairs, Schwäbisch-Gmünd, Germania, Societatea pentru Cercetarea Cancerului; 2013.
34. Janssen O, Scheffler A, Kabelitz D. Efecte in vitro ale extractelor de vâsc și lectine de vâsc.Citotoxicitatea față de celulele tumorale datorată inducerii deceselor programate de celule (apoptoză) Arzneimittel-Forschung / Drug Research . 1993; 43 (11): 1221-1227. PubMed ]
35. Büssing A, Suzart K, Bergmann J, Pfüller U, Schietzel M, Schweizer K. Inducerea apoptozei în limfocitele umane tratate cu Viscum album L. este mediată de lectinele de vâsc. Cancer Letters . 1996; 99(1): 59-72. PubMed ]
36. Büssing A, Vervecken W, Wagner M, Wagner B, Pfüller U, Schietzel M. Exprimarea moleculelor Apo2.7 mitocondriale și activarea Caspase-3 în limfocitele umane tratate cu lectine de vaselină inhibitoare de ribozom și viscotoxine permeabilizante cu membrană celulară. Citometrie . 1999; 37 (2): 133-139. PubMed ]
37. Stein GM, Berg PA. Imunomodulări în curs de dezvoltare Mistelextrakte: ergebnisse von in vitro și ex vivo Studien (abstract) Der Merkurstab . 1997; 50 (2): p. 35.
38. Büssing A, Schaller G, Pfüller U. Generarea de intermediari de oxigen reactivi (ROI) de către thionins de la Viscum album L. Anticancer Research . 1998; 18 (6): 4291-4296. PubMed ]
39. Tabiasco J, Pont F, Fournié JJ, Vercellone A. Viscotoxinele vasului de mistre cresc citotoxicitatea mediată celular de ucigaș. Jurnalul European de Biochimie . 2002; 269 (10): 2591-2600. PubMed ]
40. Kuttan G, Vasudevan DM, Kuttan R. Izolarea și identificarea unei componente de reducere a tumorii din extractul de vasc (Iscador) Letters of Cancer . 1988; 41 (3): 307-314. PubMed ]
41. Becker H, Exner J. Vergleichende Untersuchungen von Misteln verschieden Wirtsbäume an Hand de Flavonoide și Phenolcarbonsäuren. Zeitschrift für Pflanzenphysiologie . 1980; 97 (5): 417-428.
42. Sekeroğlu ZA, Sekeroğlu V. Efectele Viscum albumului L. extract și quercetin asupra citotoxicitățiiinduse de metotrexat la celulele măduvei osoase de șoarece. Mutation Research . 2012; 746 (1): 56-59. PubMed ]

Articole de la medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi: eCAM sunt oferite aici prin amabilitatea companiei Hindawi Limited

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3988743/

 

Viscum album fermentatum Pini comparativ cu administrarea orală a etoposidului ca tratament adjuvant la pacienții cu osteosarcom după recaderea/recidiva a doua

Context:

Osteosarcomul este o tumoare osoasă foarte malignă care afectează în principal adolescenții. Cu chimioterapia neoadjuvantă recomandată, aceasta poate fi vindecată (distrusa ) în aproximativ 60% din cazuri. Putine medicamente experimentale sunt in prezent testate in studiile de faza I / II pentru pacientii recidivati ​​si inoperabili. Știm din controalele istorice că riscul de recădere crește după a doua recidivă. Relatarea fără recidivă scade apoi la <20% după 12 luni. Administrarea orală a etopozidului este adesea utilizată în practica clinică, dar în afara oricărui protocol sau a dovezilor de supraviețuire îmbunătățită. Interferon alfa și mifamurtidă (muramil tripeptidă fosfatidil etanolamină lipozomală, Mepact [R]) au fost încercați ca adjuvanți în tratamentul osteosarcomului cu rezultate încurajatoare de îmbunătățire a supraviețuirii fără boala DFS (DFS) de 7%.

Metode și materiale: Viscum alburn fermentatum Pini (Vis-cum) este un produs medicamentos pe bază de plante foarte popular în toată Europa centrală cu activitate imunomodulatoare. Incurajata de rezultatele preliminare ale unui studiu pilot care a aratat o supravietuire fara boala DFS prelungita de mai mult de 12 luni la patru din cinci pacienti cu osteosarcomul tratati cu  Viscum album dupa cea de-a doua recidiva, am inceput un studiu randomizat cu doua brate comparand Viscum album fermentatum Pini sc pe cale orală la pacienții fără boală după cea de-a doua recădere metastatică. Punctul final principal este supravietuirea fara boala DFS la 12 luni comparativ cu un grup istoric de pacienți.

Rezultate: Pana in prezent am inrolat 17 pacienti: 8 pacienti au fost incadrati in bratul Viscum si 9 pacienti in bratul Etoposide, 8 femei si 9 barbati, varsta mediana 35 ani (11-65 ani), urmarire mediana 19 luni (1 -42). supravietirea fara boala DFS median este în prezent 17,5 luni (5-42) pentru brațul albumului Viscum și 4 luni (1-12) pentru brațul cu Etoposide. Pacienții cu Viscum au prezentat simptome mai mici de toxicitate în comparație cu pacienții tratați cu Etoposid.O analiză intermediară se va face odată ce avem 20 de pacienți tratați în studiu (10 pentru fiecare braț).

Concluzie:  Viscum album a prezentat rezultate promițătoare ca tratament adjuvant în prelungirea supravieturii fara boala DFS după o a doua recădere/recidiva a bolii. Se pare că are aceleași avantaje în comparație cu alte imunostimulante (IFN, MTP) la costuri mai mici. Un studiu multi-centru mai mare este necesar pentru a determina eficacitatea terapiei Viscum la pacienții cu osteosarcom în comparație cu alte imunostimulante aprobate în prezent în tratamentul osteosarcomului, cum ar fi Mifamurtide.

 

doi: 10.1016 / j.phymed.2011.09.034

A. Longhi (a), * E. Mariani (a), J. Kuehn (b), M. Reif (c)

(a) Departamentul de Oncologie musculo-scheletică, 1. Ortopedico Rizzoli, Bologna, Italia (1)

(b) Lukasklinik Arlesheim, Elveția

(c) Institutfiir klinische Forschung (IKF) Berlin, Germania

* Autorul corespunzator. Tel: +41 91 811 86 66; fax: +41 91 811 80 56.

Adresă e-mail: alessandra.longhi [congruent to] eoc.ch (A. Longhi).

(1.) De la 1 iulie 2011: Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, Bellinzona, Elveția.

Viscum album fermentatum la pacienții cu osteosarcom ca adjuvant imunostimulant după recadere

Viscum album fermentatum la pacienții cu osteosarcom ca adjuvant imunostimulant după recadere

Articol în Jurnalul European de Medicină Integrativă 1: 7-7 · noiembrie 2008 cu 9 citește
 Citează această publicație
Abstract
Osteosarcomul este o tumoare osoasă de înalta-malignitate care poate fi vindecata(distrusa) în aproximativ 60% din cazuri cu chimioterapie neoadjuvantă reală. Piciorul este cel mai frecvent site de recadere/recidiva(revenirea tumorii). Pacienții recurenți sunt tratați, de obicei, prin intervenție chirurgicală, de fiecare dată când este posibil și cu alte chimioterapice (doze mari de ifosfamidă) în funcție de factorii de risc (numărul de metastaze, intervalul de tratament anterior tumoral, numărul locurilor metastatice). Cu acest tratament combinat, vedem astăzi pacienți cu recidiva mai lungă, chiar și după recidive multiple. În afara intervenției chirurgicale și a ifosfamidei, acum există câteva medicamente țintă experimentale care pot fi utilizate în protocoalele experimentale de fază I sau II pentru pacienții inoperabili recurenți. Însă nu există nici un tratament care să poată fi propus ca adjuvant după a doua sau ulterioară recidivă și știm din controlul istoric că șansele de recidivă după cea de-a doua cresc cu numărul de recăderi și supraviețuirea fără recadere post-secundă este de aproximativ 20 % la 12 luni. Este adesea utilizata administrarea orală a etoposidului la pacienții cu osteosarcom, dar în afara oricărui protocol sau a dovezilor de supraviețuire îmbunătățită (datele din literatură sunt limitate). Știm că sistemul imunitar joacă un rol important în controlul recăderii/recidivarii cancerului. 
Viscum album fermentatum (visc fermentat) a fost o phytocompus foarte popular în Europa de Nord din vremurile celtice. Au fost efectuate multe studii preclinice și au arătat un efect citotos în diferite tipuri de cancer și o creștere a citokinelor de răspuns imunitar. Viscum se autoadministrează în aproximativ 60% dintre pacienții cu cancer din Germania. În 2005, am început să folosim Pini de la albumul Viscum album pe pacienții cu osteosarcom după recaderea lor metastatică secundă. După metastazectomie pentru cea de-a doua recidivă, pacienții fără boli au fost tratați cu Viscum album fermentatum. Cinci pacienți au fost tratați în afara oricărui protocol; nu a fost observată toxicitate; tratamentul a fost bine tolerat; 3 pacienți au recidivat după 6,12 și 22 de luni, iar celelalti doi sunt încă în tratament și fără boala după 18 și 15 luni. Încurajati de aceste rezultate care au arătat o  supravietuire fara boala DFS prelungită (egală sau mai mare de 12 luni la patru din cinci pacienți), am început un protocol randomizat cu două brațe pentru pacienții cu osteosarcom fără boala după metastazectomie pentru recaderea/recidiva lor metastatică secundară pentru a evalua o îmbunătățire a post supraviețuire fără recădere comparativ cu istoric (20%) la 12 luni.
Tratamentul cu un singur braț a fost administrat pe cale orală de Etoposid 50 mg / m3 zilnic timp de 21 de zile la fiecare 28 de zile pentru șase cicluri; al doilea braț a primit Viscum album fermentatum Pini 1 flacon sc de 3 ori pe săptămână, începând cu Serie 0 pentru o lună, apoi Serie I pentru o lună și apoi Serie II pentru alte 10 luni pentru un total de 12 luni de tratament. Toți pacienții au fost studiați pentru răspuns imunologic la tratament (tot Linfocte și ucigaș natural). În mai 2008, au fost înscriși 8 pacienți (patru pacienți pentru fiecare braț).Datele actualizate vor fi prezentate.

O revizuire și perspective în tratamentul osteosarcomului și al altor tumori profunde cu terapie fotodinamică: de la bază la profunzime

Abstract

Terapia fotodinamică PDT, una dintre cele mai promițătoare tratamente minim invazive, a beneficiat de un accent sporit în cercetarea asupra terapiei tumorale, care a fost aplicată pe scară largă în tratarea tumorilor superficiale. Trei factori de bază – fotosensibilizatorul, sursa de lumină și stresul oxidativ – sunt responsabile de citotoxicitatea celulelor tumorale. Cu toate acestea, datorită fluxului luminos insuficient și deteriorării țesuturilor periferice, utilizarea terapiei fotodinamice se confruntă cu o limitare imensă în terapia tumorilor adânci. Osteosarcomul este tumoarea profundă tipică, care este cea mai frecventă malignitate la copii și adolescenți. În ciuda evoluțiilor chirurgicale, riscurile ridicate de amputare încă amenință sănătatea pacienților cu osteosarcom. În această revizuire, rezumăm evoluțiile recente din domeniul terapiei fotodinamice și, în special, al cercetării PDT în modalitățile de tratament pentru OS. În plus, oferim, de asemenea, câteva sugestii noi, care ar putea fi o descoperire în terapiile OS induse de PDT.PDT are potențialul de a deveni o terapie eficientă, în timp ce limitările sale persistă atunci când sunt aplicate în tratamentul OS sau al altor tipuri de tumori profunde. Astfel, sunt necesare mai multe cercetări și studii în domeniu.

INTRODUCERE

Osteosarcomul (OS) este un sarcom comun osos primar la om, care se manifestă în mod obișnuit ca osteogenesis de către celulele maligne [ 1 ]. Astăzi, cu tehnici îmbunătățite, rata generală de supraviețuire a crescut la 70-80% [ 2 , 3 ]. Cu toate acestea, acest lucru reprezintă doar un succes parțial din cauza ratelor ridicate continue de amputare a membrelor și metastaze pulmonare [ 3 , 4 ]. În ciuda faptului că este cea mai importantă, intervenția chirurgicală poate duce la apariția unor defecte osoase mari în membrul afectat și la refacerea complexă a scheletului, limitând aplicarea acestuia5 ]. Chimioterapia este, de asemenea, o metodă comună de tratament pentru OS. Dar lipsa de medicamente satisfăcătoare și multiplele efecte secundare încă îi deranjează atât pe medici, cât și pe pacienți6 ]. Deși calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită din cauza chimioterapiei neoadjuvante, toxicitatea, metastazele pulmonare și recurența in situîncă amenință pacienții cu OS7 , 8 ]. Astfel, terapiile OS eficiente sunt încă necesare.

TERAPIA FOTODINAMICĂ

Terapia fotodinamică (PDT) este un tratament nou în cercetarea cancerului, care are potențialul de a face parte din următoarea generație de terapie pentru cancer. Efectele anti-neoplazice ale PDT depind de trei aspecte pivotale – fotosensibilizatori, surse de lumină și oxigen [ 9 ].

fotosensibilizatori

Fotosensibilizatorul (PS) necesită două caracteristici importante: 1) este netoxic pentru țesutul normal în întuneric și 2) provoacă fotodamage cu o sursă de lumină corespunzătoare fără creșterea temperaturii, diferențiind PDT de terapia fototermală [ 10 , 11 ]. Aceste caracteristici determină citotoxicitatea țintă cu iradierea. Fiecare PS are o lumină captivantă cu lungime de undă optimă. Când este expus la această lumină, electronii tranziției PS de la o stare singletă la sol la o orbită de nivel superior de energie și PS este atunci într-o stare excitat. Electronul cu nivel mai mare de energie tinde să revină la nivelul bazal spontan, transmite energia unei molecule în apropiere [ 9 , 12 , 13 ]. Astfel, energia luminoasă este transformată în energie chimică, indusă prin PS (Figura 1 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g001.jpg

Insuficiența PS-activată de către lumină și producția de ROS în PDT

Fotodinamica este activată prin iradierea unei surse de lumină specifice, care a fost de tranzit la un nivel ridicat de energie și eliberarea electronului atunci când PS-urile se întorc la starea solului. Electronii conduc la cele două tipuri de reacții de oxidare. Tipul I este generarea de radicali de oxigen indusă de substrat sau solvent, care se numește și specie reactivă de oxigen (ROS). Tipul II este activarea oxigenului singlet ( 10 2 ) de către molecula de oxigen și care promovează de asemenea producerea de ROS. Ambele ROS și 10 2 contribuie la apoptoza celulelor canceroase.

PS-urile tipice s-au bazat în cea mai mare parte pe structura tetrapirolului, cum ar fi hiporfina [ 9 , 13 ].Studiul lui Sun a arătat că hiporfin-PDT a avut un efect anti-tumoral asupra celulelor OS, inducerea apoptozei și stopării ciclului celular la G2 / M in vitro [ 14 ]. A doua generație de PS include mezo-tetrahidroxifenil clor (mTHPC), acid δ-aminolevulinic (ALA) și ftalocianine. mTHPC este o protoporfirină care conduce la activarea apoptozei dependente de caspază în terapia cu OS atunci când este iradiată cu laser de 652 nm [ 15 , 16 ]. ALA nu are o structură de tetrapirol. Cu toate acestea, ALA poate induce acumularea protoporfirinei IX (PpIX) deoarece promovează sinteza hemiei, conducând la acumularea PpIX în condiții de deficit de Fe2 + [ 17 ]. White a raportat că ALA provoacă citotoxicitate cu linia celulară OS OS MG-63 și inhibă viabilitatea celulară in vitro [ 18 ].

Deși s-au făcut multe îmbunătățiri în noile generații PS, multe deficiențe rămân în modelul de tumori profunde. Una este solubilitatea lor slabă [ 19 ]. Ftalocianinele (Pcs) sunt o familie de PS, care au un maxim de absorbție a luminii la 680 nm [ 20 ]. Cu toate acestea, hidrofobicitatea provoacă angiofraxisul și depozitul de organe al Pcs, care limitează dramatic aplicarea Pcs in vitro și vivo . Pentru a depăși acest lucru, s-au efectuat modificări hidrofile de Pcs, cum ar fi sulfonarea și nanocristalizarea [ 19 , 21 ].

Distribuția PS în organism este, de asemenea, o problemă în PDT. În ciuda nanotehnologiei și a altor tehnici de țintire, PS continuă să se concentreze în ficat, rinichi și alte țesuturi in vivo [ 22 , 23 ].Concentratul nespecific al PS conduce la leziuni iradiate ale țesuturilor normale, precum și leziuni la nivelul ficatului și rinichilor. Deoarece PS existente nu sunt satisfăcătoare pentru dezvoltarea PDT, este nevoie de o altă generație de PS.

SURSE DE LUMINĂ

Sursele de lumină acționează ca un declanșator al PDT, care determină distrugerea țintă a tumorilor în PDT.Sursele de lumină sunt caracterizate de doi factori: lungimea de undă și intensitatea iluminării [ 24 ].Lungimile de undă ale PS-urilor tipice sunt concentrate la 600-800 nm [ 25 ], numită regiunea spectrală în apropierea infraroșiei (NISR). Având în vedere absorbția melaninei și obstrucția prin țesuturi, adâncimea de penetrare a luminii este proporțională cu lungimea de undă a luminii din cadrul NISR, în timp ce lumina ultravioletă (UV) va fi blocată de melanofori și poate provoca leziuni ale pielii [ 24 ]. Cu toate acestea, intensitatea efectivă este încă prea slabă pentru țesuturile profunde din cadrul NISR (Figura 2 ). Și pur și simplu creșterea puterii iluminatului va determina creșterea daunelor în țesuturile superficiale, în special în piele. Astfel, este o provocare să găsim un nou mod de iradiere adecvat în PDT.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g002.jpg

Efectul antitumoral al diferitelor surse de lumină cu lungimi de undă

Lumina din NISR poate trece prin piele și poate avea citotoxicitatea celulelor tumorale, în timp ce lumina UV va fi blocată în stratul de epidermă. Cu toate acestea, atenuarea luminii NISR în diferite straturi de piele și țesuturi moi va slăbi efectul antitumoral și va cauza Invalidarea PDT. Aceasta este cea mai mare barieră a PDT în terapia tumorilor adânci.

Sursele de lumină de primă generație sunt lămpi cu arc, care sunt convenabile și ieftine. Dar spectrul luminos larg și efectul termic evident blochează aplicația terapeutică [ 26 ]. Ca o inovație în tehnologia de iluminare, diodele emițătoare de lumină au devenit obișnuite în PDT din cauza mai puțină rănire a țesuturilor superficiale, care sunt utilizate în mod obișnuit în cercetările OS [ 27 , 28 ]. Cu toate acestea, intensitatea luminii încă suferă degradare pentru tumora profundă. În consecință, pe măsură ce progresul mic al sursei de lumină sa produs, există încă multe oportunități de inovare în ceea ce privește sursele de lumină PDT în domeniul sistemului de operare.

STRESSUL OXIDATIV

Stresul oxidativ activat de sursa de lumină în PDT poate fi separat în două tipuri de reacție majore.Reacțiile de tip I implică în principal substraturi sau solvenți. Ele generează radicali liberi, inclusiv anioni peroxidici și radicali anionici de superoxid, care tind să producă efecte oxidative puternice și să provoace citotoxicitate. Ele fac, de asemenea, parte din grupul de specii reactive de oxigen (ROS). Reacțiile tip II contribuie la activarea moleculei de oxigen direct. Apoi, oxigenul singlet, miezul reacției, este produs din transferul de electroni în O 2 , ceea ce provoacă leziuni celulare în tumoare (Figura 1 ) [ 29 , 30 ]. Între timp, 10 2 va reacționa cu substraturi sau solvenți și va spori reacțiile de tip I induse de ROS. Oxidarea indusă de PDT poate fi, de asemenea, blocată de antioxidanți, cum ar fi vitamina C și superoxid dismutaza, care ilustrează efectele protectoare ale antioxidanților în țesuturile normale [ 31 , 32 ]. În plus, Cheng a utilizat perfluorohexan (PFH), care are o capacitate mare de oxigen, ca fortifiator pentru PDT [ 33 ].Aceasta a indicat epuizarea efectului oxidativ indus de activarea PS.

Studiile privind PDT privind tratamentul cu OS se concentrează, de asemenea, asupra moștenirii celulelor ROS. În studiul lui Li, DCFH-DA a fost utilizat pentru a detecta nivelul de ROS în MG-63, care a cauzat stresul reticulului endoplasmatic în calea mitocondrială [ 34 ]. Acest lucru este în concordanță cu alte concluzii ale PDT privind tratamentul OS [ 14 , 35 , 36 ]. Cu toate acestea, din cauza nivelului ridicat de metabolism, presiunea oxigenului în țesutul OS este mai mică decât cea a tumorilor benigne și a țesuturilor normale, ceea ce limitează remarcabil efectul anti-tumoral în OS PDT [ 37 ].

APLICAREA MODELELOR PDT ÎN OS ȘI ALTE MODELE DE CANCER PROFUNDE/ADANCI

PDT  a raportat că prezintă avantajul suprimării tumorilor rezistente la medicamente multidrog (MDR) în diferite modele de tumori profunde [ 38-40 ]. Efectul anti-tumoral indus de PDT în cancerele MDR poate rezulta din următoarele: 1) inhibarea unor proteine ​​anti-apoptotice, cum ar fi cele din familia Bcl-2 [ 41 ], 2) prevenirea unui efect de eflux medicamentos, Transferul ATP-urilor [ 42 ], 3) modificarea micromediul celulelor tumorale, inclusiv prin leziuni microvasculare și secreția de factor inflamator [ 43,44], 4) ameliorarea permeabilității vaselor tumorale și promovarea eliberării medicamentului [ 43,45 ] 5) promovarea răspunsului sistemului imunitar [ 46 ]. Citotoxicitatea PDT la celulele tumorale MDR, care este limitarea dominantă a îmbunătățirii prognosticului la pacienții cu OS, este importantă în terapia cu OS.Studiul pe linia celulară MDR OS de șoarece, care este selectat prin diferite concentrații de doxorubicină, a indicat faptul că PDT nu prezintă rezistență încrucișată la celulele OS MDR asociate cu glicoproteina P [ 47 ]. Acestea sugerează potențialul de a combina PDT și chimioterapia în OS.

Unele studii au arătat că PS pot servi ca mediu de contrast în tratamentul OS, precum și un medicament citotoxic indus de PDT, în imagistica prin rezonanță magnetică (IRM), cu stimularea surselor de lumină pentru diferite lungimi de undă. Zeng a folosit nanocompozitele de Fe3O4-TiO2 ca PS-uri eficiente și a prezentat contrast mai întunecat în imaginile MR cu ponderare T2 [ 48 ]. Acest lucru facilitează evaluarea inhibiției tumorale după tratamentul indus de PDT și evită aportul de droguri multiple în timpul examinării oncoterapeutice și a imaginii.

Deși PDT a fost studiat pe multe malignitati timp îndelungat, majoritatea cercetărilor s-au concentrat asupra cancerelor superficiale, cum ar fi cancerul de piele [ 49 ], cancerele gastrointestinale [ 50 ], cancerele capului și gâtului [ 51 ] și melanoamurile maligne [ 52 ]. Localizarea lor distinge aceste tipuri de cancer de tumorile din țesutul adânc, cum ar fi gliomul, cancerul pancreatic și OS, care suferă de deficiențele de lumină și deteriorarea țesutului de suprafață în PDT din cauza acoperirii musculare și a pielii.

Având în vedere problema acoperirii suprafeței, majoritatea cercetărilor PDT s-au efectuat in vitro sau folosind modele tumorale subcutanate pentru studierea tumorilor profunde. Unul dintre modelele de substituție a fost implicat în utilizarea unei anumite grosimi de țesut de porc ca pielea și mușchii, acoperind o tumoră subcutanată [ 22 , 53 , 54 ]. Acest lucru imită bine dezintegrarea ușoară și a fost folosit pentru a testa efectul de barieră al țesuturilor superficiale în PDT. Cu toate acestea, acest model nu depășește problema rănirii suprafeței din cauza absenței PS în carnea de porc în afara corpului. Astfel, acest model are nevoie de îmbunătățire.

Din fericire, locațiile patogene primare ale OS sunt tibia proximală și femurul terminal, care sunt mai superficiale decât unele alte tumori profunde. Această diferență duce la o mai mică deteriorare a pielii și a mușchilor. O altă aplicație a PDT este pe metastaze pulmonare singulare la pacienții cu OS, care este disponibilă pentru iradiere utilizând endoscopie sau puncție. Astăzi, cercetările privind PDT în OS sunt în mare parte stagnante în ceea ce privește studiile preclinice. Frecvențele PS sunt limitate la acridina portocalie [ 55 , 56 ], 5-ALA [ 57 , 58 ], mTHPC [ 15 ], hiporfin [ 14 ], hipericina [ 59 ] și albastru de metilen [ 60 ] în majoritatea cercetărilor OS. Studiile privind PDT în OS sunt rezumate în Figura 3,3 , indicând o lipsă a cercetărilor PDT în OS.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g003.jpg

Sumarizarea diferitelor PS în diferite cercetări PDT ale sistemului de operare

Această cifră rezumă total PS de PDT în sistem de operare. Există doar 31 de articole și 14 tipuri de PS implicate în PDT în OS.

MECANISME CITOTOXICE DE PDT IN OS

Autofagia, apoptoza și necroza

Studiile anterioare au arătat că autofagia este o consecință majoră a ROS crescută. S-a raportat că ROS poate activa autofagia în diferite moduri: 1) H 2 O 2 poate inactiva ATG4 în formarea autofagozomilor și lipidarea ATG8 pentru a promova autofagia. 2) ROS mărește AMPK, ducând la autofagia dependentă de ULK1. 3) ROS întrerupe interacțiunea dintre Beclin și Bcl-2, promovând inițierea autofagiei. 4) ROS poate afecta direct mitocondriile, activând mitofagia. 5) ROS poate, de asemenea, să activeze puternic fosforilarea JNK, determinând autofagia dependentă de JNK [ 61 , 62 ]. Una dintre cele mai recente studii a arătat că ROS produs după iradiere poate promova transformarea LC3 II, care activează fosforilarea JNK, conducând la autofagia dependentă de JNK în liniile celulare OS, celulele MG-63. Între timp, studiul ulterior arată că inhibitorul JNK a blocat activarea autofagiei și a crescut viabilitatea celulelor MG-63 în PDT, ceea ce a indicat efectul protector al autofagiei [ 35 ]. Acestea demonstrează semnificația căii de autofagie indusă de ROS-JNK în sistemul PDT.

În plus, apoptoza este o altă cale esențială în moartea celulară indusă de PDT. ROS descrește calea de semnalizare PI3K / AKT, indusă de leziunile mitocondriale, ceea ce duce la apoptoza mediată de mitocondriu [ 63 ]. Recent, sa demonstrat că există un echilibru între apoptoza și autofagia în PDT. În acest echilibru, mTOR modifică moartea celulară indusă de PDT între apoptoză și autofagie, implicând în mediere prin AKT și AMPK [ 64 ]. Cele mai multe teorii sugerează că autofagia este un factor de protecție și inhibă procesul de apoptoză în timpul reacției citotoxice. În OS, studiul PDT al lui Huang a indicat un rezultat cu totul diferit. Cu pre-tratarea 3-metiladeninei și a clorochinei, doi tipici inhibitori ai autofagiei, rata de apoptoză din celulele MG-63 a scăzut semnificativ, ceea ce arată că PDT promovează apoptoza dependentă de autofagie în OS, care este diferită de rezultatul Tu menționat înainte de [ 35 , 36 ]. Deși diferența există între diferitele țesuturi în diferite studii, contradicția încă sugerează complexitatea echilibrului dintre apoptoză și autofagie.

Necroza este un alt punct final important în reacțiile celulare la citotoxicitate, determinat de RIP3, o proteină de bază în procesul de necroză [ 65 ]. Mai multe studii au arătat că ROS din PDT poate promova RIP3 combinând cu RIP1, producând complexul necrozat RIP1 / RIP3, care facilitează în continuare acumularea ROS, cu MLKL, amplificând necroza [ 66 , 67 ]. Pana in prezent, rolul necrozei in PDT ramane neclar, mai ales in OS. Coupienne a raportat că PDT indusă cu 5-ALA a dus la necroza dependentă de RIP3 în U2OS, una dintre liniile celulare tipice OS [ 58 ]. Acest studiu relevă că necroza activează moartea celulelor OS în PDT, care are posibilitatea de a fi ținta terapeutică nouă a PDT în tumori profunde.Cu toate acestea, procesele specifice în necroza indusă de PDT în OS și în altă tumoare profundă trebuie încă confirmate.

Întreruperea ciclului celular

Suprimarea ciclului celular este vitală pentru fisiunea și proliferarea celulelor normale și a celulelor canceroase. S-a raportat că, prin activarea prin iradiere ușoară, protoporfirina IX a crescut expresia ciclinului D1, determinând tulburarea ciclului celular în faza G1 timpurie și mijlocie [ 68 ]. Studiile lui Zorov au arătat că nivelul ROS poate determina inhibarea p27 și activarea Cdk2, rezultând o obstrucție tranzitorie din faza G0 / G1 la S, care a fost suprimată de expresia Bcl-2 [ 69 ]. Un alt studiu a arătat că o ftalocianină PS ar putea spori reducerea fazei S și ar putea determina stoparea fazei G2 / M, care a fost dependentă de doză de PS. Cu toate acestea, a existat o ușoară scădere a fazei G 0 / G 1 cu o doză mare de PS [ 70 , 71 ]. Acest lucru sugerează că transferul de fază G2 / M a fost blocat de o doză mică de PS, în timp ce o doză mai mare a determinat, de asemenea, stoparea G 0 / G 1 . În schimb, Liu a raportat un rezultat diferit în ceea ce privește PDT, ceea ce a dus la o întârziere în sinteza ADN și la inhibarea proliferării adenocarcinomului pulmonar, a determinat stoparea fazei S. Acest rezultat a fost în concordanță cu studiul lui Tan și sugerează o țintă de terapie în fază S în PDT [ 72 , 73 ].

În PDT mediată de Hiporfin OS, stoparea ciclului celular dependentă de concentrația PS la G2M a fost observată în combinația de PS și iradiție, în timp ce nu a existat o alternanță a ciclului celular în grupurile de PS singulare sau de iradiere [ 14 ]. Între timp, Lee a demonstrat că stoparea ciclului celular G2M indusă de PDT în OS a fost efectuată într-o manieră independentă de p53. Pe de altă parte, procesul de timp în procesul de inducere a stopării ciclului celular a fost descoperit. Vârful opririi ciclului celular indusă de PDT indusă de PDT a fost de aproximativ 16 ore după iradiere, în timp ce se recuperează după 24 de ore [ 59 ]. Acest lucru indică, de asemenea, importanța selecției de timp în PDT.

Efectele vaselor tumorale

Vasele tumorale sunt factori vitali în creșterea neoplasmelor și tumorile promovează angiogeneza cu factori multipli de creștere a vaselor [ 74 ]. Rezultatele lui Middelburg au arătat că vasoconstricția și absența vaselor și arterelor mici au apărut în PDT indusă de ALA și PpIX în țesutul pielii și acest efect vascular acut a fost indus rapid, ducând la hemadostenoză și flux sanguin mai lent, determinând deficiență nutrițională și inhibarea proliferării [ 75 – 77 ]. Acest lucru a fost în concordanță cu un studiu in vivo , demonstrând o scădere clară în timp a CD31 după PDT [ 78 ]. Cu toate acestea, hipoxia indusă de tulburările vaselor poate provoca activarea HIF-1, care stimulează exprimarea VEGF și COX-2, care promovează angiogeneza tumorală. Astfel, PDT poate beneficia de o combinație cu inhibitori HIF-1 [ 79 ].În plus față de vasoconstricție, PDT modifică permeabilitatea și facilitează concentrarea altor medicamente în țesutul tumoral. Zhen a demonstrat că PDT a distrus celulele endoteliale vasculare direct, generând ROS [ 80 ]. Totuși, permeabilizarea determină de obicei absența perfuziei sângelui prin PDT cu doză mare, cum ar fi stenoza sau ocluzia vaselor. Astfel, PDT cu doză mică va îmbunătăți mai eficient permeabilitatea [ 81].

Moartea celulelor imunogene

Moartea celulelor canceroase este un proces complex și moartea diferitelor celule va provoca divergențe în răspunsul imun; acest lucru este în mod obișnuit separat în moarte celulară imunogenă față de non-imunogenă (ICD vs non-ICD). Această diferență rezultă din diferiți stimuli [ 82 ]. ICD sa dovedit a fi o altă țintă în mai multe metode terapeutice. Mai multe studii au arătat că ICD are biomarkeri specifici, incluzând expunerea la suprafață cu calreticină (ecto-CALR), secreția ATP și caseta 1 cu grupuri cu mobilitate ridicată [ 83-85 ]. Activarea ICD depinde de macrofagele mature și de celulele dendritice (DCs), induse de CD91, care recunosc și fagocită celulele pozitive cu calreticină (CRT) [ 86 ]. Apoi, celulele CTL vor fi activate prin prezentarea antigenului și vor distruge tumoarea într-o manieră specifică imunității. Stresul reticulului endoplasmatic dependent de ROS conduce la translocarea CRT, care este modificarea inițială a ICD indusă de PDT [ 87 , 88 ]. Acest lucru sugerează posibilitatea de a combina PDT și imunoterapiile.

Multe celule imune sunt implicate în activarea celulelor în răspunsul imun indus de PDT. DC inițiază procesul, care este de asemenea asociat cu activarea receptorului Toll-like 4 (TLR4) și a receptorului purinergic P2rx7 [ 89 , 90 ]. Funcția de stimulare esențială a HSP70 și a receptorului CD91 a fost raportată în radioterapia celulară a cancerului de prostată. Cu iradiere, HSP70 părăsește nucleul și se produce activarea expresiei citoplasmatice și a suprafeței celulare, îmbunătățind prezentarea încrucișată a antigenului în procesul de recunoaștere DC [ 91 ]. DC-urile mature sunt activate de factori multipli de stimulare și prezenți antigene la celulele T, inducând secreția diverselor factori inflamatori și activarea celulelor T și γS CTL, care execută direct funcțiile anti-tumorale în ICD [ 82 ].

ICD indusă de PDT are mai multe puncte de reglementare precise. Cel mai important, autofagia, a fost raportat ca inhibitor cheie în ICD. Abhishek a raportat că distrugerea ATG5, o proteină legată de autofagie, a îmbunătățit semnificativ translocarea CRT și expresia CD86 / HLA-DR, arătând gradul de activare DC în PDT pe bază de hipericină. Aceasta a fost o dovadă că autofagia a inhibat ICD în calea suprimării ecto-CALR, urmată de suprimarea activării celulelor T [ 92 ]. Alte studii au arătat rolurile de promovare a necrozei și apoptozei în ICD, deși importanța relativă a necrozei și apoptozei este încă o problemă controversată [ 93 , 94 ]. Ectonucleotidazele de viabilitate, cum ar fi CD39 și CD79, care sunt legate de capacitățile de recunoaștere a antigenului celulelor imune, stimulează de asemenea procesul ICD. CD39 este un transvertor ATP, transformând ATP în ADP sau AMP, în timp ce CD73 transformă AMP în metabolitul imunosupresiv adenozină [ 95 , 96 ]. Acești doi factori sunt punctele-cheie ale activării celulelor imune bazate pe ATP.

Studiile efectuate în chimioterapie au evidențiat posibilitatea utilizării ICD în tratamentul OS. Kawano a demonstrat că expresia HSP70 și CRT a crescut semnificativ în tratamentul doxorubicinei și a intensificat activarea DC în calea factorului nuclear (NF) -kB și a promovat acumularea și citotoxicitatea limfocitelor T CD8 + în țesuturile tumorale [ 97 ]. În cercetarea PDT a OS, creșterea expresiei HSP70 a fost luminată în linia celulară MG-63, care este conformă cu manifestarea ICD și sugerează perspectiva ICD în tratamentul OS indus de PDT [ 98 ].

Efectul citotoxic al ROS în PDT a fost ilustrat la un nivel explicit. Cu toate acestea, căile specifice rămân controversate. După cum s-a discutat mai sus, căi multiple sunt implicate în procesul de citotoxicitate indusă de PDT. Mai mult, efectul anti-tumoral se bazează pe o combinație de căi diverse, supuse unei reglementări complexe. PDT suprimă direct celulele tumorale, conducând la apoptoza indusă de ROS și necroza, în timp ce activarea autofagiei inversează efectele antitumorale ale PDT. În același timp, apoptoza și necroza stimulează de asemenea activarea DC care recunosc antigene induse de PDT pe suprafețele celulelor tumorale, promovând maturarea CTL și conducând la răspunsuri imunitare celulare induse de CTL. Leziunea vasculară indusă de PDT și stoparea ciclului celular determină, de asemenea, apoptoza în tumoare în PDT (Figura 44 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g004.jpg

Căile relevante implicate în efectul antitumoral indus de PDT

ROS este activat de o combinație de surse de lumină, PS și oxigen, care cauzează necroza, apoptoza și activarea DC în celulele tumorale. Odata cu recunoasterea antigenului pe suprafata celulelor tumorale, celulele DC activeaza CTL si conduc la imunitatea celulara specifica tumorii. În același timp, ROS va promova autofagia în celulele canceroase, care va inversa moartea celulelor cu inhibarea necrozei și apoptozei. Pe de altă parte, leziunile vaselor tumorale și stoparea ciclului celular vor provoca, de asemenea, apoptoza celulelor canceroase.

STRATEGII NOI ÎN PDT DE OS

Modificarea PS

Nanotehnologie

Nanoparticulele (NPs) au fost dezvoltate rapid, oferind un progres revoluționar în PDT [ 11 ]. Beneficiile NP în PDT includ: 1) NP pot promova acumularea specifică în țesuturile tumorale, induse de efectul permeabilității și retenției (EPR), din cauza vaselor tumorale scurgente [ 99 ]. 2) NP-urile cu mărime adecvată petrec un timp mai îndelungat în plasmă cu o eliminare mai redusă [ 100 ] și 3) eliminarea mai redusă în alte organe conduce la reducerea citotoxicității în alte organe [ 101 ]. 4) NP au un complex mai stabil în soluție și plasmă, cu sedimentare redusă în țesuturi [ 11 ]. 5) PN-urile pot fi modificate cu diferite grupuri chimice, cum ar fi moleculele de țintire și moleculele de răspuns-condiție [ 102 , 103 ].

Lipozomii sunt obișnuiți în livrarea PS. De exemplu, ZnPc încapsulat în lipozomi a arătat un efect specific de țintire și o bună modificabilitate in vitro [ 104 ]. NP-urile bazate pe polimeri sunt, de asemenea, purtători populați, cu termini hidrofili și hidrofobi [ 105 ]. Diferitele lanțuri laterale ale micelilor polimerice cu diferite structuri facilitează conectarea moleculelor țintă și a altor modificări [ 106 , 107 ]. Siliciul mezoporos este un alt purtător frumos, cu o biocompatibilitate ridicată, care poate îmbunătăți în mod semnificativ capacitatea de încărcare și poate inhiba auto-adunarea în plasmă [ 49 , 108 ]. Între timp, unele materiale metalice sunt ele însele de nano-dimensiune și se dispersează stabil în apă, cum ar fi NPs tungstate de staniu și NPO TiO 2 , care prezintă stări stabile și timpi reziduali lungi în tumori [ 109 , 110 ].

Studiile privind nanotehnologia în OS sunt încă în stadiul inițial. Studiul Shi arată că hidroxiapatita nanostructurată conduce citotoxicitatea asociată mărimii cu linia celulară OS [ 111 ]. O altă nanoparticulă specială utilizată în tratamentul OS este nano-seleniul, care a fost dovedit prin efectul său anticanceros în tumorile osoase, în timp ce promovează proprietățile osului sănătos în utilizarea titanului cu nanoclusteri seleniu [ 112 ]. Cu toate acestea, NP în studiile PDT sunt rare în OS și sunt necesare mai multe cercetări.

Terapie specifică

Dincolo de efectul EPR cu NP, conjugarea moleculelor de țintire este de asemenea eficientă pentru a promova livrarea țintă în PDT. Studiile multiple s-au concentrat asupra secvenței RGD, o secvență de aminoacizi, ca moleculă țintă în ultimii ani, care leagă în mod specific integrina de suprafață celulară [ 113 ]. În cercetarea Yuan, RGD a fost folosit ca o țintă pe suprafața NP cu conjugarea PEG, formând NPs dendritice. Diverse studii au arătat că acest lucru poate spori în mod eficient producția de oxigen singlet indus de clor e6 din cauza absorbției mai mari a tumorii [ 114 ].Un alt tip de terapie vizată implică PS-indusă de răspuns condiționat, care sunt eliberate la o anumită locație. Având în vedere condițiile anormale ale pH-ului în țesutul tumoral, modificarea PS responsabilă de pH este cea mai comună modificare a răspunsului condițional, ceea ce duce la acumularea preferențială a PS în țesuturile tumorale [ 115 , 116 ].

Există încă câteva molecule de țintire a specificității osoase în cercetările OS. Un studiu in vivo deimagistică prin rezonanță magnetică a evidențiat faptul că agentul de contrast conjugat cu alendronat a prezentat o creștere mai mare a OS, sugerând un efect de țintire a alendronatului în țesutul OS [ 117 ]. În plus, alendronatul poate inhiba direct celulele OS, cu activarea apoptozei și supresia angiogenezei în țesuturile tumorale [ 118 ]. Având în vedere vizarea osteoporozei, alendronatul are potențial în terapia vizată în PDT, dar este nevoie de mecanismul specific [ 119 ]. O altă potențială moleculă țintă este tetraciclina, care poate facilita adsorbția PLGA NP în hidroxiapatită in vitroși reducerea distribuției la alte organe, cum ar fi ficatul, plămânii și splina, precum și promovarea acumulării de medicamente în femur și tibie [ 120 ]. Fluorul prezintă, de asemenea, posibilitatea de țintire a oaselor, ca aceleași afecțiuni cu tetraciclină în dinți și schelet. 18 F, ca radiotracer, sa arătat că se acumulează într-o metastază pulmonară a unui sarcom osteogenic [ 121 ]. Aceste rezultate au fost in concordanta cu studiul lui Campanile, indicând remodelarea osoasă și țintirii tumorii de 18 F-fluor in imagistica PET [ 122 ]. Acest lucru sugerează posibilitatea apariției de NP-uri modificate cu fluor în PDT.

Efect de conversie

Conversia de luminescență indusă de elementul pământ (RE) a apărut ca un concept nou în cercetarea materială, caracterizat mai întâi în 1958. Nanoparticulele UC (UCNPs) acționează ca traductoare de energie, transformând doi sau mai mulți fotoni cu energie redusă într-un foton de energie mai mare , și poate spori potențial PDT [ 123 ]. Cu acest efect unic de transducție, UCNP-urile pot emite lumină de nivel mai înalt de energie datorită iradierii cu lumină infraroșie aproape și pot activa efectele fotochimice induse de PS mai mari, cu o energie de iradiere mai scăzută în țesuturi adânci, atingând o adâncime impenetrabilă altfel cu lumină vizibilă UV.

Cercetările UCNP au arătat o toxicitate scăzută și o biocompatibilitate ridicată in vitro și in vivo , ceea ce sugerează utilizarea clinică în tratamentul OS [ 124 – 127 ]. Dintre diferitele modificări ale materialelor RE, sistemul de fluorură de ytriu de sodiu dopat de erbium (NaYF4: Er 3+ ) este cel mai valoros în PDT indus de UCNP, împreună cu sistemele dopate de ytterbium și thulium, care folosesc în mod obișnuit o cochilină structura [ pe 128 – la 130 ]. Dincolo de tranziția de energie luminată, PS-urile conectate la UCNP au demonstrat performanțe bune ale imaginilor. Zeng cercetare a aratat ca tesutul tumoral expus la NaYF 4 : Yb / Er bazate Fe 3 O 4NP-urile ca agenți de contrast MRI cu ponderi T2 au fost semnificativ mai întunecate in vitro și in vivo, iar inhibarea celulelor MCF-7 și HeLa a fost observată la iradierea cu laser de 980 nm [ 127 ].

Îmbunătățiri ale surselor de lumină

Razele X

Cu obstrucție mai mică a țesuturilor moi, razele X au o penetrabilitate adâncă în diferite țesuturi, cu excepția sistemului schelet, care poate reduce obstrucția țesutului de suprafață [ 131 ]. Pe baza transferului de energie prin rezonanță fluorescentă, RE NPs pot fi stimulate cu raze X și transferă mai multă energie către procesele de luminiscență UV-vis, care pot fi potrivite pentru absorbția optimă a PS, activând ROS în modelele de tumori profunde [ 12 ]. NP-urile dopate de lantanid prezintă tranziție fotonică de înaltă eficiență, așa cum se utilizează frecvent în PDT indusă de raze X. De exemplu, Zou a utilizat microsferele LaF 3 : Ce 3+ / DMSO / PPIX / PLGA, un nou material RE, care prezintă stres oxidativ semnificativ și leziuni mitocondriale și ADN [ 132]. Acesta a raportat că combinația de acridină portocalie și cea mai mică doză de raze X a provocat efectul citocidal asupra osteosarcomului de șoarece, care a evidențiat posibilitatea PDT în terapia OS indusă de raze X [ 133 ]. Cu toate acestea, penetrabilitatea mai mare a razelor X duce, de asemenea, la leziuni ale țesuturilor periferice. Astfel, capacitățile mari de colectare a țesuturilor PS sunt destul de importante în PDT induse de raze X.

Fibre optice

Fibra optica (OF) are o structura flexibila cu placari si un miez care permite difuzia laserului pe o traiectorie sinuoasa din cauza multiplelor reflexii din interiorul fibrei [ 134 ]. Mai mult, diametrul minor al OFS facilitează perforarea prin piele și țesuturile subcutanate, cu invazie minimă și atingerea țesuturilor tumorale în țesutul profund. OFS în PDT au fost studiate în infecția cu endodonțiu [ 135 , 136 ]. În plus, prin transmiterea sigură și eficientă a energiei cu laser, OF oferă posibilitatea de PDT la pacienții cu OS. Dar degradarea laserului limitează utilizarea OF. Astfel, noi tipuri de conductivitate laser ridicată sunt importante pentru a avansa PD-indusă în PD în OS.

Imunoterapia în PDT

Combinația dintre un adjuvant și PDT

Combinația dintre un PS și un adjuvant poate spori recunoașterea antigenului tumoral indusă de ICD și poate promova activarea APC. CpG nemetilat, derivat din extracte bacteriene, este un tip de oligodeoxinucleotidă care a fost demonstrat că activează pre-DCs direct și conduce la activarea celulelor NK și T [ 137 ]. Xia a raportat combinația dintre CpG și verteporfin, un PS derivat de la benzoporfirină, în cercetarea PDT pentru cancerul de sân. Rezultatele au arătat o creștere marcată a expresiei MHC clasa II, CD80 și CD86, trei biomarkeri ai maturării și activării DC și au inhibat semnificativ proliferarea tumorii in vivo [ 138]. Grupul lui Korbelik a folosit două regimuri, extractul de perete celular de micobacterii (MCWE) și Bacillus Calmette-Guérin (BCG), ca promotori imuni. Atât MCWE cât și BCG au crescut procentul de șoareci fără tumori, în timp ce BCG a inhibat simultan creșterea volumului tumorii [ 139 , 140 ].

Recent, FDA a aprobat mifamurtida în asociere cu postoperația sau chimioterapia pacienților cu OS non-metastatic de grad înalt, care este un imunoadjuvant nou în terapia cu OS [ 141 ]. Multiple studiile clinice au demonstrat eficacitatea în tratamentul mifamurtidei OS [ 142 – 144 ]. După injectarea intravenoasă, mifamurtida crește expresia receptorului de oligomerizare 2 (NOD2) legat de nucleotide în monocite, celule dendritice și macrofage, care activează calea NF-kB și secreția diferitelor citokine [ 141 , 145]. Ca îmbunătățire a ICD indusă de PDT în diferite boli maligne, combinația dintre mifamurtidă și PDT este orientată spre două aspecte: 1) creșterea indusă de PDT a expresiei antigenului în tumoră și 2) activarea indusă de mifamurtide a celulelor prezentatoare de antigen. Cu toate acestea, trebuie să fie profund cercetate in vitro și vivo .

PDT-indusă de vaccinare tumorală

Cu pretratamentul PDT, lizatele celulelor tumorale prezintă efecte imunologice sistemice importante [ 146 ]. Gollnick a comparat diferitele răspunsuri imunitare antitumorale cu diverse tratamente prealabile. Pre-tratamentul indus de PDT a demonstrat cele mai ridicate răspunsuri imune și a inhibat în mod semnificativ proliferarea tumorii, comparativ cu tratamentul indus de îngheț / dezgheț sau indusă de mediu. Aceasta a dus la activarea DC și secreția de IFN-γ [ 147 ]. Protocoalele terapeutice pentru vaccinarea tratată cu PDT în carcinomul cu celule scuamoase au fost stabilite în laboratorul lui Korbelik [ 148 , 149]. În protocol, celulele canceroase au fost expuse la PS în mediu fără ser și celulele au fost utilizate ca vaccin, injectat subcutanat la șoareci syngeneic după iradierea cu raze X [ 146]. Studiile ulterioare au arătat un răspuns în fază acută cu răspunsuri imune induse de PDT. Echilibrul dintre CRT și HSP70 a fost responsabil de acest proces, care a avut loc cu glucocorticoizi, în timp ce inhibitorii glucocorticoizilor au abrogat efectul [ 148 , 150 ].

CONCLUZII ȘI PERSPECTIVE

PDT a fost discutată de mult timp datorită disciplinelor sale transversale în terapia tumorală. Multe studii clinice au demonstrat utilizarea sa în tratarea tumorilor superficiale [ 151 , 152 ]. Cu toate acestea, limitele PDT sunt evidente în tratarea tumorilor profunde, în special OS. Această revizuire a rezumat mecanismele anti-tumorale și progresele recente ale PDT în modelele de tumori profunde, în special în OS. De asemenea , vă sugerăm câteva îmbunătățiri practice care ar putea duce la creșterea semnificativă în terapiile OS PDT-induse (Figura (figura 5).5 ). În concluzie, PDT pentru OS este încă stadiul incipient. Mai multe cercetări sunt încă necesare privind mecanismele și aplicațiile PDT în tratamentul OS.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g005.jpg

Sumarul a șapte îmbunătățiri fezabile ale PDT în sistemul de operare

A . Angajarea cu raze X, care are mare penetrare in diferite tesuturi B . Utilizarea fibrei optice ca conductor al laserului în piele, care evită leziunea țesutului epitelial și conduce direct la citotoxicitate. C.Proiectarea PS-urilor într-o mărime nano pentru a spori timpul de ciclism în organism și adunarea în țesutul tumoral indus de efectul EPR. D . Combinând cu molecula țintă și rezultând efectul de strângere în țesutul tumoral.E.Combinația dintre elementele RE indusă prin upconversion cu structura core-shell a PS-urilor. F . Utilizarea vaccinului tumoral indus de PDT. G . Activarea CTL asociată cu adjuvantul în PDT.

Recunoasteri

Acest studiu a fost susținut prin finanțare din partea Fundației Nationale pentru Științele Naturii din China (N ° 81472504), a Fundației Naturale a Științelor Naturale din China (N ° 81401822) și a Proiectului de Planificare a Științei și Tehnologiei din provincia Zhejiang (nr. 2013C33231)

Note de subsol

CONFLICTUL DE INTERES

Nu există conflict de interese.

Logo-ul oncotarget

Link to Publisher's site
Oncotarget . 2017 13 iunie; 8 (24): 39833-39848.
Publicat online 2017 Mar 15 doi: 10.18632 / oncotarget.16243
PMCID: PMC5503657
PMID: 28418855
O revizuire și perspective în tratamentul osteosarcomului și al altor tumori profunde cu terapie fotodinamică: de la bază la profundă
Wei Yu , 1, 2 Jian Zhu , 1, 2 Yitian Wang , 1, 2 Junjie Wang , 1, 2 , Weijing Fang , 1, 2 Kaishun Xia , 1, 2 Jianlin Shao , 3 Minzu Wu , 4 Bing Liu , 1, 2 Chengzhen Liang , 1, 2 Chengyi Ye , 1, 2 și Huimin Tao 1, 2

REFERINȚE

1. Ritter J, Bielack SS. Osteosarcom. Ann Oncol. 2010; 21 (Suppl 7): vii320-325. PubMed ]
2. Aponte-Tinao L, Ayerza MA, Muscolo DL, Farfalli GL. Supraviețuirea, recurența și funcția după conservarea epifizei și reconstrucția alogrefelor la osteosarcomul genunchiului. Clin Orthop Relat Res.2015; 473 : 1789-1796. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
3. Anderson ME. Actualizare privind supraviețuirea în osteosarcom. Orthop Clin North Am. 2016; 47 : 283-292. PubMed ]
4. Ta HT, Dass CR, Choong PF, Dunstan DE. Tratamentul cu osteosarcom: stadiul tehnicii. Cancer Metastasis Rev. 2009; 28 : 247-263. PubMed ]
5. Tiwari A. Conceptele actuale în tratamentul chirurgical al osteosarcomului. J Clin Orthop Trauma. 2012; 3 : 4-9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
6. Horie T, Ono K, Nishi H, Nagao K, Kinoshita M, Watanabe S, Kuwabara Y, Nakashima Y, Takanabe-Mori R, Nishi E, Hasegawa K, Kita T, Kimura T. Cardiotoxicitatea acută a doxorubicinei este asociată cu miR -146a indusă de calea neuregulin-ErbB. Cardiovasc Res. 2010; 87 : 656-664. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
7. Isakoff MS, Bielack SS, Meltzer P., Gorlick R. Osteosarcoma: Tratamentul curent și o cale de colaborare pentru succes. J Clin Oncol. 2015; 33 : 3029-3035. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
8. Canter RJ. Chimioterapia: Terapia neoadjuvantă sau adjuvantă îmbunătățește rezultatele? Surg Oncol Clin. N Am. 2016; 25 : 861-872. PubMed ]
9. Agostinis P, Berg K, Cengel KA, Foster TH, Girotti AW, Golinick SO, Hahn SM, Hamblin MR, Juzeniene A, Kessel D, Korbelik M, Moan J, Mroz P, et al. Terapia fotodinamică a cancerului: o actualizare. CA Cancer J Clin. 2011; 61 : 250-281. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
10. Denis TG, St, Hamblin MR. Sinteza, bioanaliza și biodistribuția conjugatelor fotosensibilizante pentru terapia fotodinamică. Bioanaliza. 2013; 5 : 1099-1114. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
11. Cheng L, Wang C, Feng L, Yang K, Liu Z. Nanomateriale funcționale pentru fototerapii de cancer. Chem Rev. 2014; 114 : 10869-10939. PubMed ]
12. Kamkaew A, Chen F, Zhan Y, Majewski RL, Cai W. Nanoparticule de scintilație ca mediatori de energie pentru terapie fotodinamică îmbunătățită. ACS Nano. 2016; 10 : 3918-3935.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
13. Abrahamse H, Hamblin MR. Noi fotosensibilizatori pentru terapia fotodinamică. Biochem J. 2016; 473: 347-364. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
14. Sun M, Zhou C, Zeng H, Puebla-Osorio N, Damiani E, Chen J, Wang H, Li G, Yin F, Shan L, Zuo D, Liao Y, Wang Z și colab. Terapia fotodinamică mediată de hiporfină în tratamentul preclinic al osteosarcomului. Photochem Photobiol. 2015; 91 : 533-544. PubMed ]
15. Meier D, Campanile C, Botter SM, Born W, Fuchs B. Eficacitatea citotoxică a terapiei fotodinamice în celulele osteosarcomului in vitro. J Vis Exp. 2014 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ]
16. Reidy K, Campanile C, Muff R, Born W, Fuchs B. Terapia fotodinamică mediată de mTHPC este eficientă în celulele osteosarcomului uman 143B metastatic. Photochem Photobiol. 2012; 88 : 721-727. PubMed ]
17. Peng Q, Berg K, Moan J, Kongshaug M, Nesland JM. Terapia fotodinamică pe bază de acid 5-aminolevulinic: principii și cercetare experimentală. Photochem Photobiol. 1997; 65 : 235-251. PubMed ]
18. White B, Rossi V, Baugher PJ. Terapia fotodinamică mediată de acidul aminolevulinic cauzează moartea celulelor în celulele osteosarcomului uman MG-63. Photomed Laser Surg. 2016; 34 : 400-405. PubMed ]
19. Huang Y, Xu G, Peng Y, Lin H, Zheng X, Xie M. Tetrasulfonat de ftalocianină de zinc (ZnPcS4): un nou fotosensibilizator pentru terapia fotodinamică în neovascularizarea coroidală. J Ocul Pharmacol Ther. 2007; 23 : 377-386. PubMed ]
20. Ongarora BG, Hu X, Verberne-Sutton SD, Garno JC, Vicente MG. Sintezele și activitatea fotodinamică a ftalocianinelor cationice zn (II) pegilate în celule HEp2. Theranostics. 2012; 2 : 850-870.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
21. Feuser PE, Gaspar PC, Jacques AV, Tedesco AC, dos Santos Silva MC, Ricci-Junior E, Sayer C, de Araujo PH. Sinteza nanoparticulelor pol (metacrilat de metacrilat) încărcate cu ZnPc prin polimerizarea cu microemulsion pentru terapia fotodinamică în celulele leucemice. Mater Sci Eng. C Mater Biol Appl. 2016;60 : 458-466. PubMed ]
22. Gao W, Wang Z, Lv L, Yin D, Chen D, Han Z, Ma Y, Zhang M, Yang M, Gu Y. Terapia fotodinamică Îmbunătățirea permeabilității vascularizării tumorale utilizând o nanoconstruct de upconversiune pentru îmbunătățirea administrării nanoparticulelor intrauterine în Tesuturi profunde. Theranostics. 2016; 6 : 1131-1144. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
23. Jin CS, Cui L, Wang F, Chen J, Zheng G. Întreruperea nanostructurii porfizomice declanșată de orientare pentru terapia fotodinamică activată. Adv Healthc Mater. 2014; 3 : 1240-1249. PubMed ]
24. Allison RR. Terapia fotodinamică: orizonturi oncologice. Viitorul Oncol. 2014; 10 : 123-124. PubMed]
25. Dolmans DE, Fukumura D, Jain RK. Terapia fotodinamică pentru cancer. Nat Rev Cancer. 2003; 3 : 380-387. PubMed ]
26. Allison RR, Mota HC, Sibata CH. Clinical PD / PDT în America de Nord: O analiză istorică. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2004; 1 : 263-277. PubMed ]
27. Tsai SR, Yin R, Huang YY, Sheu BC, Lee SC, Hamblin MR. Terapia cu lumină de nivel inferior potențează terapia fotodinamică mediată de NPe6 într-o linie celulară de osteosarcom uman prin creșterea ATP. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2015; 12 : 123-130. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
28. Guan J, Lai X, Wang X, Leung AW, Zhang H, Xu C. Acțiunea fotodinamică a albastrului de metilen în celulele osteosarcomului in vitro. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2014; 11 : 13-19. PubMed ]
29. Foote CS. Definiția oxidării fotosensibilizate de tip I și de tip II. Photochem Photobiol. 1991; 54 : 659.PubMed ]
30. Oniszczuk A, Wojtunik-Kulesza KA, Oniszczuk T, Kasprzak K. Potențialul terapiei fotodinamice (PDT) – Investigații experimentale și utilizarea clinică. Biomed Pharmacother. 2016; 83 : 912-929. PubMed ]
31. Romiszewska A, Nowak-Stepniowska A. [Reacția fotodinamică și stresul oxidativ – influența efectului fotodinamic asupra enzimelor antioxidante de activitate] Postepy Biochem. 2014; 60 : 355-364. PubMed ]
32. Ogbodu RO, Nyokong T. Efectul acidului ascorbic asupra proprietăților fotofizice și a activităților de terapie fotodinamică ale conjugatului de ftalocianină cu zinc mono-canal pe celule MCF-7. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2015; 151 : 174-183. PubMed ]
33. Cheng Y, Cheng H, Jiang C, Qiu X, Wang K, Huan W, Yuan A, Wu J, Hu Y. Nanoparticulele perfluorocarbonului sporesc nivelurile reactive de oxigen și inhibarea creșterii tumorale în terapia fotodinamică. Nat Commun. 2015; 6 : 8785. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
34. Li KT, Chen Q, Wang DW, Duan QQ, Tian S, He JW, Ou YS, Bai DQ. Calea mitocondrială și stresul reticulului endoplasmatic participă la eficacitatea fotosensibilizantă a AE-PDT în celulele MG63. Cancer Med. 2016; 5 : 3186-3193. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
35. Tu P, Huang Q, Ou Y, Du X, Li K, Tao Y, Yin H. Terapia fotodinamică mediată de Aloe-emodină induce autofagia și apoptoza în linia celulară MG63 a osteosarcomului uman prin calea de semnalizare ROS / JNK. Oncol Rep. 2016; 35 : 3209-3215. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
36. Huang Q, Ou YS, Tao Y, Yin H, Tu PH. Apoptoza și autofagia indusă de terapia fotodinamică mediată de pirofeno-alfa metil ester în celulele osteosarcomului uman MG-63. Apoptoza. 2016; 21 : 749-760.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
37. Matsubara T, Diresta GR, Kakunaga S, Li D, Healey JH. Influența aditivă a pH-ului extracelular, a tensiunii de oxigen și a presiunii asupra invasivității și supraviețuirii celulelor osteosarcomului uman. Front Oncol. 2013; 3 : 199. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
38. Cheung KK, Chan JY, Fung KP. Efectul antiproliferativ al terapiei fotodinamice mediate de fheophorbide a și efectul său sinergic cu doxorubicina asupra celulei MES-SA / Dx5 a celulelor sarcomului uterin rezistent la medicamente. Drug Chem Toxicol. 2013; 36 : 474-483. PubMed ]
39. Zeng L, Pan Y, Tian Y, Wang X, Ren W, Wang S, Lu G, Wu A. Fotosensibilizatori anorganici NaYF4: Yb / Tm-TiO2 încărcați cu Doxorubicin pentru terapia fotodinamică declanșată de NIR și chimioterapie îmbunătățită în medicamente- rezistente la cancer de sân. Biomateriale. 2015; 57 : 93-106. PubMed ]
40. Yamauchi M, Honda N, Hazama H, Tachikawa S, Nakamura H, Kaneda Y, Awazu K. O nouă terapie fotodinamică pentru celulele canceroase de prostată rezistente la medicamente care utilizează învelișul porfiric ca un nou fotosensibilizator. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2014; 11 : 48-54. PubMed ]
41. Lindsay J, Dr. Esposti, Gilmore AP. Proteinele Bcl-2 și specificitatea mitocondriilor în direcționarea membranelor pentru deces. Biochim Biophys Acta. 2011; 1813 : 532-539. PubMed ]
42. Goler-Baron V, Assaraf YG. Depășind rezistența multidrugătoare prin fotodestructarea veziculelor extracelulare bogate în ABCG2, sechestrarea chimioterapeuticii fotosensibile. Plus unu. 2012; 7 : e35487.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
43. Chen B, Pogue BW, Hoopes PJ, Hasan T. Combinarea regimurilor de țintire vasculară și celulară mărește eficacitatea terapiei fotodinamice. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 61 : 1216-1226. PubMed ]
44. Barathan M, Mariappan V, Shankar EM, Abdullah BJ, Goh KL, Vadivelu J. Terapia fotodinamică cu hipericină conduce la secreția de interleukină-6 de către celulele HepG2 și la apoptoza lor prin recrutarea de agoniști de moarte în domeniul interacțiunii BH3 și a caspazelor. Death Death Cell. 2013; 4 : e697.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
45. Snyder JW, Greco WR, Bellnier DA, Vaughan L, Henderson BW. Terapia fotodinamică: un mijloc de îmbunătățire a furnizării de medicamente către tumori. Cancer Res. 2003; 63 : 8126-8131. PubMed ]
46. Wang D, Wang T, Liu J, Yu H, Jiao S, Feng B, Zhou F, Fu Y, Yin Q, Zhang P, Zhang Z, Zhou Z, Li Y. Micelleplexuri versatile acide activabile pentru PD-L1 Imunoterapia fotodinamică cu cancer blocată-blocată. Nano Lett. 2016; 16 : 5503-5513. PubMed ]
47. Kusuzaki K, Minami G, Takeshita H, Murata H, Hashiguchi S, Nozaki T, Ashihara T, Hirasawa Y. Inactivarea fotodinamică cu portocaliu acridină pe o linie celulară de osteosarcom de șoarece rezistentă la medicamente multidrugătoare. Jpn J Cancer Res. 2000; 91 : 439-445. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
48. Zeng L, Ren W, Xiang L, Zheng J, Chen B, Wu A. Nanocompozite Fe3O4-TiO2 multifuncționale pentru imagistica prin rezonanță magnetică și terapie fotodinamică potențială. Scara nanometrica. 2013; 5 : 2107-2113. PubMed ]
49. Ma X, Qu Q, Zhao Y. Livrarea țintită a acidului 5-aminolevulinic prin nanoparticule de silice mezoporoasă vidă multifuncțională pentru terapia fotodinamică a cancerului de piele. Interfețele ACS Appl Mater. 2015; 7 : 10671-10676. PubMed ]
50. Hirohara S, Oka C, Totani M, Obata M, Yuasa J, Ito H, Tamura M, Matsui H, Kakiuchi K, Kawai T, Kawaichi M, Tanihara M. Sinteza, proprietăți fotofizice și evaluarea biologică a acidului trans-bisthioglicozilat Tetrakis (fluorfenil) clor pentru terapia fotodinamică. J. Med. Chem. 2015; 58 : 8658-8670. PubMed ]
51. Muhanna N, Cui L, Chan H, Burgess L, Jin CS, MacDonald TD, Huynh E, Wang F, Chen J, Irish JC, Zheng G. Intervenții chirurgicale și fotodinamice multimodale ghidate în imagini în cancerul capului și gâtului: Tumorile primare până la drenajul metastatic. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 961-970. PubMed ]
52. Vera RE, Lamberti MJ, Rivarola VA, Rumie Vittar NB. Elaborarea strategiilor pentru a prezice rezultatul terapiei fotodinamice: rolul micromediului melanomului. Tumor Biol. 2015; 36 : 9127-9136. PubMed ]
53. Hu J, Tang Y, Elmenoufy AH, Xu H, Cheng Z, Yang X. Strategii de terapie fotodinamică bazate pe nanocompozite pentru tratamentul profund al tumorilor. Mic. 2015; 11 : 5860-5887. PubMed ]
54. Vijayaraghavan P, Vankayala R, Chiang CS, Sung HW, Hwang KC. Distrugerea completă a tumorilor profunde îngropate de țesut prin combinația de tăiere a genei și terapia fotodinamică mediată de aurul nanoechinus. Biomateriale. 2015; 62 : 13-23. PubMed ]
55. Fotia C, Avnet S, Kusuzaki K, Roncuzzi L, Baldini N. Acidina Orange este un medicament eficient anti-cancer care afectează funcția mitocondrială în celulele osteosarcomului. Curr Pharm Des. 2015; 21 : 4088-4094. PubMed ]
56. Satonaka H, ​​Kusuzaki K, Akeda K, Tsujii M, Iino T, Uemura T, Matsubara T, Nakamura T, Asanuma K, Matsumine A, Sudo A. Acidina portocalie inhibă metastazarea pulmonară a osteosarcomului de șoarece. Anticancer Res. 2011; 31 : 4163-4168. PubMed ]
57. Yanase S, Nomura J, Matsumura Y, Nagata T, Fujii T, Tagawa T. Interacțiunea sinergică a terapiei fotodinamice pe bază de acid 5-aminolevulinic cu hipertermia simultană într-un model de tumoare osteosarcomică. Int J Oncol. 2006; 29 : 365-373. PubMed ]
58. Expresia Coupienne I, Fettweis G, Piette J. Expresia RIP3 induce o modificare a profilului morții în celulele osteosarcomului U2OS după 5-ALA-PDT. Lasers Surg Med. 2011; 43 : 557-564. PubMed ]
59. Lee HB, Ho AS, Teo SH. Starea p53 nu afectează uciderea celulelor fotodinamice indusă de hipericină. Cancer Chemother Pharmacol. 2006; 58 : 91-98. PubMed ]
60. Matsubara T, Kusuzaki K, Matsumine A, Satonaka H, ​​Shintani K, Nakamura T, Uchida A. Albastru de metilen în locul acridinei portocalii ca fotosensibilizator în terapia fotodinamică a osteosarcomului. In Vivo. 2008; 22 : 297-303. PubMed ]
61. Scherz-Shouval R, Shvets E, Fass E, Shorer H, Gil L, Elazar Z. Specii reactive de oxigen sunt esențiale pentru autofagie și reglementează în mod specific activitatea Atg4. EMBO J. 2007; 26 : 1749-1760.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
62. Duan P, Hu C, Quan C, Yu T, Zhou W, Yuan M, Shi Y, Yang K. 4-Nonilfenolul induce apoptoza, autofagia și necroza în celule Sertoli: Implicarea AMPK / AKT-mTOR mediată de ROS și Căi JNK.Toxicologie. 2016; 341-343 : 28-40. PubMed ]
63. Li X, Zhu F, Jiang J, Sun C, Wang X, Shen M, Tian R, Shi C, Xu M, Peng F, Guo X, Wang M, Qin R. Activitatea antitumorală sinergică a aferinei A combinată cu oxaliplatina declanșează inactivarea mediată de speciile reactive de oxigen a căii PI3K / AKT în celulele cancerigene pancreatice umane. Cancer Lett.2015; 357 : 219-230. PubMed ]
64. Shao FY, Du ZY, Ma DL, Chen WB, Fu WY, Ruan BB, Rui W, Zhang JX, Wang S, Wong NS, Xiao H, Li MM, Liu X și colab. B5, un inhibitor al tioredoxin reductazei, induce apoptoza în celulele cancerului de col uterin uman prin suprimarea sistemului tioredoxin, perturbând căile dependente de mitocondrion și declanșând autofagia. Oncotarget. 2015; 6 : 30939-30956. doi: 10.18632 / oncotarget.5132. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
65. Ramchandran A, McGill MR, Xie Y, Ni HM, Ding WX, Jaeschke H. Receptor proteina kinază 3 este un mediator critic timpuriu al necrozei hepatocitelor induse de acetaminofen la șoareci. Hepatologie. 2013; 58 : 2099-2108. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
66. Schenk B, Fulda S. Specii de oxigen reactiv reglementează semnalizarea necroptotică indusă de Smac mimetic / TNFalpha și moartea celulară. Oncogene. 2015; 34 : 5796-5806. PubMed ]
67. Frame FM, Savoie H, Bryden F, Giuntini F, Mann VM, Simms MS, Boyle RW, Maitland NJ. Mecanismele de inhibare a creșterii celulelor epiteliale de prostată primare după iradierea gamma sau terapia fotodinamică includ senescența, necroza și autofagia, dar nu apoptoza. Cancer Med. 2016; 5 : 61-73. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
68. Blazquez-Castro A, Carrasco E, Calvo MI, Jaen P, Stockert JC, Juarranz A, Sanz-Rodriguez F, Espada J. Producția fotodinamică dependentă de protoporfirina IX a ROS endogenă stimulează proliferarea celulelor. Eur J Cell Biol. 2012; 91 : 216-223. PubMed ]
69. Zorov DB, Juhaszova M, Sollott SJ. Speciile reactive de oxigen mitocondrial (ROS) și eliberarea ROS indusă de ROS. Physiol Rev. 2014; 94 : 909-950. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
70. Shao J, Xue J, Dai Y, Liu H, Chen N, Jia L, Huang J. Inhibarea carcinomului hepatocelular uman HepG2 de către fotosensibilizatorul de ftalocianină PHOTOCYANINE: producția de ROS, apoptoza, stoparea ciclului celular. Eur J Cancer. 2012; 48 : 2086-2096. PubMed ]
71. Vantieghem A, Xu Y, Assefa Z, Piette J, Vandenheede JR, Merlevede W, De Witte PA, Agostinis P. Fosforilarea Bcl-2 în celulele arestate în fază G2 / M după terapia fotodinamică cu hipericină implică o mediată CDK1 semnal și întârzie apariția apoptozei. J Biol Chem. 2002; 277 : 37718-37731. PubMed ]
72. Liu J, Zheng L, Li Y, Zhang Z, Zhang L, Shen L, Zhang X, Qiao H. Efectul terapiei fotodinamice mediate de DTPP asupra morfologiei celulare, viabilității, ciclului celular și citotoxicității într-o celulă de adenocarcinom pulmonar murin linia. Lasers Med Sci. 2015; 30 : 181-191. PubMed ]
73. Tan H, Gao S, Zhuang Y, Dong Y, Guan W, Zhang K, Xu J, Cui J. R-Phycoerythrin induce apoptoza SGC-7901 prin stoparea ciclului celular la faza S. Mar Drugs. 2016: 14. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
74. Cook KM, Figg WD. Inhibitori de angiogeneză: strategii actuale și perspective viitoare. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 222-243. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
75. Middelburg TA, de Bruijn HS, Tettero L, van der Ploeg van den Heuvel A, Neumann HA, de Haas ER, Robinson DJ. Terapia fotodinamică cu hexilaminolevulinat și cu acid aminolevulinic: vasoconstricția completă a arteriolului apare frecvent și depinde de concentrația de protoporfirină IX în peretele vaselor. J. Photochem Photobiol B. 2013; 126 : 26-32. PubMed ]
76. Middelburg TA, de Vijlder HC, de Bruijn HS, van der Ploeg-van den Heuvel A, Neumann HA, de Haas ER, Robinson DJ. Terapia fotodinamică topică care utilizează diferiți precursori de porfirină conduce la diferențe în fotosensibilizarea vasculară și deteriorarea vasculară la pielea normală a mouse-ului. Photochem Photobiol. 2014; 90 : 896-902. PubMed ]
77. van Leeuwen-van Zaane F, de Bruijn HS, van der Ploeg-van den Heuvel A, Sterenborg HJ, Robinson DJ. Efectul ratei fluenței asupra răspunsului acut al diametrului vaselor și ale vitezei celulelor roșii din sânge în timpul terapiei fotodinamice cu acid 5-aminolevulinic local. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2014; 11 : 71-81. PubMed ]
78. Choi J, Kim WJ, Park SW, XuL, Kim SH, Min HS, Kwon GY, Cho CH, Kim S, Choi TH. Terapia fotodinamică suprimă creșterea tumorală într-un model in vivo de hemangiom uman. Arch Dermatol Res. 2014; 306 : 81-91. PubMed ]
79. Weijer R, Broekgaarden M, Krekorian M, Alles LK, Van Wijk AC, Mackaaij C, Verheij J, van der Wal AC, van Gulik TM, Storm G, Heger M. Inhibarea factorului 1 inductibil cu hipoxie și topoizomeraza cu acriflavina sensibilizează colangiocarcinoame perihilare la terapia fotodinamică. Oncotarget. 2016; 7 : 3341-3356. doi: 10.18632 / oncotarget.6490. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
80. Zhen Z, Tang W, Chuang YJ, Todd T, Zhang W, Lin X, Niu G, Liu G, Wang L, Pan Z, Chen X, Xie J. Terapia fotodinamică vizată de vascularizația tumorală pentru o livrare îmbunătățită a nanoparticulelor. ACS Nano. 2014; 8 : 6004-6013. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
81. Wang Y, Gonzalez M, Cheng C, Haouala A, Krueger T, Peters S, Decosterd LA, van den Bergh H, Perentes JY, Ris HB, Letovanec I, Debefve E. Receptarea fotodinamică a doxorubicinei lipozomale la tumorile pulmonare de șobolan paralel densitatea vasculară tumorală. Lasers Surg Med. 2012; 44 : 318-324. PubMed ]
82. Kroemer G, Galluzzi L., Kepp O, Zitvogel L. Moartea celulelor imunogene în terapia cancerului. Annu Rev Immunol. 2013; 31 : 51-72. PubMed ]
83. Obeid M, Tesniere A, Ghiringhelli F, Fimia GM, Apetoh L, Perfettini JL, Castedo M, Mignot G, Panaretakis T, Casares N, Metivier D, Larochette N, van Endert P, et al. Expunerea la calreticină dictează imunogenitatea morții celulelor canceroase. Nat Med. 2007; 13 : 54-61. PubMed ]
84. Martins I, Wang Y, Michaud M, Ma Y, Sukurwala AQ, Shen S, Kepp O, Metivier D, Galluzzi L, Perfettini JL, Zitvogel L, Kroemer G. Mecanismele moleculare ale secreției ATP în timpul morții celulelor imunogene. Moartea celulelor diferă. 2014; 21 : 79-91. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
85. Werthmoller N, Frey B, Wunderlich R, Fietkau R, Gaipl US. Modularea de moarte a celulelor melanomului B16 indusă de radiochemimunoterapia de către inhibitorul pan-caspazic zVAD-fmk induce imunitatea antitumorală într-o manieră dependentă de HMGB1-, nucleotidă și T-celule. Death Death Cell.2015; 6 : e1761. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
86. Gardai SJ, McPhillips KA, Frasch SC, Janssen WJ, Starefeldt A, Murphy-Ullrich JE, Bratton DL, PA Oldenborg, Michalak M, Henson PM. Calreticulina pe suprafața celulei inițiază clearance-ul celulelor viabile sau apoptotice prin transactivarea LRP pe fagocit. Cell. 2005; 123 : 321-334. PubMed ]
87. Li D, Li L, Li P, Li Y, Chen X. Apoptoza celulelor HeLa indusă de o nouă metodă de orientare a PDT bazată pe fotosensibilizator prin intermediul unei căi mitocondriale și a stresului ER. Onco Targets Ther.2015; 8 : 703-711. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
88. Garg AD, stresul Agostinis P. ER, autofagia și moartea celulelor imunogene în răspunsurile imunitare anti-cancer induse de terapia fotodinamică. Photochem Photobiol Sci. 2014; 13 : 474-487. PubMed ]
89. Ghiringhelli F, Apetoh L, Tesniere A, Aymeric L, Ma Y, Ortiz C, Vermaelen K, Panaretakis T, Mignot G, Ullrich E, Perfettini JL, Schlemmer F, Tasdemir E și colab. Activarea inflammasomului NLRP3 în celulele dendritice induce imunitatea adaptivă dependentă de IL-1 beta față de tumori. Nat Med. 2009; 15 : 1170-1178. PubMed ]
90. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, Obeid M, Ortiz C, Criollo A, Mignot G, Maiuri MC, Ullrich E, Saulnier P, Yang H, Amigorena S, Ryffel B, și colab. Contribuția dependentă de receptorul 4 al receptorului imunitar la chimioterapia și radioterapia anticanceroasă. Nat Med. 2007; 13 : 1050-1059. PubMed ]
91. Salimu J, Spary LK, Al-Taei S, Clayton A, Mason MD, Staffurth J, Tabi Z. Cross-prezentarea antigenului tumoral oncofetal 5T4 din celulele cancerului de prostată iradiat – un rol cheie pentru proteina termică de șoc 70 și Receptorul CD91. Cancer Immunol Res. 2015; 3 : 678-688. PubMed ]
92. Garg AD, Dudek AM, Ferreira GB, Verfaillie T, Vandenabeele P, Krysko DV, Mathieu C, Agostinis P. Autofagia indusă de ROS în celulele canceroase ajută la evaziunea determinanților morții celulelor imunogene. Autophagy. 2013; 9 : 1292-1307. PubMed ]
93. Shaif-Muthana M, McIntyre C, Sisley K, Rennie I, Murray A. Mort sau viu: imunogenitatea celulelor melanomului uman când este prezentată de celulele dendritice. Cancer Res. 2000; 60 : 6441-6447. PubMed ]
94. Zitvogel L, Casares N, Pequignot MO, Chaput N, Albert ML, Kroemer G. Răspunsul imun la celulele tumorale moarte. Adv Immunol. 2004; 84 : 131-179. PubMed ]
95. d’Almeida SM, Kauffenstein G, Roy C, Basset L, Papargyris L, Henrion D, Catros V, Ifrah N, Descamps P, Croue A, Jeannin P, Gregoire M, Delneste Y, Tabiasco J. Ecto-ATPDaza CD39 este implicat în obținerea fenotipului imunoregulator prin macrofage M-CSF și macrofage asociate tumorilor cancerului ovarian: Rolul de reglementare al IL-27. Oncoimmunology. 2016; 5 : e1178025. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
96. Stagg J, Beavis PA, Divisekera U, Liu MC, Moller A, Darcy PK, Smyth MJ. Șoarecii cu deficit de CD73 sunt rezistenți la carcinogeneză. Cancer Res. 2012; 72 : 2190-2196. PubMed ]
97. Kawano M, Tanaka K, Itonaga I, Iwasaki T, Miyazaki M, Ikeda S, Tsumura H. Celulele dendritice combinate cu doxorubicina induc moartea celulară imunogenică și prezintă efecte antitumorale pentru osteosarcom. Oncol Lett. 2016; 11 : 2169-2175. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
98. Yanase S, Nomura J, Matsumura Y, Nagai K, Kinoshita M, Nakanishi H, Ohnishi Y, Tokuda T, Tagawa T. Îmbunătățirea efectului terapiei fotodinamice pe bază de acid 5-aminolevulinic prin hipertermie simultană. Int J Oncol. 2005; 27 : 193-201. PubMed ]
99. Guix M, Mayorga-Martinez CC, Merkoci A. Nano / micromotoare în aplicațiile (bio) chimice ale științei. Chem Rev. 2014; 114 : 6285-6322. PubMed ]
100. Nishiyama N, Okazaki S, Cabral H, Miyamoto M, Kato Y, Sugiyama Y, Nishio K, Matsumura Y, Kataoka K. Micelii polimerici incorporați cu cisplatină pot eradica tumori solide la șoareci. Cancer Res.2003; 63 : 8977-8983. PubMed ]
101. Uchino H, Matsumura Y, Negishi T, Koizumi F, Hayashi T, Honda T, Nishiyama N, Kataoka K, Naito S, Kakizoe T. Micelii polimerici care încorporează cisplatină (NC-6004) pot reduce nefrotoxicitatea și neurotoxicitatea cisplatinei în șobolani. Br J Cancer. 2005; 93 : 678-687. Articol gratuit PMC ] [ PubMed]
102. Liu P, Sun L, Zhou DS, Zhang P, Wang YH, Li D, Li QH, Feng RJ. Retragerea: Dezvoltarea nanoparticulelor poli (acid lactic-co-glicolic) -dextran conjugate cu alendronat pentru direcționarea activă a cisplatinei în osteosarcomul. Sci. Rep. 2016; 6 : 31938. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
103. Nanoparticulele Dong Z, Feng L, Zhu W, Sun X, Gao M, Zhao H, Chao Y, Liu Z. CaCO3 ca nanoparticule ultra-sensibile la tumori-pH-responsive care permit monitorizarea eliberării în timp real a medicamentului și terapia combinată cu cancer . Biomateriale. 2016; 110 : 60-70. PubMed ]
104. Broekgaarden M, van Vught R, Oliveira S, Rover RC, Van Bergen en Henegouwen PM, Pieters RJ, Van Gulik TM, Breukink E, Heger M. Conjugarea specifică a situsului de anticorpi cu un singur domeniu la lipozomi îmbunătățește absorbția fotosensibilizatorului și terapia fotodinamică eficacitate. Scara nanometrica. 2016; 8 : 6490-6494. PubMed ]
105. Croy SR, Kwon GS. Miceliuri polimerice pentru livrarea de medicamente. Curr Pharm Des. 2006; 12: 4669-4684. PubMed ]
106. Hung HI, Klein OJ, Peterson SW, Rokosh SR, Osseiran S, Nowell NH, Evans CL. Încapsularea cu nanoparticule PLGA reduce toxicitatea în timp ce păstrează eficacitatea terapeutică a EtNBS-PDT in vitro. Sci. Rep. 2016; 6 : 33234. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
107. Ku EB, Lee DJ, Na K, Choi SW, Youn YS, Bae SK, Oh KT, Lee ES. pH-poli-globule responsabile (etilen glicol) pentru terapia tumorală fotodinamică. Coloizi Surf B Biointerfețe. 2016; 148 : 173-180. PubMed ]
108. Teng IT, Chang YJ, Wang LS, Lu HY, Wu LC, Yang CM, Chiu CC, Yang CH, Hsu SL, Ho JA. Fosfolipide-nanoparticule de silice mezoporoase cu funcționalitate fosfolipidică pentru terapia fotodinamică selectivă a cancerului. Biomateriale. 2013; 34 : 7462-7470. PubMed ]
109. Seidl C, Ungelenk J, Zittel E, Bergfeldt T, Sleeman JP, Schepers U, Feldmann C. Nanoparticule Tinstate Tinstate: Un Fotosensibilizator pentru Terapia Fotodinamică a Tumorilor. ACS Nano. 2016; 10 : 3149-3157. PubMed ]
110. Moosavi MA, Sharifi M, Ghafary SM, Mohammadalipur Z, Khataee A, Rahmati M, Hajjaran S, Los MJ, Klonisch T, Ghavami S. Tratamentul fotodinamic N-TiO2 Nanoparticule induce controlul ROS mediat de autofagie și diferențierea terminalelor celulelor leucemice . Sci. Rep. 2016; 6 : 34413.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
111. Shi Z, Huang X, Liu B, Tao H, Cai Y, Tang R. Răspunsul biologic al celulelor osteosarcomului la hidroxiapatita nanostructurată cu dimensiune controlată. J Biomater Appl. 2010; 25 : 19-37. PubMed ]
112. Tran PA, Sarin L, Hurt RH, Webster TJ. Suprafețele de titan cu nanoclusteri seleniu aderenți ca un nou material ortopedic anticanceros. J Biomed Mater Res A. 2010; 93 : 1417-1428. PubMed ]
113. Ruoslahti E, Pierschbacher MD. Noi perspective în adeziunea celulelor: RGD și integrine. Ştiinţă. 1987; 238 : 491-497. PubMed ]
114. Yuan A, Yang B, Wu J, Hu Y, Ming X. Nanoconjugatele dendritice ale fotosensibilizatorului pentru terapia fotodinamică vizată. Acta Biomater. 2015; 21 : 63-73. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
115. Liu L, Fu L, Jing T, Ruan Z, Yan L. Polipeptidele cu pH-declanșat Nanoparticulele pentru terapia fotodinamică cu infraroșu infraroșu eficientă prin imagistică BODIPY. Interfețele ACS Appl Mater. 2016;8 : 8980-8990. PubMed ]
116. Yao X, Chen L, Chen X, Xie Z, Ding J, He C, Zhang J, Chen X. nanogel metalo-supramolecular sensibil la pH pentru terapia chemo-fotodinamică sinergică. Acta Biomater. 2015; 25 : 162-171. PubMed]
117. Ge P, Sheng F, Jin Y, Tong L, Du L, Zhang L, Tian N, Li G. Imagistica prin rezonanță magnetică a osteosarcomului utilizând un agent de contrast orientat pe bază de bis (alendronat). Biomed Pharmacother.2016; 84 : 423-429. PubMed ]
118. Ohba T, Cates JM, Cole HA, Slosky DA, Haro H, Ichikawa J, Ando T, Schwartz HS, Schoenecker JG. Efectele pleiotropice ale bifosfonaților asupra osteosarcomului. Os. 2014; 63 : 110-120. PubMed ]
119. McClung M, Clemmesen B, Daifotis A, Gilchrist NL, Eisman J, Weinstein RS, Fuleihan G el-H, Reda C, Yates AJ, Ravn P. Alendronate previne pierderea osoasă postmenopauză la femeile fără osteoporoză. Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat. Grupul de studiu pentru prevenirea osteoporozei cu alendronat. Ann Intern Med. 1998; 128 : 253-261. PubMed ]
120. Wang H, Liu J, Tao S, Chai G, Wang J, Hu FQ, Yuan H. Nanoparticulele PLGA grefate cu tetraciclină ca sistem de administrare a medicamentelor destinate osului. Int J Nanomedicină. 2015; 10 : 5671-5685.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
121. Woodbury DH, Beierwaltes WH. Fluorina-18 absorbția și localizarea în depozitele de țesuturi moi ale sarcomului osteogenic la șobolan și om. J Nucl Med. 1967; 8 : 646-651. PubMed ]
122. Campanile C, Arlt MJ, Kramer SD, Honer M, Gvozdenovic A, Brennecke P, Fischer CR, Sabile AA, Muller A, Ametamey SM, Born W, Schibli R, Fuchs B. Caracterizarea diferitelor fenotipuri de osteosarcom prin imagistica PET modele animale preclinice. J Nucl Med. 2013; 54 : 1362-1368. PubMed]
123. Wang HQ, Batentschuk M, Osvet A, Pinna L, Brabec CJ. Materiale de conversie a ionilor de pământuri rare pentru pământ pentru aplicații fotovoltaice. Adv Mater. 2011; 23 : 2675-2680. PubMed ]
124. Nyk M, Kumar R, Ohulchanskyy TY, Bergey EJ, Prasad PN. Contrastul înalt de contrast în vitro și in vivo prin fotomulsionarea bioimagistică utilizând conversia în infraroșu aproape de infraroșu până la convertirea în infraroșu aproape în nanofosfori fluorurați dopat Tm3 + și Yb3 +. Nano Lett. 2008; 8 : 3834-3838. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
125. Du B, Han S, Zhao F, Lim KH, Xi H, Su X, Yao H, Zhou J. Un polimer cu lumină declanșată pe bază de conversie upconversională pentru terapia chemo-fotodinamică sinergetică și imagistică MR / UCL dual-modal. Nanomedicina. 2016 [ PubMed ]
126. Li H, Song S, Wang W, Chen K. Terapia fotodinamică in vitro bazată pe nanoparticule magnetice luminiscente Gd2O3: Yb, Er, cu fluorescență luminată cu conversie luminată cu trei fotoni sub lumină infraroșie aproape. Dalton Trans. 2015; 44 : 16081-16090. PubMed ]
127. Zeng L, Luo L, Pan Y, Luo S, Lu G, Wu A. Imagistica prin rezonanță magnetică vizată in vivo și terapia fotodinamică vizualizată în cancerele de țesut adânc, folosind nanocompozite supra-paramagnetice de conversie în funcție de acidul folic. Scara nanometrica. 2015; 7 : 8946-8954. PubMed ]
128. Park YI, Kim HM, Kim JH, Moon KC, Yoo B, Lee KT, Lee N, Choi Y, Park W, Ling D, Na K, Moon WK, Choi SH și colab. Sonda theranostică bazată pe nanoparticule dopate de lantanid pentru imagistică dual-modal simultană in vivo și terapie fotodinamică. Adv Mater. 2012; 24 : 5755-5761. PubMed ]
129. Chatterjee DK, Yong Z. Transformarea nanoparticulelor ca nanotransduceri pentru terapia fotodinamică în celulele canceroase. Nanomedicina (Londra) 2008; 3 : 73-82. PubMed ]
130. Mi C, Wu J, Yang Y, Han B, Wei J. Luminiscență eficientă de conversie de la Ba5Gd8Zn4O21: Yb (3+), Er (3+) pe baza unui proces de relaxare încrucișată demonstrat. Sci. Rep. 2016; 6 : 22545.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
131. Pushie MJ, Pickering IJ, Korbas M, Hackett MJ, George GN. Imagistica fluorescentă cu raze X de tip specific și chimic a sistemelor biologice. Chem Rev. 2014; 114 : 8499-8541. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
132. Zou X, Yao M, Ma L, Hossu M, Han X, Juzenas P, Chen W. Terapia fotodinamică indusă de raze X pe bază de nanoparticule. Nanomedicina (Londra) 2014; 9 : 2339-2351. PubMed ]
133. Hashiguchi S, Kusuzaki K, Murata H, Takeshita H, Hashiba M, Nishimura T, Ashihara T, Hirasawa Y. Acidina portocalie excitată de radiația cu doze mici are un efect puternic citocidic asupra osteosarcomului mouse-ului. Oncologie. 2002; 62 : 85-93. PubMed ]
134. Mordon S, Cochrane C, Tylcz JB, Betrouni N, Mortier L, Koncar V. Tehnologia țesăturilor emițătoare de lumină pentru terapia fotodinamică. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2015; 12 : 1-8. PubMed ]
135. Garcez AS, Fregnani ER, Rodriguez HM, Nunez SC, Sabino CP, Suzuki H, Ribeiro MS. Utilizarea fibrelor optice în terapia fotodinamică endodontică. Este foarte relevant? Lasers Med Sci. 2013; 28 : 79-85.PubMed ]
136. Fimple JL, Fontana CR, Foschi F, Ruggiero K, Song X, Pagonis TC, Tanner AC, Kent R, Doukas AG, Stashenko PP, Soukos NS. Tratamentul fotodinamic al infecției polimicrobiene endodontice in vitro. J Endod. 2008; 34 : 728-734. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
137. Krieg AM. Motivele CpG din ADN-ul bacterian și efectele lor imune. Annu Rev Immunol. 2002; 20 : 709-760. PubMed ]
138. Xia Y, Gupta GK, Castano AP, Mroz P, Avci P, Hamblin MR. Oligodeoxinucleotida CpG drept adjuvant imunitar sporește răspunsul terapeutic fotodinamic în cancerul de sân metastatic la șoarece. J Biophotonic. 2014; 7 : 897-905. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
139. Korbelik M, Cecic I. Îmbunătățirea răspunsului tumoral la terapia fotodinamică prin tratamentul cu celule-perete adjuvant cu micobacterii. J. Photochem Photobiol B. 1998; 44 : 151-158. PubMed ]
140. Korbelik M, Sun J, Posakony JJ. Interacțiunea dintre terapia fotodinamică și imunoterapia BCG responsabilă de recurența redusă a tumorilor de șoarece tratate. Photochem Photobiol. 2001; 73 : 403-409. PubMed ]
141. Frampton JE. Mifamurtidă: o revizuire a utilizării sale în tratamentul osteosarcomului. Paediatr Drugs.2010; 12 : 141-153. PubMed ]
142. Crew PJ, Cowens JW, Brenner DE, Dadey BM, Han T, Huben R, Karakousis C, Frost H, LeSher D, Hanagan J. Studiul clinic inițial al activatorului de macrofage muramil tripeptid-fosfatidiletanolamină încapsulat în lipozomi la pacienții cu cancer. J Biol Response Mod. 1990; 9 : 492-498. PubMed ]
143. Kleinerman ES, Jia SF, Griffin J, Seibel NL, Benjamin RS, Jaffe N. Studiu de fază II a muramil tripeptidei lipozomale în osteosarcom: cascada citokinei și activarea monocitelor după administrare. J Clin Oncol. 1992; 10 : 1310-1316. PubMed ]
144. Kleinerman ES, Gano JB, Johnston DA, Benjamin RS, Jaffe N. Eficacitatea muramil tripeptidei lipozomale (CGP 19835A) în tratamentul osteosarcomului recidivat. Am J Clin Oncol. 1995; 18 : 93-99. PubMed ]
145. Asano T, McWatters A, An T, Matsushima K, Kleinerman ES. Muramil tripeptidul lipozomal reglează interleukina-1 alfa, interleukina-1 beta, factorul de necroză tumorală-alfa, interleukina-6 și expresia genei interleukină-8 în monocite umane. J. Pharmacol Exp Ther. 1994; 268 : 1032-1039. PubMed ]
146. Korbelik M. Vaccinuri împotriva cancerului generate de terapia fotodinamică. Photochem Photobiol Sci. 2011; 10 : 664-669. PubMed ]
147. Gollnick SO, Vaughan L, Henderson BW. Generarea de vaccinuri antitumorale eficiente folosind terapia fotodinamică. Cancer Res. 2002; 62 : 1604-1608. PubMed ]
148. Korbelik M, Merchant S. Vaccinul împotriva cancerului generat de terapia fotodinamică determină răspunsul fazei acute și hormonale la șoarecii tratați. Cancer Immunol Immunother. 2012; 61 : 1387-1394.PubMed ]
149. Korbelik M, Stott B, Sun J. Vaccinuri generatoare de terapie fotodinamică: relevanța expresiei morții celulelor tumorale. Br J Cancer. 2007; 97 : 1381-1387. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
150. Korbelik M, Banath J, Saw KM, Zhang W, Ciplys E. Calreticulin ca adjuvant pentru tratamentul cancerului: combinație cu terapia fotodinamică și vaccinurile generate de terapia fotodinamică. Front Oncol. 2015; 5 : 15. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
151. Sotiriou E, Apalla Z, Vrani F, Lallas A, Chovarda E, Ioannides D. Terapia fotodinamică vs. imiquimod 5% cremă ca strategii de prevenire a cancerului de piele la pacienții cu modificări de câmp: un studiu comparativ intraindividual randomizat. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 : 325-329. PubMed ]
152. Ibbotson SH, Ferguson J. Terapie fotodinamică ambulatorie utilizând diode emițătoare de lumină anorgatică redusă pentru tratamentul cancerului de piele non-melanom: un studiu deschis. Photodermatol Photoimmunol Fotomed. 2012; 28 : 235-239. PubMed ]

Articolele de la Oncotarget sunt oferite aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5503657/

 

plante medicinale si ierburi in osteoartrita si artrita reumatoida

imi face placere sa prezint un articol scris de frati romani:
Logo al nutrienților

Abstract

Afecțiunile cronice inflamatorii comune, cum ar fi osteoartrita și artrita reumatoidă, au în comun o creștere a inflamației și stresul oxidativ, având ca rezultat modificări histologice progresive și simptome de dezactivare. Medicamentele convenționale utilizate în prezent (variind de la analgezice la agenți biologici) sunt puternice, dar frecvent asociate cu efecte secundare grave, chiar periculoase pentru viață. Folosite pentru milenii în herbalism tradițional, plantele medicinale sunt o alternativă promițătoare, cu o rată mai mică de evenimente adverse și o eficiență frecvent comparabilă cu cea a medicamentelor convenționale. Cu toate acestea, mecanismul lor de acțiune este în multe cazuri evaziv și / sau incert. Chiar dacă multe dintre ele s-au dovedit eficiente în studiile făcute in vitro sau pe modele animale, există o lipsă de dovezi clinice umane. Scopul acestei revizuiri este de a rezuma informațiile științifice disponibile privind următoarele plante medicinale comune, care au fost testate în studii umane: Arnica montana, Boswellia spp., Curcumaspp., Equisetum arvense, Harpagophytum procumbens , Salix spp. Sesamum indicum , Symphytum officinalis , Zingiber officinalis , Panax notoginseng și Whitania somnifera .

Link to Publisher's site
Nutrienți . 2017 ianuarie; 9 (1): 70.
Publicat online 2017 Jan 16. doi: 10.3390 / nu9010070
PMCID: PMC5295114
PMID: 28275210
Dorin Dragos , 1, 2 Marilena Gilca , 3 Laura Gaman , 3 Adelina Vlad , 4 Liviu Iosif , 5 Irina Stoian , 3, 5, * si Olivera Lupescu 6, 7
1 Departamentul de Semiologie Medicală, Facultatea de Medicină Generală, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, B-dul „Eroilor Sanitari” nr. 8, Sector 6, 76241 București, România; or.sogardnirodrd@gardrod
2 Clinica de Nefrologie, Spitalul Clinic de Urgență București, 050098 București, România
3 Catedra de Biochimie, Facultatea de Medicină Generală, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, B-dul „Eroilor Sanitari” nr. 8, Sector 6, 76241 București, România; moc.liamg@acliganeliram (MG); moc.liamg@anelearualg (LG)
4 Facultatea de Fiziologie, Facultatea de Medicină Generală, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, B-dul „Eroilor Sanitari” nr.8, Sector 6, 76241 București, România; moc.oohay@unaetnum_anileda
5 R & D IRIST LABMED SRL, Str. Miraslau, nr. 24, Sector 3, 031235 București, România; moc.liamg@dembaltsiri
6 Clinica Ortopedică și Traumă 2, Facultatea de Medicină Generală, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, 020022 București, România; moc.oohay@ucsepul_arevilo
7 Spitalul Clinic de Urgență București, 014461 București, România
* Corespondență: or.fmu@naiots.aniri sau moc.oohay@46naiots_aniri ; Tel .: + 40-748-038-284

 Note de articol ► Drepturi de autor și informații privind licența ► Disclaimer

1. Introducere

Afecțiunile cronice inflamatorii comune, cum ar fi osteoartrita și artrita reumatoidă, au în comun o creștere a inflamației și stresul oxidativ, având ca rezultat modificări histologice progresive și simptome de dezactivare.

Osteoartrita, una dintre cele mai frecvente afecțiuni musculo-scheletice, care afectează aproximativ 15% din populație [ 1 ], se caracterizează prin distrugerea ireversibilă a cartilajului articular și a eroziunii osoase induse de citokine proinflamatorii, de exemplu interleukina 1 (IL-1) interleukina 6 (IL-6) și factorul de necroză tumorală (TNF-a). Acești mediatori au crescut sinteza colagenazei sau a matriței metaloproteinazei (MMP) și degradarea colagenului de tip II și au scăzut sinteza inhibitorilor de colagenază, a colagenului și a proteoglicanilor [ 2 ]. Degradarea colagenului de tip II prin colagenază-1 și colagenază-3 (denumită și MMP-13) reprezintă unul dintre marcajele biochimice ale osteoartritei [ 3 ].

Factorii care cresc riscul de OA sunt vârsta avansată, sexul, excesul de greutate, indicele de masă corporală crescută (BMI), genetica, etnia, dieta, traumatism, anumite activități fizice sau profesionale care implică stres biomecanic (de exemplu, îmbinările [ 4 , 5 , 6 ]. Monitorizarea evoluției și terapiei OsteoArtritei implică evaluarea durerii și a funcției fizice pentru studii mai scurte, precum și imagistica comună pentru studii mai lungi (1 an sau mai mult). Durerea este evaluată cu scale vizuale analoage (VAS), în timp ce afectarea funcțională cu Western Ontario și McMaster Universities OA Index (WOMAC) [ 7 ]. Alte instrumente utile de evaluare a insuficienței funcționale sunt indicele de gravitate funcțională Lequesne [ 8 ] și indicele Scale de performanță Karnofski [ 9 ].

Poliartrita reumatoidă (RA) este o boală autoimună sistemică progresivă care afectează 1% din populație și generează dizabilități și risc crescut pentru boli cardiovasculare, limfom și moarte [ 10 ], asociate de obicei cu niveluri ridicate de stres oxidativ și mediatori inflamatori. RA este tratată în prezent cu o mare varietate de medicamente, de la medicamente antiinflamatoare steroidice / nesteroidiene (AINS și analgezice), până la agenți biologici potențiali care vizează căi imune și inflamatorii specifice, precum inhibitorii TNF-alfa (TNF-a) și interleukina -1 antagoniști ai receptorilor [ 11 ]. Dintre medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, acetaminofenul este cel mai frecvent utilizat în doze foarte mari (4000 mg / zi). În ceea ce privește medicamentele contra durere, tramadolul este foarte recomandat, dar și alți opioizi (de exemplu, morfina) [ 12 ].Etanercept, infliximab și rituximab reprezintă câteva exemple de inhibitori TNF-α utilizați pentru tratamentul RA sever [ 13 , 14 ]. Anakinra (un antagonist al receptorului IL-1) [ 15 ] și metotrexat sunt alte opțiuni terapeutice pentru RA [ 16 ].

Terapiile biologice s-au dovedit a fi foarte eficiente și eficiente în majoritatea cazurilor de RA, inclusiv cele severe.

Din păcate, utilizarea medicamentelor standard în artropatii este însoțită de numeroase și adesea grave efecte secundare17 ]: ulcerațiile gastrointestinale, evenimentele hemoragice și nefrotoxicitatea induse de AINS [ 18 ]; reacțiile de hipersensibilitate la perfuzie și răspunsurile autoimune (de exemplu, sindromul lupus) declanșat de inhibitorii TNFa [ 19 ]; risc crescut de infecție severă, care afectează în principal tractul respirator, cauzat de medicamente biologice (anakinra, rituximab sau abatacept) [ 20 ]; letale, induse de metotrexat [ 21 ]; etc.

Prin urmare, interesul reînnoit pentru medicamentele de origine botanică, care nu au efecte adverse severe și au o eficacitate dovedită de milenii [ 22 ]. Aceste remedii pot avea un efect benefic nu numai asupra simptomelor, ci și asupra evoluției bolii [ 23 ].

Scopul acestei revizuiri este de a rezuma informațiile științifice disponibile obținute din bazele de date medicale și din literatura de specialitate cu privire la plantele medicinale despre care sa raportat că au activitate anti-artritică in vitro, pe modele animale și, de asemenea, în studii clinice umane.

O căutare literară a fost realizată utilizând următoarele fraze: „plante medicinale sau plante medicinale și osteoartrită sau artrită sau poliartrită reumatoidă”, ” denumire specifică de plante medicinale sau o denumire specifică de origine română și osteoartrită sau artrită sau artrită reumatoidă” (de exemplu, Curcuma longa sau turmeric și osteoartrita sau artrita sau artrita reumatoidă), în baza de date PubMed.Numai plantele medicinale studiate în studiile clinice la om au fost selectate și prezentate în ordine alfabetică a denumirilor lor latine. Pentru toate plantele incluse în lucrare, am analizat studii in vitro, studii pe animale și studii clinice umane care utilizează extracte din plante și potențial active fitochimice.Lucrările corespunzătoare au fost preluate și evaluate în ceea ce privește relevanța pentru subiectul actual al lucrării. Informații suplimentare au fost obținute și prin căutarea manuală în diferite cărți, inclusiv cărți de medicină tradițională.

Mai multe extracte din plante prezentate în lucrarea de față (vezi Tabelul 1 ) au arătat beneficii în ceea ce privește durerea și mobilitatea fizică, cu risc scăzut de efecte secundare la subiecții artritici. Aceste rezultate justifică investigații ulterioare.

tabelul 1

Plante medicinale cu potențial terapeutic în osteoartrită și poliartrită reumatoidă (Legend: AM, model animal, CAT, catalază, COX, ciclooxigenază, GPx, glutathion peroxidase, GSH, glutation, GST, interleukina, iNOS, sinteza oxidului nitric inductibil, LOX, lipooxygenaza, PGE1-S, sintaza de prostaglandina E2, ROS, specii de oxigen reactiv, SOD, superoxid dismutaza, MAPK, protein kinaza activata de mitogen; MIP-1α, proteină inflamatorie monocitară-1, MMP, metoproteinază matricială, NO, oxid nitric, TNF, factor de necroză tumorală (-), scăderea sintezei / scăderii activării / inhibării diverșilor mediatori, enzime, factori de transcripție și procese; +), creșterea sintezei / activarea crescută a diferiților mediatori, a enzimelor, a factorilor de transcripție și a proceselor).Notă: Referințele din tabel corespund numai mecanismului de acțiune.

Plantă Fitochimice active Mecanism de acțiune Referințe
Arnica montana fenoli, flavonoide (-) NO, anticorpi anti-tip II anti-tip II, TNF-α, IL-1 β, IL-6, IL- 24 ]
Boswelia spp. acizi boswelici (-) PGE1-S, catepsina G, LOX-5, MMP-9, MMP-13, COX2, NO, PGE1, TNF-a, IL- IFN-y (in vitro, AM) 17 , 30 , 31 , 41 ]
(-) infiltrarea leucocitelor în genunchi (AM) 43 ]
Curcuma spp. curcuminoids (+) SOD, GSH, (-) MDA (HS) 58 ]
(-) infiltrate neutrofile la genunchi, (AM), (-) IL-1 β, TNFα, MCP-1 și MIP-1α (in vitro, AM) 57 , 59 ]
β-elemenă (+) p38 MAPK (in vitro) 60 ]
Equisetum arvense acidul kynurenic (-) proliferarea sinoviocitelor (in vitro) 64 , 66 ]
Harpagophytum procumbens iridoid glicozide (-) iNOS și COX-2 (in vitro) 76 ]
Panax notoginseng saponine (-) TNF-alfa, IL-1, iNOS, MMP-13 (AM) 79 , 80 ]
Salix spp. salicin, polifenoli, flavonoide (-) TNFa, COX-2, IL-1, IL-6 (in vitro) 87 , 95 ]
Sesamum indicum sesamină, sesamol, sesamolin (-) tiobarbituric, LOX (in vitro), TNF-α, IL-1 β, IL-6, hialuronidază, MMP-13, MMP-3, MMP-9, exoglicozidaze, catepsină D, fosfataze, COX-2 , PGE2, ROS, H2O2, MDA (AM), IL-6 (HS) 1 , 97 , 98 , 101 , 102 , 103]
(+) GSH, GPx (AM)
Symphitum officinalis acizii rosmarinici, glicopeptidele, aminoacizii (-) PG (in vitro) 108 , 112 , 113]
Zingiber officinalis derivați de gingerdion, 10gingerol, 8,10-shogaol (-) COX-1, COX-2, LOX, iNOS, TNF-a, IL-1p, IL-6, MCP- 114 , 115 , 117118 , 124 ]
(+) cortizon (AM)
Whitania somnifera whitaferin A (-) TNF-alfa, IL-1p, IL-12, colagenază (in vitro), NF kB (studii de andocare) 126 , 127 , 131132 ]

2. Plantele medicinale anti-artrite

2.1. Arnica montana, familia (fam.) Asteraceae

Cunoștințe tradiționale . Această plantă a fost folosită timp de secole în herbalismul tradițional ca remediu pentru afecțiunile legate de traumatisme, tulpini și / sau inflamații ale sistemului locomotor [ 24 ] și este unul dintre remediile naturale utilizate cel mai adesea în condiții reumatologice [ 25 ] .

Studii pe animale . Un extract de Arnica administrat pe cale orală a fost demonstrat (pe modelul de șobolan artrita indus de colagen) pentru a atenua modificările histologice și radiologice ale articulațiilor afectate, în paralel cu scăderea NO, TNF-a, IL-1 β, IL-6 și Concentrațiile IL-12, nivelul anticorpilor de colagen anti-tip II și o îmbunătățire a stării oxidative (niveluri mai ridicate de antioxidanți și leziuni peroxidative mai ușoare) [ 24 ].

Studii clinice umane . Într-un studiu deschis multicentric, un gel preparat din planta proaspătă Arnica montana a fost testat în genunchi OA și sa dovedit a ameliora simptomele, a îmbunătăți funcționalitatea și a fi bine tolerat. Au fost raportate evenimente adverse rare. Alergia ar putea fi o preocupare, așa cum se potrivește cu o adevărată plantă Asteraceae [ 26 ]. Un studiu dublu-orb la 204 de pacienți care au comparat Arnica montana cu ibuprofen în aplicațiile topice pentru OA de mână nu a evidențiat nici o diferență în ceea ce privește eficiența și efectele secundare (mai puțin frecvente pentru Arnica ) [ 27 ], un rezultat coroborat cu un alt studiu [ 28 ]. Equipotenția lui Arnica cu AINS în tratamentul local al OA de mână a fost recunoscută și printr-o revizuire Cochrane [ 29 ].

Fitochimice active . Eficacitatea anti-artritică este atribuită de unii autori unui sinergism al compușilor fenolici și flavonoidici, principiile active dominante, detectate într-un extract de metanol, care a fost găsit eficient pe modelul de șobolan artrita indusă de colagen (CIA) [ 24 ].

2.2. Boswellia spp., Fam. Burseraceae

Cunoștințe tradiționale . Folosit de secole în medicina Ayurveda (unde se numește sallaki), Boswellia serrata (BS) produce o rășină de gumă, cunoscută sub numele de tămâie, eficace în tratamentul afecțiunilor inflamatorii [ 30 ], în special artrita. În prezent, multe combinații anti-artritice conțin BS.

Studii in vitro . Un preparat BS îmbogățit în principii active a fost capabil să împiedice distrugerea cartilajului prin metaloproteinază-3 (MMP-3) și să blocheze molecula 1 de adeziune intercelulară (ICAM-1) și, prin urmare, reacția inflamatorie [ 31 ]. Într-un alt studiu, un preparat de B. frereana a redus sinteza / activarea câtorva mediatori și enzime legate de inflamație (MMP-9 și MMP-13, ciclooxigenaza-2, oxidul nitric, prostaglandina E2), împiedicând astfel dizolvarea colagenului și cartilajului [ ].

S-a arătat că o formulare poli-vegetală care conține rădăcina Zingiber officinale , tulpina de Tinospora cordifolia , fructul de emblică Phyllanthus și oleoresinul din BS împiedică degradarea cartilagiilor în genunchi (scăderea eliberării glicozaminoglicanilor și agreganului) asociată cu activitate antiinflamatorie niveluri de oxid nitric) [ 33 ].

O altă combinație care include trei plante ( Uncaria tomentosa , Boswellia spp. Și Lepidium meyenii ) și un aminoacid ( l- leucină) sa dovedit a împiedica inflamația și a proteja cartilajul articular. Testat pe chondrocitele OA, a blocat activarea activată a IL-1β a NF-kB și, în consecință, a anulat activitatea enzimelor legate de inflamație (iNOS, MMP-9 și MMP-13), conducând la o scădere a producției de NO și degradarea matricei cartilagiului (mai puțin glicozaminoglicanii-GAG-eliberați); simultan, a fost detectată producția îmbunătățită de proteine ​​structurale (inclusiv agreganul și colagenul de tip II) [ 23 ].

Studii pe animale . Utilizând modelul de șobolan al artritei induse de colagen, un extract de BS a fost capabil să suprime mediatorii pro-inflamatori și să îmbunătățească statutul antioxidant, așa cum este reflectat de lactoperoxidază, mieloperoxidază, catalază, superoxid dismutază (SOD), glutation (GSH) (NO) [ 22 ]. Un amestec de Ofania somnifera , BS, Zingiber officinale și Curcuma longa a fost testat pe un model de șobolan cu artrită indusă de adjuvant și sa dovedit a ușura inflamația și artrita, precum și pentru a diminua producția de TNF-α și NO [ 34 ].

Studii clinice umane . O revizuire sistematică Cochrane a concluzionat că preparatele din BS „prezintă tendințele beneficiilor” (când sunt utilizate pentru tratamentul OA), asociate cu o povară redusă a efectelor secundare, invocând două studii de înaltă calitate și două studii de calitate moderată care demonstrează superioritate comparativ cu placebo în reducerea durerii și creșterea funcționalității și un studiu de calitate moderată care indică un profil favorabil al evenimentelor adverse [ 35 ]. Într-adevăr, câteva studii dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, efectuate pe pacienți cu OA de genunchi, au demonstrat că fitopreparatele din rășina de guma BS sunt capabile să reducă durerea și să sporească funcționalitatea după doar câteva zile (cu o săptămână sau cel mult) fără efecte adverse grave [ 31 , 36 ]. Sa demonstrat că un preparat fitosomal Boswellia este benefic în tratamentul OA la genunchi atunci când este adăugat la managementul standard al acestei afecțiuni (ameliorarea stării funcționale (indexul Karnofski Scale mai mare) și a simptomelor (chestionar WOMAC inferior (Western Ontario și McMaster Universities questionnaire) Scor) [ 37 ]). De asemenea, grăbesc recuperarea funcțională și diminuarea durerii și a semnelor fizice și umorale obiective ale inflamațiilor la persoanele cu artrită a mîinii induse de suprasolicitarea asociată cu activitatea [ 38 ]. O combinație de Curcuma longa și BpswelliaSerrata s-a dovedit a fi sigură și eficientă la pacienții cu osteoartrită, ameliorând simptomele și semnele obiective, chiar mai bine decât celecoxibul (un inhibitor selectiv al COX-2) și practic lipsite de efecte secundare39 ].

curcumin(similar in efect cu diclofenac de sodiu) este sinergic si reciproc potentat de boswellia(mai bun decat celecoxib) -produsul e Curamin® : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5761198/

Cu toate acestea, alte studii nu au reușit să confirme eficiența BS în tratamentul RA activ [ 40 ].

Fitochimice active . Rolul principiilor bioactive este revendicat de acizii boswellic [ 41 , 42 ], o familie de triterpeni pentaciclici, dintre care principalele concurenturi au fost inițial acidul 11-ceto-p-boswellic și acidul acetil-11-ceto-p-boswellic acid. Administrarea orală sau locală a acizilor boswellic într-un model de artrită indusă de albumină serică bovină a ameliorat modelul electroforetic al proteinelor fluidului sinovial și a scăzut infiltrarea leucocitelor în articulația genunchiului [ 43 ]. Acești compuși au fost luați în considerare până de curând pentru a inhiba sinteza leucotrienelor prin suprimarea lipoxigenazei-5 (LOX-5) in vitro și pe modele animale [ 30 , 44 ]. Au fost invocate și alte mecanisme, cum ar fi suprimarea activării NF-kB, reducerea producției de citokine proinflamatorii (TNF-a, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6 și IFN-y) reducerea scindării C3 în componentele active C3a și C3b, împiedicând activarea căii clasice a complementului [ 45]. Acestea au fost prezentate în diverse experimente in vivo, cu diferite modele de inflamație artritică sau non-artritică (de exemplu, reacție de hipersensibilitate la șoareci) [ 46 ]. Mai recent, au fost ridicate preocupări atât în ​​ceea ce privește intensitatea acțiunii acidului 11-keto-β-boswellic, cât și a acidului acetil-11-ceto-β-boswellic și biodisponibilitatea acestora, acestea din urmă fiind prea slabe pentru a furniza concentrații suficient de mari pentru bioactivitate [ ]. Cu toate acestea, un alt membru al familiei a fost propus ca principiu activ, și anume acid β-boswellic, capabil să atingă niveluri mult mai mari în plasmă, suficient pentru a-și exercita efectiv acțiunea inhibitoare asupra sintazei-1 a prostaglandinei E microsomale și a catepsinei serice-proteaze G, care ar putea fi substratul aptitudinii de suprimare a inflamației preparatelor BS [ 17 ].

2.3. Curcuma spp., Fam. Zingiberaceae

Cunoștințe tradiționale . Mai mulți membri ai genului Curcuma sunt folosiți în medicina tradițională, cea mai importantă fiind Curcuma longa (CL), turmeric. Rizomul său are o utilizare îndelungată de-a lungul secolelor, ca condiment alimentar, precum și o planta de Ayurveda, apreciată pentru proprietățile sale antiinflamatorii, prin urmare, utilitatea sa în condițiile artritice, inclusiv RA [ 48 ].

Studii pe animale . Într-un model de artrită animală, un preparat din CL lipsit de ulei esențial a suprimat puternic inflamația articulară și leziunea periarticulară în corelație cu scăderea activării NF-kB și a cascadei evenimentelor care au urmat (implicând mediatori ai inflamației și leziunilor cum ar fi chemokine, ciclooxigenaza 2 și receptor activator al ligandului kappa-B al factorului nuclear (RANKL)) [ 49 ].Capacitatea de a preveni modificările distructive ale articulațiilor și ale osului periarticular pare a fi comparabilă cu cea a betametazonei [ 50 , 51 ]. Lipirea încapsulării liposomale poate ajuta la depășirea problemei slabe a biodisponibilității generate de solubilitatea scăzută în apă [ 52 ]. Balanța osteoclastelor și osteoblastelor este înclinată în favoarea construirii oaselor, oprind progresia OA [ 52 ]. La un model de șobolan al artritei induse experimental, o combinație de rizomi de ghimbir și turmeric a fost superioară indometacinului (un AINS puternic) în ceea ce privește capacitatea de a atenua modificările histopatologice comune și manifestările extra-articulare, inclusiv inflamația sistemică (leucocitoză, trombocitoză și hiperglobulinemie), malnutriție (scăderea în greutate corporală și hipoalbuminemie) și anemie cu deficit de fier, fără a se aduce atingere funcției renale și risc redus de boală cardiovasculară (lipid favorabil și profilul oxidativ) [ 53 ].

Studii clinice umane . Sa demonstrat că un amestec de Curcuma longa și Boswellia serrata este mai eficient decât o doză standard de celecoxib (un inhibitor selectiv al COX-2) în tratamentul osteoartritei, îmbunătățind atât obiectiv, cât și subiectiv starea pacienților, fără toxicitate detectabilă prin examinări clinice și prin teste de laborator (teste hemograma, ficat și funcția renală) [ 39 ]. Extractele de Curcuma domestica s-au dovedit a fi utile în cazul osteoartritei genunchiului, reducând durerea și menținând funcționalitatea cu o eficiență echivalentă cu ibuprofenul, dar cu mai puține efecte secundare gastrointestinale [ 54 ]. O meta-analiză recentă a constatat dovezi științifice relevante pentru eficacitatea turmericului ca o opțiune terapeutică în artrita, dar a concluzionat că sunt necesare mai multe studii pentru a-l fixa definitiv [ 55 ].

curcumin 1 gram pe zi https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5003001/

Fitochimice active . Ingredientul activ este difluoilmetanul, un pigment fenolic galben, cunoscut sub numele de curcumina, care are o acțiune benefică în diverse domenii de patologie (diabet, cancer, inflamație, stres oxidativ) datorită capacității sale de a influența în mod favorabil o varietate de căi de semnalizare și mediatori [ 56 ]. La un model de artrita de șobolan, sa demonstrat că ameliorarea inflamației articulare (evaluată prin densitatea infiltraților neutrofile), în primele șase ore după evenimentul care induce artrita (infiltrarea zymosan), este chiar mai eficient decât o doză mică de prednison [ 57 ].

Reducerea stresului oxidativ sistemic, reflectată de activitatea SOD crescută a serului, creșterea valorii GSH și scăderea nivelului de malondialdehidă a fost considerată parte a mecanismului de acțiune [ 58 ].Blocarea activării gliale care are ca rezultat scăderea sintezei și secreției mediatorilor inflamatorii în măduva spinării, coroborată cu rezultate similare în studiile privind culturile de astrocite și microglii poate fi responsabilă de reducerea durerii artritice [ 59 ].

β-Elemene, găsită în Curcuma Wenyujin , o plantă folosită în medicina tradițională chineză pentru tratamentul artritei reumatoide, poate fi o altă substanță fitochimică activă în artropatii. Această activitate antiproliferativă combinată (utilă în bolile neoplazice) poate explica efectul supresiv asupra acumulării sinoviocitelor asemănătoare fibroblastelor. Un studiu in vitro a arătat că mecanismul de bază poate fi reprezentat de inducerea apoptozei prin creșterea producției de specii reactive de oxigen și prin activarea proteinei kinazei activate mitogen p38 (MAPK) [ 60 ].

2.4. Equisetum arvense, fam. Equisetaceae

Cunoștințe tradiționale . Equisetum arvense , cunoscut și ca coada-calului, are o istorie lungă de utilizare în etnomedicina europeană ca remediu antiinflamator [ 61 ].

Studii pe animale . Un model animal de artrită indus prin provocarea antigenului a fost utilizat pentru a dovedi efectele descrescătoare ale Equisetum giganteum asupra proliferării limfocitelor. Limfocitele B și T sunt ambele afectate de acțiunea imunomodulatoare a acestei plante, care este totuși lipsită de citotoxicitate [ 62 ].

Studii clinice umane . Efectul benefic la RA a fost susținut de un studiu care a subliniat scăderea TNF-α ca unul dintre mecanismele care contribuie [ 63 ].

Fitochimice active . Acidul kynurenic a fost propus ca un mediator presupus al efectului antiinflamator și antalgic al mai multor ierburi benefice în RA, precum și în coada de cal, printre acestea [ 64 ]. Potențialul antiinflamator al acidului kynurenic a fost prezentat până acum numai în modele non-artritice pe animale (de exemplu colită experimentală acută la șobolan) [ 65 ]. Acidul kynurenic este, de asemenea, un metabolit endogen al oxazului triptofan, cu activitate antagonistă a receptorului glutamat, care poate explica parțial proprietățile sale analgezice. Un studiu in vitro a arătat că acidul kynurenic este capabil să inhibe proliferarea sinoviocitelor [ 66 ]. Nivelul său a fost semnificativ mai scăzut la subiecții umani cu AR decât la cei cu OA [ 67 ], ceea ce sugerează potențialul benefic al suplimentelor acidului kynurenic la pacienții cu RA.

2.5. Harpagophytum procumbens, fam. Pedaliaceae

Cunoștințe tradiționale . Harpagophytum procumbens (HP), cunoscută și sub numele de gheara diavolului, o plantă medicinală originară din Africa, este o „celebritate” printre remediile naturale anti-osteoartrita, fiind aprobată de Comisia Germană E pentru tratamentul bolilor degenerative ale sistemului musculo-scheletal [ 68 ] .

Studii in vitro . Extractele HP au prezentat activitate chondroprotectoare, mai multe mecanisme fiind potențial responsabile pentru aceasta: scăderea sintezei mediatorilor inflamatori (de exemplu, TNF-α și interleukina-1β) și inhibarea metaloproteinazelor și elastazei matrice [ 69 ].

Studii pe animale . S-a demonstrat că un extract apoasă uscat de HP a avut o activitate analgezică și antiinflamatoare dependentă de doză la șobolani la 5 și 10 mg / kg. Cu toate acestea, edemul labei induse de caragenină nu a fost afectat de constituentul izolat de harpagozid. Acest lucru indică faptul că harpagozidul nu poate avea un efect antiinflamator, cel puțin în doza utilizată în acest studiu [ 70 , 71 ].Acest lucru sugerează că alți constituenți HP pot fi responsabili pentru efectul antiinflamator.

Studii clinice umane . Mai multe studii clinice efectuate la om au arătat că diferitele extracte de tuberculi HP (echivalente cu 50-60 mg de harpagozidă zilnic, administrate pentru o perioadă variabilă între 8 și 16 săptămâni, în funcție de studiu) au îmbunătățit semnificativ imaginea clinică a subiecților cu osteoartrită genunchială și de șold în termeni de durere, de limitare a mișcării și de crepitus [ 72 , 73 , 74 ]. Severitatea durerii și a altor simptome a fost evaluată prin chestionarul WOMAC, VAS, Lequesne Index, examen de medic și / sau doză de eliberare a durerii.

Fitochimice active . Principalele fitochimice responsabile pentru efectul anti-osteoartrita sunt glicozidele iridoide (harpagozida, harpagida și procumbide), care se găsesc într-o cantitate mai mare la tuberculi și rădăcini. Cu toate acestea, este demn de menționat faptul că extractele întregii plante par să aibă un efect terapeutic mai bun decât cele obținute din părți izolate [ 75 ]. Harpagozidul a inhibat in vitro sinteza diferiților mediatori pro-inflamatori prin suprimarea expresiei iNOS și COX-2 prin inhibarea activării NF-kB [ 76 ], dar nu a prezentat nicio activitate antiinflamatorie într-un model animal de inflamație (laba indusă de caragenan edem) [ 70 ]. Oamenii de știință au sugerat că alte produse fitochimice decât cele ale harpagozidei pot contribui la efectul antiinflamator al HP [ 70 , 77 ].

2.6. Panax notoginseng, fam. Araliaceae

Cunoștințe tradiționale . Panax notoginseng (PN), cunoscut sub numele de sanqi în chineză, are o istorie lungă de utilizare clinică pentru tratamentul leziunilor, umflărilor și durerilor traumatice [ 78 ].

Studii in vitro . Un extract de n-butanol din PN a inhibat in vitro sinteza mediatorilor proinflamatori (TNF-alfa, IL-1, NOS inductibil și MMP-13) [ 79 ].

Studii pe animale. PN în combinație cu alte două plante ( Rehmannia glutinosa și Eleutherococcus senticosus ) a avut un efect supresiv asupra artritei induse de colagen la șoareci, prin inhibarea sintezei TNF-alfa, IL-1, iNOS și MMP-13 [ 80 ].

Studii clinice umane . Aceeasi combinatie de PanaxNotoginseng cu Rehmannia glutinosa si Eleutherococcus senticosus , administrate sub forma de capsule, 4 capsule de 400 mg pe zi timp de sase saptamani (continand ginsenoside Rb1, 19,49 ± 3,89 mg / g, stachyoza 0,87 ± 0,17 mg / g si eleutheroside E 0,07 ± 0,014 mg / g) a îmbunătățit funcția fizică și durerea în conformitate cu versiunea coreeană a chestionarului WOMAC la 57 pacienți cu OA la genunchi și a fost considerată eficientă pentru ameliorarea simptomelor [ 2 ].

Fitochimice active . Saponinele sunt considerate principalele fitochimice osteoactive din PN. Saponinele PN au promovat vindecarea tendoanelor autografe în tunelul osos [ 81 ] și au amplificat efectul terapiei de rutină (diclofenac sodic, Leflunomidă și prednison) în ceea ce privește umflarea, sensibilitatea și indicele durerii, precum și timpul de rigiditate dimineața, VAS și parametrii imunologici, la pacienții cu RA [ 82 ].

2.7. Salix spp., Fam. Salicaceae

Cunoștințe tradiționale . Diverse specii din genul Salix sau salcie erau deja utilizate în mod obișnuit pentru ameliorarea durerii în antichitate [ 83 , 84 ], fiind menționate mai întâi în papirusul Ebers (aproximativ 1550 î.Hr.) [ 85 ], iar apoi de către toți marii maeștri ai medicina în antichitate, vârstă mijlocie și timpuri moderne [ 86 ].

Studii in vitro . Efectul de suprimare a inflamației a extractului de coajă de salcie (WBE) se bazează, cel puțin parțial, pe capacitatea sa de a antagoniza monocitele activate, prin blocarea activității citokinelor proinflamatorii (TNFα), a enzimelor (COX-2) și a mediatorilor NF-kB) [ 87 ].

Studii pe animale . Mecanismul acțiunii antiinflamatorii a WBE a fost examinat pe două modele animale de artrită, una acută și una cronică.WBE a scăzut infiltratul inflamat și a exudat și a blocat creșterea citocinei cu o potență cel puțin echivalentă cu cea a acidului acetilsalicilic (ASA), a fost mai bună decât ASA în reducerea nivelurilor de leucotriene și în inhibarea COX-2 și la fel de bună ca ASA în scăderea prostaglandinelor niveluri. WBE a influențat favorabil creșterea GSH de stres oxidativ și scăderea nivelurilor de malondialdehidă mai eficient decât ASA sau celecoxib (un inhibitor selectiv al COX-2). În ciuda faptului că este mai puternic decât ASA, pe bază molară, cantitatea de salicină din WBE este mult mai mică decât conținutul de salicilat din ASA, sugerând că alte principii active decât salicina ar putea juca un rol în acțiunea antiinflamatorie și antioxidantă a WBE, polifenoli fiind printre candidați, cel puțin în ceea ce privește protecția împotriva radicalilor liberi [ 88]. Abilitatea de a atenua citokinele pro-inflamatorii și stresul oxidativ a fost coroborată de un alt studiu asupra modelului de animal artrită indus de colagen [ 89 ].

Studii clinice umane . Primul studiu clinic al aspirinei, deși necontrolat și ne-randomizat, a fost efectuat în secolul al XVIII-lea de către reverendul englez Edward Stone – omul bun, lovit de amărăciunea de aspirină asemănătoare cu chinina, a presupus o activitate antifebrilă și într-adevăr capabil de a vindeca febra la 50 de pacienți [ 86 ]. Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a demonstrat capacitatea extractului de coajă de salcie (într-o doză echivalentă cu 240 mg salicină / zi) de a controla simptomele pacienților cu OA, în special pentru a reduce durerea, cu toate că destul de redus de eficiență [ 90]. Aceeași doză de extract de coajă de salcie a fost utilizată în alte două studii cu șase săptămâni, randomizate, controlate, dublu-orb, la pacienții cu OA și respectiv RA, preparatul pe bază de plante fiind comparat cu un NSAID puternic (diclofenac) și cu placebo. Cele două studii au condus la rezultate sobre, deoarece nici unul dintre acestea nu a fost semnificativ mai bun decât placebo în ameliorarea durerii [ 91 ]. Într-un studiu observator, cu studii de referință, multicentric, deschis, multicentric, WBE a fost evaluat atât de bine ca terapia convențională de către medici și pacienți, atât în ​​ceea ce privește eficiența terapeutică, cât și efectele secundare, atunci când este utilizat pentru boala degenerativă a șoldului și genunchiului [ 92 ] .

O analiză sistematică a concluzionat că există dovezi moderate privind eficiența WBE în durerile de spate scăzute, dar datele insuficiente pentru OA și RA, sugerând că dozele mai mari trebuie testate [ 84 ].

Într-un studiu de observație mai lung (șase luni) privind 436 de pacienți cu OA și dureri de spate, WBE a scăzut semnificativ durerea și a fost bine tolerat [ 93 ].

Fitochimice active . Deși salicina tradițional a fost considerată principiul activ, există opinii că această substanță nu poate explica întreaga gamă de efecte ale WBE și că ar putea fi implicate și alte substanțe fitochimice, cum ar fi polifenolii și flavonoidele, care au prezentat activitate inhibitoare asupra COX-2 și au scăzut sinteza mediatorilor pro-inflamatori in vitro, în monocite umane și macrofage diferențiate [ 87 , 88 , 94 , 95 , 96 ].

2.8.Sesamum indicum, fam. Pedaliaceae

Cunoștințe tradiționale . Uleiul de susan (SO) extras din Sesamum indicum (SI) a fost utilizat în diverse medicamente tradiționale asiatice pentru a atenua durerea în condițiile inflamatorii ale articulațiilor, dinților, pielii etc. [ 97 ].

Studii pe animale . SO a fost testat într-un model de șobolan al artritei induse de adjuvant (Freund’s adjuvant) și a fost capabil să atenueze consecințele biochimice ale stresului oxidativ: niveluri plasmatice scăzute ale substanțelor reactive ale acidului tiobarbituric și activitate redusă a gama-glutamiltransferazei în articulații și splină [ 98 ] . La un model de șobolan de poliartrită acută, SO a împiedicat puternic reacția inflamatorie, subțierea infiltratului inflamator, scăderea nivelurilor mediatorilor inflamatori (TNF-a, IL-1β, IL-6), împiedicând activitatea factorului nuclear- κB (NF-κB) (cel puțin în celulele mastocite) și activarea sistemului complementar [ 97]. Într-un alt model de șobolan de OA, SO a ameliorat durerea articulară prin inhibarea agresiunii oxidative (scăderea peroxidării lipidelor și a producerii de anion superoxid și peroxiditrit și creșterea valorii glutationului și a nivelului de peroxidază a glutationului) în mușchii asociați cu factorul nuclear eritroid -2 [ 1 ]. SO este activ în artrita indusă experimental prin constituenții ei minori (fără aceste constituenți minore este inactivă), micșorând nu numai inflamația clinic vizibilă a articulațiilor, dar și markerii serici (molecule legate de stres oxidativ, markeri RA, eicosanoide inflamatorii și citokine) și activitatea enzimelor hidrolitice; în plus, pierderea osului a fost de asemenea diminuată [ 99 ].

Studii clinice umane . Într-un studiu privind pacienții cu OA de genunchi, administrarea orală de susan împreună cu terapia standard a produs rezultate mai bune în ceea ce privește manifestările obiective și subiective comparativ cu terapia standard în monoterapie [ 100 ]. În cadrul unui studiu controlat cu placebo la pacienții cu OA de genunchi, administrarea de 40 g de semințe de susan zilnic a fost asociată cu o scădere semnificativă statistic a nivelurilor serice ale malondialdehidei și a proteinei C-reactive de mare sensibilitate (hs-CRP) după două luni de tratament. și a scăzut semnificativ nivelele de IL-6 după tratament [ 101 ].

Fitochimice active . Abilitatea SI de a se proteja de consecințele stricte ale inflamației și stresului oxidativ (îmbătrânire, cancer, boli cardiovasculare, pentru a numi doar câteva) se pare că se datorează lignanilor. Acesta conține sesamina și omologul său hidroxilat, sesamolin. Activitatea biologică similară are un compus fenolic, sesamol (3,4-metilen-dioxi-fenol) care rezultă din degradarea sesamolinului [ 102 ]. Sesamol a demonstrat că atenuează inflamația articulară, degradarea cartilajului și resorbția osoasă periarticulară în modelul animal cu artrită indusă de adjuvant. Această acțiune a fost paralelă cu o scădere a nivelului de citokine proinflamatorii și cu activitatea enzimelor distructive tisulare [ 103]. În plus, a fost observată o restaurare a homeostaziei oxidante reflectată în markerii scăzut de stres oxidativ și o creștere a activității enzimelor protectoare [ 103 ]. Capacitatea de captare a hidroperoxizilor de sesamol îl face capabil să oprească starea de oxidare a fierului și, prin urmare, conversia LOX inerți (Fe 2+ ) la LOX activ (Fe 3+ ), ceea ce duce la inhibarea acestei enzime de promovare a inflamației [ 102 ].

Într-un studiu efectuat asupra explantei cartilagiilor porcine expuse la acțiunea proinflamatorie a TNF-a și a oncostatinei M (ca model animal RA) s-a dovedit că sesamina exclude degenerarea cartilajului indusă de citokină prin încetinirea degradării glicozaminoglicanelor constitutive și colagenul [ 104 ].

2.9.Symphytum officinalis, fam. Boraginaceae

Cunoștințe tradiționale . Symphytum officinalis , cunoscut și sub denumirea de comfrey, este o plantă medicinală utilizată în mod tradițional în Europa pentru tratamentul afecțiunilor inflamatorii [ 105 , 106 ].

Studii in vitro . Un extract de struguri a inhibat semnificativ spargerea respiratorie a leucocitelor polimorfonucleare, sugerând un potențial antiinflamator [ 107 ].

Studii pe animale . Extracte de tataneasa au prezentat o activitate anti-inflamatoare, prin inhibă ing indusă de carrageenan edemului labei de șobolan [ 108 , 109 ].

Studii clinice umane . Un studiu efectuat asupra persoanelor cu vârsta cuprinsă între 50 și 80 de ani cu OA a genunchiului a demonstrat că administrarea locală de lapte a scăzut durerea, deși nu a reușit să micșoreze sarcina moleculelor inflamatorii sau rata de defectare a cartilajelor, singurul efect vizibil fiind erupția locală [ 110 ] .produsul se numeste  4Jointz

Rezultate similare au arătat un alt studiu pe o populație similară de pacienți cu antecedente de lungă durată de la OA a genunchiului: unguentul care conținea comfrey a îmbunătățit calitatea vieții prin scăderea durerii și prin creșterea mobilității genunchiului [ 111 ].

Fitochimice active . Acizii fenolici (de exemplu acidul rosmarinic), glicopeptidele și aminoacizii sunt considerați a fi responsabili, cel puțin parțial, de potențialul antiinflamator al extractelor de rădăcină comfrey în diferite modele vitro [ 108 , 112 ]. Acidul rosmarinic a inhibat sinteza prostaglandinelor și agregarea eritrocitară indusă de caragenină și gelatină [ 113 ].

2.10. Zingiber officinalis, fam. Zingiberaceae

Cunoștințe tradiționale . Zingiber officinalis (ZO), cunoscută și sub denumirea de ghimbir, este un condiment comun folosit în bucătăria asiatică și un remediu tradițional pentru afecțiunile articulare în etnomedicină [ 48 ].

Studii in vitro . Se consideră că ZO are efecte antiinflamatorii, posibil prin inhibarea COX-1, COX-2 și LOX [ 114 , 115 , 116 ]. Cu toate acestea, extractul de ghimbir stors a crescut în mod paradoxal sinteza citokinelor proinflamatorii (TNF-α, IL-6 și proteina chemotactică monocitară-1) în cultura celulară RAW 264 [ 117 ].

Studii pe animale . Administrarea orală a extractului de ghimbir stins a avut un efect dublu asupra sintezei TNF-a la șoareci, în celulele peritoneale: extractul ZO a crescut inițial, dar după administrarea repetată a scăzut-o [ 117 ]. În plus, a crescut nivelul de ser de corticosteron, ceea ce poate contribui la efectul antiinflamator al ZO.

Studii clinice umane . Un studiu recent a constatat că suplimentarea cu pulbere ZO (1 g / zi- ca si la curcuma -doar sunt frati) timp de trei luni poate reduce nivelul seric al oxidului azotic și a proteinei reactive de mare sensibilitate hs-CRP la pacienții cu genunchi OA. Marcatorii inflamatorii au început să scadă după trei săptămâni de tratament [ 118 ]. Câteva alte studii au evidențiat o îmbunătățire clinică a pacienților cu OO cu extract de ZO, evaluată prin scorul durerii cu VAS, reducerea aportului de medicamente de salvare, care au în general evenimente adverse gastro-intestinale ușoare și scor de eficacitate și satisfacție similar sau chiar mai bun decât standardul prescris de către specialistul ortopedic [ 119 , 120 , 121 ].

Un alt studiu a constatat că administrarea zilnică orală a unui preparat ZO (340 mg EV.EXT 35 extract Zingiber officinalis ) și glucozamină (1000 mg) timp de patru săptămâni la 21 de pacienți cu OA genitală și sold a confirmat o reducere semnificativă a durerii artritice și deplasare, conform evaluării scalei VAS. Mai mult, acest tratament a avut o eficacitate similară cu diclofenac (100 mg / zi) plus glucozamină (1000 mg / zi), dar o siguranță mai mare datorită scăderii durerii gastrointestinale și creșterii prostaglandinei gastroprotectoare (PGE1, PGE2 și PGF2α) niveluri în mucoasa stomacului122]. Cu toate acestea, un studiu transversal (o perioadă de spălare de o săptămână, urmată de trei perioade de tratament de câte trei săptămâni fiecare) nu a evidențiat o diferență semnificativă între placebo și extractul de ghimbir la pacienții cu OA [ 123 ].

Fitochimice active . Componentele zguduitoare ale ZO s-au crezut că contribuie la activitatea antiinflamatoare a acestei plante medicinale. De exemplu, 1-dehidro- [ 10 ] -ggingerdione a inhibat activitatea β kinazei β necesară pentru activarea NF-kB și a suprimat exprimarea NF-kB reglementată a genelor inflamatorii în macrofagul activat cu lipopolizaharidă S [ 124 ]. 6-dehydrogingerdionul a atenuat expresia genelor iNOS, COX-2, IL-1β, IL-6 și TNF-a in vitro, în macrofagele RAW 264.7. [ 114 ]. Alți compuși din ZO (10-gingerol, 8-shogaol și 10-shogaol) au arătat capacitatea de a scădea activitatea COX-2 in vitro [ 115 ].

2.11. Whitania somnifera, fam. Solanaceae

Withania somnifera (WS), cunoscută și ca ashwagandha, este o plantă anti-osteoartritică și antiinflamatoare utilizată în Ayurveda [ 125 ].

In vitro. Un studiu a arătat că extractul WS a inhibat sinteza indusă de lipozaharide S indusă de citokine proinflamatorii (TNF-alfa, IL-1beta și IL-12) în celule mononucleare fluide periferice și sinoviale din subiecții de artrită reumatoidă in vitro, dar nu a avut efect asupra IL -6 sinteza [ 126 ]. Extrasul WS a arătat, de asemenea, efecte inhibitoare asupra activității colagenazei împotriva degradării colagenului bovin al tendonului Achilles de tip I, care poate fi util în tratamentul bolilor articulare [ 127 ].

Studii pe animale . WS pulberea de rădăcină a avut efect protector asupra colagenului osos în modelul experimental de artrită indusă la șobolani [ 128 ].

Studii clinice umane . Un studiu randomizat, dublu-orb controlat cu placebo a arătat că extractul apos de WS a produs o reducere semnificativă a scorurilor pentru durere, rigiditate și dizabilitate la subiecții umani cu durere articulară [ 129 ].W. somnifera 250 mg si W. somnifera 125 mg  pe zi La sfârșitul celor 12 săptămâni, comparativ cu valorile inițiale și cu placebo, s-au observat reduceri semnificative ale mediilor mWOMAC și KSI în grupul W. somnifera 250 mg ( p <0,001), W. somnifera 125 mg ( p <0,05).VAS scorurile pentru durere, rigiditate și dizabilitate au fost semnificativ reduse la grupurileW. somnifera 250 mg ( p <0,001), W. somnifera 125 mg ( p <0,01). Grupul W. somnifera 250 mg a prezentat cea mai rapidă eficacitate (la 4 săptămâni). Toate tratamentele au fost bine tolerate.

Fitochimice active . Cu aferin A, aparținând clasei de substanțe fitochimice cu steroizi, se consideră că este unul din compușii contribuitori la efectele benefice ale WS în subiecții OA [ 126 ]. Whitaferin A a revenit la niveluri normale, creșterea volumului labei, enzimele lizozomale, peroxidarea lipidelor și TNFa într-o artrită indusă de cristal monosodic la șoareci [ 130 ]. Cu Aferin A o supresie a activării NF-kB prin țintirea unei cisteine ​​179 cruciale în IkB kinaza β și prin inhibarea formării complexului de asociere NF-κB Modulator esențial / IκB kinază β, conform studiilor moleculare de andocare și dinamică moleculară [ 131 , 132 ] .

3. Concluzii

Mai multe extracte de plante medicinale au arătat tendințe de beneficii clinice și biochimice cu risc scăzut de efecte secundare la pacienții cu artrită, care justifică o investigație ulterioară, inclusiv evaluarea imagistică și histologică. Căutarea suplimentelor pe bază de plante eficiente ca terapie complementară a artropatiei degenerative este o problemă complexă și implică un proces îndelungat, la sfârșitul căruia concluziile sunt greu de tras, datorită diferențelor în ceea ce privește proiectarea studiului și protocoalele [ 133 ] . Studiile disponibile nu au evaluat efectul extractelor de plante asupra progresiei bolii sau dacă aceasta oprește agravarea artropatiei. În acest scop, ar trebui efectuate studii cu durată mai lungă.

Aproape nici un studiu nu a confirmat la om mecanismele biologice ale extractelor din plante găsite in vitro sau în studiile la animale, majoritatea celor disponibile fiind concentrate doar pe evaluarea reliefului simptomatic cauzat de tratamentul pe bază de plante.

În ciuda avantajelor lor, tratamentele pe bază de plante ridică mai multe preocupări, cum ar fi interacțiunile dintre medicamente și plante, biodisponibilitatea scăzută, lipsa standardizării, liniile insuficiente de reglementare la nivel național și internațional și, prin urmare, posibilitatea de falsificare [ 134 , 135 , 136 , 137 ].

Sunt necesare mai multe dovezi privind eficacitatea plantelor medicinale, siguranța și mecanismele de acțiune înainte ca tratamentul pe bază de plante să poată câștiga un loc în liniile directoare terapeutice ale OA și RA.

Contribuțiile autorului

Dorin Dragos și Marilena Gilca au contribuit în mod egal la această lucrare ca și primii autori. Toți autorii au contribuit la următorii pași: (1) conceperea studiului, căutarea literaturii și obținerea de date; (2) analiza și interpretarea datelor recuperate din literatură; și (3) scrierea proiectului manuscrisului și revizuirea articolului. Toți autori au citit și au aprobat manuscrisul final.

Conflicte de interes

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referințe

1. Hsu D.-Z., Chu P.-Y., Jou I.-M. Suplimentul de ulei de sezam zilnic atenuează durerea articulară prin inhibarea stresului oxidativ muscular în modelul de șobolan osteoartrită. J. Nutr. Biochem. 2016; 29 : 36-40. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2015.10.007. PubMed ] Cross Ref ]
2. Park S.H., Kim S.-K., Shin I.H., Kim H.-G., Choe J.-Y. Efectele AIF asupra pacienților cu osteoartrită de genunchi: Studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Coreean J. Physiol. Pharmacol. 2009; 13 : 33-37. doi: 10.4196 / kjpp.2009.13.1.33. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
3. Turba G., McCarney R., Croft P. Durerea genunchiului și osteoartrita la adulții în vârstă: o revizuire a sarcinii comunității și utilizarea actuală a asistenței medicale primare. Ann. Rheum. Dis. 2001; 60 : 91-97. doi: 10.1136 / ard.60.2.91. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
4. McWilliams DF, Leeb BF, Muthuri SG, Doherty M., Zhang W. Factori de risc ocupațional pentru osteoartrita genunchiului: o meta-analiză. Osteoarthr. Cartil. 2011; 19 : 829-839. doi: 10.1016 / j.joca.2011.02.016. PubMed ] Cross Ref ]
5. Smith RL, Carter DR, Schurman DJ Presiunea și forfecarea diferențială modifică metabolismul condrocitului articular uman: O analiză. Clin. Orthop. Reiat. Res. 2004; 427 : S89-S95. PubMed ]
6. Murphy NJ, Eyles JP, Hunter DJ Hip Osteoartrită: Etiopatogeneza și Implicații pentru Management. Adv. Ther. 2016; 33 : 1921-1946. doi: 10.1007 / s12325-016-0409-3. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
7. Dougados M. Monitorizarea progresiei și terapiei osteoartritei. Osteoarthr. Cartil. 2004; 12 (Suppl A): S55-S60. doi: 10.1016 / j.joca.2003.09.009. PubMed ] Cross Ref ]
8. Lequesne MG, Mery C., Samson M., Gerard P. Indicii de severitate pentru osteoartrită a șoldului și a genunchiului. Validare-Valoare în comparație cu alte teste de evaluare. Scand. J. Rheumatol. Suppl. 1987; 65 : 85-89. doi: 10.3109 / 03009748709102182. PubMed ] Cross Ref ]
9. Johnson MJ, Bland JM, Davidson PM, Newton PJ, Oxberry SG, Abernethy AP, Currow DC Relația dintre două scale de performanță: New York Heart Association Classification și Karnofsky Performance Status Scale. J. Pain Simptom Manag. 2014; 47 : 652-658. doi: 10.1016 / j.jpainsymman.2013.05.006.PubMed ] Cross Ref ]
10. Yang CLH, sau TCT, Ho MHK, Lau ASY Bazele științifice ale medicinei botanice ca remedii alternative pentru artrita reumatoidă. Clin. Rev. Alergia Immunol. 2013; 44 : 284-300. doi: 10.1007 / s12016-012-8329-8. PubMed ] Cross Ref ]
11. Smolen JS, Landewe R., Breedveld FC, Buch M., Burmester G., Dougados M., Emery P., Gaujoux-Viala C., Gossec L., Nam J., și colab. Recomandările EULAR pentru administrarea artritei reumatoide cu medicamente antireumatice modificatoare boală sintetice și biologice: actualizarea din 2013. Ann. Rheum.Dis. 2014; 73 : 492-509. doi: 10.1136 / anrheumdis-2013-204573. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
12. Hochberg MC, Altman RD, Aprilie KT, Benkhalti M., Guyatt G., McGowan J., Towheed T., Welch V., Wells G., Tugwell P. Recomandările Colegiului American de Reumatologie 2012 privind utilizarea medicamentelor nonfarmacologice și tratamentele farmacologice în osteoartrita mâinii, șoldului și genunchiului. Arthritis Care Res. 2012; 64 : 465-474. doi: 10.1002 / acr.21596. PubMed ] Cross Ref ]
13. Hyrich KL, Watson KD, Silman AJ, Symmons DPM Predictorii de raspuns la terapia anti-TNF-alfa in randul pacientilor cu poliartrita reumatoida: Rezultatele Societatii Britanice pentru Reumatologie Biologics Register. Reumatologie. 2006; 45 : 1558-1565. doi: 10.1093 / reumatologie / kel149. PubMed ]Cross Ref ]
14. Soliman MM, Hyrich KL, Lunt M., Watson KD, Symmons DPM, Ashcroft DM Eficacitatea rituximabului la pacienții cu poliartrită reumatoidă: Studiu observațional al Societății Britanice de Reumatologie Biologică. J. Rheumatol. 2012; 39 : 240-246. doi: 10.3899 / jrheum.110610. PubMed ]Cross Ref ]
15. Cavalli G., Dinarello CA Tratarea bolilor reumatologice și a co-morbidităților cu terapiile de blocare a interleukinei-1. Reumatologie. 2015; 54 : 2134-2144. doi: 10.1093 / reumatologie / kev269. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
16. Nishina N., Kaneko Y., Kameda H., Kuwana M., Takeuchi T. Reducerea IL-6 plasmatică, dar nu a TNF-alfa, de către metotrexat la pacienții cu artrită reumatoidă precoce: Un biomarker potențial pentru progresia radiografică. Clin. Rheumatol. 2013; 32 : 1661-1666. doi: 10.1007 / s10067-013-2309-0.PubMed ] Cross Ref ]
17. Abdel-Tawab M., Werz O., Schubert-Zsilavecz M. Boswellia Serrata : O evaluare globală a in vitro, preclinice, datele farmacocinetice și clinice. Clin. Pharmacokinet. 2011; 50 : 349-369. doi: 10.2165 / 11586800-000000000-00000. PubMed ] Cross Ref ]
18. McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC, Arden NK, Berenbaum F., Bierma-Zeinstra SM, Hawker GA, Henrotin Y., Hunter DJ, Kawaguchi H., și colab. Orientări OARSI pentru managementul non-chirurgical al osteoartritei genunchiului. Osteoarthr. Cartil. 2014; 22 : 363-388. doi: 10.1016 / j.joca.2014.01.003. PubMed ] Cross Ref ]
19. Matucci A., Cammelli D., Cantini F., Goletti D., Marino V., Milano GM, Scarpa R., Tocci G., Maggi E., Vultaggio A. Influența imunogenității anti-TNF asupra siguranței în reumatism boala: o revizuire narativă. Expert Opin. Drug Saf. 2016; 15 : 3-10. doi: 10.1080 / 14740338.2016.1221398. PubMed ]Cross Ref ]
20. Cabral VP, Andrade CA, Passos SR, Martins MF, Hökerberg YH Infecție severă la pacienții cu poliartrită reumatoidă care au luat anakinra, rituximab sau abatacept: o revizuire sistematică a studiilor observaționale. Rev. Bras. Reumatol. 2016; 56 : 543-550. doi: 10.1016 / j.rbr.2016.07.008. PubMed ]Cross Ref ]
21. Mameli A., Barcellona D., Marongiu F. Citopenie fatală indusă de metotrexat cu doze joase la vârstnici cu artrită reumatoidă. Identificarea factorilor de risc. A.m. J. Ther. 2017; 24 : e106-e107. doi: 10.1097 / MJT.0000000000000486. PubMed ] Cross Ref ]
22. Umar S., Umar K., Sarwar AHMG, Khan A., Ahmad N., Ahmad S., Katiyar CK, Husain SA, Khan HA Boswellia serrata extract atenueaza mediatori inflamatori și stresul oxidativ în artrita indusă de colagen.Phytomedicine. 2014; 21 : 847-856. doi: 10.1016 / j.phymed.2014.02.001. PubMed ] Cross Ref ]
23. Akhtar N., Miller MJ, Haqqi TM Efectul unui amestec de plante-leucină asupra degradării cartilajului indusă de IL-1β și exprimării genelor inflamatorii în condrocitele umane. Complementul BMC. Altern. Med. 2011; 11 : 66 doi: 10.1186 / 1472-6882-11-66. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
24. Sharma S., Arif M., Nirala RK, Gupta R., Thakur SC Efectele terapeutice cumulative ale fitochimicalelor în extractul de flori de Arnica Montana au atenuat artrita indusă de colagen: Inhibarea atât a mediatorilor pro-inflamatori, cât și a stresului oxidativ. J. Sci. Food Agric. 2016; 96 : 1500-1510. doi: 10.1002 / jsfa.7252. PubMed ] Cross Ref ]
25. Álvarez-Hernández E., César Casasola-Vargas J., Lino-Pérez L., Burgos-Vargas R., Vázquez-Mellado J. Frecuencia de medicamente complementare și alternative care sugerează că sunt acreditate în serviciul Reumatologia. Análisis de 800 casos. Reumatol. Clin. 2006; 2 : 183-189. doi: 10.1016 / S1699-258X (06) 73044-3. PubMed ] Cross Ref ]
26. Knuesel O., Weber M., Suter A. Arnica montana gel în osteoartrita genunchiului: Un studiu clinic deschis, multicentric. Adv. Ther. 2002; 19 : 209-218. doi: 10.1007 / BF02850361. PubMed ] Cross Ref ]
27. Widrig R., Suter A., ​​Saller R., Melzer J. Alegerea între AINS și Arnica pentru tratamentul topic al osteoartritei manuale într-un studiu randomizat, dublu-orb. Rheumatol. Int. 2007; 27 : 585-591. doi: 10.1007 / s00296-007-0304-y. PubMed ] Cross Ref ]
28. Ross SM osteoartrita. Holist. Nurs. Pract. 2008; 22 : 237-239. doi: 10.1097 / 01.HNP.0000326007.03429.3e. PubMed ] Cross Ref ]
29. Cameron M., Chrubasik S. Terapii topice pe bază de plante pentru tratarea osteoartritei. CDSR. 2013;2013 : CD010538. doi: 10.1002 / 14651858.CD010538. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
30. Amon HPT Acizi Boswellic (componente de tămâie) ca principiu activ în tratamentul bolilor inflamatorii cronice. Wien. Med. Wochenschr. 2002; 152 : 373-378. doi: 10.1046 / j.1563-258X.2002.02056.x. (În limba germană) [ PubMed ] Cross Ref ]
31. Sengupta K., Krishnaraju AV, Vishal AA, Mishra A., Trimurtulu G., Sarmaua KVS, Raychaudhuri SK, Raychaudhuri SP eficacitate comparativa si tolerabilitatea 5-Loxin si AflapinAgainst osteoartrita a genunchiului: Un studiu dublu – orb, randomizat, placebo studiu clinic controlat. Int. J. Med. Sci. 2010; 7 : 366-377. doi: 10.7150 / ijms.7.366. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
32. Blain EJ, Ali AY, Duance VC Boswellia frereana suprimă expresia metaloproteinazei matrice induse de citokine și producerea de molecule proinflamatorii în cartilajul articular. Phyther. Res. 2009; 24 : 905-912. doi: 10.1002 / ptr.3055. PubMed ] Cross Ref ]
33. Sumantran VN, Joshi AK, Boddul S., Koppikar SJ, Warude D., Patwardhan B., Chopra A., Chandwaskar R., Wagh Activitatea antiartritică UV a unei formulări standardizate, multibalbale, ayurvedice conținând Boswellia serrata : Studii in vitro pe cartilajul genunchiului de la pacienții cu osteoartrita. Phyther. Res. 2011; 25 : 1375-1380. doi: 10.1002 / ptr.3365. PubMed ] Cross Ref ]
34. Dey D., Chaskar S., Athavale N., Chitre D. Inhibarea producției de TNF-a și NO produsă de LPS în macrofagul de șoarece și răspunsul inflamator la modelele animalelor de șobolan de către o formulare ayurvedică nouă, BV-9238. Phyther. Res. 2014; 28 : 1479-1485. doi: 10.1002 / ptr.5151. PubMed ]Cross Ref ]
35. Cameron M., Chrubasik S. Terapii orale pe bază de plante pentru tratarea osteoartritei. CDSR. 2014;2014 : CD002947. doi: 10.1002 / 14651858.CD002947.pub2. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
36. Vishal AA, Mishra A., Raychaudhuri SP Un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, evaluează eficacitatea timpurie a aflaptinei la subiecții cu osteoartrita genunchiului. Int. J. Med. Sci. 2011;8 : 615-622. doi: 10.7150 / ijms.8.615. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
37. Belcaro G., Dugall M., Luzzi R., Ledda A., Pellegrini L., Cesarone MR, Hosoi M., Errichi M., Francis S., Cornelli U. FlexiQule ( extrasul Boswellia ) în managementul suplimentar al osteoartrita: Un registru suplimentar. Minerva Med. 2014; 105 : 9-16. PubMed ]
38. Belcaro G., Feragalli B., Cornelli U., Dugall M. „Artroza stresului” la subiecți tineri: Efectele Flexiqule ( extras de Boswellia standard ). Un raport preliminar de caz. Minerva Gastroenterol. Dietol. 2015 în presă.PubMed ]
39. Kizhakkedath R. Evaluarea clinică a unei formulări care conține extracte de Curcuma longa și Boswellia serrata în tratamentul osteoartritei genunchiului. Mol. Med. Rep. 2013; 8 : 1542-1548. doi: 10.3892 / mmr.2013.1661. PubMed ] Cross Ref ]
40. Sander O., Herborn G., Rau R. Este H15 (extract de rășină din Boswellia serrata , „tămâie”) un supliment util pentru terapia medicamentoasă stabilită a poliartritei cronice? Rezultatele unui studiu pilot dublu-orb. Z. Rheumatol. 1998; 57 : 11-16. doi: 10.1007 / s003930050051. PubMed ] Cross Ref ]
41. Wang H., Zhang C., Wu Y., Ai Y., Lee DY-W., Dai R. Studiul farmacocinetic comparativ al a doi acizi boswellic în plasmă normală și artrită de șobolan după administrarea orală a extractului Boswellia serratasau Huo Luo Xiao Ling Dan de către LC-MS. Biomed. Chromatogr. 2014; 28 : 1402-1408. doi: 10.1002 / bmc.3182. PubMed ] Cross Ref ]
42. Hamidpour R., Hamidpour S., Hamidpour M., Shahlari M. Frankincense (Rǔ Xiāng; BoswelliaSpecies): De la selecția aplicațiilor tradiționale la fizioterapia nouă pentru prevenirea și tratamentul bolilor grave. J. Tradit. Completa. Med. 2013; 3 : 221-226. doi: 10.4103 / 2225-4110.119723. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
43. Sharma ML, Bani S., Singh GB Activitatea anti-artritică a acizilor boswellic în artrită indusă de albumină din serul bovin (BSA). Int. J. Immunopharmacol. 1989; 11 : 647-652. doi: 10.1016 / 0192-0561 (89) 90150-1. PubMed ] Cross Ref ]
44. Singh S., Khajuria A., Taneja SC, Johri RK, Singh J., Qazi GN Acizi Boswellic: Un inhibitor de leucotrienă, de asemenea eficient prin aplicarea topică în tulburările inflamatorii. Phytomedicine. 2008; 15: 400-407. doi: 10.1016 / j.phymed.2007.11.019. PubMed ] Cross Ref ]
45. Amoniacul HPT Modularea sistemului imunitar prin extractele Boswellia serrata și acizi boswellic.Phytomedicine. 2010; 17 : 862-867. doi: 10.1016 / j.phymed.2010.03.003. PubMed ] Cross Ref ]
46. Khajuria A., Gupta A., Suden P., Singh S., Malik F., Singh J., Gupta BD, Suri KA, Srinivas VK, Ella K., și colab. Activitatea imunomodulatoare a fracțiunii biopolimerice BOS 2000 de la Boswellia serrata . Phyther. Res. 2008; 22 : 340-348. doi: 10.1002 / ptr.2320. PubMed ] Cross Ref ]
47. Sengupta K., Kolla JN, Krishnaraju AV, Yalamanchili N., Rao CV, Golakoti T., Raychaudhuri S., Raychaudhuri SP Mecanisme celulare și moleculare ale efectului antiinflamator al Aflapin: Un nou extract de Boswellia serrata . Mol. Cell. Biochem. 2011; 354 : 189-197. doi: 10.1007 / s11010-011-0818-1.PubMed ] Cross Ref ]
48. Sharma R., Dash B. Caraka Samhita. 2006th ed. Chowkhamba Sanskrit Series Office; Varanasi, India: 2006.
49. Funk JL, Frye JB, Oyarzo JN, Kuscuoglu N., Wilson J., McCaffrey G., Stafford G., Chen G., Lantz RC, Jolad SD, și colab. Eficacitatea și mecanismul de acțiune al suplimentelor de curcumă în tratamentul artritei experimentale. Arthritis Rheum. 2006; 54 : 3452-3464. doi: 10.1002 / art.22180. PubMed ]Cross Ref ]
50. Taty Anna K., Elvy Suhana MR, Das S., Faizah O., Hamzaini AH Efectul antiinflamator al Curcuma longa (curcuma) asupra artritei induse de colagen: Un studiu anatomico-radiologic. Clin. Ter. 2011; 162 : 201-207. PubMed ]
51. Kamarudin TA, Othman F., Mohd Ramli ES, Md Isa N., Das S. Efectul de protecție al curcuminei asupra șobolanilor artritici indus experimental: Studiu histopatologic detaliat al articulațiilor și a numărului de leucocite. EXCLI J. 2012; 11 : 226-236. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
52. Chang H.-I., Su Y.-H., Lin Y.-J., Chen P.-J., Shi C.-S., Chen C.-N., Yeh C.-C. Evaluarea efectelor protectoare ale lipozomilor încărcați cu curcuminoid (curcumină și bisdemetoxicurcumină) asupra turnover-ului osos într-un model de osteoartrită bazat pe celule. Drug Des. Dev. Ther. 2015; 9 : 2285-2300. doi: 10.2147 / DDDT.S78277. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
53. Ramadan G., El-Menshawy O. Efectele de protecție ale amestecului de rizomi de ghimbir-turmeric asupra inflamației articulare, aterogenezei, disfuncției renale și a altor complicații la un model de șobolan al artritei reumatoide umane. Int. J. Rheum. Dis. 2013; 16 : 219-229. doi: 10.1111 / 1756-185X.12054.PubMed ] Cross Ref ]
54. Kuptniratsaikul V., Dajpratham P., Taechaarpornkul W., Buntragulpoontawee M., Lukkanapichonchut P., Chootip C., Saengsuwan J., Tantayakom K., Laongpech S. Eficacitatea și siguranța extractelor Curcumadomestica comparativ cu ibuprofenul la pacienții cu genunchi osteoartrita: Un studiu multicentric. Clin. Interv. Îmbătrânire. 2014; 9 : 451-458. doi: 10.2147 / CIA.S58535. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
55. Daily JW, Yang M., Park S. Eficacitatea extractelor de curcumă și curcumină pentru atenuarea simptomelor artritei comune: o analiză sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate. J. Med.Alimente. 2016; 19 : 717-729. doi: 10.1089 / jmf.2016.3705. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
56. Ghosh S., Banerjee S., Sil PC Rolul benefic al curcuminei asupra inflamației, diabetului și bolii neurodegenerative: o actualizare recentă. Food Chem. Toxicol. 2015; 83 : 111-124. doi: 10.1016 / j.fct.2015.05.022. PubMed ] Cross Ref ]
57. Nonose N., Pereira JA, Machado PRM, Rodrigues MR, Sato DT, Martinez CAR Administrarea orală a curcuminei ( Curcuma longa ) poate atenua răspunsul inflamator neutrofil la artrita indusă de zymosan la șobolani. Acta Cir. Bras. 2014; 29 : 727-734. doi: 10.1590 / S0102-86502014001800006. PubMed ]Cross Ref ]
58. Panahi Y., Alishiri GH, Parvin S., Sahebkar A. Diminuarea stresului oxidativ sistemic de către curcuminoidele la osteoartrită: Rezultatele unui studiu randomizat controlat. J. Diet. Suppl. 2016; 13 : 209-220. doi: 10.3109 / 19390211.2015.1008611. PubMed ] Cross Ref ]
59. Chen J.-J., Dai L., Zhao L.-X., Zhu X., Cao S., Gao Y.-J. Curcumina intrathetă atenuează hipersensibilitatea la durere și scade neuroinflamarea spinală în modelul de monoartrită la șobolan. Sci.Rep. 2015; 5 : 10278. doi: 10.1038 / srep10278. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
60. Zou S., Wang C., Cui Z., Guo P., Meng Q., Shi X., Gao Y., Yang G., Han Z. ß-Elemen induce apoptoza sinoviocitelor asemănătoare fibroblastelor asemănătoare artritei reumatoide umane prin activarea activă dependentă de speciile de oxigen ale proteinei kinazei activată cu mitogen p38. Pharmacol. Rep. 2016; 68 : 7-11. doi: 10.1016 / j.pharep.2015.06.004. PubMed ] Cross Ref ]
61. Gründemann C., Lengen K., Sauer B., Garcia-Käufer M., Zehl M., Huber R. Equisetum arvense ( horsetail comun) modulează funcția celulelor imunocompetente inflamatorii. Complementul BMC. Altern. Med. 2014; 14 : 283 doi: 10.1186 / 1472-6882-14-283. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
62. Farinon M., Lora PS, Francescato LN, Bassani VL, Henriques AT, Xavier RM, de Oliveira PG Efectul extractelor apoase din coapsa uriașă ( Equisetum giganteum L.) în artrita indusă de antigen. Deschideți Rheumatol. J. 2013; 7 : 129-133. doi: 10.2174 / 1874312901307010129. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
63. Jiang X., Qu Q., Li M., Miao S., Li X., Cai W. Horsetail amestec pe artrita reumatoidă și reglarea ei asupra TNF-a și IL-10. Pak. J. Pharm. Sci. 2014; 27 : 2019-2023. PubMed ]
64. Zgrajka W., Turska M., Rajtar G., Majdan M., Parada-Turska J. Conținutul de acid kynurenic în ierburi anti-reumatice. Ann. Agric. Environ. Med. 2013; 20 : 800-802. PubMed ]
65. Varga G., Erces D., Fazekas B., Fulop M., Kovacs T., Kaszaki J., Fulop F., Vecsei L., Boros M. N – antagonismul receptorilor metil – d – aspartic scade motilitatea și inflamatorii activarea în faza incipientă a colitei experimentale acute la șobolan. Neurogastroenterol. Motil. 2010; 22 : 217-225. doi: 10.1111 / j.1365-2982.2009.01390.x. PubMed ] Cross Ref ]
66. Parada-Turska J., Rzeski W., Zgrajka W., Majdan M., Kandefer-Szerszen M., Turski W. Acidul Kynurenic, constituent endogen al fluidului sinovial de artrită reumatoidă, inhibă proliferarea sinoviocitelor in vitro. Rheumatol. Int. 2006; 26 : 422-426. doi: 10.1007 / s00296-005-0057-4. PubMed ] Cross Ref ]
67. Parada-Turska J., Zgrajka W., Majdan M. Acidul kynurenic în lichidul sinovial și serul pacienților cu artrită reumatoidă, spondiloartropatie și osteoartrită. J. Rheumatol. 2013; 40 : 903-909. doi: 10,3899 / jrheum.121035. PubMed ] Cross Ref ]
68. Blumenthal M., Busse WR Monografiile complete ale Comisiei Germane E. Consiliul American Botanic; Austin, TX, SUA: 1998.
69. Fiebich B., Heinrich M., Hiller K., Kammerer N. Inhibarea sintezei TNF-a în monocite umane primare stimulate de LPS de către extractul de Harpagophytum SteiHap 69. Phytomedicine . 2001; 8 : 28-30. doi: 10.1078 / 0944-7113-00002. PubMed ] Cross Ref ]
70. Lanhers M., Fleurenin J., Mortier F., Al E. Efectele antiinflamatorii și analgezice ale unui extract apos de Harpagophytum procumbens . Planta Med. 1992; 58 : 117-123. doi: 10.1055 / s-2006-961411.PubMed ] Cross Ref ]
71. Akhtar N., Haqqi TM Nutraceuticale actuale în managementul osteoartritei: O analiză. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2012; 4 : 181-207. doi: 10.1177 / 1759720X11436238. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
72. Wegener T., Lupke N. Tratamentul pacienților cu artrită de șold sau genunchi cu un extract apos de gheare diavol ( Harpagophytum procumbens DC.) Phytother. Res. 2003; 17 : 1165-1172. doi: 10.1002 / ptr.1322. PubMed ] Cross Ref ]
73. Chantre P., Cappelaere A., Leblan D., Al E. Eficacitatea și toleranța la Harpagophytum procumbensversus diacerhein în tratamentul osteoartritei. Phytomedicine. 2000; 7 : 177-183. doi: 10.1016 / S0944-7113 (00) 80001-X. PubMed ] Cross Ref ]
74. Chrubasik S., Thanner J., Kunzel O., Al E. Compararea măsurilor rezultate în timpul tratamentului cu extractul propriu-zis Harpagophytum Doloteffin la pacienții cu durere la nivelul spatelui, genunchiului sau șoldului inferior. Phytomedicine. 2002; 9 : 181-194. doi: 10.1078 / 0944-7113-00140. PubMed ]Cross Ref ]
75. Harpagophytum procumbens (ghearele diavolului). Monografie. Altern. Med. Rev. 2008; 13 : 248-252.PubMed ]
76. Huang TH-W., Tran VH, Duke RK, Tan S., Chrubasik S., Roufogalis BD, Duke CC Harpagoside suprimă expresia iNOS indusă de lipopolizaharidă și COX-2 prin inhibarea activării NF-kB. J. Ethnopharmacol. 2006; 104 : 149-155. doi: 10.1016 / j.jep.2005.08.055. PubMed ] Cross Ref ]
77. Kaszkin M., Beck K., Koch E., Al E. Downregularea expresiei iNOS în celule mezangiale de șobolan prin extracte speciale de Harpagophytum procumbens derivă din efectele dependente de harpagozid și independente. Phytomedicine. 2004; 11 : 585-595. doi: 10.1016 / j.phymed.2004.02.003. PubMed ]Cross Ref ]
78. Liu Z., Liu L. In: Essentials of Medicine din China. Liu Z., Liu L., editori. Springer; Londra, Marea Britanie: 2009.
79. Chang S.H., Choi Y., Park J.-A., Jung D.-S., Shin J., Yang J.H., Ko S.-Y., Kim S.-W ., Kim J.-K. Efectele antiinflamatorii ale BT-201, un extract de n -butanol de Panax notoginseng , observate in vitro și într-un model de artrită indusă de colagen. Clin. Nutr. 2007; 26 : 785-791. doi: 10.1016 / j.clnu.2007.07.008. PubMed ] Cross Ref ]
80. Chang S.H., Sung H.-C., Choi Y., Ko S.-Y., Lee B.E., Baek D.H., Kim S.W., Kim J .-K. Efectul supresiv al AIF, un extract de apă din trei plante, asupra artritei induse de colagen la șoareci. Int.Immunopharmacol. 2005; 5 : 1365-1372. doi: 10.1016 / j.intimp.2005.02.019. PubMed ] Cross Ref ]
81. Zhang L., Li Z., Sun J., Ma J., Zhang S., Liu J., Zhu J. Efectul saponinelor Panax Notoginseng asupra vindecării tendoanelor autografe în tunelul osos: Caracteristicile histologice ale interfeței. Zhongguo Gu Shang. 2011; 24 : 132-136. PubMed ]
82. Zhang J., Wang J., Wang H. Studiu clinic privind efectul saponinelor Panax notoginseng totale asupra dezechilibrului de mediu interior iminent la pacienții cu artrită reumatoidă. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie El Za Zhi / Chin. J. Integr. Tradit. West. Med. 2007; 27 : 589-592. PubMed ]
83. Appelboom T. Artropatia în artă și istoria managementului durerii – De-a lungul secolelor, la inhibitorii de ciclooxigenază-2. Reumatologie. 2002; 41 (Suppl. 1): 28-34. doi: 10.1093 / reumatologie / 41.suppl_1.28. PubMed ] Cross Ref ]
84. Vlachojannis JE, Cameron M., Chrubasik S. O analiză sistematică a eficacității scoarței de salcie pentru durerea musculo-scheletică. Phyther. Res. 2009; 23 : 897-900. doi: 10.1002 / ptr.2747. PubMed ]Cross Ref ]
85. Mackowiak PA Scurt istoric al terapiei antipiretice. Clin. Infecta. Dis. 2000; 31 : S154-S156. doi: 10.1086 / 317510. PubMed ] Cross Ref ]
86. Vane JR Lupta împotriva reumatismului: de la coaja de salcie la COX-1 care economisesc droguri. J. Physiol. Pharmacol. 2000; 51 : 573-586. PubMed ]
87. Bonaterra GA, Heinrich EU, Kelber O., Weiser D., J. Metz, efecte Kinscherf R. anti-inflamatorii ale scoarței de salcie extract STW 33-I (Proaktiv ® ) în monocite umane LPS activate și macrofage diferențiate. Phytomedicine. 2010; 17 : 1106-1113. doi: 10.1016 / j.phymed.2010.03.022. PubMed ]Cross Ref ]
88. Khayyal M., El-Ghazaly M., Abdallah D., Okpanyi S., Kelber O., Weiser D. Mecanisme implicate în efectul anti-inflamator al unui extract standard de salcie de salcie. Arzneimittelforschung. 2011; 55 : 677-687. doi: 10.1055 / s-0031-1296917. PubMed ] Cross Ref ]
89. Sharma S., Sahu D., Das HR, Sharma D. Ameliorarea artritei induse de colagen prin extract de scoarță de Salix nigra prin suprimarea citokinelor pro-inflamatorii și a stresului oxidativ. Food Chem. Toxicol.2011; 49 : 3395-3406. doi: 10.1016 / j.fct.2011.08.013. PubMed ] Cross Ref ]
90. Schmid B., Lüdtke R., Selbmann HK, Kötter I., Tschirdewahn B., Schaffner W., Heide L. Eficacitatea și tolerabilitatea unui extract standard de salcie de salcie la pacienții cu osteoartrită: Clinic randomizat dublu-orb, controlat cu placebo proces. Phytother. Res. 2001; 15 : 344-350. doi: 10.1002 / ptr.981.PubMed ] Cross Ref ]
91. Biegert C., Wagner I., Lüdtke R., Kötter I., Lohmüller C., Günaydin I., Taxis K., Heide L. Eficacitatea și siguranța extractului de coajă de salcie în tratamentul osteoartritei și artritei reumatoide: Rezultate din 2 studii clinice randomizate dublu-orb controlate. J. Rheumatol. 2004; 31 : 2121-2130. PubMed ]
92. Beer A.-M., Wegener T. Extract de scoarță de salcie ( Salicis cortex ) pentru gonartroză și coxartroză – Rezultatele unui studiu de cohortă cu un grup de control. Phytomedicine. 2008; 15 : 907-913. doi: 10.1016 / j.phymed.2008.07.010. PubMed ] Cross Ref ]
93. Uehleke B., Müller J., Stange R., Kelber O., Melzer J. Extract de scoarță de salcie STW 33-I în tratamentul pe termen lung al pacienților cu dureri reumatice, în special osteoartrită sau dureri de spate.Phytomedicine. 2013; 20 : 980-984. doi: 10.1016 / j.phymed.2013.03.023. PubMed ] Cross Ref ]
94. Nahrstedt A., Schmidt M., Jäggi R., Metz J., Khayyal MT Extract de scoarță de salc: Contribuția polifenolilor la efectul global. Wien. Med. Wochenschr. 2007; 157 : 348-351. doi: 10.1007 / s10354-007-0437-3. PubMed ] Cross Ref ]
95. Drummond EM, Harbourne N., Marete E., Martyn D., Jacquier J., O’Riordan D., Gibney ER Inhibarea biomarkerilor proinflamatorii în macrofagele THP1 de către polifenoli derivați din frunze de mușețel, meadowsweet și Willow. Phyther. Res. 2013; 27 : 588-594. doi: 10.1002 / ptr.4753. PubMed ]Cross Ref ]
96. Shara M., Stohs SJ Eficacitatea și siguranța extractelor de scoarță albă ( Salix alba ). Phyther. Res.2015; 29 : 1112-1116. doi: 10.1002 / ptr.5377. PubMed ] Cross Ref ]
97. Hsu D.-Z., Chen S.-J., Chu P.-Y., Liu M.-Y. Efectele terapeutice ale uleiului de susan asupra răspunsului inflamator acut indus de cristalul monosodic urat la șobolani. Springerplus. 2013; 2 : 659. doi: 10.1186 / 2193-1801-2-659. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
98. Sotnikova R., Ponist S., Navarova J., Mihalova D., Tomekova V., Strosova M., Bauerova K. Efectele uleiului de susan în modelul de artrită adjuvantă. Neuro Endocrinol. Lett. 2009; 30 (Suppl. 1): 22-24.PubMed ]
99. Yadav NV, Sadashivaiah, Ramaiyan B., Acharya P., Belur L., Talahalli RR Uleiul de sezam și uleiul de branza de orez ameliorează artrita indusă de adjuvant la șobolani: Distingând rolul componentelor minore și acizilor grași. Lipidele. 2016; 51 : 1385-1395. doi: 10.1007 / s11745-016-4203-4. PubMed ]Cross Ref ]
100. Eftekhar Sadat B., Khadem Haghighian M., Alipoor B., Malek Mahdavi A., Asghari Jafarabadi M., Moghaddam A. Efectele suplimentării semințelor de susan asupra semnelor și simptomelor clinice la pacienții cu osteoartrită genunchi. Int. J. Rheum. Dis. 2013; 16 : 578-582. doi: 10.1111 / 1756-185X.12133.PubMed ] Cross Ref ]
101. Khadem Haghighian M., Alipoor B., Malek Mahdavi A., Eftekhar Sadat B., Asghari Jafarabadi M., Moghaddam A. Efectele suplimentării semințelor de susan asupra factorilor inflamatori și biomarkerilor de stres oxidativ la pacienții cu osteoartrită genunchi. Acta Med. Iran. 2015; 53 : 207-213. PubMed ]
102. Yashaswini PS, Rao AGA, Singh SA Inhibarea lipoxigenazei de către sesamol confirmă potențiala activitate antiinflamatoare. Int. J. Biol. Macromol. 2017; 94 : 781-787. doi: 10.1016 / j.ijbiomac.2016.06.048. PubMed ] Cross Ref ]
103. Hemshekhar M., Thushara RM, Jnaneshwari S., Devaraja S., Kemparaju K., Girish KS Atenuarea artritei induse de adjuvant prin sesamol dietetic prin modularea mediatorilor inflamatori, enzimele degradante ale matricei extracelulare și statutul antioxidant. EURO. J. Nutr. 2013; 52 : 1787-1799. doi: 10.1007 / s00394-012-0482-6. PubMed ] Cross Ref ]
104. Khansai M., Boonmaleerat K., Pothacharoen P., Phitak T., Kongtawelert P. Modelul ex vivo prezintă efecte protectoare ale sesaminei împotriva distrugerii cartilajului indus cu o combinație de factor de necroză tumorală-alfa și oncostatină M. BMC Complement. Altern. Med. 2016; 16 doi: 10.1186 / s12906-016-1183-0. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
105. Cavero RY, Calvo MI Plantele medicinale utilizate pentru tulburările musculo-scheletice în Navarra și validarea lor farmacologică. J. Ethnopharmacol. 2015; 168 : 255-259. doi: 10.1016 / j.jep.2015.03.078.PubMed ] Cross Ref ]
106. Di Lorenzo C., Dell’Agli M., Badea M., Dima L., Colombo E., Sangiovanni E., Restani P., Bosisio E. Suplimente alimentare cu proprietăți anti-inflamatorii: O analiză sistematică (II ) Crit. Rev. Food Sci. Nutr.2013; 53 : 507-516. doi: 10.1080 / 10408398.2012.691916. PubMed ] Cross Ref ]
107. Gilca M., Gaman L., Lixandru D., Stoian I. Estimarea naturii yin-yang a ierburilor occidentale: Un instrument potențial bazat pe teoria antioxidării-oxidării. Afr. J. Tradit. Completa. Altern. Med. 2014; 11 : 210-216. doi: 10.4314 / ajtcam.v11i3.29. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
108. Hiermann A., Writzel M. Glicopeptidă antiphlogistică din rădăcinile Symphytum officinale . Pharm. Pharmacol. Lett. 1998; 8 : 154-157.
109. Mascolo N., Autore G., Capasso F., Menghini A., Fasulo MP Screening biologic al plantelor medicinale italiene pentru activitate antiinflamatorie. Phyther. Res. 1987; 1 : 28-31. doi: 10.1002 / ptr.2650010107. Cross Ref ]
110. Laslett LL, Quinn SJ, Darian-Smith E., Kwok M., Fedorova T., Körner H., Steels E., March L., Jones G. Tratamentul cu 4Jointz reduce durerea genunchiului de peste 12 săptămâni de tratament la pacienți cu osteoartrită clinică la genunchi: Un studiu controlat, randomizat. Osteoarthr. Cartil. 2012; 20 : 1209-1216. doi: 10.1016 / j.joca.2012.07.019. PubMed ] Cross Ref ]
111. Grube B., Grünwald J., Krug L., Staiger C. Eficacitatea unei rădăcini de rădăcină comfrey ( Symphyti oficial radix ) unguent în tratamentul pacienților cu osteoartrita dureroasă a genunchiului: Rezultatele unui studiu dublu-orb, randomizat , bicenter, studiu controlat cu placebo.