O revizuire sistematică a medicamentelor din plante pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer la modelele animale.

.

Abstract

OBIECTIV:

Scopul acestui studiu este de a rezuma studiile preclinice privind medicamentele din plante utilizate pentru tratamentul cașexiei cauzate de cancer și mecanismele sale de bază.

METODE:

Am căutat patru baze de date reprezentând PubMed, EMBASE, Baza de Date a Medicamentului Allied and Complementary Medicine și Web of Science până în decembrie 2016. Studiile randomizate pe animale au fost incluse dacă efectele oricărui medicament pe bază de plante au fost testate pe cazexia de cancer. Calitatea metodologică a fost evaluată prin intermediul metodei de abordare colaborativă a meta-analizei și revizuirii listei de verificare a datelor privind animalele din studiile experimentale (CAMARADE).

REZULTATE:

Au fost identificate un număr de paisprezece medicamente pe bază de plante și compușii lor, inclusiv Coptidis Rhizoma, Berberine, Bing De Ling, Curcumina, Qing-Shu-Yi-Qi-Tang, Scutellaria baicalensis, Hochuekkito, Rikkunshito, hesperidin, atractylodin, Sipjeondaebo-tang, Sosiho -tang, Anemarrhena Rhizoma și Phellodendri Cortex. Toate medicamentele pe bază de plante, cu excepția curcuminei, s-au dovedit a ameliora simptomele cașexiei cauzate de cancer prin antiinflamare, reglarea căii neuroendocrine și modularea sistemului proteazom ubiquitin sau sinteza proteinelor.

CONCLUZII:

Acest studiu a arătat că medicamentele pe bază de plante ar putea fi o abordare utilă pentru tratarea cazexiei cauzate de cancer. Cu toate acestea, sunt necesare studii experimentale mai detaliate privind mecanismele moleculare și compușii activi.

PMID: 

30614226 

DOI: 

10.1631 / jzus.B1800171

J Zhejiang Univ Sci B. 2019 Jan., 20 (1): 9-22. doi: 10.1631 / jzus.B1800171.

O revizuire sistematică a medicamentelor din plante pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer la modelele animale.

Park B ¹ , S ² , Cho WCS ³ , Choi JY ⁴ , Lee MS ² .

Informatia autorului

1

Centrul de Cercetare pentru Ficat și Imunologie, Colegiul Oriental, Universitatea Daejeon, Daejeon 34020, Republica Coreea.

2

Departamentul de Medicină Clinică, Institutul Coreean de Medicină Orientală, Daejeon 34054, Republica Coreea.

3

Departamentul de Oncologie Clinică, Spitalul Regina Elisabeta, Kowloon, Hong Kong, China.

4

Departamentul de medicină internă coreeană, Scoala de Medicină Coreeană, Universitatea Națională Pusan, Yangsan 50612, Republica Coreea

Medicamente din China pe bază de plante ca tratament adjuvant în timpul chemo- sau radioterapiei pentru cancer.

Abstract

Numeroase studii au arătat că, în tratamentul cancerului, medicamentele pe bază de plante medicinale chinezești în combinație cu chemo- sau radioterapia pot fi utilizate pentru a spori eficacitatea și diminua efectele secundare și complicațiile cauzate de chemo- și radioterapie.Prin urmare, o înțelegere a medicamentelor din China pe bază de plante este necesară de către medici și alți furnizori de servicii medicale.Această revizuire oferă dovezi pentru utilizarea medicamentelor din China pe bază de plante ca tratament adjuvant al cancerului în timpul chemo- sau radioterapiei. În primul rând, medicamentele pe bază de plante chinezești (de exemplu Astragalus, Turmeric, Ginseng, TJ-41, PHY906, injecție Huachansu și injecție cu Kanglaite) utilizate în mod obișnuit de către pacienții cu cancer pentru tratarea cancerului și / sau reducerea toxicității induse de chemo- sau radio- terapie sunt discutate.Studiile preclinice și clinice au arătat că aceste medicamente din China pe bază de plante prezintă avantaje mari în ceea ce privește suprimarea progresiei tumorale, creșterea sensibilității chemo- și radioterapeutice, îmbunătățirea funcției sistemului imunitar al organismului și diminuarea daunelor provocate de chemo- terapeutica. În al doilea rând, studiile clinice privind medicamentele pe bază de plante medicinale chinezești sunt tratate ca tratament adjuvant al cancerului.Prin reducerea efectelor secundare și a complicațiilor în timpul chemo- și radioterapiei, aceste medicamente pe bază de plante chinezești au un efect semnificativ asupra reducerii oboselii și durerii legate de cancer, îmbunătățind infecțiile tractului respirator și efectele secundare gastro-intestinale, inclusiv diaree, greață și vărsături, , și chiar ameliorarea simptomelor de cașexie. Această revizuire ar trebui să contribuie la înțelegerea medicamentelor din China pe bază de plante ca tratament adjuvant pentru cancer și să furnizeze informații utile pentru dezvoltarea de medicamente anti-cancer mai eficiente.

 

1. Introducere

Cancerul a apărut ca o importantă problemă sănătate publică la nivel mondial ( 1 ). Ratele de incidență și mortalitate continuă a creste. Un raport publicat de World Health

Revizuire

Organizația (OMS) arată că în 2008 s-a estimat ca 12,7 milioane de persoane au fost diagnosticate cu cancer și 7,6 milioane de persoane au murit de cancer la nivel mondial.

OMS prezice că până în 2030 se estimează 21,4% milioane de cazuri noi de cancer și 13,2 milioane de cancer-decese se vor produce anual în întreaga lume ( 2 ).

Chirurgie, chimioterapie și radioterapie sunt în continuare tratamente majore pentru cancer . Cu toate acestea, acestea terapiile au numeroase limitări și dezavantaje:

i ) date fiind diagnostice slabe și alți factori, majoritatea cancer-pacienților sunt diagnosticați prea târziu pentru a fi supuși unei intervenții chirurgicale;

ii ) majoritatea cancerelor au o rată de supraviețuire postoperatorie de mai puțin de 5 ani și reapariția este destul de comună la pacienții care au avut o rezecție;

 iii ) deși chimioterapia și radioterapia sunt eficiente împotriva cancerului(tumorilor), acestea au, de asemenea, reacții adverse grave asupra organismului

complicații (de exemplu , oboseală, durere, diaree, greață,vărsături și căderea părului pina la cancere secundare si mortalitati induse )); și 

iv ) din cauza unor forme de cancer sunt relativ chemo- sau radio-rezistent și înalt, 

refractare la chimioterapie citotoxică sau radioterapie, chimioterapie citotoxică sistemică și radioterapie sunt minim eficiente la îmbunătățirea supraviețuir ii pacientului

 ( 3,4 ). Prin urmare, terapii mai eficiente sau tratamentele combinate trebuie dezvoltate în curând pentru tratare cancer.

În ultimii ani, utilizarea de medicina alternativă și complementara (CAM) a devenit din ce în ce mai populara printre pacienții cu cancer din țările occidentale cu o prevalență de până la 80% ( 5,6 ). Tradiţionala Medicina chineză (TCM) și medicamentele din plante au fost utilizate în China în special în tratamentul cancerului de mii de ani în China, Japonia și alte Țările asiatice. Aceste medicamente sunt acceptate pe scară largă ca forme curente de CAM în tratamentul cancerului în Statele Unite și Europa ( 7,8 ). Cum recente pre-clinice și studii clinice au demonstrat, TCM combinate cu medicina occidentală convențională (chimioterapie și radioterapia) pot oferi o susținere eficientă in îngrijirea pacienților cu cancer. TCM are mari avantaje în ceea ce privește creșterea sensibilității substanțelor chimice și radio-terapeutica, reducerea efectelor secundare și

complicațiile asociate chimioterapiei și radioterapia și îmbunătățirea calității vieții și a calității timpul de supraviețuire ( 9 ).

Prin urmare, o înțelegere a plantelor chinezești si medicamentelor derivate din acestea sunt necesare de către medici și alte furnizorii de servicii medicale. Această revizuire oferă dovezi pentru utilizarea medicamentelor din China pe bază de plante ca adjuvant

tratament în timpul chemo- sau radioterapiei. În primul rând, unele medicamentele din China pe bază de plante (de exemplu , Astragalus, Turmeric, Ginseng, TJ-41, PHY906, injecție Huachansu și Injecție cu Kanglait) care sunt utilizate în mod obișnuit de cancer-pacienți pentru a trata cancerul și / sau pentru a reduce toxicitatea indusa de chimioterapie sau radioterapie.

În al doilea rând, studiile clinice privind medicamentele din China pe bază de plante

ca tratament adjuvant pentru cancer pentru a reduce partea de efecte și complicații în timpul chemo- și radio-terapie sunt revizuite. Această revizuire ar trebui să contribuie

la o înțelegere a medicamentelor chinezești pe bază de plante ca tratament adjuvant pentru cancer și să ofere utilitate informații pentru dezvoltarea de mai eficiente

medicamente împotriva cancerului.

2. medicamente pe bază de plante chinezești folosite în mod obișnuit ca

tratamentul adjuvant în terapia cancerului

Medicamentele din China pe bază de plante au fost folosite în tratamentul unei varietăți de boli în China, Japonia, Sud Coreea și alte țări asiatice de mii de ani

( 10 ). Ingredientele biologice ale medicamentelor pe bază de plante sunt extrase în principal din plante, părți de animale, cochilii, insecte și chiar pietre și minerale ( 11 ).medicamentele pe bază de plante în uz curent sunt de obicei clasificate ca fiind unice ierburi, formulări compuse (o combinație de mai multe plante medicinale) și medicamente chinezești ( 12 ).

În ultimele decenii, un număr mare de medicamente pe bază de plante inclusiv ierburi unice, formulări tradiționale pe bază de plante,și preparate medicamentoase chinezești au fost folosite  de către pacienții cu cancer din întreaga lume, în special în China. Au fost numeroase studii de bază și clinice efectuate pentru a identifica efectele anticanceroase

agenți în medicamente pe bază de plante chinezești și să le cunoască proprietățile legate de tratamentul cancerului. câteva medicamentele din plante au fost găsite avand potențiale efecte benefice asupra progresiei cancerului și pot ameliora complicațiile și efectele secundare induse de chimioterapie sau radioterapie  ( 9,13 ). Prin urmare,

farmacologia anticanceroasă a medicamentelor din plante chinezești  utilizate cel mai frecvent ca tratament adjuvant în terapia cancerului trebuie înțeleasă.

2.1. Plante unice

Mai multe plante unice au fost găsite pentru a avea o un efect potențial benefic în tratarea cancerului. O scurtă revizuire evidențiază cel mai mult farmacologia oncologică

ingredientele utilizate în mod obișnuit sunt prezentate mai jos (tabelul 1).

Radix Astragali ( Astragalus propinquus , huangqi 1-30 grame pe zi)a fost folosit în China de mii de ani. Este în mod tradițional, considerat un tonic care poate îmbunătăți funcționarea plămânilor, glandelor suprarenale și tractul gastrointestinal, creșterea metabolismului, promovarea vindecarii și reducerea oboselii ( 14 ). În prezent, o mare parte din

cercetările farmacologice au arătat că Astragalus are proprietăți imunomodulatoare puternice care includ cresterea producției de interferon, necroză tumorală factorul (TNF), limfocite-activare, celule  NK și macrofage ( 15 ). Astragalus are, de asemenea

s-a dovedit a fi un agent adjuvant împotriva cancerului ce crește rezistența la efectele imunosupresoare ale medicamentelor chimioterapice în timp ce stimulează macrofagele

pentru a produce interleukina (IL) -6 și TNF ( 16 ). Astragalus în combinație cu IL-2 recombinant este capabil de îmbunătățirea activității anticanceroase a IL-2-

a generat celulele killer activate cu limfokină (LAK) celulele carcinomului renal murin și reducerea numărului sever efectelor secundare ale terapiei recombinante cu IL-2 (de exemplu, acuta insuficiență renală, sindrom de scurgere capilară, miocard-infarct și retenție de lichide) în tratamentul pacienților cu cancer ( 17 ).

Turmeric ( Curcuma longa , jianghuang 8 -12 grame pe zi ), planta erbacee rhizomatoasa a ghimbirului – familie (Zingiberaceae), are o istorie lungă de utilizare în

Asia ca tratament pentru afecțiuni inflamatorii.

Curcumina, un polifenol natural galben, este primarul constituent activ de turmeric și a fost remarcat cu numeroase activități farmacologice inclusiv antiinflamator, antioxidant și proprietăți anticancer ( 18 ). Pre-clinice de cercetare cu cancer folosind

curcumina a arătat că inhibă carcinogeneza într-un număr de cancere (de exemplu colorectal, pancreatic, gastric, prostatic și hepatic) și în diferite stadii de

carcinogeneza (de exemplu , proliferarea, angiogeneza și metastază) ( 19 ). Curcumina a fost de asemenea descoperită fi un chemo-sensibilizator care sporește activitatea

alți agenți antineoplazici în tratamentul chemo- rezistent și multirezistent (MDR) ( 20 ).

Mai mult decât atât, curcumina are un radio-sensibilizator și efect radioprotector asupra celulelor canceroase. Curcumina în combinație cu radiațiile tinde să îmbunătățească semnificativ inhibarea indusă de radiații și apoptoza liniei celulare de cancer de prostată PC3 ( 21 ).

Ginseng ( Panax ginseng800 mg pe zi ) este unul dintre cele mai multe utilizate pe scară largă medicamente pe bază de plante și a fost folosit ca un tonic de restabilire în China, Japonia și Coreea de Sud pentru mii de ani. Poate îmbunătăți circulația, crește

furnizarea de sânge și recuperarea după slăbiciune după boala ( 22 ). În prezent, o mare parte din parametrii farmacologici cercetarea a arătat că Ginseng are proprietati  imunitare puternic modulare, vasorelaxare, antioxidare, anti- inflamație și proprietăți anticanceroase. Ginseng are potențial ca agent chimic preventiv sau adjuvant tratament in stomac, ficat, pancreas si cancer de colon prin inhibarea secvenței de inflamație-cancer ( 23 ). Ginseng pare să fie un promitator radio-protector și este capabil să atenueze efectele dăunătoare de radiații pe țesuturile umane normale și în special

pentru pacienții cu cancer supuși radioterapiei. Acesta activitate poate fi asociată cu antioxidarea și proprietățile de modulare imună ( 24 ). În plus, un studiu epidemiologic a indicat faptul că pacienții care iau ginseng a avut un risc de recadere/revenire  a cancerului cu 50% mai mic comparativ cu pacienții care nu luau ginseng ( 25 ).

Usturoiul ( Allium sativumminim 10 grame pe zi) a fost folosit pentru medicinale scopuri de mii de ani. Din punct de vedere istoric, usturoiul a fost utilizat pentru a trata infecțiile, diareea, reumatism și muscaturi seroi. În prezent, o mare parte din cercetările farmacologice au arătat că usturoiul este anti-bacterian, anti-hipertensiv, anti-trombotic, anticancer, imunostimulant și hiperglicemic  ( 26 ). Usturoiul conține o concentrație mare de compuși cu conținut de sulf (de exemplu, alicină și alliină)

care par a fi substanțele active din usturoi.

Numeroase studii preclinice au arătat că usturoiul și constituenții săi activi au un efect anticanceros pe diferite tumori și în special pe tumorile de colon prin într-un număr de cancere (de exemplu colorectal, pancreatic, gastric, prostatic și hepatic) și în diferite stadii de carcinogeneza (de exemplu , proliferarea, angiogeneza și metastază)  controlul reparării ADN-ului, inhibând proliferarea celulelor și angiogeneza, determinând diferențierea și apoptoza,  inhibitor metabolism și scavenging/neutralizand carcinogeni induse de radicali liberi ( 27,28 ). În plus, studiile epidemiologice au arătat un risc scăzut

de cancer gastric, esofagian și colorectal cu creșterea consumului de usturoi ( 27 ).

Mylabris ( Mylabris phalerata ) este corpul uscat din gândacul blister chinezesc și a fost folosit ca a remediu pe bază de plante chinezești pentru mai mult de 2000 de ani.

Constituentul activ al mylabris este cantharidina ( 29 ).

Studiile preclinice recente au arătat că milabrisul și cantharidina au activitate anticanceroasă asupra diferitelor cancere și în special asupra cancerului hepatic și esofagian prin inducerea apoptozei celulare și reglarea imunitar-sistem ( 29, 30 ). Cu toate acestea, toxicitatea lor pe cale renală sistem și suprimarea măduvei osoase sunt limitele lor utilizarea clinică. Prin urmare, câteva cantharidin modificate au fost sintetizate ca analogi (de exemplu, norcantaridina)  chimic pentru a obține proprietăți anticanceroase comparabile cu compusul inițial, dar cu mai puțin efect toxic asupra celulelor non-canceroase.Asemenea analogi poate fi mai potrivit pentru investigația medicală decât cantharidina în sine ( 30 ).

Veninul de broască, cunoscut sub numele de Chansu în China, este obținut din glandele postauriculare și ale pielii broaștelor ( Bufo bufo gargarizans Cantor). Chansu a fost larg răspândită folosit ca anodin, cardiotonic, antimicrobian, local anestezic, și agent antineoplazic în China și alte Țările asiatice de mii de ani ( 12 ). Este componenta majoră a mai multor populare chineze tradiționale medicamente precum Liushenwan, Shexiangbaoxinwan, și Niuhuangxiaoyanwan. Aceste medicamente chinezești au fost folosite de mult timp în China, Japonia, Coreea și Japonia alte țări asiatice și sunt utilizate în prezent ca medicamente alternative. Bufadienolidii, cum ar fi bufalin, cinobufagin, resibufogenin și telocinobufagin, sunt constituenții principali activi derivați din Chansu ( 31 ). Studiile preclinice despre Chansu și constituenții săi au au arătat că au un efect puternic impotriva leucemiei și a cancerelor hepatice, pulmonare și prostate prin inhibare proliferarea celulelor și inducerea apoptozei celulare ( 32 ). În plus, unele preparate din medicina chineză (de ex Huachansu) conținând Chansu au fost pregătite

și sunt utilizate pe scară largă în tratamentul cancerului clinic în China ( 33 ).

2.2. Formule tradiționale pe bază de plante

Formulele tradiționale pe bază de plante (sau Kampo în Japoneză) sunt formulări compuse mai ales ce provin de la Shang Han Lun și Jin Gui Yao Lue, două clasice de medicină tradițională editate de Zhang Zhongjing, un cunoscut medic chinez în timpul

dinastia Han ( 34 ). O scurtă prezentare a farmacologiei oncologice a celor mai frecvent utilizate preparate tradiționale  pe bază de plante sunt prezentate mai jos (Tabelul 2).

TJ-41 (Bu-Zhong-Yi-Qi-Tang în limba chineză, Hochu-ekki-to în japoneză sau Bojungikki-Tang în coreeană) este o formulare tradițională pe bază de plante utilizată pe scară largă China, Japonia și Coreea de Sud. Acesta conține 7 ierburi inclusiv tuberculul Pinellia , Scutellaria baicalensis , Zingiberis rhizoma , Zizyphi fructus , Coptidis rhizoma , Glycyrrhiza radix și Panax ginseng  ( 35 ). În prezent, o mare parte din cercetarea farmacologică a demonstrat ca TJ-41 are proprietăți imunomodulatoare și anti-cancer . TJ-41 are o substanță chimio-preventivă semnificativă ca efect asupra liniilor de cancer ovarian și hepatic prin inducție

apoptoza și oprirea ciclului celular ( 36,37 ). Pe cale orală administrarea TJ-41 este capabilă să mărească concomitent imunitate împotriva dezvoltării și restaurării tumorilor si răspunsul celulelor T antitumorale la șoarecii purtători de tumori

( 38 ). În plus, s-a demonstrat clinic că TJ-41 reduce dimensiunea extinderea efectelor secundare, cum ar fi leucopenia și intestin-daune și oboseală care apar ca urmare a radiațiilor sau a chimioterapie pentru tratarea tumorilor maligne ( 39,40 ).

TJ-48 (Shi-Quan-Da-Bu-Tang în limba chineză și Juzen- taiho-to în japoneză) este o formulare tradițională pe bază de plante care a fost folosita mult timp pentru a trata anemia, anorexie, epuizare extremă și oboseală. Conține 10 ierburi inclusiv Angelica sinensis , Paeonia lactiflora ,Atractylodes macrocephala , Poria cocos , Cinnamomum cassia , Astragalus membranaceus , Liqusticum wallichii ,Glycyrrhiza seumflă și Rehmannia glutinosa( 41 ).

În prezent, s-a demonstrat că TJ-48 are un antitumor efect asupra diferitelor forme de cancer (de exemplu, carcinom endometrial mși gliom malign) prin reglarea receptorilor de estrogen sau îmbunătățirea funcției imunologice sistemice ( 42, 43 ).

În plus, TJ-48 are avantajul de a fi minim in toxicitate în asociere cu chimioterapie sau radiații terapie. Combinația dintre TJ-48 și mitomicină C (MMC) a dus la supraviețuirea semnificativ mai mare în p-388 șoareci purtători de tumori decât MMC în monoterapie și

TJ-48 a redus efectele diferite ale MMC, cum ar fi leucopenia, trombopenia și scăderea în greutate ( 41 ). Clinic imbunatateste calitatea vietii si supravietuirea 

PHY906 este un preparat farmaceutic modificat derivate din formularea tradițională pe bază de plante Huang-Qin-Tang, care a fost folosit de peste 1800 de ani în Orient pentru a trata o gamă largă de gastro-intestinale simptome, inclusiv greață, vărsături, crampe, și

diaree. PHY906 este alcătuită din patru plante folosite frecvent, Scutellaria baicalensis Georgi, Paeonia lactiflora Pall, Glycyrrhiza uralensis Fisch și Ziziphus jujube Mill, la un raport de 3: 2: 2: 2 ( 44 ). Numeroase studii au demonstrat acest lucru

PHY906 nu numai că reduce toxicitatea gastrointestinală și sporește eficacitatea antitumorală a unor medicamente anticanceroase dar, de asemenea, atenuează efectele secundare induse de chimioterapie, cum ar fi diareea. Studiile clinice indică faptul că PHY906 poate servi drept adjuvant la CTP-11, 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin (LV) și capecitabină în tratamentul cancer avansat colorectal, pancreatic și ficat ( 45-47 ).

Tratamentul PHY906 determină o scădere semnificativă în greață și diaree la pacienți și cei ce nu au fost asociati cu PHY906 a fost observată toxicitate

2.3. Preparate de medicină chineză

Cinobufacini/ huachansu utilizat singur sau în combinație cu alți agenți chimioterapeutici (de exemplu, gemcitabină și oxaliplatina) a avut o activitate semnificativă împotriva mai multor cancere umane, cum ar fi HCC, pulmonar fara celule mici , cancerul pancreatic și carcinomul vezicii biliare ( 33,53 ). Un studiu pilot privind huachansu la pacienții cu HCC, cancer pulmonar fara celule mici și cancer pancreatic a arătat că huachansu a îmbunătățit calitatea vieții pacienții și chiar a redus contracția tumorilor cu puțina toxicitate ( 33 ). Un alt studiu clinic care utilizează huachansu

în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină în tratarea carcinoamelor vezicii biliare a arătat că huachansu a îmbunătățit substanțial eficacitatea antitumorală a medicamentului gemcitabina și oxaliplatina și a îmbunătățit calitatea

de viață a pacienților ( 53 ).

Injecția cu Kanglait este un extract de acetonă din plante cox semințe de medicină (Semen Coicis Yokuinin) preparate ca un medicament pe bază de plante folosind moderna, avansata tehnologie farmaceutică. Injectarea a fost aprobata pentru tratamentul cancerului pulmonar și hepatic în China ( 35 ). Experimentele preclinice au demonstrat ca kanglaitul poate inhiba mitoza celulelor tumorale la limită a fazei G2 / M a ciclului celular și să inducă apoptoza prin activarea căii Fas / FasL

( 54 ). Un studiu de fază I cu Kanglait la 16 pacienți cu tumori solide refractare (de exemplu , plămân, colon, prostată și cancerul esofagian) a fost efectuat la Huntsman

Institutul de Cancer (Salt Lake City, UT, SUA) și nr toxicitatea hematologică sau simptomatică care limitează doza a fost observate în primul ciclu la o doză maximă de până la 50.000 mg / zi ( 55 ). Un studiu recent de fază II randomizat

la Spitalul de Cancer de la Shanghai de la Universitatea Fudan  (Shanghai, China) a folosit un MMC / cisplatin (DDP) în combinație cu kanglaitul ca salvare in tratamentul pacienților cu cancer mamar avansat ( n = 60) ( 56 ). Rezultatele au indicat că nu a existat nicio suplimentare beneficiu atunci când kanglaitul a fost adăugat la MMC / DDP

în combaterea cancerului de sân, astfel încât efectul de kanglaită asupra cancerului va fi evaluat în continuare într-un studiu de fază II.

Injecția Shenqi fuzheng este izolată de două tipuri de medicamente pe bază de plante, Astragalus propinquus(huangqi) și Codonopsis pilosula (dangshen),

folosind tehnologia modernă farmaceutică avansată.

Injectarea a fost aprobată de FDA din China în primul rând ca o injecție antitumorală din anii 1990( 57 ). În prezent, multe studii clinice au studiat injectarea shenqi fuzheng în asociere cu chimioterapia (de exemplu, 5-FU și cisplatină) la pacienții cu afecțiuni pulmonare, de sân, și cancer colorectal; unlel au arătat că shenqi fuzheng injecție poate juca un rol important în tratamentul cancerelor avansate prin îmbunătățire răspunsul tumoral și reducerea toxicității chimioterapie ( 57,58 ). Cu toate acestea, majoritatea acestor studii au fost efectuate în China și se cunosc puține lucruri utilizarea injecției shenqi fuzheng în afara Chinei.

Astfel, mecanismele acțiunii injectării trebuie să fie să fie investigat și injecția trebuie să fie clinic evaluat în continuare.

3. Studiile clinice ale medicamentelor din China pe bază de plante IN tratamentul adjuvant în terapia cancerului

În medicina occidentală convențională, chimioterapie și radioterapia sunt terapii convenționale majore pentru cancer.

Aceste terapii sunt îndreptate spre ucidere sau eradicare celule canceroase. Din nefericire, a făce distincție între celulele canceroase și celulele normale sănătoase este dificilă pentru cele mai multe tratamente alopate pentru cancer, ducând la daune din celulele normale ( 59,60 ). Rezultatele acestei pagube se numesc complicații și efecte secundare ale cancerului tratament și includ, în principal, oboseală, durere, infecție /

febră, anemie, diaree, greață și vărsături, căderea părului  supresia măduvei osoase , cancere si mortalitati induse ( 61 ). Aceste complicații și efecte secundare reprezinta inconveniente și provoaca disconfort pacienților și pot, de asemenea, să limiteze sau să prevină livrarea de tratament la doza și timpul optim, potențial provocând decese ( 62 ). Astfel, terapii mai eficiente pentru a ajuta la prevenirea și controlul complicațiilor și a efectelor secundare  terapiei convenționale de cancer trebuie să fie în curând dezvoltate. Mai multe medicamente pe bază de plante chinezești au fost găsite a fi adjuvante în chemo- și radio-terapie. Cu toate acestea, numeroase studii clinice au fost

publicate numai în China sau în alte țări din Asia și nu pot fi găsite pe PubMed. Astfel, rapoartele clinice studiile publicate pe PubMed au fost căutate pentru a oferi o

schiță scurtă cu privire la utilizarea de medicamente pe bază de plante chinezești la

reducerea complicațiilor și efectelor secundare asociate terapia cancerului convențional (Tabelul 4).

3.1. Oboseală

Oboseala este privită ca fiind foarte răspândită și efect secundar inevitabil experimentat în timpul cursului de cancer și de tratament chimic sau radio. Multe studii au constatat că ratele de prevalență ale oboselii în pacienții cu cancer depășesc 60% ( 63 ). Oboseala legată de oboseală interferează semnificativ cu activitățile zilnice ale pacienților și scade calitatea vieții lor. Cu toate acestea, rămâne sub-recunoscut și sub-tratate, în parte din cauza înțelegerea limitată a fiziopatologiei și a lipsei de tratamente eficiente ( 64 ). Mai multe plante din China medicamentele pot avea efecte benefice asupra cancerului

oboseala si calitatea vietii pentru pacientii cu cancer. Într-un  studiu clinic pilot randomizat, 40 de pacienți cu  oboseala de cancer au fost randomizate într-un experimental grup tratat cu Bojungikki-tang timp de 2 săptămâni și un grup de control fără intervenție ( 40 ).participantii la studiu au inclus pacientii cu cancer de san

( n = 11, 27,5%), pacienți cu cancer de colon ( n = 5, 12,5%) pacienți cu cancer de stomac ( n = 5, 12,5%), cancer pulmonar pacienți ( n = 5, 12,5%) și pacienți cu alte tipuri de cancer ( n = 14, 35,0%). Înainte de începerea procesului, participanții au suferit chimioterapie sau radioterapie aproape un an și jumătate. Rezultatele au arătat că oboseala-nivel în grupul experimental s-a îmbunătățit semnificativ comparativ cu cea din grupul de control ( p <0,05).Mai mult, funcția ficatului și a rinichilor (ser-nivelurile de alanin aminotransferază (ALT), aspartat transaminază (AST), azot de uree din sânge (BUN), și creatinină) au fost măsurate pentru a testa toxicitatea de Bojungikki-tang și  efecte adverse grave NU au apărut în timpul procesului. Cu toate acestea, studii mai riguroase sunt necesare pentru a confirma eficacitatea lui Bojungikki-tang

și alte medicamente pe bază de plante privind oboseala legată de cancer.

3.2. Durere

Durerea este un simptom comun al cancerului și cauze ale durerii pot fi legate de boală sau de tratament (de exemplu intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie). Prevalența durerii la pacienții cu cancer a fost raportată a fi între 50% și 70% în timpul tratamentului pentru cancer ( 65 ).

Așa cum este indicat în orientările actuale ale OMS, combinate tratamentele sunt standardul de ingrijire pentru dureri de cancer ( 66 ). Studiile au sugerat că plantele chinezești-medicamentele pot fi eficiente în tratarea durerii cauzate de cancer

și că efectele lor sunt similare cu cele ale Occidentului – analgezice. Medicamentele din China pe bază de plante pot reduce efectele secundare ale analgezicelor convenționale, sporind astfel calitatea vieții pacienților cancerigeni ( 67 ). Într-un studiu randomizat

controlat, 250 de pacienți cu cancer durerea a fost randomizată într-un grup experimental tratați cu un preparat de medicină chineză în forma de Kang-Fu-Zhi-Tong ( n = 182) și un grup de control tratat cu morfină ( n = 68)

( 67 ). Rezultatele au arătat efectul analgezic în 2 grupuri a fost echivalent după 3 zile de tratament ( p >0,05). Cu toate acestea, timpul analgezic a fost semnificativ prelungit în grupul de tratament pe bază de plante comparativ cu în grupul cu morfină ( p <0,001).

3.3. Infecții ale tractului respirator

pneumonita acute este una dintre cele mai frecvente complicații în timpul radioterapiei tumori  toracice. Ea afectează calitatea vieții pacienților și este în pericol viața. Deși terapia cu corticosteroizi este utilă în tratamentul produce numeroase efecte secundare ( 68 ). Studii clinice au sugerat că medicamentele din China pe bază de plante pot fi eficiente la tratarea pneumoniei cu radiații cu câteva efecte secundare. Într-un studiu prospectiv randomizat un studiu clinic, 100 de pacienți cu cancer pulmonar programați au primit radioterapie au fost împărțite în mod aleatoriu într-o grup de tratament (Liangxue Jiedu Huoxue Decoction + radioterapie) și grupul de control (radioterapie)

cu 50 de pacienți din fiecare grup ( 69 ). Rezultatele au fost prezentate că rata de incidență a pneumoniei cu radiații a fost mai mică în grupul de tratament decât în ​​grupul de control (13,04% față de 33,33%, p <0,05). Mai mult decât atât, gradul de leziuni pulmonare și simptomele radiații-pneumonita s-au îmbunătățit în grupul de tratament.

3.4. Reacții adverse gastrointestinale

Reacții adverse gastrointestinale, inclusiv diaree,greața și vărsăturile sunt cele mai frecvente simptomecare apar la pacienții cărora li se administrează chemo- sau radioterapie( 70 ). Cu toate acestea, nu există încă un tratament eficace ameliora diareea, greața sau vărsăturile la cancer-pacienți. Recent, studiile clinice au sugerat ca

Medicamentele pe bază de plante chinezești pot fi eficiente în tratamentul acestor efecte secundare. A fost efectuat un studiu de fază utilizând PHY906 în asociere cu capecitabină în pacienții cu pancreas și gastrointestinal cu avansate malignități ( 71 ). Au fost douăzeci și patru de pacienți cu cancer repartizate aleatoriu în 4 grupe și tratate cu concentrații diferite de capecitabină (1000, 1250, 1,500 și 1,750 mg / m 2 , bid) în combinație cu

PHY906 (800 mg, bid) timp de 14 zile. Rezultatele au fost prezentate că nu a existat o toxicitate limitată la doză la maxim doză de 1,750 mg / m 2 și unele efecte secundare gastro – intestinale  cum ar fi diareea au fost reduse. Aceste constatări sugerează că PHY906 a crescut indicele terapeutic al capecitabina la pacienți prin reducerea efectelor secundare.

3.5. Hepatotoxicitate

Hepatotoxicitatea este un efect secundar comun chimioterapie. Prevalența sa variază de la 33 la 65,6% dintre pacienții cu cancer și până la 30% dintre pacienți pacienții prezintă hepatotoxicitate de gradul III sau IV ( 72 ). Dacă hepatotoxicitatea este severă (așa cum indică AST și ALT-nivelurile), chimioterapia poate fi anulată sau întârziată pentru unii pacienți cu cancer. Cu toate acestea, nu există medicamente care protejează efectiv funcția hepatică și altitudinea enzimelor hepatice sunt uneori însoțite de boli severe

trombocitopenie și alte efecte secundare agravate ( 73 ). Medicamentele din China pe bază de plante pot fi eficiente la îmbunătățind hepatotoxicitatea. Un studiu de caz-control a fost efectuat utilizând înregistrările medicale ale 89 de pacienți cu cancer care a primit un total de 184 de cursuri de chimioterapie. Din cele 184 de cursuri, 42 în care chineze preparate din plante (Xiao-Chai-Hu-Tang, Huang- Lian-Jie-Du-Tang sau Yin-Chen-Wu-Ling-San) utilizate în asociere cu chimioterapia a servit ca grup experimental în timp ce restul de 142 de cursuri a servit ca grup de control ( 73 ). Rezultatele au fost prezentate

: grupul tratat combinat a avut un nivel ser mai mic niveluri de ALT și AST decât grupul de control.

Acest lucru sugerează că utilizarea medicamentelor din China pe bază de plante ar putea duce la protejarea funcției hepatice în timpul tratamentului chimioterapie.

3.6. Alte complicații sau efecte secundare

Casexia este un sindrom caracterizat prin greutatea corporală pierderea și anomalii metabolice. Este responsabil pentru 22% din decesele tuturor pacienților cu cancer și este asociată cu o perioadă de supraviețuire mai scurtă și o calitate redusă viață ( 74 ). Cu toate acestea, nici un sistem eficient anticancer – terapie nu este disponibilă și toxicitatea convențională chimioterapia poate diminua stare. nutriționala a pacientului  Prin urmare, un agent nou pentru a îmbunătăți simptome de cașexie și calitatea vieții pentru

pacienții cu cancer avansat trebuie identificat.

Un studiu pilot randomizat al atractilenolidului I ( principalul compus chimic bioactiv al ierbii chineze Rhizoma atractylodis ) a fost efectuat la pacienți cu casexie legată de cancerul gastric ( 75 ). Un total din 22 pacienți cu cancer au fost împărțiți aleatoriu în 2

grupuri: un grup dat de atractilenolid I și un control grup de ulei de pește timp de 7 săptămâni. Rezultatele au arătat că atractylenolide am ameliorat simptomele gastrice

casexia legată de cancer (măsurată prin parametri cum ar fi pofta de mâncare, greutatea corporală și musculatura mediană circumferință) probabil prin medierea citokinei

(IL-1, IL-6 și TNF-Î ±) producție și inhibare factor de inducere a proteolizei.

Pacienții cu cancer de stadiu final suferă de multe ori transpirația idiopatică care poate fi asociată cu mai mare susceptibilitate la infecții ale căilor aeriene superioare și ulterior

sepsis. Formulă tradițională chineză pe bază de plante Yu- Ping-Feng-San include trei ierburi ( Saposhnikovia divaricata , Rhizoma atractylodis și Astragalus propinquus ) și a fost folosit în chineză tradițională medicina pentru mai mult de 400 de ani pentru a gestiona transpirația.

A fost efectuat un studiu clinic prospectiv pentru evaluare efectul Yu-Ping-Feng-San asupra cancerului la etapa finală pacienți ( n = 32) cu transpirație idiopatică și adverse reacții ( 76 ). Evaluarea cantitativă a transpirației a arătat că 26 de pacienți (81,3%) au încetat să se manifeste idiopatic transpirație în timpul sau după tratament. Acest studiu a indicat că Yu-Ping-Feng-San poate fi eficient la alinare transpirație idiopatică la pacienții cu cancer de stadiu final.

Cu toate acestea, un studiu clinic randomizat, dublu-orb ar trebui efectuată pentru a verifica acest efect terapeutic.

4. Concluzie

În concluzie, remedii pe bază de plante chinezesti în mod substanțial influențează terapia cancerului ca tratament adjuvant.

În tratamentul cancerului, medicamentele din China pe bază de plante in combinația cu chemo- sau radioterapia sunt capabile de a spori eficacitatea și de a diminua efectele secundare și complicațiile cauzate de chemo- și radio- terapie. Medicamentele din China pe bază de plante (de exemplu , Astragalus, Turmeric, Ginseng, TJ-41, PHY906, Huachansu injecție și injectare Kanglaite) au o mare valoare si avantaje în ceea ce privește suprimarea progresiei tumorii, cresterea sensibilitatii chemo- si radio-

terapeutica, imbunatatirea sistemului imunitar al organismului in funcționare și reducerea daunelor cauzate de chemo- și radioterapeutice. Ele au un efect semnificativ

privind reducerea oboselii și a durerii legate de cancer, îmbunătățind tractul respirator și partea gastrointestinală-efecte secundare, inclusiv diaree, greață și vărsături,

protejarea funcției hepatice și chiar ameliorarea funcției hepatice si simptomelor de cașexie. Revizuirea acestor medicamente ar trebui să contribuie la înțelegerea medicamente pe bază de plante ale chinezilor ca tratament adjuvant pentru cancer

și oferă informații utile pentru dezvoltare de medicamente mai eficiente împotriva cancerului. In orice caz, studii randomizate, eficiente din China trebuie examinate în continuare în studiile clinice controlate care implică pacienți cu cancer.

http://www.biosciencetrends.com

Tendințe bio-științifice. 2010; 4 (6): 297-307.

1

Departamentul de Medicină Tradițională Chineză, Spitalul provincial Shandong afiliat la Universitatea Shandong, Ji ‘ nan, China;

2

Secția de chirurgie hepato-biliară-chirurgie pancreatică, Departamentul de Chirurgie, Facultatea de Medicină, Universitatea din Tokyo, Tokyo, Japonia;

3

Divizia de Securitate la Radiații și Toleranță Imună, Institutul Național de Cercetare pentru Sănătatea și Dezvoltarea Copilului, Tokyo, Japonia.

* Corespondența adresei la:

Dr. Anyuan Li, Departamentul de Chineză tradițională

Medicina, Spitalul provincial Shandong, Shandong

Universitatea, nr. 324, Jingwuweiqi Road, Ji’nan 250021,

Shandong, China.

e-mail: sdslyy999@163.com

Dr. Wei Tang, Chirurgie hepato-biliară-pancreatică

Divizia, Departamentul de Chirurgie, Școala Universitară

de Medicină, Universitatea din Tokyo, 7-3-1 Hongo,

Bunkyo-ku, Tokyo 113-8655, Japonia.

e-mail: TANG-SUR@hu-tokyo.ac.jp

PMID: 21248427

Tendințe biosci. 2010 Dec; 4 (6): 297-307.

Medicamente din China pe bază de plante ca tratament adjuvant în timpul chemo- sau radioterapiei pentru cancer.

Qi F¹ , Li A , Inagaki Y , Gao J , Li J , Kokudo N , Li XK , Tang W.

Informatia autorului

1

Departamentul de Medicină Tradițională Chineză, Spitalul provincial Shandong afiliat la Universitatea Shandong, Ji’nan, China.

Recunoasteri

Acest proiect a fost susținut de Grants-in-Aid de la

Ministerul Educației, Științei, Sportului și Culturii din România

Japonia.

Referințe

1. Mutarea cancerului în agenda globală a sănătății. Lancet.

2010; 375: 2051.

2. OMS. Raportul privind sănătatea din 2008 – sănătatea primară

grija: Acum mai mult ca niciodata. http://www.who.int/whr/2008/

whr08_en.pdf (accesat pe 23 septembrie 2010).

3. Urruticoechea A, Alemany R, Balart J, Villanueva A,

Vià ± als F, Capellá G. Progresele recente în terapia cancerului:

O imagine de ansamblu. Curr Pharm Des. 2010; 16: 3-10.

4. Institutele Naționale de Sănătate din SUA – Cancerul Național

Institut. Chemotherapy Efecte secundare Facturi.

http://www.cancer.gov/cancertopics/chemo-side-effects/

(accesat pe 23 septembrie 2010).

5. Xu W, Towers AD, Li P, Collet JP. Chineză tradițională

medicina in ingrijirea cancerului: Perspectivele si experientele

pacienți și profesioniști din China. Eur J Cancer Care

(Engl). 2006; 15: 397-403.

6. Cui X, Wang Y, Kokudo N, Fang D, Tang W. Tradițional

Medicina chineză și compușii activi înrudite împotriva acesteia

infecția cu virusul hepatitei B. Tendințe biosci. 2010; 4: 39-47.

7. Wong R, Sagar CM, Sagar SM. Integrarea chinezilor

medicina in ingrijirea cancerului de sustinere: un rol modern pentru

o tradiție veche. Cancer Treat Rev. 2001; 27: 235-246.

8. Gai RY, Xu HL, Qu XJ, Wang FS, Lou HX, Han JX,

Nakata M, Kokudo N, Sugawara Y, Kuroiwa C, Tang W.

Dinamica modernizării medicinei tradiționale chinezești

și sistemul de standarde pentru dezvoltarea sa. Medicament

Discov. 2008; 2: 2-4.

9. Konkimalla VB, Efferth T. Chineză bazată pe dovezi

medicina pentru tratamentul cancerului. J Ethnopharmacol. 2008;

116: 207-210.

10. Chan E, Tan M, Xin J, Sudarsanam S, Johnson DE.

Interacțiunile dintre medicamentele tradiționale din China și

Terapie occidentală. Curr Opin Drug Discov Devel.

2010; 13: 50-65.

11. Ruan WJ, Lai MD, Zhou JG. Efectele anticanceroase ale

Chineză medicament pe bază de plante, știință sau mit? J Zhejiang

Univ Sci B. 2006; 7: 1006-1014.

12. Comisia de Farmacopee de Stat a Poporului

Republica Chineza. Farmacopeea Poporului

Republica China 2005. China Press Industry Press,

Beijing, China, 2005.

13. Parmar HS, Dixit Y, Kar A. Coji de fructe și legume:

A deschide calea către dezvoltarea unor noi

generație terapeutică. Drug Discov Ther. 2010;

4: 314-325.

14. Balch PA. Prescripție pentru vindecarea nutrițională: A

Recomandări practice de la Z la remedii fără consum de droguri

Folosind vitamine, minerale, ierburi și suplimente alimentare.

Ediția a 4-a, Avery Penguin Putnam Inc., New York, NY,

SUA, 2006.

15. Astragalus membranaceus. Monografie. Altern Med Rev.

2003; 8: 72-77.

16. Yoshida Y, Wang MQ, Liu JN, Shan BE, Yamashita

U. Activitatea imunomodulatoare a medicamentelor chineze

ierburi și Oldenlandia diffusa în special. Int J

Immunopharmacol. 1997; 19: 359-370.

17. Wang Y, Qian XJ, Hadley HR, Lau BH. Fitochimicalele

potențează interleukina-2 generată cu limfokină activată

kilotoxicitatea celulelor renale murine

carcinom. Mol Biother. 1992; 4: 143-146.

18. Jurenka JS. Proprietățile anti-inflamatorii ale curcuminei,

un constituent major al Curcuma longa : o revizuire a

preclinice și clinice. Altern Med Rev. 2009;

14: 141-153.

19. Hatcher H, Planalp R, Cho J, Torti FM, Torti SV.

Curcumina: De la medicina antica pana la cea clinica actuala

încercări. Cell Mol Life Sci. 2008; 65: 1631-1652.

20. Li M, Zhang Z, Hill DL, Wang H, Zhang R. Curcumin,

o componentă dietetică, are anticancer, chemosensibilizare,

și efectele radiosensibilizării prin reducerea în mod regulat a

Oncogena MDM2 prin intermediul PI3K / mTOR / ETS2

cale. Cancer Res. 2007; 67: 1988-1996.

21. Chendil D, Ranga RS, Meigooni D, Sathishkumar S,

Ahmed MM. Curcumina conferă efect radiosensibilizator

în linia celulară de cancer de prostată PC-3. Oncogene. 2004;

23: 1599-1607.

22. Panax ginseng . Monografie. Altern Med Rev. 2009;

14: 172-176.

23. Hofseth LJ, Wargovich MJ. Inflamația, cancerul,

și țintele de ginseng. J Nutr. 2007; 137 (Suppl

1): 183S-185S.

24. Lee TK, Johnke RM, Allison RR, O’Brien KF, Dobbs LJ

Jr. Potențialul radioprotector al ginsengului. Mutageneza.

2005; 20: 237-243.

25. Yun TK, Choi SY. Efectul preventiv al aportului de ginseng

împotriva diferitelor tipuri de cancer umane: Un studiu de caz-control asupra

1.987 de perechi. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995;

4: 401-408.

26. Tattelman E. Efectele asupra sănătății usturoiului. Sunt medic de Fam.

2005; 72: 103-106.

27. Shukla Y, Kalra N. Chimioprevența cancerului cu usturoi

și ale constituenților săi. Cancer Lett. 2007; 247: 167-181.

28. Ngo SN, Williams DB, Cobiac L, șef RJ. Are usturoi

reduce riscul de cancer colorectal? O revizuire sistematică. J

Nutr. 2007; 137: 2264-2269.

29. Wang GS. Utilizarea medicală a mylabris în China antică și

studii recente. J Ethnopharmacol. 1989; 26: 147-162.

30. Liu D, Chen Z. Efectele cantharidinei și cantharidinei

derivate pe celule tumorale. Agenți anticanceri Med Chem.

2009; 9: 392-396.

31. Wang Z, Wen J, Zhang J, Ye M, Guo D. Simultan

determinarea a patru bufadienolidi în ficatul uman

prin cromatografie lichidă de înaltă performanță. Biomed

Chromatogr. 2004; 18: 318-322.

32. Lu CX, Nan KJ, Lei Y. Agenți din amfibieni

cu proprietăți anticanceroase. Medicamente anticanceroase. 2008;

19: 931-939.

33. Meng Z, Yang P, Shen Y, Bei W, Zhang Y, Ge Y, Newman

RA, Cohen L, Liu L, Thornton B, Chang DZ, Liao Z,

Kurzrock R. Studiu pilot de huachansu la pacienții cu

carcinom hepatocelular, cancer pulmonar cu celule mici sau

cancer pancreatic. Cancer. 2009; 115: 5309-5318.

34. Yu F, Takahashi T, Moriya J, Kawaura K, Yamakawa J,

Kusaka K, Itoh T, Morimoto S, Yamaguchi N, Kanda

T. Medicina tradițională chineză și Kampo: O analiză

din trecutul îndepărtat pentru viitor. J Int Med Res. 2006;

34: 231-239.

35. Yang AK, El SM, Liu L, Liu JP, Wei MQ, Zhou SF.

Interacțiuni pe bază de plante cu medicamente împotriva cancerului: Mecanistice

și considerente clinice. Curr Med Chem. 2010;

17: 1635-1678.

36. Zhu K, Fukasawa I, Furuno M, Inaba F, Yamazaki T,

Kamemori T, Kousaka N, Ota Y, Hayashi M, Maehama T,

Inaba N. Efectele inhibitoare ale medicamentelor din plante asupra creșterii

din linii celulare de cancer ovarian uman prin inducție

de apoptoză. Gynecol Oncol. 2005; 97: 405-409.

37. Kao ST, Yeh CC, Hsieh CC, Yang MD, Lee MR, Liu

HS, Lin JG. Medicina chineză Bu-Zhong-Yi-Qi-

Tang a inhibat proliferarea liniilor celulare de hepatom prin

inducerea apoptozei prin arestarea G0 / G1. Life Sci. 2001;

69: 1485-1496.

38. Li T, Tamada K, Abe K, Tada H, Onoe Y, Tatsugami

K, Harada M, Kubo C, Nomoto K. Restaurarea

a răspunsului celulelor T antitumorale provocate de stres

suprimarea prin utilizarea unui medicament tradițional din China pe bază de plante

Hochu-ekki-to (TJ-41: Bu-Zhong-Yi-Qi-Tang).

Imunopharmacology. 1999; 43: 11-21.

39. Kim SH, Lee SE, Oh H, Kim SR, Yee ST, Yu YB, Byun

MW, Jo SK. Efectele radioprotectoare ale bu-zhong-yi-

qi-tang: O rețetă de medicină tradițională chineză.

Am J Chin Med. 2002; 30: 127-137.

40. Jeong JS, Ryu BH, Kim JS, Park JW, Choi WC, Yoon

SW. Bojungikki-tang pentru oboseala legată de cancer: Un pilot

studiu clinic randomizat. Integr Cancer Ther. 2010;

9: 331-338.

41. Saiki I. Un medicament Kampo „Juzen-taiho-to” – prevenirea

a progresiei maligne și a metastazelor celulelor tumorale

și mecanismul de acțiune. Biol Pharm Bull. 2000;

23: 677-688.

42. Niwa K, Hashimoto M, Morishita S, Lian Z, Tagami K,

Mori H, Tamaya T. Efectele preventive ale lui Juzen-taiho-to

pe N -metil- N- nitrosouree și indusă de estradiol-17beta

carcinogeneza endometrială la șoareci. Carcinogeneza.

2001; 22: 587-591.

43. Kamiyama H, Takano S, Ishikawa E, Tsuboi K,

Matsumura A. Anti-angiogen și imunomodulator

efectul medicamentului pe bază de plante „Juzen-taiho-to”

malign gliom. Biol Pharm Bull. 2005; 28: 2111-2116.

44. Lam W, Bussom S, Guan F, Jiang Z, Zhang W, Gullen

EA, Liu SH, Cheng YC. Medicina chineză cu patru plante

PHY906 reduce gastro-intestinale induse de chimioterapie

toxicitate. Sci Transl Med. 2010; 2: 45ra59.

45. Saif MW, Lansigan F, Ruta S, Lamb L, Mezes M,

Eligers K, Grant N, Jiang ZL, Liu SH, Cheng YC.

Studiu de fază I a formulării botanice PHY906

cu capecitabină în pancreatice avansate și altele

afecțiuni maligne gastrointestinale. Phytomedicine. 2010;

17: 161-169.

46. ​​Yen Y, So S, Rose M, Saif MW, Chu E, Liu SH, Foo A,

Jiang Z, Su T, Cheng YC. Studiu de fază I / II privind PHY906 /

capecitabina în carcinomul hepatocelular avansat.

Anticancer Res. 2009; 29: 4083-4092.

47. Farrell MP, Kummar S. Faza I / IIA studiu randomizat

din PHY906, un agent de plante roman, ca modulator al

chimioterapie la pacienții cu colorectal avansat

cancer. Clin colorectal Cancer. 2003; 2: 253-256.

48. Wang J, Jin Y, Xu Z, Zheng Z, Wan S. Implicarea

a activității caspazei-3 și a reglajului de reducere a supraviețuirii în

de apoptoză indusă de cinobufocini în celule A 549. Exp Biol

Med. 2009; 234: 566-572.

49. Wang DL, Qi FH, Xu HL, Inagaki Y, Orihara Y, Sekimizu

K, Kokudo N, Wang FS, Tang W. Inducerea apoptozei

activitatea compușilor selectați și caracterizați din

cinobufacini prin izolare ghidată de biotest. Mol Med

Raport. 2010; 3: 717-722.

50. Qi FH, Li AY, Lv H, Zhao L, Li JJ, Gao B, Tang W.

Apoptoza-efect de inducere a cinobufacini, bufo bufo

gargarizans extract de piele Cantor, pe celule de hepatom umane

line BEL-7402. Drug Discov Ther. 2008; 6: 339-343.

51. Qi F, Li A, Zhao L, Xu H, Inagaki Y, Wang D, Cui X,

Gao B, Kokudo N, Nakata M, Tang W. Cinobufacini,

un extract apos de la Bufo bufo gargarizans Cantor,

induce apoptoza printr-o mediată de mitocondrii

în celulele carcinomului hepatocelular uman. J

Ethnopharmacol. 2010; 128: 654-661.

52. Cui X, Inagaki Y, Xu H, Wang D, Qi F, Kokudo N,

Fang D, Tang W. Activități ale virusului anti-hepatitei B din

cinobufacini și componentele active ale acestuia

cinobufagin în celule HepG2.2.15. Biol Pharm Bull. 2010;

33: 1728-1732.

53. Qin TJ, Zhao XH, Yun J, Zhang LX, Ruan ZP, Pan BR.

Eficacitatea și siguranța combinației gemcitabină-oxaliplatină

cu huachansu la pacienții cu vezică biliară avansată

carcinom. World J Gastroenterol. 2008; 14: 5210 – 5216.

54. Lu Y, Wu LQ, Dong Q, Li CS. Studiu experimental pe

efectul Kang-Lai-Te induse apoptoza umană

carcinom hepatoame HepG2. Pancreat hepatobiliar

Dis Int. 2009; 8: 267-272.

55. Wheeler RH, Busby L., Samlowski W, Gerard R, Farling

H. Studiu de fază I privind kanglaitul (KLT) un produs botanic

bazată pe medicina tradițională chineză. Proc Am Soc

Clin Oncol. 2003; 22 (Rezumat 990).

56. Guo HY, Cai Y, Yang XM, Wang ZH, Wang JL, Zhao

XM, Li J, Hu XC. Studiu de fază II randomizat pe

mitomycin-C / cisplatină +/- KLT în prealabil puternic

cancer de san avansat. Am J Chin Med. 2008;

36: 665-674.

57. Dong J, Su SY, Wang MY, Zhan Z. Shenqi fuzheng,

o injecție creată din plante medicinale chinezești,

combinate cu chimioterapie pe bază de platină pentru

avansat non-cancer pulmonar cu celule mici: Un sistematic

revizuire. J Exp Clin Cancer Res. 2010; 29: 137.

58. Dai Z, Wan X, Kang H, Ji Z, Liu L, Liu X, Song L, Min

W, Ma X. Efectele clinice ale injecției shenqi fuzheng în

chimioterapia neoadjuvantă pentru sânul local avansat

cancer și efectele asupra subseturilor de limfocite T. J Tradit

Chin Med. 2008; 28: 34-38.

59. Tratamentul cancerului – Efectele secundare ale tratamentului pentru cancer. http: //

http://www.vacancer.com/Content.aspx?Section=cancertreatme

nt & DocumentID = 985 (accesat 23 septembrie 2010)

Tratamentul cancerului si casexie cu florizin și derivații săi – brevete Google

Abstract

Celulele maligne neoplazice sunt tratate prin inhibarea transportului de glucoză în celulă prin administrarea de florizină, fluoretină sau analogii acesteia, în timp ce se administrează concomitent terapie adjuvantă, cum ar fi hipertermie, radiație sau chimioterapie. În acest mod, celulele sunt împiedicate să crească sau să repare daunele cauzate de terapia adjuvantă, care poate fi administrată în doze care altfel ar fi non-letale dacă sunt utilizate singure.

Descriere

REZUMATUL INVENȚIEIPrezenta invenție se referă la o metodă și o compoziție pentru inhibarea transportului de glucoză prin membranele celulare și, mai precis, la o metodă prin care se poate opri creșterea celulelor neoplazice maligne și astfel de celule păstrate de la repararea și întinerirea ei înșiși. Invenția se referă în mod special la un tratament combinat prin care celulele maligne sunt făcute mai susceptibile la leziuni letale din expunerea la alte doze non-letale de energie și agenți anti-tumorali.

Contextul invențieiCercetatorii au cautat mult timp o diferenta biochimica prin care celulele maligne ar putea fi distingate de celulele normale.

Lucrarea lui Warurg la începutul secolului al XX-lea (Warburg, The Metabolism of Tumors, Richard R. Smith & Co., New York, 1931) a pus accentul pe diferențele în modul în care celulele canceroase metabolizează glucoza. Folosind un concept avansat de Pasteur, Warburg considera ca celulele canceroase fermenteaza in timp ce celulele normale respira.Argumentele prezentate de Warburg (Analiza anuală a biochimiei, 33: 1, 1964) păreau să caracterizeze majoritatea celulelor maligne cu creștere rapidă, iar cazul ocazional în care metabolismul tumorii nu corespunde strict criteriilor lui Warburg este limitat la cancere cu creștere lentă care nu produc moartea prin cașexie și metastaze pe scară largă.

Cu toate acestea, unele cunoștințe recente cu privire la reglementarea metabolismului energetic în celulă nu au fost cunoscute lui Warburg. De exemplu, efectul Crabtree (inhibarea respirației prin glicoliză) este observat în practic toate celulele (Biochema et Biophysica Acta 591: 209, 1980). Adăugarea de glucoză la suspensiile anaerobe ale celulelor maligne aflate în foame de glucoză determină o explozie a respirației și a glicolizei cu producția de lactat, ceea ce conduce la o inhibare atât a respirației cât și a glicolizei la valori mai mici decât cele observate înainte de adăugarea de glucoză.

Factorul de limitare a vitezei în metabolismul glucozei care determină cantitatea de lactat format în celulă s-a dovedit a fi dependentă de viteza la care glucoza este transportată pe membrana celulară.Aceste cunoștințe sugerează că defectele biochimice ale celulelor canceroase nu stau în fermentație sau respirație;dar, mai degrabă, defectul primar trebuie să fie rata crescută a transportului de glucoză prin MEMBRANA celulară. Aceasta trebuie să fie legată fie de o creștere a mecanismului de transport, fie de o creștere reală a locurilor receptorilor pentru transportul de glucoză care sunt prezente în membrana peretelui celular; și există o fundamentare excelentă pentru explicația din urmă pt că un număr mai mare de situri receptor glucoza sunt responsabili.

Rata transportului de glucoză în celule a fost dovedită a fi direct legată de potențialul de creștere al celulei. Glucoza este o cerință pentru necesitățile energetice legate de sinteză, precum și pentru cerințele structurale reale în sinteza macromoleculelor (J Nat Can Inst. 62: 3, ianuarie 1979). Deoarece celulele maligne prezintă o augmentare extensivă a transportului de glucoză, ele sunt, în mod evident, mult mai sensibile la medicamente care inhibă transportul de glucoză decât celulele normale.Mărimea metabolismului anormal al carbohidraților a celulelor maligne crește competiția pentru glucoza care se dezvoltă între tumorile cu creștere rapidă și celulele normale ale gazdei. Warburg menționează că glicoliza celulelor tumorale poate fi atât de rapidă încât să reducă nivelul de zahăr din sânge la pacienții diabetici. De exemplu, concentrația de zahăr din sânge la șobolani cu un sarcom cu creștere rapidă rămâne normală până când raportul de greutate tumoral / corp crește peste 0,15. La rate de 0,31 sau mai mari, apare hipolglicemia. Glicogenul la ficat scade la rate mari de tumoare / greutate corporală.Gluconeogeneza din lactat (acid lactic) crește treizeci de ori față de gluconeogeneza autogenă din alanină endogenă (Cancer Res., 40: 1699, 1980). Constatări similare s-au făcut la pacienții cu boală malignă progresivă rapidă (Cancer Res 39: 1968, 1979; Cancer 33:66, 974). Evident, sechestrarea de cancer in utilizarea glucozei și a glucozei la pacienții cu cancer este extrem de mare Potențialul ridicat al tumorilor maligne de a metaboliza glucoza a determinat chiar ca aceasta să fie denumită o capcană de glucoză (Acta Chir Scan [Suppl. 498: 141, 1980).

Această schimbare excesivă de glucoză la pacienții maligni a focalizat din nou atenția asupra rolului metabolismului glucozei în CASEXIA de cancer.O consecință a metabolizării anaerobe a glucozei este eliberarea lactatului în sângele circulant.Acidul lactic este transportat în ficat de sângele circulant. Ficatul convertește acidul lactic în glucoză, completând astfel ciclul Cori.Conversia lactatului în glucoză este consumatoare de energie și se estimează că reprezintă o creștere de 10% a cheltuielilor cu energia (Cancer Res., 37: 2336, 1977). Producția de lactat poate fi atât de excesivă la pacienții cu cancer care, cu afectarea fiziologiei hepatice, ca și în cazul metastazelor hepatice extinse, pot să apară acidoză lactică (Cancer 47: 2026, 1981). Drenarea severă a carbohidraților provoacă gluconeogeneză excesivă care scade și mai mult pacientul cu cancer (SA Med J. 59: 518, 1981) (Ann NY Acad Sci, 72: 103, 1980).

Glicogenul sintetizat din glucoză este depozitat abundent în celulele canceroase (Cancer 19:98, 1966); totuși, conținutul de glicogen scade în timpul fazei exponențiale a creșterii țesuturilor.Tumorile creierului conțin de exemplu glicogenul de cinci ori mai mult decât creierul mamiferelor mici (J. Neurochem. 29: 959, 1977). Acest lucru susține în continuare conceptul că transportul crescut de glucoză este o cerință semnificativă pentru celulele canceroase cu creștere rapidă.Tumorile cu o creștere mai mică conțin glicogen mai mult decât tumorile cu creștere mai rapidă care utilizează mai rapid glucoza (Can. Res., 41: 1165, 1981). Acești factori susțin conceptul că celulele canceroase transferă glucoza mai rapid decât celulele normale.

Aceste dezvăluiri legate de energie au dus, de asemenea, atenția asupra metabolismului glucozei din celulele cancerigene în creștere ca un mecanism pentru controlul creșterii cancerului.Lonidamina s-a dovedit a fi un inhibitor selectiv al glicolizei aerobe în celulele tumorale ale urinei (J Nat Can Ins., 66: 497, 1981). Dactilirina este un antibiotic nou care are un potențial efect anticanceros, deoarece influențează mecanismele de carbohidrați producătoare de energie care funcționează în celulele maligne (Can Res., 39: 4242, octombrie 1979).

DESCRIEREA INVENȚIEIÎn conformitate cu prezenta invenție, se oferă un procedeu și compoziții pentru tratarea neoplasmelor maligne cum ar fi cancerele și sarcoamele la mamifere prin inhibarea introducerii de glucoză în celula malignă, pentru a face astfel celulele mai sensibile la efectul dăunător al chimioterapiei, radiației, căldurii sau anoxiei și pentru a preveni repararea sau creșterea celulei. Introducerea de glucoză în celula malignă este inhibată prin administrarea unor cantități eficiente de FLORIZINA, glucuronidă, 4-deoxifloretină-2-D-glucozidă,FLUORENTINA  sau citocalazină B sau o combinație a acestor compuși fie singuri sau în combinație cu lonidamina sau alți agenți chimioterapeutici ca bleomicină sau mitomicină C.

 

F(Ph)lorizin (denumit și phloridzin , denumirea chimică phloretin-2′-β- D- glucopiranozidă ^[1] ) este o glucozidă a phloretinului , dihidrochalconei , o familie de flavonoide biciclice, care la rândul său este o subgrupă în sinteza diverselor fenilpropanoide calea în plante.

Florizin se găsește în principal în Malus ( măr ), ^[2] coajă de rădăcină de mere , ^[3] cantități de urme au fost găsite în capsuni. ^[4] În Mar , este cel mai abundent în țesuturile vegetative (cum ar fi frunzele și coaja) și semințele. Speciile înrudite, cum ar fi pere ( Pyrus communis ), cireșe și alți pomi fructiferi din Rosaceae , nu conțin floridzin. ^[5] Phloridzin este un fitochimic care aparține clasei de polifenoli. În surse naturale, poate apărea cu alte polifenoli cum ar fi quercetin , catechin , epicatechin , procyanidins și rutină .

Phlorizin este un solid cristalin alb-galben cu punct de topire 106-109 ° C. Este de gust dulce și conține patru molecule de apă în cristal . Peste 200 ° C, se descompune. Este puțin solubil în eter și apă rece, dar solubil în etanol și apă fierbinte. La expunerea prelungită la soluții apoase, florizinul hidrolizează la fluoretină și glucoză.

Phlorizin este un inhibitor competitiv al SGLT1 și SGLT2 deoarece acesta concurează cu D- glucoză pentru legarea la purtător; acest lucru reduce transportul glucozei renale , scăzând cantitatea de glucoză din sânge. ^[6] [7] Florizin a fost studiat ca un potențial tratament farmaceutic pentru diabetul de tip 2 , dar a fost înlocuit cu analogi sintetici mai selectivi și mai promițători, cum ar fiempagliflozin , canagliflozin și dapagliflozin . ^[9] [9]

 Florizin nu este un medicament eficient deoarece atunci când este consumat pe cale orală, el este aproape în întregime transformat în floretin prin enzime hidrolitice din intestinul subțire. ^[10] [11]

F(Ph)loretinul este porțiunea agluconică a moleculei de florezină și, de asemenea, inhibă transportul de glucoză în celule. Diferitele țesuturi diferă în ceea ce privește capacitatea de reacție la fluoretin în comparație cu fluorezina. De exemplu, florezinul este mult mai eficient la blocarea transferului în tubulii renale și în mucoasa intestinală decât în ​​cazul floretinului. Pe de altă parte, florenul este mult mai eficient în blocarea transferului de glucoză în celulele roșii din sânge.Sa afirmat că floretinul blochează transportul de glucoză dependent de sodiu mai eficient decât cel utilizat de fluorezină.

Transportul glucozei în celulele tubulare renale și mucoasa intestinală este dependent de sodiu. Dacă transportul de sodiu este blocat, transportul glucozei nu va fi inhibat de fluorezină.

Multe țesuturi prezintă ambele tipuri de receptori. De exemplu, există atât site-uri de transfer dependente de sodiu, cât și cele care nu depind de sodiu, în endoteliul capilar al barierei hematoencefalice. În țesuturile cu astfel de receptori de tip mixt.

Phlorezin și phloretin sunt reciproc competitivi pentru situsurile receptorilor. Ambii compuși vor inhiba transportul de glucoză, dar se necesită o concentrație mai mare de florizină în locurile de transfer dependente de sodiu.

Datorită toxicității sale scăzute și a faptului că florizina este mai solubilă în apă, a fost medicamentul ales, în ciuda faptului că pentru anumite locuri de transfer, floretinul poate fi mai activ. Acest lucru a determinat, de asemenea, reluarea administrării de flerezină, uneori, dincolo de doza indicând un bloc complet al transferului de glucoză în rinichi. Lucrările asupra floretinului indică faptul că mai mulți derivați solubili în apă ai floretinului sunt posibili fără pierderea activității farmacologice.

Acești compuși sunt deosebit de eficienți în prevenirea transportului de glucoză prin membranele celulare maligne, suprimând astfel creșterea cancerului, în special atunci când este utilizat împreună cu chimioterapia, radiația, căldura sau alte tehnici.

Compoziția farmaceutică conform invenției cuprinde florizina, glucuronida, citocalazina-B sau 4-deoxifloretina-2-D-glucoza, de preferință împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic. Aceste compoziții pot fi solide sau lichide și pot fi utilizate în forme utilizate în prezent în medicină, cum ar fi tablete, capsule, siropuri și preparate injectabile.

Datorită absorbției sale slabe, compozițiile conform invenției sunt de preferință administrate parenteral, dizolvate într-un purtător adecvat, cum ar fi 1/2 soluție salină normală.Purtători acceptabili pe cale orală sunt cei utilizați în prezent în medicină cum ar fi carbonat de calciu, amidon, lactoză, talc, stearat de magneziu, gumă acacia, soluții sau suspensii de alcool, glicol sau ulei apos.

Deși trebuie să se acorde suficient florizin sau analogii săi pentru a satura situsurile de legare a glucozei în celulele tumorale, excesul de dozaj este pur și simplu excretat în urină.

Dozajul necesar pentru inhibarea eficientă a creșterii cancerului este ușor de determinat deoarece pacientul acționează ca biotest propriu.

Concentrația care face celulele tumorale impermeabile la glucoză face ca alte celule normale din organism să fie impermeabile la glucoză.

Măsura în care transferul de glucoză a fost blocat poate fi evaluat prin măsurarea concentrației de glucoză în urină. Urina este formată prin filtrarea glomerulară. Filtrul glomerular conține toți constituenții de sânge, cu excepția proteinelor. Pe măsură ce filtratul glomerular trece prin tubulii renale, tubulul proximal reabsorbția glucoză. De aceea, urina normală nu conține glucoză decât dacă există o anumită afectare a reabsorbției sau concentrația de glucoză în sânge depășește capacitatea tuburilor renale de a reabsorba glucoza așa cum apare la diabetul zaharat. Atunci când doza este adecvată pentru a preveni intrarea glucozei în celule, celulele tubulare proximale nu mai pot absorbi glucoza și se produce glucozuria. Când apare blocarea totală a absorbției de glucoză în celulă, glucoza apare apoi în urină în aproape aceeași concentrație ca în ser, în funcție de gradul de absorbție a apei în urină. Dozarea corectă a compoziției din invenție poate fi determinată prin măsurarea clearance-ului /eliminsarii glucozei, care se apropie de 125 cc pe minut și care este același cu clearance-ul xiloză și inulină. Clearance-ul creatininei este un înlocuitor bun, deoarece este doar puțin mai mare decât clearance-ul inulinelor.

Experiența clinică a arătat că, compoziția din invenție este de preferință administrată într-o picurare continuă, aproximativ 1 mg per kilogram de greutate corporală pe oră ca doză de întreținere după fluorizarea totală pentru a elimina complet intrarea glucozei în celule.

O doză inițială de încărcare de 4-6 mg pe kilogram de greutate corporală este, de obicei, de dorit pentru a florizina complet un pacient, după cum reiese din eșecul celulelor tubulare de a absorbi glucoza. Acest lucru poate fi dat printr-o împingere lentă sau peste un interval de zece minute. 

Durata efectelor durează aproximativ o oră și o jumătate de oră când este administrată intravenos ca o singură doză. 

În cazul terapiei orale, o mare parte din doză apare în scaun.

cand Reabsorbția de glucoză din rinichi este complet blocată, poate fi determinată prin compararea clearance-ului glucozei cu clearance-ul xilozelor după administrare.

Clearance-ul de xiloză este determinat prin luarea concentrației de xiloză în sânge și măsurarea cantității totale de xiloză excretată într-o perioadă de timp împărțită la concentrația plasmatică și numărul de minute de colectare. Acest lucru va determina cât de multi centimetricubi de sânge au fost eliminati complet de xiloză în fiecare minut. Xiloza este un zahăr nemetabolizat care nu este reabsorbit de tubulii renale. Când intrarea glucozei în celule este complet blocată, clearance-ul glucozei și clearance-ul xilozelor sunt aproape aceleași. Alte substanțe pot fi utilizate în locul xilozelor, cum ar fi inulina sau sorbitolul.

Clearance-ul glucozei se apropie de 125 cm3 pe minut atunci când pacientul este complet flezozinizat. Acest lucru se obține ușor prin măsurarea cantității de glucoză excretată, împărțită la concentrația serică de glucoză și numărul de minute pe care a fost colectată urina. Concentrațiile plasmatice ale glicemiei și ale concentrațiilor serice se pot apropia una de alta, dar concentrația în urină este întotdeauna mai mare decât dacă reabsorbția apei din tubule este minimă care poate apărea la concentrații mari de glucoză, deoarece apare diureza osmotică și tubulii nu sunt capabili să efectueze o operație osmotică. Atunci când clearance-ul glucozei este identic cu o substanță care este filtrată de glomerul, dar care nu este secretă sau reabsorbită de tubuli (cum ar fi inulina sau xiloza), utilizarea glucozei este complet blocată.

În general, s-a constatat că administrarea unei doze totale de aproximativ 200-1000 mg de florizină sau derivatul indicat pe kilogram de greutate corporală este o doză adecvată la majoritatea pacienților. Cu toate acestea, nu este nevoie să vă temeți de o cantitate excesivă de florizin, deoarece această substanță sa dovedit a fi netoxică și se excretă rapid în urină.

Efectul florizinului depinde de o concentrație critică în fluidul extracelular care va bloca complet toate situsurile receptorilor pentru glucoză.

Compoziția se administrează, în general, în intervale de chimioterapie sau radioterapie prin încălzirea, radiația sau medicamentele chimioterapeutice. Terapia termică poate fi administrată prin termoterapie prin radiofrecvență. Folializarea completă timp de douăzeci și patru de ore înainte de terapie reduce nivelurile celulare de glicogen și face terapia mai eficientă. Această doză este suficientă pentru a reduce concentrația de glucoză din sânge la niveluri scăzute și pentru a diminua parțial sau complet glucoza celulară. Inhibarea suplimentară a intrării de glucoză în celula canceroasă se extinde până la momentul terapiei pacientului prin căldură, chimioterapie sau radiație și se continuă 24 de ore după tratament.Pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru epuizarea sării. 

Dacă din orice motiv este necesar să întrerupeți tratamentul, acesta poate fi contracarat cu infuzii de glucoză.

Deși nu este necesar pentru un tratament eficient în conformitate cu această invenție, eficacitatea florizinei sau a derivaților sau analogilor indicați poate fi îmbunătățită prin includerea unui agent chimioterapeutic cum ar fi lonidamina, bleomicina sau mitomicina în cantități de 50 până la 500 mg pe kilogram de corp greutate.

Pentru perfuzia intravenoasă de florizin, zece grame de florizină sau analogii indicați sunt dizolvați în 20 cm3 de alcool etilic 95%, care este apoi amestecat cu 930 cm3 de soluție caldă sau fierbinte de soluție de clorură de sodiu 0,5 la care se adaugă o fiolă de bicarbonat de sodiu (50 mg adăugate la 50 ml H20). Acest amestec poate necesita încălzire până când este suficient de cald pentru a dizolva complet florizina. După administrarea inițială a dozei de încărcare, perfuzia este încetinită la 10-15 cc pe oră în funcție de greutatea corporală.

Deși nu se dorește legarea la o anumită teorie, sa presupus că florizina și phloretinul și analogii și derivații lor indicați acționează asupra celulelor prin atașarea unității glucosil la situsurile de legare a glucozei în locul de transfer, în timp ce gruparea floretinică are un înalt afinitate pentru un situs de legare celulară adiacent la intrarea în situsul de glucoză. Unitatea agluconică se atașează la siturile cu afinitate mare în timp ce glucoza ocupă locul enzimelor (J Physol. 169: 229, 1963).

Phlorizin este ușor dezasociat de locul receptorului și efectul său asupra transportului de glucoză nu este durabil. De asemenea, deoarece este un inhibitor competitiv al glucozei, concentrațiile mari de glucoză tind să înlocuiască florizinul din locul de legare. Porțiunea agluconică a moleculei se atașează la suprafața celulei și își exercită acțiunea pe suprafața celulei mai degrabă decât în ​​interiorul celulei (Harvey Lectures 59:53, 1961).

Insulina și glucoza sporesc transportul de glucoză prin membrana celulară. Administrarea lor produce o concentrație crescută de glicogen în țesuturile musculare, cum ar fi diafragma. Această creștere a glicogenului stimulat de insulină și glucoză poate fi prevenită prin administrarea in vitro sau in vivo a florizinei (Harvey Lectures 56:63, 1961). Aceasta este o dovadă puternică că florizina previne intrarea glucozei în celule. Blocarea intrării în celula tubulară renală conduce la glucozurie la animalele falizizate și la oameni. Acțiunea florizinei asupra excreției glucozei la om este identică cu acțiunea florizinei asupra excreției glucozei la alte animale mai mici (J Clin Invest., 12: 1083, 1933). Phlorizinul este relativ netoxic și a fost administrat omului parenteral și gură sub formă de plachetă. Doze de până la 15 grame au fost administrate într-o singură doză orală (J Clin Invest., 13: 749, 1934). Acesta a fost administrat intravenos și subcutanat la oameni. Florizin prin inhibarea intrării de glucoză în celula tubulară renală cauzează glicozurie dar, de asemenea, inhibă intrarea glucozei în celulele mucoase intestinale, absorbția din intestine este inhibată și zahărul poate fi prezent în fecale.

În conformitate cu prezenta invenție, studiile au fost îndreptate spre observarea in vivo a efectului dozelor mari de florizină, 5-tio-d-glucoză și lonidamină atât singure, cât și în combinație între ele în carcinomul Erlich transplantat în spate de soareci elvețieni. Aceste tumori au fost observate cu terapia medicamentoasă în combinația de mai sus cu și fără hipertermie localizată dezvoltată prin încălzirea dielectrică prin radiofrecvență a situsurilor tumorale localizate. Tumorile de temperatură au fost măsurate în timpul terapiei pentru diferite perioade de timp. S-au obținut temperaturi de la 39 ° la 44 ° în tumorile măsurate prin termocupluri plasate în centrul tumorii. În plus, animalele au fost tratate timp de două zile și apoi sacrificate. Tumorile au fost apoi excizate pentru histologie. Florizin în monoterapie a îmbunătățit capacitatea altor doze non-letale de căldură pentru producerea necrozei tumorale, iar adăugarea de lonidamină și alți agenți chimioterapeutici a mărit ușor efectul în continuare. Florizinul cu căldură este foarte distructiv și nu este necesar să se atingă temperaturile letale ridicate pentru a distruge carcinomul la animale atunci când sunt utilizate fără florizin. Distrugerea tumorii a fost completă cu temperaturi scăzute la animalele tratate cu lonidină plus florizină. Animalele tratate cu florizină în monoterapie au prezentat de asemenea extindere la necroză completă cu căldură aplicată prin termoterapie radiofrecventă. 

Necroza țesutului normal nu a fost observată pe o secțiune microscopică, în ciuda faptului că țesutul tumoral care infiltrează inima normală a țesutului muscular a fost găsit a fi complet distrus.

Phlorizin este util în sine și în combinație cu alți agenți care afectează metabolismul carbohidraților, deoarece aceasta lipsește celula tumorală a sursei de energie primară. Acest efect este accentuat de creșterea temperaturii. 5-tio-glucoza nu sa dovedit a spori efectul florizinei asupra necrozei tisulare cu căldură sau prin ea însăși. Acest lucru se explică prin faptul că florizin blochează intrarea glucozei în celulă și blochează în mod similar intrarea tio-glucozei în celulă, permițând tio-glucozei să se verse complet în urină. Când tio-glucoza de aur radioactiv este administrată șoarecilor în creștere, tio-glucoza de aur este concentrată în centrul de satiere al creierului și animalele devin obeze. Distrugerea acestui centru face ca șoarecii să fie hiperfagici (Am J Physio, 226: 574, 1974). Când se administrează florizina acestor animale, transportul de glucoză este inhibat, împiedicând astfel o colectare letală de aci-tio-glucoză să se concentreze în regiunea hipotalmului.Prin urmare, florizin protejează prin împiedicarea intrării tio-glucozelor de aur în celulele hipotalmice (Nutri Reviews 33:23, 1975).

În plus față de testele pe animale, s-au efectuat, de asemenea, teste asupra celulelor tumorale (mastom) care cresc in vitro. Atunci când absorbția glucozei a fost blocată, creșterea celulară în cultura de țesut a fost complet suprimată.

Supraviețuirea celulelor tratate termic în absența nutrienților este mult redusă în comparație cu cele tratate termic cu substanțe nutritive, iar capacitatea celulelor de a repara daunele termice este afectată. Starea ciclului celular depinde, de asemenea, de furnizarea de nutrienți și disponibilitatea de oxigen.

Centrul cancerului conține numai celule în faza sintetică, în timp ce marginea hiperemică a țesutului canceros prezintă o creștere rapidă și o bună viabilitate. Celulele din faza centrală a platoului sunt mai susceptibile la distrugerea termică decât cele din faza proliferativă (Radiol. 113: 207, 1974). Celulele hipoxice sunt, de asemenea, mai susceptibile la căldură care implică din nou rolul metabolismului în ameliorarea distrugerii celulelor și a căldurii. (Radiol., 117: 477, 1975).

Glucoza este esențială pentru sinteza ADN prin calea fosfatului de pentoză (SA Med J, p. 518, 4 aprilie 1981). Deoarece riboza-5-fosfatul este esențială pentru sinteza ADN-ului și a ARN-ului, orice deteriorare a ADN-ului provocată de radiații și chimioterapie nu poate fi reparată dacă se interzice intrarea glucozei în celulă.

Creșterea transportului de glucoză are loc în celulele canceroase, deoarece metabolismul lor anaerob este mai puțin eficient decât metabolismul aerob. Celulele maligne depind în totalitate de glucoză, deoarece celulele maligne lipsite de glucoză nu sunt în măsură să-și mențină nivelurile de ATP pentru perioade mai lungi de patru ore, în timp ce celulele normale nu au dificultăți în menținerea nivelurilor ATP în absența glucozei (Biochem et Biophysica Res Comm. : 787, 1978).

Repararea daunelor hipertermice este în totalitate dependentă de procesele metabolice în care metabolismul glucozei joacă un rol important. A fost cuantificată leziunea termică letală a celulelor maligne cauzată de două perioade de încălzire de o oră la 44 ° C.

Încălzirea este cea mai letală atunci când nu este permis niciun interval între perioadele de încălzire de o oră. Dacă intervalul dintre încălziri este mai mare de patru ore (aducerea temperaturii la 37 ° C între încălziri), nu se observă ucideri adiționale în plus față de cele care au loc cu o singură încălzire, deoarece deteriorarea termică este complet reparată de sistemul metabolic procesele celulare în intervalul de patru ore dintre încălziri. Cu toate acestea, dacă temperatura dintre încălziri este scăzută la 0 ° C în loc de 37 °, este prevenită repararea pagubelor termice și uciderea este identică cu o încălzire stabilă de două ore. Aceasta demonstrează rolul puternic al metabolismului în repararea leziunilor termice (Cancer Res 36: 1035, 1976).

Chimioterapia și deteriorarea radiațiilor la celule se caracterizează prin pauze singulare și duble în lanțul ADN. Repararea acestor daune este, de asemenea, un proces metabolic (Radio 123: 475, 1977) care necesită metabolizarea glucozei.

Phlorizin și echivalenții, prin interzicerea intrării glucozei în interiorul celulei, afectează vitalitatea, metabolismul și reparația și rănirea celulelor cauzate de forțele exterioare și modifică leziunile subletale ale celulelor letale, ducând astfel la creșterea efectelor chimioterapiei, radiațiilor și căldurii-hipertermiei.

Următoarele exemple clinice umane  ilustrează și susțin în continuare eficacitatea clinică a prezentei invenții:

EXEMPLUL 1O femeie subțire de 57 de ani a intrat cu sarcom de duoden, rezecat cu 3 ani înainte. Pacientul a fost icterat și a lucrat până la obstrucția indicată a canalului biliar comun. Tumoarea a fost debulkată în jurul portei hepatice și a fost făcută colecistostojejunostomia. Pacientului i sa dat apoi doza de radiație și chimioterapie pe durata de viață. Raportul de patologie al pacientului a fost un leiomyosarcom. Aproximativ un an mai târziu, tumoarea a revenit în zona ombilicală, necesitând debulări ulterioare, moment în care a fost rezecată o mare parte a masei abdominale.

Debugarea ulterioară a fost făcută din peretele abdominal, din zona transversală și din regiunea hepatică. Tumora nu a fost posibil să se reseteze complet la orice intervenție chirurgicală și de fiecare dată leziunea a fost mai extinsă. Pacientul a devenit din nou icteric și a fost efectuată o altă laparotomie cu debulking. Un tub T a fost plasat în conducta comună și sa efectuat o gastroenterostomie.

Pacientul a fost tratat cu antibiotice pentru colangită și infecție a plăgii de perete abdominal. Ea a fost apoi pornit pe florizin administrat continuu timp de 12-24 ore cu căldură locală. Temperatura sistemică a crescut la 40 ° C. Vinblastina și Mitomicina C au fost administrate IV în doze foarte mici. Întreaga masă tumorală a devenit necrotică. Necroza masivă a tumorii necrotice a devenit lichidă și infectată și a necesitat drenajuri multiple cu catetere plasate de radiografi sub controlul razei X. Peretele intestinal care a fost înlocuit cu țesut tumoral nectrotic a fost comunicat cu o abces intraabdominală mare care a fost drenată. Sepsisul este acum controlat. Scanările CT prezintă zone multiple de lichidare și cavitație a tumorii.Supraviețuirea pacientului cu mase necrotice mari este discutabilă, dar pacientul este susținut și septicemia pare a fi sub control.

EXEMPLUL 2O femeie de 51 de ani avea o rezecție anterioară mică pentru cancerul de rect. La momentul intervenției chirurgicale, au fost descoperite metastaze hepatice. Are un curs complet de radiații în pelvis, postoperator. Ea a fost tratată cu 5 FU, Mitomycin C și Novotrom fără răspuns. A fost pe 8-12 ore phlorizin plus aceiasi chimioterapiceutici agenti. A făcut un răspuns imediat cu regresia tumorii și fără obstrucție intestinală.

EXEMPLUL 3Un bărbat în vârstă de 57 de ani a eliminat un melanom peste scapula dreaptă. A existat o recidivă locală și o infecție locală cu melanoză paraincizională. Aceasta a fost eliminată cu ganglioni limfatici. Diagnosticul patologic a fost melanomul Clark de nivelul doi. După 7 ani, sa descoperit o recurență cerebrală. Au fost două leziuni în lobii frontali și una în zona parietală. A fost tratat cu radiații fără răspuns. Toate terapiile au fost apoi abandonate și pacientului i sa spus că are 60 de zile să trăiască.

Pacientul a fost inițiat pe doze mici de vincrestină, CCNU de metil și a primit florizină cu bolus de 5 grame și căldură ușoară în cap de către RFTT. A existat o reducere de 50% a leziunii prin scanare RMN. Scanarea RMN a creierului a fost negativă. El a avut o recurență și a fost tratat, dar chimioterapia a fost omisă. Leziunea nu a răspuns și pacientul a murit.

EXEMPLUL 4Femela de 46 de ani a dezvoltat un melanom al piciorului drept în timpul sarcinii. A fost efectuată o excizie a primară cu desecție și îndepărtare a nodului limfatic. Patologia a raportat că ganglionii limfatici au fost pozitivi pentru melanom. Au apărut metastaze în cap și plămâni. Pacientul a fost plasat pe vincristină și precarbizonă. Durerea severă în abdomen, cauzată probabil de hemoragie într-un ficat întâlnește. Ea a fost tratată cu un bolus de 5 grame o ± florizină și decadron pentru a reduce orice răspuns inflamator posibil din țesutul tumoral necrotic împreună cu RFTT de 50 wați la cap și chimioterapia care anterior nu a avut succes. Vincristina CCNU metil și procarbozina au fost reluate în doze mici. Leziunea din creierul ei sa rezolvat complet pe scanarea CT. Afecțiunile hepatice și abdominale au crescut și pacientul a murit în luna iunie a afecțiunilor hepatice și abdominale fără recurență în cap.

EXEMPLUL 5Femele de 38 de ani au dezvoltat un melanom de axilă stângă, care a fost excizată pe larg cu ganglioni limfatici adiacenți. Nodulii limfatici au fost negativi pentru metastaze.Ea a dezvoltat efuziune plurală cu noduli multiple în plămânul stâng. Au primit 50,0 mg 5 FU și 5 mg. mitomicină C intraplural. Încălzit cu RFWT de 100 W. Având în vedere vincristina procarbozină CCNU, dar nu a răspuns. Pieptul a fost drenat din nou în septembrie. A primit același tratament plus florizin peste 12 ore. A răspuns și acum este fără tumori pentru ultimele 11 luni.

EXEMPLUL 6O femeie de 39 de ani prezentă cu obstrucție totală de la stomac și o fistula intestinală mare de la intervenția chirurgicală anterioară. Nu a putut să ia mâncare pe gură. Ea a suferit un tratament cu radiofrequency thermotherapy(RFTT) în zona de obstrucție după 8 ore de perfuzie continuă cu florizină. Doze mici de chimioterapie au fost, de asemenea, administrate IV Pacientul a răspuns cu dispariția obstrucției complete a gurii de evacuare. Ea se află acum pe o dietă completă, iar Fistula sa închis spontan.

EXEMPLUL 7Pacientul a avut carcinom de sân și mastectomie anterioară, dar a prezentat o recurență mare în axilă. Din cauza unei vasculite generalizate greu de înțeles că nu a primit chimioterapie, dar a primit doar florizină și tratament termic. Ea a primit un bolus conținând 2,5 grame de florizină și 75 de wați de RFTT la axilla. Leziunea sa uscat și scanarea CT a fost negativă.

EXEMPLUL 8Vârsta de 34 de ani avea o rezecție de colon sigmoid și descendent pentru cancerul de colon. Raportul patologic a descris invazia perivasculară, invazia ganglionilor limfatici și semănarea periotoneală difuză. Toți ganglionii limfatici nu puteau fi îndepărtați. A fost tratat cu 5MU Mitomycin și un bolus de florizin. Acum are o scanare CT normală a ficatului și a abdomenului. CEA 2.8 și a rămas fără tumori timp de 1 an.

EXEMPLUL 9Femeie de 54 de ani cu cancer de sân a fost amputată și a fost plasată pe chimioterapie și tomoxifen și radiații locale. Au existat metastaze ale ventriculului 4 al creierului pe scanarea CT. Pacientul nu a spus nici un tratament posibil și a fost trimis la un spital de cancer terminal.

A fost tratat cu căldură ușoară, florizină și decadron fără chimioterapie. Scanarea CT acum negativă și pacientul rămâne bine.

EXEMPLUL 10Directorul de 62 de ani a avut adenocarcinom pulmonar cu metastaze la nivelul creierului. Trei leziuni separate au apărut în creier pe scanările CT și RMN. creierul a fost radiat fără răspuns. Pulmonul a fost radiat și fără răspuns. Pacientul a fost început cu 5FU mytomicină și florizin. CEA a fost de 8,2. Scanarea sa îmbunătățit și numai 1 leziune mică este vizibilă în creier și 2 au dispărut. Leziunea pulmonară a dispărut. Nu există alte metastaze ale țesuturilor moi.

EXEMPLUL 11Tumoarea primară în colon a fost rezecată. Pacientul a suferit o rezecție hepatică pentru cancerul de colon metastatic corect hepatic. Nu a fost observată altă tumoră. Dezvoltarea obstrucției intestinale recurente și a însămânțării peritoneale. Tulburările intestinale repetate răspund de fiecare dată la chimioterapie și la florizin. Laparotomia cu colostomie a încetinit regresia tumorii masive. A îmbunătățit supraviețuirea pe termen lung.

EXEMPLUL 12Un bărbat în vârstă de 56 de ani a avut cancer rectal rezecat. Recurgerea după trei ani în abdomen a fost tratată cu un bolus, mitromicină termică și 5FU. Pacientul a dezvoltat renală închisă de la uretere obstrucționate. Au fost prezente metastaze hepatice și tumori abdominale. Pacientului i sa administrat 8-12 ore de florizină plus chimioterapie ca mai sus și a răspuns cu regresie tumorală, iar ureterul nu mai este obstrucționat.

EXEMPLUL 13Femela de 78 de ani a avut rezecție anterioară pentru cancerul de rect. Ea a dezvoltat o recurență cu un an mai târziu, cu radiații în pelvis. Nu a apărut nici un răspuns și intestinul a fost obstrucționat, astfel încât sa efectuat o laparotomie și s-a efectuat o colostomie la capăt. Au fost găsite metastaze hepatice. Laparotomia și exenterația au fost făcute pentru fistula colovesică. Biopsiile au fost toate pozitive pentru exenterarea cancerului. Pacientul a fost tratat cu infuzie de fluorizin timp de 8 ore. S-au administrat chimioterapie și căldură. Toate biopsiile s-au transformat negative și nu au existat dovezi de cancer pelvian. Biopsiile pelvine au fost negative Metastazele hepatice rămân stabile.

EXEMPLUL 14Tratamentul cancerului nazofarangeal prin radiații și chimioterapie. Patologia a fost un carcinom cu celule scuamoase slab diferențiate. Leziunea sa răspândit în ambele părți ale gâtului. A progresat pe chimioterapie. Phlorizin a fost adăugat prin bolus regimului. Pacientul a progresat foarte încet. Opt ore de florizin a fost instituit cu chimioterapie. Tumora regresată cu 80%.

EXEMPLUL 15Femela de 58 de ani avea o rezecție a colonului drept pentru carcinom. Cancerul a perforat peretele intestinal și s-au observat semănări peritoneale. Toata tumora nu a putut fi rezecata. CEA a fost 13,9 tratat postoperator cu infuzie de 5 moli de mitomycin C și infuzie de florizină plus căldură ușoară. Ultima scanare CT a fost negativă pentru tumoare, iar CEA rămâne la un nivel scăzut de 3,0.

EXEMPLUL 16Femeie de 80 de ani cu liposarcomul masiv al piciorului inferior stâng. Pacientul a avut rezecții repetate ale masei tumorale a piciorului inferior stâng. Pacientul a fost injectat cu mitomicină C și vinblastină cu florizin. Din cauza lipsei de florizină, aceasta a fost injectată intralezional și un turnichet aplicat pentru a preveni reabsorbția. Leziunea a fost rezolvată cu o regresie de 90% în dimensiunea tumorii. Necesită terapie ocazională cu RFTT de căldură și chimioterapie, dar nu a necesitat intervenții chirurgicale suplimentare.

EXEMPLUL 17Femeie de 48 de ani care a avut disconfort gastrointestinal superior. Lucrează cu radiografii timp de 20 de ani. Laparotomia exploratorie a relevat cancerul de stomac cu metastaze difuze peste peritoneu. Pacientul sa deteriorat treptat și a dezvoltat obstrucție parțială a intestinului. A primit perfuzie cu infuzie de fluoridină de 8-12 ore plus 5FU și mitomicină C și RFTT în zona de obstrucție. Obstrucția sa rezolvat și sa dus acasă la Texas. Revenit 6 săptămâni mai târziu, cu o altă obstrucție. Retratate. Masa redusă în mărime și obstrucție depășită. Răspunde bine tratamentelor.

EXEMPLUL 18Femeie obeză în vârstă de 54 de ani, cu metastaze hiperfromă la nivelul creierului, scalpului și plămânilor. Tumoarea primară a fost eliminată cu câțiva ani în urmă. Pacientul a eșuat în chimioterapie și a murit. Florizin administrat în bolus de 2 grame cu căldură de Lonidamine IV administrată la cap cu RFTT conductiv de 50-100 de wați. Necroza tumorii a apărut imediat și pacientul a intrat în edeme cerebrale acute care necesită o decomprimare neurochirurgicală imediată. Tumora necrotică a fost scoasă din creier. Raportul privind patologia a confirmat faptul că țesutul tumoral mort a provocat edeme acute. Tumorile scalpului au devenit, de asemenea, necrotice și au dispărut, lăsând o biopsie de cicatrice fără tumori. Scanarea CT confirmă acum că tumoarea în cap a dispărut. Pacientul este în viață și bine.

EXEMPLUL 19Bărbat în vârstă de 37 de ani cu cancer hepatic masiv. Biopsiile au dezvăluit o tumoare carcinoidă, dar o căutare pentru tumora primară nu a dezvăluit nici o primă intestinală. El a fost operat și tumora sa dovedit a fi complet nerezisabilă. Pacientul a fost plasat pe doze mari de chimioterapie, atât înainte, cât și după intervenția chirurgicală, dar a eșuat complet.

Pacientul a primit florizin prin bolus plus chimioterapie anterioară și lonidamină, dar a răspuns doar lent. Prin urmare, el a fost trecut la florizin pe termen lung, timp de 12 până la 24 de ore, cu același regim de chimioterapie și căldură și a răspuns la perfuzii lungi de florizin. Tehnica lungă de perfuzare a epuizat celula glicogenului și a făcut imposibilă repararea celulelor canceroase. Rezultatele au fost dramatice, cu un răspuns marcat în creșterea în greutate, rezistență, bunăstare. Dimensiunea tumorii a scăzut semnificativ la palparea directă și scanarea CT. Scanarea CT prezintă necroze ale metastazelor hepatice.

Exemplele menționate mai sus reprezintă numeroase exemple de tratare a pacienților cu florizină luate din dosarele medicale care prezintă tratamentul pacientului.

Având în vedere un exemplu de realizare preferat al prezentei invenții, se înțelege că pot fi făcute schimbări în invenția dezvăluită așa cum este prezentată în următoarele revendicări.

Revendicări ( 26 )

Ce este revendicat:

1. Metodă de inhibare a transportului de glucoză în celule neoplazice maligne, care cuprinde administrarea unei cantități eficiente dintr-un compus sau compuși selectați din grupul constând din florizină, phloretin, gluclorid de florizină, 4-deoxifloretin-2-D-glucoză și citochalazin B la o ființă umană.

2. Metodă conform revendicării 1 în care compusul sau compușii menționați sunt administrați în combinație cu un agent chimioterapeutic selectat din grupul constând din lonidamină, bleomicină și mitomicină.

3. O metodă pentru tratamentul celulelor neoplazice maligne la o ființă umană care cuprinde inhibarea transportului de glucoză în celulele menționate prin administrarea la respectiva ființă umană a unei cantități eficiente dintr-un compus sau compuși selectați din grupul constând din florizină, fluororidină, fluoretină, 4 deoxifloretin-2-D-glucoză și citochalazin-B.

4. Metodă conform revendicării 1 în care respectivul compus sau compușii sunt administrați în combinație cu un agent chimioterapeutic selectat din grupul constând din lonidamină, bleomicină și mytomicină, 5-fluorouracil și cisplatin.

5. Metodă conform revendicării 1 în care compusul sau compușii menționați sunt administrați într-o cantitate totală de aproximativ 200 până la 1000 mg pe kilogram de greutate corporală a respectivei ființe umane.

6. Metodă conform revendicării 3 în care respectivul compus sau compușii sunt administrați în combinație cu un agent chimioterapeutic selectat din grupul constând din lonidamină, bleomicină și mytomicină, 5-fluorouracil și cisplatin.

7. Metodă conform revendicării 6 în care compusul sau compușii menționați sunt administrați intravenos.

8. Metodă conform revendicării 7 în care respectivul compus sau compuși este administrat inițial ca o doză suficientă pentru a bloca transportul de glucoză în celulele menționate, urmată de o dozare continuă de întreținere.

9. Metodă conform revendicării 8, în care doza inițială menționată este de aproximativ 4-6 mg pe kilogram de greutate corporală, iar doza de întreținere menționată este administrată la o rată de aproximativ 1 mg pe oră pe kilogram de greutate corporală.

10. Metodă conform revendicării 7, în care respectivul compus sau compușii este administrat intravenos dintr-o soluție salină a compusului sau a compușilor menționați.

11. Metodă conform revendicării 3 în care administrarea respectivului compus sau a compușilor se face simultan cu supunerea celulelor menționate la terapie suplimentară sub formă de chimioterapie, terapie termică sau radioterapie.

12. Metodă conform revendicării 11 în care respectivul compus sau compușii este administrat în combinație cu un agent chimioterapeutic selectat din grupul constând din lonidamină, bleomicină și miomicină.

13. Metodă conform revendicării 11 în care compusul sau compușii menționați sunt administrați într-o cantitate totală de aproximativ 200 până la 1000 mg pe kilogram de greutate corporală a respectivei ființe umane.

14. Metodă pentru tratamentul celulelor neoplazice maligne la om, care cuprinde administrarea unuia sau mai multor compuși selectați din grupul constând din florizină, gluclorid de florizină, 4-deoxifloretin-2-D-glucoză într-o cantitate eficientă pentru a inhiba transportul de glucoză în celule împreună cu unul sau mai mulți compuși suplimentari selectați din grupul constând din lonidamină, bleomicină și mitomicină în timp ce supunerea celulelor menționate la terapie suplimentară sub formă de chimioterapie, terapie termică sau radioterapie.

15. Metodă conform revendicării 14, în care dozarea respectivului sau mai multor compuși este o cantitate eficientă de cel puțin 200-1000 mg pe kg de greutate corporală, iar doza de unul sau mai mulți compuși suplimentari menționat este de 50 până la 500 mg pe kilogram de greutate corporala.

16. Metodă conform revendicării 15 în care unul sau mai mulți compuși menționați sunt administrați intravenos concomitent cu terapia suplimentară menționată.

17. Metodă pentru tratamentul celulelor neoplazice la om, care cuprinde administrarea de floretin într-o cantitate eficientă pentru a inhiba transportul de glucoză în celule, în timp ce supunerea respectivă a celulelor respective la tratament termic.

18. Metodă conform revendicării 17, caracterizată prin aceea că tratamentul termic menționat este la un nivel de dozare care altfel nu ar fi letal dacă este administrat de la sine.

19. Metodă conform revendicării 17 în care numita floretină este administrată în combinație cu un agent chimioterapeutic selectat din grupul constând din lonidamină, bleomicină și mitomicină, 5-fluorouracil și cisplatinum.

20. Metodă conform revendicării 17 în care numita floretină este administrată într-o cantitate totală de aproximativ 200 până la 1000 mg pe kilogram de greutate corporală a respectivei ființe umane.

21. Metodă conform revendicării 17 în care numita floretin este un compus administrat intravenos.

22. Metodă conform revendicării 21 în care compusul menționat este administrat inițial ca o doză suficientă pentru a bloca transportul de glucoză în celulele menționate, urmată de o dozare continuă de întreținere.

23. Metodă conform revendicării 22, în care doza menționată este de aproximativ 4-6 mg pe kilogram de greutate corporală și doza de întreținere menționată este administrată la o rată de aproximativ 1 mg pe oră pe kilogram de greutate corporală.

24. Metodă conform revendicării 21 în care compusul este administrat intravenos dintr-o soluție salină a compusului menționat.

25. Metodă pentru tratamentul celulelor neoplazice maligne la om care cuprinde administrarea unuia sau mai multor compuși care sunt eficienți pentru a inhiba transportul de glucoză în celule în timp ce supunerea respectivelor celule la terapie suplimentară sub formă de chimioterapie, terapie termică sau radioterapie.

26. Metodă pentru tratamentul celulelor neoplazice maligne la om, care cuprinde administrarea unuia sau mai multor compuși care sunt eficienți pentru a inhiba transportul de glucoză în celule împreună cu unul sau mai mulți compuși suplimentari terapeutic suplimentari, în timp ce supunerea respectivelor celule la terapie suplimentară sub formă de chimioterapie , terapie termică sau radioterapie.

US07027413 1981-09-08 1987-03-18 Tratamentul cancerului cu florizină și derivații săi A expirat – Taxă asociată US4840939A ( ro )

Aplicații prioritare (2)

Numarul aplicatiei	Data prioritara	Data de depozit	Titlu
US06640170 US4684627A ( ro )	1981-09-08	1984-08-13	Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi
US07027413 US4840939A ( ro )	1984-08-13	1987-03-18	Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi

Aplicații care solicită prioritate (5)

Numarul aplicatiei	Data prioritara	Data de depozit	Titlu
CA 488638 CA1289077C ( ro )	1984-08-13	1985-08-13	Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi
US07027413 US4840939A ( ro )	1984-08-13	1987-03-18	Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi
EP19880302189 EP0291151A1 ( ro )	1984-08-13	1988-03-14	Compoziții care conțin derivați de florizină pentru tratamentul cancerului
DK138888A DK138888D0 ( ro )	1987-03-18	1988-03-15	preparat farmaceutic
JP6556888A JPS63277621A ( ro )	1987-03-18	1988-03-18	Tratarea celulelor neoplazice maligne și compoziția acestora

Aplicații asociate părinților (1)

Numarul aplicatiei	Titlu	Data prioritara	Data de depozit
US06640170 Continuare în parte US4684627A ( ro )		1981-09-08	1984-08-13	Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi

Publicații (1)

Numărul publicării	Data publicării
US4840939A true US4840939A ( ro )	1989-06-20

Familie

ID = 26702435

Aplicații pentru familie (1)

Numarul aplicatiei	Titlu	Data prioritara	Data de depozit
US07027413 Expirat – Taxă înrudită US4840939A ( ro )	1981-09-08	1987-03-18	Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi

Statutul țării (3)

Țară	Legătură
SUA ( 1 )	US4840939A ( ro )
EP ( 1 )	EP0291151A1 ( ro )
CA ( 1 )	CA1289077C ( ro )

Citat de (28)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte

Numărul de publicare	Data prioritara	Data publicării	Cesionar	Titlu
WO1994014477A1 ( ro ) *	1992-12-21	1994-07-07	Mallinckrodt Medical, Inc.	Compuși fenol polihidrici
US5424406A ( ro ) *	1992-11-12	1995-06-13	Tanabe Seiyaku Co, Ltd.	Derivații dihidrochalconei care sunt agenți hipoglicemici
US5550113A ( ro ) *	1994-07-20	1996-08-27	Mann; Morris A.	Compoziția de reglare a zahărului din sânge și metodele aferente
US5731292A ( ro ) *	1992-11-12	1998-03-24	Tanabe Seiyaku Co, Ltd.	Derivații dihidrochalconei care sunt agenți hipoglicemici
US5830873A ( ro ) *	1994-05-11	1998-11-03	Tanabe Seiyaku Co, Ltd.	Derivați de propiofenonă și un procedeu pentru prepararea acestora
US6048842A ( ro ) *	1996-12-26	2000-04-11	Tanabe Seiyaku Co, Ltd.	Derivații de propiofenonă și procedeul pentru prepararea acestora
WO2001082926A1 ( ro ) *	2000-05-01	2001-11-08	Lampidis Theodore J	Manipularea fosforilării oxidative pentru hipersensibilizarea celulelor tumorale la inhibitorii glicolitici
US6358989B1 ( ro )	1993-05-13	2002-03-19	Neorx Corporation	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US6448232B1 ( ro )	1999-08-27	2002-09-10	Joel RL Ehrenkranz	Metodă de utilizare a derivaților dihidrochalconei pentru a bloca transferul de glucoză
US6491938B2 ( ro )	1993-05-13	2002-12-10	Neorx Corporation	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US20030021786A1 ( ro ) *	2001-07-09	2003-01-30	Gevas Philip C.	Tratamentul și prevenirea afecțiunilor canceroase și precanceroase ale ficatului, plămânilor și esofagului
US6515009B1 ( ro )	1991-09-27	2003-02-04	Neorx Corporation	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US6548066B1 ( ro )	1997-05-12	2003-04-15	Aphton Corporation	Compoziții imunogene pentru receptorul CCK-B / gastrină și metode pentru tratamentul tumorilor
US6663881B2 ( ro )	1993-01-28	2003-12-16	Neorx Corporation	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US20040001842A1 ( ro ) *	1997-05-12	2004-01-01	Dov Michaeli	Compoziții imunogene pentru receptorul CCK-B / gastrină și metode pentru tratamentul tumorilor
US20040167196A1 ( ro ) *	2003-01-17	2004-08-26	George Tidmarsh	Tratamentul hiperplaziei benigne de prostată
US20050032135A1 ( ro ) *	2003-07-03	2005-02-10	Xenoport, Inc	Transportoare monocarboxilat exprimate în celule canceroase
US20060276527A1 ( ro ) *	2003-01-17	2006-12-07	Thresold Pharmaceuticals, Inc.	Terapii combinate pentru tratamentul cancerului
US20070066809A1 ( ro ) *	2003-03-28	2007-03-22	Stephen Grimes	Anticorpi monoclonali la hormonul gastrină
US20070248608A1 ( ro ) *	2004-09-22	2007-10-25	Aphton Corporation	Anticorpi monoclonali la Progastrin
US20070249005A1 ( ro ) *	2003-03-28	2007-10-25	Stephen Grimes	Imunoanaliză hormon gastrin
US20090004200A1 ( ro ) *	2001-03-23	2009-01-01	Gevas Philip C	Tratamentul combinat al cancerului pancreatic
US7625410B2 ( ro )	2001-05-02	2009-12-01	Boston Scientific Scimed, Inc.	Aparatul și metoda stentului
US20100129382A1 ( ro ) *	2001-05-04	2010-05-27	Gevas Philip C	Terapie combinată pentru tratamentul tumorilor
US20100215634A1 ( ro ) *	2009-02-24	2010-08-26	Tamar Tennenbaum	Agenți terapeutici Visfatin pentru tratamentul acneei și a altor afecțiuni
US20110015141A1 ( ro ) *	2008-03-18	2011-01-20	Compania Bristol-Myers Squibb	Metodă pentru tratarea cancerelor care au cerințe ridicate de glucoză utilizând un inhibitor sglt2 și compoziții ale acestuia
US8067022B2 ( ro )	1992-09-25	2011-11-29	Boston Scientific Scimed, Inc.	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
WO2014182955A3 ( ro ) *	2013-05-08	2015-10-29	Universitatea din Houston System	Direcționarea interacțiunii egfr-sglt1 pentru terapia cancerului

Familii Citând această familie (6)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte

Numărul de publicare	Data prioritara	Data publicării	Cesionar	Titlu
EP0429585A4 ( ro ) *	1989-04-28	1992-03-25	Universitatea Syracuse	Compozițiile de citochalazină și metodele terapeutice
EP0565785A1 ( ro ) *	1992-04-07	1993-10-20	Harry H. Leveen	Utilizarea inhibitorilor de transport al glucozei pentru tratamentul acneei
EP0711541A1 ( ro ) *	1994-11-11	1996-05-15	Harry H. Leveen	Utilizarea blocantelor de glucoză pentru inhibarea creșterii părului
DE60313754D1 ( ro ) *	2002-03-06	2007-06-21	Resursă medicală și educație Trus	Extractul botanic care conține isoliquiritigenină cu activitate anticanceroasă
WO2005005980A3 ( ro ) *	2003-07-14	2005-06-30	Imed Ab	Metode pentru evaluarea tumorilor, identificarea agenților anti-tumorali și tratamentul
US20130281386A1 ( ro ) *	2012-04-19	2013-10-24	Eleison Pharmaceuticals LLC	Glufosfamidă Terapii combinate pentru cancer

Citări (2)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte

Numărul de publicare	Data prioritara	Data publicării	Cesionar	Titlu
US3523937A ( ro ) *	1967-11-06	1970-08-11	Hyman I Biegeleisen	Analogii analogilor analogici și utilizarea acestora
US4684627A ( ro ) *	1981-09-08	1987-08-04	Leveen Harry H	Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi

Familie Citeste Familii (1)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte

Numărul de publicare	Data prioritara	Data publicării	Cesionar	Titlu
US4565806A ( ro ) *	1981-08-18	1986-01-21	Setaelae Kai ME	Compoziție și metodă pentru tratamentul rațional al cancerului

Citate brevet (2)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte

Numărul de publicare	Data prioritara	Data publicării	Cesionar	Titlu
US3523937A ( ro ) *	1967-11-06	1970-08-11	Hyman I Biegeleisen	Analogii analogilor analogici și utilizarea acestora
US4684627A ( ro ) *	1981-09-08	1987-08-04	Leveen Harry H	Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi

Non-brevet de citate (41)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte

Titlu
Ann NY Acad. Sci., 72: 103, 1980. *
Biochem. și biofizică. Res. Comm. 82: 787, 1978. *
Biochemica et Biophysica Acta, 591: 209, 1980. *
Poate sa. Res., 39: 4242, Oct. 1979. *
Poate sa. Res., 41: 1165, 1981. *
Cancer Res. 37: 2336, 1977. *
Cancer Res., 29: 391, Feb., 1969. *
Cancer Res., 33:66, 1974. *
Cancer Res., 36: 1035, 1976. *
Cancer Res., 39: 1968, 1979. *
Cancer Res., 40: 1699, 1980. *
Cancer, 47: 2026, 1981. *
Harvey Lectures, 56:63, 1961. *
Ilinich și colab., Chem. Abst., Voi. 73, 1970, p 129240 (q). *
J. Bio. Chem., Voi. 218, No. 9, p. 4978, 1972. *
J. Clin Invest., 12: 1083, 1933. *
J. Clin Invest., 13: 749, 1934. *
J. Nat. Poate sa. Ins. 66: 497, 1981. *
J. Nat. Poate sa. Inst., 62: 3, Jan., 1979. *
J. Neurochem, 29: 959, 1977. *
J. Physol. 169: 229, 1963. *
Kolber și colab., Chem. Abst., Voi. 67, 1967, p 115099 (q). *
Leschbe, Chem. Abst., 1910, p. 2506. *
Nature, No. 4019, p. 663, 9 noiembrie 1946. *
Nature, vol. 159, p. 100, 18 ianuarie 1947. *
Nutri Reviews, 33:23, 1975. *
Physiol. Review 25, 1945, p. 255. *
Physiol. Review 7, 1927, p. 385. *
Proc. Soc. pentru Biologie Experimentală și Medicină, voi. 11, p. 135, Wood & McLean. *
Proc. Soc. pentru Biologie Experimentală și Medicină, voi. 11, p. 1913, 1914, Benedict & Lewis. *
Proc. Soc. pentru Biologie Experimentală și Medicină, voi. 11, pp. 1913-1914, Benedict și Lewis.
Radiol. 113: 209, 1974. *
Radiol. 117: 447, 1975. *
SA Med J., 59: 518, 1981. *
Science, 235: 1492, 20 martie 1987. *
Science, 235: 1495, 20 martie 1987. *
Warburg, Science, 123: 3191, 24 februarie 1956. *
Warburg, Metabolismul Tumorilor, Richard R. Smith & Co, NY 1931. *
Woodcock, Chem. Abst., Voi. 41, 1947, P 2859. *
Z. Natureforch 36c, p. 255, 1981. *
Zemplen și colab., Chem Abst., Voi. 36, 1942, p. 6163. *

Citat de (56)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte

Numărul de publicare	Data prioritara	Data publicării	Cesionar	Titlu
US6515009B1 ( ro )	1991-09-27	2003-02-04	Neorx Corporation	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US6599928B2 ( ro )	1992-09-25	2003-07-29	Neorx Corporation	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US8067022B2 ( ro )	1992-09-25	2011-11-29	Boston Scientific Scimed, Inc.	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US5424406A ( ro ) *	1992-11-12	1995-06-13	Tanabe Seiyaku Co, Ltd.	Derivații dihidrochalconei care sunt agenți hipoglicemici
US5731292A ( ro ) *	1992-11-12	1998-03-24	Tanabe Seiyaku Co, Ltd.	Derivații dihidrochalconei care sunt agenți hipoglicemici
US5741476A ( ro ) *	1992-12-21	1998-04-21	Mallinckrodt Medical, Inc.	Compuși fenol polihidrici
WO1994014477A1 ( ro ) *	1992-12-21	1994-07-07	Mallinckrodt Medical, Inc.	Compuși fenol polihidrici
US6569441B2 ( ro )	1993-01-28	2003-05-27	Neorx Corporation	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US6663881B2 ( ro )	1993-01-28	2003-12-16	Neorx Corporation	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US6358989B1 ( ro )	1993-05-13	2002-03-19	Neorx Corporation	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US6491938B2 ( ro )	1993-05-13	2002-12-10	Neorx Corporation	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US5830873A ( ro ) *	1994-05-11	1998-11-03	Tanabe Seiyaku Co, Ltd.	Derivați de propiofenonă și un procedeu pentru prepararea acestora
US5550113A ( ro ) *	1994-07-20	1996-08-27	Mann; Morris A.	Compoziția de reglare a zahărului din sânge și metodele aferente
US8097642B2 ( ro )	1995-02-15	2012-01-17	Boston Scientific Scimed, Inc.	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US8158670B2 ( ro )	1995-02-15	2012-04-17	Boston Scientific Scimed, Inc.	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US6048842A ( ro ) *	1996-12-26	2000-04-11	Tanabe Seiyaku Co, Ltd.	Derivații de propiofenonă și procedeul pentru prepararea acestora
US6720350B2 ( ro )	1997-03-31	2004-04-13	Scimed Life Systems, Inc.	Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US20030086941A1 ( ro ) *	1997-05-12	2003-05-08	Dov Michaeli	Compoziții imunogene pentru receptorul CCK-B / gastrină și metode pentru tratamentul tumorilor
US6548066B1 ( ro )	1997-05-12	2003-04-15	Aphton Corporation	Compoziții imunogene pentru receptorul CCK-B / gastrină și metode pentru tratamentul tumorilor
US20040001842A1 ( ro ) *	1997-05-12	2004-01-01	Dov Michaeli	Compoziții imunogene pentru receptorul CCK-B / gastrină și metode pentru tratamentul tumorilor
US6448232B1 ( ro )	1999-08-27	2002-09-10	Joel RL Ehrenkranz	Metodă de utilizare a derivaților dihidrochalconei pentru a bloca transferul de glucoză
WO2001082926A1 ( ro ) *	2000-05-01	2001-11-08	Lampidis Theodore J	Manipularea fosforilării oxidative pentru hipersensibilizarea celulelor tumorale la inhibitorii glicolitici
US20060025351A1 ( ro ) *	2000-05-01	2006-02-02	Lampidis Theodore J	Tratamentul cancerului incluzând inhibitori glicolitici
US20050043250A1 ( ro ) *	2000-05-01	2005-02-24	Lampidis Theodore J.	Tratamentul cancerului incluzând inhibitori glicolitici
US6670330B1 ( ro ) *	2000-05-01	2003-12-30	Theodore J. Lampidis	Cancer chimioterapic cu 2-deoxi-D-glucoză
US7338940B2 ( ro )	2000-05-01	2008-03-04	Lampidis Theodore J	Tratamentul cancerului incluzând inhibitori glicolitici
US7160865B2 ( ro )	2000-05-01	2007-01-09	Lampidis Theodore J	Tratamentul cancerului incluzând inhibitori glicolitici
US8388966B2 ( ro )	2001-03-23	2013-03-05	Cancer Advances, Inc.	Tratamentul combinat al cancerului pancreatic
US20090004200A1 ( ro ) *	2001-03-23	2009-01-01	Gevas Philip C	Tratamentul combinat al cancerului pancreatic
US7625410B2 ( ro )	2001-05-02	2009-12-01	Boston Scientific Scimed, Inc.	Aparatul și metoda stentului
US8343930B2 ( ro )	2001-05-04	2013-01-01	Cancer Advances, Inc.	Terapie combinată pentru tratamentul tumorilor
US20100129382A1 ( ro ) *	2001-05-04	2010-05-27	Gevas Philip C	Terapie combinată pentru tratamentul tumorilor
US20110117108A1 ( ro ) *	2001-07-09	2011-05-19	Cancer Advances, Inc.	Tratamentul și prevenirea afecțiunilor canceroase și precanceroase ale ficatului, plămânilor și esofagului
US20030021786A1 ( ro ) *	2001-07-09	2003-01-30	Gevas Philip C.	Tratamentul și prevenirea afecțiunilor canceroase și precanceroase ale ficatului, plămânilor și esofagului
US6989400B2 ( ro )	2003-01-17	2006-01-24	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	Tratamentul hiperplaziei benigne de prostată
US20050272796A1 ( ro ) *	2003-01-17	2005-12-08	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	Prevenirea și tratamentul hiperplaziei benigne de prostată utilizând analogi de lonidamină și lonidamină
US20050272795A1 ( ro ) *	2003-01-17	2005-12-08	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	Prevenirea și tratamentul hiperplaziei benigne de prostată
US20040167196A1 ( ro ) *	2003-01-17	2004-08-26	George Tidmarsh	Tratamentul hiperplaziei benigne de prostată
US20050271723A1 ( ro ) *	2003-01-17	2005-12-08	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	Forme de dozaj pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată
US20060276527A1 ( ro ) *	2003-01-17	2006-12-07	Thresold Pharmaceuticals, Inc.	Terapii combinate pentru tratamentul cancerului
US20070249005A1 ( ro ) *	2003-03-28	2007-10-25	Stephen Grimes	Imunoanaliză hormon gastrin
US20070066809A1 ( ro ) *	2003-03-28	2007-03-22	Stephen Grimes	Anticorpi monoclonali la hormonul gastrină
US7964371B2 ( ro )	2003-03-28	2011-06-21	Cancer Advances, Inc.	Imunoanaliză hormon gastrin
US20090092553A1 ( ro ) *	2003-07-03	2009-04-09	XenoPort, Inc.	Transportoare monocarboxilat exprimate în celule canceroase
US20050032135A1 ( ro ) *	2003-07-03	2005-02-10	Xenoport, Inc	Transportoare monocarboxilat exprimate în celule canceroase
US8808695B2 ( ro )	2004-09-22	2014-08-19	Cancer Advances, Inc.	Anticorpi monoclonali la progastrin
US8158128B2 ( ro )	2004-09-22	2012-04-17	Cancer Advances, Inc.	Anticorpi monoclonali la progastrin
US20070248608A1 ( ro ) *	2004-09-22	2007-10-25	Aphton Corporation	Anticorpi monoclonali la Progastrin
US8450286B2 ( ro ) *	2008-03-18	2013-05-28	Compania Bristol-Myers Squibb	Metodă pentru tratarea cancerelor care au cerințe ridicate de glucoză utilizând un inhibitor SGLT2 și compoziții ale acestuia
US20110015141A1 ( ro ) *	2008-03-18	2011-01-20	Compania Bristol-Myers Squibb	Metodă pentru tratarea cancerelor care au cerințe ridicate de glucoză utilizând un inhibitor sglt2 și compoziții ale acestuia
US20100215634A1 ( ro ) *	2009-02-24	2010-08-26	Tamar Tennenbaum	Agenți terapeutici Visfatin pentru tratamentul acneei și a altor afecțiuni
WO2014182955A3 ( ro ) *	2013-05-08	2015-10-29	Universitatea din Houston System	Direcționarea interacțiunii egfr-sglt1 pentru terapia cancerului
CN105358173A ( ro ) *	2013-05-08	2016-02-24	休斯敦 系统 大学	Direcționarea interacțiunii EGFR-SGLT1 pentru tratamentul cancerului
US9334307B2 ( ro )	2013-05-08	2016-05-10	Universitatea din Houston System	Direcționarea interacțiunii EGFR-SGLT1 pentru terapia cancerului
EP2994155A4 ( ro ) *	2013-05-08	2017-03-29	Universitatea din Houston System	Direcționarea interacțiunii egfr-sglt1 pentru terapia cancerului
US9770482B2 ( ro )	2013-05-08	2017-09-26	Universitatea din Houston System	Direcționarea interacțiunii EGFR-SGLT1 pentru terapia cancerului

De asemenea, publicat ca

Numărul de publicare	Data publicării	Tip
EP0291151A1 ( ro )	1988-11-17	cerere
CA1289077C ( ro )	1991-09-17	acorda

Documente similare

Publicare	Data publicării	Titlu
Sipple	1961	Asocierea feocromocitomului cu carcinomul glandei tiroide
Laqueur și colab.	1967	Inducerea tumorii la șobolanii fără germeni cu metilazoximetanol (MAM) și acetat de MAM sintetic
Halperin și colab.	1998	Potasiu
Haak și colab.	1994	Tratamentul optim al carcinomului adrenocortic cu mitotan: are ca rezultat o serie consecutivă de 96 de pacienți
PACK și colab.	1960	Metabolismul înainte și după lobectomia hepatică pentru cancer: Studii la douăzeci și trei de pacienți
Kudelka și colab.	1997	Un studiu de fază I de TNP-470 administrat la pacienți cu cancer de celule scuamoase avansate din colul uterin.
Molteni, JE Moulder, EF Cohen, WF Ward, BL Fish, JM Taylor, LF Wolfe, L. Brizio-Molteni, P. Veno	2000	Controlul pneumopatiei induse de radiații și a fibrozei pulmonare de către inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și un blocant al receptorilor angiotensinei II de tip 1
US6063770A ( ro )	2000-05-16	Compoziții ale acidului tanic pentru tratarea cancerului
Oddens și colab.	2004	O instilație imediată postoperatorie a chimioterapiei la pacienții cu cancer de vezică Ta, T1 cu risc scăzut. Este întotdeauna în siguranță?
WALDENSTRÖM și colab.	1956	Caz de carcinom metastazant (Argentaffinoma?) De origine necunoscută care prezintă erupție cutanată roșie și cantități crescute de histamină și 5-hidroxi-triptamină în sânge și urină
DeFronzo	1980	Hiperkaliemia și hipo-aldosteronismul hiporeninemic
Los și colab.	1991	Optimizarea terapiei cisplatin intraperitoneale cu hipertermie regională la șobolani
Cobden și colab.	1982	Insuficiența renală acută indusă de paracetamol, în absența afectării hepatice fulminante.
Attwood și colab.	1992	Refluxul duodenoesofagian și dezvoltarea adenocarcinomului esofagian
Kemeny și colab.	1985	Colangita sclerosing după perfuzia continuă a arterei hepatice a FUDR.
Azuma și colab.	1992	Utilitatea taurinei în insuficiența cardiacă congestivă cronică și aplicarea ei prospectivă: TERAPIA CURENTĂ A INTRACTABILULUI INIMA FAILURE
Wattenberg	1975	Comunicare pe scurt: Inhibarea neoplaziei induse de dimetilhidrazină a intestinului gros cu disulfiram
Mitty și colab.	1985	Controlul sindromului carcinoid cu embolizarea arterelor hepatice.
olandez	1992	Profilul de siguranță al acarbozei, un inhibitor al α-glucozidazei
US4393071A ( ro )	1983-07-12	Metodă de tratare a tumorilor gastrice, mamare, pulmonare și uterine
Yonemura și colab.	1991	Hipertermo-chimioterapia combinată cu chirurgie cytoreductivă pentru tratamentul cancerului gastric cu diseminare peritoneală
US5948808A ( ro )	1999-09-07	Indol-3-carbinol, diindolilmetan și analogi substituiți ca antiestrogeni
Kennedy și colab.	1990	Terapia fotodinamică cu protoporfirină endogenă: IX: principiile de bază și experiența clinică prezentă
Davies	1959	Tumorile carcinoide (Argentaffinomata): Cursul de la Hunterian prezentat la Colegiul Regal de Chirurgi din Anglia pe 3 martie 1959
US5750150A ( ro )	1998-05-12	Compoziții pentru tratarea țesuturilor afectate, metodă pentru prepararea și utilizarea acestora

Evenimente juridice

Data	Cod	Titlu	Descriere
1992-12-16	FPAY	Plată a taxei	Anul plății taxelor : 4
1996-12-17	FPAY	Plată a taxei	Anul plății taxelor : 8
2001-01-09	REMI	Taxa de menținere a taxei de întreținere
2001-06-17	TURE	Pierderea pentru neplata taxelor de întreținere
2001-08-21	FP	A expirat din cauza neachitării taxei de întreținere	Data intrării în vigoare : 20010620

https://patents.google.com/patent/US4840939

Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi Descărcați PDF

Info

Numărul de publicare

US4840939A

US4840939A US07027413 US2741387A US4840939A US 4840939 A US4840939 A US 4840939A US 07027413 US07027413 US 07027413 US 2741387 A US2741387 A US 2741387A US 4840939 A US4840939 A US 4840939A

Autoritate

S.U.A.

Statutul de acordare

Acorda

Tip de brevet

Cuvinte cheie anterioare

metodă

compuşi

celulele

compus

administrată

Data artei anterioare

1984-08-13

Statutul legal (Statutul juridic este o ipoteză și nu este o concluzie legală. Google nu a efectuat o analiză juridică și nu face nicio declarație cu privire la corectitudinea statutului enumerat.)

A expirat – Taxe legate

Numarul aplicatieiUS07027413InventatorHarry H. LeveenRobert F. LeveenEric G. LeVeenCesionari curenți (cesionarii listați pot fi inexacți Google nu a efectuat o analiză juridică și nu oferă nici o declarație sau garanție cu privire la exactitatea listei.)LEVEEN HARRY HCesionarul originalLeveen Harry HLeveen Robert FLeveen Eric GData priorității (Data priorității este o ipoteză și nu este o concluzie legală. Google nu a efectuat o analiză juridică și nu face nicio reprezentare cu privire la exactitatea datei menționate.)1984-08-13Data depunerii1987-03-18Data publicării1989-06-20Data acordării1989-06-20

Link-uri

• USPTO
• USPTO Assignment
• espacenet
• Dosarul global
• Discuta

Imagini

• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

Clasificări

• • A – NECESITĂȚILE UMANE
  • A61 – ȘTIINȚĂ MEDICALĂ SAU VETERINARĂ; IGIENĂ
  • A61K – PREPARATE PENTRU SCOPURI MEDICALE, DENTARE SAU TOALE
  • A61K31 / 00 – Preparate medicamentoase care conțin ingrediente active organice
  • A61K31 / 70 – Carbohidrați; Zaharuri; Derivații acestora
  • A61K31 / 7004 – Monozaharide care au numai atomi de carbon, hidrogen și oxigen
  • A – NECESITĂȚILE UMANE
  • A61 – ȘTIINȚĂ MEDICALĂ SAU VETERINARĂ; IGIENĂ
  • A61K – PREPARATE PENTRU SCOPURI MEDICALE, DENTARE SAU TOALE
  • A61K31 / 00 – Preparate medicamentoase care conțin ingrediente active organice
  • A61K31 / 12 – Cetone
  • A – NECESITĂȚILE UMANE
  • A61 – ȘTIINȚĂ MEDICALĂ SAU VETERINARĂ; IGIENĂ
  • A61K – PREPARATE PENTRU SCOPURI MEDICALE, DENTARE SAU TOALE
  • A61K31 / 00 – Preparate medicamentoase care conțin ingrediente active organice
  • A61K31 / 33 – Compuși heterociclici
  • A61K31 / 395 – Compuși heterociclici având azot ca heteroatom inelar, de exemplu guinetidină, rifamicine
  • A61K31 / 40 – Compuși heterociclici având azot ca heteroatom inelar, de exemplu guanetidină, rifamicine având inele cu cinci membri cu un atom de azot ca heteroatom inelar, de exemplu sulpiridă, succinimidă, tolmetin, buflomedil
  • A61K31 / 403 – Compuși heterociclici având azot ca heteroatom inelar, de exemplu guanetidină, rifamicine având inele cu cinci membri cu un atom de azot ca heteroatom inelar, de exemplu sulpiridă, succinimidă, tolmetin, buflomedil condensat cu inele carbociclice, de exemplu carbazol
  • A61K31 / 4035 – Isoindole, de exemplu, ftalimidă
  • C – CHIMIE; METALURGIE
  • C07 – CHIMIE ORGANICĂ
  • C07H – SUGARI ; DERIVATIVE DIN ACESTEA; nucleozide; nucleotidele; ACIZI NUCLEICI
  • C07H17 / 00 – Compuși conținând radicali heterociclici atașați direct la heteroatomii radicalilor zaharidici
  • C07H17 / 04 – Radicali heterociclici care conțin doar oxigen ca heteroatom inelar
  • C07H17 / 06 – Radicali de benzopiran
  • C07H17 / 065 – Benzo [b] pirani
  • C07H17 / 07 – Benzo [b] piran-4- onă

Modularea metabolismului pentru ameliorarea pierderii musculare / casexiei induse de cancer

fiind o faza critica rog bolbavul sa fie impartasit des

Pierderea musculară este una din principalele caracteristici ale cașexiei de cancer, un sindrom multifactorial care apare frecvent la pacienții oncologici. Debutul cașexiei este asociat cu o toleranță redusă și un răspuns slab la tratamente antineoplazice, ceea ce duce în cele din urmă la condiții clinice care nu sunt compatibile cu supraviețuirea. Printre mecanismele care stau la baza cașexiei, dismetabolismul proteinelor și energiei joacă un rol major. În acest sens, s-au propus mai multe tratamente potențiale, în principal pe baza rezultatelor promițătoare obținute în modelele preclinice. Cu toate acestea, în prezent, nici un tratament nu a ajuns încă la validare pentru a fi utilizat în practica clinică, deși mai multe medicamente sunt în prezent testate în studiile clinice pentru capacitatea lor de a îmbunătăți metabolismul muscular la pacienții cu cancer. Pe această linie, rezultatele obținute atât în ​​studiile experimentale, cât și în cele clinice arată clar că cașexia poate fi abordată eficient printr-o strategie multidirecțională care vizează în același timp spargerea ciclului casexie, detoxifierea de acid lactic din sange ,alimentația, inflamația, catabolismul și inactivitatea.

pentru inceput va rog sa cititi aceste articole pentru a intele ce e casexia , de ce apare si ce se poate face la baza – casexia – click aici

am sa rezum ce scrie desi va rog sa il cititi tot:

O cauză majoră de slabiciune este „ciclul cori” dintre celulele canceroase si ficat, care consumă cantități enorme de energie și lasă cantități mari de acid lactic în sânge: 

Celulele canceroase consumă glucoză și excreta acid lactic, care ajunge în sange. Acidul lactic calatoreste la ficat. Ficatul transformă acidul lactic în glucoză (cu ajutorul unei enzime). Ficatul eliberează glucoza si celulele canceroase sunt cele mai susceptibile a capta glucoza, deoarece celulele canceroase consuma aproximativ de 15 de ori mai multa glucoza decat celulele normale deci ciclul reîncepe. Ambele capete ale acestui ciclu consuma cantitati mari de energie, care pot slabi pacientul cu cancer.( a se vedea CAUZELE CANCERULUI(click aici))

În timp ce acest lucru poate părea ca un ciclu inofensiv, există două motive care asa multi bolnavi cancer MOR DIN CAUZA CASEXIEI.

1. Conversia glucozei in acid lactic a celulelor canceroase și conversia acid lactic in glucoza in ficat, consumă cantități masive de energie.
2. Acidul lactic în sine, în timp ce acesta este în sange, poate bloca substantele nutritive cheie de a ajunge la celulele sănătoase (celulele non-canceroase) – CELE CARE VA TIN IN VIATA.

Observati va rog ca ACIDUL LACTIC este responsabil pentru ambele motive de slabiciune de mai sus.

Toti bolnavii de cancer au acid lactic in sange dar nu toti sufera de casexie(sau nu inca).

a se vedea suport pentru cele de mai sus prin cateva studii clinice umane

• Studiu clinic uman care arata ca celule cancer au metabolismul glucozei modificat
• studiu clinic uman care demonstreaza ca bolnavii cancer au alt metabolism fata de cei fara cancer

PREVENIREA si COMBATEREA CASEXIEI

Bazat pe cele de mai sus, combaterea prevenirea casexiei se face, SIMULTAN:

1. neutralizarea acidului lactic rau secretat de celule cancer cu acid lactic bun, dextrorotator-detalii aici

   • se recomanda utilizarea alimentelor bogate in acid lactic detrorotator: „Alimentele fermentate, bogate în acid lactic precum (zeama de )varza murată, borșul crud, brânza de vaci și iaurt/kefir/sana, neutralizează acidul lactic produs de celulele tumorale.”
   • cantități zilnice suficiente (pentru pacienții cu cancer, aproximativ jumătate din consumul total de alimente), alimente naturale neprelucrate fermentate cu acid lactic – printre alte alimente, printre acestea se numără și iaurturile făcute din lapte și lapte de nuci, kombucha, kiwi, kimchi, alte legume fermentate („culturale”) și sucurile lor, pâine sourdough, miso și în țările în care acest lucru este obișnuit pește și fructe fermentate. Acidul lactic se găsește, de asemenea, în germeni în anumite etape ale procesului de germinare (cel puțin la grâu și alte cereale care au un gust dulce în momentul în care conținutul de acid lactic de vârf – ceea ce înseamnă că ierbivorele vor consuma în mod inevitabil o mulțime de acid lactic ). Chiar și mărul trebuie inclus într-o mică măsură oțetul de cidru de mere (care este pe bună dreptate laudR pentru numeroasele sale  și beneficii de vindecare) sunt surse de acid lactic. Rețineți că dacă, în ciuda respectării normelor corecte de alimentație și a unei mânjiri atente , ar trebui să vă simțiți agravarea inițială a simptomelor după ce ați început cu alimentele cu acid lactic (un eveniment frecvent cu o serie de modalități puternice de vindecare naturală). să reducă cantitatile ingerate și să crească treptat până la nivelurile de toleranță.Precauția pentru pacienții cu cancer de colon : în opinia dr. Kuhl, persoanele care suferă de acest tip de cancer ar trebui să renunțe la alimentele lactate pe bază de lactate și să se bazeze pe cele pe bază de legume și fructe.Printre alte abordări, ” Budwig Diet”: Protocolul de vindecare a uleiului de proteine ​​al Dr. Johanna Budwig, dieta  Moerman și tratamentul anticancer kombucha se bazează pe includerea acidului lactic detrorotator
   • doctorul Fryda explică mecanismul acidului lactic dextrootator (o substanță naturală din organism) și cum, atunci când este ingerat în formă homeopatică, poate re-alcalina țesuturile și celulele organismului o perioadă de 5 săptămâni. Doctorul Fryda recomandă pacientului să ingereze 30 de picături de trei ori pe zi de această substanță homeopatică pe stomacul gol [disponibil comercial și cunoscut sub numele de Pleo-Sanuvis Drops 4X, 6X, 12X, 30X, 200X]. Veți avea nevoie de aproximativ 3 sticle pentru perioada de 5 săptămâni și apoi continuați cu o doză de întreținere de 30 de picături o dată pe zi. Este, de asemenea, relevant să știm că acidul lactic dextrorotator se găsește în cantități mari în zer, produsul secundar lăptos de brânză de vaci, care se întâmplă să fie unul dintre cele două ingrediente principale ale Dietei de Cancer Johanna Budwig.

   • Bacteriile benefice lactice-LACTOBACILLUS- inhibă cașexia

   • Abordarea simbiotică restabilește homeostazia intestinală și prelungește supraviețuirea la șoareci leucemici cu cașexie

2. Acidul lactic este tot o toxina. Orice lucru ajuta cu detoxifierea vor ajuta cu eliminarea acidului lactic din organism, deci atat prevenirea cat si combaterea casexiei.Incepand de la vitamina C, MSM, zeoliti, alge marine  ( Spirulina si Chlorella), orice detoxifiant puternic luat in dozele adecvate, inclusiv clisme de cafea;

   Magneziul este un mineral esențial ce ajuta sa scapati de acid lactic.

   MSM(sulf organic ) ajuta si cu detoxifierea de acid lactic. detalii despre ceea ce fac tratamentele cancer cu MSM :

   1.Curata vasele de sange de acid lactic si alte toxine. MSM poate bloca, în esență, acidul lactic de a ajunge la ficat(pentru ca il scoate afara din sange ) . Astfel, MSM poate ajuta la blocarea ciclului casexie.

   2.principalele motives pentru care pacientii cu cancer sunt slabiti se datorează faptului că acidul lactic in cantitati mari in sange  impiedica  nutrientii sa ajunga la celulele !! Deci MSM,prin scoaterea de acid lactic din sange MSM de asemenea, permite substante nutritive pentru a ajunge la celule.

   3 Ca si mierea , MSM ar trebui să fie întotdeauna combinat cu un anticancerigen sau o substanta ce ucide microbi(de exemplu, vitamina C) și MSM este folosit pentru a duce această substanță de ucidere microorganisme in interiorul celulelor canceroase , la fel ca glucoza (de exemplu: mierea) MSM duce „ucigasi de cancer” în interiorul celule cancer . MSM (sau DMSO,deoarece  MSM se transformă partial în DMSO in sange), în esență, „deschide porturile” celulelelor canceroase, astfel substante antimicrobiene (cum ar fi vitamina C, argint coloidal, dioxid de clor, etc), pot ajunge mai ușor în interiorul celulelor canceroase pentru a ucide microbii-mai putine celule cancer implica mai putine „fabrici de acid lactic”.
   exista mai multe beneficii ale MSM in cancer insa problema acid lactic singura ar fi suficienta pentru  utilizarea MSM !! Dar MSM este, de asemenea, utilizat cu o substanță de ucidere microbi pentru a crește utilitatea sa.

   Nota: in timp ce MSM functioneaza prin scoaterea de acid lactic din sange (se leaga de acesta), apa ionizata alcalina are de asemena proprietatile de neutralizare acid lactic

   urmatorul articol decrie tratamente cancer pe baza de MSM asa cum au fost dezvoltate de ICRF

   Un alt domeniu de interes în ceea ce privește acumularea de acid lactic este faptul că mulți sportivi înainte de un antrenament intens, si după antrenament, vor consuma MSM cu vitamina C. Această combinație este cunoscută pentru a neutraliza acidul lactic acumulat după antrenament și oprește durerea.

   MSM si vitamina C, împreună, lucrează sinergic, ar trebui să aibă aceeași capacitate de a neutraliza acidul lactic la bolnavi cancer cu casexie.

   MSM și vitamina C pot fi cumparate de la magazin de produse alimentare de sănătate.

   „MSM previne cristalizarea și acumularea de acid lactic Il elimina din sistemul dumneavoastra, împreună cu toate celelalte toxine rele. Prin luarea unor cantități mari de MSM mai multe toxine ce cauzeaza durerea sunt eliminate din sistem . Amintiți-vă, acidul lactic nu este nimic mai mult decat o toxina, si poate fi detoxifiat la fel ca orice alta toxina din organism -. prin MSM ”                http://www.bulkmsm.com/research/msm/msm7.htm

   Vitamina C este insa foarte importanta pentru problema de acid lactic, deci trebuie să fie luata(la 30 minute dupe ce luati apa cu MSM luati cateva grame vitamina C lipozomala).

   Incercati sa obtineti vitamina C mai multa din hrana neprocesata termic bogata in vitamina C (patrunjel, catina, macese, fructe, legume, etc.) dar mai ales supliment sub forma lipozomala

   Foarte importante pentru detoxifiere sunt clisme de cafea (click aici) care pot ajuta si la controlul greutatii in casexie .ATENTIE:

   CLISMELE DE CAFEA NU se folosesc NICIODATA in CHIMIOTERAPIE.POATE FI FATAL(datorita toxicitatii chimio). Chimioterapia oricum NU face nimic pentru prevenirea si nici pentru stoparea casexiei ci afecteaza tractul digestiv.

3. Pentru bolnavii avansati (care NU iau vitamina C), care prezinta deja semne de casexie severa exista o substanta, care va bloca formarea glucozei din acidul lactic IN FICAT numita SULFAT DE HIDRAZINA (click aici).

   Sulfatul de hidrazină a fost evaluat utilizând determinări ale dietei de 24 de ore și determinări ale greutății corporale înainte și după 30 de zile de administrare orală pe un grup  placebo sau un grup ce a luat sulfat hidrazină (60 mg, de 3 ori / zi) la 101 pacienți cu cancer puternic pre-tratați cu pierdere în greutate(casexie).

   După o lună, 83% din bolnavii cancer care au luat sulfat hidrazină și numai 53% dintre pacienții cancer cărora li sa administrat placebo, care au efectuat evaluarea repetată,si- au menținut sau au crescut greutatea lor (P mai mică de 0,05).

   În plus, ameliorarea apetitului a fost mai frecventă în grupul de bolnavi cancer ce a luat oral sulfat  hidrazină (63% față de 25% placebo, P mai puțin de 0,05).

   Deși aportul caloric a fost doar puțin mai mare la pacienții cancer tratați cu sulfat hidrazină, un aport caloric crescut a fost mai frecvent asociat cu creșterea în greutate la pacienții care au primit hidrazină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (81% versus 53%, respectiv).(nota personala -conform Syrracuse Cancer Research Institute: cei ce iau sulfat hidrazina pot manca si amidonoase , cereale integrale)

   Toxicitatea sulfatului hidrazină a fost ușoară, iar 71% dintre pacienți nu au raportat efecte toxice. Nivelurile de circulație ale sulfatului de hidrazină au fost obținute dintr-un subgrup de 14 pacienți bolnavi cancer care au terminat 30 de zile de tratament, cu o singură probă obținută dimineața la cel puțin 9 ore după ultima doză. Nivelul mediu de sulfat de hidrazină de întreținere, determinat utilizând un test spectrofluorometric, a variat între 0 și 89 ng / ml (media 45 +/- 16 ng / ml). Aceste date, care demonstrează o asociere între administrarea de sulfat de hidrazină și menținerea greutății corporale la pacienți cu cancer ,sugerează că studiile clinice viitoare de sulfat de hidrazină sunt indicate pentru a evalua definitiv impactul pe termen lung asupra parametrilor importanți ai rezultatelor clinice în populațiile de cancer definite.

   Sulfat de hidrazină la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate. un studiu clinic uman controlat cu placebo.Chlebowski RT, Bulcavage L, Grosvenor M, Tsunokai R, Block JB, Heber D, Scrooc M, Chlebowski JS, Chi J, Oktay E și colab.

   Una dintre cele mai vechi anomalii metabolice descrise la pacienții cu cancer cu scădere în greutate (casexie) a fost INTOLERANTA la glucoza, identificată mai întâi de peste 60 de ani in urma(60 ani in 1985) . În plus,  crescuta producție totală de glucoză, precum și  crescuta reciclare a glucozei prin lactat (ciclul Cori : cel ce reface glucoza din acidul lactic din sange in ficat si o repune in sange ) sau alanină sunt observate la pacienții cu cancer cu casexie/ pierdere in greutate

   S-a sugerat că activarea necorespunzătoare din aceste căi de gluconeogeneza(din acid lactic) ar putea duce la ciclism energetic inutil și pierderi de energie a gazdei

   Dacă această ipoteză este corecta, ameliorarea metabolismul carbohidratului anormal în gazda care poartă cancerul ar putea oferi o abordare terapeutică a casexiei de cancer. 

   de aceea o analiză randomizată(studiu clinic uman), controlat cu placebo, studiu dublu-orb conceput pentru a evalua capacitatea sulfatului de hidrazină de a corecta  metabolismul anormal al glucozei asociat cu scăderea în greutate la pacienții cu cancer.Treizeci și opt pacienți cu evoluție avansată a cancerului si pierderea in greutate au suferit o evaluare initiala 3 zile fiecare pacient,incluzând glucoza orală ,testarea toleranței la glucoza și rata totală de producție a glucozei- evaluarea prin perfuzie de 6-3H-glucoză. depa 30 zile administrare   fie placebo, fie hidrazina-sulfat într-o doză de 60 mg, de 3 ori pe zi, această evaluare a pacienților a fost repetată. La evaluarea finală, toleranța anormală la glucoză a fost semnificativ îmbunătățită la pacienții cărora li s-a administrat sulfat de hidrazină comparativ cu placebo. În plus, rata producției totale de glucoză a scăzut semnificativ după 30 de zile de hidrazina-sulfat în comparație cu tratamentul cu placebo(2,46 mg / kg / min. 3,07 mg / kg / min, respectiv, P <0,05).

   Într-o serie recent expusă de pacienți cu cancer de către tratamentul cu sulfat hidrazină, a fost observată o asociere între îmbunătățirea toleranței la glucoză și întreținerea greutății.

   Capacitatea sulfatului de hidrazină de a influența paciențiicu pierderea în greutate in ceea ce priveste anomalii ale metabolizarii de glucoză  și cancerul sugerează un studiu suplimentar al acestui agent, în special în studiile prospective clinice corelate metabolice, nutriționale și parametrii clinici ai rezultatelor în populațiile de pacienți omogene. Corectarea metabolismului anormal asociat cu cașexia cancerului utilizând hidrazina-sulfat sau alt agent poate provoca, prin urmare, o abordare alternativă a furnizării suportului nutrițional la pacientul cu cancer, cu pierdere în greutate(CASEXIE).

   hiperalimentia calorica in chimioterapie si rolul benefic al sulfatului hidrazina in reglarea nivelului glucoza-studii ; Evaluarea critică a rolului suportului nutrițional cu chimioterapia ROWAN T. CHLEBOWSKI, MD, PhD

4. blocarea ciclului direct in celulele de cancer cu CLORURA DE CESIU (acolo unde NU este pusa viata in pericol de umflarea temporara a tumorii cu aprox 50% – nota-unii furnizori clorura cesiu cu aplicare externa, transdermica in combinatie cu crema de MSM sustin ca nu se va produce aceasta inflamatie initiala cu 50% din dimensiunea tumorii) 

   Protocolul de clorură de cesiu vizează în mod direct celulele canceroase. Celulele normale NU ingera clorură de cesiu.

   Cesiu a fost dovedit de a intra in celulele canceroase, atunci când alte elemente nutritive nu pot:
   1) face celulele canceroase alcaline (sangele nu se face alcalin, doar interiorul celulelor canceroase),
   2) limitează aportul de glucoză în celula canceroasa (infometand si „imbolnavind” celula canceroasa din cauza lipsei de alimente),
   3) neutralizează acidul lactic (cauza multiplicarii necontrolate a celulelor), deci OPRESTE ciclul casexie in ceulele de cancer
   4) oprește procesul de fermentare (efect secund la limitarea glucozei).

5. Orice lucru care distruge celulele canceroase sau care reface din celulele canceroase -> celule normale, de asemenea, ajuta la blocarea ciclului casexie (celulele canceroase mai puține înseamnă mai puțin acid lactic produs), inclusiv tratamente anticancer pe baza de MSM, demiere ca transportor/cal troian -de exemplu miere si curcuma si tamaie raport 1 la 1 la 1 de 3 ori pe zi inainte de mese , HighIntensityFocusedUltrasound HIFU -avem si in tara ,  SonoPhotoDinamicTherapy SPDT (vor aduce si la imunomedica in Bucuresti din ce stiu) ,Hipertermie, febra indusa, RIFE etc.

6. limitarea aportului de glucoza (in special zahar , cereale si amidonoase) implica mai putin acid lactic secretat de celulele de cancer ;inhibarea transportului de glucoză în celulă prin administrarea de 2DG, florizină, fluoretină sau analogii acesteia

7.  La pacienții cu cancer de greutate care suferă de pierdere în greutate și cu rezistență la insulină, recomandăm creșterea raportului de energie între grăsimi(omega 3) și energie din carbohidrați. Aceasta are rolul de a crește densitatea energetică a dietei și de a reduce încărcătura glicemică.

8. Este foarte important, dincolo de blocajul acidului lactic, pentru a obține  NUTRIENTI BENEFICI pentru a HRANI celulele sanatoase IMEDIAT( aici suplimente de calitate ce ofera nutrienti de calitate sunt necesare, incepand de la aminoacizi si grasimi esentiale omega 3 din ulei peste sau fosfolipide marine , sucuri de legume ,verdeturi si fructe, alge marine si alte suplimente nutritive de calitate, alaturi de o alimentatia de cancer– alcalina si DIVERSIFICATA – este foarte IMPORTANT, ca, alaturi de sucuri de legume, ierburi, verdeturi, fructe si alte suplimente lichide  (algele marine, etc.) , bolnavul de cancer sa manance DIVERS, din TOATE grupele de alimente PERMISE in cancer,  atat cat poate, pentru ai asigura organismului TOT CE TREBUIE pentru a functiona corect si a se pune pe picioare (INCLUSIV leguminoase(fasole, linte, mazare, etc.),uleiuri si grasimi esentiale omega 3 inclusiv avocado, nucifere ,samburi si seminte(migdale, nuci, nuca de cocos, samburi caise,  seminte in,  dovleac GERMINATE, etc.  ), oua ecologice/de tara fierte, etc. -a se vedea alimentatia in cancer )!

vedeti

Dieta Budwig bolnavi cancer avansati si slabiti

Nutriția  cu acizi grași omega-3 , micronutrienți și probiotice, ajută la stabilizarea greutății corporale în casexia:

68 de pacienți cancer cap si gat HNC au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie un regim Ethanwell / Ethanzyme (EE) îmbogățit cu acizi grași omega-3, micronutrienți și probiotice, fie control (Isocal) pentru o perioadă de 3 luni. Analiza covarianței a fost utilizată pentru a examina asocierea dintre variația BW și variabilele.Pacienții cu indicele de masă corporală (IMC) <19 și cei care primesc regimul EE au consumat mai puține calorii zilnice, dar au arătat o valoare semnificativ mai mare a greutatii corp BW și au menținut niveluri mai ridicate de albumină serică și prealbumină decât alți pacienți (P <.05).Modificările lor in greuatile corporale BW au fost asociate în mod semnificativ cu modificări ale nivelelor serice de albumină și prealbumină.Regimul EE a îmbunătățit nivelul greutatii corporale BW, precum și valorile albuminei serice și prealbuminei la pacienții cu cancer cap si gat HNC cu IMC <19.

 un studiu pilot cu 36 de subiecți pentru a evalua siguranța și eficacitatea administrării a 4-g Lovaza® (esteri etilici ai acidului omega-3) timp de 6 săptămâni, la pacienții cu cancer (> 65% de plămân) din CasexiaCancer (pierderea in greutate neplanificată de 5% din greutatea corporală în ultimele 3 luni) și modificările observate în markerii de toxicitate, statusul proteinelor viscerale și scheletice, consumul nutrițional, citokine, statutul funcțional și activitatea fizică. Lovaza®, este un agent aprobat de FDA (GlaxoSmithKline IND # 45.998), care oferă potență și puritate numai pe bază de prescripție medicală, conține în fiecare capsulă de gel Lovaza® (omega-3-acid etilic) 1 g acid 90% omega-3 acid esterii etilici, esterii etilici ai acidului eicosapentanoic 84% (EPA) și acidului docosahexaenoic (DHA).

Subiecții au fost predominant caucazieni și masculi, cu 63% diagnosticați cu cancer pulmonar.31% au raportat consumul de alcool cel puțin o băutură pe săptămână, iar 60% dintre subiecți au raportat istoricul fumatului, cu 8,6% raportând că fumează în prezent. Numărătoarea pilulelor și jurnalele agenților de studiu au indicat o conformare medie de 93% din agentul de studiu și 86% conformitatea cu recomandările nutriționale de admisie. Măsurătorile antropometrice, cum ar fi înălțimea, greutatea, indicele de masă corporală (IMC), măsurătorile tricepsului piele și mediul brațului, au rămas stabile, fără scăderi observate la acești markeri în timpul perioadei de intervenție de 6 săptămâni.

S-a observat o creștere ușoară a caloriilor, a carbohidraților și a consumului de grăsimi și a aportului stabil de proteine ​​înregistrat în perioada de intervenție de 6 săptămâni. Cel mai important, am observat creșteri semnificative statistic ale albuminei serice ( P <0,0001), o creștere moderată semnificativă a transferinei serice ( P <0,07) (Tabelul 1), ameliorarea stării funcționale și a activității fizice fără toxicitate legată de medicamentul de studiu doza.Deși nivelurile serice ale citokinelor TNF-a (Cohen’s d 0,248) au crescut progresiv și IL6 a scăzut ușor (Cohen’s d -0,019), deoarece pacienții au fost tratați activ cu agenți citotoxici, acestea au fost dificil de interpretat.

 Rezultatele au demonstrat că activitatea proteazomilor a fost inhibată la nouă din paisprezece pacienți (64%) în intervalul 6% -29% 

Pe baza dovezilor din aceste studii preliminare realizate de grupul nostru, este evident că suplimentarea standardizată cu acizii grași omega– 3 par a fi agenți promițători care pot atenua degradarea proteinelor prin țintirea proteazomilor, îmbunătățirea proteinelor scheletale și viscerale, statutul funcțional și fizic activitate și să dispună de suficiente dovezi care să justifice utilizarea în studii clinice bine pregătite, randomizate, pentru a examina în continuare siguranța, eficacitatea și validarea mecanismelor prin care modulează anomaliile metabolice asociate cu CasexiaCancer.

vedeti si Sucurile de fructe omega-3 și omega-3 / curcumină îmbogățite diminuează creșterea tumorală și opresc pierderea musculară la șoarecii purtători de tumori

Efectele suplimentelor de acizi grasi omega-3 la pacienții cu cancer biliar sau cancer pancreatic in casexie supuși chimioterapiei – Abe K, și colab. Anticancer Res. 2018: Acizii grași omega-3 pot îmbunătăți starea in cașexia cancerului, dar numai la pacienții cu cancer pancreatic și biliar. Pacienții cu cancer pancreatic suferă de obicei de insuficiență pancreatică exocrină, iar ingestia suplimentelor enzimatice digestive poate îmbunătăți absorbția. Racol®, un nutrient enteric formulat cu acizi grași omega-3, a fost administrat pacienților cu cancer pancreatic și cancer biliar inoperabil. Masa mușchilor scheletici și datele privind testele de sânge au fost luate înainte de administrare și la 4 și 8 săptămâni după. Pacienților cu cancer pancreatic li s-a administrat suplimente de enzime digestive LipaCreon® din a cincea săptămână după începerea administrării.La TOTI cei 27 de pacienți, masa musculară scheletică a fost semnificativ crescută atât la 4, cât și la 8 săptămâni după începerea administrării față de administrarea prenatală (p = 0,006, p = 0,002).Suplimentarea cu acid gras omega-3 la pacienții cu cancer pancreatic și cancer biliar inoperabil poate îmbunătăți cașexia cancerului.

Efectul unui supliment nutrițional oral îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic:

Douăzeci de pacienți cu adenocarcinom pancreatic inoperabil au fost rugați să consume două zile de supliment alimentar îmbogățit pe bază de ulei de pește în plus față de consumul normal de alimente

.Fiecare poate conține 310 kcal, 16,1 g proteină și 1,09 g EPA.

Pacienții au fost evaluați pentru greutate, compoziția corporală, consumul alimentar, cheltuielile pentru energia de repaus (REE) și starea de performanță.

Pacienții au consumat o medie de 1,9 cutii pe zi ^-1 .

Toți pacienții au scăzut în greutate la momentul inițial la o rată medie de 2,9 kg lună ^-1 .

După administrarea suplimentului îmbogățit cu ulei de pește, pacienții au avut o creștere semnificativă a greutății la ambele 3 (median 1 kg, P = 0,024) și 7 săptămâni (median 2 kg, P = 0,033).

Aportul alimentar a crescut semnificativ cu aproape 400 kcal ziua ^-1 ( P = 0,002).

REE pe kg greutate corporală și pe kg de masă corporală slabă a scăzut semnificativ.

Starea de performanță și apetitul au fost îmbunătățite semnificativ la 3 săptămâni.

Spre deosebire de studiile anterioare privind suplimentele nutriționale convenționale orale la pacienții cu cancer de greutate, acest studiu sugerează că un supliment îmbogățit cu EPA poate inversa cașexia în cancerul pancreatic avansat

• ulei de peste EPA in casexie- caz clinic:

pacient cu cancer rectal de etapa IV, pentru care suplimentele nutriționale orale EPA(uleiul de peste contine EPA si DHA) au promovat respectarea tratamentului cu chimioterapia cancerului prin rezolvarea unei stări refractare casectice.Un bărbat în vârstă de 76 de ani care a dezvoltat o re-creștere locală a bolii reziduale și a metastazelor pulmonare multiple după rezecția abdomino-perineală pentru cancerul rectal inferior a fost raportat clinicii noastre pentru chimioterapie. La admitere, a suferit o pierdere a poftei de mâncare, precum și o pierdere de 30% a greutății corporale uzuale, cauzată de o stare casectică(de casexie) cu răspuns sistemic inflamator.La începerea chimioterapiei, dieta zilnică a fost suplimentată cu EPA care conține suplimente nutriționale orale (EPA ONS). În termen de 2 săptămâni de la inițierea tratamentului EPA ONS, răspunsul inflamator sistemic a fost rezolvat și, în același timp, greutatea corporală și nivelul seric al albuminei au crescut, ceea ce a permis respectarea tratamentului cu chimioterapie agresivă multiplă.Pacientul a câștigat 10 kg în greutate corporală, chiar după 12 luni de chimioterapie agresivă, și a atins o remisiune parțială lungă de la boală.Deși cașexia cancerului este în general considerată ca o stare patologică ireversibilă în stadiu final, EPA ONS poate promova complianța pacienților cu chimioterapia cancerului prin rezolvarea stării cachectice și, astfel, poate îmbunătăți supraviețuirea.

Efectele unui supliment nutrițional oral conținând acid eicosapentaenoic EPA asupra rezultatelor nutriționale și clinice la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici avansat: studiu randomizat:

Pacienții cu NSCLC avansați au fost randomizați pentru a primi o dietă suplimentară cu supliment nutrițional oral conținând EPA (ONS-EPA) sau numai dieta izocalorică (C). Toți pacienții au primit tratament cu paclitaxel și cisplatină / carboplatină. Greutatea, compoziția corporală, aportul alimentar, parametrii inflamatorii și HRQL au fost evaluate la momentul inițial și după primul și al doilea ciclu de chimioterapie. Au fost evaluate răspunsul la chimioterapie și supraviețuire.

Au fost analizatI 92de pacienți (46 ONS-EPA, 46 CONTROL).

Grupul ONS-EPA a avut o cantitate semnificativ mai mare de energie (p <0,001) și proteină (p <0,001) în comparație cu controlul.

În comparație cu valoarea inițială, pacienții care au primit ONS-EPA au obținut 1,6 ± 5 kg de greutate corporală slabă (LBM) comparativ cu o pierdere de -2,0 ± 6 kg în martor (p = 0,01)-PREVINE CASEXIA

Oboseala, pierderea apetitului și neuropatia au scăzut în grupul ONS-EPA (p ≤ 0,05).

Nu a existat nici o diferență în rata de răspuns sau supraviețuirea globală între grupuri.

CONCLUZIE:

Pacienții cu NSCLC care primesc ONS-EPA îmbunătățesc semnificativ consumul de energie și proteine, compoziția corporală.și scăderea oboselii, pierderea poftei de mâncare și a neuropatiei.Înregistrat la ClinicalTrials.gov ( NCT01048970 ).

Acidul eicosapentaenoic (EPA) derivat din uleiul de pește (FO) modulează inflamația la pacienții cu malignități diferite; totuși, impactul nutriției îmbogățite cu ulei peste FO ca terapie combinată a modalității asupra rezultatelor clinice rămâne controversat. Yumiko Shirai si colaboratorii au analizat sistemic modificările cronologice ale stării biochimice și fiziologice utilizând analiza impedanței bioelectrice la 128 pacienți cu cancer gastro-intestinal, cu sau fără nutriție îmbogățită cu ulei peste FO în timpul chimioterapiei. Mai mult, am evaluat semnificația clinică a nutriției îmbogățite cu ulei peste FO și am clarificat grupurile de pacienți adecvate care beneficiază de avantaje prognostice din nutriția îmbogățită cu ulei peste FO în timpul tratamentului cancerului gastro-intestinal.

Grupul de control a prezentat o reglare semnificativă a nivelurilor CRP serice) și nici o diferență semnificativă atât în ​​masa musculară scheletică, cât și în masa corporală slabă.

În schimb, grupul de nutriție îmbogățit cu ulei peste FO nu a prezentat modificări ale concentrației CRP serice și a masei semnificative a mușchilor scheletici și a masei corporale slabe în timp.

Mai mult, nivelurile ridicate de CRP au fost corelate în mod semnificativ cu toleranța redusă la chimioterapie, iar toleranța la chimioterapie îmbogățită cu FO a îmbunătățit toleranța la chimioterapie și prognosticul, în special la pacienții cu cancer gastro-intestinal cu un punct de prognoze Glasgow modificat de 1 sau 2.

Concluzionăm că nutriția îmbogățită cu FO pot îmbunătăți prognoza pacienților cu cașexie și inflamație sistemică (adică cei cu mGPS de 1 sau 2).

mai mult suport stiintific despre uleiurile EPA/omega 3 in casexie – aici

EXISTA O SUMEDENIE DE STUDII CLINICE CARE SUSTIN SUPLIMENTAREA CU ACIZI GRASI OMEGA 3(MINIM 2 GRAME EPA / zi ) aduce beneficii in CASEXIE

Grupul de experți a stabilit următoarele dovezi:

(1) suplimente orale cu OMEGA -3 FA sunt benefice la pacienți cu cancer avansat și pierdere în greutate și sunt indicați în tumori ale tractului digestiv superior și ale pancreasului;

(2) avantajele observate au fost: creșterea greutății și a apetitului, îmbunătățirea calitatii vietii QoL și morbiditatea post-chirurgicală redusă;

(3) nu există un model definit pentru combinarea diferitelor omega– 3 FA, și se recomandă administrarea EPA> 1,5 g / zi;

și

(4) se obține o toleranță mai bună prin administrarea de formule cu conținut scăzut de grăsimi pentru o perioadă de cel puțin 8 săptămâni.

Toate dovezile au fost de gradul B, dar pentru „durata tratamentului” și „avantajul supraviețuirii” a fost gradul C.

Constatările noastre sugerează că administrarea de n- 3 FA (EPA și DHA) în doze de cel puțin 1,5 g / zi pentru o perioadă prelungită de timp pentru pacienții cu cancer avansat este asociată cu o îmbunătățire a parametrilor clinici, biologici și calitatea vietii QoL.

suplimentarea cu 2 grame EPA poate fi mai eficientă dacă este oferită mai devreme decât mai târziu, când pierderea musculară este accelerată. Intervenția timpurie permite acumularea pacienților care au probabil mai multe perspective de supraviețuire și pentru care menținerea sau creșterea musculară este mai probabilă

Boala avansată tumorala foarte des evocă pierderea excesivă a greutății corporale/casexie/anorexie. Printre altele, uleiurile de pește sau esterii etilici ai acizilor grași marini au fost investigați pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer, cu rezultate controversate. În acest studiu, a fost investigată o nouă formulă de acizi grași marini, fosfolipidele marine, cu mai mult de 50% dintre acizii grași legați la fosfolipide fiind acidul eicosapentaenoic EPA și acidul docosahexaenoic DHA

31de pacienți cu tumori cu diferite entități tumorale care suferă de scădere în greutate au fost rugați să ia fosfolipide marine (1,5 g / zi) , capsule de gel moale timp de 6 săptămâni. Conformitatea, greutatea corporală, apetitul și calitatea vieții, precum și profilul acidului gras din plasmă și celulele sanguine au fost monitorizate; 17 pacienți ar putea fi analizați. Fosfolipidele marine au fost foarte bine acceptate; suplimentarea cu doze mici a determinat o creștere semnificativă a acidului eicosapentaenoic și docosahexaenoic în fosfolipidele plasmatice; prin urmare, reducerea semnificativă a raportului n-6 la n-3 acizilor grași. S-a obținut o stabilizare a greutății corporale (schimbarea mediană a greutății de + 0,6% după 6 săptămâni), în timp ce apetitul și calitatea vieții s-au îmbunătățit.

Fosfolipidele marine – o nouă abordare promițătoare față de pierderea în greutate asociată tumorii-casexie. Taylor LA¹ , Pletschen L , Arends J , Unger C , Massing U.

ULEI PESTE COMPARAT CU FOSFOLIPIDE MARINE SI DOZELE PT CASEXIE CANCER -AICI

ALTE SUPLIMENTE NATURALE DE LUAT IN CASEXIE:

incercati pe TCMHERBS.EU

• radacina Astragalus:

Acest studiu de fază II a fost realizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța unui decoct pe bază de plante cu radacina Astragali la pacienții cu anorexie la cancer avansat.Toți pacienții cu dovezi histologice ale malignității incurabile au prezentat o scădere în greutate de cel puțin 5% în ultimele 6 luni și o anorexie gravă estimată de pacient. Decocarea pe bază de plante a fost administrată la 30 de minute după mese, de trei ori pe zi timp de 3 săptămâni. scorul apetitului, greutatea corporală, citokinele, măsurătorile IL-1beta, IL-6, TNF-alfa și antropometrice. Pentru evaluarea anorexiei a fost utilizată o scală analogică vizuală (VAS: 0 mm = fără anorexie, 100 mm = anorexie maximă).Unsprezece pacienți au fost recrutați din ianuarie 2007 până în ianuarie 2009. Vârsta medie a fost de 59,8 ani.Schimbarea anorexiei față de momentul inițial cu decoctul pe bază de plante a fost semnificativ diferită și anorexia a fost îmbunătățită (scor VAS anorexie, 60 mm față de 40 mm, p = 0,008). Valoarea medie a greutății corporale maxime a fost de 55,6 kg și a fost semnificativ diferită de 54,6 kg la momentul inițial (p = 0,009).Modificările nivelurilor de citokine și ale măsurătorilor antropometrice de la momentul inițial până în a treia săptămână nu au fost semnificative.Toate toxicitățile au fost controlate.Apetitul si greutatea corporala s-au imbunatatit cu decoctul pe baza de plante. Acest decoct din plante arată un potențial pentru gestionarea anorexiei / CASEXIEI legate de cancer.

• Sipjeondaebo-Tang-un studiu pilot, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat:

Scopul studiului a fost de a examina fezabilitatea Sipjeondaebo-tang (Juzen-taiho-to, Shi-Quan-Da-Bu-Tang-Un supliment pe bază de plante din Asia de Est biodisponibil din est, cu potențiale activități gastro- și neuro-protectoare, imunostimulatoare, antiinflamatoare, anti-canceroase, anti-cașexice și antioxidante.Sipjeondaebo-tang este compusă din diverse componente, cum ar fi rădăcina Angelica (Angelicae Gigantis Radix), rizomul Cnidium officinale Makino (Cnidii Rhizoma), Radix Paeoniae, rădăcina de Rehmannia glutinosa (Rehmanniae Radix Preparata), rădăcina de Ginseng (Ginseng Radix Alba), Atractylodes (Astractylodis Rhizoma Alba), sclerotia uscată de poria cocos (Poria cocos Sclerotium), rădăcina de licorice (Glycyrrhizae Radix), rădăcina Astragalus (Astragali Radix) și coaja uscată de scortisoara Cinnamomum verum (Cinnamomi Cortex). La administrare și deși mecanismul exact al acțiunii nu a fost încă elucidat, sipjeondaebo-tang își poate exercita efectul prin diferitele mecanisme de acțiune care pot fi atribuite diferitelor plante medicinale. Verificați dacă există studii clinice active care utilizează acest agent. ( Tezaurul NCI )) pentru anorexia legată de cancer.

Un total de 32 de participanți cu anorexie de cancer au fost randomizați fie la grupul Sipjeondaebo-tang, fie la grupul placebo. Participanților li s-au administrat 3 g de Sipjeondaebo-tang sau placebo de 3 ori pe zi timp de 4 săptămâni.Rezultatul principal a fost o schimbare în Ansamblul Anorexie / Cachexia de Evaluare Funcțională a Anorexiei / Cachexiei Terapia (FAACT). Rezultatele secundare au inclus Visual Analogue Scale (VAS) de anorexie, scala FAACT și teste de labora

Anorexia și calitatea vieții măsurate prin FAACT și VAS au fost îmbunătățite după 4 săptămâni de tratament cu Sipjeondaebo-tang.Cu toate acestea, nu a existat o diferență semnificativă între modificările grupului Sipjeondaebo-tang și grupul placebo.

Sipjeondaebo-tang pare să aibă un beneficiu potențial pentru managementul anorexiei la pacienții cu cancer.Sunt necesare studii la scară largă pentru a asigura eficacitatea.

• Sosiho-tang 50-100 mg / kg corp (rădăcină Bupleurum, Glycyrrhizae radacina si rizom, Ginseng, radacina, Pinellia tubercul, rădăcina Scutellaria, Zingiberis rizom crud și Zizyphi fruct)ameliorează simptomele legate de cașexie la șoareci care suferă de adenocarcinom de colon 26 prin reducerea inflamației sistemice și a pierderii musculare
• Efectele anticasectice ale plantei naturale Coptidis rhizoma și berberină asupra șoarecilor care suferă de colon 26 / adenocarcinomul
• Hochuekkito (TJ-41), o formulă plante japoneze Kampo( Rădăcina Astragalus (4,0 rădăcini de Astragalus membranaceus Bunge), Atractylodes Lancea Rizom (4,0, rizomii de Atractylodes lancea DC.), Ginseng Radacina (4.0, rădăcini de Panax ginseng CA Meyer), Angelica Radacina (3.0, rădăcini de Angelica acutiloba Kitagawa), Bupleurum Radacina (2.0), Zizyphi Fruct (2.0, Rehder), Aurantii Bobilis Pericarpium (2,0, pericarp de fructe coapte de Citrus unshu Markovich), Glycyrrhizae radacina (1,5, rădăcini de Glycyrrhiza uralensis Fisch și DC), Cimicifugae Rizom (1,0, rizomii de Cimicifuga simplex Worms kjord) și Zingiberis Rizom (0,5, rizomii de Zingiber officinale Roscoe).), ameliorează cașexia indusă de adenocarcinom colon 26 la șoareci
• O formulă nouă pe bază de plante,  10 și 50 mg / kg SGE(Ginseng Radix alba, Atractylodis Rhizoma alba și Hoelen), induce moartea celulelor canceroase mediate de stres reticulului endoplasmatic și ameliorează simptomele de Cașexie induse de adenocarcinomul colonului-26

AVERTISMENTE:

1.IN NICI UN CAZ GLUCIDE precum ZAHAR, FAINA, CEREALE DE ORICE TIP, NICI tratamente MIERE si fructe limitat. In casexie, glucoza, principala sursa de energie a corpului duce la un cerc vicios care va crea mai multa slabiciune.

2.In casexie LUATI-VA ENERGIA DIN GRASIMI BUNE(OMEGA 3, in special ULEI DE PESTE ( 1,5-2 GRAME EPA)  si FOSFOLIPIDE MARINE(300 MG EPA) ) si alte grasimi permise in cancer din samburi si seminte: seminte si ulei de IN, NUCI, Nuci Macademia, Nuci braziliene,  Migdale, avocado,masline, Nuca de cocos, samburi de caise , etc

3. IN NICI UN CAZ NU TINETI UN POST RESTRICTIV precum RUDOLF BREUSS sau CURA DE STRUGURI,  daca aveti casexie.

În continuare, abordările care au ca scop modularea metabolismului muscular în cașexie vor fi revizuite.

1. Introducere

pierderea mușchilor indusa de cancer este unul dintre semnele distinctive ale cașexiei, un sindrom multifactorial care reprezintă una dintre cele mai importante comorbidități la pacienții oncologici. Apariția cașexiei complică semnificativ administrarea pacienților cu cancer, afectând negativ toleranța și răspunsul la tratamente antineoplazice, agravarea calității vieții și reducerea supraviețuirii. În special, aproximativ 25% din decesele cauzate de cancer sunt datorate cașexiei, mai degrabă decât tumorii în sine [ 1 ].

Cu câțiva ani în urmă, sa propus o clasificare a cașexiei, definind trei etape diferite: precachexia, cașexia și cașexia refractară [ 2 ]. Prognozele se agravează treptat, mergând de la pacienții cu precasexie la cei cu cașexie refractară. În acest sens, cu cat tratamente anticasexie anterioare sunt înființate mai rapid, cu atât mai bine. Din acest motiv, cercetarea privind cașexia se concentrează pe două obiective principale:

(i) identificarea biomarkerilor utili pentru identificarea timpurie a unei condiții de cașexie încă latentă și

(ii) definirea unor protocoale de tratament utile pentru întârzierea progresiei de la precasexie la casexia refractară.

Micsorarea mușchilor scheletici la pacienții cu cancer are o bună valoare prognostică, fiind un predictor al toleranței reduse la chimioterapie și / sau chirurgie, scăderea capacității de a efectua activități zilnice și scurtarea supraviețuirii. În plus, datele recente arată că pierderea masei musculare afectează în mod negativ calitatea vieții la pacienții cu cancer [ 3 , 4 ]; o astfel de corelare ar putea să apară indiferent de ratele de supraviețuire [ 5 ]. Fiind o calitate slabă a vieții, una dintre cele mai proeminente și invalidante consecințe ale cașexiei de cancer, investigarea mecanismelor care stau la baza pierderii musculare induse de cancer este chiar mai relevantă în elaborarea strategiilor terapeutice care iau în considerare și bunăstarea pacientului.

Există posibilitatea de a subestima apariția depleției/pierderea masei musculare, deoarece prima abordare a evaluării clinice a unui pacient este obținerea de informații despre greutatea corporală și indicele de masă corporală (IMC). Cu toate acestea, în fața pierderii în greutate corporală și / sau a IMC-ului normal, este posibil ca masa musculară redusă să aibă loc, fiind mascată de conținutul de grăsimi sau de apă. Un alt punct relevant care este adesea luat în seamă este că pierderea masei musculare este probabil agravată de tratamentele anticanceroase.

În prezent, au fost propuse diferite mecanisme care să ducă la pierderea musculară în gazdele de cancer, printre care există modificări ale metabolismului proteinelor și energiei și miogeneza depreciată [ 1 ]. Mai mulți factori pot contribui la aceste modificări, cum ar fi aportul redus de calorii, dezechilibrul hormonal și inflamația sistemică.

Producția datorita cancerului a citokinelor proinflamatorii joacă un rol relevant în progresia tumorii și contribuie în mod semnificativ la cașexie. Într-adevăr, la pacienții cu cancer, inflamația sistemică se corelează cu creșterea consumului de energie în repaus și cu o rată de supraviețuire redusă [ 6 ]. Pe aceeași linie, s-au raportat niveluri crescute de circulație a factorului de necroză tumorală a (TNFa), interleukina-6 (IL-6), γ-interferonul (INF) și, mai recent, factorul de creștere și diferențiere 15 la pacienții cu cancer casectic [ 1 , 7].Legătura existentă între citokine și cașexie a dus la includerea medicamentelor antiinflamatorii în protocoalele de tratament [ 8 ].

ANTIINFLAMATORII INCLUD  

• ANTIINFLAMATORII NATURALE PRECUM CURCUMINA, TAMAIE/BOSWELLIA, MSM, OMEGA 3 (INCLUSIV ( ULEI DE ) PESTE, IN ,NUCI AVOCADO ) CAPISAICUM/ARDEI  AFINE , CIRESE, CHIAR SI VITAMINA D3 MELATONINA CHORELLA, SPIRULINA  SI ALTELE 
• TALIDOMIDA(inhibitor factor necroza tumorala alfa TNF alfa):  Citokinele proinflamatorii, în special factorul de necroză tumorală (TNF-a), joacă un rol proeminent în patogeneza cașexiei de cancer -atentie-A CAUZAT ZECI DE MII DEFECTE NASTERE!!!. )
• THALIDOMIDA IN CANCERUL ESOFAGIAN

   Într-un studiu deschis, 11 pacienți cu cancer esofagian ne-obstrucționat și inoperabil au fost stabili pe o dietă izocalorică timp de 2 săptămâni, urmată de 2 săptămâni de talidomidă, 200 mg zilnic. Punctele finale principale au fost schimbarea în greutate și masa corporală slabă. Condițiile secundare au fost calitatea vieții și modificările în cheltuielile pentru energia de repaus.

  Rezultate: Zece pacienți au încheiat protocolul de studiu. Aportul caloric mediu a rămas același pe toată perioada de studiu la toți pacienții. Nouă din cei 10 pacienți (95% interval de încredere, 0,60, 0,98) au pierdut greutatea numai în dietă. Creșterea medie în greutate a talidomidei în următoarele 2 săptămâni a fost de 1,29 kg (mediană, 1,25 kg). O tendință similară a fost evidențiată și în masa corporală slabă. Opt din nouă pacienți (95% interval de încredere, 0,57, 0,98) au pierdut inițial masa corporală slabă numai pe bază de dietă (date lipsă la un pacient). Creșterea medie a masei corporale slabe pe talidomid în următoarele 2 săptămâni a fost de 1,75 kg (mediană, 1,33 kg).

  Concluzii: Tratamentul cu Thalidomida pare să inverseze pierderea de greutate și masa corporală slabă în perioada de probă de 2 săptămâni.

• Talomida in cancerul pancreatic avansat cu casexie

• Cincizeci de pacienți cu cancer pancreatic avansat care au pierdut cel puțin 10% din greutatea corporală au fost randomizați să primească talidomidă 200 mg zilnic sau placebo timp de 24 de săptămâni într-un studiu controlat, randomizat, dublu-orb, randomizat. Rezultatul principal a fost schimbarea în greutate și starea nutrițională.

• Rezultate: Treizeci și trei de pacienți (16 de control, 17 talidomide) au fost evaluați la patru săptămâni și 20 de pacienți (opt martori, 12 talidomide) la opt săptămâni.

  La patru săptămâni, pacienții care au primit talidomidă au câștigat în medie 0,37 kg în greutate și 1,0 cm3 în masa masei musculare (AMA) comparativ cu o pierdere de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (interval de încredere 95% (CI) -4,3 până la -0,8), p = 0,005) și 4,46 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (95% CI -8,9 până la -2,2), p = 0,002) în grupul placebo.

  La opt săptămâni, pacienții din grupul cu talidomidă au pierdut 0,06 kg în greutate și 0,5 cm3 în AMA comparativ cu o pierdere de 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (95% CI-6,8 până la -0,3), p = 0,034) și 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (95% CI -14,0 până la -1,8); p = 0,014) în grupul placebo.Îmbunătățirea funcționării fizice a corelat pozitiv cu creșterea în greutate ( r = 0,56, p = 0,001).

  Concluzie: Thalidomida a fost bine tolerată și eficientă la atenuarea pierderii de greutate și a greutății corporale slabe la pacienții cu cașexie datorită cancerului pancreatic avansat. – studiul complet

• A fost finalizat un studiu de fază II, în două faze, privind titrarea dozei de talidomidă, al cărui scop principal era de a evalua răspunsul la apetitul la talidomidă în anorexia asociată cancerului:

  Persoanele cu vârste mai mari de 18 ani cu cancer activ, pierderea poftei de mâncare prin scala numerică (SNR), speranța de viață de cel puțin patru săptămâni și starea de performanță a grupului de cooperare orientală de Est de 0-3 au fost incluse în studiu. 

  Pacienții au primit 50 mg talidomidă pe cale orală la culcare timp de două săptămâni. Persoanele care nu au răspuns au luat  doze escalate la 100 mg pe timp de noapte timp de două săptămâni. 

  Evaluarea apetitului, satietate timpurie, oboseală, insomnie, transpirații nocturne, durere și calitatea vieții (QOL) au apărut la intervale de două săptămâni.

  Toxicitatea a fost, de asemenea, evaluată.

  Rezultatul principal a fost răspunsul la pofta de mâncare definit ca o reducere în două puncte a NRS sau o îmbunătățire cu un punct în CAT.

  Treizeci și cinci de pacienți au intrat în studiu; 33 au terminat 14 zile de tratament și au fost analizate pentru eficacitate și toxicitate.

  Șaizeci și patru de procente care au terminat cel puțin două săptămâni de talidomidă au îmbunătățit apetitul.

  Scorurile CAT pentru apetitul, insomnia și QOL s-au îmbunătățit semnificativ.

  Intervalele de încredere de 95% nu s-au suprapus.

  Cinci participanți au renunțat din cauza toxicității: două înainte de două săptămâni și trei mai târziu.

  Thalidomida a redus simptomele multiple asociate în mod obișnuit cu anorexia legată de cancer și ameliorarat calitatea vietii QOL. Constatările noastre au confirmat și au validat un studiu publicat anterior cu un singur braț. Un studiu randomizat recent a demonstrat beneficii mai mari atunci când talidomida este utilizată în combinație cu alți agenți pentru tratarea anorexiei asociate cu cancer și a cașexiei(omega 3,L carnitina)

  Thalidomida a ajutat la majoritatea pacienților anorexie asociată cancerului. De asemenea, a îmbunătățit insomnia și QOL în cancerul avansat.

• TOCILIZUMAB:

• caz clinic 1: Un bărbat în vârstă de 75 de ani, fără antecedente medicale anterioare, prezentat cu o perioadă de febră de 3 săptămâni, oboseală și o pierdere în greutate de 7 kg. Examenul fizic a scos la iveală un statut de performanță scăzut (scor 3 al Grupului de cooperare orientală orientală), emaciation și anemia conjunctivei palpebrale. Datele de laborator au inclus un număr de WBC de 15,7 K / μL, o anemie moderată (concentrația de hemoglobină de 7,2 g / dl) și un număr de trombocite de 757 K / μL. Chimia serului a arătat proteine ​​totale, albumină și proteină C reactivă (CRP) de 8,5 g / dl, 1,7 g / dl (γ-globulină a fost de 50% în fracțiunea proteică) și respectiv 24,51 mg / dl. În plus, imunoglobulina serică G a fost crescută (4,3 g / dl) ca și interleukina-6 (IL-6; 172 pg / ml). O tomografie computerizată (CT) a toracelui a arătat o masă de 3 cm în hilumul drept și umflarea ganglionilor limfatici mediastinali, deși nu existau dovezi de metastaze la organele aflate la distanță. În consecință, am considerat un diagnostic diferențial de cancer pulmonar, boala Castleman sau tuberculoză. Ulterior, aspirația transversală a acului cu ultrasunete ghidate cu ultrasunete a dus la detectarea unui carcinom cu celule mari și a unui diagnostic final de cancer pulmonar primar în stadiul clinic T2aN2M0 (stadiul IIIA) cu cașexie de cancer.Deoarece a fost dificil să se înceapă chimioterapia și radioterapia ca rezultat al bolnavului PS al pacientului, am început prednisolonul 0,5 mg / kg (un total de 30 mg) pentru cașexie. După 2 săptămâni, simptomele și PS au scăzut ușor, incluzând o scădere a nivelului seric al IL-6 la 112 mg / ml. În consecință, am efectuat chimioterapie sistemică (pemetrexed 500 mg / m2 o dată la 3 săptămâni, două cursuri) și radioterapie secvențială. Aceste tratamente nu au produs evenimente adverse și au fost finalizate. Cu toate acestea, PS-ul pacientului s-a deteriorat la un scor grupului de cooperare orientală de cooperare de Est de 4, cu o scădere a albuminei serice la 0,8 g / dl ca urmare a recurenței cașexiei de cancer și a creșterii nivelului seric al IL-6 la 173 pg / ml. În consecință, noi i-am diagnosticat starea de casexie de cancer progresivă, care a fost rezistentă la tratamentul cu prednisolon și am realizat că îngrijirea de susținere este de obicei considerată cea mai bună alegere a tratamentului. Totuși, pe baza constatărilor clinice, am presupus că cașexia ar putea fi controlată prin inhibarea răspunsului inflamator mediat de IL-6 cu anticorpul receptorului tocilizumab anti-IL-6. După aprobarea de către consiliile de evaluare instituțională a instituției noastre, acordul pacientului și a familiei sale și primirea unui consimțământ informat în scris, am început terapia cu tocilizumab pentru pacient la 8 mg / kg (un total de 400 mg) la fiecare 4 săptămâni.Imediat după începerea tratamentului, simptomele pacientului s-au diminuat rapid, apetitul sa îmbunătățit și nivelurile de CRP s-au normalizat în 2 săptămâni (Tabelul 1). Starea lui fizică generală sa recuperat suficient, astfel încât el putea să meargă pe distanțe scurte după 4 săptămâni; după 8 săptămâni, a reușit să trăiască acasă fără asistență medicală. Greutatea corporală și nivelul de albumină al pacientului s-au îmbunătățit dramatic la 46 kg (de la 38 kg) și respectiv 3,3 g / dl (de la 0,8 g / dl) (Figura 1, cursul datelor ca răspuns la tocilizumab; prima doză de tocilizumab, Alb, albumină, CRP, proteină C reactivă, HgB, hemoglobină, PEM, pemetrexed). Din nefericire, totuși, tumoarea sa a fost progresivă (figurile 2A până la 2C) și a fost metastazată la ficat și splină (figurile 2B până la 2D). Am discutat despre reluarea chimioterapiei cu pacientul și familia sa, care a decis să continue lobul tocilizumab lunar, dar a refuzat toate celelalte tratamente. Ulterior, deși tumoarea sa progresat treptat (figurile 2C până la 2E), starea generală a pacientului sa stabilizat și nu s-au observat evenimente adverse (Fig. 1). La nouă luni de la inițierea tratamentului cu tocilizumab, pacientul a fost readmis la spital din cauza mai multor metastaze osoase, ceea ce ia împiedicat să schimbe pozițiile din cauza durerilor de spate. Deși am început radioterapia paliativă și îngrijirea de susținere a durerii sale, starea lui nu s-a îmbunătățit și pacientul a murit la 13 luni după prima admitere (9 luni după ce a început tocilizumab)
• cazuri clinice 2: 

  Un bărbat în vârstă de 68 de ani, cu o istorie de fumat de 72 de ani, a fost diagnosticat cu cancer pulmonar cu celule nemonale (cT4N3M0, etapa IIIB). Înainte de începerea chimioterapiei, apetitul său a fost bun, iar grupul său de consumatori de oncologie orientală (ECOG) a fost de gradul 0. Greutatea corporală a fost de 59,7 kg.După două cicluri de carboplatină / gemcitabină, toate leziunile au rămas progresive. Pacientul a dezvoltat o febră de 39 ° C care era rezistentă la acetaminofen, iar apetitul său a scăzut. Starea de performanță ECOG a devenit Gradul 4. El a suferit o pierdere în greutate corporală de 17,6% pe parcursul a șase luni (59,7 până la 49,2 kg), iar indicele de masă corporală (IMC) a fost de 19,1 kg / m ² . Testarea sanguină periferică a evidențiat leucocitoză (38,110 / μL), anemie (număr de celule roșii în sânge, 196 x 104 / μL, hemoglobină, 5,3 g / dl, hematocrit 16,8%) și trombocitoză (53,9 x 104 / μL). Un test seric a evidențiat hipoalbuminemia (1,5 g / dl, interval normal, 3,6-4,7), precum și valori crescute ale proteinei C reactive (CRP) (24,19 mg / dl, intervalul normal, ≤0,2) și IL-6 / ml, intervalul normal, ≤4) ( figura 1, a). După excluderea infecției prin mai multe teste, inclusiv cultura de sânge și teste pentru tuberculoză și infecții fungice, a fost diagnosticat cu cașexie cauzată de cancer.

  

  Figura 1

  a) În cauza 1, patru doze de TOC au fost administrate la intervale de trei săptămâni. Se prezintă timpul în greutate corporală, albumină, hemoglobină și CRP. Ziua 0 reprezintă prima zi de administrare a TOC. b) Radiația toracică în Ziua 0 și Ziua 77 a arătat că leziunea primară sa extins în timpul tratamentului TOC în cauza 1. c) În Cazul 2, trei doze de TOC au fost administrate la intervale de două săptămâni. Se prezintă timpul în greutate corporală, albumină, hemoglobină și CRP. d) Radiația toracică în Ziua 0 și Ziua 41 a arătat că leziunea primară extinsă și pleurale au apărut în timpul tratamentului cu TOC. CBDCA = carboplatin; GEM = gemcitabină; VNR = vinorelbină; AINS = medicamente antiinflamatoare nesteroidiene;TOC = tocilizumab; PSL = prednisolon; ERL = erlotinib; CDDP = cisplatină; DTX = docetaxel; PTX = paclitaxel; TS-1 = tegafur, gimeracil, oteracil potasiu; CRP = proteina C reactivă.

  Afișați imaginea mare | Vizualizați imaginea Hi-Res | Descărcați diapozitivul PowerPoint

  După obținerea consimțământului informat în scris, tocilizumab (8 mg / kg) a fost administrat intravenos. Febră s-a oprit în prima zi de administrare. Tratamentul cu Tocilizumab a dus la recuperarea rapidă a apetitului (observație subiectivă) și la creșterea aportului alimentar de la 300 la 1300 kcal. În ser, albumina, un parametru nutrițional, a crescut și CRP a scăzut. Anemia sa sa îmbunătățit, de asemenea, ca răspuns la tocilizumab, deși transfuzia de celule roșii a fost necesară în ziua 44 din cauza hemoragiei gastrointestinale. Nivelurile CRP ale serului au fost invers proporționale cu concentrațiile albuminei ( Figura 1 ). Cu toate acestea, aceste efecte benefice ale unei singure doze de tocilizumab nu au avut o durată mai mare de două săptămâni și a devenit febră în a treia săptămână. El și-a pierdut apetitul și aportul alimentar a scăzut la 300 kcal din nou. Reflectând această observație, concentrațiile serice de tocilizumab măsurate în Zilele 3, 14 și 21 au fost de 54,7, 7,97 și, respectiv, 0 μg / ml, sugerând că nivelul seric al tocilizumab a fost sub concentrația efectivă în timpul celei de-a treia săptămâni. ⁸ 
  Un curs clinic similar a fost observat după a doua, a treia și a patra administrare a tocilizumabului ( Figura 1 ).Deși tratamentul cu tocilizumab nu a împiedicat expansiunea tumorii ( Fig.1 ) sau pierderea în greutate corporală, îmbunătățirile în starea de performanță ECOG de la gradul 4 la 2 au permis chimioterapia de a doua linie cu erlotinib.

  Un alt bărbat în vârstă de 50 de ani cu o istorie de fumat și un emfizem de 90 de ani a fost diagnosticat cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase (cT1bN1M1b, etapa IV). Înainte de începerea chimioterapiei, valoarea IMC a fost de 15,1 kg / m ² (înălțime 178 cm, greutate corporală 48 kg). Starea de performanță ECOG a fost de gradul 1. Pacientul a primit patru cicluri de chimioterapie cu cisplatină / docetaxel, ceea ce a dus la un răspuns parțial. Din cauza progresiei după două luni, paclitaxel plus tegafur, gimeracil, oteracil potasiul a fost inițiat ca chimioterapie de linia a doua, însă pacientul a prezentat eșecul tratamentului după două luni; astfel încât au fost administrate două cicluri de gemcitabină și un ciclu de vinorelbină, dar nu a existat nici un răspuns.

  Tumora sa extins rapid și a început să aibă febră, oboseală generală și deteriorarea statutului de performanță ECOG la gradul 2. În ciuda tratamentului cu naproxen și prednisolon oral (20 mg pe zi) timp de o lună, aceste simptome s-au înrăutățit. El a înregistrat o pierdere în greutate corporală de 11,7% în ultimele 12 luni (48 → 42,4 kg). IMC a scăzut la 13,4 kg / m ² . Testele sanguine periferice au evidențiat leucocitoză (13,370 / μL) și anemie (număr de celule roșii hematice, 319 x 104 / μL, hemoglobină, 8,5 g / dl, hematocrit, 26,3%). Testele serologice au evidențiat hipoalbuminemie (1,8 g / dl) și valori crescute ale CRP (21,77 mg / dl) și IL-6 (205 pg / ml) ( Fig.1 ).După excluderea infecției în același mod ca și cazul 1, a fost diagnosticat cu casexie legată de cancer.

  După obținerea consimțământului informat în scris, trei doze de tocilizumab (8 mg / kg) au fost administrate intravenos la intervale de două săptămâni. Concentrația minimă de tocilizumab în ser, chiar înainte de a doua și a treia administrare, a fost de 6,48 și, respectiv, 16,6 μg / ml, sugerând că concentrația serică de tocilizumab a rămas peste concentrația efectivă în această perioadă. ⁸ 
  Reflectând acest lucru, apetitul și consumul alimentar au crescut continuu, ducând la o îmbunătățire constantă a parametrilor inflamatori și nutriționali. De remarcat, el a avut o crestere in greutate corporala de 12,7% (42,4 → 47,8 kg) in aceasta perioada, in ciuda progresiei tumorii ( Figura 1 d). Anemia sa sa îmbunătățit (număr de celule roșii în sânge, 411 × 10 ⁴ / μL, hemoglobină, 11,1 g / dL, hematocrit, 34,2%) fără transfuzii ( Fig.1 ).Îmbunătățirea statutului său de performanță ECOG de la gradul 2 la gradul 1 prin tratamentul cu tocilizumab a permis chimioterapia pe linie cincinală cu erlotinib.

  La pacienții noștri, doza de tocilizumab a fost determinată prin extrapolare din alte boli inflamatorii. ¹⁰
  Deși doza adecvată trebuie investigată într-un studiu de escaladare a dozei pentru a evalua eficacitatea și siguranța tocilizumabului în cazexia cauzată de cancer, datele farmacocinetice la pacientul 1 au arătat o concentrație minimă de 0 μg / ml în ziua 21, când inflamația și malnutriția aruncată din nou;în cazul pacientului 2, administrarea în fiecare săptămână a arătat o recuperare constantă, sugerând că 8 mg / kg la intervale de două săptămâni ar putea fi o schemă de administrare standard, cu ajustarea intervalului de dozare, dacă este necesar, de la caz la caz, inhibă inflamația.

• METILPREDNISOLON

  Un studiu dublu-orb, de 14 zile, randomizat, dublu-orb, a fost efectuat comparând un glucocorticoid oral, metilprednisolon (MP), contra placebo, pentru ameliorarea durerii și a altor simptome la 40 de pacienți cu cancer terminal bolnav. După finalizarea fazei dublu-orb de 14 zile, toți pacienții au primit MP timp de 20 de zile.

  Doza zilnică de MP a fost de 32 mg, iar punctele finale ale studiului au fost durerea, starea psihiatrică, apetitul, starea nutrițională, activitatea zilnică și performanța.

  Intensitatea medie a durerii (analog vizual, 0-100 +/- SD) a fost de 36,8 ± 14 după tratamentul cu MP și de 57,7 +/- 15 după placebo (P mai mică de 0,01). După faza de dublu-orb dublu-orb, apetitul și activitatea zilnică au crescut la 24 din 31 pacienți (77%) și la 21 din 31 pacienți (68%) cu MP, respectiv; depresia și consumul analgezic au scăzut la 22 din 31 pacienți (71%) și, respectiv, la 16 din 28 pacienți (57%) cu MP. 

  MP a fost preferat față de placebo de 23 dintre cei 31 de pacienți (74%) și, în 22 din cele 31 de cazuri (71%), investigatorul a ales MP peste placebo. 

  Nu a fost identificată toxicitate gravă la doza de MP utilizată. 

  Se concluzionează că MP mărește confortul bolnavilor de cancer cu boli terminale.

• Hormonul de creștere și steroizii anabolizanți

  Au fost investigați factori anabolizanți, cum ar fi hormonul de creștere (GH) și hormonii steroizi.

  Testosteronul și derivații săi sunt hormoni steroizi care își exercită efectul prin legarea la receptorii citosolici, conducând la o creștere a sintezei proteinelor și a masei musculare. ^lxxv Testosteronul inhibă, de asemenea, eliberarea mediată de macrofage a citokinelor proinflamatorii cum ar fi TNFa, IL-1p și IL-6 ^{lxxvi , lxxvii} și stimulează eliberarea IL-10, o citokină antiinflamatoare. ^lxxviiiStudiile au arătat efecte pozitive ale acestor agenți anabolizanți asupra greutății corporale, a greutății corporale slabe și a parametrilor funcționali la pacienții cu sarcină casectică. Cu toate acestea, majoritatea studiilor au fost în mare măsură limitate la pacienții cu BPOC și HIV-SIDA. ^{lxxix , lxxx} În aceste studii, testosteronul a fost prescris ca testosteron cipionat sau enantat de testosteron și administrat intramuscular sau dermic pentru tratarea bărbaților hipogonadali. Nu s-au efectuat studii până în prezent care să investigheze utilizarea testosteronului la pacienții cu CasexieIndusaCancer. Efectele secundare ale testosteronului limitează utilizarea acestuia.

  Oxandrolona, ​​un derivat modificat de testosteron, a fost utilizat ca agent anabolic oral atât pentru bărbați, cât și pentru femei, cu pierdere în greutate asociată cu intervenții chirurgicale, infecții și alte afecțiuni catabolice, inclusiv cancer. ^lxxxi Oxandrolonul este legat de proteinele de 95% și relativ rezistent la biotransformarea hepatică, determinând concentrații plasmatice ridicate și risc scăzut de toxicitate hepatică.Oxandrolona a fost folosita în comunitatea de culturism de ani de zile și are un anabolic marcat cu efecte minore androgenice. ^lxxxii Oxandrolona nu va aromatiza, deci nu exista o crestere a nivelului de estrogeni, eliminand riscul de ginecomastie la barbati si alte probleme hiperestrogenice. În plus, oxandrolona leagă mai puțini receptori androgeni, deci de obicei nu există virilizare. Femeile par să tolereze bine oxandrolona și, din punct de vedere istoric, au fost utilizate în tratamentul osteoporozei. Mai important, la doze mici (10 mg), nu pare să suprime hormonul de eliberare a gonadotropinei. ^lxxxiii

  Un studiu recent de fază III efectuat la 155 de pacienți adulți cu tumori solide și scădere în greutate a demonstrat că pacienții tratați cu oxandrolonă (10 mg de două ori pe zi) au prezentat o creștere a masei musculare slabe, o reducere a masei grase și simptomelor anorectice în comparație cu pacienții care au primit megestrol acetat (800 mg pe zi). ^lxxxiv 

  Un studiu efectuat în 2003 de Tchekmedyian et al. cu 131 pacienți cu cancer care au primit 20 mg oxandrolonă zilnic timp de patru luni. Optzeci la sută dintre pacienții cu cancer au câștigat o medie de patru kilograme de masă corporală slabă. În plus, scorurile Grupului de Cooperare Oncologică de Est (ECOG) s-au îmbunătățit de la o medie de aproape 2 (în imposibilitatea de a lucra) la aproape 1 (capabil să efectueze lucrări ușoare), arătând impactul creșterii masei musculare în comparație cu stimulatorii de apetit.

  Oxandrolona oferă o opțiune terapeutică aprobată de FDA pentru creșterea masei corporale slabe LBM la pacienții cu sarcină casectică, presupunând că nu există contraindicații de utilizat. 

  Oxandrolona poate interacționa cu alte medicamente, cum ar fi anticoagulante orale, agenți hipoglicemianți orali și steroizi suprarenali.

  Efectele secundare ale oxandrolonei în studiile clinice au inclus niveluri ridicate ale transaminazelor și scăderea nivelurilor lipoproteinelor cu densitate ridicată, care par să rezolve la întreruperea administrării. ^lxxxviHipoglicemiile orale, anti-coagulantele, precum și steroizii suprarenale pot necesita modificări ale dozei atunci când sunt administrați cu oxandrolonă. ^{lxxxvii , lxxxviii} Toate steroizii anabolizanți sunt substanțe controlate de Schema III, care pot influența decizia oncologului de a prescrie oxandrolonă.

  AINS și TNF-alfa

  AINS s-au dovedit a reduce APR, precum și cheltuielile de repaus de energie și de a menține grăsimea corporală la pacienții cu cancer avansat.

  Lundholm și colab. a evaluat efectul tratamentului antiinflamator asupra progresiei tumorale la 135 de pacienți cu tumori solide. Pacienții au fost randomizați să primească placebo, Prednisolon (10 mg de două ori pe zi) sau Indometacina (50 mg de două ori pe zi) până la deces.

  INDOMETACINA a prelungit supraviețuirea medie în comparație cu pacienții tratați cu placebo. Analiza de supraviețuire la toți pacienții tratați cu indometacina sau prednisolon a demonstrat o supraviețuire semnificativ prelungită prin tratament antiinflamator comparativ cu placebo. Indomecicina a prelungit supraviețuirea în comparație cu grupul placebo de la 250 +/- 28 zile la 510 +/- 28 de zile. ^lxxxix 

  Lai și colab. a efectuat un studiu clinic de fază II, care a investigat efectul unui curs de 21 de zile de Celebrex® (celecoxib) asupra compoziției, inflamației și calității vieții (QOL) la 11 pacienți cu cașexie de cancer.Compoziția corporală, consumul de energie în repaus, QOL, funcția fizică și markerii inflamatorii au fost măsurate în zilele 1 și 21. Pacienții care au primit Celecoxib au avut creșteri semnificative în greutate și în indicele de masă corporală (IMC), și au sporit scorurile QOL. Anchetatorii au remarcat că conformitatea a fost bună fără evenimente adverse. ^xc

  Mantovi și colab. a inițiat, de asemenea, un studiu prospectiv clinic de fază II pentru a testa eficacitateacelecoxibului (300 mg / zi) timp de patru luni la 24 de pacienți cu cancer avansat.Punctele finale includ masa corporală slabă, consumul de energie în repaus, și nivelurile de citokine serice. S-a înregistrat o creștere semnificativă a masei corporale slabe și scăderea nivelurilor TNF-alfa. În plus, pacienții au prezentat o îmbunătățire a rezistenței la strângere, a calității vieții și a statutului de performanță. Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4. ^xci Inhibarea COX-2 este în prezent una dintre cele mai promițătoare domenii ale cercetării CasexieiIindusedeCancer, deoarece această terapie medicală vizează direct APR inflamatorie a CIC și sa dovedit a fi bine tolerată cu efecte secundare minime.

  Inhibitoarele TNF-alfa: Infliximab, Etanercept, Adalimumab

  Terapiile anti-TNF-alfa sunt utilizate în prezent pentru afecțiuni inflamatorii cum ar fi artrita reumatoidă și psoriazică și boala Crohn. Dat fiind că TNF-alfa a devenit din ce în ce mai mult implicat în patogeneza CasexieiIndusedeCancer, interesul de a evalua aceste medicamente ca o posibilă terapie a evoluat.

  Saraceno și colab. a utilizat o populație de pacienți aflați sub tratament pentru artrita psoriazică pentru a evalua efectul terapiei anti-TNF-alfa asupra indicelui de masă corporală (IMC). Anchetatorii au examinat efectul fie a Infliximabului, a Etanerceptului sau a Adalimumabului (grup experimental) împotriva unui grup de pacienți tratați cu Efalizumab sau Metotrexat, care sunt utilizați în mod tradițional pentru tratamentul artritei psoriazice. Pacienții au fost tratați timp de 48 de săptămâni.În săptămâna 24 sa observat o creștere semnificativă a greutății corporale și a IMC în grupul de tratament anti-TNF-alfa comparativ cu grupul de control.^XCII

Prezenta revizuire se va concentra pe strategii capabile să moduleze metabolismul care ar putea fi utile pentru prevenirea / întârzierea pierderii musculare induse de cancer.

2. Metabolismul proteinelor și aminoacidelor

Modificarea fluxului de proteine ​​este o caracteristică generală a pierderii musculare în casexia de cancer. În special, ratele de defalcare a proteinelor sunt în mod constant crescute, în timp ce ratele de sinteză a proteinelor pot fi reduse, neschimbate sau chiar crescute, în funcție de modelul sistemului [ 1 ]. Diferitele cinetice de reacție care caracterizează sinteza proteinelor și ratele de degradare, respectiv zero și primul ordin, implică faptul că, dacă degradarea este mai mare decât în ​​mod normal, pierderea proteinei totale nu poate fi antagonizată pur și simplu prin creșterea vitezei de sinteză. Luând această presupunere pentru adevărat, orice abordare anabolică ar trebui asociată cu strategii anticatabolice pentru a obține un efect benefic asupra masei musculare a proteinelor.

2.1. Degradarea proteinelor

Câteva dovezi sugerează că sistemele proteolitice intracelulare din mușchii scheletici ai gazdei canceroase sunt orientate spre activare deasupra nivelurilor fiziologice (Figura 1 ). Deosebit de relevante în acest sens sunt căile dependente de ubiquitin-proteazom și autofagie. În timp ce prima dintre ele degradează proteinele de scurtă durată și de reglare, acestea din urmă scapă de proteine ​​și organele structurale [ 9 ].

Figure 1: principalele cai catabolice ce contribuie la dizolvarea proteica in casexie cancer

Atât casexia cancerului experimental cât și cea umană au fost asociate cu o activitate crescută a căii ubiquitin-proteazomale [1]. De interes, modificări ale markerilor moleculari și biochimici ai activării proteazomilor au fost observate la pacienții cu cancer gastric înainte de orice evidențiere a pierderii în greutate corporală, susținând necesitatea detectării cașexiei cât mai curând posibil [10]. Modulele sistemului proteolitic ubiquitin-proteazom, totuși, nu sunt o descoperire generală în casexia cancerului, după cum arată studiile care arată că acesta nu este activat diferit în ceea ce privește controlul muscular al pacienților afectați de cancer pulmonar cu celule mici ( NSCLC; [11]) sau cancerul esofagian [12].

Implicarea proteolizei autofagice-lizozomale în pierderea musculară a fost recunoscută doar în ultimii cincisprezece ani. Două motive principale explică o astfel de întârziere:

(i) autofagia nu a fost considerată ca operată de obicei de mușchiul scheletic ca răspuns la condițiile de stres. O astfel de credință a fost abandonată în mod definitiv atunci când autofagia a fost demonstrată în mod clar la șoareci fără pui care supraexprimă LC3 marcat cu proteine ​​fluorescente verde [13].

(ii) Studiul și detectarea autofagiei nu au fost ușoare deoarece genele ATG nu au fost descoperite [14]. O serie de studii au arătat că sistemul autofagic a fost supraactivat, fără a ajunge la degradarea completă a încărcăturii, în mușchiul ambelor animale purtătoare de tumori și al pacienților cu cancer [6, 15-17]. În special, în ciuda ca fluxul autofagic a fost îmbunătățit la șoareci purtând tumora C26, autofagozomii s-au acumulat, probabil datorită epuizării compartimentului lizozomal [15]. Un model similar ar putea fi observat și la pacienții cu cancer, așa cum se sugerează acumularea LC3B-II și p62 [16, 17].

Atât proteazomul, cât și lizozomii, nu pot degrada direct miofilamentele intacte. În această privință, s-a propus o scindare preliminară pentru a fi operată de alte sisteme proteolitice, cum ar fi cele dependente de caspaze sau de calpaine. Acestea din urmă sunt proteaze cisteinice dependente de Ca2 +, în mod normal inactive și localizate în compartimentul citosolic. Atunci când concentrațiile Ca2 + intracelulare cresc, calpainii inactivi se translocă la membrana celulară și devin activi prin autoproteoliză [18]. Sistemul include de asemenea calpastatina, un inhibitor fiziologic, care este un substrat al calpainului activ în sine. Creșterea exprimării calpainului a fost raportată în mușchiul animalelor purtătoare de tumori [19], în timp ce șobolanii transplantați cu hemostomul Yoshida AH-130 au prezentat o reducere progresivă a nivelurilor calpastatinului și o scindare in vitro a substraturilor fluorogene specifice [20]. Mai recent, activarea calpainului a fost demonstrată și la șoareci purtând carcinomul colonului C26 [21]. Atât expresia calpaină crescută, cât și neschimbată, au fost raportate la pacienții cu cancer [12, 22].

Mai multe linii de dovezi arată că citokinele PROinflamatorii acționează ca declanșatoare sau, cel puțin, ca contributori, la hipercatabolismul proteinelor induse de cancer [23]. Pe scurt, datele obținute în ambele modele experimentale și în patologia umană au demonstrat că citokinele precum TNFa și IL-6 duc la scăderea ratei de sinteză a proteinelor în paralel cu distrugerea proteinelor îmbunătățite, ambele reprezentând pierderea masei musculare [24]. Astfel de efecte depind, cel puțin parțial, de activarea factorului de transcripție NF-kB, așa cum se arată atât la pacienții experimentali, cât și la pacienții cu casexie de cancer la om [25, 26]. Cancer-indusa pierdere a mușchilor a fost, de asemenea, asociata cu o altă citokină proinflamatorie, și anume, un inductor slab de apoptoză asemănător cu TNF (TWEAK) [27].

Abordările terapeutice urmărite, în principal, de către cercetători pentru a contracara distrugerea proteinelor sporite au fost mult timp cele care vizează în mod specific diferitele sisteme proteolitice. Rezultatele nu au clarificat totuși problema.

De la descoperirea ligazelor ubiquitin specifice mușchilor, acestea au fost considerate ca fiind o țintă bună de a interfera cu defalcarea proteinelor, fiind implicate în determinarea atât a specificității substratului, cât și a ratei de degradare a proteazomului. Printre enzimele aparținând acestei familii, primele descrise au fost MAFbx / atrogin-1 și respectiv MuRF1 / TRIM63 implicate în degradarea proteinelor structurale și a proteinelor care contribuie la proliferarea, diferențierea și supraviețuirea celulelor [1]. Ulterior, au ieșit alți membri, cum ar fi TRIM32 și FBXO40. Mai recent, s-a arătat că FBXO30 / MUSA1 contribuie la pierderea mușchilor mediată de denervare și la repaus [28], precum și la pierderea musculară indusă de cancer (date nepublicate). Abordările genetice care vizează în mod specific aceste ligase ubiquitin s-au dovedit eficiente în protejarea mușchiului împotriva depleției proteinelor [29]; totuși, în prezent, utilizarea acestor enzime ca ținte terapeutice pentru pierderea musculară nu este validată încă.

Pe de altă parte, inhibarea activității proteazomului prin intermediul inhibitorilor farmacologici a fost eficace doar în câteva modele de atrofie musculară, dar totalmente incapabilă de a proteja animalele care poartă tumori împotriva pierderii musculare [30].

În contrast cu aceste constatări, acum câțiva ani, un studiu a arătat că inhibarea căii ubiquitin-proteazomului de către MG132 a reușit să îmbunătățească casexia cancerului experimental [31]. Totuși, MG132 este un inhibitor destul de nespecific, fiind capabil să blocheze și calpainele și autofagia [31, 32]. În cele din urmă, CARFIZOMIBUL, un inhibitor selectiv ireversibil al activității asemănătoare cu cea a chimiotropinei proteasomice, a demonstrat că îmbunătățește cașexia la șoarecii purtători de tumori prin inhibarea defalcării proteinelor musculare [31]. O astfel de îmbunătățire, totuși, a fost asociată cu reducerea sarcinii tumorale, care ar putea fi mecanismul real care stă la baza efectului benefic al tratamentului.

Mai multe linii de dovezi au sugerat că modularea autofagiei ar putea fi utilă pentru a îmbunătăți pierderea musculară asociată cancerului. În acest sens, strategiile genetice specifice mușchilor, menite să atenționeze Beclin-1, una dintre proteinele implicate în formarea autofagozomilor, au demonstrat că suprimarea autofagiei la gazdele C26 nu a reușit să salveze diametrul miofiberului (date nepublicate). În plus, inhibarea farmacologică a autofagiei la șoareci care găzduiesc tumora C26 conduce la moartea animalelor, sugerând că degradarea lizozomală este obligatorie pentru a susține cerința atât a energiei cât și a substraturilor în gazdele tumorale, cel puțin atunci când acestea se confruntă cu faza terminală a cancerului creștere [15]. Invers, stimularea excesivă a autophagiei musculare, experimental obținut prin supraexpresia TP53INP2 / DOR, exacerbată atrofie musculara la șoareci purtători de tumori (date nepublicate), în timp ce activarea autofagie prin intermediul rapamicina inhibitor mTOR a fost dovedit a afecta în mod pozitiv la nivelul mușchilor scheletici ai gazdei C26 [16]. O astfel de discrepanță ar putea depinde de faptul că, în timp ce inhibiția mTOR afectează autofagia indusă de stres, hipestimularea TP53INP2 vizează autofagia bazală.

In ciuda datele raportului literatură care susțin implicarea Ca2 + proteolizei -dependente in patogeneza cancerului induse atrofiei musculare, hipercatabolismul de proteine ​​nu a fost in jos regulat în preparate din mușchi izolate obținute de la animale purtătoare de tumori și incubate în prezența inhibitorilor calpain [19, 33, 34]. Mai recent, ambele abordări farmacologice și genetice care vizează inhibarea sistemului proteolitic dependent de Ca2 + nu au fost capabile să prevină sau să întârzie pierderea musculară indusă de cancer [21], deși au fost raportate rezultate contrastante în acest sens [35].

Deși interferarea cu sistemele proteolitice specifice nu pare a fi o abordare adecvată pentru prevenirea / întârzierea pierderii musculare induse de cancer, modularea fluxului de proteine ​​în vrac pare mai promițătoare. În acest sens, abordările ANTIinflamatorii au evidențiat capacitatea de îmbunătățire a metabolismului proteinelor musculare la șoarecii purtători de tumori [20]. Mai recent, administrarea de FORMOTEROL, un agonist β2-adronergic, la animalele purtătoare de tumori a evidențiat capacitatea de a inversa pierderea musculară [36]. Un astfel de efect este în principal exercitat de stimularea sintezei proteinelor și de inhibarea ratelor de degradare a proteinelor. În special, ambele sisteme proteicomul ubiquitin și sistemele proteolitice autofagice-lizozomale au fost reduse în regiunea animalelor care primesc FORMOTEROL ([24], date nepublicate). În prezent, un singur studiu a evaluat eficacitatea FORMOTEROL , combinată cu acetat de MEGESTROL, la pacienții cu cancer casectic [37].

13 bolnavi (B / F 5: 8) cu malignitate avansată și pierdere în greutate involuntară au primit FORMOTEROL oral (80 μg / zi) și acetat de MEGESTROL (480 mg / zi) timp de până la 8 săptămâni. Dimensiunile quadricepsului (RMN), cvadricepsul și rezistența la mâna mâinii, puterea extensorului la membrele inferioare, activitatea fizică și calitatea vieții au fost măsurate la momentul inițial și la 8 săptămâni. Criteriile de răspuns au fost specificate înainte de începerea studiului, cu un răspuns major definit ca o creștere a mărimii mușchiului ≥4% sau a funcției ≥10%.

Șase pacienți s-au retras înainte de 8 săptămâni, reflectând populația fragilă și comorbidă. În contrast, șase din șapte (86%) pacienți care au terminat cursul au obținut un răspuns major pentru mărimea musculară și / sau funcția. La cei șase respondenți, volumul mediu al cvadricepsului a crescut semnificativ (stânga 0.99 față de 1.05 L, p = 0.012, dreapta 1.02 față de 1.06 L, p = 0.004). A existat o tendință spre o creștere a rezistenței la cvadriceps și a mânerului ( p > 0,05). Lipsa scorului simptomului apetitului a scăzut semnificativ (76,2 față de 23,8; p = 0,005), indicând o îmbunătățire. Reacțiile adverse au fost puține, cele mai frecvente fiind tremor (opt rapoarte), edem periferic (trei), tahicardie (două) și dispepsie (două).

În această cohortă fragilă cu cachexie de cancer avansată, un curs de 8 săptămâni de megestrol și formoterol în asociere a fost sigur și bine tolerat. Masa musculară și / sau funcția au fost îmbunătățite într-o măsură semnificativă clinic la majoritatea pacienților care au terminat cursul. Acest regim de combinație justifică investigații suplimentare în studii mai mari, randomizate.

Rezultatele sugerează că atât mărimea, cât și forța musculară pot fi îmbunătățite prin tratament, deși sunt necesare mai multe studii pentru a obține dovezi clare.

O revizuire a bazei de date Cochrane din 2005 a 30 de studii cu peste 4000 de pacienți a evaluat eficienta și siguranța acetatului de megestrol în CasexiaIndusadeCancer . Revizuirea a arătat un beneficiu al acetatului megestrol în ceea ce privește îmbunătățirea apetitului și creșterea în greutate la pacienții cu cancer, dar nu s-a putut trage concluzia statistic semnificativă despre modificările QOL din cauza eterogenității. Nu au existat informații suficiente pentru a defini doza optimă de acetat de megestrol, deși dozele terapeutice au variat de obicei de la 100 mg la 1600 mg pe zi, cu eficacitatea indicată între 400-800 mg zilnic. ^lix O revizuire din 2008 a lui Lésniak et al. a remarcat faptul că populația de studiu cu cancer la pacienți are o mortalitate ridicată și o pierdere progresivă în greutate indiferent de tratament. Nu a existat nici o diferență între MA și placebo în ceea ce privește supraviețuirea. MA crește pofta de mâncare (numărul necesar pentru tratamentul (NNT): 3) și duce la creșterea în greutate (NNT: 8). ^lx

Efectele secundare ale acetatului de megestrol includ un risc crescut de tromboembolism la doze de peste 800 mg pe zi, hipogonadism, insuficiență suprarenală tranzitorie și edem. ^lxi , lxii Având în vedere că MA mărește masa de grăsime și edemul fără o îmbunătățire a calității vieții sau a supraviețuirii, utilizarea acestui medicament a început să fie abandonată în favoarea terapiilor catabolice menite să mărească sau să mențină masa musculară.

Tetrahidrocanabinol (THC)

Tetrahidrocanabinolul (THC) este principala substanță psihoactivă găsită în planta Cannabis sativa . THC sintetic este cunoscut sub numele de dronabinol și este disponibil ca medicamente pe bază de rețetă ca Marinol®, care este prescris pentru dureri de cancer necontrolate. Doza inițială este de 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi, cu titrare de până la 20 mg pe zi. S-a constatat că THC influențează sistemul endocannibinoid, un grup de lipide neuromodulatoare și receptorii lor, care sunt implicați în percepția durerii, căile de vomă și de recompensă. ^{lxiii , lxiv} Studiile au arătat că THC poate stimula pofta de mâncare și poate stimula aportul alimentar la voluntarii sănătoși ^lxv , lxvi și pacienții cu SIDA. ^lxvii Un număr de studii au fost efectuate pentru a evalua efectele THC la pacienții cu CasexieIndusaCancer. Un studiu de fază III care a implicat 243 de pacienți cu cancer avansat care au prezentat anorexie-cașexie legată de cancer a fost repartizat aleatoriu (2: 2: 1) pentru a primi extract de canabis (standardizat pentru 2,5 mg THC și 1 mg cannabidiol) sau THC oral, de două ori pe zi timp de 6 săptămâni. Atitudinea, starea de spirit și calitatea vieții (QOL) au fost monitorizate și a fost evaluată toxicitatea legată de canabinoizi. O comisie independentă de revizuire a recomandat închiderea studiului după analiza intermediară a 156 de pacienți din cauza diferențelor insuficiente în punctul final principal: modificarea apetitului din săptămâna 0 până în săptămâna 6 evaluată cu scala analogică vizuală. Următoarea analiză cu intenție de tratament nu a evidențiat diferențe semnificative statistic între cele trei brațe pentru pofta de mâncare, toxicitatea legate de canabinoizi sau QOL. ^LXVIII

Un studiu cu privire la grupul de tratament central al cancerului la Nord a examinat 499 de pacienți cu cancer avansat și au raportat autoapărarea și scăderea în greutate au fost randomizați pentru a primi (1) suspensie orală de megestrol acetat 800 mg / zi plus placebo, (2) dronabinol 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi plus placebo sau (3) ambii agenți.

 Acetat de megestrol a oferit o ameliorare a anorexiei superioara și creșterea în greutate la pacienții cu cancer avansat comparativ cu dronabinolul în monoterapie. Terapia asociată nu pare să ofere beneficii suplimentare. Cu toate acestea, chiar și la doze mici (5 mg pe zi),  dronabinol a îmbunătățit pofta de mâncare la aproape 50% dintre pacienți.

 Toxicitatea a fost comparabilă între grupuri. ^LXIX

2.2. Sinteza proteinelor
Așa cum s-a raportat mai sus, în funcție de situație, s-au arătat rate de sinteză a proteinelor musculare reduse, normale sau chiar crescute în cazurile de cancer cașexie. Datorită dezvoltării rapide a cașexiei, animalele purtătoare de tumori prezintă adesea rate de sinteză a proteinelor reduse, deși aceasta nu este o constatare generală. Într-adevăr, șobolanii care poartă hepatomul AH-130, care mor de obicei în jur de 10 zile după transplantul de tumori, au prezentat rate de sinteză a proteinelor musculare comparabile cu cele ale animalelor sănătoase [38]. Situația este mai complexă atunci când studiază patologia umană. Reducerea sintezei proteinelor musculare a fost raportată cu mulți ani în urmă la pacienții afectați de diferite tipuri de tumori [39] și, mai recent, la pacienții cu cancer de prostată [40]. Dimpotrivă, van Dijk și colab. [41] au raportat că valorile inițiale ale sintezei proteinelor au fost mai mari decât valorile de control la pacienții cu boala casectică afectați de cancerul pancreatic. De asemenea, sunt disponibile rezultate intermediare în literatura de specialitate: ratele de sinteză a proteinelor miofibrilare au fost analizate la pacienții sănătoși și la pacienții cu cancer gastro-intestinal stabili în greutate și în greutate și au fost comparabili între diferitele grupuri. În mod similar, nu s-au raportat modificări ale sintezei proteinei întregului corp la pacienții cu NSCLC [42].

Posibilitatea de a modula sinteza proteinelor pentru a corecta atrofia musculară sau pur și simplu pentru a oferi un mediu permisiv pentru menținerea masei musculare a fost studiat mult timp. Au fost testate multe abordări, majoritatea constând în strategii nutriționale sau în modulații moleculare menite să împingă metabolismul muscular spre anabolism. Majoritatea acestor abordări au demonstrat că nu au avut succes, dând naștere ideii că rezistența anabolică apare în casexia de cancer. Doar pentru a oferi câteva exemple, suplimentele nutriționale convenționale sau infuzia cu un cocktail de aminoacizi nu stimulează sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer avansat [42]. De-a lungul acestei linii, studiile care au avut ca scop stimularea căii anabolice în funcție de IGF-1, atât prin mijloace farmacologice, cât și prin cele genetice, nu au reușit să amelioreze pierderea musculară în animalele purtătoare de tumori [43,44].

Recent, totuși, pacienții care nu au fost încă considerați casectici refractari au fost propuși pentru a prezenta o fereastră anabolizantă care ar putea fi exploatată cu intervenții nutriționale [42, 45, 46] sau cu alte strategii de inducere a anabolismului. Ca un exemplu, pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC stadiul III și IV au prezentat un răspuns anabolic normal la hiperaminoacidemie, dar nu la isoaminoacidemie, sugerând că disponibilitatea substratului este relevantă pentru a induce anabolismul în gazdele canceroase [47]. În mod consecvent, sinteza proteinelor musculare ar putea fi stimulată la pacienții cu cancer avansat printr-o formulă cu proteine ​​înalte față de un supliment nutrițional convențional (aminoacizi cu leucina  sau amioacizi esentiali cu leucina si ulei de peste)[48, 49]. Aceste observatii subliniaza posibilitatea de a depasi rezistenta anabolica care apare la pacientii cu cancer prin furnizarea de suplimente nutritionale special imbogatite.

Stimularea anabolismului poate fi exercitată prin mai multe mijloace. Deosebit de interesant în acest sens este GHRELINUL, un mediator eliberat de stomac în timpul postului sau restricției calorice. Modularea nivelurilor ghrelinului exercită efecte remarcabile atât asupra metabolismului energetic, cât și asupra proteinei, cum ar fi inhibarea autofagiei în condiții caracterizate de inflamație sistemică [50].

• Administrarea de GHRELIN la animalele purtătoare de tumori a îmbunătățit aportul alimentar, greutatea corporală, masa corporală slabă și toxicitatea indusă de chimioterapie [51].
• GHRELIN previne pierderea musculară indusă de tumori și cisplatină

studiile pe animale au arătat că administrarea intravenoasă a Ghrelinului a îmbunătățit markerii de nutriție, incluzând consumul de alimente, adipozitatea și masa corporală slabă și puterea musculară. În modelele de cașexie de cancer, precum și sepsis, Ghrelinul s-a dovedit a scădea de asemenea inflamația. 24 , 30 

Atât GHRELIN cât și analogii de ghrelin(ANAMORELIN) sunt în curs de testare în studiile clinice umane:

Stasser și colab. prima încercare de administrare a ghrelinului la pacienții cu cancer casectic: 

21 de pacienți au fost randomizați pentru a primi fie 2 μg / kg, fie 8 μg / kg de ghrelin uman sub formă de perfuzie de 60 de minute pe două zile de studiu, la șapte zile. Un al treilea grup de studiu a fost randomizat pentru a primi placebo în două zile de studiu, la șapte zile unul de celălalt. Ad libitum consumul de alimente tinde să se îmbunătățească în timpul administrării de ghrelin, dar acest lucru nu a fost statistic semnificativ. Aportul alimentar nu a fost diferit între pacienții cărora li sa administrat ghrelin sau placebo. Nu a fost observată nicio toxicitate sau stimulare a creșterii tumorii de gradul 3 sau 4. Creșterea de vârf a hormonului de creștere, marker biologic al acțiunii ghrelinului, a fost de 25 ng / ml cu doză mai mică și 42 ng / ml cu ghrelină cu doză mai mare. ^XCIX

• Efectele provocate de furnizarea zilnică pe termen lung de GHRELIN la pacienți cu cancer cu pierdere în greutate: un studiu randomizat dublu-orb: 

Pacienții cu cancer cu pierdere în greutate, cu tumori gastrointestinale solide, au fost randomizați să primească fie un tratament cu GHRELIN în doză mare (13 micrograme / kg pe zi, n = 17 pacienți) sau un tratament cu doză mică de GHRELIN (0,7 μg / kg pe zi, n = 14 pacienți) 8 săptămâni sub formă de injecții subcutanate o dată pe zi. Aperitatea a fost evaluată pe o scală analogică vizuală; și consumul de alimente, consumul de energie în repaus și compoziția corporală (absorbția cu dublă x-absorbție) au fost măsurate înainte de începerea tratamentului și în timpul urmăririi. Au fost măsurate nivelele serice ale GHRELIN, insulinei, factorului de creștere asemănător insulinei 1, hormonului de creștere (GH), trigliceridelor, acizilor grași liberi și glucozei. Calitatea vieții legate de sănătate, anxietatea și depresia au fost evaluate utilizând metode standardizate (Studiul de Sănătate pe Formulare de 36 de articole și Scala de anxietate și depresie). Activitatea fizică, odihna și somnul au fost măsurate prin utilizarea unui monitor cu corp multisenzor.

Grupurile de tratament au fost comparabile la includere. Valorile apetitului au fost crescute în mod semnificativ de către GHRELIN cu doză mare, analizat atât pe bază de intenție de tratament, cât și în conformitate cu protocolul. Dozele mari de GHRELIN au redus pierderea grăsimii corporale (P <.04) și a serului GH (P <.05). A existat o tendință pentru GHRELIN cu doză mare de a îmbunătăți echilibrul energetic (P <.07; per protocol). 

În caz contrar, nu s-au observat diferențe semnificative statistic în variabilele de rezultat între loturile cu doză mare și cele cu doză mică. 

Efectele adverse nu au fost observate de GHRELIN cu doze mari, cum ar fi nivelurile serice ale markerilor tumorali (antigenul cancerului 125 [CA 125], antigenul carcinoembrionic și CA 19-9).

Rezultatele actuale au sugerat că administrarea zilnică, pe termen lung a GHRELIN la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate cu tumori solide susține metabolismul gazdei, îmbunătățește apetitul și atenuează catabolismul.

• GHRELIN crește aportul de energie la pacienții cu cancer cu apetit afectat: studiu acut, randomizat, controlat cu placebo :

un studiu clinic acut, randomizat, controlat cu placebo, încrucișat, pentru a determina dacă GHRELIN stimulează pofta de mâncare la pacienții cu cancer cu anorexie. Sapte pacienti cu cancer care au raportat pierderea apetitului au fost recrutati de la clinicile de oncologie la Charing Cross Hospital.Principalele măsuri privind rezultatul au fost consumul de energie dintr-o masă de bufet în timpul administrării de GHRELIN sau perfuzie salină și aprecierea mesei, astfel cum a fost evaluată prin scala analogică vizuală. 

O creștere accentuată a consumului de energie (31 ± 7%, P = 0,005) a fost observată în cazul perfuziei cu GHRELIN comparativ cu controlul salinei și fiecare pacient a mâncat mai mult. Scorul de apreciere a masei a fost mai mare cu 28 +/- 8% (P = 0,02) cu tratamentul cu GHRELIN. 

Nu s-au observat efecte secundare. 

Efectele stimulative ale GHRELIN asupra aportului alimentar și aprecierii mâncării observate în acest studiu preliminar sugerează că GHRELIN ar putea fi un tratament eficace pentru anorexia cancerului și posibil pentru pierderea apetitului la alte grupuri de pacienți.

Efectele administrării de GHRELIN în timpul chimioterapiei cu pacienți cu cancer esofagian avansat: un studiu prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2:

Patruzeci și doi de pacienți cu cancer esofagian care au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatină au fost repartizați fie la un grup de GHRELIN (n = 21), fie la un grup placebo (n = 21). Ei au primit fie perfuzii intravenoase de GHRELIN uman sintetic (3 pg / kg), fie soluție salină de două ori pe zi, timp de o săptămână, cu administrare de cisplatină. Obiectivul primar a fost modificarea aportului caloric oral, iar obiectivele secundare au fost evenimentele adverse legate de chimioterapie; scorul vizual al scării vizuale analogice (VAS); modificări ale hormonilor gastro-intestinali și starea nutrițională, inclusiv proteine ​​rapide de rulare și calitatea vieții (QoL) estimate la chestionarul de bază QLQ-C30 al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului.

Doi pacienți au fost excluși din analiza finală: Un pacient a suspendat administrarea GHRELIN din cauza diaforezei excesive, iar un alt pacient din grupul placebo nu a reușit să monitorizeze chestionarul de auto-evaluare. Aportul alimentar și scorul de apetit VAS au fost semnificativ mai mari în grupul GHRELIN decât în ​​grupul placebo (18,2 ± 5,2 kcal / kg / zi față de 12,7 ± 3,4 kcal / kg / zi [P = 0,001] și 6,2 ± 0,9 vs 4,1 ± 0,9 [P <.0001], respectiv). Pacienții din grupul GHRELIN au avut mai puține evenimente adverse în timpul chimioterapiei legate de anorexie și greață decât pacienții din grupul martor. Deteriorarea semnificativă a fost observată după chimioterapia în grupul placebo în scorurile calitatea vietii QoL, apetitul, greața și vărsăturile și starea de sănătate globală.

Administrarea pe termen scurt a GHRELIN exogen la începutul chimioterapiei pe bază de cisplatină a stimulat consumul de alimente și a redus efectele adverse.

totusi exista limitari in tratamentul cu GHRELIN cum ar fi dezvoltarea rezistentei- a se vedea de exemplu Dezvoltarea rezistenței la GHRELIN la un model de șobolan de cașexie de cancer folosind celule 85As2 derivate din cancerul gastric uman și efectele paliative ale medicamentului japonez din plante Kampo RIKKUNSHITO asupra modelului

Medicamentul japonez pe bază de plante RIKKUNSHITO este adesea prescris pentru tratamentul anorexiei și tulburărilor gastrointestinale superioare (GI). Astfel, se așteaptă ca RIKKUNSHITO să fie benefic pentru tratamentul pacienților cu sindrom de anorexie-cașexie. În această revizuire, sunt rezumate efectele RIKKUNSHITO și mecanismele lor de acțiune asupra anorexiei-cașexiei. Pierderea persistentă a poftei de mâncare duce la o epuizare progresivă a stocurilor de energie corporală, care este frecvent asociată cu cașexia. În consecință, reglementarea apetitului și a homeostaziei energetice este extrem de importantă pentru tratarea cașexiei.GHRELIN este secretat în principal din stomac și joacă un rol important în inițierea hrănirii, controlul motilității GI și reglementarea cheltuielilor cu energia. Studiile clinice și științifice recente au demonstrat că mecanismul critic al RIKKUNSHITO stă la baza activității GHRELIN endogen. Interesant este faptul că mai multe componente ale site-ului RIKKUNSHITO țintesc multiple situsuri gastrice și centrale și reglementează secreția, sensibilizarea receptorilor și degradarea GHRELIN. RIKKUNSHITO este eficient pentru tratamentul anorexiei, scăderea în greutate corporală, pierderea musculară și comportamentul asociat cu anxietatea.Mai mult, tratamentul cu RIKKUNSHITO a fost observat pentru a prelungi supraviețuirea într-un model animal de cașexie. Utilizarea unui potențiator de semnalizare GHRELIN, cum ar fi RIKKUNSHITO, poate reprezenta o abordare nouă pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie.

Studiile clinice au evidențiat o creștere semnificativă a concentrației GHRELIN circulant cu RIKKUNSHITO.

Matsumura și colab. (2010) a demonstrat că administrarea de RIKKUNSHITO (7,5 g pe zi) timp de 2 săptămâni a crescut nivelul GHRELIN plasmatic la 21 de voluntari sănătoși.

Takiguchi și colab. (2013) a demonstrat o atenuare semnificativă a simptomelor GI după tratamentul cu 2,5 g RIKKUNSHITO timp de 4 săptămâni la 25 de pacienți care au suferit gastrectomie. Raportul mediu al concentrației de glicină acil / total a crescut după administrarea de RIKKUNSHITO ( Takiguchi et al., 2013 ).

Arai și colab. (2012) a efectuat un studiu paralel, randomizat, controlat al RIKKUNSHITO sau Domperidone timp de 4 săptămâni pentru 27 de pacienți cu dispepsie funcțională. Simptomele simptomelor gastrointestinale superioare bazate pe scorul de evaluare a simptomului gastrointestinal (GSRS) au fost ameliorate în ambele grupuri, dar eficacitatea RIKKUNSHITO a fost însoțită de o creștere a nivelului de GHRELIN ( Arai et al., 2012 ).

Pacienții cu cancer de pancreatic cu ascită (stadiul III și IV) au primit gemcitabină sau gemcitabină plus Rikkunshito. Supraviețuirea mediană a pacienților cu cancer de pancreatic cu ascite care au fost tratați cu gemcitabină a fost semnificativ prelungită prin administrarea rikkunshito ( Fujitsuka și colab., 2011 ). 

Studiile clinice și de bază demonstrează că Rikkunshito ameliorează anorexia și cașexia, care pot fi mediate prin promovarea sinergică a activității ghrelinice endogene prin mai multe componente ale Rikkunshito. Utilizarea unui potențator de Ghrelin, cum ar fi Rikkunshito, este de așteptat să reprezinte o abordare nouă pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie, care este caracterizat ca o scădere a semnalizării Ghrelin atât cu insuficiență de Ghrelin, cât și prin rezistență.

În studiile umane mici, Ghrelinul și-a arătat promisiunea ca terapie cu un singur agent administrată intravenos la pacienții cu anorexie-casexie a cancerului CACS, dintre care unii au primit în mod activ chimioterapie foarte emetogenă. Tratamentul a fost bine tolerat și sa observat o îmbunătățire a aportului alimentar, a poftei de mâncare și a greaței legate de chimioterapia în curs de desfășurare. 31 , 32 

Ghrelin a prezentat, de asemenea, rezultate încurajatoare prin îmbunătățirea apetitului, a masei corporale slabe și a capacității de efort în studiile mici efectuate la pacienții cu cașexie datorită insuficienței cardiace congestive și bolii pulmonare obstructive cronice. 33 – 35

ANAMORELIN

-50 sau 100 mg pe zi timp de 12 saptamani-

Dintre analogii GHRELIN, s-a demonstrat recent că ANAMORELIN îmbunătățește masa corporală slabă, masa totală a corpului și rezistența mâinilor la pacienții afectați de CANCER PULMONAR FARA CELULE MICI NSCLC [52].

Alte studii, cu toate acestea, au arătat că administrarea de ANAMORELIN la pacienții cu cancer a crescut greutatea corporală și a îmbunătățit scorurile FAACT în timp ce nu a îmbunătățit rezistența mâinilor [53].

Studiul clinic precoce al anamorelinului a inclus evaluarea acestuia într-un studiu de fază I, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu doză-escaladare la 32 de voluntari sănătoși. La subiecți au fost administrate inițial 25 mg anamorelin zilnic timp de 5 zile, iar cohortele ulterioare au fost administrate 50 mg pe zi (doză unică sau divizată) și 75 mg o dată pe zi. Creșterea semnificativă a greutății corporale a fost observată la pacienții cărora li s-au administrat 50 sau 75 mg zilnic, cu o creștere medie în greutate față de valoarea inițială până în ziua 6 de 1,25 ± 0,725 kg ( P = 0,0022 față de placebo) în cohorta care a primit 50 mg zilnic și 1,16 ± 0,651 kg ( P = 0,0022 față de placebo) la cei care au primit 75 mg pe zi.

Nu a existat o creștere a modificărilor de greutate corporală la subiecții cărora li sa administrat 25 mg de două ori pe zi, comparativ cu cei cărora li sa administrat 50 mg o dată pe zi. 

Nu s-au observat reacții adverse semnificative legate de medicamentul de studiu, cu excepția unui singur caz de transaminaze moderat ridicate care s-au normalizat după întreruperea tratamentului. 44

Într-un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe șapte locuri din SUA, anamorelin a fost administrat la 16 pacienți cu diferite tipuri de cancer incurabil, dintre care 7 au prezentat NSCLC și anorexie-casexie a cancerului CACS.Pacienții au fost tratați cu 50 mg zilnic sau cu placebo timp de 3 zile, urmată de o zi de spălare de la 3 la 7, urmată de trecerea tratamentelor.În acest studiu relativ mic, cu o scurtă intervenție, 3 zile de anamorelin au dus la creșterea greutății corporale medii (0,77 kg comparativ cu 0,33 kg negativ, P = 0,016) și ameliorarea numerică a simptomelor și a apetitului raportate de pacient; studiul nu a fost alimentat pentru a confirma astfel de efecte. Compoziția corpului nu a fost evaluată și nu s-au efectuat măsuri obiective privind funcția pacientului.Hiperglicemia a fost observată la 2 pacienți și a fost atribuită anamorelinului.

Două studii mai mari, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, de fază II, au fost efectuate la 20 de locații din SUA, iar rezultatele lor au fost colectate a priori și raportate împreună.Au fost tratați în total 82 de pacienți, iar în ambele studii, pacienții au fost nevoiți să aibă cancer confirmat și incurabil histologic și anorexie-casexie a cancerului CACS.Criteriile de excludere au inclus transaminaze mai mari de două ori decât limita superioară a valorilor normale, diabetul, ascita sau edemul care ar putea afecta evaluarea greutății și indicele de masă corporală de> 30 kg / m2. Pacienții au fost randomizați după stratificare prin severitatea pierderii în greutate (5% -15% față de> 15%) și cei din brațul de tratament cărora li sa administrat anamorelin 50 mg pe zi timp de până la 12 săptămâni. Pacienții au prezentat o varietate de afecțiuni maligne, inclusiv pulmonar ( N = 20), colorectal ( N = 17) și genitourinar ( N = 13), iar majoritatea (80%) au primit chimioterapie concurentă. O sută două pacienți au fost examinați și 82 au fost tratați. Atriția în timpul studiului a fost relativ mare, dar a reprezentat în proiectarea statistică a priori la această populație de pacienți cu cancer avansat: dintre cei 44 de pacienți cărora li sa administrat anamorelin, 21 tratamentul întrerupt (12 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului; din cei 38 de pacienți cărora li sa administrat placebo, 15 întreruperea tratamentului (6 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului.În comparație cu placebo, pacienții tratați cu anamorelin au avut o îmbunătățire a masei medii a corpului la o greutate de 12 săptămâni; obiectivul primar al studiului este următorul: creșterea de 1,89 kg (intervalul de încredere 95% [CI]: 0,84-2,95) comparativ cu scăderea de 0,20 kg (IC 95%: -1,23-0,83), P = 0,0006. În plus, rezultatele au favorizat anamorelinul în ceea ce privește obiectivele secundare, incluzând masa corporală totală, dar nu masa de grăsime, puterea necondiționată a mâinii și calitatea vieții pacientului, în special în domeniile sentimentului de bunăstare, somn, greață și somnolență. Anamorelin a determinat, de asemenea, creșterea semnificativă a nivelurilor de GH și a biomarkerilor de proteină 3 de legare a factorului de creștere de tip insulină-I (IGF-1) și de proteine ​​3 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) după trei zile de tratament.Deși anamorelinul a fost foarte bine tolerat, s-a constatat că concentrațiile medii de glucoză și insulină au crescut modest cu anamorelin față de placebo (diferențe de 0,95 mmol / l pentru glucoză [ P = 0,0002] și 77,92 pmol / l pentru insulină [ P = 0,0031]) . Deși acest lucru nu a avut un impact apreciabil asupra ratei de hiperglicemie, pacienții cu diabet zaharat sau obezitate au fost excluși din studiu.

Un alt studiu de fază II, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 32 de locații din Japonia  Proiectul de studiu a inclus o perioadă de observație / alergare de 2 săptămâni înainte de tratament. Subiecții cu NSCLC stadiul III sau IV inoperabil sau recidivat au trebuit să aibă cel puțin 5% pierdere în greutate involuntară în ultimele 6 luni, în plus față de markerii clinici și biochimici ai cașexiei. Pacienții au fost randomizați în trei brațe și au primit 50 sau 100 mg de anamorelin sau placebo o dată pe zi timp de 12 săptămâni, iar modificarea masei corporale slabe măsurată prin absorbție cu raze X cu energie duală și rezistența la manevrare nedominantă au fost cele două obiective finale. O sută optzeci și unu de pacienți au fost înscriși între martie 2011 și septembrie 2012. Dintre aceștia, doar 115 pacienți au fost incluși în setul final „per protocol” care a fost analizat. Cei 66 de pacienți care nu au fost în analiza finală au fost excluși în primul rând din cauza întreruperii tratamentului în decurs de 6 săptămâni de la randomizare sau încălcări ale protocolului, inclusiv primirea de tratamente concomitente interzise, ​​cum ar fi anumite terapii de cancer, corticosteroizi sistemici și numeroase alte medicamente prescrise și suplimentare. Rata de excludere de 36% din setul per protocol a fost mai mare decât rata de 20% anticipată inițial și a necesitat o creștere a mărimii eșantionului planificate. În setul per protocol, ≥96% dintre pacienți au luat ≥ 80% din medicamentul de studiu alocat. Masa corporală masei la 12 săptămâni a crescut în toate cele 3 grupe; motivul pentru acest rezultat în grupul placebo nu a fost clar.Diferența față de placebo a fost statistic semnificativă în brațul de tratament de 100 mg, cu o creștere netă de 0,6 kg (IC 95%: 0,00-1,21, P = 0,05). Creșterea masei corporale slabe nu a fost statistic diferită între brațele de tratament cu placebo și 50 mg. Nu a fost observată nici o diferență în ceea ce privește rezistența mâinii între cele 3 brațe. Obiectivele secundare, inclusiv evaluările calității vieții și greutatea corporală, în plus față de markerii sintezei proteinelor musculare IGF-1 și IGFBP-3, au fost de asemenea îmbunătățite în brațul de tratament de 100 mg, dar nu în brațul de 50 mg comparativ cu placebo. Tratamentul cu anamorelin a fost în general bine tolerat, dar a fost asociat cu greață (31% în brațul de tratament de 100 mg față de 9% în brațul de tratament de 50 mg și 17% în brațul placebo) și glucoza din sânge, măsurată prin hemoglobina A1c (20% hemoglobină în brațul de tratament de 100 mg versus 6% în brațul de tratament de 50 mg și 0% în grupul placebo).

Rezultate promițătoare din aceste studii clinice de fază timpurie au condus la studiile pivotale de fază III, controlate cu placebo, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, ale anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansate, ROMANA 1 și ROMANA 2. Majoritatea pacienților au fost recrutați în locuri din Ucraina, Polonia, Rusia și Ungaria. În total, 54 de site-uri din 15 țări au participat la ROMANA 1 și 39 de site-uri din 7 țări au participat la ROMANA 2. Pacienții au fost randomizați 2: 1 pentru a primi 100 mg anamorelin sau placebo o dată pe zi pentru o perioadă de studiu de 12 săptămâni. Criteriile de includere au reprezentat o speranță de viață de cel puțin 4 luni, NSCLC stadiul III sau IV inoperabil și CACS definit ca pierderea involuntară de greutate de cel puțin 5% în ultimele 6 luni sau indicele de masă corporală de <20 kg / m2. Rezultatele au inclus obiectivele finale ale schimbării masei corporale slabe și a rezistenței la mâna necondiționată, precum și obiectivele secundare ale supraviețuirii globale, modificarea greutății corporale față de valoarea inițială și simptomele anorexiei-cachexiei și oboselii. Dimensiunea calculată a eșantionului de 477 a reprezentat o rată de abandon anticipată de 30% și a fost proiectată cu o putere de 90% pentru a detecta o schimbare de 2,0 kg față de valoarea inițială pe parcursul a 12 săptămâni atât în ​​ceea ce privește masa corporală slabă, cât și puterea mânerului. ROMANA 1 a înregistrat 484 pacienți între iulie 2011 și ianuarie 2014; ROMANA 2 a înregistrat 495 pacienți între iulie 2011 și octombrie 2013.

Tratamentul planificat a fost finalizat la 74% și 72% dintre pacienții din ROMANA 1 și, respectiv, ROMANA 2; 19% și 14% au decedat în perioada de studiu de 12 săptămâni, respectiv. Majoritatea au primit terapie împotriva cancerului în timpul studiului, incluzând> 70% dintre pacienții din ROMANA 1 și> 60% dintre pacienții din ROMANA 2 tratați concomitent cu un dublet de chimioterapie pe bază de platină. Analizele post hoc au arătat că pacienții tratați în ROMANA 2 au avut cancer mai avansat, cu o durată mai lungă de la diagnosticare până la intrarea în studiu, stare de performanță mai slabă, rată mai scăzută a terapiei cancerigene în curs și markeri mai severi de cașexie, povară.

Mediul de masă slabă a corpului a crescut în grupul tratat cu anamorelin în comparație cu placebo, atât în ​​ROMANA 1 (0,99 kg, CI 95%: 0,61-1,36 față de -0,47 kg, IC 95%: -1,00-0,21, P <0,0001) și ROMANA 2 0,65 kg, CI 95%: 0,38-0,91 versus -0,98 kg, CI 95%: -1,49 până la -0,41; P <0,0001) și a fost observat în mod constant în toate subgrupurile. Rezistența mediană a mânerului a rămas neschimbată în ambele studii.În subgrupul de bărbați tratați în ROMANA 1, rezistența mediană a mânerului a fost îmbunătățită în brațul anamorelin: -0,76 kg, IC 95%: -1,56 până la -0,11 versus -2,51 kg, CI 95: -3,96 până la -1,37; P = 0,024.Tratamentul cu anamorelin a determinat creșterea greutății corporale medii și ameliorarea simptomelor medii anorexie-cachexie de la momentul inițial, timp de 12 săptămâni. În ambele cazuri, ameliorarea a fost evidentă în săptămâna 3 de tratament și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de studiu. Supraviețuirea medie la 1 an nu a fost diferită între grupurile de studiu. Evenimentele adverse legate de tratament au fost mai puțin frecvente, ușoare și similare cu cele raportate anterior. Acestea au inclus hiperglicemie de grad 1-2 (5% în brațul anamorelin versus 3% în brațul cu placebo în ROMANA 1, 4% în brațul anamorelin față de 1% în brațul cu placebo în ROMANA 2) și 1-2 grade gastrointestinale (6% în anamorelin brat versus 2% în brațul cu placebo în ROMANA 1; 2% în brațul cu anamorelin față de 2% în brațul cu placebo în ROMANA 2). 

ROMANA 3 a fost un studiu de prelungire a siguranței a două studii de fază 3, dublu-orb, care au evaluat siguranța și eficacitatea anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansați cu cașexie. Pacienții cu conservat Grupul de cooperare orientală orientală ≤2 după terminarea celor 12 săptămâni  în studiile ROMANA 1 sau ROMANA 2 (0-12 săptămâni) s-au putut înscrie în ROMANA 3 și pot continua să primească anamorelin 100 mg sau placebo o dată pe zi pentru o doză suplimentară de 12 (12-24 săptămâni).Obiectivul primar al medicamentului ROMANA 3 a fost siguranța / tolerabilitatea anamorelinului (12-24 săptămâni). Obiectivele secundare au inclus modificări ale greutății corporale, rezistenței mâinii (HGS) și sarcinii asupra simptomelor (0-24 săptămâni).

Dintre cei 703 de pacienți care au completat ROMANA 1 și ROMANA 2, 513 pacienți au intrat în ROMANA 3 (anamorelin, N =   345, vârsta medie 62.0 ani; placebo, N =   168; vârsta medie de 62,2 ani).În timpul studiului ROMANA 3, grupurile anamorelin și placebo au prezentat incidențe similare ale evenimentelor adverse (TEAE, 52,2% față de 55,7%), grade ≥3 TEAE (22,4% față de 21,6%) și TEAE serioase (12,8% versus 12,6%). Au existat 36 de decese (10,5%) și 23 (13,8%) decese în grupul anamorelin și, respectiv, în grupul placebo; nici unul nu a fost legat de droguri. Îmbunătățirile în greutatea corporală și simptomele de anorexie-cașexie observate în studiile inițiale au fost menținute în mod consecvent în 12-24 săptămâni. Anamorelin, comparativ cu placebo, a crescut în mod semnificativ greutatea corporală față de valoarea inițială a studiilor inițiale la toate punctele de timp ( P <   0,0001) și simptome anorexie-cașexie îmbunătățite în săptămânile 3, 6, 9, 12 și 16 ( P <   0,05). Nu sa observat nici o îmbunătățire semnificativă a HandGrigStrength în nici un grup.

În timpul studiului ROMANA 3 de 12-24 săptămâni, anamorelin a continuat să fie bine tolerat. Pe întreaga perioadă de tratament de la 0 la 24 de luni, greutatea corporală și sarcina simptomelor au fost îmbunătățite cu anamorelin.

Numărul de înregistrare în studiile clinice

ROMANA 2 ( NCT01387282 ) și ROMANA 3 NCT01395914 ).

2.3. Aminoacizi
În plus, pentru a fi necesare pentru sinteza proteinelor, aminoacizii liberi (FAA) acționează de asemenea ca regulatori ai metabolismului proteic. În particular, plasma FAA, care reprezintă chiar și o mică parte a bazinului total de aminoacizi, este principala sursă de compuși azot activ metabolic. Dintre FAA, aminoacizii esențiali EEA au fost raportați că stimulează sinteza proteinelor și inhibă degradarea proteinelor. Un astfel de rol este jucat în principal de cei trei aminoacizi cu catenă ramificată (BCAA), în special de LEUCINA.

Modificările metabolismului aminoacizilor sunt trăsături frecvente în pierderea musculară indusă de cancer. Reducerea absorbției de aminoacizi a fost observată în general la pacienții cu cancer, în principal datorită apariției anorexiei, care, de asemenea, duce la scăderea secreției de insulină. Atât disponibilitatea scăzută a aminoacizilor, cât și nivelurile de insulină inhibă calea anabolizantă dependentă de mTOR, determinând scăderea nivelurilor de sinteză a proteinelor și stimularea degradării proteinelor. Inhibarea semnalizării mTOR în casexia cancerului este impusă de citokinele PROinflamatorii [1].

Reducerea absorbției de aminoacizi în mușchi a fost de asemenea raportată că derivă din transportul modificat al aminoacidului. Într-adevăr, în musculatura soleus a șobolanilor care poartă tumori, activitatea sistemului A a scăzut, în timp ce sistemele L și ASC nu s-au observat modificări [54].

De interes, s-a demonstrat că TNFa afectează transportul de aminoacizi la șobolanii care poartă tumori [55]. Nivelurile plasmatice de GLUTAMINA s-au dovedit a fi reduse semnificativ la șobolanii care poartă tumori în ceea ce privește animalele sănătoase [56]. De interes, disponibilitatea redusă a GLUTAMINEI ar putea activa proteina kinazică activată de senzorul metabolic adenozin monofosfat (AMPK, vezi mai jos;

În cele din urmă, oxidarea LEUCINEI a fost semnificativ crescută în mușchiul șobolanilor care poartă hematomul Yoshida AH-130 [58].

În mod consecvent, a fost raportată activitate sporită a BCAA dehidrogenazei la șobolanii care purtau carcinomul Walker 256 [59].

Mai multe studii au propus suplimentarea cu aminoacizi ca mijloc de îmbunătățire a pierderii musculare induse de cancer.

În modelele experimentale de cașexie de cancer, s-a demonstrat că BCAA atenuează pierderea masei musculare. Mecanismele care stau la baza unui astfel de efect nu sunt clare, deși au fost ipoteza downregularea degradării proteinelor și stimularea sintezei proteinelor [60].

Mai recent, modificările metabolomice au fost propuse a fi baza efectelor pozitive exercitate de o dietă bogată în LEUCINA asupra cașexiei la șobolanii purtători ai carcinomului Walker 256, în absența efectelor asupra masei tumorale [61].

În ceea ce privește studiile clinice, BCAA au fost propuse pentru ameliorarea anorexiei [62], îndepărtând astfel, cel puțin parțial, una dintre mecanismele care implică reducerea absorbției de aminoacizi. Alte studii au susținut rolul benefic al BCAA asupra metabolismului proteinelor musculare, deși acest lucru ar trebui confirmat de studii mai mari randomizate, orb, controlate cu placebo [63].

S-a arătat că beta-hidroxi-beta-metilbutiratul (HMB), un metabolit al LEUCINEI, opreste pierderea musculară în casexia cancerului experimental, în principal prin inhibarea degradării proteinelor, mai degrabă decât prin stimularea sintezei proteinelor [63]. Recent, HMB a fost propus a fi mai eficace decât LEUCINA în prevenirea pierderii în greutate corporală la animalele purtătoare de tumori [64]. Un astfel de efect, totuși, ar putea depinde de modelul de sistem ales, deoarece HMB nu pare să moduleze masa musculară la șoareci purtând tumora C26 (Costelli și colab., Observații nepublicate). Situația este și mai confuză în casexia umană. creșteri ale valorilor hemoglobinei și ale lipsei de grăsime au fost raportate la pacienții cu cancer avansat, cărora li sa administrat un supliment nutrițional conținând HMB, arginină și glutamină [65, 66]. Un alt studiu, cu toate acestea, nu a fost în măsură să demonstreze un efect benefic al aceluiași supliment la pacienții cu cancer [67], sugerând că eficacitatea HMB în practica clinică este încă neclară și merită investigații suplimentare.

Suplimentarea cu GLUTAMINA a fost raportată pentru atenuarea pierderii proteinelor musculare la pacienții cu cancer [68], precum și pentru îmbunătățirea echilibrului energetic la șobolanii care purtau tumora Walker 256 [69](desi , ca si in cazul GLUCOZEI SIMPLE. as evita GLUTAMINA SIMPLA in cancer pentru ca celula de cancer traieste din fermentarea GLUCIDELOR SI GLUTAMINEI – de exemplu  https://www.nature.com/articles/cddis2014513 ; http://www.mdpi.com/1422-0067/16/9/22830/htm).

combinatia HMB GLUTAMINA L-ARGININA pare benefica pentru combaterea casexiei induse de cancer:

Pacienții cu tumori solide care au demonstrat o pierdere în greutate de cel puțin 5% au fost luați în considerare pentru studiu. Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-o manieră studiu clinic dublu-orb fie la un amestec izonitrogen de control al aminoacizilor neesențiali, fie la un tratament experimental care conține beta-hidroxi-beta-metilbutirat (3 g / zi), L-arginină (14 g / L-glutamină (14 g / zi [HMB / Arg / Gln]). Rezultatele primare măsurate au fost modificarea masei corporale și a masei fără grăsimi (FFM), care au fost evaluate la 0, 4, 8, 12, 16, 20 și 24 de săptămâni.

Treizeci și doi de pacienți (14 de control, 18 HMB / Arg / Gln) au fost evaluați la vizita de 4 săptămâni. Pacienții suplimentați cu HMB / Arg / Gln au obținut 0,95 +/- 0,66 kg de masă corporală în 4 săptămâni, în timp ce subiecții de control au pierdut 0,26 +/- 0,78 kg în aceeași perioadă de timp. Acest câștig a fost rezultatul unei creșteri semnificative a mase fara grasimi FFM în grupul suplimentat cu HMB / Arg / Gln (1,12 +/- 0,68 kg), în timp ce subiecții suplimentați cu control au pierdut 1,34 +/- 0,78 kg FFM (P = 0,02 ). Răspunsul la 24 de săptămâni de suplimente a fost evaluat printr-o analiză statistică intentivă de tratament. Efectul HMB / Arg / Gln asupra creșterii masei fara grasimi FFM a fost menținut în decursul celor 24 de săptămâni (1,60 +/- 0,98 kg; contrastul patrat în timp, P <0,05).

Nu a existat nici un efect negativ al tratamentului asupra incidenței efectelor adverse sau a măsurilor privind calitatea vieții.

Amestecul de HMB / Arg / Gln a fost eficient în creșterea masei corpolare fara grasimi FFM a cancerului avansat (stadiul IV). Motivele exacte ale acestei îmbunătățiri vor necesita investigații suplimentare, dar ar putea fi atribuite efectelor observate ale HMB asupra ratelor de încetinire a defalcării proteinelor, cu îmbunătățiri ale sintezei proteinelor observate cu arginină și glutamină.

Arginina și nucleotidele sunt studiate ca imunoterapice-ingrediente în formule de hrănire enterală în chirurgie și pacienții tratati cu radiații. Atunci când formulele enterulare imunomodulatoare au fost date pacienților supuși unei intervenții chirurgicale de cancer, acolo au fost tendințe pozitive spre creșterea răspunsului imunitar și reducerea infecțiilor postoperatorii [72 – 77]. Un studiu în domeniul cancerului pacienții care au primit radioterapie au prezentat imunitate sporită. Îngrijirea nutrițională medicală depinde de necesitățile nutriționale și metabolice ale pacientului, care sunt legate de stadiul cancerului, o reacție celulară în grupul tratat cu terapie enterală imunosupresoare [74]. Meta-analizele studiilor de control randomizat au aratat ca pacientii supusi unei interventii chirurgicale majore
(inclusiv pentru cancer) au redus ratele complicațiilor infecțioase și durata de ședere în spital atunci când este administrată o nutritie îmbunătățita imunitar mai degrabă decât o hrană izocalorică standard, izotonitrogenă [78-81]. Acesta este un domeniu promițător al cercetării nutriționale

Sunt disponibile date promițătoare cu privire la posibilitatea de a trata gazdele canceroase cu L-CARNITINA, un derivat de aminoacizi care joacă un rol în metabolismul acizilor grași (omega 3 )și producția de energie [63].

studiu clinic uman L -CARNITINA -casexie indusa de cancer:

Am examinat 152 și am inscris 72 de pacienți care sufereau de cancer pancreatic avansat într-un studiu prospectiv, multicentric, controlat cu placebo, randomizat și dublu-orb, pentru a primi L-carnitină orală (4 g) sau placebo timp de 12 săptămâni. La intrare, pacienții au raportat o pierdere medie în greutate de 12 ± 2,5 (SEM) kg. În timpul tratamentului, indicele de masă corporală a crescut cu 3,4 ± 1,4% sub L-carnitină și a scăzut (-1,5 ± 1,4%) în martori (p <0,05). Mai mult, starea nutrițională (masa celulelor corporale, grăsimea corporală) și parametrii calității vieții s-au îmbunătățit sub L-carnitină. A existat o tendință spre o supraviețuire globală crescută în grupul L-carnitină (mediană 519 ± 50 d față de 399 ± 43 d, nu semnificativă) și spre o ședere redusă în spital (36 ± 4d față de 41 ± 9d, ns).

Deși aceste date sunt preliminare și necesită confirmare, ele indică faptul că pacienții cu cancer pancreatic pot avea un beneficiu relevant din punct de vedere clinic din suplimentele orale ieftine și bine tolerate de L-carnitină.

3. Metabolismul energetic
Un echilibru energetic negativ, generat în general atât de reducerea producției, cât și de creșterea cheltuielilor, este un eveniment frecvent la pacienții cu cancer. În timp ce cheltuielile pentru energia de repaus (REE) cresc frecvent, probabil datorită termogenezei sporite, apariția unei activități fizice reduse, în special la pacienții cu cancer avansat, conduce în mod paradoxal la o scădere netă a cheltuielilor totale de energie. Creșterea termogenezei este în concordanță cu observația că, în cazul animalelor care prezintă tumori casectice, expresia proteinei de decuplare specifică a țesutului adipos (BAT- 1) (UCP1) este mai mare decât în ​​cazul controalelor, în timp ce UCP2 (omniprezent) și UCP3 în grade BAT și musculare) crește doar în mușchii scheletici [70]. În mod similar, nivelele de mRNA ale mușchilor UCP3 au fost mai mari în scăderea în greutate decât în ​​cazul pacienților fără cancer care au pierdut în greutate sau al martorilor [71].

Creșterea REE în casexia de cancer nu este o observație nouă; totuși, recent, mecanismele care stau la baza încep să fie clarificate. Un punct central în această privință este jucat de compartimentul MITOCONDRIILOR musculare, care este puternic afectat în gazdele tumorale. Într-adevăr, atât modificările morfologice [72, 73], cât și cele funcționale [74, 75] au fost raportate la animalele experimentale cu tumori. În special, decuplarea mitocondrială și capacitatea redusă de oxidare au fost asociate cu schimbarea miofiberului de la fibrele oxidative la glicolitice [73]. Deteriorarea compartimentului mitocondrial duce la scăderea producției de ATP, ceea ce duce la un deficit energetic care devine și mai grav, deoarece este cuplat cu REE cu creștere constantă. În mod concret, nivelurile ATP reduse și activitatea crescută a senzorului de energie AMPK s-au arătat în mușchiul animalelor purtătoare de tumori [72, 73]. Lipsa unei alimentări adecvate duce la compromiterea funcției celulare și la reducerea generării forței contractile, ceea ce duce la pierderea masei musculare și a forței.

Mai mulți factori pot duce la alterarea mitocondrială a mușchilor scheletici. Dintre acestea, CITOKINELE PROinflamatorii joacă un rol major.

Într-adevăr, s-a raportat că activarea NF-kB indusă de TNFa reduce atât capacitatea de oxidare a mușchilor, cât și expresia factorilor care reglează biogeneza mitocondrială. Observații similare au fost raportate atunci când alte căi de inflamație, cum ar fi IL-6 / STAT3 sau TGFβ / Smad3, sunt activate deasupra nivelelor fiziologice [76]. În plus față de mediatorii PROinflamatori, STRESUL OXIDATIV, datorat nivelurilor reactive de oxigen și de azot care depășesc capacitatea compensatorie a sistemelor antioxidante intracelulare, contribuie la afectarea funcției mitocondriale. În acest sens, există mai multe studii care susțin implicarea stresului oxidativ în pierderea musculară indusă de cancer, deși încă nu există dovezi clare despre cauzalitate [77] (Ballarò et al., Date nepublicate;

INFLAMATIA SI STRESSUL OXIDATIV AFECTEAZA MITOCONDRIILE SI PRODUC CANCER

.

Figura 2: Mechanisme prin care inflammatia influenteaza energia celulara

Fiind mitocondriile esențiale pentru menținerea metabolismului muscular oxidativ, pot fi activate căile de urgență pentru a evita disfuncția mitocondrială. În special, se promovează biogeneza și dinamica mitocondrială, precum și eliminarea organelor deteriorate, în principal prin mitofagie (figura 2).

În rest, funcționarea defectuoasă a traseelor ​​de urgență ar putea declanșa acumularea de mitocondrii modificate, ceea ce ar duce la reducerea metabolismului oxidativ al mușchilor. În această privință, s-a arătat că expresia receptorului-γ activator al proliferării peroxizomului-γ (PPAR-γ) (PGC-1α), reglajul principal al biogenezei mitocondriale și a metabolizării oxidative, a fost redusă în mușchiul scheletic al tumorii (78), deși nu este o constatare constantă [73, 79].

Dinamica mitocondriilor, reprezentând echilibrul dintre procesele de fisiune și fuziune, s-a dovedit a fi modificată atât în ​​casexia de cancer experimentală, cât și în cazul pacienților cu cancer [78, 80]. Din acest punct de vedere, dinamica mitocondriilor afectate ar putea conduce la hiperactivarea defalcării proteinelor musculare, probabil prin căi în funcție de AMPK și FoxO, eventual ducând la pierderea musculară [81, 82].

Autofagia (MITOFAGIA) este principalul mecanism responsabil pentru eliminarea mitocondriilor modificate. De asemenea, s-a raportat că mitofagia este afectată în casexia cancerului, după cum se arată prin observația că mRNA Bnip3L și Parkin1 a crescut în mușchiul pacienților cu cancer [17]. În mod similar, nivelurile de proteine ​​Bnip3L au fost crescute în mușchiul șoarecilor care purtau carcinom pulmonar Lewis [73]. În ansamblu, aceste observații sugerează că, pe lângă biogeneza și dinamica mitocondriilor, eliminarea lor este perturbată în mușchii scheletici ai gazdei tumorale, contribuind astfel la disfuncția mitocondrială și la reducerea metabolismului oxidativ al mușchilor.

Au fost propuse mai multe strategii pentru îmbunătățirea metabolismului energetic prin acțiunea asupra mitocondriilor.

Primul și cel mai simplu, cel puțin teoretic cel puțin, este antrenamentul de EXERCITII FIZICE, în special o combinație de exerciții de rezistență si anduranta. Aceste două tipuri de formare afectează obiective diferite, dar complementare, fiind capabile să îmbunătățească producția de forță și, respectiv, adaptările metabolice. O relevanță deosebită este observarea că antrenamentul de anduranță a fost raportat pentru a mări numărul de mitocondrii și pentru a conduce miofiber de tip trecerea de la glicolitice la oxidativ, țintesc astfel în mod specific modificările care apar în mod caracteristic în mușchii scheletici a gazde tumorale. Cu toate acestea, aceste efecte potențial favorabile pot fi exploatate doar prin practicarea sistematică a exercițiului, chiar dacă la un nivel moderat.

Aceasta poate să nu fie o sarcină ușoară la pacienții cu cancer care prezintă frecvent oboseală cronică și comorbidități, ducând în final la intoleranță la exerciții fizice. Acest punct este susținut de observația că soarecii purtători de C26 nu au beneficiat de formare de exerciții fizice, sugerând că efortul de  exercitiu fizic animalele deja compromise a fost mai degrabă dăunător decît protector [73]. În mod constanțial, exercițiul excesiv de anduranță a fost asociat cu o creștere a fisiunii mitocondriale în absența inducției mitofagiei [83].

În ultimii ani, POSIBILITATEA DE A IMITA EFECTELE EXERCTIILOR FIZICE CU MEDICAMENTE a câștigat un consens în creștere. Partea pozitivă este că această strategie va permite depășirea atât a slabei respectări a pacientului pentru a-și desfășura activitatea de formare cât și a apariției posibilelor intoleranțe la exerciții fizice. Partea negativă este că, în general, medicamentele  care mimează exercițiile nu recapitulează complet efectele exercitiului fizic în sine. În acest sens, aceste medicamente nu ating ținta corectă; cu toate acestea, acestea ar putea constitui un bun compromis atunci când nu pot fi propuse pacienților instruirea la exerciții fizice.

În prezent, mai multe opțiuni au fost investigate ca strategii de imitare a exercițiilor fizice. În timp ce majoritatea dintre ele sunt farmacologice, a fost propusă și o abordare genetică. Aceasta din urmă constă în manipulări capabile să mărească nivelurile de PGC-1α în mușchiul scheletic. În acest sens, au fost raportate capacități îmbunătățite de efort și metabolism oxidativ la șoareci care supraexprimă acest factor în muschi, asemănător cu fenotipul indus de antrenamentul de anduranță [84]. S-a arătat că supraexpresia PGC-1a interferează cu atrofia musculară indusă de activarea căii TWEAK-Fn14 [85] și de ameliorarea pierderii musculare induse de cancer la șoarecii purtători de tumori [73,86], deși datele contrastante au fost raportate anterior [87] ].

Au fost propuse mai multe clase de medicamente pentru a modula metabolismul energetic, printre care activatorii AMPK, sirtuin 1 (SIRT1) și trimetazidină (TMZ).

Compuși diferiți cum ar fi RESVERATROL , METMORFIN, QUERCETIN și AICAR pot activa AMPK [88]. În acest sens, s-a demonstrat că administrarea AICAR afectează capacitatea de efort fizic, consumul de oxigen și oxidarea acidului gras [89]. Atrofia musculară indusă de angiotensina II a fost prevenită prin tratamentul cu AICAR. Acest medicament a dezvăluit, de asemenea, posibilitatea de a activa autofagia și de a îmbunătăți fenotipul muscular atât la șoarecii dystrophic mdx, cât și la animale  care poartă tumora C26 [16, 90].

S-a demonstrat că administrarea de METMORFINA îmbunătățește sarcopenia îmbătrânirii și pierderii musculare la pacienții cu arsură severă [91, 92] și a fost propusă a fi utilă pentru a trata pierderea musculară în casexia de cancer [93].

2DG+METMORFINA este o combinatie buna

Activarea AMPK poate fi, de asemenea, indusă de RESVERATROL, așa cum s-a demonstrat prin observația că șoarecii cu deficit de AMPKα1 sau AMPKα2 au fost refractari la creșterea indusă de resveratrol atât a biogenezei mitocondriale, cât și a capacității de efort de anduranță [94]. În mod consistent, bărbații obezi care au primit resveratrol au prezentat o inflamație îmbunătățită, activarea AMPK și creșterea expresiei nivelurilor de proteine ​​PGC-1a și SIRT1 [95]. În cele din urmă, s-a raportat o peptidă stabilizatoare AMPK pentru a îmbunătăți pierderea țesutului adipos alb în gazde tumorale [96].

SIRT1 aparține unei clase de deacetilaze dereglate în îmbătrânire și în diferite boli cronice, inclusiv cancer. SIRT1 este, de asemenea, implicat în reglementarea homeostaziei energetice; expresia sa este indusă ca răspuns la restricția calorică [97] și poate fi activată în mușchiul scheletic prin AMPK [98]. Supraexpresia specifică a SIRT1 în mușchi a dus la o tranziție rapidă la tip miofiber, producând un fenotip oxidat. În mod consecvent, șoarecii transgenici SIRT1 specifici mușchiului expuși la postul sau denervarea au prezentat o expresie redusă a atrogenilor în comparație cu partenerii de tip sălbatic [99]. În final, fenotipul muscular îmbunătățit a fost raportat la șoarecii transgenici mdx / SIRT1 [100]. Pe lângă AMPK, resveratrolul activează și SIRT1. În această privință, o parte din efectele descrise mai sus exercitate de resveratrol derivă din modulațiile dependente de SIRT1 ale stării de acetilare PGC-1a [101]. Activatorii selectivi SIRT1 selectivi precum SRT2104 sunt de asemenea disponibili [102, 103]. Profilul lipidic al plasmei și sensibilitatea la insulină au fost îmbunătățite la voluntari sănătoși prin administrarea SRT2104 [102, 104]. Foarte puține studii sunt de fapt disponibile despre acțiunea SRT2104 atât asupra masei musculare, cât și asupra funcției. În acest sens, SRT2104 părea să reducă epuizarea masei musculare datorită postului sau inactivității [105], cel puțin parțial prin creșterea expresiei PGC-1α [105].

TMZ este un modulator metabolic care blochează oxidarea acidului gras, transferând producția de ATP la oxidarea glucozei și îmbunătățind metabolismul energiei celulare. Într-adevăr, sinteza ATP prin oxidarea p-acizilor grași necesită mai mult oxigen decât oxidarea glucozei [106]. De-a lungul acestei linii, trecerea la oxidarea glucozei îmbunătățește utilizarea oxigenului disponibil, potențiând eficiența metabolică și funcția musculară scheletică. S-a demonstrat că TMZ crește mărimea miotuburilor de cultură [107] și îmbunătățește metabolismul inimii și capacitatea de efort la pacienții care suferă de angină cronică stabilă [108]. La administrarea la animalele în vârstă, TMZ a determinat o creștere a forței musculare [109]. În cele din urmă, tratamentul șoarecilor care poartă tumori C26 cu TMZ a semănat cu unele dintre beneficiile declanșate de exercițiu, printre care schimbarea fenotipului miofiber rapid, lent, reglarea PGC-1α, creșterea metabolismului oxidativ și creșterea rezistenței la strângere (Molinari et al. ).

Relevanța oxidării acizilor grași la cașexie este susținută de un studiu recent care arată că mai multe linii de celule tumorale sunt capabile să elibereze mediatori proinflamatori, ducând la oxidarea acidului gras îmbunătățită și la activarea semnalizării dependente de p38 în mușchiul scheletic, cu mult înainte de risipirea țesuturilor are loc. În plus, același studiu a arătat, de asemenea, că tratamentul animalelor purtătoare de tumori cu ETOMOXIR, un inhibitor al oxidării acizilor grași, a salvat atât masa musculară, cât și greutatea corporală [110].

4. Concluzii
O rețea complexă de modificări metabolice susținute de  HIPERCATABOLISM, DEFICIT ENERGETIC și INFLAMATIE SISTEMICA reprezintă mediul subiacente pentru cașexia cancerului. În timp ce devine evident detectabil la pacienții cu cancer avansat, astfel de perturbări pot avea loc foarte devreme în cursul bolii, cel puțin la nivel molecular.

Proteze și dismetabolismul energetic în cașexie sunt destul de bine recunoscute; cu toate acestea, strategiile terapeutice disponibile, deși frecvent promițătoare din punct de vedere preclinic, nu au ajuns încă la validare pentru a fi utilizate în practica clinică. Mai multe medicamente identificate prin studii experimentale sunt în prezent testate în studiile clinice pentru capacitatea lor de a îmbunătăți metabolismul muscular la pacienții cu cancer. Alte strategii emergente sunt cele care vizează interferența cu MICROBIOTA /FLORA INTESTINALA, raportată anterior pentru ameliorarea cașexiei într-un model preclinic [111].

Rezultatele disponibile ale studiilor experimentale și clinice, cu toate acestea, au indicat în mod clar că terapiile cu o singura țintă nu vor avea cu succes succes în tratamentul cașexiei. În acest sens, viziunea unei abordări multidirecționale, adaptată selectiv și, ori de câte ori este posibil, personalizată, câștigă un consens în creștere. O astfel de abordare nu ar trebui să se bazeze numai pe consiliere nutrițională și tratamente farmacologice cu medicamente ANTIINFLAMATORII și ANTICATABOLICE, dar include, de asemenea, antrenament pentru EXERCITII FIZICE și / sau agenți de imitație a exercițiilor fizice. În acest sens, mimeticii de exercițiu  fizic ar putea nu numai să înlocuiască antrenamentul pentru exerciții fizice în cazul pacienților epuizați, ci și să îmbunătățească toleranța la exerciții fizice și eficacitatea la persoanele precasecctice, amplificând astfel acțiunea benefică a exercițiului în sine.

studiu clinic Randomizat de faza III cu cinci brate diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer Cachexia:

332 de pacienți care au fost evaluați cu sindrom de anorexie / cașexie legată de cancer au fost repartizați aleatoriu la unul din cele cinci brațe de tratament: brațul 1, medroxiprogesteron (500 mg / zi) sau megestrol acetat (320 mg / zi); brațul 2, suplimente orale cu acid eicosapentaenoic; brațul 3, L-carnitină (4 g / zi); brațul 4, talidomidă (200 mg / zi); și brațul 5, o combinație a celor de mai sus. Durata tratamentului a fost de 4 luni.

Analiza varianței a arătat o diferență semnificativă între brațele de tratament. O analiză post hoc a arătatsuperioritatea brațului 5 față de ceilalți pentru toate obiectivele primare. 

O analiză a modificărilor față de valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în brațul 5.

REE a scăzut semnificativ și oboseala sa îmbunătățit semnificativ în brațul 5. Apetitul a crescut semnificativ la brațul 5; 

interleukina (IL) -6 a scăzut semnificativ în brațul 5 și brațul 4;

 Gradul de performanță al grupului GPS și Est de cooperare oncologică (ECOG PS) a scăzut semnificativ în brațul 5, brațul 4 și brațul 3.

Toxicitatea a fost destul de neglijabilă și a fost comparabilă între brate

Cel mai eficient tratament din punct de vedere al tuturor celor trei obiective primare de eficacitate și apetitului secundar al apetitului, IL-6, GPS și ECOG PS a fost regimul combinat care a inclus toți agenții selectați.

Randomizat, studiu clinic de fază III, al unui tratament combinat cu carnitină + celecoxib ± megestrol acetat pentru pacienții cu sindrom anorexie / cachexie asociata cancerului:

60 de pacienți eligibili au fost repartizați aleatoriu pentru: braț 1, L-carnitină 4 g / zi + Celecoxib 300 mg / zi sau braț 2, L-carnitină 4 g / zi + celecoxib 300 mg / zi + megestrol acetat 320 mg / oral.

Toți pacienții au primit ca tratament de bază polifenoli 300 mg / zi, acid lipoic 300 mg / zi, carbocisteină 2,7 g / zi, vitamina E, A, C. Durata tratamentului a fost de 4 luni. Dimensiunea estimată a eșantionului a fost de 60 de pacienți.

Rezultatele nu au evidențiat o diferență semnificativă între brațele terapeutice atât la nivelul primar cât și la cel secundar.

Analiza modificărilor de la valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în ambele brațe, precum și performanța fizică evaluată det6MinuteWalkTesr.

Toxicitatea era destul de neglijabilă și comparabilă între brate.

Rezultatele studiului prezent au arătat o non-inferioritate a brațului 1 (combinație de două medicamente) față de brațul 2 (combinație de două medicamente + megestrol acetat). Prin urmare, în practica clinică ar putea fi sugerată această modalitate simplă, fezabilă, eficientă, sigură, ieftină, cu un profil favorabil cost-beneficiu, abordarea cu două medicamente pentru punerea în aplicare a tratamentului cu CACS.

Un studiu clinic randomizat, de fază III, al unui tratament combinat pentru cașexia la pacienții cu cancer ginecologic: evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și asupra calității vieții:

Un studiu clinic uman aleatoriu/randomizat de fază III a fost efectuat pentru a stabili cel mai eficient și cel mai sigur tratament pentru a îmbunătăți simptomele cheie în cazul pacienților cu cancer ginecologic avansați, adică masa corporală slabă (LBM), consumul de energie în repaus (REE), oboseala și calitatea vietii QoL. În plus, impactul brațelor de tratament asupra principalilor parametri metabolici și inflamatori, inclusiv proteina C reactivă (CRP), interleukina (IL) -6, factorul de necroză tumorală (TNF) -α, leptina și a glutation peroxidază. Schimbarea Scorului Prognostic Glasgow (GPS) în timpul tratamentului a fost, de asemenea, evaluată. Un total de 104 pacienți cu cancer ginecologic în stadiu avansat au fost înscriși și repartizați aleatoriu pentru a primi fie acetat de megestrol (MA), fie l-carnitină, celecoxib și antioxidanți (brațul 1) sau numai MA (brațul 2). Durata tratamentului a fost de 4 luni.

Bratul combinat a fost mai eficient decât brațul 2 în ceea ce privește masa slaba corporala LBM, consumul energetic repaus REE, oboseală și calitatea vietii QoL la nivel global. 

În ceea ce privește obiectivele secundare de eficacitate, apetitul pacientului a crescut și ECOGPS a scăzut semnificativ în ambele brațe. 

Parametrii de inflamație și de stres oxidativ IL-6, TNF-α, CRP și ROS au scăzut semnificativ în brațul 1, în timp ce nu sa observat o schimbare semnificativă în brațul 2.

Tratamentul combinat a îmbunătățit atât modificările imunometabolice, cât și calitatea vietii pacienților. Terapiile cu multimodalitate pentru cașexie ar trebui introduse în mod ideal în cadrul unui „cel mai bun tratament de susținere” care include gestionarea optimă a simptomelor și consilierea psihosocială atentă.

Un studiu randomizat de fază II de fezabilitate privind o intervenție multimodală(oemga 3, antiinflamatorii, exercitii fizice si nutritie) pentru administrarea cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic-aici

Nu în ultimul rând, tratamentele vizând prevenirea / corectarea modificărilor metabolice care stau la baza pierderii musculare induse de cancer ar putea, de asemenea, să influențeze terapiile orientate pe tumori, îmbunătățind eficacitatea lor și / sau sporind toleranța pacienților la chimioterapie. În plus, modulatorii metabolici ar putea, de asemenea, să afecteze în mod direct creșterea tumorală. Acesta este cazul, de exemplu, al exercițiului fizic, care a demonstrat că împiedică sau cel puțin întârzie creșterea tumorilor [112].

Beta-blocantul cu acțiune multiplă, ESPINDOLOL, a prezentat cel mai mare efect de creștere a greutății corporale în casexia de cancer în studiile de fază II până în prezent:

procesul ACT-ONE este un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, paralel, controlat cu placebo, cu fază II, la pacienții (25-80 ani) cu cancer colorectal de stadii III sau IV sau cu casexie legată de cancerul pulmonar fără celule mici, au testat două doze de ESPINDOLOL (un nou blocant beta neselectiv cu efecte centrale de 5-HT1a și cu agonist al receptorului parțial β2). Obiectivul primar a fost diferența dintre rata de schimbare a greutății pe parcursul a 16 săptămâni (model mixt cu efect mixt pentru măsuri repetate) între doza mare de ESPINDOLOL și placebo.

Optzeci și șapte de pacienți au fost randomizați centralizat în blocuri într-un raport de 3: 2: 1 [42 doză mare, 10 mg de două ori pe zi (bd): 31 placebo: 14 doză mică, 2,5 mg bd].

Doze mari de ESPINDOLOL au produs o creștere în greutate semnificativă statistic și clinic (+0,54 kg / 4 săptămâni, CI 95% CI 0,38-0,70) comparativ cu o pierdere în greutate pe placebo (-0,21 kg / 4 săptămâni, 95% CI -0,37-0,05) ; P <0,0001.

ESPINDOLOL cu doză mare a produs o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a masei musculare slabe, în timp ce modificările în masa de grăsime au fost neutre.

Rezistența la manevrarea mâinilor în mod semnificativ (doza ridicată -1,15 ± 0,7 kg, schimbarea placebo -3,51 ± 0,8 kg schimbare la 4 săptămâni, P = 0,0134), puterea de alpinism în trepte și testul de mers pe jos de 6 minute, doză ESPINDOLOL.

Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește semnalele de siguranță sau supraviețuirea între grupurile de tratament, deși un exces numeric de dispnee a fost observat la doze mari de ESPINDOLOL (19,1%) comparativ cu placebo (3,2%)

Acest studiu pozitiv a arătat că ESPINDOLOL 10 mg bd a reversat în mod semnificativ pierderea în greutate, masa îmbunătățită a lipidelor fără grăsimi și menținerea masei de grăsime în cazul cancerului colorectal avansat și a cașexiei legate de cancerul pulmonar fără celule mici.

Acest lucru a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a rezistenței mânerului, susținând investigarea suplimentară a ESPINDOLOL  de 10 mg bd pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer.

majoritatea efectelor tratamentului pentru doza mică sunt  între doză mare și placebo, sugerând că poate exista un răspuns al dozei la efectele ESPINDOLOL

Nu există un agent terapeutic general aprobat pentru tratamentul sau prevenirea cașexiei cauzate de cancer.Autorii au căutat în Registrul Central al Cochrane de studii controlate, MEDLINE și EMBASE în iunie 2015 pentru a identifica trialurile controlate randomizate controlate comparând orice agent terapeutic cu placebo sau cu îngrijire obișnuită. Termenii de căutare includ cancerul, cachexia legată de cancer, scăderea în greutate și studiile randomizate controlate și s-au limitat la studiile de recrutare a pacienților umani, dar nu au fost limitate de limbaj.

Insulină prelungeste viata bolnavilor cancer in casexie

Insulina a fost studiată pentru efectele sale anti-lipolitice la 138 de pacienți cu afecțiuni maligne avansate ale gastrointestinului și cachexie indusa de cancer (scădere în greutate cu 2-3% din valoarea inițială și albumină <36 g / l)

Pacienții au fost randomizați să primească subcutanat o doză zilnică de 0.11 ± 0.05 U / kg / zi, cu o doză crescătoare, pentru a se apropia de la 10 până la 16 U / zi + cel mai bun tratament de susținere (BSC) (indometacin, tratament cu eritropoietină și îngrijire nutrițională) sau BSC numai fără placebo. BSC a inclus indometacin 25-50 mg pe cale orală de două ori pe zi, eritropoietină recombinantă de 12 000-40 000 UI / săptămână și o îngrijire nutrițională specializată pe baza unor criterii pre-specificate. Rezultatele măsurilor au inclus compoziția corporală utilizând absorbtivometria cu raze X cu energie duală, chimia sângelui, calorimetria indirectă pentru consumul de energie de repaus, testul de efort maxim și QOL folosind SF-36 și EORTC QOL40). Tratamentul cu insulină timp de 193 ± 139 zile a stimulat în mod semnificativ aportul de carbohidrați și creșterea cantității de grăsimi întregi fără a afecta masa țesutului slab fără grăsimi. Nu s-a înregistrat nici o îmbunătățire a capacității maxime de efort fizic sau a activității fizice spontane. Nu a existat nici o îmbunătățire a apetitului, a greutății corporale sau a calitatii vietii QOL. În plus, s-au observat diferențe semnificative în nivelurile de acizi grași serici între cele două grupe. A existat o prelungire a supraviețuirii la grupurile tratate cu insulină, 224 ± 163 zile, comparativ cu nici un tratament, 175 ± 148 zile (P ≤ 0,03)

Lundholm K, Körner U, Gunnebo L, et al. Insulin treatment in cancer cachexia: effects on survival, metabolism, and physical functioning. Clin Cancer Res. 2007;13:2699–2706. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2720. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

ENOBOSARM

-1-3mg mg pe zi-

Cel mai convingător studiu publicat înainte de acest raport a fost un studiu de fază II a ENOBOSARM (GTx-024; GTx, Memphis, TN, SUA), un modulator selectiv al receptorului androgen care a arătat o creștere semnificativă a masei totale de carne slabă cu enobosarm 1 mg: creștere mediană de 1,5 kg, interval de la 2,1 până la 12,6, P = 0,0012, enodosarm 3 mg: creștere mediană de 1,0 kg, -4,8 până la 11,5, P = 0,046) dar nu în grupul placebo (median 0,02 kg, 6,7; P = 0,88).Două studii clinice de fază III ale enobosarmului în casexia cauzată de cancer au arătat totuși rezultate incoerente. Obiectivele co-primare în ambele studii au fost o analiză a răspunsului la masa corporală slabă și puterea de a urca pe scări. Într-un studiu (studiu 514), LBM a fost îmbunătățită, în timp ce scara puterii de urcare nu a fost. În al doilea studiu (505), nici unul nu a fost îmbunătățit. Aceste studii au fost prezentate doar la conferințe și nu încă într-o publicație revizuită de colegi.

Au existat mai puține studii care au avut o abordare anticatabolică.  Într-un program clinic inițial și abandonat, inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei imidapril a fost studiat la 200 de pacienți cu unul dintre cele trei tipuri de cancer, iar ameliorarea greutății corporale a fost raportată în două cazuri (cancer colorectal și cancer pulmonar fără celule mici) dar nu în cel de-al treilea tip studiat (cancer pancreatic), nici în analiza pre-specificată a tuturor celor trei tipuri de cancer luate împreună.

Acesta este primul studiu de fază II cu privire la o terapie combinată anabolică și anticatabolică care arată efecte semnificative asupra masei lipsite de grăsimi și cea mai mare schimbare a greutății corporale, combinată cu un efect pozitiv asupra unei măsuri funcționale relevante, puterea de prindere manuală, încurajarea agentului care urmează să fie testat într-un studiu de fază III în casexia de cancer.

Medicina oxidativă și longevitatea celulară  Volume 2018, ID-ul articolului 7153610, 11 pagini  https://doi.org/10.1155/2018/7153610

Modularea metabolismului pentru ameliorarea pierderii musculare induse de cancer

Fabio Penna , ^1,2 Riccardo Ballarò , ^1,2 Marc Beltrá , ^1,2 Serena De Lucia , ^1,2 șiPaola Costelli ^1,2

¹ Departamentul de Științe Clinice și Biologice, Universitatea Torino, Turin, Italia
Institutul Interuniversitar de Micologie (IIM), Urbino, Italia

Corespondența ar trebui adresată Paola Costelli ; paola.costelli@unito.it

Primit 3 noiembrie 2017; Acceptat la 25 decembrie 2017; Publicat la 29 ianuarie 2018

Academic Editor: Giuseppe Filomeni

Copyright © 2018 Fabio Penna Cristian Gologan și colab. Acesta este un articol cu ​​acces deschis, distribuit sub licența Creative Commons Attribution License , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricționată pe orice suport, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.

Efectele anticasectice ale plantei naturale Coptidis rhizoma și berberină asupra șoarecilor care suferă de colon 26 / adenocarcinomul

Abstract

Am arătat anterior că planta naturală Coptidis rhizoma are un efect anticasectic la șoarecii nudi care poartă celule canceroase esofagiene umane. Am investigat în continuare acest fenomen prin examinarea efectului anticasetic al C. rhizoma la șoareci sângerini care purtau celule de carcinom de colon 26 / clona 20, care cauzează cașexia cu IL-6 după injectarea celulelor. Am evaluat parametrii nutritivi cum ar fi nivelul de glucoză din ser și pierderea țesutului adipos și a mușchilor la șoarecii purtători de tumori și non-tumorali tratați cu supliment de Coptidis  rhizoma (CR) sau cu o dietă normală. Nivelurile IL-6 la acei șoareci au fost cuantificate prin ELISA și RT-PCR în timp real. Suplimentarea cu Coptidis  rhizoma CR a atenuat în mod semnificativ scăderea în greutate la șoarecii purtători de tumori, fără a schimba aportul alimentar sau creșterea tumorală. Mai mult, acesti șoareci au menținut un nivel nutrițional bun. Nivelurile mRNA ale IL-6 în tumorile și splinele și nivelele de proteină IL-6 în tumori și seruri au fost semnificativ mai mici la șoarecii purtători de tumori tratați cu supliment Coptidis  rhizoma CR decât la cei tratați cu o dietă normală. Suplimentarea cu Coptidis  rhizoma CR nu a afectat aportul alimentar, greutatea corporală, parametrii nutriționali și nivelele IL-6 la șoarecii care nu poartă tumori.

Un studiu in vitro a arătat că C. rhizoma și componenta sa principală, berberină, au inhibat exprimarea ARNm IL-6 indusă de IL-1 într-o manieră dependentă de doză în celulele de colon 26 / clona 20. Rezultatele noastre au arătat că C. rhizoma exercită un efect anticasectic asupra șoarecilor transplantate de colonul 26 / clona 20 și că efectul său este asociat cu producerea de IL-6 tumorală. De asemenea, sugerăm că efectul său s-ar putea datora berberinei. 

plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe

http://www.activeherb.com/

http://www.activeherb.com/chineseherbs

http://www.activeherb.com/extract/huanglian.shtml

 

Cancer casexia este un sindrom paraneoplastic caracterizat prin pierdere în greutate, anorexie și slăbiciune profundă care apare la cele mai multe malignități. IL-6, un mediator produs de tumori sau gazdă ca rezultat al interacțiunii tumori-gazdă, se consideră că joacă un rol important în casexia indusă de cancer, sugerând că reducerea nivelului de IL-6 poate îmbunătăți cașexia sau malnutriția la pacienții cu cancer. 3 – 6 Într-adevăr, un anticorp anti-IL-6 receptor a fost demonstrat că împiedică cașexia indusă de cancer într-un model de rozătoare. De asemenea, acetatul de medroxiprogesteron (MPA), un derivat sintetic al progesteronului, are activitate anticachetică, probabil datorată în parte suprimării secreției de IL-6 din celulele tumorale. Astfel, blocarea funcției IL-6 poate fi o intervenție utilă pentru tratamentul pacienților cu sarcină cachectică. Deoarece acești pacienți au, de obicei, o calitate slabă a vieții, este esențial să le tratați cu efecte adverse minime. Aceste constatări și considerații ne-au determinat să căutăm un agent nou capabil să inhibe IL-6 cu toxicitate redusă.

Din punctul de vedere al furnizării unei terapii ușoare, ne-am concentrat pe utilizarea ierburilor în tratamentul cancerului. Într-un studiu anterior, am identificat Coptidis rizom ca agent care posedă o activitate antitumorală puternică. 8 , 9 De asemenea, am arătat că C. rhizoma a atenuat semnificativ scăderea în greutate la șoarecii nudi care poartă celulele canceroase esofagiene producătoare de IL-6 la o doză care nu modifică creșterea tumorală.Cu toate acestea, nu am reușit să clarificăm relația dintre IL-6 și efectul anticachetic al C. rhizoma în acest model. Un alt studiu a arătat că inocularea sc a colonului 26 / clona 20 de celule de carcinom de colon murin în șoareci syngeneic determină pierderea progresivă în greutate, țesutul adipos și pierderea mușchilor și alte tulburări de homeostazie asociate cu cașexia. Deoarece este probabil ca IL-6 să fie unul dintre mediatorii critici la acești șoareci care poartă carcinomul colon 26 / clona 20, am folosit acest model pentru a examina legătura dintre efectul anticachetic al C. rhizoma și IL-6. Probele au fost analizate prin RT-PCR și ELISA în timp real. Am măsurat mRNA de IL-6 și nivele de proteine ​​în țesuturile de șoareci tratați cu supliment de C. rhizoma (CR) sau cu dieta normală.

MATERIAL SI METODE

agenţi

Pulberea de Coptis rhizoma a fost făcută din Coptis japonica Makino prin fierbere în apă și uscare prin pulverizare la Tsumura (Tokyo, Japonia). 9 , 10 , 12 Berberina, o componentă majoră a C. rhizoma, a fost achiziționată de la Wako (Osaka, Japonia). Deoarece remediile pe bază de plante la om sunt administrate, în general, la cererea liberă a pacienților, am proiectat o dietă cu șoareci care conține planta sau berberina care a permis consumul zilnic gratuit. C. rhizoma a fost încorporată în dieta de creștere F1 la o concentrație finală de 1% (10 mg / g) sau 2% (20 mg / g), în timp ce berberina a fost adăugată la o concentrație finală de 0,1% (1 mg / g) 0,4% (4 mg / g) la Fermele Funabashi (Funabashi, Japonia). Pentru studiul in vitro , C. rhizoma a fost dizolvat în apă distilată la o concentrație de 30 mg / ml și berberina a fost resuspendată în DMSO la o concentrație de 6 mg / ml. Aceste soluții au fost preparate înainte de studiul in vitro și apoi amestecate în mediu de cultură. Concentrația finală de DMSO a fost menținută la <0,1% pentru a evita efectele sale inhibitoare asupra proliferării celulelor de colon 26 / clona 20. IL-1a de la șoarece a fost achiziționat de la PreproTech (Londra, UK).

Proiectarea studiilor pe animale

Șoareci BALB / c masculi de șase săptămâni au fost achiziționați de la Japan SLC (Hamamatsu, Japonia). Celulele Colon 26 / clona 20 (Centrul de Cercetare Nippon Roche, Kamakura, Japonia) au fost injectate sc (1 x 106 celule tumorale / animal) cu un ac de calibru 27 în cvadrantul abdominal inferior drept așa cum a fost descris anterior. 11 Volumele tumorilor au fost măsurate cu un șubler alunecător și calculate prin următoarea formulă: ( a× b ² ) / 2, unde a este mai mare și b este cea mai mică dintre cele două dimensiuni. 13 Dieta standard F1 de reproducere care conține berberină sau C. rhizoma a fost furnizată de la 4 zile înainte de injectarea celulelor de colon 26 / clona 20 până când animalele au fost ucise.Dieta de reproducere singură a fost administrată pentru controlul șoarecilor. Volumul tumorii și greutatea corporală au fost măsurate o dată la 2 zile după injectarea celulelor (fig.1a , b ). Alimentarea cu alimente a fost măsurată o dată la fiecare 2 zile pe tot parcursul experimentului și calculată ca medie a 3 șoareci per cuvă (Figura 1c ). Toți șoarecii au suferit dislocări cervicale la 14 zile după injectarea celulelor și probele de tumoare, ficat, splină și ser au fost colectate și depozitate la -80 ° C până la utilizare. Pentru a investiga efectele C. rhizoma asupra șoarecilor care nu poartă tumori, am stabilit două seturi de control bazate pe metoda descrisă de Bing și colab . 14 în grupul hrănit cu perechi, fiecare animal a fost hrănit cu perechi pentru a se potrivi cu aportul de hrană al unui șoarece cu colon 32 / clonă 20. În grupul hrănit în mod liber, toate animalele au fost hrănite în mod liber pe tot parcursul experimentului. Acești șoareci au fost tratați cu supliment CR sau cu o dietă normală. Toate experimentele pe animale au fost efectuate în conformitate cu liniile directoare ale Comitetului de îngrijire și utilizare a animalelor de la Universitatea de Medicină Yamaguchi.

figura 1

Deschideți în vizualizatorul de imagini PowerPoint

Efectul C. rhizoma asupra (a) greutății corporale, (b) creșterii tumorale și (c)consumului de alimente la șoareci purtând celulele de colon 26 / clona 20.Valorile reprezintă greutatea corporală medie, volumul tumoral și consumul de alimente pentru 9 șoareci din fiecare grup (cercuri solide, șoareci purtători de tumori cu dietă normală, pătrate deschise, șoareci purtători de tumori tratați cu dietă suplimentată cu CR). Barele indică SE. Celulele Colon 26 / clona 20 au indus cașexia atunci când au fost injectate în șoareci syngeneic. (a) Suplimentarea cu CR a atenuat semnificativ scăderea în greutate la șoarecii purtători de tumori comparativ cu cei hrăniți cu dieta normală ( p = 0,018 prin ANOVA cu 1 sens). (b, c)Nu s-au înregistrat diferențe statistice în ceea ce privește creșterea tumorală sau aportul alimentar între cele două grupuri experimentale.

Analiza parametrilor nutritivi

Au fost evaluați mai mulți parametri nutriționali, după cum sa descris anterior. 11 Greutatea carcasei, diferența de greutate între întregul corp și țesutul tumoral, a fost calculată. Pentru a determina întinderea țesutului adipos și a pierderii musculare, am cântărit țesutul adipos stâng epididimal stâng și, respectiv, mușchiul gastrocnemius stâng. Nivelurile de glucoză din sânge au fost determinate prin metoda enzimă-electrod cu glucozoxidază (GT-1640; Hoechst Marion Roussel, Tokyo, Japonia) conform instrucțiunilor producătorului.

Analiza cantitativă a nivelelor IL-6 mRNA

Plasmida folosită pentru a genera curba standard conține regiunea de codificare a IL-6 de șoarece inserată în vectorul pUC119 (Takara, Kyoto, Japonia). Secvențele nucleotidice au fost confirmate prin secvențierea ADN-ului (datele nu sunt prezentate). Plasmidul a fost utilizat ca ADN-ul template în intervalul de 10 ³ -108 copii. ARN-ul total de la celulele de colon 26 / clona 20 a fost extras cu Trizol (GIBCO, Bethesda, MD). Patru microlitri de ARN total (1 pg) s-au transcripționat invers în 16 pl de amestec RT 15 care conține 200 unități de transcriptază revers transcriptază virusului leucemiei murine Maloney (GIBCO) la 42 ° C timp de 1 oră. S-au utilizat două microlitri de soluție cADN (echivalent cu cADN de la 100 ng de ARN inițial) pentru amplificarea PCR în timp real (LightCycler System Version 3, Roche Diagnostics, Mannheim, Germania). Primerii utilizați pentru a detecta ARNm IL-6 de șoarece au fost 5′-tccagttgccttcttgggac-3 ‘(sens) și 5′-gtgtaattaagcctccactact tg-3’ (antisens), care dau un produs de 140 bp. Amestecul PCR conține 2 μl amestec master (LightCycler FastStart DNA Master SYBR Green I; Roche Diagnostics), 2,4 pl (4 mM) MgCl2, 1 pl (10 pmol) din fiecare primer, 11,6 pl apă distilată și 2 pl soluție de ADNc. Înainte de amplificare, amestecul de reacție a fost incubat timp de 10 minute la 95 ° C. Amplificarea a fost efectuată într-o procedură în ciclu în 3 etape constând din 40 de cicluri de denaturare la 95 ° C timp de 15 sec, recoacere la 55 ° C timp de 10 sec și prelungire la 72 ° C timp de 6 secunde. După protocolul de ciclism, temperatura a crescut gradual la o viteză de tranziție de 0,1 ° C / sec. Fluorescența tuturor reacțiilor a fost monitorizată pe toată schimbarea temperaturii pentru a detecta disocierea produselor PCR și pentru a genera o curbă de topire. Produsele PCR au fost cuantificate cu un Lumi-Imager F1 (Roche Diagnostics) și ulterior au fost analizate cu software-ul LightCycler (Roche Diagnostics). Am folosit gena β-actin de șoarece ca un control intern. Am construit o plasmidă care conține o regiune de codificare a β-actinei de 426 bp (pozițiile 321-746) inserată în vectorul pUC119 (Takara). Metoda noastră RT-PCR a fost confirmată a fi cantitativă la numerele de molecule care variază între 10-3108 copii pentru gena IL-6 (Fig.2a , b ) și pentru gena μ-actină (datele nu sunt prezentate). Produsele PCR pentru IL-6 au prezentat o temperatură de topire cu un singur vârf la 86,19 ° C (figura 2c ). Produsele PCR s-au separat pe un gel de agaroză 1,5% și s-a confirmat că acestea sunt de 140 bp (datele nu sunt prezentate). În final, nivelele IL-6 mRNA au fost calculate ca numere de copii relative la 10 ⁴ copii ale β-actinei.

Figura 2

Deschideți în vizualizatorul de imagini PowerPoint

Analiza cantitativă a ARNm IL-6 . (a) Curbele standard de diluții de la 10 ³ -108 copii ale plasmidei conținând ADNc de IL-6 de șoarece de lungime întreagă și grafice de amplificare ale probelor reprezentative. (b) Curba de calibrare obținută din datele curbei standard pe baza numărului de copii de plasmidă. Aceste date indică faptul că tehnica PCR este cantitativă în intervalul 10-3108 copii ale ARNm IL-6 . (c) Temperatura de topire calculată de software-ul LightCycler în standarde și eșantioane. Toate produsele PCR prezintă o temperatură de topire cu un singur vârf la 86,19 ° C.

Analiza nivelurilor de proteine ​​IL-6

Probele de tumoare, ficat și splină au fost dezghețate, cântărite rapid, plasate în 1 ml PBS și omogenizate timp de 30 de secunde. Homogenatele au fost centrifugate de două ori la 4 ° C și 10 000 g și alicote ale supernatanților preparați pentru testul IL-6 așa cum s-a descris anterior. 5 De asemenea, probele de ser au fost dezghețate și supuse analizei IL-6. Nivelurile IL-6 s-au măsurat prin ELISA utilizând kitul ELISA pentru IL-6 ELISA de șoarece Endogen (Boston, MA).

Studii in vitro

Celulele de carcinom Colon 26 / clona 20 (Centrul de Cercetare Nippon Roche) au fost menținute în mediu RPMI-1640 suplimentat cu FCS 10% inactivat termic, 100 unități / ml penicilină G și 100 pg / ml streptomicină. Celulele au fost placate la 1 x 106 / ml în plăci cu 6 godeuri în mediu RPMI conținând 10% FCS inactivat termic și lăsate să se atașeze peste noapte. Mediul a fost apoi schimbat în RPMI conținând 10% FCS cu sau fără 10 ng / ml IL-1a, urmată de administrarea de 0-6 pg / ml berberină sau 0-30 pg / ml C. rhizoma. Celulele au fost colectate după o incubare de 2 h. Extracția ARN și RT-PCR cantitative în timp real au fost realizate așa cum s-a descris mai sus.

analize statistice

Pentru studiul in vivo , datele privind fiecare parametru nutrițional și nivelele IL-6 au fost analizate prin testul t- Student sau ANOVA cu testul Fisher PLSD. Greutatea corporală, volumul tumorii și statisticile privind consumul de alimente au fost calculate cu un ANOVA cu 1 sens pentru măsuri repetate. Pentru studiul in vitro , nivelele mRNA ale IL-6 au fost analizate prin ANOVA cu testul Fisher PLSD. p <0,05 a fost acceptată ca fiind semnificativă din punct de vedere statistic.

REZULTATE

Efectele berberinei asupra cașexiei

Pentru a determina doza optimă de C. rhizoma pentru acest model, am evaluat preliminar efectele anticachectice ale mai multor doze de berberină, componenta majoră a acestei plante medicinale. Suplimentarea cu berberină la concentrații finale de 0,2% și 0,4% din dietă a împiedicat în mod semnificativ pierderea în greutate a carcasei și risipirea țesuturilor adipoase epididimale și a mușchilor gastrocnemius în șoarecii purtători de tumori, fără a afecta creșterea tumorii (Tabelul I ).

Tabelul I. Parametrii nutriționali și tratamentul cu berberină 1

	Controlul ( n = 5)	Tratamentul cu berberină
		0,1% ( n = 6)	0,2% ( n = 6)	0,4% ( n = 5)
Tumora de greutate (g)	0,22 ± 0,05	0,25 ± 0,04	0,25 ± 0,05	0,24 ± 0,06
Greutatea carcasei (g)	18,2 ± 0,5	18,4 ± 0,6	22,2 ± 0,5 2	20,9 ± 1,4 2
Gastrocnemius muscular (mg)	95,0 ± 9,0	113,5 ± 9,8	140,8 ± 15,5 2	133,0 ± 10,4 2
Țesut adipos epididimal (mg)	24,0 ± 7,1	26,8 ± 3,8	55,3 ± 6,3 2	50,2 ± 11,2 2
Nivelul glucozei serice (mg / dl)	70,4 ± 15,5	75,7 ± 8,2	120,7 ± 18,7 3	120,0 ± 25,0 3

• 1 Datele sunt mijloace ± SE.
• 2 p <0,05 comparativ cu martorul.
• 3 p <0,10 în comparație cu martorul. Analiza statistică a fost efectuată de ANOVA cu testul Fisher PLSD.

Efectele C. rhizoma asupra cașexiei

Berberina aparține clasei protoberberine de alcaloizi de izochinolină găsite într-o varietate de țesuturi vegetale. Este prezentă în pulberea de extract de C. rhizoma la o concentrație de aproximativ 20%. 12 , 16 Așadar, am ales să folosim pulberea de extract de rhizom C. în concentrații finale de 1% și 2% din dietă (supliment CR). Din păcate, suplimentarea cu 2% CR a redus semnificativ aportul de alimente la șoareci, ducând la pierderea greutății corporale chiar și în starea fără tumori (datele nu sunt prezentate). În cele din urmă, am efectuat studiul nostru in vivo utilizând doar 1% din dieta suplimente de CR.

Efectele suplimentării cu CR 1% asupra greutății corporale, a mărimii tumorii și a consumului de alimente la șoarecii BALB / c care poartă celulele de colon 26 / clona 20 sunt prezentate în Figura 1 . Suplimentarea cu CR a împiedicat în mod semnificativ pierderea în greutate la șoarecii purtători de tumori fără a schimba creșterea tumorală sau aportul alimentar ( p = 0,018). Tabelul II rezumă starea nutrițională a celor 6 grupe în ziua 14 (vezi Material și metode ). Consumul total de alimente între zilele 1 și 14 a fost semnificativ mai mic la șoarecii care purtau tumori și la șoarecii hrăniți cu perechi decât la șoarecii hrăniți liber ( p<0,05 pentru toți). Greutățile și greutățile corporale finale ale țesuturilor adipoase epididimale și ale mușchilor gastrocnemius au fost semnificativ mai scăzute la șoarecii purtători de tumori și la șoarecii hrăniți cu perechi decât la martorii cu hrănire liberă ( p<0,05 pentru toți). În plus, șoarecii purtători de tumori cărora li sa administrat o dietă normală aveau o stare nutrițională mai slabă decât șoarecii hrăniți cu perechi. În contrast, șoarecii purtători de tumori cărora li sa administrat suplimentul CR au menținut un nivel nutrițional bun, iar starea nutrițională a acestora a fost similară cu cea a șoarecilor hrăniți cu perechi. Astfel, în comparație cu dieta normală, suplimentarea CR a împiedicat în mod semnificativ pierderea greutății corporale, pierderea țesuturilor adipoase epididimale și a musculaturii și a hipoglicemiei gastrocnemius la șoarecii purtători ai colonului 26 / clonă 20 ( p <0,05 pentru toți).

Tabelul II. Parametrii nutriționali și tratamentul CR 1

Purtător de tumoare		Non-purtători de tumori
Pereche de șoareci hrăniți		Hrănite cu șoareci în mod liber
Dieta normală	CR	Dieta normală	CR	Dieta normală	CR
	( n = 9)	( n = 9)	( n = 9)	( n = 9)	( n = 6)	( n = 6)
Cantitatea totală de alimente (g)	36,8 ± 1,6 2	36,4 ± 0,8 2	36,5 ± 0,6 2	36,5 ± 0,6 2	52,2 ± 0,5	52,0 ± 1,0
Greutatea corporală (g)
Iniţială	23,4 ± 0,3	23,2 ± 0,3	23,4 ± 0,4	23,3 ± 0,7	23,3 ± 0,4	23,7 ± 0,3
Final	18,7 ± 0,5 23 4	21,8 ± 0,6 2	21,9 ± 0,5 2	22,5 ± 0,4 2	25,8 ± 0,4	26,1 ± 0,4
Gastrocnemius muscular (mg)	104,8 ± 7,0 23 4	135,6 ± 10,3 2	137,6 ± 9,3 2	140,0 ± 9,0 2	169,5 ± 6,3	168,8 ± 8,8
Țesut adipos epididimal (mg)	21,2 ± 2,0 23 4	45,9 ± 3,7 2	50,3 ± 6,9 2	47,6 ± 3,4 2	270,5 ± 7,0	258,2 ± 7,2
Nivelul glucozei serice (mg / dl)	70,2 ± 5,5 23 4	110,4 ± 10,7 2	96,3 ± 7,3 2	101,8 ± 6,0 2	199,8 ± 12,1	188,7 ± 13,8

• 1 Datele sunt mijloace ± SE. Analiza statistică a fost efectuată de ANOVA cu testul Fisher PLSD.
• 2 p <0,05 față de ambii șoareci hrăniți liber.
• 3 p <0,05 față de ambii șoareci hrăniți cu perechi.
• 4 p <0,05 față de șoarecii purtători de tumori tratați cu CR.

Efectele suplimentării cu CR asupra nivelurilor IL-6 in vivo

Tabelul III prezintă nivele de ARNm IL-6 și proteine ​​în mai multe țesuturi din cele 4 grupe, șoareci purtători de tumori și nesupuși de tumori tratați cu supliment CR sau cu o dietă normală. IL-6 mRNA a fost exprimată mai abundent în tumori decât în ​​ficat sau splină.Nivelurile mRNA ale IL-6 în țesuturile tumorale și splenice au fost semnificativ mai mici la șoarecii cărora li s-a administrat tumoare, în comparație cu cei cărora li sa administrat o dietă normală ( p <0,05 pentru ambele). Suplimentarea cu CR nu a afectat nivelele de ARNm al IL-6 în țesutul splenic al șoarecilor care nu suferă de tumori. Nu a existat o diferență statistică între nivelele ARNm ale IL-6 în țesuturile hepatice din cele 4 grupe.

Tabelul III. IL-6 mRNA și nivelurile de proteine ​​IL-6 la șoareci tratați cu supliment CR sau o dietă normală 1

Purtător de tumoare		Non-tumorale 2
Dieta normală ( n = 6)	CR ( n = 6)	Dieta normală ( n = 6)	CR ( n = 6)
Nivelul mRNA al IL-6 (copii / 10 4 copii de beta-actină )
tumoare	2,108 ± 159	687 ± 125 3	–	–
Ficat	55 ± 8	47 ± 11	60 ± 12	61 ± 16
Splină	102 ± 12	50 ± 10 4	69 ± 7 4	60 ± 10 4
Nivelul proteinei IL-6
Ser (pg / ml)	1,113 ± 94	598 ± 167 3	<51	<51
Tumora (ng / g țesut)	235 ± 43	106 ± 28 3	–	–
Ficat (ng / g țesut)	0,38 ± 0,15	0,46 ± 0,17	0,40 ± 0,13	0,51 ± 0,17
Splină (ng / g țesut)	0,80 ± 0,22	0,70 ± 0,20	0,61 ± 0,20	0,57 ± 0,15

• 1 Datele sunt mijloace ± SE.
• 2 Șoareci fără tumori care au fost hrăniți în mod liber.
• 3 p <0,05 față de șoarecii purtători de tumori cărora li sa administrat o dietă normală prin t- testul Student.
• 4 p <0,05 față de șoarecii purtători de tumori cărora li sa administrat o dietă normală de ANOVA cu testul Fisher PLSD.

Valorile proteinei IL-6 în probele tumorale și serurile au fost semnificativ mai mici la șoarecii cărora li sa administrat tumori, având un supliment CR, decât la cei cărora li sa administrat o dietă normală ( p <0,05 pentru ambele). Nivelurile serice ale IL-6 la toți șoarecii care nu poartă tumori au fost sub limita de detecție (51 pg / ml). Nu a existat nici o diferență în nivelul de proteine ​​IL-6 din ficat sau splină de șoareci printre cele 4 grupe.

Efectele berberinei și CR asupra inducției IL-6 mRNA prin IL-1α

Studiul nostru in vitro a arătat că nivelele IL-6 mRNA în celulele de colon 26 / clona 20 au crescut de aproximativ 20 de ori după incubarea timp de 2 h cu 10 ng / ml IL-1a, așa cum s-a descris anterior. 17 În schimb, coincubarea celulelor cu berberină sau C. rhizoma a inhibat semnificativ numărul de copii ARN mRNA IL-6 într-o manieră dependentă de doză ( p <0,05, Figura 3 ).

Figura 3

Deschideți în vizualizatorul de imagini PowerPoint

Efectul C. rhizoma și berberinei asupra nivelelor mRNA ale IL-6 în celulele de colon 26 / clona 20 de 2 ore după administrarea IL-1a. Celulele Colon 26 / clona 20 au fost incubate în mediu de cultură cu sau fără 10 ng / ml IL-1a, urmată de administrarea de 0-6 pg / ml de berberină sau de 0-30 pg / ml de C. rhizoma.Celulele au fost recoltate după 2 ore. ARN a fost extras pentru RT-PCR cantitativ în timp real. Nivelurile mRNA ale IL-6 au crescut semnificativ după o incubare de 2 h cu 10 ng / ml IL-1a, în timp ce C. rhizoma și berberină au inhibat inducerea IL-6mRNA într-o manieră dependentă de doză. * p <0,05 în comparație cu IL-1a singur prin ANOVA.

DISCUŢIE

Acțiunile farmacologice și moleculare ale multor plante sunt elucidate treptat. Este de așteptat ca această înțelegere științifică sporită să ducă la o nouă eră de remedii pe bază de plante. Studiile efectuate de laboratorul nostru și altele au arătat că C. rhizoma, o plantă bogată în berberină obținută din rădăcina diferitelor plante Coptis , are proprietăți antitumorale și preventive împotriva cancerului. 9 , 12 , 18 Anterior, am constatat că administrarea orală a C. rhizoma a împiedicat în mod semnificativ pierderea în greutate la șoarecii nudi care poartă celule canceroase esofagiene umane. IL-6 este probabil o moleculă cheie în casexia indusă de cancer, deși orice legătură IL-6 cu funcția anticachetică a acestei plante a fost neclară la acel moment. 10 În studiul nostru actual, am folosit un model de cașexie legat de IL-6 și am descoperit o relație semnificativă între efectele anticachetice ale nivelelor C. rhizoma și IL-6. Am observat scăderea nivelurilor de proteină IL-6 în serurile și țesuturile tumorale și scăderea nivelelor ARNm ale IL-6 în țesuturile tumorale ale șoarecilor cărora li sa administrat C. rhizoma. În același model, într-un studiu diferit, administrarea unei doze mari de IL-12 a determinat inducerea cașexiei suprimate și a inhibat creșterea tumorii.19 În plus, IFN-γ a prevenit inducerea cașexiei în acest model fără a altera nivelele IL-6. 19Constatarea noastră că C. rhizoma nu a afectat creșterea tumorală sugerează un mecanism de bază diferit pentru prevenirea cașexiei de această plantă. S-a raportat că celulele de colon 26 produc IL-6 in vivo numai ca răspuns la citokinele proinflamatorii secretate de monocitele infiltrate, în special de IL-1. 3 , 20 Mai mult decât atât, Fujiki et al . 17 a observat că celulele de colon 26 / clona 20 produc IL-6 ca răspuns la IL-1α, sugerând expresia modificată a IL-1 și IL-6 datorită interacțiunii dintre celulele tumorale și celulele gazdă. Prin urmare, am investigat dacă celulele de colon 26 / clona 20 produc IL-6 ca răspuns la IL-1α in vitro. Datele noastre au arătat că coincubarea celulelor cu berberină sau C. rhizoma a inhibat expresia mRNA a IL-6 indusă de IL-1a într-o manieră dependentă de doză. Prin urmare, activitatea anticachectică poate fi atribuită inhibării transcripționale a IL-6 în celulele tumorale după administrarea acestei plante medicinale. Datele noastre sugerează de asemenea că berberina, componenta majoră, contribuie semnificativ la activitatea anticachectică totală a C. rhizoma. Acest rezultat confirmă concluzia anterioară că berberina inhibă direct activitatea proteinei activatoare-1, un transactivator al IL-6. 21 Cahlin și colab . 6 a arătat că omisiunea IL-6 gazdă, dar nu TNF-a, IL-12 sau IFN-y, a îmbunătățit pierderea în greutate a carcasei la șoarecii knock-out care poartă tumori MCG 101. Astfel, C. rhizoma poate scădea nivelele IL-6 derivate atât din celulele tumorale, cât și din celulele gazdă.

S-a arătat că anticorpul receptorului anti-IL-6 previne atrofia musculară la șoarecii cu adenocarcinom de colon 26. 4 În concordanță cu această constatare, am observat că administrarea de C. rhizoma a împiedicat pierderea mușchiului gastrocnemius la șoarecii cu colon 26 / clona 20 și a scăzut nivelul de IL-6. Tisdale 1 a sugerat că IL-6 poate fi un marker mai degrabă decât un mediator actual al cașexiei cancerului, deoarece administrarea directă a acestei citokine la animalele experimentale nu a reușit să inducă cașexia și Hussey și colab. 22 a observat o relație între factorul inductor de proteoliză (PIF) și cașexia la șoarecii transplantat cu colonul 26 / clona 20. Interesant, pierderea musculară indusă de PIF poate fi asociată cu creșterea nivelului de prostaglandină E2 (PGE2), 23 și se știe că C. rhizoma inhibă activitatea ciclooxigenazei-2. 12 Această plantă ar putea exercita o acțiune anticachectică prin interacțiune directă cu căi de generare a PIF și PGE2. De asemenea, am constatat că suplimentarea cu CR a împiedicat în mod semnificativ hipoglicemia la șoarecii purtători de tumori comparativ cu dieta normală. Cu toate acestea, rămâne neclar dacă prevenirea sa se datorează unei acțiuni directe a C. rhizoma sau nu. Sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica dacă funcția anticachectică a C. rhizoma este legată de alte molecule, inclusiv PIF, și de a examina mecanismul prin care suplimentarea cu CR atenuează hipoglicemia cauzată de inocularea tumorii.

Nivelurile mRNA ale IL-6 din splină au fost semnificativ mai mici la șoarecii purtători de tumori cărora li s-a administrat CR supliment decât la cei cărora li s-a administrat o dietă normală. Totuși, nivelele de proteină IL-6 din splină nu au fost modificate. Motivul acestei discrepanțe rămâne neclar. Totuși, deoarece s – au detectat semnificativ mai puține copii ale ARNm al IL-6 în splină decât în ​​tumoare, diferența dintre nivelele mRNA de IL-6 din splină între șoarecii tratați cu CR și CR netratată cu șoareci poate să nu fie critic biologic. În sprijinul acestei posibilități, Fujiki et al . 17 au raportat absența acestei transcrieri în splină în același model. O explicație alternativă este aceea că administrarea de C. rhizoma modifică anumite subpopulații ale celulelor prezente în splină, afectând astfel numărul copiilor ARN și această discrepanță ar putea fi atribuită parțial unei diferențe în sensibilitatea celor două metode analitice utilizate. Extractul de C. rhizoma inhibă apoptoza indusă de glucocorticoizi în timocite. De asemenea, extractul de C. rhizoma a mărit expresia genei IL-2 în celulele Jurkat, o linie de celule T umane. 25 Analizele ulterioare ale efectelor C. rhizoma asupra activității celulelor imunitare gazdă și a subpopulațiilor celulelor splenice pot oferi o perspectivă asupra mecanismelor prin care această plante acționează ca agent anticachectic.

Datele noastre au arătat că întreaga plantă C. rhizoma și componenta ei purificată berberină posedă activitate anticachectică. Este ușor să credem că medicamentele purificate ucid celulele tumorale mai eficient decât materialele vegetale naturale din cauza faptului că mulți agenți anticancer folosiți pe scară largă provin din produse naturale, inclusiv ierburi.Stermitz și colab . 26 a demonstrat că Berberis fremontii, o plantă bogată în berberină, sintetizează un inhibitor puternic al pompei rezistente la multidrug, 5′-metoxihidnocarpină (5′-MHC): efluxul de berberină din Staphylococcus aureus patogen care exprimă pompa rezistență multidrogală NorA care conferă rezistență la chinolone și antiseptice a fost inhibată complet prin coexistența 5′-MHC în B. fremontii. Acesta este un exemplu clar de sinergie între componentele unei plante medicinale, sugerând că o plantă brută nu este neapărat un medicament mai puțin puternic decât unul dintre componentele purificate.

În concluzie, studiul nostru a arătat că C. rhizoma exercită un efect anticachectic asupra șoarecilor transplantate cu colonul 26 / clona 20 și că efectul este asociat cu producția IL-6 tumorală. De asemenea, sugerăm că berberina, componenta sa majoră, ar putea juca un rol în prevenirea CASEXIEI 

Acum, dovezi din studiile clinice la scară largă vor fi necesare pentru a încorpora această plante medicinale în tratamentele cancerului de masă.

Diagnosticul și tratamentul cancerului

 

Acces Liber

Norio Iizuka  

Shoichi Hazama 

Kiyoshi Yoshimura 

Shigefumi Yoshino 

Akira Tangoku 

Koji Miyamoto 

Kiwamu Okita 

Masaaki Oka

Prima publicare: 11 aprilie 2002

 https://doi.org/10.1002/ijc.10338

 Citată de: 32

 SECŢIUNI

 PDF

 UNELTE

 ACȚIUNE

Recunoasteri

Recunoaștem sprijinul acordat de Tsumura și Institutul de Animale de Laborator, Universitatea de Medicină din Yamaguchi. De asemenea, le mulțumim Centrului de Cercetare Nippon Roche pentru furnizarea celulelor colonului 26 / clona 20 și Dr. K. Mori pentru sfaturi utile.

REFERINȚE

• 1 Tisdale MJ. Biologia cașexiei . J Natl Cancer Inst 1997 ; 89 : 1763-73.
  Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 2 Inui A. Sindromul de anorexie- cachexie a cancerului: neuropeptidele sunt cheia? Cancer Res1999 ; 59 : 4493-501.
  CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 3 Strassmann G, Jacob CO, Evans R, Beall D, Fong M. Mecanismele cașexiei cancerului experimental. Interacțiunea dintre fagocitele mononucleare și carcinomul colon-26 și relevanța acesteia pentru cașexia de cancer mediată de IL-6 . J Immunol 1992 ; 148 : 3674-8.
  CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 4 Fujita J, Tsujinaka T, Yano M, și colab. Anticorpul receptorilor anti-interleukină-6 previne atrofia musculară la șoarecii cu adenocarcinoame de colon-26 cu modularea căilor proteolitice lizozomale și ATP-ubiquitin-dependent . Int J Cancer 1996 ; 68 : 637-43.
  Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 5 Oka M, Yamamoto K, Takahashi M, și colab. Relația dintre nivelele serice ale interleukinei 6, diferiți parametrii bolii și malnutriția la pacienții cu carcinom esofagian cu celule scuamoase .Cancer Res 1996 ; 56 : 2776-80.
  CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 6 Cahlin C, Korner A, Axelsson H, Wang W, Lundholm K, Svanberg E. Cachexia cancerului experimental: rolul citokinelor derivate din gazdă interleukina (IL) -6, IL-12, interferonul-gamma și factorul necrozei tumorale evaluate în gene knockout, șoareci purtători de tumori pe fondul C57 Bl și cașexia dependentă de eicosanoid . Cancer Res 2000 ; 60 : 5488-93.
  CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 7 Kurebayashi J, Yamamoto S, Otsuki T, Sonoo H. Acetat de medroxiprogesteron inhibă secreția de interleukină 6 din celulele cancerului de sân uman KPL-4 atât in vitro cât și in vivo: un posibil mecanism al efectului anticachectic . Br J Cancer 1999 ; 79 : 631-6.
  Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 8 Iizuka N, Miyamoto K, Kayano K, Hayashi H, Tangoku A, Oka M. Îmbunătățirea activității antitumorale induse de cisplatină de către medicamentele Kampo în cancerul esofagian uman [în japoneză cu rezumatul în limba engleză]. J Trad Med 1998 ; 15 : 340-1.
  Google Scholar
• 9 Iizuka N, Miyamoto K, Okita K, și colab. Efectul inhibitor al Coptidis rhizoma și berberină asupra proliferării liniilor celulare de cancer esofagian uman . Cancer Lett 2000 ; 148 : 19-25.
  Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 10 Iizuka N, Miyamoto K, Hazama S, și colab. Efectele anticachetice ale Coptidis rhizoma, o plantă antiinflamatoare, asupra celulelor canceroase esofagiene care produc interleukină 6 . Cancer Lett2000 ; 158 : 35-1.
  Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 11 Fujimoto-Ouchi K, Tamura S, Mori K, Tanaka Y, Ishitsuka H. Stabilirea și caracterizarea clonelor inducerea și inducerea cașexiei a carcinomului de colon murin 26 . Int J Cancer 1995 ; 61 : 522-8.
  Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 12 Fukutake M, Yokota S, Kawamura H, și colab. Efectul inhibitor al Coptidis rhizoma și Scutellariae radix asupra formării foci aberante induse de azoximetan în colonul de șobolan . Biol Pharm Bull1998 ; 21 : 814-7.
  Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 13 Yoshimura K, Hazama S, Iizuka N, și colab. Terapia cu imunogene de succes utilizând celulele cancerului de colon (colonul 26) transfectate cu vectorul plasmidic care conține cADN-ul interleukin-18 matur și secvența lider Igkappa . Cancer Gene Ther 2001 ; 8 : 9-16.
  Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 14 Bing C, Brown M, King P, Collins P, Tisdale MJ, Williams G. Creșterea exprimării genei a proteinelor de decuplare a grăsimilor brune (UCP) 1 și a mușchilor scheletici UCP2 și UCP3 în cazexia de cancer indusă de MAC16 . Cancer Res 2000 ; 60 : 2405-10.
  CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 15 Iizuka N, Oka M, Noma T, Nakazawa A, Hirose K, Suzuki T. NM23-H1 și abundența ARN mesager NM23-H2 în carcinomul hepatocelular uman . Cancer Res 1995 ; 55 : 652-7.
  CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 16 Ozaki M, Suzuki H, Satake M. Studii comparative privind concentrația de berberină în plasmă după administrarea orală a extractului de Coptidis rhizoma , extractul de celule cultivate și utilizarea combinată a acestor extracte și a extractului glicirizică radix la șobolani [în japoneză cu rezumatul în limba engleză]. Yakugaku Zasshi 1993 ; 113 : 63-9.
  Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 17 Fujiki F, Mukaida N, Hirose K, și colab. Prevenirea cașexiei induse de adenocarcinomul colon 26 prin transferul de gene de interleukină 10 . Cancer Res 1997 ; 57 : 94-9.
  CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 18 Li XK, Motwani M, Tong W, Bornmann W, Schwartz GK. Huanglian, un extract din plante chinezești, inhibă creșterea celulară prin suprimarea expresiei ciclinului B1 și inhibarea activității kinazei CDC2 în celulele canceroase umane . Mol Pharmacol 2000 ; 58 : 1287-93.
  CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 19 Mori K, Fujimoto-Ouchi K, Ishikawa T, Sekiguchi F, Ishitsuka H, ​​Tanaka Y. Interleukina -12 murină previne dezvoltarea cașexiei cancerului într-un model murin . Int J Cancer 1996 ; 67 : 849-55.
  Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 20 Strassmann G, Masui Y, Chizzonite R, Fong M. Mecanismele cașexiei cancerului experimental.Implicarea locală a IL-1 în tumoră de colon-26 . J Immunol 1993 ; 150 : 2341-5.
  CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 21 Fukuda K, Hibiya Y, Mutoh M, Koshiji M, Akao S, Fujiwara H. Inhibarea activității proteinei activator 1 de berberină în celulele hepatomului uman . Planta Med 1999 ; 65 : 381-3.
  Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 22 Hussey HJ, Todorov PT, Field WN, și colab. Efectul unei pirimidine fluorurate asupra cașexiei și a creșterii tumorale în modelele de cașexie murină: relația cu un factor de inducere a proteolizei .Br J Cancer 2000 ; 83 : 56-62.
  CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 23 Lorite MJ, Cariuk P, Tisdale MJ. Inducerea degradării proteinelor musculare de către un factor tumoral . Br J Cancer 1997 ; 76 : 1035-40.
  Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 24 Miura N, Yamamoto M, Ueki T, Kitani T, Fukuda K, Komatsu Y. Inhibarea apoptozei timocitelor de berberină . Biochem Pharmacol 1997 ; 53 : 1315-22.
  Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 25 Hakamatsuka T, Tanaka N. Screening pentru compușii bioactivi care vizează calea de transducție a semnalului celular utilizând un sistem de bioteste bazat pe RT-PCR . Biol Pharm Bull1997 ; 20 : 464-6.
  Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 26 Stermitz FR, Lorenz P, Tawara JN, Zenewicz LA, Lewis K. Sinergia într-o plantă medicinală: acțiune antimicrobiană a berberinei potențată de 5′-metoxihidnocarpină, un inhibitor al pompei multidrucipe . Proc Natl Acad Sci SUA 2000 ; 97 : 1433-7.
  Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar

Citând literatura

Câteodată citate: 32

• Zhao Yin, Yuan Yang,