Rezultatele căutări pentru: plex coroid

vitamina C intravenos doza mare – O posibilă abordare pentru tratamentul glioblastomului (Revizuire)

Acces deschis

Ascorbat parenteral cu doze mari – O posibilă abordare pentru tratamentul glioblastomului (Revizuire)

Abstract

Pentru glioblastom, tratamentul cu terapie standard de îngrijire care cuprinde rezecție, radiații și temozolomidă are ca rezultat o supraviețuire globală de aproximativ 14-18 luni după diagnosticul inițial. Chiar dacă mai multe abordări terapeutice noi sunt în curs de investigare, este dificil să se realizeze prelungirea vieții și / sau îmbunătățirea calității vieții pacientului. Agresivitatea și progresia glioblastomului sunt inițial orchestrate de complexitatea biologică a fenotipului său genetic și de capacitatea de a răspunde la terapia cancerului prin schimbarea modelelor sale moleculare, dezvoltând astfel rezistență. Studii clinice recente privind ascorbatul farmacologic și-au demonstrat siguranța și eficacitatea potențială la diferite entități de cancer în ceea ce privește calitatea vieții pacientului și prelungirea supraviețuirii. În acest articol de recenzie,sunt sintetizate posibilitățile reale de tratament cu glioblastom, sunt examinate dovezile pentru ascorbat farmacologic în tratamentul cu glioblastom și se pun întrebări pentru a identifica lacunele actuale de cunoștințe cu privire la accesibilitatea ascorbatului la zona tumorii. Experimentele cu linii celulare de glioblastom și xenogrefe tumorale au demonstrat că doza mare de ascorbat induce citotoxicitatea și stresul oxidativ în mare măsură selectiv în celulele maligne comparativ cu celulele normale care sugerează ascorbatul ca potențial agent terapeutic. Investigații suplimentare în cohorte mai mari și studii randomizate controlate cu placebo ar trebui efectuate pentru a confirma aceste constatări, precum și pentru a îmbunătăți strategiile de livrare către creier, prin barierele inerente și, în cele din urmă, către celulele maligne.se examinează dovezile pentru ascorbat farmacologic în tratamentul cu glioblastom și se pun întrebări pentru identificarea lacunelor actuale de cunoștințe cu privire la accesibilitatea ascorbatului la zona tumorii.

1. Introducere

Cancerele sistemului nervos central (SNC) afectează creierul în 95% din cazuri, iar restul de 5% sunt distribuite între meningele și pielea măduvei spinării, nervii cranieni și măduva spinării. Inițial, tumorile SNC au fost clasificate pe baza țesutului și a originii celulare. Gliomii sunt de origine neuroectodermică, derivați din celulele gliale de susținere din SNC ( 1 ). Ele demonstrează o variabilitate considerabilă în ceea ce privește vârsta de debut, gradul de severitate, caracteristicile histologice și capacitatea de a progresa, precum și de a metastaza ( 1 – 5 ).

Conform clasificării tumorilor SNC publicată de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) în 2016, glioblastomul aparține grupului de tumori difuze astrocitice și oligodendrogliale cu comportament clinic agresiv corespunzător gradului IV al OMS cuprinzând trei subgrupuri: glioblastom primar, glioblastom secundar cu și fără prezența mutațiilor izocitrat dehidrogenazei (IDH) și a treia conținând tumori de glioblastom nespecificate altfel ( 1 ). Glioblastomul cu tip sălbatic IDH reprezintă 90% din cazuri, ceea ce corespunde cel mai frecvent glioblastomului primar sau de novo definit clinic, care se găsește predominant la pacienții cu vârsta peste 55 de ani ( 6). Glioblastomul secundar cu antecedente de gliom difuz de grad inferior anterior apare în principal la pacienții mai tineri și prezintă aproximativ 10% din cazuri. Cea mai mare incidență cu ~ 65% este raportată la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, cu o rată medie anuală ajustată în funcție de vârstă de aproximativ 3 la 100.000 de indivizi pe an ( 7 ). Glioblastoamele sunt de 1,58 ori mai răspândite la bărbați decât la femei. Cu un timp mediu de supraviețuire de 14 luni, diagnosticul este foarte slab pentru pacienții cu tumori de gradul IV OMS și doar 5,6% dintre pacienți supraviețuiesc mai mult de cinci ani după diagnosticul ( 7 – de 10 ).

Consorțiul pentru a informa abordările moleculare și practice ale taxonomiei tumorilor SNC a ajuns la concluzia că glioamele astrocitice difuze de tip sălbatic histologic de gradul II și III IDH conțin un nivel ridicat de amplificare a receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR), o combinație de câștig întreg al cromozomului 7 și pierderea întregului cromozom 10 (+ 7 / −10) sau mutațiile promotorului telomerazei revers transcriptazei (TERT), corespund cu gradul IV al OMS și ar trebui denumite gliom astrocitic difuz, tip sălbatic IDH, cu trăsături moleculare ale glioblastomului, clasa IV a OMS ( 11). S-a sugerat, de asemenea, că semnăturile moleculare specifice din subseturile de glioame astrocitare difuze de tip sălbatic IDH sunt asociate cu rezultate clinice mai bune și nu ar trebui să conducă la o desemnare de înaltă calitate, incluzând acei glioame cu alte modificări genetice ca factori individuali ( 11 ).

Pentru a realiza un diagnostic precoce și pentru a dezvolta o terapie anti-cancer personalizată, studiile s-au concentrat pe identificarea markerilor tumorali valizi care sunt ușor accesibile, pot fi pur și simplu analizați și oferă informații exacte cu privire la boală și severitate ( 12 ). Disregularea epigenetică a enzimelor de zece-unsprezece translocații (TET) are ca rezultat modificări epigenetice frecvente în glioblastomul uman, inclusiv hipermetilarea și hipo-hidroximetilarea ADN, precum și pierderea acetilării histonei ( 13 ).

Printre altele, starea de metilare a promotorului genei O 6 -metilguanină-ADN metil-transferază (MGMT) este un astfel de biomarker molecular ( 14 ). Alți parametri genetici, ARN-uri mici necodificatoare, proteine, alte molecule mici, celule tumorale circulante și vezicule extracelulare sunt posibili candidați sub investigație. Acești markeri sunt cuantificabili în țesutul tumoral sau în fluidele corpului, cum ar fi sângele, urina sau lichidul spinal central ( 2 ). Cu toate acestea, un ghid stabilit și general acceptat pentru utilizarea acestora în scopuri de diagnostic nu este disponibil în acest moment.

Una dintre opțiunile actuale de tratament include rezectia chirurgicala cu scopul de a elimina cât mai mult tesut de îmbunătățire a contrastului posibil , fără a da pacientului un nou deficit funcțional ( de 15 – de 17 ). Deoarece majoritatea recidivelor apar în imediata apropiere a tumorii primare sau în patul tumoral, ar trebui efectuată și radioterapie fracționată percutanată ( 18 ). În prezent, medicamentul chimioterapeutic standard pentru glioblastom este temozolomida ( 19 – 22 ).

În ciuda eforturilor terapeutice și de cercetare agresive, prognosticul pentru supraviețuire rămâne extrem de slab și nu s-a îmbunătățit mult în ultimele decenii. Opțiunile chimioterapeutice sunt limitate și restricționate de o distribuție slabă în SNC datorită naturii infiltrative, a angiogenezei proeminente și a vascularizației glioblastomului, precum și a efectelor toxice sistemice acute și a toxicității pe termen lung în SNC și măduva osoasă. Cercetarea actuală este dominată de teste cu inhibitori ai punctelor de control, studii cu vaccinuri și terapii genetice ( 23 ). De remarcat, câmpurile de tratare a tumorii sunt câmpuri electrice care reprezintă o opțiune de tratament neinvaziv al cancerului care se aplică local, afișând rezultate bune în plus față de terapia standard de îngrijire pentru a îmbunătăți supraviețuirea pacienților nou diagnosticați ( 24 ).

De asemenea, a existat un anumit succes prin aplicarea virușilor oncolitici în tratamentul glioblastomului, cum ar fi parvovirusul H1 ( 25 ). Efectele au fost cauzate parțial de oncoliza directă, dar și de inducerea răspunsului imun antitumoral ( 25 ). Imunoterapia cu celule dendritice sau peptidice și terapia cu celule T pentru receptorul antigenului himeric (CAR) sunt, de asemenea, luate în considerare ( 26 ). Chiar dacă există unele abordări noi promițătoare, rămâne nevoia de a îmbunătăți opțiunile de tratament cu glioblastom.

Interesant, s-a demonstrat că concentrațiile ridicate de vitamina C sau ascorbat afectează celulele canceroase prin manifestarea efectelor pro-oxidative. Pe de altă parte, ascorbatul cu doze mari pare să fie bine tolerat de celulele non-maligne ( 26 – 29 ). Scopul acestei revizuiri a fost de a examina constatările actuale în ceea ce privește potențialul terapeutic al dozelor farmacologice de vitamina C în tratamentul glioblastomului.

Pentru această revizuire, cercetarea literaturii a fost realizată folosind cuvinte cheie, inclusiv „glioblastom”, „gliom”, „glioblastom multiform”, „vitamina C”, „ascorbat”, „acid ascorbic” și „farmacologic” „intravenos”, „IV” „și„ doză mare ”„ barieră hematoencefalică ”,„ creier ”,„ cancer ”,„ transportor de vitamina C sau ascorbat ”,„ studii clinice ”,„ tratament ”,„ uman ”, precum și„ derivați de ascorbat ”. Termenii au fost introduși exclusiv sau în combinație pentru a găsi articole și recenzii originale pe pagina principală a Bibliotecii Naționale de Medicină ( PubMed.gov). Căutarea nu a fost limitată la data publicării sau la alte specificații, chiar dacă rezultatele studiilor recent publicate au fost preferate față de cele mai vechi. Cu toate acestea, în caz de diferențe, ambele au fost citate în general. Dacă rezultatele studiilor clinice au fost publicate ca cercetări originale, detaliile din studiile la om au fost verificate folosind următoarele surse de date https://clinicaltrials.gov , https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search și https: //www.who.int/clinical-trials-registry-platform .

2. Vitamina C

Vitamina C, cunoscută și sub numele de acid L-ascorbic (AA) sau ascorbat, este un micronutrienți esențiali, iar deficiența sa este asociată cu mai multe simptome grave și, în cele din urmă, cu moartea ( 30 ). La om și la majoritatea primatelor, vitamina C trebuie alimentată de dietă din cauza lipsei enzimei funcționale L-gulono-γ-lacton oxidază (GULO), care catalizează ultima etapă a biosintezei AA ( 31 ). În lichide, vitamina C apare în două forme majore ca ascorbat (90%) sau în forma sa oxidată, dehidroascorbat (DHA). În condiții fiziologice, cantitatea de DHA în plasmă este estimată ca <1-2% față de nivelurile de ascorbat plasmatic ( 32 ). Doza zilnică recomandată de vitamina C variază între 75 și 100 mg, rezultând niveluri plasmatice fiziologice de 50-100 µmol / l ( 33 , 34 ). Cu toate acestea, există discrepanțe majore în ceea ce privește recomandările pentru aportul alimentar de vitamina C în funcție de condițiile fiziologice și fiziopatologice individuale ( 35 ).

Cu cantitățile ingerate găsite în alimente, concentrațiile plasmatice de vitamina C nu depășesc de obicei 100 µ mol / l ( 32 ). Chiar și după suplimentarea orală, concentrațiile plasmatice de ascorbat rămân sub 250 µ mol / l și adesea mai mici de 150 µ mol / l ( 32 , 36 ). Prin contrast, după injecția intravenoasă cu ascorbat (iv), se obțin concentrații farmacologice de ascorbat plasmatic de 26,2 +/− 4,9 mmol / l ( 37 ). Efectele secundare grave au fost raportate numai la pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau cu deficit de glucoză 6-fosfat dehidrogenază, ambele cunoscute ca fiind predispuse la toxicitatea vitaminei C ( 38).). Pe lângă acumularea de țesuturi și reabsorbția renală, determinantul major al concentrației plasmatice a vitaminei C ingerate oral este capacitatea saturabilă a intestinului. Ascorbatul parenteral ocolește mecanismele de absorbție intestinală care sunt responsabile de această limitare și, prin urmare, permite utilizarea ascorbatului ca agent farmacologic. Pentru vitamina C, o relație liniară între doză și C max pot fi observate până la 70 g / m 2 la om [aproximativ 112 g la femele (suprafața corporală: 1,60 m 2 ) și 133 g la masculi (suprafața corporală: 1,90 m 2 )] conform studiilor farmacocinetice, în timp ce dozele mai mari nu se traduc în niveluri C max plasmatice mai ridicate ( 39 , 40 ).

Există dovezi din ce în ce mai mari că pacienții cu cancer au niveluri plasmatice mai scăzute de vitamina C decât martorii sănătoși ( 41 – 46 ) și o mare parte dintre aceștia prezintă hipovitaminoză pentru vitamina C sau deficiență manifestă ( 47 – 53 ). Severitatea bolii pare, de asemenea, să se coreleze cu starea vitaminei C și stadiile superioare ale cancerului par a fi asociate cu niveluri mai scăzute de vitamina C ( 52 , 54 , 55 ). Mayland și colab. Au arătat că pacienții cu niveluri plasmatice scăzute de vitamina C au un prognostic semnificativ mai rău decât pacienții cu niveluri plasmatice suficiente ( 48). Deși se suspectează că nivelul sanguin al vitaminei C este scăzut la pacienții cu glioblastom, nu există în prezent date despre deficitul de vitamina C, simptomele și progresul bolii pentru această entitate tumorală.

3. Metabolismul vitaminei C în țesutul normal al SNC

Ascorbatul este necesar pentru homeostazie și buna funcționare a sistemului nervos central. Creierul consumă o mare parte din glucoză (~ 25%) și oxigen (~ 20%), ceea ce implică un metabolism rapid cu o producție crescută de radicali liberi. Fiind un organ care metabolizează oxigenul cu mecanisme antioxidante de protecție relativ slabe, creierul este deosebit de susceptibil la stresul oxidativ ( 56 ). Prin urmare, depinde de niveluri ridicate de antioxidanți pentru a menține echilibrul redox. În consecință, ascorbatul este cel mai abundent antioxidant fiziologic prezent în țesutul cerebral.

Ca agent solubil în apă, vitamina C este absorbită din intestinul subțire și apoi distribuită din sânge în spațiul extracelular ( 32 ). Vitamina C se acumulează în țesuturi împotriva unui gradient de concentrație. Concentrațiile de vitamina C în țesuturi sunt frecvent mai mari (până la 4.000 µ mol / l) decât în ​​lichide (până la 300 µ mol / l) și pot servi pur și simplu ca rezervor sau pot avea alte funcții necunoscute ( 32 , 36 , 57). Trebuie remarcat faptul că pentru multe țesuturi umane concentrațiile exacte de vitamina C nu sunt cunoscute pentru condiții fiziologice și fiziopatologice. Concentrația medie totală de vitamina C în creier este mai mică în comparație cu glanda suprarenală, cristalinul sau ficatul. În creier, cea mai mare concentrație a fost observată în glanda pituitară și acumularea în neuroni cu 10 mmol / l a fost semnificativ mai mare decât în ​​lichidul spinal cerebral sau celulele gliale cu doar 1 mmol / l, sugerând un rol important în menținerea integrității neuronale. ( 32 , 58 – 61 ).

4. Intrarea și distribuția vitaminei C în creier

Ca moleculă hidrofilă, vitamina C pătrunde în SNC din bariera hematoencefalică (BBB) ​​sau din bariera sânge-fluid spinală (CSF) formată din celulele epiteliale ale plexului coroidian (CP) ( Fig. 1 ) ( 62 , 63 ). Vitamina C se acumulează inițial în celulele CP și apoi trece prin LCR în creier ( 63 ). Această observație confirmă datele din analiza șoarecilor knockout și modelele de celule ( 64 – 68 ).figura 1Reprezentarea schematică a absorbției și compartimentării vitaminei C în creier cu glioblastom rezident. Vitamina C (Ascorbat = Asc) pătrunde în sistemul nervos central (SNC) pe două căi, prin bariera hematoencefalică (BBB, stratul inferior al celulelor) și bariera sângelui central-spinal-centrală (bara orizontală albastră în partea de sus, deasupra imaginilor celulare), BBB și plexul coroid (CP) reprezintă o barieră bine reglată pentru intrarea precisă a substanței în creier. Vitamina C se translocează din sânge prin BBB în forma sa oxidată sub formă de dehidroascorbat (DHA) folosind transportorul de glucoză 1 (GLUT1). CP este format din celule epiteliale, celule coroide și celule ependimale sau tanitite așa cum se menționează în bara albastră. Intrarea vitaminei C în forma redusă este mediată de transportorul de vitamina C dependent de sodiu 2 (SVCT2) exprimat în celulele coroide.În condiții fiziopatologice, cum ar fi glioblastomul, bariera pare a fi perturbată. Astfel, expresia transportatorilor de vitamina C și funcționalitatea lor pot fi modificate pe măsură ce se schimbă cantitatea totală de vitamina C care intră în sistemul nervos. Liniile punctate cu săgeți reprezintă procese care sunt încă necunoscute sau ierarhia a trei membri nu este în cele din urmă înțeleasă. Liniile continue cu săgeți reprezintă rute cunoscute în funcție de starea actuală a cunoașterii. (A) Substratul principal pentru astrocite este DHA, care intră în celulă prin GLUT1. După regenerare, vitamina C părăsește astrocitele și este utilizabilă fie extracelular, fie pentru neuroni. (B) Odată ajuns în SNC, vitamina C este consumată de neuroni și utilizată la DHA. DHA este apoi eliberat de neuroni prin GLUT3 în spațiul extracelular.(C) Modelele de expresie și funcționalitatea transportorilor de vitamina C (SVTC2 și GLUT1), precum și rolul lor în absorbția celulară a vitaminei C nu sunt încă pe deplin clarificate. În plus, vitamina C este capabilă să producă peroxid de hidrogen (H2O2) în spațiul extracelular. Se speculează că peroxiporinele, ca subtip de acvaporine, sunt posibilele canale pentru intrarea H2O2 în celula canceroasă. Adaptat de la (28,63,73,77,176,179,180,189).

Incorporarea ascorbatului în celule este mediată prin intermediul unor transportori specifici denumiți transportor de vitamina C dependent de sodiu (SVCT) 1 și 2 ( 69 – 72 ). SVCT2 este transportorul absorbant de vitamina C din creier ( 69 ). DHA este translocat prin familia purtătorului de solut 2, transportor de glucoză facilitat, membrul 1 [SLC2A1 sau transportor de glucoză 1 (GLUT1)] ( 73 ). Datorită lipsei SVCT2 în celulele endoteliale cerebrovasculare, transportul prin BBB are loc ca DHA prin GLUT1 ( 74 ). Deoarece concentrația de DHA este scăzută în sânge, rolul și influența acestei căi de transport în spațiul extracelular în ceea ce privește menținerea concentrației de ascorbat în creier pare a fi nesemnificativă în condiții fiziologice.

Ascorbatul intră în SNC prin SVCT2 prezent în celulele plexului coroidian din partea bazală ( 75 , 76 ) a CP și, de asemenea, probabil prin GLUT1 ( 69 , 77 ) și este apoi distribuit în spațiul ventricular din care pătrunde în ependim și pia mater profund în creierul ( 78 ). Concentrația de ascorbat este apoi echilibrată între lichidul cefalorahidian și fluidul extracelular (ECF) prin difuzie prin celule ependimale.

SVCT2 nu este exprimat în astrocite în condiții fiziologice, dar aceste celule ale creierului joacă un rol important în regenerarea DHA în ascorbat. Se postulează că astrocitele încorporează DHA prin GLUT1 ( 79 , 80 ) și apoi convertesc DHA în ascorbat datorită nivelurilor de glutation intracelular de 4 ori mai mari comparativ cu neuronii ( 81 ). După conversia DHA în ascorbat în astrocite, acesta este eliberat din astrocite și ascorbatul extracelular este capabil să pătrundă din nou în neuroni prin SVCT2 ( 82). Acest circuit descrie efectul spectatorului, inclusiv reciclarea vitaminei C între astrocite și neuroni, în care neuronii sunt „celulele activate” care induc oxidarea ascorbatului la DHA, care ulterior este absorbit de astrocite ca „celule spectatoare” ( 63 , 83 ).

Această reciclare a ascorbatului ca interacțiune între astrocite și neuroni este crucială pentru menținerea nivelurilor normale de ascorbat cerebral necesare pentru diferite funcții din SNC, cum ar fi biosinteza catecolaminei ( 84 ), amidarea peptidelor ( 85 ), formarea mielinei ( 86 ), îmbunătățirea sinapticului activitate ( 87 ), protecție împotriva toxicității glutamatului ( 88 ) și modularea proliferării și diferențierii celulelor precursoare ( 63 , 89 , 90 ). Luată împreună, vitamina C se găsește în concentrații mai mari în LCR și parenchimul creierului (200-400 µ mol / l) decât în ​​plasmă (30-60 µ mol / l) ( 9192 ).

5. Vitamina C în cancer

De când Cameron și Pauling au demonstrat că pacienții cu cancer terminal tratați cu ascorbat au experimentat o creștere de 4,2 ori a timpului mediu de supraviețuire comparativ cu martorii netratați93 ), rolul vitaminei C în tumorigeneză și tratamentul anticancer a devenit obiectul investigațiilor și încă nu clarificat în cele din urmă. Douăzeci de ani mai târziu, farmacocinetica ascorbatului a fost descrisă de Levine și colab. ( 36 ).

Ascorbatul a fost o terapie neconvențională și necostisitoare timpurie pentru tratamentul cancerului, cu un profil de siguranță excelent și o eficacitate clinică surprinzătoare ( 93 ). Cu toate acestea, deoarece două studii clinice cu ascorbat oral nu au reușit să reproducă aceste efecte, ascorbatul nu a mai fost utilizat în terapia oncologică convențională și sa mutat în domeniul medicinei complementare și alternative ( 94 , 95 ). Interesant este faptul că studiile anterioare au condus la reexaminarea tratamentului cu ascorbat și a devenit clar că doar aplicarea parenterală a ascorbatului a dat niveluri plasmatice milimolare cu eficacitate ridicată împotriva progresiei tumorii ( 96 – 99). Deoarece dovezile existente sunt preliminare, există o serie de întrebări fundamentale legate de cele mai bune practici clinice, frecvența terapiei, doza, durata, precum și ghidurile de tratament pentru fiecare entitate tumorală și grad ( 100 – 102 ).

Chimia ascorbatului definește activitatea sa biologică în funcție de funcția sa de anti-oxidant și de pro-oxidant. Inițiază toxicitate selectivă în celulele canceroase ( 26 ), dar nu și în celulele normale și îmbunătățește efectele citotoxice în combinație cu radioterapia și / sau chimioterapia ( 103 ). Efectul promedicament al ascorbatului farmacologic include capacitatea sa de a forma și furniza hidrogen peroxid extracelular (H 2 O 2 ) la nivelul țesutului ( 27 ). H 2 O 2 membrane celulare prin încrucișări peroxiporins ( 104 – 106 ). Toxicitatea selectivă a ascorbatului depinde de o grupare H alterată 2 O 2metabolismul în cancer comparativ cu celulele non-maligne.

Mecanismul de citotoxicitate al vitaminei C farmacologice nu este asociat doar cu niveluri ridicate de H 2 O 2 extracelular ( 26 ), ci implică și bazine de fier labile. Acestea catalizeaza oxidarea ascorbatului pentru a produce H 2 O 2 generând astfel radicalul din H hidroxil 2 O 2 prin reacția Fenton și provocând daune oxidative a lipidelor celulare, proteine și ADN ( Fig. 2 ) ( 28 ). Acest efect este bine descris pentru neuroblastom ( 107 ). Prin urmare, există două mecanisme care contribuie la toxicitatea selectivă a ascorbatului în cazurile de cancer: În primul rând, o capacitate redusă de a elimina H2 O 2 și în al doilea rând, superoxidul, precum și H 2 O 2, induse de perturbarea metabolismului fierului cu niveluri crescute de fier activ redox ( 28 , 103 , 108 – 111 ). Interesant, adăugarea de extracelular catalazei in vitro elimină efectele antitumorale ale ascorbatului doze mari de aproape complet și , prin urmare , formarea de extracelular H 2 O 2 ( 112 , 113) pare a fi un contribuitor major la efectele antitumorale. Formarea speciilor de oxigen reactiv intracelular pare să afecteze și celulele canceroase care conțin cantități mari de fier labil ( 28 ). În plus, nivelurile ridicate de fier identificate în celulele canceroase activează proteinele dependente de fier care promovează adaptarea la hipoxie și stimulează proliferarea celulară ( 114 , 115 ). Întrebarea dacă ascorbatul sau DHA este cea mai eficientă specie de vitamine a fost elucidată în modelele celulare ( 28 , 116 , 117 ) și a arătat că absorbția DHA mediată de GLUT nu joacă un rol major în toxicitatea ascorbatului. Acest lucru este plauzibil din punct de vedere biologic, deoarece DHA nu poate forma H 2 O 2 toxic, extracelular.Figura 2Diferențele dintre celulele cerebrale non-maligne și cele cu glioblastom în metabolismul peroxidului de hidrogen (H2O2) și metabolismul redox-activ al fierului (Fe) induse de ascorbat farmacologic (AscH−). Toxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic pentru celulele canceroase este în principal un mecanism mediat de H2O2. Oxidarea extracelulară a ascorbatului produce H2O2, care se canalizează în celulă. În celulele non-maligne, vitamina C este netoxică datorită capacității mari de a metaboliza H2O2 în raport cu metabolismul fierului bine reglat. Aceste proprietăți limitează nivelurile de fier labil redox-activ și producția asociată de radicali liberi oxidanți. Absența suferinței oxidative mediate de ascorbat permite reducerea capacităților de ascorbat ca antioxidant. În contrast,capacitatea scăzută a celulelor canceroase de a elimina H2O2, precum și perturbările specifice ale celulelor canceroase în metabolismul fierului duc la niveluri crescute de fier labil și conduc la stres oxidativ semnificativ, precum și la cantități reduse de echivalenți reducători. Atât modificările celulare determinate de tumori, cât și producția de radicali liberi indusă de chemio-radiații determină o susceptibilitate crescută a celulelor glioblastomului la ascorbat farmacologic comparativ cu celulele non-maligne. Aceste modificări includ vitamina C, metaboliții săi și capacitățile de transport H2O2 prin membrana celulară și mitocondrială, prin transportorul de vitamina C dependent de sodiu 2 (SVCT2) și peroxiporine, precum și metabolismul modificat al acestora. Liniile punctate reprezintă mecanisme, al căror rol în acțiunile generale de vitamina C nu este clarificat în cele din urmă.Liniile continue cu săgeți reprezintă rute cunoscute în funcție de starea actuală a cunoașterii. Adaptat de la (27,28,103,180).

Concentrația de H 2 O 2 pare a determina expresia și activitatea enzimelor antioxidante care elimina H 2 O 2 , inclusiv catalaza, glutation peroxidazei și peroxiredoxins, în timp ce nivelurile catalaza au dovedit a fi mai mici în celulele maligne transformate in comparatie cu netransformat unele ( 111 , 118 , 119 ).

Metabolismul celulelor tumorale diferă de celulele normale cu o trecere de la căile producătoare de energie la cele care generează macromolecule necesare proliferării și creșterii tumorii, cunoscute sub numele de efect Warburg. Acest lucru este evident împreună cu hipoxia, un semn caracteristic al tumorilor solide ( 120 , 121 ). În dezvoltarea hipoxiei sunt implicate mai multe mecanisme care determină o eterogenitate semnificativă a nivelului de oxigen tisular în tumori ( 122 ). Adaptându-se la un micro-mediu sărăcit în oxigen, tumorile reglează factorii inductibili ai hipoxiei (HIF) și trec la o producție de energie anaerobă ( 123). Studiile anterioare la pacienții cu cancer cerebral au descris deja o creștere a expresiei HIF-1 și GLUT-1 corelată cu gradul malign (de la gradele II la IV) ( 124 – 126 ). Descoperirile anterioare privind celulele glioblastomului au arătat un nou mecanism epigenetic care stă la baza modulației activității transcripționale HIF-1 care permite celulelor canceroase să răspundă rapid la stresul hipoxic ( 127 ). A fost sugerat un mecanism de feedback negativ indus de hipoxie care menține activitatea ridicată a HIF-1 și a mobilității celulare în celulele glioblastomului uman ( 112 , 127)). Descoperirile anterioare privind țesutul cancerului de sân au arătat că concentrații mai mari de vitamina C în țesutul tumoral se corelează cu o activitate mai scăzută a HIF-1 și o creștere a supraviețuirii fără boală și bolii specifice ( 128 ).

Important, restaurarea dependentă de ascorbat pare să joace un rol în epigenetica cancerului. Având în vedere faptul că supraexprimarea ectopică a TET2 reglează diferențierea neuronală în liniile celulare de glioblastom și afectează creșterea tumorii ( 13 ), ar fi semnificativ să se evalueze efectele vitaminei C în acest proces ( 129 ). Rezultatele unui studiu clinic randomizat recent, axat pe vitamina C intravenoasă, adjuvant la decitabină, au arătat activarea TET2 în celulele leucemice și o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută ( 12 ).

Modificarea potențialului de diferențiere a celulelor stem canceroase și blocarea metastazelor este de asemenea importantă ( 130 ). Experimentele cu diferite celule de glioblastom au arătat că modificările metabolismului oxidativ mitocondrial și al fierului intracelular în combinație cu tratamentul farmacologic cu ascorbat induc toxicitate selectivă a celulelor canceroase ( 28 ). Mai mult, tratamentul farmacologic zilnic cu ascorbat a scăzut semnificativ ratele de creștere a cancerelor gastrice, ovariene și pancreatice, precum și a glioblastomului stabilit la șoareci ( 99 , 131 – 134 ). Există numeroase studii care demonstrează utilizarea ascorbatului farmacologic ca adjuvant pentru a spori răspunsurile la radiații sau chimioterapie ( 113 ,131 , 135 – 138 ). Concentrațiile milimolare de ascorbat au fost capabile să inducă efecte pro-oxidative în lichidul interstițial al celulelor tumorale cauzate în principal de formarea extracelulară de H 2 O 2 care are ca rezultat deteriorarea ADN-ului în celulele tumorale și epuizarea celulelor adenozin trifosfat (ATP). Mai mult, s-a descris că calea proteinei kinazei activate cu adenozină monofosfat (ATP) mutată cu telaxiectazie (AMPK) a fost activată și ținta mamiferelor de rapamicină (mTOR) a fost inhibată în celulele cancerului ovarian ( 99)). Combinația de ascorbat parenteral cu chimioterapice convenționale carboplatină și paclitaxel a inhibat sinergic creșterea cancerului ovarian la modelele de șoareci și a redus toxicitatea asociată chimioterapiei la pacienții cu cancer ovarian prin tratament cu ascorbat ( 99 ).

În conformitate cu datele din modelele in vitro și rozătoare, în care concentrațiile farmacologice de ascorbat acționează ca un pro-oxidant local asupra celulelor canceroase și ca un antioxidant care previne țesutul normal de chimioterapie sau leziuni prin radiații, ascorbatul a fost aplicat intravenos la oameni în studiile clinice. . În general, este dificil să transferăm rezultatele in vitro la in vivosituație, în special în ceea ce privește tratamentul cu glioblastom, deoarece doza mare de ascorbat trebuie să treacă de BBB și alte afecțiuni legate de tumoră. Interacțiunea neuronilor și astrocitelor este, de asemenea, crucială, de exemplu, regenerarea ascorbatului din DHA. În plus, un număr considerabil de studii clinice au arătat că pacienții cu cancer tratați cu ascorbat intravenos în plus față de chimioterapie sau radiații au demonstrat o performanță semnificativ ameliorată, în timp ce efectele secundare induse de terapie au fost limitate, rezultând o calitate a vieții îmbunătățită ( 37 , 99 , 139 , 140 ).

Nauman și colab. Au efectuat o analiză sistematică a ascorbatului intravenos în studiile clinice de cancer. Au fost examinate un total de 23 de studii clinice (toate fazele I / II), din care 11 studii au fost în desfășurare și 11 studii au avut ca scop evaluarea dozei mici de ascorbat intravenos cu oxid de arsenic ( 141 ). Studiile clinice incluse de la diferite entități de cancer au avut ca scop evaluarea efectelor ascorbatului intravenos.

În general, a fost evident că ascorbatul a fost sigur în aproape toate populațiile de pacienți și a prezentat potențialul de a reduce toxicitățile altor regimuri de tratament pentru cancer. Potențialul chimioterapeutic al vitaminei C necesită concentrații mari, care pot fi atinse numai intravenos. Cu toate acestea, IC 50 valori de vitamina C impotriva celulelor tumorale determinate in vitro , variază foarte mult în funcție de linia de celule tumorale folosită. Nu sunt disponibile încă date clinice concludente cu privire la cantitatea intravenoasă necesară. Majoritatea studiilor utilizează o frecvență de cel puțin două ori pe săptămână și doze de aproximativ 1 g per kg de greutate corporală (greutate corporală) cu rezultate promițătoare în tumorile solide ( 96 , 97 , 141). Un studiu clinic controlat randomizat a observat beneficii cu cantități mai mici de 60-80 mg / kg corp la pacienții cu leucemie mieloidă acută ( 12 ). Cu toate acestea, un studiu mic cu doze mai mici de 1 g / kg părea a fi ineficient terapeutic ( 142 ). Având în vedere diferite entități de cancer, agenți chimioterapeutici aplicați și regimuri de radiații, obiectivul majorității investigațiilor a fost de a atinge o concentrație plasmatică de aproximativ 22 mmol / l așa cum este descris de Riordan și colab. ( 49 ). Concentrația terapeutică și frecvența în studiile cu doze mari de ascorbat au diferit de la 50 la 100 g și mai mari pe zi ca perfuzie, de două până la trei ori pe săptămână, iar durata tratamentului a depins de proiectarea studiului141 – 145).

6. Încercări de evaluare a ascorbatului farmacologic în glioblastom

În plus față de o privire de ansamblu asupra utilizării clinice a vitaminei C și a farmacocineticii acesteia, cu accent pe biodisponibilitatea în SNC, această revizuire s-a concentrat și asupra situației studiului privind doza mare de ascorbat intravenos în oncologie cu o relevanță deosebită pentru glioblastom. Folosind termenii „glioblastom”, „gliom” și „glioblastom multiform”, precum și „vitamina C”, „ascorbat”, „acid ascorbic” și „farmacologic” „intravenos”, „IV” și „doză mare” „în următoarele surse de date https://clinicaltrials.gov , https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search , https://www.who.int/clinical-trials-registry-platform și https : //www.ncbi pentru studii clinice,au fost identificate un total de 11 studii ( Tabelul I). Din aceasta, s-a constatat că ascorbatul intravenos a fost aplicat în patru studii de fază I și II.Tabelul IPrezentare generală a studiilor in vivo cu pacienți cu gliom uman și neuroblastom care implică aplicarea de ascorbat.

În studiul de fază I NCT01752491 (activ, fără recrutare), siguranța ascorbatului în doze mari a fost testată în combinație cu chimioterapie și temozolomidă în conformitate cu Stupp et al ( 8 ) la un total de 13 subiecți din studiu. Doar pacienții cu vârsta peste 18 ani au fost incluși în studiul respectiv. Astfel, a fost efectuată o creștere a dozei (15-125 g) pentru radiații și pentru perioadele adjuvante pentru fiecare subiect de studiu ulterior. Scalarea dozelor săptămânale de ascorbat (până la 125 g) pentru a viza un nivel seric de 350 mg / dl (20 mM) a arătat că aplicarea a 87,5 g a dus în mod constant la concentrații plasmatice de ascorbat ≥20 mM28 , 146). Absența evenimentelor adverse grave mediate de ascorbat, nici în faza de radiații, nici în cea adjuvantă, nu au permis tuturor subiecților să își mențină starea de performanță pe tot parcursul tratamentului. În general, ascorbatul farmacologic a fost bine tolerat, iar evenimentele adverse s-au limitat la uscarea gurii, oboseala, greață, vărsături, infecție, leucopenie și neutropenie (în total, de la gradul 1-3). Valoarea mediană a supraviețuirii generale a fost de 18,3 luni ( 146 , 147 ) , comparativ cu mediana istoric de 14 luni , conform Stupp et al ( 8). Prin urmare, s-a constatat că subiecții cu promotor MGMT nemetilat, precum și cu tipul sălbatic IDH au avut o supraviețuire globală mai lungă și fără progresie, comparativ cu alți participanți la studiu. Acest protocol de tratament pentru ascorbat farmacologic a fost aplicat pentru o femeie cu glioblastom în Noua Zeelandă ( 147 ). A trăit peste patru ani de la diagnosticul de glioblastom, experimentând în mare măsură o bună calitate a vieții.

În cadrul studiului de fază II, deschis, marcat deschis, unic, NCT02344355 (activ, fără recrutare), perfuziile intra-venoase de 87,5 g de ascorbat sunt administrate de trei ori pe săptămână în timpul și după radiații. În plus, ascorbatul a fost planificat să fie administrat de două ori pe săptămână până la sfârșitul ciclului șase de temozolomidă. Tratamentele cu radiații și temozolomide se bazează pe studiul de fază I efectuat anterior NCT01752491 ( 8 , 28 , 146 ). Conform acestui protocol, supraviețuirea globală și fără progresie, frecvența evenimentelor adverse, precum și calitatea vieții trebuiau evaluate într-o cohortă de 90 de pacienți cu glioblastom. În extensia datelor de la Schoenfeld et al ( 28 ) și Allenși colab. ( 146 ), Cushing și colab. ( 148 ) au stabilit o aplicație utilizând imagistica prin rezonanță magnetică la om pentru a vizualiza și măsura modificările din zonele de fier redox-active din cauza ascorbatului farmacologic. Într-un studiu de mici dimensiuni, 15 subiecți de la NCT02344355 au fost supuși procedurilor de imagistică optică în timpul aplicării dozei mari de ascorbat în plus față de tratamentul standard de îngrijire. Cinci pacienți cu glioblastom fără tratament cu ascorbat au fost invitați să participe ca grup de comparație activ în studiu. Deși fără semnificație statistică, datorită numărului mic de subiecți incluși în studiu, articolul a descris o metodă care poate fi utilizată pentru a monitoriza in vivomodificări ale metabolismului redox-activ al fierului cauzate de manipularea directă a stării redox endogene a fierului la subiecții cu cancer, ceea ce este în conformitate cu observațiile anterioare ( 28 , 134 , 148 ).

Există încă două studii de creștere a dozei care au investigat tratamentele cu ascorbat intravenos la pacienții cu gliom recidivant de înaltă calitate (NCT02168270, NCT02833701), ambele efectuate la Universitatea din Nebraska. În studiul de fază I, nu. NCT02833701, rolul bevacizumab și al acidului ascorbic a fost examinat la nouă pacienți cu gliom recidivant de înaltă calitate. În studiul de fază I, nu. NCT02168270, temozolomida și acidul ascorbic au fost testate la patru participanți. În ambele studii, pacienții au primit ascorbat intravenos peste 90-120 min de trei ori pe săptămână, în plus față de bevacizumab sau, respectiv, temozolomidă. Tratamentul a fost repetat la fiecare 28 de zile pentru până la 12 cursuri, în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile pentru fiecare studiu.Măsurătorile rezultatului primar au vizat determinarea dozei maxime tolerate de ascorbat intravenos administrată de trei ori pe săptămână în asociere cu temozolomidă sau bevacizumab și evaluarea evenimentelor adverse. În al doilea rând, supraviețuirea globală și fără progresie, precum și calitatea vieții au fost evaluate pentru pacienții tratați. Conform surselor de date disponibile, nu există protocoale de creștere a dozei disponibile pentru cele două studii (NCT02168270 și NCT02833701). Studiul de fază I NCT02168270 care investighează procedura de terapie sinergetică cu temozolomidă și ascorbat a fost încheiat în 2018 din cauza lipsei de eficacitate și din cauza nerealizării protocolului de studiu pentru toți cei patru participanți. Evenimente adverse grave au apărut la două persoane; cu toate acestea, nu s-a specificat dacă evenimentele adverse grave au fost induse de ascorbat sau temozolomidă.Pentru studiul de fază I NCT02833701, care a evaluat efectele și cea mai bună doză de ascorbat atunci când a fost administrat împreună cu bevacizumab, nu au fost publicate rezultate. Deși ambele studii clinice sunt deja încheiate, nu există rezultate despre rezultatele studiilor detaliate accesibile publicului (NCT02168270 în 2018 și NCT02833701 în 2019).

În special, în studiul clinic randomizat de fază 2 NCT03503864, a fost evaluată eficacitatea terapeutică și toxicitatea trioxidului de arsen în tratamentul pacienților cu neuroblastom în stadiul 4 recurent sau refractar. Acest studiu este de fapt în curs de recrutare și se desfășoară la Universitatea Sun Yat-Sen din China. Datorită protocolului de studiu, pacienții urmează să primească chimioterapie combinată cu terapia convențională de inducție, în plus pentru injecție intravenoasă, trioxid de arsen și simultan 0,5-1,0 g ascorbat în soluție de glucoză 5%. Tratamentul este programat la fiecare 28 de zile pentru maximum nouă cicluri în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile. Prin urmare, accentul a fost pus pe rata de supraviețuire generală pe 3 ani, supraviețuirea fără progresie, precum și incidența evenimentelor adverse.Rezultatele studiului din grupul experimental, tratat cu trioxid de arsenic combinat cu chimioterapie de inducție, ar trebui comparate cu rezultatele grupului de control care a primit doar chimioterapie convențională de inducție fără trioxid de arsen.

În plus, există o serie de studii axate pe ascorbat oral în gliomul recidivant de înaltă calitate, glioblastomul, neuroblastomul cu risc scăzut și ridicat sau tumorile cerebrale (NCT01891747, NCT04488783, NCT01811121 și NCT01502280). Desigur, ingestia de ascorbat administrat oral este strict controlată, iar administrarea intravenoasă permite ocolirea mecanismelor de control și produce niveluri plasmatice de până la 100 de ori mai mari decât cele posibile cu dozare orală maximă. În cazul administrării intravenoase, ascorbat este transformat din vitamina la medicament, care acționează ca un pro-medicament pentru H 2 O 2 în fluidul extracelular, având astfel un potențial în tratamentul cancerului ( 57 , 149). Prin urmare, discuția investigațiilor cu suplimentarea cu ascorbat oral nu este în sfera acestei revizuiri. Același lucru se aplică pentru cele două studii care utilizează ascorbat de palmitil ca excipient pentru rapamicină în tratamentul neuroblastomului cu risc crescut recrudificat sau refractar și al pinoblastomului în terapia cu orientare moleculară multimodală (NCT01467986 și NCT02596828). În ansamblu, studiile clinice care utilizează vitamina C intravenoasă la pacienții cu boală critică ( 150 – 152 ) și la pacienții cu cancer ( 40 , 50 , 96 , 97 , 140 ) au demonstrat o lipsă de toxicitate, siguranță bună și tolerabilitate ( 141 ). În studiul actual, faza I (NCT01752491) ( 146) și un raport de caz ( 147 ), incluzând pacienții cu glioblastom, au fost furnizate dovezi încurajatoare că primirea chimioterapiei și radioterapiei împreună cu doze mari de ascorbat este benefică.

7. Direcțiile viitoare și amplificarea efectelor terapiei

Modularea microgliei

Studiile timpurii asupra glioblastomului s-au concentrat, în general, pe profilele genetice specifice tumorilor și profilele moleculare. Cu toate acestea, celulele tumorale nu sunt izolate și cresc într-un anumit mediu prin comunicarea cu alte tipuri de celule, ceea ce influențează progresia, agresivitatea și supraviețuirea cancerului. Noile investigații indică faptul că celulele gliomului interacționează într-un mod complex cu micromediul lor, promovând proliferarea, invazia și rezistența la tratament ( 153 ).

Celulele care inițiază tumori cerebrale înconjurătoare sunt microglia, care sunt celule imune rezidente specifice creierului SNC și distincte de monocitele circulante periferice, precum și de alte macrofage care s-au infiltrat din circulație ( 154 – 158 ). Se consideră că aceste celule sunt recrutate inițial pentru eliminarea tumorii prin stimularea apoptozei celulelor gliomice ( 159 ) și prin secretarea factorilor inflamatori care previn creșterea gliomului și invazivitatea ( 160 ). Sub influența glioblastomului, microglia și macrofagele sunt imunosupresate și pot contribui la invazia glioblastomului. Martins și colaba sugerat că modularea locală a microgliei în glioblastom poate controla progresia celulelor canceroase prin redarea tumorii-fagocitoză a celulelor microgliene ( 161 ). Mai mult, s-au observat deficite de vitamina C în creier în diferite afecțiuni și tulburări neurologice, inclusiv boala Parkinson și Alzheimer, în care activarea pro-inflamatorie a microgliei influențează debutul și / sau progresia acestora ( 161 ).

Homeostazia radiației și microgliei

Radioterapia este unul dintre cele trei componente standard de îngrijire pentru glioblastom. Radiațiile pot distruge celulele tumorale proliferante și pot avea un impact grav asupra microambientului tumorii prin modificarea mediului extracelular la nivel molecular și structural ( 162 – 164 ). Grupuri independente au documentat migrația și invazia celulelor de gliom uman îmbunătățite ca răspuns la radiații ( 165 – 169 ). Gupta și colab. Au identificat comportamentul tumoral agresiv, activarea microglială și modificările metabolice cu o creștere a purtătorilor de energie (ATP și GTP) în spațiul extracelular, precum și o scădere a ascorbatului la șoareci după radiații ( 170). Astfel, s-a observat că microglia este amoeboidă cu activitate fagocitară mai mare după radiații. În ceea ce privește modificările metabolice și morfologice în microambientul radiat, administrarea de ascorbat a fost sugerată ca o oportunitate de a reduce agresivitatea asociată cu radiația glioblastomului recurent și de a spori siguranța pe termen lung a tratamentului cu radiații cerebrale pentru glioblastom ( 170 ). Șoarecii deficienți în SVCT2 au prezentat niveluri scăzute de ascorbat în creier, cu o creștere marcată a deficitelor cognitive, a acumulării de β amiloid și a stresului oxidativ ( 171 ). Portugalia și colaba arătat că absorbția redusă a vitaminei C prin SVCT2 declanșează activarea rozătoarelor primare și a microgliei umane. Astfel, modularea aportului de SVCT2 sau vitamina C poate fi o strategie atractivă pentru restabilirea homeostaziei microgliei și promovarea viabilității neuronale ( 172 ). Mai mult, SVCT2 mitocondrial a fost descris anterior în celulele U937 ( 173 ) și celulele HEK293 ( 174 ) și a fost observat și în diferite linii celulare derivate de cancer de origine diferită ( 175 ). Această observație a fost, de asemenea, corelată cu patologia cancerului ( 175 ) și absentă în celulele normale, sugerând că vitamina C mitocondrială poate fi relevantă pentru dezvoltarea sau supraviețuirea celulelor canceroase ( 176 ).

Modularea etanșeității BBB

BBB este o barieră nepermeabilă specializată în microvase cerebrale. Joncțiunile strânse între celulele endoteliale din capilarele creierului sunt cea mai proeminentă caracteristică a BBB și sunt responsabile de selectivitatea acestuia ( 177 ). O suplimentare mai mare de vitamina C într-un model de șoarece in vivo a dezvăluit joncțiuni strânse de două ori mai mari decât la animalele suplimentate cu doze mici ( 178 ). În spatele regenerării DHA, derivat din celule neuronale sau eliberat din sânge, astrocitele controlează și etanșeitatea BBB. Când aceste astrocite devin maligne ca celule de astrocitom sau chiar sunt transformate în celule de glioblastom, condițiile din creier devin complexe ( 179 ).

Impactul peroxiporinelor

Aquaporinele (AQP) au fost descrise ca fiind controlori cruciale ai integrității BBB și joacă un rol important în cancer ( 180 ). Dovezile experimentale arată că unele AQP permit, de asemenea, transportul de H 2 O 2 prin membrane biologice. Aceste AQP sunt denumite peroxiporine ( 181 ). Spre deosebire de celulele normale, care sunt relativ neafectate de ascorbat, celulele canceroase prezintă o gamă largă de sensibilitate în funcție de activitatea și plasma catalazei permeabilitatea membranei la H 2 O 2 . Erudaitius și colab. Au demonstrat că expresia peroxiporinei este un factor important pentru susceptibilitatea celulelor canceroase la H 2 O 2 terapeutic (106 ). Acest lucru sugereaza ca sensibilitatea celulei la terapia Ascorbat este strâns legată de permeabilitatea membranei plasmei la H 2 O 2 , în conformitate cu o expresie crescută a peroxiporins. Prin urmare, modularea membranei plasmatice este o opțiune pentru creșterea permeabilității ascorbatului. Se consideră că reglarea ascendentă AQP1 și AQP4 care a fost observată la glioame, glioblastoame și, de asemenea, la celule stem asemănătoare glioblastomului crește spațiul perivascular observat în glioame ( 182 – 184 ). Ca H 2 O 2 este cunoscut a fi format extracellularly ca produs secundar de oxidare ascorbatului și apoi pătrunzând în spațiul intracelular prin peroxiporin canalizarea ( 27 ,103 ), eficacitatea terapiei de ascorbat farmacologic ( 185 ) in glioblastomul poate depinde de prezența H 2 O 2 și pe peroxiporins să treacă prin membrana plasmatică, respectiv.

Modularea expresiei transportorului de ascorbat

Este posibil ca livrarea sau absorbția ascorbatului în celulă să fie, de asemenea, modificată din cauza disfuncției vasculare și a dezorganizării ( 186 ). GLUT1 și într-o măsură mai mică GLUT3 pot fi ținte promițătoare pentru tratamentul cu glioblastom. Efectul Warburg care apare în celulele canceroase se caracterizează printr-o creștere extremă a glicolizei, reducând astfel dependența de fosforilarea oxidativă. Exprimarea GLUT1 și GLUT3 în țesutul glioblastomului este adesea modificată semnificativ ( 184 , 187 , 188 ). Experimentele de co-cultură în prezența ascorbatului au arătat că celulele tumorale din celulele SNC au fost capabile să dobândească vitamina C prin SVCT2; totuși, comparativ cu celulele normale, capacitatea de absorbție a ascorbatului a fost mult mai mică în celulele tumorale ( 189). În acest sens, este important să subliniem că principala formă de vitamină C găsită după co-cultură a fost ascorbatul, ceea ce înseamnă că celulele canceroase sunt capabile să reducă eficient DHA o dată în interiorul celulei ( 175 ). În plus, inhibarea competitivă a transportorilor GLUT în liniile celulare de glioblastom nu a suprimat toxicitatea indusă de ascorbat sugerând că DHA nu este specia toxică selectivă a celulelor canceroase în acest model ( 26 , 28 , 102 , 190 ). Astrocitele reactive generate în urma leziunilor cerebrale, neuroinflamării, accidentului vascular cerebral, îmbătrânirii sau bolilor neurodegenerative au reușit să inducă expresia SVCT2, probabil ca strategie neuroprotectoare pentru apărarea oxidativă ( 191). Pe de altă parte, astrocitele reactive eliberează citokine, chemokine, interleukine, oxid nitric și alte molecule, favorizând astfel neuroinflamarea ( 192 ) și dezvoltarea micromediului tumoral ( 155 , 189 ). Dacă expresia și funcția SVCT2 în astrocitele reactive pot fi considerate o țintă potențială pentru viitoarele tratamente clinice rămâne de investigat în continuare.

Mecanismul prin care SVCT2 este reglat în sus în țesutul cerebral este puțin înțeles. S-a observat că nivelurile de ARNm SVCT2 cresc în neuroni și astrocite în urma deteriorării oxidative datorate ischemiei și reperfuziei ( 193 ). Aceste descoperiri subliniază importanța ascorbatului ca agent neuroprotector și pot avea implicații pentru strategiile terapeutice. Inducerea inflamației SNC a dus la internalizarea și degradarea SVCT2 în microglia urmată de activarea NFκB ( 172 ). În celulele C2C12, s-a determinat că activarea NFκB și AP-1 ar crește expresia SVCT2 în condiții de stres oxidativ generat de H 2 O 2 ( 194). Cu toate acestea, întreaga imagine a interacțiunilor dintre microglie, astrocite din regiuni neafectate de tumori, astrocite activate, celule inițiate de tumori cerebrale, neuroni și celule tumorale necesită o explorare suplimentară la pacienții cu glioblastom și după tratamentul cu doză mare de ascorbat.

8. Concluzie

În ciuda progreselor în tehnicile chirurgicale, radioterapia și chimioterapia, tratamentul eficient al glioblastomului rămâne o provocare nerezolvată ( 8 ) ( Fig. 3 ). În general, pacienții oncologici au scăzut nivelul de vitamina C, care se datorează probabil fluctuației metabolice îmbunătățite ca urmare a aspectelor oxidative și inflamatorii ale procesului bolii ( 195 ). Cu toate acestea, rolul vitaminei C la pacienții cu cancer nu este pe deplin clarificat ( 73 , 196 , 197 ). Stresul oxidativ sporit și biomarkerii proinflamatori pot rezulta, de asemenea, din chimioterapie ( 198 , 199 ) sau radiații ( 170). În prezent, sunt disponibile doar un număr mic de studii care includ pacienți cu glioblastom și testarea ascorbatului ca potențial agent terapeutic. Combinația de ascorbat farmacologic cu radiații și temozolomidă oferă speranță de a îmbunătăți performanța tratamentului pacientului, precum și de a îmbunătăți calitatea vieții acestora 47 , 146 ).Figura 3Prezentare generală a strategiilor terapeutice actuale și a investigațiilor în curs în tratamentul cu glioblastom. Există trei părți majore în tratamentul glioblastomului: I. Standardul de îngrijire (rezecție, radiații și chimioterapie); II. Aplicații terapeutice în cadrul investigațiilor folosind strategii de direcționare (imunoterapie, nanoparticule și alte abordări terapeutice); III. Aplicații terapeutice în curs de investigație utilizând amplificarea standardului de îngrijire [întreruperea barierei hematoencefalice (BBB), câmpurilor TTF și ascorbat].

Deși datele din modelele in vitro și rozătoare demonstrează eficacitatea ascorbatului în glioblastom ( 146 , 147 , 200 ), funcția sa mecanic la subiecții sănătoși și cu glioblastom rămâne de elucidat. Prin urmare, investigațiile viitoare trebuie să clarifice dacă ascorbatul cu doze mari este capabil să treacă prin BBB la pacienții cu cancer, să ajungă la toate celulele tumorale la o concentrație suficientă, să penetreze țesutul hipoxic, neomogen și foarte dezorganizat și să producă și radicali ca H 2 O 2a fi pro-oxidativ. Administrarea de antioxidanți precum vitamina C (sau ascorbatul de palmitoil mai stabil) sau acidul α lipoic prin lipozomi pare a fi o abordare adecvată pentru a depăși limitările, inclusiv a biodisponibilității și a instabilității scăzute și poate duce la acumularea de țesuturi canceroase ( 201).). Aceste abordări pentru creșterea nivelului de medicamente SNC sunt, de asemenea, strategii promițătoare pentru aplicarea de doze mari de ascorbat la pacienții cu gliom. În caz contrar, prelungirea nivelului plasmatic de ascorbat supra-fiziologic peste 2 ore poate acționa mai mult timp sinergic cu medicamentele și poate crește pozitiv eficacitatea rezultatelor terapiei în general. Pe de altă parte, este imperativ să faci viața mai plină de viață pentru pacienți. Prin urmare, reducerea frecvenței de aplicare a perfuziei de ascorbat poate contribui la o calitate a vieții mai satisfăcătoare. Dezvoltarea în continuare a strategiilor bazate pe nanomateriale sau a altor metode poate contribui la îmbunătățirea livrării de ascorbat către tumoare și la acționarea asupra transportorilor vizați pentru inducerea toxicității tumorale și, respectiv, a protecției celulare.Livrarea suficientă de substanță cerebrală / medicament rămâne o provocare majoră pentru o gamă largă de tulburări neurologice și în special pentru glioblastom. Nanomaterialele pot utiliza mecanisme cum ar fi încrucișarea BBB mediată de peptidele cu penetrare celulară (202 ), receptori ( 203 ), peptide de navetă ( 204 ) sau chiar anumite tipuri de celule, inclusiv macrofage, neutrofile și monocite ( 205 ). Combinația regimurilor de terapie prin integrarea efectelor sinergice ar putea depăși limitele unei monoterapii respective și întări imunitatea antitumorală sau scădea creșterea tumorii ( 206 , 207 ).

Există dovezi puternice că efectele tratamentului cu doze mari de ascorbat la gliom nu sunt limitate doar la efectele anti-oxidative generale care protejează celulele non-maligne și non-cerebrale de efectele citotoxice ale chimioterapiei și radiațiilor ( 26 , 28 , 29 , 32 ). Sunt necesare investigații suplimentare pentru a explora dacă terapia adjuvantă cu ascorbat este, de asemenea, benefică sau chiar conflictuală în combinație cu abordări de tratament cu imunoterapie sau viroterapie oncolitică.

Cu toate acestea, tratamentul adjuvant cu doze mari de ascorbat la pacienții cu glioblastom pare a fi o opțiune terapeutică promițătoare care este capabilă să îmbunătățească supraviețuirea și calitatea vieții pacienților cu glioblastom în conformitate cu datele disponibile din studiile in vitro și in vivo . Deoarece aplicarea perfuziei intravenoase este o procedură standard de rutină în tratamentul pacientului internat, administrarea de ascorbat farmacologic nu necesită expertiză suplimentară pentru personal, cu atât mai mult cu cât soluțiile intravenoase sunt în mod stabil stabile la temperatura ambiantă208 ).

Disponibilitatea și datele și materialele

Nu se aplică.

Contribuțiile autorilor

SAU, MB, TS și SV au scris și conceput manuscrisul. SAU și MB au efectuat cercetări de literatură și de studiu și au generat cifrele. HM și CV au revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final. SAU și MB confirmă autenticitatea datelor.

Aprobarea etică și consimțământul de participare

Nu se aplică.

Consimțământul pacientului pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

SAU, MB, TS și SV declară că nu au interese concurente. CV și HM, în calitate de angajați ai Pascoe Pharmazeutische Praeparate GmbH (Giessen, Germania), au primit manuscrisul gata proiectat / scris pentru revizuirea lor și nu au fost implicați în structurarea legată de conținut. Mai mult, CV și HM nu au avut nicio influență asupra conținutului și interpretării literaturii utilizate.

Mulțumiri

Mulțumim lui Christian Leischner și Andreas Burkard pentru sprijinul tehnic excelent. Recunoaștem în continuare sprijinul acordat de Fondul de publicare Open Access al Universității din Tuebingen.

Abrevieri:

AMPKproteina kinază activată cu adenozină monofosfat
ATPadenozin trifosfat
AQP-uriacvaporine
AAacid ascorbic
ATMataxia telangiectazie mutată
BBBbariera hematoencefalică
LCRlichid spinal sânge-cerebral
bwgreutate corporala
SNCsistem nervos central
MAȘINĂreceptor antigenic himeric
CPplex coroid
DHAdehidroascorbat
EGFRreceptorul factorului de creștere epidermic
ECFlichid extracelular
GLUT1transportor de glucoză 1
2 O 2apă oxigenată
HIF-urifactori inductibili de hipoxie
ivintravenos
IDHizocitrat dehidrogenază, GULO, L-gulono-γ-lactonă-oxidază
mTORțintă mamiferă a rapamicinei
MGMT6 -metilguanină-ADN metil-transferază
SVCTItransportor de vitamina C dependent de sodiu
SLC2A21familia purtătoare de solut 2, transportor de glucoză facilitat, membru 1
TERTtelomerază revers transcriptază
TETzece-unsprezece translocare
CAREOrganizatia Mondiala a Sanatatii

Referințe

Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, Ohgaki H, Wiestler OD, Kleihues P și Ellison DW: Clasificarea din 2016 a organizației mondiale de sănătate a tumorilor sistemului nervos central: un rezumat. Acta Neuropathol. 131: 803-820. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
Silantyev AS, Falzone L, Libra M, Gurina OI, Kardashova KS, Nikolouzakis TK, Nosyrev AE, Sutton CW, Mitsias PD și Tsatsakis A: Tendințe actuale și viitoare privind diagnosticul și prognosticul glioblastomului: De la biologia moleculară la proteomică. Celulele. 8: 8632019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
Candido S, Lupo G, Pennisi M, Basile MS, Anfuso CD, Petralia MC, Gattuso G, Vivarelli S, Spandidos DA, Libra M și Falzone L: Analiza seturilor de date de profilare a expresiei miRNA relevă modele de microARN invers în glioblastom și boala Alzheimer. Oncol Rep. 42: 911-922. 2019. PubMed / NCBI
Armento A, Ehlers J, Schötterl S și Naumann U: Mecanisme moleculare ale motilității celulelor gliomice. Glioblastom. De Vleeschouwer S: Codon Publications; Brisbane: 2017, Vezi articolul : Google Scholar
Tabatabai G și Wakimoto H: Glioblastoma: stadiul artei și perspective de viitor. Racii (Basel). 11: 10912019. Vizualizați articolul : Google Scholar
Ohgaki H și Kleihues P: Epidemiologia și etiologia glioamelor. Acta Neuropathol. 109: 93–108. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
Ostrom QT, Gittleman H, Stetson L, Virk S și Barnholtz-Sloan JS: Epidemiologia glioamelor intracraniene. Prog Neurol Surg. 30: 1–11. 2018. Vezi articolul : Google Scholar
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U și colab.: Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med. 352: 987–996. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
Weller M, Butowski N, Tran DD, Recht LD, Lim M, Hirte H, Ashby L, Mechtler L, Goldlust SA, Iwamoto F și colab.: Rindopepimut cu temozolomidă pentru pacienții cu glioblastom care exprimă EGFRvIII (ACT IV) : Un studiu randomizat, dublu-orb, de fază 3 internațional. Lancet Oncol. 18: 1373–1385. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
10 Tian M, Ma W, Chen Y, Yu Y, Zhu D, Shi J și Zhang Y: Impactul genului asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom. Biosci Rep. 7–2018 noiembrie.Epușați înainte de tipărire. Vizualizați articolul : Google Scholar
11 Brat DJ, Aldape K, Colman H, Holland EC, Louis DN, Jenkins RB, Kleinschmidt-DeMasters BK, Perry A, Reifenberger G, Stupp R, și colab. IDH-tip sălbatic, cu caracteristici moleculare ale glioblastomului, clasa IV a OMS. Acta Neuropathol. 136: 805–810. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
12 Zhao H, Zhu H, Huang J, Zhu Y, Hong M, Zhu H, Zhang J, Li S, Yang L, Lian Y și colab.: Sinergia vitaminei C cu decitabina activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea generală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk Res. 66: 1-7. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
13 García MG, Carella A, Urdinguio RG, Bayón GF, Lopez V, Tejedor JR, Sierra MI, García-Toraño E, Santamarina P, Perez RF, și colab.: Disregularea epigenetică a TET2 în glioblastomul uman. Oncotarget. 9: 25922–25934. 2018. Vizualizați articolul : Google Scholar :
14 Mansouri A, Hachem LD, Mansouri S, Nassiri F, Laperriere NJ, Xia D, Lindeman NI, Wen PY, Chakravarti A, Mehta MP, și colab. dovezi și provocări actuale. Neuro Oncol. 21: 167–178. 2019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
15 Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T, Wiestler OD, Zanella F și Reulen HJ; Grupul de studiu ALA-Glioma: Chirurgie fluorescentă cu acid 5-aminolevulinic pentru rezecția gliomului malign: Un studiu randomizat de fază III controlat multicentric. Lancet Oncol. 7: 392-401. 2006. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
16 Pichlmeier U, Bink A și Schackert G: Rezecția și supraviețuirea în glioblastomul multiform: O analiză de partiționare recursivă RTOG a pacienților din studiul ALA. Neuro Oncol. 10: 1025-1034. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
17 Abd-El-Barr MM și Chiocca EA: Cât este suficient? Întrebarea extinderii rezecției la glioblastomul multiform. World Neurosurg. 82: e109 – e110. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
18 Ryken TC, Parney I, Buatti J, Kalkanis SN și Olson JJ: Rolul radioterapiei în gestionarea pacienților cu gliom difuz de grad scăzut: o revizuire sistematică și ghid de practică clinică bazat pe dovezi. J Neurooncol. 125: 551-583. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
19 Niyazi M, Brada M, Chalmers AJ, Combs SE, Erridge SC, Fiorentino A, Grosu AL, Lagerwaard FJ, Minniti G, Mirimanoff RO, și colab. Radiother Oncol. 118: 35–42. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
20 Wick W, Platten M, Meisner C, Felsberg J, Tabatabai G, Simon M, Nikkhah G, Papsdorf K, Steinbach JP, Sabel M și colab. studiu randomizat, faza 3. Lancet Oncol. 13: 707–715. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
21 Rusthoven CG, Koshy M și Sher DJ: Radiații plus temozolomidă la pacienții cu glioblastom. N Engl J Med. 376: 2195-2197. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
22 Perry JR, Laperriere N, O’Callaghan CJ, Brandes AA, Menten J, Phillips C, Fay M, Nishikawa R, Cairncross JG, Roa W, și colab.: Radiații cu curs scurt, plus temozolomidă la pacienții vârstnici cu glioblastom. N Engl J Med. 376: 1027-1037. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
23 McGranahan T, Therkelsen KE, Ahmad S și Nagpal S: Starea actuală a imunoterapiei pentru tratamentul glioblastomului. Opțiuni Curr Treat Oncol. 20: 242019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
24 Rominiyi O, Vanderlinden A, Clenton SJ, Bridgewater C, Al-Tamimi Y și Collis SJ: Tratamentul tumorilor de câmp pentru glioblastom: Progrese actuale și direcții viitoare. Br J Rac. 124: 697-709. 2021. Vezi articolul : Google Scholar
25 Geletneky K, Hajda J, Angelova AL, Leuchs B, Capper D, Bartsch AJ, Neumann JO, Schöning T, Hüsing J, Beelte B și colab.: Parvovirusul oncolitic H-1 prezintă siguranță și semne ale activității imunogene într-o primă fază I / IIa glioblastom proces. Mol Ther. 25: 2620–2634. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
26 Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E și Levine M. Proc Natl Acad Sci SUA. 102: 13604–13609. 2005. Vezi articolul : Google Scholar
27 Chen Q, Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E, Choyke PL, Pooput C, Kirk KL, Buettner GR și Levine M: Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în fluidul extracelular in vivo. Proc Natl Acad Sci SUA. 104: 8749–8754. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
28 Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, Sandhu S, Carlisle TL, Smith MC, Abu Hejleh T, et al: O  și H 2 O 2 perturbarea metabolismului fe mediată provoacă susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula cancerului. 32: 2682017. Vizualizați articolul : Google Scholar
29 Klingelhoeffer C, Kämmerer U, Koospal M, Mühling B, Schneider M, Kapp M, Kübler A, Germer CT și Otto C. la stresul oxidativ. BMC Complement Altern Med. 12: 612012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
30 Sauberlich HE: Farmacologia vitaminei C. Annu Rev Nutr. 14: 371–391. 1994. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
31 Nishikimi M și Yagi K: Bază moleculară pentru deficiența la om a gulonolactone oxidazei, o enzimă cheie pentru biosinteza acidului ascorbic. Sunt J Clin Nutr. 54 (Supliment 6): 1203S – 1208S. 1991. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
32 Padayatty SJ și Levine M: Vitamina C: Cunoscutul și necunoscutul și blocurile aurii. Dis. Orale. 22: 463–493. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
33 Carr A și Frei B: Vitamina C acționează ca un pro-oxidant în condiții fiziologice? FASEB J. 13: 1007-1024. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
34 Levine M, Wang Y, Katz A, Eck P, Kwon O, Chen S, Lee JH și Padayatty SJ: Aport ideal de vitamina C. Biofactori. 15: 71-74. 2001. Vezi articolul : Google Scholar
35 Carr AC și Lykkesfeldt J: Discrepanțe în recomandările globale de vitamina C: O revizuire a criteriilor ADR și a perspectivelor de sănătate care stau la baza. Crit Rev Food Sci Nutr. 61: 742-755. 2021. Vezi articolul : Google Scholar
36 Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, Park JB, Lazarev A, Graumlich JF, King J și Cantilena LR: Farmacocinetica vitaminei C la voluntarii sănătoși: dovezi pentru o dietă recomandată. Proc Natl Acad Sci SUA. 93: 3704-3709. 1996. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
37 Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K, Rousseau C, Robitaille L și Miller WH Jr: Studiu clinic de fază I al acidului ascorbic iv în malignitate avansată. Ann Oncol. 19: 1969–1974. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
38 Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q, Espey MG, Drisko J și Levine M: Vitamina C: utilizare intravenoasă de către practicienii de medicină complementară și alternativă și efecte adverse. Plus unu. 5: e114142010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
39 Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Poulsen HE, Lykkesfeldt J și Mikines KJ: Eliminarea acidului ascorbic după perfuzie cu doze mari la pacienții cu cancer de prostată: O evaluare farmacocinetică. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 116: 343-348. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
40 Stephenson CM, Levin RD, Spector T și Lis CG: Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozelor mari de acid ascorbic intravenos la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 72: 139–146. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
41 Torun M, Yardim S, Gönenç A, Sargin H, Menevșe A și Símșek B: niveluri serice de beta-caroten, vitamina E, vitamina C și malondialdehidă în mai multe tipuri de cancer. J Clin Pharm Ther. 20: 259–263. 1995. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
42 Mahdavi R, Faramarzi E, Seyedrezazadeh E, Mohammad-Zadeh M și Pourmoghaddam M: Evaluarea stresului oxidativ, a stării antioxidante și a nivelurilor serice de vitamina C la pacienții cu cancer. Biol Trace Elem Res. 130: 1-6. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
43 Sharma A, Tripathi M, Satyam A și Kumar L: Studiul nivelurilor de antioxidanți la pacienții cu mielom multiplu. Limfom Leuk. 50: 809–815. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
44 Emri S, Kilickap S, Kadilar C, Halil MG, Akay H și Besler T: Nivelurile serice de alfa-tocoferol, vitamina C, beta-caroten și retinol în mezoteliomul pleural malign. Asian Pac J Cancer Prev. 13: 3025–3029. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
45 Mehdi WA, Zainulabdeen JA și Mehde AA: Investigația stării antioxidante la pacienții cu mielom multiplu: Efectele terapiei. Asian Pac J Cancer Prev. 14: 3663–3667. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
46 Huijskens MJ, Wodzig WK, Walczak M, Germeraad WT și Bos GM: Nivelurile serice de acid ascorbic sunt reduse la pacienții cu tumori maligne hematologice. Rezultate Immunol. 6: 8-10. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
47 Fain O, Mathieu E și Thomas M: Scorbut la pacienții cu cancer. BMJ. 316: 1661–1662. 1998. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
48 Mayland CR, Bennett MI și Allan K: deficit de vitamina C la pacienții cu cancer. Palliat Med. 19: 17–20. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
49 Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, González MJ, Mora EM, Miranda-Massari JR, Rosario N și Rivera A: vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport privind cazurile clinice. PR Health Sci J. 23: 115-118. 2004. PubMed / NCBI
50 Hoffer LJ, Robitaille L, Zakarian R, Melnychuk D, Kavan P, Agulnik J, Cohen V, Small D și Miller WH Jr: Doză mare de vitamina C intravenoasă combinată cu chimioterapie citotoxică la pacienții cu cancer avansat: o fază I-II clinică proces. Plus unu. 10: e01202282015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
51 Liu M, Ohtani H, Zhou W, Ørskov AD, Charlet J, Zhang YW, Shen H, Baylin SB, Liang G, Grønbæk K și Jones PA: Vitamina C crește mimica virală indusă de 5-aza-2′-deoxicitidină. Proc Natl Acad Sci SUA. 113: 10238–10244. 2016. Vezi articolul : Google Scholar
52 Shenoy N, Bhagat T, Nieves E, Stenson M, Lawson J, Choudhary GS, Habermann T, Nowakowski G, Singh R, Wu X și colab.: Reglarea în sus a activității TET cu acid ascorbic induce modularea epigenetică a celulelor limfomului. Blood Cancer J. 7: e5872017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
53 Anthony HM și Schorah CJ: Hipovitaminoză severă C la pacienții cu cancer pulmonar: Utilizarea vitaminei C în reparații chirurgicale și rezistența gazdelor legate de limfocite. Br J Rac. 46: 354–367. 1982. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
54 Ramaswamy G și Krishnamoorthy L: niveluri serice de caroten, vitamina A și vitamina C în cancerul de sân și cancerul de col uterin. Cancerul Nutr. 25: 173–177. 1996. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
55 Khanzode SS, Muddeshwar MG, Khanzode SD și Dakhale GN: Enzime antioxidante și peroxidarea lipidelor în diferite stadii ale cancerului de sân. Radical Res. 38: 81–85. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
56 Popa-Wagner A, Mitran S, Sivanesan S, Chang E și Buga AM: ROS și boli ale creierului: Bine, rele și urâte. Oxid Med Cell Longev. 2013: 9635202013. Vizualizați articolul : Google Scholar
57 Levine M, Padayatty SJ și Espey MG: Vitamina C: o abordare concentrație-funcție dă descoperiri farmacologice și terapeutice. Adv Nutr. 2: 78-88. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar :
58 Du J, Cullen JJ și Buettner GR: Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim Biophys Acta. 1826: 443-457. 2012. PubMed / NCBI
59 Harrison FE și May JM: Funcția vitaminei C în creier: Rolul vital al transportorului de ascorbat SVCT2. Radic liber Biol Med. 46: 719–730. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
60 Kaźmierczak-Barańska J, Boguszewska K, Adamus-Grabicka A și Karwowski BT: Două fețe ale agentului antioxidant și pro-oxidativ al vitaminei C. Nutrienți. 12: 15012020. Vizualizați articolul : Google Scholar
61 Lykkesfeldt J și Tveden-Nyborg P: Farmacocinetica vitaminei C. Nutrienți. 11: 24122019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
62 Abbott NJ: Dinamica barierelor SNC: evoluție, diferențiere și modulație. Cell Mol Neurobiol. 25: 5–23. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
63 Nualart F, Mack L, García A, Cisternas P, Bongarzone ER, Heitzer M, Jara N, Martínez F, Ferrada L, Espinoza F și colab. . J Stem Cell Res Ther. 4: 2092014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
64 Angelow S, Haselbach M și Galla HJ: Caracterizarea funcțională a transportului activ al acidului ascorbic în lichidul cefalorahidian folosind celule de plex coroidă cultivate primar. Brain Res. 988: 105–113. 2003. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
65 Haselbach M, Wegener J, Decker S, Engelbertz C și Galla HJ: Celule epiteliale ale plexului coroid porcin în cultură: Reglarea proprietăților de barieră și a proceselor de transport. Microsc Res Tech. 52: 137–152. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
66 Shi LZ, Li GJ, Wang S și Zheng W: Utilizarea celulelor Z310 ca model in vitro de barieră sânge-lichid cefalorahidian: proteine ​​de joncțiune strânse și proprietăți de transport. Toxicol In Vitro. 22: 190-199. 2008. Vizualizați articolul : Google Scholar
67 Strazielle N și Ghersi-Egea JF: Demonstrarea unui proces cuplat de eflux de metabolism la plexul coroid ca mecanism de protecție a creierului față de xenobiotice. J Neurosci. 19: 6275–6289. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
68 Sotiriou S, Gispert S, Cheng J, Wang Y, Chen A, Hoogstraten-Miller S, Miller GF, Kwon O, Levine M, Guttentag SH și Nussbaum RL: transportorul de acid ascorbic Slc23a1 este esențial pentru transportul vitaminei C în creier și pentru supraviețuirea perinatală. Nat Med. 8: 514–517. 2002. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
69 Tsukaguchi H, Tokui T, Mackenzie B, Berger UV, Chen XZ, Wang Y, Brubaker RF și Hediger MA: O familie de transportori de acid L-ascorbic dependenți de Na + de mamifere. Natură. 399: 70-75. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
70 Daruwala R, Song J, Koh WS, Rumsey SC și Levine M: Clonarea și caracterizarea funcțională a transportatorilor umani de vitamina C dependenți de sodiu hSVCT1 și hSVCT2. FEBS Lett. 460: 480–484. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
71 Wang D, Christensen K, Chawla K, Xiao G, Krebsbach PH și Franceschi RT: Izolarea și caracterizarea subclonelor preosteoblaste MC3T3-E1 cu potențial distinct de diferențiere / mineralizare in vitro și in vivo. J Bone Miner Res. 14: 893–903. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
72 Wang Y, Mackenzie B, Tsukaguchi H, Weremowicz S, Morton CC și Hediger MA: Transportor uman de vitamina C (acid L-ascorbic) SVCT1. Biochem Biophys Res Commun. 267: 488–494. 2000. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
73 Wohlrab C, Phillips E și Dachs GU: Transportatori de vitamina C în cancer: înțelegere actuală și lacune în cunoștințe. Front Oncol. 7: 742017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
74 Agus DB, Gambhir SS, Pardridge WM, Spielholz C, Baselga J, Vera JC și Golde DW: Vitamina C traversează bariera hematoencefalică în formă oxidată prin intermediul transportatorilor de glucoză. J Clin Invest. 100: 2842–2848. 1997. Vezi articolul : Google Scholar
75 Ho HTB, Dahlin A și Wang J: Profilarea expresiei familiilor de gene purtătoare de solut la bariera sânge-LCR. Farmacol frontal. 3: 1542012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
76 Bürzle M, Suzuki Y, Ackermann D, Miyazaki H, Maeda N, Clémençon B, Burrier R și Hediger MA: Familia transportoare de acid ascorbic dependent de sodiu SLC23. Mol Aspects Med. 34: 436-454. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
77 Rice ME: Reglarea ascorbatului și rolul său neuroprotector în creier. Tendințe Neuroști. 23: 209–216. 2000. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
78 Spector R, Keep RF, Robert Snodgrass S, Smith QR și Johanson CE: O vedere echilibrată a structurii și funcției plexului coroidian: se concentrează asupra oamenilor adulți. Exp Neurol. 267: 78-86. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
79 Mun GH, Kim MJ, Lee JH, Kim HJ, Chung YH, Chung YB, Kang JS, Hwang YI, Oh SH, Kim JG și colab. creier. J Neurosci Res. 83: 919-928. 2006. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
80 Ulloa V, García-Robles M, Martínez F, Salazar K, Reinicke K, Pérez F, Godoy DF, Godoy AS și Nualart F: Celulele papilomului plexului coroid uman transportă eficient glucoza și vitamina C. J Neurochem. 127: 403–414. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
81 Rice M și Russo-Menna I: Compartimentarea diferențială a ascorbatului cerebral și glutationului între neuroni și glia. Neuroștiințe. 82: 1213–1223. 1998. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
82 Castro M, Caprile T, Astuya A, Millán C, Reinicke K, Vera JC, Vásquez O, Aguayo LG și Nualart F: expresie co-transportoare sodiu-vitamina C (SVCT) cu afinitate ridicată în neuronii de șoarece embrionari. J Neurochem. 78: 815–823. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
83 Nualart FJ, Rivas CI, Montecinos VP, Godoy AS, Guaiquil VH, Golde DW și Vera JC: Reciclarea vitaminei C printr-un efect de spectator. J Biol Chem. 278: 10128–10133. 2003. Vezi articolul : Google Scholar
84 Kaufman S: Coenzime și hidroxilaze: Ascorbat și dopamină-beta-hidroxilază; tetrahidropteridine și fenil-alanină și tirozină hidroxilaze. Pharmacol Rev. 18: 61-69. 1966. PubMed / NCBI
85 Eipper BA, Milgram SL, Husten EJ, Yun HY și Mains RE: Peptidilglicină mono-oxigenază alfa-amidantă: O proteină multifuncțională cu domenii catalitice, de prelucrare și de rutare. Protein Sci. 2: 489–497. 1993. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
86 Eldridge CF, Bunge MB, Bunge RP și Wood PM: Diferențierea celulelor Schwann legate de axon in vitro. I. Acidul ascorbic reglează asamblarea laminei bazale și formarea mielinei. J Cell Biol. 105: 1023–1034. 1987. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
87 Qiu S, Li L, Weeber EJ și May JM: Ascorbatul transportat de neuronii cultivați primari și rolul său în funcția neuronală și protecția împotriva excitotoxicității. J Neurosci Res. 85: 1046–1056. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
88 Rebec GV și Pierce RC: O vitamină ca neuromodulator: Eliberarea de ascorbat în lichidul extracelular al creierului reglează transmisia dopaminergică și glutamatergică. Prog Neurobiol. 43: 537–565. 1994. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
89 Pastor P, Cisternas P, Salazar K, Silva-Alvarez C, Oyarce K, Jara N, Espinoza F, Martínez AD și Nualart F: SVCT2 Vitamina C exprimarea transportorului în celulele progenitoare ale nișei neurogene postnatale. Neuroști cu celule frontale. 7: 1192013. Vizualizați articolul : Google Scholar
90 Oyarce K, Bongarzone ER și Nualart F: nișe neurogene neconvenționale și modulare a neurogenezei de către vitamine. J Stem Cell Res Ther. 4: 1842014. PubMed / NCBI
91 Davson H și Oldendorf WH: Simpozion pe transportul membranelor. Transportul în sistemul nervos central. Proc R Soc Med. 60: 326-329. 1967. PubMed / NCBI
92 Reiber H, Ruff M și Uhr M: Concentrația de ascorbat în lichidul cefalorahidian uman (LCR) și ser. Acumularea intratecală și debitul CSF. Clinica Chimica Acta. 217: 163–173. 1993. Vezi articolul : Google Scholar
93 Cameron E și Pauling L: Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci SUA. 73: 3685–3689. 1976. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
94 Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J și Frytak S: Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. Un proces controlat. N Engl J Med. 301: 687–690. 1979. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
95 Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ și Ames MM: doze mari de vitamina C versus placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut anterior chimioterapie. O comparație randomizată dublu-orb. N Engl J Med. 312: 137–141. 1985. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
96 Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S și Levine M: Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Plus unu. 7: e297942012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
97 Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J, Roberts LJ II, și colab.: Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul metastatic și pozitiv la nod cancer pancreatic (PACMAN): Rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 71: 765–775. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
98 Herst PM, Broadley KWR, Harper JL și McConnell MJ: Concentrațiile farmacologice de ascorbat radiosensibilizează celulele primare glio-blastom multiforme prin creșterea deteriorării ADN-ului oxidativ și inhibarea opririi G2 / M. Radic liber Biol Med. 52: 1486–1493. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
99 Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J și Chen Q: Ascorbat parenteral cu doze mari a crescut chimiosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapiei. Sci Transl Med. 6: 222ra182014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
100 Fritz H, Flower G, Weeks L, Cooley K, Callachan M, McGowan J, Skidmore B, Kirchner L și Seely D: Vitamina C și cancerul intravenos: o analiză sistematică. Integr Cancer Ther. 13: 280–300. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
101 Carr AC și Cook J: vitamina C intravenoasă pentru terapia cancerului – identificarea lacunelor actuale în cunoștințele noastre. Fiziol frontal. 9: 11822018. Vizualizați articolul : Google Scholar
102 Violet PC și Levine M: Ascorbat farmacologic în tratamentul mielomului: Dozele contează. EBioMedicine. 18: 9-10. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
103 Schoenfeld JD, Alexander MS, Waldron TJ, Sibenaller ZA, Spitz DR, Buettner GR, Allen BG și Cullen JJ: Ascorbat farmacologic ca mijloc de sensibilizare a celulelor canceroase la radio-chimioterapie, protejând în același timp țesutul normal. Semin Radiat Oncol. 29: 25–32. 2019. Vizualizați articolul : Google Scholar
104 Bienert GP, Schjoerring JK și Jahn TP: Transportul pe membrană al peroxidului de hidrogen. Biochim Biophys Acta. 1758: 994–1003. 2006. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
105 Bienert GP, Møller AL, Kristiansen KA, Schulz A, Møller IM, Schjoerring JK și Jahn TP: Acvaporinele specifice facilitează difuzia peroxidului de hidrogen între membrane. J Biol Chem. 282: 1183–1192. 2007. Vizualizați articolul : Google Scholar
106 Erudaitius D, Huang A, Kazmi S, Buettner GR și Rodgers VG: Expresia peroxiporinei este un factor important pentru susceptibilitatea celulelor canceroase la H 2 O 2 terapeutic : Implicații pentru terapia cu ascorbat farmacologic. Plus unu. 12: e01704422017. Vizualizați articolul : Google Scholar
107 Deubzer B, Mayer F, Kuçi Z, Niewisch M, Merkel G, Handgretinger R și Bruchelt G: citotoxicitatea mediată de H (2) O (2) a concentrațiilor farmacologice de ascorbat la celulele neuroblastomului: rolul potențial al lactatului și feritinei. Cell Physiol Biochem. 25: 767–774. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
108 Olney KE, Du J, van ‘t Erve TJ, Witmer JR, Sibenaller ZA, Wagner BA, Buettner GR și Cullen JJ: Inhibitorii metabolismului hidroperoxidului sporesc citotoxicitatea indusă de ascorbat. Radical Res. 47: 154–163. 2013. Vezi articolul : Google Scholar :
109 Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang S, Taghiyev AF, Du C, Knudson CM și Cullen JJ: Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Cancer Res. 16: 509–520. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
110 Ibrahim WH, Habib HM, Kamal H, St Clair DK și Chow CK: Superoxidul mitocondrial mediază nivelul de fier labil: Dovezi de la șoareci transgenici Mn-SOD și șoareci knockout heterozigoți și mitocondriile izolate ale ficatului de șobolan. Radic liber Biol Med. 65: 143–149. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
111 DOSKEY CM, Buranasudja V, Wagner BA, Wilkes JG, Du J, Cullen JJ și Buettner GR: Celulele tumorale au capacitatea de a metaboliza scăzut H 2 O 2 : Implicații pentru ascorbat farmacologic in terapia cancerului. Redox Biol. 10: 274–284. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
112 Sinnberg T, Noor S, Venturelli S, Berger A, Schuler P, Garbe C și Busch C: Citotoxicitatea ascorbatului indusă de ROS este atenuată de hipoxie și HIF-1alpha în liniile celulare canceroase NCI60. J Cell Mol Med. 18: 530-541. 2014. Vezi articolul : Google Scholar :
113 Du J, Cieslak JA III, Welsh JL, Sibenaller ZA, Allen BG, Wagner BA, Kalen AL, Doskey CM, Strother RK, Button AM și colab: Ascorbatul farmacologic radiosensibilizează cancerul pancreatic. Cancer Res. 75: 3314–3326. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
114 Torti SV și Torti FM: Fier și cancer: Mai mult minereu de extras. Nat Rev Cancer. 13: 342–355. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
115 Uetaki M, Tabata S, Nakasuka F, Soga T și Tomita M: Modificări metabolomice în celulele canceroase umane prin stresul oxidativ indus de vitamina C. Sci Rep. 5: 138962015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
116 El Banna N, Hatem E, Heneman-Masurel A, Léger T, Baïlle D, Vernis L, Garcia C, Martineau S, Dupuy C, Vagner S și colab: Modificări redox ale proteinelor care conțin cisteină, stoparea ciclului celular și inhibarea traducerii : Implicarea în moartea celulelor cancerului de sân indusă de vitamina C. Redox Biol. 26: 1012902019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
117 Frömberg A, Gutsch D, Schulze D, Vollbracht C, Weiss G, Czubayko F și Aigner A: Ascorbatul exercită efecte anti-proliferative prin inhibarea ciclului celular și sensibilizează celulele tumorale la medicamentele citostatice. Cancer Chemother Pharmacol. 67: 1157–1166. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar :
118 Marklund SL, Westman NG, Lundgren E și Roos G: superoxid dismutază care conține cupru și zinc, superoxid dismutază, catalază și glutation peroxidază care conțin mangan în linii celulare umane normale și neoplazice și țesuturi umane normale. Cancer Res. 42: 1955–1961. 1982. PubMed / NCBI
119 Johnson RM, Ho YS, Yu DY, Kuypers FA, Ravindranath Y și Goyette GW: Efectele perturbării genelor pentru peroxir-doxin-2, glutation peroxidază-1 și catalază asupra metabolismului oxidativ al eritrocitelor. Radic liber Biol Med. 48: 519-525. 2010. Vizualizați articolul : Google Scholar
120 Vaupel P, Höckel M și Mayer A: Detectarea și caracterizarea hipoxiei tumorale utilizând histografia pO2. Semnal redox antioxidant. 9: 1221–1235. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
121 Moulder JE și Rockwell S: Fracțiuni hipoxice ale tumorilor solide: tehnici experimentale, metode de analiză și o anchetă a datelor existente. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 10: 695–712. 1984. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
122 Vaupel P, Mayer A și Höckel M: Hipoxie tumorală și progresie malignă. Metode Enzymol. 381: 335–354. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
123 Zeng W, Liu P, Pan W, Singh SR și Wei Y: Hipoxia și factorii inductibili ai hipoxiei în metabolismul tumorii. Cancer Lett. 356: 263–267. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
124 Korkolopoulou P, Patsouris E, Konstantinidou AE, Pavlopoulos PM, Kavantzas N, Boviatsis E, Thymara I, Perdiki M, Thomas-Tsagli E, Angelidakis D, și colab. Asocieri cu morfometrie, proliferare și prognostic al microvasei. Neuropathol Appl Neurobiol. 30: 267–278. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
125 Mashiko R, Takano S, Ishikawa E, Yamamoto T, Nakai K și Matsumura A: Expresia factorului 1α inductibilă prin hipoxie este un biomarker prognostic la pacienții cu tumori astrocitice asociate cu necroză pe imaginea MR. J Neurooncol. 102: 43-50. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar
126 Søndergaard KL, Hilton DA, Penney M, Ollerenshaw M și Demaine AG: Expresia factorului 1alfa inductibil de hipoxie în tumorile pacienților cu glioblastom. Neuropathol Appl Neurobiol. 28: 210–217. 2002. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
127 Bao L, Chen Y, Lai HT, Wu SY, Wang JE, Hatanpaa KJ, Raisanen JM, Fontenot M, Lega B, Chiang CM și colab. -1 activitate transcripțională și migrarea celulelor. Acizi nucleici Res. 46: 6576–6591. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
128 Campbell EJ, Dachs GU, Morrin HR, Davey VC, Robinson BA și Vissers MCM: Activarea căii de hipoxie în țesutul cancerului mamar și supraviețuirea pacientului sunt asociate invers cu nivelurile de ascorbat tumoral. Cancer BMC. 19: 3072019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
129 Camarena V și Wang G: Rolul epigenetic al vitaminei C în sănătate și boală. Cell Mol Life Sci. 73: 1645–1658. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
130 Satheesh NJ, Samuel SM și Büsselberg D: Terapia combinată cu vitamina C ar putea eradica celulele stem canceroase. Biomolecule. 10: 792020. Vizualizați articolul : Google Scholar :
131 O’Leary BR, Houwen FK, Johnson CL, Allen BG, Mezhir JJ, Berg DJ, Cullen JJ și Spitz DR: Ascorbat farmacologic ca adjuvant pentru îmbunătățirea răspunsurilor la radioterapie și chimioterapie în adenocarcinomul gastric. Radiat Res. 189: 456–465. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
132 Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M și Chen Q: Ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Radic liber Biol Med. 50: 1610–1619. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
133 Moser JC, Rawal M, Wagner BA, Du J, Cullen JJ și Buettner GR: Ascorbatul farmacologic și radiațiile ionizante (IR) cresc fierul labil în cancerul pancreatic. Redox Biol. 2: 22-27. 2013. Vezi articolul : Google Scholar
134 Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC, Khosh DB, Drisko J și Levine M: Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci SUA. 105: 11105–11109. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
135 Lu YX, Wu QN, Chen DL, Chen LZ, Wang ZX, Ren C, Mo HY, Chen Y, Sheng H, Wang YN și colab. prin modulație redox. Theranostics. 8: 1312–1326. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
136 Oka N, Komuro A, Amano H, Dash S, Honda M, Ota K, Nishimura S, Ueda T, Akagi M și Okada H: Ascorbatul sensibilizează celulele osteosarcomului uman la efectele citostatice ale cisplatinei. Pharmacol Res Perspect. 8: e006322020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
137 Kanter M și Akpolat M: Vitamina C protejează împotriva deteriorării radiațiilor ionizante a celulelor calice ale ileonului la șobolani. Acta Histochem. 110: 481–490. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
138 Ito Y, Kinoshita M, Yamamoto T, Sato T, Obara T, Saitoh D, Seki S și Takahashi Y: O combinație de acid ascorbic pre și post-expunere salvează șoarecii de leziuni gastro-intestinale letale induse de radiații. Int J Mol Sci. 14: 19618–19635. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
139 Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L și Beuth J: Administrarea intravenoasă de vitamina C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer mamar în timpul chimioterapiei / radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă retrospectiv, multicentric, epidemiologic în Germania . În Vivo. 25: 983–990. 2011. PubMed / NCBI
140 Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, Chen P, Williamson S, Violet PC, Pessetto Z, Godwin AK, Fan F și colab. Studiul IIa. Sci Rep. 7: 171882017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
141 Nauman G, Gray JC, Parkinson R, Levine M și Paller CJ: Revizuirea sistematică a ascorbatului intravenos în studiile clinice privind cancerul. Antioxidanți (Basel). 7: 892018. Vizualizați articolul : Google Scholar
142 Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Jørgensen NR, Zerahn B, Kristensen B, Henriksen T, Lykkesfeldt J, Mikines KJ și Poulsen HE: Infuzie săptămânală de acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Traducere Androl Urol. 6: 517–528. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
143 Wang F, He MM, Wang ZX, Li S, Jin Y, Ren C, Shi SM, Bi BT, Chen SZ, Lv ZD și colab. cancer colorectal sau cancer gastric. Cancer BMC. 19: 4602019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
144 Alexander MS, Wilkes JG, Schroeder SR, Buettner GR, Wagner BA, Du J, Gibson-Corley K, O’Leary BR, Spitz DR, Buatti JM, și colab. în cancerul pancreatic. Cancer Res. 78: 6838-6851. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
145 Ou J, Zhu X, Chen P, Du Y, Lu Y, Peng X, Bao S, Wang J, Zhang X, Zhang T și Pang CLK: Un studiu randomizat de fază II a celor mai bune îngrijiri de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancer pulmonar puternic pretratat, avansat, refractar, cu celule mici. J Adv Res. 24: 175–182. 2020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
146 Allen BG, Bodeker KL, Smith MC, Monga V, Sandhu S, Hohl R, Carlisle T, Brown H, Hollenbeck N, Vollstedt S și colab. pentru glioblastom nou diagnosticat. Clin Cancer Res. 25: 6590–6597. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
147 Baillie N, Carr AC și Peng S: Utilizarea vitaminei C intravenoase ca terapie de susținere pentru un pacient cu glioblastom multiform. Antioxidanți (Basel). 7: 1152018. Vizualizați articolul : Google Scholar
148 Cushing CM, Petronek MS, Bodeker KL, Vollstedt S, Brown HA, Opat E, Hollenbeck NJ, Shanks T, Berg DJ, Smith BJ, și colab. la subiecții supuși radio-chimioterapiei. Redox Biol. 38: 1018042021. Vizualizați articolul : Google Scholar
149 Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Wesley RA și Levine M: Farmacocinetica vitaminei C: Implicații pentru utilizare orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 140: 533-537. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
150 Fowler AA III, Syed AA, Knowlson S, Sculthorpe R, Farthing D, DeWilde C, Farthing CA, Larus TL, Martin E, Brophy DF și colab.: Faza I de siguranță a acidului ascorbic intravenos la pacienții cu sepsis sever. J Transl Med. 12: 322014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
151 Zabet MH, Mohammadi M, Ramezani M și Khalili H: Efectul dozei mari de acid ascorbic asupra necesității vasopresorului în șocul septic. J Res Pharm Pract. 5: 94–100. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
152 Tanaka H, ​​Matsuda T, Miyagantani Y, Yukioka T, Matsuda H și Shimazaki S. Arch Surg. 135: 326–331. 2000. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
153 Li G, Qin Z, Chen Z, Xie L, Wang R și Zhao H: Micromediul tumorii în tratamentul gliomului. Open Med (Wars). 12: 247–251. 2017. Vezi articolul : Google Scholar
154 Ginhoux F, Greter M, Leboeuf M, Nandi S, See P, Gokhan S, Mehler MF, Conway SJ, Ng LG, Stanley ER, și colab. Ştiinţă. 330: 841–845. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
155 Charles NA, Holland EC, Gilbertson R, Glass R și Kettenmann H: Micromediul tumorii cerebrale. Glia. 60: 502–514. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
156 Poon CC, Sarkar S, Yong VW și Kelly JJP: microglia și macrofage asociate cu glioblastomul: ținte pentru terapii pentru îmbunătățirea prognosticului. Creier. 140: 1548–1560. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
157 Poon CC, Gordon PMK, Liu K, Yang R, Sarkar S, Mirzaei R, Ahmad ST, Hughes ML, Yong VW și Kelly JJP: Profiluri diferențiale de microglie și macrofage în glioblastom de tip IDH uman-mutant și de tip sălbatic. Oncotarget. 10: 3129–3143. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
158 Tomaszewski W, Sanchez-Perez L, Gajewski TF și Sampson JH: Micromediul tumorii cerebrale și starea gazdă: Implicații pentru imunoterapie. Clin Cancer Res. 25: 4202–4210. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
159 Hwang SY, Yoo BC, Jung J, Oh ES, Hwang JS, Shin JA, Kim SY, Cha SH și Han IO: Inducerea apoptozei gliomului de către moleculele secretate de microglia: Rolul oxidului nitric și al catepsinei B. Biochim Biophys Acta. 1793: 1656–1668. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
160 Chicoine MR, Zahner M, Won EK, Kalra RR, Kitamura T, Perry A și Higashikubo R: Efectele antitumorale in vivo ale lipopolizaharidei împotriva glioblastomului multiform sunt mediate parțial de receptorul Toll-like 4. Neurochirurgie. 60: 372–381. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
161 Martins TA, Schmassmann P, Shekarian T, Boulay JL, Ritz MF, Zanganeh S, vom Berg J și Hutter G: strategii combinatorii centrate pe microglia împotriva glioblastomului. Front Immunol. 11: 5719512020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
162 Gupta K și Burns TC: Modificări induse de radiații în micromediul recidivant de glioblastom: implicații terapeutice. Front Oncol. 8: 5032018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
163 Yoshimura M, Itasaka S, Harada H și Hiraoka M: Micro-mediu și radioterapie. Biomed Res Int. 2013: 6853082013. Vizualizați articolul : Google Scholar
164 Bellail AC, Hunter SB, Brat DJ, Tan C și van Meir EG: heterogenitatea microregională a matricei extracelulare în creier modulează invazia celulelor gliomice. Int J Biochem Cell Biol. 36: 1046–1069. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
165 Wild-Bode C, Weller M, Rimner A, Dichgans J și Wick W: Iradierea subletală promovează migrația și invazivitatea celulelor gliomice: implicații pentru radioterapia glioblastomului uman. Cancer Res. 61: 2744-2750. 2001. PubMed / NCBI
166 Shankar A, Kumar S, Iskander AS, Varma NR, Janic B, deCarvalho A, Mikkelsen T, Frank JA, Ali MM, Knight RA și colab. . Cancerul Chin J. 33: 148–158. 2014. Vezi articolul : Google Scholar :
167 Wank M, Schilling D, Reindl J, Meyer B, Gempt J, Motov S, Alexander F, Wilkens JJ, Schlegel J, Schmid TE și Combs SE: Evaluarea invaziei legate de radiații în celulele de gliom primare derivate de pacient și validarea cu stabilite linii celulare: Impactul diferitelor calități de radiație cu LET diferite. J Neurooncol. 139: 583–590. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
168 Wank M, Schilling D, Schmid TE, Meyer B, Gempt J, Barz M, Schlegel J, Liesche F, Kessel KA, Wiestler B, și colab. Racii (Basel). 10: 4562018. Vizualizați articolul : Google Scholar
169 Zhang X, Wang X, Xu R, Ji J, Xu Y, Han M, Wei Y, Huang B, Chen A, Zhang Q și colab: YM155 scade invazia indusă de radiații și inversează tranziția epitelial-mezenchimală prin țintirea STAT3 în glioblastom . J Transl Med. 16: 792018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
170 Gupta K, Vuckovic I, Zhang S, Xiong Y, Carlson BL, Jacobs J, Olson I, Petterson XM, Macura SI, Sarkaria J și Burns TC: Modificările metabolice induse de radiații se asociază cu agresivitatea tumorii și rezultatul slab în glioblastom. Front Oncol. 10: 5352020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
171 Dixit S, Bernardo A, Walker JM, Kennard JA, Kim GY, Kessler ES și Harrison FE: Deficitul de vitamina C din creier afectează cunoașterea, crește acumularea și depunerea amiloidului și stresul oxidativ la APP / PSEN1 și la șoarecii în vârstă normală. ACS Chem Neurosci. 6: 570-581. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
172 Portugalia CC, Socodato R și Relvas JB: Transportorul de ascorbat SVCT2 pentru a viza inflamația dependentă de microglie. Oncotarget. 8: 99217–99218. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
173 Azzolini C, Fiorani M, Cerioni L, Guidarelli A și Cantoni O: Transportul acidului ascorbic dependent de sodiu în mitocondriile celulei U937. IUBMB Life. 65: 149–153. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
174 Muñoz-Montesino C, Roa FJ, Peña E, González M, Sotomayor K, Inostroza E, Muñoz CA, González I, Maldonado M, Soliz C și colab. -transportor acid ascorbic cuplat-2. Radic liber Biol Med. 70: 241–254. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
175 Peña E, Roa FJ, Inostroza E, Sotomayor K, González M, Gutierrez-Castro FA, Maurin M, Sweet K, Labrousse C, Gatica M, și colab. ca o caracteristică centrală în cancerul de sân. Radic liber Biol Med. 135: 283–292. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
176 Roa FJ, Peña E, Gatica M, Escobar-Acuña K, Saavedra P, Maldonado M, Cuevas ME, Moraga-Cid G, Rivas CI și Muñoz-Montesino C: Utilizarea terapeutică a vitaminei C în cancer: Considerații fiziologice. Farmacol frontal. 11: 2112020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
177 McCaffrey G, Staatz WD, Quigley CA, Nametz N, Seelbach MJ, Campos CR, Brooks TA, Egleton RD și Davis TP. J Neurochem. 103: 2540–2555. 2007. PubMed / NCBI
178 Kook SY, Lee KM, Kim Y, Cha MY, Kang S, Baik SH, Lee H, Park R și Mook-Jung I: O doză mare de supliment de vitamina C reduce sarcina plăcii amiloide și ameliorează modificările patologice din creierul șoarecilor 5XFAD . Moartea celulelor Dis. 5: e10832014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
179 Dubois LG, Campanati L, Righy C, D’Andrea-Meira I, Spohr TC, Porto-Carreiro I, Pereira CM, Balça-Silva J, Kahn SA, DosSantos MF și colab.: Gliomii și fragilitatea vasculară a creierului sanguin barieră. Neuroști cu celule frontale. 8: 4182014. Vizualizați articolul : Google Scholar
180 Prata C, Hrelia S și Fiorentini D: Peroxiporine în cancer. Int J Mol Sci. 20: 13712019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
181 Henzler T și Steudle E: Transportul și degradarea metabolică a peroxidului de hidrogen în Chara corallina: modelele de calcule și măsurători cu sonda de presiune sugerează transportul H (2) O (2) peste canalele de apă. J Exp Bot. 51: 2053–2066. 2000. Vezi articolul : Google Scholar
182 Noell S, Ritz R, Wolburg-Buchholz K, Wolburg H și Fallier-Becker P: Un model de gliom alogrefat dezvăluie dependența expresiei acvaporinei-4 pe microambientul creierului. Plus unu. 7: e365552012. Vizualizați articolul : Google Scholar
183 Warth A, Kröger S și Wolburg H: Redistribuirea aqua-porinei-4 în glioblastomul uman se corelează cu pierderea imunoreactivității agrinului din lamina bazală capilară a creierului. Acta Neuropathol. 107: 311-318. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
184 Markert JM, Fuller CM, Gillespie GY, Bubien JK, McLean LA, Hong RL, Lee K, Gullans SR, Mapstone TB și Benos DJ: Profilarea diferențială a expresiei genelor în tumorile cerebrale umane. Fiziol Genomică. 5: 21–33. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
185 Papadopoulos MC și Saadoun S: Roluri cheie ale acvaporinelor în biologia tumorii. Biochim Biophys Acta. 1848: 2576–2583. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
186 Labak CM, Wang PY, Arora R, Guda MR, Asuthkar S, Tsung AJ și Velpula KK: Transportul glucozei: satisfacerea cerințelor metabolice ale cancerului și aplicații în tratamentul cu glioblastom. Am J Cancer Res. 6: 1599–1608. 2016. PubMed / NCBI
187 Castro MA, Pozo M, Cortés C, García Mde L, Concha II și Nualart F: acidul ascorbic intracelular inhibă transportul glucozei de către neuroni, dar nu de către astrocite. J Neurochem. 102: 773–782. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
188 Azzalin A, Nato G, Parmigiani E, Garello F, Buffo A și Magrassi L: Inhibitorii GLUT / SLC2A sporesc acțiunea BCNU și a temozolomidei împotriva glioamelor de grad înalt. Neoplazie. 19: 364–373. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
189 Astuya A, Caprile T, Castro M, Salazar K, García Mde L, Reinicke K, Rodríguez F, Vera JC, Millán C, Ulloa V și colab. J Neurosci Res. 79: 146–156. 2005. Vezi articolul : Google Scholar
190 Chen S, Roffey DM, Dion CA, Arab A și Wai EK: Efectul suplimentării perioperatorii de vitamina C asupra durerii postoperatorii și a incidenței sindromului durerii cronice regionale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Clin J Pain. 32: 179–185. 2016. Vezi articolul : Google Scholar
191 Salazar K, Martínez F, Pérez-Martín M, Cifuentes M, Trigueros L, Ferrada L, Espinoza F, Saldivia N, Bertinat R, Forman K, și colab. . Mol Neurobiol. 55: 5439–5452. 2018. Vezi articolul : Google Scholar
192 Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, Jacobs AH, Wyss-Coray T, Vitorica J, Ransohoff RM, și colab.: Neuroinflamarea în boala Alzheimer. Lancet Neurol. 14: 388-405. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
193 Berger UV, Lu XC, Liu W, Tang Z, Slusher BS și Hediger MA: Efectul ocluziei arterei cerebrale medii asupra expresiei ARNm pentru transportorul de vitamina C cuplat cu sodiu SVCT2 în creierul șobolanilor. J Neurochem. 86: 896–906. 2003. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
194 Savini I, Rossi A, Catani MV, Ceci R și Avigliano L: Reglarea redox a transportorului de vitamina C SVCT2 în miotuburile C2C12. Biochem Biophys Res Commun. 361: 385-390. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
195 Reuter S, Gupta SC, Chaturvedi MM și Aggarwal BB: Stresul oxidativ, inflamația și cancerul: Cum sunt ele legate? Radic liber Biol Med. 49: 1603–1616. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
196 Harris HR, Orsini N și Wolk A: Vitamina C și supraviețuirea în rândul femeilor cu cancer de sân: O meta-analiză. Eur J Rac. 50: 1223–1231. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
197 Wilson MK, Baguley BC, Wall C, Jameson MB și Findlay MP: Revizuirea dozei mari de vitamina C intravenoasă ca agent anticancer. Asia Pac J Clin Oncol. 10: 22–37. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
198 Hunnisett A, Davies S, McLaren-Howard J, Gravett P, Finn M și Gueret-Wardle D: Lipoperoxizi ca indice al activității radicalilor liberi la pacienții cu transplant de măduvă osoasă. Observații preliminare. Biol Trace Elem Res. 47: 125–132. 1995. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
199 Nan-Ya K, Kajihara M, Kojima N și Degawa M: Utilitatea moleculei de leziuni renale urinare-1 (Kim-1) ca biomarker pentru leziunile renale subcronice induse de cisplatină. J Appl Toxicol. 35: 124–132. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
200 Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, Sandhu S, Carlisle TL, Smith MC, Abu Hejleh T, et al: O  și H 2 O 2 perturbarea metabolismului fe mediată provoacă susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula cancerului. 31: 487–500.e8. 2017. Vezi articolul : Google Scholar
201 Attia M, Essa EA, Zaki RM și Elkordy AA: o prezentare generală a efectelor antioxidante ale acidului ascorbic și ale acidului alfa lipoic (în formele lipozomale) ca adjuvant în tratamentul cancerului. Antioxidanți (Basel). 9: 3592020. Vizualizați articolul : Google Scholar
202 Milletti F: Peptide cu penetrare celulară: clase, origine și peisaj actual. Drug Discov Today. 17: 850–860. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
203 Hultqvist G, Syvänen S, Fang XT, Lannfelt L și Sehlin D: Naveta bivalentă a creierului crește absorbția anticorpilor prin legarea monovalentă la receptorul transferinei. Theranostics. 7: 308-318. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
204 Staquicini FI, Ozawa MG, Moya CA, Driessen WH, Barbu EM, Nishimori H, Soghomonyan S, Flores LG, Liang X II, Paolillo V și colab. într-un model de șoarece de glioblastom uman. J Clin Invest. 121: 161–173. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar :
205 Tong HI, Kang W, Davy PM, Shi Y, Sun S, Allsopp RC și Lu Y: trafic de monocite, gravare și livrare de nanoparticule și o genă exogenă în evaluările țesutului cerebral inflamat acut pe sistemul de livrare bazat pe monocite pentru sistem nervos central. Plus unu. 11: e01540222016. Vizualizați articolul : Google Scholar
206 Di Tacchio M, Macas J, Weissenberger J, Sommer K, Bähr O, Steinbach JP, Senft C, Seifert V, Glas M, Herrlinger U, și colab. PD-1, angiopoietin-2 și VEGF. Cancer Immunol Res. 7: 1910–1927. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
207 Przystal JM, Waramit S, Pranjol MZI, Yan W, Chu G, Chongchai A, Samarth G, Olaciregui NG, Tabatabai G, Carcaboso AM și colab. EMBO Mol Med. 11: e84922019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
208 Carr A, Wohlrab C, Young P și Bellomo R: Stabilitatea soluțiilor de vitamina C intravenoase: un raport tehnic. Crit Care Resusc. 20: 180–181. 2018. PubMed / NCBI

https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2021.5215?text=fulltext

O revizuire și perspective în tratamentul osteosarcomului și al altor tumori profunde cu terapie fotodinamică: de la bază la profunzime

Abstract

Terapia fotodinamică PDT, una dintre cele mai promițătoare tratamente minim invazive, a beneficiat de un accent sporit în cercetarea asupra terapiei tumorale, care a fost aplicată pe scară largă în tratarea tumorilor superficiale. Trei factori de bază – fotosensibilizatorul, sursa de lumină și stresul oxidativ – sunt responsabile de citotoxicitatea celulelor tumorale. Cu toate acestea, datorită fluxului luminos insuficient și deteriorării țesuturilor periferice, utilizarea terapiei fotodinamice se confruntă cu o limitare imensă în terapia tumorilor adânci. Osteosarcomul este tumoarea profundă tipică, care este cea mai frecventă malignitate la copii și adolescenți. În ciuda evoluțiilor chirurgicale, riscurile ridicate de amputare încă amenință sănătatea pacienților cu osteosarcom. În această revizuire, rezumăm evoluțiile recente din domeniul terapiei fotodinamice și, în special, al cercetării PDT în modalitățile de tratament pentru OS. În plus, oferim, de asemenea, câteva sugestii noi, care ar putea fi o descoperire în terapiile OS induse de PDT.PDT are potențialul de a deveni o terapie eficientă, în timp ce limitările sale persistă atunci când sunt aplicate în tratamentul OS sau al altor tipuri de tumori profunde. Astfel, sunt necesare mai multe cercetări și studii în domeniu.

INTRODUCERE

Osteosarcomul (OS) este un sarcom comun osos primar la om, care se manifestă în mod obișnuit ca osteogenesis de către celulele maligne [ 1 ]. Astăzi, cu tehnici îmbunătățite, rata generală de supraviețuire a crescut la 70-80% [ 2 , 3 ]. Cu toate acestea, acest lucru reprezintă doar un succes parțial din cauza ratelor ridicate continue de amputare a membrelor și metastaze pulmonare [ 3 , 4 ]. În ciuda faptului că este cea mai importantă, intervenția chirurgicală poate duce la apariția unor defecte osoase mari în membrul afectat și la refacerea complexă a scheletului, limitând aplicarea acestuia5 ]. Chimioterapia este, de asemenea, o metodă comună de tratament pentru OS. Dar lipsa de medicamente satisfăcătoare și multiplele efecte secundare încă îi deranjează atât pe medici, cât și pe pacienți6 ]. Deși calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită din cauza chimioterapiei neoadjuvante, toxicitatea, metastazele pulmonare și recurența in situîncă amenință pacienții cu OS7 , 8 ]. Astfel, terapiile OS eficiente sunt încă necesare.

TERAPIA FOTODINAMICĂ

Terapia fotodinamică (PDT) este un tratament nou în cercetarea cancerului, care are potențialul de a face parte din următoarea generație de terapie pentru cancer. Efectele anti-neoplazice ale PDT depind de trei aspecte pivotale – fotosensibilizatori, surse de lumină și oxigen [ 9 ].

fotosensibilizatori

Fotosensibilizatorul (PS) necesită două caracteristici importante: 1) este netoxic pentru țesutul normal în întuneric și 2) provoacă fotodamage cu o sursă de lumină corespunzătoare fără creșterea temperaturii, diferențiind PDT de terapia fototermală [ 10 , 11 ]. Aceste caracteristici determină citotoxicitatea țintă cu iradierea. Fiecare PS are o lumină captivantă cu lungime de undă optimă. Când este expus la această lumină, electronii tranziției PS de la o stare singletă la sol la o orbită de nivel superior de energie și PS este atunci într-o stare excitat. Electronul cu nivel mai mare de energie tinde să revină la nivelul bazal spontan, transmite energia unei molecule în apropiere [ 9 , 12 , 13 ]. Astfel, energia luminoasă este transformată în energie chimică, indusă prin PS (Figura 1 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g001.jpg

Insuficiența PS-activată de către lumină și producția de ROS în PDT

Fotodinamica este activată prin iradierea unei surse de lumină specifice, care a fost de tranzit la un nivel ridicat de energie și eliberarea electronului atunci când PS-urile se întorc la starea solului. Electronii conduc la cele două tipuri de reacții de oxidare. Tipul I este generarea de radicali de oxigen indusă de substrat sau solvent, care se numește și specie reactivă de oxigen (ROS). Tipul II este activarea oxigenului singlet ( 10 2 ) de către molecula de oxigen și care promovează de asemenea producerea de ROS. Ambele ROS și 10 2 contribuie la apoptoza celulelor canceroase.

PS-urile tipice s-au bazat în cea mai mare parte pe structura tetrapirolului, cum ar fi hiporfina [ 9 , 13 ].Studiul lui Sun a arătat că hiporfin-PDT a avut un efect anti-tumoral asupra celulelor OS, inducerea apoptozei și stopării ciclului celular la G2 / M in vitro [ 14 ]. A doua generație de PS include mezo-tetrahidroxifenil clor (mTHPC), acid δ-aminolevulinic (ALA) și ftalocianine. mTHPC este o protoporfirină care conduce la activarea apoptozei dependente de caspază în terapia cu OS atunci când este iradiată cu laser de 652 nm [ 15 , 16 ]. ALA nu are o structură de tetrapirol. Cu toate acestea, ALA poate induce acumularea protoporfirinei IX (PpIX) deoarece promovează sinteza hemiei, conducând la acumularea PpIX în condiții de deficit de Fe2 + [ 17 ]. White a raportat că ALA provoacă citotoxicitate cu linia celulară OS OS MG-63 și inhibă viabilitatea celulară in vitro [ 18 ].

Deși s-au făcut multe îmbunătățiri în noile generații PS, multe deficiențe rămân în modelul de tumori profunde. Una este solubilitatea lor slabă [ 19 ]. Ftalocianinele (Pcs) sunt o familie de PS, care au un maxim de absorbție a luminii la 680 nm [ 20 ]. Cu toate acestea, hidrofobicitatea provoacă angiofraxisul și depozitul de organe al Pcs, care limitează dramatic aplicarea Pcs in vitro și vivo . Pentru a depăși acest lucru, s-au efectuat modificări hidrofile de Pcs, cum ar fi sulfonarea și nanocristalizarea [ 19 , 21 ].

Distribuția PS în organism este, de asemenea, o problemă în PDT. În ciuda nanotehnologiei și a altor tehnici de țintire, PS continuă să se concentreze în ficat, rinichi și alte țesuturi in vivo [ 22 , 23 ].Concentratul nespecific al PS conduce la leziuni iradiate ale țesuturilor normale, precum și leziuni la nivelul ficatului și rinichilor. Deoarece PS existente nu sunt satisfăcătoare pentru dezvoltarea PDT, este nevoie de o altă generație de PS.

SURSE DE LUMINĂ

Sursele de lumină acționează ca un declanșator al PDT, care determină distrugerea țintă a tumorilor în PDT.Sursele de lumină sunt caracterizate de doi factori: lungimea de undă și intensitatea iluminării [ 24 ].Lungimile de undă ale PS-urilor tipice sunt concentrate la 600-800 nm [ 25 ], numită regiunea spectrală în apropierea infraroșiei (NISR). Având în vedere absorbția melaninei și obstrucția prin țesuturi, adâncimea de penetrare a luminii este proporțională cu lungimea de undă a luminii din cadrul NISR, în timp ce lumina ultravioletă (UV) va fi blocată de melanofori și poate provoca leziuni ale pielii [ 24 ]. Cu toate acestea, intensitatea efectivă este încă prea slabă pentru țesuturile profunde din cadrul NISR (Figura 2 ). Și pur și simplu creșterea puterii iluminatului va determina creșterea daunelor în țesuturile superficiale, în special în piele. Astfel, este o provocare să găsim un nou mod de iradiere adecvat în PDT.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g002.jpg

Efectul antitumoral al diferitelor surse de lumină cu lungimi de undă

Lumina din NISR poate trece prin piele și poate avea citotoxicitatea celulelor tumorale, în timp ce lumina UV va fi blocată în stratul de epidermă. Cu toate acestea, atenuarea luminii NISR în diferite straturi de piele și țesuturi moi va slăbi efectul antitumoral și va cauza Invalidarea PDT. Aceasta este cea mai mare barieră a PDT în terapia tumorilor adânci.

Sursele de lumină de primă generație sunt lămpi cu arc, care sunt convenabile și ieftine. Dar spectrul luminos larg și efectul termic evident blochează aplicația terapeutică [ 26 ]. Ca o inovație în tehnologia de iluminare, diodele emițătoare de lumină au devenit obișnuite în PDT din cauza mai puțină rănire a țesuturilor superficiale, care sunt utilizate în mod obișnuit în cercetările OS [ 27 , 28 ]. Cu toate acestea, intensitatea luminii încă suferă degradare pentru tumora profundă. În consecință, pe măsură ce progresul mic al sursei de lumină sa produs, există încă multe oportunități de inovare în ceea ce privește sursele de lumină PDT în domeniul sistemului de operare.

STRESSUL OXIDATIV

Stresul oxidativ activat de sursa de lumină în PDT poate fi separat în două tipuri de reacție majore.Reacțiile de tip I implică în principal substraturi sau solvenți. Ele generează radicali liberi, inclusiv anioni peroxidici și radicali anionici de superoxid, care tind să producă efecte oxidative puternice și să provoace citotoxicitate. Ele fac, de asemenea, parte din grupul de specii reactive de oxigen (ROS). Reacțiile tip II contribuie la activarea moleculei de oxigen direct. Apoi, oxigenul singlet, miezul reacției, este produs din transferul de electroni în O 2 , ceea ce provoacă leziuni celulare în tumoare (Figura 1 ) [ 29 , 30 ]. Între timp, 10 2 va reacționa cu substraturi sau solvenți și va spori reacțiile de tip I induse de ROS. Oxidarea indusă de PDT poate fi, de asemenea, blocată de antioxidanți, cum ar fi vitamina C și superoxid dismutaza, care ilustrează efectele protectoare ale antioxidanților în țesuturile normale [ 31 , 32 ]. În plus, Cheng a utilizat perfluorohexan (PFH), care are o capacitate mare de oxigen, ca fortifiator pentru PDT [ 33 ].Aceasta a indicat epuizarea efectului oxidativ indus de activarea PS.

Studiile privind PDT privind tratamentul cu OS se concentrează, de asemenea, asupra moștenirii celulelor ROS. În studiul lui Li, DCFH-DA a fost utilizat pentru a detecta nivelul de ROS în MG-63, care a cauzat stresul reticulului endoplasmatic în calea mitocondrială [ 34 ]. Acest lucru este în concordanță cu alte concluzii ale PDT privind tratamentul OS [ 14 , 35 , 36 ]. Cu toate acestea, din cauza nivelului ridicat de metabolism, presiunea oxigenului în țesutul OS este mai mică decât cea a tumorilor benigne și a țesuturilor normale, ceea ce limitează remarcabil efectul anti-tumoral în OS PDT [ 37 ].

APLICAREA MODELELOR PDT ÎN OS ȘI ALTE MODELE DE CANCER PROFUNDE/ADANCI

PDT  a raportat că prezintă avantajul suprimării tumorilor rezistente la medicamente multidrog (MDR) în diferite modele de tumori profunde [ 38-40 ]. Efectul anti-tumoral indus de PDT în cancerele MDR poate rezulta din următoarele: 1) inhibarea unor proteine ​​anti-apoptotice, cum ar fi cele din familia Bcl-2 [ 41 ], 2) prevenirea unui efect de eflux medicamentos, Transferul ATP-urilor [ 42 ], 3) modificarea micromediul celulelor tumorale, inclusiv prin leziuni microvasculare și secreția de factor inflamator [ 43,44], 4) ameliorarea permeabilității vaselor tumorale și promovarea eliberării medicamentului [ 43,45 ] 5) promovarea răspunsului sistemului imunitar [ 46 ]. Citotoxicitatea PDT la celulele tumorale MDR, care este limitarea dominantă a îmbunătățirii prognosticului la pacienții cu OS, este importantă în terapia cu OS.Studiul pe linia celulară MDR OS de șoarece, care este selectat prin diferite concentrații de doxorubicină, a indicat faptul că PDT nu prezintă rezistență încrucișată la celulele OS MDR asociate cu glicoproteina P [ 47 ]. Acestea sugerează potențialul de a combina PDT și chimioterapia în OS.

Unele studii au arătat că PS pot servi ca mediu de contrast în tratamentul OS, precum și un medicament citotoxic indus de PDT, în imagistica prin rezonanță magnetică (IRM), cu stimularea surselor de lumină pentru diferite lungimi de undă. Zeng a folosit nanocompozitele de Fe3O4-TiO2 ca PS-uri eficiente și a prezentat contrast mai întunecat în imaginile MR cu ponderare T2 [ 48 ]. Acest lucru facilitează evaluarea inhibiției tumorale după tratamentul indus de PDT și evită aportul de droguri multiple în timpul examinării oncoterapeutice și a imaginii.

Deși PDT a fost studiat pe multe malignitati timp îndelungat, majoritatea cercetărilor s-au concentrat asupra cancerelor superficiale, cum ar fi cancerul de piele [ 49 ], cancerele gastrointestinale [ 50 ], cancerele capului și gâtului [ 51 ] și melanoamurile maligne [ 52 ]. Localizarea lor distinge aceste tipuri de cancer de tumorile din țesutul adânc, cum ar fi gliomul, cancerul pancreatic și OS, care suferă de deficiențele de lumină și deteriorarea țesutului de suprafață în PDT din cauza acoperirii musculare și a pielii.

Având în vedere problema acoperirii suprafeței, majoritatea cercetărilor PDT s-au efectuat in vitro sau folosind modele tumorale subcutanate pentru studierea tumorilor profunde. Unul dintre modelele de substituție a fost implicat în utilizarea unei anumite grosimi de țesut de porc ca pielea și mușchii, acoperind o tumoră subcutanată [ 22 , 53 , 54 ]. Acest lucru imită bine dezintegrarea ușoară și a fost folosit pentru a testa efectul de barieră al țesuturilor superficiale în PDT. Cu toate acestea, acest model nu depășește problema rănirii suprafeței din cauza absenței PS în carnea de porc în afara corpului. Astfel, acest model are nevoie de îmbunătățire.

Din fericire, locațiile patogene primare ale OS sunt tibia proximală și femurul terminal, care sunt mai superficiale decât unele alte tumori profunde. Această diferență duce la o mai mică deteriorare a pielii și a mușchilor. O altă aplicație a PDT este pe metastaze pulmonare singulare la pacienții cu OS, care este disponibilă pentru iradiere utilizând endoscopie sau puncție. Astăzi, cercetările privind PDT în OS sunt în mare parte stagnante în ceea ce privește studiile preclinice. Frecvențele PS sunt limitate la acridina portocalie [ 55 , 56 ], 5-ALA [ 57 , 58 ], mTHPC [ 15 ], hiporfin [ 14 ], hipericina [ 59 ] și albastru de metilen [ 60 ] în majoritatea cercetărilor OS. Studiile privind PDT în OS sunt rezumate în Figura 3,3 , indicând o lipsă a cercetărilor PDT în OS.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g003.jpg

Sumarizarea diferitelor PS în diferite cercetări PDT ale sistemului de operare

Această cifră rezumă total PS de PDT în sistem de operare. Există doar 31 de articole și 14 tipuri de PS implicate în PDT în OS.

MECANISME CITOTOXICE DE PDT IN OS

Autofagia, apoptoza și necroza

Studiile anterioare au arătat că autofagia este o consecință majoră a ROS crescută. S-a raportat că ROS poate activa autofagia în diferite moduri: 1) H 2 O 2 poate inactiva ATG4 în formarea autofagozomilor și lipidarea ATG8 pentru a promova autofagia. 2) ROS mărește AMPK, ducând la autofagia dependentă de ULK1. 3) ROS întrerupe interacțiunea dintre Beclin și Bcl-2, promovând inițierea autofagiei. 4) ROS poate afecta direct mitocondriile, activând mitofagia. 5) ROS poate, de asemenea, să activeze puternic fosforilarea JNK, determinând autofagia dependentă de JNK [ 61 , 62 ]. Una dintre cele mai recente studii a arătat că ROS produs după iradiere poate promova transformarea LC3 II, care activează fosforilarea JNK, conducând la autofagia dependentă de JNK în liniile celulare OS, celulele MG-63. Între timp, studiul ulterior arată că inhibitorul JNK a blocat activarea autofagiei și a crescut viabilitatea celulelor MG-63 în PDT, ceea ce a indicat efectul protector al autofagiei [ 35 ]. Acestea demonstrează semnificația căii de autofagie indusă de ROS-JNK în sistemul PDT.

În plus, apoptoza este o altă cale esențială în moartea celulară indusă de PDT. ROS descrește calea de semnalizare PI3K / AKT, indusă de leziunile mitocondriale, ceea ce duce la apoptoza mediată de mitocondriu [ 63 ]. Recent, sa demonstrat că există un echilibru între apoptoza și autofagia în PDT. În acest echilibru, mTOR modifică moartea celulară indusă de PDT între apoptoză și autofagie, implicând în mediere prin AKT și AMPK [ 64 ]. Cele mai multe teorii sugerează că autofagia este un factor de protecție și inhibă procesul de apoptoză în timpul reacției citotoxice. În OS, studiul PDT al lui Huang a indicat un rezultat cu totul diferit. Cu pre-tratarea 3-metiladeninei și a clorochinei, doi tipici inhibitori ai autofagiei, rata de apoptoză din celulele MG-63 a scăzut semnificativ, ceea ce arată că PDT promovează apoptoza dependentă de autofagie în OS, care este diferită de rezultatul Tu menționat înainte de [ 35 , 36 ]. Deși diferența există între diferitele țesuturi în diferite studii, contradicția încă sugerează complexitatea echilibrului dintre apoptoză și autofagie.

Necroza este un alt punct final important în reacțiile celulare la citotoxicitate, determinat de RIP3, o proteină de bază în procesul de necroză [ 65 ]. Mai multe studii au arătat că ROS din PDT poate promova RIP3 combinând cu RIP1, producând complexul necrozat RIP1 / RIP3, care facilitează în continuare acumularea ROS, cu MLKL, amplificând necroza [ 66 , 67 ]. Pana in prezent, rolul necrozei in PDT ramane neclar, mai ales in OS. Coupienne a raportat că PDT indusă cu 5-ALA a dus la necroza dependentă de RIP3 în U2OS, una dintre liniile celulare tipice OS [ 58 ]. Acest studiu relevă că necroza activează moartea celulelor OS în PDT, care are posibilitatea de a fi ținta terapeutică nouă a PDT în tumori profunde.Cu toate acestea, procesele specifice în necroza indusă de PDT în OS și în altă tumoare profundă trebuie încă confirmate.

Întreruperea ciclului celular

Suprimarea ciclului celular este vitală pentru fisiunea și proliferarea celulelor normale și a celulelor canceroase. S-a raportat că, prin activarea prin iradiere ușoară, protoporfirina IX a crescut expresia ciclinului D1, determinând tulburarea ciclului celular în faza G1 timpurie și mijlocie [ 68 ]. Studiile lui Zorov au arătat că nivelul ROS poate determina inhibarea p27 și activarea Cdk2, rezultând o obstrucție tranzitorie din faza G0 / G1 la S, care a fost suprimată de expresia Bcl-2 [ 69 ]. Un alt studiu a arătat că o ftalocianină PS ar putea spori reducerea fazei S și ar putea determina stoparea fazei G2 / M, care a fost dependentă de doză de PS. Cu toate acestea, a existat o ușoară scădere a fazei G 0 / G 1 cu o doză mare de PS [ 70 , 71 ]. Acest lucru sugerează că transferul de fază G2 / M a fost blocat de o doză mică de PS, în timp ce o doză mai mare a determinat, de asemenea, stoparea G 0 / G 1 . În schimb, Liu a raportat un rezultat diferit în ceea ce privește PDT, ceea ce a dus la o întârziere în sinteza ADN și la inhibarea proliferării adenocarcinomului pulmonar, a determinat stoparea fazei S. Acest rezultat a fost în concordanță cu studiul lui Tan și sugerează o țintă de terapie în fază S în PDT [ 72 , 73 ].

În PDT mediată de Hiporfin OS, stoparea ciclului celular dependentă de concentrația PS la G2M a fost observată în combinația de PS și iradiție, în timp ce nu a existat o alternanță a ciclului celular în grupurile de PS singulare sau de iradiere [ 14 ]. Între timp, Lee a demonstrat că stoparea ciclului celular G2M indusă de PDT în OS a fost efectuată într-o manieră independentă de p53. Pe de altă parte, procesul de timp în procesul de inducere a stopării ciclului celular a fost descoperit. Vârful opririi ciclului celular indusă de PDT indusă de PDT a fost de aproximativ 16 ore după iradiere, în timp ce se recuperează după 24 de ore [ 59 ]. Acest lucru indică, de asemenea, importanța selecției de timp în PDT.

Efectele vaselor tumorale

Vasele tumorale sunt factori vitali în creșterea neoplasmelor și tumorile promovează angiogeneza cu factori multipli de creștere a vaselor [ 74 ]. Rezultatele lui Middelburg au arătat că vasoconstricția și absența vaselor și arterelor mici au apărut în PDT indusă de ALA și PpIX în țesutul pielii și acest efect vascular acut a fost indus rapid, ducând la hemadostenoză și flux sanguin mai lent, determinând deficiență nutrițională și inhibarea proliferării [ 75 – 77 ]. Acest lucru a fost în concordanță cu un studiu in vivo , demonstrând o scădere clară în timp a CD31 după PDT [ 78 ]. Cu toate acestea, hipoxia indusă de tulburările vaselor poate provoca activarea HIF-1, care stimulează exprimarea VEGF și COX-2, care promovează angiogeneza tumorală. Astfel, PDT poate beneficia de o combinație cu inhibitori HIF-1 [ 79 ].În plus față de vasoconstricție, PDT modifică permeabilitatea și facilitează concentrarea altor medicamente în țesutul tumoral. Zhen a demonstrat că PDT a distrus celulele endoteliale vasculare direct, generând ROS [ 80 ]. Totuși, permeabilizarea determină de obicei absența perfuziei sângelui prin PDT cu doză mare, cum ar fi stenoza sau ocluzia vaselor. Astfel, PDT cu doză mică va îmbunătăți mai eficient permeabilitatea [ 81].

Moartea celulelor imunogene

Moartea celulelor canceroase este un proces complex și moartea diferitelor celule va provoca divergențe în răspunsul imun; acest lucru este în mod obișnuit separat în moarte celulară imunogenă față de non-imunogenă (ICD vs non-ICD). Această diferență rezultă din diferiți stimuli [ 82 ]. ICD sa dovedit a fi o altă țintă în mai multe metode terapeutice. Mai multe studii au arătat că ICD are biomarkeri specifici, incluzând expunerea la suprafață cu calreticină (ecto-CALR), secreția ATP și caseta 1 cu grupuri cu mobilitate ridicată [ 83-85 ]. Activarea ICD depinde de macrofagele mature și de celulele dendritice (DCs), induse de CD91, care recunosc și fagocită celulele pozitive cu calreticină (CRT) [ 86 ]. Apoi, celulele CTL vor fi activate prin prezentarea antigenului și vor distruge tumoarea într-o manieră specifică imunității. Stresul reticulului endoplasmatic dependent de ROS conduce la translocarea CRT, care este modificarea inițială a ICD indusă de PDT [ 87 , 88 ]. Acest lucru sugerează posibilitatea de a combina PDT și imunoterapiile.

Multe celule imune sunt implicate în activarea celulelor în răspunsul imun indus de PDT. DC inițiază procesul, care este de asemenea asociat cu activarea receptorului Toll-like 4 (TLR4) și a receptorului purinergic P2rx7 [ 89 , 90 ]. Funcția de stimulare esențială a HSP70 și a receptorului CD91 a fost raportată în radioterapia celulară a cancerului de prostată. Cu iradiere, HSP70 părăsește nucleul și se produce activarea expresiei citoplasmatice și a suprafeței celulare, îmbunătățind prezentarea încrucișată a antigenului în procesul de recunoaștere DC [ 91 ]. DC-urile mature sunt activate de factori multipli de stimulare și prezenți antigene la celulele T, inducând secreția diverselor factori inflamatori și activarea celulelor T și γS CTL, care execută direct funcțiile anti-tumorale în ICD [ 82 ].

ICD indusă de PDT are mai multe puncte de reglementare precise. Cel mai important, autofagia, a fost raportat ca inhibitor cheie în ICD. Abhishek a raportat că distrugerea ATG5, o proteină legată de autofagie, a îmbunătățit semnificativ translocarea CRT și expresia CD86 / HLA-DR, arătând gradul de activare DC în PDT pe bază de hipericină. Aceasta a fost o dovadă că autofagia a inhibat ICD în calea suprimării ecto-CALR, urmată de suprimarea activării celulelor T [ 92 ]. Alte studii au arătat rolurile de promovare a necrozei și apoptozei în ICD, deși importanța relativă a necrozei și apoptozei este încă o problemă controversată [ 93 , 94 ]. Ectonucleotidazele de viabilitate, cum ar fi CD39 și CD79, care sunt legate de capacitățile de recunoaștere a antigenului celulelor imune, stimulează de asemenea procesul ICD. CD39 este un transvertor ATP, transformând ATP în ADP sau AMP, în timp ce CD73 transformă AMP în metabolitul imunosupresiv adenozină [ 95 , 96 ]. Acești doi factori sunt punctele-cheie ale activării celulelor imune bazate pe ATP.

Studiile efectuate în chimioterapie au evidențiat posibilitatea utilizării ICD în tratamentul OS. Kawano a demonstrat că expresia HSP70 și CRT a crescut semnificativ în tratamentul doxorubicinei și a intensificat activarea DC în calea factorului nuclear (NF) -kB și a promovat acumularea și citotoxicitatea limfocitelor T CD8 + în țesuturile tumorale [ 97 ]. În cercetarea PDT a OS, creșterea expresiei HSP70 a fost luminată în linia celulară MG-63, care este conformă cu manifestarea ICD și sugerează perspectiva ICD în tratamentul OS indus de PDT [ 98 ].

Efectul citotoxic al ROS în PDT a fost ilustrat la un nivel explicit. Cu toate acestea, căile specifice rămân controversate. După cum s-a discutat mai sus, căi multiple sunt implicate în procesul de citotoxicitate indusă de PDT. Mai mult, efectul anti-tumoral se bazează pe o combinație de căi diverse, supuse unei reglementări complexe. PDT suprimă direct celulele tumorale, conducând la apoptoza indusă de ROS și necroza, în timp ce activarea autofagiei inversează efectele antitumorale ale PDT. În același timp, apoptoza și necroza stimulează de asemenea activarea DC care recunosc antigene induse de PDT pe suprafețele celulelor tumorale, promovând maturarea CTL și conducând la răspunsuri imunitare celulare induse de CTL. Leziunea vasculară indusă de PDT și stoparea ciclului celular determină, de asemenea, apoptoza în tumoare în PDT (Figura 44 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g004.jpg

Căile relevante implicate în efectul antitumoral indus de PDT

ROS este activat de o combinație de surse de lumină, PS și oxigen, care cauzează necroza, apoptoza și activarea DC în celulele tumorale. Odata cu recunoasterea antigenului pe suprafata celulelor tumorale, celulele DC activeaza CTL si conduc la imunitatea celulara specifica tumorii. În același timp, ROS va promova autofagia în celulele canceroase, care va inversa moartea celulelor cu inhibarea necrozei și apoptozei. Pe de altă parte, leziunile vaselor tumorale și stoparea ciclului celular vor provoca, de asemenea, apoptoza celulelor canceroase.

STRATEGII NOI ÎN PDT DE OS

Modificarea PS

Nanotehnologie

Nanoparticulele (NPs) au fost dezvoltate rapid, oferind un progres revoluționar în PDT [ 11 ]. Beneficiile NP în PDT includ: 1) NP pot promova acumularea specifică în țesuturile tumorale, induse de efectul permeabilității și retenției (EPR), din cauza vaselor tumorale scurgente [ 99 ]. 2) NP-urile cu mărime adecvată petrec un timp mai îndelungat în plasmă cu o eliminare mai redusă [ 100 ] și 3) eliminarea mai redusă în alte organe conduce la reducerea citotoxicității în alte organe [ 101 ]. 4) NP au un complex mai stabil în soluție și plasmă, cu sedimentare redusă în țesuturi [ 11 ]. 5) PN-urile pot fi modificate cu diferite grupuri chimice, cum ar fi moleculele de țintire și moleculele de răspuns-condiție [ 102 , 103 ].

Lipozomii sunt obișnuiți în livrarea PS. De exemplu, ZnPc încapsulat în lipozomi a arătat un efect specific de țintire și o bună modificabilitate in vitro [ 104 ]. NP-urile bazate pe polimeri sunt, de asemenea, purtători populați, cu termini hidrofili și hidrofobi [ 105 ]. Diferitele lanțuri laterale ale micelilor polimerice cu diferite structuri facilitează conectarea moleculelor țintă și a altor modificări [ 106 , 107 ]. Siliciul mezoporos este un alt purtător frumos, cu o biocompatibilitate ridicată, care poate îmbunătăți în mod semnificativ capacitatea de încărcare și poate inhiba auto-adunarea în plasmă [ 49 , 108 ]. Între timp, unele materiale metalice sunt ele însele de nano-dimensiune și se dispersează stabil în apă, cum ar fi NPs tungstate de staniu și NPO TiO 2 , care prezintă stări stabile și timpi reziduali lungi în tumori [ 109 , 110 ].

Studiile privind nanotehnologia în OS sunt încă în stadiul inițial. Studiul Shi arată că hidroxiapatita nanostructurată conduce citotoxicitatea asociată mărimii cu linia celulară OS [ 111 ]. O altă nanoparticulă specială utilizată în tratamentul OS este nano-seleniul, care a fost dovedit prin efectul său anticanceros în tumorile osoase, în timp ce promovează proprietățile osului sănătos în utilizarea titanului cu nanoclusteri seleniu [ 112 ]. Cu toate acestea, NP în studiile PDT sunt rare în OS și sunt necesare mai multe cercetări.

Terapie specifică

Dincolo de efectul EPR cu NP, conjugarea moleculelor de țintire este de asemenea eficientă pentru a promova livrarea țintă în PDT. Studiile multiple s-au concentrat asupra secvenței RGD, o secvență de aminoacizi, ca moleculă țintă în ultimii ani, care leagă în mod specific integrina de suprafață celulară [ 113 ]. În cercetarea Yuan, RGD a fost folosit ca o țintă pe suprafața NP cu conjugarea PEG, formând NPs dendritice. Diverse studii au arătat că acest lucru poate spori în mod eficient producția de oxigen singlet indus de clor e6 din cauza absorbției mai mari a tumorii [ 114 ].Un alt tip de terapie vizată implică PS-indusă de răspuns condiționat, care sunt eliberate la o anumită locație. Având în vedere condițiile anormale ale pH-ului în țesutul tumoral, modificarea PS responsabilă de pH este cea mai comună modificare a răspunsului condițional, ceea ce duce la acumularea preferențială a PS în țesuturile tumorale [ 115 , 116 ].

Există încă câteva molecule de țintire a specificității osoase în cercetările OS. Un studiu in vivo deimagistică prin rezonanță magnetică a evidențiat faptul că agentul de contrast conjugat cu alendronat a prezentat o creștere mai mare a OS, sugerând un efect de țintire a alendronatului în țesutul OS [ 117 ]. În plus, alendronatul poate inhiba direct celulele OS, cu activarea apoptozei și supresia angiogenezei în țesuturile tumorale [ 118 ]. Având în vedere vizarea osteoporozei, alendronatul are potențial în terapia vizată în PDT, dar este nevoie de mecanismul specific [ 119 ]. O altă potențială moleculă țintă este tetraciclina, care poate facilita adsorbția PLGA NP în hidroxiapatită in vitroși reducerea distribuției la alte organe, cum ar fi ficatul, plămânii și splina, precum și promovarea acumulării de medicamente în femur și tibie [ 120 ]. Fluorul prezintă, de asemenea, posibilitatea de țintire a oaselor, ca aceleași afecțiuni cu tetraciclină în dinți și schelet. 18 F, ca radiotracer, sa arătat că se acumulează într-o metastază pulmonară a unui sarcom osteogenic [ 121 ]. Aceste rezultate au fost in concordanta cu studiul lui Campanile, indicând remodelarea osoasă și țintirii tumorii de 18 F-fluor in imagistica PET [ 122 ]. Acest lucru sugerează posibilitatea apariției de NP-uri modificate cu fluor în PDT.

Efect de conversie

Conversia de luminescență indusă de elementul pământ (RE) a apărut ca un concept nou în cercetarea materială, caracterizat mai întâi în 1958. Nanoparticulele UC (UCNPs) acționează ca traductoare de energie, transformând doi sau mai mulți fotoni cu energie redusă într-un foton de energie mai mare , și poate spori potențial PDT [ 123 ]. Cu acest efect unic de transducție, UCNP-urile pot emite lumină de nivel mai înalt de energie datorită iradierii cu lumină infraroșie aproape și pot activa efectele fotochimice induse de PS mai mari, cu o energie de iradiere mai scăzută în țesuturi adânci, atingând o adâncime impenetrabilă altfel cu lumină vizibilă UV.

Cercetările UCNP au arătat o toxicitate scăzută și o biocompatibilitate ridicată in vitro și in vivo , ceea ce sugerează utilizarea clinică în tratamentul OS [ 124 – 127 ]. Dintre diferitele modificări ale materialelor RE, sistemul de fluorură de ytriu de sodiu dopat de erbium (NaYF4: Er 3+ ) este cel mai valoros în PDT indus de UCNP, împreună cu sistemele dopate de ytterbium și thulium, care folosesc în mod obișnuit o cochilină structura [ pe 128 – la 130 ]. Dincolo de tranziția de energie luminată, PS-urile conectate la UCNP au demonstrat performanțe bune ale imaginilor. Zeng cercetare a aratat ca tesutul tumoral expus la NaYF 4 : Yb / Er bazate Fe 3 O 4NP-urile ca agenți de contrast MRI cu ponderi T2 au fost semnificativ mai întunecate in vitro și in vivo, iar inhibarea celulelor MCF-7 și HeLa a fost observată la iradierea cu laser de 980 nm [ 127 ].

Îmbunătățiri ale surselor de lumină

Razele X

Cu obstrucție mai mică a țesuturilor moi, razele X au o penetrabilitate adâncă în diferite țesuturi, cu excepția sistemului schelet, care poate reduce obstrucția țesutului de suprafață [ 131 ]. Pe baza transferului de energie prin rezonanță fluorescentă, RE NPs pot fi stimulate cu raze X și transferă mai multă energie către procesele de luminiscență UV-vis, care pot fi potrivite pentru absorbția optimă a PS, activând ROS în modelele de tumori profunde [ 12 ]. NP-urile dopate de lantanid prezintă tranziție fotonică de înaltă eficiență, așa cum se utilizează frecvent în PDT indusă de raze X. De exemplu, Zou a utilizat microsferele LaF 3 : Ce 3+ / DMSO / PPIX / PLGA, un nou material RE, care prezintă stres oxidativ semnificativ și leziuni mitocondriale și ADN [ 132]. Acesta a raportat că combinația de acridină portocalie și cea mai mică doză de raze X a provocat efectul citocidal asupra osteosarcomului de șoarece, care a evidențiat posibilitatea PDT în terapia OS indusă de raze X [ 133 ]. Cu toate acestea, penetrabilitatea mai mare a razelor X duce, de asemenea, la leziuni ale țesuturilor periferice. Astfel, capacitățile mari de colectare a țesuturilor PS sunt destul de importante în PDT induse de raze X.

Fibre optice

Fibra optica (OF) are o structura flexibila cu placari si un miez care permite difuzia laserului pe o traiectorie sinuoasa din cauza multiplelor reflexii din interiorul fibrei [ 134 ]. Mai mult, diametrul minor al OFS facilitează perforarea prin piele și țesuturile subcutanate, cu invazie minimă și atingerea țesuturilor tumorale în țesutul profund. OFS în PDT au fost studiate în infecția cu endodonțiu [ 135 , 136 ]. În plus, prin transmiterea sigură și eficientă a energiei cu laser, OF oferă posibilitatea de PDT la pacienții cu OS. Dar degradarea laserului limitează utilizarea OF. Astfel, noi tipuri de conductivitate laser ridicată sunt importante pentru a avansa PD-indusă în PD în OS.

Imunoterapia în PDT

Combinația dintre un adjuvant și PDT

Combinația dintre un PS și un adjuvant poate spori recunoașterea antigenului tumoral indusă de ICD și poate promova activarea APC. CpG nemetilat, derivat din extracte bacteriene, este un tip de oligodeoxinucleotidă care a fost demonstrat că activează pre-DCs direct și conduce la activarea celulelor NK și T [ 137 ]. Xia a raportat combinația dintre CpG și verteporfin, un PS derivat de la benzoporfirină, în cercetarea PDT pentru cancerul de sân. Rezultatele au arătat o creștere marcată a expresiei MHC clasa II, CD80 și CD86, trei biomarkeri ai maturării și activării DC și au inhibat semnificativ proliferarea tumorii in vivo [ 138]. Grupul lui Korbelik a folosit două regimuri, extractul de perete celular de micobacterii (MCWE) și Bacillus Calmette-Guérin (BCG), ca promotori imuni. Atât MCWE cât și BCG au crescut procentul de șoareci fără tumori, în timp ce BCG a inhibat simultan creșterea volumului tumorii [ 139 , 140 ].

Recent, FDA a aprobat mifamurtida în asociere cu postoperația sau chimioterapia pacienților cu OS non-metastatic de grad înalt, care este un imunoadjuvant nou în terapia cu OS [ 141 ]. Multiple studiile clinice au demonstrat eficacitatea în tratamentul mifamurtidei OS [ 142 – 144 ]. După injectarea intravenoasă, mifamurtida crește expresia receptorului de oligomerizare 2 (NOD2) legat de nucleotide în monocite, celule dendritice și macrofage, care activează calea NF-kB și secreția diferitelor citokine [ 141 , 145]. Ca îmbunătățire a ICD indusă de PDT în diferite boli maligne, combinația dintre mifamurtidă și PDT este orientată spre două aspecte: 1) creșterea indusă de PDT a expresiei antigenului în tumoră și 2) activarea indusă de mifamurtide a celulelor prezentatoare de antigen. Cu toate acestea, trebuie să fie profund cercetate in vitro și vivo .

PDT-indusă de vaccinare tumorală

Cu pretratamentul PDT, lizatele celulelor tumorale prezintă efecte imunologice sistemice importante [ 146 ]. Gollnick a comparat diferitele răspunsuri imunitare antitumorale cu diverse tratamente prealabile. Pre-tratamentul indus de PDT a demonstrat cele mai ridicate răspunsuri imune și a inhibat în mod semnificativ proliferarea tumorii, comparativ cu tratamentul indus de îngheț / dezgheț sau indusă de mediu. Aceasta a dus la activarea DC și secreția de IFN-γ [ 147 ]. Protocoalele terapeutice pentru vaccinarea tratată cu PDT în carcinomul cu celule scuamoase au fost stabilite în laboratorul lui Korbelik [ 148 , 149]. În protocol, celulele canceroase au fost expuse la PS în mediu fără ser și celulele au fost utilizate ca vaccin, injectat subcutanat la șoareci syngeneic după iradierea cu raze X [ 146]. Studiile ulterioare au arătat un răspuns în fază acută cu răspunsuri imune induse de PDT. Echilibrul dintre CRT și HSP70 a fost responsabil de acest proces, care a avut loc cu glucocorticoizi, în timp ce inhibitorii glucocorticoizilor au abrogat efectul [ 148 , 150 ].

CONCLUZII ȘI PERSPECTIVE

PDT a fost discutată de mult timp datorită disciplinelor sale transversale în terapia tumorală. Multe studii clinice au demonstrat utilizarea sa în tratarea tumorilor superficiale [ 151 , 152 ]. Cu toate acestea, limitele PDT sunt evidente în tratarea tumorilor profunde, în special OS. Această revizuire a rezumat mecanismele anti-tumorale și progresele recente ale PDT în modelele de tumori profunde, în special în OS. De asemenea , vă sugerăm câteva îmbunătățiri practice care ar putea duce la creșterea semnificativă în terapiile OS PDT-induse (Figura (figura 5).5 ). În concluzie, PDT pentru OS este încă stadiul incipient. Mai multe cercetări sunt încă necesare privind mecanismele și aplicațiile PDT în tratamentul OS.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39833-g005.jpg

Sumarul a șapte îmbunătățiri fezabile ale PDT în sistemul de operare

A . Angajarea cu raze X, care are mare penetrare in diferite tesuturi B . Utilizarea fibrei optice ca conductor al laserului în piele, care evită leziunea țesutului epitelial și conduce direct la citotoxicitate. C.Proiectarea PS-urilor într-o mărime nano pentru a spori timpul de ciclism în organism și adunarea în țesutul tumoral indus de efectul EPR. D . Combinând cu molecula țintă și rezultând efectul de strângere în țesutul tumoral.E.Combinația dintre elementele RE indusă prin upconversion cu structura core-shell a PS-urilor. F . Utilizarea vaccinului tumoral indus de PDT. G . Activarea CTL asociată cu adjuvantul în PDT.

Recunoasteri

Acest studiu a fost susținut prin finanțare din partea Fundației Nationale pentru Științele Naturii din China (N ° 81472504), a Fundației Naturale a Științelor Naturale din China (N ° 81401822) și a Proiectului de Planificare a Științei și Tehnologiei din provincia Zhejiang (nr. 2013C33231)

Note de subsol

CONFLICTUL DE INTERES

Nu există conflict de interese.

Logo-ul oncotarget

Link to Publisher's site
Oncotarget . 2017 13 iunie; 8 (24): 39833-39848.
Publicat online 2017 Mar 15 doi: 10.18632 / oncotarget.16243
PMCID: PMC5503657
PMID: 28418855
O revizuire și perspective în tratamentul osteosarcomului și al altor tumori profunde cu terapie fotodinamică: de la bază la profundă
Wei Yu , 1, 2 Jian Zhu , 1, 2 Yitian Wang , 1, 2 Junjie Wang , 1, 2 , Weijing Fang , 1, 2 Kaishun Xia , 1, 2 Jianlin Shao , 3 Minzu Wu , 4 Bing Liu , 1, 2 Chengzhen Liang , 1, 2 Chengyi Ye , 1, 2 și Huimin Tao 1, 2

REFERINȚE

1. Ritter J, Bielack SS. Osteosarcom. Ann Oncol. 2010; 21 (Suppl 7): vii320-325. PubMed ]
2. Aponte-Tinao L, Ayerza MA, Muscolo DL, Farfalli GL. Supraviețuirea, recurența și funcția după conservarea epifizei și reconstrucția alogrefelor la osteosarcomul genunchiului. Clin Orthop Relat Res.2015; 473 : 1789-1796. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
3. Anderson ME. Actualizare privind supraviețuirea în osteosarcom. Orthop Clin North Am. 2016; 47 : 283-292. PubMed ]
4. Ta HT, Dass CR, Choong PF, Dunstan DE. Tratamentul cu osteosarcom: stadiul tehnicii. Cancer Metastasis Rev. 2009; 28 : 247-263. PubMed ]
5. Tiwari A. Conceptele actuale în tratamentul chirurgical al osteosarcomului. J Clin Orthop Trauma. 2012; 3 : 4-9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
6. Horie T, Ono K, Nishi H, Nagao K, Kinoshita M, Watanabe S, Kuwabara Y, Nakashima Y, Takanabe-Mori R, Nishi E, Hasegawa K, Kita T, Kimura T. Cardiotoxicitatea acută a doxorubicinei este asociată cu miR -146a indusă de calea neuregulin-ErbB. Cardiovasc Res. 2010; 87 : 656-664. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
7. Isakoff MS, Bielack SS, Meltzer P., Gorlick R. Osteosarcoma: Tratamentul curent și o cale de colaborare pentru succes. J Clin Oncol. 2015; 33 : 3029-3035. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
8. Canter RJ. Chimioterapia: Terapia neoadjuvantă sau adjuvantă îmbunătățește rezultatele? Surg Oncol Clin. N Am. 2016; 25 : 861-872. PubMed ]
9. Agostinis P, Berg K, Cengel KA, Foster TH, Girotti AW, Golinick SO, Hahn SM, Hamblin MR, Juzeniene A, Kessel D, Korbelik M, Moan J, Mroz P, et al. Terapia fotodinamică a cancerului: o actualizare. CA Cancer J Clin. 2011; 61 : 250-281. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
10. Denis TG, St, Hamblin MR. Sinteza, bioanaliza și biodistribuția conjugatelor fotosensibilizante pentru terapia fotodinamică. Bioanaliza. 2013; 5 : 1099-1114. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
11. Cheng L, Wang C, Feng L, Yang K, Liu Z. Nanomateriale funcționale pentru fototerapii de cancer. Chem Rev. 2014; 114 : 10869-10939. PubMed ]
12. Kamkaew A, Chen F, Zhan Y, Majewski RL, Cai W. Nanoparticule de scintilație ca mediatori de energie pentru terapie fotodinamică îmbunătățită. ACS Nano. 2016; 10 : 3918-3935.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
13. Abrahamse H, Hamblin MR. Noi fotosensibilizatori pentru terapia fotodinamică. Biochem J. 2016; 473: 347-364. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
14. Sun M, Zhou C, Zeng H, Puebla-Osorio N, Damiani E, Chen J, Wang H, Li G, Yin F, Shan L, Zuo D, Liao Y, Wang Z și colab. Terapia fotodinamică mediată de hiporfină în tratamentul preclinic al osteosarcomului. Photochem Photobiol. 2015; 91 : 533-544. PubMed ]
15. Meier D, Campanile C, Botter SM, Born W, Fuchs B. Eficacitatea citotoxică a terapiei fotodinamice în celulele osteosarcomului in vitro. J Vis Exp. 2014 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ]
16. Reidy K, Campanile C, Muff R, Born W, Fuchs B. Terapia fotodinamică mediată de mTHPC este eficientă în celulele osteosarcomului uman 143B metastatic. Photochem Photobiol. 2012; 88 : 721-727. PubMed ]
17. Peng Q, Berg K, Moan J, Kongshaug M, Nesland JM. Terapia fotodinamică pe bază de acid 5-aminolevulinic: principii și cercetare experimentală. Photochem Photobiol. 1997; 65 : 235-251. PubMed ]
18. White B, Rossi V, Baugher PJ. Terapia fotodinamică mediată de acidul aminolevulinic cauzează moartea celulelor în celulele osteosarcomului uman MG-63. Photomed Laser Surg. 2016; 34 : 400-405. PubMed ]
19. Huang Y, Xu G, Peng Y, Lin H, Zheng X, Xie M. Tetrasulfonat de ftalocianină de zinc (ZnPcS4): un nou fotosensibilizator pentru terapia fotodinamică în neovascularizarea coroidală. J Ocul Pharmacol Ther. 2007; 23 : 377-386. PubMed ]
20. Ongarora BG, Hu X, Verberne-Sutton SD, Garno JC, Vicente MG. Sintezele și activitatea fotodinamică a ftalocianinelor cationice zn (II) pegilate în celule HEp2. Theranostics. 2012; 2 : 850-870.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
21. Feuser PE, Gaspar PC, Jacques AV, Tedesco AC, dos Santos Silva MC, Ricci-Junior E, Sayer C, de Araujo PH. Sinteza nanoparticulelor pol (metacrilat de metacrilat) încărcate cu ZnPc prin polimerizarea cu microemulsion pentru terapia fotodinamică în celulele leucemice. Mater Sci Eng. C Mater Biol Appl. 2016;60 : 458-466. PubMed ]
22. Gao W, Wang Z, Lv L, Yin D, Chen D, Han Z, Ma Y, Zhang M, Yang M, Gu Y. Terapia fotodinamică Îmbunătățirea permeabilității vascularizării tumorale utilizând o nanoconstruct de upconversiune pentru îmbunătățirea administrării nanoparticulelor intrauterine în Tesuturi profunde. Theranostics. 2016; 6 : 1131-1144. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
23. Jin CS, Cui L, Wang F, Chen J, Zheng G. Întreruperea nanostructurii porfizomice declanșată de orientare pentru terapia fotodinamică activată. Adv Healthc Mater. 2014; 3 : 1240-1249. PubMed ]
24. Allison RR. Terapia fotodinamică: orizonturi oncologice. Viitorul Oncol. 2014; 10 : 123-124. PubMed]
25. Dolmans DE, Fukumura D, Jain RK. Terapia fotodinamică pentru cancer. Nat Rev Cancer. 2003; 3 : 380-387. PubMed ]
26. Allison RR, Mota HC, Sibata CH. Clinical PD / PDT în America de Nord: O analiză istorică. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2004; 1 : 263-277. PubMed ]
27. Tsai SR, Yin R, Huang YY, Sheu BC, Lee SC, Hamblin MR. Terapia cu lumină de nivel inferior potențează terapia fotodinamică mediată de NPe6 într-o linie celulară de osteosarcom uman prin creșterea ATP. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2015; 12 : 123-130. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
28. Guan J, Lai X, Wang X, Leung AW, Zhang H, Xu C. Acțiunea fotodinamică a albastrului de metilen în celulele osteosarcomului in vitro. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2014; 11 : 13-19. PubMed ]
29. Foote CS. Definiția oxidării fotosensibilizate de tip I și de tip II. Photochem Photobiol. 1991; 54 : 659.PubMed ]
30. Oniszczuk A, Wojtunik-Kulesza KA, Oniszczuk T, Kasprzak K. Potențialul terapiei fotodinamice (PDT) – Investigații experimentale și utilizarea clinică. Biomed Pharmacother. 2016; 83 : 912-929. PubMed ]
31. Romiszewska A, Nowak-Stepniowska A. [Reacția fotodinamică și stresul oxidativ – influența efectului fotodinamic asupra enzimelor antioxidante de activitate] Postepy Biochem. 2014; 60 : 355-364. PubMed ]
32. Ogbodu RO, Nyokong T. Efectul acidului ascorbic asupra proprietăților fotofizice și a activităților de terapie fotodinamică ale conjugatului de ftalocianină cu zinc mono-canal pe celule MCF-7. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2015; 151 : 174-183. PubMed ]
33. Cheng Y, Cheng H, Jiang C, Qiu X, Wang K, Huan W, Yuan A, Wu J, Hu Y. Nanoparticulele perfluorocarbonului sporesc nivelurile reactive de oxigen și inhibarea creșterii tumorale în terapia fotodinamică. Nat Commun. 2015; 6 : 8785. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
34. Li KT, Chen Q, Wang DW, Duan QQ, Tian S, He JW, Ou YS, Bai DQ. Calea mitocondrială și stresul reticulului endoplasmatic participă la eficacitatea fotosensibilizantă a AE-PDT în celulele MG63. Cancer Med. 2016; 5 : 3186-3193. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
35. Tu P, Huang Q, Ou Y, Du X, Li K, Tao Y, Yin H. Terapia fotodinamică mediată de Aloe-emodină induce autofagia și apoptoza în linia celulară MG63 a osteosarcomului uman prin calea de semnalizare ROS / JNK. Oncol Rep. 2016; 35 : 3209-3215. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
36. Huang Q, Ou YS, Tao Y, Yin H, Tu PH. Apoptoza și autofagia indusă de terapia fotodinamică mediată de pirofeno-alfa metil ester în celulele osteosarcomului uman MG-63. Apoptoza. 2016; 21 : 749-760.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
37. Matsubara T, Diresta GR, Kakunaga S, Li D, Healey JH. Influența aditivă a pH-ului extracelular, a tensiunii de oxigen și a presiunii asupra invasivității și supraviețuirii celulelor osteosarcomului uman. Front Oncol. 2013; 3 : 199. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
38. Cheung KK, Chan JY, Fung KP. Efectul antiproliferativ al terapiei fotodinamice mediate de fheophorbide a și efectul său sinergic cu doxorubicina asupra celulei MES-SA / Dx5 a celulelor sarcomului uterin rezistent la medicamente. Drug Chem Toxicol. 2013; 36 : 474-483. PubMed ]
39. Zeng L, Pan Y, Tian Y, Wang X, Ren W, Wang S, Lu G, Wu A. Fotosensibilizatori anorganici NaYF4: Yb / Tm-TiO2 încărcați cu Doxorubicin pentru terapia fotodinamică declanșată de NIR și chimioterapie îmbunătățită în medicamente- rezistente la cancer de sân. Biomateriale. 2015; 57 : 93-106. PubMed ]
40. Yamauchi M, Honda N, Hazama H, Tachikawa S, Nakamura H, Kaneda Y, Awazu K. O nouă terapie fotodinamică pentru celulele canceroase de prostată rezistente la medicamente care utilizează învelișul porfiric ca un nou fotosensibilizator. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2014; 11 : 48-54. PubMed ]
41. Lindsay J, Dr. Esposti, Gilmore AP. Proteinele Bcl-2 și specificitatea mitocondriilor în direcționarea membranelor pentru deces. Biochim Biophys Acta. 2011; 1813 : 532-539. PubMed ]
42. Goler-Baron V, Assaraf YG. Depășind rezistența multidrugătoare prin fotodestructarea veziculelor extracelulare bogate în ABCG2, sechestrarea chimioterapeuticii fotosensibile. Plus unu. 2012; 7 : e35487.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
43. Chen B, Pogue BW, Hoopes PJ, Hasan T. Combinarea regimurilor de țintire vasculară și celulară mărește eficacitatea terapiei fotodinamice. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 61 : 1216-1226. PubMed ]
44. Barathan M, Mariappan V, Shankar EM, Abdullah BJ, Goh KL, Vadivelu J. Terapia fotodinamică cu hipericină conduce la secreția de interleukină-6 de către celulele HepG2 și la apoptoza lor prin recrutarea de agoniști de moarte în domeniul interacțiunii BH3 și a caspazelor. Death Death Cell. 2013; 4 : e697.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
45. Snyder JW, Greco WR, Bellnier DA, Vaughan L, Henderson BW. Terapia fotodinamică: un mijloc de îmbunătățire a furnizării de medicamente către tumori. Cancer Res. 2003; 63 : 8126-8131. PubMed ]
46. Wang D, Wang T, Liu J, Yu H, Jiao S, Feng B, Zhou F, Fu Y, Yin Q, Zhang P, Zhang Z, Zhou Z, Li Y. Micelleplexuri versatile acide activabile pentru PD-L1 Imunoterapia fotodinamică cu cancer blocată-blocată. Nano Lett. 2016; 16 : 5503-5513. PubMed ]
47. Kusuzaki K, Minami G, Takeshita H, Murata H, Hashiguchi S, Nozaki T, Ashihara T, Hirasawa Y. Inactivarea fotodinamică cu portocaliu acridină pe o linie celulară de osteosarcom de șoarece rezistentă la medicamente multidrugătoare. Jpn J Cancer Res. 2000; 91 : 439-445. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
48. Zeng L, Ren W, Xiang L, Zheng J, Chen B, Wu A. Nanocompozite Fe3O4-TiO2 multifuncționale pentru imagistica prin rezonanță magnetică și terapie fotodinamică potențială. Scara nanometrica. 2013; 5 : 2107-2113. PubMed ]
49. Ma X, Qu Q, Zhao Y. Livrarea țintită a acidului 5-aminolevulinic prin nanoparticule de silice mezoporoasă vidă multifuncțională pentru terapia fotodinamică a cancerului de piele. Interfețele ACS Appl Mater. 2015; 7 : 10671-10676. PubMed ]
50. Hirohara S, Oka C, Totani M, Obata M, Yuasa J, Ito H, Tamura M, Matsui H, Kakiuchi K, Kawai T, Kawaichi M, Tanihara M. Sinteza, proprietăți fotofizice și evaluarea biologică a acidului trans-bisthioglicozilat Tetrakis (fluorfenil) clor pentru terapia fotodinamică. J. Med. Chem. 2015; 58 : 8658-8670. PubMed ]
51. Muhanna N, Cui L, Chan H, Burgess L, Jin CS, MacDonald TD, Huynh E, Wang F, Chen J, Irish JC, Zheng G. Intervenții chirurgicale și fotodinamice multimodale ghidate în imagini în cancerul capului și gâtului: Tumorile primare până la drenajul metastatic. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 961-970. PubMed ]
52. Vera RE, Lamberti MJ, Rivarola VA, Rumie Vittar NB. Elaborarea strategiilor pentru a prezice rezultatul terapiei fotodinamice: rolul micromediului melanomului. Tumor Biol. 2015; 36 : 9127-9136. PubMed ]
53. Hu J, Tang Y, Elmenoufy AH, Xu H, Cheng Z, Yang X. Strategii de terapie fotodinamică bazate pe nanocompozite pentru tratamentul profund al tumorilor. Mic. 2015; 11 : 5860-5887. PubMed ]
54. Vijayaraghavan P, Vankayala R, Chiang CS, Sung HW, Hwang KC. Distrugerea completă a tumorilor profunde îngropate de țesut prin combinația de tăiere a genei și terapia fotodinamică mediată de aurul nanoechinus. Biomateriale. 2015; 62 : 13-23. PubMed ]
55. Fotia C, Avnet S, Kusuzaki K, Roncuzzi L, Baldini N. Acidina Orange este un medicament eficient anti-cancer care afectează funcția mitocondrială în celulele osteosarcomului. Curr Pharm Des. 2015; 21 : 4088-4094. PubMed ]
56. Satonaka H, ​​Kusuzaki K, Akeda K, Tsujii M, Iino T, Uemura T, Matsubara T, Nakamura T, Asanuma K, Matsumine A, Sudo A. Acidina portocalie inhibă metastazarea pulmonară a osteosarcomului de șoarece. Anticancer Res. 2011; 31 : 4163-4168. PubMed ]
57. Yanase S, Nomura J, Matsumura Y, Nagata T, Fujii T, Tagawa T. Interacțiunea sinergică a terapiei fotodinamice pe bază de acid 5-aminolevulinic cu hipertermia simultană într-un model de tumoare osteosarcomică. Int J Oncol. 2006; 29 : 365-373. PubMed ]
58. Expresia Coupienne I, Fettweis G, Piette J. Expresia RIP3 induce o modificare a profilului morții în celulele osteosarcomului U2OS după 5-ALA-PDT. Lasers Surg Med. 2011; 43 : 557-564. PubMed ]
59. Lee HB, Ho AS, Teo SH. Starea p53 nu afectează uciderea celulelor fotodinamice indusă de hipericină. Cancer Chemother Pharmacol. 2006; 58 : 91-98. PubMed ]
60. Matsubara T, Kusuzaki K, Matsumine A, Satonaka H, ​​Shintani K, Nakamura T, Uchida A. Albastru de metilen în locul acridinei portocalii ca fotosensibilizator în terapia fotodinamică a osteosarcomului. In Vivo. 2008; 22 : 297-303. PubMed ]
61. Scherz-Shouval R, Shvets E, Fass E, Shorer H, Gil L, Elazar Z. Specii reactive de oxigen sunt esențiale pentru autofagie și reglementează în mod specific activitatea Atg4. EMBO J. 2007; 26 : 1749-1760.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
62. Duan P, Hu C, Quan C, Yu T, Zhou W, Yuan M, Shi Y, Yang K. 4-Nonilfenolul induce apoptoza, autofagia și necroza în celule Sertoli: Implicarea AMPK / AKT-mTOR mediată de ROS și Căi JNK.Toxicologie. 2016; 341-343 : 28-40. PubMed ]
63. Li X, Zhu F, Jiang J, Sun C, Wang X, Shen M, Tian R, Shi C, Xu M, Peng F, Guo X, Wang M, Qin R. Activitatea antitumorală sinergică a aferinei A combinată cu oxaliplatina declanșează inactivarea mediată de speciile reactive de oxigen a căii PI3K / AKT în celulele cancerigene pancreatice umane. Cancer Lett.2015; 357 : 219-230. PubMed ]
64. Shao FY, Du ZY, Ma DL, Chen WB, Fu WY, Ruan BB, Rui W, Zhang JX, Wang S, Wong NS, Xiao H, Li MM, Liu X și colab. B5, un inhibitor al tioredoxin reductazei, induce apoptoza în celulele cancerului de col uterin uman prin suprimarea sistemului tioredoxin, perturbând căile dependente de mitocondrion și declanșând autofagia. Oncotarget. 2015; 6 : 30939-30956. doi: 10.18632 / oncotarget.5132. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
65. Ramchandran A, McGill MR, Xie Y, Ni HM, Ding WX, Jaeschke H. Receptor proteina kinază 3 este un mediator critic timpuriu al necrozei hepatocitelor induse de acetaminofen la șoareci. Hepatologie. 2013; 58 : 2099-2108. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
66. Schenk B, Fulda S. Specii de oxigen reactiv reglementează semnalizarea necroptotică indusă de Smac mimetic / TNFalpha și moartea celulară. Oncogene. 2015; 34 : 5796-5806. PubMed ]
67. Frame FM, Savoie H, Bryden F, Giuntini F, Mann VM, Simms MS, Boyle RW, Maitland NJ. Mecanismele de inhibare a creșterii celulelor epiteliale de prostată primare după iradierea gamma sau terapia fotodinamică includ senescența, necroza și autofagia, dar nu apoptoza. Cancer Med. 2016; 5 : 61-73. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
68. Blazquez-Castro A, Carrasco E, Calvo MI, Jaen P, Stockert JC, Juarranz A, Sanz-Rodriguez F, Espada J. Producția fotodinamică dependentă de protoporfirina IX a ROS endogenă stimulează proliferarea celulelor. Eur J Cell Biol. 2012; 91 : 216-223. PubMed ]
69. Zorov DB, Juhaszova M, Sollott SJ. Speciile reactive de oxigen mitocondrial (ROS) și eliberarea ROS indusă de ROS. Physiol Rev. 2014; 94 : 909-950. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
70. Shao J, Xue J, Dai Y, Liu H, Chen N, Jia L, Huang J. Inhibarea carcinomului hepatocelular uman HepG2 de către fotosensibilizatorul de ftalocianină PHOTOCYANINE: producția de ROS, apoptoza, stoparea ciclului celular. Eur J Cancer. 2012; 48 : 2086-2096. PubMed ]
71. Vantieghem A, Xu Y, Assefa Z, Piette J, Vandenheede JR, Merlevede W, De Witte PA, Agostinis P. Fosforilarea Bcl-2 în celulele arestate în fază G2 / M după terapia fotodinamică cu hipericină implică o mediată CDK1 semnal și întârzie apariția apoptozei. J Biol Chem. 2002; 277 : 37718-37731. PubMed ]
72. Liu J, Zheng L, Li Y, Zhang Z, Zhang L, Shen L, Zhang X, Qiao H. Efectul terapiei fotodinamice mediate de DTPP asupra morfologiei celulare, viabilității, ciclului celular și citotoxicității într-o celulă de adenocarcinom pulmonar murin linia. Lasers Med Sci. 2015; 30 : 181-191. PubMed ]
73. Tan H, Gao S, Zhuang Y, Dong Y, Guan W, Zhang K, Xu J, Cui J. R-Phycoerythrin induce apoptoza SGC-7901 prin stoparea ciclului celular la faza S. Mar Drugs. 2016: 14. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
74. Cook KM, Figg WD. Inhibitori de angiogeneză: strategii actuale și perspective viitoare. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 222-243. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
75. Middelburg TA, de Bruijn HS, Tettero L, van der Ploeg van den Heuvel A, Neumann HA, de Haas ER, Robinson DJ. Terapia fotodinamică cu hexilaminolevulinat și cu acid aminolevulinic: vasoconstricția completă a arteriolului apare frecvent și depinde de concentrația de protoporfirină IX în peretele vaselor. J. Photochem Photobiol B. 2013; 126 : 26-32. PubMed ]
76. Middelburg TA, de Vijlder HC, de Bruijn HS, van der Ploeg-van den Heuvel A, Neumann HA, de Haas ER, Robinson DJ. Terapia fotodinamică topică care utilizează diferiți precursori de porfirină conduce la diferențe în fotosensibilizarea vasculară și deteriorarea vasculară la pielea normală a mouse-ului. Photochem Photobiol. 2014; 90 : 896-902. PubMed ]
77. van Leeuwen-van Zaane F, de Bruijn HS, van der Ploeg-van den Heuvel A, Sterenborg HJ, Robinson DJ. Efectul ratei fluenței asupra răspunsului acut al diametrului vaselor și ale vitezei celulelor roșii din sânge în timpul terapiei fotodinamice cu acid 5-aminolevulinic local. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2014; 11 : 71-81. PubMed ]
78. Choi J, Kim WJ, Park SW, XuL, Kim SH, Min HS, Kwon GY, Cho CH, Kim S, Choi TH. Terapia fotodinamică suprimă creșterea tumorală într-un model in vivo de hemangiom uman. Arch Dermatol Res. 2014; 306 : 81-91. PubMed ]
79. Weijer R, Broekgaarden M, Krekorian M, Alles LK, Van Wijk AC, Mackaaij C, Verheij J, van der Wal AC, van Gulik TM, Storm G, Heger M. Inhibarea factorului 1 inductibil cu hipoxie și topoizomeraza cu acriflavina sensibilizează colangiocarcinoame perihilare la terapia fotodinamică. Oncotarget. 2016; 7 : 3341-3356. doi: 10.18632 / oncotarget.6490. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
80. Zhen Z, Tang W, Chuang YJ, Todd T, Zhang W, Lin X, Niu G, Liu G, Wang L, Pan Z, Chen X, Xie J. Terapia fotodinamică vizată de vascularizația tumorală pentru o livrare îmbunătățită a nanoparticulelor. ACS Nano. 2014; 8 : 6004-6013. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
81. Wang Y, Gonzalez M, Cheng C, Haouala A, Krueger T, Peters S, Decosterd LA, van den Bergh H, Perentes JY, Ris HB, Letovanec I, Debefve E. Receptarea fotodinamică a doxorubicinei lipozomale la tumorile pulmonare de șobolan paralel densitatea vasculară tumorală. Lasers Surg Med. 2012; 44 : 318-324. PubMed ]
82. Kroemer G, Galluzzi L., Kepp O, Zitvogel L. Moartea celulelor imunogene în terapia cancerului. Annu Rev Immunol. 2013; 31 : 51-72. PubMed ]
83. Obeid M, Tesniere A, Ghiringhelli F, Fimia GM, Apetoh L, Perfettini JL, Castedo M, Mignot G, Panaretakis T, Casares N, Metivier D, Larochette N, van Endert P, et al. Expunerea la calreticină dictează imunogenitatea morții celulelor canceroase. Nat Med. 2007; 13 : 54-61. PubMed ]
84. Martins I, Wang Y, Michaud M, Ma Y, Sukurwala AQ, Shen S, Kepp O, Metivier D, Galluzzi L, Perfettini JL, Zitvogel L, Kroemer G. Mecanismele moleculare ale secreției ATP în timpul morții celulelor imunogene. Moartea celulelor diferă. 2014; 21 : 79-91. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
85. Werthmoller N, Frey B, Wunderlich R, Fietkau R, Gaipl US. Modularea de moarte a celulelor melanomului B16 indusă de radiochemimunoterapia de către inhibitorul pan-caspazic zVAD-fmk induce imunitatea antitumorală într-o manieră dependentă de HMGB1-, nucleotidă și T-celule. Death Death Cell.2015; 6 : e1761. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
86. Gardai SJ, McPhillips KA, Frasch SC, Janssen WJ, Starefeldt A, Murphy-Ullrich JE, Bratton DL, PA Oldenborg, Michalak M, Henson PM. Calreticulina pe suprafața celulei inițiază clearance-ul celulelor viabile sau apoptotice prin transactivarea LRP pe fagocit. Cell. 2005; 123 : 321-334. PubMed ]
87. Li D, Li L, Li P, Li Y, Chen X. Apoptoza celulelor HeLa indusă de o nouă metodă de orientare a PDT bazată pe fotosensibilizator prin intermediul unei căi mitocondriale și a stresului ER. Onco Targets Ther.2015; 8 : 703-711. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
88. Garg AD, stresul Agostinis P. ER, autofagia și moartea celulelor imunogene în răspunsurile imunitare anti-cancer induse de terapia fotodinamică. Photochem Photobiol Sci. 2014; 13 : 474-487. PubMed ]
89. Ghiringhelli F, Apetoh L, Tesniere A, Aymeric L, Ma Y, Ortiz C, Vermaelen K, Panaretakis T, Mignot G, Ullrich E, Perfettini JL, Schlemmer F, Tasdemir E și colab. Activarea inflammasomului NLRP3 în celulele dendritice induce imunitatea adaptivă dependentă de IL-1 beta față de tumori. Nat Med. 2009; 15 : 1170-1178. PubMed ]
90. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, Obeid M, Ortiz C, Criollo A, Mignot G, Maiuri MC, Ullrich E, Saulnier P, Yang H, Amigorena S, Ryffel B, și colab. Contribuția dependentă de receptorul 4 al receptorului imunitar la chimioterapia și radioterapia anticanceroasă. Nat Med. 2007; 13 : 1050-1059. PubMed ]
91. Salimu J, Spary LK, Al-Taei S, Clayton A, Mason MD, Staffurth J, Tabi Z. Cross-prezentarea antigenului tumoral oncofetal 5T4 din celulele cancerului de prostată iradiat – un rol cheie pentru proteina termică de șoc 70 și Receptorul CD91. Cancer Immunol Res. 2015; 3 : 678-688. PubMed ]
92. Garg AD, Dudek AM, Ferreira GB, Verfaillie T, Vandenabeele P, Krysko DV, Mathieu C, Agostinis P. Autofagia indusă de ROS în celulele canceroase ajută la evaziunea determinanților morții celulelor imunogene. Autophagy. 2013; 9 : 1292-1307. PubMed ]
93. Shaif-Muthana M, McIntyre C, Sisley K, Rennie I, Murray A. Mort sau viu: imunogenitatea celulelor melanomului uman când este prezentată de celulele dendritice. Cancer Res. 2000; 60 : 6441-6447. PubMed ]
94. Zitvogel L, Casares N, Pequignot MO, Chaput N, Albert ML, Kroemer G. Răspunsul imun la celulele tumorale moarte. Adv Immunol. 2004; 84 : 131-179. PubMed ]
95. d’Almeida SM, Kauffenstein G, Roy C, Basset L, Papargyris L, Henrion D, Catros V, Ifrah N, Descamps P, Croue A, Jeannin P, Gregoire M, Delneste Y, Tabiasco J. Ecto-ATPDaza CD39 este implicat în obținerea fenotipului imunoregulator prin macrofage M-CSF și macrofage asociate tumorilor cancerului ovarian: Rolul de reglementare al IL-27. Oncoimmunology. 2016; 5 : e1178025. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
96. Stagg J, Beavis PA, Divisekera U, Liu MC, Moller A, Darcy PK, Smyth MJ. Șoarecii cu deficit de CD73 sunt rezistenți la carcinogeneză. Cancer Res. 2012; 72 : 2190-2196. PubMed ]
97. Kawano M, Tanaka K, Itonaga I, Iwasaki T, Miyazaki M, Ikeda S, Tsumura H. Celulele dendritice combinate cu doxorubicina induc moartea celulară imunogenică și prezintă efecte antitumorale pentru osteosarcom. Oncol Lett. 2016; 11 : 2169-2175. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
98. Yanase S, Nomura J, Matsumura Y, Nagai K, Kinoshita M, Nakanishi H, Ohnishi Y, Tokuda T, Tagawa T. Îmbunătățirea efectului terapiei fotodinamice pe bază de acid 5-aminolevulinic prin hipertermie simultană. Int J Oncol. 2005; 27 : 193-201. PubMed ]
99. Guix M, Mayorga-Martinez CC, Merkoci A. Nano / micromotoare în aplicațiile (bio) chimice ale științei. Chem Rev. 2014; 114 : 6285-6322. PubMed ]
100. Nishiyama N, Okazaki S, Cabral H, Miyamoto M, Kato Y, Sugiyama Y, Nishio K, Matsumura Y, Kataoka K. Micelii polimerici incorporați cu cisplatină pot eradica tumori solide la șoareci. Cancer Res.2003; 63 : 8977-8983. PubMed ]
101. Uchino H, Matsumura Y, Negishi T, Koizumi F, Hayashi T, Honda T, Nishiyama N, Kataoka K, Naito S, Kakizoe T. Micelii polimerici care încorporează cisplatină (NC-6004) pot reduce nefrotoxicitatea și neurotoxicitatea cisplatinei în șobolani. Br J Cancer. 2005; 93 : 678-687. Articol gratuit PMC ] [ PubMed]
102. Liu P, Sun L, Zhou DS, Zhang P, Wang YH, Li D, Li QH, Feng RJ. Retragerea: Dezvoltarea nanoparticulelor poli (acid lactic-co-glicolic) -dextran conjugate cu alendronat pentru direcționarea activă a cisplatinei în osteosarcomul. Sci. Rep. 2016; 6 : 31938. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
103. Nanoparticulele Dong Z, Feng L, Zhu W, Sun X, Gao M, Zhao H, Chao Y, Liu Z. CaCO3 ca nanoparticule ultra-sensibile la tumori-pH-responsive care permit monitorizarea eliberării în timp real a medicamentului și terapia combinată cu cancer . Biomateriale. 2016; 110 : 60-70. PubMed ]
104. Broekgaarden M, van Vught R, Oliveira S, Rover RC, Van Bergen en Henegouwen PM, Pieters RJ, Van Gulik TM, Breukink E, Heger M. Conjugarea specifică a situsului de anticorpi cu un singur domeniu la lipozomi îmbunătățește absorbția fotosensibilizatorului și terapia fotodinamică eficacitate. Scara nanometrica. 2016; 8 : 6490-6494. PubMed ]
105. Croy SR, Kwon GS. Miceliuri polimerice pentru livrarea de medicamente. Curr Pharm Des. 2006; 12: 4669-4684. PubMed ]
106. Hung HI, Klein OJ, Peterson SW, Rokosh SR, Osseiran S, Nowell NH, Evans CL. Încapsularea cu nanoparticule PLGA reduce toxicitatea în timp ce păstrează eficacitatea terapeutică a EtNBS-PDT in vitro. Sci. Rep. 2016; 6 : 33234. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
107. Ku EB, Lee DJ, Na K, Choi SW, Youn YS, Bae SK, Oh KT, Lee ES. pH-poli-globule responsabile (etilen glicol) pentru terapia tumorală fotodinamică. Coloizi Surf B Biointerfețe. 2016; 148 : 173-180. PubMed ]
108. Teng IT, Chang YJ, Wang LS, Lu HY, Wu LC, Yang CM, Chiu CC, Yang CH, Hsu SL, Ho JA. Fosfolipide-nanoparticule de silice mezoporoase cu funcționalitate fosfolipidică pentru terapia fotodinamică selectivă a cancerului. Biomateriale. 2013; 34 : 7462-7470. PubMed ]
109. Seidl C, Ungelenk J, Zittel E, Bergfeldt T, Sleeman JP, Schepers U, Feldmann C. Nanoparticule Tinstate Tinstate: Un Fotosensibilizator pentru Terapia Fotodinamică a Tumorilor. ACS Nano. 2016; 10 : 3149-3157. PubMed ]
110. Moosavi MA, Sharifi M, Ghafary SM, Mohammadalipur Z, Khataee A, Rahmati M, Hajjaran S, Los MJ, Klonisch T, Ghavami S. Tratamentul fotodinamic N-TiO2 Nanoparticule induce controlul ROS mediat de autofagie și diferențierea terminalelor celulelor leucemice . Sci. Rep. 2016; 6 : 34413.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
111. Shi Z, Huang X, Liu B, Tao H, Cai Y, Tang R. Răspunsul biologic al celulelor osteosarcomului la hidroxiapatita nanostructurată cu dimensiune controlată. J Biomater Appl. 2010; 25 : 19-37. PubMed ]
112. Tran PA, Sarin L, Hurt RH, Webster TJ. Suprafețele de titan cu nanoclusteri seleniu aderenți ca un nou material ortopedic anticanceros. J Biomed Mater Res A. 2010; 93 : 1417-1428. PubMed ]
113. Ruoslahti E, Pierschbacher MD. Noi perspective în adeziunea celulelor: RGD și integrine. Ştiinţă. 1987; 238 : 491-497. PubMed ]
114. Yuan A, Yang B, Wu J, Hu Y, Ming X. Nanoconjugatele dendritice ale fotosensibilizatorului pentru terapia fotodinamică vizată. Acta Biomater. 2015; 21 : 63-73. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
115. Liu L, Fu L, Jing T, Ruan Z, Yan L. Polipeptidele cu pH-declanșat Nanoparticulele pentru terapia fotodinamică cu infraroșu infraroșu eficientă prin imagistică BODIPY. Interfețele ACS Appl Mater. 2016;8 : 8980-8990. PubMed ]
116. Yao X, Chen L, Chen X, Xie Z, Ding J, He C, Zhang J, Chen X. nanogel metalo-supramolecular sensibil la pH pentru terapia chemo-fotodinamică sinergică. Acta Biomater. 2015; 25 : 162-171. PubMed]
117. Ge P, Sheng F, Jin Y, Tong L, Du L, Zhang L, Tian N, Li G. Imagistica prin rezonanță magnetică a osteosarcomului utilizând un agent de contrast orientat pe bază de bis (alendronat). Biomed Pharmacother.2016; 84 : 423-429. PubMed ]
118. Ohba T, Cates JM, Cole HA, Slosky DA, Haro H, Ichikawa J, Ando T, Schwartz HS, Schoenecker JG. Efectele pleiotropice ale bifosfonaților asupra osteosarcomului. Os. 2014; 63 : 110-120. PubMed ]
119. McClung M, Clemmesen B, Daifotis A, Gilchrist NL, Eisman J, Weinstein RS, Fuleihan G el-H, Reda C, Yates AJ, Ravn P. Alendronate previne pierderea osoasă postmenopauză la femeile fără osteoporoză. Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat. Grupul de studiu pentru prevenirea osteoporozei cu alendronat. Ann Intern Med. 1998; 128 : 253-261. PubMed ]
120. Wang H, Liu J, Tao S, Chai G, Wang J, Hu FQ, Yuan H. Nanoparticulele PLGA grefate cu tetraciclină ca sistem de administrare a medicamentelor destinate osului. Int J Nanomedicină. 2015; 10 : 5671-5685.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
121. Woodbury DH, Beierwaltes WH. Fluorina-18 absorbția și localizarea în depozitele de țesuturi moi ale sarcomului osteogenic la șobolan și om. J Nucl Med. 1967; 8 : 646-651. PubMed ]
122. Campanile C, Arlt MJ, Kramer SD, Honer M, Gvozdenovic A, Brennecke P, Fischer CR, Sabile AA, Muller A, Ametamey SM, Born W, Schibli R, Fuchs B. Caracterizarea diferitelor fenotipuri de osteosarcom prin imagistica PET modele animale preclinice. J Nucl Med. 2013; 54 : 1362-1368. PubMed]
123. Wang HQ, Batentschuk M, Osvet A, Pinna L, Brabec CJ. Materiale de conversie a ionilor de pământuri rare pentru pământ pentru aplicații fotovoltaice. Adv Mater. 2011; 23 : 2675-2680. PubMed ]
124. Nyk M, Kumar R, Ohulchanskyy TY, Bergey EJ, Prasad PN. Contrastul înalt de contrast în vitro și in vivo prin fotomulsionarea bioimagistică utilizând conversia în infraroșu aproape de infraroșu până la convertirea în infraroșu aproape în nanofosfori fluorurați dopat Tm3 + și Yb3 +. Nano Lett. 2008; 8 : 3834-3838. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
125. Du B, Han S, Zhao F, Lim KH, Xi H, Su X, Yao H, Zhou J. Un polimer cu lumină declanșată pe bază de conversie upconversională pentru terapia chemo-fotodinamică sinergetică și imagistică MR / UCL dual-modal. Nanomedicina. 2016 [ PubMed ]
126. Li H, Song S, Wang W, Chen K. Terapia fotodinamică in vitro bazată pe nanoparticule magnetice luminiscente Gd2O3: Yb, Er, cu fluorescență luminată cu conversie luminată cu trei fotoni sub lumină infraroșie aproape. Dalton Trans. 2015; 44 : 16081-16090. PubMed ]
127. Zeng L, Luo L, Pan Y, Luo S, Lu G, Wu A. Imagistica prin rezonanță magnetică vizată in vivo și terapia fotodinamică vizualizată în cancerele de țesut adânc, folosind nanocompozite supra-paramagnetice de conversie în funcție de acidul folic. Scara nanometrica. 2015; 7 : 8946-8954. PubMed ]
128. Park YI, Kim HM, Kim JH, Moon KC, Yoo B, Lee KT, Lee N, Choi Y, Park W, Ling D, Na K, Moon WK, Choi SH și colab. Sonda theranostică bazată pe nanoparticule dopate de lantanid pentru imagistică dual-modal simultană in vivo și terapie fotodinamică. Adv Mater. 2012; 24 : 5755-5761. PubMed ]
129. Chatterjee DK, Yong Z. Transformarea nanoparticulelor ca nanotransduceri pentru terapia fotodinamică în celulele canceroase. Nanomedicina (Londra) 2008; 3 : 73-82. PubMed ]
130. Mi C, Wu J, Yang Y, Han B, Wei J. Luminiscență eficientă de conversie de la Ba5Gd8Zn4O21: Yb (3+), Er (3+) pe baza unui proces de relaxare încrucișată demonstrat. Sci. Rep. 2016; 6 : 22545.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
131. Pushie MJ, Pickering IJ, Korbas M, Hackett MJ, George GN. Imagistica fluorescentă cu raze X de tip specific și chimic a sistemelor biologice. Chem Rev. 2014; 114 : 8499-8541. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
132. Zou X, Yao M, Ma L, Hossu M, Han X, Juzenas P, Chen W. Terapia fotodinamică indusă de raze X pe bază de nanoparticule. Nanomedicina (Londra) 2014; 9 : 2339-2351. PubMed ]
133. Hashiguchi S, Kusuzaki K, Murata H, Takeshita H, Hashiba M, Nishimura T, Ashihara T, Hirasawa Y. Acidina portocalie excitată de radiația cu doze mici are un efect puternic citocidic asupra osteosarcomului mouse-ului. Oncologie. 2002; 62 : 85-93. PubMed ]
134. Mordon S, Cochrane C, Tylcz JB, Betrouni N, Mortier L, Koncar V. Tehnologia țesăturilor emițătoare de lumină pentru terapia fotodinamică. Fotodiagnosis Photodyn Ther. 2015; 12 : 1-8. PubMed ]
135. Garcez AS, Fregnani ER, Rodriguez HM, Nunez SC, Sabino CP, Suzuki H, Ribeiro MS. Utilizarea fibrelor optice în terapia fotodinamică endodontică. Este foarte relevant? Lasers Med Sci. 2013; 28 : 79-85.PubMed ]
136. Fimple JL, Fontana CR, Foschi F, Ruggiero K, Song X, Pagonis TC, Tanner AC, Kent R, Doukas AG, Stashenko PP, Soukos NS. Tratamentul fotodinamic al infecției polimicrobiene endodontice in vitro. J Endod. 2008; 34 : 728-734. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
137. Krieg AM. Motivele CpG din ADN-ul bacterian și efectele lor imune. Annu Rev Immunol. 2002; 20 : 709-760. PubMed ]
138. Xia Y, Gupta GK, Castano AP, Mroz P, Avci P, Hamblin MR. Oligodeoxinucleotida CpG drept adjuvant imunitar sporește răspunsul terapeutic fotodinamic în cancerul de sân metastatic la șoarece. J Biophotonic. 2014; 7 : 897-905. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
139. Korbelik M, Cecic I. Îmbunătățirea răspunsului tumoral la terapia fotodinamică prin tratamentul cu celule-perete adjuvant cu micobacterii. J. Photochem Photobiol B. 1998; 44 : 151-158. PubMed ]
140. Korbelik M, Sun J, Posakony JJ. Interacțiunea dintre terapia fotodinamică și imunoterapia BCG responsabilă de recurența redusă a tumorilor de șoarece tratate. Photochem Photobiol. 2001; 73 : 403-409. PubMed ]
141. Frampton JE. Mifamurtidă: o revizuire a utilizării sale în tratamentul osteosarcomului. Paediatr Drugs.2010; 12 : 141-153. PubMed ]
142. Crew PJ, Cowens JW, Brenner DE, Dadey BM, Han T, Huben R, Karakousis C, Frost H, LeSher D, Hanagan J. Studiul clinic inițial al activatorului de macrofage muramil tripeptid-fosfatidiletanolamină încapsulat în lipozomi la pacienții cu cancer. J Biol Response Mod. 1990; 9 : 492-498. PubMed ]
143. Kleinerman ES, Jia SF, Griffin J, Seibel NL, Benjamin RS, Jaffe N. Studiu de fază II a muramil tripeptidei lipozomale în osteosarcom: cascada citokinei și activarea monocitelor după administrare. J Clin Oncol. 1992; 10 : 1310-1316. PubMed ]
144. Kleinerman ES, Gano JB, Johnston DA, Benjamin RS, Jaffe N. Eficacitatea muramil tripeptidei lipozomale (CGP 19835A) în tratamentul osteosarcomului recidivat. Am J Clin Oncol. 1995; 18 : 93-99. PubMed ]
145. Asano T, McWatters A, An T, Matsushima K, Kleinerman ES. Muramil tripeptidul lipozomal reglează interleukina-1 alfa, interleukina-1 beta, factorul de necroză tumorală-alfa, interleukina-6 și expresia genei interleukină-8 în monocite umane. J. Pharmacol Exp Ther. 1994; 268 : 1032-1039. PubMed ]
146. Korbelik M. Vaccinuri împotriva cancerului generate de terapia fotodinamică. Photochem Photobiol Sci. 2011; 10 : 664-669. PubMed ]
147. Gollnick SO, Vaughan L, Henderson BW. Generarea de vaccinuri antitumorale eficiente folosind terapia fotodinamică. Cancer Res. 2002; 62 : 1604-1608. PubMed ]
148. Korbelik M, Merchant S. Vaccinul împotriva cancerului generat de terapia fotodinamică determină răspunsul fazei acute și hormonale la șoarecii tratați. Cancer Immunol Immunother. 2012; 61 : 1387-1394.PubMed ]
149. Korbelik M, Stott B, Sun J. Vaccinuri generatoare de terapie fotodinamică: relevanța expresiei morții celulelor tumorale. Br J Cancer. 2007; 97 : 1381-1387. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
150. Korbelik M, Banath J, Saw KM, Zhang W, Ciplys E. Calreticulin ca adjuvant pentru tratamentul cancerului: combinație cu terapia fotodinamică și vaccinurile generate de terapia fotodinamică. Front Oncol. 2015; 5 : 15. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
151. Sotiriou E, Apalla Z, Vrani F, Lallas A, Chovarda E, Ioannides D. Terapia fotodinamică vs. imiquimod 5% cremă ca strategii de prevenire a cancerului de piele la pacienții cu modificări de câmp: un studiu comparativ intraindividual randomizat. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 : 325-329. PubMed ]
152. Ibbotson SH, Ferguson J. Terapie fotodinamică ambulatorie utilizând diode emițătoare de lumină anorgatică redusă pentru tratamentul cancerului de piele non-melanom: un studiu deschis. Photodermatol Photoimmunol Fotomed. 2012; 28 : 235-239. PubMed ]

Articolele de la Oncotarget sunt oferite aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5503657/

 

Studii clinice pentru îmbunătățirea radioterapiei cu 2-deoxi-D-glucoză: perspective de viitor

 

> Abstract

Ratele superioare ale consumului de glucoză se corelează, în general, cu prognosticul slab în mai multe tipuri de tumori maligne. Studiile experimentale (atât in vitro cât și in vivo) au arătat că 2-deoxi-D-glucoza (2-DG), un analog de glucoză și un inhibitor glicolitic sporește selectiv leziunea indusă de radiații în celulele tumorale protejând în același timp celulele normale. 2-DG poate fi folosit si ca radiodifuzor diferențial pentru a îmbunătăți eficacitatea radioterapiei. Se vor descrie studiile clinice efectuate pentru a studia fezabilitatea, siguranța și validitatea acestei abordări sugerate. Bazându-se pe radiosensibilizarea indusă de 2-DG observată în culturile de organe primare ale țesuturilor gliomului cerebral, au fost concepute studii clinice luând în considerare radiobiologia glioamelor și farmacocinetica 2-DG. Studiile clinice de fază I / II au demonstrat fără echivoc că o combinație de 2-DG (200-300 mg 2-DG per kg greutate corporală administrat oral după postul peste noapte, 20 de minute înainte de iradiere) cu fracțiuni săptămânale mari (5 Gy / – Radioterapia LET este bine tolerată fără nici o toxicitate acută sau afectarea radiațiilor târzii la țesutul cerebral normal. Au fost observate efecte secundare tranzitorii nedorite asemănătoare tulburărilor induse de hipoglicemie, cum ar fi neliniște, greață și vărsături la dozele 2-DG utilizate. Datele din aceste studii care au implicat mai mult de 100 de pacienți au indicat în mod clar o creștere moderată a supraviețuirii, cu o îmbunătățire semnificativă a calității vieții cu dovezi clinico-patologice de protecție a țesutului cerebral normal. A fost efectuat un studiu multicentric de fază III pentru a evalua eficacitatea tratamentului combinat. Sunt discutate direcțiile pentru studiile viitoare.

 

 

> Introducere Top

Tumorile utilizează glucoza la viteze mari pentru a genera energie metabolică (ATP) și blocuri de construcție pentru sinteza macromoleculară pentru a susține proliferarea rapidă a celulelor. Aceasta se manifestă într-o dependență crescută de calea glicolitică (chiar și în prezența oxigenului) pentru aprovizionarea cu energie (ATP) în comparație cu țesuturile normale din jur, un fenomen descris mai întâi acum aproape 80 de ani de Warburg. [1] Utilizarea glucozei și glicoliza aerobă cresc și mai mult în timpul creșterii tumorii și a dezvoltării malignității datorită dezvoltării hipoxiei microregionale la majoritatea tipurilor de tumori umane. În timp ce absorbția crescută a glucozei este exploatată din ce în ce mai mult pentru detectarea și clasificarea neinvazivă a tumorilor prin tomografie cu emisie de pozitroni, folosirea analogului de glucoză 2-deoxi-D-glucoză (2-DG) marcat cu F-18 (FDG-PET) ] in dezvoltarea de strategii terapeutice bazate pe această schimbare metabolică rămâne în continuare o provocare.

Analogul glucozei 2-DG este cel mai larg investigat agent farmacologic în oncologia experimentală și clinică pentru țintirea metabolismului glucozei. Descriem pe scurt rațiunea sa științifică, farmacologia, toxicitatea și studiile clinice și perspectivele viitoare ale utilizării sale în terapia cancerului.

> Efectele proeminente ale 2-DG la nivelul molecular și celular Top

2-DG inhibă competitiv transportul de glucoză (prin împărțirea acelorași transportatori de glucoză) și este fosforilat de hexokinază (HK) pentru a forma 2-DG-6-fosfat, care nu este metabolizat suplimentar într-o măsură semnificativă și inhibă fosfohexizomeraza și glucoza-6 -fosfat dehidrogenază, reducând astfel producția din glicoliză (ATP) și calea fosfat de pentoză (NAPDH). [ 6] , [7] 2-DG a fost de asemenea descoperită că modifică glicozilarea N-legată conducând la răspunsuri de proteine ​​desfășurate și induce modificări în expresia genelor și starea de fosforilare a proteinelor implicate în semnalizarea, controlul ciclului celular, repararea ADN-ului, afluxul de calciu și moartea celulelor prin apoptoză. [8] , [9] , [10] Inhibarea proliferării a fost raportată în multe linii de celule tumorale, în timp ce studiile asupra animalelor purtătoare de tumori au evidențiat o mare eterogenitate în inhibarea creșterii. [11] , [12] , [13] , [14]

> Farmacologie și toxicitate ale 2-DG în subiectele umane Top

Efectele secundare metabolice și clinice induse de 2-DG au fost investigate după administrarea intravenoasă, intraarterială și orală la voluntari umani normali și la pacienți.

2-DG produce glucopenia intracelulară, deoarece inhibă competitiv utilizarea glucozei intracelulare prin inhibarea transportului de glucoză, a glicolizei și a fosfatului de pentoză. Cele mai multe efecte fiziologice induse de 2-DG rezultă din scăderea utilizării glucozei de către sistemul nervos central, unele zone din creier, în special în hipotalamus, fiind deosebit de sensibile la glucoenia intracelulară. Pentru a compensa glucopenia intracelulară, sunt activate un număr de sisteme de neurotransmițătoare și mai multe răspunsuri hormonale, metabolice și comportamentale sunt puse în joc de organismul intact. S-au stimulat eliberarea hormonilor posteriori și pituitari anteriori, mecanismele de reglare a glucoclorterului mediate de catecholamină, foamea și setea. [15] Stimularea glucoreceptorilor în hipotalamus conduce la activarea căilor neurale simpatice care induc creșteri ale secrețiilor de epinefrină, hormon de creștere și glucagon. Glucoza endogenă este eliberată din depozitele de glicogen prin glicogenoliza mediată de catecholamină, gluconeogeneza și lipoliza sunt stimulate de hormonul de creștere, ceea ce duce la creșterea valorilor glicemiei, acizilor grași liberi, lactatului și beta-hidroxibutiratului. [16] , [17] , [18]

Din punct de vedere clinic, au fost raportate efecte secundare similare cu cele ale hipoglicemiei, în pofida hiperglicemiei în sânge.Simptomele sunt tranzitorii care durează doar câteva ore și pot fi inversate prin administrarea de glucoză. Nu au fost raportate modificări serioase ale parametrilor vitali. Rata pulsului poate crește cu aproximativ 15-20 de bătăi pe secundă până la 4 ore după perfuzia cu 2-DG și apoi ajunge treptat la valorile normale. [15] , [19] Nu se observă modificări semnificative ale tensiunii arteriale sistolice; tensiunea arterială diastolică a fost raportată a scădea cu 10-30 mmHg pentru aproximativ 90 de minute în unele studii. [19] Temperatura corpului poate cădea inițial (~ 1 ° C). Asociați cu căderea în temperatura corpului există un sentiment de căldură și transpirație. Producția de căldură crește treptat cu 2-3 ore după administrarea 2-DG. Sa demonstrat că 2-DG stimulează nervii vagului secretor gastric și crește volumul secreției gastrice, precum și producția de pepsină. [15] , [20]

> Tratamentul pacienților cu cancer cu 2-DG Top

În studiile de explorare inițiale efectuate la Institutul Național de Cancer, Bethesda, SUA, le-a fost administrat 2-DG intravenos boonavilor cancer cu varste  în intervalul 25-60 de ani(1 carcinom cu celule insulita, 1 carcinom bronhogenic, 1 carcinom cu celule renale și 5 pacienți cu leucemie) -mină la doze variind de la 50 la 200 mg / kg greutate corporală. [21]  S-au observat că nivelurile de glucoză din sânge cresc după administrarea 2-DG. Au fost observate diaforeză, căldură generalizată, înroșirea feței, somnolență și hipotermie. Aceste reacții adverse, similare cu cele ale hipoglicemiei, nu au fost severe și majoritatea au dispărut după aproximativ 90 de minute de perfuzie cu 2-DG.Administrarea orală a 2-DG a provocat mai puține efecte secundare (echivalente cu doze oarecum mai mici administrate intravenos). La unii pacienți cu leucemie, s-a observat reducerea glicolizei și a numărului de leucocite; cu toate acestea, nu a existat nici o schimbare în cursul bolii după o singură perfuzie de 2-DG. S-a constatat că, pentru a obține efecte terapeutice, dozele mari de 2-DG ar trebui să fie administrate continuu pentru o perioadă lungă de timp. Având în vedere riscul de toxicitate al unui astfel de regim, s-au întrerupt tratamentele suplimentare pentru tratarea cancerului cu 2-DG.

> 2-DG ca modificator diferențial al căilor de reparare pentru optimizarea radioterapiei tumorale Top

O abordare mai promițătoare și mai fezabilă în tratamentul cancerului a fost sugerată de Jain și colegi, pe baza studiilor lor privind dependența energetică a reparației leziunilor prin radiații în mutanții de tip sălbatic și cu deficit de respirație ale celulelor drojdii. [22] , [23] , [24][25] Deoarece răspunsurile celulare la radiații / leziuni chimice sunt cunoscute a fi profund influențate de competițiile dintre procesele de reparare fără erori, erori și fixarea unor daune potențial letale , o modulare adecvată a ratelor acestor procese ar trebui să ofere posibilitatea de a optimiza eliminarea selectivă a celulelor nedorite din sistem. Remedierea fără erori apare, de preferință, în celulele de repaus, în timp ce reparația greșită și fixarea leziunilor sunt facilitate de proliferarea celulelor. Modularea ratelor acestor procese poate fi realizată prin modificarea furnizării energiei metabolice. [22] Exploatând faptul că celulele tumorale prezintă o utilizare îmbunătățită a glucozei și derivă o parte semnificativă din energia metabolică prin calea glicolitică, s-a sugerat că 2-DG ar putea fi folosit ca un modificator diferențial al proceselor de reparare pentru a reduce repararea potențial leziuni letale in celulele tumorale in timp ce imbunatatesc acelasi lucru in tesuturile normale. Această aplicație a 2-DG ca adjuvant pentru a spori eficacitatea medicamentelor terapeutice actuale, cum ar fi radiațiile și / sau medicamentele citotoxice, nu ar necesita o prezență continuă a 2-DG pentru o perioadă lungă de timp. Studiile ulterioare in vitro și in vivo efectuate pe diferite sisteme model au arătat într-adevăr o creștere selectivă a uciderii induse de radiații a celulelor maligne (sensibilizare) și o reducere a daunelor în celulele normale (protecție) prin prezența a 2-DG pe o durată scurtă câteva ore) după tratamentul cu agenții chimio/radio terapeutici. [27]

În timp ce mecanismele moleculare exacte care stă la baza modificărilor diferențiale induse de 2-DG sunt răspunsuri complexe și rămân încă să fie elucidate în detaliu, combinațiile adecvate de agenți tumorigeni cum ar fi radiațiile ionizante și medicamentele chimioterapeutice cu 2-DG ar putea oferi oportunități unice selectiv distrugerea tumorilor, reducerea toxicității la țesuturile normale și creșterea semnificativă a eficacității terapeutice. Prin urmare, am investigat eficacitatea fezabilității, siguranței și terapeutice a 2-DG în combinație cu radiațiile ionizante la modelele animale și pacienții cu cancer uman. Studiile pe animale au fost revizuite într-o lucrare de însoțire (Dwarakanath et alîn această ediție); studiile efectuate cu pacienți cu cancer uman sunt analizate în această lucrare.

> 131-I și 2-DG în carcinomul tiroidian cu metastaze cerebrale: un raport de caz Top

Tratamentul cancerului tiroidian cu iod radioactiv a oferit un prim model convenabil pentru a testa fezabilitatea abordării prezente, deoarece metastazarea funcțională a cancerului tiroidian acumulează iod radioactiv, iar răspunsul la terapie poate fi ușor evaluat prin scanarea prin scintilație gamma.

Un studiu preliminar a fost efectuat la Institutul de Științe Medicale din India, New Delhi, pe un pacient (AM, bărbat, 54 de ani, 50 kg) care suferea de carcinom tiroidian folicular cu metastaze extinse la nivelul gâtului, ficatului și creierului. Tiroidectomia totală a fost efectuată acum 3 ani și trei încercări anterioare de tratament cu 131-I într-un interval de 2 ani nu au adus nici un beneficiu semnificativ.

La 28 martie 1974, pacientul a primit 131-I (200mCi) și două doze de 2-DG (10 g fiecare în 150 ml apă, oral) după 16 ore și 65 de ore de administrare a iodului radioactiv. Concentrațiile de glucoză și 2-DG în sângele periferic au fost măsurate la intervale diferite de timp. În sângele periferic al acestui pacient, nivelele de glucoză au început să crească după 1 oră, atingând valori maxime la 5 ore și revenind la nivelul de bază cu 24 ore după administrarea 2-DG; Concentrația molară a 2-DG / G în jurul valorii de 1 sau mai mare a fost atinsă în primele 2 ore. Pacientul a prezentat simptome tipice de hipoglicemie de 30 de minute după administrarea 2-DG, care a dispărut complet în decurs de 4 ore.

Scintigrafia cu raze gamma pe 15 aprilie 1974 a arătat o reducere semnificativă a dimensiunii tumorilor primare și metastatice. [28] Pacientul era încă în viață în 1985 (14 ani după diagnosticul inițial), cu o calitate a vieții remarcabil de îmbunătățită. O scanare a întregului corp a scos la iveală același număr de leziuni metastatice, sugerând că progresul bolii ar putea fi reținut, iar tratamentul cancerului cu o combinație de 2-DG cu radiații ar putea fi fezabil și sigur garantând studii clinice sistematice planificate. 

> Studii clinice de fază I / II sistematice privind gliomul cerebral malign Top

Gliomurile maligne sunt printre tumorile cele mai rezistente la tratament; terapia satisfăcătoare a glioamelor maligne nu este disponibilă în prezent și aceste tumori rămân practic incurabile. Timpul mediu de supraviețuire al pacienților cu astrocitoame de grad înalt este mai mic de 1 an, majoritatea pacienților murind în decursul a 3 ani postdiagnostic. Glioblastoamele umane sunt cunoscute sa recreasca după radioterapia postoperatorie și această recrestere locala în interiorul cavității craniene este în mare măsură responsabila pentru uciderea gazdei. Prin urmare, o reducere eficientă a masei tumorale localizate și inhibarea recresterii în această regiune poate oferi o vindecare eficientă. Glioamele sunt tumori difuze și heterogene care conțin multiple regiuni de subpopulații celulare hipoxice și neproliferative, precum și euoxice și proliferante.Celulele hipoxice sunt cunoscute a fi rezistente la tratament; totuși, celulele glioblastomului, chiar și în condiții euoxice, sunt în mod intrinsec radio rezistente datorită sistemelor eficiente de reparare prezente în aceste celule. Prin urmare, pe baza radiosensibilizării induse de 2-DG observate în culturile de organe primare ale țesuturilor gliomului cerebral [29] și a aspectelor clinice, metabolice și radiobiologice ale acestui neoplasm, gliomul malign a fost considerat a fi tumorile cele mai potrivite pentru studiile clinice inițiale ce testezaza radiosensibilizarea indusă de 2-DG. Protocoalele de studiu clinic au fost concepute luând în considerare radiobiologia glioamelor cerebrale maligne, farmacologia și toxicitatea 2-DG la oameni și momentul administrării 2-DG cu referire la iradierea tumorală.

[Tabelul 1] prezintă studiile clinice de fază I / II încheiate până în prezent. Protocolul în studiile clinice de fază I / II a constat din patru fracțiuni săptămânale de 5 Gy pe fracție administrate după 2-3 săptămâni postoperatorie la nivelul întregului creier; 2-DG a fost administrat pe cale orală (200 mg / kg greutate corporală) după postul peste noapte și 20-30 minute înainte de iradierea la 200 mg / kg greutate corporală.Ulterior, o radiație locală mică a fost transmisă tumorii reziduale plus o marjă de 3 cm la o doză de 14Gy în șapte fracțiuni egale la cinci fracțiuni / săptămână. Rezultatele acestor studii au stabilit clar siguranța și respectarea de către pacient a tratamentului combinat cu o doză ridicată de radiație (5Gy) pe fracție și 2-DG. Rezultatele au indicat lipsa oricărei toxicități acute sau a daunelor provocate de radiații târzii [30], cu o creștere moderată a supraviețuirii. Cel mai important, studiul a arătat că această combinație îmbunătățește semnificativ calitatea vieții. 

Studiile preclinice cu linii celulare tumorale umane și animale purtătoare de tumori au arătat o creștere a radiosensibilizării cu doze crescute de 2-DG. Toxicitatea normală a țesutului, în principal sub forma tulburărilor SNC și a toxicității cardiace, ar putea fi factori limitativi în utilizarea unor doze mai mari de 2-DG, în special în combinație cu o doză ridicată de radiație. Prin urmare, s-au efectuat studii de optimizare a dozei pentru a examina toleranța și siguranța dozei escaladate de 2-DG în timpul tratamentului combinat (2-DG + RT) la pacienții cu glioblastom multiform. Protocolul din aceste studii a fost ușor modificat din studiul de fază I anterioară. S-au administrat șapte fracțiuni săptămânale ale tratamentului combinat 2-DG + radiații (5 Gy / fracție) la tumora reziduală postoperatorie plus marginea de 3 cm față de patru fracțiuni ale întregului creier [Tabelul 1] . Rezultatele acestei studii au arătat o excelentă respectare a pacienților și o toleranță la tratamentul combinat până la o doză de 2-DG de 250 mg / kg în greutate, fără nici o toxicitate acută sau târzie. La o doză mai mare (300 mg / kg în greutate), doi din șase pacienți nu au putut finaliza tratamentul din cauza neliniștii în primele câteva (două până la trei) fracții, deși parametrii vitali nu au fost modificați [31] 1] . Supraviețuirea îmbunătățită observată la doze de 2-DG de 250-300 mg / kg greutate corporala (b.wt.) a sugerat că pacienții care pot tolera doze mai mari ar beneficia, de fapt, cel mai mult din tratamentul combinat. 

Pe baza conformității pacienților observate în timpul studiilor de escaladare a dozei, s-a efectuat un studiu clinic multicentric  fază II cu un singur braț, utilizând o doză 2-DG de 250 mg / kg corp b.wt. cu același protocol care a fost folosit în studiile de escaladare a dozei. Rezultatele de la mai mult de 60 de pacienți au indicat în mod clar o creștere a supraviețuirii comparativ cu protocolul convențional [Tabelul 1] . Interesant este faptul că sporirea supraviețuirii pacienților cu scoruri mai mari ale RPA (sugerând prognosticul sărac) a fost semnificativ mai mare în comparație cu valorile raportate pentru tratamentul cu temozolamidă. [32] Din nou, calitatea vieții tuturor pacienților în timpul tratamentului și la perioade extinse de urmărire la pacienții supraviețuitori observată în acest studiu a reiterat observațiile făcute în studiile anterioare, sugerând că protocolul combinat cu hipofracțiune și 2-DG nu duce la deteriorarea tardivă a țesutului cerebral normal. Într-adevăr, acest studiu a furnizat, de asemenea, dovezi clinico-patologice fără echivoc (în câteva cazuri în care re-explorarea tumorii a fost efectuată din cauza condițiilor clinice) a protecției normale a țesutului concomitent cu distrugerea tumorii. Părul coroidian bine conservat (țesut normal al creierului) care se învecinează cu necroza tumorală extinsă a fost găsit la acești pacienți (vezi articolul însoțitor în această ediție de către Venkataramana și colab. ). Motivele pentru acest țesut normal bine conservat ar putea fi legate de regimul de fracționare prin radiație, precum și de factorii biologici. O doză fizică totală de 35 Gy folosită (fracțiunea 7 ‘5Gy) este echivalentă biologic (BED = 62Gy) cu cea dată în tratamentul convențional (60-65Gy) utilizat în general. [31] O reducere a manifestărilor afectate de radiații și stresul oxidativ metabolic (care duce la apoptoză și necroză) și restabilirea profilurilor normale de citokine ar putea fi unii dintre factorii biologici. Studiile in vitro recente au arătat într-adevăr o apoptoză crescută în celulele glioblastomului, dar nu în astrocite normale, care ar putea fi legate de menținerea nivelurilor ATP și a statusului redox în astrocite. [33] De asemenea, au fost raportate schimbări induse de 2-DG în exprimarea anumitor gene legate de apoptoză și alterarea statusului imunitar, inclusiv secreția de citokine la șoarecii purtători de tumori. Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mecanismele care stau la baza mecanismelor de protecție a țesuturilor normale, deoarece ar permite utilizarea unor doze mai mari de radiații pentru obținerea unei eficacități terapeutice mai bune.

O creștere semnificativă observată în supraviețuirea a doi pacienți (din trei) care au primit tratamentul combinat la 300 mg / kg corp b.wt. a 2-DG (comparativ cu dozele mai mici) și a pacienților, fără modificări ale parametrilor vitali care afectează viața la această doză, sugerează că pacienții care pot tolera doze mai mari de 2 DG pot prezenta un beneficiu mai mare din tratamentul combinat. Prin urmare, a fost inițiat un studiu pilot pentru a evalua fezabilitatea administrării tratamentului combinat la 5,5 Gy pe fracție plus o doză 2-DG de 275 mg / kg corp b.wt.Observațiile preliminare la pacienții cu BMG tratați cu șapte fracțiuni din această combinație au fost destul de încurajatoare, cu o bună complianță a pacientului și lipsa unei toxicități sistemice sau hematologice acute sau târzii (Singh și colab., Care urmează să fie publicate).Este pertinent faptul că protocoalele de tratament care utilizează hipofracționarea cu doze mari de radiații pe fracție necesită administrarea de 2-DG numai o dată pe săptămână, ceea ce este bine tolerat și convenabil pentru pacient. De asemenea, este rentabil și permite tratarea unui număr mai mare de pacienți pe mașină.

În concordanță cu doza mare de radiație per fracțiune utilizată în studiile clinice cu tumori cerebrale maligne [30] , [31] a fost elaborat un protocol clinic pentru tratamentul glioblastomului cu radiochirurgie stereotactică cu doze mari la Centrul Medical Kettering, Kettering, Ohio , aprobat de FDA, SUA. Un alt studiu clinic care utilizează un protocol similar pentru a trata leziunile metastatice intracraniene a fost efectuat la Universitatea de Stat din Iowa, SUA. Rezultatele acestui studiu ar trebui să ofere o bază pentru tratamentul altor neoplasme inoperabile cu radiochirurgie și 2-DG.

> Concluzii și direcții viitoare Top

Studiile clinice efectuate pe pacienți cu glioblastom efectuat până în prezent sugerează că combinația dintre radioterapia hipofracționată și administrarea orală de 2-DG în doze cuprinse între 250 și 300 mg / kg greutate corporală este fezabilă și sigură. Deși numărul pacienților studiați este mic, observațiile clinice indică îmbunătățirea calității vieții și reducerea afectării radiațiilor târzii a țesutului cerebral normal.Protocolul de tratament necesită administrarea de 2-DG numai o dată pe săptămână, este convenabil pentru pacient, este rentabil și permite tratarea unui număr mai mare de pacienți pe mașină. Prin urmare, în timp ce studiile clinice de fază III privind escaladarea dozei și studiile clinice de fază III trebuie continuate, studiile care încorporează tumori rezistente la tratament în diferite alte locații mai frecvente (de exemplu, pulmonar, sân și ficat) cu protocoale similare trebuie să fie întreprinse.

Tehnicile terapeutice de medicină nucleară care utilizează radiofarmaceutice localizatoare de tumori oferă posibilități atractive pentru tratarea bolilor metastatice; totuși, astfel de aplicații au fost limitate până acum, datorită deteriorării induse de radiații a celulelor din măduva osoasă, care au dus la toxicități hematologice. Se așteaptă ca radioprotecția diferențială indusă de 2-DG în celulele normale, în special în măduva osoasă și în limfocitele proliferative [26] , [35] , [36] să reducă astfel de toxicități. În același timp, sensibilizarea celulelor tumorale la deteriorarea indusă de radionuclizi de către 2-DG, așa cum este raportată în sistemele model [37] , [38], ar spori eficacitatea terapeutică;fezabilitatea utilizării 2-DG în asociere cu terapia cu radionuclizi a fost deja demonstrată la pacienții umani de carcinom tiroidian. Cu toate acestea, remarcabil în acest context, este un studiu preclinic care raportează reducerea eficacității radioimunoterapiei (RIT) prin 2-DG, [39]care ar putea fi datorată limitărilor în proiectarea unui regim optim de tratament cu 2-DG și radionuclizi. 

Proiectarea regimurilor de tratament bazate pe cunoașterea schimbărilor dependente de timp în modificările metabolice și de semnalizare celulară cauzate de 2-DG față de cursul de timp al căilor de prosurpravietuire și promoarte este crucială pentru obținerea unui beneficiu optim din această combinație. Deoarece procesele moleculare și celulare legate de supraviețuirea și moartea celulelor sunt inițiate imediat după iradiere și durează câteva minute până la câteva ore (și câteva zile în cazul întârzierii stresului oxidativ metabolic), proiectarea protocoalelor folosind 2-DG cu administrare internă produsele radiofarmaceutice sunt relativ mai complexe în comparație cu radioterapia cu fascicule externe. În cazul RT cu fascicul extern, secvențele temporale ale răspunsurilor la 2-DG și radiațiile date la doze mari pot fi mai bine estimate, în timp ce în procedurile terapeutice de medicină nucleară, inducerea leziunilor este răspândită pe un interval lung de timp (în funcție de timpul de înjumătățire al radionuclizilor) suprapunând evenimentele de răspuns la daune. Prin urmare, ar trebui întreprinse în continuare activități de cercetare sistematice pentru a optimiza astfel de regimuri și pentru a investiga efectele combinării 2-DG cu iradierea cu radionuclizi la scăderea continuă a ratelor dozei.

Având în vedere variabilitatea inter-tumorală a răspunsurilor terapeutice, studiile clinice viitoare ar trebui să încerce să identifice și să selecteze acei pacienți cel mai probabil să beneficieze de tratamentul combinat al radiației plus 2-DG . Studiile privind culturile de celule monostrat și sferoide (care mimează micromediul și fiziologia variabilă a tumorilor) a liniilor celulare tumorale umane au sugerat că gradul de radio- și chemosensibilizare indus de 2-DG se corelează bine cu utilizarea glucozei endogene printre alți parametri ai energiei metabolism.[40] Datele recente privind tumorile animale in vivo susțin această propunere. [41] Estimările neinvazive și cantitative ale utilizării glucozei de către FDG-PET, de exemplu, ar putea facilita individualizarea terapiilor utilizând 2-DG ca adjuvant în radioterapia și chimioterapia tumorilor.

În studiile viitoare, ar trebui făcute încercări de a îmbunătăți toleranța la doze mai mari de 2-DG, de a reduce toxicitatea indusă și de a spori în continuare gradul de radiosensibilizare a tumorii. O serie de abordări sunt investigate la nivel preclinic. O astfel de abordare care folosește o combinație de 2-DG cu 6-aminonicotinamidă (6-AN), un inhibitor al căii de fosfat de pentoză, a demonstrat că această combinație crește semnificativ gradul de sensibilizare chiar și la doze mai mici de inhibitori; [42] , [43] acest lucru pare să promoveze și să justifice evaluarea clinică. 

 

Cum se citează acest articol:
Dwarakanath BS, Singh D, Banerji AK, Sarin R, Venkataramana NK, Jalali R, Vishwanath PN, Mohanti BK, Tripathi RP, Kalia VK, Jain V. Studii clinice pentru îmbunătățirea radioterapiei cu 2-deoxi-D-glucoză: perspective de viitor. J Can Res Ther 2009; 5: 21-6

Cum se citează această adresă URL:
Dwarakanath BS, Singh D, Banerji AK, Sarin R, Venkataramana NK, Jalali R, Vishwanath PN, Mohanti BK, Tripathi RP, Kalia VK, Jain V. Studii clinice pentru îmbunătățirea radioterapiei cu 2-deoxi-D-glucoză: perspective de viitor. J Can Res Ther [serial online] 2009 [citat 2019 Jan 8]; 5: 21-6. Disponibil de la: http://www.cancerjournal.net/text.asp?2009/5/9/21/55136

 

http://www.cancerjournal.net/article.asp?issn=0973-1482;year=2009;volume=5;issue=9;spage=21;epage=26;aulast=Dwarakanath

Anul : 2009 Volum : 5 | Problemă : 9 | Pagina : 21-26

Studii clinice pentru îmbunătățirea radioterapiei cu 2-deoxi-D-glucoză: starea actuală și perspectivele viitoare


1 Institutul de Medicină Nucleară și Științe aliate, Delhi, India 
2 Spitalul de Cancer Dharmshila, New Delhi, India 
Institutul de Sanatate Mintala si Neurostiinte Vidyasagar, New Delhi, India 
4 Spitalul Memorial Tata, Mumbai, India 
5 NS Global, Bangalore, India 
6 Toate Institutul de Stiinte Medicale din India, New Delhi, India 
7 Institutul Național de Sănătate Mintală și Neuroștiințe, New Delhi, India 
8 Fundația Eco-Dezvoltare, New Delhi, India 

Data publicării pe Web 21-Aug-2009
    

Adresă de corespondență : 
BS Dwarakanath 
Institutul de Medicină Nucleară și Științe Aliate, New Delhi – 110 054 
India 
Conectați-vă pentru a accesa adresa de e-mail id

Sursa de suport: Niciuna, Conflict de interes: Niciuna

Referenții încrucișate Verifica

 

DOI: 10.4103 / 0973-1482.55136

> Mulțumiri Top

Studiile clinice privind glioamele cerebrale au fost susținute de DRDO, Guvernul Indiei.

> Referințe Top

 

1. Warburg O. Metabolismul tumorilor. Constable and Co., Londra (1930) Alexander E. 3 rd . Glioblastomul revizuit: Observațiile clinice se potrivesc cu teoria științei fundamentale? Radiosurgery: observații clinice. J Neurooncol 1993; 15: 169-173. Înapoi la textul citat nr.  1
2. Gambhir SS. Imagistica moleculară a cancerului cu tomografie cu emisie de pozitroni. Nat Rev Cancer 2002; 2: 683-93. Înapoi la textul citat nr.  2
PUBMED ] [ FULLTEXT ]
3. Woodward GE, Cramer FB. 2-deoxi-D-glucoza ca inhibitor al glicolizei anaerobe în țesuturile tumorale. J Franklin Inst 1952; 254: 259-60. Înapoi la textul citat nr.  3
4. Brown J. Efectele 2-deoxiglucose asupra metabolismului carbohidraților: Revizuirea literaturii și studiilor la șobolan. Metabolism 1962; 11: 1098-112. Înapoi la textul citat nr.  4
PUBMED ]
5. Woodward GE, Hudson MT. Efectul 2-deoxi-D-glucoză asupra glicolizei și respirației tumorale și a țesuturilor normale. Cancer Res 1954; 14: 599-605. Înapoi la textul citat nr.  5
PUBMED ] [ FULLTEXT ]
6. Nirenberg MW, Hogg JF. Inhibarea glicolizei anaerobe în celulele tumorale de ascite Ehrlich prin 2-deoxi-D-glucoză. Cancer Res 1958; 18: 518-21. Înapoi la textul citat nr.  6
PUBMED ] [ FULLTEXT ]
7. Tower DB. Efectele 2-deoxi-D-glucozelor asupra metabolismului de felii de cortex cerebral incubate in vitro . J. Neurochem 1958; 3: 185-205. Înapoi la textul citat nr.  7
PUBMED ]
8. Lin X, Zhang F, Bradbury CM, Kaushal A, Li L, Spitz DR, Aft RL, și colab. 2-Deoxi-D-glucoză indusă de citotoxicitate și radiosensibilizare în celulele tumorale este mediată prin perturbări ale metabolismului tiolului. Cancer Res 2003; 63: 3413-7. Înapoi la textul citat nr.  8
PUBMED ] [ FULLTEXT ]
9. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA, Wangpaichitr M, și colab. Sub normoxia, 2-deoxi-D-glucoza provoacă moartea celulelor în tipuri de tumori selectate nu prin inhibarea glicolizei ci prin interferarea cu glicozilarea N-legată. Mol Cancer Ther 2007; 6: 3049-58. Înapoi la textul citat nr.  9
PUBMED ] [ FULLTEXT ]
10. Heminger K, Jain V, Kadakia M, Dwarakanath B, Berberich SJ. Expresia genei modificate indusă de radiația ionizantă și inhibitorul glicolitic 2-deoxi-glucoză într-o linie celulară de gliom uman: Implicații pentru radiosensibilizare. Cancer Biol Ther 2006; 5: 815-23. Înapoi la textul citat nr.  10
PUBMED ]
11. Dwarakanath BS, Adhikari JS, Khaitan D, Chandna S, Mathur R, Ravindranath T. Inhibarea creșterii și inducerea apoptozei de 2-deoxi-D-glucoză în liniile celulare de carcinom scuamos uman. Biomedicină 2005; 24: 36-47. Înapoi la textul citat nr.  11
12. Bell SE, Quinn DM, Kellett GL, Warr JR. 2-deoxi-D-glucoza ucide preferențial linii celulare de carcinom KB KB rezistent multidrog prin apoptoză. Br J Cancer 1998; 78: 1464-70. Înapoi la textul citat nr.  12
PUBMED ]
13. Laszlo J, Humphrey SR, Glodin A. Efectele analogilor de glucoză (2-deoxi-D-glucoză, 2-deoxi-D-galactoză) asupra tumorilor experimentale. J Natl Cancer Inst 1960; 24: 267-71. Înapoi la textul citat nr.  13
14. Kern KA, Norton JA. Inhibarea creșterii fibrosarcomului de șobolan stabilită de către antagonistul de glucoză 2-deoxi-D-glucoză.Chirurgie 1987; 102: 380-5. Înapoi la textul citat nr.  14
PUBMED ]
15. Thompson DA, Lilavivathana U, Campbell RG, Welle SL, Craig AB. Răspunsurile termoregulatorii și cele legate de administrarea de 2-deoxi-D-glucoză la om. Am J Physiol 1980; 239: R291-5. Înapoi la textul citat nr.  15
PUBMED ] [ FULLTEXT ]
16. Laszalo J, Harlan WR, Klein RF și colab. Efectul infuziilor 2-DG asupra metabolismului lipidic și carbohidrat la om. J Clin Invest 1960; 40: 171-6. Înapoi la textul citat nr.  16
17. Brodows RG, Pi- Sunyer XF, Campbell RG. Controlul simpatic al glicogenolizei hepatice în timpul glicopeniei la om. Metab 1975; 24: 617-24. Înapoi la textul citat nr.  17
18. Elman I, Rott D, Green AI, Langleben DD, Lukas SE, Goldstein DS, Breier A. Efectele dozei farmacologice de 2-deoxiglucoză asupra catecolaminelor plasmatice și a nivelului de glucoză la pacienții cu schizofrenie. Psychopharmacology 2004; 176: 369-75. Înapoi la textul citat nr.  18
PUBMED ] [ FULLTEXT ]
19. Fagius J, Berne C. Modificări ale activității nervului simpatic induse de perfuzii de 2-deoxi-D-glucoză la om. Am J Physiol 1989; E714-20. Înapoi la textul citat nr.  19
20. Duke WW, Hirschowitz BI, Sachs G. Stimularea vagală a secreției gastrice la om prin 2-deoxi-D-glucoză. Lancet 1965; 2: 871-6. Înapoi la textul citat nr.  20
PUBMED ]
21. Landau BR, Laszlo J, Stengle J, Burk D. Anumite efecte metabolice și farmacologice la pacienții cu cancer cărora li s-au administrat infuzii de 2-deoxi-D-glucoză. J Nat Cancer Inst 1958; 21: 485-94. Înapoi la textul citat nr.  21
PUBMED ]
22. Jain V, Pohlit W, Purohit SC. Influența metabolismului energetic asupra reparării leziunilor cu raze X în celulele vii. III. Efectele 2-deoxi-D-glucozelor asupra reactivării exploatației lichide în drojdii. Biophysik 1973; 10: 137-42. Înapoi la textul citat nr.  22
23. Jain V, Pohlit W, Purohit SC. Influența metabolismului energetic asupra reparării leziunilor cu raze X în celulele vii. IV. Efectele 2-deoxi-D-glucozei asupra fenomenelor de reparație în timpul iradierii fracționate a drojdiei. Radiat Environ Biophys 1975; 12: 315-20. Înapoi la textul citat nr.  23
24. Frankenberg-Schwager, Harbich R, Frankenberg D, Jain V. 2-deoxi-D-glucoza inhibă reintroducerea pătrunderii duble a ADN-ului indusă de radiații în drojdie. Int J Radiat Biol 1992; 61: 185-90. Înapoi la textul citat nr.  24
25. Jain VK, Gupta I, Lata K. Energetica proceselor de reparații celulare într-un mutant cu deficit de respirație al drojdiei. Radiat Res 1982; 92: 463-73. Înapoi la textul citat nr.  25
26. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V, Menon M. Efectele 2-deoxi-D-glucozelor asupra glicolizei, cinetica proliferării și răspunsul la radiații al celulelor canceroase umane. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985; 11: 943-50. Înapoi la textul citat nr.  26
PUBMED ]
27. Jain V. Modificări ale răspunsurilor la radiații cu 2-deoxi-D-glucoză în celulele normale și canceroase. Ind J Nucl Med 1996; 11: 8-17. Înapoi la textul citat nr.  27
28. Naqvi S, Joshi, KN, Basu AK, Jain VK. Optimizarea terapiei pentru cancer. Studiile privind combinarea compusului 131-I cu 2-deoxi-D-glucoză în tratamentul cancerului tiroidian. Abst.VI Ann Conf Soc Nucl Med India 1974. p. 3. Înapoi la textul citat nr.  28
29. Dwarakanath BS, Jain VK. Modificarea daunelor induse de radiații de 2-deoxi-D-glucoză în culturile de organe ale glioamelor cerebrale umane. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987; 13: 741-6. Înapoi la textul citat nr.  29
PUBMED ]
30. Mohanti BK, Rath GK, Anantha N, Kannan V, Das BS, Chandramouli BA, și colab.Îmbunătățirea radioterapiei cancerului cu 2-deoxi-D-glucoză: studiul clinic de fază I / II pe gliomul cerebral uman. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996; 35: 103-11. [ PUBMED ] [FULLTEXT ]Înapoi la textul citat nr.  30
31. Singh D, Banerji AK, Dwarakanath BS, Tripathi RP, Gupta JP, Mathew TL și colab. Optimizarea radioterapiei cancerului cu 2-deoxi-D-glucoză: studii de escaladare a dozei la pacienții cu glioblastom multiform. Strahlenther Onkol 2005; 181: 507-14. [ PUBMED ] [FULLTEXT ]Înapoi la textul citat nr.  31
32. Sarin R, Singh D, Venkataramana NK, Jalali R, Dwarakanath BS. Studiu multicentric de fază II cu radiografia 2-DG și hipofracționată în glioblastomul multiform. Int Symp privind aplicarea 2-deoxi-D-glucozelor în managementul cancerului 2006. p. 36. Înapoi la textul citat nr.  32
33. Jelluma N, Yang N, Stokoe D, Evan GI, Dansen TB, Haas-Kogan DA. Excizia de glucoză determină stresul oxidativ urmat de apoptoza în celulele glioblastomului, dar nu în astrocitele umane normale. Mol Cancer Res 2006; 4: 319-30.Înapoi la textul citat nr.  33
34. Farooque A, Singh S, Adhikari JS, Dwarakanath BS. Rolul celulelor T regulatoare ( citokine CD4 + CD25 de înaltă FoxP3 + ), Th1, Th2 și Th3 în radiosensizarea tumorii de ascite Ehrlich de către inhibitorul glicolitic 2deoxy-D-glucoză (2-DG). XXIV Congres internațional „Citometrie în epoca biologiei sistemelor” 17-21 mai 2008 Budapesta, Ungaria.Înapoi la textul citat nr.  34
35. Jain VK, Kalia VK, Gopinath PM, Naqvi S, Kucheria K. Optimizarea terapiei împotriva cancerului: Partea a III-a. Efectele combinării tratamentului cu 2-deoxi-D-glucoză cu iradierea gamma pe șoareci normali. Indian J. Exp Biol 1979; 17: 1320-5.Înapoi la textul citat nr.  35
36. Kalia VK, Jain VK, Otto FJ. Optimizarea terapiei împotriva cancerului: Partea a IV-a. Efectele 2-deoxi-D-glucozelor asupra leziunii cromozomiale induse de radiații în limfocitele umane periferice stimulate de PHA. Indian J Exp Biol 1982; 20: 884-8.Înapoi la textul citat nr.  36
37. Shrivastava V, Mishra AK, Dwarakanath BS, Ravindranath T. Îmbunătățirea citotoxicității induse de radionuclizi prin 2-DG în liniile celulare tumorale umane. J Cancer Res Ther 2006; 2: 57-64. [ PUBMED ] [ FULLTEXT ]Înapoi la textul citat nr.  37
38. Aft RL, Lewis JS, Zhang F, Kim J, Welch MJ. Îmbunătățirea radioterapiei vizate de diacetil-bis (N4-metiltiosemicarbazonă) cu cupru (II) utilizând 2-deoxi-D-glucoză. Cancer Res 2003; 63: 5496-504. [ PUBMED ] [ FULLTEXT ]Înapoi la textul citat nr.  38
39. Jason L, Dearling J, Qureshi U, Richard H., Begent J și R. Pedley B. Combinarea radioterapiei cu terapie antihypoxia 2-deoxi-D-glucoză rezultate în reducerea eficacității terapeutice. Clin Cancer Res 2007; 13: 1903-10.Înapoi la textul citat nr.  39
40. Dwarakanath BS, Zolzer F, Chandana S, Bauch T, Adhikari JS, Muller WU, și colab. Heterogenietate în modificările induse de 2-deoxi-D-glucoză în energia și răspunsurile la radiații ale liniilor celulare tumorale umane. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 50: 1051-61.Înapoi la textul citat nr.  40
41. Simons AL, Fath MA, Mattson DM, Smith BJ, Walsh SA, Graham MM, și colab. Răspunsul îmbunătățit al tumorilor xenogrefă la capul și gâtul uman la cisplatină combinat cu 2-deoxi-D-glucoza se corelează cu creșterea absorbției de 18F-FDG determinată prin imagistica PET. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: 1222-30. [ PUBMED ] [ FULLTEXT ]Înapoi la textul citat nr.  41
42. Varshney R, Dwarakanath BS, Jain V. Radiosensibilizarea prin 6-aminonicotinamidă și 2-deoxi-D-glucoză în celulele canceroase umane. Int J Radiat Biol 2005; 81: 397-408.Înapoi la textul citat nr.  42
43. Varshney R, Gupta S, Dwarakanath BS. Radiosensibilizarea tumorii ascite Ehrlich murină cu o combinație de 2-deoxi-D-glucoză și 6 amino nicotinamidă. Tech Cancer Res Treat 2004; 3: 659-63.Înapoi la textul citat nr.  43

 

Mese

[Tabelul 1]

Acest articol a fost citat de
1 Calorii, carbohidrați și terapia cancerului cu radiații: exploatarea celor cinci R prin intermediul manipulării dietetice
Rainer J. Klement, Colin E. Champ
Evaluări ale cancerului și metastazelor. 2014;
[Publicat] | [DOI]
2 PARP și alte obiective potențiale pentru otrăvirea metabolismului celulelor canceroase
Judith Michels, Florine Obrist, Maria Castedo, Ilio Vitale, Guido Kroemer
Farmacologie biochimică. 2014;
[Publicat] | [DOI]
3 2-deoxi-D-glucoză care vizează metabolizarea glucozei în celulele canceroase ca o terapie potențială
Dongsheng Zhang, Juan Li, Fengzhen Wang, Jun Hu, Shuwei Wang, Yueming Sun
Cancer Letters. 2014;
[Publicat] | [DOI]
4 Imagistica moleculară funcțională a tumorilor prin transferul de saturație prin transfer chimic IRM a 3-O-metil-D-glucoză
Michal Rivlin, Ilan Tsarfaty, Gil Navon
Rezonanța magnetică în medicină. 2014; : n / A
[Publicat] | [DOI]
5 Medicamentele de cercetare a cancerului care vizează metabolizarea celulară în dezvoltarea clinică
Douglas W Sborov, Bradley M Haverkos, Pamela J Harris
Avizul expertului privind drogurile investigate. 2014; : 1
[Publicat] | [DOI]
6 Depășind rezistența 5-Fu în celulele cancerigene de celule umane non-celule umane prin combinarea 5-Fu și cisplatinei prin inhibarea metabolismului glucozei
Jun-banda Zhao, Kai-ming Ren, Jun Tang
Tumor Biology. 2014;
[Publicat] | [DOI]
7 Metabolismul energetic vizează medicamentele sinergice cu terapia fotodinamică pentru a potența moartea celulelor canceroase de sân
Xiaolan Feng, Yi Zhang, Pan Wang, Quanhong Liu, Xiaobing Wang
Photochem. Photobiol. Sci .. 2014; 13 (12): 1793
[Publicat] | [DOI]
8 Direcționarea piruvat kinazei M2 contribuie la radiosensibilitatea celulelor canceroase pulmonare cu celule mici, in vitro și in vivo
Mao-Bin Meng, Huan-Huan Wang, Wen-Hao Guo, Zhi-Qiang Wu, Xian-Liang Zeng, Nicholas G. Zaorsky, Hua-Shan Shi, Dong Qian, Zhi-Min Niu, , Zhi-Yong Yuan, Ping Wang
Cancer Letters. 2014;
[Publicat] | [DOI]
9 Uregularea metabolismului glucozei prin NF-B2 / p52 mediază rezistența la enzalutamidă în celulele canceroase de prostată rezistente la castrare
Y. Cui, N. Nadiminty, C. Liu, W. Lou, CT Schwartz, AC Gao
Endocrine asociate cu cancer. 2014; 21 (3): 435
[Publicat] | [DOI]
10 Optimizarea radioterapiei tumorale cu modulatori ai metabolismului celular: spre aplicații clinice
Pierre Danhier, Christophe J. De Saedeleer, Oussama Karroum, Géraldine De Preter, Paolo E. Porporato, Bénédicte F. Jordan, Bernard Gallez, Pierre Sonveaux
Seminarii în oncologia radiațiilor. 2013; 23 (4): 262
[Publicat] | [DOI]
11 miR-143 inhibă glicoliza și diminuează tulpinile celulelor asemănătoare stemului glioblastomului
Shiguang Zhao, Huailei Liu, Yaohua Liu, Jianing Wu, Chunlei Wang, Xu Hou, Xiaofeng Chen, Guang Yang, Ling Zhao, Hui Che, Yunke Bi, Hongyu Wang, Fei Peng, Jing Ai
Cancer Letters. 2013; 333 (2): 253
[Publicat] | [DOI]
12 Berberina combinată cu 2-deoxi-d-glucoză îmbunătățește sinergie inhibarea proliferării celulelor canceroase prin depleția energetică și întreruperea răspunsului la proteine
Li-xia Fan, Chang-mei Liu, An-hui Gao, Yu-bo Zhou, Jia Li
Biochimica și Biophysica Acta (BBA) – Subiecte generale. 2013; 1830 (11): 5175
[Publicat] | [DOI]
13 Imagistica moleculară a tumorilor și metastazelor utilizând transferul de saturație prin transfer chimic (CEST) RMN
Michal Rivlin, Judith Horev, Ilan Tsarfaty, Gil Navon
Rapoarte științifice. 2013; 3
[Publicat] | [DOI]
14 NaBH3CN și alte sisteme ca înlocuitori ai hidrurilor de staniu și siliciu în reducerea sau declanșarea cu căldură a halozugurilor: acces accesibil fie la 2-deoxi-zaharuri, fie la 1,5-anhidro-itoli
Isabelle Bruyère, Zoltan Tóth, Hamida Benyahia, Jia Lu Xue, Jean-Pierre Praly
Tetraedru. 2013; 69 (46): 9656
[Publicat] | [DOI]
15 Obiective metabolice pentru terapia cancerului
Lorenzo Galluzzi, Oliver Kepp, Matthew G. Vander Heiden, Guido Kroemer
Nature Recenzii de droguri Discovery. 2013; 12 (11): 829
[Publicat] | [DOI]
16 Imagistica absorbției creierului de deoxiglucoză și metabolismul prin analiza glucoCEST RMN
Fatima A Nasrallah, Guilhem Pagès, Philip W Kuchel, Xavier Golay, Kai-Hsiang Chuang
Oficial al fluxului sanguin cerebral și metabolism. 2013; 33 (8): 1270
[Publicat] | [DOI]
17 Medicamentele vizate de mitocondriile se sinergizeaza cu 2-deoxiglucoza pentru a declansa moartea celulelor canceroase de san
Cheng, G., Zielonka, J., Dranka, BP, McAllister, D., Mackinnon Jr., AC, Joseph, J., Kalyanaraman, B.
Cancer Research. 2012; 72 (10): 2634-2644
[PubMed]
18 Virusul t-antigen tc reglează căile metabolice ale glucozei în celulele tumorale cerebrale
Noch, E., Sariyer, IK, Gordon, J., Khalili, K.
Plus unu. 2012; 7 (4): art. 35054
[PubMed]
19 Direcționarea metabolismului cancerului – Ținând seama de un loc dulce al tumorii
Jones, NP, Schulze, A.
Droguri Discovery Astăzi. 2012; 17 (5-6): 232-241
[PubMed]
20 2-deoxi-D-glucoza combinată cu acidul ferulic îmbunătățește răspunsul la radiații în celulele carcinomului pulmonar cu celule mici
Bandugula Venkata Reddy, N. Rajendra Prasad
Centrul European de Biologie. 2011; 6 (5): 743
[VIEW] | [DOI]
21 Se individualizează strategiile de tratament antimetabolic pentru carcinomul cu celule scuamoase cap și gât, bazat pe statutul mutațional TP53
Vlad C. Sandulache, Heath D. Skinner, Thomas J. Ow, Aijun Zhang, Xuefeng Xia, James M. Luchak, Lee-Jun C. Wong, Curtis R. Pickering, Ge Zhou, Jeffrey N. Myers
Cancer. 2011; : n / A
[VIEW] | [DOI]
22 Glucoza, nu glutamina, este sursa de energie dominantă necesară pentru proliferarea și supraviețuirea celulelor carcinomului scuamos capului și gâtului
Vlad C. Sandulache, Thomas J. Ow, Curtis R. Pickering, Mitchell J. Frederick, Ge Zhou, Izabela Fokt, Melinda Davis-Malesevich, Waldemar Priebe, Jeffrey N. Myers
Cancer. 2011; : n / A
[VIEW] | [DOI]
23 Inhibarea glicolizei de către 2-deoxi-d-glucoză revine la fenotipul metastatic in vitro și in vivo
Joseph L. Sottnik, Janet C. Lori, Barbara J. Rose, Douglas H. Thamm
Metastaze clinice și experimentale. 2011;
[VIEW] | [DOI]
24 Este dieta ketogenică restricționată o alternativă viabilă la standardul de îngrijire pentru gestionarea cancerului cerebral malign?
Thomas N. Seyfried, Jeremy Marsh, Laura M. Shelton, Leanne C. Huysentruyt, Purna Mukherjee
Epilepsia de cercetare. 2011;
[VIEW] | [DOI]
25 2-deoxiglucoza mimetică cu restricție calorică antagonizează moartea cardiomiocitelor indusă de doxorubicină prin mecanisme multiple
Chen, K., Xu, X., Kobayashi, S., Timm, D., Jepperson, T., Liang, Q.
Journal of Biological Chemistry. 2011; 286 (25): 21993-22006
[PubMed]
26 Către o terapie adaptată pentru glioblastomul multiform
Rekers, NH, Sminia, P., Peters, GJ
Jurnalul de Chimioterapie. 2011; 23 (4): 187-199
[PubMed]
27 Direcționarea metabolismului țintă al cancerului, ceea ce stimulează renașterea?
Jones, NP
Lumea Discovery de droguri. 2011; 12 (4): 64-75
[PubMed]
28 Direcționarea metabolismului cancerului – cu scopul de a face un loc dulce al tumorii
Neil P. Jones, Almut Schulze
Droguri Discovery Astăzi. 2011;
[VIEW] | [DOI]
29 2-DG îmbunătățește chemosensibilitatea celulelor cancerului de sân la adriamicină
Cheng, X., Liu, H., Fang, L., Su, F., Song, L.-L., Ma, L.-Y., Jiang, G.-J., Jiang, Z.-W.
Buletinul Farmacologic Chinezesc. 2010; 26 (10): 1371-1376
[PubMed]
30 Transportatorul de glucoză-1 ca o nouă țintă terapeutică în carcinomul laringian
Luo, X.-M., Zhou, S.-H., Fan, J.
Jurnalul de Cercetări Medicale Internaționale. 2010; 38 (6): 1885-1892
[PubMed]
31 Gliomurile multicentrice au fost diagnosticate greșit ca tumori metastatice: un raport de caz și revizuirea literaturii
Peng Wang, Ming-can Wu, Shi-jie Chen, Yong Yang, Guang-rui Zhao
Oncologie clinică și cercetare în domeniul cancerului. 2010; 7 (5): 317
[VIEW] | [DOI]

Efectul administrării semințelor de Nigella sativa asupra prevenirii neutropeniei febrile în timpul chimioterapiei la copiii cu tumori cerebrale

Abstract

Scop

Semințele de Nigella sativa (NS) sunt utilizate pentru combaterea diferitelor boli cauzate de efectele lor antibacteriene. Pentru a evalua potențialul semințelor, am studiat efectul acestora asupra prevenirii neutropeniei febrile (FN) la copiii cu tumori cerebrale.

metode

Un studiu de grupuri de control pretest-post-test randomizat, incluzând 80 de copii (2-18 ani) cu tumori cerebrale supuși chimioterapiei, a fost repartizat în mod egal în două grupe. Grupul de intervenție a primit 5 g de semințe NS zilnic pe parcursul tratamentului, în timp ce controalele nu au primit nimic. CBC cu diferențe, incidența FN și LOS au fost observate la fiecare urmărire.

Rezultate

Majoritatea copiilor 38/40 (95%), din grupul de intervenție, au luat semințele timp de 3-9 luni consecutive. Opt din 372 (2,2%) episoade de FN au fost experimentate de copiii din grupul de intervenție comparativ cu cei de control 63/327 (19,3%) ( p = 0,001) și un LOS mai scurt (median = 2,5 zile) vs 5 zile în grupul de control p = 0,006). Copiii din ambele grupuri au aparținut aproape aceleiași zone geografice cu fundal socio-economic similar. Greutățile copiilor au fost aproape egale la diagnostic.

Concluzie

Semințele NS au arătat o scădere a incidenței FN la copiii cu tumori cerebrale, cu scurtarea ulterioară a LOS care ar putea îmbunătăți rezultatul acestora și, prin urmare, calitatea vieții.Sunt necesare studii de dimensiuni mai mari pentru a evalua în continuare potențialul semințelor.

Abrevieri
TOATE

Leucemia limfoblastică acută

ATRT

Tumorile terapeutice rhabdoide atipice

IMC

Indicele de masa corporala

CNS

Tumorile nervului central

CTCAE

Criterii comune de toxicitate pentru evenimentele adverse

CDI

Intensitatea dozei relative

FN

Neutropenia febrilă

FEP

Probabilitatea exactă a lui Fisher

GCSF

Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite

GM-CSF

Granulocyte factor de stimulare a coloniilor de macrofage

Hb

Hemoglobină

LOS

Durata șederii spitalului

VCR

Vincristine

VP16

etoposidului

MCP

Monte-Carlo probabilitatea exactă

MDR

multirezistente

Sistemul nervos al copilului

, Vol. 33, număr 5 , pag. 793-800 | Citește ca

Efectul administrării semințelor de Nigella sativa asupra prevenirii neutropeniei febrile în timpul chimioterapiei la copiii cu tumori cerebrale
  • HebatAlla Fathi Mohamed Mousa 
  • Nesrin Kamal Abd-El-Fatah
  • Olfat Abdel-Hamid Darwish
  • Shehata Farag Shehata
  • Shady Hassan Fadel
Hârtie originală

notițe

Recunoasteri

Dorim să vă mulțumim tuturor copiilor care au fost implicați în acest studiu și părinților lor pentru răbdarea și cooperarea pe parcursul acestei cercetări.

Respectarea standardelor etice

Aprobarea etică a fost obținută de la comitetele de etică ale Înaltului Institut de Sănătate Publică și Facultatea de Medicină, Universitatea Alexandria.

Conflictul de interese

Autorii declară că nu au un conflict de interese.

Material suplimentar

381_2017_3372_MOESM1_ESM.docx (55 kb)

ESM 1 (DOCX 54 kb)

Referințe

  1. 1.
    Packer RJ (1999) Tumorile creierului la copii. Arch Neurol 56: 421-425CrossRef PubMed Google Scholar
  2. 2.
    (2015) Raport statistic CBTRUS: Fundația lui Alex de limonadă pentru copii în vârstă și copilărie primară creierului și tumorilor sistemului nervos central diagnosticate în Statele Unite în perioada 2007-2011. Neuro-Oncologie 16 (10): x1-x36CrossRef PubMed Google Scholar
  3. 3.
    El-Mahallawy H, El-Wakil M, Moneer MM, Shalaby L (2011) Rezistența la antibiotice este asociată cu episoade bacteremice mai lungi și cu un rezultat mai grav în cazul copiilor febril cu cancer neutropenic. Pediatr Blood Cancer 57: 283-288CrossRef PubMed Google Scholar
  4. 4.
    Castagnola E, Fontana V, Caviglia I (2007) Un studiu prospectiv privind epidemiologia episoadelor febrile în timpul neutropeniei induse de chimioterapie la copiii cu cancer sau după transplantul de celule stem hematopoietice. Clin Infect Dis 45 (10): 1296-1304CrossRef PubMed Google Scholar
  5. 5.
    Fortner BV, Houts AC, Schwartzberg LS (2006) O investigație prospectivă a neutropeniei induse de chimioterapie și a calității vieții. J Suport Oncol 4: 472-478PubMed Google Scholar
  6. 6.
    Miguel SC, Calleja-Hernández MÁ, Menjón-Beltrán S, Vallejo-Rodríguez I (2015) Factorii stimulatori ai coloniilor de granulocite ca profilaxie împotriva neutropeniei febrile. Suport Care Cancer 23 (2): 547-559CrossRef Google Scholar
  7. 7.
    (2012) Tiochinonă ca un nou antibiotic și agent chimioterapeutic: o abordare terapeutică naturală a Staphylococcus aureus , a lui Bacillus anthracis și a patru linii de celule canceroase NCI-60. Hossain S, Sikes-Thurston E, Leppla SH, Wein AN (2012) JESS 2 (1): 19-22Google Scholar
  8. 8.
    Alp S, Akova M (2013) Gestionarea neutropeniei febrile în epoca rezistenței bacteriene.Ther Adv Infect Dis 1 (1): 37-43CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  9. 9.
    Packer RJ, Gajjar A, Vezina G, Adams LR, Burger PC, Robertson PL și alții (2006) Studiu de fază III a radioterapiei craniospinale urmat de chimioterapie adjuvantă pentru meduloblastomul cu risc mediu nou diagnosticat. J Clin Oncol 24: 4202-4208CrossRef PubMed Google Scholar
  10. 10.
    (2008) SIOP-LGG 2004: strategie globală de tratament pentru gliomul de grad scăzut la copii și adolescenți, incluzând un studiu randomizat de chimioterapie și o radioterapie proces. Neuro-Oncology 10: 452-453Google Scholar
  11. 11.
    Wolff JE, Sajedi M, Brant R, Coppes MJ, Egeler RM (2002) Tumorile plexului coroidian.Br J Cancer 87 (10): 1086-1091CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  12. 12.
    Chim SN, Zimmerman MA, Yao X, Cohen KJ, Burger P, Biegel JA și colab. (2009) Tratament multimodal intensiv pentru copiii cu tumori de rhabdoid atipic terapeutic nou diagnosticat la SNC. J Clin Oncol 27 (3): 385-389CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  13. 13.
    (2011) Tratamentul copiilor de vârstă mică cu meduloblastom localizat numai prin chimioterapie: rezultatele studiului prospectiv, multicentric HIT 2000, care confirmă impactul prognostic al histologiei. Neuro-Oncologie 13 (6): 669-679CrossRef Google Scholar
  14. 14.
    (2013) SIOP CNS GCT 96: raport final al rezultatelor unui studiu prospectiv, multinațional nonrandomizat pentru copii și adulți cu germinom intracranian, comparând iradierea craniospinală cu chimioterapia urmată de iradierea focală primară a locului pentru pacienții cu boală localizată. Neuro-Oncologie 15 (6):788-796 Google Scholar PubMed PubMedCentral CrossRef PubMedCentral
  15. 15.
    Abdulrhman MA, Hamed AA, Mohamed SA, Hassanen NA (2016) Efectul mierei asupra neutropeniei febrile la copiii cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat încrucișat cu etichetă deschisă. Complement Med 25: 98-103CrossRef PubMed Google Scholar
  16. 16.
    Castagnola E, Boni L, Giacchino M, Cesaro S, De Sio L, Garaventa A, Zanazzo G, Biddau P, Rossi MR, Schettini F, Bruzzi P, Viscoli C (2003) de amoxicilină / clavulanat pentru profilaxia febrei și infecției la copiii cu cancer neutropenic. Pediatr Infect Dis J 22 (4): 359-365PubMed Google Scholar
  17. 17.
    Wittman B, Horan J, Lyman GH (2006) Factorii profilactic de stimulare a coloniilor la copiii tratați cu chimioterapie mielosupresivă: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Cancer Treat Rev 32 (4): 289-303CrossRef PubMed Google Scholar
  18. 18.
    Mitchell PL, Morland B, Stevens MC, Dick G, Easlea D, Meyer LC, Pinkerton CR (1997) Factor de stimulare a coloniilor de granulocite în neutropenia febrilă stabilită: un studiu randomizat al pacienților pediatrici. J Clin Oncol 15 (3): 1163-1170CrossRef PubMed Google Scholar
  19. 19.
    Riikonen P, Saarinen UM, Mäkipernaa A, Hovi L, Komulainen A, Pihkala J, Jalanko H (1994) Factor de stimulare a coloniilor granulocitare-macrofage uman recombinante în tratamentul neutropeniei febrile: studiu dublu-orb controlat placebo la copii. Pediatr Infect Dis J 13 (3): 197-202CrossRef PubMed Google Scholar
  20. 20.
    Basu K, Fernandez ID, Fisher SG, Asselin BL, Lyman GH (2005) Durata șederii și a mortalității asociate neutropeniei febrile la copiii cu cancer. J Clin Oncol 23 (31): 7958-7966CrossRef PubMed Google Scholar
  21. 21.
    Al Omar S, Nazer L, Alkayed K (2013) Un studiu prospectiv al neutropeniei febrile la pacienții cu cancer pediatric din Iordania. J Pediatr Hematol Oncol 35 (8): 614-617CrossRef PubMed Google Scholar
  22. 22.
    Barakat EM, El Wakeel LM, Hagag RS (2013) Efectele Nigella sativa asupra rezultatelor hepatitei C în Egipt. World J Gastroenterol 19 (16): 2529-2536CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  23. 23.
    Alenzi FQ, El-Bolkiny YS, Salem ML (2010) Efectele de protecție ale uleiului de Nigella sativa și timoquinonei împotriva toxicității induse de medicamentul anticanceric ciclofosfamidă. Bi J Biomed Sci 67 (1): 20-28CrossRef PubMed Google Scholar
  24. 24.
    Haggag AA, Abd Elaal AM, Elsheik A, Elzamarany EA (2013) Efectul de protecție al uleiului Nigella sativa împotriva hepatotoxicității induse de metotrexat la copiii cu leucemie limfoblastică acută. J Leuk 1 (4): 123-130Google Scholar
  25. 25.
    El-Abhar HS, Abdallah DM, Saleh S (2003) Activitatea gastroprotectoare a uleiului de Nigella sativa și constituentul său, timochinonă, împotriva leziunii mucoasei gastrice induse de ischemie / reperfuzie la șobolani. J Ethnopharmacol 84 (2-3): 251-258CrossRef PubMed Google Scholar
  26. 26.
    Khaled AAS (2009) Efectele gastroprotective ale uleiului de Nigella sativa asupra formării gastritei de stres la șobolani hipotiroidieni. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol 1: 143-149Google Scholar
  27. 27.
    Tayman C, Cekmez F, Kafa IM, Canpolat FE, Cetinkaya M, Uysal S, Tunc T, Sarici SU (2012) Efectele benefice ale uleiului de Nigella sativa asupra leziunilor intestinale la enterocolită necrotizantă. J Investig Surg 25 (5): 286-294CrossRef Google Scholar
  28. 28.
    Beghetto MG, Luft VC, Mello ED, Polanczyk CA (2009) Acuratețea instrumentelor de evaluare nutrițională pentru estimarea rezultatelor adverse ale spitalelor. Nutr Hosp 24: 56-62PubMed Google Scholar
  29. 29.
    de Luis DA, Izaola O, Cuellar L, Terroba MC, Cabezas G, Rojo S, Aller R, Sagrado MG (2006) Evaluarea nutrițională: variabilele predictive la admiterea la spital legate de durata șederii. Ann Nutr Metab 50: 394-398CrossRef PubMed Google Scholar
  30. 30.
    Diaz-Montes TP, Zahurak ML, Bristow RE (2007) Predictori ai utilizării resurselor unității de terapie intensivă extinsă după o intervenție chirurgicală pentru cancerul ovarian.Gynecol Oncol 107: 464-468CrossRef PubMed Google Scholar
  31. 31.
    Gupta D, Vashi PG, L