Rezultatele căutări pentru: osteosarcom

Terapia cu vâsc în osteosarcom

Efectul terapiei adjuvante cu vâsc în comparație cu etoposida orală asupra supraviețuirii fără boală a pacienților cu osteosarcom după a doua recidivă – un studiu prospectiv randomizat

Longhi și colab. 2009, 2014 [ 153 , 154 ]

Acestea sunt două publicații ale unui studiu care a fost publicat sub diferite aspecte în diferite reviste științifice.

Pacienți și metodologie

Într-un studiu prospectiv, randomizat, deschis, pacienții cu osteosarcom care au suferit o intervenție chirurgicală după a doua recidivă și au fost clasificați ca lipsiți de boală au primit fie terapie cu vâsc cu Viscum album fermentatum Pini (Iscador P), fie etoposid. Pacienții din grupul cu etoposidă au primit etoposidă orală în doză de 50 mg/m 2 zilnic timp de 21 de zile, urmată de o pauză de 1 săptămână timp de 6 luni, iar pacienții din grupul Viscum au primit preparatul de vâsc subcutanat de trei ori pe săptămână pe o perioadă de 1 an. . Studiul a fost finalizat la începutul lunii iulie 2011 din cauza recrutării insuficiente.

Criteriul țintă principal a fost timpul de supraviețuire fără boală (DFS) după douăsprezece luni, care trebuia comparat cu un grup de pacienți istoric (DFS: 20 de luni). Obiectivele secundare au fost calitatea vieții și siguranța medicamentelor.

rezultate

Din cei 20 de pacienți incluși în studiu, 9 au fost randomizați în grupul viscum și 11 în grupul cu etoposide. În iulie 2013, mediana DFS a fost de 39 de luni în grupul cu terapie cu vâsc și de 4 luni în grupul cu etoposidă. În ceea ce privește evaluarea calității vieții, tendința pentru terapia Viscum a fost și ea pozitivă; acest lucru a fost evident în special în scara globală a calității vieții și în scalele funcționale „funcție fizică” și „funcție socială”. Pacienții din grupul Viscum au dezvoltat, de asemenea, mai puține efecte secundare decât pacienții din grupul cu etoposidă, ceea ce s-a reflectat în mai puțină oboseală, durere, dificultăți de respirație și griji financiare în EORTC QLQ-C30. O îmbunătățire similară cu etoposid a putut fi găsită doar în „funcția socială”.Pe de altă parte, simptomele asociate cu „greață/vărsături” și „durere” s-au agravat.

Concluzie

Terapia cu extracte de vâsc a crescut supraviețuirea fără boală la pacienții cu osteosarcom care au dezvoltat o a doua recidivă și a îmbunătățit calitatea vieții. În ciuda numărului mic de pacienți, rezultatele sunt semnificative datorită diferenței lor mari față de grupul de control.

Etoposidă orală versus Viscum album fermentatum pini ca terapie de întreținere la pacienții cu osteosarcom cu remisie chirurgicală completă după a doua recidivă – urmărire pe termen lung a unui studiu randomizat

Longhi și colab. 2020 [ 287 ]

Pacienți și Metode

În osteosarcomul recurent, rata de supraviețuire la 5 ani după a doua recurență (PRDFS) este mai mică de 20%. În iunie 2007, a început un studiu randomizat care compară etoposida orală cu Viscum album fermentatum Pini (Iscador P) ca terapie de întreținere la pacienții cu osteosarcom metastatic după îndepărtarea chirurgicală completă după a doua recidivă. Obiectivul principal a fost rata PRDFS după 12 luni (vezi mai sus).

Această publicație este rezultatele unei urmăriri pe termen lung la 12 ani de la începerea studiului și a unei durate medii de urmărire de 106 luni la 19 pacienți tratați (10 pacienți din grupul cu etoposidă, 9 pacienți *din interiorul grupul Viscum) sau o durată de 83 de luni ținând cont de analiza intenție de tratare (ITT) la 20 de pacienți randomizați (vezi mai sus).

rezultate

La 30 iunie 2019, cu o urmărire mediană (ITT) de 83 de luni, a fost observată o PRDFS mediană de 106 luni în grupul Viscum cu 5 din 9 pacienți care nu au recidivat niciodată. În comparație, PRDFS mediană a fost de numai 7 luni în grupul cu etoposidă, toți pacienții recidivând (rația de risc HR 0,287, IC 95%: 0,076-0,884, p=0,03). Modelul prezice astfel rate de supraviețuire globală pe 10 ani de 64% în viscum și 33% în grupul cu etoposide.

Concluzie

La 12 ani de la începerea studiului, pacienții din Viscumarm au continuat să prezinte un PRDFS semnificativ mai lung în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat etoposidă pe cale orală, ceea ce este asociat cu o tendință către un avantaj în supraviețuirea globală. Cu toate acestea, numărul de pacienți tratați a fost prea mic pentru a trage concluzii semnificative

inhibarea cailor metabolice cancer pulmonar celule mici, san , ovarian , osteosarcom , esofag, colon, mielom multiplu

va rog regasiti mai jos ce suplimente sunt utile in functie de tipul de cancer si profilul metabolic asociat82592302_2737936829587074_1761421089440792576_n81770629_971660069884588_6785472286666260480_n81855128_586474498797434_2246826147067199488_n82119973_549199075809151_3967821917691314176_n82761261_548109355784857_3875017295151497216_nblocare  metabolica cancer esofag.jpg

mielom multiplu

Această prezentare necesită JavaScript.

Răspunsul osteosarcomului refractar la talidomidă și celecoxib

RAPORT DE CAZ VOLUMUL 6, ISSUE 12 , P997-999, 01 DECEMBRIE 2005Răspunsul osteosarcomului refractar la talidomidă și celecoxib
Publicat: decembrie 2005 DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(05)70468-X

Osteosarcomul este cea mai frecventă boală malignă a osului primar. Tratamentul eficient pentru pacienții cu osteosarcom nemetastatic include rezecția tumorii primare și chimioterapia adjuvantă sau neoadjuvantă. Cel mai obișnuit loc al metastazelor il reprezinta plămânii. Timpul de identificare a metastazelor este un factor de prognostic important, iar pacienții cu metastaze pulmonare identificați în timpul chimioterapiei preoperatorii prezintă o viziune mai slabă decât cei cu metastaze pulmonare identificați după terminarea tratamentului. În general, supraviețuirea de 2 ani și 5 ani din momentul identificării metastazelor pulmonare în timpul chimioterapiei preoperatorii este de 31% pe 2 ani și, respectiv, de 0% pe 5 ani. 

Pana in prezent, nici un tratament de salvare nu este considerat standard pentru osteosarcomul metastatic la adulti. Aici, raportăm un pacient cu osteosarcom care a dezvoltat metastaze pulmonare în timpul chimioterapiei neoadjuvante și care a avut un control bun al bolii după tratamentul cu celecoxib și talidomidă.

Pentru a citi acest articol în întregime vedeti imaginea de mai jos- pe scurt,un pacient de 35 ani cu osteosarcom femoral stanga, operat, chimiotratat(cu doxorubicina, cisplatina) a dezvoltat metastaze pulmonare multiple. dupa operatie ,pacientul rezistent la chimioterapie a inceput tratament oral cu 200 mg thalidomida seara si 200 mg celecoxib de 2 ori pe zi(ambele antiinflamatorii si imunomodulatorii) , timp de 18 luni fara nici un efect advers puternic.la examinarile CT ulterioare (septembrie si decembrie 2004 ) nu s-au mai gasit tumori!
main.pdf
Referințe
  • Tsuchiya H
  •  Kanazawa Y
  •  Abdel-Wanis ME
  •  și colab.
Efectul sincronizării identificării metastazelor pulmonare asupra prognosticului pacienților cu osteosarcom: studiul Grupului de Oncologie musculo-scheletică din Japonia.

J Clin Oncol. 2002; 20 : 3470-3477

  • Gentet JC
  •  Brunat-Mentigny M
  •  Demaille MC
  •  și colab.
Ifosfamida și etopozida în osteosarcomul copilariei: un studiu de fază II al Societății Franceze de Oncologie Pediatrică.

Eur J Cancer. 1997; 33 : 232-237

  • Dickens DS
  •  Kozielski R
  •  Khan J
  •  și colab.
Exprimarea ciclooxigenazei-2 în sarcoame pediatrice.

Pediatr Dev Pathol. 2002; 5 : 356-364

  • Dickens DS
  •  Cripe TP
Efectul inhibării ciclooxigenazei-2 combinate și al inhibării metaloproteinazei matricei asupra xenogrefelor sarcomului uman.

J Pediatr Hematol Oncol. 2003; 25 : 709-714

  • Williams CS
  •  Tsujii M
  •  Reese J
  •  și colab.
Ciclooxigenaza-2 gazdă modulează creșterea carcinomului.

J Clin Invest. 2000; 105 : 1589-1594

  • Liu X
  •  Yue P
  •  Zhou Z
  •  și colab.
Reglementarea receptorilor de deces și apoptoza indusă de celecoxib în celulele cancerului pulmonar uman.

J Natl Cancer Inst. 2004; 96 : 1769-1780

  • Franks ME
  •  Macpherson GR
  •  Figg WD
Thalidomide.

Lancet. 2004; 363 : 1802-1811

  • Fujita J
  •  Mestre JR
  •  Zeldis JB
  •  și colab.
Thalidomida și analogii acesteia inhibă inducția mediată de lipopolizaharidă a ciclooxigenazei-2.

Clin Cancer Res. 2001; 7 : 3349-3355

  • Chen CS
  •  Hillebrand D
  •  Hill K
  •  și colab.
Un studiu pilot cu celecoxib combinat cu doze escaladante de talidomidă pentru tratamentul carcinomului hepatocelular inoperabil (HCC).

Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21 (abstr) : 2350

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(05)70468-X/fulltext

Un studiu randomizat privind supraviețuirea fără boală ulterioară bolii cu vâscul adjuvant față de etoposidul oral la pacienții cu osteosarcom

Abstract

Context . Osteosarcomul este o tumoare osoasă foarte malignă. După cea de-a doua recidivă, rata de supraviețuire fără boală  (PRDFS) după 12 luni scade sub 20%. Etoposidul oral este adesea utilizat în practica clinică după intervenția chirurgicală ca adjuvant în afara oricărui protocol și  doar cu dovezi limitate de supraviețuire îmbunătățită. Viscum album fermentatum Pini ( Viscum ) este un extract de vâsc de plante cultivate pe pin pentru injecție subcutanată (sc) cu activitate imunomodulatoare.

Metode . Incurajati de constatarile preliminare, am efectuat un studiu in care pacientii cu osteosarcom indemnati de boli dupa a doua recadere metastatica au fost repartizati aleatoriu la Viscum sc sau oral Etoposide. Scopul nostru a fost compararea ratelor PRDFS pe 12 luni cu un grup de control istoric echivalent.

 Rezultate . Douăzeci de pacienți au fost înrolați, cu o vârstă medie de 34 de ani (intervalul 11-65) și un timp de urmărire mediană de 38,5 luni (3-73). PRDSF median este în prezent de 4 luni (1-47) în etoposidă și 39 de luni (2-73) în grupul Viscum. Pacienții care au primit Viscum au raportat o calitate superioară a vieții datorită toxicității mai scăzute. 

Concluzie . Viscum arată promisiunea ca tratament adjuvant în prelungirea PRDFS după a doua recădere la pacienții cu osteosarcom. Este necesar un studiu mai amplu pentru a determina în mod definitiv mecanismele de eficacitate și imunomodulatoare ale terapiei Viscum la pacienții cu osteosarcom.

1. Introducere

Osteosarcomul este un neoplasm malign agresiv, pentru care chimioterapia neoadjuvantă cu cele patru medicamente cele mai eficiente (doxorubicină, metotrexat, cisplatină și ifosfamidă) a îmbunătățit rata de supraviețuire fără boală de 5 ani (DFS) de la 10% la 60%. Tratamentul pentru pacienții care recidivează, fie local, fie cu metastaze îndepărtate, în principal în plămâni, este în principal chirurgical. Prognosticul este slab, cu supraviețuire postrecadere pe termen lung <20%. Totuși, majoritatea pacienților recidivă a doua oară, în principal în plămâni (40%, a se vedea [ 1 ]). Fagioli și colab. 2 ] au raportat o rată a supravietuire fara boala DFS de 3 ani de 12% după cea de-a doua recădere la pacienții care au primit intervenții chirurgicale și chimioterapice, cu 80% dintre pacienți re-înlăturați în decurs de 1 an. În studiul lui Bacci și colab. 3 ], la 235 de pacienți cu osteosarcom care au recidivat după chimioterapie neoadjuvană, 120 (51%) au prezentat oa doua recădere cu un interval median între a doua și a treia recădere de 11,8 luni. Dintre cei 120 de pacienți, numai 14 (11,6%) au obținut remisie prelungită. Rolul chimioterapiei de linia a doua pentru osteosarcomul recurent este mult mai bine definit decât cel al chirurgiei și nu există un regim acceptat standard.

Pe lângă intervenția chirurgicală, au fost utilizate diferite medicamente (ifosfamidă, ciclofosfamidă, etoposidă, metotrexat, vinorelbină și gemcitabină plus docetaxel) ca postoperator de tratament „adjuvant” și, eventual, ca monoterapie pentru boala inoperabilă, cu rezultate limitate [ 4 ]. O analiză retrospectivă recentă (iulie 2013) asupra a 110 pacienți cu osteosarcom recidivat de la Spitalul St. Jude a confirmat că intervenția chirurgicală la recadere este esențială pentru supraviețuire, iar chimioterapia poate doar să încetinească progresia bolii la pacienții fără o remisiune completă  5 ].

Etoposidul este un inhibitor de topoizomerază II utilizat în principal intravenos în tratamentul mai multor tumori (de exemplu, limfoame, cancer pulmonar, cancer ovarian și sarcom Ewing), atât în ​​asociere, cât și în monoterapie. Unele protocoale de osteosarcom utilizează Etoposid iv în scheme neoadjuvante utilizate pentru cei care nu răspund în tratamentul postoperator cu scopul de intensificare (adică [ 6 ]). În singurul studiu privind osteosarcomul pe cale orală de Etoposid 50 mg / m2 / zi, timp de 14 zile ca monoterapie, Kebudi și colab. 7 ] au raportat o rată de răspuns de 15% (RR) la pacienții pediatrici recăderi. Sandri și colab. 8 ] au raportat o utilizare reușită a etoposidului oral la 50 mg / m2 la copiii cu ependimomi recurenți, prezentând un RR de 40%. Administrarea orală de etoposidă este bine tolerată, numai cu reacții adverse ușoare la medicament, cum ar fi greața, leucopenia și alopecia. Cu toate acestea, toxicitatea hematologică este una dintre principalele toxicități limitative la chimioterapia de a doua sau a treia linie la acești pacienți puternic pre-tratați. Etoposidul nu poate fi administrat pentru o perioadă mai lungă datorită riscului malignității secundare hematologice.

Combinatul de vasc este utilizat pe scară largă la pacienții cu cancer (> 60% dintre pacienții cu tumori din Germania și Elveția). Este derivat din Viscum album L., plantă semiparazită, care este clasificată în trei subspecii ( vâscul de copac de frunziș , vâsc de pin și vâsc de brad ), fiecare cu arborele gazdă (miez, stejar, brad, pin și brad) . Efectele sale sunt similare cu cele ale altor modificatori de răspuns biologic în direcționarea sistemului imunitar [ 9 – 15 ], (revizuire în [ 16 ]). Componentele principale ale întregului extract de plante sunt lectinele de vâsc I, II și III și șase viscotoxine și polizaharide. Lectinele au demonstrat activitate citostatică și imunomodulatoare in vitro, în timp ce viscotoxinele au fost raportate ca având activitate citotoxică. Polizaharidele au demonstrat activități imunomodulatoare, adică o creștere a activității NK [ 17 , 18 ]. Extractul vegetal total este un imunostimulant (creșterea celulelor NK, limfocitelor T și macrofagelor) și are activitate apoptotică in vitro [ 19 ] și in vivo [ 20 ].

Viscum album fermentatum Pini ( Viscum , echivalentul lui Iscador P, Weleda AG, Arlesheim, Elveția) este una dintre cele mai multe preparate comerciale pentru albumul Viscum și comercializată încă din 1917. Administrate ca injecție subcutanată sunt bine tolerate la nivel local și sistemic. Preparatele Viscum au fost aplicate experimental, de asemenea, intravenos [ 21 ], dar injecția subcutanată este singura formă de aplicare autorizată (exceptată de extractele vâscilor potențate homeopatic ABNOBAviscum D6 până la D30).

Studiul raportat aici examinează supraviețuirea post-eliminării bolii (PRDFS) la pacienții cu risc crescut de recădere ulterioară după o intervenție chirurgicală pentru o a doua recidivă care primește fie Etoposide, fie Viscum . Scopul nostru este de a compara rata PRDFS de 12 luni a fiecăruia dintre cele două brațe de studiu cu o cohorta istorică de pacienți. Un raport preliminar al primilor zece pacienți ai acestui studiu a fost deja publicat anterior [ 22 ]. Aici, prezentăm rezultatele clinice pentru toți pacienții.

2. Materiale și metode

Acesta este un studiu prospectiv, randomizat, deschis, realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de comitetul de etică al Istituto Ortopedico Rizzoli (IOR), Bologna și de autoritățile italiene competente. Toți pacienții au primit consimțământul scris în scris înainte de intrarea în studiu. Studiul este înregistrat în registrul UE privind studiile clinice, numărul EudraCT 2006-002676-18 .

2.1. pacienţii

Criteriile de includere au inclus diagnosticul confirmat histologic al osteosarcomului sau al sarcomului celular cu arbore al osului după oa doua recădere; absența metastazelor și recăderii locale după intervenția chirurgicală; vârsta ≥10 ani; ECOG ≤2; funcția adecvată a măduvei osoase (adică neutrofile absolute periferice> 1500, trombocite> 100.000); și parametrii suplimentari de laborator limitați la bilirubină <2, creatinină <1,5x normală și un consimțământ informat semnat. Criteriile de excludere au fost sarcoamele osoase de alt tip histologic sau orice alt malign înainte de studiu; lipsa criteriilor de staționare; ultimul tratament antineoplazic primit cu 30 de zile înainte de intrarea în studiu; tratamentul cu extract de album deEtoposide sau Viscum înainte de intrarea în studiu; tratamentul concomitent cu medicamente care au fie proprietăți imunostimulatoare, fie imunosupresoare; sarcinii.

2.2. Desemnarea pacientului

Pacientii au fost randomizati 1: 1 pentru a primi fie Etoposide sau Viscum . Randomizarea a fost solicitată prin fax și efectuată centralizat la Institutul de Cercetare Clinică din Berlin, conform unei liste de randomizări nerestricționate, creată de un statistician de la IOR, care nu a fost implicat în niciun alt aspect al studiului.

2.3. medicamente și tratament

Extrasul din albumul Viscum aplicat în acest studiu este un medicament aprobat și are o autorizație de introducere pe piață sub denumirea „Iscador P” (Weleda AG, Arlesheim, Elveția) în Germania, Elveția și Austria. În Italia, este înregistrată ca remediu homeopatic sub numele Viscum album fermentatum Pini .Potrivit fabricantului, acest extract de vasc conține lectine de vâsc de până la 40 ng / ml în doza de 20 mg din Seria II (comunicare personală). Activitatea imunomodulatoare a acestui preparat a fost demonstrată anterior cu privire la o creștere a citotoxicității celulelor TNK- α și IL-6 [ 23 ], a celulelor naturale ucigașe (NK) [ 24 ], activarea celulelor helper CD4 + și a monocitelor [ 25 ] a celulelor dendritice [ 26 ] și activarea macrofagelor [ 27 ]. În studiul actual, parametrii imunologici, inclusiv limfocitele T NK, IL-2, IL-4, IL-12, IL-15, γ- IFN și IP-10, au fost determinate trimestrial, dar vor fi prezentate în altă parte.

Viscum album extract a fost injectat subcutanat (abdominale) de 3 ori / saptamana. Doza inițială a fost de 2 cutii cu Seria 0 (0,01, 0,1 și 1 mg) cu 14 flacoane împreună, urmate de 2 cutii din seria I (0,1, 1 și 10 mg) cu 14 flacoane; și tratamentul ulterior cu seria II (1, 10 și 20 mg) continuu până în a 12-a lună. Reacțiile locale la locul injectării (roșeață, umflături ușoare și mâncărime) cu diametrul mai mare de 5 cm au fost urmate de reducerea dozei, adică prin injectarea unei jumătăți de fiolă (eliminarea restului).

Tratamentul cu tablete orale de Etoposid a fost efectuat la doza de 50 mg / m2 pe zi timp de 21 de zile, urmată de o odihnă de o săptămână. Această schemă a fost repetată pentru 6 cicluri. Dacă a apărut toxicitate hematologică G3 / G4, în conformitate cu planul de studiu ciclul a fost scurtat la 14 zile. Dacă neutrofilele au fost sub 500 μl , G-CSF ar putea fi administrată până când numărul a ajuns la 1000 / μL . Dacă pacienții au prezentat toxicitate G3 / G4 în 2 cicluri, doza totală de etoposidă a fost redusă la 50%.Pacienții care au prezentat toxicitate G3 / G4 în următorul ciclu, în ciuda reducerii dozei, au fost retrași de la tratament.

În tabelul 1 sunt prezentate examinările de așteptare efectuate la screening (luna -0,5) și pe parcursul studiului la momentul inițial (luna 0) și la 3, 6, 9 și 12 luni după începerea tratamentului.

tabelul 1

Program de evenimente pe parcursul studiului.

Lună -0.5 0 1 2 3 6 a 12 a
Consimțământ informat X
Criterii de includere / excludere X
Antecedente medicale / evenimente adverse X X X X X X X X
Examinare fizică* X X X X X X X X
QoL (EORTC / POQOL) X X X X X X
CBC, profil biochimic ** X X X
Analiza urinei X X
Test de sarcina*** X
Plămânii CT X X X X X
Radiografie osoasă sau CT X X X
Scanarea osoasă totală X X
Ultrasunete / CT abdomen X X X
Medicamentul dispensează X X X X X X
Întoarcerea medicamentelor neutilizate X X X X X X
Evaluarea imunologică X X X X X

* Full PE pe luna -0,5 și la vizita de ieșire; examinarea constatărilor legate de boală numai la alte vizite.

** Cu două săptămâni înainte de screening sau în perioada de referință.

*** Pentru femeile din perioada premenopauzei.

o Durata tratamentului pentru Viscum : 12 luni; pentru Etoposidă: 6 luni.

2.4. Endpoints

Obiectivul primar al studiului a fost PRDFS după cea de-a doua recădere la pacienții cu osteosarcom, evaluat la fiecare vizită prin radiografie sau tomografie computerizată (CT) a situsului primar al tumorii (oasele) și CT a plămânului și suplimentar prin examinarea cu ultrasunete sau CT a abdomenului după 6 luni de tratament. Parametrul primar de eficacitate a parametrilor PRDFS a fost definit ca proporția pacienților dintr-un braț de tratament dat fără nici un semn de recădere după 12 luni de tratament cu Viscumsau Etoposid. Deoarece rata PRDFS fără tratament este cunoscută ca fiind de aproximativ 12% din studiile retrospective [ 2 , 3 ], scopul acestui studiu a fost de a evalua dacă oricare dintre cele două tratamente ar putea avea potențialul de a crește rata PRDFS la aproximativ 40% după intervenția chirurgicală după a doua recidivă. Pacienții sunt urmăriți după sfârșitul studiului, iar statutul PRDFS este actualizat în mod continuu. Până în iulie 2013 au fost documentate perioade de urmărire de până la 73 de luni.

Al doilea punct final a fost calitatea vieții (QoL) în ambele brațe, măsurată prin chestionarul de bază al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului (EORTC QOL-C30) la adulți sau prin Modulul pediatric al calității vieții de cancer Acute Version 3.0 (PedsQL ) la pacienții <18 ani, respectiv.EORTC QLQ-C30 constă din 30 de întrebări cu patru categorii de răspuns (28 întrebări) sau șapte (2 întrebări) sub formă de scale Likert. Întrebările sunt subsumate la cinci scale de funcționare (fizic, rol, emoțional, cognitiv și social), trei scale de simptome (oboseală, greață / vărsături și durere), șase scale singulare (dispnee, tulburări ale somnului, , diaree și impact financiar) și scala globală de sănătate / calitate a vieții, care poate fi considerată indice general QoL. În ceea ce privește PedsQL, a existat doar un pacient cu etopozidă cu date post-liniare și, prin urmare, acest chestionar nu este luat în considerare aici.

Obiectivul de siguranță al studiului a fost tolerabilitatea tratamentelor cu Etoposide și Viscum . Pentru aceasta, la fiecare vizită pacienților li s-au cerut evenimente adverse care au fost înregistrate conform criteriilor comune de toxicitate pentru evenimentele adverse (CTCAE) și evaluate pentru relația lor cu medicamentele de studiu.

2.5. Estimarea mărimii eșantionului

Dimensiunea eșantionului necesară pentru a demonstra o superioritate statistică, bazată pe ipoteza că unul sau ambele medicamente pot îmbunătăți rata PRDFS documentată istoric de 12% până la aproximativ 35%, a fost estimată a necesita 18 pacienți pe braț, presupunând un nivel de eroare alfa 5 % și o putere de 81%.Pe baza experienței noastre, nu am anticipat abandonarea. Datorită eșecului recrutării, studiul a fost reziliat timpuriu prin modificarea protocolului după includerea a 20 de pacienți (11 Etoposide, 9 Viscum ).

2.6. Metode statistice

Comparația dintre brațele de tratament a fost evaluată folosind media aritmetică, abaterea standard, minimul, primul și al treilea quartel, media și maximul pentru datele continue și tabelele de contingență care prezintă frecvențe absolute și relative pentru datele categorice. Nu s-au efectuat teste pentru diferențe între grupurile de tratament pentru aceste variabile de bază, deoarece valorile P mai mici de 5% reprezintă doar sansa de așteptat 1 din 20 de a găsi o diferență în cazul în care niciuna nu există în realitate.

Analiza parametrilor de eficacitate a urmat abordarea intenției de tratament; adică toți pacienții au fost incluși în analiză ca fiind randomizați. Toate analizele de eficacitate au fost efectuate separat pentru fiecare dintre cele două grupuri de tratament.

Evaluarea ratei primare PRDFS a fost efectuată ca o comparație a ratei PRDFS de 12 luni cu valoarea fixă ​​de 12% (adică rata medie PRDFS după recaderea a doua în grupurile de control istoric) folosind un test binomial exact [ 28 ].

Un model mixt liniar a fost utilizat pentru a analiza parametrii QoL ai EORTC QLQ-C30 ca diferență față de valoarea inițială, incluzând valoarea inițială a fiecărui parametru QoL, grupul de tratament și vizita ca factori independenți și studierea pacienților ca factor aleatoriu. Dependența dintre vizitele succesive în cadrul fiecărui pacient a fost calculată folosind o matrice de covarianță simetrică compusă.

Toate testele au fost efectuate la un nivel de eroare alfa de 5%; datorită caracterului exploratoriu al acestui studiu, nu a fost aplicată nicio ajustare pentru teste multiple. Împreună cu valorile P , sunt raportate intervale de încredere de 95%.

3. Rezultate

Din iunie 2007 până în iulie 2011, 20 de pacienți au fost înscriși. Unsprezece pacienți au fost repartizați aleatoriu în brațul cu Etoposid și nouă la brațul Viscum . Histologia a confirmat osteosarcomul la toți pacienții; toti pacientii au suferit o interventie chirurgicala pentru oa doua recidiva a bolii in plamani si doi in sold pentru recidiva locala a localizarii primitive a femurului proximal. O a doua chimioterapie a fost deja aplicată la 5 (55,5%) (brațul Viscum ) și 4 (36,4%) (brațul cu etopozid) după prima recădere, respectiv ultima cu aproximativ trei ani înainte de intrarea în studiu.

Raportul dintre bărbați și femei a fost de 11: 9; vârsta medie a fost de 33,9 ani (intervalul 11-65). DFS mediană de la prima intervenție chirurgicală la prima recădere și de la recaderea de la prima la a doua a fost de 19,1 (2-40) și 21,1 (3-82) luni în brațul Viscum și 26,9 (14-37) și 15,6 (3-40) Etopozid arm, respectiv.Alte caracteristici sociodemografice, boli și caracteristicile inițiale ale tratamentului sunt prezentate în tabelele din tabelele 2 și 3 .

tabel 2

Caracteristici sociodemografice și generale de sănătate.

Caracteristicile pacientului Frecvență (procentaj) sau
medie (interval)
Viscum n = 9 Etoposida n = 11
Sex
Masculin 4 (44,4) 7 (63,6)
Femeie 5 (55,6) 4 (39,4)
Vârsta (ani) 28 (18-48) 39 (11-66)
Grup etnic
caucazian 8 (88,9) 11 (100)
asiatic 1 (11,1)
Statusul familiei
Single / divorțat 8 (88,9) 6 (54,5)
Casatorit / in parteneriat 1 (11,1) 5 (45,5)
Educatie inalta
Formare profesională 5 (55,6) 7 (63,6)
Absolventa / student universitar 4 (44,4) 4 (36,5)
ECOG
0 3 (33,3) 6 (54,6)
1 6 (66,7) 5 (45,4)
≥2
Bolile concomitente 1 (11,1) 3 (27,3)
Sindromul Paget 1 (11,1)
HCV 1 (11,1)
Hiperparatiroidismul primar 1 (11,1)
Tubulopatia renală 1 (11,1)
Medicament curent obișnuit 5 (55,6) 6 (54,6)
Semne și simptome curente
Durere 2 (22,2) 1 (9.1)
Pierdere în greutate 2 (22,2) 1 (9.1)
Tuse 1 (11,1) 1 (9.1)
Dispneea 1 (11,1)

Tabelul 3

Bolile și caracteristicile de bază specifice tratamentului.

Caracteristicile bolii tumorale Frecvență (procentaj) sau medie (min-max)
Viscum n = 9 Etoposida n = 11
Timpul de la diagnosticarea primară (ani) 4,0 (1,5-10,5) 3,7 (1,4-7,2)
DFS 1 ° interval (luni) 22,3 (2,9-43,3) 27,9 (14,5-39,4)
DFS 2 ° interval (luni) 22,9 (3,0-82,1) 14,9 (1,8-47,4)
Timp de recadere la 2 ° (săptămâni) 13,9 (0,9-76,6) 7,6 (1,9-24,6)
osteosarcom
Chondrosarcomatous 1 (11,1) 2 (18,2)
osteoblaste 4 (44,4) 5 (45,5)
Sarcina celulei arterelor 0 1 (9.1)
Nu este specificat altfel 4 (44,4) 3 (27,3)
Staging (Enneking)
I (IB) 0 1 (9.1)
II (II A, II B) 6 (66,7) 8 (72,7)
III (III, III A, III B) 3 (33,3) 2 (18,2)
Clasificarea
2 8 (88,9) 11 (100)
3 1 (11,1)
4
Metastazele prezente 9 (100) 11 (100)
A doua chimioterapie după prima recidivă 5 (55,6) 4 (36,4)
Timpul de la ultima chimioterapie (ani) 3,0 (0,6-10,5) 2,8 (0,4-7,2)
Radioterapie
Frecvența intervențiilor chirurgicale
3 5 (55,6) 9 (81,8)
4 3 (33,3) 1 (9.1)
5 1 (11,1) 1 (9.1)
Timpul de la ultima operație (luni) 1,5 (0,7-2,0) 2,2 (1,2-5,9)

După un an de tratament, rata PRDFS în brațul Viscum a fost de 55,6%, comparativ cu rata istorică de 12%: P = 0,0041; 95% CI (21,2%; 86,3%) (cinci din nouă pacienți) și a fost de 27,3%, P = 0,2724; 95% CI (6,0%; 61,0%) pentru brațul cu etopozid (trei din unsprezece pacienți) (vezi figura 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ECAM2014-210198.001.jpg

Rata supravietuire fara boala PRDFS și intervalele de încredere precise de 95% după 12 luni de tratament cu Viscum sau Etoposid.Linia orizontală reprezintă rata PRDFS de 12% derivată din controalele istorice. Prin trecerea liniei de 12%, intervalul de încredere Etoposide indică faptul că acest tratament nu poate fi diferențiat statistic de rata istorică, în timp ce pentru Viscum se poate deduce o diferență semnificativă.

Până în iulie 2013, în bratul Viscum mediana PRDFS (inclusiv datele cenzurate) este de 39 luni (intervalul 2-73 luni). Unul din 6 pacienți a recidivat local în zona chirurgiei anterioare (pelvis). În bratul cu Etoposid median PRDFS este de 4 luni (1-47 luni) (vezi Figura 2 ). Un pacient înscris în bratul Etoposid a refuzat să accepte Etoposid după randomizare și sa retras din studiu și a luat în loc Viscum ; cu toate acestea, urmând abordarea intenției de a trata, a fost analizat ca atribuit lui Etoposide. Un alt pacient a recidivat după trei luni de Etoposid; după o intervenție chirurgicală pentru a treia boală recidivantă, a trecut la Viscum timp de 2 ani. El este încă lipsit de boală de la recaderea a 3-a după 59 de luni. Doi pacienți din brațul Viscum după un an de tratament cu Viscum au decis să continue terapia cu Viscum cel puțin încă un an spontan.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ECAM2014-210198.002.jpg

Graficul Kaplan-Meier al cursului PRDFS pentru pacienții cu Viscum și etoposid, respectiv, pe durata studiului și în timpul urmăririi. Linia verticală indică sfârșitul perioadei de încercare. Ultimele date sunt din iulie 2013 și sunt actualizate în mod continuu.

În ceea ce privește evaluarea calității vieții, tendința a fost pozitivă pentru tratamentul Viscum ( Tabelul 4 );acest lucru se poate observa în special în scara globală a calității, în scări funcționale „funcționare fizică” și „funcționare socială”, iar pentru simptomele „oboseală”, „durere”, „dispnee” și „dificultăți financiare” QLQ-C30. O îmbunătățire similară a lui Etoposide nu a putut fi observată decât pentru „funcționarea socială”. Pe de altă parte, trebuie observate deteriorări pentru „greață / vărsături” și „durere”.

Tabelul 4

Schimbări medii față de linia de bază pentru scările QoL ale EORTC QLQ-C30.

Scara EORTC QLQ-C30 Modificări estimate * 95% CI P -value
Funcționarea fizică
Viscum 7.30 [0,15; 14.44] 0,046
etoposidului -2.45 [-8.93; 4,03] 0.430
Funcționarea rolurilor
Viscum 3,80 [-7.94; 15.54] 0.827
etoposidului -6.31 [-18.28; 5,65] .508
Funcționarea emoțională
Viscum -5.98 [-10.58; -1.37] 0.014
etoposidului -2.48 [-9.84; 4.87] 0.481
Funcționare cognitivă
Viscum -0.92 [-6.49; 4,65] 0.734
etoposidului -5.94 [-12.19; 0,31] 0.061
Funcționarea socială
Viscum 11.76 [4,64; 18.88] 0.003
etoposidului 4,78 [0,51; 9.05] 0.031
Global health / QoL
Viscum 11.17 [2,62; 19,72] 0.013
etoposidului 3,51 [-3.51; 10,54] 0.301
Oboseală
Viscum -9.85 [-16.31; -3.38] 0,005
etoposidului 1.13 [-5.72; 7,99] 0,73
Greață / vărsături
Viscum 0,43 [-2.70; 3,56] 0.779
etoposidului 5,47 [0,28; 10,66] 0.040
Durere
Viscum -10.71 [-18.83; -2.60] 0.012
etoposidului 10.54 [4,64; 16.45] 0,002
Dispnee
Viscum -12.63 [-16.94; -8.32] <0,0001
etoposidului 5,82 [-1.04; 12,68] 0,090
Insomnie
Viscum -11.35 [-20.74; -1.96] 0.020
etoposidului 5.79 [-2.95; 14,53] 0.177
Pierderea apetitului
Viscum -6.40 [-6.40; -6.40] NE 
etoposidului 1.41 [-2.15; 4,96] 0.410
Constipație
Viscum -5.54 [-13.58; 2,50] 0.166
etoposidului -0.62 [-9.65; 8,41] 0.884
Diaree
Viscum 0,83 [-2.81; 4,47] 0,639
etoposidului 2.44 [-1.92; 6,80] 0,251
Probleme financiare
Viscum -11.46 [-16.21; -6.70] <0,0001
etoposidului -2.53 [-6.88; 1.83] 0.234

* Estimările rezultate dintr-un model mixt liniar, inclusiv scorul de bază, tratamentul și vizita ca factori fixi, și pacienții ca factori aleatorii.

 Toate valorile post-liniare în grupul Viscum au fost 0; prin urmare, nu a putut fi calculată nicio statistică de testare.

În ceea ce privește siguranța pacienților, au apărut cinci evenimente adverse grave (SAE) în timpul spitalizării pacienților pentru intervenții chirurgicale (2 Viscum, 1 pacient cu etoposidă) și pentru pneumonie (2 pacienți cu etopozidă). Pneumonia a fost considerată ca fiind legată de tratamentul cu etoposid; prin urmare, aceste SAE constituie reacții adverse grave la medicament (SAR). În ceea ce privește alte reacții adverse la medicament (ADR), nu s-a raportat nici o toxicitate în tratamentul cu Viscum, cu excepția eritemului local neglijabil după injectarea sc și hipotensiunea la un pacient. Sub etoposidă, toxicitatea observată a inclus toxicitatea hematologică G2, G3 ( Tabelul 5 ). G-CSF a fost necesar la trei pacienți. Doi pacienți au necesitat reducerea dozei (14 în loc de 21 de zile pe ciclu) datorită toxicității hematologice și un pacient avea nevoie de transfuzie de sânge pentru anemia G4 (1 episod).

Tabelul 5

Frecvența și intensitatea evenimentelor adverse (AE) și a reacțiilor adverse la medicament (ADR).

Caracteristicile AE Viscum N [%] Etopozida N [%] Total N [%]
Toate AE 16 [18,8] 69 [81,2] 85 [100,0]
AE nepotrivite prin
Severitate
sever 5 [5.88] 26 [30,59] 28 [36,47]
Rezultat
AE neschimbată 4 [4.76] 4 [4.76] 8 [9,52]
AE exacerbată 2 [2,38] 2 [2,38]
Medicamentul de studiu
Reducerea dozei 5 [5.88] 5 [5.88]
Utilizarea a continuat după întrerupere 1 [1,18] 18 [21.18] 19 [22.35]
Utilizați întrerupt 2 [2,35] 14 [16,47] 16 [18,82]
Reacțiile adverse la medicament (ADR) 2 [2,36] 47 [55,29] 49 [57,65]
Cea mai frecventă ADR
neutropenie 12 [25,53] 12 [24,49]
Anemie 6 [12,77] 6 [12.24]
Leucopenie 6 [12,77] 6 [12.24]
Greaţă 5 [10,64] 5 [10,20]
alopecia 4 [8,51] 4 [8,16]

4. Discutie

Tratamentul pacienților cu osteosarcom recidivant este nesatisfăcător, în special după o recidivă secundară sau ulterioară, deoarece nu există un tratament adjuvant eficient, pe lângă intervenția chirurgicală, care poate prelungi PRDFS. În afară de aceasta, pacienții puternic pre-tratați adesea nu doresc să primească un alt tratament agresiv, cu efecte secundare grave.

Relația dintre cancer și sistemul imunitar este bine cunoscută [ 29 ]. De asemenea, în osteosarcom, o relație între infecții ca un factor de prognostic favorabil a fost documentată [ 30 ] și o nouă tendință de imunoterapie ca tratament adjuvant apare în terapia osteosarcomului. Interferonul-Alfa (IFN) a fost utilizat în osteosarcomul în anii 1960 la Institutul Karolinska înainte de epoca chimioterapiei, iar rezultatele de 10 ani de supraviețuire (OS) sunt similare cu cele obținute doar cu chimioterapia [ 31 ]. Tripeptida muramilică (MTP) este un medicament derivat din BCG cu macrofag activând imunomodulator activat testat la Memorial Sloan Kettering Cancer Center împreună cu chimioterapia cu DFS îmbunătățită și supraviețuirea globală prelungită. Un câștig semnificativ al OS de la 70% la 78% ar putea fi observat după 6 ani de urmărire [ 32 ].

IFN și MTP sunt destul de scumpe. MTP este rambursat de către sistemul italian de sănătate numai pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu osteosarcom nonmetastatic cu risc crescut (<30 de ani) împreună cu chimioterapie, la un cost ridicat (tratamentul total de 6 luni este de aproximativ 100.000 €). Viscum album fermentatum are o istorie lungă fiind folosit de peste 80 de ani; toxicitatea acestuia este bine cunoscută, iar costurile sale sunt mult mai accesibile în comparație cu celelalte două medicamente.

Desigur, studiul nostru are dezavantaje majore. Interpretarea rezultatelor sale este limitată de numărul scăzut de pacienți tratați și este nevoie de un studiu mai amplu pentru a dovedi confirmarea acestor concluzii preliminare. De asemenea, utilizarea Viscum album fermentatum Pini se bazează pe recomandările producătorului pentru tratamentul sarcoamelor, care nu includ o rațiune în acest sens [ 33 ].Preparatul ales poate fi remarcabil, deoarece efectele farmacologice ale extractelor de vâsc au fost în mare parte atribuite lectinelor de vâsc [ 34-36 ], iar celelalte extracte de vâsc ale acestui producător depășesc viscum album fermentatum Pini cu privire la conținutul lor de lectină cu un factor care variază între 15 și 35. Totuși, sa demonstrat că extractul de vâsc de pin este mai puternic în creșterea activității limfocitelor în comparație cu un alt extract (Iscador M) mai bogat în conținutul de lectină de vâsc [ 37 ]. Deci, fie eficacitatea extractului de vâsc nu este (numai) dependentă de cantitatea de lectine de vâsc sau de principiile farmacologic active, altele decât lectinele de vâsc contribuie într-un mod relevant. Într-adevăr, viscotoxinele [ 36 , 38 , 39 ] au fost recunoscute ca substanțe farmacologic active și alți constituenți cum ar fi peptidele Kuttan [ 40 ], quercetin [ 41 , 42 ] și polizaharide [ 17 , 18 ] .

Indiferent de aceste aspecte nerezolvate, până în prezent rezultatele indică o tendință pozitivă în PRDFS pentru Viscum comparativ cu controlul istoric și descriptiv, de asemenea, comparativ cu Etoposide. Mai mult, pacienții Viscum tind să rămână superioari pacienților cu etopozid în mai multe domenii ale calității vieții lor. Chiar dacă acest studiu are un design deschis și evaluarea subiectivă a calității vieții poate fi influențată de pacienți care știu despre tratamentul lor real, se pare îndoielnic că aceste cunoștințe afectează în mod nejustificat evaluările QoL ale pacienților; mai degrabă, este mai probabil ca calitatea inferioară a vieții la pacienții tratați cu etoposidă să fie asociată cu frecvența și intensitatea mai ridicată a reacțiilor adverse la medicament observate pentru acest tratament.

5. Concluzii

Terapia cu Viscum pare a fi un tratament promițător adjuvant în prelungirea DFS a pacienților fără boală după cea de-a doua recidivă. Etoposida nu pare să prelungească DFS. Un studiu mai amplu în acest subgrup de pacienți ar putea fi de valoare, care ar putea compara Viscum cu alte imunomodulatoare cum ar fi IFN sau MPT.

Logo-ul ecam

Evidence-based Complementary and Alternative Medicine : eCAM
Comportament bazat pe evidente Alternat Med . 2014; 2014: 210198.
Publicat online 2014 Mar 31 doi: 10.1155 / 2014/210198
PMCID: PMC3988743
PMID: 24803944
Un studiu randomizat privind supraviețuirea fără boală ulterioară bolii cu vâscul adjuvant față de etoposidul oral la pacienții cu osteosarcom

Recunoasteri

Autorii mulțumesc tuturor participanților la studiu, Dr. J. Johannes Kuehn pentru ajutorul său în proiectarea studiului, dr. Massimiliano Luppi pentru supravegherea stocării medicamentelor de studiu, Dr. Silvia Cacciaguerra pentru monitorizare, Susanne Schönberg și Silke Weippert pentru date managementul și, în special, dr. Silvana Becker pentru ajutorul ei neîntrerupt asupra tuturor problemelor care vor apărea în timpul procesului. Societatea pentru Cercetare a Cancerului (Verein für Krebsforschung eV; VfK), Elveția, a furnizat gratuit medicamentele și kiturile de testare Viscum pentru măsurarea unor parametri imunologici ai laboratorului și a oferit sprijin financiar pentru monitorizarea costurilor. A fost singura sursă de finanțare. Marcus Reif efectuează alte studii pentru VfK.

Conflict de interese

Toți autori declară că nu există nici un conflict de interese cu privire la publicarea acestei lucrări. Toți autori declară că nu au angajări, consultanță, deținătorii de acțiuni, onorariile, mărturiile experților plătiți, cererile de brevete, granturile de călătorie sau alte suporturi.

Referințe

1. Briccoli A, Rocca M, Salone M, și colab. Refacerea metastazelor pulmonare recurente la pacienții cu osteosarcom. Rac . 2005; 104 (8): 1721-1725. PubMed ]
2. Fagioli F, Aglietta M, Tienghi A, și colab. Doze mari de chimioterapie în tratamentul osteosarcomului recidivat: un studiu efectuat de grupul Sarcoma italian. Journal of Clinical Oncology . 2002; 20 (8): 2150-2156. PubMed ]
3. Bacci G, Briccoli A, Longhi A, și colab. Tratamentul și rezultatul osteosarcomului recurent: experiență la Rizzoli la 235 pacienți inițial tratați cu chimioterapie neoadjuvantă. Acta Oncologica . 2005; 44 (7): 748-755. PubMed ]
4. Ritter J, Bielack SS. Osteosarcom. Analele Oncologiei . 2010; 21 (suplimentul 7): vii320-vii325. PubMed ]
5. Leary SE, Wozniak AW, Billups CA, și colab. Supraviețuirea pacienților pediatrici după osteosarcomul recidivat: experiența Spitalului de cercetare Sf. Iuda pentru copii. Rac . 2013; 119 (14): 2645-2653.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
6. EURAMOS-1. Un studiu randomizat al Grupului de Studiu Osteosarcomului European și American pentru optimizarea strategiilor de tratament pentru osteosarcomul resectabil pe baza răspunsului histologic la chimioterapia preoperatorie. ISRCTN67613327, 2009, https://www.skion.nl/workspace/uploads/euramos_1_protocol_v2_1_2009_04_21.pdf .
7. Kebudi R, Görgün Ö, Ayan I. Etopozidul oral pentru sarcoame recurente / progresive din copilărie.Sânge pediatric și cancer . 2004; 42 (4): 320-324. PubMed ]
8. Sandri A, Massimino M, Mastrodicasa L. și colab. Tratamentul cu etopozidul oral pentru ependimoame recidivante din copilărie. Jurnalul de Hematologie Pediatrică / Oncologie . 2005; 27 (9): 486-490. PubMed ]
9. Hugo F, Dittmar T, Treutler EK, Zänker KS, Kuehn JJ. Extrasul din albumul Viscum Iscador P nu provoacă o buclă interleukină-6 autocrină în liniile celulare de limfom B-non-Hodgkin. Onkologie . 2005;28 (8-9): 415-420. PubMed ]
10. Mueller EA, Anderer FA. O oligozaharidă de albumină Viscum care activează citotoxicitatea naturală umană este un inductor al interferonului γ . Cancer Immunology Imunoterapia . 1990; 32 (4): 221-227. PubMed ]
11. Braun JM, Ko HL, Schierholz JM, Beuth J. Extractul standardizat de varză sporește răspunsul imun și reglează în jos creșterea tumorală locală și metastatică în modelele murine. Anticancer Research . 2002; 22(6): 4187-4190. PubMed ]
12. Schaffrath B, Mengs U, Schwarz T, și colab. Activitatea anticanceroasă a rViscuminei (lectina vâscului recombinant) în modele de colonizare tumorală cu șoareci imunocompetenți. Anticancer Research . 2001;21 (6): 3981-3987. PubMed ]
13. Kuttan G, Menon LG, Antony S, Kuttan R. Activitatea anticarcinogenă și antimetastatică a lui Iscador.Medicamente anti-cancer . 1997; 8 (1): S15-S16. PubMed ]
14. Hajto T, Hostanska K, Frei K, Rordorf C, Gabius HJ. Creșterea secreției factorului de necroză tumorală a , interleukinei 1 și interleukinei 6 de către celulele mononucleare umane expuse la lectina specifică beta -galactozidului din extractul de vas de la clinic aplicat. Cancer Research . 1990; 50 (11): 3322-3326. PubMed ]
15. Chernyshov VP, Heusser P, Omelchenko LI, și colab. Efectul imunomodulator și clinic al albumului Viscum (Iscador M și Iscador P) la copiii cu infecții respiratorii recurente ca urmare a accidentului nuclear de la Cernobâl. American Journal of Therapeutics . 2000; 7 (3): 195-203. PubMed ]
16. Kienle GS, Berrino F, Büssing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe în cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Jurnalul European de Cercetări Medicale . 2003; 8 (3): 109-119. PubMed ]
17. Möckel B, Schwarz T, Zinke H, Eck J, Langer M, Lentzen H. Efectele lectinei I a vasului asupra liniilor de celule sanguine umane și asupra celulelor sanguine periferice – citotoxicitate, apoptoză și inducție a citokinelor. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 1997; 47 (10): 1145-1151. PubMed ]
18. van Huyen J-PD, Bayry J, Delignat S, și colab. Inducerea apoptozei celulelor endoteliale de către albumul Viscum : un rol pentru proprietățile anti-tumorale ale lectinelor de vasc. Medicină moleculară .2002; 8 (10): 600-606. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
19. Harmsma M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FCS. Efectele vâslei ( Viscum albumL.) extrag Iscador pe ciclul celular și supraviețuirea celulelor tumorale. Arzneimittel-Forschung / Medicina de cercetare . 2006; 56 (6): 474-482. PubMed ]
20. Hajtò T, Berki T, Pālinkās L, Boldizsār F, Németh P. Investigarea efectului vascului Escador ( Viscum album L.) asupra proliferării și apoptozei timocitelor murine. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 2006; 56 (6): 441-446. PubMed ]
21. Schöffski P, Riggert S, Fumoleau P, și colab. Etapa I a trialului de aviscumina intravenoasa (rViscumina) la pacientii cu tumori solide: un studiu al Organizatiei Europene pentru Cercetare si Tratament al Grupului de Dezvoltare a Noului Medicament de Cancer. Analele Oncologiei . 2004; 15 (12): 1816-1824. PubMed ]
22. Longhi A, Mariani E, Kuehn JJ. Un studiu randomizat cu vâsc adjuvant față de etoposidul pe cale orală la supraviețuirea post-recădere a bolii la pacienții cu osteosarcom. Jurnalul European de Medicină Integrativă . 2009; 1 (1): 31-39.
23. Stein GM, Meink H, Durst J, Berg PA. Eliberarea citokinelor printr-un extract de vâsc lectin-1 (ML-1) fermentat, fără gradient, reflectă diferențele în reactivitatea PBMC la persoanele sănătoase și alergice și la pacienții cu tumori. European Journal of Clinical Pharmacology . 1996; 51 (3-4): 247-252. PubMed ]
24. Mueller EA, Hamprecht K, Anderer FA. Caracterizarea biochimică a unei componente în extractele de albumină Viscum care ameliorează citotoxicitatea NK umană. Immunopharmacology . 1989; 17 (1): 11-18.PubMed ]
25. Stein GM, Berg PA. Analizele prin citometrie în flux ale activării specifice a celulelor mononucleare din sângele periferic de la donatorii sănătoși, după stimularea in vitro, cu un extract de varză fermentată și lectine de vâsc. European Journal of Cancer . 1998; 34 (7): 1105-1110. PubMed ]
26. Stein GM, Büssing A, Schietzel M. Stimularea maturizării celulelor dendritice in vitro de către un extract de vâsc fermentat. Anticancer Research . 2002; 22 (6): 4215-4219. PubMed ]
27. Mossalayi MD, Alkharrat A, Malvy D. Implicarea oxidului nitric în efectul antitumoral al vascului ( Viscum album L.) extrage iscador pe macrofage umane: comunicare scurtă. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 2006; 56 (6): 457-460. PubMed ]
28. Clopper CJ, Pearson ES. Utilizarea limitelor de încredere sau de fiduciar ilustrate în cazul binomului.Biometrice . 1934; 26 (4): 404-413.
29. Blair GE, Cook GP. Cancerul și sistemul imunitar: o prezentare generală. Oncogene . 2008; 27 (45, articolul 5868) [ PubMed ]
30. Jeys LM, Grimer RJ, Carter SR, Tillman RM, Abudu A. Infecția postoperatorie și supraviețuirea crescută la pacienții cu osteosarcom: sunt asociate? Analele Oncologiei Chirurgice . 2007; 14 (10): 2887-2895. PubMed ]
31. Müller CR, Smeland S, Bauer HCF, Sæter G, Strander H. Interferon ca tratament unic adjuvant în osteosarcomul de grad înalt: rezultate pe termen lung ale seriei Spitalul Karolinska. Acta Oncologica .2005; 44 (5): 475-480. PubMed ]
32. Meyers PA, Schwartz CL, MD, Krailo, și colab. Osteosarcomul: adăugarea tripeptidei muramil la chimioterapie îmbunătățește supraviețuirea globală – un raport al grupului de oncologie pentru copii.Journal of Clinical Oncology . 2008; 26 (4): 633-638. PubMed ]
33. Weleda AG. Iscador în tratamentul cancerului. Recomandări pentru tratament . Ediția a treia.Arlesheim, Elveția: Weleda AG Medical Affairs, Schwäbisch-Gmünd, Germania, Societatea pentru Cercetarea Cancerului; 2013.
34. Janssen O, Scheffler A, Kabelitz D. Efecte in vitro ale extractelor de vâsc și lectine de vâsc.Citotoxicitatea față de celulele tumorale datorată inducerii deceselor programate de celule (apoptoză) Arzneimittel-Forschung / Drug Research . 1993; 43 (11): 1221-1227. PubMed ]
35. Büssing A, Suzart K, Bergmann J, Pfüller U, Schietzel M, Schweizer K. Inducerea apoptozei în limfocitele umane tratate cu Viscum album L. este mediată de lectinele de vâsc. Cancer Letters . 1996; 99(1): 59-72. PubMed ]
36. Büssing A, Vervecken W, Wagner M, Wagner B, Pfüller U, Schietzel M. Exprimarea moleculelor Apo2.7 mitocondriale și activarea Caspase-3 în limfocitele umane tratate cu lectine de vaselină inhibitoare de ribozom și viscotoxine permeabilizante cu membrană celulară. Citometrie . 1999; 37 (2): 133-139. PubMed ]
37. Stein GM, Berg PA. Imunomodulări în curs de dezvoltare Mistelextrakte: ergebnisse von in vitro și ex vivo Studien (abstract) Der Merkurstab . 1997; 50 (2): p. 35.
38. Büssing A, Schaller G, Pfüller U. Generarea de intermediari de oxigen reactivi (ROI) de către thionins de la Viscum album L. Anticancer Research . 1998; 18 (6): 4291-4296. PubMed ]
39. Tabiasco J, Pont F, Fournié JJ, Vercellone A. Viscotoxinele vasului de mistre cresc citotoxicitatea mediată celular de ucigaș. Jurnalul European de Biochimie . 2002; 269 (10): 2591-2600. PubMed ]
40. Kuttan G, Vasudevan DM, Kuttan R. Izolarea și identificarea unei componente de reducere a tumorii din extractul de vasc (Iscador) Letters of Cancer . 1988; 41 (3): 307-314. PubMed ]
41. Becker H, Exner J. Vergleichende Untersuchungen von Misteln verschieden Wirtsbäume an Hand de Flavonoide și Phenolcarbonsäuren. Zeitschrift für Pflanzenphysiologie . 1980; 97 (5): 417-428.
42. Sekeroğlu ZA, Sekeroğlu V. Efectele Viscum albumului L. extract și quercetin asupra citotoxicitățiiinduse de metotrexat la celulele măduvei osoase de șoarece. Mutation Research . 2012; 746 (1): 56-59. PubMed ]

Articole de la medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi: eCAM sunt oferite aici prin amabilitatea companiei Hindawi Limited

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3988743/

 

Viscum album fermentatum Pini comparativ cu administrarea orală a etoposidului ca tratament adjuvant la pacienții cu osteosarcom după recaderea/recidiva a doua

Context:

Osteosarcomul este o tumoare osoasă foarte malignă care afectează în principal adolescenții. Cu chimioterapia neoadjuvantă recomandată, aceasta poate fi vindecată (distrusa ) în aproximativ 60% din cazuri. Putine medicamente experimentale sunt in prezent testate in studiile de faza I / II pentru pacientii recidivati ​​si inoperabili. Știm din controalele istorice că riscul de recădere crește după a doua recidivă. Relatarea fără recidivă scade apoi la <20% după 12 luni. Administrarea orală a etopozidului este adesea utilizată în practica clinică, dar în afara oricărui protocol sau a dovezilor de supraviețuire îmbunătățită. Interferon alfa și mifamurtidă (muramil tripeptidă fosfatidil etanolamină lipozomală, Mepact [R]) au fost încercați ca adjuvanți în tratamentul osteosarcomului cu rezultate încurajatoare de îmbunătățire a supraviețuirii fără boala DFS (DFS) de 7%.

Metode și materiale: Viscum alburn fermentatum Pini (Vis-cum) este un produs medicamentos pe bază de plante foarte popular în toată Europa centrală cu activitate imunomodulatoare. Incurajata de rezultatele preliminare ale unui studiu pilot care a aratat o supravietuire fara boala DFS prelungita de mai mult de 12 luni la patru din cinci pacienti cu osteosarcomul tratati cu  Viscum album dupa cea de-a doua recidiva, am inceput un studiu randomizat cu doua brate comparand Viscum album fermentatum Pini sc pe cale orală la pacienții fără boală după cea de-a doua recădere metastatică. Punctul final principal este supravietuirea fara boala DFS la 12 luni comparativ cu un grup istoric de pacienți.

Rezultate: Pana in prezent am inrolat 17 pacienti: 8 pacienti au fost incadrati in bratul Viscum si 9 pacienti in bratul Etoposide, 8 femei si 9 barbati, varsta mediana 35 ani (11-65 ani), urmarire mediana 19 luni (1 -42). supravietirea fara boala DFS median este în prezent 17,5 luni (5-42) pentru brațul albumului Viscum și 4 luni (1-12) pentru brațul cu Etoposide. Pacienții cu Viscum au prezentat simptome mai mici de toxicitate în comparație cu pacienții tratați cu Etoposid.O analiză intermediară se va face odată ce avem 20 de pacienți tratați în studiu (10 pentru fiecare braț).

Concluzie:  Viscum album a prezentat rezultate promițătoare ca tratament adjuvant în prelungirea supravieturii fara boala DFS după o a doua recădere/recidiva a bolii. Se pare că are aceleași avantaje în comparație cu alte imunostimulante (IFN, MTP) la costuri mai mici. Un studiu multi-centru mai mare este necesar pentru a determina eficacitatea terapiei Viscum la pacienții cu osteosarcom în comparație cu alte imunostimulante aprobate în prezent în tratamentul osteosarcomului, cum ar fi Mifamurtide.

 

doi: 10.1016 / j.phymed.2011.09.034

A. Longhi (a), * E. Mariani (a), J. Kuehn (b), M. Reif (c)

(a) Departamentul de Oncologie musculo-scheletică, 1. Ortopedico Rizzoli, Bologna, Italia (1)

(b) Lukasklinik Arlesheim, Elveția

(c) Institutfiir klinische Forschung (IKF) Berlin, Germania

* Autorul corespunzator. Tel: +41 91 811 86 66; fax: +41 91 811 80 56.

Adresă e-mail: alessandra.longhi [congruent to] eoc.ch (A. Longhi).

(1.) De la 1 iulie 2011: Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, Bellinzona, Elveția.

Viscum album fermentatum la pacienții cu osteosarcom ca adjuvant imunostimulant după recadere

Viscum album fermentatum la pacienții cu osteosarcom ca adjuvant imunostimulant după recadere

Articol în Jurnalul European de Medicină Integrativă 1: 7-7 · noiembrie 2008 cu 9 citește
 Citează această publicație
Abstract
Osteosarcomul este o tumoare osoasă de înalta-malignitate care poate fi vindecata(distrusa) în aproximativ 60% din cazuri cu chimioterapie neoadjuvantă reală. Piciorul este cel mai frecvent site de recadere/recidiva(revenirea tumorii). Pacienții recurenți sunt tratați, de obicei, prin intervenție chirurgicală, de fiecare dată când este posibil și cu alte chimioterapice (doze mari de ifosfamidă) în funcție de factorii de risc (numărul de metastaze, intervalul de tratament anterior tumoral, numărul locurilor metastatice). Cu acest tratament combinat, vedem astăzi pacienți cu recidiva mai lungă, chiar și după recidive multiple. În afara intervenției chirurgicale și a ifosfamidei, acum există câteva medicamente țintă experimentale care pot fi utilizate în protocoalele experimentale de fază I sau II pentru pacienții inoperabili recurenți. Însă nu există nici un tratament care să poată fi propus ca adjuvant după a doua sau ulterioară recidivă și știm din controlul istoric că șansele de recidivă după cea de-a doua cresc cu numărul de recăderi și supraviețuirea fără recadere post-secundă este de aproximativ 20 % la 12 luni. Este adesea utilizata administrarea orală a etoposidului la pacienții cu osteosarcom, dar în afara oricărui protocol sau a dovezilor de supraviețuire îmbunătățită (datele din literatură sunt limitate). Știm că sistemul imunitar joacă un rol important în controlul recăderii/recidivarii cancerului. 
Viscum album fermentatum (visc fermentat) a fost o phytocompus foarte popular în Europa de Nord din vremurile celtice. Au fost efectuate multe studii preclinice și au arătat un efect citotos în diferite tipuri de cancer și o creștere a citokinelor de răspuns imunitar. Viscum se autoadministrează în aproximativ 60% dintre pacienții cu cancer din Germania. În 2005, am început să folosim Pini de la albumul Viscum album pe pacienții cu osteosarcom după recaderea lor metastatică secundă. După metastazectomie pentru cea de-a doua recidivă, pacienții fără boli au fost tratați cu Viscum album fermentatum. Cinci pacienți au fost tratați în afara oricărui protocol; nu a fost observată toxicitate; tratamentul a fost bine tolerat; 3 pacienți au recidivat după 6,12 și 22 de luni, iar celelalti doi sunt încă în tratament și fără boala după 18 și 15 luni. Încurajati de aceste rezultate care au arătat o  supravietuire fara boala DFS prelungită (egală sau mai mare de 12 luni la patru din cinci pacienți), am început un protocol randomizat cu două brațe pentru pacienții cu osteosarcom fără boala după metastazectomie pentru recaderea/recidiva lor metastatică secundară pentru a evalua o îmbunătățire a post supraviețuire fără recădere comparativ cu istoric (20%) la 12 luni.
Tratamentul cu un singur braț a fost administrat pe cale orală de Etoposid 50 mg / m3 zilnic timp de 21 de zile la fiecare 28 de zile pentru șase cicluri; al doilea braț a primit Viscum album fermentatum Pini 1 flacon sc de 3 ori pe săptămână, începând cu Serie 0 pentru o lună, apoi Serie I pentru o lună și apoi Serie II pentru alte 10 luni pentru un total de 12 luni de tratament. Toți pacienții au fost studiați pentru răspuns imunologic la tratament (tot Linfocte și ucigaș natural). În mai 2008, au fost înscriși 8 pacienți (patru pacienți pentru fiecare braț).Datele actualizate vor fi prezentate.

O revizuire și perspective în tratamentul osteosarcomului și al altor tumori profunde cu terapie fotodinamică: de la bază la profunzime

Abstract

Terapia fotodinamică PDT, una dintre cele mai promițătoare tratamente minim invazive, a beneficiat de un accent sporit în cercetarea asupra terapiei tumorale, care a fost aplicată pe scară largă în tratarea tumorilor superficiale. Trei factori de bază – fotosensibilizatorul, sursa de lumină și stresul oxidativ – sunt responsabile de citotoxicitatea celulelor tumorale. Cu toate acestea, datorită fluxului luminos insuficient și deteriorării țesuturilor periferice, utilizarea terapiei fotodinamice se confruntă cu o limitare imensă în terapia tumorilor adânci. Osteosarcomul este tumoarea profundă tipică, care este cea mai frecventă malignitate la copii și adolescenți. În ciuda evoluțiilor chirurgicale, riscurile ridicate de amputare încă amenință sănătatea pacienților cu osteosarcom. În această revizuire, rezumăm evoluțiile recente din domeniul terapiei fotodinamice și, în special, al cercetării PDT în modalitățile de tratament pentru OS. În plus, oferim, de asemenea, câteva sugestii noi, care ar putea fi o descoperire în terapiile OS induse de PDT.PDT are potențialul de a deveni o terapie eficientă, în timp ce limitările sale persistă atunci când sunt aplicate în tratamentul OS sau al altor tipuri de tumori profunde. Astfel, sunt necesare mai multe cercetări și studii în domeniu.

INTRODUCERE

Osteosarcomul (OS) este un sarcom comun osos primar la om, care se manifestă în mod obișnuit ca osteogenesis de către celulele maligne [ 1 ]. Astăzi, cu tehnici îmbunătățite, rata generală de supraviețuire a crescut la 70-80% [ 2 , 3 ]. Cu toate acestea, acest lucru reprezintă doar un succes parțial din cauza ratelor ridicate continue de amputare a membrelor și metastaze pulmonare [ 3 , 4 ]. În ciuda faptului că este cea mai importantă, intervenția chirurgicală poate duce la apariția unor defecte osoase mari în membrul afectat și la refacerea complexă a scheletului, limitând aplicarea acestuia5 ]. Chimioterapia este, de asemenea, o metodă comună de tratament pentru OS. Dar lipsa de medicamente satisfăcătoare și multiplele efecte secundare încă îi deranjează atât pe medici, cât și pe pacienți6 ]. Deși calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită din cauza chimioterapiei neoadjuvante, toxicitatea, metastazele pulmonare și recurența in situîncă amenință pacienții cu OS7 , 8 ]. Astfel, terapiile OS eficiente sunt încă necesare.

TERAPIA FOTODINAMICĂ

Terapia fotodinamică (PDT) este un tratament nou în cercetarea cancerului, care are potențialul de a face parte din următoarea generație de terapie pentru cancer. Efectele anti-neoplazice ale PDT depind de trei aspecte pivotale – fotosensibilizatori, surse de lumină și oxigen [ 9 ].

fotosensibilizatori

Fotosensibilizatorul (PS) necesită două caracteristici importante: 1) este netoxic pentru țesutul normal în întuneric și 2) provoacă fotodamage cu o sursă de lumină corespunzătoare fără creșterea temperaturii, diferențiind PDT de terapia fototermală [ 10 , 11 ]. Aceste caracteristici determină citotoxicitatea țintă cu iradierea. Fiecare PS are o lumină captivantă cu lungime de undă optimă. Când este expus la această lumină, electronii tranziției PS de la o stare singletă la sol la o orbită de nivel superior de energie și PS este atunci într-o stare excitat. Electronul cu nivel mai mare de energie tinde să revină la nivelul bazal spontan, transmite energia unei molecule în apropiere [ 9 , 12 , 13 ]. Astfel, energia luminoasă este transformată în energie chimică, indusă prin PS (Figura 1 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g001.jpg

Insuficiența PS-activată de către lumină și producția de ROS în PDT

Fotodinamica este activată prin iradierea unei surse de lumină specifice, care a fost de tranzit la un nivel ridicat de energie și eliberarea electronului atunci când PS-urile se întorc la starea solului. Electronii conduc la cele două tipuri de reacții de oxidare. Tipul I este generarea de radicali de oxigen indusă de substrat sau solvent, care se numește și specie reactivă de oxigen (ROS). Tipul II este activarea oxigenului singlet ( 10 2 ) de către molecula de oxigen și care promovează de asemenea producerea de ROS. Ambele ROS și 10 2 contribuie la apoptoza celulelor canceroase.

PS-urile tipice s-au bazat în cea mai mare parte pe structura tetrapirolului, cum ar fi hiporfina [ 9 , 13 ].Studiul lui Sun a arătat că hiporfin-PDT a avut un efect anti-tumoral asupra celulelor OS, inducerea apoptozei și stopării ciclului celular la G2 / M in vitro [ 14 ]. A doua generație de PS include mezo-tetrahidroxifenil clor (mTHPC), acid δ-aminolevulinic (ALA) și ftalocianine. mTHPC este o protoporfirină care conduce la activarea apoptozei dependente de caspază în terapia cu OS atunci când este iradiată cu laser de 652 nm [ 15 , 16 ]. ALA nu are o structură de tetrapirol. Cu toate acestea, ALA poate induce acumularea protoporfirinei IX (PpIX) deoarece promovează sinteza hemiei, conducând la acumularea PpIX în condiții de deficit de Fe2 + [ 17 ]. White a raportat că ALA provoacă citotoxicitate cu linia celulară OS OS MG-63 și inhibă viabilitatea celulară in vitro [ 18 ].

Deși s-au făcut multe îmbunătățiri în noile generații PS, multe deficiențe rămân în modelul de tumori profunde. Una este solubilitatea lor slabă [ 19 ]. Ftalocianinele (Pcs) sunt o familie de PS, care au un maxim de absorbție a luminii la 680 nm [ 20 ]. Cu toate acestea, hidrofobicitatea provoacă angiofraxisul și depozitul de organe al Pcs, care limitează dramatic aplicarea Pcs in vitro și vivo . Pentru a depăși acest lucru, s-au efectuat modificări hidrofile de Pcs, cum ar fi sulfonarea și nanocristalizarea [ 19 , 21 ].

Distribuția PS în organism este, de asemenea, o problemă în PDT. În ciuda nanotehnologiei și a altor tehnici de țintire, PS continuă să se concentreze în ficat, rinichi și alte țesuturi in vivo [ 22 , 23 ].Concentratul nespecific al PS conduce la leziuni iradiate ale țesuturilor normale, precum și leziuni la nivelul ficatului și rinichilor. Deoarece PS existente nu sunt satisfăcătoare pentru dezvoltarea PDT, este nevoie de o altă generație de PS.

SURSE DE LUMINĂ

Sursele de lumină acționează ca un declanșator al PDT, care determină distrugerea țintă a tumorilor în PDT.Sursele de lumină sunt caracterizate de doi factori: lungimea de undă și intensitatea iluminării [ 24 ].Lungimile de undă ale PS-urilor tipice sunt concentrate la 600-800 nm [ 25 ], numită regiunea spectrală în apropierea infraroșiei (NISR). Având în vedere absorbția melaninei și obstrucția prin țesuturi, adâncimea de penetrare a luminii este proporțională cu lungimea de undă a luminii din cadrul NISR, în timp ce lumina ultravioletă (UV) va fi blocată de melanofori și poate provoca leziuni ale pielii [ 24 ]. Cu toate acestea, intensitatea efectivă este încă prea slabă pentru țesuturile profunde din cadrul NISR (Figura 2 ). Și pur și simplu creșterea puterii iluminatului va determina creșterea daunelor în țesuturile superficiale, în special în piele. Astfel, este o provocare să găsim un nou mod de iradiere adecvat în PDT.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g002.jpg

Efectul antitumoral al diferitelor surse de lumină cu lungimi de undă

Lumina din NISR poate trece prin piele și poate avea citotoxicitatea celulelor tumorale, în timp ce lumina UV va fi blocată în stratul de epidermă. Cu toate acestea, atenuarea luminii NISR în diferite straturi de piele și țesuturi moi va slăbi efectul antitumoral și va cauza Invalidarea PDT. Aceasta este cea mai mare barieră a PDT în terapia tumorilor adânci.

Sursele de lumină de primă generație sunt lămpi cu arc, care sunt convenabile și ieftine. Dar spectrul luminos larg și efectul termic evident blochează aplicația terapeutică [ 26 ]. Ca o inovație în tehnologia de iluminare, diodele emițătoare de lumină au devenit obișnuite în PDT din cauza mai puțină rănire a țesuturilor superficiale, care sunt utilizate în mod obișnuit în cercetările OS [ 27 , 28 ]. Cu toate acestea, intensitatea luminii încă suferă degradare pentru tumora profundă. În consecință, pe măsură ce progresul mic al sursei de lumină sa produs, există încă multe oportunități de inovare în ceea ce privește sursele de lumină PDT în domeniul sistemului de operare.

STRESSUL OXIDATIV

Stresul oxidativ activat de sursa de lumină în PDT poate fi separat în două tipuri de reacție majore.Reacțiile de tip I implică în principal substraturi sau solvenți. Ele generează radicali liberi, inclusiv anioni peroxidici și radicali anionici de superoxid, care tind să producă efecte oxidative puternice și să provoace citotoxicitate. Ele fac, de asemenea, parte din grupul de specii reactive de oxigen (ROS). Reacțiile tip II contribuie la activarea moleculei de oxigen direct. Apoi, oxigenul singlet, miezul reacției, este produs din transferul de electroni în O 2 , ceea ce provoacă leziuni celulare în tumoare (Figura 1 ) [ 29 , 30 ]. Între timp, 10 2 va reacționa cu substraturi sau solvenți și va spori reacțiile de tip I induse de ROS. Oxidarea indusă de PDT poate fi, de asemenea, blocată de antioxidanți, cum ar fi vitamina C și superoxid dismutaza, care ilustrează efectele protectoare ale antioxidanților în țesuturile normale [ 31 , 32 ]. În plus, Cheng a utilizat perfluorohexan (PFH), care are o capacitate mare de oxigen, ca fortifiator pentru PDT [ 33 ].Aceasta a indicat epuizarea efectului oxidativ indus de activarea PS.

Studiile privind PDT privind tratamentul cu OS se concentrează, de asemenea, asupra moștenirii celulelor ROS. În studiul lui Li, DCFH-DA a fost utilizat pentru a detecta nivelul de ROS în MG-63, care a cauzat stresul reticulului endoplasmatic în calea mitocondrială [ 34 ]. Acest lucru este în concordanță cu alte concluzii ale PDT privind tratamentul OS [ 14 , 35 , 36 ]. Cu toate acestea, din cauza nivelului ridicat de metabolism, presiunea oxigenului în țesutul OS este mai mică decât cea a tumorilor benigne și a țesuturilor normale, ceea ce limitează remarcabil efectul anti-tumoral în OS PDT [ 37 ].

APLICAREA MODELELOR PDT ÎN OS ȘI ALTE MODELE DE CANCER PROFUNDE/ADANCI

PDT  a raportat că prezintă avantajul suprimării tumorilor rezistente la medicamente multidrog (MDR) în diferite modele de tumori profunde [ 38-40 ]. Efectul anti-tumoral indus de PDT în cancerele MDR poate rezulta din următoarele: 1) inhibarea unor proteine ​​anti-apoptotice, cum ar fi cele din familia Bcl-2 [ 41 ], 2) prevenirea unui efect de eflux medicamentos, Transferul ATP-urilor [ 42 ], 3) modificarea micromediul celulelor tumorale, inclusiv prin leziuni microvasculare și secreția de factor inflamator [ 43,44], 4) ameliorarea permeabilității vaselor tumorale și promovarea eliberării medicamentului [ 43,45 ] 5) promovarea răspunsului sistemului imunitar [ 46 ]. Citotoxicitatea PDT la celulele tumorale MDR, care este limitarea dominantă a îmbunătățirii prognosticului la pacienții cu OS, este importantă în terapia cu OS.Studiul pe linia celulară MDR OS de șoarece, care este selectat prin diferite concentrații de doxorubicină, a indicat faptul că PDT nu prezintă rezistență încrucișată la celulele OS MDR asociate cu glicoproteina P [ 47 ]. Acestea sugerează potențialul de a combina PDT și chimioterapia în OS.

Unele studii au arătat că PS pot servi ca mediu de contrast în tratamentul OS, precum și un medicament citotoxic indus de PDT, în imagistica prin rezonanță magnetică (IRM), cu stimularea surselor de lumină pentru diferite lungimi de undă. Zeng a folosit nanocompozitele de Fe3O4-TiO2 ca PS-uri eficiente și a prezentat contrast mai întunecat în imaginile MR cu ponderare T2 [ 48 ]. Acest lucru facilitează evaluarea inhibiției tumorale după tratamentul indus de PDT și evită aportul de droguri multiple în timpul examinării oncoterapeutice și a imaginii.

Deși PDT a fost studiat pe multe malignitati timp îndelungat, majoritatea cercetărilor s-au concentrat asupra cancerelor superficiale, cum ar fi cancerul de piele [ 49 ], cancerele gastrointestinale [ 50 ], cancerele capului și gâtului [ 51 ] și melanoamurile maligne [ 52 ]. Localizarea lor distinge aceste tipuri de cancer de tumorile din țesutul adânc, cum ar fi gliomul, cancerul pancreatic și OS, care suferă de deficiențele de lumină și deteriorarea țesutului de suprafață în PDT din cauza acoperirii musculare și a pielii.

Având în vedere problema acoperirii suprafeței, majoritatea cercetărilor PDT s-au efectuat in vitro sau folosind modele tumorale subcutanate pentru studierea tumorilor profunde. Unul dintre modelele de substituție a fost implicat în utilizarea unei anumite grosimi de țesut de porc ca pielea și mușchii, acoperind o tumoră subcutanată [ 22 , 53 , 54 ]. Acest lucru imită bine dezintegrarea ușoară și a fost folosit pentru a testa efectul de barieră al țesuturilor superficiale în PDT. Cu toate acestea, acest model nu depășește problema rănirii suprafeței din cauza absenței PS în carnea de porc în afara corpului. Astfel, acest model are nevoie de îmbunătățire.

Din fericire, locațiile patogene primare ale OS sunt tibia proximală și femurul terminal, care sunt mai superficiale decât unele alte tumori profunde. Această diferență duce la o mai mică deteriorare a pielii și a mușchilor. O altă aplicație a PDT este pe metastaze pulmonare singulare la pacienții cu OS, care este disponibilă pentru iradiere utilizând endoscopie sau puncție. Astăzi, cercetările privind PDT în OS sunt în mare parte stagnante în ceea ce privește studiile preclinice. Frecvențele PS sunt limitate la acridina portocalie [ 55 , 56 ], 5-ALA [ 57 , 58 ], mTHPC [ 15 ], hiporfin [ 14 ], hipericina [ 59 ] și albastru de metilen [ 60 ] în majoritatea cercetărilor OS. Studiile privind PDT în OS sunt rezumate în Figura 3,3 , indicând o lipsă a cercetărilor PDT în OS.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g003.jpg

Sumarizarea diferitelor PS în diferite cercetări PDT ale sistemului de operare

Această cifră rezumă total PS de PDT în sistem de operare. Există doar 31 de articole și 14 tipuri de PS implicate în PDT în OS.

MECANISME CITOTOXICE DE PDT IN OS

Autofagia, apoptoza și necroza

Studiile anterioare au arătat că autofagia este o consecință majoră a ROS crescută. S-a raportat că ROS poate activa autofagia în diferite moduri: 1) H 2 O 2 poate inactiva ATG4 în formarea autofagozomilor și lipidarea ATG8 pentru a promova autofagia. 2) ROS mărește AMPK, ducând la autofagia dependentă de ULK1. 3) ROS întrerupe interacțiunea dintre Beclin și Bcl-2, promovând inițierea autofagiei. 4) ROS poate afecta direct mitocondriile, activând mitofagia. 5) ROS poate, de asemenea, să activeze puternic fosforilarea JNK, determinând autofagia dependentă de JNK [ 61 , 62 ]. Una dintre cele mai recente studii a arătat că ROS produs după iradiere poate promova transformarea LC3 II, care activează fosforilarea JNK, conducând la autofagia dependentă de JNK în liniile celulare OS, celulele MG-63. Între timp, studiul ulterior arată că inhibitorul JNK a blocat activarea autofagiei și a crescut viabilitatea celulelor MG-63 în PDT, ceea ce a indicat efectul protector al autofagiei [ 35 ]. Acestea demonstrează semnificația căii de autofagie indusă de ROS-JNK în sistemul PDT.

În plus, apoptoza este o altă cale esențială în moartea celulară indusă de PDT. ROS descrește calea de semnalizare PI3K / AKT, indusă de leziunile mitocondriale, ceea ce duce la apoptoza mediată de mitocondriu [ 63 ]. Recent, sa demonstrat că există un echilibru între apoptoza și autofagia în PDT. În acest echilibru, mTOR modifică moartea celulară indusă de PDT între apoptoză și autofagie, implicând în mediere prin AKT și AMPK [ 64 ]. Cele mai multe teorii sugerează că autofagia este un factor de protecție și inhibă procesul de apoptoză în timpul reacției citotoxice. În OS, studiul PDT al lui Huang a indicat un rezultat cu totul diferit. Cu pre-tratarea 3-metiladeninei și a clorochinei, doi tipici inhibitori ai autofagiei, rata de apoptoză din celulele MG-63 a scăzut semnificativ, ceea ce arată că PDT promovează apoptoza dependentă de autofagie în OS, care este diferită de rezultatul Tu menționat înainte de [ 35 , 36 ]. Deși diferența există între diferitele țesuturi în diferite studii, contradicția încă sugerează complexitatea echilibrului dintre apoptoză și autofagie.

Necroza este un alt punct final important în reacțiile celulare la citotoxicitate, determinat de RIP3, o proteină de bază în procesul de necroză [ 65 ]. Mai multe studii au arătat că ROS din PDT poate promova RIP3 combinând cu RIP1, producând complexul necrozat RIP1 / RIP3, care facilitează în continuare acumularea ROS, cu MLKL, amplificând necroza [ 66 , 67 ]. Pana in prezent, rolul necrozei in PDT ramane neclar, mai ales in OS. Coupienne a raportat că PDT indusă cu 5-ALA a dus la necroza dependentă de RIP3 în U2OS, una dintre liniile celulare tipice OS [ 58 ]. Acest studiu relevă că necroza activează moartea celulelor OS în PDT, care are posibilitatea de a fi ținta terapeutică nouă a PDT în tumori profunde.Cu toate acestea, procesele specifice în necroza indusă de PDT în OS și în altă tumoare profundă trebuie încă confirmate.

Întreruperea ciclului celular

Suprimarea ciclului celular este vitală pentru fisiunea și proliferarea celulelor normale și a celulelor canceroase. S-a raportat că, prin activarea prin iradiere ușoară, protoporfirina IX a crescut expresia ciclinului D1, determinând tulburarea ciclului celular în faza G1 timpurie și mijlocie [ 68 ]. Studiile lui Zorov au arătat că nivelul ROS poate determina inhibarea p27 și activarea Cdk2, rezultând o obstrucție tranzitorie din faza G0 / G1 la S, care a fost suprimată de expresia Bcl-2 [ 69 ]. Un alt studiu a arătat că o ftalocianină PS ar putea spori reducerea fazei S și ar putea determina stoparea fazei G2 / M, care a fost dependentă de doză de PS. Cu toate acestea, a existat o ușoară scădere a fazei G 0 / G 1 cu o doză mare de PS [ 70 , 71 ]. Acest lucru sugerează că transferul de fază G2 / M a fost blocat de o doză mică de PS, în timp ce o doză mai mare a determinat, de asemenea, stoparea G 0 / G 1 . În schimb, Liu a raportat un rezultat diferit în ceea ce privește PDT, ceea ce a dus la o întârziere în sinteza ADN și la inhibarea proliferării adenocarcinomului pulmonar, a determinat stoparea fazei S. Acest rezultat a fost în concordanță cu studiul lui Tan și sugerează o țintă de terapie în fază S în PDT [ 72 , 73 ].

În PDT mediată de Hiporfin OS, stoparea ciclului celular dependentă de concentrația PS la G2M a fost observată în combinația de PS și iradiție, în timp ce nu a existat o alternanță a ciclului celular în grupurile de PS singulare sau de iradiere [ 14 ]. Între timp, Lee a demonstrat că stoparea ciclului celular G2M indusă de PDT în OS a fost efectuată într-o manieră independentă de p53. Pe de altă parte, procesul de timp în procesul de inducere a stopării ciclului celular a fost descoperit. Vârful opririi ciclului celular indusă de PDT indusă de PDT a fost de aproximativ 16 ore după iradiere, în timp ce se recuperează după 24 de ore [ 59 ]. Acest lucru indică, de asemenea, importanța selecției de timp în PDT.

Efectele vaselor tumorale

Vasele tumorale sunt factori vitali în creșterea neoplasmelor și tumorile promovează angiogeneza cu factori multipli de creștere a vaselor [ 74 ]. Rezultatele lui Middelburg au arătat că vasoconstricția și absența vaselor și arterelor mici au apărut în PDT indusă de ALA și PpIX în țesutul pielii și acest efect vascular acut a fost indus rapid, ducând la hemadostenoză și flux sanguin mai lent, determinând deficiență nutrițională și inhibarea proliferării [ 75 – 77 ]. Acest lucru a fost în concordanță cu un studiu in vivo , demonstrând o scădere clară în timp a CD31 după PDT [ 78 ]. Cu toate acestea, hipoxia indusă de tulburările vaselor poate provoca activarea HIF-1, care stimulează exprimarea VEGF și COX-2, care promovează angiogeneza tumorală. Astfel, PDT poate beneficia de o combinație cu inhibitori HIF-1 [ 79 ].În plus față de vasoconstricție, PDT modifică permeabilitatea și facilitează concentrarea altor medicamente în țesutul tumoral. Zhen a demonstrat că PDT a distrus celulele endoteliale vasculare direct, generând ROS [ 80 ]. Totuși, permeabilizarea determină de obicei absența perfuziei sângelui prin PDT cu doză mare, cum ar fi stenoza sau ocluzia vaselor. Astfel, PDT cu doză mică va îmbunătăți mai eficient permeabilitatea [ 81].

Moartea celulelor imunogene

Moartea celulelor canceroase este un proces complex și moartea diferitelor celule va provoca divergențe în răspunsul imun; acest lucru este în mod obișnuit separat în moarte celulară imunogenă față de non-imunogenă (ICD vs non-ICD). Această diferență rezultă din diferiți stimuli [ 82 ]. ICD sa dovedit a fi o altă țintă în mai multe metode terapeutice. Mai multe studii au arătat că ICD are biomarkeri specifici, incluzând expunerea la suprafață cu calreticină (ecto-CALR), secreția ATP și caseta 1 cu grupuri cu mobilitate ridicată [ 83-85 ]. Activarea ICD depinde de macrofagele mature și de celulele dendritice (DCs), induse de CD91, care recunosc și fagocită celulele pozitive cu calreticină (CRT) [ 86 ]. Apoi, celulele CTL vor fi activate prin prezentarea antigenului și vor distruge tumoarea într-o manieră specifică imunității. Stresul reticulului endoplasmatic dependent de ROS conduce la translocarea CRT, care este modificarea inițială a ICD indusă de PDT [ 87 , 88 ]. Acest lucru sugerează posibilitatea de a combina PDT și imunoterapiile.

Multe celule imune sunt implicate în activarea celulelor în răspunsul imun indus de PDT. DC inițiază procesul, care este de asemenea asociat cu activarea receptorului Toll-like 4 (TLR4) și a receptorului purinergic P2rx7 [ 89 , 90 ]. Funcția de stimulare esențială a HSP70 și a receptorului CD91 a fost raportată în radioterapia celulară a cancerului de prostată. Cu iradiere, HSP70 părăsește nucleul și se produce activarea expresiei citoplasmatice și a suprafeței celulare, îmbunătățind prezentarea încrucișată a antigenului în procesul de recunoaștere DC [ 91 ]. DC-urile mature sunt activate de factori multipli de stimulare și prezenți antigene la celulele T, inducând secreția diverselor factori inflamatori și activarea celulelor T și γS CTL, care execută direct funcțiile anti-tumorale în ICD [ 82 ].

ICD indusă de PDT are mai multe puncte de reglementare precise. Cel mai important, autofagia, a fost raportat ca inhibitor cheie în ICD. Abhishek a raportat că distrugerea ATG5, o proteină legată de autofagie, a îmbunătățit semnificativ translocarea CRT și expresia CD86 / HLA-DR, arătând gradul de activare DC în PDT pe bază de hipericină. Aceasta a fost o dovadă că autofagia a inhibat ICD în calea suprimării ecto-CALR, urmată de suprimarea activării celulelor T [ 92 ]. Alte studii au arătat rolurile de promovare a necrozei și apoptozei în ICD, deși importanța relativă a necrozei și apoptozei este încă o problemă controversată [ 93 , 94 ]. Ectonucleotidazele de viabilitate, cum ar fi CD39 și CD79, care sunt legate de capacitățile de recunoaștere a antigenului celulelor imune, stimulează de asemenea procesul ICD. CD39 este un transvertor ATP, transformând ATP în ADP sau AMP, în timp ce CD73 transformă AMP în metabolitul imunosupresiv adenozină [ 95 , 96 ]. Acești doi factori sunt punctele-cheie ale activării celulelor imune bazate pe ATP.

Studiile efectuate în chimioterapie au evidențiat posibilitatea utilizării ICD în tratamentul OS. Kawano a demonstrat că expresia HSP70 și CRT a crescut semnificativ în tratamentul doxorubicinei și a intensificat activarea DC în calea factorului nuclear (NF) -kB și a promovat acumularea și citotoxicitatea limfocitelor T CD8 + în țesuturile tumorale [ 97 ]. În cercetarea PDT a OS, creșterea expresiei HSP70 a fost luminată în linia celulară MG-63, care este conformă cu manifestarea ICD și sugerează perspectiva ICD în tratamentul OS indus de PDT [ 98 ].

Efectul citotoxic al ROS în PDT a fost ilustrat la un nivel explicit. Cu toate acestea, căile specifice rămân controversate. După cum s-a discutat mai sus, căi multiple sunt implicate în procesul de citotoxicitate indusă de PDT. Mai mult, efectul anti-tumoral se bazează pe o combinație de căi diverse, supuse unei reglementări complexe. PDT suprimă direct celulele tumorale, conducând la apoptoza indusă de ROS și necroza, în timp ce activarea autofagiei inversează efectele antitumorale ale PDT. În același timp, apoptoza și necroza stimulează de asemenea activarea DC care recunosc antigene induse de PDT pe suprafețele celulelor tumorale, promovând maturarea CTL și conducând la răspunsuri imunitare celulare induse de CTL. Leziunea vasculară indusă de PDT și stoparea ciclului celular determină, de asemenea, apoptoza în tumoare în PDT (Figura 44 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g004.jpg

Căile relevante implicate în efectul antitumoral indus de PDT

ROS este activat de o combinație de surse de lumină, PS și oxigen, care cauzează necroza, apoptoza și activarea DC în celulele tumorale. Odata cu recunoasterea antigenului pe suprafata celulelor tumorale, celulele DC activeaza CTL si conduc la imunitatea celulara specifica tumorii. În același timp, ROS va promova autofagia în celulele canceroase, care va inversa moartea celulelor cu inhibarea necrozei și apoptozei. Pe de altă parte, leziunile vaselor tumorale și stoparea ciclului celular vor provoca, de asemenea, apoptoza celulelor canceroase.

STRATEGII NOI ÎN PDT DE OS

Modificarea PS

Nanotehnologie

Nanoparticulele (NPs) au fost dezvoltate rapid, oferind un progres revoluționar în PDT [ 11 ]. Beneficiile NP în PDT includ: 1) NP pot promova acumularea specifică în țesuturile tumorale, induse de efectul permeabilității și retenției (EPR), din cauza vaselor tumorale scurgente [ 99 ]. 2) NP-urile cu mărime adecvată petrec un timp mai îndelungat în plasmă cu o eliminare mai redusă [ 100 ] și 3) eliminarea mai redusă în alte organe conduce la reducerea citotoxicității în alte organe [ 101 ]. 4) NP au un complex mai stabil în soluție și plasmă, cu sedimentare redusă în țesuturi [ 11 ]. 5) PN-urile pot fi modificate cu diferite grupuri chimice, cum ar fi moleculele de țintire și moleculele de răspuns-condiție [ 102 , 103 ].

Lipozomii sunt obișnuiți în livrarea PS. De exemplu, ZnPc încapsulat în lipozomi a arătat un efect specific de țintire și o bună modificabilitate in vitro [ 104 ]. NP-urile bazate pe polimeri sunt, de asemenea, purtători populați, cu termini hidrofili și hidrofobi [ 105 ]. Diferitele lanțuri laterale ale micelilor polimerice cu diferite structuri facilitează conectarea moleculelor țintă și a altor modificări [ 106 , 107 ]. Siliciul mezoporos este un alt purtător frumos, cu o biocompatibilitate ridicată, care poate îmbunătăți în mod semnificativ capacitatea de încărcare și poate inhiba auto-adunarea în plasmă [ 49 , 108 ]. Între timp, unele materiale metalice sunt ele însele de nano-dimensiune și se dispersează stabil în apă, cum ar fi NPs tungstate de staniu și NPO TiO 2 , care prezintă stări stabile și timpi reziduali lungi în tumori [ 109 , 110 ].

Studiile privind nanotehnologia în OS sunt încă în stadiul inițial. Studiul Shi arată că hidroxiapatita nanostructurată conduce citotoxicitatea asociată mărimii cu linia celulară OS [ 111 ]. O altă nanoparticulă specială utilizată în tratamentul OS este nano-seleniul, care a fost dovedit prin efectul său anticanceros în tumorile osoase, în timp ce promovează proprietățile osului sănătos în utilizarea titanului cu nanoclusteri seleniu [ 112 ]. Cu toate acestea, NP în studiile PDT sunt rare în OS și sunt necesare mai multe cercetări.

Terapie specifică

Dincolo de efectul EPR cu NP, conjugarea moleculelor de țintire este de asemenea eficientă pentru a promova livrarea țintă în PDT. Studiile multiple s-au concentrat asupra secvenței RGD, o secvență de aminoacizi, ca moleculă țintă în ultimii ani, care leagă în mod specific integrina de suprafață celulară [ 113 ]. În cercetarea Yuan, RGD a fost folosit ca o țintă pe suprafața NP cu conjugarea PEG, formând NPs dendritice. Diverse studii au arătat că acest lucru poate spori în mod eficient producția de oxigen singlet indus de clor e6 din cauza absorbției mai mari a tumorii [ 114 ].Un alt tip de terapie vizată implică PS-indusă de răspuns condiționat, care sunt eliberate la o anumită locație. Având în vedere condițiile anormale ale pH-ului în țesutul tumoral, modificarea PS responsabilă de pH este cea mai comună modificare a răspunsului condițional, ceea ce duce la acumularea preferențială a PS în țesuturile tumorale [ 115 , 116 ].

Există încă câteva molecule de țintire a specificității osoase în cercetările OS. Un studiu in vivo deimagistică prin rezonanță magnetică a evidențiat faptul că agentul de contrast conjugat cu alendronat a prezentat o creștere mai mare a OS, sugerând un efect de țintire a alendronatului în țesutul OS [ 117 ]. În plus, alendronatul poate inhiba direct celulele OS, cu activarea apoptozei și supresia angiogenezei în țesuturile tumorale [ 118 ]. Având în vedere vizarea osteoporozei, alendronatul are potențial în terapia vizată în PDT, dar este nevoie de mecanismul specific [ 119 ]. O altă potențială moleculă țintă este tetraciclina, care poate facilita adsorbția PLGA NP în hidroxiapatită in vitroși reducerea distribuției la alte organe, cum ar fi ficatul, plămânii și splina, precum și promovarea acumulării de medicamente în femur și tibie [ 120 ]. Fluorul prezintă, de asemenea, posibilitatea de țintire a oaselor, ca aceleași afecțiuni cu tetraciclină în dinți și schelet. 18 F, ca radiotracer, sa arătat că se acumulează într-o metastază pulmonară a unui sarcom osteogenic [ 121 ]. Aceste rezultate au fost in concordanta cu studiul lui Campanile, indicând remodelarea osoasă și țintirii tumorii de 18 F-fluor in imagistica PET [ 122 ]. Acest lucru sugerează posibilitatea apariției de NP-uri modificate cu fluor în PDT.

Efect de conversie

Conversia de luminescență indusă de elementul pământ (RE) a apărut ca un concept nou în cercetarea materială, caracterizat mai întâi în 1958. Nanoparticulele UC (UCNPs) acționează ca traductoare de energie, transformând doi sau mai mulți fotoni cu energie redusă într-un foton de energie mai mare , și poate spori potențial PDT [ 123 ]. Cu acest efect unic de transducție, UCNP-urile pot emite lumină de nivel mai înalt de energie datorită iradierii cu lumină infraroșie aproape și pot activa efectele fotochimice induse de PS mai mari, cu o energie de iradiere mai scăzută în țesuturi adânci, atingând o adâncime impenetrabilă altfel cu lumină vizibilă UV.

Cercetările UCNP au arătat o toxicitate scăzută și o biocompatibilitate ridicată in vitro și in vivo , ceea ce sugerează utilizarea clinică în tratamentul OS [ 124 – 127 ]. Dintre diferitele modificări ale materialelor RE, sistemul de fluorură de ytriu de sodiu dopat de erbium (NaYF4: Er 3+ ) este cel mai valoros în PDT indus de UCNP, împreună cu sistemele dopate de ytterbium și thulium, care folosesc în mod obișnuit o cochilină structura [ pe 128 – la 130 ]. Dincolo de tranziția de energie luminată, PS-urile conectate la UCNP au demonstrat performanțe bune ale imaginilor. Zeng cercetare a aratat ca tesutul tumoral expus la NaYF 4 : Yb / Er bazate Fe 3 O 4NP-urile ca agenți de contrast MRI cu ponderi T2 au fost semnificativ mai întunecate in vitro și in vivo, iar inhibarea celulelor MCF-7 și HeLa a fost observată la iradierea cu laser de 980 nm [ 127 ].

Îmbunătățiri ale surselor de lumină

Razele X

Cu obstrucție mai mică a țesuturilor moi, razele X au o penetrabilitate adâncă în diferite țesuturi, cu excepția sistemului schelet, care poate reduce obstrucția țesutului de suprafață [ 131 ]. Pe baza transferului de energie prin rezonanță fluorescentă, RE NPs pot fi stimulate cu raze X și transferă mai multă energie către procesele de luminiscență UV-vis, care pot fi potrivite pentru absorbția optimă a PS, activând ROS în modelele de tumori profunde [ 12 ]. NP-urile dopate de lantanid prezintă tranziție fotonică de înaltă eficiență, așa cum se utilizează frecvent în PDT indusă de raze X. De exemplu, Zou a utilizat microsferele LaF 3 : Ce 3+ / DMSO / PPIX / PLGA, un nou material RE, care prezintă stres oxidativ semnificativ și leziuni mitocondriale și ADN [ 132]. Acesta a raportat că combinația de acridină portocalie și cea mai mică doză de raze X a provocat efectul citocidal asupra osteosarcomului de șoarece, care a evidențiat posibilitatea PDT în terapia OS indusă de raze X [ 133 ]. Cu toate acestea, penetrabilitatea mai mare a razelor X duce, de asemenea, la leziuni ale țesuturilor periferice. Astfel, capacitățile mari de colectare a țesuturilor PS sunt destul de importante în PDT induse de raze X.

Fibre optice

Fibra optica (OF) are o structura flexibila cu placari si un miez care permite difuzia laserului pe o traiectorie sinuoasa din cauza multiplelor reflexii din interiorul fibrei [ 134 ]. Mai mult, diametrul minor al OFS facilitează perforarea prin piele și țesuturile subcutanate, cu invazie minimă și atingerea țesuturilor tumorale în țesutul profund. OFS în PDT au fost studiate în infecția cu endodonțiu [ 135 , 136 ]. În plus, prin transmiterea sigură și eficientă a energiei cu laser, OF oferă posibilitatea de PDT la pacienții cu OS. Dar degradarea laserului limitează utilizarea OF. Astfel, noi tipuri de conductivitate laser ridicată sunt importante pentru a avansa PD-indusă în PD în OS.

Imunoterapia în PDT

Combinația dintre un adjuvant și PDT

Combinația dintre un PS și un adjuvant poate spori recunoașterea antigenului tumoral indusă de ICD și poate promova activarea APC. CpG nemetilat, derivat din extracte bacteriene, este un tip de oligodeoxinucleotidă care a fost demonstrat că activează pre-DCs direct și conduce la activarea celulelor NK și T [ 137 ]. Xia a raportat combinația dintre CpG și verteporfin, un PS derivat de la benzoporfirină, în cercetarea PDT pentru cancerul de sân. Rezultatele au arătat o creștere marcată a expresiei MHC clasa II, CD80 și CD86, trei biomarkeri ai maturării și activării DC și au inhibat semnificativ proliferarea tumorii in vivo [ 138]. Grupul lui Korbelik a folosit două regimuri, extractul de perete celular de micobacterii (MCWE) și Bacillus Calmette-Guérin (BCG), ca promotori imuni. Atât MCWE cât și BCG au crescut procentul de șoareci fără tumori, în timp ce BCG a inhibat simultan creșterea volumului tumorii [ 139 , 140 ].

Recent, FDA a aprobat mifamurtida în asociere cu postoperația sau chimioterapia pacienților cu OS non-metastatic de grad înalt, care este un imunoadjuvant nou în terapia cu OS [ 141 ]. Multiple studiile clinice au demonstrat eficacitatea în tratamentul mifamurtidei OS [ 142 – 144 ]. După injectarea intravenoasă, mifamurtida crește expresia receptorului de oligomerizare 2 (NOD2) legat de nucleotide în monocite, celule dendritice și macrofage, care activează calea NF-kB și secreția diferitelor citokine [ 141 , 145]. Ca îmbunătățire a ICD indusă de PDT în diferite boli maligne, combinația dintre mifamurtidă și PDT este orientată spre două aspecte: 1) creșterea indusă de PDT a expresiei antigenului în tumoră și 2) activarea indusă de mifamurtide a celulelor prezentatoare de antigen. Cu toate acestea, trebuie să fie profund cercetate in vitro și vivo .

PDT-indusă de vaccinare tumorală

Cu pretratamentul PDT, lizatele celulelor tumorale prezintă efecte imunologice sistemice importante [ 146 ]. Gollnick a comparat diferitele răspunsuri imunitare antitumorale cu diverse tratamente prealabile. Pre-tratamentul indus de PDT a demonstrat cele mai ridicate răspunsuri imune și a inhibat în mod semnificativ proliferarea tumorii, comparativ cu tratamentul indus de îngheț / dezgheț sau indusă de mediu. Aceasta a dus la activarea DC și secreția de IFN-γ [ 147 ]. Protocoalele terapeutice pentru vaccinarea tratată cu PDT în carcinomul cu celule scuamoase au fost stabilite în laboratorul lui Korbelik [ 148 , 149]. În protocol, celulele canceroase au fost expuse la PS în mediu fără ser și celulele au fost utilizate ca vaccin, injectat subcutanat la șoareci syngeneic după iradierea cu raze X [ 146]. Studiile ulterioare au arătat un răspuns în fază acută cu răspunsuri imune induse de PDT. Echilibrul dintre CRT și HSP70 a fost responsabil de acest proces, care a avut loc cu glucocorticoizi, în timp ce inhibitorii glucocorticoizilor au abrogat efectul [ 148 , 150 ].

CONCLUZII ȘI PERSPECTIVE

PDT a fost discutată de mult timp datorită disciplinelor sale transversale în terapia tumorală. Multe studii clinice au demonstrat utilizarea sa în tratarea tumorilor superficiale [ 151 , 152 ]. Cu toate acestea, limitele PDT sunt evidente în tratarea tumorilor profunde, în special OS. Această revizuire a rezumat mecanismele anti-tumorale și progresele recente ale PDT în modelele de tumori profunde, în special în OS. De asemenea , vă sugerăm câteva îmbunătățiri practice care ar putea duce la creșterea semnificativă în terapiile OS PDT-induse (Figura (figura 5).5 ). În concluzie, PDT pentru OS este încă stadiul incipient. Mai multe cercetări sunt încă necesare privind mecanismele și aplicațiile PDT în tratamentul OS.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g005.jpg

Sumarul a șapte îmbunătățiri fezabile ale PDT în sistemul de operare

A . Angajarea cu raze X, care are mare penetrare in diferite tesuturi B . Utilizarea fibrei optice ca conductor al laserului în piele, care evită leziunea țesutului epitelial și conduce direct la citotoxicitate. C.Proiectarea PS-urilor într-o mărime nano pentru a spori timpul de ciclism în organism și adunarea în țesutul tumoral indus de efectul EPR. D . Combinând cu molecula țintă și rezultând efectul de strângere în țesutul tumoral.E.Combinația dintre elementele RE indusă prin upconversion cu structura core-shell a PS-urilor. F . Utilizarea vaccinului tumoral indus de PDT. G . Activarea CTL asociată cu adjuvantul în PDT.

Recunoasteri

Acest studiu a fost susținut prin finanțare din partea Fundației Nationale pentru Științele Naturii din China (N ° 81472504), a Fundației Naturale a Științelor Naturale din China (N ° 81401822) și a Proiectului de Planificare a Științei și Tehnologiei din provincia Zhejiang (nr. 2013C33231)

Note de subsol

CONFLICTUL DE INTERES

Nu există conflict de interese.

Logo-ul oncotarget

Link to Publisher's site
Oncotarget . 2017 13 iunie; 8 (24): 39833-39848.
Publicat online 2017 Mar 15 doi: 10.18632 / oncotarget.16243
PMCID: PMC5503657
PMID: 28418855
O revizuire și perspective în tratamentul osteosarcomului și al altor tumori profunde cu terapie fotodinamică: de la bază la profundă
Wei Yu , 1, 2 Jian Zhu , 1, 2 Yitian Wang , 1, 2 Junjie Wang , 1, 2 , Weijing Fang , 1, 2 Kaishun Xia , 1, 2 Jianlin Shao , 3 Minzu Wu , 4 Bing Liu , 1, 2 Chengzhen Liang , 1, 2 Chengyi Ye , 1, 2 și Huimin Tao 1, 2

REFERINȚE

1. Ritter J, Bielack SS. Osteosarcom. Ann Oncol. 2010; 21 (Suppl 7): vii320-325. PubMed ]
2. Aponte-Tinao L, Ayerza MA, Muscolo DL, Farfalli GL. Supraviețuirea, recurența și funcția după conservarea epifizei și reconstrucția alogrefelor la osteosarcomul genunchiului. Clin Orthop Relat Res.2015; 473 : 1789-1796. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
3. Anderson ME. Actualizare privind supraviețuirea în osteosarcom. Orthop Clin North Am. 2016; 47 : 283-292. PubMed ]
4. Ta HT, Dass CR, Choong PF, Dunstan DE. Tratamentul cu osteosarcom: stadiul tehnicii. Cancer Metastasis Rev. 2009; 28 : 247-263. PubMed ]
5. Tiwari A. Conceptele actuale în tratamentul chirurgical al osteosarcomului. J Clin Orthop Trauma. 2012; 3 : 4-9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
6. Horie T, Ono K, Nishi H, Nagao K, Kinoshita M, Watanabe S, Kuwabara Y, Nakashima Y, Takanabe-Mori R, Nishi E, Hasegawa K, Kita T, Kimura T. Cardiotoxicitatea acută a doxorubicinei este asociată cu miR -146a indusă de calea neuregulin-ErbB. Cardiovasc Res. 2010; 87 : 656-664. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
7. Isakoff MS, Bielack SS, Meltzer P., Gorlick R. Osteosarcoma: Tratamentul curent și o cale de colaborare pentru succes. J Clin Oncol. 2015; 33 : 3029-3035. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
8. Canter RJ. Chimioterapia: Terapia neoadjuvantă sau adjuvantă îmbunătățește rezultatele? Surg Oncol Clin. N Am. 2016; 25 : 861-872. PubMed ]
9. Agostinis P, Berg K, Cengel KA, Foster TH, Girotti AW, Golinick SO, Hahn SM, Hamblin MR, Juzeniene A, Kessel D, Korbelik M, Moan J, Mroz P, et al. Terapia fotodinamică a cancerului: o actualizare. CA Cancer J Clin. 2011; 61 : 250-281. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
10. Denis TG, St, Hamblin MR. Sinteza, bioanaliza și biodistribuția conjugatelor fotosensibilizante pentru terapia fotodinamică. Bioanaliza. 2013; 5 : 1099-1114. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
11. Cheng L, Wang C, Feng L, Yang K, Liu Z. Nanomateriale funcționale pentru fototerapii de cancer. Chem Rev. 2014; 114 : 10869-10939. PubMed ]
12. Kamkaew A, Chen F, Zhan Y, Majewski RL, Cai W. Nanoparticule de scintilație ca mediatori de energie pentru terapie fotodinamică îmbunătățită. ACS Nano. 2016; 10 : 3918-3935.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
13. Abrahamse H, Hamblin MR. Noi fotosensibilizatori pentru terapia fotodinamică. Biochem J. 2016; 473: 347-364. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
14. Sun M, Zhou C, Zeng H, Puebla-Osorio N, Damiani E, Chen J, Wang H, Li G, Yin F, Shan L, Zuo D, Liao Y, Wang Z și colab. Terapia fotodinamică mediată de hiporfină în tratamentul preclinic al osteosarcomului. Photochem Photobiol. 2015; 91 : 533-544. PubMed ]
15. Meier D, Campanile C, Botter SM, Born W, Fuchs B. Eficacitatea citotoxică a terapiei fotodinamice în celulele osteosarcomului in vitro. J Vis Exp. 2014 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ]
16. Reidy K, Campanile C, Muff R, Born W, Fuchs B. Terapia fotodinamică mediată de mTHPC este eficientă în celulele osteosarcomului uman 143B metastatic. Photochem Photobiol. 2012; 88 : 721-727. PubMed ]
17. Peng Q, Berg K, Moan J, Kongshaug M, Nesland JM. Terapia fotodinamică pe bază de acid 5-aminolevulinic: principii și cercetare experimentală. Photochem Photobiol. 1997; 65 : 235-251. PubMed ]
18. White B, Rossi V, Baugher PJ. Terapia fotodinamică mediată de acidul aminolevulinic cauzează moartea celulelor în celulele osteosarcomului uman MG-63. Photomed Laser Surg. 2016; 34 : 400-405. PubMed ]
19. Huang Y, Xu G, Peng Y, Lin H, Zheng X, Xie M. Tetrasulfonat de ftalocianină de zinc (ZnPcS4): un nou fotosensibilizator pentru terapia fotodinamică în neovascularizarea coroidală. J Ocul Pharmacol Ther. 2007; 23 : 377-386. PubMed ]
20. Ongarora BG, Hu X, Verberne-Sutton SD, Garno JC, Vicente MG. Sintezele și activitatea fotodinamică a ftalocianinelor cationice zn (II) pegilate în celule HEp2. Theranostics. 2012; 2 : 850-870.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
21. Feuser PE, Gaspar PC, Jacques AV, Tedesco AC, dos Santos Silva MC, Ricci-Junior E, Sayer C, de Araujo PH. Sinteza nanoparticulelor pol (metacrilat de metacrilat) încărcate cu ZnPc prin polimerizarea cu microemulsion pentru terapia fotodinamică în celulele leucemice. Mater Sci Eng. C Mater Biol Appl. 2016;60 : 458-466. PubMed ]
22. Gao W, Wang Z, Lv L, Yin D, Chen D, Han Z, Ma Y, Zhang M, Yang M, Gu Y. Terapia fotodinamică Îmbunătățirea permeabilității vascularizării tumorale utilizând o nanoconstruct de upconversiune pentru îmbunătățirea administrării nanoparticulelor intrauterine în Tesuturi profunde. Theranostics. 2016; 6 : 1131-1144. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
23. Jin CS, Cui L, Wang F, Chen J, Zheng G. Întreruperea nanostructurii porfizomice declanșată de orientare pentru terapia fotodinamică activată. Adv Healthc Mater. 2014; 3 : 1240-1249. PubMed ]
24. Allison RR. Terapia fotodinamică: orizonturi oncologice. Viitorul Oncol. 2014; 10 : 123-124. PubMed]
25. Dolmans DE, Fukumura D, Jain RK. Terapia fotodinamică pentru cancer. Nat Rev Cancer. 2003; 3 : 380-387. PubMed ]
26. Allison RR, Mota HC, Sibata CH. Clinical PD / PDT în America de Nord: O analiză istorică. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2004; 1 : 263-277. PubMed ]
27. Tsai SR, Yin R, Huang YY, Sheu BC, Lee SC, Hamblin MR. Terapia cu lumină de nivel inferior potențează terapia fotodinamică mediată de NPe6 într-o linie celulară de osteosarcom uman prin creșterea ATP. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2015; 12 : 123-130. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
28. Guan J, Lai X, Wang X, Leung AW, Zhang H, Xu C. Acțiunea fotodinamică a albastrului de metilen în celulele osteosarcomului in vitro. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2014; 11 : 13-19. PubMed ]
29. Foote CS. Definiția oxidării fotosensibilizate de tip I și de tip II. Photochem Photobiol. 1991; 54 : 659.PubMed ]
30. Oniszczuk A, Wojtunik-Kulesza KA, Oniszczuk T, Kasprzak K. Potențialul terapiei fotodinamice (PDT) – Investigații experimentale și utilizarea clinică. Biomed Pharmacother. 2016; 83 : 912-929. PubMed ]
31. Romiszewska A, Nowak-Stepniowska A. [Reacția fotodinamică și stresul oxidativ – influența efectului fotodinamic asupra enzimelor antioxidante de activitate] Postepy Biochem. 2014; 60 : 355-364. PubMed ]
32. Ogbodu RO, Nyokong T. Efectul acidului ascorbic asupra proprietăților fotofizice și a activităților de terapie fotodinamică ale conjugatului de ftalocianină cu zinc mono-canal pe celule MCF-7. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2015; 151 : 174-183. PubMed ]
33. Cheng Y, Cheng H, Jiang C, Qiu X, Wang K, Huan W, Yuan A, Wu J, Hu Y. Nanoparticulele perfluorocarbonului sporesc nivelurile reactive de oxigen și inhibarea creșterii tumorale în terapia fotodinamică. Nat Commun. 2015; 6 : 8785. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
34. Li KT, Chen Q, Wang DW, Duan QQ, Tian S, He JW, Ou YS, Bai DQ. Calea mitocondrială și stresul reticulului endoplasmatic participă la eficacitatea fotosensibilizantă a AE-PDT în celulele MG63. Cancer Med. 2016; 5 : 3186-3193. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
35. Tu P, Huang Q, Ou Y, Du X, Li K, Tao Y, Yin H. Terapia fotodinamică mediată de Aloe-emodină induce autofagia și apoptoza în linia celulară MG63 a osteosarcomului uman prin calea de semnalizare ROS / JNK. Oncol Rep. 2016; 35 : 3209-3215. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
36. Huang Q, Ou YS, Tao Y, Yin H, Tu PH. Apoptoza și autofagia indusă de terapia fotodinamică mediată de pirofeno-alfa metil ester în celulele osteosarcomului uman MG-63. Apoptoza. 2016; 21 : 749-760.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
37. Matsubara T, Diresta GR, Kakunaga S, Li D, Healey JH. Influența aditivă a pH-ului extracelular, a tensiunii de oxigen și a presiunii asupra invasivității și supraviețuirii celulelor osteosarcomului uman. Front Oncol. 2013; 3 : 199. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
38. Cheung KK, Chan JY, Fung KP. Efectul antiproliferativ al terapiei fotodinamice mediate de fheophorbide a și efectul său sinergic cu doxorubicina asupra celulei MES-SA / Dx5 a celulelor sarcomului uterin rezistent la medicamente. Drug Chem Toxicol. 2013; 36 : 474-483. PubMed ]
39. Zeng L, Pan Y, Tian Y, Wang X, Ren W, Wang S, Lu G, Wu A. Fotosensibilizatori anorganici NaYF4: Yb / Tm-TiO2 încărcați cu Doxorubicin pentru terapia fotodinamică declanșată de NIR și chimioterapie îmbunătățită în medicamente- rezistente la cancer de sân. Biomateriale. 2015; 57 : 93-106. PubMed ]
40. Yamauchi M, Honda N, Hazama H, Tachikawa S, Nakamura H, Kaneda Y, Awazu K. O nouă terapie fotodinamică pentru celulele canceroase de prostată rezistente la medicamente care utilizează învelișul porfiric ca un nou fotosensibilizator. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2014; 11 : 48-54. PubMed ]
41. Lindsay J, Dr. Esposti, Gilmore AP. Proteinele Bcl-2 și specificitatea mitocondriilor în direcționarea membranelor pentru deces. Biochim Biophys Acta. 2011; 1813 : 532-539. PubMed ]
42. Goler-Baron V, Assaraf YG. Depășind rezistența multidrugătoare prin fotodestructarea veziculelor extracelulare bogate în ABCG2, sechestrarea chimioterapeuticii fotosensibile. Plus unu. 2012; 7 : e35487.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
43. Chen B, Pogue BW, Hoopes PJ, Hasan T. Combinarea regimurilor de țintire vasculară și celulară mărește eficacitatea terapiei fotodinamice. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 61 : 1216-1226. PubMed ]
44. Barathan M, Mariappan V, Shankar EM, Abdullah BJ, Goh KL, Vadivelu J. Terapia fotodinamică cu hipericină conduce la secreția de interleukină-6 de către celulele HepG2 și la apoptoza lor prin recrutarea de agoniști de moarte în domeniul interacțiunii BH3 și a caspazelor. Death Death Cell. 2013; 4 : e697.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
45. Snyder JW, Greco WR, Bellnier DA, Vaughan L, Henderson BW. Terapia fotodinamică: un mijloc de îmbunătățire a furnizării de medicamente către tumori. Cancer Res. 2003; 63 : 8126-8131. PubMed ]
46. Wang D, Wang T, Liu J, Yu H, Jiao S, Feng B, Zhou F, Fu Y, Yin Q, Zhang P, Zhang Z, Zhou Z, Li Y. Micelleplexuri versatile acide activabile pentru PD-L1 Imunoterapia fotodinamică cu cancer blocată-blocată. Nano Lett. 2016; 16 : 5503-5513. PubMed ]
47. Kusuzaki K, Minami G, Takeshita H, Murata H, Hashiguchi S, Nozaki T, Ashihara T, Hirasawa Y. Inactivarea fotodinamică cu portocaliu acridină pe o linie celulară de osteosarcom de șoarece rezistentă la medicamente multidrugătoare. Jpn J Cancer Res. 2000; 91 : 439-445. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
48. Zeng L, Ren W, Xiang L, Zheng J, Chen B, Wu A. Nanocompozite Fe3O4-TiO2 multifuncționale pentru imagistica prin rezonanță magnetică și terapie fotodinamică potențială. Scara nanometrica. 2013; 5 : 2107-2113. PubMed ]
49. Ma X, Qu Q, Zhao Y. Livrarea țintită a acidului 5-aminolevulinic prin nanoparticule de silice mezoporoasă vidă multifuncțională pentru terapia fotodinamică a cancerului de piele. Interfețele ACS Appl Mater. 2015; 7 : 10671-10676. PubMed ]
50. Hirohara S, Oka C, Totani M, Obata M, Yuasa J, Ito H, Tamura M, Matsui H, Kakiuchi K, Kawai T, Kawaichi M, Tanihara M. Sinteza, proprietăți fotofizice și evaluarea biologică a acidului trans-bisthioglicozilat Tetrakis (fluorfenil) clor pentru terapia fotodinamică. J. Med. Chem. 2015; 58 : 8658-8670. PubMed ]
51. Muhanna N, Cui L, Chan H, Burgess L, Jin CS, MacDonald TD, Huynh E, Wang F, Chen J, Irish JC, Zheng G. Intervenții chirurgicale și fotodinamice multimodale ghidate în imagini în cancerul capului și gâtului: Tumorile primare până la drenajul metastatic. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 961-970. PubMed ]
52. Vera RE, Lamberti MJ, Rivarola VA, Rumie Vittar NB. Elaborarea strategiilor pentru a prezice rezultatul terapiei fotodinamice: rolul micromediului melanomului. Tumor Biol. 2015; 36 : 9127-9136. PubMed ]
53. Hu J, Tang Y, Elmenoufy AH, Xu H, Cheng Z, Yang X. Strategii de terapie fotodinamică bazate pe nanocompozite pentru tratamentul profund al tumorilor. Mic. 2015; 11 : 5860-5887. PubMed ]
54. Vijayaraghavan P, Vankayala R, Chiang CS, Sung HW, Hwang KC. Distrugerea completă a tumorilor profunde îngropate de țesut prin combinația de tăiere a genei și terapia fotodinamică mediată de aurul nanoechinus. Biomateriale. 2015; 62 : 13-23. PubMed ]
55. Fotia C, Avnet S, Kusuzaki K, Roncuzzi L, Baldini N. Acidina Orange este un medicament eficient anti-cancer care afectează funcția mitocondrială în celulele osteosarcomului. Curr Pharm Des. 2015; 21 : 4088-4094. PubMed ]
56. Satonaka H, ​​Kusuzaki K, Akeda K, Tsujii M, Iino T, Uemura T, Matsubara T, Nakamura T, Asanuma K, Matsumine A, Sudo A. Acidina portocalie inhibă metastazarea pulmonară a osteosarcomului de șoarece. Anticancer Res. 2011; 31 : 4163-4168. PubMed ]
57. Yanase S, Nomura J, Matsumura Y, Nagata T, Fujii T, Tagawa T. Interacțiunea sinergică a terapiei fotodinamice pe bază de acid 5-aminolevulinic cu hipertermia simultană într-un model de tumoare osteosarcomică. Int J Oncol. 2006; 29 : 365-373. PubMed ]
58. Expresia Coupienne I, Fettweis G, Piette J. Expresia RIP3 induce o modificare a profilului morții în celulele osteosarcomului U2OS după 5-ALA-PDT. Lasers Surg Med. 2011; 43 : 557-564. PubMed ]
59. Lee HB, Ho AS, Teo SH. Starea p53 nu afectează uciderea celulelor fotodinamice indusă de hipericină. Cancer Chemother Pharmacol. 2006; 58 : 91-98. PubMed ]
60. Matsubara T, Kusuzaki K, Matsumine A, Satonaka H, ​​Shintani K, Nakamura T, Uchida A. Albastru de metilen în locul acridinei portocalii ca fotosensibilizator în terapia fotodinamică a osteosarcomului. In Vivo. 2008; 22 : 297-303. PubMed ]
61. Scherz-Shouval R, Shvets E, Fass E, Shorer H, Gil L, Elazar Z. Specii reactive de oxigen sunt esențiale pentru autofagie și reglementează în mod specific activitatea Atg4. EMBO J. 2007; 26 : 1749-1760.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
62. Duan P, Hu C, Quan C, Yu T, Zhou W, Yuan M, Shi Y, Yang K. 4-Nonilfenolul induce apoptoza, autofagia și necroza în celule Sertoli: Implicarea AMPK / AKT-mTOR mediată de ROS și Căi JNK.Toxicologie. 2016; 341-343 : 28-40. PubMed ]
63. Li X, Zhu F, Jiang J, Sun C, Wang X, Shen M, Tian R, Shi C, Xu M, Peng F, Guo X, Wang M, Qin R. Activitatea antitumorală sinergică a aferinei A combinată cu oxaliplatina declanșează inactivarea mediată de speciile reactive de oxigen a căii PI3K / AKT în celulele cancerigene pancreatice umane. Cancer Lett.2015; 357 : 219-230. PubMed ]
64. Shao FY, Du ZY, Ma DL, Chen WB, Fu WY, Ruan BB, Rui W, Zhang JX, Wang S, Wong NS, Xiao H, Li MM, Liu X și colab. B5, un inhibitor al tioredoxin reductazei, induce apoptoza în celulele cancerului de col uterin uman prin suprimarea sistemului tioredoxin, perturbând căile dependente de mitocondrion și declanșând autofagia. Oncotarget. 2015; 6 : 30939-30956. doi: 10.18632 / oncotarget.5132. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
65. Ramchandran A, McGill MR, Xie Y, Ni HM, Ding WX, Jaeschke H. Receptor proteina kinază 3 este un mediator critic timpuriu al necrozei hepatocitelor induse de acetaminofen la șoareci. Hepatologie. 2013; 58 : 2099-2108. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
66. Schenk B, Fulda S. Specii de oxigen reactiv reglementează semnalizarea necroptotică indusă de Smac mimetic / TNFalpha și moartea celulară. Oncogene. 2015; 34 : 5796-5806. PubMed ]
67. Frame FM, Savoie H, Bryden F, Giuntini F, Mann VM, Simms MS, Boyle RW, Maitland NJ. Mecanismele de inhibare a creșterii celulelor epiteliale de prostată primare după iradierea gamma sau terapia fotodinamică includ senescența, necroza și autofagia, dar nu apoptoza. Cancer Med. 2016; 5 : 61-73. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
68. Blazquez-Castro A, Carrasco E, Calvo MI, Jaen P, Stockert JC, Juarranz A, Sanz-Rodriguez F, Espada J. Producția fotodinamică dependentă de protoporfirina IX a ROS endogenă stimulează proliferarea celulelor. Eur J Cell Biol. 2012; 91 : 216-223. PubMed ]
69. Zorov DB, Juhaszova M, Sollott SJ. Speciile reactive de oxigen mitocondrial (ROS) și eliberarea ROS indusă de ROS. Physiol Rev. 2014; 94 : 909-950. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
70. Shao J, Xue J, Dai Y, Liu H, Chen N, Jia L, Huang J. Inhibarea carcinomului hepatocelular uman HepG2 de către fotosensibilizatorul de ftalocianină PHOTOCYANINE: producția de ROS, apoptoza, stoparea ciclului celular. Eur J Cancer. 2012; 48 : 2086-2096. PubMed ]
71. Vantieghem A, Xu Y, Assefa Z, Piette J, Vandenheede JR, Merlevede W, De Witte PA, Agostinis P. Fosforilarea Bcl-2 în celulele arestate în fază G2 / M după terapia fotodinamică cu hipericină implică o mediată CDK1 semnal și întârzie apariția apoptozei. J Biol Chem. 2002; 277 : 37718-37731. PubMed ]
72. Liu J, Zheng L, Li Y, Zhang Z, Zhang L, Shen L, Zhang X, Qiao H. Efectul terapiei fotodinamice mediate de DTPP asupra morfologiei celulare, viabilității, ciclului celular și citotoxicității într-o celulă de adenocarcinom pulmonar murin linia. Lasers Med Sci. 2015; 30 : 181-191. PubMed ]
73. Tan H, Gao S, Zhuang Y, Dong Y, Guan W, Zhang K, Xu J, Cui J. R-Phycoerythrin induce apoptoza SGC-7901 prin stoparea ciclului celular la faza S. Mar Drugs. 2016: 14. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
74. Cook KM, Figg WD. Inhibitori de angiogeneză: strategii actuale și perspective viitoare. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 222-243. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
75. Middelburg TA, de Bruijn HS, Tettero L, van der Ploeg van den Heuvel A, Neumann HA, de Haas ER, Robinson DJ. Terapia fotodinamică cu hexilaminolevulinat și cu acid aminolevulinic: vasoconstricția completă a arteriolului apare frecvent și depinde de concentrația de protoporfirină IX în peretele vaselor. J. Photochem Photobiol B. 2013; 126 : 26-32. PubMed ]
76. Middelburg TA, de Vijlder HC, de Bruijn HS, van der Ploeg-van den Heuvel A, Neumann HA, de Haas ER, Robinson DJ. Terapia fotodinamică topică care utilizează diferiți precursori de porfirină conduce la diferențe în fotosensibilizarea vasculară și deteriorarea vasculară la pielea normală a mouse-ului. Photochem Photobiol. 2014; 90 : 896-902. PubMed ]
77. van Leeuwen-van Zaane F, de Bruijn HS, van der Ploeg-van den Heuvel A, Sterenborg HJ, Robinson DJ. Efectul ratei fluenței asupra răspunsului acut al diametrului vaselor și ale vitezei celulelor roșii din sânge în timpul terapiei fotodinamice cu acid 5-aminolevulinic local. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2014; 11 : 71-81. PubMed ]
78. Choi J, Kim WJ, Park SW, XuL, Kim SH, Min HS, Kwon GY, Cho CH, Kim S, Choi TH. Terapia fotodinamică suprimă creșterea tumorală într-un model in vivo de hemangiom uman. Arch Dermatol Res. 2014; 306 : 81-91. PubMed ]
79. Weijer R, Broekgaarden M, Krekorian M, Alles LK, Van Wijk AC, Mackaaij C, Verheij J, van der Wal AC, van Gulik TM, Storm G, Heger M. Inhibarea factorului 1 inductibil cu hipoxie și topoizomeraza cu acriflavina sensibilizează colangiocarcinoame perihilare la terapia fotodinamică. Oncotarget. 2016; 7 : 3341-3356. doi: 10.18632 / oncotarget.6490. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
80. Zhen Z, Tang W, Chuang YJ, Todd T, Zhang W, Lin X, Niu G, Liu G, Wang L, Pan Z, Chen X, Xie J. Terapia fotodinamică vizată de vascularizația tumorală pentru o livrare îmbunătățită a nanoparticulelor. ACS Nano. 2014; 8 : 6004-6013. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
81. Wang Y, Gonzalez M, Cheng C, Haouala A, Krueger T, Peters S, Decosterd LA, van den Bergh H, Perentes JY, Ris HB, Letovanec I, Debefve E. Receptarea fotodinamică a doxorubicinei lipozomale la tumorile pulmonare de șobolan paralel densitatea vasculară tumorală. Lasers Surg Med. 2012; 44 : 318-324. PubMed ]
82. Kroemer G, Galluzzi L., Kepp O, Zitvogel L. Moartea celulelor imunogene în terapia cancerului. Annu Rev Immunol. 2013; 31 : 51-72. PubMed ]
83. Obeid M, Tesniere A, Ghiringhelli F, Fimia GM, Apetoh L, Perfettini JL, Castedo M, Mignot G, Panaretakis T, Casares N, Metivier D, Larochette N, van Endert P, et al. Expunerea la calreticină dictează imunogenitatea morții celulelor canceroase. Nat Med. 2007; 13 : 54-61. PubMed ]
84. Martins I, Wang Y, Michaud M, Ma Y, Sukurwala AQ, Shen S, Kepp O, Metivier D, Galluzzi L, Perfettini JL, Zitvogel L, Kroemer G. Mecanismele moleculare ale secreției ATP în timpul morții celulelor imunogene. Moartea celulelor diferă. 2014; 21 : 79-91. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
85. Werthmoller N, Frey B, Wunderlich R, Fietkau R, Gaipl US. Modularea de moarte a celulelor melanomului B16 indusă de radiochemimunoterapia de către inhibitorul pan-caspazic zVAD-fmk induce imunitatea antitumorală într-o manieră dependentă de HMGB1-, nucleotidă și T-celule. Death Death Cell.2015; 6 : e1761. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
86. Gardai SJ, McPhillips KA, Frasch SC, Janssen WJ, Starefeldt A, Murphy-Ullrich JE, Bratton DL, PA Oldenborg, Michalak M, Henson PM. Calreticulina pe suprafața celulei inițiază clearance-ul celulelor viabile sau apoptotice prin transactivarea LRP pe fagocit. Cell. 2005; 123 : 321-334. PubMed ]
87. Li D, Li L, Li P, Li Y, Chen X. Apoptoza celulelor HeLa indusă de o nouă metodă de orientare a PDT bazată pe fotosensibilizator prin intermediul unei căi mitocondriale și a stresului ER. Onco Targets Ther.2015; 8 : 703-711. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
88. Garg AD, stresul Agostinis P. ER, autofagia și moartea celulelor imunogene în răspunsurile imunitare anti-cancer induse de terapia fotodinamică. Photochem Photobiol Sci. 2014; 13 : 474-487. PubMed ]
89. Ghiringhelli F, Apetoh L, Tesniere A, Aymeric L, Ma Y, Ortiz C, Vermaelen K, Panaretakis T, Mignot G, Ullrich E, Perfettini JL, Schlemmer F, Tasdemir E și colab. Activarea inflammasomului NLRP3 în celulele dendritice induce imunitatea adaptivă dependentă de IL-1 beta față de tumori. Nat Med. 2009; 15 : 1170-1178. PubMed ]
90. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, Obeid M, Ortiz C, Criollo A, Mignot G, Maiuri MC, Ullrich E, Saulnier P, Yang H, Amigorena S, Ryffel B, și colab. Contribuția dependentă de receptorul 4 al receptorului imunitar la chimioterapia și radioterapia anticanceroasă. Nat Med. 2007; 13 : 1050-1059. PubMed ]
91. Salimu J, Spary LK, Al-Taei S, Clayton A, Mason MD, Staffurth J, Tabi Z. Cross-prezentarea antigenului tumoral oncofetal 5T4 din celulele cancerului de prostată iradiat – un rol cheie pentru proteina termică de șoc 70 și Receptorul CD91. Cancer Immunol Res. 2015; 3 : 678-688. PubMed ]
92. Garg AD, Dudek AM, Ferreira GB, Verfaillie T, Vandenabeele P, Krysko DV, Mathieu C, Agostinis P. Autofagia indusă de ROS în celulele canceroase ajută la evaziunea determinanților morții celulelor imunogene. Autophagy. 2013; 9 : 1292-1307. PubMed ]
93. Shaif-Muthana M, McIntyre C, Sisley K, Rennie I, Murray A. Mort sau viu: imunogenitatea celulelor melanomului uman când este prezentată de celulele dendritice. Cancer Res. 2000; 60 : 6441-6447. PubMed ]
94. Zitvogel L, Casares N, Pequignot MO, Chaput N, Albert ML, Kroemer G. Răspunsul imun la celulele tumorale moarte. Adv Immunol. 2004; 84 : 131-179. PubMed ]
95. d’Almeida SM, Kauffenstein G, Roy C, Basset L, Papargyris L, Henrion D, Catros V, Ifrah N, Descamps P, Croue A, Jeannin P, Gregoire M, Delneste Y, Tabiasco J. Ecto-ATPDaza CD39 este implicat în obținerea fenotipului imunoregulator prin macrofage M-CSF și macrofage asociate tumorilor cancerului ovarian: Rolul de reglementare al IL-27. Oncoimmunology. 2016; 5 : e1178025. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
96. Stagg J, Beavis PA, Divisekera U, Liu MC, Moller A, Darcy PK, Smyth MJ. Șoarecii cu deficit de CD73 sunt rezistenți la carcinogeneză. Cancer Res. 2012; 72 : 2190-2196. PubMed ]
97. Kawano M, Tanaka K, Itonaga I, Iwasaki T, Miyazaki M, Ikeda S, Tsumura H. Celulele dendritice combinate cu doxorubicina induc moartea celulară imunogenică și prezintă efecte antitumorale pentru osteosarcom. Oncol Lett. 2016; 11 : 2169-2175. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
98. Yanase S, Nomura J, Matsumura Y, Nagai K, Kinoshita M, Nakanishi H, Ohnishi Y, Tokuda T, Tagawa T. Îmbunătățirea efectului terapiei fotodinamice pe bază de acid 5-aminolevulinic prin hipertermie simultană. Int J Oncol. 2005; 27 : 193-201. PubMed ]
99. Guix M, Mayorga-Martinez CC, Merkoci A. Nano / micromotoare în aplicațiile (bio) chimice ale științei. Chem Rev. 2014; 114 : 6285-6322. PubMed ]
100. Nishiyama N, Okazaki S, Cabral H, Miyamoto M, Kato Y, Sugiyama Y, Nishio K, Matsumura Y, Kataoka K. Micelii polimerici incorporați cu cisplatină pot eradica tumori solide la șoareci. Cancer Res.2003; 63 : 8977-8983. PubMed ]
101. Uchino H, Matsumura Y, Negishi T, Koizumi F, Hayashi T, Honda T, Nishiyama N, Kataoka K, Naito S, Kakizoe T. Micelii polimerici care încorporează cisplatină (NC-6004) pot reduce nefrotoxicitatea și neurotoxicitatea cisplatinei în șobolani. Br J Cancer. 2005; 93 : 678-687. Articol gratuit PMC ] [ PubMed]
102. Liu P, Sun L, Zhou DS, Zhang P, Wang YH, Li D, Li QH, Feng RJ. Retragerea: Dezvoltarea nanoparticulelor poli (acid lactic-co-glicolic) -dextran conjugate cu alendronat pentru direcționarea activă a cisplatinei în osteosarcomul. Sci. Rep. 2016; 6 : 31938. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
103. Nanoparticulele Dong Z, Feng L, Zhu W, Sun X, Gao M, Zhao H, Chao Y, Liu Z. CaCO3 ca nanoparticule ultra-sensibile la tumori-pH-responsive care permit monitorizarea eliberării în timp real a medicamentului și terapia combinată cu cancer . Biomateriale. 2016; 110 : 60-70. PubMed ]
104. Broekgaarden M, van Vught R, Oliveira S, Rover RC, Van Bergen en Henegouwen PM, Pieters RJ, Van Gulik TM, Breukink E, Heger M. Conjugarea specifică a situsului de anticorpi cu un singur domeniu la lipozomi îmbunătățește absorbția fotosensibilizatorului și terapia fotodinamică eficacitate. Scara nanometrica. 2016; 8 : 6490-6494. PubMed ]
105. Croy SR, Kwon GS. Miceliuri polimerice pentru livrarea de medicamente. Curr Pharm Des. 2006; 12: 4669-4684. PubMed ]
106. Hung HI, Klein OJ, Peterson SW, Rokosh SR, Osseiran S, Nowell NH, Evans CL. Încapsularea cu nanoparticule PLGA reduce toxicitatea în timp ce păstrează eficacitatea terapeutică a EtNBS-PDT in vitro. Sci. Rep. 2016; 6 : 33234. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
107. Ku EB, Lee DJ, Na K, Choi SW, Youn YS, Bae SK, Oh KT, Lee ES. pH-poli-globule responsabile (etilen glicol) pentru terapia tumorală fotodinamică. Coloizi Surf B Biointerfețe. 2016; 148 : 173-180. PubMed ]
108. Teng IT, Chang YJ, Wang LS, Lu HY, Wu LC, Yang CM, Chiu CC, Yang CH, Hsu SL, Ho JA. Fosfolipide-nanoparticule de silice mezoporoase cu funcționalitate fosfolipidică pentru terapia fotodinamică selectivă a cancerului. Biomateriale. 2013; 34 : 7462-7470. PubMed ]
109. Seidl C, Ungelenk J, Zittel E, Bergfeldt T, Sleeman JP, Schepers U, Feldmann C. Nanoparticule Tinstate Tinstate: Un Fotosensibilizator pentru Terapia Fotodinamică a Tumorilor. ACS Nano. 2016; 10 : 3149-3157. PubMed ]
110. Moosavi MA, Sharifi M, Ghafary SM, Mohammadalipur Z, Khataee A, Rahmati M, Hajjaran S, Los MJ, Klonisch T, Ghavami S. Tratamentul fotodinamic N-TiO2 Nanoparticule induce controlul ROS mediat de autofagie și diferențierea terminalelor celulelor leucemice . Sci. Rep. 2016; 6 : 34413.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
111. Shi Z, Huang X, Liu B, Tao H, Cai Y, Tang R. Răspunsul biologic al celulelor osteosarcomului la hidroxiapatita nanostructurată cu dimensiune controlată. J Biomater Appl. 2010; 25 : 19-37. PubMed ]
112. Tran PA, Sarin L, Hurt RH, Webster TJ. Suprafețele de titan cu nanoclusteri seleniu aderenți ca un nou material ortopedic anticanceros. J Biomed Mater Res A. 2010; 93 : 1417-1428. PubMed ]
113. Ruoslahti E, Pierschbacher MD. Noi perspective în adeziunea celulelor: RGD și integrine. Ştiinţă. 1987; 238 : 491-497. PubMed ]
114. Yuan A, Yang B, Wu J, Hu Y, Ming X. Nanoconjugatele dendritice ale fotosensibilizatorului pentru terapia fotodinamică vizată. Acta Biomater. 2015; 21 : 63-73. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
115. Liu L, Fu L, Jing T, Ruan Z, Yan L. Polipeptidele cu pH-declanșat Nanoparticulele pentru terapia fotodinamică cu infraroșu infraroșu eficientă prin imagistică BODIPY. Interfețele ACS Appl Mater. 2016;8 : 8980-8990. PubMed ]
116. Yao X, Chen L, Chen X, Xie Z, Ding J, He C, Zhang J, Chen X. nanogel metalo-supramolecular sensibil la pH pentru terapia chemo-fotodinamică sinergică. Acta Biomater. 2015; 25 : 162-171. PubMed]
117. Ge P, Sheng F, Jin Y, Tong L, Du L, Zhang L, Tian N, Li G. Imagistica prin rezonanță magnetică a osteosarcomului utilizând un agent de contrast orientat pe bază de bis (alendronat). Biomed Pharmacother.2016; 84 : 423-429. PubMed ]
118. Ohba T, Cates JM, Cole HA, Slosky DA, Haro H, Ichikawa J, Ando T, Schwartz HS, Schoenecker JG. Efectele pleiotropice ale bifosfonaților asupra osteosarcomului. Os. 2014; 63 : 110-120. PubMed ]
119. McClung M, Clemmesen B, Daifotis A, Gilchrist NL, Eisman J, Weinstein RS, Fuleihan G el-H, Reda C, Yates AJ, Ravn P. Alendronate previne pierderea osoasă postmenopauză la femeile fără osteoporoză. Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat. Grupul de studiu pentru prevenirea osteoporozei cu alendronat. Ann Intern Med. 1998; 128 : 253-261. PubMed ]
120. Wang H, Liu J, Tao S, Chai G, Wang J, Hu FQ, Yuan H. Nanoparticulele PLGA grefate cu tetraciclină ca sistem de administrare a medicamentelor destinate osului. Int J Nanomedicină. 2015; 10 : 5671-5685.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
121. Woodbury DH, Beierwaltes WH. Fluorina-18 absorbția și localizarea în depozitele de țesuturi moi ale sarcomului osteogenic la șobolan și om. J Nucl Med. 1967; 8 : 646-651. PubMed ]
122. Campanile C, Arlt MJ, Kramer SD, Honer M, Gvozdenovic A, Brennecke P, Fischer CR, Sabile AA, Muller A, Ametamey SM, Born W, Schibli R, Fuchs B. Caracterizarea diferitelor fenotipuri de osteosarcom prin imagistica PET modele animale preclinice. J Nucl Med. 2013; 54 : 1362-1368. PubMed]
123. Wang HQ, Batentschuk M, Osvet A, Pinna L, Brabec CJ. Materiale de conversie a ionilor de pământuri rare pentru pământ pentru aplicații fotovoltaice. Adv Mater. 2011; 23 : 2675-2680. PubMed ]
124. Nyk M, Kumar R, Ohulchanskyy TY, Bergey EJ, Prasad PN. Contrastul înalt de contrast în vitro și in vivo prin fotomulsionarea bioimagistică utilizând conversia în infraroșu aproape de infraroșu până la convertirea în infraroșu aproape în nanofosfori fluorurați dopat Tm3 + și Yb3 +. Nano Lett. 2008; 8 : 3834-3838. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
125. Du B, Han S, Zhao F, Lim KH, Xi H, Su X, Yao H, Zhou J. Un polimer cu lumină declanșată pe bază de conversie upconversională pentru terapia chemo-fotodinamică sinergetică și imagistică MR / UCL dual-modal. Nanomedicina. 2016 [ PubMed ]
126. Li H, Song S, Wang W, Chen K. Terapia fotodinamică in vitro bazată pe nanoparticule magnetice luminiscente Gd2O3: Yb, Er, cu fluorescență luminată cu conversie luminată cu trei fotoni sub lumină infraroșie aproape. Dalton Trans. 2015; 44 : 16081-16090. PubMed ]
127. Zeng L, Luo L, Pan Y, Luo S, Lu G, Wu A. Imagistica prin rezonanță magnetică vizată in vivo și terapia fotodinamică vizualizată în cancerele de țesut adânc, folosind nanocompozite supra-paramagnetice de conversie în funcție de acidul folic. Scara nanometrica. 2015; 7 : 8946-8954. PubMed ]
128. Park YI, Kim HM, Kim JH, Moon KC, Yoo B, Lee KT, Lee N, Choi Y, Park W, Ling D, Na K, Moon WK, Choi SH și colab. Sonda theranostică bazată pe nanoparticule dopate de lantanid pentru imagistică dual-modal simultană in vivo și terapie fotodinamică. Adv Mater. 2012; 24 : 5755-5761. PubMed ]
129. Chatterjee DK, Yong Z. Transformarea nanoparticulelor ca nanotransduceri pentru terapia fotodinamică în celulele canceroase. Nanomedicina (Londra) 2008; 3 : 73-82. PubMed ]
130. Mi C, Wu J, Yang Y, Han B, Wei J. Luminiscență eficientă de conversie de la Ba5Gd8Zn4O21: Yb (3+), Er (3+) pe baza unui proces de relaxare încrucișată demonstrat. Sci. Rep. 2016; 6 : 22545.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
131. Pushie MJ, Pickering IJ, Korbas M, Hackett MJ, George GN. Imagistica fluorescentă cu raze X de tip specific și chimic a sistemelor biologice. Chem Rev. 2014; 114 : 8499-8541. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
132. Zou X, Yao M, Ma L, Hossu M, Han X, Juzenas P, Chen W. Terapia fotodinamică indusă de raze X pe bază de nanoparticule. Nanomedicina (Londra) 2014; 9 : 2339-2351. PubMed ]
133. Hashiguchi S, Kusuzaki K, Murata H, Takeshita H, Hashiba M, Nishimura T, Ashihara T, Hirasawa Y. Acidina portocalie excitată de radiația cu doze mici are un efect puternic citocidic asupra osteosarcomului mouse-ului. Oncologie. 2002; 62 : 85-93. PubMed ]
134. Mordon S, Cochrane C, Tylcz JB, Betrouni N, Mortier L, Koncar V. Tehnologia țesăturilor emițătoare de lumină pentru terapia fotodinamică. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2015; 12 : 1-8. PubMed ]
135. Garcez AS, Fregnani ER, Rodriguez HM, Nunez SC, Sabino CP, Suzuki H, Ribeiro MS. Utilizarea fibrelor optice în terapia fotodinamică endodontică. Este foarte relevant? Lasers Med Sci. 2013; 28 : 79-85.PubMed ]
136. Fimple JL, Fontana CR, Foschi F, Ruggiero K, Song X, Pagonis TC, Tanner AC, Kent R, Doukas AG, Stashenko PP, Soukos NS. Tratamentul fotodinamic al infecției polimicrobiene endodontice in vitro. J Endod. 2008; 34 : 728-734. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
137. Krieg AM. Motivele CpG din ADN-ul bacterian și efectele lor imune. Annu Rev Immunol. 2002; 20 : 709-760. PubMed ]
138. Xia Y, Gupta GK, Castano AP, Mroz P, Avci P, Hamblin MR. Oligodeoxinucleotida CpG drept adjuvant imunitar sporește răspunsul terapeutic fotodinamic în cancerul de sân metastatic la șoarece. J Biophotonic. 2014; 7 : 897-905. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
139. Korbelik M, Cecic I. Îmbunătățirea răspunsului tumoral la terapia fotodinamică prin tratamentul cu celule-perete adjuvant cu micobacterii. J. Photochem Photobiol B. 1998; 44 : 151-158. PubMed ]
140. Korbelik M, Sun J, Posakony JJ. Interacțiunea dintre terapia fotodinamică și imunoterapia BCG responsabilă de recurența redusă a tumorilor de șoarece tratate. Photochem Photobiol. 2001; 73 : 403-409. PubMed ]
141. Frampton JE. Mifamurtidă: o revizuire a utilizării sale în tratamentul osteosarcomului. Paediatr Drugs.2010; 12 : 141-153. PubMed ]
142. Crew PJ, Cowens JW, Brenner DE, Dadey BM, Han T, Huben R, Karakousis C, Frost H, LeSher D, Hanagan J. Studiul clinic inițial al activatorului de macrofage muramil tripeptid-fosfatidiletanolamină încapsulat în lipozomi la pacienții cu cancer. J Biol Response Mod. 1990; 9 : 492-498. PubMed ]
143. Kleinerman ES, Jia SF, Griffin J, Seibel NL, Benjamin RS, Jaffe N. Studiu de fază II a muramil tripeptidei lipozomale în osteosarcom: cascada citokinei și activarea monocitelor după administrare. J Clin Oncol. 1992; 10 : 1310-1316. PubMed ]
144. Kleinerman ES, Gano JB, Johnston DA, Benjamin RS, Jaffe N. Eficacitatea muramil tripeptidei lipozomale (CGP 19835A) în tratamentul osteosarcomului recidivat. Am J Clin Oncol. 1995; 18 : 93-99. PubMed ]
145. Asano T, McWatters A, An T, Matsushima K, Kleinerman ES. Muramil tripeptidul lipozomal reglează interleukina-1 alfa, interleukina-1 beta, factorul de necroză tumorală-alfa, interleukina-6 și expresia genei interleukină-8 în monocite umane. J. Pharmacol Exp Ther. 1994; 268 : 1032-1039. PubMed ]
146. Korbelik M. Vaccinuri împotriva cancerului generate de terapia fotodinamică. Photochem Photobiol Sci. 2011; 10 : 664-669. PubMed ]
147. Gollnick SO, Vaughan L, Henderson BW. Generarea de vaccinuri antitumorale eficiente folosind terapia fotodinamică. Cancer Res. 2002; 62 : 1604-1608. PubMed ]
148. Korbelik M, Merchant S. Vaccinul împotriva cancerului generat de terapia fotodinamică determină răspunsul fazei acute și hormonale la șoarecii tratați. Cancer Immunol Immunother. 2012; 61 : 1387-1394.PubMed ]
149. Korbelik M, Stott B, Sun J. Vaccinuri generatoare de terapie fotodinamică: relevanța expresiei morții celulelor tumorale. Br J Cancer. 2007; 97 : 1381-1387. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
150. Korbelik M, Banath J, Saw KM, Zhang W, Ciplys E. Calreticulin ca adjuvant pentru tratamentul cancerului: combinație cu terapia fotodinamică și vaccinurile generate de terapia fotodinamică. Front Oncol. 2015; 5 : 15. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
151. Sotiriou E, Apalla Z, Vrani F, Lallas A, Chovarda E, Ioannides D. Terapia fotodinamică vs. imiquimod 5% cremă ca strategii de prevenire a cancerului de piele la pacienții cu modificări de câmp: un studiu comparativ intraindividual randomizat. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 : 325-329. PubMed ]
152. Ibbotson SH, Ferguson J. Terapie fotodinamică ambulatorie utilizând diode emițătoare de lumină anorgatică redusă pentru tratamentul cancerului de piele non-melanom: un studiu deschis. Photodermatol Photoimmunol Fotomed. 2012; 28 : 235-239. PubMed ]

Articolele de la Oncotarget sunt oferite aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5503657/

 

Câmpuri de tratare a tumorilor TTF în glioblastoame: trecut, prezent și viitor

Cancer (Basel). doi:  10.3390/cancers14153669 PMC9367615PMID: 35954334

Xiaopeng Guo , 1, † Xin Yang , 2, † Jiaming Wu , 1, 3 Huiyu Yang , 1, 3 Yilin Li , 1, 3 Junlin Li , 1, 3 Qianshu Liu , 1, 3 Chen Wu , 1, 3 Hao Xing , Penghao Liu , 1, 3 Yu Wang , 1, * Chunhua Hu , 2, * și Wenbin Ma 1Sheila K. Singh, 

editor academic

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Rezumat simplu

Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă tumoare malignă primară a creierului. Deși standardul de îngrijire, inclusiv rezecția maximă, radioterapia concomitentă cu temozolomidă (TMZ) și TMZ adjuvant, a îmbunătățit în mare măsură prognosticul acestor pacienți, rata de supraviețuire la 5 ani este încă < 10%. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields), o modalitate terapeutică neinvazivă anticancer, a crescut ca a patra opțiune de tratament pentru GBM, așa cum au confirmat recentele studii randomizate de fază 3 la scară mare și datele ulterioare din lumea reală, prelungind supraviețuirea globală a pacientului de la 16. luni până la 21 de luni. Cu toate acestea, mecanismele eficacității antitumorale, siguranța sa clinică și beneficiile potențiale atunci când sunt combinate cu alte modalități de tratament sunt departe de a fi complet elucidate. Deoarece un număr tot mai mare de studii au fost publicate recent pe această temă,

Abstract

Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields), o abordare terapeutică neinvazivă și inovatoare, a apărut ca a patra cea mai eficientă opțiune de tratament pentru gestionarea glioblastoamelor (GBM), cel mai mortal cancer cerebral primar. Conform studiilor randomizate recente și a datelor observaționale ulterioare, terapia TTFields duce la supraviețuirea substanțial prelungită a pacientului și la evenimente adverse acceptabile. Studiile clinice sunt în desfășurare pentru a evalua în continuare siguranța și eficacitatea TTFields în tratarea GBMs și a corelațiilor sale biologice și radiologice. TTFields este administrat prin furnizarea de câmpuri electrice alternate de intensitate scăzută, cu frecvență intermediară, la funcția GBM umană prin diferite mecanisme de acțiune, inclusiv prin perturbarea mitozei celulare, întârzierea reparării ADN-ului, îmbunătățirea autofagiei, inhibarea metabolismului celular și angiogeneza, și limitarea migrației celulelor canceroase. Abilitățile TTFields de a întări imunitatea antitumorală intratumorală, de a crește permeabilitatea membranei celulare și a barierei hematoencefalice și de a perturba procesele de reparare a deteriorării ADN-ului îl fac o terapie promițătoare atunci când este combinată cu modalitățile de tratament convenționale. Cu toate acestea, acceptarea generală a TTFields în practica clinică reală este încă scăzută. Având în vedere că au fost publicate recent studii în creștere pe acest subiect promițător, am efectuat această revizuire actualizată privind trecutul, prezentul și viitorul TTFields în GBM. și întrerup procesele de reparare a deteriorării ADN-ului fac din aceasta o terapie promițătoare atunci când este combinată cu modalități de tratament convenționale. Cu toate acestea, acceptarea generală a TTFields în practica clinică reală este încă scăzută. Având în vedere că au fost publicate recent studii în creștere pe acest subiect promițător, am efectuat această revizuire actualizată privind trecutul, prezentul și viitorul TTFields în GBM. și întrerup procesele de reparare a deteriorării ADN-ului fac din aceasta o terapie promițătoare atunci când este combinată cu modalități de tratament convenționale. Cu toate acestea, acceptarea generală a TTFields în practica clinică reală este încă scăzută. Având în vedere că au fost publicate recent studii în creștere pe acest subiect promițător, am efectuat această revizuire actualizată privind trecutul, prezentul și viitorul TTFields în GBM.

1. Introducere

Glioblastomul (GBM) este cel mai malign tip de tumoare cerebrală primară, cu o rată de supraviețuire la 5 ani postdiagnostic extrem de nefastă de <10% [ 1 , 2 ]. Rata anuală de incidență ajustată în funcție de vârstă a GBM în Statele Unite este de 3,23 la 100.000 de persoane [ 1 ]. De la faza 3, studiul Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC) publicat în 2005 de Stupp și colab. [ 3 ], rezecție maximă sigură urmată de radioterapie concomitentă cu temozolomidă (TMZ, 75 mg/m 2 ) și TMZ adjuvant ulterior (150–200 mg/m 2 ).) a fost adoptat ca protocol standard de îngrijire la nivel mondial pentru pacienții GBM nou diagnosticați (ndGBM). Cu toate acestea, chiar și cu aceste terapii multimodale, GBM rămâne incurabil, cu o rată de recurență de 100%. Prognosticul pacientului este sumbru, cu o supraviețuire globală (SG) mediană de 14,6 luni până la 16,0 luni și supraviețuire fără progresie (PFS) de numai 4,0 luni [ 3 , 4 , 5 ]. Având în vedere dezvoltarea rapidă a modalităților de tratament și îmbunătățirea cu succes a prognosticului pacientului cu alte boli maligne solide, inclusiv adenocarcinomul pancreatic și mezoteliom, GBM a devenit, din păcate, cel mai letal tip de cancer uman [ 6 ].

Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) este o modalitate de tratament neinvazivă care aplică câmpuri electrice alternative de intensitate scăzută, frecvență intermediară, peste regiunile corpului în care sunt localizate tumorile. Utilizarea TTFields inhibă mitoza și ciclul celular, induce autofagia celulelor canceroase, perturbă repararea ADN-ului, subminează migrația celulară și, astfel, suprimă creșterea și invazia tumorii [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ]]. Terapia TTFields abate, de asemenea, cilii primari de pe celulele GBM care promovează creșterea tumorii și chimiorezistența la TMZ și induce întreruperea anvelopei nucleare și eliberarea ulterioară a clusterelor de micronuclee goale, care activează mai multe tipuri de inflamazomi pentru a induce imunitatea anticancer în GBMs [ 13 , 14 , 15 ] ]. Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) din Statele Unite a aprobat utilizarea TTFields pentru tratamentul GBM recurente (rGBMs) în 2011 și pentru ndGBMs în 2015, datorită rezultatelor promițătoare că a avut efecte comparabile cu utilizarea celor mai bune medicamente ale medicului. alegere (PBC) pentru rGBMs (EF-11) și a promovat supraviețuirea îmbunătățită în raport cu protocolul Stupp standardizat pentru ndGBMs (EF-14) [ 4 , 5 ,16 ]. În ultimii ani, eficacitatea și siguranța TTFields în tratarea GBMs au fost confirmate în diferite studii observaționale și randomizate și a fost stabilită ca a patra opțiune de tratament în plus față de chirurgie, radioterapie și chimioterapie [ 17 ]. Terapia TTFields a primit recomandarea de „categoria 1” pentru tratamentul ndGBMs de către ghidurile National Comprehensive Cancer Network (NCCN), precum și recomandarea de „categoria 2B” pentru tratamentul rGBMs.

Cu toate acestea, este de netăgăduit faptul că utilizarea TTFields în practica clinică din lumea reală rămâne rară (<12% în ndGBMs și <16% în rGBMs) [ 9 ]. Dezbaterile sunt în desfășurare cu privire la mecanismele de bază de acțiune și utilizarea clinică a TTFields în GBM. Mecanismele eficacității antitumorale, siguranța și beneficiile clinice atunci când sunt combinate cu alte modalități de tratament sunt departe de a fi complet elucidate. Având în vedere că au fost publicate recent studii în creștere pe acest subiect, am efectuat această revizuire actualizată.

Mergi la:

2. Mecanisme de acțiune care stau la baza efectelor TTFields

2.1. Electromagnetismul și impactul intensității și frecvenței electrice

2.1.1. Electromagnetismul câmpurilor TTF

Țesuturile biologice au proprietăți dielectrice și proprietăți conductoare, iar stimularea electrică aplicată poate excita câmpuri electrice în țesuturile biologice, afectând astfel activitățile fiziologice ale țesuturilor. Stimularea electrică de joasă frecvență afectează în principal potențialul membranei celulare al țesuturilor excitabile, determinând depolarizarea să producă potențiale de acțiune, cum ar fi în timpul stimulării electrice nervoase și stimularea cardiacă [ 18 , 19 , 20 , 21 , 22 ]. Stimularea electrică de înaltă frecvență generează în principal pierderi dielectrice, provocând efecte semnificative de încălzire în țesuturi. Este utilizat în mod obișnuit în ablația tumorii cu radiofrecvență și în alte contexte [ 23 , 24], în timp ce stimularea electrică de frecvență medie, cum ar fi cea efectuată în timpul utilizării câmpurilor electrice care tratează tumorile, se bazează în principal pe forța câmpului electric, care afectează mișcarea moleculelor polare și macromoleculelor din celule printr-un câmp electric neuniform și interferează cu mitoza și alte procese ale celulelor [ 25 ].

Dispozitivele pentru terapia TTFields pentru gliom se bazează pe o rețea externă de două perechi de electrozi pentru a excita un câmp electric în țesutul capului uman, așa cum se arată înfigura 1A.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-14-03669-g001.jpg

figura 1

Electromagnetismul TTFfields și aparate utilizate în practica clinică. ( a ) Modelul dispozitivului TTFields pentru tratamentul GBM. ( b ) Moleculele electropolare tind să fie paralele cu direcția câmpului electric într-un câmp electric alternativ. ( c ) Mișcarea macromoleculelor într-un câmp electric neomogen rezultat din efectul dielectroforetic. ( d ) Sistemul Novocure Optune® de prima generație . ( e ) Sistemul Novocure Optune ® de a doua generație . ( d , e ) Reproducere cu permisiunea Novocure GmbH © 2021 Novocure GmbH—Toate drepturile rezervate. ( f) Dispozitivul Electro-Capacitive Cancer Therapy dezvoltat de Warsito la Universitatea Shizuoka din Japonia; Folosit cu permisiunea.

TTFields se bazează pe două mecanisme electromagnetice principale pentru a produce efecte:

(1) Forța câmpului electric: mișcarea moleculelor electrodinamice, cum ar fi subunitățile de microtubuline, este afectată de câmpul electric, așa cum se arată înfigura 1b. În câmpul electric, moleculele electrodinamice sunt atrase din cauza forței câmpului electric și tind să fie poziționate paralel cu direcția câmpului electric și astfel nu pot fi aliniate corespunzător. Pe baza legii lui Ohm și a unei versiuni simplificate a ecuațiilor lui Maxwell în condiții cvasistatice, distribuția câmpului electric în țesut poate fi calculată folosind următoarea ecuație:J = σE(1)E = −∇V(2)

unde J este densitatea de curent, σ este conductivitatea electrică, E este intensitatea câmpului și V este potențialul electric.

(2) Dielectroforeza: La sfârșitul procesului de diviziune celulară, câmpul electric intracelular nu este distribuit uniform, iar densitatea câmpului electric în brazda de clivaj este mai mare, ceea ce induce dielectroforeza (DEP), determinând macromoleculele polare și organelele polare. se deplasează spre regiunea brazdei de clivaj sub acțiunea forțelor electroforetice, așa cum se arată înfigura 1c; aceste forțe sunt calculate ca [ 11 ]:F 

DEP (ω) = 2πε 

m r 

3 Re[(ε 

p * − ε 

m *)/(ε 

p * + 2ε 

m *)]∇|E 

rms | 

2(3)

unde ε m este constanta dielectrică absolută a lichidului în care se efectuează operația de dielectroforeză, r este raza particulelor sferice și E rms este valoarea pătrată medie a câmpului electric aplicat. Constanta dielectrică complexă din ecuația de mai sus poate fi exprimată astfel:ε* = ε − jσ/ω(4)

Unde σ este conductivitatea și ε este constanta dielectrică. În ecuația (3), indicele p și m indică faptul că în mediul de particule și, respectiv, lichid, și ω este frecvența câmpului electric aplicat. Mărimea forței dielectroforetice este dependentă de frecvență, câmpul electric de tratament tumoral este, de asemenea, selectiv de frecvență, iar cele două pot fi corelate.

2.1.2. Impactul intensității și frecvenței electrice asupra eficacității câmpurilor TTF

Moartea celulelor canceroase indusă de TTFields este dependentă de doză; dependent de frecvență; și asociat cu poziția tumorii, omogenitatea țesuturilor și distribuția conductibilității țesuturilor înconjurătoare [ 25 , 26 , 27 , 28 ]. Densitatea electrică ridicată este asociată cu supraviețuirea mai lungă și cu o calitate îmbunătățită a vieții (QoL), în timp ce intensitatea scăzută în afara câmpurilor electrice duce la o posibilă progresie tumorală [ 29 , 30 , 31 ].]. Monitorizarea longitudinală a tumorii și relocarea promptă a rețelelor electrice sunt esențiale pentru controlul progresiei bolii. Poziționarea rețelelor electrice trebuie personalizată pentru a asigura intensitatea maximă a câmpului la patul tumoral. Subțierea craniului și formarea de găuri de bavuri ale craniului peste tumoră au fost încercate pentru a reduce rezistivitatea ridicată a craniului la TTFfields, ceea ce crește doza electrică focală în tumoră și promovează supraviețuirea prelungită [ 32 , 33 ].]. Tratamentul TTFields atinge cea mai bună eficacitate la frecvențe cuprinse între 100 kHz și 400 kHz atunci când este utilizat pentru a trata GBM. În timp ce în practica clinică, TTFields este utilizat la frecvența intermediară de 200 kHz la adulții cu GBM, studiile preclinice arată că diferite linii celulare GBM au frecvențe electrice optime diferite, cea pentru celulele KNS42 și GIN-31 fiind de 200 kHz, cea pentru SF188. fiind de 400 kHz, iar asta pentru U87 fiind de 100 kHz [ 34 , 35 , 36 ]. Acest fenomen evidențiază necesitatea unei investigații suplimentare a frecvenței optime pentru pacienții cu diferite biocaracteristici tumorale pentru a îndeplini o „rețetă TFields” individualizată, care ar putea fi bazată pe analiza in vitro a specimenelor chirurgicale.

2.2. Efectele biologice ale câmpurilor TTF asupra celulelor GBM

2.2.1. Mitoza și ciclul celular

Se crede că mecanismul terapeutic major de acțiune care stă la baza efectelor câmpurilor TTF utilizate la o intensitate scăzută (1–2 V/cm) și frecvență medie (100–400 kHz) are loc prin scăderea proliferării celulelor tumorale și, ulterior, prin promovarea morții celulare prin modificarea ciclul celular al celulelor aflate în mitoză (Figura 2). Utilizarea TTFields este eficientă în principal asupra celulelor canceroase cu proliferare ridicată, dar are un impact redus asupra celulelor neproliferante [ 25 ]. Mecanismele primare de acțiune prin care TTFields perturbă ciclul celular și mitoza includ următoarele:

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-14-03669-g002.jpg

Figura 2

Mecanismele biologice de acțiune ale câmpurilor TTF în GBM. ( a ) Terapia TTFields perturbă ciclul celular și mitoza GBM-urilor în mai multe faze, inclusiv (i) metafaza, (ii) anafaza și (iii) telofaza. ( b ) Terapia TTFields îmbunătățește autofagia și duce la moartea ulterioară a celulelor prin inducerea aneuploidiei în celulele fiice. ( c ) Terapia TTFields întârzie repararea ADN-ului și crește stresul de replicare a ADN-ului. ( d ) Metastaza celulară este inhibată de TTFields prin prevenirea angiogenezei, reglarea în jos a proteinelor legate de metastaze și suprimarea cililor primari. ( e ) Terapia TTFields inhibă expresia piruvat kinazei M2 și, prin urmare, reduce metabolismul celular. ( f) Integritatea membranei celulare și a barierei hematoencefalice (BBB) ​​este perturbată de TTFields, rezultând o absorbție crescută a acidului 5-aminolevulinic, canale de calciu activate pe membrană și transmitere crescută a agenților farmacologici nepermeabili prin BBB către tumori. ( g ) Terapia TTFields arată o eficacitate diversă la diferite intensități și frecvențe electrice și este influențată de conductivitatea craniului, poziția tumorii și omogenitatea țesutului. ( h ) Terapia TTFields schimbă micromediul imunitar al GBM-urilor de la „rece” la „fierbinte” prin reglarea în creștere a citokinelor proinflamatorii și activarea celulelor imune infiltrate intratumoral prin căile cGAS/STING și AIM2/caspaze-1.

(1) Macromoleculele și organelele care sunt responsabile de mitoză sunt extrem de polare. Sub acțiunea forțelor câmpului electric, dimerii de microtubuline din celulele canceroase se aliniază cu direcția câmpului electric, ceea ce interferează cu polimerizarea-depolimerizarea normală a microtubulilor și are ca rezultat formarea anormală a fusului și, ulterior, mitoza prelungită și senescența celulară [ 10 , 25 , 37 , 38 ].

(2) TTFields perturbă localizarea septinelor în timpul anafazei, perturbă diviziunea celulară și duce la o catastrofă mitotică [ 39 ].

(3) La sfârșitul mitozei, când celula este restrânsă în două celule fiice, ea prezintă o structură „clepsidră” și distribuie neuniform câmpul electric pe celula care se divide. În acest context, macromoleculele și organelele sunt atrase către brazda de clivaj de către forțele electroforetice, provocând o greșită segregare cromozomială în timpul telofazei și producând celule de diviziune anormală cu un număr neuniform de cromozomi, ceea ce duce la ruptura membranei celulare și moartea celulară în consecință [ 37 , 40 , 41 ].

2.2.2. Autofagia celulară

Autofagia este un mecanism care suprimă creșterea tumorii în stadiul incipient al tumorigenezei [ 42 ]. Aneuploidia formată în celulele fiice cauzată de terapia TTFields este asociată cu inducerea activității regulatorilor autofagiei și expresiei genelor lizozomale [ 43 , 44 ]. Autofagia este o cale critică de moarte celulară ca răspuns la mitoza aberantă declanșată de TTFields, care s-a observat că apar în mai multe linii de celule canceroase [ 11 , 45 ]. Autofagia ca răspuns la terapia TTFields în diferite linii celulare se poate prezenta în moduri diferite [ 46]. Prezentările morfologice legate de autofagie includ pierderea integrității membranei plasmatice, acumularea de lizozomi, formarea aparentă de vacuole, apariția unui autofagozom cu membrană dublă și creșterea fluxului de adenozin trifosfat.

2.2.3. Repararea și replicarea daunelor ADN

TTFields încetinește, de asemenea, proliferarea tumorii prin întârzierea reparării ADN-ului și creșterea stresului în timpul replicării ADN-ului. Genele de susceptibilitate la cancerul de sân BRCA1 și BRCA2 funcționează în răspunsul la deteriorarea ADN-ului prin medierea recombinării omoloage în timpul fazelor S și G2 ale ciclului celular pentru a menține fidelitatea replicării [ 47 ]. S-a constatat că răspunsul la deteriorarea ADN-ului BRCA a fost inhibat semnificativ în timpul tratamentului cu TTFields, iar nivelurile focarelor de reparare a ruperii ADN-ului dublu catenar și aberațiilor de tip cromatide au fost semnificativ crescute în celulele expuse la TTFields [ 48 ].]. În plus față de perturbarea reparației daunelor ADN, TTFields induce, de asemenea, stres în timpul replicării ADN-ului, cauzând scăderea vitezei de replicare a furcii, creșterea erorilor de replicare, dezvoltarea buclelor R cu structuri de acid nucleic cu trei catene și rupturi cu un singur sau dublu caten [ 49 ]. ].

Perturbarea procesului de reparare a ADN-ului este mecanismul cheie care stă la baza utilizării terapiei combinate cu TTFields și alte modalități de tratament. Studii recente au arătat că terapia TTFields poate spori sinergic efectele antitumorale ale radioterapiei și chimioterapiei, posibil prin blocarea reparării recombinării omoloage în celulele tumorale iradiate care adăpostesc leziuni ADN-ului induse de iradiere sau chimic [ 46 , 48 , 50 ]. Descoperiri recente în mai multe tipuri de cancer sugerează utilizarea TTFields ca terapie sinergică cu radiații sau medicamente care dăunează ADN-ului pentru a promova apoptoza celulelor canceroase [ 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]]. În plus, TTFields poate fi folosit pentru a depăși celulele canceroase rezistente la mai multe medicamente cu supraexpresia transportorului ABC [ 55 ] și chiar pentru a sensibiliza terapia țintită pentru receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman în cancerele de sân rezistente la trastuzumab [ 56 ]. Aceste descoperiri încurajează utilizarea sporită a TTFields în combinație cu metode suplimentare de tratament clinic – așa-numita terapie cocktail pentru cancer – pentru a maximiza beneficiul antitumoral.

2.2.4. Migrația celulară și metastaza

Unul dintre motivele cheie pentru care GBM-urile nu pot fi rezecate total este caracteristicile lor extrem de invazive și metastatice, care este unul dintre cele mai importante semne distinctive ale cancerului [ 57 , 58 ]. Mai multe studii care utilizează diverse modele tumorale au dovedit că TTFields pot extinde supraviețuirea prin inhibarea răspândirii, însămânțarii și creșterii metastatice a tumorii prin prevenirea angiogenezei și reglarea în jos a expresiei proteinelor asociate tranziției epitelial-mezenchimale, inclusiv actina, vimentina și cadherina [ 12 , 59 ]. , 60 ]. TTFields interferează, de asemenea, cu direcționalitatea migrației cancerului prin inducerea unor modificări în organizarea și dinamica microtubulilor și a actinei [ 7 ].]. În plus, TTFields reglează în jos nivelurile de expresie ale VEGF, HIF1-α, MMP2 și MMP9, care sunt baza creșterii tumorii, invaziei, metastazelor și, respectiv, recidivei [ 12 ]. Cilii sunt prezenți în mai mult de 30% din celulele gliomului și joacă un rol în promovarea creșterii cancerului, migrației, diferențierii și chimiorezistenței TMZ [ 14 , 61 , 62 ]. Shi şi colab. [ 15 ] a constatat că TTFields exercită efecte de suprimare asupra cililor primari atât în ​​liniile celulare de gliom de grad scăzut, cât și înalt, dar efecte mai puține asupra astrocitelor și neuronilor normali.

2.2.5. Metabolismul celular

Un alt semn distinctiv al cancerului este consumul crescut dramatic de nutrienți datorită reprogramării metabolismului celular care are loc pentru a susține creșterea necontrolată [ 63 ]. Chiar și în condiții de oxigen abundent, celulele canceroase prezintă un nivel crescut de consum de glucoză și produc mai mult lactat decât celulele normale [ 64 ]. S-a descoperit că TTFields inhibă expresia piruvat kinazei M2, care este asociată cu absorbția crescută de glucoză, producția crescută de lactat și consumul redus de oxigen, ceea ce duce la reducerea metabolismului celular [ 65 , 66 ].

2.2.6. Integritatea membranei celulare și a barierei hematoencefalice (BBB)

Deși intensitatea câmpului electric utilizat în TTFields este doar o sutime din ceea ce se aplică de obicei pentru electroporare, utilizarea TTFields poate deteriora integritatea membranei celulelor canceroase prin cauzarea unor găuri de dimensiuni nanometrice [ 67 ], făcând posibilă celulele GBM. pentru a fi mai permeabil la particulele cu dimensiuni de la 4 kDa la 20 kDa. În acest fel, TTFields pot crește nivelurile de absorbție a acidului 5-aminolevulinic de către celulele GBM și pot ajuta la delimitarea graniței tumorii-creier în timpul rezecției tumorii [ 68 , 69 , 70 ]]. Acest efect nu a fost observat la fibroblastele normale și a fost reversibil după 24 de ore. Mai mult, aplicarea TTFields perturbă, de asemenea, integritatea BBB, eliminând obstacolele de livrare a medicamentelor chimioterapeutice în miezul tumorii [ 71 , 72 ]. În timpul tratamentului cu TTFields, s-a raportat că nivelurile de absorbție a mai multor medicamente chimioterapeutice au fost crescute, ceea ce ar putea fi un alt mecanism care stă la baza efectului sinergic al TTFields cu chimioterapie [ 73 ]. TTFields activează canalele de calciu de pe membrana celulară, interferând cu electrosemnalizarea celulelor gliomului [ 74 ], care s-a raportat că promovează formarea gliomului [ 75 ].]. Aceste efecte ale TTFields în creșterea permeabilității membranei și BBB sugerează o nouă metodă promițătoare de aplicare în tratamentul GBMs; această abordare ar putea fi utilizată pentru a ajuta la furnizarea de agenți farmacologici nepermeabili la tumori și, potențial, pentru a promova rezultatele antitumorale.

2.3. Efectele biologice ale câmpurilor TTF asupra micromediului tumoral (TME)

Pe lângă efectele inhibitoare directe asupra celulelor GBM, TTFields modifică, de asemenea, TME celulelor GBM, în special TME imun, pentru a regla progresia tumorii într-o manieră indirectă. Celulele GBM sunt înconjurate de un mediu profund imunosupresor sau imun-rece [ 76 ]. Spre deosebire de TMZ și radiații, care induc o suprimare imună puternică, s-a demonstrat că utilizarea terapiei TTFields activează TME imun. Chen şi colab. [ 13] a arătat că utilizarea TTFields ar putea duce la eliberarea citosolică a clusterelor mari de micronuclee prin perturbarea învelișului nuclear focal în celulele GBM. Aceste grupuri de micronuclee goale din citoplasmă ar putea recruta ulterior senzori ADN, inclusiv GMP-AMP sintaza ciclică (cGAS) și absenți în melanomul 2 (AIM2), activând inflamazomii lor corespunzători cGAS/STING și AIM2/caspază-1 și reglând nivelurile de expresie ale citokine proinflamatorii, interferoni de tip 1 (T1IFN) și gene care răspund la T1IFN. Ca urmare, numărul de celule dendritice activate (DC), macrofage și celule T care se infiltrează crește, transformând TME „rece” al GBM într-un TME „fierbinte” și generând o imunitate antitumorală eficientă împotriva celulelor GBM. În plus, imunitatea adaptivă, așa cum arată studiile asupra celulelor mononucleare din sângele periferic (PBMC),13 ]. Utilizarea TTFields recrutează DC din măduva osoasă, promovează înghițirea celulelor canceroase de către DC-uri derivate din măduva osoasă (BMDC) și ajută la maturarea DC. Celulele tratate cu TTFields pot promova, la rândul lor, maturarea DC prin reglarea în creștere a nivelurilor de expresie ale MHC clasa II, CD40 și CD80 atunci când sunt cocultivate cu BMDC [ 68 ]. Combinația dintre utilizarea TTFields și a terapiilor anti-PD-1 duce la o scădere semnificativă a volumului tumorii și la proporții remarcabil mai mari de celule T, macrofage, DC și citokine antitumorale care infiltrează tumora decât utilizarea monoterapiei [ 8 ]. TTFields induce, de asemenea, producerea de oxid nitric și specii reactive de oxigen și ridică nivelurile de expresie ale citokinelor proinflamatorii în macrofage prin căile de semnalizare MAPK și NF-kB.77 ].

Spre deosebire de monocite/macrofage, celulele T activate suferă o expansiune rapidă pentru a genera subclone, care sunt vitale pentru răspunsul imun specific la celulele canceroase. Un experiment in vitro a dezvăluit efectul inhibitor al TTFields asupra celulelor T în proliferare [ 78 ], deși nu a fost găsită nicio dovadă a reducerii celulelor T în diferite studii clinice. În ciuda inhibării proliferării celulelor T, TTFields nu are un efect semnificativ asupra funcționalității generale a celulelor T, care prezintă păstrări în secreția de IFN-γ și degranulare citotoxică, făcând posibilă utilizarea în combinație cu celulele T ale receptorului antigen himeric. (CAR-T) imunoterapie [ 78 , 79 ].

Mai mult, utilizarea TTFields reduce temporar densitatea microvasculară pentru a suprima creșterea tumorii prin afectarea integrității BBB [ 80 ]. Aceste caracteristici ar putea facilita infiltrarea celulelor imune și, în cele din urmă, ar putea modifica TME imunosupresoare a GBM-urilor către un TME care activează imun.

Mergi la:

3. Studii clinice ale tratamentului TTFields pe GBM

3.1. Aparatul TTFields aplicat în clinică

Optune ® de la Novocure este cel mai utilizat dispozitiv de terapie cu câmp electric la nivel mondial, constând dintr-un generator de câmp electric, două perechi de traductoare adezive pentru scalp, o pungă de mesagerie, cabluri de conectare, baterii și încărcătoare portabile și o sursă de alimentare (figura 1d). Cântărind doar 2,7 kilograme, Optune ® este ușor de purtat și portabil, permițând confortul la purtare și un tratament continuu aproape oriunde și oricând. A doua generație a sistemului Optune ® este îmbunătățită ergonomic față de dispozitivul din prima generație, cu o dimensiune semnificativ mai mică și o greutate mai mică (figura 1e). În domeniul terapiei GBM, Optune ® este conceput pentru a trata pacienții adulți cu vârsta de 22 de ani sau mai mult. Software-ul de planificare a tratamentului NovoTAL, care utilizează algoritmi generați de computer, optimizează intensitatea câmpului electric și locația matricei bazate pe imagistica prin rezonanță magnetică de la pacienți pentru a permite emanarea câmpului prin scalp și craniu către tumoră [ 81 ].

Optune ® este disponibil în prezent în multe țări, inclusiv în Statele Unite, Europa, Japonia și China. Peste 18.000 de pacienți au început terapia cu dispozitivul ( https://www.optune.com/ accesat pe: 1 iunie 2022). Cu toate acestea, distribuția dezechilibrată a dispozitivelor este încă o problemă, deoarece doar două cincimi din centrele chestionate din întreaga lume aveau TTFields disponibile pentru a le oferi pacienților GBM [ 82 ]. Dispozitive similare de terapie cu câmp electric sunt în curs de dezvoltare. De exemplu, în Japonia, dispozitivul Electro-Capacitive Cancer Therapy, dezvoltat de Dr. Warsito P. Taruno de la Universitatea Shizuoka în colaborare cu CTech Labs Edward Technology Company, a fost aprobat pentru utilizare prin Legea Medicină Regenerativă (figura 1f). În China, dispozitivul EFE-G100 a fost dezvoltat de Jiangsu Hailai Xinchuang Medical Technology Co. (Nanjing, China).

3.2. Studiile inițiale ale TTFields aplicate la pacienții umani GBM

Primul studiu de tratament cu TTFields în GBM uman a fost efectuat în 2002 (EF-02) ca studiu pilot folosind instrumentul NovoTTF-100A™ la șase pacienți cu tumori maligne avansate, inclusiv unul cu melanom, unul cu mezoteliom pleural, unul cu GBM. și trei cu cancer de sân [ 83 ]. Din păcate, pacientul cu GBM rezistent la TMZ și carmustină nu a prezentat niciun răspuns la tratamentul cu TTFields, posibil din cauza duratei scurte de tratament de numai 4 săptămâni. Totuși, acest studiu a confirmat profilul de siguranță al utilizării TTFields, cu o complianță ridicată a pacientului de > 80%, implicând potențialul TTFields ca o nouă opțiune de tratament pentru tumorile refractare, avansate (tabelul 1).

tabelul 1

Studii clinice de referință ale TTFields în tratarea glioblastomului.

StudiuAnFazăArmePaciențiiTipul tumoriiProtocolul de tratamentmOSmPFSAE sistemiceToxicitate cutanată
EF-142017 [ 4 ]32695ndGBMBrațul 1 ( n = 466): TTFields plus chimioterapie de întreținere cu temozolomidă după rezecția tumorii sau biopsie și radiochimioterapia concomitentă20,9 luni6,7 luni48%52%
Brațul 2 ( n = 229): temozolomidă în monoterapie după rezecția tumorii sau biopsie și radiochimioterapie concomitentă16,0 luni4,0 luni44%0%
EF-142015 [ 5 ]32315ndGBMBrațul 1 ( n = 210): TTFields plus chimioterapie de întreținere cu temozolomidă după rezecția tumorii sau biopsie și radiochimioterapia concomitentă20,5 luni7,1 luni44%43%
Brațul 2 ( n = 105): temozolomidă în monoterapie după rezecția tumorii sau biopsie și radiochimioterapia concomitentă15,6 luni4,0 luni44%0%
EF-112012 [ 16 ]32237RGBMArm1 ( n = 120): TTFfields singur6,6 luni2,2 luni0%16%
Brațul 2 ( n = 117): chimioterapie (cea mai bună alegere a medicului)6,0 luni2,1 luni16%0%
EF-072009 [ 85 ]1110ndGBMTTFields combinat cu temozolomidă de întreținere după intervenții chirurgicale și radioterapie>39 de luni155 de săptămâni0%100%
EF-072007 [ 26 ]1110RGBMCâmpuri TTF continue după temozolomidă adjuvantă și intervenții chirurgicale pe creier și/sau radioterapie pentru tumora primară62,2 săptămâni26,1 săptămâni0%90%
EF-022008 [ 83 ]111RGBMTratament continuu TTFields timp de cel puțin 4 săptămâni după un pretratament intens cu mai multe linii de terapieNu e disponibilNu e disponibil0%Nu e disponibil

Deschide într-o fereastră separată

Kirson şi colab. [ 26 ] a efectuat al doilea studiu de referință al TTFields (EF-07) pe 10 pacienți cu rGBMs (tabelul 1). În acest studiu, cu utilizarea prelungită a TTFields, timpul median până la progresia bolii a fost de 26,1 săptămâni, iar OS mediană a fost de 62,2 săptămâni, ceea ce a fost mai mult decât dublu față de medianele observate la controalele istorice. Un raport de caz a arătat ulterior că doi pacienți cu rGBM erau încă în viață în 2012 [ 84 ]. În 2009, un al doilea grup de 10 pacienți ndGBM a fost inclus după succesul în tratamentul rGBMs (tabelul 1). Kirson şi colab. [ 85 ] au raportat că pacienții cu ndGBM care au fost tratați cu TTFields plus terapie de întreținere TMZ după radioterapie au avut un OS median mai lung de peste 39 de luni și o SSP mediană mai lungă de 155 săptămâni decât OS de 14,7 luni și SSP de 31 săptămâni observate în controale istorice potrivite care primesc întreținere numai TMZ. Aceste studii au pus bazele pentru studiile ulterioare randomizate, controlate, la scară largă, care implică aplicarea TTFields la pacienții cu rGBM și ndGBM.

3.3. Eficacitatea clinică a câmpurilor TTF la pacienții cu rGBM

Până în prezent, nu există un tratament standard pentru rGBM. Înainte de introducerea TTFields, studiile clinice, reoperarea, chimioterapia, radiațiile, terapia țintită și imunoterapia erau potențiale opțiuni de tratament. Dintre acestea, bevacizumab, un inhibitor al factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF), este cea mai promițătoare alegere de tratament. Cu toate acestea, s-a dovedit că bevacizumab oferă beneficii numai în PFS, fără o modificare semnificativă a OS al pacientului [ 86 ].

Utilizarea TTFields a fost aprobată de FDA pentru tratamentul rGBM în 2011 și a fost inclusă în ghidurile NCCN în 2013 datorită eficacității sale promițătoare demonstrate în studiul EF-11 [ 16 ]. Acest studiu controlat de fază 3 a demonstrat eficacitatea și siguranța TTFields în tratarea rGBMs (tabelul 1). Un total de 237 de pacienți au fost incluși în studiu, dintre care 120 au fost randomizați pentru a fi tratați numai cu TTFields (>18 h/zi), în timp ce ceilalți au fost tratați cu terapie PBC. OS mediană a fost de 6,6 luni și 6,0 luni ( p = 0,27) în grupurile TTFields și, respectiv, PBC, iar PFS la 6 luni a fost de 21,4% și, respectiv, 15,1% ( p = 0,13). Deși supraviețuirea pacientului cu rGBM nu a fost mai bună cu utilizarea TTFields decât cu utilizarea PBC, acest tratament fără chimioterapie a avut efecte care păreau a fi comparabile cu cele ale chimioterapiei; cel mai important, a indus mai puțină toxicitate și a îmbunătățit QoL [ 16 ].

3.4. Eficacitatea clinică a câmpurilor TTF în ndGBMs

Pentru ndGBMs, standardul de îngrijire este îndepărtarea chirurgicală maximă sigură, urmată de radiații plus TMZ concomitent, precum și terapia de întreținere ulterioară a TMZ. Acest protocol Stupp standard de îngrijire prelungește OS de la 12,1 luni obținute numai cu radiații postoperatorii la 14,6 luni la pacienții cu ndGBM [ 3 ].

Utilizarea TTFields a fost aprobată de FDA pentru ndGBM în 2015 și a fost inclusă în ghidurile NCCN ca recomandare de categoria 1 în 2018 datorită eficacității sale clinice ridicate. În 2009, a fost lansat un studiu controlat de fază 3 (EF-14) pentru a testa eficacitatea și siguranța TTFields în combinație cu terapia de întreținere TMZ pentru pacienții cu ndGBM (tabelul 1). Au fost incluși un total de 695 de pacienți care au finalizat intervenții chirurgicale și chimioradioterapie. Două treimi dintre subiecți au fost randomizați pentru a fi tratați cu TTFields (>18 h/zi) plus TMZ adjuvant, în timp ce celorlalți li s-a administrat terapie de întreținere adjuvantă standard TMZ. O analiză intermediară din 2015 a raportat că PFS mediană a grupului TTFields plus TMZ și a grupului TMZ singur a fost de 7,1 luni și, respectiv, 4,0 luni, iar OS mediană a fost raportată a fi de 20,5 luni și 15,6 luni [ 5 ]. Raportul final publicat în 2017 a demonstrat că adăugarea TTFields la terapia de întreținere TMZ după chimioradioterapie a crescut SG al pacientului de la 16,0 luni obținute folosind numai terapia TMZ la 20,9 luni și PFS de la 4,0 luni la 6,7 ​​luni [ 4 ]]. Analizele de subgrup ale studiului EF-14 au arătat că complianța crescută cu terapia TTFields a fost un factor de prognostic independent pentru supraviețuirea îmbunătățită a pacientului. Pentru pacienții care utilizează TTFields > 22 de ore în fiecare zi, rata de supraviețuire la 5 ani a fost ridicată, ajungând la 29,3% [ 87 ].

3.5. Terapie combinată cu TTFields

3.5.1. TTFields combinate cu chimioterapie

GBM-urile dezvoltă chimiorezistență datorită diferitelor mecanisme, inclusiv repararea ADN-ului activat, angiogeneza, TME hipoxică și acidoză, evadarea imună și dezvoltarea celulelor stem GBM [ 88 ]. În plus, BBB, un obstacol major pentru livrarea eficientă a agenților de chimioterapie, contribuie, de asemenea, la chimiorezistența GBM [ 89 ]. Identificarea modalităților de îmbunătățire a chimiorezistenței a devenit o problemă urgentă. Studiile anterioare asupra cancerului pulmonar non-microcelular au demonstrat că utilizarea TTFields a îmbunătățit eficacitatea tratamentului atunci când a fost combinat cu pemetrexed, cisplatină, paclitaxel, erlotinib, TMZ și 5-FU [ 53 ].]. Strategiile de îmbunătățire a rezultatelor terapeutice la pacienții cu GBM prin combinarea TTFields cu terapia TMZ au fost studiate pe larg. Datele preclinice au arătat că utilizarea TTFields și agenți de alchilare a condus la efecte aditive sau sinergice asupra pacienților cu GBM, iar celulele gliom rezistente la TMZ au răspuns bine la tratamentul TTFields, evidențiind potențialul clinic al acestei abordări de tratament combinat [ 27 ]. Kirson şi colab. [ 85] a arătat că utilizarea TTFields poate crește sensibilitatea celulelor GBM la TMZ, făcând posibilă obținerea de efecte terapeutice similare sau chiar îmbunătățite cu doze mai mici, reducând astfel toxicitatea generală. Mai mult, un studiu clinic pilot (EF-07) a raportat un efect terapeutic îmbunătățit semnificativ la cei care utilizează terapia combinată TTFields/TMZ decât la cei care utilizează numai TMZ de întreținere, ceea ce a coroborat și mai mult așteptările autorilor [ 85 ]. Rezultatul final al studiului EF-14 din 2017 a arătat, de asemenea, că utilizarea tratamentului combinat cu TTFields și TMZ a dus la PFS și OS semnificativ mai mari decât utilizarea terapiei de întreținere TMZ în monoterapie [ 4 ].]. Ulterior, cercetătorii din Coreea de Sud au efectuat o analiză de subgrup a 39 de pacienți în studiul EF-14, arătând că mediana PFS a fost de 6,2 luni în grupul de tratament combinat și de 4,2 luni în grupul tratat numai cu TMZ; OS mediană a fost de 27,2 luni în grupul de tratament combinat și de 15,2 luni în grupul tratat cu TMZ singur, similar cu rezultatele generale observate în studiul EF-14 [ 90 ].

Pe lângă utilizarea TMZ, utilizarea tratamentelor combinate cu TTFields și alți agenți chimioterapeutici a demonstrat eficacitate clinică. Studiile preclinice au arătat că TTFields și withaferina A inhibă sinergic proliferarea celulelor GBM2/GBM39/U87-MG [ 73 ]. Studiul NOA-09/CeTeG a constatat că combinația de lomustină și TMZ a fost superioară monoterapiei cu TMZ la pacienții cu ndGBM-uri ale promotorului de metilare a promotorului de metilare (mMGMT) O6-metilguanină ADN metiltransferaza (MGMT) [ 91 ]. În 2020, Lazaridis et al. [ 52 ] au raportat rezultatele unei analize retrospective a pacienților mMGMT ndGBM care au primit TTFields în combinație cu lomustina și TMZ, cu o PFS mediană de 20 de luni, dezvăluind un potențial beneficiu clinic.

3.5.2. TTFields combinate cu radioterapie

Terapia TTFields îmbunătățește în mod sinergic eficacitatea radiațiilor în celulele gliomului [ 46 ]. Dovezile preclinice sugerează că combinația dintre radiații și terapia TTFields previne migrarea și invadarea celulelor GBM și promovează apoptoza celulară, deteriorarea ADN-ului și anomaliile mitotice [ 92 , 93 ]. În 2020, a fost raportat un studiu cu scopul de a examina siguranța și eficacitatea TTFields în combinație cu TMZ și radioterapie [ 94 ]. Un total de 10 pacienți cu ndGBM au primit TTFields/radiation/TMZ urmat de TMZ/TTFields adjuvant, realizând o PFS mediană de 8,9 luni de la înscriere. În plus, Stein și colab. [ 95] au raportat un caz de GBM talamic, IDH de tip sălbatic, care arată un răspuns radiologic complet după chimioradierea cu TMZ, terapia de stimulare cu protoni și menținerea TMZ în combinație cu terapia TTFields. Recent, Miller et al. [ 96 ] a evaluat toxicitatea cutanată a chimioradierii care economisește scalpul plus TTFields, urmată de întreținere TMZ plus TTFields la 30 de pacienți cu ndGBM, arătând o toleranță bună la noul protocol fără a fi nevoie de îndepărtarea matricelor electrice în timpul procesului de radiație, precum și o mai mare toleranță. PFS la acești pacienți decât la controalele istorice.

3.5.3. TTFields combinate cu terapia țintită

Utilizarea TTFields combinată cu inhibitorul VEGF bevacizumab în tratamentul GBMs a atras o atenție considerabilă și sunt în curs de desfășurare multe studii de fază 2. Un astfel de studiu a fost un studiu retrospectiv pe 48 de pacienți cu rGBM. Cele două cohorte au primit TMZ, bevacizumab, irinotecan și TTFields (TBI + T) sau chimioterapie pe bază de bevacizumab cu TTFields. Mediana OS și PFS pentru pacienții tratați cu TBI + T au fost de 18,9 luni, respectiv 10,7 luni, comparativ cu 11,8 luni și 4,7 luni în grupul tratat cu bevacizumab [ 97 ].]. Un alt studiu a împărțit pacienții cu rGBM în două grupuri: pacienți tratați cu NovoTTF-100ATM și bevacizumab și pacienți tratați cu NovoTTF-100ATM, bevacizumab, 6-tioguină, lomustină, capecitabină și celecoxib (TCCC). Rezultatele au arătat că tumorile au fost mai mici la pacienții tratați cu NovoTTF-100ATM, bevacizumab și TCCC. Deși complianța cohortei care a primit NovoTTF-100ATM, bevacizumab și TCCC a fost slabă, aceștia au prezentat o OS mediană mai lungă (10,3 vs. 4,1 luni) și o PFS mediană mai lungă (8,1 vs. 2,8 luni) [ 98 ]. Elzinga și Wong [ 99 ] au raportat că adăugarea terapiei TTFields a condus la rezoluția GBM chistic recurent, precum și la majoritatea edemului cerebral din jur, la un pacient cu un răspuns nefavorabil la bevacizumab. Ansstas și Tran [100 ] au raportat că opt pacienți cu rGBM care au prezentat progresie a bolii pe bevacizumab au fost supuși tratamentului numai cu TTFields. După terapia TTFields, SG mediană a pacientului de la ultima doză de bevacizumab a fost de aproximativ 8 luni, ceea ce a fost aproape de două ori mai mare decât la controalele istorice cu eșecuri bevacizumab.

Au fost de asemenea explorați și alți agenți vizați combinați cu terapia TTFields. De exemplu, Meletath et al. [ 101 ] a raportat un caz în care TTFields a fost utilizat în combinație cu dabrafenib, un inhibitor al BRAFV600E, și a produs un răspuns clinic și radiologic semnificativ la pacienții cu glioame avansate cu mutații BRAFV600E. Kim şi colab. [ 102 ] a confirmat că sorafenib combinat cu utilizarea TTFields a îmbunătățit rezultatul tratamentului GBM-urilor prin reglarea în jos a nivelurilor de expresie STAT3 in vivo și in vitro. Kessler şi colab. [ 103 ] a demonstrat că inhibarea punctului de control al ansamblului fusului a crescut efectul TTFields asupra celulelor U-87MG și GaMG.

3.5.4. TTFields combinate cu imunoterapia

Recent, imunoterapia a devenit un punct fierbinte și un prim plan al cercetării cu succesul său în tratarea multor cancere solide și de sânge. Au fost investigate diferite imunoterapii pentru a trata GBM și au fost efectuate mai multe studii clinice, inclusiv cele pentru inhibitori ai punctelor de control, vaccinuri, transfer adoptiv de limfocite și terapia oncolitică, deși cu puține constatări încurajatoare [ 104 ]. Deși nu au fost publicate studii clinice care să implice utilizarea imunoterapiei în combinație cu TTFields, nu se poate nega că această nouă metodă poate produce unele descoperiri, având în vedere efectul TTFields asupra TME imună [ 8 , 13 , 77 ], ceea ce este promițător. .

3.5.5. TTFields combinate cu alte modalități de tratament

Craniul este unul dintre straturile dintre matricele electrice și patul tumoral care prezintă cea mai proeminentă atenuare a intensității electrice a TTFields [ 105 ]. Korshoej și colab. [ 32 ] a raportat un studiu care a testat combinația chirurgiei de remodelare a craniului (chirurgie SR) cu TTFields la pacienții cu rGBM de prima recădere. Intervenția chirurgicală SR a fost efectuată prin forarea a cinci găuri cu diametrul de 15 mm deasupra cavității de rezecție a tumorii pentru a reduce rezistența în TTFields. Acest studiu de fază 1 ( NCT02893137) au arătat că combinația dintre intervenția chirurgicală SR și tratamentul TTFields a fost sigură și fezabilă și a îmbunătățit OS pacientului, cu un OS median de 15,5 luni și o PFS mediană de 4,6 luni. Pe această bază, studiul de fază 2 OptimalTTF-2 (NCT0422399) a fost lansat în noiembrie 2020 și este în prezent în desfășurare. Jo și colab. [ 106 ] au evaluat efectele combinării utilizării hipertermiei și a TTFields asupra celulelor GBM, demonstrând că terapia combinată a indus inhibarea migrației celulare, rate mai mari de apoptoză și o reglare scăzută crescută a nivelurilor de expresie STAT3 decât utilizarea hipertermiei sau a TTFields în monoterapie.

3.5.6. Utilizarea TTFields la pacienții pediatrici GBM

Au fost efectuate mai puține studii folosind TTFields pentru a trata pacienții pediatrici cu GBM decât pacienții adulți cu GBM. Green şi colab. [ 107 ] au raportat utilizarea TTFields și chimioterapie și/sau radioterapie la copii și adolescenți cu glioame de grad înalt, arătând că toți pacienții au tolerat bine TTFields. Recent, Gott et al. [ 108 ] a raportat că utilizarea TTFields la un pacient de 3 ani cu gliom difuz de linie mediană cu mutație M H3K27 a fost fezabilă și sigură.

3.6. Identificarea răspunsului distinct la tratamentul TTFields

Au fost efectuate studii pentru a identifica biomarkeri predictivi ai eficacității utilizării TTFields la pacienții GBM. O revizuire retrospectivă a 149 de pacienți cu rGBM de tip sălbatic IDH, dintre care 29 au fost tratați cu TTFields, a constatat că mutația PTEN ar putea prezice mai bine supraviețuirea prelungită post-progresie în grupul tratat cu TTFields decât în ​​grupurile supuse altor tratamente, în timp ce pacienții cu PTEN RGBM-urile de tip sălbatic nu au prezentat îmbunătățiri [ 109 ]. O analiză genomică recentă a arătat că modificările factorilor moleculari din NF1, precum și PIK3CA și EGFR de tip sălbatic, au fost asociate cu un răspuns îmbunătățit la TTFields [ 110 ].]. Radiological examinations were also applied to detect treatment response to TTFields as early as 2–3 months after the start of TTFields treatment, and the findings included metabolic change of the reduction in the choline/creatine ratio in ndGBMs using physiologic and metabolic MRI [111] and a decrease in tryptophan uptake in rGBMs based on amino acid PET scanning with alpha[C-11]-methyl-L-tryptophan [112], although more clinical studies are required for these potential applications in the future.

3.7. Safety/Adverse Events

The use of TTFields promotes improved clinical outcomes and exhibits no known systemic toxicity. The most predominant local adverse events (AEs) associated with the use of TTFields treatment for GBMs are dermatologic events due to the continuous contact between the arrays and the shaved scalp. TTFields-associated skin reactions include allergic or irritant dermatitis; xerosis or pruritus; mechanical lesions; hyperhidrosis; and, more rarely, skin erosion, infections, and ulcers [113,114,115]. The causes of dermatologic AEs are diverse, including a moist occluded scalp environment, chronic use of steroidal medicine and systemic anticancer drugs, and irritation of the skin at the site of the previous surgical wound by the liquid medium of the electrode array [116,117,118,119,120,121].

Because survival benefits positively correlate with the continuity of TTFields treatment [87], continuous use is highly recommended, and skin events are somewhat inevitable. Concerns regarding skin reactions should not be a barrier to continuing TTFields therapy, as most of the dermatologic AEs are mild to moderate (grade 1/2), while very few patients (only 2% in EF-14) experience severe skin involvement (≥grade 3 AE) [4,114].

Although TTFields therapy results in dermatologic AEs in a large number of patients with GBMs, dermatologic AEs are mostly reversible and manageable [16]. Prophylactic interventions, in combination with early identification and prompt topical therapies, help maintain improved skin conditions, supporting patient compliance with continuous TTFields therapy. Recommendations for preventing TTFields-associated dermatologic AEs include patient and family education, proper shaving to avoid cuts, cleaning and drying of the scalp, prevention of skin infection, scar reduction, and timely array repositioning [114,120]. An increase in scalp dose was detected when patients were treated with radiation and concurrent TTFields, and a scalp-sparing protocol could optimally mitigate skin toxicity [122].

3.8. Health-Related Quality of Life

It is crucial to address the effect of TTFields treatment on patient well-being, as reflected by health-related QoL (HRQoL), in addition to the prolongation of life. As reported in EF-11, there were no differences observed in global health and social functioning domains between TTFields treatment and chemotherapy groups, as assessed using the EORTC QLQ-C30 questionnaire. The scores of cognitive, emotional, and role functioning were higher, whereas physical functioning was slightly worse in the TTFields group [16]. In EF-14, no significant differences were detected between the TTFields plus maintenance TMZ group and the group treated with TMZ alone with respect to HRQoL, except that more incidences of itchy skin were observed in the TTFields group [123]. Recently, a large-scale, real-world study of HRQoL in GBM patients using TTFields revealed that a longer duration of TTFields use was strongly associated with improved HRQoL, especially in progressed patients [124]. Because patients need to continuously carry the electric device, remain alopecic, and avoid wearing wigs, TTFields-related negative impacts on patient QoL, apart from the health-related aspects, also need to be investigated [125].

3.9. Real-World Cost-Effectiveness

Although TTFields technology is evolving and discount options are provided, it remains an extremely high-cost treatment, with prices that are far higher than those of the conventional treatment modalities for GBMs. Studies from France showed that the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of TTFields is at approximately EUR 510,273 to EUR 549,909 per life year gained, which is largely outside the widely recognized willingness-to-pay thresholds [126,127], unlike the ICER of TMZ-assisted radiotherapy, at approximately USD 55,000 per life year gained [128]. However, researchers from the United States demonstrated that this value for TTFields was only USD 150,452 per life year gained, which is within the willingness-to-pay thresholds [129]. Because the existing results are conflicting, future studies concerning the cost-effectiveness of TTFields are still needed to acquire a more accurate assessment in real-world settings. Substantial price regulation by health administrations is urgent and may assist in making this promising therapy more affordable and accessible to GBM patients, especially in developing and less developed countries. It is also important to maintain incentives for innovation while managing product prices.

Go to:

4. Ongoing Trials of TTFields Use in GBM Patients

The milestone clinical trials EF-11 and EF-14 laid the foundation for the use of TTFields as the standard of care in GBM patients. However, the optimal starting time of TTFields for ndGBM patients, clinical efficacy as a concurrent treatment modality for rGBM patients, detailed mechanism of action, radiological and pathological signatures after TTFields treatment, and possible ways to improve patient compliance are still under investigation. There are many ongoing trials aiming to settle these currently unsolved clinical questions (Table 2).

Table 2

Ongoing trials of TTFields in glioblastoma as of 15 May 2022.

Study IdentifierStatusArmsSample SizeTumor TypeIntervention/TreatmentOSPFSAEQoLOthersDuration
NCT03501134 (ACTION)Completed120ndGBMTTFields24w-MET-h/wk, 24w-sleep quality, 24w-mood state, 24w-functional capacity, 8/16/24w-average daily number of steps3 years
NCT03033992Recruiting125rGBMTTFieldsORR, EFS4 years
NCT03642080Recruiting148ndGBM, rGBMTTFields5 years
NCT05086497Not yet recruiting2155ndGBM, rGBMTTFields + conventional/advanced MR imaging array mapping layout4 years
NCT05030298Not yet recruiting240ndGBMTTFields + RT + TMZ + radiosurgeryToxicity3 years
NCT02903069CompletedMulti66ndGBMMRZ + TMZ ± RT ± TTFieldsMTD, drug serum concentrations5 years
NCT04223999 (OptimalTTF-2)Recruiting270rGBMSkull-remodeling surgery ± TTFieldsORR, KPS4 years
NCT04218019 (GERAS)Suspended268ndGBMEarly/late TTFieldsSCTR2 years
NCT03223103Active, not recruiting113ndGBMPoly-ICLC + TTFields + peptidesDLT, ORR5 years
NCT04469075Recruiting158ndGBMClindamycin phosphate + triamcinolone acetonideGrade 2 or higher skin toxicity3 years
NCT04474353Recruiting112ndGBMTTFields + TMZ + SRS + gadoliniumDLT3 years
NCT04689087Recruiting140rGBMTTFields + BPC2 years
NCT04471844 (EF-32)Recruiting2950ndGBMTTFields + TMZ + RTORR6 years
NCT04221503Recruiting230rGBMSurgery + TTFields + niraparibDisease control, ORR6 years
NCT03258021 (TIGER)Active, not recruiting1710ndGBMTTFieldsCompliance, reason for refusing TTFields4 years
NCT04671459 (TaRRGET)Recruiting140rGBMTTFields + SRSRadiation necrosis range, steroid needs, ORR, patterns of failure3 years
NCT02893137Completed115ndGBM, rGBMCraniectomy + TTFieldsORR3 years
NCT04717739Not yet recruiting1500ndGBM, rGBMTTFieldsCompliance, sleep quality, neurocognitive functioning2 years
NCT04421378RecruitingMulti474ndGBM, rGBMSelinexor ± TTFields ± TMZ ± RT ± lomustine ± bevacizumabPhase 1a: maximum tolerated dose, recommended phase 2 dose; Phase 1a/1b: TTP, drug serum concentrations; Phase 2: ORR3 years
NCT04757662Active, not recruiting118ndGBMTadalafil + TMZ + TTFieldsMDSC change, severe lymphopenia, HDI2 years
NCT00916409Completed2700ndGBMTMZ ± TTFields8 years
NCT04492163 (EF-33)Recruiting224rGBMTTFieldsORR2 years
NCT01954576Terminated121rGBMTTFieldsORR, genetic signature of response8 years
NCT03194971Recruiting220ndGBM, rGBMTTFieldsStates of mitotically cells7 years
NCT03405792 (2-THE-TOP)Active, not recruiting131ndGBMTMZ + TTFields + pembrolizumabToxicity and tolerability, immune reaction by pembrolizumab5 years

Open in a separate window

This table includes only ongoing trials for glioblastomas with a minimal sample size of 10. Abbreviations: ndGBM, newly diagnosed GBM; rGBM, recurrent GBM; TMZ, temozolomide; SRS, stereotactic radiosurgery; RT, radiotherapy; BPC, best physician’s choice; DLT, dose-limiting toxicities; OS, overall survival; AE, adverse event; Qol, quality of life; PFS, progression-free survival; MRZ, marizomib; MTD, maximum tolerated dose; SCTR, safely conducted therapy rate; ORR, overall response rate; EFS, event-free survival; HDI, heterogeneity diffusion imaging; MET-h/wk, mean change between baseline and week 24 in total physical activity; SCTR, safely conducted therapy rate; KPS, Karnofsky score; TTP, time to progression.

In the NCT03258021 trial (TIGER) being conducted in Germany, researchers are attempting to include 710 patients with ndGBMs with clinical indication and set the use of TTFields as a routine clinical practice. Apart from OS, PFS, and serious AEs, researchers are aiming to collect data on the timing of the use of TTFields and reasons that patients are refusing, which may provide a possible reference for device promotion and elevate patient compliance. As a major follow-up study to the EF-11 [16] and EF-14 [4,5] trials, the aim of the EF-32 (NCT04471844) trial is to enroll a total of 950 ndGBM patients and assess whether the earlier application of TTFields at the time of concurrent chemoradiation improves patient survival more than the standard of care [4]. Similarly, in the NCT03705351 pilot trial, eligible patients are being recruited and receiving TTFields therapy starting < 2 weeks prior to the start of concurrent chemoradiation; the aim of the researchers is to assess the incidence rate and severity of AEs associated with trimodal therapy. Trial EF-33 (NCT04492163) is recruiting 25 patients with rGBMs and arranging for them to receive continuous TTFields treatment with high-intensity transducer arrays to assess its benefits in terms of patient survival.

Some ongoing trials are further exploring the mechanisms of action underlying the effects of TTFields. For instance, in trial NCT03194971, pathological information on tumor cellularity, apoptosis status, and tumor cell histomorphometry at biopsy of patients with either ndGBMs or rGBMs will be collected to identify pathological signatures and patterns of failure after TTFields treatment. In addition, preclinical studies have demonstrated that TTFields therapy enhances the damaging effects of radiotherapy in U118 cells by inhibiting DNA repair [46]. Ongoing trials are seeking to explore the therapeutic effect of combination treatment with TTFields and radiotherapy in rGBMs. For example, trial NCT04671459 is expected to evaluate the use of TTFields plus radiosurgery plus/minus FET-PET imaging to define tumor volume in 40 patients with rGBMs.

In addition, several trials have used MRI to examine, from a radiological angle, how TTFields therapy affects GBMs (NCT02441322NCT03297125, and NCT03642080). These trials are intend to optimize treatment regimens and to establish reliable assessments to predict which groups of patients are most likely to achieve clinical benefits with the use of TTFields. Moreover, ongoing trials are exploring the clinical effects of the use of TTFields in patients receiving chemotherapy agents other than TMZ. Because TTFields can reduce DNA double-strand repair by downregulating the activity of the BRCA1 signaling pathway, tumor cells may be more sensitive to the blockade of DNA repair caused by poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibition [130]. Therefore, in trial NCT04221503, TTFields and niraparib, a PARP inhibitor, will be used to treat rGBMs. Selinexor is a nuclear export-selective inhibitor for multiple myeloma [131]. In trial NCT04421378, there was also a group of patients being treated with TTFields and combined selinexor.

The increasing use of immunotherapy provides a direction for its combination with TTFields. The aim of the phase 1 trial NCT03223103 is to test the tolerability and safety of a mutation-derived tumor antigen vaccine combined with the use of TTFields in the maintenance phase of TMZ therapy in patients with ndGBMs. The phase 2 trial NCT03405792 (2-THE-TOP) investigates whether pembrolizumab, an anti-PD-1 monoclonal antibody, enhances TTFields-induced GBM-specific immune responses in ndGBM patients. The preliminary result showed an improved PFS of 12.1 months and an OS of 25.2 months compared with 7.9 months and 15.9 months, respectively, for matched control patients in the EF-14 trial (https://www.novocure.com/updated-2-the-top-data-suggest-improvements-in-progression-free-survival-overall-survival-compared-to-matched-control-patients-from-ef-14-trial/ accessed on: 1 June 2022). This exciting result further extends our understanding of the mechanisms by which TTFields enhances the immune TME of GBMs [13,132].

Given that TTFields is a new treatment method, its impacts on patient QoL in all domains deserve further attention. In many ongoing clinical trials, QoL and safety/AEs are important endpoints (NCT03258021NCT04421378NCT04218019NCT03223103NCT04469075NCT04474353NCT03705351, and NCT04397679).

Go to:

5. Conclusions and Perspectives

TTFields therapy, a noninvasive and innovative therapeutic approach, has emerged as the fourth most effective treatment option for the management of GBMs in humans. According to milestone large-scale phase 3 randomized, controlled trials and the following real-world data, TTFields therapy leads to substantially prolonged patient survival and acceptable and reversible mild-to-moderate AEs (Table 3).

Table 3

Positive and negative characteristics of TTFields in treating glioblastomas.

Positive CharacteristicsNegative Characteristics
Mechanisms of actionMechanisms of action
Disturbing mitosis and cell cycleStill imperfectly unelucidated
Delaying DNA damage repair process
Enhancing cell autophagyClinical efficacy
Inhibiting cell metabolism and angiogenesisPhase 3 trials on combination therapy are needed
Limiting cancer cell migration and metastasis
Increasing the permeability of cancer cell membrane and blood–brain barrierAcceptance of the use of TTFields in the real world
Strengthening intratumoral immunity by turning the “cold” TME into “hot”Very low (<12% to <16%)
Clinical efficacy
Prolonged OS and PFS in ndGBM patientsSafety/adverse events
Prolonged OS and PFS in rGBM patientsDermatologic events, mostly mild to moderate
Additional survival benefit when combined with other treatment modalities
Quality of lifeReal-world cost-effectiveness
No significant differences after adding TTFields to the standard protocolAbove the willingness-to-pay threshold

Open in a separate window

Clinical trials are ongoing to further evaluate the safety and efficacy of TTFields in treating deadly tumors, as well as its biological and radiological influences. Major mechanisms of action underlying the effects of TTFields therapy performed by delivering low-intensity, intermediate-frequency, alternating electric fields to GBMs include disruptions in cancer cell mitosis, delays in the DNA-damage-repair process, enhancements in autophagy, and inhibition of tumor cell metabolism and tumor cell migration. The ability to use of TTFields to strengthen intratumoral immunity, increase the permeability of the tumor membrane and the BBB, and disrupt the repair process of radiation- or chemotherapy-induced DNA damage makes it a promising synergistic therapy for use with the existing standard-of-care treatment protocol for GBMs. However, the overall acceptance of the use of TTFields in the real world remains at a low level. One of the main reasons is the imperfectly elucidated mechanism of action among neurosurgeons and neuro-oncologists, leading to reluctance to recommend TTFields to patients with GBMs. Others include the high treatment cost beyond the willingness-to-pay threshold and severely low social acceptance, which is due to the persistence of visible sticky patches on the shaved head. Continuous research into the mechanisms of action, substantial price regulation, and development of skull-remodeling surgery or novel intracranial electrodes may assist in increasing the use and acceptance of TTFields among both healthcare workers and patients and in turn improve the prognosis of the deadliest brain malignancy.

Go to:

Funding Statement

This work was funded by the National Natural Science Foundation of China (Grant No. 82151302) and Tsinghua University-Peking Union Medical College Hospital Initiative Scientific Research Program (20191080597, 2019ZLH101).

Go to:

Author Contributions

Conceptualization, X.G., X.Y., Y.W. and C.H.; writing—original draft preparation, X.G., X.Y., J.W., H.Y., Y.L., J.L., Q.L., C.W., H.X. and P.L.; writing—review and editing, Y.W., C.H. and W.M. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Go to:

Conflicts of Interest

The funders had no role in the design of the study; in the collection, analyses, or interpretation of data; in the writing of the manuscript, or in the decision to publish the results.

Go to:

Footnotes

Publisher’s Note: MDPI stays neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Go to:

References

1. Ostrom Q.T., Cioffi G., Waite K., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS statistical report: Primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2014–2018. Neuro-Oncol. 2021;23:iii1–iii105. doi: 10.1093/neuonc/noab200. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Stupp R., Hegi M.E., Mason W.P., van den Bent M.J., Taphoorn M.J., Janzer R.C., Ludwin S.K., Allgeier A., Fisher B., Belanger K., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009;10:459–466. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70025-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J., Weller M., Fisher B., Taphoorn M.J., Belanger K., Brandes A.A., Marosi C., Bogdahn U., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N. Engl. J. Med. 2005;352:987–996. doi: 10.1056/NEJMoa043330. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Stupp R., Taillibert S., Kanner A., Read W., Steinberg D., Lhermitte B., Toms S., Idbaih A., Ahluwalia M.S., Fink K., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318:2306–2316. doi: 10.1001/jama.2017.18718. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Stupp R., Taillibert S., Kanner A.A., Kesari S., Steinberg D.M., Toms S.A., Taylor L.P., Lieberman F., Silvani A., Fink K.L., et al. Maintenance therapy with tumor-treating fields plus temozolomide vs temozolomide alone for glioblastoma: A randomized clinical trial. JAMA. 2015;314:2535–2543. doi: 10.1001/jama.2015.16669. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Chen F., Wendl M.C., Wyczalkowski M.A., Bailey M.H., Li Y., Ding L. Moving pan-cancer studies from basic research toward the clinic. Nat. Cancer. 2021;2:879–890. doi: 10.1038/s43018-021-00250-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Voloshin T., Schneiderman R.S., Volodin A., Shamir R.R., Kaynan N., Zeevi E., Koren L., Klein-Goldberg A., Paz R., Giladi M., et al. Tumor treating fields (TTFields) hinder cancer cell motility through regulation of microtubule and acting dynamics. Cancers. 2020;12:3016. doi: 10.3390/cancers12103016. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Voloshin T., Kaynan N., Davidi S., Porat Y., Shteingauz A., Schneiderman R.S., Zeevi E., Munster M., Blat R., Tempel Brami C., et al. Tumor-treating fields (TTFields) induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy when combined with anti-PD-1 therapy. Cancer Immunol. Immunother. 2020;69:1191–1204. doi: 10.1007/s00262-020-02534-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Lassman A.B., Joanta-Gomez A.E., Pan P.C., Wick W. Current usage of tumor treating fields for glioblastoma. Neurooncol. Adv. 2020;2:vdaa069. doi: 10.1093/noajnl/vdaa069. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Kissling C., Di Santo S. Tumor treating fields-behind and beyond inhibiting the cancer cell cycle. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2020;19:599–610. doi: 10.2174/1871527319666200702144749. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Kim E.H., Jo Y., Sai S., Park M.J., Kim J.Y., Kim J.S., Lee Y.J., Cho J.M., Kwak S.Y., Baek J.H., et al. Tumor-treating fields induce autophagy by blocking the Akt2/miR29b axis in glioblastoma cells. Oncogene. 2019;38:6630–6646. doi: 10.1038/s41388-019-0882-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Kim E.H., Song H.S., Yoo S.H., Yoon M. Tumor treating fields inhibit glioblastoma cell migration, invasion and angiogenesis. Oncotarget. 2016;7:65125–65136. doi: 10.18632/oncotarget.11372. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Chen D., Le S.B., Hutchinson T.E., Calinescu A.A., Sebastian M., Jin D., Liu T., Ghiaseddin A., Rahman M., Tran D.D. Tumor treating fields dually activate STING and AIM2 inflammasomes to induce adjuvant immunity in glioblastoma. J. Clin. Investig. 2022;132:e149258. doi: 10.1172/JCI149258. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Li M., Zhang J., Zhou H., Xiang R. Primary Cilia-Related Pathways Moderate the Development and Therapy Resistance of Glioblastoma. Front. Oncol. 2021;11:718995. doi: 10.3389/fonc.2021.718995. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Shi P., Tian J., Ulm B.S., Mallinger J.C., Khoshbouei H., Deleyrolle L.P., Sarkisian M.R. Tumor Treating Fields Suppression of Ciliogenesis Enhances Temozolomide Toxicity. Front. Oncol. 2022;12:837589. doi: 10.3389/fonc.2022.837589. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Stupp R., Wong E.T., Kanner A.A., Steinberg D., Engelhard H., Heidecke V., Kirson E.D., Taillibert S., Liebermann F., Dbaly V., et al. NovoTTF-100A versus physician’s choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: A randomised phase III trial of a novel treatment modality. Eur. J. Cancer. 2012;48:2192–2202. doi: 10.1016/j.ejca.2012.04.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Mun E.J., Babiker H.M., Weinberg U., Kirson E.D., Von Hoff D.D. Tumor-Treating Fields: A Fourth Modality in Cancer Treatment. Clin. Cancer Res. 2018;24:266–275. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1117. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Palti Y. Stimulation of muscles and nerves by means of externally applied electrodes. Bull. Res. Counc. Isr. Sect. E Exp. Med. 1962;10:54–56. [PubMed] [Google Scholar]

19. Palti Y. Stimulation of internal organs by means of externally applied electrodes. J. Appl. Physiol. 1966;21:1619–1623. doi: 10.1152/jappl.1966.21.5.1619. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Rotshenker S., Palti Y. Changes in fraction of current penetrating an axon as a function of duration of stimulating pulse. J. Theor. Biol. 1973;41:401–407. doi: 10.1016/0022-5193(73)90050-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Bostock H. The strength-duration relationship for excitation of myelinated nerve: Computed dependence on membrane parameters. J. Physiol. 1983;341:59–74. doi: 10.1113/jphysiol.1983.sp014792. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. Ehrenberg B., Farkas D.L., Fluhler E.N., Lojewska Z., Loew L.M. Membrane potential induced by external electric field pulses can be followed with a potentiometric dye. Biophys. J. 1987;51:833–837. doi: 10.1016/S0006-3495(87)83410-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Siems L.L., Kosman A.J., Osborne S.L. A comparative study of short wave and microwave diathermy on blood flow; the role of the somatic and sympathetic nerves in the vascular response to deep tissue heating. Arch. Phys. Med. Rehabil. 1948;29:759–764. [PubMed] [Google Scholar]

24. Yang W.J., Wang J.H. Shortwave and microwave diathermy for deep-tissue heating. Med. Biol. Eng. Comput. 1979;17:518–524. doi: 10.1007/BF02447067. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

25. Kirson E.D., Gurvich Z., Schneiderman R., Dekel E., Itzhaki A., Wasserman Y., Schatzberger R., Palti Y. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Res. 2004;64:3288–3295. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-0083. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Kirson E.D., Dbaly V., Tovarys F., Vymazal J., Soustiel J.F., Itzhaki A., Mordechovich D., Steinberg-Shapira S., Gurvich Z., Schneiderman R., et al. Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007;104:10152–10157. doi: 10.1073/pnas.0702916104. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Silginer M., Weller M., Stupp R., Roth P. Biological activity of tumor-treating fields in preclinical glioma models. Cell Death Dis. 2017;8:e2753. doi: 10.1038/cddis.2017.171. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Korshoej A.R., Hansen F.L., Thielscher A., von Oettingen G.B., Sorensen J.C.H. Impact of tumor position, conductivity distribution and tissue homogeneity on the distribution of tumor treating fields in a human brain: A computer modeling study. PLoS ONE. 2017;12:e0179214. doi: 10.1371/journal.pone.0179214. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Ballo M.T., Urman N., Lavy-Shahaf G., Grewal J., Bomzon Z., Toms S. Correlation of Tumor Treating Fields Dosimetry to Survival Outcomes in Newly Diagnosed Glioblastoma: A Large-Scale Numerical Simulation-Based Analysis of Data from the Phase 3 EF-14 Randomized Trial. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2019;104:1106–1113. doi: 10.1016/j.ijrobp.2019.04.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Turner S.G., Gergel T., Wu H., Lacroix M., Toms S.A. The effect of field strength on glioblastoma multiforme response in patients treated with the NovoTTF™-100A system. World J. Surg. Oncol. 2014;12:162. doi: 10.1186/1477-7819-12-162. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

31. Glas M., Ballo M.T., Bomzon Z., Urman N., Levi S., Lavy-Shahaf G., Jeyapalan S., Sio T.T., DeRose P.M., Misch M., et al. The Impact of Tumor Treating Fields on Glioblastoma Progression Patterns. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2022;112:1269–1278. doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.12.152. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Korshoej A.R., Lukacova S., Lassen-Ramshad Y., Rahbek C., Severinsen K.E., Guldberg T.L., Mikic N., Jensen M.H., Cortnum S.O.S., von Oettingen G., et al. OptimalTTF-1: Enhancing tumor treating fields therapy with skull remodeling surgery. A clinical phase I trial in adult recurrent glioblastoma. Neurooncol. Adv. 2020;2:vdaa121. doi: 10.1093/noajnl/vdaa121. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Korshoej A.R., Mikic N., Hansen F.L., Saturnino G.B., Thielscher A., Bomzon Z. Enhancing Tumor Treating Fields Therapy with Skull-Remodeling Surgery. The Role of Finite Element Methods in Surgery Planning. Annu. Int. Conf. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2019;2019:6995–6997. [PubMed] [Google Scholar]

34. Branter J., Estevez-Cebrero M., Diksin M., Griffin M., Castellanos-Uribe M., May S., Rahman R., Grundy R., Basu S., Smith S. Genome-wide expression and anti-proliferative effects of electric field therapy on pediatric and adult brain tumors. Int. J. Mol. Sci. 2022;23:1982. doi: 10.3390/ijms23041982. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Ahmadi-Zeidabadi M., Akbarnejad Z., Esmaeeli M., Masoumi-Ardakani Y., Mohammadipoor-Ghasemabad L., Eskandary H. Impact of extremely low-frequency electromagnetic field (100 Hz, 100 G) exposure on human glioblastoma U87 cells during Temozolomide administration. Electromagn. Biol. Med. 2019;38:198–209. doi: 10.1080/15368378.2019.1625784. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Akbarnejad Z., Eskandary H., Dini L., Vergallo C., Nematollahi-Mahani S.N., Farsinejad A., Abadi M.F.S., Ahmadi M. Cytotoxicity of temozolomide on human glioblastoma cells is enhanced by the concomitant exposure to an extremely low-frequency electromagnetic field (100 Hz, 100 G) Biomed. Pharmacother. 2017;92:254–264. doi: 10.1016/j.biopha.2017.05.050. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Giladi M., Schneiderman R.S., Voloshin T., Porat Y., Munster M., Blat R., Sherbo S., Bomzon Z., Urman N., Itzhaki A., et al. Mitotic spindle disruption by alternating electric fields leads to improper chromosome segregation and mitotic catastrophe in cancer cells. Sci. Rep. 2015;5:18046. doi: 10.1038/srep18046. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Li X., Yang F., Rubinsky B. A Theoretical Study on the Biophysical Mechanisms by Which Tumor Treating Fields Affect Tumor Cells During Mitosis. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2020;67:2594–2602. doi: 10.1109/TBME.2020.2965883. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

39. Gera N., Yang A., Holtzman T.S., Lee S.X., Wong E.T., Swanson K.D. Tumor treating fields perturb the localization of septins and cause aberrant mitotic exit. PLoS ONE. 2015;10:e0125269. doi: 10.1371/journal.pone.0125269. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

40. Jo Y., Kim E.H., Sai S., Kim J.S., Cho J.M., Kim H., Baek J.H., Kim J.Y., Hwang S.G., Yoon M. Functional biological activity of sorafenib as a tumor-treating field sensitizer for glioblastoma therapy. Int. J. Mol. Sci. 2018;19:3684. doi: 10.3390/ijms19113684. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

41. Li X., Yang F., Rubinsky B. A Correlation Between Electric Fields That Target the Cell Membrane Potential and Dividing HeLa Cancer Cell Growth Inhibition. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2021;68:1951–1956. doi: 10.1109/TBME.2020.3042650. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

42. Levy J.M.M., Towers C.G., Thorburn A. Targeting autophagy in cancer. Nat. Rev. Cancer. 2017;17:528–542. doi: 10.1038/nrc.2017.53. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

43. Tang Y.C., Williams B.R., Siegel J.J., Amon A. Identification of aneuploidy-selective antiproliferation compounds. Cell. 2011;144:499–512. doi: 10.1016/j.cell.2011.01.017. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Stingele S., Stoehr G., Peplowska K., Cox J., Mann M., Storchova Z. Global analysis of genome, transcriptome and proteome reveals the response to aneuploidy in human cells. Mol. Syst. Biol. 2012;8:608. doi: 10.1038/msb.2012.40. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

45. Shteingauz A., Porat Y., Voloshin T., Schneiderman R.S., Munster M., Zeevi E., Kaynan N., Gotlib K., Giladi M., Kirson E.D., et al. AMPK-dependent autophagy upregulation serves as a survival mechanism in response to Tumor Treating Fields (TTFields) Cell Death Dis. 2018;9:1074. doi: 10.1038/s41419-018-1085-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

46. Giladi M., Munster M., Schneiderman R.S., Voloshin T., Porat Y., Blat R., Zielinska-Chomej K., Haag P., Bomzon Z., Kirson E.D., et al. Tumor treating fields (TTFields) delay DNA damage repair following radiation treatment of glioma cells. Radiat. Oncol. 2017;12:206. doi: 10.1186/s13014-017-0941-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

47. Roy R., Chun J., Powell S.N. BRCA1 and BRCA2: Different roles in a common pathway of genome protection. Nat. Rev. Cancer. 2011;12:68–78. doi: 10.1038/nrc3181. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

48. Karanam N.K., Srinivasan K., Ding L., Sishc B., Saha D., Story M.D. Tumor-treating fields elicit a conditional vulnerability to ionizing radiation via the downregulation of BRCA1 signaling and reduced DNA double-strand break repair capacity in non-small cell lung cancer cell lines. Cell Death Dis. 2017;8:e2711. doi: 10.1038/cddis.2017.136. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

49. Karanam N.K., Ding L., Aroumougame A., Story M.D. Tumor treating fields cause replication stress and interfere with DNA replication fork maintenance: Implications for cancer therapy. Transl. Res. 2020;217:33–46. doi: 10.1016/j.trsl.2019.10.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

50. Lee Y.J., Cho J.M., Sai S., Oh J.Y., Park J.A., Oh S.J., Park M., Kwon J., Shin U.S., Beak J.H., et al. 5-fluorouracil as a tumor-treating field-sensitizer in colon cancer therapy. Cancers. 2019;11:1999. doi: 10.3390/cancers11121999. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

51. Wang M., Zhang C., Wang X., Yu H., Zhang H., Xu J., Zhao J., Jiang X. Tumor-treating fields (TTFields)-based cocktail therapy: A novel blueprint for glioblastoma treatment. Am. J. Cancer Res. 2021;11:1069–1086. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

52. Lazaridis L., Schafer N., Teuber-Hanselmann S., Blau T., Schmidt T., Oster C., Weller J., Tzaridis T., Pierscianek D., Keyvani K., et al. Tumour Treating Fields (TTFields) in combination with lomustine and temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2020;146:787–792. doi: 10.1007/s00432-019-03106-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

53. Giladi M., Weinberg U., Schneiderman R.S., Porat Y., Munster M., Voloshin T., Blatt R., Cahal S., Itzhaki A., Onn A., et al. Alternating electric fields (tumor-treating fields therapy) can improve chemotherapy treatment efficacy in non-small cell lung cancer both in vitro and in vivo. Semin. Oncol. 2014;41:S35–S41. doi: 10.1053/j.seminoncol.2014.09.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

54. Jo Y., Oh G., Gi Y., Sung H., Joo E.B., Lee S., Yoon M. Tumor treating fields (TTF) treatment enhances radiation-induced apoptosis in pancreatic cancer cells. Int. J. Radiat. Biol. 2020;96:1528–1533. doi: 10.1080/09553002.2020.1838658. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

55. Schneiderman R.S., Shmueli E., Kirson E.D., Palti Y. TTFields alone and in combination with chemotherapeutic agents effectively reduce the viability of MDR cell sub-lines that over-express ABC transporters. BMC Cancer. 2010;10:229. doi: 10.1186/1471-2407-10-229. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

56. Kim J.S., Cho J.M., Kim H., Jeong Y.K., Kim J.K., Kim E.H. Tumor treating fields can effectively overcome trastuzumab resistant breast cancer multiplication. Am. J. Cancer Res. 2021;11:3935–3945. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

57. Weller M., Wick W., Aldape K., Brada M., Berger M., Pfister S.M., Nishikawa R., Rosenthal M., Wen P.Y., Stupp R., et al. Glioma. Nat. Rev. Dis. Primers. 2015;1:15017. doi: 10.1038/nrdp.2015.17. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

58. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell. 2011;144:646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

59. Kirson E.D., Giladi M., Gurvich Z., Itzhaki A., Mordechovich D., Schneiderman R.S., Wasserman Y., Ryffel B., Goldsher D., Palti Y. Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs. Clin. Exp. Metastasis. 2009;26:633–640. doi: 10.1007/s10585-009-9262-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

60. Oh J.Y., Lee Y.J., Kim E.H. Tumor-Treating Fields Inhibit the Metastatic Potential of Osteosarcoma Cells. Technol. Cancer Res. Treat. 2020;19:1–7. doi: 10.1177/1533033820947481. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

61. Sarkisian M.R., Siebzehnrubl D., Hoang-Minh L., Deleyrolle L., Silver D.J., Siebzehnrubl F.A., Guadiana S.M., Srivinasan G., Semple-Rowland S., Harrison J.K., et al. Detection of primary cilia in human glioblastoma. J. Neurooncol. 2014;117:15–24. doi: 10.1007/s11060-013-1340-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

62. Nishimura Y., Kasahara K., Shiromizu T., Watanabe M., Inagaki M. Primary Cilia as Signaling Hubs in Health and Disease. Adv. Sci. 2019;6:1801138. doi: 10.1002/advs.201801138. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

63. Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022;12:31–46. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

64. Pavlova N.N., Zhu J., Thompson C.B. The hallmarks of cancer metabolism: Still emerging. Cell Metab. 2022;34:355–377. doi: 10.1016/j.cmet.2022.01.007. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

65. Patel C.B., Beinat C., Xie Y., Chang E., Gambhir S.S. Tumor treating fields (TTFields) impairs aberrant glycolysis in glioblastoma as evaluated by [(18)F]DASA-23, a non-invasive probe of pyruvate kinase M2 (PKM2) expression. Neoplasia. 2021;23:58–67. doi: 10.1016/j.neo.2020.11.003. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

66. Dayton T.L., Jacks T., Vander Heiden M.G. PKM2, cancer metabolism, and the road ahead. EMBO Rep. 2016;17:1721–1730. doi: 10.15252/embr.201643300. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

67. Chang E., Patel C.B., Pohling C., Young C., Song J., Flores T.A., Zeng Y., Joubert L.M., Arami H., Natarajan A., et al. Tumor treating fields increases membrane permeability in glioblastoma cells. Cell Death Discov. 2018;4:113. doi: 10.1038/s41420-018-0130-x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

68. Hong P., Kudulaiti N., Wu S., Nie J., Zhuang D. Tumor treating fields: A comprehensive overview of the underlying molecular mechanism. Expert Rev. Mol. Diagn. 2022;22:19–28. doi: 10.1080/14737159.2022.2017283. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

69. Yamada S., Muragaki Y., Maruyama T., Komori T., Okada Y. Role of neurochemical navigation with 5-aminolevulinic acid during intraoperative MRI-guided resection of intracranial malignant gliomas. Clin. Neurol. Neurosurg. 2015;130:134–139. doi: 10.1016/j.clineuro.2015.01.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

70. Hadjipanayis C.G., Widhalm G., Stummer W. What is the Surgical Benefit of Utilizing 5-Aminolevulinic Acid for Fluorescence-Guided Surgery of Malignant Gliomas? Neurosurgery. 2015;77:663–673. doi: 10.1227/NEU.0000000000000929. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

71. Sharabi S., Bresler Y., Ravid O., Shemesh C., Atrakchi D., Schnaider-Beeri M., Gosselet F., Dehouck L., Last D., Guez D., et al. Transient blood-brain barrier disruption is induced by low pulsed electrical fields in vitro: An analysis of permeability and trans-endothelial electric resistivity. Drug Deliv. 2019;26:459–469. doi: 10.1080/10717544.2019.1571123. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

72. Li K., Zhang K., Xu S., Wang X., Zhou Y., Zhou Y., Gao P., Lin J., Ding G., Guo G. EMP-induced BBB-disruption enhances drug delivery to glioma and increases treatment efficacy in rats. Bioelectromagnetics. 2018;39:60–67. doi: 10.1002/bem.22090. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

73. Chang E., Pohling C., Beygui N., Patel C.B., Rosenberg J., Ha D.H., Gambhir S.S. Synergistic inhibition of glioma cell proliferation by Withaferin A and tumor treating fields. J. Neurooncol. 2017;134:259–268. doi: 10.1007/s11060-017-2534-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

74. Neuhaus E., Zirjacks L., Ganser K., Klumpp L., Schuler U., Zips D., Eckert F., Huber S.M. Alternating Electric Fields (TTFields) Activate Cav1.2 Channels in Human Glioblastoma Cells. Cancers. 2019;11:110. doi: 10.3390/cancers11010110. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

75. Pei Z., Lee K.C., Khan A., Erisnor G., Wang H.Y. Pathway analysis of glutamate-mediated, calcium-related signaling in glioma progression. Biochem. Pharmacol. 2020;176:113814. doi: 10.1016/j.bcp.2020.113814. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

76. Grabowski M.M., Sankey E.W., Ryan K.J., Chongsathidkiet P., Lorrey S.J., Wilkinson D.S., Fecci P.E. Immune suppression in gliomas. J. Neurooncol. 2021;151:3–12. doi: 10.1007/s11060-020-03483-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

77. Park J.I., Song K.H., Jung S.Y., Ahn J., Hwang S.G., Kim J., Kim E.H., Song J.Y. Tumor-Treating Fields Induce RAW264.7 Macrophage Activation Via NK-kappaB/MAPK Signaling Pathways. Technol. Cancer. Res Treat. 2019;18:1–9. doi: 10.1177/1533033819868225. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

78. Simchony H., Diamant D., Ram Z., Volovitz I. Evaluation of the Compatibility of Electric Tumor Treating Fields with Key Anti-tumoral T-Cell Functions. Isr. Med. Assoc. J. 2019;21:503. [PubMed] [Google Scholar]

79. Diamant G., Goldman H.S., Plotnitsky L.G., Roitman M., Shiloach T., Globerson-Levin A., Eshhar Z., Haim O., Pencovich N., Grossman R., et al. T cells retain pivotal antitumoral functions under tumor-treating electric fields. J. Immunol. 2021;207:709–719. doi: 10.4049/jimmunol.2100100. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Chen H., Liu R., Liu J., Tang J. Growth inhibition of malignant melanoma by intermediate frequency alternating electric fields, and the underlying mechanisms. J. Int. Med. Res. 2012;40:85–94. doi: 10.1177/147323001204000109. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

81. Trusheim J., Dunbar E., Battiste J., Iwamoto F., Mohile N., Damek D., Bota D.A., Connelly J. A state-of-the-art review and guidelines for tumor treating fields treatment planning and patient follow-up in glioblastoma. CNS Oncol. 2017;6:29–43. doi: 10.2217/cns-2016-0032. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

82. Palmer J.D., Bhamidipati D., Mehta M., Williams N.L., Dicker A.P., Werner-Wasik M., Shi W. Treatment recommendations for elderly patients with newly diagnosed glioblastoma lack worldwide consensus. J. Neurooncol. 2018;140:421–426. doi: 10.1007/s11060-018-2969-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

83. Salzberg M., Kirson E., Palti Y., Rochlitz C. A pilot study with very low-intensity, intermediate-frequency electric fields in patients with locally advanced and/or metastatic solid tumors. Onkologie. 2008;31:362–365. doi: 10.1159/000137713. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

84. Rulseh A.M., Keller J., Klener J., Sroubek J., Dbaly V., Syrucek M., Tovarys F., Vymazal J. Long-term survival of patients suffering from glioblastoma multiforme treated with tumor-treating fields. World J. Surg. Oncol. 2012;10:220. doi: 10.1186/1477-7819-10-220. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

85. Kirson E.D., Schneiderman R.S., Dbaly V., Tovarys F., Vymazal J., Itzhaki A., Mordechovich D., Gurvich Z., Shmueli E., Goldsher D., et al. Chemotherapeutic treatment efficacy and sensitivity are increased by adjuvant alternating electric fields (TTFields) BMC Med. Phys. 2009;9:1. doi: 10.1186/1756-6649-9-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

86. Zhang T., Xin Q., Kang J.M. Bevacizumab for recurrent glioblastoma: A systematic review and meta-analysis. Eur. Rev. Med. Pharmacol Sci. 2021;25:6480–6491. [PubMed] [Google Scholar]

87. Toms S.A., Kim C.Y., Nicholas G., Ram Z. Increased compliance with tumor treating fields therapy is prognostic for improved survival in the treatment of glioblastoma: A subgroup analysis of the EF-14 phase III trial. J. Neurooncol. 2019;141:467–473. doi: 10.1007/s11060-018-03057-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

88. Hombach-Klonisch S., Mehrpour M., Shojaei S., Harlos C., Pitz M., Hamai A., Siemianowicz K., Likus W., Wiechec E., Toyota B.D., et al. Glioblastoma and chemoresistance to alkylating agents: Involvement of apoptosis, autophagy, and unfolded protein response. Pharmacol. Ther. 2018;184:13–41. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.10.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

89. Da Ros M., De Gregorio V., Iorio A.L., Giunti L., Guidi M., de Martino M., Genitori L., Sardi I. Glioblastoma chemoresistance: The double play by microenvironment and blood-brain barrier. Int. J. Mol. Sci. 2018;19:2879. doi: 10.3390/ijms19102879. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

90. Kim C.Y., Paek S.H., Nam D.H., Chang J.H., Hong Y.K., Kim J.H., Kim O.L., Kim S.H. Tumor treating fields plus temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: A sub-group analysis of Korean patients in the EF-14 phase 3 trial. J. Neurooncol. 2020;146:399–406. doi: 10.1007/s11060-019-03361-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

91. Herrlinger U., Tzaridis T., Mack F., Steinbach J.P., Schlegel U., Sabel M., Hau P., Kortmann R.D., Krex D., Grauer O., et al. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): A randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;393:678–688. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31791-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

92. Kim E.H., Kim Y.H., Song H.S., Jeong Y.K., Lee J.Y., Sung J., Yoo S.H., Yoon M. Biological effect of an alternating electric field on cell proliferation and synergistic antimitotic effect in combination with ionizing radiation. Oncotarget. 2016;7:62267–62279. doi: 10.18632/oncotarget.11407. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

93. Lee W.S., Seo S.J., Chung H.K., Park J.W., Kim J.K., Kim E.H. Tumor-treating fields as a proton beam-sensitizer for glioblastoma therapy. Am. J. Cancer Res. 2021;11:4582–4594. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

94. Bokstein F., Blumenthal D., Limon D., Harosh C.B., Ram Z., Grossman R. Concurrent tumor treating fields (TTFields) and radiation therapy for newly diagnosed glioblastoma: A prospective safety and feasibility study. Front. Oncol. 2020;10:411. doi: 10.3389/fonc.2020.00411. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

95. Stein M., Dohmen H., Wolk B., Eberle F., Kolodziej M., Acker T., Uhl E., Jensen A. Case Report of Complete Radiological Response of a Thalamic Glioblastoma After Treatment With Proton Therapy Followed by Temozolomide and Tumor-Treating Fields. Front. Oncol. 2020;10:477. doi: 10.3389/fonc.2020.00477. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

96. Miller R., Song A., Ali A., Niazi M., Bar-Ad V., Martinez N., Glass J., Alnahhas I., Andrews D., Judy K., et al. Scalp-Sparing Radiation With Concurrent Temozolomide and Tumor Treating Fields (SPARE) for Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma. Front. Oncol. 2022;12:896246. doi: 10.3389/fonc.2022.896246. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

97. Lu G., Rao M., Zhu P., Liang B., El-Nazer R.T., Fonkem E., Bhattacharjee M.B., Zhu J.J. Triple-drug Therapy With Bevacizumab, Irinotecan, and Temozolomide Plus Tumor Treating Fields for Recurrent Glioblastoma: A Retrospective Study. Front. Neurol. 2019;10:42. doi: 10.3389/fneur.2019.00042. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

98. Wong E.T., Lok E., Swanson K.D. Clinical benefit in recurrent glioblastoma from adjuvant NovoTTF-100A and TCCC after temozolomide and bevacizumab failure: A preliminary observation. Cancer Med. 2015;4:383–391. doi: 10.1002/cam4.421. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

99. Elzinga G., Wong E.T. Resolution of cystic enhancement to add-on tumor treating electric fields for recurrent glioblastoma after incomplete response to bevacizumab. Case Rep. Neurol. 2014;6:109–115. doi: 10.1159/000362264. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

100. Ansstas G., Tran D.D. Treatment with Tumor-Treating Fields Therapy and Pulse Dose Bevacizumab in Patients with Bevacizumab-Refractory Recurrent Glioblastoma: A Case Series. Case Rep. Neurol. 2016;8:1–9. doi: 10.1159/000442196. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

101. Meletath S.K., Pavlick D., Brennan T., Hamilton R., Chmielecki J., Elvin J.A., Palma N., Ross J.S., Miller V.A., Stephens P.J., et al. Personalized Treatment for a Patient With a BRAF V600E Mutation Using Dabrafenib and a Tumor Treatment Fields Device in a High-Grade Glioma Arising From Ganglioglioma. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2016;14:1345–1350. doi: 10.6004/jnccn.2016.0145. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

102. Kim J.Y., Jo Y., Oh H.K., Kim E.H. Sorafenib increases tumor treating fields-induced cell death in glioblastoma by inhibiting STAT3. Am. J. Cancer Res. 2020;10:3475–3486. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

103. Kessler A.F., Frombling G.E., Gross F., Hahn M., Dzokou W., Ernestus R.I., Lohr M., Hagemann C. Effects of tumor treating fields (TTFields) on glioblastoma cells are augmented by mitotic checkpoint inhibition. Cell Death Discov. 2018;4:12. doi: 10.1038/s41420-018-0079-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

104. Wang E.J., Chen J.S., Jain S., Morshed R.A., Haddad A.F., Gill S., Beniwal A.S., Aghi M.K. Immunotherapy resistance in glioblastoma. Front. Genet. 2021;12:750675. doi: 10.3389/fgene.2021.750675. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

105. Yang X., Liu P., Xing H., Wen X., Wang Y., Hu C., Li L., Ma W. Skull modulated strategies to intensify tumor treating fields on brain tumor: A finite element study. Biomech. Model. Mechanobiol. 2022;21:1133–1144. doi: 10.1007/s10237-022-01580-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

106. Jo Y., Han Y.I., Lee E., Seo J., Oh G., Sung H., Gi Y., Kim H., Park S., Yoon M. The combination of tumor treating fields and hyperthermia has synergistic therapeutic effects in glioblastoma cells by downregulating STAT3. Am. J. Cancer Res. 2022;12:1423–1432. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

107. Green A.L., Mulcahy Levy J.M., Vibhakar R., Hemenway M., Madden J., Foreman N., Dorris K. Tumor treating fields in pediatric high-grade glioma. Child’s Nerv. Syst. 2017;33:1043–1045. doi: 10.1007/s00381-017-3431-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

108. Gott H., Kiez S., Dohmen H., Kolodziej M., Stein M. Tumor treating fields therapy is feasible and safe in a 3-year-old patient with diffuse midline glioma H3K27M-a case report. Child’s Nerv. Syst. 2022 doi: 10.1007/s00381-022-05465-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

109. Dono A., Mitra S., Shah M., Takayasu T., Zhu J.J., Tandon N., Patel C.B., Esquenazi Y., Ballester L.Y. PTEN mutations predict benefit from tumor treating fields (TTFields) therapy in patients with recurrent glioblastoma. J. Neurooncol. 2021;153:153–160. doi: 10.1007/s11060-021-03755-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

110. Pandey M., Xiu J., Mittal S., Zeng J., Saul M., Kesari S., Azadi A., Newton H., Deniz K., Ladner K. Molecular alterations associated with improved outcome in patients with glioblastoma treated with Tumor-Treating Fields. Neurooncol. Adv. 2022;4:vdaa069. doi: 10.1093/noajnl/vdac096. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

111. Mohan S., Chawla S., Wang S., Verma G., Skolnik A., Brem S., Peters K.B., Poptani H. Assessment of early response to tumor-treating fields in newly diagnosed glioblastoma using physiologic and metabolic MRI: Initial experience. CNS Oncol. 2016;5:137–144. doi: 10.2217/cns-2016-0003. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

112. Bosnyak E., Barger G.R., Michelhaugh S.K., Robinette N.L., Amit-Yousif A., Mittal S., Juhasz C. Amino Acid PET Imaging of the Early Metabolic Response During Tumor-Treating Fields (TTFields) Therapy in Recurrent Glioblastoma. Clin. Nucl. Med. 2018;43:176–179. doi: 10.1097/RLU.0000000000001942. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

113. Lacouture M.E., Anadkat M.J., Ballo M.T., Iwamoto F., Jeyapalan S.A., La Rocca R.V., Schwartz M., Serventi J.N., Glas M. Prevention and Management of Dermatologic Adverse Events Associated With Tumor Treating Fields in Patients With Glioblastoma. Front. Oncol. 2020;10:1045. doi: 10.3389/fonc.2020.01045. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

114. Lacouture M.E., Davis M.E., Elzinga G., Butowski N., Tran D., Villano J.L., DiMeglio L., Davies A.M., Wong E.T. Characterization and management of dermatologic adverse events with the NovoTTF-100A System, a novel anti-mitotic electric field device for the treatment of recurrent glioblastoma. Semin. Oncol. 2014;41:S1–S14. doi: 10.1053/j.seminoncol.2014.03.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

115. Mrugala M.M., Engelhard H.H., Dinh Tran D., Kew Y., Cavaliere R., Villano J.L., Annenelie Bota D., Rudnick J., Love Sumrall A., Zhu J.J., et al. Clinical practice experience with NovoTTF-100A system for glioblastoma: The patient registry dataset (PRiDe) Semin. Oncol. 2014;41:S4–S13. doi: 10.1053/j.seminoncol.2014.09.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

116. Cruickshank C.N. The microanatomy of the epidermis in relation to trauma. J. Tissue Viability. 2006;16:16–19. doi: 10.1016/S0965-206X(06)62005-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

117. Cowley K., Vanoosthuyze K. Insights into shaving and its impact on skin. Br. J. Dermatol. 2012;166:6–12. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10783.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

118. Wolf R., Orion E., Ruocco E., Baroni A., Ruocco V. Contact dermatitis: Facts and controversies. Clin. Dermatol. 2013;31:467–478. doi: 10.1016/j.clindermatol.2013.01.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

119. Voegeli D. Moisture-associated skin damage: An overview for community nurses. Br. J. Community Nurs. 2013;18:6–12. doi: 10.12968/bjcn.2013.18.1.6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

120. Lukas R.V., Ratermann K.L., Wong E.T., Villano J.L. Skin toxicities associated with tumor treating fields: Case based review. J. Neurooncol. 2017;135:593–599. doi: 10.1007/s11060-017-2612-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

121. Oberheim-Bush N.A., Shi W., McDermott M.W., Grote A., Stindl J., Lustgarten L. The safety profile of Tumor Treating Fields (TTFields) therapy in glioblastoma patients with ventriculoperitoneal shunts. J. Neuroonco.l. 2022;158:453–461. doi: 10.1007/s11060-022-04033-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

122. Li T., Shukla G., Peng C., Lockamy V., Liu H., Shi W. Dosimetric Impact of a Tumor Treating Fields Device for Glioblastoma Patients Undergoing Simultaneous Radiation Therapy. Front. Oncol. 2018;8:51. doi: 10.3389/fonc.2018.00051. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

123. Taphoorn M.J.B., Dirven L., Kanner A.A., Lavy-Shahaf G., Weinberg U., Taillibert S., Toms S.A., Honnorat J., Chen T.C., Sroubek J., et al. Influence of Treatment With Tumor-Treating Fields on Health-Related Quality of Life of Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018;4:495–504. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5082. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

124. Palmer J.D., Chavez G., Furnback W., Chuang P.Y., Wang B., Proescholdt C., Tang C.H. Health-Related Quality of Life for Patients Receiving Tumor Treating Fields for Glioblastoma. Front. Oncol. 2021;11:772261. doi: 10.3389/fonc.2021.772261. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

125. Halasz L.M., Mitin T. Tumor-Treating Fields: Answering the Concern About Quality of Life. JAMA Oncol. 2018;4:504–505. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5062. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

126. Bernard-Arnoux F., Lamure M., Ducray F., Aulagner G., Honnorat J., Armoiry X. The cost-effectiveness of tumor-treating fields therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma. Neuro. Oncol. 2016;18:1129–1136. doi: 10.1093/neuonc/now102. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

127. Connock M., Auguste P., Dussart C., Guyotat J., Armoiry X. Cost-effectiveness of tumor-treating fields added to maintenance temozolomide in patients with glioblastoma: An updated evaluation using a partitioned survival model. J. Neurooncol. 2019;143:605–611. doi: 10.1007/s11060-019-03197-w. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

128. Lamers L.M., Stupp R., van den Bent M.J., Al M.J., Gorlia T., Wasserfallen J.B., Mittmann N., Jin Seung S., Crott R., Uyl-de Groot C.A., et al. Cost-effectiveness of temozolomide for the treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme: A report from the EORTC 26981/22981 NCI-C CE3 Intergroup Study. Cancer. 2008;112:1337–1344. doi: 10.1002/cncr.23297. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

129. Guzauskas G.F., Pollom E.L., Stieber V.W., Wang B.C.M., Garrison L.P., Jr. Tumor treating fields and maintenance temozolomide for newly-diagnosed glioblastoma: A cost-effectiveness study. J. Med. Econ. 2019;22:1006–1013. doi: 10.1080/13696998.2019.1614933. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

130. Wang Z., Ren Y., Du F., Sun Y., Jiang W. Tumor treating fields combined with a poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitor during radiotherapy for rapidly progressing IDH-wildtype diffuse astrocytoma: A case report. J. Int. Med. Res. 2021;49:1–7. doi: 10.1177/03000605211036847. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

131. Chari A., Vogl D.T., Gavriatopoulou M., Nooka A.K., Yee A.J., Huff C.A., Moreau P., Dingli D., Cole C., Lonial S., et al. Oral Selinexor-Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 2019;381:727–738. doi: 10.1056/NEJMoa1903455. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]132. 

Ghiaseddin AP, Shin D., Melnick K., Tran DD Tumor Treating Fields in the Management of Patients with Maligne Gliomes. Curr. Trata. Opțiuni Oncol. 2020; 21:76 . doi: 10.1007/s11864-020-00773-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole de la 

Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

mai multe despre TTF (tumor treating fields)

Tumor Treating Fields (TTFields) este o terapie fizică care utilizează câmpuri electrice alternative de frecvență moderată (100–300 kHz) și de intensitate scăzută (1–3 V/cm) pentru a inhiba tumorile. În prezent, Food and Drug Administration aprobă TTFields pentru tratarea glioblastomului recurent sau nou diagnosticat (GBM) și a mezoteliomului pleural malign (MPM). Mecanismul clasic al TTFields este inhibarea mitotică prin împiedicarea formării tubulinei și a fusului. În plus, TTFields inhibă proliferarea celulelor, invazia, migrarea și induce moartea celulelor, cum ar fi apoptoza, autofagia, piroptoza și oprirea ciclului celular.

Fapte

  • TTFields inhibă creșterea diferitelor tumori, cum ar fi GBM, cancer pulmonar, mezoteliom pleural malign, cancer hepatic, cancer ovarian și cancer pancreatic.
  • Inhibarea proliferării, migrării și invaziei celulelor de către TTFields depinde de frecvență, intensitate, durată și direcție.
  • TTFields provoacă moduri multiple de moarte, cum ar fi apoptoza, autofagia, moartea celulelor imunogene și piroptoza.
  • TTFields combinate cu radioterapia sau chimioterapia exercită în general un efect sinergic.
  • TTFields singure sau combinate cu radioterapia și chimioterapia afectează căile de semnalizare Fanconi Anemia-BRCA, cGAS-STING, NF-κB, MAPK și PI3K/AKT.

studiile clinice au arătat că TTFields inhibă creșterea diferitelor tumori (cum ar fi GBM [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ], cancer pulmonar, mezoteliom pleural malign [ 9 , 10 ] , 11 , 12 , 13 ], cancer hepatic [ 14 , 15 ], cancer ovarian [ 16 , 17 ]] și cancerul pancreatic [ 18 , 19 ]) și prelungește supraviețuirea

studii clinice TTF

  1. Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, et al. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:10152–7.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  2. Song A, Bar-Ad V, Martinez N, Glass J, Andrews DW, Judy K și colab. Experiență inițială cu scalp care economisește radiațiile cu temozolomidă și câmpuri de tratament tumorale (SARE) pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Neurooncol. 2020;147:653–61.Articol PubMed CAS Google Academic 
  3. Stupp R, Wong ET, Kanner AA, Steinberg D, Engelhard H, Heidecke V și colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. Eur J Cancer. 2012;48:2192–202.Articol PubMed Google Academic 
  4. Zhu JJ, O’Donnell RT, Goldlust S, Ram Z. CTNI-77. EF-19, un studiu de registru post-aprobare al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields) în glioblastomul recurent (rGBM). Neuro Oncol. 2020;22:ii60–ii.Articol PubMed Central Google Academic 
  5. Kanner AA, Wong ET, Villano JL, Ram Z, anchetatorii EF. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului. Semin Oncol 2014;41:S25–34.Articol PubMed Google Academic 
  6. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA 2017;318:2306–16.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  7. Ballo MT, Urman N, Lavy-Shahaf G, Grewal J, Bomzon Z, Toms S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o analiză numerică la scară largă bazată pe simulare a datelor din faza 3 EF -14 studii randomizate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104:1106–13.Articol PubMed Google Academic 
  8. Taphoorn MJB, Dirven L, Kanner AA, Lavy-Shahaf G, Weinberg U, Taillibert S și colab. Influența tratamentului cu domeniile de tratare a tumorilor asupra calității vieții legate de sănătate a pacienților cu glioblastom nou diagnosticat: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. 2018;4:495–504.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  9. Pless M, Droege C, von Moos R, Salzberg M, Betticher D. Un studiu de fază I/II a terapiei cu câmpuri de tratare a tumorilor (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici. Cancer de plamani. 2013;81:445–50.Articol PubMed Google Academic 
  10. Ceresoli GL, Aerts JG, Dziadziuszko R, Ramlau R, Cedres S, van Meerbeeck JP, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 2019;20:1702–9.Articol PubMed CAS Google Academic 
  11. Zalcman G, Mazieres J, Margery J, Greillier L, Audigier-Valette C, Moro-Sibilot D, et al. Bevacizumab pentru mezoteliom pleural nou diagnosticat în Mezoteliom Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): un studiu de fază 3, randomizat, controlat, deschis. Lancet 2016;387:1405–14.Articol PubMed CAS Google Academic 
  12. Scagliotti GV, Gaafar R, Nowak AK, Nakano T, van Meerbeeck J, Popat S, et al. Nintedanib în combinație cu pemetrexed și cisplatină pentru pacienții naivi cu chimioterapie cu mezoteliom pleural malign avansat (LUME-Meso): un studiu de fază 3 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Respir Med. 2019;7:569–80.Articol PubMed CAS Google Academic 
  13. Grosso F, Steele N, Novello S, Nowak AK, Popat S, Greillier L, et al. Nintedanib plus pemetrexed/cisplatină la pacienții cu mezoteliom pleural malign: faza II rezultă din studiul LUME-meso randomizat, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2017;35:3591–600.Articol PubMed CAS Google Academic 
  14. Gkika E, Grosu AL, Macarulla Mercade T, Cubillo Gracian A, Brunner TB, Schultheiss M, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor concomitente cu sorafenib în cancerul hepatocelular avansat: Rezultatele studiului de fază II HEPANOVA. cancere. 2022;14:1568.
  15. Gkika E, Brunner T, Thimme R, Grosu AL. Rezumat CT186: HEPANOVA: analiză intermediară de siguranță dintr-un studiu de fază 2 al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields, 150 kHz) concomitent cu sorafenib în carcinomul hepatocelular (HCC) avansat. Cancer Res 2020;80:CT186–CT.Articol Google Academic 
  16. Vergote I, Moos RV, Manso L, Sessa C. INNOVATE: un studiu de fază II al TTFields (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru cancerul ovarian recurent – Rezultate actualizate de siguranță și eficacitate. J Clin Oncol. 2017;35:5580.Articol Google Academic 
  17. Vergote I, von Moos R, Manso L, Van Nieuwenhuysen E, Concin N, Sessa C. Tumor Treating Fields în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol Oncol. 2018;150:471–7.Articol PubMed CAS Google Academic 
  18. Rivera F, Gallego J, Guillen C, Benavides M, Lopez-Martin JA, Betticher DC, et al. PANOVA: un studiu pilot al TTFields concomitent cu gemcitabină pentru terapia de primă linie la pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2016;34:269.Articol Google Academic 
  19. Rivera F, Benavides M, Gallego J, Guillen-Ponce C, Lopez-Martin J, Kung M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 2019;19:64–72.Articol PubMed CAS Google Academic

În plus, combinată cu radioterapie [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ], chimioterapie [ 22 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 3 , 3 , 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3 , 3 , 3] și alte tratamente, TTFields obține efecte terapeutice mai bune. Ca terapie fizică neinvazivă, TTFields are reacții adverse ușoare, mai ales reacții adverse cutanate de gradul 1-2, cum ar fi erupții cutanate ușoare până la moderate sub electrozi [ 3 , 6 ], eritem, dermatită, prurit [ 2 , 4 , 9 , 10 ] , 14 , 15 , 19 , 39 , 40 ], eroziuni [ 24 , 41 , 42 ], fără evenimente adverse cutanate de grad 3 sau minime [ 2 , 10 , 14 .]. În mod liniștitor, aceste simptome se ameliorează cu tratamentul cu steroizi, înlocuirea electrozilor sau oprirea temporară a TTFields [ 2 , 9 , 10 , 19 ].

Mecanismul clasic al TTFields este de a interfera cu mitoza celulelor tumorale, dar are un efect redus asupra celulelor normale [ 43 ]. Mai mult, studiile ulterioare au demonstrat că TTFields induce diferite funcții, cum ar fi moartea celulară, modificări ale permeabilității membranei celulare și reglarea imunității. Deși cercetările anterioare au rezumat efectele TTFields asupra glioamelor, GBM și altor tumori, această revizuire se concentrează pe studiile in vitro ale diferitelor tumori. Listează cuprinzător parametrii experimentali, făcând mai convenabilă și mai clară actualizarea stării cercetării TTFields. În plus, am rezumat mai întâi modificările cuprinzătoare ale căilor moleculare după TTFields.

Parametrii TTFields: inhibă proliferarea, migrarea și invazia celulelor tumorale

Inhibarea proliferării, migrației și invaziei de către TTFfields depinde de frecvență [ 41 , 44 , 45 ], intensitate [ 1 , 20 , 23 , 28 , 30 , 31 , 45 , 46 ] , durată [ 23 , 47 , 494 ] ], direcția [ 41 , 50 , 51 ] și volumul celulei [ 49 ].

Frecvența folosită în mod obișnuit a câmpurilor TTF pe celulele tumorale este de 100-200 kHz. În schimb, câteva celule tumorale (cum ar fi MZ-54, DAOY și unele celule primare) sunt în afara intervalului [ 41 , 44 , 45 ]. Cancerul pulmonar fără celule mici, cancerul de col uterin, cancerul de sân, cancerul pancreatic și osteosarcomul au o frecvență optimă de 150 kHz, în timp ce cancerul ovarian, gliomul, GBM sau celulele stem asemănătoare GBM sunt generale la 200 kHz [ 49 ]. Mezoteliomul pleural malign este în mare parte inhibat la 150 sau 200 kHz [ 28 , 48 ]. Cu toate acestea, frecvența necorespunzătoare poate promova creșterea celulelor. Frecvența mai mare ar putea slăbi efectul inhibitor, dar mecanismul nu a fost încă studiat [ 20 , 23 ].28 , 45 , 52 ]. Între timp, creșterea celulelor tumorale este favorizată la o intensitate fragilă și o frecvență non-optimă a TTFields [ 50 ]. Giladi şi colab. [ 48 ] ​​raportează că frecvența optimă de inhibiție este legată de timpul de dublare al celulelor tumorale. În plus, frecvența optimă rămâne consistentă în diferite intensități [ 46 ].

Efectul inhibitor al TTFields este dependent de timp. În general, 48–72 de ore [ 23 , 47 , 48 , 49 ], iar durata unei părți a studiilor este ≤ 24 de ore [ 1 , 20 , 31 , 41 , 51 , 53 ] sau > 100 de ore [ 35 , 36 , 48 , 54 , 55 , 56]. Dependența duratei de supresia celulelor tumorale este semnificativ redusă atunci când durata depășește 6 ore/zi. Efectul citostatic pare imposibil de distins pentru aceeași durată, indiferent de câmpurile TTF administrate continuu sau divizat [ 57 ].

Intensitatea aplicată în mod obișnuit variază între 1–2 V/cm, mai ales 1,75 V/cm, cu câteva studii la intensitate relativ scăzută sau ridicată (0,6 V/cm sau >4 V/cm) [ 36 , 37 , 51 ]. În general, inhibarea câmpurilor TTF este dependentă de intensitate [ 1 , 20 , 23 , 28 , 30 , 31 , 45 , 46 ]. TTFfields au un anumit prag de intensitate pentru inhibarea tumorii. Când intensitatea este <0,7 V/cm, nu se observă o reducere semnificativă a volumului tumorii [ 34 , 35 ].

Direcțiile diferite ale TTFields au efecte de inhibiție diferite. Aplicarea paralelă sau perpendiculară a TTFields reduce semnificativ viteza de zgâriere, distanța și direcția de migrare și polarizarea celulei. Mai mult decât atât, în comparație cu aplicarea paralelă a TTFields, cea verticală are un efect mai semnificativ asupra vitezei de migrare [ 51 ]. Cu toate acestea, unele studii arată că TTFields funcționează atunci când direcția sa este paralelă cu axul [ 50 ]. Creșterea direcțiilor TTFields crește eficiența inhibitorie [ 41 ]. Efectul inhibitor al TTFields asupra celulelor este, de asemenea, legat de dimensiunea celulei [ 49 ].

Cercetările în prezent se concentrează în principal pe liniile celulare tumorale, cu câteva studii asupra celulelor GBM primare [ 36 , 41 , 54 ]. Puține studii s-au concentrat pe tulpini rezistente la medicamente: linii celulare de cancer pancreatic [ 29 , 50 ], cancer de sân [ 27 , 33 ] și celule stem asemănătoare GBM [ 54 ], cancer ovarian [ 27 ]. Frecvențele lor de sensibilitate sunt în concordanță cu liniile celulare tumorale standard. În plus, câteva studii au raportat efectul TTFields asupra liniilor celulare animale [ 1 , 27 , 34 , 35 , 53 , 58]. Parametrii TTFields ai inhibării tumorii sunt prezentaţi în Tabelul 1 .Tabelul 1 Prezentare generală a frecvenței, intensității, duratei și efectului TTFields singur asupra diferitelor celule tumorale.

Masa de dimensiuni complete

Efectele diferite ale TTFields asupra celulelor tumorale și celulelor normale

Cel mai clasic mecanism al diferitelor efecte ale TTFields asupra celulelor tumorale și celulelor normale se bazează pe diferența în comportamentul biologic a două celule. Caracterizate prin menținerea semnalelor proliferative, sustragerea inhibării creșterii, celulele tumorale au timp de dublare mai scurt și mitoză mai viguroasă decât celulele normale [