Rezultatele căutări pentru: plaman

Tratare cancer pulmonar/de plamani si emfizem

Tratamente alternative si natur cancer pulmonar/de plamani si emfizem

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele despre cancer plamani/pulmonar/emfizem de pe acest site:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=plaman

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=pulmonar

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=emfizem

Pentru cei ce prezinta doar simptome de cancer(sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubrica Simptome de cancer pulmonar(click aici).

 

Pentru cei ce  doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, in mod NON – toxic  sa citeasca rubrica  Detectia cancer pulmonar  (click aici)

.Cancerul pulmonar intrece ca numar de decese cancerul colorectal+cancerul de san +cancerul de prostata, combinate, desi acestea sunt mai numeroase fiecare individual decat cancerele pulmonare.

Am observat totusi ca acestea au mai scazut in ultima vreme, la noi, ceea ce ma bucura, insa voi trece direct la subiect (

Sar peste alte lucrurile pe care le veti gasi pe majoritatea site-urilor de „specialitate” precum ample discutii si pagini intregi despre generalitati, cauzele cancerului (despre care se spune ca nu se cunosc exact…), simptome cancer, investigatii, si multe alte pagini cu informatii care nu stiu cum va ajuta din moment ce, in final, se mentioneaza ( indiferent de tip de cancer ) ca  unice  metode de tratare chirurgiaradioterapia (radiatii X  energie inalta, ce induc cancere secundare ), chimioterapia (administrarea de medicamente chimice ce isi au originile in razboiul mondial , avand un efect destructiv asupra intregului organism si imunitatii,de asemenea cancerigena-chimioterapia induce cancere secundare si metastaze) si/sau hormonoterapia  a caror contributie adaugata la supravietuire pe 5 ani este intre 2.1-2.3% (2 la suta)atentie: supravietuire pe 5 ani, in nici un caz vindecare!!! 

Nu mai mentionez de decesele induse de aceste tratamente in cancerele terminale .Intrebarea care se pune este ce rost are sa te mai supui acestor tratamente barbare daca sansele de vindecare oferite sunt aproape zero?!

 

 

Banuiesc ca  daca va aflati pe aceasta pagina doriti sa stiti cum sa va tratati cancerul eficient si non-toxic si , in acelasi timp, sa aveti grija de organismul dumneavoastra, eventual fara interventii chirurgicale, chimio/radio/hormonoterapii distructive(poate doriti sa va pastrati sanii, parul, unghiile, imunitatea si sa va intariti organismul si sa va fie bine in general atat pe durata tratamentului de cancer cat si dupa – sa nu avem „surprize” de regresii (cazuri in care cancerul revine agresiv dupa ce a fost declarat remis) , asa cum se intampla deseori cu tratamentul medicinal alopat  cancer de san(operatie+ chimo/radio/ hormonoterapie) )

sunt prezentate aici si lucruri precum  metode capabile sa redea celulelor canceroase caracterele normale si sa le refaca total normale si multe alte lucruri cu rate de succes incomparabil mai mari decat tratamentul medicinal arhipromovat, lucruri cu puternic fundament stiintific (click aici), confirmate de sute de mii de vindecari de cancer (click aici) .

Pentru cei ce pun la indoiala cele afirmate anterior si inca se indoiesc daca tratamentele cancer alternative (si naturale) functioneaza sau sunt NET SUPERIOARE celor medicinale alopate, sa citeasca acest articol – Tratamentele cancer alternative functioneaza – o dovada  Dr. Burzinki antineoplastonii  (click aici) . 

Pentru  cei ce vor totusi  sa stie mai multe informatii generale despre tipul lor de cancer pulmonar cat si despre factori de risc pot  sa citeasca rubricile:

TIPURILE DE CANCER DE PLAMANI (click aici)

FACTORI DE RISC CANCER PULMONAR (click aici)

 

Note pentru cei/cele ce au „aterizat” direct pe aceasta pagina le recomand cu tarie sa citeasca prima pagina, sau minim rubricile:

Cancerul pulmonar are unele aspecte unice, care il fac dificil de tratat, indiferent de abordare. 

1.Deși este ușor pentru medicina alternativa si naturista sa ucida celulele canceroase ale oricarui pacient bolnav cancer, foarte rapid, din pacate, nu este ușor să omoare in siguranță celulele canceroase deoarece resturile de la celulele canceroase moarte sunt greu de eliminat în condiții de siguranță din plamani.

2. Două dintre alte probleme potențiale pentru cancerul pulmonar sunt inflamația și umflarea în plămâni, care sunt lucruri care pot provoca congestie.

Cancerul in sine poate provoca congestie pulmonară datorită unor celule canceroase. Cu toate acestea, uciderea acestor celule canceroase poate crea congestie suplimentara temporara.

Continuă lectura

Baza farmacologică și noi perspective ale acțiunii quercetinului în ceea ce privește efectele sale anti-cancer

Si-Min Tang 1Xue-Ting Deng 1Jian Zhou cQuan-Peng Li cXian-Xiu Ge cLin Miao claAl doilea spital al oamenilor din Huai’an, Huai’an, ChinabCentrul medical pentru boli digestive, al doilea spital afiliat, Universitatea de medicină Nanjing, Nanjing, ChinacDepartamentul de endoscopie gastrointestinală, Universitatea de Medicină din Nanjing, Nanjing, China

Primit la 29 iulie 2019, revizuit la 14 octombrie 2019, acceptat la 26 octombrie 2019, disponibil online la 13 noiembrie 2019 .

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109604Obțineți drepturi și conținut

Sub Creative Commons licență acces deschis

Abstract

Quercetina este un fel de compuși flavonoizi care provine din natură și există pe scară largă în dieta zilnică. Studiile anterioare au descoperit că quercetina are multe efecte, cum ar fi antiinflamatorii, anti-oxidarea și anti-cancerul. Atât experimentele in vivo, cât și cele in vitro au demonstrat că quercetina poate exercita efecte antitumorale modificând progresia ciclului celular, inhibând proliferarea celulară, promovând apoptoza, inhibând angiogeneza și progresia metastazelor și afectând autofagia. Această revizuire rezumă dovezile pentru potențialul farmacologic și inhibarea quercetinei asupra cancerelor, susținând punctul de vedere că quercetina ar trebui considerată în mod adecvat ca un agent terapeutic împotriva diferitelor tipuri de cancer

1. Introducere

Cancerul reprezintă o amenințare gravă pentru sănătatea fizică și mentală a oamenilor, iar incidența și mortalitatea cancerului sunt mari la nivel global [ 1 , 2 ]. Potrivit GLOBOCAN, în 2012, aproximativ 14,1 milioane de pacienți din întreaga lume au fost diagnosticați nou cu cancer și 8,2 milioane de pacienți cu cancer au murit [ 3 ]. Pe lângă faptul că provoacă vătămări grave corpului pacientului, cancerul impune și o povară economică imensă asupra pacienților, iar sarcina asupra țărilor în curs de dezvoltare este în creștere [ 4 ]. Cancerul nu este o afecțiune limitată, determinată de o singură cauză, ci un tip de boală cu caracteristici similare [ 5]. Studiile anterioare au sugerat că markerii cancerului includ menținerea proliferării, evaziunea factorilor inhibitori ai creșterii, inhibarea morții celulare, nemurirea replicativă, angiogeneza și creșterea invaziei și metastazelor. Menținerea acestor șase funcții biologice se datorează diversității genetice cauzate de instabilitatea genomică [ 6 ].

În mod tradițional, tratamentul pentru cancer utilizează cele patru metode de intervenție chirurgicală, radioterapie, chimioterapie și imunoterapie singur sau în combinație [ 7 ]. Însoțită de utilizarea medicamentelor pentru chimioterapie, rezistența la medicamente cauzată de adaptarea celulelor canceroase la agenții chimioterapeutici este principalul motiv pentru obstrucționarea eficacității medicamentelor pentru chimioterapie [ 8 ]. Prin urmare, este necesară dezvoltarea medicamentelor adjuvante sau alternative. De secole, medicina chineză s-a dovedit că joacă un rol terapeutic în toate etapele cancerului, acordând prioritate distrugerii celulelor canceroase și prezentând efecte anticancerigene semnificative și poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu cancer [ [9] ,  [ 10] ,  [11]]. Multe ingrediente din medicina tradițională chineză sunt extrase din plante naturale.

Quercetina (3,3 ′, 4 ′, 5,7-pentahidroxiflavona) este un compus care aparține familiei flavonoide. Este un produs natural în dieta umană și abundent sub formă de glicozid într-o varietate de plante, fructe și legume, cum ar fi ceapa, hrișca și broccoli. A fost adăugat la alimentele funcționale ca supliment alimentar comercial și poate juca un rol în prevenirea sau tratarea diferitelor boli, cum ar fi cancerul [ 12 ]. În ultimii ani, o mulțime de cercetări au confirmat că doza rezonabilă de quercetină are o varietate de funcții biologice, cum ar fi efectele antiinflamatoare, anti-oxidante și anti-canceroase [ 13 ].

Acest articol va rezuma activitatea anticancer a quercetinei pe mai multe tumori sistemice in vivo și in vitro și va evalua dovezile disponibile pentru a prezice posibilul efect inhibitor al quercetinei asupra cancerului uman pe baza mecanismului său anticancer.

2. Funcțiile farmacologice și biologice ale quercetinei

Quercetina este un fel de compus flavonoid pe care omul îl poate obține din alimente și plante. În comparație cu quercetina, forma conjugată a glicozidei quercetinei este mai bine absorbită. Quercetina este absorbită în principal în celulele intestinale sub formă de glicozide, hidrolizată în agliconă și intră în lumenul intestinal, iar mecanismul său poate fi legat de transportul glucozei. Procesul de transformare are loc în principal în intestine, iar unele se pot face în ficat și sânge. Quercetina și metaboliții săi sunt excretați în cea mai mare parte în intestin, iar o mică parte poate fi excretată în urină prin rinichi [ [14] ,  [15] ,  [16]]. Cele mai recente cercetări au arătat că microbiota intestinală joacă un rol important în generarea glicozidazelor și enzimelor, care pot transfera quercetina în molecule mai mici, mai ușor absorbite [ 17 , 18 ]. Quercetina poate fi metabolizată în derivați glucuronidați, metilați și sulfați [ 19 ].

Este bine cunoscut faptul că participarea deplină a quercetinei la reglarea metabolismului fierului are o semnificație biologică vitală. Quercetina poate reduce fierul cu valență ridicată pentru a inhiba oxidarea lipidelor și pentru a stinge producția de ROS catalizată prin fier [ 20 ]. Ca un antioxidant excelent in vitro, activitatea sa antioxidantă se manifestă în principal prin afectarea glutationului, a activității enzimei, a speciilor reactive de oxigen (ROS) și a reglării căilor de transducție a semnalului, precum NRFB, MAPK și AMPK [ 21 ]. Ca un agent eficient de eliminare a ROS, quercetina exercită efectele antioxidante prin activitatea de scavare a radicalilor liberi, reducând nivelul ROS și inhibând peroxidarea lipidelor [ 22 , 23]. Nu există nicio îndoială că quercetina poate avea, de asemenea, efecte antiinflamatorii puternice și poate reduce procesul inflamator [ 24 ]. Funcția antiinflamatoare funcționează în principal prin inhibarea eliberării citokinelor, scăderea producției de COX și LOX și menținerea stabilității mastocitelor [ [25] ,  [26] ,  [27] ]. Cercetătorii au descoperit că quercetina poate inhiba apariția fibrozei hepatice la șobolanii cu leziuni hepatice prin colestază prin reducerea expresiei TGF-β1 și a-SMA prin construirea modelului BDL și prevenirea stresului oxidativ [ 28 ]. În plus, derivații de quercetină joacă, de asemenea, funcții biologice importante, cu capacitate antioxidantă mai mare, efecte neuroprotectoare și activitate anticanceroasă puternică [[29] ,  [30] ,  [31] ,  [32] ].

Mai mult, au fost efectuate studii clinice ale quercetinei și nu s-au observat toxicitate sau efecte secundare ale quercetinei asupra populației [ 33 ]. Studiile clinice au demonstrat efectul inhibitor al quercetinei asupra inflamației și capacitatea sa de a inhiba riscul de cancer de prostată [ 34 , 35 ]. Studiile clinice de fază I au confirmat siguranța administrării intravenoase a quercetinei și au găsit dovezi ale activității sale antitumorale. Studiile clinice bazate pe quercetină au confirmat efectele scăderii tensiunii arteriale și ameliorării anemiei [ [36] ,  [37] ,  [38] ].

3. Activitatea terapeutică a quercetinei în cancer

Quercetina a demonstrat efecte benefice semnificative asupra multor boli. Datorită dozelor rezonabile de quercetină nu au efecte secundare toxice evidente asupra celulelor normale, tot mai mulți cercetători sunt atenți la efectul terapeutic al quercetinei asupra tumorilor. Numeroase studii au arătat că quercetina poate exercita funcții antitumorale într-o varietate de mecanisme și a fost confirmată în modele in vitro și in vivo ale diferitelor tumori, cu rezultate încurajatoare Quercetina previne semnificativ ciclul celular, promovează apoptoza și inhibă angiogeneza și metastazele în vitro ( Fig. 1 ). În studiile in vivo, concluziile indică faptul că doza selectată de quercetină este eficientă în inhibarea creșterii modelelor tumorale de xenogrefă.

Fig. 1

3.1. Studii in vitro

3.1.1. Efectul quercetinei asupra ciclului celular al celulelor canceroase

Ciclul celular este procesul de bază al diviziunii celulare și este în principal împărțit în patru faze: faza G1 (sinteza pre-ADN), faza S (faza de sinteză a ADN), faza G2 (faza de sinteză tardivă a ADN) și faza M (faza mitotică) ), care este reglementată în principal de ciclina, kinazele dependente de ciclină (CDK) și inhibitorul kinazei dependente de ciclină (CKI). Ciclul celular este reglementat în principal de calea de reglementare a rețelei pRb. Ciclina formează un complex cu CDK-ul său corespunzător, care fosforilează Rb și apoi eliberează E2F și cAb1. Ulterior, E2F intră în nucleu pentru a promova faza G1 în faza S pentru divizarea autonomiei celulare. În progresia ciclului celular, un tip de CKI, INK4 (inclusiv p15, p16, p18, p19) concurează cu ciclina D1 pentru legarea la CDK4 / CDK6, inhibând fosforilarea Rb și inhibând progresia ciclului celular.O altă cale importantă este reglementată în principal de p53, care induce expresia p21, GADD45 și Bax pentru a regla diviziunea ciclului celular [[39] ,  [40] ,  [41] ]. Cu toate acestea, în studiile de patogenie tumorală, s-au găsit o activitate anormală a ciclului celular și replicarea necontrolată a celulelor tumorale datorită expresiei anormale a ciclinelor.

În celula U937 de leucemie umană, s-a demonstrat că quercetina induce oprirea ciclului celular la G2 / M. Acumularea de G2 / M a fost odată cu scăderea ciclinei D, ciclinei E și E2F, iar nivelul ciclinei B a crescut în mod vizibil [ 42 ]. Rezultate similare s-au găsit și în carcinomul ovarian (SKOV3), odată cu scăderea ciclinei D1, celula a fost de asemenea arestată în fazele S și G2 / M [ 43 ]. În plus, quercetina poate induce, de asemenea, modificări în faza G0 / G1 a celulelor leucemiei limfocitare cronice 232B4 și a celulelor osteosarcomului HOS [ 44]. Există, de asemenea, numeroase studii privind reglarea căilor legate de p53 de către quercetină asupra progresiei ciclului celular tumoral. Studiul a constatat că quercetina poate induce presiunea ER și apoi poate promova eliberarea de p53, inhibând astfel activitatea CDK2, ciclinei A, ciclinei B, arestând astfel celulele cancerului de sân MCF-7 în faza S [ 45 ]. Într-un studiu realizat de o altă echipă de studiu asupra liniei celulare MDA-MB-453 a cancerului de sân, quercetina a indus oprirea fazei G2 / M în celulele MDA-MB-453. În acest studiu, au constatat, de asemenea, o creștere semnificativă a expresiei p53 [ 46 ].

În plus față de quercetin, derivații asociați cu quercetin pot afecta, de asemenea, progresia ciclului celular într-o varietate de moduri. În timp ce se află în liniile celulare de cancer de prostată PC-3 și DU-145, o anumită doză de tratament cu quercetin-6-C-beta-d-glucopiranozidă duce la stoparea ciclului celular în faza G0 / G1. Acest fenomen poate fi asociat cu reglarea descendentă a ciclinei E și D, PNCA și expresia proteinei Cdk-2 și expresia crescută a p21 și p27 [ 47 ]. Cercetătorii au găsit, de asemenea, un nou derivat O-alchilat al quercetinului, 7-O-Geranylquercetin, care ar putea aresta liniile celulare de cancer gastric SGC-7901 și MGC-803 la ciclul celular G2 / M [ 48 ] ( Tabelul 1 ).

Tabelul 1. Efectul quercetinului asupra opririi ciclului celular și a mecanismelor sale în diferite celule canceroase.

Tipul de cancerLinii telefoniceCiclul celuleiMecanismReferințe
LimfomU937G2 / M↑ ciclină B42 ]
↓ ciclină D și E, E2F1 și E2F2
Carcinom ovarianSKOV3S și ​​G2 / M↓ ciclină D143 ]
OsteosarcomU20SG0 / G1
Cancer mamarMDA-MB-453G2 / M↑ p5346 ]
Conserva gastricăSGC-7901, MGC-803G2 / M48 ]
Leucemie limfocitară cronică232B4G0 / G149 ]
Cancer de prostatăPC-3, DU-145G0 / G1↓ ciclină E și D, PNCA, Cdk-247 ]
↑ p21, p27
OsteosarcomHOSG1 / S↓ ciclină D144 ]
Cancer mamarMCF-7S↓ CDK2, ciclina A și B45 ]
↑ p53, p58

3.1.2. Efectul quercetinei asupra apoptozei celulelor canceroase

Apoptoza este programul sinuciderii celulare și este procesul prin care organismele elimină celulele inutile sau nesănătoase din corp. Acesta include în principal căile apoptotice intrinseci (numite și mitocondriale) și extrinseci (numite și receptorii morții) [ 50 ]. Calea intrinsecă este activată prin eliberarea mitocondrială a citocromului c (cit c), iar calea extrinsecă este declanșată de receptorii de moarte TRAILR și FAS, care împreună activează o serie de proteaze, inclusiv caspaza-3, -6, -7, -8 , -9 și -10 și, în cele din urmă, duce la moartea celulelor. Este deosebit de notoriu faptul că celulele tumorale evită apoptoza și apoi fac dezvoltarea tumorii. Prin urmare, declanșarea apoptozei celulelor tumorale a devenit o realizare majoră în terapia anticancer [ 51 ].

S-a demonstrat că quercetina poate afecta calea apoptotică și poate induce moartea celulelor tumorale. S-a demonstrat că o doză rezonabilă de quercetin crește expresia proteinelor pro-apoptotice și scade nivelul de expresie al proteinelor anti-apoptotice. Tratamentul cu quercetină poate induce celule de leucemie mieloidă acută HL-60, celule de melanom A375SM și apoptoză de celule de cancer ovarian A2780S [ [52] ,  [53] ,  [54] ]. Celulele stem canceroase joacă un rol cheie în progresia cancerului. Recent, s-a confirmat că quercetina poate induce și apoptoza celulelor stem de cancer gastric [ 55]. În timpul căii apoptotice intrinseci, quercetina activează caspaza-3, -8, -9, stimulează expresia Bax, Bad și reglează în jos proteinele anti-apoptotice, cum ar fi Bcl-XL, Bcl-2 și Mcl-1. În același timp, quercetina a crescut eliberarea citocromului c din mitocondrii în citoplasmă. Aceste rapoarte clarifică în continuare că apoptoza indusă de quercetin poate fi, de asemenea, direct legată de Bcl-2 [ 56 , 57 ]. În timpul procesului de apoptoză, TRAIL joacă un rol pozitiv. Moartea celulelor tumorale indusă de TRAIL este în mare parte apoptotică. Apoptoza căii extrinseci devine o țintă importantă în cercetarea anti-cancer, deoarece ucide predominant celulele tumorale și economisește celulele normale [ 51 ]. Quercetina influențează expresia TRAILR, FAS, TNFR1 etc. [ 58]. Poate coopera cu TRAIL pentru a induce apoptoza în cancerul pulmonar cu celule mici, cancerul de colon, gliomul și multe alte celule canceroase prin două căi, crescând expresia DR5 și inhibând expresia supraviețuitoare [ [59] ,  [60] ,  [61] ].

Glicozidele cu quercetină exercită, de asemenea, o funcție pro-apoptotică similară cu quercetina. Glicozidele cu quercetină au declanșat generarea ROS, au accelerat crearea citc și au reglementat expresia proteinelor asociate apoptozei, care eventual duc la apoptoza celulelor canceroase [ 48 ]. Glicozidele cu quercetină pot activa, de asemenea, apoptoza indusă de caspaza-3 în celulele HepG2 [ 62 ]. ( Tabelul 2 )

Tabelul 2. Efectul quercetinei asupra apoptozei celulare și mecanismele acesteia în diferite celule canceroase.

Tipul de cancerLinii telefoniceMecanismCalea semnuluiReferințe
MelanomA375SMCalea intrinsecă↓ bcl-2JNK / P38 MAPK52 ]
↑ bax
LeucemieHL-60↓ bcl-xlERK53 ]
↑ bax, bak
Cancer ovarianA2780S↓ bax, bcl-2, mcl-1, procaspase-3, 954 ]
↑ caspase-3, 9
Cancer gastricGCSC↓ bcl-2PI3K / AKT55 ]
↑ bax, caspase-3, 9
GliomaU87-MG, U251, A172, LN229Ambii↓ survivin, XIAPPI3K / AKT61 ]
↑ PARP, caspase-7, 8, 9
Cancer de plamaniH460Calea extrinsecă↑ caspase-3 și 8, FAS, TRAILR58 ]
Cancer de colonHT-2959 ]
Cancer de plamaniH460, A549↓ survivinAKT-SURVIVIN60 ]
↑ DR5

3.1.3. Efectul quercetinei asupra angiogenezei și metastazelor celulelor canceroase

Angiogeneza se referă la creșterea de noi capilare, al căror proces este mediat de factori de creștere, molecule de aderență, endostatină, etc. Angiogeneza disregulată este strâns legată de bolile neoplazice și afectează creșterea și metastaza tumorilor [ 63]. Angiogeneza tumorală este un proces complex în care celulele tumorale interacționează cu celulele endoteliale. Factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) joacă un rol important de amorsare. VEGF este o moleculă cheie pentru creșterea și supraviețuirea celulelor endoteliale, poate promova proliferarea celulelor endoteliale, crește permeabilitatea vasculară, extravazarea fibrinei plasmatice, depunerea celulozei și poate provoca angiogeneza tumorii prin inducerea căii de semnalizare dependente de receptorul VEGF 2 (VEGFR2) [ 64 , 65 ].

Multe produse naturale pot inhiba angiogeneza tumorii prin diferite mecanisme [ [66] ,  [67] ,  [68] ]. Quercetina poate juca, de asemenea, un rol antitumoral prin inhibarea creșterii vaselor de sânge. În cazurile de cancer de prostată și de sân, quercetina vizează calea angiogenezei mediate de VEGFR-2, reprimă expresia factorului de reglare din aval AKT și limitează creșterea tumorii [ 69 , 70 ]. Quercetina poate limita, de asemenea, angiogeneza celulelor rezistente la medicamente și poate crește efectul medicamentelor anti-cancer [ [71] ,  [72] ,  [73] ].

Pentru majoritatea tumorilor maligne, angiogeneza este procesul inițial al metastazei tumorale. Densitatea micro-vaselor tumorale este legată de potențialul metastatic mai mare și de supraviețuirea slabă a tumorilor maligne. Neovascularizarea oferă nutriție și mediu de evacuare pentru creșterea celulelor tumorale. Celulele tumorale suferă o serie de căi circulante pentru a coloniza și a forma tumori secundare [ 74 , 75]. Pe lângă efectul său inhibitor asupra angiogenezei, quercetina poate inhiba și metastaza tumorii printr-o varietate de mecanisme moleculare. Tranziția epitelială-mezenchimală (EMT) este un proces important în metastaza cancerului. Procesul EMT implică reglarea descendentă a proteinelor de tip epitelial (de exemplu, E-cadherină, MUC1 etc.), precum și achiziționarea de markeri mezenchimali, inclusiv N-cadherină, Vimentină, Snail și așa mai departe [ 76]. Quercetina poate inhiba apariția EMT prin creșterea expresiei E-cadherinei și scăderea familiei de proteine ​​N-cadherină, Vimentină, Snail în multe tipuri de cancer. În plus, metaloproteinazele matriciale (MMP) sunt membri ai familiei de endopeptidază care remodelează matricea extracelulară zincată (ECM) care joacă un rol în mai multe etape ale cancerului. Studiile au arătat că MMP sunt implicate în principal în procesul de invazie și metastază a cancerului [ 77 , 78 ]. În cancerul colorectal, precum și în carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât, quercetina poate inhiba, de asemenea, invazia și migrația celulelor tumorale prin reglarea expresiei MMPs [ 79 , 80 ].

Studiile au arătat că quercetina poate inhiba invazia și metastaza celulelor canceroase pulmonare prin inhibarea căii de activare Akt dependent de melc. După tratamentul cu quercetină, expresia proteinelor asociate N-cadherinei, vimentinei, ADAM9 și MMPs a fost semnificativ reglată în jos, iar expresia E-cadherinei a crescut semnificativ [ 81 ]. În liniile celulare de cancer colorectal, cercetătorii au folosit TGF-β1 pentru a induce EMT în celulele canceroase. Administrarea de quercetin poate inhiba Twist1 și regla expresia E-cadherinei pentru a inhiba EMT [ 82]. Quercetina poate inhiba nivelul MMP2 și MMP7 în celulele cancerului pancreatic PANC-1 și PATU-8988, care sunt strâns legate de procesul EMT. Cercetătorii au subliniat, de asemenea, că quercetina poate inhiba invazia și metastaza celulelor cancerului pancreatic prin inhibarea căii de semnalizare STAT3 și inversarea progresiei maligne induse de IL-6 [ 83 ]. Quercetina poate inhiba migrația celulelor melanomului indusă de HGF prin inhibarea activării c-Met și a acestuia în aval Gabl, FAK și PAK [ 84 ]. Mai mult, glicozidele cu quercetină pot inhiba, de asemenea, metastaza cancerului. Poate inhiba căile FAK și ERK1 / 2 și poate suprima vitalitatea migratorie în celulele cancerului pancreatic [ 85 ].

3.1.4. Efectul quercetinei asupra autofagiei celulelor canceroase

Autofagia este un proces în care celulele sintetizează noi macromolecule și ATP printr-o serie de reacții în condiții de înfometare și deficit de energie, menținând secvențial metabolismul normal și supraviețuirea celulelor. Formarea autofagozomilor este un pas cheie în autofagie și se bazează pe regulatorul pozitiv al complexului ATG1 / ULK, care constă din ATG1, ATG13 și ATG17. Și apoi se activează clasa Ⅲ PI3K complex, ATG5-12 conjugat cu 16 promovează alungirea membranelor autofagice, după ce s-a format markerul autofagozom LC3Ⅱ [ 86 ].

Studiile au constatat că dezvoltarea unor boli tumorale este strâns legată de autofagie și există modificări ale activității autofagiei în multe celule tumorale. În domeniul oncologiei, se crede că autofagia este inițial un inhibitor al dezvoltării tumorii, în timp ce mai multe cercetări sugerează că autofagia poate promova progresia tumorii [ 87 , 88 ]. S-au format tratamentul liniilor celulare de cancer gastric cu quercetină, vacuole autofagice și organite veziculare acide (AVO), LC3Ⅰ a fost transformat în LC3Ⅱ, care a fost recrutat în autofagozomi pentru activarea genelor autofagice și inițierea progresiei autofagiei protectoare în celulele cancerului gastric. Efectul autofagic protector al quercetinei asupra celulelor canceroase gastrice este prin inhibarea semnalizării Akt-mTOR și prin acumularea expresiei HIF-α [ 89]. Acumularea de LC3Ⅱ și formarea de AVO s-au găsit și în glioblastomul tratat cu quercetin și în liniile celulare de cancer de colon, toate acestea confirmând inducerea autofagiei de protecție a celulelor tumorale de către quercetin [ [90] ,  [91] ,  [92] ]. Cu toate acestea, pretratarea cu clorochină, un inhibitor al autofagiei, poate crește promovarea apoptozei și inhibarea proliferării de către quercetin [ 89 , 90 ].

3.2. Studii in vivo

S-a demonstrat că quercetina inhibă creșterea diferitelor tipuri de cancer în diferite modele de xenogrefe. Rata de supraviețuire a modelelor animale purtătoare de tumori a fost semnificativ crescută, iar volumul tumorii a fost redus dramatic după tratamentul cu quercetină. Efectul inhibitor al quercetinei asupra modelelor animale de xenogrefă se poate reflecta în promovarea apoptozei, inhibarea proliferării, angiogeneza și metastazele. ( Tabelul 3 )

Tabelul 3. Efectul quercetinei asupra metastazelor celulare în diferite celule canceroase.

Tipul de cancerLinii telefoniceMecanismCalea semnuluiReferințe
Conserva pulmonarăA549, HCC827↑ E-cadherinăAKT81 ]
↓ N-caderină,
vimentină, ADAM9, catepsină C, V și MMP1, 2, 7, 12
Cancer colorectalSW480↑ E-cadherină82 ]
↓ Twist1, vimentin
Cancer pancreaticPANC-1, PATU-8988↓ MMP2, MMP7STAT383 ]
MelanomA2058, A375HGF / c-Met84 ]

În modelele de xenogrefe de celule de cancer mamar și leucemie, diferite doze de quercetină pot promova apoptoza și ciclul celular prin inhibarea căii Akt / mTOR [ 98 , 100 ]. In vivo, efectul quercetinei asupra creșterii tumorii se poate manifesta și prin angiogeneza grefei și metastaze. Trombospondina-1 (TSP-1) este un factor anti-angiogenic descoperit anterior, care poate inhiba creșterea tumorii. Studii recente au descoperit că quercetina poate inhiba creșterea tumorii la șoarecii model de cancer de prostată prin reglarea în sus a expresiei TSP-1 [ 95 ]. În modelul șoarecilor BALB / c de cancer mamar, Zhao și colab. a constatat că tratat cu 34 mg / kg de quercetin poate inhiba, de asemenea, angiogeneza prin inhibarea căii calcineurină / NFAT [ 101]. Experimentele in vivo au confirmat, de asemenea, efectul inhibitor al quercetinei asupra metastazelor tumorale. Metastaza pulmonară colorectală a fost semnificativ redusă după tratamentul cu 50 mg / kg de quercetin [ 79 ]. Administrarea de quercetină inhibă, de asemenea, EMT prin afectarea căii de semnalizare EGFR și inhibarea expresiei VEGF [ 96 , 99 ]. Efectul inhibitor al quercetinei asupra creșterii tumorilor alogene a fost găsit și la modelele de celule tumorale precum cancerul pulmonar, cancerul pancreatic etc. În plus, quercetina poate coordona și activitatea antitumorală cu alți compuși [ 93 , 107 ]. De exemplu, vincristina și quercetina agenții lipozomali co-încapsulați pot crește eficacitatea terapeutică a tratamentului pentru cancerul de sân [ 107] ( Tabelul 4 ).

Tabelul 4. Doza și mecanismul de quercetin pentru a inhiba creșterea tumorii la modelele de xenogrefă.

DozaAdministrareOrganeAnimaleMecanismReferințe
Dieta de 0,4%poProstataȘoareci SCID(+) apoptoză, (-) proliferare93 ]
(-) Semnalizare AR și PI3K / Akt
150 mg / kgipProstataȘoareci(-) HSP7294 ]
25,50,75 mg / kgProstataȘoareci BALB / c(-) angiogeneză95 ]
(-) TSP-1
200 mg / kgpoProstataŞobolan(-) Calea EGFR96 ]
120 mg / kgipLeucemieȘoareci NOD / SCID(+) apoptoză, autofagie97 ]
120 mg / kgipLeucemieȘoareci NOD / SCID(+) apoptoză, autofagie98 ]
(+) Calea JNK / ERK MAPK
(-) Calea Akt / mTOR
50 mg / kgipSânȘoareci(-) metastaze, glicoliză99 ]
(-) VEGF, PKM2, pAKT / AKT
15,45 mg / kgipSânȘoareci SCIDInduceți oprirea ciclului celular100 ]
(-) Akt / mTOR
34 mg / kgipSânBALB / c(-) angiogeneză101 ]
(-) calea calcineurină / NFAT
50, 100, 200 mg / kgipSân, colonBALB / c(+) apoptoză102 ]
50 mg / kgipColonBALB / c(-) metastază79 ]
150 mg / kgIGFicatBALB / c103 ]
ipFicatBALB / c(+) apoptoză, (-) proliferare104 ]
30 mg / kgpoGastricȘoareci NOD / SCID105 ]
50 mg / kgipPlămânȘoareci Athymic(-) aurora B106 ]

4. Concluzie și opinia experților

Cancerul este o boală extrem de malignă. Pe baza stării sale actuale, este urgent să se exploreze un fel de medicament cu toxicitate mai mică, efecte secundare mai mici și medicament eficient pentru tratamentul cancerului sau terapia adjuvantă. Apariția și dezvoltarea tumorii implică mai multe legături, căi multiple și ținte multiple. Complexitatea interacțiunii dintre diferitele legături poate duce la reacții clinice, cum ar fi efect terapeutic limitat și efecte secundare mari. Ca produs natural, quercetina este un compus flavonoid și tratată cu o doză rezonabilă de quercetină este netoxică și are diferite efecte inhibitoare asupra diferitelor moduri de formare a tumorii. Un număr mare de experimente in vivo și in vitro au arătat că quercetina are un rol puternic în promovarea apoptozei, inhibarea metastazelor și capacitatea sa de a regla ciclul celular și angiogeneza tumorii.Quercetina poate influența dezvoltarea tumorii prin reglarea epigeneticii, care poate regla direct expresia miARN și nivelul de metilare a ADN-ului pentru a exercita efectul anticancer și pentru a spori sensibilitatea celulelor tumorale la chimioterapie [108 , 109 ]. Odată cu dezvoltarea studiilor clinice, marele potențial al quercetinei pentru tratamentul cancerului a fost confirmat în continuare. Cu toate acestea, există încă unele limitări în domeniul de aplicare și numărul de studii clinice implicate în studiile clinice actuale și sunt necesare studii clinice din ce în ce mai cuprinzătoare pentru a confirma efectele lor terapeutice asupra tumorilor și efectele pe care le produc.

Rezumatul revizuirii și evaluărilor literaturii anterioare, a chimioprevenției eficiente și a efectelor anticanceroase ale quercetinei au fost inițial confirmate. În viitor, se va aștepta ca quercetina să devină o potențială oportunitate de tratament pentru cancer.

Declarație de etică

Autorii nu au conflicte etice de dezvăluit.

Declarația de interes concurent

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China ( 81801105 ); Nanjing Medical University Science and Technology Development Key Project ( 2016NJMUZD031 )

Referințe

[1] AP Bhatt, MR Redinbo, SJ Bultman Rolul microbiomului în dezvoltarea și terapia cancerului CA Cancer J. Clin., 67 (2017), pp. 326-344 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [2] KA Cronin , AJ Lake, S. Scott, RL Sherman, AM Noone, N. Howlader, SJ Henley, RN Anderson, AU Firth, J. Ma, BA Kohler, A. Jemal Raport anual către națiune privind starea cancerului, partea I : statistici naționale despre cancer Cancer, 124 (2018), pp. 2785-2800 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [3] LA Torre, F. Bray, RL Siegel, J. Ferlay, J. Lortet-Tieulent, A. Jemal Global statistici despre cancer, 2012CA Cancer J. Clin., 65 (2015), pp. 87-108 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [4] P. Vineis, CP Wild Global pattern de cancer: cauze și prevenție Lancet, 383 (2014), pp. 549 -557 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [5] L. Huminiecki, J. Horbanczuk Studiile genomice funcționale ale resveratrolului în ceea ce privește efectele sale anti-cancer Biotehnol. Adv. (2018) Google Scholar [6] D. Hanahan, RA Weinberg Caracteristici ale cancerului: următoarea generație Cell, 144 (2011), pp. 646-674 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în ScopusGoogle Scholar [7] R. Baskar, KA Lee, R. Yeo, KW Yeoh Cancer și radioterapie: avansuri actuale și direcții viitoare Int. J. Med. Sci., 9 (2012), pp. 193-199 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [8] H. Wu, J. Xie, Q. Pan, B. Wang, D. Hu, X. Hu Agent anticancer shikonin este un inductor incompetent al rezistenței la medicamente împotriva cancerului PLoS One, 8 (2013), articolul e52706 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [9] VC Chung, X. Wu, EP Hui, ET Ziea, BF Ng, RS Ho, KK Tsoi, SY Wong, JC Wu Eficacitatea medicinei din plante din China pentru îngrijirea paliativă a cancerului: prezentare generală a recenziilor sistematice cu meta-analizeȘtiință. Rep., 5 (2015), p. 18111 View Record in Scopus Google Scholar [10] J. Xia, J. Chen, Z. Zhang, P. Song, W. Tang, N. Kokudo O hartă care descrie asocierea dintre componentele eficiente ale medicinei tradiționale chineze și căile de semnalizare în cancer celule in vitro și in vivo Drug Discov. Ther., 8 (2014), pp. 139-153 CrossRef Google Scholar [11] C.-Y. Wang, X.-Y. Bai, C.-H. Wang Medicina tradițională chineză: o resursă naturală prețuită pentru cercetarea și dezvoltarea medicamentelor împotriva cancerului Am. J. Chin. Med. (Gard City NY), 42 (2014), pp. 543-559 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [12] AJ Vargas, R. BurdHormeză și sinergie: căi și mecanisme ale quercetinei în prevenirea și gestionarea cancerului Nutr. Rev., 68 (2010), pp. 418-428 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [13] Y. Li, J. Yao, C. Han, J. Yang, MT Chaudhry, S. Wang, H. Liu, Y. Yin Quercetin, inflamație și imunitate Nutrienți, 8 (2016), p. 167 Articol Descarcă PDF CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [14] L. Zhang, M. Dong, X. Guangyong, T. Yuan, H. Tang, Y. Wang Metabolomics arată că acidul ferulic și quercetina din dietă modulează homeostazia metabolică la șobolani. J. Agric. Food Chem., 66 (2018), pp. 1723-1731 CrossRefVizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [15] S. Andres, S. Pevny, R. Ziegenhagen, N. Bakhiya, B. Schafer, KI Hirsch-Ernst, A. Lampen Aspecte privind siguranța utilizării quercetinei ca supliment alimentar Mol. Nutr. Food Res., 62 (2018) Google Scholar [16] K. Kawabata, R. Mukai, A. Ishisaka Quercetin și polifenoli înrudiți: noi perspective și implicații pentru bioactivitatea și biodisponibilitatea lor Food Funct., 6 (2015), pp. 1399 -1417 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [17] R. Santangelo, A. Silvestrini, C. Mancuso Ginsenoside, catechine, quercetin și gut microbiota: dovezi actuale ale interacțiunilor provocatoare Food Chem. Toxicol., 123 (2019), pp. 42-49Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [18] J. Xu, HB Chen, SL Li Înțelegerea mecanismelor moleculare ale interacțiunii dintre medicamentele pe bază de plante și microbiota intestinală Med. Rez. Rev., 37 (2017), pp. 1140-1185 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [19] G. D’Andrea Quercetin: Un flavonol cu ​​aplicații terapeutice multifacetate? Fitoterapia, 106 (2015), pp. 256-271 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [20] L. Xiao, G. Luo, Y. Tang, P. Yao Quercetina și metabolismul fierului: ce știm și ce Trebuie să știuFood Chem. Toxicol., 114 (2018), pp. 190-203 Articol Descărcați PDF Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [21] D. Xu, MJ Hu, YQ Wang, YL Cui Activități antioxidante ale quercetinei și complexelor sale pentru aplicare medicamentoasă Molecule, 24 (2019) Google Scholar [22] AW Boots, GR Haenen, A. Bast Efecte ale quercetinei asupra sănătății: de la antioxidant la Eur nutraceutic . J. Pharmacol., 585 (2008), pp. 325-337 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [23] SO Abarikwu, AB Pant, EO FarombiAntioxidantul alimentar, quercetina, protejează cocultura cu celule germinale de sertoli de daunele oxidative induse de atrazină J. Biochem. Mol. Toxicol., 26 (2012), pp. 477-485 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [24] FJ Perez-Cano, M. Castell Flavonoide, inflamație și sistemul imunitar Nutrienți, 8 (2016) Google Scholar [25] HP Kim , I. Mani, L. Iversen, VA Ziboh Efectele flavonoidelor și biflavonoidelor care apar în mod natural asupra ciclooxigenazei și lipoxigenazei epidermice de la cobai Prostaglandinele Leukot. Esențial. Acizi grași, 58 (1998), pp. 17-24 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [26]JI Dower, JM Geleijnse, L. Gijsbers, C. Schalkwijk, D. Kromhout, PC Hollman Suplimentarea flavonoidelor pure epicatechina și quercetina afectează unii biomarkeri ai disfuncției endoteliale și inflamației la adulții (pre) hipertensivi: un dublu-orb randomizat, placebo -controlat, proces încrucișat J. Nutr., 145 (2015), pp. 1459-1463 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [27] A. Murakami, H. Ashida, J. Terao Prevenirea cancerului cu mai multe ținte prin quercetin Cancer Lett., 269 ​​(2008), pp. 315-325 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [28] M. KanterEfectul protector al quercetinei asupra leziunilor hepatice induse de obstrucția biliară la șobolani J. Mol. Histol., 41 (2010), pp. 395-402 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [29] J. Yuan, IL Wong, T. Jiang, SW Wang, T. Liu, BJ Wen, LM Chow, B. Wan Sheng Sinteza derivaților de quercetină metilată și activitățile lor de inversare pe celulele tumorale multirezistente mediate de P-gp și BCRP Eur. J. Med. Chem., 54 (2012), pp. 413-422 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [30] M. Iriti, R. Kubina, A. Cochis, R. Sorrentino, EM Varoni, A. Kabala-Dzik, B. Azzimonti, A. Dziedzic, L. Rimondini, RD WojtyczkaRutina, un glicozid Quercetin, restabilește chemosensibilitatea în celulele cancerului de sân uman Fitoter. Res., 31 (2017), pp. 1529-1538 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [31] SH Nile, AS Nile, YS Keum, K. Sharma Utilizarea glicozidelor de quercetin și quercetin din ceapă (Allium cepa L.) solid deșeuri ca antioxidanți, inhibitori ai ureazei și xantin oxidazei Food Chem., 235 (2017), pp. 119-126 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [32] KB Magalingam, A. Radhakrishnan, N. HaleagraharaEfecte protectoare ale glicozidelor quercetinice, rutinei și izoquercetrinei împotriva neurotoxicității induse de 6-hidroxidopamină (6-OHDA) în celulele feocromocitomului de șobolan (PC-12) Int. J. Imunopatol. Pharmacol., 29 (2016), pp. 30-39 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [33] L. Cialdella-Kam, DC Nieman, W. Sha, MP Meaney, AM Knab, RA Shanely Dose-response to 3 months a suplimentelor care conțin quercetină pe metabolit și profilul conjugat cu quercetină la adulți Br. J. Nutr., 109 (2013), pp. 1923-1933 View Record in Scopus Google Scholar [34] SE McCann, CB Ambrosone, KB Moysich, J. Brasure, JR Marshall, JL Freudenheim, GS Wilkinson, S. GrahamAporturile de nutrienți, alimente și fitochimicale selectate și riscul de cancer de prostată în vestul New York Nutr. Cancer, 53 (2005), pp. 33-41 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [35] DC Nieman, AS Williams, RA Shanely, F. Jin, SR McAnulty, NT Triplett, MD Austin, DA Henson Quercetin’s influence on Exercise performanță și biogeneză mitocondrială musculară Med. Știință. Sports Exerc., 42 (2010), pp. 338-345 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [36] MM Kooshyar, PM Mozafari, M. Amirchaghmaghi, A. Pakfetrat, P. Karoos, MR Mohasel, H. Orafai, AA AzarianUn studiu clinic randomizat dublu orb controlat cu placebo al quercetinei în prevenirea și tratamentul mucozitei orale induse de chimioterapie J. Clin. Diagnostic. Res., 11 (2017), pp. ZC46-ZC50 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [37] M. Zahedi, R. Ghiasvand, A. Feizi, G. Asgari, L. Darvish Quercetina îmbunătățește factorii de risc cardiovascular și biomarkerii inflamatori la femeile cu diabet de tip 2: un studiu clinic controlat randomizat dublu-orb Int. J. Prev. Med., 4 (2013), pp. 777-785 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [38] DR Ferry, A. Smith, J. Malkhandi, DW Fyfe, PG deTakats, D. Anderson, J. Baker, DJ KerrStudiu clinic de fază I al quercetinei flavonoide: farmacocinetică și dovezi pentru inhibarea in vivo a tirozin kinazei Clin. Cancer Res., 2 (1996), pp. 659-668 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [39] MS Park, A. Koff Prezentare generală a ciclului celular Curr. Protoc. Cell Biol., 8 (2001), p. 1Chapter 8 Articolul Descarcă PDF CrossRef Vezi record în Scopus Google Academic [40] M. Ingham, GK Schwartz terapeutica ciclu de celule provin de vârstă J. Clin. Oncol., 35 (2017), pp. 2949-2959 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [41] T. Otto, P. Sicinski Proteinele ciclului celular ca ținte promițătoare în terapia canceruluiNat. Rev. Cancer, 17 (2017), pp. 93-115 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [42] TJ Lee, OH Kim, YH Kim, JH Lim, S. Kim, JW Park, TK Kwon Quercetin arestează G2 / M fază și induce moartea celulară dependentă de caspază în celulele U937 Cancer Lett., 240 (2006), pp. 234-242 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [43] D. Catanzaro, E. Ragazzi, C. Vianello, L Caparrotta, M. Montopoli Efectul quercetinei asupra ciclului celular și a expresiei ciclinei în carcinomul ovarian și liniile celulare de osteosarcom Nat. Prod. Commun., 10 (2015), pp. 1365-1368 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [44]DK Suh, EJ Lee, HC Kim, JH Kim Inducerea arestării fazei G (1) / S și apoptoză prin quercetină în celulele osteosarcomului uman Arch. Pharm. Res., 33 (2010), pp. 781-785 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [45] CC Chou, JS Yang, HF Lu, SW Ip, C. Lo, CC Wu, JP Lin, NY Tang, JG Chung , MJ Chou, YH Teng, DR Chen Quercetin-mediate de ciclul celular de arestare și apoptoză implicând activarea unei cascade caspaza prin calea mitocondrială în cancerul de sân uman celulele MCF-7 Arch. Pharm. Res., 33 (2010), pp. 1181-1191 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [46] EJ Choi, SM Bae, WS AhnEfecte antiproliferative ale quercetinei prin stoparea ciclului celular și apoptoză în cancerul de sân celulele MDA-MB-453 celule Arch. Pharm. Res., 31 (2008), pp. 1281-1285 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [47] R. Hamidullah, KS Kumar, A. Saini, S. Kumar, E. Kumar, R. Ramakrishna, R. Maurya, N. Konwar Chattopadhyay, Quercetin-6-C-beta-D-glucopiranozidă, analogul natural al quercetinei prezintă activitate de cancer anti-prostată prin inhibarea căii Akt-mTOR prin receptorul de hidrocarburi aril Biochimie, 119 (2015), pp. 68-79 Vizualizare Înregistrare în Scopus Google Scholar [48] Y. Zhu, Y. Jiang, L. Shi, L. Du, X. Xu, E. Wang, Y. Sun, X. Guo, B. Zou, H. Wang, C. Wang, L. Sun, Y. Zhen7-O-Geranylquercetin induce apoptoza în celulele canceroase gastrice prin activarea căii de semnalizare mitocondrială mediată de ROS-MAPK Biomed. Pharmacother., 87 (2017), pp. 527-538 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [49] AA Gokbulut, E. Apohan, Y. Baran Resveratrol și apoptoza indusă de quercetin a celulelor 232B4 de leucemie limfocitară cronică umană prin activare of caspase-3 and cell cycle arrest Hematology, 18 (2013), pp. 144-150 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [50] K. Fernald, M. Kurokawa Evadarea apoptozei în cancer Tendințe celulare Biol., 23 (2013), pp. 620-633 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în ScopusGoogle Scholar [51] IM Ghobrial, TE Witzig, AA Adjei Targeting apoptosis pathways in cancer treatment CA Cancer J. Clin., 55 (2005), pp. 178-194 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [52] SH Kim, ES Yoo, JS Woo, SH Han, JH Lee, SH Jung, HJ Kim, JY Jung Antitumorale și efectele apoptotice ale quercetinei asupra celulelor melanomului uman care implică activarea semnalizării JNK / P38 MAPK Eur. J. Pharmacol., 860 (2019), articolul 172568 Articolul Descărcați PDF Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [53] WJ Lee, M. Hsiao, JL Chang, SF Yang, TH Tseng, CW Cheng, JM Chow, KH Lin, YW Lin, CC Liu, LM Lee, MH ChienQuercetina induce apoptoza derivată mitocondrială prin activarea ERK reactivă mediată de specii de oxigen în celulele leucemiei HL-60 și arhiva xenogrefă . Toxicol., 89 (2015), pp. 1103-1117 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [54] X. Gao, B. Wang, X. Wei, K. Men, F. Zheng, Y. Zhou, Y. Zheng , M. Gou, M. Huang, G. Guo, N. Huang, Z. Qian, Y. Wei Efect anticancer și mecanismul quercetinei încapsulate polimerice pe cancer ovarian Nanoscală, 4 (2012), pp. 7021-7030 CrossRef Vedeți înregistrarea în Scopus Google Scholar [55] X. Shen, Y. Si, Z. Wang, J. Wang, Y. Guo, X. ZhangQuercetina inhibă creșterea celulelor stem de cancer gastric uman prin inducerea apoptozei mitocondriale dependente prin inhibarea PI3K / Akt semnalizare Int. J. Mol. Med., 38 (2016), pp. 619-626 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [56] A. Primikyri, N. Sayyad, G. Quilici, EI Vrettos, K. Lim, SW Chi, G. Musco, IP Gerothanassis, AG Tzakos Probarea interacțiunii unui quercetin bioconjugat cu Bcl-2 în celule vii de cancer uman cu spectroscopie RMN în celule FEBS Lett., 592 (2018), pp. 3367-3379 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [57]A. Primikyri, MV Chatziathanasiadou, E. Karali, E. Kostaras, MD Mantzaris, E. Hatzimichael, JS Shin, SW Chi, E. Briasoulis, E. Kolettas, IP Gerothanassis, AG Tzakos Legarea directă a proteinelor familiei Bcl-2 prin quercetina declanșează activitatea sa pro-apoptotică ACS Chem. Biol., 9 (2014), pp. 2737-2741 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [58] H. Youn, JC Jeong, YS Jeong, EJ Kim, SJ Um Quercetin potențează apoptoza prin inhibarea semnalizării factorului nuclear-kappaB în H460 celule canceroase pulmonare Biol. Pharm. Bull., 36 (2013), pp. 944-951 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [59] FH Psahoulia, KG Drosopoulos, L. Doubravska, L. Andera, A. PintzasQuercetina îmbunătățește apoptoza mediată de TRAIL în celulele cancerului de colon, inducând acumularea de receptori de moarte în plută lipidică Mol. Cancer Ther., 6 (2007), pp. 2591-2599 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [60] W. Chen, X. Wang, J. Zhuang, L. Zhang, Y. Lin Inducerea receptorului de moarte 5 și suprimarea survivin contribuie la sensibilizarea citotoxicității induse de TRAIL de către quercetin în celulele cancerului pulmonar cu celule mici, carcinogeneză, 28 (2007), pp. 2114-2121 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [61] MD Siegelin, DE Reuss, A. Habel , A. Rami, A. von DeimlingQuercetina promovează degradarea supravieținei și, prin urmare, îmbunătățește apoptoza mediată de receptorii morții în celulele gliomului Neuro Oncol, 11 (2009), pp. 122-131 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [62] S. Sudan, HP Rupasinghe Quercetin-3- O-glucozidul induce inhibiția ADN umană a topoizomerazei II, oprirea ciclului celular și apoptoza în celulele carcinomului hepatocelular Anticancer Res., 34 (2014), pp. 1691-1699 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Academic [63] J. Folkman Angiogenesis: an principiu de organizare pentru descoperirea drogurilor? Nat. Rev. Drug Discov., 6 (2007), pp. 273-286 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [64]ML Wong, A. Prawira, AH Kaye, CM Hovens Angiogeneza tumorii: mecanismul și implicațiile sale terapeutice în glioamele maligne J. Clin. Neurosci., 16 (2009), pp. 1119-1130 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [65] RH Adams, K. Alitalo Reglarea moleculară a angiogenezei și limfangiogenezei Nat. Pr. Mol. Cell Biol., 8 (2007), pp. 464-478 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [66] Y. Wang, W. Ma, W. Zheng Deguelin, un agent anti-tumorigen nou care vizează apoptoza, oprirea ciclului celular și anti-angiogeneză pentru chimioprevenția cancerului Mol. Clin. Oncol., 1 (2013), pp. 215-219 CrossRefVedeți înregistrarea în Scopus Google Scholar [67] B. Rashidi, M. Malekzadeh, M. Goodarzi, A. Masoudifar, H. Mirzaei Ceaiul verde și efectele sale anti-angiogeneză Biomed. Pharmacother., 89 (2017), pp. 949-956 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [68] O. Wahl, M. Oswald, L. Tretzel, E. Herres, J. Arend, T. Efferth Inhibition of angiogeneza tumorală de către anticorpi, molecule mici sintetice și produse naturale Curr. Med. Chem., 18 (2011), pp. 3136-3155 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [69]P. Pratheeshkumar, A. Budhraja, YO Son, X. Wang, Z. Zhang, S. Ding, L. Wang, A. Hitron, JC Lee, M. Xu, G. Chen, J. Luo, X. Shi Quercetin inhibă creșterea tumorii de prostată umană mediată de angiogeneză prin vizarea căilor de semnalizare reglate VEGFR-2 AKT / mTOR / P70S6K PLoS One, 7 (2012), articolul e47516 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [70] S. Balakrishnan, FA Bhat, P. Raja Singh, S. Mukherjee, P. Elumalai, S. Das, CR Patra, J. Arunakaran Quercetina conjugată cu nanoparticule de aur inhibă tranziția epitelial-mezenchimală, angiogeneza și invazivitatea prin calea mediată de EGFR / VEGFR-2 în cancerul de sân Cell Prolif., 49 (2016), pp. 678-697 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar[71] SJ Oh, O. Kim, JS Lee, JA Kim, MR Kim, HS Choi, JH Shim, KW Kang, YC Kim Inhibarea angiogenezei prin quercetină în celulele cancerului de sân rezistente la tamoxifen Food Chem. Toxicol., 48 (2010), pp. 3227-3234 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [72] Q. Long, Y. Xie, Y. Huang, Q. Wu, H. Zhang, S. Xiong, Y Liu, L. Chen, Y. Wei, X. Zhao, C. Gong Inducerea apoptozei și inhibarea angiogenezei prin quercetina lipozomală PEGilată atât în ​​cancerele ovariene sensibile la cisplatină, cât și la cisplatina J. Biomed. Nanotechnol., 9 (2013), pp. 965-975 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [73]CS Lei, YC Hou, MH Pai, MT Lin, SL Yeh Efectele quercetinei combinate cu medicamente anticanceroase asupra factorilor asociați cu metastazele celulelor cancerului gastric: studii in vitro și in vivo J. Nutr. Biochem., 51 (2018), pp. 105-113 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [74] J. Folkman Rolul angiogenezei în creșterea tumorii și metastaza Semin. Oncol., 29 (2002), pp. 15-18 Article Download PDF View Record in Scopus Google Scholar [75] DR Bielenberg, BR Zetter Contribuția angiogenezei la procesul de metastază Cancer J., 21 (2015), pp. 267-273 Vizualizare înregistrare în ScopusGoogle Scholar [76] J. Dai, K. Liang, S. Zhao, W. Jia, Y. Liu, H. Wu, J. Lv, C. Cao, T. Chen, S. Zhuang, X. Hou, S Zhou, X. Zhang, XW Chen, Y. Huang, RP Xiao, YL Wang, T. Luo, J. Xiao, C. Wang Chimioproteomica dezvăluie că baicalina activează CPT1 hepatic pentru a ameliora obezitatea indusă de dietă și steatoza hepatică Proc Natl Acad Sci SUA, 115 (2018), pp. E5896-E5905 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [77] L. Yadav, N. Puri, V. Rastogi, P. Satpute, R. Ahmad, G. Kaur Matrix metaloproteinaze and Cancer – roluri în amenințare și terapie Asian Pacific J. Cancer Prev., 15 (2014), pp. 1085-1091 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [78] A. Dufour, CM În generalLipsește ținta: matrice metaloproteinază antitargets în inflamație și cancer Trends Pharmacol. Sci., 34 (2013), pp. 233-242 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [79] JY Kee, YH Han, DS Kim, JG Mun, J. Park, MY Jeong, JY Um, SH Hong Inhibitory efectul quercetinei asupra metastazelor pulmonare colorectale prin inducerea apoptozei și suprimarea capacității metastatice Fitomedicină, 23 (2016), pp. 1680-1690 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [80] C.-HL Chien-Yi Chana, Ming -Fen Leeb, Chun-Yin HuangaQuercetina suprimă migrația celulară și invazia în capul și gâtul carcinomului cu celule scuamoase (HNSCC) BioMedicine, 6 (2016), pp. 10-15 Google Scholar [81] JH Chang, SL Lai, WS Chen, WY Hung, JM Chow, M Hsiao, WJ Lee, MH Chien Quercetin suprimă capacitatea metastatică a cancerului pulmonar prin inhibarea activării Akt dependente de melc și căi de expresie ADAM9 independente de melc Biochim Biophys Acta Mol Cell Res, 1864 (2017), pp. 1746-1758 Descărcare articol PDF Vedeți înregistrarea în Scopus Google Scholar [82] J. Feng, D. Song, S. Jiang, X. Yang, T. Ding, H. Zhang, J. Luo, J. Liao, Q. YinQuercetina limitează tranziția epitelial-mezenchimală indusă de TGF-beta1 prin inhibarea Twist1 și reglarea expresiei E-cadherinei Biochem. Biofizi. Rez. Commun., 498 (2018), pp. 132-138 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [83] D. Yu, T. Ye, Y. Xiang, Z. Shi, J. Zhang, B. Lou, F Zhang, B. Chen, M. Zhou Quercetin inhibă tranziția epitelial-mezenchimală, scade invazivitatea și metastazele și inversează tranziția epitelio-mezenchimală indusă de IL-6, exprimarea MMP prin inhibarea semnalizării STAT3 în celulele canceroase pancreatice Onco. Ther., 10 (2017), pp. 4719-4729 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [84]HH Cao, CY Cheng, T. Su, XQ Fu, H. Guo, T. Li, AK Tse, HY Kwan, H. Yu, ZL Yu Quercetin inhibă semnalizarea HGF / c-Met și migrația și invazia celulelor melanomului stimulate de HGF Mol. Cancer, 14 (2015), p. 103 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [85] J. Lee, J. Lee, SJ Kim, JH Kim Quercetin-3-O-glucozidă suprimă migrația celulelor de cancer pancreatic indusă de factorii de creștere deteriorați de tumori in vitro Oncol. Rep., 35 (2016), pp. 2473-2479 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [86] JH Hurley, LN Young Mechanisms of autophagy initiation Annu. Rev. Biochem., 86 (2017), pp. 225-244 CrossRef View Record în ScopusGoogle Scholar [87] E. White Rolul autofagiei în cancer J. Clin. Invest., 125 (2015), pp. 42-46 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [88] JMM Levy, CG Towers, A. Thorburn Țintirea autofagiei în cancer Nat. Rev. Cancer, 17 (2017), pp. 528-542 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [89] K. Wang, R. Liu, J. Li, J. Mao, Y. Lei, J. Wu, J. Zeng, T. Zhang, H. Wu, L. Chen, C. Huang, Y. Wei Quercetin induce autofagia protectoare în celulele canceroase gastrice: implicarea Akt-mTOR- și a factorului indus de hipoxie 1α mediate de semnalizare Autofagie, 7 (2014 ), pp. 966-978 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar[90] H. Kim, JY Moon, KS Ahn, SK Cho Quercetin induce apoptoza mediată mitocondrială și autofagia de protecție în glioblastomul uman Celulele U373MG Oxid. Med. Celula. Longev., 2013 (2013), Articolul 596496 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [91] FH Psahoulia, S. Moumtzi, ML Roberts, T. Sasazuki, S. Shirasawa, A. Pintzas Quercetin mediază degradarea preferențială a Ras oncogen și provoacă autofagie în celule de colon uman transformate în Ha-RAS Carcinogenesis, 28 (2007), pp. 1021-1031 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [92]Y. Bi, C. Shen, C. Li, Y. Liu, D. Gao, C. Shi, F. Peng, Z. Liu, B. Zhao, Z. Zheng, X. Wang, X. Hou, H. Liu, J. Wu, H. Zou, K. Wang, C. Zhong, J. Zhang, C. Shi, S. Zhao Inhibarea autofagiei indusă de quercetină într-un stadiu târziu îmbunătățește efectele citotoxice asupra celulelor gliomului Tumora Biol., 37 (2015), pp. 3549-3560 Google Scholar [93] P. Wang, JV Vadgama, JW Said, CE Magyar, N. Doan, D. Heber, SM Henning Inhibarea îmbunătățită a creșterii tumorilor xenogrefe ale cancerului de prostată prin combinarea quercetinei și verde ceai J. Nutr. Biochem., 25 (2014), pp. 73-80 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [94] A. Asea, G. Ara, BA Teicher, MA Stevenson, SK CalderwoodEfectele medicamentului flavonoid quercetin asupra răspunsului tumorilor de prostată umană la hipertermie in vitro și in vivo Int. J. Hyperthermia, 17 (2001), pp. 347-356 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [95] F. Yang, X. Jiang, L. Song, H. Wang, Z. Mei, Z. Xu, N. Xing Quercetina inhibă angiogeneza prin reglarea ascendentă a trombospondinei-1 pentru a antagoniza creșterea celulei PC-3 a cancerului de prostată uman in vitro și in vivo Oncol. Rep., 35 (2016), pp. 1602-1610 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [96] AB Firdous, G. Sharmila, S. Balakrishnan, P. RajaSingh, S. Suganya, N. Srinivasan, J. ArunakaranQuercetina, un flavonoid dietetic natural, acționează ca agent chemopreventiv împotriva cancerului de prostată într-un model in vivo prin inhibarea căii de semnalizare EGFR Food Funct., 5 (2014), pp. 2632-2645 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [97] AK Calgarotto, V. Maso, GCF Junior, AE Nowill, PL Filho, J. Vassallo, STO Saad Activități antitumorale de Quercetin și ceai verde în xenogrefele de leucemie umană celule HL60 Sci. Rep., 8 (2018), p. 3459 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [98] V. Maso, AK Calgarotto, GC Franchi Jr, AE Nowill, PL Filho, J. Vassallo, ST Saad Efecte multitarget ale quercetinului în leucemieCancer Prev. Rez. Phila. (Phila), 7 (2014), pp. 1240-1250 Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [99] L. Jia, S. Huang, X. Yin, Y. Zan, Y. Guo, L. Han Quercetin suprimă mobilitatea a cancerului mamar prin suprimarea glicolizei prin inducerea autofagiei mediată de calea Akt-mTOR Life Sci. (2018) Google Scholar [100] A. Rivera Rivera, L. Castillo-Pichardo, Y. Gerena, S. Dharmawardhane Anti-cancer Cancer Potential of quercetin via Akt / AMPK / Mammalian target of rapamicin (mTOR) signaling cascade PLoS One , 11 (2016), articolul e0157251 CrossRef Google Scholar [101] X. Zhao, Q. Wang, S. Yang, C. Chen, X. Li, J. Liu, Z. Zou, D. CaiQuercetina inhibă angiogeneza prin țintirea calcineurinei în modelul xenogrefă al cancerului de sân uman Eur. J. Pharmacol., 781 (2016), pp. 60-68 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [102] M. Hashemzaei, A. Delarami Far, A. Yari, RE Heravi, K. Tabrizian, SM Taghdisi, SE Sadegh, K. Tsarouhas, D. Kouretas, G. Tzanakakis, D. Nikitovic, NY Anisimov, DA Spandidos, AM Tsatsakis, R. Rezaee Anticancer și efecte inducătoare de apoptoză ale quercetinei in vitro și in vivo Oncol. Rep., 38 (2017), pp. 819-828 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [103] H. Zou, YF Zheng, W. Ge, SB Wang, XZ MouEfecte sinergice antitumorale ale quercetinei și adenovirusului oncolitic care exprimă TRAIL în carcinomul hepatocelular uman Sci. Rep., 8 (2018), p. 2182 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [104] J. Zhou, L. Fang, J. Liao, L. Li, W. Yao, Z. Xiong, X. Zhou Investigația efectului anticancer al quercetinei asupra celulelor HepG2 din vivo PLoS One, 12 (2017), articolul e0172838 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [105] HH Lee, S. Lee, YS Shin, M. Cho, H. Kang, H. Cho Efect anticancerigen al quercetinei în xenogrefă modele cu molecule de carcinom gastric uman asociat cu EBV , 21 (2016) Google Scholar [106]Z. Xingyu, M. Peijie, P. Dan, W. Youg, W. Daojun, C. Xinzheng, Z. Xijun, S. Yangrong Quercetin suprimă creșterea cancerului pulmonar vizând Aurora B kinaza Cancer Med., 5 (2016), pp. 3156-3165 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [107] MY Wong, GN Chiu Formularea lipozomică a vincristinei co-încapsulate și a activității antitumorale îmbunătățite cu quercetină într-un model de xenogrefă a tumorii mamare insensibile la trastuzumab , Nanomedicină, 7 (2011), pp. 834-840 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [108] DH Kim, H. Khan, H. Ullah, STS Hassan, K. Smejkal, T. Efferth, MF Mahomoodally, S. Xu, S. Habtemariam, R. Filosa, R. Lagoa, KR RengasamyMicroRNA care vizează quercetina în tratamentul cancerului și chimioprotecția Pharmacol. Res., 147 (2019), articolul 104346 Articolul Descărcați PDF Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [109] M. Kedhari Sundaram, A. Hussain, S. Haque, R. Raina, N. Afroze Quercetin modifică metilarea promotorului 5’CpG și reactivează diferite gene supresoare tumorale prin modularea semnelor epigenetice în celulele cancerului de col uterin uman J. Cell. Biochem., 120 (2019), pp. 18357-18369 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 1

Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332219352266

Flora intestinala (probioticele ) in tratarea covid-19

Provocări în gestionarea infecției cu SARS-CoV2: rolul bacterioterapiei orale ca strategie terapeutică complementară pentru a evita progresia COVID-19

Gabriella d’Ettorre  , Giancarlo Ceccarelli  , Massimiliano Marazzato 1 , Giuseppe Campagna 2 , Claudia Pinacchio 1 , Francesco Alessandri 3 , Franco Ruberto 3 , Giacomo Rossi 4 , Luigi Celani 1 , Carolina Scagnolari 5 , Cristina Mastropietro 1 , Vito Trinchieri 1 , Gregorio Egidio Recchia 1 , Vera Mauro 1Guido Antonelli 5 , Francesco Pugliese 3 și Claudio Maria Mastroianni 1

  • 1 Departamentul de Sănătate Publică și Boli Infecțioase, Universitatea Sapienza din Roma, Roma, Italia
  • 2 Departamentul de Medicină Clinică și Moleculară, Universitatea Sapienza din Roma, Roma, Italia
  • 3 Departamentul de anestezie și medicină de terapie intensivă, Universitatea Sapienza din Roma, Roma, Italia
  • 4 Scoala de Biostiinte, Universitatea de Medicina Veterinara din Camerino, Camerino, Italia
  • 5 Laborator de virologie, Departamentul de Medicină Moleculară, afiliat la Istituto Pasteur Italia – Fundația Cenci Bolognetti, Universitatea Sapienza, Roma, Italia

Context: Tulburările gastro-intestinale sunt frecvente în COVID-19 și s-a presupus că SARS-CoV-2 are impact asupra florei microbiene ale gazdei și a inflamației intestinului, infectând celulele epiteliale intestinale. Deoarece în prezent nu există terapii codificate sau linii directoare pentru tratamentul COVID-19, acest studiu a avut ca scop evaluarea rolului posibil al unei bacterioterapii orale specifice ca strategie terapeutică complementară pentru a evita progresia COVID-19.

Metode: Oferim un raport de 70 de pacienți pozitivi pentru COVID-19, internați între 9 martie și 4 aprilie 2020. Toți pacienții au avut febră, au necesitat terapie cu oxigen neinvaziv și au prezentat o implicare pulmonară CT la imagistică mai mare de 50%. Patruzeci și doi de pacienți au primit hidroxiclorochină, antibiotice și tocilizumab, singure/monoterapii sau în combinație. Un al doilea grup de 28 de subiecți a primit aceeași terapie cu adăugare de bacterioterapie orală, utilizând o formulare multistrain/multitulpini (de bacterii intestinale)

Rezultate: Cele două cohorte de pacienți au fost comparabile pentru vârstă, sex, valori de laborator, patologii concomitente și modalitatea de susținere a oxigenului. În termen de 72 de ore, aproape toți pacienții tratați cu bacterioterapie au prezentat remisiunea diareei și a altor simptome, comparativ cu mai puțin de jumătate din grupul care nu a fost suplimentat.

Riscul estimat de a dezvolta insuficiență respiratorie a fost de opt ori mai mic la pacienții care au primit bacterioterapie orală. Atât prevalența pacienților transferați la ATI, cât și mortalitatea au fost mai mari în rândul pacienților care nu au fost tratați cu bacterioterapie orală.

Concluzii: O formulare bacteriană specifică a arătat un impact semnificativ ameliorator asupra condițiilor clinice ale pacienților pozitivi pentru infecția cu SARS-CoV-2. Aceste rezultate subliniază, de asemenea, importanța axei intestin-plămân în controlul bolii COVID-19.

Introducere

Înțelegerea procesului invaziv al SARS-COV-2 este esențială. Știm că punctele de intrare ale virusului în organism, cum ar fi receptorii ACE2, sunt enzime care sunt legate de celulele intestinale. Coronavirusurile își schimbă în mod constant tiparele de legare pe măsură ce evoluează, iar ținta potențială din plămâni variază, de asemenea, dar nu și în intestinul subțire, unde rămâne constantă. Prin urmare, celulele mucoasei intestinale (enterocite) ar putea fi un rezervor pentru coronavirusuri ( 1 ). În faza acută, doar 10% dintre pacienții cu boală coronavirus 19 (COVID-19) prezintă ADNc viral în sânge, dar aproape 50% dintre ei îl excretă în scaune. Forma infecțioasă a virusului a fost chiar identificată de mai multe ori, sugerând că calea orofecală este un mod de contaminare ( 1). Implicarea intestinului ar putea explica variația mare a încărcăturii virale de la un test la altul la aceeași persoană ca și cum virusul s-ar ascunde acolo ( 2 ). Cercetătorii chinezi au investigat modificările microbiotei la pacienții care au murit pentru infecția cu COVID-19. Secvențierea microbiotei lor a relevat o scădere semnificativă a bifidobacteriilor și lactobacililor , principalele familii de bacterii simbiotice, precum și o creștere a bacteriilor oportuniste precum  Corynebacterium  sau  Ruthenibacterium 1 ). Disbioza intestinală are un impact imun de lungă durată asupra sistemului imunitar pulmonar ( 3) și, prin urmare, ar putea fi un risc suplimentar pentru suferința respiratorie indusă de COVID-19. În acest context, utilizarea bacterioterapiei orale ar putea fi o opțiune. Unele tulpini de lactobacili și bifidobacterii au un rol protector împotriva virusului gripal, rinovirusului, virusului sincițial respirator, adenovirusului și pneumovirusului ( 4 , 5). Raportăm aici observația noastră asupra pacienților suplimentați cu bacterioterapie orală în plus față de tratamentul actual anti-COVID-19 (hidroxiclorochină, azitromicină, tocilizumab). Grupul de comparație a fost subiecții COVID-19 pozitivi care nu au fost tratați cu bacterioterapie orală, internați în aceeași clinică în același timp. Rezultatele noastre subliniază importanța axei intestin-plămân în controlul bolii COVID-19 ( 6 , 7 ).

Studiata populație, setările și culegerea datelor

Pacienții evaluați în acest studiu au fost internați la Departamentul de Boli Infecțioase, Policlinico Umberto I, Universitatea „Sapienza” din Roma, Italia, între 9 martie 2020 și 4 aprilie 2020 (unitate de îngrijire subintensivă pentru COVID-19). Aprobarea etică a fost obținută de la Comitetul de etică al Policlinico Umberto I (numărul aprobării / ID Prot. 109/20209). Toți pacienții stăteau acasă înainte de a fi direcționați la secția de urgență și de acolo la secția noastră. Tampoanele orofaringiene și nazofaringiene pentru diagnosticarea COVID-19 au fost efectuate în duplicat pentru gena SARS-CoV-2 E și S printr-o reacție în lanț cu transcriptază inversă polimerază (RT-PCR). Toți pacienții au fost pozitivi pentru COVID-19 și au îndeplinit următoarele criterii clinice: febră:> 37,5 ° C, nevoie de terapie cu oxigen neinvaziv și implicare CT pulmonară la imagistică mai mare de 50%.Au fost diagnosticați cu starea simptomatică a bolii COVID-19, care, totuși, la momentul evaluării nu necesita intubație endotraheală și ventilație mecanică invazivă. Terapia cu oxigen a fost administrată prin masca Venturi la pacienții cu respirație spontană; dacă hipoxemia a persistat, s-a aplicat presiunea continuă pozitivă a căilor respiratorii (CPAP). Dispneea a fost definită ca „o experiență subiectivă de disconfort respirator care constă în senzații calitativ distincte, care variază ca intensitate” (Dispneea a fost definită ca „o experiență subiectivă de disconfort respirator care constă în senzații calitativ distincte, care variază ca intensitate” (Dispneea a fost definită ca „o experiență subiectivă de disconfort respirator care constă în senzații calitativ distincte, care variază ca intensitate” (8 ). Diareea acută a fost definită ca un scaun cu un conținut crescut de apă, volum sau frecvență care durează <14 zile ( 9 ). Scanarea CT de înaltă rezoluție a fost utilizată pentru a identifica implicarea pulmonară în conformitate cu protocolul oficial de diagnostic și tratament (ediția a 6-a) declarat de Comisia Națională de Sănătate din China. Constatările CT tipice ale COVID-19 sunt (1) opacități de sticlă măcinată, (2) consolidare, (3) model reticular, (4) model de pavaj nebun ( 10)). Pacienții cu hipoxemie acută severă datorată pneumoniei COVID-19 și care au nevoie de ventilație mecanică invazivă au fost direcționați către Unitatea de terapie intensivă (UCI) a Policlinico Umberto I. Deoarece nu există, în prezent, terapii codificate sau îndrumări pentru tratamentul medical al COVID -19, pacienții au fost tratați cu hidroxiclorochină (HCQ) 200 mg bid, antibiotice (ABX) (azitromicină 500 mg) și doza de Tocilizumab (TCZ) este de 8 mg / kg (până la maxim 800 mg per doză) cu un interval de 12 ore de două ori, eventual plus oxigen. În plus față de tratamentele de mai sus, pacienții aleși aleatoriu au inițiat bacterioterapia orală pe 13 martie. Pentru fiecare pacient, indicele de comorbiditate Charlson ( 11), cerința de susținere a oxigenului, precum și valorile de laborator cuprinzând alanina aminotransferază (ALT), aspartat aminotransferază (ALT), hemoglobină (Hb), pH, hidrogen carbonat (HCO-3HCO3-), Lactic presiune anhidrida acidului carbon și arterial (PaCO 2 ) au fost determinate la momentul inițial. Presiunea parțială observată a oxigenului arterial (PaO 2 ), fracția de oxigen inspirat FiO 2 , dispariția simptomelor asociate COVID-19, evenimentele adverse și numărul de pacienți transferați la ICU au fost colectate la 24 h, 48 h, 72 de ore și 7 zile de la începerea bacterioterapiei orale și a spitalizării pentru toți pacienții independent de tratamente. Pacienții au fost considerați pozitivi pentru insuficiență respiratorie atunci când s-a determinat PaO 2 / FiO 2raportul a fost <300. Deoarece aceasta este o colectare retrospectivă a datelor de urgență din viața reală, unele date de laborator nu erau disponibile. În special, în cazul îmbunătățirii semnificative a schimbului de gaze clinice și respiratorii, uneori clinicianul nu a repetat analiza de urmărire a gazelor din sânge, considerând că este o procedură invazivă dureroasă inutilă.

Bacterioterapie orală

Formularea administrată în acest studiu conținea: Streptococcus thermophilus DSM 32345 , L.acidophilus DSM 32241 , L. helveticus DSM 32242 , L. paracasei DSM 32243, L. plantarum DSM 32244, L. brevis DSM 27961, B. lactis DSM 32246, B lactis DSM 32247. Ormendes SA, Lausanne, Elveția, care a dăruit produsul Sivomixx® (SivoBiome® în SUA) este responsabilă pentru standardizarea produsului în ceea ce privește conținutul enzimatic, profilul biochimic și imunologic. 

Bacterioterapia orală a implicat utilizarea a 2.400 miliarde de bacterii pe zi. 

Formularea a fost administrată în trei doze egale pe zi.

Analize statistice

Nu s-au efectuat calcule privind mărimea eșantionului. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul χ 2 și s-au arătat ca frecvențe absolute și procent. Testul Shapiro – Wilk a fost utilizat pentru a testa normalitatea distribuției variabilelor continue. Când nu au fost distribuite în mod normal, transformarea logaritmică a fost efectuată în conformitate cu transformarea BoxCox cu -0,25 ≤ λ ≤ 0,25. Pentru variabilele continue distribuite în mod normal, valorile medii între două grupuri au fost comparate cu t Student-test și a arătat ca medie ± SD (deviație standard); pentru datele care nu au fost distribuite în mod normal, a fost utilizat testul Mann – Whitney și indicat ca median (25-75). Analiza longitudinală a datelor referitoare la insuficiența respiratorie în raport cu grupul „netratat vs. tratat” a fost efectuată de un model mixt general liniar cu procedura GLIMMIX considerând binarul ca distribuție și logitul ca funcție de legătură. Corecția Benjamini – Hochberg False Discovery Rate (FDR) a fost utilizată pentru a ține cont de testarea multiplelor ipoteze atunci când este necesar. Un p <0,05 a fost considerat semnificativ statistic. Toate analizele statistice au fost efectuate utilizând SAS v.9.4 și JMP v. 14 (SAS Institute Inc., Cary, NC, SUA).

Rezultate

Datele relative la 70 de subiecți pozitivi la testul SARS-CoV-2 (vârsta mediană, 59 de ani, interval interquartil, 50-70) au fost colectate în perioada 9 martie – 4 aprilie 2020. Niciunul dintre pacienți nu a călătorit recent în China sau Coreea de Sud sau Iranul. Pacienții nu au putut confirma dacă au avut contact cu persoane infectate cu COVID-19 și, de asemenea, nu au fost exacți în amintirea duratei exacte a simptomelor înainte de internarea în spital. Proporția de femei (29, 41,4%) a fost mai mică față de procentul de bărbați (41, 58,6%). Simptomatologia pacienților la internare a fost: febră (66, 94,3%), tuse (54, 77,1%), dispnee (44, 62,9%), cefalee (11, 15,7%), astenie (15, 21,4%), mialgie (4 , 5,7%), diaree (33, 47,1%), în timp ce 56 (80,0%), au prezentat comorbidități într-un interval de la 1 la 6. Un grup de 28 de subiecți au primit bacterioterapie orală (OB +),în timp ce un alt grup de 42 de indivizi care nu au fost suplimentați cu bacterioterapie orală (OB–) a fost grupul de comparație.tabelul 1arată caracteristicile pacienților la internare. Nu s-au observat diferențe semnificative statistic între grupul OB + și OB – unul în ceea ce privește sexul, vârsta, AST, ALT, Hb, indicele de masă corporală (IMC) și indicele de comorbiditate Charlson la momentul inițial. Nu s-au găsit diferențe semnificative între grupuri și pentru parametrii respiratori, precum și pentru proporția subiecților care prezintă diaree, febră, tuse, dispnee, cefalee, astenie și mialgie. Mai mult, toți pacienții aveau semne clinice și radiologice compatibile cu pneumonia COVID-19 și aveau nevoie de asistență respiratorie în spital, dar nu de suport pentru resuscitare. Cele două grupuri de pacienți au fost omogene în raport cu proporția subiecților care au nevoie de suport neinvaziv de oxigen livrat prin masca Venturi în respirație spontană sau prin presiune continuă pozitivă a căilor respiratorii (CPAP).TABELUL 1

Tabelul 1 . Caracteristicile grupurilor de pacienți obținute pe baza administrării bacterioterapiei.

În special, la admitere, o proporție semnificativ mai mare de pacienți cu insuficiență respiratorie a fost prezentă în grupul tratat cu bacterioterapie orală în raport cu OB– (OB- 11/42, 26,2%; OB + 14/28, 50%; p = 0,042 ). Prin urmare, toți pacienții înscriși au fost clasificați în stadiul III (pneumonie severă – COVID sever-19) din clasificarea sindromică propusă de Societatea italiană de anestezie și resuscitare (SIAARTI) ( 12 ).

În ceea ce privește terapiile medicamentoase, ambele grupuri nu au diferit în ceea ce privește numărul, tipul și combinațiile de medicamente administrate în perioada de spitalizare ( Tabelul 2 ). Timpul mediu de la diagnostic la începutul administrării orale a bacterioterapiei a fost de 1 zi (min 0 – max 2) și durata tratamentului a fost de 14 zile pentru toți pacienții.MASA 2

Tabelul 2 . Terapii medicamentoase administrate grupurilor de subiecți, determinate de administrarea bacterioterapiei.

Administrarea bacteriană orală a fost asociată cu dispariția diareei la toți pacienții în decurs de 7 zile. Interesant este că o proporție mare de subiecți OB + (6/14, 42,9%) au rezolvat diareea în 24 de ore și aproape totalitatea (13/14, 92,9%) în 3 zileFigura 1A ). De asemenea, celelalte semne și simptome – febră, astenie, cefalee, mialgie și dispnee – considerate cumulativ, au prezentat o tendință similară, mai evidentă din a doua zi de bacterioterapieFigura 1B). În special, mai puțin de jumătate dintre pacienții care nu au fost tratați cu bacterioterapie au prezentat dispariția diareei sau a altor simptome în decurs de 7 zile. În ceea ce privește rezultatul respirator, prin aplicarea modelului mixt general liniar cu procedura GLIMMIX, am observat o diferență semnificativă în evoluția rezultatului respirator între grupul OB + și OB– ( p <0,001). După 7 zile de tratament, modelul calculat a arătat un risc de 8 ori semnificativ scăzut de a evolua o insuficiență respiratorie, cu necesitatea unui suport de resuscitare, adică, care necesită ventilație predispusă sau oxigenare a membranelor extracorporale (ECMO) pentru pacienții cărora li se administrează bacterioterapie OB– indiviziFigura 2 ).

vezi figurile in articol https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00389

Figura 1 . Graficele cu bare colorate pe baza administrării probiotice care arată dispariția diareei (A) , precum și a altor simptome (B) în diferite momente de timp. Corecția FDR Benjamini Hochberg a fost utilizată pentru a explica testarea ipotezelor multiple. S-a raportat, de asemenea, semnificația statistică între grup la nivelul alfa 0,05.

Figura 2 . Analiza datelor longitudinale pentru variabila respirație în raport cu grupul „OB– vs. OB +” efectuată de GLIMMIX. Pentru fiecare punct de timp, au fost raportate probabilitatea, intervalul de încredere 95% și semnificația statistică.

Prelungirea intervalului QT, anomaliile hepatice și renale și imunosupresia au fost monitorizate cu atenție, de asemenea, pentru tendința creșterii intervalului QT la pacienții tratați cu azitromicină. Nu s-au înregistrat evenimente adverse. Pacienții tratați cu Tocilizumab au raportat un sentiment de astenie după administrarea medicamentului și o reducere a tensiunii arteriale, care nu a necesitat niciun tratament medical. Începând cu 4 aprilie 2020, deși nu este semnificativ din punct de vedere statistic, grupul OB- a arătat o prevalență mai mare a pacienților transferați la ATI pentru ventilație mecanică (OB– vs. OB +; 2/42, 4,8% vs. 0/28, 0,0% ) sau ajungând la un rezultat letal (OB– vs. OB +; 4/42, 9,5% vs. 0/28, 0,0%). Prevalența observată a pacienților cu rezultat letal în cadrul grupului de control a fost în concordanță cu aceasta (medie ± SD 9,4 ± 1,7%;) înregistrat în Italia în perioada 9 martie – 4 aprilie 2020 (13 ). De asemenea, toți pacienții tratați cu bacterioterapie au supraviețuit bolii COVID-19 și niciunul nu a necesitat ventilație mecanică invazivă și internare în ATI.

Discuţie

Acest raport vine de la medicii din „tranșee” în timpul războiului italian împotriva infecției COVID-19. Urgența pandemiei COVID-19 a schimbat echilibrul dintre așteptarea dovezilor înainte de a decide dacă se administrează terapia sau se creează dovezi în timpul îngrijirii de rutină a pacientului, în favoarea celei de-a doua alegeri. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a permis o autorizație de utilizare de urgență pentru a prescrie hidroxiclorochina ( 14 ). OMS, CDC și FDA nu au luat o poziție cu privire la utilizarea Tocilizumab în COVID-19, chiar dacă Comisia Națională de Sănătate a Chinei o recomandă pentru utilizare la pacienții cu COVID-19, dar numai dacă sunt prezente niveluri crescute de IL-6 ( 15). De asemenea, clinicienii italieni utilizează o varietate de abordări empirice pentru gestionarea COVID-19, într-o metodă „învață în timp ce faci” ( 16). Există o nevoie urgentă de a determina care intervenții împotriva COVID-19 sunt cele mai bune, dar în absența studiilor clinice care să ghideze managementul, nu colectarea datelor din utilizarea terapiilor off-label este o oportunitate ratată. Aici raportăm un „instantaneu” asupra a 70 de pacienți internați la Departamentul de Boli Infecțioase în perioada 9 martie – 4 aprilie 2020. Un grup de pacienți a fost tratat cu hidroxiclorochină, Tocilizumab și antibiotice singure sau în combinație, în timp ce un al doilea grup dintre subiecți au fost administrați cu bacterioterapie orală în plus față de terapia medicamentoasă standard. Rezultatele au evidențiat o supraviețuire mai proastă, precum și un risc mai mare de transfer la o resuscitare intensivă pentru pacientul care nu este suplimentat cu bacterioterapie în raport cu cel suplimentat. De asemenea,riscul estimat de a dezvolta insuficiență respiratorie în timpul cursului COVID-19 a fost de peste opt ori mai mic în grupul tratat cu bacterioterapie orală, în raport cu cel netratat. În ceea ce privește celelalte semne și simptome asociate cu COVID-19, adică diaree, febră, tuse, dispnee, astenie, mialgia, o îmbunătățire semnificativă este deja evidentă după 24-48 de ore de la începerea bacterioterapiei. Există potențiale comunicații anatomice și căi complexe care implică axa intestin-plămân (GLA) (mialgia, o îmbunătățire semnificativă este deja evidentă după 24-48 de ore de la începerea bacterioterapiei. Există potențiale comunicații anatomice și căi complexe care implică axa intestin-plămân (GLA) (mialgia, o îmbunătățire semnificativă este deja evidentă după 24-48 de ore de la începerea bacterioterapiei. Există potențiale comunicații anatomice și căi complexe care implică axa intestin-plămân (GLA) (5 ). Sistemul limfatic mezenteric este calea intre plamani si intestin, prin care bacteriile intacte, fragmente sau metaboliți ai acestora pot traversa bariera intestinală pentru a ajunge la circulația sistemică și poate influența răspunsul imun pulmonare ( de 17 – de 19 ). Metaboliții intestinali afectează în mod semnificativ nu numai imunitatea intestinală locală, ci și alte organe prin sistemul limfatic și circulator. De exemplu, acizii grași cu lanț scurt (SCFA) produși în principal prin fermentarea bacteriană a fibrelor alimentare, acționează în plămâni ca semnalizare pentru atenuarea răspunsurilor inflamatorii și alergice ( 20 , 21 ). Șoarecii cu deficit de receptor SCFA prezintă răspunsuri inflamatorii crescute în modele experimentale de astm (19 ). Celulele umane posedă sisteme de apărare antioxidantă pentru protecția lor împotriva speciilor reactive de oxigen (ROS) generate de viruși; cu toate acestea, infecțiile virale deseori inhibă un astfel de răspuns ( 22 ). Nu există niciun motiv să credem că acest lucru nu este valabil și pentru COVID-19 ( 23 ). Am emis ipoteza că la pacienții infectați cu COVID-19, o formulare bacteriană cu profilul biochimic și imunologic „adecvat” ar putea declanșa mai multe funcții biologice de protecție. Tulpinile bacteriene prezente în produsul pe care l-am administrat îmbunătățesc producția atât a factorului nuclear eritroid 2p45 legat de factorul 2 (Nrf2), cât și a țintei sale hemo oxigenază-1 (HO-1) ( 24). Aceste molecule exercită activitate antivirală printr-o reducere a stresului oxidativ. Nrf2 și HO-1 au activitate antivirală semnificativă împotriva unei largi varietăți de virusuri, inclusiv virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul gripal, virusul sincițial respirator, virusul dengue și virusul Ebola, printre altele ( 25 – 29 ). În special, proprietățile benefice ale expresiei HO-1 au fost raportate pentru virușii care produc boli pulmonare. Șoarecii care supraexprimă HO-1 în plămâni prezintă mai puțină infiltrare de celule inflamatorii în plămâni și scăderea apoptozei celulelor epiteliale respiratorii, în comparație cu șoarecii de control. Prin urmare, expresia HO-1 previne un răspuns imun exacerbat în acest țesut și deteriorarea ulterioară ( 26). Colectarea datelor clinice, examinarea și îngrijirea pacienților cu COVID-19 este o provocare pentru riscul transmiterii virusului. COVID-19 este prezent în scaune, chiar și la pacienții externați, cu potențială recurență și transmitere a virusului ( 30 , 31). Inițiativa noastră a avut ca scop modularea axei intestin-plămân, facilitarea gestionării pacienților și, eventual, determinarea rezultatului infecției pulmonare. Bacterioterapia orală a arătat un impact semnificativ statistic asupra condițiilor clinice ale pacienților cu COVID-19. Având în vedere diferitele rezultate și neetic pentru a priva un procent de pacienți cu COVID-19 de șansa de a primi bacterioterapie orală, nu am inclus mai mulți pacienți sau am extins timpul de observare. În așteptarea rezultatelor studiilor clinice de confirmare, acest raport vizează furnizarea unei sugestii intermediare pentru îmbunătățirea managementului bolii COVID-19, ținând cont de faptul că diferite preparate bacteriene pot avea rezultate destul de diferite ( 32 ).

Declarație privind disponibilitatea datelor

Toate seturile de date prezentate în acest studiu sunt incluse în articol / material suplimentar.

Declarație de etică

Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de Comitetul de Etică al Policlinico Umberto I. Pacienții / participanții și-au acordat consimțământul informat în scris pentru a participa la acest studiu.

Contribuțiile autorului

Gd’E, GCe și MM au contribuit substanțial la concepția și proiectarea studiului și interpretării și au scris manuscrisul. GCa, CP, FA, FR, GR, LC, CS, CM, VT, GER și VM au contribuit substanțial la achiziția de date și la analiză. GA, FP și CMM au elaborat sau furnizat o revizuire critică a articolului și au oferit aprobarea finală a versiunii de publicat. GR a contribuit substanțial la interpretarea datelor.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.

Mulțumiri

Autorii doresc să-i mulțumească prof. Claudio De Simone pentru sugerarea raționamentului studiului și a dozelor de bacterioterapie orală administrată. Mulțumim tuturor celor din grupul de studiu pentru terapie intensivă COVID-19 și din grupul de studiu pentru bolile infecțioase COVID-19 de la Universitatea La Sapienza din Roma care au asistat la îngrijirea pacienților din acest program. Ne exprimăm solidaritatea față de cei care sunt sau au fost bolnavi cu COVID-19, lucrătorii din domeniul sănătății din primele linii ale acestei pandemii.

Abrevieri

ABX, antibiotice; ALT, alanina aminotransferază; ALT, aspartat aminotransferază; CI, interval de încredere; COVID-19, boala coronavIrus 19; CPAP, presiune continuă pozitivă a căilor respiratorii; ECMO, oxigenare cu membrană extracorporală; FDR, rata de descoperire falsă; GLA, axa plămânului intestinal; Hb, hemoglobină; HCQ, hidroxiclorochină; HIV, virusul imunodeficienței umane; HO-1, Hemoxigenază-1; ICU, Unitatea de terapie intensivă; IRQ, gama interquartile; Nrf2, factorul eritroid 2p45 legat de factorul nuclear 2; OB–, grup de bacterioterapie orală neadministrat; OB +, grup administrat de bacterioterapie orală; ROS, specii reactive de oxigen; SCFA, acizi grași cu lanț scurt; TCZ, Tocilizumab.

Referințe

1. Feng Z, Wang Y, Qi W. Intestinul subțire, un loc subestimat al infecției cu SARS-CoV-2: de la efectul de regină roșie la probiotice. Preimprimări. (2020). doi: 10.20944 / preprints202003.0161.v1

Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Lilei Yu, Tong Y, Shen G, Fu A, Lai Y, Zhou X și colab. Imunodepletie cu hipoxemie: un subtip potențial cu risc crescut al bolii coronavirus 2019. medRxiv. (2020). doi: 10.1101 / 2020.03.03.20030650

Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Chiu L, Bazin T, Truchetet ME, Schaeverbeke T, Delhaes L, Pradeu T. Microbiota de protecție: de la localizată la co-imunitate de lungă durată. Front Immunol. (2017) 8: 1678. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01678

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Leyer GJ, Li S, Mubasher ME, Reifer C, Ouwehand AC. Efecte probiotice asupra incidenței și duratei simptomelor asemănătoare gripei și a gripei la copii. Pediatrie august (2009) 124: e172-9. doi: 10.1542 / peds.2008-2666

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Li N, Ma WT, Pang M, Fan QL, Hua JL. Microbiota comensală și infecția virală: o analiză cuprinzătoare. Front Immunol. (2019) 10: 1551. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01551

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Enaud R, Prevel R, Ciarlo E, Beaufils F, Wieërs G, Guery B, și colab. Axa intestin-plămân în sănătatea și bolile respiratorii: un loc pentru crosstalks inter-organ și inter-regat. Microbiolul infectează celula frontală. (2020) 10: 9. doi: 10.3389 / fcimb.2020.00009

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Dumas A, Bernard L, Poquet Y, Lugo-Villarino G, Neyrolles O. Rolul microbiotei pulmonare și a axului intestin-plămân în bolile infecțioase respiratorii. Microbiol celular. (2018) 20: e12966. doi: 10.1111 / cmi.12966

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Laviolette L, Laveneziana P. Dispnee: o abordare multidimensională și multidisciplinară. Eur Respir J. (2014) 43: 1750–62. doi: 10.1183 / 09031936.00092613

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Barr W, Smith A. Diaree acută. Sunt medic Fam. (2014) 89: 180-9.

PubMed Abstract | Google Scholar

10. Ye Z, Zhang Y, Wang Y și colab. Manifestările CT toracice ale noii boli coronavirus 2019 (COVID-19): o revizuire picturală. Eur Radiol. (2020) 1-9. doi: 10.1007 / s00330-020-06801-0. [Epub înainte de tipărire].

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

11. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. O nouă metodă de clasificare a comorbidității prognostice în studii longitudinale: dezvoltare și validare. J Dis cronice. (1987) 40: 373-83. doi: 10.1016 / 0021-9681 (87) 90171-8

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. SIAARTI. Percorso assistenziale per il paziente affetto da COVID-19 Sezione 1 – Procedure area critica – versione 02 . (2020) Disponibil online la: http://www.siaarti.it/SiteAssets/News/COVID19%20-%20documenti%20SIAARTI/Percorso%20COVID-19%20-%20Sezione%201%20-%20Procedura%20Area% 20Critica% 20-% 20Rev% 202.0.pdf (accesat la 14 iunie 2020).

Google Scholar

13. Sursa: Departamentul italian de protecție civilă . Disponibil online la: http://opendatadpc.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/b0c68bce2cce478eaac82fe38d4138b1 (accesat la 10 aprilie 2020).

Google Scholar

14. Wilson KC, Chotirmall SH, Bai C, Rello J. COVID-19: Orientări provizorii privind managementul în așteptarea dovezilor empirice . Disponibil online la: www.thoracic.org/professionals/clinicalresources/disease-related-resources/covid-19-guidance.pdf (accesat la 3 aprilie 2020).

Google Scholar

15. Alhazzani W, Moller MH, Arabi Y, Loeb M, Gong MN, Fan M, și colab. Campania de supraviețuire a sepsisului: linii directoare privind managementul adulților cu boală coronariană cu boală critică 2019 (COVID-19). Terapie intensivă Med . (2020) 28 1-34. doi: 10.1097 / CCM.0000000000004363

Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Angus DC. Optimizarea schimbului dintre învățare și lucru într-o pandemie. JAMA. (2020) 323: 1895–6. doi: 10.1001 / jama.2020.4984

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Bingula R, Filaire M, Radosevic-Robin N, Bey M, Berthon JY, Bernalier-Donadille A, și colab. Turbulența dorită? Axa intestin-plămân, imunitate și cancer pulmonar. J. Oncol. (2017) 2017: 5035371. doi: 10.1155 / 2017/5035371

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

18. McAleer JP, Kolls JK. Contribuțiile microbiomului intestinal în imunitatea pulmonară. Eur J Immunol . (2018) 48: 39–49. doi: 10.1002 / eji.201646721

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, Sichelstiel AK, Sprenger N, Ngom-Bru C, și colab. Metabolismul microbiotei intestinale a fibrelor alimentare influențează boala alergică a căilor respiratorii și hematopoieza. Nat Med. (2014) 20: 159-66. doi: 10.1038 / nm.3444

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Cait A, Hughes MR, Antignano F, Cait J, Dimitriu PA, Maas KR, și colab. Inflamația pulmonară alergică determinată de microbiomi este ameliorată de acizii grași cu lanț scurt. Imunol mucosal. (2018) 11: 785-95. doi: 10.1038 / mi.2017.75

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Anand S, Mande SS. Dieta, microbiota și conexiunea intestin-plămân. Microbiol frontal. (2018) 9: 2147. doi: 10.3389 / fmicb.2018.02147

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Hosakote YM, Jantzi PD, Esham DL, Spratt H, Kurosky A, Casola A și colab. Inhibarea mediată de virali a enzimelor antioxidante contribuie la patogeneza bronșiolitei virale respiratorii sincitiale severe. Am J Respir Crit Care Med. (2011) 183: 1550–60. doi: 10.1164 / rccm.201010-1755OC

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Zhang R, Wang X, Ni L, Di X, Ma B, Niu S și colab. COVID-19: Melatonina ca potențial tratament adjuvant. Life Science. (2020) 250: 117583. doi: 10.1016 / j.lfs.2020.117583

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Castelli V, Angelo M, Lombardi F, Alfonsetti M, Antonosante A, și colab. Efectele formulării probiotice SLAB51 în modele in vitro și in vivo ale bolii Parkinson. Îmbătrânire (Albany NY). (2020) 12: 4641–59. doi: 10.18632 / aging.102927

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Devadas K, Dhawan S. Activarea Hemin ameliorează infecția cu HIV-1 prin inducția hemogenigenazei-1. J Immunol. (2006) 176: 4252–7 doi: 10.4049 / jimmunol.176.7.4252

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. Hashiba T, Suzuki M, Nagashima Y, Suzuki S, Inoue S, Tsuburai T și colab. Transferul mediat de adenovirus de hemoxigenază-1 cADN atenuează leziunile pulmonare severe induse de virusul gripal la șoareci. Gene Ther. (2001) 8: 1499–507 doi: 10.1038 / sj.gt.3301540

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

27. Espinoza JA, León MA, Céspedes PF, Gómez RS, Canedo-Marroquín G, Riquelme SA și colab. Hemoxigenaza-1 modulează replicarea virusului respirator sincitial uman și patogeneza pulmonară în timpul infecției. J Immunol. (2017) 199: 212-23 doi: 10.4049 / jimmunol.1601414

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Tseng CK, Lin CK, Wu YH, Chen YH, Chen WC, Young KC și colab. Hemoxigenaza umană 1 este un factor potențial al celulei gazdă împotriva replicării virusului dengue. Sci Rep. (2016) 6: 32176. doi: 10.1038 / srep32176

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Hill-Batorski L, Halfmann P, Neumann G, Kawaoka Y. Enzima citoprotectoră hem oxigenază-1 suprimă replicarea virusului Ebola. J Virol. (2013) 87: 13795–802. doi: 10.1128 / JVI.02422-13

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

30. Leung WK, To KF, Chan PK, Chan HL, Wu AK, Lee N și colab. Implicarea enterică a infecției coronavirus asociate sindromului respirator acut sever. Gastroenterologie. (2003) 125: 1011-7. doi: 10.1016 / S0016-5085 (03) 01215-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

31. Infusino F, Marazzato M, Mancone M, Fedele F, Mastroianni CM, Severino P, și colab. Suplimentarea dietei, probiotice și nutraceutice în infecția cu SARS-CoV-2: o analiză a scopului. Nutrienți . (2020) 12: E1718. doi: 10.3390 / nu12061718

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Freedman SB, Schnadower D, Tarr PI. Enigmul probiotic: confuzie de reglementare, studii conflictuale și probleme de siguranță. JAMA. (2020) 323: 823–4. doi: 10.1001 / jama.2019.22268

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: COVID-19, SARS-CoV-2, bacterioterapie, probiotic, lactobacil, ax intestin-plămân, intestin

Citat: d’Ettorre G, Ceccarelli G, Marazzato M, Campagna G, Pinacchio C, Alessandri F, Ruberto F, Rossi G, Celani L, Scagnolari C, Mastropietro C, Trinchieri V, Recchia GE, Mauro V, Antonelli G, Pugliese F și Mastroianni CM (2020) Provocări în gestionarea infecției cu SARS-CoV2: rolul bacterioterapiei orale ca strategie terapeutică complementară pentru a evita progresia COVID-19. Față. Med. 7: 389. doi: 10.3389 / fmed.2020.00389

Primit: 09 mai 2020; Acceptat: 22 iunie 2020;
Publicat: 07 iulie 2020.

Editat de:Alessandro Russo , Universitatea din Pisa, Italia

Revizuite de:Antonio Vena , Universitatea din Genova, Italia
Alice Picciarella , Policlinico Casilino, Italia

Copyright © 2020 d’Ettorre, Ceccarelli, Marazzato, Campagna, Pinacchio, Alessandri, Ruberto, Rossi, Celani, Scagnolari, Mastropietro, Trinchieri, Recchia, Mauro, Antonelli, Pugliese și Mastroianni. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu condițiile Creative Commons Attribution License (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea în alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) original (i) și deținătorul (autorii) drepturilor de autor să fie creditați și dacă publicația originală din această revistă este citată, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Giancarlo Ceccarelli, giancarlo.ceccarelli@uniroma1.it

https://www.nutraingredients.com/Article/2020/07/21/Probiotic-blend-may-act-to-halt-coronavirus-development

Metformin: aplicații clinice actuale la pacienții cu cancer fara diabet zaharat

Sigla îmbătrânirii

Kailin Chen , 1, Yajun Li , 2, Zhen Guo , 3, Yong Zeng , 5, Wei Zhang , 3, 4 și Hui Wang 1Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență RenunțareMergi la:

Abstract

Metformina este unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente orale de primă linie pentru diabetul zaharat de tip 2. Studii observaționale multiple, revizuite în numeroase analize sistematice, au arătat că tratamentul cu metformină nu numai că poate reduce riscul de cancer, ci poate îmbunătăți și eficacitatea tratamentului cancerului la pacienții diabetici. Au fost efectuate studii recente pentru a determina dacă un efect protector similar poate fi demonstrat la pacienții cu cancer nondiabetic. Cu toate acestea, rezultatele sunt controversate. Doza optimă potențială, programul și durata tratamentului cu metformină și eterogenitatea subtipurilor histologice și a genotipurilor la pacienții cu cancer ar putea contribui la diferitele beneficii clinice. În plus, pe măsură ce a fost investigată proprietatea imună a metforminei,ar trebui luate în considerare și alte studii privind efectul imunomodulator al metforminei asupra celulelor canceroase pentru a optimiza utilizarea clinică a acesteia. În această revizuire, prezentăm și discutăm cele mai recente constatări cu privire la potențialul anticancer al metforminei la pacienții nediabetici cu cancer.

INTRODUCERE

Cancerul, o problemă majoră de sănătate la nivel mondial, este acum principala cauză de deces în majoritatea zonelor, conform datelor raportate de Centrul Național al Cancerului din China și Societatea Americană a Cancerului [ 1 , 2 ]. Pentru a îmbunătăți rezultatele cancerului, au fost investigate o serie de medicamente stabilite cu proprietăți anticanceroase cunoscute.

Metformina, o biguanidă semisintetică, derivă din planta de liliac franceză. A fost aprobat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (T2DM) și este, de asemenea, utilizat frecvent ca tratament off-label pentru sindromul ovarian polichistic (SOP) și sindromul metabolic. Se absoarbe în decurs de 1-3 ore după administrarea orală, iar 90% se excretă metabolizat din rinichi. Efectul său antihiperglicemic este mediat prin reducerea gluconeogenezei, a absorbției glucozei și a producției hepatice de glucoză. Metformina reduce, de asemenea, rezistența la insulină prin creșterea absorbției periferice de glucoză [ 3]. Este un medicament relativ sigur, cu un risc scăzut de acidoză lactică și o toxicitate ușoară legată de funcția renală. Cele mai frecvente efecte secundare ale metforminei sunt tipurile de suferință gastro-intestinală, cum ar fi anorexia, greața, disconfortul abdominal și diareea [ 4 ]. În plus, deficitul de vitamina B12 nu este comun în practica clinică [ 5 ].

În plus față de efectul antihiperglicemic, există un interes tot mai mare pentru beneficiile potențiale ale metforminei în cancer. Studii observaționale multiple, analizate în numeroase analize sistematice, au arătat că tratamentul cu metformină nu numai că poate reduce riscul și mortalitatea cancerului, ci poate îmbunătăți și eficacitatea tratamentului cancerului la pacienții diabetici 6 – 8 ]. În general, incidența și mortalitatea cancerului au scăzut cu aproximativ 10% până la 40% la pacienții diabetici care au utilizat metformină la doze de 1.500-2.250 mg pe zi 9 ]. Recent, au fost efectuate mai multe studii pentru a determina dacă un efect protector similar poate fi demonstrat la pacienții cu cancer nondiabetic sau la pacienții cu tulburări de glucoză la jeun [ 10].]. În această revizuire, vom prezenta și discuta cele mai recente constatări cu privire la potențialul rol anticancerigen al metforminei la pacienții nediabetici cu cancer.

Metformina joacă un rol potențial în prevenirea cancerului la pacienții fără diabet

Diabetul și cancerul sunt boli frecvente și complexe și împărtășesc mulți factori de risc, cum ar fi îmbătrânirea, obezitatea, dieta nesănătoasă și inactivitatea fizică. Hiperinsulinemia, hiperglicemia și inflamația pot fi mecanisme posibile între cancer și diabet [ 11 ]. Diabetul este o variabilă confuză în dezvoltarea cancerului. Poate crește probabilitatea apariției diferitelor tipuri de cancer, cum ar fi cancerele de colon, rect, pancreas și ficat, comparativ cu pacienții nondiabetici. Ratele de supraviețuire ale pacienților cu cancer sunt foarte afectate de anomalii ale glucozei. Diabeticii care iau metformină par să aibă un risc mai scăzut de a dezvolta cancer și a mortalității din toate cauzele decât cei care nu au fost tratați cu metformină [ 12 , 13]. Aceste dovezi indică faptul că metformina ar putea fi un medicament candidat pentru prevenirea cancerului la pacienții cu diabet zaharat. Deoarece diabetul în sine este un factor de risc independent pentru cancer, tratamentul diabetului ar putea reduce acest risc. Rămâne neclar dacă efectul supresiv al metforminei asupra cancerului este cauzat de un efect preventiv direct al medicamentului sau se datorează asocierii cancer-diabet. În plus, nu știm dacă merită administrată metformină pacienților fără diabet pentru a preveni cancerul, deși rolul său în inhibarea carcinogenezei a fost demonstrat în diferite tulpini de rozătoare [ 14 ].

Cercetătorii au demonstrat anterior că metformina suprimă creșterea polipului intestinal și focarele criptelor aberante colorectale induse de azoximetan în modele in vivo [ 15 , 16 ]. Mai târziu, un studiu clinic pe termen scurt a confirmat că doza mică de metformină (250 mg / zi) a suprimat formarea focarelor criptelor aberante colorectale17].]. Aceste descoperiri sugerează un rol potențial al metforminei în chimioprevenția carcinogenezei colonului. Apoi, a fost efectuat un studiu de fază 3 randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a evalua efectele protectoare ale metforminei asupra cancerului colorectal sporadic la pacienții cu un risc ridicat de recurență a adenomului. Rezultatele au arătat că tratamentul cu metformină la aceeași doză mică a redus prevalența și numărul de adenoame metacronice sau polipi la pacienții nediabetici după polipectomie. Metformina are potențial chimiopreventiv împotriva cancerului colorectal18 ]. Datele preclinice au arătat că metformina a redus semnificativ dimensiunea și numărul leziunilor tumorale orale induse de cancerigen și a împiedicat conversia din leziuni precanceroase în carcinoame cu celule scuamoase [ 19].]. Mai mult, Michael și colab. a raportat că 3 cazuri de pacienți nondiabetici cu antecedente de cancer la cap și gât care au continuat să prezinte mucoase displazice multiple. După tratamentul cu metformină 500 mg de două ori pe zi, leziunile mucoasei au prezentat regresie completă sau parțială și nu au necesitat intervenții chirurgicale suplimentare20 ]. În plus, constatarea că proliferarea în probele de țesut a fost mai mică atunci când a fost tratată cu metformină a fost confirmată și la femeile cu carcinom ductal pozitiv receptor-2 (HER2) factor de creștere epidermic uman in situ21 ].

Rezultatele cercetărilor de mai sus sugerează că metformina este o terapie promițătoare pentru prevenirea directă a progresiei bolii precanceroase către carcinom la pacienții nondiabetici. Sunt necesare studii pe termen lung care implică eșantioane mai mari, sunt necesare mai multe instituții și grupuri etnice. Cu toate acestea, alte studii s-au concentrat asupra persoanelor nediabetice cu anumiți factori de risc, cum ar fi obezitatea.

Femeile obeze aflate în postmenopauză prezintă un risc crescut de cancer endometrial. S-a demonstrat că metformina împiedică proliferarea endometrială mediată de estrogeni într-un model animal in vivo de hiperinsulinemie și rezistență la insulină, ceea ce indică faptul că metformina poate fi utilă clinic pentru prevenirea cancerului endometrial la femeile obeze [ 22 ]. Mai mult, la pacienții cu cancer endometrial condus de obezitate, utilizarea preoperatorie pe termen scurt a metforminei la o doză de 850 mg de două ori pe zi a scăzut proliferarea celulară în tumori 23 ]. Un studiu prospectiv a confirmat, de asemenea, efectele metforminei zilnice cu doze mici (850 mg / zi) asupra endometrului la femeile cu cancer endometrial nou diagnosticat prin evaluarea modificărilor biomarkerilor serici / tumorali24].]. Ulterior, a fost efectuat un studiu clinic randomizat prospectiv pentru a evalua impactul metforminei asupra riscului de cancer endometrial și a biomarkerilor asociați cu obezitatea riscului de cancer endometrial la femeile obeze postmenopauzale cu prediabet. Metformina la 1700 mg / zi a arătat tendințe către efecte pozitive asupra markerilor serici ai cancerului endometrial și asupra compoziției corpului25]. Cu toate acestea, dacă metformina reduce riscul de cancer endometrial la o populație nondiabetică, ar trebui evaluat în viitor într-un mod mai intuitiv. În plus, Kalinsky și colab. au studiat, de asemenea, pacienții cu cancer mamar supraponderali sau obezi nou diagnosticați. Studiul lor a demonstrat că utilizarea preoperatorie a metforminei la 1500 mg zilnic are ca rezultat o schimbare semnificativă a unui număr de markeri proteomici care reflectă o gamă largă de activitate oncologică la acești pacienți [ 26 ]. Totuși, tratamentul cu 1000 mg / zi cu metformină a avut, de asemenea, un efect favorabil asupra controlului nivelurilor de glucoză și hemoglobină glicată (HbA1C) la pacienții cu cancer de sân obez nondiabetic, comparativ cu tratamentul cu placebo și cu metformină la 500 mg / zi27].], iar metformina s-a dovedit a fi mai eficientă decât controlul la pacienții cu cancer de sân nondiabetic cu un indice de masă corporală ridicat (IMC).

Vârsta și ovulația s-au dovedit a fi corelate cu riscul de cancer ovarian. S-a constatat că fibroza ovariană asociată vârstei apare în ovarele murine și în ovarele umane postmenopauzale [ 28 , 29 ]. Fibroza organelor a fost asociată cu tumorigeneză și metastază. Un studiu recent a observat că utilizarea metforminei la femeile aflate în postmenopauză poate inversa sau preveni fibroza, indicând faptul că utilizarea metforminei poate preveni fibroza ovariană asociată vârstei, scăzând riscul de cancer ovarian 29 ]. Deși o meta-analiză a demonstrat că metformina a fost semnificativ asociată cu o incidență mai mică a cancerului ovarian la pacienții cu diabet zaharat30 ], studiile privind utilizarea metforminei pentru prevenirea cancerului ovarian la pacienții nediabetici lipsesc.

Luate împreună, rezultatele studiilor de mai sus indică faptul că metformina poate avea un impact biologic direct asupra cancerului endometrial și a cancerului de sân la pacienții supraponderali sau obezi fără diabet și cu fibroza ovariană asociată vârstei la femeile aflate în postmenopauză. Mai sunt necesare mai multe studii pentru a furniza dovezi clare și directe care să confirme efectul metforminei asupra prevenirii dezvoltării cancerului.

Efectul metforminei asupra prognosticului la pacienții nediabetici cu cancer

Cancer de plamani

Cancerul pulmonar rămâne principala cauză a mortalității cauzate de cancer, în ciuda dezvoltării diferitelor terapii țintite noi și a inhibitorilor de control imuni [ 1 , 31 ]. Chimioterapia cu dublet pe bază de platină cu sau fără bevacizumab urmată de terapia de întreținere până la progresia bolii este recomandată ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar avansat sau metastazat cu celule mici (NSCLC) cu absența unei mutații oncogene țintite sau a morții programate ridicate -expresia liga 1. Prin urmare, cercetătorii sunt dedicați găsirii unui mod sigur, eficient și economic de a îmbunătăți beneficiile clinice ale acestor pacienți. În modelele de șoareci nediabetici, metformina ar putea preveni tumorigeneză pulmonară indusă de cancer de tutun [ 32]. Cu toate acestea, rezultatele studiilor clinice ulterioare sunt controversate.

Mutațiile enzimei supresoare tumorale a ficatului kinazei B1 (LKB1) pot defini un subtip NSCLC specific și mai agresiv. Un studiu anterior a demonstrat că un analog al metforminei, fenformina, ar putea induce apoptoza în celulele cu cancer pulmonar cu deficit de LKB1 [ 33 ]. Important, metformina se sinergizează cu cisplatina împotriva tumorilor mutate cu LKB1 și este, de asemenea, capabilă să prevină sau să întârzie rezistența dobândită la cisplatină prin reducerea numărului de celule care inițiază tumora [ 34]. Studiul FAME a fost conceput pentru a exploata o dietă care mimează postul și metformina pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei cu platină-pemetrexed în adenocarcinomul pulmonar inactivat cu LKB1 avansat. Principala ipoteză a studiului a fost că combinația va îmbunătăți supraviețuirea mediană fără progresie de la 7,6 luni în datele istorice numai cu chimioterapie la 12 luni. Un alt studiu a arătat că adăugarea metforminei la o doză de 500 mg o dată pe zi la chimioterapia cu gemcitabină și cisplatină a redus apariția greaței induse de chimioterapie la pacienții nediabetici cu NSCLC în stadiul IV, dar nu au existat îmbunătățiri semnificative statistic ale ratei de răspuns obiectiv (ORR) , au fost găsite supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (OS) [ 35 ].

Un studiu de fază 2 cu un singur braț a înrolat 14 pacienți NSCLC avansați necvamici pentru a evalua utilizarea metforminei cu chimioterapie standard pe bază de platină [ 36 ]. Nu au fost identificate mutații LKB1 / STK11 în acest studiu clinic. Doza maximă de metformină a fost de 1000 mg de două ori pe zi. Metformina a fost administrată la 1000 mg / zi în săptămâna 1, 1500 mg / zi în săptămâna 2 și apoi 2000 mg / zi după aceea, în doze divizate. S-a observat că metformina este sigură și bine tolerată. Rata de răspuns obiectivă a fost de 23%, iar supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea generală au fost de 3,9 luni și respectiv 11,7 luni. Acest studiu clinic nu a inclus un grup de control fără utilizarea metforminei și nu a existat nicio diferență semnificativă în rezultatele clinice comparativ cu controlul istoric [ 36]. Un studiu clinic prospectiv realizat de Marrone și colab. au înrolat pacienți nediabetici cu NSCLC necoamică avansată sau metastatică naivă pentru chimioterapie și i-au randomizat la grupuri care primesc chimioterapie dublată pe bază de platină și bevacizumab cu sau fără metformină urmată de terapie de întreținere cu bevacizumab și metformină combinată sau bevacizumab singur. Doza de metformin în timpul studiului clinic a fost de 1000 mg de două ori pe zi. Un total de 25 de pacienți au fost înrolați. Acest studiu a arătat un beneficiu clinic semnificativ în supravietuirea fara progresia bolii SFP cu adăugarea de metformină la tratamentul standard de primă linie la pacienții NSCLC nediabetici37]. PFS mediană a fost de 9,6 luni pentru pacienții nondiabetici care au adăugat metformină și de 6,7 luni pentru pacienții fără metformină. Cele două studii clinice menționate mai sus au fost încheiate devreme din cauza dificultății de înscriere. Ulterior, a fost efectuată o analiză combinată a acestor două studii [ 38]. PFS median pentru toți pacienții care au primit metformină plus chimioterapie pe bază de platină cu sau fără bevacizumab a fost de 6 luni, ceea ce arată o îmbunătățire semnificativă comparativ cu controalele istorice ale regimurilor de chimioterapie pe bază de platină și este proporțional cu regimurile de control istorice recente care conțin bevacizumab.supravietuirea medie OS mediana pentru toți pacienții a fost de 14,8 luni, ceea ce reprezintă o îmbunătățire în comparație cu controalele istorice înainte de apariția inhibiției punctului de control imun pentru pacienții cu mutație driver negativă.

Deoarece accentul terapeutic al NSCLC trece la imunoterapie și interacțiunea metforminei și a sistemului imunitar, este necesară o investigație suplimentară asupra sinergismului inhibării punctului de control imun și a metforminei.

Pentru pacienții cu NSCLC mutant EGFR avansat, un inhibitor al tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR-TKI) este terapia standard de primă linie, dar rezistența dobândită la EGFR-TKIs apare după o mediană de 10 luni [ 39 ] . Studiile anterioare au arătat că metformina a avut un efect sinergic în combinație cu gefitinib în liniile celulare NSCLC de tip sălbatic LKB1 [ 40 ]. Mai mult, metformina a crescut în mod eficient sensibilitatea celulelor canceroase pulmonare rezistente la TKI la gefitinib sau erlotinib in vitro și in vivo [ 41].]. El și colab. a proiectat un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo, pentru a evalua siguranța și eficacitatea metforminei în combinație cu gefitinib ca terapie de primă linie la pacienții nediabetici cu NSCLC și recrutarea a fost finalizată [ 42 ]. Din păcate, adăugarea metforminei a dus la PFS sau OS prelungit nesemnificativ la pacienții NSCLC nediabetici, netratați anterior, care aveau mutații EGFR [ 43 ]. În plus, siguranța și activitatea metforminei combinate cu erlotinib ca tratament de linia a doua au fost, de asemenea, evaluate la pacienții NSCLC nediabetici cu EGFR de tip sălbatic [ 44]. Doza recomandată de metformină a fost definită ca 1500 mg / zi atunci când a fost asociată cu erlotinib, iar activitatea preliminară a acestei combinații a fost foarte încurajatoare, cu o supraviețuire mediană fără progresie de 20 de săptămâni, deși numărul pacienților din acest studiu a fost mic.

Recent, un studiu clinic de fază 2 a arătat un rezultat interesant că adăugarea metforminei la terapia standard EGFR-TKI la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat îmbunătățește semnificativ SFP și OS. Un total de 139 de pacienți au fost repartizați aleatoriu să primească EGFR-TKI sau EGFR-TKI plus metformină (500 mg de două ori pe zi) [ 45 ]. Mai mult, pacienții cu LKB1 pozitivi păreau să aibă un OS mai bun atunci când sunt tratați cu o combinație de terapie cu metformină și EGFR-TKI decât atunci când sunt tratați numai cu EGFR-TKI. Mai multe studii de fază 3, controlate cu placebo, cu mărimi mai mari ale eșantionului sunt justificate pentru a confirma aceste concluzii.

Cancer mamar

Studiile au arătat că tratamentul cu metformină 1000 mg / zi a fost mai eficient în controlul factorilor de prognostic legați de cancerul de sân glicemie și niveluri de HbA1C decât tratamentele cu placebo și metformină 500 mg / zi la pacienții obezi nondiabetici cu cancer de sân27 ]. Într-un alt studiu clinic de control randomizat, metformina administrată cu 850 mg de două ori pe zi a scăzut semnificativ numărul de cazuri metastatice după 6 luni de terapie hormonală46 ]. Rezultatele acestor studii par să indice că metformina ar putea aduce beneficii clinice pacienților nediabetici cu cancer de sân.

Yam și colab. a efectuat un studiu de fază 2 pentru a evalua eficacitatea și siguranța combinației de metformină, everolimus și exemestan la femeile în postmenopauză supraponderale și obeze cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2 negativ. Douăzeci și doi de pacienți înrolați în acest studiu [ 47]. Metforminei i s-au administrat 1000 mg de două ori pe zi. Din păcate, PFS mediană și OS au fost de 6,3 luni, respectiv 28,8 luni. Rezultatele supraviețuirii nu au îmbunătățit comparativ cu studiile anterioare. Deși acest studiu a avut pacienți pretratați mai mult și o proporție mai mare de pacienți cu boală viscerală, ORR a fost de 22,7%, ceea ce a fost mai mare decât cel din datele istorice raportate într-un studiu clinic de fază 3, sugerând că adăugarea metforminei conferă un potențial beneficiu. Într-un alt studiu clinic de control randomizat, șaizeci de femei aflate în postmenopauză, cu cancer de sân local avansat sau metastatic, au primit în mod aleatoriu inhibitor de aromatază cu sau fără metformină 500 mg de două ori pe zi. De asemenea, nu a reușit să demonstreze o eficacitate îmbunătățită cu adăugarea de metformină [ 48]. Indiferent dacă doza de metformină a fost de 1000 mg sau 500 mg de două ori pe zi, rezultatele clinice nu par să fie satisfăcătoare la pacienții cu receptori hormonali pozitivi care au primit inhibitori de aromatază. Mai mult, un rezultat negativ a fost obținut și atunci când metformina plus chimioterapia a fost utilizată ca tratament de primă linie pentru cancerul de sân metastatic HER2-negativ comparativ cu chimioterapia singură. În acest studiu, o sută douăzeci și doi de pacienți nediabetici cu cancer de sân metastatic negativ HER2 au fost randomizați pentru a primi chimioterapie combinată cu metformină (2000 mg / zi) sau chimioterapie singură [ 49 ]. Metformina nu a prezentat niciun efect semnificativ asupra ORR, PFS sau OS la pacienții nediabetici cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie standard [ 50 ].

Efectul metforminei combinat cu terapia țintită la pacienții nondiabetici cu cancer de sân a fost investigat în continuare. Studiul METTEN a demonstrat că rata răspunsului patologic complet a fost mai mare la femeile cu pacienți cu cancer de sân HER2-pozitiv tratați cu chimioterapie neoadjuvantă plus trastuzumab combinat cu metformină decât la pacienții tratați cu chimioterapie plus trastuzumab51 ]. Cu toate acestea, procesul a fost închis înainte de prima analiză intermediară programată din cauza recrutării lente, iar calitatea dovezilor ar trebui interpretată cu prudență. În general, din cercetările actuale, aplicarea metforminei la pacienții nondiabetici cu cancer de sân nu pare să obțină rezultatele scontate.

Cancer de prostată

Cancerul de prostată este cel mai frecvent diagnosticat tip de malignitate la bărbați, clasându-se printre primele cinci tipuri de cancer în ceea ce privește mortalitatea la nivel mondial [ 52 ]. Pacienții cu cancer de prostată localizat au o rată de recurență de până la 30%, în ciuda terapiei locale definitive. Cercetătorii caută întotdeauna noi tratamente neoadjuvante pentru a îmbunătăți rezultatele, dar rezultatele au fost dezamăgitoare [ 53 ]. Un studiu cu un singur braț, cu o dimensiune mică a eșantionului, a evaluat efectele metforminei asupra cancerului de prostată localizat în specimene de pretratare și prostatectomie pereche. O reducere a markerului de proliferare Ki-67 a fost observată după terapia cu metformină la doza de 500 mg de trei ori pe zi54]]. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, care investighează efectele biologice ale metforminei în cancerul de prostată localizat este în desfășurare [ 55 ]. Doza de metformin în acest studiu crește de la 500 mg o dată pe zi (ziua 1-2), la 500 mg de două ori pe zi (ziua 3-4) și 1000 mg de două ori pe zi, începând cu ziua 5, timp de 4 săptămâni până la operație.

Pentru bărbații cu cancer de prostată metastatic, pilonul actual al tratamentului se bazează pe manipulări hormonale. Terapia privării de androgeni este eficientă, dar boala devine în cele din urmă rezistentă la castrare, de obicei în primul an de terapie de deprivare a androgenilor. Inhibarea rezistenței dobândite sau restabilirea sensibilității la medicamente pot fi o modalitate de a prelungi supraviețuirea fără progresie. Prin urmare, cercetătorii au încercat să evalueze efectul metforminei singur sau în combinație pentru a îmbunătăți rezultatele legate de cancerul de prostată. Un studiu multicentric de fază 2 a înscris patruzeci și patru de bărbați cu cancer de prostată progresiv rezistent la castrare metastatică. Pacienții au primit metformină 1000 mg de două ori pe zi până la progresia bolii. Metformina era sigură și prezenta o activitate modestă,care au avut o oarecare influență asupra nivelului de antigen specific prostatei la pacienții nondiabetici [56 ]. În plus, acetat de abirateronă, un inhibitor al semnalului androgeni, este unul dintre tratamentele de primă linie preferate în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare. Ca terapie combinată, adăugarea metforminei la abirateronă la pacienții cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare nu a arătat niciun beneficiu clinic semnificativ. Metformina a fost, de asemenea, administrată la 1000 mg de două ori pe zi în acest studiu [ 57 ]. Cu toate acestea, aceste studii au fost limitate de eșantioane mici. Recrutează un studiu mai amplu în care metformina este adăugată terapiei de deprivare a androgenilor la pacienții cu pacienți sensibili la castrare, avansați local sau metastatici ( NCT00268476 ) [ 58 ]. Data estimativă de finalizare a studiului va fi 2024.

Cancer endometrial endometrioid

Cancerul endometrioid endometrial arată o asociere puternică cu obezitatea și rezistența la insulină [ 59 ]. Studiile preclinice au demonstrat că metformina a redus proliferarea și a favorizat apoptoza în celulele endometrioide endometriale [ 60 , 61 ]. Unele studii clinice preoperatorii mici, non-randomizate, deschise pentru cancerul endometrial au constatat o reducere a proliferării celulelor canceroase, măsurată prin expresia imunohistochimică a Ki-67 la pacienții tratați cu metformină24 , 62 – 64]. Deși utilizarea și dozarea metforminei au variat de la 850 mg pe zi, 850 mg de două ori pe zi, 500 mg de trei ori pe zi până la 2250 mg pe zi în aceste studii, rezultatele au fost consecvente între ele. Pentru a oferi dovezi de înaltă calitate ale unui efect antiproliferativ al metforminei, a fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Optzeci și opt de femei cu hiperplazie atipică sau cancer endometrial endometrioid au fost randomizate pentru a primi metformină sau placebo. Doar doi pacienți au fost diagnosticați cu diabet în grupul placebo, iar ceilalți au fost pacienți non-diabetici. Cu toate acestea, tratamentul pe termen scurt timp de 1 până la 5 săptămâni până la intervenția chirurgicală cu doze diabetice standard de metformină 850 mg de două ori pe zi nu a redus proliferarea tumorii la femeile cu cancer endometrial care așteaptă histerectomia [ 65]]. În ceea ce privește terapia combinată, douăzeci și unu de pacienți cu cancer avansat / refractar au primit temsirolimus în asociere cu metformină. Dintre aceștia, unsprezece pacienți au avut tumori ginecologice, iar 56% au avut boala stabilă ca cel mai bun răspuns. În general, terapia combinată a fost bine tolerată cu o eficiență modest promițătoare [ 66 ].

Cancer tiroidian

Obezitatea a fost, de asemenea, legată de un risc crescut de cancer tiroidian [ 67 ]. Metformina singură inhibă invazia și metastaza cancerului tiroidian activat de obezitate la un model de șoarece, dar nu și creșterea tumorii tiroidiene. Metformina combinată cu JQ1, un inhibitor al activității proteinei 4 care conține bromodominiu, a suprimat creșterea tumorii tiroidiene în același model de șoarece [ 68 ]. În plus, metformina și inhibitorul multikinazei sorafenib au scăzut sinergic rata de creștere a liniilor celulare de cancer tiroidian anaplazic și excrescența celulelor stem canceroase derivate [ 69]. Într-un studiu de cohortă retrospectiv recent, aceste efecte protectoare ale metforminei asupra dezvoltării cancerului tiroidian au fost observate în special la persoanele cu diabet care iau metformină pe o durată mai lungă sau cu o doză cumulativă mai mare70 ]. Pentru pacienții obezi sau pacienții nediabetici, rolul preventiv și terapeutic al metformin singur sau în combinație cu alți agenți în cancerul tiroidian trebuie confirmat.

Diferite linii celulare de cancer tiroidian au susceptibilități diferite la efectele antiproliferative ale metforminei [ 71 , 72 ]. Metformina inhibă secreția CXCL8, care este asociată cu creșterea și progresia tumorilor, în celulele tiroidiene umane primare normale și celulele diferențiate ale cancerului tiroidian [ 73 ]. S-a raportat, de asemenea, că metformina inhibă creșterea celulelor cancerului tiroidian medular într-o manieră dependentă de doză și timp și induce apoptoza [ 74 ]. Expresia mGPDH poate prezice susceptibilitatea la efectele inhibitoare ale creșterii metforminei in vivo [ 72]. Dacă efectul metforminei asupra pacienților nondiabetici cu diferite tipuri histologice de cancer tiroidian este în concordanță cu studiile preclinice și predictorul efectului semnificativ trebuie investigat în continuare.

Alte tipuri de cancer

În era imunoterapiei și a terapiei țintite, prognosticul pacienților cu melanom avansat a fost îmbunătățit semnificativ. Din păcate, rezistența primară și secundară la medicamente este încă observată, ducând la eșecul tratamentului. Prin urmare, identificarea noilor agenți anti-melanom este urgentă. S-a raportat că metformina suprimă creșterea și motilitatea celulelor melanomului [ 75 ]. A fost efectuat un studiu pilot, prospectiv și multicentric pentru a investiga efectul metforminei (1000 mg de trei ori pe zi) la pacienții cu melanom metastatic care au progresat după tratamentul de primă linie și nu au fost eligibili sau nu au răspuns la ipilimumab și a arătat o lipsă de eficacitate. Rata obiectivă de răspuns în acest studiu a fost de 0%, deoarece niciun pacient nu a obținut CR sau PR la 6 luni [ 76]. De asemenea, s-a raportat că combinația de metformină și paclitaxel ca tratament de linia a doua a fost slab tolerată la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului, toți pacienții prezentând o boală stabilă77 ].

Există, de asemenea, un interes crescut în utilizarea metforminei pentru glioblastom. Faza 1 a condus la un studiu factorial de fază 2 a arătat că temozolomidă plus memantină, mefloquină și metformină sunt fezabile și, în general, bine tolerate ca terapie adjuvantă după radiație pentru glioblastom nou diagnosticat78 ]. În prezent, un studiu clinic de fază 1b / 2 cu metformină și clorochină recrutează pacienți cu tumori solide mutate cu IDH1 sau IDH2, inclusiv gliom [ 79 ].

Datele preclinice au arătat că metformina a inhibat proliferarea și a indus apoptoza în celulele carcinomului cu celule scuamoase orale in vitro și in vivo [ 80 ]. Un studiu clinic cu o dimensiune mică a eșantionului realizat de Joseph și colab. a demonstrat că metformina are efecte anticanceroase în carcinomul cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului prin inducerea apoptozei, modificarea markerilor stromali de metabolism și senescență și creșterea infiltratului imun 81 ]. Mai mult, au descoperit că apoptoza indusă de metformină a fost mai mare în carcinomul cu celule scuamoase cu cap și gât HPV negativ decât în ​​carcinomul cu celule scuamoase orofaringiene cu HPV pozitiv 82].]. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a evalua efectul metforminei asupra micromediului tumoral al carcinomului cu celule scuamoase al capului și gâtului.

În plus, metformina și 5-fluorouracilul au prezentat, de asemenea, o activitate modestă generală la pacienții cu cancer colorectal metastatic refractar într-un studiu de fază 2. Cu toate acestea, a existat o tendință de supraviețuire mediană prelungită la pacienții obezi83 ]. Rezultatele la doi pacienți sugerează că combinația de metformină și bromocriptină ar putea fi un nou tratament pentru prolactinoamele rezistente, inclusiv un pacient cu toleranță la glucoză afectată84 ].Mergi la:

DISCUŢIE

În ciuda apariției de noi medicamente anticanceroase care pot modifica drastic paradigma tratamentului și pot îmbunătăți rezultatele cancerului, costul financiar considerabil și timpul necesar pentru implementarea de noi medicamente sunt probleme realiste care trebuie confruntate. Prin urmare, reutilizarea terapiilor noncancer cu potențiale proprietăți antitumorale pentru tratamentele împotriva cancerului oferă șansa de a îmbunătăți supraviețuirea, economisind în același timp timp și bani. Având în vedere costul redus, profilul de toxicitate favorabil și dovezile acumulate cu privire la eficacitatea anticancerigenă, metformina poate avea potențialul de a fi candidat în ultimii zece sau mai mulți ani.

Mecanismele exacte de acțiune ale metforminei nu sunt clar identificate. Poate influența diferite mecanisme în funcție de modul în care folosește. Poate fi utilizat singur sau combinat cu medicamente chimioterapeutice sau țintite [ 85 , 86]. Indiferent de tipul de utilizare, cele mai puternice proprietăți anticanceroase ale metforminei provin din activarea căii de semnalizare LKB1-AMP-protein kinază activată (AMPK). Metformina crește raportul dintre AMP și ATP prin vizarea complexului I al lanțului respirator mitocondrial, ceea ce duce la activarea kinazei din amonte LKB1 care fosforilează și activează AMPK. Activarea AMPK poate suprima ținta mamiferelor din complexul 1 de rapamicină (mTORC1), care joacă un rol central în creșterea, proliferarea și metabolismul celular. În plus, metformina poate inhiba, de asemenea, activitatea complexului mitocondrial I sau mTORC1 într-un mod independent de AMPK [ 87]. In plus, activarea indusă de metformin AMPK promovează PD-L1 fosforilare, având ca rezultat degradarea proteinei endoplasmatic asociate reticulului PD-L1, care permite moartea limfocitelor T citotoxice mediate de celule tumorale [ 88 alineatul – 90 la ]. Posibilele mecanisme de acțiune ale metforminei în terapia cancerului sunt prezentate înfigura 1. Metformina a arătat mai multe funcții țintă în ceea ce privește mecanismul de acțiune. Efectul său antitumoral a fost confirmat și de experimente in vitro și in vivo ; cu toate acestea, rezultatele din studiile clinice, în special pentru pacienții cu diabet zaharat cu cancer, nu sunt atât de satisfăcătoare pe cât se aștepta. Nu toți indivizii tratați cu metformină prezintă beneficiul de supraviețuire clinică și unii dezvoltă, de asemenea, efecte secundare slab tolerate. Posibilele motive pentru aceste diferențe de eficacitate și toxicitate rămân neclare.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este aging-12-102787-g001.jpg

figura 1

Posibile mecanisme de acțiune a metforminei în terapia cancerului.Metformina crește raportul dintre AMP și ATP prin inhibarea complexului I de mitocondrie, activează calea de semnalizare a proteinei kinazei activate cu adenozină monofosfat (AMPK) și reprimă calea receptorului factorului de creștere insulină-like (IGF-1R). Mai mult, activarea AMPK scade nivelul de expresie al PD-L1, ceea ce permite moartea celulelor tumorale mediată de limfocitele T citotoxice. În cele din urmă, metformina ar putea crește numărul de limfocite CD8 + T care se infiltrează în tumori. IGF-1, factor de creștere asemănător insulinei-1; IGF-1R, receptor al factorului de creștere asemănător insulinei-1; IR, receptor de insulină; LKB1, ficat kinază B1; mTORC1, țintă mamiferă a complexului 1 de rapamicină; OCT, transportator de cationi organici; PI3K, fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat 3-kinază; PD-1, proteina-1 a morții celulare programate; PD-L1, ligand de moarte programat-1.

O explicație potențială este că doza potențială optimă, programul și durata sunt neclare. Există diferite utilizări ale metforminei în fiecare studiu clinic. Pentru prevenirea cancerului la pacienții nondiabetici menționați mai sus, doza de metformină variază de la 250 mg / zi, 850 mg / zi, 500 mg de două ori pe zi până la 1700 mg / zi, iar diversitatea dozei de metformină în aplicarea cancerului există și tratament. Durata metforminei variază, de asemenea, de la studii clinice la studii clinice. De exemplu, un program de dozare relativ scurt a fost ales în unele studii pentru a evita afectarea managementului chirurgical. Un studiu anterior a arătat că metformina a inhibat proliferarea și a indus apoptoza celulelor tumorale într-un mod semnificativ dependent de timp și doză. Reducerea tumorii legate de doză a fost confirmată și la un model de șoarece,care a evidențiat potențial o componentă dependentă de doză a efectului clinic al metforminei în general [91 ]. În plus, este, de asemenea, necesar să se ia în considerare faptul că doza de metformină necesară pentru a acționa pe căi diferite este diferită. De exemplu, studiile au arătat că sunt necesare concentrații mult mai mari de metformină pentru a-și exercita efectele directe asupra căii AMPK-mTOR [ 91 , 92 ]. În majoritatea cazurilor, dozele de metformină utilizate în studiile preclinice in vitro și vivo nu sunt comparabile cu dozele realizabile în studiile clinice la om, care pot fi de 10-100 de ori mai mari decât nivelurile serice maxime de metformină realizate la om14 , 93 ] . Concentrația efectivă a metforminei pe organele țintă este probabil unul dintre obstacolele majore pentru aceste rezultate nesatisfăcătoare [ 94]. S-a raportat că nivelurile plasmatice de metformină au fost semnificativ mai mari după injecție decât administrarea orală la un model de șoarece [ 91 ]. Căile de administrare neconvenționale, cum ar fi inhalarea pentru carcinoamele pulmonare sau supozitoarele rectale pentru cancerul rectal, pot fi un canal eficient pentru a realiza expunerea pe termen scurt la doze mari în țesuturile canceroase 94 ]. În plus, metformina la doza utilizată în mod obișnuit în diabet uneori nu a îmbunătățit rezultatul la pacienții cu diabet zaharat. Cu toate acestea, s-au efectuat puține studii clinice care conțin niveluri diferite ale dozei de metformină cu creșterea dozei.

În general, este acceptat faptul că evenimentele adverse au crescut în funcție de doză, iar o doză mare de metformină este asociată cu riscul de apariție a acidozei lactice și a efectelor gastrointestinale adverse. În general, programul de dozare a metforminei utilizat a fost bine tolerat, arătând că tratamentul pe termen lung cu metformină a fost asociat cu puține efecte adverse la populațiile de pacienți nediabetici. Pentru unele terapii combinate, metformina s-a dovedit a fi capabilă să reducă cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină [ 95 ] și să inhibe absorbția renală de radiotracere peptidilice, protejând rinichiul de nefrotoxicitate in vivo [ 96]], dar există o lipsă de dovezi privind studiile clinice la pacienții fără diabet. Există, de asemenea, câteva cazuri de reacții adverse care sunt puțin tolerate, cum ar fi everolimus combinat cu metformină în tratamentul cancerului avansat [ 97 ]. S-a raportat că a existat o rată crescută a deficitului biochimic de VitB12 după 6 luni de metformină la pacienții cu diabet zaharat nondiabetic [ 98 ]. Deși acest lucru nu a fost asociat cu anemia, monitorizarea VitB12 la pacienții tratați cu metformină ar trebui implementată [ 99 ].

Eterogenitatea subtipurilor histologice și a genotipurilor la pacienții cu cancer ar fi putut contribui, de asemenea, la diferitele beneficii clinice. Acest punct este susținut de observația că metformina a indus apoptoză semnificativă numai în linia celulară de carcinom cu celule mici, dar nu și în alte linii celulare de cancer pulmonar uman, inclusiv carcinoame scuamoase, adeno și cu celule mari. Metformina și cisplatinul ar putea fi, de asemenea, parțial antagoniste în diferite subtipuri histologice ale liniilor celulare ale cancerului pulmonar uman, dar nu și în linia celulară a adenocarcinomului [ 100 ]. Sensibilitatea a două linii celulare de carcinom cu celule renale cu celule clare la metformină s-a dovedit a fi, de asemenea, diferită [ 101 ].

Mai mult, s-a demonstrat că nu numai stratificarea histologică poate diferi, ci și mutațiile genetice întâlnite în tumori pot afecta și răspunsul. Celulele canceroase prezintă diferite mutații. Expresia K-ras este crescută în mod semnificativ la o treime din toate tumorile. Cercetătorii au observat că metformina a indus apoptoza și a inhibat proliferarea celulară în tumorile mutante K-ras, dar nu și în tumorile de tip sălbatic K-ras [ 102 ]. În afară de mutația genei K-ras, alte modificări genetice, inclusiv p53, LKB1 și fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K), pot afecta, de asemenea, eficiența anticancer a metforminei [ 103]. Diferite genotipuri pot avea, de asemenea, impacturi diferite asupra răspunsului la terapia combinată. S-a raportat că metformina în combinație cu pemetrexed a modificat semnificativ distribuția ciclului celular al unei anumite linii celulare de adenocarcinom [ 104]. Profilarea genetică a tumorilor este necesară pentru a identifica pacienții cu cea mai mare probabilitate de a beneficia de tratamentul cu metformină. În plus, eficiența metforminei poate fi influențată și de IMC și dacă există rezistență la insulină la pacienții nediabetici. Majoritatea studiilor au indicat că metformina este cea mai eficientă la pacienții cu IMC ridicat și rezistență la insulină. Cu toate acestea, sunt necesare teste suplimentare pentru a determina nivelurile optime de metformină necesare pentru a maximiza beneficiile la pacienții nediabetici și la acea doză, care efecte moleculare și modificări ale expresiei genice sunt predominante.

Recent, metformina s-a dovedit a fi capabilă să moduleze interacțiunea dintre celulele tumorale și micro-mediul lor și să aibă un efect antitumoral mediat imun. Metformina poate spori imunitatea antitumorală prin multe abordări, afectând astfel generarea de celule T antitumorale, funcția efectoră a celulelor T antitumorale și formarea memoriei celulelor T [ 88 , 105 – 108 ]. Imunoterapia a devenit una dintre cele mai importante descoperiri în tratamentul cancerului. S-a demonstrat că inhibitorii imuni ai punctelor de control îmbunătățesc răspunsurile imune antitumorale prin recuperarea funcției celulelor T [ 109 , 110]. Un studiu retrospectiv de analiză a graficelor realizat de Keisuke Shirai și colab. a arătat că există o tendință generală către rezultate mai bune la pacienții cărora li se administrează ipilimumab, nivolumab și / sau pembrolizumab plus metformină111 ]. Un studiu recent realizat de Han et al. a demonstrat că metformina a inversat tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) indusă de inhibitorul PARP și expresia PD-L1, care a sensibilizat celulele rezistente la inhibitori PARP la celulele T citotoxice, sugerând că combinația poate crește sensibilitatea tumorii la imunoterapie [ 112 ]. În prezent, numeroase studii clinice care implică metformină și inhibitori ai punctului de control imun la pacienții cu cancer nondiabetic sunt active în întreaga lume. Informațiile au fost obținute de la un serviciu al Institutelor Naționale de Sănătate din Statele Unite (http://clinicaltrials.gov/ ). Studiile clinice în curs ale metforminei și ale tratamentului combinat cu inhibitori ai punctului de control imun la pacienții cu diabet zaharat cu cancer sunt rezumate întabelul 1. Astfel, s-ar putea obține rezultate promițătoare în curând.

tabelul 1

Rezumatul studiilor clinice în curs privind metformina și terapia combinată a inhibitorilor punctului de control imun la pacienții nediabetici cu cancer.

Nu.Numărul NCTTitluDesign de studiuÎnscrierestareBoliIntervențiiSponsorData de început
1NCT03994744Evaluarea siguranței și eficacității terapiei combinate Sintilimab și Metformin în SCLCEtapa 2 Etichetă deschisă68RecrutarePacienți SCLC în stadiu ED rezistenți la sau recidivați după chimioterapie standardInhibitor PD-1 Sintilimab plus MetforminSpitalul de Cancer Hunan, China20 august 2019
2NCT03800602Nivolumab și Metformin la pacienții cu tratament refractar MSS Cancer colorectalEtapa 2 Etichetă deschisă28RecrutareMSS cancer colorectal în stadiul IVNivolumab plus MetforminSpitalul Universitar Emory, Spitalul Emory Saint Joseph, Statele Unite15 ianuarie 2019
3NCT03618654Durvalumab cu sau fără metformină în tratarea participanților cu carcinom cu celule scuamoase la cap și gâtEtapa 1 Etichetă deschisă randomizată38RecrutareCarcinom cu celule scuamoase la cap și gâtDurvalumab vs Durvalumab plus MetforminCentrul de cancer Sidney Kimmel de la Universitatea Thomas Jefferson, Statele Unite1-noiembrie-2018
4NCT03311308Un proces de Pembrolizumab și Metformin versus Pembrolizumab singur în melanomul avansatEtapa 1 Etichetă deschisă ne-randomizată30RecrutareMelanom avansatPembrolizumab vs Pembrolizumab plus MetforminUniversitatea din Pittsburgh Medical Center Hillman Cancer Center, Statele Unite6 decembrie 2017
5NCT03048500Nivolumab și clorhidrat de metformină la tratarea pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-mici în stadiul III-IV care nu poate fi eliminat prin intervenție chirurgicalăEtapa 2 Etichetă deschisă51RecrutareNSCLC recurent sau în etapa III-IVNivolumab plus MetforminUniversitatea Northwestern, Statele Unite6 iunie 2017
6NCT04114136Modulator metabolic anti-PD-1 mAb Plus în afecțiuni tumorale solideEtapa 2 Etichetă deschisă108Încă nu recruteziTumori maligne solideAnti-PD-1 mAb (nivolumab sau pembrolizumab) plus Metformin versus Anti-PD-1 mAb (nivolumab sau pembrolizumab) plus RosiglitazonăUPMC Hillman Cancer Center, Statele Unite15 octombrie 2019

Deschideți într-o fereastră separată

Abreviere: SCLC: cancer pulmonar cu celule mici, stadiul ED: boală în stadiu extins, PD-1: proteina programată 1 a morții celulare, MSS: stabil microsatelitic, NSCLC: cancer pulmonar fără celule mici.Mergi la:

CONCLUZII

Metformina este un medicament ieftin, cu un profil de siguranță excelent, dar efectele sale anticancerigene la pacienții cu diabet zaharat cu cancer sunt controversate. Mai multe studii raportează o tendință spre scăderea incidenței mai multor tipuri de cancer. Rezultate îmbunătățite au fost, de asemenea, demonstrate la pacienții cu cancer nondiabetic cu un anumit subtip histologic sau genotip care au fost tratați cu metformină singură sau în combinație cu o altă terapie. Cu toate acestea, rezultatele raportate ale studiilor prospective și randomizate sunt limitate. Un număr mare de studii clinice sunt în curs de desfășurare și așteptăm cu nerăbdare rezultate promițătoare pentru îmbunătățirea managementului pacienților cu cancer nondiabetic. Mai mult, pe măsură ce a fost investigată proprietatea imună a metforminei,ar trebui luate în considerare și alte studii privind efectul imunomodulator al metforminei asupra celulelor canceroase pentru a optimiza utilizarea clinică a acesteia.Mergi la:

Note de subsol

CONFLICTE DE INTERES: Autorii declară că nu există conflicte de interese.

FINANȚARE: Această lucrare este susținută de Laboratorul cheie de oncologie radiațională translațională, provincia Hunan (nr. 2015TP1009), Programul provincial de cercetare și dezvoltare cheie din provincia Hunan (2018SK2123), Proiectele de construcții clinice cheie provinciale din provincia Hunan, Cercetarea cheie și proiect de dezvoltare al Departamentului de Știință și Tehnologie din Hunan (Nr. 2018SK2126), Proiect cheie al Biroului de Știință și Tehnologie Changsha (Nr. kq1706046), Proiect de cercetare al Centrului Național al Cancerului pentru Cancer (Nr. NCC2017A21), Proiect de cercetare al Comisiei pentru sănătate și planificare familială din provincia Hunan (nr. B2017098).Mergi la:

REFERINȚE

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2019. CA Cancer J Clin . 2019; 69 : 7–34. 10.3322 / caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Feng RM, Zong YN, Cao SM, Xu RH. Situația actuală a cancerului în China: vești bune sau proaste din Statisticile globale ale cancerului din 2018? Cancer Commun (Lond) . 2019; 39 : 22. 10.1186 / s40880-019-0368-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Grzybowska M, Bober J, Olszewska M. [Metformin – mecanisme de acțiune și utilizare pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2]. Postepy Hig Med Dosw . 2011; 65 : 277-85. 10.5604 / 17322693.941655 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Kim MJ, Han JY, Shin JY, Kim SI, Lee JM, Hong S, Kim SH, Nam MS, Kim YS. Acidoza lactică asociată metforminei: factori predispozanți și rezultat. Endocrinol Metab (Seul) . 2015; 30 : 78–83. 10.3803 / EnM.2015.30.1.78 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Greibe E, Miller JW, Foutouhi SH, Green R, Nexo E. Metformina crește acumularea ficatului de vitamina B12 – un studiu experimental la șobolani. Biochimie . 2013; 95 : 1062–65. 10.1016 / j.biochi.2013.02.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Heckman-Stoddard BM, DeCensi A, Sahasrabuddhe VV, Ford LG. Reformarea metforminei pentru prevenirea cancerului și reapariția cancerului. Diabetologia . 2017; 60 : 1639–47. 10.1007 / s00125-017-4372-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Dulskas A, Patasius A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. Un studiu de cohortă asupra expunerii și supraviețuirii la medicamente antihiperglicemice la pacienții cu cancer gastric. Îmbătrânire (Albany NY) . 2019; 11 : 7197–205. 10.18632 / aging.102245 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Thakur S, Daley B, Klubo-Gwiezdzinska J. Rolul medicamentului antidiabetic metformin în tratamentul tumorilor endocrine. J Mol Endocrinol . 2019; 63 : R17 – R35. 10.1530 / JME-19-0083 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Saraei P, Asadi I, Kakar MA, Moradi-Kor N. Efectele benefice ale metforminei asupra prevenirii și terapiei cancerului: o revizuire cuprinzătoare a progreselor recente. Cancer Manag Res . 2019; 11 : 3295–313. 10.2147 / CMAR.S200059 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Coperchini F, Leporati P, Rotondi M, Chiovato L. Extinderea spectrului terapeutic al metforminei: de la diabet la cancer. J Endocrinol Invest . 2015; 38 : 1047–55. 10.1007 / s40618-015-0370-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. CA Cancer J Clin . 2010; 60 : 207-21. 10.3322 / caac.20078 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E. Metformin și risc și mortalitate de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev Res (Phila) . 2014; 7 : 867-85. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0424 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformina și riscul de cancer la pacienții diabetici: o analiză sistematică și meta-analiză. Cancer Prev Res (Phila) . 2010; 3 : 1451–61. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0157 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Anisimov VN. Metformina pentru prevenirea cancerului și a îmbătrânirii: este timpul să facem povestea lungă scurtă? Oncotarget . 2015; 6 : 39398–407. 10.18632 / oncotarget.6347 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Uchiyama T, Suzuki K, Nozaki Y, Yoneda K, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Tomatsu A, Chihara T, et al .. Metformin suprimă azoxymethane indusă focare criptice aberante colorectale prin activarea proteinei kinazei activate de AMP. Mol Carcinog . 2010; 49 : 662–71. 10.1002 / mc.20637 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Tomimoto A, Endo H, Sugiyama M, Fujisawa T, Hosono K, Takahashi H, Nakajima N, Nagashima Y, Wada K, Nakagama H, Nakajima A. Metformin suprimă creșterea polipului intestinal la șoarecii ApcMin / +. Știința cancerului . 2008; 99 : 2136–41. 10.1111 / j.1349-7006.2008.00933.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Sakai E, Uchiyama T, Suzuki K, Iida H, Sakamoto Y, Yoneda K, Koide T, Tokoro C, Abe Y și colab. Metformin suprimă cripta aberantă colorectală focare într-un studiu clinic pe termen scurt. Cancer Prev Res (Phila) . 2010; 3 : 1077–83. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0186 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, Komiya Y, Umezawa S, Sakai E, Uchiyama T, Taniguchi L, Hata Y, Uchiyama S, Hattori A, Nagase H, Kessoku T și colab. Metformin pentru chemoprevenția metacronelor adenom colorectal sau polipi PMID la pacienții cu post-polipectomie fără diabet: un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat de fază 3. Lancet Oncol . 2016; 17 : 475–83. 10.1016 / S1470-2045 (15) 00565-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Vitale-Cross L, Molinolo AA, Martin D, Younis RH, Maruyama T, Patel V, Chen W, Schneider A, Gutkind JS. Metformina previne dezvoltarea carcinoamelor orale cu celule scuamoase din leziunile premaligne induse de carcinogen. Cancer Prev Res (Phila) . 2012; 5 : 562–73. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0502 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Lerner MZ, Mor N, Paek H, Blitzer A, Strome M. Metformin previne progresia mucoasei displazice a capului și gâtului la carcinom la pacienții nondiabetici. Ann Otol Rhinol Laringol . 2017; 126 : 340–43. 10.1177 / 0003489416688478 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. DeCensi A, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A, Cazzaniga M, Serrano D, Lazzeroni M, Vingiani A, Gentilini O, Petrera M, Viale G, Cuzick J, Bonanni B, Pruneri G. Effect of Metformin on Breast Ductal Carcinoma Proliferarea in situ într-un proces presurgical randomizat. Cancer Prev Res (Phila) . 2015; 8 : 888-94. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-15-0048 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Zhang Q, Celestino J, Schmandt R, McCampbell AS, Urbauer DL, Meyer LA, Burzawa JK, Huang M, Yates MS, Iglesias D, Broaddus RR, Lu KH. Efectele chemopreventive ale metforminei asupra proliferării endometriale asociate obezității. Sunt J Obstet Gynecol . 2013; 209 : 24.e1–24.e12. 10.1016 / j.ajog.2013.03.008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Sivalingam V, McVey R, Gilmour K, Ali S, Roberts C, Renehan A, Kitchener H, Crosbie E. Un studiu pre-chirurgical cu fereastră de oportunitate a metforminei în cancerul endometrial condus de obezitate. Lancet . 2015. (Supliment 1 ); 385 : S90. 10.1016 / S0140-6736 (15) 60405-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Soliman PT, Zhang Q, Broaddus RR, Westin SN, Iglesias D, Munsell MF, Schmandt R, Yates M, Ramondetta L, Lu KH. Evaluarea prospectivă a efectelor moleculare ale metforminei asupra endometrului la femeile cu cancer endometrial nou diagnosticat: o fereastră de studiu de oportunitate. Gynecol Oncol . 2016; 143 : 466–71. 10.1016 / j.ygyno.2016.10.011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Yates MS, Coletta AM, Zhang Q, Schmandt RE, Medepalli M, Nebgen D, Soletsky B, Milbourne A, Levy E, Fellman B, Urbauer D, Yuan Y, Broaddus RR, și colab .. Studiu prospectiv al biomarkerului randomizat al Metformina și intervenția la stilul de viață pentru prevenirea femeilor obeze cu risc crescut de cancer endometrial. Cancer Prev Res (Phila) . 2018; 11 : 477–90. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-17-0398 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Kalinsky K, Zheng T, Hibshoosh H, Du X, Mundi P, Yang J, Refice S, Feldman SM, Taback B, Connolly E, Crew KD, Maurer MA, Hershman DL. Modularea proteomică în tumorile mamare după expunerea la metformină: rezultatele unui studiu „fereastră de oportunitate”. Clin Transl Oncol . 2017; 19 : 180–88. 10.1007 / s12094-016-1521-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Ko KP, Ma SH, Yang JJ, Hwang Y, Ahn C, Cho YM, Noh DY, Park BJ, Han W, Park SK. Intervenție cu metformină la pacienții obezi non-diabetici cu cancer de sân: faza II randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo. Tratamentul pentru cancerul de sân . 2015; 153 : 361-70. 10.1007 / s10549-015-3519-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Briley SM, Jasti S, McCracken JM, Hornick JE, Fegley B, Pritchard MT, Duncan FE. Fibroza reproductivă asociată vârstei în stroma ovarului de mamifer. Reproducerea . 2016; 152 : 245-60. 10.1530 / REP-16-0129 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. McCloskey CW, Cook DP, Kelly BS, Azzi F, Allen CH, Forsyth A, Upham J, Rayner KJ, Gray DA, Boyd RW, Murugkar S, Lo B, Trudel D și colab. Metformina abrogă asocierea vârstei fibroza ovariană. Clin Cancer Res . 2019; 26: 632-642. 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-0603 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Shi J, Liu B, Wang H, Zhang T, Yang L. Asocierea utilizării metforminei cu incidența și prognosticul cancerului ovarian: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int J Cancer ginecol . 2019; 29 : 140–46. 10.1136 / ijgc-2018-000060 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Jain P, Jain C, Velcheti V. Rolul inhibitorilor punctului de control imunitar în cancerul pulmonar. Ther Adv Respir Dis . 2018; 12 : 1753465817750075. 10.1177 / 1753465817750075 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Quinn BJ, Dallos M, Kitagawa H, Kunnumakkara AB, Memmott RM, Hollander MC, Gills JJ, Dennis PA. Inhibarea tumorigenezei pulmonare de către metformină este asociată cu scăderea IGF-I plasmatică și cu o diminuare a semnalizării receptorului tirozin kinazei. Cancer Prev Res (Phila) . 2013; 6 : 801-10. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0058-T [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Shackelford DB, Abt E, Gerken L, Vasquez DS, Seki A, Leblanc M, Wei L, Fishbein MC, Czernin J, Mischel PS, Shaw RJ. Inactivarea LKB1 dictează răspunsul terapeutic al cancerului pulmonar cu celule mici la medicamentul metabolismului fenformină. Celula cancerului . 2013; 23 : 143–58. 10.1016 / j.ccr.2012.12.008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Moro M, Caiola E, Ganzinelli M, Zulato E, Rulli E, Marabese M, Centonze G, Busico A, Pastorino U, de Braud FG, Vernieri C, Simbolo M, Bria E, și colab. Metformin Îmbunătățește Cisplatin- Apoptoza indusă și previne rezistența la cisplatină în NSCLC KRAS / LKB1 co-mutant. J Thorac Oncol . 2018; 13 : 1692–704. 10.1016 / j.jtho.2018.07.102 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Sayed R, Saad AS, El Wakeel L, Elkholy E, Badary O. Adăugarea metforminei la chimioterapie în cancerul pulmonar cu celule non-mici în stadiul IV: un studiu controlat randomizat cu etichetă deschisă. Asian Pac J Cancer Prev . 2015; 16 : 6621–26. 10.7314 / APJCP.2015.16.15.6621 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Parikh AB, Kozuch P, Rohs N, Becker DJ, Levy BP. Metformina ca terapie reutilizată în cancerul pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC): rezultatele unui studiu de fază II. Investiți noi medicamente . 2017; 35 : 813-19. 10.1007 / s10637-017-0511-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Marrone KA, Zhou X, Forde PM, Purtell M, Brahmer JR, Hann CL, Kelly RJ, Coleman B, Gabrielson E, Rosner GL, Ettinger DS. Un studiu aleatorizat de fază II a metforminei plus Paclitaxel / Carboplatin / Bevacizumab la pacienții cu cancer de plămâni non-mic cu celule mici, avansate sau metastazate, fără tratament chimioterapic. Oncolog . 2018; 23 : 859-65. 10.1634 / theoncologist.2017-0465 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Parikh AB, Marrone KA, Becker DJ, Brahmer JR, Ettinger DS, Levy BP. O analiză combinată a două studii de fază II care evaluează metformina plus chimioterapia pe bază de platină în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. Cancer Treat Res Commun . 2019; 20 : 100150. 10.1016 / j.ctarc.2019.100150 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Remon J, Morán T, Majem M, Reguart N, Dalmau E, Márquez-Medina D, Lianes P. rezistență la Dobândite tirozinei receptorului factorului de creștere epidermal kinazei inhibitori in EGFR mutant de cancer pulmonar cu celule non-mici: începe o nouă eră . Cancer Treat Rev . 2014; 40 : 93–101. 10.1016 / j.ctrv.2013.06.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Morgillo F, Sasso FC, Della Corte CM, Vitagliano D, D’Aiuto E, Troiani T, Martinelli E, De Vita F, Orditura M, De Palma R, Ciardiello F. Efectele sinergice ale tratamentului cu metformină în combinație cu gefitinib, un inhibitor selectiv al tirozin kinazei EGFR, în liniile celulare NSCLC de tip sălbatic LKB1. Clin Cancer Res . 2013; 19 : 3508-19. 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-2777 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Li L, Han R, Xiao H, Lin C, Wang Y, Liu H, Li K, Chen H, Sun F, Yang Z, Jiang J, He Y. Metformina sensibilizează celulele cancerului pulmonar uman rezistente la EGFR-TKI în vitro și in vivo prin inhibarea semnalizării IL-6 și inversarea EMT. Clin Cancer Res . 2014; 20 : 2714-26. 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-2613 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Li KL, Li L, Zhang P, Kang J, Wang YB, Chen HY, He Y. Un studiu multicentric dublu-orb în faza II a metforminei cu Gefitinib ca terapie de primă linie a cancerului pulmonar non-celular mic avansat local . Cancerul pulmonar Clin . 2017; 18 : 340–43. 10.1016 / j.cllc.2016.12.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Li L, Jiang L, Wang Y, Zhao Y, Zhang XJ, Wu G, Zhou X, Sun J, Bai J, Ren B, Tian K, Xu Z, Xiao HL și colab. Combinație de metformină și gefitinib ca terapie de primă linie pentru pacienții NSCLC avansați nediabetici cu mutații EGFR: Un studiu randomizat, dublu-orb de fază 2. Clin Cancer Res . 2019; 25 : 6967-75. 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-0437 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Morgillo F, Fasano M, Della Corte CM, Sasso FC, Papaccio F, G Viscardi, Esposito G, Di Liello R, Normanno N, Capuano A, Berrino L, Vicidomini G, Fiorelli A, et al .. Rezultatele siguranța parte a studiului METAL (METformin în cancerul pulmonar avansat): un studiu multicentric, deschis, de fază I-II a metforminei cu erlotinib în terapia de linia a doua a pacienților cu cancer pulmonar cu celule mici, în stadiul IV. ESMO Open . 2017; 2 : e000132. 10.1136 / esmoopen-2016-000132 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Arrieta O, Barrón F, Padilla MS, Avilés-Salas A, Ramírez-Tirado LA, Arguelles Jiménez MJ, Vergara E, Zatarain-Barrón ZL, Hernández-Pedro N, Cardona AF, Cruz-Rico G, Barrios-Bernal P , Yamamoto Ramos M, Rosell R. Efectul Metformin Plus inhibitori ai tirozin kinazei comparativ cu inhibitorii tirozin kinazei singuri la pacienții cu factor de creștere epidermică Adenocarcinom pulmonar mutat de receptor: un studiu clinic randomizat de fază 2. JAMA Oncol . 2019; 5 : e192553. 10.1001 / jamaoncol.2019.2553 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. El-Haggar SM, El-Shitany NA, Mostafa MF, El-Bassiouny NA. Metformina poate proteja femeile cu cancer de sân nondiabetic de metastaze. Clin Exp Metastaze . 2016; 33 : 339–57. 10.1007 / s10585-016-9782-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Yam C, Esteva FJ, Patel MM, Raghavendra AS, Ueno NT, Moulder SL, Hess KR, Shroff GS, Hodge S, Koenig KH, Chavez Mac Gregor M, Griner RL, Yeung SJ și colab. Eficacitate și siguranță a combinației de metformină, everolimus și exemestan la pacienții supraponderali și obezi postmenopauzi cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2-negativ: un studiu de fază II. Investiți noi medicamente . 2019; 37 : 345–51. 10.1007 / s10637-018-0700-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Zhao Y, Gong C, Wang Z, Zhang J, Wang L, Zhang S, Cao J, Tao Z, Li T, Wang B, Hu X. Un studiu randomizat de fază II a inhibitorilor de aromatază plus metformin în postmenopauză pretratată pacienți cu cancer de sân metastatic cu receptor hormonal pozitiv. Oncotarget . 2017; 8 : 84224–36. 10.18632 / oncotarget.20478 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Nanni O, Amadori D, De Censi A, Rocca A, Freschi A, Bologna A, Gianni L, Rosetti F, Amaducci L, Cavanna L, Foca F, Sarti S, Serra P, și colab., Și investigatori MYME. Metformin plus chimioterapie versus chimioterapie singură în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic HER2-negativ. Studiul clinic randomizat de fază 2 MYME. Tratamentul pentru cancerul de sân . 2019; 174 : 433-42. 10.1007 / s10549-018-05070-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Pimentel I, Lohmann AE, Ennis M, Dowling RJ, Cescon D, Elser C, Potvin KR, Haq R, Hamm C, Chang MC, Stambolic V, Goodwin PJ. Un studiu clinic randomizat de fază II privind efectul metforminei versus placebo asupra supraviețuirii fără progresie la femeile cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie standard. Sân . 2019; 48 : 17–23. 10.1016 / j.breast.2019.08.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Martin-Castillo B, Pernas S, Dorca J, Álvarez I, Martínez S, Pérez-Garcia JM, Batista-López N, Rodríguez-Sánchez CA, Amillano K, Domínguez S, Luque M, Stradella A, Morilla I, et. al .. Un studiu de fază 2 a metforminei neoadjuvante în combinație cu trastuzumab și chimioterapie la femeile cu cancer mamar precoce HER2-pozitiv: studiul METTEN. Oncotarget . 2018; 9 : 35687-704. 10.18632 / oncotarget.26286 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Pernar CH, Ebot EM, Wilson KM, Mucci LA. Epidemiologia cancerului de prostată. Cold Spring Harb Perspect Med . 2018; 8 : 8. 10.1101 / cshperspect.a030361 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Womble PR, VanVeldhuizen PJ, Nisbet AA, Reed GA, Thrasher JB, Holzbeierlein JM. Un studiu clinic de fază II al chetoterapiei cu ketoconazol neoadjuvant și docetaxel înainte de prostatectomia radicală la pacienții cu risc crescut. J Urol . 2011; 186 : 882-87. 10.1016 / j.juro.2011.04.087 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Joshua AM, Zannella VE, Downes MR, Bowes B, Hersey K, Koritzinsky M, Schwab M, Hofmann U, Evans A, van der Kwast T, Trachtenberg J, Finelli A, Fleshner N, și colab .. Un pilot ” fereastra oportunității ‘studiu neoadjuvant al metforminei în cancerul de prostată localizat. Cancer de prostată Dis prostatic . 2014; 17 : 252–58. 10.1038 / pcan.2014.20 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Crawley D, Chandra A, Loda M, Gillett C, Cathcart P, Challacombe B, Cook G, Cahill D, Santa Olalla A, Cahill F, George G, Rudman S, Van Hemelrijck M. Metformin și longevitate (METAL): o fereastră de studiu de oportunitate care investighează efectele biologice ale metforminei în cancerul de prostată localizat. Cancer BMC . 2017; 17 : 494. 10.1186 / s12885-017-3458-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Rothermundt C, Hayoz S, Templeton AJ, Winterhalder R, Strebel RT, Bärtschi D, Pollak M, Lui L, Endt K, Schiess R, Rüschoff JH, Cathomas R, Gillessen S. Metformin în prostata rezistentă la castrare cu chimioterapie cancer: un studiu multicentric de fază 2 (SAKK 08/09). Eur Urol . 2014; 66 : 468-74. 10.1016 / j.eururo.2013.12.057 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Mark M, Klingbiel D, Mey U, Winterhalder R, Rothermundt C, Gillessen S, von Moos R, Pollak M, Manetsch G, Strebel R, Cathomas R. Impactul adăugării metforminei la abirateronă în cancerul de prostată rezistent la castrare metastatică Pacienții cu boală care progresează în timp ce primesc tratament cu abirateronă (MetAb-Pro): Studiu pilot de fază 2. Cancer Clin Genitourin . 2019; 17 : e323-28. 10.1016 / j.clgc.2018.12.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Gillessen S, Gilson C, James N, Adler A, Sydes MR, Clarke N și STAMPEDE Trial Management Group. Refacerea Metforminei ca terapie pentru cancerul de prostată în cadrul platformei de încercare STAMPEDE. Eur Urol . 2016; 70 : 906–08. 10.1016 / j.eururo.2016.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Mu N, Zhu Y, Wang Y, Zhang H, Xue F. Rezistența la insulină: un factor de risc semnificativ al cancerului endometrial. Gynecol Oncol . 2012; 125 : 751–57. 10.1016 / j.ygyno.2012.03.032 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Cantrell LA, Zhou C, Mendivil A, Malloy KM, Gehrig PA, Bae-Jump VL. Metformina este un inhibitor puternic al proliferării celulelor cancerului endometrial – implicații pentru o nouă strategie de tratament. Gynecol Oncol . 2010; 116 : 92–98. 10.1016 / j.ygyno.2009.09.024 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Takahashi A, Kimura F, Yamanaka A, Takebayashi A, Kita N, Takahashi K, Murakami T. Metformina afectează creșterea celulelor canceroase endometriale prin stoparea ciclului celular și autofagie și apoptoză concomitente. Cancer Cell Int . 2014; 14 : 53. 10.1186 / 1475-2867-14-53 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Sivalingam VN, Kitson S, McVey R, Roberts C, Pemberton P, Gilmour K, Ali S, Renehan AG, Kitchener HC, Crosbie EJ. Măsurarea efectului biologic al tratamentului pre-chirurgical cu metformină în cancerul endometrial. Br J Rac . 2016; 114 : 281-89. 10.1038 / bjc.2015.453 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Laskov I, Drudi L, Beauchamp MC, Yasmeen A, Ferenczy A, Pollak M, Gotlieb WH. Dozele antidiabetice de metformină scad markerii de proliferare la tumorile pacienților cu cancer endometrial. Gynecol Oncol . 2014; 134 : 607-14. 10.1016 / j.ygyno.2014.06.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Mitsuhashi A, Kiyokawa T, Sato Y, Shozu M. Efectele metforminei asupra creșterii celulelor cancerului endometrial in vivo : un studiu prospectiv preoperator. Rac . 2014; 120 : 2986-95. 10.1002 / cncr.28853 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Kitson SJ, Maskell Z, Sivalingam VN, Allen JL, Ali S, Burns S, Gilmour K, Latheef R, Slade RJ, Pemberton PW, Shaw J, Ryder WD, Kitchener HC, Crosbie EJ. Metformina PRE-chirurgicală în malignitate uterină (PREMIUM): un studiu de fază III multi-centru, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Clin Cancer Res . 2019; 25 : 2424–32. 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-3339 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Khawaja MR, Nick AM, Madhusudanannair V, Fu S, Hong D, McQuinn LM, Ng CS, Piha-Paul SA, Janku F, Subbiah V, Tsimberidou A, Karp D, Meric-Bernstam F, et al .. Faza Studiu de creștere a dozei de temsirolimus în combinație cu metformină la pacienții cu cancer avansat / refractar. Cancer Chemother Pharmacol . 2016; 77 : 973–77. 10.1007 / s00280-016-3009-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Kitahara CM, Platz EA, Freeman LE, Hsing AW, Linet MS, Park Y, Schairer C, Schatzkin A, Shikany JM, Berrington de González A. Risc de obezitate și cancer tiroidian în rândul bărbaților și femeilor din SUA: o analiză combinată a cinci studii prospective. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev . 2011; 20 : 464-72. 10.1158 / 1055-9965.EPI-10-1220 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Park S, Willingham MC, Qi J, Cheng SY. Metformina și JQ1 inhibă sinergic cancerul tiroidian activat de obezitate. Cancerul Endocr Relat . 2018; 25 : 865-77. 10.1530 / ERC-18-0071 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Chen G, Nicula D, Renko K, Derwahl M. Efect sinergic anti-proliferativ al metforminei și sorafenibului asupra creșterii celulelor canceroase tiroidiene anaplastice și a celulelor stem ale acestora. Oncol Rep . 2015; 33 : 1994–2000. 10.3892 / sau.2015.3805 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Cho YY, Kang MJ, Kim SK, Jung JH, Hahm JR, Kim TH, Nam JY, Lee BW, Lee YH, Chung JH, Song SO, Kim SW. Efectul protector al metforminei împotriva dezvoltării cancerului tiroidian: un studiu bazat pe populație în Coreea. Tiroida . 2018; 28 : 864-70. 10.1089 / thy.2017.0550 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Bikas A, Jensen K, Patel A, Costello J Jr, McDaniel D, Klubo-Gwiezdzinska J, Larin O, Hoperia V, Burman KD, Boyle L, Wartofsky L, Vasko V. Privarea de glucoză crește sensibilitatea celulelor cancerului tiroidian la metformin. Cancerul Endocr Relat . 2015; 22 : 919–32. 10.1530 / ERC-15-0402 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Thakur S, Daley B, Gaskins K, Vasko VV, Boufraqech M, Patel D, Sourbier C, Reece J, Cheng SY, Kebebew E, Agarwal S, Klubo-Gwiezdzinska J. Metformin urmărește glicerofosfatul dehidrogenază mitocondrială pentru a controla rata oxidantă Fosforilarea și creșterea cancerului tiroidian in vitro și in vivo . Clin Cancer Res . 2018; 24 : 4030–43. 10.1158 / 1078-0432.CCR-17-3167 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Rotondi M, Coperchini F, Pignatti P, Magri F, Chiovato L. Metformina revine la secreția CXCL8 indusă de TNF-α în culturile primare de celule tiroidiene umane: un efect suplimentar anti-tumoral indirect al medicamentului. J Clin Endocrinol Metab . 2015; 100 : E427–32. 10.1210 / jc.2014-3045 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Klubo-Gwiezdzinska J, Jensen K, Costello J, Patel A, Hoperia V, Bauer A, Burman KD, Wartofsky L, Vasko V. Metformin inhibă creșterea și scade rezistența la anoikis în celulele canceroase ale tiroidei medulare. Cancerul Endocr Relat . 2012; 19 : 447–56. 10.1530 / ERC-12-0046 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Tseng HW, Li SC, Tsai KW. Tratamentul cu metformină suprimă creșterea și motilitatea celulelor melanomului prin modularea expresiei microARN. Racii (Basel) . 2019; 11 : 11. 10.3390 / cancers11020209 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Montaudié H, Cerezo M, Bahadoran P, Roger C, Passeron T, Machet L, Arnault JP, Verneuil L, Maubec E, Aubin F, Granel F, Giacchero D, Hofman V și colab. Monoterapia cu metformină în melanom: un studiu pilot, deschis, prospectiv și multicentric nu indică niciun beneficiu. Melanom celular pigmentar Res . 2017; 30 : 378–80. 10.1111 / pcmr.12576 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Braghiroli MI, de Celis Ferrari AC, Pfiffer TE, Alex AK, Nebuloni D, Carneiro AS, Caparelli F, Senna L, Lobo J, Hoff PM, Riechelmann RP. Studiu de fază II cu metformină și paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului. Știința ecancermedicală . 2015; 9 : 563. 10.3332 / ecancer.2015.563 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Maraka S, Groves MD, Mammoser AG, Melguizo-Gavilanes I, Conrad CA, Tremont-Lukats IW, Loghin ME, O’Brien BJ, Puduvalli VK, Sulman EP, Hess KR, Aldape KD, Gilbert MR, și colab. . Faza 1 conduce la un studiu factorial de fază 2 a temozolomidei plus memantină, mefloquină și metformină ca terapie adjuvantă după radiație pentru glioblastom nou diagnosticat. Rac . 2019; 125 : 424–33. 10.1002 / cncr.31811 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Molenaar RJ, Coelen RJ, Khurshed M, Roos E, Caan MW, van Linde ME, Kouwenhoven M, Bramer JA, Bovée JV, Mathôt RA, Klümpen HJ, van Laarhoven HW, van Noorden CJ, și colab. Protocol de studiu a unui studiu clinic de fază IB / II cu metformină și clorochină la pacienții cu tumori solide mutate cu IDH1 sau IDH2 . BMJ Open . 2017; 7 : e014961. 10.1136 / bmjopen-2016-014961 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Luo Q, Hu D, Hu S, Yan M, Sun Z, Chen F. Efect antitumoral in vitro și in vivo al metforminei ca agent terapeutic nou în carcinomul cu celule scuamoase orale umane. Cancer BMC . 2012; 12 : 517. 10.1186 / 1471-2407-12-517 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Curry J, Johnson J, Tassone P, Vidal MD, Menezes DW, Sprandio J, Mollaee M, Cotzia P, Birbe R, Lin Z, Gill K, Duddy E, Zhan T, și colab. Efectele metforminei asupra capului și micro-mediu carcinom scuamos gât: fereastră de încercare de oportunitate. Laringoscop . 2017; 127 : 1808-15. 10.1002 / lary.26489 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Curry JM, Johnson J, Mollaee M, Tassone P, Amin D, Knops A, Whitaker-Menezes D, Mahoney MG, South A, Rodeck U, Zhan T, Harshyne L, Philp N, și colab .. Metformin Clinical Trial în HPV + și HPV- Carcinom cu celule scuamoase pentru cap și gât: impact asupra apoptozei celulelor canceroase și a infiltratului imun. Front Oncol . 2018; 8 : 436. 10.3389 / fonc.2018.00436 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Miranda VC, Braghiroli MI, Faria LD, Bariani G, Alex A, Bezerra Neto JE, Capareli FC, Sabbaga J, Lobo Dos Santos JF, Hoff PM, Riechelmann RP. Faza 2 Procesul de metformină combinat cu 5-fluorouracil la pacienții cu cancer colorectal metastatic refractar. Cancerul colorectal Clin . 2016; 15 : 321-328.e1. 10.1016 / j.clcc.2016.04.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Liu X, Liu Y, Gao J, Feng M, Bao X, Deng K, Yao Y, Wang R. Tratament combinat cu bromocriptină și metformină la pacienții cu prolactinoame rezistente la bromocriptină: studiu pilot. World Neurosurg . 2018; 115 : 94–98. 10.1016 / j.wneu.2018.02.188 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Deng J, Peng M, Wang Z, Zhou S, Xiao D, Deng J, Yang X, Peng J, Yang X. Noua aplicare a metforminei combinată cu medicamente țintite în tratamentul anticancerigen. Știința cancerului . 2019; 110 : 23-30. 10.1111 / cas.13849 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Peng M, Darko KO, Tao T, Huang Y, Su Q, He C, Yin T, Liu Z, Yang X. Combinație de metformină cu medicamente chimioterapeutice prin diferite mecanisme moleculare. Cancer Treat Rev . 2017; 54 : 24–33. 10.1016 / j.ctrv.2017.01.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Soukas AA, Hao H, Wu L. Metformin ca terapie anti-îmbătrânire: este pentru toată lumea? Tendințe endocrinol Metab . 2019; 30 : 745–55. 10.1016 / j.tem.2019.07.015 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Cha JH, Yang WH, Xia W, Wei Y, Chan LC, Lim SO, Li CW, Kim T, Chang SS, Lee HH, Hsu JL, Wang HL, Kuo CW și colab. Metformina promovează imunitatea antitumorală prin Degradarea endoplasmatică-reticulică asociată PD-L1. Mol Cell . 2018; 71 : 606–620.e7. 10.1016 / j.molcel.2018.07.030 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Verdura S, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Menendez JA. Metformina ca adjuvant imuno-metabolic arhetip pentru imunoterapia cancerului. OncoImmunology . 2019; 8 : e1633235. 10.1080 / 2162402X.2019.1633235 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Dreher LS, Hoppe T. ERADicate progresia tumorii cu Metformin. Mol Cell . 2018; 71 : 481-82. 10.1016 / j.molcel.2018.08.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, Kawabata S, Fox SD, Dennis PA. Metformina previne tumorigenia pulmonară indusă de carcinogenul tutunului. Cancer Prev Res (Phila) . 2010; 3 : 1066–76. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0055 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Algire C, Amrein L, Bazile M, David S, Zakikhani M, Pollak M. Dieta și expresia tumorii LKB1 interacționează pentru a determina sensibilitatea la efectele anti-neoplazice ale metforminei in vivo . Oncogene . 2011; 30 : 1174–82. 10.1038 / onc.2010.483 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. He L, Wondisford FE. Acțiunea metforminei: concentrațiile contează. Cell Metab . 2015; 21 : 159–62. 10.1016 / j.cmet.2015.01.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Menendez JA, Quirantes-Piné R, Rodríguez-Gallego E, Cufí S, Corominas-Faja B, Cuyàs E, Bosch-Barrera J, Martin-Castillo B, Segura-Carretero A, Joven J. Oncobiguanides: Legea lui Paracelsus și căi neconvenționale de administrare a diabetobiguanidelor pentru tratamentul cancerului. Oncotarget . 2014; 5 : 2344–48. 10.18632 / oncotarget.1965 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Ashour AE, Sayed-Ahmed MM, Abd-Allah AR, Korashy HM, Maayah ZH, Alkhalidi H, Mubarak M, Alhaider A. Metformin salvează miocardul de la înfometarea energiei indusă de doxorubicină și daunele mitocondriale la șobolani. Oxid Med Cell Longev . 2012; 2012 : 434195. 10.1155 / 2012/434195 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Xiong C, Yin D, Li J, Huang Q, Ravoori MK, Kundra V, Zhu H, Yang Z, Lu Y, Li C. Metforminul reduce absorbția renală de radiotrascătoare și protejează rinichii de daunele provocate de radiații. Mol Pharm . 2019; 16 : 808-15. 10.1021 / acs.molpharmaceut.8b01091 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Molenaar RJ, van de Venne T, Weterman MJ, Mathot RA, Klümpen HJ, Richel DJ, Wilmink JW. Un studiu de fază Ib asupra everolimus combinat cu metformină la pacienții cu cancer avansat. Investiți noi medicamente . 2018; 36 : 53–61. 10.1007 / s10637-017-0478-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Lohmann AE, Liebman MF, Brien W, Parulekar WR, Gelmon KA, Shepherd LE, Ligibel JA, Hershman DL, Rastogi P, Mayer IA, Hobday TJ, Lemieux J, Thompson AM, și colab., Și From CCTG, Grupuri Cooperative Alliance, SWOG, ECOG, NSABP. Efectele metforminei versus placebo asupra metabolismului vitaminei B12 la pacienții cu cancer de sân non-diabetici în CCTG MA.32. Tratamentul pentru cancerul de sân . 2017; 164 : 371–78. 10.1007 / s10549-017-4265-x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Mastroianni A, Ciniselli CM, Panella R, Macciotta A, Cavalleri A, Venturelli E, Taverna F, Mazzocchi A, Bruno E, Muti P, Berrino F, Verderio P, Morelli D, Pasanisi P. Monitoring Vitamina B 12 la femei Tratat cu Metformin pentru prevenirea primară a cancerului de sân și a bolilor cronice legate de vârstă. Nutrienți . 2019; 11 : 11. 10.3390 / nu11051020 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Ashinuma H, Takiguchi Y, Kitazono S, Kitazono-Saitoh M, Kitamura A, Chiba T, Tada Y, Kurosu K, Sakaida E, Sekine I, Tanabe N, Iwama A, Yokosuka O, Tatsumi K. Acțiunea antiproliferativă a metforminei în liniile celulare ale cancerului pulmonar uman. Oncol Rep . 2012; 28 : 8-14. 10.3892 / sau.2012.1763 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Pasha M, Sivaraman SK, Frantz R, Agouni A, Munusamy S. Metformin induce răspunsuri diferite în carcinomul cu celule clare renale Linii de celule Caki. Biomolecule . 2019; 9 : 9. 10.3390 / biom9030113 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Ma Y, Guo FC, Wang W, Shi HS, Li D, Wang YS. Mutația genei K-ras ca predictor al reacției celulelor canceroase la metformină. Mol Med Rep . 2013; 8 : 763-68. 10.3892 / mmr.2013.1596 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Aldea M, Craciun L, Tomuleasa C, Berindan-Neagoe I, Kacso G, Florian IS, Crivii C. Repoziționarea metforminei în cancer: genetică, ținte medicamentoase și noi modalități de livrare. Tumora Biol . 2014; 35 : 5101-10. 10.1007 / s13277-014-1676-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Zhang Y, Feng X, Li T, Yi E, Li Y. Metformina sinergică pemetrexed suprimă proliferarea și invazia celulelor de cancer pulmonar cu celule mici, in vitro . Cancer Med . 2017; 6 : 1965–75. 10.1002 / cam4.1133 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H, Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor T CD8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natura . 2009; 460 : 103–07. 10.1038 / nature08097 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, Yamazaki C, Nakayama E, Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformina. Proc Natl Acad Sci SUA . 2015; 112 : 1809–14. 10.1073 / pnas.1417636112 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. de Oliveira S, Houseright RA, Graves AL, Golenberg N, Korte BG, Miskolci V, Huttenlocher A. Metformina modulează inflamația înnăscută mediată de imunitate și progresia timpurie a carcinomului hepatocelular asociat NAFLD la peștele zebră. J Hepatol . 2019; 70 : 710-21. 10.1016 / j.jhep.2018.11.034 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Alsaab HO, Sau S, Alzhrani R, Tatiparti K, Bhise K, Kashaw SK, Iyer AK. Inhibarea semnalizării punctului de control PD-1 și PD-L1 pentru imunoterapia cancerului: mecanism, combinații și rezultate clinice. Farmacol frontal . 2017; 8 : 561. 10.3389 / fphar.2017.00561 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Buchbinder EI, Desai A. Căi CTLA-4 și PD-1: asemănări, diferențe și implicații ale inhibării lor. Sunt J Clin Oncol . 2016; 39 : 98–106. 10.1097 / COC.0000000000000239 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Scharping NE, Menk AV, Whetstone RD, Zeng X, Delgoffe GM. Eficacitatea blocadei PD-1 este potențată de reducerea hipoxiei tumorale indusă de metformină. Cancer Immunol Res . 2017; 5 : 9–16. 10.1158 / 2326-6066.CIR-16-0103 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Afzal MZ, Mercado RR, Shirai K. Eficacitatea metforminei în combinație cu inhibitori ai punctului de control imun (anti-PD-1 / anti-CTLA-4) în melanomul malign metastatic. J Imunother Cancer . 2018; 6 : 64. 10.1186 / s40425-018-0375-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Han Y, Li CW, Hsu JM, Hsu JL, Chan LC, Tan X, He GJ. Metformina inversează tranziția epitelial-mezenchimală indusă de inhibitori de PARP și reglarea ascendentă a PD-L1 în cancerul de sân triplu negativ. Am J Cancer Res . 2019; 9 : 800–15. 10.1200 / JCO.2019.37.15_suppl.1063 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Aging (Albany NY) sunt furnizate aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

Chimioterapia combinată cu curcumină: Implicația și eficacitatea în cancer

Abstract

Multe medicamente chimioterapeutice au fost utilizate pentru tratamentul cancerului, de exemplu, doxorubicină, irinotecan, 5-fluorouracil, cisplatin și paclitaxel. Cu toate acestea, eficacitatea chimioterapiei este limitată în terapia cancerului datorită rezistenței la medicamente, selectivității terapeutice și a efectelor secundare nedorite. Combinația terapiilor cu compuși naturali este probabil să crească eficacitatea tratamentului medicamentos, precum și să reducă rezultatele adverse. Curcumina, un polifenolic izolat de Curcuma longa , aparține rizomului Zingiberaceaeplante. Studiile efectuate in vitro și in vivo au relevat faptul că curcumina exercită multe activități farmacologice cu efecte mai puțin toxice. Mecanismele biologice care stau la baza activității anticanceroase a co-tratamentului curcumina și chimioterapia sunt complexe și merită dezbătut în continuare. Prin urmare, această revizuire a urmărit să abordeze mecanismele moleculare ale curcuminei combinate și chimioterapiei în tratamentul cancerului. Activitatea anticanceră a nanoformulării combinate de curcumină și chimioterapie a fost, de asemenea, discutată în acest studiu. Luate împreună, o mai bună înțelegere a implicației și a mecanismelor de acțiune ale curcuminei și chimioterapiei combinate poate oferi o abordare utilă pentru combaterea bolilor de cancer.

1. Introducere

Cancerul este o provocare majoră la nivel mondial, contribuind la aproape 9,6 milioane de decese în 2018 [ 1 ]. Cancerile de ficat, stomac, colorectal, prostată și plămâni sunt cele mai frecvente tipuri de cancer în rândul bărbaților; în timp ce cancerul de tiroidă, col uterin, plămân, colorectal și sân sunt cele mai frecvente la femei [ 1 ]. În ciuda îmbunătățirilor extraordinare ale modalităților de tratament au fost făcute în ultimele decenii, milioane de decese cauzate de cancer continuă să crească ca o problemă de sănătate publică [ 2 ].

Cele mai frecvente abordări terapeutice pentru tratamentul cancerului includ imunoterapia și terapia țintită, chimioterapia, radiațiile și chirurgia. Dintre aceste modalități, chimioterapia rămâne una dintre cele mai eficiente metode [ 3 ]. Cu toate acestea, eficacitatea și aplicarea medicamentelor chimioterapice anticanceroase disponibile adesea nu reușesc să obțină remiterea completă a cancerului, datorită eterogenității celulelor canceroase, arată o eficacitate limitată datorită toxicității limitatoare a dozei la pacienți și dezvoltării rezistenței la multe medicamente [ 4 ]. Datele din cultura celulară și modelele animale au relevat faptul că celecoxib, un inhibitor specific al ciclooxigenazei-2 (COX-2), poate suprima celulele canceroase, cum ar fi cancerul colorectal [ 5]. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a celecoxib poate crește riscul de toxicitate cardiovasculară [ 6 ]. Un alt medicament chimioterapeutic, 5-fluorouracil (5-FU), a fost utilizat pentru tratamentul mai multor cancere, inclusiv gastric [ 7 ], sân [ 8 ], ficat [ 9 ] și prostată [ 10 ]. În mod special, studiul a descoperit că eficacitatea anticancerigene a 5-FU a fost crescută atunci când doza sa a crescut [ 11 ]. Din păcate, citotoxicitatea 5-FU a fost, de asemenea, crescută în celulele normale și, astfel, provoacă o toxicitate inacceptabilă pentru pacienți [ 12]. Prin urmare, un regim de chimioterapie care ar putea îmbunătăți rezultatele clinice este necesar pentru pacienții cu cancer. Pentru a depăși aceste probleme, o abordare ideală este combinarea chimioterapeutică convențională cu compuși naturali pentru a asigura eficacitatea antitumorală sinergică.

Produsele naturale care conțin metaboliți secundari au apărut ca compuși convingători convingători pentru tratamentul cancerului [ 13 ]. Curcumina, o componentă activă cu pigment fenolic galben derivat din rizomul turmeric din condimente dietetice ( Curcuma longa ), aparține familiei de plante Zingiberaceae indigene din sud-estul și sudul Asiei tropicale [ 14 ]. Pe lângă proprietățile sale de colorare, aromatizare și conservante din dietă, turmericul a fost utilizat pe scară largă pentru tratamentul multor tulburări și afecțiuni metabolice, cum ar fi anumite boli de cancer, tuse, răni ale pielii și inflamații [ 15]. Dovezi emergente au demonstrat că curcumina exercită multe activități farmacologice, cum ar fi proprietăți antiinflamatorii, antioxidante și antitumoare [ 16 , 17 ]. Siguranța turmericului a fost evaluată în mai multe studii efectuate pe animale. În mod intrigant, datele au arătat că curcumina are avantaje față de medicamentele chimioterapice tradiționale, inclusiv activitatea anticanceră largă și rezultatul mai puțin toxic [ 18 , 19 ]. Într-un studiu recent, datele au arătat că pre-tratamentul cu curcumină urmată de 5-FU a crescut susceptibilitatea celulelor canceroase de colon / xenograft la citotoxicitatea 5-FU [ 20]. Într-adevăr, mecanismele moleculare care stau la baza activității anticanceroase a co-tratării curcuminei și chimioterapiei sunt complexe și merită dezbătute în continuare. Prin urmare, această revizuire a urmărit să abordeze mecanismele moleculare ale curcuminei combinate și chimioterapiei în tratamentul cancerului. Activitatea anticanceră a nanoformulării combinate de curcumină și chimioterapie a fost, de asemenea, discutată în acest studiu.Mergi la:

2. Mecanisme de acțiune ale cancerului indus de stres oxidativ

Speciile de oxigen reactiv (ROS) sunt produse continuu în organism prin medierea metabolismului oxidativ, a activității imune și a bioenergeticii mitocondriale [ 21 ]. Cu toate acestea, atunci când nivelurile de ROS sunt crescute sub stres, acesta poate provoca un impact dăunător asupra sănătății [ 22 ]. Cele mai frecvente forme de ROS, cum ar fi peroxizii lipidici, radicalul hidroxil, hipocloritul, oxigenul simplu, peroxidul de hidrogen, acidul hipocloros și anionul superoxid sunt implicate în diferențierea, moartea, creșterea și progresia celulelor [ 22 ]. Ele pot interacționa cu proteinele, lipidele membranei, enzimele și acizii nucleici [ 23 ]. Stresul oxidativ mitocondrial postprandial pe termen scurt provoacă inflamație, care este predominant predominantă de factorul nuclear-kappa B (NF-κB) [24 ].

Inflamarea este un răspuns imun esențial la vătămarea sau infecția din organism pentru a regla homeostazia tisulară în anumite circumstanțe, cum ar fi umflarea, roșeața, vătămarea, infecția și iritarea [ 25 ]. Dintre toate bolile cronice, cancerul este una dintre bolile proeminente contribuite de inflamația cronică [ 26 ]. Inflamarea este a șaptea caracteristică a cancerului [ 27 ]. Atât cancerul cât și inflamația sunt legate prin căi extrinseci și intrinseci. De exemplu, oncogenele mediază în mod intrinsec microorganismele inflamatorii și astfel facilitează progresia și dezvoltarea cancerului extrinsec [ 28 ]. Într-adevăr, răspunsul la inflamație este corelat cu evoluția tumorii și cu riscul de malignitate [ 29]. Aproape 15% din cazurile de cancer sunt activate prin inflamație și infecție cronică [ 30 ]. NF-κB este stimulat în mod constitutiv în multe boli de cancer, inclusiv pancreas, plămâni, ficat, colon și sân, ca răspuns la cancerigeni, de exemplu, alcool și tutun [ 31 ].

Studiile anterioare au demonstrat că factorii de transcripție, de exemplu, NF-κB și traductor de semnal și activator al transcripției 3 (STAT3), enzime inflamatorii incluzând metaloproteinaza-9 matrice (MMP-9) și ciclooxigenaza-2 (COX-2), și citokinele inflamatorii, cum ar fi interleukinele (IL) -1, -6, -8 și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) sunt mediatorii moleculari cheie pentru proliferarea celulelor canceroase indusă de inflamație, metastaze, angiogeneză, invazie și inhibarea apoptozei [ 32 ]. Printre acești mediatori, factorul transcripțional NF-κB este principalul mediator al inflamației, deoarece implică reglarea unor tablouri mari de molecule de adeziune celulară, receptori de citokine și gene care codifică citokine [ 33]. Activitatea NF-κB este declanșată ca răspuns la citokine proinflamatorii și agenți infecțioși prin medierea complexului IκB kinazei (IKK) [ 34 ], sugerând o legătură moleculară între cancer și inflamație [ 35 ]. NF-κB joacă un rol pivot în stimularea unor citokine proinflamatorii în mai multe tipuri de celule, cum ar fi celule epiteliale, celule T și macrofage [ 36 ]. Mai mult, stimularea NF-κB declanșează, de asemenea, chemoresistența și radiorezistența [ 7 ]. Această constatare sugerează că NF-κB joacă un rol crucial în cancer și inflamație. Astfel, agentul antiinflamator care vizează NF-κB și alte produse asociate sunt potențiale în tratamentul și prevenirea cancerului.

Având în vedere asocierea strânsă cu NF-κB, IL-6 este un candidat timpuriu pentru factorul derivat mieloid care stimulează tumorageneză [ 37 ]. Ca exemplu, pacienții cu cancer de colon au demonstrat un nivel ridicat de IL-6 [ 38 ]. Mai multe studii raportate de Bromberg și Wang [ 37 ] au descoperit, de asemenea, rolul crucial al familiei IL-6 de citokine proinflamatorii și de efectorul lor STAT3 din aval în cancerul de colon asociat colitei. Upregularea STAT3 a fost demonstrată la pacienții cu cancer, în care activitatea STAT3 a fost legată pozitiv de prognostic slab [ 39 ].

IL-6 este o citokină predominantă de NF-κB care declanșează activitatea STAT3. STAT3 este o proteină citoplasmatică care servește ca factor transcripțional pentru a declanșa răspunsul inflamator și imunitar [ 32 ]. Stimularea STAT3 implică o translocare nucleară, homodimerizare și fosforilare a tirozinei, unde interacționează cu ADN-ul și modulează transcripția genelor [ 40 , 41 ]. În plus, protein kinazele, de exemplu Janasa activată kinază (JAK) 3, 2 și 1 pot induce fosforilarea STAT3 și ulterior declanșează translocarea nucleară [ 40 ].

O supraexpresie a TNF-α, cea mai puternică citokină proinflamatorie, poate stimula cancerul prin activarea expresiei NF-κB [ 42 ]. În acest sens, blocarea TNF-α ar putea avea potențial în gestionarea și prevenirea bolilor cronice, cum ar fi cancerul. Interleucinele sunt un alt grup de citokine produse de macrofage. Câteva interleukine, de exemplu IL-8, IL-6 și IL-1β joacă un rol de importanță vitală în inducerea răspunsului proinflamatoriu [ 43 ]. Expresia aberantă a IL-1β, IL-6, IL-8, și TNF-α și activarea activității inductibile de oxid de sintază (iNOS) și a activității COX-2 pot contribui la stresul oxidativ, care la rândul său duce la inflamație [ 44]. Luate împreună, disregularea căilor de inflamație pare a fi implicată în patogeneza cancerului.Mergi la:

3. Curcumina

Curcumina, un pigment galben de la Curcuma longa , este o componentă majoră a turmericului și este folosită în mod obișnuit ca agent colorant alimentar și mirodenii [ 45 ]. Curcumina este un polifenol cu ​​greutate moleculară mică, este izolată pentru prima dată de turmeric în 1815, iar structura a fost delimitată în 1910 sub formă de diferuloilmetan [ 46 ]. În general, este considerat cel mai activ compus și conține aproximativ 2-8% din majoritatea preparatelor de turmeric [ 47 ]. Curcumina este de natură hidrofobă și, de obicei, solubilă în ulei, etanol, acetonă și dimetil sulfoxid [ 48 ].

Curcumina a fost recunoscută pentru a proteja biomembranele împotriva daunelor peroxidative [ 49 ]. În general, peroxidarea lipidelor este o reacție în lanț liberă mediată de radicali care a crescut deteriorarea membranelor celulare. Descoperirile anterioare au relevat faptul că curcumina poate inhiba peroxidarea prin eliminarea radicalilor liberi reactivi [ 50 , 51 , 52 ]. Capacitatea curcuminei conferă o mai mare protecție împotriva daunelor oxidative a fost atribuită grupurilor lor funcționale, cum ar fi inelele fenilice, legăturile duble carbon-carbon și gruparea β-dietonă [ 53 ].Mergi la:

4. Potență anticarcinogenă și mecanisme moleculare induse de curcumină

Dovezile în creștere au arătat că curcumina și analogii acesteia exercită numeroase proprietăți farmacologice, de exemplu, proprietăți antioxidante, antiinflamatoare și anticancerigene [ 45 ]. Dintre aceste proprietăți, activitatea anticancer a curcuminei este cunoscută ca unul dintre efectele cruciale ale acesteia. Multe studii au demonstrat că curcumina (12 g / zi timp de 3 luni) induce apoptoza și antiproliferativă împotriva mai multor tipuri de linii celulare canceroase, inclusiv prostată, sân, colorectal, pancreatic și rinichi [ 54 , 55 ]. Curcumina (0,1–3 mg / kg greutate corporală) s-a dovedit a suprima enzima telomerazei inversă transcriptază [ 55 ] și a reduce expresia Bcl-2 [ 56]. Curcumina (2 pM) interacționează cu diverse proteine ​​implicate în angiogeneză, metastaze și supraviețuirea celulelor, precum și interferează cu căile de semnalizare reglate în celulele canceroase, de exemplu fosfosozidida 3-kinază (PI3K) / Akt și NF-κB [ 57 ]. Curcumina exercită numeroase efecte prin țintirea mai multor căi moleculare și celulare, cum ar fi moartea celulelor, p53, Akt, proteina kinaze activatoare de mitogen (MAPK), microARN și PTEN [ 45 , 58 ]. În acest sens, aceste ținte joacă un rol esențial în patogeneza cancerului și disregularea acestei căi poate duce la progresia și inițierea cancerului [ 59]. Expresia NF-κB a fost asociată cu afecțiuni inflamatorii, precum și inducerea unei serii de evenimente patologice implicate în anumite cancer [ 60 ]. NF-κB poate fi indus de endotoxină, radiații ionizante, cancerigene, radicali liberi și citokină. Ulterior, aceste molecule declanșează activarea TNF care este legată de reglarea expresiei NF-κB [ 61 ]. Curcumina este bine recunoscută ca un regulator important al NF-κB. De exemplu, curcumina suprimă activarea IKK care are ca rezultat translocarea NF-κB în nucleu [ 62]. Mai mult, datele obținute din studii in vitro și in vivo au arătat, de asemenea, un efect citotoxic puternic al curcuminei asupra mai multor celule canceroase pancreatice prin inhibarea stresului oxidativ și a angiogenezei, precum și prin inducerea apoptozei [ 63 ]. Studiul de escaladare a dozei a demonstrat siguranța curcuminei în doze de până la 12 g / zi pe parcursul a 3 luni [ 64 ].

În plus față de țintele menționate mai sus, microRNA-urile (miRNA-uri) sunt cunoscute sub numele de ARN mic care nu codifică, care joacă un rol crucial în diverse condiții fiziologice, inclusiv diferențierea, creșterea, angiogeneza și apoptoza [ 65 , 66 ]. Dezreglarea acestor molecule poate regla și regla mai multe ținte celulare și moleculare care duc la progresia cancerului [ 67 ]. Dovezi convingătoare sugerează că curcumina își exercită proprietățile anticancer prin orientarea expresiei miRNA diferite, cum ar fi miR-181b, miR-203, miR-9, miR-19, miR-21, miR203, miR-9 și expresia miR-208 [ 58 , 68 , 69 ]. Un studiu raportat de Jin și colab. [ 70] a evaluat curcumina (5-40 pM) în raport cu nivelul miRNA. Datele au arătat că curcumina (10 și 20 pM) reglează miR-192-5p prin modularea căii de semnalizare PI3K / Akt în celulele cancerului pulmonar cu celule non-mici. Datele raportate de Schwertheim et al. [ 71 ] a demonstrat în plus că curcumina (50 pM) reglementează expresia miR-21 în carcinomul tiroidian. În special, studiul clinic în faza I pentru boala Bowen (carcinomul cu celule scuamoase in situ) realizat de Cheng et al. [ 72 ] a arătat că nu există toxicitate asociată tratamentului până la 8000 mg / zi timp de 3 luni. Analiza histologică a relevat în continuare că leziunile precanceroase au fost reduse cu 33% la pacienții cu boala Bowen [ 72]. În ciuda studiilor extinse au arătat că curcumina induce citotoxicitatea împotriva celulelor canceroase prin țintirea diferitelor mecanisme, chimioterapia combinată cu curcumină este mai probabil să sporească efectul sinergic al celulelor canceroase la tratament. Datele din studiul in vitro au arătat că curcumina (20 uM) sensibilizează celulele canceroase umane la 5-FU (100 pM) prin suprimarea căii de semnalizare NF-BB [ 73 ]. În acest sens, aceasta poate reduce concentrațiile de medicamente chimioterapeutice și poate reduce efectele adverse ale medicamentelor [ 56 ].Mergi la:

5. Efectul sinergic al chimioterapiei combinate cu curcumină

5.1. În Vitro și In Vivo

Dovezi preclinice emergente indică faptul că terapiile combinate promovează eficacitatea anticancerigenă fără a crește toxicitatea [ 74 ]. Docetaxel (30 sau 75 mg) a fost aprobat clinic și utilizat pe scară largă pentru tratamentul cancerului de prostată rezistent la castrare metastatică [ 75 ]. Cu toate acestea, tratamentul prelungit cu docetaxel ar putea provoca toxicitate severă la pacienți [ 76 ]. Un studiu realizat de Banerjee și colab. [ 77] a constatat că tratamentul combinat de docetaxel (10 nM) și curcumină (20 pM) timp de 48 h a inhibat semnificativ proliferarea și apoptoza indusă în celulele cancerului de prostată (PC-3) (DU145 și PC3), comparativ cu curcumina și docetaxelul. Datele au demonstrat în plus că curcumina îmbunătățește eficacitatea docetaxelului în celulele PC-3 prin modularea COX-2, p53, NF-κB, fosfo-Akt, PI3K și receptor tirozin kinazei (RTK) [ 77 ]. În acest sens, această constatare implică faptul că combinarea curcuminei cu chimioterapia convențională poate acționa ca un regim de tratament eficient pentru pacienții cu cancer de prostată pentru a reduce citotoxicitatea și a depăși rezistența la medicamente indusă de docetaxel.

Metformina (1500-3000 mg / zi timp de 6 luni) este recunoscută ca un medicament anti-diabetic bine tolerat [ 78 ]. Important de spus, mai multe studii au relevat faptul că metformina scade riscul de cancer, inclusiv carcinomul hepatocelular și cancerul de prostată [ 79 , 80 ]. Evaluarea clinică a metforminei (500 mg zilnic timp de 1 săptămână, urmată de 1 g de două ori pe zi pentru o săptămână) pentru efectele antineoplastice și chimiopreventive a ocolit evaluarea de faza I și a intrat direct în studiile de faza II / III în mai multe tipuri de cancer, din cauza înregistrărilor de toxicitate mai reduse pacienți diabetici [ 81]. Datele unui studiu in vitro au relevat faptul că metformina combinată (10 mM) și curcumina (5 și 10 pM) pot induce apoptoza și inhiba metastaza și invazia în celulele HepG2 și PLC / PRF / 5. Efectele anticanceroase pot fi atribuite factorului de creștere endotelială vasculară (VEGF), MMP2 / 9 și inhibării factorului de creștere a endoteliului vascular 2 (VEGFR-2), activării PTEN și p53 și receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) / STAT3 și Suprimarea NF-κB / mTOR / Akt / PI3K [ 82 ]. Datele dintr-un studiu in vivo au arătat în plus că co-tratamentul cu metformină și curcumină a suprimat în mod semnificativ carcinomul hepatocelular în comparație cu curcumina (60 mg / kg) și metformina (150 mg / kg) singur la un model de șoarece xenogref [ 82 ].

5-FU singur (10 μM) sau în combinație cu alte medicamente chimioterapeutice a fost aplicat pe scară largă pentru tratamentul cancerului colorectal [ 83 , 84 ]. Cu toate acestea, rezistența la multe medicamente a fost adesea dezvoltată la pacienții cu cancer colorectal administrat cu regim bazat pe 5 FU [ 85 ]. Descoperirile anterioare sugerează că combinația de 5-FU și curcumină poate depăși rezistența la medicamente indusă de 5-FU. Pre-tratamentul cu curcumină (5 pM) a îmbunătățit chimio-sensibilizarea 5-FU (0,1 pM) și a inversat rezistența multidrog în rezistența la reparație nepotrivită (MMR) cu celule de cancer uman de colon uman deficiente, comparativ cu 5-FU singur [ 86]. Combinația de curcumină (10 μM) și 5-FU (0,1 mM) / oxaliplatină (5 μM) a îmbunătățit activitatea antitumorală sinergică în liniile celulare de cancer gastric (BGC-823) în comparație cu curcumina sau 5-FU / oxaliplatină singură, prin reglarea Bcl -2 mARN și expresie proteică și activarea expresiilor Bax și caspaze-3, 8 și 9 [ 87 ]. Studiul a demonstrat în plus că combinația de curcumină (10 mg / kg) și 5-FU (33 mg / kg) / oxaliplatină (10 mg / kg) arată o inhibare puternică a creșterii tumorilor xenogrefului BGC-823 în comparație cu acidul folinic, 5 FU, oxaliplatină (FOLFOX) sau curcumină singure [ 87]. În plus, o combinație de curcumină (50 mg / kg / zi timp de 40 de zile) și 5-FU (20 mg / kg o dată la 2 zile timp de 40 de zile) inhibă, de asemenea, proliferarea celulelor împotriva celulelor rezistente la 5-FU prin suprimarea epiteliului -transensiune-mezenchimală (EMT) comparativ cu 5FU singur [ 88 ]. În contextul cancerului de sân, o combinație de curcumină (10 pM) și 5-FU (10 pM) a inhibat semnificativ viabilitatea celulară și a apoptozei îmbunătățite, comparativ cu 5-FU singur in vitro [ 89 ]. Pe lângă efectele menționate mai sus, un studiu raportat de Yang et al. [ 90] a arătat că combinația de 5-FU (50 µmol / L) și curcumină (25 µmol / L) poate spori citotoxicitatea împotriva celulelor cancerului gastric uman (AGS) în comparație cu 5-FU sau curcumina singură. Într-un studiu suplimentar axat pe rezultatele inflamației, Yang et al. [ 90] a constatat că expresia proteică a COX-2 și NF-κB în celulele cancerului gastric uman (MKN45) a fost diminuată după co-tratamentul cu 5-FU (50 µmol / L) și curcumină (25 µmol / L). Această constatare implică faptul că curcumina sensibilizează celulele canceroase gastrice la 5-FU prin modularea moleculelor inflamatorii. Activitatea anti-gastrică a cancerului nu este prezentată numai în studiul in vitro, datele dintr-un studiu la animale au demonstrat suplimentar că curcumina a îmbunătățit activitatea anticanceră a 5-FU (52 mg / kg 5-FU + curcumina 74 mg / kg, la fiecare 3 zile) de 6 ori în total) comparativ cu 5-FU sau curcumină singură și fără a crește toxicitatea la șoarecii nud purtători de xenografe tumorale MKN45 [ 90 ].

Doxorubicina, unul dintre medicamentele active cu un singur agent, este utilizat pe scară largă pentru tratamentul cancerului, incluzând leucemie, plămâni, creier, prostată, ovar și sân. Cu toate acestea, utilizarea clinică a doxorubicinei a dus adesea la cardiotoxicitate critică și a dezvoltat rezistența la multe medicamente [ 91 ]. Dovada substanțială a arătat că curcumina (4 mg / kg la fiecare 2 zile pentru un total de 7 injecții) prezintă o eficacitate mai bună a tratamentului doxorubicinei (0,4 mg / kg) în cancer, datorită efectului inhibitor al curcuminei [ 92 , 93 , 94 ] . Un studiu realizat de Guorgui et al. [ 95] a arătat că combinația de curcumină (5 pM) și doxorubicină (0,4 mg / mL) a demonstrat un efect aditiv mai puternic prin reducerea proliferării celulelor limfomului Hodgkin (L-540) cu 79%. Studiul farmacocinetic a arătat, de asemenea, că curcumina (5 mg / kg) ar putea spori absorbția doxorubicinei (5 mg / kg) și ar putea scădea efluentul medicamentos in vivo, sugerând că curcumina reduce regulile intracelulare ale transportatorilor de droguri de casetă care leagă ATP [ABC] [ 96 ].

Terapia combinată bazată pe cisplatină a apărut ca o terapie standard pentru cancerul vezicii urinare metastatică și avansată [ 97 ], demonstrând supraviețuirea îmbunătățită cu 15-20% și rata de răspuns de 50–70%. Cu toate acestea, aproape 30% dintre pacienți nu răspund la chimioterapia inițială și manifestă recurență în termen de 1 an [ 98 ]. Cisplatin este un agent anorganic de platină care poate induce ADN-proteină și interstrand și retrastențe de ADN intrastrand [ 99 ]. În ciuda acestui reticul poate induce apoptoza și inhiba proliferarea celulelor [ 100], eficacitatea cisplatinei este limitată de dezvoltarea rezistenței celulare. Co-tratamentul cu curcumină (10 pM) și cisplatină (10 pM) a arătat un efect sinergic puternic prin activarea caspazei-3 și a reglării proteinei kinaza activată a fosfo-mitogenului (p-MEK) și a kinazei reglate cu semnal fosfo-extracelulare 2 (p-ERK1 / 2) semnalizare în liniile de celule canceroase ale vezicii urinare (253J-Bv și T24) în comparație cu curcumina sau cisplatina singură [ 101 ]. În plus față de efectele observate asupra cancerului vezicii urinare, combinația de curcumină și cisplatină a fost dovedită a regla expresia miR-186 prin modularea Twist1 în cancerul ovarian, comparativ cu cisplatinul singur [ 102 ].

Pe lângă efectele menționate mai sus, celecoxib este un alt inhibitor selectiv al COX-2, o enzimă indusă de diferiți stimuli, inclusiv inflamația [ 103 ]. Celecoxib (75 pM timp de 16 ore) a arătat o capacitate de a induce apoptoza și de a suprima angiogeneza tumorală în mai multe tipuri de cancer [ 103 ]. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a celecoxib duce la un rezultat advers, cum ar fi toxicitatea cardiovasculară [ 104 ]. Combinația de curcumină și celecoxib a demonstrat că reduce creșterea celulelor canceroase in vitro în comparație cu celecoxib singur. Un studiu raportat de Lev-Ari și colab. [ 105] a relevat faptul că curcumina (10-15 µmol / L) și dozarea fiziologică de celecoxib (5 µmol / L) au prezentat un efect inhibitor sinergic împotriva celulelor cancerului colorectal uman (HT-29). Studiul a arătat că combinația de curcumină și celecoxib induce apoptoza în celulele HT-29 prin reglarea expresiei COX-2, ceea ce sugerează că curcumina mărește sinergic efectele inhibitoare ale creșterii celecoxibului în liniile de celule ale cancerului de colon uman in vitro. Colectiv, efectele sinergice ale curcuminei și chimioterapiei asupra cancerului sunt importante și merită atenție, în special la pacienții care primesc medicamente antineoplastice sau antiinflamatorii.figura 1 rezumă mecanismele de acțiune ale combinațiilor de curcumină și medicamente chimioterapeutice in vitro și in vivo.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este molecules-24-02527-g001.jpg

figura 1

Mecanisme de acțiune ale combinațiilor de curcumină și medicamente chimioterapice in vitro și in vivo. Co-tratamentul cu curcumină și medicamente chimioterapice, cum ar fi docetaxel, metformin, 5-fluorouracil, doxorubicină, cisplatină și celecoxib îmbunătățesc efectul sinergic prin modularea mai multor căi de semnalizare și astfel inhibă cancere precum prostata, hepatocelulara, gastrică, limfomul Hodgkin, vezica urinară, și colorectal. Akt: proteina kinaza B; COX-2: ciclooxigenaza-2; EGFR: receptor al factorului de creștere al epidermei; MMP2 / 9: metaloproteinaza matrice-2/9; mTOR: ținta mamiferului de rapamicină; NF-κB: factor nuclear kappa B; p-ERK1 / 2: kinază reglată semnal fosfo-extracelulară 1/2; PI3K: 3-kinază fosfositozidă; p-MEK: proteina kinaza activată cu fosfo-mitogen; STAT3: traductor de semnal și activator al transcripției 3; VEGF: factor de creștere endotelială vasculară; VEGFR2:receptor 2 al factorului de creștere endotelial vascular.

5.2. Studii clinice

În plus față de efectele observate atât la modelele in vitro cât și in vivo, a fost raportată implicația chimioterapiei combinate cu curcumină în mai multe studii clinice (tabelul 1). Activitatea și fezabilitatea gemcitabinei și curcuminei au fost evaluate la pacienții cu cancer pancreatic. Studiile anterioare sugerează că utilizarea curcuminei la diferite doze este sigură pe modelele animale și umane [ 106 , 107 ]. Într-adevăr, mai multe studii raportate de Waghela și colab. [ 106 ] și Shankar și colab. [ 107 ] au demonstrat că concentrația de curcumină ar putea fi tolerată chiar și în doze foarte mari. Cu toate acestea, dozele mici de curcumină sunt legate de efectele terapeutice ale mai multor tipuri de cancer [ 108 ].

tabelul 1

Studii clinice efectuate într-o combinație de curcumină și chimioterapie.

Tipuri de cancerTratamentParticipanțiconstatăriReferințe
Cancer de sân avansat sau metastaticCurcumin (500 mg / zi) și crescută până la o toxicitate limitatoare de doză + docetaxel (100 mg / m 2 ) timp de 7 zile la fiecare 3 săptămâni14 paciențiÎmbunătățește răspunsurile biologice și clinice109 ]
Cancer pancreaticCurcumin (8000 mg / zi) + gemcitabină (1000 mg / m 2 ) săptămânal17 paciențiTimpul până la progresia tumorii a fost de 1-12 luni și supraviețuirea totală a fost de 1-24 luni110 ]
Leucemie mieloidă cronicăImatinib (400 mg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni)
Grupa B [Pudră de curcuma (5 g de trei ori pe zi) + imatinib (400 mg de două ori pe zi)] timp de 6 săptămâni
50 de paciențiEfectul suprimant al nivelurilor de oxid nitric a fost observat la Grupul B111 ]
Cancer pancreaticCurcumin (1000 mg / zi) + gemcitabină (1000 mg / m 2 în ziua 1 și 8) și 60 mg / m 2 S-1 oral timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni21 de paciențiTimpul mediu de supraviețuire după inițierea curcuminei a fost de 161 zile și rata de supraviețuire de un an a fost de 19%112 ]
Metastaze hepatice colorectale5 pM curcumină + 2 pM oxaliplatină + 5 pM 5-FU12 paciențiCurcumina a îmbunătățit chimioterapia pe bază de FOLFOX113 ]
Cancer pancreaticCurcumin (2000 mg / die continuu (4 capsule, fiecare de 500 mg, în fiecare zi) + gemcitabina (10 mg / m 2 )44 de pacienți
(13 avansați la nivel local și 31 de metastaze)
Supraviețuirea medie fără progresie și supraviețuirea totală au fost de 8,4 și respectiv 10,2 luni114 ]

Deschideți într-o fereastră separată

Un studiu clinic escaladat în faza I a evaluat fezabilitatea și tolerabilitatea docetaxelului și curcuminei la 14 pacienți cu cancer mamar avansat sau metastatic. Curcumina a fost administrată oral la o doză de 500 mg / zi timp de șapte zile și a crescut până la toxicitatea limită a dozei. Datele au relevat că administrarea de docetaxel (100 mg / m 2 ) și curcumină (500 mg / zi) arată un răspuns biologic promițător în chimioprevenție prin reducerea markerului tumoral antigen carcinoembryonic (CEA) [ 109 ]. Doza maximă tolerată pentru curcumină este de 6000 mg / zi timp de șapte zile consecutive la fiecare trei săptămâni în combinație cu o doză standard de docetaxel [ 109 ]. Într-un studiu raportat de Kanai și colab. [ 112] Cu accent pe siguranța terapiei combinate folosind 8 g curcumin zilnic oral cu chimioterapie cu gemcitabina (1000 mg / m 2 în ziua 1 și 8) și (60 mg / m 2 de S-1 oral timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni ) la 21 de pacienți cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină, pacienților nu li s-a arătat nicio toxicitate limitată la doză în faza I, ceea ce sugerează că curcumina orală 8 g / zi este sigură și fezabilă la pacienții cu cancer pancreatic. Intr – o faza prospectiv II studiu a evaluat siguranta si eficacitatea curcumina (2000 mg / die continuu (4 capsule, fiecare de 500 mg, în fiecare zi) și gemcitabină (10 mg / m 2) la 44 de pacienți cu cancer pancreatic avansat și metastatic, datele au arătat că supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea totală au fost de 8,4 și respectiv 10,2 luni. Această constatare implică faptul că terapia complementară la gemcitabină cu complexul fitosomic de curcumină este sigură și eficientă pentru a se traduce într-o rată de răspuns bună în terapia de primă linie a cancerului pancreatic avansat [ 114 ]. Mai mult decât atât, curcumina (5 pM) s-a dovedit a îmbunătăți chimioterapia pe bază de FOLFOX (2 pM oxaliplatină + 5 pM 5-FU) în culturile de metastaze hepatice colorectale derivate de la pacient [ 113 ]. Studiul de escaladare în faza I a demonstrat că curcumina este sigură și tolerabilă în combinație cu chimioterapia FOLFOX la pacienții cu metastaze hepatice colorectale într-o doză de până la 2 g zilnic [ 113]. Există mai multe limitări pentru a trage concluzii din studiile clinice includ (1) mărimea eșantionului mic; (2) dozare zilnică diferită de curcumină; (3) durata scurtă a tratamentului; (4) alți factori precum vârsta pot confunda rezultatele; și (5) posibile prejudecăți ale patologului interpretant. În plus, nu a fost evaluată relația doză-răspuns și cancerul. Ar fi util să existe o chimioterapie combinată cu curcumină moderată și ridicată comparativ cu același studiu. Pe baza dovezilor, rolul sinergic pe care îl au curcumina și medicamentele chimioterapeutice merită studiat în profunzime într-un studiu clinic de anvergură.Mergi la:

6. Nanoformularea chimioterapiei combinate cu curcumină

În ciuda proprietăților farmacologice ale curcuminei au fost raportate în modele in vivo și in vitro, solubilitatea apoasă slabă și stabilitatea scăzută pot limita utilitatea clinică a chimioterapiei combinate cu curcumină. Aceste efecte nefavorabile au împiedicat cantitatea de curcumină absorbită și, prin urmare, limitează sever biodisponibilitatea acesteia. Terapia combinată bazată pe nanoformulare a apărut ca o abordare puternică pentru sistemul de administrare a medicamentelor [ 115 ]. A primit atenție, deoarece poate rezolva problemele asociate cu agenții terapeutici convenționali prin îmbunătățirea concentrațiilor intracelulare de droguri și îmbunătățirea activității sinergice pentru terapia cancerului [ 116]. Astfel, aplicarea nanotehnologiei ar putea îmbunătăți eficacitatea și spori biodisponibilitatea prin creșterea permeabilității în intestinul subțire, prevenirea degradării în mediul intestinal, creșterea timpului de înjumătățire plasmatică și îmbunătățirea eficacității [ 117 ].

S-au făcut unele încercări de îmbunătățire a biodisponibilității curcuminei. Formularea curcuminei cu d-α-tocoferil polietilenglicol 1000 curcumina stabilizată cu succinat (TPGS-curc) a fost studiată pe scară largă [ 118 , 119 , 120 ]. Datele au relevat faptul că TPGS-curc (10 mg / kg corp) arată un profil cinetic mai bun in vivo decât curcumina singură, ceea ce sugerează că TPGS este o formulare ideală pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea curcuminei in vivo. În plus, formularea curcuminei în nanoparticule lipide solide (SLN-curc) (100 mg / kg curcumină, 5 zile pe săptămână timp de 18 zile) a prezentat o activitate puternică anticancerigenă comparativ cu curcumina singură (100 mg / kg, 5 zile pe săptămână pentru 18 zile) [ 95]. Datele au arătat că SLN-curc a crescut regulatorul ciclului celular (p21) și a diminuat nivelurile anti-apoptotice (XIAP și Mcl-1) [ 95 ]. În sprijinul eficacității curcuminei pe bază de nanoformulare, studiul in vitro a demonstrat că eficacitatea proliferării celulare în curcumina dendrosomală (8,31-13.45 pM) este superioară în comparație cu curcumina singură (13-30 µM) [ 120 ]. Datele au arătat în continuare că terapia cu curcumină dendrosomală (13,45 și 11,66 pM) a crescut semnificativ nivelul GAS5 și TUSC7, o expresie a genei supresoare a tumorii, în cancerul de sân uman (MCF-7, SKBR3 și MDA-MB231) în linii de celule manieră dependentă [ 120]. În acest sens, această constatare implică faptul că supraexpresia GAS5 ar putea reduce rezistența la chimioterapie. Această constatare este în conformitate cu studiul anterior raportat în modelul in vitro pentru celulele canceroase ale vezicii urinare, în care supraexpresia GAS5 îmbunătățește sensibilitatea celulelor canceroase ale vezicii urinare la doxorubicină [ 121 ]. În cadrul unui studiu clinic, un studiu de fază I a evaluat siguranța și tolerabilitatea creșterea dozei de curcumin lipozomale (100-300 mg / m 2 ) la pacienții cu cancer metastatic sau avansat [ 122 ]. Datele au arătat că 300 mg / m 2 curcumină lipozomală peste 6 ore este doza maximă tolerată la acești pacienți puternic tratați în prealabil, ceea ce sugerează doza inițială recomandată pentru testele anticanceroase [ 122 ].

S-a descoperit că sistemul de administrare a nanodrugurilor este o abordare eficientă pentru îmbunătățirea efectului sinergic (masa 2 și Tabelul 3). Micelele de co-administrare de doxorubicină și curcumină (8 pg / ml doxorubicină și 8 pg / ml curcumină) au inversat semnificativ rezistența multidrog în comparație cu doxorubicina (8 pg / mL) prin țintirea CD44. Datele dintr-un studiu pe animale au relevat că micelele co-administrare de doxorubicină și curcumină au inhibat creșterea tumorii la șoarecii purtători de tumori 4T1 [ 123 ]. Micelele polimerice, o structură de cochilie cu coajă hidrofilă și miez hidrofob de micelele, se pot acumula eficient în tumoră prin îmbunătățirea permeabilității și a retenției și, ulterior, creșterea efectelor terapeutice ale medicamentelor chimioterapeutice [ 124 ]. Un studiu realizat de Xiao și colab. [ 125] a susținut în continuare rolul sistemului de co-administrare a nanodrugului în modularea sensibilității celulelor canceroase. Furnizarea combinată de nanoparticule polimerice (acid lactic / acid glicolic) încărcate cu curptumă (6 mg) funcționalizate cu chitosan pot îmbunătăți efectele sinergice împotriva celulelor colon-26 în comparație cu camptotecina sau curcumina singure [ 125 ]. Într-un alt studiu, Nguyen et al. [ 126] a evaluat un sistem combinat de administrare de nanodruguri prin încorporarea unui agent chimioterapeutic, metotrexat (MTX) (2,5 mg / kg) și un material fotosensibilizant (polianilină) (5 mg / kg) în nanoparticule hibride polimerice. Datele din studiile in vitro și in vivo au arătat că chimio-fototerapia a sporit efectul sinergic și a inhibat cancerul pozitiv cu somatostatină comparativ cu MTX sau polianilina nanoparticula [ 126 ]. MTX, un medicament antimetabolit, este unul dintre agenții terapeutici eficienți pentru boala asociată cu creșterea aberantă a celulelor [ 127]. Chitazul dendritic de metoxy polietilenglicol grefat (mPEG) acoperit cu nanoparticula magnetică este un alt nanocarrier magnetic care este utilizat pentru co-administrarea doxorubicinei și MTX. Datele din studiul in vitro au demonstrat că administrarea de medicamente combinate ar putea spori efectele sinergice și, prin urmare, să atenueze mai bine rezultatele adverse în comparație cu doxorubicina sau MTX singur [ 128 ]. Luate împreună, această nanoformulare recent dezvoltată prin încapsularea curcuminei și a medicamentelor chimioterapeutice dețin o mare promisiune ca terapie viitoare pentru cancer.

masa 2

Rezumatul curcuminului cu nanoformulare și a medicamentelor chimioterapeutice in vitro.

Tipuri de cancerSistem de co-livrareTratamentLinii de celule canceroaseconstatăriReferințe
Cancer de colonNanoparticule polimerice cationiceCamptotecina și curcuminaCelule de colon-26Îmbunătățește efectele sinergice ale activității anticancerigene125 ]
Cancer de ficatNanoparticulă lipidicăCurcumina și doxorubicinaCelule HepG2Îmbunătățește citotoxicitatea și scade concentrația inhibitoare în celulele HepG2129 ]
Cancer mamarlipozomalPaclitaxel și curcuminăLiniile de celule MCF-7Ucide eficient celulele canceroase în comparație cu tratamentul individual130 ]
Cancer mamarNanoparticule magnetice acoperite cu metoxy polietilenglicol grefat (chP2) grefatDoxorubicină și metotrexatLiniile de celule MCF7Îmbunătățește efectele sinergice și atenuează rezultatele adverse128 ]
Cancer mamarNanoparticule decorate cu transferinăCurcumina și doxorubicinaCelule MCF-7Combinația de transferină-poli (etilenglicol) -curcumină (Tf-PEG-CUR) și doxorubicină nanoparticulă au prezentat o citotoxicitate mai mare în celulele MCF-7, comparativ cu nanoparticula Tf-PEG-CUR131 ]
Cancer de colonPEGilat
lipozomi lung circulant
Curcumina și doxorubicinaC26 celule canceroase de colon murinExercită efecte antiproliferative puternice prin inhibarea proteinelor angiogene / inflamatorii precum TNF-α, TIMP-2 și IL-6132 ]
Cancer mamarNanoparticule de albuminăCurcumina și doxorubicinaCelulele canceroase de sân rezistente la MCF-7Prezintă viabilitate mai mică decât celulele tratate cu o combinație de curcumină și nanoparticule de albumină sau o combinație de doxorubicină și nanuminică de albumină133 ]
Cancer de ficatCopolimer de poli (etilenglicol) modificat cu acid biotină / lactobionic -polie (acid lactic-co-glicolic) -polie (etilenglicol) (BLPP)Curcumina și 5-FUCelule HepG2Prezintă o absorbție celulară mai mare, o citotoxicitate puternică pentru celulele tumorale134 ]
Cancer pancreaticNanoparticule de oxid de fierCurcumina și gemcitabinaLinii de celule pentru cancerul pancreatic uman (HPAF-II și Panc-1)Oferă eficient curcumina bioactivă celulelor pancreatice, îmbunătățește simultan absorbția gemcitabinei135 ]

Deschideți într-o fereastră separată

BLPP: poli (etilenglicol) -poly (acid lactic-co-glicolic) -poly (etilenglicol) modificat de acid biotin / lactobionic; IL – 6: interleukina-6; TIMP-2: inhibitor tisular al metaloproteinazelor 2; TNF-α: factorul de necroză tumorală a; 5-FU: 5-fluorouracil.

Tabelul 3

Rezumatul curburii cu nanoformulare și a medicamentelor chimioterapeutice in vivo.

Tipuri de cancerSistem de co-livrareTratamentModel animalconstatăriReferințe
Cancer de plamaniMicele de metoxi poli (etilenglicol) -polie (caprolactona) (MPEG-PCL)Curcumină și doxorubicină (5 mg / kg) injecție intravenoasă a cozii la fiecare 5 zile până când șoarecii de control au slăbitȘoarecii C57 de vârstă (între 6 și 8 săptămâni) (n = 40) șoareci au fost injectați subcutanat cu 100 ul de suspensie celulară LL / 2 (1 × 10 6 ) în flancul drept.
Șoarecii purtători de tumoare au fost împărțiți aleatoriu când diametrul mediu al tumorii a atins aproximativ 6 mm
1. Tumorile din grupurile tratate cu curcumină și doxorubicină / MPEG-PCL au fost mai mici decât cele care au primit celelalte tratamente ( p <0.05)
2. A inhibat creșterea carcinomului pulmonar LL / 2 subcutanat ( p <0.05)
3. Apoptoza indusă de țesut tumoral și angiogeneză tumorală inhibată, așa cum se arată în testul TUNEL și colorarea CD31 ( p <0.05)
93 ]
Cancer de ficatNanoparticulă lipidicăCurcumina și doxorubicina (2 mg / kg
doxorubicină) timp de 20 de săptămâni, injectate intravenos o dată pe săptămână
Diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinoma mice (n = 32)
24 mice were administrated by oral administration of diethylnitrosamine solution in sesame oil (0.1 g/mL) at 40 mg/kg once a week for 15 weeks. 8 mice were administrated with sesame oil only (normal mice)
1. The liver/body weight (p < 0.05) and serum ALT and AST levels (p < 0.01) were significantly decreased in curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle group
2. The mRNA and protein levels of Bax/Bcl-2 (p < 0.01) were all increased in tumor tissue from curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle group compared to the doxorubicin-lipid nanoparticle group
3. The immunohistochemistry analysis induced expression of caspase-3
4. The expression of c-myc and PCNA decreased significantly in curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle (p < 0.01) compared to the control group
5. The mRNA and protein levels of VEGF in curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle were significantly decreased compared to the control group (p < 0.05)
6. The mRNA levels of MDR1 and Bcl-2, as well as the protein levels of P-gp and Bcl-2 were all decreased in curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle group compared to the doxorubicin-lipid nanoparticle group (p < 0.01)
[136]
Breast cancerPolymeric micellesCurcumin (10 mg/kg) and doxorubicin (10 mg/kg) for 12 daysThe female BALB/c mice (n = 60) were injected with 1 × 106 4T1 cells into the right axilla of mice. When the tumor reached about 100 mm3, 4T1 tumor-bearing mice were randomly divided into 6 groups (n = 10)1. Curcumin and doxorubicin polymeric micelles treated group exhibited a considerable tumor inhibition compared to the saline-treated group (p < 0.001)
2. The AST, LDH, CK, and CKMB were significantly reduced compared to the mice treated with doxorubicin polymeric micelles (p < 0.05)
3. No pathological damages were found in heart, liver, spleen, lung, and kidney in the mice treated with curcumin and doxorubicin polymeric micelles by using H&E staining
4. Tumors treated with curcumin and doxorubicin polymeric micelles had enhanced dark brown spots by using TUNEL assay, indicating that drug encapsulated in micelles could enhance tumor cell apoptosis and showed better antitumor effects
[123]
Breast cancerTransferrin-poly(ethylene glycol)Curcumin (50 mg/kg) and doxorubicin (50 mg/kg) were injected into the mice by tail vein for 7 weeksBALB/c mice were inoculated subcutaneously with 1 × 106 MCF-7 cells. MCF-7 tumor xenografts were grown in BALB/c mice and estrogen was provided as a β-estradiol pellet 1 week prior to the injection of the cells. The tumors were allowed to develop on the posterolateral side of the mice for 1 week prior to treatment to obtain the breast cancer-bearing animal model. The mice were randomly divided into 6 groupsCompared with curcumin and doxorubicin, transferrin-poly(ethylene glycol)-curcumin/doxorubicin nanoparticles presented a remarkably higher inhibition effect towards tumor growth (p < 0.05)[131]
Liver cancerBiotin-/lactobionic acid–modified poly(ethylene glycol)-poly(lactic-co-glycolic acid)-poly(ethylene glycol) (BLPP) copolymerCurcumin (10 mg/kg) and 5-FU (4 mg/kg). The mice were injected once at an interval of 2 days of a total of 4 injections through the tail vein for 30 daysThe BALB/c nude mice (n = 18) were inoculated subcutaneously with HepG2 cells (2 × 106). The mice were randomly divided into 6 groups (n = 3) when the tumor volume reached about 50 mm31. The tumors in BLPP/curcumin +5-FU nanoparticle were approximately 8 times smaller than the tumor volume observed in the control (phosphate-buffered saline) group (p < 0.001)
2. The mice treated with BLPP/curcumin +5-FU nanoparticles induced tumor apoptosis or necrosis significantly compared to the BLPP/curcumin nanoparticle (p < 0.05)
3. The western blotting analysis showed that BLPP/curcumin + 5-FU nanoparticle significantly decreases the DPYD expression compared to the BLPP/5-FU nanoparticle and the control groups (p < 0.05)
4. p53 protein expression was higher in BLPP/curcumin groups than in BLPP/5-FU nanoparticle group (p < 0.05)
5. Bcl-2 protein expression of BLPP/curcumin + 5-FU was lower than that of the BLPP/5-FU nanoparticle, BLPP/curcumin nanoparticle, and control groups; while the expression of cytochrome c was higher (p < 0.05)
[134]
Pancreatic cancerSuperparamagnetic iron oxide nanoparticle (SPION) formulation of curcumin (SP-CUR)2 treatments groups [Curcumin (100 µg dissolved in 100 μL of 0.1% Tween 20) and gemcitabine (300 μg dissolved in 50 μL of phosphate-buffered saline)] and another two groups were treated with an intraperitoneal injection of 100 μg curcumin loaded SP-CUR and combination with gemcitabine, respectively. Treatments were administered twice weekly for 7 weeksHPAF-II cells (1.0 × 106) and human pancreatic stromal cells (stromal component; 0.5 × 106) were suspended in 50 μL of HBSS media containing 1% (v/v) matrigel and injected into the parenchyma of the pancreas in old male athymic nude mice (6 weeks old). Five days later, mice were randomly divided into five groups (n = 8)1. Rezultatele imagistice bioluminiscente au arătat o scădere semnificativă ( p <0.05) a volumului tumorii pancreatice de șoareci tratați cu SP-CUR + gemcitabină, comparativ cu șoarecii tratați cu vehiculul
2. Șoarecii tratați cu SP-CUR + gemcitabină au arătat o scădere semnificativă în greutatea tumorală a pancreasului în comparație cu gemcitabina singură ( p <0,0001)
3. Niciun șoareci tratat cu SP-CUR + gemcitabină nu a fost înregistrat pentru metastaze îndepărtate
4. Analizele de imunoblotare și imunohistochimie au arătat că SP-CUR + gemcitabină a inhibat SHH, Expresia NF-қB, Gli-1 și Gli-2
5. SP-CUR + gemcitabină a redus cantitatea de α-SMA, N-cadherină și SMO și hCNT reglementat
135 ]

Deschideți într-o fereastră separată

α-SMA: actină musculară alfa-netedă; ALT: alanină aminotransferază; AST: aspartat aminotransferaza; BLPP: poli (etilenglicol) -poly (acid lactic-co-glicolic) -poly (etilenglicol) modificat de acid biotin / lactobionic; CK: creatină kinază; CKMB: creatină kinază MB; hCNT: transportor concentrativ de nucleozide umane; H&E: hematoxilină și eozină; LDH: lactat dehidrogenază; NF-қB: factor nuclear-kappa beta; PCNA: antigen nuclear celular proliferat; SHH: arici sonic; SMO: netezit; VEGF: factor de creștere endotelială vasculară; 5-FU: 5-fluorouracil.Mergi la:

7. Concluzii

În terapia cancerului au fost aplicate medicamente chimioterapeutice, cum ar fi doxorubicină, irinotecan, 5-fluorouracil, cisplatin și paclitaxel. Cu toate acestea, eficacitatea chimioterapiei este limitată datorită dezvoltării rezistenței la medicamente și a rezultatelor nedorite. Combinația terapiilor cu compuși antitumori naturali a demonstrat că sporește eficacitatea tratamentului medicamentos și reduce efectul toxic. Curcumina s-a dovedit a fi citotoxică și exercită activități chimiopreventive în natură la o mare varietate de linii de celule canceroase și modele de tumori animale prin mecanisme moleculare multiple care vizează toate etapele carcinogenezei. Cu toate acestea, insolubilitatea în apă și stabilitatea scăzută a curcuminei au împiedicat cantitatea de curcumină absorbită și biodisponibilitatea acesteia.Nanoencapsularea a apărut ca o strategie puternică pentru îmbunătățirea potențialului terapeutic al medicamentelor convenționale. Co-furnizarea de curcumină pe bază de nanoparticule și chimioterapie a arătat eficacitate pentru îmbunătățirea concentrației intracelulare de droguri și pentru îmbunătățirea efectului sinergic în terapia cancerului prin sensibilizarea celulelor canceroase față de medicamentele chimioterapice. Această administrare concomitentă sporește eficacitatea anticancerului și reduce utilizarea medicamentelor chimioterapice. Ulterior, acest lucru poate reduce rezultatul advers cauzat de medicamente. Deși studiile in vitro și in vivo au demonstrat efectele sinergice în furnizarea concomitentă a nanoformulării curcuminei și a medicamentelor chimioterapeutice,alte studii sunt justificate pentru a elucida profilul beneficiu-risc al curcuminei, precum și administrarea simultană a nanoformulării curcuminei și medicamentelor într-un studiu clinic larg. Luate împreună, aceste dovezi pot deschide calea către o abordare utilă pentru combaterea cancerului, cu condiția ca această strategie să implice un regim cu o doză scăzută de efecte secundare.Mergi la:

Contribuții ale autorului

BLT a conceput și proiectat recenzia și a scris manuscrisul. MEN a editat manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de Putra Grant (UPM / 700-2 / 1 / GPB / 2017/9549900).Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.Mergi la:

  • PMC6680685
Logo-ul moleculelor

Molecule . 2019 iulie; 24 (14): 2527.Publicat online 2019 iulie 10. doi:  10.3390 / molecule24142527PMCID: PMC6680685PMID: 31295906

Bee Ling Tan 1 și Mohd Esa Norhaizan 1, 2, 3, *Informații autor Articolul note Drepturi de autor și licență DisclaimerAcest articol a fost citat de alte articole din PMC.Mergi la:

Referințe

1. Organizația Mondială a Sănătății Cancer. [(accesat la 25 februarie 2019)]; 2019 Disponibil online: https://www.who.int/cancer/en/2. Seyed MA, Jantan I., SNA Bukhari, Vijayaraghavan K. O revizuire cuprinzătoare a potențialului chimioterapeutic al piceatannolului pentru tratamentul cancerului, cu perspective mecanice. J. Agric. Chimie alimentară. 2016; 64 : 725–737. doi: 10.1021 / acs.jafc.5b05993. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Liang X.-J., Chen C., Zhao Y., Wang PC Circumventarea rezistenței tumorii la chimioterapie prin nanotehnologie. Metode Mol. Biol. 2010; 596 : 467–488. doi: 10.1007 / 978-1-60761-416-6_21. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Hsu H.-H., Chen M.-C., Baskaran R., Lin YM, Day CH, Lin YJ, Tu CC, Vijaya Padma V., Kuo WW, Huang CY Rezistența oxaliplatinei Huang CY în celulele canceroase colorectale este mediată prin activarea ABCG2 pentru a atenua apoptoza indusă de stres ER. J. Cell. Physiol. 2018; 233 : 5458–5467. doi: 10.1002 / jcp.26406. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Xu X.-T., Hu W.-T., Zhou J.-Y., Tu Y. Celecoxib îmbunătățește radiosensibilitatea celulelor HCT116 într-o manieră independentă COX-2, prin reglarea BCCIP. A.m. J. Transl. Res. 2017; 9 : 1088–1100. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Ahmad S., Panda BP, Fahim M., Dhyani N., Dubey K. Efectul ameliorator al beraprost sodiu asupra cardiotoxicității induse de celecoxib la șobolani. Iran. J. Pharm. Res. 2018; 17 : 155–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Li Q., ​​Yang G., Feng M., Zheng S., Cao Z., Qiu J., You L., Zheng L., Hu Y., Zhang T., și colab. NF-κB în cancerul pancreatic: rolul său cheie în chimiresistență. Cancer Lett. 2018; 421 : 127–134. doi: 10.1016 / j.canlet.2018.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Deveci HA, Naziroğlu M., Nur G. Citotoxicitatea oxidativă mitocondrială și apoptoza indusă de fluorouracil 5 sunt crescute în celulele cancerului de sân uman MCF-7 prin activarea canalului TRPV1, dar nu prin tratamentul Hypericum perforatum . Mol. Cell. Biochem. 2018; 439 : 189–198. doi: 10.1007 / s11010-017-3147-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Cai D., He K., Chang S., Tong D., Huang C. MicroRNA-302b îmbunătățește sensibilitatea liniilor de celule ale carcinomului hepatocelular la 5-FU prin țintirea Mcl-1 și DPYD. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 : 23668–23682. doi: 10.3390 / ijms161023668. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Chen Z., Penet M.-F., Krishnamachary B., Banerjee SR, Pomper MG, Bhujwalla ZM, nanoplex theranostic specific PSMA pentru combinația genei TRAIL și a terapiei prodrug 5-FC a cancerului de prostată. Biomateriale. 2016; 80 : 57–67. doi: 10.1016 / j.biomaterials.2015.11.048. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Lee JJ, Beumer JH, Chu E. Monitorizarea medicamentului terapeutic al 5-fluorouracilului. Chimioterapia cancerului. Pharmacol. 2016; 78 : 447–464. doi: 10.1007 / s00280-016-3054-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Polk A., Vaage-Nilsen M., Vistisen K., Nielsen DL Cardiotoxicitatea la pacienții cu cancer tratate cu 5-fluorouracil sau capecitabină: o revizuire sistematică a incidenței, manifestărilor și factorilor predispozanți. Tratament contra cancerului. Rev. 2013; 39 : 974–984. doi: 10.1016 / j.ctrv.2013.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Tan BL, Norhaizan ME, Huynh K., Heshu SR, Yeap SK, Hazilawati H., Roselina K. Extractul de apă din orezul de bere produce inducerea apoptozei în celulele canceroase colorectale umane prin activarea caspazei-3 și a caspasei-8 și a reglementărilor inferioare calea de semnalizare Wnt / β-catenină în aval la șobolanii tratați cu orez la berbere cu carcinogeneza colonului indusă de azoximetan. Complement BMC. Altern. Med. 2015; 15 : 205. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Pulido-Moran M., Moreno-Fernandez J., Ramirez-Tortosa C., Ramirez-Tortosa M. Curcumin și sănătate. Molecule. 2016; 21 : 264. doi: 10.3390 / molecule21030264. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Barchitta M., Maugeri A., Favara G., Magnano San Lio R., Evola G., Agodi A., Basile G. Nutriția și vindecarea rănilor: o imagine de ansamblu axată pe efectele benefice ale curcuminei. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 : 1119. doi: 10.3390 / ijms20051119. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Mantzorou M., Pavlidou E., Vasios G., Tsagalioti E., Giaginis C. Efectele consumului de curcumină asupra bolilor cronice umane: o revizuire narativă a celor mai recente date clinice. Phytother. Res. 2018; 32 : 957–975. doi: 10.1002 / ptr.6037. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Tan R.-Z., Liu J., Zhang Y.-Y., Wang H.-L., Li J.-C., Liu Y.-H., Xia Z., Zhang Y.-W ., Yan Y., Lan H.-Y., și colab. Curcumina a ameliorat inflamația renală indusă de cisplatină prin inhibarea fenotipului de macrofag M1 menținut Mincle. Phytomedicine. 2019; 52 : 284–294. doi: 10.1016 / j.phymed.2018.09.210. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Basnet P., Skalko BN Curcumina: o moleculă antiinflamatoare dintr-un condiment de curry pe calea către tratamentul cancerului. Molecule. 2011; 16 : 4567–4598. doi: 10.3390 / molecule16064567. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Crețu E., Trifan A., Vasincu A., Miron A. Agenți anticancerigen-curcumină din plante în prevenirea și tratarea cancerului. Revista MedicoChirugicala Societatii Medici Si Naturalisti Din Iasi. 2012; 116 : 1223–1229. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Zhang P., Lai ZL, Chen HF, Zhang M., Wang A., Jia T., Sun WQ, Zhu XM, Chen XF, Zhao Z. și colab. Curcumina sinergizează cu 5-fluorouracil prin afectarea autofagiei dependente de AMPK / ULK1, a activității AKT și îmbunătățirea apoptozei în celulele canceroase de colon, cu inhibarea creșterii tumorii la șoarecii de xenogrefă. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2017; 36 : 190. doi: 10.1186 / s13046-017-0661-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Vakifahmetoglu-Norberg H., Ouchida AT, Norberg E. Rolul mitocondriilor în metabolism și moartea celulelor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017; 482 : 426–431. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.11.088. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Rahal A., Kumar A., ​​Singh V., Yadav B., Tiwari R., Chakraborty S., Dhama K. Stresul oxidativ, prooxidanții și antioxidanții: interacțiunea. BioMed Res. Int. 2014; 2014 : 761264. doi: 10.1155 / 2014/761264. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Rajendran P., Nandakumar N., Rengarajan T., Palaniswami R., Gnanadhas EN, Lakshminarasaiah U., Gopas J., Nishigaki I. Antioxidanți și boli umane. Clin. Chim. Acta. 2014; 436 : 332–347. doi: 10.1016 / j.cca.2014.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Jung KJ, Lee EK, Kim JY, Zou Y., Sung B., Heo HS, Kim MK, Lee J., Kim ND, Yu BP și colab. Efectul restricției calorice pe termen scurt asupra NF-kB și AP-1 pro-inflamatorii la rinichiul de șobolan în vârstă. Inflamm. Res. 2009; 58 : 143-150. doi: 10.1007 / s00011-008-7227-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Xiao TS Imunitate și inflamație înnăscută. Cell. Mol. Immunol. 2017; 14 doi: 10.1038 / cmi.2016.45. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Qu D., Shen LS, Liu S., Li H., Ma Y., Zhang R., Wu K., Yao L., Li J., Zhang J. inflamația cronică se referă la reprogramarea metabolică asociată cu tumorigeneza de cancer colorectal. Cancer Biol. Ther. 2017; 18 : 237–244. doi: 10.1080 / 15384047.2017.1294292. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Colotta F., Allavena P., Sica A., Garlanda C., Mantovani A. Inflamarea legată de cancer, al șaptelea marcaj al cancerului: Legături cu instabilitatea genetică. Carcinogeneza. 2009; 30 : 1073–1081. doi: 10.1093 / carcin / bgp127. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Raposo TP, Beirão BC, Pang LY, Queiroga FL, Argyle DJ Inflamare și cancer: Până la moarte le rupe. Veterinar. J. 2015; 205 : 161–174. doi: 10.1016 / j.tvjl.2015.04.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Rakoff-Nahoum S. De ce cancerul și inflamația? Yale J. Biol. Med. 2006; 79 : 123–130. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Mangino G., Chiantore MV, Iuliano M., Fiorucci G., Romeo G. Microambient inflamator și carcinogeneză indusă de papilomavirus uman. Factorul de creștere al citokinei Rev. 2016; 30 : 103–111. doi: 10.1016 / j.cytogfr.2016.03.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. D’Lgnazio L., Batie M., Rocha S. Hipoxia și inflamația în cancer, se concentrează asupra HIF și NF-κB. Biomedicines. 2017; 5 : 21. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Kunnumakkara AB, Sailo BL, Banik K., Harsha C., Prasad S., Gupta SC, Bharti AC, Aggarwal BB Boli cronice, inflamații și mirodenii: Cum sunt legate? J. Transl. Med. 2018; 16 : 14. doi: 10.1186 / s12967-018-1381-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Mitchell J., Carmody RJ NF-κB și controlul transcripțional al inflamației. În: Loos F., editor. Reglarea transcripțională a genelor în sănătate și boli. Volumul 335. Presă academică; Cambridge, MA, SUA: 2018. p. 41–84. [ Academic Google ]34. Karin M. Kinasa IkappaB – O punte între inflamație și cancer. Rez. Celulară 2008; 18 : 334–342. doi: 10.1038 / cr.2008.30. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Mantovani A. Conexiunea inflamație-cancer. FEBS J. 2018; 285 : 638–640. doi: 10.1111 / febs.14395. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Verma A., Singh D., Anwar F., Bhatt PC, Al-Abbasi F., Kumar V. Principiul Triterpenoidelor Wedeliei Calendulacea atenuat carcinomul hepatocelular indus de dietitnitrosamină prin stres oxidativ, reglarea descendentă, inflamație și patologie prin NF- calea kB. Inflammopharmacology. 2018; 26 : 133–146. doi: 10.1007 / s10787-017-0350-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Bromberg J., Wang TC Inflamarea și cancerul: IL-6 și STAT3 completează legătura. Celulă canceroasă. 2009; 15 : 79–80. doi: 10.1016 / j.ccr.2009.01.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Guo YQ, Xu F., Lu TH, Duan ZF, Zhang Z. Interleukin-6 cale de semnalizare în terapia țintită pentru cancer. Tratament contra cancerului. Rev. 2012; 38 : 904–910. doi: 10.1016 / j.ctrv.2012.04.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Chang Y.-C., Su C.-Y., Chen M.-H., Chen W.-S., Chen C.-L., Hsiao M. Secretory RAB GTPase 3C modulează calea IL6-STAT3 către promovează metastaza cancerului de colon și este asociat cu prognostic slab. Mol. Cancer. 2017; 16 : 135. doi: 10.1186 / s12943-017-0687-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Sung B., Prasad S., Yadav VR, Aggarwal BB Căi de semnalizare a celulelor canceroase, vizate de nutraceutice derivate din condimente. Nutr. Cancer. 2012; 64 : 173–197. doi: 10.1080 / 01635581.2012.630551. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Kim SJ, Yoon S. Activat Rac1 reglează degradarea IκBα și translocarea nucleară a complexelor STAT3-NFκB în celulele canceroase înfometate. Exp. Mol. Med. 2016; 48 : e231. doi: 10.1038 / emm.2016.17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Chung SS, Wu Y., Okobi Q., ​​Adekoya D., Atefi M., Clarke O., Dutta P., Vadgama JV Citokinele proinflamatorii IL-6 și TNF-α au crescut activitatea telomerazei prin NF-κB / STAT1 / Activarea STAT3 și Withaferin A au inhibat semnalizarea în celulele canceroase colorectale. Mediat. Inflamm. 2017; 2017 : 5958429. doi: 10.1155 / 2017/5958429. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Stanley J., Jua C., Irene K., Gordon W., Mieko T., Bongo S., Ashley V. Interleukin-6, o citocină critică pentru medierea inflamației, autoimunitate și respingerea alogrefelor: implicații terapeutice ale IL -6 blocarea receptorilor. Transplantul de organe. 2017; 101 : 32–44. doi: 10.1097 / TP.0000000000001452. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Lee HA, Koh EK, Sung JE, Kim JE, Song SH, Kim DS, Son HJ, Lee CY, Lee HS, Bae CJ, și colab. Extractul de acetat de etil din Asparagus cochinchinensis exercită efecte antiinflamatorii în celulele macrofage RAW264.7 stimulate cu LPS prin reglarea COX-2 / iNOS, expresia citokinei inflamatorii, căile MAP kinazei, ciclul celular și activitatea anti-oxidantă. Mol. Med. Rep. 2017; 15 : 1613–1623. doi: 10.3892 / mmr.2017.6166. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Mirzaei H., Shakeri A., Rashidi B., Jalili A., Banikazemi Z., Sahebkar A. Curcumina fitosomică: o revizuire a studiilor farmacocinetice, experimentale și clinice. Biomed. Pharmacother. 2017; 85 : 102–112. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.11.098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Farooqui T., Farooqui AA Curcumin pentru tulburări neurologice și psihiatrice: proprietăți neurochimice și farmacologice. Presă academică; Cambridge, MA, SUA: 2019. Capitolul 2 — Curcumina: Istoric, chimie, acțiune farmacologică și potențială valoare terapeutică; p. 23–44. [ Academic Google ]47. Singh V., Pal M., Gupta S., Tiwari SK, Malkunje L., Das S. Turmeric – O nouă opțiune de tratament pentru lichen planus: Un studiu pilot. Natl. J. Maxillofac. Surg. 2013; 4 : 198–201. doi: 10.4103 / 0975-5950.127651. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Shome S., Talukdar AD, Choudhury MD, Bhattacharya MK, Upadhyaya H. Curcumina ca potențial produs natural terapeutic: O perspectivă nanobiotehnologică. J. Pharm. Pharmacol. 2016; 68 : 1481–1500. doi: 10.1111 / jphp.12611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Benzer F., Kandemir FM, Ozkaraca M., Kucukler S., Caglayan C. Curcumina ameliorează cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină prin abrogarea inflamației, apoptoza, deteriorarea ADN-ului oxidativ și oxidarea proteinelor la șobolani. J. Biochem. Mol. Toxicol. 2018; 32 : e22030. doi: 10.1002 / jbt.22030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Campbell MS, Fleenor BS Rolul emergent al curcuminei pentru îmbunătățirea disfuncției vasculare: o revizuire. Crit. Rev. Alimentare Sci. Nutr. 2017; 58 : 2790–2799. doi: 10.1080 / 10408398.2017.1341865. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Serafini MM, Catanzaro M., Rosini M., Racchi M., Lanni C. Curcumina în boala Alzheimer: Ne putem gândi la noi strategii și perspective pentru această moleculă? Pharmacol. Res. 2017; 124 : 146–155. doi: 10.1016 / j.phrs.2017.08.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Shehzad A., Qureshi M., Anwar MN, Lee YS Curcumina multifuncțională mediază efecte multiterapeutice. J. Sci alimentare. 2017; 82 : 2006–2015. doi: 10.1111 / 1750-3841.13793. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Khamis AA, Sharshar AH, Mahmoud AH, Mohamed TM Activitatea antioxidantă a extractului de curcumină împotriva celulelor HepG2. Int. J. Adv. Res. Sci. Technol. 2018; 7 : 115–125. [ Academic Google ]54. Goel A., Kunnumakkara AB, Aggarwal BB Curcumin ca „Curecumin”: De la bucătărie la clinică. Biochem. Pharmacol. 2008; 75 : 787–809. doi: 10.1016 / j.bcp.2007.08.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Byun S.-Y., Kim D.-B., Kim E. Curcumin ameliorează efectele care îmbunătățesc tumorile unei diete bogate în proteine ​​într-un model de carcinogeneză de colon indus de azoximetan. Nutr. Res. 2015; 35 : 726–735. doi: 10.1016 / j.nutres.2015.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Hossain D., Bhattacharyya S., Das T., Sa G. Curcumin: terapia cu mai multe ținte pentru regresia cancerului. Față. Biosci. 2011; 4 : 335–355. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Chiang I., Wang W.-S., Liu H.-C., Yang S.-T., Tang N.-Y., Chung J.-G. Curcumina modifică deteriorarea ADN-ului asociată expresiei genice, ciclul celular, supraviețuirea celulelor și migrația celulară și invazia în celulele cancerului pulmonar uman NCI-H460 in vitro. Oncol. Rep. 2015; 34 : 1853–1874. doi: 10.3892 / sau.2015.4159. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Momtazi AA, Shahabipour F., Khatibi S., Johnston TP, Pirro M., Sahebkar A. Curcumin ca regulator MicroRNA în cancer: O revizuire. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2016; 171 : 1–38. doi: 10.1007 / 112_2016_3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Mirzaei H., Naseri G., Rezaee R., Mohammadi M., Banikazemi Z., Mirzaei HR, Salehi H., Peyvandi M., Pawelek JM, Sahebkar A. Curcumin: Un nou candidat pentru melanomaterapie? Int. J. Cancer. 2016; 139 : 1683–1695. doi: 10.1002 / ijc.30224. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Hoesel B., Schmid JA Complexitatea semnalizării NF-κB în inflamație și cancer. Mol. Cancer. 2013; 12 : 86. doi: 10.1186 / 1476-4598-12-86. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Taniguchi K., Karin M. NF-κB, inflamație, imunitate și cancer: Venirea vârstei. Nat. Rev. Immunol. 2018; 18 : 309–324. doi: 10.1038 / nri.2017.142. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Mortezaee K., Salehi E., Mirtavoos-mahyari H., Motevaseli E., Najafi M., Farhood B., Rosengren RJ, Sahebkar A. Mecanisme de modulare a apoptozei prin curcumină: Implicații pentru terapia cancerului. J. Cell. Physiol. 2019; 234 : 12537–12550. doi: 10.1002 / jcp.28122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Bimonte S., Barbieri A., Leongito M., Piccirillo M., Giudice A., Pivonello C., de Angelis C., Granata V., Palaia R., Izzo F., și colab. Studii anticancerigene de curcumină în cancerul pancreatic. Nutrienți. 2016; 8 : 433. doi: 10.3390 / nu8070433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Gupta SC, Patchva S., Aggarwal BB Roluri terapeutice ale curcuminei: Lecții învățate din studiile clinice. AAPS J. 2013; 15 : 195–218. doi: 10.1208 / s12248-012-9432-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Goradel NH, Hour FG, Negahdari B., Malekshahi ZV, Hashemzehi M., Masoudifar A., ​​Mirzaei H. Terapia cu celule stem: o nouă opțiune terapeutică pentru bolile cardiovasculare. J. Cell. Biochem. 2017; 119 : 95–104. doi: 10.1002 / jcb.26169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Hashemi Goradel N., Ghiyami-Hoor F., Jahangiri S., Negahdari B., Sahebkar A., ​​Masoudifar A., ​​Mirzaei H. Nanoparticule ca noi instrumente pentru inhibarea angiogenezei cancerului. J. Cell. Physiol. 2018; 233 : 2902–2910. doi: 10.1002 / jcp.26029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Rupaimoole R., Slack FJ MicroRNA terapeutice: Spre o nouă eră pentru gestionarea cancerului și a altor boli. Nat. Rev. Drug Discov. 2017; 16 : 203–222. doi: 10.1038 / nr.2016.246. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Mirzaei H., Masoudifar A., ​​Sahebkar A., ​​Zare N., Sadri Nahand J., Rashidi B., Mehrabian E., Mohammadi M., Mirzaei HR, Jaafari MR MicroRNA: O nouă țintă a curcuminei în terapia cancerului . J. Cell. Physiol. 2018; 233 : 3004–3015. doi: 10.1002 / jcp.26055. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Kronski E., Fiori ME, Barbieri O., Astigiano S., Mirisola V., Killian PH, Bruno A., Pagani A., Rovera F., Pfeffer U. și colab. MiR181b este indus de chemofreventiva polifenol curcumină și inhibă metastaza cancerului de sân prin reglarea în jos a citokinelor inflamatorii CXCL1 și -2. Mol. Oncol. 2014; 8 : 581–595. doi: 10.1016 / j.molonc.2014.01.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Jin H., Qiao F., Wang Y., Xu Y., Shang Y. Curcumina inhibă proliferarea celulelor și induce apoptoza celulelor umane de cancer pulmonar cu celule mici, prin reglarea miR-192-5p și prin suprimarea PI3K / Calea de semnalizare Akt. Oncol. Rep. 2015; 34 : 2782–2789. doi: 10.3892 / sau.2015.4258. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Schwertheim S., Wein F., Lennartz K., Worm K., Schmid KW, Sheu-Grabellus SY Curcumina induce arestarea G2 / M, apoptoza, inhibarea NF-kappaB și expresia genelor de diferențiere în celulele carcinomului tiroidian. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2017; 143 : 1143–1154. doi: 10.1007 / s00432-017-2380-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, Ko JY, Lin JT, Lin BR, Ming-Shiang W., și colab. Studiul clinic din faza I a curcuminei, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu risc crescut sau pre-leziuni maligne. Anticancer Res. 2001; 21 : 2895–2900. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Kang Y., Hu W., Bai E., Zheng H., Liu Z., Wu J., Jin R., Zhao C., Liang G. Curcumin sensibilizează celulele canceroase gastrice umane la 5-fluorouracil prin inhibarea calea de semnalizare a supraviețuirii NFκB. Tinte Onco Ther. 2016; 9 : 7373–7384. doi: 10.2147 / OTT.S118272. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Yue Q., Gao G., Zou G., Yu H., Zheng X. Produsele naturale ca tratament adjuvant pentru cancerul de pancreas: tendințe și avansări recente. BioMed Res. Int. 2017; 2017 : 8412508. doi: 10.1155 / 2017/8412508. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Tannock IF, de Wit R., Berry WR, Horti J., Pluzanska A., Chi KN, Oudard S., Théodore C., James ND, Turesson ND și colab. Docetaxel plus prednison sau mitoxantrone plus prednison pentru cancer de prostată avansat. N. Engl. J. Med. 2004; 351 : 1502–1512. doi: 10.1056 / NEJMoa040720. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Gu Z., Wang Q., Shi Y., Huang Y., Zhang J., Zhang X., Lin G. Imunocimioterapia mediată de nanotehnologie combinată cu docetaxel și anticorp PD-L1 cresc efectele terapeutice și scad toxicitatea sistemică. J. control. Eliberare. 2018; 286 : 369–380. doi: 10.1016 / j.jconrel.2018.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Banerjee S., Singh SK, Chowdhury I., Lillard JW, Jr., Singh R. Efectul combinator al curcuminei cu docetaxel modulează molecule apoptotice și de supraviețuire celulară în cancerul de prostată. Față. Biosci. 2017; 9 : 235–245. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Christofides EA Informații practice privind îmbunătățirea aderenței la terapia cu metformină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Clin. Diabet. 2019; 37 doi: 10.2337 / cd18-0063. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Donadon V., Balbi M., Mas MD, Casarin P., Zanette G. Metformin și risc redus de carcinom hepatocelular la pacienții diabetici cu boală hepatică cronică. Ficat int. 2010; 30 : 750–758. doi: 10.1111 / j.1478-3231.2010.02223.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Zaidi S., Gandhi J., Joshi G., Smith NL, Khan SA Potențialul anticancer al metforminei asupra cancerului de prostată. Cancerul de prostată Dis. Prostatic. Doi doi 2019: 10.1038 / s41391-018-0085-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Hadad SM, Coates P., Jordan LB, Dowling RJ, Chang MC, Done SJ, Purdie CA, Goodwin PJ, Stambolic V., Moulder-Thompson S., și colab. Dovadă pentru efectele biologice ale metforminei în cancerul de sân operabil: Analiza biomarkerului într-o fereastră preoperatorie de studiu randomizat de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 2015; 150 : 149–155. doi: 10.1007 / s10549-015-3307-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Zhang H.-H., Zhang Y., Cheng Y.-N., Gong F.-L., Cao Z.-Q., Yu L.-G., Guo X.-L. Incombinarea metforminei cu curcumina inhibă creșterea, metastaza și angiogeneza carcinomului hepatocelular in vitro și in vivo. Mol. Carcinog. 2018; 57 : 44–56. doi: 10.1002 / mc.22718. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Xu W., Kuang M., Gong Y., Cao C., Chen J., Tang C. Beneficiul de supraviețuire și siguranța combinațiilor de FOLFOXIRI ± bevacizumab versus combinațiile de FOLFIRI ± bevacizumab ca tratament de primă linie pentru unresectable cancer colorectal metastatic: o meta-analiză. Tinte Onco Ther. 2016; 9 : 4833–4842. doi: 10.2147 / OTT.S104981. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Heydari K., Saidijam M., Sharifi MR, Dermani FK, Soleimani Asl S., Shabab N., Najafi R. Efectul inhibării miR-200c asupra chemosensibilității (5- FluoroUracil) în cancerul colorectal. Pathol. Oncol. Res. 2018; 24 : 145–151. doi: 10.1007 / s12253-017-0222-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Meng X., Fu R. miR-206 reglează rezistența la 5-FU prin țintirea Bcl-2 în celulele canceroase de colon. Tinte Onco Ther. 2018; 11 : 1757–1765. doi: 10.2147 / OTT.S159093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Shakibaei M., Buhrmann C., Kraehe P., Shayan P., Lueders C., Goel A. Curcuminul chimiosensibilizează celulele canceroase umane cu deficit de MMR rezistente la 5 fluorouracil, în culturi de înaltă densitate. Plus unu. 2014; 9 : e85397. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0085397. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Zhou X., Wang W., Li P., Zheng Z., Tu Y., Zhang Y., Tu T. Curcumin îmbunătățește efectele 5-fluorouracilului și oxaliplatinei în inducerea apoptozei celulelor canceroase gastrice atât in vitro cât și în vivo. Oncol. Res. 2016; 23 : 29–34. doi: 10.3727 / 096504015X14452563486011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Toden S., Okugawa Y., Jascur T., Wodarz D., Komarova NL, Buhrmann C., Shakibaei M., Boland CR, Goel A. Curcumin mediază chemosensibilizarea la 5-fluorouracil prin suprimarea miRNA indusă de epitelial- tranziție la-mezenchimală în cancerul colorectal chemoresistant. Carcinogeneza. 2015; 36 : 355–367. doi: 10.1093 / carcin / bgv006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89 . Moarte celulară Dis. 2013; 4 : e505. doi: 10.1038 / cddis.2013.26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Yang H., Huang S., Wei Y., Cao S., Pi C., Feng T., Liang J., Zhao L., Ren G. Curcumin îmbunătățește efectul anticancer al 5-fluorouracilului împotriva cancerului gastric prin reglarea în jos a căilor de semnalizare COX-2 și NF-κB. J. Cancer. 2017; 8 : 3697–3706. doi: 10.7150 / jca.20196. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Zong L., Cheng G., Liu S., Pi Z., Liu Z., Cântec F. Reversarea rezistenței multidrog la celulele canceroase de sân printr-o combinație de acid ursolic cu doxorubicină. J. Pharm. Biomed. Anal. 2019; 165 : 268–275. doi: 10.1016 / j.jpba.2018.11.057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Abouzeid AH, Pate NR, Rachman IM, Senn S., Torchilin VP Activitate anti-cancer a micelelor polimerice anti-GLUT1 orientate la anticorpi co-încărcate cu curcumină și doxorubicină. J. Tinta de droguri. 2013; 21 : 994–1000. doi: 10.3109 / 1061186X.2013.840639. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Wang BL, Shen YM, Zhang QW, Li YL, Luo M., Liu Z., Li Y., Qian ZY, Gao X., Shi HS Codelivery de curcumină și doxorubicină de către MPEG-PCL are ca rezultat o eficacitate îmbunătățită a sistemului administrată chimioterapie la șoareci cu cancer pulmonar. Int. J. Nanomed. 2013; 8 : 3521–3531. doi: 10.2147 / IJN.S45250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Duan J., Mansour H., Zhang Y., Deng X., Chen Y., Wang J., Pan Y., Zhao J. Reversiunea rezistenței multidrog prin co-încapsulare de doxorubicină și curcumină în chitosan / poli ( cianoacrilat de butil) nanoparticule. Int. J. Pharm. 2012; 426 : 193–201. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2012.01.020. [ PubMed ]