Rezultatele căutări pentru: ovar

Impactul chimioterapiei combinate cu Itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar

HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA , MASAAKI YAMASAKI și KAYO INOUECercetare anticancer mai 2014, 34 (5) 2481-2487;

Abstract

Context: După progresia în timpul chimioterapiei, cancerul ovarian persistent răspunde rar la agenții citotoxici. Am evaluat utilizarea itraconazolului adjuvant pentru tratarea cancerului ovarian refractar.

Pacienți și metode: Dosarele medicale ale pacienților cu cancer ovarian au fost revizuite retrospectiv pentru a selecta cei cu antecedente de administrare de platină și taxan, progresie clinică în termen de șase luni de la ultima administrare de platină, continuarea chimioterapiei după prima progresie în timpul chimioterapiei.

Rezultate: Dintre 55 de pacienți, itraconazol în asociere cu chimioterapie a fost administrat la 19 pacienți. Supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) a fost de 103 zile și 53 de zile pentru chimioterapie cu și fără itraconazol, respectiv (p = 0,014). Supraviețuirea globală mediană corespunzătoare a fost de 642 zile și respectiv 139 de zile (p = 0.006). Raportul de risc pentru SFP a fost de 0,24 (p = 0,002) și pentru supraviețuirea globală a fost de 0,27 (p = 0,006) pentru terapia cu itraconazol.

Concluzie: Itraconazolul adjuvant este promițător pentru pacienții cu cancer ovarian refractar.

Cancerul ovarian este o cauză importantă de deces legat de cancer în rândul femeilor. Conform statisticilor globale din 2012 privind cancerul, peste 238.000 de femei s-au estimat că au avut un diagnostic de carcinom ovarian epitelial (EOC) ( 1)). În majoritatea cazurilor, pacienții prezintă EOC avansat și inițial răspund la chimioterapie pe bază de platină, constând de obicei din carboplatină și paclitaxel. Cu toate acestea, majoritatea femeilor suferă de recădere și ulterior nu răspund la chimioterapie. În raportul nostru anterior, eficacitatea chimioterapiei continue a fost evaluată la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie cu platină și taxan, au prezentat progresie clinică în decurs de șase luni de la ultima lor doză de platină și progresie în timpul chimioterapiei ulterioare (R1). Rata de răspuns (RR) la chimioterapia citotoxică convențională a fost de 7,1%, iar supraviețuirea globală (OS) a fost de numai 168 zile ( 2 ). Prin urmare, pacienții care au avut o boală progresivă în timpul chimioterapiei sau boala refractară, au fost considerați că au răspuns slab la chimioterapia ulterioară.

Rezistența dobândită la medicamentele împotriva cancerului observată în cazurile de cancer ovarian nu este pe deplin înțeleasă. Cu toate acestea, taxanii au fost presupuși a fi transportați de glicoproteina P (P-gp, cunoscută și sub numele de rezistență multidrog-1 sau caseta care leagă ATP sub-familia B membru ABCB-1), iar expresia P-gp este un marker pentru chimioterapie rezistență și prognostic în cancerul ovarian ( 3 – 5 ). La sfârșitul secolului al XX-lea, s-a demonstrat că itraconazolul, un agent antifungic comun, inversează rezistența mediată de P-gp asociată cu paclitaxel, docetaxel, vinblastină, daunorubicină și doxorubicină în mod dependent de concentrație in vitro ( 6). – 8). În 2007, potențialul său de inhibare a angiogenezei a fost raportat de un grup de la Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore, MD) ( 9 ). Aceștia au identificat itraconazolul ca un potențial medicament împotriva cancerului printre cele peste 3.000 de medicamente aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Beneficiul supraviețuirii prin adăugarea de itraconazol la chimioterapie a fost raportat recent într-un studiu clinic randomizat de fază II cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) și în studiul nostru retrospectiv al carcinomului ovarian clar recurent sau persistent, histologie potențial rezistentă la chimioterapie ( 10). , 11 ).

Pentru a evalua eficacitatea unei combinații de itraconazol și chimioterapie la pacienții cu cancer ovarian refractar, am comparat retrospectiv rezultatele chimioterapiei cu și fără itraconazol.

Pacienți și metode

Dosarele medicale ale pacienților care au avut diagnostice confirmate histologic de cancer ovarian și au primit tratament la spitalele noastre în perioada ianuarie 2004 – iunie 2013 au fost revizuite retrospectiv. Pacienții au fost incluși dacă au primit chimioterapie cu platină și taxan, au prezentat progresie clinică (simptomatică sau radiologică) în termen de șase luni de la ultima doză de platină și au continuat chimioterapia după ce boala a devenit refractară (R1). Au fost incluși cei care au progresat în timpul tratamentului de primă linie cu platină și taxan sau în timpul chimioterapiei pe bază de platină la recurență și care au continuat chimioterapia. Decizia privind continuarea chimioterapiei după R1 sau adăugarea de itraconazol s-a bazat pe un consens între medicii curenți, pacientul și familia pacientului, fără criterii fixe.Deoarece agenții vizați, inclusiv bevacizumab, nu au fost aprobați pentru tratamentul cancerului ovarian de către Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării din Japonia la acel moment, niciunul dintre acești pacienți nu a primit terapie țintită și niciunul nu a fost înscris în niciun studiu clinic care să implice terapie. Acest studiu retrospectiv a fost aprobat de comisiile noastre de revizuire instituțională (nr. 1519).

Caracteristicile clinice și patologice documentate la inițierea chimioterapiei după R1 au fost revizuite. Când s-a administrat același regim, numărul regimurilor a fost înregistrat ca 1. Intervalul fără platină a fost calculat de la ultima dată de administrare a platinei până la prima dată de chimioterapie după R1. Boala refractară la platină a fost definită ca progresie clinică în timpul chimioterapiei anterioare pe bază de platină, fie în timpul primului sau oricărui regim ulterior.

Eficacitatea chimioterapiei ulterioare după R1 a fost evaluată în conformitate cu criteriile Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG), publicate în 2011 ( 12 ). Pe scurt, la pacienții cu boală măsurabilă, a fost aplicat criteriul de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1 ( 13)); pacienții fără boală măsurabilă au fost evaluați de nivelurile antigenului cancerului seric (CA) -125. Deoarece în practica clinică de rutină, feliile tomografice computerizate (CT) aveau o grosime de 5-10 mm, leziunile măsurabile au fost definite ca fiind cele cu diametrul ≥20 mm. Ratele de răspuns au fost comparate, utilizând un test chi-pătrat, între pacienții grupați pe baza dacă au primit itraconazol adjuvant după R1. Supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost definită ca fiind timpul din prima zi de chimioterapie după R1 până la data recidivei determinate obiectiv sau a bolii progresive, deteriorării stării de sănătate atribuite bolii sau decesului. OS a fost definit ca timpul de la prima zi de chimioterapie după R1 până la deces din orice cauză.Curbele de supraviețuire au fost estimate utilizând metoda Kaplan – Meier și comparate între grupurile tratate cu și fără itraconazol folosind testul log-rank. S-a efectuat o analiză multivariată utilizând modelul de regresie a riscurilor proporționale Cox pentru PFS și OS după expunerea la itraconazol, în combinație cu chimioterapie, după R1, ajustând în funcție de vârstă, rasă, starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), histologia carcinomul, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).Starea de performanță (PS) a Grupului de oncologie cooperativă estică (ECOG), histologia carcinomului, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).Starea de performanță (PS) a Grupului de oncologie cooperativă estică (ECOG), histologia carcinomului, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).

Rezultate

Caracteristicile pacienților. Între ianuarie 2004 și iunie 2013, 55 de femei au fost eligibile pentru a fi incluse în analizele finale. Optsprezece pacienți (33%) au fost direcționați din alte spitale după R1; 9 (16%) aveau vârsta peste 70 de ani. Chimioterapia după R1 a fost efectuată la pacienții cu un ECOG PS de 0-3; 12 pacienți (22%) au avut un ECOG PS de 3. Carcinomul cu celule clare a reprezentat 18% din toate tipurile histologice. Optsprezece pacienți (33%) au primit mai mult de două regimuri de tratament anterioare, iar 34 (62%) au prezentat progresie în timpul unui tratament anterior pe bază de platină. După R1, 19 pacienți (35%) au primit itraconazol în asociere cu chimioterapie, iar dintre aceștia, 2 au avut anterior chimioterapie cu itraconazol. Caracteristicile generale ale pacientului sunt rezumate în Tabelul I. Regimurile administrate în asociere cu itraconazol după R1 au fost chimioterapie pe bază de docetaxel la 15 (79%) pacienți, iar chimioterapia combinată cu itraconazol a fost administrată săptămânal la 18 (95%) pacienți. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la o doză zilnică de 400-600 mg timp de 4-5 zile (ziua -2 până la ziua 2 sau 3). Regimurile fără itraconazol au inclus monoterapie la 23 (64%) pacienți, dintre care 5 au primit doxorubicină lipozomală pegilată, 5 gemcitabină, 4 docetaxel, 4 irinotecan și 3 au primit paclitaxel.

Tabelul I.

Date demografice ale pacienților (n = 55).

Eficacitate. Un răspuns complet și nouă răspunsuri parțiale au fost observate la pacienții eligibili, obținând o RR de chimioterapie de 18% [interval de încredere 95% (IC) = 8-28%) după R1. Șase pacienți (32%) au răspuns la chimioterapie cu itraconazol, în timp ce 4 (11%) au răspuns la regimurile fără itraconazol ( p = 0,06). Dintre pacienții eligibili, perioadele medii de SFP și OS au fost de 77 de zile (IC 95% = 53-103 zile) și, respectiv, de 183 zile (IC 95% = 134-250 zile). SFP mediană pentru pacienții cu și fără itraconazol a fost de 103 zile (IC 95%> 84 zile) și 53 de zile (IC 95% = 38-88 zile), respectiv ( p = 0,014) ( Figura 1 ), în timp ce OS median corespunzător a fost de 642 zile (IC 95% = 238-1166 zile) și respectiv 139 zile (IC 95% = 89-183 zile), respectiv ( p= 0,006) ( Figura 2 ). Analiza multivariată a arătat că administrarea de itraconazol cu ​​chimioterapie a avut un impact atât asupra SFP, cât și asupra OS. Raportul de pericol pentru SFP a fost de 0,24 (IC 95% = 0,10-0,60; p = 0,002), iar pentru OS a fost 0,27 (IC 95% = 0,11-0,68; p = 0,006) cu terapie cu itraconazol ( Tabelul II ).

Tabelul II.

Factorii care influențează supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (OS) după boală au devenit refractari (n = 55).

Discuţie

Beneficiul real al chimioterapiei pentru boala rezistentă la platină sau refractară la pacienții cu cancer ovarian este că s-a propus controlul simptomelor, menținerea calității vieții ( 14 ) și insuflarea pozitivității pacienților, permițându-le să continue chimioterapia sau să le prezinte un tratament alternativ ( 15 ). Pentru boala rezistentă la platină, doar un studiu clinic randomizat a demonstrat un beneficiu de supraviețuire asociat cu chimioterapia convențională ( 16). În acest studiu, toți pacienții au avut un ECOG PS de 0 sau 1, iar numărul regimurilor anterioare a fost mai mic de trei. În plus, doar 14% dintre pacienți au avut un istoric de boală refractară. Până de curând, studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu de supraviețuire pentru niciun agent citotoxic sau chimioterapie combinată în boala refractară.

Pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, trebuie abordată rezistența intrinsecă și dobândită la medicamentele împotriva cancerului. Rezistența simultană apare și pentru agenții care nu au fost utilizați în chimioterapia anterioară și diferă în ceea ce privește structura chimică sau modul de acțiune. Unul dintre cele mai studiate mecanisme de rezistență implică sistemul de eflux mediat de P-gp ( 17 ). Într-un studiu clinic de fază II, un modulator P-gp de a doua generație, VX-710 (biricodar), a fost administrat pacienților cu cancer ovarian ( 18). Dintre cei 45 de pacienți evaluabili care au prezentat progresia bolii în timpul sau în termen de patru luni de la administrarea paclitaxelului, trei au răspuns la rechalarea cu paclitaxel și VX-710; boala la doi din cei trei indivizi a progresat în timpul terapiei lor anterioare cu paclitaxel. Un alt modulator P-gp de a doua generație, valspodar (PSC 833), a fost raportat într-un studiu de fază III a chimioterapiei de primă linie pentru cancerul ovarian. Comparativ cu chimioterapia standard , de paclitaxel si carboplatina, doza de paclitaxel a fost redusă de la 175 mg / m 2 până la 80 mg / m 2 în combinație cu valspodar. Adăugarea de valspodar la regimurile standard de chimioterapie nu a îmbunătățit durata SFP sau OS, dar a crescut numărul de evenimente adverse ( 19). Deoarece interacțiunile medicamentoase care implică citocromul P450, familia 3, inhibarea subfamiliei A (CYP3A) au necesitat reducerea dozei de medicament citotoxic, inhibitorul P-gp de generația a treia, tariquidar (XR9576), cu specificitate și potență crescută, și mai puține interacțiuni farmacocinetice a fost testat în terapia combinată. Doza de docetaxel de 75 mg / m 2 la fiecare trei săptămâni ar putea fi administrat în siguranță în combinație ( 20). Dintre 18 pacienți cu cancer ovarian, unul a avut un răspuns parțial la XR9576 și docetaxel, dar tratamentul ei anterior nu a fost descris. Cu toate acestea, două studii de fază III în NSCLC avansat, combinând tariquidar cu carboplatină / paclitaxel sau cu vinorelbină, s-au închis devreme din cauza toxicității. Conceptul de inversare a rezistenței la medicamente a fost demonstrat cu succes în studiile preclinice, dar a eșuat în studiile clinice sau nu se așteaptă să fie inclus în alte investigații clinice. Analiza exploratorie actuală a arătat impactul combinării chimioterapiei cu itraconazol asupra SO.

Pe baza unui studiu preclinic de inhibare a angiogenezei, experții de la Școala de Medicină Johns Hopkins au efectuat un studiu randomizat de fază II cu itraconazol în NSCLC ( 10 ). Terapia concomitentă cu pemetrexed și itraconazol nu a avut un PFS îmbunătățit comparativ cu terapia fără itraconazol la cei 23 de pacienți înrolați; cu toate acestea, SO a fost semnificativ mai lung în rândul pacienților cărora li sa administrat itraconazolp= 0,012). Autorii au sugerat că motivul avantajului OS asociat cu administrarea de itraconazol s-a datorat, prin urmare, efectelor anti-angiogeneză ale itraconazolului. De asemenea, au remarcat comparația dintre itraconazol și bevacizumab, un anticorp monoclonal îndreptat împotriva factorului de creștere endotelial vascular. În plus, studiul ECOG 4599 a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic (2 luni) a OS (supravietuirea globala/generala) , cu toxicități mai severe (incidența deceselor legate de tratament a fost de 3,5%) atunci când a fost administrat bevacizumab21 ). Cu toate acestea, un studiu de confirmare (AVAiL) nu a demonstrat un beneficiu pentru sis ( 22). Pentru terapia orientată către EOC, bevacizumab este, de asemenea, cel mai extins agent studiat. Două studii randomizate, GOG218 și ICON7, au demonstrat SFP prelungită atunci când bevacizumab a fost administrat ca inducție de primă linie și chimioterapie de întreținere, dar nu s-a observat un beneficiu OS ( 23 , 24 ). Studiul GOG 218 a demonstrat o îmbunătățire de 3,8 luni a SFP cu încă 51 de săptămâni de tratament, un risc de 10% de hipertensiune de grad 3-4 și un risc de 2,3% de perforare gastrointestinală de grad 3 sau mai proastă, hemoragie sau formare de fistule ( 25 ). Cu toate acestea, Cohen și colab. a raportat că adăugarea de bevacizumab nu a fost rentabilă ( 26). Mai mult, în studiile randomizate pentru EOC recurent, bevacizumab nu a prelungit OS ( 27 , 28 ). Având în vedere rezultatele studiilor clinice care au implicat pacienți cu EOC și NSCLC, avantajul de supraviețuire al pacienților tratați cu itraconazol în studiul nostru și în studiul Johns Hopkins este extraordinar și nu poate fi explicat pe deplin prin efectele anti-angiogeneză ale itraconazolului atunci când este administrat în asociere cu chimioterapie. În studiul de față, pacienții care au suferit recurență după chimioterapie combinată cu itraconazol au fost tratați cu alte regimuri citotoxice și au fost reclamați cu itraconazol. În cancerul colorectal, utilizarea continuă a bevacizumab, dincolo de progresia bolii, s-a dovedit a prelungi OS ( 29 , 30). În cancerul ovarian, un studiu retrospectiv a arătat că tratamentul cu bevacizumab a prelungit SFP, dar nu și OS ( 31 ). OS favorabil în studiul actual ar putea fi asociat cu utilizarea continuă a itraconazolului, care a produs mai puține toxicități și a costat mai puțin decât bevacizumab.

Figura 1.

Figura 1.

Supraviețuirea fără progresie (SFP) după continuarea chimioterapiei cu sau fără (fără) itraconazol (ITCZ) după ce boala a devenit refractară. PFS mediană a fost de 103 zile (95% interval de încredere> 84 zile) și 53 de zile (95% interval de încredere = 38-88 zile) pentru chimioterapie cu și fără ITCZ, respectiv (p = 0,014).

Tendințele recente în dezvoltarea agenților anticanceroși s-au concentrat asupra celulelor stem canceroase (CSC) pentru a prelungi sistemul de operare sau chiar pentru a oferi un tratament. CSC sunt rezistente la medicamente ( 32 ), cu unul dintre mecanismele de chimiorezistență care implică efluxul mediat de P-gp de agenți citotoxici ( 33 ). Auto-reînnoirea, diferențierea multilineală și dezvoltarea metastatică de către CSC sunt procese asociate cu calea de semnalizare arici ( 34 ). S-au raportat că CSC-urile și calea de semnalizare a ariciului joacă roluri importante în dezvoltarea și progresia EOC ( 35 – 37). Ca rezultat, inhibitorii ariciului au fost investigați în studiile clinice. Un studiu randomizat de fază II cu saridegib (IPI-926), un derivat sintetic al ciclopaminei (11-deoxijervină), pentru tratamentul cancerului pancreatic metastatic, a fost încheiat după ce o analiză intermediară a demonstrat o rată mai favorabilă a SO în placebo-plus-gemcitabină braț ( 38 ). Un studiu randomizat de faza II cu vismodegib, aprobat pentru tratamentul carcinomului bazocelular avansat de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente în 2012, a demonstrat că adăugarea sa la gemcitabină nu a îmbunătățit răspunsul, SFP sau OS la pacienții cu cancer pancreatic metastatic ( 39). ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, calea de semnalizare a ariciului, dar o face printr-un mecanism distinct de cel al saridegibului sau al vismodegibului (40 ).

Figura 2.

Figura 2.

Supraviețuirea globală (OS) după continuarea chimioterapiei cu sau fără (fără) itraconazol (ITCZ) după ce boala a devenit refractară. OS median a fost de 642 zile (95% interval de încredere = 238-1166 zile) și 139 de zile (95% interval de încredere = 89-183 zile) pentru chimioterapie cu și fără ITCZ, respectiv (p = 0,006).

Diferite scheme citotoxice au fost administrate în asociere cu itraconazol în acest studiu retrospectiv. Până de curând, se considera că RR poate crește dacă s-au administrat terapii combinate; cu toate acestea, PFS sau OS nu s-au schimbat substanțial. Prin urmare, o investigație suplimentară asupra agenților citotoxici administrați în asociere cu itraconazol ar trebui să fie efectuată pentru a stabili mai bine toxicitățile asociate și interferența cu CYP3A și bariera hematoencefalică de către itraconazol ( 41 ). La pacienții cu leucemie, itraconazolul a fost utilizat profilactic pentru a preveni infecțiile fungice ( 42 , 43). Peste 300 de pacienți cu cancer ginecologic sau non-ginecologic recurent sau persistent au fost tratați în spitalul nostru cu chimioterapie în asociere cu itraconazol, fără decese raportate sau evenimente adverse grave. Astfel, experiența actuală limitată sugerează că terapia combinată cu itraconazol este o opțiune de tratament relativ sigură pentru boala refractară.

Studiul nostru are unele limitări. Datele au trebuit reunite retrospectiv de la diferite spitale din cauza numărului mic de pacienți eligibili, deoarece majoritatea pacienților au întrerupt chimioterapia înainte sau la R1 ( 2 ). În plus, alți factori de prognostic sau predictivi ar fi putut fi omiși în analiza multivariată. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu sunt încurajatoare pentru pacienții care doresc să continue chimioterapia după R1, profitând de eficacitatea și toxicitatea limitată a itraconazolului. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump și, prin urmare, utilizarea acestuia ar putea fi accesibilă pentru pacienții din țările mai puțin dezvoltate și ar putea reduce costurile tratamentului în țările dezvoltate.

Note de subsol

  • Conflicte de interesAutorii nu au conflicte de interese financiare de dezvăluit.
  • Primit pe 17 ianuarie 2014.
  • Revizuirea a primit 22 februarie 2014.
  • Acceptat pe 24 februarie 2014.
  • Copyright © 2014 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

  1.  
    1. GLOBOCAN 2012
    Incidența, mortalitatea și prevalența cancerului estimată la nivel mondial în 2012 . Lyon, Franța : Organizația Mondială a Sănătății, Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului ; 2013 . Actualizat în noiembrie 2013 . http://globocan.iarc.fr/Default.aspx Google Scholar
  2.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Ito Y ,
    3. Kanazawa R ,
    4. Wada R ,
    5. Hosoda Y ,
    6. Honda O ,
    7. Takeyama R ,
    8. Sakane R ,
    9. Wakimoto Y ,
    10. Shibahara H
    : Beneficiul chimioterapiei paliative și al înscrierii hospice la pacienții cu cancer ovarian în stadiu târziu . J Obstet Gynaecol Res [în presă] . Google Scholar
  3.  
    1. Holzmayer TA ,
    2. Hilsenbeck S ,
    3. Von Hoff DD ,
    4. Roninson IB
    : Corelați clinici ai expresiei genice MDR1 (glicoproteină P) în carcinoamele ovariene și pulmonare cu celule mici . J Natl Cancer Inst 84 : 1486 – 1491 , 1992 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
    1. van der Zee AG ,
    2. Hollema H ,
    3. Suurmeijer AJ ,
    4. Krans M ,
    5. Sluiter WJ ,
    6. Willemse PH ,
    7. Aalders JG ,
    8. de Vries EG
    : Valoarea glicoproteinei P, glutationului S-transferazei pi, c-ERBB-2 și p53 ca factori de prognostic în carcinoamele ovariene . J Clin Oncol 13 : 70 – 78 , 1995 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  
    1. Kamazawa S ,
    2. Kigawa J ,
    3. Minagawa Y ,
    4. Itamochi H ,
    5. Shimada M ,
    6. Takahashi M ,
    7. Sato S ,
    8. Akeshima R ,
    9. Terakawa N
    : Pompa de eflux celular și interacțiunea dintre cisplatină și paclitaxel în celulele cancerului ovarian . Oncologie 59 : 329 – 335 , 2000 . PubMed Google Scholar
  5.  
    1. Shirakawa K ,
    2. Takara K ,
    3. Tanigawara Y ,
    4. Aoyama N ,
    5. Kasuga M ,
    6. Komada F ,
    7. Sakaeda T ,
    8. Okumura K
    : Interacțiunea docetaxelului („Taxotere”) cu glicoproteina P umană . Jpn J Cancer Res 90 : 1380 – 1386 , 1999 . CrossRef Google Scholar
    1. Takara K ,
    2. Tanigawara Y ,
    3. Komada F ,
    4. Nishiguchi K ,
    5. Sakaeda T ,
    6. Okumura K
    : Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței de medicamente anticanceroase P-glicoproteina-mediată . Biol Pharm Bull 22 : 1355 – 1359 , 1999 . PubMed Google Scholar
  6.  
    1. Iida N ,
    2. Takara K ,
    3. Ohmoto N ,
    4. Nakamura T ,
    5. Kimura T ,
    6. Wada A ,
    7. Hirai M ,
    8. Sakaeda T ,
    9. Okumura K
    : Efectele de inversare a medicamentelor antifungice asupra rezistenței multidrog în celulele HeLa care supraexprimă MDR1 . Biol Pharm Bull 24 : 1032 – 1036 , 2001 . CrossRef PubMed Google Scholar
  7.  
    1. Chong CR ,
    2. Xu J ,
    3. Lu J ,
    4. Bhat S ,
    5. Sullivan DJ Jr. . ,
    6. Liu JO
    : Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol . ACS Chem Biol 2 : 263 – 270 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  8.  
    1. Rudin CM ,
    2. Brahmer JR ,
    3. Juergens RA ,
    4. Hann CL ,
    5. Ettinger DS ,
    6. Sebree R ,
    7. Smith R ,
    8. Aftab BT ,
    9. Huang P ,
    10. Liu JO
    : Studiu de faza II a pemetrexedului și a itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMed Google Scholar
  9.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res [în presă] . Google Scholar
  10.  
    1. Rustin GJ ,
    2. Vergote I ,
    3. Eisenhauer E ,
    4. Pujade-Lauraine E ,
    5. Quinn M ,
    6. Thigpen T ,
    7. du Bois A ,
    8. Kristensen G ,
    9. Jakobsen A ,
    10. Sagae S ,
    11. Greven K ,
    12. Parmar M ,
    13. Friedlander M ,
    14. Cervantes A ,
    15. Vermorken J ,
    16. Intergrup de cancer ginecologic
    : Definiții pentru răspuns și progresie în studiile clinice privind cancerul ovarian care încorporează RECIST 1.1 și CA-125 convenite de Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) . Int J Gynecol Cancer 21 : 419 – 423 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  11.  
    1. Eisenhauer EA ,
    2. Therasse P ,
    3. Bogaerts J ,
    4. Schwartz LH ,
    5. Sargent D ,
    6. Ford R ,
    7. Dancey J ,
    8. Arbuck S ,
    9. Gwyther S ,
    10. Mooney M ,
    11. Rubinstein L ,
    12. Shankar L ,
    13. Dodd L ,
    14. Kaplan R ,
    15. Lacombe D ,
    16. Verweij J
    : Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer 45 : 228 – 247 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  12.  
    1. Herzog TJ ,
    2. Pothuri B
    : Cancer ovarian: un accent pe gestionarea bolii recurente . Nat Clin Pract Oncol 3 : 604 – 611 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  13.  
    1. Doyle C ,
    2. Crump M ,
    3. Pintilie M ,
    4. Oza AM
    : Chimioterapia paliativă se paliază? Evaluarea așteptărilor, rezultatelor și costurilor la femeile care primesc chimioterapie pentru cancer ovarian avansat . J Clin Oncol 19 : 1266 – 1274 , 2001 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  14.  
    1. Vergote I ,
    2. Finkler N ,
    3. del Campo J ,
    4. Lohr A ,
    5. Hunter J ,
    6. Matei D ,
    7. Kavanagh J ,
    8. Vermorken JB ,
    9. Meng L ,
    10. Jones M ,
    11. G Brown ,
    12. Kaye S ,
    13. Grupul de studiu ASSIST-1
    : Studiu randomizat de fază III a canfosfamidei (Telcyta, TLK286) versus doxorubicină lipozomală pegilată sau topotecan ca terapie de linia a treia la pacienții cu cancer ovarian refractar la platină sau rezistent la cancer . Eur J Cancer 45 : 2324 – 2332 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  15.  
    1. Takara K ,
    2. Sakaeda T ,
    3. Okumura K
    : O actualizare privind depășirea rezistenței multidrog mediată de MDR1 în chimioterapia cancerului . Curr Pharm Des 12 : 273 – 286 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  16.  
    1. Seiden MV ,
    2. Swenerton KD ,
    3. Matulonis U ,
    4. Campos S ,
    5. Rose P ,
    6. Batist G ,
    7. Ette E ,
    8. Garg V ,
    9. Fuller A ,
    10. Harding MW ,
    11. Charpentier D
    : Un studiu de fază II al inhibitorului MDR biricodar (INCEL, VX-710) și paclitaxel la femeile cu cancer ovarian avansat refractar la terapia cu paclitaxel . Gynecol Oncol 86 : 302 – 310 , 2002 . CrossRef PubMed Google Scholar
  17.  
    1. Lhommé C ,
    2. Joly F ,
    3. Walker JL ,
    4. Lissoni AA ,
    5. Nicoletto MO ,
    6. Manikhas GM ,
    7. Baekelandt MM ,
    8. Gordon AN ,
    9. Fracasso PM ,
    10. Mietlowski WL ,
    11. Jones GJ ,
    12. Dugan MH
    : Studiu de fază III al valspodarului (PSC 833) combinat cu paclitaxel și carboplatină comparativ cu paclitaxel și carboplatină singuri la pacienții cu cancer de ovar epitelial în stadiul III sau cu cancer peritoneal primar în stadiul III suboptimal . J Clin Oncol 26 : 2674 – 2682 , 2008 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  18.  
    1. Kelly RJ ,
    2. Draper D ,
    3. Chen CC ,
    4. Robey RW ,
    5. Figg WD ,
    6. Piekarz RL ,
    7. Chen X ,
    8. Gardner ER ,
    9. Balis FM ,
    10. Venkatesan AM ,
    11. Steinberg SM ,
    12. Fojo T ,
    13. Bates SE
    : Un studiu farmacodinamic al docetaxelului în combinație cu antagonistul glicoproteinei P tariquidar (XR9576) la pacienții cu cancer pulmonar, ovarian și cervical . Clin Cancer Res 17 : 569 – 580 , 2011 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  19.  
    1. Sandler A ,
    2. Gri R ,
    3. Perry MC ,
    4. Brahmer J ,
    5. Schiller JH ,
    6. Dowlati A ,
    7. Lilenbaum R ,
    8. Johnson DH
    : Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancer pulmonar cu celule mici . N Engl J Med 355 : 2542 – 2550 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  20.  
    1. Reck M ,
    2. von Pawel J ,
    3. Zatloukal P ,
    4. Ramlau R ,
    5. Gorbounova V ,
    6. Hirsh V ,
    7. Leighl N ,
    8. Mezger J ,
    9. Archer V ,
    10. Moore N ,
    11. Manegold C ,
    12. BO17704 Grup de studiu
    : Supraviețuirea generală cu cisplatină-gemcitabină și bevacizumab sau placebo ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar non-scuamos cu celule mici: Rezultate dintr-un studiu randomizat de fază III (AVAiL) . Ann Oncol 21 : 1804 – 1809 , 2010 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  21.  
    1. Burger RA ,
    2. Brady MF ,
    3. Bookman MA ,
    4. Fleming GF ,
    5. Monk BJ ,
    6. Huang H ,
    7. Mannel RS ,
    8. Homesley HD ,
    9. Fowler J ,
    10. Greer BE ,
    11. Boente M ,
    12. Birrer MJ ,
    13. Liang SX ,
    14. Grupul de oncologie ginecologică
    : Incorporarea bevacizumab în tratamentul primar al cancerului ovarian . N Engl J Med 365 : 2473 – 2483 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  22.  
    1. Perren TJ ,
    2. Swart AM ,
    3. Pfisterer J ,
    4. Ledermann JA ,
    5. Pujade-Lauraine E ,
    6. Kristensen G ,
    7. Carey MS ,
    8. Beale P ,
    9. Cervantes A ,
    10. Kurzeder C ,
    11. du Bois A ,
    12. Sehouli J ,
    13. Kimmig R ,
    14. Stähle A ,
    15. Collinson F ,
    16. Essapen S ,
    17. Gourley C ,
    18. Lortholary A ,
    19. Selle F ,
    20. Mirza MR ,
    21. Leminen A ,
    22. Planta M ,
    23. Stark D ,
    24. Qian W ,
    25. Parmar MK ,
    26. Oza AM ,
    27. ICON7 Anchetatori
    : Un studiu de fază III a bevacizumab în cancerul ovarian . N Engl J Med 365 : 2484 – 2496 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  23.  
    1. Hensley ML
    : Costuri mari pentru câștiguri mici în cancerul ovarian . J Clin Oncol 29 : 1230 – 1232 , 2011 . Text integral GRATUIT Google Scholar
  24.  
    1. Cohn DE ,
    2. Kim KH ,
    3. Resnick KE ,
    4. O’Malley DM ,
    5. Straughn JM Jr. .
    : Cu ce ​​cost are un potențial avantaj de supraviețuire al bevacizumab pentru tratamentul primar al cancerului ovarian? O analiză a rentabilității . J Clin Oncol 29 : 1247 – 1251 , 2011 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  25.  
    1. Aghajanian C ,
    2. SV gol ,
    3. Goff BA ,
    4. Judson PL ,
    5. Teneriello MG ,
    6. Husain A ,
    7. Sovak MA ,
    8. Yi J ,
    9. Nycum LR
    : OCEANE: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază III, cu chimioterapie cu sau fără bevacizumab la pacienții cu cancer ovarian epitelial recurent sensibil la platină, peritoneal primar sau cancer al trompelor uterine . J Clin Oncol 30 : 2039 – 2045 , 2012 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  26.  
    1. Witteveen P ,
    2. Lortholary A ,
    3. Fehm T ,
    4. Poveda A ,
    5. Reuss A ,
    6. Havsteen H ,
    7. Raspagliesi F ,
    8. Vergote I ,
    9. Bamian A ,
    10. Pujade-Lauraine E
    Supraviețuirea generală finală rezultă din AURELIA, un studiu deschis, randomizat, de fază III, cu chimioterapie cu sau fără bevacizumab pentru cancerul ovarian recurent rezistent la platină . Congresul European al Cancerului (ECCO-ESMO-ESTRO) , rezumat 5 , 2013 . Google Scholar
  27.  
    1. Grothey A ,
    2. Sugrue MM ,
    3. Purdie DM ,
    4. Dong W ,
    5. Sargent D ,
    6. Hedrick E ,
    7. Kozloff M
    : Bevacizumab dincolo de prima progresie este asociat cu supraviețuirea generală prelungită în cancerul colorectal metastatic: rezultate dintr-un studiu observațional de cohortă (BRiTE) . J Clin Oncol 26 : 5326 – 5334 , 2008 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  28.  
    1. Bennouna J ,
    2. Sastre J ,
    3. Arnold D ,
    4. Österlund P ,
    5. Greil R ,
    6. Van Cutsem E ,
    7. von Moos R ,
    8. Viéitez JM ,
    9. Bouché O ,
    10. Borg C ,
    11. Steffens CC ,
    12. Alonso-Orduña V ,
    13. Schlichting C ,
    14. Reyes-Rivera I ,
    15. Bendahmane B ,
    16. André T ,
    17. Kubicka S ,
    18. ML18147 Anchetatorii studiului
    : Continuarea bevacizumab după prima progresie în cancerul colorectal metastatic (ML18147): Un studiu randomizat de fază 3 . Lancet Oncol 14 : 29 – 37 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  29.  
    1. Backes FJ ,
    2. Richardson DL ,
    3. McCann GA ,
    4. Smith B ,
    5. Salani R ,
    6. Eisenhauer EL ,
    7. Fowler JM ,
    8. Copeland LJ ,
    9. Cohn DE ,
    10. O’Malley DM
    : Ar trebui continuat bevacizumab după progresia tratamentului cu bevacizumab în cancerul ovarian recurent? Int J Gynecol Cancer 23 : 833 – 838 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  30.  
    1. Ahmed N ,
    2. Abubaker K ,
    3. Findlay J ,
    4. Quinn M
    : Celule stem ovariene canceroase: ținte obscure pentru terapie, dar relevante pentru chimiorezistență . J Cell Biochem 114 : 21 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  31.  
    1. Zhan Q ,
    2. Wang C ,
    3. Ngai S
    : Celulele stem ale cancerului ovarian: o nouă țintă pentru terapia cancerului . Biomed Res Int 2013 : 916819 , 2013 . Google Scholar
  32.  
    1. Comerciant AA ,
    2. Matsui W
    . Țintarea ariciului – o cale de celule stem de cancer . Clin Cancer Res 16 : 3130 – 3140 , 2010 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  33.  
    1. Szotek PP ,
    2. Pieretti-Vanmarcke R ,
    3. Masiakos PT ,
    4. Dinulescu DM ,
    5. Connolly D ,
    6. Foster R ,
    7. Dombkowski D ,
    8. Preferă F ,
    9. Maclaughlin DT ,
    10. Donahoe PK
    : Populația laterală a cancerului ovarian definește celulele cu caracteristici asemănătoare celulelor stem și capacitatea de reacție a substanțelor care inhibă Mullerian . Proc Natl Acad Sci SUA 103 : 11154 – 11159 , 2006 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
    1. Bhattacharya R ,
    2. Kwon J ,
    3. Ali B ,
    4. Wang E ,
    5. Patra S ,
    6. Shridhar V ,
    7. Mukherjee P
    : Rolul semnalizării arici în cancerul ovarian . Clin Cancer Res 14 : 7659 – 7666 , 2008 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  34.  
    1. Liao X ,
    2. Siu MK ,
    3. Au CW ,
    4. Wong ES ,
    5. Chan HY ,
    6. IP PP ,
    7. Ngan HY ,
    8. Cheung AN
    : Activarea aberantă a căii de semnalizare arici în cancerele ovariene: efect asupra prognosticului, invaziei și diferențierii celulare . Carcinogeneză 30 : 131 – 140 , 2009 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  35.  
    1. Madden JI
    Rapoartele Infinity se actualizează din studiul de fază II al saridegib plus gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic [ Comunicat de presă Infinity Pharmaceuticals, Inc. ]. Luna ianuarie de 27 , 2012 . Disponibil la: http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=121941&p=irol-newsArticle&ID=1653550&highlight . Accesat: 27 decembrie 2013 . Google Scholar
  36.  
    1. Catenacci TVP ,
    2. Bahary N ,
    3. Nattam S ,
    4. Marsh R ,
    5. Wallace JA ,
    6. Rajdev L ,
    7. Cohen DJ
    : Analiza finală a unui studiu de fază IB / fază II randomizată a gemcitabinei (G) plus placebo (P) sau vismodegib (V), un inhibitor al căii arici (Hh), la pacienții (puncte) cu cancer pancreatic metastatic (PC): A Studiul consorțiului de faza II a Universității din Chicago . J Clin Oncol ( supl 🙂 abstract 4012 , 2013 . Google Scholar
  37.  
    1. Kim J ,
    2. Aftab BT ,
    3. Tang JY ,
    4. Kim D ,
    5. Lee AH ,
    6. Rezaee M ,
    7. Kim J ,
    8. Chen B ,
    9. Regele EM ,
    10. Borodovsky A ,
    11. Riggins GJ ,
    12. Epstein EH Jr. . ,
    13. Beachy PA ,
    14. Rudin CM
    : Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți . Cancer Cell 23 : 23 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  38.  
    1. Isoherranen N ,
    2. Kunze KL ,
    3. Allen KE ,
    4. Nelson WL ,
    5. Thummel KE
    : Rolul metaboliților itraconazol în inhibarea CYP3A4 . Drug Metab Dispos 32 : 1121 – 1131 , 2004 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  39.  
    1. Marr KA ,
    2. Crippa F ,
    3. Leisenring W ,
    4. Hoyle M ,
    5. Boeckh M ,
    6. Balajee SA ,
    7. Nichols WG ,
    8. Musher B ,
    9. Corey L
    : Itraconazol versus fluconazol pentru prevenirea infecțiilor fungice la pacienții cărora li s-au efectuat transplanturi de celule stem alogene . Blood 103 : 1527 – 1533 , 2004 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  40.  
    1. Maertens J ,
    2. Marchetti O ,
    3. Herbrecht R ,
    4. Cornely OA ,
    5. Flückiger U ,
    6. Frêre P ,
    7. Gachot B ,
    8. Heinz WJ ,
    9. Lass-Flörl C ,
    10. Ribaud P ,
    11. Thiebaut A ,
    12. Cordonnier C ,
    13. A treia conferință europeană privind infecțiile în leucemie
    : Liniile directoare europene pentru managementul antifungic în leucemie și beneficiarii de transplant de celule stem hematopoietice: rezumat al actualizării ECIL 3–2009 . Transplant de măduvă osoasă 46 : 709 – 718 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar

medicamente cancer ovarian

Abstract

comentariul traducatorului : fiind vorba de medicatie chimica cu potentiale efecte secundare trebuie cantarite avantaje vs dezavantaje(efecte secundare) – de exemplu nu sunt fan statine si itraconazol pe cand metformina si ivermectina au profil siguranta si eficienta bun

Principala provocare în tratamentul cancerului ovarian este gestionarea recidivelor. În fața acestui scenariu, selecția terapiei se bazează pe mai mulți factori pentru a defini cea mai bună secvență de tratament. Terapiile țintă, cum ar fi inhibitorii bevacizumab și polimeraza (PARP), au îmbunătățit supraviețuirea pacientului. Cu toate acestea, în ciuda realizărilor lor, supraviețuirea cancerului ovarian rămâne slabă; aceste opțiuni terapeutice sunt foarte costisitoare și pot fi asociate cu potențiale efecte secundare. Recent, s-a demonstrat că, combinația de medicamente chimioterapeutice convenționale, reutilizate, ar putea fi o alternativă, prezentând rezultate bune pentru pacienți, cu puține efecte secundare și costuri reduse pentru instituțiile medicale. Scopul principal al acestei revizuiri este de a consolida importanța medicamentelor reutilizate ca alternative terapeutice și de a propune un model in vitro pentru a evalua valoarea terapeutică.Aici, am compilat cunoștințele actuale cu privire la cele mai promițătoare medicamente non-oncologice pentru tratamentul cancerului ovarian, concentrându-ne pe statine, metformină, bifosfonați, ivermectină, itraconazol și ritonavir. Discutăm consumul primar de droguri, mecanismele anticancer și aplicabilitatea în cancerul ovarian. În cele din urmă, propunem utilizarea acestor terapii pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor în culturile ex vivo ale cancerului ovarian. Această abordare de testare personalizată ar putea fi crucială pentru validarea dovezilor existente care susțin utilizarea medicamentelor refolosite pentru tratamentul cancerului ovarian

Int J Mol Sci. 2020 oct; 21 (20): 7768.Publicat online 2020 octombrie 20. doi:  10.3390 / ijms21207768PMCID: PMC7656306PMID: 33092251

Reciclarea scopului medicamentelor vechi pentru tratarea cancerului ovarian

Mariana Nunes , 1, 2 Miguel Henriques Abreu , 2, 3 Carla Bartosch , 2, 4, 5 și Sara Ricardo 1, 2, 6, 7, *

Informații despre autor 

1 Grupul de diferențiere și cancer, Institutul pentru Cercetare și Inovare în Sănătate (i3S) al Universității din Porto / Institutul de Patologie Moleculară și Imunologie al Universității din Porto (Ipatimup), 4200-135 Porto, Portugalia; moc.liamg@2991senunarieviloanairam

2 Porto Comprehensive Cancer Center (PCCC), 4200-162 Porto, Portugalia; tp.opas@uerba_p (MHA); moc.oohay@hcsotrabalrac (CB)

3 Departamentul de Oncologie Medicală, Institutul Oncologic Portughez din Porto (IPOP), 4200-162 Porto, Portugalia

4 Departamentul de patologie, Institutul portughez de oncologie din Porto (IPOP), 4200-162 Porto, Portugalia

5 Cancer Biology & Epigenetics Group, Research Center – Portuguese Oncology Institute of Porto (CI-IPOP), 4200-162 Porto, Portugal

6 Facultatea de Medicină, Universitatea din Porto, 4200-319 Porto, Portugalia

7 Departamentul de Științe, Institutul Universitar de Științe ale Sănătății (IUCS), CESPU, CRL, 4585-116 Gandra, Portugalia* Corespondență: tp.pumitapi@odracirs ; Tel .: + 351-225-570-700

Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Disclaimer

1. Introducere

Cancerul ovarian (OC) este principala cauză a mortalității prin cancer ginecologic la nivel mondial [ 1 , 2 ]. În Europa, 67.800 de femei sunt diagnosticate cu OC și 44.600 mor anual de această afecțiune malignă [ 3 ]. Subtipul cel mai răspândit, carcinomul seros de înaltă calitate (HGSC), este deosebit de letal, deoarece se dezvoltă rapid și adesea prezintă boală în stadiu avansat [ 4 , 5 , 6 ]. Opțiunile de tratament sunt limitate și implică, de obicei, chirurgia citoreductivă și chimioterapia pe bază de platină [ 4 , 5 , 6 , 7]. În timp ce mulți pacienți răspund inițial bine, aproximativ 75% dintre femei dezvoltă recurențe incurabile, contribuind la rate scăzute de supraviețuire care nu s-au schimbat substanțial în ultimii ani [ 8 ]. Principala provocare în OC este de a dezvălui o strategie terapeutică pentru a depăși chimiorezistența. Multe terapii vizate au fost aprobate pentru a trata OC, de exemplu, poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) și inhibitori ai factorului de creștere endotelial vascular (VEGF); cu toate acestea, supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) rămâne slabă [ 9 , 10 , 11 ]. Chiar și în cazul recăderii sensibile la platină și luând în considerare numai cei mai buni respondenți, adăugarea de bevacizumab sau inhibitori PARP (iPARP) se corelează cu o SFP nu mai mare de 21 de luni [ 12 ,13 , 14 , 15 , 16 ]. Aici, propunem o abordare alternativă bazată pe utilizarea medicamentelor non-oncologice pentru tratamentul OC. Acest concept, numit reutilizarea medicamentului, se bazează pe cunoștințele de farmacocinetică, farmacodinamică, identificarea țintei, biodisponibilitatea, profilurile de toxicitate, schemele de dozare recomandate și recunoașterea consecventă a efectelor adverse, ceea ce înseamnă că dezvoltarea indicațiilor oncologice poate începe în faza II a studiilor clinice. , făcând procesul de cercetare mai puțin consumator de timp și mai puțin costisitor [ 17 , 18 , 19 , 20]. Incorporarea medicamentelor non-oncologice pentru tratamentul cancerului este de obicei combinată cu agenți chimioterapeutici, terapii țintă sau alte medicamente reutilizate [ 21 ].

În contextul OC, multe medicamente non-oncologice au rezultate promițătoare in vitro și unele dintre ele sunt deja testate în studiile clinice. Acești compuși terapeutici includ medicamente antifungice (itraconazol), antilipidemice (statine), antidiabetice (metformină), antivirale (ritonavir), medicamente antiparazitare (ivermectină) și tratamentul osteoporozei (bifosfonați). În această revizuire, colectăm informații despre cele mai promițătoare strategii de reutilizare a medicamentelor pentru tratamentul OC și propunem o strategie pentru a testa aceste opțiuni terapeutice în probe derivate de pacienți.Mergi la:

2. Reutilizarea medicamentelor pentru tratamentul cancerului ovarian

2.1. Statine

Statinele sunt inhibitori ai 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A reductazei (HMGCR), situată în amonte în calea mevalonatului, care este responsabilă pentru biosinteza colesterolului [ 22 , 23 , 24 ]. Principala utilizare clinică a statinelor este reducerea nivelului colesterolului plasmatic, fiind un tratament cheie în prevenirea bolilor cardiovasculare [ 25 , 26 , 27 , 28 , 29 ]. Statinele pot reduce, de asemenea, inflamația, influența expansiunea și remodelarea vasculară și pot inhiba coagularea și fibrinoliza [ 30 , 31 , 32 ].

Inhibarea HMGCR duce la o cascadă de inhibiție în proteinele din aval (de exemplu, geranil pirofosfat, farnesil pirofosfat și geranilgeranil pirofosfat), care joacă roluri importante în mai multe căi de semnalizare, cum ar fi traficul de membrane, motilitatea celulară, proliferarea, diferențierea și citoscheletul organizație [ 33 ]. HMGCR este considerat un oncogen metabolic, deoarece promovează creșterea tumorii și cooperează cu virusul sarcomului de șobolan (RAS) pentru a transforma celulele în teste de formare a coloniilor [ 34 ]. Studiile retrospective sugerează că statinele prezintă un efect antitumoral și sunt asociate cu un risc scăzut de recurență în mai multe neoplasme, inclusiv cancerele de sân și ovariene [ 26 , 35 , 36 ,37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 ].

În contextul OC, s-a demonstrat că statinele reduc proliferarea celulară și migrarea in vitro ducând la o întârziere în formarea tumorii și suprimă capacitatea metastatică in vivo [ 45 , 46 , 47 ]. Mai multe alte studii experimentale, folosind linii celulare OC și modele animale, demonstrează că statinele blochează biosinteza colesterolului conducând la apoptoză și diferențierea celulelor tumorale, proliferare, invazie, migrație, angiogeneză și metastază, prin activarea căilor de semnalizare multiple [ 35 , 36 , 46 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52]. Martirosyan și colab., Au demonstrat că lovastatina declanșează apoptoza celulelor OC ca agent unic prin blocarea activității HMGCR (mecanism dependent de mevalonat) și sensibilizarea celulelor chemoresistante la doxorubicină prin blocarea pompelor de eflux de medicamente (mecanism independent de mevalonat) (figura 1) [ 35 ]. Un studiu recent efectuat de grupul Dr. Richardson a constatat că pitavastatina, o statină lipofilă cu un timp de înjumătățire lung, a fost capabilă să inhibe creșterea culturilor de celule OC bidimensionale (2D) și tridimensionale (3D) cu un profil rezistent la carboplatină, sugerând că pitavastatina are un mare potențial în tratarea tumorilor chemoresistante [ 53 ]. În plus, acest studiu a arătat că expresia ridicată a tipului sălbatic și a variantelor proteinei tumorale 53 ( TP53 ) a condus la o expresie crescută a HMGCR [ 53 ]. Această observație este deosebit de importantă în HGSC, unde nereglementarea TP53 este un eveniment aproape omniprezent [ 54 , 55 , 56], sugerând că o proporție semnificativă a pacienților cu OC ar putea beneficia de tratamentul cu pitavastatină [ 53 , 57 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-21-07768-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Mecanismul de acțiune al medicamentelor non-oncologice în cancerul ovarian (OC). Statinele inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază (HMGCR) ducând la blocarea căii biosintetice a colesterolului, deși un mecanism dependent de mevalonat. Mai mult, statinele pot bloca pompele de eflux de medicamente printr-un mecanism independent de mevalonat. Bifosfonații blochează farnesil pirofosfatul sintazat, situat în aval de HMGCR, ducând la afectarea biosintezei colesterolului. Metformina inhibă semnalele de insulină și sinteza glucozei prin blocarea complexului I al lanțului respirator. Ritonavirul este un inhibitor de protează care inhibă producția de protein kinază B fosforilată (AKT) ducând la afectarea căii fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) -Akt. Itraconazolul poate inhiba Ariciul, ținta de rapamicină la mamifere (mTOR) și calea de semnalizare Wnt. În plus,itraconazolul poate inhiba angiogeneza și limfangiogeneza și poate promova supraexprimarea glicoproteinei P. Ivermectina interferează cu mai multe mecanisme celulare, inclusiv inhibarea proteinelor multirezistență (MDR), Akt / mTOR și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii reactive intracelulare de oxigen (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii de oxigen reactiv intracelular (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii de oxigen reactiv intracelular (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).

În ceea ce privește studiile de supraviețuire cancer ovarian OC, rata globală de supraviețuire (OS) la pacienții post diagnostici este semnificativ mai mare la utilizatorii de statine (raport de risc (HR)) = 0,63; 95% interval de încredere (IC) = 0,54-0,74 [ 58 ]; HR = 0,87; IC 95% = 0,80-0,95 [ 59 ]) comparativ cu non-utilizatori. Alte studii arată că utilizatorii de statine prezintă rate de mortalitate cauzate de toate cauzele și de mortalitate cauzată de cancer semnificativ mai mici (HR = 0,72; IC 95% = 0,56-0,93 [ 60 ]; HR = 0,85; IC 95% = 0,82-0,87 [ 61 ]) comparativ cu non-utilizatori. Un studiu recent a demonstrat că pacienții care au început un tratament cu statine după ce au fost diagnosticați cu OC au avut un risc semnificativ redus de mortalitate (HR ajustată = 0,81; IC 95% = 0,72-0,90) comparativ cu cei care nu au consumat, fiind asociați cu o supraviețuire îmbunătățită [62 ]. Alte câteva studii arată dovezi ale unei reduceri semnificative a riscului de OC în rândul consumatorilor de statine în comparație cu cei care nu utilizează [ 26 , 51 , 62 , 63 ].

De fapt, pentru 13 tipuri de cancer, sa observat o scădere a riscului de deces legat de cancer la utilizatorii de statine [ 61 ]. Efectele antitumorale ale statinelor au fost, de asemenea, descrise în diferite alte origini de cancer, de exemplu, cancerul endometrial (HR = 0,83; IC 95% = 0,69-1,01) [ 58 ], cancerul de sân (HR = 0,81; IC 95% = 0,68-0,96) [ 64 ], cancer colorectal (HR complet ajustat = 0,71; IC 95% = 0,61-0,84) [ 65 ] și cancer de prostată (HR = 0,76; IC 95% = 0,66-0,88) [ 66]. Aceste studii arată efectul statinelor pentru a preveni apariția cancerului.

Mai multe studii experimentale și observaționale sugerează că statinele ar putea prezenta proprietăți anticancerigene sau pot fi utilizate ca adjuvanți la opțiunile terapeutice actuale ale OC67 ]. În concordanță, studiile clinice în curs testează efectele diferitelor statine în tratamentul pacienților cu OC ( Tabelul S1 ). Eficacitatea statinelor a fost studiată pentru tratamentul cancerului ca monoterapie sau terapie combinatorie, ultima opțiune fiind cea mai eficientă47 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 ].

Statinele sunt unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente la nivel mondial pentru tratarea bolilor cardiovasculare. Rezultatele privind utilizarea sa în prevenirea / recurența OC și într-un cadru chimiorezistent sunt promițătoare, dar există multe lucruri de îmbunătățit în ceea ce privește tipul de statine, timpul de înjumătățire și doza.

2.2. Metformin

Metformina este utilizată în tratamentul diabetului de tip 2 deoarece induce anti-hiperglicemie, în principal prin scăderea rezistenței la insulină și blocarea glucozei-6-fosfatazei care reduce gluconeogeneza hepatică și inhibă reabsorbția gastro-intestinală a glucozei [ 73 , 74 , 75 , 76 ] . Metformina inhibă complexul lanțului respirator 1, induce o scădere a încărcăturii de energie celulară, activează absorbția glucozei prin promovarea translocării transportorului de glucoză de tip 4 la membrana plasmatică care mediază activarea ficatului kinază B1 și a adenozinei monofosfat-proteină kinază activată (AMPK) [ 75 , 76 , 77 , 78]. În consecință, concentrațiile de adenozin trifosfat celular (ATP) scad, iar creșterea atât a raporturilor de adenozin difosfat (ADP) / ATP, cât și a adenozin monofosfatului (AMP) / ATP declanșează AMPK care coordonează o gamă largă de răspunsuri compensatorii, de protecție și economisitoare de energie, conducând la o reducere a debitului hepatic de glucoză [ 75 , 76 , 77 , 78 ]. Metformina inhibă proliferarea celulară și semnalele insulinei, blochează sinteza proteinelor și a acizilor grași și prezintă proprietăți antiinflamatorii [ 79 , 80]. În plus, s-a raportat, de asemenea, că metformina are proprietăți antitumorale, deoarece inhibarea producției de glucoză va provoca modificări ale circuitelor metabolice și endocrine care schimbă unele procese celulare și moleculare care vor influența biologia cancerului provocând stres de oxidare și acid dezoxiribonucleic ( ADN) daune [ 17 , 79 , 81 ].

Au fost propuse multe mecanisme ale activității anti-cancer a metforminei. Unele studii sugerează că metformina modulează răspunsurile imunologice și / sau antiinflamatorii în tratamentul cancerului [ 82 , 83 ]. Alte studii demonstrează că metformina inhibă ținta rapamicinei la mamifere (mTOR) prin activarea AMPK, rezultând o proliferare redusă a celulelor canceroase [ 84 , 85 ]. Au fost propuse acțiuni metabolice legate de gluconeogeneză, funcția mitocondrială și metabolismul celular [ 86 , 87 ]. Metformina reduce respirația celulară prin inhibarea complexului 1 al lanțului respirator, limitând plasticitatea metabolică a celulei canceroase [ 73 , 88 ,89 ]. Cu toate acestea, celulele canceroase încearcă să compenseze suprimarea fosforilării oxidative prin îmbunătățirea glicolizei care este dependentă de p53 [ 89 ]. HGSC prezintă în mod normal absența p53 funcțional; prin urmare, celulele canceroase sunt incapabile să compenseze suprimarea indusă de metformină a metabolismului oxidativ [ 90 ]. În OC, metformina se raportează că inversează chemorezistența, evită tranziția mezenchimală epitelială (EMT), reduce migrația celulelor canceroase și metastazele [ 87 , 91 , 92 , 93 , 94]. De fapt, în acest context tumoral, mai multe studii demonstrează că metformina blochează creșterea celulelor, induce apoptoza, inhibă angiogeneza și răspândirea metastatică, potențează eficacitatea agenților chimioterapeutici și inversează chimiorezistența (figura 1) [ 77 , 86 , 92 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 ]. În plus, metformina, singură sau în combinație cu cisplatină, inhibă viabilitatea celulară și angiogeneza și induce apoptoza în liniile celulare OC [ 104 ]. Un alt studiu in vitro și in vivo a demonstrat că combinarea iPARP-urilor și a metforminei îmbunătățește efectele antitumorale indiferent de statutul de cancer de sân (BRCA) [ 105 ].

Studiile epidemiologice arată că rata mortalității cauzată de cancer este semnificativ mai mică la pacienții cu metformină și că rata de supraviețuire este îmbunătățită la multe tipuri de pacienți cu cancer, adică cancerele colorectale, pancreatice, mamare, hepatice și endometriale 106 , 107 ].

Un studiu recent a demonstrat că metformina a prelungit semnificativ OS (HR = 0,61; 95% CI = 0,48-0,77) și a redus riscul de recurență (HR = 0,50; 95% CI = 0,28-0,92) în cancerul endometrial [ 108 ]. În ceea ce privește cancerul endometrial, rezultatele au arătat că metformina amplifică efectele paclitaxelului prin blocarea căii de semnalizare mTOR [ 109 ]. Alte studii epidemiologice și meta-analize demonstrează că metformina reduce riscul de CO (raport impar) (0,61; IC 95% = 0,30-1,25 [110 ]; OD = 0,57; IC 95% = 0,16-1,99 [ 111 ]) și mortalitatea specifică OC [ 110 , 111 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116 ]. În plus, SFP pe 5 ani a fost semnificativ mai bun pentru pacienții cu OC cu diabet de tip 2 care luau metformină (63%) comparativ cu utilizatorii altor medicamente hipoglicemiante (37%) și cei care nu consumau (23%) ( p = 0,03) [ 112]. Coroborând aceste rezultate, un alt studiu a demonstrat că rata de supraviețuire la 5 ani a fost semnificativ mai bună în grupul de utilizatori de metformină (67%) comparativ cu non-utilizatori (47%) și că metformina a rămas un predictor independent de supraviețuire (HR = 2,2; 95 % CI = 1,2-3,8) [ 115 ]. O meta-analiză recentă a demonstrat că utilizarea metforminei la pacienții OC post-diagnostici este asociată cu OS îmbunătățit (HR rezumat = 0,42; IC 95% = 0,31-0,56) și PFS (HR rezumat = 0,69; IC 95% = 0,45-1,07 ) indiferent de starea de diabet [ 117 ]. Mai multe alte studii retrospective au ajuns la concluzii similare, indicând faptul că pacienții cu cancer cu diabet tratați cu metformină au prezentat o povară de cancer substanțial mai mică decât pacienții cu diabet tratați cu alte medicamente antilipidemice [ 118].119 , 120 , 121 , 122 ]. Studiile in vivo demonstrează că metformina poate viza celulele stem ale cancerului ovarian (CSC) și, prin urmare, poate spori răspunsul la chimioterapie [ 103 , 123 ] propunând un mecanism de acțiune bazat pe țintirea CSC [ 92 , 103 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 ].

Un studiu clinic de fază II recent a arătat o SFP mediană de 18,0 luni (IÎ 95% = 14,0-21,6) cu o supraviețuire fără recidive la 18 luni de 59,3% (IÎ 95% = 38,6-70,5) și un OS median de 57,9 luni (IÎ 95% = 28,0-nu este estimabil) pentru utilizatorii de metformină la pacienții cu OC non-diabetici129 ]. Aceiași autori demonstrează că metformina este un agent de țintire CSC, deoarece tumorile ex vivo tratate cu metformină prezintă o scădere medie de 2,4 ori a celulelor ALDH + / CD133 + și o sensibilitate crescută la cisplatină comparativ cu celulele netratate cu metformină [ 129 ] .

Un studiu clinic de fază I testează efectul metforminei în combinație cu chimioterapia cu carboplatină-paclitaxel în OC avansat și evaluează siguranța și farmacocinetica [ 130 ]. În plus, se desfășoară un studiu randomizat de fază II pentru a evalua metformina ca terapie de întreținere în combinație cu chimioterapie standard la pacienții cu ovarian, trompa uterină sau cu cancer peritoneal primar în stadiul III-IV ( NCT02122185 ).

Studiul clinic în curs testează în prezent această opțiune terapeutică, setarea OC fiind determinantă pentru a dezvălui rolul metforminei în tratamentul OC ( Tabelul S1 ). Multe rezultate experimentale și epidemiologice subliniază utilitatea metforminei în managementul oncologic, sugerând rolul său potențial în tratamentul OC avansat, mai ales atunci când este combinat cu compuși de platină.

2.3. Bifosfonați

Bifosfonații (de exemplu, alendronatul și acidul zoledronic) sunt utilizate pe scară largă pentru tratarea osteoporozei prin inhibarea resorbției osoase prin scăderea activității osteoclastelor [ 131 , 132 ]. Bifosfonații blochează farnesil pirofosfatul sintază situat în aval decât HMGCR în calea mevalonat [ 133 ]. Farnesil pirofosfatul este o enzimă implicată în sinteza compușilor necesari pentru menținerea funcției osteoclaste, cum ar fi farnesil pirofosfatul și geranilgeranil pirofosfatul [ 134]. Bifosfonații au un efect în prevenirea complicațiilor clinice specifice ale metastazelor osoase (hipercalcemie, fracturi osoase și durere) și au o proprietate anti-metastatică și antitumorală suplimentară atunci când sunt combinate cu agenți chimioterapeutici care inhibă proliferarea și diseminarea tumorii [ 134 , 135 , 136 , 137 , 138 ]. Experimentele in vitro, folosind linii celulare de cancer de sân și de prostată, demonstrează că bifosfonații promovează apoptoza și blochează proliferarea celulară [ 139 , 140]. În plus, studiile care utilizează linii celulare OC și modele animale au arătat că bifosfonații au o activitate anti-proliferativă și pro-apoptotică prin inhibarea proliferării celulare și angiogeneză, inducerea apoptozei și activarea celulelor imune [ 141 , 142 , 143 , 144 , 145 , 146 ]. Un studiu recent a demonstrat că bifosfonații inhibă proliferarea liniilor celulare OC într-o manieră dependentă de concentrație in vitro și potențează o întârziere în formarea tumorii și o scădere a proliferării celulelor tumorale la modelele transgenice de șoarece OC (figura 1) [ 147 ]. Studiile au arătat că alendronatul, un medicament din clasa bifosfonaților, reduce invazia stromală, sarcina tumorală și ascita, sugerând că are efect antitumoral în OC [ 148 ]. Pe de altă parte, acidul zoledronic are o activitate anti-proliferativă și antiinvazivă și prezintă un potențial interesant de a întârzia recurențele în cancerele ovariene, endometriale și mamare, deoarece perturbă etapele relevante ale diseminării tumorii (adică invazia și formarea coloniei) [ 134 ].

Unele rapoarte au indicat faptul că bifosfonații prezintă proprietăți antitumorale în multe tipuri de cancer, de exemplu, pot inhiba apariția sânului (risc relativ (RR) = 0,87; IC 95% = 0,81-0,93) [ 149 ] și endometrial (RR) = 0,75; IC 95% = 0,60-0,94) [ 150 ] tipuri de cancer.

Un alt studiu epidemiologic a raportat că bifosfonații, administrați cu sau fără statine, sunt asociați cu un risc redus de OC [ 151 ]. În plus, s-a raportat că pacienții care utilizează bifosfonați prezintă un risc semnificativ redus de cancer ovarian (OR = 0,49; IC 95% = 0,26-0,93) și endometrial (OR = 0,39; IC 95% = 0,24-0,63) comparativ cu cancerele non- utilizatori [ 151 ].

Prin urmare, s-a demonstrat că bifosfonații prezintă un efect antitumoral și o capacitate de a întârzia recurențele în setarea OC; cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua valoarea sa ca opțiune de tratament al cancerului.

2.4. Ivermectina

Ivermectina, un pesticid lactonic policiclic produs de bacteria S treptomyces avermitilis , este un agent antiparazitar cu spectru larg [ 152 ] care se leagă cu afinitate ridicată la canalul ionic de clorură operativă a acidului glutamic localizat în celulele nervoase și musculare la nevertebrate [ 153 , 154 ]. Această ligatură determină o permeabilitate crescută în membrana celulară pentru a permite ionilor de clorură să pătrundă în celule, rezultând hiperpolarizarea celulelor nervoase și musculare, care provoacă paralizia și dispariția paraziților [ 153 , 154 ].

Ivermectina este utilizată pe scară largă pentru tratarea oncocerciozei, a filariozei limfatice, a fortiloidiozei, a scabiei și a păduchilor de cap [ 155 ]. În plus, ivermectina poate prezenta și alte acțiuni terapeutice precum antibacteriene, antivirale și anticancer [ 156 ]. Ca agent anti-neoplazic, s-a demonstrat că ivermectina prezintă activitate antitumorală în diferite tipuri de cancer, cu accent pe cancerele ovariene, de colon și pulmonare, gliom, leucemie și melanom [ 157 , 158 , 159 , 160 , 161]. Diferite mecanisme pot explica această activitate, și anume inhibarea proteinelor cu rezistență la multe medicamente (MDR), modularea căilor de semnalizare a protein kinazei B (Akt) / mTOR și a factorului celulei Wnt / T (Wnt / TCF), degradarea kinazei p21-activate ( PAK-1) și reglarea descendentă a genelor de tulpină pentru a viza în mod preferențial populațiile CSC [ 158 , 159 , 161 , 162 , 163 , 164 , 165 , 166 , 167 ].

Un studiu recent in vitro și in vivo a demonstrat că ivermectina induce autofagia citostatică în celulele cancerului de sân legate de inhibarea expresiei PAK-1 ducând la o fosforilare redusă a Akt și blocarea căii de semnalizare Akt / mTOR care inhibă creșterea tumorii [ 163 , 168 ] . PAK-1 este exprimat anormal în diferite neoplasme, inclusiv cancer de sân, ovarian, pancreatic, de colon și de prostată și este implicat în creșterea celulelor tumorale și în dezvoltarea chimiorezistenței [ 163 , 166 ]. Hashimoto și colab. a demonstrat in vitro că ivermectina induce inactivarea creșterii celulelor OC care inhibă PAK-1 [ 158]. Un alt studiu recent a demonstrat că ivermectina vizează preferențial CSC-urile mamare prin creșterea nivelului speciilor de oxigen reactiv intracelular (ROS) asociate cu stresul oxidativ și deteriorarea ADN-ului [ 161 ]. În plus, s-a demonstrat că ivermectina ar putea scădea rezistența la mai multe medicamente în cancerul de sân și ar spori citotoxicitatea doxorubicinei și a paclitaxelului [ 169 ]. În celulele glioblastomului, ivermectina inhibă angiogeneza și dezactivează calea de semnalizare Akt / mTOR [ 166 ]. Mai mult, ivermectina inhibă semnificativ proliferarea și induce apoptoza în carcinomul cu celule renale multiple in vitro și întârzie semnificativ creșterea tumorii in vivo, prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ [ 170].]. Deoarece ivermectina este un compus care vizează proteina 1 asociată cu da (YAP1) [ 171 ], se anticipează că prezintă efecte antitumorale împotriva cancerelor ovariene, gastrice, colorectale și pulmonare, pentru care se consideră că o expresie ridicată a YAP1 este o indicator prognostic [ 172 , 173 , 174 , 175 , 176 ]. Ivermectina suprimă proliferarea celulelor cancerului gastric in vitro și in vivo prin inhibarea expresiei YAP1 într-o manieră concentrațională și dependentă de timp [ 177 ]. În leucemia mieloidă cronică, s-a demonstrat că ivermectina induce selectiv apoptoza prin disfuncție mitocondrială și inducerea stresului oxidativ [ 178 ].

În OC, rezultatele in vitro și in vivo arată că ivermectina are un efect antitumoral dependent de subunitatea carioferină beta 1 (KPNB1) și combinația de ivermectină și paclitaxel produce un efect sinergic decât fiecare medicament [ 179 ]. Pacienții OC cu expresie ridicată a KPNB1 prezintă o supraviețuire slabă, prin urmare, ivermectina reprezintă un candidat promițător pentru tratamentul combinator în OC. Recent, un studiu interesant sugerează că ivermectina poate folosi tratamente combinatorii OC, demonstrând că acest medicament a crescut semnificativ efectul inhibitor al cisplatinei prin suprimarea fosforilării moleculelor cheie în calea de semnalizare Akt / mTOR [ 180]. În același studiu, utilizând modele de șoareci cu xenogrefă OC, autorii au arătat că ivermectina singură inhibă creșterea tumorii și, în combinație cu cisplatina, inversează complet creșterea tumorii [ 180 ]. Coroborând aceste constatări, un alt studiu in vivo și vitro a demonstrat că ivermectina inversează chimiorezistența în celulele canceroase de leucemie mieloidă colorectală, mamară și cronică prin inhibarea receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) / kinazelor extracelulare cu reglare a semnalului (ERK) / Akt / factorului nuclear calea kappa B (NF-κB) (figura 1) [ 181 ].

Descoperirile anterioare demonstrează că ivermectina îmbunătățește eficacitatea anticanceroasă a medicamentelor chimioterapeutice, în special în celulele chimiorezistente. Astfel, ar trebui efectuate studii suplimentare cu ivermectină în combinație cu agenți chimioterapeutici pentru a valida utilizarea acesteia în tratamentul OC.

2.5. Itraconazol

Itraconazolul este un agent antifungic cu spectru larg care inhibă sinteza ergosterolului în membrana celulară fungică prin blocarea enzimei lanosterol 14a-demetilază, rezultând distrugerea membranei fungice [ 182 , 183 , 184 ]. Itraconazolul este utilizat pe scară largă pentru tratarea infecțiilor fungice, inclusiv aspergiloză, candidoză și histoplasmoză și profilaxia tulburărilor imunosupresive [ 184 , 185 ]. În plus, mai multe date experimentale și clinice arată rezultate promițătoare cu privire la activitatea antiangiogenă a itraconazolului și a fost refăcut ca agent anticancerigen în mai multe tipuri de cancer [ 184 , 186 , 187 ].

Itraconazolul vizează diferite mecanisme de oncobiologie, inclusiv inversarea chemoresistenței mediată de glicoproteina P, inhibarea căilor de semnalizare Hedgehog, mTOR și Wnt / β-catenină, inhibarea angiogenezei și limfangiogenezei [ 186 , 188 , 189 , 190 , 191 , 192 , 193 , 194 , 195 ]. Un studiu recent a demonstrat că itraconazolul este capabil să inhibe semnalizarea mTOR prin diferite mecanisme din amonte, de exemplu, activarea AMPK și inhibarea traficului de colesterol care îmbunătățește un efect anti-proliferativ și anti-angiogenic, ducând la o eficacitate crescută a medicamentului și la inversarea chemorezistenței [ 190].]. În plus, un studiu in vitro a arătat că itraconazolul are efecte anticanceroase asupra carcinomului cu celule scuamoase orale prin exprimarea proteinelor în reglarea descendentă a căii Hedgehog prin inhibarea proliferării și migrației celulare [ 196 ]. Un alt studiu in vitro asupra cancerului pancreatic a demonstrat că itraconazolul inhibă viabilitatea, induce apoptoza și suprima invazia și migrația prin factorul de creștere beta (TGF-β) / mamele afectate împotriva semnalizării omologului decapentaplegic 2/3 (SMAD2 / 3) [ 197 ]. În cancerul esofagian, s-a demonstrat că itraconazolul inhibă creșterea celulelor prin activarea semnalizării AMPK [ 198 , 199 ].

În contextul OC, un studiu recent a arătat un efect sinergic al combinării itraconazolului și paclitaxelului pentru a spori eficacitatea la modelele de xenogrefă și de xenogrefe derivate de la pacienți (PDX) derivate de la pacienții chimiorezistenți la OC [ 200 ]. Autorii au demonstrat că activitatea antiangiogenă a itraconazolului este atribuită capacității sale de a inhiba receptorul factorului de creștere endotelial vascular 2 (VEGFR2) și fosforilarea căilor ERK, arici și mTOR (figura 1) [ 200 ]. Acest studiu sugerează că combinarea itraconazolului și a paclitaxelului ar putea spori răspunsul chimioterapeutic la pacienții cu OC epitelial [ 200 ].

Mai multe studii demonstrează că tratamentul cu itraconazol, în combinație cu alți agenți terapeutici, este eficient în mai multe tipuri de cancer pentru creșterea eficacității medicamentului și pentru depășirea chimiorezistenței [ 201 , 202 , 203 , 204 , 205 ]. De fapt, s-a demonstrat că itraconazolul poate fi un agent terapeutic eficient pentru cancerele ovariene, mamare, prostatei, celulare bazale, pulmonare cu celule mici, endometriale, gastrointestinale, vezicale și pancreatice [ 186 , 187 , 188 , 202 , 203 , 205 , 206 , 207 , 208209 , 210 , 211 ]. În cazurile de cancer pulmonar pancreatic și non-cu celule mici, sa raportat o supraviețuire prelungită atunci când itraconazolul este administrat ca terapie de linia a doua202 , 208 ].

La pacienții cu OC care nu răspund la agenții de platină, administrarea de itraconazol combinată cu chimioterapia bazată pe taxan a îmbunătățit semnificativ PFS (HR = 0,24; p = 0,002) și supraviețuirea generală (HR = 0,27; p = 0,006) [ 203 ]. Unele rezultate demonstrează că tratamentul cu itraconazol este benefic pentru tratarea malignităților refractare, inclusiv a celulelor ovariene clare, a cancerului de sân triple-negativ, pancreatic și al tractului biliar [ 202 , 203209 , 212 ]. În plus, unele date din studiile preclinice și clinice indică faptul că itraconazolul este capabil să inverseze chimiorezistența paclitaxelului [ 213 , 214 , 215 ].

În prezent, unele studii clinice evaluează efectul itraconazolului ca cancer terapeutic în cancerul pulmonar cu celule mici ( NCT02357836 ), cancer esofagian ( NCT02749513 ), carcinom bazocelular ( NCT02120677 ) și OC ( Tabelul S1 ).

Datele disponibile din studiile preclinice și clinice indică faptul că itraconazolul poate inversa chimiorezistența paclitaxelului. Având în vedere că pacienții cu OC prezintă frecvent recurențe taxano-chemoresistante, sunt necesare mai multe studii experimentale care utilizează celule OC pentru a evalua în continuare această proprietate antineoplazică a acestui medicament antifungic.

2.6. Ritonavir

Ritonavirul este un inhibitor al proteazei aprobat în prezent pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV) pentru a controla sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) [ 216 ]. Terapia antiretrovirală foarte activă (HAART) este terapia combinată (de exemplu, inhibitori ai revers transcriptazei, cum ar fi inhibitori ai zidovudinei și proteazei, cum ar fi, ritonavir și nelfinavir) utilizată pentru tratarea pacienților cu infecție HIV [ 217 ] caracterizată printr-un risc crescut să dezvolte mai multe tipuri de tumori [ 217 , 218 , 219 ]. Interesant este faptul că unele studii au demonstrat că, la pacienții cu HIV tratați cu HAART [ 220 , 221 , 222 , 223], rata incidenței unor cancere este, de fapt, mai mică. Coroborând aceste constatări, rezultatele altor studii au raportat asocieri ale unui potențial impact anti-neoplazic al HAART [ 224 , 225 , 226 , 227 ]. S-a demonstrat că ritonavirul induce apoptoza celulelor tumorale limfoblastice incluzând limfom, leucemie mieloidă, fibrosarcom, mastocitom și sarcomul Kaposi [ 228 , 229 , 230 , 231 ]. Un studiu in vitro a demonstrat că ritonavirul are o activitate anti-proliferantă eficientă în celulele OC, inducând oprirea ciclului celular și apoptoza prin inhibarea căii AKT și fosforilarea retinoblastomului [ 217]. Ritonavir scade cantitatea de AKT fosforilată într-o manieră dependentă de doză, ceea ce inhibă calea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) / Akt având efect antitumoral (figura 1). Alte rezultate în OC demonstrează că ritonavirul inhibă invazia și migrația și are un efect aditiv atunci când este combinat cu tratamentul cu paclitaxel [ 217 ].

Dovezile asupra acțiunii ritonavirului asupra celulelor canceroase sunt limitate și necesită o validare suplimentară. Cu toate acestea, aceste date existente demonstrează că ritonavirul are un potențial pentru tratamentul OC în combinație cu chimioterapia convențională.Mergi la:

3. Utilizarea modelelor Ex Vivo pentru a testa eficacitatea individuală de reutilizare a medicamentelor

Dezvoltarea modelelor de celule canceroase derivate de pacienți pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor capabile să prezică răspunsurile la medicamente constituie un pas important către un tratament personalizat al cancerului. Aceste teste ar trebui să ia în considerare fenotipul, genotipul și fundalul expresiei proteinelor fiecărei tumoare a pacientului pentru a căuta medicamente eficiente în conformitate cu un profil individual al răspunsului la medicament. Determinarea profilului de chimiorezistență la fiecare pacient individual ar putea facilita descoperirea celui mai eficient medicament pentru repoziționare și tratamentul ar putea fi adaptat în consecință [ 232]. Au fost exploatate mai multe sisteme de modele ex vivo în aceste scopuri: (a) cultură monostrat 2D de celule disociate, inclusiv culturi primare și linii celulare; (b) culturi de tumori 3D, cuprinzând linii celulare și organoizi; (c) PDX; și (d) felii de țesut tumoral organotipic. Avantajele și dezavantajele fiecăruia dintre aceste sisteme au fost revizuite în altă parte [ 233 ]. În cadrul acestora, sistemele de cultură de celule canceroase derivate de pacienți se disting, fiind un model preclinic ușor de realizat, non-animal, pentru testele de eficacitate a medicamentelor capabile să ghideze deciziile clinice [ 234 ]. Într-adevăr, modelele 2D și 3D pot fi utilizate pentru screening-ul cu sensibilitate ridicată a medicamentelor, care au început să arate rezultate promițătoare cu rate de răspuns semnificativ mai mari la pacienții care urmează tratamente ghidate [ 235]. În mod specific, în OC epitelial, s-a demonstrat că modelele ex vivo recapitulează fidel caracteristicile tumorale fenotipice și genotipice [ 236 ]. Mai mult, rezultatele profilării medicamentelor folosind aceste modele OC au arătat sensibilitate la medicamente, cum ar fi, platina și iPARP-urile, care s-au corelat cu răspunsurile clinice ale pacienților [ 237 ]. De asemenea, modelele ex vivo sunt, de asemenea, potrivite pentru testarea reutilizării medicamentelor de mare viteză, după cum s-a demonstrat în alte tipuri de cancer [ 238 ]. În OC epitelial, reîncadrarea sistematică a medicamentelor pe baza unor indicii din testarea ex vivo a celulelor pacientului cu OC umane a început, de asemenea, să fie explorată cu rapoarte de caz ale pacienților care prezintă răspuns la medicamente care nu sunt aplicate de obicei [ 239 ].

Modelele de celule canceroase derivate de pacienți sunt cel mai frecvent stabilite din tumorile primare, dar pot fi derivate și din metastaze și celule tumorale circulante din sânge, revărsări sau alte fluide organice [ 240 ]. Alegerea probelor tumorale care urmează să fie utilizate pentru testarea medicamentelor poate fi crucială pentru a prezice cu exactitate răspunsul pacientului pe parcursul bolii cu impact asupra supraviețuirii. În acest sens, OC epitelial constituie un cadru particular dat fiind că calea sa principală de progresie se află în cavitatea peritoneală [ 241]. Celulele tumorale exfoliate din ovar sau trompa uterină sunt purtate de lichid peritoneal fiziologic și se diseminează prin cavitatea abdominală. Însămânțarea peritoneală extinsă de către celulele tumorale este adesea asociată cu ascită, care poate fi detectată la momentul diagnosticului și mai frecvent în stadii avansate [ 242 ]. Ascita malignă cuprinde un set de citokine, factori de creștere, celule mezoteliale, macrofage, limfocite și celule tumorale [ 243]. Accesibilitatea ușoară a cavității peritoneale face din ascită o sursă puternică de celule tumorale, potrivită pentru detectarea biomarkerilor prognostici și predictivi, precum și pentru a efectua teste ex vivo care ar putea stimula descoperirea abordărilor terapeutice personalizate. În absența ascitei, la diagnostic, țesutul tumoral pentru modelele ex-vivo poate fi colectat simultan cu prelevarea de probe în scopuri de diagnosticare a patologiei. În contextul recurenței fără ascită, biopsia pentru modelele ex-vivo ar trebui luată în considerare cu atenție de către medici împreună cu pacienții lor, deoarece aceasta este o procedură invazivă. Înființarea culturilor din celulele tumorale circulante din sânge, chiar dacă este dificilă, poate fi o alternativă.

Stabilirea de modele ex vivo din celule canceroase derivate din lichidul ascitic (Figura 2) a fost explorat ca model pentru depășirea unor limitări ale liniilor celulare puternic manipulate și potențarea unei dovezi de concept pentru testarea personalizată a eficacității medicamentelor [ 232 , 234 , 244 , 245 , 246 ]. O limitare a reutilizării medicamentelor este potența scăzută a compușilor afectați ca agenți unici, deoarece doza maximă tolerată este adesea subterapeutică în scopuri de tratament al cancerului [ 247]. În mod înțelept, cocktailurile combinate care utilizează medicamente chimioterapeutice și unul sau mai multe medicamente non-oncologice pot fi testate în celule canceroase derivate din lichid ascitic pentru a oferi o soluție terapeutică individualizată pacienților cu OC. Conceptul de reutilizare a medicamentelor aliniat la acest sistem de testare personalizat ar putea valida în continuare dovezile existente care susțin utilizarea acestor medicamente vechi pentru tratamentul cancerului.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-21-07768-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Stabilirea de modele ex vivo din celule canceroase derivate din lichid ascitic pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor. Combinația reutilizării medicamentelor (de exemplu, pitavastatină, metformină, bifosfonați, ivermectină, itraconazol și ritonavir) cu chimioterapie convențională (de exemplu, carboplatină și paclitaxel) poate avea beneficiile unei eficacități crescute și poate reduce riscul de eșec terapeutic. Eficacitatea abordărilor de reutilizare a medicamentelor pentru a viza sau sensibiliza celulele chimiorezistente la chimioterapia convențională poate fi validată în modele ex vivo stabilite. O diagramă schematică care demonstrează chimioterapia convențională în combinație cu compuși de refacere a medicamentelor care pot viza direct celula chimiorezistentă și tumora își pierde capacitatea de a genera noi celule canceroase,sau sensibilizează celulele chemoresistante pentru a perturba tulpina și a le face mai sensibile la chimioterapia convențională.Mergi la:

4. Concluzii

Mai mulți cercetători din întreaga lume investighează deja reciclarea scopului medicamentelor care nu au fost concepute inițial pentru tratamentul cancerului. Aceste terapii pot juca un rol important în chimioprevenția cancerului, în întârzierea recurenței și ca parteneri ai terapiilor vechi și noi, cum ar fi chimioterapia. Cu toate acestea, această strategie terapeutică se confruntă cu multe obstacole în ceea ce privește concurența cu dezvoltarea de noi medicamente și considerente legate de brevet. Multe dintre aceste dificultăți au dus la lipsa investițiilor din partea industriei farmaceutice care afectează dezvoltarea proiectelor de cercetare care ar putea valida în continuare dovezile științifice actuale. Redistribuirea medicamentelor va aduce beneficii în cele din urmă pacienților și țărilor cu venituri mici, cu sisteme de asistență medicală fragile și cu acces limitat la medicamente noi, scumpe. Prin urmare,cercetarea medicamentelor fără brevet ar trebui să aibă un sprijin financiar echitabil pentru a garanta o comparație exactă a rezultatelor dintre medicamentele noi și cele vechi în condițiile de cancer. În ceea ce privește OC, celulele tumorale prezente în lichidul ascitic constituie o oportunitate de a studia ex vivo eficacitatea medicamentelor într-un mod personalizat. Acest model are un mare potențial de a prezice efectul sinergic dintre chimioterapie și medicamentele de reutilizare, ducând la cel mai bun beneficiu pentru pacienții cu cancer.Mergi la:

Abrevieri

2DBidimensional
3DTridimensional
SIDASindromul imunodeficienței dobândite
ADPAdenozin difosfat
AKTProtein kinaza B.
AMPAdenozin monofosfat
AMPKProteina kinază activată
ATPAdenozin trifosfat
BRCACancer mamar
CIInterval confidențial
CSC-uriCelulele stem canceroase
ADNAcidul dezoxiribonucleic
EGFRReceptorul factorului de creștere epidermic
EMTTranziția epitelială-mezenchimală
ERKKinazele extracelulare cu reglare a semnalului
HAARTTerapie antiretrovirală foarte activă
HGSCCarcinom seros de înaltă calitate
HIVVirusul imunodeficienței umane
HMGCR3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază
HRGrad de periculozitate
iPARP-uriInhibitori PARP
KPNB1Subunitatea carioferină beta 1
MDRProteine ​​multirezistente
mTORȚinta mamiferelor de rapamicină
NF-κBFactorul nuclear kappa B
OCCancer ovarian
ODRaportul de cote
OSSupraviețuirea generală
P53 / TP53Proteina tumorală
PAK-1P21 – kinază activată
PARPPoli (ADP-riboză) polimerază
PDXXenogrefă derivată de pacient
PFSSupraviețuire fără progresie
PI3K3-kinaze fosfatidilinozitol
SMAD2 / 3Mame împotriva omologului decapentaplegic 2/3
RASVirusul sarcomului de șobolan
ROSSpecii reactive de oxigen
RRRisc relativ
TGF-βTransformarea factorului de creștere beta
VEGFFactorul de creștere endotelial vascular
VEGFR2Receptorul factorului de creștere endotelial vascular 2
Wnt / TCFFactorul celulei Wnt / T
YAP1Proteina asociată cu da 1

Mergi la:

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/1422-0067/21/20/7768/s1 .Faceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (12K, fermoar)Mergi la:

Contribuțiile autorului

Toți autorii au contribuit intelectual la cercetarea, redactarea și editarea manuscrisului. Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Acest manuscris a fost finanțat de HOPE: Îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian – donația de la un pacient cu cancer ovarian și de proiectul PTDC / MEC-ONC / 29503/2017 al FCT (Fundația pentru Tehnologie).Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Statistici globale asupra cancerului 2018: estimări Globocan ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 : 394–424. doi: 10.3322 / caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I., Mathers C., Parkin DM, Pineros M., Znaor A., ​​Bray F. Estimarea incidenței și mortalității globale a cancerului în 2018: surse și metode Globocan. Int. J. Rac. 2019; 144 : 1941–1953. doi: 10.1002 / ijc.31937. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Ferlay JCM, Soerjomataram I., Dyba T., Randi G., Bettio M., Gavin A., Visser O., Bray F. Incidența cancerului și tiparele de mortalitate în Europa: estimări pentru 40 de țări și 25 de tipuri de cancer majore în 2018 . Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 2018; 103 : 356–387. doi: 10.1016 / j.ejca.2018.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Kim A., Ueda Y., Naka T., Enomoto T. Strategii terapeutice în cancerul ovarian epitelial. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2012; 31:14 . doi: 10.1186 / 1756-9966-31-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Cheng WF, Huang CY, Chang MC, Hu YH, Chiang YC, Chen YL, Hsieh CY, Chen CA Mezotelina ridicată se corelează cu chimiorezistență și supraviețuire slabă în carcinomul ovarian epitelial. Fr. J. Rac. 2009; 100 : 1144–1153. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604964. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Griffiths CT, Fuller AF Management intensiv chirurgical și chimioterapeutic al cancerului ovarian avansat. Surg. Clin. N. Am. 1978; 58 : 131–142. doi: 10.1016 / S0039-6109 (16) 41440-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Lheureux S., Gourley C., Vergote I., Oza AM Cancer ovarian epitelial. Lancet. 2019; 393 : 1240–1253. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 32552-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Bowtell DD, Bohm S., Ahmed AA, Aspuria PJ, Bast RC, Jr., Beral V., Berek JS, Birrer MJ, Blagden S., Bookman MA, și colab. Repensarea cancerului ovarian ii: Reducerea mortalității prin cancer ovarian seros de înaltă calitate. Nat. Pr. Rac. 2015; 15 : 668-679. doi: 10.1038 / nrc4019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Hille S., Rein DT, Riffelmann M., Neumann R., Sartorius J., Pfutzner A., ​​Kurbacher CM, Schondorf T., Breidenbach M. Medicamentele anticanceroase induc expresia genei mdr1 în cancerul ovarian recurent. Medicamente anticanceroase. 2006; 17 : 1041-1044. doi: 10.1097 / 01.cad.0000231480.07654.b5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Howlader NNA, Krapcho M., Miller D., Bishop K., Kosary CL, Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A., Lewis DR, și colab., Editori. Seer Cancer Statistics Review, 1975–2014, Institutul Național al Cancerului. Bethesda, md. [(accesat la 1 august 2020)];Disponibil online: Https://seer.Cancer.Gov/csr/1975_2014/11. Weidle UH, Birzele F., Kollmorgen G., Rueger R. Mecanisme și ținte implicate în diseminarea cancerului ovarian. Genomul cancerului. Proteom. 2016; 13 : 407–423. doi: 10.21873 / cgp.20004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Aghajanian C., Blank SV, Goff BA, Judson PL, Teneriello MG, Husain A., Sovak MA, Yi J., Nycum LR Oceans: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III, de chimioterapie cu sau fără bevacizumab la pacienții cu cancer ovarian epitelial recurent sensibil la platină, peritoneal primar sau cancer al trompelor uterine. J. Clin. Oncol. 2012; 30 : 2039–2045. doi: 10.1200 / JCO.2012.42.0505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, Sabbatini P., Armstrong DK, Walker JL, Kim BG, Fujiwara K., Tewari KS, O’Malley DM și colab. Chimioterapie cu bevacizumab și paclitaxel-carboplatină și citoreducție secundară în cancerul ovarian recurent, sensibil la platină (nrg studiu de grup oncologie / oncologie ginecologică gog-0213): Un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol. 2017; 18 : 779–791. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30279-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J., Oza AM, Mahner S., Redondo A., Fabbro M., Ledermann JA, Lorusso D., Vergote I., și colab. Terapia de întreținere cu niraparib în cancerul ovarian recurent sensibil la platină. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 2154–2164. doi: 10.1056 / NEJMoa1611310. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D., Aghajanian C., Oaknin A., Dean A., Colombo N., Weberpals JI, Clamp A., Scambia G., și colab. Tratamentul de întreținere cu Rucaparib pentru carcinomul ovarian recurent după răspunsul la terapia cu platină (ariel3): Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet. 2017; 390 : 1949–1961. doi: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32440-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Pujade-Lauraine E., Ledermann JA, Selle F., Gebski V., Penson RT, Oza AM, Korach J., Huzarski T., Poveda A., Pignata S., și colab. Comprimatele de Olaparib ca terapie de întreținere la pacienții cu cancer ovarian recidivat cu platină și mutație brca1 / 2 (solo2 / engot-ov21): un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet Oncol. 2017; 18 : 1274–1284. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30469-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Armando RG, Mengual Gomez DL, Gomez DE Noile medicamente nu sunt suficiente repoziționarea medicamentelor în oncologie: o actualizare. Int. J. Oncol. 2020; 56 : 651-684. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Ashburn TT, Thor KB Repoziționarea medicamentelor: identificarea și dezvoltarea de noi utilizări pentru medicamentele existente. Nat. Rev. Drug Discov. 2004; 3 : 673-683. doi: 10.1038 / nrd1468. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Bertolini F., Sukhatme VP, Bouche G. Reutilizarea medicamentelor în oncologie – oportunități pentru pacienți și sisteme de sănătate. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2015; 12 : 732–742. doi: 10.1038 / nrclinonc.2015.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Nowak-Sliwinska P., Scapozza L., Ruiz IAA Reutilizarea medicamentelor în oncologie: compuși, căi, fenotipuri și abordări computaționale pentru cancerul colorectal. Biochim. Biofizi. Acta Rev. Cancer. 2019; 1871 : 434-454. doi: 10.1016 / j.bbcan.2019.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Gunjan S., Sharma T., Yadav K., Chauhan BS, Singh SK, Siddiqi MI, Tripathi R. Derivați de artemisinină și trioxan sintetic declanșează moartea celulelor apoptotice în stadii asexuale ale plasmodiumului. Față. Infectează celula. Microbiol. 2018; 8 : 256. doi: 10.3389 / fcimb.2018.00256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Goldstein JL, Brown MS Reglementarea căii mevalonate. Natură. 1990; 343 : 425-430. doi: 10.1038 / 343425a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Kaitin KI, DiMasi JA Inovație farmaceutică în secolul 21: noi aprobări de medicamente în primul deceniu, 2000-2009. Clin. Farmacol. Ther. 2011; 89 : 183–188. doi: 10.1038 / clpt.2010.286. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Schachter M. Proprietățile chimice, farmacocinetice și farmacodinamice ale statinelor: o actualizare. Fundam. Clin. Farmacol. 2005; 19 : 117–125. doi: 10.1111 / j.1472-8206.2004.00299.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Padhy BM, Gupta YK Repoziționarea medicamentelor: Reinvestigarea medicamentelor existente pentru noi indicații terapeutice. J. Postgrad. Med. 2011; 57 : 153-160. doi: 10.4103 / 0022-3859.81870. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Akinwunmi B., Vitonis AF, Titus L., Terry KL, Cramer DW Statin terapia și asocierea cu riscul de cancer ovarian în studiul de control al cazului din Noua Anglie (nec). Int. J. Rac. 2019; 144 : 991–1000. doi: 10.1002 / ijc.31758. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Davies JT, Delfino SF, Feinberg CE, Johnson MF, Nappi VL, Olinger JT, Schwab AP, Swanson HI Utilizările actuale și emergente ale statinelor în terapeutica clinică: o revizuire. Perspective lipidice. 2016; 9 : 13–29. doi: 10.4137 / LPI.S37450. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Knickelbine T., Lui M., Garberich R., Miedema MD, Strauss C., VanWormer JJ Hipercolesterolemia familială într-o populație ambulatorie mare: utilizarea statinelor, tratamentul optim și identificarea terapiilor medicale avansate. J. Clin. Lipidol. 2016; 10 : 1182–1187. doi: 10.1016 / j.jacl.2016.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Pletcher MJ, Pignone M., Jarmul JA, Moran AE, Vittinghoff E., Newman T. Impactul populației și eficiența prescrierii statinelor orientate spre beneficiu față de risc pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare. J. Am. Inimă conf. Univ. 2017; 6 : e004316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Fernandez-Sauze S., Grall D., Cseh B., Van Obberghen-Schilling E. Reglarea ansamblului matricei de fibronectină și morfogeneza capilară în celulele endoteliale de către gtpazele familiei rho. Exp. Rez. Celulare 2009; 315 : 2092–2104. doi: 10.1016 / j.yexcr.2009.03.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Mizuno Y., Jacob RF, Mason RP Inflamarea și dezvoltarea aterosclerozei. J. Ateroscler. Tromb. 2011; 18 : 351–358. doi: 10.5551 / jat.7591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Spuul P., Ciufici P., Veillat V., Leclercq A., Daubon T., Kramer IJ, Genot E. Importanța rhogtpazelor în formarea, caracteristicile și funcțiile invadosomilor. GTPaze mici. 2014; 5 : e28195. doi: 10.4161 / sgtp.28713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Zeybek B., Costantine M., Kilic GS, Borahay MA Roluri terapeutice ale statinelor în ginecologie și obstetrică: dovezile actuale. Reprod. Știință. 2018; 25 : 802–817. doi: 10.1177 / 1933719117750751. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Clendening JW, Pandyra A., Boutros PC, El Ghamrasni S., Khosravi F., Trentin GA, Martirosyan A., Hakem A., Hakem R., Jurisica I., și colab. Disregularea căii mevalonate favorizează transformarea. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010; 107 : 15051-15056. doi: 10.1073 / pnas.0910258107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Martirosyan A., Clendening JW, Goard CA, Penn LZ Lovastatin induce apoptoza celulelor cancerului ovarian și se sinergizează cu doxorubicina: relevanță terapeutică potențială. Cancer BMC. 2010; 10 : 103. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Robinson E., Nandi M., Wilkinson LL, Arrowsmith DM, Curtis AD, Richardson A. Evaluarea preclinică a statinelor ca tratament pentru cancerul ovarian. Ginecol. Oncol. 2013; 129 : 417-424. doi: 10.1016 / j.ygyno.2013.02.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Wong WW, Dimitroulakos J., Minden MD, Penn LZ Hmg-coa reductază inhibitori și celula malignă: familia statinelor de medicamente ca factori declanșatori ai apoptozei tumorale specifice. Leucemie. 2002; 16 : 508–519. doi: 10.1038 / sj.leu.2402476. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Jones HM, Fang Z., Sun W., Clark LH, Stine JE, Tran AQ, Sullivan SA, Gilliam TP, Zhou C., Bae-Jump VL Atorvastatin prezintă efecte anti-tumorigenice și anti-metastatice în cancerul ovarian în vitro. A.m. J. Cancer Res. 2017; 7 : 2478–2490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Pich C., Teiti I., Rochaix P., Mariame B., Couderc B., Favre G., Tilkin-Mariame AF Statins reduc dezvoltarea melanomului și metastaza prin supraexprimarea micii. Față. Immunol. 2013; 4 : 62. doi: 10.3389 / fimmu.2013.00062. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Kidera Y., Tsubaki M., Yamazoe Y., Shoji K., Nakamura H., Ogaki M., Satou T., Itoh T., Isozaki M., Kaneko J., și colab. Reducerea metastazei pulmonare, a invaziei celulare și a aderenței în melanomul șoarecelui prin blocarea indusă de statină a căii protein kinazei care conține bobine înfășurate rho / rho. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010; 29 : 127. doi: 10.1186 / 1756-9966-29-127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Liu H., Wang Z., Li Y., Li W., Chen Y. Simvastatin previne proliferarea și metastazele osoase ale adenocarcinomului pulmonar in vitro și in vivo. Neoplasma. 2013; 60 : 240–246. doi: 10.4149 / neo_2013_032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Yu X., Luo Y., Zhou Y., Zhang Q., Wang J., Wei N., Mi M., Zhu J., Wang B., Chang H., și colab. Supraexpresia Brca1 sensibilizează celulele canceroase la lovastatină prin reglarea căii ciclinei d1-cdk4-p21waf1 / cip1: analizează folosind o linie celulară de cancer de sân și un model de xenogrefă tumorală. Int. J. Oncol. 2008; 33 : 555-563. doi: 10.3892 / ijo_00000040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Cao Z., Fan-Minogue H., Bellovin DI, Yevtodiyenko A., Arzeno J., Yang Q., Gambhir SS, Felsher DW Myc fosforilarea, activarea și potențialul tumorigenic în carcinomul hepatocelular sunt reglementate de hmg-coa reductază . Cancer Res. 2011; 71 : 2286-2297. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-3367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Sassano A., Statinele Platanias LC în supresia tumorii. Rac Lett. 2008; 260 : 11-19. doi: 10.1016 / j.canlet.2007.11.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Greenaway JB, Virtanen C., Osz K., Revay T., Hardy D., Shepherd T., DiMattia G., Petrik J. Creșterea tumorii ovariene este caracterizată prin semnarea genei căii mevalonate într-un model ortotopic, simgenic al epitelialului. cancer ovarian. Oncotarget. 2016; 7 : 47343–47365. doi: 10.18632 / oncotarget.10121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Kobayashi Y., Kashima H., Wu RC, Jung JG, Kuan JC, Gu J., Xuan J., Sokoll L., Visvanathan K., Shih Ie M., și colab. Antagonistul căii Mevalonat suprimă formarea de carcinom intraepitelial tubar seros și carcinom ovarian la modelele de șoareci. Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 4652–4662. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-3368. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Stine JE, Guo H., Sheng X., Han X., Schointuch MN, Gilliam TP, Gehrig PA, Zhou C., Bae-Jump VL. efecte tumorigene în cancerul ovarian. Oncotarget. 2016; 7 : 946–960. doi: 10.18632 / oncotarget.5834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Cuello FM, Kato SC, Díaz SD, Owen G. Efectele statinelor în cancer. Pr. Med. Chil. 2013; 141 : 227–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Laezza C., Malfitano AM, Proto MC, Esposito I., Gazzerro P., Formisano P., Pisanti S., Santoro A., Caruso MG, Bifulco M. Inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a activitatea reductazei și a farnesilării ras mediază efectele antitumorale ale anandamidei în celulele cancerului de sân uman. Endocr. Relat. Cancer. 2010; 17 : 495-503. doi: 10.1677 / ERC-10-0009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Horiuchi A., Kikuchi N., Osada R., Wang C., Hayashi A., Nikaido T., Konishi I. Supraexprimarea rhoa îmbunătățește diseminarea peritoneală: supresia rhoa cu lovastatină poate fi utilă pentru cancerul ovarian. Știința cancerului. 2008; 99 : 2532–2539. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2008.00977.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Liu H., Liang SL, Kumar S., Weyman CM, Liu W., Zhou A. Statinele induc apoptoza în celulele cancerului ovarian prin activarea jnk și îmbunătățirea expresiei bim. Cancer Chemother. Farmacol. 2009; 63 : 997–1005. doi: 10.1007 / s00280-008-0830-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Matsuura M., Suzuki T., Suzuki M., Tanaka R., Ito E., Saito T. Reducerea mediată de statină a expresiei osteopontinei induce apoptoza și stoparea creșterii celulare în carcinomul ovarian clar. Oncol. Rep. 2011; 25 : 41–47. doi: 10.3892 / or_00001039. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. de Wolf E., Abdullah MI, Jones SM, Menezes K., Moss DM, Drijfhout FP, Hart SR, Hoskins C., Stronach EA, Richardson A. Geranylgeraniol dietetic poate limita activitatea pitavastatinei ca potențial tratament pentru medicamente -cancer ovarian rezistent. Știință. Rep. 2017; 7 : 5410. doi: 10.1038 / s41598-017-05595-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Bischof K., Knappskog S., Hjelle SM, Stefansson I., Woie K., Salvesen HB, Gjertsen BT, Bjorge L. Influența expresiei izoformei p53 asupra supraviețuirii în cancerele ovariene seroase de grad înalt. Știință. Rep. 2019; 9 : 5244. doi: 10.1038 / s41598-019-41706-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Kandoth C., McLellan MD, Vandin F., Ye K., Niu B., Lu C., Xie M., Zhang Q., McMichael JF, Wyczalkowski MA și colab. Peisaj mutațional și semnificație în cele 12 tipuri majore de cancer. Natură. 2013; 502 : 333–339. doi: 10.1038 / nature12634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Patch AM, Christie EL, Etemadmoghadam D., Garsed DW, George J., Fereday S., Nones K., Cowin P., Alsop K., Bailey PJ și colab. Caracterizarea genomului întreg al cancerului ovarian chemoresistant. Natură. 2015; 521 : 489–494. doi: 10.1038 / nature14410. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Brennan DJ, Brandstedt J., Rexhepaj E., Foley M., Ponten F., Uhlen M., Gallagher WM, O’Connor DP, O’Herlihy C., Jirstrom K. Tumor-specific hmg-coar is a predictor independent al supraviețuirii fără recurență în cancerul ovarian epitelial. Cancer BMC. 2010; 10 : 125. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-125. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Xie W., Ning L., Huang Y., Liu Y., Zhang W., Hu Y., Lang J., Yang J. Utilizarea statinei și rezultatele supraviețuirii în cancerele ginecologice endocrine: o revizuire sistematică și meta -analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 41508-41517. doi: 10.18632 / oncotarget.17242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Li X., Zhou J. Impactul utilizării statinelor postdiagnostice asupra mortalității prin cancer ovarian: o analiză sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. Fr. J. Clin. Farmacol. 2018; 84 : 1109–1120. doi: 10.1111 / bcp.13559. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Urpilainen E., Marttila M., Hautakoski A., Arffman M., Sund R., Ilanne-Parikka P., Arima R., Kangaskokko J., Puistola U., Laara E., și colab. Rolul metforminei și statinelor în incidența cancerului ovarian epitelial în diabetul de tip 2: un studiu de cohortă și caz-control imbricat. BJOG. 2018; 125 : 1001–1008. doi: 10.1111 / 1471-0528.15151. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE Statin utilizarea și reducerea mortalității legate de cancer. N. Engl. J. Med. 2012; 367 : 1792–1802. doi: 10.1056 / NEJMoa1201735. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Couttenier A., ​​Lacroix O., Vaes E., Cardwell CR, De Schutter H., Robert A. Utilizarea statinei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită în cancerul ovarian: un studiu retrospectiv bazat pe populație. Plus unu. 2017; 12 : e0189233. doi: 10.1371 / journal.pone.0189233. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Graaf MR, Beiderbeck AB, Egberts AC, Richel DJ, Guchelaar HJ Riscul de cancer la utilizatorii de statine. J. Clin. Oncol. 2004; 22 : 2388–2394. doi: 10.1200 / JCO.2004.02.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Smith A., Murphy L., Zgaga L., Barron TI, Bennett K. Utilizarea statinică pre-diagnosticată, starea ganglionilor limfatici și mortalitatea la femeile cu stadii i-iii de cancer mamar. Fr. J. Rac. 2017; 117 : 588-596. doi: 10.1038 / bjc.2017.227. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Cardwell CR, Hicks BM, Hughes C., Murray LJ Statin utilizează după diagnosticul și supraviețuirea cancerului colorectal: Un studiu de cohortă bazat pe populație. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 3177-3183. doi: 10.1200 / JCO.2013.54.4569. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Yu O., Eberg M., Benayoun S., Aprikian A., Batist G., Suissa S., Azoulay L. Utilizarea statinelor și riscul de deces la pacienții cu cancer de prostată. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 5-11. doi: 10.1200 / JCO.2013.49.4757. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Vogel TJ, Goodman MT, Li AJ, Jeon CY Tratamentul cu statină este asociat cu supraviețuirea la o populație reprezentativă la nivel național a femeilor în vârstă cu cancer ovarian epitelial. Ginecol. Oncol. 2017; 146 : 340-345. doi: 10.1016 / j.ygyno.2017.05.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Knox JJ, Siu LL, Chen E., Dimitroulakos J., Kamel-Reid S., Moore MJ, Chin S., Irish J., LaFramboise S., Oza AM Un studiu de fază i cu administrare prelungită de lovastatină la pacienți cu carcinom cu celule scuamoase recurente sau metastatice al capului și gâtului sau al colului uterin. Euro. J. Rac. 2005; 41 : 523–530. doi: 10.1016 / j.ejca.2004.12.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Kornblau SM, Banker DE, Stirewalt D., Shen D., Lemker E., Verstovsek S., Estrov Z., Faderl S., Cortes J., Beran M., și colab. Blocarea modificărilor defensive adaptive în absorbția și sinteza colesterolului în aml prin adăugarea de pravastatină la idarubicină + doză mare de ara-c: un studiu de fază 1. Sânge. 2007; 109 : 2999–3006. doi: 10.1182 / blood-2006-08-044446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Minden MD, Dimitroulakos J., Nohynek D., Penn LZ Lovastatin a indus controlul creșterii celulelor blastice la un pacient în vârstă cu leucemie mieloblastică acută. Leuk. Limfom. 2001; 40 : 659-662. doi: 10.3109 / 10428190109097663. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Schmidmaier R., Baumann P., Bumeder I., Meinhardt G., Straka C., Emmerich B. Prima experiență clinică cu simvastatină pentru a depăși rezistența la medicamente în mielomul multiplu refractar. Euro. J. Haematol. 2007; 79 : 240–243. doi: 10.1111 / j.1600-0609.2007.00902.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Van der Spek E., Bloem AC, van de Donk NW, Bogers LH, van der Griend R., Kramer MH, de Weerdt O., Wittebol S., Lokhorst HM Studiu de constatare a dozei de simvastatină cu doze mari combinat cu chimioterapie standard la pacienții cu mielom sau limfom recidivant sau refractar. Haematologica. 2006; 91 : 542–545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Cusi K., Consoli A., DeFronzo RA Efectele metabolice ale metforminei asupra metabolismului glucozei și lactatului în diabetul zaharat noninsulin-dependent. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81 : 4059–4067. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Mues C., Zhou J., Manolopoulos KN, Korsten P., Schmoll D., Klotz LO, Bornstein SR, Klein HH, Barthel A. Reglarea expresiei genei glucozei-6-fosfatazei prin insulină și metformină. Horm. Metab. Rez. 2009; 41 : 730–735. doi: 10.1055 / s-0029-1225360. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Stephenne X., Foretz M., Taleux N., van der Zon GC, Sokal E., Hue L., Viollet B., Guigas B. Metformina activează proteina kinază activată de amplificator în hepatocitele umane primare prin scăderea stării energiei celulare . Diabetologia. 2011; 54 : 3101–3110. doi: 10.1007 / s00125-011-2311-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., Andreelli F. Mecanisme celulare și moleculare ale metforminei: O privire de ansamblu. Clin. Știință. 2012; 122 : 253–270. doi: 10.1042 / CS20110386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Lee JO, Lee SK, Kim JH, Kim N., You GY, Moon JW, Kim SJ, Park SH, Kim HS Metformina reglează translocarea transportorului de glucoză 4 (glut4) prin cbl mediate de proteină kinază activată (ampk) / semnalizare capac în celule preadipocite 3t3-l1. J. Biol. Chem. 2012; 287 : 44121–44129. doi: 10.1074 / jbc.M112.361386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S., Sullivan LB, Anso E., Glasauer A., ​​Dufour E., Mutlu GM, Budigner GS și colab. Metformina inhibă complexul mitocondrial i al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza. Elife. 2014; 3 : e02242. doi: 10.7554 / eLife.02242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Pernicova I., Korbonits M. Metformin – mod de acțiune și implicații clinice pentru diabet și cancer. Nat. Pr. Endocrinol. 2014; 10 : 143–156. doi: 10.1038 / nrendo.2013.256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Pollak M. Insulina și familia receptorilor factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat. Pr. Rac. 2012; 12 : 159–169. doi: 10.1038 / nrc3215. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Pollak MN Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778–790. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-12-0263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Moiseeva O., Deschenes-Simard X., Pollak M., Ferbeyre G. Metformin, îmbătrânirea și cancerul. Îmbătrânirea Albany NY. 2013; 5 : 330–331. doi: 10.18632 / aging.100556. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H., Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor t cd8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natură. 2009; 460 : 103–107. doi: 10.1038 / nature08097. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Shaw RJ, Bardeesy N., Manning BD, Lopez L., Kosmatka M., DePinho RA, Cantley LC Supresorul tumorii lkb1 reglează negativ semnalizarea mtor. Celula cancerului. 2004; 6 : 91–99. doi: 10.1016 / j.ccr.2004.06.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Zakikhani M., Dowling RJ, Sonenberg N., Pollak MN Efectele adiponectinei și metforminei asupra neoplaziei de prostată și colon implică activarea proteinei kinazei activate de amplificator. Cancer Prev. Rez. 2008; 1 : 369-375. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0081. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Lengyel E., Litchfield LM, Mitra AK, Nieman KM, Mukherjee A., Zhang Y., Johnson A., Bradaric M., Lee W., Romero IL Metformin inhibă creșterea cancerului ovarian și crește sensibilitatea la paclitaxel la modelele de șoarece . A.m. J. Obstet. Ginecol. 2015; 212 : 479.e1–479.e10. doi: 10.1016 / j.ajog.2014.10.026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Liu X., Romero IL, Litchfield LM, Lengyel E., Locasale JW Metformin vizează metabolismul central al carbonului și dezvăluie cerințele mitocondriale în cancerele umane. Cell Metab. 2016; 24 : 728–739. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.09.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Gui DY, Sullivan LB, Luengo A., Hosios AM, Bush LN, Gitego N., Davidson SM, Freinkman E., Thomas CJ, Vander Heiden MG Environment dictează dependența de complexul mitocondrial i pentru producția de nad + și aspartat și determină cancerul sensibilitatea celulelor la metformină. Cell Metab. 2016; 24 : 716–727. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Kurelac I., Umesh Ganesh N., Iorio M., Porcelli AM, Gasparre G. Efectele multiforme ale metforminei asupra microambientului tumorii. Semin. Cell Dev. Biol. 2020; 98 : 90–97. doi: 10.1016 / j.semcdb.2019.05.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Li X., Li B., Ni Z., Zhou P., Wang B., He J., Xiong H., Yang F., Wu Y., Lyu X. și colab. Metformina face sinergie cu inhibitorul bcl-xl / bcl-2 abt-263 pentru a induce apoptoza în mod specific în celulele canceroase defecte p53. Mol. Cancer Ther. 2017; 16 : 1806–1818. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-16-0763. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Galdieri L., Gatla H., Vancurova I., Vancura A. Activarea proteinei kinazei amplificate de metformină induce acetilarea proteinelor în celulele cancerului de prostată și ovarian. J. Biol. Chem. 2016; 291 : 25154–25166. doi: 10.1074 / jbc.M116.742247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Rattan R., Giri S., Hartmann LC, Shridhar V. Metformina atenuează creșterea celulelor cancerului ovarian într-o manieră dispensabilă de amp-kinază. J. Cell. Mol. Med. 2011; 15 : 166–178. doi: 10.1111 / j.1582-4934.2009.00954.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Xie Y., Peng Z., Shi M., Ji M., Guo H., Shi H. Metformina combinată cu inhibitorul p38 mapk îmbunătățește sensibilitatea la cisplatină în cancerul ovarian rezistent la cisplatină. Mol. Med. Rep. 2014; 10 : 2346–2350. doi: 10.3892 / mmr.2014.2490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Zhang R., Zhang P., Wang H., Hou D., Li W., Xiao G., Li C. Efecte inhibitorii ale metforminei la concentrație scăzută asupra tranziției epiteliale-mezenchimale a cd44 (+) cd117 (+) celulele stem ale cancerului ovarian. Celulă stem. Rez. Ther. 2015; 6 : 262. doi: 10.1186 / s13287-015-0249-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Yang C., Zhao N., Li D., Zou G., Chen Y. Metformina îmbunătățește sensibilitatea celulelor cancerului ovarian la agenții chimioterapeutici. Oncol. Lett. 2019; 18 : 2404–2411. doi: 10.3892 / ol.2019.10564. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Du J., Shi HR, Ren F., Wang JL, Wu QH, Li X., Zhang RT Inhibarea căii de semnalizare igf inversează rezistența la cisplatină în celulele cancerului ovarian. Cancer BMC. 2017; 17 : 851. doi: 10.1186 / s12885-017-3840-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Gotlieb WH, Saumet J., Beauchamp MC, Gu J., Lau S., Pollak MN, Bruchim I. Activitatea anti-neoplazică a metforminei in vitro în cancerul ovarian epitelial. Ginecol. Oncol. 2008; 110 : 246–250. doi: 10.1016 / j.ygyno.2008.04.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Liu Y., Feng Y., Liu H., Wu J., Tang Y., Wang Q. Evaluarea în timp real a sensibilității la platină a culturii primare de la un pacient cu cancer ovarian cu metastază extinsă și efectul de îmbunătățire a sensibilității la platină de metformin. Oncol. Lett. 2018; 16 : 4253-4262. doi: 10.3892 / ol.2018.9223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Rattan R., Graham RP, Maguire JL, Giri S., Shridhar V. Metformina suprimă creșterea și metastaza cancerului ovarian cu îmbunătățirea citotoxicității cisplatinei in vivo. Neoplazie. 2011; 13 : 483–491. doi: 10.1593 / neo.11148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Wu B., Li S., Sheng L., Zhu J., Gu L., Shen H., La D., Hambly BD, Bao S., Di W. Metformin inhibă dezvoltarea și metastaza cancerului ovarian. Oncol. Rep. 2012; 28 : 903–908. doi: 10.3892 / or.2012.1890. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Yasmeen A., Beauchamp MC, Piura E., Segal E., Pollak M., Gotlieb WH Inducerea apoptozei de metformină în cancerul ovarian epitelial: Implicarea proteinelor familiei bcl-2. Ginecol. Oncol. 2011; 121 : 492–498. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.02.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Patel S., Kumar L., Singh N. Metformin și terapie pentru cancerul ovarian epitelial. Celula. Oncol. 2015; 38 : 365–375. doi: 10.1007 / s13402-015-0235-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Shank JJ, Yang K., Ghannam J., Cabrera L., Johnston CJ, Reynolds RK, Buckanovich RJ Metformin vizează celulele stem ale cancerului ovarian in vitro și in vivo. Ginecol. Oncol. 2012; 127 : 390–397. doi: 10.1016 / j.ygyno.2012.07.115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Dang JH, Jin ZJ, Liu XJ, Hu D., Wang J., Luo Y., Li LL Metformin în combinație cu cisplatin inhibă viabilitatea celulară și induce apoptoza celulelor cancerului ovarian uman prin inactivarea erk 1/2. Oncol. Lett. 2017; 14 : 7557-7564. doi: 10.3892 / ol.2017.7176. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Hijaz M., Chhina J., Mert I., Taylor M., Dar S., Al-Wahab Z., Ali-Fehmi R., Buekers T., Munkarah AR, Rattan R. Evaluarea preclinică a olaparibului și metforminei combinație în cancerul ovarian de tip sălbatic brca1. Ginecol. Oncol. 2016; 142 : 323–331. doi: 10.1016 / j.ygyno.2016.06.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Franciosi M., Lucisano G., Lapice E., Strippoli GF, Pellegrini F., Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. doi: 10.1371 / journal.pone.0071583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Noto H., Goto A., Tsujimoto T., Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2012; 7 : e33411. doi: 10.1371 / journal.pone.0033411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Chu D., Wu J., Wang K., Zhao M., Wang C., Li L., Guo R. Efectul utilizării metforminei asupra riscului și prognosticului cancerului endometrial: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer BMC. 2018; 18 : 438. doi: 10.1186 / s12885-018-4334-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Hanna RK, Zhou C., Malloy KM, Sun L., Zhong Y., Gehrig PA, Bae-Jump VL Metformina potențează efectele paclitaxelului în celulele canceroase endometriale prin inhibarea proliferării celulare și modularea căii mtor. Ginecol. Oncol. 2012; 125 : 458–469. doi: 10.1016 / j.ygyno.2012.01.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Bodmer M., Becker C., Meier C., Jick SS, Meier CR Utilizarea metforminei și riscul de cancer ovarian: o analiză caz-control. Ginecol. Oncol. 2011; 123 : 200–204. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.06.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Dilokthornsakul P., Chaiyakunapruk N., Termrungruanglert W., Pratoomsoot C., Saokaew S., Sruamsiri R. Efectele metforminei asupra cancerului ovarian: o revizuire sistematică. Int. J. Gynecol. Cancer. 2013; 23 : 1544–1551. doi: 10.1097 / IGC.0b013e3182a80a21. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Romero IL, McCormick A., McEwen KA, Park S., Karrison T., Yamada SD, Pannain S., Lengyel E. Relația utilizării diabetului de tip II și a metforminei cu progresia, supraviețuirea și chimiosensibilitatea cancerului ovarian. Obstet. Ginecol. 2012; 119 : 61–67. doi: 10.1097 / AOG.0b013e3182393ab3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Shi J., Liu B., Wang H., Zhang T., Yang L. Asocierea utilizării metforminei cu incidența și prognosticul cancerului ovarian: O analiză sistematică și meta-analiză. Int. J. Gynecol. Cancer. 2019; 29 : 140–146. doi: 10.1136 / ijgc-2018-000060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Wang SB, Lei KJ, Liu JP, Jia YM Utilizarea continuă a metforminei poate îmbunătăți supraviețuirea la pacienții diabetici de tip 2 cu cancer ovarian: Un studiu retrospectiv. Medicament. 2017; 96 : e7605. doi: 10.1097 / MD.0000000000007605. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Kumar S., Meuter A., ​​Thapa P., Langstraat C., Giri S., Chien J., Rattan R., Cliby W., Shridhar V. Aportul de metformină este asociat cu o supraviețuire mai bună în cancerul ovarian: un caz -studiu de control. Cancer. 2013; 119 : 555-562. doi: 10.1002 / cncr.27706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Zhang ZJ, Li S. Valoarea prognostică a metforminei pentru pacienții cu cancer cu diabet concomitent: o analiză sistematică și meta-analiză. Obezitatea diabetului. Metab. 2014; 16 : 707–710. doi: 10.1111 / dom.12267. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Gong TT, Wu QJ, Lin B., Ruan SK, Kushima M., Takimoto M. Studii observaționale privind asocierea dintre utilizarea post-diagnostic a metforminei și supraviețuirea în cancerul ovarian: o revizuire sistematică și meta-analiză. Față. Oncol. 2019; 9 : 458. doi: 10.3389 / fonc.2019.00458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD Metformin și risc redus de cancer la pacienții cu diabet zaharat. BMJ. 2005; 330 : 1304-1305. doi: 10.1136 / bmj.38415.708634.F7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Gandini S., Puntoni M., Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L., DeCensi A., Szabo E. Metformin și cancer și risc și mortalitate: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev. Rez. 2014; 7 : 867–885. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0424. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Saraei P., Asadi I., Kakar MA, Moradi-Kor N. Efectele benefice ale metforminei asupra prevenirii și terapiei cancerului: o revizuire cuprinzătoare a progreselor recente. Administrarea cancerului. Rez. 2019; 11 : 3295–3313. doi: 10.2147 / CMAR.S200059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Yu H., Zhong X., Gao P., Shi J., Wu Z., Guo Z., Wang Z., Song Y. Efectul potențial al metforminei asupra cancerului: o revizuire umbrelă. Față. Endocrinol. 2019; 10 : 617. doi: 10.3389 / fendo.2019.00617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Zi F., Zi H., Li Y., He J., Shi Q., ​​Cai Z. Metformin și cancer: un medicament existent pentru prevenirea și terapia cancerului. Oncol. Lett. 2018; 15 : 683–690. doi: 10.3892 / ol.2017.7412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Bao B., Azmi AS, Ali S., Zaiem F., Sarkar FH Metformina poate funcționa ca agent anticancer prin țintirea celulelor stem canceroase: Semnificația biologică potențială a mirnelor asociate tumorii în cancerele de sân și pancreatice. Ann. Trad. Med. 2014; 2 : 59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Chae JW, Baek IH, Lee BY, Cho SK, Kwon KI Population pk / pd analysis of metformin using the signal transduction model. Fr. J. Clin. Farmacol. 2012; 74 : 815–823. doi: 10.1111 / j.1365-2125.2012.04260.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Shackelford DB, Abt E., Gerken L., Vasquez DS, Seki A., Leblanc M., Wei L., Fishbein MC, Czernin J., Mischel PS, și colab. Inactivarea Lkb1 dictează răspunsul terapeutic al cancerului pulmonar fără celule mici la fenformina medicamentului pentru metabolism. Celula cancerului. 2013; 23 : 143–158. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.12.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Pierotti MA, Berrino F., Gariboldi M., Melani C., Mogavero A., Negri T., Pasanisi P., Pilotti S. Direcționarea metabolismului pentru tratamentul și prevenirea cancerului: Metformin, un medicament vechi cu efecte multifacetale . Oncogene. 2013; 32 : 1475–1487. doi: 10.1038 / onc.2012.181. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Eikawa S., Nishida M., Mizukami S., Yamazaki C., Nakayama E., Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformin. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2015; 112 : 1809–1814. doi: 10.1073 / pnas.1417636112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Del Barco S., Vazquez-Martin A., Cufi S., Oliveras-Ferraros C., Bosch-Barrera J., Joven J., Martin-Castillo B., Menendez JA Metformin: Multi-fateted protection against cancer. Oncotarget. 2011; 2 : 896–917. doi: 10.18632 / oncotarget.387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Brown JR, Chan DK, Shank JJ, Griffith KA, Fan H., Szulawski R., Yang K., Reynolds RK, Johnston C., McLean K., și colab. Studiu clinic de fază II a metforminei ca agent de țintire a celulelor stem de cancer în cancerul ovarian. JCI Insight. 2020; 5 : e133247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Broekman KE, Hof MAJ, Touw DJ, Gietema JA, Nijman HW, Lefrandt JD, Reyners AKL, Jalving M. Studiu de fază a metforminei în combinație cu chimioterapie carboplatină / paclitaxel la pacienții cu cancer ovarian epitelial avansat. Investi. Droguri noi. 2020; 38 : 1454–1462. doi: 10.1007 / s10637-020-00920-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Mystakidou K., Katsouda E., Stathopoulou E., Vlahos L. Abordări pentru gestionarea metastazelor osoase din cancerul de sân: Rolul bifosfonaților. Tratamentul cancerului. Rev. 2005; 31 : 303-311. doi: 10.1016 / j.ctrv.2005.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Russell RG, Rogers MJ Bifosfonați: De la laborator la clinică și înapoi. Os. 1999; 25 : 97–106. doi: 10.1016 / S8756-3282 (99) 00116-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Gronich N., Rennert G. Dincolo de prevenirea aspirinei-cancerului cu statine, metformină și bifosfonați. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2013; 10 : 625-642. doi: 10.1038 / nrclinonc.2013.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Muinelo-Romay L., Garcia D., Alonso-Alconada L., Vieito M., Carmona M., Martinez N., Aguin S., Abal M., Lopez-Lopez R. Acid zoledronic ca agent antimetastatic pentru diferite linii de celule tumorale umane. Anticancer Res. 2013; 33 : 5295–5300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Yuasa T., Kimura S., Ashihara E., Habuchi T., Maekawa T. Acid zoledronic – o multitudine de acțiuni anti-cancer. Curr. Med. Chem. 2007; 14 : 2126–2135. doi: 10.2174 / 092986707781389600. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Gnant M., Mlineritsch B., Schippinger W., Luschin-Ebengreuth G., Postlberger S., Menzel C., Jakesz R., Seifert M., Hubalek M., Bjelic-Radisic V., și colab. Terapia endocrină plus acidul zoledronic în cancerul de sân premenopauzal. N. Engl. J. Med. 2009; 360 : 679-691. doi: 10.1056 / NEJMoa0806285. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Coleman RE, Winter MC, Cameron D., Bell R., Dodwell D., Keane MM, Gil M., Ritchie D., Passos-Coelho JL, Wheatley D., și colab. Efectele adăugării acidului zoledronic la chimioterapia neoadjuvantă asupra răspunsului tumoral: dovezi exploratorii pentru activitatea antitumorală directă în cancerul de sân. Fr. J. Rac. 2010; 102 : 1099-1105. doi: 10.1038 / sj.bjc.6605604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Bosch-Barrera J., Merajver SD, Menendez JA, Van Poznak C. Activitatea antitumorală directă a acidului zoledronic: date preclinice și clinice. Clin. Trad. Oncol. 2011; 13 : 148–155. doi: 10.1007 / s12094-011-0634-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Senaratne SG, Colston KW Efecte directe ale bifosfonaților asupra celulelor cancerului de sân. Cancerul de sân Res. 2002; 4 : 18–23. doi: 10.1186 / bcr412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Dumon JC, Journe F., Kheddoumi N., Lagneaux L., Body JJ Efectele citostatice și apoptotice ale bifosfonaților asupra celulelor canceroase de prostată. Euro. Urol. 2004; 45 : 521-528. doi: 10.1016 / j.eururo.2003.12.012. discuția 528-529. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Sawada K., Morishige K., Tahara M., Kawagishi R., Ikebuchi Y., Tasaka K., Murata Y. Alendronatul inhibă migrația indusă de acid lizofosfatidic a celulelor cancerului ovarian uman prin atenuarea activării rho. Cancer Res. 2002; 62 : 6015–6020. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Hirata J., Kikuchi Y., Kudoh K., Kita T., Seto H. Efectele inhibitoare ale bifosfonaților asupra proliferării liniilor celulare ale cancerului ovarian uman și a mecanismului. Med. Chem. 2006; 2 : 223-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Nagasawa Y., Chen J., Hashimoto K. Proprietățile antiaritmice ale unei încărcări orale anterioare de amiodaronă în ligamentul coronarian canin in vivo / modelul aritmiei induse de reperfuzie: comparație cu alte medicamente antiaritmice de clasa III. J. Pharmacol. Știință. 2005; 97 : 393-399. doi: 10.1254 / jphs.FP0040512. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Knight LA, Kurbacher CM, Glaysher S., Fernando A., Reichelt R., Dexel S., Reinhold U., Cree IA. Cancer BMC. 2009; 9 : 38. doi: 10.1186 / 1471-2407-9-38. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Karabulut B., Karaca B., Varol U., Muslu U., Cakar B., Atmaca H., Kisim A., Uzunoglu S., Uslu R. Îmbunătățirea efectului citotoxic și apoptotic în ovcar-3 și mdah-2774 celule cu acid retinoic all-trans și acid zoledronic: o paradigmă a tratamentului sinergic de țintire moleculară pentru cancerul ovarian. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010; 29 : 102. doi: 10.1186 / 1756-9966-29-102. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Atmaca H., Gorumlu G., Karaca B., Degirmenci M., Tunali D., Cirak Y., Purcu DU, Uzunoglu S., Karabulut B., Sanli UA, și colab. Tratamentul combinat cu gossypol și acid zoledronic are ca rezultat inducerea sinergică a morții celulare și reglează moleculele angiogene din celulele cancerului ovarian. Euro. Cytokine Netw. 2009; 20 : 121–130. doi: 10.1684 / ecn.2009.0159. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Kobayashi Y., Kashima H., Rahmanto YS, Banno K., Yu Y., Matoba Y., Watanabe K., Iijima M., Takeda T., Kunitomi H., și colab. Repoziționarea medicamentului inhibitorilor căii mevalonate ca agenți antitumorali pentru cancerul ovarian. Oncotarget. 2017; 8 : 72147-72156. doi: 10.18632 / oncotarget.20046. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Hashimoto K., Morishige K., Sawada K., Tahara M., Kawagishi R., Ikebuchi Y., Sakata M., Tasaka K., Murata Y. Alendronatul inhibă diseminarea intraperitoneală în modelul de cancer ovarian in vivo. Cancer Res. 2005; 65 : 540–545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Ou YJ, Chiu HF, Wong YH, Yang CC, Yang YH Utilizarea bifosfonatului și riscul de cancer mamar: o meta-analiză a studiilor observaționale. Farmacoepidemiol. Drug Saf. 2017; 26 : 1286–1295. doi: 10.1002 / pds.4302. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Ou YJ, Chiu HF, Wong YH, Yang YH Utilizarea bifosfonatului și riscul de cancer endometrial: o meta-analiză a studiilor observaționale. Farmacoepidemiol. Drug Saf. 2016; 25 : 1107–1115. doi: 10.1002 / pds.4075. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Rennert G., Rennert HS, Pinchev M., Lavie O. Efectul bifosfonaților asupra riscului apariției malignităților endometriale și ovariene. Ginecol. Oncol. 2014; 133 : 309-313. doi: 10.1016 / j.ygyno.2014.02.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Gonzalez Canga A., Sahagun Prieto AM, Jose Diez Liebana M., Martinez NF, Vega MS, Vieitez JJ Farmacocinetica și metabolismul ivermectinei la speciile de animale domestice. Veterinar. J. 2009; 179 : 25–37. doi: 10.1016 / j.tvjl.2007.07.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. McCavera S., Rogers AT, Yates DM, Woods DJ, Wolstenholme AJ Un canal de clorură cu glutamat sensibil la ivermectină din nematodul parazit haemonchus contortus. Mol. Farmacol. 2009; 75 : 1347–1355. doi: 10.1124 / mol.108.053363. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Moreno Y., Nabhan JF, Solomon J., Mackenzie CD, Geary TG Ivermectina perturbă funcția aparatului excretor-secretor în microfilarii brugia malayi. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010; 107 : 20120–20125. doi: 10.1073 / pnas.1011983107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Campbell WC Istoria avermectinei și ivermectinei, cu note despre istoria altor agenți antiparazitari lactonici macrociclici. Curr. Pharm. Biotehnologie. 2012; 13 : 853–865. doi: 10.2174 / 138920112800399095. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Markowska A., Kaysiewicz J., Markowska J., Huczynski A. Doxiciclina, salinomicina, monensina și ivermectina repoziționate ca medicamente pentru cancer. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2019; 29 : 1549–1554. doi: 10.1016 / j.bmcl.2019.04.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Drinyaev VA, Mosin VA, Kruglyak EB, Novik TS, Sterlina TS, Ermakova NV, Kublik LN, Levitman M., Shaposhnikova VV, Korystov YN Efect antitumoral al avermectinelor. Euro. J. Pharmacol. 2004; 501 : 19–23. doi: 10.1016 / j.ejphar.2004.08.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Hashimoto H., Messerli SM, Sudo T., Maruta H. Ivermectina inactivează kinaza pak1 și blochează creșterea dependentă de pak1 a cancerului ovarian uman și a liniilor celulare tumorale nf2. Drug Discov. Ther. 2009; 3 : 243–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Melotti A., Mas C., Kuciak M., Lorente-Trigos A., Borges I., Ruiz i Altaba A. Medicamentul de orbire a râului ivermectina și lactonele macrociclice asociate inhibă răspunsurile căii wnt-tcf în cancerul uman. EMBO Mol. Med. 2014; 6 : 1263–1278. doi: 10.15252 / emmm.201404084. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Sharmeen S., Skrtic M., Sukhai MA, Hurren R., Gronda M., Wang X., Fonseca SB, Sun H., Wood TE, Ward R., și colab. Agentul antiparazitar ivermectina induce hiperpolarizarea membranei dependente de clorură și moartea celulară în celulele leucemice. Sânge. 2010; 116 : 3593–3603. doi: 10.1182 / blood-2010-01-262675. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Dominguez-Gomez G., Chavez-Blanco A., Medina-Franco JL, Saldivar-Gonzalez F., Flores-Torrontegui Y., Juarez M., Diaz-Chavez J., Gonzalez-Fierro A., Duenas-Gonzalez A. Ivermectina ca inhibitor al celulelor stem asemănătoare cancerului. Mol. Med. Rep. 2018; 17 : 3397–3403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Didier A., ​​Loor F. Derivatul de abamectină ivermectina este un puternic inhibitor al glicoproteinei p. Medicamente anticanceroase. 1996; 7 : 745-751. doi: 10.1097 / 00001813-199609000-00005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Dou Q., Chen HN, Wang K., Yuan K., Lei Y., Li K., Lan J., Chen Y., Huang Z., Xie N., și colab. Ivermectina induce autofagia citostatică prin blocarea axei pak1 / akt în cancerul de sân. Cancer Res. 2016; 76 : 4457-4469. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-2887. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Juarez M., Schcolnik-Cabrera A., Duenas-Gonzalez A. Medicamentul cu mai multe ținte ivermectină: De la un agent antiparazitar la un medicament pentru cancer repoziționat. A.m. J. Cancer Res. 2018; 8 : 317–331. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Liu J., Liang H., Chen C., Wang X., Qu F., Wang H., Yang K., Wang Q., Zhao N., Meng J., și colab. Ivermectina induce moartea celulelor mediate de autofagie prin calea de semnalizare akt / mtor din celulele gliomice. Biosci. Rep. 2019; 39 doi: 10.1042 / BSR20192489. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Liu Y., Fang S., Sun Q., Liu B. Medicamentul antihelmintic ivermectina inhibă angiogeneza, creșterea și supraviețuirea glioblastomului prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2016; 480 : 415–421. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.10.064. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Seth C., Mas C., Conod A., Mueller J., Siems K., Kuciak M., Borges I., Ruiz IAA Activități de blocare a răspunsului wnt-tcf de lungă durată și activități de modificare epigenetică a witanolidei f în cancerul uman celule. Plus unu. 2016; 11 : e0168170. doi: 10.1371 / journal.pone.0168170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Wang K., Gao W., Dou Q., Chen H., Li Q., ​​Nice EC, Huang C. Ivermectina induce autofagia citostatică mediată de pak1 în cancerul de sân. Autofagie. 2016; 12 : 2498–2499. doi: 10.1080 / 15548627.2016.1231494. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Kwon YJ, Leibovitch BA, Zeng L., Mezei M., Christova R., Yang S., Sharma R., Aritzia E., Bansal N., Zhou MM, și colab. Selamectina și ivermectina sunt inhibitori de molecule mici care interferează cu funcția sin3a-pah2 și exercită activitate antitumorală în cancerul de sân triplu negativ; Lucrările celei de-a 105-a reuniuni anuale a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului; Atlanta, GA SUA. 5-9 aprilie 2014; [ Google Scholar ]170. Zhu M., Li Y., Zhou Z. Ivermectina antibiotică vizează preferențial cancerul renal prin inducerea disfuncției mitocondriale și a leziunilor oxidative. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2017; 492 : 373–378. doi: 10.1016 / j.bbrc.2017.08.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Nishio M., Sugimachi K., Goto H., Wang J., Morikawa T., Miyachi Y., Takano Y., Hikasa H., Itoh T., Suzuki SO, și colab. Semnalizarea disregulată yap1 / taz și tgf-beta mediază hepatocarcinogeneza la șoarecii deficienți mob1a / 1b. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2016; 113 : E71 – E80. doi: 10.1073 / pnas.1517188113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Kang W., Tong JH, Chan AW, Lee TL, Lung RW, Leung PP, So KK, Wu K., Fan D., Yu J., și colab. Proteina 1 asociată cu da prezintă proprietăți oncogene în cancerul gastric și acumularea sa nucleară se asociază cu prognostic slab. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 2130–2139. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-2467. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Kim MH, Kim YK, Shin DH, Lee HJ, Shin N., Kim A., Lee JH, Choi KU, Kim JY, Lee CH, și colab. Da, proteina asociată este un factor de prognostic slab în adenocarcinomul pulmonar bine diferențiat. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 : 15933–15939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Lee KW, Lee SS, Kim SB, Sohn BH, Lee HS, Jang HJ, Park YY, Kopetz S., Kim SS, Oh SC, și colab. Asocierea semnificativă a oncogenului yap1 cu prognostic slab și rezistență la cetuximab la pacienții cu cancer colorectal. Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 357–364. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-1374. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Sun D., Li X., He Y., Li W., Wang Y., Wang H., Jiang S., Xin Y. Yap1 îmbunătățește proliferarea celulară, migrația și invazia cancerului gastric in vitro și in vivo . Oncotarget. 2016; 7 : 81062–81076. doi: 10.18632 / oncotarget.13188. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Xia Y., Chang T., Wang Y., Liu Y., Li W., Li M., Fan HY Yap promovează tumorogeneza celulelor cancerului ovarian și indică un prognostic slab pentru pacienții cu cancer ovarian. Plus unu. 2014; 9 : e91770. doi: 10.1371 / journal.pone.0091770. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Nambara S., Masuda T., Nishio M., Kuramitsu S., Tobo T., Ogawa Y., Hu Q., Iguchi T., Kuroda Y., Ito S., și colab. Efectele antitumorale ale agentului antiparazitar ivermectin prin inhibarea expresiei proteinei 1 asociate cu da în cancerul gastric. Oncotarget. 2017; 8 : 107666–107677. doi: 10.18632 / oncotarget.22587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Wang J., Xu Y., Wan H., Hu J. Antibioticul ivermectina induce selectiv apoptoza în leucemia mieloidă cronică prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2018; 497 : 241–247. doi: 10.1016 / j.bbrc.2018.02.063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Kodama M., Kodama T., Newberg JY, Katayama H., Kobayashi M., Hanash SM, Yoshihara K., Wei Z., Tien JC, Rangel R. și colab. Ecranele de pierdere a funcției in vivo identifică kpnb1 ca o nouă oncogenă drogabilă în cancerul ovarian epitelial. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 : E7301 – E7310. doi: 10.1073 / pnas.1705441114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Zhang X., Qin T., Zhu Z., Hong F., Xu Y., Zhang X., Xu X., Ma A. Ivermectina mărește eficacitatea in vitro și in vivo a cisplatinei în cancerul ovarian epitelial prin suprimarea semnalizare akt / mtor. A.m. J. Med. Știință. 2020; 359 : 123–129. doi: 10.1016 / j.amjms.2019.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Jiang L., Wang P., Sun YJ, Wu YJ Ivermectin inversează rezistența la medicamente în celulele canceroase prin calea egfr / erk / akt / nf-kappab. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019; 38 : 265. doi: 10.1186 / s13046-019-1251-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. J. Lestner, Hope WW Itraconazol: o actualizare privind farmacologia și utilizarea clinică pentru tratamentul infecțiilor fungice invazive și alergice. Opinia experților. Medicament Metab. Toxicol. 2013; 9 : 911-926. doi: 10.1517 / 17425255.2013.794785. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Pandya NA, Atra AA, Riley U., Pinkerton CR Rolul itraconazolului în hematologie / oncologie. Arc. Dis. Copil. 2003; 88 : 258–260. doi: 10.1136 / adc.88.3.258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Pounds R., Leonard S., Dawson C., Kehoe S. Repurposing itraconazole for the treatment of cancer. Oncol. Lett. 2017; 14 : 2587–2597. doi: 10.3892 / ol.2017.6569. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Shim JS, Liu JO Progrese recente în repoziționarea medicamentelor pentru descoperirea de noi medicamente anticanceroase. Int. J. Biol. Știință. 2014; 10 : 654-663. doi: 10.7150 / ijbs.9224. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Pantziarka P., Sukhatme V., Bouche G., Meheus L., Sukhatme VP Repurposing droguri în oncologie (reface) -itraconazol ca agent anti-cancer. Știința ecancermedicală. 2015; 9 : 521. doi: 10.3332 / ecancer.2015.521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. Kim J., Aftab BT, Tang JY, Kim D., Lee AH, Rezaee M., Kim J., Chen B., King EM, Borodovsky A., și colab. Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți. Celula cancerului. 2013; 23 : 23–34. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.11.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Kim J., Tang JY, Gong R., Kim J., Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M., Gardner D., și colab. Itraconazolul, un antifungic utilizat frecvent, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului. Celula cancerului. 2010; 17 : 388-399. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.02.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Liu R., Li J., Zhang T., Zou L., Chen Y., Wang K., Lei Y., Yuan K., Li Y., Lan J., și colab. Itraconazolul suprimă creșterea glioblastomului prin inducerea autofagiei: implicarea traficului anormal de colesterol. Autofagie. 2014; 10 : 1241–1255. doi: 10.4161 / auto.28912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Head SA, Shi WQ, Yang EJ, Nacev BA, Hong SY, Pasunooti KK, Li RJ, Shim JS, Liu JO Direcționarea simultană a npc1 și vdac1 de către itraconazol duce la inhibarea sinergică a semnalizării mtor și a angiogenezei. ACS Chem. Biol. 2017; 12 : 174–182. doi: 10.1021 / acschembio.6b00849. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. Hu Q., Hou YC, Huang J., Fang JY, Xiong H. Itraconazolul induce apoptoza și oprirea ciclului celular prin inhibarea semnalizării arici în celulele cancerului gastric. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2017; 36 : 50. doi: 10.1186 / s13046-017-0526-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Liang G., Liu M., Wang Q., Shen Y., Mei H., Li D., Liu W. Itraconazolul își exercită efectul anti-melanom prin suprimarea căilor de semnalizare arici, wnt și pi3k / mtor. Oncotarget. 2017; 8 : 28510–28525. doi: 10.18632 / oncotarget.15324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Tsubamoto H., Inoue K., Sakata K., Ueda T., Takeyama R., Shibahara H., Sonoda T. Itraconazolul inhibă semnalizarea și proliferarea akt / mtor în celulele canceroase endometriale. Anticancer Res. 2017; 37 : 515–519. doi: 10.21873 / anticanres.11343. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Ueda T., Tsubamoto H., Inoue K., Sakata K., Shibahara H., Sonoda T. Itraconazolul modulează ariciul, wnt / beta-catenina, precum și semnalizarea akt și inhibă proliferarea celulelor cancerului de col uterin. Anticancer Res. 2017; 37 : 3521–3526. [ PubMed ] [ Google Scholar ]195. Chong CR, Xu J., Lu J., Bhat S., Sullivan DJ, Jr., Liu JO Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol. ACS Chem. Biol. 2007; 2 : 263–270. doi: 10.1021 / cb600362d. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. Ban L., Mei T., Su Q., Li W., Huang Z., Liu L., Wu Y., Lv S., Wang A., Li S. Medicamentul antifungic itraconazolul exercită anti-cancer efecte în carcinomul cu celule scuamoase orale prin suprimarea căii arici. Life Science. 2020; 254 : 117695. doi: 10.1016 / j.lfs.2020.117695. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. Chen K., Cheng L., Qian W., Jiang Z., Sun L., Zhao Y., Zhou Y., Zhao L., Wang P., Duan W., și colab. Itraconazolul inhibă invazia și migrația celulelor canceroase pancreatice prin suprimarea semnalizării tgf-beta / smad2 / 3. Oncol. Rep. 2018; 39 : 1573–1582. [ PubMed ] [ Google Scholar ]198. Chen MB, Liu YY, Xing ZY, Zhang ZQ, Jiang Q., Lu PH, Cao C. Inhibarea indusă de Itraconazol asupra creșterii celulelor cancerului esofagian uman necesită activarea ampk. Mol. Cancer Ther. 2018; 17 : 1229–1239. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-1094. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199. Lan K., Yan R., Zhu K., Li W., Xu Z., Dang C., Li K. Itraconazolul inhibă proliferarea celulelor de cancer gastric in vitro și îmbunătățește supraviețuirea pacientului. Oncol. Lett. 2018; 16 : 3651-3657. doi: 10.3892 / ol.2018.9072. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200. Choi CH, Ryu JY, Cho YJ, Jeon HK, Choi JJ, Ylaya K., Lee YY, Kim TJ, Chung JY, Hewitt SM și colab. Efectele anticanceroase ale itraconazolului în cancerul ovarian epitelial. Știință. Rep. 2017; 7 : 6552. doi: 10.1038 / s41598-017-06510-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201. Ally MS, Ransohoff K., Sarin K., Atwood SX, Rezaee M., Bailey-Healy I., Kim J., Beachy PA, Chang AL, Oro A. și colab. Efectele tratamentului combinat cu trioxid de arsen și itraconazol la pacienții cu carcinom metastatic refractar bazocelular. JAMA Dermatol. 2016; 152 : 452–456. doi: 10.1001 / jamadermatol.2015.5473. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202. Tsubamoto H., Sonoda T., Ikuta S., Tani S., Inoue K., Yamanaka N. Chimioterapie combinată cu itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în linia a doua sau în condiții suplimentare. Anticancer Res. 2015; 35 : 4191-4196. [ PubMed ] [ Google Scholar ]203. Tsubamoto H., Sonoda T., Yamasaki M., Inoue K. Impactul combinării chimioterapiei cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar. Anticancer Res. 2014; 34 : 2481–2487. [ PubMed ] [ Google Scholar ]204. Correia A., Silva D., Correia A., Vilanova M., Gartner F., Vale N. Studiul noilor strategii terapeutice de combatere a cancerului de sân folosind combinații de medicamente. Biomolecule. 2018; 8 : 175. doi: 10.3390 / biom8040175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205. Hara M., Nagasaki T., Shiga K., Takeyama H. ​​Suprimarea fibroblastelor asociate cancerului și a celulelor endoteliale de către itraconazol în cancerul gastro-intestinal rezistent la bevacizumab. Anticancer Res. 2016; 36 : 169–177. [ PubMed ] [ Google Scholar ]206. Antonarakis ES, Heath EI, Smith DC, Rathkopf D., Blackford AL, Danila DC, King S., Frost A., Ajiboye AS, Zhao M., și colab. Recompunerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare. Oncolog. 2013; 18 : 163–173. doi: 10.1634 / theoncologist.2012-314. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207. Kim DJ, Kim J., Spaunhurst K., Montoya J., Khodosh R., Chandra K., Fu T., Gilliam A., Molgo M., Beachy PA, și colab. Studiu deschis, explorator, de fază II, a itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 745-751. doi: 10.1200 / JCO.2013.49.9525. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208. Rudin CM, Brahmer JR, Juergens RA, Hann CL, Ettinger DS, Sebree R., Smith R., Aftab BT, Huang P., Liu JO Studiu de fază 2 a pemetrexedului și itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru metastazate nonquamous non -cancer pulmonar cu celule mici. J. Thorac. Oncol. 2013; 8 : 619–623. doi: 10.1097 / JTO.0b013e31828c3950. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209. Tsubamoto H., Sonoda T., Inoue K. Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triple-negativ. Anticancer Res. 2014; 34 : 3839–3844. [ PubMed ] [ Google Scholar ]210. Mamtani R., Yang YX, Scott FI, Lewis JD, Boursi B. Asociația itraconazolului, un inhibitor al ariciului și cancerului de vezică urinară. J. Urol. 2016; 196 : 343-348. doi: 10.1016 / j.juro.2016.01.089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211. Inoue K., Tsubamoto H., Sakata K., Sakane R., Hao H., Hirota S., Sonoda T., Shibahara H. Expresia semnalelor arici și inhibarea creșterii de către itraconazol în cancerul endometrial. Anticancer Res. 2016; 36 : 149–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]212. Tsubamoto H., Sonoda T., Ikuta S., Tani S., Inoue K., Yamanaka N. Impactul itraconazolului după chimioterapie de primă linie asupra supraviețuirii pacienților cu cancer metastatic al tractului biliar. Anticancer Res. 2015; 35 : 4923–4927. doi: 10.1200 / jco.2015.33.15_suppl.e15145. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213. Vreugdenhil G., Raemaekers JM, van Dijke BJ, de Pauw BE Itraconazol și rezistență la mai multe medicamente: efecte posibile asupra ratei de remisie și a supraviețuirii fără boală în leucemia acută. Ann. Hematol. 1993; 67 : 107–109. doi: 10.1007 / BF01701730. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214. Shirakawa K., Takara K., Tanigawara Y., Aoyama N., Kasuga M., Komada F., Sakaeda T., Okumura K. Interacțiunea dintre docetaxel („taxotere”) și p-glicoproteină umană. Jpn. J. Cancer Res. 1999; 90 : 1380–1386. doi: 10.1111 / j.1349-7006.1999.tb00723.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215. Takara K., Tanigawara Y., Komada F., Nishiguchi K., Sakaeda T., Okumura K. Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței mediată de glicoproteină a medicamentelor anticancer. Biol. Pharm. Taur. 1999; 22 : 1355–1359. doi: 10.1248 / bpb.22.1355. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216. Oldfield V., Plosker GL Lopinavir / ritonavir: o revizuire a utilizării sale în gestionarea infecției cu HIV. Droguri. 2006; 66 : 1275–1299. doi: 10.2165 / 00003495-200666090-00012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]217. Kumar S., Bryant CS, Chamala S., Qazi A., Seward S., Pal J., Steffes CP, Weaver DW, Morris R., Malone JM, și colab. Ritonavirul blochează semnalizarea akt, activează apoptoza și inhibă migrația și invazia în celulele cancerului ovarian. Mol. Cancer. 2009; 8 : 26. doi: 10.1186 / 1476-4598-8-26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218. Carroll V., Garzino-Demo A. Limfom asociat cu HIV în era terapiei antiretrovirale combinate: Schimbarea peisajului imunologic. Patog. Dis. 2015; 73 : ftv044. doi: 10.1093 / femspd / ftv044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219. Shmakova A., Germini D., Vassetzky Y. Hiv-1, haart și cancer: o relație complexă. Int. J. Rac. 2020; 146 : 2666–2679. doi: 10.1002 / ijc.32730. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220. Cheung TW Cancerul legat de SIDA în era terapiei antiretrovirale foarte active (haart): un model al interacțiunii sistemului imunitar, virusului și cancerului. „Cu privire la ofensivă – calul troian este distrus” – partea b: Limfom malign. Cancer Investig. 2004; 22 : 787–798. doi: 10.1081 / CNV-200032792. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221. Laurence J. Impactul haart asupra malignităților legate de HIV. Citiți SIDA. 2003; 13 : 202–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]222. Monini P., Toschi E., Sgadari C., Bacigalupo I., Palladino C., Carlei D., Barillari G., Ensoli B. Utilizarea haartului pentru terapia biologică a tumorilor. J. HIV Ther. 2006; 11 : 53–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]223. Ntekim A., Campbell O., Rothenbacher D. Managementul optim al cancerului de col uterin la pacienții cu HIV pozitiv: o revizuire sistematică. Cancer Med. 2015; 4 : 1381–1393. doi: 10.1002 / cam4.485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224. Clifford GM, Polesel J., Rickenbach M., Dal Maso L., Keizer O., Kofler A., ​​Rapiti E., Levi F., Jundt G., Fisch T., și colab. Riscul de cancer în studiul cohortei cu HIV: asociații cu imunodeficiență, fumat și terapie antiretrovirală foarte activă. J. Natl. Cancer Inst. 2005; 97 : 425–432. doi: 10.1093 / jnci / dji072. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225. Kincaid L. Hart modern scade cancerele la copiii cu HIV. Lancet Oncol. 2007; 8 : 103. doi: 10.1016 / S1470-2045 (07) 70021-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226. Long JL, Engels EA, Moore RD, Gebo KA Incidența și rezultatele malignității în era haart într-o cohortă urbană de indivizi infectați cu HIV. SIDA. 2008; 22 : 489–496. doi: 10.1097 / QAD.0b013e3282f47082. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227. Franzetti M., Ricci E., Bonfanti P. Modelul cancerelor care nu definesc ajutorul la populația HIV: Epidemiologie, factori de risc și prognostic. Un comentariu. Curr. HIV Res. 2019; 17 : 1-12. doi: 10.2174 / 1570162X17666190327153038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228. Dewan MZ, Uchihara JN, Terashima K., Honda M., Sata T., Ito M., Fujii N., Uozumi K., Tsukasaki K., Tomonaga M., și colab. Intervenția eficientă a creșterii și infiltrării celulelor primare de leucemie cu celule t adulte de către un inhibitor al proteazei HIV, ritonavir. Sânge. 2006; 107 : 716–724. doi: 10.1182 / blood-2005-02-0735. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229. Ikezoe T., Daar ES, Hisatake J., Taguchi H., Koeffler HP Hiv-1 inhibitori ai proteazei scad proliferarea și induc diferențierea celulelor leucemiei mielocitice umane. Sânge. 2000; 96 : 3553–3559. doi: 10.1182 / blood.V96.10.3553. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230. Labo N., Miley W., Benson CA, Campbell TB, Whitby D. Epidemiologia herpesvirusului asociat cu sarcomul kaposi la persoanele infectate cu HIV-1 în epoca terapiei antiretrovirale combinate. SIDA. 2015; 29 : 1217–1225. doi: 10.1097 / QAD.0000000000000682. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231. Noy A. Optimizarea tratamentului limfomului asociat HIV. Sânge. 2019; 134 : 1385–1394. doi: 10.1182 / blood-2018-01-791400. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]232. Mazzocchi AR, Rajan SAP, Votanopoulos KI, Hall AR, Skardal A. Organoidele tumorale mezoteliom 3d derivate de pacient in vitro facilitează screeningul terapeutic centrat pe pacient. Știință. Rep. 2018; 8 : 2886. doi: 10.1038 / s41598-018-21200-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]233. Meijer TG, Naipal KA, Jager A., ​​van Gent DC Sisteme de cultură tumorală Ex vivo DC pentru testarea funcțională a medicamentelor și predicția răspunsului la terapie. Știința viitoare. OA. 2017; 3 : FSO190. doi: 10.4155 / fsoa-2017-0003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234. Ince TA, Sousa AD, Jones MA, Harrell JC, Agoston ES, Krohn M., Selfors LM, Liu W., Chen K., Yong M., și colab. Caracterizarea a douăzeci și cinci de linii de celule tumorale ovariene care fenocopieză tumorile primare. Nat. Comun. 2015; 6 : 7419. doi: 10.1038 / ncomms8419. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235. Swords RT, Azzam D., Al-Ali H., Lohse I., Volmar CH, Watts JM, Perez A., Rodriguez A., Vargas F., Elias R., și colab. Profilarea sensibilității ex-vivo pentru a ghida luarea deciziilor clinice în leucemia mieloidă acută: un studiu pilot. Leuk. Rez. 2018; 64 : 34–41. doi: 10.1016 / j.leukres.2017.11.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236. Ghani FI, Dendo K., Watanabe R., Yamada K., Yoshimatsu Y., Yugawa T., Nakahara T., Tanaka K., Yoshida H., Yoshida M., și colab. Un sistem de cultură ex-vivo al cancerului ovarian recapitulând fidel caracteristicile patologice ale tumorilor primare. Celulele. 2019; 8 doi: 10.3390 / cells8070644. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237. Nelson L., Tighe A., Golder A., ​​Littler S., Bakker B., Moralli D., Murtuza Baker S., Donaldson IJ, Spierings DCJ, Wardenaar R., și colab. O biobancă vie de modele ex vivo ale cancerului ovarian dezvăluie o eterogenitate mitotică profundă. Nat. Comun. 2020; 11 : 822. doi: 10.1038 / s41467-020-14551-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]238. Lohse I., Al-Ali H., Volmar CH, A DAT, Brothers SP, Capobianco AJ, Wahlestedt C. Testarea sensibilității la medicamente ex vivo ca mijloc de refacere a medicamentelor în adenocarcinomul esofagian. Plus unu. 2018; 13 : e0203173. doi: 10.1371 / journal.pone.0203173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]239. Murumägi A., Ungureanu D., Khan S., Hirasawa A., Arjama M., Välimäki K., Mikkonen P., Niininen W., Kumar A., ​​Eldfors S., și colab. Implementarea clinică a oncologiei sistemelor de precizie în tratamentul cancerului ovarian pe baza testării medicamentelor ex-vivo și a profilării moleculare; Lucrările reuniunii anuale a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului: Terapie Experimentală și Moleculară; Atlanta, GA, SUA. 29 martie – 3 aprilie 2019; p. 2945. [ Google Scholar ]240. Lohmussaar K., Boretto M., Clevers H. Sisteme model uman derivate în cercetarea cancerului ginecologic. Tendințe de cancer. 2020 doi: 10.1016 / j.trecan.2020.07.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241. Lengyel E. Dezvoltarea cancerului ovarian și metastaze. A.m. J. Pathol. 2010; 177 : 1053-1064. doi: 10.2353 / ajpath.2010.100105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]242. Ahmed N., Stenvers KL Cunoașterea ascitei cancerului ovarian: oportunități de cercetare tradițională bazată pe terapie. Față. Oncol. 2013; 3 : 256. doi: 10.3389 / fonc.2013.00256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]243. Ahmed N., Riley C., Oliva K., Rice G., Quinn M. Ascita induce modularea integrinei alpha6beta1 și a expresiei receptorului activatorului plasminogen urokinazei și a funcțiilor asociate în carcinomul ovarian. Fr. J. Rac. 2005; 92 : 1475–1485. doi: 10.1038 / sj.bjc.6602495. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]244. Vlachogiannis G., Hedayat S., Vatsiou A., Jamin Y., Fernandez-Mateos J., Khan K., Lampis A., Eason K., Huntingford I., Burke R., și colab. Organoidele derivate de pacienți modelează răspunsul la tratamentul cancerelor gastro-intestinale metastatice. Ştiinţă. 2018; 359 : 920-926. doi: 10.1126 / science.aao2774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]245. Weeber F., Ooft SN, Dijkstra KK, Voest EE Organoidele tumorale ca model pre-clinic de cancer pentru descoperirea medicamentelor. Cell Chem. Biol. 2017; 24 : 1092–1100. doi: 10.1016 / j.chembiol.2017.06.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]246. Mukhopadhyay A., Plummer ER, Elattar A., ​​Soohoo S., Uzir B., Quinn JE, McCluggage WG, Maxwell P., Aneke H., Curtin NJ, și colab. Caracteristici clinicopatologice ale cancerelor ovariene epiteliale cu deficiențe de recombinare omoloage: sensibilitate la inhibitori parp, platină și supraviețuire. Cancer Res. 2012; 72 : 5675-5682. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-0324. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]247. Sun W., Sanderson PE, Zheng W. Terapia combinată de medicamente crește repoziționarea cu succes a medicamentelor. Drug Discov. Azi. 2016; 21 : 1189–1195. doi: 10.1016 / j.drudis.2016.05.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Ascorbatul parenteral este benefic în terapia cancerului ovarian

  • Constatări majore: Ascorbat parenteral cu doze mari (vitamina C) îmbunătățește chimiosensibilitatea cancerului ovarian in vivo .
  • Relevanță clinică: Ascorbatul intravenos reduce toxicitatea carboplatinei și paclitaxelului la pacienții cu cancer ovarian.
  • Impact: Ascorbatul intravenos cu doze mari poate fi un adjuvant benefic pentru chimioterapia convențională împotriva cancerului ovarian.

Studiile clinice nu au demonstrat un beneficiu pentru ascorbat oral (vitamina C) în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, concentrații plasmatice mult mai mari de ascorbat pot fi obținute în condiții de siguranță prin perfuzie intravenoasă și studii recente au arătat că concentrațiile farmacologice de ascorbat conduc la formarea de radicali ascorbat și peroxid care sunt selectiv citotoxici pentru celulele canceroase. Ma și colegii săi au investigat citotoxicitatea indusă de ascorbat în cancerul ovarian și au constatat că mai multe linii celulare de cancer ovarian au fost sensibile la concentrațiile milimolare de ascorbat in vitro, în timp ce celulele epiteliale ovariene nontumorigenice nu au fost. Uciderea celulelor canceroase a depins de producția de peroxid mediată de ascorbat, ceea ce a dus la epuizarea nivelurilor de ATP celulare și la inducerea rupturilor de ADN dublu-catenar care au activat ataxia telangiectazie mutată (ATM) și proteina kinază activată cu adenozină monofosfat (AMPK) și au inhibat expresia mTOR și fosforilarea in vitro și la șoarecii atimici implantați cu celule de cancer ovarian. Interesant este faptul că ascorbatul este puternic îmbunătățit in vitrouciderea celulelor canceroase ovariene de către agentul de chimioterapie de primă linie carboplatină și ascorbat administrat intraperitoneal sinergizat atât cu carboplatină, cât și cu paclitaxel (individual sau în combinație) pentru a reduce sarcina tumorală la șoarecii implantați tumoral. Deoarece nici toxicitatea, nici patologia organelor nu au fost observate la șoareci tratați cu ascorbat, autorii au inițiat un studiu clinic de fază pilot I / IIa pentru a evalua siguranța terapiei combinate cu ascorbat la pacienții cu cancer ovarian în stadiul III sau IV. Doisprezece pacienți au primit terapie standard combinată carboplatină-paclitaxel timp de 6 luni, iar 13 pacienți au primit în plus perfuzii cu ascorbat timp de 12 luni. În special, pacienții cărora li sa administrat ascorbat au prezentat o incidență mai mică a toxicităților de gradul 1 și 2 și au avut toxicități reduse în majoritatea categoriilor, comparativ cu cei care nu au primit ascorbat.Deși acest studiu nu a fost alimentat pentru a testa eficacitatea, adăugarea de ascorbat la chimioterapie a arătat o tendință spre supraviețuire îmbunătățită și progresia întârziată a bolii, sugerând că sunt justificate studii clinice mai mari de terapie adjuvantă cu doze mari de ascorbat.

Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. Ascorbat parenteral cu doze mari a crescut chimiosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapiei. Sci Transl Med 2014; 6: 222ra18 .

Delta tocotrienol (vitamina E) în cancerul ovarian recurent. Un studiu clinic de faza II

Caroline Brenner Thomsen 1,  Rikke Fredslund Andersen 2,  Karina Dahl Steffensen 1,  Parvin Adimi 3,  Anders Jakobsen 4Afilieri colaps

Afilieri

  • 1Departamentul de Oncologie, Spitalul Vejle, Beriderbakken 4, 7100, Vejle, Danemarca; Institutul de cercetări regionale în domeniul sănătății, Universitatea din sudul Danemarcei, Windsløwparken 9, 5000, Odense, Danemarca.
  • 2Departamentul de Biochimie Clinică, Spitalul Vejle, Beriderbakken 4, 7100, Vejle, Danemarca.
  • 3Departamentul de Oncologie, Spitalul Vejle, Beriderbakken 4, 7100, Vejle, Danemarca.
  • 4Departamentul de Oncologie, Spitalul Vejle, Beriderbakken 4, 7100, Vejle, Danemarca; Institutul de cercetări regionale în domeniul sănătății, Universitatea din sudul Danemarcei, Windsløwparken 9, 5000, Odense, Danemarca. Adresa electronică: anders.jakobsen@rsyd.dk.

Abstract

Delta tocotrienol are activitate anti-neoplazică așa cum s-a demonstrat în mai multe investigații in-vitro și in-vivo. Efectul se bazează pe inhibarea diferitelor căi. De asemenea, are activitate antiangiogenă și se poate aștepta un efect aditiv la bevacizumab. Prezentul studiu a fost un studiu de fază II cu bevacizumab combinat cu tocotrienol în chimioterapia cancerului ovarian refractar. Studiul a inclus, de asemenea, analiza ADN-ului metilat HOXA9 specific tumorii circulante (HOXA9 met-ctDNA) în timpul tratamentului. Studiul a inclus 23 de pacienți. Rata de stabilizare a bolii a fost de 70%, cu toxicitate foarte scăzută. supravietuirea fara progresia bolii PFS median a fost de 6,9 ​​luni și supravietuirea per total OS mediana de 10,9 luni, ceea ce este destul de ridicat în comparație cu literatura actuală.O împărțire a pacienților în funcție de nivelul HOXA9 met-ctDNA deja după primul ciclu de chimioterapie a dus la două grupuri de pacienți cu prognoze diferite. Pacienții cu un nivel în creștere de HOXA9 met-ctADN au avut o SFP mediană și OS de 1,4 și respectiv 4,3 luni, comparativ cu 7,8 și 12 luni în grupul cu niveluri stabile sau în scădere. Combinația de bevacizumab și tocotrienol este puternică în cancerul ovarian refractar la chimioterapie. Nivelul HOXA9 met-ctDNA după un ciclu de chimioterapie conține informații prognostice importante.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30639384/

Graviola în cancerul ovarian metastatic: un raport de caz de stabilitate a bolii susținute

ABSTRACT

Tratamentele pentru cancerul ovarian metastazat până în prezent au fost limitate de stadiile avansate de diagnostic, toxicitate și rezistență la medicamente. Pacienții cu cancer se uită tot mai mult la terapii complementare și alternative. Graviola (Annona muricata) a fost utilizată în mod tradițional în multe condiții, inclusiv în cancer, și atât studiile in vivo, cât și in vitro au arătat dovezi ale efectelor anticanceroase. Prezentăm un caz al unui pacient cu cancer ovarian metastatic care a progresat prin mai multe linii de chimioterapie, dar a avut un răspuns și stabilitate susținută la nivelurile de Ca-125 în timp ce lua comprimate de graviola. Cercetări clinice suplimentare sunt justificate pentru a evalua rolul graviolei în terapia cancerului.

INTRODUCERE

Cancerul ovarian ocupă locul șase în rândul deceselor provocate de cancer în rândul femeilor din Australia, reprezentând mai multe decese decât orice alt cancer al sistemului reproductiv feminin [1]. Tratamentul cancerului ovarian rămâne o provocare; este de obicei avansat la diagnostic, cu două treimi din cazuri diagnosticate în stadiile III sau IV [2]. În plus, multe tratamente actuale sunt limitate de toxicitate și rezistența la medicamente. Prin urmare, trebuie explorate noi strategii de tratament integrativ. A crescut interesul pentru modalitățile de tratament alternative care includ medicina complementară sau alternativă, utilizată singură sau în combinație cu alte terapii sistemice. Graviola (Annona muricata) este un pom fructifer care este răspândit în pădurile tropicale din Africa, Asia de Sud-Est și America de Sud și a fost utilizat în mod tradițional pentru o gamă largă de boli, inclusiv cancer,afecțiuni inflamatorii, reumatism, diabet și infecții parazitare [3]. În ciuda utilizării sale pe scară largă de diferite culturi timp de secole, cercetările științifice privind beneficiile sale pentru sănătate rămân extrem de limitate. Prezentăm un caz care demonstrează o perioadă semnificativă de stabilitate clinică folosind graviola la un pacient cu cancer ovarian metastatic, a cărui boală recidivase anterior pe mai multe linii de tratament.

RAPORT DE CAZ

Doamna MD avea 68 de ani când a fost diagnosticată cu cancer ovarian metastatic în 2011, confirmată printr-o laparotomie care relevă ascită semnificativă, o tumoare ovariană solidă de 15 cm dreaptă mare și chistică, o iliacă externă dreaptă mărită și un ganglion limfatic aortic. Ea a avut o intervenție chirurgicală optimă de debulking, inclusiv salpingooforectomie bilaterală, prelevare de probe de ganglioni limfatici pelvieni, disecție a ganglionilor para-aortici și omentectomie infra colică. Histologia a fost în concordanță cu un carcinom slab diferențiat care favorizează histologia seroasă papilară. Terapia inițială a pacientului a inclus 6 cicluri de carboplatină / paclitaxel din martie-iulie 2011 urmate de carboplatină / gemcitabină atunci când a recidivat 6 luni mai târziu. Ea a continuat să aibă niveluri crescute de Ca-125 în ciuda carboplatinei / gemcitabinei, confirmând refractaritatea platinei.Tratamentul suplimentar a fost reținut din cauza lipsei de simptome. În această perioadă, în decembrie 2012, doamna MD a început să ia un medicament complementar care conține Annona muricata, cunoscută și sub numele de graviola. A experimentat o scădere rapidă și dramatică a Ca-125 de la 404 kU / L la 296 kU / L în 6 luni. Ea a continuat să aibă un răspuns susținut cu scăderea continuă a Ca-125 în decurs de 26 de luni până la 47 kU / L, în ciuda altei terapii anti-cancer concomitente (Figura 1). O a doua recidivă a avut loc în februarie 2015, cu un Ca-125 în creștere și o metastază cerebelară stângă simptomatică care necesită rezecție chirurgicală și radioterapie adjuvantă. Ea și-a mărit comprimatele de graviola de la 2 la 4 comprimate pe zi. O scădere constantă a Ca-125 a fost din nou observată până la niveluri normale (vezi Figura 1) și a experimentat din nou stabilitatea bolii numai pe comprimatele de graviola timp de 15 luni.

Ea a dezvoltat o a treia recidivă cu creșterea blocării grăsimii mezenterice și a limfadenopatiei în martie 2017. Graviola a fost reluată după un alt curs de chimioterapie (carboplatină / doxorubicină lipozomală), iar Ca-125 a rămas stabilă din nou aproape 12 luni. Din păcate, o a patra recidivă cu o nouă leziune cerebelară stângă și simptome de greață, plenitudine abdominală și modificări ale intestinului a avut loc în septembrie 2018. Ea a avut încă 6 cicluri de carboplatină / doxorubicină lipozomală, cu graviola reluată după ciclul final, din nou cu Ca stabilă. -125 nivele. La momentul publicării, doamna MD a finalizat un curs de radioterapie pentru a cincea recidivă cu boală nodală inghinală stângă. Ea continuă pe graviola deocamdată cu monitorizarea Ca-125, acum până la 9 kU / L.Cazul nostru evidențiază faptul că, în ciuda unei boli avansate cu un carcinom slab diferențiat la diagnostic, perioadele relativ lungi de stabilitate a bolii, în timp ce se afla pe graviola, au experimentat pacientul nostru rămâne un fenomen remarcabil. Între recidivele sale multiple, ea a continuat să arate răspuns la graviola. Un astfel de model de stabilitate și răspuns obținut numai cu graviola în aceste perioade justifică investigații suplimentare. Un grafic al tendinței Ca-125 de la diagnostic până la momentul publicării este prezentat în (Figura 1).Un astfel de model de stabilitate și răspuns obținut numai cu graviola în aceste perioade justifică investigații suplimentare. Un grafic al tendinței Ca-125 de la diagnostic până la momentul publicării este prezentat în (Figura 1).Un astfel de model de stabilitate și răspuns obținut numai cu graviola în aceste perioade justifică investigații suplimentare. Un grafic al tendinței Ca-125 de la diagnostic până la momentul publicării este prezentat în (Figura 1).

Depozit științific

Figura 1: Tendința serică Ca-125 la pacient de la diagnostic până la momentul publicării. S-a observat o scădere a nivelului de Ca-125 și a stabilității relative după inițierea și terapia exclusivă cu graviola (A. muricata). Cursul ei a fost interpus cu recăderi multiple, dar niveluri de Ca-125 stabile între ele.Mărește imaginea

DISCUŢIE

Annona muricata, cunoscută și sub denumirea de graviola, guanabana și guanabana, este un arbore tropical, semi-de foioase, din familia Annonacae [3]. Este larg distribuit și este originar din Africa subsahariană și este o plantă cu o lungă istorie de utilizare în medicina tradițională. O gamă largă de proprietăți medicinale a fost atribuită mult timp diferitelor părți ale plantei A. muricata, inclusiv activități anti-cancer, anticonvulsivant, antiartritic, antiparazitar, antipaludic și antidiabetic [3-5] . Astăzi, rămâne printre cele mai frecvente remedii pe bază de plante folosite la pacienții cu cancer [6]. În mod curios, o mare varietate de investigații științifice recente au confirmat multe dintre aceste afirmații, mai multe dintre beneficii fiind demonstrate atât în ​​modele in vivo, cât și in vitro. Ingredientul bioactiv major al A. muricata este considerat a fi acetinogenine anonacee (AGE),fitochimicale care au fost izolate din plantă [3]. Într-adevăr, specia Annona este bogată într-o gamă largă de AGE-uri, cu peste 100 de AGE-uri diferite deja identificate în A. muricata [7]. Activitatea antiproliferativă a extractelor AGE de graviola a fost raportată către o gamă largă de linii celulare canceroase, în special celule de prostată, ficat, colon și cancer pulmonar. Mecanismele propuse includ reglarea metabolismului celular și inducerea directă a apoptozei celulare.Mecanismele propuse includ reglarea metabolismului celular și inducerea directă a apoptozei celulare.Mecanismele propuse includ reglarea metabolismului celular și inducerea directă a apoptozei celulare.

I Reglarea metabolismului celular

Efectele anticancerigene ale AGE-urilor se caracterizează prin efecte inhibitoare împotriva complexului mitocondrial I care este implicat în sinteza adenozin trifosfatului (ATP) [3]. Un studiu a demonstrat afectarea metabolismului celular atunci când extractele de graviola au fost tratate împotriva celulelor cancerului pancreatic. Exprimarea moleculelor legate de hipoxie și glicoliză au fost reglate în jos când au fost tratate cu extracte de graviola. De asemenea, au inhibat expresia HIF-1α, NF-κB, a transportorilor de glucoză și a enzimelor glicolitice, rezultând o absorbție scăzută a glucozei și producția de ATP în aceste aceleași celule [8]. Un alt studiu asupra celulelor cancerului mamar uman a demonstrat că graviola a indus inhibarea creșterii in vitro și in vivo prin calea de semnalizare EGFR / ERK,reglând în jos expresia EGFR și creșterea celulelor canceroase de sân selectiv peste celulele epiteliale mamar normale [9]. De asemenea, s-a arătat că extractele de graviola blochează accesul celulelor adenocarcinomului mamar uman la ATP și inhibă acțiunile glicoproteinei membranei plasmatice [10]. Efecte similare s-au arătat în studii asupra liniei celulare HeLa, în care creșterea a 80% din celulele HeLa tratate cu un extract de frunze brute de A. muricata au fost inhibate [11].

II Inducerea directă a apoptozei

S-a propus inducerea directă a apoptozei cancerului prin extracte de graviola ca un mecanism major pentru efectele sale antiproliferative. Extractul de frunze de graviola, acetat de etil, s-a demonstrat că induce direct apoptoza în cancerul de colon și pulmonar în studiile in vitro. În aceste studii, apoptoza a apărut datorită opririi ciclului celular în faza G1 prin reglarea în sus a Bax și reglarea în jos a proteinelor Bcl-2 [5]. Inducerea apoptozei a fost demonstrată și în studiile in vitro și in vivo asupra celulelor canceroase de prostată [12]. În aceste studii, s-a demonstrat că dimensiunile prostatei de șobolan scad după tratamentul cu frunze de A. muricata timp de 2 luni. Inducerea apoptozei a fost demonstrată și în celulele K562 de leucemie mielogenă [13]. În liniile celulare HepG2 de cancer hepatic, s-au observat efecte anti-proliferative dependente de doză prin ROS crescută,o altă cale către apoptoza celular㬠[14]. Efectul supresiv atât asupra liniilor celulare de cancer de prostată cât și de cel de sân a fost demonstrat în continuare în modele suplimentare de șoareci [3]. În cancerul de prostată, studiile au arătat că NAPDH oxidaza, care este asociată cu progresia cancerului de prostată la modelele de șoareci, este direct inhibată de acetinoginele unice din extractul de pulpă de graviola. S-a demonstrat că extractul de pulpă de Graviola inhibă puternic activitatea NOX indusă de hipoxie în celulele canceroase de prostată și duce la o reducere a potențialului proliferativ al acestor celule [15].este direct inhibat de acetinoginele unice din extractul de pulpă de graviola. S-a demonstrat că extractul de pulpă de Graviola inhibă puternic activitatea NOX indusă de hipoxie în celulele canceroase de prostată și duce la o reducere a potențialului proliferativ al acestor celule [15].este direct inhibat de acetinoginele unice din extractul de pulpă de graviola. S-a demonstrat că extractul de pulpă de Graviola inhibă puternic activitatea NOX indusă de hipoxie în celulele canceroase de prostată și duce la o reducere a potențialului proliferativ al acestor celule [15].

III Alte dovezi

În afară de studiile in vivo și in vitro, alte rapoarte de caz izolate au furnizat dovezi pentru efecte anti-cancer similare. Hansra și colab. raportați un caz al unei femei în vârstă de 66 de ani, cu cancer de sân metastatic, care a atins stabilizarea bolii sale timp de 5 ani prin consumul de frunze uscate de graviola fierte în apă o dată pe zi împreună cu capecitabina orală [16].

IV Efecte adverse

Utilizarea graviolei nu este lipsită de propriile sale efecte adverse. La modelele de rozătoare cu cancer hepatic, acetogenina bullatacină a provocat atât toxicitate hepatică, cât și renală, cu tratamente repetate [17]. Componentele sale alcaloide au fost, de asemenea, asociate cu neurotoxicitatea, inclusiv tulburări de mișcare asemănătoare bolii Parkinson, mieloneuropatie și accelerarea bolilor neurodegenerative [18, 19]. Numărul mai mic de trombocite și volumele de celule împachetate au fost, de asemenea, observate într-un studiu asupra șobolanilor cărora li s-a administrat graviola [20].

CONCLUZIE

Studiile timpurii cu graviola au arătat efecte anticancerigene pozitive, însă acestea au fost făcute pe linia celulară și pe modelele murine. Tratamentul la pacienții cu cancer a fost limitat la rapoarte de caz precum al nostru, cu toate acestea există efecte clinice promițătoare. Sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida mecanismele de acțiune, doză, formulare și potențiale efecte adverse și interacțiuni pentru a permite graviola să fie utilizată la pacienții cu cancer, fie singuri, fie făcând parte dintr-o abordare holistică, integrată a tratamentului.

Declarație de interes și recunoaștere

Dorim să confirmăm că nu există conflicte de interese cunoscute cu această publicație și că nu a existat un sprijin financiar semnificativ pentru această lucrare.

Consimțământul informat a fost obținut de la pacient în scopul publicării.

https://www.sciencerepository.org/graviola-in-metastatic-ovarian-cancer-a-case-report-of-sustained-disease-stability_COR-2019-6-103

Stabilizarea prelungită a cancerului ovarian rezistent la platină la un singur pacient care consumă o terapie cu soia fermentată

Amber Klein aXiaoying He aMaria Roche aAllison Mallett aLinda Duska bJeffrey G. Supko aMichael V. Seiden a

Afișați mai multe

https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2005.08.006Obțineți drepturi și conținut

Abstract

Fundal.

Femeile cu cancer ovarian care suferă de progresia bolii în timpul sau în termen de 6 luni de la tratamentul de primă linie cu medicamente anticanceroase pe bază de platină sunt considerate a avea tumori rezistente la platină. Acești pacienți au un prognostic nefavorabil și caută frecvent terapii complementare și alternative (CAM). Din punct de vedere istoric, aceasta reprezintă o componentă subevaluată și nedeclarată a tratamentului cancerului ovarian.

Caz.

Acest raport descrie cazul unei femei cu cancer ovarian rapid progresiv, rezistent la tratamentul chimioterapeutic pe baza de platină. La inițierea tratamentului autodirigat cu Haelan951®, o băutură fermentată comercială din soia, ea a intrat într-o fază de stabilizare prelungită a bolii, inclusiv îmbunătățirea markerului tumoral seric CA-125.

Concluzie.

Se știe că produsele din soia fermentate conțin concentrații mari de izoflavonă, genisteină și alți compuși care prezintă activitate anticancerigenă în modele preclinice. Acest raport de caz susține evaluarea prospectivă a terapiilor alternative, cum ar fi acestea, la pacienții cu cancer ovarian refractar la platină.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0090825805007006

„Maica Domnului m-a vindecat de cancer ovarian, ca să pot avea copii”

Sunt Simona, din București. Vă scriu ca să vă povestesc o minune care mi s-a întâmplat. I-am promis dinainte Maicii Domnului că dacă mă va vindeca voi spune minunea, ca să fie și spre folosul altora. De aceea vă rog să publicați mărturia mea.Icoana Maiciil Domnului PantanassaIcoana Maicii Domnului OdighitriaIcoana Maicii Domnului Pantanassaprevnext

În urma unor analize obișnuite, făcute în luna decembrie 2017, mi-a ieșit un marker tumoral de cancer ovarian peste normal, care a crescut continuu, astfel că scorul ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm – n.red.) a ieșit și el peste normal, existând din partea medicilor suspiciunea de cancer ovarian, dat fiind și un RMN care indica o explozie de noduli și chisturi pe mai multe organe.

Acum, în luna iulie 2018, a trebuit să repet analizele de sânge, în vederea unui consult la chirurgul oncolog. Cu o zi înainte de analize, am aflat că în București există o copie a icoanei Maicii Domnului Pantanassa, adusă din Athos, și am mers la ea, am citit plângând Paraclisul, am luat ulei din candelă și, ajunsă acasă, am uns zona bolnavă. M-am rugat ca scorul ROMA să iasă normal de această dată. Precizez că de câteva luni citeam și Paraclisul Maicii Domnului Hodighitria (Îndrumătoarea), chiar am mers la icoana Maicii Domnului Hodighitria și m-am uns cu ulei sfințit de la ea. Această icoană se află tot în București, la Mănăstirea Mihai-Vodă, este adusă din Athos și este renumită pentru vindecarea de cancer și ajutor pentru a avea copii.

De asemenea, în luna mai am fost la Ierusalim și vizavi de Biserica Sfântului Mormânt este metocul bisericii, unde se află icoana Maicii Domnului cea Adormită, cunoscută ca izbăvitoare de cancer. Am luat ulei de la candelă și m-am uns. Am folosit și m-am mai uns și cu ulei din candela Mântuitorului, de la Sfântul Mormânt. Din decembrie și până acum am trăit clipe de coșmar legate de cancer și L-am rugat pe Dumnezeu și pe Maica Domnului să facă o minune și să nu am cancer, pentru că sunt singura care poate să o îngrijească pe mama mea bolnavă, operată, căci tatăl meu a murit mai demult. De asemenea, durerea mea era amplificată de faptul că la anul este posibil să mă căsătoresc și îmi doresc enorm să am un copil și să nu fie cazul de operație de scoatere a uterului sau a ovarelor, unde am noduli și chisturi.

A doua zi am repetat analizele la sânge și rezultatul scorului ROMA a ieșit normal! Apoi, la consult, chirurgul a spus că nodulii și chisturile nu sunt de operat, pentru că sunt funcționali, necanceroși. A mai rămas un singur marker tumoral cu valoarea peste normal, dar acesta poate crește chiar și din cauza unei inflamații, deci am ieșit din riscul de cancer ovarian, a spus.

I-am promis dinainte Maicii Domnului că dacă mă va vindeca voi spune minunea, ca să fie și spre folosul altora. De aceea vă rog să publicați mărturia mea. Aș vrea să le spun tuturor celor care suferă de această cumplită boală, cancerul, să vină în București sau familiile lor să vină la aceste două icoane ale Maicii Preasfinte: Pantanassa (de la Biserica Studenților sau Biserica Rusă de la Universitate) şi Hodighitria – Îndrumătoarea sau Luminătoarea minţii (de la Mănăstirea Mihai-Vodă din Bucureşti), să ia ulei de la candelă și să îl pună pe zona bolnavă sau pe operație și să se roage (Paraclisul sau Acatistul icoanei timp de 40 de zile) cu lacrimi, din tot sufletul și cu credința că Maica Domnului pe toate le poate face. După cum a zis Iisus Hristos: „Totul este cu putință celui care crede”. Dumnezeu este milostiv și iubitor de oameni și nu ne lasă. Iar Maica Domnului este singura pe care nu o refuză Domnul nostru Iisus Hristos, atunci când ea se roagă pentru noi.

(Simona, București)

Lumina soarelui, vitamina D și rata de mortalitate a cancerului ovarian la femeile din SUA

 1994 decembrie; 23 (6): 1133-6.
Departamentul de familie și medicină preventivă, Universitatea din California, San Diego, La Jolla 92093-0620, SUA.

Abstract

FUNDAL:

În general, incidența și mortalitatea cancerului ovarian este mai mare în latitudinile nordice decât în ​​sud. Acest studiu ecologic testează ipoteza conform căreia vitamina D produsă pe piele din expunerea la soare poate fi asociată cu o acțiune protectoare în mortalitatea prin cancer ovarian.

METODE:

Asocierea dintre energia medie anuală a soarelui și rata mortalității cancerului ovarian specific vârstei în județele care conțin cele mai mari 100 de orașe din SUA a fost evaluată pentru 1979-1988. Regresia liniară simplă a fost realizată după zece ani, folosind lumina soarelui și ozonul ca variabile independente și ratele cancerului ovarian ca variabilă dependentă. Regresia multiplă a fost utilizată pentru a ajusta ozonul și dioxidul de sulf, deoarece aceste componente atmosferice pot absorbi lumina ultravioletă.

REZULTATE:

Cancerul ovarian fatal în aceste zone a fost invers proporțional cu intensitatea medie a luminii solare locale într-o analiză univariată (P = 0,0001) și într-o regresie ajustată pentru poluarea aerului (P = 0,04). Asocierea a fost văzută și când a fost restricționată la 27 de zone urbane majore ale SUA; cu toate acestea, probabil datorită unei dimensiuni mici a eșantionului, această statistică nu a atins semnificație.

CONCLUZII:

Acest studiu ecologic susține ipoteza că lumina soarelui poate fi un factor protector pentru mortalitatea cancerului ovarian.

PMID: 
7721513 
DOI: 
10.1093 / Iie / 23.6.1133
[Indexat pentru MEDLINE]

Lumina soarelui și mortalitatea cauzată de cancerul de piele, de ovar, de colon, de prostată și non-melanom: un studiu controlat cazuri bazat pe certificatul de deces

Abstract

Obiective: A explora dacă mortalitatea cauzată de cancerul mamar feminin, ovarian, colon și prostată au fost asociate negativ cu expunerea la soare.

Metode : Un studiu de caz de control al mortalității bazat pe un certificat de deces a fost realizat în cinci tipuri de cancer: cancer de piele feminin, ovarian, colon, prostată și non-melanom (ca un control pozitiv) pentru a examina asociațiile cu expunerea rezidențială și ocupațională la lumina soarelui. Cazurile au fost toate decesele cauzate de aceste tipuri de cancer între 1984 și 1995 în 24 de state din Statele Unite. Controalele, care au fost frecvența de vârstă, adaptate la o serie de cazuri, au excluzat decesele cauzate de cancer și anumite boli neurologice. Regresia logistică multiplă a fost utilizată într-un model care a inclus vârsta, sexul, rasa, expunerea rezidențială la lumina soarelui (bazată pe regiune) și statutul socioeconomic, expunerea ocupațională la lumina soarelui și activitatea fizică (ultimele trei bazate pe ocupația obișnuită).

Rezultate: Expunerea rezidențială la lumina soarelui a fost asociată negativ(adica INVERS) și semnificativ cu mortalitatea cauzată de cancerul mamar, ovarian, prostatic și de colon feminin. Doar cancerul de sân și de colon feminin, de asemenea, a arătat asociații negative semnificative cu locuri de muncă cu cea mai mare expunere ocupațională la lumina soarelui (proporție (OR) 0,82 (95% interval de încredere (95% CI) 0,70 până la 0,97) pentru cancerul de sân feminin; OR 0,90 (95% CI 0,86 până la 0,94) pentru cancer de colon). Pentru ambele tipuri de cancer, asocierea negativă cu lumina soarelui ocupațional a fost cea mai mare în regiunea geografică cu cea mai mare expunere la soare și a fost independentă de activitatea fizică la locul de muncă. Cancerul de piele non-melanom, așa cum era de așteptat, a fost asociat pozitiv atât cu lumina solară (atentie LUMINA SOLARA, NU vitamina D3) rezidențială, cât și profesională.

Concluzii: În acest studiu exploratoriu, spre deosebire de mortalitatea cauzată de cancerul de piele non-melanom, mortalitatea cauzată de cancerul de sân feminin și cancerul de colon au fost asociate în mod negativ atât cu lumina solară rezidențială, cât și profesională.

Ocuparea mediului Med . 2002 Apr; 59 (4): 257–262.
PMCID: PMC1740270
PMID: 11934953

Text complet

Textul complet al acestui articol este disponibil ca PDF (157K).

Referințe selectate

Aceste referințe sunt în PubMed. Aceasta poate să nu fie lista completă de referințe din acest articol.
  • Gorham ED, Garland FC, Garland CF. Lumina soarelui și incidența cancerului de sân în URSS. Int J Epidemiol. 1990 Dec; 19 (4): 820–824. PubMed ] Google Scholar ]
  • Garland FC, Garland CF, Gorham ED, Young JF. Variația geografică a mortalității prin cancer de sân în Statele Unite: ipoteză care implică expunerea la radiații solare. Prev. Med. 1990 Nov; 19 (6): 614–622. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lefkowitz ES, Garland CF. Lumina soarelui, vitamina D și rata de mortalitate a cancerului ovarian la femeile din SUA. Int J Epidemiol. 1994 Dec; 23 (6): 1133–1136. PubMed ] Google Scholar ]
  • Schwartz GG, Hulka BS. Este deficitul de vitamina D un factor de risc pentru cancerul de prostată? (Ipoteză). Anticancer Res. 1990 Sep-Oct; 10 (5A): 1307–1311. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hanchette CL, Schwartz GG. Modele geografice ale mortalității prin cancer de prostată. Dovadă pentru un efect protector al radiațiilor ultraviolete. Cancer. 1992 15 decembrie; 70 (12): 2861–2869. PubMed ] Google Scholar ]
  • Garland CF, Garland FC. Lumina soarelui și vitamina D reduc probabilitatea de cancer de colon? Int J Epidemiol. 1980 Sep; 9 (3): 227–231. PubMed ] Google Scholar ]
  • Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW, Comstock GW. Cancerul de colon și metabolitul seric al vitaminei D cu 10-17 ani înainte de diagnostic. Am J Epidemiol. 1995 15 sept.; 142 (6): 608–611. PubMed ] Google Scholar ]
  • Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW, Comstock GW. Cancerul de prostată și nivelurile prediagnostice ale metaboliților serici ai vitaminei D (Maryland, Statele Unite) Cancer Causes Control. 1995 mai; 6 (3): 235–239. PubMed ] Google Scholar ]
  • Gann PH, Ma J, Hennekens CH, Hollis BW, Haddad JG, Stampfer MJ. Metabolizarea vitaminei D în circulație în legătură cu dezvoltarea ulterioară a cancerului de prostată. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 1996 Feb; 5 (2): 121–126. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hiatt RA, Krieger N, Lobaugh B, Drezner MK, Vogelman JH, Orentreich N. Prediagnostic vitamina D și cancer de sân. J Natl Cancer Inst. 1998 18 mar; 90 (6): 461–463. PubMed ] Google Scholar ]
  • Holick MF. Factorii de mediu care influențează producția cutanată de vitamina D. Am J Clin Nutr. 1995 Mar; 61 (3 supliment): 638S – 645S. PubMed ] Google Scholar ]
  • Martínez ME, WC Willett. Calciu, vitamina D și cancer colorectal: o revizuire a dovezilor epidemiologice. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 1998 Feb; 7 (2): 163–168. PubMed ] Google Scholar ]
  • Martínez ME, Giovannucci EL, Colditz GA, Stampfer MJ, Hunter DJ, Speizer FE, Wing A, Willett WC. Calciul, vitamina D și apariția cancerului colorectal la femei. J Natl Cancer Inst. 1996 2 oct; 88 (19): 1375–1382. PubMed ] Google Scholar ]
  • John EM, Schwartz GG, Dreon DM, Koo J. Vitamina D și riscul de cancer de sân: Studiul de urmărire epidemiologică NHANES I, 1971-1975 – 1992. Studiu național de sănătate și nutriție. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 1999 mai; 8 (5): 399–406. PubMed ] Google Scholar ]
  • Janowsky EC, Lester GE, Weinberg CR, Millikan RC, Schildkraut JM, Garrett PA, Hulka BS. Asocierea între nivelurile scăzute de 1,25-dihidroxivitamina D și riscul de cancer de sân Sănătate publică Nutr. 1999 Sep; 2 (3): 283–291. PubMed ] Google Scholar ]
  • Corder EH, Guess HA, Hulka BS, Friedman GD, Sadler M, Vollmer RT, Lobaugh B, Drezner MK, Vogelman JH, Orentreich N. Vitamina D și cancer de prostată: studiu prediagnostic cu seruri stocate. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 1993 septembrie-oct; 2 (5): 467–472. PubMed ] Google Scholar ]
  • Figgs LW, Dosemeci M, Blair A. Supravegherea limfomelor non-Hodgkin din Statele Unite ale Americii prin ocupație 1984-1989: un studiu de douăzeci și patru de certificate de deces. Am J Ind Med. 1995 iunie; 27 (6): 817–835. PubMed ] Google Scholar ]
  • Freedman DM, Dosemeci M, Alavanja MC. Mortalitate prin scleroză multiplă și expunere la radiații solare rezidențiale și profesionale: studiu de caz de control bazat pe certificate de deces. Ocuparea mediului Med. 2000 iunie; 57 (6): 418–421. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Keller-Byrne JE, Khuder SA, Schaub EA. Meta-analize ale cancerului de prostată și agricultură. Am J Ind Med. 1997 mai; 31 (5): 580–586. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cerhan JR, Cantor KP, Williamson K, Lynch CF, Torner JC, Burmeister LF. Mortalitatea prin cancer în rândul fermierilor din Iowa: rezultate recente, tendințe de timp și factori de viață (Statele Unite). Cancerul provoacă controlul. 1998 mai; 9 (3): 311–319. PubMed ] Google Scholar ]
  • Blair A, Zahm SH, Pearce NE, Heineman EF, Fraumeni JF., Jr Clues la etiologia cancerului din studii efectuate de fermieri. Scand J Work Environ Health. 1992 august; 18 (4): 209–215. PubMed ] Google Scholar ]
  • Green LW. Manual pentru notarea stării socioeconomice pentru cercetarea comportamentului în sănătate. Republica Sănătate Publică 1970 sept. 85 (9): 815–827. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • McTiernan A, Ulrich C, Ardezie S, Potter J. Activitatea fizică și etiologia cancerului: asociații și mecanisme. Cancerul provoacă controlul. 1998 Oct; 9 (5): 487–509. PubMed ] Google Scholar ]
  • Albanes D, Blair A, Taylor PR. Activitate fizică și risc de cancer în populația NHANES I. Sănătate publică Am J. 1989 iunie; 79 (6): 744–750. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • OS Miettinen, Wang JD. O alternativă la raportul proporțional al mortalității. Am J Epidemiol. 1981 iul; 114 (1): 144–148. PubMed ] Google Scholar ]
  • Percy CL, Miller BA, Gloeckler Ries LA. Efectul modificărilor clasificării cancerului și exactitatea certificatelor de deces prin cancer asupra tendințelor mortalității prin cancer. Ann NY Acad Sci. 1990; 609 : 87–99. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cooper SP, Buffler PA, Lee ES, Cooper CJ. Caracteristici de sănătate în funcție de cea mai îndelungată ocupație și industrie a ocupării forței de muncă: Statele Unite, 1980. Am J Ind Med. 1993 iul; 24 (1): 25–39. PubMed ] Google Scholar ]
  • Liu L, Deapen D, Bernstein L. Starea socioeconomică și cancerul sânului feminin și al organelor de reproducere: o comparație între populațiile rasiale / etnice din județul Los Angeles, California (Statele Unite). Cancerul provoacă controlul. 1998 august; 9 (4): 369–380. PubMed ] Google Scholar ]
  • Webb AR, Kline L, Holick MF. Influența sezonului și a latitudinii asupra sintezei cutanate a vitaminei D3: expunerea la lumina soarelui de iarnă la Boston și Edmonton nu va promova sinteza de vitamina D3 pe pielea umană. J Clin Endocrinol Metab. 1988 august; 67 (2): 373–378. PubMed ] Google Scholar ]
  • Garland C, Shekelle RB, Barrett-Connor E, Criqui MH, Rossof AH, Paul O. Vitamina D dietetică și calciu și riscul de cancer colorectal: un studiu prospectiv de 19 ani la bărbați. Lancet. 1985 Feb 9; 1 (8424): 307–309. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bostick RM, Potter JD, Sellers TA, McKenzie DR, Kushi LH, Folsom AR. Relația de calciu, vitamina D și aportul de produse lactate cu incidența cancerului de colon în rândul femeilor în vârstă. Studiul de sănătate al femeii din Iowa. Am J Epidemiol. 1993 15 iunie; 137 (12): 1302–1317. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kearney J, Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A, Stampfer MJ, Colditz GA, Aripă A, Kampman E, Willett WC. Calciu, vitamina D și alimente lactate și apariția cancerului de colon la bărbați. Am J Epidemiol. 1996 mai 1; 143 (9): 907–917. PubMed ] Google Scholar ]
  • Garland CF, Comstock GW, Garland FC, Helsing KJ, Shaw EK, Gorham ED. 25 ser-hidroxivitamină D și cancer de colon: studiu prospectiv de opt ani. Lancet. 1989 18 noiembrie; 2 (8673): 1176–1178. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tangrea J, Helzlsouer K, Pietinen P, Taylor P, Hollis B, Virtamo J, Albanes D. Nivelurile serice de metaboliți ai vitaminei D și riscul ulterior de cancer de colon și rect la bărbații finlandezi. Cancerul provoacă controlul. 1997 iul; 8 (4): 615–625. PubMed ] Google Scholar ]
  • Reichel H, Koeffler HP, Norman AW. Rolul sistemului endocrin al vitaminei D în sănătate și boli. N Engl J Med. 1989 13 aprilie; 320 (15): 980–991. PubMed ] Google Scholar ]
  • Frampton RJ, Omond SA, Eisman JA. Inhibarea creșterii celulelor canceroase umane de către metaboliții 1,25-dihidroxivitamină D3. Cancer Res. 1983 Sep; 43 (9): 4443–4447. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lointier P, Wargovich MJ, Saez S, Levin B, Wildrick DM, Boman BM. Rolul vitaminei D3 în proliferarea unei linii celulare de cancer de colon uman in vitro. Anticancer Res. 1987 iul-aug; 7 (4B): 817–821. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mantell DJ, Owens PE, Bundred NJ, Mawer EB, Canfield AE. 1 alfa, 25-dihidroxivitamina D (3) inhibă angiogeneza in vitro și in vivo. Circ Res. 2000 4 august; 87 (3): 214–220. PubMed ] Google Scholar ]
  • El Abdaimi K, Dion N, Papavasiliou V, Cardinal PE, Binderup L, Goltzman D, Ste-Marie LG, Kremer R. Analogul vitaminei D EB 1089 previne metastaza scheletică și prelungește timpul de supraviețuire la șoarecii nude transplantate cu celule canceroase ale sânului uman. Cancer Res. 2000 15 august; 60 (16): 4412–4418. PubMed ] Google Scholar ]
  • Colston KW, Berger U, Coombes RC. Rolul posibil pentru vitamina D în controlul proliferării celulelor canceroase de sân. Lancet. 1989 28 ianuarie; 1 (8631): 188–191. PubMed ] Google Scholar ]
  • Iino Y, Yoshida M, Sugamata N, Maemura M, Ohwada S, Yokoe T, Ishikita T, Horiuchi R, Morishita Y. 1 alfa-hidroxivitamină D3, hipercalcemie și suprimarea creșterii a 7,12-dimetilbenz [a] indusă de antracen [ tumori mamare de șobolan. Tratamentul cu cancerul de sân. 1992; 22 (2): 133–140. PubMed ] Google Scholar ]
  • Eisman JA, Barkla DH, Tutton PJ. Suprimarea creșterii in vivo a xenogrefelor tumorii solide de cancer uman cu 1,25-dihidroxivitamina D3. Cancer Res. 1987 1 ianuarie; 47 (1): 21–25. PubMed ] Google Scholar ]
  • Landin-Wilhelmsen K, Wilhelmsen L, Wilske J, Lappas G, Rosén T, Lindstedt G, Lundberg PA, Bengtsson BA. Lumina soarelui crește concentrația de vitamina D în serul 25 (OH), în timp ce 1,25 (OH) 2D3 nu este afectată. Rezultate ale unui studiu general al populației din Göteborg, Suedia (proiectul OMS MONICA). Eur J Clin Nutr. 1995 iunie; 49 (6): 400–407. PubMed ] Google Scholar ]

Articole de la medicina muncii și de mediu sunt furnizate aici, prin amabilitatea BMJ Publishing Group

inhibarea cailor metabolice cancer pulmonar celule mici, san , ovarian , osteosarcom , esofag, colon, mielom multiplu

va rog regasiti mai jos ce suplimente sunt utile in functie de tipul de cancer si profilul metabolic asociat82592302_2737936829587074_1761421089440792576_n81770629_971660069884588_6785472286666260480_n81855128_586474498797434_2246826147067199488_n82119973_549199075809151_3967821917691314176_n82761261_548109355784857_3875017295151497216_nblocare  metabolica cancer esofag.jpg

mielom multiplu

Această prezentare necesită JavaScript.