Rezultatele căutări pentru: peritoneal

Efectul terapiei cu lentinan (polizaharida ciuperci medicinale Shiitake) intrapleural și / sau intraperitoneal în pleurită carcinomatoasă și peritonită

Abstract

Șaptesprezece leziuni la paisprezece pacienți cu efecțiune pleurală și / sau peritoneală malignă au fost tratate cu terapia Lentinan intrapleurală și / sau intraperitoneală (4 mg / săptămână x 4). Au fost obținute următoarele rezultate. Efuzia malignă a dispărut în patru leziuni și s-a diminuat în două. În zece leziuni, gradul citologic a scăzut. În total, treisprezece leziuni (76,5%) au relevat efectul clinic.

Toxicitatea, a provocat o febră mare într-un singur caz(lucru de asemenea benefic pt un bolnav cancer!).

Subpopulațiile (CD4, CD8, Leu7, CD8 + CD11 +) ale celulelor mononucleare cu efuziune pleurală sau peritoneală (PEM) și a celulelor mononucleare din sângele periferic (PBM) nu au arătat nicio schimbare în timpul terapiei cu Lentinan.

 activitățile NK și anti-Daudi de PEM au avut tendința de a fi crescute și activitățile LAK ridicate ale PEM au fost menținute prin terapia Lentinan. Cu toate acestea, activitățile NK ale PBM după această terapie au fost semnificativ mai mici decât înaintea terapiei (p mai puțin de 0,05).

Creșterea citotoxicității PEM indusă de Lentinan poate duce la efect clinic. Astfel, această terapie poate fi utilă chiar și pentru pacienții cu carcinom în stadiu final.

PMID: 
2389953
 1990 Aug; 17 (8 Pt 2): 1588-91.
[Articolul în japoneză]

1
Al doilea departament de chirurgie, Școala de Medicină a Universității Yamaguchi, Japonia.

Electrohipertermie locală modulată în combinație cu medicina tradițională chineză vs. chimioinfuzie intraperitoneală pentru tratamentul carcinomatozei peritoneale cu ascită malignă: Un studiu randomizat în faza II

Abstract

Scopul acestui studiu a fost de a dezvolta o alternativă sigură și non-toxică la tratamentul conservator convențional al carcinomatozei peritoneale cu ascită malignă (PCMA) prin investigarea eficacității și siguranței electro-hipertermiei locale modulate (mEHT) combinată cu medicina tradițională chineză (TCM) decoctul pe bază de plante „Shi Pi”, comparativ cu chimioinfuzia intraperitoneală standard (IPCI).

A fost realizat un studiu clinic randomizat, controlat, cu un singur centru, open-label (faza II) cu două grupuri paralele (raport de alocare, 1: 1) pentru a investiga eficacitatea și siguranța mEHT + TCM (grup de studiu, SG) vs. IPCI standard (grup de control, CG) la pacienții cu carcinomatoza peritoneala cu ascită malignă PCMA prin analiza intenției de a trata.

Un total de 260 de pacienți cu PCMA au fost alocați aleatoriu în cele două grupuri (130/130);

 mEHT a fost aplicat timp de 60 de minute pe sesiune în fiecare a doua zi timp de 4 săptămâni, pentru un total de 14 sesiuni. Decoctul TCM a fost administrat oral, la 400 ml pe zi.

 În CG, IPCI ocluziv cu cisplatină (30–60 mg) și fluorouracil (500–600 mg / m2) a fost aplicat de două ori la două ori.

Rata de răspuns obiectiv (ORR), calitatea vieții (QoL) și rata evenimentelor adverse (AER) din cele două grupuri au fost evaluate la 1 lună după tratament, analizate și comparate. Prezentul studiu este înregistrat pe ClinicalTrials.gov (NCT02638051 ). Niciun caz nu a fost pierdut sau exclus (0/260).

rata obiectiva raspuns ORR în grupul hipertemie si plante chinezesti SG a fost de 77,69% (101/130) față de 63,85% (73/130) în grupul control CG (P <0,05). 

calitatea vietii QoL în SG a fost de 49,23% față de 32,3% în CG (P <0,05).AER în SG a fost de 2,3% (3/130) față de 12,3% (16/130) în CG (P <0,05).

Toate evenimentele adverse au fost de gradul I.

În concluzie, combinația de hipertermie  mEHT cu plante chinezesti TCM obține un control mai bun al PCMA în comparație cu IPCI standard, cu o toxicitate mai mică. Ambele componente ale combinației sunt tratamente non-toxice ușor tolerate de pacienți. Astfel, acest tratament combinat poate fi de preferat datorită unui echilibru mai bun beneficiu-rău.

Introducere

Ascita malignă (MA) este o manifestare clinică comună a cancerului abdominal în stadiu avansat.Carcinomatoza peritoneală (PC) este cauza a> 50% din cazurile de MA (PCMA). La> 50% dintre pacienții cu PC, MA este primul simptom clinic al bolii ( 1 ). Apariția MA indică un prognostic nefavorabil, cu un timp de supraviețuire median preconizat de ~ 20 săptămâni de la momentul diagnosticului ( 2 ). Reducerea MA poate îmbunătăți calitatea vieții (QoL) a pacienților, poate crea condiții pentru tratamente anticanceroase și poate prelungi supraviețuirea.

Deoarece tratamentul conservator existent al PCMA se bazează în principal pe diferite forme de chimioterapie cu toxicitatea sa inerentă, există o cerere puternică pentru o metodă sigură și non-toxică pentru tratamentul acestei afecțiuni. Obiectivul prezentului studiu a fost dezvoltarea unei astfel de alternative pentru tratamentele convenționale bazate pe chimioterapie cu PCMA.

În plus față de tratamentele convenționale pentru cancer, hipertermia (HT) este cea mai larg investigată modalitate de tratament complementar pentru cancer pentru tratamentul conservator al PCMA în combinație cu chimioterapia ( tabelul I ). Cu toate acestea, deși hipertermia HT-ul bazata pe temperatură are o istorie lungă de aplicare în oncologie, eficacitatea și siguranța acestuia rămân neprobate ( 3 , 4 ) și în prezent este considerat tratamentul experimental ( 5 ).

Tabelul I.

Studii clinice privind combinația de hipertermie și chimioterapie pentru ascită malignă.

Autor (an) Nr de pacienți (SG / CG) Tipul de studiu Tratamentul de studiu Tratamentul de control RataRaspuns obiectiv  Alte Refs.
Li și colab.(2010) 44 (22/22) Controlat, cu braț dublu HT de înaltă frecvență HIPEC: CDDP 80 mg / m2 în 1 l soluție salină + 5FU 500 mg / m2 în 1 l soluție salină 72,7 vs. 45,5% 31,8% (P <0,05) KPS IR 54,5% vs. (P <0,05) 37)
Yu et al(2007) 50 (22/28) Controlat, cu braț dublu Cuptor cu microunde HT 41–42 ° C 1–2 h IPCI: CDDP (40–60 mg / m 2) + 5FU (500–750 mg / m2) + elenen (0,2–0,3 g) + IL-2 (2 × 10 6 U) 77,3 vs. 46,4% (P <0,05) supravituire medie MST 32 vs. 28 săptămâni 38)
Yin și colab.(2007) 47 (23/24) RCT HT de înaltă frecvență 60 min 2 / săptămână timp de 2 săptămâni IPCI: CDDP 60 mg / m2 în 60 ml soluție salină + 5FU 500 mg / m2 în 100 ml soluție salină 65,2 vs. 45,8% (P <0,05) KPS IR 47,8% față de 33,3% (P <0,05) 39)
Wang et al(2015) 68 (34/34) RCT Radiofrecvență HT IPCI: CDDP 60 mg / m 2 2 / săptămână timp de 3 săptămâni, 2 cicluri 70,6 vs. 44,1% (P <0,05) KPS IR mai mare (P <0.05) 40)

SG, grup de studiu; CG, grup de control; ORR, rata de răspuns obiectivă; HT, hipertermie; IPCI, chimioinfuzie intraperitoneală; CDDP, cisplatin; 5FU, fluorouracil; KPS IR, rata de îmbunătățire a scorului performanței Karnofsky;MST, timpul median de supraviețuire; RCT, studiu controlat randomizat; HIPEC, chimioterapie intraperitoneală hipertermică; IL, interleukin.

 

Noua tehnologie de electro-HT modulat (mEHT; Oncothermia ™) atrage atenția din ce în ce mai mare datorită efectelor secundare minime și sinergiei cu alte tratamente ( 6 ). mEHT se bazează pe efectele nano-termice, dar nu în funcție de temperatură ale câmpurilor electromagnetice și ale modulării speciale ( 7 ), al căror efect poate depăși efectul încălzirii generale (creșterea temperaturii macroscopice) de 3 – 4 ori8 ).

mEHT nu necesită temperatură de hipertermie și poate fi efectuată în siguranță, fără control termic invaziv.Spre deosebire de hipertermia convențională, mEHT este eficient și ca monoterapie ( 7 , 9 ).

Studiul nostru randomizat în faza a II-a anterioară privind combinarea mEHT cu medicina tradițională chineză (TCM) în cancerul colorectal ( 9 ) a sugerat un efect sinergetic al mEHT și TCM și s-a dovedit a fi suficient de benefic la pacienții cu PCMA pentru ca acest studiu să fie inițiat.

TCM are o istorie lungă de aplicare la pacienții cu cancer avansat ca tratament simptomatic și stimulator al rezistenței generale a organismului ( 10 ). TCM este un medicament holistic, care tratează organismul în ansamblu, combinat cu factorii de viață și factorii de mediu, descriindu-l în termeni de „energie vitală”, denumit și „Qi”.

În termeni de TCM, ascita maligna MA aparține categoriei „Gu Zhang” ( 11 ), ceea ce înseamnă timpanite sau distensii ale abdomenului cauzate de acumularea de gaz sau fluid ( 12 ). Patogeneza Gu Zhang este legată de boala a trei organe, și anume ficatul, splina și rinichii, ceea ce duce la staza de Qi, sânge și apă în abdomen, ceea ce duce la distensie abdominală și, în final, la formarea Gu Zhang. Aplicarea TCM ameliorează eficient simptomele și îmbunătățește QoL a pacienților cu MA ( 12 ), prin eliminarea căldurii și eliminarea umezelii, purjarea apei, promovarea fluxului de sânge și ameliorarea stazei de sânge, promovarea circulației Qi și disiparea umezelii, revigorarea splinei și rinichii și căldura disipatoare care rezolvă umezeala apoasă ( 13 ).

Numărul de studii clinice pe TCM ca co-tratament pentru PCMA ( Tabelul II ) folosind diferite tratamente TCM este limitat ( 14 – 17 ). Decoctul Shi Pi este considerat a fi tratamentul optim pentru Gu Zhang.Această decoctură a fost descrisă pentru prima dată în Ji Sheng Fang (Prescripții pentru salvarea vieții) ( 18). Acest lucru poate încălzi Yang, revigora splina și poate promova circulația Qi pentru a induce diureza.Efectul principal al decoctului Shi Pi este tratamentul meridianului Foot-Taiyin.

Tabelul II.

Studii clinice asupra TCM la ascită malignă.

Studiu (an) Număr de pacienți (SG / CG) Tipul de studiu boală TCM Terapie combinată Tratamentul de control RataRaspunsObiectiv calitatea vietii QoL (KPS IR) Refs.
Chen (2011) 120 (60/60) Controlat, cu braț dublu MA și parlamentar TCM HF-HT CTx sau terapie imunitară 86,7 vs. 58,3%, (P <0,05) 75 vs. 30% (P <0,05) 14)
Zhou și Zhang (2010) 41 Cohortă, cu un singur braț MA Wu Ling decoct Nu Nu 70,7% N / A 15)
Huang (2006) 69 Controlat, cu braț dublu MA Decoctul Shen Zhu Terapia cu febră diuretice 82,6% P <0,05 28.57% 16)
Gong (2011) 30 Cohortă, cu un singur braț MA și parlamentar Nr. 3 a reajustat decoctul MW-HT Nu 83,3% Îmbunătățirea 17)

TCM, medicina tradițională chineză; SG, grup de studiu; CG, grup de control; MA, ascită malignă; MP, pleurită malignă; HT, hipertermie; HF, de înaltă frecvență; MW, cuptor cu microunde; CTx, chimioterapie; NA, nu este disponibil; ORR, rata de răspuns obiectivă; Rata de îmbunătățire a scorului performanței KPS IR, Karnofsky.

 

Tratamentul optim sau standard este considerat tratamentul de control în studiile randomizate. În practica clinică, diuretice, paracenteză abdominală și injecție locală de agenți biologici și medicamente chimioterapeutice sunt frecvent utilizate pentru a trata PCMA ( 19 ). Tratamentul standard pentru PCMA este în prezent chimioterapia intraperitoneală aplicată ca chimioinfuzie (IPCI) sau chimioperfuzie (IPCP).IPCP este de obicei efectuat în urma peritonectomiei citoreductive (CRPE), în timp ce IPCI este în principal o procedură conservatoare de sine stătătoare. Deși IPCP / CRPE pare a fi superioară IPCI, este o procedură dificilă, cu risc ridicat și costisitoare. În plus, nu există suficiente date pentru a concluziona cu privire la fezabilitatea IPCP în această combinație ( 20 ). Chimioperfuzia hipertermică intraperitoneală (HIPEC) pare a fi cea mai frecvent utilizată metodă IPCP care oferă perioade de supraviețuire mai bune, deși în prezent nu este recomandată ca o opțiune standard de îngrijire din cauza controverselor din jurul utilizării sale ( 21 ). În plus, nu există nicio dovadă definitivă care să susțină avantajul HIPEC față de IPCP normotermice, iar acumularea de date preclinice sugerează că HIPEC nu are niciun avantaj față de IPCP ( 22 – 24 ).

S-a dovedit că hipertermia nu are nicio valoare în chimioperfuzia membrelor izolate ( 25 ). IPCP este asociat cu toxicitatea inerentă a chimioterapiei și cu toxicitatea suplimentară datorată deteriorării peritoneului ( 26 ) și șocului septic ( 27 ). În China, IPCI cu cisplatină și fluorouracil este un tratament standard utilizat pe scară largă pentru PCMA ( 28 , 29 ) ( tabelul I ).

Pacienți și metode

Design de studiu

Studiul de față a fost un studiu clinic randomizat, controlat, cu un singur centru, cu etichetă deschisă (faza II) cu două grupuri paralele (raport de alocare, 1: 1), care a fost realizat pentru a investiga eficacitatea și siguranța mEHT în combinație cu TCM (grup de studiu, SG) vs. IPCI standard (grup de control, CG) în PCMA prin analiză intenție-tratare.

Criterii de incluziune și excludere

Pacienții care au fost spitalizați la Departamentul de Oncologie din Spitalul Clifford (Guangzhou, China) au fost recrutați pe baza următoarelor criterii de includere: i) PC ​​confirmat patologic cu ascită malignă; ii) scorul Karnofsky de performanță (KPS) ( 30 ) ≥60%; iii) funcția normală a măduvei osoase; iv) timpul prevăzut de supraviețuire> 1 lună; și v) consimțământul scris scris.Criteriile de excludere au fost următoarele: i) intervenția chirurgicală în termen de 3 săptămâni sau recuperarea incompletă a suturilor postoperatorii; ii) sângerare activă sau ocluzie vasculară în zona de tratament mEHT; iii) instabilitate emoțională; iv) dificultate de a plasa pacientul în aparatul mEHT; v) implanturi metalice sau înlocuitori în zona de tratament; vi) dispozitive electronice implantate; vii) nervi lipsiți sau deteriorați de căldură sau alte probleme sensibile la câmp în zona de tratament; și viii) număr scăzut de celule albe din sânge (<1,5 × 10 9 / l), agranulocitoză (<0,5 × 10 9 / l) sau anemie severă.Stadializarea bolilor a fost efectuată conform criteriilor de stadializare NCCN ( 31 ).

intervenţii

MEHT local

Pentru mEHT local, a fost aplicat dispozitivul local de oncotermie EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germania). Tratamentul a fost efectuat în poziție supină cu un electrod cu diametrul de 30 cm, 60 min pe sesiune. S-a aplicat încălzirea gradată, cu o putere crescândă de la 100 la 150 W peste 5-15 min în funcție de toleranța la căldură a pacientului. mEHT a fost aplicat în fiecare a doua zi în decurs de 4 săptămâni, pentru un total de 14 sesiuni.

TCM

Compoziția decoctului de bază Shi Pi a fost următoarea:

i) Atractylodes macrocephala koidz (15 g);

ii) Cortex magnoliae officinalis (10 g);

iii) Chaenomeles sinensis (Thouin) Koehne (9 g);

iv) Radix Aucklandiae (6 g);

v) Fructus Tsaoko (5 g);

vi) Areca catechu L. (9 g);

vii) Poria cocos (Schw.) Lup (15 g);

viii) Rhizoma zingiberis (9 g);

 ix) Radix Aconiti Lateralis Preparata (6 g);

x) Radix Glycyrrhizae Preparata (9 g);

 xi) Zingiber officinale Roscoe (3 felii); și

xii) Fructus jujubae (3 buc.).

Compoziția a fost ajustată în funcție de criteriile de diagnostic ale determinării tratamentului pe baza patogenezei obținute prin diferențierea simptomelor și semnelor TCM ( 32 ) după cum urmează:

Sindromul de umezeală-căldură acumulată

Distensie și duritate a abdomenului, timpanite și dureri în cavitatea gastrică și abdomen, disforie febrilă, gust amar în gură, senzație de sete, dar dorință de băut, ocazional decolorare a feței, ochilor și pielii corpului, oligurie cu galben urină, constipație, limbă roșie cu acoperire galben gras și puls rapid și stringent.

Reglare: excluderea Rhizoma zingiberis și Radix Aconiti Lateralis ; adaos de Radix Stephaniae Tetrandrae(15 g), Lepidium apetalum Willd. (12 g), Fructus Gardeniae (15 g) și Herba Artemisiae Scopariae (20 g).

Qi-stagnantă și stază de sânge de tip

Abdomen distins, vene varicoase pe peretele abdominal, dureri flancate, dureri nepresibile, decolorarea cenușie a feței, decolorarea violetă a buzelor, nevusul vascular pe obraji și pieptul în formă de șarpe sau în dungi, semne roșii pe palme , senzație de sete, dar dorință de băut, scaun negru, limbă roșie violetă, cu acoperire galbenă și pulsul neregulat, neregulat.

Ajustare. Excluderea Atractylodes macrocephala koidz. și Radix Aconiti Lateralis ; adăugarea Rhizoma cyperi (12 g), Semen persicae (15 g), Cortex Moutan (12 g) și Radix paeoniae rubra (12 g).

Astenie de tip splină și rinichi

Abdomenul distins, distensia și depresia epigastrică, anorexia, scaunul liber, oboseala, aversiunea la frig, edemul membrelor inferioare, paliditatea feței, limba palidă cu acoperire albă subțire și pulsul profund, gata, slab.

Ajustare: Adaos de Polyporus umbellatus (Pers) Fr. (15 g) și Radix Aconiti Lateralis ( ≤12 g).

Din fiecare doză de plante au fost preparate 400 ml de decoct. Decoctul a fost administrat oral timp de 4 săptămâni, de două ori pe zi, 200 ml de fiecare dată, la 30 min după micul dejun și la cină.

IPCI

Paracenteza abdominală a fost realizată prin cateterizare după drenarea închisă a ascitei cu doar o cantitate mică de lichid rezidual și a fost urmată de infuzia de cisplatină (30–60 mg) și fluorouracil (500–600 mg / m2 suprafață corporală); reduceri ale dozei au fost aplicate în funcție de starea generală a fiecărui pacient. Fiecare medicament a fost dizolvat în 100 ml soluție salină normală. În urma IPCI, s-a ascuns cateterul. IPCI a fost efectuat la fiecare 2 săptămâni în cursul tratamentului de 4 săptămâni, pentru un total de două cursuri.

rezultate

Rezultatul principal a fost rata obiectivă de răspuns (ORR); rezultatele secundare au fost AER și QoL. Răspunsul tumoral a fost evaluat în conformitate cu criteriile Organizației Mondiale a Sănătății ( 33 ) pentru evaluarea efectului terapeutic în ASCITA MALIGNA MA: Remisiunea completă (CR) a fost definită ca absorbția completă a ascitei fără regenerare evidentă pentru> 1 lună; remisiunea parțială (PR) a fost definită ca> 50% reducere a ascitei, cu o ușurare evidentă a distensiei abdominale, cu menținerea unui volum mai puțin moderat de ascită sub detectare cu ultrasunete pentru> 1 lună; și nici o modificare (NC) nu a fost definită drept <50% reducere a ascitei, sau nici o reducere evidentă a ascitei în timpul detectării cu ultrasunete sau chiar o creștere a ascitei, cu distensie abdominală evidentă. ORR a fost calculat ca CR + PR.

QoL a fost evaluată prin rata de îmbunătățire a scorului KPS (KPS IR) și durere conform criteriilor KPS IR ( 20 ) după cum urmează: (i) Ameliorarea a fost definită ca o creștere a KPS cu ≥10% după tratament; (ii) agravarea a fost definită ca o reducere a KPS cu ≥10% după tratament; și (iii) NC a fost definită ca o modificare a KPS de <10%.

Durerea a fost evaluată folosind scala analogică vizuală (VAS) ( 34 ) și AER, în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) ( 35 ).

Mărimea eșantionului și randomizarea

Mărimea eșantionului a fost determinată după cum urmează: n = (U α + U β ) 2 × 2P × (1_P) / (P 1 _P 0 ) 2 , unde n este mărimea eșantionului SG (aceeași pentru CG); α și U β sunt valorile U corespunzătoare pentru α = 0,05 și β = 0,01 conform tabelului cuantil de distribuție normală; 0 și P 1 sunt ORR așteptate în CG și respectiv SG, estimate prin rezultatele anterioare ale TCM + mEHT și IPCI la Spitalul Clifford; P este ORR medie. P1 = 80%, P 0 = 62%; α (0,05) = 1,65, U β(0,01) = 1,28 și P = (P 1 + P 0 ) / 2=0,71; prin urmare n = (1,65 + 1,28) 2 × 2 × 0,71x (1–0,71) / (0,8–0,62) 2 = 109.

Deoarece ~ 15% din eșantion ar putea fi pierdut, ‘n’ ar trebui să fie ≥126; astfel, 130 a fost definit ca dimensiunea SG.

Pacienții au fost distribuiți aleatoriu în două grupuri (SG și CG) conform unui tabel de numere aleatoare cu un raport de alocare de 1: 1. Pentru fiecare pacient, decizia dicotomică privind regimul de tratament a fost luată printr-o secvență de alocare aleatorie și plasată într-un plic opac, sigilat, numerotat secvențial. Când pacientul a consimțit să intre în proces, plicul respectiv a fost deschis și s-a aplicat intervenția corespunzătoare.

Nu a existat nicio orbire, deoarece ascunderea tratamentului cu mEHT atât de la pacienți, cât și de la personal nu era posibilă (studiu deschis). Pentru a preveni prejudecata de selecție și pentru a asigura ascunderea corespunzătoare a alocării, recrutarea, alocarea, operarea, evaluarea efectului terapeutic și analiza datelor au fost efectuate de diferite persoane. „Politica de zid chinezesc” a fost aplicată pentru a împiedica orice comunicare cu privire la procesul dintre diferite segmente ale procesului.

Colectarea și gestionarea datelor

Toți pacienții au fost evaluați după fiecare tratament prin ecografie în mod B, examene clinice și de laborator. Evenimentele adverse au fost evaluate pe baza datelor obiective și a mărturiilor voluntare ale pacienților sau prin întrebări non-conducătoare și au fost înregistrate într-un „tabel al evenimentelor adverse”.

Datele au fost analizate prin software-ul SPSS 19.0 (IBM Corp, Armonk, NY, SUA). Datele cantitative au fost evaluate utilizând testul t și analiza multifactorică a variației. Datele cu distribuție neobișnuită au fost evaluate utilizând testul de rang. Datele categorice au fost evaluate prin testul Chi-squared.

Studiul de față a fost realizat în conformitate cu declarația CONSORT 2010 ( 36 ) și înregistrat pe ClinicalTrials.gov ( NCT02638051 ).

Rezultate

Pacienți și tratament

În perioada 3 ianuarie – 20 decembrie 2014, 260 de pacienți au fost recrutați la Spitalul Clifford. Pacienții au fost repartizați aleatoriu în cele două grupuri, cu 130 de pacienți repartizați pentru fiecare grup ( Fig. 1 ). Nu a existat nicio abandonare sau excludere în urma randomizării (0/260).Toți pacienții din SG (130/130) au primit cursul local complet de tratament mEHT + TCM, în timp ce toți pacienții din CG (130/130) au primit cursul complet ICPI prescris ( Fig. 1 ) cu media următoare / doze mediane: CDDP, 49,63 ± 10,19 / 50 mg; 5FU, 48,5 ± 39,68 / 550 mg / m2. Nu au existat diferențe semnificative în tratamentul simptomatic de susținere între cele două grupuri. Toți pacienții (260/260) au fost înregistrați și analizați pe bază de intenție de tratament.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este mco-06-05-0723-g00.jpg

Protocol de încercare. mEHT, electrohipertermie modulată; TCM, decoct din plante medicinale tradiționale chineze; CDDP, cisplatin; 5FU, 5-fluorouracil; LAB, investigații de laborator. Săgeți negre subțiri, sesiuni mEHT; săgeți negre îndrăznețe, sesiuni IPSI; săgeți albe, sesiuni TCM.

Date de referință

În SG, intervalul de vârstă a fost de 27–73 ani, cu o medie ± deviație standard (SD) de 58,88 ± 12,43 ani. În CG, intervalul de vârstă a fost de 24-75 de ani, cu o medie ± SD de 56,07 ± 15,38 ani (P = 0,11; Tabelul III ). Procentul pacienților de sex masculin a fost de 55,4 și respectiv 46,9% în SG și, respectiv, CG (P = 0,17). Boala primară a fost cancerul gastric (16,0 și 18,5% în SG și, respectiv, CG), cancer de colon (26,2 și 28,5%), cancer de rect (13,8 și 11,5%), cancer de pancreas (10,0 și 6,2%), cancer endometrial ( 6,9 și 3,8%), cancer ovarian (8,5 și 12,3%) și cancer hepatic (17,7 și 19,2%). Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește boala primară între cele două grupuri (P = 0,7). În SG și CG, rata metastazelor pulmonare a fost de 17,7 și 15,4%, a metastazelor hepatice 24,6 și 26,9%, a metastazelor la ganglionii celiaci 40,8 și 38,5% și a oaselor 16,9 și, respectiv, 19,2%. Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește rata și localizarea metastazelor între cele două grupuri (P = 0,89). Nu au existat pacienți în stadiul I / II. Pacienții din stadiul III au cuprins 50,8% din SG și 58,5% din CG. Au fost mai mulți pacienți în stadiul IV în SG față de cei din CG (49,2 vs. 41,5%, respectiv), deși diferența nu a fost semnificativă statistic (P = 0,21). Starea de performanță a fost similară între cele două grupuri (P = 0,76; Tabelul III ).

Tabelul III.

Caracteristici demografice și clinice de bază.

caracteristici Grup de studiu Grupul de control χ 2 P-valoare
Nr. Recrutate / analizate 130/130 130/130 0.106
Vârsta ani (medie ± SD) 58,88 ± 12,43 56.07 ± 15.38
Sex, n (%) 1.863 0.172
Masculin 72 (55,4) 61 (46,9)
Femeie 58 (44,6) 69 (53,1)
Tipul de cancer, n (%) 3.829 0.700
Gastric 22 (16.9) 24 (18,5)
Colon 34 (26,2) 37 (28,5)
Rectal 18 (13.8) 15 (11,5)
Pancreatic 13 (10.0) 8 (6.2)
endometriale 9 (6.9) 5 (3.8)
Ovarian 11 (8,5) 16 (12.3)
hepatic 23 (17.7) 25 (19.2)
Metastaze, n (%) 0,622 0.891
plămânii 23 (17.7) 20 (15.4)
Ficat 32 (24.6) 35 (26,9)
Ganglionii limfatici 53 (40,8) 50 (38,5)
Oase 22 (16.9) 25 (19.2)
Etapa, n (%) 1.552 0.213
eu 0 (0,0) 0 (0,0)
II 0 (0,0) 0 (0,0)
III 66 (50,8) 76 (58,5)
IV 64 (49,2) 54 (41,5)
Scorul performanței Karnofsky, n (%) 1.179 0,758
60 26 (20.0) 21 (16,2)
70 50 (38,5) 47 (36,2)
80 42 (32,3) 48 (36,9)
90 12 (9.2) 14 (10.8)

SD, abatere standard.

Rezultate și estimare

În SG, 101 pacienți (77,69%) au prezentat un răspuns obiectiv (CR + PR) față de 73 de pacienți (63,85%) în CG; diferența a fost semnificativă statistic (χ 2 = 6,02, P = 0,005). De asemenea, pacienții cu SG au prezentat o rată de CR mai bună (37,7 vs. 26,9%), deși diferența nu a fost semnificativă statistic (P = 0,063). KPS s-a îmbunătățit la 49,23% dintre pacienții cu SG față de 32,3% din pacienții cu CG; diferența a fost semnificativă statistic (χ 2 = 7,54, P <0,05; Tabelul IV și Fig. 2 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este mco-06-05-0723-g01.jpg

Efectul tratamentului în ceea ce privește rata de răspuns obiectiv (ORR) și calitatea vieții (QoL). CR, remisiune completă; PR, remisiune parțială; NC, nicio schimbare; PD, boală progresivă.

Tabelul IV.

Rezultatele tratamentului.

Răspuns obiectiv, n (%) QoL, n (%)


Grupuri Total cazuri, n CR relatii cu publicul NC PD RRO Mai bine NC Mai rau KPS IR,%
Studiu 130 49 (37,7) 52 (40,0) 29 (22.3) 0 (0,0) 101 (77,7) 64 (49,2) 53 (40,8) 13 (10.0) 49.2
Control 130 35 (26,9) 48 (36,9) 47 (36,2) 0 (0,0) 83 (63,8) 42 (32,3) 68 (52,3) 20 (15.4) 32,3
P-valoare <0,05 <0,05

CR, răspuns complet; PR, răspuns parțial; NC, nicio schimbare; PD, boala progresiva; ORR, rata de răspuns obiectivă;QoL, calitatea vieții; Rata de îmbunătățire a scorului performanței KPS IR, Karnofsky.

 

AER total a fost de 2,3% (3 cazuri) în SG față de 12,3% (16 cazuri) în CG (P <0,05; Tabelul V ). În SG, toți pacienții au prezentat dureri abdominale ușoare din cauza distenției. În CG, 5 pacienți au prezentat dureri abdominale, 3 au avut reacții gastrointestinale, 2 au compromis funcția hepatică sau renală, iar 6 pacienți au prezentat reprimarea măduvei osoase. Toate evenimentele adverse au fost de gradul 1 și au fost ameliorate spontan fără tratament special.

Tabelul V.

Rata evenimentului advers.

Evenimente adverse Grup de studiu, n (%) Grup de control, n (%) P-valoare
Total 3/130 (2,31) 16/130 (12.31) <0,05
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
Suprimarea măduvei osoase 0/130 (0.00) 6/130 (4,62) <0,05
Tulburări gastrointestinale
Durere abdominală 3/130 (2,31) 5/130 (3,85) > 0,05
Reacții gastrointestinale 0/130 (0.00) 3/130 (2,31) > 0,05
Tulburări hepatobiliare
Funcția hepatică compromisă 0/130 (0.00) 1/130 (0,77) > 0,05
Tulburări renale și urinare
Funcția renală compromisă 0/130 (0.00) 1/130 (0,77) > 0,05

Discuţie

În acest studiu, mEHT a fost aplicat în combinație cu o decoct TCM pe bază de plante administrată oral pentru a trata PCMA. Tratamentul mEHT + TCM a fost găsit pentru a obține un control mai bun al PCMA în comparație cu IPCI standard, cu o toxicitate mai mică: ORR la pacienții cu SG vs. CG a fost de 77,69, respectiv 63,85% (P <0,05), iar rata de îmbunătățire a KPS a fost de 49,23. vs. 32,3%, respectiv (P <0,05), fără reacții adverse semnificative. Prin urmare, acest tratament combinat poate fi preferat datorită unui echilibru mai bun dintre beneficii și daune.

O comparație a rezultatelor prezentului studiu cu cele ale studiilor anterioare HT + TCM pentru PCMA ( Tabelele I – II ) sugerează că rezultatele noastre au fost superioare (ORR, 77,7 vs. 74,5% în SG și 63,8 vs. 48,0% în CG, respectiv; Fig. 3 ). Trebuie menționat că trei din cele cinci studii anterioare au fost ne-randomizate ( 14 , 37 , 38 ), în timp ce cele două RCT ( 39 , 40 ) au fost de dimensiuni mici (47, respectiv 68 de pacienți în total). Randomizarea și creșterea eșantionului scad semnificativ selecția și părtinirea informațională, ducând la o reducere semnificativă a eficacității absolute și relative. Mai mult, studiul realizat de Chen ( 14 ) cu cea mai mare ORR a inclus 33% dintre pacienții cu pleurită malignă, care este o afecțiune clinic mai ușor de gestionat, iar populația totală din studiul nostru a avut o boală mai avansată (49,2% dintre pacienții cu SG au avut boala în stadiul IV) comparativ cu celelalte studii.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este mco-06-05-0723-g02.jpg

Compararea ratei de răspuns obiective între studiul de față și literatura publicată anterior. *, studii randomizate.

Cu toate acestea, RCT nostru, care a inclus un eșantion mai mare [> de două ori comparativ cu cel mai apropiat studiu ( 14 )] și a fost bine randomizat, a demonstrat o ORR mai bună comparativ cu patru din cele cinci studii comparative și un rezultat semnificativ mai bun în control. în comparație cu toate încercările anterioare. Rezultatul CG are o semnificație majoră, întrucât a fost la nivelul rezultatelor SG din alte RCT (64 vs. 65-71%) și semnificativ mai mare în comparație cu CG-urile lor (64 vs. 42-44%)39 , 40 ). O astfel de superioritate semnificativă a eficacității tratamentului (mai mare cu 33% în comparație cu media studiilor anterioare) indică un control semnificativ mai bun al tratamentului, care este pivot pentru calitatea unui ECT, deoarece controlul inadecvat este o cauză binecunoscută și răspândită a prejudecății . Deși creșterea relativă a ORR în studiul nostru a fost semnificativ mai mică comparativ cu cea din studiile anterioare (22 vs. 55%, respectiv), aceasta se datorează în totalitate ORR semnificativ mai bună în brațul de control, ceea ce subliniază calitatea studiului. .

În studiul nostru, ameliorarea MA a fost de obicei asociată cu o scădere semnificativă sau chiar dispariția manifestărilor PCFig. 4 ). În plus, deși ascita la o proporție de pacienți cu SG nu a fost complet absorbită după 4 săptămâni de tratament, a fost absorbită în continuare în grade diferite (chiar complet absorbite) la urmărirea timp de o lună după finalizarea tratamentuluiFig. 4 ). Acest efect întârziat al tratamentului poate fi asociat cu mEHT, care este cunoscut pentru a provoca reacții apoptotice întârziate41 , 42 ) și pentru a îmbunătăți imunitatea ( 43 , 44 ), precum și cu TCM. Medicamentele pe bază de plante TCM cresc sensibilitatea cancerului la mEHT și, invers, mEHT crește efectul anticancer al medicamentelor pe bază de plante9 ). Există perspective largi pentru combinarea mEHT cu medicamente pe bază de plante, în special pentru pacienții care nu sunt sensibili la chimioterapie sau cei care nu pot primi chimioterapie. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a studia acest efect terapeutic combinat pe termen lung.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este mco-06-05-0723-g03.jpg

Un caz tipic de răspuns complet la un pacient postoperator în vârstă de 60 de ani cu cancer ovarian (ooforoiesterectomie în 2007). Pacientul a fost diagnosticat cu metastaze extinse multiple în ficat și cavitatea abdominală cu ascită în 2013; după administrarea a patru cursuri de IPCI (CDDP + CTX); ascita s-a rezolvat.Distincția abdominală și edemul membrelor inferioare a fost observată în august 2014 și s-a administrat un curs de IPCI, fără ușurare și cu asociate cu reacții adverse, cum ar fi greață, vărsături și pierderea poftei de mâncare.(A și B) Pacientul a fost internat la Spitalul Clifford pe 12 septembrie 2014, cu ascită malignă severă (adâncime maximă, 10,0 cm) și semne cu ultrasunete de carcinomatoză peritoneală multiplă și KPS de 60%, cu funcție hepatică și renală semnificativ compromisă. la analizele de sânge. mEHT cu TCM („astenie atât la splină, cât și la nivelul tipului renal”) a fost administrat conform protocolului de studiu, fără reacții adverse.(C) După finalizarea tratamentului la 16 octombrie 2014, a existat ameliorarea distensiei abdominale și a edemului membrelor inferioare; la testele de sânge, funcția hepatică și renală a revenit la normal; ascita a fost moderată (adâncime de 5,7 cm), cu o reducere semnificativă a manifestărilor carcinomatozei peritoneale; KPS a fost de 90%. (D) La reevaluare (13 noiembrie 2014) testele funcției hepatice și renale au fost normale, nu au existat ascite evidente, nici o îngroșare evidentă a peretelui intestinal și nici un semn caracteristic de neoplazie;nu a existat nici un disconfort și KPS-ul a fost 100%. Pacientul era în remisiune completă.

 

mEHT a fost utilizat fără drenarea anterioară a ascitei, așa cum recomandă manualul de utilizare al dispozitivului EHY-2000. Această abordare se bazează pe mai multe observații anterioare despre „cum este” aplicarea mEHT în cazurile cu ascită tensionată, cu eficacitate ridicată și fără efecte secundare.Această abordare simplificată reduce semnificativ timpul și costurile, promovează tolerabilitatea pacienților la tratament și oferă un avantaj remarcabil în practica clinică.

Principalele limitări ale acestui studiu au fost lipsa caracteristicilor PC detaliate ( 45 ) și lipsa unei analize de supraviețuire din cauza finanțării restrânse a procesului. Studiile ulterioare în faza a III-a sunt justificate.

În ceea ce privește generalizarea, studiul de față sugerează că mEHT în combinație cu TCM este un tratament eficient și sigur pentru PCMA. Concordanța cu constatările anterioare indică valabilitatea externă a rezultatelor prezentului proces. Având în vedere eficacitatea, siguranța, ușurința de aplicare și costurile reduse ale tratamentului, rezultatele noastre sunt considerate demne de generalizare clinică.

În concluzie, combinația de mEHT cu TCM poate fi o opțiune de tratament preferată, deoarece oferă un control mai bun al PCMA în comparație cu IPCI standard, cu o toxicitate mai mică. Ambele componente ale acestei combinații sunt tratamente non-toxice ușor tolerate de pacienți, asigurând un echilibru mai bun între beneficii și daune.

Recunoasteri

Prezentul proces a fost finanțat de Spitalul Clifford.

Glosar

Abrevieri

ARE rata evenimentelor adverse
CG grupul de control
CR remisiune completă
CRPE peritonectomie citoreductivă
CTCAE Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse
HIPEC chimioperfuzie hipertermică intraperitoneală
HT hipertermie
IPCI chimioinfuzie intraperitoneală
IPCP chimioperfuzie intraperitoneală
ITT analiza intenției de a trata
KPS IR Rata de îmbunătățire a scorului performanței Karnofsky
MA ascită malignă
mEHT electrohipertermie modulată
NC nicio schimbare
RRO rata de răspuns obiectivă
PC carcinomatoza peritoneală
PCMA carcinomatoza peritoneală cu ascită malignă
relatii cu publicul remisiune parțială
QoL calitatea vieții
RCT studiu randomizat controlat
SG grup de studiu
VAS scară analogică vizuală
Logo-ul mco

Link to Publisher's site
Mol Clin Oncol . 2017 mai; 6 (5): 723–732.
Publicat online 2017 aprilie 10. doi: 10.3892 / mco.2017.1221
PMCID: PMC5431547
PMID: 28529748
Electrohipertermie locală modulată în combinație cu medicina tradițională chineză vs. chimioinfuzie intraperitoneală pentru tratamentul carcinomatozei peritoneale cu ascită malignă: Un studiu randomizat în faza II

Referințe

1. Ayantunde AA, Parsons SL. Model și factori prognostici la pacienții cu ascită malignă: Un studiu retrospectiv. Ann Oncol. 2007; 18 : 945–949. doi: 10.1093 / annonc / mdl499. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Sangisetty SL, Miner TJ. Ascită malignă: o revizuire a factorilor de prognostic, fiziopatologie și măsuri terapeutice. World J Gastrointest Surg. 2012; 4 : 87–95. doi: 10.4240 / wjgs.v4.i4.87.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Roussakow S. Analiza critică a hipertermiei electromagnetice studii randomizate: efect Dubios și prejudecăți multiple. Conference Papers in Medicine 2013. 2013 doi: 10.1155 / 2013/412186. CrossRef ] Google Scholar ]
4. Roussakow S. Istoria hipertermiei crește și scade. Conference Papers in Medicine 2013. 2013 doi: 10.1155 / 2013/428027. CrossRef ] Google Scholar ]
5. http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/hyperthermia . Societatea americană de cancer: hipertermie pentru tratarea cancerului. 2017 16 februarie; Accesat.Academic Google ]
6. Ma Shenglin. Progresul cercetării termo-chimioterapiei. Mod Pract Med. 2004; 16 : 256–258.Academic Google ]
7. Szasz A, Szasz N, Szasz O. Oncotermia: Principii și practici. New York: Springer, NY; 2011. pag. 565. Google Scholar ]
8. Andocs G, Renner H, Balogh L, Fonyad L, Jakab C, Szasz A. Sinergie puternică de căldură și câmp electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale. Strahlenther Onkol. 2009; 185 : 120–126. doi: 10.1007 / s00066-009-1903-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Pang CLK. Cercetări clinice privind tratamentul integrativ al carcinomului de colon cu oncotermie și Booster imunitar TCM. Oncotermia J. 2012; 5 : 24–41. Academic Google ]
10. Ling Y. Medicina tradițională chineză în tratamentul simptomelor la pacienții cu cancer avansat. Ann Palliat Med. 2013; 2 : 141–152. PubMed ] Google Scholar ]
11. Veith I., (traducător) Ediție revizuită în broșură. Universitatea din California Press; Berkeley, LA: 2002. The Classic Emperor’s Classic of Internal Medicine. (1972) p. 91. Google Scholar ]
12. Zheng Y, Gao F. Recunoașterea TCM pe seroperitoneu de ciroză hepatică. J Trad. Chineză Med. 2008;5 : 83. Academic Google ]
13. Zhou D. Oncologia TCM. Guangzhou: Editura Învățământului Superior din Guangdong; 2007. pag. 90. Google Scholar ]
14. Chen F. Cercetări clinice de hipertermie de înaltă frecvență în afara corpului în combinație cu TCM care tratează lichidul pleural malign și ascită. J Practică tradițională chineză med. 2011; 27 : 686–687.Academic Google ]
15. Zhou L, Zhang S. Observație clinică a ajustării Wu Ling Decoction tratând 70 de pacienți cu ascită malignă. J Practică Chineză Intern Med. 2010; 24 : 7–711. Academic Google ]
16. Huang X. Observarea decoctului Shen Zhu în asociere cu hipertermia endogenică care tratează 69 de pacienți cu ascită malignă. J Practică Chineză Intern Med. 2006; 20 : 388. Academic Google ]
17. Gong S. Observarea efectului terapeutic al hipertermiei cu microunde în combinație cu No2.3 Decoctul reajustat care tratează lichidul pleural malign și ascită. J Changchun University of Chinese Chinese Med.2011; 27 : 643–644. Academic Google ]
18. Ji Sheng Fang. (8 juan / (cântec) Yan Yonghe zhuan) Taibei: Taiwan shang wu yin shu guan; 1975. p.149. (În chineză) Google Scholar ]
19. Becker G, Galandi D, Blum HE. Ascită malignă: revizuire sistematică și ghid pentru tratament. Europ J Rac. 2006; 42 : 589–597. doi: 10.1016 / j.ejca.2005.11.018. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Matharu G, Tucker O, Alderson D. Revizuirea sistematică a chimioterapiei intraperitoneale pentru cancerul gastric. Br J Surg. 2011; 98 : 1225–1235. doi: 10.1002 / bjs.7586. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. McRee AJ, O’Neil BH. Rolul HIPEC în tumorile maligne gastrointestinale: Controverse și concluzii.Oncologie (Parcul Williston) 2015; 29 : 523–524. C3. PubMed ] Google Scholar ]
22. Verhulst J. Efectele bevacizumabului și hipertermiei într-un model de rozătoare al chimioterapiei hipertermice intraperitoneale (HIPEC) Int J Hipertermie. 2013; 29 : 62–70. doi: 10.3109 / 02656736.2012.753738. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Zeamari S, Floot B, van der Vange N, Stewart FA. Farmacocinetica și farmacodinamica cisplatinei după chimioperfuzia hipertermică intraperitoneală hipertermică (HIPEC) Anticancer Res. 2003; 23 : 1643–1648. PubMed ] Google Scholar ]
24. Sørensen O, Andersen AM, Kristian A, Giercksky KE, Flatmark K. Impactul hipertermiei asupra farmacocineticii mitomicinei C intraperitoneale la șobolani investigați prin microdializă. J Surg Oncol.2014; 109 : 521–526. doi: 10.1002 / jso.23527. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Kroon HM, Thompson JF. Infuzie de membre izolate: o recenzie. J Surg Oncol. 2009; 100 : 169–177.doi: 10.1002 / jso.21280. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Di Miceli D, Alfieri S, Caprino P, Menghi R, Quero G, Cina C, Pericoli Ridolfini M, Doglietto GB. Complicații legate de hipertermie în timpul tratamentului cu hiimioterapie intraperitoneală intraperitoneală hipertermică (HIPEC). Există ele? Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012; 16 : 737–142. PubMed ] Google Scholar ]
27. Jafari MD, Halabi WJ, Stamos MJ, Nguyen VQ, Carmichael JC, Mills SD, Pigazzi A. Rezultate chirurgicale ale chimioterapiei hipertermice intraperitoneale: Analiza colegiului american de chirurgi, programul național de îmbunătățire a calității chirurgicale. JAMA Surg. 2014; 149 : 170–175. doi: 10.1001 / jamasurg.2013.3640. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Zhenxia Z, Ziwei L, Ran J. Drenarea abdominală a cateterului intern, combinată cu chimioterapia cu perfuzie intracavitară pentru pacienții cu seroperitoneu malign. J Huaihai Med. 2008; 26 : 306–528.Academic Google ]
29. Chongqi W, Chiping W, Yuying S. Valoarea clinică a 5-FU combinată cu cisplatină pentru chimioinfuzia hipertermică intraperitoneală în tratarea ascitei canceroase. Chin J Med Medicament. 2008; 2: 9–10. Academic Google ]
30. de Kock I, Mirhosseini M, Lau F, Thai V, Downing M, Quan H, Lesperance M, Yang J. Conversia stării de performanță karnofsky (KPS) și starea de performanță a grupului oncologic de est (ECOG) în scala de performanță paliativă ( PPS) și intercambiabilitatea PPS și KPS în instrument prognostic. J Palliat Care.2013; 29 : 163–169. PubMed ] Google Scholar ]
31. Cancerul ovarian, inclusiv cancerul de tromopă și carcinomul peritoneal primar. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp . Ghiduri de practică clinică NCCN în Oncologie. 2017 16 feb; Ver. 3.2014. Accesat. Academic Google ]
32. Zhou Daihan., Editor. Oncologie TCM. 1. Presa de învățământ licean din Guangdong; 2007. [ CrossRefGoogle Scholar ]
33. Soare Yan. Oncologie medicală. Beijing: Editura Medicală a Poporului; 2001. p. 648–649.Academic Google ]
34. Hawker GA, Mian S, Kendzerska T, franceză M. Măsuri ale durerii pentru adulți: Scala analoagă vizuală pentru durere (VAS Durere), Scala de evaluare numerică pentru durere (durere NRS), Chestionar pentru durere McGill (MPQ), Formă scurtă McGill Chestionar de durere (SF-MPQ), Scala de durere cronică (CPGS), Forma scurtă-36 de scară corporală a durerii (SF-36 BPS) și Măsurarea durerii intermitente și constante de osteoartrită (ICOAP) Îngrijirea artritei Res (Hoboken) 2011; 63 : S240 – S252. doi: 10.1002 / acr.20543. (Supliment 11) [ PubMed ] [ CrossRef ] Scholar Google ]
35. Institutele naționale de sănătate. Institutul Național al Cancerului; Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) (v4.03: 14 iunie 2010) Departamentul Sănătății și Serviciilor Umane al SUA. Academic Google ]
36. Moher D, Hopewell S, Schulz KF, Montori V, Gøtzsche PC, Devereaux PJ, Elbourne D, Egger M, Altman DG. CONSORT: CONSORT 2010 Explicație și elaborare: Ghiduri actualizate pentru raportarea studiilor randomizate în grup paralel. Int J Surg. 2012; 10 : 28–55. doi: 10.1016 / j.ijsu.2011.10.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Li Z, Zhang L, Li L. Tratamentul ascitei maligne cu chimioterapie cu perfuzie hipertermică și hipertermie de înaltă frecvență. Med J Vest China. 2010; 22 : 517–521. Academic Google ]
38. Yu X, Li X, Zhou J, și colab. Studiul clinic al chimioterapiei intraperitoneale combinat cu hipertermia întregului corp prin utilizarea cuptorului cu microunde pe abdomen pentru tratarea efuziunii peritoneale maligne. J Clin Intern Med. 2007; 24 : 253–255. Academic Google ]
39. Yin J, Dai P, Xie Z. Studiu clinic al hipertermiei chimioterapeutice perfuzie intraperitoneală combinată cu hipertermie de înaltă frecvență pentru tratamentul ascitei maligne. Universitatea Med J Wuhan. 2007; 28: 248–250. Academic Google ]
40. Wang H, Liu P, Wang Y și colab. Efectuarea observării tratării ascitei maligne cu o termoterapie in vitro cu radiofrecvență combinată cu chimioterapia combinată cu perfuzie intraperitoneală. China Clinicieni. 2015; 43 : 31–32. Academic Google ]
41. Meggyeshazi N, Andocs G, Balogh L, Balla P, Kiszner G, Teleki I, Jeney A, Krenacs T. Fragmentarea ADN-ului și moartea celulară programată independent de caspază prin electrohipertermie modulată. Strahlenther Onkol. 2014; 190 : 815–822. doi: 10.1007 / s00066-014-0617-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Andocs G, Meggyeshazi N, Balogh L, Spisak S, Maros ME, Balla P, Kiszner G, Teleki I, Kovago C, Krenacs T. Upregularea proteinelor de șoc termic și promovarea semnalelor moleculare asociate cu deteriorarea într-un colorectal model de cancer prin electrohipertermie modulată. Chaperones de stres celular. 2015; 20 : 37–46. doi: 10.1007 / s12192-014-0523-6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Tsang YW, Huang CC, Yang KL, Chi MS, Chiang HC, Wang YS, Andocs G, Szasz A, Li WT, Chi KH. Îmbunătățirea microambientului tumoral imunologic folosind electrohipertermie urmată de imunoterapie cu celule dendritice. Cancer BMC. 2015; 15 : 708. doi: 10.1186 / s12885-015-1690-2.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Akutsu Y, Tamura Y, Murakami K și colab. Poate provoca reacția imună a electrohipertermiei modulate (mEHT)? -De cercetare de bază și clinică. Therm Med. 2014; 30 : 62. (WS1WS1-3) [ Academic Google ]
45. Sugarbaker H. Manual tehnic pentru integrarea chirurgiei citoreductive și a chimioterapiei intraperitoneale perioperatorii în managementul chirurgical al malignității gastrointestinale și ginecologice.4a. Compania Ludann; Grand Rapids, MI: 2005. p. 67. Google Scholar ]

Articole din Oncologie Moleculară și Clinică sunt oferite aici, prin amabilitatea publicațiilor Spandidos

Reducerea acumulării de ascite maligne prin administrarea repetată intraperitoneală a unui extract de album-vâsc.

abstract

CONTEXT:

Ascitele maligne reprezintă o problemă majoră în gestionarea stadiilor avansate ale unor malignități. A fost evaluată posibilitatea reducerii acumulării de ascită prin injecții intraperitoneale a unui extract din album visc (Iscador M).

PACIENȚII ȘI METODELE:

Douăzeci și trei de pacienți, cu malignități în stadiu final de histologie variată, necesitând puncție peritoneală repetată, au fost eligibile pentru analiză. Intervalul de timp dintre primele două puncte este măsurat și definit ca linia de bază. După fiecare puncție ulterioară, Iscador M 10 mg a fost injectat intraperitoneal. Intervalele dintre punctele mai târzii au fost comparate cu intervalele anterioare.

REZULTATE:

După prima injecție, intervalul median de timp dintre injecții a crescut de la 7 la 12 zile, ajungând la 13 zile după a doua injecție.Nu a fost observată toxicitate.

CONCLUZIE:

Acest studiu de fază II sugerează că instalarea lui Iscador în cavitatea peritoneală poate reduce nevoia de perforări repetate.Este necesar un studiu randomizat pentru confirmarea acestor rezultate.

PMID: 
16739342
[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet gratuit http://ar.iiarjournals.org/content/26/1B/709.long

Tratamentul ukrain al unui pacient cu sarcom sinovial retroperitoneal. Raport de caz

 2000; 26 (5-6): 255-6.

1
Departamentul de Chirurgie Generală, Universitatea de Stat din Ucraina, Prosp. 40-richya Zhovtnya 59-A, Kiev, Ucraina.

Abstract

O femeie de 23 de ani, diagnosticată cu un sarcom sinovial al peritoneului, a suferit o operație de extracție a tumorii. În perioada postoperatorie, uKrain a fost injectat iv la o doză de 10 mg în zile alternative, pentru un total de 10 injecții. După o pauză de 2 luni, acest program a fost repetat. Tratamentul cu Ukrain a fost bine tolerat de către pacient și nu au existat complicații în perioada postoperatorie. S-au observat următoarele modificări ale parametrilor imuno-hematologici: creșterea leucocitelor totale, limfocitelor T și ajutoarelor T. Aproape 4 ani de la terapia cu Ukrain, pacientul este în remisiune completă.

PMID: 
11345034
[Indexat pentru MEDLINE]

Un studiu clinic de fază III a chimioterapiei hipertermice intraperitoneale (HIPEC) pentru carcinomatoza peritoneală colorectală (PC): PRODIGE 7.

Rezumat dezvăluiri
Fundal:
Rezultate promițătoare au fost obținute în ultimul deceniu prin utilizarea chirurgiei cytoreductive (CRS) plus HIPEC pentru pacienții selectați cu PC peritoneal cancer colorectal care sunt supuși unei rezecții macroscopice complete. Acesta este primul studiu care a evaluat rolul specific al HIPEC, după SIR, pentru tratamentul PC de origine colorectală.
metode:
Prodige 7 este un studiu randomizat de fază III, multicentric. Pacienții cu indice de cancer peritoneal (PCI) dovedit histologic și izolat ≤25 au fost eligibili. Randomizarea (1: 1) a fost stratificată prin centru, rezecție macroscopică completă (R0 / 1 vs R2) și chimioterapie neoadjuvantă sistemică. Pacienții au fost tratați cu chirurgiei cytoreductive CRS plus HIPEC cu oxaliplatină sau chirurgiei cytoreductive CRS în monoterapie, în asociere cu chimioterapie sistemică. Obiectivul primar a fost supraviețuirea globală (OS). Obiectivele secundare au fost supraviețuirea fără recădere (RFS) și toxicitatea. 264 pacienți au trebuit să prezinte un câștig în mediana OS de la 30 la 48 de luni (HR = 0,625) cu o putere a = 0,046 și 80% pe două fețe.
Rezultate:
265 de pacienți din 17 centre au fost incluși între februarie 2008 și ianuarie 2014: 132 în brat fără HIPEC și 133 în brat cu HIPEC. Vârsta medie a fost de 60 de ani (interval: 30-74). Caracteristicile de bază au fost bine echilibrate.

Rata totală a mortalității postoperatorii a fost de 1,5% și nu a fost diferită între cele două brațe.

Ratele de morbiditate nu diferă statistic la 30 de zile.

La 60 de zile, rata morbidității gradului 3-5 a fost semnificativ mai mare la HIPEC (24,1% față de 13,6%, p = 0,030).

După o perioadă de urmărire mediană de 63,8 luni (IC 95%: 58,9-69,8), OS mediană a fost de 41,2 luni (95% CI 35,1-49,7) în brațul non-HIPEC și 41,7 luni (IS 95%: 36,2-52,8) în brațul HIPEC, HR = 1,00 (IS 95%: 0,73-1,37) p = 0,995.

Media RFS a fost de 11,1 luni (95% CI: 9-12,7) în brațul non-HIPEC și 13,1 luni (IC 95%: 12,1-15,7) în brațul HIPEC, HR = 0,90 (IC 95%: 0,69-1,90) = 0,486), în timp ce ratele RFS de 1 an au fost de 46,1% în brațul non-HIPEC și 59% în brațul HIPEC.

concluzii:
Managementul terapeutic curativ al PC-ului din cancerul colorectal prin SIR arată rezultate satisfăcătoare de supraviețuire. În timp ce adăugarea de HIPEC cu oxaliplatin nu influențează OS are influente negative in rata mobiditatii si recadere. Informații privind studiile clinice: NCT00769405

Prezentat marți, 5 iunie 2018
Adauga la colectie
Abstract
Video
Slide-uri
Autori:
François Quenet, Dominique Elias, Lise Roca, Diane Goere, Laurent Ghouti, Marc Pocard, Olivier Facy, Catherine Arvieux, Gerard Lorimier, Denis Pezet, Frederic Marchal, Valeria Loi, Pierre Meeus, Hélène De Forges, Trevor Stanbury, Jacques Paineau Glehen, Grupul UNICANCER-GI și grupul francez BIG-Renape; Institutul Regional de Cancer de Montpellier, Montpellier, Franța;

regresie carcinom hepatocelular stadiul IV cu invazie peritoneala cu vitamina K2 si E

Un bărbat de 65 de ani cu anticorpi pozitivi anti-hepatită C și insuficiență renală cronică a fost diagnosticat ca având un carcinom hepatocelular rupt (HCC) bazat pe tomografie computerizată (CT). Pacientul a suferit embolizarea arterială transcatheterială (TAE) pentru cancer ficatcarcinom hepatocelular HCC. După încă o sesiune de TAE, pacientul a suferit interventie chirurgicala. Dar a fost semnalată însămânțarea peritoneală  a carcinomului hepatocelular HCC.

Vitamina K2 și vitamina E au fost administrate sub formă de comprimate ca tratament conservator.

La șase luni de la începerea vitaminelor K2 și E, tumoarea primară nu a crescut in mărime și diseminarea intraperitoneală a dispărut pe CT scan cu o scădere semnificativă a alfa-fetoproteinei.
Chiar dacă acesta este doar un caz, tratamentul combinat al vitaminei K2 și E poate induce supresia creșterii carcinomului hepatocelular HCC.

Introducere

Carcinomul hepatocelular (HCC) este un malign comun în Japonia și diagnosticul și tratamentul carcinomului hepatocelular a  progresat (1). Cu toate că tratamentul curativ este disponibil și supraviețuirea pacienților cu stadiu incipient de carcinom hepatocelular HCC crește, tratamentul curativ este dificil și prognosticul este sarac/slab la stadiul avansat al carcinomului hepatocelular HCC. Chiar și la pacienții cu
stadiul avansat al carcinomului hepatocelular HCC, diseminarea intraperitoneală a carcinomului hepatocelular HCC este rara (2). Ruptura carcinomului hepatocelular HCC crește riscul de diseminare abdominala și prognoza pacienților cu ruptura carcinomului hepatocelular HCC este de obicei mai rău decât cel cu carcinom hepatocelular HCC ne-rupt (3, 4).
Astfel, diseminarea abdominala a carcinomului hepatocelular HCC este considerata ca fiind:stadiul terminal (2).
Vitamina K2 este cunoscută pentru a inhiba creșterea unei varietăți de linii de celule tumorale prin inducerea apoptozei sau diferențierii (5,6). Vitamina K2 a fost recent utilizată pentru tratamentul mai multor pacienți cancere umane, inclusiv sindromul mielodisplazic (5).
De asemenea, vitamina E este cunoscută ca un agent apoptotic pentru tumoră
și previne hepatocarcinogeneza la modelele animale (7, 8). Este raportat că administrarea de vitamina E pentru pacienți cu ciroză hepatică și infecție cu virusul hepatitei C (VHC) a condus la o rată mai scăzută de dezvoltare a carcinomului hepatocelular HCC și o supraviețuire cumulativă mai mare fără dezvoltarea carcinomului hepatocelular HCC (8).
În acest raport, prezentăm un caz de regresie a diseminarii peritoneale la carcinom hepatocelular HCC în timpul administrării vitaminei K2 și vitamina E.

Raport de caz
Un om de 65 de ani a fost trimis la spitalul Tone Chuo pentru diagnosticarea și tratamentul unei tumori hepatice în luna octombrie 2004. Pacientul a primit hematodializă din anul 1995 în un alt spital. Nu a existat nici o istorie a abuzului de alcool sau fumat. Pacientul cancer ficat a primit transfuzie de sânge datorita unui a
ranit in 1964. Testele de laborator au aratat hemoglobina (Hb), 8,2 g / dL, număr de leucocite (WBC), 7500 / mm3, trombocite număr (PLT), 143.000 / mm3, bilirubină totală (T-BIL) 0,41 mg /dL, albumină (ALB) de 3,3 g / dl, aspartat aminotransferază(AST), 12 UI / L, alanin aminotransferaza (ALT), 17 UI / L,alfa-fetoproteină (AFP), 8,997 ng / ml, proteină indusă de lipsa sau antagonistul de vitamina K II (PIVKA-II), 41 mAU / ml. Antigenul de suprafață al hepatitei B a fost negativ și antihepatită C a fost pozitiv. Tomografie computerizata (CT) a demonstrat o tumoare cu diametrul de 3 cm la segmentul 4 a ficatului și ascitelor de densitate mare (figura 1A). Gastrointestinala endoscopie a arătat varice esofagiene. Prin urmare, pacientul a fost diagnosticat cu carcinom hepatocelular rupt (HCC) asociat cu ciroza hepatică cauzată de VHC.
Arteriografia hepatică a prezentat pete tumorale la segmentul 4 in ficat (figura 2).

figurile le gasiti in articlul original: https://www.jstage.jst.go.jp/article/internalmedicine/46/11/46_11_711/_pdf

Embolizarea arterială transcatheterială (TAE) a fost efectuată la carcinom hepatocelular HCC. CT a arătat o recurență locală de carcinom hepatocelular HCC la segmentul 4 în ianuarie 2005 și un al doilea TAE efectuat cu 30 mg de epirubicină. Cu toate acestea, după a doua TAE, nivelul AFP a fost majorat, iar depunerea de lipiodol în tumoare a scăzut. Diagnosticul era a.i. recurența locală a apărut din nou și pacientul a fost admis la spitalul nostru în iunie 2005.
La admitere, pacientul a fost examinat în alertă fizică si nu a prezentat anomalii. Rezultatele  testelor laboratorului de rutină  la admitere au fost următoarele: Hb 10,7 g / dl,WBC 5700 / mm3, PLT 124.000 / mm3, Timp de protrombină82,2%, T-BIL 0,33 mg / dl, ALB 3,5 g / dl, AST 16 UI / L,ALT 16 UI / L, ICG 15,5%, AFP 1,381 ng / ml, PIVKA-II 25
mAU ;:/ ml. Deoarece arteriografia hepatică nu a arătat nici o tumoare-pata in ficat, nu am putut efectua TAE. Ne-am hotărât sa efectuam un tratament chirurgical pentru carcinomul hepatocelular HCC în segmentul 4. Chirurgicala laparotomie a arătat mai multe tumori și ascite sângeroase în cavitatea abdominală (figura 3A) în iulie 2005. Din punct de vedere patologic, una dintre tumorile din omentum a fost descoperita a fi
moderat-slab diferențiata carcinom hepatocelular HCC (figura 3B). tratamentul chirurgical  a fost anulat. La scurt timp după operație, CT a demonstrat
carcinomul hepatocelular HCC cu diametrul de 3 cm la segmentul 4 (Fig.1B), tumorile diseminate și ascita în cavitatea abdominală (fig.4A, B). Din cauza stadiului avansat al carcinomului hepatocelular HCC și insuficiența renală cronică, pacientul a refuzat intervenția terapii.

Ulterior, am prescris vitamina K2 (45 mg /zi) și vitamina E (150 mg / zi) și pacientul a fost descărcat în 1 august 2005. Trei luni după administrare a vitaminei K2 și a vitaminei E, nivelul AFP a scăzut la 46,4 ng / ml (figura 5) și CT a demonstrat acest lucru :diametrul carcinomului  hepatocelular HCC la segmentul 4 a fost neschimbat și tumorile diseminate au dispărut și ascita a scăzut.
Au trecut șase luni și nivelul AFP a fost de 56,5 ng / ml (Fig.5), iar carcinomul hepatocelular HCC în segmentul 4 nu a crescut în dimensiune (Fig.1C), ascita nu a crescut și tumorile diseminate  au dispărut pe CT (fig.4C, D). În timpul celor șase luni,
Nivelul PIVKA-II a fost în limitele normale.

Discuţie
Deși îmbunătățirile recente ale tratamentului pentru carcinomul hepatocelular HCC, cum ar fi operația și ablația prin radiofrecvență, sunt remarcabile, un tratament pentru diseminarea peritoneală a carcinomului hepatocelular  HCC nu a fost stabilit (9). La pacienții cu boală extrahepatică -metastazele carcinomulului hepatocelular  HCC, majoritatea pacienților cu metastaze osoase au decedat din cauza bolii hepatică, dar aproximativ o treime din pacienți cu alte metastaze decât osul au murit din cauze extrahepatice(10). Prin urmare, este important să se trateze extrahepaticele
carcinoame hepatocelulare  HCC, inclusiv diseminarea peritoneală pentru a îmbunătăți supraviețuirea și oferi o bună calitate a vieții chiar atunci când pacientul se află în stadiul terminal al carcinomului hepatocelular  HCC. Este de obicei dificil să se reseteze complet diseminarea peritoneală a carcinomului hepatocelular HCC (2, 11). Cu toate acestea, rezecție repetată pentru diseminarea peritoneală din carcinomul hepatocelular  HCC ar putea contribui la supraviețuirea pe termen lung (3, 12). Radioterapia este utilizată fie în combinație cu sau ca o alternativă la intervenția chirurgicală (13). De exemplu, pacientul cu carcinom hepatocelular  HCC a suferit șase rezecții repetate și două radioterapii pentru diseminarea peritoneală și pacientul a rămas în viață fără nici o dovadă de reapariție pentru trei  ani (14). Hipertermia ar putea fi considerată ca fiind una dintre tratamente multimodale (11). Se spune că combinația dintre chemoembolizarea transarterială și hipertermia au fost eficiente împotriva unui carcinom hepatocelular  HCC peritoneal într-un experiment pe animale (15). o
varietate de modalitati chimioterapie sistemică au fost testate la carcinomul hepatocelular  HCC, inclusiv terapii combinate cu cisplatină, doxorubicină și tegafur și uracil (UFT), și alfa-interferon și UFT (16-18). Cazul carcinomului hepatocelular HCC recurent cu diseminarea peritoneală și metastazele splenice care au dispărut după administrarea UFT au fost raportate (19). În cazul de față, TAE a fost efectuată în mod repetat pentru carcinomul hepatocelular HCC primar, dar diseminarea peritoneală a fost dificil de tratat din cauza stării clinice, chiar dacă diseminarea peritoneală a fost detectată înainte de intervenția chirurgicală. Vitamina K2 este cunoscută că inhibă creșterea și invazia liniilor celulare HCC in vitro , (21). Mai mult, administrarea de vitamina K2 la șoarecii nudi implantați de celule tumorale hepatice a inhibat creșterea tumorii hepatice (20). Deși mecanismele tematice asociate cu efectele antiproliferative ale  cursului clinic al pacienților cu vitamina K2 împotriva celulelor tumorale rămâne necunoscut, s-a propus că efectul vitaminei K2 poate să apară prin activarea căii protein kinazei A (PKA) (20). PKA în sine induce stoparea ciclului celular și activează factorii de transcripție din aval, activând proteina-2 legată de amplificator și factorul-1 de transcripție în amonte, care sunt legate de inhibiția creșterii (20). Mai mult, Wang și colab. Au raportat că c-myc indusă de vitamina K2 a avut ca rezultat apoptoza hepatomacililor (21). Din punct de vedere clinic, vitamina K2 este cunoscută pentru tratamentul sindromului mielodisplazic (22). În ceea ce privește carcinomul hepatocelular HCC, administrarea vitaminei K2 previne dezvoltarea carcinomului hepatocelular HCC la femeile cu ciroză virală și care suprimă existența carcinomului hepatocelular HCC și îmbunătățește supraviețuirea la pacienții care au primit tratament curativ al carcinomului hepatocelular HCC (6, 22). Este cunoscut faptul că vitamina E induce moartea celulelor apoptotice în diferite tipuri de celule in vitro și pentru a inhiba tumorigeneza in vivo (7, 23, 24). În mecanismele de apoptozitate indusă de vitamina E sa demonstrat că vitamina E restabilește calea de semnalizare a factorului de creștere beta și a Fas / CD95-APO-1 și activează semnalele extracelulare-reglementate kinază-1 și c-Jun NH2-terminal kinaza-1 ca factori de transcripție, c-Jun și activarea transcripției alfa-2 (7, 24). Activitatea clinică de administrare a vitaminei E la pacienții cu ciroză hepatică virală a arătat că rata de dezvoltare a carcinomului hepatocelular HCC a fost mai lungă, iar supraviețuirea a fost mai mare în grupul cu vitamina E comparativ cu grupul de control (8). vitamina E 150 mg zilnic. Recent, vitamina K2 a fost utilizată pentru chemoprevenirea carcinomului hepatocelular HCC și nu s-au evidențiat reacții adverse legate de administrarea de vitamina K2 45 mg, care este aceeași doză utilizată în tratamentul osteoporozei (6). De asemenea, vitamina E a fost utilizată pentru chemoprevenirea carcinomului hepatocelular HCC folosind aceeași doză pentru tratamentul impedimentului extern și a efectelor adverse (8). Ca rezultat, diseminarea intraabdominala a carcinomului hepatocelular HCC a disparut si tumoarea primara nu a crescut. Deși asocierea dintre vitamina K2 și E în domeniul efectului antiproliferativ asupra celulelor tumorale nu este cunoscută, se sugerează că administrarea vitaminei K2 și E a inhibat creșterea carcinomului hepatocelular HCC în cazul de față. Deși regresia spontană a carcinomului hepatocelular HCC este rară, mai multe cazuri de regresie a carcinomului hepatocelular HCC au fost cunoscute, cum ar fi lipsa alimentării cu sânge datorată creșterii rapide a carcinomului hepatocelular HCC, retragerea steroidului, abstinența consumului de alcool (5). În cazul prezent, viteza de creștere a tumorii nu a fost rapidă, deoarece mărimea primară a carcinomului hepatocelular HCC și tumorile diseminate abdominale au fost de până la 3 cm. Nu avea istoric de medicamente cu steroizi și abuzul de alcool. Prin urmare, administrarea vitaminei K2 și E ar putea fi un motiv de regresie în cazul de fata. Dupa cunostintele noastre, acesta este primul caz de documentare a regresiei carcinomului hepatocelular HCC in timpul administrarii vitaminei K2 si E. In concluzie, administrarea vitaminei K2 si vitaminei E la pacientii cu stadiu avansat de carcinom hepatocelular HCC, cum ar fi peritoneala disseminare si metastaze la distanta, care nu au indicatie de terapie interventionala , ar trebui să fie considerate de vârf și pentru îmbunătățirea calității vieții. Este nevoie de un control suplimentar pentru a confirma eficacitatea vitaminei K2 și a vitaminei E pentru tratamentul carcinomului hepatocelular HCC.

1.Ikai I, Arii S, Kojiro M, et al. Reevaluation of prognostic factors
for survival after liver resection in patients with hepatocellular carcinoma
in a Japanese nationwide survey. Cancer 101: 796-802,
2004.
2. Yoshida H, Onda M, Tajiri T, et al. Successful surgical treatment
of peritoneal dissemination of hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology
49: 1663-1665, 2002.
3. Kaido T, Arii S, Shiota M, Imamura M. Repeated resection for extrahepatic
recurrences after hepatectomy for ruptured hepatocellular
carcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 11: 149-152, 2004.
4. Yamagata M, Maeda T, Ikeda Y, Shirabe K, Nishizaki T, Koyanagi
N. Surgical results of spontaneously ruptured hepatocellular carcinoma.
Hepatogastroenterology 42: 461-464, 1995.
5. Nouso K, Uematsu S, Shiraga K, et al. Regression of hepatocellular
carcinoma during vitamin K administration. World J Gastroenterol
11: 6722-6724, 2005.
6. Mizuta T, Ozaki I, Eguchi Y, et al. The effect of menatetrenone, a
vitamin K2 analog, on disease recurrences and survival in patients
with hepatocellular carcinoma after curative treatment. Cancer
106: 867-872, 2006.
7. Yu W, Liao QY, Hantash FM, Sanders BG, Kline K. Activation of
extracellular signal-regulated kinase and c-Jun-NH (2)-terminal
kinase but not p38 mitogen-activated protein kinases is required
for RRR-alpha-tocopheryl succinate-induced apoptosis of human
breast cancer cells. Cancer Res 61: 6569-6576, 2001.
8. Takagi H, Kakizaki S, Sohara N, et al. Pilot clinical trial of the
use of alpha-tocopherol for the prevention of hepatocellular carcinoma
in patients with liver cirrhosis. Int J Vitam Nutr Res 73:
411-415, 2003.
9. Uenishi T, Kubo S, Hirohashi K, et al. Successful surgical control
for hepatocellular carcinoma disseminated to the peritoneum:
a case report. Hepatogastroenterology 49: 532-534, 2002.
10. Okusaka T, Okada H, Ishii H, et al. Prognosis of hepatocellular
carcinoma patients with extrahepatic metastases. Hepatogastroenterology
44: 251-257, 1997.
11. Tanaka A, Takeda R, Yamamoto H, et al. Extrahepatic large hepatocellular
carcinoma with peritoneal dissemination: multimodal
treatment, including four surgical operations. J Hepatobiliary Pancreat
Surg 7: 339-344, 2000.
12. Ryu JK, Lee SB, Kim KH, Yoh KT. Surgical treatment in a patient
with multiple implanted intraperitoneal metastases after resection
of ruptured large hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology
51: 239-242, 2004.
13. Chen SC, Lian SL, Chuang WL, et al. Radiotherapy in the treatment
of hepatocellular carcinoma and its metastases. Cancer Chemother
Pharmacol 31: S103-S105, 1992.
14. Takahashi H, Konishi M, Nakagohri T, et al. Aggressive multimodal
treatment for peritoneal dissemination and needle tract implantation
of hepatocellular carcinoma: a case report. Jpn J Clin Oncol
34: 551-555, 2004.
15. Kokura S, Kaneko T, Iinuma S, et al. The effect of combination
therapy using regional hyperthermia and transarterial chemoembolization
for the treatment of large hepatocellular carcinomas.
Jpn J Hyperthermic Oncol 21: 13-19, 2005.
16. Aguayo A, Patt YZ. Nonsurgical treatment of hepatocellular carcinoma.
Semin Oncol 28: 503-513, 2001.
17. Seki S, Yamada T, Kawakita N, Masuichi H, Kitada T, Sakaguchi
H. A new chemotherapeutic regimen for advanced unresectable
hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 50: 1598-1602,
2003.
18. Miyamoto A, Umeshita K, Sakon M, et al. Advanced hepatocellular
carcinoma with distant metastases, successfully treated by a
combination therapy of alpha-interferon and oral tegafur/uracil. J
Gastroenterol Hepatol 15: 1447-1451, 2000.
19. Terasaki T, Hanazaki K, Shiohara E, Matsunaga Y, Koide N,
Amano J. Complete disappearance of recurrent hepatocellular carcinoma
with peritoneal dissemination and splenic metastasis: A
unique clinical course after surgery. J Gastroenterol Hepatol 15:
327-330, 2000.
20. Otsuka M, Kato N, Shao RX, et al. Vitamin K2 inhibits the
growth and invasiveness of hepatocellular carcinoma cells via protein
kinase A activation. Hepatology 40: 243-251, 2004.
21. Wang Z, Wang M, Finn F, Carr BI. The growth inhibitory effects
of vitamins K and their actions on gene expression. Hepatology
22: 876-882, 1995.
22. Habu D, Shiomi S, Tamori A, et al. Role of vitamin K2 in the development
of hepatocellular carcinoma in women with viral cirrhosis
of the liver. JAMA 21: 358-361, 2004.
23. Neuzil J, Weber T, Terman A, Weber C, Brunk UT. Vitamin E
analogues as inducers of apoptosis: implications for their potential
antineoplastic role. Redox Rep 6: 143-151, 2001.
24. Yu W, Israel K, Liao QY, Aldaz CM, Sanders BG, Kline K. Vitamin
E succinate (VES) induces Fas sensitivity in human breast
cancer cells:role for Mr 43,000 Fas in VES-triggered apoptosis.
Cancer Res 59: 953-961, 1999.
Ⓒ 2007 The Japanese Society of Internal Medicine
http://www.naika.or.jp/imindex.html

Hepatocellular Carcinoma with Peritoneal Dissemination which was Regressed during Vitamin K2 and Vitamin E
Administration

Toshiyuki Otsuka 1, Satoshi Hagiwara 1, Hiroki Tojima 1, Hiroaki Yoshida 1
,Tetsushi Takahashi 1, Kazumi Nagasaka 1, Shinichi Tomioka 1, Tetsu Ando 2
,Kunio Takeuchi 2, Takayuki Kori 2, Yoshihiro Ohno3, Satoru Kakizaki 4
,Hitoshi Takagi 4 and Masatomo Mori 4

(DOI: 10.2169/internalmedicine.46.6131)
1 Department of Internal Medicine, Tone Chuo Hospital, Numata, 2 Department of Surgery, Tone Chuo Hospital, Numata, 3 Department of Pathology,
Tone Chuo Hospital, Numata and 4 Department of Medicine and Molecular Science, Gunma University Graduate School of Medicine,
Maebashi
Received for publication July 18, 2006; Accepted for publication September 19, 2006
Correspondence to Dr. Toshiyuki Otsuka, tcht-otsuka@tonehoken.or.jp

Tratare naturala CANCER PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

Tratamente naturale cancere PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

Pentru cei(le) ce prezinta doar simptome de cancer (sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubrica Simptome de cancer (click aici).

Pentru cei(le) ce  doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, cu mult timp (ani inainte de diagnostic) in mod NON – toxic – utilizand tehnici non-invazive , sa citeasca rubrica  Detectia  cancer alternativa (click aici) 

Urmatoarele linkuri va arata toate articolele/tratamentele cu referire specifica la aceste  cancere de pe blog:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=peritoneal
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=cervical
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=col+uterin
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=ovarian
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=melanom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=sarcom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=celule+scuamoase

Introducere și prezentare generală

Cancerul cervical, peritoneal  – ovarian, cancerul de col uterin, cancerul uterin, carcinomul cu celule scuamoase , melanomul, diferite tipuri de sarcoame,  nu sunt similare cu alte tipuri de cancer.

Cele mai multe tipuri de cancer s-au răspândit prin divizarea celulelor canceroase , insa aceste tipuri de cancer s-au răspândit si altfel! Aceasta face ca aceste tipuri de cancer sa fie mai dificil de vindecat.

Continuă lectura

Impactul extractului standardizat de Rhus verniciflua fara alergeni asupra adenocarcinomului avansat al ampulei de Vater: o serie de cazuri

Abstract

Fundal . Adenocarcinomul ampulei lui Vater (AAV) este o afecțiune malignă rară care are un prognostic mai bun decât alte tipuri de cancer periampular. Cu toate acestea, tratamentul standard pentru pacienții cu AAV recidivant sau metastatic nu a fost stabilit. Am investigat fezabilitatea clinică a extractului standardizat de Rhus verniciflua îndepărtat de alergeni (aRVS) pentru AAV avansat sau metastatic. 

Pacienți și metode . Din iulie 2006 până în aprilie 2011, am analizat retrospectiv toți pacienții cu AAV avansat tratați doar cu extract aRVS. După aplicarea criteriilor de includere / excludere, 12 pacienți au fost eligibili pentru analiza finală. Am evaluat supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea generală (OS) a acestor pacienți în perioada de urmărire. 

Rezultate. Perioada medie de administrare aRVS a fost de 147,0 zile (interval: 72-601 zile). Cele mai bune răspunsuri tumorale conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide au fost următoarele: două cu răspuns complet, două cu boală stabilă și opt cu boală progresivă. supravietuirea globala(per total) OS median a fost de 15,1 luni (interval: 4,9-25,1 luni), iar supravietuirea fara progresie a bolii PFS mediană a fost de 3,0 luni (interval: 1,6-11,4 luni). 

Reacțiile adverse la tratamentul cu aRVS au fost în mare parte ușoare și autolimitante. 

Concluzii . Supraviețuirea prelungită a fost observată la pacienții cu AAV avansat sub tratamentul extractului standard de aRVS fără efecte adverse semnificative.

1. Fundal

Adenocarcinomul ampulei lui Vater (AAV) este un cancer rar reprezentând aproximativ 6% din toate tumorile periampulare și doar 0,2% din toate cazurile de cancer gastro-intestinal [ 1 , 2 ]. Din 1973 până în 2005, 5.625 de cazuri de AAV au fost raportate în SUA, iar frecvența bolii a crescut [ 3 ]. Mai mult, persoanele din Asia-Pacific au o incidență mai mare a acestui cancer, în timp ce bărbații afro-americani au o incidență ușor mai mică în SUA [ 3 , 4 ].

Prognosticul AAV este mai bun cu o rată de resectabilitate mai mare comparativ cu alte afecțiuni maligne periampulare incluzând cancerele pancreatice sau ale căilor biliare distale, deoarece chiar și tumorile mici ale ampulei produc icter obstructiv mai devreme decât tumorile din alte locații [ 4 – 6 ]. Pe de altă parte, pacienții care recidivează sau prezintă AAV metastatic au un prognostic slab, cu o rată de supraviețuire globală de doi ani de aproximativ 10% [ 3 ]. Nu există un regim chimioterapeutic standard pentru pacienții cu AAV avansat și nici o terapie adjuvantă standard după pancreaticoduodenectomie curativă. Mai mult, un număr considerabil de pacienți nu ar putea fi supus chimioterapiei agresive sau radioterapiei din cauza stării de performanță slabe sau a efectelor adverse [ 4].

Rhus verniciflua Stokes (RVS) din familia Anacardiaceae, cunoscut în mod obișnuit sub numele de arbore de lac, a fost utilizat în mod tradițional pentru tratarea bolilor sistemului digestiv, inclusiv a tumorilor, în Coreea și China în secolul al XV-lea [ 7 , 8 ]. Mai multe rapoarte au fost publicate cu privire la eficacitatea clinică a RVS în stabilizarea progresia cancerului sau inducerea de regresie a tumorii [ 9 – pe 14 ]. Multe studii experimentale au arătat recent că flavonoidele din RVS sau din întregul extract au activități antiproliferative și apoptotice în liniile celulare de cancer uman [ 7 , 8 , 15 – 17]. Aici, raportăm rezultatele utilizării unui extract standardizat din RVS (aRVS) fără regimuri de terapie convenționale la pacienții cu AAV avansat.Mergi la:

2. Pacienți și metode

2.1. Pacienți

Toți pacienții aveau AAV avansat și au fost tratați cu extractul aRVS standardizat la Centrul Integrativ al Cancerului, Spitalul Universitar Kyung Hee din Gangdong (Seul, Republica Coreea) în perioada 1 iunie 2006 – 30 aprilie 2011. Am selectat pacienții pe baza următoarelor: criterii de eligibilitate: (1) AAV confirmat histologic, (2) descoperiri radiologice care arată nerezectabilitatea tumorii care a inclus dovezi ale metastazelor la distanță și (3) mai mult de o zi de administrare standardizată a extractului de aRVS. Criteriile de excludere au inclus evaluarea răspunsului nedisponibilă după tratamentul aRVS și tratamentul convențional concomitent, inclusiv chimioterapia sau radioterapia în timpul tratamentului aRVS. Toți pacienții au semnat un formular scris de consimțământ informat.Dosarele medicale au fost revizuite retrospectiv cu o atenție deosebită asupra istoricului inițial și a examenului fizic, a constatărilor histopatologice, a tratamentelor operatorii și postoperatorii și a urmăririi. Acest studiu a fost aprobat de comisia de revizuire instituțională a Spitalului Universitar Kyung Hee din Gangdong (KHNMC-OH-IRB 2011-12).

2.2. Extract standardizat de aRVS și curs de tratament

Aplicarea clinică a RVS a fost limitată din cauza unei componente alergenice, urushiol, care provoacă dermatită de contact severă la persoanele sensibile [ 18 – 20 ]. Prin urmare, urushiol, un amestec de mai mulți derivați de catecol, trebuie eliminat din RVS înainte de utilizarea sa farmaceutică. Un extract standardizat de RVS îndepărtat de alergeni (aRVS) a fost fabricat pe baza unor cercetări istorice aprofundate (fustin> 13,0%, fisetin> 2,0%, urushiol nedetectat). A fost prescrisă administrarea zilnică orală de 1350 mg (o capsulă de 450 mg, de trei ori pe zi) din extract de aRVS.

2.3. Evaluarea eficacității și siguranței

Am identificat 15 pacienți cu AAV avansat care au fost tratați consecutiv cu VRS. Trei pacienți au fost excluși din cauza lipsei evaluării răspunsului ( N = 2) și a radioterapiei concomitente ( N = 1).

Am evaluat rezultatele tratamentului de supraviețuire fără progresie (PFS), supraviețuire globală (OS) și toxicități. Progresia descoperirilor radiologice a fost determinată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) 1.1. Starea bolii a fost verificată radiologic la fiecare două până la trei luni după tratamentul cu VRS. OS a fost definit ca perioada de la data începerii tratamentului cu VRS până la deces din orice cauză. Am verificat ora decesului utilizând înregistrările oficiale coreene de asigurări de sănătate naționale pe 15 martie 2012. Atât PFS, cât și SO au fost estimate folosind metoda Kaplan-Meier. Siguranța a fost evaluată din punct de vedere al toxicității și i s-a atribuit un grad de severitate cuprins între 1 și 4 pe baza criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE), versiunea 4.0.Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Caracteristici clinice

Caracteristicile inițiale ale pacienților sunt prezentate în tabelul 1. Vârsta medie a fost de 52 de ani (interval: 36-73 ani), cu un IMC scăzut (IMC mediu: 20,3; interval: 14,6-25,2). Zece (83,3%) pacienți au suferit rezecție chirurgicală a tumorii lor primare și, dintre aceștia, doi (20,0%) au primit tratament adjuvant.

tabelul 1

Caracteristicile demografice și clinice ale tuturor pacienților ( N = 12).

Numărul pacientuluiGenVârstăIMCZiua diagnosticuluiStadiul inițial*Operație anterioarăDiferenţiereTratament adjuvant anteriorZiua diagnosticului în stadiu avansatRegiunea metastazelorRegimul de chimioterapieRaspuns
1Femeie6523.415.07.2005EuPPPDN / A15.07.2006Ficat(1) Studiu clinic 4 cicluri
(2) Chimioterapie 2 cicluri nerecunoscute
PD
2Femeie6120.62005-04-25IIBPPPDBine30.12.2005LN metastatic(1) FU / CDDP oral 15 cicluri
(2) Gemcitabină 4 cicluri
PD
3Femeie5825.22006-08-07IVPPPD (R2)ModeratLung, LN(1) FU oral cu cicluri RT 1 concurentePD
4Femeie3618.520.05.2008IIBPPPDModerat15.12.2008Plămân, os, LN(1) Gemcitabină / CDDP 8 cicluri
(2) FOLFOX 2 cicluri
PD
5Masculin6624.718.12.2006IBPPPDN / AIV FU cu RT concurentă21.08.2007Ficat(1) FU / CDDP 21 cicluri oralePD
6Femeie4520.131.03.2010IVSaracFicat(1) IV FU / CDDP / EPS 3 cicluriPD
7Masculin6817.904.08.2009IIBPPPDModerat02.12.2009Lung, LN(1) FU / CDDP oral 8 cicluriPD
8Masculin4120.817.03.2010IVBineFicat(1) FU / Oxaliplatin oral 6 cicluriSD
9Masculin4619.705.08.2009IIBPPPDN / A01.12.2010Sămânțarea peritonealăChimioterapia refuzată din cauza efectelor adverse
10Femeie4114.622.09.2009IIBPPPDModeratFU oral 2 cicluri06.02.2010Plămân, ficatChimioterapia refuzată din cauza efectelor adverse
11Femeie7322.614.06.2010IIAPPPDBine09-02-2011Sămânțarea peritonealăChimioterapia refuzată din cauza bătrâneții
12Masculin3719.315.11.2008IIBPPPDModerat15-10-2009LN mezenteric(1) FU oral cu cicluri RT 1 concurentePD

Deschideți într-o fereastră separată

* Stadializarea se bazează pe cea de-a șaptea ediție a Clasificării TNM a tumorilor maligne .

IMC: indicele de masă corporală, LN: ganglion limfatic, NA: nedisponibil, PD: boală progresivă, PPPD: pilor care păstrează pancreaticoduodenectomia, RT: radioterapie și SD: boală stabilă.

Doar trei pacienți (25,0%) nu au fost chimioterapici naivi din cauza vârstei înaintate, a stării de performanță slabe, a anxietății cu privire la toxicitatea chimioterapiei sau a preferinței pentru medicina pe bază de plante. Înainte de a începe un tratament VRS, nouă pacienți (75,0%) primiseră chimioterapie paliativă anterioară, iar trei dintre acești pacienți (33,3%) primiseră al doilea regim de chimioterapie. Toți pacienții au avut boală progresivă în timpul sau după chimioterapia anterioară, cu excepția unui pacient (ID 9).

3.2. Siguranța și rezultatele tratamentului extractului aRVS

La 15 martie 2012, nouă pacienți expiraseră, iar restul de trei pacienți trăiau. Perioada mediană de administrare aRVS a fost de 147,0 zile (interval: 72-601 zile). În general, tratamentul a fost bine tolerat, chiar și la pacienții cu o stare de performanță mai slabă. Deși nu a fost observată toxicitate hematologică legată de tratamentul cu VRS, au fost raportate efecte adverse nonhematologice. Un caz de gastrită (Gr 2) și două cazuri de prurit (Gr 1) au fost observate fiecare la trei pacienți. Gastrita raportată s-a dezvoltat după operație, iar simptomele s-au estompat și au scăzut. Simptomul pruritei a scăzut spontan, fără a reduce doza de VRS. Pacienții au întrerupt tratamentul cu VRS din cauza progresiei bolii, nu din cauza efectelor adverse ale VRS.

Cele mai bune răspunsuri tumorale bazate pe RECIST, PFS și OS sunt rezumate în masa 2. Cele mai bune răspunsuri dintre cei 12 pacienți au fost răspunsul complet în 2 cazuri (ID 8 și 11), boala stabilă în 2 cazuri (ID 3 și 6) și boala progresivă în 8 cazuri. OS median a fost de 15,1 luni (interval: 4,9-25,1 luni). PFS mediană a fost de 3,0 luni (interval: 1,6-11,4 luni).

masa 2

Răspunsul pacientului la tratamentul cu extract de aRVS.

Numărul pacientuluiZiua inițială a tratamentului cu VRS *Timp de la diagnosticul în stadiu avansat la tratamentul cu VRS (lună)durata tratamentului VRS (lună)Cel mai bun răspuns
RECIST
Supraviețuire fără progresie (lună)Supraviețuirea globală (lună)
128.02.20077.66.0PD2.76.7
201.06.200717.34.6PD1.615.1
318.06.200710.54.7SD4.125.1
42009-09-098.915.5PD1.916.9
514.07.201035.35.1PD3.314.2
623.07.20103.820.0SD11.220.0 (în viață)
727.07.20107.93.5PD1.710.3
82010-08-114.913.8CR11,3 (+)19.4 (viu)
914.01.20110,52.4PD2.74.9
1026.01.201111.84.0PD2.211.8
1116.03.20111.210.7CR11,4 (+)12.2 (viu)
1230.03.201117.72.6PD3.36.7

* Extractul standardizat Rhus verniciflua Stokes (aRVS) îndepărtat de alergeni (1350 mg) a fost administrat oral zilnic.

CR: răspuns complet, PD: boală progresivă, PR: răspuns parțial și SD: boală stabilă.

Pacientul 11 ​​are 73 de ani și a fost diagnosticat cu adenocarcinom cu pancreas invaziv (pT3N0 M0; IIA) în iunie 2010, în urma unei prezentări anormale în timpul unui examen de sănătate de rutină. A suferit pancreatoduodenectomie (PPPD) care păstrează pilor. Scanările CT de urmărire din februarie 2011 au relevat însămânțarea peritoneală recent dezvoltată și recurența tumorală locală în jurul sitului PPPD. Scanările PET-CT ale întregului corp au confirmat metastaze peritoneale multiple (Figura 1 (A)). Pacienta și familia ei au refuzat chimioterapia paliativă din cauza vârstei înaintate și a stării de performanță slabe. Din aceste motive, pacientul a vizitat spitalul nostru pentru a primi terapie alternativă. Planul de tratament nu a inclus terapii ortodoxe, cum ar fi operația chirurgicală, chimioterapia sau radioterapia. Doar aRVS a fost administrat din martie 2011. Scanările CT ulterioare în iulie 2011 au arătat o scădere (12 mm ← 20 mm) a masei recurente în leziunea arterei mezenterice superioare și dispariția masei mezenterice din partea dreaptă (32 mm) și peritoneală noduli. Scanările recente PET-CT din februarie 2012 au relevat dispariția completă a AAV-ului ei (Figura 1 (B)). În prezent se descurcă bine.figura 1

Mai multe metastaze peritoneale după operație au fost confirmate printr-o scanare PET-CT a întregului corp în februarie 2011 (A). Masa neregulată a țesutului moale speculat în leziunea arterială mezenterică proximală superioară (20 mm; (a)) și masa mezenterică dreaptă (32 mm; (b)) au dispărut în scanările recente CT ((a ′) și (b ′) )) după doar un tratament VRS. Toate metastazele au dispărut în recentele scanări PET-CT în februarie 2012, după doar un tratament VRS (B).

Pacientul 8, un pacient în vârstă de 35 de ani, cu metastază hepatică de la AAV, a suferit șase cicluri de tratament cu oxaliplatină / capecitabină și a obținut un răspuns complet al masei hepatice și o boală stabilă în masa ampulară. Cu toate acestea, pacientul și-a întrerupt tratamentul din cauza trombocitopeniei și neuropatiei de la chimioterapie. În schimb, el a primit un tratament VRS din august 2010. După trei luni de tratament numai cu VRS, masa ampulară a dispărut complet. Scanările CT de urmărire din iulie 2011 nu au arătat nicio dovadă de reapariție a tumorii (Figura 2). Pacientul se descurcă în prezent cu refuzul examinării radiologice suplimentare.Figura 2

O tomografie abdominală din august 2010 a dezvăluit o masă în ampula legiunii Vater ((A) și (B)). După doar un tratament VRS, o scanare CT abdominală recentă din iulie 2011 a arătat că nu se observă nicio masă certă în regiunea ampulei lui Vater și nici nu există dovezi certe pentru masa metastatică ((A ′) și (B ′)).

Pacientul 6, un pacient în vârstă de 45 de ani a fost diagnosticat cu ficat, pancreas și metastaze peritoneale de la AAV în martie 2010. A primit trei cicluri de cisplatină / 5FU / epirubicină, iar scanările CT de urmărire în iulie 2010 au arătat din păcate progresia a maselor metastatice din ficat. A fost recomandat un regim paliativ continuu, cum ar fi chimioterapia pe bază de gemcitabină, dar a refuzat-o puternic, deoarece a prezentat efecte adverse și un răspuns slab la chimioterapie. Ea a primit un tratament VRS ca terapie alternativă din iulie 2010 (Fig3 (A) și 3 (B)). În ciuda progresului tumorii din iunie 2011, ea a insistat asupra tratamentului cu VRS, deoarece boala ei a progresat încet și nu au existat efecte adverse din tratamentul cu VRS. Recentele scanări CT din martie 2012 nu au arătat nicio modificare semnificativă, indicând o boală stabilă comparativ cu scanările CT din iunie 2011 (Figuri3 (A ′) și 3 (B ′)). Pacientul este pe deplin activ, făcând bine, fără semne sau simptome de boală.Figura 3

O tomografie abdominală din iulie 2010 a relevat o leziune necrotică metastatică în lobul drept al ficatului și o masă metastatică în mezenterul LUQ ((A) și (B)). După doar un tratament VRS, o scanare CT abdominală recentă, în martie 2012, a arătat o ușoară creștere a dimensiunii maselor metastatice pe parcursul a 20 de luni ((A ′) și (B ′)).Mergi la:

4. Discutie

AAV reprezintă o boală rară și au fost publicate doar câteva studii prospective privind tratamentul paliativ al AAV [ 21 , 22 ]. Mai mult, studiile anterioare au fost mici și s-au concentrat pe adenocarcinomul intestinului subțire cu OS semnificativ mai bun decât AAV. Din câte știm, nu există un studiu controlat randomizat prospectiv care să evalueze beneficiul chimioterapiei paliative împotriva AAV. Prin urmare, pacienții cu AAV avansat sunt obligați să primească chimioterapie pe baza preferințelor medicului lor [ 4 ].

Recent, au fost publicate două rapoarte clinice privind eficacitatea chimioterapiei la pacienții cu AAV recidivat / metastatic avansat. Un studiu de fază II cu capecitabină plus oxaliplatină la 25 de pacienți cu adenocarcinom metastatic de intestin subțire și de origine ampulară a raportat un timp mediu până la progresie (TTP) de 6,6 luni și un OS median de 15,5 luni [ 21 ]. Cu toate acestea, studiul a inclus mai degrabă pacienți cu originea intestinului subțire decât AAV. Rata de răspuns a fost de fapt de 33% în cazurile cu AAV, care este slabă, comparativ cu o rată de 61% în cazurile cu origine a intestinului subțire. Datele retrospective de la un alt spital coreean au arătat că chimioterapia combinată de primă linie pe bază de cisplatină în AAV a dus la o TTP mediană de 4,9 luni și un SO median de 12,5 luni [ 23].]. Aceste rezultate sunt în concordanță cu rezultatele studiului actual, deoarece a fost o revizuire retrospectivă a pacienților de aceeași etnie cu doar AAV, nu adenocarcinom de intestin subțire.

OS median de 15,1 luni în studiul nostru este comparabil cu rezultatele obținute din celălalt spital coreean, deși dimensiunea eșantionului nostru a fost mai mică (12 pacienți versus 29 de pacienți). Trebuie remarcat faptul că majoritatea pacienților (75,0%) din studiul nostru au fost refractari la primul sau al doilea regim de chimioterapie și timpul mediu a fost de 8,4 luni de la ziua diagnosticului în stadiu avansat sau metastatic până la inițierea tratamentului cu VRS (Tabelele(…)(Tabelele 11 și (…)și2).2). Tratamentele mai convenționale nu au fost disponibile și recomandate de către medicul oncolog din cauza progresiei bolii sau a efectelor adverse. Cu toate acestea, au existat două cazuri (ID 8 și 11) din 12 pacienți care au prezentat răspuns complet după doar un tratament VRS, în timp ce chimioterapia pe linie frontală pe bază de cisplatină nu a dus la un singur caz de răspuns complet din 29 de pacienți.

Tratamentul cu aRVS a fost sigur cu peste un an de administrare (ID 4, 6 și 8) și nu au existat întreruperi aRVS legate de efectele adverse. Nu s-a raportat toxicitate hematologică și s-au raportat numai efecte adverse nehematologice de grad minor la trei pacienți. Rezultatele sugerează, de asemenea, că tratamentul cu VRS ar putea îmbunătăți sistemul de operare, în ciuda unei SFP mediane de numai 3,0 luni, care este susținută de rezultatele pacienților din acest studiu (ID 2, 3, 4, 5 și 6). Prin urmare, tratamentul cu aRVS nu trebuie evaluat ca agenți citotoxici care se concentrează pe răspunsul tumorii.

Studiile biologice asupra AAV au fost dificile, deoarece există doar câteva linii celulare stabilite și subtipurile histologice sunt amestecate fie cu diferențierea pancreatobiliară, fie cu cea intestinală [ 24 , 25 ]. Prin urmare, este nevoie de o mai bună înțelegere a biologiei AAV și identificarea potențialilor factori de prognostic și a țintelor moleculare relevante clinic pentru terapie. Până în prezent, mai multe rapoarte clinice au demonstrat că expresia proteinelor care promovează moartea, cum ar fi Bax, este puternic corelată cu supraviețuirea la pacienții cu AAV rezecți radical, iar expresia ciclooxigenazei-2 (COX-2) este foarte crescută la pacienții cu AAV și puternic asociat cu expresia factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) [ 26 – 28].

Flavonoidele sunt cunoscute ca având proprietăți anticancerigene semnificative deoarece induc apoptoza și inhibă COX-2 [ 29 ]. S-a demonstrat că o fracțiune flavonoidă purificată preparată din RVS induce apoptoza în unele linii celulare canceroase, în timp ce economisește celulele normale [ 7 , 16 ]. S-a raportat că o fracție bogată în fenol din RVS suprimă răspunsul inflamator prin calea NF- κ B și JNK [ 30 ]. Sulfuretina (3 ′, 4 ′, 6-trihidroxiauronă) izolată din RVS inhibă COX-2, precum și expresia citokinelor proinflamatorii prin reglarea descendentă a NF- κ B [ 31]. Fisetinul (3,7,30,40-tetrahidroxiflavona) din RVS s-a dovedit a avea, de asemenea, efecte apoptotice, antiproliferative și antiinvazive prin reglarea descendentă a căii de semnalizare NF- κ B în celulele cancerului pancreatic uman rezistente la chimio [ 32 ]. De asemenea, s-a demonstrat că buteina (3,4,2 ′, 4′-tetrahidroxiciclona) reglează în jos expresia COX-2 în celulele canceroase și suprima micrometastazele celulelor canceroase prin inhibarea formării fibroblastelor [ 33 , 34 ]. S-a demonstrat experimental că extractul standardizat de aRVS are activități antiangiogene prin inhibarea VEGF și un efect inhibitor asupra activităților matrice metaloproteinază-2 (MMP-2) și MMP-9 într-o linie celulară de fibrosarcom uman [ 35 , 36]. Componenta unică, cum ar fi fustin sau fisetin, prezintă rezultate slabe în comparație cu întregul extract. Deși mecanismul de acțiune nu este clar, interacțiunile sinergice multifactoriale dintre compușii necunoscuți din RVS se crede că blochează progresia AAV cu componente majore biologic active, cum ar fi sulfuretina, fisetina și / sau buteina.

Chiar dacă acest studiu este limitat de raritatea bolii, rezultatele noastre indică faptul că extractul aRVS este benefic în răspunsul tumoral la unii pacienți (ID 6, 8 și 11) descriși anterior și ar putea fi aplicat ca regim de recuperare sau agent adjuvant împotriva AAV la pacienții selectați pentru care chimioterapia nu este fezabilă. Prin urmare, am încercat să găsim mai mulți markeri în comun în rândul respondenților, pe baza medicinei tradiționale și a științei moderne în perspectiva medicinei personalizate. De exemplu, modificările sistemului imunitar legate de citokine sau ale metaboliților din urină și plasmă sunt investigate înainte și după tratament. Sperăm, de asemenea, că acest rezultat clinic ar stimula o investigație diferită în produsele naturale de la descoperirea și dezvoltarea convențională a medicamentelor pe baza citotoxicității [ 14 ].Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Roder JD, Schneider PM, Stein HJ, Siewert JR. Numărul de metastaze ganglionare este semnificativ asociat cu supraviețuirea la pacienții cu carcinom rezecat radical al ampulei lui Vater. British Journal of Surgery . 1995; 82 (12): 1693–1696. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Howe JR, Klimstra DS, Moccia RD, Conlon KC, Brennan MF. Factori predictivi ai supraviețuirii în carcinomul ampular. Analele chirurgiei . 1998; 228 (1): 87-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Albores-Saavedra J, Schwartz AM, Batich K, Henson DE. Cancerele ampulei lui Vater: demografie, morfologie și supraviețuire pe baza a 5.625 de cazuri din programul SEER. Journal of Surgical Oncology . 2009; 100 (7): 598-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Heinrich S, Clavien PA. Cancer ampular. Opinia curentă în gastroenterologie . 2010; 26 (3): 280-285. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Qiao QL, Zhao YG, Ye ML și colab. Carcinom al ampulei lui Vater: factori care influențează supraviețuirea pe termen lung a 127 de pacienți cu rezecție. Jurnalul Mondial de Chirurgie . 2007; 31 (1): 137-143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Klempnauer J, Ridder GJ, Pichlmayr R. Factori prognostici după rezecția carcinomului ampular: analiza supraviețuirii multivariate în comparație cu cancerul ductal al capului pancreatic. British Journal of Surgery . 1995; 82 (12): 1686–1691. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Fiul YO, Lee KY, Lee JC și colab. Efectele selective antiproliferative și apoptotice ale flavonoidelor purificate din Rhus verniciflua stokes pe liniile celulare hepatice normale față de cele transformate. Scrisori de toxicologie . 2005; 155 (1): 115-125. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Jang HS, Kook SH, Son YO și colab. Flavonoidele purificate din Rhus verniciflua stokes inhibă în mod activ creșterea celulară și induc apoptoza în celulele osteosarcomului uman. Biochimica et Biophysica Acta . 2005; 1726 (3): 309-316. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Lee SH, Kim KS, Choi WC, Yoon SW. Rezultatul cu succes al adenocarcinomului pulmonar avansat cu revărsat pleural malign de către extractul standardizat Rhus verniciflua stokes : un studiu de caz. Explorează . 2009; 5 (4): 242–244. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Kim HR, Kim KS, Jung HS, Choi WC, Eo WK, Cheon SH. Un caz de carcinom hepatocelular recidivant refractar la doxorubicină după transplant hepatic care arată răspunsul la produsul din plante medicinale, extract Rhus verniciflua stokes . Terapii integrate împotriva cancerului . 2010; 9 (1): 100–104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Lee SH, Choi WC, Kim KS, Park JW, Lee SH, Yoon SW. Reducerea cancerului gastric la un pacient în vârstă care a primit extract de Rhus verniciflua stokes . Jurnalul de Medicină Alternativă și Complementară . 2010; 16 (4): 497–500. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Lee SK, Jung HS, Eo WK, Lee SY, Kim SH, Shim BS. Extractul Rhus verniciflua stokes ca o opțiune potențială pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatice: raportarea a două cazuri. Analele de oncologie . 2010; 21 (6): 1383–1385. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Lee S, Kim K, Jung H și colab. Eficacitatea și siguranța extractului standardizat de Rhus verniciflua îndepărtat de alergeni la pacienții cu cancer pancreatic avansat sau metastatic: o experiență coreeană cu un singur centru. Oncologie . 2011; 81 (5-6): 312-318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Choi W, Jung H, Kim K și colab. Rhus verniciflua stokes împotriva cancerului avansat: o perspectivă de la Coreean Integrative Cancer Center. Journal of Biomedicine and Biotechnology . 2012; 2012 : 7 pagini. 874276 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Lee JC, Lee KY, Kim J și colab. Extractul din Rhus verniciflua stokes este capabil să inhibe creșterea celulelor limfomului uman. Toxicologie alimentară și chimică . 2004; 42 (9): 1383–1388. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Kim JH, Go HY, Jin DH și colab. Inhibarea căii de supraviețuire PI3K-Akt / PKB a îmbunătățit un extract de etanol de Rhop verniciflua apoptoză indusă de stokes printr-o cale mitocondrială în liniile celulare de cancer gastric AGS. Scrisori de Rac . 2008; 265 (2): 197–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Kim JH, Jung CH, Jang BH și colab. Efecte citotoxice selective asupra liniilor de celule canceroase umane ale fracțiunii de acetat de etil bogat în fenoli din stoke Rhus verniciflua . Jurnalul American de Medicină Chineză . 2009; 37 (3): 609-620. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Park SD, Lee SW, Chun JH, Cha SH. Caracteristici clinice a 31 de pacienți cu dermatită de contact sistemică datorită ingestiei de Rhus (lac) British Journal of Dermatology . 2000; 142 (5): 937–942. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Câștigat TH, Seo PS, Park SD, Kim DL, Park JH. Caracteristici clinice la 147 de pacienți cu dermatită de contact sistemică din cauza ingestiei de pui fiert cu copac de lac Japanease. Jurnalul coreean de dermatologie . 2008; 46 (6): 761-768. [ Google Scholar ]20. Yoo KH, Seo SJ, Li K, Hong CK. Ingerarea puiului Rhus cauzând dermatită de contact sistemică la un pacient coreean. Dermatologie clinică și experimentală . 2010; 35 (7): 756-758. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Overman MJ, Varadhachary GR, Kopetz S și colab. Studiu de faza II a capecitabinei și oxaliplatinei pentru adenocarcinomul avansat al intestinului subțire și al ampulei lui Vater. Jurnalul de Oncologie Clinică . 2009; 27 (16): 2598-2603. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Gibson MK, Holcroft CA, Kvols LK, Haller D. Studiu de faza II a 5-fluorouracilului, doxorubicinei și mitomicinei C pentru adenocarcinomul intestinului subțire metastatic. Oncolog . 2005; 10 (2): 132-137. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Kim ST, Lee J, Lee KT și colab. Eficacitatea chimioterapiei combinate pe bază de platină în prima linie în adenocarcinomul avansat al ampulei lui Vater. Oncologie medicală . 2010; 27 (4): 1149–1154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Peiper M, Alldinger I, Heller R și colab. Caracterizarea biologică și moleculară a unei noi linii celulare de cancer ampular la om. Cercetare anticanceroasă . 2003; 23 (1A): 291–298. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Schirmacher P, Büchler MW. Adenocarcinom ampular – diferențierea contează. Cancer BMC . 2008; 8, articolul nr. 251 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Santini D, Tonini G, Vecchio FM și colab. Valoarea prognostică a colorării Bax, Bcl-2, p53 și TUNEL la pacienții cu carcinom ampular rezecat radical. Jurnalul de patologie clinică . 2005; 58 (2): 159-165. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Santini D, Vincenzi B, Tonini G și colab. Supraexprimarea ciclooxigenazei-2 este asociată cu un rezultat slab la pacienții cu cancer ampular rezecat. Cercetarea clinică a cancerului . 2005; 11 (10): 3784–3789. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Perrone G, Santini D, Verzì A și colab. Expresia COX-2 în carcinomul ampular: corelație cu procesul de angiogeneză și variabile clinicopatologice. Jurnalul de patologie clinică . 2006; 59 (5): 492–496. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Ren W, Qiao Z, Wang H, Zhu L, Zhang L. Flavonoide: agenți anticancerigeni promițătoare. Medicinal Research Reviews . 2003; 23 (4): 519-534. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Jung CH, Kim JH, Hong MH și colab. Fracția bogată în fenol din stusurile Rhus verniciflua (RVS) suprimă răspunsul inflamator prin calea NF- κ B și JNK în macrofagele RAW 264.7 induse de lipopolizaharide. Jurnalul de Etnofarmacologie . 2007; 110 (3): 490–497. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Shin JS, Park YM, Choi JH și colab. Sulfuretina izolată din duramenul de Rhus verniciflua inhibă oxidul nitric sintazat indus de LPS, ciclooxigenaza-2 și citokinele pro-inflamatorii prin reglarea descendentă a NF- κ B în celulele macrofage murine RAW 264,7. Imunofarmacologie internațională . 2010; 10 (8): 943-950. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Murtaza I, Adhami VM, Hafeez BB, Saleem M, Mukhtar H. Fisetin, un flavonoid natural, vizează celulele AsPC-1 ale cancerului pancreatic uman chemoresistent prin inhibarea mediată de DR3 a NF- κ B. International Journal of Cancer . 2009; 125 (10): 2465–2473. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Samoszuk M, Tan J, Chorn G. Calcona buteină din Rhus verniciflua stokes inhibă creșterea clonogenă a celulelor canceroase de sân umane co-cultivate cu fibroblaste. BMC Medicină complementară și alternativă . 2005; 5 (articolul 5) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Lau GTY, Huang H, Lin SM, Leung LK. Buteina reglează în jos activitatea de transcripție COX-2 indusă de 13-acetat de 13-acetat de foror în celulele mamare canceroase și necanceroase. Jurnalul European de Farmacologie . 2010; 648 (1-3): 24-30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Moon G, Lee SH, Park JH. Efectul extractului de Rhus verniciflua eliminat de alergen asupra inhibării metastazelor tumorale. Jurnalul de Oncologie Tradițională Coreeană . 2010; 15 (1): 47–61. [ Google Scholar ]36. Choi WC, Lee EO, Lee HJ, Yoon SW, Ahn KS, Kim SH. Studiu asupra activităților antiangiogene și antitumorale ale extractului prelucrat de Rhus verniciflua . Jurnalul coreean de fiziologie și patologie orientală . 2006; 20 : 825-829. [ Google Scholar ]


Articole din Medicina complementară și alternativă bazate pe dovezi: eCAM sunt furnizate aici prin amabilitatea Hindawi Limited

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3654714/

Honokiol intravenos în cancerul rezistent la medicamente: două rapoarte de caz

Context: Supraviețuirea pe termen lung a pacientului în cancer este afectată de rezistența la medicamente. Honokiol (HNK) este un polifenol cu ​​molecule mici izolat din coaja de coajă și semințe de Magnolia officinalis. S-a demonstrat că HNK sporește efectele chimioterapiei și inhibă rezistența la medicamente în modelele preclinice. HNK a fost bine tolerat în mai multe modele animale atunci când a fost administrat oral, intravenos (IV) și pe cale intraperitoneală. Cu toate acestea, există date umane limitate cu privire la utilizarea HNK în general și în mod specific prin IV (HNK-IV) în cancer.

Obiectiv: Ne propunem să evaluăm eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea HNK-IV la pacienții cu tumori rezistente la medicamente.

Metode: Acesta este un studiu de caz a 2 pacienți cu cancer care au utilizat HNK-IV ca parte a regimului lor de tratament pentru cancer. Perfuzia inițială de HNK a fost de 10 mg / kg greutate corporală, iar tratamentele ulterioare au fost crescute până la 50 mg / kg în funcție de toleranța individuală, timp de 2 săptămâni.

Rezultate: Răspunsul clinic pozitiv a fost obținut la ambii pacienți, inclusiv simptome îmbunătățite și calitatea vieții. Nu au apărut efecte secundare adverse grave și nu au existat efecte adverse asupra parametrilor de laborator (hemoleucogramă completă, rinichi și funcție hepatică). S-au observat sedare tranzitorie și greață minoră și s-au rezolvat după infuzie.

Concluzii: Acesta este primul raport al HNK-IV la pacienții umani. Având în vedere rezultatele clinice pozitive, siguranța și tolerabilitatea, utilizarea HNK-IV justifică investigații suplimentare cu privire la formularea optimă și utilizarea acesteia ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer.

Introducere

Răspândirea metastatică a tumorilor solide este responsabilă direct sau indirect pentru majoritatea deceselor cauzate de cancer.1 Deși multe tumori sunt tratabile dacă sunt detectate timpuriu, rezistența la medicamente și recurența tumorii sunt obstacole comune pentru supraviețuirea pacientului pe termen lung. Potrivit Societății Americane a Cancerului (ACS), rata de supraviețuire relativă la 5 ani a cancerului de prostată metastatic este de 30%. , perspectiva unui individ depinde de mulți factori, inclusiv stadiul cancerului și gradul tumorii.4 Terapiile combinate, inclusiv agenții naturali care ar putea servi drept adjuvanți la tratamentele convenționale, pot juca un rol esențial în tratamentul cancerului. ; 3 ′, 5-di- (2-propenil) -1,1′-bifenil-2,2′-diol) este un polifenol bioactiv izolat din coaja de coajă și semințe de Magnolia spp, o plantă cu o lungă istorie de utilizare în medicina tradițională asiatică. Un număr mare de cercetări preclinice indică faptul că HNK modulează numeroase căi de semnalizare intracelulară implicate în cancer,inclusiv factorul nuclear-κB (NF-κB), traductoarele de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3), receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR) și ținta de rapamină-mam (mTOR). De asemenea, s-a demonstrat că HNK blochează semnalizarea în tumorile cu funcție p53 defectă. .5-13 De exemplu, HNK este benefic cu etopozid la inducerea apoptozei în celulele cancerului de sân uman7; cisplatină in vivo în modele de xenogrefe de cancer ovarian și de colon8,9; docetaxel în celulele canceroase de prostată10; doxorubicina în celulele sarcomului uterin rezistente la doxorubicină11; și paclitaxel într-un model cancer uman rezistent la medicamente

Inhibarea NF-κB poate fi mecanismul dominant responsabil de aceste efecte.Honokiol a fost bine tolerat în mai multe modele animale atunci când a fost administrat oral, 14 intravenos (IV), 15 și pe cale intraperitoneală.8 Acest raport are ca scop evaluarea siguranței, tolerabilității. , și eficacitatea HNK-IV la 2 pacienți can-cer rezistenți la medicamente, după cum se determină prin observație clinică.

Pacienți și metode

Populație Acest raport de studiu de caz include 2 pacienți oncologici care sunt tratați adjuvant la clinica medicală și centrul de vindecare Amitabha (Amitabha Medical Clinic, Santa) Rosa, CA) de către medicul curant, Dr. Isaac Eliaz. Pacienții au avut cancer documentat, nu s-au cunoscut alergii la HNK, toleranță la o doză de testare orală și toleranță la alte tratamente intravenoase anterioare. Pacienții au semnat consimțământul informat în scris pentru tratamentul experimental cu HNK-IV și s-a obținut consimțământul pacientului sau reprezentantului pentru publicarea studiilor de caz. . 98% HNK a fost testat pentru puritate (ChromaDex, Irvine, CA). Formularea HNK-IV a inclus> 98% HNK la 50 mg / mL, alcool etilic (Letco Medical, Inc, Decatur, AL) la 100 mg / mL și polisorbat 80 (Letco Medical, Inc) la 80 mg / mL, în apă sterilă (sin-gle-utilizați flacon de 50 ml). Preparatul HNK-IV a fost amestecat în 250 ml soluție de dextroză 5% imediat înainte de administrarea IV. pacienții au primit o doză inițială de 500 până la 750 mg HNK egală cu 10 mg / kg greutate corporală, administrată intravenos timp de 45 până la 60 de minute cu monitorizare strânsă. După administrarea cu succes, doza a fost crescută individual pe o perioadă de 1-2 săptămâni, până la o doză maximă de 50 mg / kg

Siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea

Siguranța a fost evaluată cu monitorizarea continuă a hemoleucogramelor complete și a panourilor metabolice complete. Răspunsul a fost evaluat prin evaluare clinică, teste labora-torioare care au inclus markeri tumorali serici, precum și imagistică periodică efectuată la intervale determinate de medicul oncolog tratant (care nu a administrat HNK-IV). Tolerabilitatea a fost evaluată prin evaluarea clinică continuă de către medicul curant și personalul care alăptează. Evaluarea a inclus efecte legate de tratament raportate în timpul și după tratament, între tratamente, precum și modificări ale morbidității și funcționalității.

Rezultate

Caz 1A bărbat în vârstă de 69 de ani diagnosticat în 2004 cu cancer de prostată, cu 1 an înainte de a fi văzut la Amitabha Medical Clinica. La momentul diagnosticului, pacientul avea un antigen specific prostatei (PSA) de 62,8 ng / ml; Scorul Gleason de 3 + 3; T4, tumoră N1 cu invazie perineurală; și limfade pelvine-nopatie extinse pe rezonanță magnetică. Pacientul a ales să nu urmeze terapii convenționale, adoptând în schimb o dietă macrobiotică. Această abordare a dus la o scădere a PSA la 38,5 ng / ml, urmată de o ascensiune lentă cu un zenit PSA la 3 ani postdiagnostic de 122 ng / ml, însoțită de metastaze osoase pelvine. În acest moment, în august 2005, a prezentat doctorului Isaac Eliaz la clinica medicală Amitabha. În plus față de terapiile integrative în curs de desfășurare la clinica medicală Amitabha, pacientul a început tratamentul cu deprivare de androgeni utilizând bicalutamidă urmat de leuprolidă, cu un răspuns bun și PSA ulterior scăzând la 0,2 ng / ml. În timp, pacientul a dezvoltat o boală rezistentă la castrat , iar metastazele scheletice au continuat să progreseze. În vara anului 2013, a început tratamentul de chimioterapie la Oncology Compassionate din Los Angeles. Sub îngrijirea lor, pacientul a primit docetaxel, carboplatină și estramustină, urmat de diferite terapii prescrise la Oncologie Compasivă. După cursul tratamentelor, pacientul a prezentat metastaze osoase stabile pe scanări cu PSA la 6,0 ng / ml. La acel moment, pacientul și-a continuat protocolul de terapie privativă de androgen care include o combinație de leuprolidă, enzalutamidă, met-formină cu eliberare prelungită și celecoxib. Pacientul a prezentat o criză în noiembrie 2014 și a fost diagnosticat cu astrocitom de gradul II, care nu sunt supuse rezecției. Pacientul a refuzat intervențiile chirurgicale și chimioterapeutice pentru astrocitomul său, precum și medicamentele antiseizive. Avea convulsii parțiale complexe în curs de desfășurare, cu simptome de grimasă din cauza gustului și mirosului urât. În 2015, PSA a început să urce de la un minim de 2,1 ng / mL în iulie 2014 la 10,99 ng / mL în martie 2015, la 16,45 ng / mL în iunie 2015 și la un maxim de 147,9 ng / mL în Noiembrie 2015. S-a observat o deteriorare clinică semnificativă cu dureri osoase crescute, slăbiciune și dificultăți de motilitate și mers. Pacientul a luat încă leu-prolid în tot acest timp și a continuat să o ia până cu puțin înainte de moartea sa. Starea sa a continuat să se deterioreze până în ianuarie 2016. În acel moment, pacientul era legat de casă și aproape legat de pat. După o vizită la domiciliu a doctorului Eliaz, terapia cu HNK-IV a început. Inițierea HNK-IV a avut loc pe 19 ianuarie 2016. O doză inițială de 10 mg / kg a fost crescută în decurs de 2 săptămâni până la 30 mg / kg, de 3 ori pe săptămână în mod continuu, când HNK-IV era disponibil. Pacientul a avut îmbunătățiri clinice, cu o reducere a durerii, mobilitate îmbunătățită, energie și pofta de mâncare și încetarea crizelor olfactive parțiale. Urmărirea PSA în februarie 2016 a scăzut la 68,5 ng / ml, arătând stabilizarea până în august 2016 la 79,5 ng / ml. Pacientul a oprit HNK-IV în vara anului 2016 din cauza lipsei de aprovizionare, având ca rezultat agravarea crizelor olfactive parțiale și a altor simptome. În cele din urmă, PSA a crescut progresiv la un nivel maxim de 184 ng / ml în ianuarie 2017. În acest moment, HNK-IV a fost repornit la o doză de 30 mg / kg, de 3 ori pe săptămână. PSA a scăzut la 66,8 ng / ml în iulie 2017, însoțit de îmbunătățirea simptomelor. Pacientul a putut să-și părăsească casa și să facă scurte plimbări. Datorită dificultăților în obținerea HNK-IV, doza a fost redusă la un singur IV pe săptămână începând din august 2017 și întreruptă în decembrie 2017 din cauza lipsei de disponibilitate. Răspunsul la tratament la HNK-IV a inclus un control eficient al simptome de convulsii, dureri osoase reduse și îmbunătățirea calității vieții timp de 22 de luni. HNK-IV a fost bine tolerat fără simptome adverse în timpul sau după tratamente. Pacientul s-a putut odihni confortabil în timpul perfuziilor, cu îmbunătățirea controlului durerii. Aceste beneficii au durat în perioadele intermediare dintre tratamente. După întreruperea terapiei cu HNK-IV, pacientul a continuat să se deterioreze și a decedat în aprilie 2018.

Femeia de caz 2A, în vârstă de 59 de ani, diagnosticată cu infiltrare ductală IIA (nodul T1a negativ, grad 3/3) carcinom de sân în mai 2013. Pacienta a primit che-motherapy la un birou local de oncologie în timp ce primea îngrijiri integrate de către dr. Eliaz la clinica medicală Amitabha, unde încă primește îngrijiri integrate. Între momentul diagnosticului și începerea terapiei neoadjuvante cu 10 săptămâni mai târziu, dimensiunea tumorii evaluate prin ultrasunete a arătat o creștere a dimensiunilor leziunii, de la 16 × 19 × 14 mm la 23 × 18 × 23 mm. Diapozitivele patologice ale pacientului au fost trimise pentru testarea inteligenței moleculare Caris (Caris Life Sciences, Irving, TX). Pacientul a primit chimioterapie neoadjuvantă la un centru local de oncologie din Santa Rosa, California. Ea a finalizat 4 cicluri de 5-fluo-rouracil / epirubicină / citoxan (FEC) cu răspuns parțial și tumoră reziduală prezentă atât în ​​examinarea fizică, cât și în imagistică. După FEC, pacientul a început tratamentul cu docetaxel. După 1 rundă, au existat dovezi clare ale progresului bolii la examenul fizic. Imagistică prin rezonanță magnetică a dezvăluit o masă bine circumscrisă (4,1 × 3,8 × 3,4 cm) care a crescut în dimensiune de la scanările inițiale înainte de începerea chimioterapiei neoadjuvante. Datele de laborator au relevat antigenul cancerului (CA) 15-3 niveluri de 28,6 U / mL, comparativ cu 7,6 U / mL la începutul che-motherapy, ambele în intervalul normal (0,0-35,0 interval de referință). În acel moment, datorită progresului sub docetaxel și a rezultatelor Caris Molecular Intelligence care au arătat sensibilitate la carboplatină și gemcitabină, chimioterapia neoadjuvantă a pacientului a fost schimbată prin tratarea oncologului său cu carboplatină și gemcitabină timp de 4 cicluri. La sfârșitul celui de-al treilea ciclu și înainte de administrarea celui de-al patrulea și ultimul ciclu, tumora era încă palpabilă clinic și estimată la 2 până la 3 cm, indicând doar un răspuns parțial. HNK-IV a fost inițiat cu cel de-al patrulea ciclu de chimioterapie, la o doză inițială de 10 mg / kg, crescută la 40 mg / kg 5 zile mai târziu și a continuat cu aceeași doză de 40 mg / kg, de 3 ori pe săptămână, timp de total de 7 tratamente pe parcursul a 3 săptămâni (tratamentul 1 în săptămâna 1, tratamentele 2, 3 și 4 în săptămâna 2 și tratamentele 5, 6 și 7 în săptămâna 3). În timpul tratamentului cu HNK-IV, tumoarea a devenit nepalpabilă, iar nivelurile CA 15-3 au scăzut la 14,5 U / mL. Chimioterapia parțială mastecomatică efectuată post neoadjuvant a relevat o tumoră reziduală de 0,3 cm, cu 2 ganglioni limfatici sentinela negativi. A fost administrată radioterapia postchirurgicală. Tomografia post-tratament cu emisie de pozitroni / tomografia computerizată (PET / CT) nu a evidențiat nici o activitate hipermetabolică sau indicații de boală neoplazică activă. Pacientul nu a mai avut recurență și continuă să fie lipsit de boli la 5 ani după finalizarea tratamentelor.

Efecte adverse

HNK-IV a fost bine tolerat în ambele cazuri, fără efecte adverse grave. Cel mai frecvent raportat efect secundar a fost sedarea tranzitorie, care a rezolvat tratamentul. Alte reacții adverse raportate au fost tuse uscată, dureri lombare temporare, amețeli ușoare și parestezii; toate efectele adverse s-au rezolvat rapid cu reducerea ratei în timpul administrării sau post-tratament. Greața a fost raportată rar și rezolvată în câteva ore. Niciunul dintre pacienți nu a întrerupt terapia din cauza impactului advers. Valorile hematologice au rămas stabile, fără evenimente adverse legate de tratament. Discuție Din câte știm, clinica medicală și centrul de vindecare Amitabha este primul și în prezent singurul centru medical care a oferit tratament HNK-IV. Acest raport al primei utilizări clinice a HNK-IV oferă dovezi ale unui posibil beneficiu la pacienții cu cancer. Cele 2 cazuri prezentate aici sugerează că HNK-IV prezintă activități antitumorale independente și poate spori eficacitatea tratamentelor standard, în concordanță cu rapoartele anterioare.5-12 HNK influențează un număr mare de căile de semnalizare care promovează apoptoza și inhibă angiogeneza, care ar putea explica capacitatea sa de a afecta mai multe tipuri de cancer.5,6 HNK-IV a fost sigur și bine tolerat și nu pare să interfereze cu alte terapii. odată cu introducerea HNK-IV, cu o reducere a durerii, mobilitate îmbunătățită, energie și apetit și încetarea crizelor olfactive parțiale. După oprirea HNK-IV timp de 6 luni, PSA-ul său a crescut de la 79,5 ng / ml în august 2016 la 184 ng / ml în ianuarie 2017. Odată ce tratamentul HNK-IV a fost recomandat, PSA a scăzut la 66,8 ng / ml în Iulie 2017, însoțită de îmbunătățirea simptomelor și a calității vieții. În cazul 2, terapia neoadjuvantă FEC a avut un răspuns parțial prin observare clinică. Tratamentul cu docetaxel a eșuat apoi pacientul, care a arătat o progresie a dimensiunii tumorii și o creștere a nivelurilor de CA 15-3 (dar încă în intervalul normal). După eșecul docetaxelului, pacientul a fost trecut la un regim de carboplatină-gemcitabină și a finalizat 4 cicluri din acest regim. Înainte de cel de-al patrulea ciclu, tumora era încă palpabilă și se estimează că avea o dimensiune de 2 până la 3 cm, pe baza examenului fizic. HNK-IV a fost inițiat cu cel de-al patrulea ciclu de tratament cu carboplatină-gemcitabină și a continuat pe tot parcursul celui de-al patrulea ciclu. Tumora a devenit nepalpabilă în timpul celui de-al patrulea ciclu, iar nivelurile CA 15-3 au scăzut. Micșorarea tumorii ar fi putut fi cauzată doar de tratamentul cu carbopla-staniu-gemcitabină, HNK-IV singur, combinația celor două, un răspuns antiinflamator inițiat de HNK-IV sau un potențial efect placebo. În timp ce pacientul este în viață și fără cancer timp de peste 5 ani după tratament, astfel de rezultate nu sunt neașteptate. 7 sarcoame, 11 și cancer de sân.12 Observațiile actuale la om pot fi în concordanță cu aceste studii preclinice. Cazul 1 a avut cancer de prostată care a prezentat rezistență la terapia hormonală. S-ar putea să fi existat, de asemenea, rezistență la docetaxel în cazul 2. HNK-IV a prezentat posibile beneficii anticanceroase la acești pacienți. Beneficii suplimentare în controlul simptomelor au fost observate în special pentru cazul 1, care a primit HNK-IV pe o perioadă îndelungată, cu reducerea eficientă a activității convulsive, precum și controlul durerii pentru metastazele osoase. După cum sa menționat anterior, se cunoaște că HNK traversează bariera hematoencefalică15 și se dovedește a avea beneficii în astrocitoame / glioblastoame.16 Acest lucru poate justifica o investigație clinică suplimentară pentru utilizarea potențială adjuvantă în tratamentul glioblastoamelor. necesitatea întreruperii tratamentului. HNK-IV a fost bine tolerat, ceea ce a permis o dozare mai mare în comparație cu administrarea orală. Acest studiu de caz este primul raport al utilizării adjuvante a HNK-IV la omul cu tumori solide. Cazurile individuale ale celor 2 pacienți au demonstrat că HNK-IV poate prezenta activitate anticancerigenă sau poate funcționa aditiv sau sinergic cu alte medicamente în tumorile rezistente la medicamente / rezistente la hormoni. Constatările preliminare sugerează că utilizarea HNK-IV ca terapie adjuvantă ar putea fi sigură și benefică. Este necesară o investigație suplimentară cu privire la formula optimă a HNK-IV și utilizarea acestuia ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer.

Mulțumiri Autorii ar dori să mulțumească și să recunoască sprijinul scris al manuscriselor de către Barry Wilk, John Trepanowski și Ruby Tischoff.

Interese Autorii nu au declarat potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol

https://www.researchgate.net/publication/341825305_Intravenous_Honokiol_in_Drug-Resistant_Cancer_Two_Case_Reports

Efectele benefice ale metforminei asupra prevenirii și terapiei cancerului: o revizuire cuprinzătoare a progreselor recenteo Draft

Sigla cancmanres

Cancer Manag Res . 2019; 11: 3295–3313.

Publicat online 2019 aprilie 17.

 doi:  10.2147 / CMAR.S200059 PMCID: PMC6497052 PMID: 31114366

Pouya Saraei , Ilia Asadi , Muhammad Azam Kakar , 2 și Nasroallah Moradi-Kor1, 3

Informații despre autor 

Note despre articol

 Informații privind drepturile de autor și licență 

Renunțare

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Abstract

Metformina este un medicament utilizat pe scară largă în prescripțiile de astăzi de către medici datorită efectelor sale specifice în tratarea și vindecarea diabetului de tip II. Diabetul este o boală frecventă care poate apărea de-a lungul vieții umane și poate crește probabilitatea apariției diferitelor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de colon, rect, pancreas și ficat, comparativ cu pacienții non-diabetici. Metformina inhibă activitatea mTOR activând ATM (ataxie telangiectazie mutată) și LKB1 (kinaza ficatului B1) și apoi kinaza activată cu adenozină monofosfat (AMPK) și astfel previne sinteza proteinelor și creșterea celulară. Metformina poate activa p53 activând AMPK și astfel oprind în cele din urmă ciclul celular. Având în vedere potențialul metforminei în tratamentul cancerului, poate fi utilizat în radioterapie, chimioterapie și pentru a îmbunătăți răspunsul la tratamentul cu derivați de androgen (ADT),și, de asemenea, conform dovezilor disponibile, metformina poate fi, de asemenea, utilizată pentru prevenirea diferitelor tipuri de cancer. În general, metformina poate:

1) reduce incidența cancerelor,

2) reduce mortalitatea prin cancer,

3) crește răspunsul la tratament în celulele canceroase atunci când se utilizează radioterapie și chimioterapie,

4) optimizează mișcarea tumorii și reduce malignitatea,

5) reduce probabilitatea de recidivă și

6) reduc efectele dăunătoare ale ADT.

Prin urmare, acest medicament poate fi utilizat ca agent terapeutic complementar pentru tratamentul și prevenirea cancerului. În această revizuire, am rezumat datele din diferite studii experimentale și clinice și am evidențiat posibilele efecte potențiale ale metforminei asupra răspunsurilor terapeutice la cancer.

Introducere

Cancerul este o boală în care proliferarea celulară devine anormală și incontrolabilă și poate implica și țesuturile adiacente din corp. Peste 200 de tipuri diferite de cancer sunt deja diagnosticate, fiecare dintre acestea apar într-un mod specific; totuși, ceea ce împărtășesc toți este faptul că toate sunt declanșate în același mod: o schimbare a structurii interne naturale a unei celule. Caracteristicile comune ale diferitelor tipuri ale acestei boli sunt: ​​1) semnale excesive de creștere; 2) eșecul de a răspunde la semnalele anti-creștere; 3) moarte celulară neprogramată; 4) potențial de proliferare nelimitat; 5) angiogeneza; și 6) invazia și metastaza țesuturilor, astfel încât celulele canceroase se pot răspândi prin sânge sau limfă în alte părți ale corpului. 1 , 2Cancerul este a doua cauză de deces în lume, potrivit OMS; în 2015, 8,8 milioane de oameni au murit din cauza acestuia. Se estimează că aproximativ una din șase persoane mor de cancer în întreaga lume; Aceasta include decese cauzate de diferite tipuri de cancer, cum ar fi ficatul (788.000 de decese), colonul (774.000 de decese), stomacul (754.000 de decese) și cancerul de sân (571.000 de decese). Există tratamente specifice pentru fiecare tip de cancer; cu toate acestea, principalele metode utilizate în tratamentul cancerului includ chirurgia, radioterapia, chimioterapia, terapia hormonală (de exemplu, derivații androgeni; ADT) și terapia genică. Diabetul este o boală frecventă care poate apărea de-a lungul vieții umane și poate fi un factor în apariția diferitelor tipuri de cancer; De asemenea, diabeticii sunt mai predispuși să dezvolte o varietate de tipuri de cancer, cum ar fi colonul, rectul, pancreasul și ficatul,comparativ cu pacienții non-diabetici.3 Incidența diferitelor tipuri de cancer este mai mare la pacienții cu T2DM datorită rezistenței la insulină și a efectelor mitogene cauzate de hiperglicemie. 3 Diabetul zaharat este o boală antică despre care s-a discutat acum cel puțin 3.600 de ani pentru prima dată în papirusul Ebers (Egiptul antic). 4 A fost descrisă și clasificată ca tip 1 și 2 de Sushruta și Charaka între 500 și 600 î.Hr. în India. 4 Descoperirea și studiul diabetului au început cu lucrarea lui Thomas Willis (1675); el a fost primul care a folosit termenul „mellitus”, care însemna „dulce miere” datorită mirosului specific al urinei pacienților diabetici.5 , 6 Metformina a fost introdusă pentru prima dată în scopuri terapeutice în 1922 de către chimiștii din Dublin Emile Werner și James Bell. 7 Au descoperit că acest compus reduce cantitatea de glucoză la iepuri; cu toate acestea, spre deosebire de alți compuși similari, nu afectează tensiunea arterială și ritmul cardiac. 8 Metformina este o biguanidă și este extrasă din planta Galega officinalis (lilia franceză, cunoscută și sub numele de rue de capră sau fitch italian); și obișnuia să trateze pacienții cu diabet de tip II. 9 – 15Biguanidele, inclusiv metformina, fenformina și buformina, au fost inițial utilizate pentru aplicații terapeutice pentru perioade scurte de timp; cu toate acestea, deoarece fenformina și buformina cauzează producția de otravă și acid lactic, acestea nu mai sunt utilizate. 16 , 17 Prin urmare, astăzi, metformina (clorhidrat de NN-dimetibiguanidă,figura 1) este un medicament utilizat frecvent datorită proprietăților sale antidiabetice cunoscute. 16 , 17 , 18figura 1

Structura moleculară a metforminei.

Metformina este un medicament foarte utilizat în societățile actuale datorită efectelor sale specifice în tratarea diabetului de tip II. Metformina scade glucoza post și post post, markerul surogat al controlului glicemic HbA1c (1-1,5%) și rezistența la insulină. 19 Metformina reduce glicogeneza prin semnalizarea kinazei activate cu adenozină monofosfat (AMPK) și astfel crește absorbția glucozei în celulele musculare la pacienții cu diabet zaharat, ceea ce duce la scăderea nivelului de glucoză și insulină. 19 – 25S-a demonstrat că acest medicament poate fi utilizat și la pacienții cu T1DM, diabet gestațional și pre-diabet. Pe baza mai multor studii clinice pe modele animale în diferite atmosfere, metformina a arătat efecte terapeutice benefice asupra sindromului metabolic, NAFLD (boală hepatică grasă nealcoolică) și hiperlipidemie. 26 – 34 Caracteristicile unice ale metforminei care o disting de alte medicamente antidiabetice sunt că este ieftin și inofensiv și are efecte secundare minime; de asemenea, există dovezi ale supraviețuirii crescute în rândul pacienților care iau acest medicament. 10 , 22 Un alt avantaj al metforminei este că poate fi utilizat împreună cu alte medicamente antidiabetice cu probleme. 9Una dintre aplicațiile terapeutice actuale ale metforminei este în tratamentul sindromului ovarian polichistic (SOP). 10 , 20 , 35

Ipoteza că biguanidele pot fi utilizate pentru tratarea cancerului a fost ridicată prin introducerea și utilizarea fenforminei; cu toate acestea, din cauza limitărilor fenforminei (toxicitate), metformina este în prezent candidatul ideal pentru studiile de tratament al cancerului. 20 

Pe baza analizelor și studiilor recente, metformina reduce proliferarea celulelor canceroase și posibilitatea apariției malignităților în diferite tipuri de cancer, inclusiv carcinom gastric, cancer pancreatic, cancer uterin, cancer tiroidian medular 18și o serie de alte tipuri de cancer, cum ar fi prostata, colonul, pancreasul și sânul, așa cum este prezentat în această revizuire. De asemenea, s-a demonstrat că utilizarea metforminei singure sau împreună cu radioterapia a redus creșterea tumorii în diferite tipuri de cancer, cum ar fi ovarianul, melanomul, prostata și cancerul de sân, într-o varietate de modele animale. 18 , 19 În general, metformina inhibă activitatea mTOR activând ATM (ataxia telangiectazie mutată), LKB1 (ficatul kinază B1) și apoi AMPK; și, prin urmare, previne sinteza proteinelor și creșterea celulelor.

În această revizuire, încercăm să descriem diversele explicații pentru metformină și efectele sale terapeutice în următoarele secțiuni: biologia metforminei, mecanismul molecular al metforminei în celulele canceroase, metformina și studiile clinice, metformina și cancerul, studiile clinice ale metforminei în tratamentul cancerului , metformina și radioterapia, concluzia și viziunea viitoare. De asemenea, discutăm metformina și efectele acesteia asupra tratamentului și prevenirii diferitelor tipuri de cancer la pacienții diabetici și non-diabetici, astfel încât să putem observa progresele în prevenirea și tratamentul cancerului. Scopul acestei revizuiri este de a actualiza domeniul de cercetare cu privire la rolurile multiple ale metforminei în prevenirea și tratamentul cancerului. În această recenzie,am căutat bazele de date Web of Science și PubMed și am folosit în cele din urmă un total de 98 de articole publicate pentru a rezuma progresele recente în tratamentul și prevenirea cancerului cu metformină. Toate abrevierile utilizate în această revizuire sunt prezentate în Tabelul 3.

Biologia metforminei

Conform literaturii, efectele anti-carcinom ale metforminei sunt adesea rezultatele următoarelor mecanisme: 1) activarea LKB1 și AMPK și inhibarea activității mTOR; 2) inhibarea sintezei proteinelor; 3) oprirea ciclului celular; 4) declanșarea apoptozei și autofagiei de către p53 și p21; 5) scăderea nivelului de insulină din sânge; 6) inhibarea răspunsului proteic desfășurat (UPR); 7) activarea sistemului imunitar; 8) distrugerea celulelor stem canceroase; 9) prevenirea angiogenezei; și 10) reducerea hiperlipidemiei.

Metformina inhibă activitatea mTOR (ținta mamiferică a rapamicinei) activând AMPK și LKB1, rezultând sinteza proteinelor și creșterea celulară. 15 , 22 , 23 , 24 Bineînțeles, în celulele hiperglicemiante, nivelurile de LKB1 sunt scăzute, iar procesele de producție a glucozei cresc datorită sensibilității scăzute a receptorilor de insulină. Metformina în timpul proceselor de lanț activează LKB1 și, prin urmare, activitatea AMPK, inhibând astfel activitatea mTOR. 18 , 20Toate aceste acțiuni vor reduce probabil sinteza și angiogeneza proteinelor. Rezultatul activității AMPK este întreruperea a două procese care joacă un rol foarte important în creșterea celulară: 1) mTOR; 2) alungirea factorului 2. AMPK inhibă, de asemenea, activitatea mTOR prin două metode: 1) fosforilarea moleculelor de co-semnalizare, 2) activarea TSC2 (complexul de scleroză tuberculoasă 2). AMPK inhibă activitatea mTOR prin fosforilarea TSC2; de asemenea, poate fosforila direct moleculele de co-semnalizare, ceea ce duce la atașarea acestor molecule la mTOR și la inhibarea activității mTOR. 18 , 20 , 36Dovezile sugerează că prezența mTOR este necesară pentru activitatea unui factor numit factor inductibil hipoxic (HIF-1). HIF-1 este un regulator cheie al transcrierii care permite genelor și celulelor să se adapteze la hipoxie și poate provoca rezistența celulelor canceroase în radioterapie. Prin urmare, AMPK poate inhiba indirect activitatea HIF-1 și creșterea celulelor canceroase în hipoxie. 18 , 20

Potrivit lui Anisimov și colab, metformina reduce riscul de cancer. Ei au obținut acest rezultat din experimente pe celule de cancer mamar la șoareci. 37 Unul dintre motivele pentru studii ample asupra celulelor cancerului de sân este tratamentul acestor celule de către metformină, care va putea preveni creșterea celulelor de cancer de sân de către AMPK și LKB1 prin inhibarea traducerii în celulele de cancer de sân. De asemenea, s-a demonstrat că metformina inhibă activitatea mTOR prin reducerea fosforilării S6Ks (proteina ribozomală S6 kinaza). Un punct interesant în ceea ce privește metformina este capacitatea sa de a preveni aromataza, care este implicată în producția de estrogen, care poate preveni apoi dezvoltarea și răspândirea tumorilor în sân. Din acest motiv, metformina poate fi utilizată ca metodă terapeutică complementară pentru tratamentul cancerului de sân.18 , 20 , 38 , 39

Metformina poate preveni, de asemenea, codificarea genelor care sunt responsabile pentru producerea proteinelor ribozomale sau a proteinelor implicate în exprimarea altor gene. Un punct interesant despre celulele canceroase este expresia și îmbunătățirea receptorului factorului de creștere asemănător insulinei (IGF-R). IGF este un factor de creștere similar insulinei, iar activitatea sa duce la creșterea celulelor. Activitatea acestor receptori sau IGF-R în celulă duce la creșterea absorbției de glucoză și la proliferarea ridicată a celulelor. Insulina reduce, de asemenea, proteinele care leagă IGF (cum ar fi IGFBP-I, IGFBP-II, IGFBP-III) și, prin urmare, nivelul IGF crește în sânge, rezultând creșterea și proliferarea celulelor. 17 , 20 , 40În general, hiperinsulinemia provoacă o mulțime de probleme, inclusiv niveluri crescute de IGF, proliferarea țesutului epitelial și creșterea variației hormonilor sexuali steroizi în corpul pacienților. Nivelurile crescute de IGF în sânge provoacă alte probleme, inclusiv angiogeneza crescută.

O altă activitate anticanceroasă a metforminei este prevenirea activității UPR. EPU este o activitate vitală pentru supraviețuirea celulelor. Când celula se află în condiții de stres (reducerea glicemiei), această activitate va crește în celulă și va rezolva nevoile acesteia. Conform studiilor, metformina inhibă activitatea UPR în condiții de stres și forțează celulele canceroase să sufere apoptoză și, în cele din urmă, să moară. 41 De asemenea, s-a demonstrat că metformina a împiedicat creșterea celulelor în carcinomul mamar prin scăderea nivelului HER2 (erb-B2, receptorul factorului de creștere epidermic 2). 3 , 16Mai multe studii sugerează eliminarea selectivă a celulelor stem canceroase datorită utilizării metforminei. De exemplu, Hirsch și colab. Au afirmat că utilizarea dozelor mici de metformină elimină selectiv celulele canceroase. Alți cercetători au arătat, de asemenea, că utilizarea metforminei împreună cu chimioterapia reduce nu numai dimensiunea tumorii, ci și riscul de malignitate și deplasarea tumorii către alte organe din corp. 42 , 43Mergi la:

Mecanismul molecular al metforminei în celulele canceroase

Se consideră că metformina are un efect antitumoral prin scăderea nivelului de insulină și dezactivarea țintei de rapamicină (mTOR) în celule a mamiferelor. Metformina este introdusă în celulă prin OCT-3 și OCT-1 (transportor de cationi organici 1, 3) și afectează complexul I al lanțului de transfer de electroni (ETC) și enzima numită mGPD (glicrofosfat mitocondrial 3 dehidrogenază); 44 – 46 prin aceasta, blochează activitatea complexului I, reduce consumul de oxigen și producția de ATP (adenozin trifosfat) și pune celula în condiții de stres. 47 – 54Odată cu inhibarea activității complexului I și reducerea ATP, nivelul AMP (adenozin monofosfat) va crește în interiorul celulei. Creșterea raportului AMP la ATP sau, cu alte cuvinte, creșterea nivelului de AMP în celulă, activează AMPK, care este un senzor de energie. 48 – 60În general, AMPK joacă un rol semnificativ în reglarea cantității de energie din celulă, iar activitatea sa în celulă îmbunătățește procesele de catabolism (care măresc ATP) și reduce procesele de anabolism (care reduc ATP). ADP previne, de asemenea, defosforilarea AMPK. Un alt efect al creșterii AMP în celulă este inhibarea activității adenilat ciclazei, prin care efectul glucagonului este neutralizat și glicogenoză este redusă. Unul dintre efectele anticanceroase ale metforminei raportate în mai multe studii este activarea ATM și LKB1. 18 , 24 , 61Atât LKB1, cât și ATM sunt proteine ​​care joacă un rol important în controlul și reglarea ciclului celular. LKB1 este un supresor tumoral, iar activitatea sa duce la apoptoză sau autofagie celulară și reglează activitatea AMPK în celulă. ATM, precum și LKB1, este un supresor tumoral. ATM răspunde la introducerea metforminei într-o celulă fosforilând LKB și astfel activează AMPK. 18 , 24 , 61

Aici trebuie menționate câteva aspecte vitale cu privire la mecanismul insulinei la pacienții diabetici. În general, atunci când alimentele intră în corpul uman, celulele hepatice cresc nivelul IGF, al receptorilor IGF și al insulinei. Apoi, mTOR este activat indirect în procesele lanțului de transmitere a semnalului de la IRS (substrat receptor insulinic) la PI3K (fosfoinozidă 3-kinază) și apoi Akt (PKB, protein kinază B) și inactivarea TSC2. 62 TSC2 este un supresor tumoral și mTOR activat îi inhibă activitatea. Odată cu activarea mTOR în celulă, creșterea celulară și proliferarea cresc. Există dovezi ale unui efect anticancer al metforminei prin inhibarea activității mTOR. 17Multe studii indică un risc crescut de cancer ca urmare a creșterii activității mTOR. Pe de o parte, unele studii au arătat că metformina scade nivelul insulinei și al activității mTOR. 18 , 20 , 22 , 23 , 24 Prin urmare, având în vedere aceste dovezi, metformina poate reduce creșterea și proliferarea celulelor canceroase; atunci poate fi folosit pentru tratamentul complementar al cancerului. Conform rezultatelor in vivo și in vitro, metformina, prin reducerea expresiei ciclinelor G1, provoacă o barieră împotriva activității ciclului celular G1 și astfel oprește ciclul celulei. 4 , 24

În general, metformina are efecte antitumorale prin două mecanisme: 1) un mecanism direct (independent de insulină); și 2) un mecanism indirect (insulino-dependent). În mecanismul indirect, metformina activează AMPK, ceea ce are ca rezultat AMPK împiedicând transcripția genei responsabile de glicogeneză în celulele hepatice (Figura 2). În acest proces, glicogeneza scade și, ca urmare, crește absorbția glucozei în celulele musculare. Absorbția de glucoză în celulele musculare duce la scăderea nivelului de glucoză din sânge și ulterior a nivelului de insulină. Deoarece nivelurile ridicate de insulină din sânge, datorită numărului mare de receptori de insulină din celulele canceroase, au efecte mitogene și pot provoca creșterea și proliferarea tumorii, reducerea nivelului de insulină din sânge reduce probabilitatea malignității și previne proliferarea celulelor canceroase20 – 24De asemenea, trebuie remarcat faptul că pacienții cu diabet zaharat de tip II, datorită sensibilității scăzute a celulelor lor la insulină (rezistență la insulină) comparativ cu alți pacienți, sunt mai expuși riscului diferitelor tipuri de cancer din cauza efectelor mitogene ale insulinei care cauzează exces de celule creştere. De exemplu, mai multe studii au arătat utilizarea metforminei pentru scăderea nivelului de insulină din sânge pentru tratamentul cancerului de sân la femei. 10 , 20 Studiile au arătat, de asemenea, că există un risc crescut de apariție a diferitelor tipuri de cancer, inclusiv a cancerului de colon, sân, pancreas și uter la pacienții diabetici și obezi. 20 Efectul direct al metforminei (independent de insulină) este legat de activarea AMPK și de inhibarea activității mTOR. 63 – 66Activarea AMPK în timpul procesului menționat mai sus are ca rezultat activarea TSC2 și, astfel, reducerea activității mTOR. Prevenirea activității mTOR reduce nivelurile de 4E-BP (proteine ​​care leagă 4E) și factorii S6K (proteina ribozomală S6 kinază) și scade sinteza și proliferarea proteinelor. Astfel, metformina afectează AMPK și mTOR și inhibă creșterea și proliferarea celulelor canceroase. 4 , 10 , 21 Alte studii au arătat, de asemenea, că activarea AMPK poate reduce acidul gras sintaza (FAS). 10 , 24 Pe de altă parte, AMPK poate activa ACC (acetil coenzima A carboxilază) și astfel poate crește nivelul de ATP din celulă. 10 , 23ACC este responsabil pentru reglarea metabolismului celular prin reducerea proceselor de anabolism și creșterea proceselor de catabolism. 23Figura 2

Prezentare generală a mecanismului molecular indirect ( A ) și direct ( B ) al metforminei.Mergi la:

Studii clinice ale metforminei pe terapia cancerului

Unul dintre avantajele metforminei, care demonstrează potențialul său ridicat de creștere a răspunsului terapeutic în celulele canceroase observate la mai multe modele animale, este prevenirea proliferării și creșterii tumorilor. De exemplu, există dovezi că metformina previne creșterea celulelor canceroase în plămâni, prostată, colon și genograf. 67 – 70 Din 2005, metformina a raportat că reduce riscul de cancer cu până la 23% în întreaga lume. De exemplu, rezultatele sondajului național de date privind asigurările de sănătate din Taiwan, care a inclus o comunitate de 12.005 pacienți care au luat metformină din 2000 până în 2007 și o populație de 4.597 pacienți care au luat alte medicamente pe cale orală, au indicat faptul că utilizarea metforminei reduce șansa apariției oricărui tip de cancer până la 88%. 9 ,71 Conform rezultatelor lui Decensi și colab. (2010), probabilitatea de a dezvolta cancer la pacienții diabetici de tip II care utilizează metformină este cu 30% mai mică decât cea a pacienților care iau alte medicamente. 18 , 72 Prin urmare, ținând cont de rezultatele menționate mai sus, se poate concluziona că mortalitatea cauzată de cancer la pacienții care iau metformină va fi mai mică. Mai mult, rezultatele studiului ZODIAC au arătat o incidență mai mică a decesului la pacienții care au luat metformină. 20 , 73 

Unul dintre cele mai mari studii privind probabilitatea incidenței cancerului a examinat 60.000 de pacienți și a arătat că pacienții care utilizează insulină sau alte medicamente similare au mai multe șanse de a avea cancere solide în viitor, în comparație cu utilizatorii de metformină. 2074 Într – un studiu similar, Bowker et al examinat trei grupe de pacienti T2DM care au folosit sulfonilureice, insulină și metformin și au raportat că riscul de mortalitate a fost mai mare în primele două grupe de pacienți , comparativ cu pacienții care iau metformin. În studiul lor, incidența decesului la 1000 de pacienți care au luat sulfoniluree, metformină și insulină, care au fost sub observație timp de un an, a fost de 4,9, 3,5 și respectiv 8,8. 20 Potrivit lui Soranna și colab, pacienții care utilizează sulfoniluree au fost mai predispuși la diferite tipuri de cancer decât cei care au folosit metformină pentru a-și controla diabetul. 75Noto și colab. Au studiat raportul de risc (RR) la 21195 de pacienți diabetici și au raportat un risc mai scăzut de a dezvolta cancere și decese din cauza cancerelor la pacienții diabetici care au folosit metformina pentru a-și controla diabetul76

Un studiu recent efectuat de Libby și colab la 8.000 de pacienți cu T2DM a sugerat o incidență mai mică a cancerului pentru cei care utilizează metformină (7,3%) decât cei care nu utilizează metformină10 Conform rezultatelor lui Higurashi și colab, utilizarea metforminei (în doze mici) într-un an a redus probabilitatea apariției adenoamelor colorectale metacronice (MCA) și a polipilor la pacienții care au avut polipectomie77 Alte studii au arătat, de asemenea, că metformina poate inhiba proliferarea celulelor canceroase ale sânului, uterului, ovarului, colonului și prostatei. De exemplu, Joshua și colab., Examinând probele de prostatectomie ale pacienților non-diabetici care au utilizat metformină pentru o perioadă scurtă de timp (41 de zile) înainte de operație, au constatat că Ki67 (un marker pentru proliferarea celulară) în aceste celule a scăzut cu 30% per persoană. 78Conform studiilor efectuate pe femei non-diabetice cu cancer mamar în stadiu incipient, utilizarea metforminei în acest grup a redus cantitatea de insulină cu 22%. Mai mult, potrivit unui studiu realizat de Campagnoli et al asupra femeilor cu cancer de sân, utilizarea metforminei a redus nivelul de testosteron și insulină și efectele sale distructive, cum ar fi rezistența la insulină. 79

Mai mult, un alt studiu realizat de Monami și colab, în ​​urma a 195 de pacienți pe o perioadă de 9,6 ani, a afirmat că expunerea la metformină pentru mai mult de 36 de luni a fost asociată cu o reducere semnificativă a riscului de cancer. 80 Rezultatele analizei datelor dintr-un studiu realizat de Home și colab. Nu au evidențiat nicio diferență în incidența cancerului între pacienții tratați cu metformină și pacienții tratați cu rosiglitazonă, fără a respinge posibilitatea unei diferențe în comparație cu sulfonilureele. 81 Un studiu recent mai amplu realizat de Baur și colab. A arătat că mai mult de 7.000 de pacienți au constatat o prevalență mai mare a tumorilor maligne (66 / 1.308 pacienți) la subiecții cu diabet zaharat de tip 2 comparativ cu subiecții nediabetici (185 / 6.211 pacienți) înainte și după ajustare pentru mai mulți factori de confuzie.82 De asemenea, Li D et al examinat dacă utilizarea metforminului este asociata cu rezultate mai bune după chimioterapieîn diferite tipuri de cancer, si a constatat ca pacientii diabetici care au luat metformin au avut un risc semnificativ mai mic de cancer pancreatic , comparativ cu cei care nu au luat metformin. 83Berstein și colab. Au analizat starea receptorilor carcinoamelor la sân la 90 de femei aflate în postmenopauză afectate de diabet zaharat de tip 2 care fuseseră vindecate, cu cel puțin un an înainte de intervenția chirurgicală, cu diferite moduri de terapie antidiabetică, inclusiv doar un tratament dietetic, preparate de sulfoniluree, insulinoterapie și metformină ca monoterapie sau în combinație cu derivați de sulfoniluree. Rezultatele acestui studiu au recomandat că metformina este un model de tratament mai bun la femei, în comparație cu sulfonilureea sau insulina. 84 Alți cercetători examinează, de asemenea, efectele metforminei la pacienții cu cancer de prostată (diabetici sau non-diabetici). De exemplu, Rieken și colab. Au raportat o mai bună supraviețuire fără recurență (RFS) la 6.863 de pacienți tratați cu prostatectomie radicală85De asemenea, conform rezultatelor Spratt și colab., Utilizarea metforminei poate îmbunătăți PSA, RFS, OS și reduce riscul de dezvoltare a cancerului de prostată86 În cele din urmă, pe baza studiului realizat de Margel și colab., Utilizarea metforminei scade atât probabilitatea de recidivă, cât și mortalitatea la pacienții cu cancer de prostată87 Alte studii clinice sunt sintetizate și prezentate întabelul 1.

tabelul 1

Un rezumat al studiilor clinice ale efectelor metforminei asupra cancerelor

StudiuNumărul de paciențiAnIntervenţieRezultatTipul de cancer
Taiwan National de Asigurari de Sanatate Sondaj de date MS Lee și colab 71Total: 12.005Pacienți care utilizează metformină: 4.5972011Medicament: metformin
(oral)
Metformina reduce șansele de cancer până la 88%Variat
Decensi și colab. 72Total: 4.042 evenimente de cancer și 529 de decese cauzate de cancer2010Medicament: metformin
(oral)
Probabilitatea de a dezvolta cancer la pacienții care utilizează metformină este cu 30% mai mică decât cea a pacienților care iau alte medicamenteVariat
Bowker și colab. 901.0002006Medicament: metformină, sulfoniluree și insulinăIncidența decesului consumatorilor de medicamente: 3,5, 4,9 și respectiv 8,8Variat
Landman și colab. 731.3532010Medicament: metforminMortalitatea a fost mai mică la pacienții care au luat metforminăVariat
Currie și colab. 7460.0002009Medicament: metformină, sulfoniluree și insulinăPacienții care utilizează insulină sau alte medicamente similare în comparație cu utilizatorii de metformină sunt mai predispuși să aibă cancer solid în viitorColon, pancreas, sân și prostată
Soranna și colab. 75Nu e disponibil nu e asigurat nu e prevazut2012Medicament: metformină și sulfonilureeMetformina, dar nu sulfonilurea, pare să reducă riscul ulterior de cancerVariat
Noto și colab. 76Pacienți care utilizează metformină: 21.195Cases of death from cancer in these patients: 9912012Drug: metforminThe use of metformin in diabetic patients was associated with significantly lower risks of cancer mortality and incidenceVarious
Libby et al888,0002009Drug: metforminCancer was diagnosed in 7.3% of metformin users compared with 11.6% of non-usersVarious
Higurashi et al774982016Drug: metforminLow-dose metformin reduced the prevalence and number of metachronous adenomas or polyps after polypectomy and metformin has a potential role in the chemoprevention of colorectal cancerColorectal adenoma or polyps
Joshua et al78242014Drug: metforminNeoadjuvant metformin is well tolerated prior to radical prostatectomy and data to date indicate promising effects on metabolic and tissue proliferation and signalling parametersProstate cancer
Campagnoli et al791252012Drug: metforminUsing of metformin reduced the level of testosterone and insulin and its destructive effects, such as insulin resistanceBreast cancer
Evans et al92Not provided2005Drug: metforminUsing metformin decreased cancer incidenceVarious
Monami et al801952009Drug: metformin and sulfonylureaExposure to metformin for more than 36 months was associated with a significant
reduction in the risk of cancer
Various
Home et al811052010Drug: metformin, rosiglitazone and glibenclamideNo difference in cancer incidence between patients treated with metformin and patients
treated with rosiglitazone
Various
Baur et al827,0002010Drug: metformin and insulinPatients on metformin had a lower prevalence of malignancies, comparable with that among nondiabetic patientsVarious
Li D et al829732009Drug: insulin, insulin secretagogues, metformin, and other antidiabetic medicationsMetformin use was associated with reduced risk, and insulin or insulin secretagogue use was associated with increased risk of pancreatic cancer in diabetic patients.Pancreatic cancer
Berstein et al84902010Drug: metformin, sulfonylurea and insulinBetter treatment in women who were treated with metformin compare with sulfonylurea or insulinBreast cance
Rieken et al85Total: 6,863Patients with T2DM on metformin: 287Patients with T2DM on other antidiabetic medications: 3772014Drug: metforminBetter RFS in patients treated with radical prostatectomy for prostate cancerProstate cancer
Spratt et al86Total: 2901 patients157 on metformin162 diabetic non-metformin2.582 nondiabetic2013Medicament: metforminUtilizarea metforminei poate îmbunătăți PSA, RFS, OS și reduce riscul de dezvoltare a cancerului de prostatăCancer de prostată
Margel și colab. 873.8372013Medicament: metforminUtilizarea metforminei scade atât probabilitatea de recidivă, cât și mortalitateaCancer de prostată

Deschideți într-o fereastră separatăMergi la:

Metformina în prevenirea și terapia cancerului

Există o serie de studii și observații publicate care indică o reducere a riscului de cancer și a mortalității acestuia în rândul pacienților diabetici care utilizează metformină în doze de 1.500-2.250 mg pe zi. 88 – 91 Evans și colab. Au explicat că probabilitatea incidenței cancerului la pacienții care utilizează metformină este mai mică decât cei care nu utilizează acest medicament. 92 În plus, un studiu pe 2.529 de femei cu cancer de sân a sugerat o creștere a pCR (răspuns patologic complet) la pacienții diabetici care utilizează metformină comparativ cu pacienții diabetici și non-diabetici care nu utilizează metformină16Studii recente arată, de asemenea, că și utilizarea unor doze mici de metformină reduce riscul de cancer rectal, deoarece metformina inhibă creșterea celulelor canceroase și reduce proliferarea acestora. De exemplu, conform unor dovezi, s-a demonstrat că metformina inhibă proliferarea celulelor canceroase de sân, prostată, colon, uter, ovarian și gliom37 , 42Efectele anti-proliferative ale metforminei asupra celulelor canceroase sunt asociate cu activarea AMPK, inactivarea mecanismului mTOR, reducerea EFGR (receptorul factorului de creștere epidermic) și MAPK (proteina kinază activată cu mitogen), reducerea expresiei și activității ciclinelor și exprimarea gena p27. Deoarece funcția mTOR în celule este creșterea și sinteza proteinelor și producția de grăsime, prin urmare, metformina inhibă creșterea și proliferarea celulelor prin inhibarea activității mTOR. 36 , 61 , 65 Utilizarea metforminei îmbunătățește indicatorii RFS (n = 623) și OS (n = 1.936) și a supraviețuirii specifice cancerului (CSS) (n = 533) la pacienții cu cancer colorectal93De asemenea, Langley și colab., Unul dintre marii oncologi din Marea Britanie, în ceea ce privește eficacitatea metforminei în tratamentul cancerului, au afirmat că pacienții care au luat metformină au avut un ansamblu și o CSS fără recurență mai bune decât cei care nu au utilizat metformină . 22 Există, de asemenea, dovezi ale reducerii proliferării celulelor canceroase în cancerul de colon. De exemplu, conform lui Hosono și colab., Doze mici de metformină (250 mg / zi) au fost asociate cu distrugerea focarelor de criptă aberante (ECA), care este un marker legat de prezența cancerului de colon. 94

Conform diferitelor studii publicate, utilizarea metforminei (doze mari) reduce probabilitatea de deces la pacienții cu cancer colorectal. Acest studiu a fost realizat în 2001-2006 pe diabetici care au utilizat metformină înainte de diagnosticarea cancerului (n = 207) și pacienți diabetici (n = 108) și non-diabetici (n = 3.501) care nu au utilizat metformină. 21 De asemenea, conform rezultatelor lui Garrett, utilizarea metforminei a redus probabilitatea mortalității la pacienții cu cancer colorectal de gradul unu la patru cu 40%95 Metformina îmbunătățește, de asemenea, indicatorii RFS, OS și CSS la pacienții cu cancer de prostată. 93 Cancerul de prostată este una dintre bolile frecvente în societăți și a doua cauză de deces în rândul bărbaților. 10Conform unor dovezi, metformina poate fi utilizată pentru tratarea cancerelor precum cancerul de prostată. De exemplu, mai multe studii au raportat o creștere a indicelui OS și o reducere a riscului de cancer de prostată datorită utilizării metforminei. 10 Mai mult decât atât, potrivit unui studiu pe pacienți cu cancer de prostata (stadiu incipient), utilizatorii de metformin a avut un mai bun sistem de operare, CSS și RFO. Conform unei analize a pacienților cu cancer de prostată, metformina a redus probabilitatea reapariției bolii cu 18%. 11 Oliveria și colab. Au arătat, de asemenea, că utilizarea metforminei la pacienții diabetici reduce riscul de cancer pancreatic. 96 Ruiter și colab. Au investigat riscul de cancer pancreatic la pacienții care iau metformină și sulfoniluree și au indicat că utilizarea metforminei reduce riscul de cancer pancreatic.97

Metformina îmbunătățește, de asemenea, RFS (n = 271) la pacienții cu cancer de sân; nu s-au raportat modificări ale indicelui OS (n = 2.045) la populația din acest studiu. 93 Conform rezultatelor lui Bodmer și colab, riscul de cancer mamar la persoanele care au luat metformină timp de mai mult de 5 ani a fost scăzut. 98 În plus, conform rezultatelor cercetărilor efectuate de Jiralespnog și colab la pacienții diabetici (n = 155) și nediabetici (n = 2.374) cu cancer de sân, remisia completă patologică (pCR) a pacienților care au luat metformină împreună cu chimioterapie a fost mai mare comparativ la pacienții care nu au primit metformină99 Alte studii conexe au arătat, de asemenea, că metformina a redus probabilitatea de a dezvolta cancer la ficat cu 62% la pacienții cu T2DM17Există studii referitoare la cancerul de cap și gât care arată o creștere a RFS și CSS ca urmare a utilizării metforminei (nu există nicio modificare în OS). 93 Acest studiu indică, de asemenea, o creștere a OS (supravietuire globala) în cancerul pulmonar sau o creștere a sistemului de risc și a sistemului de operare în cancerul de col uterin sau creșterea sistemului de operare și a CSS în cancerul gastric (numit și cancer de stomac)93 Printre factorii importanți care determină rezultatele acestor indici să fie diferite, se pot evidenția diferențele în caracteristicile pacientului, tipul tumorii și biologia tumorii. În general, conform rapoartelor, articolelor conexe, precum și modelelor animale și umane, riscul de cancer este redus prin utilizarea metforminei, în special la pacienții cu diabet zaharat. 18Mergi la:

Studii clinice ale metforminei în terapia cancerului

Au fost efectuate mai multe studii clinice pentru a îmbunătăți răspunsul terapeutic la utilizarea metforminei. 20 , 93 Scopul tuturor acestor experimente a fost de a investiga capacitatea metforminei de a trata cancerul. Unul dintre cele mai mari studii clinice efectuate până în prezent se numește NCT01101438 . NCT01101438 este un experiment în 3 faze care examinează eficacitatea metforminei în tratamentul cancerelor precum cancerul de sân, cancerele non-metastatice și cancerele cu un grad scăzut de malignitate. Conform rezultatelor studiului, metformina a îmbunătățit supraviețuirea fără progresie a pacienților (SFP). 93Acest studiu a avut loc la 3.582 de persoane și a examinat dacă metformina la pacienții cu un stadiu primar, cancer de sân non-metastatic este superioară placebo. Pacienții au primit metformină de două ori pe zi timp de 5 ani după diagnostic. Pacienții cu utilizare anterioară de metformină, insulină sau altă hipoglicemie orală au fost excluși. Rezultatele studiului au arătat că metformina a îmbunătățit SFP la pacienți. 20 , 93 

De asemenea, au fost efectuate două teste de fază II, inclusiv cancer pancreatic. Până în prezent, gemcitabina, combinată cu alți agenți, a arătat un beneficiu modest, dar semnificativ statistic, la OS la pacienții cu boală avansată20 

NCT01167738studiul a înregistrat 82 de pacienți și a examinat o doză zilnică de metformină fără progresie de 6 luni (SFP), pe lângă combinația de chimioterapie (cisplatinum, epirubicină, capecitabină și gemcitabină) comparativ cu chimioterapia combinată singură la pacienții cu metastază a cancerului pancreatic. Pacienții au fost excluși din studiu dacă au folosit anterior metformină.

 NCT01210911 a înregistrat, de asemenea, 120 de pacienți care au fost examinați dacă o doză de 1.000 mg de două ori pe zi în perioada de 6 luni de metformină în combinație cu erlotinib și gemcitabină este mai eficientă decât combinația acestor doi agenți în prelungirea SFP. Consumatorii dinaintea metforminei și pacienții cu diabet necontrolat au fost, de asemenea, excluși din studiu. 20

Un studiu de fază II a angajat 106 pacienți pentru a studia cancerele de prostată rezistente la castrare ( NCT01215032 ) și a testat dacă metformina îmbunătățește răspunsul la antigenul specific prostatei (PSA) (50% sau mai mult) în plus față de derivații de androgen (ADT). Metformina a fost administrată de două ori pe zi timp de 12 luni. În acest studiu, pacienții diabetici sau foști utilizatori de metformină au fost excluși din studiu, iar controlul glicemic a fost un rezultat secundar. 20

 Unul dintre studiile clinice care studiază cât de bine funcționează metformina în comparație cu placebo în tratarea pacienților cu cancer de prostată supus unei intervenții chirurgicale este NCT01433913. Acest studiu randomizat de fază II a raportat că metformina poate activa unele enzime. Aceste enzime pot bloca alte enzime necesare creșterii celulare și pot opri creșterea celulelor tumoraleNCT01433913 a studiat efectele varietale ale metforminei într-o stare diferită, cum ar fi adenocarcinoamele de prostată și cancerul de prostată în stadiile I, IIA și IIB.

De asemenea, NCT00659568 (un studiu de fază I) a studiat efectele secundare și cea mai bună doză de metformină atunci când este administrată împreună cu temsirolimus în tratamentul pacienților cu tumoră solidă sau limfom metastatic sau nerezecabil.

Unul dintre studiile clinice în curs este NCT01666730(studiu de faza II) care studiază efectele metforminei și ale unor medicamente în chimioterapie, cum ar fi calciu leucovorin, fluorouracil și oxaliplatină. Conform acestui studiu, medicamentele utilizate în chimioterapie funcționează în diferite moduri pentru a opri creșterea celulelor tumorale, fie prin uciderea celulelor, fie prin oprirea divizării acestora. Administrarea metforminei împreună cu chimioterapia combinată poate distruge mai multe celule tumorale. Alte studii clinice sunt sintetizate și prezentate în tabelul 2.

tabel 2

Un rezumat al studiilor din studiile clinice ale efectelor metforminei asupra cancerelor

StudiuNumărul NCTstareParticipanțiPerioadăIntervenţieTipul de cancerRezultat
Un studiu randomizat de fază III al metforminei față de placebo în cancerul de sân în stadiu incipientNCT01101438
(L https://clinicaltrials.gov/ct2/show/&nbsp;NCT01101438 ? Term = NCT01101438 & rank = 1 cerneală)
Activ3.582 (înscriere estimată inițială)18 ani – 74 ani (adult, adult mai în vârstă)Toate sexele9 aprilie 2010 – februarie 2022 (Data estimativă de finalizare primară)Medicament: metformin
(de două ori pe zi timp de 5 ani după diagnostic, administrat oral)Altele: placebo (administrat oral)
Cancer mamarMetformina a îmbunătățit SFP la pacienți
Un studiu randomizat de faza II a chimioterapiei ± metformin în cancerul pancreatic metastaticNCT01167738
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/&nbsp;NCT01167738 ? Term = NCT01167738 & rank = 1
Încetat82 (înscriere estimată inițială)18 ani – 75 ani (adult, adult mai în vârstă)Toate sexele21 iulie 2010 – decembrie 2014Medicament: capecitabină, cisplatin, epirubicină, gemcitabină și metforminăCancer pancreaticMetformin improved patients’ PFS with combination of chemotherapy compared to combined chemotherapy alone
A Phase II, randomized, placebo controlled study to evaluate the efficacy of the combination of gemcitabine, erlotinib and metformin in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancerNCT01210911
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01210911?term=NCT01210911&rank=1
Completed12018 years to 80 years (adult, older adult)All sexSeptember 28, 2010 to February 2014Drug: gemcitabine, erlotinib, metformin and placeboPancreatic cancerMetformin improved patients’ PFS
Prospective study of metformin in castration-resistant prostate cancerNCT01215032
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01215032?term=NCT01215032&rank=1
Terminated106 (original estimated enrollment)Child, adult, older adultMaleOctober 4, 2010 to January 2015Drug: metformin
(taken orally twice daily each 28-day cycle, for 12 cycles)
Prostate cancerMetformin improved patients’ PSA
A Phase II single arm study to examine the effects of metformin on cancer metabolism in patients with early stage breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapyNCT01266486
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01266486?term=NCT01266486&rank=1
Completed4118 years and older (adult, older adult)All sexDecember 23, 2010 to May 2014Drug: metformin
(extended release metformin 1,500 mg once daily for 14–21 days)
Breast cancerMetformin activates AMPK and reduces the levels of 4E-BPs and S6Ks
A randomized Phase II, double blind trial of standard chemotherapy with metformin (vs placebo) in women with metastatic breast cancer receiving first, second, third or fourth line chemotherapy with anthracycline, taxane, platinum, capecitabine or vinorelbine based regimensNCT01310231
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01310231?term=NCT01310231&rank=1
Completed4018 years to 75 years (adult, older adult)FemaleFebruary 18, 2011 to July 14, 2016Drug: metformin (metformin 850 mg bid in addition to standard chemotherapy)Other: placebo (placebo bid in addition to standard chemotherapy)Metastatic breast cancerMetformin improved patients’ overall response rate (ORR)
Phase II study evaluating the efficacy of the combination of metformin to neoadjuvant radiochemotherapy in the treatment of locally advanced rectal cancerNCT02437656
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02437656?term=NCT02437656&rank=1
Completed6018 years and older (adult, older adult)All SexMay 5, 2015 to March 2017Drug: metformin (850 mg 2 times/day and 850 mg 3 times/day)Rectal cancerMetformin improved patients’ sphincter preservation rate (SPR)
Clinical and biologic effects of metformin in early stage breast cancerNCT00897884
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00897884?term=NCT00897884&rank=1
Completed4018 years to 70 years (adult, older adult)FemaleMay 8, 2009 to July 2011Drug: metformin (500 mg tablet, taken 3 times a day for 2–3 weeks)Breast cancerMetformin can reduces cell proliferation rates in tumor tissue
A Phase I trial of lapatinib in combination with 1) sirolimus or 2) metformin in advanced cancerNCT01087983
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01087983?term=NCT01087983&rank=1
Completed118Child, adult, older adultAll sexMarch 15, 2010 to September 2015Drug: lapatinib (starting oral dose of 500 mg daily for 21)Drug: sirolimus (starting oral dose 1 mg daily)Drug: metformin (starting oral dose 1,000 mg daily)Advanced cancersLapatinib when used in
combination with metformin will have beneficial effects in advanced cancer
Pre-surgical trial of metformin in patients with operable breast cancerNCT00984490
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00984490?term=NCT00984490&rank=1
Terminated30 (original estimated enrollment)18 years and older (adult, older adult)Not providedSeptember 24, 2009 to July 2010Drug: metformin (metformin: 850 mg orally twice daily for 7–21 days, discontinued 24–36 h prior to surgery)Other: laboratory biomarker analysis (blood and tissue collection to determine the in situ biologic effect of metformin)Breast cancerMetformin changes proliferation
(Ki67) and apoptosis before and after treatment in women with operable
stage I or II breast cancer
APhase II evaluation of metformin, targeting cancer stem cells for the prevention of relapse in patients with stage IIC/III/IV ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancerNCT01579812
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01579812?term=NCT01579812&rank=1
Completed9019 years to 79 years (adult, older adult)FemaleMarch 30, 2012 to June 2017Drug: metforminOvarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancerMetformin improved patients’ RFS
APhase II study of metformin plus modified FOLFOX 6 in patients with metastatic pancreatic cancerNCT01666730
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01666730?term=NCT01666730&rank=1
Active, not recruiting5018 years and older (adult, older adult)All sexAugust 14, 2012 to March 2019 (estimated study completion date)Drug: metformin (given orally) oxaliplatin, leucovorin calcium, and fluorouracil (given IV)Other: laboratory biomarker analysis correlative studies1. Acinar cell adenocarcinoma of the pancreas
2. Duct cell adenocarcinoma of the pancreas
3. Recurrent pancreatic cancer
4. Stage IV pancreatic cancer
Metformin improved patients’ PFS and OS
An exploratory study of metformin with or without rapamycin as maintenance therapy after induction chemotherapy in subjects with metastatic pancreatic adenocarcinomaNCT02048384
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02048384?term=NCT02048384&rank=1
Active, not recruiting2218 years and older (adult, older adult)All SexJanuary 23, 2014 to December 2020Drug: metformin aloneDrug: rapamycin + metforminMetastatic pancreatic adenocarcinomaMetformin inhibits mTOR activity peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of subjects treated with metformin with or without rapamycin
Phase II study of metformin in a pre-prostatectomy prostate cancer cohortNCT01433913
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01433913?term=NCT01433913&rank=1
Completed2018 years and older (adult, older adult)MaleSeptember 9, 2011 to April 2014Drug: metformin and placebo (given orally)Other: laboratory biomarker analysis correlative studies1. Adenocarcinoma of the prostate
2. Recurrent prostate cancer
3. Stage I prostate cancer
4. Stage IIA prostate cancer
5. Stage IIB prostate cancer
Metformin has effects on apoptosis, cell cycle regulation, mTOR regulation, angiogenesis and AMPK activation that lead prevents cancer cells growth
Effect of the addition of metformin hydrochloride on the prognosis of patients with B-cell precursor (Ph+ negative) acute lymphoblastic leukemia with high expression of ABCB1 geneNCT03118128
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03118128?term=NCT03118128&rank=1
Completed10218 years to 70 years (adult, older adult)All sexJanuary 1, 2015 to December 1, 2016Drug: metformin
(metformin 850 mg PO three times a day plus prednisone in one 7-day cycle as pre-treatment and during the 28 days induction remission treatment, consolidation therapy and maintenance)
Acute lymphoblastic leukemiaBeneficial effects of metformin on relapse rate and patients’ RFS
APphase I study of temsirolimus in combination with metformin in advanced solid tumorsNCT00659568
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00659568?term=NCT00659568&rank=1
Completed2818 years and older (adult, older adult)All sexApril 15, 2008 to February 2010Drug: metformin hydrochlorideDrug: temsirolimus1. Breast cancer
2. Endometrial cancer
3. Kidney cancer
4. Lung cancer
5. Lymphoma
6. Unspecified adult solid tumor, protocol specific
Metformin improved patients’ survival and has antitumor activity, including tumor response rate and time to progression
Phase II study of metformin and 5-fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer previously treated with oxaliplatin and irinotecan based chemotherapyNCT01941953
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01941953?term=NCT01941953&rank=1
Completed5016 years and older (child, adult, older adult)All sexSeptember 4, 2013 to November 2014Drug: metformin and fluorouracil (metformin 850 mg PO BID plus 5FU 425 mg/m2+ leucovorin 50 mg IV weekly)Cancer colorectal metastaticMetformina a îmbunătățit sistemul de operare și SFP al pacienților
Un studiu pilot al metforminei ca agent de chimioprevenție în cancerul pulmonar cu celule miciNCT01717482
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/&nbsp;NCT01717482 ? Term = NCT01717482 & rank = 1
Activ, fără recrutare2418 ani și peste (adult, adult mai în vârstă)Toate sexele25 octombrie 2012 – iunie 2019Medicament: metforminAltele: comparator placebo (standard de observare a îngrijirii)1. Neoplasme pulmonare
2. Carcinom, plămân cu celule mici
Metformina a scăzut nivelul Ki67

Deschideți într-o fereastră separatăMergi la:

Metformina și radioterapia

Mai multe studii au arătat o sensibilitate intrinsecă crescută a celulelor datorită utilizării metforminei (în combinație cu radioterapia), măsurată prin markeri precum fosforilarea proteinei histone H2AX sau momentul cozii de măslin. 11 Așa cum am menționat anterior, metformina afectează complexul I al lanțului de transfer al electronilor și, prin urmare, reduce consumul de oxigen și crește ROS (specii reactive de oxigen) în celulă. Ca urmare a creșterii ROS în celulă, deteriorarea ADN-ului crește și producția de proteine ​​și grăsimi scade. Există, de asemenea, dovezi ale unei reduceri a glutationului indusă de metformină în celulă. 15 , 19Glutationul, o polipeptidă (trei aminoacizi), se află în categoria antioxidantă și poate preveni deteriorarea ADN-ului. Prin urmare, metformina poate crește probabilitatea de deteriorare a ADN-ului. Prin urmare, în general, metformina atunci când este utilizată în combinație cu radioterapia poate provoca leziuni ale ADN-ului și moartea celulelor canceroase prin creșterea nivelului de ROS. 100 – 103O revizuire a mai multor articole și experimente sugerează că răspunsul la radioterapie în celulele canceroase crește odată cu utilizarea metforminei. De exemplu, într-un studiu pe o populație de 504 de pacienți cu cancer de prostată, probabilitatea reapariției bolii sau a malignității cancerului a fost redusă la pacienții care au utilizat metformină (n = 114). Au fost raportate mai multe cazuri că pacienții cu carcinom cu celule scuamoase la cap și gât (HNSCC) care au fost supuși radioterapiei (după operație) nu au prezentat semne de reapariție a bolii. 19 , 104

Potrivit unui studiu realizat pe două populații statistice diferite, pacienții cu cancer de esofag (n = 285) și pacienții cu cancer de rect (n = 472), care utilizează metformină cu radioterapie sau chimioterapie, au crescut răspunsul celulelor canceroase la tratament. 11 Deci, atunci când metformina este utilizată cu chimioterapie, volumul și greutatea tumorii, precum și creșterea celulelor stem canceroase, scad. 11 La un alt grup de pacienți cu cancer de esofag, răspunsul la radioterapie a fost mai mare la cei care au primit metformină (n = 29) comparativ cu pacienții nediabetici (n = 235) sau diabetici care au utilizat alte medicamente antidiabetice (n = 21). 67 , 104 Rezultate similare sunt disponibile pentru alți pacienți cu cancer rectal. 19Un studiu a fost efectuat pe pacienți cu cancer rectal care au fost supuși tratamentului cu chimioterapie cu metformină în perioada 2007-2021. 63Populația statistică a acestui studiu a inclus trei grupuri, pacienții diabetici care utilizează metformin (n = 42) și pacienții diabetici (n = 29) și non-diabetici (n = 472) care nu au utilizat metformin. Rezultatul studiului a arătat că pacienții care utilizează metformină care au fost tratați cu chimioterapie au avut un răspuns mai bun la tratament decât celelalte două grupuri. Unul dintre factorii care afectează răspunsul pacienților care nu au utilizat metformină este nivelul ridicat de insulină și rezistența la insulină. Mai multe lucrări sugerează că metformina crește sensibilitatea celulelor prin scăderea nivelului de insulină, creșterea apoptozei, creșterea oxigenului în tumoare și creșterea deteriorării ADN-ului, provocând astfel moartea celulelor canceroase. 63

Metformina poate activa p53 activând AMPK, oprind astfel ciclul celular. Expresia genei p53 este reglată de AMPK, iar prezența AMPK duce la expresia acestei gene. Gena P53 este un supresor tumoral, iar activitatea acestei gene duce la autofagie și apoptoză. 4 , 15 , 24 De asemenea, conform altor studii conexe, radioterapia pentru tratamentul celulelor canceroase declanșează o serie de mecanisme de lanț care, în cele din urmă, duc la scăderea sau sfârșitul ciclului celular. 105Acest lucru este foarte similar cu mecanismul metforminei din celulele canceroase; atât radioterapia, cât și metformina activează gena p53. Metformina, la fel ca radioterapia, activează gena p53, rezultând o transcriere rapidă a genei p21, care în sine este un supresor tumoral. Activitatea acestei gene are ca rezultat activitatea inhibitorilor CDK (kinază dependentă de ciclină), cum ar fi CDKN1A, care sunt bariere ale diviziunii celulare. Această genă forțează, de asemenea, celula să apoptozeze. Prin urmare, gena p21 poate reduce proliferarea celulelor canceroase și, de asemenea, poate opri ciclul celular prin reglarea și aplicarea senescenței celulare induse de terapie (TCS). 18 , 20 , 23 , 105

Într-un alt studiu pe trei tipuri de celule MEF (fibroblaste embrionare de șoarece), celule HCT16 (carcinom de colon) și A549 (carcinom pulmonar), utilizarea radioterapiei (4 Gy) împreună cu metformina a redus mortalitatea și a crescut fracția supraviețuitoare. 23 Iliopoulos și colab. Au afirmat că celulele cancerului de sân, de prostată și de plămâni au prezentat un răspuns mai mare atunci când chimioterapia a fost utilizată împreună cu metformina. 10 , 106 Utilizarea radioterapiei împreună cu metformina a redus incidența decesului cu 48%, potrivit unui studiu realizat de Alan dal pra și colab, care a fost realizat pe 4.000 de bărbați diabetici pacienți cu cancer de prostată. 22Mai mult, ei au susținut că metformina provoacă reoxigenarea tumorii și, prin urmare, răspunsul terapeutic la radioterapie va crește în rândul pacienților cu cancer (în ceea ce privește hipoxia tumorii și rezistența la radiații). 22:

Concluzie și viziune de viitor

Conform rezultatelor publicate ale modelelor clinice, experimentale și animale, eficacitatea metforminei în tratamentul cancerului este influențată de patru factori diferiți:

1) hipoxia celulelor canceroase;

2) cantitatea de celule stem canceroase;

3) sensibilitatea intrinsecă a celulelor și,

4) creșterea și proliferarea celulelor canceroase.

Toate materialele și dovezile disponibile reflectă proprietățile antitumorale ale metforminei. Acest medicament poate fi utilizat ca agent terapeutic complementar pentru tratamentul cancerului. Având în vedere potențialul metforminei în tratamentul cancerului, acesta poate fi utilizat în siguranță în radioterapie și chimioterapie pentru a îmbunătăți răspunsul terapeutic în ADT (terapia de deprivare a androgenilor). Conform dovezilor publicate, metformina poate fi utilizată și pentru prevenirea diferitelor tipuri de cancer. Prin urmare, pe baza dovezilor,metformina poate fi utilizată pe scară largă în legătură cu prostata, colonul, rectul, sânul, esofagul, pancreasul, cancerele hepatice etc., care sunt epidemice în societățile moderne, deoarece, conform tuturor datelor și articolelor de renume publicate, metformina poate:

1) reduce probabilitatea incidenței cancerului;

2) reduce mortalitatea cancerelor;

3) crește răspunsul la tratament în celulele canceroase atunci când se utilizează radioterapia și chimioterapia;

4) reduce mișcarea tumorii și malignitatea;

5) reduce probabilitatea de recidivă;

6) reduce efectele dăunătoare ale ADT.

Mai mult, metformina poate fi considerată un candidat ideal pentru prevenirea cancerului, îmbunătățirea tratamentului cancerelor și non-malignitatea tumorilor. Pentru a realiza acest lucru, avem nevoie de cercetări și informații mai ample despre efectele antitumorale ale metforminei la pacienții fără diabet;și sunt necesare mai multe informații despre biologia și genetica diferitelor celule și radioterapie. Acest articol este destinat să facă un pas către un tratament mai bun al cancerului și al afecțiunilor sale conexe, precum și diagnosticarea timpurie sau tratamentul pacienților cu cancer și, în general, să se îmbunătățească, bunăstarea familiilor afectate în special și a societăților în general.

Metformina este o opțiune foarte bună pentru tratarea cancerului în mod complementar. Proprietățile metforminei care au condus la studii ample asupra acesteia includ stabilitatea acesteia (lipsa schimbării), faptul că nu provoacă probleme sau neglijabile în organism, nu are nici o interferență sau mai puțin cu alte terapii, este ieftin și este disponibile în mod obișnuit. Cu toate acestea, efectele antitumorale ale metforminei asupra hiperglicemiei necesită mai multe cercetări și studii. De asemenea, în ceea ce privește eficacitatea metforminei în tratamentul cancerului, avem nevoie de mai multe informații despre procesele AMPK, LKB1, mTOR, supresoare implicate în mecanismul metforminei, cum ar fi p53, p21, nivelurile de insulină și mecanismul său de acțiune în celulă. și indicele de masă corporală al pacienților tratați.

Unul dintre principalele puncte care ar trebui discutate despre utilizarea metforminei în tratamentul cancerului sunt polimorfismele genetice; sunt necesare mai multe informații în acest domeniu și acesta va fi viitorul subiect pentru studii aprofundate. Nu este clar de ce metformina a îmbunătățit răspunsul terapeutic la unii pacienți și nu l-a modificat la alți pacienți. Nu există nicio ambiguitate în răspunsul la tratament. Prin urmare, avem nevoie de mai multe informații despre factorii implicați în eficacitatea metforminei în tratamentul cancerului. Un punct important în ceea ce privește eficacitatea metforminei în tratamentul celulelor este că răspunsul tumorii la tratament depinde în mare măsură de genetică celulară, care are nevoie de o analiză viitoare în cercetarea aprofundată și a proiectelor moderne de terapii în diagnosticul și tratamentul cancerului la nivel mondial.Mergi la:

Abrevieri

4E-BP, proteine ​​de legare 4E; A549, carcinom pulmonar; ACC, acetil coenzima A carboxilază; ACE, focare criptare aberante; ADP, adenozin difosfat; ADT, derivați androgeni; Akt, PKB, protein kinaza B; AMP, adenozin monofosfat; AMPK, kinază activată AMP; ATM, ataxie telangiectazie mutată; ATP, adenozin trifosfat; CDK, kinază dependentă de ciclină; CSS, supraviețuire specifică cancerului; ADN, acid dezoxiribonucleic; ETC, lanț de transfer de electroni; FAS, acizi grași sintaza; HbA1c, hemoglobină glicată; HCT16, carcinom de colon; HER2, erb-B2, receptorul factorului de creștere epidermic 2; HIF-1, factor inductibil hipoxic; HNSCC, carcinom cu celule scuamoase la cap și gât; IGF, factor de creștere asemănător insulinei; IGF-R, receptor al factorului de creștere asemănător insulinei; IRS, substrat al receptorului de insulină; Ki67, un marker pentru proliferarea celulelor; LKB1, ficat kinază B1; MAPK, proteina kinază activată cu mitogen;MCA, adenoame colorectale metacronice; MEF, fibroblaste embrionare de șoarece; mGPD, glicrofosfat mitocondrial 3 dehidrogenază; mTOR, țintă de rapamicină la mamifere; NAFLD, boală hepatică grasă nealcoolică; OCT-1, transportor de cationi organici 1; OCT-3, transportor de cationi organici 3; ORR, rata generală de răspuns; p21, o genă supresoare tumorale; p53, o genă supresoare tumorale; PBMC, celule mononucleare din sânge periferic; SOP, sindrom ovarian polichistic; pCR, răspuns complet patologic; PFS, supraviețuire fără progresie; PI3K, fosfoinozidă 3-kinază; PSA, antigen specific prostatei; RFO, ansamblu fără recurență; RFS, supraviețuire fără recurență; ROS, specii reactive de oxigen; S6Ks, proteina ribozomală S6 kinaza; SPR, rata de conservare a sfincterului; T1DM, diabet zaharat tip 1; T2DM, diabet zaharat tip 2; TCS, senescență celulară indusă de terapie; TSC2,complexul de scleroză tuberculoasă 2; UPR, răspuns proteic desfășurat;Mergi la:

Contribuțiile autorului

Toți autorii au contribuit la analiza datelor, la elaborarea și revizuirea articolului, au dat aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată și sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării.Mergi la:

Dezvăluire

Autorii nu raportează niciun conflict de interese în această lucrare.Mergi la:

Referințe

1. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare . Celulă . 2011; 144 ( 5 ): 646-674. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Hanahan D, Weinberg RA. Semnele distinctive ale cancerului . Celulă . 2000; 100 ( 1 ): 57-70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Kasznicki J, Sliwinska A, Drzewoski J. Metformin în prevenirea și terapia cancerului . Ann Transl Med . 2014; 2 ( 6 ): 57. doi: 10.3978 / j.issn.2305-5839.2014.06.01 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Algaonker SS. Diabetul zaharat, așa cum se vede în medicina ayurvedică antică. Bajaj AS, editor. Insulina și metabolismul. Bombay (India): Indian Press . 1972; 13-20. [ Google Scholar ]5. Bailey CJ. Metformin: prezentare istorică . Diabetologia . 2017; 60 ( 9 ): 1566–1576. doi: 10.1007 / s00125-017-4318-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Miles JM, Regula AD, Borlaug BA. Utilizarea metforminei în bolile îmbătrânirii . Rep . Curr Diab 2014; 14 ( 6 ): 490. doi: 10.1007 / s11892-014-0490-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Gul W. Metformin: metode de analiză și rolul său în scăderea riscului de cancer . J Bioequiv Disponibil . 2016; 8 : 254–259. doi: 10.4172 / jbb [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Dawes G, Mott J. Reflexele circulatorii și respiratorii cauzate de guanidine aromatice . Br J Pharmacol Chemother . 1950; 5 ( 1 ): 65-76. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Suissa S, Azoulay L. Metformin și cancer: dovezi crescânde împotriva unei asociații . Îngrijirea diabetului . 2014; 37 ( 7 ): 1786–1788. doi: 10.2337 / dc14-0500 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Whitburn J, Edwards CM, Sooriakumaran P. Metformin și cancer de prostată: un rol nou pentru un medicament vechi . Curr Urol Rep . 2017; 18 ( 6 ): 46. doi: 10.1007 / s11934-017-0693-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Samsuri NAB, Leech M, Marignol L. Metformin și îmbunătățirea rezultatelor tratamentului în radioterapie – O revizuire . Cancer Treat Rev . 2017; 55 : 150–162. doi: 10.1016 / j.ctrv.2017.03.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Watanabe C. Studii asupra modificărilor metabolice induse de administrarea bazelor de guanidină. II. Influența guanidinei asupra amoniacului urinar și a secreției acide . J Biol Chem . 1918; 34 : 51. [ Google Scholar ]13. Asmal AC, Marmură A. Agenți hipoglicemici orali . Droguri . 1984; 28 ( 1 ): 62-78. doi: 10.2165 / 00003495-198428010-00004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Viollet B, Guigas B, Garcia NS, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F. Mecanisme celulare și moleculare ale metforminei: o privire de ansamblu . Clin Sci . 2012; 122 ( 6 ): 253-270. doi: 10.1042 / CS20110386 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Cantoria MJC. Efectele metforminei asupra metabolismului cancerului pancreatic . 2014. [ Google Scholar ]16. Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V. Înțelegerea beneficiului utilizării metforminei în tratamentul cancerului . BMC Med . 2011; 9 ( 1 ): 33. doi: 10.1186 / 1741-7015-9-33 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Malek M, Aghili R, Emami Z, Khamseh ME. Riscul de cancer la diabet: efectul metforminei . Endocrinol ISRN . 2013: 2013 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Rêgo DF, Pavan LMC, Elias ST, Canto GDL, Guerra ENS. Efectele metforminei asupra cancerului de cap și gât: o revizuire sistematică . Oncol oral . 2015; 51 ( 5 ): 416-422. doi: 10.1016 / j.oraloncology.2015.01.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Zaharenko L. Farmacogenetica eficienței și toleranței medicamentului antidiabetic peroral Metformin . Riga: Universitatea din Letonia; 2015. [ Google Scholar ]20. Kourelis TV, Siegel RD. Metformina și cancerul: noi aplicații pentru un medicament vechi . Med Oncol . 2012; 29 ( 2 ): 1314-1327. doi: 10.1007 / s12032-011-9846-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Spillane SC, Bennett K, Sharp L, Barron TI. Un studiu de cohortă privind expunerea și supraviețuirea la metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III . Cancer Epidemiol Prev Biomarkeri . 2013. cebp. 0347.2013. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-13-0347 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Foretz M, Guigas B, Bertrand L, Pollak M, Viollet B. Metformin: de la mecanisme de acțiune la terapii . Cell Metab . 2014; 20 ( 6 ): 953–966. doi: 10.1016 / j.cmet.2014.09.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Muaddi H, Chowdhury S, Vellanki R, Zamiara P, Koritzinsky M. Contribuții ale semnalizării AMPK și p53 dependente la răspunsul la radiații în prezența metforminei . Radiother Oncol . 2013; 108 ( 3 ): 446-450. doi: 10.1016 / j.radonc.2013.06.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Cantoria MJ, Patel H, Boros LG, Meuillet EJ; Metformina și metabolismul cancerului pancreatic. Cancerul pancreatic – Perspective asupra mecanismelor moleculare și abordări noi pentru detectarea și tratamentul precoce . Londra, Marea Britanie: IntechOpen ; 2014. [ Google Scholar ]25. Del Barco S, Vazquez-Martin A, Cufí S și colab. Metformina: protecție cu mai multe fațete împotriva cancerului . Oncotarget . 2011; 2 ( 12 ): 896. doi: 10.18632 / oncotarget.241 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, Dailey G, Gerich JE. Efectele metabolice ale metforminei în diabetul zaharat non-insulino-dependent . N Engl J Med . 1995; 333 ( 9 ): 550–554. doi: 10.1056 / NEJM199508313330903 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Pasquali R, Gambineri A, Biscotti D, și colab. Efectul tratamentului de lungă durată cu metformină adăugat la dieta hipocalorică asupra compoziției corpului, distribuției grăsimilor și nivelurilor de androgen și insulină la femeile obeze abdominale cu și fără sindromul ovarului polichistic . J Clin Endocrinol Metab . 2000; 85 ( 8 ): 2767-2774. doi: 10.1210 / jcem.85.8.6738 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Mazza A, Fruci B, Garinis GA, Giuliano S, Malaguarnera R, Belfiore A. Rolul metforminei în gestionarea NAFLD . Exp Diabetes Res . 2011; 2012 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Ghatak SB, Dhamecha PS, Bhadada SV, Panchal SJ. Investigarea efectelor potențiale ale metforminei asupra factorilor de risc aterotrombotici la șobolanii hiperlipidemici . Eur J Pharmacol . 2011; 659 ( 2-3 ): 213-223. doi: 10.1016 / j.ejphar.2011.03.029 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Ou HY, Cheng JT, Yu E, Wu TJ. Metformina crește sensibilitatea la insulină și β-endorfina plasmatică la subiecții umani . Hormon Metab Res . 2006; 38 ( 02 ): 106-111. doi: 10.1055 / s-2006-925128 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Hundal RS, Krssak M, Dufour S și colab. Mecanism prin care metformina reduce producția de glucoză în diabetul de tip 2 . Diabet . 2000; 49 ( 12 ): 2063–2069. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Schatz H. Metformina în diabetul de tip 1 reduce necesarul de insulină fără a îmbunătăți semnificativ controlul glicemic . Diabetologia . 2010; 53 ( 10 ): 2264-2265. doi: 10.1007 / s00125-010-1844-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP. Metformin versus insulină pentru tratamentul diabetului gestațional . N Engl J Med . 2008; 358 ( 19 ): 2003–2015. doi: 10.1056 / NEJMoa0707193 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Bianchi C, Penno G, Romero F, Del Prato S, Miccoli R. Tratarea sindromului metabolic . Expert Rev Cardiovasc Ther . 2007; 5 ( 3 ): 491-506. doi: 10.1586 / 14779072.5.3.491 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Diamanti ‐ Kandarakis E, Economou F, Palimeri S, Christakou C. Metformin în sindromul ovarului polichistic . Ann NY Acad Sci . 2010; 1205 ( 1 ): 192–198. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05679.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF și colab. Fosforilarea AMPK a raptorului mediază un punct de control metabolic . Mol Cell . 2008; 30 ( 2 ): 214-226. doi: 10.1016 / j.molcel.2008.03.003 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA și colab. Efectul metforminei asupra duratei de viață și asupra dezvoltării tumorilor mamare spontane la șoarecii transgenici HER-2 / neu . Exp Gerontol . 2005; 40 ( 8 ): 685-693. doi: 10.1016 / j.exger.2005.07.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Dowling RJ, Zakikhani M, Fantus IG, Pollak M, Sonenberg N. Metformina inhibă ținta mamiferelor de inițiere a traducerii dependente de rapamicină în celulele cancerului de sân . Cancer Res . 2007; 67 ( 22 ): 10804-10812. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2310 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Alimova IN, Liu B, Fan Z și colab. Metformina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân, formarea coloniei și induce stoparea ciclului celular in vitro . Ciclul celular . 2009; 8 ( 6 ): 909-915. doi: 10.4161 / cc.8.6.7933 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Ooi GT, Tseng L, Tran MQ, Rechler MM. Insulina scade rapid transcripția genei de proteină-1 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei la șobolanii diabetici cu streptozotocină . Mol Endocrinol . 1992; 6 ( 12 ): 2219–2228. doi: 10.1210 / mend.6.12.1283442 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Saito S, Furuno A, Sakurai J, și colab. Genomica chimică identifică răspunsul proteic desfășurat ca o țintă pentru uciderea selectivă a celulelor canceroase în timpul lipsei de glucoză . Cancer Res . 2009; 69 ( 10 ): 4225-4234. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2689 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformina vizează selectiv celulele stem canceroase și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorii și a prelungi remisia . Cancer Res . 2009; 69 ( 19 ): 7507-7511. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-2994 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Cufí S, Del Barco S, Martin-Castillo B, Menendez JA. Metformina reglează ntogenia violoncelului stem a cancerului de sân prin reglarea transcripțională a stării tranziției epitelial-mezenchimale (EMT) . Ciclul celular . 2010; 9 ( 18 ): 3831–3838. doi: 10.4161 / cc.9.19.13324 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Choi MK, Jin QR, Jin HE și colab. Efectele compușilor tetraalchilamoniu cu afinități diferite pentru transportorii de cationi organici asupra farmacocineticii metforminei . Eliminarea medicamentelor Biopharm . 2007; 28 ( 9 ): 501-510. doi: 10.1002 / (ISSN) 1099-081X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Wright SH. Rolul transportatorilor de cationi organici în manipularea renală a agenților terapeutici și xenobiotice . Toxicol Appl Pharmacol . 2005; 204 ( 3 ): 309-319. doi: 10.1016 / j.taap.2004.10.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Jonker JW, Schinkel AH. Funcțiile farmacologice și fiziologice ale transportorilor de cationi organici polispecifici: OCT1, 2 și 3 (SLC22A1-3) . J Pharmacol Exp Ther . 2004; 308 ( 1 ): 2-9. doi: 10.1124 / jpet.103.053298 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB și colab. Metformina inhibă complexul mitocondrial I al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza . Elife . 2014; 3 : e02242. doi: 10.7554 / eLife.02242 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y și colab. Metformina suprimă gluconeogeneza prin inhibarea glicerofosfatului dehidrogenazei mitocondriale . Natura . 2014; 510 ( 7506 ): 542. doi: 10.1038 / nature13270 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Zhou G, Myers R, Li Y și colab. Rolul protein kinazei activate de AMP în mecanismul de acțiune al metforminei . J Clin Invest . 2001; 108 ( 8 ): 1167–1174. doi: 10.1172 / JCI13505 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Doran E, Halestrap AP. Dovezi că metformina își exercită efectele antidiabetice prin inhibarea complexului 1 al lanțului respirator mitocondrial . Biochem . 2000; 348 ( 3 ): 607–614. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Zakikhani M, Dowling RJ, Sonenberg N, Pollak MN. Efectele adiponectinei și metforminei asupra neoplaziei de prostată și colon implică activarea proteinei kinazei activate de AMP . Cancer Prev Res . 2008; 1 ( 5 ): 369-375. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0081 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Todd JN, Florez JC. O actualizare privind farmacogenomica metforminei: progres, probleme și potențial . Farmacogenomică . 2014; 15 ( 4 ): 529-539. doi: 10.2217 / pgs.14.21 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Schäfer G. Decuplarea și inhibarea fosforilării oxidative specifice site-ului de către biguanide. II . Biochim Biophys Acta . 1969; 172 ( 2 ): 334–337. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X. Dimetilbiguanida inhibă respirația celulară printr-un efect indirect care vizează complexul I al lanțului respirator . J Biochem Physiol . 2000; 275 ( 1 ): 223-228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Scotland S, Saland E, Skuli N și colab. Starea energetică mitocondrială și statutul AKT mediază efectele metabolice și apoptoza metforminei în celulele leucemice umane . Leucemie . 2013; 27 ( 11 ): 2129. doi: 10.1038 / leu.2013.107 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Dykens JA, Jamieson J, Marroquin L, Nadanaciva S, Billis PA, Will Y. Disfuncția mitocondrială indusă de Biguanide produce producție crescută de lactat și citotoxicitate a celulelor HepG2 pozitive aerobice și a hepatocitelor umane in vitro . Toxicol Appl Pharmacol . 2008; 233 ( 2 ): 203–210. doi: 10.1016 / j.taap.2008.08.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Guigas B, Detaille D, Chauvin C și colab. Metformina inhibă tranziția permeabilității mitocondriale și moartea celulară: un studiu farmacologic in vitro . Biochem . 2004; 382 ( 3 ): 877-884. doi: 10.1042 / BJ20040885 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Whitaker-Menezes D, Martinez-Outschoorn UE, Flomenberg N și colab. Hiperactivarea metabolismului oxidativ mitocondrial în celulele canceroase epiteliale in situ: vizualizarea efectelor terapeutice ale metforminei în țesutul tumoral . Ciclul celular . 2011; 10 ( 23 ): 4047–4064. doi: 10.4161 / cc.10.23.18151 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Steinberg GR, Kemp BE. AMPK în sănătate și boală . Physiol Rev . 2009; 89 ( 3 ): 1025-1078. doi: 10.1152 / physrev.00011.2008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Carling D. AMPK semnalizare în sănătate și boală . Curr Opin Cell Biol . 2017; 45 : 31–37. doi: 10.1016 / j.ceb.2017.01.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Huang X, Wullschleger S, Shpiro N și colab. Rol important al căii LKB1 – AMPK în suprimarea tumorigenezei la șoarecii cu deficit de PTEN . Biochem . 2008; 412 ( 2 ): 211-221. doi: 10.1042 / BJ20080557 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Polivka J Jr, Janku F. Ținte moleculare pentru terapia cancerului în calea PI3K / AKT / mTOR . Pharmacol Ther . 2014; 142 ( 2 ): 164–175. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2013.12.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Oh BY, Park YA, Huh JW și colab. Metformina îmbunătățește răspunsul la radioterapie la pacienții diabetici cu cancer rectal . J Cancer Res Clin Oncol . 2016; 142 ( 6 ): 1377–1385. doi: 10.1007 / s00432-016-2148-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J și colab. Metformina inhibă gluconeogeneza hepatică la șoareci independent de calea LKB1 / AMPK printr-o scădere a stării de energie hepatică . J Clin Invest . 2010; 120 ( 7 ): 2355–2369. doi: 10.1172 / jci40671 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Kalender A, Selvaraj A, Kim SY, și colab. Metformina, independentă de AMPK, inhibă mTORC1 într-o manieră dependentă de GTPază . Cell Metab . 2010; 11 ( 5 ): 390-401. doi: 10.1016 / j.cmet.2010.03.014 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D și colab. Kinaza LKB1 mediază homeostazia glucozei în ficat și efectele terapeutice ale metforminei . Știință (New York, NY) . 2005; 310 ( 5754 ): 1642–1646. doi: 10.1126 / science.1120781 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Zannella VE, Dal Pra A, Muaddi H, și colab. Reprogramarea metabolismului cu metformină îmbunătățește oxigenarea tumorii și răspunsul la radioterapie . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 24 ): 6741-6750. doi: 10.1158 / 1078-0432.ccr-13-1787 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Storozhuk Y, Hopmans SN, Sanli T și colab. Metformina inhibă creșterea și îmbunătățește răspunsul la radiații al cancerului pulmonar cu celule mici (NSCLC) prin ATM și AMPK . Br J Rac . 2013; 108 ( 10 ): 2021–2032. doi: 10.1038 / bjc.2013.187 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Song CW, Lee H, Dings RP și colab. Metformina ucide și radiosensibilizează celulele canceroase și, de preferință, ucide celulele stem canceroase . Sci Rep . 2012; 2 : 362. doi: 10.1038 / srep00362 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Zhang T, Zhang L, Zhang T și colab. Metformina sensibilizează celulele canceroase de prostată la radiații prin EGFR / p-ADN-PKCS in vitro și in vivo . Radiat Res . 2014; 181 ( 6 ): 641-649. doi: 10.1667 / rr13561.1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Lee MS, Hsu -CC, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH, Huang YC. Diabetul de tip 2 crește și metformina reduce incidența totală, colorectală, hepatică și a cancerului pancreatic în taiwanezi: un studiu de cohortă reprezentativ al populației reprezentative la 800.000 de indivizi . Cancer BMC . 2011; 11 ( 1 ): 20. doi: 10.1186 / 1471-2407-11-20 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P și colab. Riscul de metformină și cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și meta-analiză . Cancer Prev Res . 2010; 3 ( 11 ): 1451–1461. doi: 10.1158 / 1940-6207.capr-10-0157 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, Groenier KH, Gans RO, Bilo HJ. Metformina asociată cu o mortalitate mai mică a cancerului în diabetul de tip 2: ZODIAC-16 . Îngrijirea diabetului . 2010; 33 ( 2 ): 322-326. doi: 10.2337 / dc09-1380 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. Influența terapiilor care scad glucoza asupra riscului de cancer la diabetul de tip 2 . Diabetologia . 2009; 52 ( 9 ): 1766–1777. doi: 10.1007 / s00125-009-1440-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Soranna D, Scotti L, Zambon A și colab. Riscul de cancer asociat cu utilizarea metforminei și sulfonilureei în diabetul de tip 2: o meta-analiză . Oncolog . 2012; 17 ( 6 ): 813-822. doi: 10.1634 / theoncologist.2011-0462 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză . PLoS One . 2012; 7 ( 3 ): e33411. doi: 10.1371 / journal.pone.0033411 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H și colab. Metformina pentru chimioprevenția adenomului colorectal metacronic sau a polipilor la pacienții cu post-polipectomie fără diabet: un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază 3 . The Lancet Oncol . 2016; 17 ( 4 ): 475-483. doi: 10.1016 / s1470-2045 (15) 00565-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Joshua AM, Zannella VE, Downes MR și colab. Un studiu pilot „fereastră de oportunitate” neoadjuvant al metforminei în cancerul de prostată localizat . Cancer de prostată Dis prostatic . 2014; 17 ( 3 ): 252–258. doi: 10.1038 / pcan.2014.20 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Campagnoli C, Pasanisi P, Abba C, și colab. Efectul diferitelor doze de metformină asupra testosteronului și insulinei serice la femeile non-diabetice cu cancer de sân: un studiu randomizat . Cancer de sân Clin . 2012; 12 ( 3 ): 175–182. doi: 10.1016 / j.clbc.2012.03.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Monami M, Lamanna C, Balzi D, Marchionni N, Mannucci E. Sulphonylureas and cancer: a case-control study . Acta Diabetol . 2009; 46 ( 4 ): 279. doi: 10.1007 / s00592-008-0083-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Home P, Kahn S, Jones N, Noronha D, Beck-Nielsen H, Viberti G. Experiența malignităților cu medicamente orale care scad glucoza în ADOPT controlat randomizat (A Diabetes Outcome Progression Trial) și RECORD (Rosiglitazone Evalued for Cardiovascular) Rezultatele și reglarea glicemiei în diabet) studii clinice . Diabetologia . 2010; 53 ( 9 ): 1838-1845. doi: 10.1007 / s00125-010-1804-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Baur DM, Klotsche J, Hamnvik O-PR și colab. Diabetul zaharat de tip 2 și medicamentele pentru diabetul zaharat de tip 2 sunt asociate cu riscul și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă germană de asistență primară . Metabolism . 2011; 60 ( 10 ): 1363–1371. doi: 10.1016 / j.metabol.2010.09.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Li D, Yeung S-CJ, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Terapiile antidiabetice afectează riscul de cancer pancreatic . Gastroenterologie . 2009; 137 ( 2 ): 482–488. doi: 10.1053 / j.gastro.2009.04.013 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Berstein LM, Boyarkina MP, Tsyrlina EV, Turkevich EA, Semiglazov VF. Fenotipul receptorului de progesteron mai favorabil al cancerului de sân la diabeticii tratați cu metformină . Med Oncol . 2011; 28 ( 4 ): 1260–1263. doi: 10.1007 / s12032-010-9572-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Rieken M, Kluth LA, Xylinas E și colab. Asocierea utilizării diabetului zaharat și a metforminei cu recurența biochimică la pacienții tratați cu prostatectomie radicală pentru cancer de prostată . Lumea J Urol . 2014; 32 ( 4 ): 999–1005. doi: 10.1007 / s00345-013-1171-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Spratt DE, Zhang C, Zumsteg ZS, Pei X, Zhang Z, Zelefsky MJ. Metformina și cancerul de prostată: dezvoltarea redusă a bolii rezistente la castrare și a mortalității prin cancer de prostată . Eur Urol . 2013; 63 ( 4 ): 709-716. doi: 10.1016 / j.eururo.2012.12.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL, și colab. Utilizarea metforminei și mortalitatea specifică pentru toate cauzele și cancerul de prostată la bărbații cu diabet zaharat . J Clin Oncol . 2013; 31 ( 25 ): 3069-3075. doi: 10.1200 / JCO.2012.46.7043 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM. Utilizatorii noi de metformină prezintă un risc scăzut de cancer incident: un studiu de cohortă în rândul persoanelor cu diabet de tip 2 . Îngrijirea diabetului . 2009; 32 ( 9 ): 1620–1625. doi: 10.2337 / dc08-2175 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Monami M, Colombi C, Balzi D și colab. Metformina și apariția cancerului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu insulină . Îngrijirea diabetului . 2011; 34 ( 1 ): 129-131. doi: 10.2337 / dc10-1287 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Bowker SL, Yasui Y, Veugelers P, Johnson JA. Agenți care scad glucoza și ratele mortalității prin cancer în diabetul de tip 2: evaluarea efectelor expunerii care variază în timp . Diabetologia . 2010; 53 ( 8 ): 1631–1637. doi: 10.1007 / s00125-010-1750-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Bo S, Ciccone G, Rosato R și colab. Reducerea mortalității prin cancer și metformin: un studiu retrospectiv de cohortă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 . Diabet Obes Metab . 2012; 14 ( 1 ): 23-29. doi: 10.1111 / j.1463-1326.2011.01480.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformina și riscul redus de cancer la pacienții diabetici . BMJ (Clinical Research Ed.) . 2005; 330 ( 7503 ): 1304-1305. doi: 10.1136 / bmj.38415.708634.F7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Coyle C, Cafferty FH, Vale C, Langley RE. Metformina ca tratament adjuvant pentru cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză . Ann Oncol . 2016; 27 ( 12 ): 2184-2195. doi: 10.1093 / annonc / mdw410 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Hosono K, Endo H, Takahashi H și colab. Metformina suprimă focarele criptelor aberante colorectale într-un studiu clinic pe termen scurt . Cancer Prev Res . 2010; 3 ( 9 ): 1077-1083. doi: 10.1158 / 1940-6207.capr-10-0186 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Garrett CR, Hassabo HM, Bhadkamkar NA și colab. Avantajul supraviețuirii observat la utilizarea metforminei la pacienții cu diabet de tip II și cancer colorectal . Br J Rac . 2012; 106 ( 8 ): 1374–1378. doi: 10.1038 / bjc.2012.71 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Oliveria SA, Koro CE, Ulcickas Yood M, Sowell M. Incidența cancerului la pacienții tratați cu farmacoterapie antidiabetică . Diabet Metab Syndr . 2008; 2 ( 1 ): 47–57. doi: 10.1016 / j.dsx.2007.11.002 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, și colab. Riscul mai scăzut de cancer la pacienții tratați cu metformină în comparație cu cei cu derivați de sulfoniluree: rezultate dintr-un studiu de urmărire amplu bazat pe populație . Îngrijirea diabetului . 2012; 35 ( 1 ): 119–124. doi: 10.2337 / dc11-0857 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S, Jick SS, Meier CR. Utilizarea pe termen lung a metforminei este asociată cu un risc scăzut de cancer mamar . Îngrijirea diabetului . 2010; 33 ( 6 ): 1304-1308. doi: 10.2337 / dc09-1791 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Jiralerspong S, Palla SL, Giordano SH și colab. Metformina și răspunsurile patologice complete la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții diabetici cu cancer de sân . J Clin Oncol . 2009; 27 ( 20 ): 3297-3302. doi: 10.1200 / jco.2009.19.6410 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Zhang Y, Storr SJ, Johnson K și colab. Implicarea metforminei și a AMPK în radiorespunsul și prognosticul cancerului de sân luminal față de cel bazal, tratat cu radioterapie . Oncotarget . 2014; 5 ( 24 ): 12936–12949. doi: 10.18632 / oncotarget.2683 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Kim EH, Kim MS, Cho CK, Jung WG, Jeong YK, Jeong JH. Sensibilizare la radiații de transfer liniar de energie scăzută și ridicată a celulelor HCC de către metformină . J Radiat Res . 2014; 55 ( 3 ): 432-442. doi: 10.1093 / jrr / rrt131 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Aldea MD, Petrushev B, Soritau O, și colab. Metformina plus sorafenib are un impact puternic asupra celulelor stem asemănătoare glioblastomului rezistent la temozolomidă . J BUON . 2014; 19 ( 2 ): 502-511. [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. Haugrud AB, Zhuang Y, Coppock JD, Miskimins WK. Dicloroacetatul îmbunătățește moartea celulelor apoptotice prin deteriorarea oxidativă și atenuează producția de lactat în celulele cancerului de sân tratate cu metformină . Tratamentul pentru cancerul de sân . 2014; 147 ( 3 ): 539-550. doi: 10.1007 / s10549-014-3128-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Skinner HD, McCurdy MR, Echeverria AE și colab. Utilizarea metforminei și răspuns îmbunătățit la terapie în adenocarcinomul esofagian . Acta Oncol . 2013; 52 ( 5 ): 1002–1009. doi: 10.3109 / 0284186x.2012.718096 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Baskar R, Dai J, Wenlong N, Yeo R, Yeoh KW. Răspunsul biologic al celulelor canceroase la tratamentul cu radiații . Front Mol Biosci . 2014; 1 : 24. doi: 10.3389 / fmolb.2014.00024 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Iliopoulos D, Hirsch HA, Struhl K. Metformin scade doza de chimioterapie pentru prelungirea remisiei tumorale la xenogrefele de șoareci care implică mai multe tipuri de celule canceroase . Cancer Res . 2011; 71 ( 9 ): 3196-3201. doi: 10.1158 / 0008-5472.can-10-3471 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Managementul și cercetarea cancerului sunt furnizate aici prin amabilitatea Dove Press