Rezultatele căutări pentru: pancrea

Pectina de citrice modificată – cancer san si prostata , pulmonar, pancreatic, ovarian, gat

Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă. 

Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin. 

Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o ​​să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.

Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății. 

În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

Beneficii modificate pectinei citrice

MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult. 

Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv: 

  • boala cardiovasculara
  • boală de rinichi
  • septicemie
  • ciroza
  • Diabet
  • artrită
  • alții…

GALECTIN-3 ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DE CITRICE

Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?

Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.

Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.

Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.

ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE

Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism. 

În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.

Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate. 

Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare. 

Efectele secundare ale pectinei citrice modificate

Există efecte secundare de la administrarea MCP? 

Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.

Pectină de citrice modificată pentru cancer

În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului. 

Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3. 

Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri: 

  1. Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
  2. Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
  3. Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”. 
  4. Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.

Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri. 

Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului. 

CANCER DE PROSTATĂ ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.

Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA.  cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer. 

Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului. 

Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în ​​celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni. 

Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.

Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată. 

CANCER DE SÂN ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.

Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.

Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.

Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.

În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile. 

Inflamație și pectină modificată de citrice

Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice. 

Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.

Artrita și pectina citrice modificată

Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.

Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide. 

Viitorul cercetării pectinei citrice modificate

Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol. 

Acestea includ: 

  • Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
  • Pectină de citrice modificată și diabet
  • Pectina de citrice modificată și fiziopatologie

În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

întrebări frecvente

CE ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid. 

PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului. 

ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?

Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși. 

Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice. 

CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?

Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.

Surse

Azemar M, Hildenbrand B, Haering B, Manfred E. Heim, ME, Unger, C. Beneficiu clinic la pacienții cu tumori solide avansate tratați cu pectină de citrice modificată: un studiu pilot prospectiv. Medicină clinică: Oncologie 2007:1 73-80.

de Boer RA, Voors AA, Muntendam P, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Galectina-3: un nou mediator al dezvoltării și progresiei insuficienței cardiace Eur J Heart Fail . 2009;11:811-17.

Di R, Vakkalanka MS, Onumpai C. et al. Relații structură-funcție a oligozaharidelor pectice: prebiotice, inhibitori ai aderenței Escherichia coli O157:H7 și reducerea citotoxicității toxinei Shiga în celulele HT29. Food Chim. 2017;227:245-254.

Dresler, H. şi colab. Efectul pe termen lung al tratamentului cu pectină de citrice modificată PectaSol-C la pacienții cu cancer de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Suplimente europene pentru urologie, volumul 18, numărul 11, e3467.

Dong R, Zhang M, Hu Q și colab. Galectina-3 ca un biomarker nou pentru diagnosticarea bolii și o țintă pentru terapie (Review). Int J Mol Med . 2018;41(2):599-614. doi:10.3892/ijmm.2017.3311

Eliaz I, Hotchkiss AT, Fishman ML, Rode D. Efectul pectinei citrice modificate asupra excreției urinare a elementelor toxice. Phytother Res. 2006 Oct;20(10):859-64.

 Eliaz I, Raz A. Efectele pleiotropice ale pectinei citrice modificate. Nutrienti . 2019;11(11):2619. Publicat 1 nov 2019. doi:10.3390/nu11112619

Eliaz I, Weil E, Wilk B. Medicina integrativă și rolul pectinei/alginaților de citrice modificate în chelarea și detoxifierea metalelor grele – cinci rapoarte de caz. Forsch Komplement Med . 2007 Dec;14(6):358-64.

Eliaz I, Weil E, Schwarzbach J, Wilk B. Modified Citrus Pectin / Alginat Dietary Suppliment Creșterea Fecal Excretion of Uranium: A Family . Altern Ther Health Med. 2019;25(4):20-24.

Forsman H, Islander U, Andréasson E, Andersson A, Onnheim K, Karlström A, Sävman K, Magnusson M, Brown KL, Karlsson A. Galectina 3 agravează inflamația și distrugerea articulațiilor în artrita indusă de antigen. Artrita Rheum . 2011 februarie;63(2):445-54.

Guess B, Scholz M, Strum S, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI. Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003;6(4):301-4.

Honjo Y, Nangia-Makker P, Inohara H, Raz A. Reglarea în jos a galectinei-3 suprimă tumorigenitatea celulelor carcinomului mamar uman. Clin Cancer Res . 2001 Mar;7(3):661-8.

Ibarrola J, Matilla L, Martínez-Martínez E, et al. Leziunea miocardică după ischemie/reperfuzie este atenuată prin inhibarea farmacologică a galectinei-3. Sci Rep. 2019 Jul 3;9(1):9607.

Jiang J, Eliaz I, Sliva D. Efecte sinergice și aditive ale pectinei citrice modificate cu doi compuși polibotanici, în suprimarea comportamentului invaziv al celulelor canceroase de sân și prostată umane. Integr Cancer Ther. 2013;12(2):145-152. 

Kolatsi-Joannou, M, Preț, KL, Winyard, PJ, Long, DA. Pectina de citrice modificată reduce expresia galectinei-3 și severitatea bolii în leziunile renale acute experimentale. PLoS ONE 6(4): e18683. doi:10.1371/journal.pone.0018683

Martínez-Martínez E, Calvier L, Fernández-Celis A, et al. Blocarea galectinei-3 inhibă inflamația cardiacă și fibroza în hiperaldosteronismul experimental și hipertensiunea arterială. Hipertensiune arterială . 2015;66(4):767-75.

Nangia-Makker P, Hogan V, Honjo Y, Baccarini S, Tait L, Bresalier R, Raz A. Inhibarea creșterii celulelor canceroase umane și a metastazelor la șoarecii nuzi prin aportul oral de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 2002; 94:1854-62.

Pienta KJ, Naik H, Akhtar A, Yamazaki K, Replogle TS, Lehr J, Donat TL, Tait L, Hogan V, Raz A. Inhibarea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată de șobolan prin administrarea orală de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 1 martie 1995, 1:87(5):348-53.

Ramachandran, C, Wilk, BJ, Hotchkiss, A, Chau, H, Eliaz, I. Melnick, SJ. Activarea celulelor T-helper/inductore umane, a celulelor T-citotoxice/supresoare, a celulelor B și a celulelor natural killer (NK) și inducerea activității celulelor natural killer împotriva celulelor de leucemie mieloidă cronică K562 cu pectină de citrice modificată. 2011. 

Yan, J și Katz, AE. Pectina de citrice modificată cu PectaSol-C induce apoptoza și inhibarea proliferării în celulele de cancer de prostată androgeni-dependente și independente de la om și la șoarece. Integr Cancer Ther 2010;9:197-203.

Zhao, ZY, Liang, L., Fan, X., Yu, Z., Hotchkiss, AT, Wilk, BJ, Eliaz, I. Rolul pectinei citrice modificate ca chelator eficient al plumbului la copiii spitalizați cu niveluri toxice de plumb . Altern Ther Health Med. 2008;(4):34-38.

Autor: De către Dr. Eliaz Staff

cancer pancreatic – hipertermie- cazuri clinice

Cazul 1: Cancer pancreatic

Electro-hipertermia modulată rezolvă radiorezistența adenocarcinomului pancreasului Panc1 și promovează deteriorarea ADN-ului și apoptoza in vitro.

Studiu clinic pentru cancerul pancreasului avansat tratat prin oncotermie.

rezumat

Sunt prezentate studii clinice ale cancerului de pancreas (PCA), o tumoare agresivă și comună. Studiile au avut loc în două centre și ambele au realizat tratamentele prin oncotermie combinate cu terapiile convenționale. Rezultatele finale arată un beneficiu excepțional de supraviețuire pentru pacienți în comparație cu datele istorice și fezabilitatea tratamentului cu oncotermie a PCA.

Introducere

Studiul a implicat pacienți cu vârsta medie de 64,5 ani (37 – 77), vârsta medie a fost de 62,5 ani. Toți au primit cel puțin o chimioterapie și majoritatea au fost operați.

23 de pacienți [88,5%] erau în stadii avansate [OMS III sau IV], iar la primul tratament cu oncotermie în 100% dintre cazuri era în stadii avansate, 19 pacienți (73,1%) erau în cel mai rău stadiu.

Metodologie

Rezultatele prezente sunt obținute dintr-un studiu retrospectiv, deschis, cu un singur braț. Pacienții implicați sunt analizați conform unui program de intenție de tratare (ITT). Verificarea primară a eficacității unei metode curative într-un astfel de tip de boală letală este timpul de supraviețuire. Obiectivele principale ale acestui studiu au fost, prin urmare, timpul de supraviețuire globală a tratamentului cu oncotermie (OS) și timpul de supraviețuire de la primul tratament cu oncotermie (timpul de supraviețuire al tratamentului cu oncotermie, OSO). Data morții (sau în viață) a fost verificată, astfel încât au fost colectate datele reale și exacte.

Pentru a susține fiabilitatea setului de date retrospective, în prezentul studiu au fost implicate două spitale independente. Unul este Spitalul Peterfy, Budapesta (PFY). Este un spital guvernamental implicat în rețeaua obișnuită de servicii de sănătate. Cealaltă este o clinică privată de zi (HTT-Med Polyclinics, (HTT)), care deservește pacienții doar în regim privat.

Vârsta medie a fost de 64,5 ani (37 – 77), vârsta medie a fost de 62,5 ani. Toți au primit cel puțin o chimioterapie și majoritatea au fost operați. 23, [88,5%] era în stadii avansate [OMS III sau IV], iar la primul tratament cu oncotermie 100% era în stadii avansate, 19 (73,1%) erau în cel mai rău stadiu.

Pacienții au fost predominant în stadii târzii/avansate, unde oncoterapiile tradiționale nu au avut succes.
Criteriile de includere au fost: (1) Tumora pancreasului primar inoperabilă sau subtotal rezecata sau recurentă, (2) progresia după intervenție chirurgicală și/sau chimioterapie, (3) Scorul de performanță Karnofsky (KPS) > 40%. iar includerea a fost indiferent de localizarea leziunii în pancreas. Majoritatea pacienților nu au răspuns la niciuna dintre terapiile convenționale aplicate.

Tratament

Tratamentul cu oncotermie a fost efectuat de 2-3 ori pe săptămână, numărul tratamentului a fost în medie de 9,0 (st.err.0,86) și mediana acestuia de 6 (3-16).

Rezultate

Siguranță și evenimente adverse:

Graficele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale (OS) (mediană 12,0 luni, [2,3-115,5]; medie 17,5 luni, iar supraviețuirea de la primul tratament cu oncotermie (OSO) mediană 6,32 luni; medie 8,9 luni.

Policlinica HTT-MED (HTT) (n=73)
Caracteristicile pacienților Distribuția în funcție de vârstă a n=73 de pacienți a fost aproape de normal; nu a fost prezent niciun element aberant. Vârsta medie a fost de 58 de ani (24 – 79), vârsta medie a fost de 59,1 ani. Au fost pretratați intens, majoritatea (93,4%) au suferit intervenții chirurgicale și radiații și/sau chimioterapii ulterioare, stadializarea propriu-zisă s-a făcut la primul diagnostic (45, 61,6% era în stadii avansate [OMS III sau IV]) și la prima oncotermie. tratament erau în stare mai avansată.

Tratament Tratamentul cu oncotermie a fost efectuat de două ori pe săptămână, numărul tratamentului a fost în medie de 8,0 și mediana acestuia de 6 (3-26). Temperatura echivalentă în medie a fost 50,7, mediana 51 (43-59). Timpul de tratament aplicat în medie a fost de 67,2 minute, iar mediana acestuia a fost de 60 (45-120).

Rezultate
Graficele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale (SG) mediană 12,7 luni, [1,2-94,5]; medie 19,2 luni, iar supraviețuirea de la primul tratament cu oncotermie (OSO) mediană 4,7 luni, [0,3-49,2]; în medie 12,6 luni.

Concluzie

Această lucrare indică fezabilitatea tratamentului oncotermie al PCA. Rezultatele indică bine beneficiul tratării PCA prin oncotermie:

1. Oncotermia a fost aplicată pentru tumorile pancreasului, arătând un potențial de tratament valid și aplicare sigură.
2. Nu a apărut nicio problemă de siguranță sau toxicitate notabilă. Dezvoltarea unui edem sau a unei arsuri, care a fost o complicație a aplicațiilor hipertermiei în trecut, nu este cazul oncotermiei. Tratamentul este sigur și convenabil de utilizat.
3. Timpul de supraviețuire, ca unul dintre cei mai importanți parametri, a fost mărit pentru pacienții pt care boala progresează prin alte tratamente.
4. Calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită prin oncotermie conform rapoartelor subiective ale acestora.

Link de referință la articol:  faceți clic aici

Identificator Immucura : BSC21_041EN

Chimioterapia de linia a doua cu gemcitabină și oxaliplatin în combinație cu hipertermie loco-regională (EHY-2000) la pacienții cu cancer pancreatic metastatic refractar – rezultate preliminare ale unui studiu prospectiv.

CONSTANTIN VOLOVAT1
, SIMONA RUXANDRA VOLOVAT2
,
VIOREL SCRIPCARU2
, LUCIAN MIRON2
1 Euroclinic Oncology Center, Iasi, Vasile Conta str., no. 2, Iasi, Romania
E-mail: constantin.volovat@victoria-hospital.ro 2 Regional Institute of Oncology, Iasi, Str. Gral Henry Mathias Berthlot 2-4, Iasi, Romania
E-mail: simona_v2002@yahoo.com

Nu există un tratament standard pentru a doua linie la pacienții cu metastaza
cancer pancreatic. Tratamentul cu hipertermie locală (41–42 °C) pentru a
intensifică activitatea gemcitabină-oxaliplatin asupra metastazelor hepatice și primare avansate
tumora a fost adăugată ca tratament standard. Obiectivul principal a fost rata de răspuns
în timp ce obiectivul secundar a fost siguranța chimioterapiei asociate cu
hipertermie și supraviețuire globală. Au fost incluși 26 de pacienți, diagnosticați cu
cancer pancreatic metastatic cu boală progresivă după tratamentul cu gemcitabină.
pacienţii au fost înrolaţi în perioada ianuarie 2005 – mai 2011.

Pacienţii au primit gemcitabină 1000 mg/m2 IV și oxaliplatină 100 mg/m2 IV în ziua 1 (GEMOX)
combinat cu hipertermie locoregională zilele 1, 3 și 5 toate repetate la 14 zile.

Din 26 de pacienți incluși, 19 pacienți au avut un răspuns evaluabil la tratament.
Toxicitatea chimioterapiei pentru acești pacienți a fost legată de chimioterapie (neutropenie
gradul III – 24%; anemie grad III – 8%, trombopenie grad III – 6%; neurologice
grad de toxicitate III – 22%. Toxicitatea legată de hipertermie a fost: disconfort din cauza
presiune în bolus (2%), durere legată de poziție (12%), durere legată de putere (2%).

Rata de răspuns a fost boala stabilă 53%, răspuns parțial 18% și boala în progresie 29%.
Supraviețuirea fără progresie a fost de 3,9 luni. Supraviețuirea globală a fost de 8,9 luni.

Cazul 2: Cancer pancreatic

Cancerul pancreatic la diagnostic

După 65 de ședințe de Oncotermie

pacient:

Bărbat de 68 de ani

Diagnostic:

Cancer pancreatic (august 2011). cancer inoperabil

Tratament:

Oncotermie în monoterapie 65 de ședințe (3 ori/săptămână)

Rezultate:

Reducerea dimensiunii tumorii. Stabil 8 luni.

Medic responsabil:

Dr. Tae Sig Jeung

Spital:

Departamentul de Oncologie, Kosin University Gospel Hospital, Coreea de Sud.

Bibliografie de caz:

Tae Sig Jeung, Sung Young Ma, Jesang Yu și Sangwook Lim. Cazuri care răspund la monoterapie cu oncotermie. Lucrări de Conferință în Medicină. Volumul 2013 (2013), ID articol 392480, 12 lucrări Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

Studiu randomizat de fază II al monoterapiei cu gemcitabină vs. gemcitabină cu un supliment oral îmbogățit cu EPA în cancerul pancreatic avansat

Makoto Ueno 1,  Kazuya Sugimori 2,  Masataka Taguri 3,  Shinichi Ohkawa 1,  Satoshi Kobayashi 1,  Haruo Miwa 2,  Takashi Kaneko 2,  Manabu Morimoto 1,  Takeharu Yamanaka 3Afilieri extinde

Abstract

Context: Cancerul pancreatic este adesea asociat cu cașexia. S-a raportat că acidul eicosapentaenoic (EPA) îmbunătățește cașexia. Acest studiu și-a propus să evalueze eficacitatea și siguranța gemcitabinei cu un supliment oral îmbogățit cu EPA la pacienții cu cancer pancreatic avansat.

Metode: Acest studiu deschis de fază II a constat din pacienți (pacienți) care au fost clasificați aleatoriu în grupul EPA (1.000 mg/m 2 gemcitabină a fost administrat în zilele 1, 8 și 15, la fiecare 4 săptămâni, în timp ce o administrare orală îmbogățită cu EPA). suplimentul (prosure®, EPA 1,056 mg per pachet) a fost luat zilnic la maximum două pachete sau grupul de monoterapie cu gemcitabină, cu un raport de alocare de 2: 1. Obiectivul principal a fost evaluarea supraviețuirii pe un an, estimând o adăugare de 10% .

Rezultate: Au fost examinate 68 de persoane randomizate (EPA: 45, gemcitabină: 23). Probabilitatea de supraviețuire la un an a grupului EPA a fost de 35%, în timp ce grupul cu gemcitabină a fost de 19%. Timpii medii de supraviețuire au fost de 8,2, respectiv 9,7 luni. Raportul de risc pentru grupul EPA a fost de 0,79 [95% CI 0,46-1,37]; ( P = 0,40). Toxicitățile au fost ușoare și nesemnificative în ambele grupuri. Efecte mai benefice ale EPA în supraviețuire au fost observate la bărbați, la pacienții pancreatic și la pacienții cu proteină C reactivă scăzută.

Concluzie: Un supliment oral îmbogățit cu EPA poate fi eficient în cancerul pancreatic avansat.

Efectele probioticelor și sibioticelor perioperatorii asupra pacienților cu pancreaticoduodenectomie: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate

Abstract

Infecțiile postpancreaticoduodenectomie provoacă mortalitate, morbiditate și utilizarea prelungită a antibioticelor. Probioticele sau sibioticele pot fi avantajoase pentru prevenirea infecțiilor postoperatorii, dar beneficiile lor asupra rezultatelor pancreaticoduodenectomiei sunt controversate. Acest studiu a evaluat eficacitatea probioticelor și a simbioticelor în pancreaticoduodenectomie. Bazele de date Embase, Web of Science, PubMed și Cochrane Library au fost căutate cuprinzător pentru studii randomizate controlate (RCT) care au evaluat efectele probioticelor sau simbioticelor asupra pancreaticoduodenectomiei începând cu 16 aprilie 2021. Rezultatele au inclus mortalitatea perioperatorie, complicațiile infecțioase postoperatorii întârziate, golirea gastrică, durata spitalizării și durata utilizării antibioticelor. Rezultatele au fost raportate ca diferențe medii (MD) și riscuri relative (RR) cu intervale de încredere (IC) de 95%. Au fost incluse șase RCT care au implicat 294 de subiecți. Suplimentarea cu probiotice sau sibiotice nu a redus mortalitatea perioperatorie (RR, 0,34; 95% CI, 0,11, 1,03), dar a redus incidența infecției postoperatorii (RR, 0,49; 95% CI, 0,34, 0,70) și a întârziat golirea gastrică (RR). , 0,27; 95% CI, 0,09, 0,76) și, de asemenea, a redus durata spitalizării (DM, -7,87; 95% CI, -13,74, -1,99) și durata utilizării antibioticelor (DM, -6,75; 95% CI, -). 9,58, -3,92) în comparație cu controalele. Probioticele sau sibioticele pot preveni infecțiile, pot reduce întârzierea golirii gastrice și pot scurta durata de spitalizare și de utilizare a antibioticelor la pacienții supuși pancreaticoduodenectomiei.

Nutră față. 2021; 8: 715788.

Publicat online 2021 Aug 13. doi:  10.3389/fnut.2021.715788

PMCID: PMC8414355PMID: 

34485364

Gang Tang , 

Linyu Zhang , 

Jie Tao , 

2 și 

Zhengqiang Wei 1 , *

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

Mergi la:

Introducere

Pancreatoduodenectomia este tratamentul primar pentru carcinoamele pancreatice și periampulare și este o procedură complexă, cu risc ridicat ( 1 , 2 ). Progresele în managementul perioperator și tehnicile chirurgicale au redus rata mortalității asociate. Cu toate acestea, rata complicațiilor postoperatorii rămâne ridicată; până la 60% dintre pacienți prezintă complicații, cuprinzând în principal infecții postoperatorii și golirea gastrică întârziată ( 1 , 3 – 5 ). Complicațiile postoperatorii duc la spitalizare mai lungă, o povară financiară mai mare și un risc crescut de deces ( 1 , 6 , 7 ).). Prin urmare, prevenirea este crucială pentru îmbunătățirea rezultatelor pancreaticoduodenectomiei.

Probioticele sunt microorganisme care sunt benefice pentru organismul uman atunci când sunt suplimentate în cantități adecvate ( 8 ). Au proprietăți antiinflamatorii, antitumorale și antioxidante și au fost utilizate pentru a trata diareea asociată antibioticelor, steatohepatita, diabetul, boala inflamatorie intestinală și enterocolita necrozantă ( 9 – 11 ). Prebioticele sunt substanțe (cum ar fi inulină și fructo-oligozaharide) care promovează creșterea microorganismelor intestinale benefice ( 12 ). Sibioticele sunt formulări care combină probioticele cu prebioticele ( 8). Relația strânsă dintre probiotice/sibiotice și microorganismele gastrointestinale a atras o atenție tot mai mare în ultimii ani. Probioticele pot stabiliza bariera intestinală, pot inhiba creșterea bacteriilor dăunătoare în tractul intestinal și pot regla imunitatea locală și sistemică; aceste efecte pot ajuta la reducerea riscului de translocare și infecție bacteriană intestinală. Prebioticele pot stimula creșterea bacteriilor benefice în intestin și pot juca un rol sinergic cu probioticele ( 10 , 13 , 14 ). Tipurile și dozele de probiotice sau sibiotice utilizate pentru prevenirea infecțiilor postoperatorii variază foarte mult, majoritatea studiilor utilizând suplimente de bacterii lactice singure sau în combinație cu unele prebiotice ( 10 ).14 ). Numeroase studii au raportat efectele benefice ale probioticelor și simbioticelor asupra rezultatelor intervențiilor chirurgicale abdominale ( 15 – 18 ). O meta-analiză a arătat că suplimentarea cu probiotice și sinbiotice a redus rata complicațiilor bazate pe infecție, precum și durata șederii în spital după o intervenție chirurgicală gastrointestinală ( 19 ). Cu toate acestea, efectul probioticelor sau al simbioticelor asupra rezultatelor pancreaticoduodenectomiei rămâne controversat. Rayes și colab. ( 20 ) au raportat primul studiu clinic care a arătat că sibioticele au redus riscul de complicații asociate cu pancreaticoduodenectomie și utilizarea antibioticelor. Cu toate acestea, Diepenhorst și colab. ( 21) au descoperit că suplimentarea cu probiotice nu a redus incidența complicațiilor asociate pancreaticoduodenectomiei. De atunci, mai multe studii ( 5 , 22 , 23 ) au investigat efectele probioticelor și simbioticelor asupra infecțiilor post-pancreaticoduodenectomie; cu toate acestea, după cunoștințele noastre, nicio revizuire sistematică sau meta-analiză nu a rezumat dovezile actuale.

Probioticele și sibioticele pot reprezenta strategii potențiale pentru îmbunătățirea rezultatelor clinice pe termen scurt ale pancreaticoduodenectomiei. Acest studiu și-a propus să clarifice eficacitatea probioticelor și a simbioticelor în tratarea complicațiilor post-pancreaticoduodenectomie prin efectuarea unei meta-analize asupra pacienților care au suferit pancreaticoduodenectomie.

Mergi la:

Metode

Strategia de căutare

Am înregistrat cu succes această meta-analiză pe PROSPERO (nr. de înregistrare CRD42021249301). Căutări electronice au fost efectuate în bazele de date Embase, Web of Science, PubMed și Cochrane Library fără filtre pentru a identifica literatura relevantă publicată de la început până la 16 aprilie 2021. Termenii de căutare au fost (pancreaticoduodenectomie SAU bici SAU pancreatoduodenectomie) ȘI (synbiotics SAU synbiotic SAU probiotice SAU prebiotice SAU prebiotice SAU probiotice) (tabelul 1). Au fost căutate și liste de referințe ale recenziilor conexe.

tabelul 1

Strategia de căutare electronică.

Bază de dateTermen de căutare (stabilit până la 16 aprilie 2021)Număr
PubMed (Toate câmpurile)#1: simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice SAU simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice#1: 38291
#2: Pancreaticoduodenectomie SAU Whipple SAU Pancreatoduodenectomie#2: 18089
#3: #1 și #2#3: 14
Embase (Toate câmpurile)#1: simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice SAU simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice#1: 55731
#2: Pancreaticoduodenectomie SAU Whipple SAU Pancreatoduodenectomie#2: 30554
#3: #1 și #2#3: 26
Studii din biblioteca Cochrane (toate câmpurile)#1: simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice SAU simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice#1: 8381
#2: Pancreaticoduodenectomie SAU Whipple SAU Pancreatoduodenectomie#2: 1226
#3: #1 și #2#3: 13
Web of Science (Toate domeniile)#1: simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice SAU simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice#1: 54860
#2: Pancreaticoduodenectomie SAU Whipple SAU Pancreatoduodenectomie#2: 20371
#3: #1 și #2#3: 20

Deschide într-o fereastră separată

Selectarea studiilor

Au fost incluse studii care au îndeplinit următoarele criterii: (I) au fost un studiu controlat randomizat (RCT; orice limbă existentă), (II) au inclus pacienți de orice vârstă supuși pancreaticoduodenectomiei, (III) intervenție cu probiotice sau simbiotice (orice doză, specie, și tulpină), (IV) grupul de control a primit tratamentul standard sau un placebo și (V) rezultatele au inclus oricare dintre următoarele: infecție, mortalitate postoperatorie, durata utilizării antibioticelor și durata spitalizării. Au fost excluse recenzii, rapoarte de caz, scrisori, rezumate, studii duplicate și studii pe animale.

Extragerea datelor

Datele, inclusiv primul autor, anul, tipul de studiu, dimensiunea eșantionului, vârsta, sexul, boala primară, tipul de intervenție chirurgicală, numărul de zile de tratament, tipul de intervenție și grupurile de control, au fost extrase din fiecare studiu. Dacă nu s-au putut obține date dintr-un studiu, autorul corespunzător al acelui studiu a fost contactat în încercarea de a face acest lucru.

Evaluarea calitatii

Evaluarea calității s-a bazat pe instrumentul de evaluare a riscului de părtinire furnizat în Manualul Cochrane, care include următoarele șapte domenii: (I) randomizare, (II) orbirea alocării, (III) orbirea participanților și a operatorului, (IV) orbirea detecției, (V) ) date incomplete, (VI) raportare selectivă și (VII) alte părtiniri. Recuperarea literaturii, selecția studiilor, extragerea datelor și evaluarea calității au fost efectuate independent de doi autori (Gang Tang și Linyu Zhang). Dacă a existat un dezacord între autori, acesta a fost discutat și rezolvat cu al treilea autor (Jie Tao).

Analize statistice

Diferențele medii (MD) cu intervale de încredere de 95% (Cis) au fost calculate pentru datele continue, în timp ce riscurile relative (RR) au fost calculate pentru datele variabile dihotomice ( 24 ). Statistica 2 a fost utilizată pentru a evalua amploarea eterogenității dintre studii: când 2 a fost >50%, a fost selectat modelul cu efecte aleatoare. În caz contrar, a fost selectat modelul cu efecte fixe ( 25). Pentru robustețea rezultatelor, a fost efectuat testul de excludere cu 1 studiu pentru a investiga influența fiecărui studiu asupra mărimii totale a efectului. Analiza subgrupurilor a fost efectuată pe tipul de intervenție (probiotice sau sibiotice). Testul lui Egger a fost efectuat folosind Stata 12.0 (Stata Corp., College Station, TX, SUA) pentru a evalua potențiala părtinire de publicare. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind Review 5.3 (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration 2014; Copenhaga, Danemarca). P < 0,05 a fost considerat semnificativ.

Mergi la:

Rezultate

Studii alese

Căutarea a dat 74 de înregistrări; Au fost excluse 40 de studii duplicate, iar titlurile și rezumatele celorlalte 34 de articole au fost verificate. Douăzeci și șase de rapoarte nu au îndeplinit criteriile de includere și au fost excluse; restul de opt au trecut printr-o evaluare integrală. În cele din urmă, șase RCT-uri ( 5 , 20 – 23 , 26 ) au fost incluse pentru analiză (figura 1).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-715788-g0001.jpg

figura 1

Diagramă de căutare și screening de literatură.

Caracteristicile studiului

Între 2007 și 2021, au fost publicate șase studii cu un total de 294 de participanți (147 în grupul de intervenție și 147 în grupul de control). Trei studii ( 5 , 21 , 26 ) au folosit numai probiotice, iar trei au folosit sibiotice ( 20 , 22 , 23 ). Pediacoccus pentosaceus, Leuconostoc mesenteroides, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecealis, Clostridium butyricum, Bacillus mesentericus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus Bifidobacterium și Birofidobacteriumau fost folosite ca probiotice, iar inulina, pectina, fructooligozaharidele, betaglucanul, amidonul rezistent și galacto-oligozaharidele au fost folosite ca prebiotice (masa 2).

masa 2

Caracteristicile a șase studii eligibile.

StudiuTip de studiuProbăVârstăMasculinBoala primarăTip de intervenție chirurgicalăGrup de interventieGrupul de controlZile tratate (pre + post-operație)
Rayes și colab. ( 20 )DB, RCTI: 40
C: 40
5945Pancreatită cronică, cancerPPPDFiecare doză din combinație conține: 10 10 Pediacoccus pentosaceus 5 33:3 (dep.nr LMG P-20608), Leuconostoc mesenteroides 77:1 (dep.nr LMG P-20607), Lactobacillus paracasei subspecia paracasei F19 (dep. P-17806), și Lactobacillus plantarum 2362 (dep.nr LMG P-20606), 2,5 g din fiecare betaglucan, inulină, pectină și amidon rezistent, în total 10 g per doză (o doză de două ori pe zi)SC1 zi preoperator + postoperator ziua 1–8
Nomura și colab. ( 26 )RCTI: 32
C: 32
6934Boala pancreaticobiliartyPDEnterococcus faecealis T-110, Clostridium butyricum TO-A, Bacillus mesentericus TO-A, total 6 × 10 7 CFU (zilnic)SC3–15 zile preoperator + până la externare
Diepenhorst şi colab. ( 21 )RCTI: 10
C: 10
6410Cancer pancreatic periampular sau ampularPPPDEcologic 641 constând din șase tulpini probiotice (3 g de două ori pe zi)SC7 zile preoperator + postoperator ziua 1–7
Sommacal și colab. ( 22 )DB, RCTI: 23
C: 23
60NCancer periampularPDLactobacillus acidophilus 10, 1 × 10 9 CFU, Lactobacillus rhamnosus HS 111, 1 × 10 9 CFU, Lactobacillus casei 10, 1 × 10 9 CFU, Bifidobacterium bifidum, 1 × 10 9 mg CFU (fructooligos) zilnicPlacebo4 zile preoperator + postoperator ziua 1–10
Yokoyama și colab. ( 23 )RCTI: 22
C: 22
6512Pancreatită cronică, cancerPD4 × 10 10 viu Lactobacillus casei tulpina Shirota; 1 × 10 10 viu Bifidobacterium breve tulpina Yakult; și 15 g de galacto-oligozaharidă (zilnic)SC7 zile preoperator + postoperator ziua 1–14
Folwarski şi colab. ( 5 )RCTI: 20
C: 20
6226Pancreatită, cancerPPPDO capsulă care conține L. rhamnosus GG 6 milioane de unități formatoare de colonii (CFU) (la fiecare 12 ore)SCZiua postoperatorie 1–30

Deschide într-o fereastră separată

CFU, unități formatoare de colonii; C, Grupul de control; DB, Double blind; I, Grupul de intervenție; GOS, galacto-oligozaharide; PD, pancreatoduodenectomie; PPPD, pancreatoduodenectomie cu păstrare a pilorului; N; nu e disponibil; RCT, studiu randomizat controlat; SC, îngrijire standard .

Evaluarea calitatii

Toate studiile ( 5 , 20 – 23 , 26 ) și-au descris metodele specifice de atribuire aleatorie (Figura 2). Două studii au folosit modele dublu-orb ( 20 , 22 ), iar un studiu ( 20 ) a raportat o metodă orb pentru evaluarea rezultatelor. Două studii ( 20 , 22 ) au ascuns în mod corespunzător schema de randomizare. Datele incomplete ale rezultatelor, raportarea selectivă și alte surse de părtinire în toate studiile au fost evaluate ca un risc scăzut de părtinire.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-715788-g0002.jpg

Figura 2

Risc de părtinire pentru fiecare studiu inclus. (A) Rezumatul riscului de părtinire. (B) Graficul riscului de părtinire.

Meta-analiză

Mortalitate

Cinci RCT ( 5 , 20 , 22 , 23 , 26 ) au raportat mortalitatea perioperatorie. Probioticele și sibioticele nu au redus mortalitatea perioperatorie în comparație cu grupul de control (RR, 0,34; 95% CI, 0,11, 1,03; P = 0,06; 2 = 0) (Figura 3). Rezultatele analizei subgrupului au mai arătat că probioticele singure (RR, 0,26; 95% CI, 0,03, 2,25; P = 0,22) sau sibioticele (RR, 0,38; 95% CI, 0,10, 1,38; P = 0,18) nu au redus mortalitatea perioperatorie . .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-715788-g0003.jpg

Figura 3

Efectul probioticelor sau al simbioticelor asupra mortalității perioperatorii.

Complicații ale infecției postoperatorii

Toate studiile ( 5 , 20 – 23 , 26 ) au raportat infecții postoperatorii. Datele grupate au arătat că suplimentarea cu probiotice sau sibiotice a redus semnificativ incidența infecției postoperatorii (RR, 0,49; 95% CI, 0,34, 0,70, P = 0,0001), fără eterogenitate ( 2 = 24%, P = 0,25;Figura 4) dintre studii. În plus, analiza subgrupurilor a arătat că probioticele singure (RR, 0,48; 95% CI, 0,26, 0,88, P = 0,02) și sinbioticele (RR, 0,50; 95% CI, 0,32, 0,78, P = 0,002) au redus semnificativ riscul de infecție postoperatorie. .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-715788-g0004.jpg

Figura 4

Efectul suplimentelor cu probiotice sau sibiotice asupra incidenței infecțiilor postoperatorii.

Golire gastrica intarziata

Trei studii ( 20 , 22 , 23 ) cu un total de 170 de subiecți au descris efectele probioticelor sau simbioticelor asupra golirii gastrice întârziate. În comparație cu subiecții de control, probioticele și sibioticele au redus semnificativ incidența golirii gastrice întârziate (RR, 0,27; 95% CI, 0,09, 0,76; P = 0,01; 2 = 0) (Figura 5).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-715788-g0005.jpg

Figura 5

Efectul suplimentelor cu probiotice sau sibiotice asupra incidenței golirii gastrice întârziate.

Durata șederii în spital

Datele privind șederea în spital au fost descrise în două studii ( 20 , 22 ). Probioticele sau sibioticele au redus semnificativ durata spitalizării în comparație cu grupul de control (MD, -7,87; IC 95%, -13,74, -1,99; P = 0,009; 2 = 51) (Figura 6).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-715788-g0006.jpg

Figura 6

Efectul suplimentelor cu probiotice sau sibiotice asupra duratei spitalizării.

Zile de utilizare a antibioticelor

Două studii ( 20 , 22 ) au evaluat efectul suplimentelor cu probiotice sau sibiotice asupra duratei antibioticului. Probioticele sau sibioticele au scurtat semnificativ durata utilizării antibioticelor (DM, -6,75; 95% CI, -9,58, -3,92; P < 0,00001; 2 = 0) (Figura 7).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-715788-g0007.jpg

Figura 7

Efectul suplimentelor cu probiotice sau sibiotice asupra duratei antibioticului.

Analiza de sensibilitate

Rezultatele au arătat că excluderea oricărui studiu nu a afectat mărimea efectului general al incidenței infecțiilor postoperatorii. Mărimea efectului total pentru mortalitatea perioperatorie s-a schimbat atunci când studiul realizat de Rayes și colab. ( 20 ) sau studiul lui Yokoyama et al. ( 23 ) a fost exclus. Analiza de sensibilitate a indicat că studiul realizat de Sommacal și colab. ( 22 ) au afectat în mod proeminent mărimea efectului total al golirii gastrice întârziate.

Prejudiciu de publicare

Rezultatele testului lui Egger nu au indicat un potențial părtinire de publicare a infecției postoperatorii ( P = 0,902) și a mortalității perioperatorii ( P = 0,519).

Mergi la:

Discuţie

Din cunoștințele noastre, aceasta este prima meta-analiză care explorează efectele probioticelor sau simbioticelor asupra complicațiilor post-pancreaticoduodenectomie. Dovezile RCT indică faptul că, în timp ce suplimentarea cu probiotice sau sinbiotice nu reduce rata mortalității după intervenția chirurgicală pancreaticoduodenală, aceasta reduce incidența infecțiilor postoperatorii și întârzierea golirii gastrice și, de asemenea, scurtează durata spitalizării și utilizarea antibioticelor. Aceste rezultate sunt importante din punct de vedere clinic, deoarece spitalizarea mai scurtă și perioadele de administrare a antibioticelor reduc incidența rezistenței la antibiotice și a infecției iatrogene.

Studiile din ultimii ani au arătat că probioticele și sibioticele au potențiale beneficii pentru reducerea complicațiilor legate de intervenții chirurgicale ( 27 ). Rayes și colab. ( 28 ) au descoperit că suplimentarea cu sibiotice a redus riscul de complicații infecțioase după transplantul de ficat. Suplimentarea cu probiotice a îmbunătățit, de asemenea, rezultatele clinice la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale colorectale prin scăderea nivelurilor de citokine inflamatorii, reducerea incidenței infecțiilor postoperatorii, modificarea micromediului tumoral și scurtarea duratei de administrare a antibioticelor ( 29 ). Mai mult, o meta-analiză a lui Chowdhury et al. ( 14) au arătat că probioticele și sibioticele au redus complicațiile elective asociate intervențiilor chirurgicale abdominale. Cu toate acestea, s-au constatat diferențe semnificative în ceea ce privește morbiditatea și mortalitatea postoperatorie între tipurile de intervenții chirurgicale. Prin urmare, este necesar să se exploreze efectele preventive ale probioticelor și simbioticelor împotriva diferitelor complicații chirurgicale, în special a celor cu morbiditate și mortalitate ridicată. Puține studii au examinat efectele probioticelor și simbioticelor asupra rezultatelor chirurgicale pe termen scurt ale pancreaticoduodenectomiei; aceste studii, precum cele ale lui Rayes et al. ( 20 ) și Diepenhorst și colab. ( 21 ), au raportat rezultate contradictorii. Astfel, o trecere în revistă a dovezilor actuale cu privire la suplimentarea prebiotice și simbiotice în timpul pancreaticoduodenectomiei este esențială.

Pancreaticoduodenectomia este o procedură chirurgicală extrem de invazivă, iar mai multe studii care investighează utilizarea probioticelor sau a sibioticelor pentru prevenirea complicațiilor postoperatorii în urma unor proceduri similare foarte invazive au confirmat rezultatele noastre. Rammohan şi colab. ( 30 ) au descoperit că sibioticele au redus durata terapiei cu antibiotice și riscul de sepsis și au scurtat șederea în spital la pacienții cu pancreatită supuși pancreatectomiei. Rezultatele lui Sugawara et al. ( 31) sugerează că suplimentarea cu sibiotice îmbunătățește răspunsul imun, reducând astfel inflamația și riscul de infecție postoperatorie la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pentru carcinom biliar. În plus, s-a observat că suplimentarea cu sibiotice reduce riscul de infecție după intervenția chirurgicală hepatopancreatobiliară cu 73% ( 32 ). Interesant este că o revizuire sistematică a remarcat că sibioticele nu pot reduce complicațiile infecțioase după pancreaticoduodenectomie ( 33 ); totuși, această revizuire a inclus doar două studii ( 20 , 23 ). Diferențele dintre rezultatele acestei revizuiri și cele ale prezentei meta-analize pot rezulta din includerea a patru studii mai recente în cea din urmă ( 5 , 21 ,22 , 26 ).

Analiza subgrupului a arătat că suplimentele probiotice sau simbiotice au redus incidența infecției după pancreaticoduodenectomie. Acest rezultat este similar cu cel al lui Chowdhury et al. care a efectuat o meta-analiză și a constatat că probioticele și sibioticele erau strategii eficiente pentru prevenirea infecțiilor după o intervenție chirurgicală abdominală electivă și că bibioticele erau mai eficiente decât probioticele ( 14 ). Studiul nostru nu a constatat că simbioticele sunt superioare probioticelor. Prin urmare, studiile viitoare ar trebui să se concentreze pe cel mai bun tratament alternativ (adică probiotice sau sibiotice) pentru a reduce incidența infecțiilor după pancreaticoduodenectomie.

Infecțiile postoperatorii și golirea gastrică întârziată prelungesc în general șederea în spital și utilizarea antibioticelor ( 1 ). Prin urmare, perioada de spitalizare scurtată și perioada de terapie cu antibiotice pot fi legate de incidența redusă a infecțiilor postoperatorii și de golirea gastrică întârziată din cauza suplimentării probiotice și simbiotice. În plus, probioticele pot promova recuperarea funcției gastrointestinale ( 34 , 35 ); o observație similară a fost făcută în studiul nostru, în care probioticele și sibioticele au redus apariția golirii gastrice întârziate.

Mecanismul care stă la baza efectelor benefice ale probioticelor și simbioticelor asupra pancreaticoduodenectomiei este neclar, dar poate fi legat de mai mulți factori. În primul rând, studiile au arătat că dereglarea florei intestinale cauzată de stresul chirurgical crește riscul de complicații postoperatorii. Cu toate acestea, probioticele și sibioticele reglează flora intestinală și ajută la restabilirea echilibrului normal al microorganismelor intestinale, reducând astfel riscul de complicații postoperatorii ( 36 ). În al doilea rând, probioticele pot reduce translocarea florei intestinale, reducând ulterior incidența infecției ( 37 ). În plus, probioticele și simbioticele protejează bariera mucoasei intestinale, mențin permeabilitatea normală a mucoasei intestinale și reduc absorbția toxinelor ( 38 – 40 ).). În cele din urmă, probioticele reglează răspunsurile imune înnăscute și adaptive și îmbunătățesc funcția imună locală ( 27 ).

Probioticele și sibioticele au fost folosite de zeci de ani și numeroase studii au demonstrat că sunt sigure ( 41 ). O meta-analiză ( 42 ) a sugerat că probioticele nu cresc mortalitatea la pacienții în stare critică și că probioticele și sibioticele sunt bine tolerate la pacienții cu imunosupresie semnificativă, cum ar fi cei supuși unei intervenții chirurgicale reconstructive gastrointestinale majore sau transplant hepatic ( 14 ). Cu toate acestea, în meta-analiză prezentă, niciunul dintre studiile incluse nu a descris siguranța probioticelor sau simbiotice. Având în vedere că pancreaticoduodenectomia este o procedură extrem de invazivă, evaluarea efectelor adverse ar trebui explorată în studiile viitoare.

Studiul nostru are trei avantaje principale. În primul rând, a fost efectuată o căutare cuprinzătoare în literatură, fără filtre, reducând astfel potențiala părtinire. În al doilea rând, am stabilit criterii stricte de includere și am analizat doar RCT-urile care au îndeplinit aceste criterii pentru a asigura fiabilitatea rezultatelor noastre. În cele din urmă, metodele statistice avansate au demonstrat robustețea concluziei noastre.

În schimb, această meta-analiză are patru limitări. În primul rând, au fost incluse doar șase RCT și toate au cuprins un număr mic de subiecți. În al doilea rând, au fost utilizate diferite probiotice și sibiotice printre studii și nu a fost posibil să se determine care probiotice și sibiotice au fost cele mai eficiente. Am constatat că majoritatea studiilor au folosit Lactobacilli spp . Prin urmare, speculăm că Lactobacilii ca probiotice au cele mai multe beneficii și recomandăm ca același lucru să fie în centrul studiilor viitoare. În plus, efectul probioticelor asupra șederii în spital și asupra duratei utilizării antibioticelor s-a bazat pe o analiză comună a rezultatelor unui număr mic de studii. În cele din urmă, doar două studii au folosit un design dublu-orb, care ar putea duce la potențiale părtiniri.

În concluzie, acest studiu a demonstrat valoarea suplimentării cu probiotice sau simbiotice la pacienții supuși pancreaticoduodenectomiei, evidențiată de incidența redusă a complicațiilor infecțioase și golirea gastrică întârziată. În plus, spitalizarea și perioadele de administrare a antibioticelor au fost mai scurte. Rezultatele noastre evidențiază importanța probioticelor sau a simbioticelor pentru sistemele de sănătate și oferă o strategie potențială pentru prevenirea complicațiilor și promovarea recuperării după pancreaticoduodenectomie, economisind astfel resursele medicale și reducând sarcina asupra asistenței medicale. Cu toate acestea, deoarece au fost efectuate studii limitate până în prezent, aceste rezultate rămân discutabile și ar trebui interpretate cu prudență, având în vedere limitările studiului. multicentric,

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/materialul suplimentar, întrebările suplimentare pot fi direcționate către autorii corespunzători.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare și scriere ZW, LZ, GT și JT – revizuire și editare. Colectarea și analizele de date LZ, GT și JT. Scrierea GT și LZ — pregătirea proiectului original. ZW, LZ, GT și JT au avut responsabilitatea principală pentru conținutul final. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Mergi la:

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Mergi la:

Referințe

1. 

Adiamah A, Ranat R, Gomez D. Nutriție enterală versus parenterală după pancreaticoduodenectomie: o revizuire sistematică și meta-analiză . HPB. (2019) 21 :793–801. 10.1016/j.hpb.2019.01.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Cai J, Yang G, Tao Y, Han Y, Lin L, Wang X. O meta-analiză a efectului nutriției enterale precoce față de nutriția parenterală totală asupra pacienților după pancreaticoduodenectomie . HPB. (2020) 22 :20–5. 10.1016/j.hpb.2019.06.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Müssle B, Hempel S, Kahlert C, Distler M, Weitz J, Welsch T. Impactul prognostic al bacteriobiliei asupra morbidității și managementului postoperator după pancreatoduodenectomie: o revizuire sistematică și meta-analiză . World J Surg. (2018) 42 :2951–62. 10.1007/s00268-018-4546-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Howard JD, Jr, Ising MS, Delisle ME, Martin RCG, II. Reinternarea în spital după pancreaticoduodenectomie: o revizuire sistematică și meta-analiză . Am J Surg. (2019) 217 :156–62. 10.1016/j.amjsurg.2018.07.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Folwarski M, Dobosz M, Małgorzewicz S, Skonieczna-Zydecka K, Kazmierczak-Siedlecka K. Efectele Lactobacillus rhamnosus GG asupra rezultatului postoperator timpuriu după pancreatoduodenectomie cu păstrarea pilorului: un trial randomizat . Eur Rev Med Pharmacol Sci. (2021) 25 :397–405. 10.26355/eurrev_202101_24407 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Enestvedt CK, Diggs BS, Cassera MA, Hammill C, Hansen PD, Wolf RF. Complicațiile aproape dublează costul îngrijirii după pancreaticoduodenectomie . Am J Surg. (2012) 204 :332–8. 10.1016/j.amjsurg.2011.10.019 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Schorn S, Demir IE, Vogel T, Schirren R, Reim D, Wilhelm D, et al. . Mortalitatea și complicațiile postoperatorii după diferite tipuri de reconstrucție chirurgicală după pancreaticoduodenectomie – o revizuire sistematică cu meta-analiză . Langenbecks Arch Surg. (2019) 404 :141–57. 10.1007/s00423-019-01762-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Notay M, Foolad N, Vaughn AR, Sivamani RK. Probiotice, prebiotice și simbiotice pentru tratamentul și prevenirea bolilor dermatologice ale adulților . Am J Clin Dermatol. (2017) 18 :721–32. 10.1007/s40257-017-0300-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Tang G, Zhang L. Actualizare privind strategiile de probiotice pentru prevenirea și tratamentul cancerului colorectal . Nutr Cancer. (2020). 10.1080/01635581.2020.1865420. [Epub înainte de tipărire]. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Rayes N, Seehofer D, Neuhaus P. Prebiotice, probiotice, sibiotice în chirurgie – sunt doar la modă, cu adevărat eficiente sau chiar periculoase? Langenbecks Arch Surg. (2009) 394 :547–55. 10.1007/s00423-008-0445-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Samah S, Ramasamy K, Lim SM, Neoh CF. Probiotice pentru gestionarea diabetului zaharat de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză . Diabet Res Clin Pract. (2016) 118 :172–82. 10.1016/j.diabres.2016.06.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Ford AC, Quigley EM, Lacy BE, Lembo AJ, Saito YA, Schiller LR și colab. . Eficacitatea prebioticelor, probioticelor și simbioticelor în sindromul colonului iritabil și constipația cronică idiopatică: revizuire sistematică și meta-analiză . Am J Gastroenterol. (2014) 109 :1547–61; test 6, 62. 10.1038/ajg.2014.202 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Correia MI, Liboredo JC, Consoli ML. Rolul probioticelor în chirurgia gastrointestinală . Nutriție. (2012) 28 :230–4. 10.1016/j.nut.2011.10.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Chowdhury AH, Adiamah A, Kushairi A, Varadhan KK, Krznaric Z, Kulkarni AD și colab. . Probioticele perioperatorii sau sibioticele la adulții supuși unei intervenții chirurgicale abdominale elective: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate . Ann Surg. (2020) 271 :1036–47. 10.1097/SLA.0000000000003581 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Horvat M, Krebs B, Potrc S, Ivanecz A, Kompan L. Preoperative synbiotic bowel conditioning for elective colorectal surgery . Wien Klin Wochenschr. (2010) 122 :26–30. 10.1007/s00508-010-1347-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Rayes N, Pilarski T, Stockmann M, Bengmark S, Neuhaus P, Seehofer D. Efectul pre- și probioticele asupra regenerării ficatului după rezecție: un studiu pilot randomizat, dublu-orb . Benef Microbes. (2012) 3 :237–44. 10.3920/BM2012.0006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Sadahiro S, Suzuki T, Tanaka A, Okada K, Kamata H, Ozaki T, et al. . Comparație între antibiotice orale și probiotice ca pregătire intestinală pentru intervenția chirurgicală electivă a cancerului de colon pentru prevenirea infecției: studiu prospectiv randomizat . Interventie chirurgicala. (2014) 155 :493–503. 10.1016/j.surg.2013.06.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Zaharuddin L, Mokhtar NM, Muhammad Nawawi KN, Raja Ali RA. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de probiotice în cancerul colorectal post-chirurgical . BMC Gastroenterol. (2019) 19 :131. 10.1186/s12876-019-1047-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Yang Z, Wu Q, Liu Y, Fan D. Efectul probioticelor și simbioticelor perioperatorii asupra infecțiilor postoperatorii după intervenția chirurgicală gastrointestinală: o revizuire sistematică cu meta-analiză . JPEN J Parenter Enteral Nutr. (2017) 41 :1051–62. 10.1177/0148607116629670 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Rayes N, Seehofer D, Theruvath T, Mogl M, Langrehr JM, Nüssler NC, et al. . Efectul nutriției enterale și al sibioticelor asupra ratelor de infecție bacteriană după pancreatoduodenectomia cu păstrare a pilorului: un studiu randomizat, dublu-orb . Ann Surg. (2007) 246 :36–41. 10.1097/01.sla.0000259442.78947.19 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Diepenhorst GM, van Ruler O, Besselink MG, van Santvoort HC, Wijnandts PR, Renooij W, et al. . Influența probioticelor profilactice și a decontaminarii selective asupra translocației bacteriene la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pancreatice: un studiu controlat randomizat . Şoc. (2011) 35 :9–16. 10.1097/SHK.0b013e3181ed8f17 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Sommacal HM, Bersch VP, Vitola SP, Osvaldt AB. Sibioticele perioperatorii scad complicațiile postoperatorii în neoplasmele periampulare: un studiu clinic randomizat, dublu-orb . Nutr Cancer. (2015) 67 :457–62. 10.1080/01635581.2015.1004734 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Yokoyama Y, Miyake T, Kokuryo T, Asahara T, Nomoto K, Nagino M. Efectul tratamentului perioperator sibiotic asupra translocației bacteriene și a complicațiilor infecțioase postoperatorii după pancreatoduodenectomie . Dig Surg. (2016) 33 :220–9. 10.1159/000444459 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Higgins JPT, Green S. (editori). Manual Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor Versiunea 5.1.0 (actualizată în martie 2011) . În: Cochrane Collaboration . (2011). Disponibil de pe: www.cochrane-handbook.org ).25. 

Higgins JP, Thompson SG. Cuantificarea eterogenității într-o meta-analiză . Stat Med. (2002) 21 :1539–58. 10.1002/sim.1186 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Nomura T, Tsuchiya Y, Nashimoto A, Yabusaki H, Takii Y, Nakagawa S și colab. . Probioticele reduc complicațiile infecțioase după pancreaticoduodenectomie . Hepatogastroenterologie. (2007) 54 :661–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Skonieczna-Zydecka K, Kaczmarczyk M, Łoniewski I, Lara LF, Koulaouzidis A, Misera A, et al. . O revizuire sistematică, meta-analiză și meta-regresie care evaluează eficacitatea și mecanismele de acțiune ale probioticelor și simbioticelor în prevenirea infecțiilor la nivelul locului chirurgical și a complicațiilor legate de intervenția chirurgicală . J Clin Med. (2018) 7 :556. 10.3390/jcm7120556 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Rayes N, Seehofer D, Theruvath T, Schiller RA, Langrehr JM, Jonas S, et al. . Furnizarea de pre- și probiotice reduce ratele de infecție bacteriană după transplantul de ficat – un studiu randomizat, dublu-orb . Am J Transplant. (2005) 5 :125–30. 10.1111/j.1600-6143.2004.00649.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Darbandi A, Mirshekar M, Shariati A, Moghadam MT, Lohrasbi V, Asadolahi P, et al. . Efectele probioticelor asupra reducerii complicațiilor chirurgicale ale cancerului colorectal: o revizuire periodică în perioada 2007-2017 . Clin Nutr. (2020) 39 :2358–67. 10.1016/j.clnu.2019.11.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Rammohan A, Sathyanesan J, Rajendran K, Pitchaimuthu A, Perumal SK, Balaraman K, et al. . Sibioticele în chirurgia pancreatitei cronice: sunt cu adevărat eficiente? Un studiu control randomizat prospectiv single-orb . Ann Surg. (2015) 262 :31–7. 10.1097/SLA.0000000000001077 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Sugawara G, Nagino M, Nishio H, Ebata T, Takagi K, Asahara T și colab. . Tratamentul perioperator sibiotic pentru prevenirea complicațiilor infecțioase postoperatorii în chirurgia cancerului biliar: un studiu controlat randomizat . Ann Surg. (2006) 244 :706–14. 10.1097/01.sla.0000219039.20924.88 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Arumugam S, Lau CS, Chamberlain RS. Probioticele și sibioticele scad sepsisul postoperator la pacienții cu intervenții chirurgicale gastrointestinale elective: o meta-analiză . J Gastrointest Surg. (2016) 20 :1123–31. 10.1007/s11605-016-3142-y [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Takagi K, Domagala P, Hartog H, van Eijck C, Groot Koerkamp B. Dovezi actuale ale terapiei nutriționale în pancreatoduodenectomie: revizuire sistematică a trialurilor controlate randomizate . Ann Gastroenterol Surg. (2019) 3 :620–9. 10.1002/ags3.12287 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Kotzampassi K, Stavrou G, Damoraki G, Georgitsi M, Basdanis G, Tsaousi G, et al. . Un regim cu patru probiotice reduce complicațiile postoperatorii după intervenția chirurgicală colorectală: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . World J Surg. (2015) 39 :2776–83. 10.1007/s00268-015-3071-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Theodoropoulos GE, Memos NA, Peitsidou K, Karantanos T, Spyropoulos BG, Zografos G. Sibiotice și calitatea vieții legate de funcția gastrointestinală după rezecția electivă a cancerului colorectal . Ann Gastroenterol. (2016) 29 :56–62. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Agnes A, Puccioni C, D’Ugo D, Gasbarrini A, Biondi A, Persiani R. The gut microbiota and colorectal surgery outcomes: facts or hype? O recenzie narativă . BMC Surg. (2021) 21:83 . 10.1186/s12893-021-01087-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Komatsu S, Yokoyama Y, Nagino M. Microbiota intestinală și translocarea bacteriană în chirurgia digestivă: impactul probioticelor . Langenbecks Arch Surg. (2017) 402 :401–16. 10.1007/s00423-017-1577-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Sawas T, Al Halabi S, Hernaez R, Carey WD, Cho WK. Pacienții care primesc prebiotice și probiotice înainte de transplantul de ficat dezvoltă mai puține infecții decât martorii: o revizuire sistematică și meta-analiză . Clin Gastroenterol Hepatol. (2015) 13 :1567–74.e3; chestionarul e143–4. 10.1016/j.cgh.2015.05.027 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Liu D, Jiang XY, Zhou LS, Song JH, Zhang X. Efectele probioticelor asupra barierei mucoasei intestinale la pacienții cu cancer colorectal după operație: meta-analiză a studiilor controlate randomizate . Medicament. (2016) 95 :e3342. 10.1097/MD.0000000000003342 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Kahn J, Pregartner G, Schemmer P. Efectele atât pro- și sinbiotice în chirurgia hepatică și transplantul, cu accent special pe Axa intestin-ficat-A revizuire sistematică și meta-analiză . Nutrienți. (2020) 12 :2461. 10.3390/nu12082461 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Van den Nieuwboer M, Brummer RJ, Guarner F, Morelli L, Cabana M, Claasen E. The administration of probiotics and synbiotics in immune compromised adults: is it safe? Benef Microbes. (2015) 6 :3–17. 10.3920/BM2014.0079 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Manzanares W, Lemieux M, Langlois PL, Wischmeyer PE. Terapia probiotică și simbiotică în bolile critice: o revizuire sistematică și meta-analiză . Crit Care. (2016) 19 :262. 10.1186/s13054-016-1434-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole de la 

Frontiers in Nutrition sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Frontiers Media SA

Terapia cu vâsc în carcinomul pancreatic

În plus, există mai multe raportări de caz despre acest tip de tumoră. 

Eficacitatea extractelor de vâsc ca adjuvant la terapia standard în cancerul pancreatic avansat: un studiu clinic multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu grupuri paralele

Wode şi colab. 2020 [ 292 ]

Pacienți și metodologie

În acest studiu clinic prospectiv, randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, un total de 290 de participanți cu cancer pancreatic avansat și un statut ECOG de la 0 la 2 vor fi randomizați fie la placebo, fie la vâsc. grup de terapie, cu extract de vâsc (Iscador Qu) administrat subcutanat în doze crescătoare de la 0,01 la 20 mg de trei ori pe săptămână timp de 9 luni. Două investigații suplimentare de subgrup vor fi incluse în studiu: un studiu biomarker (analiza probelor de sânge) pentru a evalua efectele imunologice și a explora potențialii biomarkeri prognostici și predictivi și un studiu calitativ transversal cu interviuri personale semi-structurate pentru a determina pacienții. experiențe din viața de zi cu zi.

Versiunea actuală a protocolului este 3.3 (data 15 iulie 2020). Studiul a fost autorizat pentru înscriere la 1 iunie 2016, iar înscrierea este de așteptat să fie finalizată până în 2021.

criterii țintă

Criteriul țintă principal este compararea supraviețuirii globale (SG) la pacienții cu cancer pancreatic avansat, care au fost randomizați fie în grupul de terapie cu vâsc, fie în grupul placebo.

Obiectivele secundare sunt compararea calității vieții legate de sănătate (HRQoL), greutatea corporală, consumul de corticosteroizi, evenimentele adverse (EA) și costurile îngrijirii de susținere și a îngrijirii spitalicești în cadrul celor două grupuri.

Concluzie

Acesta este primul studiu randomizat controlat cu placebo care investighează impactul extractelor de vâsc ca adjuvant al terapiei standard asupra supraviețuirii generale și a calității vieții legate de sănătate la pacienții cu cancer pancreatic avansat, care se așteaptă să ofere noi perspective asupra tratamentului acestuia.

Influența terapiei cu vâsc asupra timpului de supraviețuire și a calității vieții pacienților cu carcinom pancreatic local avansat sau metastatic – un studiu clinic randomizat de fază III

Troeger et al. 2013, 2014 [ 81 , 127 ]

Acestea sunt două publicații ale unui studiu care a fost publicat sub diferite aspecte în diferite reviste științifice.

Pacienți și metodologie

În acest studiu de fază III, deschis, monocentric, secvenţial de grup, randomizat la pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic, pacienţii au fost observaţi pe o perioadă de douăsprezece luni sau până la moartea lor prematură. 

Jumătate dintre pacienți au primit cea mai bună îngrijire de susținere pentru tratamentul acut al simptomelor asociate tumorii, dar nicio terapie antineoplazică. Cealaltă jumătate a injectat subcutanat extractul de vâsc Iscador Qu de trei ori pe săptămână. Ambele colective au fost apoi comparate în ceea ce privește durata generală de supraviețuire. Calitatea vieții a fost înregistrată folosind chestionarul EORTC QLQ-C30.

După includerea a 220 de pacienți, proiectul secvenţial de grup a prevăzut o primă evaluare intermediară cu privire la supravieţuirea globală şi siguranţa medicamentelor de către un grup de experţi independenţi (Independent Data Monitoring Board, IDMC). Acest comitet a recomandat încheierea timpurie a studiului, deoarece analiza intermediară planificată a datelor a arătat că terapia cu vâsc a fost superioară în ceea ce privește supraviețuirea globală și a aprobat publicarea rezultatelor studiului obținute până la acel moment.

rezultate

Caracteristicile inițiale au fost echilibrate statistic în ambele grupuri de studiu. Analiza intermediară a arătat un timp mediu de supraviețuire de 4,8 luni în grupul de terapie cu vâsc, comparativ cu 2,7 luni în grupul de control (rata de risc (HR) = 0,49; p < 0,0001). În două analize ulterioare de subgrup, în care pacienții au fost împărțiți în funcție de un indice de prognostic, timpul median de supraviețuire în grupul cu „prognostic bun” a fost de 6,6 luni pentru pacienții cu terapie cu vâsc și 3 pentru lotul de control 0,2 luni (HR). = 0,43; p<0,0001). În lotul de pacienți cu „prognostic prost”, timpii corespunzători au fost 3,4 și 2,0 luni (HR = 0,55; p = 0,0031). 

În cea mai mare parte, au existat și diferențe clare între grupurile de tratament pentru parametrii utilizați pentru a evalua calitatea vieții. În EORTC QLQ-C30, 13 din cele 15 dimensiuni ale sale au arătat o superioritate semnificativă și, de asemenea, relevantă clinic în grupul de terapie cu vâsc. Succesul clar s-a reflectat, de asemenea, în numărul și severitatea demonstrabil mai scăzute a simptomelor legate de tumoră în cursul terapiei. În special, durerea asociată tumorii a fost semnificativ mai mică, ceea ce a fost însoțită de o reducere semnificativă a calmantelor, iar greața și vărsăturile, precum și pierderea energiei și a apetitului au fost, de asemenea, semnificativ mai puțin pronunțate. Contrar tuturor așteptărilor, anchetatorii au putut observa chiar și o ușoară creștere în greutate la pacienții din grupul de vâsc. 

Terapia cu vâsc a fost bine tolerată și nu au fost înregistrate efecte secundare grave.

Concluzie

Acest studiu a relevat un avantaj semnificativ și relevant din punct de vedere clinic în supraviețuirea generală și o îmbunătățire semnificativă a calității vieții pentru pacienții care primesc terapie cu vâsc. Terapia cu vâsc este, prin urmare, un tratament bine tolerat pentru pacienții cu adenocarcinom pancreatic local avansat sau metastatic.

Oncologie integrativă, inclusiv terapia cu vâsc în îngrijirea paliativă a pacienților cu carcinom pancreatic avansat – un studiu observațional multicentric

Axtner și colab. 2016 [ 101 ]
 

Pacienți și metodologie

Acest studiu observațional multicentric a examinat modul în care utilizarea unui concept oncologic integrativ, care include și terapia cu vâsc, afectează supraviețuirea globală a 240 de pacienți cu carcinom pancreatic avansat (stadiul IV) în îngrijirea zilnică.

Timpul de supraviețuire a fost analizat utilizând analiza hazardelor proporționale Cox multivariată cu diferite funcții de distribuție parametrică. Pacienții care au primit numai chimioterapie au fost comparați cu cei care au primit o combinație de chimioterapie și terapie cu vâsc sau numai terapie cu vâsc sau fără terapie. Utilizarea timp de cel puțin patru săptămâni a fost necesară pentru clasificarea în grupul de terapie cu vâsc.

rezultate

Din cei 240 de pacienți, 124 au fost femei și 116 bărbați, cu o vârstă medie de 68 de ani. Dintre aceștia, 221 (92,1%) au primit terapie complementară în cadrul conceptului de terapie oncologică integrativă, iar dintre aceștia, 177 (73,8%) au primit terapie cu vâsc, care la 154 de pacienți (64,1%) a fost combinată cu chimioterapie (mai ales gemcitabina a fost utilizată ca monoterapie). sau ca o combinație). Ambele terapii au avut efecte pozitive asupra supraviețuirii pacienților.

O a doua analiză a constatat că pacienții cu chimioterapie combinată și terapie cu vâsc au trăit semnificativ mai mult decât pacienții care au primit doar chimioterapie (12,1 vs. 7,3 luni). Pe de altă parte, pacienții care au primit numai terapie cu vâsc au prezentat o supraviețuire mai lungă decât cei care nu au primit nici chimioterapie, nici terapie cu vâsc (5,4 vs. 2,5 luni). Combinația dintre ambele terapii a avut cele mai bune rezultate.

Concluzie

Datele arată că un concept oncologic integrativ poate fi utilizat cu succes în îngrijirea zilnică a pacienților cu carcinom pancreatic avansat. În acest fel, s-a determinat cel mai lung timp de supraviețuire pentru pacienții care au primit atât vâsc, cât și chimioterapie.

Eficacitatea și siguranța terapiei de susținere a vâscului la pacienții cu carcinom pancreatic de toate gradele de severitate – un studiu de cohortă epidemiologic multicentric, controlat, retrospectiv

Matthews și colab. 2010 [ 45 ]

Pacienți și metodologie

396 de pacienți din diverse centre din Germania și Elveția cu carcinom pancreatic de toate gradele de severitate (stadiile UICC I până la IV) au fost incluși în acest studiu de cohortă multicentric, controlat, epidemiologic, retrospectiv, realizat conform ghidurilor GEP. La 201 dintre acești pacienți, Iscador a fost aplicat subcutanat de două până la trei ori pe săptămână, ca parte a terapiei de susținere, în plus față de chimioterapia adjuvantă (± radioterapie) sau în plus față de îngrijirea de urmărire oncologică.

Cei 195 de pacienți din grupul de control au fost tratați numai cu chimioterapie, în special cu gemcitabină (± radioterapie) sau au primit îngrijiri de urmărire fără alte medicamente oncologice.

Durata medie de tratament și urmărire a fost de aproximativ 15 luni în grupul cu vâsc și de aproximativ 10 luni în grupul de control. Durata mediană a chimioterapiei a fost de aproximativ 7 luni în grupul cu vâsc și de aproximativ 5 luni în grupul de control. 

Eficacitatea a fost evaluată prin incidența evenimentelor adverse legate de chimioterapie (± radioterapie) la grupul de vâsc față de grupul de control, persistența simptomelor legate de boală, indicele Karnofsky, durata spitalizării și supraviețuirea globală (SG). De asemenea, a fost înregistrat și numărul de pacienți cu efecte secundare documentate (ADR) cauzate de terapia cu vâsc.

rezultate                        

Au fost observate semnificativ mai puține efecte secundare cauzate de chimioterapie și/sau radioterapie în grupul de terapie cu vâsc decât în ​​grupul de control. În grupul de terapie cu vâsc, doar 14% au dezvoltat aceste efecte secundare, comparativ cu aproape 50% în grupul de control. Riscul relativ ajustat de a dezvolta reacții adverse legate de terapie a fost, prin urmare, semnificativ mai mic în grupul de terapie cu vâsc decât în ​​grupul de control (p = 0,003), (reducerea riscului cu 54 la sută). 

Pacienții din grupul de terapie cu vâsc au prezentat mai puține simptome legate de boală și terapie după primul ciclu de terapie oncologică. În special, greața, vărsăturile, pierderea poftei de mâncare, depresia, oboseala, tulburările de somn și durerile de spate au apărut semnificativ mai puțin frecvent decât în ​​grupul de control.

Un rezultat demn de remarcat a fost găsit în timpul de supraviețuire calculat. A fost semnificativ mai lungă în grupul de terapie cu vâsc decât în ​​grupul de control. Raportul de risc ajustat legat de rata mortalității a fost de 0,58, astfel încât riscul relativ de deces în grupul de terapie cu vâsc a fost redus cu aproximativ 42 la sută în comparație cu grupul de control. 

Indicele de performanță Karnofsky sa îmbunătățit semnificativ și la grupul de vâsc. Performanța pacienților la terapia cu vâsc a crescut de la 74,1 la 79,1 la sută după primul ciclu de chimioterapie. În schimb, grupul de control a avut o scădere a performanței de la 80,3 la 74,7 la sută. Durata șederii în spital a fost, de asemenea, semnificativ mai scurtă, cu o medie de 40 de zile în grupul cu vâsc, comparativ cu 54 de zile în grupul de control.

Pentru a testa siguranța terapiei, au fost evaluate efectele medicamentoase nedorite cauzate de extractul de vâsc. Doar trei pacienți (0,8%) din grupul de terapie cu vâsc au reacționat cu reacții adverse sistemice ușoare, nespecifice, cum ar fi amețeli, epuizare, depresie, greață sau febră ușoară. Reacții locale precum indurații, edem, eritem, mâncărime sau durere locală au apărut la 45 de pacienți (22,4%) din grupul de terapie cu vâsc, care au fost întotdeauna doar ușoare până la moderate. Nu au apărut efecte secundare grave, care pun viața în pericol. Terapia cu vâsc ar putea fi astfel evaluată ca sigură și bine tolerată.

Concluzie

În studiul de față, siguranța și eficacitatea  Iscador  ca parte a terapiei de susținere la pacienții cu carcinom pancreatic ar putea fi evaluate.

Pacienții din grupul de terapie cu vâsc au avut semnificativ mai puține efecte secundare cauzate de terapia convențională, mai puține simptome legate de boală, o sănătate generală mai bună, spitalizare mai scurtă și o probabilitate semnificativ mai mare de supraviețuire decât pacienții din grupul de control.

Terapia cu vâsc a fost bine tolerată și ar putea fi evaluată ca fiind sigură.

Chimioterapie combinată cu Itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în a doua linie sau în setarea suplimentară

HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA , SHINICHI IKUTA , SATOSHI TANI , KAYO INOUE și NAOKI YAMANAKACercetare anticancer iulie 2015, 35 (7) 4191-4196;

Abstract

Context: Am evaluat chimioterapia cu itraconazol (un agent anti-fungic comun care este un inhibitor puternic al căii Hedgehog, glicoproteinei P și angiogenezei) pentru tratarea cancerului pancreatic progresiv. Pacienți și metode: Am analizat retrospectiv diagramele medicale ale pacienților cu cancer pancreatic diagnosticat histologic care au primit chimioterapie de linia I sau a doua și chimioterapie ulterioară cu itraconazol.

Rezultate: Un total de 38 de pacienți au primit docetaxel (35 mg / m 2 ), gemcitabina (1000 mg / m 2) și carboplatină (zona de sub curbă, 4 mg / min / ml) în ziua 1 și soluție orală de itraconazol (400 mg) în zilele −2 până la 2, repetată la fiecare 2 săptămâni

Au fost observate un răspuns complet și 13 răspunsuri parțiale, pentru o rată de răspuns de 37%. Opt (21%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă. Supraviețuirea globală mediană a fost de 11,4 luni (interval de încredere de 95% = 8,5-21,2 luni). 

Concluzie: chimioterapia combinată cu itraconazol este promițătoare pentru prelungirea supraviețuirii globale, cu toxicități acceptabile în setarea a doua linie a cancerului pancreatic.

Conform statisticilor globale privind cancerul din 2012, incidența și mortalitatea estimate de cancer pancreatic (PC) au fost de 338.000 și, respectiv, 330.000 de persoane pe an ( 1 ). Majoritatea pacienților au fost diagnosticați cu PC în stadiu avansat, iar rata de supraviețuire globală (OS) pe 5 ani în Japonia a fost de doar 7% ( 2 ). Pentru chimioterapia de primă linie a PC avansat local, două studii randomizate de fază III au stabilit regimurile standard de FOLFIRINOX [5-fluorouracil (5-FU), leucovorină, irinotecan și oxaliplatină] și gemcitabină plus nab-paclitaxel ( 3 – 5); cu toate acestea, nu există un standard de îngrijire pentru pacienții a căror boală a progresat în timpul sau după chimioterapia de primă linie. Doar jumătate dintre pacienți primesc chimioterapie de linia a doua din cauza deteriorării stării lor generale, iar OS median al pacienților care au primit tratament de linia a doua este de numai 6 luni conform unui studiu clinic ( 6 ). Prin urmare, este necesară o nouă abordare a citotoxicii și a terapiei țintite.

Itraconazolul, un agent antifungic obișnuit, este un inhibitor puternic al glicoproteinei P (P-gp; caseta de legare a ATP sub-familia B membru 1, rezistență multiplă la medicamente 1), care joacă un rol critic în chimiorezistență ( 7 , 8 ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, semnalele angiogenezei și ariciului în celulele stem canceroase (CSC) ( 9 , 10 ). Din 2008, tratăm pacienții cu PC utilizând chimioterapie combinată cu itraconazol și raportăm asupra studiului nostru explorator retrospectiv, care a avut ca scop evaluarea eficacității itraconazolului în setarea de linia a doua a PC.

Pacienți și metode

Am analizat retrospectiv înregistrările medicale ale pacienților cu PC confirmată histologic care au avut un istoric de progresie în timpul sau după chimioterapia anterioară; ulterior, au primit chimioterapie în asociere cu itraconazol la spitalul nostru. Toți pacienții au fost direcționați la instituția noastră de la spitalele terțiare după ce PC a progresat în timpul sau după chimioterapia de primă linie. Între ianuarie 2008 și aprilie 2013, 38 de pacienți cu PC recurent au fost tratați concomitent cu chimioterapie și itraconazol. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris, iar protocolul de tratament a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională (nr. IRB: 2007-0302).

Protocol de tratament . Un regim citotoxic format din docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) a fost administrat în combinație cu itraconazol ( 11 ). În ziua 1, doza inițială de administrare intravenoasă DGC au fost de 35 mg / m 2 , 1000 mg / m 2 și 4 mg / min / ml (aria de sub curbă), respectiv. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la o doză zilnică de 400 mg (zile -2 până la 2). Acest regim a fost repetat la fiecare 2 săptămâni. O modificare a dozei în ciclul ulterior a fost considerată pentru a menține numărul minim de celule albe din sânge (WBC) și număr de trombocite ale pacienților în intervalele 1.000-1.500 / mm 3 și , respectiv, 30.000-50.000 / mm 3 . Când WBC conta nadir a fost <1.000 / mm 3, Doza de docetaxel a fost redusă cu 5 mg / m 2 . Pentru un număr de leucocite de nadir ≥1,500 / mm 3 , doza de docetaxel a fost crescută cu 5 mg / m 2 . Când numărul de trombocite nadir a fost <50000 / mm 3 în timpul unui ciclu, doza carboplatin în ciclul următor a fost redus cu 10%. Pentru un număr de trombocite de ≥50,000 nadir / mm 3 , doza de carboplatină a fost crescută cu 10%. Dozele de gemcitabină și itraconazol (Janssen Pharmaceutical KK, Tokyo, Japonia) au fost fixate. Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost administrat în conformitate cu recomandările producătorului pe eticheta medicamentului până când s-a recuperat numărul de globule neutre și globule neutre.

Tabelul I.

Caracteristicile pacienților (N = 38).

Tabelul II.

Răspunsul tumorii la docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) plus itraconazol. Răspunsul a fost înregistrat în timpul chimioterapiei combinate (DGC plus itraconazol) care a fost repetat la fiecare 14 zile. Numărul mediu de cicluri a fost de 6 (interval = 3-11 cicluri).

Regimul a continuat până la progresia bolii sau până când au fost utilizate alte regimuri citotoxice cu itraconazol pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie. Numărul mediu de cicluri de DGC plus itraconazol a fost de 6 (interval = 3-11 cicluri). Toți cei 30 de pacienți care au avut un răspuns complet sau parțial sau care au obținut o boală stabilă în timpul administrării DGC plus itraconazol au primit o chimioterapie ulterioară pe bază de irinotecan în combinație cu itraconazol.

Eficacitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1. Supraviețuirea globală (OS) a fost definită ca timpul de la prima administrare de itraconazol până la deces. Evenimentele adverse din timpul regimului DGC plus itraconazol au fost clasificate în conformitate cu criteriile de toxicitate comune ale Institutului Național al Cancerului (NCI-CTC), versiunea 4.0.

Analizele statistice au fost efectuate pe distribuțiile observate ale SO utilizând metoda Kaplan-Meier. Toate analizele au fost efectuate folosind XLSTAT 2014 (Addinsoft, Paris, Franța).

Rezultate

Caracteristicile pacienților. Conform criteriilor RECIST 1.1, toți pacienții au avut metastaze la distanță, iar 25 (66%) pacienți au avut metastaze cu mai multe organe. Douăzeci și patru (63%) de pacienți au suferit anterior mai mult de două regimuri de chimioterapie. Pacienților și caracteristicile bolii sunt prezentate pe scurt în tabelul I .

Eficacitatea chimioterapiei combinate cu itraconazol. În timpul tratamentului cu DGC plus itraconazol, s-au observat un răspuns complet și 13 răspunsuri parțiale la pacienții eligibili ( Tabelul II ), obținându-se o rată de răspuns la chimioterapie de 37% [95% interval de încredere (IC) = 48-78%). După întreruperea DGC plus itraconazol, itraconazolul a fost administrat în asociere cu alți agenți citotoxici. Au fost observate trei răspunsuri complete și 15 parțiale în timpul celor două regimuri consecutive de DGC și chimioterapie pe bază de irinotecan în combinație cu itraconazol. Rata de răspuns a fost de 47% (IC 95% = 31-63%) ( Tabelul III). După inducerea chimioterapiei combinate cu itraconazol, patru pacienți au suferit o intervenție chirurgicală primară, unul a suferit o intervenție chirurgicală secundară de dezamăgire și cinci au fost supuși unei radioterapii. OS median a fost de 11,4 luni (IC 95% = 8,5-21,2 luni), cu date despre șapte pacienți cenzurați ( Figura 1 ). Dintre șase pacienți care au supraviețuit mai mult de 3 ani, cinci au avut ficat și alte metastaze. Un pacient a avut diseminare peritoneală cu ascită masivă în plus față de metastaze ovariene și ganglionare. Trei pacienți au suferit o intervenție chirurgicală primară, în timp ce ceilalți trei au fost supuși radioterapiei după chimioterapie cu itraconazol.

Figura 1.

Figura 1.

Analiza Kaplan – Meier a supraviețuirii globale după chimioterapie cu itraconazol (n = 38). Supraviețuirea globală mediană este de 11,4 luni (interval de încredere de 95% = 8,5-21,2 luni; curbe punctate).

Toxicități . În timpul administrării unui total de 233 de cicluri ale regimului DGC-plus-itraconazol, toți cei 38 de pacienți au primit G-CSF. Douăzeci și trei (61%) de pacienți au avut neutropenie de gradul 4, iar șapte (18%) au avut trombocitopenie de gradul 4. Opt (21%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă, iar numărul lor absolut de neutrofile s-a recuperat după 7 zile. Douăzeci și trei (61%) de pacienți au necesitat transfuzie de globule roșii la pachet atunci când nivelul lor de hemoglobină a scăzut la <8,0 g / dl. Niciun pacient nu a necesitat transfuzie de trombocite.

Niveluri crescute de alanină aminotransferază (gradul 3 sau mai mult) au fost observate la trei pacienți (8%). Creșterea nivelului de bilirubină din sânge înainte de prima administrare de itraconazol a fost observată la șase pacienți (16%), la care nivelurile ≥2,0 până la <3,0 și 3,0 sau de mai multe ori limita superioară normală au fost observate la trei (8%) și trei ( 8%) pacienți, respectiv. Cu toate acestea, nivelurile crescute de bilirubină din sânge nu au fost observate la niciunul dintre cei 38 de pacienți înrolați în timpul administrării regimului DGC-plus-itraconazol. Nu s-a observat creșterea creatininei serice (gradul 2 sau mai mult). În plus, nu au existat decese legate de tratament în timpul regimului DGC-plus-itraconazol sau al regimurilor ulterioare pe bază de irinotecan cu itraconazol.

Tabelul III.

Răspunsul tumorii la docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) plus itraconazol urmat de alte regimuri cu itraconazol. Treizeci și cinci de pacienți au primit chimioterapie pe bază de irinotecan în asociere cu itraconazol după DGC plus itraconazol.

Discuţie

Aici am demonstrat că administrarea chimioterapiei combinate cu itraconazol a fost sigură și eficientă pentru tratarea pacienților cu PC metastatic refractar. În timpul celor două regimuri consecutive care conțin itraconazol, 47% dintre pacienți au prezentat un răspuns. Supraviețuirea globală mediană a fost de 11,4 luni (IC 95% = 8,5-21,2 luni), ceea ce a fost favorabil comparativ cu cel al unui control istoric ( 12 ).

Conceptul de adăugare a itraconazolului la chimioterapia citotoxică s-a bazat în principal pe rapoartele anterioare care indicau că itraconazolul a îmbunătățit efectul taxanilor prin inhibarea P-gp ( 7 , 8 ). În 2007, potențialul itraconazolului pentru inhibarea angiogenezei a fost raportat de un grup de la John Hopkins Medical School ( 9 ). Aceștia au identificat itraconazolul ca un potențial medicament anticancer între mai mult de 3.000 de medicamente aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente care au fost testate. În 2010, Kim și colab. a raportat că itraconazolul a inhibat calea de semnalizare Hedgehog în CSC și în creșterea cancerului ( 10 ). Din 2013, mai multe studii au raportat beneficiile clinice ale itraconazolului ( 11 ,13 – 15 ). Sistemul de operare îmbunătățit prin adăugarea de itraconazol la agenții citotoxici a fost raportat într-un studiu prospectiv randomizat de fază II privind tratamentul de linia a doua a cancerului pulmonar cu celule mici și într-o analiză retrospectivă multivariată a cancerului ovarian refractar; raporturile de pericol respective au fost 0,19 ( p = 0,012) și 0,27 ( p = 0,006), respectiv ( 16 , 17 ).

După expunerea la agenți citotoxici, tumorile reziduale se caracterizează prin caracteristici ale CSC ( 18 ). Celulele pancreatice rezistente la gemcitabină exprimă niveluri ridicate de markeri CSC pancreatici, iar tumorile reziduale bogate în CSC pretratate cu gemcitabină exprimă semnificativ P-gp comparativ cu alți transportori de casete care leagă ATP ( 19 , 20 ). Itraconazolul are cea mai mare afinitate în rândul agenților anti-fungici care servesc ca substraturi pentru P-gp ( 21 ). Docetaxel ca agent unic are o activitate antitumorală modestă în PC ( 22 ). Rezistența celulelor canceroase sau CSC pretratate la docetaxel poate fi inversată cu tratamentul cu itraconazol ( 7 , 23). Gemcitabina și platina au un efect sinergic cu docetaxel și au fost administrate în mai multe studii clinice ( 24 , 25 ).

Calea de semnalizare Hedgehog joacă un rol cheie în embriogeneză și este reactivată în diferite tipuri de cancer ( 26 ). Proteinele patch-uri și netezite, membre ale căii de semnalizare Hedgehog, au fost detectate la aproximativ 70% din probele umane de PC ( 27 ). CSC pancreatice prezintă reglarea în sus a căii sonice Hedgehog ( 28 ). Inhibarea semnalizării Hedgehog de către ciclopamină reduce auto-reînnoirea CSC pancreatice și inversează chimiorezistența ( 29 ). Tratamentul combinat cu ciclopamină și gemcitabină a avut un efect sinergic asupra creșterii tumorii la un model de xenogrefă ( 30 , 31). Micromediul PC are o stromă abundentă, iar calea Hedgehog este foarte activă într-un mod paracrin. Inhibitorul de semnal Hedgehog, AZD8542, a inhibat creșterea tumorii și metastazele prin afectarea micromediului înconjurător într-un model de șoarece ( 32 ).

Vismodegib este primul și singurul inhibitor oral al căii de semnalizare Hedgehog; este aprobat de Food and Drug Administration din Statele Unite pentru tratamentul carcinomului bazocelular. Un studiu randomizat de fază II pe pacienți cu PC netratat a demonstrat că o combinație de vismodegib și gemcitabină a dat o rată de răspuns de 8%, cu o supraviețuire mediană fără progresie și OS de 4,0 luni și respectiv 6,9 luni. Beneficiul clinic al adăugării de vismodegib nu a fost prezentat, deși s-a observat o încrucișare de 42% dintre pacienții din brațul gemcitabină-plus-placebo ( 33). O analiză intermediară recentă a unui studiu de fază II cu un singur braț la pacienții cu PC netratat a demonstrat că vismodegib în combinație cu gemcitabină plus nab-paclitaxel a dus la o rată de răspuns de 43% cu o supraviețuire mediană fără progresie și OS de 5,5 luni și 10 luni, respectiv. Evenimentele adverse au inclus 37,5% cu neutropenie de gradul 3 sau mai rău și 7% cu neutropenie febrilă ( 34 ). Atunci când se compară eficacitatea cu cea a gemcitabinei plus nab-paclitaxel într-un studiu randomizat de fază III ( 5 ), adăugarea de vismodegib la gemcitabină plus nab-paclitaxel poate fi eficientă. Într-un studiu clinic pentru tratamentul carcinomului bazocelular, Kim și colab.a raportat că singurul itraconazol a inhibat proliferarea celulară, expresia activității căii Hedgehog și dimensiunea tumorii. Cu toate acestea, la pacienții cu antecedente de tratament cu vismodegib nu au existat modificări semnificative în proliferare sau în dimensiunea tumorii ( 14 ), chiar dacă itraconazolul inhibă calea de semnalizare Hedgehog printr-un mecanism distinct de cel al vismodegib ( 35 ).

O expresie crescută a factorului de creștere endotelial vascular și a receptorilor săi au fost demonstrate în PC ( 36 ); cu toate acestea, anticorpul său bevacizumab, singur sau în combinație cu gemcitabină sau erlotinib, a fost ineficient în studiile clinice ( 37 , 38 ). Prin urmare, inhibarea potențială a angiogenezei poate avea un impact mai mic asupra constatărilor prezente decât blocarea semnalizării P-gp și Hedgehog de către itraconazol.

În cadrul celei de-a doua linii pentru pacienții pre-tratați cu gemcitabină, studiile de fază II au arătat promisiunea regimurilor de FOLFOX-4 (5-FU, leucovorină și oxaliplatină) și nab-paclitaxel cu un singur agent. OS median raportat a fost de 7,8 luni și respectiv 7,3 luni ( 12 , 39 ). Studiul actual a demonstrat un SO median de 11,4 luni și un IC 95% de 8,5-21,2 luni. Treizeci și cinci (92%) de pacienți au primit DGC plus itraconazol urmat de un regim pe bază de irinotecan cu itraconazol. Este probabil ca Itraconazolul să aibă o eficacitate îmbunătățită pentru chimioterapia citotoxică.

Pacienții înscriși în acest studiu au fost trimiși cu toții după ce au urmat chimioterapie de primă sau a doua linie la spitalele terțiare anterioare. S-a pus o întrebare dacă comportamentul biologic al tumorii la pacienții înrolați era diferit de cel din studiile istorice și dacă tumorile aveau o natură indolentă. Intervalul de pre-tratament (PTI) a fost calculat de la prima dată a tratamentului inițial până la prima dată a DGC plus itraconazol. Am evaluat corelația dintre PTI și eficacitatea DGC plus itraconazol. Nici rata de răspuns, nici sistemul de operare după DGC plus itraconazolul nu au fost asociate cu PTI (datele nu sunt prezentate).

Prezentul nostru studiu are unele limitări din cauza dimensiunii eșantionului și a naturii sale de observație. În plus, datele au fost reunite retrospectiv. Modificarea dozei a fost complicată și a fost solicitată pentru o monitorizare atentă. Toți pacienții au primit G-CSF și 23 (61%) pacienți au suferit transfuzii de globule roșii la pachet; cu toate acestea, niciun pacient nu a suferit transfuzie de trombocite. Răspunsul ridicat observat în acest studiu poate fi rezultatul utilizării unor agenți citotoxici triplu. Regimurile citotoxice în asociere cu itraconazol trebuie studiate în continuare în ceea ce privește eficacitatea, toxicitățile și conformitatea acestora pentru practica zilnică. Pe baza rezultatelor promițătoare ale DGC plus itraconazol la pacienții cu cancer refractar de sân sau ovarian ( 11 , 15 , 17), am lansat un studiu de fază II a unui regim constând din docetaxel, gemcitabină și itraconazol, cu modificarea simplă a dozei și continuarea până la progresia bolii pentru malignitate ginecologică (UMIN000013951). Pentru tratamentul PC, docetaxel poate fi înlocuit cu nab-paclitaxel ( 40 ). Constatările acestui studiu sunt încurajatoare pentru pacienții cu PC avansat sau refractar, deoarece aceștia pot profita de eficacitatea și toxicitatea limitată a itraconazolului. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump; prin urmare, ar fi accesibil pacienților din țările mai puțin dezvoltate și ar putea reduce și costurile medicale din țările dezvoltate.

Note de subsol

  • Conflicte de interesAutorii declară că nu există conflicte financiare de interes cu privire la acest studiu.
  • Primit pe 10 aprilie 2015.
  • Revizuirea a primit 1 mai 2015.
  • Acceptat pe 4 mai 2015.
  • Copyright © 2015 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

  1.  
    1. GLOBOCAN 2012
    Incidența, mortalitatea și prevalența cancerului estimată la nivel mondial în 2012 . Lyon, Franța : Organizația Mondială a Sănătății, Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului ; 2013 . Actualizat noiembrie , 2013 . http://globocan.iarc.fr/Default.aspx Google Scholar
  2.  
    1. Ministerul Sănătății, Muncii și Asistenței Sociale din Japonia
    ( 2012 ) Rezultatul investigației statistice . http://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/jinkou/kakutei12/index.html (în japoneză). Ultima accesare la 27 noiembrie 2014 . Google Scholar
  3.  
    1. Conroy T ,
    2. Desseigne F ,
    3. Ychou M ,
    4. Bouché O ,
    5. Guimbaud R ,
    6. Bécouarn Y ,
    7. Adenis A ,
    8. Raoul JL ,
    9. Gourgou-Bourgade S ,
    10. de la Fouchardière C ,
    11. Bennouna J ,
    12. Bachet JB ,
    13. Khemissa-Akouz F ,
    14. Péré-Vergé D ,
    15. Delbaldo C ,
    16. Assenat E ,
    17. Chauffert B ,
    18. Michel P ,
    19. Montoto-Grillot C ,
    20. Ducreux M ,
    21. Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer ,
    22. PRODIGE Intergrup
    : FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic . N Engl J Med 364 : 1817 – 1825 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Gourgou-Bourgade S ,
    2. Bascoul-Mollevi C ,
    3. Desseigne F ,
    4. Ychou M ,
    5. Bouché O ,
    6. Guimbaud R ,
    7. Bécouarn Y ,
    8. Adenis A ,
    9. Raoul JL ,
    10. Boige V ,
    11. Bérille J ,
    12. Conroy T
    : Impactul FOLFIRINOX comparativ cu gemcitabina asupra calității vieții la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: rezultate din studiul randomizat PRODIGE 4 / ACCORD 11 . J Clin Oncol 31 : 23 – 29 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  
    1. Von Hoff DD ,
    2. Ervin T ,
    3. Arena FP ,
    4. Chiorean EG ,
    5. Copilul J ,
    6. Moore M ,
    7. Seay T ,
    8. Tjulandin SA ,
    9. Ma WW ,
    10. Saleh MN ,
    11. Harris M ,
    12. Reni M ,
    13. Dowden S ,
    14. Laheru D ,
    15. Bahary N ,
    16. Ramanathan RK ,
    17. Tabernero J ,
    18. Hidalgo M ,
    19. Goldstein D ,
    20. Van Cutsem E ,
    21. Wei X ,
    22. Iglesias J ,
    23. Renschler MF
    : Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină . N Engl J Med 369 : 1691 – 1703 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  5.  
    1. Rahma OE ,
    2. Duffy A ,
    3. DJ Liewehr ,
    4. Steinberg SM ,
    5. Greten TF
    : Tratamentul de a doua linie în cancerul pancreatic avansat: o analiză cuprinzătoare a studiilor clinice publicate . Ann Oncol 24 : 1972 – 1979 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  6.  
    1. Shirakawa K ,
    2. Takara K ,
    3. Tanigawara Y ,
    4. Aoyama N ,
    5. Kasuga M ,
    6. Komada F ,
    7. Sakaeda T ,
    8. Okumura K
    : Interacțiunea docetaxelului („Taxotere”) cu glicoproteina P umană . Jpn J Cancer Res 90 : 1380 – 1386 , 1999 . CrossRef Google Scholar
  7.  
    1. Takara K ,
    2. Tanigawara Y ,
    3. Komada F ,
    4. Nishiguchi K ,
    5. Sakaeda T ,
    6. Okumura K
    : Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței de medicamente anticanceroase P-glicoproteina-mediată . Biol Pharm Bull 22 : 1355 – 1359 , 1999 . PubMed Google Scholar
  8.  
    1. Chong CR ,
    2. Xu J ,
    3. Lu J ,
    4. Bhat S ,
    5. Sullivan DJ Jr. . ,
    6. Liu JO
    : Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol . ACS Chem Biol 2 : 263 – 270 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  9.  
    1. Kim J ,
    2. Tang JY ,
    3. Gong R ,
    4. Kim J ,
    5. Lee JJ ,
    6. Clemons KV ,
    7. Chong CR ,
    8. Chang KS ,
    9. Fereshteh M ,
    10. Gardner D ,
    11. Reya T ,
    12. Liu JO ,
    13. Epstein EH ,
    14. Stevens DA ,
    15. Beachy PA
    : Itraconazol, un antifungic utilizat în mod obișnuit, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului . Cancer Cell 17 : 388 – 399 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  10.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res 34 : 2007 – 2014 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  11.  
    1. Chung JW ,
    2. Jang HW ,
    3. Chung MJ ,
    4. Park JY ,
    5. Park SW ,
    6. Chung JB ,
    7. Cântecul SY ,
    8. Bang S
    : FOLFOX4 ca chimioterapie de salvare pentru cancerul pancreatic refractar la gemcitabină . Hepatogastroenterologie 60 : 363 – 367 , 2013 . PubMed Google Scholar
  12.  
    1. Antonarakis ES ,
    2. Heath EI ,
    3. Smith DC ,
    4. Rathkopf D ,
    5. Blackford AL ,
    6. Danila DC ,
    7. Regele S ,
    8. Frost A ,
    9. Ajiboye AS ,
    10. Zhao M ,
    11. Mendonca J ,
    12. Kachhap SK ,
    13. Rudek MA ,
    14. Carducci MA
    : Refacerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare . Oncolog 18 : 163 – 173 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  13.  
    1. Kim DJ ,
    2. Kim J ,
    3. Spaunhurst K ,
    4. Montoya J ,
    5. Khodosh R ,
    6. Chandra K ,
    7. Fu T ,
    8. Gilliam A ,
    9. Molgo M ,
    10. Beachy PA ,
    11. Tang JY
    : Studiu deschis, explorator, de fază II, a itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular . J Clin Oncol 32 : 745 – 751 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  14.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Inoue K
    : Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triple-negativ . Anticancer Res 34 : 3839 – 3844 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  15.  
    1. Rudin CM ,
    2. Brahmer JR ,
    3. Juergens RA ,
    4. Hann CL ,
    5. Ettinger DS ,
    6. Sebree R ,
    7. Smith R ,
    8. Aftab BT ,
    9. Huang P ,
    10. Liu JO
    : Studiu de faza II a pemetrexedului și a itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMed Google Scholar
  16.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar . Anticancer Res 34 : 2481 – 2487 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  17.  
    1. Zhou BB ,
    2. Zhang H ,
    3. Damelin M ,
    4. Geles KG ,
    5. Grindley JC ,
    6. Dirks PB
    : Celule care inițiază tumorile: provocări și oportunități pentru descoperirea medicamentelor împotriva cancerului . Nat Rev Drug Discov 8 : 806 – 823 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  18.  
    1. Hong SP ,
    2. Wen J ,
    3. Bang S ,
    4. Parcul S ,
    5. Cântecul SY
    : Celulele CD44-pozitive sunt responsabile pentru rezistența la gemcitabină în celulele cancerului pancreatic . Int J Cancer 125 : 2323 – 2331 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  19.  
    1. Yao J ,
    2. Un Y ,
    3. Wie JS ,
    4. Ji ZL ,
    5. Lu ZP ,
    6. Wu JL ,
    7. Jiang KR ,
    8. Chen P ,
    9. Xu ZK ,
    10. Miao Y
    : Ciclopamina revine la chimiorezistență dobândită și reglează în jos markerii celulelor stem canceroase în liniile celulare ale cancerului pancreatic . Swiss Med Wkly 141 : w13208 . doi: 10.4414 / smw.2011.13208 , 2011 . PubMed Google Scholar
  20.  
    1. Kethireddy S ,
    2. Anzi D
    : Farmacocinetica SNC a agenților antifungici . Expert Opin Drug Metab Toxicol 3 : 573 – 581 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  21.  
    1. Belli C ,
    2. Cereda S ,
    3. Reni M
    . Rolul taxanilor în cancerul pancreatic . World J Gastroenterol 18 : 4457 – 4465 , 2012 . PubMed Google Scholar
  22.  
    1. Iida N ,
    2. Takara K ,
    3. Ohmoto N ,
    4. Nakamura T ,
    5. Kimura T ,
    6. Wada A ,
    7. Hirai M ,
    8. Sakaeda T ,
    9. Okumura K
    : Efectele de inversare a medicamentelor antifungice asupra rezistenței multidrog în celulele HeLa care supraexprimă MDR1 . Biol Pharm Bull 24 : 1032 – 1036 , 2001 . CrossRef PubMed Google Scholar
  23.  
    1. Lutz MP ,
    2. Van Cutsem E ,
    3. Wagener T ,
    4. Van Laethem JL ,
    5. Vanhoefer U ,
    6. Wils JA ,
    7. Gamelin E ,
    8. Koehne CH ,
    9. Arnaud JP ,
    10. Mitry E ,
    11. Husseini F ,
    12. Reichardt P ,
    13. El-Serafi M ,
    14. Etienne PL ,
    15. Lingenfelser T ,
    16. Praet M ,
    17. Genicot B ,
    18. Debois M ,
    19. Nordlinger B ,
    20. MP Ducreux ,
    21. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Grupul Gastrointestinal
    : Docetaxel plus gemcitabină sau docetaxel plus cisplatină în carcinomul pancreatic avansat: studiu randomizat de fază II 40984 al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Grupul Gastrointestinal . J Clin Oncol 23 : 9250 – 9256 , 2005 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  24.  
    1. Xiros N ,
    2. Papacostas P ,
    3. Economopoulos T ,
    4. Samelis G ,
    5. Efstathiou E ,
    6. Kastrita E ,
    7. Kalofonos H ,
    8. Onyenadum A ,
    9. Skarlos D ,
    10. Bamias A ,
    11. Gogas H ,
    12. Bafaloukos D ,
    13. Samantas E ,
    14. Kosmidis P
    : Carboplatină plus gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic inoperabil sau metastatic: un studiu multicentric de fază II de către Hellenic Cooperative Oncology Group . Ann Oncol 16 : 773 – 779 , 2005 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  25.  
    1. Berman DM ,
    2. Karhadkar SS ,
    3. Maitra A ,
    4. Montes De Oca R ,
    5. Gerstenblith MR ,
    6. Briggs K ,
    7. Parker AR ,
    8. Shimada Y ,
    9. Eshleman JR ,
    10. Watkins DN ,
    11. Plajos PA
    : Cerință răspândită pentru stimularea ligandului Hedgehog în creșterea tumorilor tractului digestiv . Nature 425 ( 6960 ): 846 – 851 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
  26.  
    1. Thayer SP ,
    2. di Magliano MP ,
    3. Heiser PW ,
    4. Nielsen CM ,
    5. Roberts DJ ,
    6. Lauwers GY ,
    7. Qi YP ,
    8. Gysin S ,
    9. Fernández-del Castillo C ,
    10. Yajnik V ,
    11. Antoniu B ,
    12. McMahon M ,
    13. Warshaw AL ,
    14. Hebrok M
    : Hedgehog este un mediator timpuriu și târziu al tumorigenezei cancerului pancreatic . Nature 425 ( 6960 ): 851 – 856 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
  27.  
    1. Li C ,
    2. Heidt DG ,
    3. Dalerba P ,
    4. Burant CF ,
    5. Zhang L ,
    6. Adsay V ,
    7. Wicha M ,
    8. Clarke MF ,
    9. Simeone DM
    : Identificarea celulelor stem ale cancerului pancreatic . Cancer Res 67 : 1030 – 1037 , 2007 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  28.  
    1. Huang FT ,
    2. Zhuan-Sun YX ,
    3. Zhuang YY ,
    4. Wei SL ,
    5. Tang J ,
    6. Chen WB ,
    7. Zhang SN
    : Inhibarea semnalizării arici deprimă auto-reînnoirea celulelor stem ale cancerului pancreatic și inversează chimiorezistența . Int J Oncol 41 : 1707 – 1714 , 2012 . PubMed Google Scholar
  29.  
    1. Jimeno A ,
    2. Feldmann G ,
    3. Suárez-Gauthier A ,
    4. Rasheed Z ,
    5. Solomon A ,
    6. Zou GM ,
    7. Rubio-Viqueira B ,
    8. García-García E ,
    9. López-Ríos F ,
    10. Matsui W ,
    11. Maitra A ,
    12. Hidalgo M
    : Un model direct de xenogrefă a cancerului pancreatic ca platformă pentru dezvoltarea terapeutică a celulelor stem canceroase . Mol Cancer Ther 8 : 310 – 314 , 2009 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  30.  
    1. Bahra M ,
    2. Kamphues C ,
    3. Boas-Knoop S ,
    4. Lippert S ,
    5. Esendik U ,
    6. Schüller U ,
    7. Hartmann W ,
    8. Waha A ,
    9. Neuhaus P ,
    10. Heppner F ,
    11. Pietsch T ,
    12. Koch A
    : Combinarea blocajului de semnalizare arici și chimioterapie duce la reducerea tumorii în adenocarcinoamele pancreatice . Pancreas 41 : 222 – 229 , 2012 . PubMed Google Scholar
  31.  
    1. Hwang RF ,
    2. Moore TT ,
    3. Hattersley MM ,
    4. Scarpitti M ,
    5. Yang B ,
    6. Devereaux E ,
    7. Ramachandran V ,
    8. Arumugam T ,
    9. Ji B ,
    10. CD-ul Logsdon ,
    11. Brown JL ,
    12. Godin R
    : Inhibarea căii arici vizează stroma asociată tumorii în cancerul pancreatic . Mol Cancer Res 10 : 1147 – 1157 , 2012 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  32.  
    1. Catenacci TVP ,
    2. Bahary N ,
    3. Nattam S ,
    4. de Wilton Marsh R ,
    5. Wallace JA ,
    6. Rajdev L ,
    7. Cohen DJ ,
    8. Sleckman BG ,
    9. HJ Lenz ,
    10. Stiff PJ ,
    11. Thomas SP ,
    12. Xu P ,
    13. Henderson L ,
    14. Horiba MN ,
    15. Vannier M ,
    16. Karrison T ,
    17. Stadler WM ,
    18. Kindler HL
    : Analiza finală a unui studiu de fază IB / fază II randomizată a gemcitabinei (G) plus placebo (P) sau vismodegib (V), un inhibitor al căii arici (Hh), la pacienții (puncte) cu cancer pancreatic metastatic (PC): A Studiul consorțiului de faza II a Universității din Chicago . J Clin Oncol 31 ; suppl : abstr 4012 , 2013 . Google Scholar
  33.  
    1. De Jesus-Acosta A ,
    2. O’Dwyer PJ ,
    3. Ramanathan DD ,
    4. Von Hoff DD ,
    5. Maitra A ,
    6. Rasheed A ,
    7. Zheng L ,
    8. Rajeshkumar NV ,
    9. Le DT ,
    10. Hoering A ,
    11. Bolejack V ,
    12. Yabuuchi S ,
    13. Laheru DA
    : Un studiu de fază II a vismodegibului, un inhibitor al căii arici, combinat cu gemcitabină și nab-paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic netratat . J Clin Oncol 32 ; supl 3 : abstr 257 , 2014 . Google Scholar
  34.  
    1. Kim J ,
    2. Aftab BT ,
    3. Tang JY ,
    4. Kim D ,
    5. Lee AH ,
    6. Rezaee M ,
    7. Kim J ,
    8. Chen B ,
    9. Regele EM ,
    10. Borodovsky A ,
    11. Riggins GJ ,
    12. Epstein EH Jr. . ,
    13. Beachy PA ,
    14. Rudin CM
    : Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți . Cancer Cell 23 : 23 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  35.  
    1. Chung GG ,
    2. Yoon HH ,
    3. Deputat Zerkowski ,
    4. Ghosh S ,
    5. Thomas L ,
    6. Harigopal M ,
    7. Charette LA ,
    8. Salem RR ,
    9. Tabăra RL ,
    10. Rimm DL ,
    11. Burtness BA
    : Factorul de creștere endotelial vascular, analiza FLT-1 și FLK-1 într-un microarray de țesut al cancerului pancreatic . Cancer 106 : 1677 – 1684 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  36.  
    1. Ko AH ,
    2. Venook AP ,
    3. Bergsland EK ,
    4. Kelley RK ,
    5. Korn WM ,
    6. Dito E ,
    7. Schillinger B ,
    8. Scott J ,
    9. Hwang J ,
    10. Tempero MA
    : Un studiu de fază II a bevacizumab plus erlotinib pentru cancerul pancreatic metastatic refractar la gemcitabină . Cancer Chemother Pharmacol 66 : 1051 – 1057 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  37.  
    1. Astsaturov IA ,
    2. Meropol NJ ,
    3. Alpaugh RK ,
    4. Burtness BA ,
    5. Cheng JD ,
    6. McLaughlin S ,
    7. Rogatko A ,
    8. Xu Z ,
    9. Watson JC ,
    10. Weiner LM ,
    11. Cohen SJ
    : Studiu biomarker în fază II și cascadă de coagulare a bevacizumab cu sau fără docetaxel la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic tratat anterior . Am J Clin Oncol 34 : 70 – 75 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  38.  
    1. Hosein PJ ,
    2. Pastorini VH ,
    3. Gomez CM ,
    4. Macintyre J ,
    5. Zayas G ,
    6. Reis I ,
    7. Montero AJ ,
    8. Merchan JR ,
    9. Rocha Lima CM
    : Un studiu de fază II cu nab-paclitaxel (NP) la pacienții cu cancer pancreatic avansat Am J Clin Oncol 36 : 151 – 156 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  39.  
    1. Al-Hajeili M ,
    2. Azmi AS ,
    3. Choi M
    : Nab-paclitaxel: potențial pentru tratamentul cancerului pancreatic avansat . Onco Targets Ther 7 : 187 – 192 , 2014 . PubMed Google Scholar

Dietele benefice și cancerul pancreatic: mecanisme moleculare și practică clinică

Abstract

Cancerul pancreatic (PC) este o tumoare malignă cu invazivitate ridicată, capacitate metastatică ușoară și chimiorezistență. Pacienții cu PC au o rată de supraviețuire extrem de scăzută datorită dificultății diagnosticului precoce. Se estimează că aproape 90% din cazurile de cancer pancreatic PC sunt cauzate de factori de risc de mediu. Aproximativ 50% din cazurile de cancer pancreatic PC sunt induse de o dietă nesănătoasă, care poate fi evitată. Având în vedere această mare atribuire a dietei, numeroase studii au evaluat relația dintre diferiți factori dietetici și cancer pancreatic PC. Acest articol trece în revistă trei diete benefice: o dietă ketogenică (KD), o dietă mediteraneană (MD) și o dietă cu conținut scăzut de zahăr. Compoziția și mecanismul lor de impact sunt sintetizate și discutate. Au fost analizate asocierile dintre aceste trei diete și cancer pancreatic PC și ne-am propus să oferim mai mult ajutor și noi perspective pentru prevenirea și tratamentul cancer pancreatic PC.

Front Oncol. 2021; 11: 630972.Publicat online 2021 mai 28. doi:  10.3389 / fonc.2021.630972PMCID: PMC8193730PMID: 34123787

Dietele benefice și cancerul pancreatic: mecanisme moleculare și practică clinică

Yang Zhang , 1, † Tao Zhang , 1, † Wenbo Yang , 1, † Hongze Chen , Xinglong Geng , Guanqun Li , Hua Chen , Yongwei Wang , Le Li , 1, 2, * și Bei Sun 1 , 2, *

Informații despre autor 

Note despre articol

 Informații privind drepturile de autor și licență 

Introducere

Cancerul pancreatic (PC) este cunoscut pentru debutul insidios, natura invazivă cu creștere rapidă și prognosticul slab ( 1 ). Deși rezecția radicală este în prezent opțiunea terapeutică primară, majoritatea pacienților pierd timpul potrivit datorită manifestării sale clinice precoce nespecifice. Deși s-au făcut progrese mari în radioterapie (RT), chimioterapie și imunoterapie în ultimii ani, rezultatele dorite nu au fost încă atinse ( 2 ). Evitarea factorilor cu risc ridicat este primul și cel mai crucial pas pentru a-i modifica incidența. Dovezile actuale sugerează că până la o treime din decesele provocate de cancer pot fi prevenite prin reducerea factorilor de risc, iar o dietă nesănătoasă este unul dintre cei mai importanți factori 3).). Compoziția dietetică afectează creșterea și progresia tumorii și creează sinergii sau antagonisme potențiale între terapeutica nouă sau existentă ( 4 ). Dieta poate afecta creșterea tumorii prin diferite mecanisme care modifică metabolismul celulelor canceroase ( figura 1 ) . Componentele din dietă ar putea chiar îmbunătăți prognosticul afectând eficacitatea și rezistența medicamentului ( 5 ). Cercetările privind relația dintre compoziția dietetică și riscul de cancer devin din ce în ce mai importante. Această revizuire subliniază mai multe tipuri diferite de diete tipice, iar efectele unor componente din dietă sunt analizate în tratamentul cancer pancreatic PC. Scopul este de a aprofunda cunoștințele despre rolul dietelor în cancer pancreatic PC și mecanismele de bază, care oferă dovezi pentru dezvoltarea în continuare a strategiilor de prevenire a cancer pancreatic PC. În al doilea rând, se speră că acest studiu poate umple golurile din metodele de tratament ale cancer pancreatic PC și poate îmbunătăți efectul tratamentului și rata de supraviețuire a pacientului. În cele din urmă, ne propunem să promovăm cercetări prospective multidisciplinare pentru a avansa în domeniu.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-630972-g001.jpg

figura 1

Mecanismul molecular dintre o dietă benefică și cancerul pancreatic.Mergi la:

Dieta ketogenică (KD)

Nu există o definiție precisă a KD. Astfel, multe studii au definit-o ca orice dietă care duce la o creștere a cetonelor din sânge ( 6 ), de exemplu, dietele în care mai mult de 50% din caloriile totale provin din grăsimi ( 7 ). Cu toate acestea, KD este, în general, acceptat a fi caracterizat prin conținut ridicat de grăsimi, proteine ​​moderate și o compoziție de carbohidrați foarte scăzută. KD clasic conține patru părți de grăsime, o parte de carbohidrați și o parte de proteine ​​(4: 1: 1) ( 8 ). Eliberează 90% din calorii din grăsimi, 8% din proteine ​​și doar 2% din carbohidrați. Cu toate acestea, KD utilizat în cadrul clinic are un raport între grăsimi și carbohidrați și grăsimi / proteine ​​de cel puțin 2: 1 și 3: 1 ( 9). Dezvoltarea KD a fost relativ finalizată până acum. Au fost studiate KD-uri lichide și parenterale ( 10 ), prin urmare, dieta este adesea începută în ambulatoriu ( 11 ).

KD este considerată o terapie metabolică utilizată pe scară largă în tratamentul epilepsiei ( 12 ). Studii recente au confirmat potențialul terapeutic al KD în multe condiții patologice din ultimul deceniu, inclusiv diabet, sindromul ovarului polichistic, acnee, boli neurologice, tumori maligne și ameliorarea factorilor de risc ai bolilor respiratorii și cardiovasculare 13 , 14 ). Un număr tot mai mare de studii preclinice sugerează că KD ca intervenție dietetică este o terapie anticancerigenă puternică 15 ).

Diferenți investigatori au folosit termenul „cetoză terapeutică”, care implică atingerea nivelurilor corpului cetonă plasmatică în intervalul 2-7 mmol / L, comparabile cu concentrațiile găsite la subiecții menținuți pe diferite KD ( 16 ). KD duce la o creștere a corpurilor cetonice fără a restricționa aportul de energie, un avantaj clar în stabilirea cancerului ( 17 ). KD suprimă efectul Warburg prin inducerea foametei tumorale, care este în general considerată mecanismul său anticancer ( 18 ). Efectul Warburg este caracterizat prin adoptarea în principal a glicolizei ca sursă de energie pentru menținerea creșterii celulelor tumorale și a biosintezei în cazurile de cancer19). Dependența de glucoză și producția de lactat sunt recunoscute ca două caracteristici cheie legate de capacitatea agresivă și potențialul invaziv al celulelor canceroase ( 20 ). Celulele normale folosesc cu ușurință cetone ca sursă de energie alternativă și induc o schimbare a furnizării de energie celulară de la glucoză la acizi grași și cetone pentru a proteja împotriva hipoglicemiei atunci când nivelurile cetonice din corp cresc ( 21 ). Celulele canceroase sunt incapabile de metabolismul cetonei din cauza inflexibilității metabolice dobândite ( 22 ). Drept urmare, corpurile cetonice nu pot fi consumate, iar dezvoltarea tumorii este inhibată 23). Multe studii au confirmat că KD are un efect pozitiv asupra diferitelor tipuri de cancer și ar putea întârzia progresia cancerului gastric, a prostatei și a creierului la modelele de șoareci ( 24 , 25 ). În plus, sa constatat că KD elimină creșterea tumorii prin inhibarea angiogenezei și reducerea volumului tumorii în studiile preclinice ( 26 ). Această capacitate a fost legată de reducerea disponibilității glucozei, a insulinei și a nivelurilor de factor de creștere asemănător insulinei (IGF) -1 ( 27 , 28 ). S-a confirmat că cetoza este invers asociată cu nivelurile serice de insulină și este corelată cu o boală stabilă sau cu remisie parțială ( 29 ).

Husain și colab. ( 30 ) au confirmat că KD ar putea scădea activarea celulelor naturale ucigașe, poate îmbunătăți numărul de celule supresoare derivate din mieloide (MDSC) într-un model de cancer pancreatic soarece PC și poate spori răspunsul imun al gazdei la celulele tumorale. Acest lucru a sugerat că mai multe mecanisme ar putea sprijini eficacitatea KD în tratamentul cancerului, mult dincolo de inhibarea propusă inițial de semnalizare a glucozei / insulinei, inclusiv stresul oxidativ, metabolismul mitocondrial și inflamația ( 31 ). Stresul oxidativ crescut și producția de specii reactive de oxigen (ROS) sunt atribuite daunelor mitocondriale ( 32 ). În plus, inflamația cronică din cauza hiperglicemiei susținute reprezintă, de asemenea, o sursă majoră de producere a ROS în tumori ( 33). Stafford și colab. ( 34 ) au raportat că KD a redus rata de creștere a tumorii și supraviețuirea prelungită cu o producție redusă de ROS în celulele canceroase. Cetoza protejează împotriva stresului oxidativ în țesuturile sănătoase prin îmbunătățirea simultană a capacității antioxidante endogene și scăderea producției de ROS ( 35 ). Mai mult, celulele canceroase sunt ineficiente în metabolizarea substanțelor toxice ( 28 ). Acești factori au permis KD să inhibe selectiv metabolismul în celulele canceroase, dar nu și în celulele normale.

Chirurgia rămâne principalul tratament pentru cancer pancreatic PC, iar rezecția tumorală radicală poate reduce considerabil riscul de reapariție a cancerului și poate crește rata de supraviețuire la 5 ani ( 36 ). Cu toate acestea, pacienții care suferă pancreatectomie sunt mai susceptibili la subnutriție și la scăderea în greutate din cauza complicațiilor, cum ar fi fistula pancreatică și întârzierea golirii gastrice ( 37 ). S-a sugerat că KD îmbunătățește respectarea mesei, satisfacția și rata consumului de energie la pacienții post-pancreatectomie, fără a crește complicațiile sistemului digestiv. Este o modalitate sigură de a crește aportul de energie și nutrienți la pacienții cu cancer pancreato-biliar după operație 38 , 39). Din păcate, doar 20-30% dintre pacienții cu cancer pancreatic PC sunt candidați la rezecție chirurgicală, deoarece majoritatea sunt diagnosticați cu PC avansat local sau PC metastatic ( 40 ). Ca urmare, chimioterapia trebuie să fie conferită ca un avantaj de supraviețuire pentru acei pacienți. Ghiduri recente recomandă monoterapia cu gemcitabină sau terapiile combinate pe bază de gemcitabină; cu toate acestea, chiar și regimul FOLFIRINOX (5-fluorouracil, acid folinic [leucovorin], irinotecan și oxaliplatină) este considerat o opțiune pentru unii pacienți ( 41 , 42 ). RT, chimioterapia și terapiile standard nechirurgicale actuale pentru terapiile împotriva cancerului împărtășesc un mecanism comun, care este acela de a distruge celulele canceroase prin îmbunătățirea producției de ROS ( 43).). Prin urmare, aplicarea unei KD în timpul tratamentului ar spori selectiv celula tumorală față de sensibilitatea normală a celulelor la RT și chimioterapie prin inducerea stresului oxidativ ( 44 ).

Chimioterapia cu susținere metabolică (MSCT) este o abordare nouă care vizează mecanismul energetic neregulat al celulelor tumorale și a fost în general combinată cu KD, hipertermie (HT) și oxigenoterapie hiperbară (HBOT) la pacienții cu PC avansat ( 45 , 46). Efectele MSCT (fie pe bază de gemcitabină, fie regimul FOLFIRINOX administrat concomitent cu hipoglicemia indusă) plus combinația KD, HT și HBOT au fost investigate într-un studiu clinic. Un total de 25 de pacienți cu adenocarcinom ductal pancreatic metastatic (PDAC) au fost înrolați, iar datele anterioare au fost comparate. Rezultatele au arătat că rata medie globală de supraviețuire a pacienților tratați cu gemcitabină în monoterapie a fost de aproximativ 6,8 luni, iar cea a grupului FOLFIRINOX a fost de 11,1 luni. Încurajator, combinația KD cu MSCT a atins o rată medie globală de supraviețuire de 15,8 luni și o rată de supraviețuire fără progresie de 12,9 luni ( Figura 2 ) ( 47 ). Talib și colab. ( 48 ) a demonstrat că o combinație a dietei ketogenice KD cu MELATONINA ar putea inhiba cu succes cancerul de sân rezistent la cisplatină și vincristină, ceea ce indică faptul că KD poate îmbunătăți efectul tratamentului pacienților cu rezistență la medicamente. În plus, au existat dovezi ale supraviețuirii crescute la șoareci altoiți cu celule de gliom, plămâni sau PC de înaltă calitate atunci când șoarecii au primit o KD în asociere cu RT ( 49 , 50 ). De asemenea, a fost efectuat un studiu clinic de fază I la pacienții cu KD și PC, dar a fost încheiat din cauza conformității suboptimale a KD orală și a toleranței slabe ( 51)). Un alt studiu a înscris 70 de pacienți cu cancer, dintre care jumătate au primit KD în timpul RT. Rezultatele au arătat că KD îmbunătățește toleranța pacientului prin îmbunătățirea masei musculare împotriva cașexiei 52 ). Acest lucru a indicat faptul că KD ar putea avea o valoare neașteptată pentru pacienții cu PC cu risc crescut de scădere în greutate și care primesc RT și chimioterapie.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-630972-g002.jpg

Figura 2

Studiul a comparat mai multe modalități de tratament, inclusiv îngrijirea tradițională mai timpurie și chimioterapia. Timpul de supraviețuire al pacientului a fost prelungit semnificativ atunci când s-a combinat chimioterapia cu suportul metabolic și KD (MSCT).

Așa cum s-a raportat în majoritatea studiilor preclinice, procesul de cașexie indusă de cancer poate fi inversat de o KD ( 53 , 54 ). Incidența cașexiei în PC este de 80%, caracterizată ca un sindrom metabolic complex asociat cu stadiile avansate ale bolii ( 55 ). Surendra și colab. ( 56 ) au demonstrat că inversarea sindromului metabolic indus de corpurile cetonice ar putea fi legată de nivelurile de c-Myc în PC. Expresia c-Myc cetonică redusă de corp sugerează că KD este benefic pentru PC. Greene și colab. ( 57 ) au constatat că KD a scăzut masa corporală fără efecte adverse asupra mușchilor scheletici și a forței musculare. În plus, Andrew și colab. ( 58) a demonstrat că diesterul acetoacetat de R / S1,3-butandiol, un nou diester sintetic de cetonă, atenuează indicii sarcinii tumorale prin diminuarea anorexiei, modificarea metabolismului sistemic și atenuarea catabolismului într-un mediu de atrofie multifactorială independentă de cancer, indus de inflamație. Acest lucru a indicat faptul că organismele cetonice participă la efectele anticatabolice prin eliminarea atrofiei multifactoriale. Nakamura și colab. ( 59 ) au postulat că nivelurile ridicate de cetonă din sânge ar putea avea efecte antitumorale prin promovarea menținerii greutății corporale și a masei musculare, ducând la o reducere a inflamației. Tratamentul KD al cașexiei vizează menținerea masei musculare scheletice și a performanței fizice, evitarea întreruperii tratamentelor anticanceroase programate și îmbunătățirea calității vieții ( 60 ).

KD ar putea afecta indirect eficacitatea imunoterapiei prin afectarea metabolismului gazdei. Flint și colab. ( 61 ) au indicat că metabolismul șoarecilor cu deficit de calorii ar fi modificat pentru a dezvolta hipoketonemie, care a declanșat o creștere semnificativă a nivelurilor de glucocorticoizi, afectând eficacitatea imunoterapiei în PDAC. Ei au efectuat studii suplimentare în această privință și au constatat că nivelul crescut de corpuri cetonice la șoarecii PDAC a inhibat răspunsul sistemic la stres metabolic, reducând suprimarea imunoterapiei ( 62 ). Un alt studiu a constatat că CD8 + dependent de glucozălimfocitele care se infiltrează în tumori (TIL) ar putea suferi un dezavantaj competitiv pentru nutrienți care ar putea afecta negativ funcția lor imunitară. Cu toate acestea, KD reduce semnificativ expresia ligandului inhibitor PD-1 (PD-L1) pe celulele T CD8 + ( 63 ). În plus, șoarecii hrăniți cu KD au prezentat o expresie mai scăzută a PD-L1 în celulele tumorale care au inhibat în mod notoriu activitatea celulelor T CD8 + ( 64 ). Aceste rezultate au sugerat că KD poate modifica supresia celulelor T mediată de tumori prin reducerea numărului de celule susceptibile la calea inhibitoare a PD-1. Un studiu recent a demonstrat că îmbunătățirea catabolismului lipidic în CD8 +Celulele T cresc eficacitatea imunoterapiei într-un microambient tumoral sărac în carbohidrați ( 65 ). Dovezile crescute au evidențiat faptul că modularea nutrienților îmbunătățește, de asemenea, supravegherea imunitară a cancerului, astfel încât imunosupresia severă ar putea fi evitată sau chiar că răspunsul imun sau terapiile împotriva cancerului pe bază de imunitate ar putea fi potențate prin remodelarea MICROBIOTEI(florei intestinale) pacientului66 ). Convergența metabolismului gazdei și imunitatea antitumorală pot oferi o platformă pentru investigațiile noilor terapii combinate.

Majoritatea experimentelor au arătat că KD este sigura ( 37 – 39 ). Efectele secundare cauzate de KD, inclusiv constipație, oboseală, crampe la picioare, vărsături, lipsă de energie și foamete, sunt reversibile ( 67 , 68 ). În plus, KD ar trebui să aibă un conținut scăzut de proteine ​​(în principal proteine ​​vegetale) și carbohidrați (legume fără amidon) și bogat în lipide [în principal uleiuri vegetale neprelucrate bogate în acizi grași polinesaturați (PUFA) OMEGA 3]16 , 21 , 69 ). Este demn de remarcat faptul că clasicul KD artificial poate avea un deficit de vitamine și minerale ( 70). Suplimentarea adecvată a acestor micronutrienți este esențială și ar trebui să fie planificată și monitorizată de medici și dietetici calificați71 ). Dieta ketogenică paleolitică (PKD) se bazează pe grăsimi animale, carne și organe cu un raport grăsime: proteină de aproximativ 2: 1 ( 72 ). PKD diferă de KD clasic prin faptul că exclude componentele alimentare care nu sunt disponibile în perioade preagricole și furnizează cantități optime de micronutrienți ( 73 ). Tóth și colab. au demonstrat că PKD are un efect considerabil asupra cancerului palatului moale, cancerului rectal, glioblastomului multiform și neoplaziei intraepiteliale cervicale ( 72 – 75). Cercetătorii presupun că această dietă este avantajoasă din punct de vedere evolutiv pentru oameni și are o eficacitate superioară comparativ cu KD în gestionarea cancerului ( 72 , 73 ). Astfel, PKD oferă speranțe pentru terapia refractară a cancerului și credem că ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a explora posibilele mecanisme ale PKD în tratamentul cancerului și a altor boli cronice.

În majoritatea modelelor preclinice, s-au sugerat efectele benefice generale ale KD ( 17 , 24 , 25 ). Cu toate acestea, majoritatea datelor au profitat de modelul soarece-lui, limitând traducerea la studii preclinice ( 53 , 54 ). Multe studii clinice au implicat doar câțiva pacienți și, în unele cazuri, nu a fost inclus un grup de control ( 23 , 29 ). Un nivel ridicat de eterogenitate între studii împiedică formularea concluziilor. În plus, în afară de cel mai vechi studiu pe doi pacienți oncologici pediatrici, alte studii privind KD au fost limitate în perioada de urmărire ( 23). Nu există dovezi clare disponibile care să demonstreze beneficiile pe termen lung ale KD, în ceea ce privește obiectivele clinice dure, cum ar fi supraviețuirea sau mortalitatea. Cu toate acestea, datorită caracteristicilor biologice speciale ale PC, multe terapii nu au fost foarte eficiente. Prin urmare, în prezent este impracticabil să discutăm dacă KD poate afecta supraviețuirea sau mortalitatea PC. Cercetătorii ar trebui să se concentreze asupra efectelor combinării KD cu alte terapii, cum ar fi chimioterapia sau terapia neoadjuvantă. Suntem dornici să știm dacă combinația ar putea scădea stadiul tumorii, reduce metastazele la distanță sau chiar ameliora efectele secundare ale unor astfel de tratamente. În plus, ar trebui luate în considerare studiile controlate randomizate de înaltă calitate pentru a obține mai multe dovezi pentru aducerea KD în practica clinică.

Dieta mediteraneană (MD)

Compoziția MD

MD își are originea în culturile alimentare ale civilizațiilor antice care s-au dezvoltat în jurul bazinului mediteranean și acest termen este folosit astăzi pentru a descrie obiceiurile dietetice tradiționale ale țărilor vecine Mării Mediterane, în principal Grecia și sudul Italiei ( 76 , 77 ). Componentele sale detaliate conțin fructe, legume și cereale integrale în fiecare masă. Uleiul de măsline, nucile și semințele sunt consumate în fiecare zi. Scopul este să mănânce pește, fructe de mare și leguminoase cel puțin de două ori pe săptămână. Carnea și ouăle sunt consumate rar și în cantități mici, iar carnea procesată și dulciurile sunt practic inexistente ( Figura 3 ) ( 78 , 79 ). Această dietă conține 40% până la 50% carbohidrați (aproximativ 80% provin din carbohidrați complecși, cum ar fi pâinea integrală), 10% până la 20% proteine ​​(în special pești) și 30% până la 40% grăsimi (în principal din acizi grasi polinesaturati omega 3 ) ( 80 , 81 ). Aderența mai mare la MD poate extinde durata de viață și pare să aibă o asociere inversă cu riscul de cancer gastro-intestinal, inclusiv PC, prin afectarea microbilor intestinali, a receptorilor hormonali, a grăsimilor, a obezității și a altor aspecte 82 – 84). Cu toate acestea, unele limitări ar putea fi găsite în aceste studii. În primul rând, distincția între diferitele grupuri de alimente este imprecisă și se suprapune. De exemplu, grupul de legume include fasole, iar grupul de leguminoase conține arahide care sunt adesea acoperite de grupul de nuci. În al doilea rând, multe alimente nu sunt asociate cu aceeași categorie, deși sunt prezente substanțe biologice active similare. Este dificil să le clasificăm în funcție de efectele lor specifice ( 85 ). Prin urmare, vom discuta despre compușii bioactivi care au un impact mai mare asupra cancerului pancreatic în produsele naturale din MD, mai degrabă decât să-i clasificăm după tipuri sau specii.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este fonc-11-630972-g003.jpg

Figura 3

Dieta mediteraneană.

acizi grasi omega 3 (ω-3 FA) și cancer pancreatic PC

Multe studii epidemiologice au acumulat dovezi cu privire la efectul FA-3 PUFA, și anume, acidul α-linolenic, acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic, în bolile cardiovasculare, sindromul metabolic, cancerul și tulburările sistemului imunitar ( 86 , 87 ) . Se estimează că cerințele umane minime sunt de 0,2% din aportul zilnic de energie pentru FA-3 PUFA ( 88 ). MD-ul tipic recomandă consumul de pește marin care oferă FA-3 FA și consumul de legume, nuci și ulei de măsline virgin pentru a completa omega-3 FA derivate ( 89 ). Studii recente au arătat că FA-3 PUFA inhibă creșterea celulelor canceroase în cancerul colorectal (CRC) și colangiocarcinom ( 90 , 91 ). Song și colab. ( 92) au constatat că FA-3 PUFA-urile inhibă creșterea PC-ului prin reducerea expresiei β-cateninei și a factorului de celulă T / activitatea de raportare a factorului de îmbunătățire a limfoidei. Un studiu a constatat că o dietă suplimentată cu 5% ulei de pește (FO) bogată în ω-3 FA suprimă semnificativ creșterea tumorii prin inducerea acumulării ROS și a morții celulare dependente de caspază-8 ( 93 ). În plus, sa demonstrat că EPA acumulat în pancreas promovează concomitent autofagia și îi diminuează capacitatea de a induce moartea celulelor apoptotice ( 94 ). Combinația EPA cu un inhibitor al autofagiei poate fi o strategie utilă în creșterea eficacității terapeutice în PC. ω-3 FA se manifestă, de asemenea, sinergic cu agenți chimioterapeutici și sporesc radiosensibilitatea tumorii ( 95). Două studii clinice au constatat că gemcitabina plus o emulsie lipidică bogată în ω-3 au îmbunătățit rata de răspuns și rata de control al bolii ( 96 ) și ameliorat prognosticul pacientilor cu cancer pancreatic PC ( 97 , 98 ). Un alt studiu a investigat dacă aplicarea ω-3 FA a prelungit semnificativ timpul mediu de supraviețuire (MST) al pacienților ( 99 ). Hering și colab. ( 100 ) au demonstrat că acizii grasi omega 3 ω-3 FAs plus gemcitabina au inhibat activarea NF-κB indusă de gemcitabină, au restabilit apoptoza și au redus mortalitatea datorată chimiorezistenței gemcitabinei. Similar cu dieta ketogenica KD, acizii grasi omega 3 ω-3 FA pot, de asemenea, îmbunătăți masa musculară scheletică a pacienților cu cancer pancreatic PC împotriva cașexiei și pot reduce simultan efectele secundare cauzate de chimioterapie ( 101). Mucozita indusă de neuropatia periferică indusă de chimioterapie și disbioza microbiană intestinală se manifestă ca inflamație de la gură la anus și, respectiv, durere neuropatică ( 102 , 103 ). Aceste reacții adverse pot provoca pierderea în greutate, infecții generalizate și perioade mai mari de spitalizare ( 104 , 105 ). Barber și colab. ( 106 ) au demonstrat că administrarea suplimentelor nutritive îmbogățite cu ulei de peste FO ar putea stabiliza apetitul și greutatea pacienților cu PC. Dovezile până în prezent demonstrează că ω-3 FA pot reduce riscul de cancer afectând variantele genetice ale căilor inflamatorii, stresul oxidativ și apoptoza tumorii și reprezintă, de asemenea, o strategie cu potențial ridicat pentru tratamentul cancerului de pancreas PC 107 ,108 ). Conform recomandărilor Comitetului consultativ pentru liniile dietetice din 2015, nu s-a dat nicio limită superioară pentru aportul de grăsimi dietetice, iar acizii grași saturați ar trebui înlocuiți cu acizi grasi polinesaturati omega 3 PUFA 109 ). Prin urmare, respectarea dietei mediteraneene MD este alegerea potrivită pentru a consuma PUFA adecvate într-o dietă zilnică.

Micronutrienți și cancerul de pancreas PC

Vitaminele solubile în apă, inclusiv acidul folic și vitamina C, sunt bine reprezentate în MD. Vitamina C, cunoscută și sub numele de acid ascorbic, acționează ca un antioxidant și se găsește în principal în citrice, broccoli, spanac, conopidă și cartofi dulci și albi ( 110 ). S-a demonstrat că combinația de peroxid de hidrogen și ascorbat din lichidul extracelular duce la formarea ROS, care ucide selectiv celulele tumorale ( 111 ). Un studiu a arătat că combinațiile de gemcitabină și vitamina C ar putea inhiba creșterea tumorii PC și a demonstrat un efect de economisire a dozei de gemcitabină, chiar și cu PC care nu răspundea la gemcitabină ( 112 ). Espey ( 113 ) și Monti ( 114) și colab. a arătat că pacienții cu PDAC au tolerat bine tratamentul și au prezentat o scădere a dimensiunii tumorilor atunci când perfuzia intravenoasă de vitamina C a fost combinată cu gemcitabină. Este demn de remarcat faptul că mecanismele de doză mare de vitamina C intravenoasă sunt distincte de vitamina C administrată pe cale orală. Vitamina C intravenoasă în doze farmacologice poate produce concentrații plasmatice maxime de câteva sute de ori mai mari decât cele din dozele orale maxime115 ). Un aport ridicat de vitamina C din dietă diminuează riscul de PDAC din expunerea la mutagen derivat din carne ( 116 ). O altă vitamină solubilă în apă, acidul folic, cunoscută și sub numele de vitamina B9, are o relație mai strânsă cu PC în comparație cu alte vitamine B. Chittiboyina și colab. ( 117) au constatat că nivelurile medii de folat în celulele roșii din sânge au fost semnificativ mai mici la pacienții cu PC. Marley și colab. ( 118 ) au demonstrat că aportul alimentar de folat a fost asociat cu un risc redus de PC.

Vitaminele liposolubile sunt completate de provitamina A abundentă (α- și β-caroten, β-criptoxantină) care se găsește în fructele și legumele galben-portocaliu-roșii ( 119 ). Mai multe meta-analize au investigat dacă vitamina A din dietă are o asociere inversă cu riscul PC ( 120 , 121 ). Cu toate acestea, singurul studiu prospectiv nu a arătat nicio asociere între aportul de vitamina A și riscul de PC ( 122 ). O altă vitamină liposolubilă, vitamina D, se găsește la peștii grași ( 123 ). Participă la efectele antitumorale prin căile AMPK și PI3K / Akt în PC și inhibă expresia proteinelor legate de ciclul celular CDKN1A (p21) și CDK1 ( 124 , 125 ). Altieri și colab. (126 ) au constatat că efectele de reglare imunomodulatoare și endocrine ale vitaminei D sunt legate de dezvoltarea diabetului și a PC. Camara și colab. ( 127 ) credeau că lipsa luminii solare a cauzat deficit de vitamina D, ceea ce a îmbunătățit mortalitatea PC. Mai mult, sunt sugerate concentrații mai mari de vitamina D pentru a crește riscul de PC ( 128 ).

Vitamina E este un grup de antioxidanți puternici și naturali, care include 4 tocoferoli și 4 tocotrienoli (α-, β-, δ- și γ-) ( 129 ). S-a descoperit că inhibă cancerul de sân, cancerul de colon, cancerul pulmonar și carcinoamele hepatocelulare ( 130 , 131 ). Principalele surse sunt uleiurile vegetale și nucile care sunt frecvent consumate în MD ( 119 ). Husain și colab. ( 132 ) au constatat că tocotrienolii inhibă PC-ul prin eliminarea activității NF-κB. În plus, administrarea de 200 până la 1600 mg / zi de vitamina E toc-tocotrienol înainte de operație poate induce în mod semnificativ apoptoza în celulele neoplazice ( 133 ).

Aportul de seleniu (Se) din produsele acvatice și lactate este serios insuficient în aproape toate regiunile ( 134 ). Cu toate acestea, cantitățile mari de cereale integrale, care sunt surse bune de Se, inclusiv paste integrale și grâu, pâine cu aluat, pâine de grâu și orez brun, sunt recomandate de MD ( 135 ). Niveluri mai ridicate de Se au apărut atât pentru PDAC de tip sălbatic mutant, cât și pentru KRAS ( 136 ). Amaral și colab. ( 137 ) au constatat că concentrațiile mari de Se au fost asociate invers cu riscul de PC exocrină. Două studii au arătat că suplimentarea Se în timpul terapiei cu cisplatină reduce mielosupresia și nefrotoxicitatea, sugerând că nivelurile optime de Se pot ajuta la profilul de toxicitate legat de chimioterapie ( 138).139 ).

Cercetările actuale privind relația dintre acești micronutrienți și PC nu arată o asociere puternică. Prin urmare, o abordare mai semnificativă ar fi încorporarea anumitor oligoelemente într-o schemă de stratificare a riscului pentru examinarea controlului de selecție și supraveghere, pentru a completa procedurile de screening și diagnostic PC existente și pentru a îmbunătăți proiectarea generală a viitoarelor studii clinice cu micronutrienți pentru PC.

Polifenoli și PC

Antioxidanții dietetici contracarează procesele de oxidare și previn bolile cronice legate de stresul oxidativ ( 140 ). Antioxidanții naturali din plante, inclusiv vitaminele și compușii fenolici, au fost sugerați pentru a suprima PC, cancerul de sân și cancerul de prostată ( 141 , 142 ). Compușii fenolici care sunt strâns legați de PC includ curcumina, resveratrolul (RV) și sulforafanul (SFN)143 ). Unele studii sugerează că adăugarea mai multor condimente pe bază de plante, cum ar fi curcumina, în dietă ar putea reduce aportul de sodiu ( 144 ). Dhillon și colab. ( 145) au constatat că celulele mononucleare periferice izolate de la pacienții tratați cu curcumină au prezentat o activare redusă a NF-κB și că toleranța la gemcitabină și erlotinib a fost crescută. Un alt studiu clinic a arătat că curcumina a îmbunătățit MST la pacienții rezistenți la gemcitabină și supraviețuirea generală146 ). Li și colab. ( 147 ) au constatat că SFN ar putea reglementa auto-reînnoirea celulelor stem PC prin modularea căii Hedgehog. Naumann și colab. ( 148) a observat că, atunci când este combinat cu RT, exercită leziuni ADN mai distincte și inhibarea creșterii tumorii pancreatice. În plus, cea mai izbitoare observație a fost capacitatea SFN de a potența activitatea mai multor clase de agenți anticanceroși, inclusiv paclitaxel, docetaxel și gemcitabină, prin efecte aditive și sinergice ( 149 ). SFN a fost explorat ca un inhibitor de histonă deacetilază derivat din plante în tratamentul PC ( 150 ). Se speră că noua abordare ocolește chimiorezistența cancerului herculean și ameliorează toxicitatea, principalul dezavantaj al monoterapiei ( 151 ).

RV a fost detectat la peste 70 de specii de plante, inclusiv struguri roșii, arahide și fructe de pădure ( 152 ). S-a demonstrat că vizează diferite căi de semnalizare în PC, cum ar fi Hedgehog, leucotriene A4 hidrolaza, citokina-1 inhibitoare a macrofagelor și STAT3 ( 153 ). Cui și colab. ( 154 ) au demonstrat că RV a inhibat proliferarea celulelor PC prin inducerea morții celulelor apoptotice și a îmbunătățit sensibilitatea la gemcitabină ( 155 ). Mai mult, efectul special al RV îmbunătățește efectul nociv al ADN-ului paclitaxelului în sperma epididimală. Această descoperire poate beneficia pacienților cu cancer de sex masculin ( 156 ). Verdura și colab. ( 157) a demonstrat că capacitatea RV de a viza direct PD-L1 interferează cu stabilitatea și traficul său, împiedicând în cele din urmă direcționarea acestuia către membrana plasmatică a celulelor canceroase. Cu toate acestea, nu pare să interfereze cu numărul de celule sanguine sau cu funcția de splenocite sau macrofage ( 158 ). Dovezile disponibile sugerează că RV, combinat cu tratamentul anti-PD-1 / PD-L1, poate îmbunătăți eficacitatea imunoterapiei împotriva cancerului de sân ( 159 ). Acest mecanism imunomodulator neprevăzut al RV ar putea ilumina noi abordări pentru restabilirea funcției celulelor T, vizând punctul de control imunologic PD-1 / PD-L1 cu polifenoli naturali și să ofere o nouă perspectivă pentru imunoterapia PC.

Carne roșie și cancer pancreatic PC

Aportul de carne a fost considerat un factor de risc pentru PC, dar ar trebui explorate mai multe studii epidemiologice ( 160 ). Unele studii consideră că carcinogenitatea sa provine de la agenți cancerigeni pentru animale, cum ar fi aminele heterociclice (HCA) și benzo (a) pirena (BaP) ( 161 ). Cu toate acestea, alte studii consideră că produsele finale avansate de glicație (AGE) sunt principalii agenți cancerigeni. AGE sunt un grup eterogen de compuși prezenți în alimentele nepreparate, precum și în alimentele gătite la temperaturi ridicate ( 162 ). AGE-urile sunt asociate cu rezistența la insulină, stresul oxidativ, PC și inflamația cronică la pacienții cu diabet zaharat ( 163 ). AGE-urile au accelerat semnificativ dezvoltarea tumorii într-un model de șoarece de PDAC Kras-driven ( 164 ). Jiao și colab. (165 ) au observat că un consum mai mare de carne roșie a crescut riscul de PC. Larsson și colab. ( 166 ) au sugerat că înlocuirea cărnii de pasăre cu carne roșie ar putea reduce riscul de PC. În plus, unele studii au infirmat cauzalitatea cauzată de cancerul cărnii roșii și au considerat : carnea foarte procesată are un risc mai mare de a provoca cancer167 ). Astfel, viitoarele studii prospective ar trebui, de asemenea, să evalueze practicile de gătit și metodele de procesare privind riscul de PC, nu doar tipul de carne. Problema gravă a studiilor MD este că majoritatea cercetărilor se concentrează mai degrabă pe prevenire decât pe tratamentul PC ( 168). Studiile viitoare ar trebui să treacă de la utilizarea MD pentru prevenirea PC la tratamentul pacienților cu PC. Un studiu recent a propus un proiect DIE T pentru a identifica cea mai bună dietă pentru îmbunătățirea imunoterapiei împotriva tumorilor și a discutat modelele dietetice care afectează funcția imună. Acest proiect a propus aderarea la o dietă sănătoasă, cum ar fi MD, vegetariană sau KD. Suplimentele propuse sunt adecvate pentru aplicare în imunoterapie, inclusiv omega 3 (ω-3 FA) și polifenoli, ceea ce înseamnă că există potențial pentru dietă în imunoterapie ( 169 ).

Dieta cu conținut scăzut de zahăr

Dovezi epidemiologice în creștere au indicat asocierea dintre diabet și malignitatea pancreatică, dar mecanismul este încă neclar170 ). Studiile moleculare emergente sugerează că hiperglicemia, hiperinsulinemia asociată cu obezitatea și inflamația cronică în diabet ar putea fi implicate în proliferarea și metastaza PC ( 171 ). Caracteristica distinctivă a diabetului de tip 2 (T 2 D) este hiperglicemia, dar hiperglicemia poate apărea și la un nivel pre-T 2 D cu un nivel de zahăr din sânge (BG) mai mare decât cel normal și nu ating pragul pentru diagnosticarea T 2 D ( 172 ). Episoadele hiperglicemice cresc riscul de evenimente și rezultate adverse la pacienții cu cancer cu sau fără T 2D ( 173 ). Mai multe studii au arătat că nivelul ridicat de glucoză activează receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), care participă la progresia PC ( 174 – 176 ).

Indicele glicemic (GI) și sarcina glicemică (GL) au fost propuse ca măsurători ale calității și cantității glucidelor ( 177 ). O dietă cu conținut scăzut de IG și o dietă cu restricții energetice care conține cantități moderate de carbohidrați poate reduce greutatea corporală și poate controla metabolismul glucozei și insulinei ( 178 ). Cei care urmează o dietă cu conținut scăzut de zahăr și cu conținut scăzut de IG ar trebui să consume cantități mari de legume bogate în fibre și fitonutrienți ( 179 ), să evite consumul de alimente bogate în carbohidrați, cum ar fi pâinea, tăiței, pastele și legumele cu amidon, ca în Dieta occidentală180 , 181 ) și prăjiturile, bomboanele, biscuiții și băuturile îndulcite cu zahăr sunt interzise 182 ). Turati și colab. ( 183) au constatat că dietele bogate în GL pot avea un efect negativ asupra nivelului de glucoză din sânge, insulină și IGF, rezultând un risc crescut de PC. Hu și colab. ( 184 ) credeau că consumul de zahăr, bomboane, miere și gem era asociat pozitiv cu PC. Larsson și colab. ( 185 ) au constatat că consumul de zahăr adăugat, băuturi răcoritoare și supe de fructe îndulcite sau fructe înăbușite a fost asociat pozitiv cu riscul de PC. Alte studii au arătat că dietele bogate în fructoză și zaharoză cresc riscul de PC, în special pentru femeile cu un indice de masă corporală ridicat sau cu niveluri scăzute de activitate fizică ( 186 , 187 ).

Aproximativ mai mult de 50% din toți pacienții cu PDAC dezvoltă diabet înainte de diagnosticarea cancerului ( 188 ). Diabetul sau toleranța la glucoză este prezentă la mai mult de două treimi dintre pacienții cu PC189 ). Relația dintre hiperglicemie, diabet și PC este din ce în ce mai strânsă. S-a demonstrat că hiperglicemia promovează invazia perineurală a PC și a metastazelor hepatice in vivo ( 190 , 191 ). Kesh și colab. ( 192 ) au observat că disbioza microbiană( a florei intestinale) cauzată de hiperglicemie a fost asociată cu o rezistență crescută la compușii chimioterapeutici într-un T 2D model animal. Mai mult, glucoza ridicată poate favoriza evadarea imună într-un microambient tumoral hiperglicemic în PC ( 193 ). O dietă bogată în zahăr aduce efecte adverse și duce la un prognostic slab. Cu toate acestea, unii cercetători au sugerat că un aport ridicat de zahăr nu va crește riscul de PC, cu limitarea că pacienții fără diabet au fost înscriși în acest studiu 194 ). Prin urmare, studiile viitoare ar trebui să exploreze relația dintre diabet, BG anormal și PC. Între timp, o dietă cu conținut scăzut de zahăr este mai specifică și mai standardizată și joacă un rol mai vizat la pacienții diabetici și la persoanele cu BG anormale.Mergi la:

Concluzie

Studiile existente privind dieta și PC sunt încurajatoare, dar cercetările sunt încă la început ( tabelul 1 ) . Cercetările care compară aceste trei diete au fost și mai rare. Cu toate acestea, aceste trei diete au multe în comun. Dieta cu conținut scăzut de zahăr recomandă respingerea carbohidraților rafinați și aportul excesiv de zahăr, care include și carnea supraprocesată ( 180 – 182 ). În plus, o dietă cu conținut scăzut de zahăr este o dietă cu conținut scăzut de IG, iar unii cercetători cred că MD este, de asemenea, o dietă cu conținut scăzut de IG ( 78 ). În ceea ce privește efectul hiperglicemiei asupra tumorilor, mecanismul a fost consistent în aceste trei diete. Mecanismul KD implică creșterea stresului oxidativ și a producției de ROS, care sunt toate legate de starea hiperglicemiantă a tumorii, similar cu o dietă cu conținut scăzut de zahăr ( 31 – 33 , 193). Mai mult, opiniile despre tipurile de acizi grași din toate cele trei diete au fost practic aceleași ( 15 , 16 , 21 , 80 , 81 ). Au existat chiar studii care să combine KD cu ω-3 FA54 ).

tabelul 1

Studii de urmărire și studii clinice privind dietele benefice.

DietăȚarăAnTipuri de tumoriCombinați terapeuticaFaza traseuluiÎnscrierea estimată a pacientuluiRezultatul primar
KDStatele Unite ale Americii2012Cancer avansat/Eu10Pacienții cu boală stabilă sau remisie parțială au avut cetoza alimentară de trei ori mai mare decât cei cu boală progresivă continuă. Datele preliminare au demonstrat că KD a fost sigur și fezabil la pacienții selectați cu cancer avansat.
Coreea2018PCAtectomie post-pancreicăII19Pacienții cu cancer post-pancreatectomie care au consumat KD au avut un aport mai mare de energie și o masă de celule corporale. Acest lucru a sugerat utilizarea potențială a KD ca terapie adjuvantă anti-cancer.
Coreea2019PCAtectomie post-pancreicăII30KD postoperator ar putea modula în mod benefic metaboliții asociați PC la pacienții cu cancer pancreatobiliar. KD ar putea furniza parțial efecte benefice împotriva PC.
Tucia2020Cancer gastricMSCTII24S-a obținut un răspuns complet la 22 de pacienți. Supraviețuirea globală medie și supraviețuirea medie fără progresie au fost prelungite. MSCT pare a fi promițătoare în tratamentul GC avansat.
Turcia2020PDACMSCTII25Supraviețuirea mediană globală și supraviețuirea mediană fără progresie au fost prelungite. MSCT a fost o opțiune viabilă cu potențialul de a îmbunătăți rezultatele supraviețuirii pacienților diagnosticați cu PDAC metastatic.
MD dieta mediteraneanaCroaţia2003PC/III100000posibil efect protector impotriva GC si PC.ratele incidenta PC in zone MD au fost mai mici comparatic cu restul zonelor.
Suedia2012PC/III77151Aderența la MD a fost invers proporțională cu mortalitatea PC. MD poate fi asociat cu prevenirea bolilor cronice și o stare de sănătate generală mai bună.
Italia2015PC/III978Această cercetare a constatat că 11,9% din PC au fost atribuite unei aderențe scăzute la MD. Aceste rezultate au indicat că o proporție apreciabilă de PC ar putea fi evitată prin intervenția în stilul de viață.
Italia2016PC/III2892Aderența la MD a fost legată negativ de riscul de PC. Aceste corelații au fost consistente între straturile de vârstă, sex, educație, indicele de masă corporală, consumul de alcool, fumatul de tutun și diabetul.
aport scazut zaharUSA2002PC/III88 802Metabolismul anormal al glucozei a jucat un rol important în carcinogeneza pancreatică. O dietă bogată în sarcină glicemică ar putea crește riscul apariției PC la femeile care au deja un grad de rezistență la insulină.
Suedia2006PC/III77797Consumul frecvent de zahăr și alimente bogate în zahăr ar putea crește riscul de PC prin inducerea hiperglicemiei frecvente postprandiale, creșterea cererii de insulină și scăderea sensibilității la insulină.
USA2007PC/III162150Consumul ridicat de fructoză și zaharoză ar putea juca un rol în etiologia PC. A fost mai strâns legată de riscul de PC la persoanele cu obezitate și rezistență la insulină.
Italia2010PC/III978Consumul de zahăr, bomboane, miere și gem a fost asociat pozitiv cu PC. Dulciurile sau carbohidrații rafinați ar putea crește riscul de PC.
Italia2015Gastrointestinal Cancer et al./III147090Dietele bogate în GI și bogate în GL au fost legate de un risc crescut moderat de cancer la mai multe locuri comune. Riscurile relative care compară cel mai mare cu cel mai mic aport GI și GL au fost de 1,10 și 1,01 pentru PC.

Deschideți într-o fereastră separată

Deși dieta a fost utilizată pentru a îmbunătăți imunoterapia și pentru a spori eficacitatea chimioterapiei sau RT, este încă considerată un supliment nutritiv. Tóth și colab. ( 72 – 75) au subliniat că terapiile nechirurgicale ar putea împiedica efectele terapiilor metabolice și ar putea duce chiar la progresia tumorii în mai multe studii. Prin urmare, luarea în considerare a utilizării dietei ca tratament independent poate aduce rezultate neașteptate. Profunzimea cunoștințelor despre relația dintre dietă și cancer este departe de a fi suficientă. Modul în care aceste diete aduc modificări la nivel celular sau dacă aceste diete pot reduce riscul de PC în întreaga familie prin reducerea riscului populației din prima generație și apoi prin variația genetică este încă obscur. Sunt necesare mai multe studii clinice și studii mai detaliate cu mai multe eșantioane pentru a explica mai bine tiparele dietetice în prevenirea și tratamentul tumorii. Cercetările viitoare ar trebui să se concentreze pe combinarea dietelor cu tratamentul și popularizarea mai bună a dietelor benefice.

Contribuțiile autorului

Această revizuire a fost elaborată de YZ și proiectată de LL. TZ, WY, HZC, XG, GL, HC și YW au efectuat căutarea literaturii și au identificat studii eligibile. YZ și LL au scris și revizuit critic manuscrisul. BS a supravegheat și revizuit manuscrisul. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (81800572, 81670583, 81871974, 81702384).Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Ren H, Wang CF. Diagnosticul, tratamentul și evaluarea pronosticului cancerului pancreatic de către Microrna . Zhonghua Zhong Liu Za Zhi (2020) 42 ( 11 ): 903–6. 10.3760 / cma.j.cn112152-20190313-00152 chineză. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Haller SD, Monaco ML, Essani K. Starea actuală a virusurilor imuno-oncolitice în tratamentul cancerului pancreatic . Viruși (2020) 12 ( 11 ): 1318. 10.3390 / v12111318 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Mehra K, Berkowitz A, Sanft T. Dieta, activitatea fizică și greutatea corporală în supraviețuirea cancerului . Med Clin North Am (2017) 101 ( 6 ): 1151-65. 10.1016 / j.mcna [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Lien EC, Vander Heiden MG. Un cadru pentru examinarea modului în care dieta afectează metabolismul tumorilor . Nat Rev Cancer (2019) 19 ( 11 ): 651-61. 10.1038 / s41568-019-0198-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Zheng J, Guinter MA, Merchant AT, Wirth MD, Zhang J, Stolzenberg-Solomon RZ și colab. . Modele dietetice și riscul de cancer pancreatic: o revizuire sistematică . Nutr Rev (2017) 75 ( 11 ): 883–908. 10.1093 / nutrit / nux038 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Le HH, Johnson EL. Mergi la Keto? Spuneți βHB-Ye Bye la intestinele dvs. Bifidobacterii . Cell Host Microbe (2020) 28 ( 1 ): 3-5. 10.1016 / j.chom.2020.06.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. . Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: Raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab (2015) 3 : 3. 10.1186 / s40170-015-0129-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Martin-McGill KJ, Bresnahan R, Levy RG, Cooper PN. Dietele ketogenice pentru epilepsia rezistentă la medicamente . Cochrane Database Syst Rev (2020) 6 : CD001903. 10.1002 / 14651858.CD001903.pub5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Weber DD, Aminzadeh-Gohari S, Tulipan J, Catalano L, Feichtinger RG, Kofler B. Dieta ketogenică în tratamentul cancerului – Unde stăm ? Mol Metab (2020) 33 : 102–21. 10.1016 / j.molmet.2019.06.026 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Kossoff EH, McGrogan JR, Freeman JM. Beneficiile unei diete ketogenice complet lichide . Epilepsia (2004) 45 ( 9 ): 1163. 10.1111 / j.0013-9580.2004.18504.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. van der Louw E, Olieman J, Poley MJ, Wesstein T, Vehmeijer F, Catsman-Berrevoets C, și colab. . Inițierea ambulatorie a dietei ketogenice la copiii cu epilepsie farmacorezistentă: o eficacitate, siguranță și perspectivă economică . Eur J Paediatr Neurol (2019) 23 ( 5 ): 740-8. 10.1016 / j.ejpn.2019.06.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Lyons L, Schoeler NE, Langan D, Cross JH. Utilizarea dietei ketogenice la sugarii cu epilepsie: o revizuire sistematică și meta-analiză . Epilepsie (2020) 61 ( 6 ): 1261–81. 10.1111 / epi.16543 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Kumar S, Behl T, Sachdeva M, Sehgal A, Kumari S, Kumar A și colab. . Implicând efectul dietei ketogene ca măsură preventivă a obezității și a diabetului zaharat . Life Sci (2021) 264 : 118661. 10.1016 / j.lfs.2020.118661 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. O’Neill BJ. Efectul dietelor cu conținut scăzut de carbohidrați asupra riscului cardiometabolic, rezistenței la insulină și sindromului metabolic . Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes (2020) 27 ( 5 ): 301-7. 10.1097 / MED.0000000000000569 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Shingler E, Perry R, ​​Mitchell A, England C, Perks C, Herbert G și colab. . Restricție dietetică în timpul tratamentului cancerului: rezultatele unei analize sistematice a domeniului de aplicare . BMC Cancer (2019) 19 ( 1 ): 811. 10.1186 / s12885-019-5931-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Hashim SA, VanItallie TB. Ketone Body Therapy: De la dieta cetogenică la administrarea orală de ceton ester . J Lipid Res (2014) 55 ( 9 ): 1818–26. 10.1194 / jlr.R046599 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Klement RJ, Champ CE, Otto C, Kämmerer U. Efectele anti-tumorale ale dietelor ketogene la șoareci: o metaanaliză . PloS One (2016) 11 ( 5 ): e0155050. 10.1371 / journal.pone.0155050 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Charlot A, Conrad O, Zoll J. Le Régime Cétogène: Une Stratégie Alimentaire Efficace En Complément Des Traitements Contre Le Cancer? [Dieta ketogenică: o nouă strategie nutrițională pentru terapia cancerului?] . Biol Aujourdhui (2020) 214 ( 3-4 ): 115–23. 10.1051 / jbio / 2020014 franceză. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Wang QQ, Li MX, Li C, Gu XX, Zheng MZ, Chen LX și colab. . Produse naturale și derivate care vizează metabolismul energetic al cancerului: o strategie potențială de tratament . Curr Med Sci (2020) 40 ( 2 ): 205-17. 10.1007 / s11596-020-2165-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Gillies RJ, Robey I, Gatenby RA. Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med (2008) 49 Suppl2 : 24S – 42S. 10.2967 / jnumed.107.047258 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Feng S, Wang H, Liu J, Aa J, Zhou F, Wang G. Roluri multidimensionale ale corpilor cetonici în biologia cancerului: oportunități pentru terapia cancerului . Pharmacol Res (2019) 150 : 104500. 10.1016 / j.phrs.2019.104500 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Seyfried TN, Kiebish MA, Marsh J, Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P. Metabolic Management of Brain Cancer . Biochim Biophys Acta (2011) 1807 ( 6 ): 577-94. 10.1016 / j.bbabio.2010.08.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogenice asupra metabolizării tumorilor și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr (1995) 14 ( 2 ): 202-8. 10.1080 / 07315724.1995.10718495 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R și colab. . Creșterea celulelor cancerului gastric uman la șoarecii goi este întârziată de o dietă ketogenică suplimentată cu acizi grași Omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . BMC Cancer (2008) 8 : 122. 10.1186 / 1471-2407-8-122 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Kim HS, Masko EM, Poulton SL, Kennedy KM, Pizzo SV, Dewhirst MW, și colab. . Restricția carbohidraților și inhibarea transportorului de lactate într-un model de xenografie de șoarece de cancer de prostată uman . BJU Int (2012) 110 ( 7 ): 1062-9. 10.1111 / j.1464-410X.2012.10971.x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul de creier malign . Nutr Metab (Lond) (2007) 4 : 5. 10.1186 / 1743-7075-4-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Hursting SD, Dunlap SM, Ford NA, Hursting MJ, Lashinger LM. Restricția caloriilor și prevenirea cancerului: o perspectivă mecanicistă . Cancer Metab (2013) 1 ( 1 ): 10. 10.1186 / 2049-3002-1-10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Klement RJ, Fink MK. Modificarea dietetică și farmacologică a sistemului insulină / IGF-1: exploatarea repertoriului complet împotriva cancerului . Oncogeneza (2016) 5 ( 2 ): e193. 10.1038 / oncsis.2016.2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N, și colab. . Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate la 10 pacienți . Nutrition (2012) 28 ( 10 ): 1028–35. 10.1016 / j.nut.2012.05.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Husain Z, Huang Y, Seth P, Sukhatme VP. Lactatul derivat de tumori modifică răspunsul imun antitumoral: efect asupra celulelor supresoare derivate din mieloide și celulelor NK . J Immunol (2013) 191 ( 3 ): 1486-95. 10.4049 / jimmunol.1202702 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Barrea L, Caprio M, Tuccinardi D, Moriconi E, Di Renzo L, Muscogiuri G, și colab. . Programe de obezitate ale grupului de nutriție, educație, cercetare și evaluare (OPERA). Dieta ketogenică ar putea „muri de foame” de cancer? Dovezi emergente . Crit Rev Food Sci Nutr (2020) 4 : 1-22. 10.1080 / 10408398.2020.1847030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Hamanaka RB, Chandel NS. Speciile de oxigen reactiv mitocondrial reglează semnalizarea celulară și dictează rezultatele biologice . Trends Biochem Sci (2010) 35 ( 9 ): 505-13. 10.1016 / j.tibs.2010.04.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Fruehauf JP, Meyskens FL., Jr. Specii reactive de oxigen: o suflare a vieții sau a morții ? Clin Cancer Res (2007) 13 ( 3 ): 789-94. 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-2082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. Dieta ketogenică inversează modelele de expresie genică și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond) (2010) 7 : 74. 10.1186 / 1743-7075-7-74 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Maalouf M, Rho JM, Mattson MP. Proprietățile neuroprotectoare ale restricției de calorii, dieta ketogenică și corpurile cetonice . Brain Res Rev (2009) 59 ( 2 ): 293-315. 10.1016 / j.brainresrev.2008.09.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Stark AP, Sacks GD, Rochefort MM, Donahue TR, Reber HA, Tomlinson JS și colab. . Supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic . Chirurgie (2016) 159 ( 6 ): 1520-7. 10.1016 / j.surg.2015.12.024 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Gilliland TM, Villafane-Ferriol N, Shah KP, Shah RM, Tran Cao HS, Massarweh NN și colab. . Deranjamente nutriționale și metabolice în cancerul pancreatic și rezecția pancreatică . Nutrienți (2017) 9 ( 3 ): 243. 10.3390 / nu9030243 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Ok JH, Lee H, Chung HY, Lee SH, Choi EJ, Kang CM și colab. . Utilizarea potențială a unei diete ketogenice la pacienții cu cancer pancreatobiliar după pancreatectomie . Anticancer Res (2018) 38 ( 11 ): 6519-27. 10.21873 / anticanres.13017 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Kang CM, Yun B, Kim M, Song M, Kim YH, Lee SH și colab. . Metaboliții serici postoperatori ai pacienților pe o dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați după pancreatectomie pentru cancerul pancreatobiliar: un studiu pilot de metabolizare nedestinat . Sci Rep (2019) 9 ( 1 ): 16820. 10.1038 / s41598-019-53287-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Bortesi L, Pesci A, Bogina G, Castelli P, Zamboni G. Adenocarcinom ductal al pancreasului . Surg Pathol Clin (2011) 4 ( 2 ): 487-521. 10.1016 / j.path.2011.03.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, Asbun H, Bain A, Behrman SW, și colab. . Adenocarcinom pancreatic, versiunea 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology . J Natl Compr Canc Netw (2017) 15 ( 8 ): 1028–61. 10.6004 / jnccn.2017.0131 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Kieler M, Unseld M, Bianconi D, Schindl M, Kornek GV, Scheithauer W, și colab. . Impactul noilor regimuri de chimioterapie asupra peisajului de tratament și a supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat local și metastatic . J Clin Med (2020) 9 ( 3 ): 648. 10.3390 / jcm9030648 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Wang J, Yi J. Uciderea celulelor canceroase prin ROS: a crește sau a scădea, aceasta este întrebarea . Cancer Biol Ther (2008) 7 ( 12 ): 1875–84. 10.4161 / cbt.7.12.7067 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Plotti F, Terranova C, Luvero D, Bartolone M, Messina G, Feole L și colab. . Dieta și chimioterapia: Efectele postului și ale dietei ketogene asupra tratamentului împotriva cancerului . Chimioterapie (2020) 65 ( 3-4 ): 77-84. 10.1159 / 000510839 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. İyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și terapia cu oxigen hiperbaric pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus (2017) 9 ( 7 ): e1445. 10.7759 / cureus.1445 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului de creier malign . Cancer Lett (2015) 356 ( 2 Pt A ): 289-300. 10.1016 / j.canlet.2014.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Iyikesici MS. Rezultate de supraviețuire pe termen lung ale chimioterapiei susținute metabolic cu regim pe bază de gemcitabină sau regim FOLFIRINOX combinat cu dietă ketogenică, hipertermie și terapie cu oxigen hiperbar în cancerul pancreatic metastatic. Langzeitüberlebens-Outcomes Der Metabolisch Unterstützten Chemotherapie Mit Gemcitabin Oder FOLFIRINOX in Kombination Mit Ketogener Ernährung, Hyperthermie Und Hyperbarer Sauerstofftherapie Beim Metastasierenden Pankreaskarzinom . Complement Med Res (2020) 27 ( 1 ): 31-9. 10.1159 / 000502135 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Zahra A, Fath MA, Opat E, Mapuskar KA, Bhatia SK, Ma DC, și colab. . Consumarea unei diete ketogenice în timp ce primiți radiații și chimioterapie pentru cancerul pulmonar local avansat și cancerul pancreatic: Experiența Universității din Iowa cu două studii clinice de fază 1 . Radiat Res (2017) 187 ( 6 ): 743–54. 10.1667 / RR14668.1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, Brandt KE, Lindholm KE, Button AM și colab. . Dietele ketogenice îmbunătățesc stresul oxidativ și răspunsurile radio-chimioterapice în xenogrefele de cancer pulmonar . Clin Cancer Res (2013) 19 ( 14 ): 3905-13. 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-0287 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Abdelwahab MG, Fenton KE, Preul MC, Rho JM, Lynch A, Stafford P, și colab. . Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . PloS One (2012) 7 ( 5 ): e36197. 10.1371 / journal.pone.0036197 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Klement RJ, Sweeney RA. Impactul unei intervenții dietetice ketogene în timpul radioterapiei asupra compoziției corpului: II. Protocolul unui studiu de fază I randomizat (KETOCOMP) . Clin Nutr ESPEN (2016) 12 : e1-6. 10.1016 / j.clnesp.2015.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Talib WH. O dietă ketogenică combinată cu melatonină depășește rezistența la medicamente cisplatină și vincristină în carcinomul mamar Syngraft . Nutriție (2020) 72 : 110659. 10.1016 / j.nut.2019.110659 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, Mayr JA, Lang R, Neureiter D și colab. . Inhibarea creșterii tumorilor neuroblastomului prin dieta ketogenică și / sau restricția calorică într-un model de șoarece CD1-Nu . PloS One (2015) 10 ( 6 ): e0129802. 10.1371 / journal.pone.0129802 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Hao GW, Chen YS, He DM, Wang HY, Wu GH, Zhang B. Creșterea celulelor canceroase ale colonului uman la șoarecii goi este întârziată de dieta ketogenică cu sau fără acizi grași Omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . Asian Pac J Cancer Prev (2015) 16 ( 5 ): 2061–8. 10.7314 / apjcp.2015.16.5.2061 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Sun Y, Zhang B, Han Y, Jiang Y, Zhuang Q, Gong Y și colab. . Studiul cazexiei la pacienții cu cancer al sistemului digestiv și impactul acesteia asupra rezultatelor clinice . Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi (2014) 17 ( 10 ): 968–71. CNKISUNZWCW.0.2014-10-007 [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Shukla SK, Gebregiworgis T, Purohit V, Chaika NV, Gunda V, Radhakrishnan P și colab. . Reprogramarea metabolică indusă de corpurile cetonice diminuează cachexia cancerului pancreatic . Cancer Metab (2014) 2 : 18. 10.1186 / 2049-3002-2-18 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Greene DA, Varley BJ, Hartwig TB, Chapman P, Rigney M. O dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați reduce masa corporală fără a compromite performanța la sportivii de haltere și de haltere olimpici . J Strength Cond Res (2018) 32 ( 12 ): 3373-82. 10.1519 / JSC.0000000000002904 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Koutnik AP, Poff AM, Ward NP, DeBlasi JM, Soliven MA, Romero MA și colab. . Corpurile cetonice atenuează risipa în modele de atrofie . J Cachexia Sarcopenia Muscle (2020) 10 : 1002. 10.1002 / jcsm.12554 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Nakamura K, Tonouchi H, Sasayama A, Ashida K. O formulă ketogenică împiedică progresia tumorii și cachexia cancerului prin atenuarea inflamației sistemice la șoarecii care poartă tumori Colon 26 . Nutrienți (2018) 10 ( 2 ): 206. 10.3390 / nu10020206 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cachexia asociată cancerului . Nat Rev Dis Primers (2018) 4 : 17105. 10.1038 / nrdp.2017.105 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Flint TR, Fearon DT, Janowitz T. Conectarea răspunsurilor metabolice și imune la cancer . Trends Mol Med (2017) 23 ( 5 ): 451-64. 10.1016 / j.molmed.2017.03.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Flint TR, Janowitz T, Connell CM, Roberts EW, Denton AE, Coll AP, și colab. . IL-6 indusă de tumori reprogramează metabolismul gazdei pentru a suprima imunitatea anti-tumorală . Cell Metab (2016) 24 ( 5 ): 672-84. 10.1016 / j.cmet.2016.10.010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Lettieri-Barbato D, Aquilano K. Împingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: jocul nutrienților . Front Oncol (2018) 8 : 148. 10.3389 / fonc.2018.00148 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Lussier DM, Woolf EC, Johnson JL, Brooks KS, Blattman JN, Scheck AC. Imunitatea sporită la un model de șomaj de gliom malign la un șoarece este mediată de o dietă ketogenică terapeutică . BMC Cancer (2016) 16 : 310. 10.1186 / s12885-016-2337-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Zhang Y, Kurupati R, Liu L, Zhou XY, Zhang G, Hudaihed A și colab. . Îmbunătățirea  catabolismului acizilor grași cu celule T CD8 + într-un microambient tumoral provocator crește eficacitatea imunoterapiei cu melanom . Cancer Cell (2017) 32 ( 3 ): 377–91.e9. 10.1016 / j.ccell.2017.08.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Siska PJ, Rathmell JC. Fitness metabolic al celulelor T în imunitatea antitumorală . Trends Immunol (2015) 36 ( 4 ): 257–64. 10.1016 / j.it.2015.02.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Mitchell T, Clarke L, Goldberg A, Bishop KS. Cachexia cancerului pancreatic: rolul intervențiilor nutriționale . Asistență medicală (Basel) (2019) 7 ( 3 ): 89. 10.3390 / healthcare7030089 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, Lawson MS, Edwards N, Fitzsimmons G și colab. . Dieta ketogenică pentru tratamentul epilepsiei în copilărie: un studiu controlat aleatoriu . Lancet Neurol (2008) 7 ( 6 ): 500-6. 10.1016 / S1474-4422 (08) 70092-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Sremanakova J, Sowerbutts AM, Burden S. O revizuire sistematică a utilizării dietelor ketogene la pacienții adulți cu cancer . J Hum Nutr Diet (2018) 31 ( 6 ): 793-802. 10.1111 / jhn.12587 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Ressel GW, Societatea Americană a Cancerului. Societatea Americană a Cancerului lansează Liniile directoare privind nutriția și activitatea fizică pentru prevenirea cancerului . Am Fam Physician (2002) 66 ( 8 ): 1555, 1559–60, 1562. 10.1016 / S0095-4543 (02) 00043-X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Kossoff EH. Declarație de consens internațional privind punerea în aplicare clinică a dietei ketogene: acord, flexibilitate și controversă . Epilepsia (2008) 49 Suppl 8 : 11–3. 10.1111 / j.1528-1167.2008.01823.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Tóth C, Clemens Z. Tratamentul cancerului rectal cu dieta ketogenică paleolitică: o urmărire de 24 de luni . Am J Med Case Rep (2017) 5 : 205-16. 10.12691 / ajmcr-5-8-3 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Tóth C, Clemens Z. A întrerupt progresia cancerului de palat moale la un pacient tratat cu dietă ketogenică paleolitică singur: o urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep (2016) 4 : 288-92. 10.12691 / ajmcr-4-8-8 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Tóth C, Schimmer M, Clemens Z. Încetarea completă a neoplaziei intraepiteliale cervicale recurente (CIN) de către dieta ketogenică paleolitică: un raport de caz . J Cancer Res Treat (2018) 6 : 1–5. 10.12691 / jcrt-6-1-1 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Tóth C, Dabóczi A, Chanrai M, Schimmer M, Horváth K, Clemens Z. Supraviețuirea lungă de 4 ani fără progresie și fără simptome a unui pacient cu glioblastom recurent multiform: un raport de caz al dietei ketogenice paleolitice (PKD) ) Utilizat ca tratament de sine stătător după oncoterapia standard nereușită . Preprints (2019). 10.20944 / preprints201912.0264.v2 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Lăcătușu CM, Grigorescu ED, Floria M, Onofriescu A, Mihai BM. Dieta mediteraneană: de la o cultură alimentară condusă de mediu la o rețetă medicală emergentă . Int J Environ Res Public Health (2019) 16 ( 6 ): 942. 10.3390 / ijerph16060942 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Dernini S. Eroziunea și Renașterea dietei mediteraneene: o resursă culturală durabilă . Quaderns la Mediterrània (2011) 16 : 75–82. 10.1017 / S1368980011002527 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Davis C, Bryan J, Hodgson J, Murphy K. Definiția dietei mediteraneene; o revizuire a literaturii . Nutrients (2015) 7 ( 11 ): 9139-53. 10.3390 / nu7115459 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Hernáez Á, Estruch R. Dieta mediteraneană și cancerul: ce au de spus studiile umane și moleculare despre asta ? Nutrienți (2019) 11 ( 9 ): 2155. 10.3390 / nu11092155 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Urquiaga I, Echeverría G, Dussaillant C, Rigotti A. Origen, Componentes Y Posibles Mecanismos De Acción De La Dieta Mediterránea . Rev Med Chil (2017) 145 ( 1 ): 85-95. 10.4067 / S0034-98872017000100012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Martínez-González MA, Salas-Salvadó J, Estruch R, Corella D, Fitó M, Ros E. Benefits of the Mediterranean Diet: Insights from the PREDIMED Study . Prog Cardiovasc Dis (2015) 58 ( 1 ): 50-60. 10.1016 / j.pcad.2015.04.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Schwingshackl L, Schwedhelm C, Galbete C, Hoffmann G. Aderarea la dieta mediteraneană și riscul de cancer: o revizuire sistematică actualizată și meta-analiză . Nutrienți (2017) 9 ( 10 ): 1063. 10.3390 / nu9101063 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Bosetti C, Turati F, Dal Pont A, Ferraroni M, Polesel J, Negri E, și colab. . Rolul dietei mediteraneene asupra riscului de cancer pancreatic . Br J Cancer (2013) 109 ( 5 ): 1360–6. 10.1038 / bjc.2013.345 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Zhao Z, Yin Z, Pu Z, Zhao Q. Asocierea între consumul de carne roșie și carne procesată și riscul de cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză . Clin Gastroenterol Hepatol (2017) 15 ( 4 ): 486-93.e10. 10.1016 / j.cgh.2016.09.143 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. D’Alessandro A, Lampignano L, De Pergola G. Piramida dietei mediteraneene: o propunere pentru poporul italian. O revizuire sistematică a studiilor prospective pentru a obține dimensiunile de servire . Nutrienți (2019) 11 ( 6 ): 1296. 10.3390 / nu11061296 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. De Caterina R. Acizi grași N-3 în bolile cardiovasculare . N Engl J Med (2011) 364 ( 25 ): 2439-50. 10.1056 / NEJMra1008153 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Kremmyda LS, Tvrzicka E, Stankova B, Zak A. Acizi grași ca biocompuși: rolul lor în metabolismul uman, sănătatea și bolile: o revizuire. Partea 2: Roluri fiziologice ale acizilor grași și aplicații în sănătatea și bolile umane . BioMed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub (2011) 155 ( 3 ): 195-218. 10.5507 / bp.2011.052 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Liu X, Kris-Etherton PM, West SG, Lamarche B, Jenkins DJ, Fleming JA și colab. . Efectele uleiurilor de canola și acid acid oleic ridicat asupra masei grase abdominale la persoanele cu obezitate centrală . Obezitate (Silver Spring) (2016) 24 ( 11 ): 2261–8. 10.1002 / oby.21584 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Scoditti E, Capurso C, Capurso A, Massaro M. Efectele vasculare ale dietei mediteraneene-Partea II: Rolul acizilor grași Omega-3 și al polifenolilor din ulei de măsline . Vascul Pharmacol (2014) 63 ( 3 ): 127–34. 10.1016 / j.vph.2014.07.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Calviello G, Resci F, Serini S, Piccioni E, Toesca A, Boninsegna A, și colab. . Acidul docosahexaenoic induce degradarea dependentă de proteazom a beta-cateninei, reglarea descendentă a supravieținei și apoptoza în celulele cancerului colorectal uman care nu exprimă COX-2 . Carcinogeneza (2007) 28 ( 6 ): 1202-9. 10.1093 / carcin / bgl254 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Lim K, Han C, Xu L, Isse K, Demetris AJ, Wu T. Prostaglandina E2 derivată din ciclooxigenază-2 activează beta-catenina în celulele colangiocarcinomului uman: dovezi pentru inhibarea acestor căi de semnalizare de către acizii grași polinesaturați Omega 3 . Cancer Res (2008) 68 ( 2 ): 553-60. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2295 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Song KS, Jing K, Kim JS, Yun EJ, Shin S, Seo KS și colab. . Acizii grași omega-3-polinesaturați suprimă creșterea celulelor cancerului pancreatic in vitro și in vivo prin reglarea descendentă a semnalizării Wnt / Beta-catenină . Pancreatology (2011) 11 ( 6 ): 574-84. 10.1159 / 000334468 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Kang KS, Wang P, Yamabe N, Fukui M, Jay T, Zhu BT. Acidul docosahexaenoic induce apoptoza în celulele MCF-7 in vitro și in vivo prin formarea speciilor reactive de oxigen și activarea Caspase 8 . PloS One (2010) 5 ( 4 ): e10296. 10.1371 / journal.pone.0010296 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Fukui M, Kang KS, Okada K, Zhu BT. EPA, un acid gras Omega-3, induce apoptoza în celulele cancerului pancreatic uman: rolul acumulării ROS, activarea Caspase-8 și inducerea autofagiei . J Cell Biochem (2013) 114 ( 1 ): 192-203. 10.1002 / jcb.24354 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Wendel M, Heller AR. Acțiuni anticancerigene ale acizilor grași Omega-3 – Starea actuală și perspectivele viitoare . Anticancer Agents Med Chem (2009) 9 ( 4 ): 457-70. 10.2174 / 1871520610909040457 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Arshad A, Isherwood J, Mann C, Cooke J, Pollard C, Runau F și colab. . Acizi grași ω-3 intravenoși plus Gemcitabină . JPEN J Parenter Enteral Nutr (2017) 41 ( 3 ): 398-403. 10.1177 / 0148607115595221 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Nakagawa T, Ma BY, Uemura K, Oka S, Kawasaki N, Kawasaki T. Rolul Mannan-Binding Protein, MBP, în imunitatea înnăscută . Anticancer Res (2003) 23 ( 6a ): 4467–71. 10.1007 / s10625-005-0227-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Arshad A, Chung W, Isherwood J, Steward W, Metcalfe M, Dennison A. Restaurarea activității de completare a lectinei care leagă manoză este asociată cu rezultate îmbunătățite la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratat cu gemcitabină și ulei de pește intravenos ω-3 . JPEN J Parenter Enteral Nutr (2014) 38 ( 2 ): 214-9. 10.1177 / 0148607113476304 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Isherwood J, Arshad A, Chung WY, Runau F, Cooke J, Pollard C, și colab. . Celulele supresoare derivate mieloide sunt celule de reglementare reduse și T stabilizate la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratat cu gemcitabină și omega 3 intravenos . Ann Transl Med (2020) 8 ( 5 ): 172. 10.21037 / atm.2020.02.02 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Hering J, Garrean S, Dekoj TR, Razzak A, Saied A, Trevino J, și colab. . Inhibarea proliferării de către acizii grași Omega-3 în celulele de cancer pancreatic chemoresistent . Ann Surg Oncol (2007) 14 ( 12 ): 3620-8. 10.1245 / s10434-007-9556-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Abe K, Uwagawa T, Haruki K, Takano Y, Onda S, Sakamoto T și colab. . Efectele suplimentării cu acizi grași ω-3 la pacienții cu căi biliare sau cancer pancreatic supus chimioterapiei . Anticancer Res (2018) 38 ( 4 ): 2369-75. 10.21873 / anticanres.12485 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Zhang AC, De Silva MEH, MacIsaac RJ, Roberts L, Kamel J, Craig JP, și colab. . Suplimente orale cu acizi grași polinesaturați Omega-3 pentru îmbunătățirea sănătății nervilor periferici: o revizuire sistematică și meta-analiză . Nutr Rev (2020) 78 ( 4 ): 323-41. 10.1093 / nutrit / nuz054 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Watson H, Mitra S, Croden FC, Taylor M, Wood HM, Perry SL și colab. . Un studiu randomizat al efectului suplimentelor de acizi grași polinesaturați Omega-3 asupra microbiotei intestinale umane . Gut (2018) 67 ( 11 ): 1974–83. 10.1136 / gutjnl-2017-314968 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Keefe DM. Mucozita intestinală: mecanisme și gestionare . Curr Opin Oncol (2007) 19 ( 4 ): 323-7. 10.1097 / CCO.0b013e3281214412 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Barasch A, Peterson DE. Factori de risc pentru mucoza ulcerativă orală la pacienții cu cancer: întrebări fără răspuns . Oral Oncol (2003) 39 ( 2 ): 91–100. 10.1016 / s1368-8375 (02) 00033-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Barber MD, Fearon KC, Tisdale MJ, McMillan DC, Ross JA. Efectul unui supliment nutritiv îmbogățit cu ulei de pește asupra mediatorilor metabolici la pacienții cu cachexie de cancer pancreatic . Cancer Nutr (2001) 40 ( 2 ): 118-24. 10.1207 / S15327914NC402_7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Werner K, Küllenberg de Gaudry D, Taylor LA, Keck T, Unger C, Hopt UT și colab. . Suplimentarea dietei cu acizi grași n-3 la pacienții cu cancer pancreatic și cașexie: fosfolipide marine față de ulei de pește – un proces dublu-orb controlat aleatoriu . Lipids Health Dis (2017) 16 ( 1 ): 104. 10.1186 / s12944-017-0495-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Yurko-Mauro K, Van Elswyk M, Teo L. O analiză a interacțiunilor dintre acizii grași polinesaturați cu lanț lung Omega-3 și variația genetică în raport cu riscul de cancer . Nutrienți (2020) 12 ( 6 ): E1647. 10.3390 / nu12061647 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Trumbo PR. Revizuirea dovezilor științifice utilizate pentru stabilirea politicilor SUA privind zaharurile adăugate . Nutr Rev (2019) 3 : nuz014. 10.1093 / nutrit / nuz014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Gerber M. Biofactori în dieta mediteraneană . Clin Chem Lab Med (2003) 41 ( 8 ): 999–1004. 10.1515 / CCLM.2003.153 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR și colab. . Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a livra peroxid de hidrogen în țesuturi . Proc Natl Acad Sci SUA (2005) 102 ( 38 ): 13604-9. 10.1073 / pnas.0506390102 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M și colab. . Ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic . Free Radic Biol Med (2011) 50 ( 11 ): 1610-9. 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.03.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, și colab. . Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic . PloS One (2012) 7 ( 1 ): e29794. 10.1371 / journal.pone.0029794 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, și colab. . Farmacologica ascorbat cu gemcitabina pentru Controlul si metastatice Nodul-pozitiv de cancer pancreatic (PACMAN): Rezultatele dintr – un studiu clinic de faza I . Cancer Chemother Pharmacol (2013) 71 ( 3 ): 765-75. 10.1007 / s00280-013-2070-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A și colab. . Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă . Ann Intern Med (2004) 140 ( 7 ): 533-7. 10.7326 / 0003-4819-140-7-200404060-00010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Li D, Tang H, Wei P, Zheng J, Daniel CR, Hassan MM. Vitamina C și vitamina E diminuează riscul de adenocarcinom ductal pancreatic din expunerea la mutagen derivată din carne la adulți într-un studiu de caz-control . J Nutr (2019) 149 ( 8 ): 1443-50. 10.1093 / jn / nxz081 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Chittiboyina S, Chen Z, Chiorean EG, Kamendulis LM, Hocevar BA. Rolul căii folatului în riscul de cancer pancreatic . PloS One (2018) 13 ( 2 ): e0193298. 10.1371 / journal.pone.0193298 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Marley AR, Fan H, Hoyt ML, Anderson KE, Zhang J. Aportul de nutrienți legați de metil și riscul de cancer pancreatic într-un studiu de control al cazurilor bazat pe populație în Minnesota . Eur J Clin Nutr (2018) 72 ( 8 ): 1128–35. 10.1038 / s41430-018-0228-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Bibiloni MDM, Julibert A, Bouzas C, Martínez-González MA, Corella D, Salas-Salvadó J, și colab. . Consumul de nuci ca un marker al calității dietelor superioare la o populație mediteraneană cu risc cardiovascular ridicat . Nutrienți (2019) 11 ( 4 ): 754. 10.3390 / nu11040754 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Zhang T, Chen H, Qin S, Wang M, Wang X, Zhang X și colab. . Asocierea dintre aportul de vitamina A dietetic și riscul de cancer pancreatic: o meta-analiză a 11 studii . Biosci Rep (2016) 36 ( 6 ): e00414. 10.1042 / BSR20160341 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Huang X, Gao Y, Zhi X, Ta N, Jiang H, Zheng J. Asocierea între Vitamina A, Retinol și Carotenoid de admisie și riscul de cancer pancreatic: dovezi din studiile epidemiologice . Sci Rep (2016) 6 : 38936. 10.1038 / srep38936 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Stolzenberg-Solomon RZ, Pietinen P, Taylor PR, Virtamo J, Albanes D. Studiu prospectiv al dietei și cancerului pancreatic la bărbații fumători . Am J Epidemiol (2002) 155 ( 9 ): 783-92. 10.1093 / aje / 155.9.783 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Su Q, Rowley KG, Itsiopoulos C, O’Dea K. Identificarea și cuantificarea carotenoidelor majore în componentele selectate ale dietei mediteraneene: legume cu frunze verzi, smochine și ulei de măsline . Eur J Clin Nutr (2002) 56 ( 11 ): 1149-54. 10.1038 / sj.ejcn.1601472 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Chiang KC, Chen TC. Vitamina D pentru prevenirea și tratamentul cancerului pancreatic . World J Gastroenterol (2009) 15 ( 27 ): 3349–54. 10.3748 / wjg.15.3349 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Li L, Shang F, Zhu Y, Sun Y, Sudi RS. Modularea VDR și a proteinelor asociate ciclului celular de către vitamina D în celulele pancreatice normale și celulele cancerului pancreatic metastatic slab diferențiate . Cancer Nutr (2019) 71 ( 5 ): 818–24. 10.1080 / 01635581.2018.1521445 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Altieri B, Grant WB, Della Casa S, Orio F, Pontecorvi A, Colao A și colab. . Vitamina D și pancreasul: rolul vitaminei în soare în patogeneza diabetului zaharat și a cancerului pancreatic . Crit Rev Food Sci Nutr (2017) 57 ( 16 ): 3472-88. 10.1080 / 10408398.2015.1136922 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Camara AB, Brandao IA. Rolul vitaminei D și al incidenței luminii solare în cancer . Anticancer Agents Med Chem (2019) 19 ( 11 ): 1418–36. 10.2174 / 1389557519666190312123212 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Weinstein SJ, Stolzenberg-Solomon RZ, Kopp W, Rager H, Virtamo J, Albanes D. Impactul nivelurilor circulante de proteine ​​de legare a vitaminei D asupra asocierii dintre 25-hidroxivitamină D și riscul de cancer pancreatic: un studiu de caz de control imbricat . Cancer Res (2012) 72 ( 5 ): 1190-8. 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-2950 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Sylvester PW, Shah SJ. Mecanisme care mediază efectele antiproliferative și apoptotice ale vitaminei E în celulele canceroase mamare . Front Biosci (2005) 10 : 699-709. 10.2741 / 1565 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. Wada S, Satomi Y, Murakoshi M, Noguchi N, Yoshikawa T, Nishino H. Efecte supresive ale tumorii ale tocotrienolului in vivo și in vitro . Cancer Lett (2005) 229 ( 2 ): 181–91. 10.1016 / j.canlet.2005.06.036 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Xu WL, Liu JR, Liu HK, Qi GY, Sun XR, Sun WG și colab. . Inhibarea proliferării și inducerea apoptozei de către gamma-tocotrienol în celulele carcinomului de colon uman HT-29 . Nutrition (2009) 25 ( 5 ): 555-66. 10.1016 / j.nut.2008.10.019 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Husain K, Francois RA, Yamauchi T, Perez M, Sebti SM, Malafa MP. Vitamina E δ-Tocotrienol mărește activitatea antitumorală a Gemcitabinei și suprimă activarea constitutivă a NF-κB în cancerul pancreatic . Mol Cancer Ther (2011) 10 ( 12 ): 2363-72. 10.1158 / 1535-7163.MCT-11-0424 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Springett GM, Husain K, Neuger A, Centeno B, Chen DT, Hutchinson TZ și colab. . O faza I de siguranță, farmacocinetică și farmacodinamică, încercare pre-chirurgicală a vitaminei E-Tocotrienol la pacienții cu neoplazie ductală pancreatică . EBioMedicine (2015) 2 ( 12 ): 1987–95. 10.1016 / j.ebiom.2015.11.025 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Wang J, Yang L, Li H, Li Y, Wei B. Aportul dietetic de seleniu bazat pe pagoda alimentară chineză: Influența tiparelor dietetice asupra aportului de seleniu . Nutr J (2018) 17 ( 1 ): 50. 10.1186 / s12937-018-0358-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. Olza J, Aranceta-Bartrina J, González-Gross M, Ortega RM, Serra-Majem L, Varela-Moreiras G, și colab. . Consum dietetic raportat și surse alimentare de zinc, seleniu și vitamine a, E și C la populația spaniolă: Constatări din studiul ANIBES . Nutrienți (2017) 9 ( 7 ): 697. 10.3390 / nu9070697 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Gómez-Tomás Á, Pumarega J, Alguacil J, Amaral AFS, Malats N, Pallarès N, și colab. . Concentrații de oligoelemente și mutații KRAS în adenocarcinomul ductal pancreatic . Environ Mol Mutagen (2019) 60 ( 8 ): 693-703. 10.1002 / em.22296 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Amaral AF, Porta M, Silverman DT, Milne RL, Kogevinas M, Rothman N și colab. . Riscul de cancer pancreatic și nivelurile de oligoelemente . Gut (2012) 61 ( 11 ): 1583–8. 10.1136 / gutjnl-2011-301086 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Han X, Li J, Brasky TM, Xun P, Stevens J, White E și colab. . Risc de consum de antioxidanți și de cancer pancreatic: studiul vitaminelor și stilului de viață (VITAL) . Cancer (2013) 119 ( 7 ): 1314-20. 10.1002 / cncr.27936 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Gray A, Dang BN, Moore TB, Clemens R, Pressman P. A Review of Nutrition and Dietary Interventions in Oncology . SAGE Open Med (2020) 8 : 2050312120926877. 10.1177 / 2050312120926877 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Cömert ED, Gökmen V. Evoluția antioxidanților alimentari ca subiect de bază al științei alimentelor timp de un secol . Food Res Int (2018) 105 : 76–93. 10.1016 / j.foodres.2017.10.056 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Lourenço SC, Moldão-Martins M, Alves VD. Antioxidanții originilor vegetale naturale: de la surse la aplicațiile din industria alimentară . Molecule (2019) 24 ( 22 ): 4132. 10.3390 / molecules24224132 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Aggarwal BB, Bhardwaj A, Aggarwal RS, Seeram NP, Shishodia S, Takada Y. Rolul resveratrolului în prevenirea și terapia cancerului: studii preclinice și clinice . Anticancer Res (2004) 24 ( 5A ): 2783-840. 10.1016 / j.fcr.2013.08.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Subramaniam D, Kaushik G, Dandawate P, Anant S. Targeting Cell Stem Cells for Chemoprevention of Pancreatic Cancer . Curr Med Chem (2018) 25 ( 22 ): 2585-94. 10.2174 / 0929867324666170127095832 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Rodrigues JF, Junqueira G, Gonçalves CS, Carneiro JD, Pinheiro AC, Nunes CA. Elaborarea condimentului de usturoi și sare cu aport redus de sodiu . Acad Bras Cienc (2014) 86 ( 4 ): 2065–75. 10.1590 / 0001-3765201420130464 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Dhillon N, Aggarwal BB, Newman RA, Wolff RA, Kunnumakkara AB, Abbruzzese JL, și colab. . Faza II Proces de curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat . Clin Cancer Res (2008) 14 ( 14 ): 4491-9. 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0024 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Kanai M, Yoshimura K, Asada M, Imaizumi A, Suzuki C, Matsumoto S și colab. . Un studiu de fază I / II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină la pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină . Cancer Chemother Pharmacol (2011) 68 ( 1 ): 157–64. 10.1007 / s00280-010-1470-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Li SH, Fu J, Watkins DN, Srivastava RK, Shankar S. Sulforaphane reglează auto-reînnoirea celulelor stem ale cancerului pancreatic prin modularea căii Sonic Hedgehog-GLI . Mol Cell Biochem (2013) 373 ( 1-2 ): 217-27. 10.1007 / s11010-012-1493-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Naumann P, Liermann J, Fortunato F, Schmid TE, Weber KJ, Debus J, și colab. . Sulforaphane îmbunătățește efectele de iradiere în ceea ce privește progresia perturbată a ciclului celular și creșterea deteriorării ADN-ului în celulele cancerului pancreatic . PloS One (2017) 12 ( 7 ): e0180940. 10.1371 / journal.pone.0180940 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Kamal MM, Akter S, Lin CN, Nazzal S. Sulforaphane ca moleculă anticanceroasă: mecanisme de acțiune, efecte sinergice, îmbunătățirea siguranței medicamentelor și sisteme de livrare . Arch Pharm Res (2020) 43 ( 4 ): 371–84. 10.1007 / s12272-020-01225-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Paul B, Li Y, Tollefsbol TO. Efectele genisteinei combinatorii și sulforaphane în inhibarea tumorii mamare: rol în reglarea epigenetică . Int J Mol Sci (2018) 19 ( 6 ): 1754. 10.3390 / ijms19061754 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Ganai SA, Rashid R, Abdullah E, Altaf M. Inhibitor derivat din plante Sulforaphane în terapia combinatorie împotriva cancerului pancreatic provocator terapeutic . Anticancer Agents Med Chem (2017) 17 ( 3 ): 365–73. 10.2174 / 1871520616666160607004729 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Athar M, Back JH, Tang X, Kim KH, Kopelovich L, Bickers DR și colab. . Resveratrol: o revizuire a studiilor preclinice pentru prevenirea cancerului uman . Toxicol Appl Pharmacol (2007) 224 ( 3 ): 274-83. 10.1016 / j.taap.2006.12.025 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. Mo W, Xu X, Xu L, Wang F, Ke A, ​​Wang X și colab. . Resveratrolul inhibă proliferarea și induce apoptoza prin calea de semnalizare arici în celula cancerului pancreatic . Pancreatology (2011) 11 ( 6 ): 601-9. 10.1159 / 000333542 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Cui J, Sun R, Yu Y, Gou S, Zhao G, Wang C. Efect antiproliferativ al resveratrolului în celulele cancerului pancreatic . Phytother Res (2010) 24 ( 11 ): 1637–44. 10.1002 / ptr.3157 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Harikumar KB, Kunnumakkara AB, Sethi G, Diagaradjane P, Anand P, Pandey MK, și colab. . Resveratrolul, un agent cu mai multe ținte, poate îmbunătăți activitatea antitumorală a Gemcitabinei in vitro și în modelul ortotopic al șoarecelui cancerului pancreatic uman . Int J Cancer (2010) 127 ( 2 ): 257-68. 10.1002 / ijc.25041 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Ili P, Sari F, Bucak MN, Öztürk C, Güngör Ș, Ataman MB. Efectul nociv al ADN-ului Paclitaxelului în spermatozoizii epididimali ca agent chimioterapeutic și remedii posibile pentru prevenirea acestui efect: un studiu privind potențialul reproductiv al pacienților cu cancer de sex masculin de vârstă reproductivă . Theriogenology (2019) 132 : 201–11. 10.1016 / j.theriogenology.2019.04.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Verdura S, Cuyàs E, Cortada E, Brunet J, Lopez-Bonet E, Martin-Castillo B, și colab. . Resveratrolul vizează glicozilarea și dimerizarea PD-L1 pentru a spori imunitatea celulelor T antitumorale . Îmbătrânire (Albany NY) (2020) 12 ( 1 ): 8–34. 10.18632 / aging.102646 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Soto BL, Hank JA, Darjatmoko SR, Polans AS, Yanke EM, Rakhmilevich AL, și colab. . Activitatea antitumorală și imunomodulatoare a resveratrolului in vitro și potențialul său de combinare cu imunoterapia împotriva cancerului . Int Immunopharmacol (2011) 11 ( 11 ): 1877-86. 10.1016 / j.intimp.2011.07.019 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159. Hsieh TC, Wu JM. Inducerea tumorii PD-L1 de către resveratrol / piceatanol poate funcționa ca un semnal de căutare, îmbunătățire și implicare („Vezi”) pentru a facilita eliminarea tumorilor cu expresie PD-L1 scăzută „rece, care nu răspund” prin blocarea PD-L1 . Int J Mol Sci (2019) 20 ( 23 ): 5969. 10.3390 / ijms20235969 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Anderson KE, Mongin SJ, Sinha R, Stolzenberg-Solomon R, Gross MD, Ziegler RG și colab. . Risc de cancer pancreatic: Asociații cu aport de cancerigen derivat din carne în cohorta de testare a screeningului cancerului de prostată, plămâni, colorectal și ovarian (PLCO) . Mol Carcinog (2012) 51 ( 1 ): 128-37. 10.1002 / mc.20794 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Stolzenberg-Solomon RZ, Cross AJ, Silverman DT, Schairer C, Thompson FE, Kipnis V și colab. . Risc cu consum de carne și mutagen din carne și cancer pancreatic în cohorta NIH-AARP . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev (2007) 16 ( 12 ): 2664-75. 10.1158 / 1055-9965.EPI-07-0378 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. Ahmad S, Khan H, Siddiqui Z, Khan MY, Rehman S, Shahab U și colab. . Vârste, RAGE și s-RAGE; Prieten sau Dușman pentru Rac . Semin Cancer Biol (2018) 49 : 44–55. 10.1016 / j.semcancer [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Dariya B, GP Nagaraju. Produse finale avansate pentru glicație în diabet, cancer și terapie fitochimică . Drug Discov Today (2020) 5 ( 9 ): 1614–23. 10.1016 / j.drudis.2020.07.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Menini S, Iacobini C, Vitale M, Pesce C, Pugliese G. Diabetul și cancerul pancreatic – o legătură periculoasă bazată pe stresul carbonilic . Racii (Basel) (2021) 13 ( 2 ): 313. 10.3390 / cancers13020313 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. Jiao L, Stolzenberg-Solomon R, Zimmerman TP, Duan Z, Chen L, Kahle L, și colab. . Consumul dietetic de produse finale avansate de glicație și cancer pancreatic în studiul prospectiv privind dieta și sănătatea NIH-AARP . Am J Clin Nutr (2015) 101 ( 1 ): 126-34. 10.3945 / ajcn.114.098061 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Larsson SC, Håkanson N, Permert J, Wolk A. Consumul de carne, pește, păsări de curte și ouă în raport cu riscul de cancer pancreatic: un studiu prospectiv . Int J Cancer (2006) 118 ( 11 ): 2866-70. 10.1002 / ijc.21732 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Santarelli RL, Pierre F, Corpet DE. Carne procesată și cancer colorectal: o revizuire a dovezilor epidemiologice și experimentale . Cancer Nutr (2008) 60 ( 2 ): 131-44. 10.1080 / 01635580701684872 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Di Daniele N, Noce A, Vidiri MF, Moriconi E, Marrone G, Annicchiarico-Petruzzelli M, și colab. . Impactul dietei mediteraneene asupra sindromului metabolic, a cancerului și a longevității . Oncotarget (2017) 8 ( 5 ): 8947–79. 10.18632 / oncotarget.13553 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Soldati L, Di Renzo L, Jirillo E, Ascierto PA, Marincola FM, De Lorenzo A. Influența dietei asupra reacției imune la cancer . J Transl Med (2018) 16 ( 1 ): 75. 10.1186 / s12967-018-1448-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. Song S, Wang B, Zhang X, Hao L, Hu X, Li Z și colab. . Diabetul zaharat pe termen lung este asociat cu un risc crescut de cancer pancreatic: o meta-analiză . PloS One (2015) 10 ( 7 ): e0134321. 10.1371 / journal.pone.0134321 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Er KC, Hsu CY, Lee YK, Huang MY, Su YC. Efectul controlului glicemic asupra riscului de cancer pancreatic: un studiu de cohortă la nivel național . Medicină (Baltimore) (2016) 95 ( 24 ): e3921. 10.1097 / MD.0000000000003921 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. American Diabetes Association. 2. Clasificarea și diagnosticarea diabetului: standarde de îngrijire medicală în diabet-2020 . Diabetes Care (2020) 43 ( Supliment 1 ): S14–31. 10.2337 / dc20-S002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Hammer M, Storey S, Hershey DS, Brady VJ, Davis E, Mandolfo N și colab. . Hiperglicemia și cancerul: o revizuire a stării științifice . Oncol Nurs Forum (2019) 46 ( 4 ): 459–72. 10.1188 / 19.ONF.459-472 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. Han L, Ma Q, Li J, Liu H, Li W, Ma G și colab. . Glucoza ridicată promovează proliferarea celulelor cancerului pancreatic prin inducerea expresiei EGF și transactivarea EGFR . PloS One (2011) 6 ( 11 ): e27074. 10.1371 / journal.pone.0027074 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Liu H, Ma Q, Li J. Glucoza ridicată promovează proliferarea celulară și îmbunătățește expresia GDNF și RET în celulele cancerului pancreatic . Mol Cell Biochem (2011) 347 ( 1-2 ): 95-101. 10.1007 / s11010-010-0617-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Veit C, Genze F, Menke A, Hoeffert S, Gress TM, Gierschik P, și colab. . Activarea fosfatidilinozitolului 3-kinazei și a kinazei extracelulare reglementate de semnal este necesară pentru migrația indusă de factorul neurotrofic derivat de linia celulară glială și invazia celulelor de carcinom pancreatic . Cancer Res (2004) 64 ( 15 ): 5291-300. 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1112 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Sadeghi A, Sadeghi O, Khodadost M, Pirouzi A, Hosseini B, Saedisomeolia A. Indicele glicemic dietetic și încărcarea glicemică și riscul de cancer de prostată: o revizuire sistematică actualizată și meta-analiză a răspunsului la doză . Cancer Nutr (2020) 72 ( 1 ): 5-14. 10.1080 / 01635581.2019.1621356 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Juanola-Falgarona M, Salas-Salvadó J, Ibarrola-Jurado N, Rabassa-Soler A, Díaz-López A, Guasch-Ferré M, și colab. . Efectul indicelui glicemic al dietei asupra pierderii în greutate, modularea sațietății, inflamației și alți factori de risc metabolici: un studiu controlat aleatoriu . Am J Clin Nutr (2014) 100 ( 1 ): 27-35. 10.3945 / ajcn.113.081216 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Sreeja SR, Seo SS, Kim MK. Asociații ale indicelui glicemic dietetic, încărcăturii glicemice și carbohidraților cu risc de neoplazie intraepitelială cervicală și cancer de col uterin: un studiu de caz-control . Nutrienți (2020) 12 ( 12 ): 3742. 10.3390 / nu12123742 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Barchitta M, Maugeri A, Quattrocchi A, Agrifoglio O, Scalisi A, Agodi A. Association of Patterns Dietary With High-Risk Human Papillomavirus Infection and Cervical Cancer: A Cross-Sectionional Study in Italy . Nutrienți (2018) 10 ( 4 ): 469. 10.3390 / nu10040469 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Murakami K, Sasaki S. Indicele glicemic și încărcarea glicemică a dietelor adulților japonezi: Studiul național de sănătate și nutriție 2012, Japonia . Nutriție (2018) 46 : 53–61. 10.1016 / j.nut.2017.08.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. Louie JC, Markovic TP, Ross GP, Foote D, Brand-Miller JC. Dieta cu încărcare glicemică mai mare este asociată cu un aport nutritiv mai slab la femeile cu diabet zaharat gestational . Nutr Res (2013) 33 ( 4 ): 259-65. 10.1016 / j.nutres.2013.02.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Turati F, Galeone C, Gandini S, Augustin LS, Jenkins DJ, Pelucchi C, și colab. . Indicele glicemic ridicat și încărcarea glicemică sunt asociate cu un risc crescut de cancer moderat . Mol Nutr Food Res (2015) 59 ( 7 ): 1384–94. 10.1002 / mnfr.201400594 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Hu J, La Vecchia C, Augustin LS, Negri E, de Groh M, Morrison H, și colab. . Indicele glicemic, încărcarea glicemică și riscul de cancer . Ann Oncol (2013) 24 ( 1 ): 245–51. 10.1093 / annonc / mds235 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Larsson SC, Bergkvist L, Wolk A. Consumul de zahăr și alimente îndulcite cu zahăr și riscul de cancer pancreatic într-un studiu prospectiv . Am J Clin Nutr (2006) 84 ( 5 ): 1171-6. 10.1093 / ajcn / 84.5.1171 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Nöthlings U, Murphy SP, Wilkens LR, Henderson BE, Kolonel LN. Sarcina glicemică dietetică, zaharurile adăugate și carbohidrații ca factori de risc pentru cancerul pancreatic: Studiul cohortei multietnice . Am J Clin Nutr (2007) 86 ( 5 ): 1495-501. 10.1093 / ajcn / 86.5.1495 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. Michaud DS, Liu S, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS. Zahăr dietetic, încărcare glicemică și risc de cancer pancreatic într-un studiu prospectiv . J Natl Cancer Inst (2002) 94 ( 17 ): 1293-300. 10.1093 / jnci / 94.17.1293 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR, Basu A, Petersen GM, Chari ST. Prevalența și profilul clinic al diabetului zaharat asociat cancerului pancreatic . Gastroenterologie (2008) 134 ( 4 ): 981-7. 10.1053 / j.gastro.2008.01.039 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Andersen DK, Korc M, Petersen GM, Eibl G, Li D, Rickels MR, și colab. . Diabet, diabet pancreatogen și cancer pancreatic . Diabet (2017) 66 ( 5 ): 1103-10. 10.2337 / db16-1477 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Li J, Ma J, Han L, Xu Q, Lei J, Duan W, și colab. . Micromediul tumorii hiperglicemice induce invazia perineurală în cancerul pancreatic . Cancer Biol Ther (2015) 16 ( 6 ): 912-21. 10.1080 / 15384047.2015.1040952 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. Li W, Zhang L, Chen X, Jiang Z, Zong L, Ma Q. Hiperglicemia promovează tranziția epitelial-mezenchimală a cancerului pancreatic prin peroxid de hidrogen . Oxid Med Cell Longev (2016) 2016 : 5190314. 10.1155 / 2016/5190314 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Kesh K, Mendez R, Abdelrahman L, Banerjee S, Banerjee S. Disbioza microbiomului indusă de diabetul de tip 2 este asociată cu rezistența la terapie în adenocarcinomul pancreatic . Microb Cell Fact (2020) 19 ( 1 ): 75. 10.1186 / s12934-020-01330-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Duan Q, Li H, Gao C, Zhao H, Wu S, Wu H și colab. . High Glucose Promovează Celulele de cancer pancreatic pentru a scăpa de imunitar supraveghere Via AMPK-Bmi1-GATA2-MICA / B Pathway . J Exp Clin Cancer Res (2019) 38 ( 1 ): 192. 10.1186 / s13046-019-1209-9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Bao Y, Stolzenberg-Solomon R, Jiao L, Silverman DT, Subar AF, Park Y și colab. . S-au adăugat zahăr și alimente și băuturi îndulcite cu zahăr și riscul de cancer pancreatic în National Institute of Health-AARP Diet and Health Study . Am J Clin Nutr (2008) 88 ( 2 ): 431-40. 10.1093 / ajcn / 88.2.431 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Frontiers in Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat – studiu clinic faza II

Terapia împotriva cancerului: clinică

curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat – studiu clinic faza II

Navneet Dhillon , Bharat B. Aggarwal , Robert A. Newman , Robert A. Wolff , Ajaikumar B. Kunnumakkara , James L. Abbruzzese , Chaan S. Ng , Vladimir Badmaev și Razelle KurzrockDOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0024  Publicat în iulie 2008

Abstract

Scop: Cancerul pancreatic este aproape întotdeauna letal și singurele terapii aprobate de administrarea SUA pentru alimente și medicamente, gemcitabină și erlotinib, produc răspunsuri obiective la <10% dintre pacienți. Am evaluat efectele biologice clinice ale curcuminei (diferuloylmethane), un ingredient alimentar derivat din plante cu factor nuclear puternic-κB (NF-κB) și proprietăți inhibitoare tumorale, împotriva cancerului pancreatic avansat.

Proiectare experimentală: Pacienții au primit 8 g curcumină pe cale orală zilnic până la progresia bolii, cu repaus la fiecare 2 luni. Au fost monitorizate nivelurile serice de citokine pentru interleucina (IL) -6, IL-8, IL-10 și antagoniști ai receptorilor IL-1 și expresia celulelor mononucleare din sângele periferic ale NF-κB și ciclooxigenazei-2.

Rezultate:Au fost înrolați douăzeci și cinci de pacienți, cu 21 evaluabili pentru răspuns. Curcumina circulantă a fost detectabilă ca medicament în formele conjugate de glucuronid și sulfat, deși la niveluri scăzute la starea de echilibru, sugerând o biodisponibilitate orală slabă.

Doi pacienți au prezentat activitate biologică clinică. Unul a avut o boală stabilă în curs de desfășurare timp de> 18 luni; interesant, un pacient suplimentar a avut o scurtă, dar marcată, regresie tumorală (73%) însoțită de creșteri semnificative (de 4 până la 35 de ori) ale nivelurilor serice de citokine (IL-6, IL-8, IL-10 și IL- 1 antagoniști ai receptorilor). Nu s-au observat toxicități. Expresia de curcumină reglementată în jos de NF-κB, ciclooxigenază-2 și traductor de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 în celule mononucleare din sângele periferic de la pacienți (dintre care majoritatea au avut niveluri inițiale considerabil mai mari decât cele găsite la voluntarii sănătoși).În timp ce a existat o variație considerabilă între pacienți a nivelurilor plasmatice de curcumină, nivelurile medicamentelor au atins un nivel maxim de 22 până la 41 ng / ml și au rămas relativ constante în primele 4 săptămâni.

Concluzii: Curcumina orală este bine tolerată și, în ciuda absorbției sale limitate, are activitate biologică la unii pacienți cu cancer pancreatic.

Adenocarcinomul pancreatic este unul dintre cele mai letale tipuri de cancer, majoritatea pacienților mor din cauza bolii în decurs de 1 an ( 1 ). Singurele tratamente aprobate în prezent de către Food and Drug Administration din SUA pentru această boală sunt gemcitabina și erlotinibul, ambele producând răspunsuri doar la o minoritate de pacienți, iar efectul lor asupra supraviețuirii se măsoară numai în săptămâni ( 2 , 3 ). Prin urmare, sunt necesare urgent terapii mai bune.

Numeroase studii au indicat faptul că factorul de transcripție inflamatorie factorul nuclear-κB (NF-κB) este constitutiv activ la pacienții cu cancer pancreatic ( 4 ). Rolul NF-kB în suprimarea apoptozei, creșterea tumorii, invazia, angiogeneza, si a metastazelor, printr – o varietate de efectorilor din aval, este bine documentat ( de 5 – 8 ). Prin urmare, un agent care poate viza NF-κB este de interes pentru tratamentul cancerului pancreatic.

Curcumina (diferuloylmethane) este derivată din curcuma ( Curcuma longa ). Noi și alții am arătat că suprimă activarea NF-κB ( 9 ), precum și o multitudine de alte semnale biologice relevante pentru cancer ( 5 , 10 , 11 ). Lucrările recente din laboratorul nostru au arătat că tratamentul celulelor cancerului pancreatic uman cu curcumină duce la reducerea reglării activării constitutive NF-κB, suprimarea produselor genetice reglementate de NF-κB și inhibarea creșterii celulare asociate cu apoptoza ( 12). În plus, administrarea de curcumină încapsulată cu lipozomi suprimă sistemic creșterea xenogrefelor de cancer pancreatic uman într-un model de șoarece, iar această activitate antitumorală este însoțită de un efect antiangiogen ( 13 ).

Studiile de fază I ale curcuminei au arătat că acest agent poate fi administrat în siguranță la doze orale de până la 8 g / zi ( 14 , 15 ). Nu a existat toxicitate care să limiteze doza; dozarea a fost limitată de numărul de pastile pe care pacienții le-ar putea sau ar putea să le înghită zilnic. Cu toate acestea, utilitatea curcuminei poate fi atenuată datorită biodisponibilității sale orale slabe ( 16 ). Prin urmare, am făcut prezentul studiu de fază II pentru a determina dacă curcumina orală are activitate biologică la pacienții cu cancer pancreatic.

Pacienți și metode

Eligibilitate. Pacienții erau eligibili dacă aveau cel puțin ≥18 ani și aveau confirmat histologic adenocarcinomul pancreasului. Pacienții trebuiau să aibă un statut de performanță Karnofsky> 60 la intrarea în studiu ( 17) și funcția hepatică conservată (bilirubină ≤ 2,0 mg / dL) și funcția renală (creatinină ≤ 2,0 mg / dL). Au fost excluși pacienții cu afecțiuni instabile sau boli intercurente, inclusiv diabet zaharat sau hipertensiune arterială necontrolată, infecții active care necesită tratament cu antibiotice sistemice, insuficiență cardiacă congestivă instabilă, aritmii necontrolate, tulburări instabile de coagulare, metastaze cerebrale și tulburări convulsive necontrolate. În plus, femeile însărcinate și cele care alăptau au fost excluse, la fel și persoanele care au fost supuse radioterapiei sau chimioterapiei cu <4 săptămâni înainte. Toți subiecții și-au dat consimțământul în scris în conformitate cu politicile Comitetului de supraveghere al Universității din Texas MD Anderson Cancer Center.

Curcumina. Curcumina a fost obținută ca o donație generoasă de la Sabinsa sub formă de capsule de 1 g. Fiecare capsulă conținea 1 g curcuminoizi (900 mg curcumină, 80 mg desmetoxicarcumină și 20 mg bisdesmetoxicarcumină) confirmată prin spectrometrie de masă în tandem cu cromatografie lichidă de înaltă performanță.

Design de studiu. Acesta a fost un studiu de fază II, nerandomizat, deschis, de curcumină și raportăm primii 25 de pacienți care au îndeplinit toate criteriile de incluziune și excludere. Pacienții au luat zilnic curcumină orală timp de 8 săptămâni. Doza inițială a fost de 8 g / zi. Pacienții nu au putut primi nicio chimioterapie sau radioterapie concomitentă, deși ar putea primi îngrijiri de susținere. Pacienții care au avut o boală stabilă sau mai bună după 8 săptămâni au primit tratament continuu cu curcumină la aceeași doză și program.

Evaluare în timpul studiului. Un istoric complet [confirmarea patologică a malignității, stadializarea bolii, terapia / intervenția chirurgicală anterioară și răspunsul (răspunsurile) anterioare] și un examen fizic, precum și teste de sânge (inclusiv o hemoleucogramă completă cu diferențial, număr de trombocite și electroliți), au fost efectuate teste de funcție renală și hepatică, un test seric de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă, markeri tumorali (CA 19-9, CA 27.29 și CA125, precum și antigen carcinoembrionar), o electrocardiogramă, o radiografie toracică și imagistica de diagnostic. la momentul inițial. Toate aceste proceduri au fost repetate la fiecare ~ 4 săptămâni și la sfârșitul terapiei pentru toți pacienții înscriși în studiu, cu excepția imaginii diagnostice, care a fost repetată la fiecare ~ 8 săptămâni în cursul terapiei.

Evaluarea siguranței. Evenimentele adverse sistemice și locale au fost evaluate folosind Criteriile comune de toxicitate extinse de Institutul Național al Cancerului versiunea 3.0 ( 18 ). Pacienții pot continua tratamentul până la progresia bolii, cu excepția cazului în care toxicitatea de gradul 3 este supravegheată.

Răspunsul tumorii. Răspunsul tumoral a fost definit ca un răspuns complet, răspuns parțial, boală stabilă sau boală progresivă conform criteriilor clasice de evaluare a răspunsului la criteriile tumorilor solide ( 19 ). În plus, markerii tumorali au fost evaluați la începutul și la fiecare ∼8 săptămâni în timpul tratamentului.

Studii corelative. S-au făcut studii corelative pe probe de sânge ale pacienților, dacă aceștia au dat consimțământul informat pentru prelevări opționale de sânge în scopuri de cercetare. Studiile corelative efectuate includ evaluarea citokinelor serice; efectul curcuminei administrate pe cale orală asupra expresiei obligatorii a NF-κB, a ciclooxigenazei-2 (COX-2) și a traductorului de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 (pSTAT3) în celulele mononucleare din sânge PBMC) preterapie și în ziua 8 prin utilizarea testului de deplasare a mobilității electroforetice (EMSA); și farmacocinetica curcuminei.

Citokine. Citokinele [interleukina (IL) -6, IL-8 și IL-10 și antagoniștii receptorilor IL-1 (IL-1RA)] au fost implicați anterior în fiziopatologia cancerului pancreatic ( 20 ). Probele de ser au fost extrase printr-un prestudiu flebotomist la 24 de ore, 8 zile, 4 săptămâni și 8 săptămâni pentru a evalua aceste niveluri de citokine, măsurate utilizând un ELISA cu kituri disponibile comercial (Quantikine; Sisteme de cercetare și dezvoltare). Limitele inferioare ale sensibilității testului sunt după cum urmează: IL-6 (0,7 pg / mL), IL-8 (3,5 pg / mL), IL-10 (3,9 pg / mL) și IL-1RA (22,0 pg / mL) ), respectiv.

Ca martori, nivelurile de citokine au fost măsurate la 48 până la 62 de voluntari sănătoși, în funcție de citokina evaluată. Voluntarii au acordat consimțământul informat în conformitate cu politica instituțională. Probele martor au fost congelate și depozitate într-un mod identic cu manipularea probelor pacientului.

Toate probele de ser au fost alicotate și depozitate la -80 ° C. Probele de bază au fost obținute în decurs de 48 de ore înainte de începerea terapiei. Probele au fost decongelate și testate în duplicat, toate valorile fiind exprimate ca medie a celor două determinări. O curbă standard a fost generată folosind concentrații cunoscute de citokine recombinate conform instrucțiunilor producătorului și probele au fost citite folosind un cititor de plăci (Dispozitive moleculare). Rezultatele au fost calculate generând o potrivire curbă logistică cu patru variabile, utilizând programul software SOFTmax Pro (versiunea 2.6; Dispozitive moleculare). Concentrația unei anumite citokine a fost apoi determinată utilizând curba standard.

Materiale. Au fost obținuți anticorpul monoclonal de șoarece (sc-8059) împotriva pSTAT3, care detectează STAT3 fosforilat la reziduul de tirozină 705 și anticorpul împotriva epitopului corespunzător cartografierii aminoacizilor în domeniul amino-terminal al NF-κB p65 uman (anti-p65). de la Santa Cruz Biotechnology. Anticorpul anti-COX-2 a fost achiziționat de la Transduction Labs (acum Invitrogen). Substratul lichid 3,3′-diaminobenzidină sub formă de sistem cromogen-peroxidază de hrean utilizat pentru imunocitochimie a fost obținut de la DakoCytomation. Factor de necroză tumorală umană derivat din bacterii, purificat până la omogenitate cu o activitate specifică de 5 × 107unități / mg, a fost furnizat de Genentech. Penicilina, streptomicina, RPMI 1640 și serul bovin fetal au fost obținute de la Invitrogen. Tris, glicină, clorură de sodiu, SDS și albumina serică bovină au fost obținute de la Sigma.

Activare NF-κB. Pentru a determina starea activării NF-κB, am izolat nucleele din PBMC derivate de la pacienții cu cancer pancreatic și voluntari sănătoși, s-au pregătit omogenate, iar EMSA s-a efectuat în esență așa cum s-a descris anterior ( 21 ). Pe scurt, extracte nucleare preparate din PBMC (1 x 10 6 / ml) au fost incubate cu 32 P-end marcați-45 mer oligonucleotide dublu spiralate NF-kB (4 g proteină cu 16 ADN fmol) de repetare terminală lungă HIV ( 5′-TTGTTACAA GGGACTTTC CGCTG GGGACTTTCCAGGGAGGCGTGG-3 ‘; cursiva indică situsuri de legare NF-κB) timp de 15 minute la 37 ° C. Complexul ADN-proteină format a fost separat de oligonucleotide libere pe geluri de poliacrilamidă native 6,6%. S-a folosit o oligonucleotidă mutantă dublu catenară (5’-TTGTTACAACTCACTTTCCGCTGCTCACTTTCCAGGGAGGCGTGG-3 ‘) pentru a examina specificitatea legării NF-κB la ADN. Specificitatea legării a fost, de asemenea, examinată prin concurență cu o oligonucleotidă nemarcată. Pentru testele supershift, extractele nucleare au fost incubate cu anticorp împotriva subunității p65 a NF-κB timp de 30 de minute la temperatura camerei înainte ca complexul să fie analizat utilizând EMSA. Anticorpii împotriva ciclinei D1 și a serului preimun au fost incluși ca martori negativi. Gelurile au fost uscate și vizualizate,și benzile radioactive au fost cuantificate folosind un PhosphorImager (Molecular Dynamics) cu programul software ImageQuant.

Imunolocalizarea NF-κB p65, pSTAT3 și COX-2. Localizarea nucleară a p65, pSTAT3 și COX-2 a fost examinată folosind o metodă imunocitochimică așa cum s-a descris anterior ( 22). Pe scurt, PBMC derivat de la pacienții cu cancer pancreatic au fost acoperiți pe lamele de sticlă, au fost lăsați să adere peste noapte și s-au fixat cu paraformaldehidă. După o scurtă spălare cu PBS, lamele au fost blocate cu o soluție de bloc de proteine ​​(DakoCytomation) timp de 20 de minute și apoi incubate cu anticorp policlonal anti-p65 anti-uman de iepure, pSTAT3 anti-uman monoclonal de șoarece și anticorpi anti-COX-2 (la diluții) de 1: 100, 1:50 și, respectiv, 1:75). După incubare peste noapte, lamele au fost spălate și apoi incubate cu antiser universal cu legătură biotinilată și apoi un conjugat peroxidază de hrean-streptavidină folosind un kit de sistem marcat cu streptavidină-biotină. Diapozitivele au fost clătite și dezvoltate folosind 3,3′-diaminobenzidină ca cromogen. În cele din urmă, lamele au fost clătite în apă distilată, contracolorate cu hematoxilină Mayer,și montat pentru evaluare utilizând schimbul digital de imagini. Fotografiile PBMC colorate au fost capturate folosind camera color Photometrics Coolsnap CF (Nikon) și programul software MetaMorph (versiunea 4.6.5 software; Universal Imaging).

Farmacologia curcuminei

Analiza produsului clinic de curcumină. Curcumina utilizată pentru prevenirea cancerului este rareori administrată sub formă chimică pură. Mai degrabă, constă în mod obișnuit din trei curcuminoide separate, constând din curcumină în sine, precum și demetoxicicurcumină și bisdesmetoxicarcumină ( 23 , 24). Pentru a determina prezența calitativă și cantitativă a acestor curcuminoizi în produsul de curcumină utilizat pentru acest studiu clinic, materialul medicamentos a fost separat pe o coloană analitică Gemini 5 μm C18 (2 × 100 mm) (Phenomenex) folosind un acetonitril liniar / metanol / 0,2 % gradient de acid formic. Cantitatea de curcuminoid a fost detectată folosind un spectrometru de masă Waters Quattro Ultima tandem echipat cu capacitate de ionizare electrospray-pozitivă. Toți cei trei compuși au fost cuantificați utilizând curbe standard de calibrare preparate din materiale standard de referință obținute de la Sigma-Aldrich. Curbele de calibrare au fost preparate prin realizarea unei soluții stoc de 1 mg / ml a materialelor autentice în metanol și apoi diluarea în serie a soluțiilor stoc la 1.000, 500, 100, 50, 10, 5 și 1 ng / ml în 50:50 metanol / 0,2% acid formic.Curbele de calibrare au fost apoi pregătite folosind programul software de cuantificare a spectrometriei de masă. Procentele celor trei curcuminoide din produsul de curcumină utilizat în acest studiu au fost după cum urmează: curcumină, 87,2% (detectată lam / z 367); demetoxicircumină, 10,5% (detectată la m / z 337); și bisdesmetoxicarcumină, 2,3% ( m / z 307).

Analiza farmacologiei curcuminei prin spectrometrie de masă. În ciuda utilizării unor doze de curcumină de până la 8 g / zi, curcumina liberă foarte mică se găsește de obicei în probele de plasmă ale pacienților ( 14 , 16 ). Mai curând, curcumina este prezentă în plasmă în forme conjugate (glucuronid și sulfat), necesitând astfel hidroliza enzimatică adecvată a plasmei înainte de detectarea curcuminei libere ( 24). În prezentul studiu, probele de plasmă au fost obținute de la pacienți înainte de a primi doza inițială de curcumină, precum și la 1, 2, 6, 24, 48 și 72 ore, ziua 8 și 4 săptămâni după ziua 1, în timp ce primeau încă aceeași doză zilnică de curcumină. Alicote (200 L) de plasmă au fost amestecate cu 600 L PBS Dulbecco (Sigma-Aldrich) și 200 L de 100 unități / L tip II β-glucuronidază / sulfatază (total 20.000 unități) în PBS Dulbecco și incubate la 37 ° C. După 1 oră, plasma incubată a fost amestecată cu 1 ml acid formic 0,2% pentru a acidifica soluția și probele au fost apoi extrase de trei ori cu 3 ml acetat de etil. Extractele de acetat de etil au fost combinate și evaporate la sec cu azot gazos; probele uscate au fost apoi reconstituite cu 200 L de 50:50 metanol / 0.2% acid formic și analizat pentru conținutul de curcumină folosind cromatografie lichidă de înaltă performanță-spectrometrie de masă tandem. Instrumentul utilizat a fost un sistem de cromatografie lichidă binară Agilent 1100, de înaltă performanță, cu un autosampler controlat de temperatură conectat la un spectrometru de masă Waters Quattro Ultima tandem. Curcumina extrasă a fost cromatografiată utilizând un gradient liniar format din soluția A (acid formic 0,2%) și soluția B (80:20 acetonitril / metanol). Condițiile inițiale de fază mobilă constând din 30% soluție A și 70% soluție B au fost trecute la 5% soluție A și 95% soluție B la 3 minute. Aceste condiții au fost menținute timp de 2 minute înainte de a reveni la condițiile inițiale, care au fost menținute timp de încă 3 minute înainte de analize suplimentare de probă. Coloana analitică, Gemeni 5 μm C18 (150 × 2 mm),a fost obținut de la Phenomenex. Spectrometrul de masă a fost rulat în modul electrospray-pozitiv, curcumina fiind detectată și cuantificată folosind următoarele tranziții de masăm / z = 369,2> 285,0 tranziție de masă. Cuantificarea s-a făcut folosind o curbă standard construită din plasma umană extrasă cu vârfuri cu cantități cunoscute de standarde Sigma curcuminoide. Curbele extrase au fost preparate folosind etaloane de plasmă cu vârfuri care variază în concentrație de la 1 la 1.000 ng / ml. Aceste curbe standard au avut de obicei coeficienți de corelație> 0,98.

Rezultate

Caracteristicile pacientului. Dintre cei 25 de pacienți înrolați, 24 de pacienți au putut fi evaluați pentru toxicitate și 21 au fost evaluați pentru răspuns ( Tabelul 1 ). Vârsta lor medie a fost de 65 de ani (interval, 43-77 de ani). Treisprezece pacienți erau bărbați. Numărul mediu de terapii anterioare a fost de 2 (interval, 0-4), iar timpul mediu de la diagnostic până la înscrierea în studiu a fost de 8 luni (interval, 1-67 luni).

Tabelul 1.

Caracteristicile pacientului

Toxicitate și răspuns. Nu am observat efecte toxice legate de tratament. Până în prezent, un pacient rămâne stabil> 18 luni și un alt pacient a avut un răspuns tumoral dramatic, dar scurt. Fostul pacient a suferit anterior o operație eșuată a lui Whipple, urmată de gemcitabină și radiații pentru boala avansată local. Avea un nivel CA125 ridicat, dar nu un nivel CA19.9 ridicat. Odată cu tratamentul (curcumină 8 g pe gură zilnic), nivelul CA125 la acest pacient a scăzut încet peste 1 an ( Fig. 1). Greutatea sa rămâne neschimbată (și nu are ascită sau edem). Leziunile sale sunt stabile ca dimensiune prin tomografie cu emisie de pozitroni în serie / tomografie computerizată și a existat o scădere a valorii standardizate a absorbției în acele leziuni de la un nivel inițial de 10,6 la un nivel de 5,7 după 12 luni de terapie. Un pacient a avut un răspuns scurt, dar marcat (reducere cu 73% a dimensiunii tumorii prin criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide) care a durat 1 lunăFig. 2 ). Interesant este că, în momentul progresiei, leziunile care au regresat au rămas mici, dar alte leziuni au crescut (datele nu sunt prezentate). În cele din urmă, un pacient a rămas în studiu timp de aproximativ 8 luni, cu o greutate stabilă și un sentiment de bunăstare, deși cu progresie în leziunile nedorite.

Fig. 1.

Fig. 1.

Nivelurile de CA125 la pacientul 14. Nivelurile serice de CA125 au crescut tranzitoriu înainte de a scădea din nou când doza de curcumină a fost ținută scurt (timp de 3 săptămâni) pentru intervenția chirurgicală pentru corectarea unui defect al peretelui abdominal asociat cu operația sa anterioară și radioterapia. CA125 a scăzut atunci când a fost repornită curcumina. CA 19-9 nu a fost crescută.

Fig. 2.

Fig. 2.

Tomografie computerizată a abdomenului care prezintă leziuni hepatice la pacientul 8. Tomografiile computerizate din stânga s-au făcut pre-terapie; cel din dreapta s-a făcut la 2 luni după începerea curcuminei. A existat o scădere generală de 73% a dimensiunii leziunilor hepatice prin criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide.

Nivelurile de citokine la voluntarii sănătoși. Majoritatea voluntarilor sănătoși ( n = 48-62 de participanți, în funcție de citokina măsurată) au avut niveluri serice nedetectabile de IL-6, IL-8 și IL-10. În schimb, toți aveau niveluri serice detectabile de IL-1RA ( 20 ).

Nivelurile de citokină, NF-κB și COX-2 la pacienții care au primit curcumină. Conform studiilor noastre anterioare, citokinele serice inițiale au fost măsurabile și crescute la majoritatea pacienților cu cancer pancreatic ( Tabelul 2 ; ref. 20 ), inclusiv cei doi pacienți care păreau să aibă activitate biologică a curcuminei după tratament. În special, nivelurile au fost sub media pentru ambii pacienți pentru IL-6 și peste media pentru ambii pacienți pentru IL-1RA. Pacientul care a beneficiat cel mai mult (≥18 luni cu boală care se ameliorează lent) a avut cel mai ridicat nivel de IL-1RA în rândul tuturor pacienților.

tabel 2.

Nivelurile și răspunsurile citokinei de bază

După tratament, am detectat modificări variabile ale nivelurilor de citokine ( Fig. 3A-D ). De interes, pacientul care a avut un răspuns tumoral marcat, deși de scurtă durată (pacientul 8) a avut creșteri semnificative la toate nivelurile de citokine. Aceste creșteri au fost mai mari decât cele observate la oricare dintre ceilalți pacienți. Mai exact, nivelul IL-6 a atins de 35 de ori nivelul de bază pentru acest pacient. Pacientul care a avut o boală stabilă ≥18 luni (pacientul 14) a cunoscut o ameliorare lentă în decurs de 1,5 ani și a avut scăderi ale tuturor nivelurilor de citokine. NF-κB este activ constitutiv la pacienții cu cancer pancreatic.

Fig. 3.

Fig. 3.

A la D, raportul dintre citokinele IL-6, IL-8, IL-10 și, respectiv, IL-1RA. Numerele sunt calculate după următoarea formulă: (număr mai mare / număr mai mic × 100) – 100. Dacă numărul de preterapie a fost numărul mai mare (nivelurile de citokine au scăzut după tratament), a fost dat un semn negativ numărului calculat prin formula de mai sus. Nivelurile de citokine au fost măsurate prin ELISA conform metodelor. De interes, pacientul 8 cu răspuns marcat, deși scurt, (descris în Fig. 2 ) a avut o creștere semnificativă a nivelurilor de citokine după tratament. Pacientul 14 a avut o boală stabilă ≥12 luni (nivelurile CA125 pentru pacientul 14 sunt prezentate în Fig. 1 ).

Deoarece s-a demonstrat că NF-κB joacă un rol critic în creșterea și angiogeneza cancerului pancreatic ( 25 , 26 ), am examinat expresia acestui factor de transcripție în PBMC prin imunocitochimie ( 22 ) și EMSA. Imunocitochimia a arătat NF-κB activ constitutiv, după cum se indică prin localizarea nucleară a p65 ( Fig. 4A ). În schimb, nici EMSA, nici imunocitochimia nu au prezentat activarea NF-κB la voluntarii sănătoși ( Fig. 4 ; sunt prezentate datele reprezentative). NF-κB a fost activ constitutiv în PBMC derivat de la pacienții cu cancer pancreatic, astfel cum a fost examinat utilizând un test de legare a ADN-ului ( Fig. 4B). Legarea NF-κB a fost comparabilă cu cea după stimularea factorului de necroză tumorală. Dintre cei 25 de pacienți, 19 au consimțit la prelevarea de sânge opțională pentru a căuta markeri corelativi și citokine. Toți cei 19 pacienți examinați aveau NF-kB activ constitutiv (vezi Tabelul 3 ). Zece din cei 19 pacienți și-au donat probele de sânge pentru cercetarea extragerii de sânge pentru imunocitochimie în ziua 8 a terapiei ( Tabelul 3 ). La tratamentul pacienților cu curcumină, imunocitochimia a arătat o scădere (fără a atinge semnificație statistică; P = 0,1, test t Student ) în NF-κB nuclear comparativ cu cea a voluntarilor normali ( Tabelul 3 ; Fig. 4C ), dar EMSA nu ( datele nu sunt afișate).

Fig. 4.

A, PBMC de la pacienții cu cancer pancreatic exprimă NF-κB activat constitutiv. Celulele de la pacienți la momentul inițial ( sus ) și de la voluntari normali ( jos ) au fost analizate pentru p65 nuclear așa cum este descris în Materiale și metode. Au existat niveluri inițiale ridicate de p65. B,PBMC de la pacienții cu cancer pancreatic prezintă legarea constitutivă a NF-κB de către EMSA, în timp ce PBMC de la voluntarii normali nu. KBM5 (linia leucemiei mieloide) cu și fără tratament cu factor de necroză tumorală (0,1 nmol / L timp de 30 de minute) au fost utilizate ca martori pozitivi și negativi (ultimele două benzi). Extractele nucleare au fost preparate și analizate pentru legarea ADN de către EMSA așa cum este descris în Materiale și metode. Pacienții cu cancer pancreatic au prezentat niveluri ridicate de legare constitutivă a NF-κB, în timp ce voluntarii normali nu (rezultatele exprimate ca ori). C, exemplu reprezentativ al unui pacient cu cancer pancreatic care a avut inițial (ziua 0) o expresie crescută a NF-κB (p65), COX-2 și pSTAT3 comparativ cu scăderea colorării imunohistochimice după doar 8 zile de tratament cu curcumină orală.

Tabelul 3.

Exprimarea NF-κB (p65), COX-2 și pSTAT3 în PBMC derivate de la pacienții cu cancer pancreatic prin colorare imunohistochimică

Am examinat , de asemenea , expresia COX-2 în CMSP , deoarece COX-2 este activat de NF-kB, este overexpressed in mai multe tumori, inclusiv cancer pancreatic, si joaca un rol in tumorigeneza ( 6 – 8 ). PBMC la toți cei 19 pacienți examinați a exprimat COX-2 prin imunocitochimie ( Tabelul 3 ; Fig. 4 ). Nivelurile de expresie COX-2 au scăzut după tratamentul cu curcumină ( P <0,03, test t Student ).

În plus, am examinat probele de sânge ale pacienților pentru exprimarea pSTAT3 activat în PBMC, deoarece pSTAT3 este reglat de factori de creștere, cum ar fi factorul de creștere epidermică și deoarece IL-6 este supraexprimat în multe tumori, inclusiv cancerul pancreatic, joacă un rol în tumorigeneză și poate să fie reglementată de curcumină ( 27 ). Toți cei 19 pacienți examinați au activat expresia STAT3 la momentul inițial. A existat o scădere semnificativă statistic ( P = 0,009, lui Student t test) în procentul de celule pSTAT3 pozitive prin imunocitochimie după tratamentul cu curcumin tabelul 3 ; . Fig 4C ).

Farmacologia curcuminei. Nivelurile de curcumină plasmatică au fost determinate la 19 pacienți, toți primind o doză zilnică de 8 g curcumină. Deși am găsit curcumină mică sau deloc conjugată în plasma acestor pacienți, am detectat cu ușurință niveluri de curcumină după digestia plasmei cu enzime combinate glucuronidază și sulfatază. Acest lucru este în concordanță cu datele care sugerează că curcumina este prezentă în plasmă în forme conjugate (glucuronid și sulfat), necesitând astfel hidroliza enzimatică adecvată înainte de detectarea curcuminei libere ( 24 , 28 ). Nivelurile plasmatice ale medicamentului eliberat din derivații conjugați ai curcuminei în prima zi de dozare au scăzut în medie la 22 până la 41 ng / ml de la 2 la 6 ore după prima doză de curcumină, deși valoarea C maxgama de pacienți a fost considerabilă. De exemplu, la 2 ore, curcumina eliberată din formele conjugate a variat de la 0 (nedetectabil) la 125 ng / ml; la 24 de ore (înainte de tratament în ziua 2), nivelurile medicamentelor au variat între 1,8 și 117,0 ng / ml. Nivelul maxim la pacientul cu boală stabilă prelungită a fost de numai 2,6 ng / ml la 6 ore, în timp ce nivelul maxim la pacientul cu regresie tumorală a fost de numai 14,9 ng / ml. Nu am găsit nicio dovadă a unei creșteri cumulative a nivelurilor de medicamente pe parcursul perioadei de eșantionare de 4 săptămâni. Am detectat un nivel aparent de echilibru curcumin conjugat în plasmă, care a fost atins în ziua 3; acest nivel a fost de 22 la 41 ng / ml. În mod interesant, trei pacienți aveau niveluri mici, dar detectabile de curcumină în plasma lor de pretratament, sugerând că o sursă dietetică de curcumină era deja prezentă.

Discuţie

Potențialul anticancerigen al curcuminei provine din capacitatea sa de a suprima proliferarea unei largi varietăți de tipuri de celule maligne, precum și de inițiere, promovare și metastazare a tumorii, probabil datorită numeroaselor sale proprietăți biologice ( 29 ). Aceste proprietăți includ reglarea descendentă a factorilor de transcripție, cum ar fi NF-κB, precum și alte molecule de reglare a creșterii, care includ, dar nu se limitează la, STAT3 și COX-2, ciclina D1 și receptorii factorului de creștere (cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermic; ref. 30 ).

Pe baza lucrărilor noastre in vitro și in vivo (animale) care arată activitatea curcuminei și a curcuminei încapsulate în lipozomi în liniile celulare și modelele de cancer pancreatic ( 12 , 13 ) și faptul că această activitate a fost asociată cu reglarea descendentă a NF- Legând κB, am inițiat prezentul studiu al curcuminei orale. Până în prezent, acest agent a fost bine tolerat, fără efecte toxice sistemice. Am observat efecte antitumorale la doi pacienți, dintre care unul a avut o reducere a tumorii cu 73% ( Fig. 2 ), care a fost, totuși, de scurtă durată. În mod surprinzător, acest pacient a avut o creștere rapidă și dramatică a nivelului de citokine (IL-6, IL-8, IL-1RA și IL-10; Fig. 3). În mod convingător, acest lucru s-a produs din cauza eliberării citokinelor din tumora asociată cu contracția. De asemenea, de o importanță potențială la acest pacient este observația că tumorile care au regresat inițial au continuat să prezinte regresie în timpul perioadei de urmărire a curcuminei, în timp ce tumorile care au crescut au fost cele care au fost mici inițial. Această observație sugerează că a existat o clonă malignă care răspunde curcuminei, în timp ce a apărut o altă clonă rezistentă. În schimb, pacientul care pare să fi beneficiat cel mai mult de tratamentul cu curcumină (pacientul 14) a avut o îmbunătățire lentă în decurs de 1 an și o scădere treptată a nivelurilor de citokine ( Fig. 3). De interes, pacientul 14 a avut cele mai ridicate niveluri inițiale de IL-1RA dintre oricare dintre pacienții studiați. Acest lucru poate fi relevant din punct de vedere biologic deoarece IL-1RA este un antagonist IL-1 natural și am văzut promovarea in vitro a creșterii liniilor celulare de cancer pancreatic de către IL-1β. 6

Cheng și colab. ( 15 ) au administrat tablete care conțin curcumină pacienților cu afecțiuni premaligne timp de 3 luni și nu au înregistrat efecte toxice legate de tratament până la doze de 8 g / zi. Dincolo de 8 g / zi, volumul voluminos de curcumină a fost inacceptabil pentru pacienți. Alte studii au arătat o lipsă similară de toxicitate la doze zilnice de curcumină de până la 12 g ( 14 – 16 , 23 ).

O întrebare cheie legată de tratamentul cu curcumină este biodisponibilitatea redusă a acestuia după administrarea orală ( 23 ). Rezultatele noastre au indicat, de asemenea, că numai nivelurile scăzute de curcumină sunt detectabile în plasmă (nivelul stării de echilibru în ziua 3 este de ~ 22-41 ng / ml). Cu toate acestea, unii dintre pacienți au avut activitate biologică a curcuminei, dovadă fiind efectele antitumorale menționate mai sus la doi pacienți și efectele asupra nivelului de citokine și asupra NF-κB, COX-2 și pSTAT3, așa cum este descris mai sus. În mod rezonabil, biodisponibilitatea limitată a curcuminei a atenuat rata de răspuns, deoarece expunerea la cantități de micrograme de curcumină este necesară pentru a arăta efecte antiproliferative in vitro ( 12 ). De asemenea, este posibil ca nivelurile de curcumină circulante să nu reflecte nivelurile de curcumină ale țesutului tumoral.

Rezultatele noastre au arătat, de asemenea, că PBMC derivat de la aproape toți pacienții a exprimat NF-κB constitutiv activ ( n = 18), în timp ce niciunul dintre PBMC de la subiecții normali nu a făcut ( n = 5; date reprezentative în Fig. 4 ). NF-κB poate fi activat la acești pacienți din cauza nivelurilor ridicate de exprimare a citokinelor, deoarece citokinele multiple pot induce NF-κB ( 20 ). Într-adevăr, majoritatea pacienților noștri au avut niveluri inițiale ridicate de expresie IL-6, IL-8, IL-10 și IL-1RA ( Tabelul 2). Pe de altă parte, nivelurile ridicate ale expresiei NF-κB ar fi putut fi responsabile pentru nivelurile crescute de citokine de bază, deoarece NF-κB poate fi găsit în regiunile promotor ale acestor citokine și astfel determină exprimarea lor. Expresia NF-κB s-a corelat bine cu expresia COX-2. Acest lucru nu este surprinzător, deoarece NF-κB este, de asemenea, un factor de transcripție pentru COX-2. Majoritatea pacienților au prezentat o reglare descendentă a NF-κB și COX-2 după tratamentul cu curcumină, dar această reglare descendentă nu a atins semnificația statistică pentru NF-κB ( Tabelul 3 ; date reprezentative în Fig. 4C). Acesta este primul studiu care arată că curcumina poate regla în jos expresia acestor molecule la om. Cu toate acestea, capacitatea curcuminei de a face acest lucru este în concordanță cu datele preclinice anterioare din grupul nostru ( 9 , 11 , 13 ). Reglarea descendentă a acestor factori nu a fost asociată cu răspunsul clinic la mulți pacienți. S-ar putea ca reducerea reglării în PBMC să nu reflecte ceea ce se întâmplă la nivelul tumorii în sine și aceasta poate fi o explicație pentru motivul pentru care mulți pacienți nu au răspuns.

De asemenea, am constatat că pSTAT3 a fost activ constitutiv în PBMC de la aproape toți pacienții cu cancer pancreatic ( Tabelul 3 ), dar nu la subiecții normali. Tratamentul cu curcumină a condus la o scădere a activării constitutive a pSTAT3 la majoritatea pacienților ( Tabelul 3 ; date reprezentative în Fig. 4C ). Aceste rezultate sunt de acord cu rapoartele grupului nostru care arată că curcumina poate modula activarea pSTAT3 ( 22 ), o moleculă implicată în tumorigeneză și chimiorezistență ( 22 , 31 ).

Un puzzle important care rezultă din acest studiu se referă la motivul pentru care vedem activitate biologică în ciuda absorbției limitate și a nivelurilor scăzute de nanograme ale curcuminei circulante. Biodisponibilitatea sistemică scăzută a curcuminei după administrarea orală este în concordanță cu constatările din modelele preclinice și la om. Acum este bine stabilit că curcumina există în rozătoare și în plasma umană, în mare parte în forme conjugate, conjugatul glucuronid prezent în abundență mult mai mare decât conjugatul sulfat ( 32). De aceea, în doză orală se găsește în mod obișnuit puțin medicament „liber” sau neconjugat în plasmă. Cu toate acestea, chiar și concentrațiile plasmatice de curcumină eliberate din formele conjugate au fost surprinzător de scăzute. În studiul de față, aceste niveluri au variat, de asemenea, mult între pacienți. S-a sugerat anterior că nivelurile sistemice ale medicamentului pot să nu reflecte nivelurile de medicamente prezente efectiv în țesuturile de interes ( 14 ). Deși cel puțin un studiu a examinat nivelurile de curcumină în țesutul de colon al șoarecilor după administrare orală ( 33), puține studii, dacă există, au analizat curcumina sau metaboliții curcuminei în țesuturile umane maligne. În plus, deși toate cele trei forme de curcuminoide (curcumina, demetoxicircumina și bisdesmetoxicarcumina) s-au dovedit a avea activitate farmacologică importantă împotriva creșterii celulare maligne in vitro ( 34 – 37 ), puține studii au raportat activitatea relativă a glucuronidei curcuminului împotriva creșterii celulare maligne ( 38 ). Astfel de informații sunt, desigur, de o mare importanță, deoarece această formă de curcumină reprezintă principala formă circulantă a acestui medicament. Prin urmare, sunt necesare investigații suplimentare pentru a elucida relația dintre forma curcuminei, activitatea farmacologică relativă a acesteia și nivelurile de țesut circulant față de cele tumorale.

În concluzie, studiul nostru actual arată că curcumina orală este tolerată fără toxicitate la doze de 8 g / zi timp de până la 18 luni. Deși această moleculă este slab absorbită, cu niveluri scăzute de nanograme de curcumină circulantă detectate la starea de echilibru, activitatea biologică este evidentă.

Datele preclinice sugerează că curcumina are o activitate puternică împotriva cancerului pancreatic ( 12 , 13 ), dar trebuie atinse niveluri mai mari de expunere. Curcumina este hidrofobă și, prin urmare, nu poate fi administrată iv. Cu toate acestea, deoarece este limfofilă, poate fi încapsulată într-un lipozom și un astfel de preparat ar permite administrarea iv, ducând probabil la niveluri mai mari de curcumină circulante. Am raportat anterior că curcumina lipozomală administrată sistemic are activitate antitumorală atâtin vitro și in vivo ( 13 ) și nu are toxicitate evidentă la modelele animale. Rezultatele noastre actuale sugerează, prin urmare, că planul nostru de a dezvolta curcumina lipozomală pentru studiile clinice la pacienții cu cancer este o strategie utilă. Aceasta sau alte formulări mai bune de curcumină pot oferi niveluri sanguine mai consistente, cu un efect farmacologic mai bun.

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

V. Badmaev este angajat de Sabinsa.

Note de subsol

  • ↵ 6 R. Kurzrock, manuscris în pregătire.
  • Sprijinul acordat: Institutul Național al Cancerului acordă R21 CA 104337-01, Fondul Topfer pentru Cancerul Pancreatic, grantul SPORE Pancreatic 1 P20 CA101936 și Fondul Lockton pentru Cercetarea Cancerului Pancreatic de la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center.
  • Costurile publicării acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie marcat publicitar în conformitate cu secțiunea 1734 din 18 USC numai pentru a indica acest fapt.
    • Acceptat la 17 martie 2008.
    • Primit la 3 ianuarie 2008.

Referințe

  1.  Mancuso A, Calabro F, Sternberg CN. Terapii actuale și progrese în tratamentul cancerului pancreatic. Crit Rev Oncol Hematol 2006 ; 58 : 231 –41. CrossRef PubMed Google Scholar
  2.  Moore MJ, Goldstein D, Hamm J și colab. Erlotinib plus gemcitabină comparativ cu gemcitabină în monoterapie la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază III al Institutului Național al Cancerului din Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2005 ; 25 : 1960 –6. CrossRef Google Scholar
  3.  Burris HA III, Moore MJ, Andersen J și colab. Îmbunătățiri în supraviețuire și beneficii clinice cu gemcitabina ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu randomizat. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 2403 –13. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  Wang W, Abbruzzese JL, Evans DB, Larry L, Cleary KR, Chiao PJ. Factorul de transcripție a factorului nuclear κB RelA este activat constitutiv în celulele adenocarcinomului pancreatic uman. Clin Cancer Res 1999 ; 5 : 119 –27. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  5.  Aggarwal BB. Factor nuclear-κB: inamicul din interior. Cancer Cell 2004 ; 6 : 203 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  6.  Molina MA, Sitja-Arnau M, Lemoine MG, Frazier ML, Sinicrope FA. Creșterea expresiei ciclooxigenazei-2 în carcinoamele pancreatice umane și liniile celulare: inhibarea creșterii de către medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Cancer Res 1999 ; 59 : 4356 –62. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  7. Tucker ON, Dannenberg AJ, Yang EK și colab. Expresia ciclooxigenazei-2 este reglată în sus în cancerul pancreatic uman. Cancer Res 1999 ; 59 : 987 –90. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  8.  Yip-Schneider MT, Barnard DS, Billings SD și colab. Expresia ciclooxigenazei-2 în adenocarcinoamele pancreatice umane. Carcinogeneză 2000 ; 21 : 139 –46. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  9.  Singh S, Aggarwal BB. Activarea factorului de transcripție NF-κ B este suprimată de curcumină (diferuloylmethane) [corectat]. J Biol Chem 1995 ; 270 : 24995 –5000. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  10.  Anto RJ, Mukhopadhyay A, Denning K, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloylmethane) induce apoptoza prin activarea caspazei-8, scindarea BID și eliberarea citocromului c : suprimarea acestuia prin expresia ectopică a Bcl-2 și Bcl-xl. Carcinogeneză 2002 ; 23 : 143 –50. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  11.  Aggarwal S, Ichikawa H, Takada Y, Sandur SK, Shishodia S, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloylmethane) reglează în jos expresia proliferării celulare și a produselor genice antiapoptotice și metastatice prin suprimarea kinazei IκBα și activarea Akt. Mol Pharmacol 2006 ; 69 : 195 –206. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  12.  Li L, Aggarwal BB, Shishodia S, Abbruzzese J, Kurzrock R. Factorul nuclearκB și IκB kinaza sunt activi constitutiv în celulele pancreatice umane, iar reducerea lor prin curcumină (diferuloylmethane) este asociată cu suprimarea proliferării și inducerea apoptozei . Cancer 2004 ; 101 : 2351 –62. CrossRef PubMed Google Scholar
  13.  Li L, Braiteh FS, Kurzrock R. Curcumină încapsulată cu lipozomi: efecte in vitro și in vivo asupra proliferării, apoptozei, semnalizării și angiogenezei. Cancer 2005 ; 104 : 1322 –31. CrossRef PubMed Google Scholar
  14.  Sharma RA, Euden SA, Platton SL și colab. Studiu clinic de fază I a curcuminei orale: biomarkeri ai activității sistemice și conformității. Clin Cancer Res 2004 ; 10 : 6847 –54. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  15.  Cheng AL, Hsu CH, Lin JK și colab. Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chemopreventiv, la pacienții cu leziuni cu risc ridicat sau pre-maligne. Anticancer Res 2001 ; 21 : 2895 –900. PubMed Google Scholar
  16.  Sharma RA, McLelland HR, Hill KA și colab. Studiu farmacodinamic și farmacocinetic al extractului de Curcuma orală la pacienții cu cancer colorectal. Clin Cancer Res 2001 ; 7 : 1894 –900. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  17.  Karnofsky DA, Abelmann WH, Craver LF, Burchenal JH. Utilizarea muștarelor de azot în tratamentul paliativ al cancerului. Cu referire specială la carcinomul bronhogen. Racul 1948 ; 1 : 634 –56. CrossRef Google Scholar
  18.  NCI-CTC Criterii extinse de toxicitate comună, versiunea 3.0. Disponibil de pe: http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf .
  19.  Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. J Natl Cancer Inst 2000 ; 92 : 205 –16. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  20.  Ebrahimi B, Tucker SL, Li D, Abbruzzese JL, Kurzrock R. Citokine în carcinomul pancreatic: corelație cu caracteristicile fenotipice și prognostic. Cancer 2004 ; 101 : 2727 –36. CrossRef PubMed Google Scholar
  21.  Chaturvedi MM, Mukhopadhyay A, Aggarwal BB. Test pentru factorul de transcripție sensibil la redox. Metode Enzymol 2000 ; 319 : 585 –602. CrossRef PubMed Google Scholar
  22.  Bharti AC, Donato N, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloilmetan) inhibă fosforilarea STAT3 constitutivă și inducibilă de IL-6 în celulele mielomului multiplu uman. J Immunol 2003 ; 171 : 3863 –71. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  23.  Lao CD, Ruffin MT IV, Normolle D și colab. Creșterea dozei unei formulări curcuminoide. BMC Complement Altern Med 2006 ; 6 : 10 . CrossRef PubMed Google Scholar
  24.  Asai A, Miyazawa T. Apariția curcuminoidului administrat oral sub formă de conjugate glucuronid și glucuronid / sulfat în plasma de șobolan. Life Sci 2000 ; 67 : 2785 –93. CrossRef PubMed Google Scholar
  25.  Liptay S, Weber CK, Ludwig L, Wagner M, Adler G, Schmid RM. Rolul mitogen și antiapoptotic al activității constitutive NF-κB / Rel în cancerul pancreatic. Int J Cancer 2003 ; 105 : 735 –46. CrossRef PubMed Google Scholar
  26.  Sediul Xiong, Abbruzzese JL, Lin E, Wang L, Zheng L, Xie K. Blocarea activității NF-κB afectează potențialul angiogen al celulelor cancerului pancreatic uman. Int J Cancer 2004 ; 108 : 181 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  27.  Aggarwal BB, Sethi G, Ahn KS și colab. Direcționarea semnalului-transductor-și-activator-de-transcripție-3 pentru prevenirea și terapia cancerului. Ann NY Acad Sci 2006 ; 1091 : 151 –69. CrossRef PubMed Google Scholar
  28.  Sharma RA, Gescher AJ, Steward WP. Curcumina: povestea de până acum. Eur J Cancer 2005 ; 41 : 1955 –68. CrossRef PubMed Google Scholar
  29.  Maheshwari RK, Singh AK, Gaddipati J, Srimal RC. Activități biologice multiple ale curcuminei: o scurtă recenzie. Life Science 2006 ; 78 : 2081 –7. CrossRef PubMed Google Scholar
  30.  Aggarwal BB, Shishodia S. Ținte moleculare ale agenților dietetici pentru prevenirea și terapia cancerului. Biochem Pharmacol 2006 ; 71 : 1397 –421. CrossRef PubMed Google Scholar
  31.  Real PJ, Sierra A, De Juan A, Segovia JC, Lopez-Vega JM, Fernandez-Luna JL. Rezistența la chimioterapie prin supraexpresia dependentă de Stat3 a Bcl-2 în celulele cancerului de sân metastatic. Oncogene 2002 ; 21 : 7611 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  32.  Ireson C, Orr S, Jones DJ și colab. Caracterizarea metaboliților agentului chimiopreventiv curcumină în hepatocitele umane și de șobolan și la șobolan in vivo și evaluarea capacității lor de a inhiba producția de prostaglandină E 2 indusă de esterul forbolului . Cancer Res 2001 ; 61 : 1058 –64. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  33.  Perkins S, Verschoyle RD, Hill K, și colab. Eficacitatea chimiopreventivă și farmacocinetica curcuminei la șoarece min / +, un model de polipoză adenomatoasă familială. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Anterior 2002 ; 11 : 535 –40. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  34.  Limtrakul P, Anuchapreeda S, Buddhasukh D. Modularea genei umane MDR-1 cu rezistență multidrog de către curcuminoizi naturali. BMC Cancer 2004 ; 4 : 13 . CrossRef PubMed Google Scholar
  35. Jeong GS, Oh GS, Pae HO și colab. Efectele comparative ale curcuminoizilor asupra expresiei endoteliale a oxigenazei-1: grupările orto- metoxi sunt esențiale pentru a spori activitatea și protecția hemogenezei. Exp Mol Med 2006 ; 38 : 393 –400. PubMed Google Scholar
  36. Ramsewak RS, DeWitt DL, Nair MG. Citotoxicitate, activități antioxidante și antiinflamatorii ale curcuminelor I-III din Curcuma longa . Fitomedicina 2000 ; 7 : 303 –8. PubMed Google Scholar
  37.  Ahsan H, Parveen N, Khan NU, Hadi SM. Activități pro-oxidante, anti-oxidante și de scindare pe ADN-ul curcuminei și al derivaților săi demetoxicircumin și bisdemetoxicircumin. Chem Biol Interact 1999 ; 121 : 161 –75. CrossRef PubMed Google Scholar
  38.  Huang MT, Ma W, Lu YP și colab. Efectele curcuminei, demetoxicicurcuminei, bisdemetoxicicurcuminei și tetrahidrocurcuminei asupra promovării tumorilor induse de 12- O -tetradecanoilforbol-13-acetat. Carcinogeneză 1995 ; 16 : 2493 –7. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar

Vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv(esofag, gastric, pancreatic, ficat, colorectal) și îmbunătățește PUTERNIC supraviețuirea pacientilor cu PD-L1 seric postoperator ridicat

Abstract

Deoarece s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D sunt localizate în gena PD-L1, suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și, astfel, pentru a modifica timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. A fost efectuată o analiză post-hoc a studiului randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III de la esofag la rect. Nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 au fost măsurate prin ELISA și împărțite în chintile (Q1-Q5). Probele de ser au fost disponibile pentru 396 (95,0%) din studiul inițial. Suplimentarea cu vitamina D a modificat în mod semnificativ ( p = 0,0008) niveluri serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1), în timp ce în mod semnificativ ( p= 0,0001) le-a reglat în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5) și nu le-a reglat în sus sau în jos în chintilele medii (Q2 – Q4). Efectele semnificative ale suplimentării cu vitamina D, comparativ cu placebo asupra decesului (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) și recidiva / deces (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89) au fost observate în cea mai înaltă chintilă (Q5 ) din PD-L1 seric, în timp ce nu s-au observat efecte semnificative în alte chintile ( interacțiunea P = 0,02 pentru deces, interacțiunea P = 0,04 pentru recidivă / deces). Suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ riscul de recidivă / deces la DOAR aproximativ O TREIME in cea mai mare chintilă a PD-L1 seric.

Nutrienți. 2021 iunie; 13 (6): 1987.Publicat online 2021 iunie 9. 

doi:  10.3390 / nu13061987 PMCID: PMC8228230 PMID: 34207794

Suplimentarea cu vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv și îmbunătățește supraviețuirea în cea mai înaltă cvintilă de PD-L1: O analiză post-hoc a studiului controlat aleatorizat AMATERASU

Makoto Morita , 1, Mai Okuyama , Taisuke Akutsu , Hironori Ohdaira , Yutaka Suzuki , 3 și Mitsuyoshi Urashima 1, *Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Disclaimer

Date asociate

Declarație privind disponibilitatea datelor

1. Introducere

Ligandul de moarte programat 1 (PD-L1) este exprimat pe o parte a celulelor canceroase pentru a suprima imunitatea anti-cancer prin interacțiunea cu receptorul programat de moarte-1 (PD-1) exprimat pe celulele imune [ 1 ]. Într-adevăr, blocarea acestei interacțiuni prin administrarea de anticorpi monoclonali care vizează fie molecula PD-1, fie PD-L1 îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer, cel puțin parțial [ 2 ]. Mai mult, PD-L1 este exprimat în mod constitutiv la niveluri scăzute pe celulele necanceroase, de exemplu, celule care prezintă antigen, celule endoteliale vasculare și celule insulare pancreatice, care pot induce toleranță imună prin menținerea pauzei celulelor imune autoreactive [ 1 ].

Formele legate de membrană ale PD-L1 sunt, de asemenea, exprimate pe suprafața exosomilor, în timp ce formele solubile ale PD-L1 sunt generate ca variante de îmbinare sau prin scindarea proteolitică a formelor legate la membrană și ambele sunt secretate în spațiul extracelular și fluxul de sânge [ 3 , 4 , 5 ]. Astfel, nivelurile totale de PD-L1 seric măsurate prin testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) pot reflecta suma atât a formelor exosomale, cât și a celor solubile ale PD-L1. PD-L1 seric a fost considerat funcțional și s-a arătat in vitro că induce apoptoza celulelor T CD4 + și CD8 + derivate fie de la un pacient cu cancer, fie de la o persoană sănătoasă [ 6 , 7]. În plus, noi și colegii noștri am raportat că nivelurile serice de PD-L1 au crescut de până la șapte ori la femeile însărcinate, comparativ cu femeile non-însărcinate cu vârstă, și au demonstrat în continuare in vitro că PD-L1 seric crescut al femeilor gravide a suprimat atât reacții imune autogene, cât și alogene, precum și producția de citokine a celulelor imune [ 8 ]. De fapt, o meta-analiză recentă care include un total de 21 de studii a demonstrat că nivelurile serice crescute de PD-L1 au fost asociate cu o supraviețuire mai slabă a pacienților cu cancer 9 ]. În special, PD-L1 plasmatic postoperator mai mare, dar nu preoperator, în plus față de PD-L1 exosomal, s-a dovedit a fi asociat cu o supraviețuire slabă la pacienții cu cancer gastric [ 10]]. Astfel, nu numai că se bazează pe inhibitori imuni ai punctelor de control, ci și reducerea nivelurilor serice de PD-L1 după operație, este o altă strategie distinctă pentru îmbunătățirea prognosticului pacienților cu cancer. Cu toate acestea, puține strategii sunt adecvate pentru utilizare clinică în acest moment, cu excepția schimbului de plasmă terapeutic [ 11 ].

Vitamina D este un precursor al 1, 25 (OH) D, care este un hormon steroid puternic și s-a raportat că are reguli transcripționale atât pozitive cât și negative ale expresiilor genetice legate de răspunsurile imune înnăscute prin receptorul vitaminei D din celula țintă [ 12 ]. De interes, s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D se află într-o regiune intronică a genei PD-L1 [ 13]]. Cu toate acestea, există puține rapoarte despre interacțiunea dintre PD-L1 seric și vitamina D. Suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și astfel a schimba timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. Noi și colegii noștri am efectuat anterior testul AMATERASU randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III, de la esofag la rect, care au suferit tratament curativ chirurgie [ 14]. Prin efectuarea unei analize post hoc a studiului AMATERASU, scopul acestui studiu a fost astfel de a examina efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice de PD-L1 la 1 an după începerea suplimentelor și asupra supraviețuirii în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. la pacienții cu cancer al tractului digestiv.Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Proiectare de încercare

Acest studiu a fost o analiză post hoc a studiului AMATERASU (UMIN000001977) efectuat în Japonia, ale cărui detalii au fost raportate anterior [ 14]]. Pe scurt, 417 pacienți cu cancer de tract digestiv de la esofag la rect au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a compara efectele suplimentelor de vitamina D3 (2000 UI / zi) și placebo asupra recăderii și / sau decesului la un raport de alocare de 3: 2 la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) între ianuarie 2010 și februarie 2018. Protocolul de încercare a fost aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara , Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)). Consimțământul scris și informat a fost obținut de la fiecare pacient participant înainte de operație.

2.2. Participanți

Detalii despre criteriile de includere și excludere au fost descrise în raportul original [ 14 ]. Pe scurt, studiul a inclus pacienți care nu luau suplimente de vitamina D cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III (esofagian, gastric, intestinal subțire și colorectal) care au fost supuși unei intervenții chirurgicale curative cu rezecție completă a tumorii. Rezultatul recăderii sau decesului a fost confirmat prin urmărirea ambulatorie regulată. Timpul scurs până la recidivă sau deces a fost calculat din momentul randomizării (adică, timpul de la începerea suplimentelor de studiu).

2.3. Măsurarea nivelurilor serice PD-L1

Probele de ser pentru măsurătorile PD-L1 au fost colectate după intervenția chirurgicală (23 zile, interval interquartil (IQR): 13–43,5 zile) și chiar înainte de începerea suplimentării cu vitamina D / placebo. Nivelul seric al PD-L1 a fost, de asemenea, măsurat la 1 an după începerea suplimentelor cu vitamina D / placebo. Probele de ser au fost depozitate la -80 ° C înainte de utilizare. Nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate de un membru al echipei de cercetare, care era orb la grupurile randomizate și la informațiile clinice, inclusiv rezultatele, care au fost stabilite înainte de analize statistice, folosind kituri ELISA de la Abcam (# ab214565) (Cambridge, MA, SUA ), conform protocoalelor producătorului. Limita inferioară de detecție pentru PD-L1 serică a kitului ELISA a fost de 3,9 pg / mL, iar limita superioară de detecție a fost de 1300 pg / mL.

2.4. Evaluarea altor Covariate

Detaliile analizei subtipurilor histopatologice [ 15 ], analiza proteinei p53, a receptorului de vitamina D (VDR), Ki-67 prin imunohistochimie [ 16 ] și a nivelurilor serice de 25-hidroxivitamină D (25 (OH) D) biodisponibilă [ 17] au fost descrise în rapoartele anterioare. Subtipurile histopatologice nu s-au exclus reciproc, deoarece ar putea exista mai multe subtipuri; p53-pozitiv a fost definit ca un procent nuclear pozitiv în epiteliul tumorii mai mare de 10%. VDR a fost definit ca un scor folosind un sistem de scor semiquantitativ, iar Ki-67 a fost definit ca procentul pozitiv de colorare nucleară în epiteliul tumorii. Biodisponibil 25 (OH) D a fost calculat utilizând concentrații serice de 25 (OH) D, proteine ​​de legare a vitaminei D, albumină și polimorfisme mono-nucleotidice ale proteinei de legare a vitaminei D.

2.5. Analize statistice

Toți pacienții care au fost randomizați și pentru care au fost disponibile probe reziduale de ser au fost incluși în această analiză. Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica punctele tari ale asocierilor dintre două variabile continue: RHO ≥ 0,4, puternic; 0,4> RHO ≥ 0,2, moderat; și RHO <0,2, slab. Variabilele continue non-parametrice și variabilele dihotomice au fost comparate între grupuri prin testul Mann-Whitney și respectiv testul chi pătrat. Modificările nivelurilor serice de PD-L1 de la momentul inițial la 1 an mai târziu, fie în grupul cu vitamina D, fie în grupul placebo, au fost analizate folosind testul Wilcoxon cu rang semnat.

Rezultatele legate de recidivă și deces au fost evaluate în funcție de grupul de randomizare, dacă au fost sau nu luate suplimente. Efectele vitaminei D și ale placebo asupra riscurilor rezultatelor, adică decesul total și recăderea / decesul, au fost estimate utilizând curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen. A fost utilizat un model de pericole proporționale Cox pentru a determina raporturile de pericol (HR) și intervalele de încredere de 95% (IC) pentru rezultate. Pentru a evalua efectele suplimentării cu vitamina D asupra recăderii, au fost aplicate funcții de incidență cumulativă, luând în considerare decesele pacienților din alte cauze decât recăderea cancerului ca un risc concurent; regresia riscului concurent a fost efectuată utilizând rapoarte de risc de subdistribuire (SHR) și 95% IC [ 18]]. Când IC 95% nu a inclus 1, HR și SHR au fost considerate semnificative. Pentru a clarifica dacă suplimentarea cu vitamina D diferă semnificativ între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Q1-Q5), p pentru interacțiune a fost analizată pe baza unui model de regresie Cox care include trei variabile (grupul cu vitamina D, cea mai mare quintilă a PD seric -L1 (Q5), și atât grupul de vitamina D, cât și cea mai înaltă chintilă (Q5) din PD-L1 seric) prin teste de interacțiune bidirecțională, comparând subgrupul celui mai mare quintilă din PD-L1 seric și celelalte. Valorile p pentru interacțiunea cu p- 0,05 pe două fețe au fost considerate semnificative. Toate datele au fost analizate folosind Stata 14.0 (StataCorp LP; College Station, TX, SUA).Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Populația de studiu

Dintre cei 417 pacienți cu cancer de tract digestiv cărora li s-a atribuit aleatoriu să primească suplimente de vitamina D ( n = 251, 60%) sau placebo ( n = 166, 40%), rezultatele ELISA pentru PD-L1 seric au fost disponibile pentru 396 (95,0% ) din participanții inițiali la studiul AMATERASU (244 (97,2%) din grupul cu vitamina D și 152 (91,6%) din grupul placebo) deoarece nu au fost prelevați de la pacienți sau epuizați pentru alte studii (figura 1). Cu toate acestea, la 1 an după începerea suplimentelor, numărul probelor serice disponibile de PD-L1 a fost redus în continuare la 319 (80,6%) (198 (81,1%) din grupul cu vitamina D și 121 (79,6%) din grupul placebo), datorat la moarte, transfer la alte spitale, eșantionarea nu a fost prelevată de la pacienți sau eșantioane utilizate pentru alte studii. Urmărirea mediană a acestor 396 de pacienți a fost de 3,5 ani (interval interquartilal (IQR): 2,4-5,4 ani).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Diagrama pacientului prin prezenta analiză post hoc.

3.2. Caracteristicile pacienților stratificate de grupul cu vitamina D și grupul placebo

Caracteristicile pacienților după grupul cu vitamina D și grupul placebo sunt prezentate în tabelul 1. Raportul 3: 2 al atribuirii grupurilor de vitamina D și placebo a fost în general menținut pentru toate variabilele. Dintre cei 396 de participanți, 33% erau femei. Vârsta mediană (IQR) a fost de 66 (60-74) ani, iar indicele de masă corporală mediană a fost de 21,9 (19,8-23,8) kg / m 2 . Procentele de locuri de cancer au fost după cum urmează: esofagian, 9%; gastric, 42%; intestin subțire, 1%; iar colorectal, 48%. Stadiile bolii au fost I, II și III la 44%, 26% și, respectiv, 30% dintre pacienți.

tabelul 1

Caracteristicile pacienților stratificate prin vitamina D vs. placebo.

n = 396Vitamina D n = 244Placebo n = 152
25 (OH) D, ng / mln = 241n = 152
median2121
IQR a (25-75%)(17-27)(14,5-26)
25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentaren = 208n = 132
median4121
IQR a (25-75%)(33–55)(15-27)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / mln = 214n = 136
median1.81.6
IQR a (25-75%)(1.2-2.8)(1.1-2.3)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentaren = 177n = 117
median5.02.2
IQR a (25-75%)(3.4-7.5)(1.6-3.3)
Sex, n (%)n = 244n = 152
Masculin171 (70)94 (62)
Femeie73 (30)58 (38)
Vârstă, yn = 244n = 152
median6764
IQR a (25-75%)(61-75)(58-70)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 )n = 242n = 151
median21.922.1
IQR a (25-75%)(19,8-24,0)(20.0–23.7)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)8 (3)7 (5)
Stare comorbidă, n (%)n = 244n = 152
Hipertensiune101 (41)54 (36)
Diabetul zaharat44 (18)21 (14)
Boala endocrină32 (13)16 (11)
Boală arterială coronariană16 (7)2 (1)
Accident vascular cerebral10 (4)6 (4)
Boli renale cronice4 (2)1 (0,7)
Astm3 (1)0 (0)
Boala ortopedică1 (0,4)1 (0,7)
Locul cancerului, n (%)n = 244n = 152
Esofag22 (9)15 (10)
Stomac104 (43)64 (42)
Intestinul subțire1 (0,4)1 (0,7)
Colorectal117 (48)72 (47)
Etapa, n (%)n = 244n = 152
Eu113 (46)61 (40)
II61 (25)43 (28)
III70 (29)48 (32)
Patologie b
Adenocarcinom, n (%)n = 244n = 152
Bine diferențiat137 (56)75 (49)
Moderat diferențiat93 (38)66 (43)
Slab diferențiat43 (18)32 (21)
Celula inelului sigiliu18 (7)22 (14)
Mucinoase18 (7)8 (5)
Papilar11 (5)4 (3)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)20 (8)11 (7)
Expresia P53, n (%)n = 214n = 140
Nici unul35 (16)28 (20)
Exprimat slab:> 0% și <10%43 (20)31 (22)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%30 (14)26 (19)
Supraexprimat: ≥50%106 (50)55 (39)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%)n = 214n = 140
Quartile 1,59 (28)33 (24)
Cvartila 2,54 (25)35 (25)
Quartile 3,51 (24)35 (25)
Quartile 4,50 (23)37 (26)
Ki67 expresie, n (%)n = 214n = 140
Quartile 1,37 (17)25 (18)
Cvartila 2,76 (36)40 (29)
Quartile 3,30 (14)29 (21)
Quartile 4,71 (33)46 (33)
Chimioterapie adjuvantă, n (%)84 (34)56 (37)

Deschideți într-o fereastră separată

a IQR = Interquartile range. b Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu s-au exclus reciproc.

3.3. Nivelurile serice PD-L1 înainte și după pornirea suplimentelor

Nivelurile serice de PD-L1 au fost evaluate la 396 de pacienți (Figura 2A). Nivelul median (IQR) a fost de 55,5 (44,2-70,2) pg / ml, cu distribuția înclinată spre dreapta. Asocieri puternice între nivelurile serice de PD-L1 înainte și după începerea suplimentelor au fost observate în eșantionul total (Figura 2B), în grupul cu vitamina D (Figura 2C) și în grupul placebo (Figura 2D).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Histograma nivelurilor serice de PD-L1 ( A ). Grafic de împrăștiere între nivelurile pre-serice PD-L1 și post-serice PD-L1 la toți pacienții ( B ), în grupul cu vitamina D ( C ) și în grupul placebo ( D ). Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica puterea asocierii. Ecuația a fost calculată prin analiza de regresie liniară.

3.4. Caracteristicile pacienților stratificate de cvintilele nivelurilor serice PD-L1

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 sunt prezentate în tabel 2. Nu au existat diferențe între nivelurile serice de 25 (OH) D sau nivelurile biodisponibile de 25 (OH) D înainte de intervenția vitaminei D între subgrupuri. Mai mult, distribuția sexului, indicele de masă corporală, istoricul altor tipuri de cancer, afecțiunile comorbide (cu excepția faptului că antecedentele de boală coronariană au fost mai frecvente în Q5 decât în ​​alte chintile), locul cancerului, stadiul, patologia, expresia p53, VDR expresia și chimioterapia adjuvantă nu au fost, de asemenea, diferite. A existat doar o diferență pentru vârstă, care a fost semnificativ mai mare în chintilele superioare.

tabela 2

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1.

Total n = 396Q1 n = 79Q2 n = 80Q3 n = 79Q4 n = 79Q5 n = 79
Mediană (IQR b ), pg / ml55,5 (44,2-70,2)34,4 (26,1–38,7)45,7 (44,2–49,1)55,5 (53,4-58,7)67,3 (64,7-70,2)86,8 (78,8-103,6)
Intervenţie
Vitamina D, n (%)244 (62)54 (68)41 (51)44 (56)48 (61)57 (72)
Placebo, n (%)152 (38)25 (32)39 (49)35 (44)31 (39)22 (28)
25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate21 (16-27)22 (17-28)20 (17-27)20 (14-25)22 (17-28)20 (14-26)
Suplimentarea cu vitamina D21 (17-27)23 (18-28)22 (18-28)19 (15-25)23 (19-30)20 (14-26)
Suplimentarea placebo21 (15-26)21 (16-25)20 (15-27)22 (13-26)21 (14-28)19 (15-26)
25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate33 (21–47)32 (20–47)32 (19–42)32 (21–41)31 (22–47)37 (21-55)
Suplimentarea cu vitamina D.41 (33-55)40 (30-54)40 (35-54)40 (33-54)35 (45-58)44 (35-60)
Suplimentarea placebo21 (15-27)23 (17-30)19 (13-28)22 (16-29)22 (18-25)16 (11-23)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate1,71 (1,18-2,59)1,73 (1,33-2,73)1,79 (1,28-2,62)1,75 (1,04-2,31)1,94 (1,26-2,87)1,45 (1,00-2,16)
Suplimentarea cu vitamina D1,80 (1,23-2,79)1,97 (1,17-3,06)1,95 (1,54-2,74)1,70 (1,14-2,22)2,17 (1,57-3,12)1,52 (1,02-2,48)
Suplimentarea placebo1,63 (1,08-2,28)1,68 (1,53-2,02)1,71 (1,25-2,42)1,90 (0,97-2,62)1,47 (0,97-2,40)1,26 (0,97-1,65)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate3,62 (2,16-6,20)3,59 (2,43-5,05)3,48 (2,00-6,25)3,35 (1,82-5,71)3,93 (2,07–6,94)4,20 (2,16–6,88)
Suplimentarea cu vitamina D.5,05 (3,37-7,51)4,31 (3,25-7,13)4,85 (3,60-7,58)5,21 (3,28–6,96)5,58 (3,43-8,36)6,19 (2,82-7,54)
Suplimentarea placebo2,25 (1,60-3,32)2,43 (1,76-3,64)2,21 (1,27-3,31)2,22 (1,66-3,74)2,84 (1,64-3,55)2,16 (1,41-2,53)
Sex, n (%)
Masculin265 (67)48 (61)47 (59)58 (73)50 (63)62 (78)
Femeie131 (33)31 (39)33 (41)21 (27)29 (37)17 (22)
Vârstă, y
mediană (IQR b )66 (60-74)63 (57-70)64 (59–73)64 (57-70)70 (62-75)72 (64-78)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 ) d
mediană (IQR b )21,9 (19,8-23,8)22,4 (20,0-24,0)21,4 (20,0–23,5)21,7 (20,4-24,2)21,9 (20,0–23,7)21,6 (19,2-24,1)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)15 (3,8)4 (5.1)3 (3,8)5 (6,3)2 (2,5)1 (1,3)
Stare comorbidă, n (%) a
Hipertensiune155 (39)25 (32)25 (32)41 (52)28 (35)36 (46)
Diabetul zaharat65 (16)11 (14)11 (14)13 (16)12 (15)18 (23)
Boala endocrină48 (12)9 (11)13 (16)11 (14)7 (8,9)8 (10)
Boală arterială coronariană18 (4,5)2 (2,5)3 (3,8)3 (3,8)2 (2,5)8 (10,1)
Accident vascular cerebral16 (4,0)1 (1,3)2 (2,5)4 (5.1)3 (3,8)6 (7,6)
Boli renale cronice5 (1,3)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)2. (2,5)3 (3,8)
Astm3 (0,8)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)1 (1,3)2 (2,5)
Boala ortopedică2 (0,5)0 (0,0)1 (1,3)1 (1,3)0 (0,0)0 (0,0)
Locul cancerului, n (%) a
Esofag37 (9,3)3 (3,8)6 (7,5)7 (8,9)11 (13,9)10 (12,7)
Stomac168 (42,4)39 (49,4)37 (46,3)29 (36,7)28 (35,4)35 (44,3)
Intestinul subțire2 (0,5)0 (0,0)0 (0,0)1 (1,3)1 (1,3)0 (0,0)
Colorectal189 (47,7)37 (46,8)37 (46,3)42 (53,2)39 (49,4)34 (43,0)
Etapa, n (%) a
Eu174 (43,9)40 (50,6)29 (36,3)38 (48,1)36 (45,6)31 (39,2)
II104 (26,3)19 (24,1)23 (28,8)18 (22,8)21 (26,6)23 (29,1)
III118 (29,8)20 (25,3)28 (35,0)23 (29,1)22 (27,8)25 (31,6)
Patologie, n (%) e
Adenocarcinom
Bine diferențiat212 (53,5)41 (51,9)36 (45,0)47 (59,5)41 (51,9)47 (59,5)
Moderat diferențiat159 (40,2)33 (41 8)34 (42,5)25 (31,6)38 (48,1)29 (36,7)
Slab diferențiat75 (18,9)18 (22,8)22 (27,5)11 (13,9)11 (13,9)13 (16,5)
Celula inelului sigiliu40 (10,1)14 (17,7)9 (11,3)9 (11,4)5 (6,3)3 (3,8)
Mucinoase26 (6,6)3 (3,8)7 (8,8)7 (8,9)1 (1,3)8 (10,1)
Papilar15 (3,8)3 (3,8)2 (2,5)2 (2,5)4 (5.1)4 (5.1)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)31 (7,8)2 (2,5)5 (6,3)7 (8,9)9 (11,4)8 (10,1)
Expresia P53, n (%) a
Nici unul63 (17,8)13 (19,7)16 (22,5)13 (18,3)13 (17,3)8 (11,3)
Exprimat slab:> 0% și <10%74 (20,9)14 (21,2)19 (26,8)11 (15,5)13 (17,3)17 (23,9)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%56 (15,8)13 (19,7)14 (19,7)12 (16,9)10 (13,3)7 (9,9)
Supraexprimat: ≥50%161 (45,5)26 (39,4)22 (31,0)35 (49,3)39 (52,0)39 (54,9)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%) a
Q1,92 (26,0)20 (30,3)22 (31,0)17 (23,9)17 (22,7)16 (22,5)
Q2,89 (25,1)15 (22,7)17 (23,9)15 (21,1)19 (25,3)23 (32,4)
Q3,86 (24,3)18 (27,3)15 (21,1)20 (28,2)17 (22,7)16 (22,5)
Q4,87 (24,6)13 (19,7)17 (23,9)19 (26,8)22 (29,3)16 (22,5)
Expresia Ki67, n (%) a
Q1,62 (17,5)15 (22,7)16 (22,5)10 (14,1)10 (13,3)11 (15,5)
Q2,116 (32,8)21 (31,8)24 (33,8)28 (39,4)18 (24,0)25 (32,2)
Q3,59 (16,7)15 (22,7)8 (11,3)11 (15,5)15 (20,0)10 (14,1)
Q4,117 (33,1)15 (22,7)23 (32,4)22 (31,0)32 (42,7)25 (35,2)
Chimioterapie adjuvantă, n (%) a140 (35,4)28 (35,4)29 (36,3)28 (35,4)25 (31,6)30 (38,0)

Deschideți într-o fereastră separată

a Procentajele nu pot ajunge la 100% din cauza rotunjirii. b IQR = gama interquartilă. c Nu se măsoară la unii pacienți. d Nu se măsoară la unii pacienți. Calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea în metri la pătrat. e Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu au fost reciproc exclud reciproc.

3.5. Efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice PD-L1

Efectele suplimentării cu vitamina D, precum și cu placebo, asupra nivelurilor serice de PD-L1 au fost comparate între suplimentarea pre (= după operație și chiar înainte de începerea suplimentului) și post (= 1 an după începerea suplimentului) în fiecare chintilă a serului Nivelul PD-L1 (Figura 3). În cea mai mică chintilă (Q1), suplimentarea cu vitamina D a crescut semnificativ nivelurile serice de PD-L1 ( p = 0,0008), fără modificări semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, în cea mai înaltă chintilă (Q5), suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ nivelurile serice de PD-L1 serice ( p = 0,0001), în ciuda modificărilor semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, suplimentarea cu vitamina D nu a reglat nivelul de ser PD-L1 în sus sau în jos în chintilele medii (Q2, Q3 și Q4) și în eșantionul total (toate chintilele).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Graficul cutiei de modificări ale nivelurilor serice de PD-L1 în grupul placebo și grupul cu vitamina D comparat ( A ) pentru subgrupul primei chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru subgrupul celei de-a doua chintile PD -Nivele L1 (Quintila 2), ( C ) pentru subgrupul celei de-a treia chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru subgrup din a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1 (Quintila 5), ​​( F ) Suma 1-a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1. Pre = după operație și chiar înainte de a începe suplimentele; Post = 1 an după începerea suplimentării. Modificările între pre și post au fost evaluate cu testul Wilcoxon cu rang semnat.

3.6. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de deces

În primul rând, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-ului de deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 4). Un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,34; IC 95% 0,12-0,92). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D asupra HR-ului de deces nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1-Q4). A existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,04), chiar și la ajustarea multivariată cu (1) vârstă, (2) sex, (3) indicele de masă corporală, (4) site-uri de cancer, adică esofagian, gastric și intestinal subțire plus cancere colorectale, (5) stadiu, (6) chimioterapie adjuvantă și (7) pozitivitate p53 ( p pentru interacțiune = 0,02).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g004.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4

Curbele cumulative de pericol pentru moarte. Curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen ( A ) pentru deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 2), ( C ) pentru deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintile 5), ( F ) pentru deces în subgrupul sumelor de Quintile 1 până la Quintile 4 nivelurile serice de PD-L1. HR = Raportul de pericol; CI = Interval de încredere.

3.7. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de recidivă sau deces

Apoi, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-urilor de recidivă sau deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 5). În mod similar, un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,37; IC 95% 0,15-0,89). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1 – Q4). Nu a existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,14), dar a devenit semnificativă prin ajustarea cu aceleași șapte variabile ( p pentru interacțiune = 0,04).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g005.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 5

Curbele cumulative de pericol pentru recidivă sau deces. Curbele de pericol cumulative Nelson-Aalen ( A ) pentru recidivă sau deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 ( Quintila 2), ( C ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4 ), ( E ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 5), ​​( F) pentru recidivă sau deces în subgrupul sumei de Quintile 1 la Quintile 4 a nivelurilor serice de PD-L1. HR = Raport de pericol; CI = Interval de încredere.

În cele din urmă, efectele suplimentării cu vitamina D asupra SHR-urilor de recidivă au fost comparate în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. Nu s-au observat efecte semnificative ale vitaminei D, comparativ cu placebo, la toate chintilele (Q1 HR 1,16, 95% CI 0,30-4,40; Q2 HR 0,39, 95% CI 0,13-1,13; Q3 HR 1,24, 95% CI 0,48-3,22; Q4 HR 1,23, IC 95% 0,46-3,29; și Q5 HR 0,45, IC 95% 0,16-1,29).Mergi la:

4. Discutie

În acest studiu clinic, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1). Acest lucru pare a fi în concordanță cu rezultatele cercetărilor experimentale care au arătat că vitamina D exprimă în mod regulat expresia PD-L1 în celulele epiteliale și mieloide [