Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic Pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic

Mol Ther. iunie 2016; 24(6): 1150–1158.

Publicat online 2016 mai 3. Prepublicat online 2016 apr 4. doi:  10.1038/mt.2016.66

PMCID: PMC4923331 PMID: 27039845

Anne M Noonan , ¹ Matthew R Farren , ¹ Susan M Geyer , ² Ying Huang , ¹ Sanaa Tahiri , ¹ Daniel Ahn , ¹ Sameh Mikhail , ¹ Kristen K Ciombor , ¹ Shubham Pant , ³ Santiago Aparo , ⁴ Jennifer Sexton ,¹ John L Marshall , ⁵ Thomas A Mace , ¹ Christina S Wu , ¹ Bassel El-Rayes , ⁶ Cynthia D Timmers , ⁷ James Zwiebel , ⁸ Gregory B Lesinski, ¹ Miguel A Villalona-Calero , ¹ și anios S Bekaii-Saab ^1, *

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Abstract

Pelareorep provoacă oncoliză în celulele tumorale cu Ras activat. Am emis ipoteza că pelareorep ar avea eficacitate și activitate imunomodulatoare în adenocarcinomul pancreatic metastatic (MPA) atunci când este combinat cu carboplatin și paclitaxel. Un studiu randomizat de fază 2 ( NCT01280058 ) a fost efectuat la pacienți naivi tratați cu MPA randomizati în două brațe de tratament: paclitaxel/carboplatină + pelareorep (brațul A, n = 36 de pacienți evaluabili) versus paclitaxel/carboplatină (brațul B, n = 37 evaluabili ). pacienţi). Nu a existat nicio diferență în supraviețuirea fără progresie (PFS) între brațe (brațul A PFS = 4,9 luni, brațul B PFS = 5,2 luni, P = 0,6 ) și oncogena virală a sarcomului de șobolan Kirsten ( KRAS ).) starea nu a afectat rezultatul. Timpul ajustat în funcție de calitate fără simptome sau analiza toxicității a arătat că cea mai mare parte a timpului PFS a fost fără toxicitate sau progresie (4,3 luni). Imunofenotipul pacientului a părut important, deoarece biomarkerii imunitari solubili au fost asociați cu rezultatul tratamentului (fractalkină, interleukina (IL)-6, IL-8, reglată prin activare, celulele T normale exprimate și secretate (RANTES) și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) ). Subseturile crescute de celule T circulante și natural killer (NK) au fost, de asemenea, asociate semnificativ cu rezultatul tratamentului. Adăugarea de pelareorep a fost asociată cu niveluri mai mari de 14 citokine/chemokine plasmatice proinflamatorii și celule cu un fenotip imunosupresor (Tregs, proteina 4 asociată limfocitelor T citotoxice (CTLA4) ⁺celule T). În general, pelareorep a fost sigur, dar nu îmbunătățește PFS atunci când a fost administrat cu carboplatină/paclitaxel, indiferent de starea mutațională a KRAS . Studiile imunologice sugerează că coloana vertebrală a chimioterapiei îmbunătățește reconstituirea imună și că țintirea mediatorilor imunosupresori rămași poate îmbunătăți viroterapia oncolitică.

Mergi la:

Introducere

Adenocarcinomul pancreatic (PCA) este o cauză principală de deces prin cancer în lumea occidentală. Incidența PCA în Statele Unite a fost de 46.420 în 2014, în timp ce rata de supraviețuire la 5 ani a fost de 6,7%. ¹ Două regimuri formează pilonul terapiei sistemice pentru adenocarcinomul pancreatic metastatic (MPA)—FOLFIRINOX (5FU, leucovorin, irinotecan și oxaliplatin) cu o supraviețuire globală mediană (SG) de 11,1 luni, 2 și gemcitabină și nab-paclitaxel cu ^median . OS de 8,5 luni. ³

Ras este o proteină care leagă guanozin trifosfatul (GTP) care reglează creșterea și supraviețuirea celulelor. Mutațiile RAS sunt observate în 70-90% din toate PCA. ^{4 , 5 , 6} Reolysin® (pelareorep) este o formulare adecvată a unei tulpini de Reovirus uman fără înveliș care apare în mod natural, care conține reovirus viu, competent pentru replicare ^. 7 În timp ce infecția cu reovirus dobândit în comunitate la oameni este în general ușoară și limitată la tractul respirator superior și gastrointestinal, pelareorep demonstrează efecte citotoxice asupra celulelor canceroase cu o cale de semnalizare Ras activată din cauza mutațiilor proto-oncogenei RAS . ^8 , 9În timp ce efectele sale asupra celulelor transformate sunt relativ bine descrise, activitatea pe care acest virus o are asupra sistemului imunitar al persoanelor purtătoare de cancer este mai puțin clară. Unele studii sugerează că poate potența răspunsul imun antitumoral al gazdei, ^{10 , 11 , 12 , 13 , 14} , în timp ce altele arată că poate exacerba și mai mult caracteristicile imunosupresoare ale cancerului avansat. ¹⁵ Astfel, investigarea biomarkerilor imunitari în contextul unui studiu clinic bine controlat este de importanță pentru a determina dacă poate completa abordările imunoterapeutice emergente pentru boala metastatică.

Reacția imună la cancer este complexă și implică o serie de mediatori solubili de citokine și chemokine. Echilibrul relativ al acestor factori influențează profilul fenotipic al celulelor imune sistemice și infiltrante tumorale și astfel reacția imună antitumorală. De exemplu, nivelurile crescute de citokine, cum ar fi IL-6 și VEGF, duc la extinderea subgrupurilor de celule limfoide sau mieloide imunosupresoare care contribuie la evaziunea imună. ¹⁶Având în vedere succesul recent al imunoterapiei în alte afecțiuni maligne, este important să înțelegem modul în care agenții terapeutici noi, cum ar fi virusurile oncolitice, în combinație cu chimioterapia, ar putea inversa această imunosupresie și ar putea modula răspunsul imun la cancer. Pelareorep a fost combinat cu gemcitabina într-un studiu de fază 1 și s-a dovedit a fi sigur, cu dovezi că gemcitabina afectează răspunsul imun umoral la reovirus și atenuează răspunsul anticorpilor antireolizină neutralizanți. ¹⁷

Taxanii și platinele au fost examinați în PCA avansat cu activitate promițătoare. ¹⁸ Se crede, de asemenea, că acești agenți induc un anumit grad de activitate imună antitumorală, fie prin inducerea unei morți celulare mai imunogene, fie pur și simplu prin eliberarea sporită a antigenului tumoral după moartea celulelor tumorale indusă de chimioterapie. ^{19 , 20 , 21} Docetaxelul cu un singur agent a dus la o rată de răspuns obiectiv (ORR) de 5-15% și un OS median de 5,9-8,3 luni. ²² Paclitaxelul săptămânal în a doua și a treia linie după eșecul gemcitabinei a produs o rată de răspuns complet de 5%, o rată stabilă a bolii de 27,7% și OS median de 4,1 luni, ²³ în timp ce Whitehead și colab . ²⁴a arătat că paclitaxelul administrat în perfuzie timp de 24 de ore la fiecare 3 săptămâni a avut ca rezultat ORR de 8% și OS median de 5 luni. Grupul nostru a efectuat un studiu de fază 1/2 al carboplatinei, paclitaxelului și capecitabinei la pacienții cu tumori solide și a observat o activitate semnificativă la pacienții cu PCA. Din 11 pacienți cu PCA metastatic (dintre care 92% au eșuat cel puțin un tratament anterior (interval 1-4) și >95% dintre care au eșuat cu gemcitabină), s-au observat 4 răspunsuri parțiale confirmate și 8 pacienți au avut boală stabilă prelungită și toți acești pacienți au avut un răspuns biochimic. ²⁵Un alt studiu pe 54 de pacienți a arătat că combinația de 5FU perfuzional prelungit (un agent cu ORR cu un singur agent de 0-9%) cu carboplatină la pacienții cu PCA avansat a dat răspunsuri promițătoare (ORR 17% cu o rată de răspuns complet de 2%, mediană OS 5,5 luni). ²⁶

Potențialul activității sinergice a reovirusului în combinație cu carboplatină și paclitaxel a fost sugerat de studiile anterioare în liniile de celule canceroase umane. ^{27 , 28 , 29} Paclitaxelul a îmbunătățit replicarea pelareorepului, ducând la apoptoza îmbunătățită a celulelor canceroase pulmonare non-microcelulare în comparație cu oricare dintre agenții singuri, iar sinergia a fost observată și cu cisplatină. ^27 , 28Deoarece majoritatea celulelor canceroase pancreatice au activat Ras, am emis ipoteza că pacienții cu MPA ar beneficia de pelareorep și că modularea imună poate contribui la eficacitatea acestuia. Având în vedere datele preclinice care arată activitatea sinergică a pelareorep cu carboplatin/paclitaxel și studiile anterioare citate mai sus care au arătat o activitate promițătoare împotriva MPA de către carboplatin și taxani, am ales să folosim carboplatin și paclitaxel ca coloană vertebrală pentru acest studiu, mai degrabă decât terapia standard de primă linie. .

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientului și rezultatele clinice

Șaptezeci și șase de pacienți au fost randomizați între februarie 2011 și aprilie 2014. Trei pacienți s-au retras din studiu înainte de a primi vreo terapie și nu au fost considerați evaluabili, rezultând 73 de pacienți evaluabili pentru obiectivul primar al PFS: 36 pe brațul A și 37 pe braț. B (figura 1).tabelul 1arată caracteristicile inițiale pentru toți pacienții evaluabili. La momentul în care datele analizei au fost înghețate (31.12.2014), urmărirea mediană a pacienților a fost de 10,5 luni (interval 8,9-23,4) și 5 dintre cei 73 de pacienți erau în viață și fără progresie. În general, 16 pacienți din brațul B au trecut la brațul pelareorep la progresie și au primit pelareorep în plus față de carboplatin și paclitaxel continuu.

figura 1

Diagrama de flux CONSORT care arată fluxul de pacienți prin studiu . Consimțământul informat și semnat a fost obținut de la toți pacienții înainte de înrolare, iar studiul a fost efectuat în conformitate cu ghidurile multicentre ale Programului de evaluare a terapiei cancerului (CTEP). Studiul a fost efectuat după aprobarea de către un comitet local de investigații umane și în conformitate cu o asigurare depusă și aprobată de către Departamentul de Sănătate și Servicii Umane.

tabelul 1

Caracteristicile inițiale pentru pacienții înscriși

Regimul a fost bine tolerat, fără diferențe semnificative statistic de toxicitate între cele două brațe (masa 2). Cele mai frecvente toxicități asociate cu pelareorep au fost frisoanele de gradul 1 și diareea de gradul 1, fiecare aparând la 28% dintre pacienții de pe brațul A. Au existat două apariții de nefrită lupică, care s-au considerat a fi atribuite pelareorep și ambele s-au rezolvat după întreruperea tratamentului. virus.

masa 2

Toxicități ≥ gradul 3 experimentate măsurate folosind CTCAE V4

Toți pacienții cu excepția celor cinci (68/73 = 93%) au avut progresia bolii și/sau decesul pentru analiza PFS ca obiectiv primar ( adică , tratamentul randomizat, fără a include tratamentul încrucișat). Nu a existat nicio diferență semnificativă în PFS între brațele de tratament (PFS mediană pentru brațul A 4,9 luni (IC 95%: 3,0–6,3 luni) față de 5,2 luni (IC 95%: 2,3–6,2 luni) la brațul B, P = 0,6 ) (Figura 2a). De asemenea, nu a existat nicio diferență semnificativă în SG între cele două brațe (SG mediană pe brațul A a fost de 7,3 luni, IC 95%: 4,8-11,2 luni) și pe brațul B a fost de 8,8 luni (IC 95%: 6,6-11,8, P = 0,68,Tabelul 3și Figura suplimentară S2 ). Tabelul suplimentar S1 arată ratele hazardului din modelele Cox univariate și multivariate pentru PFS și OS. Patruzeci și patru la sută dintre pacienții din brațul A și 35% din brațul B au primit terapie de linia a doua, cel mai frecvent pe bază de gemcitabină sau 5FU (vezi tabelul suplimentar S2 ).

Figura 2

Supraviețuire fără progresie . ( a ) Supraviețuire fără progresie. Nu a existat nicio diferență în supraviețuirea mediană fără progresie între brațul A și brațul B. ( b ) Statutul KRAS nu a influențat supraviețuirea fără progresie.

Tabelul 3

Rezumatul supraviețuirii, răspunsului, statusului KRAS și tendințelor CA 19-9

Nu au existat diferențe în distribuția celui mai bun răspuns la terapie (răspuns versus boală stabilă versus progresia bolii/neevaluabil) între brațele de tratament (Tabelul 3, P = 0,95). Rata de răspuns parțial a fost de 19% (IC 95%: 11-30%), cu șapte respondenți în fiecare braț. Boala stabilă a fost observată la 53% dintre pacienții din brațul A și la 49% dintre pacienții din brațul B (Tabelul 3). Rata de control al bolii (DCR) (PR și rata stabilă a bolii timp de 4+ luni) a fost de 56% în brațul A și 59% în brațul B. Șaptesprezece pacienți au trecut de la brațul B la brațul A și 16 au primit tratament. Mediana PFS după încrucișare a fost de 1,7 luni (IC 95%: 1,4–2,6), iar OS mediană după încrucișare a fost de 4,1 luni (IC 95%: 1,4–6,4).

Starea mutațională KRAS nu a prezis răspunsul la pelareorep + carboplatină/paclitaxel

Țesutul pentru analiza mutațională KRAS a fost disponibil pentru 71 de pacienți. În concordanță cu literatura anterioară, 73% dintre pacienți au avut o mutație KRAS G12D sau G13D . ^{4 , 5 , 6} Nu a existat o diferență semnificativă statistic în PFS la pacienții de pe brațul A sau brațul B cu tumori cu mutații KRAS față de pacienții cu tumori cu KRAS de tip sălbatic (Tabelul 3;Figura 2b) și nici nu a existat nicio diferență în sistemul de operare pe baza statutului mutațional KRAS .

Biomarkeri imunitari sistemici, risc de progresie și răspuns la terapie

Analiza imunofenotipică a fost efectuată pe plasmă și celule mononucleare din sângele periferic izolate de la 70 de pacienți care au avut probe evaluabile pre și post-tratament. Concentrându-ne pe schimbarea orificiului după două cicluri de tratament, inițial am evaluat influența markerilor asupra rezultatelor atât pe termen scurt (DCR) și pe termen lung (PFS) ale controlului bolii, indiferent de brațul de tratament (a se vedea tabelele suplimentare S3 și S4 ) . Dintre cele 32 de citokine și chemokine analizate, modificările IL-6, IL-8 și VEGF-A au fost toate asociate negativ cu DCR în setarea univariată ( P = 0,026 , P = 0,013 și P= 0,023, respectiv). Brațul de studiu nu a fost asociat în mod semnificativ cu DCR, dar atunci când ne-am ajustat în mod oficial pentru acesta în model, doar modificarea ori a IL-6 și IL-8 a rămas asociată negativ și semnificativ cu DCR (P = 0,044 și , respectiv, P = 0,02). Când au fost analizate în contextul PFS, creșterile IL-8 ( P = 0,0499), RANTES ( P = 0,041) și fractalkine ( P = 0,026) au fost asociate semnificativ cu un risc mai mare de progresie, indiferent de brațul de tratament (vezi tabelul suplimentar) . S3 ).

Deoarece terapia virală oncolitică poate afecta răspunsul imun adaptiv și imunitatea antitumorală rezultată, ^{10 , 11 , 12 , 13 , 14} subseturi de celule imune potențial relevante au fost analizate prin citometrie în flux. Modificarea orificiilor într-un număr limitat de subseturi de celule T definite fenotipic a fost corelată pozitiv cu DCR la pacienți, indiferent de brațul de tratament (vezi Tabelul suplimentar S4 ). Acestea au inclus CD8 ⁺ CD45RA ⁺ , un fenotip asociat cu celule T cu memorie naive sau efectoare, ³⁰ sau celule T care exprimă ambele activatoare particulare (CD4 ⁺ CD137 ⁺ , P= 0,11) sau receptori inhibitori (CD4 ⁺ LAG3 ⁺ , P = 0,04). În plus, schimbarea crescută a orificiilor în celulele NK (CD3 ^– CD56 ⁺ ) a fost asociată cu DCR ( P = 0,046).

Relația dintre subseturile de celule B și rezultatul clinic a fost, de asemenea, examinată la acești pacienți. Această analiză a fost deosebit de relevantă deoarece anumite subseturi de celule B pot acționa ca mediatori ai suprimării imune în cancerul avansat ³¹ sau, alternativ, în menținerea răspunsurilor imune umorale împotriva reovirusului care ar putea limita eficacitatea terapeutică a acestuia. ³² Această analiză nu a evidențiat nicio asociere semnificativă între modificarea orificiului în frecvența celulelor cu un fenotip de celule regulatoare B imunosupresoare (CD1d ⁺ CD24 ^hi CD27 ⁺ CD86 ⁺ ) ^31 , 33 cu DCR sau PFS ( P = 0,34 și P) .= 0,87, respectiv). Cu toate acestea, schimbarea de ori a celulelor mature, CD19 ⁺ CD20 ⁺ B a fost asociată semnificativ cu DCR ( P = 0,02) (a se vedea tabelul suplimentar S4 ). Nu a fost evidentă nicio asociere semnificativă între DCR și MDSC sau alte subseturi de celule T care exprimă markeri de activare/inhibitori (datele nu sunt prezentate). În plus, evaluarea titrurilor de anticorpi neutralizanți antireolizină în plasmă de la pacienții din brațul A a confirmat un răspuns imun umoral robust la titruri comparabil cu studiile publicate anterioare folosind pelareorep singur (datele nu sunt prezentate).

Pelareorep are proprietăți proinflamatorii și imunomodulatoare distincte

Diferențele de biomarkeri imunitari între brațe au fost, de asemenea, analizate pentru a înțelege mai bine impactul adăugării de pelareorep la carboplatină/paclitaxel. Modificarea pliului în citokine multiple (fractalkine, Gro-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12p70, IL-13, IL-17A, IL-17F, IP-10, MIG, RANTES, SDF -1 și VEGFA) a fost semnificativ mai mare la pacienții de pe brațul A în comparație cu brațul B, ceea ce indică faptul că expunerea la pelareorep induce efecte proinflamatorii clare (Tabelul 4, sus ). În timp ce schimbările în mulți dintre acești markeri nu au mai fost semnificative după controlul ratei de descoperire falsă, este important de reținut că aceste corelații imunologice nu au fost un obiectiv principal al studiului, care a fost conceput pentru a fi alimentat statistic pentru a detecta modificări ale PFS rezultate. de la adăugarea de pelareorep la carboplatină/paclitaxel, mai degrabă decât pentru a identifica definitiv predictorii imunologici relevanți sau markerii de beneficiu clinic. Chiar și cu aceste limitări, după ajustarea ratei de descoperire falsă, modificările fractalkinei, IL-10, RANTES, SDF-1 și VEGF-A au rămas semnificativ mai mari la pacienții de pe brațul A față de brațul B, reiterând starea proinflamatoare aparentă indusă după pelareorep. tratament. Analiza citometrică în flux a evidențiat, de asemenea, creșteri semnificative ale CD8⁺ Celule T care exprimă markerii de activare midearly CD71 și CD95, și în ambele celule T CD4 ⁺ și CD8 ⁺ care exprimă markerul de maturare CD45RO la pacienții din brațul A (Tabelul 4, jos ). În schimb, pacienții de pe brațul B au avut creșteri semnificative ale celulelor T CD4 ⁺ și CD8 ⁺ care exprimă CD45RA, un marker al celulelor T naive ( P = 0,014 și, respectiv, P = 0,023). Modificările markerului de activare CD69 după tratament nu au fost semnificative din punct de vedere statistic, deși punctul de timp post-tratament examinat (2 luni după inițierea tratamentului) poate fi prea târziu pentru a detecta modificări în acest marker de activare a celulelor T foarte timpurie. În schimb, această analiză a evidențiat, de asemenea, o creștere a semnăturii imunofenotipice care indică imunosupresia pentru pacienții de pe brațul A în comparație cu brațul B. De exemplu, acești pacienți au avut creșteri semnificativ mai mari ale Treg (P) .= 0,012), CD4 ⁺ CTLA4 ⁺ ( P = 0,002), CD8 ⁺ CTLA4 ⁺ ( P = 0,009) și CD8 ⁺ TIM3 ⁺ ( P = 0,047) subseturi de celule T (Tabelul 4). Nu s-au observat diferențe semnificative între alți biomarkeri imunofenotipici între brațe, inclusiv MDSC, celule reglatoare B, celule NK, CD4 ⁺ TIM3 ⁺ sau în orice subgrup de celule T care exprimă LAG3 sau PD1 (a se vedea tabelul suplimentar S4 și datele nu sunt prezentate).

Tabelul 4

Biomarkeri imunitari semnificativi între braț

Adăugarea de pelareorep la carboplatină + paclitaxel nu a înrăutățit calitatea vieții sau toxicitatea

În cele din urmă, pentru a determina impactul regimului asupra calității vieții, a fost efectuată o analiză a timpului ajustat în funcție de calitate fără simptome de boală sau a toxicității (pentru metode vezi Materiale suplimentare ). Tabelul suplimentar S5 arată durata medie a stărilor de sănătate pe brațul de tratament. Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic între brațul A și B pentru toate aceste durate de stare de sănătate (a se vedea tabelele suplimentare S5 și S6 ; Figura suplimentară S3a,b ). Datele pentru întreaga populație sunt prezentate în tabelele suplimentare S7 și S8 și în figura suplimentară S4 ).

Mergi la:

Discuţie

În acest studiu randomizat de fază 2, adăugarea de pelareorep la carboplatină și paclitaxel nu a îmbunătățit PFS în comparație cu carboplatină și paclitaxel în monoterapie. De asemenea, pacienții care au progresat pe brațul B și au trecut pe brațul A nu au experimentat o îmbunătățire semnificativă a rezultatului la adăugarea de pelareorep. Pelareorep părea a fi sigur de administrat și a fost bine tolerat. În afară de apariția nefritei lupice reversibile la brațul pelareorep, nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește toxicitatea sau timpul ajustat în funcție de calitate fără simptome de boală sau toxicitate între cele două brațe.

Am fost deosebit de interesați de studierea pelareorep în PCA, deoarece mutațiile KRAS au fost raportate în 70-90% din PCA, iar mecanismul pelareorep ar sugera că este mai citopatic în celulele care adăpostesc o mutație KRAS . ^8 , 9 Cu toate acestea, starea KRAS nu a fost asociată cu îmbunătățirea rezultatului cu pelareorep în acest studiu. Speculăm că efectul țintă ar fi putut fi neutralizat în contextul altor mutații (necunoscute).

Un număr de biomarkeri imuni au apărut în ambele brațe de tratament care au fost asociați cu DCR sau PFS îmbunătățit în această cohortă. Printre acestea au fost crescute celule NK sau celule B la pacienții cu DCR îmbunătățit. Aceste modificări interesante pot reflecta o reconstituire îmbunătățită a celulelor imune circulante după administrarea acestui regim de tratament pe bază de taxan și platină. Astfel de descoperiri pot fi importante în explorarea viitoarelor scheme de chimioimunoterapie combinată care utilizează paclitaxel și carboplatin ca coloană vertebrală în pancreas sau alte tipuri de cancer avansate.

Analiza noastră a identificat, de asemenea, câțiva markeri fenotipici care sunt asociați cu supresia imună (inclusiv, dar fără a se limita la IL-6, VEGF și celulele T reglatoare), care au fost, de asemenea, crescuti la pacienții cărora li s-a administrat pelareorep + carboplatin/paclitaxel în comparație cu chimioterapie în monoterapie. Aceste date sunt în concordanță cu studiile preclinice anterioare care arată că reovirusul poate promova supresia imună la șoarecii purtători de tumori. ¹⁵ Alternativ, acești markeri ar putea fi suprareglați ca o consecință a infecției virale, în urma stimulării celulelor T prin antigen viral. Indiferent de scenariu, analiza noastră indică în mod clar că pelareorep combinat cu chimioterapie nu a fost un regim suficient pentru a depăși imunodepresia profundă care predomină la pacienții cu PCA. ^34 , 35Pacienții de pe brațul A au avut o expresie semnificativ crescută a moleculei punct de control CTLA4 atât pe subseturile de celule T CD4 ⁺ cât și CD8 ^{+ .} Astfel, pe lângă rolul acestor molecule de suprafață ca biomarkeri ai celulelor T anergice sau epuizate, ele reprezintă și ținte acționabile care ar putea fi combinate terapeutic cu pelareorep + carboplatin/paclitaxel. ³⁶ Într-adevăr, studii recente sugerează că pelareorep poate îmbunătăți capacitatea anticorpilor care vizează interacțiunea proteinei morții celulare programate 1 (PD1)/ligandul morții programate 1 (PD-L1) de a limita creșterea tumorilor subcutanate în modelele preclinice. ³⁷Acest studiu, într-un model de melanom murin, a raportat că tratamentul combinat cu pelareorep + anti-PD-1 a crescut secreția de interferon al celulelor T antitumorale (IFN)γ și uciderea celulelor NK a celulelor tumorale. La rândul său, acest lucru sugerează că adăugarea de PD-1 sau PD-L1 la pelareorep + carboplatină/paclitaxel are potențialul de a crește foarte mult eficacitatea acestui regim de tratament. Deși nu am observat o diferență semnificativă în procentul de celule T CD8 ⁺ care exprimă PD1 între brațele de tratament, aceasta poate rămâne, de asemenea, o țintă viabilă care ar putea fi explorată în modelele animale, având în vedere expresia deja crescută a acestui biomarker pe celulele T din pacienţii cu malignitate avansată. În cele din urmă, ar putea fi, de asemenea, benefic să explorezi chimioterapii alternative de combinat cu imunoterapia și/sau pelareorep, deoarece acestea (de exemplu , gemcitabină + nab-paclitaxel sau FOLFIRINOX) pot avea proprietăți imunomodulatoare alternative. Combinația de pelareorep și gemcitabină a fost studiată anterior și s-a constatat că gemcitabină atenuează răspunsul anticorpilor neutralizanți antireolizină. ¹⁷

Acest studiu are o serie de limitări potențiale de luat în considerare la interpretarea datelor imunologice. În primul rând, deși destul de cuprinzătoare, datele sunt derivate dintr-un singur punct de timp după tratament. În al doilea rând, modificările din sângele periferic pot să nu reflecte neapărat acelea din micromediul tumoral. În cele din urmă, trebuie remarcat faptul că aceste analize imunologice nu au fost un obiectiv primar al studiului, ci au fost efectuate pentru a determina mai bine, mecanic, de ce pacienții nu au răspuns pozitiv la adăugarea de pelareorep la carboplatină/paclitaxel. Ca atare, acest studiu nu a fost determinat din punct de vedere statistic pentru a fi definitiv în ceea ce privește amploarea biomarkerilor și corelații imunologici potențial relevanți pe care i-am examinat. Mai degrabă, aceste analize identifică markeri imunologici care vor sta la baza studiului viitor. În ciuda acestor factori, această analiză a oferit o imagine fenotipică solidă și detaliată a modificărilor imunologice la o populație de pacienți care nu au primit tratament la începutul acestui studiu clinic. Aceasta este o putere deosebită, deoarece poate dezlega atât biomarkerii imunitari cheie legați de funcția imună de bază, cât și cei legați de acest regim de modificările imune care pot apărea ca o consecință a regimurilor de chimioterapie mielo- sau limfoablativă agresive anterioare.

Ca o altă descoperire interesantă în acest studiu, arătăm că carboplatinul și paclitaxelul par să funcționeze destul de bine, cu PFS mediană (5,2 luni) și OS (8,8 luni) similare cu cea observată la pacienții MPA tratați cu gemcitabină și nab-paclitaxel. în comparații istorice (PFS = 5,5 luni, OS 8,5 luni). ³ De asemenea, am efectuat recent o analiză a costurilor regimurilor de primă linie pentru cancer pancreatic. Luând în considerare costurile de administrare și toxicitate, carboplatina și paclitaxelul au fost de peste 5 ori mai puțin costisitoare decât nab-paclitaxelul și gemcitabina. ³⁸Când întreaga populație de studiu a fost analizată pentru Timpul ajustat în funcție de calitate fără simptome de boală sau toxicitate, majoritatea timpului mediu PFS a fost timpul TWiST (4,3 luni) cu o bună calitate a vieții. Susținem că rezultatele noastre justifică investigarea suplimentară a carboplatinei și paclitaxelului ca tratament potențial de primă linie la pacienții cu PCA, mai ales că costul este semnificativ mai mic decât terapiile standard acceptate în prezent, iar datele noastre sugerează că este eficient.

Pelareorep este sigur de administrat în asociere cu carboplatină și paclitaxel, dar nu crește PFS pentru MPA în comparație cu carboplatin și paclitaxel în monoterapie. KRASstarea nu a influențat răspunsul sau rezultatele de supraviețuire în urma tratamentului cu pelareorep și chimioterapie. În mod unic, rezultatele cu carboplatină și paclitaxel au fost comparabile din punct de vedere istoric cu gemcitabina standard și nab-paclitaxel, ceea ce sugerează că un taxan mai accesibil ar trebui studiat în continuare în MPA. Studiile imunologice sugerează că coloana vertebrală a chimioterapiei îmbunătățește reconstituirea celulelor imune circulante cu un rezultat mai favorabil. În plus, exprimarea crescută a CTLA4 pe celulele T sau expansiunea Tregs pot fi factori cheie care limitează eficacitatea viroterapiei oncolitice la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Aceste constatări pot avea implicații pentru proiectarea unor studii viitoare.

Mergi la:

Materiale și metode

Designul studiului și participanții. În acest studiu de fază 2, multicentric, deschis, randomizat, pacienții cu vârsta ≥18 ani cu MPA netratat confirmat histologic au fost recrutați din patru locații din Statele Unite. Criteriile complete de eligibilitate sunt furnizate în protocol (consultați Materialele suplimentare ). Studiul a fost sponsorizat de Programul de Evaluare a Terapiei Cancerului al Institutului Național al Cancerului (NCI). Protocolul pentru acest studiu a fost aprobat de Programul de Evaluare a Terapiei Cancerului și de consiliile de revizuire instituționale centrale și locale. Acest studiu a urmat protocoalele și standardele Declarației de la Helsinki, iar pacienții și-au dat consimțământul informat în scris. Studiul a fost înregistrat pe clinicaltrials.gov. (procesul # NCT01280058 ).

Randomizare și mascare. Pacienții eligibili au fost înregistrați în studiu și randomizați central la Universitatea de Stat din Ohio. Pacienții au fost randomizați într-o alocare de 1:1 la pelareorep carboplatin și paclitaxel (brațul A) sau la carboplatin și paclitaxel (brațul B). Metoda de randomizare a folosit o abordare aleatoare a blocurilor permutate cu diferite dimensiuni ale blocurilor (figura 1).

Proceduri. Reolysin® (pelareorep, Reovirus Serotype3-Dearing Strain, NSC#729968, B-IND 13370, Oncolytics Biotech® ^, Calgary, AB, Canada) a fost furnizat de NCI. Au fost folosite surse disponibile comercial de carboplatină și paclitaxel. Toți pacienții au primit perfuzii intravenoase de paclitaxel în ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile la 175 mg/m2 ^timp de 3 ore, urmate de carboplatină la o zonă de doză sub curba concentrație-timp de 5 mg/ml/minut timp de 30 de minute. Pe brațul A, pelareorep a fost administrat după paclitaxel și carboplatin ca o perfuzie intravenoasă de 60 de minute la o doză de 3 × 10 ¹⁰ doză infecțioasă de cultură de țesut 50 (TCID ₅₀ )/zi, în zilele 1-5 ale fiecărui ciclu (a se vedea figura suplimentară) . S1, doar online). Pacienții au continuat tratamentul până când au prezentat progresia bolii, și-au retras consimțământul sau au experimentat o toxicitate intolerabilă care a împiedicat continuarea tratamentului. Pacienților din brațul B care au înregistrat progresia bolii li sa permis să treacă la brațul A.

Probele de țesut încorporate în parafină fixate în formol au fost colectate la momentul intrării în studiu. ADN-ul a fost purificat pentru analiza mutațională KRAS . ³⁹ Am evaluat citokinele și chemokinele plasmatice, precum și imunofenotipul celulelor mononucleare din sângele periferic de pe ambele brațe în diferite momente; Nivelurile de titr al anticorpilor antireovirus neutralizanți au fost, de asemenea, evaluate la pacienții din brațul A ^32 , 40 (a se vedea Materialele suplimentare pentru metodele complete de studiu corelativ).

Rezultate. Obiectivul primar a fost PFS, definită ca timpul de la intrarea în studiu până la data progresiei documentate și/sau decesului. Toți pacienții care au fost randomizați și au început tratamentul au fost incluși în evaluarea obiectivului primar. Pacienții care au întrerupt tratamentul și au primit o terapie alternativă înainte de progresia bolii au fost cenzurați în acel moment. Pacienții în viață și fără progresie au fost cenzurați la ultima lor dată de urmărire. Obiectivele secundare au inclus rata de răspuns obiectiv (ORR) după criteriile RECIST 1.1; DCR definit ca PR sau boala stabila timp de cel putin 4 luni; OS, definit ca timp de la intrarea în studiu până la momentul decesului din orice cauză. Obiectivele corelative au inclus studiile imune și KRASanaliza mutațională. Corelațiile imune au fost evaluate la momentul inițial și înainte de inițierea celui de-al treilea ciclu de tratament.

Proiectare statistică. Acest studiu randomizat de fază 2 a fost conceput pentru a solicita 70 de pacienți eligibili și evaluabili (35 per braț) să ofere cel puțin 90% putere pentru a detecta o îmbunătățire a PFS mediană de la 3 la 5,5 luni cu adăugarea de pelareorep la carboplatin și paclitaxel. Pe baza datelor istorice din această populație de pacienți, am emis ipoteza că PFS mediană așteptată pentru carboplatină și paclitaxel a fost de ~3 luni. În această setare a fazei 2, cu accent pe demonstrarea conceptului, am presupus o rată de eroare de tip I unilaterală de 0,2. S-au folosit software-ul statistic SAS ^® 9.3 și R3.1.2 pentru Windows.

Rezultatele timp până la eveniment ( de ex, PFS, OS) au fost comparate între brațe folosind teste log-rank. Distribuțiile PFS și OS au fost evaluate folosind metodele lui Kaplan și Meier și au fost utilizate modele de riscuri proporționale Cox univariate și multivariate pentru a evalua influența factorilor sau markerilor în legătură cu aceste obiective de supraviețuire. Pacienților care au progresat pe brațul B li s-a permis să treacă la brațul A. Analizele primare ale rezultatelor PFS au inclus acei pacienți încrucișați din brațul B, deoarece au întâlnit deja evenimentul de interes (progresia bolii). Diferențele de ORR între brațele de tratament au fost evaluate folosind testul exact al lui Fisher. OS a fost evaluat și comparat între brațele de tratament utilizând statistici log-rank și grafic folosind metodele Kaplan și Meier. Diferențele de markeri continui între brațe au fost evaluate folosind teste Wilcoxon cu sume de rang.

Obiectivele corelative au fost analizate folosind statistici descriptive și rezumate grafic. Starea mutației KRAS și markerii imuni au fost evaluate în ansamblu și pe brațul de tratament. În plus, markerii corelativi au fost explorați în relație cu PFS, DCR și ORR.

Toxicitatea a fost evaluată folosind NCI CTCAE v4.0. Toți pacienții care au primit cel puțin o doză de oricare dintre agenții terapeutici dintr-un braț de tratament au fost evaluați pentru toxicitate și tolerabilitate. Timpul ajustat în funcție de calitate fără simptome de boală sau toxicitatea tratamentului a fost calculat pentru fiecare grup de tratament și pentru întreaga populație de studiu, utilizând toate toxicitățile de gradul 3 și 4 și următoarele toxicități de gradul 2: greață, oboseală, neuropatie periferică și diaree (vezi Materiale suplimentare ).

MATERIAL SUPLIMENTAR Figura S1 . Schema studiului clinic. Figura S2 . Supraviețuirea generală. Figura S3. A și B. Analiza QTWiST pentru brațul A (A) și brațul B (B). Figura S4. Analiza QTWiST pentru ambele brațe combinate. Tabelul S1. Analiza univariată și multivariată a PFS și OS în funcție de vârstă. Tabelul S2. Regimuri de linia a doua primite după progresie. Tabelul S3. Relația dintre biomarkerii imunitari plasmatici determinată prin analiza bioplexului cu rata de control al bolii (DCR) sau supraviețuirea fără progresie (PFS). Tabelul S4.Relația dintre biomarkerii imunitari celulari determinată de citometrie în flux cu rata de control al bolii (DCR) sau supraviețuirea fără progresie (PFS). Tabelul S5. Durata medie a stărilor de sănătate pe brațul de tratament. Tabelul S6. Analiza de sensibilitate pentru QTWiST. Tabelul S7. Durata medie a stărilor de sănătate când toți pacienții din studiu au fost incluși în analiză. Tabelul S8. Analiza de sensibilitate pentru toți pacienții. Materiale suplimentare • Protocol clinic Pelareorep în cancerul pancreatic • Metode pentru studii corelative

Mergi la:

Mulțumiri

Dorim să mulțumim OSU CCC Analytical Cytometry Shared Resource and Clinical Trials Office pentru asistență cu aceste studii. Suntem recunoscători în mod special tuturor pacienților care au participat la acest studiu. Acest studiu nu ar fi fost posibil fără sprijinul următoarelor surse: Programul de evaluare a terapiei pentru cancer al Institutului Național al Cancerului din SUA ( NCT01280058) și grantul asociat programului de faza 2 N01 (HHSN261201100070C), un grant de formare postdoctoral NIH (5 T32 CA 90223-12) Fondul William Hall pentru cercetarea cancerului de ficat și pancreas, oncolitice și programul de burse Pelotonia. Orice opinii, constatări și concluzii exprimate în acest material aparțin autorilor și nu reflectă neapărat pe cele ale Programului de burse Pelotonia. Anne Noonan (Universitatea de Stat din Ohio) a fost membru plătit al unui consiliu de monitorizare a siguranței datelor pentru Helsinn. Matthew Farren (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin salarial de la Pelotonia Research Foundation și o bursă de formare NIH (5 T32 CA 90223-12). Susan Geyer (Universitatea din Florida de Sud) a raportat că nu a dezvăluit fonduri externe. Ying Huang (Universitatea de Stat din Ohio) a raportat că nu a dezvăluit fonduri externe. Sanaa Tahiri (Universitatea de Stat din Ohio) a raportat că nu a dezvăluit fonduri externe. Daniel Ahn (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin salarial de la o bursă de formare NIH (1 T32 CA 165998-01). Sameh Mikhail (Universitatea de Stat din Ohio) este consultant/membru al consiliului consultativ pentru Bayer. Kristen Ciombor (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin pentru cercetare de la Pfizer, Boston Biomedical, MedImmune, Onyx Pharmaceuticals, Bayer, Boehringer Ingelheim și Bristol-Myers Squibb. Shubham Pant (Institutul de Cancer al Universității din Oklahoma) a raportat că nu a dezvăluit fonduri externe. Santiago Aparo (Colegiul de Medicină Albert Einstein) a raportat că nu există fonduri externe de divulgat. Jennifer Sexton (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin salarial NIH/NCI. John Marshall (Universitatea Georgetown) a raportat că nu există finanțare externă de divulgat. Thomas Mace (Universitatea de Stat din Ohio) a primit finanțare NIH și sprijin instituțional. Christina Wu (Universitatea de Stat din Ohio) a făcut parte dintr-un consiliu consultativ Bayer. Bassel El-Rayes (Universitatea Emory) a primit taxe de consultanță (Merrimack, Genentech) sprijin pentru cercetare (Bristol Myers Squibb, Boston Biomedical, Cleave Biosciences, SYNTA Pharmaceuticals, AVEO Pharmaceuticals, Taiho Oncology, Genentech, Hoosier Cancer Research Network) și sprijin pentru cercetare NIH . Cynthia Timmers (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin pentru cercetare și salariu de la Oncolytics și NCI. James Zwiebel (Institutul Național al Cancerului din SUA) nu a avut nicio finanțare de divulgat. Gregory Lesinski (Universitatea de Stat din Ohio) a primit fonduri de pornire instituționale și diviziale (Ohio State University) finanțare NIH și sprijin independent de granturi (Oncolytics, Karyopharm, Chirhoclin, Colegiul American pentru Gastroenterologie, Merck și Hoosier Cancer Research Network). Miguel Villalona-Calero (Universitatea de Stat din Ohio) a fost PI pentru grantul programului Faza 2 N01 (HHSN261201100070C) în cadrul căruia a fost efectuat acest studiu. Tanios Bekaii-Saab (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin pentru cercetare de la Oncolytics, Institutul Național al Cancerului din SUA și Rețeaua Națională a Cancerului. Greg Lesinski, Cynthia Timmers, și Tanios Bekaii-Saab au primit sprijin de finanțare de la Oncolytics pentru a sprijini cercetările de laborator corelative pentru acest studiu; toți ceilalți autori raportează că nu există potențiale conflicte de interese relevante. Miguel Villalona-Calero (Universitatea de Stat din Ohio) a fost PI pentru grantul programului Faza 2 N01 (HHSN261201100070C) în cadrul căruia a fost efectuat acest studiu. Tanios Bekaii-Saab (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin pentru cercetare de la Oncolytics, Institutul Național al Cancerului din SUA și Rețeaua Națională a Cancerului. Greg Lesinski, Cynthia Timmers, și Tanios Bekaii-Saab au primit sprijin de finanțare de la Oncolytics pentru a sprijini cercetările de laborator corelative pentru acest studiu; toți ceilalți autori raportează că nu există potențiale conflicte de interese relevante. Miguel Villalona-Calero (Universitatea de Stat din Ohio) a fost PI pentru grantul programului Faza 2 N01 (HHSN261201100070C) în cadrul căruia a fost efectuat acest studiu. Tanios Bekaii-Saab (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin pentru cercetare de la Oncolytics, Institutul Național al Cancerului din SUA și Rețeaua Națională a Cancerului. Greg Lesinski, Cynthia Timmers și Tanios Bekaii-Saab au primit finanțare de la Oncolytics pentru a sprijini cercetările de laborator corelative pentru acest studiu; toți ceilalți autori raportează că nu există potențiale conflicte de interese relevante. si Tanios Bekaii-Saab au primit finantare de la Oncolytics pentru a sprijini cercetarea corelativa de laborator pentru acest studiu; toți ceilalți autori raportează că nu există potențiale conflicte de interese relevante. si Tanios Bekaii-Saab au primit finantare de la Oncolytics pentru a sprijini cercetarea corelativa de laborator pentru acest studiu; toți ceilalți autori raportează că nu există potențiale conflicte de interese relevante.

Mergi la:

Material suplimentar

Materiale suplimentare

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(1,4 M, pdf)}

Mergi la:

Referințe

• Howlader N, N, A, Krapcho M, Garshell J, Miller D, Altekruse SF și colab. (2014). SEER Cancer Statistics Review, 1975–2011 . Institutul Național al Cancerului: Bethesda, MD. [ Google Scholar ]
• Conroy, T, Desseigne, F, Ychou, M, Bouché, O, Guimbaud, R, Bécouarn, Y și colab.; Groupe Tumeurs Digestive of Unicancer; Intergrup PRODIGE (2011). FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic . N Engl J Med 364 : 1817–1825. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Von Hoff, DD, Ervin, T, Arena, FP, Chiorean, EG, Infante, J, Moore, M și colab. (2013). Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină . N Engl J Med 369 : 1691–1703. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Almoguera, C, Shibata, D, Forrester, K, Martin, J, Arnheim, N și Perucho, M (1988). Majoritatea carcinoamelor umane ale pancreasului exocrin conțin gene mutante cK-ras . Celula 53 : 549–554. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Deramaudt, T și Rustgi, AK (2005). KRAS mutant în inițierea cancerului pancreatic . Biochim Biophys Acta 1756 : 97–101. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Jones, S, Zhang, X, Parsons, DW, Lin, JC, Leary, RJ, Angenendt, P și colab. (2008). Căile de semnalizare de bază în cancerele pancreatice umane relevate de analizele genomice globale . Știința 321 : 1801–1806. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Chakrabarty, R, Tran, H, Selvaggi, G, Hagerman, A, Thompson, B și Coffey, M (2015). Virusul oncolitic, pelareorep, ca agent anticancerigen nou: o revizuire . Invest New Drugs 33 : 761–774. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Strong, JE, Coffey, MC, Tang, D, Sabinin, P și Lee, PW (1998). Baza moleculară a oncolizei virale: uzurparea căii de semnalizare Ras de către reovirus . EMBO J 17 : 3351–3362. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bos, JL (1989). oncogene ras în cancerul uman: o revizuire . Cancer Res 49 : 4682–4689. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gujar, S, Dielschneider, R, Clements, D, Helson, E, Shmulevitz, M, Marcato, P et al. (2013). Direcția terapeutică cu mai multe fațete a carcinomatozei peritoneale ovariene prin imunomodulația indusă de virus . Mol Ther 21 : 338–347. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gujar, SA, Clements, D, Dielschneider, R, Helson, E, Marcato, P și Lee, PW (2014). Gemcitabina sporește eficacitatea oncoterapiei pe bază de reovirus prin mecanisme imunologice antitumorale . Br J Cancer 110 : 83–93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gujar, SA, Marcato, P, Pan, D și Lee, PW (2010). Viroterapia cu reovirus anulează evaziunea prezentării antigenului tumoral și promovează imunitatea protectoare antitumorală . Mol Cancer Ther 9 : 2924–2933. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gujar, SA, Pan, DA, Marcato, P, Garant, KA și Lee, PW (2011). Imunitatea protectoare inițiată de virusul oncolitic împotriva cancerului de prostată . Mol Ther 19 : 797–804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Steele, L, Errington, F, Prestwich, R, Ilett, E, Harrington, K, Pandha, H și colab. (2011). Producția de citokine/chemokine proinflamatorii de către celulele melanomului tratate cu reovirus este mediată de PKR/NF-kB și susține amorsarea imună antitumorală înnăscută și adaptivă . Mol Cancer 10 : 20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Clements, DR, Sterea, AM, Kim, Y, Helson, E, Dean, CA, Nunokawa, A și colab. (2015). Celulele mieloide CD11b+, GR-1+, Ly6C(high) recent recrutate cresc imunodepresia asociată tumorii imediat după administrarea terapeutică a reovirusului oncolitic . J Immunol 194 : 4397–4412. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gabrilovich, DI, Ostrand-Rosenberg, S și Bronte, V (2012). Reglarea coordonată a celulelor mieloide de către tumori . Nat Rev Immunol 12 : 253–268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lolkema, MP, Arkenau, HT, Harrington, K, Roxburgh, P, Morrison, R, Roulstone, V și colab. (2011). Un studiu de fază I al combinației de reovirus intravenos de tip 3 Dearing și gemcitabină la pacienții cu cancer avansat . Clin Cancer Res 17 : 581–588. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ma, WW și Hidalgo, M (2013). Formularea câștigătoare: dezvoltarea paclitaxelului în cancerul pancreatic . Clin Cancer Res 19 : 5572–5579. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Emens, LA și Middleton, G (2015). Interacțiunea imunoterapiei și chimioterapiei: valorificarea potențialelor sinergii . Cancer Immunol Res 3 : 436–443. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Apetoh, L, Ghiringhelli, F, Tesniere, A, Criollo, A, Ortiz, C, Lidereau, R et al. (2007). Interacțiunea dintre HMGB1 și TLR4 dictează rezultatul chimioterapiei și radioterapiei anticancer . Immunol Rev 220 : 47–59. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Apetoh, L, Ghiringhelli, F, Tesniere, A, Obeid, M, Ortiz, C, Criollo, A et al. (2007). Contribuția dependentă de receptorul Toll-like 4 a sistemului imunitar la chimioterapia și radioterapia anticancer . Nat Med 13 : 1050–1059. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lopes, G și Rocha Lima, CM (2005). Docetaxel în managementul cancerului pancreatic avansat . Semin Oncol 32 (2 suppl. 4): S10–S23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Oettle, H, Arnold, D, Esser, M, Huhn, D și Riess, H (2000). Paclitaxel ca terapie săptămânală de linia a doua la pacienții cu carcinom pancreatic avansat . Anticancer Drugs 11 : 635–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Whitehead, RP, Jacobson, J, Brown, TD, Taylor, SA, Weiss, GR și Macdonald, JS (1997). Studiu de fază II cu paclitaxel și factor de stimulare a coloniilor de granulocite la pacienții cu carcinom pancreatic: un studiu Southwest Oncology Group . J Clin Oncol 15 : 2414–2419. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mikhail, S, Lustberg, MB, Ruppert, AS, Mortazavi, A, Monk, P, Kleiber, B și colab. (2015). Biomodularea capecitabinei de către paclitaxel și carboplatină în tumorile solide avansate și adenocarcinomul primar necunoscut . Cancer Chemother Pharmacol 76 : 1005–1012. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Auerbach, M, Wampler, GL, Lokich, JJ, Fryer, D, Fryer, JG și Ahlgren, JD (1997). Tratamentul carcinomului pancreatic avansat cu o combinație de 5-fluorouracil perfuzional prelungit și carboplatină săptămânală: un studiu de program de oncologie mid-Atlantic . Ann Oncol 8 : 439–444. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sei, S, Mussio, JK, Yang, QE, Nagashima, K, Parchment, RE, Coffey, MC și colab. (2009). Activitatea antitumorală sinergică a reovirusului oncolitic și a agenților chimioterapeutici în celulele canceroase pulmonare fără celule mici . Mol Cancer 8 : 47. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Wadler, S, Yu, B, Lane, M, Klampfer, L, Sasazuki, T, Shirasawa, S, și colab. (2004). 452 Reovirusul oncolitic, Reolysin, mărește efectele anticancer ale agenților citotoxici in vitro împotriva liniei celulare de cancer de colon uman cu mutație ras HCT116 . Eur J Cancer Suppl 2 : 135. [ Google Scholar ]
• Roulstone, V, Twigger, K, Zaidi, S, Pencavel, T, Kyula, JN, White, C și colab. (2013). Citotoxicitatea sinergică a reovirusului oncolitic în combinație cu chimioterapia dubletă cu cisplatină-paclitaxel . Gene Ther 20 : 521–528. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hamann, D, Baars, PA, Rep, MH, Hooibrink, B, Kerkhof-Garde, SR, Klein, MR și colab. (1997). Separarea fenotipică și funcțională a celulelor T CD8+ umane de memorie și efectoare . J Exp Med 186 : 1407–1418. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Iwata, Y, Matsushita, T, Horikawa, M, Dilillo, DJ, Yanaba, K, Venturi, GM et al. (2011). Caracterizarea unui subset rar de celule B competente pentru IL-10 la om care este paralel cu celulele B10 reglatoare ale șoarecelui . Sânge 117 : 530–541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• White, CL, Twigger, KR, Vidal, L, De Bono, JS, Coffey, M, Heinemann, L și colab. (2008). Caracterizarea răspunsului imun adaptativ și înnăscut la reovirusul oncolitic intravenos (Dearing tip 3) în timpul unui studiu clinic de fază I. Gene Ther 15 : 911–920. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Blair, PA, Noreña, LY, Flores-Borja, F, Rawlings, DJ, Isenberg, DA, Ehrenstein, MR și colab. (2010). Celulele CD19(+)CD24(hi)CD38(hi) B prezintă capacitate de reglare la indivizii sănătoși, dar sunt afectate funcțional la pacienții cu lupus eritematos sistemic . Imunitatea 32 : 129–140. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mace, TA, Ameen, Z, Collins, A, Wojcik, S, Mair, M, Young, GS și colab. (2013). Celulele stelate asociate cancerului pancreatic promovează diferențierea celulelor supresoare derivate din mieloid într-o manieră dependentă de STAT3 . Cancer Res 73 : 3007–3018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Schnurr, M, Duewell, P, Bauer, C, Rothenfusser, S, Lauber, K, Endres, S și colab. (2015). Strategii pentru ameliorarea imunosupresiei în cancerul pancreatic . Imunoterapia 7 : 363–376. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mahoney, KM, Rennert, PD și Freeman, GJ (2015). Imunoterapia combinată împotriva cancerului și noi ținte imunomodulatoare . Nat Rev Drug Discov 14 : 561–584. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rajani, K, Parrish, C, Kottke, T, Thompson, J, Zaidi, S, Ilett, L și colab. (2016). Terapia combinată cu reovirus și blocarea anti-pd-1 controlează creșterea tumorii prin răspunsuri imune înnăscute și adaptative . Mol Ther 24 : 166–174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Goldstein DA, Krishna, K, Flowers C, El-Rayes BF, Bekaii-Saab TS, Noonan AM (2016). Descrierea costurilor schemelor de chimioterapie pentru tratamentul cancerului pancreas metastatic (mPC) . Med Oncol 33:48 . [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kim, ST, Lim, do H, Jang, KT, Lim, T, Lee, J, Choi, YL c (2011). Impactul mutațiilor KRAS asupra rezultatelor clinice la pacienții cu cancer pancreatic tratați cu chimioterapie de primă linie pe bază de gemcitabină . Mol Cancer Ther 10 : 1993–1999. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lesinski, GB, Kondadasula, SV, Crespin, T, Shen, L, Kendra, K, Walker, M și colab. (2004). Analiza citometrică în flux multiparametrică a variației inter-pacient în fosforilarea STAT1 după imunoterapie cu interferon Alfa . J Natl Cancer Inst 96 : 1331–1342. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Un studiu clinic de fază I de injecție intratumorală ghidată de EUS a virusului oncolitic, HF10 pentru cancerul pancreatic local avansat nerezecabil

BMC Cancer. 2018; 18: 596.

Publicat online 25 mai 2018. doi:  10.1186/s12885-018-4453-z

PMCID: PMC5970460 PMID: 29801474

Yoshiki Hirooka , ¹ Hideki Kasuya , ² Takuya Ishikawa , ³ Hiroki Kawashima , ³ Eizaburo Ohno , ^3 Itzel B. Villalobos , ² Yoshinori Naoe , ² Toru Ichinose , 2 Nobuto Koyama , ^4 Maki Kodera , Yami Tanaksu ³ și ⁴ Maki Tanaku

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentareDeclarație de disponibilitate a datelor

Mergi la:

Abstract

fundal

Prognosticul cancerului pancreatic este prost, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de doar 7%. Deși mai multe tratamente noi de chimioterapie au arătat rezultate promițătoare, toți pacienții vor progresa în cele din urmă și trebuie să dezvoltăm tratamente de chimioterapie mai noi pentru a îmbunătăți ratele de răspuns și supraviețuirea globală (OS). HF10 este un virus oncolitic cu mutații spontane derivat dintr-un virus herpes simplex-1 și are potențialul de a arăta un efect antitumoral puternic împotriva afecțiunilor maligne, fără a deteriora țesutul normal. Ne-am propus să evaluăm siguranța și eficacitatea antitumorală în studiul de fază I de creștere a dozei de injectare directă a HF10 în cancerul pancreatic avansat local nerezecabil sub îndrumarea ecografiei endoscopice (EUS) în combinație cu administrarea de erlotinib și gemcitabină.

Metode

Acesta a fost un studiu deschis de fază I cu un singur braț. HF10 a fost injectat o dată la 2 săptămâni și a continuat de până la patru ori în total, cu excepția cazului în care apare toxicitate limitatoare de doză (DLT). Un total de nouă subiecți din trei cohorte cu creșterea dozei au fost planificate să fie înrolați în acest studiu. Obiectivul principal a fost evaluarea siguranței, iar obiectivul secundar a fost evaluarea eficacității.

Rezultate

Doisprezece pacienți s-au înrolat în acest studiu clinic și zece subiecți au primit această terapie. Cinci pacienți au prezentat mielosupresie de gradul III și doi pacienți au dezvoltat evenimente adverse (EA) grave (perforație a duodenului, disfuncție hepatică). Cu toate acestea, toate aceste evenimente au fost considerate ca AE fără legătură cu HF10. Răspunsurile tumorale au fost trei răspunsuri parțiale (PR), patru boli stabile (SD) și două boli progresive (PD) din nouă subiecți care au finalizat tratamentul. Răspunsurile leziunii țintă au fost trei PR și șase SD. Supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) a fost de 6,3 luni, în timp ce mediana OS a fost de 15,5 luni. Doi subiecți din Cohorta 1 și 2 au prezentat un downstaging și în cele din urmă au obținut răspuns chirurgical complet (RC).

Concluzii

Injecția directă cu HF10 sub ghidul EUS în combinație cu erlotinib și gemcitabină a fost un tratament sigur pentru cancerul pancreatic local avansat. Terapia combinată cu HF10 și chimioterapia ar trebui explorată în continuare în studii prospective ample. Înregistrarea studiului: Acest studiu a fost înregistrat prospectiv în UMIN-CTR (UMIN000010150) pe 4 martie 2013.

Material electronic suplimentar

Versiunea online a acestui articol (10.1186/s12885-018-4453-z) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.

Cuvinte cheie: cancer pancreatic, virus oncolitic, HF10, ghid EUS

Mergi la:

fundal

Numărul deceselor din cauza cancerului pancreatic a crescut și acum este a patra cauză de mortalitate prin cancer în Statele Unite, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 7% [1], care a fost similară în populația japoneză [ 2 ]. Chirurgia oferă singura șansă de vindecare, dar majoritatea pacienților prezintă un stadiu avansat și doar 15-20% dintre aceștia sunt candidați pentru rezecția curativă [ 3 , 4] .]. Chimioterapia poate juca un rol mai important în tratamentul cancerului pancreatic avansat sau inoperabil. Deși apariția mai multor tratamente noi de chimioterapie a arătat o îmbunătățire a supraviețuirii, toți pacienții vor progresa în cele din urmă și vor muri din cauza bolii. Prin urmare, trebuie să dezvoltăm noi tratamente anti-cancer pentru a obține o îmbunătățire suplimentară a prognosticului.

Datorită caracteristicilor lor distincte în replicare și răspunsuri imune antitumorale, virusurile oncolitice (OV) sunt considerate a fi o nouă opțiune în terapia cancerului. Majoritatea OV-urilor dezvoltate în trecut au fost generate pentru a crește selectivitatea și eficacitatea tumorii. Cu toate acestea, spre deosebire de acești mutanți OV modificați artificial, HF10 este un OV mutat spontan derivat dintr-un virus herpes simplex-1 (HSV-1). Din punct de vedere genetic, HF10 îi lipsește în mod natural expresia UL43 , UL49.5 , UL55 , UL56 și transcrierile asociate latenței și supraexprimă UL53 și UL54 [ 5]]. Deși efectul acestor modificări genetice este încă în curs de investigare, pe baza studiilor anterioare, caracteristicile HF10 pot fi rezumate în următoarele cinci puncte: 1. selectivitate tumorală ridicată, 2. replicare virală ridicată, 3. inițierea unui efect citopatic, 4. intermedierea efectului puternic de observator și 5. efect antitumoral puternic împotriva diferitelor afecțiuni maligne [ 5 ]. În plus, s-a raportat că lipsa expresiei UL 56 poate reduce neuroinvazivitatea [ 6 ]. În urma acestor rezultate, au fost raportate studii clinice de succes cu rezultate promițătoare în diferite tipuri de cancer, inclusiv cancer de sân metastatic recurent [ 7 , 8 ], carcinom cu celule scuamoase recidivante de cap și gât (HNSCC) [ 9 ]], cancer pancreatic nerezecabil [ 10 ], cancere refractare și superficiale [ 11 ] și melanom [ 12 ].

Până în prezent, OV nu au prezentat toxicități grave sau rezistență terapeutică, spre deosebire de medicamentele chimioterapeutice care pot provoca toxicități severe de limitare a dozei (DLT). Întrucât OV și medicamentele chimioterapeutice au mecanisme de acțiune diferite între ele, este de așteptat ca terapia combinată să crească efectul antitumoral cu efecte secundare limitate. Deși datele privind HF10 din studiile preclinice și clinice sugerează că aplicațiile terapeutice pot fi dezvoltate cu o marjă de siguranță ridicată, terapiile combinate ideale cu chimioterapie sau agenți imunoterapeutici necesită încă mai multe investigații [5] .]. În acest studiu, am efectuat studiul de fază I de escaladare a dozei de injectare directă cu HF10 în cancerul pancreatic avansat local nerezecabil sub îndrumarea EUS în combinație cu administrarea de erlotinib și gemcitabină. Am evaluat siguranța și eficacitatea antitumorală a unei noi terapii triple combinate. Rezultatele pe termen mediu au fost raportate anterior [ 13 ] și aici raportăm rezultatele finale ale studiului nostru.

Mergi la:

Metode

Design de studiu

Acesta a fost un studiu deschis de fază I cu un singur braț. Acest studiu a fost înregistrat în UMIN-CTR (UMIN000010150) și a fost aprobat de Comitetul de etică din institutul nostru. Consimțământul informat scris de participare a fost obținut de la toți pacienții din acest studiu.

Următoarele criterii de includere au fost utilizate pentru selecția pacienților: 1) Pacienți diagnosticați histopatologic cu cancer pancreatic prin aspirație cu ac fin ghidată de EUS (EUS-FNA) și considerați ca nerezecabile local avansat fără metastaze la distanță (inclusiv metastaze ganglionare non-regionale). ) după discuții cu departamentul de chirurgie pe baza Ghidurilor de practică clinică NCCN în oncologie [ 14 ] (Fișier suplimentar  1: Tabelul S1); 2) Accesibil pentru injectarea de HF10 sub îndrumarea EUS; 3) Cel puțin o leziune măsurabilă conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST); 4) Starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0–2; 5) Speranța de viață estimată mai mare de 3 luni; 6) Peste 20 de ani și mai mic de 80 de ani; 7) funcție adecvată a măduvei osoase (număr de globule albe ≧ 4000/mm ³ , număr de neutrofile ≧ 2000/mm ³ , număr de trombocite ≧ 100.000/mm ^{3 )}); 8) Funcție renală adecvată (clearance-ul creatininei (ecuația Cockroft-Gault)≧60 ml/min); 9) Funcție hepatică adecvată (bilirubina totală seric ≦ 2 ori limitele superioare ale normalului (ULN), transaminaze ≦ 1,5 ori ULN); 10) Pacienții care au furnizat consimțământul informat în scris; 11) Anticorp HSV-1 pozitiv.

Criteriile de excludere au fost următoarele: diateză hemoragică; Ascită, revărsat pleural, revărsat cardiac de tratat; Infecție activă; Cancerele active duplicate (cancer duplicat sincron sau cancer metacron cu mai puțin de 5 ani de perioadă fără boală); Creșterea presiunii intracraniene de tratat din cauza metastazelor cerebrale; femeile însărcinate sau care alăptează; Alergic la vaccinul viu; Utilizarea medicamentelor anti HSV; Implementarea imunoterapiei pentru cancer; Antigen HBs pozitiv, anticorp HCV sau anticorp HIV; Insuficiență suprarenală, hemodializă, rinichi unilateral.

Tratament

După un ciclu de terapie cu erlotinib și gemcitabină (gemcitabină 1000 mg/m2 săptămânal timp de 3 săptămâni, urmată de o repaus de 1 săptămână; erlotinib 100 mg oral, o dată pe zi), cei considerați tolerabili pentru ciclul următor au fost candidații finali. Injecția cu HF 10 a fost începută în ziua 1 a ciclului 2. Numărul de injecții cu HF10 conform ghidului EUS trebuia să fie de patru ori în total (o dată la 2 săptămâni), cu excepția cazului în care apare DLT. DLT a fost definit ca toxicitate non-hematologică mai mare decât gradul III, conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 4.0 (CTCAE v4.0), neutropenie febrilă sau trombocitopenie care necesită transfuzie. Trei cohorte, un total de nouă subiecți au fost planificate să fie înrolați în acest studiu [Cohorta 1 (1 × 10 ⁶ pfu/zi × 4 ori): trei subiecți, Cohorta 2 (3 × 10 ⁶pfu/zi x de 4 ori): trei subiecți, Cohorta 3 (1 × 10 ⁷ pfu/zi x de 4 ori): trei subiecți] (Fig. 1). Dacă nu a existat DLT în primele trei cazuri ale fiecărei cohorte, studiul a fost continuat cu următoarea cohortă până când a fost determinată doza maximă tolerată (MTD). Dacă unul din trei cazuri a prezentat DLT, trei cazuri suplimentare au fost înregistrate pentru aceeași cohortă. Dacă nu a existat DLT în cele trei cazuri suplimentare, procesul a fost continuat cu următoarea cohortă. Dacă unul dintre ei prezenta DLT, doza nu a fost crescută având în vedere că a depășit MTD. Dacă două din trei cazuri au prezentat DLT, nu au mai fost adăugate cazuri.

Fig. 1

Programul tratamentului

Injecția de HF10 a fost efectuată sub îndrumarea EUS pentru a livra virusul în tumoră.

Evaluări

Obiectivul principal a fost evaluarea siguranței (frecvența și gradul de toxicitate). Evenimentele adverse (EA) au fost clasificate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 3.0 (CTCAE v3.0). Un Comitet de Evaluare a Securității a fost organizat periodic în timpul studiului și a fost discutată corelația dintre injectarea de HF 10 și AE. Obiectivul secundar a fost evaluarea eficacității (răspuns complet (RC), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD) și boală progresivă (PD)), care a fost efectuată printr-o tomografie computerizată (CT), care a fost efectuată la cel putin o data la 4 saptamani conform criteriilor RECIST. Un CR a fost definit ca dispariția tuturor bolilor cunoscute determinată de două observații la cel puțin 3 săptămâni distanță. Un CR realizat după abord chirurgical a fost definit ca CR chirurgical. Un PR a fost definit ca o scădere cu cel puțin 30% a bolii măsurabile prin două observații la cel puțin 3 săptămâni distanță și nicio dovadă a vreunei leziuni noi sau progresia oricărei leziuni existente. Incapacitatea de a demonstra o scădere cu 30% a dimensiunii tumorii sau o creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni, precum și nicio leziune nouă timp de mai mult de 6 săptămâni, a fost definită ca SD. O creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni măsurabile sau apariția oricăror leziuni noi a fost definită ca PD. Supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost măsurată de la data înscrierii până la data PD. Supraviețuirea globală (OS) a fost calculată de la data înscrierii până la data decesului. Incapacitatea de a demonstra o scădere cu 30% a dimensiunii tumorii sau o creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni, precum și nicio leziune nouă timp de mai mult de 6 săptămâni, a fost definită ca SD. O creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni măsurabile sau apariția oricăror leziuni noi a fost definită ca PD. Supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost măsurată de la data înscrierii până la data PD. Supraviețuirea globală (OS) a fost calculată de la data înscrierii până la data decesului. Incapacitatea de a demonstra o scădere cu 30% a dimensiunii tumorii sau o creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni, precum și nicio leziune nouă timp de mai mult de 6 săptămâni, a fost definită ca SD. O creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni măsurabile sau apariția oricăror leziuni noi a fost definită ca PD. Supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost măsurată de la data înscrierii până la data PD. Supraviețuirea globală (OS) a fost calculată de la data înscrierii până la data decesului.

Mergi la:

Rezultate

Evaluarea siguranței

Din iunie 2013 până în mai 2015, 12 pacienți au fost înrolați în studiu. Două cazuri au fost excluse înainte de injectarea HF10 din cauza pneumoniei interstițiale și a metastazelor ganglionare după un ciclu de terapie cu erlotinib și gemcitabină. Zece subiecți, inclusiv un subiect care abandonează, au primit această terapie (Tabel 1). Cinci din zece subiecți au prezentat mielosupresie (gradul III) cauzată de chimioterapie. Doi din zece subiecți au dezvoltat reacții adverse grave. Un caz a dezvoltat peritonită perforativă după stenoză duodenală. Un alt caz a dezvoltat disfuncție hepatică de gradul IV la 1 săptămână după a treia injecție de HF10, iar tratamentul a fost întrerupt în acest moment (Tabel 2). Toate aceste evenimente au fost considerate ca AE fără legătură cu HF10. Nu a existat nicio complicație legată de EUS sau injecția ghidată de EUS de HF10.

tabelul 1

Profilele pacienților

Pacientul nr.		Vârstă	Conținut (pfu) X Ora	Locul de injectare	Stadializarea unui (radiologic)	Stadializarea unui (postoperator)
Cohorta 1	HF-1-02	anii 60	1X10 6 X4	Capul pancreasului	III (T4N0M0)	ACEA
	HF-1-04	anii 60	1X10 6 X4	Capul pancreasului (procesul uncinat)	III (T4N0M0)	ACEA
	HF-1-05	anii 60	1X10 6 X4	Corpul pancreasului	III (T4N0M0)	IIA (T3N0M0)
Cohorta 2	HF-2-01	anii 60	3X10 6 X4	Corpul pancreasului	III (T4N0M0)	ACEA
	HF-2-02	anii 60	3X10 6 X4	Capul pancreasului (procesul uncinat)	III (T4N0M0)	IIA (T3N0M0)
	HF-2-03	anii 60	3X10 6 X4	Corpul pancreasului	III (T4N0M0)	ACEA
Cohorta 3	HF-3-01	anii 60	1X10 7 X3	Corpul pancreasului	III (T4N0M0)	ACEA
	HF-3-02	anii 50	1X10 7 X4	Capul pancreasului (procesul uncinat)	III (T4N0M0)	ACEA
	HF-3-03	anii 60	1X10 7 X4	Corpul pancreasului	III (T4N0M0)	ACEA
	HF-3-04	anii 60	1X10 7 X4	Capul pancreasului	III (T4N0M0)	ACEA

Deschide într-o fereastră separată

^a Pe baza Ghidurilor NCCN de practică clinică în oncologie [ 13 ]

masa 2

Evaluarea siguranței

Pacientul nr.		Toxicitatea HF10	DLT	Evaluare (CTCAE ver. 4.0)
Cohorta 1	HF-1-02	(−)	(−)	Scăderea numărului de neutrofile și trombocite de gradul III, stenoză duodenală, peritonită perforativă
	HF-1-04	(−)	(−)	Febră de gradul II, creșterea bilirubinei sanguine (insuficiență a stentului), pneumonie interstițială (după tratament)
	HF-1-05	(−)	(−)	ACEA
Cohorta 2	HF-2-01	(−)	(−)	Scăderea neutrofilelor de gradul III
	HF-2-02	(−)	(−)	Scăderea neutrofilelor de gradul III
	HF-2-03	(−)	(−)	Scăderea neutrofilelor de gradul III și creșterea ALT de gradul II
Cohorta 3	HF-3-01	(−)	(−)	Tulburare hepatobiliară de gradul IV
	HF-3-02	(−)	(−)	ACEA
	HF-3-03	(−)	(−)	ACEA
	HF-3-04	(−)	(−)	Scăderea neutrofilelor de gradul III

Deschide într-o fereastră separată

Toxicitate limitatoare de doză de DLT

Evaluarea eficacității

Nouă subiecți care au efectuat patru injecții cu HF10 au fost incluși pentru evaluarea eficacității.

Răspunsurile generale au fost trei PR, patru SD și două PD. Răspunsurile leziunii țintă au fost trei PR, șase SD din nouă subiecți. Răspunsul efectiv global (PR + SD) a fost de 78%. Mediana PFS a fost de 6,3 luni, în timp ce mediana OS a fost de 15,5 luni. Doi subiecți din Cohorta 1 și 2 au prezentat o stadializare scăzută, fiind reevaluați ca cancer rezecabil și, în final, au obținut CR chirurgical (Tabel 3).

Tabelul 3

Evaluarea eficacității

Pacientul nr.		Evaluare (RECIST ver. 1.1)			Timp până la răspuns (zile)	Durata răspunsului (zile)	PFS (zile)	OS (zile)
		Răspunsul țintă	Răspuns general	Răspunsul chirurgical
Cohorta 1	HF-1-02	SD	PD				119	150
	HF-1-04	SD	PD				91	465
	HF-1-05	relatii cu publicul	relatii cu publicul	CR	48	288	335	611
Cohorta 2	HF-2-01	SD	SD				663	1211
	HF-2-02	relatii cu publicul	relatii cu publicul	CR	13	444	456	1189
	HF-2-03	SD	SD				48	336
Cohorta 3	HF-3-02	SD	SD				217	694
	HF-3-03	SD	SD				69	273
	HF-3-04	relatii cu publicul	relatii cu publicul		34	156	189	255

Deschide într-o fereastră separată

Supraviețuirea fără progresie a PFS , supraviețuirea globală a OS , răspunsul parțial PR , boala SD stabilă, răspunsul complet CR

Cazuri cu CR chirurgical

Primul caz a fost o femeie de 66 de ani din Cohorta 1 care a primit HF10 de 1,0 x 10 ⁶ pfu × 4 ori și a avut radioterapie de 1,8 Gy × 28 de ori după studiul clinic. Pancreatectomia distală a fost efectuată la 5 luni de la înregistrare, iar specimenul rezecat a arătat o dispariție de 99% a celulelor canceroase din tumoră (Fig. 2). Am examinat infiltrarea celulelor CD4+ și CD8+ prin imunocolorare. Infiltrarea celulelor CD4+ și CD8+ a fost semnificativă în fibroza din apropierea celulelor canceroase reziduale și a devenit obscură pe măsură ce zonele s-au retras din celulele canceroase (Fig. 3). Din păcate, ea a dezvoltat diseminare peritoneală la 6 luni după operație și timpul de supraviețuire a fost de 22 de luni. Al doilea caz a fost un bărbat de 65 de ani din Cohorta 2 care a primit HF10 de 3,0 x 10 ⁶ pfu x 4 ori. Acest pacient a avut radioterapie de 1,8 Gy × 28 de ori înainte de studiul clinic. Invazia plexului arterei mezenterice superioare a arătat o scădere a dimensiunii după injectarea HF10, iar el a suferit pancreaticoduodenectomie la 7 luni de la înregistrare. Specimenul rezecat a arătat o dispariție de 90% a celulelor canceroase (Fig. 4). La imunocolorare, a fost detectată infiltrarea celulelor CD8+ alături de celulele canceroase (Fig. 5). Deși scanarea CT a evidențiat recidiva în ganglionii limfatici mezenterici la 6 luni după intervenție chirurgicală, s-a obținut supraviețuire pe termen lung și timpul de supraviețuire a fost de 39,6 luni.

Fig. 2

a O suprafață tăiată a corpului pancreatic a arătat un țesut fibros în zona în care a fost localizată tumora (HF-1-05). b La analiza histologică, 99% din celulele canceroase au dispărut și au fost înlocuite cu țesut fibrotic. c Fotomicrografia de mare putere a dezvăluit un mic țesut canceros rezidual (cerc)

Fig. 3

Evaluarea infiltrării celulelor CD4+ și CD8+ în jurul țesutului canceros (HF-1-05). a Au fost evaluate trei zone aflate la distanțe diferite (cerc) față de cancerul rezidual (cerc cu linie de puncte). b , c Infiltrarea celulelor CD4+ și CD8+ a fost semnificativă în fibroza din apropierea țesutului canceros rezidual (zona 3) și a devenit obscură pe măsură ce zonele s-au retras din țesutul canceros

Fig. 4

a O suprafață tăiată a capului pancreatic al HF-2-02. Imaginea din stânga a arătat fibroză în mijloc, iar cea din dreapta a arătat o imagine mărită. b Constatările histopatologice ale tumorii la nivelul capului pancreatic au arătat o dispariție de 90% a celulelor canceroase cu fibroză

Fig. 5

Evaluarea infiltrării celulelor CD4+ și CD8+ în jurul țesutului canceros (HF-2-02). a Au fost evaluate trei zone diferite (cerc). b , c Fotomicrografia de mare putere a arătat persistența difuză a celulelor canceroase (săgeată), iar infiltrarea celulelor CD8+ a fost detectată de-a lungul celulelor canceroase

Mergi la:

Discuţie

În acest studiu, am efectuat un studiu de fază I de creștere a dozei de terapie cu injecție directă cu HF10 pentru cancerul pancreatic avansat local nerezecabil sub îndrumarea EUS în combinație cu administrarea de erlotinib și gemcitabină, care a fost sigur și eficient cu toate dozele (1 × ¹⁰⁶ , 3 × 10 ⁶ sau 1 × 10 ⁷ pfu/zi × 4 ori).

Din 1997, terapia cu gemcitabină a fost tratamentul standard de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil local avansat sau metastatic, cu o rată medie de supraviețuire de 4,4–5,6 luni [15 , 16 ] . Au fost investigate mai multe tratamente combinate pe bază de gemcitabină; cu toate acestea, majoritatea nu au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea față de gemcitabină în monoterapie [ 17-29 ], cu excepția terapiei combinate cu gemcitabină plus elrotinib, care a arătat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale timp de 2 săptămâni în medie [ 30 ] . Mai recent, terapia cu FOLFIRINOX (leucovorină, fluorouracil, irinotecan și oxaliplatin) [ 31 ] și terapia cu gemcitabină plus nab-paclitaxel [ 32] au fost aprobate pentru cancerul pancreatic nerezecabil în Japonia. Au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea și sunt acum utilizate ca chimioterapie de primă linie pentru cancerele pancreatice nerezecabile. Cu toate acestea, deoarece majoritatea pacienților progresează în cele din urmă cu aceste terapii, sunt necesare terapii noi.

HF10 a arătat un efect antitumoral promițător cu o marjă de siguranță ridicată în studiile clinice inițiate de investigator pentru cancerul pancreatic [ 5 ]. Studiul clinic de fază I folosind HF10 în cancerul pancreatic avansat a fost raportat de la departamentul de chirurgie II de la Universitatea Nagoya din Japonia [ 10 ]. Ei au inițiat studii pilot prin injectarea a șase pacienți cu cancer pancreatic nerezecabil cu trei doze de HF10 (1 × 10 ⁵ / doi pacienți, 5 × 10 ⁵ / un pacient și 1 × 10 ^{6 )}/trei pacienţi). Ei au observat un potențial terapeutic bazat pe nivelurile markerului tumoral, supraviețuire, constatări patologice și radiografie de diagnostic. Important este că nu au existat efecte secundare adverse la acești pacienți. Deoarece gemcitabina este un medicament anticancer care a fost bine investigat în combinație cu multe OV în diferite afecțiuni maligne, inclusiv cancerul pancreatic [ 33 – 37 ], combinația de HF10 și gemcitabină poate fi o terapie ideală împotriva cancerului pancreatic pentru a obține un efect antitumoral puternic cu minim. efecte secundare. Având în vedere rezultatele unui studiu japonez de fază II privind cancerul pancreatic folosind gemcitabină și erlotinib cu toleranță acceptabilă și efecte adverse ușoare [ 38], am decis să combinăm HF10 cu gemcitabină și erlotinib în studiul nostru. Cinci din 10 pacienți au prezentat mielosupresie de gradul III și un pacient a prezentat pneumonie interstițială după tratament, dar toți și-au revenit prin întreruperea tratamentului. Din păcate, doi pacienți au dezvoltat reacții adverse grave (peritonită perforativă și disfuncție hepatică). În ceea ce privește peritonita perforativă a HF-1-02, tumora a prezentat radiologic invazie directă a duodenului de la început. În cele din urmă, tumora a provocat obstrucția duodenului cu presiune crescută în interiorul lumenului, ceea ce a dus la perforație. Ca rezultat, toate AE apărute în studiul nostru au fost considerate ca AE fără legătură cu HF10 și nu a existat nicio creștere a AE în funcție de doza de HF10, crescând până la 1 × 10 7 pfu/zi x de 4 ^ori .

Este de remarcat faptul că, deși mediana PFS în studiul nostru a fost relativ scurtă, de 6,3 luni, mediana OS a fost de 15,5 luni și doi pacienți au obținut supraviețuire pe termen lung peste 3 ani. Interesant este că pacientul care a obținut cea mai lungă supraviețuire nu a suferit o intervenție chirurgicală și cel mai bun răspuns global a fost SD, sugerând dezvoltarea imunității dobândite prin acest tratament. În ceea ce privește constatările histopatologice, studiile clinice anterioare au arătat că HF10 a crescut numărul de celule CD4+, CD8+ și natural killer din tumoră, ceea ce poate duce la reducerea creșterii tumorii și la prelungirea ratelor de supraviețuire [5 , 7 , 8 ]]. În două cazuri care au fost operate în studiul nostru, infiltrarea celulelor CD4+ sau CD8+ a fost bine detectată în zona din apropierea celulelor canceroase reziduale. Se consideră că efectele antitumorale ale OV nu sunt doar distrugerea directă a celulelor canceroase, ci și stimularea imunității antitumorale, iar aceste rezultate susțin ipoteza de mai sus.

Mergi la:

Concluzii

Terapia cu injecție directă cu HF10 pentru cancerul pancreatic avansat local nerezecabil, sub îndrumarea EUS, în combinație cu administrarea de erlotinib și gemcitabină, a fost sigură și a demonstrat eficacitate antitumorală cu cele mai mari decât cele utilizate în studiile anterioare. Terapia combinată cu HF10 ar trebui explorată în continuare în studii prospective mari. În viitorul apropiat, intenționăm să efectuăm un studiu clinic în combinație de HF10 și gemcitabină cu tratament cu nab-paclitaxel, care vizează cancerul pancreatic nerezecabil, cu sau fără metastaze.

Mergi la:

Fișier suplimentar

Fișier suplimentar 1: ^{(19K, docx)}

Tabelul S1. Criterii care definesc starea de rezecabilitate. (DOCX 18 kb)

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii doresc să-i mulțumească Dr. Yukihiro Nishiyama (Universitatea Nagoya) pentru invenția HF10 și doamnei Kazue Kawamura (Centrul de Cercetare pentru Terapia Imună a Cancerului, Școala de Medicină a Universității Nagoya) pentru consolidarea datelor.

Finanțarea

Autorii declară că nu a fost primită nicio finanțare pentru cercetare.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Respectarea ghidurilor CONSORT

Acest studiu aderă la ghidul CONSORT și o listă de verificare CONSORT completă a fost trimisă ca fișier suplimentar.

Mergi la:

Abrevieri

AE	Eveniment advers
CR	Răspuns complet
CT	Tomografie computerizata
CTCAE	Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse
DLT	Toxicitate limitatoare de doză
ECOG	Grupul Cooperativ de Oncologie de Est
EUS	Ecografia endoscopică
EUS-FNA	Aspirație cu ac fin ghidată de EUS
HNSCC	Carcinom cu celule scuamoase de cap și gât
HSV-1	Virusul herpes simplex-1
MTD	doza maximă tolerată
OS	Supraviețuirea generală
OV	Virusul oncolitic
PD	Boală progresivă
PFS	Supraviețuire fără progresie
relatii cu publicul	Răspuns parțial
PS	Starea de performanță
RECISTĂ	Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide
SD	Boală stabilă
datoria externă	Limitele superioare ale normalului

Mergi la:

Contribuțiile autorilor

Concepție și design: HY, KH1 (Hideki Kasuya), IT1 (Takuya Ishikawa), VIB, NY. Elaborarea metodologiei: HY, NY, IT2 (Toru Ichinose). Achizitie de date: KH2 (Hiroki Kawashima), IT2, KN, GH. Analiza și interpretarea datelor: OE, TM, KY. Scrierea, revizuirea și/sau revizuirea manuscrisului: HY, KH1, IT1, KH2, OE, VIB, NY, IT2, KN, TM, KY, GH. Suport administrativ, tehnic sau material (de exemplu, raportarea sau organizarea datelor, construirea bazelor de date): HY, IT2, NY, TM. Supravegherea studiului: KH1, KY, GH. Toți autorii au citit și în cele din urmă au aprobat manuscrisul.

Mergi la:

Note

Mergi la:

Aprobarea etică și acordul de participare

Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Universitar Nagoya (Număr de referință: 3299). Consimțământul informat scris de participare a fost obținut de la toți pacienții din acest studiu.

Mergi la:

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Mergi la:

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Note de subsol

Adnotare: Rezultatele pe termen mediu ale acestui studiu au fost prezentate în reuniunea Asociației Internaționale de Pancreatologie (IAP) din 2016 (Sendai, Japonia) (Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Kasuya H, Tanaka M, Goto H: Faza 1 de escaladare a dozei studiu clinic de injectare ghidată de EUS de HF10 pentru cancerul pancreatic local avansat nerezecabil Pancreatology 2016, 16(4, Suppliment): S17).

Material electronic suplimentar

Versiunea online a acestui articol (10.1186/s12885-018-4453-z) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.

Mergi la:

Informații despre colaborator

Yoshiki Hirooka, Telefon: +81-52-744-2602, E-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@akoorih .

Hideki Kasuya, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@ayusak .

Takuya Ishikawa, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@ukatihsi .

Hiroki Kawashima, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@awak-h .

Eizaburo Ohno, E-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@onoe .

Itzel B. Villalobos, Email: pj.ca.u-ayogan.dem@leztisotsub .

Yoshinori Naoe, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@eoany .

Toru Ichinose, Email: pj.ca.u-ayogan.dem@esonihci-t .

Nobuto Koyama, E-mail: pj.oc.oib-arakat@namayok .

Maki Tanaka, Email: pj.oc.oib-arakat@ymakanat .

Yasuhiro Kodera, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@aredoky .

Hidemi Goto, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@otogh .

Mergi la:

Referințe

1. 

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului, 2016. CA Cancer J Clin. 2016; 66 (1):7–30. doi: 10.3322/caac.21332. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Furuse J, Gemma A, Ichikawa W, Okusaka T, Seki A, Ishii T. Studiu de supraveghere post-marketing al erlotinib plus gemcitabină pentru cancerul pancreatic în Japonia: analiza finală POLARIS. Jpn J Clin Oncol. 2017; 47 (9):1–8. doi: 10.1093/jjco/hyx075. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Sener SF, Fremgen A, Menck HR, Winchester DP. Cancer pancreatic: un raport al tendințelor de tratament și de supraviețuire pentru 100.313 de pacienți diagnosticați în perioada 1985-1995, folosind Baza Națională de Date despre Cancer. J Am Coll Surg. 1999; 189 (1):1–7. doi: 10.1016/S1072-7515(99)00075-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Myrehaug S, Sahgal A, Russo SM, Lo SS, Rosati LM, Mayr NA, Lock M, Small W, Jr, Dorth JA, Ellis RJ, et al. Radioterapie corporală stereotactică pentru cancerul pancreatic: progrese recente și direcții viitoare. Expert Rev Anticancer Ther. 2016; 16 (5):523–530. doi: 10.1586/14737140.2016.1168698. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Eissa IR, Naoe Y, Bustos-Villalobos I, Ichinose T, Tanaka M, Zhiwen W, Mukoyama N, Morimoto T, Miyajima N, Hitoki H și colab. Semnătura genomică a virusului herpes simplex oncolitic natural HF10 și rolul său terapeutic în studiile preclinice și clinice. Front Oncol. 2017; 7 :149. doi: 10.3389/fonc.2017.00149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Koshizuka T, Goshima F, Takakuwa H, Nozawa N, Daikoku T, Koiwai O, Nishiyama Y. Identificarea și caracterizarea produsului genei UL56 al virusului herpes simplex tip 2. J Virol. 2002; 76 (13):6718–6728. doi: 10.1128/JVI.76.13.6718-6728.2002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Kimata H, Imai T, Kikumori T, Teshigahara O, Nagasaka T, Goshima F, Nishiyama Y, Nakao A. Studiu pilot al terapiei virale oncolitice folosind virusul herpes simplex mutant (HF10) împotriva cancerului mamar metastatic recurent. Ann Surg Oncol. 2006; 13 (8):1078–1084. doi: 10.1245/ASO.2006.08.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 8. 

Nakao A, Kimata H, Imai T, Kikumori T, Teshigahara O, Nagasaka T, Goshima F, Nishiyama Y. Injectarea intratumorală a virusului herpes simplex HF10 în cancerul de sân recurent. Ann Oncol. 2004; 15 (6):988–989. doi: 10.1093/annonc/mdh225. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar9. 

Fujimoto Y, Mizuno T, Sugiura S, Goshima F, Kohno S, Nakashima T, Nishiyama Y. Injectarea intratumorală a virusului herpes simplex HF10 în carcinomul cu celule scuamoase recidivante de cap și gât. Acta Otolaryngol. 2006; 126 (10):1115–1117. doi: 10.1080/00016480600702100. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Nakao A, Kasuya H, Sahin TT, Nomura N, Kanzaki A, Misawa M, Shirota T, Yamada S, Fujii T, Sugimoto H și colab. Un studiu clinic de fază I cu creșterea dozei de injectare intratumorală directă intraoperatorie a virusului oncolitic HF10 la pacienții nerezecabile cu cancer pancreatic avansat. Gena cancerului Ther. 2011; 18 (3):167–175. doi: 10.1038/cgt.2010.65. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Ferris RL, Gross ND, Nemunaitis JJ, Andtbacka RHI, Argiris A, Ohr J, Vetto JT, Senzer NN, Bedell C, Ungerleider RS, et al. Studiul de fază I de terapie intratumorală folosind HF10, un HSV-1 oncolitic, demonstrează siguranța la pacienții cu HSV plus /HSV- cu cancere refractare și superficiale. J Clin Oncol. 2014; 32 (15 Suppl): 6082. [ Google Scholar ]12. 

Andtbacka RHI, Ross MI, Agarwala SS, Taylor MH, Vetto JT, Neves RI, Daud A, Khong HT, Ungerleider RS, Boran A, et al. Rezultatele preliminare ale studiului de fază II a tratamentului combinat cu HF10, un virus oncolitic HSV-1 competent de replicare și ipilimumab la pacienții cu melanom nerezecabil sau metastatic în stadiul Mb, Inc sau IV. J Clin Oncol. 2016; 34 (15 Suppl): 9543. [ Google Scholar ]13. 

Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Kasuya H, Tanaka M, Goto H. Studiu clinic de fază 1 cu escaladare a dozei de injecție ghidată de EUS de HF10 pentru cancerul pancreatic avansat local nerezecabil. Pancreatologie. 2016; 16 (4, Supliment): S17. doi: 10.1016/j.pan.2016.06.071. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, Asbun H, Bain A, Behrman SW, Benson AB, 3rd, Binder E, Cardin DB, Cha C, et al. Adenocarcinom pancreatic, versiunea 2.2017, ghiduri de practică clinică NCCN în oncologie. J Natl Compr Cancer Netw. 2017; 15 (8):1028–1061. doi: 10.6004/jnccn.2017.0131. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Burris HA, 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, Cripps MC, Portenoy RK, Storniolo AM, Tarassoff P și colab. Îmbunătățiri ale supraviețuirii și beneficiului clinic cu gemcitabină ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer de pancreas avansat: un studiu randomizat. J Clin Oncol. 1997; 15 (6):2403–2413. doi: 10.1200/JCO.1997.15.6.2403. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Katopodis O, Souglakos J, Stathopoulos E, Christopoulou A, Kontopodis E, Kotsakis A, Kalbakis K, Kentepozidis N, Polyzos A, Hatzidaki D și colab. Tratamentul de primă linie cu gemcitabină, oxaliplatin și erlotinib pentru tratamentul cancerului pancreatic avansat sau metastatic: un studiu multicentric de fază II al Hellenic Oncology Research Group (HORG) Cancer Chemother Pharmacol. 2014; 74 (2):333–340. doi: 10.1007/s00280-014-2509-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, Kugler JW, Haller DG, Benson AB., Al treilea studiu de fază III al gemcitabinei în combinație cu fluorouracil față de gemcitabină în monoterapie la pacienții cu carcinom pancreatic avansat: Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol. 2002; 20 (15):3270–3275. doi: 10.1200/JCO.2002.11.149. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, Biglietto M, Rabitti P, Uomo G, Cigolari S, Testa A, Maiello E, Lopez M. Gemcitabină în monoterapie sau cu cisplatină pentru tratamentul pacienților cu pancreas local avansat și/sau metastatic carcinom: un studiu prospectiv, randomizat de fază III al Gruppo Oncologia dell’Italia Meridionale. Cancer. 2002; 94 (4):902–910. doi: 10.1002/cncr.10323. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Abou-Alfa GK, Letourneau R, Harker G, Modiano M, Hurwitz H, Tchekmedyian NS, Feit K, Ackerman J, De Jager RL, Eckhardt SG și colab. Studiu randomizat de fază III cu exatecan și gemcitabină comparativ cu gemcitabină în monoterapie în cancerul pancreatic avansat netratat. J Clin Oncol. 2006; 24 (27):4441–4447. doi: 10.1200/JCO.2006.07.0201. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Bramhall SR, Rosemurgy A, Brown PD, Bowry C, Buckels JA, Marimastat Pancreatic Cancer Study G Marimastat ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil: un studiu randomizat. J Clin Oncol. 2001; 19 (15):3447–3455. doi: 10.1200/JCO.2001.19.15.3447. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Heinemann V, Quietzsch D, Gieseler F, Gonnermann M, Schonekas H, Rost A, Neuhaus H, Haag C, Clemens M, Heinrich B și colab. Studiu randomizat de fază III cu gemcitabină plus cisplatină comparativ cu gemcitabină în monoterapie în cancerul pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2006; 24 (24):3946–3952. doi: 10.1200/JCO.2005.05.1490. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Herrmann R, Bodoky G, Ruhstaller T, Glimelius B, Bajetta E, Schuller J, Saletti P, Bauer J, Figer A, Pestalozzi B și colab. Gemcitabină plus capecitabină în comparație cu gemcitabină în monoterapie în cancerul pancreatic avansat: un studiu randomizat, multicentric, de fază III al Swiss Group for Clinical Cancer Research și Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2007; 25 (16):2212–2217. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0886. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Kindler HL. Cancerul pancreatic: o actualizare. Curr Oncol Rep. 2007; 9 (3):170–176. doi: 10.1007/s11912-007-0018-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Louvet C, Labianca R, Hammel P, Lledo G, Zampino MG, Andre T, Zaniboni A, Ducreux M, Aitini E, Taieb J, et al. Gemcitabină în asociere cu oxaliplatină comparativ cu gemcitabină în monoterapie în cancerul pancreatic local avansat sau metastatic: rezultatele unui studiu de fază III GERCOR și GISCAD. J Clin Oncol. 2005; 23 (15):3509–3516. doi: 10.1200/JCO.2005.06.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Moore MJ, Hamm J, Dancey J, Eisenberg PD, Dagenais M, Fields A, Hagan K, Greenberg B, Colwell B, Zee B și colab. Comparația gemcitabinei față de inhibitorul de metaloproteinază matriceală BAY 12-9566 la pacienții cu adenocarcinom pancreas avansat sau metastatic: un studiu de fază III al Grupului de studii clinice Institutului Național al Cancerului din Canada. J Clin Oncol. 2003; 21 (17):3296–3302. doi: 10.1200/JCO.2003.02.098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Oettle H, Richards D, Ramanathan RK, van Laethem JL, Peeters M, Fuchs M, Zimmermann A, John W, Von Hoff D, Arning M și colab. Un studiu de fază III pemetrexed plus gemcitabină versus gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil sau metastatic. Ann Oncol. 2005; 16 (10):1639–1645. doi: 10.1093/annonc/mdi309. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, Miller WH, Jr, Jeffrey GM, Cisar LA, Morganti A, Orlando N, Gruia G, Miller LL. Irinotecan plus gemcitabină nu are un avantaj de supraviețuire în comparație cu monoterapia cu gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic, în ciuda ratei crescute de răspuns tumoral. J Clin Oncol. 2004; 22 (18):3776–3783. doi: 10.1200/JCO.2004.12.082. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Stathopoulos GP, Syrigos K, Aravantinos G, Polyzos A, Papakotoulas P, Fountzilas G, Potamianou A, Ziras N, Boukovinas J, Varthalitis J și colab. Un studiu multicentric de fază III care compară irinotecan-gemcitabină (IG) cu monoterapia cu gemcitabină (G) ca tratament de primă linie la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic. Br J Cancer. 2006; 95 (5):587–592. doi: 10.1038/sj.bjc.6603301. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Van Cutsem E, van de Velde H, Karasek P, Oettle H, Vervenne WL, Szawlowski A, Schoffski P, Post S, Verslype C, Neumann H și colab. Studiu de fază III cu gemcitabină plus tipifarnib în comparație cu gemcitabină plus placebo în cancerul pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2004; 22 (8):1430–1438. doi: 10.1200/JCO.2004.10.112. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, Au HJ, Murawa P, Walde D, Wolff RA și colab. Erlotinib plus gemcitabină în comparație cu gemcitabină în monoterapie la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază III al Grupului de studii clinice Institutului Național al Cancerului din Canada. J Clin Oncol. 2007; 25 (15):1960–1966. doi: 10.1200/JCO.2006.07.9525. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, Becouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardiere C, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 (19):1817–1825. doi: 10.1056/NEJMoa1011923. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, Chiorean EG, Infante J, Moore M, Seay T, Tjulandin SA, Ma WW, Saleh MN, et al. Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină. N Engl J Med. 2013; 369 (18):1691–1703. doi: 10.1056/NEJMoa1304369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Bhattacharyya M, Francis J, Eddouadi A, Lemoine NR, Hallden G. Un adenovirus oncolitic defect în legarea pRb (dl922-947) poate elimina eficient celulele canceroase pancreatice și tumorile in vivo în combinație cu 5-FU sau gemcitabină. Gena cancerului Ther. 2011; 18 (10):734–743. doi: 10.1038/cgt.2011.45. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Cherubini G, Kallin C, Mozetic A, Hammaren-Busch K, Muller H, Lemoine NR, Hallden G. Adenovirusul oncolitic AdDeltaDelta îmbunătățește uciderea selectivă a celulelor canceroase în combinație cu medicamente care dăunează ADN-ului în modelele de cancer pancreatic. Gene Ther. 2011; 18 (12):1157–1165. doi: 10.1038/gt.2011.141. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Kangasniemi L, Parviainen S, Pisto T, Koskinen M, Jokinen M, Kiviluoto T, Cerullo V, Jalonen H, Koski A, Kangasniemi A, et al. Efectele adenovirusurilor oncolitice modificate cu capside și combinațiile lor cu gemcitabină sau silicagel asupra cancerului pancreatic. Int J Cancer. 2012; 131 (1):253–263. doi: 10.1002/ijc.26370. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Leitner S, Sweeney K, Oberg D, Davies D, Miranda E, Lemoine NR, Hallden G. Mutanții adenovirali oncolitici cu deleții ale genei E1B19K sporesc apoptoza indusă de gemcitabină în celulele carcinomului pancreatic și eficacitatea anti-tumorală in vivo. Clin Cancer Res. 2009; 15 (5):1730–1740. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Onimaru M, Ohuchida K, Nagai E, Mizumoto K, Egami T, Cui L, Sato N, Uchino J, Takayama K, Hashizume M, et al. Combinația cu gemcitabină în doză mică și adenovirusul replicativ condiționat dependent de promotorul hTERT crește citotoxicitatea prin mecanismele lor de diafonie în cancerul pancreatic. Rac Lett. 2010; 294 (2):178–186. doi: 10.1016/j.canlet.2010.01.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Okusaka T, Furuse J, Funakoshi A, Ioka T, Yamao K, Ohkawa S, Boku N, Komatsu Y, Nakamori S, Iguchi H și colab. Studiu de fază II al erlotinib plus gemcitabină la pacienții japonezi cu cancer pancreatic nerezecabil. Cancer Sci. 2011; 102 (2):425–431. doi: 10.1111/j.1349-7006.2010.01810.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la 

BMC Cancer sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BioMed Central

Viruși oncolitici și cancer pancreatic

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunereVahideh Hamidi-Sofiani ¹,Reza Rakhshi ²,Niloufar Moradi ²,Parisa Zeynali ³,Mohsen Nakhaie ⁴,Emad Behboudi 

https://doi.org/10.1016/j.ctarc.2022.100563Obțineți drepturi și conținut

Abstract

fundal

Astăzi, prognosticul cancerului pancreatic este prost și se dezvoltă tehnologia genetică pentru a trata diferite tipuri de cancer. Oamenii de știință caută în mod activ o nouă tehnică pentru a proiecta o strategie terapeutică pentru tratarea cancerului pancreatic. Câțiva viruși oncolitici sunt cunoscuți a fi instrumente valoroase pentru tratamentul cancerului pancreatic. Studii recente demonstrează eficacitatea și siguranța lor în diferite căi de administrare , cum ar fi căile directe intratumorale, intracutanate, intravasculare și alte căi.

Metodă

În acest studiu, toate studiile efectuate în ultimii 20 de ani au fost revizuite. Baze de date științifice de renume, inclusiv Irandoc, Scopus, Google Scholar și PubMed, sunt căutate pentru cuvintele cheie de cancer pancreatic, oncolitic, virusuri și tratament și sunt obținute cele mai recente informații despre acestea.

Rezultate

Proiectarea genomului virusurilor oncolitice și inserarea transgenelor intenționate, inclusiv citokine sau shRNA , a provocat promovări promițătoare în tratamentul cancerului pancreatic. Unii virusuri oncolitice inhibă tumorile direct, iar altele prin activarea răspunsurilor imune .

Concluzie

Această abordare a arătat câteva semne de succes în eficiență, cum ar fi activarea sistemului imunitar în mediul tumoral, țintirea eficientă a virusului în celulele tumorale prin administrare sistemică și supraviețuirea îmbunătățită a pacientului în comparație cu grupul de control. Dar, desigur, până în prezent, utilizarea acestor virusuri oncolitice singură nu a fost eficientă în eliminarea tumorilor.

Introducere

Cancerul pancreatic a fost cunoscut ca o formă malignă de cancer cu un prognostic prost și tratamente care la majoritatea pacienților se termină cu deces. Cancerul pancreatic este foarte rezistent la tratament, iar rata de supraviețuire după diagnosticarea cancerului este una dintre cele mai scăzute dintre toate cancerele [1] . Deși intervenția chirurgicală precoce poate prelungi semnificativ supraviețuirea pacientului, există puține opțiuni cu rezultate promițătoare pentru cancerele metastatice în stadiu avansat [2] . Principalul motiv pentru diagnosticul prost este lipsa simptomelor până la progresia la tumora avansată și, din păcate, diagnosticul se pune atunci când au apărut metastaze [2]. Deși în ultimii ani am observat progrese medicale în diverse domenii, tratamentele medicale cu diverse metode precum inhibitorii punctelor de control imun (ICI), nanotehnologia, metabolismul poliaminelor etc. sunt încă provocatoare [3] , [4] , [5] , [ 6] . De exemplu, intervenția chirurgicală a fost propusă drept cel mai eficient tratament, dar rezultatele acestei abordări nu sunt foarte satisfăcătoare [2] . Prin urmare, se fac eforturi pentru a folosi noi abordări pentru tratarea acestui cancer. O idee este folosirea virușilor ca agenți oncolitici pentru a crea cele mai puține efecte secundare la pacient, împreună cu recuperarea din această boală [7]. Acești virusuri își exercită efectul asupra uciderii celulelor tumorale, afectând diverși factori și căi de semnalizare . Mecanismul eficacității lor este mai general acela de a pătrunde în spațiul tumoral și de a infecta celulele tumorale. Apoi se replic și distrug celulele tumorale prin liză. Această degradare are ca rezultat eliberarea de antigene tumorale și de noi virioni infecțioși care activează sistemul imunitar și răspunsurile acestuia, ducând în cele din urmă la îndepărtarea materialului eliberat [8] . Acești agenți biologici desemnați au demonstrat eficacitate și selectivitate considerabile în modelele de cancer pancreatic in vitro și in vivo. De asemenea, eficacitatea favorabilă în asociere cu gemcitabina a fost evidențiată în experimente clinice și pe animale[9] .

Această abordare a arătat unele semne de succes în eficiență, cum ar fi activarea sistemului imunitar în mediul tumoral, țintirea efectivă a virusului în celulele tumorale chiar și prin administrare sistemică și supraviețuirea îmbunătățită a pacientului în comparație cu grupul de control [10] . Dar, desigur, până în prezent, utilizarea acestor virusuri oncolitice singură nu a fost eficientă în eliminarea tumorilor [11] . Prin urmare, sunt necesare studii suplimentare pentru a îmbunătăți profilul viral anti-tumoral. În această revizuire, descriem proprietățile virale anti-tumorale și discutăm eforturile recente de a îmbunătăți eficacitatea acestei abordări și, prin urmare, rezultatul clinic al acestora.

Virusul Newcastle

Virusul Newcastle este un membru al familiei Paramyxoviridae din genul avulavirus și are un ARN cu sens negativ monocatenar [12] . În unele studii, virusul bolii Newcastle a fost sugerat ca o opțiune de tratament pentru oncoterapie. Una dintre tulpinile mezogene ale acestui virus este 73-t, care are proprietăți citotoxice și a fost descrisă ca un tratament pentru diferite tipuri de tumori, în timp ce dăunează mai puțin celulelor normale. Cu toate acestea, în prezent există informații limitate cu privire la efectele directe ale tulpinilor virulente și nevirulente ale virusului bolii Newcastle [13] , [14] , [15] , [16] . Virusul bolii Newcastle are mai multemutații spontane , recombinare și deriva antigenică și, de asemenea, deoarece nu este integrat în genomul gazdei, este o abordare bună pentru a fi utilizată în tratamentul tumorilor [ 17 , 18 ]. Există diferite moduri în care virusul este utilizat la animale și la pacienți ca factor anti-tumoral, cum ar fi injectarea virusului infecțios , injectarea virusului oncolitic și injectarea completă a vaccinului [19] . Diferite forme de tulpini virale, inclusiv oncoliză, velogenă și mezogenă, au fost injectate în cultura de celule pancreatice tumorale pentru a permite virusului să se replice și să provoace apoptoză .sau liza celulei tumorale. Dar tulpinile lentogenice de la Newcastle au un efect mai puțin citopatic și nu pot liza celula tumorală țintă [20] . În schimb, lentogenul acționează aproape ca un adjuvant în stimularea sistemului imunitar împotriva antigenului sau celulei tumorale. Prin urmare, se poate concluziona că nu este nevoie de replicare a virusului atunci când este utilizată tulpina lentogenă [ 21 , 22 ].

Într-un studiu, tulpinile lentogenice Avirulent Hitchner-B1 (B1) și Ulster (U) NDV au fost evaluate pentru investigarea efectului citotoxic al acestor tulpini asupra celulelor normale și a celulelor canceroase pancreatice . Se observă că doza letală de NDV-B1 este mai mare pentru celulele normale decât pentru celulele canceroase pancreatice. În comparație cu NDV-B1, tulpinile Ulster (U) NDV necesită o doză mai mică pentru uciderea celulelor normale decât celulele canceroase pancreatice [23] . NDV recombinante (rNDVs) care exprimă interferon (rNDV-hIFNβ-F0) sau un IFNProteina antagonistă (rNDV-NS1-F0), precum și rNDV cu virulență crescută (rNDV-F3aa) au fost aplicate în acest scop. RNDV-hIFNβ-F0 și rNDV-NS1-F0 în comparație cu rNDV-F0 parental sunt mai eficiente în inducerea efectului citotoxic al rNDV-F3aa și, de asemenea, rNDV-F0 [24 ] .

Acest virus acționează ca un inhibitor al creșterii tumorii și este util în creșterea activării celulelor NK și a activității citotoxice a celulelor T-helper. Deci se poate menționa că NDV are capacitatea de a îmbunătăți răspunsul imun antitumoral adaptativ [25] .

Reovirus

Reovirusurile sunt viruși neînveliți cu un genom ARN dublu catenar . Aceste virusuri sunt de obicei izolate din tractul respirator și tractul gastro-enteric, dar în general provoacă infecții asimptomatice . Virusul are o proprietate oncolitică unică. Reovirusurile declanșează calea de semnalizare Ras , iar apoi următoarea cale în aval de calea Ras sunt activate în consecință [26] . Activarea acestei căi este foarte importantă în activitatea oncolitică. În plus, Ras joacă un rol important în citotoxicitatea Reovirusului împotriva celulelor tumorale pancreatice [27] . În majoritatea tumorilor pancreatice, a fost observată mutația activatoare a KRas. Prin inducereamoartea celulelor cu activarea Ras în celulele transformatoare, Reovirusurile au oferit o nouă abordare pentru tratament care se numește reolizină . În timpul activării Ras cauzate de reovirusuri, expresia genelor ER legate de stres, umflarea ER, clivajul caspazei-4 și splicing-ul XBP-1 vor crește și această cascadă poate pregăti situația apoptotică pentru cancerele pancreatice. De asemenea, tunicamicină , brefeldin A și bortezomib(BZ) sunt considerate stimuli de stres ER care accelerează activitatea reolizinei și pot acționa ca agenți anticancerigen [28].

Cu toate acestea, o tulburare în calea Ras poate duce la boli neoplazice pancreatice, cancer pulmonar, colorectal, de sân și ovarian. Deci se poate spune că această cale poate fi utilizată ca abordare de tratament în multe afecțiuni în plus față de cancerul pancreatic [29] , [30] , [31] , [32] . În starea in vitro, virusul a fost folosit în celulele canceroase. Când virusul pătrunde în celulele tumorale, sinteza proteică a virusului inițiază și în urma acestei sinteze, efectele citotoxicității în celulele canceroase.au fost observate. De asemenea, în condițiile in vivo au fost investigate efectele oncolitice ale virusului și s-a observat că virusul a redus semnificativ creșterea celulelor tumorale [33] . S-a aprobat că injectarea intratumorală a virusului inhibă recidiva tumorală [27] . În timpul evaluării efectelor reovirusului asupra diseminării peritoneale a celulelor canceroase pancreatice la un model animal imunocompetent, se observă că administrarea intraperitoneală a reovirusului poate inhiba diseminarea tumorii în peritoneul, deci poate fi considerată ca o abordare a inhibării diseminării acestei tumori. celule [34] .

Pojar

Rujeola este unul dintre membrii familiei Paramyxoviridae cu un genom ARNcu sens negativ . Tulpinile de vaccin împotriva rujeolei au activitate oncolitică împotriva unei varietăți de tumori, inclusiv a cancerului pancreatic. În cancerul de prostată , virusul intră în celula canceroasă prin antigenul celulei stem de prostată (PSCA) [35]. Acest antigen este, de asemenea, exprimat înde adenocarcinom pancreaticși este un tip de proteine ​​de ancorare a glicozil-fosfatidil-inozitol. Trebuie remarcat faptul că expresia acestui antigen nu este observată în celulele non-neoplazice [36,37]]. Interesant, pe de altă parte, factorul PNP (promedicament convertază purin nucleozid fosforilază) este implicat în interacțiunea virusului cu antigenul dorit. PNP activează precursorul fludarabina transformându-l în 2-fluoroadenină, care împiedică sinteza proteinelor, ARN-ului și ADN-ului. În general, se poate spune că crește eficiența virusului oncolitic [38] . Fludarabina este un agent antineoplazic care a fost utilizat anterior pentru a trata tumorile limfoproliferative maligne, limfomul non-Hodgkin, dar acum a fost utilizat pentru tumori solide , inclusiv cancerul pancreatic, iar rezultatele indică un efect pozitiv al medicamentului în procesul de tratament [ 39] . , 40]. Strategiile acestui virus în distrugerea celulelor tumorale constau în cicluri de replicare litică și inducerea apoptozei [41] . De asemenea, cercetătorii încearcă să dezvolte o strategie diferită pentru a îmbunătăți oncoliza naturală cu uciderea celulelor tumorale, evaziunea imună și stimularea unui răspuns imun antitumoral [42] .

Astăzi, utilizarea virusurilor oncolitice este considerată o abordare în terapia anticancer, astfel încât pentru prevenirea evenimentelor de rezistență, o combinație de resminostat inhibitor de histon deacetilază oral și un virus oncolitic al vaccinului rujeolic (MeV) a fost utilizat ca tratament epi-viroterapeutic. Administrarea unei combinații a acestor agenți terapeutici determină cea mai bună performanță față de celulele canceroase pancreatice [43] . Mai mult, combinația de Gemcitabine , un medicament chimioterapeutic, cu virusul vaccinului rujeolic (MeV) a fost considerată o nouă opțiune terapeutică în tratament prin scăderea masei celulelor canceroase pancreatice [44] .

În ceea ce privește proprietățile oncolitice ale virusurilor rujeolei , inserarea microARN-urilor în genomul său poate fi o abordare nouă pentru tratarea cancerului pancreatic. Această modificare crește siguranța și specificitatea vectorului ca agent terapeutic în lupta împotriva celulelor tumorale [ 45 , 46 ].

Virusul herpes simplex

Virușii herpes simplex sunt viruși ds-ADN înveliți și sunt membri ai familiei herpesviridae . Există diferite moduri de a lupta împotriva cancerului pancreatic prin intermediul acestor viruși. Una dintre aceste abordări este activarea pre-tratament a unor gene virale [47] . În cazul virusului herpes simplex, putem indica gena timidin kinază a acestui virus, care în combinație cu Ganciclovir (GCV) poate fi utilă pentru tratamentul cancerului pancreatic [ 48 , 49 ]. Terapia genică sinucigașă HSV-TK/GCV este, de asemenea, considerată o abordare în tratamentul cancerului pancreatic, în special pentru a împiedica rezistența la tratament [47]. Dar în timpul unui studiu in vivo pe un model de șoarece, sa raportat că în cancerul pancreatic, gena sinucigașă HSV-TK nu a putut consulta sensibilitatea GCV. Gena timidin kinazei din virus este diferită de cea umană și este capabilă să metabolizeze medicamentul netoxic Ganciclovir și să-l transforme în forma derivată monofosfat, care formează mai târziu forma trifosfat [50 ] . Metabolitul derivat din medicament se leagă de catena de ADN sintetizată și acționează ca un inhibitor de sinteză și un inhibitor al ciclului celular, provocând în cele din urmă apoptoză și moartea celulei [ 51 , 52 ]. Cu alte cuvinte, efectul terapeutic al acestui sistem se bazează pe efectul spectatorului. În plus față de celulele tumorale mutante, celulele tumorale nemodificate sunt, de asemenea, expuse efectelor toxice ale timidin kinazei virale. Prezența unei astfel de caracteristici face ca abordarea virusului să provoace gânduri [47] . Unele studii au arătat că comunicarea intracelulară este un efect de observator. Prezența comunicării intracelulare prin joncțiunile Gap oferă condițiile pentru ca acest sistem să poată ucide celulele tumorale. Cu toate acestea, unele reacții adverse au fost raportate în utilizarea genei timidin kinazei în virusul herpes simplex, iar aceste reacții adverse sunt observate la persoanele imunodeprimate. De exemplu, procentul de efecte secundare pentru leucemie este de 7-42%, pentru trombocitopenie este de 8-57%, iar testele anormale ale funcției hepatice sunt de aproximativ 2% [53] .

În unele cazuri, mutantul HSV inactivat US3 (L1BR1) este considerat o abordare în terapiile pentru cancerul pancreatic. Acest virus este un virus competent de replicare atenuată care, spre deosebire de virusul sălbatic, ar putea induce apoptoza celulelor tumorale în combinație cu medicamente anti-cancer. Proprietățile care sunt numerate pentru L1BR1 constau în capacitatea de replicare mai puțin virulentă și scăzută în hepatocitele normale [54] . Există studii anterioare care raportează unii factori, cum ar fi hipertermia, care pot spori capacitatea virusului herpes simplex oncolitic-1 (HSV-1). NV1066 este un HSV-1 atenuat și s-a dezvăluit că replicarea acestui virus poate crește în timpul stării de hipertermie și reglării în creștere a proteinei de șoc termic 72(Hsp72) se observă și creșterea Hsp72 promovează mecanismele anti-apoptotice. Astfel virusul oncolitic HSV-1 prin hipertermie poate acționa în cel mai bun mod împotriva celulelor tumorale pancreatice [55] .

Virusul gripal

Virusul gripal A aparține familiei Orthomyxoviridae cu genom ARN monocatenar cu sens negativ. Virusul, în gazdele sale naturale, poate provocainfecții respiratorii și gastrointestinale, dar în cazuri severe, boala poate duce la boli sistemice cu mortalitate ridicată [56],[57],[58]. Există diferențe între virusul la păsări și la oameni, iar gripa aviară se reproduce la 41 de grade. Temperatura cea mai potrivită pentru gripa umană A este de 33-37 de grade. Această diferență nu creează nicio restricție pentru viruși înpolimerazeiîn celulele canceroase pancreatice[59],[60],[61], [62] . O altă diferență este legată de receptorii acestui virus că receptorii de tip virus la păsările Alpha sunt 2-3 acid sialic și tipurile umane dintre ei sunt de acid sialic alfa 2-6 și este de remarcat faptul că ambele tipuri de receptori în pancreas. celulele canceroase sunt exprimate [ 63 , 64 ]. Deși pancreasul nu este un loc normal pentru replicarea virusului, virusul poate afecta pancreasul, precum și alte țesuturi [65] , [66] , [67] . Ca urmare a acestor constatări, au fost efectuate studii pentru a investiga efectul virusului gripal A ca agent oncolitic pentru a ucide cancerul pancreatic [68]. Deoarece celulele canceroase pancreatice exprimă receptorii acidului sialic alfa-2-6 și alfa-2-3, apoptoza căii intrinseci este observată în celulele infectate cu virus la scurt timp după ce celulele canceroase sunt infectate cu virusul și în timpul replicării virale în aceste celule și în cele din urmă , apare distrugerea celulelor canceroase [69] .

Exprimarea receptorilor de acid sialic (SA) asemănătoare aviare (α-2,3-legate) și umane (α-2,6-legate) în linia celulară de cancer pancreatic de șoarece PAN02 și linia celulară de cancer pancreatic uman PANC -1 au fost aprobate. Aceste celule suportă replicarea subtipului H5N1 al IAV, în timp ce pentru replicarea subtipurilor IAV H1N1 și H7N2 , aceste subtipuri au capacitatea de a induce apoptoza și de a face PAN02 și PANC-1 să elibereze citokine și chemokine proinflamatorii, inclusiv interferonul (IFN)-α. , IFN-p, IFN-y, chemokină (motivul CC) ligandul 2 (CCL2), factorul de necroză tumorală (TNF)-α și interleukina (IL)-6 [70 ] . În plus, în unele cazuri, IAV este considerată o modalitate nouă de a ucide oameniLiniile celulare de adenocarcinom ductal pancreatic (PDA) prin inducerea apoptozei [69] . Pentru îmbunătățirea selectivității IAV, a fost realizată manipularea genetică cu trunchiere în gena NS1. Este raportat că, după adoptarea acestei abordări, virusul recombinant (NS1-77) induce răspunsul IFN în linia celulară PDA și distruge celulele tumorale [68] .

Poxvirus

Virusul Vaccinia este unul dintre membrii familiei Poxviridae cu un genom ADN dublu catenar și un capăt panhandle. Din cauza unor caracteristici, virusul este considerat un agent oncolitic împotriva diferitelor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul pancreatic [71] , [72] , [73] , [74] , [75] . Acest virus conține diferite proteine ​​care fac virusul capabil să se replice în citoplasma celulei gazdă. Virusul are tropism tisular extins într-o gamă largă de gazde, astfel încât poate fi utilizat într-o varietate de celule. Virusul este injectat subcutanat, intravenos și intramuscular și în alte moduri în celulele tumorale [76] , [77], [78] , [79] . Ceea ce face ca aplicarea virusului să fie o abordare semnificativă este că, în timpul intrării virusului, producția de interferon în celulele tumorale este scăzută, în timp ce în celulele normale, producția de interferon este larg răspândită [80] . în stadiile incipiente ale proliferării sale virusul vaccinia exprimă un receptor de creștere virală , care este un factor celular de creștere epidermică (EGF) omolog [81] .

Ele sunt, de asemenea, capabile să se lege de familia de receptori ErbB . Semnalizarea prin acești receptori tirozin kinazei cauzează, de asemenea, sinteza ADN-ului și creșterea și proliferarea celulelor și replicarea virusului. Deoarece angiogeneza are loc în cancerul pancreatic, una dintre abordările pentru a trata acest cancer este utilizarea unei metode pentru a face față acestui eveniment. Din acest motiv, endostatina și angiostatina sunt utilizate ca inhibitori ai angiogenezei [ 82 , 83 ]. În acest caz, vaccinia este un bun vector și agent dorit care transmite acești factori celulei tumorale [84] , [85] , [86], [87] , [88] . Pe de altă parte, virusul în sine are o genă de fuziune endostatină-angiostatina, care poate acționa ca un inhibitor al angiogenezei [89] .

Pentru a investiga efectele poxvirusului la un pacient cu cancer pancreatic progresat, vaccinarea cu poxvirus care constau din antigene tumorale antigen carcinoembrionar (CEA) și mucin-1 (MUC-1) cu trei molecule costimulatoare B7.1, ICAM-1 și LFA-3 (TRICOM) (PANVAC-V) au fost făcute și conform acestui studiu, a devenit clar că acest virus este sigur și are capacitatea de a induce răspuns imun și este bine tolerat de către pacienți [79 , 90 ] . Mai mult, acest virus, ca vector pentru imunoterapiile pentru cancer , a fost considerat o abordare terapeutică [91] . Între familiile de virusuri variolei, genul vaccinia și virusul mixoma sunt importante în viroterapiile oncolitice [92] .

Cele mai dorite caracteristici ale poxvirusurilor ca virusuri oncolitice sunt țintirea locului exact al tumorii și capacitatea lor de a depăși mecanismele de evaziune a tumorii în timpul răspunsurilor imune [93] .

Parvovirus

H-1PV este un membru al familiei Parvoviridae și al genului Protoparvovirus . Gazda animală a H-1PV este șobolanul. H-1PV este secretat în fecalele șobolanilor, iar calea de transmitere virală este oronazală. H-1PV este în prezent subiectul unor studii in vivo pentru a-și evalua capacitatea ca agent antitumoral [94] . Unele studii au arătat că H-1PV a indus apoptoza și moartea celulelor non-apoptotice în celulele tumorale [95] . Ei au aplicat H-1PV singur sau în asociere cu gemcitabină, medicamentul de primă linie pentru PDAC [96] . Într-un model animal de PDAC, administrarea de H-1PV singură a dus la supraviețuirea totală extinsă a șobolanului. Deși, în combinație cu gemcitabina, a fost raportată o activitate antitumorală robustă [97]. Capacitatea H-1PV de a se replica în liniile celulare PDAC este direct legată de nivelurile de expresie SMAD4. Interesant, s-a observat că SMAD4 a fost legat de promotorul P4, reglându-i astfel funcția [98] . Studiile la scară largă certificate în modelele PDAC au arătat rolul central al răspunsurilor imune în inhibarea tumorii mediată de H-1PV. H-1PV este capabil să inducă răspunsuri imune atât înnăscute, cât și adaptive, așa cum s-a arătat anterior prin Rommelaere și Angelova [99] . Recent, studiile au asamblat un amortizor H-1PV care exprimă shRNAdirecționând către CDK9 (H-1PV sil-shCDK9), că expresia lor este de obicei dereglată în celulele tumorale, interferând prin urmare în progresia tumorii. H-1PV care exprimă sil-shCDK9 are o capacitate oncolitică mai mare în liniile celulare permisive derivate din pancreas în comparație cu virusul de tip sălbatic. Valabilitatea acestor observații în modelele animale nude xenogrefe de pancreas uman (AsPC-1) demonstrează funcția anti-tumorală promițătoare a H-1PV care exprimă sil-shCDK9, care a dus la o extindere semnificativă a supraviețuirii totale a șobolanilor tratați [100 ] .

Adenovirus

Adenovirusurile sunt cunoscute ca viruși ADN dublu catenar neînveliți, cu un genom liniar de 29-40 kb. Până în prezent, au fost produși mai mulți viruși oncolitici artificiali. Despre adenovirusuri, majoritatea virusurilor oncolitice au fost construite pe variații genomice ale speciei C de serotip 5 (Ad5) [101] , [102] , [103] . Beneficiile mutanților derivati ​​din Ad5 includ simplitatea manipulării genomului mic cu o expresie precisă și completă a proteinelor sale; expresie eficientă a proteinelor cu titru ridicat; și țintirea precisă a celulelor canceroase.

Liza celulelor tumorale declanșată de adenovirusuri poate duce la stimularea răspunsului imun înnăscut și la expunerea la noile antigene tumorale care sporesc stimularea unui răspuns imun inhibitor de tumoră care neutralizează starea tumorală blocant imun [104 ] . În mod remarcabil, adenovirusurile provoacă moartea celulelor imunogene prin liza celulară direct cu secreția de antigene asociate tumorii și modele moleculare asociate cu patogen și deteriorare (PAMP și DAMP) [105] , [106] , [ 107 ] , [ 108 ] . Stimularea sistemului imunitar adaptativ a fost observată după prezentarea acestor factori, în special a DAMP-urilor, la celulele prezentatoare de antigen (APC) cum ar fi celula dendritică (DC).109 , 110 ]. În consecință, DC declanșate migrează către ganglionii limfatici pentru a prezenta antigenul încrucișat la celulele CTL, principalii agenți ai sistemului imunitar antitumoral [111] . Pe de altă parte, DC stimulează celulele T helper care sunt esențiale pentru progresia unui răspuns imun prelungit anti-tumoral [112] . Adenovirusurile provoacă secreția de citokine proinflamatorii și chemokine înrudite din toate celulele sistemului imunitar și, de asemenea, din celulele infectate [112] . Astfel, adenovirusurile oncolitice pot juca un rol important în schimbarea stării imunosupresoare a PDAC.linie celulară, care de obicei inhibă activarea și migrarea efectivă a celulelor T helper și a celulelor CTL și secreția de citokine și chemokine antitumorale [113] . Mai mult, adenovirusurile sunt de obicei o carieră a transgenelor terapeutice care dezvoltă stimularea locală a citokinelor pentru a activa migrarea declanșată de inflamație a limfocitelor, cum ar fi IFN-α, IL-12 și IL-18, care declanșează răspunsuri atât înnăscute, cât și adaptative ale sistemului imunitar. 105 , [114] , [115] , [116] ].

Perspectivele, punctele forte și limitele studiului

Virușii oncolitici au fost considerați pe scară largă un instrument antitumoral puternic și multi-mecanistic în tratamentul diferitelor tipuri de cancer. În plus, având în vedere injecția intratumoralădintre acești agenți și problemele de țintire și pentru reducerea efectelor secundare cauzate de alte tratamente, aceștia pot fi o alternativă viabilă la alte metode disponibile în viitor. Prin urmare, recunoașterea și studiul caracteristicilor acestor virusuri in vivo și in vitro poate prezenta un viitor promițător în tratamentul diferitelor boli, inclusiv cancerul. Având în vedere faptul că metodele de tratament pentru cancerul pancreatic nu au fost până acum foarte satisfăcătoare și nu a fost realizat un studiu cuprinzător asupra rolului terapeutic al virusurilor oncologice în cancerul pancreatic, acest studiu poate ajuta cunoștințele moderne de imuno-oncologie în acest sens. domeniu și deschide calea pentru studii ulterioare privind aplicarea practică a acestor virusuri în tratamentul cancerului pancreatic. Pe lângă abordarea proprietăților oncolitice ale virusurilor,

Deși nu ne-am confruntat cu limitări în realizarea acestui studiu, lipsa studiilor clinice ne-a făcut să ne concentrăm mai mult pe studiile in vitro. Este necesar să adăugăm că majoritatea studiilor clinice sunt menționate în ( Tabelul 1 ) încorporat în text.

Tabelul 1 . Evoluția virusurilor oncolitice în oncoterapie

Celulă goală	Tipul de virus	Administrare	Detaliu proces	Rezultate	Referințe
Virusul rujeolei	MV-PNP-anti-PSCA	Intratumoral sau intraperitoneal	Studiu de fază II prin utilizarea anticorpului monoclonal anti-PSCA AGS-1C4D4in PC	Creșterea eficacității agentului înrudit față de cancerul pancreatic	[35]
Virusul variolei	Pexa-Vec	intravenos	Proba de faza I	Arată potența antitumorală semnificativă	[117]
Virusul Newcastle	PV701	intravenos	Proba de faza I	Celulele tumorale pancreatice au fost de peste 700 de ori mai sensibile la NDV-LS	[118]
Reovirus	Reolizină	intravenos	Studiu de faza II	Paralel cu creșterea activității Ras acționează pentru a îmbunătăți efectele antitumorale	[119]
Herpes simplex	HF10	Intratumoral	Proba de faza I	Inhibitor de sinteză, inhibitor de ciclu celular, apoptoză și moarte celulară	[ 120 , 121 ]
Gripa	H7N3 A/turcia/Italia/2962/03(LPAIV)	–	Faza preclinica	Potent la inducerea apoptozei intrinseci	[68]
Parvovirus	H-1PV (ParvOryx)	Combinație intratumorală și intravenoasă	Studiu de faza I, II	Virusul s-a corelat cu expresia SMAD4 și se leagă de promotorul P4 și i-a modulat activitatea	[122]
Adenovirus	DNX-2401	Intratumoral si intrapritoneal	faza I, II	Induce moartea celulelor imunogene (ICD) prin liza celulară directă și eliberarea de antigene asociate tumorii (TAA)	[ 117 , 123 , 124 ]
	ONYX-015
	ONCOS-102
	AD-E6E7

Concluzie

Astăzi, prognosticul cancerului pancreatic este prost și se dezvoltă tehnologia genetică pentru a trata diferite tipuri de cancer. Oamenii de știință caută în mod activ o nouă tehnică pentru a proiecta o strategie terapeutică pentru tratarea cancerului pancreatic. Câțiva viruși oncolitici sunt cunoscuți a fi instrumente valoroase pentru tratamentul cancerului pancreatic. Studii recente demonstrează eficacitatea și siguranța lor în diferite căi de administrare , cum ar fi căile directe intratumorale, intracutanate, intravasculare și alte căi. Proiectarea genomului virusurilor oncolitice și inserarea transgenelor intenționate, inclusiv citokine sau shRNA , au promovat tratamentul cancerului pancreatic. Deși studiile au dat rezultate promițătoare în ceea ce privește tratamentul cancerului prin viruși, sunt încă necesare studii mai ample.

Declaraţie

Acest studiu a fost realizat în cadrul Departamentului de Microbiologie al Școlii de Medicină de la Universitatea de Științe Medicale Golestan.

Contribuțiile autorilor

EB și MN au conceput studiul. VH, RR, NM, PZ Redactarea articolului. Supraveghere EB și MN și editare finală. Toți autorii au citit și au aprobat versiunea finală a manuscrisului.

Finanțarea

Fără finanțare.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Vă rugăm să contactați autorul pentru solicitări de date.

Aprobarea etică și acordul de participare

Acest studiu a fost aprobat de Universitatea de Științe Medicale Golestan.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mulțumiri

Nu se aplică.

Referințe

[1]A. McGuigan , 

şi colab.Cancerul pancreatic: o revizuire a diagnosticului clinic, epidemiologiei, tratamentului și rezultatelorJurnalul mondial de gastroenterologie , 24 ( 43 ) ( 2018 ) , p. 4846View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[2]A. Lambert , 

şi colab.O actualizare privind opțiunile de tratament pentru adenocarcinomul pancreaticProgrese terapeutice în oncologia medicală , 11 ( 2019 ) , Articolul 1758835919875568

Google Academic[3]A. Rizzo , G. BrandiPredictori biochimici ai răspunsului la inhibitorii punctului de control imun în carcinomul hepatocelular nerezecabilComunicări privind tratamentul și cercetarea cancerului , 27 ( 2021 ) , articolul 100328

Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic[4]A. Rizzo , AD Ricci , G. BrandiProgrese recente ale imunoterapiei pentru cancerul tractului biliarExpert Review of Gastroenterology & Hepatology , 15 ( 5 ) ( 2021 ) , pp. 527 – 536View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[5]RA Casero , T.Murray Stewart , AE PeggMetabolismul poliaminei și cancerul: tratamente, provocări și oportunitățiNature Reviews Cancer , 18 ( 11 ) ( 2018 ) , pp. 681 – 695View article 

CrossRefGoogle Academic[6]D. Anwanwan , 

şi colab.Provocări în cancerul de ficat și posibile abordări de tratamentBiochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer , 1873 ( 1 ) ( 2020 ) , Articolul 188314

Vizualizați PDFVezi articolulGoogle Academic[7]H. Kasuya , 

şi colab.Potențialul terapiei cu virus oncolitic pentru cancerul pancreaticTerapia genică a cancerului , 12 ( 9 ) ( 2005 ) , pp. 725 – 736View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[8]HL Kaufman , FJ Kohlhapp , A. ZlozaViruși oncolitici: o nouă clasă de medicamente pentru imunoterapieNature Reviews Drug discovery , 14 ( 9 ) ( 2015 ) , pp. 642 – 662 View PDF 

This article is free to access.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[9]W. Chen , 

şi colab.Gemcitabina combinată cu un virus vaccinia oncolitic modificat prezintă un efect supresor sinergic asupra creșterii tumorii a cancerului pancreaticRapoarte oncologice , 41 ( 1 ) ( 2019 ) , pp. 67 – 76View article 

CrossRefGoogle Academic[10]JS Apolonio , 

şi colab.Terapia cu virus oncolitic în cancer: o revizuire actualăJurnalul Mondial de Virologie , 10 ( 5 ) ( 2021 ) , p. 229

Google Academic[11]A. Howells , 

et al.Viruși oncolitici – interacțiunea dintre virus și celule tumorale în lupta pentru eliminarea canceruluiFrontiere în oncologie , 7 ( 2017 ) , p. 195 View PDF 

Vedeți în ScopusGoogle Academic[12]OS de Leeuw , 

et al.Virulența virusului bolii Newcastle este determinată de locul de clivaj al proteinei de fuziune și atât de regiunea tulpină, cât și de capul globular al proteinei hemaglutinină-neuraminidază.Journal of General Virology , 86 ( 6 ) ( 2005 ) , p. 1759 – 1769View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[13]HY Lam , 

şi colab.Siguranța și utilizarea clinică a virusului bolii Newcastle în terapia canceruluiJournal of Biomedicine and Biotehnology , 2011 ( 2011 )

Google Academic[14]M. Zulkifli , 

şi colab.Tulpina V4UPM a virusului bolii Newcastle a prezentat capacitate oncolitică împotriva gliomului malign uman experimentalCercetări neurologice , 31 ( 1 ) ( 2009 ) , pp. 3 – 10

Vedeți în ScopusGoogle Academic[15]H. Zhao , 

şi colab.Virusul recombinant al bolii Newcastle care exprimă interleukina-2 umană servește ca un potențial candidat pentru terapia tumoralăCercetarea virusurilor , 136 ( 1-2 ) ( 2008 ) , pp. 75 – 80

Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic[16]M. Mansour , P. Palese , DJJov ZamarinSpecificitatea oncolitică a virusului bolii Newcastle este mediată de selectivitatea pentru celulele rezistente la apoptozăJournal of virology , 85 ( 12 ) ( 2011 ) , p. 6015 – 6023 View PDF 

This article is free to access.

Vedeți în ScopusGoogle Academic[17]A. Czeglédi și 

colab.A treia categorie de mărime a genomului a paramixovirusului aviar serotip 1 (virusul bolii Newcastle) și implicații evolutiveCercetarea virusului , 120 ( 1-2 ) ( 2006 ) , pp. 36 – 48

Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic[18]PJ Miller și 

colab.Diferențele antigenice dintre tulpinile de virus ale bolii Newcastle ale diferitelor genotipuri utilizate în formularea vaccinului afectează eliminarea virală după o provocare virulentăVaccin , 25 ( 41 ) ( 2007 ) , p. 7238 – 7246

Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic[19]JA Harper , 

et al.MEDI5395: Un virus oncolitic recombinant cu proprietăți oncolitice și imunomodulatoareAACR ( 2019 )

Google Academic[20]S. Krishnamurthy , 

şi colab.Răspunsul la interferon reglat diferențial determină rezultatul infecției cu virusul bolii Newcastle în liniile celulare normale și tumoraleJournal of virology , 80 ( 11 ) ( 2006 ) , p. 5145 – 5155 View PDF 

This article is free to access.

Vedeți în ScopusGoogle Academic[21]V. Schirrmacher , A. Griesbach , TJIjoo AhlertEfectele antitumorale ale virusului bolii Newcastle in vivo: efecte locale versus efecte sistemiceJournal of oncology , 18 ( 5 ) ( 2001 ) , p. 945 – 952

Vedeți în ScopusGoogle Academic[22]D. Zamarin , PJFm PaleseVirusul bolii oncolitice Newcastle pentru terapia cancerului: provocări vechi și direcții noiMicrobiologie viitoare , 7 ( 3 ) ( 2012 ) , p. 347 – 367View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[23]RJ Walter , 

şi colab.Două tulpini avirulente, lentogenice ale virusului bolii Newcastle sunt citotoxice pentru unele linii tumorale pancreatice umane in vitroJournal of the Pancreas , 13 ( 5 ) ( 2012 ) , p. 502 – 513

Vedeți în ScopusGoogle Academic[24]P. Buijs și 

colab.Virusul recombinant imunomodulator lentogen sau mezogen oncolitic al bolii Newcastle pentru tratamentul adenocarcinomului pancreaticViruși , 7 ( 6 ) ( 2015 ) , pp. 2980 – 2998 View PDF 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[25]T. Schwaiger , 

şi colab.Virusul bolii de Newcastle mediază respingerea tumorii pancreatice prin activarea celulelor NK și previne recidiva cancerului prin stimularea imunității adaptativeJournal of cancer , 141 ( 12 ) ( 2017 ) , p. 2505 – 2516 View PDF 

This article is free to access.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[26]AE Karnoub , RAJNrMcb WeinbergRas oncogene: personalități divizateNature Reviews Molecular cell biology , 9 ( 7 ) ( 2008 ) , pp. 517 – 531View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[27]T. Etoh , 

şi colab.Terapia virală oncolitică pentru celulele canceroase pancreatice umane prin reovirusCercetarea clinică a cancerului , 9 ( 3 ) ( 2003 ) , pp. 1218 – 1223

Vedeți în ScopusGoogle Academic[28]J. Carew , 

şi colab.Reolysin este un nou agent pe bază de reovirus care induce apoptoza mediată de stres reticular endoplasmatic în cancerul pancreaticCell death & disease , 4 ( 7 ) ( 2013 ) , p. e728 View PDF 

This article is free to access.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[29]RG Amado , 

et al.KRAS de tip sălbatic este necesar pentru eficacitatea panitumumabului la pacienții cu cancer colorectal metastatic ( 2008 ) , pp. 1626 – 1634

Vedeți în Scopus[30]JJNRC în josDirecționarea căilor de semnalizare RAS în terapia canceruluiNature review cancer , 3 ( 1 ) ( 2003 ) , pp. 11 – 22View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[31]Y.-H. Park și 

colab.Prx I suprimă tumorigeneza pulmonară determinată de K-ras opunându-se căii ERK/ciclinei D1 sensibile la redoxAntioxidanți și semnalizare redox , 19 ( 5 ) ( 2013 ) , pp. 482 – 496View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[32]S. Lee , 

şi colab.Profilarea transcriptelor și proteinelor modulate de oncogene K-ras în țesuturile pulmonare ale șoarecilor transgenici K-ras prin abordări omiceJurnalul internaţional de oncologie , 34 ( 1 ) ( 2009 ) , p. 161 – 172 Vizualizați PDF 

Vedeți în ScopusGoogle Academic[33]Y. Wang , 

şi colab.Un model de șoarece pentru progresia tumorală a cancerului pulmonar la șoarecii transgenici ras și p53Oncogene , 25 ( 8 ) ( 2006 ) , p. 1277 – 1280Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[34]S. Hirano , 

şi colab.Reovirusul inhibă diseminarea peritoneală a celulelor canceroase pancreatice într-un model animal imunocompetentRapoarte oncologice , 21 ( 6 ) ( 2009 ) , p. 1381 – 1384 Vizualizați PDF 

Vedeți în ScopusGoogle Academic[35]S. Bossow , 

şi colab.Virusul rujeolic armat și țintit pentru chimioterapie a cancerului pancreaticTerapia genică a cancerului , 18 ( 8 ) ( 2011 ) , pp. 598 – 608Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[36]L. Cheng , 

şi colab.Analiza imunocitochimică a antigenului de celule stem de prostată ca marker adjuvant pentru detectarea carcinomului cu celule tranziționale uroteliale în probele de urină evacuateJurnalul de urologie , 169 ( 6 ) ( 2003 ) , p. 2094 – 2100

Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic[37]S. Wang , 

şi colab.Deleția specifică prostatei a genei supresoare tumorale Pten murine duce la cancerul de prostată metastaticCelula canceroasă , 4 ( 3 ) ( 2003 ) , pp. 209 – 221

Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic[38]TW Hermiston , IJCgt KuhnVirușii terapeutici înarmați: strategii și provocări pentru înarmarea virusurilor oncolitice cu gene terapeuticeTerapia genică a cancerului , 9 ( 12 ) ( 2002 ) , pp. 1022 – 1035Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[39]Y. Zhang , 

şi colab.Terapia genică anticancer PNPSubiecte curente în chimie medicinală , 5 ( 13 ) ( 2005 ) , pp. 1259 – 1274Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[40]C. Hebrard , C. Dumontet , LJCgt JordheimDezvoltarea terapiei genice în asociere cu analogi deoxinucleozidici citotoxici utilizați clinicTerapia genică a cancerului , 16 ( 7 ) ( 2009 ) , pp. 541 – 550Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[41]K. Bieback , 

şi colab.Proteina hemaglutinină a virusului rujeolic de tip sălbatic activează semnalizarea receptorului 2 de tip tollJournal of virology , 76 ( 17 ) ( 2002 ) , p. 8729 – 8736 Vizualizați PDF 

Accesul la acest articol este gratuit.

Vedeți în ScopusGoogle Academic[42]TS Miest , RJNrm CattaneoNoi viruși pentru terapia cancerului: satisfacerea nevoilor cliniceNature review microbiology , 12 ( 1 ) ( 2014 ) , pp. 23 – 34 Vizualizați PDF 

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[43]TP Ellerhoff , 

şi colab.Tratament epi-viroterapeutic nou al cancerului pancreatic care combină resminostatul inhibitor oral al histonei deacetilazei cu virusul vaccinului oncolitic rujeolicInternational Journal of Oncology , 49 ( 5 ) ( 2016 ) , p. 1931 – 1944 Vizualizați PDF 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[44]V. May și 

colab.Chimioterapie pentru cancerul pancreatic: Gemcitabină plus virusul vaccinului oncolitic rujeolicScrisori oncologice , 18 ( 5 ) ( 2019 ) , p. 5534 – 5542 Vizualizați PDF 

Vedeți în ScopusGoogle Academic[45]M.-A. Bärtsch , 

și colab.Detargerea multi-țesutului mediată de microARN a virusului rujeolic oncoliticTerapia genică a cancerului , 21 ( 9 ) ( 2014 ) , pp. 373 – 380

Google Academic[46]MF Leber , 

şi colab.Virușii rujeolici oncolitici sensibili la microARN pentru tropismul vectorial specific canceruluiTerapia moleculară , 19 ( 6 ) ( 2011 ) , pp. 1097 – 1106

Vizualizați PDFVezi articolulCrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[47]J. Wang , 

şi colab.Virusul herpes simplex timidin kinaza și terapia genică sinucigașă a ganciclovirului pentru cancerul pancreatic umanJurnalul mondial de gastroenterologie , 10 ( 3 ) ( 2004 ) , p. 400Vezi articolul 

CrossRefGoogle Academic[48]SS Neves , 

et al.Transfecția celulelor canceroase orale mediată de lipoplexurile asociate transferinei: mecanismele morții celulare induse de terapia timidin kinază/ganciclovir a virusului herpes simplexBiochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes , 1758 ( 11 ) ( 2006 ) , pp. 1703 – 1712

Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic[49]RM Kwee , TCJGC KweePredicția stării ganglionilor limfatici în cancerul gastric precoceCancerul gastric , 11 ( 3 ) ( 2008 ) , pp. 134 – 148 Vizualizați PDF 

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[50]J.-P. Gillet și 

colab.Dezvoltarea terapiei genice: de la tulburări monogenice recesive la boli complexe precum cancerul, în Terapia genică a canceruluiTerapia genetică a cancerului ( 2009 ) , pp. 5 – 54Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[51]D. Portsmouth , J. Hlavaty , MJMaom RennerGene sinucidere pentru terapia canceruluiAspecte moleculare ale medicinei , 28 ( 1 ) ( 2007 ) , pp. 4 – 41

Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic[52]A. Azatian , 

şi colab.Eficacitatea terapiei genice sinucigașe HSV-tk condusă de promotorul inductibil de stres Grp78 în joncțiunea esofagogastrică și adenocarcinoamele gastriceJournal of Gastrointestinal Surgery , 13 ( 6 ) ( 2009 ) , pp. 1044 – 1051Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[53]E. MacRae , 

şi colab.Terapia genică pentru cancerul de prostată: strategii actuale și noi abordări bazate pe celuleThe Prostate , 66 ( 5 ) ( 2006 ) , pp. 470 – 494Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[54]H. Kasuya , 

şi colab.Adecvarea unui mutant HSV inactivat cu US3 (L1BR1) ca virus oncolitic pentru terapia cancerului pancreaticTerapia genică a cancerului , 14 ( 6 ) ( 2007 ) , pp. 533 – 542Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[55]DP Eisenberg , 

şi colab.Hipertermia potențează uciderea virală a herpesului oncolitic a cancerului pancreatic printr-o cale proteică a șocului termicChirurgie , 148 ( 2 ) ( 2010 ) , pp. 325 – 334

p

Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic[56]I. Capua , DJ AlexanderGripa aviară și boala Newcastle: un manual de teren și de laboratorSpringer Science & Business Media ( 2009 )

Google Academic[57]NJ Cox , 

şi colab.Ortomixovirusuri: gripaMicrobiologia și infecțiile microbiene Topley & Wilson ( 2010 )

Google Academic[58]S. Tong , 

şi colab.Liliecii din lumea nouă găzduiesc diverși virusuri gripale Aagenți patogeni PLoS , 9 ( 10 ) ( 2013 )

Google Academic[59]DL Noah , RMJAivr KrugVirulența virusului gripal și determinanții săi moleculariAdvances in virus research , 65 ( 2005 ) , pp. 121 – 145

Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic[60]P. Massin , S. Van der Werf , NJJov NaffakhReziduul 627 de PB2 este un factor determinant al sensibilității la frig în replicarea ARN a virusurilor gripei aviareJournal of virology , 75 ( 11 ) ( 2001 ) , p. 5398 – 5404 Vizualizați PDF 

Accesul la acest articol este gratuit.

Vedeți în ScopusGoogle Academic[61]P. Massin , 

şi colab.Sensibilitatea la temperatură la creșterea și/sau replicarea virusurilor gripale A H1N1, H1N2 și H3N2 izolate de la porci și păsări în celule de mamifereMicrobiologie veterinară , 142 ( 3-4 ) ( 2010 ) , p. 232 – 241

Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic[62]G. Gabriel , A. Herwig , H.-DJPP Klenk

Interacțiunea subunității polimerazei PB2 și NP cu importina α1 este un factor determinant al gamei de gazdă a virusului gripal APLoS agenti patogeni , 4 ( 2 ) ( 2008 ) , p. e11 Vizualizați PDF 

CrossRefGoogle Academic[63]G. Neumann , YJEid KawaokaRestricționarea intervalului de gazdă și patogenitatea în contextul pandemiei de gripăBoli infecţioase emergente , 12 ( 6 ) ( 2006 ) , p. 881Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[64]SG Van Poucke , 

şi colab.Replicarea virusurilor gripei aviare, umane și porcine în explante respiratorii porcine și asociere cu distribuția acidului sialicRevista de virologie , 7 ( 1 ) ( 2010 ) , p. 38 View PDF 

This article is free to access.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[65]CH Logue , 

şi colab.Variația de virulență între izolatele virusului encefalitei ecvine occidentale într-un model de șoarece îndoitRevista de virologie generală , 90 ( Pt 8 ) ( 2009 ) , p. 1848View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[66]YK Choi și 

colab.Activarea căii apoptotice mitocondriale intrinsece în moartea celulară mediată de virusul gripei porcineMedicina experimentala si moleculara , 38 ( 1 ) ( 2006 ) , pp. 11 – 17 View PDF 

This article is free to access.

CrossRefGoogle Academic[67]WJ Wurzer , 

şi colab.Activarea caspazei 3 este esențială pentru propagarea eficientă a virusului gripalJurnalul EMBO , 22 ( 11 ) ( 2003 ) , p. 2717 – 2728 View PDF 

This article is free to access.

Vedeți în ScopusGoogle Academic[68]MS Pizzuto , 

şi colab.Un virus gripal A de origine aviară conceput pentru viroterapie cu adenocarcinom ductal pancreaticJournal of General Virology , 97 ( 9 ) ( 2016 ) , p. 2166 – 2179View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[69]SB Kasloff , 

şi colab.Activitatea oncolitică a virusului gripei aviare în liniile celulare de adenocarcinom ductal pancreatic umanJournal of Virology , 88 ( 16 ) ( 2014 ) , p. 9321 – 9334 View PDF 

This article is free to access.

Vedeți în ScopusGoogle Academic[70]C. Huo , 

şi colab.Virusul gripal H5N1 a se reproduce productiv în celulele pancreatice și induce apoptoza și răspunsul proinflamator la citokineFrontiere în microbiologia celulară și a infecțiilor , 8 ( 2018 ) , p. 386 View PDF 

Vedeți în ScopusGoogle Academic[71]C.-F. Hung și 

colab.Virusul Vaccinia infectează și controlează de preferință tumorile ovariene umane și murine la șoareciTerapia genică , 14 ( 1 ) ( 2007 ) , pp. 20 – 29 View PDF 

This article is free to access.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[72]JA McCart și 

colab.Terapia sistemică a cancerului cu un mutant al virusului vaccinia selectiv pentru tumori lipsit de timidin kinaza și genele factorului de creștere a vaccinieiCercetarea cancerului , 61 ( 24 ) ( 2001 ) , pp. 8751 – 8757

Vedeți în ScopusGoogle Academic[73]SH Thorne , DL Bartlett , DHJCgt KirnUtilizarea virusurilor vaccinale oncolitice în tratamentul cancerului: un nou rol pentru un vechi aliat 

?Terapia genică actuală , 5 ( 4 ) ( 2005 ) , pp. 429 – 443View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[74]DH Kirn , SHJNRC ThornePoxvirusuri oncolitice țintite și armate: o nouă clasă terapeutică multi-mecanistă pentru cancer , 9 ( 1 ) ( 2009 ) , pp. 64 – 71 View PDF 

This article is free to access.

CrossRefVedeți în Scopus[75]J. Kim , 

şi colab.Terapie oncolitică și imunologică armată sistemică pentru cancer cu JX-594, un poxvirus țintit care exprimă GM-CSFTerapia moleculară , 14 ( 3 ) ( 2006 ) , pp. 361 – 370

Vizualizați PDFVezi articolulCrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[76]K. Slobod , 

şi colab.Administrarea subcutanată a unui vaccin cu virus vaccinia recombinant care exprimă mai multe plicuri de HIV-1Jurnalul European de Microbiologie Clinică şi Boli Infecţioase , 23 ( 2 ) ( 2004 ) , pp. 106 – 110 View PDF 

This article is free to access.

Vedeți în ScopusGoogle Academic[77]C. Rochlitz , 

şi colab.Imunoterapie de fază I cu virus vaccinia modificat (MVA) care exprimă MUC1 uman ca imunoterapie specifică antigenului la pacienții cu cancer avansat MUC1 pozitivJurnalul de medicină genetică: o revistă interdisciplinară pentru cercetarea științei transferului de gene și a aplicațiilor sale clinice , 5 ( 8 ) ( 2003 ) , pp. 690 – 699

Vedeți în ScopusGoogle Academic[78]LG Gomella și 

colab.Studiul de fază I al virusului vaccinia intravezical ca vector pentru terapia genică a cancerului vezicii urinareJurnalul de urologie , 166 ( 4 ) ( 2001 ) , p. 1291 – 1295

Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic[79]HL Kaufman , FJ Kohlhapp , AJNrDd ZlozaViruși oncolitici: o nouă clasă de medicamente pentru imunoterapieNature Reviews Drug discovery , 14 ( 9 ) ( 2015 ) , pp. 642 – 662 View PDF 

This article is free to access.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[80]KE Luker și 

colab.Imagistica prin bioluminiscență a virusului vaccinia: efectele interferonului asupra replicării și răspândirii viraleVirologie , 341 ( 2 ) ( 2005 ) , p. 284 – 300

Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic[81]RA Stein , JVJJome StarosAnaliza evolutivă a receptorilor ErbB și familiilor de liganziJournal of molecular evolution , 50 ( 5 ) ( 2000 ) , pp. 397 – 412View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[82]V. Ferrari și 

colab.Gemcitabină plus celecoxib (GECO) în cancerul pancreatic avansat: un studiu de fază IIChimioterapia și farmacologia cancerului , 57 ( 2 ) ( 2006 ) , pp. 185 – 190View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[83]H. Friess , 

şi colab.Un studiu randomizat de fază II multicentric al inhibitorului de angiogeneză Cilengitide (EMD 121974) și gemcitabină în comparație cu gemcitabină în monoterapie în cancerul pancreatic avansat nerezecabilBMC cancer , 6 ( 1 ) ( 2006 ) , p. 285 View PDF 

This article is free to access.

Vedeți în ScopusGoogle Academic[84]X. Li , 

şi colab.Adenovirus replicativ restricționat la prostată care exprimă gena de fuziune a endostatină-angiostatină umană și prezintă o eficacitate antitumorală dramaticăCercetarea clinică a cancerului , 14 ( 1 ) ( 2008 ) , pp. 291 – 299

Google Academic[85]FA Scappatici , 

şi colab.Statin-AE: o nouă proteină de fuziune angiostatin-endostatin cu activitate antiangiogenă și antitumorală îmbunătățităAngiogenesis , 4 ( 4 ) ( 2001 ) , p. 263 – 268

Vedeți în ScopusGoogle Academic[86]SP Raikwar , 

și colab.Vectori adenovirali care exprimă endostatină-angiostatina umană și Tie2 solubil: suprimare îmbunătățită a creșterii tumorii și efecte antiangiogenice într-un model de tumoră de prostatăTerapia moleculară , 12 ( 6 ) ( 2005 ) , pp. 1091 – 1100

Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic[87]CT. YANG și 

colab.Herpesvirusul oncolitic cu proteine ​​angiostatice secretabile în tratamentul celulelor canceroase pulmonare umaneCercetare anticancer , 25 ( 3B ) ( 2005 ) , p. 2049 – 2054

Vedeți în ScopusGoogle Academic[88]JM Weiss , 

şi colab.Evaluarea rapidă, in vivo, a produselor genice antiangiogenice și antineoplazice prin transfecția nevirale a celulelor tumoraleCercetare anticancer , 11 ( 5 ) ( 2004 ) , pp. 346 – 353View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[89]JR Tysome , 

și colab.Tulpina Lister a virusului vaccinia înarmată cu gena de fuziune endostatină-angiostatina ca agent terapeutic nou pentru cancerul pancreatic umanTerapia genică , 16 ( 10 ) ( 2009 ) , pp. 1223 – 1233 View PDF 

This article is free to access.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[90]HL Kaufman , 

şi colab.Terapia vaccinală pe bază de poxvirus pentru pacienții cu cancer pancreatic avansatJournal of Translational Medicine , 5 ( 1 ) ( 2007 ) , p. 60 View PDF 

This article is free to access.

Vedeți în ScopusGoogle Academic[91]JW Kim , JLJEoobt GulleyVectori poxvirali pentru imunoterapia canceruluiAvizul expertului în terapia biologică , 12 ( 4 ) ( 2012 ) , p. 463 – 478View article 

CrossRefGoogle Academic[92]WM Chan , GJArov McFaddenPoxvirusuri oncoliticeRevizuirea anuală a virusologiei , 1 ( 2014 ) , pp. 191 – 214View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[93]LE Torres-Domínguez , GJEoobt McFaddenViroterapia oncolitică poxvirusAvizul expertului privind terapia biologică , 19 ( 6 ) ( 2019 ) , pp. 561 – 573View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[94]I.-R. Cho și 

colab.Infecția cu parvovirus H-1 oncotrop degradează proteina HIF-1α în celulele canceroase pancreatice umane, independent de VHL și RACK1Jurnalul Internațional de Oncologie, 

Jurnalul Internațional de Oncologie , 46 ( 5 ) ( 2015 ) , pp. 2076 – 2082 View PDF 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[95]AL Angelova și 

colab.Inducerea complementară a morții celulelor imunogene de către parvovirusul oncolitic H-1PV și gemcitabină în cancerul pancreaticJournal of virology , 88 ( 10 ) ( 2014 ) , p. 5263 – 5276 View PDF 

This article is free to access.

Vedeți în ScopusGoogle Academic[96]SP Grekova , 

și colab.Interferonul γ îmbunătățește potențialul de vaccinare al parvovirusului oncolitic H-1PV pentru tratamentul carcinomatozei peritoneale în cancerul pancreaticCancer biology & therapy , 12 ( 10 ) ( 2011 ) , pp. 888 – 895 View PDF 

This article is free to access.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[97]AL Angelova și 

colab.Îmbunătățirea terapiei pe bază de gemcitabină a carcinomului pancreatic prin parvovirusul oncolitic H-1PVClinical Cancer Research , 15 ( 2 ) ( 2009 ) , pp. 511 – 519

Vedeți în ScopusGoogle Academic[98]S. Dempe , 

şi colab.SMAD4: un marker predictiv al permisivității celulelor PDAC pentru infecția oncolitică cu parvovirus H-1PVJurnalul internaţional de cancer , 126 ( 12 ) ( 2010 ) , p. 2914 – 2927 View PDF 

This article is free to access.

Vedeți în ScopusGoogle Academic[99]A. Angelova , JJV RommelaereStimularea sistemului imunitar de către protoparvovirusurile rozătoarelor oncoliticeVirusuri , 11 ( 5 ) ( 2019 ) , p. 415 View PDF 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[100]C. Bretscher , A. MarchiniParvovirusul H-1 ca agent de ucidere a cancerului: trecut, prezent și viitorVirusuri , 11 ( 6 ) ( 2019 ) , p. 562 View PDF 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[101]KA Parato și 

colab.Progrese recente în lupta dintre virusurile oncolitice și tumoriNature Reviews Cancer , 5 ( 12 ) ( 2005 ) , p. 965 View PDF 

This article is free to access.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[102]SJ Russell , K.-W. Peng , JCJNb BellViroterapia oncoliticăNature biotechnology , 30 ( 7 ) ( 2012 ) , p. 658 View PDF 

This article is free to access.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[103]T.-C. Liu , E. Galanis , DJNcpO KirnRezultatele studiilor clinice cu viroterapie oncolitică: un secol de promisiune, un deceniu de progresPractică clinică natură Oncologie , 4 ( 2 ) ( 2007 ) , pp. 101 – 117 View PDF 

This article is free to access.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[104]E. Eriksson , 

şi colab.Modelarea stromei tumorale și declanșarea activării imune prin semnalizarea CD40 și 4-1BB indusă de un virus oncolitic armatClinical Cancer Research , 23 ( 19 ) ( 2017 ) , pp. 5846 – 5857

Vedeți în ScopusGoogle Academic[105]MJ Atherton , BDJI LichtyEvoluția virusurilor oncolitice: noi strategii pentru tratamentul canceruluiImunoterapia , 5 ( 11 ) ( 2013 ) , p. 1191 – 1206View article 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[106]EA Chiocca , SDJCir RabkinVirușii oncolitici și aplicarea lor în imunoterapia canceruluiCercetarea imunologiei cancerului , 2 ( 4 ) ( 2014 ) , pp. 295 – 300

Vedeți în ScopusGoogle Academic[107]H. Tazawa , 

şi colab.Impactul autofagiei în terapia adenovirală oncolitică pentru cancerJurnalul internaţional de ştiinţe moleculare , 18 ( 7 ) ( 2017 ) , p. 1479 View PDF 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[108]H. Inoue , KJCD TaniMoartea celulelor canceroase imunogene multimodale ca o consecință a tratamentelor citotoxice anticancerCell Death & Differentiation , 21 ( 1 ) ( 2014 ) , pp. 39 – 49 View PDF 

This article is free to access.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[109]ST Workenhe , KLJMT MossmanViroterapia oncolitică și moartea celulelor canceroase imunogene: ascuțirea sabiei pentru strategii îmbunătățite de tratament al canceruluiTerapia moleculară , 22 ( 2 ) ( 2014 ) , pp. 251 – 256

Vizualizați PDFVezi articolulCrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[110]DL Bartlett , 

şi colab.Virușii oncolitici ca vaccinuri terapeutice împotriva canceruluiCancer molecular , 12 ( 1 ) ( 2013 ) , p. 103 Vizualizați PDF 

Accesul la acest articol este gratuit.

Vedeți în ScopusGoogle Academic[111]AR Sánchez-Paulete și 

colab.Prezentarea încrucișată a antigenului și amorsarea încrucișată a celulelor T în imunologia cancerului și imunoterapieAnnals of Oncology , 28 ( 2017 ) , pp. xii44 – xii55

Vizualizați PDFVezi articolulCrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[112]AC Filley , MJFio DeySistemul imunitar, prieten sau dușman al viroterapiei oncolitice?Frontiere în oncologie , 7 ( 2017 ) , p. 106 Vizualizați PDF 

Vedeți în ScopusGoogle Academic[113]MP Protti , LJFipDe MonteInfiltrațiile imune ca markeri predictivi ai supraviețuirii la pacienții cu cancer pancreaticFrontiere în fiziologie , 4 ( 2013 ) , p. 210

Google Academic[114]I. Choi și 

colab.Adenovirusul oncolitic care coexprimă IL-12 și IL-18 îmbunătățește imunitatea specifică tumorii prin diferențierea celulelor T care exprimă IL-12Rβ 2 sau IL-18RαTerapia genică , 18 ( 9 ) ( 2011 ) , pp. 898 – 909 Vizualizați PDF 

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[115]E. Shashkova , 

şi colab.Activitatea anticanceroasă a vectorului adenovirus oncolitic înarmat cu IFN-α și ADP este îmbunătățită prin exprimarea controlată farmacologic a TRAILTerapia genică a cancerului , 15 ( 2 ) ( 2008 ) , pp. 61 – 72Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[116]EV Shashkova , 

și colab.Direcționarea interferonului-α crește eficacitatea antitumorală și reduce hepatotoxicitatea adenovirusului oncolitic cu răspândire îmbunătățită cu mutație E1ATerapia moleculară , 15 ( 3 ) ( 2007 ) , pp. 598 – 607

Vizualizați PDFVezi articolulCrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[117]P. Msaouel , 

et al.Studii clinice cu virusul rujeolic oncolitic: starea actuală și perspectivele viitoareȚintele curente pentru medicamentele împotriva cancerului , 18 ( 2 ) ( 2018 ) , pp. 177 – 187Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[118]H. Kasuya , 

şi colab.Potențialul terapiei cu virus oncolitic pentru cancerul pancreaticTerapia genică a cancerului , 12 ( 9 ) ( 2005 ) , pp. 725 – 736Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[119]E. Galanis , 

şi colab.Studiu de fază a II-a privind administrarea intravenoasă a Reolysin® (tulpina Reovirus Serotype-3-dearing) la pacienții cu melanom metastaticTerapie moleculară , 20 ( 10 ) ( 2012 ) , p. 1998 – 2003

Vizualizați PDFVezi articolulCrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[120]A. Nakao , 

şi colab.Un studiu clinic de fază I cu creșterea dozei de injecție intratumorală directă intraoperatorie a virusului oncolitic HF10 la pacienții nerezecabile cu cancer pancreatic avansatTerapia genică a cancerului , 18 ( 3 ) ( 2011 ) , pp. 167 – 175Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[121]S. Jhawar , 

şi colab.Talimogene laherparepvec (T-VEC) ca imunoterapie împotriva canceruluiPers Med Oncol , 6 ( 1 ) ( 2017 )

Google Academic[122]C. Bretscher , AJV MarchiniParvovirusul H-1 ca agent de ucidere a cancerului: trecut, prezent și viitorVirusuri , 11 ( 6 ) ( 2019 ) , p. 562 Vizualizați PDF 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[123]DJeoobt KirnViroterapia oncolitică pentru cancer cu adenovirusul dl1520 (Onyx-015): rezultatele studiilor de fază I și IIAvizul expertului asupra terapiei biologice , 1 ( 3 ) ( 2001 ) , pp. 525 – 538Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic[124]H. Jiang , 

şi colab.Tratamentul localizat cu adenovirus oncolitic delta-24-RGDOX induce imunitatea sistemică împotriva melanoamelor subcutanate și intracraniene diseminateClinical Cancer Research , 25 ( 22 ) ( 2019 ) , pp. 6801 – 6814Vezi articolul 

CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic

Beneficiul de supraviețuire al tratamentului adjuvant cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză

Wan G. a,b · Sun X. a · Li F. a · Wang X. b,c · Li C. b,c · Li H. b,c · Yu X. a · Cao F. a

Cell Physiol Biochem 2018;49:837–847

https://doi.org/10.1159/000493214

• ABSTRACT
• TEXT COMPLET
• PDF
• REFERINȚE
• SUPLIMENTE: 5

Abstract

Context/Obiective: Studiile anterioare privind efectul terapiei cu metformină asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic au obținut constatări inconsistente. Pentru a reevalua valoarea prognostică a tratamentului adjuvant cu metformină, a fost efectuată o meta-analiză. 

Metode: Articolele relevante care abordează asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea cancerului pancreatic au fost căutate electronic pentru a identifica studii eligibile. Pentru a evalua puterea asocierii, au fost calculate ratele de risc (HR) și intervalele de încredere de 95% (IC 95%). 

Rezultate:În total, au fost incluse șaptesprezece studii care au implicat 36791 de participanți. În general, sa constatat că utilizarea metforminei este asociată semnificativ cu un OS favorabil (HR=0,88, 95% CI=0,80-0,97). Analizele subgrupurilor în funcție de etnie au arătat un risc semnificativ redus de deces pentru utilizatorii de metformină în comparație cu neutilizatorii la asiatici (HR=0,74, 95% CI=0,58-0,94), dar nesemnificativ la caucazieni. La stratificarea în funcție de stadiul clinic, s-a constatat o reducere remarcabilă a riscului de mortalitate la pacienții în stadiul I-II tratați cu metformină (HR=0,76, 95% CI=0,68-0,86), precum și la grupul din stadiul I-IV (HR= 0,88, 95% CI=0,79-0,99), dar nu la pacienții în stadiul III-IV. În analizele de stratificare bazate pe strategia de tratament, s-a constatat că terapia cu metformină este asociată cu un rezultat clinic mai bun la pacienții care au primit intervenții chirurgicale sau terapie cuprinzătoare (HR=0,73, 95% CI=0,62-0,87; HR=0,88, 95% CI=0,79-0,97) dar nu chimioterapie. Cu toate acestea, analiza generală nu a reușit să arate o asociere semnificativă între utilizarea metforminei și DFS (HR=1,54, 95% CI=0,94 -2,50) cu doar 2 studii înrolate.

Concluzie: Studiul actual a evidențiat o asociere semnificativă a tratamentului adjuvant cu metformină cu beneficiul de supraviețuire pentru pacienții cu cancer pancreatic, sugerând o opțiune potențial disponibilă pentru tratament. Este nevoie de investigații suplimentare.

© 2018 Autorul(ii). Publicat de S. Karger AG, Basel

---

Introducere

Cancerul pancreatic, a 4- ^a cea mai frecventă cauză de mortalitate cauzată de cancer în Statele Unite, reprezintă aproximativ 7% din decesele cauzate de cancer și este una dintre cele mai agresive afecțiuni maligne, cu o rată de supraviețuire globală la 5 ani mai mică de 5% [1 , 2 ] ]. Chiar și la pacienții diagnosticați cu un stadiu incipient și supuși rezecției cu margine negativă, rata de supraviețuire la 5 ani se menține doar de 24% și este mult mai rău pentru pacienții cu boală nerezecabilă [3 ]]. În ciuda progresului major în beneficiul supraviețuirii prin rezecția curativă de-a lungul deceniilor, marea variabilitate a răspunsurilor clinice și rezistența dobândită la chimioterapice sunt mai susceptibile de a duce la recidiva tumorală și progresia ulterioară chiar și pentru unii pacienți într-un stadiu incipient cu o intervenție chirurgicală adecvată [4 , 5 ] , ceea ce evidențiază necesitatea unor strategii de tratament mai bune pentru managementul cancerului pancreatic, având în vedere datele sumbre de supraviețuire. De remarcat, investigațiile epidemiologice constată că aproximativ 80% dintre pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic sunt identificați cu diabet zaharat de tip 2 nou debut sau cu toleranță redusă la glucoză, ceea ce are de obicei un impact negativ asupra supraviețuirii [ 6 , 7 .]. În consecință, descoperirea unei potențiale cauzalități între acțiunea hipoglicemică și beneficiul de supraviețuire de către studiile clinice acordă atenție mecanismelor care stau la baza [ 8 ]. Recent, s-au descoperit că mai mulți agenți hipoglicemici sunt capabili să întărească efectele terapeutice prin țintirea căilor de metabolism pentru a inhiba malignitatea celulei canceroase în plus față de controlul glicemic pentru indivizi [9 ] . Dintre care, metforminul prezintă cea mai promițătoare ca asistent de terapie anti-cancer [ 10 ].

Dovezi acumulate au sugerat un rol preventiv al cunoscutului medicament antidiabetic metformină însoțită de chimioterapie și radioterapie în malignitatea celulelor canceroase prin inhibarea diviziunii celulare, promovarea apoptozei și autofagiei, reglarea în jos a insulinei circulante, activarea sistemului imunitar și iradierea paralizantă. -rezistenta [ 8 – 10 ]. Rolul preventiv al metforminei a fost demonstrat în mai multe tipuri de cancer, inclusiv carcinomul pancreatic, colorectal, de prostată și carcinomul hepatocelular, ducând la scăderea incidenței cancerului și a mortalității [11, 12 ] .]. În special în ultimii ani, există numeroase trasee cu subiectul pentru a determina potențialul terapeutic al metforminei asupra cancerului, demonstrând frecvent beneficii de supraviețuire la pacienții cu cancer diabetic tratați cu metformină [13 , 14 ] . Un studiu observațional prospectiv amplu care a urmărit 1300 de pacienți cu cancer cu DZ2 care au primit metformină (289 pacienți) sau alt medicament antidiabetic (1064 pacienți) timp de 9,6 ani a arătat o scădere cu 57% a riscului global de mortalitate prin cancer pentru consumul de metformin [15 ] . În special, o meta-analiză recentă cu 13 studii observaționale a raportat că utilizarea metforminei pare să fie asociată cu un risc redus de cancer pancreatic la pacienții cu DZ2 [ 16] .]. Din punct de vedere molecular, se crede că metformina poate exercita în primul rând activitate anti-neoplazică prin activarea serinetreoninei hepatice kinazei B (LKB1)/protein kinazei activate de AMP (AMPK) și inhibarea țintei mamiferelor a semnalelor rapamicinei (mTOR), care suprimă autofagia, dar promovează apoptoza celulelor canceroase [ 17-19 ] . În plus, studiile au descoperit că metforminul poate suprima, de asemenea, creșterea tumorii induse de insulină și angiogeneza prin reducerea insulinei circulante și a factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) [20 ] . Preclinic, s-a descoperit că metforminul joacă un rol în prevenirea creșterii focarelor microscopice de metastaze după o rezecție chirurgicală cu margine negativă [ 21] .]. Cercetările în curs de desfășurare ne redefinesc înțelegerea despre modul în care metforminul deține potențialele anti-neoplazice implicate în cancerul pancreatic.

Deși studiile epidemiologice și cercetările de bază au raportat în mod repetat rolul preventiv al metforminei în cancerul pancreatic cu scăderea incidenței cancerului și a mortalității, rezultate inconsecvente sau chiar contradictorii sunt obținute de traseele clinice [8] .], ceea ce poate duce la o încredere insuficientă pentru a traduce aceste constatări în utilitate practică în cadrul adjuvantului, deoarece beneficiul utilizării metforminei în prevenirea primară sau în cadrul avansat poate fi distinct datorită mecanismelor diferite de acțiune. Mai mult decât atât, există încă o lipsă de dovezi clinice și epidemiologice convingătoare care să susțină noțiunea în cauză din cauza studiilor controlate randomizate (RCT) și a studiilor de perspectivă limitate cu o dimensiune mare a eșantionului în diferite populații și o serie de probleme rămân de abordat corespunzător, cum ar fi în ce etapă este benefică terapia cu metformină sau diferite etnii sau strategii de tratament vor avea un impact asupra utilității sale clinice. Prin urmare,

Materiale și metode

Surse de date și strategie de căutare

Bazele de date electronice, inclusiv PubMed, Embase, Clinical Trials.gov și Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) au fost căutate cuprinzător pentru a regăsi studii relevante privind terapia cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic de la început până în 05 octombrie 2017, cu limitarea revizuirii de către colegi. publicații raportate în limba engleză. Am dezvoltat o strategie de căutare folosind următorii termeni de căutare: „metformină” și „cancer pancreatic” pentru a realiza studii eligibile. Bibliografiile tuturor studiilor relevante și articolelor de revizuire au fost, de asemenea, căutate manual pentru a identifica studii suplimentare potențial eligibile.

Selecția studiului

Studiile incluse au fost selectate pe baza următoarelor criterii de eligibilitate: (1) RCT și non-RCT (observațional, de cohortă și caz-control) care investighează efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic. (2) studii care raportează datele disponibile privind timpul până la eveniment, cum ar fi rapoartele hazardului (HR) și intervalele de încredere (IC) de 95%, curbele Kaplan-Meier sau informații relevante disponibile pentru a calcula HR și IC 95%. Cu toate acestea, au fost excluse studiile cu o dimensiune a eșantionului mai mică de 20 sau informații insuficiente, studiile care se suprapun, articolele de revizuire și meta-analiză și studiile referitoare la toate tipurile de cancer, dar nu numai la cancerul pancreatic. În caz de dublare, a fost selectat doar studiul cu cele mai complete informații și cu cea mai mare dimensiune a eșantionului.

Extragerea datelor și evaluarea calității

Date extrase, inclusiv primul autor, anul publicării, țara, etnia participanților, designul studiului, referință, stadiul, dimensiunea eșantionului, strategia de tratament, variabile ajustate, HR cu IC de 95% pentru DFS (supraviețuire fără boală) și OS (în general supraviețuirea) au fost extrase în mod independent pentru toate studiile într-un tabel prestabilit, care au fost verificate în continuare de către un al doilea revizor independent și orice discrepanțe au fost rezolvate prin discuții sau consultare cu un al treilea evaluator până la atingerea unui consens. Acolo unde a fost raportat, HR din modelele ajustate în funcție de potențiali factori de confuzie a fost selectat de preferință față de o estimare neajustată. Având în vedere doar două RCT incluse, evaluarea calității studiilor incluse a fost efectuată conform scalei de evaluare a calității Newcastle-Ottawa, așa cum a fost descris anterior,22 , 23 ].

analize statistice

HR cu 95% CI au fost extrase direct din rapoartele studiilor incluse, dacă sunt disponibile, sau estimate indirect din curbele Kaplan-Meier sau statistici rezumate conform metodelor descrise anterior [24 , 25 ] . HR individual cu IC de 95% din fiecare studiu inclus a fost utilizat pentru a calcula efectul cumulat al terapiei cu metformin asupra supraviețuirii (supraviețuirea fără boală, DFS inclusiv supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea fără recidivă; supraviețuirea globală, OS) a cancerului pancreatic folosind software-ul RevMan 5.2 (furnizat de The Cochrane Collaboration, Oxford, Marea Britanie; http://www.cochrane.org/software/revman.htm), în funcție de eterogenitatea dintre studii care a fost măsurată prin testul Q bazat pe χ2 al lui Cochran și testul I-pătrat ( P < 0,10 sau I² > 50% a fost considerat un indicator al eterogenității semnificative statistic). Între timp, semnificația HR combinată a fost evaluată prin testul Z ( P< 0,05 a fost considerat semnificativ) iar când eterogenitatea dintre a fost semnificativă, HR-ul cumulat a fost calculat utilizând modelul cu efect fix, în caz contrar a fost aplicat modelul cu efect aleatoriu. De asemenea, am planificat în prealabil analize pentru a explora dacă efectul terapiei cu metformină a variat în funcție de studiul specific sau de caracteristicile pacientului, inclusiv etniile, etapele clinice și strategiile de tratament, care pot fi sursa eterogenității între studii ca factori potențial importanți. Mai mult, în studiul curent privind grupul de referință, participanții care au primit alte medicamente hipoglicemiante, dar nu metformină au fost definiți ca „Nonmetformin”, iar participanții care nu au primit nici metformină, nici alte medicamente hipoglicemiante au fost definiți ca „Niciunul”, în timp ce grupul cu metformină a fost cuprins. dintre participanții care au folosit vreodată metformină.

Rezultate

Rezultatele căutării și caracteristicile studiului

Inițial, un total de 213 articole au fost preluate pe baza strategiei de căutare stabilite. După examinarea rezumatului sau a textului complet, 17 studii eligibile cu 36791 de participanți cu cancer pancreatic au fost înrolați în această meta-analiză [ 21 , 26 – 41 ], cuprinzând 15 studii de cohortă și 2 RCT. Diagrama fluxului participantului pentru studiile incluse este prezentată în Fig.  1 . Dimensiunea eșantionului din studiile incluse a variat de la 44 la 13702 care implică stadiile I-IV și majoritatea HR cu IC de 95% au fost obținute din modele ajustate multivariabile. Dintre care, HR cu 95% CI din 17 studii au fost estimate pentru OS și 2 studii pentru DFS. Principalele caracteristici ale studiilor incluse au fost rezumate în Tabelul 1iar evaluarea calității studiilor incluse a fost prezentată în Tabelul 2 .

Tabelul 1.

Caracteristicile inițiale ale studiilor incluse în meta-analiză. Y, pacient cu cancer cu diabet concomitent, N, pacient cu cancer fără diabet; NR, neraportat; DFS, supraviețuire fără boală; OS, supraviețuire globală; HR, hazard ratio; 95% CI, 95% interval de încredere

Masa 2.

Evaluarea calității studiilor incluse evaluate în raport cu declarația Newcastle-Ottawa

Fig. 1.

Diagrama de flux a selecției studiului pentru includere.

Sinteză cantitativă și analiză de subgrup

Analizele combinate pentru asocierea dintre tratamentul adjuvant cu metformină și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic au fost rezumate și prezentate în Tabelul 3 și Fig.  2 . În general, sa constatat că utilizarea metforminei este asociată semnificativ cu un OS favorabil (HR=0,88, 95% CI=0,80-0,97, P=0,01, P _h < 0,001, I ²=68%) prin gruparea tuturor celor 17 studii cu un model cu efect aleatoriu. Analizele subgrupurilor în funcție de etnie au arătat un risc semnificativ redus de deces pentru utilizatorii de metformină în comparație cu neutilizatorii la asiatici (HR=0,74, 95% CI=0,58-0,94, P=0,01), dar nesemnificativ la caucazieni (HR=0,93, 95). % CI=0,86-1,02, P=0,12). La stratificarea pe stadiul clinic, am constatat o reducere remarcabilă a riscului de mortalitate la pacienții în stadiul I-II tratați cu metformină (HR=0,76, 95% CI=0,68-0,86, P<0,0001), precum și la grupul din stadiul I- IV (HR=0,88, 95% CI=0,79-0,99, P=0,03), dar nu la pacienții la III-IV (HR=1,08, 95% CI=0,82-1,43, P=0,59). În analizele de stratificare bazate pe strategia de tratament, terapia cu metformină s-a dovedit a fi asociată cu un rezultat clinic mai bun la pacienții care au primit intervenții chirurgicale sau terapie cuprinzătoare (HR=0,73, 95% CI=0,62-0,87, P=0,0004; HR=0,88, 95). % CI = 0. 79-0,97, P=0,01), dar nu chimioterapie (HR=1,11, 95% CI=0,76-1,62, P=0,58). Cu toate acestea, analiza generală nu a reușit să arate o asociere semnificativă între utilizarea metforminei și DFS (HR=1,54, 95% CI=0,94-2,50, P=0,08,P _h = 0,22, I ² = 33%) cu doar 2 studii înrolate și, prin urmare, nu am putut efectua analize de subgrup.

Tabelul 3.

Rezultatele asocierii dintre tratamentul adjuvant cu metformină și prognosticul cancerului pancreatic. Ph , valoarea p _a testului Q pentru heterogenitate. R, model cu efect aleatoriu; F, model cu efect fix

Fig. 2.

Rezultatele meta-analizei ale efectului terapiei cu metformină asupra prognosticului pacienților cu cancer pancreatic. A. OS, supraviețuirea globală. B. DFS, supraviețuire fără boală.

Analize de sensibilitate

Având în vedere variațiile mari între studii, analizele de sensibilitate au fost efectuate prin omiterea oricărui studiu unic la un moment dat pentru a recalcula HR cumulat și IC 95%. Ca urmare, nu a fost găsită nicio modificare substanțială prin excluderea oricărui studiu specific, indicând fiabilitatea și robustețea rezultatelor noastre, care a susținut în continuare asocierea dintre tratamentul adjuvant cu metformină și supraviețuirea îmbunătățită a pacienților cu cancer pancreatic.

Discuţie

Actuala revizuire sistematică și meta-analiză bazată pe 17 studii care au implicat 36791 de pacienți sugerează că pacienții cu cancer pancreatic cu tratament adjuvant cu metformină pot avea o supraviețuire prelungită în comparație cu cei care nu primesc metformină, deși există dovezi de eterogenitate moderată între studii. În special, beneficiul de supraviețuire poate fi mai evident la pacienții aflați într-un stadiu incipient care primesc intervenții chirurgicale și la asiatici.

Există un consens tot mai mare că diabetul este o cauză potențială a cancerului pancreatic [ 10 ]. În prezent, chimioterapia servește ca supliment principal atunci când este necesar după intervenția chirurgicală pentru pacienții cu cancer pancreatic într-un stadiu incipient, precum și regimul terapeutic primar pentru cancerul pancreatic avansat, obținând beneficii remarcabile, totuși cu creștere evidentă a efectelor dăunătoare în raport cu afectarea nespecifică. între timp [ 8]. Astfel, este de o importanță clinică deosebită identificarea agenților care ar putea coopera cu medicamentele chimioterapeutice actuale pentru a reduce dozele fără a reduce eficacitatea, precum și pentru a preveni și/sau pentru a depăși rezistența la medicamente. Dovezile tot mai mari au consolidat rolul metforminei în prevenirea și tratamentul cancerului pancreatic în ultimii ani. Întrucât, variația efectelor adjuvante ale administrării metforminei ar putea fi parțial întreruptă de diferențele în stadiul tumorii, strategia de tratament sau etnia care provin atât din caracteristicile pacientului, cât și din biologia tumorii. Recent, două RCT cu 181 de pacienți cu cancer pancreatic avansat (60 și, respectiv, 121 de pacienți) efectuate în populația caucaziană nu au demonstrat un beneficiu de supraviețuire pentru utilizatorii de metformină [ 26 , 31] .]. Cu toate acestea, un studiu de cohortă mare mai recent cu 764 de pacienți asiatici într-un stadiu incipient (I-II) a raportat o scădere cu 27% a riscului de deces pentru cei care au primit tratament adjuvant cu metformină [39], iar un beneficiu similar de supraviețuire a fost confirmat în continuare într-o altă cohortă lager . studiu (3393 de pacienți) la pacienți caucazieni care au primit rezecție și terapie cu metformină [ 34 ]. Cu toate acestea, există o lipsă de dovezi convingătoare în încercarea de a aborda constatările inconsistente cu o abordare apreciată.

Din cunoștințele noastre, studiul de față a fost cea mai cuprinzătoare meta-analiză cu cele mai incluse articole cu privire la efectul tratamentului adjuvant cu metformină asupra pacienților cu cancer pancreatic cu o dimensiune relativ mare a eșantionului, demonstrând un beneficiu semnificativ de supraviețuire, în acord cu meta-ul precedent. analize [ 42 – 44 ]. Zhang şi colab. a demonstrat o tendință de îmbunătățire a prognosticului pacienților cu cancer pancreatic cu diabet zaharat de tip 2 concomitent tratați cu metformină (HR=0,80, 95% CI=0,62-1,03) printr-o meta-analiză cu 4 publicații (1429 pacienți) [45] .], în timp ce meta-analiza lor cu eterogenitate evidentă între studii nu a reușit să arate o asociere semnificativă, ceea ce poate sugera semnificația dimensiunii eșantionului la interpretarea rezultatelor lor în comparație cu cea din studiul actual. Mai mult, analiza de punere în comun realizată de Zhang și colab. au indicat că metformina poate îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu cancer cu diabet zaharat concomitent, în special pentru cancerul de sân, colorectal, ovarian și endometrial, dar nu au reușit să arate un astfel de beneficiu de supraviețuire în cancerul pancreatic cu doar 3 studii incluse (HR=0,80, 95% CI = 0,62- 1,03) [ 14]. În plus, a fost efectuată o meta-analiză recentă care combină 27 de studii cuprinzând 24178 de participanți pentru a califica efectul adjuvant al metforminei în cancere, sugerând o supraviețuire mai bună, în special în cancerul colorectal și de prostată, dar fără o atenție specială cancerului pancreatic [13 ] . Mai recent, în ciuda dimensiunilor mai mici ale eșantionului, două meta-analize efectuate de Zhou et al. (10 studii cu doar 9318 participanți) [ 46 ] și de E și colab. (6 studii cu 12.057 de participanți) au reprezentat constatări similare cu demonstrarea unui beneficiu de supraviețuire al terapiei cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic [ 47].]. În plus, analizele de subgrup bazate pe etnie în studiul curent au evidențiat un prognostic mai favorabil pentru terapia cu metformină în populația asiatică (HR=0,74, P=0,01), dar nu este evident în populația caucaziană (HR=0,92, P=0,10), care a fost în în concordanță cu constatările lui Zhou și colab., care indică faptul că variația etnică poate contribui la acțiunea metforminei, cu toate acestea, mecanismul de bază al discrepanței rămâne nedefinit. În plus, în analizele de stratificare pe etape clinice, un astfel de beneficiu de supraviețuire prin tratamentul adjuvant cu metformină a fost observat în mod evident și la pacienții aflați într-un stadiu incipient (I-II) și într-un stadiu mixt (I-IV), dar nu în stadiu avansat. Între timp, un beneficiu similar de supraviețuire a fost prezentat atât la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale, cât și la pacienții cărora li s-a administrat o terapie cuprinzătoare atunci când este stratificat în funcție de strategia de tratament, în timp ce nu a apărut la pacienţii care adoptau chimioterapie. În special, așa cum recomandă ghidul, mai mulți pacienți într-un stadiu incipient primesc, de obicei, tratament chirurgical, dar chimioterapia în stadiul avansat în studiul actual, sugerând importanța potențială a acțiunii metforminei după intervenția chirurgicală într-un stadiu incipient. Cu toate acestea, puține studii au investigat efectele terapeutice ale metforminei pentru cancerul pancreatic în diferite stadii și rolul distinct și avantajele terapiei cu metformină în combinație cu diferite strategii de tratament. În plus, nu trebuie neglijată și posibilitatea ca pacienții care au posibilitatea de a avea o intervenție chirurgicală să se situeze într-un stadiu incipient al cancerului și, prin urmare, să se confrunte cu mai puține efecte secundare cauzate de chimioterapie/radiații. Prin urmare, mecanismele care stau la baza, inclusiv efectul dependent de stadiul cancerului în cadrul unor strategii specifice de tratament implicate în constatări, trebuie să fie determinate. În mod colectiv, prezentul studiu cu mai multă putere, care a fost considerat comparativ mai convins și mai fiabil, a susținut o favoare pentru tratamentul adjuvant cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic, în special la pacienții aflați într-un stadiu incipient după tratamentul chirurgical.

Este necesară prudență pentru interpretarea corespunzătoare a rezultatelor noastre în lumina mai multor limitări. În primul rând, punctele slabe inerente ale datelor non-RCT, inclusiv potențialele erori de măsurare în expunerea la metformină și variația în definiția utilizării metforminei și riscul de părtinire legată de timp pot avea impact asupra efectului metforminei în cancerul pancreatic [48] .]. În al doilea rând, studiul actual care include participanți, indiferent de starea și durata diabetului zaharat, poate exclude cu greu posibilitatea unei părtiniri nemuritoare din cauza lipsei de informații relevante menționate mai sus. De exemplu, pacienții diabetici fără medicamente pentru diabet sunt de așteptat să fie mai sănătoși decât pacienții tratați cu metformină și, în consecință, pacienții diabetici mai avansați, care au șanse mai mari să primească tratament non-metformin, pot scădea oportunitatea de a avea o intervenție chirurgicală din cauza riscului așteptat de complicații postoperatorii, prin urmare , rezultatele de supraviețuire pot fi părtinitoare de mortalitatea legată de diabet. În mod similar, rezultate mai proaste la pacienții care au utilizat alte opțiuni de tratament antidiabetic decât metformină pot avea diabet zaharat mai avansat și, din acest motiv, mai degrabă decât să nu utilizeze metformină, au rezultate mai proaste în comparație cu pacienții tratați cu metformină. În al treilea rând, detaliile care includ doza de metformină împreună cu alți factori importanți legați de prognostic, cum ar fi consumul de tutun, evenimentele adverse, citotoxicitatea au fost incomplete, ceea ce poate duce la dovezi de eterogenitate și poate scădea eficiența analizelor de subgrup în consecință.11 ]. În al patrulea rând, ar fi o simplificare excesivă să atribuim beneficiul de supraviețuire exclusiv expunerii la metformină. După cum se știe, alți agenți hipoglicemici, cum ar fi tiazolidindiona, sunt potențial capabili să reducă incidența afecțiunilor maligne [ 49] .], care, prin urmare, poate fi rezonabil pentru a favoriza prognosticul cancerului pancreatic. În plus, pacienții cu cancer diabetic tratați cu mai mulți agenți hipoglicemici sunt destul de universali în practica clinică. În consecință, este greu de determinat semnificația clinică specifică a terapiei cu metformină fără a elimina potențiala acțiune anticancer de la alți agenți hipoglicemici. În al cincilea rând, deși o asociere semnificativă a utilizării metforminei cu un rezultat de supraviețuire mai bun a fost observată în special la asiatici, se impune prudență în aplicarea constatărilor, deoarece populația asiatică este preluată numai din Coreea, ceea ce ar putea limita reprezentativitatea concluziei. Între timp, diferite sisteme de îngrijire a sănătății și ghiduri medicale pentru diabet și cancer pancreatic în rândul populațiilor pot afecta utilizarea metforminei, care poate contribui, de asemenea, la efectul de variație etnic, pe lângă descendența participanților la studiu. În al șaselea rând, preocuparea superioară pentru asistența medicală sau controlul glicemic poate fi de importanță pentru rezultatul clinic al pacienților cu cancer pancreatic, în special pentru cei cu diabet zaharat concomitent, cu toate acestea, informațiile relevante nu au fost detaliate în studiile incluse, ceea ce a determinat studiile viitoare să le concentreze. În cele din urmă, majoritatea studiilor actuale s-au concentrat pe efectul utilizării metforminei la pacienții cu diabet zaharat concomitent, dar rămâne neclar dacă metformina va fi universal eficientă în cancerul pancreatic cu eterogenitate clinică și biologică sau mai eficientă la pacienții diabetici. preocuparea superioară pentru asistența medicală sau controlul glicemic poate fi de importanță pentru rezultatul clinic al pacienților cu cancer pancreatic, în special pentru cei cu diabet zaharat concomitent, cu toate acestea, informațiile relevante nu au fost detaliate în studiile incluse, ceea ce a determinat studiile viitoare să le concentreze. În cele din urmă, majoritatea studiilor actuale s-au concentrat pe efectul utilizării metforminei la pacienții cu diabet zaharat concomitent, dar rămâne neclar dacă metformina va fi universal eficientă în cancerul pancreatic cu eterogenitate clinică și biologică sau mai eficientă la pacienții diabetici. preocuparea superioară pentru asistența medicală sau controlul glicemic poate fi de importanță pentru rezultatul clinic al pacienților cu cancer pancreatic, în special pentru cei cu diabet zaharat concomitent, cu toate acestea, informațiile relevante nu au fost detaliate în studiile incluse, ceea ce a determinat studiile viitoare să le concentreze. În cele din urmă, majoritatea studiilor actuale s-au concentrat pe efectul utilizării metforminei la pacienții cu diabet zaharat concomitent, dar rămâne neclar dacă metformina va fi universal eficientă în cancerul pancreatic cu eterogenitate clinică și biologică sau mai eficientă la pacienții diabetici.

Concluzie

În concluzie, studiul actual a evidențiat o asociere semnificativă a tratamentului adjuvant cu metformină cu beneficii de supraviețuire pentru pacienții cu cancer pancreatic, sugerând o opțiune potențial disponibilă pentru tratament. Sunt necesare studii prospective suplimentare și RCT pentru a confirma concluziile, luând în considerare unele variabile confuze, inclusiv starea diabetului și durata, doza de utilizare a metforminei, influența altor agenți hipoglicemianți, variația etniei, precum și alte caracteristici clinice.

Abrevieri

HR (raportul de risc); 95% CI (95% interval de încredere); T2DM (diabet zaharat de tip 2); OS (supraviețuire generală); DFS (supraviețuire fără boală); RCT (trial randomizat controlat).

Mulțumiri

Această activitate a fost susținută de granturi de la Proiectul de orientare al Departamentului de Educație al provinciei Hubei (B2016139).

Declarație de divulgare

Autorii nu declară nicio potențială declarație de divulgare.

---

Referințe

1. Wolfgang CL, Herman JM, Laheru DA, Klein AP, Erdek MA, Fishman EK, Hruban RH: Progrese recente în cancerul pancreatic. CA Cancer J Clin 2013; 63: 318-348.
2. Siegel R, Desantis C, Jemal A: Statistica cancerului colorectal, 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64: 104-117.
3. Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N: Adenocarcinom pancreatic. N Engl J Med 2014; 371: 1039-1049.
4. Polyak K, Weinberg RA: Tranziții între stările epiteliale și mezenchimale: achiziția de trăsături de celule stem și maligne. Nat Rev Cancer 2009; 9: 265-273.
5. Ailles LE, Weissman IL: Celulele stem canceroase în tumorile solide. Curr Opin Biotechnol 2007; 18: 460-466.
6. Pannala R, Basu A, Petersen GM, Chari ST: Diabetul nou-debut: un indiciu potențial pentru diagnosticarea precoce a cancerului pancreatic. Lancet Oncol 2009; 10: 88-95.
7. Bartosch-Harlid A, Andersson R: Diabetul zaharat în cancerul pancreatic și necesitatea diagnosticării bolii asimptomatice. Pancreatologie 2010; 10: 423-428.
8. Zhang HH, Guo XL: Strategii combinate de metformină și chimioterapie în cancere. Cancer Chemother Pharmacol 2016; 78: 13-26.
9. Bhaw-Luximon A, Jhurry D: Metformin în tratamentul cancerului pancreatic: de la studii clinice prin cercetare de bază până la cuantificarea biomarkerilor. J Cancer Res Clin Oncol 2016; 142: 2159-2171.
10. De Souza A, Khawaja KI, Masud F, Saif MW: Metformin și cancer pancreatic: Există un rol? Cancer Chemother Pharmacol 2016; 77: 235-242.
11. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E: Metformin și riscul de cancer și mortalitatea: o revizuire sistematică și meta-analiză ținând cont de părtiniri și factori de confuzie. Cancer Prev Res (Phila) 2014; 7: 867-885.
12. Lega IC, Shah PS, Margel D, Beyene J, Rochon PA, Lipscombe LL: Efectul metforminei asupra mortalității în urma cancerului în rândul pacienților cu diabet. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014; 23: 1974-1984.
13. Coyle C, Cafferty FH, Vale C, Langley RE: Metformin ca tratament adjuvant pentru cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză. Ann Oncol 2016; 27: 2184-2195.
14. Zhang ZJ, Li S: Valoarea prognostică a metforminei pentru pacienții cu cancer cu diabet zaharat concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Diabet Obes Metab 2014; 16: 707-710.
15. Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, Groenier KH, Gans RO, Bilo HJ: Metformin asociat cu mortalitate mai mică prin cancer în diabetul de tip 2: ZODIAC-16. Diabet Care 2010; 33: 322-326.
16. Wang Z, Lai ST, Xie L, Zhao JD, Ma NY, Zhu J, Ren ZG, Jiang GL: Metformin este asociat cu risc redus de cancer pancreatic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză. Diabetes Res Clin Pract 2014; 106: 19-26.
17. Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M: Metformin este un inhibitor de creștere dependent de AMP kinază pentru celulele cancerului de sân. Cancer Res 2006; 66: 10269-10273.
18. Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL: AMPK și mTOR reglează autofagia prin fosforilarea directă a Ulk1. Nat Cell Biol 2011; 13: 132-141.
19. Park DB: Metformin promovează apoptoza, dar suprimă autofagia în celulele de carcinom hepatocelular H4IIE lipsite de glucoză. Diabet Metab J 2015; 39: 518-527.
20. Ben SI, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF, Bost F: Metformin in cancer therapy: a new perspective for an old antidiabetic drug? Mol Cancer Ther 2010; 9: 1092-1099.
21. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP: Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic rezecabil: o experiență cu o singură instituție și o revizuire a literaturii. PLoS One 2016; 11:e151632.
22. Zhang H, Gao C, Fang L, Zhao HC, Yao SK: Metformină și risc redus de carcinom hepatocelular la pacienții diabetici: o meta-analiză. Scand J Gastroenterol 2013; 48: 78-87.
23. Stang A: Evaluarea critică a scalei Newcastle-Ottawa pentru evaluarea calității studiilor nerandomizate în meta-analize. Eur J Epidemiol 2010; 25: 603-605.
24. Parmar MK, Torri V, Stewart L: Extragerea statisticilor rezumate pentru a efectua meta-analize ale literaturii publicate pentru obiectivele de supraviețuire. Stat Med 1998; 17: 2815-2834.
25. Tierney JF, Stewart LA, Ghersi D, Burdett S, Sydes MR: Metode practice pentru încorporarea datelor rezumate de timp până la eveniment în meta-analiză. Trials 2007; 8:16.
26. Reni M, Dugnani E, Cereda S, Belli C, Balzano G, Nicoletti R, Liberati D, Pasquale V, Scavini M, Maggiora P, Sordi V, Lampasona V, Ceraulo D, Di Terlizzi G, Doglioni C, Falconi M, Piemonti L: (Ir) relevanța tratamentului cu metformin la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu de fază II, randomizat, deschis. Clin Cancer Res 2016; 22: 1076-1085.
27. Lee SH, Yoon SH, Lee HS, Chung MJ, Park JY, Park SW, Song SY, Chung JB, Bang S: Poate metformin să modifice prognosticul cancerului pancreatic? Studiu retrospectiv pentru pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat preexistent tip 2. Dig Liver Dis 2016; 48: 435-440.
28. Cheon YK, Koo JK, Lee YS, Lee TY, Shim CS: Nivelurile crescute ale hemoglobinei A1c sunt asociate cu o supraviețuire mai proastă la pacienții cu cancer pancreatic avansat cu diabet. Gut Liver 2014; 8: 205-214.
29. Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX: Metformină și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu de cohortă retrospectiv. Pancreas 2013; 42: 1054-1059.
30. Amin S, Mhango G, Lin J, Aronson A, Wisnivesky J, Boffetta P, Lucas AL: Metformin îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic și diabet preexistent: o analiză a scorului de înclinație. Am J Gastroenterol 2016; 111: 1350-1357.
31. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, Mathot RA, Weterman MJ, Beeker A, Punt CJ, Richel DJ, Wilmink JW: Metformină la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Oncol 2015; 16: 839-847.
32. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, Chaffee KG, Zhen DB, Burch PA, Leof ER, Roberts LR, Oberg AL: Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de precauție. J Clin Oncol 2016; 34: 1898-1904.
33. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D: Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Clin Cancer Res 2012; 18: 2905-2912.
34. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM: Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancerul pancreatic. J Gastrointest Surg 2016; 20: 1572-1580.
35. Kozak MM, Anderson EM, von Eyben R, Pai JS, Poultsides GA, Visser BC, Norton JA, Koong AC, Chang DT: Utilizarea statinei și a metforminei prelungește supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic rezecabil. Pancreas 2016; 45: 64-70.
36. Toomey P, Teta A, Patel K, Luberice K, Ross S, Rosemurgy A: Sulfonilureele (nu metformin) îmbunătățesc supraviețuirea pacienților cu diabet zaharat și adenocarcinom pancreatic rezecabil. Pancreat Disord Ther 2015; 5:S5.
37. Choi Y, Kim TY, Oh DY, Lee KH, Han SW, Im SA, Kim TY, Bang YJ: Impactul diabetului zaharat și al tratamentului cu metformin asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supuși chimioterapiei. Cancer Res Treat 2016; 48: 171-179.
38. Beg MS, Gupta A, Sher D, Ali S, Khan S, Gao A, Stewart T, Ahn C, Berry J, Mortensen EM: Impactul utilizării simultane a medicamentelor asupra supraviețuirii cancerului pancreatic-SEER-Medicare Analysis. Am J Clin Oncol 2017; DOI: 10.1097/COC.0000000000000359.
39. Jang WI, Kim MS, Kang SH, Jo AJ, Kim YJ, Tchoe HJ, Park CM, Kim HJ, Choi JA, Choi HJ, Paik EK, Seo YS, Yoo HJ, Kang JK, Han CJ, Kim YJ, Kim SB , Ko MJ: Asociere între utilizarea metforminei și mortalitate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cancer pancreatic rezecabil localizat: un studiu național la nivel de populație în Coreea. Oncotarget 2017; 7; 8: 9587-9596.
40. Frouws MA, Mulder BG, Bastiaannet E, Zanders MM, van Herk-Sukel MP, de Leede EM, Bonsing BA, Mieog JS, Van de Velde CJ, Liefers GJ: Nicio asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic: An studiu de cohortă observațional. Medicină (Baltimore) 2017; 96:e6229.
41. E JY, Lu SE, Lin Y, Graber JM, Rotter D, Zhang L, Petersen GM, Demissie K, Lu-Yao G, Tan XL: Efecte diferențiale și comune ale metforminei și statinelor asupra supraviețuirii generale a pacienților vârstnici cu adenocarcinom pancreatic: Un studiu mare bazat pe populație. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2017; 26: 1225-1232.
42. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ: Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget 2017; 8: 62349-62357.
43. Dong YW, Shi YQ, He LW, Cui XY, Su PZ: Efectele metforminei asupra rezultatelor de supraviețuire ale cancerului pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget 2017; 8: 55478-55488.
44. Li X, Li T, Liu Z, Gou S, Wang C: Efectul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic: o meta-analiză. Sci Rep 2017; 7: 5825.
45. Zhang JW, Sun Q: Metforminul poate îmbunătăți prognosticul pacienților cu cancer pancreatic. Asian Pac J Cancer Prev 2015; 16: 3937-3940.
46. Zhou PT, Li B, Liu FR, Zhang MC, Wang Q, Li YY, Xu C, Liu YH, Yao Y, Li D: Metformin este asociat cu beneficii de supraviețuire la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet: o revizuire sistematică și meta-analiză . Oncotarget 2017; 8: 25242-25250.
47. EJ, Graber JM, Lu SE, Lin Y, Lu-Yao G, Tan XL: Efectul metforminei și utilizării statinelor asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică a literaturii și meta-analiză. Curr Med Chem 2017; DOI: 10.2174/09 29867324666170412145232.
48. Suissa S, Azoulay L: Metformin și riscul de cancer: părtiniri legate de timp în studiile observaționale. Diabet Care 2012; 35: 2665-2673.
49. Monami M, Dicembrini I, Mannucci E: Tiazolidinedione și cancer: rezultatele unei meta-analize a studiilor clinice randomizate. Acta Diabetol 2014; 51: 91-101.

---

Contacte autor

Fengjun Cao, MD

Departamentul de Oncologie, Spitalul Renmin, Universitatea de Medicină din Hubei

Chaoyang Road 39th, Shiyan 442000, Hubei (China)

Tel.+86-0719-8637385; Fax +86-0719-8637385; E-mail fengjuncaoshiyan@126.com

Efectul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic: o meta-analiză

• Xiaogang Li ,Tong Li ,Zhiqiang Liu ,Shanmiao Gou și Chunyou Wang 

Abstract

Am efectuat o meta-analiză pentru a analiza efectul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic în diferite stadii. Am efectuat o căutare sistematică a PubMed, Embase, Cochrane și Web of Science pentru a identifica toate studiile relevante. Rapoartele de risc (HR) rezumate ale supraviețuirii și intervalele de încredere de 95% (IC 95%) au fost calculate cu un model cu efecte fixe sau aleatoare în funcție de eterogenitatea dintre studii. Nouă studii de cohortă retrospective și două studii randomizate controlate (RCT) au fost eligibile. A existat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii (HR = 0,86, 95% CI 0,76–0,97; P  <0,05) în grupul tratat cu metformină în comparație cu controlul. Analiza subgrupului a indicat că metforminul a îmbunătățit supraviețuirea la pacienții cu rezecție (HR = 0,79, 95% CI 0,69–0,91; P < 0,05) și pacienții cu tumori local avansate (HR = 0,68, 95% CI 0,55–0,84; P  < 0,05), dar nu și la pacienții cu tumori metastatice, chiar și atunci când au fost incluse date RCT (HR = 0,99, 95% CI 0,70-1,40). ; P  > 0,05), sau au fost excluse (HR = 0,89, 95% CI 0,61–1,31; P  > 0,05). Această meta-analiză a indicat că efectul metforminei se corelează cu stadiul tumorii, dar ar trebui luat în considerare cu prudență, având în vedere studiile limitate și variabile efectuate la date.

Introducere

Cancerul pancreatic este printre cele mai letale dintre afecțiunile maligne ^{1 , 2 , 3 , 4} . În fiecare an, 53.000 de cazuri noi sunt diagnosticate cu această boală, ceea ce duce la aproximativ 42.000 de decese anual în Statele Unite ⁵ . Au fost făcute progrese limitate în ceea ce privește evoluția tratamentului și prognosticul bolii rămâne prost, cu rata de supraviețuire globală la 5 ani variind de la 3-6% cu o supraviețuire mediană de < șase luni ^{6 , 7 , 8 , 9} . Chiar și la pacienții aflați în stadiile incipiente ale bolii care primesc rezecție chirurgicală, rata de supraviețuire la 5 ani nu este mai mare de 24% din cauza unei rate ridicate de recidivă locală și metastază ^{10., 11 , 12 , 13} .

Se consideră că diabetul zaharat de tip 2 joacă un rol important în tumorigeneza și dezvoltarea cancerului pancreatic. Rezistența la insulină și factorul de creștere asemănător insulinei I supra-reglat în diabetul zaharat de tip 2 sunt propuse a fi mecanismele care stau la baza debutului bolii. Metformina este un medicament antidiabetic prescris în mod obișnuit pacienților cu diabet zaharat de tip 2. Recent, dovezi tot mai mari au indicat că metformina poate scădea riscul de a dezvolta cancer pancreatic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 concomitent ^14 , 15 . Cu toate acestea, acest efect nu a fost observat cu alți agenți antidiabetici. Mai mult, studiile experimentale ulterioare au confirmat și efectul antitumoral al metforminei atât in vitro, cât și in vivo., care a oferit o justificare pentru utilizarea clinică a metforminei în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, nu există încă un consens referitor la utilizarea metforminei în cancerul pancreatic.

Mai multe meta-analize au arătat că metforminul scade riscul de cancer pancreatic ^{16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21} , dar a fost efectuată o singură meta-analiză, care a explorat asocierea dintre metformină și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic ²² . În meta-analiză, au fost incluse patru studii, iar rezultatele nu au arătat nicio dovadă că metformina ar fi dăunătoare sau benefică în ceea ce privește supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic (HR = 0,80, IC 95% 0,62–1,03; P > 0,05). Cu toate acestea, unele studii au sugerat că efectul eliberării metforminei a variat în rândul pacienților cu cancer pancreatic cu stadii tumorale diferite și, prin urmare, a fost efectuată analiza subgrupurilor în funcție de stadiul tumorii ^{23 , 24 , 25 , 26 , 27} . În plus, toate studiile implicate în meta-analiză au fost studii de cohortă, iar rezultatele a două RCT ^28 , 29 au fost publicate recent. În consecință, este necesară o meta-analiză suplimentară. În acest scop, am efectuat o meta-analiză pe nouă studii de cohortă ^{23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 30 ,31 , 32 , 33} și două RCT pentru a determina efectul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic. În plus, a fost efectuată o analiză de subgrup pentru a determina dacă stadiul tumorii a afectat răspunsul la metformină.

Rezultate

Căutare de literatură

Procesul de selecție pentru căutarea literaturii este rezumat în Fig.  1 . Inițial, au fost identificate un total de 1134 de articole din căutarea celor patru baze de date. După revizuirea titlurilor și rezumatelor pentru relevanță, 32 de articole au fost evaluate în continuare pentru eligibilitate. Din cele 32 de articole, 21 au fost excluse: nouă articole au fost rezumate ale conferinței fără date detaliate; cinci articole s-au referit la același studiu; trei articole nu au raportat rezultatele HR și au furnizat doar timpul mediu de supraviețuire; iar în alte patru articole, nu au existat grupuri de control. Astfel, nouă studii de cohortă și două RCT au fost incluse în această revizuire sistematică. Metoda de orbire, randomizarea, generarea de secvențe aleatoare și ascunderea alocării celor două RCT sunt prezentate în tabelul suplimentar  S1și Figura  S1 .

figura 1

Calitatea studiilor

Scorul Jadad ³⁴ din cele două RCT a fost de 5, respectiv 2. Procesul lui Reni et al . a fost de calitate scăzută (≤2), iar studiul lui Kordes și colab . a fost de înaltă calitate (>2), conform scorului Jadad. Riscurile de părtinire în nouă studii de cohortă retrospective sunt prezentate în tabelul suplimentar  S2 . Din cele nouă studii de cohortă retrospective, scorurile NOS ale cinci studii au fost șapte, iar celelalte patru studii au fost opt. Toate studiile de cohortă retrospective au fost de înaltă calitate (≥7).

Caracteristicile studiului

Caracteristicile a 11 studii incluse sunt prezentate în Tabelul  1 . În cele două RCT incluse în această meta-analiză, au fost studiati un total de 181 de pacienți cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic, care nu au putut fi tratați prin rezecție. Pacienții din lotul de studiu al lui Reni și colab . au fost tratați cu cisplatină, epirubicină, capecitabină, gemcitabină (PEXG) și metformină. În studiul lui Kordes și colab ., pacienții din grupul de studiu au fost tratați cu gemcitabină, erlotinib și metformină administrate oral ca doză crescută. Între timp, pacienții din grupul de control au primit gemcitabină, erlotinib și placebo.Tabelul 1 Caracteristicile studiilor incluse.

Tabel de dimensiuni complete

În cele nouă studii de cohortă retrospective, un studiu nu a oferit o definiție clară a expunerii la metformină, iar celelalte opt studii au oferit definiții diferite pentru expunerea la metformină. Două studii au definit expunerea la metformină ca fiind consumată vreodată, în timp ce un studiu a definit expunerea ca fiind utilizarea continuă la metformină. În plus, un studiu a definit expunerea la metformină ca fiind utilizarea în cele șase luni înainte de diagnosticare, în timp ce un alt studiu a definit expunerea ca fiind consumat vreodată de medicament în perioada de peri-diagnostic. Mai mult, un studiu nu a definit clar expunerea la metformină, totuși întreaga cohortă de pacienți din grupul de studiu a fost înregistrată ca fiind tratată cu medicamentul după intervenție chirurgicală. Studiul lui Kozak et al. a definit expunerea la metformină ca utilizare continuă de la prima consultație până la externare după intervenție chirurgicală, iar studiul lui Lee și colab . expunerea definită ca utilizare cumulată la o lună sau mai mult după diagnostic.

Studiile au fost efectuate în patru țări: SUA, Italia, Coreea și Țările de Jos. În plus, cele mai multe dintre acestea au fost efectuate în ultimii doi ani. În total, 8089 de participanți au fost incluși în aceste studii. Dintre cei 8089 de participanți, 2792 au fost incluși în grupul de utilizare a metformină, în timp ce 5267 de cazuri au fost incluse în grupul de utilizare non-metformină. Trei studii au inclus pacienți în stadiul rezecabil; un RCT a inclus pacienţi în stadiu metastatic; alte trei studii au inclus pacienți într-un stadiu local avansat sau metastatic; iar patru studii au inclus pacienți fie în stadiu rezecabil, local avansat sau metastatic.

Meta-analiză

Datele de supravieţuire a pacientului sunt prezentate în Fig.  2A . Toate cele nouă studii de cohortă și două RCT, inclusiv 2792 de pacienți din grupul care a utilizat metformină, au raportat ca rezultat supraviețuirea pacientului. Grupul cu metformină a avut o supraviețuire semnificativ mai bună în comparație cu grupul de control (HR = 0,86, 95% CI: 0,76–0,97, P  = 0,01). În plus, a existat o eterogenitate semnificativă între studii (χ ²  = 23,61, df = 10; P  < 0,01; I ²  = 57,6%). Analiza de sensibilitate a fost efectuată prin excluderea unui studiu la un moment dat. Studiul lui Lee et al . a fost identificat ca contribuind în mare măsură la eterogenitate. După excluderea studiului respectiv, eterogenitatea dintre studii a scăzut (χ ² = 17,23, df = 9; P  < 0,05; I2  = 47,8%), iar rezultatul general nu a fost afectat (HR cumulat = 0,89, 95% CI 0,83–0,94; ^P <  0,01, Fig.  2B ).

Figura 2

Analiza subgrupului pe stadiul tumorii

S-a efectuat analiza subgrupurilor pe stadiul tumorii. În subgrupul de pacienți într-un stadiu rezecabil care a inclus șase studii de cohortă retrospective (4012 pacienți), a fost observată o supraviețuire semnificativ mai bună în grupul cu metformină comparativ cu grupul non-metformin (HR = 0,79, 95% CI: 0,69–0,91, P  <0,01, Fig.  3A ). În subgrupul de pacienți cu tumori locale avansate, care a inclus trei studii de cohortă retrospective (548 de pacienți), a fost observată o supraviețuire semnificativ mai bună și în grupul cu metformină comparativ cu grupul de control (HR = 0,68, 95% CI: 0,55–0,84, P  < 0,01, Fig.  3B). În subgrupul de pacienți cu metastaze, care a inclus trei studii de cohortă retrospective și un RCT (319 pacienți), diferența dintre metformină și grupul de control nu a fost semnificativă atunci când a fost inclus RCT (HR = 0,99, 95% CI: 0,70-1,40, P  = 0,95, Fig.  4A ) sau nu (HR = 0,89, 95% CI: 0,61-1,31, P  = 0,56, Fig.  4B ).

Figura 3

Figura 4

Prejudecata de publicare

Nu s-a găsit nicio părtinire semnificativă de publicare prin diagramele pâlnie și testul lui Begg ( P  = 0,64, Figura suplimentară  S2 ).

Discuţie

În această meta-analiză a studiilor de cohortă și a RCT-urilor care investighează metforminul la pacienții cu cancer pancreatic, am demonstrat că metformina a beneficiat în mod semnificativ pacienților cu cancer pancreatic în ceea ce privește supraviețuirea. Cu toate acestea, cu cât stadiul tumorii este mai târziu, cu atât efectul metforminei în ceea ce privește eficacitatea sa este mai obscur.

Efectul antitumoral al metforminei a fost sugerat atât de datele epidemiologice, cât și de studiile de laborator, care au oferit argumentele pentru utilizarea clinică a metforminei în tratamentul cancerului. Zhang şi colab. a raportat o meta-analiză a patru studii de cohortă cu eterogenitate semnificativă, iar sursa eterogenității nu a fost analizată în continuare. În ultimii ani, un număr de studii de cohortă și două RCT au fost efectuate pe același subiect, iar RCT-urile au arătat o tendință diferită în ceea ce privește efectul metforminei asupra pacienților cu cancer pancreatic, comparativ cu studiile de cohortă. Prin urmare, am efectuat această nouă meta-analiză asupra tuturor celor nouă studii de cohortă și a două RCT, cu accent deosebit pe sursa eterogenității. Rezultatele indică faptul că stadiul tumorii poate contribui foarte mult la eterogenitatea rezultatelor.

Deși rezultatele celor două RCT au fost incompatibile cu o meta-analiză a studiilor anterioare de cohortă, adică, beneficiul metforminei asupra cancerului pancreatic demonstrat în meta-analiză nu a fost coroborat în RCT, acest lucru poate fi explicat prin eterogenitatea pacienților alocați. . După cum se arată în Figurile  3 și 4 , meta-analiza a arătat că metforminul beneficiază numai pacienții fără boală metastatică, în funcție de dacă au fost incluse RCT-uri, dar pacienții desemnați în ambele RCT au inclus cancer pancreatic metastatic. Procesul lui Reni et al . a inclus doar pacienți cu cancer pancreatic metastatic și studiul Kordes și colab. au inclus atât pacienți local avansat, cât și pacienți cu cancer pancreatic metastatic. În mod provizoriu, postulăm că implicarea pacienților cu cancer pancreatic metastatic a contribuit în mare măsură la rezultate. Datorită eterogenității semnificative între subgrupuri și lipsei RCT cu pacienți cu cancer pancreatic rezecabil incluși, am preluat, de asemenea, studii clinice care se concentrează pe efectul metforminei asupra altor tumori solide de la PubMed pentru a servi ca referință. Patru studii au arătat că metformina a beneficiat de pacienții cu cancer rezecabil în cancerul colorectal ³⁵ , cancerul gastric ³⁶ , adenocarcinomul endometrial ³⁷ și cancerul vezicii urinare ³⁸ , în timp ce un RCT nu a arătat nicio dovadă benefică pentru metformină în cancerul metastatic în cancerul pulmonar fără celule mici.³⁹ . Aceste constatări sugerează, de asemenea, că stadiul tumorii joacă un rol important în eterogenitatea dintre studii.

Motivul exact pentru eterogenitatea dintre diferitele stadii ale tumorilor este necunoscut. Sperăm că concentrația de metformină în țesutul tumoral poate juca un rol important. La pacienții cu boală metastatică, tumora în sine a fost întotdeauna densă, indiferent de sarcina tumorală mare, astfel încât concentrația de metformină în țesutul neoplazic a însemnat că a fost dificil să se acumuleze medicamentul la nivel terapeutic. Prin urmare, efectul tratamentului asupra pacienților din acest grup este dificil de explicat. Cu toate acestea, la pacienții cu rezecție, metformina plasmatică poate acționa direct asupra celulelor canceroase circulante și micro-leziunilor, care nu sunt macroscopice. Prin urmare, pacienții din acest grup au avut o supraviețuire îmbunătățită cu metformină. Mai mult, Kordes et al . şi Cerullo şi colab. a observat, de asemenea, o supraviețuire îmbunătățită la pacienții tratați cu metformină într-o manieră dependentă de doză, ceea ce înseamnă că beneficiul de supraviețuire a crescut odată cu creșterea dozei zilnice. Supraviețuirea îmbunătățită a pacienților cu o doză zilnică mai mare poate reflecta indirect influența concentrației insuficiente de metformină în țesutul neoplazic și efectul său antitumoral ulterior.

Cele două RCT, care sunt mai robuste decât studiile de cohortă în ceea ce privește metodologia, nu au arătat niciun efect benefic al metforminei. Datorită acestor rezultate dezamăgitoare, care au fost incompatibile cu studiile de cohortă și cu studiile de laborator, impactul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic pare foarte limitat. Cu toate acestea, stadiul tumorii a variat în studiile clinice. Mai mult, rezultatele studiilor de cohortă au fost în concordanță cu RCT, dacă ar fi implicați doar pacienții cu cancer cu metastază. Prin urmare, rezultatele celor două RCT nu sunt suficiente pentru a deduce că metformina nu are niciun efect benefic asupra tratamentului pacienților cu cancer pancreatic, în special cancer rezecabil. În plus, Poate ceea ce este mai important în studiul efectuat de Reni și colegii săi este că au evaluat nu numai efectul metforminei asupra supraviețuirii, ci și toxicitatea medicamentului pentru pacienți. Studiul lor a demonstrat că metformina combinată cu agenți chimioterapeutici a fost bine tolerată, ceea ce a deschis calea pentru studii ulterioare.

Utilizarea metforminei în cancerul pancreatic este similară cu cea a tratamentului imunomodulator al bolilor critice. Ambele tratamente s-au dovedit a fi benefice în experimentele pe animale și studiile clinice primare, dar studiile clinice randomizate ulterioare nu au demonstrat niciun efect benefic sau efecte adverse, ceea ce a făcut ca tratamentele să fie discutabile ⁴⁰ . Cu toate acestea, studiile ulterioare folosind imunomodulatoare au indicat că anumite populații de pacienți beneficiază de aceste tratamente ^{41 , 42 .}. În mod similar, deoarece studiile au fost eterogene în ceea ce privește stadiul tumoral al cancerului pancreatic, este încă posibil ca pacienții cu cancer pancreatic rezecabil sau local avansat să poată beneficia de metformină. Conform meta-analizei prezente și revizuirii sistematice, metforminul are potențialul de a aduce beneficii pacienților cu cancer pancreatic, în special acei pacienți cu tumoră într-un stadiu incipient. Prin urmare, studiile clinice ulterioare ar trebui să se concentreze pe pacienții cu cancer rezecabil.

În interpretarea rezultatelor acestei meta-analize, trebuie remarcate atât numărul limitat de studii disponibile, cât și calitatea metodologică a studiilor incluse. Din cele 11 studii incluse, doar două studii au fost RCT, iar calitatea metodologică a unui studiu a fost relativ scăzută. A fost observată o eterogenitate considerabilă între aceste studii în ceea ce privește efectul metforminei. Cu toate acestea, numărul limitat de studii a împiedicat puterea analizei subgrupurilor efectuate din cauza eterogenității. Prin urmare, există în mod clar necesitatea unor investigații suplimentare care să includă metode și analize solide.

Materiale și metode

Căutare sistematică a literaturii

A fost efectuată o căutare electronică sistematică în bazele de date PubMed, Embase, Cochrane și Web of Science. Căutările au fost limitate la bolile umane publicate înainte de 23 iulie 2016. Au fost folosite cuvintele cheie „metformină” și „cancer pancreatic”, dar nu a fost impusă restricție de limbă. Rezultatele căutării au fost importate într-o bază de date și înregistrările duplicate au fost eliminate. Titlurile și rezumatele au fost apoi verificate pentru relevanță. Dacă a fost publicat mai mult de un articol de aceeași echipă de cercetare pe aceeași temă, în studiul nostru a fost selectat doar cel mai recent articol. În continuare, lucrările cu text integral au fost verificate pentru eligibilitate. Dacă lucrarea nu a fost publicată în limba engleză, am trimis un e-mail autorului pentru a cere o ediție în limba engleză. Dacă a fost furnizată o ediție în limba engleză, studiul a fost inclus. Dacă nu, a fost eliminat.

Criterii de includere și excludere

Am inclus toate studiile de cohortă umană și RCT-urile care au investigat efectele metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic. Am exclus: (1) cohortele care nu aveau grup de control, (2) studiile care nu au raportat rezultatele esențiale (supraviețuirea cu HR și 95% CI) și (3) cohortele care au inclus pacienți cu alte tipuri de tumoră pancreatică (de ex. , tumorile neuroendocrine pancreatice) și cele care nu au raportat rezultatele pentru cancerul pancreatic (adenocarcinom) separat. Preluarea literaturii și screening-ul au fost efectuate, respectiv, de doi autori (LXG și LT), iar un al treilea autor (GSM) a fost consultat atunci când a existat incertitudine sau dezacord.

Extragerea datelor

Din studiile incluse, au fost extrase următoarele informații: designul studiului, stadiul tumorii, dimensiunea eșantionului, strategia de tratament sau expunerea la metformină în grupul de studiu, intervenția în grupul de control și supraviețuirea. Dacă datele originale pentru meta-analiză nu au fost furnizate direct în text, atunci am trimis un e-mail autorului corespunzător sau am extras datele din curbele Kaplan-Meier într-un mod descris anterior ^43 , 44 .

Evaluarea calitatii

Valabilitatea internă pentru RCT a fost determinată utilizând scala Jadad și instrumentul de părtinire a riscului al Cochrane Collaboration. Scala Newcastle-Ottawa (NOS), care include opt criterii de calitate, a fost aplicată pentru a evalua calitatea studiilor retrospective de cohortă.

analize statistice

Toate datele rezumate au fost analizate folosind Stata, versiunea Windows 12.0. HR cu 95% CI a fost folosit ca surogat pentru efectul de supraviețuire. Eterogenitatea dintre diferitele studii a fost evaluată prin testul chi-pătrat, iar gradul de inconsecvență a fost evaluat prin statistica I ² . Un model Mantel-Haenszel cu efecte aleatoare a fost utilizat pentru date dacă eterogenitatea a fost semnificativă; în caz contrar, a fost aplicat modelul cu efecte fixe. Analiza de sensibilitate a fost efectuată pentru a evalua impactul fiecărui studiu asupra HR și eterogenității grupate prin eliminarea câte un studiu la un moment dat. Prejudecățile de publicare a fost investigată prin analiza diagramei pâlnie folosind testul de regresie al lui Begg, dacă au fost incluse suficiente studii. Valorile P cu două cozi < 0,05 au fost considerate semnificative statistic.

Disponibilitatea datelor

Toate datele generate sau analizate în timpul acestui studiu sunt incluse în acest articol publicat (și fișierele sale cu informații suplimentare).

Referințe

1. Andriulli, A. şi colab . Gemcitabină neoadjuvantă/preoperatorie pentru pacienții cu cancer pancreatic localizat: o meta-analiză a studiilor prospective. Ann Surg Oncol 19 , 1644–1662 (2012).Articol PubMed Google Academic 
2. Davis, JL, Pandalai, PK, Ripley, RT, Langan, RC & Avital, I. Extinderea tratamentului chirurgical al cancerului pancreatic: rolul chimioterapiei regionale. Pancreas 41 , 678–684 (2012).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
3. Dragovich, T. Există un caz pentru terapia personalizată a cancerului pancreatic? Clin Adv Hematol Oncol 10 , 344–345 (2012).PubMed Google Academic 
4. Poruk, KE, Firpo, MA, Adler, DG și Mulvihill, SJ Screening pentru cancerul pancreatic: de ce, cum și cine? Ann Surg 257 , 17–26 (2013).Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
5. Siegel, RL, Miller, KD & Jemal, A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 66 , 7–30 (2016).Articol PubMed Google Academic 
6. Hariharan, D., Saied, A. & Kocher, HM Analiza ratelor de mortalitate pentru cancerul pancreatic în întreaga lume. HPB (Oxford) 10 , 58–62 (2008).Articol CAS Google Academic 
7. van Kampen, JG şi colab . Țintirea epigenetică în cancerul pancreatic. Cancer Treat Rev 40 , 656–664 (2014).Articol PubMed Google Academic 
8. Gong, Z., Holly, EA & Bracci, PM Supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic bazat pe populație: zona Golfului San Francisco, 1995-1999. Am J Epidemiol 174 , 1373–1381 (2011).Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
9. Quaresma, M., Coleman, MP & Rachet, B. Tendințe pe 40 de ani ale unui indice de supraviețuire pentru toate tipurile de cancer combinate și supraviețuirea ajustată pentru vârstă și sex pentru fiecare cancer în Anglia și Țara Galilor, 1971-2011: un studiu bazat pe populație . Lancet (Londra, Anglia) 385 , 1206–1218 (2015).Articol Google Academic 
10. Howard, TJ şi colab . O rezecție R0 cu margine negativă realizată cu complicații postoperatorii minime este contribuția chirurgului la supraviețuirea pe termen lung în cancerul pancreatic. Jurnalul de chirurgie gastrointestinală: jurnalul oficial al Societății de Chirurgie a Tractului Alimentar 10 , 1338–1345; discuția 1345–1336 (2006).
11. Johnston, WC şi colab . Pancreatectomia totală pentru adenocarcinomul ductal pancreatic: revizuirea bazei de date naționale despre cancer. HPB (Oxford) 18 , 21–28 (2016).Articol Google Academic 
12. Neoptolemos, JP şi colab . Un studiu randomizat de chimioradioterapie și chimioterapie după rezecția cancerului pancreatic. N Engl J Med 350 , 1200–1210 (2004).Articol CAS PubMed Google Academic 
13. Oettle, H. şi colab . Chimioterapia adjuvantă cu gemcitabină și rezultatele pe termen lung în rândul pacienților cu cancer pancreatic rezecat: studiul randomizat CONKO-001. JAMA 310 , 1473–1481 (2013).Articol CAS PubMed Google Academic 
14. Currie, CJ, Poole, CD & Gale, EA Influența terapiilor de scădere a glicemiei asupra riscului de cancer în diabetul de tip 2. Diabetologia 52 , 1766–1777 (2009).Articol CAS PubMed Google Academic 
15. Li, D., Yeung, SC, Hassan, MM, Konopleva, M. & Abbruzzese, JL Terapiile antidiabetice afectează riscul de cancer pancreatic. Gastroenterologie 137 , 482–488 (2009).Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
16. Singh, S. şi colab . Medicamente antidiabetice și risc de cancer pancreatic la pacienții cu diabet zaharat: o revizuire sistematică și meta-analiză. Am J Gastroenterol 108 , 510–519 (2013).Articol RECLAME CAS PubMed Google Academic 
17. Zhang, P., Li, H., Tan, X., Chen, L. & Wang, S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Cancer Epidemiol 37 , 207–218 (2013).Articol PubMed Google Academic 
18. Soranna, D. şi colab . Riscul de cancer asociat cu utilizarea metforminei și a sulfonilureei în diabetul de tip 2: o meta-analiză. Oncolog 17 , 813–822 (2012).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
19. Burris, HA 3rd şi colab . Îmbunătățiri ale supraviețuirii și beneficiului clinic cu gemcitabină ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer de pancreas avansat: un studiu randomizat. J Clin Oncol 15 , 2403–2413 (1997).Articol CAS PubMed Google Academic 
20. Decensi, A. et al . Metformină și riscul de cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer Prev Res (Phila) 3 (2010).
21. Wang, Z. şi colab . Metformina este asociată cu risc redus de cancer pancreatic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză. Diabetes Res Clin Pract 106 (2014).
22. Zhang, JW & Sun, Q. Metformin poate îmbunătăți prognosticul pacienților cu cancer pancreatic. Asian Pac J Cancer Prev 16 , 3937–3940 (2015).Articol PubMed Google Academic 
23. Cerullo, M., Gani, F., Chen, SY, Canner, J. & Pawlik, TM Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancer pancreatic. Jurnalul de chirurgie gastrointestinală: jurnalul oficial al Societății de Chirurgie a Tractului Alimentar 20 , 1572–1580 (2016).Articol Google Academic 
24. Chaiteerakij, R. şi colab . Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de precauție. J Clin Oncol 34 , 1898–1904 (2016).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
25. Kozak, MM şi colab . Utilizarea de statine și metformin prelungește supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic rezecabil. Pancreas 45 , 64–70 (2016).Articol CAS PubMed Google Academic 
26. Lee, SH şi colab . Poate metformin să modifice prognosticul cancerului pancreatic? Studiu retrospectiv pentru pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat de tip 2 preexistent. Dig Liver Dis 48 , 435–440 (2016).Articol CAS PubMed Google Academic 
27. Sadeghi, N., Abbruzzese, JL, Yeung, SC, Hassan, M. & Li, D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Clin Cancer Res 18 , 2905–2912 (2012).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
28. Kordes, S. şi colab . Metformină la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Oncol 16 , 839–847 (2015).Articol CAS PubMed Google Academic 
29. Reni, M. şi colab . (Ir) relevanța tratamentului cu metformin la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu de fază II, randomizat, deschis. Clin Cancer Res 22 , 1076–1085 (2016).Articol CAS PubMed Google Academic 
30. Ambe, CM, Mahipal, A., Fulp, J., Chen, L. & Malafa, MP Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic rezecabil: o experiență cu o singură instituție și o revizuire a literaturii. PLoS One 11 , e0151632 (2016).Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
31. Amin, S. şi colab . Metformin îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic și diabet preexistent: o analiză a scorului de înclinație. Am J Gastroenterol 111 , 1350–1357 (2016).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
32. Choi, Y. et al . Impactul diabetului zaharat și al tratamentului cu metformin asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supuși chimioterapiei. Cancer Res Treat 48 , 171–179 (2016).Articol CAS PubMed Google Academic 
33. Hwang, AL, Haynes, K., Hwang, WT & Yang, YX Metformin și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu de cohortă retrospectiv. Pancreas 42 , 1054–1059 (2013).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
34. Jadad, AR și colab . Evaluarea calității rapoartelor din studiile clinice randomizate: este necesară orbirea? Control Clin Trials 17 , 1–12 (1996).Articol CAS PubMed Google Academic 
35. Spillane, S., Bennett, K., Sharp, L. & Barron, TI Un studiu de cohortă privind expunerea la metformină și supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 22 , 1364–1373 (2013).Articol CAS PubMed Google Academic 
36. Lee, CK şi colab . Utilizarea cumulativă a metforminei și impactul acesteia asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer gastric după gastrectomie. Ann Surg 263 , 96–102 (2016).Articol PubMed Google Academic 
37. Hawkes, AL şi colab . Îmbunătățirea tratamentului pentru femeile obeze cu cancer uterin în stadiu incipient: rațiunea și designul dispozitivului intrauterin cu levonorgestrel +/- metformin +/- scădere în greutate în cancerul endometrial (feMME). Contemp Clin Trials 39 , 14–21 (2014).Articol CAS PubMed Google Academic 
38. Nayan, M. şi colab . Efectul metforminei asupra rezultatelor de supraviețuire specifice cancerului la pacienții diabetici supuși unei cistectomie radicală pentru carcinomul urotelial al vezicii urinare. Urol Oncol 33 , 386 e387–313 (2015).
39. Sayed, R., Saad, AS, El Wakeel, L., Elkholy, E. & Badary, O. Metformin Addition to Chemotherapy in Stadi IV Non-Small Cell Lung Cancer: an Open Label Randomized Controlled Study. Asian Pac J Cancer Prev 16 , 6621–6626 (2015).Articol PubMed Google Academic 
40. Bower, RH şi colab . Administrarea enterală precoce a unei formule (Impact) suplimentată cu arginină, nucleotide și ulei de pește la pacienții din secțiile de terapie intensivă: rezultatele unui studiu clinic multicentric, prospectiv, randomizat. Crit Care Med 23 , 436–449 (1995).Articol CAS PubMed Google Academic 
41. Montejo, JC şi colab . Imunonutriția în secția de terapie intensivă. O revizuire sistematică și o declarație de consens. Clin Nutr 22 , 221–233 (2003).Articol PubMed Google Academic 
42. Wilhelm, SM & Kale-Pradhan, PB Combinație de nutriție enterală de arginină și acizi grași omega-3 la pacienții în stare critică și la pacienții operați: o meta-analiză. Expert Rev Clin Pharmacol 3 , 459–469 (2010).Articol CAS PubMed Google Academic 
43. Guyot, P., Ades, AE, Ouwens, MJ și Welton, NJ Analiza secundară îmbunătățită a datelor de supraviețuire: reconstruirea datelor din curbele de supraviețuire Kaplan-Meier publicate. BMC Med Res Methodol 12 , 9 (2012).Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
44. Tierney, JF, Stewart, LA, Ghersi, D., Burdett, S. & Sydes, MR Metode practice pentru încorporarea datelor rezumate de timp până la eveniment în meta-analiză. Trials 8 , 16 (2007).Articol PubMed PubMed Central Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc Dr. Donghui Li de la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center pentru că a furnizat cu amabilitate date nepublicate ale studiului ei. Această lucrare a fost susținută de un grant de la Fundația Națională de Științe Naturale din China (nr. 81472309).

Informatia autorului

Autori și afilieri

1. Departamentul de Chirurgie Pancreatică, Spitalul Union, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan 430022, ChinaXiaogang Li, Zhiqiang Liu, Shanmiao Gou și Chunyou Wang
2. Departamentul de Chirurgie Hepatobiliară, Spitalul Union, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan 430022, ChinaTong Li
3. Departamentul de Chirurgie Generală, Spitalul Central Xiangyang, Universitatea de Arte și Știință Hubei, Xiangyang 441021, ChinaXiaogang Li

Contribuții

XGL, TL și SMG au conceput experimentele. XGL, TL, ZQL, SMG și CYW au efectuat experimentele și calculele. XGL, TL, SMG și CYW au scris și editat lucrarea.

Autorii corespondenți

Corespondență cu Shanmiao Gou sau Chunyou Wang .

Declarații de etică

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Informații suplimentare

Nota editorului: Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Material electronic suplimentar

tabele și figuri suplimentare

Drepturi și permisiuni

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit adecvat autorului(i) original(i) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Li, X., Li, T., Liu, Z. şi colab. Efectul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic: o meta-analiză. Sci Rep 7 , 5825 (2017). https://doi.org/10.1038/s41598-017-06207-x

Descărcați citarea

• Primit02 noiembrie 2016
• Admis08 iunie 2017
• Publicat19 iulie 2017
• DOIhttps://doi.org/10.1038/s41598-017-06207-x

Beneficiul de supraviețuire al utilizării metforminei pentru pacienții cu cancer pancreatic care au suferit pancreatectomie: rezultate dintr-o meta-analiză

Junqiang Zhang,Jichun Ma, Lingyun Guo, Bo Yuan, Zuoyi Jiao ^* și Yumin Li ^*

• Departamentul de Chirurgie Generală, Spitalul II al Universității Lanzhou, Lanzhou, China

Obiectiv: Evaluarea beneficiului de supraviețuire al utilizării metforminei pentru pacienții cu cancer pancreatic (PC) supuși pancreatectomiei.

Metode: Au fost căutate baze de date, inclusiv EMBASE, PubMed, Biblioteca Cochrane pentru a identifica studii relevante pentru rezultatele privind beneficiul de supraviețuire al utilizării metforminei pentru pacienții cu PC care au suferit pancreatectomie până la 30 iunie 2019. Software-ul STATA 12.0 a fost utilizat pentru a efectua meta- analiză.

Rezultate: 12 studii care au implicat 35.346 de pacienți PC au fost incluse în această meta-analiză. Cu un model aleator, există diferențe semnificative în supraviețuirea globală (HR = 0,85, 95% CI: 0,77–0,94, P = 0,002) între pacienții cu PC care au fost tratați cu metformină care au suferit pancreatectomie și cei care au suferit pancreatectomie fără metformină. Analizele subgrupurilor au arătat că pacienții caucazieni (HR = 0,903, 95% CI = 0,825–0,940, P = 0,008) și asiatici (HR = 0,691, 95% CI = 0,588–0,813, P = 0,001) pacienții cu PC au un risc semnificativ redus de deces utilizatorii de metformină. Analizele de subgrup au arătat, de asemenea, un beneficiu de supraviețuire pentru pacienții cu PC în stadiul I-II (HR = 0,762, 95% CI = 0,677–0,858, P = 0,0001).

Concluzii: Utilizarea metforminei este legată de un beneficiu de supraviețuire mai bun pentru pacienții cu PC care au suferit pancreatectomie, care ar fi un potențial medicament pentru tratamentul PC.

fundal

Cancerul pancreatic, raportat ca a 4-a cauză de deces la nivel mondial ( 1 ) și a fost prezis a fi a doua cauză de deces până în 2030. Pentru diagnosticarea PC, mulți dintre ei au fost diagnosticați într-un stadiu nerezecabil sau într-un stadiu de metastază la distanță ( 2 ) . ). Cu toate acestea, pacienții cu PC au avut o rată de supraviețuire mai mică. Cercetarea a raportat că <20% dintre pacienții cu PC beneficiază de intervenția chirurgicală curentă și rata de supraviețuire la 5 ani nu este nici măcar mai mare de 5% ( 3 ). În ciuda acestui fapt, rezecția curativă a îmbunătățit rezultatele de supraviețuire pentru pacienții cu PC de-a lungul deceniilor, iar progresia și recurența tumorii sunt încă influențate de marea variabilitate a rezistenței chimioterapeutice și a răspunsurilor clinice chiar și pentru unii pacienți cu intervenții chirurgicale adecvate sau în stadiul incipient al tumorii.4 , 5 ), care evidențiază că este necesar să găsim strategii de tratament mai bune și factori de risc de supraviețuire pentru pacienții cu PC ( 6 , 7 ).

Recent, un număr tot mai mare de dovezi a sugerat că medicamentul antidiabetic metformin poate inhiba diviziunea celulelor canceroase, poate regla în jos nivelul insulinei circulante și poate activa sistemul imunitar pentru pacienții cu cancer ( 8 ) . În plus, unele medicamente hipoglicemiante pot îmbunătăți rezultatele terapeutice prin efectuarea căii metabolice cu un rezultat al inhibării celulelor tumorale maligne și, de asemenea, pot controla glicemia la indivizi ( 9 ). Dintre care, metformina este cel mai promițător adjuvant pentru terapia cancerului ( 10). Deși s-a raportat în mod repetat că metformina joacă un rol important în scăderea mortalității și incidenței PC prin cercetări epidemiologice și de bază, beneficiul de supraviețuire al utilizării metforminei pentru pacienții cu PC care au suferit pancreatectomie este încă neclar. Prin urmare, am efectuat o meta-analiză pentru a evalua beneficiul de supraviețuire al utilizării metforminei pentru pacienții cu PC care au suferit pancreatectomie.

Materiale și metode

Căutarea bazelor de date

Pentru a include studii despre beneficiul de supraviețuire al utilizării metforminei pentru pacienții cu cancer pancreatic care au suferit pancreatectomie, a fost efectuată o căutare cuprinzătoare în bazele de date, inclusiv PubMed, Biblioteca Cochrane și EMBASE, până la 30 iunie 2019. Termenii de căutare în literatură au fost următorii: „cancer pancreatic, ” „Neoplasm pancreatic”, „Cancer de pancreas”, „Carcinoame ductale pancreatice”, „PC”, „metformină”, „supraviețuire generală”. Limba studiului inclus a fost limitată la engleză în această meta-analiză.

Criterii de selecție

Criteriile de selecție au fost enumerate după cum urmează: (1) cancerul pancreatic a fost diagnosticat prin examen histologic sau patologic; (2) Pacienții cu PC au fost tratați cu intervenție chirurgicală de pancreatectomie. (3) rezultatele supraviețuirii, inclusiv supraviețuirea globală, au fost raportate în text integral; (4) rezultatele de supraviețuire au fost raportate pe raportul hazardului (HR) și intervalul său de încredere de 95% (IC 95%) și (5) cercetarea completă a fost publicată în limba engleză.

Articolele care includ următoarele au fost excluse: (1) studii duplicate; (2) rezumate ale conferinței, raport de caz, scrisori editoriale și recenzie; (3) fără text integral; (4) rezultatele de supraviețuire nu au fost raportate în articolele complete.

Extragerea datelor

Datele relevante au fost extrase din studiile incluse de către doi recenzori (ZJQ și MJC) în mod independent. Datele extrase din studiile incluse după cum urmează: (1) caracteristicile studiilor, inclusiv publicațiile, autorii, anul publicării, dimensiunea eșantionului, țara, strategia de pancreatectomie, durata urmăririi; (2) rezultatul clinic: datele de supraviețuire globală.

Evaluarea calitatii

Calitatea studiilor incluse a fost evaluată conform scalei Newcastle-Ottawa (NOS) ( 11 ): (1) selecția cohortelor (0–4 puncte); (2) comparabilitatea cohortelor (0–2 puncte); (3) expunerea sau rezultatul participantului (0–3 puncte). În cele din urmă, scorul total al fiecărui studiu a reprezentat rezultatul general al evaluării calității. Studiile cu 7-9 puncte au fost considerate „de înaltă calitate”.

Analiza datelor

STATA versiunea 12.0 a fost efectuată pentru a procesa toate datele pentru această meta-analiză. Eterogenitatea dintre studiile incluse care au fost evaluate prin utilizarea testului Q bazat pe I ^{2 : dacă valoarea} p a fost mai mare de 0,1 sau I ² a fost mai mică de 50%, modelul cu efect fix a fost utilizat pentru a pune în comun HR și IC-ul său de 95%. Dacă nu, a fost adoptat modelul cu efect aleatoriu. Analizele de subgrup au fost efectuate în funcție de etnie și stadiul clinic al tumorii. S-au folosit diagrame funnel pentru a măsura părtinirea publicării potențiale.

Rezultate

Caracteristicile studiilor incluse

Toate cele 322 de cercetări au fost examinate, printre ele, 12 studii ( 12 – 23 ) care au implicat 35346 de pacienți PC au fost eligibile și au fost incluse în meta-analiză. Procesul de selectare a studiilor este prezentat în Figura 1 .Figura 1

FIGURA 1 . Organigrama procesului de selecție a studiilor.

Linia de bază a studiilor incluse și caracteristicile pacienților cu PC au fost prezentate în Tabelul 1 . Tipurile de cercetare ale studiilor incluse sunt studii de cohortă. Pacienții care au fost diagnosticați cu PC erau într-un stadiu avansat sau metastatic. Atât pacienții cu diabet zaharat de tip 1 (T1DM) cât și pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (T2DM) au fost incluși în meta-analiză. Toți aceștia au inclus pacienți au acceptat intervenția chirurgicală și tratamentul cu metformină. Fiecare dintre cele 12 trasee incluse a calculat rezultatul unui scor NOS pentru fiecare studiu inclus, care a fost mai mare de 8 și aceasta prezintă o calitate metodologică ridicată pentru această meta-analiză.Tabelul 1

TABELUL 1 . Caracteristicile studiilor incluse.

Supraviețuirea globală a metforminei pentru cancerul pancreatic a suferit pancreatectomie

HR și IC de 95% a supraviețuirii globale au fost raportate în toate studiile incluse. Există eterogenitate între studii între studiile incluse ( I ² = 71,3%, P = 0,000). Modelul cu efect aleatoriu a fost adoptat pentru a efectua meta-analiză, rezultatele căreia au arătat că există o diferență semnificativă în supraviețuirea globală (HR = 0,85, 95%CI: 0,77–0,94, P = 0,002) între pacienții cu PC tratați cu metformină care a suferit pancreatectomie și pacienții cu PC tratați fără metformină care au suferit pancreatectomie ( Figura 2 ).Figura 2

FIGURA 2 . Rezultatele meta-analizei ale efectului terapiei cu metformină asupra supraviețuirii globale a pacienților cu cancer pancreatic care au suferit pancreatectomie.

Analize de subgrup

Analizele subgrupurilor au arătat că pacienții caucazieni (HR = 0,903, 95% CI = 0,825–0,940, P = 0,008) și asiatici (HR = 0,691, 95% CI = 0,588–0,813, P = 0,001) pacienții cu PC au un risc semnificativ redus de deces utilizatorii de metformină. Analizele de subgrup au arătat, de asemenea, un beneficiu de supraviețuire pentru pacienții cu PC în stadiul I-II (HR = 0,762, 95% CI = 0,677–0,858, P = 0,0001).

Analize de sensibilitate

Prin excluderea oricărui studiu specific, nu am găsit nicio modificare substanțială între toate studiile incluse ( Figura 3 ).Figura 3

FIGURA 3 . Analize de sensibilitate ale meta-analizei pentru supraviețuirea globală.

Discuţie

În prezent, odată cu dezvoltarea strategiilor de tratament pentru cancerul pancreatic, inclusiv chirurgie, radioterapie, chimioterapie, chimioradioterapie, terapie genică și noi terapii țintă, pacienții cu PC au fost bine tratați ( 24 ) . Cu toate acestea, mulți pacienți au fost diagnosticați într-un stadiu avansat sau metastatic. Pancreatectomia distală, pancreaticoduodenectomia și pancreatectomia totală au fost considerate tratamente chirurgicale curative pentru pacienții cu PC ( 25 ).

Rezultatul acestei meta-analize a arătat că există o diferență semnificativă în supraviețuirea globală (HR = 0,85, IC 95%: 0,77–0,94, P = 0,002 ) între pacienții cu PC tratați cu metformină care au suferit pancreatectomie și pacienții cu PC tratați fără metformină care a suferit pancreatectomie. Analizele subgrupurilor au arătat că pacienții caucazieni (HR = 0,903, 95% CI = 0,825–0,940, P = 0,008) și asiatici (HR = 0,691, 95% CI = 0,588–0,813, P = 0,001) pacienții cu PC au un risc semnificativ redus de deces utilizatorii de metformină. Analizele de subgrup au arătat, de asemenea, un beneficiu de supraviețuire pentru pacienții cu PC în stadiul I-II (HR = 0,762, 95% CI = 0,677–0,858, P = 0,0001). Meta-analizele anterioare ( 26) au arătat, de asemenea, același beneficiu de supraviețuire de la metformină pentru pacienții cu PC. O meta-analiză cu patru studii care au implicat 1429 de pacienți cu PC a demonstrat că utilizarea metforminei poate îmbunătăți prognosticul pentru pacienții cu PC (HR = 0,80, 95% CI = 0,62–1,03) (27 ) . Mai mult, un studiu a arătat, de asemenea, că utilizarea metforminei poate îmbunătăți rezultatele supraviețuirii pacienților cu cancer, cum ar fi cancerul colorectal, cancerul de sân și cancerul ovarian ( 28 ).

Există limitări în această meta-analiză: (1) studiile pe care le-am inclus au fost toate cercetări retrospective, care ar putea influența meta-analiză. (2) starea diabetului zaharat nu a fost raportată clar în studiile incluse și o lipsă de informații relevante despre utilizarea metforminei. (3) alți factori importanți, cum ar fi evenimentele adverse, consumul de tutun, citotoxicitatea, care pot duce la rezultatul supraviețuirii globale, nu au fost menționați în studiile incluse.

Concluzie

Utilizarea metforminei este asociată cu beneficii de supraviețuire pentru pacienții cu PC care au suferit pancreatectomie, care ar fi un potențial medicament pentru tratamentul PC.

Declarație de disponibilitate a datelor

Seturile de date sunt disponibile la cerere. Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate, oricărui cercetător calificat.

Contribuții ale autorului

JZ, YL și ZJ au planificat și proiectat cercetarea. JZ, JM și BY au testat fezabilitatea studiului. JZ, JM și LG au scris manuscrisul. Toți autorii au aprobat manuscrisul final.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Fundația Națională de Științe Naturale din China (grant nr. 81560480), Programul de cercetare în știința sănătății din provincia Gansu (nr. GSWSKY2016-19), Ph.D. Fundația de cercetare științifică a Spitalului al doilea al Universității din Lanzhou și Programul de inovare științifică și tehnologică Cuiying al Spitalului al doilea al Universității din Lanzhou.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului, 2017. CA Cancer J Clin . (2017) 67:8–29. doi: 10.3322/caac.21387

CrossRef Full Text | Google Academic

2. Hidalgo M, Cascinu S, Kleeff J, Labianca R, Löhr JM, Neoptolemos J, et al. Abordarea provocărilor cancerului pancreatic: direcții viitoare pentru îmbunătățirea rezultatelor. Pancreatologie . (2015) 15:8–18. doi: 10.1016/j.pan.2014.10.001

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

3. Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gellert K, Langrehr J, Ridwelski K și colab. Chimioterapia adjuvantă cu gemcitabină vs observație la pacienții supuși rezecției cu intenție curativă a cancerului pancreatic: un studiu controlat randomizat. JAMA . (2007) 297:267–77. doi: 10.1001/jama.297.3.267

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

4. Everhart J, Wright D. Diabetul zaharat ca factor de risc pentru cancerul pancreatic: o meta-analiză. JAMA . (1995) 273:1605–9. doi: 10.1001/jama.273.20.1605

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

5. Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR, Basu A, Petersen GM, Chari ST. Prevalența și profilul clinic al diabetului zaharat asociat cancerului pancreatic. Gastroenterologie . (2008) 134:981–7. doi: 10.1053/j.gastro.2008.01.039

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

6. Li J, Cao G, Ma Q, Liu H, Li W, Han L. Interacțiunea bidirecțională dintre cancerul pancreatic și diabet. World J Surg Oncol . (2012) 10:171. doi: 10.1186/1477-7819-10-171

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

7. Hart PA, Chari ST. Diabet zaharat și cancer pancreatic: de ce contează asocierea? Pancreasul . (2013) 42:1207–9. doi: 10.1097/MPA.0b013e3182a7c963

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

8. Zhang HH, Guo XL. Strategii combinate de metformină și chimioterapie în cancere. Cancer Chemother Pharmacol . (2016) 78:13–26. doi: 10.1007/s00280-016-3037-3

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

9. Bhaw-Luximon A, Jhurry D. Metformin în tratamentul cancerului pancreatic: de la studiile clinice prin cercetare de bază la cuantificarea biomarkerilor. J Cancer Res Clin Oncol . (2016) 142:2159–71. doi: 10.1007/s00432-016-2178-4

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

10. de Souza A, Khawaja KI, Masud F, Saif MW. Metformin și cancer pancreatic: există un rol? Cancer Chemother Pharmacol . (2016) 77:235–42. doi: 10.1007/s00280-015-2948-8

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

11. Stang A. Evaluarea critică a scalei Newcastle-Ottawa pentru evaluarea calității studiilor nerandomizate în meta-analize. Eur J Epidemiol . (2010) 25:603–5. doi: 10.1007/s10654-010-9491-z

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

12. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP. Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic rezecabil: o experiență cu o singură instituție și o revizuire a literaturii. PLoS ONE . (2016) 11:e0151632. doi: 10.1371/journal.pone.0151632

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

13. Lee SH, Yoon SH, Lee HS, Chung MJ, Park JY, Park SW și colab. Poate metformin să modifice prognosticul cancerului pancreatic? Studiu retrospectiv pentru pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat preexistent tip 2. Dig Liver Dis . (2016) 48:435–40. doi: 10.1016/j.dld.2015.12.006

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

14. Amin S, Mhango G, Lin J, Aronson A, Wisnivesky J, Boffetta P, et al. Metformina îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic și diabet preexistent: o analiză a scorului de propensitate. Am J Gastroenterol . (2016) 111:1350–7. doi: 10.1038/ajg.2016.288

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

15. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, Chaffee KG, Zhen DB, Burch PA și colab. Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de precauție. J Clin Oncol . (2016) 34:1898–904. doi: 10.1200/JCO.2015.63.3511

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

16. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o mai bună supraviețuire a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Clin Cancer Res . (2012) 18:2905–12. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2994

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

17. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancer pancreatic. J Gastrointest Surg . (2016) 20:1572–80. doi: 10.1007/s11605-016-3173-4

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

18. Kozak MM, Anderson EM, von Eyben R, Pai JS, Poultsides GA, Visser BC și colab. Utilizarea de statine și metformin prelungește supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic rezecabil. Pancreasul . (2015) 45:64–70. doi: 10.1097/MPA.0000000000000470

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

19. Toomey P, Teta A, Patel K, Downs D, Luberice K, Ross S și colab. Sulfonilureele (nu metforminul) îmbunătățesc supraviețuirea pacienților cu diabet zaharat și adenocarcinom pancreatic rezecabil. Int J Surg Oncol . (2017) 2:e15. doi: 10.1097/IJ9.0000000000000015

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

20. Beg MS, Gupta A, Sher D, Ali S, Khan S, Gao A, et al. Impactul utilizării concomitente a medicamentelor asupra supraviețuirii cancerului pancreatic – analiza SEER-medicare. Am J Clin Oncol. (2017) 41:766–71. doi: 10.1097/COC.0000000000000359

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

21. Jang WI, Kim MS, Kang SH, Jo AJ, Kim YJ, Tchoe HJ și colab. Asocierea dintre utilizarea metforminei și mortalitate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cancer pancreatic rezecabil localizat: un studiu populațional la nivel național în Coreea. Oncotarget . (2017) 8:9587–96. doi: 10.18632/oncotarget.14525

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

22. Frouws MA, Sibinga Mulder BG, Bastiaannet E, Zanders MM, van Herk-Sukel MP, de Leede EM, et al. Nu există asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic. Medicina . (2017) 96:e6229. doi: 10.1097/MD.0000000000006229

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

23. E JY, Lu SE, Lin Y, Graber JM, Rotter D, Zhang L și colab. Efectele diferențiale și comune ale metforminei și statinelor asupra supraviețuirii globale a pacienților vârstnici cu adenocarcinom pancreatic: un studiu populațional mare. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . (2017) 26:1225–32. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-17-0227

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

24. Del CM, Rangelova E, Segersvärd R, Arnelo U. Mai există indicații pentru pancreatectomia totală? Actualizări Surg . (2016) 68:257–63. doi: 10.1007/s13304-016-0388-6

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

25. Comitetul de experți pentru diagnosticul și clasificarea diabetului zaharat. Raportul comisiei de experți privind diagnosticul și clasificarea diabetului zaharat. Îngrijirea diabetului. (2003) 26(Suppl. 1):S5–20. doi: 10.2337/diacare.26.2007.S5

CrossRef Full Text | Google Academic

26. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ. Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget . (2017) 8:62349–57. doi: 10.18632/oncotarget.17728

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

27. Zhang JW, Sun Q. Metformin poate îmbunătăți prognosticul pacienților cu cancer pancreatic. Asian Pac J Cancer Prev . (2015) 16:3937–40. doi: 10.7314/APJCP.2015.16.9.3937

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

28. Zhang ZJ, Li S. Valoarea prognostică a metforminei pentru pacienții cu cancer cu diabet zaharat concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Diabet Obes Metab . (2014) 16:707–10. doi: 10.1111/dom.12267

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: cancer pancreatic, metformină, pancreatectomie, supraviețuire globală, meta-analiză

Citare: Zhang J, Ma J, Guo L, Yuan B, Jiao Z și Li Y (2020) Beneficiul de supraviețuire al utilizării metforminei pentru pacienții cu cancer pancreatic care au suferit pancreatectomie: rezultate dintr-o meta-analiză. Față. Med. 7:282. doi: 10.3389/fmed.2020.00282

Primit: 22 februarie 2020; Acceptat: 21 mai 2020;
Publicat: 30 iulie 2020.

Editat de:Enrique de-Madaria , Spitalul General Universitario de Alicante, Spania

Revizuite de:Alejandro Piscoya , Universitatea San Ignacio de Loyola, Peru

Giuseppe Losurdo , Facultatea de Medicină a Universității din Bari, Italia

Drepturi de autor © 2020 Zhang, Ma, Guo, Yuan, Jiao și Li. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Zuoyi Jiao, jiaozy@lzu.edu.cn ; Yumin Li, liym@lzu.edu.cn

Disclaimer: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

Metformin si supravietuirea in cancer pancreatic

Cureus. august 2021; 13(8): e16916.

Publicat online 2021 Aug 5. doi:  10.7759/cureus.16916

PMCID: PMC8343553 PMID: 34367843

Magia unei pilule obișnuite de zahăr în cancer: poate metformin să mărească supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic?

Editor de monitorizare: Alexander Muacevic și John R Adler

Mallika Gyawali ^, 1 ^Nanditha Venkatesan , ^2, 1 Opemipo D Ogeyingbo , ^1, 3, 4 Renu Bhandari , ^1, 5 Rinky A Botleroo , 1 Roaa Kareem , ¹ Rowan Ahmed , ¹ și Abeer O Elshaikh ¹

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Cancerul pancreatic este unul dintre cancerele comune la nivel global, cu un rezultat slab de supraviețuire. Metformina, un medicament anti-diabetic popular, a câștigat popularitate pentru utilizarea sa în chimioprevenirea cancerului. Cu toate acestea, rezultatele privind beneficiul de supraviețuire al metforminei în cancerul pancreatic au fost imprevizibile. În această revizuire, ne propunem să analizăm utilizarea metforminei la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat preexistent pentru beneficiul supraviețuirii. Am efectuat sistematic o căutare a literaturii în bazele de date PubMed, Science Direct și Scopus pentru a colecta articolele relevante și le-am revizuit. În cele din urmă, 11 articole evaluate de calitate au fost incluse accesând supraviețuirea globală ca rezultat primar. Rezultatele noastre au concluzionat că metformina poate îmbunătăți în mod eficient supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat coexistent, dar rezultatele sunt încă incongruente. Prin urmare, studiile prospective și studiile clinice suplimentare sunt esențiale pentru a oferi o recomandare puternică bazată pe dovezi care va ajuta la prelungirea duratei de viață a pacienților.

Introducere și context

Pancreasul este un organ integral al corpului nostru care îndeplinește două funcții principale: funcții exocrine și endocrine [ 1 ]. Cancerul pancreatic cuprinde 3% din toate tipurile de cancer și 7% din decesele cauzate de cancer în Statele Unite [ 1 ]. Până în anul 2030, se anticipează că cancerele pancreatice vor fi a doua cea mai frecventă cauză a deceselor cauzate de cancer [ 2 ]. Un neoplasm malign primar poate apărea fie în pancreasul exocrin, fie în celulele endocrine. Adenocarcinomul ductal este cel mai frecvent tip, cuprinzând 75-92% din toate tumorile pancreatice, unde pacienții se prezintă de obicei în stadii avansate și au o rată de supraviețuire scăzută [ 3]]. Pentru toate etapele combinate, chiar și cu opțiunile de tratament disponibile, cum ar fi rezecția și chimioterapia, din cauza prezentării târzii cu stadiu avansat de cancer, supraviețuirea relativă la cinci ani este de doar 10% [1 ] .

Diabetul zaharat de tip II (DZ) este legat de cancerul pancreatic printr-o asociere complexă [ 4 ]. La majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, diabetul este diagnosticat fie concomitent cu cancerul, fie cu doi ani înainte de diagnosticul de cancer [ 5 ]. Asocierea nu este observată între DZ de lungă durată și cancerul pancreatic, ci mai degrabă se observă că asocierea se datorează în principal diabetului cu debut recent, presupus cauzat de tumora în sine [5 ] . Un punct important care trebuie luat în considerare la vârstnicii care se prezintă cu DZ este că diabetul nou-debut poate fi un marker preliminar al cancerului pancreatic [ 6] .]. Cancerul pancreatic poate duce la DZ fie prin deteriorarea celulelor insulare, fie prin declanșarea rezistenței la insulină. O astfel de rezistență periferică la insulină apare în cea mai mare parte la începutul evoluției bolii, ceea ce poate ilustra de ce diabetul se poate manifesta înainte de simptomele tumorii pancreatice [ 5 ].

Metforminul, un grup de medicamente hipoglicemiante orale de biguanide, este unul dintre cele mai utilizate medicamente pentru DZ [ 7 ]. Cu toate acestea, metformina este acum cunoscută pentru proprietățile sale anti-neoplazice [ 8 ]. Metforminul funcționează prin scăderea rezistenței la insulină și are, de asemenea, acțiune directă de inhibare a creșterii asupra diferitelor celule canceroase [ 9 ]. Multe studii au sugerat că acționează direct prin supresia dependentă de kinaza hepatică B1 (LKB1) și dependentă de protein kinaza activată de 5′ adenozin monofosfat (AMP) (AMPK) a țintei de mamifere a căii rapamicinei (mTOR), care inhibă formarea proteinelor și prin urmare multiplicarea celulelor tumorale și indirect prin scăderea creșterii tumorii mediate de insulină și prin acțiunea sa antiinflamatoare [ 10 – 12] .]. Mecanismul este ilustrat în figura​Figura 1.1. Un studiu de cohortă amplu realizat în 2009 la pacienții din Regatul Unit diagnosticați cu DZ a arătat că cancerul a fost diagnosticat în rândul a 7,3% dintre utilizatorii de metformină, comparativ cu 11,6% dintre neutilizatorii, arătând astfel un risc redus de cancer odată cu utilizarea sa [13 ] . 

figura 1

Mecanismul de acțiune al metforminei în creșterea cancerului

AMPK: protein kinază activată de 5′ adenozin monofosfat, LKB1: kinaza hepatică B1, mTOR: țintă a rapamicinei la mamifere, p53: proteina tumorală p53.

Obiectivul acestei revizuiri sistematice este de a explora în continuare eficacitatea metforminei în creșterea supraviețuirii globale a pacienților cu cancer pancreatic și DZ concomitent. Am inclus pacienți cu cancer pancreatic și DZ concomitent, indiferent de vârstă, sex sau țară. Rezultatul primar a fost supraviețuirea globală (SG). Informațiile privind supraviețuirea fără boală (DFS), supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea specifică bolii (DSS) au fost, de asemenea, luate în considerare în această revizuire. 

Mergi la:

Revizuire

Metode

Protocolul de studiu

Am implementat Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses (PRISMA) 2020 Guidelines [ 14 ] și, în consecință, a fost realizată o revizuire sistematică.

Surse de colectare a datelor 

Am analizat literatura științifică din trei baze de date, PubMed, Science Direct și Scopus, utilizând cuvinte cheie și cuvinte cheie pentru titlurile subiectului medical (MeSH) între 1 aprilie și 3 aprilie 2021. Strategia MeSH a fost utilizată în PubMed, în timp ce cuvintele cheie au fost utilizate în principal în celelalte. baze de date.

Strategia de căutare

Cuvintele cheie folosite în căutarea noastră sunt următoarele: cancer pancreatic, diabet zaharat și metformin. În PubMed, strategia finală de căutare cu cuvinte cheie și MeSH utilizate a fost următoarea: Cancer pancreatic SAU Adenocarcinom de pancreas SAU neoplasme de pancreas („Neoplasme pancreatice/efecte medicamentoase”[Mesh] SAU „Neoplasme pancreatice/terapie medicamentoasă”[Mesh] SAU ” Neoplasme pancreatice/mortalitate”[Mesh] SAU „Neoplasme pancreatice/prevenire și control”[Mesh] SAU „Neoplasme pancreatice/terapie”[Mesh] ) ȘI diabet zaharat SAU DM SAU DM de tip 2 („Diabet zaharat/terapie medicamentoasă”[Mesh ] SAU „Diabet zaharat/mortalitate”[Mesh] SAU „Diabet zaharat/prevenire și control”[Mesh] SAU „Diabet zaharat/terapie”[Mesh] SAU „Diabet zaharat/complicații” [Mesh] ) ȘI metformină SAU biguanide SAU metformină clorhidrat („Metformin/administrare și dozare”[Mesh] SAU „Metformin/reacții adverse”[Mesh] SAU „Metformin/utilizare terapeutică”[Mesh] ). Bazele de date cu cuvintele cheie utilizate sunt menționate în tabel​Tabelul 11.

tabelul 1

Baze de date și strategie de căutare

Baze de date	Cuvinte cheie	rezultatele cautarii
PubMed	Strategia finală ca mai sus	1.415
Science Direct	Cancer pancreatic și diabet zaharat și metformin	213
Scopus	Cancer pancreatic și diabet zaharat și metformin	345

Deschide într-o fereastră separată

Criterii de includere și excludere

Criteriile de includere au fost următoarele: 1) Studii efectuate în ultimii cinci ani: din 2016 până în aprilie 2021. 2) Studii care includ studii clinice și studii randomizate controlate (RCT). 3) Studii cu acces gratuit la text complet. 4) Studii publicate numai în limba engleză. 5) Studii efectuate numai la oameni. Un articol din referințe a fost considerat relevant și a fost inclus. Am exclus orice studii efectuate înainte de 2016, studiile pe animale, studiile duplicate, literatura gri, studiile referitoare la toate tipurile de cancer, dar nu numai la cancerul pancreatic și studiile cu texte complete indisponibile.

Extragerea datelor

Am extras datele din studiile incluse folosind formularul standard de extragere a datelor, iar datele extrase au fost înregistrate la următoarele rubrici: autori, anul publicării, țara studiului, dimensiunea eșantionului, stadiul cancerului, criterii pentru utilizatorul de metformină, alt tratament și rezultat date inclusiv OS, DFS, PFS și DSS în grupul de intervenție. 

Evaluarea riscului și a calității

Doi recenzori (MG și NV) au obținut și evaluat individual calitatea articolelor incluse. Scala Newcastle Ottawa a fost aplicată pentru studii observaționale și Instrumentul Cochrane pentru riscuri de părtinire revizuit pentru RCT. Doar acele articole examinate care au satisfăcut > 70% din parametrii de calitate ai listei de verificare au fost incluse în studiul nostru.

Rezultate

Un total de 1.973 de articole au fost identificate după aplicarea strategiilor noastre de căutare: 1.415 de la PubMed, 213 de la Science Direct și 345 de la Scopus. Un total de 1.933 de articole au rămas după excluderea duplicatelor. Articolele au fost apoi analizate pe baza titlului și rezumatului. De asemenea, articolele au fost filtrate în funcție de conținutul textului integral și de criteriile de includere/excludere. În final, a fost efectuat un control al calității pe baza caracteristicilor studiului, după care au rămas la final 11 articole. Printre aceste articole finale, nouă studii au raportat date pentru OS, unul pentru DFS/DSS și unul pentru PFS/OS. În cele din urmă, a fost creată o diagramă de flux PRISMA, așa cum se arată în figură​Figura 22.

Figura 2

Diagrama fluxului PRISMA

DFS: Supraviețuire fără boală, DSS: supraviețuire specifică bolii, OS: supraviețuire globală, PFS: supraviețuire fără progresie, PRISMA: Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize.

Caracteristicile studiului

Revizuirea noastră a inclus pacienți din 10 studii de cohortă și un RCT. Masa​Masa 22arată caracteristicile studiilor incluse.

masa 2

Caracteristicile studiului

APC: cancer pancreatic avansat, DFS: supraviețuire fără boală, DM: diabet zaharat, DPP4: dipeptidil peptidaze-4, DSS: supraviețuire specifică bolii, N: nu, NA: nu este disponibil, NR: nu este raportat, OS: supraviețuire globală , PC: cancer pancreatic, PDAC: adenocarcinom pancreatic, PFS: supraviețuire fără progresie, RCT: studiu controlat randomizat, TZD: tiazolidindione, Y: da.

Autor	An	Țară	Design de studiu	Marime de mostra	Stadiul cancerului	Criteriile utilizatorului metforminei	Alte terapii	Analiza supraviețuirii	Concluzii	Beneficiu de supraviețuire
Tamburrino și colab. [ 15 ]	2020	Italia	Cohorta retrospectivă	430	PC resecabil	A început medicamentul cu cel puțin șase luni înainte de diagnostic	NR	DFS și DSS	Metformina a fost asociată cu DFS mai bună fără semnificație statistică și nu a fost observată nicio îmbunătățire a DSS.	N
Terasaki și colab. [ 16 ]	2020	Japonia	Cohorta retrospectivă	373	PDAC rezecabil	Medicamentul a fost luat cu peste 90 de zile înainte de diagnosticarea cancerului	Insulină, sulfoniluree, TZD, inhibitori de alfa-glucozidază	OS	S-a observat că OS este mai bun în grupul de tratament cu metformină, comparativ cu alte medicamente, cu o rată de supraviețuire la cinci ani semnificativ mai bună în grupul cu metformină.	Y
Dulskas și colab. [ 17 ]	2020	Lituania	Cohorta retrospectivă	454	PC	Solicită prescripție medicală în orice moment	Insulină, sulfoniluree, TZD, altele	OS	Supraviețuirea îmbunătățită a fost observată la grupurile de pacienți care au utilizat metformină și în combinații de metformină cu alte antihiperglicemice.	Y
Toriola et al. [ 18 ]	2019	Statele Unite	Cohorta retrospectivă	3.811	Toate etapele PDAC	Solicită prescripție medicală în orice moment	Insulină, sulfoniluree, TZD, inhibitori de alfa-glucozidază, inhibitori de DPP4, meglitinidă	OS	Nu au fost găsite asocieri între utilizarea metforminei și supraviețuirea la pacienții cu PDAC, dar pare să existe un beneficiu de supraviețuire la pacienții albi non-hispanici care erau naivi cu metformină la momentul diagnosticului.	N
Frouws şi colab. [ 19 ]	2017	Olanda	Cohorta retrospectivă	907	Toate etapele PC-ului	Utilizarea medicamentului în orice moment timp de cel puțin 30 de zile	sulfoniluree	OS	Nu a fost observată nicio interconexiune între OS, cancerul pancreatic și utilizarea metforminei.	N
E şi colab. [ 20 ]	2017	Statele Unite	Cohortă	5.621	PDAC	Utilizarea medicamentului cu cel puțin trei luni înainte de diagnostic	Insulină	OS	Au fost observate beneficii semnificative ale statinelor, dar nu ale metforminei asupra supraviețuirii în rândul pacienților vârstnici cu PDAC.	N
Lee şi colab. [ 21 ]	2016	Coreea	Cohorta retrospectivă	237	Toate etapele PC-ului	Utilizarea metforminei la momentul diagnosticului	Insulină, sulfoniluree, inhibitori de TZD, DPP4	OS	Utilizarea metforminei a fost asociată cu beneficii de supraviețuire la pacienții cu cancer pancreatic cu DZ de tip II preexistent, în special în rândul celor cu un stadiu avansat de cancer.	Y
Choi și colab. [ 22 ]	2016	Coreea	Cohorta retrospectivă	349	PC avansat	Utilizarea medicamentului la diagnosticarea DZ	Insulină, sulfoniluree	OS	Tratamentul cu metformină se corelează cu OS mai lung la pacienții cu APC supuși chimioterapiei paliative.	Y
Cerullo și colab. [ 23 ]	2016	Statele Unite	Cohorta retrospectivă	3.393	PC resecabil	Dovada de prescriptie medicala	N / A	OS	Tratamentul cu metformină a fost asociat cu o creștere a OS la pacienții supuși unei proceduri chirurgicale pentru cancer pancreatic.	Y
Chaiteerakij și colab. [ 24 ]	2016	Statele Unite	Cohorta retrospectivă	980	Toate etapele PDAC	Utilizarea medicamentului la diagnosticarea DZ	N / A	OS	Constatările nu au indicat beneficiul metforminei după diagnosticul pacienților cu PDAC.	N
Reni et al. [ 25 ]	2016	Italia	RCT	60	PC metastatic	Consumul de medicamente după diagnosticul de cancer	Chimioterapia	PFS, OS	Rezultatele au arătat că suplimentarea cu metformină la doza prescrisă pentru DZ nu a crescut rezultatul de supraviețuire la pacienții cu cancer pancreatic metastatic care au primit terapie sistemică standard.	N

Deschide într-o fereastră separată

Discuţie

În timp ce revizuim toate cele 11 articole, am încercat să determinăm utilitatea tratamentului cu metformină la pacienții diabetici cu cancer pancreatic.

În cancerul pancreatic, DZ de tip II asociat este predominant și asocierea este complexă [ 4 ]. Diabetul asociat cancerului pancreatic se datorează cel mai probabil combinației dintre disfuncția celulelor beta și rezistența la insulină [ 26 ]. Deoarece majoritatea cazurilor de cancer pancreatic sunt avansate și incurabile [ 27 ], s-au făcut multe tipuri de cercetări cu privire la medicamentele care pot îmbunătăți supraviețuirea la pacienții diabetici cu cancer pancreatic [ 28 ]. Deși există un efect pozitiv între utilizarea metforminei la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet și supraviețuirea globală, a fost raportat și opusul. Multe articole dezvăluie efecte pozitive [ 29 – 32 ], în timp ce unele nu dezvăluie efecte pozitive [ 33, 34 ]. 

Tamburrino și colab. a analizat retrospectiv o populație de 430 de pacienți cu cancer pancreatic rezecabil în Italia și a constatat că utilizatorii de metformină au avut o DFS pe trei ani de 52% față de 34% la neutilizatori, concluzionand că metformina nu este asociată cu o supraviețuire mai bună (p=0,083) [ 15 ]. Cu toate acestea, un alt studiu retrospectiv al lui Terasaki et al. privind cancerul pancreatic rezecabil a arătat că rata de supraviețuire la cinci ani a fost superioară în grupul cu metformină, spre deosebire de alte grupuri de medicamente (66,7% și, respectiv, 24,4%, cu p=0,034) [16 ] .

Între timp, Dulskas și colab. a luat în considerare 454 de pacienți cu cancer pancreatic și a constatat că a existat o supraviețuire mai bună în grupul de utilizatori de metformină (p=0,003), iar în analiza multivariată, rata de deces a utilizatorilor de metformină a fost mai mică decât cea a altor utilizatori anti-hiperglicemic, dar a fost nesemnificativ (HR: 0,74, 95% CI: 0,54-1,02, p=0,07) [ 17 ]. Chaiteerakij și colegii săi au evaluat 980 de pacienți diabetici cu cancer pancreatic pentru a detecta că metformina nu a cauzat niciun beneficiu de supraviețuire în diferite analize de sensibilitate (HR: 0,93, 95% CI: 0,81-1,07, p=0,28) [24 ] .

Lee şi colab. a efectuat un studiu de cohortă în Coreea de Sud și, atât în ​​testele univariate, cât și în cele multivariate, expunerea la metformină a fost cuplată cu un interval de supraviețuire mai mare (13,7 luni pentru metformină față de 8,9 luni pentru utilizatorii non-metformin) [21 ] . De asemenea, a fost observată o îmbunătățire pozitivă a supraviețuirii în grupul cu cancer pancreatic avansat (HR: 0,61 și p=0,001) [ 21 ]. Un studiu retrospectiv separat de Choi et al. în Coreea a constatat că tratamentul cu metformin a cauzat o mai bună SG față de alte medicamente hipoglicemiante orale la pacienții cu diabet zaharat (HR: 0,69, 95% CI: 0,49-0,97, p=0,036) și, de asemenea, în stadiul avansat al cancerului pancreatic (HR: 0,697, 95). % CI: 0,491-1,99, p=0,04) [ 22 ].

În plus, un studiu de cohortă amplu realizat de Toriola și colab. cu 3811 pacienți cu stadii întregi de cancer pancreatic au concluzionat că utilizarea metforminei nu a îmbunătățit supraviețuirea globală [ 18 ]. Dar, la pacienții care nu au utilizat metformină în momentul diagnosticării, atunci când sunt stratificați în funcție de rasă, s-a observat o supraviețuire sporită la populația albă non-hispanică (HR: 0,78, IC 95%: 0,61-0,99, p=0,04), dar nu și la Populația afro-americană (HR: 1,20, 95% CI: 0,75-1,93, p=0,45) [ 18 ]. E şi colab. a dezvăluit că utilizarea metforminei nu s-a corelat cu îmbunătățirea supraviețuirii globale la pacienții vârstnici cu adenocarcinom ductal pancreatic, nici la utilizatorii pre-diagnostic (HR: 1,02, 95% CI: 0,97-1,06, p=0,52), nici la utilizatorii post-diagnostic (HR: 0,99). , 95% CI: 0,87-1,13, p=0,88) [ 20]. În mod similar, un studiu de cohortă observațional a arătat că, după echilibrarea factorilor de confuzie, nu s-a observat niciun beneficiu semnificativ de supraviețuire la utilizatorii de metformină în comparație cu neutilizatorii (RR: 0,86, 95% CI: 0,66-1,12, p= 0,23) [19 ] .

În 2016, Cerullo et al. a chestionat 3393 de pacienți și a constatat că utilizarea metforminei a îmbunătățit OS după 18 luni de rezecție a cancerului, indiferent de alte terapii adjuvante primite (SG la 18 luni de intervenție chirurgicală cu metformină: 59,6% față de 53,4% fără metformină, p=0,012) [23 ] . Reni et al. a efectuat un studiu randomizat de fază II cu 60 de pacienți și nu a evidențiat niciun avantaj în OS și PFS după adăugarea metforminei la un regim de chimioterapie cu cisplatină, epirubicină, capecitabină și gemcitabină (PEXG) în cancerul pancreatic metastatic [25 ] . Acest rezultat a fost în concordanță cu un alt studiu placebo efectuat de Kordes și colab. care nu a arătat nicio îmbunătățire a rezultatului cu utilizarea metforminei atunci când a fost adăugată la terapia standard cu gemcitabină și erlotinib în cancerul pancreatic avansat [ 35 ].

Limitări

Limitările acestei revizuiri sistematice includ revizuirea multor studii observaționale cu un singur studiu clinic randomizat și fără studii caz-control. Așadar, lipsesc studii mai puternice bazate pe dovezi. De asemenea, datorită metodei observaționale a studiilor incluse, consecințele confuziei nu au putut fi respinse. Deoarece populațiile au diferit în ceea ce privește stadializarea, tratamentul concomitent, timpul relativ de expunere la metformină fără informații adecvate despre dozare și perioada de urmărire, rezultatele trebuie interpretate cu atenție.

Mergi la:

Concluzii

Am studiat diferite articole care evaluează asocierea dintre metformină atunci când este utilizată la pacienții diabetici cu neoplasm pancreatic și rezultatele generale de supraviețuire. În cele din urmă, am descoperit că metforminul s-a dovedit că are supraviețuire crescută în unele studii, în timp ce nu s-a observat nicio îmbunătățire în alte studii. Beneficiile tratamentului cu metformină față de absența tratamentului cu metformină trebuie luate în considerare cu atenție la pacienții diabetici cu cancer pancreatic. Pentru a stabili efectele pozitive ale metforminei la pacienții diabetici cu cancer pancreatic, trebuie să realizăm mai multe studii clinice cu populații de studiu mai mari pentru a investiga în continuare beneficiile care pot ajuta viitorii furnizori de asistență medicală să îmbunătățească rezultatele pacienților.

Mergi la:

Note

Conținutul publicat în Cureus este rezultatul experienței clinice și/sau cercetărilor efectuate de persoane sau organizații independente. Cureus nu este responsabil pentru acuratețea științifică sau fiabilitatea datelor sau concluziilor publicate aici. Tot conținutul publicat în Cureus este destinat numai în scopuri educaționale, de cercetare și de referință. În plus, articolele publicate în Cureus nu ar trebui să fie considerate un substitut adecvat pentru sfatul unui profesionist calificat în domeniul sănătății. Nu neglijați și nu evitați sfaturile medicale profesionale din cauza conținutului publicat în Cureus.

Mergi la:

Note de subsol

Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Mergi la:

Referințe

1. 

Cancerul pancreatic. [mai;2021]; https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-cancer.html 20212. 

Proiectarea incidenței cancerului și a deceselor până în 2030: povara neașteptată a cancerelor tiroidiene, hepatice și pancreasului în Statele Unite. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM. Cancer Res. 2014; 74 :2913–2921. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Carcinom pancreatic. Warshaw AL, Fernández-del Castillo C. N Engl J Med. 1992; 326 :455–465. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Diabet, diabet pancreatogen și cancer pancreatic. Andersen DK, Korc M, Petersen GM și colab. Diabet. 2017; 66 :1103–1110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Diabetul și riscul de cancer pancreatic. Gullo L, Pezzilli R, Morselli-Labate AM. N Engl J Med. 1994; 331 :81–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Diabetul zaharat și cancerul pancreatic într-un studiu de caz-control bazat pe populație în San Francisco Bay Area, California. Wang F, Gupta S, Holly EA. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2006; 15 :1458–1463. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Metformină: de la mecanisme de acțiune la terapii. Foretz M, Guigas B, Bertrand L, Pollak M, Viollet B. Cell Metab. 2014; 20 :953–966. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Metformin ca agent anti-cancer: acțiuni și mecanisme care vizează celulele stem canceroase. Saini N, Yang X. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2018; 50 :133–143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Metformina întrerupe diafonia între receptorul cuplat cu proteina G și sistemele de semnalizare a receptorilor de insulină și inhibă creșterea cancerului pancreatic. Kisfalvi K, Eibl G, Sinnett-Smith J, Rozengurt E. Cancer Res. 2009; 69 :6539–6545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Metformin – modul de acțiune și implicații clinice pentru diabet și cancer. Pernicova I, Korbonits M. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10 :143–156. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Kinaza LKB1 mediază homeostazia glucozei în ficat și efectele terapeutice ale metforminei. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, et al. Ştiinţă. 2005; 310 :1642–1646. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Inhibarea metforminei a activării mTORC1, sinteza și proliferarea ADN-ului în celulele canceroase pancreatice: dependența de concentrația de glucoză și rolul AMPK. Sinnett-Smith J, Kisfalvi K, Kui R, Rozengurt E. Biochem Biophys Res Commun. 2013; 430 :352–357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Noii utilizatori de metformină prezintă un risc scăzut de cancer incident: un studiu de cohortă în rândul persoanelor cu diabet zaharat de tip 2. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM. Îngrijirea diabetului. 2009; 32 :1620–1625. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Explicația și elaborarea PRISMA 2020: ghiduri actualizate și exemple pentru raportarea evaluărilor sistematice. Page MJ, Moher D, Bossuyt PM, et al. BMJ. 2021; 372 :0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Agenți chimiopreventivi după rezecția pancreatică pentru adenocarcinom ductal: legendă sau dovezi științifice? Tamburrino D, Guarneri G, Pagnanelli M, et al. Ann Surg Oncol. 2021; 28 :2312–2322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Beneficiul oncologic al metforminei la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic și diabet zaharat comorbid. Terasaki F, Sugiura T, Okamura Y, et al. Langenbecks Arch Surg. 2020; 405 :313–324. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Studiu de cohortă al medicamentelor antihiperglicemice și al supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic. Dulskas A, Patasius A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17 :6016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Utilizarea metforminei și supraviețuirea cancerului pancreatic în rândul veteranilor americani non-hispanici albi și afro-americani cu diabet zaharat. Toriola AT, Luo S, Thomas TS, Drake BF, Chang SH, Sanfilippo KM, Carson KR. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2020; 29 :169–175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Nicio asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic: un studiu de cohortă observațional. Frouws MA, Sibinga Mulder BG, Bastiaannet E, et al. Medicină (Baltimore) 2017; 96 :0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Efectele diferențiale și comune ale metforminei și statinelor asupra supraviețuirii globale a pacienților vârstnici cu adenocarcinom pancreatic: un studiu populațional mare. E JY, Lu SE, Lin Y, et al. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2017; 26 :1225–1232. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Poate metformin să modifice prognosticul cancerului pancreatic? Studiu retrospectiv pentru pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat de tip 2 preexistent. Lee SH, Yoon SH, Lee HS și colab. Dig Liver Dis. 2016; 48 :435–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Impactul diabetului zaharat și al tratamentului cu metformin asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supuși chimioterapiei. Choi Y, Kim TY, Oh DY și colab. Cancer Res Treat. 2016; 48 :171–179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancer pancreatic. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. J Gastrointest Surg. 2016; 20 :1572–1580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de precauție. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, et al. J Clin Oncol. 2016; 34 :1898–1904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Relevanța (Ir) a tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu de fază II, deschis, randomizat. Reni M, Dugnani E, Cereda S, et al. Clin Cancer Res. 2016; 22 :1076–1085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Funcția celulelor beta și rezistența la insulină evaluate de HOMA la subiecții cu cancer pancreatic cu diferite grade de intoleranță la glucoză. Chari ST, Zapiach M, Yadav D, Rizza RA. Pancreatologie. 2005; 5 :229–233. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Depistarea precoce a cancerului pancreatic. Garg SK, Chari ST. Curr Opin Gastroenterol. 2020; 36 :456–461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Tratamentul complementar al cancerului pancreatic bazat pe dovezi: o revizuire a terapiilor adjuvante, inclusiv paricalcitol, hidroxiclorochină, vitamina C intravenoasă, statine, metformină, curcumină și aspirina. Bigelsen S. Cancer Manag Res. 2018; 10 :2003–2018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Clin Cancer Res. 2012; 18 :2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ. Oncotarget. 2017; 8 :62349–62357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Metformin îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic și diabet preexistent: o analiză a scorului de propensitate. Amin S, Mhango G, Lin J, Aronson A, Wisnivesky J, Boffetta P, Lucas AL. Am J Gastroenterol. 2016; 111 :1350–1357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Beneficiul de supraviețuire al tratamentului adjuvant cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză. Wan G, Sun X, Li F și colab. Cell Physiol Biochim. 2018; 49 :837–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Metformină și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu de cohortă retrospectiv. Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX. Pancreas. 2013; 42 :1054–1059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic rezecabil: o experiență într-o singură instituție și o revizuire a literaturii. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP. Plus unu. 2016; 11 :0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Metformină la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, et al. Lancet Oncol. 2015; 16 :839–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articolele de la 

Cureus sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Cureus Inc.

Factorul de creștere opioid și tratamentul cancerului pancreatic uman: o revizuire

World J Gastroenterol. 7 martie 2014; 20(9): 2218–2223.

Publicat online 2014 Mar 7. doi:  10.3748/wjg.v20.i9.2218

PMCID: PMC3942827 PMID: 24605021

Ian S Zagon și Patricia J McLaughlin

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Factorul de creștere opioid (OGF), denumit chimic [ ^Met5 ]-encefalină, și receptorul său, receptorul OGF (OGFr), formează o axă biologică care reglează tonic proliferarea celulară prin întârzierea G1 _.Interfața /S a ciclului celular în condiții homeostatice sau în neoplazie. Modularea căii OGF-OGFr mediază cursul cancerului pancreatic, cu OGF exogen sau reglarea în sus a OGFr reprimând creșterea celulelor canceroase pancreatice umane în cultură și la șoarecii nuzi. Terapia cu OGF singură sau în combinație cu chimioterapiile standard, cum ar fi gemcitabină și 5-fluorouracil, are ca rezultat o inhibare sporită a sintezei ADN și a creșterii tumorii. Manipularea moleculară a OGFr confirmă faptul că receptorul este specific pentru acțiunea inhibitoare a OGF. Studiile preclinice au justificat studii clinice de fază I și de fază II folosind perfuzii cu OGF ca tratament pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat, nerezecabil. OGF, o neuropeptidă endogenă, este o substanță sigură, non-toxică,

Sfat principal: Bioterapia cu factor de creștere opioid (OGF) pentru cancerul pancreatic uman se bazează pe inhibarea sintezei ADN-ului prin reglarea pozitivă a kinazelor inhibitoare dependente de ciclină. Studiile preclinice care utilizează linii celulare de cancer pancreatic uman au demonstrat că interacțiunea OGF cu receptorul său selectiv receptorul OGF (OGFr) este un determinant fiziologic al proliferării celulare. Adăugarea de OGF la chimioterapiile standard îmbunătățește eficacitatea tratamentului. Studiile la șoareci nuzi confirmă că axa OGF-OGFr reglează progresia cancerului pancreatic. Studiile clinice care utilizează OGF pentru tratamentul pacienților cu tumori pancreatice nerezecabile arată că OGF este un nou opioid endogen care este sigur, non-toxic, provoacă efecte secundare neglijabile și reduce dimensiunea tumorii pancreatice la persoanele care au eșuat alte terapii.

Mergi la:

INTRODUCERE

Sunt necesare terapii noi pentru cancerul pancreatic uman pentru a trata cei peste 45000 de oameni din Statele Unite care vor fi diagnosticați cu acest cancer în 2013[ 1 ]. Decesul din cauza acestui cancer se apropie de același număr, cu estimări de peste 38 000 de persoane care au murit de cancer pancreatic în 2013. Bărbații au crescut incidența și ratele de deces în comparație cu femeile; grupurile etnice negre au cea mai mare incidență[ 1 , 2 ]. Ratele de supraviețuire la cinci ani variază între 5% și 6% și nu s-au schimbat în mai mult de un deceniu de cercetare[ 2 ]. Sunt necesare terapii bazate pe mecanismele de bază ale bolii.

Standardul de îngrijire pentru cancerul pancreatic este gemcitabina. Acest anti-metabolit este un analog nucleozidic care blochează replicarea ADN-ului sau inhibă ribonucleotid reductaza, o enzimă necesară pentru a produce dezoxiribonucleotidele necesare pentru replicarea ADN-ului; ambele căi induc apoptoza și încetinesc creșterea tumorii [ 3 ]. Cu toate acestea, gemcitabina nu poate fi utilizată dacă pacientul are alergii (de exemplu , coloranți, aditivi, alimente), alte boli (de exemplu , rinichi, ficat, hepatită, inimă, plămâni, diabet, gută) sau infecții. Radioterapia nu poate fi combinată cu gemcitabină, iar femeile aflate la vârsta fertilă sunt încurajate să nu ia gemcitabină, deoarece poate provoca malformații congenitale[ 3 ].

Au fost identificate noi căi endogene de peptide care oferă ținte noi pentru alternative terapeutice netoxice pentru cancerul pancreatic. Cunoștințele noastre despre biologia cancerului pancreatic susțin necesitatea unor tratamente care vizează biologia acestui cancer.

Mergi la:

OPIOIDE ENDOGENE

O peptidă opioidă endogenă și receptorul său au fost identificate pentru prima dată cu mai bine de 3 decenii în urmă ca fiind un inhibitor important al proliferării celulelor canceroase umane [ 4 , 5 ]. Studiile în desfășurare asupra axei factorului de creștere opioid (OGF)-receptor OGF (OGFr) au caracterizat această cale și au definit abordări mecaniciste pentru tratamentul neoplaziei[ 6 ]. Peptida este denumită chimic [ ^Met5 ]-encefalină și este o neuropeptidă cu 5 aminoacizi secretată de creier și identificată inițial ca un opioid endogen de către oamenii de știință la mijlocul anilor 1970 [ 7-9 ] . Această peptidă a fost redenumită OGF după descoperirea caracteristicilor sale de modulare a creșterii în celulele de neuroblastom de șoarece și în dezvoltarea creierului de șobolan.4 , 5 , 10 ], și pentru a distinge funcția sa farmacologică de neurotransmisie. OGF este derivat atât din genele preproenkefalinei, cât și din pro-opiomelanocortin[ 11 ] și este tradus și degradat rapid în sângele uman. Studiile au arătat că OGF este autocrin și paracrin produs în țesuturi care provin din derivați dermici, țesuturile creierului și intestinal având cele mai mari niveluri de peptidă [ 12,13 ] .

Efectele inhibitoare ale OGF asupra replicării celulelor au fost înregistrate pentru prima dată în dezvoltarea creierului de șobolan [ 14 , 15 ] și în studiile de cultură de țesut pe neuroblastomul [16-19] la șoarece și uman . OGF inhibă sinteza ADN-ului și replicarea celulară a celulelor și țesuturilor normale[ 20 , 21 ], neoplazia umană[ 22 ] și bacterii[ 23 ]. Acțiunea principală a OGF este de a regla kinazele inhibitoare în procesul ciclului celular. Activitatea OGF este mediată de receptor, legată de doză, dependentă de timp și reversibilă. Peptida este prezentă în țesuturile în curs de dezvoltare și reînnoire și a fost localizată în țesuturile embrionare și în multe cancere umane[ 24 – 27].

Mergi la:

RECEPTORI DE OPIOIDE

Receptorii opioizi clasici au fost descoperiți în 1973 de trei laboratoare independente[ 28 – 30 ] și au fost identificați în creier și țesuturi gastrointestinale. Pe baza activităților lor de legare la radioizotopi, trei clase de receptori – mu (MOR), delta (DOR) și kappa (KOR) au fost caracterizate în omogenate membranare ca receptori citoplasmatici transmembranari cu 7 membri. Structurile genice și proteice pentru receptorii clasici sunt omoloage și mulți dintre liganzii opioizi reacţionează încrucişat cu mai mult de un receptor. OGF se leagă de receptorii DOR și MOR. Cu toate acestea, o serie de studii biochimice și farmacologice au demonstrat că OGF se leagă și de un nou receptor opioid, OGFr, care este localizat pe membrana nucleară[ 31 – 33 ].]. Secvențierea OGFr dezvăluie o omologie mică sau deloc cu receptorii opioizi clasici. Cu toate acestea, OGFr prezintă caracteristici farmacologice ale receptorilor opioizi, cum ar fi stereospecificitatea liganzilor și blocarea antagoniștilor opioizi [ 34 ]. Studiile de fracționare subcelulară a OGFr în dezvoltarea creierului de șobolan și a celulelor neuroblastomului arată că OGFr este asociat cu membrana nucleară, iar studiile de microscopie imunoelectronică au arătat că OGF se co-localizează cu OGFr pe membrana nucleară exterioară și în interiorul nucleului[ 35 ].

Mergi la:

AXA OGF-OGFR: STUDII PRECLINICE IN VITRO

OGF și OGFr sunt prezente în celulele pancreatice umane (PANC-1, MIA PaCa-2, BxPC-3 și Capan-1) crescute în cultură, xenogrefate la șoareci nuzi sau specimene chirurgicale obținute în timpul rezecției tumorii [ 36-39 ] . Studiile in vitro care utilizează celule PANC-1 arată că receptorul are afinitate de legare specifică și saturabilă la [ ^Met5 ]-encefalina radiomarcată, cu legare îmbogățită în fracțiunea nucleară a celulelor[ 38 ]. Experimente de competiție folosind liganzi pentru receptorii opioizi clasici [de exemplu , [D-Ala ² , NMe-Phe ⁴ , Gly-ol ⁵ ]-encefalina] (DAMGO), [D-Pen ^2,5]-encefalina (DPDPE), dinorfina A1-8, morfina] nu înlocuiesc afinitatea [ ^Met5 ]-encefalinei pentru OGFr[ 38 ] susținând selectivitatea peptidei și receptorului.

Eficacitatea OGF a fost caracterizată într-o serie de studii de cultură tisulară[ 37 ]. OGF inhibă sinteza ADN și creșterea celulelor PANC-1 într-o manieră dependentă de doză (reduceri de 42%) și temporală (reduceri de până la 48% la 120 de ore) față de culturile martor, acțiunea sa fiind mediată de receptor și reversibilă. Absorbția ligandului endogen folosind anticorpi OGF a negat inhibarea creșterii asociată cu administrarea de peptide exogene. OGF are un efect omniprezent asupra celulelor canceroase pancreatice derivate din tumori în diferite stadii de diferențiere. Administrarea de OGF timp de 72 de ore inhibă creșterea (până la 37%) a celulelor Capan-1 și MIA PaCa-2, linii celulare canceroase bine diferențiate[ 40 , 41 ], BxPC-3, o linie celulară moderat bine până la slab diferențiată [40, 41]42 ], precum și PANC-1, o linie celulară nediferențiată de cancer pancreatic[ 43 ].

Regimurile terapeutice combinatorii sunt adesea mai eficiente decât terapia cu un singur agent. Gemcitabina este standardul de îngrijire pentru neoplazia pancreatică avansată și, de asemenea, acționează prin inhibarea sintezei ADN[ 3 ]. Folosind celule MIA PaCa-2 crescute în condiții de fază log, combinația de OGF (10 ^-6 mol/L) și gemcitabină (10 ^-8 mol/L) reduce numărul de celule de la nivelurile de control cu ​​mai mult de 45% în 48 de ore, în timp ce fiecare compus singur inhibă creșterea cu mai puțin de 22% în aceeași perioadă de timp. Acțiunea OGF, dar nu a gemcitabinei, este mediată de un receptor sensibil la naloxonă și este reversibilă. Combinarea OGF cu 5-fluorouracil (5-FU; 10 ^-6mol/L) mărește și acțiunea inhibitorie. Pe o perioadă de 96 de ore, OGF și 5-FU reduc numărul de celule cu până la 30%, în timp ce fiecare compus singur reduce numărul de celule cu până la 18% [ 39 ].

Specificitatea OGF și OGFr a fost documentată într-o varietate de experimente folosind diferite linii celulare de cancer pancreatic uman. Specificitatea OGF a fost confirmată prin adăugarea de liganzi multipli care sunt specifici pentru receptorii opioizi clasici, dar nu au niciun efect asupra proliferării celulare și/sau creșterii celulelor sau tumorilor [ 37-39 ] . Absorbția OGF de către anticorpii la peptida endogenă deprimă creșterea, demonstrând specificitatea acestei peptide. Testele de legare în competiție folosind liganzi clasici cum ar fi DAMGO, DPDPE, morfină, etilcetociclazocină și alții nu duc la nicio pierdere a legării OGF la OGFr, sugerând o afinitate mică sau deloc a altor liganzi pentru OGFr[ 38 ].

Selectivitatea și specificitatea OGFr pentru ligandul OGF au fost demonstrate în mai multe experimente. În cultura de țesut, distrugerea siRNA a ARN-ului și expresia proteinei OGFr are ca rezultat culturi care cresc mai repede decât martorii, deoarece nu există niciun receptor disponibil pentru interacțiunea cu OGF inhibitor endogen. Adăugarea de OGF exogen la culturile lipsite de OGFr nu are acțiune inhibitoare (Figura​(Figura 1).1). În cele din urmă, experimentele de transfecție tranzitorie care elimină receptorii opioizi clasici folosind ARNsi la MOR, DOR sau KOR nu duc la nicio modificare a proliferării celulare în condiții homeostatice sau după adăugarea de OGF[ 44 ].

figura 1

Receptorul factorului de creștere opioid este necesar pentru acțiunea inhibitoare a factorului de creștere opioid și acțiunea stimulatoare a NTX asupra creșterii culturilor de celule pancreatice umane MIA PaCa-2. Celulele au fost transfectate cu ARNsi al receptorului factorului de creștere opioid (OGFr) sau ARNsi amestecat timp de 24 de ore și apoi tratate cu 10-6 ^mol /L. Factorul de creștere opioid (OGF) sau NTX sau 100 μL de apă sterilă timp de 72 de ore; compușii și mediile au fost înlocuite zilnic. Valorile sunt exprimate ca medie ± SE pentru numărul de celule din 2 alicote/godeu și cel puțin 2 godeuri/tratament. ^b P < 0,001 față de culturile netransfectate.

Mergi la:

STUDII IN VIVO PRIVIND INHIBIREA OGF A CREȘTERII TUMORULUI PANCREATIC

Transplantul de linii celulare de cancer pancreatic uman BxPC-3 în șoareci nuzi a stabilit un model pentru a studia modul în care OGF inhibă incidența și creșterea tumorii[ 36 ]. Șoarecii atimici au fost inoculați subcutanat cu celule BxPC-3 și injectați intraperitoneal de 3 ori pe zi cu 5 mg/kg OGF sau soluție salină sterilă. Șoarecii tratați cu OGF au prezentat o întârziere de 43% în timpul apariției inițiale a tumorii în raport cu martorii (10,6 d). Foarte important, 62% dintre șoarecii tratați cu OGF nu au avut tumori în ziua în care 100% dintre șoarecii injectați cu soluție salină au avut tumori vizibile, ceea ce sugerează că OGF inhibă proliferarea celulelor tumorale în așa fel încât să prevină apariția tumorii. Pentru acei șoareci care au primit OGF și care au dezvoltat tumori, creșterea a fost semnificativ mai lentă față de șoarecii cărora li s-a injectat soluție salină.

Studiile care utilizează celule MIA PaCa-2 au fost efectuate la șoareci nuzi care au primit terapie combinată de OGF și/sau gemcitabină[ 39 ]. Măsurarea creșterii tumorii pancreatice umane (MIA PaCa-2) la șoarecii nuzi a evidențiat reduceri marcate ale progresiei tumorii sub toate modalitățile de tratament, dar terapia combinată a dus la tumori cu reduceri marcate ale dimensiunii față de șoarecii martor, precum și la șoareci care au primit fie OGF singur. (10 mg/kg pe zi) sau gemcitabină în monoterapie (120 mg/kg la fiecare a treia ^zi ) (Figura​(Figura 2).2). Volumul tumorii după 45 de zile de tratament s-a redus cu aproximativ 83% în grupul de terapie combinată comparativ cu martori (8900 mm ³ ), în timp ce reducerile volumului tumorii au fost de 45% și 56% pentru șoarecii cărora li s-a administrat numai OGF sau, respectiv, gemcitabină în monoterapie. controale.

Figura 2

Creșterea tumorii a tumorilor MIA PaCa-2 xenogrefate în șoareci nuzi. Animalele au fost injectate cu 10 mg/kg factor de creștere a opioidului (OGF) zilnic, 120 mg/kg gemcitabină la fiecare 3 zile (gemzar), atât OGF, cât și Gemzar, sau 0,1 ml de soluție salină sterilă zilnic (martor). Volumele tumorii au fost monitorizate cu șublere pe o perioadă de timp de 45 de zile. Valorile reprezintă media ± SE pentru toți șoarecii din grup. Vezi manuscrisul original[ 39 ] pentru comparații statistice.

Relația dintre nivelurile OGFr și progresia tumorilor pancreatice umane la șoarecii nuzi a fost investigată prin testarea activității de legare a OGFr și a expresiei genei OGFr în tumori de volum mic, mediu sau mare[ 45 ]. Capacitatea de legare a OGFr și activitatea transcripțională a OGFr nu au fost dependente de dimensiunea tumorii și au fost nemodificate între tumorile mici și mari. Interesant, nivelurile plasmatice de OGF au fost scăzute de până la 7,9 ori la șoarecii netratați cu tumori în comparație cu șoarecii normali, netumorigenici, sugerând că producția de peptidă inhibitoare, dar nu a receptorului, poate fi deficitară pe măsură ce cancerul progresează[ 45]. Aceste date susțin faptul că administrarea exogenă de OGF este importantă ca terapie, deoarece receptorul este prezent și funcționează în tumorile de șoarece în stadiu avansat.

Supraexprimarea OGFr în celulele tumorale transplantate în șoareci nuzi a confirmat că axa OGF-OGFr asigură controlul reglator tonic, homeostatic al neoplaziei pancreatice[ 46 , 47 ].]. Celulele MIA PaCa-2 au fost transfectate stabil pentru a supraexprima OGFr, donate selectiv și expandate și inoculate la șoareci nuzi; au fost monitorizate modificările fenotipice ale tumorigenei. Analiza numărului de receptori a arătat că țesutul tumoral transfectat a avut o capacitate de legare de peste 4 ori mai mare decât tumorile de tip sălbatic. Incidența tumorii la șoarecii care au primit celulele manipulate molecular a fost redusă cu până la 50% de la animalele inoculate cu linii celulare de tip sălbatic sau transfectate cu vector gol. Latența pentru apariția unei tumori măsurabile a fost crescută cu 30%, în timp ce volumele tumorii au fost scăzute cu 70% în comparație cu măsurătorile la șoareci care au primit celule transfectate cu constructe de ADNc vector gol. Tratamentul șoarecilor cu o supraexprimare a OGFr a redus volumele tumorii și mai mult, cu reduceri de până la 55% înregistrate[ 47]. Prin urmare, OGFr este un regulator al proliferării celulelor neoplazice care are un impact asupra expresiei tumorigene pancreatice umane. Numai modificarea numărului receptorului poate preveni sau întârzia cancerul pancreatic uman.

Mergi la:

AXA OGF-OGFR: MECANISM DE ACȚIUNE

Mecanismul de acțiune al OGF este direcționat spre sinteza ADN-ului și este direcționat către calea kinazei inhibitoare dependentă de ciclină p21 în cancerul pancreatic uman [ 37 , 48 , 49 ]. Acțiunea OGF este mediată de receptorul OGFr. Spre deosebire de căile mecaniciste ale multor chimioterapii standard, investigațiile au arătat că OGF este non-toxic și nu induce apoptoza[ 50 ]. Folosind o varietate de linii de celule canceroase umane, studiile au demonstrat că OGF nu reduce numărul de celule prin schimbarea altor căi biologice asociate cu migrarea, diferențierea sau moartea celulară [ 50-52 ] . Analizele citometrice în flux ale liniilor celulare BxPC-3 tratate cu OGF dezvăluie o creștere notabilă a numărului de celule în G_{Faza 0} /G ₁ și reducerea compensatorie a proporției de celule în fazele S și G ₂ /M. Procentul de celule mitotice marcate a fost crescut în faza G0 _/ G1 [ ₄₈ ] . Studiile ulterioare care utilizează culturi sincronizate de celule pancreatice BxPC-3 au fost direcționate către descifrarea căii specifice din ciclul celular care este vizată de OGF și s-au concentrat pe calea retinoblastomului[ 49 ]. Sa constatat că OGF a scăzut fosforilarea proteinei retinoblastomului, dar nu a modificat nivelul general al proteinei retinoblastomului. Schimbarea a fost corelată cu o reducere a activității kinazei dependente de ciclină (cdk-2) și creșterea expresiei p21 [ 49 ].]. În general, celulele canceroase pancreatice umane exprimă căi inhibitoare ale kinazei p21 dependente de ciclină, în timp ce multe alte tipuri de cancer (de exemplu , carcinomul cu celule scuamoase ale capului și gâtului) utilizează căile inhibitoare ale kinazei p16 dependente de ciclină din cauza delețiilor sau mutațiilor în calea p21. . Prezența unei căi intacte este importantă pentru a menține un echilibru homeostatic al replicării celulare, permițând mutarea unei căi, așa cum este adesea cazul în neoplazie. Cerința unei axe OGF-OGFr intacte pentru reglarea neoplaziei pancreatice a fost coroborată într-un studiu [ 44 ] prin care mai mult de 30 de linii de celule canceroase umane au fost transfectate pentru a reprima expresia ADNc OGFr și OGFr. Lipsa OGFr a făcut ca OGF să fie ineficient în inhibarea proliferării.

Mergi la:

STUDII CLINICE PRIVIND SIGURANȚA ȘI EFICACITATEA OGF PENTRU TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC UMAN

Studiile preclinice asupra OGF nu au arătat nicio toxicitate și o eficacitate semnificativă în reprimarea progresiei cancerului pancreatic. Studiile clinice pentru a evalua tratamentul cu OGF al cancerului pancreatic avansat au fost efectuate de Zagon și colab.[ 52 ] și Smith și colab.[ 53 ] la Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania. Doza maximă tolerată (DMT) a fost stabilită la 250 μg/kg perfuzată pe o perioadă de 30 min[ 52]. Pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat nerezecabil au fost tratați cu MTD pentru a stabili siguranța și toxicitatea. Nu au fost raportate efecte adverse legate de ritmul cardiac, valorile sanguine, starea neurologică sau alte teste de laborator; hipotensiunea arterială a fost toxicitatea limitatoare de doză. De interes au fost semnele de eficacitate arătate de numărul mic de pacienți din acest studiu de fază I. Timpul mediu de supraviețuire pentru pacienții din studiu, inclusiv cei cărora li s-a administrat o singură doză de OGF, a fost de peste 8,5 luni, iar doi pacienți au avut o rezoluție a metastazelor hepatice. Aceste observații susțin studiile clinice suplimentare privind OGF ca tratament al cancerului pancreatic avansat.

A fost efectuat un studiu clinic prospectiv de fază II deschis cu 24 de pacienți care nu au reușit chimioterapia standard pentru cancerul pancreatic avansat, în care pacienții au fost tratați săptămânal cu 250 μg/kg OGF prin perfuzie intravenoasă[ 54 ].]. Rezultatele au fost dimensiunea tumorii măsurată prin tomografie computerizată, timpul de supraviețuire și calitatea vieții. Probele de sânge au fost evaluate pentru nivelurile de OGF după 4 și 8 săptămâni de perfuzie. Datele privind tratamentul cu OGF au fost comparate cu rezultatele obținute de la un grup de control (n-166) de pacienți de vârstă echivalentă care nu au reușit terapia și au fost externați la îngrijirea hospice. Pacienții tratați cu OGF au avut o creștere de trei ori a timpului mediu de supraviețuire în comparație cu pacienții netratați. Dimensiunea tumorii a fost stabilizată sau redusă la 62% dintre pacienții cu cancer care au primit OGF și au supraviețuit mai mult de 8 săptămâni pentru a efectua tomografia. Nivelurile plasmatice ale encefalinei au crescut semnificativ la 4 și 8 săptămâni, nivelurile sanguine ajungând la aproximativ 55 pg/mL în comparație cu valorile inițiale de 8 pg/mL. În cele din urmă, nu au fost observate efecte adverse asupra chimiei sângelui, confirmând siguranța și lipsa de toxicitate a OGF. Feedback-ul pacienților cărora li s-a administrat OGF și a îngrijitorilor lor cu privire la calitatea vieții au indicat că perfuzia cu OGF nu a indicat niciun stres sau durere.

• Smith JP, Conter RL, Bingaman SI, Harvey HA, Mauger DT, Ahmad M, Demers LM, Stanley WB, McLaughlin PJ, Zagon IS. Treatment of advanced pancreatic cancer with opioid growth factor: phase I. Anticancer Drugs. 2004 Mar;15(3):203-9. doi: 10.1097/00001813-200403000-00003. 
• Smith JP, Bingaman SI, Mauger DT, Harvey HH, Demers LM, Zagon IS. Opioid growth factor improves clinical benefit and survival in patients with advanced pancreatic cancer. Open Access J Clin Trials. 2010 Mar 1;2010(2):37-48. doi: 10.2147/oajct.s8270. 

Mergi la:

BIOTERAPIE OGF

Studiile preclinice care utilizează o varietate de linii celulare de adenocarcinom pancreatic uman care reprezintă neoplasme pancreatice nediferențiate până la bine diferențiate au demonstrat că OGF inhibă sinteza ADN și proliferarea celulară in vitro . Acțiunea OGF este mediată de OGFr, este reversibilă și nu implică căi apoptotice. OGF este o peptidă endogenă care este ușor degradată, fără modificarea migrării, diferențierii sau supraviețuirii celulelor și, prin urmare, poate fi considerată o bioterapie. Specificitatea și selectivitatea axei OGF-OGFr confirmă faptul că această axă este un factor determinant al proliferării celulare într-o varietate de cancere umane.

Investigațiile axei OGF-OGFr în modele de șoarece de cancer cu linii de celule umane transplantate în șoareci nuzi au confirmat și au extins studiile de cultură de țesut. OGF exogen a reprimat progresia tumorii în toate situațiile, iar tumorile crescute din celulele care supraexprimă OGFr au fost inhibate în creșterea lor. Combinația OGF și chimioterapia a oferit o eficacitate sporită în reducerea dimensiunii tumorii.

Din punct de vedere clinic, OGF este o bioterapie sigură, non-toxică, care extinde supraviețuirea și reduce sarcina tumorală la pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil. În rezumat, axa OGF-OGFr ar trebui explorată atât ca terapie primară pentru cancerul pancreatic, cât și ca cale adjuvantă cu alte chimioterapii.

Mergi la:

MULȚUMIRI

Autorii recunosc tehnicienii și colaboratorii facultății care au asistat în această cercetare.

Mergi la:

Note de subsol

Sprijinit parțial de Granturi de la NIH, Philip Morris Statele Unite ale Americii și Departamentul de Sănătate din Pennsylvania, precum și cadouri generoase de la Paul I și Anna E Shockey Family Foundation

P- Revizori: Cheng JT, Shi CJ S- Editor: Ma YJ L- Editor: A E- Editor: Wu HL

Mergi la:

Referințe

1. 

Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA ( eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, Institutul Național al Cancerului. Disponibil de la: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010 .2. 

Statistici și rezultate ale tratamentului cancerului pancreatic. Disponibil de la: http://www.cancercenter.com/pancreatic-cancer/statistics/3. 

Gemcitabină. Disponibil de la: http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/guidetocancerdrugs/gemcitabine .4. 

Zagon IS, McLaughlin PJ. Naltrexona modulează răspunsul tumoral la șoarecii cu neuroblastom. Ştiinţă. 1983; 221 :671–673. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Zagon IS, McLaughlin PJ. Antagoniștii opioizi inhibă creșterea neuroblastomului murin metastatic. Rac Lett. 1983; 21 :89–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ. Biologia receptorului factorului de creștere opioid (OGFr) Brain Res Brain Res Rev. 2002; 38 :351–376. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Hughes J. Izolarea unui compus endogen din creier cu proprietăți farmacologice asemănătoare morfinei. Brain Res. 1975; 88 :295–308. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Hughes J, Smith TW, Kosterlitz HW, Fothergill LA, Morgan BA, Morris HR. Identificarea a două pentapeptide înrudite din creier cu activitate puternică agonistă a opiaceelor. Natură. 1975; 258 :577–580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Pasternak GW, Simanov R, Snyder SH. Caracterizarea unui factor endogen asemănător morfinei (encefalina) în creierul mamiferelor. Mol Pharmacol. 1976; 12 :504–513. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Zagon IS, McLaughlin PJ. Dimensiunea creierului și conținutul celular crescut la șobolanii sugari tratați cu un antagonist opiacee. Ştiinţă. 1983; 221 :1179–1180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Watson SJ, Akil H. Studii recente asupra fragmentelor precursoare de dinorfină și enkefaline în sistemul nervos central. Adv Biochem Psychopharmacol. 1982; 33 :35–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Zagon IS, Rhodes RE, McLaughlin PJ. Localizarea imunoreactivității encefalinei în diverse țesuturi și celule ale șobolanului în curs de dezvoltare și adult. Țesut celular Res. 1986; 246 :561–565. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Meilandt WJ, Yu GQ, Chin J, Roberson ED, Palop JJ, Wu T, Scearce-Levie K, Mucke L. Creșterile de encefaline contribuie la deficiențe neuronale și comportamentale într-un model de șoarece transgenic al bolii Alzheimer. J Neurosci. 2008; 28 :5007–5017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Zagon IS, Rhodes RE, McLaughlin PJ. Distribuția imunoreactivității encefalinei în celulele germinative ale cerebelului de șobolan în curs de dezvoltare. Ştiinţă. 1985; 227 :1049–1051. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Zagon IS, McLaughlin PJ. Sistemele opioide endogene reglează proliferarea celulară în creierul de șobolan în curs de dezvoltare. Brain Res. 1987; 412 :68–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Zagon IS, McLaughlin PJ. Sisteme opioide endogene, stres și cancer. În: Plotnikoff NP, Murgo AJ, Faith RE, Good RA, editori. Enkefaline-Endorfine: Stresul și sistemul imunitar. New York: Plenum Press; 1986. p. 81–100. [ Google Scholar ]17. 

Zagon IS, McLaughlin PJ, Goodman SR, Rhodes RE. Receptori opioizi și opioizi endogene în diverse tipuri de cancer umane și animale. J Natl Cancer Inst. 1987; 79 :1059–1065. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Zagon IS, McLaughlin P. Opioide endogene și reglarea creșterii unei tumori neuronale. Life Sci. 1988; 43 :1313–1318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Zagon IS, McLaughlin PJ. Sistemele opioide endogene reglează creșterea celulelor tumorale neuronale în cultură. Brain Res. 1989; 490 :14–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Hauser KF, McLaughlin PJ, Zagon IS. Opioidele endogene reglează creșterea dendritică și formarea coloanei vertebrale în creierul de șobolan în curs de dezvoltare. Brain Res. 1987; 416 :157–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

McLaughlin PJ, Zagon IS. Modularea neuroblastomului uman transplantat la șoareci nuzi de către sistemele opioide endogene. Life Sci. 1987; 41 :1465–1472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Zagon IS, Wu Y, McLaughlin PJ. Factorul de creștere opioid inhibă sinteza ADN-ului în epiteliul limbii șoarecelui într-o manieră dependentă de ritmul circadian. Am J Physiol. 1994; 267 :R645–R652. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Zagon IS, McLaughlin PJ. Un factor de creștere opioid reglează replicarea microorganismelor. Life Sci. 1992; 50 :1179–1187. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Wu Y, McLaughlin PJ, Zagon IS. Ontogenia factorului de creștere opioid, [Met5]-encefalina, expresia genei preproenkefalinei și receptorul opioid zeta în aorta în curs de dezvoltare și adultă a șobolanului. Dev Dyn. 1998; 211 :327–337. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

McLaughlin PJ, Levin RJ, Zagon IS. Reglarea creșterii carcinomului cu celule scuamoase ale capului și gâtului uman în cultura de țesut prin factorul de creștere opioid. Int J Oncol. 1999; 14 :991–998. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Bisignani GJ, McLaughlin PJ, Ordille SD, Beltz MS, Jarowenko MV, Zagon IS. Proliferarea cancerului de celule renale umane în cultura de țesut este inhibată tonic de factorul de creștere opioid. J Urol. 1999; 162 :2186–2191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Zagon IS, Porterfield NK, McLaughlin PJ. Factorul de creștere opioid – axa receptorului factorului de creștere opioid inhibă proliferarea cancerului de sân triplu negativ. Exp Biol Med (Maywood) 2013; 238 :589–599. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Pert CB, Snyder SH. Receptor de opiacee: demonstrație în țesutul nervos. Ştiinţă. 1973; 179 :1011–1014. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Terenius L. Interacțiunea stereospecifică dintre analgezicele narcotice și o plasmă sinaptică o fracțiune de membrană a cortexului cerebral de șobolan. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1973; 32 :317–320. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Simon EJ, Hiller JM, Edelman I. Legarea stereospecifică a puternicului analgezic narcotic (3H) Etorphine la omogenatul creierului de șobolan. Proc Natl Acad Sci USA. 1973; 70 :1947–1949. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Zagon IS, Goodman SR, McLaughlin PJ. Caracterizarea situsurilor de legare a opioidelor în neuroblastomul murin. Brain Res. 1988; 449 :80–88. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Zagon IS, Goodman SR, McLaughlin PJ. Demonstrarea și caracterizarea zeta (zeta), un receptor opioid legat de creștere, într-o linie celulară de neuroblastom. Brain Res. 1990; 511 :181–186. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Zagon IS, Gibo D, McLaughlin PJ. Expresia zeta (zeta), un receptor opioid legat de creștere, în adenocarcinomul metastatic al cerebelului uman. J Natl Cancer Inst. 1990; 82 :325–327. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Martin WR. Antagonişti opioizi. Pharmacol Rev. 1967; 19 :463–521. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Zagon IS, Ruth TB, McLaughlin PJ. Distribuția nucleocitoplasmatică a factorului de creștere opioid și a receptorului acestuia în epiteliul limbii. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. 2005; 282 :24–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Zagon IS, Hytrek SD, Smith JP, McLaughlin PJ. Factorul de creștere opioid (OGF) inhibă cancerul pancreatic uman transplantat la șoareci nuzi. Rac Lett. 1997; 112 :167–175. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Zagon IS, Smith JP, McLaughlin PJ. Proliferarea celulelor cancerului pancreatic uman în cultura de țesut este inhibată tonic de factorul de creștere opioid. Int J Oncol. 1999; 14 :577–584. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Zagon IS, Smith JP, Conter R, McLaughlin PJ. Identificarea și caracterizarea receptorului factorului de creștere opioid în adenocarcinomul pancreatic uman. Int J Mol Med. 2000; 5 :77–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Zagon IS, Jaglowski JR, Verderame MF, Smith JP, Leure-Dupree AE, McLaughlin PJ. Chimioterapia combinată cu gemcitabină și bioterapia cu factor de creștere opioid (OGF) mărește inhibarea creșterii adenocarcinomului pancreatic. Cancer Chemother Pharmacol. 2005; 56 :510–520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Yunis AA, Arimura GK, Russin DJ. Carcinom pancreatic uman (MIA PaCa-2) în cultură continuă: sensibilitate la asparaginază. Int J Cancer. 1977; 19 :128–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Kyriazis AP, Kyriazis AA, Scarpelli DG, Fogh J, Rao MS, Lepera R. Linia de adenocarcinom pancreatic uman Capan-1 în cultura de țesut și șoarecele nud: caracteristici morfologice, biologice și biochimice. Sunt J Pathol. 1982; 106 :250–260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Tan MH, Nowak NJ, Loor R, Ochi H, Sandberg AA, Lopez C, Pickren JW, Berjian R, Douglass HO, Chu TM. Caracterizarea unei noi linii primare de tumori pancreatice umane. Cancer Invest. 1986; 4 :15–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Lieber M, Mazzetta J, Nelson-Rees W, Kaplan M, Todaro G. Stabilirea unei linii celulare tumorale continue (panc-1) dintr-un carcinom uman al pancreasului exocrin. Int J Cancer. 1975; 15 :741–747. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Zagon IS, Donahue RN, McLaughlin PJ. Axa factorului de creștere opioid-receptor factor de creștere opioid este un determinant fiziologic al proliferării celulare în diverse tipuri de cancer umane. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009; 297 :R1154–R1161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Zagon IS, McLaughlin PJ. Receptorul factorului de creștere opioid este nealterat odată cu progresia cancerului pancreatic și de colon uman. Int J Oncol. 2006; 29 :489–494. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Zagon IS, Verderame MF, Hankins J, McLaughlin PJ. Supraexprimarea receptorului factorului de creștere opioid potențează inhibarea creșterii în celulele canceroase pancreatice umane. Int J Oncol. 2007; 30 :775–783. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Zagon IS, Kreiner S, Heslop JJ, Conway AB, Morgan CR, McLaughlin PJ. Prevenirea și întârzierea progresiei cancerului pancreatic uman prin supraexprimarea stabilă a receptorului factorului de creștere opioid. Int J Oncol. 2008; 33 :317–323. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Zagon IS, Roesener CD, Verderame MF, Ohlsson-Wilhelm BM, Levin RJ, McLaughlin PJ. Factorul de creștere opioid reglează ciclul celular al neoplaziilor umane. Int J Oncol. 2000; 17 :1053–1061. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Cheng F, McLaughlin PJ, Verderame MF, Zagon IS. Axa OGF-OGFr utilizează calea p21 pentru a restricționa progresia cancerului pancreatic uman. Mol Cancer. 2008; 7 :5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Zagon IS, McLaughlin PJ. Opioidele și calea apoptotică în celulele canceroase umane. Neuropeptide. 2003; 37 :79–88. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Zagon IS, McLaughlin PJ. Opioide și diferențiere în celulele canceroase umane. Neuropeptide. 2005; 39 :495–505. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Zagon IS, Rahn KA, McLaughlin PJ. Opioidele și migrația, chemotaxia, invazia și aderarea celulelor canceroase umane. Neuropeptide. 2007; 41 :441–452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Smith JP, Conter RL, Bingaman SI, Harvey HA, Mauger DT, Ahmad M, Demers LM, Stanley WB, McLaughlin PJ, Zagon IS. Tratamentul cancerului pancreatic avansat cu factor de creștere opioid: faza I. Medicamente anticanceroase. 2004; 15 :203–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Smith JP, Bingaman SI, Mauger DT, Harvey HH, Demers LM, Zagon IS. Factorul de creștere opioid îmbunătățește beneficiul clinic și supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Acces deschis J Clin Trials. 2010; 2010 :37–48. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Factorul de creștere opioid îmbunătățește beneficiul clinic și supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic avansat

Acces deschis J Clin Trials. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2010 pe 29 septembrie.

Publicat în forma finală editată ca:

Acces deschis J Clin Trials. 1 martie 2010; 2010(2): 37–48.

doi:  10.2147/oajct.s8270

PMCID: PMC2947031 NIHMSID: NIHMS202202PMID: 20890374

Jill P Smith , ¹ Sandra I Bingaman , ¹ David T Mauger , ² Harold H Harvey , ¹ Laurence M Demers , ³ și Ian S Zagon ⁴

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiVersiunea finală editată de editor a acestui articol este disponibilă gratuit la 

Open Access J Clin Trials

Abstract

fundal

Cancerul pancreatic avansat are cel mai prost prognostic dintre toate tumorile maligne gastrointestinale. Odată ce tumora s-a extins dincolo de marginile pancreasului, chimioterapia este modalitatea majoră de tratament oferită pacienților; cu toate acestea, chimioterapia nu îmbunătățește semnificativ supraviețuirea.

Obiectiv

Factorul de creștere opioid (OGF; [ ^Met5 ]-encefalina) este o peptidă naturală care s-a dovedit că inhibă creșterea cancerului pancreatic în cultura celulară și la șoarecii nuzi. Scopul acestui studiu a fost de a evalua efectele bioterapiei OGF asupra subiecților cu cancer pancreatic avansat care nu au reușit chimioterapia.

Metode

Într-un studiu clinic prospectiv de fază II deschis, 24 de subiecți care nu au reușit chimioterapia standard pentru cancerul pancreatic avansat au fost tratați săptămânal cu OGF 250 ug/kg intravenos. Rezultatele măsurate au inclus beneficiul clinic, răspunsul tumorii prin imagistica radiografică, calitatea vieții și supraviețuirea.

Rezultate

Răspunsul beneficiu clinic a fost experimentat de 53% dintre pacienții tratați cu OGF, comparativ cu martorii istorici de 23,8% și 4,8% pentru gemcitabină și, respectiv, 5-fluorouracil (5-FU). Dintre subiecții care au supraviețuit mai mult de opt săptămâni, 62% au prezentat fie o scădere, fie o stabilizare a dimensiunii tumorii prin tomografie computerizată. Timpul mediu de supraviețuire pentru pacienții tratați cu OGF a fost de trei ori mai mare decât cel al pacienților netratați (65,5 față de 21 de zile, p < 0,001). Nu au fost observate efecte adverse asupra parametrilor hematologici sau chimici, iar studiile privind calitatea vieții au sugerat îmbunătățiri cu OGF.

Limitări

Alte măsurători decât supraviețuirea nu au fost permise la pacienții de control și s-au făcut comparații ale beneficiilor clinice cu martorii istorici.

Concluzie

Bioterapia OGF îmbunătățește beneficiul clinic și prelungește supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic prin stabilizarea bolii sau încetinirea progresiei. Efectele OGF nu au modificat negativ calitatea vieții pacientului. Utilizarea bioterapiei OGF în stadiile incipiente ale bolii sau în combinație cu alți agenți chimioterapeutici poate îmbunătăți și mai mult rezultatul acestei malignități.

Introducere

Cancerul pancreatic este o afecțiune malignă fatală, estimată a apărea la aproximativ 38.000 de americani în 2009 și se situează pe locul a patra cea mai frecventă cauză de mortalitate cauzată de cancer în Statele Unite. ¹ Cu o rată de supraviețuire la cinci ani de mai puțin de 1%, cancerul pancreatic rămâne cea mai scăzută dintre toate tumorile maligne, iar supraviețuirea mediană este de trei până la șase luni, doar 10% dintre pacienți supraviețuind doi ani. ² Rezecția chirurgicală a tumorii îmbunătățește supraviețuirea mediană la 17-20 de luni, dar supraviețuirea la cinci ani este încă mai mică de 10%. ³

Cancerul pancreatic este cel mai frecvent diagnosticat în stadii avansate și, prin urmare, chimioterapia rămâne modalitatea majoră de tratament pentru această boală. ⁴ Dintre agenții chimioterapeutici testați, gemcitabina a fost utilizată cel mai mult fie singură, fie în combinație cu alți agenți. ^5 – 7 Deși diferite combinații de alte medicamente cu gemcitabină ⁵ sau cu radiații concomitente ⁸ par să îmbunătățească ratele de răspuns, un beneficiu clar de supraviețuire nu a fost încă demonstrat. Din cauza răspunsului general slab la agenții chimioterapeutici, cercetătorii au evaluat noi abordări pentru a trata cancerul pancreatic prin țintirea unor markeri specifici. ⁹

Când cancerul pancreatic este diagnosticat în stare avansată și nu este rezecabil, o mare parte din managementul medical se concentrează pe ameliorarea simptomelor legate de tumoră, adică durerea, afectarea funcțională și pierderea în greutate. Burris și colegii săi au studiat efectele chimioterapiei asupra evaluării beneficiilor clinice în care au fost măsurați acești trei parametri legați de tumori. ¹⁰ Pentru ca subiecții să obțină un beneficiu clinic general pozitiv, ei trebuie să demonstreze o îmbunătățire a cel puțin unui parametru (durere, stare de performanță sau greutate) fără a avea o scădere a niciunuia dintre ceilalți, iar acest beneficiu trebuia susținut pentru minimum patru saptamani. ¹⁰Cu supraviețuirea scurtă raportată în cazul cancerului pancreatic, cercetătorii s-au concentrat asupra altor avantaje potențiale ale regimurilor medicamentoase, cum ar fi calitatea vieții, efectele secundare ale medicamentelor și bunăstarea generală.

Factorii de creștere, moleculele care transmit semnale stimulatoare/inhibitoare între celule și receptorii factorilor de creștere reprezintă o zonă de interes sporit pentru înțelegerea fiziopatologiei, diagnosticarea și tratamentul cancerului pancreatic. ^11 – 13 Un grup de peptide, opioidele endogene, este important în neoplazie, inclusiv cancerul pancreatic, precum și homeostazia, reînnoirea celulară, vindecarea rănilor și angiogeneza. ¹⁴ Opioidul endogen, [ ^Met5 ]-encefalina (denumit factor de creștere opioid [OGF]) este o pentapeptidă exprimată constitutiv care interacționează cu receptorul OGF (OGFr) pentru a inhiba creșterea cancerului pancreatic atât in vitro ^15 , 16 , cât și in vivo 15 , 16 .. ¹⁷ Acțiunea OGF este direcționată spre sinteza ADN ¹⁶ și este direcționată către interfața G1 _/ S a ciclului celular. ¹⁸ Analizele farmacologice, biochimice și fiziologice arată că OGFr are un set unic de caracteristici care îl deosebește de receptorii opioizi clasici (de exemplu, µ, δ și κ) prin faptul că localizarea sa este pe membrana nucleară și funcția sa implică creșterea. ^14 – 16 Studiile de microscopie imunoelectronică arată că OGFr este situat pe învelișul nuclear extern, formează un complex cu OGF, se translocă prin porul nuclear și se localizează la heterocromatină. ¹⁹ OGFr a fost clonat și secvențiat la oameni ¹⁶unde cADN-ul (2,4 kb) codifică o proteină de 677 de aminoacizi și locația cromozomială a OGFr este 20q13.3. ²⁰

Siguranța și toxicitatea OGF administrată exogen a fost determinată la om, iar doza maximă tolerată a fost raportată într-un studiu clinic de fază I. ²¹ Toți subiecții din studiul de fază I aveau cancer pancreatic avansat și nu erau candidați pentru rezecția chirurgicală. O jumătate nu a primit nicio chimioterapie anterioară. Supraviețuirea medie la subiecții tratați cronic cu OGF în acest studiu a fost de 9,1 luni. ²¹ Scopul studiului actual a fost de a evalua beneficiul clinic al OGF asupra semnelor și simptomelor asociate cancerului, parametrilor tumorali, supraviețuirea, precum și calitatea vieții.

Mergi la:

Pacienți și metode

Eligibilitatea și selecția pacientului

Pacienții adulți, cu vârsta de 18 ani sau peste, cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil confirmat histologic și avansat (stadiul 3 sau 4), care nu au eșuat chimioterapia, au fost eligibili pentru studiu. A fost necesară o stare de performanță Karnofsky ²² de 50% sau mai mare. Criteriile de excludere pentru studiu sunt enumerate întabelul 1. Pacienții care nu au ales niciun tratament suplimentar pentru boala lor și au fost admiși la îngrijirea hospice au servit ca grup de control.

tabelul 1

Criteriu de excludere

Conditii medicale		Valori de laborator
•	Antecedente de alt cancer (excluzând celulele bazale	Număr de leucocite <3.500/mm 3
	cancer de piele sau cancer de col uterin stadiul 1)	Numărul absolut de neutrofile <1.500/mm 3
•	Boală cardiovasculară necontrolată	Hemoglobina <8,5 g/dL
•	Infarct miocardic în ultimele șase luni	Azot ureic din sânge >30 mg/dL
•	astm slab controlat, BPOC,	Creatinină > 2,0 mg/dL
	diabet zaharat sau convulsii	Bilirubina totală > 4,0 mg/dL
•	Insuficiență hepatică sau insuficiență renală	Numărul de trombocite <100.000/mm 3
•	Metastaze cerebrale cunoscute	INR > 1,8 (cu excepția cazului în care se administrează warfarină)
•	Femele însărcinate sau care alăptează	Sodiu <130 mmol/L
•	Infecții grave care necesită antibiotice doi	Potasiu <3,2 mmol/L
	săptămâni înainte de studiu	Glucoză >300 sau <60 mg/dL

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: BPOC, boală pulmonară obstructivă cronică; INR, raport internațional normalizat.

La vizita de screening, pacienții au citit și au semnat consimțământul informat, a fost determinat scorul Karnofsky și a fost evaluat stadiul bolii. A fost efectuată o tomografie computerizată abdominală (CT) pentru a determina dimensiunea inițială a markerului tumoral.

Protocolul a fost aprobat de Institutional Review Board (IRB) al Universitatii de Stat din Pennsylvania, Colegiul de Medicina si Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA; IND# 50,987).

Regimul de tratament

Medicamentul experimental, OGF, din punct de vedere chimic este pentapeptida cu cinci aminoacizi, [Met ⁵]-encefalina. Compusul a fost sintetizat și purificat prin HPLC de Bachem (Carlsbad, CA) conform standardelor de bună practică de fabricație și s-a ambalat sub formă de pulbere liofilizată de 10 mg. Probele au fost testate pentru sterilitate (endotoxine, ciuperci și bacterii) de către Celsis Laboratory Group Laboratories (St. Louis, MO). OGF (250 pg/kg) a fost administrat intravenos într-un volum de 50 ml de soluţie salină sterilă timp de 45 de minute în fiecare săptămână. Tratamentul a fost inițiat în decurs de 10 zile de la vizita de screening. Greutatea a fost înregistrată săptămânal și semnele vitale de bază au fost înregistrate înainte de fiecare perfuzie și la 15, 30 și 45 de minute în timpul perfuziei și 30 de minute după perfuzie. Anchetele privind calitatea vieții au fost completate la momentul inițial și ulterior la fiecare patru săptămâni; acestea au inclus: Profilul impactului bolii, ²³ Inventarul depresiei Beck,²⁴ și Chestionarul McGill pentru durere. ²⁵

La fiecare patru săptămâni, pacienții au fost supuși unui istoric și un examen fizic și au completat anchete privind calitatea vieții și un jurnal lunar al durerii. Testele lunare de laborator au inclus următoarele: hemoleucogramă completă, diferențială, număr de trombocite, profil hepatic, profil renal, electroliți, calciu, timp de protrombină, CA19-9 și [Met] ⁵ -encefalinei în sânge) pentru a exclude orice toxicitate hematologică și să efectueze ajustări corespunzătoare în dozajul medicamentului, dacă este necesar, conform criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). ²⁶ Mai mult, un test de sarcină pe urină a fost efectuat pe femei cu potențial fertil.

Parametrii de măsurare

Beneficiul clinic a fost un rezultat principal al studiului care a evaluat trei semne și simptome comune debilitante găsite la majoritatea pacienților cu cancer pancreatic avansat, inclusiv durerea, starea funcțională și pierderea în greutate, conform criteriilor publicate anterior la pacienții cu cancer pancreatic. ¹⁰ Intensitatea durerii a fost marcată pe o scară de la 0 la 100 și pacienții țineau un jurnal pentru consumul de analgezice. Un scor pozitiv a fost îmbunătățirea intensității durerii sau o scădere a consumului de analgezice cu ≥50% față de valoarea inițială și susținută timp de ≥4 săptămâni; un scor negativ a fost orice înrăutățire; iar un scor stabil era orice altceva. Starea performanței a fost determinată de sistemul Karnofsky de notare a performanței ²²cu un scor pozitiv fiind o îmbunătățire de ≥ 20 de puncte față de valoarea inițială susținută timp de ≥4 săptămâni; un scor negativ a fost orice înrăutățire de ≥20 de puncte; și un scor stabil a fost orice alt rezultat. Greutatea a fost măsurată săptămânal la fiecare vizită și un scor pozitiv a fost o creștere în greutate (fără retenție de lichide) de ≥7% față de valoarea inițială și susținut timp de ≥4 săptămâni, iar un scor nepozitiv în greutate a fost orice alt rezultat. Beneficiul clinic a fost comparat cu martorii istorici folosind gemcitabină și 5-fluorouracil (5-FU) pentru a trata cancerul pancreatic avansat.

Eficacitatea OGF asupra sarcinii tumorale a fost determinată de nivelurile lunare ale markerului tumoral plasmatic (CA19-9) și imagistica CT radiografică la fiecare opt săptămâni. Un răspuns a fost definit conform criteriilor RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). ²⁷ Pacienții cu progresie a bolii au fost excluși din studiu, dar acești pacienți au fost urmăriți până la moarte.

Supraviețuirea a fost un alt punct final al acestui studiu atât pentru subiecții de control al hospice tratați cu OGF, cât și pentru cei netratați. Supraviețuirea a fost determinată din prima zi de înscriere în studiu până la deces pentru subiecții tratați cu OGF și de la data înscrierii în hospice până la deces pentru subiecții de control. Analiza Kaplan-Meier a fost efectuată pentru a determina supraviețuirea pacientului în timp, comparând subiecții tratați cu OGF cu subiecții referiți la hospice. Au fost generate tabele de supraviețuire pentru a determina proporția cumulată de subiecți care au supraviețuit la anumite momente din fiecare grup.

Un alt parametru de rezultat evaluat în acest studiu a fost calitatea vieții folosind cele trei chestionare menționate mai devreme pentru a evalua calitatea vieții, depresia și durerea. Siguranța și toxicitatea au fost monitorizate și clasificate conform criteriilor terminologice comune pentru evenimentele adverse (versiunea 3.0). ²⁸ Studiile farmacocinetice au fost evaluate prin măsurarea nivelurilor plasmatice de [Met5]-encefalinei cu un radioimunotest iodat (RIA) utilizând reactivi obținuți de la Peninsula Laboratories (San Carlos, CA) ^.

Statistici

Beneficiul clinic a fost evaluat utilizând analiza Chi-pătrat comparând respondenții pozitivi cu cei din martorii istorici care au fost tratați fie cu gemcitabină, fie cu chimioterapie 5-FU. Metoda Kaplan-Meier a fost utilizată pentru a estima curba de supraviețuire a pacienților cu OGF în comparație cu niciun tratament, examinând intervalul de încredere de 95% pentru supraviețuirea mediană a pacienților. ²⁹Analiza Kaplan-Meier a fost efectuată folosind PROC LIFETEST. Măsura răspunsului a fost analizată prin regresie logistică ordinală (folosind PROC LOGISTIC). Au fost calculate valori medii de laborator pentru fiecare subiect și toate analizele statistice au fost efectuate folosind sistemul software statistic SAS (versiunea 8.1; SAS Institute, Cary, NC). Mărimea eșantionului a fost determinată pe baza informațiilor privind siguranța și supraviețuirea pacienților tratați cu OGF în studiul clinic de fază I. ²¹ Cu o supraviețuire estimată a subiecților OGF de 9,1 luni comparativ cu martorii istorici pentru 5-FU și gemcitabină de 4,4 și 5,6 luni, ³⁰respectiv și presupunând o putere de cel puțin 80% au fost estimați 25 de subiecți pentru acest studiu. S-a presupus că beneficiul clinic al OGF ar fi de aproximativ dublu față de cel al gemcitabinei, deoarece supraviețuirea a fost de două ori față de cel al controlului istoric.

Datele de supraviețuire au fost calculate între pacienții tratați cu OGF și cei care s-au înrolat în îngrijirea hospice. Analiza statistică a fost efectuată pe valorile obținute până în săptămâna 8. Deoarece numărul subiecților supraviețuitori dincolo de săptămâna 8 a scăzut, analiza statistică nu a fost efectuată din cauza numerelor scăzute. Valorile medii ale sângelui de laborator au fost determinate și analizate prin analiza varianței pentru diferențele statistice între momentul inițial, săptămâna 4 și săptămâna 8 de administrare a OGF.

Statisticile descriptive au fost calculate pentru fiecare dintre măsurile de rezultat descrise mai sus la vizita inițială și în săptămânile 4 și 8. Testul t pereche a fost utilizat pentru a evalua diferențele dintre măsurile de rezultat între săptămâna 4 și momentul inițial și între săptămâna 8 și momentul inițial. Diferențele dintre măsurile de rezultat între vizitele inițiale și cele ulterioare nu au fost evaluate oficial din cauza numărului insuficient de subiecți.

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Au fost înrolați în studiu 24 de adulți cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil avansat, care nu au reușit chimioterapia standard pentru boala lor. Demografia și tratamentul anterior al subiecților de studiu sunt afișate înmasa 2. Aproape toți pacienții tratați cu OGF (96%) nu au eșuat tratamentul standard cu gemcitabină. Opt subiecți au primit gemcitabină ca singur agent chimioterapeutic, în timp ce toți pacienții rămași nu au reușit mai multe regimuri de medicamente după gemcitabină. Radioterapia a fost utilizată la șase pacienți împreună cu 5-FU sau gemcitabină ca chimiosensibilizant. Un pacient a avut boală în stadiul 3, dar nu a fost considerat candidat chirurgical din cauza învelișului tumorii în jurul vaselor de sânge și a dimensiunii tumorii. Douăzeci și trei dintre cei 24 de subiecți au avut boală metastatică la ficat, peritoneu, plămâni, piele și/sau ganglioni limfatici periferici.

masa 2

Caracteristicile inițiale ale pacientului (N = 24)

Caracteristică	Nu	%
Vârsta, ani
(medie ± SEM)		61,6 ± 2,3
Gamă		46–80
Gen
Masculin	12	50
Femeie	12	50
Stadiul bolii
III	1	4%
IV	23	96%
Statutul Karnofsky
(medie ± SEM)		79,2 ± 2,7
Gamă		50–100
Scorul de intensitate a durerii (mm)
(medie ± SEM)		43 ± 5,0
Gamă		20–100
Terapie prealabilă
G emcitabină	23	96
5-Fluorouracil	4	16
Cisplatină	2	8
Oxaliplatina	4	16
Capecitabină	5	20
Tarceva	3	12
Irinotecan	2	8
Investigativ	4	16
Operație anterioară cu recidivă	4	16
Radioterapia chimiosensibilizantă	5	20

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: SEM, eroare standard a mediei.

Grupul de control pentru analiza supraviețuirii a inclus o cohortă similară de 166 de subiecți care au îndeplinit aceleași criterii de includere, dar au optat să nu beneficieze de tratament suplimentar și au fost externați la un hospice. Vârsta lor medie a fost aceeași cu a celor tratați cu OGF, dar alte măsurători de bază nu au fost permise.

Rezultat clinic

Cincisprezece subiecți au fost evaluați timp de cel puțin opt săptămâni pentru a determina beneficiul clinic (deoarece orice schimbare a trebuit să fie susținută timp de cel puțin patru săptămâni). Șapte dintre cei 15 subiecți (47%) au avut un rezultat pozitiv pentru intensitatea durerii și consumul de analgezice narcotice (Figura 1A). Șapte din 15 subiecți (47%) au avut, de asemenea, o stare de performanță Karnofsky îmbunătățită sau stabilă, care a avut un scor pozitiv pentru durere (Figura 1B). Un subiect care a fost clasificat drept „stabil” în categoriile de măsuri primare A (durere) și B (starea de performanță Karnofsky) a avut apetit, consumul de alimente și creșterea în greutate îmbunătățite. Prin urmare, acest subiect a fost adăugat celorlalți șapte cu măsuri primare pozitive de la A și B, făcând un total de opt subiecți (53%) cu un beneficiu clinic general al terapiei OGF (Figura 1C). Beneficiul clinic a fost de două ori mai mare decât în ​​comparație cu martorii istorici tratați cu gemcitabină (23,8%) și de 10 ori mai bun decât cei cărora li sa administrat 5-FU (4,8%) ¹⁰ (semnificativ mai mare decât 5-FU, p < 0,002).

figura 1

Beneficiul clinic al factorului de creștere opioid (OGF) în cancerul pancreatic avansat. Beneficiul clinic determinat de îmbunătățirea sau stabilitatea a trei semne și simptome legate de cancer (durere, stare funcțională și pierdere în greutate) au fost determinate la subiecții tratați cu OGF. A ) Măsurile durerii ale beneficiului clinic bazate pe intensitatea durerii și pe consumul de analgezice narcotice B ) Măsuri primare ale beneficiului clinic bazate pe starea de performanță Karnofsky și pe durere. C) Patruzeci și șapte la sută au avut un beneficiu clinic pozitiv care a fost susținut timp de cel puțin opt săptămâni cu tratamentul OGF pentru durere și starea de performanță, dar beneficiul clinic general a fost de 53% utilizând atât rezultatele primare (durere și starea de performanță) cât și rezultatele secundare ( creștere în greutate). Totalul pozitiv a fost determinat de suma celor trei casete umbrite din fiecare grup.

Treisprezece subiecți care au primit tratament cu OGF au fost evaluați prin imagistică radiografică la opt săptămâni și, dintre aceștia 62% au prezentat o reducere semnificativă a dimensiunii tumorii (răspuns parțial [PR] = trei subiecți) sau stabilizarea bolii (boală stabilă [SD] = cinci subiecți). Sunt prezentate scanări CT în serie ale abdomenului la un pacient cu boală stabilă până în săptămâna 24Figura 2.

Figura 2

Factorul de creștere opioid (OGF) scade și/sau stabilizează creșterea cancerului pancreatic. Sunt prezentate imagini radiografice prin tomografie computerizată care demonstrează secțiunile prin tumora pancreatică primară din capul pancreasului. Tumora pancreatică (marcată cu un + alb) este prezentată la momentul inițial și la fiecare opt săptămâni în timpul terapiei cu OGF. Dimensiunea tumorii primare a scăzut în timpul studiului, dar în săptămâna 24 s-a observat că pacientul avea ascită în cavitatea peritoneală (săgeată) și un nodul de 11 mm în ficat (*) care sugerează progresia bolii.

Nivelurile CA19-9 au fost marcate crescute (14.079 ± 7.212 U/mL) la înscrierea în studiu, reflectând sarcina masivă a tumorii la subiecții studiului. Deși valorile au crescut în săptămâna-4 ​​(25.108 ± 18.116 U/mL; p = 0,02). Aceste valori au scăzut din nou în săptămâna 8 (14.614 ± 9.642 U/mL; p = 0,05) nu ca urmare a morții acelor subiecți cu valori ridicate ale CA19-9, dar această modificare a corespuns cu scăderea dimensiunii tumorii. Dintre subiecții care au fost evaluabili după 8 săptămâni de urmărire (N = 13), cinci au avut o scădere tranzitorie a nivelurilor CA19-9 (dar toți au crescut din nou până în săptămâna 12), unul a rămas neschimbat și șapte au prezentat valori crescute. .

Timpul mediu de supraviețuire pentru pacienții tratați cu OGF a fost de 65,5 zile (supraviețuirea medie de 115 ± 23,1 zile) și a fost de cel puțin trei ori mai mare decât subiecții de control din hospice ( p < 0,001). Probabilitatea crescută de supraviețuire a pacienților tratați cu OGF în comparație cu pacienții din hospice în timp este reprezentată grafic conform curbei de supraviețuire Kaplan-Meier (Figura 3). Datele de supraviețuire sunt afișate înTabelul 3atât pentru subiecții referiți la hospice, cât și pentru cei tratați cu OGF, în care este descrisă proporția cumulativă a celor care supraviețuiesc la anumite momente. La data medie de supraviețuire de 65 de zile, când 50% dintre subiecții tratați cu OGF sunt încă în viață, 84% sau 139 de subiecți din grupul hospice au murit. Mai mult, la timpul mediu de supraviețuire de 21 de zile pentru pacienții din ospiciu, niciunul dintre subiecții tratați cu OGF nu a murit. Deși ambele grupuri au avut câțiva supraviețuitori în ultimele 225 de zile, doar 2,4% dintre pacienții hospice au intrat în acest grup, comparativ cu 17% dintre subiecții tratați cu OGF.

Figura 3

Supraviețuirea cancerului pancreatic avansat este îmbunătățită în comparație cu martorii netratați. A ) Pacienții tratați cu factor de creștere opioid (OGF) au supraviețuit cu 209% mai mult decât martorii netratați. B ) Supraviețuirea subiecților tratați cu OGF în timp în comparație cu subiecții de control folosind curba Kaplan-Meier. Grupul tratat cu OGF a diferit semnificativ de martori la p < 0,001.

Note: Datele reprezintă medii ± eroarea standard a mediei. *** Semnificativ diferit de controalele hospice, p < 0,001.

Tabelul 3

Mesele de supraviețuire

Strat	Timp	stare	Supravieţuire	SEM	A eșuat	Stânga
ospiciu	0	1	0,9819	0,0103	3	163
ospiciu	1	1	0,9578	0,0156	7	159
ospiciu	2	1	0,9458	0,0176	9	157
ospiciu	3	1	0,9277	0,0201	12	154
ospiciu	4	1	0,8976	0,0235	17	149
ospiciu	5	1	0,8675	0,0263	22	144
ospiciu	6	1	0,8494	0,0278	25	141
ospiciu	7	1	0,8313	0,0291	28	138
ospiciu	8	1	0,8012	0,031	33	133
ospiciu	9	1	0,7831	0,032	36	130
ospiciu	10	1	0,7711	0,0326	38	128
ospiciu	11	1	0,741	0,034	43	123
ospiciu	12	1	0,6867	0,036	52	114
ospiciu	13	1	0,6747	0,0364	54	112
ospiciu	14	1	0,6446	0,0371	59	107
ospiciu	15	1	0,6265	0,0375	62	104
ospiciu	16	1	0,6084	0,0379	65	101
ospiciu	17	1	0,5843	0,0383	69	97
ospiciu	18	1	0,5602	0,0385	73	93
ospiciu	19	1	0,5422	0,0387	76	90
ospiciu	20	1	0,5361	0,0387	77	89
ospiciu	21	1	0,5	0,0388	83	83
ospiciu	22	1	0,4819	0,0388	86	80
ospiciu	23	1	0,4578	0,0387	90	76
ospiciu	24	1	0,4518	0,0386	91	75
ospiciu	25	1	0,4398	0,0385	93	73
ospiciu	26	1	0,4277	0,0384	95	71
ospiciu	27	1	0,3976	0,038	100	66
ospiciu	28	1	0,3916	0,0379	101	65
ospiciu	29	1	0,3795	0,0377	103	63
ospiciu	30	1	0,3675	0,0374	105	61
ospiciu	31	1	0,3494	0,037	108	58
ospiciu	32	1	0,3313	0,0365	111	55
ospiciu	36	1	0,3253	0,0364	112	54
ospiciu	37	1	0,3133	0,036	114	52
ospiciu	38	1	0,2711	0,0345	121	45
ospiciu	40	1	0,2651	0,0343	122	44
ospiciu	41	1	0,253	0,0337	124	42
ospiciu	42	1	0,2349	0,0329	127	39
ospiciu	47	1	0,2229	0,0323	129	37
ospiciu	49	1	0,2108	0,0317	131	35
ospiciu	51	1	0,1988	0,031	133	33
ospiciu	56	1	0,1928	0,0306	134	32
ospiciu	58	1	0,1867	0,0302	135	31
ospiciu	60	1	0,1807	0,0299	136	30
ospiciu	61	1	0,1747	0,0295	137	29
ospiciu	63	1	0,1687	0,0291	138	28
ospiciu	65	1	0,1627	0,0286	139	27
ospiciu	68	1	0,1566	0,0282	140	26
ospiciu	69	1	0,1506	0,0278	141	25
ospiciu	71	1	0,1446	0,0273	142	24
ospiciu	75	1	0,1386	0,0268	143	23
ospiciu	81	1	0,1325	0,0263	144	22
ospiciu	82	1	0,1265	0,0258	145	21
ospiciu	83	1	0,1205	0,0253	146	20
ospiciu	87	1	0,1145	0,0247	147	19
ospiciu	92	1	0,1084	0,0241	148	18
ospiciu	93	1	0,1024	0,0235	149	17
ospiciu	94	1	0,0964	0,0229	150	16
ospiciu	95	1	0,0904	0,0223	151	15
ospiciu	106	1	0,0843	0,0216	152	14
ospiciu	111	1	0,0783	0,0209	153	13
ospiciu	136	1	0,0723	0,0201	154	12
ospiciu	142	1	0,0663	0,0193	155	11
ospiciu	143	1	0,0602	0,0185	156	10
ospiciu	148	1	0,0542	0,0176	157	9
ospiciu	154	1	0,0482	0,0166	158	8
ospiciu	165	1	0,0422	0,0156	159	7
ospiciu	168	1	0,0361	0,0145	160	6
ospiciu	176	1	0,0301	0,0133	161	5
ospiciu	232	1	0,0241	0,0119	162	4
ospiciu	282	1	0,0181	0,0103	163	3
ospiciu	340	1	0,012	0,0085	164	2
ospiciu	499	1	0,00602	0,006	165	1
Strat	Timp	Studiu	Supravieţuire	SEM	A eșuat	Stânga
studiu	0	1	1	0	0	24
studiu	22	1	0,9583	0,0408	1	23
studiu	24	1	0,875	0,0675	3	21
studiu	26	1	0,8333	0,0761	4	20
studiu	30	1	0,7917	0,0829	5	19
studiu	38	1	0,75	0,0884	6	18
studiu	39	1	0,7083	0,0928	7	17
studiu	53	1	0,6667	0,0962	8	16
studiu	58	1	0,625	0,0988	9	15
studiu	62	1	0,5833	0,1006	10	14
studiu	63	1	0,5417	0,1017	11	13
studiu	65	1	0,5	0,1021	12	12
studiu	66	1	0,4583	0,1017	13	11
studiu	68	1	0,4167	0,1006	14	10
studiu	85	1	0,375	0,0988	15	9
studiu	97	1	0,2917	0,0928	17	7
studiu	136	1	0,25	0,0884	18	6
studiu	142	1	0,2083	0,0829	19	5
studiu	254	1	0,1667	0,0761	20	4
studiu	262	1	0,125	0,0675	21	3
studiu	266	1	0,0833	0,0564	22	2
studiu	392	1	0,0417	0,0408	23	1

Deschide într-o fereastră separată

Anchete privind calitatea vieții

Starea medie de performanță Karnofsky pentru subiecții tratați cu OGF la momentul inițial a fost de 80% și a rămas neschimbată pe toată durata studiului; nu a fost observată nicio modificare semnificativă statistic. Scorurile totale totale înregistrate în Sickness Impact Profile ²³ între momentul inițial și patru săptămâni ( p = 0,49) și de la momentul inițial până la opt săptămâni ( p = 0,90). Dintre cele douăsprezece subcategorii măsurate în Profilul de impact asupra bolii, categoriile de „Comportament de alertă” s-au îmbunătățit față de valorile inițiale în săptămâna 8 cu 22,5%, în timp ce „Comunicarea” s-au îmbunătățit cu 29% și, respectiv, 36% în săptămânile 4 și, respectiv, 8; aceste tendințe nu au atins semnificație statistică. Subcategoria din Profilul de impact asupra bolii „Ambulația” a scăzut în săptămâna 8 la pacienții studiului ( p .= 0,036).

Nu a existat nicio schimbare în sondajul Beck Depression ²⁴ fie în săptămâna 4 ( p = 0,57) fie în săptămâna 8 ( p = 0,78). De asemenea, nu au existat diferențe semnificative statistic în percepția durerii, așa cum a fost evaluată de McGill Pain Questionnaire ²⁵ , de la momentul inițial până la săptămânile 4 sau 8 ale studiului ( p = 0,377 și , respectiv, p = 0,98).

Parametrii de laborator

Nu a existat nicio modificare statistică a valorilor hematologice, chimice sau hepatice la persoanele tratate cu OGF față de valorile inițiale pe tot parcursul studiului (Tabelul 4). Nivelurile plasmatice de [Met ⁵ ]-encefalinei au fost măsurate lunar înainte de perfuzie și sunt prezentate înFigura 4. Nivelurile [Met ⁵ ]-encefalinei au crescut de la valorile inițiale de 7,89 ± 2,97 pg/mL la 19,5 ± 8,7 pg/mL în săptămâna 4 ( p = 0,009) și 55,0 ± 28,8 pg/mL ( p = 0,0081) în săptămâna 4.

Figura 4

Nivelurile plasmatice de [ ^Met5 ]-encefalinei la pacienții tratați cu factor de creștere opioid (OGF) de-a lungul timpului. Anticorpul utilizat pentru acest test a fost foarte specific pentru [ ^Met5 ]-encefalina cu reactivitate încrucișată mică sau deloc cu B-endorfină, dinorfină A, ACTH și endotelina-1. Intervalul de analiză a fost 10-1280 pg/mL. Precizia între rulări la concentrații de 21 și 636 pg/mL a fost în medie de 16%, respectiv 11% CV, iar limita inferioară de cuantificare a fost de 8 pg/mL.

Note: Datele sunt prezentate ca medii ± eroarea standard a mediei pentru momentul inițial, săptămâna 4 și săptămâna 8 pentru subiecții tratați cu OGF. Semnificativ diferite față de valoarea inițială sunt reprezentate de * p < 0,01 și ** p < 0,001.

Tabelul 4

Valori de laborator

Test de laborator	De bază	Săptămâna 8
Hemoglobina g/dl	11,2 ± 0,3	11,4 ± 0,4
Numărul de celule albe din sânge (k/µL)	7,3 ± 0,7	7,6 ±0,6
Neutrofile absolute (k/µL)	5,6 ± 0,7	5,7 ± 0,7
Numărul de trombocite (k/µL)	196 ± 20	172 ± 19
Fosfataza alcalina (U/L)	189 ± 31	344 ± 140
ALT (U/L)	25,8 ± 3,4	30,9 ± 8,4
AST (U/L)	33,5 ± 3,7	35,2 ± 7,8
Bilirubină, totală (mg/dL)	0,8 ± 0,2	1,0 ± 0,3
Albumină (g/dL)	3,5 ± 0,1	3,1 ± 0,2
BUN (mg/dL)	13,8 ± 1,4	15,6 ± 2,0
Creatinină (mg/dL)	0,8 ± 0,1	0,8 ± 0,1
Glucoză (mg/dL)	115 ± 11	129 ± 14
Calciu (mg/dL)	12,6 ± 4,0	8,4 ± 0,2
Sodiu (mmol/L)	137,3 ± 0,7	135,5 ± 1,6
Potasiu (mmol/L)	3,9 ± 0,1	4,0 ± 0,1
INR	1,4 ± 0,2	4,0 ± 0,1

Deschide într-o fereastră separată

Note: Valorile reprezintă media ± SEM la momentul inițial (N = 25) și la săptămâna 8 (N = 13).

Abrevieri: ALT, alanin aminotransferaza; AST, aspartat aminotransferaza; BUN, azot ureic din sânge; INR, raport internațional normalizat.

Toxicităţi

Nu au existat evenimente adverse severe legate de perfuzia de OGF.Tabelul 5prezintă toxicitățile raportate și dacă acestea au fost considerate a fi datorate tratamentului, bolii primare sau medicamentelor concomitente. Treizeci și doi la sută dintre pacienți au raportat dureri abdominale și greață, care ar fi putut fi din cauza perfuziei cu OGF sau a cancerului metastatic subiacent. Douăzeci la sută dintre subiecți au raportat constipație care poate fi legată de narcoticele administrate concomitent pentru controlul durerii. Trei subiecți au raportat vânătăi și doi dintre aceștia au fost în terapie cu warfarină pentru tromboză venoasă profundă; prin urmare, vânătăile poate să fi fost din cauza anticoagulantului. Doi pacienți au murit de embolie pulmonară acută în săptămânile 3 și 7. Celelalte simptome raportate au fost cel mai probabil din cauza perfuziei cu OGF și au fost raportate ca toxicități de gradul 1; niciuna dintre aceste toxicități nu a necesitat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

Tabelul 5

Toxicităţi

Toxicitate	Nu	%
Greaţă	8 *	32 *
Durere abdominală	8	32 *
Parestezii	6	24
Constipație	5	20 *
Gură uscată	4	16
Amețeli	4	16
Flushing	3	12
Diaree	3	12
Vânătăi	3	12 *
Hipotensiune	2	8
Confuzie	2	8
Limba rosie	2	8
Sughitul	1	4
Euforie	1	4
Ochi uscați	1	4
Vedere încețoșată	1	4

Deschide într-o fereastră separată

Note:

^* Poate fi din cauza bolii de bază sau a medicamentelor concomitente, mai degrabă decât a OGF.

Mergi la:

Concluzii

Acest studiu raportează rezultatele unui studiu clinic de fază II care utilizează o nouă bioterapie, OGF, pentru tratamentul cancerului pancreatic avansat. Proiectarea unui studiu clinic de fază II include de obicei subiecți naivi, astfel încât rezistența tumorii nu este o problemă și un grup netratat primește placebo. Deoarece OGF nu fusese examinată anterior pentru eficacitatea în terapia cancerului (adică, studiile clinice de fază II), iar FDA nu a permis ca subiecții naivi să fie tratați cu acest medicament, prin urmare, doar persoanele care nu au reușit deja chimioterapia au fost eligibile pentru studiu. Din motive etice, un grup de control placebo nu este angajat atunci când se tratează pacienții cu cancer și un IRB nu acordă de obicei permisiunea pentru acest tip de proiectare a studiului. Prin urmare, o populație mare de control de pacienți în această investigație a fost stabilită de la subiecți care îndeplinesc aceleași criterii de includere, dar care nu au dorit să nu mai aibă îngrijiri suplimentare după eșecul chimioterapiei. O limitare a acestui studiu a fost că nu a fost un studiu controlat randomizat; prin urmare, este posibil să fi apărut un risc de părtinire a selecției, în sensul că cei care selectează îngrijirea hospice ar fi putut avea o stare de performanță mai slabă. Din păcate, prognosticul sumbru al cancerului pancreatic este numărat doar în luni și nu în ani, iar supraviețuirea cu chimioterapia standard folosind gemcitabină este raportată doar pentru 5,6 luni. este posibil să fi apărut un risc de părtinire a selecției prin faptul că cei care au selectat îngrijirea hospice ar fi avut o stare de performanță mai slabă. Din păcate, prognosticul sumbru al cancerului pancreatic este numărat doar în luni și nu în ani, iar supraviețuirea cu chimioterapia standard folosind gemcitabină este raportată doar pentru 5,6 luni. este posibil să fi apărut un risc de părtinire a selecției prin faptul că cei care au selectat îngrijirea hospice ar fi avut o stare de performanță mai slabă. Din păcate, prognosticul sumbru al cancerului pancreatic este numărat doar în luni și nu în ani, iar supraviețuirea cu chimioterapia standard folosind gemcitabină este raportată doar pentru 5,6 luni.³⁰ Tratamentul cu orice agent în această etapă terminală a bolii poate părea inutil, în timp ce alții ar susține că orice agent care prezintă o ameliorare cu cancer avansat poate avea potențial dacă este utilizat mai devreme sau la scurt timp după diagnostic.

Deoarece chimioterapia nu a fost foarte benefică pentru supraviețuire în tratamentul cancerului pancreatic, cercetătorii studiază beneficiile alternative ale tratării subiecților cu boală avansată. ^{4 , 10 , 30}Investigația actuală a demonstrat un beneficiu clinic pentru îmbunătățirea durerii, a stării funcționale și a greutății. În plus, supraviețuirea a fost îmbunătățită și la acei subiecți tratați cu OGF chiar și în această etapă târzie. Controalele istorice cu care am comparat pacienții noștri tratați cu OGF în acest studiu au fost naiv la inițierea studiului, mai degrabă decât eșecuri ale tratamentului, ca în studiul nostru actual. Chiar dacă populația noastră de pacienți avea o boală mult mai avansată, beneficiul clinic pe care l-am observat a fost mai mare. Un motiv pentru această diferență poate fi legat de faptul că OGF este o peptidă endogenă naturală, astfel încât toxicitatea în afara țintă nu a fost la fel de pronunțată ca cea cu chimioterapie.

În comparație cu subiecții care nu au ales un tratament suplimentar, pacienții tratați cu OGF au supraviețuit de trei ori mai mult. De fapt, mai mult de jumătate dintre pacienții cu cancer tratați cu OGF au avut fie regresia dimensiunii tumorii, fie stabilizarea bolii. Aceste rezultate extind constatările dintr-un studiu anterior în care OGF a fost utilizat într-un protocol de determinare a dozei acute. ²¹ În același studiu, când subiecții au fost tratați cu terapie prelungită, a fost raportată o supraviețuire medie de 8,7 luni (261 zile) în grupul tratat intravenos și 9,5 luni (291 zile) în grupul tratat cu OGF pe cale subcutanată. ²¹ Supraviețuirea în acest studiu anterior a fost de 2,4 ori mai mare decât cea din studiul actual și cu 60% mai mare decât pentru controalele istorice tratate cu gemcitabină. ³⁰Motivul posibil pentru avantajul supraviețuirii extinse în studiul anterior poate fi faptul că 56% dintre subiecți nu au primit tratament. Această descoperire provoacă necesitatea studierii OGF la pacienții cu cancer pancreatic netratați anterior.

Pe parcursul acestui studiu au fost efectuate trei anchete privind calitatea vieții. Deși niciunul dintre sondaje nu a arătat îmbunătățiri semnificative cu OGF, nici nu au arătat că calitatea vieții s-a deteriorat. Crippa și colegii ³¹rezultate publicate recent ale unei analize a calității vieții în diferite stadii ale cancerului pancreatic. Folosind sondajul de evaluare funcțională a terapiei cancerului, spre deosebire de cele trei sondaje privind calitatea vieții utilizate în studiul actual, Crippa și colegii săi au concluzionat că calitatea vieții a scăzut semnificativ la subiecții cu cancer pancreatic metastatic. Acești anchetatori au considerat că scăderea calității vieții se datorează fie chimioterapiei, fie progresiei bolii. Deoarece bioterapia cu OGF nu a provocat aceleași efecte secundare toxice ca și chimioterapia, acest lucru poate explica faptul că pacienții din studiul de față nu au arătat o scădere a calității vieții lor. Un alt motiv pentru care tratamentul cu OGF nu a diminuat calitatea vieții poate fi legat de faptul că progresia bolii a fost încetinită și supraviețuirea a crescut.

Toxicitățile binecunoscute raportate cu agenți chimioterapeutici standard utilizați în tratamentul cancerului pancreatic, cum ar fi toxicitățile hematologice din suprimarea măduvei osoase ³² și mucosinovita gastrointestinală ³³ , nu au fost observate cu OGF. Alte toxicități precum sindromul mâinii și piciorului (eritrodisestezia palmo-plantară sau eritemul acral indus de chimioterapie) ³⁴ observate cu terapia cu capecitabină pentru cancerul pancreatic, nu au fost observate în mod similar în studiul nostru. Hipotensiunea arterială a fost raportată anterior la pacienții cu cancer pancreatic tratați cu OGF într-un studiu clinic de fază I ²¹cu o apariție de 43%. Cu toate acestea, incidența hipotensiunii arteriale la persoanele înscrise în acest studiu actual a fost mai mică la 8%. Această incidență scăzută a hipotensiunii sa datorat cel mai probabil prelungirii timpului de perfuzie de la 30 la 45 de minute, utilizată în studiul de față. Doi subiecți au murit prematur din cauza emboliei pulmonare în acest studiu de fază II. Se știe că mulți pacienți cu cancer pancreatic se află într-o stare de hipercoagulabilitate (sindromul Trousseau), crescând potențialul și incidența evenimentelor tromboembolice (atât venoase, cât și arteriale), în special în cadrul unei boli avansate. ³⁵ Prin urmare, apariția tromboflebitei și a emboliei pulmonare la cei doi subiecți ai noștri s-ar fi putut datora mai degrabă cancerului pancreatic decât tratamentului cu OGF. Cu toate acestea, Stein și colegii ³⁶a constatat că doar 0,16% dintre decesele la subiecții cu cancer pancreatic au fost legate de embolia pulmonară; prin urmare, sunt necesare investigații suplimentare pentru a determina dacă această complicație este o coincidență sau un potențial efect secundar.

Nivelurile plasmatice ale encefalinei au crescut pe parcursul acestui studiu, ceea ce poate fi atribuit administrării intravenoase de [ ^Met5 ]-encefalinei (OGF) și acumulării acesteia în țesuturi. Am raportat anterior că valorile encefalinei plasmatice au fost crescute la subiecții umani cu cancer pancreatic avansat fără tratament cu OGF. ³⁷ Motivul creșterii studiului actual se poate datora mai multor posibilități, inclusiv: acumularea de țesut, o compromitere a căii OGF-OGFr sau răspunsul natural al organismului la combaterea unei tumori maligne.

Deoarece beneficiul clinic și supraviețuirea la pacienții noștri cu cancer pancreatic avansat, care anterior nu au eșuat alte tratamente, au fost semnificativ îmbunătățite, aceste date susțin rațiunea testării acestui agent biologic în tratamentul pacienților naivi în care sarcina tumorală este mai mică și poate nu este încă rezistentă la medicamente. . În plus, ar trebui luate în considerare studii suplimentare prin care OGF este combinat cu terapia standard, cum ar fi gemcitabina, pentru a potența efectele citotoxice ale medicamentelor pentru chimioterapie. Într-adevăr, am arătat in vitro și într-un model animal că combinația de gemcitabină cu OGF scade semnificativ creșterea tumorii cancerului pancreatic în comparație cu oricare dintre agenții singuri, iar tratamentul cu OGF a redus, de asemenea, efectele toxice ale gemcitabinei. ³⁸Având în vedere natura agresivă a cancerului pancreatic și rezistența acestuia la regimurile chimioterapeutice standard, este posibil ca OGF în combinație cu gemcitabină administrată la momentul diagnosticului să fie o modalitate terapeutică puternică pentru tratamentul acestei boli mortale.

Mergi la:

Mulțumiri

Le mulțumim Karen Paris și Hospice of Central Pennsylvania pentru participarea lor în furnizarea de informații despre subiecții de control pentru acest studiu. Mulțumim, de asemenea, personalului medical al Centrului General de Cercetare Clinică (GCRC) de la Universitatea de Stat din Pennsylvania.

Această lucrare a fost susținută de un grant de la Food and Drug Administration Orphan Drug [grant #002391] și National Institutes of Health [grant numere M01-RR10732, C06 RR016499].

Mergi la:

Note de subsol

Dezvăluiri

Universitatea de Stat din Pennsylvania deține un brevet pentru utilizarea OGF în cancerul pancreatic și alte boli maligne. Dr. Smith și Zagon sunt co-inventatori.

Mergi la:

Referințe

1. 

Rocha Lima CM, Centeno B. Update on pancreatic cancer. Curr Opin Oncol. 2002; 14 (4):424–430. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Statistica cancerului, 2008. CA Cancer J Clin. 2008; 58 (2):71–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Bramhall S, Dunn JA, Neoptolemos JP. Epidemiologia cancerului pancreatic. În: Beger HG, Warshaw AL, Buchler MW, et al., editori. Pancreasul. Cambridge, MA: Blackwell Science, Inc.; 1998. [ Google Scholar ]4. 

Goldstein D, Carroll S, Apte M, et al. Managementul modern al carcinomului pancreatic. Intern Med J. 2004; 34 (8):475–481. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Heinemann V. Tratamentul combinat pe bază de gemcitabină al cancerului pancreatic. Semin Oncol. 2002; 29 (1 Suppl 3):25–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

McGinn CJ, Lawrence TS, Zalupski MM. Despre dezvoltarea regimurilor de chimioradioterapie pe bază de gemcitabină în cancerul pancreatic. Cancer. 2002; 95 (4 Suppl):933–940. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Oettle H, Riess H. Gemcitabină în combinație cu 5-fluorouracil cu sau fără acid folinic în tratamentul cancerului pancreatic. Cancer. 2002; 95 (4 Suppl):912–922. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Blackstock AW, Bernard SA, Richards F, et al. Studiu de fază I cu gemcitabină de două ori pe săptămână și radiații concomitente la pacienții cu cancer pancreatic avansat. J Clin Oncol. 1999; 17 (7):2208–2212. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Wolff RA. Terapii noi pentru cancerul pancreatic. Cancer J. 2001; 7 (4):349–358. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Burris HA, III, Moore MJ, Andersen J, et al. Îmbunătățiri ale supraviețuirii și beneficiului clinic cu gemcitabină ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer de pancreas avansat: un studiu randomizat. J Clin Oncol. 1997; 15 (6):2403–2413. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Ozawa F, Friess H, Tempia-Caliera A, et al. Factorii de creștere și receptorii lor în cancerul pancreatic. Teratog Carcinog Mutagen. 2001; 21 (1):27–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Reddy SA. Căi de semnalizare în cancerul pancreatic. Cancer J. 2001; 7 (4):274–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Shi X, Friess H, Kleeff J, și colab. Cancerul pancreatic: factori care reglează dezvoltarea tumorii, întreținerea și metastazele. Pancreatologie. 2001; 1 (5):517–524. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ. Biologia receptorului factorului de creștere opioid (OGFr) Brain Res Brain Res Rev. 2002; 38 (3):351–376. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Zagon IS, Smith JP, McLaughlin PJ. Proliferarea celulelor cancerului pancreatic uman în cultura de țesut este inhibată tonic de factorul de creștere opioid. Int J Oncol. 1999; 14 (3):577–584. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Zagon IS, Smith JP, Conter R, et al. Identificarea și caracterizarea receptorului factorului de creștere opioid în adenocarcinomul pancreatic uman. Int J Mol Med. 2000; 5 (1):77–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Zagon IS, Hytrek SD, Smith JP și colab. Factorul de creștere opioid (OGF) inhibă cancerul pancreatic uman transplantat la șoareci nuzi. Rac Lett. 1997; 112 (2):167–175. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Zagon IS, Roesener CD, Verderame MF, et al. Factorul de creștere opioid reglează ciclul celular al neoplaziilor umane. Int J Oncol. 2000; 17 (5):1053–1061. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Zagon IS, Ruth TB, Leure-duPree AE, et al. Localizarea microscopică imunoelectronică a receptorului factorului de creștere opioid (OGFr) și a OGF în cornee. Brain Res. 2003; 967 (1–2):37–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Zagon IS, Verderame MF, Allen SS, et al. Clonarea, secvențierea, localizarea cromozomială și funcția cADN-urilor care codifică un receptor al factorului de creștere opioid (OGFr) la om. Brain Res. 2000; 856 (1–2):75–83. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Smith JP, Conter RL, Bingaman SI, et al. Tratamentul cancerului pancreatic avansat cu factor de creștere opioid: faza I. Medicamente anticanceroase. 2004; 15 (3):203–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Karnofsky DA, Abelmann WH, Craver LF, et al. Starea de performanță la pacienții cu cancer. Cancer. 1948; 1 :634–656. [ Google Scholar ]23. 

Bergner M. Dezvoltarea, testarea și utilizarea Profilului de impact asupra bolii. În: Walker SR, Rosser RM, editori. Calitatea vieții: evaluare și aplicare. Boston, MA: MTP Press Limited; 1987. [ Google Scholar ]24. 

Beck AT, Ward CH, Medelson M, et al. Un inventar pentru măsurarea depresiei. Arch Gen Psihiatrie. 1961; 4 :561–571. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Melzack R. The McGill Pain Questionnaire: major properties and scoring methods. Durere. 1975; 1 (3):277–299. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Institutul Național al Cancerului. Versiunea 2.0 DCTD. Bethesda, MD: National Cancer Institute, National Institutes of Health; 1998. [3-23-1998]. Programul de evaluare a terapiei cancerului: criterii comune de toxicitate. [ Google Scholar ]27. 

Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. Noi linii directoare pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 (3):205–216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Institutul Național al Cancerului. Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse v3.0 (CTCAE) Bethesda, MD: Institutul Național al Cancerului, Institutul Național de Sănătate; 2006. [8-9-2006]. [ Google Scholar ]29. 

Kaplan EL, Meier P. Estimare neparametrică din observații incomplete. J Am Stat Asoc. 1958; 53 :457–481. [ Google Scholar ]30. 

Burris H, Storniolo AM. Evaluarea beneficiului clinic în tratamentul cancerului de pancreas: gemcitabină comparativ cu 5-fluorouracil. Eur J Cancer. 1997; 33 Suppl 1:S18–S22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Crippa S, Dominguez I, Rodriguez JR, et al. Calitatea vieții în cancerul pancreatic: analiză după etapă și tratament. J Gastrointest Surg. 2008; 12 (5):783–793. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Verde MR. Prezentare generală a siguranței gemcitabinei. Semin Oncol. 1996; 23 (5 Suppl 10):32–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Sonis ST. Mucozita ca proces biologic: o nouă ipoteză pentru dezvoltarea stomatotoxicității induse de chimioterapie. Oncol oral. 1998; 34 (1):39–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Cartwright TH, Cohn A, Varkey JA, et al. Studiu de fază II al capecitabinei orale la pacienții cu cancer pancreatic avansat sau metastatic. J Clin Oncol. 2002; 20 (1):160–164. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Sack GH, Jr, Levin J, Bell WR. Sindromul Trousseau și alte manifestări ale coagulopatiei cronice diseminate la pacienții cu neoplasme: caracteristici clinice, fiziopatologice și terapeutice. Medicină (Baltimore) 1977; 56 (1):1–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Stein PD, Beemath A, Meyers FA, et al. Embolia pulmonară ca cauză de deces la pacienții care au murit cu cancer. Am J Med. 2006; 119 (2):163–165. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Smith JP, Conter RL, Demers LM, et al. Niveluri crescute de factor de creștere opioid în plasma pacienților cu cancer pancreatic. Pancreas. 2000; 21 (2):158–164. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Zagon IS, Jaglowski JR, Verderame MF, et al. Chimioterapia combinată cu gemcitabină și bioterapia cu factor de creștere opioid (OGF) mărește inhibarea creșterii adenocarcinomului pancreatic. Cancer Chemother Pharmacol. 2005; 56 (5):510–520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Terapia de înlocuire a enzimelor pancreatice în cancerul pancreatic

de 

Raffaele Pezzilli^1,*,Riccardo Caccialanza²,Gabriele Capurso³,Oronzo Brunetti⁴,Michele Milella^5,6șiMassimo Falconi⁷

¹Unitatea de Gastroenterologie, Spitalul San Carlo, Via P. Petrone, 85100 Potenza, Italia

²Unitatea de Nutriție Clinică și Dietetică, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Viale Camillo Golgi 19, 27100 Pavia, Italia

³Cercetare clinică, Divizia de Endoscopie Pancreato-biliară și EUS, Centrul de Cercetare Clinică și Translațională a Pancreasului, Institutul Științific IRCCS San Raffaele, Via Olgettina 60, 20132 Milano, Italia

⁴Unitatea de Oncologie Medicală, Institutul Național al Cancerului „Giovanni Paolo II”, Viale O. Flacco 65, 70124 Bari, Italia

⁵Program de rezidențiat în oncologie medicală, Universitatea din Verona, Via S. Francesco 22, 37129 Verona, Italia

⁶AOUI Verona, Sede Policlinico Universitario GB Rossi Borgo Roma, P.le LA Scuro 10, 37134 Verona, Italia

⁷Chirurgie pancreatică, Pancreas Translational & Clinical Research Center, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Via Olgettina 60, 20132 Milano, Italia

^*Autorul căruia trebuie adresată corespondența.

Cancers 2020 , 

12 (2), 275; 

https://doi.org/10.3390/cancers12020275

Advances in Pancreatic Cancer Research 

Cancerul pancreatic este o malignitate agresivă și a șaptea cauză principală de decese prin cancer la nivel mondial în țările industrializate. Mai mult de 80% dintre pacienți suferă de o scădere în greutate semnificativă la diagnostic și, în timp, tind să dezvolte cașexie severă. O cauză majoră a pierderii în greutate este malnutriția. Pacienții pot prezenta insuficiență exocrină pancreatică (PEI) înainte de diagnostic, în timpul tratamentului nechirurgical și/sau după intervenția chirurgicală. PEI este dificil de diagnosticat, deoarece testarea este greoaie. În consecință, PEI este adesea detectată clinic, în special în centrele nespecializate, și tratată empiric. În această lucrare de poziție, trecem în revistă literatura actuală privind suportul nutrițional și terapia de substituție a enzimelor pancreatice (PERT) la pacienții cu cancer pancreatic operabil și neoperabil.Cuvinte cheie:

terapia de substituție a enzimelor pancreatice ; 

insuficiență exocrină pancreatică ; 

cancer pancreatic ; 

chimioterapie ; 

rezecție pancreatică ; 

suport nutritiv

1. Introducere

Cancerul pancreatic (PC) este o malignitate agresivă și a șaptea cauză de deces prin cancer la nivel mondial în țările industrializate [ 1 ], a treia cea mai frecventă cauză de deces prin cancer în Statele Unite [ 2 ] și a patra cea mai frecventă cauză de deces prin cancer în Italia. [ 3 ]. Se așteaptă ca acesta să devină al doilea cel mai frecvent deces prin cancer până în 2030 [ 4 ]. Rata de supraviețuire la cinci ani rămâne la doar 9%, deoarece pacienții cu cancer pancreatic prezintă rareori simptome până ating un stadiu avansat al bolii [ 1 ]. În ciuda progreselor în detectarea și gestionarea bolii, mai mult de 80% dintre pacienți primesc un diagnostic în stadiul avansat al bolii [ 5 ].]. Un număr similar de pacienți suferă de scădere în greutate semnificativă la diagnostic, ceea ce poate duce la cașexie severă [ 6 ]. O cauză majoră a pierderii în greutate este malnutriția. După cum se arată în 

figura 1, atât factorii intrinseci (declanșați de celulele tumorale) cât și factorii extrinseci (declanșați de gazdă) contribuie la malnutriția la pacienții cu PC. Factorii declanșați de celulele tumorale includ: (i) efectul Warburg, caracterizat printr-o producție crescută de lactat ca o consecință a glicolizei, mai degrabă decât a fosforilării oxidative a glucozei, care are ca rezultat acidoză. Aceasta, la rândul său, duce la o invazie tumorală mediată de acid și la afectarea funcțiilor mitocondriale în celulele canceroase, (ii) producerea de factori specifici tumorii, cum ar fi polipeptida amiloid insulă (IAPP), care contribuie la cașexie și la pierderea pofta de mâncare și (iii) localizarea tumorii în sine, cel mai adesea în capul pancreasului, ceea ce duce la reducerea secreției de enzime pancreatice în timpul meselor [ 6 ]]. Aceasta din urmă este denumită insuficiență exocrină pancreatică (PEI), care duce la maldigestie și malnutriție secundară. PEI poate fi, de asemenea, o consecință a intervenției chirurgicale, de exemplu din cauza reducerii țesutului glandular în urma rezecției pancreatice [ 7 ]. Prin urmare, pacienții pot prezenta PEI înainte de diagnostic, în timpul tratamentului nechirurgical și/sau după intervenția chirurgicală [ 8 ].

Figura 1. Factori care contribuie la malnutriție la pacienții cu cancer pancreatic. IL: interleukină; PEI: insuficiență exocrină pancreatică; şi TNF-a: factor de necroză tumorală alfa. Efectul Warburg: Vezi textul pentru o explicație.Impactul PEI și malnutriția nu poate fi subestimat. Malnutriția poate duce la pierderea mușchilor scheletici și degradarea grăsimilor, spitalizări mai lungi și risc crescut de complicații. Reduce răspunsul la tratament și starea de bine a pacientului, crescând în același timp riscul de morbiditate și mortalitate la pacienții operați și neoperați [ 9 , 10 ]. Prin urmare, este clar că suportul nutrițional este important la pacienții care suferă de PC. Tratamentul standard pentru PEI este terapia de substituție a enzimelor pancreatice orale (PERT). În ciuda importanței tratării PEI și a malnutriției la pacienții cu PC, studiile sugerează că tratamentul este sub-optim la mai mult de jumătate dintre pacienți [ 11 ].]. Unul dintre motivele pentru aceasta ar putea fi faptul că suportul nutrițional diferă în funcție de tipul de pacient: Pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil care beneficiază de cea mai bună îngrijire de susținere pot avea nevoie de un suport nutrițional diferit față de pacienții cu pancreatic local avansat/rezecabil (LA/BR) cancer în timpul terapiei neoadjuvante, în timp ce pacienții rezecați pot avea propriile nevoi specifice [ 12 ].Scopul acestui document de poziție este dublu: în primul rând, ne propunem să creăm și/sau să creștem gradul de conștientizare cu privire la importanța tratării malnutriției și a PEI la pacienții cu PC. În al doilea rând, dorim să oferim informații practice despre opțiunile PERT diferite și adecvate pentru diferitele grupuri de pacienți.

2. Principiile suportului nutrițional în cancerul pancreatic

Malnutriția și sarcopenia sunt factori bine cunoscuți asociați cu o toleranță limitată la chimioterapie (CT), complicații post-chirurgicale, supraviețuire scurtă și calitate slabă a vieții (QoL) la pacienții cu PC [ 12 , 13 ]. Andreev și colab. a arătat că pacienții cu scădere în greutate au primit doze mai mici de CT și mai puține doze, datorită dezvoltării unor toxicități mai frecvente și mai severe limitatoare de doză [ 14 ]. În plus, pierderea continuă în greutate în timpul perioadei de tratament de inducție a treia lună, mai mult decât pierderea în greutate la diagnostic, a exclus semnificativ rezecția și a fost un factor independent de supraviețuire globală (SG) mai scurtă la pacienții nerezectați [ 15 ].]. Prin urmare, suportul nutrițional prompt și adecvat este fundamental la toți pacienții cu PC încă din fazele incipiente ale bolii.Au fost validate diferite instrumente de screening nutrițional în cadrul oncologic. Aceste instrumente permit identificarea pacienților cu risc nutrițional, care sunt susceptibili de a beneficia de terapia nutrițională [ 16 ]. Din păcate, ele sunt folosite doar rar [ 17 ]. Consilierea nutrițională este adesea trecută cu vederea în managementul pacienților cu PC, dar ar trebui să facă parte din tratamentul de primă linie la pacienții cu cancer malnutriți sau la cei cu risc nutrițional, datorită eficacității dovedite în creșterea aportului de proteine ​​​​- calorii, a greutății corporale și a îmbunătățirii corpului. compoziție [ 18 ].Ca regulă generală, dieta trebuie să fie cât mai normală, în timp ce restricția de grăsimi și dietele bogate în fibre trebuie evitate. Mesele mici, frecvente și bogate în energie sunt în general recomandate, deoarece sunt mai ușor de digerat decât mesele mari la pacienții cu secreție pancreatică redusă [ 19 ]. Suplimentele nutritive orale proteine-calorii sunt necesare la pacienții care nu își pot îndeplini cerințele nutriționale în ciuda intervenției dietetice [ 18 , 20 ]. Uleiul de pește cu un conținut ridicat de omega-3 pare să crească sau să stabilizeze greutatea și să îmbunătățească apetitul pacienților cu PC cu cașexie [ 21 ]. În plus, fosfolipidele marine par să aibă un efect stabilizator asupra greutății și sunt puțin mai bine tolerate decât capsulele de ulei de pește [ 21 ].]. Dozele mari de L-carnitină au arătat rezultate promițătoare la pacienții cu cașexie, cu malnutriție și compoziție corporală îmbunătățite [ 22 ]. Cu toate acestea, sunt necesare investigații suplimentare pentru a stabili doza ideală și efectele potențiale pe termen lung ale acestor suplimente [ 21 ]. Un studiu randomizat recent a arătat că, la pacienții cu cancer avansat subnutriți, supuși CT și care primesc consiliere nutrițională, o suplimentare de trei luni cu izolat de proteine ​​din zer a dus la îmbunătățirea compoziției corporale, a forței musculare, a greutății corporale și a reducerii toxicității CT [ 23 ]. Complexitatea intervențiilor dietetice eficiente în acest tip de cancer este amplificată de PEI [ 19]. Prin urmare, împreună cu consilierea alimentară, PERT ar trebui inclusă în terapia nutrițională [ 19 , 21 ].În ultimii ani, dietele și suplimentele cu restricții calorice precum vitaminele, curcumina, extractele de ceai verde și aloea au atras atenția pentru potențialele lor efecte anticancerigene. Deși nu pot fi trase concluzii definitive din cauza lipsei de dovezi clinice, mulți pacienți adoptă strategii antitumorale complementare care vizează îmbunătățirea eficacității sau reducerea toxicității CT. Cu toate acestea, beneficiile sunt incerte și riscul de toxicități suplimentare sau interacțiuni antagoniste cu terapiile standard este real. Prin urmare, sfaturile dietetice ar trebui adaptate la pacientul individual, iar „dietele hipocalorice alternative anticancer” și „nutrienții naturali” care nu sunt susținute de dovezi clinice trebuie evitate [ 18 ].La pacienții care nu pot tolera un aport alimentar oral suficient (din cauza anorexiei, simptomelor gastrointestinale sau obstrucțiilor fizice, printre alte motive), se recomandă alimentația artificială [ 24 ]. În cazul păstrării funcțiilor intestinale ale pacientului cu PC, nutriția enterală este preferată față de cea parenterală, deoarece este la fel de eficientă ca și alimentația parenterală, dar menține bariera intestinală, are mai puține complicații ale infecției și are costuri mai mici [ 20 ]. În cazurile de insuficiență intestinală severă, trebuie luată în considerare nutriția parenterală pentru a menține starea nutrițională. Într-adevăr, un studiu de literatură și mai multe studii clinice au raportat mai multe beneficii pe termen lung ale NP la majoritatea pacienților cu cancer pancreatic sau avansat [ 21 , 25 , 26 ].În concluzie, starea nutrițională și supraviețuirea pacienților cu PC se îmbunătățesc prin consilierea nutrițională precoce [ 22 ]. Prin urmare, acești pacienți ar trebui să primească tratament într-un cadru multidisciplinar, inclusiv un specialist în nutriție. Dacă acest lucru nu este posibil, oncologii, chirurgii sau gastroenterologii trebuie să trimită pacientul la un specialist clinic în nutriție pentru a implementa monitorizarea și/sau consilierea nutrițională profilactică.

3. Abordări de diagnostic în viața reală a maldigestiei

Cel mai frecvent simptom clinic al PEI este steatoreea, care este definită ca > 7 g/zi de grăsime fecală în scaun timp de 24 de ore în timpul unui test de scaun de 72 de ore, după ce a fost la o dietă care conține 100 g de grăsime pe zi (numită și Coeficientul de absorbție a grăsimilor sau CFA). Simptomele asociate sunt durerea abdominală, flatulența și pierderea în greutate [ 27 ]. Ca o consecință a malabsorbției, pacienții pot dezvolta deficiențe de vitamine care duc la simptome secundare, cum ar fi o deficiență de vitamina K care duce la anomalii de coagulare [ 28 ]. Trebuie remarcat faptul că steatoreea apare doar târziu în boală, când nivelurile de lipază pancreatică și tripsină scad sub 5-10% din producția normală [ 29 ] Testul CFA este considerat a fi standardul de aur pentru evaluarea PEI, dar nu este utilizat în general în practica clinică.Mai multe alte teste sunt disponibile pentru diagnosticarea PEI, atât teste directe care măsoară funcția pancreatică directă, cât și teste indirecte care evaluează consecința insuficienței exocrine și evaluează modificările cantitative ale secreției pancreatice. Testele directe necesită de obicei o perfuzie de secretagogi hormonali pentru a stimula eliberarea sucului pancreatic în lumenul duodenal. Enzimele și bicarbonatul sunt măsurate în lichidul duodenal colectat [ 30 ]. Aceste teste nu sunt standardizate – pot folosi diferiți secretagogi (fie secretină, fie colecistochinină), diferite instrumente pentru a colecta sucul pancreatic (tuburi gastroduodenale cu dublu lume sau aspirație endoscopică) și diferite momente pentru colectarea lichidului [ 31 , 32 , 33 ]Testele au o sensibilitate bună, dar sunt invazive, consumatoare de timp, costisitoare și nu sunt utile în monitorizarea răspunsului la PERT.Cel mai frecvent utilizat test indirect este testul elastazei fecale 1 (FE-1) [ 34 , 35 ]. Elastaza-1 este o enzimă proteolitică produsă de celulele acinare pancreatice, care trece prin intestin doar cu un grad minor de degradare, fiind, prin urmare, cuantificabilă în probele de fecale. Elastase-1 este foarte stabil în materiile fecale până la o săptămână la temperatura camerei și timp de o lună când este păstrat la 4 °C, ceea ce face conservarea simplă. O concentrație de FE-1 <200 µg/g în fecale este considerată anormală. Trusele disponibile măsoară cantitatea de FE-1 fie printr-un test imunosorbent legat de enzime (ELISA) monoclonal sau policlonal. Sensibilitatea testului ELISA monoclonal pentru PEI ușoară, moderată și severă la pacienții cu PC a fost estimată la 63%, 100% și, respectiv, 100% [ 36 ,37 ], în timp ce testul policlonal are o specificitate mai scăzută și o tendință de supraestimare a concentrației globale a elastazei [ 38 ].Un alt test indirect pentru măsurarea funcției exocrine pancreatice este testul de respirație cu trigliceride mixte cu ^{13 C, constând dintr-o administrare orală a unei mese test marcate cu 13} C. Substraturile sunt hidrolizate proporțional cu cantitatea de activitate a lipazei pancreatice. Probele de respirație reflectă absorbția și metabolizarea produselor [ 39 ]. Spre deosebire de testul FE-1, acest test poate fi utilizat pentru a evalua răspunsul la tratamentul PERT, deoarece rezultatele respirației se vor normaliza în cazul creșterii în greutate, normalizării grăsimii fecale și deficiențelor nutriționale [ 40 ]. Cu toate acestea, acest test este disponibil doar într-un număr limitat de centre din Europa și Asia și nu este aprobat în Statele Unite.Când aveți de-a face cu diagnosticul de maldigestie, secundară PEI la pacienții cu PC, este important să rețineți că diferitele locuri ale bolii (capul vs. corp/coada pancreasului), stadiul bolii (local vs. avansat) și cele primite. tratamentele (rezectia chirurgicala a capului pancreatic sau a corpului/cozii vs. niciunul) au ca rezultat probabilitati diferite de a dezvolta PEI. Acești factori pot afecta, de asemenea, acuratețea testului de diagnostic. Într-adevăr, probabilitatea post-test depinde de probabilitatea pre-test (care echivalează cu prevalența PEI) și de acuratețea testului de diagnostic. Aceasta înseamnă că, în condițiile cu o prevalență ridicată a PEI, cum ar fi la pacienții cărora li s-a efectuat rezecția capului pancreatic, majoritatea testelor de diagnostic nu ar crește substanțial probabilitatea de a diagnostica PEI. Acest lucru este ilustrat de nomogramele Fagan din