Rezultatele căutări pentru: pancrea

Chimioterapie combinată cu Itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în a doua linie sau în setarea suplimentară

HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA , SHINICHI IKUTA , SATOSHI TANI , KAYO INOUE și NAOKI YAMANAKACercetare anticancer iulie 2015, 35 (7) 4191-4196;

Abstract

Context: Am evaluat chimioterapia cu itraconazol (un agent anti-fungic comun care este un inhibitor puternic al căii Hedgehog, glicoproteinei P și angiogenezei) pentru tratarea cancerului pancreatic progresiv. Pacienți și metode: Am analizat retrospectiv diagramele medicale ale pacienților cu cancer pancreatic diagnosticat histologic care au primit chimioterapie de linia I sau a doua și chimioterapie ulterioară cu itraconazol.

Rezultate: Un total de 38 de pacienți au primit docetaxel (35 mg / m 2 ), gemcitabina (1000 mg / m 2) și carboplatină (zona de sub curbă, 4 mg / min / ml) în ziua 1 și soluție orală de itraconazol (400 mg) în zilele −2 până la 2, repetată la fiecare 2 săptămâni

Au fost observate un răspuns complet și 13 răspunsuri parțiale, pentru o rată de răspuns de 37%. Opt (21%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă. Supraviețuirea globală mediană a fost de 11,4 luni (interval de încredere de 95% = 8,5-21,2 luni). 

Concluzie: chimioterapia combinată cu itraconazol este promițătoare pentru prelungirea supraviețuirii globale, cu toxicități acceptabile în setarea a doua linie a cancerului pancreatic.

Conform statisticilor globale privind cancerul din 2012, incidența și mortalitatea estimate de cancer pancreatic (PC) au fost de 338.000 și, respectiv, 330.000 de persoane pe an ( 1 ). Majoritatea pacienților au fost diagnosticați cu PC în stadiu avansat, iar rata de supraviețuire globală (OS) pe 5 ani în Japonia a fost de doar 7% ( 2 ). Pentru chimioterapia de primă linie a PC avansat local, două studii randomizate de fază III au stabilit regimurile standard de FOLFIRINOX [5-fluorouracil (5-FU), leucovorină, irinotecan și oxaliplatină] și gemcitabină plus nab-paclitaxel ( 3 – 5); cu toate acestea, nu există un standard de îngrijire pentru pacienții a căror boală a progresat în timpul sau după chimioterapia de primă linie. Doar jumătate dintre pacienți primesc chimioterapie de linia a doua din cauza deteriorării stării lor generale, iar OS median al pacienților care au primit tratament de linia a doua este de numai 6 luni conform unui studiu clinic ( 6 ). Prin urmare, este necesară o nouă abordare a citotoxicii și a terapiei țintite.

Itraconazolul, un agent antifungic obișnuit, este un inhibitor puternic al glicoproteinei P (P-gp; caseta de legare a ATP sub-familia B membru 1, rezistență multiplă la medicamente 1), care joacă un rol critic în chimiorezistență ( 7 , 8 ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, semnalele angiogenezei și ariciului în celulele stem canceroase (CSC) ( 9 , 10 ). Din 2008, tratăm pacienții cu PC utilizând chimioterapie combinată cu itraconazol și raportăm asupra studiului nostru explorator retrospectiv, care a avut ca scop evaluarea eficacității itraconazolului în setarea de linia a doua a PC.

Pacienți și metode

Am analizat retrospectiv înregistrările medicale ale pacienților cu PC confirmată histologic care au avut un istoric de progresie în timpul sau după chimioterapia anterioară; ulterior, au primit chimioterapie în asociere cu itraconazol la spitalul nostru. Toți pacienții au fost direcționați la instituția noastră de la spitalele terțiare după ce PC a progresat în timpul sau după chimioterapia de primă linie. Între ianuarie 2008 și aprilie 2013, 38 de pacienți cu PC recurent au fost tratați concomitent cu chimioterapie și itraconazol. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris, iar protocolul de tratament a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională (nr. IRB: 2007-0302).

Protocol de tratament . Un regim citotoxic format din docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) a fost administrat în combinație cu itraconazol ( 11 ). În ziua 1, doza inițială de administrare intravenoasă DGC au fost de 35 mg / m 2 , 1000 mg / m 2 și 4 mg / min / ml (aria de sub curbă), respectiv. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la o doză zilnică de 400 mg (zile -2 până la 2). Acest regim a fost repetat la fiecare 2 săptămâni. O modificare a dozei în ciclul ulterior a fost considerată pentru a menține numărul minim de celule albe din sânge (WBC) și număr de trombocite ale pacienților în intervalele 1.000-1.500 / mm 3 și , respectiv, 30.000-50.000 / mm 3 . Când WBC conta nadir a fost <1.000 / mm 3, Doza de docetaxel a fost redusă cu 5 mg / m 2 . Pentru un număr de leucocite de nadir ≥1,500 / mm 3 , doza de docetaxel a fost crescută cu 5 mg / m 2 . Când numărul de trombocite nadir a fost <50000 / mm 3 în timpul unui ciclu, doza carboplatin în ciclul următor a fost redus cu 10%. Pentru un număr de trombocite de ≥50,000 nadir / mm 3 , doza de carboplatină a fost crescută cu 10%. Dozele de gemcitabină și itraconazol (Janssen Pharmaceutical KK, Tokyo, Japonia) au fost fixate. Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost administrat în conformitate cu recomandările producătorului pe eticheta medicamentului până când s-a recuperat numărul de globule neutre și globule neutre.

Tabelul I.

Caracteristicile pacienților (N = 38).

Tabelul II.

Răspunsul tumorii la docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) plus itraconazol. Răspunsul a fost înregistrat în timpul chimioterapiei combinate (DGC plus itraconazol) care a fost repetat la fiecare 14 zile. Numărul mediu de cicluri a fost de 6 (interval = 3-11 cicluri).

Regimul a continuat până la progresia bolii sau până când au fost utilizate alte regimuri citotoxice cu itraconazol pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie. Numărul mediu de cicluri de DGC plus itraconazol a fost de 6 (interval = 3-11 cicluri). Toți cei 30 de pacienți care au avut un răspuns complet sau parțial sau care au obținut o boală stabilă în timpul administrării DGC plus itraconazol au primit o chimioterapie ulterioară pe bază de irinotecan în combinație cu itraconazol.

Eficacitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1. Supraviețuirea globală (OS) a fost definită ca timpul de la prima administrare de itraconazol până la deces. Evenimentele adverse din timpul regimului DGC plus itraconazol au fost clasificate în conformitate cu criteriile de toxicitate comune ale Institutului Național al Cancerului (NCI-CTC), versiunea 4.0.

Analizele statistice au fost efectuate pe distribuțiile observate ale SO utilizând metoda Kaplan-Meier. Toate analizele au fost efectuate folosind XLSTAT 2014 (Addinsoft, Paris, Franța).

Rezultate

Caracteristicile pacienților. Conform criteriilor RECIST 1.1, toți pacienții au avut metastaze la distanță, iar 25 (66%) pacienți au avut metastaze cu mai multe organe. Douăzeci și patru (63%) de pacienți au suferit anterior mai mult de două regimuri de chimioterapie. Pacienților și caracteristicile bolii sunt prezentate pe scurt în tabelul I .

Eficacitatea chimioterapiei combinate cu itraconazol. În timpul tratamentului cu DGC plus itraconazol, s-au observat un răspuns complet și 13 răspunsuri parțiale la pacienții eligibili ( Tabelul II ), obținându-se o rată de răspuns la chimioterapie de 37% [95% interval de încredere (IC) = 48-78%). După întreruperea DGC plus itraconazol, itraconazolul a fost administrat în asociere cu alți agenți citotoxici. Au fost observate trei răspunsuri complete și 15 parțiale în timpul celor două regimuri consecutive de DGC și chimioterapie pe bază de irinotecan în combinație cu itraconazol. Rata de răspuns a fost de 47% (IC 95% = 31-63%) ( Tabelul III). După inducerea chimioterapiei combinate cu itraconazol, patru pacienți au suferit o intervenție chirurgicală primară, unul a suferit o intervenție chirurgicală secundară de dezamăgire și cinci au fost supuși unei radioterapii. OS median a fost de 11,4 luni (IC 95% = 8,5-21,2 luni), cu date despre șapte pacienți cenzurați ( Figura 1 ). Dintre șase pacienți care au supraviețuit mai mult de 3 ani, cinci au avut ficat și alte metastaze. Un pacient a avut diseminare peritoneală cu ascită masivă în plus față de metastaze ovariene și ganglionare. Trei pacienți au suferit o intervenție chirurgicală primară, în timp ce ceilalți trei au fost supuși radioterapiei după chimioterapie cu itraconazol.

Figura 1.

Figura 1.

Analiza Kaplan – Meier a supraviețuirii globale după chimioterapie cu itraconazol (n = 38). Supraviețuirea globală mediană este de 11,4 luni (interval de încredere de 95% = 8,5-21,2 luni; curbe punctate).

Toxicități . În timpul administrării unui total de 233 de cicluri ale regimului DGC-plus-itraconazol, toți cei 38 de pacienți au primit G-CSF. Douăzeci și trei (61%) de pacienți au avut neutropenie de gradul 4, iar șapte (18%) au avut trombocitopenie de gradul 4. Opt (21%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă, iar numărul lor absolut de neutrofile s-a recuperat după 7 zile. Douăzeci și trei (61%) de pacienți au necesitat transfuzie de globule roșii la pachet atunci când nivelul lor de hemoglobină a scăzut la <8,0 g / dl. Niciun pacient nu a necesitat transfuzie de trombocite.

Niveluri crescute de alanină aminotransferază (gradul 3 sau mai mult) au fost observate la trei pacienți (8%). Creșterea nivelului de bilirubină din sânge înainte de prima administrare de itraconazol a fost observată la șase pacienți (16%), la care nivelurile ≥2,0 până la <3,0 și 3,0 sau de mai multe ori limita superioară normală au fost observate la trei (8%) și trei ( 8%) pacienți, respectiv. Cu toate acestea, nivelurile crescute de bilirubină din sânge nu au fost observate la niciunul dintre cei 38 de pacienți înrolați în timpul administrării regimului DGC-plus-itraconazol. Nu s-a observat creșterea creatininei serice (gradul 2 sau mai mult). În plus, nu au existat decese legate de tratament în timpul regimului DGC-plus-itraconazol sau al regimurilor ulterioare pe bază de irinotecan cu itraconazol.

Tabelul III.

Răspunsul tumorii la docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) plus itraconazol urmat de alte regimuri cu itraconazol. Treizeci și cinci de pacienți au primit chimioterapie pe bază de irinotecan în asociere cu itraconazol după DGC plus itraconazol.

Discuţie

Aici am demonstrat că administrarea chimioterapiei combinate cu itraconazol a fost sigură și eficientă pentru tratarea pacienților cu PC metastatic refractar. În timpul celor două regimuri consecutive care conțin itraconazol, 47% dintre pacienți au prezentat un răspuns. Supraviețuirea globală mediană a fost de 11,4 luni (IC 95% = 8,5-21,2 luni), ceea ce a fost favorabil comparativ cu cel al unui control istoric ( 12 ).

Conceptul de adăugare a itraconazolului la chimioterapia citotoxică s-a bazat în principal pe rapoartele anterioare care indicau că itraconazolul a îmbunătățit efectul taxanilor prin inhibarea P-gp ( 7 , 8 ). În 2007, potențialul itraconazolului pentru inhibarea angiogenezei a fost raportat de un grup de la John Hopkins Medical School ( 9 ). Aceștia au identificat itraconazolul ca un potențial medicament anticancer între mai mult de 3.000 de medicamente aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente care au fost testate. În 2010, Kim și colab. a raportat că itraconazolul a inhibat calea de semnalizare Hedgehog în CSC și în creșterea cancerului ( 10 ). Din 2013, mai multe studii au raportat beneficiile clinice ale itraconazolului ( 11 ,13 – 15 ). Sistemul de operare îmbunătățit prin adăugarea de itraconazol la agenții citotoxici a fost raportat într-un studiu prospectiv randomizat de fază II privind tratamentul de linia a doua a cancerului pulmonar cu celule mici și într-o analiză retrospectivă multivariată a cancerului ovarian refractar; raporturile de pericol respective au fost 0,19 ( p = 0,012) și 0,27 ( p = 0,006), respectiv ( 16 , 17 ).

După expunerea la agenți citotoxici, tumorile reziduale se caracterizează prin caracteristici ale CSC ( 18 ). Celulele pancreatice rezistente la gemcitabină exprimă niveluri ridicate de markeri CSC pancreatici, iar tumorile reziduale bogate în CSC pretratate cu gemcitabină exprimă semnificativ P-gp comparativ cu alți transportori de casete care leagă ATP ( 19 , 20 ). Itraconazolul are cea mai mare afinitate în rândul agenților anti-fungici care servesc ca substraturi pentru P-gp ( 21 ). Docetaxel ca agent unic are o activitate antitumorală modestă în PC ( 22 ). Rezistența celulelor canceroase sau CSC pretratate la docetaxel poate fi inversată cu tratamentul cu itraconazol ( 7 , 23). Gemcitabina și platina au un efect sinergic cu docetaxel și au fost administrate în mai multe studii clinice ( 24 , 25 ).

Calea de semnalizare Hedgehog joacă un rol cheie în embriogeneză și este reactivată în diferite tipuri de cancer ( 26 ). Proteinele patch-uri și netezite, membre ale căii de semnalizare Hedgehog, au fost detectate la aproximativ 70% din probele umane de PC ( 27 ). CSC pancreatice prezintă reglarea în sus a căii sonice Hedgehog ( 28 ). Inhibarea semnalizării Hedgehog de către ciclopamină reduce auto-reînnoirea CSC pancreatice și inversează chimiorezistența ( 29 ). Tratamentul combinat cu ciclopamină și gemcitabină a avut un efect sinergic asupra creșterii tumorii la un model de xenogrefă ( 30 , 31). Micromediul PC are o stromă abundentă, iar calea Hedgehog este foarte activă într-un mod paracrin. Inhibitorul de semnal Hedgehog, AZD8542, a inhibat creșterea tumorii și metastazele prin afectarea micromediului înconjurător într-un model de șoarece ( 32 ).

Vismodegib este primul și singurul inhibitor oral al căii de semnalizare Hedgehog; este aprobat de Food and Drug Administration din Statele Unite pentru tratamentul carcinomului bazocelular. Un studiu randomizat de fază II pe pacienți cu PC netratat a demonstrat că o combinație de vismodegib și gemcitabină a dat o rată de răspuns de 8%, cu o supraviețuire mediană fără progresie și OS de 4,0 luni și respectiv 6,9 luni. Beneficiul clinic al adăugării de vismodegib nu a fost prezentat, deși s-a observat o încrucișare de 42% dintre pacienții din brațul gemcitabină-plus-placebo ( 33). O analiză intermediară recentă a unui studiu de fază II cu un singur braț la pacienții cu PC netratat a demonstrat că vismodegib în combinație cu gemcitabină plus nab-paclitaxel a dus la o rată de răspuns de 43% cu o supraviețuire mediană fără progresie și OS de 5,5 luni și 10 luni, respectiv. Evenimentele adverse au inclus 37,5% cu neutropenie de gradul 3 sau mai rău și 7% cu neutropenie febrilă ( 34 ). Atunci când se compară eficacitatea cu cea a gemcitabinei plus nab-paclitaxel într-un studiu randomizat de fază III ( 5 ), adăugarea de vismodegib la gemcitabină plus nab-paclitaxel poate fi eficientă. Într-un studiu clinic pentru tratamentul carcinomului bazocelular, Kim și colab.a raportat că singurul itraconazol a inhibat proliferarea celulară, expresia activității căii Hedgehog și dimensiunea tumorii. Cu toate acestea, la pacienții cu antecedente de tratament cu vismodegib nu au existat modificări semnificative în proliferare sau în dimensiunea tumorii ( 14 ), chiar dacă itraconazolul inhibă calea de semnalizare Hedgehog printr-un mecanism distinct de cel al vismodegib ( 35 ).

O expresie crescută a factorului de creștere endotelial vascular și a receptorilor săi au fost demonstrate în PC ( 36 ); cu toate acestea, anticorpul său bevacizumab, singur sau în combinație cu gemcitabină sau erlotinib, a fost ineficient în studiile clinice ( 37 , 38 ). Prin urmare, inhibarea potențială a angiogenezei poate avea un impact mai mic asupra constatărilor prezente decât blocarea semnalizării P-gp și Hedgehog de către itraconazol.

În cadrul celei de-a doua linii pentru pacienții pre-tratați cu gemcitabină, studiile de fază II au arătat promisiunea regimurilor de FOLFOX-4 (5-FU, leucovorină și oxaliplatină) și nab-paclitaxel cu un singur agent. OS median raportat a fost de 7,8 luni și respectiv 7,3 luni ( 12 , 39 ). Studiul actual a demonstrat un SO median de 11,4 luni și un IC 95% de 8,5-21,2 luni. Treizeci și cinci (92%) de pacienți au primit DGC plus itraconazol urmat de un regim pe bază de irinotecan cu itraconazol. Este probabil ca Itraconazolul să aibă o eficacitate îmbunătățită pentru chimioterapia citotoxică.

Pacienții înscriși în acest studiu au fost trimiși cu toții după ce au urmat chimioterapie de primă sau a doua linie la spitalele terțiare anterioare. S-a pus o întrebare dacă comportamentul biologic al tumorii la pacienții înrolați era diferit de cel din studiile istorice și dacă tumorile aveau o natură indolentă. Intervalul de pre-tratament (PTI) a fost calculat de la prima dată a tratamentului inițial până la prima dată a DGC plus itraconazol. Am evaluat corelația dintre PTI și eficacitatea DGC plus itraconazol. Nici rata de răspuns, nici sistemul de operare după DGC plus itraconazolul nu au fost asociate cu PTI (datele nu sunt prezentate).

Prezentul nostru studiu are unele limitări din cauza dimensiunii eșantionului și a naturii sale de observație. În plus, datele au fost reunite retrospectiv. Modificarea dozei a fost complicată și a fost solicitată pentru o monitorizare atentă. Toți pacienții au primit G-CSF și 23 (61%) pacienți au suferit transfuzii de globule roșii la pachet; cu toate acestea, niciun pacient nu a suferit transfuzie de trombocite. Răspunsul ridicat observat în acest studiu poate fi rezultatul utilizării unor agenți citotoxici triplu. Regimurile citotoxice în asociere cu itraconazol trebuie studiate în continuare în ceea ce privește eficacitatea, toxicitățile și conformitatea acestora pentru practica zilnică. Pe baza rezultatelor promițătoare ale DGC plus itraconazol la pacienții cu cancer refractar de sân sau ovarian ( 11 , 15 , 17), am lansat un studiu de fază II a unui regim constând din docetaxel, gemcitabină și itraconazol, cu modificarea simplă a dozei și continuarea până la progresia bolii pentru malignitate ginecologică (UMIN000013951). Pentru tratamentul PC, docetaxel poate fi înlocuit cu nab-paclitaxel ( 40 ). Constatările acestui studiu sunt încurajatoare pentru pacienții cu PC avansat sau refractar, deoarece aceștia pot profita de eficacitatea și toxicitatea limitată a itraconazolului. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump; prin urmare, ar fi accesibil pacienților din țările mai puțin dezvoltate și ar putea reduce și costurile medicale din țările dezvoltate.

Note de subsol

  • Conflicte de interesAutorii declară că nu există conflicte financiare de interes cu privire la acest studiu.
  • Primit pe 10 aprilie 2015.
  • Revizuirea a primit 1 mai 2015.
  • Acceptat pe 4 mai 2015.
  • Copyright © 2015 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

  1.  
    1. GLOBOCAN 2012
    Incidența, mortalitatea și prevalența cancerului estimată la nivel mondial în 2012 . Lyon, Franța : Organizația Mondială a Sănătății, Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului ; 2013 . Actualizat noiembrie , 2013 . http://globocan.iarc.fr/Default.aspx Google Scholar
  2.  
    1. Ministerul Sănătății, Muncii și Asistenței Sociale din Japonia
    ( 2012 ) Rezultatul investigației statistice . http://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/jinkou/kakutei12/index.html (în japoneză). Ultima accesare la 27 noiembrie 2014 . Google Scholar
  3.  
    1. Conroy T ,
    2. Desseigne F ,
    3. Ychou M ,
    4. Bouché O ,
    5. Guimbaud R ,
    6. Bécouarn Y ,
    7. Adenis A ,
    8. Raoul JL ,
    9. Gourgou-Bourgade S ,
    10. de la Fouchardière C ,
    11. Bennouna J ,
    12. Bachet JB ,
    13. Khemissa-Akouz F ,
    14. Péré-Vergé D ,
    15. Delbaldo C ,
    16. Assenat E ,
    17. Chauffert B ,
    18. Michel P ,
    19. Montoto-Grillot C ,
    20. Ducreux M ,
    21. Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer ,
    22. PRODIGE Intergrup
    : FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic . N Engl J Med 364 : 1817 – 1825 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Gourgou-Bourgade S ,
    2. Bascoul-Mollevi C ,
    3. Desseigne F ,
    4. Ychou M ,
    5. Bouché O ,
    6. Guimbaud R ,
    7. Bécouarn Y ,
    8. Adenis A ,
    9. Raoul JL ,
    10. Boige V ,
    11. Bérille J ,
    12. Conroy T
    : Impactul FOLFIRINOX comparativ cu gemcitabina asupra calității vieții la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: rezultate din studiul randomizat PRODIGE 4 / ACCORD 11 . J Clin Oncol 31 : 23 – 29 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  
    1. Von Hoff DD ,
    2. Ervin T ,
    3. Arena FP ,
    4. Chiorean EG ,
    5. Copilul J ,
    6. Moore M ,
    7. Seay T ,
    8. Tjulandin SA ,
    9. Ma WW ,
    10. Saleh MN ,
    11. Harris M ,
    12. Reni M ,
    13. Dowden S ,
    14. Laheru D ,
    15. Bahary N ,
    16. Ramanathan RK ,
    17. Tabernero J ,
    18. Hidalgo M ,
    19. Goldstein D ,
    20. Van Cutsem E ,
    21. Wei X ,
    22. Iglesias J ,
    23. Renschler MF
    : Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină . N Engl J Med 369 : 1691 – 1703 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  5.  
    1. Rahma OE ,
    2. Duffy A ,
    3. DJ Liewehr ,
    4. Steinberg SM ,
    5. Greten TF
    : Tratamentul de a doua linie în cancerul pancreatic avansat: o analiză cuprinzătoare a studiilor clinice publicate . Ann Oncol 24 : 1972 – 1979 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  6.  
    1. Shirakawa K ,
    2. Takara K ,
    3. Tanigawara Y ,
    4. Aoyama N ,
    5. Kasuga M ,
    6. Komada F ,
    7. Sakaeda T ,
    8. Okumura K
    : Interacțiunea docetaxelului („Taxotere”) cu glicoproteina P umană . Jpn J Cancer Res 90 : 1380 – 1386 , 1999 . CrossRef Google Scholar
  7.  
    1. Takara K ,
    2. Tanigawara Y ,
    3. Komada F ,
    4. Nishiguchi K ,
    5. Sakaeda T ,
    6. Okumura K
    : Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței de medicamente anticanceroase P-glicoproteina-mediată . Biol Pharm Bull 22 : 1355 – 1359 , 1999 . PubMed Google Scholar
  8.  
    1. Chong CR ,
    2. Xu J ,
    3. Lu J ,
    4. Bhat S ,
    5. Sullivan DJ Jr. . ,
    6. Liu JO
    : Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol . ACS Chem Biol 2 : 263 – 270 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  9.  
    1. Kim J ,
    2. Tang JY ,
    3. Gong R ,
    4. Kim J ,
    5. Lee JJ ,
    6. Clemons KV ,
    7. Chong CR ,
    8. Chang KS ,
    9. Fereshteh M ,
    10. Gardner D ,
    11. Reya T ,
    12. Liu JO ,
    13. Epstein EH ,
    14. Stevens DA ,
    15. Beachy PA
    : Itraconazol, un antifungic utilizat în mod obișnuit, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului . Cancer Cell 17 : 388 – 399 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  10.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res 34 : 2007 – 2014 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  11.  
    1. Chung JW ,
    2. Jang HW ,
    3. Chung MJ ,
    4. Park JY ,
    5. Park SW ,
    6. Chung JB ,
    7. Cântecul SY ,
    8. Bang S
    : FOLFOX4 ca chimioterapie de salvare pentru cancerul pancreatic refractar la gemcitabină . Hepatogastroenterologie 60 : 363 – 367 , 2013 . PubMed Google Scholar
  12.  
    1. Antonarakis ES ,
    2. Heath EI ,
    3. Smith DC ,
    4. Rathkopf D ,
    5. Blackford AL ,
    6. Danila DC ,
    7. Regele S ,
    8. Frost A ,
    9. Ajiboye AS ,
    10. Zhao M ,
    11. Mendonca J ,
    12. Kachhap SK ,
    13. Rudek MA ,
    14. Carducci MA
    : Refacerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare . Oncolog 18 : 163 – 173 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  13.  
    1. Kim DJ ,
    2. Kim J ,
    3. Spaunhurst K ,
    4. Montoya J ,
    5. Khodosh R ,
    6. Chandra K ,
    7. Fu T ,
    8. Gilliam A ,
    9. Molgo M ,
    10. Beachy PA ,
    11. Tang JY
    : Studiu deschis, explorator, de fază II, a itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular . J Clin Oncol 32 : 745 – 751 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  14.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Inoue K
    : Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triple-negativ . Anticancer Res 34 : 3839 – 3844 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  15.  
    1. Rudin CM ,
    2. Brahmer JR ,
    3. Juergens RA ,
    4. Hann CL ,
    5. Ettinger DS ,
    6. Sebree R ,
    7. Smith R ,
    8. Aftab BT ,
    9. Huang P ,
    10. Liu JO
    : Studiu de faza II a pemetrexedului și a itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMed Google Scholar
  16.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar . Anticancer Res 34 : 2481 – 2487 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  17.  
    1. Zhou BB ,
    2. Zhang H ,
    3. Damelin M ,
    4. Geles KG ,
    5. Grindley JC ,
    6. Dirks PB
    : Celule care inițiază tumorile: provocări și oportunități pentru descoperirea medicamentelor împotriva cancerului . Nat Rev Drug Discov 8 : 806 – 823 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  18.  
    1. Hong SP ,
    2. Wen J ,
    3. Bang S ,
    4. Parcul S ,
    5. Cântecul SY
    : Celulele CD44-pozitive sunt responsabile pentru rezistența la gemcitabină în celulele cancerului pancreatic . Int J Cancer 125 : 2323 – 2331 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  19.  
    1. Yao J ,
    2. Un Y ,
    3. Wie JS ,
    4. Ji ZL ,
    5. Lu ZP ,
    6. Wu JL ,
    7. Jiang KR ,
    8. Chen P ,
    9. Xu ZK ,
    10. Miao Y
    : Ciclopamina revine la chimiorezistență dobândită și reglează în jos markerii celulelor stem canceroase în liniile celulare ale cancerului pancreatic . Swiss Med Wkly 141 : w13208 . doi: 10.4414 / smw.2011.13208 , 2011 . PubMed Google Scholar
  20.  
    1. Kethireddy S ,
    2. Anzi D
    : Farmacocinetica SNC a agenților antifungici . Expert Opin Drug Metab Toxicol 3 : 573 – 581 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  21.  
    1. Belli C ,
    2. Cereda S ,
    3. Reni M
    . Rolul taxanilor în cancerul pancreatic . World J Gastroenterol 18 : 4457 – 4465 , 2012 . PubMed Google Scholar
  22.  
    1. Iida N ,
    2. Takara K ,
    3. Ohmoto N ,
    4. Nakamura T ,
    5. Kimura T ,
    6. Wada A ,
    7. Hirai M ,
    8. Sakaeda T ,
    9. Okumura K
    : Efectele de inversare a medicamentelor antifungice asupra rezistenței multidrog în celulele HeLa care supraexprimă MDR1 . Biol Pharm Bull 24 : 1032 – 1036 , 2001 . CrossRef PubMed Google Scholar
  23.  
    1. Lutz MP ,
    2. Van Cutsem E ,
    3. Wagener T ,
    4. Van Laethem JL ,
    5. Vanhoefer U ,
    6. Wils JA ,
    7. Gamelin E ,
    8. Koehne CH ,
    9. Arnaud JP ,
    10. Mitry E ,
    11. Husseini F ,
    12. Reichardt P ,
    13. El-Serafi M ,
    14. Etienne PL ,
    15. Lingenfelser T ,
    16. Praet M ,
    17. Genicot B ,
    18. Debois M ,
    19. Nordlinger B ,
    20. MP Ducreux ,
    21. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Grupul Gastrointestinal
    : Docetaxel plus gemcitabină sau docetaxel plus cisplatină în carcinomul pancreatic avansat: studiu randomizat de fază II 40984 al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Grupul Gastrointestinal . J Clin Oncol 23 : 9250 – 9256 , 2005 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  24.  
    1. Xiros N ,
    2. Papacostas P ,
    3. Economopoulos T ,
    4. Samelis G ,
    5. Efstathiou E ,
    6. Kastrita E ,
    7. Kalofonos H ,
    8. Onyenadum A ,
    9. Skarlos D ,
    10. Bamias A ,
    11. Gogas H ,
    12. Bafaloukos D ,
    13. Samantas E ,
    14. Kosmidis P
    : Carboplatină plus gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic inoperabil sau metastatic: un studiu multicentric de fază II de către Hellenic Cooperative Oncology Group . Ann Oncol 16 : 773 – 779 , 2005 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  25.  
    1. Berman DM ,
    2. Karhadkar SS ,
    3. Maitra A ,
    4. Montes De Oca R ,
    5. Gerstenblith MR ,
    6. Briggs K ,
    7. Parker AR ,
    8. Shimada Y ,
    9. Eshleman JR ,
    10. Watkins DN ,
    11. Plajos PA
    : Cerință răspândită pentru stimularea ligandului Hedgehog în creșterea tumorilor tractului digestiv . Nature 425 ( 6960 ): 846 – 851 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
  26.  
    1. Thayer SP ,
    2. di Magliano MP ,
    3. Heiser PW ,
    4. Nielsen CM ,
    5. Roberts DJ ,
    6. Lauwers GY ,
    7. Qi YP ,
    8. Gysin S ,
    9. Fernández-del Castillo C ,
    10. Yajnik V ,
    11. Antoniu B ,
    12. McMahon M ,
    13. Warshaw AL ,
    14. Hebrok M
    : Hedgehog este un mediator timpuriu și târziu al tumorigenezei cancerului pancreatic . Nature 425 ( 6960 ): 851 – 856 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
  27.  
    1. Li C ,
    2. Heidt DG ,
    3. Dalerba P ,
    4. Burant CF ,
    5. Zhang L ,
    6. Adsay V ,
    7. Wicha M ,
    8. Clarke MF ,
    9. Simeone DM
    : Identificarea celulelor stem ale cancerului pancreatic . Cancer Res 67 : 1030 – 1037 , 2007 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  28.  
    1. Huang FT ,
    2. Zhuan-Sun YX ,
    3. Zhuang YY ,
    4. Wei SL ,
    5. Tang J ,
    6. Chen WB ,
    7. Zhang SN
    : Inhibarea semnalizării arici deprimă auto-reînnoirea celulelor stem ale cancerului pancreatic și inversează chimiorezistența . Int J Oncol 41 : 1707 – 1714 , 2012 . PubMed Google Scholar
  29.  
    1. Jimeno A ,
    2. Feldmann G ,
    3. Suárez-Gauthier A ,
    4. Rasheed Z ,
    5. Solomon A ,
    6. Zou GM ,
    7. Rubio-Viqueira B ,
    8. García-García E ,
    9. López-Ríos F ,
    10. Matsui W ,
    11. Maitra A ,
    12. Hidalgo M
    : Un model direct de xenogrefă a cancerului pancreatic ca platformă pentru dezvoltarea terapeutică a celulelor stem canceroase . Mol Cancer Ther 8 : 310 – 314 , 2009 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  30.  
    1. Bahra M ,
    2. Kamphues C ,
    3. Boas-Knoop S ,
    4. Lippert S ,
    5. Esendik U ,
    6. Schüller U ,
    7. Hartmann W ,
    8. Waha A ,
    9. Neuhaus P ,
    10. Heppner F ,
    11. Pietsch T ,
    12. Koch A
    : Combinarea blocajului de semnalizare arici și chimioterapie duce la reducerea tumorii în adenocarcinoamele pancreatice . Pancreas 41 : 222 – 229 , 2012 . PubMed Google Scholar
  31.  
    1. Hwang RF ,
    2. Moore TT ,
    3. Hattersley MM ,
    4. Scarpitti M ,
    5. Yang B ,
    6. Devereaux E ,
    7. Ramachandran V ,
    8. Arumugam T ,
    9. Ji B ,
    10. CD-ul Logsdon ,
    11. Brown JL ,
    12. Godin R
    : Inhibarea căii arici vizează stroma asociată tumorii în cancerul pancreatic . Mol Cancer Res 10 : 1147 – 1157 , 2012 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  32.  
    1. Catenacci TVP ,
    2. Bahary N ,
    3. Nattam S ,
    4. de Wilton Marsh R ,
    5. Wallace JA ,
    6. Rajdev L ,
    7. Cohen DJ ,
    8. Sleckman BG ,
    9. HJ Lenz ,
    10. Stiff PJ ,
    11. Thomas SP ,
    12. Xu P ,
    13. Henderson L ,
    14. Horiba MN ,
    15. Vannier M ,
    16. Karrison T ,
    17. Stadler WM ,
    18. Kindler HL
    : Analiza finală a unui studiu de fază IB / fază II randomizată a gemcitabinei (G) plus placebo (P) sau vismodegib (V), un inhibitor al căii arici (Hh), la pacienții (puncte) cu cancer pancreatic metastatic (PC): A Studiul consorțiului de faza II a Universității din Chicago . J Clin Oncol 31 ; suppl : abstr 4012 , 2013 . Google Scholar
  33.  
    1. De Jesus-Acosta A ,
    2. O’Dwyer PJ ,
    3. Ramanathan DD ,
    4. Von Hoff DD ,
    5. Maitra A ,
    6. Rasheed A ,
    7. Zheng L ,
    8. Rajeshkumar NV ,
    9. Le DT ,
    10. Hoering A ,
    11. Bolejack V ,
    12. Yabuuchi S ,
    13. Laheru DA
    : Un studiu de fază II a vismodegibului, un inhibitor al căii arici, combinat cu gemcitabină și nab-paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic netratat . J Clin Oncol 32 ; supl 3 : abstr 257 , 2014 . Google Scholar
  34.  
    1. Kim J ,
    2. Aftab BT ,
    3. Tang JY ,
    4. Kim D ,
    5. Lee AH ,
    6. Rezaee M ,
    7. Kim J ,
    8. Chen B ,
    9. Regele EM ,
    10. Borodovsky A ,
    11. Riggins GJ ,
    12. Epstein EH Jr. . ,
    13. Beachy PA ,
    14. Rudin CM
    : Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți . Cancer Cell 23 : 23 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  35.  
    1. Chung GG ,
    2. Yoon HH ,
    3. Deputat Zerkowski ,
    4. Ghosh S ,
    5. Thomas L ,
    6. Harigopal M ,
    7. Charette LA ,
    8. Salem RR ,
    9. Tabăra RL ,
    10. Rimm DL ,
    11. Burtness BA
    : Factorul de creștere endotelial vascular, analiza FLT-1 și FLK-1 într-un microarray de țesut al cancerului pancreatic . Cancer 106 : 1677 – 1684 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  36.  
    1. Ko AH ,
    2. Venook AP ,
    3. Bergsland EK ,
    4. Kelley RK ,
    5. Korn WM ,
    6. Dito E ,
    7. Schillinger B ,
    8. Scott J ,
    9. Hwang J ,
    10. Tempero MA
    : Un studiu de fază II a bevacizumab plus erlotinib pentru cancerul pancreatic metastatic refractar la gemcitabină . Cancer Chemother Pharmacol 66 : 1051 – 1057 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  37.  
    1. Astsaturov IA ,
    2. Meropol NJ ,
    3. Alpaugh RK ,
    4. Burtness BA ,
    5. Cheng JD ,
    6. McLaughlin S ,
    7. Rogatko A ,
    8. Xu Z ,
    9. Watson JC ,
    10. Weiner LM ,
    11. Cohen SJ
    : Studiu biomarker în fază II și cascadă de coagulare a bevacizumab cu sau fără docetaxel la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic tratat anterior . Am J Clin Oncol 34 : 70 – 75 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  38.  
    1. Hosein PJ ,
    2. Pastorini VH ,
    3. Gomez CM ,
    4. Macintyre J ,
    5. Zayas G ,
    6. Reis I ,
    7. Montero AJ ,
    8. Merchan JR ,
    9. Rocha Lima CM
    : Un studiu de fază II cu nab-paclitaxel (NP) la pacienții cu cancer pancreatic avansat Am J Clin Oncol 36 : 151 – 156 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  39.  
    1. Al-Hajeili M ,
    2. Azmi AS ,
    3. Choi M
    : Nab-paclitaxel: potențial pentru tratamentul cancerului pancreatic avansat . Onco Targets Ther 7 : 187 – 192 , 2014 . PubMed Google Scholar

Dietele benefice și cancerul pancreatic: mecanisme moleculare și practică clinică

Abstract

Cancerul pancreatic (PC) este o tumoare malignă cu invazivitate ridicată, capacitate metastatică ușoară și chimiorezistență. Pacienții cu PC au o rată de supraviețuire extrem de scăzută datorită dificultății diagnosticului precoce. Se estimează că aproape 90% din cazurile de cancer pancreatic PC sunt cauzate de factori de risc de mediu. Aproximativ 50% din cazurile de cancer pancreatic PC sunt induse de o dietă nesănătoasă, care poate fi evitată. Având în vedere această mare atribuire a dietei, numeroase studii au evaluat relația dintre diferiți factori dietetici și cancer pancreatic PC. Acest articol trece în revistă trei diete benefice: o dietă ketogenică (KD), o dietă mediteraneană (MD) și o dietă cu conținut scăzut de zahăr. Compoziția și mecanismul lor de impact sunt sintetizate și discutate. Au fost analizate asocierile dintre aceste trei diete și cancer pancreatic PC și ne-am propus să oferim mai mult ajutor și noi perspective pentru prevenirea și tratamentul cancer pancreatic PC.

Front Oncol. 2021; 11: 630972.Publicat online 2021 mai 28. doi:  10.3389 / fonc.2021.630972PMCID: PMC8193730PMID: 34123787

Dietele benefice și cancerul pancreatic: mecanisme moleculare și practică clinică

Yang Zhang , 1, † Tao Zhang , 1, † Wenbo Yang , 1, † Hongze Chen , Xinglong Geng , Guanqun Li , Hua Chen , Yongwei Wang , Le Li , 1, 2, * și Bei Sun 1 , 2, *

Informații despre autor 

Note despre articol

 Informații privind drepturile de autor și licență 

Introducere

Cancerul pancreatic (PC) este cunoscut pentru debutul insidios, natura invazivă cu creștere rapidă și prognosticul slab ( 1 ). Deși rezecția radicală este în prezent opțiunea terapeutică primară, majoritatea pacienților pierd timpul potrivit datorită manifestării sale clinice precoce nespecifice. Deși s-au făcut progrese mari în radioterapie (RT), chimioterapie și imunoterapie în ultimii ani, rezultatele dorite nu au fost încă atinse ( 2 ). Evitarea factorilor cu risc ridicat este primul și cel mai crucial pas pentru a-i modifica incidența. Dovezile actuale sugerează că până la o treime din decesele provocate de cancer pot fi prevenite prin reducerea factorilor de risc, iar o dietă nesănătoasă este unul dintre cei mai importanți factori 3).). Compoziția dietetică afectează creșterea și progresia tumorii și creează sinergii sau antagonisme potențiale între terapeutica nouă sau existentă ( 4 ). Dieta poate afecta creșterea tumorii prin diferite mecanisme care modifică metabolismul celulelor canceroase ( figura 1 ) . Componentele din dietă ar putea chiar îmbunătăți prognosticul afectând eficacitatea și rezistența medicamentului ( 5 ). Cercetările privind relația dintre compoziția dietetică și riscul de cancer devin din ce în ce mai importante. Această revizuire subliniază mai multe tipuri diferite de diete tipice, iar efectele unor componente din dietă sunt analizate în tratamentul cancer pancreatic PC. Scopul este de a aprofunda cunoștințele despre rolul dietelor în cancer pancreatic PC și mecanismele de bază, care oferă dovezi pentru dezvoltarea în continuare a strategiilor de prevenire a cancer pancreatic PC. În al doilea rând, se speră că acest studiu poate umple golurile din metodele de tratament ale cancer pancreatic PC și poate îmbunătăți efectul tratamentului și rata de supraviețuire a pacientului. În cele din urmă, ne propunem să promovăm cercetări prospective multidisciplinare pentru a avansa în domeniu.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-630972-g001.jpg

figura 1

Mecanismul molecular dintre o dietă benefică și cancerul pancreatic.Mergi la:

Dieta ketogenică (KD)

Nu există o definiție precisă a KD. Astfel, multe studii au definit-o ca orice dietă care duce la o creștere a cetonelor din sânge ( 6 ), de exemplu, dietele în care mai mult de 50% din caloriile totale provin din grăsimi ( 7 ). Cu toate acestea, KD este, în general, acceptat a fi caracterizat prin conținut ridicat de grăsimi, proteine ​​moderate și o compoziție de carbohidrați foarte scăzută. KD clasic conține patru părți de grăsime, o parte de carbohidrați și o parte de proteine ​​(4: 1: 1) ( 8 ). Eliberează 90% din calorii din grăsimi, 8% din proteine ​​și doar 2% din carbohidrați. Cu toate acestea, KD utilizat în cadrul clinic are un raport între grăsimi și carbohidrați și grăsimi / proteine ​​de cel puțin 2: 1 și 3: 1 ( 9). Dezvoltarea KD a fost relativ finalizată până acum. Au fost studiate KD-uri lichide și parenterale ( 10 ), prin urmare, dieta este adesea începută în ambulatoriu ( 11 ).

KD este considerată o terapie metabolică utilizată pe scară largă în tratamentul epilepsiei ( 12 ). Studii recente au confirmat potențialul terapeutic al KD în multe condiții patologice din ultimul deceniu, inclusiv diabet, sindromul ovarului polichistic, acnee, boli neurologice, tumori maligne și ameliorarea factorilor de risc ai bolilor respiratorii și cardiovasculare 13 , 14 ). Un număr tot mai mare de studii preclinice sugerează că KD ca intervenție dietetică este o terapie anticancerigenă puternică 15 ).

Diferenți investigatori au folosit termenul „cetoză terapeutică”, care implică atingerea nivelurilor corpului cetonă plasmatică în intervalul 2-7 mmol / L, comparabile cu concentrațiile găsite la subiecții menținuți pe diferite KD ( 16 ). KD duce la o creștere a corpurilor cetonice fără a restricționa aportul de energie, un avantaj clar în stabilirea cancerului ( 17 ). KD suprimă efectul Warburg prin inducerea foametei tumorale, care este în general considerată mecanismul său anticancer ( 18 ). Efectul Warburg este caracterizat prin adoptarea în principal a glicolizei ca sursă de energie pentru menținerea creșterii celulelor tumorale și a biosintezei în cazurile de cancer19). Dependența de glucoză și producția de lactat sunt recunoscute ca două caracteristici cheie legate de capacitatea agresivă și potențialul invaziv al celulelor canceroase ( 20 ). Celulele normale folosesc cu ușurință cetone ca sursă de energie alternativă și induc o schimbare a furnizării de energie celulară de la glucoză la acizi grași și cetone pentru a proteja împotriva hipoglicemiei atunci când nivelurile cetonice din corp cresc ( 21 ). Celulele canceroase sunt incapabile de metabolismul cetonei din cauza inflexibilității metabolice dobândite ( 22 ). Drept urmare, corpurile cetonice nu pot fi consumate, iar dezvoltarea tumorii este inhibată 23). Multe studii au confirmat că KD are un efect pozitiv asupra diferitelor tipuri de cancer și ar putea întârzia progresia cancerului gastric, a prostatei și a creierului la modelele de șoareci ( 24 , 25 ). În plus, sa constatat că KD elimină creșterea tumorii prin inhibarea angiogenezei și reducerea volumului tumorii în studiile preclinice ( 26 ). Această capacitate a fost legată de reducerea disponibilității glucozei, a insulinei și a nivelurilor de factor de creștere asemănător insulinei (IGF) -1 ( 27 , 28 ). S-a confirmat că cetoza este invers asociată cu nivelurile serice de insulină și este corelată cu o boală stabilă sau cu remisie parțială ( 29 ).

Husain și colab. ( 30 ) au confirmat că KD ar putea scădea activarea celulelor naturale ucigașe, poate îmbunătăți numărul de celule supresoare derivate din mieloide (MDSC) într-un model de cancer pancreatic soarece PC și poate spori răspunsul imun al gazdei la celulele tumorale. Acest lucru a sugerat că mai multe mecanisme ar putea sprijini eficacitatea KD în tratamentul cancerului, mult dincolo de inhibarea propusă inițial de semnalizare a glucozei / insulinei, inclusiv stresul oxidativ, metabolismul mitocondrial și inflamația ( 31 ). Stresul oxidativ crescut și producția de specii reactive de oxigen (ROS) sunt atribuite daunelor mitocondriale ( 32 ). În plus, inflamația cronică din cauza hiperglicemiei susținute reprezintă, de asemenea, o sursă majoră de producere a ROS în tumori ( 33). Stafford și colab. ( 34 ) au raportat că KD a redus rata de creștere a tumorii și supraviețuirea prelungită cu o producție redusă de ROS în celulele canceroase. Cetoza protejează împotriva stresului oxidativ în țesuturile sănătoase prin îmbunătățirea simultană a capacității antioxidante endogene și scăderea producției de ROS ( 35 ). Mai mult, celulele canceroase sunt ineficiente în metabolizarea substanțelor toxice ( 28 ). Acești factori au permis KD să inhibe selectiv metabolismul în celulele canceroase, dar nu și în celulele normale.

Chirurgia rămâne principalul tratament pentru cancer pancreatic PC, iar rezecția tumorală radicală poate reduce considerabil riscul de reapariție a cancerului și poate crește rata de supraviețuire la 5 ani ( 36 ). Cu toate acestea, pacienții care suferă pancreatectomie sunt mai susceptibili la subnutriție și la scăderea în greutate din cauza complicațiilor, cum ar fi fistula pancreatică și întârzierea golirii gastrice ( 37 ). S-a sugerat că KD îmbunătățește respectarea mesei, satisfacția și rata consumului de energie la pacienții post-pancreatectomie, fără a crește complicațiile sistemului digestiv. Este o modalitate sigură de a crește aportul de energie și nutrienți la pacienții cu cancer pancreato-biliar după operație 38 , 39). Din păcate, doar 20-30% dintre pacienții cu cancer pancreatic PC sunt candidați la rezecție chirurgicală, deoarece majoritatea sunt diagnosticați cu PC avansat local sau PC metastatic ( 40 ). Ca urmare, chimioterapia trebuie să fie conferită ca un avantaj de supraviețuire pentru acei pacienți. Ghiduri recente recomandă monoterapia cu gemcitabină sau terapiile combinate pe bază de gemcitabină; cu toate acestea, chiar și regimul FOLFIRINOX (5-fluorouracil, acid folinic [leucovorin], irinotecan și oxaliplatină) este considerat o opțiune pentru unii pacienți ( 41 , 42 ). RT, chimioterapia și terapiile standard nechirurgicale actuale pentru terapiile împotriva cancerului împărtășesc un mecanism comun, care este acela de a distruge celulele canceroase prin îmbunătățirea producției de ROS ( 43).). Prin urmare, aplicarea unei KD în timpul tratamentului ar spori selectiv celula tumorală față de sensibilitatea normală a celulelor la RT și chimioterapie prin inducerea stresului oxidativ ( 44 ).

Chimioterapia cu susținere metabolică (MSCT) este o abordare nouă care vizează mecanismul energetic neregulat al celulelor tumorale și a fost în general combinată cu KD, hipertermie (HT) și oxigenoterapie hiperbară (HBOT) la pacienții cu PC avansat ( 45 , 46). Efectele MSCT (fie pe bază de gemcitabină, fie regimul FOLFIRINOX administrat concomitent cu hipoglicemia indusă) plus combinația KD, HT și HBOT au fost investigate într-un studiu clinic. Un total de 25 de pacienți cu adenocarcinom ductal pancreatic metastatic (PDAC) au fost înrolați, iar datele anterioare au fost comparate. Rezultatele au arătat că rata medie globală de supraviețuire a pacienților tratați cu gemcitabină în monoterapie a fost de aproximativ 6,8 luni, iar cea a grupului FOLFIRINOX a fost de 11,1 luni. Încurajator, combinația KD cu MSCT a atins o rată medie globală de supraviețuire de 15,8 luni și o rată de supraviețuire fără progresie de 12,9 luni ( Figura 2 ) ( 47 ). Talib și colab. ( 48 ) a demonstrat că o combinație a dietei ketogenice KD cu MELATONINA ar putea inhiba cu succes cancerul de sân rezistent la cisplatină și vincristină, ceea ce indică faptul că KD poate îmbunătăți efectul tratamentului pacienților cu rezistență la medicamente. În plus, au existat dovezi ale supraviețuirii crescute la șoareci altoiți cu celule de gliom, plămâni sau PC de înaltă calitate atunci când șoarecii au primit o KD în asociere cu RT ( 49 , 50 ). De asemenea, a fost efectuat un studiu clinic de fază I la pacienții cu KD și PC, dar a fost încheiat din cauza conformității suboptimale a KD orală și a toleranței slabe ( 51)). Un alt studiu a înscris 70 de pacienți cu cancer, dintre care jumătate au primit KD în timpul RT. Rezultatele au arătat că KD îmbunătățește toleranța pacientului prin îmbunătățirea masei musculare împotriva cașexiei 52 ). Acest lucru a indicat faptul că KD ar putea avea o valoare neașteptată pentru pacienții cu PC cu risc crescut de scădere în greutate și care primesc RT și chimioterapie.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-630972-g002.jpg

Figura 2

Studiul a comparat mai multe modalități de tratament, inclusiv îngrijirea tradițională mai timpurie și chimioterapia. Timpul de supraviețuire al pacientului a fost prelungit semnificativ atunci când s-a combinat chimioterapia cu suportul metabolic și KD (MSCT).

Așa cum s-a raportat în majoritatea studiilor preclinice, procesul de cașexie indusă de cancer poate fi inversat de o KD ( 53 , 54 ). Incidența cașexiei în PC este de 80%, caracterizată ca un sindrom metabolic complex asociat cu stadiile avansate ale bolii ( 55 ). Surendra și colab. ( 56 ) au demonstrat că inversarea sindromului metabolic indus de corpurile cetonice ar putea fi legată de nivelurile de c-Myc în PC. Expresia c-Myc cetonică redusă de corp sugerează că KD este benefic pentru PC. Greene și colab. ( 57 ) au constatat că KD a scăzut masa corporală fără efecte adverse asupra mușchilor scheletici și a forței musculare. În plus, Andrew și colab. ( 58) a demonstrat că diesterul acetoacetat de R / S1,3-butandiol, un nou diester sintetic de cetonă, atenuează indicii sarcinii tumorale prin diminuarea anorexiei, modificarea metabolismului sistemic și atenuarea catabolismului într-un mediu de atrofie multifactorială independentă de cancer, indus de inflamație. Acest lucru a indicat faptul că organismele cetonice participă la efectele anticatabolice prin eliminarea atrofiei multifactoriale. Nakamura și colab. ( 59 ) au postulat că nivelurile ridicate de cetonă din sânge ar putea avea efecte antitumorale prin promovarea menținerii greutății corporale și a masei musculare, ducând la o reducere a inflamației. Tratamentul KD al cașexiei vizează menținerea masei musculare scheletice și a performanței fizice, evitarea întreruperii tratamentelor anticanceroase programate și îmbunătățirea calității vieții ( 60 ).

KD ar putea afecta indirect eficacitatea imunoterapiei prin afectarea metabolismului gazdei. Flint și colab. ( 61 ) au indicat că metabolismul șoarecilor cu deficit de calorii ar fi modificat pentru a dezvolta hipoketonemie, care a declanșat o creștere semnificativă a nivelurilor de glucocorticoizi, afectând eficacitatea imunoterapiei în PDAC. Ei au efectuat studii suplimentare în această privință și au constatat că nivelul crescut de corpuri cetonice la șoarecii PDAC a inhibat răspunsul sistemic la stres metabolic, reducând suprimarea imunoterapiei ( 62 ). Un alt studiu a constatat că CD8 + dependent de glucozălimfocitele care se infiltrează în tumori (TIL) ar putea suferi un dezavantaj competitiv pentru nutrienți care ar putea afecta negativ funcția lor imunitară. Cu toate acestea, KD reduce semnificativ expresia ligandului inhibitor PD-1 (PD-L1) pe celulele T CD8 + ( 63 ). În plus, șoarecii hrăniți cu KD au prezentat o expresie mai scăzută a PD-L1 în celulele tumorale care au inhibat în mod notoriu activitatea celulelor T CD8 + ( 64 ). Aceste rezultate au sugerat că KD poate modifica supresia celulelor T mediată de tumori prin reducerea numărului de celule susceptibile la calea inhibitoare a PD-1. Un studiu recent a demonstrat că îmbunătățirea catabolismului lipidic în CD8 +Celulele T cresc eficacitatea imunoterapiei într-un microambient tumoral sărac în carbohidrați ( 65 ). Dovezile crescute au evidențiat faptul că modularea nutrienților îmbunătățește, de asemenea, supravegherea imunitară a cancerului, astfel încât imunosupresia severă ar putea fi evitată sau chiar că răspunsul imun sau terapiile împotriva cancerului pe bază de imunitate ar putea fi potențate prin remodelarea MICROBIOTEI(florei intestinale) pacientului66 ). Convergența metabolismului gazdei și imunitatea antitumorală pot oferi o platformă pentru investigațiile noilor terapii combinate.

Majoritatea experimentelor au arătat că KD este sigura ( 37 – 39 ). Efectele secundare cauzate de KD, inclusiv constipație, oboseală, crampe la picioare, vărsături, lipsă de energie și foamete, sunt reversibile ( 67 , 68 ). În plus, KD ar trebui să aibă un conținut scăzut de proteine ​​(în principal proteine ​​vegetale) și carbohidrați (legume fără amidon) și bogat în lipide [în principal uleiuri vegetale neprelucrate bogate în acizi grași polinesaturați (PUFA) OMEGA 3]16 , 21 , 69 ). Este demn de remarcat faptul că clasicul KD artificial poate avea un deficit de vitamine și minerale ( 70). Suplimentarea adecvată a acestor micronutrienți este esențială și ar trebui să fie planificată și monitorizată de medici și dietetici calificați71 ). Dieta ketogenică paleolitică (PKD) se bazează pe grăsimi animale, carne și organe cu un raport grăsime: proteină de aproximativ 2: 1 ( 72 ). PKD diferă de KD clasic prin faptul că exclude componentele alimentare care nu sunt disponibile în perioade preagricole și furnizează cantități optime de micronutrienți ( 73 ). Tóth și colab. au demonstrat că PKD are un efect considerabil asupra cancerului palatului moale, cancerului rectal, glioblastomului multiform și neoplaziei intraepiteliale cervicale ( 72 – 75). Cercetătorii presupun că această dietă este avantajoasă din punct de vedere evolutiv pentru oameni și are o eficacitate superioară comparativ cu KD în gestionarea cancerului ( 72 , 73 ). Astfel, PKD oferă speranțe pentru terapia refractară a cancerului și credem că ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a explora posibilele mecanisme ale PKD în tratamentul cancerului și a altor boli cronice.

În majoritatea modelelor preclinice, s-au sugerat efectele benefice generale ale KD ( 17 , 24 , 25 ). Cu toate acestea, majoritatea datelor au profitat de modelul soarece-lui, limitând traducerea la studii preclinice ( 53 , 54 ). Multe studii clinice au implicat doar câțiva pacienți și, în unele cazuri, nu a fost inclus un grup de control ( 23 , 29 ). Un nivel ridicat de eterogenitate între studii împiedică formularea concluziilor. În plus, în afară de cel mai vechi studiu pe doi pacienți oncologici pediatrici, alte studii privind KD au fost limitate în perioada de urmărire ( 23). Nu există dovezi clare disponibile care să demonstreze beneficiile pe termen lung ale KD, în ceea ce privește obiectivele clinice dure, cum ar fi supraviețuirea sau mortalitatea. Cu toate acestea, datorită caracteristicilor biologice speciale ale PC, multe terapii nu au fost foarte eficiente. Prin urmare, în prezent este impracticabil să discutăm dacă KD poate afecta supraviețuirea sau mortalitatea PC. Cercetătorii ar trebui să se concentreze asupra efectelor combinării KD cu alte terapii, cum ar fi chimioterapia sau terapia neoadjuvantă. Suntem dornici să știm dacă combinația ar putea scădea stadiul tumorii, reduce metastazele la distanță sau chiar ameliora efectele secundare ale unor astfel de tratamente. În plus, ar trebui luate în considerare studiile controlate randomizate de înaltă calitate pentru a obține mai multe dovezi pentru aducerea KD în practica clinică.

Dieta mediteraneană (MD)

Compoziția MD

MD își are originea în culturile alimentare ale civilizațiilor antice care s-au dezvoltat în jurul bazinului mediteranean și acest termen este folosit astăzi pentru a descrie obiceiurile dietetice tradiționale ale țărilor vecine Mării Mediterane, în principal Grecia și sudul Italiei ( 76 , 77 ). Componentele sale detaliate conțin fructe, legume și cereale integrale în fiecare masă. Uleiul de măsline, nucile și semințele sunt consumate în fiecare zi. Scopul este să mănânce pește, fructe de mare și leguminoase cel puțin de două ori pe săptămână. Carnea și ouăle sunt consumate rar și în cantități mici, iar carnea procesată și dulciurile sunt practic inexistente ( Figura 3 ) ( 78 , 79 ). Această dietă conține 40% până la 50% carbohidrați (aproximativ 80% provin din carbohidrați complecși, cum ar fi pâinea integrală), 10% până la 20% proteine ​​(în special pești) și 30% până la 40% grăsimi (în principal din acizi grasi polinesaturati omega 3 ) ( 80 , 81 ). Aderența mai mare la MD poate extinde durata de viață și pare să aibă o asociere inversă cu riscul de cancer gastro-intestinal, inclusiv PC, prin afectarea microbilor intestinali, a receptorilor hormonali, a grăsimilor, a obezității și a altor aspecte 82 – 84). Cu toate acestea, unele limitări ar putea fi găsite în aceste studii. În primul rând, distincția între diferitele grupuri de alimente este imprecisă și se suprapune. De exemplu, grupul de legume include fasole, iar grupul de leguminoase conține arahide care sunt adesea acoperite de grupul de nuci. În al doilea rând, multe alimente nu sunt asociate cu aceeași categorie, deși sunt prezente substanțe biologice active similare. Este dificil să le clasificăm în funcție de efectele lor specifice ( 85 ). Prin urmare, vom discuta despre compușii bioactivi care au un impact mai mare asupra cancerului pancreatic în produsele naturale din MD, mai degrabă decât să-i clasificăm după tipuri sau specii.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este fonc-11-630972-g003.jpg

Figura 3

Dieta mediteraneană.

acizi grasi omega 3 (ω-3 FA) și cancer pancreatic PC

Multe studii epidemiologice au acumulat dovezi cu privire la efectul FA-3 PUFA, și anume, acidul α-linolenic, acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic, în bolile cardiovasculare, sindromul metabolic, cancerul și tulburările sistemului imunitar ( 86 , 87 ) . Se estimează că cerințele umane minime sunt de 0,2% din aportul zilnic de energie pentru FA-3 PUFA ( 88 ). MD-ul tipic recomandă consumul de pește marin care oferă FA-3 FA și consumul de legume, nuci și ulei de măsline virgin pentru a completa omega-3 FA derivate ( 89 ). Studii recente au arătat că FA-3 PUFA inhibă creșterea celulelor canceroase în cancerul colorectal (CRC) și colangiocarcinom ( 90 , 91 ). Song și colab. ( 92) au constatat că FA-3 PUFA-urile inhibă creșterea PC-ului prin reducerea expresiei β-cateninei și a factorului de celulă T / activitatea de raportare a factorului de îmbunătățire a limfoidei. Un studiu a constatat că o dietă suplimentată cu 5% ulei de pește (FO) bogată în ω-3 FA suprimă semnificativ creșterea tumorii prin inducerea acumulării ROS și a morții celulare dependente de caspază-8 ( 93 ). În plus, sa demonstrat că EPA acumulat în pancreas promovează concomitent autofagia și îi diminuează capacitatea de a induce moartea celulelor apoptotice ( 94 ). Combinația EPA cu un inhibitor al autofagiei poate fi o strategie utilă în creșterea eficacității terapeutice în PC. ω-3 FA se manifestă, de asemenea, sinergic cu agenți chimioterapeutici și sporesc radiosensibilitatea tumorii ( 95). Două studii clinice au constatat că gemcitabina plus o emulsie lipidică bogată în ω-3 au îmbunătățit rata de răspuns și rata de control al bolii ( 96 ) și ameliorat prognosticul pacientilor cu cancer pancreatic PC ( 97 , 98 ). Un alt studiu a investigat dacă aplicarea ω-3 FA a prelungit semnificativ timpul mediu de supraviețuire (MST) al pacienților ( 99 ). Hering și colab. ( 100 ) au demonstrat că acizii grasi omega 3 ω-3 FAs plus gemcitabina au inhibat activarea NF-κB indusă de gemcitabină, au restabilit apoptoza și au redus mortalitatea datorată chimiorezistenței gemcitabinei. Similar cu dieta ketogenica KD, acizii grasi omega 3 ω-3 FA pot, de asemenea, îmbunătăți masa musculară scheletică a pacienților cu cancer pancreatic PC împotriva cașexiei și pot reduce simultan efectele secundare cauzate de chimioterapie ( 101). Mucozita indusă de neuropatia periferică indusă de chimioterapie și disbioza microbiană intestinală se manifestă ca inflamație de la gură la anus și, respectiv, durere neuropatică ( 102 , 103 ). Aceste reacții adverse pot provoca pierderea în greutate, infecții generalizate și perioade mai mari de spitalizare ( 104 , 105 ). Barber și colab. ( 106 ) au demonstrat că administrarea suplimentelor nutritive îmbogățite cu ulei de peste FO ar putea stabiliza apetitul și greutatea pacienților cu PC. Dovezile până în prezent demonstrează că ω-3 FA pot reduce riscul de cancer afectând variantele genetice ale căilor inflamatorii, stresul oxidativ și apoptoza tumorii și reprezintă, de asemenea, o strategie cu potențial ridicat pentru tratamentul cancerului de pancreas PC 107 ,108 ). Conform recomandărilor Comitetului consultativ pentru liniile dietetice din 2015, nu s-a dat nicio limită superioară pentru aportul de grăsimi dietetice, iar acizii grași saturați ar trebui înlocuiți cu acizi grasi polinesaturati omega 3 PUFA 109 ). Prin urmare, respectarea dietei mediteraneene MD este alegerea potrivită pentru a consuma PUFA adecvate într-o dietă zilnică.

Micronutrienți și cancerul de pancreas PC

Vitaminele solubile în apă, inclusiv acidul folic și vitamina C, sunt bine reprezentate în MD. Vitamina C, cunoscută și sub numele de acid ascorbic, acționează ca un antioxidant și se găsește în principal în citrice, broccoli, spanac, conopidă și cartofi dulci și albi ( 110 ). S-a demonstrat că combinația de peroxid de hidrogen și ascorbat din lichidul extracelular duce la formarea ROS, care ucide selectiv celulele tumorale ( 111 ). Un studiu a arătat că combinațiile de gemcitabină și vitamina C ar putea inhiba creșterea tumorii PC și a demonstrat un efect de economisire a dozei de gemcitabină, chiar și cu PC care nu răspundea la gemcitabină ( 112 ). Espey ( 113 ) și Monti ( 114) și colab. a arătat că pacienții cu PDAC au tolerat bine tratamentul și au prezentat o scădere a dimensiunii tumorilor atunci când perfuzia intravenoasă de vitamina C a fost combinată cu gemcitabină. Este demn de remarcat faptul că mecanismele de doză mare de vitamina C intravenoasă sunt distincte de vitamina C administrată pe cale orală. Vitamina C intravenoasă în doze farmacologice poate produce concentrații plasmatice maxime de câteva sute de ori mai mari decât cele din dozele orale maxime115 ). Un aport ridicat de vitamina C din dietă diminuează riscul de PDAC din expunerea la mutagen derivat din carne ( 116 ). O altă vitamină solubilă în apă, acidul folic, cunoscută și sub numele de vitamina B9, are o relație mai strânsă cu PC în comparație cu alte vitamine B. Chittiboyina și colab. ( 117) au constatat că nivelurile medii de folat în celulele roșii din sânge au fost semnificativ mai mici la pacienții cu PC. Marley și colab. ( 118 ) au demonstrat că aportul alimentar de folat a fost asociat cu un risc redus de PC.

Vitaminele liposolubile sunt completate de provitamina A abundentă (α- și β-caroten, β-criptoxantină) care se găsește în fructele și legumele galben-portocaliu-roșii ( 119 ). Mai multe meta-analize au investigat dacă vitamina A din dietă are o asociere inversă cu riscul PC ( 120 , 121 ). Cu toate acestea, singurul studiu prospectiv nu a arătat nicio asociere între aportul de vitamina A și riscul de PC ( 122 ). O altă vitamină liposolubilă, vitamina D, se găsește la peștii grași ( 123 ). Participă la efectele antitumorale prin căile AMPK și PI3K / Akt în PC și inhibă expresia proteinelor legate de ciclul celular CDKN1A (p21) și CDK1 ( 124 , 125 ). Altieri și colab. (126 ) au constatat că efectele de reglare imunomodulatoare și endocrine ale vitaminei D sunt legate de dezvoltarea diabetului și a PC. Camara și colab. ( 127 ) credeau că lipsa luminii solare a cauzat deficit de vitamina D, ceea ce a îmbunătățit mortalitatea PC. Mai mult, sunt sugerate concentrații mai mari de vitamina D pentru a crește riscul de PC ( 128 ).

Vitamina E este un grup de antioxidanți puternici și naturali, care include 4 tocoferoli și 4 tocotrienoli (α-, β-, δ- și γ-) ( 129 ). S-a descoperit că inhibă cancerul de sân, cancerul de colon, cancerul pulmonar și carcinoamele hepatocelulare ( 130 , 131 ). Principalele surse sunt uleiurile vegetale și nucile care sunt frecvent consumate în MD ( 119 ). Husain și colab. ( 132 ) au constatat că tocotrienolii inhibă PC-ul prin eliminarea activității NF-κB. În plus, administrarea de 200 până la 1600 mg / zi de vitamina E toc-tocotrienol înainte de operație poate induce în mod semnificativ apoptoza în celulele neoplazice ( 133 ).

Aportul de seleniu (Se) din produsele acvatice și lactate este serios insuficient în aproape toate regiunile ( 134 ). Cu toate acestea, cantitățile mari de cereale integrale, care sunt surse bune de Se, inclusiv paste integrale și grâu, pâine cu aluat, pâine de grâu și orez brun, sunt recomandate de MD ( 135 ). Niveluri mai ridicate de Se au apărut atât pentru PDAC de tip sălbatic mutant, cât și pentru KRAS ( 136 ). Amaral și colab. ( 137 ) au constatat că concentrațiile mari de Se au fost asociate invers cu riscul de PC exocrină. Două studii au arătat că suplimentarea Se în timpul terapiei cu cisplatină reduce mielosupresia și nefrotoxicitatea, sugerând că nivelurile optime de Se pot ajuta la profilul de toxicitate legat de chimioterapie ( 138).139 ).

Cercetările actuale privind relația dintre acești micronutrienți și PC nu arată o asociere puternică. Prin urmare, o abordare mai semnificativă ar fi încorporarea anumitor oligoelemente într-o schemă de stratificare a riscului pentru examinarea controlului de selecție și supraveghere, pentru a completa procedurile de screening și diagnostic PC existente și pentru a îmbunătăți proiectarea generală a viitoarelor studii clinice cu micronutrienți pentru PC.

Polifenoli și PC

Antioxidanții dietetici contracarează procesele de oxidare și previn bolile cronice legate de stresul oxidativ ( 140 ). Antioxidanții naturali din plante, inclusiv vitaminele și compușii fenolici, au fost sugerați pentru a suprima PC, cancerul de sân și cancerul de prostată ( 141 , 142 ). Compușii fenolici care sunt strâns legați de PC includ curcumina, resveratrolul (RV) și sulforafanul (SFN)143 ). Unele studii sugerează că adăugarea mai multor condimente pe bază de plante, cum ar fi curcumina, în dietă ar putea reduce aportul de sodiu ( 144 ). Dhillon și colab. ( 145) au constatat că celulele mononucleare periferice izolate de la pacienții tratați cu curcumină au prezentat o activare redusă a NF-κB și că toleranța la gemcitabină și erlotinib a fost crescută. Un alt studiu clinic a arătat că curcumina a îmbunătățit MST la pacienții rezistenți la gemcitabină și supraviețuirea generală146 ). Li și colab. ( 147 ) au constatat că SFN ar putea reglementa auto-reînnoirea celulelor stem PC prin modularea căii Hedgehog. Naumann și colab. ( 148) a observat că, atunci când este combinat cu RT, exercită leziuni ADN mai distincte și inhibarea creșterii tumorii pancreatice. În plus, cea mai izbitoare observație a fost capacitatea SFN de a potența activitatea mai multor clase de agenți anticanceroși, inclusiv paclitaxel, docetaxel și gemcitabină, prin efecte aditive și sinergice ( 149 ). SFN a fost explorat ca un inhibitor de histonă deacetilază derivat din plante în tratamentul PC ( 150 ). Se speră că noua abordare ocolește chimiorezistența cancerului herculean și ameliorează toxicitatea, principalul dezavantaj al monoterapiei ( 151 ).

RV a fost detectat la peste 70 de specii de plante, inclusiv struguri roșii, arahide și fructe de pădure ( 152 ). S-a demonstrat că vizează diferite căi de semnalizare în PC, cum ar fi Hedgehog, leucotriene A4 hidrolaza, citokina-1 inhibitoare a macrofagelor și STAT3 ( 153 ). Cui și colab. ( 154 ) au demonstrat că RV a inhibat proliferarea celulelor PC prin inducerea morții celulelor apoptotice și a îmbunătățit sensibilitatea la gemcitabină ( 155 ). Mai mult, efectul special al RV îmbunătățește efectul nociv al ADN-ului paclitaxelului în sperma epididimală. Această descoperire poate beneficia pacienților cu cancer de sex masculin ( 156 ). Verdura și colab. ( 157) a demonstrat că capacitatea RV de a viza direct PD-L1 interferează cu stabilitatea și traficul său, împiedicând în cele din urmă direcționarea acestuia către membrana plasmatică a celulelor canceroase. Cu toate acestea, nu pare să interfereze cu numărul de celule sanguine sau cu funcția de splenocite sau macrofage ( 158 ). Dovezile disponibile sugerează că RV, combinat cu tratamentul anti-PD-1 / PD-L1, poate îmbunătăți eficacitatea imunoterapiei împotriva cancerului de sân ( 159 ). Acest mecanism imunomodulator neprevăzut al RV ar putea ilumina noi abordări pentru restabilirea funcției celulelor T, vizând punctul de control imunologic PD-1 / PD-L1 cu polifenoli naturali și să ofere o nouă perspectivă pentru imunoterapia PC.

Carne roșie și cancer pancreatic PC

Aportul de carne a fost considerat un factor de risc pentru PC, dar ar trebui explorate mai multe studii epidemiologice ( 160 ). Unele studii consideră că carcinogenitatea sa provine de la agenți cancerigeni pentru animale, cum ar fi aminele heterociclice (HCA) și benzo (a) pirena (BaP) ( 161 ). Cu toate acestea, alte studii consideră că produsele finale avansate de glicație (AGE) sunt principalii agenți cancerigeni. AGE sunt un grup eterogen de compuși prezenți în alimentele nepreparate, precum și în alimentele gătite la temperaturi ridicate ( 162 ). AGE-urile sunt asociate cu rezistența la insulină, stresul oxidativ, PC și inflamația cronică la pacienții cu diabet zaharat ( 163 ). AGE-urile au accelerat semnificativ dezvoltarea tumorii într-un model de șoarece de PDAC Kras-driven ( 164 ). Jiao și colab. (165 ) au observat că un consum mai mare de carne roșie a crescut riscul de PC. Larsson și colab. ( 166 ) au sugerat că înlocuirea cărnii de pasăre cu carne roșie ar putea reduce riscul de PC. În plus, unele studii au infirmat cauzalitatea cauzată de cancerul cărnii roșii și au considerat : carnea foarte procesată are un risc mai mare de a provoca cancer167 ). Astfel, viitoarele studii prospective ar trebui, de asemenea, să evalueze practicile de gătit și metodele de procesare privind riscul de PC, nu doar tipul de carne. Problema gravă a studiilor MD este că majoritatea cercetărilor se concentrează mai degrabă pe prevenire decât pe tratamentul PC ( 168). Studiile viitoare ar trebui să treacă de la utilizarea MD pentru prevenirea PC la tratamentul pacienților cu PC. Un studiu recent a propus un proiect DIE T pentru a identifica cea mai bună dietă pentru îmbunătățirea imunoterapiei împotriva tumorilor și a discutat modelele dietetice care afectează funcția imună. Acest proiect a propus aderarea la o dietă sănătoasă, cum ar fi MD, vegetariană sau KD. Suplimentele propuse sunt adecvate pentru aplicare în imunoterapie, inclusiv omega 3 (ω-3 FA) și polifenoli, ceea ce înseamnă că există potențial pentru dietă în imunoterapie ( 169 ).

Dieta cu conținut scăzut de zahăr

Dovezi epidemiologice în creștere au indicat asocierea dintre diabet și malignitatea pancreatică, dar mecanismul este încă neclar170 ). Studiile moleculare emergente sugerează că hiperglicemia, hiperinsulinemia asociată cu obezitatea și inflamația cronică în diabet ar putea fi implicate în proliferarea și metastaza PC ( 171 ). Caracteristica distinctivă a diabetului de tip 2 (T 2 D) este hiperglicemia, dar hiperglicemia poate apărea și la un nivel pre-T 2 D cu un nivel de zahăr din sânge (BG) mai mare decât cel normal și nu ating pragul pentru diagnosticarea T 2 D ( 172 ). Episoadele hiperglicemice cresc riscul de evenimente și rezultate adverse la pacienții cu cancer cu sau fără T 2D ( 173 ). Mai multe studii au arătat că nivelul ridicat de glucoză activează receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), care participă la progresia PC ( 174 – 176 ).

Indicele glicemic (GI) și sarcina glicemică (GL) au fost propuse ca măsurători ale calității și cantității glucidelor ( 177 ). O dietă cu conținut scăzut de IG și o dietă cu restricții energetice care conține cantități moderate de carbohidrați poate reduce greutatea corporală și poate controla metabolismul glucozei și insulinei ( 178 ). Cei care urmează o dietă cu conținut scăzut de zahăr și cu conținut scăzut de IG ar trebui să consume cantități mari de legume bogate în fibre și fitonutrienți ( 179 ), să evite consumul de alimente bogate în carbohidrați, cum ar fi pâinea, tăiței, pastele și legumele cu amidon, ca în Dieta occidentală180 , 181 ) și prăjiturile, bomboanele, biscuiții și băuturile îndulcite cu zahăr sunt interzise 182 ). Turati și colab. ( 183) au constatat că dietele bogate în GL pot avea un efect negativ asupra nivelului de glucoză din sânge, insulină și IGF, rezultând un risc crescut de PC. Hu și colab. ( 184 ) credeau că consumul de zahăr, bomboane, miere și gem era asociat pozitiv cu PC. Larsson și colab. ( 185 ) au constatat că consumul de zahăr adăugat, băuturi răcoritoare și supe de fructe îndulcite sau fructe înăbușite a fost asociat pozitiv cu riscul de PC. Alte studii au arătat că dietele bogate în fructoză și zaharoză cresc riscul de PC, în special pentru femeile cu un indice de masă corporală ridicat sau cu niveluri scăzute de activitate fizică ( 186 , 187 ).

Aproximativ mai mult de 50% din toți pacienții cu PDAC dezvoltă diabet înainte de diagnosticarea cancerului ( 188 ). Diabetul sau toleranța la glucoză este prezentă la mai mult de două treimi dintre pacienții cu PC189 ). Relația dintre hiperglicemie, diabet și PC este din ce în ce mai strânsă. S-a demonstrat că hiperglicemia promovează invazia perineurală a PC și a metastazelor hepatice in vivo ( 190 , 191 ). Kesh și colab. ( 192 ) au observat că disbioza microbiană( a florei intestinale) cauzată de hiperglicemie a fost asociată cu o rezistență crescută la compușii chimioterapeutici într-un T 2D model animal. Mai mult, glucoza ridicată poate favoriza evadarea imună într-un microambient tumoral hiperglicemic în PC ( 193 ). O dietă bogată în zahăr aduce efecte adverse și duce la un prognostic slab. Cu toate acestea, unii cercetători au sugerat că un aport ridicat de zahăr nu va crește riscul de PC, cu limitarea că pacienții fără diabet au fost înscriși în acest studiu 194 ). Prin urmare, studiile viitoare ar trebui să exploreze relația dintre diabet, BG anormal și PC. Între timp, o dietă cu conținut scăzut de zahăr este mai specifică și mai standardizată și joacă un rol mai vizat la pacienții diabetici și la persoanele cu BG anormale.Mergi la:

Concluzie

Studiile existente privind dieta și PC sunt încurajatoare, dar cercetările sunt încă la început ( tabelul 1 ) . Cercetările care compară aceste trei diete au fost și mai rare. Cu toate acestea, aceste trei diete au multe în comun. Dieta cu conținut scăzut de zahăr recomandă respingerea carbohidraților rafinați și aportul excesiv de zahăr, care include și carnea supraprocesată ( 180 – 182 ). În plus, o dietă cu conținut scăzut de zahăr este o dietă cu conținut scăzut de IG, iar unii cercetători cred că MD este, de asemenea, o dietă cu conținut scăzut de IG ( 78 ). În ceea ce privește efectul hiperglicemiei asupra tumorilor, mecanismul a fost consistent în aceste trei diete. Mecanismul KD implică creșterea stresului oxidativ și a producției de ROS, care sunt toate legate de starea hiperglicemiantă a tumorii, similar cu o dietă cu conținut scăzut de zahăr ( 31 – 33 , 193). Mai mult, opiniile despre tipurile de acizi grași din toate cele trei diete au fost practic aceleași ( 15 , 16 , 21 , 80 , 81 ). Au existat chiar studii care să combine KD cu ω-3 FA54 ).

tabelul 1

Studii de urmărire și studii clinice privind dietele benefice.

DietăȚarăAnTipuri de tumoriCombinați terapeuticaFaza traseuluiÎnscrierea estimată a pacientuluiRezultatul primar
KDStatele Unite ale Americii2012Cancer avansat/Eu10Pacienții cu boală stabilă sau remisie parțială au avut cetoza alimentară de trei ori mai mare decât cei cu boală progresivă continuă. Datele preliminare au demonstrat că KD a fost sigur și fezabil la pacienții selectați cu cancer avansat.
Coreea2018PCAtectomie post-pancreicăII19Pacienții cu cancer post-pancreatectomie care au consumat KD au avut un aport mai mare de energie și o masă de celule corporale. Acest lucru a sugerat utilizarea potențială a KD ca terapie adjuvantă anti-cancer.
Coreea2019PCAtectomie post-pancreicăII30KD postoperator ar putea modula în mod benefic metaboliții asociați PC la pacienții cu cancer pancreatobiliar. KD ar putea furniza parțial efecte benefice împotriva PC.
Tucia2020Cancer gastricMSCTII24S-a obținut un răspuns complet la 22 de pacienți. Supraviețuirea globală medie și supraviețuirea medie fără progresie au fost prelungite. MSCT pare a fi promițătoare în tratamentul GC avansat.
Turcia2020PDACMSCTII25Supraviețuirea mediană globală și supraviețuirea mediană fără progresie au fost prelungite. MSCT a fost o opțiune viabilă cu potențialul de a îmbunătăți rezultatele supraviețuirii pacienților diagnosticați cu PDAC metastatic.
MD dieta mediteraneanaCroaţia2003PC/III100000posibil efect protector impotriva GC si PC.ratele incidenta PC in zone MD au fost mai mici comparatic cu restul zonelor.
Suedia2012PC/III77151Aderența la MD a fost invers proporțională cu mortalitatea PC. MD poate fi asociat cu prevenirea bolilor cronice și o stare de sănătate generală mai bună.
Italia2015PC/III978Această cercetare a constatat că 11,9% din PC au fost atribuite unei aderențe scăzute la MD. Aceste rezultate au indicat că o proporție apreciabilă de PC ar putea fi evitată prin intervenția în stilul de viață.
Italia2016PC/III2892Aderența la MD a fost legată negativ de riscul de PC. Aceste corelații au fost consistente între straturile de vârstă, sex, educație, indicele de masă corporală, consumul de alcool, fumatul de tutun și diabetul.
aport scazut zaharUSA2002PC/III88 802Metabolismul anormal al glucozei a jucat un rol important în carcinogeneza pancreatică. O dietă bogată în sarcină glicemică ar putea crește riscul apariției PC la femeile care au deja un grad de rezistență la insulină.
Suedia2006PC/III77797Consumul frecvent de zahăr și alimente bogate în zahăr ar putea crește riscul de PC prin inducerea hiperglicemiei frecvente postprandiale, creșterea cererii de insulină și scăderea sensibilității la insulină.
USA2007PC/III162150Consumul ridicat de fructoză și zaharoză ar putea juca un rol în etiologia PC. A fost mai strâns legată de riscul de PC la persoanele cu obezitate și rezistență la insulină.
Italia2010PC/III978Consumul de zahăr, bomboane, miere și gem a fost asociat pozitiv cu PC. Dulciurile sau carbohidrații rafinați ar putea crește riscul de PC.
Italia2015Gastrointestinal Cancer et al./III147090Dietele bogate în GI și bogate în GL au fost legate de un risc crescut moderat de cancer la mai multe locuri comune. Riscurile relative care compară cel mai mare cu cel mai mic aport GI și GL au fost de 1,10 și 1,01 pentru PC.

Deschideți într-o fereastră separată

Deși dieta a fost utilizată pentru a îmbunătăți imunoterapia și pentru a spori eficacitatea chimioterapiei sau RT, este încă considerată un supliment nutritiv. Tóth și colab. ( 72 – 75) au subliniat că terapiile nechirurgicale ar putea împiedica efectele terapiilor metabolice și ar putea duce chiar la progresia tumorii în mai multe studii. Prin urmare, luarea în considerare a utilizării dietei ca tratament independent poate aduce rezultate neașteptate. Profunzimea cunoștințelor despre relația dintre dietă și cancer este departe de a fi suficientă. Modul în care aceste diete aduc modificări la nivel celular sau dacă aceste diete pot reduce riscul de PC în întreaga familie prin reducerea riscului populației din prima generație și apoi prin variația genetică este încă obscur. Sunt necesare mai multe studii clinice și studii mai detaliate cu mai multe eșantioane pentru a explica mai bine tiparele dietetice în prevenirea și tratamentul tumorii. Cercetările viitoare ar trebui să se concentreze pe combinarea dietelor cu tratamentul și popularizarea mai bună a dietelor benefice.

Contribuțiile autorului

Această revizuire a fost elaborată de YZ și proiectată de LL. TZ, WY, HZC, XG, GL, HC și YW au efectuat căutarea literaturii și au identificat studii eligibile. YZ și LL au scris și revizuit critic manuscrisul. BS a supravegheat și revizuit manuscrisul. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (81800572, 81670583, 81871974, 81702384).Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Ren H, Wang CF. Diagnosticul, tratamentul și evaluarea pronosticului cancerului pancreatic de către Microrna . Zhonghua Zhong Liu Za Zhi (2020) 42 ( 11 ): 903–6. 10.3760 / cma.j.cn112152-20190313-00152 chineză. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Haller SD, Monaco ML, Essani K. Starea actuală a virusurilor imuno-oncolitice în tratamentul cancerului pancreatic . Viruși (2020) 12 ( 11 ): 1318. 10.3390 / v12111318 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Mehra K, Berkowitz A, Sanft T. Dieta, activitatea fizică și greutatea corporală în supraviețuirea cancerului . Med Clin North Am (2017) 101 ( 6 ): 1151-65. 10.1016 / j.mcna [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Lien EC, Vander Heiden MG. Un cadru pentru examinarea modului în care dieta afectează metabolismul tumorilor . Nat Rev Cancer (2019) 19 ( 11 ): 651-61. 10.1038 / s41568-019-0198-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Zheng J, Guinter MA, Merchant AT, Wirth MD, Zhang J, Stolzenberg-Solomon RZ și colab. . Modele dietetice și riscul de cancer pancreatic: o revizuire sistematică . Nutr Rev (2017) 75 ( 11 ): 883–908. 10.1093 / nutrit / nux038 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Le HH, Johnson EL. Mergi la Keto? Spuneți βHB-Ye Bye la intestinele dvs. Bifidobacterii . Cell Host Microbe (2020) 28 ( 1 ): 3-5. 10.1016 / j.chom.2020.06.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. . Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: Raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab (2015) 3 : 3. 10.1186 / s40170-015-0129-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Martin-McGill KJ, Bresnahan R, Levy RG, Cooper PN. Dietele ketogenice pentru epilepsia rezistentă la medicamente . Cochrane Database Syst Rev (2020) 6 : CD001903. 10.1002 / 14651858.CD001903.pub5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Weber DD, Aminzadeh-Gohari S, Tulipan J, Catalano L, Feichtinger RG, Kofler B. Dieta ketogenică în tratamentul cancerului – Unde stăm ? Mol Metab (2020) 33 : 102–21. 10.1016 / j.molmet.2019.06.026 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Kossoff EH, McGrogan JR, Freeman JM. Beneficiile unei diete ketogenice complet lichide . Epilepsia (2004) 45 ( 9 ): 1163. 10.1111 / j.0013-9580.2004.18504.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. van der Louw E, Olieman J, Poley MJ, Wesstein T, Vehmeijer F, Catsman-Berrevoets C, și colab. . Inițierea ambulatorie a dietei ketogenice la copiii cu epilepsie farmacorezistentă: o eficacitate, siguranță și perspectivă economică . Eur J Paediatr Neurol (2019) 23 ( 5 ): 740-8. 10.1016 / j.ejpn.2019.06.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Lyons L, Schoeler NE, Langan D, Cross JH. Utilizarea dietei ketogenice la sugarii cu epilepsie: o revizuire sistematică și meta-analiză . Epilepsie (2020) 61 ( 6 ): 1261–81. 10.1111 / epi.16543 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Kumar S, Behl T, Sachdeva M, Sehgal A, Kumari S, Kumar A și colab. . Implicând efectul dietei ketogene ca măsură preventivă a obezității și a diabetului zaharat . Life Sci (2021) 264 : 118661. 10.1016 / j.lfs.2020.118661 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. O’Neill BJ. Efectul dietelor cu conținut scăzut de carbohidrați asupra riscului cardiometabolic, rezistenței la insulină și sindromului metabolic . Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes (2020) 27 ( 5 ): 301-7. 10.1097 / MED.0000000000000569 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Shingler E, Perry R, ​​Mitchell A, England C, Perks C, Herbert G și colab. . Restricție dietetică în timpul tratamentului cancerului: rezultatele unei analize sistematice a domeniului de aplicare . BMC Cancer (2019) 19 ( 1 ): 811. 10.1186 / s12885-019-5931-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Hashim SA, VanItallie TB. Ketone Body Therapy: De la dieta cetogenică la administrarea orală de ceton ester . J Lipid Res (2014) 55 ( 9 ): 1818–26. 10.1194 / jlr.R046599 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Klement RJ, Champ CE, Otto C, Kämmerer U. Efectele anti-tumorale ale dietelor ketogene la șoareci: o metaanaliză . PloS One (2016) 11 ( 5 ): e0155050. 10.1371 / journal.pone.0155050 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Charlot A, Conrad O, Zoll J. Le Régime Cétogène: Une Stratégie Alimentaire Efficace En Complément Des Traitements Contre Le Cancer? [Dieta ketogenică: o nouă strategie nutrițională pentru terapia cancerului?] . Biol Aujourdhui (2020) 214 ( 3-4 ): 115–23. 10.1051 / jbio / 2020014 franceză. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Wang QQ, Li MX, Li C, Gu XX, Zheng MZ, Chen LX și colab. . Produse naturale și derivate care vizează metabolismul energetic al cancerului: o strategie potențială de tratament . Curr Med Sci (2020) 40 ( 2 ): 205-17. 10.1007 / s11596-020-2165-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Gillies RJ, Robey I, Gatenby RA. Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med (2008) 49 Suppl2 : 24S – 42S. 10.2967 / jnumed.107.047258 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Feng S, Wang H, Liu J, Aa J, Zhou F, Wang G. Roluri multidimensionale ale corpilor cetonici în biologia cancerului: oportunități pentru terapia cancerului . Pharmacol Res (2019) 150 : 104500. 10.1016 / j.phrs.2019.104500 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Seyfried TN, Kiebish MA, Marsh J, Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P. Metabolic Management of Brain Cancer . Biochim Biophys Acta (2011) 1807 ( 6 ): 577-94. 10.1016 / j.bbabio.2010.08.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogenice asupra metabolizării tumorilor și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr (1995) 14 ( 2 ): 202-8. 10.1080 / 07315724.1995.10718495 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R și colab. . Creșterea celulelor cancerului gastric uman la șoarecii goi este întârziată de o dietă ketogenică suplimentată cu acizi grași Omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . BMC Cancer (2008) 8 : 122. 10.1186 / 1471-2407-8-122 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Kim HS, Masko EM, Poulton SL, Kennedy KM, Pizzo SV, Dewhirst MW, și colab. . Restricția carbohidraților și inhibarea transportorului de lactate într-un model de xenografie de șoarece de cancer de prostată uman . BJU Int (2012) 110 ( 7 ): 1062-9. 10.1111 / j.1464-410X.2012.10971.x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul de creier malign . Nutr Metab (Lond) (2007) 4 : 5. 10.1186 / 1743-7075-4-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Hursting SD, Dunlap SM, Ford NA, Hursting MJ, Lashinger LM. Restricția caloriilor și prevenirea cancerului: o perspectivă mecanicistă . Cancer Metab (2013) 1 ( 1 ): 10. 10.1186 / 2049-3002-1-10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Klement RJ, Fink MK. Modificarea dietetică și farmacologică a sistemului insulină / IGF-1: exploatarea repertoriului complet împotriva cancerului . Oncogeneza (2016) 5 ( 2 ): e193. 10.1038 / oncsis.2016.2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N, și colab. . Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate la 10 pacienți . Nutrition (2012) 28 ( 10 ): 1028–35. 10.1016 / j.nut.2012.05.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Husain Z, Huang Y, Seth P, Sukhatme VP. Lactatul derivat de tumori modifică răspunsul imun antitumoral: efect asupra celulelor supresoare derivate din mieloide și celulelor NK . J Immunol (2013) 191 ( 3 ): 1486-95. 10.4049 / jimmunol.1202702 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Barrea L, Caprio M, Tuccinardi D, Moriconi E, Di Renzo L, Muscogiuri G, și colab. . Programe de obezitate ale grupului de nutriție, educație, cercetare și evaluare (OPERA). Dieta ketogenică ar putea „muri de foame” de cancer? Dovezi emergente . Crit Rev Food Sci Nutr (2020) 4 : 1-22. 10.1080 / 10408398.2020.1847030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Hamanaka RB, Chandel NS. Speciile de oxigen reactiv mitocondrial reglează semnalizarea celulară și dictează rezultatele biologice . Trends Biochem Sci (2010) 35 ( 9 ): 505-13. 10.1016 / j.tibs.2010.04.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Fruehauf JP, Meyskens FL., Jr. Specii reactive de oxigen: o suflare a vieții sau a morții ? Clin Cancer Res (2007) 13 ( 3 ): 789-94. 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-2082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. Dieta ketogenică inversează modelele de expresie genică și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond) (2010) 7 : 74. 10.1186 / 1743-7075-7-74 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Maalouf M, Rho JM, Mattson MP. Proprietățile neuroprotectoare ale restricției de calorii, dieta ketogenică și corpurile cetonice . Brain Res Rev (2009) 59 ( 2 ): 293-315. 10.1016 / j.brainresrev.2008.09.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Stark AP, Sacks GD, Rochefort MM, Donahue TR, Reber HA, Tomlinson JS și colab. . Supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic . Chirurgie (2016) 159 ( 6 ): 1520-7. 10.1016 / j.surg.2015.12.024 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Gilliland TM, Villafane-Ferriol N, Shah KP, Shah RM, Tran Cao HS, Massarweh NN și colab. . Deranjamente nutriționale și metabolice în cancerul pancreatic și rezecția pancreatică . Nutrienți (2017) 9 ( 3 ): 243. 10.3390 / nu9030243 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Ok JH, Lee H, Chung HY, Lee SH, Choi EJ, Kang CM și colab. . Utilizarea potențială a unei diete ketogenice la pacienții cu cancer pancreatobiliar după pancreatectomie . Anticancer Res (2018) 38 ( 11 ): 6519-27. 10.21873 / anticanres.13017 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Kang CM, Yun B, Kim M, Song M, Kim YH, Lee SH și colab. . Metaboliții serici postoperatori ai pacienților pe o dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați după pancreatectomie pentru cancerul pancreatobiliar: un studiu pilot de metabolizare nedestinat . Sci Rep (2019) 9 ( 1 ): 16820. 10.1038 / s41598-019-53287-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Bortesi L, Pesci A, Bogina G, Castelli P, Zamboni G. Adenocarcinom ductal al pancreasului . Surg Pathol Clin (2011) 4 ( 2 ): 487-521. 10.1016 / j.path.2011.03.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, Asbun H, Bain A, Behrman SW, și colab. . Adenocarcinom pancreatic, versiunea 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology . J Natl Compr Canc Netw (2017) 15 ( 8 ): 1028–61. 10.6004 / jnccn.2017.0131 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Kieler M, Unseld M, Bianconi D, Schindl M, Kornek GV, Scheithauer W, și colab. . Impactul noilor regimuri de chimioterapie asupra peisajului de tratament și a supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat local și metastatic . J Clin Med (2020) 9 ( 3 ): 648. 10.3390 / jcm9030648 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Wang J, Yi J. Uciderea celulelor canceroase prin ROS: a crește sau a scădea, aceasta este întrebarea . Cancer Biol Ther (2008) 7 ( 12 ): 1875–84. 10.4161 / cbt.7.12.7067 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Plotti F, Terranova C, Luvero D, Bartolone M, Messina G, Feole L și colab. . Dieta și chimioterapia: Efectele postului și ale dietei ketogene asupra tratamentului împotriva cancerului . Chimioterapie (2020) 65 ( 3-4 ): 77-84. 10.1159 / 000510839 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. İyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și terapia cu oxigen hiperbaric pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus (2017) 9 ( 7 ): e1445. 10.7759 / cureus.1445 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului de creier malign . Cancer Lett (2015) 356 ( 2 Pt A ): 289-300. 10.1016 / j.canlet.2014.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Iyikesici MS. Rezultate de supraviețuire pe termen lung ale chimioterapiei susținute metabolic cu regim pe bază de gemcitabină sau regim FOLFIRINOX combinat cu dietă ketogenică, hipertermie și terapie cu oxigen hiperbar în cancerul pancreatic metastatic. Langzeitüberlebens-Outcomes Der Metabolisch Unterstützten Chemotherapie Mit Gemcitabin Oder FOLFIRINOX in Kombination Mit Ketogener Ernährung, Hyperthermie Und Hyperbarer Sauerstofftherapie Beim Metastasierenden Pankreaskarzinom . Complement Med Res (2020) 27 ( 1 ): 31-9. 10.1159 / 000502135 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Zahra A, Fath MA, Opat E, Mapuskar KA, Bhatia SK, Ma DC, și colab. . Consumarea unei diete ketogenice în timp ce primiți radiații și chimioterapie pentru cancerul pulmonar local avansat și cancerul pancreatic: Experiența Universității din Iowa cu două studii clinice de fază 1 . Radiat Res (2017) 187 ( 6 ): 743–54. 10.1667 / RR14668.1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, Brandt KE, Lindholm KE, Button AM și colab. . Dietele ketogenice îmbunătățesc stresul oxidativ și răspunsurile radio-chimioterapice în xenogrefele de cancer pulmonar . Clin Cancer Res (2013) 19 ( 14 ): 3905-13. 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-0287 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Abdelwahab MG, Fenton KE, Preul MC, Rho JM, Lynch A, Stafford P, și colab. . Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . PloS One (2012) 7 ( 5 ): e36197. 10.1371 / journal.pone.0036197 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Klement RJ, Sweeney RA. Impactul unei intervenții dietetice ketogene în timpul radioterapiei asupra compoziției corpului: II. Protocolul unui studiu de fază I randomizat (KETOCOMP) . Clin Nutr ESPEN (2016) 12 : e1-6. 10.1016 / j.clnesp.2015.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Talib WH. O dietă ketogenică combinată cu melatonină depășește rezistența la medicamente cisplatină și vincristină în carcinomul mamar Syngraft . Nutriție (2020) 72 : 110659. 10.1016 / j.nut.2019.110659 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, Mayr JA, Lang R, Neureiter D și colab. . Inhibarea creșterii tumorilor neuroblastomului prin dieta ketogenică și / sau restricția calorică într-un model de șoarece CD1-Nu . PloS One (2015) 10 ( 6 ): e0129802. 10.1371 / journal.pone.0129802 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Hao GW, Chen YS, He DM, Wang HY, Wu GH, Zhang B. Creșterea celulelor canceroase ale colonului uman la șoarecii goi este întârziată de dieta ketogenică cu sau fără acizi grași Omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . Asian Pac J Cancer Prev (2015) 16 ( 5 ): 2061–8. 10.7314 / apjcp.2015.16.5.2061 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Sun Y, Zhang B, Han Y, Jiang Y, Zhuang Q, Gong Y și colab. . Studiul cazexiei la pacienții cu cancer al sistemului digestiv și impactul acesteia asupra rezultatelor clinice . Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi (2014) 17 ( 10 ): 968–71. CNKISUNZWCW.0.2014-10-007 [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Shukla SK, Gebregiworgis T, Purohit V, Chaika NV, Gunda V, Radhakrishnan P și colab. . Reprogramarea metabolică indusă de corpurile cetonice diminuează cachexia cancerului pancreatic . Cancer Metab (2014) 2 : 18. 10.1186 / 2049-3002-2-18 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Greene DA, Varley BJ, Hartwig TB, Chapman P, Rigney M. O dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați reduce masa corporală fără a compromite performanța la sportivii de haltere și de haltere olimpici . J Strength Cond Res (2018) 32 ( 12 ): 3373-82. 10.1519 / JSC.0000000000002904 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Koutnik AP, Poff AM, Ward NP, DeBlasi JM, Soliven MA, Romero MA și colab. . Corpurile cetonice atenuează risipa în modele de atrofie . J Cachexia Sarcopenia Muscle (2020) 10 : 1002. 10.1002 / jcsm.12554 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Nakamura K, Tonouchi H, Sasayama A, Ashida K. O formulă ketogenică împiedică progresia tumorii și cachexia cancerului prin atenuarea inflamației sistemice la șoarecii care poartă tumori Colon 26 . Nutrienți (2018) 10 ( 2 ): 206. 10.3390 / nu10020206 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cachexia asociată cancerului . Nat Rev Dis Primers (2018) 4 : 17105. 10.1038 / nrdp.2017.105 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Flint TR, Fearon DT, Janowitz T. Conectarea răspunsurilor metabolice și imune la cancer . Trends Mol Med (2017) 23 ( 5 ): 451-64. 10.1016 / j.molmed.2017.03.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Flint TR, Janowitz T, Connell CM, Roberts EW, Denton AE, Coll AP, și colab. . IL-6 indusă de tumori reprogramează metabolismul gazdei pentru a suprima imunitatea anti-tumorală . Cell Metab (2016) 24 ( 5 ): 672-84. 10.1016 / j.cmet.2016.10.010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Lettieri-Barbato D, Aquilano K. Împingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: jocul nutrienților . Front Oncol (2018) 8 : 148. 10.3389 / fonc.2018.00148 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Lussier DM, Woolf EC, Johnson JL, Brooks KS, Blattman JN, Scheck AC. Imunitatea sporită la un model de șomaj de gliom malign la un șoarece este mediată de o dietă ketogenică terapeutică . BMC Cancer (2016) 16 : 310. 10.1186 / s12885-016-2337-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Zhang Y, Kurupati R, Liu L, Zhou XY, Zhang G, Hudaihed A și colab. . Îmbunătățirea  catabolismului acizilor grași cu celule T CD8 + într-un microambient tumoral provocator crește eficacitatea imunoterapiei cu melanom . Cancer Cell (2017) 32 ( 3 ): 377–91.e9. 10.1016 / j.ccell.2017.08.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Siska PJ, Rathmell JC. Fitness metabolic al celulelor T în imunitatea antitumorală . Trends Immunol (2015) 36 ( 4 ): 257–64. 10.1016 / j.it.2015.02.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Mitchell T, Clarke L, Goldberg A, Bishop KS. Cachexia cancerului pancreatic: rolul intervențiilor nutriționale . Asistență medicală (Basel) (2019) 7 ( 3 ): 89. 10.3390 / healthcare7030089 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, Lawson MS, Edwards N, Fitzsimmons G și colab. . Dieta ketogenică pentru tratamentul epilepsiei în copilărie: un studiu controlat aleatoriu . Lancet Neurol (2008) 7 ( 6 ): 500-6. 10.1016 / S1474-4422 (08) 70092-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Sremanakova J, Sowerbutts AM, Burden S. O revizuire sistematică a utilizării dietelor ketogene la pacienții adulți cu cancer . J Hum Nutr Diet (2018) 31 ( 6 ): 793-802. 10.1111 / jhn.12587 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Ressel GW, Societatea Americană a Cancerului. Societatea Americană a Cancerului lansează Liniile directoare privind nutriția și activitatea fizică pentru prevenirea cancerului . Am Fam Physician (2002) 66 ( 8 ): 1555, 1559–60, 1562. 10.1016 / S0095-4543 (02) 00043-X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Kossoff EH. Declarație de consens internațional privind punerea în aplicare clinică a dietei ketogene: acord, flexibilitate și controversă . Epilepsia (2008) 49 Suppl 8 : 11–3. 10.1111 / j.1528-1167.2008.01823.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Tóth C, Clemens Z. Tratamentul cancerului rectal cu dieta ketogenică paleolitică: o urmărire de 24 de luni . Am J Med Case Rep (2017) 5 : 205-16. 10.12691 / ajmcr-5-8-3 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Tóth C, Clemens Z. A întrerupt progresia cancerului de palat moale la un pacient tratat cu dietă ketogenică paleolitică singur: o urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep (2016) 4 : 288-92. 10.12691 / ajmcr-4-8-8 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Tóth C, Schimmer M, Clemens Z. Încetarea completă a neoplaziei intraepiteliale cervicale recurente (CIN) de către dieta ketogenică paleolitică: un raport de caz . J Cancer Res Treat (2018) 6 : 1–5. 10.12691 / jcrt-6-1-1 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Tóth C, Dabóczi A, Chanrai M, Schimmer M, Horváth K, Clemens Z. Supraviețuirea lungă de 4 ani fără progresie și fără simptome a unui pacient cu glioblastom recurent multiform: un raport de caz al dietei ketogenice paleolitice (PKD) ) Utilizat ca tratament de sine stătător după oncoterapia standard nereușită . Preprints (2019). 10.20944 / preprints201912.0264.v2 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Lăcătușu CM, Grigorescu ED, Floria M, Onofriescu A, Mihai BM. Dieta mediteraneană: de la o cultură alimentară condusă de mediu la o rețetă medicală emergentă . Int J Environ Res Public Health (2019) 16 ( 6 ): 942. 10.3390 / ijerph16060942 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Dernini S. Eroziunea și Renașterea dietei mediteraneene: o resursă culturală durabilă . Quaderns la Mediterrània (2011) 16 : 75–82. 10.1017 / S1368980011002527 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Davis C, Bryan J, Hodgson J, Murphy K. Definiția dietei mediteraneene; o revizuire a literaturii . Nutrients (2015) 7 ( 11 ): 9139-53. 10.3390 / nu7115459 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Hernáez Á, Estruch R. Dieta mediteraneană și cancerul: ce au de spus studiile umane și moleculare despre asta ? Nutrienți (2019) 11 ( 9 ): 2155. 10.3390 / nu11092155 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Urquiaga I, Echeverría G, Dussaillant C, Rigotti A. Origen, Componentes Y Posibles Mecanismos De Acción De La Dieta Mediterránea . Rev Med Chil (2017) 145 ( 1 ): 85-95. 10.4067 / S0034-98872017000100012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Martínez-González MA, Salas-Salvadó J, Estruch R, Corella D, Fitó M, Ros E. Benefits of the Mediterranean Diet: Insights from the PREDIMED Study . Prog Cardiovasc Dis (2015) 58 ( 1 ): 50-60. 10.1016 / j.pcad.2015.04.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Schwingshackl L, Schwedhelm C, Galbete C, Hoffmann G. Aderarea la dieta mediteraneană și riscul de cancer: o revizuire sistematică actualizată și meta-analiză . Nutrienți (2017) 9 ( 10 ): 1063. 10.3390 / nu9101063 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Bosetti C, Turati F, Dal Pont A, Ferraroni M, Polesel J, Negri E, și colab. . Rolul dietei mediteraneene asupra riscului de cancer pancreatic . Br J Cancer (2013) 109 ( 5 ): 1360–6. 10.1038 / bjc.2013.345 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Zhao Z, Yin Z, Pu Z, Zhao Q. Asocierea între consumul de carne roșie și carne procesată și riscul de cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză . Clin Gastroenterol Hepatol (2017) 15 ( 4 ): 486-93.e10. 10.1016 / j.cgh.2016.09.143 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. D’Alessandro A, Lampignano L, De Pergola G. Piramida dietei mediteraneene: o propunere pentru poporul italian. O revizuire sistematică a studiilor prospective pentru a obține dimensiunile de servire . Nutrienți (2019) 11 ( 6 ): 1296. 10.3390 / nu11061296 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. De Caterina R. Acizi grași N-3 în bolile cardiovasculare . N Engl J Med (2011) 364 ( 25 ): 2439-50. 10.1056 / NEJMra1008153 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Kremmyda LS, Tvrzicka E, Stankova B, Zak A. Acizi grași ca biocompuși: rolul lor în metabolismul uman, sănătatea și bolile: o revizuire. Partea 2: Roluri fiziologice ale acizilor grași și aplicații în sănătatea și bolile umane . BioMed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub (2011) 155 ( 3 ): 195-218. 10.5507 / bp.2011.052 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Liu X, Kris-Etherton PM, West SG, Lamarche B, Jenkins DJ, Fleming JA și colab. . Efectele uleiurilor de canola și acid acid oleic ridicat asupra masei grase abdominale la persoanele cu obezitate centrală . Obezitate (Silver Spring) (2016) 24 ( 11 ): 2261–8. 10.1002 / oby.21584 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Scoditti E, Capurso C, Capurso A, Massaro M. Efectele vasculare ale dietei mediteraneene-Partea II: Rolul acizilor grași Omega-3 și al polifenolilor din ulei de măsline . Vascul Pharmacol (2014) 63 ( 3 ): 127–34. 10.1016 / j.vph.2014.07.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Calviello G, Resci F, Serini S, Piccioni E, Toesca A, Boninsegna A, și colab. . Acidul docosahexaenoic induce degradarea dependentă de proteazom a beta-cateninei, reglarea descendentă a supravieținei și apoptoza în celulele cancerului colorectal uman care nu exprimă COX-2 . Carcinogeneza (2007) 28 ( 6 ): 1202-9. 10.1093 / carcin / bgl254 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Lim K, Han C, Xu L, Isse K, Demetris AJ, Wu T. Prostaglandina E2 derivată din ciclooxigenază-2 activează beta-catenina în celulele colangiocarcinomului uman: dovezi pentru inhibarea acestor căi de semnalizare de către acizii grași polinesaturați Omega 3 . Cancer Res (2008) 68 ( 2 ): 553-60. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2295 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Song KS, Jing K, Kim JS, Yun EJ, Shin S, Seo KS și colab. . Acizii grași omega-3-polinesaturați suprimă creșterea celulelor cancerului pancreatic in vitro și in vivo prin reglarea descendentă a semnalizării Wnt / Beta-catenină . Pancreatology (2011) 11 ( 6 ): 574-84. 10.1159 / 000334468 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Kang KS, Wang P, Yamabe N, Fukui M, Jay T, Zhu BT. Acidul docosahexaenoic induce apoptoza în celulele MCF-7 in vitro și in vivo prin formarea speciilor reactive de oxigen și activarea Caspase 8 . PloS One (2010) 5 ( 4 ): e10296. 10.1371 / journal.pone.0010296 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Fukui M, Kang KS, Okada K, Zhu BT. EPA, un acid gras Omega-3, induce apoptoza în celulele cancerului pancreatic uman: rolul acumulării ROS, activarea Caspase-8 și inducerea autofagiei . J Cell Biochem (2013) 114 ( 1 ): 192-203. 10.1002 / jcb.24354 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Wendel M, Heller AR. Acțiuni anticancerigene ale acizilor grași Omega-3 – Starea actuală și perspectivele viitoare . Anticancer Agents Med Chem (2009) 9 ( 4 ): 457-70. 10.2174 / 1871520610909040457 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Arshad A, Isherwood J, Mann C, Cooke J, Pollard C, Runau F și colab. . Acizi grași ω-3 intravenoși plus Gemcitabină . JPEN J Parenter Enteral Nutr (2017) 41 ( 3 ): 398-403. 10.1177 / 0148607115595221 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Nakagawa T, Ma BY, Uemura K, Oka S, Kawasaki N, Kawasaki T. Rolul Mannan-Binding Protein, MBP, în imunitatea înnăscută . Anticancer Res (2003) 23 ( 6a ): 4467–71. 10.1007 / s10625-005-0227-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Arshad A, Chung W, Isherwood J, Steward W, Metcalfe M, Dennison A. Restaurarea activității de completare a lectinei care leagă manoză este asociată cu rezultate îmbunătățite la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratat cu gemcitabină și ulei de pește intravenos ω-3 . JPEN J Parenter Enteral Nutr (2014) 38 ( 2 ): 214-9. 10.1177 / 0148607113476304 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Isherwood J, Arshad A, Chung WY, Runau F, Cooke J, Pollard C, și colab. . Celulele supresoare derivate mieloide sunt celule de reglementare reduse și T stabilizate la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratat cu gemcitabină și omega 3 intravenos . Ann Transl Med (2020) 8 ( 5 ): 172. 10.21037 / atm.2020.02.02 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Hering J, Garrean S, Dekoj TR, Razzak A, Saied A, Trevino J, și colab. . Inhibarea proliferării de către acizii grași Omega-3 în celulele de cancer pancreatic chemoresistent . Ann Surg Oncol (2007) 14 ( 12 ): 3620-8. 10.1245 / s10434-007-9556-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Abe K, Uwagawa T, Haruki K, Takano Y, Onda S, Sakamoto T și colab. . Efectele suplimentării cu acizi grași ω-3 la pacienții cu căi biliare sau cancer pancreatic supus chimioterapiei . Anticancer Res (2018) 38 ( 4 ): 2369-75. 10.21873 / anticanres.12485 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Zhang AC, De Silva MEH, MacIsaac RJ, Roberts L, Kamel J, Craig JP, și colab. . Suplimente orale cu acizi grași polinesaturați Omega-3 pentru îmbunătățirea sănătății nervilor periferici: o revizuire sistematică și meta-analiză . Nutr Rev (2020) 78 ( 4 ): 323-41. 10.1093 / nutrit / nuz054 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Watson H, Mitra S, Croden FC, Taylor M, Wood HM, Perry SL și colab. . Un studiu randomizat al efectului suplimentelor de acizi grași polinesaturați Omega-3 asupra microbiotei intestinale umane . Gut (2018) 67 ( 11 ): 1974–83. 10.1136 / gutjnl-2017-314968 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Keefe DM. Mucozita intestinală: mecanisme și gestionare . Curr Opin Oncol (2007) 19 ( 4 ): 323-7. 10.1097 / CCO.0b013e3281214412 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Barasch A, Peterson DE. Factori de risc pentru mucoza ulcerativă orală la pacienții cu cancer: întrebări fără răspuns . Oral Oncol (2003) 39 ( 2 ): 91–100. 10.1016 / s1368-8375 (02) 00033-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Barber MD, Fearon KC, Tisdale MJ, McMillan DC, Ross JA. Efectul unui supliment nutritiv îmbogățit cu ulei de pește asupra mediatorilor metabolici la pacienții cu cachexie de cancer pancreatic . Cancer Nutr (2001) 40 ( 2 ): 118-24. 10.1207 / S15327914NC402_7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Werner K, Küllenberg de Gaudry D, Taylor LA, Keck T, Unger C, Hopt UT și colab. . Suplimentarea dietei cu acizi grași n-3 la pacienții cu cancer pancreatic și cașexie: fosfolipide marine față de ulei de pește – un proces dublu-orb controlat aleatoriu . Lipids Health Dis (2017) 16 ( 1 ): 104. 10.1186 / s12944-017-0495-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Yurko-Mauro K, Van Elswyk M, Teo L. O analiză a interacțiunilor dintre acizii grași polinesaturați cu lanț lung Omega-3 și variația genetică în raport cu riscul de cancer . Nutrienți (2020) 12 ( 6 ): E1647. 10.3390 / nu12061647 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Trumbo PR. Revizuirea dovezilor științifice utilizate pentru stabilirea politicilor SUA privind zaharurile adăugate . Nutr Rev (2019) 3 : nuz014. 10.1093 / nutrit / nuz014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Gerber M. Biofactori în dieta mediteraneană . Clin Chem Lab Med (2003) 41 ( 8 ): 999–1004. 10.1515 / CCLM.2003.153 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR și colab. . Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a livra peroxid de hidrogen în țesuturi . Proc Natl Acad Sci SUA (2005) 102 ( 38 ): 13604-9. 10.1073 / pnas.0506390102 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M și colab. . Ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic . Free Radic Biol Med (2011) 50 ( 11 ): 1610-9. 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.03.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, și colab. . Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic . PloS One (2012) 7 ( 1 ): e29794. 10.1371 / journal.pone.0029794 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, și colab. . Farmacologica ascorbat cu gemcitabina pentru Controlul si metastatice Nodul-pozitiv de cancer pancreatic (PACMAN): Rezultatele dintr – un studiu clinic de faza I . Cancer Chemother Pharmacol (2013) 71 ( 3 ): 765-75. 10.1007 / s00280-013-2070-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A și colab. . Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă . Ann Intern Med (2004) 140 ( 7 ): 533-7. 10.7326 / 0003-4819-140-7-200404060-00010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Li D, Tang H, Wei P, Zheng J, Daniel CR, Hassan MM. Vitamina C și vitamina E diminuează riscul de adenocarcinom ductal pancreatic din expunerea la mutagen derivată din carne la adulți într-un studiu de caz-control . J Nutr (2019) 149 ( 8 ): 1443-50. 10.1093 / jn / nxz081 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Chittiboyina S, Chen Z, Chiorean EG, Kamendulis LM, Hocevar BA. Rolul căii folatului în riscul de cancer pancreatic . PloS One (2018) 13 ( 2 ): e0193298. 10.1371 / journal.pone.0193298 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Marley AR, Fan H, Hoyt ML, Anderson KE, Zhang J. Aportul de nutrienți legați de metil și riscul de cancer pancreatic într-un studiu de control al cazurilor bazat pe populație în Minnesota . Eur J Clin Nutr (2018) 72 ( 8 ): 1128–35. 10.1038 / s41430-018-0228-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Bibiloni MDM, Julibert A, Bouzas C, Martínez-González MA, Corella D, Salas-Salvadó J, și colab. . Consumul de nuci ca un marker al calității dietelor superioare la o populație mediteraneană cu risc cardiovascular ridicat . Nutrienți (2019) 11 ( 4 ): 754. 10.3390 / nu11040754 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Zhang T, Chen H, Qin S, Wang M, Wang X, Zhang X și colab. . Asocierea dintre aportul de vitamina A dietetic și riscul de cancer pancreatic: o meta-analiză a 11 studii . Biosci Rep (2016) 36 ( 6 ): e00414. 10.1042 / BSR20160341 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Huang X, Gao Y, Zhi X, Ta N, Jiang H, Zheng J. Asocierea între Vitamina A, Retinol și Carotenoid de admisie și riscul de cancer pancreatic: dovezi din studiile epidemiologice . Sci Rep (2016) 6 : 38936. 10.1038 / srep38936 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Stolzenberg-Solomon RZ, Pietinen P, Taylor PR, Virtamo J, Albanes D. Studiu prospectiv al dietei și cancerului pancreatic la bărbații fumători . Am J Epidemiol (2002) 155 ( 9 ): 783-92. 10.1093 / aje / 155.9.783 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Su Q, Rowley KG, Itsiopoulos C, O’Dea K. Identificarea și cuantificarea carotenoidelor majore în componentele selectate ale dietei mediteraneene: legume cu frunze verzi, smochine și ulei de măsline . Eur J Clin Nutr (2002) 56 ( 11 ): 1149-54. 10.1038 / sj.ejcn.1601472 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Chiang KC, Chen TC. Vitamina D pentru prevenirea și tratamentul cancerului pancreatic . World J Gastroenterol (2009) 15 ( 27 ): 3349–54. 10.3748 / wjg.15.3349 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Li L, Shang F, Zhu Y, Sun Y, Sudi RS. Modularea VDR și a proteinelor asociate ciclului celular de către vitamina D în celulele pancreatice normale și celulele cancerului pancreatic metastatic slab diferențiate . Cancer Nutr (2019) 71 ( 5 ): 818–24. 10.1080 / 01635581.2018.1521445 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Altieri B, Grant WB, Della Casa S, Orio F, Pontecorvi A, Colao A și colab. . Vitamina D și pancreasul: rolul vitaminei în soare în patogeneza diabetului zaharat și a cancerului pancreatic . Crit Rev Food Sci Nutr (2017) 57 ( 16 ): 3472-88. 10.1080 / 10408398.2015.1136922 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Camara AB, Brandao IA. Rolul vitaminei D și al incidenței luminii solare în cancer . Anticancer Agents Med Chem (2019) 19 ( 11 ): 1418–36. 10.2174 / 1389557519666190312123212 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Weinstein SJ, Stolzenberg-Solomon RZ, Kopp W, Rager H, Virtamo J, Albanes D. Impactul nivelurilor circulante de proteine ​​de legare a vitaminei D asupra asocierii dintre 25-hidroxivitamină D și riscul de cancer pancreatic: un studiu de caz de control imbricat . Cancer Res (2012) 72 ( 5 ): 1190-8. 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-2950 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Sylvester PW, Shah SJ. Mecanisme care mediază efectele antiproliferative și apoptotice ale vitaminei E în celulele canceroase mamare . Front Biosci (2005) 10 : 699-709. 10.2741 / 1565 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. Wada S, Satomi Y, Murakoshi M, Noguchi N, Yoshikawa T, Nishino H. Efecte supresive ale tumorii ale tocotrienolului in vivo și in vitro . Cancer Lett (2005) 229 ( 2 ): 181–91. 10.1016 / j.canlet.2005.06.036 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Xu WL, Liu JR, Liu HK, Qi GY, Sun XR, Sun WG și colab. . Inhibarea proliferării și inducerea apoptozei de către gamma-tocotrienol în celulele carcinomului de colon uman HT-29 . Nutrition (2009) 25 ( 5 ): 555-66. 10.1016 / j.nut.2008.10.019 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Husain K, Francois RA, Yamauchi T, Perez M, Sebti SM, Malafa MP. Vitamina E δ-Tocotrienol mărește activitatea antitumorală a Gemcitabinei și suprimă activarea constitutivă a NF-κB în cancerul pancreatic . Mol Cancer Ther (2011) 10 ( 12 ): 2363-72. 10.1158 / 1535-7163.MCT-11-0424 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Springett GM, Husain K, Neuger A, Centeno B, Chen DT, Hutchinson TZ și colab. . O faza I de siguranță, farmacocinetică și farmacodinamică, încercare pre-chirurgicală a vitaminei E-Tocotrienol la pacienții cu neoplazie ductală pancreatică . EBioMedicine (2015) 2 ( 12 ): 1987–95. 10.1016 / j.ebiom.2015.11.025 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Wang J, Yang L, Li H, Li Y, Wei B. Aportul dietetic de seleniu bazat pe pagoda alimentară chineză: Influența tiparelor dietetice asupra aportului de seleniu . Nutr J (2018) 17 ( 1 ): 50. 10.1186 / s12937-018-0358-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. Olza J, Aranceta-Bartrina J, González-Gross M, Ortega RM, Serra-Majem L, Varela-Moreiras G, și colab. . Consum dietetic raportat și surse alimentare de zinc, seleniu și vitamine a, E și C la populația spaniolă: Constatări din studiul ANIBES . Nutrienți (2017) 9 ( 7 ): 697. 10.3390 / nu9070697 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Gómez-Tomás Á, Pumarega J, Alguacil J, Amaral AFS, Malats N, Pallarès N, și colab. . Concentrații de oligoelemente și mutații KRAS în adenocarcinomul ductal pancreatic . Environ Mol Mutagen (2019) 60 ( 8 ): 693-703. 10.1002 / em.22296 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Amaral AF, Porta M, Silverman DT, Milne RL, Kogevinas M, Rothman N și colab. . Riscul de cancer pancreatic și nivelurile de oligoelemente . Gut (2012) 61 ( 11 ): 1583–8. 10.1136 / gutjnl-2011-301086 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Han X, Li J, Brasky TM, Xun P, Stevens J, White E și colab. . Risc de consum de antioxidanți și de cancer pancreatic: studiul vitaminelor și stilului de viață (VITAL) . Cancer (2013) 119 ( 7 ): 1314-20. 10.1002 / cncr.27936 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Gray A, Dang BN, Moore TB, Clemens R, Pressman P. A Review of Nutrition and Dietary Interventions in Oncology . SAGE Open Med (2020) 8 : 2050312120926877. 10.1177 / 2050312120926877 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Cömert ED, Gökmen V. Evoluția antioxidanților alimentari ca subiect de bază al științei alimentelor timp de un secol . Food Res Int (2018) 105 : 76–93. 10.1016 / j.foodres.2017.10.056 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Lourenço SC, Moldão-Martins M, Alves VD. Antioxidanții originilor vegetale naturale: de la surse la aplicațiile din industria alimentară . Molecule (2019) 24 ( 22 ): 4132. 10.3390 / molecules24224132 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Aggarwal BB, Bhardwaj A, Aggarwal RS, Seeram NP, Shishodia S, Takada Y. Rolul resveratrolului în prevenirea și terapia cancerului: studii preclinice și clinice . Anticancer Res (2004) 24 ( 5A ): 2783-840. 10.1016 / j.fcr.2013.08.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Subramaniam D, Kaushik G, Dandawate P, Anant S. Targeting Cell Stem Cells for Chemoprevention of Pancreatic Cancer . Curr Med Chem (2018) 25 ( 22 ): 2585-94. 10.2174 / 0929867324666170127095832 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Rodrigues JF, Junqueira G, Gonçalves CS, Carneiro JD, Pinheiro AC, Nunes CA. Elaborarea condimentului de usturoi și sare cu aport redus de sodiu . Acad Bras Cienc (2014) 86 ( 4 ): 2065–75. 10.1590 / 0001-3765201420130464 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Dhillon N, Aggarwal BB, Newman RA, Wolff RA, Kunnumakkara AB, Abbruzzese JL, și colab. . Faza II Proces de curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat . Clin Cancer Res (2008) 14 ( 14 ): 4491-9. 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0024 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Kanai M, Yoshimura K, Asada M, Imaizumi A, Suzuki C, Matsumoto S și colab. . Un studiu de fază I / II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină la pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină . Cancer Chemother Pharmacol (2011) 68 ( 1 ): 157–64. 10.1007 / s00280-010-1470-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Li SH, Fu J, Watkins DN, Srivastava RK, Shankar S. Sulforaphane reglează auto-reînnoirea celulelor stem ale cancerului pancreatic prin modularea căii Sonic Hedgehog-GLI . Mol Cell Biochem (2013) 373 ( 1-2 ): 217-27. 10.1007 / s11010-012-1493-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Naumann P, Liermann J, Fortunato F, Schmid TE, Weber KJ, Debus J, și colab. . Sulforaphane îmbunătățește efectele de iradiere în ceea ce privește progresia perturbată a ciclului celular și creșterea deteriorării ADN-ului în celulele cancerului pancreatic . PloS One (2017) 12 ( 7 ): e0180940. 10.1371 / journal.pone.0180940 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Kamal MM, Akter S, Lin CN, Nazzal S. Sulforaphane ca moleculă anticanceroasă: mecanisme de acțiune, efecte sinergice, îmbunătățirea siguranței medicamentelor și sisteme de livrare . Arch Pharm Res (2020) 43 ( 4 ): 371–84. 10.1007 / s12272-020-01225-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Paul B, Li Y, Tollefsbol TO. Efectele genisteinei combinatorii și sulforaphane în inhibarea tumorii mamare: rol în reglarea epigenetică . Int J Mol Sci (2018) 19 ( 6 ): 1754. 10.3390 / ijms19061754 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Ganai SA, Rashid R, Abdullah E, Altaf M. Inhibitor derivat din plante Sulforaphane în terapia combinatorie împotriva cancerului pancreatic provocator terapeutic . Anticancer Agents Med Chem (2017) 17 ( 3 ): 365–73. 10.2174 / 1871520616666160607004729 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Athar M, Back JH, Tang X, Kim KH, Kopelovich L, Bickers DR și colab. . Resveratrol: o revizuire a studiilor preclinice pentru prevenirea cancerului uman . Toxicol Appl Pharmacol (2007) 224 ( 3 ): 274-83. 10.1016 / j.taap.2006.12.025 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. Mo W, Xu X, Xu L, Wang F, Ke A, ​​Wang X și colab. . Resveratrolul inhibă proliferarea și induce apoptoza prin calea de semnalizare arici în celula cancerului pancreatic . Pancreatology (2011) 11 ( 6 ): 601-9. 10.1159 / 000333542 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Cui J, Sun R, Yu Y, Gou S, Zhao G, Wang C. Efect antiproliferativ al resveratrolului în celulele cancerului pancreatic . Phytother Res (2010) 24 ( 11 ): 1637–44. 10.1002 / ptr.3157 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Harikumar KB, Kunnumakkara AB, Sethi G, Diagaradjane P, Anand P, Pandey MK, și colab. . Resveratrolul, un agent cu mai multe ținte, poate îmbunătăți activitatea antitumorală a Gemcitabinei in vitro și în modelul ortotopic al șoarecelui cancerului pancreatic uman . Int J Cancer (2010) 127 ( 2 ): 257-68. 10.1002 / ijc.25041 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Ili P, Sari F, Bucak MN, Öztürk C, Güngör Ș, Ataman MB. Efectul nociv al ADN-ului Paclitaxelului în spermatozoizii epididimali ca agent chimioterapeutic și remedii posibile pentru prevenirea acestui efect: un studiu privind potențialul reproductiv al pacienților cu cancer de sex masculin de vârstă reproductivă . Theriogenology (2019) 132 : 201–11. 10.1016 / j.theriogenology.2019.04.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Verdura S, Cuyàs E, Cortada E, Brunet J, Lopez-Bonet E, Martin-Castillo B, și colab. . Resveratrolul vizează glicozilarea și dimerizarea PD-L1 pentru a spori imunitatea celulelor T antitumorale . Îmbătrânire (Albany NY) (2020) 12 ( 1 ): 8–34. 10.18632 / aging.102646 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Soto BL, Hank JA, Darjatmoko SR, Polans AS, Yanke EM, Rakhmilevich AL, și colab. . Activitatea antitumorală și imunomodulatoare a resveratrolului in vitro și potențialul său de combinare cu imunoterapia împotriva cancerului . Int Immunopharmacol (2011) 11 ( 11 ): 1877-86. 10.1016 / j.intimp.2011.07.019 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159. Hsieh TC, Wu JM. Inducerea tumorii PD-L1 de către resveratrol / piceatanol poate funcționa ca un semnal de căutare, îmbunătățire și implicare („Vezi”) pentru a facilita eliminarea tumorilor cu expresie PD-L1 scăzută „rece, care nu răspund” prin blocarea PD-L1 . Int J Mol Sci (2019) 20 ( 23 ): 5969. 10.3390 / ijms20235969 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Anderson KE, Mongin SJ, Sinha R, Stolzenberg-Solomon R, Gross MD, Ziegler RG și colab. . Risc de cancer pancreatic: Asociații cu aport de cancerigen derivat din carne în cohorta de testare a screeningului cancerului de prostată, plămâni, colorectal și ovarian (PLCO) . Mol Carcinog (2012) 51 ( 1 ): 128-37. 10.1002 / mc.20794 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Stolzenberg-Solomon RZ, Cross AJ, Silverman DT, Schairer C, Thompson FE, Kipnis V și colab. . Risc cu consum de carne și mutagen din carne și cancer pancreatic în cohorta NIH-AARP . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev (2007) 16 ( 12 ): 2664-75. 10.1158 / 1055-9965.EPI-07-0378 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. Ahmad S, Khan H, Siddiqui Z, Khan MY, Rehman S, Shahab U și colab. . Vârste, RAGE și s-RAGE; Prieten sau Dușman pentru Rac . Semin Cancer Biol (2018) 49 : 44–55. 10.1016 / j.semcancer [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Dariya B, GP Nagaraju. Produse finale avansate pentru glicație în diabet, cancer și terapie fitochimică . Drug Discov Today (2020) 5 ( 9 ): 1614–23. 10.1016 / j.drudis.2020.07.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Menini S, Iacobini C, Vitale M, Pesce C, Pugliese G. Diabetul și cancerul pancreatic – o legătură periculoasă bazată pe stresul carbonilic . Racii (Basel) (2021) 13 ( 2 ): 313. 10.3390 / cancers13020313 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. Jiao L, Stolzenberg-Solomon R, Zimmerman TP, Duan Z, Chen L, Kahle L, și colab. . Consumul dietetic de produse finale avansate de glicație și cancer pancreatic în studiul prospectiv privind dieta și sănătatea NIH-AARP . Am J Clin Nutr (2015) 101 ( 1 ): 126-34. 10.3945 / ajcn.114.098061 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Larsson SC, Håkanson N, Permert J, Wolk A. Consumul de carne, pește, păsări de curte și ouă în raport cu riscul de cancer pancreatic: un studiu prospectiv . Int J Cancer (2006) 118 ( 11 ): 2866-70. 10.1002 / ijc.21732 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Santarelli RL, Pierre F, Corpet DE. Carne procesată și cancer colorectal: o revizuire a dovezilor epidemiologice și experimentale . Cancer Nutr (2008) 60 ( 2 ): 131-44. 10.1080 / 01635580701684872 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Di Daniele N, Noce A, Vidiri MF, Moriconi E, Marrone G, Annicchiarico-Petruzzelli M, și colab. . Impactul dietei mediteraneene asupra sindromului metabolic, a cancerului și a longevității . Oncotarget (2017) 8 ( 5 ): 8947–79. 10.18632 / oncotarget.13553 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Soldati L, Di Renzo L, Jirillo E, Ascierto PA, Marincola FM, De Lorenzo A. Influența dietei asupra reacției imune la cancer . J Transl Med (2018) 16 ( 1 ): 75. 10.1186 / s12967-018-1448-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. Song S, Wang B, Zhang X, Hao L, Hu X, Li Z și colab. . Diabetul zaharat pe termen lung este asociat cu un risc crescut de cancer pancreatic: o meta-analiză . PloS One (2015) 10 ( 7 ): e0134321. 10.1371 / journal.pone.0134321 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Er KC, Hsu CY, Lee YK, Huang MY, Su YC. Efectul controlului glicemic asupra riscului de cancer pancreatic: un studiu de cohortă la nivel național . Medicină (Baltimore) (2016) 95 ( 24 ): e3921. 10.1097 / MD.0000000000003921 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. American Diabetes Association. 2. Clasificarea și diagnosticarea diabetului: standarde de îngrijire medicală în diabet-2020 . Diabetes Care (2020) 43 ( Supliment 1 ): S14–31. 10.2337 / dc20-S002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Hammer M, Storey S, Hershey DS, Brady VJ, Davis E, Mandolfo N și colab. . Hiperglicemia și cancerul: o revizuire a stării științifice . Oncol Nurs Forum (2019) 46 ( 4 ): 459–72. 10.1188 / 19.ONF.459-472 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. Han L, Ma Q, Li J, Liu H, Li W, Ma G și colab. . Glucoza ridicată promovează proliferarea celulelor cancerului pancreatic prin inducerea expresiei EGF și transactivarea EGFR . PloS One (2011) 6 ( 11 ): e27074. 10.1371 / journal.pone.0027074 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Liu H, Ma Q, Li J. Glucoza ridicată promovează proliferarea celulară și îmbunătățește expresia GDNF și RET în celulele cancerului pancreatic . Mol Cell Biochem (2011) 347 ( 1-2 ): 95-101. 10.1007 / s11010-010-0617-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Veit C, Genze F, Menke A, Hoeffert S, Gress TM, Gierschik P, și colab. . Activarea fosfatidilinozitolului 3-kinazei și a kinazei extracelulare reglementate de semnal este necesară pentru migrația indusă de factorul neurotrofic derivat de linia celulară glială și invazia celulelor de carcinom pancreatic . Cancer Res (2004) 64 ( 15 ): 5291-300. 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1112 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Sadeghi A, Sadeghi O, Khodadost M, Pirouzi A, Hosseini B, Saedisomeolia A. Indicele glicemic dietetic și încărcarea glicemică și riscul de cancer de prostată: o revizuire sistematică actualizată și meta-analiză a răspunsului la doză . Cancer Nutr (2020) 72 ( 1 ): 5-14. 10.1080 / 01635581.2019.1621356 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Juanola-Falgarona M, Salas-Salvadó J, Ibarrola-Jurado N, Rabassa-Soler A, Díaz-López A, Guasch-Ferré M, și colab. . Efectul indicelui glicemic al dietei asupra pierderii în greutate, modularea sațietății, inflamației și alți factori de risc metabolici: un studiu controlat aleatoriu . Am J Clin Nutr (2014) 100 ( 1 ): 27-35. 10.3945 / ajcn.113.081216 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Sreeja SR, Seo SS, Kim MK. Asociații ale indicelui glicemic dietetic, încărcăturii glicemice și carbohidraților cu risc de neoplazie intraepitelială cervicală și cancer de col uterin: un studiu de caz-control . Nutrienți (2020) 12 ( 12 ): 3742. 10.3390 / nu12123742 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Barchitta M, Maugeri A, Quattrocchi A, Agrifoglio O, Scalisi A, Agodi A. Association of Patterns Dietary With High-Risk Human Papillomavirus Infection and Cervical Cancer: A Cross-Sectionional Study in Italy . Nutrienți (2018) 10 ( 4 ): 469. 10.3390 / nu10040469 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Murakami K, Sasaki S. Indicele glicemic și încărcarea glicemică a dietelor adulților japonezi: Studiul național de sănătate și nutriție 2012, Japonia . Nutriție (2018) 46 : 53–61. 10.1016 / j.nut.2017.08.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. Louie JC, Markovic TP, Ross GP, Foote D, Brand-Miller JC. Dieta cu încărcare glicemică mai mare este asociată cu un aport nutritiv mai slab la femeile cu diabet zaharat gestational . Nutr Res (2013) 33 ( 4 ): 259-65. 10.1016 / j.nutres.2013.02.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Turati F, Galeone C, Gandini S, Augustin LS, Jenkins DJ, Pelucchi C, și colab. . Indicele glicemic ridicat și încărcarea glicemică sunt asociate cu un risc crescut de cancer moderat . Mol Nutr Food Res (2015) 59 ( 7 ): 1384–94. 10.1002 / mnfr.201400594 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Hu J, La Vecchia C, Augustin LS, Negri E, de Groh M, Morrison H, și colab. . Indicele glicemic, încărcarea glicemică și riscul de cancer . Ann Oncol (2013) 24 ( 1 ): 245–51. 10.1093 / annonc / mds235 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Larsson SC, Bergkvist L, Wolk A. Consumul de zahăr și alimente îndulcite cu zahăr și riscul de cancer pancreatic într-un studiu prospectiv . Am J Clin Nutr (2006) 84 ( 5 ): 1171-6. 10.1093 / ajcn / 84.5.1171 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Nöthlings U, Murphy SP, Wilkens LR, Henderson BE, Kolonel LN. Sarcina glicemică dietetică, zaharurile adăugate și carbohidrații ca factori de risc pentru cancerul pancreatic: Studiul cohortei multietnice . Am J Clin Nutr (2007) 86 ( 5 ): 1495-501. 10.1093 / ajcn / 86.5.1495 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. Michaud DS, Liu S, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS. Zahăr dietetic, încărcare glicemică și risc de cancer pancreatic într-un studiu prospectiv . J Natl Cancer Inst (2002) 94 ( 17 ): 1293-300. 10.1093 / jnci / 94.17.1293 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR, Basu A, Petersen GM, Chari ST. Prevalența și profilul clinic al diabetului zaharat asociat cancerului pancreatic . Gastroenterologie (2008) 134 ( 4 ): 981-7. 10.1053 / j.gastro.2008.01.039 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Andersen DK, Korc M, Petersen GM, Eibl G, Li D, Rickels MR, și colab. . Diabet, diabet pancreatogen și cancer pancreatic . Diabet (2017) 66 ( 5 ): 1103-10. 10.2337 / db16-1477 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Li J, Ma J, Han L, Xu Q, Lei J, Duan W, și colab. . Micromediul tumorii hiperglicemice induce invazia perineurală în cancerul pancreatic . Cancer Biol Ther (2015) 16 ( 6 ): 912-21. 10.1080 / 15384047.2015.1040952 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. Li W, Zhang L, Chen X, Jiang Z, Zong L, Ma Q. Hiperglicemia promovează tranziția epitelial-mezenchimală a cancerului pancreatic prin peroxid de hidrogen . Oxid Med Cell Longev (2016) 2016 : 5190314. 10.1155 / 2016/5190314 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Kesh K, Mendez R, Abdelrahman L, Banerjee S, Banerjee S. Disbioza microbiomului indusă de diabetul de tip 2 este asociată cu rezistența la terapie în adenocarcinomul pancreatic . Microb Cell Fact (2020) 19 ( 1 ): 75. 10.1186 / s12934-020-01330-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Duan Q, Li H, Gao C, Zhao H, Wu S, Wu H și colab. . High Glucose Promovează Celulele de cancer pancreatic pentru a scăpa de imunitar supraveghere Via AMPK-Bmi1-GATA2-MICA / B Pathway . J Exp Clin Cancer Res (2019) 38 ( 1 ): 192. 10.1186 / s13046-019-1209-9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Bao Y, Stolzenberg-Solomon R, Jiao L, Silverman DT, Subar AF, Park Y și colab. . S-au adăugat zahăr și alimente și băuturi îndulcite cu zahăr și riscul de cancer pancreatic în National Institute of Health-AARP Diet and Health Study . Am J Clin Nutr (2008) 88 ( 2 ): 431-40. 10.1093 / ajcn / 88.2.431 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Frontiers in Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat – studiu clinic faza II

Terapia împotriva cancerului: clinică

curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat – studiu clinic faza II

Navneet Dhillon , Bharat B. Aggarwal , Robert A. Newman , Robert A. Wolff , Ajaikumar B. Kunnumakkara , James L. Abbruzzese , Chaan S. Ng , Vladimir Badmaev și Razelle KurzrockDOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0024  Publicat în iulie 2008

Abstract

Scop: Cancerul pancreatic este aproape întotdeauna letal și singurele terapii aprobate de administrarea SUA pentru alimente și medicamente, gemcitabină și erlotinib, produc răspunsuri obiective la <10% dintre pacienți. Am evaluat efectele biologice clinice ale curcuminei (diferuloylmethane), un ingredient alimentar derivat din plante cu factor nuclear puternic-κB (NF-κB) și proprietăți inhibitoare tumorale, împotriva cancerului pancreatic avansat.

Proiectare experimentală: Pacienții au primit 8 g curcumină pe cale orală zilnic până la progresia bolii, cu repaus la fiecare 2 luni. Au fost monitorizate nivelurile serice de citokine pentru interleucina (IL) -6, IL-8, IL-10 și antagoniști ai receptorilor IL-1 și expresia celulelor mononucleare din sângele periferic ale NF-κB și ciclooxigenazei-2.

Rezultate:Au fost înrolați douăzeci și cinci de pacienți, cu 21 evaluabili pentru răspuns. Curcumina circulantă a fost detectabilă ca medicament în formele conjugate de glucuronid și sulfat, deși la niveluri scăzute la starea de echilibru, sugerând o biodisponibilitate orală slabă.

Doi pacienți au prezentat activitate biologică clinică. Unul a avut o boală stabilă în curs de desfășurare timp de> 18 luni; interesant, un pacient suplimentar a avut o scurtă, dar marcată, regresie tumorală (73%) însoțită de creșteri semnificative (de 4 până la 35 de ori) ale nivelurilor serice de citokine (IL-6, IL-8, IL-10 și IL- 1 antagoniști ai receptorilor). Nu s-au observat toxicități. Expresia de curcumină reglementată în jos de NF-κB, ciclooxigenază-2 și traductor de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 în celule mononucleare din sângele periferic de la pacienți (dintre care majoritatea au avut niveluri inițiale considerabil mai mari decât cele găsite la voluntarii sănătoși).În timp ce a existat o variație considerabilă între pacienți a nivelurilor plasmatice de curcumină, nivelurile medicamentelor au atins un nivel maxim de 22 până la 41 ng / ml și au rămas relativ constante în primele 4 săptămâni.

Concluzii: Curcumina orală este bine tolerată și, în ciuda absorbției sale limitate, are activitate biologică la unii pacienți cu cancer pancreatic.

Adenocarcinomul pancreatic este unul dintre cele mai letale tipuri de cancer, majoritatea pacienților mor din cauza bolii în decurs de 1 an ( 1 ). Singurele tratamente aprobate în prezent de către Food and Drug Administration din SUA pentru această boală sunt gemcitabina și erlotinibul, ambele producând răspunsuri doar la o minoritate de pacienți, iar efectul lor asupra supraviețuirii se măsoară numai în săptămâni ( 2 , 3 ). Prin urmare, sunt necesare urgent terapii mai bune.

Numeroase studii au indicat faptul că factorul de transcripție inflamatorie factorul nuclear-κB (NF-κB) este constitutiv activ la pacienții cu cancer pancreatic ( 4 ). Rolul NF-kB în suprimarea apoptozei, creșterea tumorii, invazia, angiogeneza, si a metastazelor, printr – o varietate de efectorilor din aval, este bine documentat ( de 5 – 8 ). Prin urmare, un agent care poate viza NF-κB este de interes pentru tratamentul cancerului pancreatic.

Curcumina (diferuloylmethane) este derivată din curcuma ( Curcuma longa ). Noi și alții am arătat că suprimă activarea NF-κB ( 9 ), precum și o multitudine de alte semnale biologice relevante pentru cancer ( 5 , 10 , 11 ). Lucrările recente din laboratorul nostru au arătat că tratamentul celulelor cancerului pancreatic uman cu curcumină duce la reducerea reglării activării constitutive NF-κB, suprimarea produselor genetice reglementate de NF-κB și inhibarea creșterii celulare asociate cu apoptoza ( 12). În plus, administrarea de curcumină încapsulată cu lipozomi suprimă sistemic creșterea xenogrefelor de cancer pancreatic uman într-un model de șoarece, iar această activitate antitumorală este însoțită de un efect antiangiogen ( 13 ).

Studiile de fază I ale curcuminei au arătat că acest agent poate fi administrat în siguranță la doze orale de până la 8 g / zi ( 14 , 15 ). Nu a existat toxicitate care să limiteze doza; dozarea a fost limitată de numărul de pastile pe care pacienții le-ar putea sau ar putea să le înghită zilnic. Cu toate acestea, utilitatea curcuminei poate fi atenuată datorită biodisponibilității sale orale slabe ( 16 ). Prin urmare, am făcut prezentul studiu de fază II pentru a determina dacă curcumina orală are activitate biologică la pacienții cu cancer pancreatic.

Pacienți și metode

Eligibilitate. Pacienții erau eligibili dacă aveau cel puțin ≥18 ani și aveau confirmat histologic adenocarcinomul pancreasului. Pacienții trebuiau să aibă un statut de performanță Karnofsky> 60 la intrarea în studiu ( 17) și funcția hepatică conservată (bilirubină ≤ 2,0 mg / dL) și funcția renală (creatinină ≤ 2,0 mg / dL). Au fost excluși pacienții cu afecțiuni instabile sau boli intercurente, inclusiv diabet zaharat sau hipertensiune arterială necontrolată, infecții active care necesită tratament cu antibiotice sistemice, insuficiență cardiacă congestivă instabilă, aritmii necontrolate, tulburări instabile de coagulare, metastaze cerebrale și tulburări convulsive necontrolate. În plus, femeile însărcinate și cele care alăptau au fost excluse, la fel și persoanele care au fost supuse radioterapiei sau chimioterapiei cu <4 săptămâni înainte. Toți subiecții și-au dat consimțământul în scris în conformitate cu politicile Comitetului de supraveghere al Universității din Texas MD Anderson Cancer Center.

Curcumina. Curcumina a fost obținută ca o donație generoasă de la Sabinsa sub formă de capsule de 1 g. Fiecare capsulă conținea 1 g curcuminoizi (900 mg curcumină, 80 mg desmetoxicarcumină și 20 mg bisdesmetoxicarcumină) confirmată prin spectrometrie de masă în tandem cu cromatografie lichidă de înaltă performanță.

Design de studiu. Acesta a fost un studiu de fază II, nerandomizat, deschis, de curcumină și raportăm primii 25 de pacienți care au îndeplinit toate criteriile de incluziune și excludere. Pacienții au luat zilnic curcumină orală timp de 8 săptămâni. Doza inițială a fost de 8 g / zi. Pacienții nu au putut primi nicio chimioterapie sau radioterapie concomitentă, deși ar putea primi îngrijiri de susținere. Pacienții care au avut o boală stabilă sau mai bună după 8 săptămâni au primit tratament continuu cu curcumină la aceeași doză și program.

Evaluare în timpul studiului. Un istoric complet [confirmarea patologică a malignității, stadializarea bolii, terapia / intervenția chirurgicală anterioară și răspunsul (răspunsurile) anterioare] și un examen fizic, precum și teste de sânge (inclusiv o hemoleucogramă completă cu diferențial, număr de trombocite și electroliți), au fost efectuate teste de funcție renală și hepatică, un test seric de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă, markeri tumorali (CA 19-9, CA 27.29 și CA125, precum și antigen carcinoembrionar), o electrocardiogramă, o radiografie toracică și imagistica de diagnostic. la momentul inițial. Toate aceste proceduri au fost repetate la fiecare ~ 4 săptămâni și la sfârșitul terapiei pentru toți pacienții înscriși în studiu, cu excepția imaginii diagnostice, care a fost repetată la fiecare ~ 8 săptămâni în cursul terapiei.

Evaluarea siguranței. Evenimentele adverse sistemice și locale au fost evaluate folosind Criteriile comune de toxicitate extinse de Institutul Național al Cancerului versiunea 3.0 ( 18 ). Pacienții pot continua tratamentul până la progresia bolii, cu excepția cazului în care toxicitatea de gradul 3 este supravegheată.

Răspunsul tumorii. Răspunsul tumoral a fost definit ca un răspuns complet, răspuns parțial, boală stabilă sau boală progresivă conform criteriilor clasice de evaluare a răspunsului la criteriile tumorilor solide ( 19 ). În plus, markerii tumorali au fost evaluați la începutul și la fiecare ∼8 săptămâni în timpul tratamentului.

Studii corelative. S-au făcut studii corelative pe probe de sânge ale pacienților, dacă aceștia au dat consimțământul informat pentru prelevări opționale de sânge în scopuri de cercetare. Studiile corelative efectuate includ evaluarea citokinelor serice; efectul curcuminei administrate pe cale orală asupra expresiei obligatorii a NF-κB, a ciclooxigenazei-2 (COX-2) și a traductorului de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 (pSTAT3) în celulele mononucleare din sânge PBMC) preterapie și în ziua 8 prin utilizarea testului de deplasare a mobilității electroforetice (EMSA); și farmacocinetica curcuminei.

Citokine. Citokinele [interleukina (IL) -6, IL-8 și IL-10 și antagoniștii receptorilor IL-1 (IL-1RA)] au fost implicați anterior în fiziopatologia cancerului pancreatic ( 20 ). Probele de ser au fost extrase printr-un prestudiu flebotomist la 24 de ore, 8 zile, 4 săptămâni și 8 săptămâni pentru a evalua aceste niveluri de citokine, măsurate utilizând un ELISA cu kituri disponibile comercial (Quantikine; Sisteme de cercetare și dezvoltare). Limitele inferioare ale sensibilității testului sunt după cum urmează: IL-6 (0,7 pg / mL), IL-8 (3,5 pg / mL), IL-10 (3,9 pg / mL) și IL-1RA (22,0 pg / mL) ), respectiv.

Ca martori, nivelurile de citokine au fost măsurate la 48 până la 62 de voluntari sănătoși, în funcție de citokina evaluată. Voluntarii au acordat consimțământul informat în conformitate cu politica instituțională. Probele martor au fost congelate și depozitate într-un mod identic cu manipularea probelor pacientului.

Toate probele de ser au fost alicotate și depozitate la -80 ° C. Probele de bază au fost obținute în decurs de 48 de ore înainte de începerea terapiei. Probele au fost decongelate și testate în duplicat, toate valorile fiind exprimate ca medie a celor două determinări. O curbă standard a fost generată folosind concentrații cunoscute de citokine recombinate conform instrucțiunilor producătorului și probele au fost citite folosind un cititor de plăci (Dispozitive moleculare). Rezultatele au fost calculate generând o potrivire curbă logistică cu patru variabile, utilizând programul software SOFTmax Pro (versiunea 2.6; Dispozitive moleculare). Concentrația unei anumite citokine a fost apoi determinată utilizând curba standard.

Materiale. Au fost obținuți anticorpul monoclonal de șoarece (sc-8059) împotriva pSTAT3, care detectează STAT3 fosforilat la reziduul de tirozină 705 și anticorpul împotriva epitopului corespunzător cartografierii aminoacizilor în domeniul amino-terminal al NF-κB p65 uman (anti-p65). de la Santa Cruz Biotechnology. Anticorpul anti-COX-2 a fost achiziționat de la Transduction Labs (acum Invitrogen). Substratul lichid 3,3′-diaminobenzidină sub formă de sistem cromogen-peroxidază de hrean utilizat pentru imunocitochimie a fost obținut de la DakoCytomation. Factor de necroză tumorală umană derivat din bacterii, purificat până la omogenitate cu o activitate specifică de 5 × 107unități / mg, a fost furnizat de Genentech. Penicilina, streptomicina, RPMI 1640 și serul bovin fetal au fost obținute de la Invitrogen. Tris, glicină, clorură de sodiu, SDS și albumina serică bovină au fost obținute de la Sigma.

Activare NF-κB. Pentru a determina starea activării NF-κB, am izolat nucleele din PBMC derivate de la pacienții cu cancer pancreatic și voluntari sănătoși, s-au pregătit omogenate, iar EMSA s-a efectuat în esență așa cum s-a descris anterior ( 21 ). Pe scurt, extracte nucleare preparate din PBMC (1 x 10 6 / ml) au fost incubate cu 32 P-end marcați-45 mer oligonucleotide dublu spiralate NF-kB (4 g proteină cu 16 ADN fmol) de repetare terminală lungă HIV ( 5′-TTGTTACAA GGGACTTTC CGCTG GGGACTTTCCAGGGAGGCGTGG-3 ‘; cursiva indică situsuri de legare NF-κB) timp de 15 minute la 37 ° C. Complexul ADN-proteină format a fost separat de oligonucleotide libere pe geluri de poliacrilamidă native 6,6%. S-a folosit o oligonucleotidă mutantă dublu catenară (5’-TTGTTACAACTCACTTTCCGCTGCTCACTTTCCAGGGAGGCGTGG-3 ‘) pentru a examina specificitatea legării NF-κB la ADN. Specificitatea legării a fost, de asemenea, examinată prin concurență cu o oligonucleotidă nemarcată. Pentru testele supershift, extractele nucleare au fost incubate cu anticorp împotriva subunității p65 a NF-κB timp de 30 de minute la temperatura camerei înainte ca complexul să fie analizat utilizând EMSA. Anticorpii împotriva ciclinei D1 și a serului preimun au fost incluși ca martori negativi. Gelurile au fost uscate și vizualizate,și benzile radioactive au fost cuantificate folosind un PhosphorImager (Molecular Dynamics) cu programul software ImageQuant.

Imunolocalizarea NF-κB p65, pSTAT3 și COX-2. Localizarea nucleară a p65, pSTAT3 și COX-2 a fost examinată folosind o metodă imunocitochimică așa cum s-a descris anterior ( 22). Pe scurt, PBMC derivat de la pacienții cu cancer pancreatic au fost acoperiți pe lamele de sticlă, au fost lăsați să adere peste noapte și s-au fixat cu paraformaldehidă. După o scurtă spălare cu PBS, lamele au fost blocate cu o soluție de bloc de proteine ​​(DakoCytomation) timp de 20 de minute și apoi incubate cu anticorp policlonal anti-p65 anti-uman de iepure, pSTAT3 anti-uman monoclonal de șoarece și anticorpi anti-COX-2 (la diluții) de 1: 100, 1:50 și, respectiv, 1:75). După incubare peste noapte, lamele au fost spălate și apoi incubate cu antiser universal cu legătură biotinilată și apoi un conjugat peroxidază de hrean-streptavidină folosind un kit de sistem marcat cu streptavidină-biotină. Diapozitivele au fost clătite și dezvoltate folosind 3,3′-diaminobenzidină ca cromogen. În cele din urmă, lamele au fost clătite în apă distilată, contracolorate cu hematoxilină Mayer,și montat pentru evaluare utilizând schimbul digital de imagini. Fotografiile PBMC colorate au fost capturate folosind camera color Photometrics Coolsnap CF (Nikon) și programul software MetaMorph (versiunea 4.6.5 software; Universal Imaging).

Farmacologia curcuminei

Analiza produsului clinic de curcumină. Curcumina utilizată pentru prevenirea cancerului este rareori administrată sub formă chimică pură. Mai degrabă, constă în mod obișnuit din trei curcuminoide separate, constând din curcumină în sine, precum și demetoxicicurcumină și bisdesmetoxicarcumină ( 23 , 24). Pentru a determina prezența calitativă și cantitativă a acestor curcuminoizi în produsul de curcumină utilizat pentru acest studiu clinic, materialul medicamentos a fost separat pe o coloană analitică Gemini 5 μm C18 (2 × 100 mm) (Phenomenex) folosind un acetonitril liniar / metanol / 0,2 % gradient de acid formic. Cantitatea de curcuminoid a fost detectată folosind un spectrometru de masă Waters Quattro Ultima tandem echipat cu capacitate de ionizare electrospray-pozitivă. Toți cei trei compuși au fost cuantificați utilizând curbe standard de calibrare preparate din materiale standard de referință obținute de la Sigma-Aldrich. Curbele de calibrare au fost preparate prin realizarea unei soluții stoc de 1 mg / ml a materialelor autentice în metanol și apoi diluarea în serie a soluțiilor stoc la 1.000, 500, 100, 50, 10, 5 și 1 ng / ml în 50:50 metanol / 0,2% acid formic.Curbele de calibrare au fost apoi pregătite folosind programul software de cuantificare a spectrometriei de masă. Procentele celor trei curcuminoide din produsul de curcumină utilizat în acest studiu au fost după cum urmează: curcumină, 87,2% (detectată lam / z 367); demetoxicircumină, 10,5% (detectată la m / z 337); și bisdesmetoxicarcumină, 2,3% ( m / z 307).

Analiza farmacologiei curcuminei prin spectrometrie de masă. În ciuda utilizării unor doze de curcumină de până la 8 g / zi, curcumina liberă foarte mică se găsește de obicei în probele de plasmă ale pacienților ( 14 , 16 ). Mai curând, curcumina este prezentă în plasmă în forme conjugate (glucuronid și sulfat), necesitând astfel hidroliza enzimatică adecvată a plasmei înainte de detectarea curcuminei libere ( 24). În prezentul studiu, probele de plasmă au fost obținute de la pacienți înainte de a primi doza inițială de curcumină, precum și la 1, 2, 6, 24, 48 și 72 ore, ziua 8 și 4 săptămâni după ziua 1, în timp ce primeau încă aceeași doză zilnică de curcumină. Alicote (200 L) de plasmă au fost amestecate cu 600 L PBS Dulbecco (Sigma-Aldrich) și 200 L de 100 unități / L tip II β-glucuronidază / sulfatază (total 20.000 unități) în PBS Dulbecco și incubate la 37 ° C. După 1 oră, plasma incubată a fost amestecată cu 1 ml acid formic 0,2% pentru a acidifica soluția și probele au fost apoi extrase de trei ori cu 3 ml acetat de etil. Extractele de acetat de etil au fost combinate și evaporate la sec cu azot gazos; probele uscate au fost apoi reconstituite cu 200 L de 50:50 metanol / 0.2% acid formic și analizat pentru conținutul de curcumină folosind cromatografie lichidă de înaltă performanță-spectrometrie de masă tandem. Instrumentul utilizat a fost un sistem de cromatografie lichidă binară Agilent 1100, de înaltă performanță, cu un autosampler controlat de temperatură conectat la un spectrometru de masă Waters Quattro Ultima tandem. Curcumina extrasă a fost cromatografiată utilizând un gradient liniar format din soluția A (acid formic 0,2%) și soluția B (80:20 acetonitril / metanol). Condițiile inițiale de fază mobilă constând din 30% soluție A și 70% soluție B au fost trecute la 5% soluție A și 95% soluție B la 3 minute. Aceste condiții au fost menținute timp de 2 minute înainte de a reveni la condițiile inițiale, care au fost menținute timp de încă 3 minute înainte de analize suplimentare de probă. Coloana analitică, Gemeni 5 μm C18 (150 × 2 mm),a fost obținut de la Phenomenex. Spectrometrul de masă a fost rulat în modul electrospray-pozitiv, curcumina fiind detectată și cuantificată folosind următoarele tranziții de masăm / z = 369,2> 285,0 tranziție de masă. Cuantificarea s-a făcut folosind o curbă standard construită din plasma umană extrasă cu vârfuri cu cantități cunoscute de standarde Sigma curcuminoide. Curbele extrase au fost preparate folosind etaloane de plasmă cu vârfuri care variază în concentrație de la 1 la 1.000 ng / ml. Aceste curbe standard au avut de obicei coeficienți de corelație> 0,98.

Rezultate

Caracteristicile pacientului. Dintre cei 25 de pacienți înrolați, 24 de pacienți au putut fi evaluați pentru toxicitate și 21 au fost evaluați pentru răspuns ( Tabelul 1 ). Vârsta lor medie a fost de 65 de ani (interval, 43-77 de ani). Treisprezece pacienți erau bărbați. Numărul mediu de terapii anterioare a fost de 2 (interval, 0-4), iar timpul mediu de la diagnostic până la înscrierea în studiu a fost de 8 luni (interval, 1-67 luni).

Tabelul 1.

Caracteristicile pacientului

Toxicitate și răspuns. Nu am observat efecte toxice legate de tratament. Până în prezent, un pacient rămâne stabil> 18 luni și un alt pacient a avut un răspuns tumoral dramatic, dar scurt. Fostul pacient a suferit anterior o operație eșuată a lui Whipple, urmată de gemcitabină și radiații pentru boala avansată local. Avea un nivel CA125 ridicat, dar nu un nivel CA19.9 ridicat. Odată cu tratamentul (curcumină 8 g pe gură zilnic), nivelul CA125 la acest pacient a scăzut încet peste 1 an ( Fig. 1). Greutatea sa rămâne neschimbată (și nu are ascită sau edem). Leziunile sale sunt stabile ca dimensiune prin tomografie cu emisie de pozitroni în serie / tomografie computerizată și a existat o scădere a valorii standardizate a absorbției în acele leziuni de la un nivel inițial de 10,6 la un nivel de 5,7 după 12 luni de terapie. Un pacient a avut un răspuns scurt, dar marcat (reducere cu 73% a dimensiunii tumorii prin criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide) care a durat 1 lunăFig. 2 ). Interesant este că, în momentul progresiei, leziunile care au regresat au rămas mici, dar alte leziuni au crescut (datele nu sunt prezentate). În cele din urmă, un pacient a rămas în studiu timp de aproximativ 8 luni, cu o greutate stabilă și un sentiment de bunăstare, deși cu progresie în leziunile nedorite.

Fig. 1.

Fig. 1.

Nivelurile de CA125 la pacientul 14. Nivelurile serice de CA125 au crescut tranzitoriu înainte de a scădea din nou când doza de curcumină a fost ținută scurt (timp de 3 săptămâni) pentru intervenția chirurgicală pentru corectarea unui defect al peretelui abdominal asociat cu operația sa anterioară și radioterapia. CA125 a scăzut atunci când a fost repornită curcumina. CA 19-9 nu a fost crescută.

Fig. 2.

Fig. 2.

Tomografie computerizată a abdomenului care prezintă leziuni hepatice la pacientul 8. Tomografiile computerizate din stânga s-au făcut pre-terapie; cel din dreapta s-a făcut la 2 luni după începerea curcuminei. A existat o scădere generală de 73% a dimensiunii leziunilor hepatice prin criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide.

Nivelurile de citokine la voluntarii sănătoși. Majoritatea voluntarilor sănătoși ( n = 48-62 de participanți, în funcție de citokina măsurată) au avut niveluri serice nedetectabile de IL-6, IL-8 și IL-10. În schimb, toți aveau niveluri serice detectabile de IL-1RA ( 20 ).

Nivelurile de citokină, NF-κB și COX-2 la pacienții care au primit curcumină. Conform studiilor noastre anterioare, citokinele serice inițiale au fost măsurabile și crescute la majoritatea pacienților cu cancer pancreatic ( Tabelul 2 ; ref. 20 ), inclusiv cei doi pacienți care păreau să aibă activitate biologică a curcuminei după tratament. În special, nivelurile au fost sub media pentru ambii pacienți pentru IL-6 și peste media pentru ambii pacienți pentru IL-1RA. Pacientul care a beneficiat cel mai mult (≥18 luni cu boală care se ameliorează lent) a avut cel mai ridicat nivel de IL-1RA în rândul tuturor pacienților.

tabel 2.

Nivelurile și răspunsurile citokinei de bază

După tratament, am detectat modificări variabile ale nivelurilor de citokine ( Fig. 3A-D ). De interes, pacientul care a avut un răspuns tumoral marcat, deși de scurtă durată (pacientul 8) a avut creșteri semnificative la toate nivelurile de citokine. Aceste creșteri au fost mai mari decât cele observate la oricare dintre ceilalți pacienți. Mai exact, nivelul IL-6 a atins de 35 de ori nivelul de bază pentru acest pacient. Pacientul care a avut o boală stabilă ≥18 luni (pacientul 14) a cunoscut o ameliorare lentă în decurs de 1,5 ani și a avut scăderi ale tuturor nivelurilor de citokine. NF-κB este activ constitutiv la pacienții cu cancer pancreatic.

Fig. 3.

Fig. 3.

A la D, raportul dintre citokinele IL-6, IL-8, IL-10 și, respectiv, IL-1RA. Numerele sunt calculate după următoarea formulă: (număr mai mare / număr mai mic × 100) – 100. Dacă numărul de preterapie a fost numărul mai mare (nivelurile de citokine au scăzut după tratament), a fost dat un semn negativ numărului calculat prin formula de mai sus. Nivelurile de citokine au fost măsurate prin ELISA conform metodelor. De interes, pacientul 8 cu răspuns marcat, deși scurt, (descris în Fig. 2 ) a avut o creștere semnificativă a nivelurilor de citokine după tratament. Pacientul 14 a avut o boală stabilă ≥12 luni (nivelurile CA125 pentru pacientul 14 sunt prezentate în Fig. 1 ).

Deoarece s-a demonstrat că NF-κB joacă un rol critic în creșterea și angiogeneza cancerului pancreatic ( 25 , 26 ), am examinat expresia acestui factor de transcripție în PBMC prin imunocitochimie ( 22 ) și EMSA. Imunocitochimia a arătat NF-κB activ constitutiv, după cum se indică prin localizarea nucleară a p65 ( Fig. 4A ). În schimb, nici EMSA, nici imunocitochimia nu au prezentat activarea NF-κB la voluntarii sănătoși ( Fig. 4 ; sunt prezentate datele reprezentative). NF-κB a fost activ constitutiv în PBMC derivat de la pacienții cu cancer pancreatic, astfel cum a fost examinat utilizând un test de legare a ADN-ului ( Fig. 4B). Legarea NF-κB a fost comparabilă cu cea după stimularea factorului de necroză tumorală. Dintre cei 25 de pacienți, 19 au consimțit la prelevarea de sânge opțională pentru a căuta markeri corelativi și citokine. Toți cei 19 pacienți examinați aveau NF-kB activ constitutiv (vezi Tabelul 3 ). Zece din cei 19 pacienți și-au donat probele de sânge pentru cercetarea extragerii de sânge pentru imunocitochimie în ziua 8 a terapiei ( Tabelul 3 ). La tratamentul pacienților cu curcumină, imunocitochimia a arătat o scădere (fără a atinge semnificație statistică; P = 0,1, test t Student ) în NF-κB nuclear comparativ cu cea a voluntarilor normali ( Tabelul 3 ; Fig. 4C ), dar EMSA nu ( datele nu sunt afișate).

Fig. 4.

A, PBMC de la pacienții cu cancer pancreatic exprimă NF-κB activat constitutiv. Celulele de la pacienți la momentul inițial ( sus ) și de la voluntari normali ( jos ) au fost analizate pentru p65 nuclear așa cum este descris în Materiale și metode. Au existat niveluri inițiale ridicate de p65. B,PBMC de la pacienții cu cancer pancreatic prezintă legarea constitutivă a NF-κB de către EMSA, în timp ce PBMC de la voluntarii normali nu. KBM5 (linia leucemiei mieloide) cu și fără tratament cu factor de necroză tumorală (0,1 nmol / L timp de 30 de minute) au fost utilizate ca martori pozitivi și negativi (ultimele două benzi). Extractele nucleare au fost preparate și analizate pentru legarea ADN de către EMSA așa cum este descris în Materiale și metode. Pacienții cu cancer pancreatic au prezentat niveluri ridicate de legare constitutivă a NF-κB, în timp ce voluntarii normali nu (rezultatele exprimate ca ori). C, exemplu reprezentativ al unui pacient cu cancer pancreatic care a avut inițial (ziua 0) o expresie crescută a NF-κB (p65), COX-2 și pSTAT3 comparativ cu scăderea colorării imunohistochimice după doar 8 zile de tratament cu curcumină orală.

Tabelul 3.

Exprimarea NF-κB (p65), COX-2 și pSTAT3 în PBMC derivate de la pacienții cu cancer pancreatic prin colorare imunohistochimică

Am examinat , de asemenea , expresia COX-2 în CMSP , deoarece COX-2 este activat de NF-kB, este overexpressed in mai multe tumori, inclusiv cancer pancreatic, si joaca un rol in tumorigeneza ( 6 – 8 ). PBMC la toți cei 19 pacienți examinați a exprimat COX-2 prin imunocitochimie ( Tabelul 3 ; Fig. 4 ). Nivelurile de expresie COX-2 au scăzut după tratamentul cu curcumină ( P <0,03, test t Student ).

În plus, am examinat probele de sânge ale pacienților pentru exprimarea pSTAT3 activat în PBMC, deoarece pSTAT3 este reglat de factori de creștere, cum ar fi factorul de creștere epidermică și deoarece IL-6 este supraexprimat în multe tumori, inclusiv cancerul pancreatic, joacă un rol în tumorigeneză și poate să fie reglementată de curcumină ( 27 ). Toți cei 19 pacienți examinați au activat expresia STAT3 la momentul inițial. A existat o scădere semnificativă statistic ( P = 0,009, lui Student t test) în procentul de celule pSTAT3 pozitive prin imunocitochimie după tratamentul cu curcumin tabelul 3 ; . Fig 4C ).

Farmacologia curcuminei. Nivelurile de curcumină plasmatică au fost determinate la 19 pacienți, toți primind o doză zilnică de 8 g curcumină. Deși am găsit curcumină mică sau deloc conjugată în plasma acestor pacienți, am detectat cu ușurință niveluri de curcumină după digestia plasmei cu enzime combinate glucuronidază și sulfatază. Acest lucru este în concordanță cu datele care sugerează că curcumina este prezentă în plasmă în forme conjugate (glucuronid și sulfat), necesitând astfel hidroliza enzimatică adecvată înainte de detectarea curcuminei libere ( 24 , 28 ). Nivelurile plasmatice ale medicamentului eliberat din derivații conjugați ai curcuminei în prima zi de dozare au scăzut în medie la 22 până la 41 ng / ml de la 2 la 6 ore după prima doză de curcumină, deși valoarea C maxgama de pacienți a fost considerabilă. De exemplu, la 2 ore, curcumina eliberată din formele conjugate a variat de la 0 (nedetectabil) la 125 ng / ml; la 24 de ore (înainte de tratament în ziua 2), nivelurile medicamentelor au variat între 1,8 și 117,0 ng / ml. Nivelul maxim la pacientul cu boală stabilă prelungită a fost de numai 2,6 ng / ml la 6 ore, în timp ce nivelul maxim la pacientul cu regresie tumorală a fost de numai 14,9 ng / ml. Nu am găsit nicio dovadă a unei creșteri cumulative a nivelurilor de medicamente pe parcursul perioadei de eșantionare de 4 săptămâni. Am detectat un nivel aparent de echilibru curcumin conjugat în plasmă, care a fost atins în ziua 3; acest nivel a fost de 22 la 41 ng / ml. În mod interesant, trei pacienți aveau niveluri mici, dar detectabile de curcumină în plasma lor de pretratament, sugerând că o sursă dietetică de curcumină era deja prezentă.

Discuţie

Potențialul anticancerigen al curcuminei provine din capacitatea sa de a suprima proliferarea unei largi varietăți de tipuri de celule maligne, precum și de inițiere, promovare și metastazare a tumorii, probabil datorită numeroaselor sale proprietăți biologice ( 29 ). Aceste proprietăți includ reglarea descendentă a factorilor de transcripție, cum ar fi NF-κB, precum și alte molecule de reglare a creșterii, care includ, dar nu se limitează la, STAT3 și COX-2, ciclina D1 și receptorii factorului de creștere (cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermic; ref. 30 ).

Pe baza lucrărilor noastre in vitro și in vivo (animale) care arată activitatea curcuminei și a curcuminei încapsulate în lipozomi în liniile celulare și modelele de cancer pancreatic ( 12 , 13 ) și faptul că această activitate a fost asociată cu reglarea descendentă a NF- Legând κB, am inițiat prezentul studiu al curcuminei orale. Până în prezent, acest agent a fost bine tolerat, fără efecte toxice sistemice. Am observat efecte antitumorale la doi pacienți, dintre care unul a avut o reducere a tumorii cu 73% ( Fig. 2 ), care a fost, totuși, de scurtă durată. În mod surprinzător, acest pacient a avut o creștere rapidă și dramatică a nivelului de citokine (IL-6, IL-8, IL-1RA și IL-10; Fig. 3). În mod convingător, acest lucru s-a produs din cauza eliberării citokinelor din tumora asociată cu contracția. De asemenea, de o importanță potențială la acest pacient este observația că tumorile care au regresat inițial au continuat să prezinte regresie în timpul perioadei de urmărire a curcuminei, în timp ce tumorile care au crescut au fost cele care au fost mici inițial. Această observație sugerează că a existat o clonă malignă care răspunde curcuminei, în timp ce a apărut o altă clonă rezistentă. În schimb, pacientul care pare să fi beneficiat cel mai mult de tratamentul cu curcumină (pacientul 14) a avut o îmbunătățire lentă în decurs de 1 an și o scădere treptată a nivelurilor de citokine ( Fig. 3). De interes, pacientul 14 a avut cele mai ridicate niveluri inițiale de IL-1RA dintre oricare dintre pacienții studiați. Acest lucru poate fi relevant din punct de vedere biologic deoarece IL-1RA este un antagonist IL-1 natural și am văzut promovarea in vitro a creșterii liniilor celulare de cancer pancreatic de către IL-1β. 6

Cheng și colab. ( 15 ) au administrat tablete care conțin curcumină pacienților cu afecțiuni premaligne timp de 3 luni și nu au înregistrat efecte toxice legate de tratament până la doze de 8 g / zi. Dincolo de 8 g / zi, volumul voluminos de curcumină a fost inacceptabil pentru pacienți. Alte studii au arătat o lipsă similară de toxicitate la doze zilnice de curcumină de până la 12 g ( 14 – 16 , 23 ).

O întrebare cheie legată de tratamentul cu curcumină este biodisponibilitatea redusă a acestuia după administrarea orală ( 23 ). Rezultatele noastre au indicat, de asemenea, că numai nivelurile scăzute de curcumină sunt detectabile în plasmă (nivelul stării de echilibru în ziua 3 este de ~ 22-41 ng / ml). Cu toate acestea, unii dintre pacienți au avut activitate biologică a curcuminei, dovadă fiind efectele antitumorale menționate mai sus la doi pacienți și efectele asupra nivelului de citokine și asupra NF-κB, COX-2 și pSTAT3, așa cum este descris mai sus. În mod rezonabil, biodisponibilitatea limitată a curcuminei a atenuat rata de răspuns, deoarece expunerea la cantități de micrograme de curcumină este necesară pentru a arăta efecte antiproliferative in vitro ( 12 ). De asemenea, este posibil ca nivelurile de curcumină circulante să nu reflecte nivelurile de curcumină ale țesutului tumoral.

Rezultatele noastre au arătat, de asemenea, că PBMC derivat de la aproape toți pacienții a exprimat NF-κB constitutiv activ ( n = 18), în timp ce niciunul dintre PBMC de la subiecții normali nu a făcut ( n = 5; date reprezentative în Fig. 4 ). NF-κB poate fi activat la acești pacienți din cauza nivelurilor ridicate de exprimare a citokinelor, deoarece citokinele multiple pot induce NF-κB ( 20 ). Într-adevăr, majoritatea pacienților noștri au avut niveluri inițiale ridicate de expresie IL-6, IL-8, IL-10 și IL-1RA ( Tabelul 2). Pe de altă parte, nivelurile ridicate ale expresiei NF-κB ar fi putut fi responsabile pentru nivelurile crescute de citokine de bază, deoarece NF-κB poate fi găsit în regiunile promotor ale acestor citokine și astfel determină exprimarea lor. Expresia NF-κB s-a corelat bine cu expresia COX-2. Acest lucru nu este surprinzător, deoarece NF-κB este, de asemenea, un factor de transcripție pentru COX-2. Majoritatea pacienților au prezentat o reglare descendentă a NF-κB și COX-2 după tratamentul cu curcumină, dar această reglare descendentă nu a atins semnificația statistică pentru NF-κB ( Tabelul 3 ; date reprezentative în Fig. 4C). Acesta este primul studiu care arată că curcumina poate regla în jos expresia acestor molecule la om. Cu toate acestea, capacitatea curcuminei de a face acest lucru este în concordanță cu datele preclinice anterioare din grupul nostru ( 9 , 11 , 13 ). Reglarea descendentă a acestor factori nu a fost asociată cu răspunsul clinic la mulți pacienți. S-ar putea ca reducerea reglării în PBMC să nu reflecte ceea ce se întâmplă la nivelul tumorii în sine și aceasta poate fi o explicație pentru motivul pentru care mulți pacienți nu au răspuns.

De asemenea, am constatat că pSTAT3 a fost activ constitutiv în PBMC de la aproape toți pacienții cu cancer pancreatic ( Tabelul 3 ), dar nu la subiecții normali. Tratamentul cu curcumină a condus la o scădere a activării constitutive a pSTAT3 la majoritatea pacienților ( Tabelul 3 ; date reprezentative în Fig. 4C ). Aceste rezultate sunt de acord cu rapoartele grupului nostru care arată că curcumina poate modula activarea pSTAT3 ( 22 ), o moleculă implicată în tumorigeneză și chimiorezistență ( 22 , 31 ).

Un puzzle important care rezultă din acest studiu se referă la motivul pentru care vedem activitate biologică în ciuda absorbției limitate și a nivelurilor scăzute de nanograme ale curcuminei circulante. Biodisponibilitatea sistemică scăzută a curcuminei după administrarea orală este în concordanță cu constatările din modelele preclinice și la om. Acum este bine stabilit că curcumina există în rozătoare și în plasma umană, în mare parte în forme conjugate, conjugatul glucuronid prezent în abundență mult mai mare decât conjugatul sulfat ( 32). De aceea, în doză orală se găsește în mod obișnuit puțin medicament „liber” sau neconjugat în plasmă. Cu toate acestea, chiar și concentrațiile plasmatice de curcumină eliberate din formele conjugate au fost surprinzător de scăzute. În studiul de față, aceste niveluri au variat, de asemenea, mult între pacienți. S-a sugerat anterior că nivelurile sistemice ale medicamentului pot să nu reflecte nivelurile de medicamente prezente efectiv în țesuturile de interes ( 14 ). Deși cel puțin un studiu a examinat nivelurile de curcumină în țesutul de colon al șoarecilor după administrare orală ( 33), puține studii, dacă există, au analizat curcumina sau metaboliții curcuminei în țesuturile umane maligne. În plus, deși toate cele trei forme de curcuminoide (curcumina, demetoxicircumina și bisdesmetoxicarcumina) s-au dovedit a avea activitate farmacologică importantă împotriva creșterii celulare maligne in vitro ( 34 – 37 ), puține studii au raportat activitatea relativă a glucuronidei curcuminului împotriva creșterii celulare maligne ( 38 ). Astfel de informații sunt, desigur, de o mare importanță, deoarece această formă de curcumină reprezintă principala formă circulantă a acestui medicament. Prin urmare, sunt necesare investigații suplimentare pentru a elucida relația dintre forma curcuminei, activitatea farmacologică relativă a acesteia și nivelurile de țesut circulant față de cele tumorale.

În concluzie, studiul nostru actual arată că curcumina orală este tolerată fără toxicitate la doze de 8 g / zi timp de până la 18 luni. Deși această moleculă este slab absorbită, cu niveluri scăzute de nanograme de curcumină circulantă detectate la starea de echilibru, activitatea biologică este evidentă.

Datele preclinice sugerează că curcumina are o activitate puternică împotriva cancerului pancreatic ( 12 , 13 ), dar trebuie atinse niveluri mai mari de expunere. Curcumina este hidrofobă și, prin urmare, nu poate fi administrată iv. Cu toate acestea, deoarece este limfofilă, poate fi încapsulată într-un lipozom și un astfel de preparat ar permite administrarea iv, ducând probabil la niveluri mai mari de curcumină circulante. Am raportat anterior că curcumina lipozomală administrată sistemic are activitate antitumorală atâtin vitro și in vivo ( 13 ) și nu are toxicitate evidentă la modelele animale. Rezultatele noastre actuale sugerează, prin urmare, că planul nostru de a dezvolta curcumina lipozomală pentru studiile clinice la pacienții cu cancer este o strategie utilă. Aceasta sau alte formulări mai bune de curcumină pot oferi niveluri sanguine mai consistente, cu un efect farmacologic mai bun.

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

V. Badmaev este angajat de Sabinsa.

Note de subsol

  • ↵ 6 R. Kurzrock, manuscris în pregătire.
  • Sprijinul acordat: Institutul Național al Cancerului acordă R21 CA 104337-01, Fondul Topfer pentru Cancerul Pancreatic, grantul SPORE Pancreatic 1 P20 CA101936 și Fondul Lockton pentru Cercetarea Cancerului Pancreatic de la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center.
  • Costurile publicării acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie marcat publicitar în conformitate cu secțiunea 1734 din 18 USC numai pentru a indica acest fapt.
    • Acceptat la 17 martie 2008.
    • Primit la 3 ianuarie 2008.

Referințe

  1.  Mancuso A, Calabro F, Sternberg CN. Terapii actuale și progrese în tratamentul cancerului pancreatic. Crit Rev Oncol Hematol 2006 ; 58 : 231 –41. CrossRef PubMed Google Scholar
  2.  Moore MJ, Goldstein D, Hamm J și colab. Erlotinib plus gemcitabină comparativ cu gemcitabină în monoterapie la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază III al Institutului Național al Cancerului din Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2005 ; 25 : 1960 –6. CrossRef Google Scholar
  3.  Burris HA III, Moore MJ, Andersen J și colab. Îmbunătățiri în supraviețuire și beneficii clinice cu gemcitabina ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu randomizat. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 2403 –13. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  Wang W, Abbruzzese JL, Evans DB, Larry L, Cleary KR, Chiao PJ. Factorul de transcripție a factorului nuclear κB RelA este activat constitutiv în celulele adenocarcinomului pancreatic uman. Clin Cancer Res 1999 ; 5 : 119 –27. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  5.  Aggarwal BB. Factor nuclear-κB: inamicul din interior. Cancer Cell 2004 ; 6 : 203 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  6.  Molina MA, Sitja-Arnau M, Lemoine MG, Frazier ML, Sinicrope FA. Creșterea expresiei ciclooxigenazei-2 în carcinoamele pancreatice umane și liniile celulare: inhibarea creșterii de către medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Cancer Res 1999 ; 59 : 4356 –62. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  7. Tucker ON, Dannenberg AJ, Yang EK și colab. Expresia ciclooxigenazei-2 este reglată în sus în cancerul pancreatic uman. Cancer Res 1999 ; 59 : 987 –90. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  8.  Yip-Schneider MT, Barnard DS, Billings SD și colab. Expresia ciclooxigenazei-2 în adenocarcinoamele pancreatice umane. Carcinogeneză 2000 ; 21 : 139 –46. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  9.  Singh S, Aggarwal BB. Activarea factorului de transcripție NF-κ B este suprimată de curcumină (diferuloylmethane) [corectat]. J Biol Chem 1995 ; 270 : 24995 –5000. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  10.  Anto RJ, Mukhopadhyay A, Denning K, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloylmethane) induce apoptoza prin activarea caspazei-8, scindarea BID și eliberarea citocromului c : suprimarea acestuia prin expresia ectopică a Bcl-2 și Bcl-xl. Carcinogeneză 2002 ; 23 : 143 –50. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  11.  Aggarwal S, Ichikawa H, Takada Y, Sandur SK, Shishodia S, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloylmethane) reglează în jos expresia proliferării celulare și a produselor genice antiapoptotice și metastatice prin suprimarea kinazei IκBα și activarea Akt. Mol Pharmacol 2006 ; 69 : 195 –206. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  12.  Li L, Aggarwal BB, Shishodia S, Abbruzzese J, Kurzrock R. Factorul nuclearκB și IκB kinaza sunt activi constitutiv în celulele pancreatice umane, iar reducerea lor prin curcumină (diferuloylmethane) este asociată cu suprimarea proliferării și inducerea apoptozei . Cancer 2004 ; 101 : 2351 –62. CrossRef PubMed Google Scholar
  13.  Li L, Braiteh FS, Kurzrock R. Curcumină încapsulată cu lipozomi: efecte in vitro și in vivo asupra proliferării, apoptozei, semnalizării și angiogenezei. Cancer 2005 ; 104 : 1322 –31. CrossRef PubMed Google Scholar
  14.  Sharma RA, Euden SA, Platton SL și colab. Studiu clinic de fază I a curcuminei orale: biomarkeri ai activității sistemice și conformității. Clin Cancer Res 2004 ; 10 : 6847 –54. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  15.  Cheng AL, Hsu CH, Lin JK și colab. Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chemopreventiv, la pacienții cu leziuni cu risc ridicat sau pre-maligne. Anticancer Res 2001 ; 21 : 2895 –900. PubMed Google Scholar
  16.  Sharma RA, McLelland HR, Hill KA și colab. Studiu farmacodinamic și farmacocinetic al extractului de Curcuma orală la pacienții cu cancer colorectal. Clin Cancer Res 2001 ; 7 : 1894 –900. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  17.  Karnofsky DA, Abelmann WH, Craver LF, Burchenal JH. Utilizarea muștarelor de azot în tratamentul paliativ al cancerului. Cu referire specială la carcinomul bronhogen. Racul 1948 ; 1 : 634 –56. CrossRef Google Scholar
  18.  NCI-CTC Criterii extinse de toxicitate comună, versiunea 3.0. Disponibil de pe: http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf .
  19.  Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. J Natl Cancer Inst 2000 ; 92 : 205 –16. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  20.  Ebrahimi B, Tucker SL, Li D, Abbruzzese JL, Kurzrock R. Citokine în carcinomul pancreatic: corelație cu caracteristicile fenotipice și prognostic. Cancer 2004 ; 101 : 2727 –36. CrossRef PubMed Google Scholar
  21.  Chaturvedi MM, Mukhopadhyay A, Aggarwal BB. Test pentru factorul de transcripție sensibil la redox. Metode Enzymol 2000 ; 319 : 585 –602. CrossRef PubMed Google Scholar
  22.  Bharti AC, Donato N, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloilmetan) inhibă fosforilarea STAT3 constitutivă și inducibilă de IL-6 în celulele mielomului multiplu uman. J Immunol 2003 ; 171 : 3863 –71. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  23.  Lao CD, Ruffin MT IV, Normolle D și colab. Creșterea dozei unei formulări curcuminoide. BMC Complement Altern Med 2006 ; 6 : 10 . CrossRef PubMed Google Scholar
  24.  Asai A, Miyazawa T. Apariția curcuminoidului administrat oral sub formă de conjugate glucuronid și glucuronid / sulfat în plasma de șobolan. Life Sci 2000 ; 67 : 2785 –93. CrossRef PubMed Google Scholar
  25.  Liptay S, Weber CK, Ludwig L, Wagner M, Adler G, Schmid RM. Rolul mitogen și antiapoptotic al activității constitutive NF-κB / Rel în cancerul pancreatic. Int J Cancer 2003 ; 105 : 735 –46. CrossRef PubMed Google Scholar
  26.  Sediul Xiong, Abbruzzese JL, Lin E, Wang L, Zheng L, Xie K. Blocarea activității NF-κB afectează potențialul angiogen al celulelor cancerului pancreatic uman. Int J Cancer 2004 ; 108 : 181 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  27.  Aggarwal BB, Sethi G, Ahn KS și colab. Direcționarea semnalului-transductor-și-activator-de-transcripție-3 pentru prevenirea și terapia cancerului. Ann NY Acad Sci 2006 ; 1091 : 151 –69. CrossRef PubMed Google Scholar
  28.  Sharma RA, Gescher AJ, Steward WP. Curcumina: povestea de până acum. Eur J Cancer 2005 ; 41 : 1955 –68. CrossRef PubMed Google Scholar
  29.  Maheshwari RK, Singh AK, Gaddipati J, Srimal RC. Activități biologice multiple ale curcuminei: o scurtă recenzie. Life Science 2006 ; 78 : 2081 –7. CrossRef PubMed Google Scholar
  30.  Aggarwal BB, Shishodia S. Ținte moleculare ale agenților dietetici pentru prevenirea și terapia cancerului. Biochem Pharmacol 2006 ; 71 : 1397 –421. CrossRef PubMed Google Scholar
  31.  Real PJ, Sierra A, De Juan A, Segovia JC, Lopez-Vega JM, Fernandez-Luna JL. Rezistența la chimioterapie prin supraexpresia dependentă de Stat3 a Bcl-2 în celulele cancerului de sân metastatic. Oncogene 2002 ; 21 : 7611 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  32.  Ireson C, Orr S, Jones DJ și colab. Caracterizarea metaboliților agentului chimiopreventiv curcumină în hepatocitele umane și de șobolan și la șobolan in vivo și evaluarea capacității lor de a inhiba producția de prostaglandină E 2 indusă de esterul forbolului . Cancer Res 2001 ; 61 : 1058 –64. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  33.  Perkins S, Verschoyle RD, Hill K, și colab. Eficacitatea chimiopreventivă și farmacocinetica curcuminei la șoarece min / +, un model de polipoză adenomatoasă familială. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Anterior 2002 ; 11 : 535 –40. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  34.  Limtrakul P, Anuchapreeda S, Buddhasukh D. Modularea genei umane MDR-1 cu rezistență multidrog de către curcuminoizi naturali. BMC Cancer 2004 ; 4 : 13 . CrossRef PubMed Google Scholar
  35. Jeong GS, Oh GS, Pae HO și colab. Efectele comparative ale curcuminoizilor asupra expresiei endoteliale a oxigenazei-1: grupările orto- metoxi sunt esențiale pentru a spori activitatea și protecția hemogenezei. Exp Mol Med 2006 ; 38 : 393 –400. PubMed Google Scholar
  36. Ramsewak RS, DeWitt DL, Nair MG. Citotoxicitate, activități antioxidante și antiinflamatorii ale curcuminelor I-III din Curcuma longa . Fitomedicina 2000 ; 7 : 303 –8. PubMed Google Scholar
  37.  Ahsan H, Parveen N, Khan NU, Hadi SM. Activități pro-oxidante, anti-oxidante și de scindare pe ADN-ul curcuminei și al derivaților săi demetoxicircumin și bisdemetoxicircumin. Chem Biol Interact 1999 ; 121 : 161 –75. CrossRef PubMed Google Scholar
  38.  Huang MT, Ma W, Lu YP și colab. Efectele curcuminei, demetoxicicurcuminei, bisdemetoxicicurcuminei și tetrahidrocurcuminei asupra promovării tumorilor induse de 12- O -tetradecanoilforbol-13-acetat. Carcinogeneză 1995 ; 16 : 2493 –7. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar

Vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv(esofag, gastric, pancreatic, ficat, colorectal) și îmbunătățește PUTERNIC supraviețuirea pacientilor cu PD-L1 seric postoperator ridicat

Abstract

Deoarece s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D sunt localizate în gena PD-L1, suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și, astfel, pentru a modifica timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. A fost efectuată o analiză post-hoc a studiului randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III de la esofag la rect. Nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 au fost măsurate prin ELISA și împărțite în chintile (Q1-Q5). Probele de ser au fost disponibile pentru 396 (95,0%) din studiul inițial. Suplimentarea cu vitamina D a modificat în mod semnificativ ( p = 0,0008) niveluri serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1), în timp ce în mod semnificativ ( p= 0,0001) le-a reglat în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5) și nu le-a reglat în sus sau în jos în chintilele medii (Q2 – Q4). Efectele semnificative ale suplimentării cu vitamina D, comparativ cu placebo asupra decesului (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) și recidiva / deces (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89) au fost observate în cea mai înaltă chintilă (Q5 ) din PD-L1 seric, în timp ce nu s-au observat efecte semnificative în alte chintile ( interacțiunea P = 0,02 pentru deces, interacțiunea P = 0,04 pentru recidivă / deces). Suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ riscul de recidivă / deces la DOAR aproximativ O TREIME in cea mai mare chintilă a PD-L1 seric.

Nutrienți. 2021 iunie; 13 (6): 1987.Publicat online 2021 iunie 9. 

doi:  10.3390 / nu13061987 PMCID: PMC8228230 PMID: 34207794

Suplimentarea cu vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv și îmbunătățește supraviețuirea în cea mai înaltă cvintilă de PD-L1: O analiză post-hoc a studiului controlat aleatorizat AMATERASU

Makoto Morita , 1, Mai Okuyama , Taisuke Akutsu , Hironori Ohdaira , Yutaka Suzuki , 3 și Mitsuyoshi Urashima 1, *Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Disclaimer

Date asociate

Declarație privind disponibilitatea datelor

1. Introducere

Ligandul de moarte programat 1 (PD-L1) este exprimat pe o parte a celulelor canceroase pentru a suprima imunitatea anti-cancer prin interacțiunea cu receptorul programat de moarte-1 (PD-1) exprimat pe celulele imune [ 1 ]. Într-adevăr, blocarea acestei interacțiuni prin administrarea de anticorpi monoclonali care vizează fie molecula PD-1, fie PD-L1 îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer, cel puțin parțial [ 2 ]. Mai mult, PD-L1 este exprimat în mod constitutiv la niveluri scăzute pe celulele necanceroase, de exemplu, celule care prezintă antigen, celule endoteliale vasculare și celule insulare pancreatice, care pot induce toleranță imună prin menținerea pauzei celulelor imune autoreactive [ 1 ].

Formele legate de membrană ale PD-L1 sunt, de asemenea, exprimate pe suprafața exosomilor, în timp ce formele solubile ale PD-L1 sunt generate ca variante de îmbinare sau prin scindarea proteolitică a formelor legate la membrană și ambele sunt secretate în spațiul extracelular și fluxul de sânge [ 3 , 4 , 5 ]. Astfel, nivelurile totale de PD-L1 seric măsurate prin testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) pot reflecta suma atât a formelor exosomale, cât și a celor solubile ale PD-L1. PD-L1 seric a fost considerat funcțional și s-a arătat in vitro că induce apoptoza celulelor T CD4 + și CD8 + derivate fie de la un pacient cu cancer, fie de la o persoană sănătoasă [ 6 , 7]. În plus, noi și colegii noștri am raportat că nivelurile serice de PD-L1 au crescut de până la șapte ori la femeile însărcinate, comparativ cu femeile non-însărcinate cu vârstă, și au demonstrat în continuare in vitro că PD-L1 seric crescut al femeilor gravide a suprimat atât reacții imune autogene, cât și alogene, precum și producția de citokine a celulelor imune [ 8 ]. De fapt, o meta-analiză recentă care include un total de 21 de studii a demonstrat că nivelurile serice crescute de PD-L1 au fost asociate cu o supraviețuire mai slabă a pacienților cu cancer 9 ]. În special, PD-L1 plasmatic postoperator mai mare, dar nu preoperator, în plus față de PD-L1 exosomal, s-a dovedit a fi asociat cu o supraviețuire slabă la pacienții cu cancer gastric [ 10]]. Astfel, nu numai că se bazează pe inhibitori imuni ai punctelor de control, ci și reducerea nivelurilor serice de PD-L1 după operație, este o altă strategie distinctă pentru îmbunătățirea prognosticului pacienților cu cancer. Cu toate acestea, puține strategii sunt adecvate pentru utilizare clinică în acest moment, cu excepția schimbului de plasmă terapeutic [ 11 ].

Vitamina D este un precursor al 1, 25 (OH) D, care este un hormon steroid puternic și s-a raportat că are reguli transcripționale atât pozitive cât și negative ale expresiilor genetice legate de răspunsurile imune înnăscute prin receptorul vitaminei D din celula țintă [ 12 ]. De interes, s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D se află într-o regiune intronică a genei PD-L1 [ 13]]. Cu toate acestea, există puține rapoarte despre interacțiunea dintre PD-L1 seric și vitamina D. Suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și astfel a schimba timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. Noi și colegii noștri am efectuat anterior testul AMATERASU randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III, de la esofag la rect, care au suferit tratament curativ chirurgie [ 14]. Prin efectuarea unei analize post hoc a studiului AMATERASU, scopul acestui studiu a fost astfel de a examina efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice de PD-L1 la 1 an după începerea suplimentelor și asupra supraviețuirii în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. la pacienții cu cancer al tractului digestiv.Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Proiectare de încercare

Acest studiu a fost o analiză post hoc a studiului AMATERASU (UMIN000001977) efectuat în Japonia, ale cărui detalii au fost raportate anterior [ 14]]. Pe scurt, 417 pacienți cu cancer de tract digestiv de la esofag la rect au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a compara efectele suplimentelor de vitamina D3 (2000 UI / zi) și placebo asupra recăderii și / sau decesului la un raport de alocare de 3: 2 la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) între ianuarie 2010 și februarie 2018. Protocolul de încercare a fost aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara , Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)). Consimțământul scris și informat a fost obținut de la fiecare pacient participant înainte de operație.

2.2. Participanți

Detalii despre criteriile de includere și excludere au fost descrise în raportul original [ 14 ]. Pe scurt, studiul a inclus pacienți care nu luau suplimente de vitamina D cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III (esofagian, gastric, intestinal subțire și colorectal) care au fost supuși unei intervenții chirurgicale curative cu rezecție completă a tumorii. Rezultatul recăderii sau decesului a fost confirmat prin urmărirea ambulatorie regulată. Timpul scurs până la recidivă sau deces a fost calculat din momentul randomizării (adică, timpul de la începerea suplimentelor de studiu).

2.3. Măsurarea nivelurilor serice PD-L1

Probele de ser pentru măsurătorile PD-L1 au fost colectate după intervenția chirurgicală (23 zile, interval interquartil (IQR): 13–43,5 zile) și chiar înainte de începerea suplimentării cu vitamina D / placebo. Nivelul seric al PD-L1 a fost, de asemenea, măsurat la 1 an după începerea suplimentelor cu vitamina D / placebo. Probele de ser au fost depozitate la -80 ° C înainte de utilizare. Nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate de un membru al echipei de cercetare, care era orb la grupurile randomizate și la informațiile clinice, inclusiv rezultatele, care au fost stabilite înainte de analize statistice, folosind kituri ELISA de la Abcam (# ab214565) (Cambridge, MA, SUA ), conform protocoalelor producătorului. Limita inferioară de detecție pentru PD-L1 serică a kitului ELISA a fost de 3,9 pg / mL, iar limita superioară de detecție a fost de 1300 pg / mL.

2.4. Evaluarea altor Covariate

Detaliile analizei subtipurilor histopatologice [ 15 ], analiza proteinei p53, a receptorului de vitamina D (VDR), Ki-67 prin imunohistochimie [ 16 ] și a nivelurilor serice de 25-hidroxivitamină D (25 (OH) D) biodisponibilă [ 17] au fost descrise în rapoartele anterioare. Subtipurile histopatologice nu s-au exclus reciproc, deoarece ar putea exista mai multe subtipuri; p53-pozitiv a fost definit ca un procent nuclear pozitiv în epiteliul tumorii mai mare de 10%. VDR a fost definit ca un scor folosind un sistem de scor semiquantitativ, iar Ki-67 a fost definit ca procentul pozitiv de colorare nucleară în epiteliul tumorii. Biodisponibil 25 (OH) D a fost calculat utilizând concentrații serice de 25 (OH) D, proteine ​​de legare a vitaminei D, albumină și polimorfisme mono-nucleotidice ale proteinei de legare a vitaminei D.

2.5. Analize statistice

Toți pacienții care au fost randomizați și pentru care au fost disponibile probe reziduale de ser au fost incluși în această analiză. Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica punctele tari ale asocierilor dintre două variabile continue: RHO ≥ 0,4, puternic; 0,4> RHO ≥ 0,2, moderat; și RHO <0,2, slab. Variabilele continue non-parametrice și variabilele dihotomice au fost comparate între grupuri prin testul Mann-Whitney și respectiv testul chi pătrat. Modificările nivelurilor serice de PD-L1 de la momentul inițial la 1 an mai târziu, fie în grupul cu vitamina D, fie în grupul placebo, au fost analizate folosind testul Wilcoxon cu rang semnat.

Rezultatele legate de recidivă și deces au fost evaluate în funcție de grupul de randomizare, dacă au fost sau nu luate suplimente. Efectele vitaminei D și ale placebo asupra riscurilor rezultatelor, adică decesul total și recăderea / decesul, au fost estimate utilizând curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen. A fost utilizat un model de pericole proporționale Cox pentru a determina raporturile de pericol (HR) și intervalele de încredere de 95% (IC) pentru rezultate. Pentru a evalua efectele suplimentării cu vitamina D asupra recăderii, au fost aplicate funcții de incidență cumulativă, luând în considerare decesele pacienților din alte cauze decât recăderea cancerului ca un risc concurent; regresia riscului concurent a fost efectuată utilizând rapoarte de risc de subdistribuire (SHR) și 95% IC [ 18]]. Când IC 95% nu a inclus 1, HR și SHR au fost considerate semnificative. Pentru a clarifica dacă suplimentarea cu vitamina D diferă semnificativ între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Q1-Q5), p pentru interacțiune a fost analizată pe baza unui model de regresie Cox care include trei variabile (grupul cu vitamina D, cea mai mare quintilă a PD seric -L1 (Q5), și atât grupul de vitamina D, cât și cea mai înaltă chintilă (Q5) din PD-L1 seric) prin teste de interacțiune bidirecțională, comparând subgrupul celui mai mare quintilă din PD-L1 seric și celelalte. Valorile p pentru interacțiunea cu p- 0,05 pe două fețe au fost considerate semnificative. Toate datele au fost analizate folosind Stata 14.0 (StataCorp LP; College Station, TX, SUA).Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Populația de studiu

Dintre cei 417 pacienți cu cancer de tract digestiv cărora li s-a atribuit aleatoriu să primească suplimente de vitamina D ( n = 251, 60%) sau placebo ( n = 166, 40%), rezultatele ELISA pentru PD-L1 seric au fost disponibile pentru 396 (95,0% ) din participanții inițiali la studiul AMATERASU (244 (97,2%) din grupul cu vitamina D și 152 (91,6%) din grupul placebo) deoarece nu au fost prelevați de la pacienți sau epuizați pentru alte studii (figura 1). Cu toate acestea, la 1 an după începerea suplimentelor, numărul probelor serice disponibile de PD-L1 a fost redus în continuare la 319 (80,6%) (198 (81,1%) din grupul cu vitamina D și 121 (79,6%) din grupul placebo), datorat la moarte, transfer la alte spitale, eșantionarea nu a fost prelevată de la pacienți sau eșantioane utilizate pentru alte studii. Urmărirea mediană a acestor 396 de pacienți a fost de 3,5 ani (interval interquartilal (IQR): 2,4-5,4 ani).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Diagrama pacientului prin prezenta analiză post hoc.

3.2. Caracteristicile pacienților stratificate de grupul cu vitamina D și grupul placebo

Caracteristicile pacienților după grupul cu vitamina D și grupul placebo sunt prezentate în tabelul 1. Raportul 3: 2 al atribuirii grupurilor de vitamina D și placebo a fost în general menținut pentru toate variabilele. Dintre cei 396 de participanți, 33% erau femei. Vârsta mediană (IQR) a fost de 66 (60-74) ani, iar indicele de masă corporală mediană a fost de 21,9 (19,8-23,8) kg / m 2 . Procentele de locuri de cancer au fost după cum urmează: esofagian, 9%; gastric, 42%; intestin subțire, 1%; iar colorectal, 48%. Stadiile bolii au fost I, II și III la 44%, 26% și, respectiv, 30% dintre pacienți.

tabelul 1

Caracteristicile pacienților stratificate prin vitamina D vs. placebo.

n = 396Vitamina D n = 244Placebo n = 152
25 (OH) D, ng / mln = 241n = 152
median2121
IQR a (25-75%)(17-27)(14,5-26)
25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentaren = 208n = 132
median4121
IQR a (25-75%)(33–55)(15-27)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / mln = 214n = 136
median1.81.6
IQR a (25-75%)(1.2-2.8)(1.1-2.3)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentaren = 177n = 117
median5.02.2
IQR a (25-75%)(3.4-7.5)(1.6-3.3)
Sex, n (%)n = 244n = 152
Masculin171 (70)94 (62)
Femeie73 (30)58 (38)
Vârstă, yn = 244n = 152
median6764
IQR a (25-75%)(61-75)(58-70)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 )n = 242n = 151
median21.922.1
IQR a (25-75%)(19,8-24,0)(20.0–23.7)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)8 (3)7 (5)
Stare comorbidă, n (%)n = 244n = 152
Hipertensiune101 (41)54 (36)
Diabetul zaharat44 (18)21 (14)
Boala endocrină32 (13)16 (11)
Boală arterială coronariană16 (7)2 (1)
Accident vascular cerebral10 (4)6 (4)
Boli renale cronice4 (2)1 (0,7)
Astm3 (1)0 (0)
Boala ortopedică1 (0,4)1 (0,7)
Locul cancerului, n (%)n = 244n = 152
Esofag22 (9)15 (10)
Stomac104 (43)64 (42)
Intestinul subțire1 (0,4)1 (0,7)
Colorectal117 (48)72 (47)
Etapa, n (%)n = 244n = 152
Eu113 (46)61 (40)
II61 (25)43 (28)
III70 (29)48 (32)
Patologie b
Adenocarcinom, n (%)n = 244n = 152
Bine diferențiat137 (56)75 (49)
Moderat diferențiat93 (38)66 (43)
Slab diferențiat43 (18)32 (21)
Celula inelului sigiliu18 (7)22 (14)
Mucinoase18 (7)8 (5)
Papilar11 (5)4 (3)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)20 (8)11 (7)
Expresia P53, n (%)n = 214n = 140
Nici unul35 (16)28 (20)
Exprimat slab:> 0% și <10%43 (20)31 (22)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%30 (14)26 (19)
Supraexprimat: ≥50%106 (50)55 (39)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%)n = 214n = 140
Quartile 1,59 (28)33 (24)
Cvartila 2,54 (25)35 (25)
Quartile 3,51 (24)35 (25)
Quartile 4,50 (23)37 (26)
Ki67 expresie, n (%)n = 214n = 140
Quartile 1,37 (17)25 (18)
Cvartila 2,76 (36)40 (29)
Quartile 3,30 (14)29 (21)
Quartile 4,71 (33)46 (33)
Chimioterapie adjuvantă, n (%)84 (34)56 (37)

Deschideți într-o fereastră separată

a IQR = Interquartile range. b Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu s-au exclus reciproc.

3.3. Nivelurile serice PD-L1 înainte și după pornirea suplimentelor

Nivelurile serice de PD-L1 au fost evaluate la 396 de pacienți (Figura 2A). Nivelul median (IQR) a fost de 55,5 (44,2-70,2) pg / ml, cu distribuția înclinată spre dreapta. Asocieri puternice între nivelurile serice de PD-L1 înainte și după începerea suplimentelor au fost observate în eșantionul total (Figura 2B), în grupul cu vitamina D (Figura 2C) și în grupul placebo (Figura 2D).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Histograma nivelurilor serice de PD-L1 ( A ). Grafic de împrăștiere între nivelurile pre-serice PD-L1 și post-serice PD-L1 la toți pacienții ( B ), în grupul cu vitamina D ( C ) și în grupul placebo ( D ). Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica puterea asocierii. Ecuația a fost calculată prin analiza de regresie liniară.

3.4. Caracteristicile pacienților stratificate de cvintilele nivelurilor serice PD-L1

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 sunt prezentate în tabel 2. Nu au existat diferențe între nivelurile serice de 25 (OH) D sau nivelurile biodisponibile de 25 (OH) D înainte de intervenția vitaminei D între subgrupuri. Mai mult, distribuția sexului, indicele de masă corporală, istoricul altor tipuri de cancer, afecțiunile comorbide (cu excepția faptului că antecedentele de boală coronariană au fost mai frecvente în Q5 decât în ​​alte chintile), locul cancerului, stadiul, patologia, expresia p53, VDR expresia și chimioterapia adjuvantă nu au fost, de asemenea, diferite. A existat doar o diferență pentru vârstă, care a fost semnificativ mai mare în chintilele superioare.

tabela 2

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1.

Total n = 396Q1 n = 79Q2 n = 80Q3 n = 79Q4 n = 79Q5 n = 79
Mediană (IQR b ), pg / ml55,5 (44,2-70,2)34,4 (26,1–38,7)45,7 (44,2–49,1)55,5 (53,4-58,7)67,3 (64,7-70,2)86,8 (78,8-103,6)
Intervenţie
Vitamina D, n (%)244 (62)54 (68)41 (51)44 (56)48 (61)57 (72)
Placebo, n (%)152 (38)25 (32)39 (49)35 (44)31 (39)22 (28)
25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate21 (16-27)22 (17-28)20 (17-27)20 (14-25)22 (17-28)20 (14-26)
Suplimentarea cu vitamina D21 (17-27)23 (18-28)22 (18-28)19 (15-25)23 (19-30)20 (14-26)
Suplimentarea placebo21 (15-26)21 (16-25)20 (15-27)22 (13-26)21 (14-28)19 (15-26)
25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate33 (21–47)32 (20–47)32 (19–42)32 (21–41)31 (22–47)37 (21-55)
Suplimentarea cu vitamina D.41 (33-55)40 (30-54)40 (35-54)40 (33-54)35 (45-58)44 (35-60)
Suplimentarea placebo21 (15-27)23 (17-30)19 (13-28)22 (16-29)22 (18-25)16 (11-23)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate1,71 (1,18-2,59)1,73 (1,33-2,73)1,79 (1,28-2,62)1,75 (1,04-2,31)1,94 (1,26-2,87)1,45 (1,00-2,16)
Suplimentarea cu vitamina D1,80 (1,23-2,79)1,97 (1,17-3,06)1,95 (1,54-2,74)1,70 (1,14-2,22)2,17 (1,57-3,12)1,52 (1,02-2,48)
Suplimentarea placebo1,63 (1,08-2,28)1,68 (1,53-2,02)1,71 (1,25-2,42)1,90 (0,97-2,62)1,47 (0,97-2,40)1,26 (0,97-1,65)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate3,62 (2,16-6,20)3,59 (2,43-5,05)3,48 (2,00-6,25)3,35 (1,82-5,71)3,93 (2,07–6,94)4,20 (2,16–6,88)
Suplimentarea cu vitamina D.5,05 (3,37-7,51)4,31 (3,25-7,13)4,85 (3,60-7,58)5,21 (3,28–6,96)5,58 (3,43-8,36)6,19 (2,82-7,54)
Suplimentarea placebo2,25 (1,60-3,32)2,43 (1,76-3,64)2,21 (1,27-3,31)2,22 (1,66-3,74)2,84 (1,64-3,55)2,16 (1,41-2,53)
Sex, n (%)
Masculin265 (67)48 (61)47 (59)58 (73)50 (63)62 (78)
Femeie131 (33)31 (39)33 (41)21 (27)29 (37)17 (22)
Vârstă, y
mediană (IQR b )66 (60-74)63 (57-70)64 (59–73)64 (57-70)70 (62-75)72 (64-78)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 ) d
mediană (IQR b )21,9 (19,8-23,8)22,4 (20,0-24,0)21,4 (20,0–23,5)21,7 (20,4-24,2)21,9 (20,0–23,7)21,6 (19,2-24,1)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)15 (3,8)4 (5.1)3 (3,8)5 (6,3)2 (2,5)1 (1,3)
Stare comorbidă, n (%) a
Hipertensiune155 (39)25 (32)25 (32)41 (52)28 (35)36 (46)
Diabetul zaharat65 (16)11 (14)11 (14)13 (16)12 (15)18 (23)
Boala endocrină48 (12)9 (11)13 (16)11 (14)7 (8,9)8 (10)
Boală arterială coronariană18 (4,5)2 (2,5)3 (3,8)3 (3,8)2 (2,5)8 (10,1)
Accident vascular cerebral16 (4,0)1 (1,3)2 (2,5)4 (5.1)3 (3,8)6 (7,6)
Boli renale cronice5 (1,3)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)2. (2,5)3 (3,8)
Astm3 (0,8)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)1 (1,3)2 (2,5)
Boala ortopedică2 (0,5)0 (0,0)1 (1,3)1 (1,3)0 (0,0)0 (0,0)
Locul cancerului, n (%) a
Esofag37 (9,3)3 (3,8)6 (7,5)7 (8,9)11 (13,9)10 (12,7)
Stomac168 (42,4)39 (49,4)37 (46,3)29 (36,7)28 (35,4)35 (44,3)
Intestinul subțire2 (0,5)0 (0,0)0 (0,0)1 (1,3)1 (1,3)0 (0,0)
Colorectal189 (47,7)37 (46,8)37 (46,3)42 (53,2)39 (49,4)34 (43,0)
Etapa, n (%) a
Eu174 (43,9)40 (50,6)29 (36,3)38 (48,1)36 (45,6)31 (39,2)
II104 (26,3)19 (24,1)23 (28,8)18 (22,8)21 (26,6)23 (29,1)
III118 (29,8)20 (25,3)28 (35,0)23 (29,1)22 (27,8)25 (31,6)
Patologie, n (%) e
Adenocarcinom
Bine diferențiat212 (53,5)41 (51,9)36 (45,0)47 (59,5)41 (51,9)47 (59,5)
Moderat diferențiat159 (40,2)33 (41 8)34 (42,5)25 (31,6)38 (48,1)29 (36,7)
Slab diferențiat75 (18,9)18 (22,8)22 (27,5)11 (13,9)11 (13,9)13 (16,5)
Celula inelului sigiliu40 (10,1)14 (17,7)9 (11,3)9 (11,4)5 (6,3)3 (3,8)
Mucinoase26 (6,6)3 (3,8)7 (8,8)7 (8,9)1 (1,3)8 (10,1)
Papilar15 (3,8)3 (3,8)2 (2,5)2 (2,5)4 (5.1)4 (5.1)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)31 (7,8)2 (2,5)5 (6,3)7 (8,9)9 (11,4)8 (10,1)
Expresia P53, n (%) a
Nici unul63 (17,8)13 (19,7)16 (22,5)13 (18,3)13 (17,3)8 (11,3)
Exprimat slab:> 0% și <10%74 (20,9)14 (21,2)19 (26,8)11 (15,5)13 (17,3)17 (23,9)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%56 (15,8)13 (19,7)14 (19,7)12 (16,9)10 (13,3)7 (9,9)
Supraexprimat: ≥50%161 (45,5)26 (39,4)22 (31,0)35 (49,3)39 (52,0)39 (54,9)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%) a
Q1,92 (26,0)20 (30,3)22 (31,0)17 (23,9)17 (22,7)16 (22,5)
Q2,89 (25,1)15 (22,7)17 (23,9)15 (21,1)19 (25,3)23 (32,4)
Q3,86 (24,3)18 (27,3)15 (21,1)20 (28,2)17 (22,7)16 (22,5)
Q4,87 (24,6)13 (19,7)17 (23,9)19 (26,8)22 (29,3)16 (22,5)
Expresia Ki67, n (%) a
Q1,62 (17,5)15 (22,7)16 (22,5)10 (14,1)10 (13,3)11 (15,5)
Q2,116 (32,8)21 (31,8)24 (33,8)28 (39,4)18 (24,0)25 (32,2)
Q3,59 (16,7)15 (22,7)8 (11,3)11 (15,5)15 (20,0)10 (14,1)
Q4,117 (33,1)15 (22,7)23 (32,4)22 (31,0)32 (42,7)25 (35,2)
Chimioterapie adjuvantă, n (%) a140 (35,4)28 (35,4)29 (36,3)28 (35,4)25 (31,6)30 (38,0)

Deschideți într-o fereastră separată

a Procentajele nu pot ajunge la 100% din cauza rotunjirii. b IQR = gama interquartilă. c Nu se măsoară la unii pacienți. d Nu se măsoară la unii pacienți. Calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea în metri la pătrat. e Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu au fost reciproc exclud reciproc.

3.5. Efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice PD-L1

Efectele suplimentării cu vitamina D, precum și cu placebo, asupra nivelurilor serice de PD-L1 au fost comparate între suplimentarea pre (= după operație și chiar înainte de începerea suplimentului) și post (= 1 an după începerea suplimentului) în fiecare chintilă a serului Nivelul PD-L1 (Figura 3). În cea mai mică chintilă (Q1), suplimentarea cu vitamina D a crescut semnificativ nivelurile serice de PD-L1 ( p = 0,0008), fără modificări semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, în cea mai înaltă chintilă (Q5), suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ nivelurile serice de PD-L1 serice ( p = 0,0001), în ciuda modificărilor semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, suplimentarea cu vitamina D nu a reglat nivelul de ser PD-L1 în sus sau în jos în chintilele medii (Q2, Q3 și Q4) și în eșantionul total (toate chintilele).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Graficul cutiei de modificări ale nivelurilor serice de PD-L1 în grupul placebo și grupul cu vitamina D comparat ( A ) pentru subgrupul primei chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru subgrupul celei de-a doua chintile PD -Nivele L1 (Quintila 2), ( C ) pentru subgrupul celei de-a treia chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru subgrup din a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1 (Quintila 5), ​​( F ) Suma 1-a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1. Pre = după operație și chiar înainte de a începe suplimentele; Post = 1 an după începerea suplimentării. Modificările între pre și post au fost evaluate cu testul Wilcoxon cu rang semnat.

3.6. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de deces

În primul rând, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-ului de deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 4). Un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,34; IC 95% 0,12-0,92). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D asupra HR-ului de deces nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1-Q4). A existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,04), chiar și la ajustarea multivariată cu (1) vârstă, (2) sex, (3) indicele de masă corporală, (4) site-uri de cancer, adică esofagian, gastric și intestinal subțire plus cancere colorectale, (5) stadiu, (6) chimioterapie adjuvantă și (7) pozitivitate p53 ( p pentru interacțiune = 0,02).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g004.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4

Curbele cumulative de pericol pentru moarte. Curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen ( A ) pentru deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 2), ( C ) pentru deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintile 5), ( F ) pentru deces în subgrupul sumelor de Quintile 1 până la Quintile 4 nivelurile serice de PD-L1. HR = Raportul de pericol; CI = Interval de încredere.

3.7. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de recidivă sau deces

Apoi, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-urilor de recidivă sau deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 5). În mod similar, un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,37; IC 95% 0,15-0,89). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1 – Q4). Nu a existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,14), dar a devenit semnificativă prin ajustarea cu aceleași șapte variabile ( p pentru interacțiune = 0,04).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g005.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 5

Curbele cumulative de pericol pentru recidivă sau deces. Curbele de pericol cumulative Nelson-Aalen ( A ) pentru recidivă sau deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 ( Quintila 2), ( C ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4 ), ( E ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 5), ​​( F) pentru recidivă sau deces în subgrupul sumei de Quintile 1 la Quintile 4 a nivelurilor serice de PD-L1. HR = Raport de pericol; CI = Interval de încredere.

În cele din urmă, efectele suplimentării cu vitamina D asupra SHR-urilor de recidivă au fost comparate în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. Nu s-au observat efecte semnificative ale vitaminei D, comparativ cu placebo, la toate chintilele (Q1 HR 1,16, 95% CI 0,30-4,40; Q2 HR 0,39, 95% CI 0,13-1,13; Q3 HR 1,24, 95% CI 0,48-3,22; Q4 HR 1,23, IC 95% 0,46-3,29; și Q5 HR 0,45, IC 95% 0,16-1,29).Mergi la:

4. Discutie

În acest studiu clinic, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1). Acest lucru pare a fi în concordanță cu rezultatele cercetărilor experimentale care au arătat că vitamina D exprimă în mod regulat expresia PD-L1 în celulele epiteliale și mieloide [ 13 ]. În schimb, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5). Astfel, vitamina D poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare privind reglarea expresiei PD-L1 prin suplimentarea cu vitamina D.

Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces total, precum și de recidivă sau deces, la o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4, și nu modifica riscul de recidivă. Deoarece nivelurile serice de PD-L1 au crescut într-o manieră dependentă de vârstă în prezentul studiu și un raport anterior [ 19 ], s-a făcut ajustarea multivariată, inclusiv vârsta, și a arătat că acestea au rămas semnificative. În studiul de față, efectele interacțiunii dintre vitamina D și cea mai înaltă chintilă a PD-L1 seric au fost observate pentru rezultatul decesului, mai degrabă decât al recăderii. Inhibitorii punctelor de control imunitari par să îmbunătățească supraviețuirea generală, mai degrabă decât supraviețuirea fără progresie [ 20 , 21 , 22]. Cu toate acestea, modul în care PD-L1 este asociat cu decesul mai degrabă decât cu recidiva pacienților nu a fost încă elucidat. Atât studiile SUNSHINE [ 23 ], cât și AMATERASU [ 14 ] nu au arătat semnificație în rezultatele primare, deși metaanalize recente ale RCT/ ECA au sugerat că suplimentarea cu vitamina D a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer 24 , 25 , 26 , 27 ]. S-a emis ipoteza că suplimentarea cu vitamina D reduce în principal riscul de deces total, cel puțin parțial prin îmbunătățirea imunității împotriva cancerului și poate prin menținerea latentei țesuturilor canceroase prin reducerea nivelurilor serice de PD-L1.

Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, PD-L1 exosomal nu a fost măsurat în acest studiu. Cu toate acestea, nu numai PD-L1 exosomal, ci și PD-L1 plasmatic total a fost puternic asociat cu supraviețuirea pacienților cu cancer gastric [ 10 ]. În al doilea rând, nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate numai după operație, dar nu înainte de operație. Cu toate acestea, nivelurile postoperatorii, mai degrabă decât preoperatorii, au fost raportate a fi asociate cu supraviețuirea pacienților cu cancer [ 10]. În al treilea rând, acest studiu a efectuat o analiză exploratorie care nu a fost pre-specificată în protocolul original al studiului AMATERASU și, prin urmare, trebuie interpretată cu prudență. În al patrulea rând, analizele subgrupurilor de chintile pot crește probabilitatea de eroare de tip I datorită comparațiilor multiple. Un ghid recent pentru raportarea statistică recomandă înlocuirea valorilor p cu estimări ale efectelor, cum ar fi HR și 95% IC, atunci când nici protocolul, nici planul de analiză statistică nu au specificat metode utilizate pentru ajustarea multiplicității [ 28 ]. Astfel, valorile p au fost evitate în prezentul studiu, cu excepția calculării pvalori pentru interacțiune și pentru modificări ale nivelurilor serice de PD-L1; în schimb, 95% CI au fost utilizate pentru a determina semnificația. În al cincilea rând, deoarece studiul AMATERASU a fost realizat în Japonia, pacienții erau asiatici, majoritatea cancerelor esofagiene erau carcinoame cu celule scuamoase, incidența cancerului gastric era încă relativ ridicată, iar nivelurile optime de 25 (OH) D și biodisponibil 25 (OH) ) D ar putea fi diferit de cele din alte grupuri de populație. Astfel, rezultatele acestui studiu nu sunt neapărat generalizabile pentru alte populații. În al șaselea rând, populația studiată a inclus pacienți cu un amestec de cancere cu diferențe biologice și clinice.Mergi la:

5. Concluzii

Suplimentarea cu vitamina D, în comparație cu placebo, poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea nivelurile serice de PD-L1 atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces din toate cauzele, precum și de recidivă sau deces, la aproximativ o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4. Sunt necesare studii suplimentare pentru a explora mecanismele funcției bimodale a vitaminei D în secreția serului PD-L1 pentru a dezvolta potențiale oportunități terapeutice prin suplimentarea vitaminei D.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să le mulțumească lui Masumi Chida și Tomomi Ishikawa pentru realizarea de microarraysuri de țesut și colorare la Departamentul de Patologie, Universitatea Internațională de Sănătate și Spitalul de Bunăstare (Otawara, Japonia); Yasuko Otsuki în calitate de coordonator de cercetare clinică la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Japonia); și Haruka Wada pentru gestionarea datelor și monitorizarea datelor la Divizia de Epidemiologie Moleculară, Școala de Medicină a Universității Jikei (Tokyo, Japonia).Mergi la:

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, MU; metodologie, MM și MO; analiza formală, MM și MU; resurse, HO și YS; curarea datelor, TA; scriere – pregătirea inițială a schiței, MM și MU; scris – recenzie și editare, MO, TA, HO și YS; achiziție de finanțare, MU și MM Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de Ministerul Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei în cadrul Programului susținut de Japonia pentru Fundația de Cercetare Strategică la Universitățile Private, JSPS KAKENHI Grant Number 20H03537 (către M. Urashima) și Jikei University Research Fond pentru studenți absolvenți (către M. Morita).Mergi la:

Declarația Comitetului de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)).Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Consimțământul informat a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu.Mergi la:

Declarație privind disponibilitatea datelor

Seturile de date disponibile publicului au fost analizate în acest studiu. Aceste date pot fi găsite aici: https://upload.umin.ac.jp/cgibin/icdr/ctr_menu_form_reg.cgi?recptno=R000002412 (accesat la 5 aprilie 2019).Mergi la:

Conflicte de interes

Makoto Morita este angajat de Pfizer Japan Inc., dar această lucrare a fost realizată independent de munca sa pentru acea companie. Autorii nu declară niciun conflict de interese. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analiza sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului sau în decizia de a publica rezultatele.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Boussiotis VA Aspecte moleculare și biochimice ale căii punctului de control PD-1. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 767–778. doi: 10.1056 / NEJMra1514296. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Gong J., Chehrazi-Raffle A., Reddi S., Salgia R. Dezvoltarea inhibitorilor PD-1 și PD-L1 ca formă de imunoterapie împotriva cancerului: o revizuire cuprinzătoare a studiilor de înregistrare și a considerațiilor viitoare. J. Imunother. Cancer. 2018; 6 : 8. doi: 10.1186 / s40425-018-0316-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Zhu X., Lang J. PD-1 și PD-L1 solubile: semnificație predictivă și prognostică în cancer. Oncotarget. 2017; 8 : 97671–97682. doi: 10.18632 / oncotarget.18311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Romero Y., Wise R., Zolkiewska A. Prelucrarea proteolitică a PD-L1 de către proteazele ADAM în celulele cancerului de sân. Cancer Immunol. Imunother. 2020; 69 : 43–55. doi: 10.1007 / s00262-019-02437-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Orme JJ, Jazieh KA, Xie T., Harrington S., Liu X., Ball M., Madden B., Charlesworth MC, Azam T., Lucien F., și colab. ADAM10 și ADAM17 scindează PD-L1 pentru a media rezistența inhibitorului PD- (L) 1. OncoImmunology. 2020; 9 : 1744980. doi: 10.1080 / 2162402X.2020.1744980. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Frigola X., Inman BA, Lohse CM, Krco CJ, Cheville JC, Thompson RH, Leibovich B., Blute ML, Dong H., Kwon ED Identificarea unei forme solubile de B7-H1 care păstrează activitatea imunosupresivă și este asociată cu carcinom cu celule renale agresive. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 1915–1923. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Frigola X., Inman BA, Krco CJ, Liu X., Harrington SM, Bulur PA, Dietz AB, Dong H., Kwon ED Solubil B7-H1: Diferențe de producție între celulele dendritice și celulele T. Immunol. Lett. 2012; 142 : 78–82. doi: 10.1016 / j.imlet.2011.11.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Okuyama M., Mezawa H., Kawai T., Urashima M. PD-L1 solubil crescut în serul femeilor însărcinate suprimă reacția imună. Front Immunol. 2019; 10 : 86. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Li X., Zheng Y., Yue F. Valoarea prognostică a ligandului de moarte celulară programată solubil-1 (sPD-L1) în diverse tipuri de cancer: o meta-analiză. Ţintă. Oncol. 2021; 16 : 13–26. doi: 10.1007 / s11523-020-00763-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Li G., Wang G., Chi F., Jia Y., Wang X., Mu Q., Qin K., Zhu X., Pang J., Xu B., și colab. EV PD-L1 plasmatic postoperator mai mare prezice o supraviețuire scăzută la pacienții cu cancer gastric. J. Imunother. Cancer. 2021; 9 : e002218. doi: 10.1136 / jitc-2020-002218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Orme JJ, Enninga EAL, Lucien-Matteoni F., Dale H., Burgstaler E., Harrington SM, Ball MK, Mansfield AS, Park SS, Block MS, și colab. Schimbul de plasmă terapeutic elimină veziculele extracelulare PD-L1 și PD-L1 pozitive circulante. J. Imunother. Cancer. 2020; 8 : e001113. doi: 10.1136 / jitc-2020-001113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Feldman D., Krishnan AV, Swami S., Giovannucci E., Feldman BJ Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat. Pr. Rac. 2014; 14 : 342–357. doi: 10.1038 / nrc3691. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Dimitrov V., Bouttier M., Boukhaled G., Salehi-Tarbar R., Avramescu RG, Memari B., Hasaj B., Lukacs GL, Krawczyk CM, White JH Hormonal vitamin D up-regulates specific tisular PD- Expresia glicoproteinei de suprafață L1 și PD-L2 la om, dar nu la șoareci. J. Biol. Chem. 2017; 292 : 20657–20668. doi: 10.1074 / jbc.M117.793885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Urashima M., Ohdaira H., Akutsu T., Okada S., Yoshida M., Kitajima M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv. JAMA. 2019; 321 : 1361–1369. doi: 10.1001 / jama.2019.2210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Yonaga H., Okada S., Akutsu T., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Modificarea efectului suplimentării cu vitamina D prin caracteristici histopatologice asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv: analiza post-hoc a AMATERASU randomizat Studiu clinic. Nutriție. 2019; 11 : 2547. doi: 10.3390 / nu11102547. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Akutsu T., Okada S., Hirooka S., Ikegami M., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Efectul vitaminei D asupra supraviețuirii fără recidive într-un subgrup de pacienți cu tract digestiv p53 proteic-pozitiv Cancer: O analiză post-hoc a procesului AMATERASU. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 2020; 29 : 406–413. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-19-0986. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Urashima M., Okuyama M., Akutsu T., Ohdaira H., Kaji M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv cu niveluri reduse de 25-hidroxivitamină D biodisponibilă: o analiză post-hoc al studiului clinic randomizat AMATERASU. Racii. 2020; 12 : 347. doi: 10.3390 / cancers12020347. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Fine JP, Gray RJ Un model de pericole proporționale pentru subdistribuirea unui risc concurent. J. Am. Stat. Conf. Univ. 1999; 94 : 496-509. doi: 10.1080 / 01621459.1999.10474144. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Chen Y., Wang Q., Shi B., Xu P., Hu Z., Bai L., Zhang X. Dezvoltarea unui sandwich ELISA pentru evaluarea PD-L1 solubil (CD274) în seruri umane de diferite vârste ca precum și supernatanti ai liniilor celulare PD-L1 +. Citokine. 2011; 56 : 231–238. doi: 10.1016 / j.cyto.2011.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Hellmann MD, Paz-Ares L., Caro RB, Zurawski B., Kim S.-W., Costa EC, Park K., Alexandru A., Lupinacci L., De la Mora JE, și colab. Nivolumab plus ipilimumab în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 2020–2031. doi: 10.1056 / NEJMoa1910231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Schmid P., Adams S., Rugo HS, Schneeweiss A., Barrios CH, Iwata H., Diéras V., Hegg R., Im S.-A., Wright GS, și colab. Atezolizumab și Nab-Paclitaxel în cancerul de sân avansat triplu-negativ. N. Engl. J. Med. 2018; 379 : 2108-2121. doi: 10.1056 / NEJMoa1809615. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Eggermont AMM, Blank CU, Mandalà M., Long GV, Atkinson V., Dalle S., Haydon A., Lichinitser M., Khattak A., Carlino MS, și colab. Pembrolizumab adjuvant versus placebo în melanom în stadiul III rezecat. N. Engl. J. Med. 2018; 378 : 1789–1801. doi: 10.1056 / NEJMoa1802357. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Ng K., Nimeiri HS, McCleary NJ, Abrams TA, Yurgelun MB, Cleary JM, Rubinson DA, Schrag D., Miksad R., Bullock AJ, și colab. Efectul suplimentării cu doză standard față de doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic. JAMA. 2019; 321 : 1370–1379. doi: 10.1001 / jama.2019.2402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Akutsu T., Kitamura H., Himeiwa S., Kitada S., Akasu T., Urashima M. Vitamina D și supraviețuirea cancerului: suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer? Curr. Oncol. Rep. 2020; 22 : 62. doi: 10.1007 / s11912-020-00929-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Vaughan-Shaw PG, Buijs LF, Blackmur JP, Theodoratou E., Zgaga L., Din FVN, Farrington SM, Dunlop MG. studii randomizate controlate. Fr. J. Rac. 2020; 123 : 1705–1712. doi: 10.1038 / s41416-020-01060-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Keum N., Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 2019; 30 : 733-743. doi: 10.1093 / annonc / mdz059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Zhang Y., Fang F., Tang J., Jia L., Feng Y., Xu P., Faramand A. Asocierea între suplimentarea și mortalitatea cu vitamina D: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ. 2019; 366 : l4673. doi: 10.1136 / bmj.l4673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Harrington D., D’Agostino RB, Gatsonis C., Hogan JW, Hunter DJ, Normand S.-LT, Drazen JM, Hamel MB New Guidelines for Statistical Reporting in the Journal. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 285–286. doi: 10.1056 / NEJMe1906559. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Vitamina D: promisiuni la orizont și provocări pentru lupta împotriva cancerului pancreatic

Abstract

Rezumat simplu

Cancerul pancreatic este un cancer aproape universal letal, în mare parte datorită diagnosticului său tardiv, metastazei timpurii și rezistenței terapeutice. Acest lucru evidențiază necesitatea dezvoltării unor strategii de intervenție noi și eficiente pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților cu cancer pancreatic. Vitamina D este unul dintre cele mai fierbinți subiecte din cercetarea și clinicile privind cancerul, datorită funcțiilor sale pleiotrope pe caracteristicile cancerului. Aici analizăm critic eforturile trecute și actuale care definesc efectele vitaminei D asupra riscului, incidenței, supraviețuirii pacienților și mortalității cancerului pancreatic. De asemenea, oferim prezentări generale asupra oportunităților și provocărilor asociate cu vitamina D ca adjuvant economic pentru a îmbunătăți eficacitatea imunoterapiei și chimioterapiei sau radioterapiei pentru cancerul pancreatic.

Abstract

Cancerul pancreatic are un prognostic sumbru, în timp ce incidența acestuia este în creștere. Acest lucru este atribuit, în parte, unui mic mediu ambiental tumoral desmoplastic și imunosupresor asociat cu acest cancer și rezistenței la terapiile actuale disponibile. Sunt necesare urgent strategii de intervenție noi și eficiente pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților cu cancer pancreatic. Vitamina D are funcții pleiotropice dincolo de homeostazia de calciu-fosfat și a fost studiată atât în ​​laborator, cât și în clinică, ca potențial agent preventiv sau adjuvant la terapiile standard. Acumularea de dovezi din studiile clinice controlate ecologice, observaționale și randomizate sugerează că vitamina D are efecte benefice asupra riscului, supraviețuirii și mortalității în cancerul pancreatic, deși există încă controverse.Progresele recente în demonstrarea funcțiilor importante ale semnalizării receptorului de vitamina D / vitamina D (VDR) în reglarea reprogramării stromale, a microbiomului și a răspunsului imunitar și apariția imunoterapiei punctului de control oferă oportunități pentru utilizarea vitaminei D sau a analogilor săi ca adjuvant pentru intervenția cancerului pancreatic. Multe provocări se așteaptă înainte ca beneficiile vitaminei D să poată fi realizate pe deplin în cancerul pancreatic. Aceste provocări includ necesitatea unor studii randomizate controlate ale vitaminei D pentru a evalua impactul acesteia asupra riscului și supraviețuirii cancerului pancreatic, optimizând calendarul și doza de vitamina D sau analogii săi ca adjuvant pentru intervenția cancerului pancreatic și elucidând rolul specific al vitaminei. Semnalizarea D / VDR în diferitele etape ale cancerului pancreatic. Cu toate acestea,vitamina D este o mare promisiune pentru reducerea riscului și îmbunătățirea rezultatelor acestei boli.

Racii (Basel). 2021 iunie; 13 (11): 2716.Publicat online 2021 31 mai. Doi:  10.3390 / cancers13112716PMCID: PMC8198176PMID: 34072725

Vitamina D: promisiuni la orizont și provocări pentru lupta împotriva cancerului pancreatic

Daoyan Wei , 1, * Liang Wang , Xiangsheng Zuo , 2 și Robert S. Bresalier 1, *Konstantinos Dimas, editor academic

Informații despre autor

 Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență

 Disclaimer

1. Introducere

Cancerul pancreatic (PC) este în prezent a treia cauză de deces cauzată de cancer în Statele Unite și se preconizează a fi al doilea până în 2030 [ 1 , 2 ]. PC are un prognostic sumbru, cu o supraviețuire globală după diagnostic de aproximativ 8 luni și o rată de supraviețuire la 5 ani mai mică de 9%, care se datorează în mare măsură diagnosticului tardiv și rezistenței la terapia convențională. Noile tratamente, cum ar fi imunoterapia punctului de control, care a obținut un succes impresionant în alte câteva tumori maligne, au avut o eficacitate redusă în tratarea PC. Această lipsă de eficacitate se datorează, în parte, micromediului tumoral unic, profund desmoplastic și imunosupresor, care previne infiltrarea și activarea celulelor T efectoare și eliminarea ulterioară a celulelor tumorale [ 3]. Mai mult, mulți pacienți dezvoltă evenimente adverse care îi împiedică să continue tratamentul cu inhibitori ai punctului de control imun [ 4 ], iar acești inhibitori au dus la o creștere rapidă a costului îngrijirii cancerului [ 5 ]. Astfel, dezvoltarea unor strategii de intervenție noi și rentabile este urgent necesară pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților cu PC.

Oamenii de știință au obținut dovezi că forma activă a vitaminei D (1, 25-dihidroxi vitamina D 3 [1, 25 (OH) 2 D 3 ], numită și calcitriol) este un hormon care nu numai că reglează homeostazia calciu-fosfat, dar are și pleiotrop. efecte asupra reglării proliferării și diferențierii celulare și asupra răspunsurilor antimicrobiene și imune [ 6 , 7 ]. Numeroase studii observaționale epidemiologice și clinice sugerează că un aport mai mare de vitamina D este asociat cu un risc mai mic de cancer, inclusiv PC [ 8 , 9 , 10 , 11 ], deși câteva studii contrazic aceste constatări [ 12].], iar deficiența de vitamina D este prevalentă în rândul pacienților cu PC [ 13 ]. Niveluri mai ridicate de 25-hidroxivitamină din sânge D [25 (OH) D] sunt asociate cu o durată mai mare de supraviețuire la pacienții cu PC [ 14 ]. Dovezile experimentale indică faptul că vitamina D exercită efecte anticancer prin inhibarea proliferării celulelor canceroase, inducerea apoptozei și diferențierii și potențarea chimioterapiei sau radioterapiei în diferite tipuri de cancer [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21]. Interesant, datele experimentale demonstrează, de asemenea, că vitamina D reglează microambientul tumorii, în special reprogramarea fibroblastelor asociate cancerului, pentru a facilita reprimarea tumorii [ 20 , 22 ]. Mai mult, sa constatat că vitamina D scade riscul de colită, un efect secundar comun al inhibitorilor punctului de control [ 23 ].

În timp ce multe provocări rămân de rezolvat, aceste linii de dovezi sugerează utilizarea promițătoare a vitaminei D ca agent suplimentar rentabil pentru combaterea PC.Mergi la:

2. Surse de vitamina D, metabolizare și semnalizare

Vitamina D este denumirea comună a unui grup de secosteroizi solubili în grăsimi cu două forme majore la om, vitamina D 2 (ergocalciferol) și vitamina D 3 (colecalciferol). Vitamina D 3 este generată în piele după expunerea la lumina ultravioletă B (UVB) printr-un proces care implică fotoliza 7-dehidrocolesterolului cutanat. Vitamina D se găsește și în unele alimente, D 3 în surse animale și D 2 în plante și ciuperci sau poate fi luată ca supliment. Cu toate acestea, sursele alimentare de vitamina D sunt biologic inerte și trebuie să fie supuse a două hidroxilații pentru activarea în organism.

Transportată de proteinele care leagă vitamina D (VDBP) în fluxul sanguin, vitamina D ajunge în ficat, unde este hidroxilată de sterol 27-hidroxilază (CYP27A1) și convertită în 25 (OH) D, cel mai stabil metabolit al vitaminei D cu circulație serică. timp de înjumătățire de 15 zile [ 24 ]. Astfel, concentrația serică de 25 (OH) D este utilizată ca biomarker pentru a determina starea de vitamina D a unei persoane [ 25].]. Cu toate acestea, există o lipsă de consens cu privire la concentrația optimă de vitamina D în sânge. În Statele Unite, un comitet de experți al Comitetului pentru Alimente și Nutriție al Institutului de Medicină a clasificat nivelurile serice de 25 (OH) D după cum urmează: deficit, mai mic de 30 nmol / L (12 ng / mL); inadecvare, între 30 nmol / L (12 ng / mL) și 50 nmol / L (20 ng / mL); normal, între 50 nmol / L (20 ng / mL) și 125 nmol / L (50 ng / mL); și ridicat, mai mare de 125 nmol / L (50 ng / mL) [ 24 ]. Societatea endocrină definește nivelurile serice de 25- (OH) D în mod diferit: deficiență, mai mică de 20 ng / ml (50 nmol / L); insuficiență, 21-29 ng / ml (52 până la 72 nmol / L) [ 26]. Aceste limite se bazează pe nivelurile hormonului paratiroidian și pe activitatea transportorului de calciu intestinal care normalizează nivelurile de 25- (OH) D [ 27 , 28 , 29 ]. Trebuie remarcat faptul că concentrația totală de vitamina D din sânge este influențată de mai mulți factori, cum ar fi vârsta, obiceiurile alimentare, capacitatea de absorbție intestinală, funcțiile ficatului și rinichilor, nivelurile de steroizi sexuali (în special estrogeni) și fundalul genetic [ 30 , 31 ]. Prin urmare, ar trebui să fim precauți în definirea stării de vitamina D a unui subiect.

25 (OH) D este activat în continuare în rinichi de 1α-hidroxilază (CYP27B1) până la 1,25 (OH) 2 D, care este forma biologic activă a vitaminei D și ligandul cu afinitate ridicată al hormonului steroid vitamina D nucleară factor de transcripție a receptorului (VDR). 1,25 (OH) 2 D este ulterior catabolizat de CYP24A1 la formele lor inactive 24,25 (OH) 2 D și 1,24,25 (OH) 3 D (sau 1,23,25 (OH) 3 D) [ 32 ]. Expresia CYP24A1 este puternic indusă de 1, 25 (OH) 2 D, formând astfel o buclă de feedback pentru a limita supraactivarea vitaminei D.

O mare varietate de celule, inclusiv epitelii intestinale, celule imune și celule canceroase, exprimă atât CYP27B1, cât și VDR, care oferă baza moleculară pentru 1,25 (OH) 2 D pentru a-și exercita rolul multifuncțional în corpul uman (figura 1) [ 6 , 7 ]. 1,25 (OH) VDR activat cu ligand 2 D se leagă la mai mult de 10.000 de loci din genomul uman, reglând expresia transcripțională a aproximativ 1000 de gene țintă în multe tipuri de celule diferite, inclusiv celule epiteliale, fibroblaste și aproape toate celulele din sistemul imunitar [ 33 , 34 ]. Dovezile acumulate arată că un nivel scăzut de circulație 25 (OH) D este asociat cu un risc crescut de a dezvolta mai multe boli diferite, inclusiv cele asociate cu inflamația cronică [ 35 , 36]. Conexiunea serului scăzut 25 (OH) D cu inflamația cronică a ridicat problema dacă serul scăzut 25 (OH) D este o cauză sau o consecință a inflamației cronice, având în vedere influența largă a vitaminei D asupra funcțiilor celulelor imune [ 35 , 36 , 37 ]. Unii experți consideră acum că nivelul scăzut al serului 25 (OH) D este cel mai probabil un efect al inflamației cronice, mai degrabă decât cauza [ 36 , 38 ]; cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a răspunde la această întrebare [ 37 ]. În plus, deficitul de vitamina D este foarte răspândit la pacienții cu cancer nou diagnosticat [ 39 , 40 , 41]. Pentru a maximiza efectele benefice ale vitaminei D pentru sănătate, se sugerează creșterea aportului de vitamina D și / sau a expunerii la lumina soarelui pentru a menține serul 25 (OH) D cel puțin la 30 ng / mL (75 nmol / L) și de preferință la 40-60 ng / ml (100-150 nmol / L) [ 35 , 42 , 43 , 44 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-02716-g001.jpg

figura 1

Metabolismul vitaminei D și funcțiile biologice. Vitamina D este obținută fie din precursori în alimente, fie produsă în piele prin conversia 7-DHC prin expunerea la soare. În ficat, vitamina D 3 este hidroxilată pentru a forma 25 (OH) D 3 . O a doua hidroxilare produce metabolitul activ 1⍺, 25 (OH) 2 D 3 . Această etapă are loc în principal în rinichi, dar și în alte țesuturi, cum ar fi celulele imune și celulele epiteliale care exprimă 1⍺-hidroxilaza. Metaboliții vitaminei D sunt transportați de VDBP în circulația sângelui. 1⍺, 25 (OH) 2 D 3intră în celule și se leagă de VDR, ceea ce permite formarea complexului VDR-RXR. Acest complex se translocează în nuclei celulari și se leagă de VDRE pentru a regla expresia genelor. Vitamina D are diferite funcții biologice în mai multe organe și țesuturi. Formele active de vitamina D sunt degradate în rinichi, precum și în alte țesuturi țintă și în cele din urmă sunt excretate prin urină. 7DHC, 7-dehidrocolesterol; VDBP, proteina care leagă vitamina D; VDR, receptor de vitamina D; RXR, receptorul retinoid X; VDRE, element de răspuns la vitamina D.

Deoarece expunerea excesivă la soare poate deteriora pielea și poate provoca cancer de piele, dobândirea vitaminei D prin lumina soarelui trebuie efectuată cu precauție. Mai mult decât atât, doar câteva alimente, cum ar fi peștele gras, laptele fortificat, ouăle și ciupercile, conțin cantități substanțiale de vitamina D. Prin urmare, suplimentarea directă cu vitamina D 3 (800-4000 UI, adică 20 – 100 μg / zi) este adesea necesar pentru a crește nivelurile serice de 25 (OH) D la 30-60 ng / ml (75-150 nmol / L) [ 45 ]. S-a demonstrat că aportul oral de 25 (OH) D 3 (calcifediol) are avantaje față de vitamina D 3 , iar vitamina D 3 este mai eficientă decât vitamina D 2 în creșterea nivelului seric de 25 (OH) D [ 46 , 47 , 4849 , 50 ]. În general, concentrațiile picomolare de 1, 25 (OH) 2 D 3 sunt suficiente pentru a menține homeostazia calciu-fosfat. Cu toate acestea, pentru prevenirea sau tratamentul cancerului, sunt necesare doze mai mari de vitamina D, ceea ce poate crește riscul de hipercalcemie. În special, 1, 25 (OH) 2 D 3 este instabil și ușor de transformat în formele sale inactive de către CYP24A1, limitând astfel eficacitatea 1, 25 (OH) 2 D 3 ca agent terapeutic.

Pentru a îmbunătăți siguranța și eficacitatea 1, 25 (OH) 2 D 3 , mulți analogi ai vitaminei D au fost dezvoltați și testați în studiile clinice [ 51 , 52 ]. Polimorfismele mono-nucleotidice (SNP) în genele legate de metabolismul vitaminei D sau în VDR pot afecta nivelurile serice 25 (OH) D sau reacția individuală la suplimentarea cu vitamina D și sunt asociate cu dezvoltarea și progresia unor boli [ 35 , 53 ] .Mergi la:

3. Vitamina D și riscul și incidența cancerului pancreatic

Cercetătorii au examinat rolul luminii solare sau al iradianței UVB și al vitaminei D în riscul și progresia cancerului în studii geografice ecologice; în studii observaționale legate de iradierea UVB, aportul oral de vitamina D și concentrația serică de 25 (OH) D; și în studiile controlate randomizate (RCT/ ECA). Un indiciu timpuriu care leagă iradierea UVB de riscul invers de PC a fost constatarea că incidența PC în latitudinile nordice este de 3 până la 4 ori mai mare decât cea din zonele mai apropiate de ecuator [ 54 ]. Această diferență a fost atribuită expunerii la lumina soarelui sau UVB care declanșează sinteza vitaminei D la om. La nivel global, țările din ambele emisfere cu iradiere UVB mai mică au o incidență mai mare a PC, cu unele excepții [ 55]. În mod similar, radiația solară scăzută și temperatura scăzută au fost asociate cu un risc crescut de PC în Japonia [ 56 ].

În mod consecvent, aportul mai mare de vitamina D este asociat cu un risc mai scăzut de PC în studiile prospective de cohorte, incluzând 46.771 de bărbați și 75.427 de femei cu urmărire de peste 16 ani [ 9 ]; această noțiune a fost susținută și de un studiu al cohortelor de la Harvard 57 ]. Cu toate acestea, într-un studiu prospectiv, imbricat caz-control care a inclus alfa-tocoferol, prevenirea cancerului beta-caroten la o cohortă de bărbați fumători finlandezi, subiecții cu concentrații serice pre-diagnostice de 25 (OH) D au avut un nivel semnificativ mai mare (de trei ori) ) riscul de PC comparativ cu cei cu concentrații mai mici [ 12]. Există îngrijorări cu privire la studiile din această cohortă, deoarece concentrațiile serice de 25 (OH) D la subiecți s-au putut schimba considerabil în decursul celor 16,7 ani de urmărire. Mai mult, incidența cancerului de colon a fost asociată pozitiv cu concentrația serică de 25 (OH) D în cohortă și multe alte studii au arătat o corelație inversă58 , 59 , 60 , 61 , 62 ]. Același grup, într-un studiu de caz-control imbricat în cohorta de testare a screening-ului prostatic, pulmonar, colorectal și ovarian (PLCO) [ 63], nu a găsit o asociere puternică pozitivă între 25 (OH) D și riscul PC. Mai recent, o analiză combinată a studiilor de caz-control imbricate cu 451 de cazuri și 1167 de controale din 5 cohorte a susținut o asociere inversă, adică niveluri mai mari de 25 (OH) D circulante au fost asociate cu un risc mai mic de PC64 ]. O meta-analiză a studiilor observaționale care a inclus 25 de studii corelative cu un total de 1.214.995 subiecți a constatat că administrarea de vitamine, în special vitamina D și vitamina B12, a scăzut riscul de PC 65 ], dar o altă meta-analiză nu a găsit asociații semnificative între vitamina Aportul de D sau concentrațiile plasmatice de 25 (OH) D și riscul PC [ 66]. O altă analiză combinată a aportului de vitamina D din mai multe surse (dietetice, suplimentare și totale) și a riscului de PC utilizând datele din nouă studii de caz-control ale Consorțiului internațional pentru cazurile de control al cancerului pancreatic (PanC4) a constatat că creșterea aportului alimentar de vitamina D a fost asociată cu o creștere a riscului PC [ 67 ].

Aceste rezultate inconsistente în ceea ce privește starea de vitamina D și riscul de PC evidențiază necesitatea unui studiu clinic randomizat cu brat(e) de control RCT cauzal al suplimentării cu vitamina D. Având în vedere că PC este un cancer relativ rar, nu a fost întreprins un astfel de studiu, dar efectele suplimentării cu vitamina D asupra incidenței totale a cancerului sunt încă informative. Un studiu la nivel național, randomizat, controlat cu placebo, cu vitamina D 3 (colecalciferol, 2000 UI / zi) și acizi grași omega-3 (1 g / zi) pentru prevenirea bolilor cardiovasculare și a cancerului la bărbații în vârstă de 50 de ani și peste și la femeile cu vârste 55 și mai mult a fost efectuat în Statele Unite (VITAL, NCT01169259 ). Dintre cei 25.871 de participanți, cu o urmărire mediană de 5,3 ani, suplimentarea vitaminei D nu a dus la o incidență mai mică a cancerului invaziv comparativ cu placebo [68 ], dar a redus incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) în cohorta generală 69 ]. Într-un RCT pentru prevenirea adenoamelor colorectale, suplimentarea zilnică cu vitamina D3 (1000 UI), calciu (1200 mg) sau ambele după îndepărtarea adenoamelor colorectale nu au avut un efect semnificativ asupra reducerii riscului de adenoame colorectale recurente pe o perioadă de 3 până la 5 ani [ 70 ]. Aceste rezultate sunt similare cu cele din două metaanalize recente care au inclus VITAL și alte studii recente cu vitamina D [ 71 ]. SNPs din gena VDR sunt raportate că influențează eficiența suplimentării cu vitamina D 3 pentru prevenirea adenoamelor colorectale avansate într-un studiu RCT [ 72]]. În mod similar, mai multe SNP-uri în căile de semnalizare metabolice și VDR ale vitaminei D sunt raportate a fi asociate cu riscul PC (tabelul 1). Cu toate acestea, majoritatea studiilor au fost realizate în regiuni geografice specifice sau într-un număr limitat de subiecți cu medii etnice specifice. Astfel, concluziile sunt neconcludente între diferite rapoarte. Este posibil ca diferențele dintre SNP și alte variante genetice să contribuie la variabilitatea eficacității suplimentării cu vitamina D, cum ar fi cea din studiul VITAL. Este necesar un studiu suplimentar pentru a identifica care persoane pot avea un beneficiu net din suplimentarea cu vitamina D [ 71 , 73 , 74 ].

tabelul 1

Relația SNP-urilor în căile metabolice de semnalizare a vitaminei D și VDR cu cancerul pancreatic.

Numele proteinelorSimbolul geneiSNP LocusAleleLocațieVarianta de aminoaciziRelația cu cancerul pancreatic (PC)Referință PMID
Proteina care leagă vitamina DGCrs2282679T> GIntronN / ANu există o corelație semnificativă26364161, 31467173
rs4588G> A / G> TExonT> M / T> KNu există o corelație semnificativă
rs7041A> C / A> TExonD> ENu există o corelație semnificativă
rs1491711C> GIntronN / AHeterozigotul este asociat cu riscul pentru PC23826131
25-hidroxivitamină D-1 alfa hidroxilazăCYP27B1rs10877012G> C / G> T5 ′ promotorN / ANicio asociere cu un risc crescut pentru dezvoltarea PC-ului
rs4646536A> GIntronN / ANicio asociere cu un risc crescut pentru dezvoltarea PC-ului
rs703842A> C / A> G / A> T3 ′ UTRN / ANu există o corelație semnificativă25799011
rs1048691C> T3 ′ UTRN / ANu există o corelație semnificativă
25-hidroxivitamină D 24-hidrolazăCYP24A1rs2585428C> TIntronN / AReduceți semnificativ riscul de PC29254801
rs6127119C> TIntronN / AGenotipul TT versus CC este asociat pozitiv cu riscul PC a23826131
Receptorul vitaminei D.VDRrs2228570A> C / A> G / A> TExonM> R / M> T / M> KAlela T se asociază cu un risc crescut de PC și diferențierea patologică a tumorii b25616697, 33226370
rs1544410C> A / C> G / C> TIntronN / AAlela G se asociază cu riscul PC scăzut și clasificarea TNM c25616697, 32918214
rs2853564G> AIntronN / AAlela G se asociază cu supraviețuirea globală crescută a pacienților cu PC d30107003

Deschideți într-o fereastră separată

a Nu este semnificativ statistic după ajustare pentru comparații multiple; b Începeți varianta codonului, rezultând un produs proteic mai lung; c dezechilibru de legătură cu poli (A) microsatelit în 3 ′ UTR; d Alela G afectează legarea IRF4 de activitatea transcripțională VDR și VDR.Mergi la:

4. Supraviețuirea și mortalitatea vitaminei D și a cancerului pancreatic

Există dovezi în creștere la diferite niveluri pentru a susține efectul benefic al vitaminei D asupra supraviețuirii PC. Mai multe studii au investigat impactul expunerii la soare sau la expunerea la UVB asupra mortalității PC. Un studiu ecologic și multifactorial a examinat ratele mortalității americanilor caucazieni pentru anii 1950-1969 și 1970-1994 și a constatat că expunerea la UVB a fost invers corelată cu mortalitatea prin cancer a 15 tipuri de cancer, inclusiv PC [ 75 ]. Un alt studiu a arătat că expunerea crescută la lumina soarelui a îmbunătățit supraviețuirea generală la pacienții cu PC din Turcia76 ]. Într-un alt studiu, insuficiența și deficiența de vitamina D au fost predominante la pacienții cu adenocarcinom pancreatic, iar un nivel de 25 (OH) D mai mic de 20 ng / ml la pacienții cu PC cu boală în stadiul III și IV a fost asociat cu prognostic slab [77 ].

Cu toate acestea, în studiul de cohortă 80,303 grupului de cancer și leucemie B (CALGB), nivelurile inițiale de 25 (OH) D la pacienții cu PC avansat care au primit chimioterapie pe bază de gemcitabină nu au fost asociate cu supraviețuirea [ 13 ], ceea ce sugerează că vitamina D are o impact limitat asupra prognosticului în stadiul avansat al bolii. Cu toate acestea, acest studiu a avut limitări semnificative, incluzând doar un număr mic de pacienți care au avut niveluri suficiente de 25 (OH) D, ceea ce a diminuat puterea de a examina asocierea între 25 (OH) niveluri D și rezultate. Mai mult, nivelurile inițiale de 25 (OH) D la pacienții cu cancer pot să nu fie reprezentative pentru nivelurile de-a lungul bolii, ci mai degrabă ar putea reflecta nutriția inadecvată și / sau activitatea în aer liber rezultată din debutul recent al bolii și / sau sarcina cancerului [ 13 ].

Într-un alt studiu care a analizat supraviețuirea PC la 493 de pacienți din 5 cohorte potențiale din SUA care au fost diagnosticați cu PC în perioada 1984-2008, pacienții care au avut niveluri plasmatice pre-diagnostice suficiente de 25 (OH) D au avut o supraviețuire globală mai lungă14 ]. În mod similar, deficiența serică a vitaminei D pre-tratament a fost asociată cu creșterea biomarkerilor inflamatori și cu supraviețuirea generală scurtă la pacienții cu PC într-un studiu prospectiv 78 ]. În plus, o meta-analiză recentă a indicat, de asemenea, că nivelurile ridicate de plasmă 25 (OH) D au fost semnificativ asociate cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu PC66 ].

Un RCT/ ECA a suplimentării cu vitamina D este standardul de aur prin care se determină cauzalitatea vitaminei D în supraviețuirea și mortalitatea prin cancer, dar în prezent nu există rezultate din astfel de studii în PC. Un raport de caz a descris o femeie pacientă cu PC care a luat în mod eronat doze foarte mari de vitamina D la 50.000 U pe zi pentru o perioadă de 10 luni, atingând un nivel seric 25 (OH) D> 150 ng / ml, fără efecte secundare apreciabile. Deși nu este sigur dacă a fost legată de suplimentarea cu vitamina D, boala ei a fost stabilă timp de 8 luni în afara tratamentului convențional79]. Într-o meta-analiză actualizată a 5 RCT/ ECA care analizează mortalitatea totală prin cancer, au fost înregistrate un total de 1591 decese în decursul a 3-10 ani de urmărire. În grupul de intervenție, s-au atins 54-135 nmol / L din 25 (OH) D circulant și s-a constatat că suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ mortalitatea totală prin cancer [ 80 ]. Două metaanalize suplimentare ale RCT/ECA ale suplimentării cu vitamina D susțin, de asemenea, această noțiune 71 , 73 ].

În mod semnificativ, în combinație cu screeningul la nivelul genomului și validarea experimentală, VDR a fost identificat ca un factor determinant de supraviețuire la pacienții cu PC [ 81 ], iar varianta rs2853564 în VDR a interacționat cu niveluri ridicate de pre-tratament de 25 (OH) D și cu tratamentul cu gemcitabină pentru a conferi o supraviețuire globală mai lungă a pacienților cu PC [ 81 ] (tabelul 1).

Colectiv, rezultatele acestor studii observaționale și clinice, împreună cu dovezi recente de laborator [ 19 , 20 , 82 , 83 ], oferă o justificare pentru utilizarea vitaminei D sau a analogilor săi ca agent economic în combinație cu chimioterapie sau imunoterapie pentru Tratamentul PC. Mai multe studii clinice ale vitaminei D (sau paricalcitolului său analog) singure sau în combinație cu alte tratamente pentru PC sunt în curs (tabel 2).

tabel 2

Studii clinice reprezentative în curs de desfășurare a vitaminei D sau a analogului acesteia combinate cu alți agenți pentru tratamentul cancerului pancreatic.

Identificator de încercareAgențiStarea pacientuluiNumăr pacientFaza de studiuProiectastareLocație
NCT04617067Paricalcitol / Gemcitabină / Nab-paclitaxelPDAC avansat sau metastatic432Grup unicRecrutareIrlanda
NCT04524702Paricalcitol / Gemcitabină / Hidroxiclorochină / Nab-paclitaxelPDAC avansat sau metastatic212Grup unicRecrutareStatele Unite
NCT04054362Paricalcitol / Paclitaxel proteina legată / Cisplatină / GemcitabinăPDAC metastatic netratat142Ne-aleatorizatRecrutareRegatul Unit
NCT03883919Paricalcitol / 5-FU / Leucovorin / Lipozomal IrinotecanPDAC avansat a progresat în terapia bazată pe Gemcitabină201Ne-aleatorizatRecrutareStatele Unite
NCT03520790Paricalcitol / Gemcitabină / Nab-paclitaxelPDAC metastatic netratat1121/2RandomizatActiv,
fără recrutare
Statele Unite
NCT03519308Paricalcitol / Nivolumab / Nab-Paclitaxel / GemcitabinePDAC rezecabil netratat201aRandomizatRecrutareStatele Unite
NCT03415854Paricalcitol / Cisplatin / Paclitaxel Protein Bound / GemcitabinePDAC metastatic netratat142Grup unicActiv,
fără recrutare
Statele Unite
NCT03331562Paricalcitol / PembrolizumabCancer pancreatic metastatic242RandomizatEfectuatStatele Unite
NCT03138720Paricalcitol / Paclitaxel legat de proteine ​​/ Gemcitabină / CisplatinăPDAC rezecabil, rezecabil la limită sau avansat local (nerezecabil)242Grup unicRecrutareStatele Unite
NCT02930902Paricalcitol / Clorhidrat de Gemcitabină / Nab-paclitaxel / PembrolizumabCancer pancreatic rezecabil101bNe-aleatorizatActiv,
fără recrutare
Statele Unite
NCT02754726Paricalcitol / Nivolumab / Paclitaxel legat de albumina / Cisplatină / GemcitabinăPDAC metastatic netratat102Grup unicRecrutareStatele Unite
NCT03472833Doză mare (4000 UI / zi) / doză standard (800 UI / zi) vitamina D 3Cancer pancreatic cu deficit de vitamina D.603RandomizatRecrutareAustria

Deschideți într-o fereastră separată

Notă: adenocarcinom ductal pancreatic, PDAC.Mergi la:

5. Direcții viitoare

Pentru a defini în mod cauzal impactul vitaminei D asupra PC și pentru a optimiza efortul benefic al vitaminei D pentru tratamentul PC, trebuie abordate mai multe provocări.

În primul rând, deși s-au acumulat dovezi clinice, nu am obținut încă dovezi definitive că suplimentarea cu vitamina D poate îmbunătăți în mod eficient supraviețuirea pacienților cu PC sau reduce riscul de PC în anumite populații. Astfel, sunt necesare studii clinice cu brat control, randomizate / RCTuri de confirmare care includ mai mulți participanți cu perioade mai lungi de urmărire [ 84 ]. Având în vedere că au existat constatări contradictorii în ceea ce privește efectul vitaminei D asupra riscului și supraviețuirii PC și că suplimentarea cu calciu și vitamina D, de exemplu, a crescut riscul polipilor zimți, precursori importanți ai cancerului colorectal, într-un RCT [ 12]. , 85], este important să se elucideze rolul specific al semnalizării vitaminei D / VDR în diferitele etape ale PC – inițierea, progresia, întreținerea și metastaza. Aceste rezultate pot ajuta la înțelegerea variabilității răspunsului la vitamina D în ceea ce privește riscul, supraviețuirea și mortalitatea și la stabilirea momentului optim și a dozei de vitamina D pentru a obține cel mai mare beneficiu în cadrul clinic. Efectele vitaminei D asupra altor tumori trebuie, de asemenea, clarificate.

În al doilea rând, nu există un acord stabilit cu privire la nivelul seric adecvat de vitamina D necesar pentru prevenirea sau efectele anti-maligne [ 22 ]. Rezultatele meta-analizelor susțin atingerea unor niveluri circulante de 25 (OH) D în intervalul 54-135 nmol / L pentru a reduce mortalitatea prin cancer, dar unii experți susțin că nivelul ar trebui să fie de până la 100-125 nmol / L ( 40 până la 50 ng / ml) [ 86 ]. Pentru a atinge un astfel de nivel de 125 nmol / L, se recomandă suplimentarea orală de 4000 UI / zi de vitamina D sau 2000 UI / zi plus expunerea a 50% din suprafața corpului la soare timp de 12 minute în fiecare zi86 ].(nota traducatorului: 10.000 ui pe zi si 30 minute soare sau minim 50000 ui saptamnal, forma lichida uleioasa, este standardul ‘alternativ’ in cancer)

Atât suplimentarea, cât și utilizarea clinică a dozelor mari de vitamina D au fost limitate din cauza apariției potențiale a hipercalcemiei. Cu toate acestea, în ultimii ani s-au dezvoltat sute de analogi sintetici ai vitaminei D, care nu afectează nivelul calciului, dar care păstrează în continuare proprietățile antiproliferative și imunomodulatoare ale formei active a vitaminei D [ 87 , 88 ]. Până în prezent, foarte puțini dintre acești analogi au fost studiați în studiile clinice pentru prevenirea sau tratamentul PC. Sunt necesare studii suplimentare pentru a optimiza doza de vitamina D și pentru a facilita aplicarea analogilor vitaminei D în mediile clinice.

În al treilea rând, vitamina D și analogii săi își exercită funcțiile prin legarea VDR pentru a regla expresia genei țintă în aval. Studiile clinice ale vitaminei D sau ale analogilor săi ca agenți terapeutici pentru PC rezecabil nu ar trebui să utilizeze nivelurile serice de vitamina D ca biomarker, ci să ia în considerare și informațiile despre caracteristicile histopatologice ale PC. De exemplu, statutul diferențierii tumorale, severitatea reacției desmoplastice, nivelurile expresiei VDR și CYP24A1 și starea mutației p53 și SNP VDR ar trebui, de asemenea, luate în considerare în proiectarea experimentală și interpretarea datelor, deoarece acești factori au raportat că afectează vitamina Semnalizare D / VDR și răspuns la tratament [ 19 , 74 , 81 , 84 , 89 ,90]. Înregistrarea precisă a acestor parametri importanți va permite aplicarea cu mai mare precizie a terapiilor centrate pe vitamina D.

În al patrulea rând, terapia imună reprezintă o schimbare de paradigmă în tratamentul cancerului, dar eficacitatea sa pentru PC a fost în mare parte dezamăgitoare [ 91 , 92 ]. Cu demonstrația că VDR mediază inhibarea profundă a activării celulelor stelate pancreatice și a reacției desmoplastice, permițând astfel răspunsul terapeutic [ 20 ], se pare că, printre multiplele acțiuni ale vitaminei D, efectele imunomodulatoare ale vitaminei D atât asupra înnăscutului, cât și asupra adaptării imunitatea poate fi în cele din urmă cea mai avantajoasă pentru terapiile cu PC [ 93 ]. De exemplu, expresia receptorilor funcționali IL-17 pe neoplazia intraepitelială pancreatică (PanIN) indusă de Kras G12Dși infiltrarea stromei pancreatice de către celulele imune producătoare de IL-17 induc caracteristicile celulelor stem ale celulelor PanIN și ale cancerului pancreatic și accelerează inițierea și progresia PanIN către o tumoare invazivă [ 94 , 95 ]. Producția crescută de IL-17 declanșează și susține imunosupresia PC prin recrutarea neutrofilelor și excluderea celulelor T citotoxice CD8 + din tumori și face PC rezistent la imunoterapia punctului de control [ 96 ]. Semnalizarea vitaminei D / VDR suprimă semnificativ diferențierea celulelor Th17 și inhibă transcripțional expresia IL-17 [ 97 , 98 , 99 ]. În plus, sa constatat că vitamina D crește CD8 + care se infiltrează în tumoriCelulele T și scad creșterea tumorii într-un model de cancer mamar [ 100 ]. Semnalizarea 1,25 (OH) 2 D prin VDR scade semnificativ capacitatea imunosupresoare a infiltrației tumorale cu celule supresoare derivate din mieloide [ 101 ], care este unul dintre motivele ineficienței imunoterapiei punctului de control în PC. Cu toate acestea, într-un studiu recent, s-a demonstrat că calcipotriolul analogic al vitaminei D a redus imunitatea mediată de celule T în modelele de cultură de celule 2D și 3D, în timp ce, în același timp, a redus și activitatea de susținere a tumorii a fibroblastelor asociate cancerului [ 102]. Acest studiu ne amintește că efectele biologice ale vitaminei D pot fi diverse asupra diferitelor tipuri de celule sau componente stromale. Prin urmare, efectele nete ale vitaminei D trebuie evaluate cu atenție în viitoarele studii clinice.

Inhibitorii punctului de control imun (ICI) pot induce evenimente adverse grave legate de imunitate (irAE), cu efecte secundare gastrointestinale frecvente, inclusiv diaree și colită, care apar la până la 30% dintre pacienți [ 103 ]. Se știe că calea vitaminei D / VDR joacă un rol în inflamația cronică a tractului gastrointestinal, cum ar fi boala inflamatorie a intestinului, prin reglarea proteinelor joncționale și a citokinelor inflamatorii [ 104 ]. Mai general, multe studii in vitro și in vivo au arătat că vitamina D și analogii săi sunt eficienți în reducerea inflamației tisulare sistemice sau locale [ 105 ]. Un raport recent a arătat că aportul de vitamina D este asociat cu un risc scăzut de colită indusă de inhibitori ai punctului de control [ 23], posibil datorită inhibării expresiei IL-17 [ 106 ]. Astfel, este posibil ca administrarea vitaminei D sau a analogilor săi să îmbunătățească semnificativ eficacitatea imunoterapiei punctului de control și să atenueze irAE în PC.

În al cincilea rând, microbiomul intestinal reprezintă materialul genetic colectiv din microbiota care se află în tractul intestinal uman. Există dovezi în creștere care sugerează că microbiota intestinală joacă un rol important în sănătatea umană, precum și în istoria naturală a bolilor, inclusiv a cancerului și în răspunsul terapeutic [ 107 ]. Mecanismele potențiale ale acestor efecte includ implicarea microbiotei în metabolismul nutrienților și interacțiunea și educația sistemului imunitar-microbiotă [ 108 , 109 ]. O analiză a datelor de secvențiere a genomului întreg și a transcriptomului din Atlasul genomului cancerului a 33 de tipuri de cancer a găsit semnături microbiene unice în țesut și sânge în și între majoritatea tipurilor majore de cancer [ 110].]. În PC, studii recente au arătat că atât tumorile pancreatice la om, cât și la șoareci au peisaje microbiom distincte în comparație cu pancreasul normal [ 111 ]. De exemplu, compoziția microbiomului la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic cu supraviețuire pe termen lung a prezentat diversitate microbiană tumorală ridicată și imunoactivare, iar o semnătură microbiană tumorală ar putea prezice supraviețuirea pacienților 112 ]. Microbiomul intestinal poate modula microbiomul tumorii PC, indicând diafragma dintre cei doi microbiomi [ 112 ]. Ablația microbiomului tumoral cu anticorpi a remodelat microambientul tumorii, inclusiv reducerea celulelor supresoare derivate din mieloide, creșterea diferențierii macrofagelor M1 și promovarea diferențierii TH1 a CD4 +Celulele T și activarea celulelor T CD8 + și protejate împotriva progresiei adenocarcinomului ductal pancreatic preinvaziv și invaziv, în timp ce transferul de bacterii de la pacienții cu PC, dar nu și subiecții sănătoși de control, au inversat acest efect protector [ 111 ]. Astfel, este important din punct de vedere clinic identificarea factorilor care influențează microbiomul intestinal și dezvoltarea de strategii care manipulează microbiomul pentru a îmbunătăți eficiența terapiei imune la pacienții cu PC [ 107 ].

Se știe că vitamina D are o funcție antimicrobiană prin activarea celulelor imune pentru a produce peptide antimicrobiene [ 6 , 113 ]. VDR este extrem de exprimat în celulele epitetice intestinale, iar semnalizarea vitaminei D / VDR joacă un rol important în reglarea proliferării epiteliale intestinale și a funcției de barieră, precum și a microbiomului intestinal [ 114 , 115 , 116 , 117 ]. Efecte distincte asupra microbiotei fecale au fost găsite într-un studiu clinic randomizat de suplimentare cu vitamina D [ 118], iar nivelurile serice mai ridicate de 25 (OH) D au fost asociate cu o creștere a bacteriilor benefice și o scădere a bacteriilor patogene. O creștere dependentă de doză a bacteriilor asociată cu scăderea activității bolii inflamatorii intestinale a fost observată după diferite doze de suplimentare orală cu vitamina D 3 119 ]. Lipsa genei Vdr a cauzat disbioză și a promovat tumorigeneză la nivelul intestinului la un model de șoarece [ 116 , 120 ]. Cu toate acestea, rămâne necunoscut dacă și modul în care semnalizarea vitaminei D / VDR afectează microbiomul PC-ului și dezvoltarea și progresia acestuia. Cea mai bună modalitate de valorificare a efectului antimicrobian și de reglare a vitaminei D asupra microbiotei intestinale pentru a îmbunătăți eficacitatea terapeutică în PC merită o explorare suplimentară.

În al șaselea rând, VDR prezintă o expresie largă a țesutului, inclusiv în țesutul pancreatic, dar nivelul său de expresie în celulele epiteliale pancreatice este relativ scăzut comparativ cu cel din celulele epiteliale intestinale. În ultimele câteva decenii, am aflat multe despre rolul funcțional al semnalizării vitaminei D / VDR în PC experimental. De exemplu, expresia redusă a VDR în țesutul tumoral pancreatic se corelează cu diferențierea slabă, progresia tumorii și durata scurtă de supraviețuire a pacienților, iar tratamentul celulelor canceroase pancreatice cu vitamina D sau analogii săi induce arestarea ciclului celular și apoptoza și suprimă tulpina cancerului in vitro și tumorigeneză in vivo [ 17 , 121]. Mai semnificativ, tratamentul cu vitamina D sau calcipotriolul său analog induce reprogramarea stromală și potențează răspunsul PC la chimioterapie [ 19 , 20 ].

Rămân întrebări fundamentale cu privire la semnalizarea vitaminei D / VDR în PC: ( 1 ) Cum este implicată semnalizarea VDR în metaplazia acinar-ductală și PC timpurie, dată fiind funcția critică a vitaminei D / VDR în reglarea diferențierii celulare? ( 2 ) Ce mecanisme moleculare stau la baza reducerii sau pierderii expresiei VDR în timpul progresiei PC [ 122 ]? ( 3 ) Care sunt țintele moleculare specifice prin care semnalizarea vitaminei D / VDR își exercită activitatea antitumorală în celulele PC? ( 4 ) Cum mediază semnalizarea vitaminei D / VDR în discuția încrucișată dintre celulele tumorale și celulele stromale pentru a modela microambientul tumorii și a influența progresia tumorii și răspunsul terapeutic? Cu un Vdr-modelul mouse-ului knockout și editarea genei CRISPR / Cas9, precum și progresele tehnice în secvențierea ribozomală gene / mRNA / 16S, ar trebui să putem aborda aceste întrebări și să obținem dovezi definitive pentru a determina dacă vitamina D este eficientă pentru prevenire sau / și tratamentul PC și de a dezvolta strategii terapeutice eficiente bazate pe mecanisme pentru a îmbunătăți rezultatele PC.

Pe scurt, vitamina D suprimă caracteristicile pleiotropice ale cancerului și, în ciuda provocărilor actuale, acumularea de dovezi susține raționamentul utilizării vitaminei D sau a analogilor săi ca agent rentabil pentru intervenția PC.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească Dawn Chalaire, editor științific, Research Medical Library, MD Anderson Cancer Center, pentru comentarii utile de editare a limbajului. Autorii îi mulțumesc lui Wei Li pentru arta grafică care ilustrează sinteza vitaminei D și semnalizarea biologică.Mergi la:

Contribuțiile autorului

Concepție și proiectare, scrierea și revizuirea manuscriselor: DW, XZ și LW Feedback conceptual și revizuirea manuscrisului: RSB Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Lucrarea a fost susținută parțial de granturi de la Fundația Elsa U. Pardee, Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center Duncan Family Institute pentru prevenirea cancerului și evaluarea riscurilor, MD Anderson Cancer Center Institutional Research program și Texas Medical Center Digestive Disease Center Pilot Research Program (către D. Wei) și de la Institutul Național al Cancerului (R01 CA198090) (către R. Bresalier).Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară interese concurente.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Rahib L., Smith BD, Aizenberg R., Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM Proiectarea incidenței cancerului și a deceselor până în 2030: povara neașteptată a cancerelor de tiroidă, ficat și pancreas din Statele Unite. Cancer Res. 2014; 74 : 2913–2921. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-0155. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Societatea AC Cancer Fapte și cifre. Societatea Americana de Cancer; Atlanta, GA, SUA: 2020. [ Google Scholar ]3. Stromnes IM, Hulbert A., Pierce RH, Greenberg PD, Hingorani SR Localizare celulă T, activare și expansiune clonală în adenocarcinomul ductal pancreatic uman. Cancer Immunol. Rez. 2017; 5 : 978–991. doi: 10.1158 / 2326-6066.CIR-16-0322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Wang Y., Zhou S., Yang F., Qi X., Wang X., Guan X., Shen C., Duma N., Vera Aguilera J., Chintakuntlawar A., ​​și colab. Evenimente adverse legate de tratament ale inhibitorilor PD-1 și PD-L1 în studiile clinice: o revizuire sistematică și meta-analiză. JAMA Oncol. 2019; 5 : 1008-1019. doi: 10.1001 / jamaoncol.2019.0393. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Îngrijirea tânără a cancerului bazată pe valoare RC. N. Engl. J. Med. 2015; 373 : 2593–2595. doi: 10.1056 / NEJMp1508387. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Golpour A., ​​Bereswill S., Heimesaat MM Efectele antimicrobiene și imunomodulatoare ale vitaminei D oferă abordări promițătoare independente de antibiotice pentru abordarea infecțiilor bacteriene – lecții învățate dintr-un studiu de literatură. Euro. J. Microbiol. Immunol. 2019; 9 : 80-87. doi: 10.1556 / 1886.2019.00014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Pike JW, Christakos S. Biologie și mecanisme de acțiune ale hormonului Vitamina D. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2017; 46 : 815–843. doi: 10.1016 / j.ecl.2017.07.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Kim H., Giovannucci E. Starea vitaminei D și incidența, supraviețuirea și mortalitatea cancerului. Adv. Exp. Med. Biol. 2020; 1268 : 39–52. doi: 10.1007 / 978-3-030-46227-7_3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Skinner HG, Michaud DS, Giovannucci E., Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS Aportul de vitamina D și riscul de cancer pancreatic în două studii de cohortă. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 2006; 15 : 1688–1695. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-06-0206. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Altieri B., Grant WB, Della Casa S., Orio F., Pontecorvi A., Colao A., Sarno G., Muscogiuri G. Vitamina D și pancreas: Rolul vitaminei din soare în patogeneza diabetului zaharat și cancer pancreatic. Crit. Rev. Food Science. Nutr. 2017; 57 : 3472-3488. doi: 10.1080 / 10408398.2015.1136922. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Sluyter JD, Manson JE, Scragg R. Vitamina D și rezultatele clinice ale cancerului: o revizuire a meta-analizelor. JBMR Plus. 2021; 5 : e10420. doi: 10.1002 / jbm4.10420. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Stolzenberg-Solomon RZ, Vieth R., Azad A., Pietinen P., Taylor PR, Virtamo J., Albanes D. Un studiu prospectiv de caz-control imbricat asupra stării vitaminei D și a riscului de cancer pancreatic la fumătorii de sex masculin. Cancer Res. 2006; 66 : 10213–10219. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-1876. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Van Loon K., Owzar K., Jiang C., Kindler HL, Mulcahy MF, Niedzwiecki D., O’Reilly EM, Fuchs C., Innocenti F., Venook AP 25-Niveluri de hidroxivitamină D și supraviețuire în pancreasul avansat cancer: Constatări de la CALGB 80303 (Alianța) J. Natl. Cancer Inst. 2014; 106 doi: 10.1093 / jnci / dju185. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Yuan C., Qian ZR, Babic A., Morales-Oyarvide V., Rubinson DA, Kraft P., Ng K., Bao Y., Giovannucci EL, Ogino S., și colab. Prediagnostic 25-Hydroxyvitamin D în plasmă și supraviețuirea cancerului pancreatic. J. Clin. Oncol. 2016; 34 : 2899–2905. doi: 10.1200 / JCO.2015.66.3005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Chirumbolo S. Posibil rol al vitaminei D3 asupra trans-diferențierii adipocite / fibroblaste mediate de cancerul pancreasului. Curr. Știința sănătății. J. 2015; 41 : 5-10. doi: 10.12865 / chsj.41.01.01. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Kong F., Li L., Wang G., Deng X., Li Z., Kong X. Semnalizarea VDR inhibă eliberarea fibroblastelor asociate cancerului de eliberarea miR-10a-5p exosomală și limitează efectele lor de susținere asupra cancerului pancreatic. celule. Intestin. 2019; 68 : 950-951. doi: 10.1136 / gutjnl-2018-316627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Li Z., Jia Z., Gao Y., Xie D., Wei D., Cui J., Mishra L., Huang S., Zhang Y., Xie K. Activarea semnalizării receptorului de vitamina D reglează în jos expresia de proteine ​​nucleare FOXM1 și suprimă tulpina celulelor cancerului pancreatic. Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 844-853. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-2437. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Mukai Y., Eguchi H. ASO Reflecții ale autorului: Reglarea fibroblastelor asociate cancerului în adenocarcinomul ductal pancreatic prin suplimentarea cu vitamina D. Ann. Surg. Oncol. 2018; 25 : 816–817. doi: 10.1245 / s10434-018-6891-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Mukai Y., Yamada D., Eguchi H., Iwagami Y., Asaoka T., Noda T., Kawamoto K., Gotoh K., Kobayashi S., Takeda Y., și colab. Suplimentarea cu vitamina D este o terapie promițătoare pentru adenocarcinomul ductal pancreatic în combinație cu terapia actuală de chimioradiere. Ann. Surg. Oncol. 2018; 25 : 1868–1879. doi: 10.1245 / s10434-018-6431-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Sherman MH, Yu RT, Engle DD, Ding N., Atkins AR, Tiriac H., Collisson EA, Connor F., Van Dyke T., Kozlov S., și colab. Reprogramarea stromală mediată de receptorii de vitamina D suprimă pancreatita și îmbunătățește terapia cancerului pancreatic. Celulă. 2014; 159 : 80–93. doi: 10.1016 / j.cell.2014.08.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Iqbal S., Naseem I. Controlul cancerului pancreatic: este vitamina D răspunsul? Euro. J. Cancer Prev. 2016; 25 : 188–195. doi: 10.1097 / CEJ.0000000000000167. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Wu X., Hu W., Lu L., Zhao Y., Zhou Y., Xiao Z., Zhang L., Zhang H., Li X., Li W., și colab. Redistribuirea vitaminei D pentru tratamentul malignităților umane prin țintirea microambientului tumoral. Acta Pharm. Păcat. B. 2019; 9 : 203–219. doi: 10.1016 / j.apsb.2018.09.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Grover S., Dougan M., Tyan K., Giobbie-Hurder A., ​​Blum SM, Ishizuka J., Qazi T., Elias R., Vora KB, Ruan AB, și colab. Aportul de vitamina D este asociat cu un risc scăzut de colită indusă de inhibitori ai punctului de control imun. Cancer. 2020; 126 : 3758–3767. doi: 10.1002 / cncr.32966. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Comitetul Institutului de Medicină (SUA) pentru revizuirea aporturilor dietetice de referință pentru vitamina D și calciu. Consumuri dietetice de referință pentru calciu și vitamina D. National Academy Press; Washington, DC, SUA: 2010. [ Google Scholar ]25. Zerwekh JE Biomarkeri sanguini ai stării de vitamina D. A.m. J. Clin. Nutr. 2008; 87 : 1087s-1091s. doi: 10.1093 / ajcn / 87.4.1087S. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficienței de vitamina D: Ghid de practică clinică a unei societăți endocrine. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 : 1911–1930. doi: 10.1210 / jc.2011-0385. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E., Willett WC, Dietrich T., Dawson-Hughes B. Estimarea concentrațiilor serice optime de 25-hidroxivitamină D pentru rezultate multiple de sănătate. A.m. J. Clin. Nutr. 2006; 84 : 18–28. doi: 10.1093 / ajcn / 84.1.18. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Heaney RP, Dowell MS, Hale CA, Bendich A. Absorbția calciului variază în intervalul de referință pentru 25-hidroxivitamina serică D. J. Am. Col. Nutr. 2003; 22 : 142–146. doi: 10.1080 / 07315724.2003.10719287. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Serdar MA, Batu Can B., Kilercik M., Durer ZA, Aksungar FB, Serteser M., Coskun A., Ozpinar A., ​​Unsal I. Analiza modificărilor hormonului paratiroidian și 25 (OH) nivelurile de vitamina D cu Respect la vârstă, sex și anotimp: un studiu de extragere a datelor. J. Med. Biochimie. 2017; 36 : 73–83. doi: 10.1515 / jomb-2017-0002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Chirumbolo S. Comentariu: Vitamina D și cancerul pancreatic: o analiză colectată de la consorțiul de control al cazurilor de cancer pancreatic. Față. Oncol. 2015; 5 : 160. doi: 10.3389 / fonc.2015.00160. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Tsuprykov O., Chen X., Hocher CF, Skoblo R., Lianghong Y., Hocher B. De ce ar trebui să măsurăm libera 25 (OH) vitamina D? J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018; 180 : 87–104. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2017.11.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Bikle DD Vitamina D: Concepte mai noi privind metabolismul și funcția sa la nivel de bază și clinic. J. Endocr. Soc. 2020; 4 : bvz038. doi: 10.1210 / jendso / bvz038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Carlberg C., Muñoz A. O actualizare a semnalizării vitaminei D și a cancerului. Semin. Cancer Biol. 2020 doi: 10.1016 / j.semcancer.2020.05.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Dimitrov V., Barbier C., Ismailova A., Wang Y., Dmowski K., Salehi-Tabar R., Memari B., Groulx-Boivin E., White J.H. Vitamin D-regulated Gene Expression Profiles: Species-specificity and Cell-specific Effects on Metabolism and Immunity. Endocrinology. 2021;162 doi: 10.1210/endocr/bqaa218. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Charoenngam N., Holick M.F. Immunologic Effects of Vitamin D on Human Health and Disease. Nutrients. 2020;12:2097. doi: 10.3390/nu12072097. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Mangin M., Sinha R., Fincher K. Inflammation and vitamin D: The infection connection. Inflamm. Res. 2014;63:803–819. doi: 10.1007/s00011-014-0755-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]37. Yin K., Agrawal D.K. Vitamin D and inflammatory diseases. J. Inflamm. Res. 2014;7:69–87. doi: 10.2147/jir.S63898. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]38. Autier P., Boniol M., Pizot C., Mullie P. Vitamin D status and ill health: A systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:76–89. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70165-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Alkan A., Köksoy E.B. Vitamin D deficiency in cancer patients and predictors for screening (D-ONC study) Curr. Probl. Cancer. 2019;43:421–428. doi: 10.1016/j.currproblcancer.2018.12.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Calmarza P., Sanz París A., Prieto López C., Llorente Barrio M., Boj Carceller D. Vitamin D levels in patients with recent cancer diagnosis. Nutr. Hosp. 2018;35:903–908. doi: 10.20960/nh.1675. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Seyedalipour F., Mansouri A., Vaezi M., Gholami K., Heidari K., Hadjibabaie M., Ghavamzadeh A. High Prevalence of Vitamin D Deficiency in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia Patients and Its Adverse Outcome. Int. J. Hematol. Oncol. Stem Cell Res. 2017;11:209–216. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]42. Holick M.F. The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2017;18:153–165. doi: 10.1007/s11154-017-9424-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Holick M.F., Chen T.C. Vitamin D deficiency: A worldwide problem with health consequences. Am. J. Clin. Nutr. 2008;87:1080s–1086s. doi: 10.1093/ajcn/87.4.1080S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44. Holick M.F. Sunlight “D” ilemma: Risk of skin cancer or bone disease and muscle weakness. Lancet. 2001;357:4–6. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03560-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Dawson-Hughes B., Heaney R.P., Holick M.F., Lips P., Meunier P.J., Vieth R. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos. Int. 2005;16:713–716. doi: 10.1007/s00198-005-1867-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Guo J., Lovegrove J.A., Givens D.I. 25(OH)D3-enriched or fortified foods are more efficient at tackling inadequate vitamin D status than vitamin D3. Proc. Nutr. Soc. 2018;77:282–291. doi: 10.1017/S0029665117004062. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Quesada-Gomez JM, Bouillon R. Este calcifediolul mai bun decât colecalciferolul pentru suplimentarea cu vitamina D? Osteoporos. Int. 2018; 29 : 1697–1711. doi: 10.1007 / s00198-018-4520-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Tangpricha V. Vitamina D în alimente și suplimente. A.m. J. Clin. Nutr. 2012; 95 : 1299–1300. doi: 10.3945 / ajcn.112.039818. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Tripkovic L., Lambert H., Hart K., Smith CP, Bucca G., Penson S., Chope G., Hyppönen E., Berry J., Vieth R., și colab. Comparația suplimentelor cu vitamina D2 și vitamina D3 în creșterea statutului seric de 25-hidroxivitamină D: o analiză sistematică și meta-analiză. A.m. J. Clin. Nutr. 2012; 95 : 1357–1364. doi: 10.3945 / ajcn.111.031070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Tripkovic L., Wilson LR, Hart K., Johnsen S., de Lusignan S., Smith CP, Bucca G., Penson S., Chope G., Elliott R., și colab. Suplimentarea zilnică cu 15 μg de vitamina D (2) comparativ cu vitamina D (3) pentru a crește starea de 25-hidroxivitamină în timpul iernii la femeile sănătoase din Asia de Sud și femeile albe din Europa: un studiu randomizat de 12 săptămâni, cu control placebo, de fortificare a alimentelor. A.m. J. Clin. Nutr. 2017; 106 : 481–490. doi: 10.3945 / ajcn.116.138693. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Mazzaferro S., Goldsmith D., Larsson TE, Massy ZA, Cozzolino M. Metaboliți și / sau analogi ai vitaminei D: Care D pentru ce pacient? Curr. Vasc. Farmacol. 2014; 12 : 339–349. doi: 10.2174 / 15701611113119990024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Wu-Wong JR, Tian J., Goltzman D. Analogii vitaminei D ca agenți terapeutici: o actualizare a studiului clinic. Curr. Opin. Investig. Droguri. 2004; 5 : 320–326. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Barry EL, Rees JR, Peacock JL, Mott LA, Amos CI, Bostick RM, Figueiredo JC, Ahnen DJ, Bresalier RS, Burke CA, și colab. Variantele genetice din CYP2R1, CYP24A1 și VDR modifică eficacitatea suplimentării cu vitamina D3 pentru creșterea nivelului seric de 25-hidroxivitamină D într-un studiu controlat randomizat. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99 : E2133 – E2137. doi: 10.1210 / jc.2014-1389. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Bray F., Colombet M., Mery L., Piñeros M., Znaor A., ​​Zanetti R., Ferlay J. Incidența cancerului în cinci continente. Volumul 9 Publicații științifice IARC; Lyon, Franța: 2007. [ Google Scholar ]55. Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Grant WB, Garland FC Ultraviolet B iradianța și starea vitaminei D sunt invers asociate cu ratele de incidență ale cancerului pancreatic la nivel mondial. Pancreas. 2010; 39 : 669-674. doi: 10.1097 / MPA.0b013e3181ce654d. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Kinoshita S., Wagatsuma Y., Okada M. Distribuție geografică pentru neoplasmul malign al pancreasului în raport cu factori climatici selectați din Japonia. Int. J. Health Geogr. 2007; 6 : 34. doi: 10.1186 / 1476-072X-6-34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Giovannucci E. Vitamina D și incidența cancerului în cohortele de la Harvard. Ann. Epidemiol. 2009; 19 : 84–88. doi: 10.1016 / j.annepidem.2007.12.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Feldman D., Krishnan AV, Swami S., Giovannucci E., Feldman BJ Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat. Pr. Rac. 2014; 14 : 342–357. doi: 10.1038 / nrc3691. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Grant WB Efectul intervalului dintre extragerea serică și perioada de urmărire asupra riscului relativ de incidență a cancerului în raport cu nivelul de 25-hidroxivitamină D: Implicații pentru meta-analize și stabilirea ghidurilor de vitamina D. Derm. Endocrinol. 2011; 3 : 199–204. doi: 10.4161 / derm.15364. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [