Zongze Jiang1,2 , Huilin Chen 3,4 , Ming Li 2,5 , Wei Wang 1,2 , Chuanwen Fan1,2 și Feiwu Long1,2 *
1 Departament de chirurgie gastrointestinală, chirurgie bariatrică și metabolică, Școala de Sănătate Publică din China de Vest și Spitalul al patrulea din China de Vest, Universitatea Sichuan, Chengdu, China
2 Centrul de Cercetare pentru Nutriție, Metabolism și Siguranța Alimentelor, West China-PUMC CC Chen Institute of Health, Universitatea Sichuan, Chengdu, China
3 Departamentul de Imunologie, Institutul de Științe Medicale de bază, Academia Chineză de Științe Medicale, Beijing, China
4 Școala de Medicină de bază, Peking Union Medical College, Beijing, China
5 Departamentul de Nutriție, Igiena Alimentară și Toxicologie, Centrul de Cercetare pentru Evaluarea Alimentelor Sănătoase, Școala de Sănătate Publică din China de Vest și Spitalul IV al Chinei de Vest, Universitatea Sichuan, Chengdu, China
Context: Dovezile privind efectul aportului alimentar de morcov/caroten asupra asocierii cu riscul de cancer colorectal (CRC) sunt contradictorii. Am căutat să examinăm asocierea aportului de morcov/caroten cu incidența și mortalitatea CRC în cohorta de screening pentru cancerul de prostată, plămân, colorectal și ovarian (PLCO).
Metode: În total, 101.680 de participanți au fost înscriși în perioada noiembrie 1993 și iulie 2001 din cohorta PLCO. Am folosit analizele de regresie Cox multivariabile pentru a estima ratele hazardului și intervalul de încredere de 95%. Au fost efectuate analize de subgrup și teste de interacțiune pentru a examina potențialii modificatori ai efectului. Am aplicat în continuare modelul aditiv generalizat pentru a explora tendința neliniară a expunerii la rezultatele legate de cancer.
Rezultate: au fost documentate un total de 1.100 de cazuri de CRC și 443 de decese legate de cancer. Am observat că a 4-a chintilă a aportului de morcovi din dietă a fost asociată cu un risc cu 21% mai mic de incidență a CRC, în comparație cu grupul de chintilă cea mai mică ( chintila HR ajustată complet4vs.quintil1 = 0,79, IC 95% = 0,65–0,97, p .pentru tendință = 0,05), în timp ce HR-ul ajustat a fost de 0,95 (95%CI = 0,89–1,02) cu creșterea per SD a aportului de morcovi și nu au fost detectate asocieri semnificative statistic între aportul alimentar de α- și β-caroten și incidența CRC. . Nu au fost observate asocieri semnificative statistic între aportul de morcovi/caroten și mortalitatea CRC. În plus, nu au existat relații neliniare doză-răspuns între aportul de morcov alimentar, α- și β-caroten și incidența și mortalitatea CRC (toate neliniaritatea p > 0,05). De notat, s-a observat statutul de fumat ca modificator al asocierii aportului alimentar de morcovi cu incidența CRC, dar nu și mortalitatea.
Concluzii: În rezumat, acest studiu de cohortă prospectiv mare din SUA a indicat că un consum moderat de morcovi a fost asociat cu o incidență mai scăzută a CRC, ceea ce sugerează că un anumit interval de doză de morcovi consumați ar putea contribui la un potențial efect de prevenire a cancerului, nu cu atât mai mult. cu atât mai bine.
Introducere
Cancerul colorectal (CRC) este a treia cea mai frecventă cauză de deces cauzat de cancer în Statele Unite, cu aproape 147.950 de cazuri incidente și 53.200 de decese prin cancer în 2020 ( 1 ). În afară de factorii de risc bine stabiliți (de exemplu, factorii de mediu și genetici) care joacă un rol crucial în patogeneza CCR ( 2 , 3 ), mai mult de jumătate dintre pacienți pot fi atribuiți altor factori de risc, inclusiv fumatul, dieta, băutul, obezitatea și, prin urmare, pot fi potențial prevenite ( 4 ). Deși dovezile emergente sugerează că nutrienții sau alimentele dietetice pentru prevenirea cancerului, inclusiv calciul ( 5 , 6 ), fibrele ( 7 ), produsele lactate ( 8 ) și cerealele integrale ( 8 ).9 ) au fost asociate cu un risc mai mic de cancer colorectal, acesta rămâne controversat.
Morcovii sunt bogați în cantități mari de antioxidanți carotenoizi (α- și -β-caroten) care ar putea avea un rol potențial în prevenirea cancerului ( 10 , 11 ). Mai multe meta-analize privind consumul de morcovi au indicat că aportul de morcovi a fost invers asociat cu riscul de apariție a mai multor tipuri de cancer, inclusiv cancerul gastric ( 12 ), pulmonar ( 13 ), de prostată ( 14 ), de sân ( 15 ) și cancer urotelial ( 16 ). Cu toate acestea, studiile epidemiologice au descris o asociere inversă ( 17 – 20 ) sau nulă ( 21 – 23 ).) a aporturilor alimentare de α-/β-caroten cu risc de CRC. Recent, un studiu de cohortă prospectiv pe 57.053 de danezi a arătat că consumul de morcovi cruzi a fost asociat cu o scădere cu 17% a riscului de CRC ( 24 ). Având în vedere diferențele de geografie și obiceiurile alimentare, rămâne neclar dacă rezultatele ar fi stabile pentru adulții din SUA. Între timp, nu există dovezi ale efectului consumului alimentar de morcovi asupra mortalității prin CRC.
Prin urmare, pentru a oferi cele mai fiabile dovezi prospective cu privire la asocierea aportului de morcov alimentar cu riscul de CRC, analizăm, respectiv, asocierea aportului de morcov alimentar, aportul de α- și -β-caroten cu riscul de incidență și mortalitate a CRC folosind un studiu multicentric randomizat controlat de date din studiul de screening pentru prostata, plamani, colorectal si ovarian (PLCO).
Metode
Sursa datelor și populația studiată
Studiul de screening al cancerului PLCO este un studiu randomizat, controlat, realizat pentru a investiga dacă anumite examinări de screening ar reduce mortalitatea cauzată de cancerele PLCO. Designul și metodele specifice ale studiului au fost ilustrate anterior în altă parte ( 25 ). Aproximativ 155.000 de participanți au fost recrutați din 1993 până în 2001 prin intermediul a 10 centre de screening din Statele Unite, printr-un plan de recrutare detaliat. Apoi, au fost repartizați aleatoriu în două grupuri (grupul de control care a primit îngrijiri obișnuite, în timp ce brațul de intervenție a primit teste de screening). Studiul PLCO a fost aprobat de consiliile de evaluare instituționale ale Institutului Național al Cancerului din SUA și de fiecare centru de studiu și au fost obținute consimțământuri informate scrise de la toți participanții eligibili.
Am stabilit criterii de includere pentru a identifica cazurile eligibile în cohorta noastră finală. Aceștia ar fi excluși în continuare după cum urmează: (1) nici un chestionar de referință returnat (BQ) ( n = 4918) și orice antecedente de cancer colorectal înainte de BQ ( n = 34); (2) nu au completat Chestionarul privind istoricul dietei (DHQ) ( n = 33.230) și DHQ-ul invalid pentru lipsa datei de finalizare a DHQ-ului, data finalizării DHQ-ului înainte de data morții, prezența a ≥8 răspunsuri de frecvență lipsă sau extrem valorile aportului de calorii [adică, top 1% sau inferior 1%]) ( n = 5.221); (3) antecedente de cancer înainte de intrarea în DHQ ( n = 9.682) și fără timp de urmărire după DHQ ( n= 122). În cele din urmă, 101.680 de subiecți au fost incluși în cohorta noastră.
Colectarea datelor și evaluarea dietei
Informațiile auto-raportate despre sex, rasă, brațul de încercare, indicele de masă corporală (IMC), nivelul educațional, starea civilă, consumul de aspirină, fumatul de țigară, antecedentele familiale de cancer colorectal și istoricul diabetului au fost colectate din BQ. Datele dietetice, inclusiv vârsta la DHQ, consumul de alcool, aportul alimentar de morcovi/caroten, aportul de energie din dietă și nutrienții suplimentari (beta-caroten, calciu, vitamina A, vitamina C, vitamina D și vitamina E), au fost colectate de la DHQ (versiunea 1.0, Institutul Național al Cancerului 2007), care a fost un chestionar de frecvență alimentară (FFQ) autoadministrat, conceput pentru a evalua dimensiunea porțiilor și frecvența consumului a 124 de produse alimentare și utilizarea suplimentelor în ultimul an și a fost validat cu o mai bună utilizare. performanța în estimarea aportului alimentar decât două FFQ utilizate pe scară largă ( 26) la momentul studiului PLCO efectuat. Sondajul continuu al aportului de alimente de către persoane din 1994-1996, disponibil de la USDA Food Surveys Research Group, și Nutrition Data Systems for Research (NDS-R) de la Universitatea din Minnesota a fost aplicat pentru a calcula aportul zilnic al tuturor nutrienților din baza de date ( 27 ). În acest studiu au fost obținute trei variabile de expunere (aportul alimentar de morcov, α- și β-caroten alimentar).
Determinarea incidenței și mortalității cancerului colorectal
Valoarea timpului a fost urmărită de la data finalizării DHQ până la data evenimentelor care au avut loc pentru prima dată, inclusiv diagnosticul de cancer colorectal, abandonul, decesul prin cancer colorectal sau sfârșitul urmăririi (incidența până la 31 decembrie 2009; și mortalitatea prin 31 decembrie 2015). Diagnosticul CRC a fost stabilit printr-o fișă medicală actualizată anual. Decesele au fost identificate în principal prin (1) chestionare trimise anual prin poștă, (2) rapoarte de la rude, prieteni sau medici și (3) legătura periodică cu Indexul Național al Decesului. Obiectivele noastre finale interesate au fost incidența și mortalitatea cancerului colorectal.
Analize statistice
Aporturile alimentare de morcov, α- și β-caroten au fost ajustate pentru aportul de energie cu metoda reziduală ( 28 ). Distribuțiile acestora au fost transformate cu scorul Z ca variabile continue și apoi au fost împărțite în chintile ca variabile categoriale, iar chintila cea mai mică a fost ca referent. Variabilele continue sunt exprimate ca mediană (IQR, interval intercuartil), iar variabilele categoriale sunt prezentate ca numere (frecvență). Am aplicat testul Kruskal-Wallis H și testul chi-pătrat al lui Pearson pentru a compara diferențele de bază, dacă este cazul. Analizele de regresie Cox multivariabile au fost utilizate pentru a estima rapoartele hazardului (HR) și intervalul de încredere (IC) de 95%. Ipoteza de risc proporțional a covariatelor de referință pentru modelul Cox a fost verificată folosind reziduurile Schoenfeld ( 29) (toate p > 0,05). Potențialele factori de confuzie au fost selectați conform strategiei de modificare a estimării ( 30) (schimbarea cu peste 10% a estimărilor efectului) și factori de risc cunoscuți în literatură. Valorile lipsă ale covariatelor au fost tratate ca variabile inactiv în analizele de regresie Cox multivariabile. Mai exact, modelul complet ajustat a inclus vârsta, sexul, rasa, brațul de încercare, starea civilă, IMC, nivelul educațional, consumul de aspirine, fumatul de țigară, consumul de alcool, diabet, antecedente familiale de cancer colorectal și aportul de energie din dietă și utilizarea suplimentară a beta-carotenului, calciului, vitaminei A, vitamina C, vitamina D și vitamina E. Am analizat, de asemenea, tendința liniară a fiecărei chintile de aport alimentar de morcov, α- și β-caroten cu ajustare energetică, introducând valoarea mediană ca variabilă continuă în model.
Au fost efectuate analize de subgrup, inclusiv vârsta, sexul, rasa, brațul de încercare, starea civilă, IMC, nivelul educațional, consumul de aspirina, fumatul de țigară, consumul de alcool, diabet și antecedente familiale de cancer colorectal. Efectul de interacțiune asupra fiecărui strat a fost comparat folosind teste de probabilitate. Pentru a aborda tendința doză-răspuns între aportul alimentar de morcov/caroten și incidența și mortalitatea cancerului colorectal, ajustarea curbei netede a fost efectuată cu un model de regresie Cox multivariabil folosind modelul aditiv generalizat (GAM, Restricted Cubic Spline Functions). Aici, am exclus subiecții cu valori < 1 sau > 90 de procente ale aportului alimentar de morcov/caroten ajustat în funcție de energie (adică, pentru a reduce impactul potențial asupra asocierii analizelor doză-răspuns).
Au fost efectuate următoarele analize de sensibilitate: (1) excluderea cazurilor diagnosticate sau decedate în primii 5 ani de urmărire; (2) excluderea valorilor extreme ale aportului energetic din alimentație (<800/>4.000 kcal/zi pentru bărbați și <500/>3.500 kcal/zi pentru femei); (3) ajustat suplimentar pentru alți factori, inclusiv fructe (continuu), magneziu alimentar (continuu), sodiu alimentar (continuu), potasiu alimentar (continuu), cereale integrale (continuu), legume (continuu), zaharuri adăugate (continuu), fibre (continuu) și acizi grași saturati (continuu). Toate analizele au fost efectuate folosind R Statistical Software ( http://www.R-project.org , The R Foundation) și platforma de analiză Free Statistics ( 31 ). Testele au fost cu două cozi, iar nivelul de semnificație a fost stabilit la 0,05.
Rezultate
Caracteristicile participantului
În consecință, 101.680 de subiecți au fost selectați pentru analiza finală a datelor ( Figura 1 ). Caracteristicile de bază sunt prezentate în Tabelul 1 . Valoarea mediană a aportului alimentar de morcovi (fără ajustare pentru aportul de energie) a fost de 4,3 g/zi, variind de la 0 la 205,3 g/zi. În comparație cu participanții cu cea mai mare chintilă (Q5) de consum de morcovi dietetici, participanții cu cea mai mică chintilă (Q1) au prezentat o proporție mai mare de bărbați (72,8% față de 36,2%), rasă neagră, consum de aspirina, IMC mai mare (70,4% vs. .60,4%), și aport energetic mai mare (2132,0 kcal/zi față de 1597,0 kcal/zi) și fumatul de țigară anterior/actual (48,2% față de 39,3%;15,4% față de 5,0%).Figura 1
FIGURA 1 . Diagrama de flux a participanților la studiu din studiul de screening PLCO.Tabelul 1
TABELUL 1 . Caracteristicile inițiale ale populației de studiu în funcție de chintile de aport alimentar de morcovi ajustat în funcție de energie la 101680 de participanți din SUA.
Aportul alimentar de morcovi/caroten ajustat în funcție de energie și incidența cancerului colorectal
Un total de 1.100 de participanți au fost diagnosticați cu CCR după o urmărire mediană de 9,4 ani (896.327,8 persoană-ani), iar rata de incidență a fost de 12,27 la 10.000 persoană-ani. După cum se arată în Tabelul 2 , am observat un efect invers asupra asocierii dintre aportul de morcovi și incidența CRC la nivelul chintilei 4, care a arătat că HR ajustat pe mai multe variabile a fost 0,79 (95% CI = 0,65–0,97, tendința p = 0,05), comparativ cu grupul de referință; și HR ajustat corespunzător al riscului de cancer a fost de 0,95 (IC 95% = 0,89–1,02) cu creșterea per SD a aportului de morcovi. Cu toate acestea, nu a fost detectată nicio asociere statistică între aportul alimentar de α- și β-caroten și incidența CRC după ajustarea pentru covariabile.Masa 2
TABELUL 2 . Asocierea dintre aportul alimentar de morcov/caroten ajustat în funcție de energie și riscul de incidență a cancerului colorectal în studiul de screening al cancerului PLCO.
Rezultatele analizelor subgrupurilor au indicat că asocierile dintre aportul alimentar de morcovi și riscul de CRC au fost stabile în aproape toate subgrupurile ( Tabelul suplimentar 1 ). O excepție a modificatorului efectului semnificativ a fost reprezentată de statutul de fumat, care a arătat o asociere mai puternică pentru participanții care nu au fumat niciodată decât cei cu antecedente de fumat ( p pentru interacțiune = 0,027). Analizele de sensibilitate au arătat că rezultatele corelației dintre aportul de morcov/caroten și riscul de CRC au fost substanțial robuste față de constatările din Tabelul 2 și Tabelul suplimentar 3 . Graficele care se potrivesc cu curba netedă ale aportului de morcov/caroten cu risc de CRC nu au evidențiat nicio dovadă a unei tendințe neliniare (toate ppentru neliniaritate > 0,05, figurile 2A–C ).Figura 2
FIGURA 2 . Analize de răspuns pentru asocierile dintre aportul alimentar de morcov (A) ajustat în funcție de energie, aportul alimentar de α-caroten (B) , aportul alimentar de β-caroten (C) și incidența cancerului colorectal; și asocierile dintre aportul alimentar de morcovi ajustat în funcție de energie (D) , aportul alimentar de α-caroten (E) , aportul alimentar de β-caroten (F)și mortalitatea prin cancer colorectal au fost efectuate cu potrivire curbă lină folosind modelul aditiv generalizat. Rapoartele de risc și intervalul de încredere de 95% au fost calculate prin modelul de regresie Cox multivariabil complet ajustat, incluzând vârsta, sexul, rasa, brațul de încercare, starea civilă, IMC, nivelul de educație, consumul de aspirină, fumatul de țigară, consumul de alcool, diabet, istoric familial de cancer colorectal, aportul de energie din dietă, beta-caroten suplimentar, calciu suplimentar, vitamina A suplimentară, vitamina C suplimentară, vitamina D suplimentară și vitamina E suplimentară. Liniile continue reprezintă estimări punctuale, iar liniile întrerupte reprezintă intervale de încredere corespunzătoare de 95%. Histogramele arată procentul de participanți care aparțin fiecărui nivel de aport alimentar specific de morcov/caroten, ajustat în funcție de energie.
Aportul alimentar de morcovi/caroten ajustat în funcție de energie și mortalitatea prin cancer colorectal
Un total de 443 de cazuri au murit din cauza CCR după o urmărire mediană de 14,5 ani (1.353.326,28 persoană-ani), iar rata mortalității a fost de 3,27 la 10.000 persoană-ani. După cum se arată în Tabelul 3 , în modelul Cox complet ajustat, a fost observată doar o asociere sugestivă, dar nu semnificativă, cu mortalitatea prin cancer pentru aportul de morcovi (HR quintile5vs.quintile1 = 0,87, 95%CI = 0,64–1,18, tendința p = 0,297) și HR ajustat corespunzător a fost de 0,94 (IC 95% = 0,84–1,05), cu o creștere per SD a aportului de morcovi. S-au obținut rezultate similare privind asocierea aportului alimentar de α-caroten cu mortalitatea colorectală (modelul 3: HR quintile5vs.quintile1 = 0,91, 95%CI = 0,62–1,35, tendința p= 0,417; și HR cu increment SD = 0,94, IC 95% = 0,8–1,11); și pentru aportul alimentar de β-caroten (modelul 3: HR chintila 5 vs. chintila 1 = 0,91, 95%CI = 0,61–1,36, tendința p = 0,344; și HR cu increment SD = 1,00, 95%CI = 0,86–1,17 ). Rezultatele analizelor subgrupurilor nu au arătat modificări semnificative ale efectului în grupurile prespecificate (toate p pentru interacțiune > 0,05, Tabelul suplimentar 2 ). În analizele de sensibilitate, asocierile nule ale aportului alimentar de morcov/caroten au fost robuste la mortalitatea prin cancer colorectal ( Tabelul suplimentar 4 ). Analizele doză-răspuns au sugerat că nu există o relație neliniară între aportul de morcovi/caroten și mortalitatea prin cancer colorectal (toate p .pentru neliniaritate > 0,05, figurile 2D–F ).Tabelul 3
TABELUL 3 . Asocierea dintre aportul alimentar de morcov/caroten ajustat în funcție de energie și riscul de mortalitate prin cancer colorectal în studiul de screening al cancerului PLCO.
Discuţie
În această cohortă prospectivă de 101.680 de adulți din SUA, am constatat că doar grupul chintila 4 de aporturi de morcovi dietetici, dar nu aporturile alimentare de α- și β-caroten, au avut un risc mai mic de cancer colorectal, în comparație cu grupul de referință. Între timp, asocierile nule au fost de asemenea detectate între aportul de morcov alimentar, α- și β-caroten și mortalitatea prin cancer colorectal. Rezultate similare au fost susținute în mai multe analize de sensibilitate. De remarcat, asocierea consumului de morcovi dietetic a fost modificată de statutul de fumat cu incidența cancerului colorectal, dar nu și de mortalitate.
Deși efectul consumului de morcovi asupra mai multor tipuri de risc de cancer a fost investigat pe scară largă, rezultatele au fost mixte. În analiza noastră, cu excepția grupului chintila 4 de aporturi de morcovi, totuși, nu au existat asocieri semnificative prezentate în alte grupuri de chintile. Asocierea inversă observată a studiului nostru a fost apropiată de o cohortă prospectivă anterioară de la danezi ( 17), în care au ilustrat că un aport mai mare de morcovi cruzi (>32 g/zi) a fost legat de un risc cu 17% mai mic de CCR, în comparație cu nici un aport de morcovi cruzi (HR = 0,83, 95% CI = 0,71–0,98). ), dar în ceea ce privește aportul de morcov crud <32 g/zi, nu a fost observată nicio asociere semnificativă cu riscul scăzut de CCR (HR = 0,93, 95%CI = 0,82–1,06). De remarcat, au existat și unele diferențe. Rezultatele noastre, bazate pe o cohortă prospectivă mare de 101.680 de adulți din SUA, au constatat că un consum moderat de morcovi (Q4, >7,60–15,30 g/zi), dar nu cel mai mare consum de morcovi (Q5, >15,30 g/zi) a fost asociat cu un risc mai mic de incidență a CRC, în comparație cu cel mai scăzut consum de morcov (Q1, <1,95 g/zi), în timp ce cohorta daneză a arătat că un aport mai mare de morcovi cruzi a fost asociat cu un risc mai scăzut de incidență a CRC. Am clasificat în continuare aportul alimentar de morcovi în trei grupuri (0, 0–32 g/zi și ≥32 g/zi), iar cel mai mare aport de morcovi a fost, de asemenea, asociat cu incidența CRC (HR ≥32 g/zi față de niciunul). = 0,75, IC 95% = 0,46–1,24) după ajustarea completă. Dimensiunea mică a evenimentelor ar putea reduce puterea statistică, în care doar 56 (0,8%) cazuri incidente și 26 (0,4%) decese cu CRC au fost în grupul de aport de morcov ≥32 g/zi și să scadă asocierea cu riscul CRC. Unii factori de confuzie reziduali, cum ar fi obiceiurile alimentare și evaluarea expunerii pot explica diferența dintre analizele doză-răspuns ale consumului de morcovi și incidența CRC la o populație diferită și, prin urmare, trebuie interpretate cu prudență. În plus, am explorat asocierea consumului de morcovi cu mortalitatea CRC,
Efectul de prevenire a cancerului al consumului de morcovi ar putea fi explicat că morcovii sunt bogați în antioxidanți carotenoizi, cum ar fi α- și β-caroten, care au arătat un efect potențial de prevenire a dezvoltării cancerului. Prin urmare, am examinat în continuare asocierea dintre aportul alimentar de α- și β-caroten și incidența CRC și mortalitate, dar nu au fost observate asocieri inverse semnificative statistic, respectiv. Acest lucru a fost în conformitate cu rezultatele unei meta-analize a nouă studii controlate randomizate ( 32 ), în care nu a fost găsită nicio asociere semnificativă între aportul alimentar de α- și β-caroten și incidența cancerului colorectal. Cu toate acestea, alte două studii caz-control la populația chineză ( 18 , 19) au observat o asociere inversă a aportului alimentar de α- și β-caroten cu riscul de cancer colorectal. Diferențele în designul studiului retrospectiv, numărul de eșantioane, evaluarea expunerii, potențiala părtinire a reamintirii și factorii de confuzie neajustați pot contribui la constatările conflictului. O altă interpretare biologică ar putea fi aceea că morcovii sunt, de asemenea, o sursă majoră de falcarinol (FaOH), falcarindiol (FaDOH), care s-a demonstrat că inhibă transformările neoplazice la modelele de șobolani cu efect de prevenire a dezvoltării cancerului colorectal ( 33 , 34 ). . Astfel, descoperirile noastre au susținut că efectele potențiale de prevenire a cancerului asupra CRC ar putea deriva din alte componente specifice, mai degrabă decât α- și β-caroten.
În mod interesant, am descoperit că statutul de fumat a fost un modificator al efectului asupra relației dintre consumul de morcovi și incidența cancerului colorectal ( p pentru interacțiune = 0,027). În straturile de nefumători niciodată, HR-ul riscului de CCR a fost de 0,99 (95%CI = 0,99–1, p < 0,01), chiar dacă asocierea a fost slabă. Rezultatul a fost constant cu cercetările anterioare conform cărora fumatul, ca factor de risc bine stabilit, ar putea atenua sau inversa efectul protector observat al carotenoidelor dietetice asupra apariției CRC ( 17 ).
Există câteva limitări inevitabile în studiul actual. În primul rând, natura studiilor observaționale a dus la confuzie reziduală care nu a putut fi pe deplin exclusă. În al doilea rând, generalizarea concluziilor poate limita de locația geografică și diferențele populației. În al treilea rând, nu am putut lua în considerare datele privind schimbările dinamice din cauza absenței măsurătorilor repetate ale nutrienților din dietă. În al doilea rând, ne lipsesc datele despre morcovi cruzi, fierți și sucul de morcovi din cauza datelor crude limitate, astfel încât am fost imposibil să distingem și să analizăm în continuare efectul acestora asupra riscului de cancer colorectal. În plus, unele studii epidemiologice au publicat rezultate inconsistente despre asocierea concentrației serice de α- și β-caroten cu incidența CRC ( 18 , 35 ).). Am fost interesați de acest lucru, dar pentru datele brute limitate, nu am putut analiza în continuare asocierea dintre morcov/caroten seric și riscul de CRC.
În rezumat, această cohortă prospectivă din SUA a indicat că consumul moderat de morcovi dietetici a fost asociat cu un risc mai scăzut de incidență a CRC, în timp ce nu au fost observate asocieri semnificative statistic între aportul alimentar de α- și β-caroten și incidența CRC. Aportul alimentar de morcov, α- și β-caroten a fost nul asociat cu mortalitatea CRC. În plus, am constatat că statutul de fumat a modificat asocierea aportului alimentar de morcovi cu incidența CRC, dar nu și mortalitatea. Rezultatele au adăugat dovezi pentru efectul potențial de prevenire a cancerului al aportului alimentar de morcovi asupra incidenței CRC, dar ar trebui interpretate cu prudență. Sunt necesare studii de cohortă mai mari, prospective și bine concepute pentru a verifica rezultatele la alte populații.
Declarație de disponibilitate a datelor
Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.
Declarație de etică
Studiul PLCO a fost aprobat de consiliile de evaluare instituționale ale Institutului Național al Cancerului din SUA și fiecare centru de studiu și consimțământul informat scris au fost obținute de la toți participanții eligibili. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu.
Contribuții ale autorului
ZJ: conceperea, proiectarea și achiziția de date. WW, CF și FL: suport administrativ. ZJ și HC: analiza și interpretarea datelor. ZJ, CF și ML: revizuirea manuscrisului. Toți autorii: scrierea manuscrisului, aprobarea finală și răspunderea pentru toate aspectele muncii, asigurând integritatea și acuratețea.
Conflict de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Nota editorului
Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.
Mulțumiri
Autorii mulțumesc Institutului Național al Cancerului pentru accesul la datele NCI colectate de Studiul de screening al cancerului de prostată, plămâni, colorectal și ovarian (PLCO).
1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC, et al. Statistici cancerului colorectal, 2020. CA Cancer J Clin. (2020) 70:145–64. doi: 10.3322/caac.21601
4. Islami F, Goding Sauer A, Miller KD, Siegel RL, Fedewa SA, Jacobs EJ, et al. Proporția și numărul de cazuri de cancer și decese atribuite factorilor de risc potențial modificabili în Statele Unite. CA Cancer J Clin. (2018) 68:31–54. doi: 10.3322/caac.21440
5. Garland C, Shekelle RB, Barrett-Connor E, Criqui MH, Rossof AH, Paul O. Vitamina D dietetică și calciu și riscul de cancer colorectal: un studiu prospectiv de 19 ani la bărbați. Lancet. (1985) 1:307–9. doi: 10.1016/S0140-6736(85)91082-7
6. Park SY, Murphy SP, Wilkens LR, Nomura AM, Henderson BE, Kolonel LN. Aportul de calciu și vitamina D și riscul de cancer colorectal: Studiul de cohortă multietnic. Am J Epidemiol. (2007) 165:784–93. doi: 10.1093/aje/kwk069
7. Bradbury KE, Murphy N, Key TJ. Dieta și cancerul colorectal în Biobank din Marea Britanie: un studiu prospectiv. Int J Epidemiol. (2020) 49:246–58. doi: 10.1093/ije/dyz064
8. Barrubés L, Babio N, Becerra-Tomás N, Rosique-Esteban N, Salas-Salvadó J. Asociația dintre consumul de produse lactate și riscul de cancer colorectal la adulți: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor epidemiologice. Adv Nutr. (2019) 10:S190–211. doi: 10.1093/advances/nmy114
9. Aune D, Chan DS, Lau R, Vieira R, Greenwood DC, Kampman E, et al. Fibre alimentare, cereale integrale și risc de cancer colorectal: revizuire sistematică și metaanaliză doză-răspuns a studiilor prospective. BMJ. (2011) 343:d6617. doi: 10.1136/bmj.d6617
11. Buijsse B, Feskens EJ, Schlettwein-Gsell D, Ferry M, Kok FJ, Kromhout D și colab. Carotenul plasmatic și alfa-tocoferol în relație cu mortalitatea de 10 ani și de toate cauzele specifice la vârstnicii europeni: Sondajul în Europa privind nutriția și persoanele în vârstă, o acțiune concertată (SENECA). Am J Clin Nutr. (2005) 82:879–86. doi: 10.1093/ajcn/82.4.879
12. Fallahzadeh H, Jalali A, Momayyezi M, Bazm S. Efectul consumului de morcovi în prevenirea cancerului gastric: o meta-analiză. J Cancer gastric. (2015) 15:256–61. doi: 10.5230/jgc.2015.15.4.256
13. Xu H, Jiang H, Yang W, Song F, Yan S, Wang C și colab. Este consumul de morcovi asociat cu un risc scăzut de cancer pulmonar? O meta-analiză a studiilor observaționale. Br J Nutr. (2019) 122:488–98. doi: 10.1017/S0007114519001107
14. Xu X, Cheng Y, Li S, Zhu Y, Xu X, Zheng X și colab. Consumul alimentar de morcovi și riscul de cancer de prostată. Eur J Nutr. (2014) 53:1615–23. doi: 10.1007/s00394-014-0667-2
16. Luo X, Lu H, Li Y, Wang S. Aportul de morcovi și incidența cancerului urotelial: o revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. (2017) 8:77957–62. doi: 10.18632/oncotarget.19832
17. Chaiter Y, Gruber SB, Ben-Amotz A, Almog R, Rennert HS, Fischler R, et al. Fumatul atenuează asocierea negativă dintre consumul de carotenoizi și riscul de cancer colorectal. Cancerul cauzează controlul. (2009) 20:1327–38. doi: 10.1007/s10552-009-9354-7
18. Huang J, Lu MS, Fang YJ, Xu M, Huang WQ, Pan ZZ și colab. Carotenoidele serice și riscul de cancer colorectal: un studiu caz-control în Guangdong, China. Mol Nutr Food Res. (2017) 61:1700267. doi: 10.1002/mnfr.201700267
19. Lu MS, Fang YJ, Chen YM, Luo WP, Pan ZZ, Zhong X și colab. Un aport mai mare de carotenoizi este asociat cu un risc mai mic de cancer colorectal la adulții chinezi: un studiu caz-control. Eur J Nutr. (2015) 54:619–28. doi: 10.1007/s00394-014-0743-7
20. Okuyama Y, Ozasa K, Oki K, Nishino H, Fujimoto S, Watanabe Y. Asociații inverse între concentrațiile serice de zeaxantina și alți carotenoizi și neoplasmul colorectal în japoneză. Int J Clin Oncol. (2014) 19:87–97. doi: 10.1007/s10147-013-0520-2
21. Männistö S, Yaun SS, Hunter DJ, Spiegelman D, Adami HO, Albanes D, et al. Carotenoizii dietetici și riscul de cancer colorectal într-o analiză comună a 11 studii de cohortă. Am J Epidemiol. (2007) 165:246–55. doi: 10.1093/aje/kwk009
22. Park SY, Nomura AM, Murphy SP, Wilkens LR, Henderson BE, Kolonel LN. Aportul de carotenoizi și riscul de cancer colorectal: studiul de cohortă multietnică. J Epidemiol. (2009) 19:63–71. doi: 10.2188/jea.JE20080078
23. Slattery ML, Benson J, Curtin K, Ma KN, Schaeffer D, Potter JD. Carotenoizi și cancer de colon. Am J Clin Nutr. (2000) 71:575–82. doi: 10.1093/ajcn/71.2.575
24. Deding U, Baatrup G, Christensen LP, Kobaek-Larsen M. Aportul de morcovi și riscul de cancer colorectal: un studiu de cohortă prospectiv de 57.053 de danezi. Nutrienți. (2020) 12:332. doi: 10.3390/nu12020332
25. Prorok PC, Andriole GL, Bresalier RS, Buys SS, Chia D, Crawford ED, et al. Echipa de proiect pentru screeningul cancerului de prostată, plămâni, colorectal și ovarian. Proiectarea studiului de screening pentru cancerul de prostată, plămân, colorectal și ovarian (PLCO). Control Clin Trials. (2000) 21:273–9S. doi: 10.1016/S0197-2456(00)00098-2
26. Subar AF, Thompson FE, Kipnis V, Midthune D, Hurwitz P, McNutt S și colab. Validarea comparativă a chestionarelor privind frecvența alimentelor Block, Willett și National Cancer Institute: studiul Eating at America’s Table. Am J Epidemiol. (2001) 154:1089–99. doi: 10.1093/aje/154.12.1089
27. Subar AF, Midthune D, Kulldorff M, Brown CC, Thompson FE, Kipnis V și colab. Evaluarea abordărilor alternative de atribuire a valorilor nutriționale grupurilor de alimente în chestionarele de frecvență a alimentelor. Am J Epidemiol. (2000) 152:279–86. doi: 10.1093/aje/152.3.279
28. Willett WC, Howe GR, Kushi LH. Ajustarea pentru aportul total de energie în studii epidemiologice. Am J Clin Nutr. (1997) 65:1220–28S; discuție 1229S−1231S. doi: 10.1093/ajcn/65.4.1229S
29. Tahir MR, Tran QX, Nikulin MS. Compararea modelului de supraviețuire hipertabastică cu alte funcții unimodale ale ratei de risc folosind un test de bunătate a potrivirii. Stat Med. (2017) 36:1936–45. doi: 10.1002/sim.7244
30. Maldonado G, Greenland S. Studiu de simulare a strategiilor de selecție a factorilor de confuzie. Am J Epidemiol. (1993) 138:923–36. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a116813
31. Su NJ, Huang CY, Liu J, Kang DY, Wang SL, Liao LJ și colab. Asocierea dintre LH/FSH inițial și rata nașterilor vii după transferul de embrioni proaspeți la femeile cu sindrom de ovar polichistic. Sci Rep. (2021) 11:20490. doi: 10.1038/s41598-021-99850-4
32. Druesne-Pecollo N, Latino-Martel P, Norat T, Barrandon E, Bertrais S, Galan P, et al. Suplimentarea cu beta-caroten și riscul de cancer: o revizuire sistematică și metaanaliză a studiilor controlate randomizate. Int J Cancer. (2010) 127:172–84. doi: 10.1002/ijc.25008
33. Kobaek-Larsen M, Baatrup G, KhataeiNotabi M, El-Houri RB, Pipó-Ollé E, Christensen Arnspang E, et al. Oxilipinele poliacetilenice dietetice, falcarinolul și falcarindiolul previn inflamația și transformarea neoplazică colorectală: un studiu mecanicist și răspuns la doză într-un model de șobolan. Nutrienți. (2019) 11:2223. doi: 10.3390/nu11092223
34. Kobaek-Larsen M, El-Houri RB, Christensen LP, Al-Najami I, Fretté X, Baatrup G. Poliacetilene alimentare, falcarinol și falcarindiol, izolate din morcovi previne formarea de leziuni neoplazice în colonul șobolanilor induși de azoximetan . Funcție alimentară. (2017) 8:964–74. doi: 10.1039/C7FO00110J
35. Wakai K, Suzuki K, Ito Y, Kojima M, Tamakoshi K, Watanabe Y, et al. Carotenoidele serice, retinolul și tocoferolii și riscul de cancer colorectal într-o cohortă japoneză: modificarea efectului în funcție de sex pentru carotenoizi. Nutr Cancer . (2005) 51:13–24. doi: 10.1207/s15327914nc5101_3
Cuvinte cheie: morcov, caroten, cancer colorectal, cohortă, PLCO
Referire: Jiang Z, Chen H, Li M, Wang W, Fan C și Long F (2022) Association of Dietary Carrot/Caroten Intakes With Colorectal Cancer Incidence and Mortality in the Prostata, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial. Față. Nutr. 9:888898. doi: 10.3389/fnut.2022.888898
Primit: 03 martie 2022; Acceptat: 09 mai 2022; Publicat: 17 iunie 2022.
Editat de:Rafaela Rosario , Universitatea din Minho, Portugalia
Revizuite de:Valerio Leoni , Universitatea din Milano Bicocca, Italia
Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.
Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă.
Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin.
Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.
Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății.
În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.
Beneficii modificate pectinei citrice
MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult.
Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv:
Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?
Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.
Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.
Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.
ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE
Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism.
În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.
Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate.
Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare.
Efectele secundare ale pectinei citrice modificate
Există efecte secundare de la administrarea MCP?
Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.
Pectină de citrice modificată pentru cancer
În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului.
Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3.
Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri:
Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”.
Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.
Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri.
Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului.
Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.
Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA. cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer.
Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului.
Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni.
Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.
Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată.
Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.
Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.
Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.
Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.
În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile.
Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice.
Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.
Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.
Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide.
Viitorul cercetării pectinei citrice modificate
Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol.
Acestea includ:
Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
Pectină de citrice modificată și diabet
Pectina de citrice modificată și fiziopatologie
În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.
Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid.
PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?
Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului.
ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?
Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși.
Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice.
CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?
Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.
În plus, este descris un raport de caz pe acest tip de tumoare.
Ultima actualizare: 18 noiembrie 2020/AT
Influența terapiei pe termen lung cu vâsc asupra timpului de supraviețuire și a capacității de autoreglare a pacienților cu cancer ovarian – studii de cohortă prospective, controlate într-un design de pereche potrivită
Aceste studii de cohortă prospective, controlate, într-un design de perechi potrivite, au fost efectuate ca parte a unui studiu epidemiologic extins pe termen lung cu 10.226 de pacienți cu tumori și au examinat diverși factori cu privire la evoluția cancerului. Terapia cu extracte de vâsc a fost unul dintre factori, deoarece 1.668 de pacienți au raportat că au folosit extracte de vâsc.
Influența terapiei cu vâsc asupra autoreglării psihosomatice și a timpului de supraviețuire a fost analizată separat în funcție de entitatea tumorală. Comparabilitatea celor două grupuri de terapie (cu și fără terapie cu vâsc) pentru entitatea tumorală respectivă a fost posibilă prin formarea de „perechi potrivite”.
În acest fel, au fost analizate 910 paciente cu cancer ovarian care și-au dat consimțământul informat. Au fost identificați 363 de pacienți fără și 144 de pacienți cu terapie cu vâsc care nu au prezentat metastaze la distanță. Datorită criteriilor stricte de împerechere, din acești 507 pacienți au putut fi formate doar 75 de perechi. Dintre pacienții cu metastaze la distanță, 101 au primit terapie cu vâsc și 302 nu au primit nicio terapie cu vâsc. Din acești 403 de pacienți s-au putut forma doar 62 de perechi. Perechile de pacienți au fost incluse în analiza de supraviețuire pe termen lung a acestor două studii de cohortă nerandomizate.
Într-o etapă ulterioară, s-au format perechi în cadrul grupului rămas de pacienți fără terapie cu vâsc, conform acelorași criterii. S-au format 21 de perechi de pacienţi fără metastaze la distanţă şi 20 de perechi de pacienţi cu metastaze la distanţă. Fiecare pereche a fost randomizată individual și unuia dintre cei doi pacienți din fiecare pereche i-a fost recomandată terapia cu extract de vâsc Iscador, care urma să fie efectuată de medicul curant. Aceste perechi de pacienți au fost, de asemenea, incluse în analiza de supraviețuire pe termen lung a acestor două studii randomizate.
rezultate
Pacienții cu carcinom ovarian metastatic care au primit și terapie cu vâsc au avut un timp de supraviețuire semnificativ mai lung decât grupul de control (p = 0,033). În schimb, terapia cu vâsc nu a avut un efect semnificativ asupra supraviețuirii globale la pacienții cu cancer ovarian nemetastatic (raportul de risc, HR = 0,40 și, respectiv, 0,33).
În studiul de supraviețuire globală nerandomizat cu perechi de potrivire, riscul raportului pentru pacienții fără metastaze la distanță a fost 0,47 (p<0,001); în studiul pacienților cu metastaze la distanță, HR a fost de 0,62 (p=0,077). Terapia cu vâsc a avut, prin urmare, un efect pozitiv asupra supraviețuirii generale; rezultatul a fost semnificativ în grupul fără metastaze la distanță.
În studiul de supraviețuire globală randomizat cu perechi de potrivire, raportul de risc pentru pacienții fără metastaze la distanță a fost 0,40 (p=0,058); în studiul cu metastaze la distanță a fost de 0,33 (p = 0,033), adică a fost semnificativ în favoarea grupului de terapie cu vâsc și, respectiv, în grupul cu metastaze la distanță.
Autoreglementarea psihosomatică s-a îmbunătățit semnificativ și la pacienții din grupul de terapie cu vâsc în decurs de un an, comparativ cu grupul de control (HR = 0,30; p = 0,026).
Concluzie
Extractele de vâsc administrate în plus față de tratamentul oncologic de bază au avut un efect pozitiv asupra timpului de supraviețuire al pacienților cu carcinom ovarian. De asemenea, autoreglarea psihosomatică a crescut mai mult în grupul de terapie cu vâsc decât în grupul de control.
Ultima actualizare: 18 noiembrie 2020/AT
Efectele terapiei adjuvante cu vâsc asupra calității vieții la pacienții cu cancer de sân, ovarian și pulmonar fără celule mici – un studiu clinic controlat randomizat prospectiv
Simptome: ascită • hepatomegalie • scădere în greutate
Medicamente: –
Procedura clinica: –
Specialitate: Oncologie
Obiectiv:
Efect neobișnuit sau neașteptat al tratamentului
Fundal:
Scopul acestui raport de caz este de a prezenta rezultatele tratamentului carcinomului ovarian în stadiu terminal la o femeie de 41 de ani care utilizează terapia de slăbire.
Raport de caz:
Descriem cazul unei femei în vârstă de 41 de ani cu cancer ovarian epitelial invaziv în stadiul III–IV, T 3 N 2 M 1. Bolile concomitente au fost: carcinomatoza abdominală; hepatomegalie; ascită; starea dupa laparocenteza si fistula cutanat-abdominala; stare după 6 cure de polichimioterapie neoadjuvantă; hipertensiune arterială stadiul II, factor de risc 3–4; dislipidemie; și sindromul metabolic. S-a folosit o metodă de slăbire bazată pe o dietă foarte scăzută în calorii și pe activitate fizică. Greutatea corporală a fost redusă de la 74 kg la 53 din cauza pierderii țesutului adipos după 6 luni de terapie. În același timp, procentele de apă și țesut muscular au fost crescute semnificativ. În timp ce excesul de greutate se reducea, rezultatele clinice, de laborator și instrumentale s-au îmbunătățit. Ca rezultat al terapiei de slăbire, cancerul ovarian de aproximativ ≈100 mm a fost transformat în chisturi ovariene de dimensiuni mai mici.
Concluzii:
Un efect analgezic a fost, de asemenea, obținut fără utilizarea de analgezice narcotice sau non-narcotice. Aceste procese cito-reversibile au fost documentate prin date de laborator și instrumentale.
Mecanismele din spatele acestor diferențe rămân de elucidat. Sunt necesare cercetări viitoare cu o cohortă de studiu mai mare și o urmărire mai lungă pentru a investiga în continuare rolul dietei cu restricție calorică în modificările celulelor canceroase în cancerul ovarian.
Am J Case Rep. 2014; 15: 203–211.Publicat online 2014 mai 12.
Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.
fundal
Potrivit Societății Americane de Oncologie Clinică, prevalența cancerului este în creștere la nivel global [ 1 ]. Kazahstanul are, de asemenea, o tendință similară [ 2 ]. Bolile oncologice au cauze multiple. Sunt utilizate diferite metode de tratament, uneori contradictorii una cu cealaltă [ 3 , 4 ]. Studiile de cost-eficacitate ale tratamentului cancerului arată că acesta este printre cele mai costisitoare boli din medicină [ 5 ]. Prin urmare, fiecare nouă metodă de tratament care poate duce la regresia procesului tumoral ar trebui să merite atenție [ 6 ].
În ultimii ani, mulți cercetători consideră că procesul neoplazic din organism este o boală sistemică [ 7 , 8 ]. Prin urmare, atenția cercetării se concentrează asupra metodelor de tratament al cancerului care duc la normalizarea tulburărilor metabolice [ 9 , 10 ].
Scopul acestui raport de caz este de a prezenta rezultatele tratamentului carcinomului ovarian în stadiu terminal la femeile de 41 de ani care utilizează terapia de slăbire.Mergi la:
Raport de caz
EEA a fost o pacientă de 41 de ani, cu numărul de anamneză 53 (data de deschidere a fost 19 august 2012).
Istoricul de viață și boala pacientului. Ea s-a considerat bolnavă începând cu ianuarie 2012, când a existat dureri abdominale pe partea dreaptă în apropierea tumorii, distensie abdominală și slăbiciune severă. Conform istoricului pacientului, au existat dureri abdominale recurente în ultimele 6 luni și scădere în greutate de 12 kg pe parcursul a 3 luni (de la 86 kg la 74 kg). Ea a aplicat la o policlinică din comunitate în 21 februarie 2012, unde a fost redirecționată la policlinica unui centru municipal de oncologie din orașul Almaty (MOCA), unde au fost efectuate investigații de laborator și instrumentale. Rezultatele ecografiei abdominale din 21 februarie 2012 au fost: modificări difuze ale parenchimului hepatic (gras) și pancreasului (gras) și lichid liber în cavitatea peritoneală. Rezultatele RMN abdominal din 24 februarie 2012: carcinom ovarian.Rezultate esofagogastroduodenoscopie 14 martie 2012: piloroduodenita; gastrită superficială cu atrofie focală; esofagită de reflux de gradul I; insuficienta sfincterului esofagian inferior.
Pe langa anamneza: in ultimii 6 ani a avut o alergie la polen tratata de Diprospan. Menstruația a încetat la jumătatea anului 2011 (cu 6 luni înainte de a începe durerea abdominală). Are o fiică și a făcut 2 avorturi în ultimii 5 ani. Rezultatele ecografiei pelvine din 19 noiembrie 2010: dimensiunile ovarelor drepte și stângi de 23×19 mm și respectiv 24×22 mm; în spatele uterului este formarea neomogenă cu calcificări și o componentă cavernoasă de până la 24 mm, care nu este asociată cu intestinul; semne de salpingo-ooforită bilaterală.
Pacientul a primit tratament spitalicesc în spitalul MOCA pentru examinare ulterioară, confirmarea diagnosticului și tratament în perioada 15 martie 2012 – 28 martie 2012.
Rezultatele sondajului radiografiei toracice din 15 martie 2012: o cantitate mică de revărsat pleural în sinusul drept.
Rezultatele scanării CT ale organelor abdominale și pelvine la 17 martie 2012: formare conglomerată chistică-solidă în pelvis; formarea țesutului perirectal cu implicare în procesul ampulei superioare a rectului; limfadenopatie a ganglionilor pelvini și retroperitoneali, semne de metastaze; carcinomatoză a cavității abdominale și a pelvisului; hepatomegalie; ascită; uretero-hidronefroză incidentală. Biomarkerul de cancer ovarian CA 125 din sânge la 24 februarie 2012 a fost de 623 U/ml (normal este 0-35).
16 martie 2012 laparocenteza a fost efectuată în spital în scopul citologiei formațiunii pelvine. Din cavitatea peritoneală au fost extrași aproximativ 5 litri de lichid transparent și galben pai. Rezultatul citologiei (nr. 8897-99) din 26 martie 2012 a fost carcinom cu celule scuamoase, iar citograma a fost tipică pentru metastazele de carcinom ovarian în cavitatea abdominală.
Rezultatele hemoleucogramei complete la 25 martie 2012 au fost: hemoglobină 136 g/l, eritrocite 4,2×10 12 /l, leucocite 5,8×10 9 /l și trombocite 335×10 9 /l.
Testul imunosorbant asupra HIV, RW și HBsAg, HCV pe 7 martie 2012 (#1604479, #201 și, respectiv, #1604479) au fost negative.
Pacientului i s-a administrat polichimioterapie neoadjuvantă (NAPCT) înainte de operație. Primul curs NAPCT a început pe 20 martie 2012: Kemocarb injectabil (carboplatină) 450 mg per curs și Paclitaxel 230 mg cu antiemetic (Osetron, Metoclopramidă) și perfuzie (Aminoplasmal, perfuzie glucoză-insulină-potasiu) și imunocorectiv (Prednisolonă), terapie cu dexamethalonă .
Pacientul a fost externat în condiții moderat severe cauzate de boala oncologic sub observație policlinicii MOCA cu incheierea diagnosticul de cancer ovarian invaziv epitelial, stadiul III (T 3 N 2 M 1 ). Carcinomatoza abdominală a fost prezentă. Recomandările au fost observarea în policlinica MOCA, hepatoprotectoare și continuarea NAPCT după 3 săptămâni.
Din 20 martie 2012 până în 27 iunie 2012 au fost administrate 5 cursuri de NAPCT cu intervale de 3 săptămâni între cursuri. Au fost efectuate trei cursuri prin schema Kemocarb 450 mg și Paclitaxel 230 mg. Al patrulea curs a fost după schema Kemocarb 600 mg și Taxotere (docetaxel) 120 mg. Al cincilea curs (din 19 iunie 2012) a fost conform schemei de Gemzar (gemcitabină) 1200 mg în ziua 1 și a 8- a și Caelyx (doxorubicină) 50 mg.
Rezultatele ecografiei abdominale și pelvine după cele 5 cursuri NAPCT au fost (la 21 iunie 2012): modificări difuze neclare ale parenchimului hepatic (gras) și pancreasului (gras); stază urinară incidentală moderat marcată (pielectazie până la 21×23 mm, calicectazie până la 12 mm); ascită ușoară reziduală; leziuni unice de carcinomatoză în abdomenul superior; cancerul ambelor ovare în procesul NAPCT cu semne de creștere a dimensiunii; leziuni de carcinomatoză în abdomenul inferior; metastaze în ganglionii limfatici retroperitoneali cu semne de patomorfoză.
Biomarkerul de cancer ovarian CA 125 la 6 mai 2012 a fost de 705 U/ml.
În perioada 23 iulie 2012 până în 7 august 2012 pacienta a primit al doilea tratament spitalicesc cu diagnostic final: cancer ovarian epitelial invaziv, stadiul III–IV (T 3 N 2 M 1 ). Carcinomatoza abdominală a fost prezentă. Starea după 6 cursuri NAPCT: cancerul era în progresie.
Rezultate analize biochimice de sânge: proteine totale 69,5 g/l, uree 5 mmol/l, glucoză 4,4 mmol/l, nivel ALT 51 U/l, nivel AST 43 U/l, bilirubină totală 16,4 umol/l, test timol 3,6 U.
Rezultatul electrocardiografiei din 17 iulie 2012 a fost tahicardie sinusală, ritm cardiac 95 bătăi/min, ax cardiac normal.
Hemoleucograma completă la 17 iulie 2012 a fost neremarcabilă, cu excepția trombocitelor 200×10 9 /l, ESR 44 mm/oră. Rezultatul analizei urinei a fost neremarcabil.
Biomarkerul de cancer ovarian CA 125 la 16 iulie 2012 a fost de 563 U/ml.
Constatările CT ale organelor abdominale și pelvine la 25 iulie 2012 au fost: cancer ovarian cu formare conglomerată de carcinogeneză a pelvisului (în dreapta 2 formațiuni solide cu contururi denivelate cu dimensiunea de 102×52×77 mm și 85×79×68 mm). , în stânga o formațiune cu dimensiunea de 83×57×95 mm, densitate de la +34 la 55 HU) pe fondul NAPCT; formarea țesutului perirectal cu implicarea în acest proces a ampulei superioare a rectului și a colonului sigmoid distal; semne de carcinomatoză a abdomenului și pelvisului; hepatomegalie. În comparație cu datele din scanarea CT din 17 martie 2012, a existat o regresie marcată a ascitei cu creșterea formațiunii în pelvis.
Începând cu 26 iulie 2012, al 6-lea curs NAPCT a fost efectuat prin schema de: Gemzar (gemcitabină) 1400 mg în ziua 1 și a 8-a, Caelyx (doxorubicină) 60 mg cu detoxifiere (soluție salină #12, perfuzie glucoză-insulină-potasiu). #3) și terapie antiemetică (Ondem (ondansetron) 8 mg, #3, Metoclopramidă 2,0 ml, #20), corticosteroizi (dexametazonă 8 mg, #7, prednisolon 30 mg, #3).
Hemoleucograma completă pe 2 august 2012 a fost neremarcabilă, cu excepția faptului că leucocitele au fost 9,9 × 10 9 /l, trombocitele au fost 145 × 10 9 /l, ESR a fost de 38 mm/oră. A fost externată în stare moderată gravă cauzată de boala oncologică sub supravegherea policlinicii MOCA.
În timpul cursului NAPCT pacientul a început să se plângă de alopecie parțială și apoi completă, diaree, oscilații dentare, scădere severă a capacității de lucru și tulburări de somn. Rezultatele consultării chirurgului oncologic: din cauza progresiei bolii metastatice pe secțiunile superioare ale colonului, sa recomandat intervenția chirurgicală paliativă cu mutarea colostomiei pe partea anterioară a abdomenului. Pacientul a refuzat operația. A fost externată acasă sub observația unui terapeut local.
19 august 2012 pacienta s-a consultat cu medicii oncologi ai unui grup de cercetare care lucrează în Centrul Științific Republican de Medicină de Urgență din cadrul Centrului Național de Holding Medical. Având în vedere istoricul bolii, starea moderată gravă și consimțământul informat pentru tratament, am decis să folosim tehnica „detoxifierii analimentare” (ANADET) bazată pe principiul terapiei de slăbire [ 11 , 12 ].
Mecanismul ANADET se bazează pe o metodă de slăbire folosind o dietă foarte săracă în calorii și activitate fizică, în care organismul devine capabil să recicleze celulele nedorite, inclusiv celulele modificate/tumorale, ca sursă de putere/energie [ 13 , 14 . ]. Durata ANADET este de 10 până la 35 de zile, în funcție de boală și de caracteristicile pacientului.
Una dintre principalele prevederi ale tratamentului este menținerea greutății corporale țintă. Reducerea dietei la 300–400 kcal/zi, activitatea fizică este de cel puțin 10 000 de pași/zi. Dieta redusă include legume foarte scăzute în calorii. Un pedometru Hoffmann-La Roche a fost folosit pentru măsurarea activității de mers pe jos.
La momentul respectiv (19 august 2012) pacientul se afla în stare moderată gravă cauzată de boala oncologică progresivă. A existat un sindrom dureros, care s-a agravat la 1,5-2 ore după masă. Locul laparocentezei a devenit abundent umed și a format fistula pielii-peritoneală din 16 martie 2012. Tensiunea arterială a fost de 145/90 mm Hg. Greutatea corporală a fost de 74 kg, înălțimea a fost de 175 cm și indicele de masă corporală (IMC) a fost de 24,2 kg/ m2 . Indicele de turgență cutanată (grosimea grăsimii subcutanate) a fost: media în interiorul antebrațului a fost de 56 mm (în mod normal este de până la 10 mm), regiunea ombilicală mezogastrică a fost de 100 mm (normal este de până la 20 mm), iar regiunea lombară a fost 120 mm (normal este de până la 20 mm).
Rezultatele ecografiei abdominale din 24 august 2012 au fost: cancer la ambele ovare, în dreapta o componentă hiperecogenă cu dimensiunea de 100×90×60 mm cu contur neuniform; în stânga o componentă anechoică cu diametrul de 48 mm cu un contur neted (figura 1).Figura 1.
Imagini cu ultrasunete ale ovarelor drepte ( A ) și stângi ( B ) pe 24 august 2012.
Diagnosticul pacientului a fost boală oncologică: cancer ovarian epitelial invaziv (din rezultatul citologiei (nr 8897-99) din 26 martie 2012), stadiul III–IV, T 3 N 2 M 1 . Au existat carcinomatoză abdominală, hepatomegalie și ascită. Starea după laparocenteză și fistula cutanată-abdominală și starea după 6 din cursul NAPCT: hipertensiune arterială stadiul II, factor de risc 3-4, dislipidemie și sindrom metabolic.
Dinamica si rezultate
Rezultate clinice și de laborator după 10 zile de tratament: Masa corporală a fost de 67 kg. Hemoleucograma completă la 29 august 2012 a fost hemoglobină 132 g/l, eritrocite 4,1×10 12 /l, leucocite 4,2×10 9 /l, trombocite 250×10 9 /l, VSH 20 mm/oră. Rezultatul analizei urinei a fost o culoare închisă, noroioasă, densitate 1025, mucus ++, leucocite 10–15, eritrocite unice. Rezultatele testelor biochimice de sânge: proteine totale 73,3 g/l, uree 2,4 mmol/l, creatinina 79 umol/l, glucoză 2,7 mmol/l, ALT 30 U/l, AST 32 U/l, bilirubină totală 11,9 umol/l și colesterol 5,6 mmol/l. Coprogramul a fost neformat, fără mucus sau puroi, grăsime+.
În primele 10–15 zile de tratament, pacienta s-a plâns de cefalee, greață, icoree din tractul genital, mâncărimi ale pielii, urină noroioasă cu disurie ocazională cu strangurie și febră până la 38,3°C, care au fost oprite în 2–15 zile. 3 zile datorita respectarii recomandarilor de tratament. A avut loc o vindecare a locului pielii-fistulei abdominale, care a devenit uscat.
Rezultate clinice și de laborator după 1 lună de terapie: Masa corporală a fost de 61 kg (minus 13 kg [17,5% din cea inițială]). Tensiunea arterială a fost de 115/80 mm Hg. Hemoleucograma completă la 20 octombrie 2012: hemoglobină 146 g/l, eritrocite 4,3×10 12 /l, leucocite 5,8×10 9 /l, trombocite 230×10 9 /l, VSH 10 mm/oră. Rezultatele analizei urinei au fost neremarcabile. Test biochimic de sânge: proteine totale 69 g/l, glucoză 5,3 mmol/l, colesterol 4,5 mmol/l, iar restul au fost neremarcabile. Biomarkerul de cancer ovarian CA 125 la 4 octombrie 2012 a fost de 451 U/ml.
Rezultatele ecografiei pelvine din 19 septembrie 2012 au fost: Cancer ovarian a fost prezent în timpul tratamentului. În dreapta proiecției ovariene a existat o formațiune anechoică cu contur neted și clar cu dimensiunea de 71×48 mm, în interiorul formațiunii era o incluziune hiperecogenă cu diametrul de până la 7 mm. În ovarul stâng a existat o formațiune solidă chistică cu dimensiunea de 82×37 mm cu contur neuniform. Au existat dinamici pozitive, reducând dimensiunea și regresiei unor leziuni.
Rezultatele ecografiei pelvine din 16 octombrie 2012 au fost: cancer ovarian a fost prezent in timpul tratamentului. În dreapta proiecției ovariene a existat o formațiune chistică cu dimensiunea de 58×46×65 mm cu incluziuni hiperecogene simple cu dimensiunea de până la 8×6 mm cu contur neuniform. În ovarul stâng a existat o formațiune solidă chistică cu dimensiunea de 75×46 mm cu contur neuniform. Deasupra fundului uterin, în regiunea iliacă dreaptă, a existat o formațiune solidă cu dimensiunea de 58×44×47 mm predominant și s-a înregistrat stabilizarea procesului oncologic.
Rezultate clinice și de laborator după 2 luni de terapie: Tensiune arterială 115/80 mm Hg. Masa corporala 56 kg (minus 18 kg [24,3% din initiala]). Hemoleucograma completă la 15 noiembrie 2012: hemoglobină 153 g/l, eritrocite 4,5×10 12 /l, leucocite 5,0×10 9 /l, trombocite 220×10 9 /l, VSH 16 mm/oră. Test biochimic de sânge: proteine totale 73 g/l, colesterol 4,8 mmol/l, iar restul au fost neremarcabile. Rezultatele analizei urinei au fost neremarcabile. Biomarkerul de cancer ovarian CA 125 la 27 noiembrie 2012 a fost de 418 U/ml. Sediul fistulei pielii-abdominale era uscat. Pacienta s-a plâns de sângerare de pete din tractul genital. Celulele tumorale nu au fost găsite în frotiul din secrețiile tractului genital.
Rezultatele scanării RMN a organelor pelvine pe 14 noiembrie 2012: imagine RMN a unei formațiuni chistice pelvine (o formațiune cu o singură cameră cu dimensiunea de 62×56×47 mm și pe conturul interior a existat o incluziune tisulară de până la 9 mm). Leziune metastatică a ganglionilor iliaci pe ambele părți (în regiunea iliacă din stânga și din dreapta au fost determinate conglomerate de ganglioni hiperplazici cu dimensiunea de 66×55×50 mm și respectiv 60×56×53 mm).
Rezultatele ecografiei pelvine din 23 noiembrie 2012: Cancerul ovarian a fost prezent în timpul tratamentului. În regiunea iliacă dreaptă a existat o formațiune chistică cu dimensiunea de 55×43×63 mm cu incluziuni hiperecogene simple. În regiunea iliacă stângă a existat o formațiune chistică cu dimensiunea de 64×40 mm cu pereți interioare unice. În dreapta uterului în regiunea iliacă a fost definită o structură chistică cu prezența despărțitorului intern alungit cu dimensiunea de 59×28×63 mm. A avut loc o stabilizare a procesului oncologic. De-a lungul vaselor iliace stângi s-a definit o formațiune hipoecogenă cu dimensiunea de 31×19 mm, iar în dreapta o formațiune hipoecogenă neomogenă cu dimensiunea de 45×40 mm cu prezența calcificări multiple (Figura 2).Figura 2.
Imagini cu ultrasunete ale ovarelor drepte și stângi pe 23 noiembrie 2012.
Rezultate clinice, de laborator și instrumentale după 6 luni de terapie: Masa corporală a fost de 53 kg (minus 21 kg [28% din cea inițială]). Tensiunea arterială a fost de 115/80 mm Hg. Pe baza parametrilor clinici și de laborator pozitivi atinși, am recomandat pacientului să atingă o greutate corporală în intervalul 52-54 kg. Hemoleucograma completă la 28 februarie 2013: hemoglobină 136 g/l, trombocite 224×10 9 /l, VSH 10 mm/oră. Test biochimic de sânge: proteine totale 74 g/l, uree 6,5 mmol/l, colesterol 4,0 mmol/l, iar restul au fost neremarcabile. Analiza urinei a fost în intervalul normal. Biomarkerul de cancer ovarian CA 125 la 7 februarie 2013 a fost de 384 U/ml. Pacienta nu a avut plângeri și performanța ei a fost complet restabilită.
Rezultatele ecografiei pelvine din 8 februarie 2013: Cancerul ovarian a fost prezent după tratament. În dreapta proiecției ovariene a existat o formațiune lichidă anecoică reținută cu dimensiunea de 43×63 mm cu incluziuni hiperecogene simple, în proiecția stângă o formațiune anecoică cu dimensiunea de 63×31 mm; în dreapta uterului am definit o formațiune alungită anechoică cu despărțitorul intern cu dimensiunea de 36×63 mm. De-a lungul vaselor iliace a existat o formațiune hipoecogenă reținută cu dimensiunea de 58×43 mm pe partea dreaptă și 56×38 mm pe partea stângă, care prezenta numeroase calcificări și cavități de distrugere în interior. Aceasta marchează stabilizarea procesului oncologic.
Rezultatul tratamentului după 1 an: Masa corporală a fost de 53 kg. Tensiunea arterială a fost de 115/80 mm Hg. Hemoleucograma completă la 3 septembrie 2013: hemoglobină 153 g/l, eritrocite 4,6×10 12 /l, indicele de culoare al sângelui 0,9, leucocite 7,3×10 9 /l, trombocite 240×10 9 /l, VSH 5 mm/ ora.
Test biochimic de sânge: proteine totale 73,3 g/l, colesterol 4,6 mmol/l, iar restul au fost neremarcabile. Analiza urinei a fost neremarcabilă. Biomarkerul CA 125 pentru cancerul ovarian data de 2 octombrie 2013 a fost de 338 U/ml. Fără plângeri ale pacientului.
Rezultatele ecografiei pelvine din 12 septembrie 2013: Cancer ovarian după tratament. În dreapta proiecției ovariene a existat o formațiune lichidă anecoică reținută cu dimensiunea de 34×47 mm cu incluziuni hiperecogene simple; în proiecția stângă o formațiune anechoică cu dimensiunea de 52×33 mm; în partea dreaptă și posterioară a uterului a existat o formațiune alungită lichidă multicamerală reținută cu dimensiunea de 28×72 mm cu prezența materiei anecoice în suspensie. De-a lungul vaselor iliace a existat o formațiune hipoecogenă cu dimensiunea de 47×23 mm pe partea dreaptă și 52×33 mm pe partea stângă cu multe calcificări și cavități de distrugere în interior. Aceasta reprezintă stabilizarea procesului oncologic (Figura 3).Figura 3.
Imagini cu ultrasunete ale ovarelor drepte și stângi pe 12 septembrie 2013.
În timp ce excesul de greutate a fost redus, a fost esențial să se determine în ce tip de țesut a avut loc pierderea în greutate. Rezultatele comparative obținute folosind un analizor de compoziție corporală Tanita SC-330 (Japonia) înainte și după 6 luni de tratament sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1.
Caracteristicile datelor comparative ale analizorului de compoziție corporală „Tanita SC-330” înainte și după 6 luni de tratament.
Indicatori
Înainte de tratament
După 6 luni de tratament
Masa corporala (kg)
74
53
BMI (kg / m 2 )
24.2
17.3
Gras (%)
29.48
20.27
grăsime (kg)
27.30
8.02
Nivelul de grăsime viscerală (unități)
12.3
8.02
Metabolizare (ani)
55,8
36.6
Masa slaba (kg)
46,70
44,98
apă (kg)
36.1
30.8
apă (%)
48,8
58.1
Masa musculara (kg)
43,8
42.1
Masa musculara (%)
59.19
79,43
Masa osoasa (kg)
2.9
2,88
Metabolic bazal (kkal pe zi)
1794,76
1398,12
Impedanta (OM)
503,4
469,5
tabelul 1datele arată că pierderea în greutate a pacientului s-a datorat țesutului adipos. În același timp, procentul de apă și țesut muscular a crescut semnificativ, în timp ce o creștere reală a masei musculare nu a avut loc. Masa de apă a scăzut, ceea ce aparent este legat de scăderea ascitei și a edemului periferic. Important, deși a existat o reducere a masei de grăsime, nu a existat nicio modificare a masei corporale slabe (țesut slab). Aceste date pot indica faptul că scăderea în greutate realizată prin metodologia ANADET are loc numai datorită reducerii masei adipoase corporale, în timp ce nivelul absolut al masei slabe, inclusiv masa musculară și osoasă, este neschimbat.
Așa cum se arată în tabelul 1, reducerea excesului de greutate a condus la îmbunătățirea indicatorilor precum vârsta metabolică, rata metabolică bazală și impedanța.
Este interesant de remarcat faptul că în perioada de observație (17 luni) după începerea tratamentului s-a observat creșterea tumorii pe măsură ce crește masa corporală (date cu ultrasunete), ceea ce s-a datorat neaderării la dieta recomandată. Cu toate acestea, în timp ce pacientul pierdea masa corporală câștigată, tumorile s-au micșorat sau au dispărut (date cu ultrasunete).
Astfel, ca urmare a metodei noastre de tratament, a existat o reversare a carcinomului ovarian invaziv epitelial în stadiu terminal în chisturile ovariene.Mergi la:
Discuţie
Dintre toate cancerele de organe genitale feminine, cancerul ovarian este cauza principală a mortalității [ 15 ]. Majoritatea femeilor cu cancer ovarian metastatic mor cu o tumoare intraperitoneală reziduală minimă (2 cm) rămasă după laparotomia inițială și terapia citoreductivă curentă. Au o supraviețuire la 5 ani de numai 20% [ 16 ].
În majoritatea cazurilor, cancerul ovarian se dezvoltă la femeile peste 50 de ani [ 17 ]. Cancerul ovarian care se dezvoltă la femeile tinere se caracterizează prin chimiorezistență, curent malign și supraviețuire scăzută [ 18 ]. Supraviețuirea globală la un an s-a schimbat de la 73% (interval de încredere (IC): 69–78) în 2000–2002 și la 69% (IC 95%: 63–73) în 2009–2011 [ 19 ]. Supraviețuirea la cinci ani s-a schimbat doar ușor în timpul perioadei de studiu, de la 37% (95% CI: 32–42) în 2000–2002 la 39% (95% CI: 34–44) în 2009–2011. Potrivit altor autori, indicatorii supraviețuirii la 5 ani a femeilor cu cancer ovarian sunt sub 27% [ 20 ].
Pe baza simptomelor de dinainte de apariția cancerului ovarian, cum ar fi menstruația neregulată și apoi amenoreea și excesul de greutate, putem presupune că sindromul ovarelor polichistice (PCOS) poate preceda cancerul ovarian. Criteriile pentru diagnosticul PCOS sunt hiperandrogenismul, definirea cu ultrasunete a chisturilor, tulburările hormonale și excesul de greutate [ 21 ]. Tulburările supraponderale și dismetabolice sunt însoțitori constanti ai PCOS [ 22 ].
Bazele de date Medline și Embase (1968–2008), inclusiv 19 studii, au arătat asocierea dintre PCOS și cancerele ginecologice. O meta-analiză a datelor sugerează că femeile cu SOP au mai multe șanse de a dezvolta cancer de endometru (OR 2,70, 95% CI 1,00-7,29) și cancer ovarian (OR 2,52, 95% CI 1,08-5,89) [ 23 ].
Factorii de risc au crescut proporțional cu IMC, indicând faptul că profilul metabolic al femeilor obeze cu SOP este mai nefavorabil decât cel al pacienților neobezi [ 24 ].
Pierderea în greutate este una dintre metodele de bază ale terapiei PCOS [ 25 ]. În ultimii ani, din ce în ce mai mulți cercetători acordă atenție metodelor de scădere în greutate ca factor principal de control atât a PCOS, cât și a complicațiilor acestuia [ 26 ].
Multe studii arată relația dintre dezvoltarea bolilor neoplazice ale organelor genitale feminine (ovar și uter) și prezența supraponderală [ 27 , 28 ].
Aproximativ 60% până la 90% dintre pacienții cu cancer ovarian și cancer endometrial au supraponderalitate sau obezitate [ 29 , 30 ]. Unele studii au indicat că obezitatea este un indicator de prognostic negativ pentru supraviețuire [ 31 , 32 ], în timp ce altele nu au arătat o diferență semnificativă în rezultatele generale [ 33 ]. Cohorte mari de pacienți cu cancer ovarian au demonstrat că riscul de mortalitate prin cancer ovarian este crescut în rândul celor cu IMC mai mare [ 34 , 35 ].
Obezitatea crește riscul apariției mai multor tipuri de cancer, inclusiv cancer de sân, endometru, rinichi, adenocarcinom esofagian și cancer de colon [ 36 ]. Supraviețuitorii de cancer supraponderali sau obezi pot suferi de comorbidități legate de obezitate, inclusiv diabet de tip II, hipertensiune arterială, boli cardiovasculare, osteoartrita și boli pulmonare [ 37 ].
În ultimii câțiva ani, cercetătorii au început să acorde atenție puterii terapeutice a factorilor care duc la pierderea în greutate în bolile canceroase [ 38 , 39 ], inclusiv cancerul ovarian [ 40 ].
Dezvoltarea cancerului este însoțită de scăderea greutății corporale [ 41 ]. Un studiu de cohortă bazat pe populație a sugerat că pierderea în greutate înainte și post-diagnostic poate crește riscul de mortalitate la femeile cu cancer de sân [ 42 ]. Această reducere a greutății corporale este asociată cu creșterea și metastazarea procesului tumoral malign în care, chiar și la pacienții supraponderali, apare pierderea musculară [ 43 ]. Dacă greutatea corporală a unui pacient este redusă din cauza reducerii masei de grăsime, celulele canceroase vor experimenta o lipsă de nutrienți pentru creșterea lor, ceea ce poate duce la un proces citoreductiv [ 44 ].
În 2006, Societatea Americană de Cancer a recomandat pacienților cu cancer să mențină greutatea normală, să crească activitatea fizică și să mănânce o dietă săracă în grăsimi și carbohidrați rafinați și bogată în legume și fructe, ca un potențial ajutor pentru unele aspecte ale prognosticului, recunoscând lipsa. a datelor definitive [ 45 ].
Un efect pozitiv al terapiei de slăbire asupra cancerului este descris într-un articol de revizuire amplă [ 46 ]. Dovezile că dieta poate preveni cancerul sau reapariția cancerului sunt în creștere. În Studiul privind nutriția de intervenție a femeilor, care a implicat pacienți cu cancer de sân care urmau terapie curativă, o dietă cu conținut scăzut de grăsimi a fost asociată cu un risc redus de recidivă a cancerului, în special la cei cu cancer cu receptori estrogeni negativi [ 47 ].
Care este mecanismul de vindecare al unui pacient care folosește o dietă săracă în calorii pentru tratamentul cancerului? Una dintre explicații ar putea fi aceea că celulele canceroase, pentru propria lor creștere și reproducere, folosesc glucoza, acizii grași, cetonele, lactatul, colesterolul și alți metaboliți ai metabolismului grăsimilor și carbohidraților [ 48 , 49 ]. Hiperglicemia și hiperlipidemia contribuie la creșterea celulelor tumorale [ 50 , 51 ]. În consecință, dacă aportul de calorii din alimente este restricționat, se creează condiții care vor limita „combustibilul” pentru celulele canceroase [ 52 ]. În plus, deoarece organismul are nevoie de nutrienți, un „motor de căutare” activează substanțele metabolice în interiorul propriului corp [ 53 , 54].], în care celulele tumorale pot servi ca sursă de substanțe organice [ 55 , 56 ].
Strategia de dietă cu conținut foarte scăzut de carbohidrați vizează înfometarea celulelor canceroase care sunt dependente de glucoză, care are atât efecte directe, cât și indirecte asupra proliferării tumorii [ 57 ].
În ultimii ani, interesul pentru manipulările dietetice în tratamentul cancerului a crescut, dar strategiile optime nu sunt cunoscute. În studiile preclinice, terapiile dietetice metabolice, cum ar fi restricția calorică, postul și dietele ketogenice, s-au dovedit că încetinesc creșterea cancerului, dar au fost efectuate puține studii clinice umane [ 58 , 59 ].
Mai multe studii au investigat relația dintre creșterea în greutate după diagnostic și prognostic [ 60 ], dintre care 3 au raportat risc crescut de recidivă sau scăderea supraviețuirii cu creșterea în greutate [ 61 ].
Pe măsură ce legătura dintre obezitate și sindromul metabolic și cancer devine mai clară, necesitatea de a determina modalitatea optimă de a încorpora manipularea dietei în tratamentul pacienților cu cancer devine din ce în ce mai importantă [ 62 ]. Terapiile bazate pe metabolism, cum ar fi restricția calorică, postul intermitent și dieta ketogenă, au capacitatea de a scădea incidența tumorilor spontane și de a încetini creșterea tumorilor primare și pot avea un efect asupra metastazelor la distanță.
Pentru prima dată, un studiu controlat randomizat care folosește restricția calorică ca tratament pentru cancer – și măsoară un rezultat legat de cancer – a fost aprobat de consiliul de evaluare instituțional de la Universitatea Duke din Durham, Carolina de Nord și este pe cale de a clinica [ 63 – 65 ].Mergi la:
Concluzii
Pacientul din acest raport de caz și programul de tratament au fost anterior considerate incurabile prin metodele oficiale existente de tratament oncologic specific.
Pe baza tratamentului, cancerul ovarian a fost schimbat cu chisturi ovariene mici. S-a obținut și un efect analgezic, fără utilizarea de analgezice narcotice sau nenarcotice. Procesele citoreversibile au fost documentate de datele noastre de laborator și instrumentale.
Dovezile pentru terapia de pierdere în greutate și riscul de cancer sunt inadecvate și neconcludente. Cu toate acestea, am obținut câteva dovezi pozitive pentru reducerea riscului de cancer ovarian prin utilizarea terapiei de slăbire.
Mecanismele din spatele acestor diferențe rămân de elucidat. De asemenea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina diferitele cantități și intensități ale dietei cu restricție calorică și ale exercițiilor fizice necesare pentru prevenirea, recuperarea și supraviețuirea optime a cancerului.
Sunt necesare cercetări viitoare cu o cohortă de studiu mai mare și o urmărire mai lungă pentru a investiga în continuare rolul dietei cu restricție calorică în modificările celulelor canceroase la femeile cu cancer ovarian. De asemenea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a evalua efectele potențiale ale modificărilor compoziției corporale asupra rezultatelor cancerului ovarian.Mergi la:
Note de subsol
Finanțarea
Această lucrare a fost realizată în cadrul programului științific al grantului Ministerului Educației și Științei al Republicii Kazahstan privind „Noua terapie sistemică a tumorilor maligne de diverse origini și locații: crearea unei noi paradigme” pentru 2012–2014, contract #395 din 31.08.2012.Mergi la:
Referinte:
1. Schnipper LE, Smith TJ, Raghavan D, et al. Societatea Americană de Oncologie Clinică identifică cinci oportunități-cheie pentru a îmbunătăți îngrijirea și a reduce costurile: Lista de top cinci pentru oncologie. J Clin Oncol. 2012; 30 :1715–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Sănătatea populației Republicii Kazahstan și activitatea organizațiilor de sănătate în anii 2010–1012 (material statistic) Vol. 2013. Astana: Medinform; p. 346. [ Google Scholar ]3. Lutz S, Berk L, Chang E și colab. Radioterapia paliativă pentru metastazele osoase: un ghid ASTRO bazat pe dovezi. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 79 :965–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, et al. Paclitaxel plus chimioterapie pe bază de platină comparativ cu chimioterapia convențională pe bază de platină la femeile cu cancer ovarian recidivat: studiul ICON4/AGO-OVAR-2.2. Lancet. 2003; 361 (9375):2099–106. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Hu YY, Kwok AC, Jiang W, et al. Imagistica cu cost ridicat la pacienții vârstnici cu cancer în stadiul IV. J Natl Cancer Inst. 2012; 104 (15):1165–73. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Kitahara CM, Berndt SI, de González AB, et al. Investigarea prospectivă a indicelui de masă corporală, adenomului colorectal și cancerului colorectal în studiile de screening pentru cancerul de prostată, plămâni, colorectal și ovarian. J Clin Oncol. 2013; 31 (19):2450–59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Alibek K, Aituov B, Duisembekova A, Bulenova A. cancere gastrointestinale conduse de patogeni: este timpul pentru o schimbare a paradigmei de tratament? Agent infectează cancerul. 2012; 7 (1):18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Sánchez-Lara K, Hernández D, Motola D, Green D. Asociația dintre supraponderalitate, glucocorticoizi și sindromul metabolic la pacienții cu cancer sub chimioterapie. Nutr Hosp. 2013; 28 (1):182–87. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Balogun N, Forbes A, Widschwendter M, Lanceley A. Managementul nutrițional noninvaziv al pacienților cu cancer ovarian: dincolo de obstrucția intestinală. Int J Gynecol Cancer. 2012; 22 (6):1089–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Extermann M. Sindromul metabolic și cancerul: de la pat până la bancă și spate. Interdiscip Top Gerontol. 2013; 38 :49–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Brevetul de invenție #13868 din 16.07.2007. O metodă de tratament de urgență al sindromului metabolic, inclusiv diabetul zaharat de tip 2, stadiul de hipertensiune arterială de 2-3, nefropatie diabetică și stadiul de insuficiență renală cronică de 1-2. Oshakbayev KP, Abylayuly Zh, Dzhusipov AK – buletinul 7. – Cererea #2002/0688.1 din 23.05.2002. – ÀÑ #3880812. Oshakbayev KP, Abylayuly Zh. Managementul clinic al proceselor metabolice la sindromul metabolic și metoda de tratament „detoxifiere analimentară” (ANADET). /Certificatul de înregistrare de stat a proprietății intelectuale al Comitetului pentru Drepturile de Proprietate Intelectuală al Ministerului Justiției al Republicii Kazahstan. – #206 din 21 iunie 2006– IP 01875 [ Google Scholar ]13. Oshakbayev KP. În: Managementul clinic al sindromului metabolic: un ghid practic. Abylayuly Zh., editor. Vol. 2007. Àlmaty: Ziat Press; p. 326. [ Google Scholar ]14. Priebe A, Tan L, Wahl H, et al. Deprivarea de glucoză activează AMPK și induce moartea celulară prin modularea Akt în celulele canceroase ovariane. Ginecol Oncol. 2011; 122 :389–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Su Z, Graybill WS, Zhu Y. Detectarea și monitorizarea cancerului ovarian. Clin Chim Acta. 2013; 415 :341–45. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Ulker V, Numanoglu C, Alpay V, et al. Caracteristicile și prognosticul tumorilor metastatice ovariene: revizuirea unei experiențe într-o singură instituție. Eur J Gynaecol Oncol. 2013; 34 (1):75–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Lim MC, Moon EK, Shin A, et al. Incidența cancerului de col uterin, endometrial și ovarian în Coreea, 1999–2010. J Gynecol Oncol. 2013; 24 (4):298–302. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Gershenson DM. Viața și vremurile carcinomului seros de grad scăzut al ovarului. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013 :195–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Grann AF, Thomsen RW, Jacobsen JB, et al. Comorbiditatea și supraviețuirea pacienților danezi cu cancer ovarian din 2000-2011: un studiu de cohortă bazat pe populație. Clin Epidemiol. 2013; 5 (Suppl.1):57–63. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Torres ML, Hartmann LC, Cliby WA, et al. Starea nutrițională, măsurarea compoziției corporale CT și supraviețuirea în cancerul ovarian. Ginecol Oncol. 2013; 129 (3):548–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Kubota T. Actualizare în sindromul ovarului polichistic: noi criterii de diagnostic și tratament în Japonia. Reprod Med Biol. 2013; 12 (3):71–77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Zabuliene L, Tutkuviene J. Compoziția corporală și sindromul ovarului polichistic. Medicina (Kaunas) 2010; 46 (2):142–57. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Chittenden BG, Fullerton G, Maheshwari A, Bhattacharya S. Sindromul ovarului polichistic și riscul de cancer ginecologic: o revizuire sistematică. Reprod Biomed Online. 2009; 19 (3):398–405. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Sousa RM, Chein MB, Silva DS, et al. Profil metabolic la femeile cu indici de masă corporală diferiți cu sindrom de ovar polichistic. Rev Bras Ginecol Obstet. 2013; 35 (9):413–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Ravn P, Haugen AG, Glintborg D. Excesul de greutate în sindromul ovarului polichistic. O actualizare a sfaturilor bazate pe dovezi privind dieta, exercițiile fizice și utilizarea metforminei pentru pierderea în greutate. Minerva Endocrinol. 2013; 38 (1):59–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Panidis D, Tziomalos K, Papadakis E, et al. Intervenție în stilul de viață și terapii anti-obezitate în sindromul ovarului polichistic: impact asupra metabolismului și fertilității. Endocrin. 2013; 44 (3):583–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Pothiwala P, Jain SK, Yaturu S. Metabolic syndrome and cancer. Metab Syndr Relat Disord. 2009; 7 (4):279–88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Reeves GK, Pirie K, Beral V, et al. Milioane de femei studiază colaborarea. Incidența cancerului și mortalitatea în raport cu indicele de masă corporală în Studiul Million Women: studiu de cohortă. BMJ. 2007; 335 (7630):1134. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Barrett SV, Paul J, Hay A, et al. Grupul scoțian de studii pentru cancer ginecologic. Indicele de masă corporală afectează supraviețuirea fără progresie sau supraviețuirea globală la pacienții cu cancer ovarian? Rezultatele studiului SCOTROC I. Ann Oncol. 2008; 19 (5):898–902. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Fader AN, Arriba LN, Frasure HE, von Gruenigen VE. Recenzie Cancerul endometrial și obezitatea: epidemiologie, biomarkeri, prevenire și supraviețuire. Ginecol Oncol. 2009; 114 (1):121–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Pavelka JC, Brown RS, Karlan BY, et al. Efectul obezității asupra supraviețuirii în cancerul ovarian epitelial. Cancer. 2006; 107 :1520–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Excesul de greutate, obezitatea și mortalitatea prin cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv. N Engl J Med. 2003; 348 (17):1625–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Matthews KS, Straughn JM, Jr, Kemper MK, et al. Efectul obezității asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer ovarian. Ginecol Oncol. 2009; 112 :389–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Modesitt SC, van Nagell JR., Jr Review Impactul obezității asupra incidenței și tratamentului cancerelor ginecologice: o revizuire. Obstet Gynecol Surv. 2005; 60 (10):683–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Zhang M, Xie X, Lee AH și colab. Indicele de masă corporală în raport cu supraviețuirea cancerului ovarian. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2005; 14 (5):1307–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Grupul de lucru IARC pentru evaluarea agenților de prevenire a cancerului . Controlul greutății și activitatea fizică. Vol. 6. Lyon, Franța: IARC; 2002. IARC Handbooks of Cancer Prevention. [ Google Scholar ]37. von Gruenigen VE, Courneya KS, Gibbons HE, et al. Fezabilitatea și eficacitatea unui program de intervenție în stilul de viață la pacienții obezi cu cancer endometrial: un studiu randomizat. Ginecol Oncol. 2008; 109 (1):19–26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Gago-Dominguez M, Jiang X, Castelao JE. Revizuirea peroxidării lipidelor, genele stresului oxidativ și factorii dietetici în protecția cancerului de sân: o ipoteză. Cancer mamar Res. 2007; 9 (1): 201. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Haydon AM, Macinnis RJ, English DR, Giles GG. Efectul activității fizice și al dimensiunii corpului asupra supraviețuirii după diagnosticul cu cancer colorectal. Intestin. 2006; 55 (1):62–67. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Johnson R, Bryant S, Huntley AL. Extracte de catechine de ceai verde și ceai verde: o privire de ansamblu asupra dovezilor clinice. Maturitas. 2012; 73 (4):280–87. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Martin L, Birdsell L, Macdonald N, et al. Cașexia cancerului la vârsta obezității: epuizarea mușchilor scheletici este un factor de prognostic puternic, independent de indicele de masă corporală. J Clin Oncol. 2013; 31 :1539–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Caan BJ, Kwan ML, Hartzell G, et al. Indicele de masă corporală pre-diagnostic, modificarea greutății post-diagnostic și prognosticul în rândul femeilor cu cancer de sân în stadiu incipient. Cancerul cauzează controlul. 2008; 19 (10):1319–28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Martin L, Birdsell L, Macdonald N, et al. Cașexia cancerului la vârsta obezității: epuizarea mușchilor scheletici este un factor de prognostic puternic, independent de indicele de masă corporală. J Clin Oncol. 2013; 31 :1539–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, et al. Un studiu pilot de siguranță și fezabilitate a unei diete cu conținut redus de carbohidrați la pacienții cu cancer avansat. J Clin Oncol. 2011; 29 (Suppl.; abstr e13573) [ Google Scholar ]45. Doyle C, Kushi LH, Byers T, et al. Comitetul consultativ pentru nutriție, activitate fizică și supraviețuire a cancerului. Revizuiți Nutriția și activitatea fizică în timpul și după tratamentul cancerului: un ghid al Societății Americane de Cancer pentru alegeri informate. Cancer J Clin. 2006; 56 (6):323–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Lemanne D, Cassileth B, Gubili J. Rolul activității fizice în prevenirea, tratamentul, recuperarea și supraviețuirea cancerului. Oncologie (Williston Park) 2013; 27 (6):580–85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA, et al. Reducerea grăsimilor din alimentație și rezultatul cancerului de sân: rezultatele eficacității intermediare din Studiul de intervenție asupra nutriției pentru femei. J Natl Cancer Inst. 2006; 98 :1767–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Bonuccelli G, Tsirigos A, Whitaker-Menezes D, et al. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastazele: dovezi că celulele canceroase epiteliale utilizează metabolismul mitocondrial oxidativ. Ciclul celulei. 2010; 9 :3506–14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Stattin P, Bjor O, Ferrari P, et al. Studiu prospectiv al hiperglicemiei și riscului de cancer. Îngrijirea diabetului. 2007; 30 :561–67. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Ikeda F, Doi Y, Yonemoto K, et al. Hiperglicemia crește riscul de cancer gastric prezentat de infecția cu Helicobacter pylori: un studiu de cohortă bazat pe populație. Gastroenterologie. 2009; 136 :1234–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Young CD, Anderson SM. Zahărul și grăsimile – aici se află: modificări metabolice în tumori. Cancer mamar Res. 2008; 10 :202. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Lee C, Longo VD. Postul vs restricția alimentară în protecția celulară și tratamentul cancerului: de la organisme model la pacienți. Oncogene. 2011; 30 :3305–16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Priebe A, Tan L, Wahl H, et al. Deprivarea de glucoză activează AMPK și induce moartea celulară prin modularea Akt în celulele canceroase ovariane. Ginecol Oncol. 2011; 122 :389–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Kunkel M, Reichert TE, Benz P, et al. Supraexprimarea Glut-1 și creșterea metabolismului glucozei în tumori sunt asociate cu un prognostic prost la pacienții cu carcinom bucal cu celule scuamoase. Cancer. 2003; 97 :1015–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Yoshikawa T, Noguchi Y, Matsumoto A. Efectele îndepărtarii tumorii și pierderea în greutate corporală asupra rezistenței la insulină la pacienții cu cancer. Interventie chirurgicala. 1994; 116 :62–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman R, Sparano J. Restricția carbohidraților la pacienții cu cancer avansat: un protocol pentru a evalua siguranța și fezabilitatea cu o ipoteză însoțitoare. Comun Oncol. 2008; 5 :22–26. [ Google Scholar ]57. Saleh AD, Simone BA, Palazzo J, et al. Restricția calorică mărește eficacitatea radiațiilor în cancerul de sân. Ciclul celulei. 2013; 12 :1955–63. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Simone BA, Champ CE, Rosenberg AL, et al. Înfometarea selectivă a celulelor canceroase prin manipulare alimentară: metode și implicații clinice. Viitorul Oncol. 2013; 9 :959–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Klement RJ, Kämmerer U. Există un rol pentru restricția carbohidraților în tratamentul și prevenirea cancerului? Nutr Metab (Londra) 2011; 8 : 75. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Caan BJ, Emond JA, Natarajan L, et al. Creșterea în greutate post-diagnostic și reapariția cancerului de sân la femeile cu cancer de sân în stadiu incipient. Tratament pentru cancerul de sân. 2006; 99 (1):47–57. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Camoriano JK, Loprinzi CL, Ingle JN, et al. Modificarea greutății la femeile tratate cu terapie adjuvantă sau observată după mastectomie pentru cancerul de sân cu ganglioni pozitivi. J Clin Oncol. 1990; 8 :1327–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Braun S, Bitton-Worms K, Leroith D. Legătura dintre sindromul metabolic și cancer. Int J Biol Sci. 2011; 7 :1003–15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, et al. Dieta cetogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului. Nutr Metab. 2007; 4 :5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Champa CE, Basergab R, Mishraa MV, et al. Restricția nutrienților și terapia cu radiații pentru tratamentul cancerului: când mai puțin este mai mult. Oncolog. 2013; 18 :97–103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Simone B, Champ CE, Rosenberg AL, et al. Înfometarea selectivă a celulelor canceroase prin manipulare alimentară: metode și implicații clinice. Viitorul Oncol. 2013; 9 :959–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Context: După progresia în timpul chimioterapiei, cancerul ovarian persistent răspunde rar la agenții citotoxici. Am evaluat utilizarea itraconazolului adjuvant pentru tratarea cancerului ovarian refractar.
Pacienți și metode: Dosarele medicale ale pacienților cu cancer ovarian au fost revizuite retrospectiv pentru a selecta cei cu antecedente de administrare de platină și taxan, progresie clinică în termen de șase luni de la ultima administrare de platină, continuarea chimioterapiei după prima progresie în timpul chimioterapiei.
Rezultate: Dintre 55 de pacienți, itraconazol în asociere cu chimioterapie a fost administrat la 19 pacienți. Supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) a fost de 103 zile și 53 de zile pentru chimioterapie cu și fără itraconazol, respectiv (p = 0,014). Supraviețuirea globală mediană corespunzătoare a fost de 642 zile și respectiv 139 de zile (p = 0.006). Raportul de risc pentru SFP a fost de 0,24 (p = 0,002) și pentru supraviețuirea globală a fost de 0,27 (p = 0,006) pentru terapia cu itraconazol.
Concluzie: Itraconazolul adjuvant este promițător pentru pacienții cu cancer ovarian refractar.
Cancerul ovarian este o cauză importantă de deces legat de cancer în rândul femeilor. Conform statisticilor globale din 2012 privind cancerul, peste 238.000 de femei s-au estimat că au avut un diagnostic de carcinom ovarian epitelial (EOC) ( 1)). În majoritatea cazurilor, pacienții prezintă EOC avansat și inițial răspund la chimioterapie pe bază de platină, constând de obicei din carboplatină și paclitaxel. Cu toate acestea, majoritatea femeilor suferă de recădere și ulterior nu răspund la chimioterapie. În raportul nostru anterior, eficacitatea chimioterapiei continue a fost evaluată la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie cu platină și taxan, au prezentat progresie clinică în decurs de șase luni de la ultima lor doză de platină și progresie în timpul chimioterapiei ulterioare (R1). Rata de răspuns (RR) la chimioterapia citotoxică convențională a fost de 7,1%, iar supraviețuirea globală (OS) a fost de numai 168 zile ( 2 ). Prin urmare, pacienții care au avut o boală progresivă în timpul chimioterapiei sau boala refractară, au fost considerați că au răspuns slab la chimioterapia ulterioară.
Rezistența dobândită la medicamentele împotriva cancerului observată în cazurile de cancer ovarian nu este pe deplin înțeleasă. Cu toate acestea, taxanii au fost presupuși a fi transportați de glicoproteina P (P-gp, cunoscută și sub numele de rezistență multidrog-1 sau caseta care leagă ATP sub-familia B membru ABCB-1), iar expresia P-gp este un marker pentru chimioterapie rezistență și prognostic în cancerul ovarian ( 3 – 5 ). La sfârșitul secolului al XX-lea, s-a demonstrat că itraconazolul, un agent antifungic comun, inversează rezistența mediată de P-gp asociată cu paclitaxel, docetaxel, vinblastină, daunorubicină și doxorubicină în mod dependent de concentrație in vitro ( 6). – 8). În 2007, potențialul său de inhibare a angiogenezei a fost raportat de un grup de la Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore, MD) ( 9 ). Aceștia au identificat itraconazolul ca un potențial medicament împotriva cancerului printre cele peste 3.000 de medicamente aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Beneficiul supraviețuirii prin adăugarea de itraconazol la chimioterapie a fost raportat recent într-un studiu clinic randomizat de fază II cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) și în studiul nostru retrospectiv al carcinomului ovarian clar recurent sau persistent, histologie potențial rezistentă la chimioterapie ( 10). , 11 ).
Pentru a evalua eficacitatea unei combinații de itraconazol și chimioterapie la pacienții cu cancer ovarian refractar, am comparat retrospectiv rezultatele chimioterapiei cu și fără itraconazol.
Pacienți și metode
Dosarele medicale ale pacienților care au avut diagnostice confirmate histologic de cancer ovarian și au primit tratament la spitalele noastre în perioada ianuarie 2004 – iunie 2013 au fost revizuite retrospectiv. Pacienții au fost incluși dacă au primit chimioterapie cu platină și taxan, au prezentat progresie clinică (simptomatică sau radiologică) în termen de șase luni de la ultima doză de platină și au continuat chimioterapia după ce boala a devenit refractară (R1). Au fost incluși cei care au progresat în timpul tratamentului de primă linie cu platină și taxan sau în timpul chimioterapiei pe bază de platină la recurență și care au continuat chimioterapia. Decizia privind continuarea chimioterapiei după R1 sau adăugarea de itraconazol s-a bazat pe un consens între medicii curenți, pacientul și familia pacientului, fără criterii fixe.Deoarece agenții vizați, inclusiv bevacizumab, nu au fost aprobați pentru tratamentul cancerului ovarian de către Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării din Japonia la acel moment, niciunul dintre acești pacienți nu a primit terapie țintită și niciunul nu a fost înscris în niciun studiu clinic care să implice terapie. Acest studiu retrospectiv a fost aprobat de comisiile noastre de revizuire instituțională (nr. 1519).
Caracteristicile clinice și patologice documentate la inițierea chimioterapiei după R1 au fost revizuite. Când s-a administrat același regim, numărul regimurilor a fost înregistrat ca 1. Intervalul fără platină a fost calculat de la ultima dată de administrare a platinei până la prima dată de chimioterapie după R1. Boala refractară la platină a fost definită ca progresie clinică în timpul chimioterapiei anterioare pe bază de platină, fie în timpul primului sau oricărui regim ulterior.
Eficacitatea chimioterapiei ulterioare după R1 a fost evaluată în conformitate cu criteriile Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG), publicate în 2011 ( 12 ). Pe scurt, la pacienții cu boală măsurabilă, a fost aplicat criteriul de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1 ( 13)); pacienții fără boală măsurabilă au fost evaluați de nivelurile antigenului cancerului seric (CA) -125. Deoarece în practica clinică de rutină, feliile tomografice computerizate (CT) aveau o grosime de 5-10 mm, leziunile măsurabile au fost definite ca fiind cele cu diametrul ≥20 mm. Ratele de răspuns au fost comparate, utilizând un test chi-pătrat, între pacienții grupați pe baza dacă au primit itraconazol adjuvant după R1. Supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost definită ca fiind timpul din prima zi de chimioterapie după R1 până la data recidivei determinate obiectiv sau a bolii progresive, deteriorării stării de sănătate atribuite bolii sau decesului. OS a fost definit ca timpul de la prima zi de chimioterapie după R1 până la deces din orice cauză.Curbele de supraviețuire au fost estimate utilizând metoda Kaplan – Meier și comparate între grupurile tratate cu și fără itraconazol folosind testul log-rank. S-a efectuat o analiză multivariată utilizând modelul de regresie a riscurilor proporționale Cox pentru PFS și OS după expunerea la itraconazol, în combinație cu chimioterapie, după R1, ajustând în funcție de vârstă, rasă, starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), histologia carcinomul, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).Starea de performanță (PS) a Grupului de oncologie cooperativă estică (ECOG), histologia carcinomului, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).Starea de performanță (PS) a Grupului de oncologie cooperativă estică (ECOG), histologia carcinomului, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).
Rezultate
Caracteristicile pacienților. Între ianuarie 2004 și iunie 2013, 55 de femei au fost eligibile pentru a fi incluse în analizele finale. Optsprezece pacienți (33%) au fost direcționați din alte spitale după R1; 9 (16%) aveau vârsta peste 70 de ani. Chimioterapia după R1 a fost efectuată la pacienții cu un ECOG PS de 0-3; 12 pacienți (22%) au avut un ECOG PS de 3. Carcinomul cu celule clare a reprezentat 18% din toate tipurile histologice. Optsprezece pacienți (33%) au primit mai mult de două regimuri de tratament anterioare, iar 34 (62%) au prezentat progresie în timpul unui tratament anterior pe bază de platină. După R1, 19 pacienți (35%) au primit itraconazol în asociere cu chimioterapie, iar dintre aceștia, 2 au avut anterior chimioterapie cu itraconazol. Caracteristicile generale ale pacientului sunt rezumate în Tabelul I. Regimurile administrate în asociere cu itraconazol după R1 au fost chimioterapie pe bază de docetaxel la 15 (79%) pacienți, iar chimioterapia combinată cu itraconazol a fost administrată săptămânal la 18 (95%) pacienți. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la o doză zilnică de 400-600 mg timp de 4-5 zile (ziua -2 până la ziua 2 sau 3). Regimurile fără itraconazol au inclus monoterapie la 23 (64%) pacienți, dintre care 5 au primit doxorubicină lipozomală pegilată, 5 gemcitabină, 4 docetaxel, 4 irinotecan și 3 au primit paclitaxel.
Eficacitate. Un răspuns complet și nouă răspunsuri parțiale au fost observate la pacienții eligibili, obținând o RR de chimioterapie de 18% [interval de încredere 95% (IC) = 8-28%) după R1. Șase pacienți (32%) au răspuns la chimioterapie cu itraconazol, în timp ce 4 (11%) au răspuns la regimurile fără itraconazol ( p = 0,06). Dintre pacienții eligibili, perioadele medii de SFP și OS au fost de 77 de zile (IC 95% = 53-103 zile) și, respectiv, de 183 zile (IC 95% = 134-250 zile). SFP mediană pentru pacienții cu și fără itraconazol a fost de 103 zile (IC 95%> 84 zile) și 53 de zile (IC 95% = 38-88 zile), respectiv ( p = 0,014) ( Figura 1 ), în timp ce OS median corespunzător a fost de 642 zile (IC 95% = 238-1166 zile) și respectiv 139 zile (IC 95% = 89-183 zile), respectiv ( p= 0,006) ( Figura 2 ). Analiza multivariată a arătat că administrarea de itraconazol cu chimioterapie a avut un impact atât asupra SFP, cât și asupra OS. Raportul de pericol pentru SFP a fost de 0,24 (IC 95% = 0,10-0,60; p = 0,002), iar pentru OS a fost 0,27 (IC 95% = 0,11-0,68; p = 0,006) cu terapie cu itraconazol ( Tabelul II ).
Factorii care influențează supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (OS) după boală au devenit refractari (n = 55).
Discuţie
Beneficiul real al chimioterapiei pentru boala rezistentă la platină sau refractară la pacienții cu cancer ovarian este că s-a propus controlul simptomelor, menținerea calității vieții ( 14 ) și insuflarea pozitivității pacienților, permițându-le să continue chimioterapia sau să le prezinte un tratament alternativ ( 15 ). Pentru boala rezistentă la platină, doar un studiu clinic randomizat a demonstrat un beneficiu de supraviețuire asociat cu chimioterapia convențională ( 16). În acest studiu, toți pacienții au avut un ECOG PS de 0 sau 1, iar numărul regimurilor anterioare a fost mai mic de trei. În plus, doar 14% dintre pacienți au avut un istoric de boală refractară. Până de curând, studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu de supraviețuire pentru niciun agent citotoxic sau chimioterapie combinată în boala refractară.
Pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, trebuie abordată rezistența intrinsecă și dobândită la medicamentele împotriva cancerului. Rezistența simultană apare și pentru agenții care nu au fost utilizați în chimioterapia anterioară și diferă în ceea ce privește structura chimică sau modul de acțiune. Unul dintre cele mai studiate mecanisme de rezistență implică sistemul de eflux mediat de P-gp ( 17 ). Într-un studiu clinic de fază II, un modulator P-gp de a doua generație, VX-710 (biricodar), a fost administrat pacienților cu cancer ovarian ( 18). Dintre cei 45 de pacienți evaluabili care au prezentat progresia bolii în timpul sau în termen de patru luni de la administrarea paclitaxelului, trei au răspuns la rechalarea cu paclitaxel și VX-710; boala la doi din cei trei indivizi a progresat în timpul terapiei lor anterioare cu paclitaxel. Un alt modulator P-gp de a doua generație, valspodar (PSC 833), a fost raportat într-un studiu de fază III a chimioterapiei de primă linie pentru cancerul ovarian. Comparativ cu chimioterapia standard , de paclitaxel si carboplatina, doza de paclitaxel a fost redusă de la 175 mg / m 2 până la 80 mg / m 2 în combinație cu valspodar. Adăugarea de valspodar la regimurile standard de chimioterapie nu a îmbunătățit durata SFP sau OS, dar a crescut numărul de evenimente adverse ( 19). Deoarece interacțiunile medicamentoase care implică citocromul P450, familia 3, inhibarea subfamiliei A (CYP3A) au necesitat reducerea dozei de medicament citotoxic, inhibitorul P-gp de generația a treia, tariquidar (XR9576), cu specificitate și potență crescută, și mai puține interacțiuni farmacocinetice a fost testat în terapia combinată. Doza de docetaxel de 75 mg / m 2 la fiecare trei săptămâni ar putea fi administrat în siguranță în combinație ( 20). Dintre 18 pacienți cu cancer ovarian, unul a avut un răspuns parțial la XR9576 și docetaxel, dar tratamentul ei anterior nu a fost descris. Cu toate acestea, două studii de fază III în NSCLC avansat, combinând tariquidar cu carboplatină / paclitaxel sau cu vinorelbină, s-au închis devreme din cauza toxicității. Conceptul de inversare a rezistenței la medicamente a fost demonstrat cu succes în studiile preclinice, dar a eșuat în studiile clinice sau nu se așteaptă să fie inclus în alte investigații clinice. Analiza exploratorie actuală a arătat impactul combinării chimioterapiei cu itraconazol asupra SO.
Pe baza unui studiu preclinic de inhibare a angiogenezei, experții de la Școala de Medicină Johns Hopkins au efectuat un studiu randomizat de fază II cu itraconazol în NSCLC ( 10). Terapia concomitentă cu pemetrexed și itraconazol nu a avut un PFS îmbunătățit comparativ cu terapia fără itraconazol la cei 23 de pacienți înrolați; cu toate acestea, SO a fost semnificativ mai lung în rândul pacienților cărora li sa administrat itraconazol ( p= 0,012). Autorii au sugerat că motivul avantajului OS asociat cu administrarea de itraconazol s-a datorat, prin urmare, efectelor anti-angiogeneză ale itraconazolului. De asemenea, au remarcat comparația dintre itraconazol și bevacizumab, un anticorp monoclonal îndreptat împotriva factorului de creștere endotelial vascular. În plus, studiul ECOG 4599 a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic (2 luni) a OS (supravietuirea globala/generala) , cu toxicități mai severe (incidența deceselor legate de tratament a fost de 3,5%) atunci când a fost administrat bevacizumab ( 21 ). Cu toate acestea, un studiu de confirmare (AVAiL) nu a demonstrat un beneficiu pentru sis ( 22). Pentru terapia orientată către EOC, bevacizumab este, de asemenea, cel mai extins agent studiat. Două studii randomizate, GOG218 și ICON7, au demonstrat SFP prelungită atunci când bevacizumab a fost administrat ca inducție de primă linie și chimioterapie de întreținere, dar nu s-a observat un beneficiu OS ( 23 , 24 ). Studiul GOG 218 a demonstrat o îmbunătățire de 3,8 luni a SFP cu încă 51 de săptămâni de tratament, un risc de 10% de hipertensiune de grad 3-4 și un risc de 2,3% de perforare gastrointestinală de grad 3 sau mai proastă, hemoragie sau formare de fistule ( 25 ). Cu toate acestea, Cohen și colab. a raportat că adăugarea de bevacizumab nu a fost rentabilă ( 26). Mai mult, în studiile randomizate pentru EOC recurent, bevacizumab nu a prelungit OS ( 27 , 28 ). Având în vedere rezultatele studiilor clinice care au implicat pacienți cu EOC și NSCLC, avantajul de supraviețuire al pacienților tratați cu itraconazol în studiul nostru și în studiul Johns Hopkins este extraordinar și nu poate fi explicat pe deplin prin efectele anti-angiogeneză ale itraconazolului atunci când este administrat în asociere cu chimioterapie. În studiul de față, pacienții care au suferit recurență după chimioterapie combinată cu itraconazol au fost tratați cu alte regimuri citotoxice și au fost reclamați cu itraconazol. În cancerul colorectal, utilizarea continuă a bevacizumab, dincolo de progresia bolii, s-a dovedit a prelungi OS ( 29 , 30). În cancerul ovarian, un studiu retrospectiv a arătat că tratamentul cu bevacizumab a prelungit SFP, dar nu și OS ( 31 ). OS favorabil în studiul actual ar putea fi asociat cu utilizarea continuă a itraconazolului, care a produs mai puține toxicități și a costat mai puțin decât bevacizumab.
Supraviețuirea fără progresie (SFP) după continuarea chimioterapiei cu sau fără (fără) itraconazol (ITCZ) după ce boala a devenit refractară. PFS mediană a fost de 103 zile (95% interval de încredere> 84 zile) și 53 de zile (95% interval de încredere = 38-88 zile) pentru chimioterapie cu și fără ITCZ, respectiv (p = 0,014).
Tendințele recente în dezvoltarea agenților anticanceroși s-au concentrat asupra celulelor stem canceroase (CSC) pentru a prelungi sistemul de operare sau chiar pentru a oferi un tratament. CSC sunt rezistente la medicamente ( 32 ), cu unul dintre mecanismele de chimiorezistență care implică efluxul mediat de P-gp de agenți citotoxici ( 33 ). Auto-reînnoirea, diferențierea multilineală și dezvoltarea metastatică de către CSC sunt procese asociate cu calea de semnalizare arici ( 34 ). S-au raportat că CSC-urile și calea de semnalizare a ariciului joacă roluri importante în dezvoltarea și progresia EOC ( 35 – 37). Ca rezultat, inhibitorii ariciului au fost investigați în studiile clinice. Un studiu randomizat de fază II cu saridegib (IPI-926), un derivat sintetic al ciclopaminei (11-deoxijervină), pentru tratamentul cancerului pancreatic metastatic, a fost încheiat după ce o analiză intermediară a demonstrat o rată mai favorabilă a SO în placebo-plus-gemcitabină braț ( 38 ). Un studiu randomizat de faza II cu vismodegib, aprobat pentru tratamentul carcinomului bazocelular avansat de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente în 2012, a demonstrat că adăugarea sa la gemcitabină nu a îmbunătățit răspunsul, SFP sau OS la pacienții cu cancer pancreatic metastatic ( 39). ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, calea de semnalizare a ariciului, dar o face printr-un mecanism distinct de cel al saridegibului sau al vismodegibului (40 ).
Supraviețuirea globală (OS) după continuarea chimioterapiei cu sau fără (fără) itraconazol (ITCZ) după ce boala a devenit refractară. OS median a fost de 642 zile (95% interval de încredere = 238-1166 zile) și 139 de zile (95% interval de încredere = 89-183 zile) pentru chimioterapie cu și fără ITCZ, respectiv (p = 0,006).
Diferite scheme citotoxice au fost administrate în asociere cu itraconazol în acest studiu retrospectiv. Până de curând, se considera că RR poate crește dacă s-au administrat terapii combinate; cu toate acestea, PFS sau OS nu s-au schimbat substanțial. Prin urmare, o investigație suplimentară asupra agenților citotoxici administrați în asociere cu itraconazol ar trebui să fie efectuată pentru a stabili mai bine toxicitățile asociate și interferența cu CYP3A și bariera hematoencefalică de către itraconazol ( 41 ). La pacienții cu leucemie, itraconazolul a fost utilizat profilactic pentru a preveni infecțiile fungice ( 42 , 43). Peste 300 de pacienți cu cancer ginecologic sau non-ginecologic recurent sau persistent au fost tratați în spitalul nostru cu chimioterapie în asociere cu itraconazol, fără decese raportate sau evenimente adverse grave. Astfel, experiența actuală limitată sugerează că terapia combinată cu itraconazol este o opțiune de tratament relativ sigură pentru boala refractară.
Studiul nostru are unele limitări. Datele au trebuit reunite retrospectiv de la diferite spitale din cauza numărului mic de pacienți eligibili, deoarece majoritatea pacienților au întrerupt chimioterapia înainte sau la R1 ( 2 ). În plus, alți factori de prognostic sau predictivi ar fi putut fi omiși în analiza multivariată. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu sunt încurajatoare pentru pacienții care doresc să continue chimioterapia după R1, profitând de eficacitatea și toxicitatea limitată a itraconazolului. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump și, prin urmare, utilizarea acestuia ar putea fi accesibilă pentru pacienții din țările mai puțin dezvoltate și ar putea reduce costurile tratamentului în țările dezvoltate.
Note de subsol
Conflicte de interesAutorii nu au conflicte de interese financiare de dezvăluit.
: Incidența, mortalitatea și prevalența cancerului estimată la nivel mondial în 2012 . Lyon, Franța : Organizația Mondială a Sănătății, Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului ; 2013 . Actualizat în noiembrie 2013 . http://globocan.iarc.fr/Default.aspxGoogle Scholar
: Beneficiul chimioterapiei paliative și al înscrierii hospice la pacienții cu cancer ovarian în stadiu târziu . J Obstet Gynaecol Res [în presă] . Google Scholar
: Corelați clinici ai expresiei genice MDR1 (glicoproteină P) în carcinoamele ovariene și pulmonare cu celule mici . J Natl Cancer Inst 84 : 1486 – 1491 , 1992 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
van der Zee AG ,
Hollema H ,
Suurmeijer AJ ,
Krans M ,
Sluiter WJ ,
Willemse PH ,
Aalders JG ,
de Vries EG
: Valoarea glicoproteinei P, glutationului S-transferazei pi, c-ERBB-2 și p53 ca factori de prognostic în carcinoamele ovariene . J Clin Oncol 13 : 70 – 78 , 1995 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: Efectele de inversare a medicamentelor antifungice asupra rezistenței multidrog în celulele HeLa care supraexprimă MDR1 . Biol Pharm Bull 24 : 1032 – 1036 , 2001 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
: Studiu de faza II a pemetrexedului și a itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMedGoogle Scholar
: Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res [în presă] . Google Scholar
: Definiții pentru răspuns și progresie în studiile clinice privind cancerul ovarian care încorporează RECIST 1.1 și CA-125 convenite de Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) . Int J Gynecol Cancer 21 : 419 – 423 , 2011 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
: Chimioterapia paliativă se paliază? Evaluarea așteptărilor, rezultatelor și costurilor la femeile care primesc chimioterapie pentru cancer ovarian avansat . J Clin Oncol 19 : 1266 – 1274 , 2001 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: Studiu randomizat de fază III a canfosfamidei (Telcyta, TLK286) versus doxorubicină lipozomală pegilată sau topotecan ca terapie de linia a treia la pacienții cu cancer ovarian refractar la platină sau rezistent la cancer . Eur J Cancer 45 : 2324 – 2332 , 2009 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
: Un studiu de fază II al inhibitorului MDR biricodar (INCEL, VX-710) și paclitaxel la femeile cu cancer ovarian avansat refractar la terapia cu paclitaxel . Gynecol Oncol 86 : 302 – 310 , 2002 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
: Studiu de fază III al valspodarului (PSC 833) combinat cu paclitaxel și carboplatină comparativ cu paclitaxel și carboplatină singuri la pacienții cu cancer de ovar epitelial în stadiul III sau cu cancer peritoneal primar în stadiul III suboptimal . J Clin Oncol 26 : 2674 – 2682 , 2008 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: Un studiu farmacodinamic al docetaxelului în combinație cu antagonistul glicoproteinei P tariquidar (XR9576) la pacienții cu cancer pulmonar, ovarian și cervical . Clin Cancer Res 17 : 569 – 580 , 2011 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancer pulmonar cu celule mici . N Engl J Med 355 : 2542 – 2550 , 2006 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
: Supraviețuirea generală cu cisplatină-gemcitabină și bevacizumab sau placebo ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar non-scuamos cu celule mici: Rezultate dintr-un studiu randomizat de fază III (AVAiL) . Ann Oncol 21 : 1804 – 1809 , 2010 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: Cu ce cost are un potențial avantaj de supraviețuire al bevacizumab pentru tratamentul primar al cancerului ovarian? O analiză a rentabilității . J Clin Oncol 29 : 1247 – 1251 , 2011 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: OCEANE: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază III, cu chimioterapie cu sau fără bevacizumab la pacienții cu cancer ovarian epitelial recurent sensibil la platină, peritoneal primar sau cancer al trompelor uterine . J Clin Oncol 30 : 2039 – 2045 , 2012 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: Supraviețuirea generală finală rezultă din AURELIA, un studiu deschis, randomizat, de fază III, cu chimioterapie cu sau fără bevacizumab pentru cancerul ovarian recurent rezistent la platină . Congresul European al Cancerului (ECCO-ESMO-ESTRO) , rezumat 5 , 2013 . Google Scholar
: Bevacizumab dincolo de prima progresie este asociat cu supraviețuirea generală prelungită în cancerul colorectal metastatic: rezultate dintr-un studiu observațional de cohortă (BRiTE) . J Clin Oncol 26 : 5326 – 5334 , 2008 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: Continuarea bevacizumab după prima progresie în cancerul colorectal metastatic (ML18147): Un studiu randomizat de fază 3 . Lancet Oncol 14 : 29 – 37 , 2013 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
: Ar trebui continuat bevacizumab după progresia tratamentului cu bevacizumab în cancerul ovarian recurent? Int J Gynecol Cancer 23 : 833 – 838 , 2013 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
: Populația laterală a cancerului ovarian definește celulele cu caracteristici asemănătoare celulelor stem și capacitatea de reacție a substanțelor care inhibă Mullerian . Proc Natl Acad Sci SUA 103 : 11154 – 11159 , 2006 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: Activarea aberantă a căii de semnalizare arici în cancerele ovariene: efect asupra prognosticului, invaziei și diferențierii celulare . Carcinogeneză 30 : 131 – 140 , 2009 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: Analiza finală a unui studiu de fază IB / fază II randomizată a gemcitabinei (G) plus placebo (P) sau vismodegib (V), un inhibitor al căii arici (Hh), la pacienții (puncte) cu cancer pancreatic metastatic (PC): A Studiul consorțiului de faza II a Universității din Chicago . J Clin Oncol ( supl 🙂 abstract 4012 , 2013 . Google Scholar
: Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți . Cancer Cell 23 : 23 – 34 , 2013 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
: Itraconazol versus fluconazol pentru prevenirea infecțiilor fungice la pacienții cărora li s-au efectuat transplanturi de celule stem alogene . Blood 103 : 1527 – 1533 , 2004 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
comentariul traducatorului : fiind vorba de medicatie chimica cu potentiale efecte secundare trebuie cantarite avantaje vs dezavantaje(efecte secundare) – de exemplu nu sunt fan statine si itraconazol pe cand metformina si ivermectinaau profil siguranta si eficienta bun
Principala provocare în tratamentul cancerului ovarian este gestionarea recidivelor. În fața acestui scenariu, selecția terapiei se bazează pe mai mulți factori pentru a defini cea mai bună secvență de tratament. Terapiile țintă, cum ar fi inhibitorii bevacizumab și polimeraza (PARP), au îmbunătățit supraviețuirea pacientului. Cu toate acestea, în ciuda realizărilor lor, supraviețuirea cancerului ovarian rămâne slabă; aceste opțiuni terapeutice sunt foarte costisitoare și pot fi asociate cu potențiale efecte secundare. Recent, s-a demonstrat că, combinația de medicamente chimioterapeutice convenționale, reutilizate, ar putea fi o alternativă, prezentând rezultate bune pentru pacienți, cu puține efecte secundare și costuri reduse pentru instituțiile medicale. Scopul principal al acestei revizuiri este de a consolida importanța medicamentelor reutilizate ca alternative terapeutice și de a propune un model in vitro pentru a evalua valoarea terapeutică.Aici, am compilat cunoștințele actuale cu privire la cele mai promițătoare medicamente non-oncologice pentru tratamentul cancerului ovarian, concentrându-ne pe statine, metformină, bifosfonați, ivermectină, itraconazol și ritonavir. Discutăm consumul primar de droguri, mecanismele anticancer și aplicabilitatea în cancerul ovarian. În cele din urmă, propunem utilizarea acestor terapii pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor în culturile ex vivo ale cancerului ovarian. Această abordare de testare personalizată ar putea fi crucială pentru validarea dovezilor existente care susțin utilizarea medicamentelor refolosite pentru tratamentul cancerului ovarian
1 Grupul de diferențiere și cancer, Institutul pentru Cercetare și Inovare în Sănătate (i3S) al Universității din Porto / Institutul de Patologie Moleculară și Imunologie al Universității din Porto (Ipatimup), 4200-135 Porto, Portugalia; moc.liamg@2991senunarieviloanairam
3 Departamentul de Oncologie Medicală, Institutul Oncologic Portughez din Porto (IPOP), 4200-162 Porto, Portugalia
4 Departamentul de patologie, Institutul portughez de oncologie din Porto (IPOP), 4200-162 Porto, Portugalia
5 Cancer Biology & Epigenetics Group, Research Center – Portuguese Oncology Institute of Porto (CI-IPOP), 4200-162 Porto, Portugal
6 Facultatea de Medicină, Universitatea din Porto, 4200-319 Porto, Portugalia
7 Departamentul de Științe, Institutul Universitar de Științe ale Sănătății (IUCS), CESPU, CRL, 4585-116 Gandra, Portugalia* Corespondență: tp.pumitapi@odracirs ; Tel .: + 351-225-570-700
Cancerul ovarian (OC) este principala cauză a mortalității prin cancer ginecologic la nivel mondial [ 1 , 2 ]. În Europa, 67.800 de femei sunt diagnosticate cu OC și 44.600 mor anual de această afecțiune malignă [ 3 ]. Subtipul cel mai răspândit, carcinomul seros de înaltă calitate (HGSC), este deosebit de letal, deoarece se dezvoltă rapid și adesea prezintă boală în stadiu avansat [ 4 , 5 , 6 ]. Opțiunile de tratament sunt limitate și implică, de obicei, chirurgia citoreductivă și chimioterapia pe bază de platină [ 4 , 5 , 6 , 7]. În timp ce mulți pacienți răspund inițial bine, aproximativ 75% dintre femei dezvoltă recurențe incurabile, contribuind la rate scăzute de supraviețuire care nu s-au schimbat substanțial în ultimii ani [ 8 ]. Principala provocare în OC este de a dezvălui o strategie terapeutică pentru a depăși chimiorezistența. Multe terapii vizate au fost aprobate pentru a trata OC, de exemplu, poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) și inhibitori ai factorului de creștere endotelial vascular (VEGF); cu toate acestea, supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) rămâne slabă [ 9 , 10 , 11 ]. Chiar și în cazul recăderii sensibile la platină și luând în considerare numai cei mai buni respondenți, adăugarea de bevacizumab sau inhibitori PARP (iPARP) se corelează cu o SFP nu mai mare de 21 de luni [ 12 ,13 , 14 , 15 , 16 ]. Aici, propunem o abordare alternativă bazată pe utilizarea medicamentelor non-oncologice pentru tratamentul OC. Acest concept, numit reutilizarea medicamentului, se bazează pe cunoștințele de farmacocinetică, farmacodinamică, identificarea țintei, biodisponibilitatea, profilurile de toxicitate, schemele de dozare recomandate și recunoașterea consecventă a efectelor adverse, ceea ce înseamnă că dezvoltarea indicațiilor oncologice poate începe în faza II a studiilor clinice. , făcând procesul de cercetare mai puțin consumator de timp și mai puțin costisitor [ 17 , 18 , 19 , 20]. Incorporarea medicamentelor non-oncologice pentru tratamentul cancerului este de obicei combinată cu agenți chimioterapeutici, terapii țintă sau alte medicamente reutilizate [ 21 ].
În contextul OC, multe medicamente non-oncologice au rezultate promițătoare in vitro și unele dintre ele sunt deja testate în studiile clinice. Acești compuși terapeutici includ medicamente antifungice (itraconazol), antilipidemice (statine), antidiabetice (metformină), antivirale (ritonavir), medicamente antiparazitare (ivermectină) și tratamentul osteoporozei (bifosfonați). În această revizuire, colectăm informații despre cele mai promițătoare strategii de reutilizare a medicamentelor pentru tratamentul OC și propunem o strategie pentru a testa aceste opțiuni terapeutice în probe derivate de pacienți.Mergi la:
2. Reutilizarea medicamentelor pentru tratamentul cancerului ovarian
2.1. Statine
Statinele sunt inhibitori ai 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A reductazei (HMGCR), situată în amonte în calea mevalonatului, care este responsabilă pentru biosinteza colesterolului [ 22 , 23 , 24 ]. Principala utilizare clinică a statinelor este reducerea nivelului colesterolului plasmatic, fiind un tratament cheie în prevenirea bolilor cardiovasculare [ 25 , 26 , 27 , 28 , 29 ]. Statinele pot reduce, de asemenea, inflamația, influența expansiunea și remodelarea vasculară și pot inhiba coagularea și fibrinoliza [ 30 , 31 , 32 ].
Inhibarea HMGCR duce la o cascadă de inhibiție în proteinele din aval (de exemplu, geranil pirofosfat, farnesil pirofosfat și geranilgeranil pirofosfat), care joacă roluri importante în mai multe căi de semnalizare, cum ar fi traficul de membrane, motilitatea celulară, proliferarea, diferențierea și citoscheletul organizație [ 33 ]. HMGCR este considerat un oncogen metabolic, deoarece promovează creșterea tumorii și cooperează cu virusul sarcomului de șobolan (RAS) pentru a transforma celulele în teste de formare a coloniilor [ 34 ]. Studiile retrospective sugerează că statinele prezintă un efect antitumoral și sunt asociate cu un risc scăzut de recurență în mai multe neoplasme, inclusiv cancerele de sân și ovariene [ 26 , 35 , 36 ,37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 ].
În contextul OC, s-a demonstrat că statinele reduc proliferarea celulară și migrarea in vitro ducând la o întârziere în formarea tumorii și suprimă capacitatea metastatică in vivo [ 45 , 46 , 47 ]. Mai multe alte studii experimentale, folosind linii celulare OC și modele animale, demonstrează că statinele blochează biosinteza colesterolului conducând la apoptoză și diferențierea celulelor tumorale, proliferare, invazie, migrație, angiogeneză și metastază, prin activarea căilor de semnalizare multiple [ 35 , 36 , 46 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52]. Martirosyan și colab., Au demonstrat că lovastatina declanșează apoptoza celulelor OC ca agent unic prin blocarea activității HMGCR (mecanism dependent de mevalonat) și sensibilizarea celulelor chemoresistante la doxorubicină prin blocarea pompelor de eflux de medicamente (mecanism independent de mevalonat) (figura 1) [ 35 ]. Un studiu recent efectuat de grupul Dr. Richardson a constatat că pitavastatina, o statină lipofilă cu un timp de înjumătățire lung, a fost capabilă să inhibe creșterea culturilor de celule OC bidimensionale (2D) și tridimensionale (3D) cu un profil rezistent la carboplatină, sugerând că pitavastatina are un mare potențial în tratarea tumorilor chemoresistante [ 53 ]. În plus, acest studiu a arătat că expresia ridicată a tipului sălbatic și a variantelor proteinei tumorale 53 ( TP53 ) a condus la o expresie crescută a HMGCR [ 53 ]. Această observație este deosebit de importantă în HGSC, unde nereglementarea TP53 este un eveniment aproape omniprezent [ 54 , 55 , 56], sugerând că o proporție semnificativă a pacienților cu OC ar putea beneficia de tratamentul cu pitavastatină [ 53 , 57 ].
Mecanismul de acțiune al medicamentelor non-oncologice în cancerul ovarian (OC). Statinele inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază (HMGCR) ducând la blocarea căii biosintetice a colesterolului, deși un mecanism dependent de mevalonat. Mai mult, statinele pot bloca pompele de eflux de medicamente printr-un mecanism independent de mevalonat. Bifosfonații blochează farnesil pirofosfatul sintazat, situat în aval de HMGCR, ducând la afectarea biosintezei colesterolului. Metformina inhibă semnalele de insulină și sinteza glucozei prin blocarea complexului I al lanțului respirator. Ritonavirul este un inhibitor de protează care inhibă producția de protein kinază B fosforilată (AKT) ducând la afectarea căii fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) -Akt. Itraconazolul poate inhiba Ariciul, ținta de rapamicină la mamifere (mTOR) și calea de semnalizare Wnt. În plus,itraconazolul poate inhiba angiogeneza și limfangiogeneza și poate promova supraexprimarea glicoproteinei P. Ivermectina interferează cu mai multe mecanisme celulare, inclusiv inhibarea proteinelor multirezistență (MDR), Akt / mTOR și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii reactive intracelulare de oxigen (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii de oxigen reactiv intracelular (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii de oxigen reactiv intracelular (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).
În ceea ce privește studiile de supraviețuire cancer ovarian OC, rata globală de supraviețuire (OS) la pacienții post diagnostici este semnificativ mai mare la utilizatorii de statine (raport de risc (HR)) = 0,63; 95% interval de încredere (IC) = 0,54-0,74 [ 58 ]; HR = 0,87; IC 95% = 0,80-0,95 [ 59 ]) comparativ cu non-utilizatori. Alte studii arată că utilizatorii de statine prezintă rate de mortalitate cauzate de toate cauzele și de mortalitate cauzată de cancer semnificativ mai mici (HR = 0,72; IC 95% = 0,56-0,93 [ 60 ]; HR = 0,85; IC 95% = 0,82-0,87 [ 61 ]) comparativ cu non-utilizatori. Un studiu recent a demonstrat că pacienții care au început un tratament cu statine după ce au fost diagnosticați cu OC au avut un risc semnificativ redus de mortalitate (HR ajustată = 0,81; IC 95% = 0,72-0,90) comparativ cu cei care nu au consumat, fiind asociați cu o supraviețuire îmbunătățită [62 ]. Alte câteva studii arată dovezi ale unei reduceri semnificative a riscului de OC în rândul consumatorilor de statine în comparație cu cei care nu utilizează [ 26 , 51 , 62 , 63 ].
De fapt, pentru 13 tipuri de cancer, sa observat o scădere a riscului de deces legat de cancer la utilizatorii de statine [ 61 ]. Efectele antitumorale ale statinelor au fost, de asemenea, descrise în diferite alte origini de cancer, de exemplu, cancerul endometrial (HR = 0,83; IC 95% = 0,69-1,01) [ 58 ], cancerul de sân (HR = 0,81; IC 95% = 0,68-0,96) [ 64 ], cancer colorectal (HR complet ajustat = 0,71; IC 95% = 0,61-0,84) [ 65 ] și cancer de prostată (HR = 0,76; IC 95% = 0,66-0,88) [ 66]. Aceste studii arată efectul statinelor pentru a preveni apariția cancerului.
Mai multe studii experimentale și observaționale sugerează că statinele ar putea prezenta proprietăți anticancerigene sau pot fi utilizate ca adjuvanți la opțiunile terapeutice actuale ale OC [ 67 ]. În concordanță, studiile clinice în curs testează efectele diferitelor statine în tratamentul pacienților cu OC ( Tabelul S1 ). Eficacitatea statinelor a fost studiată pentru tratamentul cancerului ca monoterapie sau terapie combinatorie, ultima opțiune fiind cea mai eficientă [ 47 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 ].
Statinele sunt unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente la nivel mondial pentru tratarea bolilor cardiovasculare. Rezultatele privind utilizarea sa în prevenirea / recurența OC și într-un cadru chimiorezistent sunt promițătoare, dar există multe lucruri de îmbunătățit în ceea ce privește tipul de statine, timpul de înjumătățire și doza.
2.2. Metformin
Metformina este utilizată în tratamentul diabetului de tip 2 deoarece induce anti-hiperglicemie, în principal prin scăderea rezistenței la insulină și blocarea glucozei-6-fosfatazei care reduce gluconeogeneza hepatică și inhibă reabsorbția gastro-intestinală a glucozei [ 73 , 74 , 75 , 76 ] . Metformina inhibă complexul lanțului respirator 1, induce o scădere a încărcăturii de energie celulară, activează absorbția glucozei prin promovarea translocării transportorului de glucoză de tip 4 la membrana plasmatică care mediază activarea ficatului kinază B1 și a adenozinei monofosfat-proteină kinază activată (AMPK) [ 75 , 76 , 77 , 78]. În consecință, concentrațiile de adenozin trifosfat celular (ATP) scad, iar creșterea atât a raporturilor de adenozin difosfat (ADP) / ATP, cât și a adenozin monofosfatului (AMP) / ATP declanșează AMPK care coordonează o gamă largă de răspunsuri compensatorii, de protecție și economisitoare de energie, conducând la o reducere a debitului hepatic de glucoză [ 75 , 76 , 77 , 78 ]. Metformina inhibă proliferarea celulară și semnalele insulinei, blochează sinteza proteinelor și a acizilor grași și prezintă proprietăți antiinflamatorii [ 79 , 80]. În plus, s-a raportat, de asemenea, că metformina are proprietăți antitumorale, deoarece inhibarea producției de glucoză va provoca modificări ale circuitelor metabolice și endocrine care schimbă unele procese celulare și moleculare care vor influența biologia cancerului provocând stres de oxidare și acid dezoxiribonucleic ( ADN) daune [ 17 , 79 , 81 ].
Au fost propuse multe mecanisme ale activității anti-cancer a metforminei. Unele studii sugerează că metformina modulează răspunsurile imunologice și / sau antiinflamatorii în tratamentul cancerului [ 82 , 83 ]. Alte studii demonstrează că metformina inhibă ținta rapamicinei la mamifere (mTOR) prin activarea AMPK, rezultând o proliferare redusă a celulelor canceroase [ 84 , 85 ]. Au fost propuse acțiuni metabolice legate de gluconeogeneză, funcția mitocondrială și metabolismul celular [ 86 , 87 ]. Metformina reduce respirația celulară prin inhibarea complexului 1 al lanțului respirator, limitând plasticitatea metabolică a celulei canceroase [ 73 , 88 ,89 ]. Cu toate acestea, celulele canceroase încearcă să compenseze suprimarea fosforilării oxidative prin îmbunătățirea glicolizei care este dependentă de p53 [ 89 ]. HGSC prezintă în mod normal absența p53 funcțional; prin urmare, celulele canceroase sunt incapabile să compenseze suprimarea indusă de metformină a metabolismului oxidativ [ 90 ]. În OC, metformina se raportează că inversează chemorezistența, evită tranziția mezenchimală epitelială (EMT), reduce migrația celulelor canceroase și metastazele [ 87 , 91 , 92 , 93 , 94]. De fapt, în acest context tumoral, mai multe studii demonstrează că metformina blochează creșterea celulelor, induce apoptoza, inhibă angiogeneza și răspândirea metastatică, potențează eficacitatea agenților chimioterapeutici și inversează chimiorezistența (figura 1) [ 77 , 86 , 92 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 ]. În plus, metformina, singură sau în combinație cu cisplatină, inhibă viabilitatea celulară și angiogeneza și induce apoptoza în liniile celulare OC [ 104 ]. Un alt studiu in vitro și in vivo a demonstrat că combinarea iPARP-urilor și a metforminei îmbunătățește efectele antitumorale indiferent de statutul de cancer de sân (BRCA) [ 105 ].
Studiile epidemiologice arată că rata mortalității cauzată de cancer este semnificativ mai mică la pacienții cu metformină și că rata de supraviețuire este îmbunătățită la multe tipuri de pacienți cu cancer, adică cancerele colorectale, pancreatice, mamare, hepatice și endometriale [ 106 , 107 ].
Un studiu recent a demonstrat că metformina a prelungit semnificativ OS (HR = 0,61; 95% CI = 0,48-0,77) și a redus riscul de recurență (HR = 0,50; 95% CI = 0,28-0,92) în cancerul endometrial [ 108 ]. În ceea ce privește cancerul endometrial, rezultatele au arătat că metformina amplifică efectele paclitaxelului prin blocarea căii de semnalizare mTOR [ 109 ]. Alte studii epidemiologice și meta-analize demonstrează că metformina reduce riscul de CO (raport impar) (0,61; IC 95% = 0,30-1,25 [110 ]; OD = 0,57; IC 95% = 0,16-1,99 [ 111 ]) și mortalitatea specifică OC [ 110 , 111 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116 ]. În plus, SFP pe 5 ani a fost semnificativ mai bun pentru pacienții cu OC cu diabet de tip 2 care luau metformină (63%) comparativ cu utilizatorii altor medicamente hipoglicemiante (37%) și cei care nu consumau (23%) ( p = 0,03) [ 112]. Coroborând aceste rezultate, un alt studiu a demonstrat că rata de supraviețuire la 5 ani a fost semnificativ mai bună în grupul de utilizatori de metformină (67%) comparativ cu non-utilizatori (47%) și că metformina a rămas un predictor independent de supraviețuire (HR = 2,2; 95 % CI = 1,2-3,8) [ 115 ]. O meta-analiză recentă a demonstrat că utilizarea metforminei la pacienții OC post-diagnostici este asociată cu OS îmbunătățit (HR rezumat = 0,42; IC 95% = 0,31-0,56) și PFS (HR rezumat = 0,69; IC 95% = 0,45-1,07 ) indiferent de starea de diabet [ 117 ]. Mai multe alte studii retrospective au ajuns la concluzii similare, indicând faptul că pacienții cu cancer cu diabet tratați cu metformină au prezentat o povară de cancer substanțial mai mică decât pacienții cu diabet tratați cu alte medicamente antilipidemice [ 118]., 119 , 120 , 121 , 122 ]. Studiile in vivo demonstrează că metformina poate viza celulele stem ale cancerului ovarian (CSC) și, prin urmare, poate spori răspunsul la chimioterapie [ 103 , 123 ] propunând un mecanism de acțiune bazat pe țintirea CSC [ 92 , 103 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 ].
Un studiu clinic de fază II recent a arătat o SFP mediană de 18,0 luni (IÎ 95% = 14,0-21,6) cu o supraviețuire fără recidive la 18 luni de 59,3% (IÎ 95% = 38,6-70,5) și un OS median de 57,9 luni (IÎ 95% = 28,0-nu este estimabil) pentru utilizatorii de metformină la pacienții cu OC non-diabetici [ 129 ]. Aceiași autori demonstrează că metformina este un agent de țintire CSC, deoarece tumorile ex vivo tratate cu metformină prezintă o scădere medie de 2,4 ori a celulelor ALDH + / CD133 + și o sensibilitate crescută la cisplatină comparativ cu celulele netratate cu metformină [ 129 ] .
Un studiu clinic de fază I testează efectul metforminei în combinație cu chimioterapia cu carboplatină-paclitaxel în OC avansat și evaluează siguranța și farmacocinetica [ 130 ]. În plus, se desfășoară un studiu randomizat de fază II pentru a evalua metformina ca terapie de întreținere în combinație cu chimioterapie standard la pacienții cu ovarian, trompa uterină sau cu cancer peritoneal primar în stadiul III-IV ( NCT02122185 ).
Studiul clinic în curs testează în prezent această opțiune terapeutică, setarea OC fiind determinantă pentru a dezvălui rolul metforminei în tratamentul OC ( Tabelul S1 ). Multe rezultate experimentale și epidemiologice subliniază utilitatea metforminei în managementul oncologic, sugerând rolul său potențial în tratamentul OC avansat, mai ales atunci când este combinat cu compuși de platină.
2.3. Bifosfonați
Bifosfonații (de exemplu, alendronatul și acidul zoledronic) sunt utilizate pe scară largă pentru tratarea osteoporozei prin inhibarea resorbției osoase prin scăderea activității osteoclastelor [ 131 , 132 ]. Bifosfonații blochează farnesil pirofosfatul sintază situat în aval decât HMGCR în calea mevalonat [ 133 ]. Farnesil pirofosfatul este o enzimă implicată în sinteza compușilor necesari pentru menținerea funcției osteoclaste, cum ar fi farnesil pirofosfatul și geranilgeranil pirofosfatul [ 134]. Bifosfonații au un efect în prevenirea complicațiilor clinice specifice ale metastazelor osoase (hipercalcemie, fracturi osoase și durere) și au o proprietate anti-metastatică și antitumorală suplimentară atunci când sunt combinate cu agenți chimioterapeutici care inhibă proliferarea și diseminarea tumorii [ 134 , 135 , 136 , 137 , 138 ]. Experimentele in vitro, folosind linii celulare de cancer de sân și de prostată, demonstrează că bifosfonații promovează apoptoza și blochează proliferarea celulară [ 139 , 140]. În plus, studiile care utilizează linii celulare OC și modele animale au arătat că bifosfonații au o activitate anti-proliferativă și pro-apoptotică prin inhibarea proliferării celulare și angiogeneză, inducerea apoptozei și activarea celulelor imune [ 141 , 142 , 143 , 144 , 145 , 146 ]. Un studiu recent a demonstrat că bifosfonații inhibă proliferarea liniilor celulare OC într-o manieră dependentă de concentrație in vitro și potențează o întârziere în formarea tumorii și o scădere a proliferării celulelor tumorale la modelele transgenice de șoarece OC (figura 1) [ 147 ]. Studiile au arătat că alendronatul, un medicament din clasa bifosfonaților, reduce invazia stromală, sarcina tumorală și ascita, sugerând că are efect antitumoral în OC [ 148 ]. Pe de altă parte, acidul zoledronic are o activitate anti-proliferativă și antiinvazivă și prezintă un potențial interesant de a întârzia recurențele în cancerele ovariene, endometriale și mamare, deoarece perturbă etapele relevante ale diseminării tumorii (adică invazia și formarea coloniei) [ 134 ].
Unele rapoarte au indicat faptul că bifosfonații prezintă proprietăți antitumorale în multe tipuri de cancer, de exemplu, pot inhiba apariția sânului (risc relativ (RR) = 0,87; IC 95% = 0,81-0,93) [ 149 ] și endometrial (RR) = 0,75; IC 95% = 0,60-0,94) [ 150 ] tipuri de cancer.
Un alt studiu epidemiologic a raportat că bifosfonații, administrați cu sau fără statine, sunt asociați cu un risc redus de OC [ 151 ]. În plus, s-a raportat că pacienții care utilizează bifosfonați prezintă un risc semnificativ redus de cancer ovarian (OR = 0,49; IC 95% = 0,26-0,93) și endometrial (OR = 0,39; IC 95% = 0,24-0,63) comparativ cu cancerele non- utilizatori [ 151 ].
Prin urmare, s-a demonstrat că bifosfonații prezintă un efect antitumoral și o capacitate de a întârzia recurențele în setarea OC; cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua valoarea sa ca opțiune de tratament al cancerului.
2.4. Ivermectina
Ivermectina, un pesticid lactonic policiclic produs de bacteria S treptomyces avermitilis , este un agent antiparazitar cu spectru larg [ 152 ] care se leagă cu afinitate ridicată la canalul ionic de clorură operativă a acidului glutamic localizat în celulele nervoase și musculare la nevertebrate [ 153 , 154 ]. Această ligatură determină o permeabilitate crescută în membrana celulară pentru a permite ionilor de clorură să pătrundă în celule, rezultând hiperpolarizarea celulelor nervoase și musculare, care provoacă paralizia și dispariția paraziților [ 153 , 154 ].
Ivermectina este utilizată pe scară largă pentru tratarea oncocerciozei, a filariozei limfatice, a fortiloidiozei, a scabiei și a păduchilor de cap [ 155 ]. În plus, ivermectina poate prezenta și alte acțiuni terapeutice precum antibacteriene, antivirale și anticancer [ 156 ]. Ca agent anti-neoplazic, s-a demonstrat că ivermectina prezintă activitate antitumorală în diferite tipuri de cancer, cu accent pe cancerele ovariene, de colon și pulmonare, gliom, leucemie și melanom [ 157 , 158 , 159 , 160 , 161]. Diferite mecanisme pot explica această activitate, și anume inhibarea proteinelor cu rezistență la multe medicamente (MDR), modularea căilor de semnalizare a protein kinazei B (Akt) / mTOR și a factorului celulei Wnt / T (Wnt / TCF), degradarea kinazei p21-activate ( PAK-1) și reglarea descendentă a genelor de tulpină pentru a viza în mod preferențial populațiile CSC [ 158 , 159 , 161 , 162 , 163 , 164 , 165 , 166 , 167 ].
Un studiu recent in vitro și in vivo a demonstrat că ivermectina induce autofagia citostatică în celulele cancerului de sân legate de inhibarea expresiei PAK-1 ducând la o fosforilare redusă a Akt și blocarea căii de semnalizare Akt / mTOR care inhibă creșterea tumorii [ 163 , 168 ] . PAK-1 este exprimat anormal în diferite neoplasme, inclusiv cancer de sân, ovarian, pancreatic, de colon și de prostată și este implicat în creșterea celulelor tumorale și în dezvoltarea chimiorezistenței [ 163 , 166 ]. Hashimoto și colab. a demonstrat in vitro că ivermectina induce inactivarea creșterii celulelor OC care inhibă PAK-1 [ 158]. Un alt studiu recent a demonstrat că ivermectina vizează preferențial CSC-urile mamare prin creșterea nivelului speciilor de oxigen reactiv intracelular (ROS) asociate cu stresul oxidativ și deteriorarea ADN-ului [ 161 ]. În plus, s-a demonstrat că ivermectina ar putea scădea rezistența la mai multe medicamente în cancerul de sân și ar spori citotoxicitatea doxorubicinei și a paclitaxelului [ 169 ]. În celulele glioblastomului, ivermectina inhibă angiogeneza și dezactivează calea de semnalizare Akt / mTOR [ 166 ]. Mai mult, ivermectina inhibă semnificativ proliferarea și induce apoptoza în carcinomul cu celule renale multiple in vitro și întârzie semnificativ creșterea tumorii in vivo, prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ [ 170].]. Deoarece ivermectina este un compus care vizează proteina 1 asociată cu da (YAP1) [ 171 ], se anticipează că prezintă efecte antitumorale împotriva cancerelor ovariene, gastrice, colorectale și pulmonare, pentru care se consideră că o expresie ridicată a YAP1 este o indicator prognostic [ 172 , 173 , 174 , 175 , 176 ]. Ivermectina suprimă proliferarea celulelor cancerului gastric in vitro și in vivo prin inhibarea expresiei YAP1 într-o manieră concentrațională și dependentă de timp [ 177 ]. În leucemia mieloidă cronică, s-a demonstrat că ivermectina induce selectiv apoptoza prin disfuncție mitocondrială și inducerea stresului oxidativ [ 178 ].
În OC, rezultatele in vitro și in vivo arată că ivermectina are un efect antitumoral dependent de subunitatea carioferină beta 1 (KPNB1) și combinația de ivermectină și paclitaxel produce un efect sinergic decât fiecare medicament [ 179 ]. Pacienții OC cu expresie ridicată a KPNB1 prezintă o supraviețuire slabă, prin urmare, ivermectina reprezintă un candidat promițător pentru tratamentul combinator în OC. Recent, un studiu interesant sugerează că ivermectina poate folosi tratamente combinatorii OC, demonstrând că acest medicament a crescut semnificativ efectul inhibitor al cisplatinei prin suprimarea fosforilării moleculelor cheie în calea de semnalizare Akt / mTOR [ 180]. În același studiu, utilizând modele de șoareci cu xenogrefă OC, autorii au arătat că ivermectina singură inhibă creșterea tumorii și, în combinație cu cisplatina, inversează complet creșterea tumorii [ 180 ]. Coroborând aceste constatări, un alt studiu in vivo și vitro a demonstrat că ivermectina inversează chimiorezistența în celulele canceroase de leucemie mieloidă colorectală, mamară și cronică prin inhibarea receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) / kinazelor extracelulare cu reglare a semnalului (ERK) / Akt / factorului nuclear calea kappa B (NF-κB) (figura 1) [ 181 ].
Descoperirile anterioare demonstrează că ivermectina îmbunătățește eficacitatea anticanceroasă a medicamentelor chimioterapeutice, în special în celulele chimiorezistente. Astfel, ar trebui efectuate studii suplimentare cu ivermectină în combinație cu agenți chimioterapeutici pentru a valida utilizarea acesteia în tratamentul OC.
2.5. Itraconazol
Itraconazolul este un agent antifungic cu spectru larg care inhibă sinteza ergosterolului în membrana celulară fungică prin blocarea enzimei lanosterol 14a-demetilază, rezultând distrugerea membranei fungice [ 182 , 183 , 184 ]. Itraconazolul este utilizat pe scară largă pentru tratarea infecțiilor fungice, inclusiv aspergiloză, candidoză și histoplasmoză și profilaxia tulburărilor imunosupresive [ 184 , 185 ]. În plus, mai multe date experimentale și clinice arată rezultate promițătoare cu privire la activitatea antiangiogenă a itraconazolului și a fost refăcut ca agent anticancerigen în mai multe tipuri de cancer [ 184 , 186 , 187 ].
Itraconazolul vizează diferite mecanisme de oncobiologie, inclusiv inversarea chemoresistenței mediată de glicoproteina P, inhibarea căilor de semnalizare Hedgehog, mTOR și Wnt / β-catenină, inhibarea angiogenezei și limfangiogenezei [ 186 , 188 , 189 , 190 , 191 , 192 , 193 , 194 , 195 ]. Un studiu recent a demonstrat că itraconazolul este capabil să inhibe semnalizarea mTOR prin diferite mecanisme din amonte, de exemplu, activarea AMPK și inhibarea traficului de colesterol care îmbunătățește un efect anti-proliferativ și anti-angiogenic, ducând la o eficacitate crescută a medicamentului și la inversarea chemorezistenței [ 190].]. În plus, un studiu in vitro a arătat că itraconazolul are efecte anticanceroase asupra carcinomului cu celule scuamoase orale prin exprimarea proteinelor în reglarea descendentă a căii Hedgehog prin inhibarea proliferării și migrației celulare [ 196 ]. Un alt studiu in vitro asupra cancerului pancreatic a demonstrat că itraconazolul inhibă viabilitatea, induce apoptoza și suprima invazia și migrația prin factorul de creștere beta (TGF-β) / mamele afectate împotriva semnalizării omologului decapentaplegic 2/3 (SMAD2 / 3) [ 197 ]. În cancerul esofagian, s-a demonstrat că itraconazolul inhibă creșterea celulelor prin activarea semnalizării AMPK [ 198 , 199 ].
În contextul OC, un studiu recent a arătat un efect sinergic al combinării itraconazolului și paclitaxelului pentru a spori eficacitatea la modelele de xenogrefă și de xenogrefe derivate de la pacienți (PDX) derivate de la pacienții chimiorezistenți la OC [ 200 ]. Autorii au demonstrat că activitatea antiangiogenă a itraconazolului este atribuită capacității sale de a inhiba receptorul factorului de creștere endotelial vascular 2 (VEGFR2) și fosforilarea căilor ERK, arici și mTOR (figura 1) [ 200 ]. Acest studiu sugerează că combinarea itraconazolului și a paclitaxelului ar putea spori răspunsul chimioterapeutic la pacienții cu OC epitelial [ 200 ].
Mai multe studii demonstrează că tratamentul cu itraconazol, în combinație cu alți agenți terapeutici, este eficient în mai multe tipuri de cancer pentru creșterea eficacității medicamentului și pentru depășirea chimiorezistenței [ 201 , 202 , 203 , 204 , 205 ]. De fapt, s-a demonstrat că itraconazolul poate fi un agent terapeutic eficient pentru cancerele ovariene, mamare, prostatei, celulare bazale, pulmonare cu celule mici, endometriale, gastrointestinale, vezicale și pancreatice [ 186 , 187 , 188 , 202 , 203 , 205 , 206 , 207 , 208, 209 , 210 , 211 ]. În cazurile de cancer pulmonar pancreatic și non-cu celule mici, sa raportat o supraviețuire prelungită atunci când itraconazolul este administrat ca terapie de linia a doua [ 202 , 208 ].
La pacienții cu OC care nu răspund la agenții de platină, administrarea de itraconazol combinată cu chimioterapia bazată pe taxan a îmbunătățit semnificativ PFS (HR = 0,24; p = 0,002) și supraviețuirea generală (HR = 0,27; p = 0,006) [ 203 ]. Unele rezultate demonstrează că tratamentul cu itraconazol este benefic pentru tratarea malignităților refractare, inclusiv a celulelor ovariene clare, a cancerului de sân triple-negativ, pancreatic și al tractului biliar [ 202 , 203, 209 , 212 ]. În plus, unele date din studiile preclinice și clinice indică faptul că itraconazolul este capabil să inverseze chimiorezistența paclitaxelului [ 213 , 214 , 215 ].
În prezent, unele studii clinice evaluează efectul itraconazolului ca cancer terapeutic în cancerul pulmonar cu celule mici ( NCT02357836 ), cancer esofagian ( NCT02749513 ), carcinom bazocelular ( NCT02120677 ) și OC ( Tabelul S1 ).
Datele disponibile din studiile preclinice și clinice indică faptul că itraconazolul poate inversa chimiorezistența paclitaxelului. Având în vedere că pacienții cu OC prezintă frecvent recurențe taxano-chemoresistante, sunt necesare mai multe studii experimentale care utilizează celule OC pentru a evalua în continuare această proprietate antineoplazică a acestui medicament antifungic.
2.6. Ritonavir
Ritonavirul este un inhibitor al proteazei aprobat în prezent pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV) pentru a controla sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) [ 216 ]. Terapia antiretrovirală foarte activă (HAART) este terapia combinată (de exemplu, inhibitori ai revers transcriptazei, cum ar fi inhibitori ai zidovudinei și proteazei, cum ar fi, ritonavir și nelfinavir) utilizată pentru tratarea pacienților cu infecție HIV [ 217 ] caracterizată printr-un risc crescut să dezvolte mai multe tipuri de tumori [ 217 , 218 , 219 ]. Interesant este faptul că unele studii au demonstrat că, la pacienții cu HIV tratați cu HAART [ 220 , 221 , 222 , 223], rata incidenței unor cancere este, de fapt, mai mică. Coroborând aceste constatări, rezultatele altor studii au raportat asocieri ale unui potențial impact anti-neoplazic al HAART [ 224 , 225 , 226 , 227 ]. S-a demonstrat că ritonavirul induce apoptoza celulelor tumorale limfoblastice incluzând limfom, leucemie mieloidă, fibrosarcom, mastocitom și sarcomul Kaposi [ 228 , 229 , 230 , 231 ]. Un studiu in vitro a demonstrat că ritonavirul are o activitate anti-proliferantă eficientă în celulele OC, inducând oprirea ciclului celular și apoptoza prin inhibarea căii AKT și fosforilarea retinoblastomului [ 217]. Ritonavir scade cantitatea de AKT fosforilată într-o manieră dependentă de doză, ceea ce inhibă calea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) / Akt având efect antitumoral (figura 1). Alte rezultate în OC demonstrează că ritonavirul inhibă invazia și migrația și are un efect aditiv atunci când este combinat cu tratamentul cu paclitaxel [ 217 ].
Dovezile asupra acțiunii ritonavirului asupra celulelor canceroase sunt limitate și necesită o validare suplimentară. Cu toate acestea, aceste date existente demonstrează că ritonavirul are un potențial pentru tratamentul OC în combinație cu chimioterapia convențională.Mergi la:
3. Utilizarea modelelor Ex Vivo pentru a testa eficacitatea individuală de reutilizare a medicamentelor
Dezvoltarea modelelor de celule canceroase derivate de pacienți pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor capabile să prezică răspunsurile la medicamente constituie un pas important către un tratament personalizat al cancerului. Aceste teste ar trebui să ia în considerare fenotipul, genotipul și fundalul expresiei proteinelor fiecărei tumoare a pacientului pentru a căuta medicamente eficiente în conformitate cu un profil individual al răspunsului la medicament. Determinarea profilului de chimiorezistență la fiecare pacient individual ar putea facilita descoperirea celui mai eficient medicament pentru repoziționare și tratamentul ar putea fi adaptat în consecință [ 232]. Au fost exploatate mai multe sisteme de modele ex vivo în aceste scopuri: (a) cultură monostrat 2D de celule disociate, inclusiv culturi primare și linii celulare; (b) culturi de tumori 3D, cuprinzând linii celulare și organoizi; (c) PDX; și (d) felii de țesut tumoral organotipic. Avantajele și dezavantajele fiecăruia dintre aceste sisteme au fost revizuite în altă parte [ 233 ]. În cadrul acestora, sistemele de cultură de celule canceroase derivate de pacienți se disting, fiind un model preclinic ușor de realizat, non-animal, pentru testele de eficacitate a medicamentelor capabile să ghideze deciziile clinice [ 234 ]. Într-adevăr, modelele 2D și 3D pot fi utilizate pentru screening-ul cu sensibilitate ridicată a medicamentelor, care au început să arate rezultate promițătoare cu rate de răspuns semnificativ mai mari la pacienții care urmează tratamente ghidate [ 235]. În mod specific, în OC epitelial, s-a demonstrat că modelele ex vivo recapitulează fidel caracteristicile tumorale fenotipice și genotipice [ 236 ]. Mai mult, rezultatele profilării medicamentelor folosind aceste modele OC au arătat sensibilitate la medicamente, cum ar fi, platina și iPARP-urile, care s-au corelat cu răspunsurile clinice ale pacienților [ 237 ]. De asemenea, modelele ex vivo sunt, de asemenea, potrivite pentru testarea reutilizării medicamentelor de mare viteză, după cum s-a demonstrat în alte tipuri de cancer [ 238 ]. În OC epitelial, reîncadrarea sistematică a medicamentelor pe baza unor indicii din testarea ex vivo a celulelor pacientului cu OC umane a început, de asemenea, să fie explorată cu rapoarte de caz ale pacienților care prezintă răspuns la medicamente care nu sunt aplicate de obicei [ 239 ].
Modelele de celule canceroase derivate de pacienți sunt cel mai frecvent stabilite din tumorile primare, dar pot fi derivate și din metastaze și celule tumorale circulante din sânge, revărsări sau alte fluide organice [ 240 ]. Alegerea probelor tumorale care urmează să fie utilizate pentru testarea medicamentelor poate fi crucială pentru a prezice cu exactitate răspunsul pacientului pe parcursul bolii cu impact asupra supraviețuirii. În acest sens, OC epitelial constituie un cadru particular dat fiind că calea sa principală de progresie se află în cavitatea peritoneală [ 241]. Celulele tumorale exfoliate din ovar sau trompa uterină sunt purtate de lichid peritoneal fiziologic și se diseminează prin cavitatea abdominală. Însămânțarea peritoneală extinsă de către celulele tumorale este adesea asociată cu ascită, care poate fi detectată la momentul diagnosticului și mai frecvent în stadii avansate [ 242 ]. Ascita malignă cuprinde un set de citokine, factori de creștere, celule mezoteliale, macrofage, limfocite și celule tumorale [ 243]. Accesibilitatea ușoară a cavității peritoneale face din ascită o sursă puternică de celule tumorale, potrivită pentru detectarea biomarkerilor prognostici și predictivi, precum și pentru a efectua teste ex vivo care ar putea stimula descoperirea abordărilor terapeutice personalizate. În absența ascitei, la diagnostic, țesutul tumoral pentru modelele ex-vivo poate fi colectat simultan cu prelevarea de probe în scopuri de diagnosticare a patologiei. În contextul recurenței fără ascită, biopsia pentru modelele ex-vivo ar trebui luată în considerare cu atenție de către medici împreună cu pacienții lor, deoarece aceasta este o procedură invazivă. Înființarea culturilor din celulele tumorale circulante din sânge, chiar dacă este dificilă, poate fi o alternativă.
Stabilirea de modele ex vivo din celule canceroase derivate din lichidul ascitic (Figura 2) a fost explorat ca model pentru depășirea unor limitări ale liniilor celulare puternic manipulate și potențarea unei dovezi de concept pentru testarea personalizată a eficacității medicamentelor [ 232 , 234 , 244 , 245 , 246 ]. O limitare a reutilizării medicamentelor este potența scăzută a compușilor afectați ca agenți unici, deoarece doza maximă tolerată este adesea subterapeutică în scopuri de tratament al cancerului [ 247]. În mod înțelept, cocktailurile combinate care utilizează medicamente chimioterapeutice și unul sau mai multe medicamente non-oncologice pot fi testate în celule canceroase derivate din lichid ascitic pentru a oferi o soluție terapeutică individualizată pacienților cu OC. Conceptul de reutilizare a medicamentelor aliniat la acest sistem de testare personalizat ar putea valida în continuare dovezile existente care susțin utilizarea acestor medicamente vechi pentru tratamentul cancerului.
Stabilirea de modele ex vivo din celule canceroase derivate din lichid ascitic pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor. Combinația reutilizării medicamentelor (de exemplu, pitavastatină, metformină, bifosfonați, ivermectină, itraconazol și ritonavir) cu chimioterapie convențională (de exemplu, carboplatină și paclitaxel) poate avea beneficiile unei eficacități crescute și poate reduce riscul de eșec terapeutic. Eficacitatea abordărilor de reutilizare a medicamentelor pentru a viza sau sensibiliza celulele chimiorezistente la chimioterapia convențională poate fi validată în modele ex vivo stabilite. O diagramă schematică care demonstrează chimioterapia convențională în combinație cu compuși de refacere a medicamentelor care pot viza direct celula chimiorezistentă și tumora își pierde capacitatea de a genera noi celule canceroase,sau sensibilizează celulele chemoresistante pentru a perturba tulpina și a le face mai sensibile la chimioterapia convențională.Mergi la:
4. Concluzii
Mai mulți cercetători din întreaga lume investighează deja reciclarea scopului medicamentelor care nu au fost concepute inițial pentru tratamentul cancerului. Aceste terapii pot juca un rol important în chimioprevenția cancerului, în întârzierea recurenței și ca parteneri ai terapiilor vechi și noi, cum ar fi chimioterapia. Cu toate acestea, această strategie terapeutică se confruntă cu multe obstacole în ceea ce privește concurența cu dezvoltarea de noi medicamente și considerente legate de brevet. Multe dintre aceste dificultăți au dus la lipsa investițiilor din partea industriei farmaceutice care afectează dezvoltarea proiectelor de cercetare care ar putea valida în continuare dovezile științifice actuale. Redistribuirea medicamentelor va aduce beneficii în cele din urmă pacienților și țărilor cu venituri mici, cu sisteme de asistență medicală fragile și cu acces limitat la medicamente noi, scumpe. Prin urmare,cercetarea medicamentelor fără brevet ar trebui să aibă un sprijin financiar echitabil pentru a garanta o comparație exactă a rezultatelor dintre medicamentele noi și cele vechi în condițiile de cancer. În ceea ce privește OC, celulele tumorale prezente în lichidul ascitic constituie o oportunitate de a studia ex vivo eficacitatea medicamentelor într-un mod personalizat. Acest model are un mare potențial de a prezice efectul sinergic dintre chimioterapie și medicamentele de reutilizare, ducând la cel mai bun beneficiu pentru pacienții cu cancer.Mergi la:
Abrevieri
2D
Bidimensional
3D
Tridimensional
SIDA
Sindromul imunodeficienței dobândite
ADP
Adenozin difosfat
AKT
Protein kinaza B.
AMP
Adenozin monofosfat
AMPK
Proteina kinază activată
ATP
Adenozin trifosfat
BRCA
Cancer mamar
CI
Interval confidențial
CSC-uri
Celulele stem canceroase
ADN
Acidul dezoxiribonucleic
EGFR
Receptorul factorului de creștere epidermic
EMT
Tranziția epitelială-mezenchimală
ERK
Kinazele extracelulare cu reglare a semnalului
HAART
Terapie antiretrovirală foarte activă
HGSC
Carcinom seros de înaltă calitate
HIV
Virusul imunodeficienței umane
HMGCR
3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază
HR
Grad de periculozitate
iPARP-uri
Inhibitori PARP
KPNB1
Subunitatea carioferină beta 1
MDR
Proteine multirezistente
mTOR
Ținta mamiferelor de rapamicină
NF-κB
Factorul nuclear kappa B
OC
Cancer ovarian
OD
Raportul de cote
OS
Supraviețuirea generală
P53 / TP53
Proteina tumorală
PAK-1
P21 – kinază activată
PARP
Poli (ADP-riboză) polimerază
PDX
Xenogrefă derivată de pacient
PFS
Supraviețuire fără progresie
PI3K
3-kinaze fosfatidilinozitol
SMAD2 / 3
Mame împotriva omologului decapentaplegic 2/3
RAS
Virusul sarcomului de șobolan
ROS
Specii reactive de oxigen
RR
Risc relativ
TGF-β
Transformarea factorului de creștere beta
VEGF
Factorul de creștere endotelial vascular
VEGFR2
Receptorul factorului de creștere endotelial vascular 2
Toți autorii au contribuit intelectual la cercetarea, redactarea și editarea manuscrisului. Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:
Finanțarea
Acest manuscris a fost finanțat de HOPE: Îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian – donația de la un pacient cu cancer ovarian și de proiectul PTDC / MEC-ONC / 29503/2017 al FCT (Fundația pentru Tehnologie).Mergi la:
Conflicte de interes
Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:
Note de subsol
Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:
Referințe
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Statistici globale asupra cancerului 2018: estimări Globocan ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 : 394–424. doi: 10.3322 / caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I., Mathers C., Parkin DM, Pineros M., Znaor A., Bray F. Estimarea incidenței și mortalității globale a cancerului în 2018: surse și metode Globocan. Int. J. Rac. 2019; 144 : 1941–1953. doi: 10.1002 / ijc.31937. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Ferlay JCM, Soerjomataram I., Dyba T., Randi G., Bettio M., Gavin A., Visser O., Bray F. Incidența cancerului și tiparele de mortalitate în Europa: estimări pentru 40 de țări și 25 de tipuri de cancer majore în 2018 . Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 2018; 103 : 356–387. doi: 10.1016 / j.ejca.2018.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Kim A., Ueda Y., Naka T., Enomoto T. Strategii terapeutice în cancerul ovarian epitelial. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2012; 31:14 . doi: 10.1186 / 1756-9966-31-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Cheng WF, Huang CY, Chang MC, Hu YH, Chiang YC, Chen YL, Hsieh CY, Chen CA Mezotelina ridicată se corelează cu chimiorezistență și supraviețuire slabă în carcinomul ovarian epitelial. Fr. J. Rac. 2009; 100 : 1144–1153. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604964. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Griffiths CT, Fuller AF Management intensiv chirurgical și chimioterapeutic al cancerului ovarian avansat. Surg. Clin. N. Am. 1978; 58 : 131–142. doi: 10.1016 / S0039-6109 (16) 41440-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Lheureux S., Gourley C., Vergote I., Oza AM Cancer ovarian epitelial. Lancet. 2019; 393 : 1240–1253. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 32552-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Bowtell DD, Bohm S., Ahmed AA, Aspuria PJ, Bast RC, Jr., Beral V., Berek JS, Birrer MJ, Blagden S., Bookman MA, și colab. Repensarea cancerului ovarian ii: Reducerea mortalității prin cancer ovarian seros de înaltă calitate. Nat. Pr. Rac. 2015; 15 : 668-679. doi: 10.1038 / nrc4019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Hille S., Rein DT, Riffelmann M., Neumann R., Sartorius J., Pfutzner A., Kurbacher CM, Schondorf T., Breidenbach M. Medicamentele anticanceroase induc expresia genei mdr1 în cancerul ovarian recurent. Medicamente anticanceroase. 2006; 17 : 1041-1044. doi: 10.1097 / 01.cad.0000231480.07654.b5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Howlader NNA, Krapcho M., Miller D., Bishop K., Kosary CL, Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A., Lewis DR, și colab., Editori. Seer Cancer Statistics Review, 1975–2014, Institutul Național al Cancerului. Bethesda, md. [(accesat la 1 august 2020)];Disponibil online: Https://seer.Cancer.Gov/csr/1975_2014/11. Weidle UH, Birzele F., Kollmorgen G., Rueger R. Mecanisme și ținte implicate în diseminarea cancerului ovarian. Genomul cancerului. Proteom. 2016; 13 : 407–423. doi: 10.21873 / cgp.20004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Aghajanian C., Blank SV, Goff BA, Judson PL, Teneriello MG, Husain A., Sovak MA, Yi J., Nycum LR Oceans: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III, de chimioterapie cu sau fără bevacizumab la pacienții cu cancer ovarian epitelial recurent sensibil la platină, peritoneal primar sau cancer al trompelor uterine. J. Clin. Oncol. 2012; 30 : 2039–2045. doi: 10.1200 / JCO.2012.42.0505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, Sabbatini P., Armstrong DK, Walker JL, Kim BG, Fujiwara K., Tewari KS, O’Malley DM și colab. Chimioterapie cu bevacizumab și paclitaxel-carboplatină și citoreducție secundară în cancerul ovarian recurent, sensibil la platină (nrg studiu de grup oncologie / oncologie ginecologică gog-0213): Un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol. 2017; 18 : 779–791. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30279-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J., Oza AM, Mahner S., Redondo A., Fabbro M., Ledermann JA, Lorusso D., Vergote I., și colab. Terapia de întreținere cu niraparib în cancerul ovarian recurent sensibil la platină. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 2154–2164. doi: 10.1056 / NEJMoa1611310. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D., Aghajanian C., Oaknin A., Dean A., Colombo N., Weberpals JI, Clamp A., Scambia G., și colab. Tratamentul de întreținere cu Rucaparib pentru carcinomul ovarian recurent după răspunsul la terapia cu platină (ariel3): Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet. 2017; 390 : 1949–1961. doi: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32440-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Pujade-Lauraine E., Ledermann JA, Selle F., Gebski V., Penson RT, Oza AM, Korach J., Huzarski T., Poveda A., Pignata S., și colab. Comprimatele de Olaparib ca terapie de întreținere la pacienții cu cancer ovarian recidivat cu platină și mutație brca1 / 2 (solo2 / engot-ov21): un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet Oncol. 2017; 18 : 1274–1284. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30469-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Armando RG, Mengual Gomez DL, Gomez DE Noile medicamente nu sunt suficiente repoziționarea medicamentelor în oncologie: o actualizare. Int. J. Oncol. 2020; 56 : 651-684. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Ashburn TT, Thor KB Repoziționarea medicamentelor: identificarea și dezvoltarea de noi utilizări pentru medicamentele existente. Nat. Rev. Drug Discov. 2004; 3 : 673-683. doi: 10.1038 / nrd1468. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Bertolini F., Sukhatme VP, Bouche G. Reutilizarea medicamentelor în oncologie – oportunități pentru pacienți și sisteme de sănătate. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2015; 12 : 732–742. doi: 10.1038 / nrclinonc.2015.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Nowak-Sliwinska P., Scapozza L., Ruiz IAA Reutilizarea medicamentelor în oncologie: compuși, căi, fenotipuri și abordări computaționale pentru cancerul colorectal. Biochim. Biofizi. Acta Rev. Cancer. 2019; 1871 : 434-454. doi: 10.1016 / j.bbcan.2019.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Gunjan S., Sharma T., Yadav K., Chauhan BS, Singh SK, Siddiqi MI, Tripathi R. Derivați de artemisinină și trioxan sintetic declanșează moartea celulelor apoptotice în stadii asexuale ale plasmodiumului. Față. Infectează celula. Microbiol. 2018; 8 : 256. doi: 10.3389 / fcimb.2018.00256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Goldstein JL, Brown MS Reglementarea căii mevalonate. Natură. 1990; 343 : 425-430. doi: 10.1038 / 343425a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Kaitin KI, DiMasi JA Inovație farmaceutică în secolul 21: noi aprobări de medicamente în primul deceniu, 2000-2009. Clin. Farmacol. Ther. 2011; 89 : 183–188. doi: 10.1038 / clpt.2010.286. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Schachter M. Proprietățile chimice, farmacocinetice și farmacodinamice ale statinelor: o actualizare. Fundam. Clin. Farmacol. 2005; 19 : 117–125. doi: 10.1111 / j.1472-8206.2004.00299.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Padhy BM, Gupta YK Repoziționarea medicamentelor: Reinvestigarea medicamentelor existente pentru noi indicații terapeutice. J. Postgrad. Med. 2011; 57 : 153-160. doi: 10.4103 / 0022-3859.81870. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Akinwunmi B., Vitonis AF, Titus L., Terry KL, Cramer DW Statin terapia și asocierea cu riscul de cancer ovarian în studiul de control al cazului din Noua Anglie (nec). Int. J. Rac. 2019; 144 : 991–1000. doi: 10.1002 / ijc.31758. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Davies JT, Delfino SF, Feinberg CE, Johnson MF, Nappi VL, Olinger JT, Schwab AP, Swanson HI Utilizările actuale și emergente ale statinelor în terapeutica clinică: o revizuire. Perspective lipidice. 2016; 9 : 13–29. doi: 10.4137 / LPI.S37450. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Knickelbine T., Lui M., Garberich R., Miedema MD, Strauss C., VanWormer JJ Hipercolesterolemia familială într-o populație ambulatorie mare: utilizarea statinelor, tratamentul optim și identificarea terapiilor medicale avansate. J. Clin. Lipidol. 2016; 10 : 1182–1187. doi: 10.1016 / j.jacl.2016.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Pletcher MJ, Pignone M., Jarmul JA, Moran AE, Vittinghoff E., Newman T. Impactul populației și eficiența prescrierii statinelor orientate spre beneficiu față de risc pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare. J. Am. Inimă conf. Univ. 2017; 6 : e004316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Fernandez-Sauze S., Grall D., Cseh B., Van Obberghen-Schilling E. Reglarea ansamblului matricei de fibronectină și morfogeneza capilară în celulele endoteliale de către gtpazele familiei rho. Exp. Rez. Celulare 2009; 315 : 2092–2104. doi: 10.1016 / j.yexcr.2009.03.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Mizuno Y., Jacob RF, Mason RP Inflamarea și dezvoltarea aterosclerozei. J. Ateroscler. Tromb. 2011; 18 : 351–358. doi: 10.5551 / jat.7591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Spuul P., Ciufici P., Veillat V., Leclercq A., Daubon T., Kramer IJ, Genot E. Importanța rhogtpazelor în formarea, caracteristicile și funcțiile invadosomilor. GTPaze mici. 2014; 5 : e28195. doi: 10.4161 / sgtp.28713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Zeybek B., Costantine M., Kilic GS, Borahay MA Roluri terapeutice ale statinelor în ginecologie și obstetrică: dovezile actuale. Reprod. Știință. 2018; 25 : 802–817. doi: 10.1177 / 1933719117750751. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Clendening JW, Pandyra A., Boutros PC, El Ghamrasni S., Khosravi F., Trentin GA, Martirosyan A., Hakem A., Hakem R., Jurisica I., și colab. Disregularea căii mevalonate favorizează transformarea. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010; 107 : 15051-15056. doi: 10.1073 / pnas.0910258107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Martirosyan A., Clendening JW, Goard CA, Penn LZ Lovastatin induce apoptoza celulelor cancerului ovarian și se sinergizează cu doxorubicina: relevanță terapeutică potențială. Cancer BMC. 2010; 10 : 103. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Robinson E., Nandi M., Wilkinson LL, Arrowsmith DM, Curtis AD, Richardson A. Evaluarea preclinică a statinelor ca tratament pentru cancerul ovarian. Ginecol. Oncol. 2013; 129 : 417-424. doi: 10.1016 / j.ygyno.2013.02.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Wong WW, Dimitroulakos J., Minden MD, Penn LZ Hmg-coa reductază inhibitori și celula malignă: familia statinelor de medicamente ca factori declanșatori ai apoptozei tumorale specifice. Leucemie. 2002; 16 : 508–519. doi: 10.1038 / sj.leu.2402476. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Jones HM, Fang Z., Sun W., Clark LH, Stine JE, Tran AQ, Sullivan SA, Gilliam TP, Zhou C., Bae-Jump VL Atorvastatin prezintă efecte anti-tumorigenice și anti-metastatice în cancerul ovarian în vitro. A.m. J. Cancer Res. 2017; 7 : 2478–2490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Pich C., Teiti I., Rochaix P., Mariame B., Couderc B., Favre G., Tilkin-Mariame AF Statins reduc dezvoltarea melanomului și metastaza prin supraexprimarea micii. Față. Immunol. 2013; 4 : 62. doi: 10.3389 / fimmu.2013.00062. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Kidera Y., Tsubaki M., Yamazoe Y., Shoji K., Nakamura H., Ogaki M., Satou T., Itoh T., Isozaki M., Kaneko J., și colab. Reducerea metastazei pulmonare, a invaziei celulare și a aderenței în melanomul șoarecelui prin blocarea indusă de statină a căii protein kinazei care conține bobine înfășurate rho / rho. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010; 29 : 127. doi: 10.1186 / 1756-9966-29-127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Liu H., Wang Z., Li Y., Li W., Chen Y. Simvastatin previne proliferarea și metastazele osoase ale adenocarcinomului pulmonar in vitro și in vivo. Neoplasma. 2013; 60 : 240–246. doi: 10.4149 / neo_2013_032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Yu X., Luo Y., Zhou Y., Zhang Q., Wang J., Wei N., Mi M., Zhu J., Wang B., Chang H., și colab. Supraexpresia Brca1 sensibilizează celulele canceroase la lovastatină prin reglarea căii ciclinei d1-cdk4-p21waf1 / cip1: analizează folosind o linie celulară de cancer de sân și un model de xenogrefă tumorală. Int. J. Oncol. 2008; 33 : 555-563. doi: 10.3892 / ijo_00000040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Cao Z., Fan-Minogue H., Bellovin DI, Yevtodiyenko A., Arzeno J., Yang Q., Gambhir SS, Felsher DW Myc fosforilarea, activarea și potențialul tumorigenic în carcinomul hepatocelular sunt reglementate de hmg-coa reductază . Cancer Res. 2011; 71 : 2286-2297. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-3367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Sassano A., Statinele Platanias LC în supresia tumorii. Rac Lett. 2008; 260 : 11-19. doi: 10.1016 / j.canlet.2007.11.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Greenaway JB, Virtanen C., Osz K., Revay T., Hardy D., Shepherd T., DiMattia G., Petrik J. Creșterea tumorii ovariene este caracterizată prin semnarea genei căii mevalonate într-un model ortotopic, simgenic al epitelialului. cancer ovarian. Oncotarget. 2016; 7 : 47343–47365. doi: 10.18632 / oncotarget.10121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Kobayashi Y., Kashima H., Wu RC, Jung JG, Kuan JC, Gu J., Xuan J., Sokoll L., Visvanathan K., Shih Ie M., și colab. Antagonistul căii Mevalonat suprimă formarea de carcinom intraepitelial tubar seros și carcinom ovarian la modelele de șoareci. Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 4652–4662. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-3368. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Stine JE, Guo H., Sheng X., Han X., Schointuch MN, Gilliam TP, Gehrig PA, Zhou C., Bae-Jump VL. efecte tumorigene în cancerul ovarian. Oncotarget. 2016; 7 : 946–960. doi: 10.18632 / oncotarget.5834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Cuello FM, Kato SC, Díaz SD, Owen G. Efectele statinelor în cancer. Pr. Med. Chil. 2013; 141 : 227–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Laezza C., Malfitano AM, Proto MC, Esposito I., Gazzerro P., Formisano P., Pisanti S., Santoro A., Caruso MG, Bifulco M. Inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a activitatea reductazei și a farnesilării ras mediază efectele antitumorale ale anandamidei în celulele cancerului de sân uman. Endocr. Relat. Cancer. 2010; 17 : 495-503. doi: 10.1677 / ERC-10-0009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Horiuchi A., Kikuchi N., Osada R., Wang C., Hayashi A., Nikaido T., Konishi I. Supraexprimarea rhoa îmbunătățește diseminarea peritoneală: supresia rhoa cu lovastatină poate fi utilă pentru cancerul ovarian. Știința cancerului. 2008; 99 : 2532–2539. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2008.00977.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Liu H., Liang SL, Kumar S., Weyman CM, Liu W., Zhou A. Statinele induc apoptoza în celulele cancerului ovarian prin activarea jnk și îmbunătățirea expresiei bim. Cancer Chemother. Farmacol. 2009; 63 : 997–1005. doi: 10.1007 / s00280-008-0830-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Matsuura M., Suzuki T., Suzuki M., Tanaka R., Ito E., Saito T. Reducerea mediată de statină a expresiei osteopontinei induce apoptoza și stoparea creșterii celulare în carcinomul ovarian clar. Oncol. Rep. 2011; 25 : 41–47. doi: 10.3892 / or_00001039. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. de Wolf E., Abdullah MI, Jones SM, Menezes K., Moss DM, Drijfhout FP, Hart SR, Hoskins C., Stronach EA, Richardson A. Geranylgeraniol dietetic poate limita activitatea pitavastatinei ca potențial tratament pentru medicamente -cancer ovarian rezistent. Știință. Rep. 2017; 7 : 5410. doi: 10.1038 / s41598-017-05595-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Bischof K., Knappskog S., Hjelle SM, Stefansson I., Woie K., Salvesen HB, Gjertsen BT, Bjorge L. Influența expresiei izoformei p53 asupra supraviețuirii în cancerele ovariene seroase de grad înalt. Știință. Rep. 2019; 9 : 5244. doi: 10.1038 / s41598-019-41706-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Kandoth C., McLellan MD, Vandin F., Ye K., Niu B., Lu C., Xie M., Zhang Q., McMichael JF, Wyczalkowski MA și colab. Peisaj mutațional și semnificație în cele 12 tipuri majore de cancer. Natură. 2013; 502 : 333–339. doi: 10.1038 / nature12634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Patch AM, Christie EL, Etemadmoghadam D., Garsed DW, George J., Fereday S., Nones K., Cowin P., Alsop K., Bailey PJ și colab. Caracterizarea genomului întreg al cancerului ovarian chemoresistant. Natură. 2015; 521 : 489–494. doi: 10.1038 / nature14410. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Brennan DJ, Brandstedt J., Rexhepaj E., Foley M., Ponten F., Uhlen M., Gallagher WM, O’Connor DP, O’Herlihy C., Jirstrom K. Tumor-specific hmg-coar is a predictor independent al supraviețuirii fără recurență în cancerul ovarian epitelial. Cancer BMC. 2010; 10 : 125. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-125. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Xie W., Ning L., Huang Y., Liu Y., Zhang W., Hu Y., Lang J., Yang J. Utilizarea statinei și rezultatele supraviețuirii în cancerele ginecologice endocrine: o revizuire sistematică și meta -analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 41508-41517. doi: 10.18632 / oncotarget.17242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Li X., Zhou J. Impactul utilizării statinelor postdiagnostice asupra mortalității prin cancer ovarian: o analiză sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. Fr. J. Clin. Farmacol. 2018; 84 : 1109–1120. doi: 10.1111 / bcp.13559. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Urpilainen E., Marttila M., Hautakoski A., Arffman M., Sund R., Ilanne-Parikka P., Arima R., Kangaskokko J., Puistola U., Laara E., și colab. Rolul metforminei și statinelor în incidența cancerului ovarian epitelial în diabetul de tip 2: un studiu de cohortă și caz-control imbricat. BJOG. 2018; 125 : 1001–1008. doi: 10.1111 / 1471-0528.15151. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE Statin utilizarea și reducerea mortalității legate de cancer. N. Engl. J. Med. 2012; 367 : 1792–1802. doi: 10.1056 / NEJMoa1201735. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Couttenier A., Lacroix O., Vaes E., Cardwell CR, De Schutter H., Robert A. Utilizarea statinei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită în cancerul ovarian: un studiu retrospectiv bazat pe populație. Plus unu. 2017; 12 : e0189233. doi: 10.1371 / journal.pone.0189233. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Graaf MR, Beiderbeck AB, Egberts AC, Richel DJ, Guchelaar HJ Riscul de cancer la utilizatorii de statine. J. Clin. Oncol. 2004; 22 : 2388–2394. doi: 10.1200 / JCO.2004.02.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Smith A., Murphy L., Zgaga L., Barron TI, Bennett K. Utilizarea statinică pre-diagnosticată, starea ganglionilor limfatici și mortalitatea la femeile cu stadii i-iii de cancer mamar. Fr. J. Rac. 2017; 117 : 588-596. doi: 10.1038 / bjc.2017.227. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Cardwell CR, Hicks BM, Hughes C., Murray LJ Statin utilizează după diagnosticul și supraviețuirea cancerului colorectal: Un studiu de cohortă bazat pe populație. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 3177-3183. doi: 10.1200 / JCO.2013.54.4569. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Yu O., Eberg M., Benayoun S., Aprikian A., Batist G., Suissa S., Azoulay L. Utilizarea statinelor și riscul de deces la pacienții cu cancer de prostată. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 5-11. doi: 10.1200 / JCO.2013.49.4757. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Vogel TJ, Goodman MT, Li AJ, Jeon CY Tratamentul cu statină este asociat cu supraviețuirea la o populație reprezentativă la nivel național a femeilor în vârstă cu cancer ovarian epitelial. Ginecol. Oncol. 2017; 146 : 340-345. doi: 10.1016 / j.ygyno.2017.05.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Knox JJ, Siu LL, Chen E., Dimitroulakos J., Kamel-Reid S., Moore MJ, Chin S., Irish J., LaFramboise S., Oza AM Un studiu de fază i cu administrare prelungită de lovastatină la pacienți cu carcinom cu celule scuamoase recurente sau metastatice al capului și gâtului sau al colului uterin. Euro. J. Rac. 2005; 41 : 523–530. doi: 10.1016 / j.ejca.2004.12.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Kornblau SM, Banker DE, Stirewalt D., Shen D., Lemker E., Verstovsek S., Estrov Z., Faderl S., Cortes J., Beran M., și colab. Blocarea modificărilor defensive adaptive în absorbția și sinteza colesterolului în aml prin adăugarea de pravastatină la idarubicină + doză mare de ara-c: un studiu de fază 1. Sânge. 2007; 109 : 2999–3006. doi: 10.1182 / blood-2006-08-044446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Minden MD, Dimitroulakos J., Nohynek D., Penn LZ Lovastatin a indus controlul creșterii celulelor blastice la un pacient în vârstă cu leucemie mieloblastică acută. Leuk. Limfom. 2001; 40 : 659-662. doi: 10.3109 / 10428190109097663. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Schmidmaier R., Baumann P., Bumeder I., Meinhardt G., Straka C., Emmerich B. Prima experiență clinică cu simvastatină pentru a depăși rezistența la medicamente în mielomul multiplu refractar. Euro. J. Haematol. 2007; 79 : 240–243. doi: 10.1111 / j.1600-0609.2007.00902.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Van der Spek E., Bloem AC, van de Donk NW, Bogers LH, van der Griend R., Kramer MH, de Weerdt O., Wittebol S., Lokhorst HM Studiu de constatare a dozei de simvastatină cu doze mari combinat cu chimioterapie standard la pacienții cu mielom sau limfom recidivant sau refractar. Haematologica. 2006; 91 : 542–545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Cusi K., Consoli A., DeFronzo RA Efectele metabolice ale metforminei asupra metabolismului glucozei și lactatului în diabetul zaharat noninsulin-dependent. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81 : 4059–4067. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Mues C., Zhou J., Manolopoulos KN, Korsten P., Schmoll D., Klotz LO, Bornstein SR, Klein HH, Barthel A. Reglarea expresiei genei glucozei-6-fosfatazei prin insulină și metformină. Horm. Metab. Rez. 2009; 41 : 730–735. doi: 10.1055 / s-0029-1225360. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Stephenne X., Foretz M., Taleux N., van der Zon GC, Sokal E., Hue L., Viollet B., Guigas B. Metformina activează proteina kinază activată de amplificator în hepatocitele umane primare prin scăderea stării energiei celulare . Diabetologia. 2011; 54 : 3101–3110. doi: 10.1007 / s00125-011-2311-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., Andreelli F. Mecanisme celulare și moleculare ale metforminei: O privire de ansamblu. Clin. Știință. 2012; 122 : 253–270. doi: 10.1042 / CS20110386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Lee JO, Lee SK, Kim JH, Kim N., You GY, Moon JW, Kim SJ, Park SH, Kim HS Metformina reglează translocarea transportorului de glucoză 4 (glut4) prin cbl mediate de proteină kinază activată (ampk) / semnalizare capac în celule preadipocite 3t3-l1. J. Biol. Chem. 2012; 287 : 44121–44129. doi: 10.1074 / jbc.M112.361386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S., Sullivan LB, Anso E., Glasauer A., Dufour E., Mutlu GM, Budigner GS și colab. Metformina inhibă complexul mitocondrial i al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza. Elife. 2014; 3 : e02242. doi: 10.7554 / eLife.02242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Pernicova I., Korbonits M. Metformin – mod de acțiune și implicații clinice pentru diabet și cancer. Nat. Pr. Endocrinol. 2014; 10 : 143–156. doi: 10.1038 / nrendo.2013.256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Pollak M. Insulina și familia receptorilor factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat. Pr. Rac. 2012; 12 : 159–169. doi: 10.1038 / nrc3215. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Pollak MN Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778–790. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-12-0263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Moiseeva O., Deschenes-Simard X., Pollak M., Ferbeyre G. Metformin, îmbătrânirea și cancerul. Îmbătrânirea Albany NY. 2013; 5 : 330–331. doi: 10.18632 / aging.100556. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H., Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor t cd8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natură. 2009; 460 : 103–107. doi: 10.1038 / nature08097. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Shaw RJ, Bardeesy N., Manning BD, Lopez L., Kosmatka M., DePinho RA, Cantley LC Supresorul tumorii lkb1 reglează negativ semnalizarea mtor. Celula cancerului. 2004; 6 : 91–99. doi: 10.1016 / j.ccr.2004.06.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Zakikhani M., Dowling RJ, Sonenberg N., Pollak MN Efectele adiponectinei și metforminei asupra neoplaziei de prostată și colon implică activarea proteinei kinazei activate de amplificator. Cancer Prev. Rez. 2008; 1 : 369-375. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0081. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Lengyel E., Litchfield LM, Mitra AK, Nieman KM, Mukherjee A., Zhang Y., Johnson A., Bradaric M., Lee W., Romero IL Metformin inhibă creșterea cancerului ovarian și crește sensibilitatea la paclitaxel la modelele de șoarece . A.m. J. Obstet. Ginecol. 2015; 212 : 479.e1–479.e10. doi: 10.1016 / j.ajog.2014.10.026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Liu X., Romero IL, Litchfield LM, Lengyel E., Locasale JW Metformin vizează metabolismul central al carbonului și dezvăluie cerințele mitocondriale în cancerele umane. Cell Metab. 2016; 24 : 728–739. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.09.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Gui DY, Sullivan LB, Luengo A., Hosios AM, Bush LN, Gitego N., Davidson SM, Freinkman E., Thomas CJ, Vander Heiden MG Environment dictează dependența de complexul mitocondrial i pentru producția de nad + și aspartat și determină cancerul sensibilitatea celulelor la metformină. Cell Metab. 2016; 24 : 716–727. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Kurelac I., Umesh Ganesh N., Iorio M., Porcelli AM, Gasparre G. Efectele multiforme ale metforminei asupra microambientului tumorii. Semin. Cell Dev. Biol. 2020; 98 : 90–97. doi: 10.1016 / j.semcdb.2019.05.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Li X., Li B., Ni Z., Zhou P., Wang B., He J., Xiong H., Yang F., Wu Y., Lyu X. și colab. Metformina face sinergie cu inhibitorul bcl-xl / bcl-2 abt-263 pentru a induce apoptoza în mod specific în celulele canceroase defecte p53. Mol. Cancer Ther. 2017; 16 : 1806–1818. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-16-0763. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Galdieri L., Gatla H., Vancurova I., Vancura A. Activarea proteinei kinazei amplificate de metformină induce acetilarea proteinelor în celulele cancerului de prostată și ovarian. J. Biol. Chem. 2016; 291 : 25154–25166. doi: 10.1074 / jbc.M116.742247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Rattan R., Giri S., Hartmann LC, Shridhar V. Metformina atenuează creșterea celulelor cancerului ovarian într-o manieră dispensabilă de amp-kinază. J. Cell. Mol. Med. 2011; 15 : 166–178. doi: 10.1111 / j.1582-4934.2009.00954.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Xie Y., Peng Z., Shi M., Ji M., Guo H., Shi H. Metformina combinată cu inhibitorul p38 mapk îmbunătățește sensibilitatea la cisplatină în cancerul ovarian rezistent la cisplatină. Mol. Med. Rep. 2014; 10 : 2346–2350. doi: 10.3892 / mmr.2014.2490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Zhang R., Zhang P., Wang H., Hou D., Li W., Xiao G., Li C. Efecte inhibitorii ale metforminei la concentrație scăzută asupra tranziției epiteliale-mezenchimale a cd44 (+) cd117 (+) celulele stem ale cancerului ovarian. Celulă stem. Rez. Ther. 2015; 6 : 262. doi: 10.1186 / s13287-015-0249-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Yang C., Zhao N., Li D., Zou G., Chen Y. Metformina îmbunătățește sensibilitatea celulelor cancerului ovarian la agenții chimioterapeutici. Oncol. Lett. 2019; 18 : 2404–2411. doi: 10.3892 / ol.2019.10564. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Du J., Shi HR, Ren F., Wang JL, Wu QH, Li X., Zhang RT Inhibarea căii de semnalizare igf inversează rezistența la cisplatină în celulele cancerului ovarian. Cancer BMC. 2017; 17 : 851. doi: 10.1186 / s12885-017-3840-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Gotlieb WH, Saumet J., Beauchamp MC, Gu J., Lau S., Pollak MN, Bruchim I. Activitatea anti-neoplazică a metforminei in vitro în cancerul ovarian epitelial. Ginecol. Oncol. 2008; 110 : 246–250. doi: 10.1016 / j.ygyno.2008.04.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Liu Y., Feng Y., Liu H., Wu J., Tang Y., Wang Q. Evaluarea în timp real a sensibilității la platină a culturii primare de la un pacient cu cancer ovarian cu metastază extinsă și efectul de îmbunătățire a sensibilității la platină de metformin. Oncol. Lett. 2018; 16 : 4253-4262. doi: 10.3892 / ol.2018.9223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Rattan R., Graham RP, Maguire JL, Giri S., Shridhar V. Metformina suprimă creșterea și metastaza cancerului ovarian cu îmbunătățirea citotoxicității cisplatinei in vivo. Neoplazie. 2011; 13 : 483–491. doi: 10.1593 / neo.11148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Wu B., Li S., Sheng L., Zhu J., Gu L., Shen H., La D., Hambly BD, Bao S., Di W. Metformin inhibă dezvoltarea și metastaza cancerului ovarian. Oncol. Rep. 2012; 28 : 903–908. doi: 10.3892 / or.2012.1890. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Yasmeen A., Beauchamp MC, Piura E., Segal E., Pollak M., Gotlieb WH Inducerea apoptozei de metformină în cancerul ovarian epitelial: Implicarea proteinelor familiei bcl-2. Ginecol. Oncol. 2011; 121 : 492–498. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.02.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Patel S., Kumar L., Singh N. Metformin și terapie pentru cancerul ovarian epitelial. Celula. Oncol. 2015; 38 : 365–375. doi: 10.1007 / s13402-015-0235-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Shank JJ, Yang K., Ghannam J., Cabrera L., Johnston CJ, Reynolds RK, Buckanovich RJ Metformin vizează celulele stem ale cancerului ovarian in vitro și in vivo. Ginecol. Oncol. 2012; 127 : 390–397. doi: 10.1016 / j.ygyno.2012.07.115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Dang JH, Jin ZJ, Liu XJ, Hu D., Wang J., Luo Y., Li LL Metformin în combinație cu cisplatin inhibă viabilitatea celulară și induce apoptoza celulelor cancerului ovarian uman prin inactivarea erk 1/2. Oncol. Lett. 2017; 14 : 7557-7564. doi: 10.3892 / ol.2017.7176. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Hijaz M., Chhina J., Mert I., Taylor M., Dar S., Al-Wahab Z., Ali-Fehmi R., Buekers T., Munkarah AR, Rattan R. Evaluarea preclinică a olaparibului și metforminei combinație în cancerul ovarian de tip sălbatic brca1. Ginecol. Oncol. 2016; 142 : 323–331. doi: 10.1016 / j.ygyno.2016.06.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Franciosi M., Lucisano G., Lapice E., Strippoli GF, Pellegrini F., Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. doi: 10.1371 / journal.pone.0071583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Noto H., Goto A., Tsujimoto T., Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2012; 7 : e33411. doi: 10.1371 / journal.pone.0033411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Chu D., Wu J., Wang K., Zhao M., Wang C., Li L., Guo R. Efectul utilizării metforminei asupra riscului și prognosticului cancerului endometrial: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer BMC. 2018; 18 : 438. doi: 10.1186 / s12885-018-4334-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Hanna RK, Zhou C., Malloy KM, Sun L., Zhong Y., Gehrig PA, Bae-Jump VL Metformina potențează efectele paclitaxelului în celulele canceroase endometriale prin inhibarea proliferării celulare și modularea căii mtor. Ginecol. Oncol. 2012; 125 : 458–469. doi: 10.1016 / j.ygyno.2012.01.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Bodmer M., Becker C., Meier C., Jick SS, Meier CR Utilizarea metforminei și riscul de cancer ovarian: o analiză caz-control. Ginecol. Oncol. 2011; 123 : 200–204. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.06.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Dilokthornsakul P., Chaiyakunapruk N., Termrungruanglert W., Pratoomsoot C., Saokaew S., Sruamsiri R. Efectele metforminei asupra cancerului ovarian: o revizuire sistematică. Int. J. Gynecol. Cancer. 2013; 23 : 1544–1551. doi: 10.1097 / IGC.0b013e3182a80a21. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Romero IL, McCormick A., McEwen KA, Park S., Karrison T., Yamada SD, Pannain S., Lengyel E. Relația utilizării diabetului de tip II și a metforminei cu progresia, supraviețuirea și chimiosensibilitatea cancerului ovarian. Obstet. Ginecol. 2012; 119 : 61–67. doi: 10.1097 / AOG.0b013e3182393ab3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Shi J., Liu B., Wang H., Zhang T., Yang L. Asocierea utilizării metforminei cu incidența și prognosticul cancerului ovarian: O analiză sistematică și meta-analiză. Int. J. Gynecol. Cancer. 2019; 29 : 140–146. doi: 10.1136 / ijgc-2018-000060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Wang SB, Lei KJ, Liu JP, Jia YM Utilizarea continuă a metforminei poate îmbunătăți supraviețuirea la pacienții diabetici de tip 2 cu cancer ovarian: Un studiu retrospectiv. Medicament. 2017; 96 : e7605. doi: 10.1097 / MD.0000000000007605. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Kumar S., Meuter A., Thapa P., Langstraat C., Giri S., Chien J., Rattan R., Cliby W., Shridhar V. Aportul de metformină este asociat cu o supraviețuire mai bună în cancerul ovarian: un caz -studiu de control. Cancer. 2013; 119 : 555-562. doi: 10.1002 / cncr.27706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Zhang ZJ, Li S. Valoarea prognostică a metforminei pentru pacienții cu cancer cu diabet concomitent: o analiză sistematică și meta-analiză. Obezitatea diabetului. Metab. 2014; 16 : 707–710. doi: 10.1111 / dom.12267. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Gong TT, Wu QJ, Lin B., Ruan SK, Kushima M., Takimoto M. Studii observaționale privind asocierea dintre utilizarea post-diagnostic a metforminei și supraviețuirea în cancerul ovarian: o revizuire sistematică și meta-analiză. Față. Oncol. 2019; 9 : 458. doi: 10.3389 / fonc.2019.00458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD Metformin și risc redus de cancer la pacienții cu diabet zaharat. BMJ. 2005; 330 : 1304-1305. doi: 10.1136 / bmj.38415.708634.F7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Gandini S., Puntoni M., Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L., DeCensi A., Szabo E. Metformin și cancer și risc și mortalitate: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev. Rez. 2014; 7 : 867–885. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0424. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Saraei P., Asadi I., Kakar MA, Moradi-Kor N. Efectele benefice ale metforminei asupra prevenirii și terapiei cancerului: o revizuire cuprinzătoare a progreselor recente. Administrarea cancerului. Rez. 2019; 11 : 3295–3313. doi: 10.2147 / CMAR.S200059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Yu H., Zhong X., Gao P., Shi J., Wu Z., Guo Z., Wang Z., Song Y. Efectul potențial al metforminei asupra cancerului: o revizuire umbrelă. Față. Endocrinol. 2019; 10 : 617. doi: 10.3389 / fendo.2019.00617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Zi F., Zi H., Li Y., He J., Shi Q., Cai Z. Metformin și cancer: un medicament existent pentru prevenirea și terapia cancerului. Oncol. Lett. 2018; 15 : 683–690. doi: 10.3892 / ol.2017.7412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Bao B., Azmi AS, Ali S., Zaiem F., Sarkar FH Metformina poate funcționa ca agent anticancer prin țintirea celulelor stem canceroase: Semnificația biologică potențială a mirnelor asociate tumorii în cancerele de sân și pancreatice. Ann. Trad. Med. 2014; 2 : 59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Chae JW, Baek IH, Lee BY, Cho SK, Kwon KI Population pk / pd analysis of metformin using the signal transduction model. Fr. J. Clin. Farmacol. 2012; 74 : 815–823. doi: 10.1111 / j.1365-2125.2012.04260.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Shackelford DB, Abt E., Gerken L., Vasquez DS, Seki A., Leblanc M., Wei L., Fishbein MC, Czernin J., Mischel PS, și colab. Inactivarea Lkb1 dictează răspunsul terapeutic al cancerului pulmonar fără celule mici la fenformina medicamentului pentru metabolism. Celula cancerului. 2013; 23 : 143–158. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.12.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Pierotti MA, Berrino F., Gariboldi M., Melani C., Mogavero A., Negri T., Pasanisi P., Pilotti S. Direcționarea metabolismului pentru tratamentul și prevenirea cancerului: Metformin, un medicament vechi cu efecte multifacetale . Oncogene. 2013; 32 : 1475–1487. doi: 10.1038 / onc.2012.181. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Eikawa S., Nishida M., Mizukami S., Yamazaki C., Nakayama E., Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformin. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2015; 112 : 1809–1814. doi: 10.1073 / pnas.1417636112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Del Barco S., Vazquez-Martin A., Cufi S., Oliveras-Ferraros C., Bosch-Barrera J., Joven J., Martin-Castillo B., Menendez JA Metformin: Multi-fateted protection against cancer. Oncotarget. 2011; 2 : 896–917. doi: 10.18632 / oncotarget.387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Brown JR, Chan DK, Shank JJ, Griffith KA, Fan H., Szulawski R., Yang K., Reynolds RK, Johnston C., McLean K., și colab. Studiu clinic de fază II a metforminei ca agent de țintire a celulelor stem de cancer în cancerul ovarian. JCI Insight. 2020; 5 : e133247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Broekman KE, Hof MAJ, Touw DJ, Gietema JA, Nijman HW, Lefrandt JD, Reyners AKL, Jalving M. Studiu de fază a metforminei în combinație cu chimioterapie carboplatină / paclitaxel la pacienții cu cancer ovarian epitelial avansat. Investi. Droguri noi. 2020; 38 : 1454–1462. doi: 10.1007 / s10637-020-00920-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Mystakidou K., Katsouda E., Stathopoulou E., Vlahos L. Abordări pentru gestionarea metastazelor osoase din cancerul de sân: Rolul bifosfonaților. Tratamentul cancerului. Rev. 2005; 31 : 303-311. doi: 10.1016 / j.ctrv.2005.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Russell RG, Rogers MJ Bifosfonați: De la laborator la clinică și înapoi. Os. 1999; 25 : 97–106. doi: 10.1016 / S8756-3282 (99) 00116-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Gronich N., Rennert G. Dincolo de prevenirea aspirinei-cancerului cu statine, metformină și bifosfonați. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2013; 10 : 625-642. doi: 10.1038 / nrclinonc.2013.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Muinelo-Romay L., Garcia D., Alonso-Alconada L., Vieito M., Carmona M., Martinez N., Aguin S., Abal M., Lopez-Lopez R. Acid zoledronic ca agent antimetastatic pentru diferite linii de celule tumorale umane. Anticancer Res. 2013; 33 : 5295–5300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Yuasa T., Kimura S., Ashihara E., Habuchi T., Maekawa T. Acid zoledronic – o multitudine de acțiuni anti-cancer. Curr. Med. Chem. 2007; 14 : 2126–2135. doi: 10.2174 / 092986707781389600. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Gnant M., Mlineritsch B., Schippinger W., Luschin-Ebengreuth G., Postlberger S., Menzel C., Jakesz R., Seifert M., Hubalek M., Bjelic-Radisic V., și colab. Terapia endocrină plus acidul zoledronic în cancerul de sân premenopauzal. N. Engl. J. Med. 2009; 360 : 679-691. doi: 10.1056 / NEJMoa0806285. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Coleman RE, Winter MC, Cameron D., Bell R., Dodwell D., Keane MM, Gil M., Ritchie D., Passos-Coelho JL, Wheatley D., și colab. Efectele adăugării acidului zoledronic la chimioterapia neoadjuvantă asupra răspunsului tumoral: dovezi exploratorii pentru activitatea antitumorală directă în cancerul de sân. Fr. J. Rac. 2010; 102 : 1099-1105. doi: 10.1038 / sj.bjc.6605604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Bosch-Barrera J., Merajver SD, Menendez JA, Van Poznak C. Activitatea antitumorală directă a acidului zoledronic: date preclinice și clinice. Clin. Trad. Oncol. 2011; 13 : 148–155. doi: 10.1007 / s12094-011-0634-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Senaratne SG, Colston KW Efecte directe ale bifosfonaților asupra celulelor cancerului de sân. Cancerul de sân Res. 2002; 4 : 18–23. doi: 10.1186 / bcr412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Dumon JC, Journe F., Kheddoumi N., Lagneaux L., Body JJ Efectele citostatice și apoptotice ale bifosfonaților asupra celulelor canceroase de prostată. Euro. Urol. 2004; 45 : 521-528. doi: 10.1016 / j.eururo.2003.12.012. discuția 528-529. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Sawada K., Morishige K., Tahara M., Kawagishi R., Ikebuchi Y., Tasaka K., Murata Y. Alendronatul inhibă migrația indusă de acid lizofosfatidic a celulelor cancerului ovarian uman prin atenuarea activării rho. Cancer Res. 2002; 62 : 6015–6020. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Hirata J., Kikuchi Y., Kudoh K., Kita T., Seto H. Efectele inhibitoare ale bifosfonaților asupra proliferării liniilor celulare ale cancerului ovarian uman și a mecanismului. Med. Chem. 2006; 2 : 223-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Nagasawa Y., Chen J., Hashimoto K. Proprietățile antiaritmice ale unei încărcări orale anterioare de amiodaronă în ligamentul coronarian canin in vivo / modelul aritmiei induse de reperfuzie: comparație cu alte medicamente antiaritmice de clasa III. J. Pharmacol. Știință. 2005; 97 : 393-399. doi: 10.1254 / jphs.FP0040512. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Knight LA, Kurbacher CM, Glaysher S., Fernando A., Reichelt R., Dexel S., Reinhold U., Cree IA. Cancer BMC. 2009; 9 : 38. doi: 10.1186 / 1471-2407-9-38. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Karabulut B., Karaca B., Varol U., Muslu U., Cakar B., Atmaca H., Kisim A., Uzunoglu S., Uslu R. Îmbunătățirea efectului citotoxic și apoptotic în ovcar-3 și mdah-2774 celule cu acid retinoic all-trans și acid zoledronic: o paradigmă a tratamentului sinergic de țintire moleculară pentru cancerul ovarian. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010; 29 : 102. doi: 10.1186 / 1756-9966-29-102. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Atmaca H., Gorumlu G., Karaca B., Degirmenci M., Tunali D., Cirak Y., Purcu DU, Uzunoglu S., Karabulut B., Sanli UA, și colab. Tratamentul combinat cu gossypol și acid zoledronic are ca rezultat inducerea sinergică a morții celulare și reglează moleculele angiogene din celulele cancerului ovarian. Euro. Cytokine Netw. 2009; 20 : 121–130. doi: 10.1684 / ecn.2009.0159. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Kobayashi Y., Kashima H., Rahmanto YS, Banno K., Yu Y., Matoba Y., Watanabe K., Iijima M., Takeda T., Kunitomi H., și colab. Repoziționarea medicamentului inhibitorilor căii mevalonate ca agenți antitumorali pentru cancerul ovarian. Oncotarget. 2017; 8 : 72147-72156. doi: 10.18632 / oncotarget.20046. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Hashimoto K., Morishige K., Sawada K., Tahara M., Kawagishi R., Ikebuchi Y., Sakata M., Tasaka K., Murata Y. Alendronatul inhibă diseminarea intraperitoneală în modelul de cancer ovarian in vivo. Cancer Res. 2005; 65 : 540–545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Ou YJ, Chiu HF, Wong YH, Yang CC, Yang YH Utilizarea bifosfonatului și riscul de cancer mamar: o meta-analiză a studiilor observaționale. Farmacoepidemiol. Drug Saf. 2017; 26 : 1286–1295. doi: 10.1002 / pds.4302. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Ou YJ, Chiu HF, Wong YH, Yang YH Utilizarea bifosfonatului și riscul de cancer endometrial: o meta-analiză a studiilor observaționale. Farmacoepidemiol. Drug Saf. 2016; 25 : 1107–1115. doi: 10.1002 / pds.4075. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Rennert G., Rennert HS, Pinchev M., Lavie O. Efectul bifosfonaților asupra riscului apariției malignităților endometriale și ovariene. Ginecol. Oncol. 2014; 133 : 309-313. doi: 10.1016 / j.ygyno.2014.02.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Gonzalez Canga A., Sahagun Prieto AM, Jose Diez Liebana M., Martinez NF, Vega MS, Vieitez JJ Farmacocinetica și metabolismul ivermectinei la speciile de animale domestice. Veterinar. J. 2009; 179 : 25–37. doi: 10.1016 / j.tvjl.2007.07.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. McCavera S., Rogers AT, Yates DM, Woods DJ, Wolstenholme AJ Un canal de clorură cu glutamat sensibil la ivermectină din nematodul parazit haemonchus contortus. Mol. Farmacol. 2009; 75 : 1347–1355. doi: 10.1124 / mol.108.053363. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Moreno Y., Nabhan JF, Solomon J., Mackenzie CD, Geary TG Ivermectina perturbă funcția aparatului excretor-secretor în microfilarii brugia malayi. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010; 107 : 20120–20125. doi: 10.1073 / pnas.1011983107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Campbell WC Istoria avermectinei și ivermectinei, cu note despre istoria altor agenți antiparazitari lactonici macrociclici. Curr. Pharm. Biotehnologie. 2012; 13 : 853–865. doi: 10.2174 / 138920112800399095. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Markowska A., Kaysiewicz J., Markowska J., Huczynski A. Doxiciclina, salinomicina, monensina și ivermectina repoziționate ca medicamente pentru cancer. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2019; 29 : 1549–1554. doi: 10.1016 / j.bmcl.2019.04.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Drinyaev VA, Mosin VA, Kruglyak EB, Novik TS, Sterlina TS, Ermakova NV, Kublik LN, Levitman M., Shaposhnikova VV, Korystov YN Efect antitumoral al avermectinelor. Euro. J. Pharmacol. 2004; 501 : 19–23. doi: 10.1016 / j.ejphar.2004.08.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Hashimoto H., Messerli SM, Sudo T., Maruta H. Ivermectina inactivează kinaza pak1 și blochează creșterea dependentă de pak1 a cancerului ovarian uman și a liniilor celulare tumorale nf2. Drug Discov. Ther. 2009; 3 : 243–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Melotti A., Mas C., Kuciak M., Lorente-Trigos A., Borges I., Ruiz i Altaba A. Medicamentul de orbire a râului ivermectina și lactonele macrociclice asociate inhibă răspunsurile căii wnt-tcf în cancerul uman. EMBO Mol. Med. 2014; 6 : 1263–1278. doi: 10.15252 / emmm.201404084. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Sharmeen S., Skrtic M., Sukhai MA, Hurren R., Gronda M., Wang X., Fonseca SB, Sun H., Wood TE, Ward R., și colab. Agentul antiparazitar ivermectina induce hiperpolarizarea membranei dependente de clorură și moartea celulară în celulele leucemice. Sânge. 2010; 116 : 3593–3603. doi: 10.1182 / blood-2010-01-262675. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Dominguez-Gomez G., Chavez-Blanco A., Medina-Franco JL, Saldivar-Gonzalez F., Flores-Torrontegui Y., Juarez M., Diaz-Chavez J., Gonzalez-Fierro A., Duenas-Gonzalez A. Ivermectina ca inhibitor al celulelor stem asemănătoare cancerului. Mol. Med. Rep. 2018; 17 : 3397–3403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Didier A., Loor F. Derivatul de abamectină ivermectina este un puternic inhibitor al glicoproteinei p. Medicamente anticanceroase. 1996; 7 : 745-751. doi: 10.1097 / 00001813-199609000-00005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Dou Q., Chen HN, Wang K., Yuan K., Lei Y., Li K., Lan J., Chen Y., Huang Z., Xie N., și colab. Ivermectina induce autofagia citostatică prin blocarea axei pak1 / akt în cancerul de sân. Cancer Res. 2016; 76 : 4457-4469. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-2887. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Juarez M., Schcolnik-Cabrera A., Duenas-Gonzalez A. Medicamentul cu mai multe ținte ivermectină: De la un agent antiparazitar la un medicament pentru cancer repoziționat. A.m. J. Cancer Res. 2018; 8 : 317–331. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Liu J., Liang H., Chen C., Wang X., Qu F., Wang H., Yang K., Wang Q., Zhao N., Meng J., și colab. Ivermectina induce moartea celulelor mediate de autofagie prin calea de semnalizare akt / mtor din celulele gliomice. Biosci. Rep. 2019; 39 doi: 10.1042 / BSR20192489. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Liu Y., Fang S., Sun Q., Liu B. Medicamentul antihelmintic ivermectina inhibă angiogeneza, creșterea și supraviețuirea glioblastomului prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2016; 480 : 415–421. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.10.064. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Seth C., Mas C., Conod A., Mueller J., Siems K., Kuciak M., Borges I., Ruiz IAA Activități de blocare a răspunsului wnt-tcf de lungă durată și activități de modificare epigenetică a witanolidei f în cancerul uman celule. Plus unu. 2016; 11 : e0168170. doi: 10.1371 / journal.pone.0168170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Wang K., Gao W., Dou Q., Chen H., Li Q., Nice EC, Huang C. Ivermectina induce autofagia citostatică mediată de pak1 în cancerul de sân. Autofagie. 2016; 12 : 2498–2499. doi: 10.1080 / 15548627.2016.1231494. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Kwon YJ, Leibovitch BA, Zeng L., Mezei M., Christova R., Yang S., Sharma R., Aritzia E., Bansal N., Zhou MM, și colab. Selamectina și ivermectina sunt inhibitori de molecule mici care interferează cu funcția sin3a-pah2 și exercită activitate antitumorală în cancerul de sân triplu negativ; Lucrările celei de-a 105-a reuniuni anuale a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului; Atlanta, GA SUA. 5-9 aprilie 2014; [ Google Scholar ]170. Zhu M., Li Y., Zhou Z. Ivermectina antibiotică vizează preferențial cancerul renal prin inducerea disfuncției mitocondriale și a leziunilor oxidative. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2017; 492 : 373–378. doi: 10.1016 / j.bbrc.2017.08.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Nishio M., Sugimachi K., Goto H., Wang J., Morikawa T., Miyachi Y., Takano Y., Hikasa H., Itoh T., Suzuki SO, și colab. Semnalizarea disregulată yap1 / taz și tgf-beta mediază hepatocarcinogeneza la șoarecii deficienți mob1a / 1b. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2016; 113 : E71 – E80. doi: 10.1073 / pnas.1517188113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Kang W., Tong JH, Chan AW, Lee TL, Lung RW, Leung PP, So KK, Wu K., Fan D., Yu J., și colab. Proteina 1 asociată cu da prezintă proprietăți oncogene în cancerul gastric și acumularea sa nucleară se asociază cu prognostic slab. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 2130–2139. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-2467. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Kim MH, Kim YK, Shin DH, Lee HJ, Shin N., Kim A., Lee JH, Choi KU, Kim JY, Lee CH, și colab. Da, proteina asociată este un factor de prognostic slab în adenocarcinomul pulmonar bine diferențiat. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 : 15933–15939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Lee KW, Lee SS, Kim SB, Sohn BH, Lee HS, Jang HJ, Park YY, Kopetz S., Kim SS, Oh SC, și colab. Asocierea semnificativă a oncogenului yap1 cu prognostic slab și rezistență la cetuximab la pacienții cu cancer colorectal. Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 357–364. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-1374. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Sun D., Li X., He Y., Li W., Wang Y., Wang H., Jiang S., Xin Y. Yap1 îmbunătățește proliferarea celulară, migrația și invazia cancerului gastric in vitro și in vivo . Oncotarget. 2016; 7 : 81062–81076. doi: 10.18632 / oncotarget.13188. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Xia Y., Chang T., Wang Y., Liu Y., Li W., Li M., Fan HY Yap promovează tumorogeneza celulelor cancerului ovarian și indică un prognostic slab pentru pacienții cu cancer ovarian. Plus unu. 2014; 9 : e91770. doi: 10.1371 / journal.pone.0091770. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Nambara S., Masuda T., Nishio M., Kuramitsu S., Tobo T., Ogawa Y., Hu Q., Iguchi T., Kuroda Y., Ito S., și colab. Efectele antitumorale ale agentului antiparazitar ivermectin prin inhibarea expresiei proteinei 1 asociate cu da în cancerul gastric. Oncotarget. 2017; 8 : 107666–107677. doi: 10.18632 / oncotarget.22587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Wang J., Xu Y., Wan H., Hu J. Antibioticul ivermectina induce selectiv apoptoza în leucemia mieloidă cronică prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2018; 497 : 241–247. doi: 10.1016 / j.bbrc.2018.02.063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Kodama M., Kodama T., Newberg JY, Katayama H., Kobayashi M., Hanash SM, Yoshihara K., Wei Z., Tien JC, Rangel R. și colab. Ecranele de pierdere a funcției in vivo identifică kpnb1 ca o nouă oncogenă drogabilă în cancerul ovarian epitelial. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 : E7301 – E7310. doi: 10.1073 / pnas.1705441114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Zhang X., Qin T., Zhu Z., Hong F., Xu Y., Zhang X., Xu X., Ma A. Ivermectina mărește eficacitatea in vitro și in vivo a cisplatinei în cancerul ovarian epitelial prin suprimarea semnalizare akt / mtor. A.m. J. Med. Știință. 2020; 359 : 123–129. doi: 10.1016 / j.amjms.2019.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Jiang L., Wang P., Sun YJ, Wu YJ Ivermectin inversează rezistența la medicamente în celulele canceroase prin calea egfr / erk / akt / nf-kappab. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019; 38 : 265. doi: 10.1186 / s13046-019-1251-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. J. Lestner, Hope WW Itraconazol: o actualizare privind farmacologia și utilizarea clinică pentru tratamentul infecțiilor fungice invazive și alergice. Opinia experților. Medicament Metab. Toxicol. 2013; 9 : 911-926. doi: 10.1517 / 17425255.2013.794785. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Pandya NA, Atra AA, Riley U., Pinkerton CR Rolul itraconazolului în hematologie / oncologie. Arc. Dis. Copil. 2003; 88 : 258–260. doi: 10.1136 / adc.88.3.258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Pounds R., Leonard S., Dawson C., Kehoe S. Repurposing itraconazole for the treatment of cancer. Oncol. Lett. 2017; 14 : 2587–2597. doi: 10.3892 / ol.2017.6569. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Shim JS, Liu JO Progrese recente în repoziționarea medicamentelor pentru descoperirea de noi medicamente anticanceroase. Int. J. Biol. Știință. 2014; 10 : 654-663. doi: 10.7150 / ijbs.9224. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Pantziarka P., Sukhatme V., Bouche G., Meheus L., Sukhatme VP Repurposing droguri în oncologie (reface) -itraconazol ca agent anti-cancer. Știința ecancermedicală. 2015; 9 : 521. doi: 10.3332 / ecancer.2015.521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. Kim J., Aftab BT, Tang JY, Kim D., Lee AH, Rezaee M., Kim J., Chen B., King EM, Borodovsky A., și colab. Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți. Celula cancerului. 2013; 23 : 23–34. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.11.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Kim J., Tang JY, Gong R., Kim J., Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M., Gardner D., și colab. Itraconazolul, un antifungic utilizat frecvent, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului. Celula cancerului. 2010; 17 : 388-399. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.02.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Liu R., Li J., Zhang T., Zou L., Chen Y., Wang K., Lei Y., Yuan K., Li Y., Lan J., și colab. Itraconazolul suprimă creșterea glioblastomului prin inducerea autofagiei: implicarea traficului anormal de colesterol. Autofagie. 2014; 10 : 1241–1255. doi: 10.4161 / auto.28912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Head SA, Shi WQ, Yang EJ, Nacev BA, Hong SY, Pasunooti KK, Li RJ, Shim JS, Liu JO Direcționarea simultană a npc1 și vdac1 de către itraconazol duce la inhibarea sinergică a semnalizării mtor și a angiogenezei. ACS Chem. Biol. 2017; 12 : 174–182. doi: 10.1021 / acschembio.6b00849. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. Hu Q., Hou YC, Huang J., Fang JY, Xiong H. Itraconazolul induce apoptoza și oprirea ciclului celular prin inhibarea semnalizării arici în celulele cancerului gastric. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2017; 36 : 50. doi: 10.1186 / s13046-017-0526-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Liang G., Liu M., Wang Q., Shen Y., Mei H., Li D., Liu W. Itraconazolul își exercită efectul anti-melanom prin suprimarea căilor de semnalizare arici, wnt și pi3k / mtor. Oncotarget. 2017; 8 : 28510–28525. doi: 10.18632 / oncotarget.15324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Tsubamoto H., Inoue K., Sakata K., Ueda T., Takeyama R., Shibahara H., Sonoda T. Itraconazolul inhibă semnalizarea și proliferarea akt / mtor în celulele canceroase endometriale. Anticancer Res. 2017; 37 : 515–519. doi: 10.21873 / anticanres.11343. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Ueda T., Tsubamoto H., Inoue K., Sakata K., Shibahara H., Sonoda T. Itraconazolul modulează ariciul, wnt / beta-catenina, precum și semnalizarea akt și inhibă proliferarea celulelor cancerului de col uterin. Anticancer Res. 2017; 37 : 3521–3526. [ PubMed ] [ Google Scholar ]195. Chong CR, Xu J., Lu J., Bhat S., Sullivan DJ, Jr., Liu JO Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol. ACS Chem. Biol. 2007; 2 : 263–270. doi: 10.1021 / cb600362d. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. Ban L., Mei T., Su Q., Li W., Huang Z., Liu L., Wu Y., Lv S., Wang A., Li S. Medicamentul antifungic itraconazolul exercită anti-cancer efecte în carcinomul cu celule scuamoase orale prin suprimarea căii arici. Life Science. 2020; 254 : 117695. doi: 10.1016 / j.lfs.2020.117695. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. Chen K., Cheng L., Qian W., Jiang Z., Sun L., Zhao Y., Zhou Y., Zhao L., Wang P., Duan W., și colab. Itraconazolul inhibă invazia și migrația celulelor canceroase pancreatice prin suprimarea semnalizării tgf-beta / smad2 / 3. Oncol. Rep. 2018; 39 : 1573–1582. [ PubMed ] [ Google Scholar ]198. Chen MB, Liu YY, Xing ZY, Zhang ZQ, Jiang Q., Lu PH, Cao C. Inhibarea indusă de Itraconazol asupra creșterii celulelor cancerului esofagian uman necesită activarea ampk. Mol. Cancer Ther. 2018; 17 : 1229–1239. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-1094. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199. Lan K., Yan R., Zhu K., Li W., Xu Z., Dang C., Li K. Itraconazolul inhibă proliferarea celulelor de cancer gastric in vitro și îmbunătățește supraviețuirea pacientului. Oncol. Lett. 2018; 16 : 3651-3657. doi: 10.3892 / ol.2018.9072. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200. Choi CH, Ryu JY, Cho YJ, Jeon HK, Choi JJ, Ylaya K., Lee YY, Kim TJ, Chung JY, Hewitt SM și colab. Efectele anticanceroase ale itraconazolului în cancerul ovarian epitelial. Știință. Rep. 2017; 7 : 6552. doi: 10.1038 / s41598-017-06510-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201. Ally MS, Ransohoff K., Sarin K., Atwood SX, Rezaee M., Bailey-Healy I., Kim J., Beachy PA, Chang AL, Oro A. și colab. Efectele tratamentului combinat cu trioxid de arsen și itraconazol la pacienții cu carcinom metastatic refractar bazocelular. JAMA Dermatol. 2016; 152 : 452–456. doi: 10.1001 / jamadermatol.2015.5473. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202. Tsubamoto H., Sonoda T., Ikuta S., Tani S., Inoue K., Yamanaka N. Chimioterapie combinată cu itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în linia a doua sau în condiții suplimentare. Anticancer Res. 2015; 35 : 4191-4196. [ PubMed ] [ Google Scholar ]203. Tsubamoto H., Sonoda T., Yamasaki M., Inoue K. Impactul combinării chimioterapiei cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar. Anticancer Res. 2014; 34 : 2481–2487. [ PubMed ] [ Google Scholar ]204. Correia A., Silva D., Correia A., Vilanova M., Gartner F., Vale N. Studiul noilor strategii terapeutice de combatere a cancerului de sân folosind combinații de medicamente. Biomolecule. 2018; 8 : 175. doi: 10.3390 / biom8040175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205. Hara M., Nagasaki T., Shiga K., Takeyama H. Suprimarea fibroblastelor asociate cancerului și a celulelor endoteliale de către itraconazol în cancerul gastro-intestinal rezistent la bevacizumab. Anticancer Res. 2016; 36 : 169–177. [ PubMed ] [ Google Scholar ]206. Antonarakis ES, Heath EI, Smith DC, Rathkopf D., Blackford AL, Danila DC, King S., Frost A., Ajiboye AS, Zhao M., și colab. Recompunerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare. Oncolog. 2013; 18 : 163–173. doi: 10.1634 / theoncologist.2012-314. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207. Kim DJ, Kim J., Spaunhurst K., Montoya J., Khodosh R., Chandra K., Fu T., Gilliam A., Molgo M., Beachy PA, și colab. Studiu deschis, explorator, de fază II, a itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 745-751. doi: 10.1200 / JCO.2013.49.9525. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208. Rudin CM, Brahmer JR, Juergens RA, Hann CL, Ettinger DS, Sebree R., Smith R., Aftab BT, Huang P., Liu JO Studiu de fază 2 a pemetrexedului și itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru metastazate nonquamous non -cancer pulmonar cu celule mici. J. Thorac. Oncol. 2013; 8 : 619–623. doi: 10.1097 / JTO.0b013e31828c3950. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209. Tsubamoto H., Sonoda T., Inoue K. Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triple-negativ. Anticancer Res. 2014; 34 : 3839–3844. [ PubMed ] [ Google Scholar ]210. Mamtani R., Yang YX, Scott FI, Lewis JD, Boursi B. Asociația itraconazolului, un inhibitor al ariciului și cancerului de vezică urinară. J. Urol. 2016; 196 : 343-348. doi: 10.1016 / j.juro.2016.01.089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211. Inoue K., Tsubamoto H., Sakata K., Sakane R., Hao H., Hirota S., Sonoda T., Shibahara H. Expresia semnalelor arici și inhibarea creșterii de către itraconazol în cancerul endometrial. Anticancer Res. 2016; 36 : 149–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]212. Tsubamoto H., Sonoda T., Ikuta S., Tani S., Inoue K., Yamanaka N. Impactul itraconazolului după chimioterapie de primă linie asupra supraviețuirii pacienților cu cancer metastatic al tractului biliar. Anticancer Res. 2015; 35 : 4923–4927. doi: 10.1200 / jco.2015.33.15_suppl.e15145. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213. Vreugdenhil G., Raemaekers JM, van Dijke BJ, de Pauw BE Itraconazol și rezistență la mai multe medicamente: efecte posibile asupra ratei de remisie și a supraviețuirii fără boală în leucemia acută. Ann. Hematol. 1993; 67 : 107–109. doi: 10.1007 / BF01701730. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214. Shirakawa K., Takara K., Tanigawara Y., Aoyama N., Kasuga M., Komada F., Sakaeda T., Okumura K. Interacțiunea dintre docetaxel („taxotere”) și p-glicoproteină umană. Jpn. J. Cancer Res. 1999; 90 : 1380–1386. doi: 10.1111 / j.1349-7006.1999.tb00723.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215. Takara K., Tanigawara Y., Komada F., Nishiguchi K., Sakaeda T., Okumura K. Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței mediată de glicoproteină a medicamentelor anticancer. Biol. Pharm. Taur. 1999; 22 : 1355–1359. doi: 10.1248 / bpb.22.1355. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216. Oldfield V., Plosker GL Lopinavir / ritonavir: o revizuire a utilizării sale în gestionarea infecției cu HIV. Droguri. 2006; 66 : 1275–1299. doi: 10.2165 / 00003495-200666090-00012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]217. Kumar S., Bryant CS, Chamala S., Qazi A., Seward S., Pal J., Steffes CP, Weaver DW, Morris R., Malone JM, și colab. Ritonavirul blochează semnalizarea akt, activează apoptoza și inhibă migrația și invazia în celulele cancerului ovarian. Mol. Cancer. 2009; 8 : 26. doi: 10.1186 / 1476-4598-8-26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218. Carroll V., Garzino-Demo A. Limfom asociat cu HIV în era terapiei antiretrovirale combinate: Schimbarea peisajului imunologic. Patog. Dis. 2015; 73 : ftv044. doi: 10.1093 / femspd / ftv044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219. Shmakova A., Germini D., Vassetzky Y. Hiv-1, haart și cancer: o relație complexă. Int. J. Rac. 2020; 146 : 2666–2679. doi: 10.1002 / ijc.32730. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220. Cheung TW Cancerul legat de SIDA în era terapiei antiretrovirale foarte active (haart): un model al interacțiunii sistemului imunitar, virusului și cancerului. „Cu privire la ofensivă – calul troian este distrus” – partea b: Limfom malign. Cancer Investig. 2004; 22 : 787–798. doi: 10.1081 / CNV-200032792. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221. Laurence J. Impactul haart asupra malignităților legate de HIV. Citiți SIDA. 2003; 13 : 202–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]222. Monini P., Toschi E., Sgadari C., Bacigalupo I., Palladino C., Carlei D., Barillari G., Ensoli B. Utilizarea haartului pentru terapia biologică a tumorilor. J. HIV Ther. 2006; 11 : 53–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]223. Ntekim A., Campbell O., Rothenbacher D. Managementul optim al cancerului de col uterin la pacienții cu HIV pozitiv: o revizuire sistematică. Cancer Med. 2015; 4 : 1381–1393. doi: 10.1002 / cam4.485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224. Clifford GM, Polesel J., Rickenbach M., Dal Maso L., Keizer O., Kofler A., Rapiti E., Levi F., Jundt G., Fisch T., și colab. Riscul de cancer în studiul cohortei cu HIV: asociații cu imunodeficiență, fumat și terapie antiretrovirală foarte activă. J. Natl. Cancer Inst. 2005; 97 : 425–432. doi: 10.1093 / jnci / dji072. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225. Kincaid L. Hart modern scade cancerele la copiii cu HIV. Lancet Oncol. 2007; 8 : 103. doi: 10.1016 / S1470-2045 (07) 70021-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226. Long JL, Engels EA, Moore RD, Gebo KA Incidența și rezultatele malignității în era haart într-o cohortă urbană de indivizi infectați cu HIV. SIDA. 2008; 22 : 489–496. doi: 10.1097 / QAD.0b013e3282f47082. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227. Franzetti M., Ricci E., Bonfanti P. Modelul cancerelor care nu definesc ajutorul la populația HIV: Epidemiologie, factori de risc și prognostic. Un comentariu. Curr. HIV Res. 2019; 17 : 1-12. doi: 10.2174 / 1570162X17666190327153038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228. Dewan MZ, Uchihara JN, Terashima K., Honda M., Sata T., Ito M., Fujii N., Uozumi K., Tsukasaki K., Tomonaga M., și colab. Intervenția eficientă a creșterii și infiltrării celulelor primare de leucemie cu celule t adulte de către un inhibitor al proteazei HIV, ritonavir. Sânge. 2006; 107 : 716–724. doi: 10.1182 / blood-2005-02-0735. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229. Ikezoe T., Daar ES, Hisatake J., Taguchi H., Koeffler HP Hiv-1 inhibitori ai proteazei scad proliferarea și induc diferențierea celulelor leucemiei mielocitice umane. Sânge. 2000; 96 : 3553–3559. doi: 10.1182 / blood.V96.10.3553. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230. Labo N., Miley W., Benson CA, Campbell TB, Whitby D. Epidemiologia herpesvirusului asociat cu sarcomul kaposi la persoanele infectate cu HIV-1 în epoca terapiei antiretrovirale combinate. SIDA. 2015; 29 : 1217–1225. doi: 10.1097 / QAD.0000000000000682. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231. Noy A. Optimizarea tratamentului limfomului asociat HIV. Sânge. 2019; 134 : 1385–1394. doi: 10.1182 / blood-2018-01-791400. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]232. Mazzocchi AR, Rajan SAP, Votanopoulos KI, Hall AR, Skardal A. Organoidele tumorale mezoteliom 3d derivate de pacient in vitro facilitează screeningul terapeutic centrat pe pacient. Știință. Rep. 2018; 8 : 2886. doi: 10.1038 / s41598-018-21200-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]233. Meijer TG, Naipal KA, Jager A., van Gent DC Sisteme de cultură tumorală Ex vivo DC pentru testarea funcțională a medicamentelor și predicția răspunsului la terapie. Știința viitoare. OA. 2017; 3 : FSO190. doi: 10.4155 / fsoa-2017-0003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234. Ince TA, Sousa AD, Jones MA, Harrell JC, Agoston ES, Krohn M., Selfors LM, Liu W., Chen K., Yong M., și colab. Caracterizarea a douăzeci și cinci de linii de celule tumorale ovariene care fenocopieză tumorile primare. Nat. Comun. 2015; 6 : 7419. doi: 10.1038 / ncomms8419. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235. Swords RT, Azzam D., Al-Ali H., Lohse I., Volmar CH, Watts JM, Perez A., Rodriguez A., Vargas F., Elias R., și colab. Profilarea sensibilității ex-vivo pentru a ghida luarea deciziilor clinice în leucemia mieloidă acută: un studiu pilot. Leuk. Rez. 2018; 64 : 34–41. doi: 10.1016 / j.leukres.2017.11.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236. Ghani FI, Dendo K., Watanabe R., Yamada K., Yoshimatsu Y., Yugawa T., Nakahara T., Tanaka K., Yoshida H., Yoshida M., și colab. Un sistem de cultură ex-vivo al cancerului ovarian recapitulând fidel caracteristicile patologice ale tumorilor primare. Celulele. 2019; 8 doi: 10.3390 / cells8070644. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237. Nelson L., Tighe A., Golder A., Littler S., Bakker B., Moralli D., Murtuza Baker S., Donaldson IJ, Spierings DCJ, Wardenaar R., și colab. O biobancă vie de modele ex vivo ale cancerului ovarian dezvăluie o eterogenitate mitotică profundă. Nat. Comun. 2020; 11 : 822. doi: 10.1038 / s41467-020-14551-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]238. Lohse I., Al-Ali H., Volmar CH, A DAT, Brothers SP, Capobianco AJ, Wahlestedt C. Testarea sensibilității la medicamente ex vivo ca mijloc de refacere a medicamentelor în adenocarcinomul esofagian. Plus unu. 2018; 13 : e0203173. doi: 10.1371 / journal.pone.0203173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]239. Murumägi A., Ungureanu D., Khan S., Hirasawa A., Arjama M., Välimäki K., Mikkonen P., Niininen W., Kumar A., Eldfors S., și colab. Implementarea clinică a oncologiei sistemelor de precizie în tratamentul cancerului ovarian pe baza testării medicamentelor ex-vivo și a profilării moleculare; Lucrările reuniunii anuale a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului: Terapie Experimentală și Moleculară; Atlanta, GA, SUA. 29 martie – 3 aprilie 2019; p. 2945. [ Google Scholar ]240. Lohmussaar K., Boretto M., Clevers H. Sisteme model uman derivate în cercetarea cancerului ginecologic. Tendințe de cancer. 2020 doi: 10.1016 / j.trecan.2020.07.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241. Lengyel E. Dezvoltarea cancerului ovarian și metastaze. A.m. J. Pathol. 2010; 177 : 1053-1064. doi: 10.2353 / ajpath.2010.100105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]242. Ahmed N., Stenvers KL Cunoașterea ascitei cancerului ovarian: oportunități de cercetare tradițională bazată pe terapie. Față. Oncol. 2013; 3 : 256. doi: 10.3389 / fonc.2013.00256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]243. Ahmed N., Riley C., Oliva K., Rice G., Quinn M. Ascita induce modularea integrinei alpha6beta1 și a expresiei receptorului activatorului plasminogen urokinazei și a funcțiilor asociate în carcinomul ovarian. Fr. J. Rac. 2005; 92 : 1475–1485. doi: 10.1038 / sj.bjc.6602495. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]244. Vlachogiannis G., Hedayat S., Vatsiou A., Jamin Y., Fernandez-Mateos J., Khan K., Lampis A., Eason K., Huntingford I., Burke R., și colab. Organoidele derivate de pacienți modelează răspunsul la tratamentul cancerelor gastro-intestinale metastatice. Ştiinţă. 2018; 359 : 920-926. doi: 10.1126 / science.aao2774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]245. Weeber F., Ooft SN, Dijkstra KK, Voest EE Organoidele tumorale ca model pre-clinic de cancer pentru descoperirea medicamentelor. Cell Chem. Biol. 2017; 24 : 1092–1100. doi: 10.1016 / j.chembiol.2017.06.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]246. Mukhopadhyay A., Plummer ER, Elattar A., Soohoo S., Uzir B., Quinn JE, McCluggage WG, Maxwell P., Aneke H., Curtin NJ, și colab. Caracteristici clinicopatologice ale cancerelor ovariene epiteliale cu deficiențe de recombinare omoloage: sensibilitate la inhibitori parp, platină și supraviețuire. Cancer Res. 2012; 72 : 5675-5682. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-0324. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]247. Sun W., Sanderson PE, Zheng W. Terapia combinată de medicamente crește repoziționarea cu succes a medicamentelor. Drug Discov. Azi. 2016; 21 : 1189–1195. doi: 10.1016 / j.drudis.2016.05.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)
Constatări majore: Ascorbat parenteral cu doze mari (vitamina C) îmbunătățește chimiosensibilitatea cancerului ovarian in vivo .
Relevanță clinică: Ascorbatul intravenos reduce toxicitatea carboplatinei și paclitaxelului la pacienții cu cancer ovarian.
Impact: Ascorbatul intravenos cu doze mari poate fi un adjuvant benefic pentru chimioterapia convențională împotriva cancerului ovarian.
Studiile clinice nu au demonstrat un beneficiu pentru ascorbat oral (vitamina C) în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, concentrații plasmatice mult mai mari de ascorbat pot fi obținute în condiții de siguranță prin perfuzie intravenoasă și studii recente au arătat că concentrațiile farmacologice de ascorbat conduc la formarea de radicali ascorbat și peroxid care sunt selectiv citotoxici pentru celulele canceroase. Ma și colegii săi au investigat citotoxicitatea indusă de ascorbat în cancerul ovarian și au constatat că mai multe linii celulare de cancer ovarian au fost sensibile la concentrațiile milimolare de ascorbat in vitro, în timp ce celulele epiteliale ovariene nontumorigenice nu au fost. Uciderea celulelor canceroase a depins de producția de peroxid mediată de ascorbat, ceea ce a dus la epuizarea nivelurilor de ATP celulare și la inducerea rupturilor de ADN dublu-catenar care au activat ataxia telangiectazie mutată (ATM) și proteina kinază activată cu adenozină monofosfat (AMPK) și au inhibat expresia mTOR și fosforilarea in vitro și la șoarecii atimici implantați cu celule de cancer ovarian. Interesant este faptul că ascorbatul este puternic îmbunătățit in vitrouciderea celulelor canceroase ovariene de către agentul de chimioterapie de primă linie carboplatină și ascorbat administrat intraperitoneal sinergizat atât cu carboplatină, cât și cu paclitaxel (individual sau în combinație) pentru a reduce sarcina tumorală la șoarecii implantați tumoral. Deoarece nici toxicitatea, nici patologia organelor nu au fost observate la șoareci tratați cu ascorbat, autorii au inițiat un studiu clinic de fază pilot I / IIa pentru a evalua siguranța terapiei combinate cu ascorbat la pacienții cu cancer ovarian în stadiul III sau IV. Doisprezece pacienți au primit terapie standard combinată carboplatină-paclitaxel timp de 6 luni, iar 13 pacienți au primit în plus perfuzii cu ascorbat timp de 12 luni. În special, pacienții cărora li sa administrat ascorbat au prezentat o incidență mai mică a toxicităților de gradul 1 și 2 și au avut toxicități reduse în majoritatea categoriilor, comparativ cu cei care nu au primit ascorbat.Deși acest studiu nu a fost alimentat pentru a testa eficacitatea, adăugarea de ascorbat la chimioterapie a arătat o tendință spre supraviețuire îmbunătățită și progresia întârziată a bolii, sugerând că sunt justificate studii clinice mai mari de terapie adjuvantă cu doze mari de ascorbat.
1Departamentul de Oncologie, Spitalul Vejle, Beriderbakken 4, 7100, Vejle, Danemarca; Institutul de cercetări regionale în domeniul sănătății, Universitatea din sudul Danemarcei, Windsløwparken 9, 5000, Odense, Danemarca.
3Departamentul de Oncologie, Spitalul Vejle, Beriderbakken 4, 7100, Vejle, Danemarca.
4Departamentul de Oncologie, Spitalul Vejle, Beriderbakken 4, 7100, Vejle, Danemarca; Institutul de cercetări regionale în domeniul sănătății, Universitatea din sudul Danemarcei, Windsløwparken 9, 5000, Odense, Danemarca. Adresa electronică: anders.jakobsen@rsyd.dk.
Delta tocotrienol are activitate anti-neoplazică așa cum s-a demonstrat în mai multe investigații in-vitro și in-vivo. Efectul se bazează pe inhibarea diferitelor căi. De asemenea, are activitate antiangiogenă și se poate aștepta un efect aditiv la bevacizumab. Prezentul studiu a fost un studiu de fază II cu bevacizumab combinat cu tocotrienol în chimioterapia cancerului ovarian refractar. Studiul a inclus, de asemenea, analiza ADN-ului metilat HOXA9 specific tumorii circulante (HOXA9 met-ctDNA) în timpul tratamentului. Studiul a inclus 23 de pacienți. Rata de stabilizare a bolii a fost de 70%, cu toxicitate foarte scăzută. supravietuirea fara progresia bolii PFS median a fost de 6,9 luni și supravietuirea per total OS mediana de 10,9 luni, ceea ce este destul de ridicat în comparație cu literatura actuală.O împărțire a pacienților în funcție de nivelul HOXA9 met-ctDNA deja după primul ciclu de chimioterapie a dus la două grupuri de pacienți cu prognoze diferite. Pacienții cu un nivel în creștere de HOXA9 met-ctADN au avut o SFP mediană și OS de 1,4 și respectiv 4,3 luni, comparativ cu 7,8 și 12 luni în grupul cu niveluri stabile sau în scădere. Combinația de bevacizumab și tocotrienol este puternică în cancerul ovarian refractar la chimioterapie. Nivelul HOXA9 met-ctDNA după un ciclu de chimioterapie conține informații prognostice importante.
Tratamentele pentru cancerul ovarian metastazat până în prezent au fost limitate de stadiile avansate de diagnostic, toxicitate și rezistență la medicamente. Pacienții cu cancer se uită tot mai mult la terapii complementare și alternative. Graviola (Annona muricata) a fost utilizată în mod tradițional în multe condiții, inclusiv în cancer, și atât studiile in vivo, cât și in vitro au arătat dovezi ale efectelor anticanceroase. Prezentăm un caz al unui pacient cu cancer ovarian metastatic care a progresat prin mai multe linii de chimioterapie, dar a avut un răspuns și stabilitate susținută la nivelurile de Ca-125 în timp ce lua comprimate de graviola. Cercetări clinice suplimentare sunt justificate pentru a evalua rolul graviolei în terapia cancerului.
INTRODUCERE
Cancerul ovarian ocupă locul șase în rândul deceselor provocate de cancer în rândul femeilor din Australia, reprezentând mai multe decese decât orice alt cancer al sistemului reproductiv feminin [1]. Tratamentul cancerului ovarian rămâne o provocare; este de obicei avansat la diagnostic, cu două treimi din cazuri diagnosticate în stadiile III sau IV [2]. În plus, multe tratamente actuale sunt limitate de toxicitate și rezistența la medicamente. Prin urmare, trebuie explorate noi strategii de tratament integrativ. A crescut interesul pentru modalitățile de tratament alternative care includ medicina complementară sau alternativă, utilizată singură sau în combinație cu alte terapii sistemice. Graviola (Annona muricata) este un pom fructifer care este răspândit în pădurile tropicale din Africa, Asia de Sud-Est și America de Sud și a fost utilizat în mod tradițional pentru o gamă largă de boli, inclusiv cancer,afecțiuni inflamatorii, reumatism, diabet și infecții parazitare [3]. În ciuda utilizării sale pe scară largă de diferite culturi timp de secole, cercetările științifice privind beneficiile sale pentru sănătate rămân extrem de limitate. Prezentăm un caz care demonstrează o perioadă semnificativă de stabilitate clinică folosind graviola la un pacient cu cancer ovarian metastatic, a cărui boală recidivase anterior pe mai multe linii de tratament.
RAPORT DE CAZ
Doamna MD avea 68 de ani când a fost diagnosticată cu cancer ovarian metastatic în 2011, confirmată printr-o laparotomie care relevă ascită semnificativă, o tumoare ovariană solidă de 15 cm dreaptă mare și chistică, o iliacă externă dreaptă mărită și un ganglion limfatic aortic. Ea a avut o intervenție chirurgicală optimă de debulking, inclusiv salpingooforectomie bilaterală, prelevare de probe de ganglioni limfatici pelvieni, disecție a ganglionilor para-aortici și omentectomie infra colică. Histologia a fost în concordanță cu un carcinom slab diferențiat care favorizează histologia seroasă papilară. Terapia inițială a pacientului a inclus 6 cicluri de carboplatină / paclitaxel din martie-iulie 2011 urmate de carboplatină / gemcitabină atunci când a recidivat 6 luni mai târziu. Ea a continuat să aibă niveluri crescute de Ca-125 în ciuda carboplatinei / gemcitabinei, confirmând refractaritatea platinei.Tratamentul suplimentar a fost reținut din cauza lipsei de simptome. În această perioadă, în decembrie 2012, doamna MD a început să ia un medicament complementar care conține Annona muricata, cunoscută și sub numele de graviola. A experimentat o scădere rapidă și dramatică a Ca-125 de la 404 kU / L la 296 kU / L în 6 luni. Ea a continuat să aibă un răspuns susținut cu scăderea continuă a Ca-125 în decurs de 26 de luni până la 47 kU / L, în ciuda altei terapii anti-cancer concomitente (Figura 1). O a doua recidivă a avut loc în februarie 2015, cu un Ca-125 în creștere și o metastază cerebelară stângă simptomatică care necesită rezecție chirurgicală și radioterapie adjuvantă. Ea și-a mărit comprimatele de graviola de la 2 la 4 comprimate pe zi. O scădere constantă a Ca-125 a fost din nou observată până la niveluri normale (vezi Figura 1) și a experimentat din nou stabilitatea bolii numai pe comprimatele de graviola timp de 15 luni.
Ea a dezvoltat o a treia recidivă cu creșterea blocării grăsimii mezenterice și a limfadenopatiei în martie 2017. Graviola a fost reluată după un alt curs de chimioterapie (carboplatină / doxorubicină lipozomală), iar Ca-125 a rămas stabilă din nou aproape 12 luni. Din păcate, o a patra recidivă cu o nouă leziune cerebelară stângă și simptome de greață, plenitudine abdominală și modificări ale intestinului a avut loc în septembrie 2018. Ea a avut încă 6 cicluri de carboplatină / doxorubicină lipozomală, cu graviola reluată după ciclul final, din nou cu Ca stabilă. -125 nivele. La momentul publicării, doamna MD a finalizat un curs de radioterapie pentru a cincea recidivă cu boală nodală inghinală stângă. Ea continuă pe graviola deocamdată cu monitorizarea Ca-125, acum până la 9 kU / L.Cazul nostru evidențiază faptul că, în ciuda unei boli avansate cu un carcinom slab diferențiat la diagnostic, perioadele relativ lungi de stabilitate a bolii, în timp ce se afla pe graviola, au experimentat pacientul nostru rămâne un fenomen remarcabil. Între recidivele sale multiple, ea a continuat să arate răspuns la graviola. Un astfel de model de stabilitate și răspuns obținut numai cu graviola în aceste perioade justifică investigații suplimentare. Un grafic al tendinței Ca-125 de la diagnostic până la momentul publicării este prezentat în (Figura 1).Un astfel de model de stabilitate și răspuns obținut numai cu graviola în aceste perioade justifică investigații suplimentare. Un grafic al tendinței Ca-125 de la diagnostic până la momentul publicării este prezentat în (Figura 1).Un astfel de model de stabilitate și răspuns obținut numai cu graviola în aceste perioade justifică investigații suplimentare. Un grafic al tendinței Ca-125 de la diagnostic până la momentul publicării este prezentat în (Figura 1).
Figura 1: Tendința serică Ca-125 la pacient de la diagnostic până la momentul publicării. S-a observat o scădere a nivelului de Ca-125 și a stabilității relative după inițierea și terapia exclusivă cu graviola (A. muricata). Cursul ei a fost interpus cu recăderi multiple, dar niveluri de Ca-125 stabile între ele.Mărește imaginea
DISCUŢIE
Annona muricata, cunoscută și sub denumirea de graviola, guanabana și guanabana, este un arbore tropical, semi-de foioase, din familia Annonacae [3]. Este larg distribuit și este originar din Africa subsahariană și este o plantă cu o lungă istorie de utilizare în medicina tradițională. O gamă largă de proprietăți medicinale a fost atribuită mult timp diferitelor părți ale plantei A. muricata, inclusiv activități anti-cancer, anticonvulsivant, antiartritic, antiparazitar, antipaludic și antidiabetic [3-5] . Astăzi, rămâne printre cele mai frecvente remedii pe bază de plante folosite la pacienții cu cancer [6]. În mod curios, o mare varietate de investigații științifice recente au confirmat multe dintre aceste afirmații, mai multe dintre beneficii fiind demonstrate atât în modele in vivo, cât și in vitro. Ingredientul bioactiv major al A. muricata este considerat a fi acetinogenine anonacee (AGE),fitochimicale care au fost izolate din plantă [3]. Într-adevăr, specia Annona este bogată într-o gamă largă de AGE-uri, cu peste 100 de AGE-uri diferite deja identificate în A. muricata [7]. Activitatea antiproliferativă a extractelor AGE de graviola a fost raportată către o gamă largă de linii celulare canceroase, în special celule de prostată, ficat, colon și cancer pulmonar. Mecanismele propuse includ reglarea metabolismului celular și inducerea directă a apoptozei celulare.Mecanismele propuse includ reglarea metabolismului celular și inducerea directă a apoptozei celulare.Mecanismele propuse includ reglarea metabolismului celular și inducerea directă a apoptozei celulare.
I Reglarea metabolismului celular
Efectele anticancerigene ale AGE-urilor se caracterizează prin efecte inhibitoare împotriva complexului mitocondrial I care este implicat în sinteza adenozin trifosfatului (ATP) [3]. Un studiu a demonstrat afectarea metabolismului celular atunci când extractele de graviola au fost tratate împotriva celulelor cancerului pancreatic. Exprimarea moleculelor legate de hipoxie și glicoliză au fost reglate în jos când au fost tratate cu extracte de graviola. De asemenea, au inhibat expresia HIF-1α, NF-κB, a transportorilor de glucoză și a enzimelor glicolitice, rezultând o absorbție scăzută a glucozei și producția de ATP în aceste aceleași celule [8]. Un alt studiu asupra celulelor cancerului mamar uman a demonstrat că graviola a indus inhibarea creșterii in vitro și in vivo prin calea de semnalizare EGFR / ERK,reglând în jos expresia EGFR și creșterea celulelor canceroase de sân selectiv peste celulele epiteliale mamar normale [9]. De asemenea, s-a arătat că extractele de graviola blochează accesul celulelor adenocarcinomului mamar uman la ATP și inhibă acțiunile glicoproteinei membranei plasmatice [10]. Efecte similare s-au arătat în studii asupra liniei celulare HeLa, în care creșterea a 80% din celulele HeLa tratate cu un extract de frunze brute de A. muricata au fost inhibate [11].
II Inducerea directă a apoptozei
S-a propus inducerea directă a apoptozei cancerului prin extracte de graviola ca un mecanism major pentru efectele sale antiproliferative. Extractul de frunze de graviola, acetat de etil, s-a demonstrat că induce direct apoptoza în cancerul de colon și pulmonar în studiile in vitro. În aceste studii, apoptoza a apărut datorită opririi ciclului celular în faza G1 prin reglarea în sus a Bax și reglarea în jos a proteinelor Bcl-2 [5]. Inducerea apoptozei a fost demonstrată și în studiile in vitro și in vivo asupra celulelor canceroase de prostată [12]. În aceste studii, s-a demonstrat că dimensiunile prostatei de șobolan scad după tratamentul cu frunze de A. muricata timp de 2 luni. Inducerea apoptozei a fost demonstrată și în celulele K562 de leucemie mielogenă [13]. În liniile celulare HepG2 de cancer hepatic, s-au observat efecte anti-proliferative dependente de doză prin ROS crescută,o altă cale către apoptoza celular㬠[14]. Efectul supresiv atât asupra liniilor celulare de cancer de prostată cât și de cel de sân a fost demonstrat în continuare în modele suplimentare de șoareci [3]. În cancerul de prostată, studiile au arătat că NAPDH oxidaza, care este asociată cu progresia cancerului de prostată la modelele de șoareci, este direct inhibată de acetinoginele unice din extractul de pulpă de graviola. S-a demonstrat că extractul de pulpă de Graviola inhibă puternic activitatea NOX indusă de hipoxie în celulele canceroase de prostată și duce la o reducere a potențialului proliferativ al acestor celule [15].este direct inhibat de acetinoginele unice din extractul de pulpă de graviola. S-a demonstrat că extractul de pulpă de Graviola inhibă puternic activitatea NOX indusă de hipoxie în celulele canceroase de prostată și duce la o reducere a potențialului proliferativ al acestor celule [15].este direct inhibat de acetinoginele unice din extractul de pulpă de graviola. S-a demonstrat că extractul de pulpă de Graviola inhibă puternic activitatea NOX indusă de hipoxie în celulele canceroase de prostată și duce la o reducere a potențialului proliferativ al acestor celule [15].
III Alte dovezi
În afară de studiile in vivo și in vitro, alte rapoarte de caz izolate au furnizat dovezi pentru efecte anti-cancer similare. Hansra și colab. raportați un caz al unei femei în vârstă de 66 de ani, cu cancer de sân metastatic, care a atins stabilizarea bolii sale timp de 5 ani prin consumul de frunze uscate de graviola fierte în apă o dată pe zi împreună cu capecitabina orală [16].
IV Efecte adverse
Utilizarea graviolei nu este lipsită de propriile sale efecte adverse. La modelele de rozătoare cu cancer hepatic, acetogenina bullatacină a provocat atât toxicitate hepatică, cât și renală, cu tratamente repetate [17]. Componentele sale alcaloide au fost, de asemenea, asociate cu neurotoxicitatea, inclusiv tulburări de mișcare asemănătoare bolii Parkinson, mieloneuropatie și accelerarea bolilor neurodegenerative [18, 19]. Numărul mai mic de trombocite și volumele de celule împachetate au fost, de asemenea, observate într-un studiu asupra șobolanilor cărora li s-a administrat graviola [20].
CONCLUZIE
Studiile timpurii cu graviola au arătat efecte anticancerigene pozitive, însă acestea au fost făcute pe linia celulară și pe modelele murine. Tratamentul la pacienții cu cancer a fost limitat la rapoarte de caz precum al nostru, cu toate acestea există efecte clinice promițătoare. Sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida mecanismele de acțiune, doză, formulare și potențiale efecte adverse și interacțiuni pentru a permite graviola să fie utilizată la pacienții cu cancer, fie singuri, fie făcând parte dintr-o abordare holistică, integrată a tratamentului.
Declarație de interes și recunoaștere
Dorim să confirmăm că nu există conflicte de interese cunoscute cu această publicație și că nu a existat un sprijin financiar semnificativ pentru această lucrare.
Consimțământul informat a fost obținut de la pacient în scopul publicării.
Huilin Chen 3,4 , 
