Rezultatele căutări pentru: osteosarcom

inhibarea cailor metabolice cancer pulmonar celule mici, san , ovarian , osteosarcom , esofag, colon, mielom multiplu

va rog regasiti mai jos ce suplimente sunt utile in functie de tipul de cancer si profilul metabolic asociat82592302_2737936829587074_1761421089440792576_n81770629_971660069884588_6785472286666260480_n81855128_586474498797434_2246826147067199488_n82119973_549199075809151_3967821917691314176_n82761261_548109355784857_3875017295151497216_nblocare  metabolica cancer esofag.jpg

mielom multiplu

Această prezentare necesită JavaScript.

Răspunsul osteosarcomului refractar la talidomidă și celecoxib

RAPORT DE CAZ VOLUMUL 6, ISSUE 12 , P997-999, 01 DECEMBRIE 2005Răspunsul osteosarcomului refractar la talidomidă și celecoxib
Publicat: decembrie 2005 DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(05)70468-X

Osteosarcomul este cea mai frecventă boală malignă a osului primar. Tratamentul eficient pentru pacienții cu osteosarcom nemetastatic include rezecția tumorii primare și chimioterapia adjuvantă sau neoadjuvantă. Cel mai obișnuit loc al metastazelor il reprezinta plămânii. Timpul de identificare a metastazelor este un factor de prognostic important, iar pacienții cu metastaze pulmonare identificați în timpul chimioterapiei preoperatorii prezintă o viziune mai slabă decât cei cu metastaze pulmonare identificați după terminarea tratamentului. În general, supraviețuirea de 2 ani și 5 ani din momentul identificării metastazelor pulmonare în timpul chimioterapiei preoperatorii este de 31% pe 2 ani și, respectiv, de 0% pe 5 ani. 

Pana in prezent, nici un tratament de salvare nu este considerat standard pentru osteosarcomul metastatic la adulti. Aici, raportăm un pacient cu osteosarcom care a dezvoltat metastaze pulmonare în timpul chimioterapiei neoadjuvante și care a avut un control bun al bolii după tratamentul cu celecoxib și talidomidă.

Pentru a citi acest articol în întregime vedeti imaginea de mai jos- pe scurt,un pacient de 35 ani cu osteosarcom femoral stanga, operat, chimiotratat(cu doxorubicina, cisplatina) a dezvoltat metastaze pulmonare multiple. dupa operatie ,pacientul rezistent la chimioterapie a inceput tratament oral cu 200 mg thalidomida seara si 200 mg celecoxib de 2 ori pe zi(ambele antiinflamatorii si imunomodulatorii) , timp de 18 luni fara nici un efect advers puternic.la examinarile CT ulterioare (septembrie si decembrie 2004 ) nu s-au mai gasit tumori!
main.pdf
Referințe
  • Tsuchiya H
  •  Kanazawa Y
  •  Abdel-Wanis ME
  •  și colab.
Efectul sincronizării identificării metastazelor pulmonare asupra prognosticului pacienților cu osteosarcom: studiul Grupului de Oncologie musculo-scheletică din Japonia.

J Clin Oncol. 2002; 20 : 3470-3477

  • Gentet JC
  •  Brunat-Mentigny M
  •  Demaille MC
  •  și colab.
Ifosfamida și etopozida în osteosarcomul copilariei: un studiu de fază II al Societății Franceze de Oncologie Pediatrică.

Eur J Cancer. 1997; 33 : 232-237

  • Dickens DS
  •  Kozielski R
  •  Khan J
  •  și colab.
Exprimarea ciclooxigenazei-2 în sarcoame pediatrice.

Pediatr Dev Pathol. 2002; 5 : 356-364

  • Dickens DS
  •  Cripe TP
Efectul inhibării ciclooxigenazei-2 combinate și al inhibării metaloproteinazei matricei asupra xenogrefelor sarcomului uman.

J Pediatr Hematol Oncol. 2003; 25 : 709-714

  • Williams CS
  •  Tsujii M
  •  Reese J
  •  și colab.
Ciclooxigenaza-2 gazdă modulează creșterea carcinomului.

J Clin Invest. 2000; 105 : 1589-1594

  • Liu X
  •  Yue P
  •  Zhou Z
  •  și colab.
Reglementarea receptorilor de deces și apoptoza indusă de celecoxib în celulele cancerului pulmonar uman.

J Natl Cancer Inst. 2004; 96 : 1769-1780

  • Franks ME
  •  Macpherson GR
  •  Figg WD
Thalidomide.

Lancet. 2004; 363 : 1802-1811

  • Fujita J
  •  Mestre JR
  •  Zeldis JB
  •  și colab.
Thalidomida și analogii acesteia inhibă inducția mediată de lipopolizaharidă a ciclooxigenazei-2.

Clin Cancer Res. 2001; 7 : 3349-3355

  • Chen CS
  •  Hillebrand D
  •  Hill K
  •  și colab.
Un studiu pilot cu celecoxib combinat cu doze escaladante de talidomidă pentru tratamentul carcinomului hepatocelular inoperabil (HCC).

Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21 (abstr) : 2350

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(05)70468-X/fulltext

Un studiu randomizat privind supraviețuirea fără boală ulterioară bolii cu vâscul adjuvant față de etoposidul oral la pacienții cu osteosarcom

Abstract

Context . Osteosarcomul este o tumoare osoasă foarte malignă. După cea de-a doua recidivă, rata de supraviețuire fără boală  (PRDFS) după 12 luni scade sub 20%. Etoposidul oral este adesea utilizat în practica clinică după intervenția chirurgicală ca adjuvant în afara oricărui protocol și  doar cu dovezi limitate de supraviețuire îmbunătățită. Viscum album fermentatum Pini ( Viscum ) este un extract de vâsc de plante cultivate pe pin pentru injecție subcutanată (sc) cu activitate imunomodulatoare.

Metode . Incurajati de constatarile preliminare, am efectuat un studiu in care pacientii cu osteosarcom indemnati de boli dupa a doua recadere metastatica au fost repartizati aleatoriu la Viscum sc sau oral Etoposide. Scopul nostru a fost compararea ratelor PRDFS pe 12 luni cu un grup de control istoric echivalent.

 Rezultate . Douăzeci de pacienți au fost înrolați, cu o vârstă medie de 34 de ani (intervalul 11-65) și un timp de urmărire mediană de 38,5 luni (3-73). PRDSF median este în prezent de 4 luni (1-47) în etoposidă și 39 de luni (2-73) în grupul Viscum. Pacienții care au primit Viscum au raportat o calitate superioară a vieții datorită toxicității mai scăzute. 

Concluzie . Viscum arată promisiunea ca tratament adjuvant în prelungirea PRDFS după a doua recădere la pacienții cu osteosarcom. Este necesar un studiu mai amplu pentru a determina în mod definitiv mecanismele de eficacitate și imunomodulatoare ale terapiei Viscum la pacienții cu osteosarcom.

1. Introducere

Osteosarcomul este un neoplasm malign agresiv, pentru care chimioterapia neoadjuvantă cu cele patru medicamente cele mai eficiente (doxorubicină, metotrexat, cisplatină și ifosfamidă) a îmbunătățit rata de supraviețuire fără boală de 5 ani (DFS) de la 10% la 60%. Tratamentul pentru pacienții care recidivează, fie local, fie cu metastaze îndepărtate, în principal în plămâni, este în principal chirurgical. Prognosticul este slab, cu supraviețuire postrecadere pe termen lung <20%. Totuși, majoritatea pacienților recidivă a doua oară, în principal în plămâni (40%, a se vedea [ 1 ]). Fagioli și colab. 2 ] au raportat o rată a supravietuire fara boala DFS de 3 ani de 12% după cea de-a doua recădere la pacienții care au primit intervenții chirurgicale și chimioterapice, cu 80% dintre pacienți re-înlăturați în decurs de 1 an. În studiul lui Bacci și colab. 3 ], la 235 de pacienți cu osteosarcom care au recidivat după chimioterapie neoadjuvană, 120 (51%) au prezentat oa doua recădere cu un interval median între a doua și a treia recădere de 11,8 luni. Dintre cei 120 de pacienți, numai 14 (11,6%) au obținut remisie prelungită. Rolul chimioterapiei de linia a doua pentru osteosarcomul recurent este mult mai bine definit decât cel al chirurgiei și nu există un regim acceptat standard.

Pe lângă intervenția chirurgicală, au fost utilizate diferite medicamente (ifosfamidă, ciclofosfamidă, etoposidă, metotrexat, vinorelbină și gemcitabină plus docetaxel) ca postoperator de tratament „adjuvant” și, eventual, ca monoterapie pentru boala inoperabilă, cu rezultate limitate [ 4 ]. O analiză retrospectivă recentă (iulie 2013) asupra a 110 pacienți cu osteosarcom recidivat de la Spitalul St. Jude a confirmat că intervenția chirurgicală la recadere este esențială pentru supraviețuire, iar chimioterapia poate doar să încetinească progresia bolii la pacienții fără o remisiune completă  5 ].

Etoposidul este un inhibitor de topoizomerază II utilizat în principal intravenos în tratamentul mai multor tumori (de exemplu, limfoame, cancer pulmonar, cancer ovarian și sarcom Ewing), atât în ​​asociere, cât și în monoterapie. Unele protocoale de osteosarcom utilizează Etoposid iv în scheme neoadjuvante utilizate pentru cei care nu răspund în tratamentul postoperator cu scopul de intensificare (adică [ 6 ]). În singurul studiu privind osteosarcomul pe cale orală de Etoposid 50 mg / m2 / zi, timp de 14 zile ca monoterapie, Kebudi și colab. 7 ] au raportat o rată de răspuns de 15% (RR) la pacienții pediatrici recăderi. Sandri și colab. 8 ] au raportat o utilizare reușită a etoposidului oral la 50 mg / m2 la copiii cu ependimomi recurenți, prezentând un RR de 40%. Administrarea orală de etoposidă este bine tolerată, numai cu reacții adverse ușoare la medicament, cum ar fi greața, leucopenia și alopecia. Cu toate acestea, toxicitatea hematologică este una dintre principalele toxicități limitative la chimioterapia de a doua sau a treia linie la acești pacienți puternic pre-tratați. Etoposidul nu poate fi administrat pentru o perioadă mai lungă datorită riscului malignității secundare hematologice.

Combinatul de vasc este utilizat pe scară largă la pacienții cu cancer (> 60% dintre pacienții cu tumori din Germania și Elveția). Este derivat din Viscum album L., plantă semiparazită, care este clasificată în trei subspecii ( vâscul de copac de frunziș , vâsc de pin și vâsc de brad ), fiecare cu arborele gazdă (miez, stejar, brad, pin și brad) . Efectele sale sunt similare cu cele ale altor modificatori de răspuns biologic în direcționarea sistemului imunitar [ 9 – 15 ], (revizuire în [ 16 ]). Componentele principale ale întregului extract de plante sunt lectinele de vâsc I, II și III și șase viscotoxine și polizaharide. Lectinele au demonstrat activitate citostatică și imunomodulatoare in vitro, în timp ce viscotoxinele au fost raportate ca având activitate citotoxică. Polizaharidele au demonstrat activități imunomodulatoare, adică o creștere a activității NK [ 17 , 18 ]. Extractul vegetal total este un imunostimulant (creșterea celulelor NK, limfocitelor T și macrofagelor) și are activitate apoptotică in vitro [ 19 ] și in vivo [ 20 ].

Viscum album fermentatum Pini ( Viscum , echivalentul lui Iscador P, Weleda AG, Arlesheim, Elveția) este una dintre cele mai multe preparate comerciale pentru albumul Viscum și comercializată încă din 1917. Administrate ca injecție subcutanată sunt bine tolerate la nivel local și sistemic. Preparatele Viscum au fost aplicate experimental, de asemenea, intravenos [ 21 ], dar injecția subcutanată este singura formă de aplicare autorizată (exceptată de extractele vâscilor potențate homeopatic ABNOBAviscum D6 până la D30).

Studiul raportat aici examinează supraviețuirea post-eliminării bolii (PRDFS) la pacienții cu risc crescut de recădere ulterioară după o intervenție chirurgicală pentru o a doua recidivă care primește fie Etoposide, fie Viscum . Scopul nostru este de a compara rata PRDFS de 12 luni a fiecăruia dintre cele două brațe de studiu cu o cohorta istorică de pacienți. Un raport preliminar al primilor zece pacienți ai acestui studiu a fost deja publicat anterior [ 22 ]. Aici, prezentăm rezultatele clinice pentru toți pacienții.

2. Materiale și metode

Acesta este un studiu prospectiv, randomizat, deschis, realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de comitetul de etică al Istituto Ortopedico Rizzoli (IOR), Bologna și de autoritățile italiene competente. Toți pacienții au primit consimțământul scris în scris înainte de intrarea în studiu. Studiul este înregistrat în registrul UE privind studiile clinice, numărul EudraCT 2006-002676-18 .

2.1. pacienţii

Criteriile de includere au inclus diagnosticul confirmat histologic al osteosarcomului sau al sarcomului celular cu arbore al osului după oa doua recădere; absența metastazelor și recăderii locale după intervenția chirurgicală; vârsta ≥10 ani; ECOG ≤2; funcția adecvată a măduvei osoase (adică neutrofile absolute periferice> 1500, trombocite> 100.000); și parametrii suplimentari de laborator limitați la bilirubină <2, creatinină <1,5x normală și un consimțământ informat semnat. Criteriile de excludere au fost sarcoamele osoase de alt tip histologic sau orice alt malign înainte de studiu; lipsa criteriilor de staționare; ultimul tratament antineoplazic primit cu 30 de zile înainte de intrarea în studiu; tratamentul cu extract de album deEtoposide sau Viscum înainte de intrarea în studiu; tratamentul concomitent cu medicamente care au fie proprietăți imunostimulatoare, fie imunosupresoare; sarcinii.

2.2. Desemnarea pacientului

Pacientii au fost randomizati 1: 1 pentru a primi fie Etoposide sau Viscum . Randomizarea a fost solicitată prin fax și efectuată centralizat la Institutul de Cercetare Clinică din Berlin, conform unei liste de randomizări nerestricționate, creată de un statistician de la IOR, care nu a fost implicat în niciun alt aspect al studiului.

2.3. medicamente și tratament

Extrasul din albumul Viscum aplicat în acest studiu este un medicament aprobat și are o autorizație de introducere pe piață sub denumirea „Iscador P” (Weleda AG, Arlesheim, Elveția) în Germania, Elveția și Austria. În Italia, este înregistrată ca remediu homeopatic sub numele Viscum album fermentatum Pini .Potrivit fabricantului, acest extract de vasc conține lectine de vâsc de până la 40 ng / ml în doza de 20 mg din Seria II (comunicare personală). Activitatea imunomodulatoare a acestui preparat a fost demonstrată anterior cu privire la o creștere a citotoxicității celulelor TNK- α și IL-6 [ 23 ], a celulelor naturale ucigașe (NK) [ 24 ], activarea celulelor helper CD4 + și a monocitelor [ 25 ] a celulelor dendritice [ 26 ] și activarea macrofagelor [ 27 ]. În studiul actual, parametrii imunologici, inclusiv limfocitele T NK, IL-2, IL-4, IL-12, IL-15, γ- IFN și IP-10, au fost determinate trimestrial, dar vor fi prezentate în altă parte.

Viscum album extract a fost injectat subcutanat (abdominale) de 3 ori / saptamana. Doza inițială a fost de 2 cutii cu Seria 0 (0,01, 0,1 și 1 mg) cu 14 flacoane împreună, urmate de 2 cutii din seria I (0,1, 1 și 10 mg) cu 14 flacoane; și tratamentul ulterior cu seria II (1, 10 și 20 mg) continuu până în a 12-a lună. Reacțiile locale la locul injectării (roșeață, umflături ușoare și mâncărime) cu diametrul mai mare de 5 cm au fost urmate de reducerea dozei, adică prin injectarea unei jumătăți de fiolă (eliminarea restului).

Tratamentul cu tablete orale de Etoposid a fost efectuat la doza de 50 mg / m2 pe zi timp de 21 de zile, urmată de o odihnă de o săptămână. Această schemă a fost repetată pentru 6 cicluri. Dacă a apărut toxicitate hematologică G3 / G4, în conformitate cu planul de studiu ciclul a fost scurtat la 14 zile. Dacă neutrofilele au fost sub 500 μl , G-CSF ar putea fi administrată până când numărul a ajuns la 1000 / μL . Dacă pacienții au prezentat toxicitate G3 / G4 în 2 cicluri, doza totală de etoposidă a fost redusă la 50%.Pacienții care au prezentat toxicitate G3 / G4 în următorul ciclu, în ciuda reducerii dozei, au fost retrași de la tratament.

În tabelul 1 sunt prezentate examinările de așteptare efectuate la screening (luna -0,5) și pe parcursul studiului la momentul inițial (luna 0) și la 3, 6, 9 și 12 luni după începerea tratamentului.

tabelul 1

Program de evenimente pe parcursul studiului.

Lună -0.5 0 1 2 3 6 a 12 a
Consimțământ informat X
Criterii de includere / excludere X
Antecedente medicale / evenimente adverse X X X X X X X X
Examinare fizică* X X X X X X X X
QoL (EORTC / POQOL) X X X X X X
CBC, profil biochimic ** X X X
Analiza urinei X X
Test de sarcina*** X
Plămânii CT X X X X X
Radiografie osoasă sau CT X X X
Scanarea osoasă totală X X
Ultrasunete / CT abdomen X X X
Medicamentul dispensează X X X X X X
Întoarcerea medicamentelor neutilizate X X X X X X
Evaluarea imunologică X X X X X

* Full PE pe luna -0,5 și la vizita de ieșire; examinarea constatărilor legate de boală numai la alte vizite.

** Cu două săptămâni înainte de screening sau în perioada de referință.

*** Pentru femeile din perioada premenopauzei.

o Durata tratamentului pentru Viscum : 12 luni; pentru Etoposidă: 6 luni.

2.4. Endpoints

Obiectivul primar al studiului a fost PRDFS după cea de-a doua recădere la pacienții cu osteosarcom, evaluat la fiecare vizită prin radiografie sau tomografie computerizată (CT) a situsului primar al tumorii (oasele) și CT a plămânului și suplimentar prin examinarea cu ultrasunete sau CT a abdomenului după 6 luni de tratament. Parametrul primar de eficacitate a parametrilor PRDFS a fost definit ca proporția pacienților dintr-un braț de tratament dat fără nici un semn de recădere după 12 luni de tratament cu Viscumsau Etoposid. Deoarece rata PRDFS fără tratament este cunoscută ca fiind de aproximativ 12% din studiile retrospective [ 2 , 3 ], scopul acestui studiu a fost de a evalua dacă oricare dintre cele două tratamente ar putea avea potențialul de a crește rata PRDFS la aproximativ 40% după intervenția chirurgicală după a doua recidivă. Pacienții sunt urmăriți după sfârșitul studiului, iar statutul PRDFS este actualizat în mod continuu. Până în iulie 2013 au fost documentate perioade de urmărire de până la 73 de luni.

Al doilea punct final a fost calitatea vieții (QoL) în ambele brațe, măsurată prin chestionarul de bază al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului (EORTC QOL-C30) la adulți sau prin Modulul pediatric al calității vieții de cancer Acute Version 3.0 (PedsQL ) la pacienții <18 ani, respectiv.EORTC QLQ-C30 constă din 30 de întrebări cu patru categorii de răspuns (28 întrebări) sau șapte (2 întrebări) sub formă de scale Likert. Întrebările sunt subsumate la cinci scale de funcționare (fizic, rol, emoțional, cognitiv și social), trei scale de simptome (oboseală, greață / vărsături și durere), șase scale singulare (dispnee, tulburări ale somnului, , diaree și impact financiar) și scala globală de sănătate / calitate a vieții, care poate fi considerată indice general QoL. În ceea ce privește PedsQL, a existat doar un pacient cu etopozidă cu date post-liniare și, prin urmare, acest chestionar nu este luat în considerare aici.

Obiectivul de siguranță al studiului a fost tolerabilitatea tratamentelor cu Etoposide și Viscum . Pentru aceasta, la fiecare vizită pacienților li s-au cerut evenimente adverse care au fost înregistrate conform criteriilor comune de toxicitate pentru evenimentele adverse (CTCAE) și evaluate pentru relația lor cu medicamentele de studiu.

2.5. Estimarea mărimii eșantionului

Dimensiunea eșantionului necesară pentru a demonstra o superioritate statistică, bazată pe ipoteza că unul sau ambele medicamente pot îmbunătăți rata PRDFS documentată istoric de 12% până la aproximativ 35%, a fost estimată a necesita 18 pacienți pe braț, presupunând un nivel de eroare alfa 5 % și o putere de 81%.Pe baza experienței noastre, nu am anticipat abandonarea. Datorită eșecului recrutării, studiul a fost reziliat timpuriu prin modificarea protocolului după includerea a 20 de pacienți (11 Etoposide, 9 Viscum ).

2.6. Metode statistice

Comparația dintre brațele de tratament a fost evaluată folosind media aritmetică, abaterea standard, minimul, primul și al treilea quartel, media și maximul pentru datele continue și tabelele de contingență care prezintă frecvențe absolute și relative pentru datele categorice. Nu s-au efectuat teste pentru diferențe între grupurile de tratament pentru aceste variabile de bază, deoarece valorile P mai mici de 5% reprezintă doar sansa de așteptat 1 din 20 de a găsi o diferență în cazul în care niciuna nu există în realitate.

Analiza parametrilor de eficacitate a urmat abordarea intenției de tratament; adică toți pacienții au fost incluși în analiză ca fiind randomizați. Toate analizele de eficacitate au fost efectuate separat pentru fiecare dintre cele două grupuri de tratament.

Evaluarea ratei primare PRDFS a fost efectuată ca o comparație a ratei PRDFS de 12 luni cu valoarea fixă ​​de 12% (adică rata medie PRDFS după recaderea a doua în grupurile de control istoric) folosind un test binomial exact [ 28 ].

Un model mixt liniar a fost utilizat pentru a analiza parametrii QoL ai EORTC QLQ-C30 ca diferență față de valoarea inițială, incluzând valoarea inițială a fiecărui parametru QoL, grupul de tratament și vizita ca factori independenți și studierea pacienților ca factor aleatoriu. Dependența dintre vizitele succesive în cadrul fiecărui pacient a fost calculată folosind o matrice de covarianță simetrică compusă.

Toate testele au fost efectuate la un nivel de eroare alfa de 5%; datorită caracterului exploratoriu al acestui studiu, nu a fost aplicată nicio ajustare pentru teste multiple. Împreună cu valorile P , sunt raportate intervale de încredere de 95%.

3. Rezultate

Din iunie 2007 până în iulie 2011, 20 de pacienți au fost înscriși. Unsprezece pacienți au fost repartizați aleatoriu în brațul cu Etoposid și nouă la brațul Viscum . Histologia a confirmat osteosarcomul la toți pacienții; toti pacientii au suferit o interventie chirurgicala pentru oa doua recidiva a bolii in plamani si doi in sold pentru recidiva locala a localizarii primitive a femurului proximal. O a doua chimioterapie a fost deja aplicată la 5 (55,5%) (brațul Viscum ) și 4 (36,4%) (brațul cu etopozid) după prima recădere, respectiv ultima cu aproximativ trei ani înainte de intrarea în studiu.

Raportul dintre bărbați și femei a fost de 11: 9; vârsta medie a fost de 33,9 ani (intervalul 11-65). DFS mediană de la prima intervenție chirurgicală la prima recădere și de la recaderea de la prima la a doua a fost de 19,1 (2-40) și 21,1 (3-82) luni în brațul Viscum și 26,9 (14-37) și 15,6 (3-40) Etopozid arm, respectiv.Alte caracteristici sociodemografice, boli și caracteristicile inițiale ale tratamentului sunt prezentate în tabelele din tabelele 2 și 3 .

tabel 2

Caracteristici sociodemografice și generale de sănătate.

Caracteristicile pacientului Frecvență (procentaj) sau
medie (interval)
Viscum n = 9 Etoposida n = 11
Sex
Masculin 4 (44,4) 7 (63,6)
Femeie 5 (55,6) 4 (39,4)
Vârsta (ani) 28 (18-48) 39 (11-66)
Grup etnic
caucazian 8 (88,9) 11 (100)
asiatic 1 (11,1)
Statusul familiei
Single / divorțat 8 (88,9) 6 (54,5)
Casatorit / in parteneriat 1 (11,1) 5 (45,5)
Educatie inalta
Formare profesională 5 (55,6) 7 (63,6)
Absolventa / student universitar 4 (44,4) 4 (36,5)
ECOG
0 3 (33,3) 6 (54,6)
1 6 (66,7) 5 (45,4)
≥2
Bolile concomitente 1 (11,1) 3 (27,3)
Sindromul Paget 1 (11,1)
HCV 1 (11,1)
Hiperparatiroidismul primar 1 (11,1)
Tubulopatia renală 1 (11,1)
Medicament curent obișnuit 5 (55,6) 6 (54,6)
Semne și simptome curente
Durere 2 (22,2) 1 (9.1)
Pierdere în greutate 2 (22,2) 1 (9.1)
Tuse 1 (11,1) 1 (9.1)
Dispneea 1 (11,1)

Tabelul 3

Bolile și caracteristicile de bază specifice tratamentului.

Caracteristicile bolii tumorale Frecvență (procentaj) sau medie (min-max)
Viscum n = 9 Etoposida n = 11
Timpul de la diagnosticarea primară (ani) 4,0 (1,5-10,5) 3,7 (1,4-7,2)
DFS 1 ° interval (luni) 22,3 (2,9-43,3) 27,9 (14,5-39,4)
DFS 2 ° interval (luni) 22,9 (3,0-82,1) 14,9 (1,8-47,4)
Timp de recadere la 2 ° (săptămâni) 13,9 (0,9-76,6) 7,6 (1,9-24,6)
osteosarcom
Chondrosarcomatous 1 (11,1) 2 (18,2)
osteoblaste 4 (44,4) 5 (45,5)
Sarcina celulei arterelor 0 1 (9.1)
Nu este specificat altfel 4 (44,4) 3 (27,3)
Staging (Enneking)
I (IB) 0 1 (9.1)
II (II A, II B) 6 (66,7) 8 (72,7)
III (III, III A, III B) 3 (33,3) 2 (18,2)
Clasificarea
2 8 (88,9) 11 (100)
3 1 (11,1)
4
Metastazele prezente 9 (100) 11 (100)
A doua chimioterapie după prima recidivă 5 (55,6) 4 (36,4)
Timpul de la ultima chimioterapie (ani) 3,0 (0,6-10,5) 2,8 (0,4-7,2)
Radioterapie
Frecvența intervențiilor chirurgicale
3 5 (55,6) 9 (81,8)
4 3 (33,3) 1 (9.1)
5 1 (11,1) 1 (9.1)
Timpul de la ultima operație (luni) 1,5 (0,7-2,0) 2,2 (1,2-5,9)

După un an de tratament, rata PRDFS în brațul Viscum a fost de 55,6%, comparativ cu rata istorică de 12%: P = 0,0041; 95% CI (21,2%; 86,3%) (cinci din nouă pacienți) și a fost de 27,3%, P = 0,2724; 95% CI (6,0%; 61,0%) pentru brațul cu etopozid (trei din unsprezece pacienți) (vezi figura 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ECAM2014-210198.001.jpg

Rata supravietuire fara boala PRDFS și intervalele de încredere precise de 95% după 12 luni de tratament cu Viscum sau Etoposid.Linia orizontală reprezintă rata PRDFS de 12% derivată din controalele istorice. Prin trecerea liniei de 12%, intervalul de încredere Etoposide indică faptul că acest tratament nu poate fi diferențiat statistic de rata istorică, în timp ce pentru Viscum se poate deduce o diferență semnificativă.

Până în iulie 2013, în bratul Viscum mediana PRDFS (inclusiv datele cenzurate) este de 39 luni (intervalul 2-73 luni). Unul din 6 pacienți a recidivat local în zona chirurgiei anterioare (pelvis). În bratul cu Etoposid median PRDFS este de 4 luni (1-47 luni) (vezi Figura 2 ). Un pacient înscris în bratul Etoposid a refuzat să accepte Etoposid după randomizare și sa retras din studiu și a luat în loc Viscum ; cu toate acestea, urmând abordarea intenției de a trata, a fost analizat ca atribuit lui Etoposide. Un alt pacient a recidivat după trei luni de Etoposid; după o intervenție chirurgicală pentru a treia boală recidivantă, a trecut la Viscum timp de 2 ani. El este încă lipsit de boală de la recaderea a 3-a după 59 de luni. Doi pacienți din brațul Viscum după un an de tratament cu Viscum au decis să continue terapia cu Viscum cel puțin încă un an spontan.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ECAM2014-210198.002.jpg

Graficul Kaplan-Meier al cursului PRDFS pentru pacienții cu Viscum și etoposid, respectiv, pe durata studiului și în timpul urmăririi. Linia verticală indică sfârșitul perioadei de încercare. Ultimele date sunt din iulie 2013 și sunt actualizate în mod continuu.

În ceea ce privește evaluarea calității vieții, tendința a fost pozitivă pentru tratamentul Viscum ( Tabelul 4 );acest lucru se poate observa în special în scara globală a calității, în scări funcționale „funcționare fizică” și „funcționare socială”, iar pentru simptomele „oboseală”, „durere”, „dispnee” și „dificultăți financiare” QLQ-C30. O îmbunătățire similară a lui Etoposide nu a putut fi observată decât pentru „funcționarea socială”. Pe de altă parte, trebuie observate deteriorări pentru „greață / vărsături” și „durere”.

Tabelul 4

Schimbări medii față de linia de bază pentru scările QoL ale EORTC QLQ-C30.

Scara EORTC QLQ-C30 Modificări estimate * 95% CI P -value
Funcționarea fizică
Viscum 7.30 [0,15; 14.44] 0,046
etoposidului -2.45 [-8.93; 4,03] 0.430
Funcționarea rolurilor
Viscum 3,80 [-7.94; 15.54] 0.827
etoposidului -6.31 [-18.28; 5,65] .508
Funcționarea emoțională
Viscum -5.98 [-10.58; -1.37] 0.014
etoposidului -2.48 [-9.84; 4.87] 0.481
Funcționare cognitivă
Viscum -0.92 [-6.49; 4,65] 0.734
etoposidului -5.94 [-12.19; 0,31] 0.061
Funcționarea socială
Viscum 11.76 [4,64; 18.88] 0.003
etoposidului 4,78 [0,51; 9.05] 0.031
Global health / QoL
Viscum 11.17 [2,62; 19,72] 0.013
etoposidului 3,51 [-3.51; 10,54] 0.301
Oboseală
Viscum -9.85 [-16.31; -3.38] 0,005
etoposidului 1.13 [-5.72; 7,99] 0,73
Greață / vărsături
Viscum 0,43 [-2.70; 3,56] 0.779
etoposidului 5,47 [0,28; 10,66] 0.040
Durere
Viscum -10.71 [-18.83; -2.60] 0.012
etoposidului 10.54 [4,64; 16.45] 0,002
Dispnee
Viscum -12.63 [-16.94; -8.32] <0,0001
etoposidului 5,82 [-1.04; 12,68] 0,090
Insomnie
Viscum -11.35 [-20.74; -1.96] 0.020
etoposidului 5.79 [-2.95; 14,53] 0.177
Pierderea apetitului
Viscum -6.40 [-6.40; -6.40] NE 
etoposidului 1.41 [-2.15; 4,96] 0.410
Constipație
Viscum -5.54 [-13.58; 2,50] 0.166
etoposidului -0.62 [-9.65; 8,41] 0.884
Diaree
Viscum 0,83 [-2.81; 4,47] 0,639
etoposidului 2.44 [-1.92; 6,80] 0,251
Probleme financiare
Viscum -11.46 [-16.21; -6.70] <0,0001
etoposidului -2.53 [-6.88; 1.83] 0.234

* Estimările rezultate dintr-un model mixt liniar, inclusiv scorul de bază, tratamentul și vizita ca factori fixi, și pacienții ca factori aleatorii.

 Toate valorile post-liniare în grupul Viscum au fost 0; prin urmare, nu a putut fi calculată nicio statistică de testare.

În ceea ce privește siguranța pacienților, au apărut cinci evenimente adverse grave (SAE) în timpul spitalizării pacienților pentru intervenții chirurgicale (2 Viscum, 1 pacient cu etoposidă) și pentru pneumonie (2 pacienți cu etopozidă). Pneumonia a fost considerată ca fiind legată de tratamentul cu etoposid; prin urmare, aceste SAE constituie reacții adverse grave la medicament (SAR). În ceea ce privește alte reacții adverse la medicament (ADR), nu s-a raportat nici o toxicitate în tratamentul cu Viscum, cu excepția eritemului local neglijabil după injectarea sc și hipotensiunea la un pacient. Sub etoposidă, toxicitatea observată a inclus toxicitatea hematologică G2, G3 ( Tabelul 5 ). G-CSF a fost necesar la trei pacienți. Doi pacienți au necesitat reducerea dozei (14 în loc de 21 de zile pe ciclu) datorită toxicității hematologice și un pacient avea nevoie de transfuzie de sânge pentru anemia G4 (1 episod).

Tabelul 5

Frecvența și intensitatea evenimentelor adverse (AE) și a reacțiilor adverse la medicament (ADR).

Caracteristicile AE Viscum N [%] Etopozida N [%] Total N [%]
Toate AE 16 [18,8] 69 [81,2] 85 [100,0]
AE nepotrivite prin
Severitate
sever 5 [5.88] 26 [30,59] 28 [36,47]
Rezultat
AE neschimbată 4 [4.76] 4 [4.76] 8 [9,52]
AE exacerbată 2 [2,38] 2 [2,38]
Medicamentul de studiu
Reducerea dozei 5 [5.88] 5 [5.88]
Utilizarea a continuat după întrerupere 1 [1,18] 18 [21.18] 19 [22.35]
Utilizați întrerupt 2 [2,35] 14 [16,47] 16 [18,82]
Reacțiile adverse la medicament (ADR) 2 [2,36] 47 [55,29] 49 [57,65]
Cea mai frecventă ADR
neutropenie 12 [25,53] 12 [24,49]
Anemie 6 [12,77] 6 [12.24]
Leucopenie 6 [12,77] 6 [12.24]
Greaţă 5 [10,64] 5 [10,20]
alopecia 4 [8,51] 4 [8,16]

4. Discutie

Tratamentul pacienților cu osteosarcom recidivant este nesatisfăcător, în special după o recidivă secundară sau ulterioară, deoarece nu există un tratament adjuvant eficient, pe lângă intervenția chirurgicală, care poate prelungi PRDFS. În afară de aceasta, pacienții puternic pre-tratați adesea nu doresc să primească un alt tratament agresiv, cu efecte secundare grave.

Relația dintre cancer și sistemul imunitar este bine cunoscută [ 29 ]. De asemenea, în osteosarcom, o relație între infecții ca un factor de prognostic favorabil a fost documentată [ 30 ] și o nouă tendință de imunoterapie ca tratament adjuvant apare în terapia osteosarcomului. Interferonul-Alfa (IFN) a fost utilizat în osteosarcomul în anii 1960 la Institutul Karolinska înainte de epoca chimioterapiei, iar rezultatele de 10 ani de supraviețuire (OS) sunt similare cu cele obținute doar cu chimioterapia [ 31 ]. Tripeptida muramilică (MTP) este un medicament derivat din BCG cu macrofag activând imunomodulator activat testat la Memorial Sloan Kettering Cancer Center împreună cu chimioterapia cu DFS îmbunătățită și supraviețuirea globală prelungită. Un câștig semnificativ al OS de la 70% la 78% ar putea fi observat după 6 ani de urmărire [ 32 ].

IFN și MTP sunt destul de scumpe. MTP este rambursat de către sistemul italian de sănătate numai pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu osteosarcom nonmetastatic cu risc crescut (<30 de ani) împreună cu chimioterapie, la un cost ridicat (tratamentul total de 6 luni este de aproximativ 100.000 €). Viscum album fermentatum are o istorie lungă fiind folosit de peste 80 de ani; toxicitatea acestuia este bine cunoscută, iar costurile sale sunt mult mai accesibile în comparație cu celelalte două medicamente.

Desigur, studiul nostru are dezavantaje majore. Interpretarea rezultatelor sale este limitată de numărul scăzut de pacienți tratați și este nevoie de un studiu mai amplu pentru a dovedi confirmarea acestor concluzii preliminare. De asemenea, utilizarea Viscum album fermentatum Pini se bazează pe recomandările producătorului pentru tratamentul sarcoamelor, care nu includ o rațiune în acest sens [ 33 ].Preparatul ales poate fi remarcabil, deoarece efectele farmacologice ale extractelor de vâsc au fost în mare parte atribuite lectinelor de vâsc [ 34-36 ], iar celelalte extracte de vâsc ale acestui producător depășesc viscum album fermentatum Pini cu privire la conținutul lor de lectină cu un factor care variază între 15 și 35. Totuși, sa demonstrat că extractul de vâsc de pin este mai puternic în creșterea activității limfocitelor în comparație cu un alt extract (Iscador M) mai bogat în conținutul de lectină de vâsc [ 37 ]. Deci, fie eficacitatea extractului de vâsc nu este (numai) dependentă de cantitatea de lectine de vâsc sau de principiile farmacologic active, altele decât lectinele de vâsc contribuie într-un mod relevant. Într-adevăr, viscotoxinele [ 36 , 38 , 39 ] au fost recunoscute ca substanțe farmacologic active și alți constituenți cum ar fi peptidele Kuttan [ 40 ], quercetin [ 41 , 42 ] și polizaharide [ 17 , 18 ] .

Indiferent de aceste aspecte nerezolvate, până în prezent rezultatele indică o tendință pozitivă în PRDFS pentru Viscum comparativ cu controlul istoric și descriptiv, de asemenea, comparativ cu Etoposide. Mai mult, pacienții Viscum tind să rămână superioari pacienților cu etopozid în mai multe domenii ale calității vieții lor. Chiar dacă acest studiu are un design deschis și evaluarea subiectivă a calității vieții poate fi influențată de pacienți care știu despre tratamentul lor real, se pare îndoielnic că aceste cunoștințe afectează în mod nejustificat evaluările QoL ale pacienților; mai degrabă, este mai probabil ca calitatea inferioară a vieții la pacienții tratați cu etoposidă să fie asociată cu frecvența și intensitatea mai ridicată a reacțiilor adverse la medicament observate pentru acest tratament.

5. Concluzii

Terapia cu Viscum pare a fi un tratament promițător adjuvant în prelungirea DFS a pacienților fără boală după cea de-a doua recidivă. Etoposida nu pare să prelungească DFS. Un studiu mai amplu în acest subgrup de pacienți ar putea fi de valoare, care ar putea compara Viscum cu alte imunomodulatoare cum ar fi IFN sau MPT.

Logo-ul ecam

Evidence-based Complementary and Alternative Medicine : eCAM
Comportament bazat pe evidente Alternat Med . 2014; 2014: 210198.
Publicat online 2014 Mar 31 doi: 10.1155 / 2014/210198
PMCID: PMC3988743
PMID: 24803944
Un studiu randomizat privind supraviețuirea fără boală ulterioară bolii cu vâscul adjuvant față de etoposidul oral la pacienții cu osteosarcom

Recunoasteri

Autorii mulțumesc tuturor participanților la studiu, Dr. J. Johannes Kuehn pentru ajutorul său în proiectarea studiului, dr. Massimiliano Luppi pentru supravegherea stocării medicamentelor de studiu, Dr. Silvia Cacciaguerra pentru monitorizare, Susanne Schönberg și Silke Weippert pentru date managementul și, în special, dr. Silvana Becker pentru ajutorul ei neîntrerupt asupra tuturor problemelor care vor apărea în timpul procesului. Societatea pentru Cercetare a Cancerului (Verein für Krebsforschung eV; VfK), Elveția, a furnizat gratuit medicamentele și kiturile de testare Viscum pentru măsurarea unor parametri imunologici ai laboratorului și a oferit sprijin financiar pentru monitorizarea costurilor. A fost singura sursă de finanțare. Marcus Reif efectuează alte studii pentru VfK.

Conflict de interese

Toți autori declară că nu există nici un conflict de interese cu privire la publicarea acestei lucrări. Toți autori declară că nu au angajări, consultanță, deținătorii de acțiuni, onorariile, mărturiile experților plătiți, cererile de brevete, granturile de călătorie sau alte suporturi.

Referințe

1. Briccoli A, Rocca M, Salone M, și colab. Refacerea metastazelor pulmonare recurente la pacienții cu osteosarcom. Rac . 2005; 104 (8): 1721-1725. PubMed ]
2. Fagioli F, Aglietta M, Tienghi A, și colab. Doze mari de chimioterapie în tratamentul osteosarcomului recidivat: un studiu efectuat de grupul Sarcoma italian. Journal of Clinical Oncology . 2002; 20 (8): 2150-2156. PubMed ]
3. Bacci G, Briccoli A, Longhi A, și colab. Tratamentul și rezultatul osteosarcomului recurent: experiență la Rizzoli la 235 pacienți inițial tratați cu chimioterapie neoadjuvantă. Acta Oncologica . 2005; 44 (7): 748-755. PubMed ]
4. Ritter J, Bielack SS. Osteosarcom. Analele Oncologiei . 2010; 21 (suplimentul 7): vii320-vii325. PubMed ]
5. Leary SE, Wozniak AW, Billups CA, și colab. Supraviețuirea pacienților pediatrici după osteosarcomul recidivat: experiența Spitalului de cercetare Sf. Iuda pentru copii. Rac . 2013; 119 (14): 2645-2653.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
6. EURAMOS-1. Un studiu randomizat al Grupului de Studiu Osteosarcomului European și American pentru optimizarea strategiilor de tratament pentru osteosarcomul resectabil pe baza răspunsului histologic la chimioterapia preoperatorie. ISRCTN67613327, 2009, https://www.skion.nl/workspace/uploads/euramos_1_protocol_v2_1_2009_04_21.pdf .
7. Kebudi R, Görgün Ö, Ayan I. Etopozidul oral pentru sarcoame recurente / progresive din copilărie.Sânge pediatric și cancer . 2004; 42 (4): 320-324. PubMed ]
8. Sandri A, Massimino M, Mastrodicasa L. și colab. Tratamentul cu etopozidul oral pentru ependimoame recidivante din copilărie. Jurnalul de Hematologie Pediatrică / Oncologie . 2005; 27 (9): 486-490. PubMed ]
9. Hugo F, Dittmar T, Treutler EK, Zänker KS, Kuehn JJ. Extrasul din albumul Viscum Iscador P nu provoacă o buclă interleukină-6 autocrină în liniile celulare de limfom B-non-Hodgkin. Onkologie . 2005;28 (8-9): 415-420. PubMed ]
10. Mueller EA, Anderer FA. O oligozaharidă de albumină Viscum care activează citotoxicitatea naturală umană este un inductor al interferonului γ . Cancer Immunology Imunoterapia . 1990; 32 (4): 221-227. PubMed ]
11. Braun JM, Ko HL, Schierholz JM, Beuth J. Extractul standardizat de varză sporește răspunsul imun și reglează în jos creșterea tumorală locală și metastatică în modelele murine. Anticancer Research . 2002; 22(6): 4187-4190. PubMed ]
12. Schaffrath B, Mengs U, Schwarz T, și colab. Activitatea anticanceroasă a rViscuminei (lectina vâscului recombinant) în modele de colonizare tumorală cu șoareci imunocompetenți. Anticancer Research . 2001;21 (6): 3981-3987. PubMed ]
13. Kuttan G, Menon LG, Antony S, Kuttan R. Activitatea anticarcinogenă și antimetastatică a lui Iscador.Medicamente anti-cancer . 1997; 8 (1): S15-S16. PubMed ]
14. Hajto T, Hostanska K, Frei K, Rordorf C, Gabius HJ. Creșterea secreției factorului de necroză tumorală a , interleukinei 1 și interleukinei 6 de către celulele mononucleare umane expuse la lectina specifică beta -galactozidului din extractul de vas de la clinic aplicat. Cancer Research . 1990; 50 (11): 3322-3326. PubMed ]
15. Chernyshov VP, Heusser P, Omelchenko LI, și colab. Efectul imunomodulator și clinic al albumului Viscum (Iscador M și Iscador P) la copiii cu infecții respiratorii recurente ca urmare a accidentului nuclear de la Cernobâl. American Journal of Therapeutics . 2000; 7 (3): 195-203. PubMed ]
16. Kienle GS, Berrino F, Büssing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe în cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Jurnalul European de Cercetări Medicale . 2003; 8 (3): 109-119. PubMed ]
17. Möckel B, Schwarz T, Zinke H, Eck J, Langer M, Lentzen H. Efectele lectinei I a vasului asupra liniilor de celule sanguine umane și asupra celulelor sanguine periferice – citotoxicitate, apoptoză și inducție a citokinelor. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 1997; 47 (10): 1145-1151. PubMed ]
18. van Huyen J-PD, Bayry J, Delignat S, și colab. Inducerea apoptozei celulelor endoteliale de către albumul Viscum : un rol pentru proprietățile anti-tumorale ale lectinelor de vasc. Medicină moleculară .2002; 8 (10): 600-606. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
19. Harmsma M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FCS. Efectele vâslei ( Viscum albumL.) extrag Iscador pe ciclul celular și supraviețuirea celulelor tumorale. Arzneimittel-Forschung / Medicina de cercetare . 2006; 56 (6): 474-482. PubMed ]
20. Hajtò T, Berki T, Pālinkās L, Boldizsār F, Németh P. Investigarea efectului vascului Escador ( Viscum album L.) asupra proliferării și apoptozei timocitelor murine. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 2006; 56 (6): 441-446. PubMed ]
21. Schöffski P, Riggert S, Fumoleau P, și colab. Etapa I a trialului de aviscumina intravenoasa (rViscumina) la pacientii cu tumori solide: un studiu al Organizatiei Europene pentru Cercetare si Tratament al Grupului de Dezvoltare a Noului Medicament de Cancer. Analele Oncologiei . 2004; 15 (12): 1816-1824. PubMed ]
22. Longhi A, Mariani E, Kuehn JJ. Un studiu randomizat cu vâsc adjuvant față de etoposidul pe cale orală la supraviețuirea post-recădere a bolii la pacienții cu osteosarcom. Jurnalul European de Medicină Integrativă . 2009; 1 (1): 31-39.
23. Stein GM, Meink H, Durst J, Berg PA. Eliberarea citokinelor printr-un extract de vâsc lectin-1 (ML-1) fermentat, fără gradient, reflectă diferențele în reactivitatea PBMC la persoanele sănătoase și alergice și la pacienții cu tumori. European Journal of Clinical Pharmacology . 1996; 51 (3-4): 247-252. PubMed ]
24. Mueller EA, Hamprecht K, Anderer FA. Caracterizarea biochimică a unei componente în extractele de albumină Viscum care ameliorează citotoxicitatea NK umană. Immunopharmacology . 1989; 17 (1): 11-18.PubMed ]
25. Stein GM, Berg PA. Analizele prin citometrie în flux ale activării specifice a celulelor mononucleare din sângele periferic de la donatorii sănătoși, după stimularea in vitro, cu un extract de varză fermentată și lectine de vâsc. European Journal of Cancer . 1998; 34 (7): 1105-1110. PubMed ]
26. Stein GM, Büssing A, Schietzel M. Stimularea maturizării celulelor dendritice in vitro de către un extract de vâsc fermentat. Anticancer Research . 2002; 22 (6): 4215-4219. PubMed ]
27. Mossalayi MD, Alkharrat A, Malvy D. Implicarea oxidului nitric în efectul antitumoral al vascului ( Viscum album L.) extrage iscador pe macrofage umane: comunicare scurtă. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 2006; 56 (6): 457-460. PubMed ]
28. Clopper CJ, Pearson ES. Utilizarea limitelor de încredere sau de fiduciar ilustrate în cazul binomului.Biometrice . 1934; 26 (4): 404-413.
29. Blair GE, Cook GP. Cancerul și sistemul imunitar: o prezentare generală. Oncogene . 2008; 27 (45, articolul 5868) [ PubMed ]
30. Jeys LM, Grimer RJ, Carter SR, Tillman RM, Abudu A. Infecția postoperatorie și supraviețuirea crescută la pacienții cu osteosarcom: sunt asociate? Analele Oncologiei Chirurgice . 2007; 14 (10): 2887-2895. PubMed ]
31. Müller CR, Smeland S, Bauer HCF, Sæter G, Strander H. Interferon ca tratament unic adjuvant în osteosarcomul de grad înalt: rezultate pe termen lung ale seriei Spitalul Karolinska. Acta Oncologica .2005; 44 (5): 475-480. PubMed ]
32. Meyers PA, Schwartz CL, MD, Krailo, și colab. Osteosarcomul: adăugarea tripeptidei muramil la chimioterapie îmbunătățește supraviețuirea globală – un raport al grupului de oncologie pentru copii.Journal of Clinical Oncology . 2008; 26 (4): 633-638. PubMed ]
33. Weleda AG. Iscador în tratamentul cancerului. Recomandări pentru tratament . Ediția a treia.Arlesheim, Elveția: Weleda AG Medical Affairs, Schwäbisch-Gmünd, Germania, Societatea pentru Cercetarea Cancerului; 2013.
34. Janssen O, Scheffler A, Kabelitz D. Efecte in vitro ale extractelor de vâsc și lectine de vâsc.Citotoxicitatea față de celulele tumorale datorată inducerii deceselor programate de celule (apoptoză) Arzneimittel-Forschung / Drug Research . 1993; 43 (11): 1221-1227. PubMed ]
35. Büssing A, Suzart K, Bergmann J, Pfüller U, Schietzel M, Schweizer K. Inducerea apoptozei în limfocitele umane tratate cu Viscum album L. este mediată de lectinele de vâsc. Cancer Letters . 1996; 99(1): 59-72. PubMed ]
36. Büssing A, Vervecken W, Wagner M, Wagner B, Pfüller U, Schietzel M. Exprimarea moleculelor Apo2.7 mitocondriale și activarea Caspase-3 în limfocitele umane tratate cu lectine de vaselină inhibitoare de ribozom și viscotoxine permeabilizante cu membrană celulară. Citometrie . 1999; 37 (2): 133-139. PubMed ]
37. Stein GM, Berg PA. Imunomodulări în curs de dezvoltare Mistelextrakte: ergebnisse von in vitro și ex vivo Studien (abstract) Der Merkurstab . 1997; 50 (2): p. 35.
38. Büssing A, Schaller G, Pfüller U. Generarea de intermediari de oxigen reactivi (ROI) de către thionins de la Viscum album L. Anticancer Research . 1998; 18 (6): 4291-4296. PubMed ]
39. Tabiasco J, Pont F, Fournié JJ, Vercellone A. Viscotoxinele vasului de mistre cresc citotoxicitatea mediată celular de ucigaș. Jurnalul European de Biochimie . 2002; 269 (10): 2591-2600. PubMed ]
40. Kuttan G, Vasudevan DM, Kuttan R. Izolarea și identificarea unei componente de reducere a tumorii din extractul de vasc (Iscador) Letters of Cancer . 1988; 41 (3): 307-314. PubMed ]
41. Becker H, Exner J. Vergleichende Untersuchungen von Misteln verschieden Wirtsbäume an Hand de Flavonoide și Phenolcarbonsäuren. Zeitschrift für Pflanzenphysiologie . 1980; 97 (5): 417-428.
42. Sekeroğlu ZA, Sekeroğlu V. Efectele Viscum albumului L. extract și quercetin asupra citotoxicitățiiinduse de metotrexat la celulele măduvei osoase de șoarece. Mutation Research . 2012; 746 (1): 56-59. PubMed ]

Articole de la medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi: eCAM sunt oferite aici prin amabilitatea companiei Hindawi Limited

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3988743/

 

Viscum album fermentatum Pini comparativ cu administrarea orală a etoposidului ca tratament adjuvant la pacienții cu osteosarcom după recaderea/recidiva a doua

Context:

Osteosarcomul este o tumoare osoasă foarte malignă care afectează în principal adolescenții. Cu chimioterapia neoadjuvantă recomandată, aceasta poate fi vindecată (distrusa ) în aproximativ 60% din cazuri. Putine medicamente experimentale sunt in prezent testate in studiile de faza I / II pentru pacientii recidivati ​​si inoperabili. Știm din controalele istorice că riscul de recădere crește după a doua recidivă. Relatarea fără recidivă scade apoi la <20% după 12 luni. Administrarea orală a etopozidului este adesea utilizată în practica clinică, dar în afara oricărui protocol sau a dovezilor de supraviețuire îmbunătățită. Interferon alfa și mifamurtidă (muramil tripeptidă fosfatidil etanolamină lipozomală, Mepact [R]) au fost încercați ca adjuvanți în tratamentul osteosarcomului cu rezultate încurajatoare de îmbunătățire a supraviețuirii fără boala DFS (DFS) de 7%.

Metode și materiale: Viscum alburn fermentatum Pini (Vis-cum) este un produs medicamentos pe bază de plante foarte popular în toată Europa centrală cu activitate imunomodulatoare. Incurajata de rezultatele preliminare ale unui studiu pilot care a aratat o supravietuire fara boala DFS prelungita de mai mult de 12 luni la patru din cinci pacienti cu osteosarcomul tratati cu  Viscum album dupa cea de-a doua recidiva, am inceput un studiu randomizat cu doua brate comparand Viscum album fermentatum Pini sc pe cale orală la pacienții fără boală după cea de-a doua recădere metastatică. Punctul final principal este supravietuirea fara boala DFS la 12 luni comparativ cu un grup istoric de pacienți.

Rezultate: Pana in prezent am inrolat 17 pacienti: 8 pacienti au fost incadrati in bratul Viscum si 9 pacienti in bratul Etoposide, 8 femei si 9 barbati, varsta mediana 35 ani (11-65 ani), urmarire mediana 19 luni (1 -42). supravietirea fara boala DFS median este în prezent 17,5 luni (5-42) pentru brațul albumului Viscum și 4 luni (1-12) pentru brațul cu Etoposide. Pacienții cu Viscum au prezentat simptome mai mici de toxicitate în comparație cu pacienții tratați cu Etoposid.O analiză intermediară se va face odată ce avem 20 de pacienți tratați în studiu (10 pentru fiecare braț).

Concluzie:  Viscum album a prezentat rezultate promițătoare ca tratament adjuvant în prelungirea supravieturii fara boala DFS după o a doua recădere/recidiva a bolii. Se pare că are aceleași avantaje în comparație cu alte imunostimulante (IFN, MTP) la costuri mai mici. Un studiu multi-centru mai mare este necesar pentru a determina eficacitatea terapiei Viscum la pacienții cu osteosarcom în comparație cu alte imunostimulante aprobate în prezent în tratamentul osteosarcomului, cum ar fi Mifamurtide.

 

doi: 10.1016 / j.phymed.2011.09.034

A. Longhi (a), * E. Mariani (a), J. Kuehn (b), M. Reif (c)

(a) Departamentul de Oncologie musculo-scheletică, 1. Ortopedico Rizzoli, Bologna, Italia (1)

(b) Lukasklinik Arlesheim, Elveția

(c) Institutfiir klinische Forschung (IKF) Berlin, Germania

* Autorul corespunzator. Tel: +41 91 811 86 66; fax: +41 91 811 80 56.

Adresă e-mail: alessandra.longhi [congruent to] eoc.ch (A. Longhi).

(1.) De la 1 iulie 2011: Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, Bellinzona, Elveția.

Viscum album fermentatum la pacienții cu osteosarcom ca adjuvant imunostimulant după recadere

Viscum album fermentatum la pacienții cu osteosarcom ca adjuvant imunostimulant după recadere

Articol în Jurnalul European de Medicină Integrativă 1: 7-7 · noiembrie 2008 cu 9 citește
 Citează această publicație
Abstract
Osteosarcomul este o tumoare osoasă de înalta-malignitate care poate fi vindecata(distrusa) în aproximativ 60% din cazuri cu chimioterapie neoadjuvantă reală. Piciorul este cel mai frecvent site de recadere/recidiva(revenirea tumorii). Pacienții recurenți sunt tratați, de obicei, prin intervenție chirurgicală, de fiecare dată când este posibil și cu alte chimioterapice (doze mari de ifosfamidă) în funcție de factorii de risc (numărul de metastaze, intervalul de tratament anterior tumoral, numărul locurilor metastatice). Cu acest tratament combinat, vedem astăzi pacienți cu recidiva mai lungă, chiar și după recidive multiple. În afara intervenției chirurgicale și a ifosfamidei, acum există câteva medicamente țintă experimentale care pot fi utilizate în protocoalele experimentale de fază I sau II pentru pacienții inoperabili recurenți. Însă nu există nici un tratament care să poată fi propus ca adjuvant după a doua sau ulterioară recidivă și știm din controlul istoric că șansele de recidivă după cea de-a doua cresc cu numărul de recăderi și supraviețuirea fără recadere post-secundă este de aproximativ 20 % la 12 luni. Este adesea utilizata administrarea orală a etoposidului la pacienții cu osteosarcom, dar în afara oricărui protocol sau a dovezilor de supraviețuire îmbunătățită (datele din literatură sunt limitate). Știm că sistemul imunitar joacă un rol important în controlul recăderii/recidivarii cancerului. 
Viscum album fermentatum (visc fermentat) a fost o phytocompus foarte popular în Europa de Nord din vremurile celtice. Au fost efectuate multe studii preclinice și au arătat un efect citotos în diferite tipuri de cancer și o creștere a citokinelor de răspuns imunitar. Viscum se autoadministrează în aproximativ 60% dintre pacienții cu cancer din Germania. În 2005, am început să folosim Pini de la albumul Viscum album pe pacienții cu osteosarcom după recaderea lor metastatică secundă. După metastazectomie pentru cea de-a doua recidivă, pacienții fără boli au fost tratați cu Viscum album fermentatum. Cinci pacienți au fost tratați în afara oricărui protocol; nu a fost observată toxicitate; tratamentul a fost bine tolerat; 3 pacienți au recidivat după 6,12 și 22 de luni, iar celelalti doi sunt încă în tratament și fără boala după 18 și 15 luni. Încurajati de aceste rezultate care au arătat o  supravietuire fara boala DFS prelungită (egală sau mai mare de 12 luni la patru din cinci pacienți), am început un protocol randomizat cu două brațe pentru pacienții cu osteosarcom fără boala după metastazectomie pentru recaderea/recidiva lor metastatică secundară pentru a evalua o îmbunătățire a post supraviețuire fără recădere comparativ cu istoric (20%) la 12 luni.
Tratamentul cu un singur braț a fost administrat pe cale orală de Etoposid 50 mg / m3 zilnic timp de 21 de zile la fiecare 28 de zile pentru șase cicluri; al doilea braț a primit Viscum album fermentatum Pini 1 flacon sc de 3 ori pe săptămână, începând cu Serie 0 pentru o lună, apoi Serie I pentru o lună și apoi Serie II pentru alte 10 luni pentru un total de 12 luni de tratament. Toți pacienții au fost studiați pentru răspuns imunologic la tratament (tot Linfocte și ucigaș natural). În mai 2008, au fost înscriși 8 pacienți (patru pacienți pentru fiecare braț).Datele actualizate vor fi prezentate.

O revizuire și perspective în tratamentul osteosarcomului și al altor tumori profunde cu terapie fotodinamică: de la bază la profunzime

Abstract

Terapia fotodinamică PDT, una dintre cele mai promițătoare tratamente minim invazive, a beneficiat de un accent sporit în cercetarea asupra terapiei tumorale, care a fost aplicată pe scară largă în tratarea tumorilor superficiale. Trei factori de bază – fotosensibilizatorul, sursa de lumină și stresul oxidativ – sunt responsabile de citotoxicitatea celulelor tumorale. Cu toate acestea, datorită fluxului luminos insuficient și deteriorării țesuturilor periferice, utilizarea terapiei fotodinamice se confruntă cu o limitare imensă în terapia tumorilor adânci. Osteosarcomul este tumoarea profundă tipică, care este cea mai frecventă malignitate la copii și adolescenți. În ciuda evoluțiilor chirurgicale, riscurile ridicate de amputare încă amenință sănătatea pacienților cu osteosarcom. În această revizuire, rezumăm evoluțiile recente din domeniul terapiei fotodinamice și, în special, al cercetării PDT în modalitățile de tratament pentru OS. În plus, oferim, de asemenea, câteva sugestii noi, care ar putea fi o descoperire în terapiile OS induse de PDT.PDT are potențialul de a deveni o terapie eficientă, în timp ce limitările sale persistă atunci când sunt aplicate în tratamentul OS sau al altor tipuri de tumori profunde. Astfel, sunt necesare mai multe cercetări și studii în domeniu.

INTRODUCERE

Osteosarcomul (OS) este un sarcom comun osos primar la om, care se manifestă în mod obișnuit ca osteogenesis de către celulele maligne [ 1 ]. Astăzi, cu tehnici îmbunătățite, rata generală de supraviețuire a crescut la 70-80% [ 2 , 3 ]. Cu toate acestea, acest lucru reprezintă doar un succes parțial din cauza ratelor ridicate continue de amputare a membrelor și metastaze pulmonare [ 3 , 4 ]. În ciuda faptului că este cea mai importantă, intervenția chirurgicală poate duce la apariția unor defecte osoase mari în membrul afectat și la refacerea complexă a scheletului, limitând aplicarea acestuia5 ]. Chimioterapia este, de asemenea, o metodă comună de tratament pentru OS. Dar lipsa de medicamente satisfăcătoare și multiplele efecte secundare încă îi deranjează atât pe medici, cât și pe pacienți6 ]. Deși calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită din cauza chimioterapiei neoadjuvante, toxicitatea, metastazele pulmonare și recurența in situîncă amenință pacienții cu OS7 , 8 ]. Astfel, terapiile OS eficiente sunt încă necesare.

TERAPIA FOTODINAMICĂ

Terapia fotodinamică (PDT) este un tratament nou în cercetarea cancerului, care are potențialul de a face parte din următoarea generație de terapie pentru cancer. Efectele anti-neoplazice ale PDT depind de trei aspecte pivotale – fotosensibilizatori, surse de lumină și oxigen [ 9 ].

fotosensibilizatori

Fotosensibilizatorul (PS) necesită două caracteristici importante: 1) este netoxic pentru țesutul normal în întuneric și 2) provoacă fotodamage cu o sursă de lumină corespunzătoare fără creșterea temperaturii, diferențiind PDT de terapia fototermală [ 10 , 11 ]. Aceste caracteristici determină citotoxicitatea țintă cu iradierea. Fiecare PS are o lumină captivantă cu lungime de undă optimă. Când este expus la această lumină, electronii tranziției PS de la o stare singletă la sol la o orbită de nivel superior de energie și PS este atunci într-o stare excitat. Electronul cu nivel mai mare de energie tinde să revină la nivelul bazal spontan, transmite energia unei molecule în apropiere [ 9 , 12 , 13 ]. Astfel, energia luminoasă este transformată în energie chimică, indusă prin PS (Figura 1 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g001.jpg

Insuficiența PS-activată de către lumină și producția de ROS în PDT

Fotodinamica este activată prin iradierea unei surse de lumină specifice, care a fost de tranzit la un nivel ridicat de energie și eliberarea electronului atunci când PS-urile se întorc la starea solului. Electronii conduc la cele două tipuri de reacții de oxidare. Tipul I este generarea de radicali de oxigen indusă de substrat sau solvent, care se numește și specie reactivă de oxigen (ROS). Tipul II este activarea oxigenului singlet ( 10 2 ) de către molecula de oxigen și care promovează de asemenea producerea de ROS. Ambele ROS și 10 2 contribuie la apoptoza celulelor canceroase.

PS-urile tipice s-au bazat în cea mai mare parte pe structura tetrapirolului, cum ar fi hiporfina [ 9 , 13 ].Studiul lui Sun a arătat că hiporfin-PDT a avut un efect anti-tumoral asupra celulelor OS, inducerea apoptozei și stopării ciclului celular la G2 / M in vitro [ 14 ]. A doua generație de PS include mezo-tetrahidroxifenil clor (mTHPC), acid δ-aminolevulinic (ALA) și ftalocianine. mTHPC este o protoporfirină care conduce la activarea apoptozei dependente de caspază în terapia cu OS atunci când este iradiată cu laser de 652 nm [ 15 , 16 ]. ALA nu are o structură de tetrapirol. Cu toate acestea, ALA poate induce acumularea protoporfirinei IX (PpIX) deoarece promovează sinteza hemiei, conducând la acumularea PpIX în condiții de deficit de Fe2 + [ 17 ]. White a raportat că ALA provoacă citotoxicitate cu linia celulară OS OS MG-63 și inhibă viabilitatea celulară in vitro [ 18 ].

Deși s-au făcut multe îmbunătățiri în noile generații PS, multe deficiențe rămân în modelul de tumori profunde. Una este solubilitatea lor slabă [ 19 ]. Ftalocianinele (Pcs) sunt o familie de PS, care au un maxim de absorbție a luminii la 680 nm [ 20 ]. Cu toate acestea, hidrofobicitatea provoacă angiofraxisul și depozitul de organe al Pcs, care limitează dramatic aplicarea Pcs in vitro și vivo . Pentru a depăși acest lucru, s-au efectuat modificări hidrofile de Pcs, cum ar fi sulfonarea și nanocristalizarea [ 19 , 21 ].

Distribuția PS în organism este, de asemenea, o problemă în PDT. În ciuda nanotehnologiei și a altor tehnici de țintire, PS continuă să se concentreze în ficat, rinichi și alte țesuturi in vivo [ 22 , 23 ].Concentratul nespecific al PS conduce la leziuni iradiate ale țesuturilor normale, precum și leziuni la nivelul ficatului și rinichilor. Deoarece PS existente nu sunt satisfăcătoare pentru dezvoltarea PDT, este nevoie de o altă generație de PS.

SURSE DE LUMINĂ

Sursele de lumină acționează ca un declanșator al PDT, care determină distrugerea țintă a tumorilor în PDT.Sursele de lumină sunt caracterizate de doi factori: lungimea de undă și intensitatea iluminării [ 24 ].Lungimile de undă ale PS-urilor tipice sunt concentrate la 600-800 nm [ 25 ], numită regiunea spectrală în apropierea infraroșiei (NISR). Având în vedere absorbția melaninei și obstrucția prin țesuturi, adâncimea de penetrare a luminii este proporțională cu lungimea de undă a luminii din cadrul NISR, în timp ce lumina ultravioletă (UV) va fi blocată de melanofori și poate provoca leziuni ale pielii [ 24 ]. Cu toate acestea, intensitatea efectivă este încă prea slabă pentru țesuturile profunde din cadrul NISR (Figura 2 ). Și pur și simplu creșterea puterii iluminatului va determina creșterea daunelor în țesuturile superficiale, în special în piele. Astfel, este o provocare să găsim un nou mod de iradiere adecvat în PDT.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g002.jpg

Efectul antitumoral al diferitelor surse de lumină cu lungimi de undă

Lumina din NISR poate trece prin piele și poate avea citotoxicitatea celulelor tumorale, în timp ce lumina UV va fi blocată în stratul de epidermă. Cu toate acestea, atenuarea luminii NISR în diferite straturi de piele și țesuturi moi va slăbi efectul antitumoral și va cauza Invalidarea PDT. Aceasta este cea mai mare barieră a PDT în terapia tumorilor adânci.

Sursele de lumină de primă generație sunt lămpi cu arc, care sunt convenabile și ieftine. Dar spectrul luminos larg și efectul termic evident blochează aplicația terapeutică [ 26 ]. Ca o inovație în tehnologia de iluminare, diodele emițătoare de lumină au devenit obișnuite în PDT din cauza mai puțină rănire a țesuturilor superficiale, care sunt utilizate în mod obișnuit în cercetările OS [ 27 , 28 ]. Cu toate acestea, intensitatea luminii încă suferă degradare pentru tumora profundă. În consecință, pe măsură ce progresul mic al sursei de lumină sa produs, există încă multe oportunități de inovare în ceea ce privește sursele de lumină PDT în domeniul sistemului de operare.

STRESSUL OXIDATIV

Stresul oxidativ activat de sursa de lumină în PDT poate fi separat în două tipuri de reacție majore.Reacțiile de tip I implică în principal substraturi sau solvenți. Ele generează radicali liberi, inclusiv anioni peroxidici și radicali anionici de superoxid, care tind să producă efecte oxidative puternice și să provoace citotoxicitate. Ele fac, de asemenea, parte din grupul de specii reactive de oxigen (ROS). Reacțiile tip II contribuie la activarea moleculei de oxigen direct. Apoi, oxigenul singlet, miezul reacției, este produs din transferul de electroni în O 2 , ceea ce provoacă leziuni celulare în tumoare (Figura 1 ) [ 29 , 30 ]. Între timp, 10 2 va reacționa cu substraturi sau solvenți și va spori reacțiile de tip I induse de ROS. Oxidarea indusă de PDT poate fi, de asemenea, blocată de antioxidanți, cum ar fi vitamina C și superoxid dismutaza, care ilustrează efectele protectoare ale antioxidanților în țesuturile normale [ 31 , 32 ]. În plus, Cheng a utilizat perfluorohexan (PFH), care are o capacitate mare de oxigen, ca fortifiator pentru PDT [ 33 ].Aceasta a indicat epuizarea efectului oxidativ indus de activarea PS.

Studiile privind PDT privind tratamentul cu OS se concentrează, de asemenea, asupra moștenirii celulelor ROS. În studiul lui Li, DCFH-DA a fost utilizat pentru a detecta nivelul de ROS în MG-63, care a cauzat stresul reticulului endoplasmatic în calea mitocondrială [ 34 ]. Acest lucru este în concordanță cu alte concluzii ale PDT privind tratamentul OS [ 14 , 35 , 36 ]. Cu toate acestea, din cauza nivelului ridicat de metabolism, presiunea oxigenului în țesutul OS este mai mică decât cea a tumorilor benigne și a țesuturilor normale, ceea ce limitează remarcabil efectul anti-tumoral în OS PDT [ 37 ].

APLICAREA MODELELOR PDT ÎN OS ȘI ALTE MODELE DE CANCER PROFUNDE/ADANCI

PDT  a raportat că prezintă avantajul suprimării tumorilor rezistente la medicamente multidrog (MDR) în diferite modele de tumori profunde [ 38-40 ]. Efectul anti-tumoral indus de PDT în cancerele MDR poate rezulta din următoarele: 1) inhibarea unor proteine ​​anti-apoptotice, cum ar fi cele din familia Bcl-2 [ 41 ], 2) prevenirea unui efect de eflux medicamentos, Transferul ATP-urilor [ 42 ], 3) modificarea micromediul celulelor tumorale, inclusiv prin leziuni microvasculare și secreția de factor inflamator [ 43,44], 4) ameliorarea permeabilității vaselor tumorale și promovarea eliberării medicamentului [ 43,45 ] 5) promovarea răspunsului sistemului imunitar [ 46 ]. Citotoxicitatea PDT la celulele tumorale MDR, care este limitarea dominantă a îmbunătățirii prognosticului la pacienții cu OS, este importantă în terapia cu OS.Studiul pe linia celulară MDR OS de șoarece, care este selectat prin diferite concentrații de doxorubicină, a indicat faptul că PDT nu prezintă rezistență încrucișată la celulele OS MDR asociate cu glicoproteina P [ 47 ]. Acestea sugerează potențialul de a combina PDT și chimioterapia în OS.

Unele studii au arătat că PS pot servi ca mediu de contrast în tratamentul OS, precum și un medicament citotoxic indus de PDT, în imagistica prin rezonanță magnetică (IRM), cu stimularea surselor de lumină pentru diferite lungimi de undă. Zeng a folosit nanocompozitele de Fe3O4-TiO2 ca PS-uri eficiente și a prezentat contrast mai întunecat în imaginile MR cu ponderare T2 [ 48 ]. Acest lucru facilitează evaluarea inhibiției tumorale după tratamentul indus de PDT și evită aportul de droguri multiple în timpul examinării oncoterapeutice și a imaginii.

Deși PDT a fost studiat pe multe malignitati timp îndelungat, majoritatea cercetărilor s-au concentrat asupra cancerelor superficiale, cum ar fi cancerul de piele [ 49 ], cancerele gastrointestinale [ 50 ], cancerele capului și gâtului [ 51 ] și melanoamurile maligne [ 52 ]. Localizarea lor distinge aceste tipuri de cancer de tumorile din țesutul adânc, cum ar fi gliomul, cancerul pancreatic și OS, care suferă de deficiențele de lumină și deteriorarea țesutului de suprafață în PDT din cauza acoperirii musculare și a pielii.

Având în vedere problema acoperirii suprafeței, majoritatea cercetărilor PDT s-au efectuat in vitro sau folosind modele tumorale subcutanate pentru studierea tumorilor profunde. Unul dintre modelele de substituție a fost implicat în utilizarea unei anumite grosimi de țesut de porc ca pielea și mușchii, acoperind o tumoră subcutanată [ 22 , 53 , 54 ]. Acest lucru imită bine dezintegrarea ușoară și a fost folosit pentru a testa efectul de barieră al țesuturilor superficiale în PDT. Cu toate acestea, acest model nu depășește problema rănirii suprafeței din cauza absenței PS în carnea de porc în afara corpului. Astfel, acest model are nevoie de îmbunătățire.

Din fericire, locațiile patogene primare ale OS sunt tibia proximală și femurul terminal, care sunt mai superficiale decât unele alte tumori profunde. Această diferență duce la o mai mică deteriorare a pielii și a mușchilor. O altă aplicație a PDT este pe metastaze pulmonare singulare la pacienții cu OS, care este disponibilă pentru iradiere utilizând endoscopie sau puncție. Astăzi, cercetările privind PDT în OS sunt în mare parte stagnante în ceea ce privește studiile preclinice. Frecvențele PS sunt limitate la acridina portocalie [ 55 , 56 ], 5-ALA [ 57 , 58 ], mTHPC [ 15 ], hiporfin [ 14 ], hipericina [ 59 ] și albastru de metilen [ 60 ] în majoritatea cercetărilor OS. Studiile privind PDT în OS sunt rezumate în Figura 3,3 , indicând o lipsă a cercetărilor PDT în OS.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g003.jpg

Sumarizarea diferitelor PS în diferite cercetări PDT ale sistemului de operare

Această cifră rezumă total PS de PDT în sistem de operare. Există doar 31 de articole și 14 tipuri de PS implicate în PDT în OS.

MECANISME CITOTOXICE DE PDT IN OS

Autofagia, apoptoza și necroza

Studiile anterioare au arătat că autofagia este o consecință majoră a ROS crescută. S-a raportat că ROS poate activa autofagia în diferite moduri: 1) H 2 O 2 poate inactiva ATG4 în formarea autofagozomilor și lipidarea ATG8 pentru a promova autofagia. 2) ROS mărește AMPK, ducând la autofagia dependentă de ULK1. 3) ROS întrerupe interacțiunea dintre Beclin și Bcl-2, promovând inițierea autofagiei. 4) ROS poate afecta direct mitocondriile, activând mitofagia. 5) ROS poate, de asemenea, să activeze puternic fosforilarea JNK, determinând autofagia dependentă de JNK [ 61 , 62 ]. Una dintre cele mai recente studii a arătat că ROS produs după iradiere poate promova transformarea LC3 II, care activează fosforilarea JNK, conducând la autofagia dependentă de JNK în liniile celulare OS, celulele MG-63. Între timp, studiul ulterior arată că inhibitorul JNK a blocat activarea autofagiei și a crescut viabilitatea celulelor MG-63 în PDT, ceea ce a indicat efectul protector al autofagiei [ 35 ]. Acestea demonstrează semnificația căii de autofagie indusă de ROS-JNK în sistemul PDT.

În plus, apoptoza este o altă cale esențială în moartea celulară indusă de PDT. ROS descrește calea de semnalizare PI3K / AKT, indusă de leziunile mitocondriale, ceea ce duce la apoptoza mediată de mitocondriu [ 63 ]. Recent, sa demonstrat că există un echilibru între apoptoza și autofagia în PDT. În acest echilibru, mTOR modifică moartea celulară indusă de PDT între apoptoză și autofagie, implicând în mediere prin AKT și AMPK [ 64 ]. Cele mai multe teorii sugerează că autofagia este un factor de protecție și inhibă procesul de apoptoză în timpul reacției citotoxice. În OS, studiul PDT al lui Huang a indicat un rezultat cu totul diferit. Cu pre-tratarea 3-metiladeninei și a clorochinei, doi tipici inhibitori ai autofagiei, rata de apoptoză din celulele MG-63 a scăzut semnificativ, ceea ce arată că PDT promovează apoptoza dependentă de autofagie în OS, care este diferită de rezultatul Tu menționat înainte de [ 35 , 36 ]. Deși diferența există între diferitele țesuturi în diferite studii, contradicția încă sugerează complexitatea echilibrului dintre apoptoză și autofagie.

Necroza este un alt punct final important în reacțiile celulare la citotoxicitate, determinat de RIP3, o proteină de bază în procesul de necroză [ 65 ]. Mai multe studii au arătat că ROS din PDT poate promova RIP3 combinând cu RIP1, producând complexul necrozat RIP1 / RIP3, care facilitează în continuare acumularea ROS, cu MLKL, amplificând necroza [ 66 , 67 ]. Pana in prezent, rolul necrozei in PDT ramane neclar, mai ales in OS. Coupienne a raportat că PDT indusă cu 5-ALA a dus la necroza dependentă de RIP3 în U2OS, una dintre liniile celulare tipice OS [ 58 ]. Acest studiu relevă că necroza activează moartea celulelor OS în PDT, care are posibilitatea de a fi ținta terapeutică nouă a PDT în tumori profunde.Cu toate acestea, procesele specifice în necroza indusă de PDT în OS și în altă tumoare profundă trebuie încă confirmate.

Întreruperea ciclului celular

Suprimarea ciclului celular este vitală pentru fisiunea și proliferarea celulelor normale și a celulelor canceroase. S-a raportat că, prin activarea prin iradiere ușoară, protoporfirina IX a crescut expresia ciclinului D1, determinând tulburarea ciclului celular în faza G1 timpurie și mijlocie [ 68 ]. Studiile lui Zorov au arătat că nivelul ROS poate determina inhibarea p27 și activarea Cdk2, rezultând o obstrucție tranzitorie din faza G0 / G1 la S, care a fost suprimată de expresia Bcl-2 [ 69 ]. Un alt studiu a arătat că o ftalocianină PS ar putea spori reducerea fazei S și ar putea determina stoparea fazei G2 / M, care a fost dependentă de doză de PS. Cu toate acestea, a existat o ușoară scădere a fazei G 0 / G 1 cu o doză mare de PS [ 70 , 71 ]. Acest lucru sugerează că transferul de fază G2 / M a fost blocat de o doză mică de PS, în timp ce o doză mai mare a determinat, de asemenea, stoparea G 0 / G 1 . În schimb, Liu a raportat un rezultat diferit în ceea ce privește PDT, ceea ce a dus la o întârziere în sinteza ADN și la inhibarea proliferării adenocarcinomului pulmonar, a determinat stoparea fazei S. Acest rezultat a fost în concordanță cu studiul lui Tan și sugerează o țintă de terapie în fază S în PDT [ 72 , 73 ].

În PDT mediată de Hiporfin OS, stoparea ciclului celular dependentă de concentrația PS la G2M a fost observată în combinația de PS și iradiție, în timp ce nu a existat o alternanță a ciclului celular în grupurile de PS singulare sau de iradiere [ 14 ]. Între timp, Lee a demonstrat că stoparea ciclului celular G2M indusă de PDT în OS a fost efectuată într-o manieră independentă de p53. Pe de altă parte, procesul de timp în procesul de inducere a stopării ciclului celular a fost descoperit. Vârful opririi ciclului celular indusă de PDT indusă de PDT a fost de aproximativ 16 ore după iradiere, în timp ce se recuperează după 24 de ore [ 59 ]. Acest lucru indică, de asemenea, importanța selecției de timp în PDT.

Efectele vaselor tumorale

Vasele tumorale sunt factori vitali în creșterea neoplasmelor și tumorile promovează angiogeneza cu factori multipli de creștere a vaselor [ 74 ]. Rezultatele lui Middelburg au arătat că vasoconstricția și absența vaselor și arterelor mici au apărut în PDT indusă de ALA și PpIX în țesutul pielii și acest efect vascular acut a fost indus rapid, ducând la hemadostenoză și flux sanguin mai lent, determinând deficiență nutrițională și inhibarea proliferării [ 75 – 77 ]. Acest lucru a fost în concordanță cu un studiu in vivo , demonstrând o scădere clară în timp a CD31 după PDT [ 78 ]. Cu toate acestea, hipoxia indusă de tulburările vaselor poate provoca activarea HIF-1, care stimulează exprimarea VEGF și COX-2, care promovează angiogeneza tumorală. Astfel, PDT poate beneficia de o combinație cu inhibitori HIF-1 [ 79 ].În plus față de vasoconstricție, PDT modifică permeabilitatea și facilitează concentrarea altor medicamente în țesutul tumoral. Zhen a demonstrat că PDT a distrus celulele endoteliale vasculare direct, generând ROS [ 80 ]. Totuși, permeabilizarea determină de obicei absența perfuziei sângelui prin PDT cu doză mare, cum ar fi stenoza sau ocluzia vaselor. Astfel, PDT cu doză mică va îmbunătăți mai eficient permeabilitatea [ 81].

Moartea celulelor imunogene

Moartea celulelor canceroase este un proces complex și moartea diferitelor celule va provoca divergențe în răspunsul imun; acest lucru este în mod obișnuit separat în moarte celulară imunogenă față de non-imunogenă (ICD vs non-ICD). Această diferență rezultă din diferiți stimuli [ 82 ]. ICD sa dovedit a fi o altă țintă în mai multe metode terapeutice. Mai multe studii au arătat că ICD are biomarkeri specifici, incluzând expunerea la suprafață cu calreticină (ecto-CALR), secreția ATP și caseta 1 cu grupuri cu mobilitate ridicată [ 83-85 ]. Activarea ICD depinde de macrofagele mature și de celulele dendritice (DCs), induse de CD91, care recunosc și fagocită celulele pozitive cu calreticină (CRT) [ 86 ]. Apoi, celulele CTL vor fi activate prin prezentarea antigenului și vor distruge tumoarea într-o manieră specifică imunității. Stresul reticulului endoplasmatic dependent de ROS conduce la translocarea CRT, care este modificarea inițială a ICD indusă de PDT [ 87 , 88 ]. Acest lucru sugerează posibilitatea de a combina PDT și imunoterapiile.

Multe celule imune sunt implicate în activarea celulelor în răspunsul imun indus de PDT. DC inițiază procesul, care este de asemenea asociat cu activarea receptorului Toll-like 4 (TLR4) și a receptorului purinergic P2rx7 [ 89 , 90 ]. Funcția de stimulare esențială a HSP70 și a receptorului CD91 a fost raportată în radioterapia celulară a cancerului de prostată. Cu iradiere, HSP70 părăsește nucleul și se produce activarea expresiei citoplasmatice și a suprafeței celulare, îmbunătățind prezentarea încrucișată a antigenului în procesul de recunoaștere DC [ 91 ]. DC-urile mature sunt activate de factori multipli de stimulare și prezenți antigene la celulele T, inducând secreția diverselor factori inflamatori și activarea celulelor T și γS CTL, care execută direct funcțiile anti-tumorale în ICD [ 82 ].

ICD indusă de PDT are mai multe puncte de reglementare precise. Cel mai important, autofagia, a fost raportat ca inhibitor cheie în ICD. Abhishek a raportat că distrugerea ATG5, o proteină legată de autofagie, a îmbunătățit semnificativ translocarea CRT și expresia CD86 / HLA-DR, arătând gradul de activare DC în PDT pe bază de hipericină. Aceasta a fost o dovadă că autofagia a inhibat ICD în calea suprimării ecto-CALR, urmată de suprimarea activării celulelor T [ 92 ]. Alte studii au arătat rolurile de promovare a necrozei și apoptozei în ICD, deși importanța relativă a necrozei și apoptozei este încă o problemă controversată [ 93 , 94 ]. Ectonucleotidazele de viabilitate, cum ar fi CD39 și CD79, care sunt legate de capacitățile de recunoaștere a antigenului celulelor imune, stimulează de asemenea procesul ICD. CD39 este un transvertor ATP, transformând ATP în ADP sau AMP, în timp ce CD73 transformă AMP în metabolitul imunosupresiv adenozină [ 95 , 96 ]. Acești doi factori sunt punctele-cheie ale activării celulelor imune bazate pe ATP.

Studiile efectuate în chimioterapie au evidențiat posibilitatea utilizării ICD în tratamentul OS. Kawano a demonstrat că expresia HSP70 și CRT a crescut semnificativ în tratamentul doxorubicinei și a intensificat activarea DC în calea factorului nuclear (NF) -kB și a promovat acumularea și citotoxicitatea limfocitelor T CD8 + în țesuturile tumorale [ 97 ]. În cercetarea PDT a OS, creșterea expresiei HSP70 a fost luminată în linia celulară MG-63, care este conformă cu manifestarea ICD și sugerează perspectiva ICD în tratamentul OS indus de PDT [ 98 ].

Efectul citotoxic al ROS în PDT a fost ilustrat la un nivel explicit. Cu toate acestea, căile specifice rămân controversate. După cum s-a discutat mai sus, căi multiple sunt implicate în procesul de citotoxicitate indusă de PDT. Mai mult, efectul anti-tumoral se bazează pe o combinație de căi diverse, supuse unei reglementări complexe. PDT suprimă direct celulele tumorale, conducând la apoptoza indusă de ROS și necroza, în timp ce activarea autofagiei inversează efectele antitumorale ale PDT. În același timp, apoptoza și necroza stimulează de asemenea activarea DC care recunosc antigene induse de PDT pe suprafețele celulelor tumorale, promovând maturarea CTL și conducând la răspunsuri imunitare celulare induse de CTL. Leziunea vasculară indusă de PDT și stoparea ciclului celular determină, de asemenea, apoptoza în tumoare în PDT (Figura 44 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g004.jpg

Căile relevante implicate în efectul antitumoral indus de PDT

ROS este activat de o combinație de surse de lumină, PS și oxigen, care cauzează necroza, apoptoza și activarea DC în celulele tumorale. Odata cu recunoasterea antigenului pe suprafata celulelor tumorale, celulele DC activeaza CTL si conduc la imunitatea celulara specifica tumorii. În același timp, ROS va promova autofagia în celulele canceroase, care va inversa moartea celulelor cu inhibarea necrozei și apoptozei. Pe de altă parte, leziunile vaselor tumorale și stoparea ciclului celular vor provoca, de asemenea, apoptoza celulelor canceroase.

STRATEGII NOI ÎN PDT DE OS

Modificarea PS

Nanotehnologie

Nanoparticulele (NPs) au fost dezvoltate rapid, oferind un progres revoluționar în PDT [ 11 ]. Beneficiile NP în PDT includ: 1) NP pot promova acumularea specifică în țesuturile tumorale, induse de efectul permeabilității și retenției (EPR), din cauza vaselor tumorale scurgente [ 99 ]. 2) NP-urile cu mărime adecvată petrec un timp mai îndelungat în plasmă cu o eliminare mai redusă [ 100 ] și 3) eliminarea mai redusă în alte organe conduce la reducerea citotoxicității în alte organe [ 101 ]. 4) NP au un complex mai stabil în soluție și plasmă, cu sedimentare redusă în țesuturi [ 11 ]. 5) PN-urile pot fi modificate cu diferite grupuri chimice, cum ar fi moleculele de țintire și moleculele de răspuns-condiție [ 102 , 103 ].

Lipozomii sunt obișnuiți în livrarea PS. De exemplu, ZnPc încapsulat în lipozomi a arătat un efect specific de țintire și o bună modificabilitate in vitro [ 104 ]. NP-urile bazate pe polimeri sunt, de asemenea, purtători populați, cu termini hidrofili și hidrofobi [ 105 ]. Diferitele lanțuri laterale ale micelilor polimerice cu diferite structuri facilitează conectarea moleculelor țintă și a altor modificări [ 106 , 107 ]. Siliciul mezoporos este un alt purtător frumos, cu o biocompatibilitate ridicată, care poate îmbunătăți în mod semnificativ capacitatea de încărcare și poate inhiba auto-adunarea în plasmă [ 49 , 108 ]. Între timp, unele materiale metalice sunt ele însele de nano-dimensiune și se dispersează stabil în apă, cum ar fi NPs tungstate de staniu și NPO TiO 2 , care prezintă stări stabile și timpi reziduali lungi în tumori [ 109 , 110 ].

Studiile privind nanotehnologia în OS sunt încă în stadiul inițial. Studiul Shi arată că hidroxiapatita nanostructurată conduce citotoxicitatea asociată mărimii cu linia celulară OS [ 111 ]. O altă nanoparticulă specială utilizată în tratamentul OS este nano-seleniul, care a fost dovedit prin efectul său anticanceros în tumorile osoase, în timp ce promovează proprietățile osului sănătos în utilizarea titanului cu nanoclusteri seleniu [ 112 ]. Cu toate acestea, NP în studiile PDT sunt rare în OS și sunt necesare mai multe cercetări.

Terapie specifică

Dincolo de efectul EPR cu NP, conjugarea moleculelor de țintire este de asemenea eficientă pentru a promova livrarea țintă în PDT. Studiile multiple s-au concentrat asupra secvenței RGD, o secvență de aminoacizi, ca moleculă țintă în ultimii ani, care leagă în mod specific integrina de suprafață celulară [ 113 ]. În cercetarea Yuan, RGD a fost folosit ca o țintă pe suprafața NP cu conjugarea PEG, formând NPs dendritice. Diverse studii au arătat că acest lucru poate spori în mod eficient producția de oxigen singlet indus de clor e6 din cauza absorbției mai mari a tumorii [ 114 ].Un alt tip de terapie vizată implică PS-indusă de răspuns condiționat, care sunt eliberate la o anumită locație. Având în vedere condițiile anormale ale pH-ului în țesutul tumoral, modificarea PS responsabilă de pH este cea mai comună modificare a răspunsului condițional, ceea ce duce la acumularea preferențială a PS în țesuturile tumorale [ 115 , 116 ].

Există încă câteva molecule de țintire a specificității osoase în cercetările OS. Un studiu in vivo deimagistică prin rezonanță magnetică a evidențiat faptul că agentul de contrast conjugat cu alendronat a prezentat o creștere mai mare a OS, sugerând un efect de țintire a alendronatului în țesutul OS [ 117 ]. În plus, alendronatul poate inhiba direct celulele OS, cu activarea apoptozei și supresia angiogenezei în țesuturile tumorale [ 118 ]. Având în vedere vizarea osteoporozei, alendronatul are potențial în terapia vizată în PDT, dar este nevoie de mecanismul specific [ 119 ]. O altă potențială moleculă țintă este tetraciclina, care poate facilita adsorbția PLGA NP în hidroxiapatită in vitroși reducerea distribuției la alte organe, cum ar fi ficatul, plămânii și splina, precum și promovarea acumulării de medicamente în femur și tibie [ 120 ]. Fluorul prezintă, de asemenea, posibilitatea de țintire a oaselor, ca aceleași afecțiuni cu tetraciclină în dinți și schelet. 18 F, ca radiotracer, sa arătat că se acumulează într-o metastază pulmonară a unui sarcom osteogenic [ 121 ]. Aceste rezultate au fost in concordanta cu studiul lui Campanile, indicând remodelarea osoasă și țintirii tumorii de 18 F-fluor in imagistica PET [ 122 ]. Acest lucru sugerează posibilitatea apariției de NP-uri modificate cu fluor în PDT.

Efect de conversie

Conversia de luminescență indusă de elementul pământ (RE) a apărut ca un concept nou în cercetarea materială, caracterizat mai întâi în 1958. Nanoparticulele UC (UCNPs) acționează ca traductoare de energie, transformând doi sau mai mulți fotoni cu energie redusă într-un foton de energie mai mare , și poate spori potențial PDT [ 123 ]. Cu acest efect unic de transducție, UCNP-urile pot emite lumină de nivel mai înalt de energie datorită iradierii cu lumină infraroșie aproape și pot activa efectele fotochimice induse de PS mai mari, cu o energie de iradiere mai scăzută în țesuturi adânci, atingând o adâncime impenetrabilă altfel cu lumină vizibilă UV.

Cercetările UCNP au arătat o toxicitate scăzută și o biocompatibilitate ridicată in vitro și in vivo , ceea ce sugerează utilizarea clinică în tratamentul OS [ 124 – 127 ]. Dintre diferitele modificări ale materialelor RE, sistemul de fluorură de ytriu de sodiu dopat de erbium (NaYF4: Er 3+ ) este cel mai valoros în PDT indus de UCNP, împreună cu sistemele dopate de ytterbium și thulium, care folosesc în mod obișnuit o cochilină structura [ pe 128 – la 130 ]. Dincolo de tranziția de energie luminată, PS-urile conectate la UCNP au demonstrat performanțe bune ale imaginilor. Zeng cercetare a aratat ca tesutul tumoral expus la NaYF 4 : Yb / Er bazate Fe 3 O 4NP-urile ca agenți de contrast MRI cu ponderi T2 au fost semnificativ mai întunecate in vitro și in vivo, iar inhibarea celulelor MCF-7 și HeLa a fost observată la iradierea cu laser de 980 nm [ 127 ].

Îmbunătățiri ale surselor de lumină

Razele X

Cu obstrucție mai mică a țesuturilor moi, razele X au o penetrabilitate adâncă în diferite țesuturi, cu excepția sistemului schelet, care poate reduce obstrucția țesutului de suprafață [ 131 ]. Pe baza transferului de energie prin rezonanță fluorescentă, RE NPs pot fi stimulate cu raze X și transferă mai multă energie către procesele de luminiscență UV-vis, care pot fi potrivite pentru absorbția optimă a PS, activând ROS în modelele de tumori profunde [ 12 ]. NP-urile dopate de lantanid prezintă tranziție fotonică de înaltă eficiență, așa cum se utilizează frecvent în PDT indusă de raze X. De exemplu, Zou a utilizat microsferele LaF 3 : Ce 3+ / DMSO / PPIX / PLGA, un nou material RE, care prezintă stres oxidativ semnificativ și leziuni mitocondriale și ADN [ 132]. Acesta a raportat că combinația de acridină portocalie și cea mai mică doză de raze X a provocat efectul citocidal asupra osteosarcomului de șoarece, care a evidențiat posibilitatea PDT în terapia OS indusă de raze X [ 133 ]. Cu toate acestea, penetrabilitatea mai mare a razelor X duce, de asemenea, la leziuni ale țesuturilor periferice. Astfel, capacitățile mari de colectare a țesuturilor PS sunt destul de importante în PDT induse de raze X.

Fibre optice

Fibra optica (OF) are o structura flexibila cu placari si un miez care permite difuzia laserului pe o traiectorie sinuoasa din cauza multiplelor reflexii din interiorul fibrei [ 134 ]. Mai mult, diametrul minor al OFS facilitează perforarea prin piele și țesuturile subcutanate, cu invazie minimă și atingerea țesuturilor tumorale în țesutul profund. OFS în PDT au fost studiate în infecția cu endodonțiu [ 135 , 136 ]. În plus, prin transmiterea sigură și eficientă a energiei cu laser, OF oferă posibilitatea de PDT la pacienții cu OS. Dar degradarea laserului limitează utilizarea OF. Astfel, noi tipuri de conductivitate laser ridicată sunt importante pentru a avansa PD-indusă în PD în OS.

Imunoterapia în PDT

Combinația dintre un adjuvant și PDT

Combinația dintre un PS și un adjuvant poate spori recunoașterea antigenului tumoral indusă de ICD și poate promova activarea APC. CpG nemetilat, derivat din extracte bacteriene, este un tip de oligodeoxinucleotidă care a fost demonstrat că activează pre-DCs direct și conduce la activarea celulelor NK și T [ 137 ]. Xia a raportat combinația dintre CpG și verteporfin, un PS derivat de la benzoporfirină, în cercetarea PDT pentru cancerul de sân. Rezultatele au arătat o creștere marcată a expresiei MHC clasa II, CD80 și CD86, trei biomarkeri ai maturării și activării DC și au inhibat semnificativ proliferarea tumorii in vivo [ 138]. Grupul lui Korbelik a folosit două regimuri, extractul de perete celular de micobacterii (MCWE) și Bacillus Calmette-Guérin (BCG), ca promotori imuni. Atât MCWE cât și BCG au crescut procentul de șoareci fără tumori, în timp ce BCG a inhibat simultan creșterea volumului tumorii [ 139 , 140 ].

Recent, FDA a aprobat mifamurtida în asociere cu postoperația sau chimioterapia pacienților cu OS non-metastatic de grad înalt, care este un imunoadjuvant nou în terapia cu OS [ 141 ]. Multiple studiile clinice au demonstrat eficacitatea în tratamentul mifamurtidei OS [ 142 – 144 ]. După injectarea intravenoasă, mifamurtida crește expresia receptorului de oligomerizare 2 (NOD2) legat de nucleotide în monocite, celule dendritice și macrofage, care activează calea NF-kB și secreția diferitelor citokine [ 141 , 145]. Ca îmbunătățire a ICD indusă de PDT în diferite boli maligne, combinația dintre mifamurtidă și PDT este orientată spre două aspecte: 1) creșterea indusă de PDT a expresiei antigenului în tumoră și 2) activarea indusă de mifamurtide a celulelor prezentatoare de antigen. Cu toate acestea, trebuie să fie profund cercetate in vitro și vivo .

PDT-indusă de vaccinare tumorală

Cu pretratamentul PDT, lizatele celulelor tumorale prezintă efecte imunologice sistemice importante [ 146 ]. Gollnick a comparat diferitele răspunsuri imunitare antitumorale cu diverse tratamente prealabile. Pre-tratamentul indus de PDT a demonstrat cele mai ridicate răspunsuri imune și a inhibat în mod semnificativ proliferarea tumorii, comparativ cu tratamentul indus de îngheț / dezgheț sau indusă de mediu. Aceasta a dus la activarea DC și secreția de IFN-γ [ 147 ]. Protocoalele terapeutice pentru vaccinarea tratată cu PDT în carcinomul cu celule scuamoase au fost stabilite în laboratorul lui Korbelik [ 148 , 149]. În protocol, celulele canceroase au fost expuse la PS în mediu fără ser și celulele au fost utilizate ca vaccin, injectat subcutanat la șoareci syngeneic după iradierea cu raze X [ 146]. Studiile ulterioare au arătat un răspuns în fază acută cu răspunsuri imune induse de PDT. Echilibrul dintre CRT și HSP70 a fost responsabil de acest proces, care a avut loc cu glucocorticoizi, în timp ce inhibitorii glucocorticoizilor au abrogat efectul [ 148 , 150 ].

CONCLUZII ȘI PERSPECTIVE

PDT a fost discutată de mult timp datorită disciplinelor sale transversale în terapia tumorală. Multe studii clinice au demonstrat utilizarea sa în tratarea tumorilor superficiale [ 151 , 152 ]. Cu toate acestea, limitele PDT sunt evidente în tratarea tumorilor profunde, în special OS. Această revizuire a rezumat mecanismele anti-tumorale și progresele recente ale PDT în modelele de tumori profunde, în special în OS. De asemenea , vă sugerăm câteva îmbunătățiri practice care ar putea duce la creșterea semnificativă în terapiile OS PDT-induse (Figura (figura 5).5 ). În concluzie, PDT pentru OS este încă stadiul incipient. Mai multe cercetări sunt încă necesare privind mecanismele și aplicațiile PDT în tratamentul OS.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g005.jpg

Sumarul a șapte îmbunătățiri fezabile ale PDT în sistemul de operare

A . Angajarea cu raze X, care are mare penetrare in diferite tesuturi B . Utilizarea fibrei optice ca conductor al laserului în piele, care evită leziunea țesutului epitelial și conduce direct la citotoxicitate. C.Proiectarea PS-urilor într-o mărime nano pentru a spori timpul de ciclism în organism și adunarea în țesutul tumoral indus de efectul EPR. D . Combinând cu molecula țintă și rezultând efectul de strângere în țesutul tumoral.E.Combinația dintre elementele RE indusă prin upconversion cu structura core-shell a PS-urilor. F . Utilizarea vaccinului tumoral indus de PDT. G . Activarea CTL asociată cu adjuvantul în PDT.

Recunoasteri

Acest studiu a fost susținut prin finanțare din partea Fundației Nationale pentru Științele Naturii din China (N ° 81472504), a Fundației Naturale a Științelor Naturale din China (N ° 81401822) și a Proiectului de Planificare a Științei și Tehnologiei din provincia Zhejiang (nr. 2013C33231)

Note de subsol

CONFLICTUL DE INTERES

Nu există conflict de interese.

Logo-ul oncotarget

Link to Publisher's site
Oncotarget . 2017 13 iunie; 8 (24): 39833-39848.
Publicat online 2017 Mar 15 doi: 10.18632 / oncotarget.16243
PMCID: PMC5503657
PMID: 28418855
O revizuire și perspective în tratamentul osteosarcomului și al altor tumori profunde cu terapie fotodinamică: de la bază la profundă
Wei Yu , 1, 2 Jian Zhu , 1, 2 Yitian Wang , 1, 2 Junjie Wang , 1, 2 , Weijing Fang , 1, 2 Kaishun Xia , 1, 2 Jianlin Shao , 3 Minzu Wu , 4 Bing Liu , 1, 2 Chengzhen Liang , 1, 2 Chengyi Ye , 1, 2 și Huimin Tao 1, 2

REFERINȚE

1. Ritter J, Bielack SS. Osteosarcom. Ann Oncol. 2010; 21 (Suppl 7): vii320-325. PubMed ]
2. Aponte-Tinao L, Ayerza MA, Muscolo DL, Farfalli GL. Supraviețuirea, recurența și funcția după conservarea epifizei și reconstrucția alogrefelor la osteosarcomul genunchiului. Clin Orthop Relat Res.2015; 473 : 1789-1796. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
3. Anderson ME. Actualizare privind supraviețuirea în osteosarcom. Orthop Clin North Am. 2016; 47 : 283-292. PubMed ]
4. Ta HT, Dass CR, Choong PF, Dunstan DE. Tratamentul cu osteosarcom: stadiul tehnicii. Cancer Metastasis Rev. 2009; 28 : 247-263. PubMed ]
5. Tiwari A. Conceptele actuale în tratamentul chirurgical al osteosarcomului. J Clin Orthop Trauma. 2012; 3 : 4-9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
6. Horie T, Ono K, Nishi H, Nagao K, Kinoshita M, Watanabe S, Kuwabara Y, Nakashima Y, Takanabe-Mori R, Nishi E, Hasegawa K, Kita T, Kimura T. Cardiotoxicitatea acută a doxorubicinei este asociată cu miR -146a indusă de calea neuregulin-ErbB. Cardiovasc Res. 2010; 87 : 656-664. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
7. Isakoff MS, Bielack SS, Meltzer P., Gorlick R. Osteosarcoma: Tratamentul curent și o cale de colaborare pentru succes. J Clin Oncol. 2015; 33 : 3029-3035. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
8. Canter RJ. Chimioterapia: Terapia neoadjuvantă sau adjuvantă îmbunătățește rezultatele? Surg Oncol Clin. N Am. 2016; 25 : 861-872. PubMed ]
9. Agostinis P, Berg K, Cengel KA, Foster TH, Girotti AW, Golinick SO, Hahn SM, Hamblin MR, Juzeniene A, Kessel D, Korbelik M, Moan J, Mroz P, et al. Terapia fotodinamică a cancerului: o actualizare. CA Cancer J Clin. 2011; 61 : 250-281. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
10. Denis TG, St, Hamblin MR. Sinteza, bioanaliza și biodistribuția conjugatelor fotosensibilizante pentru terapia fotodinamică. Bioanaliza. 2013; 5 : 1099-1114. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
11. Cheng L, Wang C, Feng L, Yang K, Liu Z. Nanomateriale funcționale pentru fototerapii de cancer. Chem Rev. 2014; 114 : 10869-10939. PubMed ]
12. Kamkaew A, Chen F, Zhan Y, Majewski RL, Cai W. Nanoparticule de scintilație ca mediatori de energie pentru terapie fotodinamică îmbunătățită. ACS Nano. 2016; 10 : 3918-3935.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
13. Abrahamse H, Hamblin MR. Noi fotosensibilizatori pentru terapia fotodinamică. Biochem J. 2016; 473: 347-364. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
14. Sun M, Zhou C, Zeng H, Puebla-Osorio N, Damiani E, Chen J, Wang H, Li G, Yin F, Shan L, Zuo D, Liao Y, Wang Z și colab. Terapia fotodinamică mediată de hiporfină în tratamentul preclinic al osteosarcomului. Photochem Photobiol. 2015; 91 : 533-544. PubMed ]
15. Meier D, Campanile C, Botter SM, Born W, Fuchs B. Eficacitatea citotoxică a terapiei fotodinamice în celulele osteosarcomului in vitro. J Vis Exp. 2014 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ]
16. Reidy K, Campanile C, Muff R, Born W, Fuchs B. Terapia fotodinamică mediată de mTHPC este eficientă în celulele osteosarcomului uman 143B metastatic. Photochem Photobiol. 2012; 88 : 721-727. PubMed ]
17. Peng Q, Berg K, Moan J, Kongshaug M, Nesland JM. Terapia fotodinamică pe bază de acid 5-aminolevulinic: principii și cercetare experimentală. Photochem Photobiol. 1997; 65 : 235-251. PubMed ]
18. White B, Rossi V, Baugher PJ. Terapia fotodinamică mediată de acidul aminolevulinic cauzează moartea celulelor în celulele osteosarcomului uman MG-63. Photomed Laser Surg. 2016; 34 : 400-405. PubMed ]
19. Huang Y, Xu G, Peng Y, Lin H, Zheng X, Xie M. Tetrasulfonat de ftalocianină de zinc (ZnPcS4): un nou fotosensibilizator pentru terapia fotodinamică în neovascularizarea coroidală. J Ocul Pharmacol Ther. 2007; 23 : 377-386. PubMed ]
20. Ongarora BG, Hu X, Verberne-Sutton SD, Garno JC, Vicente MG. Sintezele și activitatea fotodinamică a ftalocianinelor cationice zn (II) pegilate în celule HEp2. Theranostics. 2012; 2 : 850-870.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
21. Feuser PE, Gaspar PC, Jacques AV, Tedesco AC, dos Santos Silva MC, Ricci-Junior E, Sayer C, de Araujo PH. Sinteza nanoparticulelor pol (metacrilat de metacrilat) încărcate cu ZnPc prin polimerizarea cu microemulsion pentru terapia fotodinamică în celulele leucemice. Mater Sci Eng. C Mater Biol Appl. 2016;60 : 458-466. PubMed ]
22. Gao W, Wang Z, Lv L, Yin D, Chen D, Han Z, Ma Y, Zhang M, Yang M, Gu Y. Terapia fotodinamică Îmbunătățirea permeabilității vascularizării tumorale utilizând o nanoconstruct de upconversiune pentru îmbunătățirea administrării nanoparticulelor intrauterine în Tesuturi profunde. Theranostics. 2016; 6 : 1131-1144. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
23. Jin CS, Cui L, Wang F, Chen J, Zheng G. Întreruperea nanostructurii porfizomice declanșată de orientare pentru terapia fotodinamică activată. Adv Healthc Mater. 2014; 3 : 1240-1249. PubMed ]
24. Allison RR. Terapia fotodinamică: orizonturi oncologice. Viitorul Oncol. 2014; 10 : 123-124. PubMed]
25. Dolmans DE, Fukumura D, Jain RK. Terapia fotodinamică pentru cancer. Nat Rev Cancer. 2003; 3 : 380-387. PubMed ]
26. Allison RR, Mota HC, Sibata CH. Clinical PD / PDT în America de Nord: O analiză istorică. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2004; 1 : 263-277. PubMed ]
27. Tsai SR, Yin R, Huang YY, Sheu BC, Lee SC, Hamblin MR. Terapia cu lumină de nivel inferior potențează terapia fotodinamică mediată de NPe6 într-o linie celulară de osteosarcom uman prin creșterea ATP. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2015; 12 : 123-130. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
28. Guan J, Lai X, Wang X, Leung AW, Zhang H, Xu C. Acțiunea fotodinamică a albastrului de metilen în celulele osteosarcomului in vitro. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2014; 11 : 13-19. PubMed ]
29. Foote CS. Definiția oxidării fotosensibilizate de tip I și de tip II. Photochem Photobiol. 1991; 54 : 659.PubMed ]
30. Oniszczuk A, Wojtunik-Kulesza KA, Oniszczuk T, Kasprzak K. Potențialul terapiei fotodinamice (PDT) – Investigații experimentale și utilizarea clinică. Biomed Pharmacother. 2016; 83 : 912-929. PubMed ]
31. Romiszewska A, Nowak-Stepniowska A. [Reacția fotodinamică și stresul oxidativ – influența efectului fotodinamic asupra enzimelor antioxidante de activitate] Postepy Biochem. 2014; 60 : 355-364. PubMed ]
32. Ogbodu RO, Nyokong T. Efectul acidului ascorbic asupra proprietăților fotofizice și a activităților de terapie fotodinamică ale conjugatului de ftalocianină cu zinc mono-canal pe celule MCF-7. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2015; 151 : 174-183. PubMed ]
33. Cheng Y, Cheng H, Jiang C, Qiu X, Wang K, Huan W, Yuan A, Wu J, Hu Y. Nanoparticulele perfluorocarbonului sporesc nivelurile reactive de oxigen și inhibarea creșterii tumorale în terapia fotodinamică. Nat Commun. 2015; 6 : 8785. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
34. Li KT, Chen Q, Wang DW, Duan QQ, Tian S, He JW, Ou YS, Bai DQ. Calea mitocondrială și stresul reticulului endoplasmatic participă la eficacitatea fotosensibilizantă a AE-PDT în celulele MG63. Cancer Med. 2016; 5 : 3186-3193. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
35. Tu P, Huang Q, Ou Y, Du X, Li K, Tao Y, Yin H. Terapia fotodinamică mediată de Aloe-emodină induce autofagia și apoptoza în linia celulară MG63 a osteosarcomului uman prin calea de semnalizare ROS / JNK. Oncol Rep. 2016; 35 : 3209-3215. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
36. Huang Q, Ou YS, Tao Y, Yin H, Tu PH. Apoptoza și autofagia indusă de terapia fotodinamică mediată de pirofeno-alfa metil ester în celulele osteosarcomului uman MG-63. Apoptoza. 2016; 21 : 749-760.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
37. Matsubara T, Diresta GR, Kakunaga S, Li D, Healey JH. Influența aditivă a pH-ului extracelular, a tensiunii de oxigen și a presiunii asupra invasivității și supraviețuirii celulelor osteosarcomului uman. Front Oncol. 2013; 3 : 199. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
38. Cheung KK, Chan JY, Fung KP. Efectul antiproliferativ al terapiei fotodinamice mediate de fheophorbide a și efectul său sinergic cu doxorubicina asupra celulei MES-SA / Dx5 a celulelor sarcomului uterin rezistent la medicamente. Drug Chem Toxicol. 2013; 36 : 474-483. PubMed ]
39. Zeng L, Pan Y, Tian Y, Wang X, Ren W, Wang S, Lu G, Wu A. Fotosensibilizatori anorganici NaYF4: Yb / Tm-TiO2 încărcați cu Doxorubicin pentru terapia fotodinamică declanșată de NIR și chimioterapie îmbunătățită în medicamente- rezistente la cancer de sân. Biomateriale. 2015; 57 : 93-106. PubMed ]
40. Yamauchi M, Honda N, Hazama H, Tachikawa S, Nakamura H, Kaneda Y, Awazu K. O nouă terapie fotodinamică pentru celulele canceroase de prostată rezistente la medicamente care utilizează învelișul porfiric ca un nou fotosensibilizator. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2014; 11 : 48-54. PubMed ]
41. Lindsay J, Dr. Esposti, Gilmore AP. Proteinele Bcl-2 și specificitatea mitocondriilor în direcționarea membranelor pentru deces. Biochim Biophys Acta. 2011; 1813 : 532-539. PubMed ]
42. Goler-Baron V, Assaraf YG. Depășind rezistența multidrugătoare prin fotodestructarea veziculelor extracelulare bogate în ABCG2, sechestrarea chimioterapeuticii fotosensibile. Plus unu. 2012; 7 : e35487.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
43. Chen B, Pogue BW, Hoopes PJ, Hasan T. Combinarea regimurilor de țintire vasculară și celulară mărește eficacitatea terapiei fotodinamice. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 61 : 1216-1226. PubMed ]
44. Barathan M, Mariappan V, Shankar EM, Abdullah BJ, Goh KL, Vadivelu J. Terapia fotodinamică cu hipericină conduce la secreția de interleukină-6 de către celulele HepG2 și la apoptoza lor prin recrutarea de agoniști de moarte în domeniul interacțiunii BH3 și a caspazelor. Death Death Cell. 2013; 4 : e697.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
45. Snyder JW, Greco WR, Bellnier DA, Vaughan L, Henderson BW. Terapia fotodinamică: un mijloc de îmbunătățire a furnizării de medicamente către tumori. Cancer Res. 2003; 63 : 8126-8131. PubMed ]
46. Wang D, Wang T, Liu J, Yu H, Jiao S, Feng B, Zhou F, Fu Y, Yin Q, Zhang P, Zhang Z, Zhou Z, Li Y. Micelleplexuri versatile acide activabile pentru PD-L1 Imunoterapia fotodinamică cu cancer blocată-blocată. Nano Lett. 2016; 16 : 5503-5513. PubMed ]
47. Kusuzaki K, Minami G, Takeshita H, Murata H, Hashiguchi S, Nozaki T, Ashihara T, Hirasawa Y. Inactivarea fotodinamică cu portocaliu acridină pe o linie celulară de osteosarcom de șoarece rezistentă la medicamente multidrugătoare. Jpn J Cancer Res. 2000; 91 : 439-445. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
48. Zeng L, Ren W, Xiang L, Zheng J, Chen B, Wu A. Nanocompozite Fe3O4-TiO2 multifuncționale pentru imagistica prin rezonanță magnetică și terapie fotodinamică potențială. Scara nanometrica. 2013; 5 : 2107-2113. PubMed ]
49. Ma X, Qu Q, Zhao Y. Livrarea țintită a acidului 5-aminolevulinic prin nanoparticule de silice mezoporoasă vidă multifuncțională pentru terapia fotodinamică a cancerului de piele. Interfețele ACS Appl Mater. 2015; 7 : 10671-10676. PubMed ]
50. Hirohara S, Oka C, Totani M, Obata M, Yuasa J, Ito H, Tamura M, Matsui H, Kakiuchi K, Kawai T, Kawaichi M, Tanihara M. Sinteza, proprietăți fotofizice și evaluarea biologică a acidului trans-bisthioglicozilat Tetrakis (fluorfenil) clor pentru terapia fotodinamică. J. Med. Chem. 2015; 58 : 8658-8670. PubMed ]
51. Muhanna N, Cui L, Chan H, Burgess L, Jin CS, MacDonald TD, Huynh E, Wang F, Chen J, Irish JC, Zheng G. Intervenții chirurgicale și fotodinamice multimodale ghidate în imagini în cancerul capului și gâtului: Tumorile primare până la drenajul metastatic. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 961-970. PubMed ]
52. Vera RE, Lamberti MJ, Rivarola VA, Rumie Vittar NB. Elaborarea strategiilor pentru a prezice rezultatul terapiei fotodinamice: rolul micromediului melanomului. Tumor Biol. 2015; 36 : 9127-9136. PubMed ]
53. Hu J, Tang Y, Elmenoufy AH, Xu H, Cheng Z, Yang X. Strategii de terapie fotodinamică bazate pe nanocompozite pentru tratamentul profund al tumorilor. Mic. 2015; 11 : 5860-5887. PubMed ]
54. Vijayaraghavan P, Vankayala R, Chiang CS, Sung HW, Hwang KC. Distrugerea completă a tumorilor profunde îngropate de țesut prin combinația de tăiere a genei și terapia fotodinamică mediată de aurul nanoechinus. Biomateriale. 2015; 62 : 13-23. PubMed ]
55. Fotia C, Avnet S, Kusuzaki K, Roncuzzi L, Baldini N. Acidina Orange este un medicament eficient anti-cancer care afectează funcția mitocondrială în celulele osteosarcomului. Curr Pharm Des. 2015; 21 : 4088-4094. PubMed ]
56. Satonaka H, ​​Kusuzaki K, Akeda K, Tsujii M, Iino T, Uemura T, Matsubara T, Nakamura T, Asanuma K, Matsumine A, Sudo A. Acidina portocalie inhibă metastazarea pulmonară a osteosarcomului de șoarece. Anticancer Res. 2011; 31 : 4163-4168. PubMed ]
57. Yanase S, Nomura J, Matsumura Y, Nagata T, Fujii T, Tagawa T. Interacțiunea sinergică a terapiei fotodinamice pe bază de acid 5-aminolevulinic cu hipertermia simultană într-un model de tumoare osteosarcomică. Int J Oncol. 2006; 29 : 365-373. PubMed ]
58. Expresia Coupienne I, Fettweis G, Piette J. Expresia RIP3 induce o modificare a profilului morții în celulele osteosarcomului U2OS după 5-ALA-PDT. Lasers Surg Med. 2011; 43 : 557-564. PubMed ]
59. Lee HB, Ho AS, Teo SH. Starea p53 nu afectează uciderea celulelor fotodinamice indusă de hipericină. Cancer Chemother Pharmacol. 2006; 58 : 91-98. PubMed ]
60. Matsubara T, Kusuzaki K, Matsumine A, Satonaka H, ​​Shintani K, Nakamura T, Uchida A. Albastru de metilen în locul acridinei portocalii ca fotosensibilizator în terapia fotodinamică a osteosarcomului. In Vivo. 2008; 22 : 297-303. PubMed ]
61. Scherz-Shouval R, Shvets E, Fass E, Shorer H, Gil L, Elazar Z. Specii reactive de oxigen sunt esențiale pentru autofagie și reglementează în mod specific activitatea Atg4. EMBO J. 2007; 26 : 1749-1760.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
62. Duan P, Hu C, Quan C, Yu T, Zhou W, Yuan M, Shi Y, Yang K. 4-Nonilfenolul induce apoptoza, autofagia și necroza în celule Sertoli: Implicarea AMPK / AKT-mTOR mediată de ROS și Căi JNK.Toxicologie. 2016; 341-343 : 28-40. PubMed ]
63. Li X, Zhu F, Jiang J, Sun C, Wang X, Shen M, Tian R, Shi C, Xu M, Peng F, Guo X, Wang M, Qin R. Activitatea antitumorală sinergică a aferinei A combinată cu oxaliplatina declanșează inactivarea mediată de speciile reactive de oxigen a căii PI3K / AKT în celulele cancerigene pancreatice umane. Cancer Lett.2015; 357 : 219-230. PubMed ]
64. Shao FY, Du ZY, Ma DL, Chen WB, Fu WY, Ruan BB, Rui W, Zhang JX, Wang S, Wong NS, Xiao H, Li MM, Liu X și colab. B5, un inhibitor al tioredoxin reductazei, induce apoptoza în celulele cancerului de col uterin uman prin suprimarea sistemului tioredoxin, perturbând căile dependente de mitocondrion și declanșând autofagia. Oncotarget. 2015; 6 : 30939-30956. doi: 10.18632 / oncotarget.5132. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
65. Ramchandran A, McGill MR, Xie Y, Ni HM, Ding WX, Jaeschke H. Receptor proteina kinază 3 este un mediator critic timpuriu al necrozei hepatocitelor induse de acetaminofen la șoareci. Hepatologie. 2013; 58 : 2099-2108. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
66. Schenk B, Fulda S. Specii de oxigen reactiv reglementează semnalizarea necroptotică indusă de Smac mimetic / TNFalpha și moartea celulară. Oncogene. 2015; 34 : 5796-5806. PubMed ]
67. Frame FM, Savoie H, Bryden F, Giuntini F, Mann VM, Simms MS, Boyle RW, Maitland NJ. Mecanismele de inhibare a creșterii celulelor epiteliale de prostată primare după iradierea gamma sau terapia fotodinamică includ senescența, necroza și autofagia, dar nu apoptoza. Cancer Med. 2016; 5 : 61-73. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
68. Blazquez-Castro A, Carrasco E, Calvo MI, Jaen P, Stockert JC, Juarranz A, Sanz-Rodriguez F, Espada J. Producția fotodinamică dependentă de protoporfirina IX a ROS endogenă stimulează proliferarea celulelor. Eur J Cell Biol. 2012; 91 : 216-223. PubMed ]
69. Zorov DB, Juhaszova M, Sollott SJ. Speciile reactive de oxigen mitocondrial (ROS) și eliberarea ROS indusă de ROS. Physiol Rev. 2014; 94 : 909-950. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
70. Shao J, Xue J, Dai Y, Liu H, Chen N, Jia L, Huang J. Inhibarea carcinomului hepatocelular uman HepG2 de către fotosensibilizatorul de ftalocianină PHOTOCYANINE: producția de ROS, apoptoza, stoparea ciclului celular. Eur J Cancer. 2012; 48 : 2086-2096. PubMed ]
71. Vantieghem A, Xu Y, Assefa Z, Piette J, Vandenheede JR, Merlevede W, De Witte PA, Agostinis P. Fosforilarea Bcl-2 în celulele arestate în fază G2 / M după terapia fotodinamică cu hipericină implică o mediată CDK1 semnal și întârzie apariția apoptozei. J Biol Chem. 2002; 277 : 37718-37731. PubMed ]
72. Liu J, Zheng L, Li Y, Zhang Z, Zhang L, Shen L, Zhang X, Qiao H. Efectul terapiei fotodinamice mediate de DTPP asupra morfologiei celulare, viabilității, ciclului celular și citotoxicității într-o celulă de adenocarcinom pulmonar murin linia. Lasers Med Sci. 2015; 30 : 181-191. PubMed ]
73. Tan H, Gao S, Zhuang Y, Dong Y, Guan W, Zhang K, Xu J, Cui J. R-Phycoerythrin induce apoptoza SGC-7901 prin stoparea ciclului celular la faza S. Mar Drugs. 2016: 14. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
74. Cook KM, Figg WD. Inhibitori de angiogeneză: strategii actuale și perspective viitoare. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 222-243. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
75. Middelburg TA, de Bruijn HS, Tettero L, van der Ploeg van den Heuvel A, Neumann HA, de Haas ER, Robinson DJ. Terapia fotodinamică cu hexilaminolevulinat și cu acid aminolevulinic: vasoconstricția completă a arteriolului apare frecvent și depinde de concentrația de protoporfirină IX în peretele vaselor. J. Photochem Photobiol B. 2013; 126 : 26-32. PubMed ]
76. Middelburg TA, de Vijlder HC, de Bruijn HS, van der Ploeg-van den Heuvel A, Neumann HA, de Haas ER, Robinson DJ. Terapia fotodinamică topică care utilizează diferiți precursori de porfirină conduce la diferențe în fotosensibilizarea vasculară și deteriorarea vasculară la pielea normală a mouse-ului. Photochem Photobiol. 2014; 90 : 896-902. PubMed ]
77. van Leeuwen-van Zaane F, de Bruijn HS, van der Ploeg-van den Heuvel A, Sterenborg HJ, Robinson DJ. Efectul ratei fluenței asupra răspunsului acut al diametrului vaselor și ale vitezei celulelor roșii din sânge în timpul terapiei fotodinamice cu acid 5-aminolevulinic local. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2014; 11 : 71-81. PubMed ]
78. Choi J, Kim WJ, Park SW, XuL, Kim SH, Min HS, Kwon GY, Cho CH, Kim S, Choi TH. Terapia fotodinamică suprimă creșterea tumorală într-un model in vivo de hemangiom uman. Arch Dermatol Res. 2014; 306 : 81-91. PubMed ]
79. Weijer R, Broekgaarden M, Krekorian M, Alles LK, Van Wijk AC, Mackaaij C, Verheij J, van der Wal AC, van Gulik TM, Storm G, Heger M. Inhibarea factorului 1 inductibil cu hipoxie și topoizomeraza cu acriflavina sensibilizează colangiocarcinoame perihilare la terapia fotodinamică. Oncotarget. 2016; 7 : 3341-3356. doi: 10.18632 / oncotarget.6490. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
80. Zhen Z, Tang W, Chuang YJ, Todd T, Zhang W, Lin X, Niu G, Liu G, Wang L, Pan Z, Chen X, Xie J. Terapia fotodinamică vizată de vascularizația tumorală pentru o livrare îmbunătățită a nanoparticulelor. ACS Nano. 2014; 8 : 6004-6013. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
81. Wang Y, Gonzalez M, Cheng C, Haouala A, Krueger T, Peters S, Decosterd LA, van den Bergh H, Perentes JY, Ris HB, Letovanec I, Debefve E. Receptarea fotodinamică a doxorubicinei lipozomale la tumorile pulmonare de șobolan paralel densitatea vasculară tumorală. Lasers Surg Med. 2012; 44 : 318-324. PubMed ]
82. Kroemer G, Galluzzi L., Kepp O, Zitvogel L. Moartea celulelor imunogene în terapia cancerului. Annu Rev Immunol. 2013; 31 : 51-72. PubMed ]
83. Obeid M, Tesniere A, Ghiringhelli F, Fimia GM, Apetoh L, Perfettini JL, Castedo M, Mignot G, Panaretakis T, Casares N, Metivier D, Larochette N, van Endert P, et al. Expunerea la calreticină dictează imunogenitatea morții celulelor canceroase. Nat Med. 2007; 13 : 54-61. PubMed ]
84. Martins I, Wang Y, Michaud M, Ma Y, Sukurwala AQ, Shen S, Kepp O, Metivier D, Galluzzi L, Perfettini JL, Zitvogel L, Kroemer G. Mecanismele moleculare ale secreției ATP în timpul morții celulelor imunogene. Moartea celulelor diferă. 2014; 21 : 79-91. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
85. Werthmoller N, Frey B, Wunderlich R, Fietkau R, Gaipl US. Modularea de moarte a celulelor melanomului B16 indusă de radiochemimunoterapia de către inhibitorul pan-caspazic zVAD-fmk induce imunitatea antitumorală într-o manieră dependentă de HMGB1-, nucleotidă și T-celule. Death Death Cell.2015; 6 : e1761. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
86. Gardai SJ, McPhillips KA, Frasch SC, Janssen WJ, Starefeldt A, Murphy-Ullrich JE, Bratton DL, PA Oldenborg, Michalak M, Henson PM. Calreticulina pe suprafața celulei inițiază clearance-ul celulelor viabile sau apoptotice prin transactivarea LRP pe fagocit. Cell. 2005; 123 : 321-334. PubMed ]
87. Li D, Li L, Li P, Li Y, Chen X. Apoptoza celulelor HeLa indusă de o nouă metodă de orientare a PDT bazată pe fotosensibilizator prin intermediul unei căi mitocondriale și a stresului ER. Onco Targets Ther.2015; 8 : 703-711. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
88. Garg AD, stresul Agostinis P. ER, autofagia și moartea celulelor imunogene în răspunsurile imunitare anti-cancer induse de terapia fotodinamică. Photochem Photobiol Sci. 2014; 13 : 474-487. PubMed ]
89. Ghiringhelli F, Apetoh L, Tesniere A, Aymeric L, Ma Y, Ortiz C, Vermaelen K, Panaretakis T, Mignot G, Ullrich E, Perfettini JL, Schlemmer F, Tasdemir E și colab. Activarea inflammasomului NLRP3 în celulele dendritice induce imunitatea adaptivă dependentă de IL-1 beta față de tumori. Nat Med. 2009; 15 : 1170-1178. PubMed ]
90. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, Obeid M, Ortiz C, Criollo A, Mignot G, Maiuri MC, Ullrich E, Saulnier P, Yang H, Amigorena S, Ryffel B, și colab. Contribuția dependentă de receptorul 4 al receptorului imunitar la chimioterapia și radioterapia anticanceroasă. Nat Med. 2007; 13 : 1050-1059. PubMed ]
91. Salimu J, Spary LK, Al-Taei S, Clayton A, Mason MD, Staffurth J, Tabi Z. Cross-prezentarea antigenului tumoral oncofetal 5T4 din celulele cancerului de prostată iradiat – un rol cheie pentru proteina termică de șoc 70 și Receptorul CD91. Cancer Immunol Res. 2015; 3 : 678-688. PubMed ]
92. Garg AD, Dudek AM, Ferreira GB, Verfaillie T, Vandenabeele P, Krysko DV, Mathieu C, Agostinis P. Autofagia indusă de ROS în celulele canceroase ajută la evaziunea determinanților morții celulelor imunogene. Autophagy. 2013; 9 : 1292-1307. PubMed ]
93. Shaif-Muthana M, McIntyre C, Sisley K, Rennie I, Murray A. Mort sau viu: imunogenitatea celulelor melanomului uman când este prezentată de celulele dendritice. Cancer Res. 2000; 60 : 6441-6447. PubMed ]
94. Zitvogel L, Casares N, Pequignot MO, Chaput N, Albert ML, Kroemer G. Răspunsul imun la celulele tumorale moarte. Adv Immunol. 2004; 84 : 131-179. PubMed ]
95. d’Almeida SM, Kauffenstein G, Roy C, Basset L, Papargyris L, Henrion D, Catros V, Ifrah N, Descamps P, Croue A, Jeannin P, Gregoire M, Delneste Y, Tabiasco J. Ecto-ATPDaza CD39 este implicat în obținerea fenotipului imunoregulator prin macrofage M-CSF și macrofage asociate tumorilor cancerului ovarian: Rolul de reglementare al IL-27. Oncoimmunology. 2016; 5 : e1178025. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
96. Stagg J, Beavis PA, Divisekera U, Liu MC, Moller A, Darcy PK, Smyth MJ. Șoarecii cu deficit de CD73 sunt rezistenți la carcinogeneză. Cancer Res. 2012; 72 : 2190-2196. PubMed ]
97. Kawano M, Tanaka K, Itonaga I, Iwasaki T, Miyazaki M, Ikeda S, Tsumura H. Celulele dendritice combinate cu doxorubicina induc moartea celulară imunogenică și prezintă efecte antitumorale pentru osteosarcom. Oncol Lett. 2016; 11 : 2169-2175. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
98. Yanase S, Nomura J, Matsumura Y, Nagai K, Kinoshita M, Nakanishi H, Ohnishi Y, Tokuda T, Tagawa T. Îmbunătățirea efectului terapiei fotodinamice pe bază de acid 5-aminolevulinic prin hipertermie simultană. Int J Oncol. 2005; 27 : 193-201. PubMed ]
99. Guix M, Mayorga-Martinez CC, Merkoci A. Nano / micromotoare în aplicațiile (bio) chimice ale științei. Chem Rev. 2014; 114 : 6285-6322. PubMed ]
100. Nishiyama N, Okazaki S, Cabral H, Miyamoto M, Kato Y, Sugiyama Y, Nishio K, Matsumura Y, Kataoka K. Micelii polimerici incorporați cu cisplatină pot eradica tumori solide la șoareci. Cancer Res.2003; 63 : 8977-8983. PubMed ]
101. Uchino H, Matsumura Y, Negishi T, Koizumi F, Hayashi T, Honda T, Nishiyama N, Kataoka K, Naito S, Kakizoe T. Micelii polimerici care încorporează cisplatină (NC-6004) pot reduce nefrotoxicitatea și neurotoxicitatea cisplatinei în șobolani. Br J Cancer. 2005; 93 : 678-687. Articol gratuit PMC ] [ PubMed]
102. Liu P, Sun L, Zhou DS, Zhang P, Wang YH, Li D, Li QH, Feng RJ. Retragerea: Dezvoltarea nanoparticulelor poli (acid lactic-co-glicolic) -dextran conjugate cu alendronat pentru direcționarea activă a cisplatinei în osteosarcomul. Sci. Rep. 2016; 6 : 31938. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
103. Nanoparticulele Dong Z, Feng L, Zhu W, Sun X, Gao M, Zhao H, Chao Y, Liu Z. CaCO3 ca nanoparticule ultra-sensibile la tumori-pH-responsive care permit monitorizarea eliberării în timp real a medicamentului și terapia combinată cu cancer . Biomateriale. 2016; 110 : 60-70. PubMed ]
104. Broekgaarden M, van Vught R, Oliveira S, Rover RC, Van Bergen en Henegouwen PM, Pieters RJ, Van Gulik TM, Breukink E, Heger M. Conjugarea specifică a situsului de anticorpi cu un singur domeniu la lipozomi îmbunătățește absorbția fotosensibilizatorului și terapia fotodinamică eficacitate. Scara nanometrica. 2016; 8 : 6490-6494. PubMed ]
105. Croy SR, Kwon GS. Miceliuri polimerice pentru livrarea de medicamente. Curr Pharm Des. 2006; 12: 4669-4684. PubMed ]
106. Hung HI, Klein OJ, Peterson SW, Rokosh SR, Osseiran S, Nowell NH, Evans CL. Încapsularea cu nanoparticule PLGA reduce toxicitatea în timp ce păstrează eficacitatea terapeutică a EtNBS-PDT in vitro. Sci. Rep. 2016; 6 : 33234. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
107. Ku EB, Lee DJ, Na K, Choi SW, Youn YS, Bae SK, Oh KT, Lee ES. pH-poli-globule responsabile (etilen glicol) pentru terapia tumorală fotodinamică. Coloizi Surf B Biointerfețe. 2016; 148 : 173-180. PubMed ]
108. Teng IT, Chang YJ, Wang LS, Lu HY, Wu LC, Yang CM, Chiu CC, Yang CH, Hsu SL, Ho JA. Fosfolipide-nanoparticule de silice mezoporoase cu funcționalitate fosfolipidică pentru terapia fotodinamică selectivă a cancerului. Biomateriale. 2013; 34 : 7462-7470. PubMed ]
109. Seidl C, Ungelenk J, Zittel E, Bergfeldt T, Sleeman JP, Schepers U, Feldmann C. Nanoparticule Tinstate Tinstate: Un Fotosensibilizator pentru Terapia Fotodinamică a Tumorilor. ACS Nano. 2016; 10 : 3149-3157. PubMed ]
110. Moosavi MA, Sharifi M, Ghafary SM, Mohammadalipur Z, Khataee A, Rahmati M, Hajjaran S, Los MJ, Klonisch T, Ghavami S. Tratamentul fotodinamic N-TiO2 Nanoparticule induce controlul ROS mediat de autofagie și diferențierea terminalelor celulelor leucemice . Sci. Rep. 2016; 6 : 34413.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
111. Shi Z, Huang X, Liu B, Tao H, Cai Y, Tang R. Răspunsul biologic al celulelor osteosarcomului la hidroxiapatita nanostructurată cu dimensiune controlată. J Biomater Appl. 2010; 25 : 19-37. PubMed ]
112. Tran PA, Sarin L, Hurt RH, Webster TJ. Suprafețele de titan cu nanoclusteri seleniu aderenți ca un nou material ortopedic anticanceros. J Biomed Mater Res A. 2010; 93 : 1417-1428. PubMed ]
113. Ruoslahti E, Pierschbacher MD. Noi perspective în adeziunea celulelor: RGD și integrine. Ştiinţă. 1987; 238 : 491-497. PubMed ]
114. Yuan A, Yang B, Wu J, Hu Y, Ming X. Nanoconjugatele dendritice ale fotosensibilizatorului pentru terapia fotodinamică vizată. Acta Biomater. 2015; 21 : 63-73. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
115. Liu L, Fu L, Jing T, Ruan Z, Yan L. Polipeptidele cu pH-declanșat Nanoparticulele pentru terapia fotodinamică cu infraroșu infraroșu eficientă prin imagistică BODIPY. Interfețele ACS Appl Mater. 2016;8 : 8980-8990. PubMed ]
116. Yao X, Chen L, Chen X, Xie Z, Ding J, He C, Zhang J, Chen X. nanogel metalo-supramolecular sensibil la pH pentru terapia chemo-fotodinamică sinergică. Acta Biomater. 2015; 25 : 162-171. PubMed]
117. Ge P, Sheng F, Jin Y, Tong L, Du L, Zhang L, Tian N, Li G. Imagistica prin rezonanță magnetică a osteosarcomului utilizând un agent de contrast orientat pe bază de bis (alendronat). Biomed Pharmacother.2016; 84 : 423-429. PubMed ]
118. Ohba T, Cates JM, Cole HA, Slosky DA, Haro H, Ichikawa J, Ando T, Schwartz HS, Schoenecker JG. Efectele pleiotropice ale bifosfonaților asupra osteosarcomului. Os. 2014; 63 : 110-120. PubMed ]
119. McClung M, Clemmesen B, Daifotis A, Gilchrist NL, Eisman J, Weinstein RS, Fuleihan G el-H, Reda C, Yates AJ, Ravn P. Alendronate previne pierderea osoasă postmenopauză la femeile fără osteoporoză. Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat. Grupul de studiu pentru prevenirea osteoporozei cu alendronat. Ann Intern Med. 1998; 128 : 253-261. PubMed ]
120. Wang H, Liu J, Tao S, Chai G, Wang J, Hu FQ, Yuan H. Nanoparticulele PLGA grefate cu tetraciclină ca sistem de administrare a medicamentelor destinate osului. Int J Nanomedicină. 2015; 10 : 5671-5685.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
121. Woodbury DH, Beierwaltes WH. Fluorina-18 absorbția și localizarea în depozitele de țesuturi moi ale sarcomului osteogenic la șobolan și om. J Nucl Med. 1967; 8 : 646-651. PubMed ]
122. Campanile C, Arlt MJ, Kramer SD, Honer M, Gvozdenovic A, Brennecke P, Fischer CR, Sabile AA, Muller A, Ametamey SM, Born W, Schibli R, Fuchs B. Caracterizarea diferitelor fenotipuri de osteosarcom prin imagistica PET modele animale preclinice. J Nucl Med. 2013; 54 : 1362-1368. PubMed]
123. Wang HQ, Batentschuk M, Osvet A, Pinna L, Brabec CJ. Materiale de conversie a ionilor de pământuri rare pentru pământ pentru aplicații fotovoltaice. Adv Mater. 2011; 23 : 2675-2680. PubMed ]
124. Nyk M, Kumar R, Ohulchanskyy TY, Bergey EJ, Prasad PN. Contrastul înalt de contrast în vitro și in vivo prin fotomulsionarea bioimagistică utilizând conversia în infraroșu aproape de infraroșu până la convertirea în infraroșu aproape în nanofosfori fluorurați dopat Tm3 + și Yb3 +. Nano Lett. 2008; 8 : 3834-3838. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
125. Du B, Han S, Zhao F, Lim KH, Xi H, Su X, Yao H, Zhou J. Un polimer cu lumină declanșată pe bază de conversie upconversională pentru terapia chemo-fotodinamică sinergetică și imagistică MR / UCL dual-modal. Nanomedicina. 2016 [ PubMed ]
126. Li H, Song S, Wang W, Chen K. Terapia fotodinamică in vitro bazată pe nanoparticule magnetice luminiscente Gd2O3: Yb, Er, cu fluorescență luminată cu conversie luminată cu trei fotoni sub lumină infraroșie aproape. Dalton Trans. 2015; 44 : 16081-16090. PubMed ]
127. Zeng L, Luo L, Pan Y, Luo S, Lu G, Wu A. Imagistica prin rezonanță magnetică vizată in vivo și terapia fotodinamică vizualizată în cancerele de țesut adânc, folosind nanocompozite supra-paramagnetice de conversie în funcție de acidul folic. Scara nanometrica. 2015; 7 : 8946-8954. PubMed ]
128. Park YI, Kim HM, Kim JH, Moon KC, Yoo B, Lee KT, Lee N, Choi Y, Park W, Ling D, Na K, Moon WK, Choi SH și colab. Sonda theranostică bazată pe nanoparticule dopate de lantanid pentru imagistică dual-modal simultană in vivo și terapie fotodinamică. Adv Mater. 2012; 24 : 5755-5761. PubMed ]
129. Chatterjee DK, Yong Z. Transformarea nanoparticulelor ca nanotransduceri pentru terapia fotodinamică în celulele canceroase. Nanomedicina (Londra) 2008; 3 : 73-82. PubMed ]
130. Mi C, Wu J, Yang Y, Han B, Wei J. Luminiscență eficientă de conversie de la Ba5Gd8Zn4O21: Yb (3+), Er (3+) pe baza unui proces de relaxare încrucișată demonstrat. Sci. Rep. 2016; 6 : 22545.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
131. Pushie MJ, Pickering IJ, Korbas M, Hackett MJ, George GN. Imagistica fluorescentă cu raze X de tip specific și chimic a sistemelor biologice. Chem Rev. 2014; 114 : 8499-8541. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
132. Zou X, Yao M, Ma L, Hossu M, Han X, Juzenas P, Chen W. Terapia fotodinamică indusă de raze X pe bază de nanoparticule. Nanomedicina (Londra) 2014; 9 : 2339-2351. PubMed ]
133. Hashiguchi S, Kusuzaki K, Murata H, Takeshita H, Hashiba M, Nishimura T, Ashihara T, Hirasawa Y. Acidina portocalie excitată de radiația cu doze mici are un efect puternic citocidic asupra osteosarcomului mouse-ului. Oncologie. 2002; 62 : 85-93. PubMed ]
134. Mordon S, Cochrane C, Tylcz JB, Betrouni N, Mortier L, Koncar V. Tehnologia țesăturilor emițătoare de lumină pentru terapia fotodinamică. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2015; 12 : 1-8. PubMed ]
135. Garcez AS, Fregnani ER, Rodriguez HM, Nunez SC, Sabino CP, Suzuki H, Ribeiro MS. Utilizarea fibrelor optice în terapia fotodinamică endodontică. Este foarte relevant? Lasers Med Sci. 2013; 28 : 79-85.PubMed ]
136. Fimple JL, Fontana CR, Foschi F, Ruggiero K, Song X, Pagonis TC, Tanner AC, Kent R, Doukas AG, Stashenko PP, Soukos NS. Tratamentul fotodinamic al infecției polimicrobiene endodontice in vitro. J Endod. 2008; 34 : 728-734. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
137. Krieg AM. Motivele CpG din ADN-ul bacterian și efectele lor imune. Annu Rev Immunol. 2002; 20 : 709-760. PubMed ]
138. Xia Y, Gupta GK, Castano AP, Mroz P, Avci P, Hamblin MR. Oligodeoxinucleotida CpG drept adjuvant imunitar sporește răspunsul terapeutic fotodinamic în cancerul de sân metastatic la șoarece. J Biophotonic. 2014; 7 : 897-905. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
139. Korbelik M, Cecic I. Îmbunătățirea răspunsului tumoral la terapia fotodinamică prin tratamentul cu celule-perete adjuvant cu micobacterii. J. Photochem Photobiol B. 1998; 44 : 151-158. PubMed ]
140. Korbelik M, Sun J, Posakony JJ. Interacțiunea dintre terapia fotodinamică și imunoterapia BCG responsabilă de recurența redusă a tumorilor de șoarece tratate. Photochem Photobiol. 2001; 73 : 403-409. PubMed ]
141. Frampton JE. Mifamurtidă: o revizuire a utilizării sale în tratamentul osteosarcomului. Paediatr Drugs.2010; 12 : 141-153. PubMed ]
142. Crew PJ, Cowens JW, Brenner DE, Dadey BM, Han T, Huben R, Karakousis C, Frost H, LeSher D, Hanagan J. Studiul clinic inițial al activatorului de macrofage muramil tripeptid-fosfatidiletanolamină încapsulat în lipozomi la pacienții cu cancer. J Biol Response Mod. 1990; 9 : 492-498. PubMed ]
143. Kleinerman ES, Jia SF, Griffin J, Seibel NL, Benjamin RS, Jaffe N. Studiu de fază II a muramil tripeptidei lipozomale în osteosarcom: cascada citokinei și activarea monocitelor după administrare. J Clin Oncol. 1992; 10 : 1310-1316. PubMed ]
144. Kleinerman ES, Gano JB, Johnston DA, Benjamin RS, Jaffe N. Eficacitatea muramil tripeptidei lipozomale (CGP 19835A) în tratamentul osteosarcomului recidivat. Am J Clin Oncol. 1995; 18 : 93-99. PubMed ]
145. Asano T, McWatters A, An T, Matsushima K, Kleinerman ES. Muramil tripeptidul lipozomal reglează interleukina-1 alfa, interleukina-1 beta, factorul de necroză tumorală-alfa, interleukina-6 și expresia genei interleukină-8 în monocite umane. J. Pharmacol Exp Ther. 1994; 268 : 1032-1039. PubMed ]
146. Korbelik M. Vaccinuri împotriva cancerului generate de terapia fotodinamică. Photochem Photobiol Sci. 2011; 10 : 664-669. PubMed ]
147. Gollnick SO, Vaughan L, Henderson BW. Generarea de vaccinuri antitumorale eficiente folosind terapia fotodinamică. Cancer Res. 2002; 62 : 1604-1608. PubMed ]
148. Korbelik M, Merchant S. Vaccinul împotriva cancerului generat de terapia fotodinamică determină răspunsul fazei acute și hormonale la șoarecii tratați. Cancer Immunol Immunother. 2012; 61 : 1387-1394.PubMed ]
149. Korbelik M, Stott B, Sun J. Vaccinuri generatoare de terapie fotodinamică: relevanța expresiei morții celulelor tumorale. Br J Cancer. 2007; 97 : 1381-1387. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
150. Korbelik M, Banath J, Saw KM, Zhang W, Ciplys E. Calreticulin ca adjuvant pentru tratamentul cancerului: combinație cu terapia fotodinamică și vaccinurile generate de terapia fotodinamică. Front Oncol. 2015; 5 : 15. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
151. Sotiriou E, Apalla Z, Vrani F, Lallas A, Chovarda E, Ioannides D. Terapia fotodinamică vs. imiquimod 5% cremă ca strategii de prevenire a cancerului de piele la pacienții cu modificări de câmp: un studiu comparativ intraindividual randomizat. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 : 325-329. PubMed ]
152. Ibbotson SH, Ferguson J. Terapie fotodinamică ambulatorie utilizând diode emițătoare de lumină anorgatică redusă pentru tratamentul cancerului de piele non-melanom: un studiu deschis. Photodermatol Photoimmunol Fotomed. 2012; 28 : 235-239. PubMed ]

Articolele de la Oncotarget sunt oferite aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5503657/

 

Produse naturale derivate din plante în cercetarea cancerului

Abstract

Cancerul este una dintre principalele cauze de deces la nivel global și considerat ca o provocare majoră pentru sistemul de sănătate publică. Toxicitatea ridicată și lipsa selectivității terapiilor anticanceroase convenționale fac din căutarea tratamentelor alternative o prioritate. În această revizuire, descriem principalele produse naturale derivate din plante utilizate ca agenți anticanceroși. Sursele naturale, metodele de extracție, mecanismele anticanceroase, studiile clinice și formularea farmaceutică sunt discutate în această revizuire. Studiile acoperite de această revizuire ar trebui să ofere o bază solidă cercetătorilor și medicilor pentru a îmbunătăți cercetarea de bază și clinică privind dezvoltarea terapiilor anticancerigene alternative.

Molecule. 2020 noiembrie; 25 (22): 5319.Publicat online 2020 noiembrie 14. doi:  10.3390 / molecules25225319PMCID: PMC7696819PMID: 33202681

Produse naturale derivate din plante în cercetarea cancerului: extracție, mecanism de acțiune și formulare de medicamente

Wamidh H. Talib , 1, * Izzeddin Alsalahat , Safa Daoud , Reem Fawaz Abutayeh , 2 și Asma Ismail Mahmod 1Teresa Mencherini, editor academic și Francesca Sansone, editor academic

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

1. Introducere

Cancerul a fost evidențiat ca una dintre principalele cauze de deces la nivel global. Incidența sa este în continuă creștere și se preconizează o creștere cu 70% în următorii 20 de ani [ 1 ]. Terapiile convenționale împotriva cancerului implică intervenții chirurgicale, radiații și chimioterapie. Utilizarea chimioterapiei este asociată cu recurența cancerului, apariția rezistenței și dezvoltarea efectelor secundare severe [ 2 ].

Plantele au fost considerate de mulți ani ca o sursă esențială de medicamente pentru tratarea diferitelor afecțiuni. Una dintre cele mai vechi înregistrări de utilizare a produselor vegetale în medicină provine din tablete de lut în cuneiform care au fost create de sumerieni în Mesopotamia (2600 î.Hr.). Aceste tablete au arătat utilizarea a peste 1000 de produse pe bază de plante în tratamentul medical [ 3 ]. Utilizarea plantelor pentru tratarea bolilor a fost, de asemenea, populară în rândul egiptenilor antici. Înregistrările istorice au relevat utilizarea a peste 700 de produse derivate din plante în tratamente medicale [ 4 ].

Eficiența limitată și efectele secundare grave asociate cu utilizarea terapiilor anticanceroase convenționale i-au încurajat pe oamenii de știință să se concentreze pe descoperirea și dezvoltarea de noi agenți anticanceroși derivați din produse naturale [ 5 ]. S-au raportat metaboliți secundari din surse vegetale precum flavonoide, alcaloizi, terpenoizi, saponine și alții ca surse importante pentru agenți anticanceroși puternici [ 6 , 7 , 8 , 9]. Majoritatea (peste 60%) dintre medicamentele anticancerigene care au prezentat o eficiență ridicată în utilizarea clinică au fost obținute de la plante, organisme acvatice și microorganisme. Efectul anticancer al acestor produse naturale este mediat de diferite mecanisme, inclusiv inducerea apopotozei, modularea sistemului imunitar și inhibarea angiogenezei [ 10 ].

În această revizuire, rezumăm 14 agenți anticanceroși derivați din plante. O discuție cuprinzătoare a fost oferită pentru a acoperi sursele lor naturale, metodele de extracție, mecanismele de acțiune ca agenți anticanceroși, utilizarea lor în studiile clinice și formularea farmaceutică.Mergi la:

2. Produse naturale derivate din plante ca agenți anticanceroși

2.1. Curcumina

Curcumina este una dintre cele trei componente ale compușilor fenolici diferuloilmetanici cunoscuți sub numele de curcuminoizi. Este un constituent activ major găsit în rizomii uscați ai Curcuma longa (familia: Zingiberaceae), care este cunoscut în mod obișnuit ca turmeric [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ]. Structura chimică a fost identificată pentru prima dată de Lamp și Milobedeska în 1910 [ 15 , 17 , 18 , 19 ] (figura 1). Are două grupări aromatice O- metoxi fenolice, un fragment β-dicarbonil și un linker cu șapte carbonuri conținând două fragmente enonice; denumirea sa IUPAC este (1 E , 6 E ) -1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil) -1,6-heptadienă-3,5-dionă) [ 15 , 16 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g001.jpg

figura 1

Structura chimică a curcuminei.

Curcumina a fost extrasă și izolată pentru prima dată de Vogel în secolul al XIX-lea [ 15 , 17 , 18 , 19 ]. Aplicarea diferitelor metode convenționale pentru extragerea curcuminoidelor din surse naturale implică extragerea solvenților organici, distilarea cu abur, percolarea la cald și la rece, utilizarea soluției alcaline [ 13 ] și utilizarea hidrotropului [ 20 ]. Mai mult, au fost studiate, de asemenea, mai multe metode avansate, cum ar fi extracția fluidelor supercritice, care are avantajul că nu conține solvenți organici, extracție cu ultrasunete și microunde și extracție asistată de enzime [ 18 , 21 , 22]. Extracția Soxhlet este considerată metoda tradițională de referință și, în comparație cu metodele mai avansate, randamentul extracției curcuminei folosind metoda Soxhlet a fost considerabil mai mare decât cele obținute din extracțiile asistate de microunde, asistate de ultrasunete și asistate de enzime [ 22 ]. Procesele de post-extracție includ în principal tehnici cromatografice pentru a separa curcuminoidele de alte uleiuri volatile și oleorezine co-extrase și pentru a izola curcumina de compușii săi curcuminoizi corespondenți, și anume demetoxicircumina și bisdemetoxicircumina [ 23 , 24 ]. Pentru extragerea curcuminei au fost folosiți mai mulți solvenți organici, totuși etanolul rămâne solventul preferat [ 21], și solvenți alimentari, cum ar fi triacilglicerolii, sunt testați și utilizați [ 25 ].

Diferitele metode dezvoltate vizează scăderea cantității de solvenți organici utilizați în metodele de extracție și scăderea timpului necesar pentru procedurile de extracție și post-extracție în mai multe etape, inclusiv separarea curcuminei de analogii săi. În plus, își propun să găsească o metodă de extracție mai selectivă, cu randament de înaltă calitate în scopuri alimentare și terapeutice, care se dovedește a fi o metodă rentabilă [ 13 , 20 , 22 , 23 , 24 , 26 ].

Curcumina a fost recunoscută pentru a prezenta mai multe proprietăți farmacologice, inclusiv antiinflamatoare, antioxidante, antibacteriene, antivirale, antidiabetice și de vindecare a rănilor și este cercetată pe scară largă pentru potențialul său cancer și activitate chimiopreventivă împotriva diferitelor tipuri de cancer [ 11 , 15 , 16 , 17 , 27 ]. Acesta produce efectul său anticancer prin diferite mecanisme de acțiune care includ inhibarea creșterii celulelor canceroase, inducerea apoptozei celulelor canceroase și suprimarea metastazei celulelor canceroase. Aceste mecanisme au fost studiate in vitro și in vivo într-o mare varietate de tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal și cel de sân [ 17 , 28 ,29 , 30 ], în care curcumina a fost implicată în mai multe căi de semnalizare, inclusiv inducerea căilor apoptoze ligand (TRAIL) induse de apoptoza legată de factorul necrozei tumorale (TRAIL) căi apoptotice prin reglarea ascendentă a receptorului de moarte 5 (DR5) în celulele canceroase de colon HCT-116 și HT-29 [ 31 ]. În plus, curcumina a inițiat calea apoptotică mediată de Fas în cancerul de colon HT-29 prin activarea caspazei 8 [ 32 ] și s-a constatat că reglează în sus expresia Bax și suprima Bcl-2 prin fosforilarea la Ser15 și activarea p53 în colonul HT-29 celula adenocarcinomului [ 33 ], în celulele HCT-116 [ 17 ] și COLO-205 [ 34]. Curcumina a fost, de asemenea, raportată că inhibă NF-κB-luciferaza HT-29 și în celulele canceroase ale colonului HCT-116 și inhibă calea Wnt / β-catenină in vitro în celulele canceroase ale colonului HCT-116 și in vivo la șoarecii care poartă mutația genei APC .

Efectul anticancer al curcuminei asupra osteosarcomului a fost mediat de inactivarea semnalizării JAK / STAT și inhibarea proliferării și migrării celulelor MG-63 [ 14 ]. Curcumina interferează cu o serie de căi celulare (in vivo și in vitro) în cancerul de prostată, inclusiv protein kinaza activată cu mitogen (MAPK), receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) și factorul nuclear κ (NFκB) [ 19 ]. Mai mult, curcumina reglează proteina p53 in vivo și in vitro în mai multe linii celulare de cancer de sân, după cum au analizat Talib și colab. (2018) [ 15 ]. Curcumina modulează căile celulare implicate în proliferarea celulară a carcinomului cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului, mai ales NF-κB și STAT3, care se dovedesc a fi supraexprimate în mai multe carcinoame ale capului și gâtului [ 19].]. Studiul in vivo utilizând celule U-87 de gliom uman xenogrefate în șoareci atimici a arătat că curcumina este capabilă să suprime angiogeneza gliomului prin inhibarea MMP-9 și reglarea descendentă a markerilor de celule endoteliale. Curcumina a fost de asemenea capabilă să inducă oprirea ciclului celular G2 / M prin creșterea protein kinazei 1 (DAPK1) în celulele glioblastomului maligne U-251, ceea ce indică faptul că suprimarea DAPK1 de către curcumină nu numai că induce oprirea celulelor, ci inhibă și STAT3 și NF-κB și activează caspaza-3 [ 19 ].

2.2. Resveratrol

Resveratrolul este un polifenol natural care aparține clasei stilbene [ 35 ]. Este extras din diferite tipuri de plante și prezentat în 34 de familii care implică 100 de specii [ 36 ]. Concentrații mari de resveratrol au fost găsite în arahide, soia, struguri purpurii și rodii [ 37 ]. Deși resveratrolul are configurații cis și trans , izomerul trans este mai stabil cu efecte bioactive ridicate [ 38 ]. Resveratrolul este extras în principal din rădăcini, frunze, flori, fructe și semințe [ 36]. Au fost raportate diferite metode de extracție și separare a resveratrolului. Extracția solventului organic este una dintre procedurile convenționale utilizate pentru extragerea resveratrolului [ 39 , 40 ]. O nouă metodă cu ultrasunete asistată de enzime a fost aplicată pentru extragerea resveratrolului din Polygonum cuspidatum . A produs un randament semnificativ ridicat de 11,88 mg / g [ 41 ]. Mai mult, extracția trans- resveratrol din mugurii de arahide a fost optimizată prin utilizarea extracției accelerate cu solvent și metoda suprafeței de răspuns [ 42 ]. Un studiu comparativ a arătat că metoda de macerare a produs un randament ridicat de resveratrol comparativ cu extracția asistată cu ultrasunete și extracția asistată cu microunde [ 43]. Resveratrolul din vinul roșu a fost determinat folosind metoda HPLC de extracție în fază solidă online îmbunătățită prin exercitarea unui nou absorbant nanofibros [ 44 ]. Un alt studiu a arătat o îmbunătățire semnificativă a randamentului total de resveratrol prin aplicarea încălzirii termice urmată de tratamentul enzimatic (β-glucanază și pectinaze) a extractelor din coaja de struguri [ 45 ]. Mai multe uleiuri de arahide cu diferite mărci de pe piața locală au fost analizate pentru a determina trans resveratrol. Studiul a arătat că utilizarea extracției magnetice rapide în fază solidă bazată pe nanoparticule magnetice mezopore altoite de alendronat de sodiu poate detecta în mod eficient trans- resveratrolul [ 46 ].

Resveratrolul (3,5,4′-trihidroxistilben) este un stilbenoid și o fitoalexină produse de mai multe plante ca răspuns la rănire sau la orice atac de patogen [ 47 ]. Structura de bază a resveratrolului este compusă din două inele fenolice legate între ele printr-o legătură dublă de stiren (Figura 2) [ 48 ]. Resveratrolul are o rată de absorbție scăzută datorită solubilității scăzute în apă legată de structura sa chimică [ 49 ]. În trecut, resveratrolul a fost utilizat pentru dureri de stomac, hepatită, artrită, infecții ale tractului urinar și boli inflamatorii și cardiovasculare [ 50 ].Figura 2

Structura chimică a resveratrolului.

Recent, mai multe studii s-au concentrat asupra proprietăților anticanceroase ale resveratrolului și au dezvăluit capacitatea sa ridicată de a viza mai multe semnale distinctive ale cancerului [ 51 ]. Resveratrolul a prezentat efecte apoptotice și antiproliferative asupra celulelor carcinomului cervical uman prin inhibarea creșterii celulare, activarea caspazei-3 și caspazei-9, reglarea în sus a proteinei X asociate Bcl-2 și inducerea expresiei p53 [ 52 ]. Mai mult, resveratrolul a inhibat proliferarea celulelor cancerului de colon, indusă apoptoza celulară și oprirea fazei G 1 prin suprimarea căii de semnalizare AKT / STAT3 [ 53 ]. Un alt studiu a arătat că resveratrolul a îmbunătățit efectele apoptotice și oxidante ale paclitaxelului prin activarea canalului TRPM2 în celulele glioblastomului [ 54]. În plus, resveratrolul a prezentat un efect citotoxic împotriva carcinomului cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului și a redus expresia factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) [ 55 ]. Resveratrolul inhibă metastaza în celulele cancerului pancreatic prin afectarea expresiilor IL-1β, TNF-α, vimentină, N-caderină și CTA-2 [ 56 ]. Zhao și colab. a raportat că resveratrolul încapsulat în lipozomii peptidici a îmbunătățit proprietățile fizico-chimice și a redus foarte mult toxicitatea resveratrolului liber. A indus apoptoza în tumora mamară prin reglarea în sus a expresiei p53 și Bax, creșterea activității Bcl-2 și inducerea activării caspazei-3 [ 57 ].

Chatterjee și colab. a constatat că resveratrolul și pterostilbenul sunt eficiente în reducerea remarcabilă a unui model de tumoră de cancer de col uterin in vivo atunci când sunt injectate direct în tumoră [ 58 ]. O combinație de resveratrol și timochinonă a fost investigată în ambele modele in vitro și in vivo, rezultatele au arătat o inhibare semnificativă a celulelor canceroase, promovarea apoptozei și suprimarea angiogenezei [ 59 , 60 ]. Un alt studiu a relevat un efect sinergic între resveratrol și doxorubicină împotriva celulelor cancerului de sân. Terapia combinată a inhibat volumul tumorii și a crescut durata de viață în celulele carcinomului ascetic Ehrlich purtătoare de șoareci [ 61 ]. Mai mult, trans-resveratrolul a prezentat activitate antitumorală pe celulele melanomului uman într-o manieră dependentă de doză [ 62 ]. Cheng și colab. a raportat că acumularea speciilor de oxigen reactiv celular indus de resveratrol a dus la activarea apoptozei și inhibă proliferarea celulelor cancerului pancreatic [ 63 ]. Recent, hidroxid dublu stratificat acoperit cu ser albumină serică (LDH-BSA) a fost utilizat pentru încapsularea resveratrolului. Capacitatea anticancerigenă a nanohibridului a fost investigată în celulele cancerului pulmonar uman (A549) și a indicat o activitate mai mare comparativ cu resveratrolul gol [ 64 ]. Mai mult, resveratrolul inițiază apoptoza și moartea autofagică a celulelor canceroase pulmonare prin stimularea căii de semnalizare p53 [ 65 ].

2.3. EGCG (Epigallocatechin Gallate)

Epigalocatechin-3-galatul (EGCG) este un polifenol natural care aparține clasei flavonolului [ 66 ]. Principalele surse alimentare de EGCG sunt ceaiul verde ( Camellia sinensis , Theaceae) [ 67 ] și produsele pe bază de cacao [ 68 ]. S-au folosit diverse metode de extracție pentru extragerea compușilor bioactivi din ceaiul verde, cum ar fi extracția convențională cu solvent, extracția asistată de microunde, extracția asistată cu ultrasunete, dioxidul de carbon supercritic, extracția Soxhlet, prelucrarea la presiune înaltă și extracția apei subcritice [ 69 , 70 , 71]. Condițiile de modulare ale metodei de extracție asistată de ultrasunete au optimizat cantitatea extrasă de EGCG din microalge extrase cu lipide [ 72 ]. Mai mult, extracția subcritică a apei EGCG din ceaiul verde a fost aplicată cu parametri de extracție ajustați, rezultând un randament de 4,66% de EGCG [ 73 ]. Eficiența extracției galatului de epigalocatechină a fost îmbunătățită prin utilizarea metodelor electrochimice. S-a constatat că utilizarea electrodului polimeric PAN / PPY îmbogățit cu nanoparticule de TiO 2 și rGO a economisit timp și a sporit eficiența pentru a extrage EGCG de înaltă puritate [ 74]. Ayyildiz și colab. au arătat că metoda asistată de ultrasunete a fost mai eficientă în extragerea EGCG decât metoda cu apă fierbinte; cu toate acestea, ar putea fi utilizat pentru producerea de băuturi de ceai verde [ 75 ]. Mai mult, utilizarea unui agent de extracție verde, cum ar fi β-ciclodextrina, a îmbunătățit randamentul de extracție al EGCG și ECG, în comparație cu solventul de apă și etanol [ 76 ].

Epigalocatechin-3-galatul este esterul epigalocatechinei și al acidului galic (Figura 3) [ 77 ]. În mod tradițional, ceaiul verde a fost folosit în China și medicina indiană ca stimulent, diuretic, astringent și pentru a îmbunătăți sănătatea inimii [ 78 ]. EGCG are diferite beneficii pentru sănătate reprezentate de reducerea nivelului de colesterol LDL, inhibarea formării anormale a cheagurilor de sânge, suprimarea creșterii tumorale [ 79 ]. Printre diferiții derivați ai catehinei de ceai verde, EGCG este cel mai puternic agent antiinflamator și anticancer [ 80 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Structura chimică a galatului de epigalocatechină.

Mai multe studii au arătat proprietățile EGCG ca agent anticancerigen. Are activități antiproliferative, antimetastazice și pro-apoptoză [ 81 ]. EGCG a inhibat activitatea metastatică a celulelor carcinomului nazofaringian uman prin reglarea descendentă a expresiei proteinelor MMP-2 prin modularea căii de semnalizare Src [ 82 ]. Mai mult, combinarea EGCG cu eugenol sau amarogentin a prezentat un potențial chimioterapeutic sinergic în linia celulară a cancerului de col uterin. Efectul antiproliferativ a fost justificat de capacitatea lor de a regla în jos ciclina D1 și de a regla în sus inhibitorii ciclului celular LIMD1, RBSP3 și p16 în faza G1 / S a ciclului celular [ 83]]. Naponelli și colab. a raportat că stresul reticulului endoplasmatic indus de EGCG a afectat expresia genelor și interferează cu proteostaza intracelulară la diferite niveluri [ 84 ]. Mai mult, EGCG a reușit să sensibilizeze apoptoza și autofagia celulelor CAR de cancer oral rezistent la cisplatină, activând calea AKT / STAT3 și suprimând semnalizarea rezistenței multidrog 1 [ 85 ]. Mai multe studii in vivo au investigat efectul consumului de ceai verde asupra reducerii incidenței tumorilor maligne, inclusiv a cancerului colorectal, stomacului, ficatului și pulmonar [ 86 , 87]. Interesant este că au fost testați zece polifenoli diferiți pentru a determina activitatea lor chemopreventivă, EGCG a arătat cele mai puternice efecte antiproliferative și a stimulat semnificativ oprirea ciclului celular în faza G1 și apoptoza celulară [ 88 ]. Chen și colab. a raportat că nanoemulsia EGCG poate inhiba celulele cancerului pulmonar prin mecanisme independente de matrice metaloproteinază (MMP) -2- și -9 [ 89 ].

Sheng și colab. a demonstrat efectul EGCG asupra citotoxicității keratinocitelor orale induse de doxorubicină și a activității anticancer împotriva celulelor canceroase orale. A atenuat efectul citotoxic al doxorubicinei fără a slăbi eficacitatea anticancer [ 90 ]. Mai mult, EGCG a reușit să suprime creșterea tumorii a cancerului de prostată la șoarecii TRAMP și a scăzut PSA seric derivat din tumori [ 91 ]. O activitate sinergică anticanceroasă a curcuminei și a catechinelor a fost raportată împotriva adenocarcinomului de colon uman și a liniilor celulare ale carcinomului laringelui uman [ 92 ]. Recent, epigalocatechina galat încapsulată cu PLGA (EGCG-NPs) a arătat o activitate mai mare decât EGCG liber în inhibarea tumorilor cancerului pulmonar în modelul PDX prin suprimarea expresiei genelor reglementate NF-κB [ 93]. În plus, nanoparticulele de aur încărcate cu epigalocatechin-3-galat au prezentat o eficacitate semnificativă împotriva cancerului la șoarecii care poartă carcinomul ascitei Ehrlich [ 94 ].

2.4. Alicină

Alicina este un tioester al acidului sulfenic sau alil tiosulfinatului (Figura 4). Se găsește în principal în usturoi ( Allium sativum ) și aparține familiei Liliacerae [ 95 ]. Alicina este instabilă din punct de vedere chimic și se descompune ușor în soluții uleioase, cum ar fi sulfura de dialil, disulfura de dialil și trisulfura de dialil, precum și soluțiile solubile în apă, cum ar fi SAC și S- alil mercaptocisteina [ 96 ]. Prin urmare, condițiile de prelucrare au un impact mare asupra compoziției compușilor tiosulfinați din usturoi [ 97 ]. Shi și colab. a raportat că uscarea prin pulverizare, liofilizarea și uscarea la cuptor la o temperatură ridicată a usturoiului proaspăt au dus la pierderea activității și la deteriorarea alininazei, ceea ce a dus la prevenirea formării alicinei [ 98]. Extractul bogat în alicină s-a obținut din usturoi prin extracție lichidă sub presiune cu o concentrație de 332 μg de alicină pe gram de probă. Această metodă a fost mai eficientă comparativ cu probele de usturoi proaspăt și usturoi praf [ 99 ]. Mai mult, s-au raportat utilizarea altor metode de extracție, cum ar fi extracția supercritică a CO 2 [ 100 ], extracția fluidelor supercritice [ 101 ], testul HPLC-MTT [ 102 ] și extracția asistată cu ultrasunete [ 103 ]. Li și colab. a arătat că aplicarea extracției sărate în condiții optimizate a produs alicină cu puritate ridicată (68,4%), comparativ cu puritatea extractului brut (31,8%) [ 104]. Recent, alicina a fost extrasă cu apă, apoi legarea asistată de ultrasunete cu izolate de proteine ​​din zer pentru a forma conjugați. Acest proces a îmbunătățit stabilitatea, solubilitatea și proprietățile emulsionante ale alicinei [ 105 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g004.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4

Structura chimică a alicinei.

Alliina este un sulfoxid care reprezintă 80% din sulfoxizii de cisteină din usturoi și este considerată molecula precursoră a alicinei. Enzima Allinase activată atunci când bulbii de usturoi zdrobiți sau răniți au dus la conversia alinei în alicină [ 95 ]. Timp de vârstă, usturoiul a fost folosit pentru a vindeca multe boli, inclusiv hipertensiunea, infecțiile și mușcăturile de șarpe [ 106 ].

S-a demonstrat că alicina posedă diferite activități biologice, cum ar fi antiinflamatoare, antimicrobiene și anticanceroase. Chen și colab. a raportat că alicina a suprimat în mod semnificativ proliferarea celulelor și invazia celulelor colangiocarcinomului. A indus apoptoza și a prevenit migrarea celulelor prin reglarea în sus a SHP-1 și inhibarea activării STAT3. Mai mult, a atenuat creșterea tumorii în modelul de șoarece nud al colangiocarcinomului [ 107 ]. Mai mult, a fost efectuat un studiu in vivo pentru a evalua efectul alicinei asupra radiosensibilității celulelor cancerului colorectal. Rezultatele au arătat că alicina îmbunătățește sensibilitatea radioterapiei cu raze X în cancerul colorectal prin inhibarea căii de semnalizare NF-κB [ 108]. În plus, alicina a prezentat activitate antitumorală împotriva celulelor de gliom infectate cu HCMV prin inhibarea eliberării citokinelor, reglarea în sus a activității p53 și îmbunătățirea sensibilității la radioterapie [ 109 ]. De asemenea, se constată că alicina ar putea regla în sus miR-486-3p și ar putea crește chimiosensibilitatea la temozolomidă in vitro și in vivo [ 110 ]. Schultz și colab. a demonstrat activitatea alicinei în inhibarea ornitinei decarboxilazei, o enzimă care limitează rata în proliferarea celulară a neuroblastomului și inducerea apoptozei celulare [ 111 ]. Mai mult, alicina suprimă creșterea celulelor melanomului prin creșterea ciclinei D1 și prin reducerea expresiei ARNm a MMP-9 [ 112 ]. De asemenea, inhibă proliferarea glioblastomului uman prin stimularea S și G 2Stoparea ciclului celular de fază M / apoptoză și autofagie [ 113 ]. Alicina a demonstrat eficacitate în reducerea creșterii și metastazelor carcinomului gastric prin reglarea în sus a miR-383-5p și reglarea în jos a ERBB4 [ 114 ].

Alicina a dezvăluit o activitate anticancerigenă sinergică cu 5-fluorouracil împotriva celulelor carcinomului pulmonar și colorectal [ 115 ], precum și sensibilizarea celulelor canceroase hepatocelulare la 5-fluorouracil [ 116 ]. S-a raportat că alicina poate împiedica în mod eficient creșterea celulelor celulelor de gliom U251 [ 117 ] și reduce sarcina tumorală în celulele canceroase la sân [ 118 , 119 ].

2.5. Emodin

Emodin este cel mai frecvent extras din rădăcinile și rizomii de, Rheum palmatum (rubarbă chineză, familie: Polygonaceae), deși se găsește în alte plante din aceeași familie, cum ar fi Polygonum cuspidatum ( tricotul asiatic) și Polygonum multiflorum ( tricotul chinezesc) , și în plante din alte familii, și anume Aloe vera (familia: Asphodelaceae) și Cassia obtusifolia (China senna, familia: Fabaceae) [ 120 , 121 , 122 ]. De asemenea, este izolat de diferite specii fungice, inclusiv Aspergillus ochraceus și Aspergillus wentii [ 123]. Emodin (1,3,8-trihidroxi-6-metil-antrachinonă), este un derivat natural al antrachinonului [ 124 ] (Figura 5), cunoscut ca având diverse activități terapeutice, cum ar fi antibacteriene, antiinflamatorii, antivirale, antitumorale, imunosupresoare și alte activități farmacologice [ 125 , 126 , 127 , 128 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g005.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 5

Structura chimică a emodinei.

Metodele pentru extracția emodinei din plante au inclus extracția prin macerare (ME), extracția prin reflux (RE), extracția cu nebulizare cu ultrasunete (UNE) extracția asistată cu microunde (MAE), extracția prin amestecare (SE), extracția supercritică a dioxidului de carbon și cromatografia lichidă preparativă [ 123 , 129 , 130 , 131 ]. Procedura ME este o metodă de extracție foarte simplă care ar putea fi utilizată pentru extragerea componentelor termolabile. Cu toate acestea, această metodă consumă mult timp, cu un randament scăzut de extracție [ 132 , 133 ]. Tehnica RE nu are nevoie de atât de mult timp ca ME și consumă cantități mai mici de solvent. Cu toate acestea, RE poate fi utilizat numai pentru extragerea substanțelor chimice termo-stabile [ 133134 ]. Extracția cu ultrasunete UE este o metodă de extracție care utilizează energia ultrasonică a undei, unde aceste unde produc cavitație în solvent accelerând dizolvarea și difuzia solutului, precum și transferul de căldură. UE ar putea fi aplicat la extragerea compușilor termolabili folosind cantități mici de solvent cu consum redus de energie. Această abordare este utilizată în mod obișnuit pentru a extrage polifenoli, ginsenozide și alți compuși naturali. Mai mult, este o procedură de economisire a timpului și o operațiune convenabilă care are ca rezultat un randament ridicat al extractului [ 131 , 133 , 135 ].

UNE este o metodă viabilă și alternativă de extracție din probe de plante cu constituenți corespunzători. UNE este diferit de UE deoarece folosește aerosoli transportați de gaze. Această abordare are multe avantaje față de celelalte metode, deoarece oferă, de obicei, cel mai mare randament din extract, economisind totuși timp [ 131 ]. Metoda de extracție în fază solidă ar putea fi utilizată pentru a izola emodina din amestecul de pigment roșu produs de A. ochraceus [ 123 ].

Conform revizuirii lui Hsu și Chung (2012), mecanismele moleculare ale emodinei cuprind oprirea ciclului celular, apoptoza și promovarea expresiei factorului 1α inductibil de hipoxie, glutation S- transferază P , N- acetiltransferază și glutation faza I și Enzime de detoxifiere II în timp ce inhibă angiogeneza, invazia, migrația, formarea aductului ADN carcinogen indus chimic, HER2 / neu, kinaza CKII și kinaza p34cdc2 în celulele canceroase umane [ 136 ]. S-a raportat că inhibă angiogeneza asociată tumorii prin inhibarea fosforilării ERK. De asemenea, se bucură de efecte antiproliferative și antimetastatice [ 137]. Reglează în jos expresia supravieținei și a β-cateninei, inducând deteriorarea ADN-ului și inhibând expresia reparării ADN-ului [ 136 , 138 ]. De asemenea, inhibă activitatea cazeinei kinazei II (CKII) prin concurență la situsurile de legare a ATP [ 136 , 139 ]. Conform unor constatări, acesta reglează în sus factorul HIF-1 inductibil al hipoxiei și superoxidul intracelular dismutaze și crește eficacitatea medicamentelor citotoxice [ 140 , 141 ].

Emodin poate sensibiliza celulele tumorale la radioterapie și chimioterapie și poate inhiba căile care duc la rezistența la tratament. S-a constatat că inversează rezistența la gemcitabină in vitro în liniile celulare de cancer pancreatic prin scăderea expresiei MDR-1 ( P- gp), NF-κB și Bcl-2 și creșterea nivelurilor de expresie ale Bax, citocrom-C și caspază -9 și -3 și promovând apoptoza celulară nestimulată și în liniile celulare ale cancerului pancreatic cu rezistență indusă de gemcitabină [ 142 ]. Mai mult, descoperirile in vitro și in vivo au concluzionat că emodina a reglementat în jos atât XIAP, cât și NF-κB și apoptoza crescută la șoarecii care au celule de cancer pancreatic uman [ 143 , 144]. Chemosensibilizarea a fost observată și în cancerul vezicii biliare, unde tratamentul independent combinat al emodinei cu cisplatină, carboplatină sau oxaliplatină a crescut chemosensibilitatea in vitro la celulele canceroase ale vezicii biliare SGC996 și in vivo la șoarecii purtători de tumori ai vezicii biliare. Wang și colab. (2010) au creditat aceste descoperiri la nivelul redus al glutationului și la reglarea descendentă a proteinei 1 legate de rezistența multidrog (MRP1) și la apoptoza crescută cauzată de astfel de combinații [ 145].]. În plus, a fost observată o chemosensibilitate crescută in vitro în liniile celulare de cancer DU-145 (linia celulară de carcinom de prostată multirezistentă) și in vivo la șoarecii purtători de tumori atunci când au fost tratați cu o combinație de emodină și cisplatină. S-a arătat că mecanismul implică suprimarea mediată de ROS a rezistenței multidrog și a factorului inductibil de hipoxie-1 în celulele HIF-1 activate [ 146 ].

2.6. Timoquinona (TQ)

Timoquinona (TQ) este principalul constituent bioactiv fitochimic găsit în uleiul volatil izolat din Nigella sativa (chimen negru, semințe negre), care a fost utilizat ca medicament tradițional în multe țări [ 59 , 147 , 148 ]. TQ are multe activități farmacologice, inclusiv antioxidanți, antiinflamatori, imunomodulatori, antihistaminici și antimicrobieni, precum și cu o activitate antitumorală foarte promițătoare [ 148 , 149 , 150 , 151 , 152 ] (Figura 6).Figura 6

Structura chimică a timquinonei.

TQ poate fi obținut prin diferite metode de extracție, cum ar fi hidrodistilarea (HD), folosind aparate de tip Clevenger, distilarea cu abur uscat (SD), distilarea cu abur a uleiurilor brute obținute prin extracția solventului (SE-SD) și extracția fluidelor supercritice (SFE- SD). Atât în ​​HD cât și în SD, procesul de extracție este finalizat atunci când se formează ulei galben pal [ 153 ]. SE se efectuează de obicei cu un aparat Soxhlet, folosind n- hexan ca solvent. După 120 h de extracție, reziduul este supus distilării cu abur și o etapă suplimentară de extracție care urmează cu evaporarea rotativă, care produce un ulei volatil galben maroniu [ 153]. SFE este o metodă de extracție flexibilă datorită posibilității de modulare continuă a solventului. În această metodă pot fi utilizați diferiți solvenți, cum ar fi hexanul, pentanul, butanul, oxidul de azot, hexafluorura de sulf și hidrocarburile fluorurate. Cu toate acestea, cel mai comun solvent SFE utilizat este dioxidul de carbon (CO 2 ), deoarece este ieftin, disponibil și sigur. Extracția trebuie să fie la presiuni scăzute și temperatura trebuie să fie aproape de temperatura camerei. Totuși, această metodă are un dezavantaj: costurile investiționale mai mari comparativ cu tehnicile tradiționale de extracție a presiunii atmosferice [ 129 , 153 ].

Activitățile potențiale anticancerigen TQ sunt mediate de mai multe mecanisme care modifică reglarea ciclului celular, a factorului de creștere, a enzimei protein kinazei, a genei supresoare tumorale, a apoptozei, a semnalelor de supraviețuire, a factorilor de transcripție și a enzimelor de fază I și II [ 148 ]. Modificarea progresiei ciclului celular este un pas important în inhibarea dezvoltării și progresiei cancerului. TQ conjugat cu acid gras are activitate potențială asupra proliferării celulare, apoptozei și căilor de semnalizare [ 148 ]. Conjugarea se face pentru a crește capacitatea TQ de a penetra membranele celulare. Au fost studiate mai multe forme conjugate în HCT116 și HCT116 p53 – / –cancerul de colon și celulele hepatomului HepG2 in vitro. Tratamentul cu TQ-4-α-linolenilhidrazonă sau TQ-4-palmitilhidrazonă a fost eficient în celulele HCT116 p53-competente, mediat de o reglare ascendentă a p21cip1 / waf1 și o reglare descendentă a ciclinei E și asociată cu o oprire S / G2 a celulei ciclu. Celulele HCT116 p53 – / – și HepG2 au prezentat doar un răspuns minor la TQ-4-α-linolenoylhydrazone [ 154 ]. TQ a indus oprirea ciclului celular G0 / G1, a crescut expresia p16, a scăzut expresia proteinei ciclinei D1 în tumorile cutanate promovate de DMBA TPA la șoareci, a inactivat CHEK1 și a contribuit la apoptoza în celulele cancerului colorectal [ 155 , 156]. Mai mult, TQ determină oprirea celulelor în diferite etape în funcție de concentrația utilizată (25 și 50 μM) in vivo în linia de celule epiteliale de cancer mamar uman, MCF-7 [ 157 ]. TQ a redus nivelurile crescute ale producției serice de enzime TNF-α, IL-6 și iNOS și a îmbunătățit rezultatele histopatologice la șobolanii Wistar cu leziuni ale sistemului hepatorenal induse de metotrexat [ 158 ]. În plus, TQ are un rol în reducerea nivelurilor de NO prin reglarea descendentă a expresiei iNos, reducerea expresiei Cox-2 și, prin urmare, în generarea PGE2 și reducerea sintezei de celule PDA a Cox-2 și MCP1 [ 159 , 160 ].

TQ are un rol eficient în reducerea migrației celulelor endoteliale, formarea tuburilor și suprimarea angiogenezei tumorale. TQ a redus în mod vizibil fosforilarea EGFR la reziduurile de tirozină-1173 și JAK2 in vitro în celulele cancerului de colon uman HCT 116 [ 161 ]. TQ determină oprirea ciclului celular G2 / M și apoptoza agitată și scade semnificativ expresia nucleară a NF-κB. Mai mult, TQ are un rol în creșterea activității PPAR-γ și reglarea descendentă a expresiei genei pentru Bcl-2, Bcl-xL și survivin [ 162 ]. Mai mult, are un efect antiproliferativ, în special atunci când îl combină cu doxorubicină și 5-fluorouracil, ceea ce a dus la creșterea citotoxicității la modelul de șoareci cu xenogrefă pentru cancerul de sân [ 162]. Mai mult, TQ are un rol în reglarea descendentă a expresiei produselor genei reglementate de STAT3 în cancerul gastric atât în ​​modele in vivo, cât și in vitro [ 163 ]. Rapoartele au arătat că TQ joacă un rol esențial în inducerea apoptozei prin scăderea, de asemenea, a expresiei proteinelor antiapoptotice; de asemenea, a crescut semnificativ expresia proteinei pro-apoptotice [ 164 ]. Acest proces este mediat de activarea caspazelor 8, 9 și 7 într-o manieră dependentă de doză și crește activitatea PPAR-γ [ 165 , 166 , 167 ].

TQ previne deteriorarea ADN-ului cauzată de radicalii liberi prin eliminarea activității radicalilor liberi [ 168 , 169 , 170 ]. TQ arată un efect semnificativ în scăderea expresiilor enzimelor CYP3A2 și CYP2C 11 [ 171 ]. Tratamentul TQ a arătat activitate în reducerea activității enzimei CYp1A2, CYP 3A4 și CYp3A4 și creșterea enzimei de fază II, GST. TQ și-a dovedit rolul în prevenirea tumorii prin activarea enzimelor antioxidante și a activității sale antioxidante [ 172]. Tratamentul TQ a ilustrat un rol valoros în creșterea mARN-ului PTEN. Mai mult, are un rol esențial în inhibarea proliferării celulare a cancerului de sân și inducerea apoptozei prin activarea căii P53 în linia celulară MCF-7, constatarea a arătat că o creștere dependentă de timp a PTEN apare în celulele tratate cu TQ ca comparativ cu celulele netratate [ 173 ]. TQ induce degradarea subunității tubulinei în celule; inhibă, de asemenea, activitatea enzimei telomerazei. Mai mult, provoacă suprimarea expresiei receptorilor de androgen și a E2F-1, care este esențială pentru proliferarea și viabilitatea celulelor canceroase de prostată sensibile la androgen și independente de androgen [ 148 ].

2.7. Genistein

Genisteina [4 ‘, 5,7-trihidroxiisoflavonă sau 5,7-dihidroxi-3- (4-hidroxifenil) cromen-4-onă] este un izoflavonoid cu un schelet de 15 carbon (Figura 7) și este clasificat ca fitoestrogen. Se găsește în alimente (în special leguminoase) sub formă glicozilată sau liberă. Structural este similar cu 17β-estradiolul, care este motivul capacității sale de a se lega și de a modula activitatea receptorilor de estrogen [ 174 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g007.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 7

Structura chimică a genisteinei.

A fost izolat pentru prima dată în anul 1899 de Genista tinctoria , de unde a fost numit după genul acestei plante. Cu toate acestea, este principalul metabolit secundar al speciei Trifolium și în glicină max (soia). De fapt, soia, alimentele pe bază de soia și băuturile pe bază de soia sunt cele mai bune surse de genisteină. Lupinul ( Lupinus perennis ) este, de asemenea, o leguminoasă care deține o valoare nutritivă similară cu cea a soiei în ceea ce privește conținutul de genisteină. Alte leguminoase importante sunt fasolea și boabele de naut, despre care se știe că conțin cantități semnificative de genisteină, deși mai puțin decât soia și lupinul [ 174 , 175]. Forma liberă (forma agliconică) a genisteinei este forma farmacologic activă și acționează ca agenți anticanceroși, estrogeni și antiosteoporetici. Poate fi extras din sursa sa prin diferite mijloace, cum ar fi tratamentul cu enzime și / sau tratamentul cu acid, urmat de extracția solventului [ 176 ]. În literatura de specialitate au fost raportate alte metode de extracție, inclusiv extracția asistată de ultrasunete [ 177 ] și extracția fluidelor supercritice cu și fără hidroliză enzimatică [ 178 , 179 ]. Pe de altă parte, genisteina poate fi sintetizată chimic folosind cuptoare cu microunde convenționale [ 174 , 176] sau poate fi sintetizat biotehnologic prin germinarea semințelor de soia și îmbunătățirea conținutului său de genisteină sau prin manipularea genetică a culturilor care nu sunt leguminoase, cum ar fi orezul (de exemplu, orezul transgenic cu conținut ridicat de genisteină) [ 174 ].

Genisteina își exercită efectele anticanceroase prin inducerea apoptozei, scăderea proliferării și inhibarea angiogenezei, precum și a metastazei, care a fost ilustrată în scăderea creșterii și dezvoltării tumorii în modelele de cancer hepatocelular ale șoarecilor nud [ 180 ] și șobolanilor Wistar [ 181 ], precum și în modelul cancerului gastric al șobolanilor Wistar [ 182]. Rolul genisteinei în cancerul de prostată a fost studiat extensiv in vivo în diferite modele animale, cum ar fi șobolanul Lobund-Wistar, (care este un model unic de șobolan care dezvoltă spontan cancer de prostată metastastic la 30% din populația sa) și la șoareci SCID transplantați cu om celule de carcinom de prostată (LNCaP, PC3 și DU-145). Unele studii in vivo au inclus șobolani normali pentru a testa efectul toxic al genisteinei asupra prostatei și efectul acesteia asupra expresiei receptorilor de androgen și estrogen [ 183 , 184 , 185 ]. În plus, cancerul de prostată a fost abordat in vitro în mai multe tipuri de celule (LNCaP, PC3, DU-145, PNT-1, PNT-2 și VeCaP) [ 184 ]. Testul biologic al genisteinei împotriva mai multor alte linii de celule canceroase a fost raportat în 2017 de Estrela și colab. [186 ], care a inclus următoarele linii de celule canceroase și rezultatul IC 50 al genisteinei: carcinom mamar (MDA-MB-231 și T47D; IC 50 : 43 și respectiv 48 µM, respectiv), carcinom de colon (HT29 și COLO201; IC 50 : 50 și respectiv 73 µM), carcinom pulmonar (A549 și NCI-H460; IC 50 : 64 și respectiv 47 µM), carcinom pancreas (BxPC-3 și PANC-1; IC 50 : 79 și respectiv 87 µM), melanom (MML-1 și SK-MEL-2; IC 50 : 42 și respectiv 36 µM, respectiv) și glioblastom (U87 și LN229; IC 50 : 55 și respectiv 44 µM).

Se raportează că genisteina inhibă ciclooxigenaza-2 (COX-2) direct și indirect prin suprimarea factorilor de stimulare a COX-2, cum ar fi proteina activată-1 (AP-1) și Nf-κB. Supraexprimarea COX-2 a fost descrisă în cancerul pancreatic, de colon, de sân și de plămâni, iar inhibarea acestuia a fost corelată cu dezvoltarea scăzută a tumorii canceroase în esofag și în colon [ 175 ]. Genisteina inhibă CDK prin reglarea în sus a p21 și suprimă ciclina D1 care induce în cele din urmă oprirea ciclului celular G2 / M și scade progresia celulelor tumorale [ 175 , 184 , 186 , 187 , 188]. S-a raportat că genisteina reglează în jos nivelurile de expresie ale matricei metaloproteinazei-2 (MMP-2) în glioblastom, melanom, sân și linii celulare de cancer de prostată. Metaloproteinaza matricială (MMP) este etapa inițială în cascadă de metastază și angiogeneză [ 175 , 189 , 190 ]. În plus, AP-1 este o citokină angiogenă, care este inhibată de genisteină și, în consecință, un astfel de efect inhibitor va împiedica mai multe ținte, inclusiv ciclina D1, MMP, VEGF, Bcl-2, uPA și Bcl-XL [ 175] ]. Mai mult, genisteina poate influența metastazele și induce apoptoza prin inhibarea Akt, precum și a cascadelor NF-κB, în liniile celulare PC3 și liniile celulare MDA-MB-231 de cancer mamar [ 175 , 191]. Mai mult, genisteina scade Akt-ul fosforilat în celulele cancerului de colon HT-29 [ 192 ], în celulele LNCaP de cancer de prostată [ 193 ] și în liniile celulare de cancer cervical HeLa și CaSki [ 194 ], precum și în alte culturi de celule canceroase [ 175] ].

Un alt proces fiziologic important în care este implicată genisteina este modularea epigenetică într-o manieră directă sau indirectă prin căi dependente de receptorul de estrogen [ 195 ]. S-a descoperit că genisteina inhibă enzimele histone deacetilazei (HDAC), care sunt responsabile de reglarea acetilării histonei ADN-ului [ 175 ], în MCF-7 și MDA-MB-468, și în celulele mamare fibrocistice MCF10A imortalizate, dar necanceroase, la un nivel foarte scăzut, dietetic. concentrații relevante [ 196 ]. O anumită enzimă HDAC este HDAC-6, care se știe că acetilează și activează proteina de șoc termic (Hsp90). Basak și colab. (2008) [ 197] a raportat că ubiquitinarea crescută a receptorilor de androgeni s-a datorat inhibării chaperonelor Hsp90 în celulele de cancer de prostată LNCaP tratate cu genisteină. Aceste rezultate susțin cu tărie ipoteza că genisteina poate fi un agent chemopreventiv eficient pentru cancerul de prostată.

2.8. Partenolida

Partenolida este un metabolit important care apare în mod natural în familia plantelor medicinale Asterceae [ 198 ], în special în Tanacetum parthenium (febră) [ 199 ]; cu toate acestea, poate fi găsit la alte specii, inclusiv Tanacetum vulgare ( tansy ) și Tanacetum larvatum [ 200 ].

Partenolida se găsește în principal în lăstarii plantei sau în părțile aeriene, în principal flori și frunze, și în cantități mici în rădăcini. Cu toate acestea, partenolida disponibilă în scop comercial pentru scopuri de cercetare a fost extrasă cu o puritate de peste 97% din frunzele de Tanacetum parthenium [ 201 ]. S-a efectuat o extracție convențională a scăderii febrei folosind cloroform și eter de petrol pentru a extrage partenolida [ 202 ]. Ulterior, metoda cu gradient de cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) a fost stabilită [ 203 ]. De asemenea, au fost raportate o serie de alte metode de extracție HPLC [ 204 , 205 ]. Zhou și colab. indicați acetonitrilul cu 10% apă ( v / v) folosind metode de amestecare a sticlei, s-a extras cea mai mare cantitate de partenolidă (930 mg / 100 g materie primă) din matrică [ 205 ]. Mai mult, a fost raportată izolarea parthenolidei de la febră cu extracția supercritică a dioxidului de carbon [ 206 , 207 , 208]. Cretnik și colab. a comparat performanța tehnicilor convenționale și de extracție la presiune înaltă pentru separarea parthenolidei de matcă. Au descoperit că cel mai bun solvent organic pentru extracțiile convenționale a fost acetonitrilul, care a extras 350 mg de partenolidă din 100 g de materie primă, unde extracția supercritică urmată de separarea într-o singură etapă a arătat că sunt necesari parametri de funcționare ridicați (600 bari, 60 ° C) pentru a obține aproximativ aceeași cantitate de partenolidă izolată (328,8 mg / 100 g materie primă) ca la extracția cu acetonitril [ 209 ]. În plus, studiile au arătat că conținutul de partenolidă în diferite părți ale Tanacetum parthenium a scăzut pe parcursul a 18 luni de depozitare [ 210 ].

Partenolida este o lactonă sesquiterpenă cu inel metilen-γ-lactonă și grup epoxid (Figura 8) care permite interacțiuni rapide cu siturile biologice [ 211 ]. În trecut, Partenolida a fost utilizată în principal pentru tratamentul migrenei, febrei și artritei reumatoide, în timp ce recent, studiile au constatat că partenolida a exercitat efect anticancerigen într-o varietate de tumori, cum ar fi cancerul de sân, colangiocarcinomul, cancerul pancreatic, cancerul vezicii urinare, cancerul de prostată și leucemie [ 212 ]. Partenolida are proprietăți farmacologice relativ slabe, derivate din solubilitatea sa scăzută în apă și, prin urmare, biodisponibilitatea redusă, care limitează utilizarea sa clinică potențială ca medicament anticancer; cu toate acestea, o serie de derivați de partenolide au fost pregătite pentru a depăși această problemă [ 213 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g008.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 8

Structura chimică a partenolidei.

Partenolida induce efectul său anticancer prin diferite mecanisme de acțiune [ 214 ]. Acțiunea sa citotoxică ar putea fi legată de întreruperea replicării ADN-ului de către grupul inactiv de lactonă, epoxid și grupuri metilenice foarte reactive [ 215 ]. Mai mult, a mediat inhibarea STAT3 inducând expresia receptorilor morții și, prin urmare, o cale apoptotică [ 216 ]. Mai mult, mecanismul molecular al acțiunii partenolidelor este puternic asociat cu acțiunea proapoptotică prin activarea p53 și producția crescută de specii reactive de oxigen (ROS) [ 199 , 210 ], împreună cu reducerea redusă a glutationului (GSH) [ 214]. Duan și colab. a raportat că partenolida poate viza tioredoxin reductaza mitocondrială pentru a provoca apoptoza mediată de ROS [ 217 ]. În plus, partenolida interferează cu formarea microtubulilor și previne proliferarea celulelor maligne [ 218 ]. Partenolida induce trombopoieza prin activitatea inhibitoare a NF-κB și, prin urmare, face ca celulele canceroase să fie predispuse la apoptoză [ 219 ]. În plus, partenolida poate afecta căile de semnalizare dependente de kinază prin adeziune focală și, prin urmare, proliferarea celulelor, supraviețuirea și motilitatea [ 220 ]. Interesant este faptul că studiile au arătat că partenolida afectează în mod specific maligne, dar este inofensivă pentru celulele normale [ 221 ].

Mai multe studii au ilustrat eficacitatea partenolidei ca agent anticancerigen. Partenolida a suprimat creșterea tumorii într-un model xenogrefă al cancerului colorectal prin inducerea apoptozei [ 222 ] și a redus semnificativ dezvoltarea cancerului de colon asociat colitei și a acutității histologice într-un model murin [ 223 ]. Kim și colab. a demonstrat eficiența partenolidei ca agenți anticanceroși împotriva colangiocarcinomului, carcinomului canalului biliar intrahepatic, deoarece poate induce în mod eficient apoptoza în patru linii celulare distincte de colangiocarcinom [ 224]. Partenolida a prezentat un potențial chemopreventiv puternic împotriva carcinogenezei orale induse de dimetilbenzen-antracen (DMBA), folosind ca model hamsterul bucal; administrarea orală de partenolidă a împiedicat complet formarea tumorii și a redus semnificativ modificările histopatologice nefaste [ 225 ]. Partenolida a exercitat efecte citotoxice asupra celulelor stem asemănătoare cancerului de sân, inducând stres oxidativ și necroză [ 226 ]. Partenolida prezintă proprietăți antitumorale și induce selectiv radiosensibilitatea în liniile celulare de cancer de prostată de șoarece, protejând în același timp liniile celulare epiteliale de prostată primare de daunele provocate de radiații [ 227 ].

Nakabayashi și Shimizu au examinat efectul partenolidei asupra Glioblastomului, cel mai agresiv tip de cancer cerebral, folosind un model de șoareci cu xenogrefă. Au descoperit că partenolida inhibă în mod semnificativ creșterea celulelor glioblastom transplantate în raport cu grupul martor [ 228 ]. Cercetări recente indică faptul că partenolida poate spori efectele antiproliferative ale gemcitabinei în celulele cancerului pancreatic [ 229 ]. La fel, acidul hidroxamic suberoilililidic, un inhibitor al histonei deacetilazei, sensibilizează sinergic celulele cancerului de sân la efectul citotoxic al partenolidei [ 230 ].

2.9. Luteolină

Luteolina este un flavonoid comun întâlnit abundent în multe specii de plante. Este predominant prezent în fructe și legume, cum ar fi țelina, florile de crizantemă, ardeii grași dulci, morcovii, frunzele de ceapă, broccoli și patrunjelul [ 231 , 232 ]. Mai mult, poate fi obținut din alte plante, inclusiv Sesbania grandifolra , Cajanus cajan , Apium graveolens , Platycodon grandiflorum , Mentha spicata și Perilla frutescens [ 233 ].

S-au dezvoltat diferite tehnici de extracție pentru a extrage luteolina din plante. Abidin și colab. a evaluat extracția luteolinei folosind macerarea, refluxul de căldură și extracția Soxhlet. Au ajuns la concluzia că tehnica de reflux folosind metanol ca solvent este mai bună decât celelalte tehnici de extracție [ 234 ]. Hidrodistilarea a fost, de asemenea, utilizată pentru extracția flavonoidelor, inclusiv luteolina [ 235 ]. În plus, în extracția luteolinei a fost folosită tehnica de extracție asistată de microunde și s-a raportat că această metodă este mai eficientă și produce un randament de extracție mai mare comparativ cu metodele de extracție prin macerare și reflux de căldură [ 233]. Mai mult, metoda asistată cu ultrasunete a prelucrat avantaje pe extractul îmbogățit cu flavonoizi, comparativ cu extracția prin încălzire și extracția asistată cu microunde [ 236 ]. Pe de altă parte, Paula și colab. a raportat absența luteolinei în extractul de dioxid de carbon supercritic și a justificat acest lucru prin natura hidrofilă a luteolinei, care face din luteolină o moleculă insolubilă în dioxid de carbon [ 237 ]. În plus, extracția asistată de enzime a luteolinei a fost investigată prin utilizarea a trei enzime, și anume celulază, beta-glucozidază și pectinază, și s-a constatat că pectinaza este mai eficientă decât celelalte două enzime, în aceleași condiții [ 238 ].

Luteolina este o flavonă polifenolică (3 ′, 4 ′, 5,7-tetrahidroxil flavonă) (Figura 9) [ 239 ]. Luteolina se găsește adesea sub formă glicozilată. Este compus din trei inele benzenice: A și B sunt doar benzenice, în timp ce al treilea, inelul C, conține dublă legătură de oxigen și carbon în poziția 2-3. Dubla legătură și grupările hidroxil sunt caracteristici importante în structura luteolinei, deoarece acestea sunt asociate cu activitățile sale biologice [ 240 , 241 ]. Plantele bogate în luteolină au fost utilizate pe scară largă în medicina tradițională chineză. Luteolina prezintă efecte biologice multiple, cum ar fi antiinflamatorii, antialergice și anticancerigene, și poate acționa ca un antioxidant [ 242 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g009.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 9

Structura chimică a luteolinei.

Studiile au demonstrat capacitatea terapeutică a luteolinei împotriva diferitelor tipuri de cancer prin multiple mecanisme. Luteolina acționează ca un agent anticancer prin inhibarea proliferării celulare, angiogeneză, metastază și inducerea apoptozei prin diferite mecanisme [ 242 ]. Luteolina activează atât căile de apoptoză extrinseci, cât și cele intrinseci și măresc expresia receptorului de moarte 5 [ 243 ]. Cai și colab. a demonstrat că luteolina poate inhiba creșterea celulară și induce oprirea G2 și moartea celulelor apoptotice prin activarea JNK și inhibarea translocației NF-κB [ 244]. În plus, luteolina a suprimat proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase prin inhibarea angiogenezei prin blocarea activării receptorului VEGF și a moleculei sale din aval PI3K / Akt și PI3K / p70S6 kinazei [ 245 ]. Mai mult, luteolina poate suprima metastaza celulelor canceroase prin inhibarea panoului larg de activități ale receptorului tirozin-kinazic, cum ar fi receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER-2), factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) și receptorul factorului de creștere epidermic ( EGFR) [ 246 ]. Majoritatea flavonoidelor, inclusiv luteolina, pot acționa ca antioxidanți prin diferite mecanisme [ 247]. În primul rând, Luteolina servește ca un agent de eliminare a ROS, unde structura sa satisface cerințele de bază pentru această activitate: 3 ′, 4′-hidroxilare, prezența unei duble legături între carbonii 2 și 3 și o grupare carbonil pe carbon 4. În al doilea rând, luteolina inhibă oxidazele generatoare de ROS, cum ar fi activitatea xantin oxidazei. În al treilea rând, luteolina își poate exercita efectul antioxidant protejând sau îmbunătățind antioxidanții endogeni, cum ar fi glutation- S- transferaza (GST), glutation reductaza (GR) și superoxidul dismutaza [ 242 ]. Este de la sine înțeles că antioxidanții au un rol crucial în strategia terapeutică a cancerului, deoarece stresul oxidativ implică fiziopatologia diferitelor tipuri de cancer [ 248]. În plus, un studiu recent a arătat că modularea expresiei genelor este unul dintre mecanismele prin care luteolina își poate induce efectul anticancer; a crescut expresia genelor legate de apoptoză și răspuns la stres în celulele Leydig tumorale LC540 [ 249 ].

Mai multe studii au confirmat rezultatele promițătoare ale luteolinei în tratamentul diverselor tipuri de cancer: cancer de sân, colon, pancreatic, prostatic, oral, pulmonar, cutanat, renal și ovarian [ 231 ]. Luteolina a exercitat în mod eficient un efect terapeutic puternic asupra invaziei și metastazelor cancerului de sân în liniile celulare umane de cancer de sân MDA-MB-231 și BT5-49 [ 250 ]. Mai mult, luteolina inhibă metastaza, migrația celulelor și viabilitatea celulelor de cancer mamar triple-negative în modelul de șoareci cu metastază xenogrefă [ 251 ]. Luteolina a inhibat proliferarea, progresia ciclului celular și apoptoza indusă a liniei celulare de cancer de colon uman LoVo sugerând potențialul său ca agent chimiopreventiv și chimioterapeutic împotriva cancerului de colon [ 252 ,253 ]. Mai mult, dovezile au susținut activitatea luteolinei împotriva cancerului pulmonar cu celule mici, deoarece poate inhiba proliferarea celulelor și induce apoptoza atât a celulelor A549, cât și a celulelor H460 [ 254 , 255 , 256 ]. Kasala și colab. a confirmat activitățile antioxidante și antitumorale ale luteolinei împotriva carcinogenezei pulmonare induse de benzo (a) piren la șoarecii albini elvețieni [ 257 ]. Tjioe și colab. a identificat luteolina ca un medicament citotoxic puternic împotriva carcinomului cu celule scuamoase orale cu toxicitate scăzută și eficiență ridicată [ 258]. Rămâne să menționăm că efectele chemopreventive și chimioterapeutice ale luteolinei sunt, de asemenea, contribuite la efectele sinergice cu alte terapii anticanceroase, cum ar fi ciclofosfamida, doxorubicina și AINS, cum ar fi celecoxib [ 259 , 260 ].

2.10. Quercetin

Quercetina este un flavonoid polifenolic natural care se găsește în mod obișnuit în diferite plante, cum ar fi Ginkgo biloba , Aesculus hippocastanum și Hypericum perforatum [ 261 ], precum și în fructe și legume, inclusiv ceapă, mere, broccoli, fructe de pădure și ceai verde și roșu. [ 262 ].

Diferite metode convenționale au fost utilizate pentru extracția cu quercetină. Extracția simplă la rece cu acetat de etil a fost raportată ca metodă eficientă și rapidă de izolare a quercetinei brute cu o eficiență similară cu acetatul de etil fierbinte [ 263 ]. În plus, quercetina a fost extrasă din piei de ceapă roșie și galbenă, folosind dioxid de carbon supercritic ca solvent [ 264 ]. Quercetina a fost extrasă cu succes prin extracția apei subcritice, un proces ecologic, cu eficiență mai mare decât cele obținute prin metode convenționale de extracție folosind etanol, metanol și apă la punctul de fierbere [ 265]. Sharifi și colab. a demonstrat că extracția asistată cu ultrasunete a fost cea mai eficientă metodă de extracție cu quercetină în comparație cu metodele tradiționale, inclusiv macerarea, digestia și Soxhlet. Superioritatea acestei metode este timpul de extracție mai scurt, utilizarea cantităților de solvent mai mici și randamentul extras mai mare [ 266 ]. Zhang și colab. a constatat că extracția quercetinei folosind cuptorul cu microunde este o metodă rapidă cu un randament mai mare și un consum mai mic de solvent comparativ cu metodele Soxhlet și cu ultrasunete [ 267 ]. Mai mult, a fost dezvoltat și utilizat procedeul de extracție a lichidului sub presiune ionizat pe bază de lichid cuplat cu cromatografie lichidă de înaltă performanță și utilizat pentru extragerea quercetinei [ 268 ].

Quercetina, cunoscută chimic sub numele de 3,3 ′, 4 ′, 5,7-pentahidroxiflavonă, este un flavonoid de tip flavonol [ 269 ] cu structură O -dihidroxil la pozițiile 3 ′ și 4 ′ în inelul B, așa-numitul catecol grup (Figura 10), care este responsabil pentru multe activități biologice ale quercetinei, inclusiv efectul său de eliminare a radicalilor liberi [ 270 ]. La fel ca alte flavonoide, quercetina se găsește frecvent sub formă glicozidică [ 269 ]. Quercetina este o moleculă utilă cu multe proprietăți farmacologice. Este bine recunoscut ca agent neuroprotector, antiviral, antimicrobian, antiinflamator, hepatoprotector, cardiovascular și protector al sistemului reproductiv, precum și agent anti-obezitate și anticancer [ 271 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g010.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 10

The chemical structure of quercetin.

S-a raportat că diferite ținte celulare sunt implicate în activitatea anticancer a quercetinei. S-a raportat că quercetina a redus expresia receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR), a tirozin kinazelor implicate în dezvoltarea unei largi varietăți de tumori solide, rezultând inhibarea creșterii celulare și inducerea apoptozei [ 272 ]. Quercetina a crescut, de asemenea, expresia receptorului de moarte 5 (DR5), rezultând stimularea ligandului inducător de apoptoză a factorului de necroză tumorală (TRAIL) și a apoptozei ulterioare a celulelor canceroase [ 273 ]. Mai mult, Lee și colab. a raportat că quercetina și-a exercitat efectul chemopreventiv prin direcționarea directă a Raf și MEK în cascada Raf / MEK / ERK, care este o cale importantă în transformarea neoplazică [ 274]. Studiile au sugerat, de asemenea, că quercetina poate induce apoptoza prin activarea directă a cascadei caspazelor, crește nivelul caspazei-3 și -9 și apoi crește expresia membrilor familiei proapoptotice Bcl-2 și scade nivelurile de Bcl-xL antiapoptotice care contribuie direct la procesul apoptotic [ 275 ]. Srivastava și colab. a confirmat interacțiunea quercetinei cu ADN-ul direct ca unul dintre mecanismele de inducere a apoptozei atât în ​​liniile celulare canceroase, cât și în țesuturile tumorale, prin activarea căii intrinseci [ 276 ]. La fel ca alți flavonoizi, quercetina își poate induce activitatea anticancerigenă prin proprietățile sale antioxidante și de eliminare a radicalilor [ 277 , 278 , 279 ].

Mai multe studii au documentat rolul anticancer al quercetinei. Tratamentul liniilor celulare de cancer de sân MCF-7 și MDA-MB-231 cu quercetină îmbunătățește apoptoza împreună cu oprirea fazei G1 [ 280 , 281 ]. În plus, s-a constatat că quercetina mărește chemosensibilitatea celulelor cancerului de sân la doxorubicină prin inhibarea proliferării și invaziei celulare, rezultând îmbunătățirea apoptozei celulare [ 282 ]. Mai mult, o acțiune sinergică a quercetinei și curcuminei a fost observată în liniile celulare de cancer de sân triple-negative prin modularea genelor supresoare tumorale [ 283]. Quercetina poate fi un agent terapeutic puternic pentru tratamentul cancerului colorectal, deoarece inhibă supraviețuirea și induce apoptoza în liniile celulare de cancer de colon, și anume CT26, MC38 și CACO-2; poate suprima, de asemenea, metastaza pulmonară colorectală la modelul șoarecelui [ 284 , 285 ]. Mai mult, studiile au arătat că tratamentul șoarecilor cu quercetină are un efect pozitiv împotriva cancerului de colon indus de 1,2-dimetil hidrazină, aprobând efectele sale de protecție [ 286 ]. De asemenea, quercetina inhibă semnificativ proliferarea, promovează apoptoza și induce oprirea ciclului celular în faza G1 în celulele cancerului pancreatic [ 287]. Oršolić și Car au demonstrat că tratamentul șoarecilor albini masculi de tulpini elvețiene cu quercetină a arătat o îmbunătățire a cisplatinei care inhibă activitatea de creștere a tumorii, pe lângă un efect protector asupra deteriorării ADN-ului indus de cisplatină în celulele normale [ 288 ]. Quercetina a prezentat, de asemenea, rezultate promițătoare asupra carcinomului pulmonar uman celulele A549: a indus apoptoza, a redus numărul de celule tumorale și a suprimat invazia și migrația celulară [ 289 ]. Mai mult, quercetina poate fi un agent chemopreventiv și chimioterapeutic eficient și ar putea preveni propagarea celulară și formarea de colonii a celulelor canceroase ale vezicii umane [ 290 , 291 ]. Quercetina a redus, de asemenea, considerabil viabilitatea celulelor mezoteliomului pleural malign și a indus moartea celulelor apoptotice [292 ]. Ali și Dixit au raportat că administrarea orală de quercetină, la o concentrație de 200 și 400 mg / kg greutate corporală zilnic timp de 16 săptămâni, a redus dimensiunea tumorii și numărul de papiloame din tumoarea pielii induse de uleiul de croton la șoarecii albini elvețieni [ 293 ] . Din ce în ce mai multe, dovezile au arătat că tratamentul combinat cu quercetină cu iradiere X a crescut daunele ADN și a creat moartea celulară apoptotică comună în liniile celulare de cancer ovarian, și anume OV2008 și SKOV3, comparativ cu celulele prezentate doar la quercetină sau la raze X [ 294 ].

2.11. Paclitaxel

Paclitaxel (Taxol) a fost inițial izolat de scoarța Taxus brevifolia (tisa Pacificului) ca urmare a unui imens program de screening al plantelor inițiat de Institutul Național al Cancerului în anii 1960 [ 295 ]. Ace și frunze de Taxus baccata (tisa engleză) au furnizat 10-deacetilbaccatină ca precursor pentru semisinteza taxolului [ 296 , 297 ]. Deși Taxol este extras într-o concentrație mai mare din scoarța de Taxus brevifolia , dar recoltarea scoarței distruge copacul și amenință serios populația de arbori de tei cu creștere foarte lentă și s-a dovedit inadecvată pentru producția pe termen lung sau pe scară largă de Taxol [ 298]. Din păcate, cererea de droguri depășește oferta sa din surse naturale. Prin urmare, este necesară găsirea unor surse alternative. Deși a fost pregătită cu succes prin sinteza chimică totală, aceste metode nu sunt viabile din punct de vedere comercial. Fermentarea microbiană este în prezent cea mai promițătoare alternativă pentru producerea taxolului la nivel industrial [ 299 ].

Au fost dezvoltate diferite proceduri pentru izolarea paclitaxelului din surse naturale. Majoritatea proceselor obișnuite de extracție a solventului raportate în literatură au folosit metanolul ca solvent de extracție, unde metoda de extracție accelerată a solventului îmbunătățește procesul convențional de extracție folosind solventul la temperaturi ridicate [ 300 , 301 ]. Pe de altă parte, analiza HPLC și spectroscopia de masă a arătat că acetonă este cel mai bun solvent pentru extracția paclitaxelului din ace Taxus baccata [ 298 ]. Paclitaxelul pur din material vegetal a fost obținut folosind procedura de precipitare cu acetonă / apă [ 301 ]. Extracția paclitaxelului din coaja de sol a Taxus brevifoliaa fost raportată și utilizarea dioxidului de carbon supercritic [ 302 ]. În plus, a fost dezvoltată și optimizată o procedură simplă și rapidă de extracție asistată de cuptorul cu microunde pentru extracția paclitaxelului din acele tassului Taxus baccata [ 303 ]. Tan și colab. a raportat validitatea tehnicii de extracție asistată cu ultrasunete utilizând metanol și lichide ionice magnetice ca adjuvanți pentru extragerea paclitaxelului cu un randament bun de extracție și un timp scurt de extracție [ 304 ].

Paclitaxelul este un alcaloid diterpenic cu o structură chimică complexă datorită sistemului său inelar și a numeroaselor sale centre chirale (Figura 11) [ 305 ]. Are sistem de inele rigide format din patru inele; printre ele, unul este un ciclodecan și altul un inel oxetan [ 306 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g011.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 11

Structura chimică a paclitaxelului.

Mecanismul principal prin care paclitaxelul își exercită efectul anticancer implică stabilizarea microtubulilor celulari prin legarea subunității β-tubulinei și inhibarea depolimerizării acestora ducând la blocarea progresului diviziunii mitotice și interzicerea diviziunii celulare pentru a provoca în cele din urmă apoptoza [ 307 ]. În plus, concentrațiile intra-tumorale de paclitaxel cauzează moartea celulelor datorită lipsei agregării cromozomiale pe fusurile multipolare în care celulele fiice rezultante sunt aneuploide, iar o parte din acestea mor din cauza pierderii unuia sau mai multor cromozomi esențiali [ 308 ]. Paclitaxel s-a dovedit, de asemenea, că vizează mitocondriile și inhibă funcția inhibitorului apoptozei proteine ​​celule B leucemie 2 (Bcl-2) [ 309 ].

Studiile timpurii din 1980 au indicat că paclitaxelul este un inhibitor puternic al replicării și migrației celulare în celulele fibroblastelor de șoarece [ 310 ]. Mai târziu, multe studii au introdus această moleculă ca agenți anticanceroși puternici și ca prim agent de stabilizare a microtubulilor [ 311 ]. Acum, paclitaxelul a fost aprobat de FDA pentru a fi utilizat singur sau în combinație cu alți agenți anticanceroși pentru tratamentul cancerului de sân, al cancerului pulmonar cu celule mici și al cancerului ovarian. De asemenea, poate fi utilizat pentru tratarea multor alte tipuri de cancer, inclusiv a capului și gâtului, esofagului, vezicii urinare, endometrului și cancerului de col uterin [ 309 , 312 ].

2.12. Vincristine

Vincristina este un agent chimioterapeutic natural izolat în principal din frunzele Catharanthus roseus ( pervința Madagascarului) [ 313 , 314 ]. Rata de producție a vincristinei din sursa sa originală este foarte mică, ceea ce necesită prezența altor surse [ 315 ]. Din fericire, vinblastina, un alt medicament anticancer de la aceeași plantă se prezintă la niveluri de 1000 de ori mai mari decât vincristina. Vinblastina este utilizată ca medicament de bază pentru obținerea vincristinei prin modificări structurale simple [ 316 ]. S-a raportat că vincristina este produsă de Fusarium oxysporum , un endofit al Catharanthus roseus [ 317]. În plus, biosinteza vincristinei anticanceroase în culturile de calus din Catharanthus roseus este una dintre alternativele promițătoare [ 314 ].

Vincristina a fost pur și simplu extrasă din frunzele de Catharanthus roseus prin înmuierea materialului vegetal în apă rece / 0,1% HCl metanolic (1: 1 v / v ) peste noapte [ 318 ]. Coloana de cărbune a fost raportată ca o metodă simplă și fiabilă pentru izolarea formei foarte purificate de vincristină și vinblastină din planta uscată a Catharanthus roseus [ 319 ]. Mai mult, extracția fluidului supercritic folosind dioxid de carbon cu modificator de bază a fost utilizată pentru a extrage vinblastina și vincristina din porțiunile aeriene ale Catharanthus roseus [ 320 ]. Karimi și Raofie au raportat o metodă optimizată de extracție a lichidului supercritic al vincristinei dinCatharanthus roseus , folosind etanol ca co-solvent pentru dioxid de carbon [ 321 ]. Mai mult, a fost dezvoltată o metodă îmbunătățită denumită extracția cavitației cu presiune negativă, urmată de cromatografie lichidă de înaltă performanță în fază inversă pentru extracția și cuantificarea vincristinei din frunzele Catharanthus roseus . Randamentul acestei metode este comparabil cu cel obținut prin binecunoscuta metodă de extracție asistată cu ultrasunete și semnificativ mai mare decât cel obținut prin extracția prin macerare și extracția prin reflux de căldură [ 322 ]. Recent, Santana-Viera și colab. vincristina izolată de pești marini utilizând tehnica de extracție asistată cu microunde [ 323 ].

Vincristina este alcaloid terpenoid bis-indol (Figura 12) [ 324 ]. Moleculele precursoare monomerice sunt vindolina și catharantina. Vincristina este forma oxidată a vinblastinei [ 322 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g012.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 12

Structura chimică a vincristinei.

Vincristina și-a indus efectele anticanceroase în principal prin inhibarea polimerizării microtubulilor prin legarea cu tubulina. Aceasta produce o arestare în faza G2 / M și induce apoptoza [ 325 ]. Se știe, de asemenea, că vincristina este un puternic inhibitor al topoizomerazei II [ 326 ]. În plus, vincristina prezintă o afinitate ridicată față de cromatină; legarea vincristinei modifică structura cromatinei care perturbă interacțiunea histonă-ADN și, eventual, are loc îndepărtarea / deplasarea histonelor din ADN, rezultând creșterea efectului citotoxic al acesteia [ 327 ]. Vincristina a fost descoperită inițial ca agent anticancer în 1963, când era capabilă să vindece leucemia transplantabilă a șoarecilor P-1534 [ 328]. Acum, vincristina este un agent anticancer puternic și utilizat pe scară largă, în special pentru malignitățile hematologice ale copiilor și adulților și tumorile solide, inclusiv sarcoame, boala Hodgkin, limfom non-Hodgkin, tumora Wilms și neuroblastom [ 329 , 330 ].

2.13. Bromelain

Bromelaina este un extract de ananas ( Ananas comosus ) care conține un amestec de proteaze și componente non-proteaze [ 331 ]. Bromelaina este abundentă în tulpină și fructe ale plantei de ananas și poate fi, de asemenea, izolată în cantitate mică din alte părți, cum ar fi miezul, frunzele și coaja [ 332 ]. Bromelaina se acumulează în diferite părți ale plantei la nivel diferit, iar proprietățile sale variază în funcție de sursa sa [ 333 ]. Testele pentru componentele individuale ale proteazei bromelainei au fost recent stabilite, ridicând posibilitatea standardizării preparatelor de bromelaină [ 334]. Bromelaina este vândută în magazinele naturiste ca supliment nutritiv pentru a promova digestia și vindecarea rănilor și ca agent antiinflamator [ 335 ].

Bromelaina poate fi extrasă cu ușurință din suc de ananas prin ultrafiltrare; cu toate acestea, bromelaina de fructe (FBM) nu este disponibilă comercial, datorită faptului că este diferită de bromelina de stem (SBM) [ 335 , 336 ]. Metodele tradiționale pentru izolarea bromelainei au fost prin microfiltrare și ultrafiltrare urmate de precipitații chimice folosind sulfat de amoniu și apoi ultracentrifugare [ 337 ]. Extracția și purificarea bromelainei au fost raportate printr-un sistem apos în două faze folosind copolimeri bloc de polietilenoxid (PEO) -polipropilenoxid (PPO) -polietilenoxid (PEO) bloc copolimeri [ 338 ]. În plus, mai multe studii au demonstrat purificarea bromelainei printr-o singură etapă a sistemului bifazic apos polimer / sare [ 339340 , 341 ]. Mai mult, extracția micelară inversă poate fi folosită cu succes pentru extracția selectivă și separarea bromelainei [ 342 ]. Campos și colab. a raportat că bromelina poate fi extrasă prin formarea de complexe nesolubile cu caragenan, polizaharide naturale, ca agenți precipitanți. Mai mult, s-a dovedit că bromelina și-a menținut activitatea biologică prin acest proces de precipitare, deoarece carrageenanul a acționat și ca stabilizator enzimatic [ 343 ]. Cromatografia cu schimb de ioni s-a aplicat și pentru extracția și purificarea bromelainei [ 344 , 345]. Devakate și colab. a constatat că puritatea bromelainei obținută prin cromatografie a fost de 3,3 ori comparată cu cea obținută prin precipitare [ 345 ]. În plus, tehnologia membranei a fost folosită cu succes pentru extracția selectivă și separarea bromelainei de ananas prin ultrafiltrare ceramică în două etape [ 346 ]. În plus, membranele de afinitate au fost folosite pentru a extrage bromelina. Zhang și colab. a pregătit o membrană de afinitate modificată chimic cu chitosan ca membrană compusă din două straturi, care la rândul său a fost atașată covalent la Cibacron Blue, o pată specifică bromelainei, această membrană a prezentat o capacitate mare de adsorbție a bromelainei [ 347 ].

Bromelaina este un extract apos brut conține un amestec de proteaze diferite; cu toate acestea, este bogat în cisteină proteaze. Conține componente non-proteaze, cum ar fi fosfataza, glucozidazele, peroxidazele, celulazele și glicoproteina [ 333 , 348 ].

Studii recente au arătat că bromelina are capacitatea de a modifica căile cheie care implică tratamentul cancerului [ 349 ]. Bromelaina inhibă creșterea celulelor canceroase prin creșterea expresiei genelor de apoptoză p53 și activatoare Bax în celulele canceroase [ 350 ]. Bromelaina a inhibat proliferarea celulelor canceroase și a indus apoptoza prin activarea căilor dependente și independente de caspază [ 351 ]. Bromelina a diminuat expresia proteinelor de reglare a ciclului celular ciclină A, ciclină B și ciclină D, rezultând oprirea G1 [ 352]. Bhui și colab. a afirmat că bromelina și-a exercitat activitatea antitumorală prin inhibare proteină kinază (ERK1 / 2) reglată de semnal extracelular și proteină kinază activată mitogen p38 (MAPK) pe lângă scăderea expresiei Cox-2 și inhibarea căii NF-κB [ 353 ]. În plus, bromelaina a prezentat un efect antiangiogen prin interferența cu VEGF [ 354 , 355 ]. Mai mult, s-a arătat că bromelina stimulează ROS și acest lucru ar avea un impact direct asupra modulației semnalizării în celulele canceroase care a dus la proprietăți de ucidere a celulelor tumorale [ 334 ].

Multe dovezi existente indică faptul că bromelina poate fi un candidat promițător pentru tratamentele împotriva cancerului. Bromelina disponibilă în comerț a exercitat efecte puternice asupra celulelor cancerului de sân MCF-7; a arătat un efect inhibitor împotriva proliferării MCF-7 cu IC 50 de valori de 5,13 pg / ml, comparativ cu taxolul cu IC 50 valoare de 0,063 pg / ml, iar observarea microscopică a celulelor tratate cu bromelain MCF-7 au demonstrat detașare [ 356 ]. De asemenea, a îmbunătățit apoptoza în celulele cancerului de sân cu reglarea în sus a kinazei c-iunie N- terminale și a kinazei p38 [ 357]. Bromelaina a prezentat, de asemenea, efecte inhibitorii atât împotriva carcinomului epidermoid uman A431 cât și a melanomului A375 și a determinat epuizarea glutationului intracelular și generarea de specii reactive de oxigen, urmată de depolarizarea membranei mitocondriale care a dus la oprirea ciclului celular în faza G2 / M [ 358 ] . A fost evaluat efectul antitumoral in vivo al bromelainei folosind șoareci injectați cu diferite panouri de celule leucemice; bromelina a arătat o creștere semnificativă a indicelui de supraviețuire, în special la șoarecii care poartă tumoare ascitică Ehrlich, iar acest efect a fost superior celui obținut utilizând 5-fluorouracil (318% față de 263%) [ 359]. În plus, bromelina a prezentat efecte inhibitorii tumorii la papiloamele pielii de șoarece induse chimic; aplicarea topică a bromelainei a întârziat apariția tumorigenezei și a redus numărul cumulativ de tumori, volumul tumorii și numărul mediu de tumori / șoareci [ 360 ]. Mai mult, Bromelain a prezentat efecte sinergice cu alți agenți anticanceroși. Mohamad și colab. a confirmat că tratamentul cu bromelaină ar putea potența efectul antitumoral al cisplatinei asupra celulelor 4T1 de cancer de sân triple-negative prin modularea inflamației tumorale a mediului [ 361]. Mai mult, prezența peroxidazei sporește eficiența biologică a bromelainei; un studiu realizat de Debnath și colab. a evaluat efectul anticancerigen al bromelainei în prezența sau absența peroxidazei în diferite linii celulare canceroase și a stabilit că ananasul proaspăt are un potențial mai mare de apoptoză datorită prezenței peroxidazei [ 362 ].

2.14. Acid Boswellic

Acizii boswellici sunt fitochimici obținuți din rășina gumei din speciile Boswellia care aparțin familiei Burseraaceae [ 363 ]. Acizii boswellici sunt principalii constituenți ai Boswellia serrata cunoscută în mod obișnuit sub numele de Salai guggal, guggal alb și oliban indian [ 364 ].

Pentru extracția acizilor boswellici din rășina de gumă Boswellia serrata s-au folosit metode convenționale de extracție, cum ar fi extracția Soxhlet, percolarea și extracția solventului . În procesul de extracție a solventului, varietatea de solvenți precum hexan, acetat de etil, etanol, metanol, acetonă și eter de petrol sunt utilizate în cea mai mare parte [ 365 , 366 , 367 , 368 ]. Mai mult, Sharma și colab. a dezvoltat o metodă de cromatografie lichidă de înaltă performanță pentru analiza calitativă și cantitativă a acizilor boswellici extrasați din Boswellia serrata folosind diferite tehnici [ 369]. S-a raportat că se utilizează extracție asistată cu ultrasunete pentru a extrage acizi boswellici cu un timp de extracție mai mic comparativ cu extracția Soxhlet [ 370 ]. Niphadkar și colab. a introdus tehnica de partiționare în trei faze ca metodă alternativă și simplă de extracție a acizilor boswellici din rășină de gumă oleo plantă Boswellia serrata . A avut un randament ridicat de extracție, comparativ cu extracția convențională Soxhlet, extracția discontinuă și noile metode EAU cu consum redus de solvent [ 371 ].

Acizii boswellici sunt triterpenoizi pentaciclici care aparțin grupului ursane [ 372 ]. În această plantă au fost identificați șase derivați ai acizilor boswellici, și anume acidul α- și β-boswellic, acidul acetil-α- și acetil-β-boswellic (ABA), acidul 11-ceto-β-boswellic (KBA) și 3 – Acid O -acetil-11 ceto-β-boswellic (AKBA) [ 373 ]. Cei mai puternici acizi boswellici anticanceroși ai Boswellia sunt acidul acetil-11-ceto-β-boswellic (AKBA) (Figura 13) și acidul 11-ceto-β-boswellic (KBA) [ 374 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g013.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 13

Structura chimică a acidului acetil-11-ceto-β-boswellic.

Acum este bine stabilit că acizii boswellici sunt agenți multitargeting. Acestea pot modula mai multe ținte moleculare, inclusiv enzime, factori de creștere, kinaze, factori de transcripție, receptori și altele legate de supraviețuirea și proliferarea celulelor [ 375 ]. Studiile au arătat că acizii boswellici și-au indus activitatea antitumorală prin inhibarea topoizomerazelor I și II ducând la apoptoză în diferite linii celulare [ 376 , 377 ]. În plus, Liu și colab. a raportat că celulele canceroase tratate cu AKBA au prezentat oprirea celulelor în faza G1 prin reglarea descendentă a ciclinelor fazei G1 și a kinazelor ciclin-dependente (CDK). De asemenea, au descoperit că oprirea fazei G1 indusă de AKBA depindea de expresia inhibitorului CDK p21 [ 378]. Acizii boswellici au indus puternic apoptoza însoțită de activarea caspazei-3, -8 și -9, rezultând expresia DR4 și DR5 [ 379 , 380 , 381 ]. În plus, AKBA a suprimat puternic creșterea tumorii prin inhibarea angiogenezei prin vizarea căii de semnalizare a factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2) [ 382 ]. AKBA a interzis, de asemenea, fosforilarea kinazei-1 și -2 reglate cu semnal extracelular (Erk-1/2) și a afectat motilitatea celulelor canceroase; calea Erk joacă un rol crucial în transducția semnalului și tumorigeneză [ 383]. În conformitate cu aceasta, Li și colab. a confirmat recent că AKBA a suprimat creșterea celulelor glioblastomului prin inhibarea autofagiei prin reglarea căilor de semnalizare ERK și P53 [ 384 ]. Mai mult, AKBA a potențat apoptoza indusă de citokine și agenți chimioterapeutici, a suprimat invazia indusă de TNF prin inhibarea expresiei genei reglementate de NF-κB [ 385 ]. În ultimul timp, Wang și colab. a sugerat că inducerea senescenței premature de către AKBA prin răspunsul la deteriorarea ADN însoțit de afectarea genelor de reparare a ADN ca un mecanism nou care contribuie la suprimarea creșterii AKBA în carcinomul hepatocelular [ 386 ].

Un număr de cercetători au raportat că triterpenele pentaciclice ale Boswellia, acizii boswellici, sunt unul dintre cei mai promițători agenți anticanceroși. Syrovets și colab. s-a dovedit că acizii boswellici au inhibat proliferarea și au indus moartea celulelor în celulele canceroase de prostată umane PC-3 independente de androgen chemoresistant [ 387 ]. AKBA a prezentat, de asemenea, efecte antiproliferative împotriva diferitelor linii celulare de cancer de colon, și anume HT-29, HCT-116 și LS174T. De asemenea, a indus arestarea acestor celule în faza G1 [ 378 ]. Mai mult, s-a demonstrat că, deși atât curcumina, cât și tratamentele AKBA pot suprima creșterea tumorii la un model de xenogrefă de șoarece de cancer de colon, tratamentul combinat a dus la suprimarea sinergică a tumorii [ 388]. Acizii boswellici au prezentat activitate antitumorală împotriva celulelor HL-60 ale leucemiei umane; au inhibat sinteza ADN, ARN și proteine ​​într-o manieră dependentă de doză [ 389 ]. Recent, Lv și colab. a demonstrat efectul anticancer al acidului acetil-11-ceto-β-boswellic asupra liniilor celulare umane de cancer pulmonar cu celule mici, și anume A549, H460 și H1299, prin oprirea ciclului celular în faza G0 / G1, inducerea apoptozei și suprimarea autofagiei [ 390 ]. Mai mult, Xue și colab. a dovedit utilizarea potențială a AKBA pentru a inversa rezistența multidrog în adenocarcinomul ileocecal uman; studiul a arătat că citotoxicitatea vincristinei a crescut drastic în celulele rezistente la vincristină, HCT-8 / VCR [ 391]. Acizii boswellici au prezentat, de asemenea, un efect sinergic cu cisplatina împotriva carcinomului hepatocelular care a fost indus prin administrarea orală de dietil nitrozamină la șobolani [ 392 ].tabelul 1 rezumă produsele naturale discutate anterior, analogii lor și mecanismele de acțiune ca agenți anticanceroși.

tabelul 1

.

tabelul 1

Mecanisme de acțiune a produselor naturale și analogii acestora.

CompușiLinia celulară a cancerului și modelul animaluluiMecanisme de acțiuneClase de analogiMecanisme de acțiune
CurcuminaHCT-116, HT-29, COLO-205, MG-63, U-87, U-251Căile apoptotice ale ligandului indus (TRAIL) prin reglarea ascendentă a receptorului de moarte 5 [ 31 ].
Calea apoptotică mediată de Fas a inițiat prin activarea caspazei-8 [ 32 ].
Reglați expresia Bax și suprimați Bcl-2 prin activarea p53 [ 33 ].
În activarea semnalizării JAK / STAT [ 14 ].
Inhibarea MMP-9; marker de celule endoteliale de reglare descendentă; și
inhibarea STAT3 și NF-κB și a caspazei-3 activate [ 19 ].
Analog 4-brom 4′-clor

5,7-dimetoxi-3- (3- (2 – ((1 E , 4 E ) -3-oxo-5- (piridin-2-il) penta-1,4- dien-1-il) fenoxi) propoxi) -2- (3,4,5-trimetoxifenil) -4 H – cromen-4-ona
A arătat o îmbunătățire de cinci ori a potenței și apoptoza crescută prin inducția caspazei-3 19,9%, comparativ cu curcumina [ 393 ].
Creșterea apoptozei celulelor canceroase prin întreruperea funcției mitocondriilor, prevenirea activității TrxR și creșterea producției de Bax / Bcl-2 [ 394 ].
ResveratrolHeLa
DLD1, HCT-15
DBTRG
HSC-3, HN-8, HN-30
PANC-1
MCF-7
T47D
MDA-MB-321
Celule de melanom uman
A549
TC-1 mouse model
BALB / c șoareci
EAC mouse model
A inhibat creșterea celulară prin activarea caspazei-3 și caspazei-9, reglarea în sus a proteinei X asociate Bcl-2 și inducerea expresiei p53 [ 52 ].
Apoptoza celulară indusă și oprirea fazei G 1 prin suprimarea căii de semnalizare AKT / STAT3 [ 53 ].
Efecte apoptotice și oxidante îmbunătățite ale paclitaxelului prin activarea canalului TRPM2 [ 54 ].
Expresia factorului de creștere endotelial vascular redus (VEGF) [ 55 ].
Metastază inhibată prin afectarea expresiilor IL-1β, TNF-α, vimentină, N- caderină și CTA-2 [ 56 ].
Reglarea în sus a expresiei p53 și Bax, creșterea activității Bcl-2 și inducerea activării caspazei-3.
Scăderea dimensiunii tumorii prin reducerea nivelului de proteine ​​E6 și tumorale [ 57 ],
3,4 ′, 5- trans- trimetoxistilben (( E ) -4,40- (eten-1,2-diil) bis (3-metilfenol) substituit cu imino- N -aril ))

Apoptoza indusă prin inhibarea topoizomerazei II [ 395 ].
Proprietăți anticanceroase îmbunătățite ale resveratrolului natural prin inhibarea creșterii celulare, prevenirea metastazelor și declanșarea apoptozei celulelor canceroase [ 396 ].
Arestarea ciclului celular indusă în faza S prin modularea ciclinei A1 / A2 și promovarea morții celulare prin reglarea în sus a Bax / Bcl 2 [ 397 ].
EGCGCelule NPC, NBC-39, HONE-1, NPC-BM
HeLa
PCa
CAL 27
H1299
HSC-2
LNCaP
HCT 15, HCT 116, Hep G-2
A549, H1299
Șoareci BALB / c nu / nu șoarece
EAC
A inhibat activitatea metastatică prin reglarea descendentă a expresiei proteinelor de MMP-2 prin modularea căii de semnalizare Src [ 82 ].
Inhibitori ai ciclinei D1 reglate în jos și ale ciclului celular suprareglementat LIMD1, RBSP3 și p16 în faza G1 / S a ciclului celular [ 83 ].
Apoptoză îmbunătățită prin activarea căii AKT / STAT3 și suprimarea semnalizării rezistenței multidrog 1 [ 85 ].
Creșterea celulară inhibată prin mecanisme independente de metaloproteinază matricială (MMP) -2- și -9 [ 89 ].
Creșterea tumorii suprimată la șoarecii TRAMP și scăderea serului PSA derivat din tumoră [ 91 ].
Tumori de cancer inhibate în modelul PDX prin suprimarea expresiei genelor reglementate NF-κB [ 93].


Monoesteri Diesteri G28, G37 și G56 M1 și M2


Pro-EGCG
EGCG-C16
Ameliorarea morții celulelor canceroase prin inducerea apoptozei și inhibarea activității FASN [ 398 ].
Inhibă proliferarea celulară prin reglarea descendentă a proteazomului celular [ 399 ].
Previne creșterea tumorii prin inhibarea fosforilării EGFR, precum și prin inducerea apoptozei [ 400 ].
AlicinăCCA
HCT-116
U87MG
U251-MG, A172
A375
DBTRG-05MG
HGC27, AGS
SK-MES-1, DLD-1
SK-Hep-1, BEL-7402
U251
MCF-7
EMT6 / P Șoareci
nud Model
BALB / c șoareci
Apoptoza indusă și prevenirea migrației celulare prin reglarea în sus a SHP-1 și inhibarea activării STAT3 [ 107 ].
Creșterea tumorală atenuată la modelul șoarece nud al colangiocarcinomului [ 107 ].
Inhibarea căii de semnalizare NF-κB [ 108 ].
Reglează în sus miR-486-3p și crește chimiosensibilitatea la temozolomidă [ 110 ].
Inhibarea eliberării citokinelor și reglarea în sus a activității p53 [ 109 ].
Inhibarea ornitinei decarboxilazei, o enzimă care limitează rata în proliferarea celulară a neuroblastomului și inducerea apoptozei celulare [ 111 ].
Suprimă creșterea celulelor melanomului prin creșterea ciclinei D1 și reducerea expresiei ARNm-ului MMP-9 [112 ].
Inhibarea proliferării glioblastomului uman prin stimularea opririi ciclului celular de fază S și ​​G 2 / M, apoptoză și autofagie [ 113 ].
Reducerea creșterii și metastazelor prin reglarea ascendentă a miR-383-5p și reglarea descendentă a ERBB4 [ 114 ].
3f, 3h, 3m și 3uCreșterea activității caspazei-3 și expresia modulată a Bax / Bcl 2 [ 401 ].
EmodinSW1990
HT-29, HUVECs
SGC996
DU-145
Arestarea ciclului celular, apoptoza și promovarea expresiei factorului 1α inductibil de hipoxie, glutation S -transferază P , N- acetiltransferază și enzime de detoxifiere de fază I și II glutation, în timp ce inhibă angiogeneza, invazia, migrația, carcinogenul indus chimic -Formarea aductului ADN, HER2 / neu, kinaza CKII și kinaza p34cdc2 [ 136 ].
Inhibă angiogeneza asociată tumorii prin inhibarea fosforilării ERK [ 137 ].
Reglează în jos expresia supravieținei și a β-cateninei, inducând deteriorarea ADN-ului și inhibând expresia reparării ADN-ului [ 136 , 138 ].
Inhibă activitatea cazeinei kinazei II (CKII) concurând la situsurile de legare a ATP [ 136 , 139 ].
Reglează în sus factorul HIF-1 inductibil al hipoxiei și superoxidul intracelular dismutaze și crește eficacitatea medicamentelor citotoxice [ 140 , 141 ].
Scade expresia MDR-1 ( P- gp), NF-κB și Bcl-2 și crește nivelurile de expresie ale Bax, citocrom-C, caspază-9 și -3 și promovează apoptoza celulară [ 142 ].
Reglează în jos atât XIAP, cât și NF-κB și îmbunătățește apoptoza [ 143 , 144 ].
Suprimarea mediată de ROS a rezistenței multidrog și a factorului inductibil hipoxie-1 în celulele HIF-1 supraactivate [146 ].
Em08red (1,8-dihidroxi-9 (10 H ) -antracenonă)A suprimat activitatea ErbB2, a declanșat arestarea G2, a reglat în jos expresia (Bcl-xl și Bcl-2) și a indus caspaza-3 și caspaza-9 [ 402 ].
TimochinonăHCT116, HCT116 P53, HepG2
MCF-7
PDA
HGC27, BGC823, SGC7901
Șobolani
Wistar Șobolani albini Wistar Șoareci
BALB / c
Reglarea ascendentă a p21cip1 / waf1 și o reglare descendentă a ciclinei E și asociată cu o oprire S / G2 a ciclului celular [ 154 ].
A indus oprirea ciclului celular G0 / G1, a crescut expresia p16, a scăzut expresia proteinei ciclinei D1, a inactivat CHEK1 și a contribuit la apoptoză [ 155 , 156 ].
Reducerea nivelurilor crescute ale producției serice de enzime TNF-α, IL-6 și iNOS [ 158 ].
Reducerea nivelurilor de NO prin reglarea descendentă a expresiei iNos, reducerea expresiei Cox-2 și, prin urmare, generarea PGE2 și reducerea sintezei de celule PDA a Cox-2 și MCP1 [ 159 , 160 ].
A redus în mod vizibil fosforilarea EGFR la tirozină -1173 reziduuri și JAK2 [ 161 ].
Creșterea activității PPAR-γ și reglarea descendentă a expresiei genei pentru Bcl-2, Bcl-xL și supraviețuitoare [ 162 ].
Reglarea descendentă a expresiei genei reglementate de STAT3 [ 163 ].
Activarea caspazelor 8, 9 și 7 într-o manieră dependentă de doză și crește activitatea PPAR-γ [ 165 , 167 ].
Scăderea expresiilor enzimelor CYP3A2 și CYP2C 11 [ 171 ].
Creșterea mARN-ului PTEN [ 173 ].
Suprimă expresia receptorilor de androgen și E2F-1 [ 148 ].
Analogii 6 și 14
ATQTHB și ATQTFB
A inhibat creșterea celulelor canceroase de două ori, în comparație cu timochinona naturală [ 403 ].
Suprimă viabilitatea celulară și reduce moleculele pro-supraviețuire și pro-angiogene COX-2 [ 404 ].
GenisteinLNCaP, PC3, DU-145
PNT-2, VeCaP
MDA-MB-231
T47D
HT29, COLO201
A549, NCI-H460
BxPC-3, PANC-1
MML-1, SK-MEL-2
U87, LN229
HeLa, CaSki
MCF- 7
șoareci nud model
șobolani Wistar șobolan
Lobund-wistar
Inhibă ciclooxigenaza-2 (COX-2) direct și indirect prin suprimarea factorilor de stimulare a COX-2, cum ar fi proteina activată 1 (AP-1) și Nf-κb [ 175 ].
Inhibă CDK prin reglarea în sus a p21; suprimă ciclina D1, inducând în cele din urmă oprirea ciclului celular G2 / M; și scade progresiile celulelor tumorale [ 175 , 184 , 186 , 187 , 188 ].
Reglează în jos nivelurile de expresie ale metaloproteinazei-2 matrice (MMP-2) [ 175 , 189 , 190 ].
Inhibă mai multe ținte, inclusiv Cyclin D1, MMP, VEGF, Bcl-2, uPA și Bcl-XL [ 175 ].
Influențează metastaza și induce apoptoza prin inhibarea Akt, precum și a cascadelor NF-κB [ 175 , 191 ].
Inhibă enzimele histon deacetilazei (HDAC), care sunt responsabile de reglarea acetilării histonice a ADN-ului [ 175 ].
Inhibarea chaperonilor Hsp90 [ 197 ].
DFOG (7-difluorometoxil-5,4′-di- n- octilgenisteină)Reduce expresia c-Myc și P13k / AKT [ 405 ].
PartenolidaSCK, JCK, Cho-CK, Choi-CK
BT20
MDA-MB-231
MDA-MB436
U87MG, U373
șoareci TRAMP
C57BL / 6 șoareci
Kras G12D / + ; LSL-Trp53 R172H ; Modelul mouse-ului Pdx-1-Cre
A mediat inhibarea STAT3, inducând expresia receptorilor de moarte și, prin urmare, o cale apoptotică [ 216 ].
Activarea p53 și producția crescută de specii reactive de oxigen (ROS) [ 199 , 210 ], împreună cu reducerea redusă a glutationului (GSH) [ 214 ].
Țintește tioredoxin reductaza mitocondrială pentru a provoca apoptoza mediată de ROS [ 217 ].
Interferă cu formarea microtubulilor și previne proliferarea celulelor maligne [ 218 ].
Induce trombopoieza prin activitatea inhibitoare a NF-κB și, în consecință, face ca celulele canceroase să fie predispuse la apoptoză [ 219 ].
Afectează căile de semnalizare dependente de kinază prin adeziune focală și, prin urmare, proliferarea celulelor, supraviețuirea și motilitatea [ 220 ].
(-) – goyazensolide, (-) – 15-deoxygoyazensolide

DMAPT
Reducerea viabilității celulelor canceroase prin activarea caspazei-3 și suprimarea NF-κB [ 406 ].
Induce apoptoza prin stimularea ROS și inhibarea NF-κB [ 407 ].
LuteolinăMDA-MB-231
BT5-49
LoVo
A549, H460
SCC-25
Model de șoarece cu metastază xenografică
șoareci albini elvețieni
Activează atât căile de apoptoză extrinseci, cât și cele intrinseci și măresc expresia receptorului de moarte 5 [ 243 ].
Inhibă creșterea celulară și induce arestarea G2 și moartea celulelor apoptotice prin activarea JNK și inhibarea translocației NF-κB [ 244 ].
Suprimarea proliferării și supraviețuirii celulelor canceroase prin inhibarea angiogenezei prin blocarea activării receptorului VEGF și a moleculei sale din aval PI3K / Akt și PI3K / p70S6 căi kinazice [ 245 ].
Inhibiții ale unui grup larg de activități ale receptorilor tirozin-kinaze, cum ar fi receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER-2), factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) și receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) [ 246 ].
Creșterea expresiei genelor legate de apoptoză și răspuns la stres în celulele Leydig tumorale LC540 [ 249 ].
N / A
QuercetinMCF-7, MDA-MB-231
CT26, MC38, CACO
OV2008, SKOV3
A549
T24
UMUC3, MB49
MC3T3-E1
Șoareci albini elvețieni
Reducerea expresiei receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR), tirozin kinazelor implicate în dezvoltarea unei largi varietăți de tumori solide, rezultând în inhibarea creșterii celulare și inducerea apoptozei [ 272 ].
Creșterea expresiei receptorului de moarte 5 (DR5) rezultând în stimularea ligandului inducător de apoptoză (TRAIL) legat de factorul de necroză tumorală și apoptoza ulterioară a celulelor canceroase [ 273 ].
Direcționarea directă a Raf și MEK în cascada Raf / MEK / ERK, care este o cale importantă în transformarea neoplazică [ 274 ].
Activarea cascadei caspase; crește nivelul de caspază-3 și -9 și apoi o expresie mai mare a membrilor familiei proapoptotice Bcl-2 și niveluri mai mici de antiapoptotice Bcl-xL care au contribuit direct la procesul apoptotic [ 275 ].
Interacțiunea quercetinei cu ADN-ul direct ca unul dintre mecanismele de inducere [ 276 ].
Q3’S, Q3G

Q2 și Q5
Stimulează oprirea ciclului celular în faza S și activează calea apoptozei dependente de ROS [ 408 ].
Apoptoza declanșată prin suprimarea topoizomerazelor și activarea căii ROS [ 271 ].
Paclitaxel
Celula fibroblastă HeLa Mouse
Stabilizarea microtubulilor celulari prin legarea subunității β-tubulinei și inhibarea depolimerizării acestora ducând la blocarea progresului diviziunii mitotice și interzicerea diviziunii celulare pentru a provoca în cele din urmă apoptoza [ 307 ].
Provoacă moartea celulară datorită lipsei agregării cromozomiale pe fusurile multipolare în care celulele fiice rezultante sunt aneuploide și o parte din acestea mor din cauza pierderii unuia sau mai multor cromozomi esențiali [ 308 ].
Țintește mitocondriile și inhibă funcția inhibitorului apoptozei proteina Leucemia 2 a celulelor B (Bcl-2) [ 309 ].
DocetaxelÎntreruperea depolimerizării microtubulare și modularea expresiei genei bcl-2 și bcl-xL [ 409 ].
Vincristineleucemie transplantabilă la șoareci P-1534Inhibarea polimerizării microtubulilor prin legarea cu tubulina. Aceasta produce o oprire în faza G2 / M și induce apoptoza [ 325 ].
Inhibitor al topoizomerazei II [ 326 ].
Afinitate mare la cromatină; legarea vincristinei modifică structura cromatinei care perturbă interacțiunea histonă-ADN și, eventual, îndepărtarea / deplasarea histonelor din ADN are loc, ducând la creșterea efectului său citotoxic [ 327 ].
VinblastinăInhibarea diviziunii celulare prin interacțiunea cu formarea tubulinei, rezultând stop mitotic sau moarte celulară [ 410 ].
BromelainA431, A375
MCF-7
4T1
Șoareci albini elvețieni
Crește expresia genelor de apoptoză p53 și activatoare Bax în celulele canceroase și promovează moartea celulelor apoptotice în tumori [ 350 ].
Apoptoza indusă prin activarea căilor dependente și independente de caspază [ 351 ].
Diminuarea expresiei proteinelor de reglare a ciclului celular ciclină A, ciclină B și ciclină D, rezultând întreruperea G1 [ 352 ].
Protein kinaza (ERK1 / 2) și p38 proteina kinază activată cu mitogen (MAPK), cu inhibare a semnalului extracelular, inhibă inhibarea căii NF-κB [ 353 ].
Efect antiangiogen prin interferența cu VEGF [ 354 , 355 ].
Stimulează ROS și acest lucru ar avea un impact direct asupra modulației semnalizării în celulele canceroase, ducând la proprietăți de ucidere a celulelor tumorale [ 334 ].
Reglarea în sus a kinazei c-iunie N- terminale și a kinazei p38 [ 357 ].
N / A
Acid boswellicPC-3
HT-29, HCT-116, LS174T
HL-60
A549, H460, H1299
HCT-8 / VCR
HCC
Inhibarea topoizomerazelor I și II, ducând la apoptoză în diferite linii celulare [ 376 , 377 ].
Reglarea descendentă a ciclinelor fazei G1 și a kinazelor dependente de ciclină (CDK) [ 378 ].
Apoptoza indusă însoțită de activarea caspazei-3, -8 și -9, rezultând expresia DR4 și DR5 [ 379 , 380 , 381 ].
Suprimarea creșterii tumorale prin inhibarea angiogenezei prin direcționarea căii de semnalizare a factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2) [ 382 ].
A interzis fosforilarea kinazei-1 și -2 reglate cu semnal extracelular (Erk-1/2) și a afectat motilitatea celulelor canceroase; Calea Erk joacă un rol crucial în transducția semnalului și tumorigeneză [ 383 ].
Inhibarea autofagiei prin reglarea căilor de semnalizare ERK și P53 [ 384 ].
Invazia suprimată indusă de TNF prin inhibarea expresiei genei reglementate de NF-κB [ 385 ].
Răspunsul la deteriorarea ADN însoțit de afectarea genelor de reparare a ADN-ului [ 386 ].
Analogii 7, 8, 9 și 10Induceți moartea celulelor canceroase prin promovarea fragmentării ADN-ului [ 410 ].

Deschideți într-o fereastră separatăMergi la:

3. Formulare de medicamente și studii clinice

3.1. Curcumina

Deși în prezent este investigat în studii clinice la om, instabilitatea și biodisponibilitatea scăzută datorită solubilității apoase scăzute au împiedicat utilizarea terapeutică dorită a curcuminei. Acest lucru dictează utilizarea abordărilor de livrare direcționate, cum ar fi abordările nanotehnologice, pentru o mai bună aplicare medicală. Majoritatea formulărilor se concentrează pe îmbunătățirea biodisponibilității și solubilității curcuminei și protejarea acesteia de inactivare. Unele dintre ele sunt vizate pentru o circulație și reținere susținute în organism, în timp ce altele se concentrează pe livrarea țintită și eliberarea intracelulară [ 411 ]. Următoarea parte discută principalele strategii de livrare utilizate pentru a spori biodisponibilitatea, solubilitatea și stabilitatea curcuminei.

3.1.1. Nanoparticule

Nanoparticulele sunt sisteme de administrare a medicamentelor utilizate pe scară largă pentru a crește dispersabilitatea apoasă a medicamentelor hidrofobe. S-a demonstrat că formulările de nanoparticule de curcumină cresc biodisponibilitatea orală in vivo a compusului de cel puțin nouă ori [ 412 ]. Nanoparticulele polimerice, lipidice solide, magnetice, aurii și pe bază de albumină sunt exemple de nanoparticule care sunt utilizate pe scară largă pentru a îmbunătăți aplicațiile terapeutice ale curcuminei.

Nanoparticulele polimerice sunt capabile să circule mult timp în sânge [ 413 ]. N-izopropilacrilamidă (NIPAAM), alcool polivinilic (PVA), acid poli (lactic-co-glicolic) (PLGA) [ 414 , 415 ], monoacrilat de polietilen glicol [NIPAAM (VP / PEG A)], N -vinil-2- pirolidona, fibroina de mătase, amidonul modificat, chitosanul [ 416 ], nanoparticulele de silice [ 417 ], nanoparticulele de cazeină (Sahu, Kasoju și colab., 2008) și copolimerul cationic Eudragit R E100 [ 418 ] sunt exemple de polimeri de nanoformulare.

Alte formulări de nanoparticule de curcumină includ glicerol monooleat și pluronic F127 curcumină încărcată cu nanoparticule [ 419 ] și nanoparticule cu oxid de zinc (ZnO) încărcate cu curcumină [ 420 ].

3.1.2. Lipozomi

Lipozomii (caracterizați prin prezența unuia sau mai multor stratificări fosfolipidice care înconjoară un spațiu interior apos) sunt considerați ca sisteme de livrare ideale pentru substanțe biologic active datorită stabilității lor ridicate, biocompatibilității și biodegradabilității ridicate, solubilității ridicate, toxicității reduse, țintind celule specifice, controlate distribuție și pregătire ușoară [ 421 ].

Multe studii au arătat că medicamentele lipozomale se acumulează în principal în ficat, splină, plămâni, măduva osoasă sau alte țesuturi și organe, ceea ce ajută la scăderea efectelor secundare. S-a dovedit a fi cel mai potrivit vehicul pentru tratarea diferitelor boli de cancer [ 422 ].

3.1.3. Adjuvanți

Adjuvanții sunt compuși utilizați pentru a inhiba inactivarea metabolică sau eliminarea accelerată a curcuminei. Piperina este un cunoscut adjuvant care îmbunătățește biodisponibilitatea, care inhibă enzimele hepatice și glucuronale intestinale, îmbunătățind astfel absorbția intestinală și biodisponibilitatea sistemică a curcuminei [ 423 ].

S-a raportat că alți agenți precum quercetina, naringenina, genisteina, epigalocatechina-3-galatul și eugenolul au efecte sinergice atunci când sunt utilizați în combinație cu curcumina [ 424 ].

O altă strategie pentru a spori solubilitatea curcuminei a fost prin utilizarea proprietăților solubilizante ale rubuzozidei (RUB). Solubilitatea a crescut liniar de la 61 ug / ml la 2,318 mg / ml [ 425 ], iar curcumina solubilizată cu RUB a fost stabilă în condiții fiziologice atunci când a fost reconstituită. În plus, curcumina solubilizată cu RUB a demonstrat eficacitate împotriva liniilor celulare de colon, sân și cancer pancreatic uman [ 425 ].

3.1.4. Micelele și complexele fosfolipidice

Aceste complexe se referă la un grup de molecule de surfactant amfifilic care se agregează în vezicule sferice în apă. Acestea cresc biodisponibilitatea medicamentelor prin îmbunătățirea solubilității și absorbției gastrointestinale.

Micelele polimerice ale curcuminei (Cur-M) introduse de Liu și colegii săi au reușit să oprească dezvoltarea tumorilor mamare și a metastazelor pulmonare spontane [ 426 ]. Micelele de curcumin-poli (etilen glicol) metil eter (MPEG-PCL) au fost utile în tratamentul carcinomului pulmonar [ 427 ]. Într-un alt studiu, micelele încărcate cu curcumină de dimensiuni mici s-au sugerat că au un efect citotoxic mai bun asupra celulelor carcinomului colonului uman comparativ cu micelele mai mari [ 428 ]. Mai mult, curcumina încărcată în micelele ze-poli (sulfobetaină metacrilat) (zeina-PSBMA) a avut stabilitate, absorbție celulară și citotoxicitate mult mai bune pentru celulele canceroase comparativ cu curcumina liberă [ 429 ].

3.1.5. Conjugați

Conjugatele sunt complexe formate prin unirea a două sau mai multe molecule în principal printr-o legătură covalentă pentru a îmbunătăți solubilitatea și stabilitatea medicamentelor. Conjugatele de curcumină cu acid hialuronic [ 430 ], acid piperic și glicină [ 431 ], acid glutaric [ 12 ], nanoparticule de aur-PVP [ 432 ], metoxi poli (etilen glicol) (mPEG) și PLA [ 433 , 434 ] sunt exemple . Curcumina a fost, de asemenea, cuplată la purtători de peptide / proteine, cum ar fi beta-cazeina, o polipeptidă amfifilică pentru a forma micele [ 435 ].

3.1.6. Ciclodextrine

Ciclodextrinele sunt sisteme purtătoare constând din oligozaharide ciclice cu o suprafață exterioară hidrofilă și o cavitate lipofilă, care poate solubiliza compuși hidrofobi precum curcumina [ 433 ]. Acestea sunt compuse din șase (α-), șapte (β-) sau opt (γ-) unități d- glucopiranoză legate prin legături α-1,4-glicozidice pentru a forma macrocicluri [ 436 ]. Derivații β-CD și γ-CD sunt folosiți pe scară largă datorită prețului lor redus, sintezei relativ ușoare și adaptabilității. Sistemele de administrare a medicamentelor curcuminei mediate de β-CD prezintă o distribuție sporită și o valoare terapeutică a curcuminei în celulele canceroase de prostată în comparație cu curcumina neformulată [ 411 ].

3.1.7. Dispersii solide

Dispersiile solide sunt dispersii ale unui compus slab solubil în apă (dizolvat sub formă amorfă sau semi-cristalină) într-o matrice inertă pentru a spori solubilitatea sa [ 433 ]. Exemplele includ dispersiile solide de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrină (HP-β-CD) -curcumină co-precipitate [ 437 ] și curcumină-polietilen glicol-15-hidroxistearat dispersii solide [ 438 ].

3.1.8. Nanosfere și Microcapsule

Nanosferele sunt particule de matrice solidă în care medicamentul este amestecat, în timp ce microcapsulele au miez intern și înveliș polimeric exterior. Nanosfere de curcumină fără surfactant (cu efect anticancerigen asupra cancerului de sân și osteosarcom) [ 439 ], nanosfere PLGA încapsulate cu curcumină (cu o aplicație clinică potențială în cancerul de prostată) [ 440 ], nanosfere PLGA încapsulate cu dimetil curcumină (ASC-J9) (utilizate asupra celulelor canceroase la sân) [ 441 ], nanosfere curcumin-poli (etilen glicol) -pol (acid lactic) (PEG-PLA) (eficiente împotriva celulelor canceroase HeLa și MDA-MB-231) [ 442 ] sunt exemple pentru nanosfere. Incapsularea curcuminei în microcapsule care conțin o nanoparticulă lipidică solidă și o coajă de silice mezoporă [ 443] și microcapsulele pe bază de acid curlumină-polilactic (PLA) [ 444 ] sunt exemple pentru microcapsule.

3.1.9. Nanoformulații diverse

Anuchapreeda și colegii săi au pregătit o nanoemulsie de curcumină pe bază de ulei de soia [ 445 ]. Într-un alt studiu, au fost dezvoltate nanocapsule din poli (ε-caprolactonă) cu nuclee lipidice încărcate cu curcumină, acoperite cu polisorbat 80 (C-LNC). Au prezentat o eficiență de încapsulare de 100% [ 446 ].

Nanogelurile, celulele de drojdie, metallo-complexele și nanodisculurile sunt alte tipuri de formulări pentru a spori activitatea biologică a curcuminei [ 411 ]. Un nanogel este un sistem de nanoparticule compus dintr-un hidrogel reticulat la un polimer. Această structură oferă o bază solidă pentru eliberarea și eliberarea medicamentului [ 447 ]. Nanoparticule de hidrogel încărcate cu curcumină formate prin combinarea hidroxipropil metilcelulozei și polivinil pirolidonei [ 448 ], nanoparticulelor de aur încărcate cu curcumină – nanogeluri chitosanici [ 449 ] și curcuminei livrate sub formă de capsule auto-asamblate cu carboximetil celuloză și nanogeli de cazeină cu acid folic și cazeină [ 450] ] sunt exemple.

Nanodiscurile care sunt în formă de disc, stabilizate de apolipoproteine ​​și sisteme auto-asamblate, sunt utilizate pentru a spori solubilitatea și a viza eliberarea curcuminei [ 411 ].

S-a demonstrat că formularea de curcumină încărcată cu celule de drojdie protejează curcumina de factori de mediu precum lumina, umiditatea și căldura [ 451 ]. Curcumina complexată cu paladiu (II) a prezentat un puternic efect anticancer asupra celulelor canceroase MCF-7, HeLa și A549 [ 452 ].

S-a demonstrat că formularea fitosomală a curcuminei, un complex de curcumină cu fosfatidilcolină, îmbunătățește biodisponibilitatea curcuminei [ 453 ]. Formularea fitosomală a curcuminei este sigură, se dovedește că sporește biodisponibilitatea și stabilitatea orală împotriva metabolismului și este eficientă împotriva mai multor boli umane, inclusiv a cancerului [ 454 ]. Studiile in vivo și umane au sugerat că această formulare are proprietăți bune pentru utilizare clinică [ 455 ].

Numeroase studii clinice au studiat profilul farmacocinetic, siguranța și eficacitatea curcuminei la diferite boli, inclusiv la cancer. Unele rezultate pozitive promițătoare au arătat că curcumina ar putea opri sau chiar elimina creșterea celulelor canceroase [ 411 ].

Forma liberă și nanoformulațiile curcuminei au fost cercetate în studii clinice la om de mai mulți ani și curcumina a demonstrat beneficii clinice împotriva diferitelor tipuri de cancer, inclusiv mielom multiplu, colorectal, pancreatic și cancer de sân. Curcumina se administrează în principal pe cale orală sub formă de capsule în doze mari, datorită biodisponibilității sale scăzute. Studiile au arătat că dozele de până la 12 g pe zi nu au toxicități [ 433 ].

3.1.10. Studii clinice de curcumină

Într-un studiu clinic semi-cantitativ controlat, Meriva (fitosomii curcuminei) a fost evaluată pentru a evalua potențialul său de a atenua efectele secundare ale chimioterapiei și radioterapiei pentru cancer. În plus, această formulare a fost testată ca adjuvant la chimioterapie la un grup de pacienți cu tumori solide (administrate 1500 mg / zi în trei doze divizate) timp de șase săptămâni. A îmbunătățit semnificativ calitatea vieții pacienților și a suprimat inflamația sistemică456 ].

Într-un studiu pilot pentru a evalua eficacitatea Meriva în hiperplazia benignă de prostată (BPH) (administrată 1000 mg / zi în două doze divizate), s-au înregistrat îmbunătățiri în toate elementele Scorului internațional al simptomelor de prostată, cu o eficacitate mai bună și fără efecte secundare. [ 457 ].

Siguranța și activitatea anticanceroasă a curcuminei la participanții umani cu cancer de colon au fost demonstrate într-un studiu clinic realizat de Shehzad și colegii de muncă [ 458 ]. Într-un studiu clinic de fază I, în care extractul de curcumă administrat pe cale orală la pacienții cu cancer colorectal la doze de până la 2,2 g pe zi (echivalent cu 180 mg de curcumină) timp de câteva luni, sa demonstrat că curcumina se acumulează la nivelul colorectului și atinge concentrație terapeutică eficientă, care a ilustrat potențialul curcuminei de a vindeca cancerul colorectal [ 459 ].

Într-un studiu de fază II, douăzeci și cinci de pacienți cu cancer pancreatic avansat au primit 8 g / zi de capsule de curcumină, cu restabilire la fiecare opt săptămâni [ 460 ]. Nu s-a observat toxicitate atunci când nivelurile medicamentului au atins un nivel maxim de 22 până la 41 ng / ml. Acest studiu a demonstrat că, în ciuda absorbției sale limitate, curcumina orală a prezentat activitate biologică și a fost suficient de sigură la unii pacienți cu cancer pancreatic. Mai mult, expresiile NF-κB, COX-2, traductor de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 (care au fost mai mari la pacienți comparativ cu voluntarii sănătoși), s-au dovedit a fi scăzute în celulele mononucleare din sângele periferic la majoritatea pacienților.

Într-un studiu de fază I, docetaxel plus curcumină administrat pacienților cu cancer mamar avansat cu creșterea dozei, au arătat unele îmbunătățiri, cum ar fi răspunsurile biologice și clinice la majoritatea pacienților [ 461 ]. Într-un alt studiu, a fost investigată eficacitatea administrării concomitente de curcumină și quercetină pentru regresia adenoamelor la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială (FAP) (o tulburare autosomală dominantă caracterizată prin cancer de colon și rect). Pacienților cu FAP cu colectomie anterioară li s-a administrat oral curcumină o doză de 480 mg și quercetină 20 mg de trei ori pe zi timp de șase luni. Numărul și dimensiunea acestor polipi care vor deveni canceroși au fost semnificativ reduse462 ].

Într-un alt studiu clinic pentru evaluarea expresiei antigenului specific prostatei (PSA) care reflectă dezvoltarea cancerului de prostată, 43 de participanți sănătoși au primit un supliment care conține 40 mg izoflavone (66% daidzeină, 24% glicitină și 10% genistină) și 100 mg curcumină și 42 de voluntari au primit placebo zilnic într-un studiu dublu-orb timp de șase luni. Nivelurile de PSA au scăzut la unii voluntari, iar curcumina a fost bine tolerată. Acest lucru indică faptul că combinația poate avea avantaje terapeutice în cancerul de prostată 463 ].

A fost efectuat un studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel, pentru a evalua eficacitatea și siguranța unei perfuzii intravenoase de curcumină în asociere cu paclitaxel la un grup de 150 de femei cu cancer de sân avansat. Pacienții au fost urmăriți timp de trei luni. Acest studiu a concluzionat că tratamentul cu curcumină în combinație cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo464 ].

Într-un studiu clinic de fază I, siguranța, farmacocinetica și tolerabilitatea curcuminei lipozomale intravenoase au fost evaluate la voluntari sănătoși. Administrarea pe termen scurt a acestei formulări a fost în siguranță până la o doză de 120 mg / m 2 [ 465 ].

3.2. Resveratrol

Deși s-a demonstrat că resveratrolul (RES) are un potențial terapeutic promițător confirmat de studiile in vitro, studiile la animale și clinice au arătat rezultate mai puțin promițătoare din cauza biodisponibilității extrem de scăzute a RES orale [ 466 ]. În prezent, RES se administrează numai pe cale orală. Alternativ, utilizarea altor căi de administrare sau sisteme de livrare pentru a evita metabolismul la prima trecere va crește biodisponibilitatea RES și concentrațiile la siturile active. Această parte a lucrării se concentrează pe formulările alternative și sistemele de administrare asociate cu utilizarea potențială a RES ca agent anticancer.

3.2.1. Administrare Transmucoasă Orală

Administrarea orală transmucozală a resveratrolului utilizând pastile de riboză a atins concentrații mai mari și mai rapide de RES în sânge comparativ cu administrarea orală [ 467 ]. Într-o altă abordare legată de administrarea bucală, RES a fost formulată ca nanospongi pe bază de ciclodextrină. Acest sistem de livrare a prezentat eliberare îmbunătățită, stabilitate și acumulare de RES în mucoasa de iepure [ 468 ].

3.2.2. Metaboliți

Unii metaboliți RES, cum ar fi metaboliții sulfat, s-au dovedit a se regenera și produc concentrații biologic active de RES în plasmă și țesuturi [ 469 ]. În ceea ce privește controlul metabolismului RES, biodisponibilitatea RES a fost îmbunătățită prin administrarea RES în combinație cu quercetina care inhibă glucuronoconjugarea și sulfarea acesteia [ 470 ].

3.2.3. Formulări noi

Un produs format din celule roșii de struguri (RGC) în care RES cu un fragment hexoză a fost polifenolul principal, a relevat o biodisponibilitate și solubilitate ridicată în fluidele corporale și o absorbție gastro-intestinală rapidă comparativ cu RES singur. Această structură glicozilată a RES oferă o mai mare stabilitate și rezistență la metabolismul enzimatic [ 471 ].

3.2.4. Manipularea dozelor

În încercarea de a spori biodisponibilitatea orală a RES, s-a constatat că saturarea enzimelor responsabile de metabolismul său cu creșterea dozei de RES crește biodisponibilitatea orală a RES cu farmacocinetică liniară [ 472 ].

3.2.5. Analogi RES care apar în mod natural

Unii analogi naturali ai RES, cum ar fi RES trimetil eter ( trans -3,5,5′-trimetoxistilbene, RTE), s-au dovedit a avea o stabilitate metabolică mai bună decât RES. Acest lucru este atribuit metoxilării complete a grupărilor hidroxil ale RES. Solubilitatea apoasă relativ scăzută care determină administrarea orală a RTE ar putea fi îmbunătățită prin sisteme de eliberare a medicamentelor, cum ar fi ciclodextrina (β-ciclodextrină metilată aleatoriu (RM-β-CD) [ 473 ].

S-a demonstrat că pterostilbenul ( trans -3,5,5-dimetoxi-4′-hidroxistilbenul, PTS), un alt analog al RES, prezintă o farmacocinetică mai favorabilă în comparație cu RES. PTS posedă mai puține grupări hidroxil decât RES, ceea ce îl face mai puțin susceptibil la metabolism. PTS suferă o distribuție extinsă către principalele organe țintă medicamentoase, cum ar fi rinichii, ficatul, inima, creierul și plămânii [ 474 ].

Oxyresveratrol ( trans -3,5,2 ′, 4′-tetrahidroxistilben, OXY), un alt analog al RES, posedă o grupare hidroxil fenolică suplimentară care are ca rezultat o solubilitate mai bună în apă decât RES. Profilul farmacocinetic al OXY și RES la șobolanii Sprague Dawley și profilurile lor farmacocinetice au fost găsite comparabile [ 472 ]. Mai mult, OXY a demonstrat o biodisponibilitate orală bună, o absorbție mai rapidă și un clearance mult mai lent în comparație cu RES.

Isorhapontigenin ( trans -3,5,4′-trihidroxi-3′-metoxistilben, ISO), un analog metoxilat al RES, sa dovedit a fi mai biodisponibil oral decât RES, aproximativ cu 50% [ 475 ].

Trans -4-4′-dihidrostilbena (DHS) a prezentat o activitate anticanceroasă promițătoare în studiile preclinice. Deoarece bariera majoră cu DHS a fost solubilitatea sa apoasă, solubilitatea apoasă a DHS a fost depășită prin solubilizarea acestuia cu hidroxipropil-β-ciclodextrină. Acest lucru a dus la un profil farmacocinetic îmbunătățit în comparație cu RES numai [ 473 , 476 ].

Unii derivați RES, cum ar fi gnetin-C, un dimer RES natural, s-au dovedit a avea proprietăți anticancerigene și profil farmacocinetic mai bune decât RES împotriva leucemiei mieloide acute (LMA) [ 477 ]. O combinație de curcumină și RES a prezentat un răspuns sinergic chemopreventiv în carcinogeneza pulmonară la șoareci [ 478 ].

Într-o altă abordare, RES a fost reformulată ca derivați de acil-glucozil care rezistă la absorbție și sunt capabili de a fi conjugați constant în tractul gastro-intestinal pentru a oferi o doză eficientă de RES liberă la nivelul mucoasei colonului [ 479 ].

3.2.6. Nanotehnologie

Nanoparticulele lipidice solide (SLN) [ 480 ], nanoparticulele de aur [ 481 ], nanoparticulele poli d acoperite cu chitosan cationic și alginat anionic , nanoparticulele l -lactid-coglicolide [ 482 ] și nanocores și nanocapsule [ 483 , 484 ] sunt bazate pe nanotehnologie sisteme de livrare pentru SRE. Sistemele de livrare bazate pe nanotehnologie pentru SRE includ, de asemenea, nanopurtori pe bază de polimeri, nanofibre electrospun, nanopurtători pe bază de lipide, CD-uri și alți nanopurtători [ 485 ].

3.2.7. Nanoparticule de lipide solide (SLN), aur și chitosan

S-a arătat că formulările SLN de RES cresc semnificativ biodisponibilitatea orală a RES, protejând RES încorporat de metabolismul rapid pe lângă proprietățile de eliberare controlată. SLN-urile cu gliceril behenat au fost utilizate pentru a furniza RES la creier ca strategie de tratare a gliomului [ 486 ].

În plus față de biodisponibilitatea sporită și absorbția celulară, s-a demonstrat că RES conjugată cu nanoparticule de aur îmbunătățește activitatea anticancer în comparație cu forma liberă de RES [ 487 ].

S-a descoperit că nanoparticulele poli d , l -lactidă-coglicolidă acoperite cu chitosan cationic și alginat anionic cresc stabilitatea RES și îmbunătățesc încărcarea medicamentelor și mecanismele de eliberare controlată. Mai mult, s-a constatat că aceste nanoparticule previn sau suprimă în mod eficient cancerele după administrarea intravenoasă sau topică [ 482 ].

Nanopurtătorii pe bază de polimeri sunt compuși din polimeri naturali sau sintetici. Exemple pentru polimeri naturali includ polizaharide precum chitosan (CS) [ 488 , 489 ] și proteine ​​precum gelatina [ 490 ], Zein [ 491 ], fibroină [ 492 ] și albumina [ 493 ].

Polimerii sintetici includ homopolimeri precum poli (acid lactic-co-glicolic) (PLGA) [ 494 ], PLGA cuplat cu un ligand galactoză ( N -oleoil- d- galactozamină) [ 495 ], transferină (Tf) [ 496 ], poli (acid lactic) (PLA), poli (ε-caprolactonă) (PCL) și copolimeri precum poli (acid acrilic) -pol (acid metacrilic) cunoscut comercial sub numele de Eudragits [ 497 ].

Sistemul de administrare a RES utilizând PEG și PLA a prezentat efecte anticancer asupra modelelor de cancer de colon in vitro și in vivo [ 498 ]. În plus, PEG-PLA conjugat cu transferină (Tf) a fost utilizat pentru a viza gliomul [ 496 ].

Mai mult, încapsularea RES în Eudragit E100-PVA NPs a îmbunătățit semnificativ profilul de eliberare a RES și activitatea antioxidantă și antiinflamatorie a RES, luând în considerare efectul său hepatoprotector in vivo [ 497 ].

3.2.8. Nanocore și nanocapsule RES

Nanocapsulele RES care utilizează polivinilpirolidonă 17 PF (PVP K17) ca stabilizator și poloxamer 188 (F188) ca agent tensioactiv au fost dezvoltate de Hao și colegii săi [ 483 ]. la suspensia de carboximetilceluloză RES gratuită conform studiilor in vivo utilizând administrare orală [ 484 ].

3.2.9. Nanofibrele Electrospun

Suprafața ridicată a acestor purtători le face adecvate pentru livrarea controlată a compușilor foarte instabili și volatili [ 499 ]. În plus, acești purtători sunt capabili să imite matricea extracelulară și să faciliteze procesele de aderență, proliferare și diferențiere a celulelor.

3.2.10. Nanopurtători pe bază de lipide

Nanopurtătorii pe bază de lipide sunt compuși în principal din lipide digestibile care favorizează absorbția intestinală a medicamentelor. Nanopurtătorii pe bază de lipide includ nanoemulsiile și lipozomii [ 466 ]. Nanoemulsiile sunt sisteme de particule coloidale care asigură o suprafață ridicată și o stabilitate mare [ 500 ]. Sistemele de eliberare auto-nanoemulsifiante (SNEDS), care sunt preconcentrate sau izoforme anhidre de nanoemulsii, sunt capabile să treacă prin calea portală hepatică de primă trecere și să medieze transportul limfatic al medicamentelor lipofile [ 501 ]. Sistemul de livrare SNEDSs a RES a fost capabil să inhibe creșterea în celulele cancerului de sân MCF-7 [ 502]. Recent, guma arabică a fost folosită cu proteina din zer ca emulgator pentru a spori emulsificarea și stabilitatea la depozitare a nanoemulsiei RES [ 503 ].

O emulsie Pickering în care stabilizatorii precum granulele de amidon de quinoa sunt particule, este un alt tip de emulsie. RES încărcat cu acest tip de emulsie a fost mai stabil comparativ cu emulsia stabilizată cu Tween 20 [ 504 ].

S-a constatat că lipozomii RES compuși din lecitină și colesterol accelerează semnificativ absorbția RES in vivo [ 484 ].

3.2.11. Ciclodextrine

Deoarece structura ciclodextrinelor are trei grupări hidroxil, RES poate fi atașat la cavitatea hidrofobă interioară a CD-urilor semi-sintetice, β-CD-urilor [ 505 ]. Acest lucru mărește cantitatea de RES într-o soluție apoasă și întârzie oxidarea RES [ 506 ].

Într-un alt studiu, au fost pregătiți complexe de incluziune care utilizează HP-β-CD și metilat aleator-β-ciclodextrine (RM-β-CD) pentru a spori solubilitatea și biodisponibilitatea RES [ 507 ].

3.2.12. Nanopurtători suplimentari

În nanocristale, medicamentele sunt organizate într-o structură cristalină pe nanoscală [ 508 ]. Nanocristalele RES, preparate folosind diferite combinații și proporții de succinat de d -α-tocoferol polietilen glicol 400 (TPGS), lecitină și Pluronic F127 (PF127), au prezentat solubilitate RES îmbunătățită, biodisponibilitate și absorbție peste bariera intestinală atunci când sunt administrate oral la Sprague Șobolani Dawley [ 509 ].

Un alt nanopurtător este Niosomii care au structuri lamelare formate prin auto-asamblare a surfactanților neionici în combinație cu alcooli grași. Niosomii RES pentru administrare orală au fost produși prin metoda de hidratare a filmului subțire [ 510 ]. Într-un alt studiu, niosomii încărcați cu RES au fost produși utilizând sonicare. Acești purtători au crescut solubilitatea RES și activitatea antioxidantă [ 511 ].

3.2.13. Studii clinice cu resveratrol

Studiile clinice ale RES au investigat activitatea terapeutică potențială a acestuia într-o serie de boli, inclusiv cancer, obezitate, neurologice, cardiovasculare și infecții. Accentul din această revizuire se pune pe rolul SRE ca anticancer. Deși utilizarea clinică a RES este extrem de limitată de problemele sale de stabilitate și biodisponibilitate, studiile clinice au arătat că a fost activ fie singur, fie în combinație. Această parte a revizuirii discută studiile clinice și farmacocinetice finalizate ale RES din articolele publicate [ 512 ].

Siguranța RES a fost evaluată la subiecții sănătoși și s-a dovedit a fi sigură până la dozele de 5 g / zi [ 513 ]. Cancerul de colon, cancerul de sân și mielomul multiplu sunt cele mai frecvente tipuri de cancer care au răspuns pozitiv la SRE.

Într-unul dintre studiile clinice efectuate, siguranța și eficacitatea RES au fost evaluate la 40 de voluntari sănătoși [ 513 ]. RES sa dovedit a fi sigur și pentru a reduce nivelurile de IGF-1 și IGFBP-3, semnalizând molecule legate de mai multe tipuri de cancer.

A fost efectuat un studiu de fază I pentru a evalua efectul RES cu doză mică (80 mg / zi) și pulbere de struguri liofilizată (GP) care conține RES (80 g / zi, care este echivalent cu 450 g de struguri proaspeți) asupra colonului cancer. După 14 zile de tratament, s-a constatat o creștere a expresiei micului și ciclinei D1 în țesutul cancerului de colon. S-a constatat că GP produce efecte mai pronunțate în comparație cu RES [ 514 ]. În plus, GP a scăzut semnificativ CD133 cu un efect ușor asupra LGR5 (reglarea descendentă a CD133 și LGR5 este legată de inhibarea creșterii celulelor cancerului de colon) în mucoasa colonică normală515 ].

Deși RES a demonstrat o anumită eficacitate la pacienții cu cancer, biodisponibilitatea slabă îi limitează utilizarea. Prin urmare, s-au făcut eforturi pentru a modifica resveratrolul pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea și a reduce toxicitatea [ 516 ].

Într-un alt studiu, RES micronizată (SRT501) a fost utilizată pentru a spori absorbția RES în tractul gastro-intestinal. SRT501 a fost utilizat la 5 g / zi, timp de două săptămâni, la pacienții cu cancer colorectal și metastaze hepatice. SRT501 a fost mai bine tolerat și s-a demonstrat că crește nivelul mediu al RES plasmatic (de 3,6 ori) comparativ cu RES nemicronizat după o singură doză 517 ].

Într-un studiu clinic randomizat controlat cu placebo la femei cu risc crescut de cancer mamar, efectele RES asupra expresiei unor gene legate de cancer, cum ar fi CCND-2, p16, RASSF-1α și prostaglandina E2 care promovează cancerul (PGE2 ), au fost evaluate [ 518 ]. Voluntarii au primit două capsule pe zi, timp de 12 săptămâni, conținând placebo, 5 mg trans- RES sau 50 mg trans- RES. Nivelurile PGE2 s-au dovedit a fi reduse.

Deși aceste observații oferă sprijin pentru efectul potențial al RES împotriva cancerului de sân, acestea se bazează pe un singur studiu clinic și este necesară validarea suplimentară într-o cohortă mai mare de pacienți.

3.3. Epigalocatechin-3-Gallat (EGCG)

3.3.1. Formulări și sisteme de livrare

Un sistem vezicular coloidal de EGCG pentru prevenirea și tratamentul cancerului de piele a fost dezvoltat pentru a depăși problemele asociate cu instabilitatea chimică și biodisponibilitatea scăzută a EGCG. EGCG a fost încapsulat în sisteme veziculare coloidale ultradeformabile (vezicule care conțin accentuare a penetrării (PEV), etozomi și transetozomi (TE)) pentru administrare topică în cancerul de piele [ 527 ]. EGCG și stabilitatea fizică, PEV-urile încărcate cu EGCG și TE au arătat un efect inhibitor asupra carcinomului epidermoid in vitro și reducerea dimensiunilor tumorilor la șoareci [ 527 ].

Pentru a-și spori biodisponibilitatea și a-i permite să atingă cele mai ridicate niveluri plasmatice, EGCG a fost luat după o perioadă de post peste noapte, împreună cu 200 mg acid ascorbic și 1000 mg acizi grași omega-3 [ 519 ]. Mai mult, administrarea EGCG pe stomacul gol cu ​​cel puțin 30 de minute înainte de micul dejun [ 519 ],dedurizarea apelor de băut dure [ 520 ] sau adăugarea zaharozei (care sporește absorbția în tractul digestiv) poate îmbunătăți biodisponibilitatea EGCG521 ]. Piperina alcaloidă de ardei negru ar putea servi drept potențial modulator dietetic al biodisponibilității EGCG prin inhibarea glucuronoconjugării sale în intestinul subțire, precum și prin inhibarea golirii gastrice și a tranzitului gastro-intestinal, ceea ce poate duce la creșterea absorbției [ 522]. Abordări promițătoare pentru îmbunătățirea biodisponibilității EGCG, cum ar fi încapsularea EGCG în nanoparticule, îmbunătățirea absorbției intestinale prin stabilizarea polifenolului [ 523 ], proiectarea derivaților O- acil ai EGCG [ 524 ], sinteza în fază solidă a derivaților EGCG [ 525 ] sau luarea în considerare a altor sisteme de livrare și căi de administrare, cum ar fi livrarea transdermică [ 526 ].

Într-un alt studiu, EGCG a fost încapsulat în nanoparticule lipidice solide (EGCG-SLN) pentru a-și spori stabilitatea pentru activitatea anticancerigenă. Studiile in vitro au arătat că citotoxicitatea EGCG-SLN-urilor sa dovedit a fi de 8,1 ori mai mare împotriva celulelor cancerului de sân uman și de 3,8 ori mai mare împotriva celulelor canceroase de prostată umană, comparativ cu forma pură a EGCG [ 528 ].

EGCG a fost, de asemenea, încapsulat cu nanoparticule de chitosan pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea și absorbția intestinală [ 529 ]. Β-lactoglobulina tratată termic a protejat proprietățile antioxidante și a îmbunătățit stabilitatea și eliberarea EGCG în tractul digestiv [ 530 , 531 ]. Lipozomii și gelatina au fost utile în îmbunătățirea stabilității și biodisponibilității catechinelor in vivo și in vitro [ 532 ].

Amelioratorii stabilității EGCG includ antioxidanți precum acidul ascorbic [ 533 ]. Cu toate acestea, sa descoperit că acidul ascorbic destabilizează EGCG în prezența zaharozei [ 534 ]. Alți antioxidanți includ galatul de propil (Pgal) și dihidroxitoluen butilat (BHT) [ 535 ]. În plus, compușii amfifilici și alți stabilizatori, cum ar fi glicerina și Transcutol P, s-au dovedit a-i spori stabilitatea [ 535 ]. De asemenea, sa raportat că Na 2 EDTA (14 mM) crește stabilitatea EGCG deoarece poate elimina ionii metalici care catalizează auto-oxidarea EGCG [ 536 ].

Acetilarea EGCG poate reduce solubilitatea în apă și poate spori stabilitatea și încapsularea EGC