Rezultatele căutări pentru: post

DRAMATIC. 3,964 decese post-vaccin în Europa și 162,610 de vătămări provocate de vaccinurile Covid, conform bazei de date EudraVigilance a Agenției Europeană a Medicamentelor

EudraVigilance – baza de date europeană a rapoartelor despre reacțiile și decesele provocate de vaccinurile împotriva COVID-19, a înregistrat 3,964 de decese care au avut loc în urma vaccinurilor Covid și 162,610 de vătămări. Raportul a fost întocmit până la data de 13 martie, 2021.
EudraVigilance este conceput ca un sistem pentru colectarea rapoartelor despre reacțiile adverse suspectate. Aceste rapoarte sunt utilizate pentru evaluarea beneficiilor și riscurilor medicamentelor în timpul dezvoltării lor, dar și pentru monitorizarea siguranței acestora în urma autorizării lor în Spațiul Economic European (SEE). EudraVigilance datează din 2001 dar a fost lansat abia în 2012 de către Agenția Europeană a Medicamentelor pentru a oferi acces public la rapoartele despre reacțiile adverse la medicamente.Rezultatele sunt transmise electronic către EudraVigilance de autoritățile naționale de reglementare a medicamentelor și de către companiile farmaceutice care dețin licențe pentru producerea medicamentelor, potrivit vaccineimpact.com.
Raportul a înregistrat reacțiile ca urmare a vaccinurilor: PFIZER-BIONTECH (TOZINAMERAN), MRNA MODERNA (CX-024414) și ASTRAZENECA (CHADOX1 NCOV-19). Există, totodată, date pentru al patrulea vaccin împotriva noului virus, serul JANSSEN (AD26.COV2.S), dar care nu sunt prezentate în acest studiu.
Reacțile totale ale vaccinului ARNm Tozinameran (cod BNT162B2, Comirnaty) de la BioNTech/Pfizer: 2.540 de decese și 102.100 leziuni până la data de 13.03.2021.
Reacțiile totale provocate de vaccinul mARN ARNm-1273 (CX-024414) de la Moderna: 973 decese și 5.939 de leziuni până la 13.03.2021.ADVERTISEMENT
Reacțiile totale provocate de vaccinul AZD1222 (CHADOX1NCOV-19) de la Oxford/AstraZeneca: 451 decese și 54.571 vătămări până la 13.03.2021.
Pentru cazurile de reacții adverese înregistrate de vaccinul produs de BioNTechPfizer, raportul amănunțit arată astfel:  

-7.604 Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic inclusiv 15 decese-4636 Tulburări cardiace inclusiv 276 decese-22 Tulburări congenitale, familiale și genetice incl. 2 decese-2.683 Tulburări la nivelul urechii și labirintului-52 Tulburări endocrine-2.941 Tulburări oculare incl. 2 decese-23.074 Tulburări gastrointestinale incl. 125 de deceseADVERTISEMENThttps://4b876eb45ebba0cc0f44ef6c2f9d53bc.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html-72.072 Tulburări generale și condiții la locul de administrare incl. 957 decese-102 Tulburări hepatobiliare incl. 12 decese-1.928 Tulburări ale sistemului imunitar incl. 11 decese-6.020 Infecții și infestări incl. 275 decese-2.198 Leziuni, otrăviri și complicații procedurale incl. 32 de decese-4.565 Investigații incl. 111 decese-1.567 Tulburări de metabolism și nutriție incl. 49 de decese-37.365 Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv incl. 22 decese-55 Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi) incl. 3 decese-44.993 Tulburări ale sistemului nervos incl. 185 de morți-81 Sarcina, puerperiul și condițiile perinatale incl. 2 decese-57 Probleme legate de produs-3.742 Tulburări psihiatrice incl. 28 de decese-525 Tulburări renale și urinare incl. 37 de decese-545 Tulburări ale sistemului reproductiv și ale sânilor-8.788 Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale incl. 294 decese-10.808 Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat incl. 18 decese-229 Circumstanțe sociale incl. 6 decese-69 Proceduri chirurgicale și medicale incl. 4 decese-4.820 Tulburări vasculare incl. 74 de decese
Pentru reacțiile adeverse înregistrate de vaccinul produs de Moderna, raportul arată asftel:

-330 Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic incl. 9 decese-501 Tulburări cardiace incl. 96 de decese-1 Tulburări congenitale, familiale și genetice-116 Tulburări ale urechii și labirintului6 Tulburări endocrine-181 Tulburări oculare incl. 2 decese-1.283 Tulburări gastrointestinale incl. 40 de decese-4.198 Tulburări generale și condiții la locul de administrare incl. 393 decese-21 Tulburări hepatobiliare-219 Tulburări ale sistemului imunitar incl. o moarte-515 Infecții și infestări incl. 57 de decese-236 Leziuni, otrăviri și complicații procedurale incl. 16 decese-411 Investigații incl. 36 decese-165 Tulburări de metabolism și nutriție incl. 18 decese-1.727 Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv incl. 23 de decese-12 Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (incl. Chisturi și polipi) incl. 3 decese-2.324 Tulburări ale sistemului nervos incl. 111 decese-15 Sarcina, puerperiul și afecțiunile perinatale-4 Probleme legate de produs-271 Tulburări psihiatrice incl. 14 decese-93 Tulburări renale și urinare incl. 10 decese-34 Tulburări ale aparatului de reproducere și ale sânului incl. o moarte-817 Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale incl. 93 de decese-740 Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat incl. 11 decese-48 Circumstanțe sociale incl. 3 decese-40 Proceduri chirurgicale și medicale incl. 4 decese-368 Tulburări vasculare incl. 32 de decese
Pentru reacțiile înregistrate de vaccinul produs de Oxford/AstraZeneca:

-1.180 Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic incl. 11 decese-2.080 Tulburări cardiace incl. 63 de decese-17 Tulburări congenitale, familiale și genetice-1.237 Tulburări la nivelul urechii și a labirintului-41 Tulburări endocrine-1.977 Tulburări oculare incl. 1 moarte-17.491 Tulburări gastrointestinale incl. 15 decese-42.367 Tulburări generale și condiții la locul de administrare incl. 198 de decese-32 Tulburări hepatobiliare incl. 1 moarte-578 Tulburări ale sistemului imunitar-3.340 Infecții și infestări incl. 46 de decese-853 Leziuni, otrăviri și complicații procedurale incl. 2 decese-2.384 Investigații incl. 3 decese-2.676 Tulburări de metabolism și nutriție incl. 5 decese-22.858 Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv incl. 4 decese-19 Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (incl. Chisturi și polipi) incl. 2 decese-32.490 Tulburări ale sistemului nervos incl. 41 de decese-22 Sarcina, puerperiul și afecțiunile perinatale-11 Probleme legate de produs-3.105 Tulburări psihiatrice incl. 3 decese-560 Tulburări renale și urinare incl. 4 decese-266 Tulburări ale sistemului reproductiv și ale sânilor-4.293 Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale incl. 33 de decese-6.815 Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat incl. 2 decese-99 circumstanțe sociale incl. 2 decese-138 Proceduri chirurgicale și medicale incl. 4 decese-1.656 Tulburări vasculare incl. 11 decese
Aceste informații publice sunt finanțate de Agenția Europeană pentru Medicamente, precizează sursa citată

beneficiile postului

despre post0 (negru, intermitent, sau dieta ce imita postul ) si beneficiile sale pentru bolnavii de cancer(mai ales pentru cei ce urmeaza tratamente alopate) am mai vorbit -vezi de exemplu:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/tag/post/

iata, o dieta bogata in carne( eucina) s-ar putea sa ajute rezistenta terapeutica a cancerului de san

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190417132750.htm

regasiti mai multe din beneficiile pentru trup ale postului pe acest blog.

as vrea sa va spun si 2 cuvinte pentru suflet(pentru ca intram in Postul Pastelui):

sa postim DUPA PUTERI, SUB INDRUMAREA si CU BINECUVANTAREA DUHOVNICILOR, de dragul lui Dumnezeu. Postul NU este un scop ci un mijloc prin care ne apropiem mai mult de Dumnezeu. Postim putin mai mult (dupa putere) pentru ca Il iubim pe Dumnezeu – ca o mica jertfa din dragoste. Sa avem grija totusi sa nu cumva sa postim de carne si sa ne mancam intre noi : ” Mila voiesc, iar nu jertfa!”

Post binecuvantat cu bucurie si dragoste in sufletele fiecaruia dintre voi!

Sa ne ajute bunul Dumnezeu sa ducem crucea CU NADEJDEA INVIERII SUFLETELOR NOASTRE si sa apucam si LUMINATA ZI DE INVIERE – la care sa participam cu drag

Dieta de imitare a postului ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân în studiu clinic DIRECT de faza 2 multicentric.

Comunicații Natura volum 11 , Număr articol:  3083 ( 2020 ) Citați acest articol

Abstract

Postul pe termen scurt protejează șoarecii purtători de tumori împotriva efectelor toxice ale chimioterapiei, sporind în același timp eficacitatea terapeutică.

Am randomizat/i,partit aleatoriu 131 de pacienți cu cancer de sân în stadiul II / III HER2-negativ, fără diabet și un IMC peste 18 kg m −2 , pentru a primi fie o dietă de imitare a postului (FMD), fie dieta lor obișnuită timp de 3 zile înainte și în timpul chimioterapiei neoadjuvante . Aici arătăm că nu a existat nicio diferență de toxicitate între ambele grupuri, în ciuda faptului că dexametazona a fost omisă în grupul FMD.

Un răspuns radiologic complet sau parțial apare mai des la pacienții care utilizează FMD (OR 3.168, P  =  0.039)). Mai mult, analiza per-protocol relevă că răspunsul patologic Miller & Payne 4/5, indicând o pierdere de celule tumorale de 90–100%, este mai probabil să apară la pacienții care utilizează FMD (OR 4.109, P  =  0.016 ). De asemenea, FMD reduce în mod semnificativ deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în limfocitele T. 

Aceste concluzii pozitive încurajează explorarea în continuare a beneficiilor postului / afecțiunilor cardiace în terapia cancerului

Număr studiu: NCT02126449 .

Introducere

Dovada preclinică extinsă sugerează că dietele de imitare a postului pe termen scurt și de imitare (FMD) pot proteja celulele sănătoase împotriva pericolelor unei mari varietăți de stresori, inclusiv chimioterapia, făcând simultan celulele canceroase mai vulnerabile la chimioterapie și alte terapii 1 , 2 , 3 , 4 , 5. În esență, postul provoacă trecerea celulelor sănătoase dintr-o stare proliferativă spre o stare de întreținere și reparație. În schimb, celulele maligne par să nu poată intra în această stare de protecție din cauza activității oncoproteinei și, prin urmare, nu reușesc să se adapteze la condițiile rare ale nutrienților. În schimb, postul privește proliferarea celulelor canceroase de substanțe nutritive, creștere și alți factori, ceea ce le face mai sensibile la terapia cancerului și crește moartea celulelor 1 , 3 . Fenomenul prin care celulele canceroase normale, dar nu protejate de toxine, se numește rezistență la stres diferențial (DSR) 2 , 3 , în timp ce sensibilizarea specifică a celulelor canceroase la stres se numește sensibilizare la stres diferențial (DSS) 1 ,6 .

Scăderea nivelului plasmatic al insulinei, precum factorul de creștere 1 (IGF-1), insulina și glucoza sunt printre mediatorii efectelor postului asupra celulelor canceroase, deoarece acești factori pot promova creșterea și pot preveni apoptoza 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 . Perioadele de post de cel puțin 48 de ore sunt necesare pentru a induce o scădere puternică a nivelului de glucoză, IGF-1 și insulinei 6 , 8 . o dieta FMD cu un conținut caloric foarte scăzut si nivel scăzut de proteine a fost dezvoltata pentru abilitatea sa de a provoca efecte metabolice asupra markerilor diferite de răspuns înfometare similare cu cele cauzate de repaus alimentar cu apă, în timp ce reducerea sarcinii/dificultatii asociate cu post negru cu apa 9 , 10.

Studii clinice mici au arătat că postul ca adjuvant al chimioterapiei este sigur și bine tolerat, în timp ce poate reduce toxicitatea acesteia 11 , 12 , 13 , 14 . Acest studiu DIRECT, randomizat, multicentric, deschis, a fost conceput pentru a evalua impactul unei afecțiuni cardiace asupra toxicității, precum și a răspunsului radiologic și patologic la chimioterapie pentru cancerul de sân.

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Din februarie 2014 până în ianuarie 2018, 131 de pacienți au fost randomizați (a se vedea diagrama consortului, Fig.  1 ). Un pacient a retras consimțământul informat înainte de a începe chimioterapia și un pacient a fost neeligibil din cauza metastazelor hepatice, care au fost diagnosticate la o zi după randomizare. Dintre cei 129 de pacienți, 65 au primit FMD ca adjuvant la chimioterapie și 64 de pacienți și-au folosit dieta obișnuită. Treizeci de pacienți au primit chimioterapie FEC-T și 99 AC-T. Caracteristicile pacientului au fost distribuite în mod egal între grupuri (Tabelul  1 și Tabelul 2 suplimentar  ).

figura 1
Fig. 1: Schema de consort a studiului DIRECT.

Tabelul 1 Caracteristicile pacientului.Tabel cu dimensiuni complete

Analiza intermediară

Deoarece pCR-ul general (ambele brațe) s-a dovedit a fi semnificativ mai mic (11,7%) decât cel prevăzut (ceea ce ar necesita recrutarea a două ori mai mulți participanți pentru a putea detecta diferența ipotecară ipotecată între ambele brațe într-un studiu ulterior în faza III) , pe lângă respectarea mai rău decât era de așteptat, Comitetul de monitorizare a securității datelor a recomandat să nu se supună studiului în faza III. Prin urmare, aici prezentăm rezultatele studiului în faza a II-a.

Conformitate

Cincizeci și trei din 65 de pacienți (81,5%) au finalizat primul ciclu de FMD, în timp ce peste 50% au finalizat 2 cicluri de FMD, ceea ce ar putea fi suficient pentru a influența răspunsul tumoral la chimioterapie, având în vedere efectele doar a unuia sau a câtorva cicluri de FMD în sporirea eficacității chimioterapiei la șoareci 15 . 22 din 65 de pacienți (33,8%) au utilizat FMD pentru cel puțin 4 cicluri (toate ciclurile AC sau FEC), iar 20,0% dintre pacienți s-au conformat pe parcursul tuturor ciclurilor de chimioterapie (Tabelul suplimentar  3 ). Motivul principal pentru neaderarea la afecțiunea afecțiunilor fizice a fost disimularea componentelor distincte ale dietei, probabil indusă de chimioterapie. În grupul de dietă regulată, 5 (7,8%) pacienți nu erau conformi (au decis să postească în timpul unuia sau mai multor cicluri de chimioterapie).

Intenția de a trata analiza (ITT)

Datele privind toxicitatea sunt prezentate în tabelul suplimentar  4 . Toxicitatea de gradul III / IV, notată în toate ciclurile de chimioterapie, nu a fost semnificativ diferită între grupul FMD (75,4%) și grupul alimentar obișnuit (65,6%). Nu a apărut toxicitate de gradul V. Procentul pacienților care au întrerupt chimioterapia nu a diferit în mod semnificativ între grupuri (27,7% FMD față de 23,8% control, P  = 0,580). În special, în timp ce efectele secundare au fost similare la ambele brațe, pacienții din brațul FMD nu au primit dexametazonă înainte de ciclurile de chimioterapie AC.

Răspunsul radiologic și răspunsul patologic în conformitate cu Miller și Payne sunt prezentate în Fig.  2 și Tabelul 5 suplimentar  . Rata generală a pCR a fost de 11,7% și nu a fost diferită între cele două grupuri (10,8% în grupul FMD față de 12,7% în grupul de control; OR 0,830, 95% CI 0,282-2,442, P  = 0,735). Interesant este că răspunsul radiologic complet sau parțial, măsurat prin RMN sau ecografie înainte de operație, a avut loc de aproximativ 3 ori mai des în grupul FMD comparativ cu grupul de control în univariate (OR 2.886, CI 95% 1.012–8.227, P  = 0.047 ) și multivariate (OR 3.168, 95% CI 1.062–9.446, p = 0,039) analize. În consecință, proporția pacienților cu boală stabilă sau progresivă a fost de 2,5 ori mai mică în grupul FMD (11,3%) decât în ​​lotul martor (26,9%, Fig.  2 ).

Figura 2
Fig. 2: Date despre răspunsul tumorii pentru analiza ITT și PP.

FMD a afectat diverși parametri metabolici și endocrini în analiza ITT (Tabelul suplimentar  6 ). În pre-chimioterapie ziua -1 / 0, insulina plasmatică a fost semnificativ mai mică în grupul FMD ( P  = 0,004), în timp ce s-a observat o tendință pentru niveluri mai scăzute de glucoză în grupul FMD ( P  = 0,062). Corpurile cetonice urinare au fost mai mari în grupul FMD față de grupul de control ( P  <0,0001).

Datele referitoare la QoL global și la termometrul de detresă sunt prezentate în Fig.  3 , respectiv Fig. 2 suplimentară  . QoL nu a fost semnificativ diferită între ambele grupuri în ceea ce privește QoL global ( P  = 0.841) și stresul general ( P  = 0.674).

Figura 3
Fig. 3: Domeniul de sănătate global EORTC QLQ-C30, administrat pentru 4 intervale de timp: înainte de terapie (după randomizare), la jumătatea terapiei, la sfârșitul terapiei și la șase luni de urmărire.

Analiza pe protocol (PP)

O analiză PP a fost făcută pentru a demonstra efectele FMD asupra toxicității și eficacității chimioterapiei. Mai exact, pacienții care erau conformi cu FMD timp de cel puțin jumătate din cicluri au fost comparați cu cei care au fost mai puțin conformi și cu pacienții de control conformi (adică, pacienții din grupul de control care nu au dat post din proprie inițiativă).

Datele de toxicitate ale analizei PP sunt prezentate în tabelul  2 . Toxicitatea de gradul III / IV nu a diferit între pacienții conforme cu FMD ( n  = 22) față de .  grup de control ( n = 59).Tabelul 2 Toxicitate de gradul III / IV în ambele grupuri (ITT) și la pacienții care au fost conformi cu FMD pentru cel puțin jumătate de cicluri de CT vs.Tabel cu dimensiuni complete

În analiza PP, rata pCR nu a fost diferită între pacienții cu FMD compatibili (13,6%) și controale (12,1%, OR 1.150, IC 95% 0,269–4,911, P  = 0,850, Tabelul suplimentar  5 ). Cu toate acestea, răspunsul patologic Miller și Payne 4/5 (90-100% pierdere de celule tumorale) a apărut mai des la pacienții care utilizează FMD atât în ​​analize univariate (OR 3.194, 95% CI 1.115–9.152, P  = 0.031), cât și în analize multivariate (OR 4.109, IC 95% 1,297-13,02, P  = 0,016, Fig.  2 ) decât în ​​grupul de control. Mai mult, cu cât au fost finalizate mai multe cicluri de FMD, cu atât mai mulți pacienți au avut un răspuns radiologic complet sau parțial la terapie ( P pentru tendință = 0,035, Fig.  4). Ambele analize au fost ajustate pentru starea receptorului hormonal, stadiul TNM, IMC și regimul chimioterapic.

figure4
Fig. 4: Date despre răspunsul tumorii pe numărul de cicluri finalizate.

În analiza PP (Fig.  5 și Tabelul suplimentar  5 ), glucoza a fost semnificativ mai scăzută în grupul FMD compatibil în comparație cu grupul de dieta obișnuită înainte de primul ciclu și respectiv la jumătatea terapiei ( P  = 0,006 și respectiv P  = 0,042). Insulina a fost semnificativ mai scăzută în grupul FMD compatibil în comparație cu grupul martor înainte de primul ciclu și la jumătatea terapiei ( P  = 0,001 și respectiv P  <0,001 ) . IGF-1 a fost semnificativ mai scăzut la jumătatea terapiei la pacienții conformi cu FMD în comparație cu pacienții de control ( P = 0,025). Corpurile cetonice au fost pozitive la majoritatea pacienților cu FMD conforme (93,3%) și rar pozitive la grupul de control conform (8,1%, P  <0,0001).

Figura 5
Fig. 5: Parametri metabolici și endocrini înainte de chimioterapie în comparație între pacienții care respectă și cei neconformi, la jumătatea terapiei grupului de afecțiune afară și grupului regulat.

Nivelul intensității γ-H2AX este raportat în tabelul suplimentar  6 . Au fost incluși doar pacienți conformi. Intensitatea γ-H2AX a crescut 3 ore după chimioterapie în ambele grupuri pentru fiecare tip de celule, datorită chimioterapiei. Creșterea daunelor ADN după chimioterapie a fost semnificativ mai mică la limfocitele T CD45 + CD3 + T de la pacienții care au avut FMD în comparație cu pacienții care utilizau dieta regulată ( P  = 0,045, Fig.  6 ).

figure6
Fig. 6: Diferența intensității γ-H2AX în limfocitele CD45 + CD3 + ale fiecărui pacient înainte de ciclul 1 și 3 h după chimioterapie, dată ca o creștere procentuală.

Discuţie

Acesta este primul studiu controlat aleatoriu care evaluează efectele unei FMD asupra toxicității și eficacității chimioterapiei la pacienții cu cancer. Rezultatele sugerează că FMD consolidează în mod semnificativ efectele chimioterapiei neoadjuvante asupra răspunsului tumoral radiologic și patologic la pacienții cu cancer de sân timpuriu HER2 negativ. Analiza ITT relevă o creștere a pacienților cu un răspuns radiologic complet sau parțial și o reducere a pacienților cu boală stabilă / progresivă radiologic din grupul FMD în comparație cu grupul de control. Analiza PP arată un efect benefic al FMD asupra răspunsului patologic în funcție de Miller și Payne. Cu cât au fost respectate mai multe cicluri de afecțiune, cu atât este mai mare procentul de scoruri Miller și Payne 4/5 (documentarea> 90% pierderi de celule tumorale) în eșantionul chirurgical (Fig. 4 ).

Din întâmplare, procentul de pacienți cu o tumoare triplă negativă randomizată pentru a primi FMD a fost dublul procentului celor din grupul de control (tabelul  1 ). pCR este mai probabil să apară în cazul tumorilor triple negative 16 , 17 . Cu toate acestea, tumorile triple negative au fost semnificativ mai puțin frecvente la pacienții care s-au conformat cu FMD decât la cei care nu au făcut-o, în timp ce răspunsul tumorii la chimioterapie a fost în mod clar mai favorabil la pacienții conformi (tabelul suplimentar  2). Mai mult, efectele pozitive ale FMD au persistat după ajustarea stării de receptor a tumorii. Aceste fapte sugerează că a fost FMD mai degrabă decât statutul receptorului hormonal care a determinat răspunsul mai bun al tumorii, în acord cu datele pre-clinice extinse.

Pacienții care utilizează FMD ca adjuvant la chimioterapie nu au prezentat mai multe evenimente adverse de gradul III / IV decât pacienții care nu au urmat o dietă, în ciuda faptului că nu li s-a prescris dexametazona în concordanță cu FEC / AC. Acest lucru sugerează că FMD poate evita nevoia dexametazonei în prevenirea efectelor secundare ale chimioterapiei. Este important ca deteriorarea ADN-ului în limfocitele T a fost mai mica la pacienții care au primit FMD în combinație cu chimioterapie în comparație cu cei care au primit chimioterapie în timp ce se aflau într-o dietă regulată, ceea ce sugerează că FMD a protejat aceste celule împotriva inducerii daunelor ADN-ului prin chimioterapie.

Studiul a fost menit a fi un studiu de faza II / III pentru a evalua efectele FMD asupra toxicității și respectiv a eficacității chimioterapiei. Cu toate acestea, o analiză intermediară predefinită a scos la iveală o rată de pCR globală mai mică decât cea anticipată în brațele combinate (deși similară cu rata de pCR într-un studiu similar cu același grup BOOG 18), necesitând recrutarea a de două ori mai mulți participanți pentru a judeca în mod fiabil impactul FMD asupra acestei măsuri de rezultat principal. Deoarece acest lucru ar prelungi perioada de studiu și ar necesita fonduri suplimentare, DSMB a recomandat să oprească și să raporteze rezultatele la finalizarea etapei II. În mod remarcabil, studiul de faza II, care a implicat doar 131 de pacienți, a fost suficient pentru a arăta beneficiile FMD în sensibilizarea celulelor canceroase de sân la chimioterapie, eficacitatea fiind demonstrată atât la nivel clinic cât și patologic.

Date preclinice, care a fost acumulat timp de peste 10 ani, indică faptul că postul poate proteja șoarecii cancer purtătoare împotriva efectelor secundare ale chimioterapiei 3 , în timp ce sensibilizeaza tumorile la efectele sale toxice 1 , 2 . Chiar și unul sau câteva cicluri de afecțiune cardiacă singură pot inhiba progresia unei mari varietăți de cancere și crește eficacitatea terapeutică a chimioterapiei la șoarecii 1 , 15 , dar poate, de asemenea, primi cancerul de sân și alte tipuri de celule tumorale la un atac de celule imune 15 . În consecință, în ciuda faptului că mulți pacienți nu au putut respecta regimul alimentar pe parcursul tuturor ciclurilor de chimioterapie, intenția noastră de a trata analiza relevă beneficii în ceea ce privește răspunsul tumorii.

Doar câteva studii clinice, în general mici, au evaluat potențialul postului pentru a îmbunătăți tratamentul cancerului 11 , 12 , 13 , 14 , concentrându-se în principal pe fezabilitatea și toxicitatea tratamentului. Doar două dintre aceste studii au fost randomizate 11 , 12 , 13 , 14 , dar rezultatele au fost în conformitate cu cele ale studiului actual. Anterior, am raportat toxicitate hematologică redusă și daune ADN în celulele mononucleare circulante la un grup mic de femei care au postit 24 h înainte de chimioterapia (neo) adjuvantă pentru cancerul de sân 11. Un al doilea studiu randomizat a scos la iveală QoL îmbunătățita și mai puțină oboseală la pacienții cu cancer de sân și ovarian, care au postit 60 de ore în jurul chimioterapiei 14 . Cu toate acestea, un alt studiu a raportat o tendință spre neutropenie de gradul 3-4 și reducerea leziunilor ADN la leucocitele la pacienții care au postat 48-72, comparativ cu 24 de ore în jurul chimioterapiei pe bază de platină pentru o varietate de malignitati 12 . În cele din urmă, postul pentru perioade de timp variabile poate reduce evenimentele adverse ale chimioterapiei, ceea ce a fost sugerat de o serie de cazuri de 10 pacienți cu diferite tipuri de cancer 13 . Aceste date sunt de acord cu datele actuale, arătând că FMD este sigur și eficient ca adjuvant la chimioterapie, cel puțin la pacienții cu un indice de masă normală la includere.

Datele noastre ar trebui interpretate cu precauție, în special cele ale analizei PP, care prezintă riscul de prejudecăți de selecție. Cu toate acestea, analiza ITT confirmă impactul pozitiv al FMD asupra răspunsului radiologic, în timp ce arată clar o tendință de susținere a efectului pozitiv al PP asupra răspunsului patologic. Mai mult decât atât, din cauza părtinirilor de auto-selecție, pacienții din grupul de control au decis să postească din proprie inițiativă, ceea ce poate să fi scăzut impactul pozitiv al afecțiunii bolnave în analiza ITT.

În concluzie, rezultatele acestui studiu sunt primele care sugerează că ciclurile de FMD sunt sigure și eficiente ca adjuvant la chimioterapie la femeile cu cancer de sân timpuriu. Aceste descoperiri împreună cu date preclinice încurajează explorarea în continuare a beneficiilor postului / FMD la pacienții care primesc o gamă largă de terapii pentru cancer.

metode

Proiectarea studiului și a pacienților

Acesta este un studiu randomizat, controlat, orb observator. Pacienții eligibili din 11 centre olandeze au confirmat histologic diagnosticul de HER2-negativ, stadiul II / III (cT1cN + sau ≥T2 orice cN, cM0) cancer de sân timpuriu, rezerva adecvată a măduvei osoase (număr sanguin alb> 3,0 × 10 9 / L, număr absolut de neutrofile ≥1.5 × 10 9 / L și număr de trombocite ≥100 × 10 9 / L), funcție hepatică adecvată (bilirubină ≤1.5 × limita superioară a intervalului normal (UNL), ALAT și / sau ASAT ≤2.5 × UNL, alcaline Fosfataza ≤5 × UNL), funcție renală adecvată (clearance creatinină calculată ≥50 ml min −1 ), funcție cardiacă normală, stare de performanță OMS 0-2, vârstă ≥18 ani, IMC> 19 kg m −2, absența diabetului zaharat, absența alergiilor pentru conținutul de FMD și consimțământul informat semnat. Studiul ( NCT02126449 ) a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki (octombrie 2013) și aprobat de Comitetul de Etică al Centrului Medical al Universității Leiden, în acord cu legea olandeză pentru cercetări medicale care implică subiecți umani.

Droguri

Femeile au primit 8 cicluri de chimioterapie AC-T neo-adjuvantă (4 cicluri doxorubicină 60 mg m −2 și ciclofosfamidă 600 mg m −2 intravenos (iv)), urmate de 4 cicluri de T (docetaxel 100 mg m −2 iv), sau 6 cicluri de chimioterapie FEC-T neo-adjuvantă, constând din 3 cicluri de 5-fluorouracil, epirubicină și ciclofosfamidă la o doză de 500, 100 și 500 mg m −2 iv, respectiv), urmate de 3 cicluri de T (docetaxel 100 mg m −2iv), toate q 3 săptămâni. Agenții anti-emetic granisetron (1 mg iv) sau ondansetron (8 mg iv) au fost administrați înainte de chimioterapie. Dexametazona (8 mg iv) a fost administrată cu puțin timp înainte de chimioterapie pentru toate ciclurile din grupul de control, în timp ce a fost omisă în timpul cursurilor de AC sau FEC în grupul FMD, deoarece dexametazona poate contracara efectele endocrine și metabolice ale intervenției dietetice în grupul FMD 19 .

Intervenţie

Femeile au fost randomizate într-un raport 1: 1 pentru a primi FMD (Xentigen ™) sau dieta obișnuită timp de 3 zile înainte și în ziua fiecărui ciclu de chimioterapie. FMD este o dietă de substituție cu aminoacizi cu conținut scăzut de 4 zile pe bază de plante, constând din supe, bulionuri, lichide și ceai (Fig.  3 ). Conținutul de calorii a scăzut din ziua 1 (~ 1200 kcal), până la zilele 2-4 (~ 200 kcal). Mai mult, raportul energetic carbohidrați / proteine ​​/ grăsimi a fost de aproximativ 3,5 / 1/2 în prima zi, în timp ce carbohidrații complecși au fost principalul macronutrient (> 80% energie) celelalte 3 zile ulterioare. Pacienților li s-a permis să mănânce componentele dietei în orice moment al zilei desemnate.

Randomizare, mascare și stocare de date

Pacienții au fost randomizați central la centrul de date LUMC prin randomizarea blocului cu diferite dimensiuni de blocuri stratificate pe stadiu (II versus III), starea receptorului de estrogen (pozitiv față de negativ), IMC (<25 kg m −2 versus> 25 kg m −2 ) și regim de chimioterapie (AC-T versus FEC-T). Sistemul de gestionare a bazelor de date relaționale bazat pe web ProMISe (https://www.msbi.nl/promise/ProMISe.aspx) a fost utilizat pentru stocarea și schimbul de date.

Prelevarea de sânge

Probele de sânge venos au fost prelevate înaintea fiecărei administrări de chimioterapie (pre-chimioterapie în ziua -1 sau 0). Conformitatea cu dieta a fost estimată după următorii parametri: insulină, glucoză și IGF-1 (măsurate într-un tub de separare a serului de 9 ml). Toate probele au fost analizate de laboratoarele clinice acreditate ale centrelor participante.

Efectul FMD asupra afectării ADN-ului indus de chimioterapie în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) a fost examinat într-un studiu lateral. Probele de sânge venos heparinizat de sodiu (9 ml) au fost colectate înainte de primul ciclu de chimioterapie și la trei ore după începerea chimioterapiei.

Toxicitate și eficacitate

Obiectivul primar al părților din faza II și faza III a studiului au fost toxicitatea de gradul III / IV și respectiv răspunsul patologic complet (pCR). Toxicitatea a fost documentată de către medic și clasată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v.4.03). Răspunsul complet patologic (pCR) a fost definit ca absența cancerului invaziv rezidual în sânul și ganglionii limfatici 16 , cu excepția celulelor tumorale izolate (ITC).

Obiectivele secundare au inclus răspunsul radiologic și răspunsul patologic în conformitate cu Miller și Payne (Tabelul suplimentar  1 ) 16 . Histopatologia a fost revizuită în mod central de către un patolog (DC), care a fost orbit de ce tratament a primit pacientul. Răspunsul clinic a fost măsurat prin RMN sau ecografie a sânului la jumătatea drumului și la sfârșitul terapiei, conform RECIST1.1 20 .

Calitatea vieții (QoL)

Sănătatea globală a fost evaluată cu EORTC QLQ-C30 21 înainte de terapie (după randomizare), la jumătatea terapiei, la sfârșitul terapiei și la șase luni de urmărire. Scorurile mai mari (scala 0–100) pe scările funcționale indică un QoL mai bun.

Distresul psihosocial a fost măsurat cu termometrul 22 de detresă , cu un interval de 11 puncte între 0 (fără primejdie) și 10 (detresă extremă). Pacienților li s-a cerut să cerceteze numărul care a descris cel mai bine stresul general pe care l-au întâmpinat în săptămâna trecută la 3 intervale de timp: la jumătatea terapiei, la sfârșitul terapiei și la șase luni de urmărire.

Deteriorarea ADN-ului: izolarea PBMC-urilor și colorarea γ-H2AX

PBMC-urile au fost izolate folosind centrifugarea gradientului Ficoll-Amidotrizoaat (Farmacia LUMC) conform procedurii standard de operare a departamentului de Oncologie Medicală din LUMC. PBMC izolate au fost resuspendate cu atenție și spălate de 3 ori în PBS (B. Braun, Melsungen, Germania). Probele au fost fixate în 1,5% formaldehidă și permealizate în metanol pur rece la gheață. Celulele au fost spălate de 3 ori în tampon de colorare (PBS cu 5% albumină serică bovină (BSA, Sigma, St Louis, SUA)) și colorate timp de 30 min pe gheață cu anti-CD45-PerCP-Cy5.5 (BD Bioscience, Breda, Olanda), clona 2D1 anti-CD3-PE (BD, clona SK7), anti-CD14-AF700 (BD, clona M5E2), anti-CD15-PE CF594 (BD, clona W6D3) și anti-γ-H2AX-AF488 (Biolegend, clona 2F3), urmată de o altă etapă de spălare și resuspensie în PBS. Pe experiment, am folosit 1.000.000 de celule sau mai multe atunci când sunt disponibile.Achiziția celulelor a fost efectuată imediat după procedura de colorare pe citometrul de flux (BD LSR Fortessa Flow Cytometer Analyzer, BD Bioscience, Breda, Olanda) și datele au fost analizate folosind BD FACS Diva Software versiunea 6.2. Celulele CD45 + au fost închise, după care limfocitele T CD3 +, celulele CD3-non-T (care dețin și limfocite B) sau monocitele CD14 + CD15-au fost analizate pentru geomeanul (ca măsură pentru intensitatea) γ-H2AX (Fig suplimentară .Celulele non-CD3 (de asemenea limfocite B portabile) sau monocitele CD14 + CD15-au fost analizate pentru geomeanul (ca măsură pentru intensitatea) γ-H2AX (Fig suplimentară. Fig.Celulele non-CD3 (de asemenea limfocite B portabile) sau monocitele CD14 + CD15-au fost analizate pentru geomeanul (ca măsură pentru intensitatea) γ-H2AX (Fig suplimentară. Fig. 2 ).

analize statistice

Obiectivul principal al fazei II a studiului a fost toxicitatea de gradul III / IV. Pe baza studiilor cu chimioterapie neo-adjuvantă similară 17 , 23 , 24 , analiza puterii statistice a relevat faptul că un număr total de 128 de pacienți (64 de pacienți la fiecare braț) a fost necesar pentru a putea detecta o reducere de 50% a gradului III / IV efecte adverse cu putere de 80% folosind un nivel de semnificație nominală de 3,06%.

Obiectivul principal al fazei III a studiului a fost răspunsul patologic complet (pCR). Am estimat rata generală a pCR la 18%, pe baza studiilor care examinează chimioterapia similară a treia generație 17 , 18 , 23 . Calculul mărimii eșantionului nostru a arătat că vom avea nevoie de un număr total de 212 pacienți (106 pe braț de tratament).

O analiză intermediară, axată pe fezabilitate și evenimente adverse, a fost planificată după finalizarea părții din faza II a protocolului de către 128 de pacienți și a fost aprobată de Comitetul de Etică al Centrului Medical al Universității Leiden. Regulile de oprire timpurie au inclus evenimente adverse semnificativ mai mult sau inacceptabile în oricare dintre grupuri. Analiza provizorie a efectuat un comitet de monitorizare a siguranței datelor. Datele de supraviețuire vor fi raportate după o monitorizare de 5 ani.

Toți parametrii au fost testați pentru normalitate folosind un test Kolmogorov-Smirnov, cu ajustarea Bonferroni atunci când a fost evaluat în subgrupuri. Distribuite normal parametri, dacă este necesar , după transformarea log, au fost rezumate (eroare și standard a mediei (SEM)) medie și comparate utilizând eșantioane independente sau asociate t -tests atunci când este cazul. Parametrii distribuite non-normal , au fost rezumate în medie (și 25 – lea și 75 – lea percentile) și comparate folosind testul Mann-Whitney pentru grupuri independente sau testul Wilcoxon pentru grupurile pereche. Efectul FMD asupra eficacității chimioterapiei a fost analizat folosind regresia logistică, obținând raporturi de cotă univariate și multivariate (OR), intervale de încredere (CI) de 95% și P-values. Analizele multivariate au fost ajustate pentru factorii de stratificare 25 . Starea ER, IMC, stadiul bolii și regimul chimioterapic. Testul de tendință al Armitage a fost utilizat pentru a testa o asociere între o variabilă ordinală și două categorii. Modificările medii ale QoL de la valoarea inițială la jumătate, sfârșitul terapiei și urmărirea a 6 luni au fost evaluate în modele mixte liniare cu CI de 95%. Toate testele au fost cu 2 cozi, cu un nivel de semnificație de 0,05. Toate datele au fost analizate folosind IBM SPSS Statistics pentru Windows (versiunea 23.0. Armonk, NY: IBM Corp).

Rezumatul raportării

Mai multe informații despre proiectarea cercetării sunt disponibile în  Rezumatul Rapoartelor de Cercetări Naturale legate de acest articol.

Disponibilitatea datelor

Toate datele studiului sunt prezentate în manuscris și materiale suplimentare. Datele sursă care stau la baza Tabelelor 1 și 2, Fig. 2–6, Fig.  1 suplimentară și Tabelele suplimentare  2 – 7 sunt furnizate ca fișier Date sursă. Datele brute suplimentare care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător la cerere rezonabilă.

Referințe

  1. 1.Lee, C. și colab. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci. Transl. Med. 4 , 124ra127 (2012).Articol Google Scholar 
  2. 2.Di Biase, S. și Longo, VD Sensibilizare diferențială la stres diferențiată indusă de Fasting în tratamentul cancerului. Mol. Oncol celular. 3 , e1117701 (2016).Articol Google Scholar 
  3. 3.Raffaghello, L. și colab. Rezistența la stres diferențial dependentă de foame protejează celulele canceroase normale, dar nu și împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 105 , 8215–8220 (2008).RECLAME CAS Articol Google Scholar 
  4. 4.Huisman, SA și colab. Postul protejează împotriva efectelor secundare ale tratamentului cu irinotecan, dar nu abrogă activitatea anti-tumorii la șoareci. Br. J. Pharm. 173 , 804–814 (2015).Articol Google Scholar 
  5. 5.de Groot, S., Pijl, H., van der Hoeven, JJM & Kroep, JR Efectele postului pe termen scurt asupra tratamentului cancerului. J. Exp. Clin. Cancer Res. 38 , 209 (2019).Articol Google Scholar 
  6. 6.Thissen, JP, Ketelslegers, JM & Underwood, LE Reglarea nutrițională a factorilor de creștere asemănătoare insulinei. Endocr. Rev. 15 , 80–101 (1994).CAS PubMed Google Scholar 
  7. 7.Pollak, M. Insulina, factori de creștere asemănători insulinei și neoplazie. Cel mai bun. Relatii cu publicul. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 22 , 625–638 (2008).CAS Articol Google Scholar 
  8. 8.Cahill, G. Jr., Felig, P., Owen, O. și Wahren, J. Adaptare metabolică la înfometarea prelungită la om. Nord. Med. 83 , 89 (1970).PubMed Google Scholar 
  9. 9.Brandhorst, S. și colab. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și sănătatea. Metabila celulară. 22 , 86–99 (2015).CAS Articol Google Scholar 
  10. 10.Nencioni, A., Caffa, I., Cortellino, S. & Longo, VD Postul și cancerul: mecanisme moleculare și aplicare clinică. Nat. Rev. Cancer 18 , 707–719 (2018).CAS Articol Google Scholar 
  11. 11.de Groot, S. și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. BMC Cancer 15 , 652 (2015).Articol Google Scholar 
  12. 12.Dorff, TB și colab. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. BMC Cancer 16 , 360 (2016).Articol Google Scholar 
  13. 13.Safdie, FM și colab. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire 1 , 988–1007 (2009).Articol Google Scholar 
  14. 14.Bauersfeld, SP și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. BMC Cancer 18 , 476 (2018).Articol Google Scholar 
  15. 15.Di Biase, S. și colab. Dieta cu imitare a postului reduce HO-1 pentru a promova citotoxicitatea tumorii mediată de celulele T. Cancer Cell 30 , 136–146 (2016).Articol Google Scholar 
  16. 16.Ogston, KN și colab. Un nou sistem de clasificare histologică pentru evaluarea răspunsului cancerelor de sân la chimioterapia primară: semnificație prognostică și supraviețuire. Sân 12 , 320–327 (2003).Articol Google Scholar 
  17. 17.von Minckwitz, G. și colab. Doxorubicină cu ciclofosfamidă urmată de docetaxel la fiecare 21 de zile comparativ cu doxorubicină și docetaxel la fiecare 14 zile ca tratament preoperator în cancerul de sân operabil: studiul GEPARDUO al grupului german al sânilor. J. Clin. Oncol. 23 , 2676–2685 (2005).Articol Google Scholar 
  18. 18.Charehbili, A. și colab. Adăugarea acidului zoledronic la chimioterapia neoadjuvantă nu îmbunătățește răspunsul tumorii la pacienții cu cancer de sân în stadiul II / III negativ HER2: studiul NEOZOTAC (BOOG 2010-01). Ann. Oncol. 25 , 998–1004 (2014).CAS Articol Google Scholar 
  19. 19.Hickish, T. și colab. Intoleranță la glucoză în timpul chimioterapiei adjuvante pentru cancerul de sân. J. Natl. Cancer Inst. 101 , 537 (2009).Articol Google Scholar 
  20. 20.Eisenhauer, EA și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1). Euro. J. Cancer 45 , 228–247 (2009).CAS Articol Google Scholar 
  21. 21.Aaronson, NK și colab. Organizația Europeană pentru cercetarea și tratamentul cancerului QLQ-C30: un instrument de calitate al vieții pentru utilizarea în studiile clinice internaționale în oncologie. J. Natl. Cancer Inst. 85 , 365–376 (1993).CAS Articol Google Scholar 
  22. 22.Tuinman, MA, Gazendam-Donofrio, SM & Hoekstra-Weebers, JE Screening și trimitere pentru detresă psihosocială în practica oncologică: utilizarea termometrului de detresă. Cancerul 113 , 870–878 (2008).Articol Google Scholar 
  23. 23.Vriens, BE și colab. Doxorubicină / ciclofosfamidă cu docetaxel simultan versus secvențial ca tratament neoadjuvant la pacienții cu cancer de sân. Euro. J. Cancer 49 , 3102–3110 (2013).CAS Articol Google Scholar 
  24. 24.Martin, M. și colab. Docetaxel adjuvant pentru cancerul mamar pozitiv cu nod. N. Engl. J. Med. 352 , 2302–2313 (2005).RECLAME CAS Articol Google Scholar 
  25. 25.Kahan. BMJ 345 , e5840 (2012).Articol Google Scholar 

Descărcați referințele

Recunoasteri

Suntem îndatorați foarte mult de pacienți pentru participarea la acest studiu și de medicii lor pentru includerea pacienților: E. Göker (Spitalul Alexander Monro), AJM Pas (spitalul Langeland) AH Honkoop (Isala). Această lucrare a fost susținută de subvenții de la Pink Ribbon (2012.WO31.C155) și Amgen (20139098).

Informatia autorului

Afilieri

  1. Departamentul de Oncologie Medicală, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaStefanie de Groot, Rieneke T. Lugtenberg, Marij JP Welters, Ilina Ehsan, Johanneke EA Portielje, Jacobus JM van der Hoeven, Johan WR Nortier, Judith R. Kroep, Johanneke EA Portielje & Judith R. Kroep
  2. Departamentul de patologie, Centrul medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaDanielle Cohen și Vincent THBM Smit
  3. Departamentul de genetică umană, Centrul medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaMaaike PG Vreeswijk
  4. Departamentul de Oncologie Medicală, Centrul medical Leeuwarden, PO Box 888, 8901 NR, Leeuwarden, OlandaHiltje de Graaf și Hiltje de Graaf
  5. Departamentul de Oncologie Medicală, Amphia, PO Box 90157, 4800 RL, Breda, OlandaJoan B. Heijns & Joan B. Heijns
  6. Departamentul de Oncologie Medicală, spitalul din Haga, PO Box 40551, 2504 LN, Den Haag, OlandaJohanneke EA Portielje & Johanneke EA Portielje
  7. Departamentul de Oncologie Medicală, Viecuri, 5912BL, Venlo, OlandaAgnes J. van de Wouw și Agnes J. van de Wouw
  8. Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul Deventer, PO Box 5001, 7416 SE, Deventer, OlandaAlex LT Imholz, Lonneke W. Kessels, Alex LT Imholz și Lonneke W. Kessels
  9. Departamentul de Oncologie Medicală, grupul spitalului Noordwest, locația Alkmaar, PO Box 501, 1815 JD, Alkmaar, OlandaSuzan Vrijaldenhoven & Suzan Vrijaldenhoven
  10. Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul Gelderse vallei, 6710 HN, Ede, OlandaArnold Baars & Arnold Baars
  11. Departamentul de Chirurgie, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaElma Meershoek-Klein Kranenbarg și Marjolijn Duijm-de Carpentier
  12. Departamentul de Statistică Medicală și Bioinformatică, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300RC, Leiden, OlandaHein Putter
  13. Institutul Longevity, Școala de Gerontologie și Departamentul de Științe Biologice, Universitatea din California de Sud, Los Angeles, CA, 90089, SUAValter D. Longo
  14. IFOM FIRC Institutul de Oncologie Moleculară, Via Adamello 16, Milano, ItaliaValter D. Longo
  15. Departamentul de Endocrinologie, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaHanno Pijl
  16. Centrul de studiu BOOG, PO Box 9236, 1006 AE, Amsterdam, OlandaA. Elise van Leeuwen-Stok
  17. Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul Alexander Monro, 3723 MB, Bilthoven, OlandaEmine Göker
  18. Departamentul de Oncologie Medicală, ‘t Langeland Hospital, 2725 NA, Zoetermeer, OlandaAnke JM Pas
  19. Departamentul de Oncologie Medicală, spitalul Isala, 8025 AB, Zwolle, OlandaAafke H. Honkoop

consorţiile

Grupul olandez de cercetare a cancerului de sân (BOOG)

  • Hiltje de Graaf
  • ,  Joan B. Heijns
  • ,  Johanneke EA Portielje
  • ,  Agnes J. van de Wouw
  • ,  Alex LT Imholz
  • ,  Lonneke W. Kessels
  • ,  Suzan Vrijaldenhoven
  • ,  Arnold Baars
  • ,  Emine Göker
  • ,  Anke JM Pas
  • ,  Aafke H. Honkoop
  • ,  A. Elise van Leeuwen-Stok
  •  &  Judith R. Kroep

contribuţii

JRK, HaP, JWR, MPGV, JJMH, VTHBM și VDL au contribuit la studiul conceptului / proiectării, JRK, RTL, DC, MJPW, IE, HdG, JBH, JEAP, AJvdW, ALTI, LWK, SV, AB, EMKK, MDC și SdG a contribuit la achiziția de date. HeP și SdG au contribuit la analiza statistică. SdG, HaP, JRK și VDL au contribuit la pregătirea manuscrisului. Toți autorii au contribuit la analiza datelor, la redactarea și revizuirea lucrării și sunt de acord să fie responsabili pentru toate aspectele lucrării.

autorul corespunzator

Corespondență cu Judith R. Kroep .

Declarații de etică

Interesele concurente

VDL are un capital propriu în L-Nutra. HP are acțiuni la o companie care a investit în L-Nutra. Autorii rămași nu declară interese concurente.

Informatii suplimentare

Informații despre evaluarea colegilor Nature Communications mulțumesc lui Cheng Cheng Zhang și celuilalt, anonim, recenzor (e) pentru contribuția lor la revizuirea colegilor a acestei lucrări. Rapoartele evaluatorilor de la egal la egal sunt disponibile.

Nota editorului Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și filialele instituționale.

Informatie suplimentara

Informatie suplimentara

Dosar de evaluare de la egal la egal

Rezumatul raportării

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, distribuirea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice suport sau format, atât timp cât acordați credit adecvat autorului (autorilor) inițiali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă au fost efectuate modificări. Imaginile sau alte materiale terțe din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea intenționată a dvs. nu este permisă de regulamentul legal sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la titularul dreptului de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Reimprimări și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citiți acest articol

de Groot, S., Lugtenberg, RT, Cohen, D. și colab. Dieta de imitare a postului ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân în studiul DIRECT al fazei 2 randomizate multicentric. Nat Commun 11, 3083 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16138-3

Descărcați citarea

https://www.nature.com/articles/s41467-020-16138-3

Studiu multi-instituțional asupra imunochimioterapiei adjuvante postoperatorii a cancerului gastric (II)

 1987 mar; 14 (3 Pt 1): 716-22.
[Articolul în japoneză]
Tamada R , Inokuchi K , Hattori T , Inoue K , Taguchi T , Kondo T , Abe O , Kikuchi K , Tanabe T , Nakajima T , și colab.

Abstract

Un studiu cooperativ multi-instituțional al imunocimioterapiei postoperatorii pentru cancerul gastric a fost studiat folosind polizaharida K  PSK și / sau OK-432 combinat cu Tegafur (FT) și / sau MMC. Un total de 3.630 de pacienți gastrectomizați din 412 instituții au fost incluși în studiu folosind 6 protocoale alocate aleatoriu. Cazurile de fond nepărtinitoare au fost analizate prin rate de supraviețuire de 4 ani sau 5 ani (SVR) pentru fiecare protocol. Eficacitatea PSK combinată cu FT a fost observată în toate cazurile de operare curativă macroscopic și în n (-) X ps (+) cazuri (4-y SVR). Combinația dintre MMC, FT și PSK a produs o supraviețuire mai bună decât MMC cu administrarea FT sau PSK în toate cazurile de operație curativă macroscopică (5-y SVR) și în operație non-curativă (4-y SVR). Combinația dintre MMC, FT, PSK și OK-432 a fost eficientă pentru cancerul slab diferențiat (4-y SVR). Imunochemoterapia cu MMC, FT, PSK și OK-432 a fost mai eficientă la pacienții cu test de piele PPD pozitiv preoperator decât la cei cu test de piele PPD negativ. Aceste rezultate au sugerat că imunocimioterapia adjuvantă folosind PSK și / sau OK-432 combinată cu MMC și FT este eficientă pentru supraviețuirea îmbunătățită a pacienților gastrectomizați cu cancer gastric.

PMID: 
3103540
[Indexat pentru MEDLINE]

Imunochimioterapie adjuvantă postoperatorie cu mitomicină C, inutilă și PSK pentru cancer gastric. Urmarire analiză a datelor la 579 de pacienți timp de cinci ani.

 1988 noiembrie; 18 (6): 681-6.

1
Departamentul de Chirurgie, Universitatea Hiroshima, Japonia.

Abstract

Pentru a evalua combinația imunochimoterapiei cu mitomicina C (MMC), inutilă (FT) și polizaharida K PSK (din Coriolus Versicolor) , ca adjuvant al intervenției chirurgicale pentru cancer gastric rezectat curativ, a fost efectuat un studiu controlat aleatorizat prin metoda plicului sigilat, cu participarea a 97 de spitale în districtele Kyushu și Chugoku din Japonia. Grupul MMC + FT + PSK a arătat o creștere semnificativă în supraviețuirea de 5 ani a celorlalte grupuri (p mai puțin de 0,05). Mai mult, rata de supraviețuire a fost semnificativ mai mare în grupul MMC + FT + PSK decât în ​​grupul MMC + FT (p mai puțin de 0,01). Conform analizei de stratificare, grupul MMC + FT + PSK a arătat cea mai bună rată de supraviețuire în cazurile cu metastaze ganglionare pozitive, invazie serozală pozitivă și metastaze ganglionare pozitive plus invazie serosală și în cazuri de carcinom nediferențiat de tip histologic și în cei cu o reacție PPD pozitivă preoperatorie (p mai puțin de 0,01 sau p mai puțin de 0,05). Astfel, combinația de MMC, FT și PSK a fost indicată a fi utilă ca imunochemoterapie adjuvantă pentru acei pacienți cu cancer gastric supuși rezecției curative.

PMID: 
3150019 
DOI: 
10.1007 / bf02471530
[Indexat pentru MEDLINE]

Efectul clinic al imunocimioterapiei adjuvante postoperatorii cu supozitorul FT-207 și Polizaharida K PSK la pacienții cu cancer colorectal. Grupul de chimioterapie pentru cancer colorectal în Hokuriku

 1988 august; 15 (8): 2229-36.
[Articolul în japoneză]

1
Departamentul de Chirurgie II, Universitatea Medicală Kanazawa.

Abstract

Pentru o perioadă de aproximativ trei ani, începând cu septembrie 1980, a fost efectuat un studiu controlat aleatorizat la pacienții cu cancer colo-rectal care au fost supuși unei operații curative absolute. După operație și administrare de 30 mg de Mitomicină (20 mg pe zi și 10 mg în ziua următoare operației), toți pacienții au fost împărțiți aleatoriu în două grupuri care au primit tratamentele după cum urmează; Grupul A, 750 mg x 2 / zi de supozitoare FT-207, a fost administrat timp de un an din a doua săptămână după operație; Grupului B i-a fost administrat FT-207 3,0 g / zi de polizaharida K PSK ( din ciuperca medicinala Coriolus Versicolor) pe cale orală timp de un an. Grupul A a inclus 71 de pacienți, dintre care 46 aveau cancer de colon și 25 aveau cancer de rect. Grupul B a cuprins 53 de pacienți, dintre care 30 pacienți au avut cancer de colon și 23 au avut cancer rectal. Nu a existat nicio diferență între cele două grupuri în ceea ce privește factorii de fond ai pacienților. În ceea ce privește ratele de supraviețuire de 5 ani ale acestor pacienți prin metoda Kaplan-Meier, grupurile A și B au prezentat 80,8% și, respectiv, 91,4%, dar nu a fost observată nicio diferență semnificativă. La pacienții cu cancer de colon, ratele de supraviețuire de 5 ani au fost 88,6% și 93,0% în grupele A și B, iar la pacienții cu cancer rectal, au fost 68,0% și 87,5% în grupul A și B. Rata de supraviețuire a Grupului B a fost întotdeauna ușor mai mare decât cea a Grupului B în toate analizele, în care am considerat factori precum gradul de progresie, profunzimea invaziei de cancer a peretelui, metastazele limfodice și invazia vasculară. Nu au existat diferențe între ambele grupuri în tiparele și perioadele de recunoaștere a recurențelor, dar numărul cazurilor care atestă recurențe în termen de 2 ani a avut tendința de a fi mai mic în Grupul B. Astfel, s-a sugerat că PSK este eficient pentru prelungirea supraviețuirii perioada la pacienții cu cancer colo-rectal după operație curativă absolută.

PMID: 
3136695
[Indexat pentru MEDLINE]

Un studiu randomizat controlat al imunochimioterapiei (cu polizaharida K) adjuvante postoperatorii pentru cancerul colorectal cu medicamente orale

 2003 iulie; 23 (1): 165-72.

1
Departamentul de Chirurgie Generală, Școala Absolventă de Medicină, Universitatea Chiba, 181-1 Inohana, Chuo-ku, Chiba 260-8677, Japonia. k-koda@umin.ac.jp

Abstract

Se pare că chimioterapia adjuvantă postoperatorie îmbunătățește supraviețuirea avansată a pacienților cu cancer colorectal, cu toate acestea, este necesar să se evalueze ce regimuri sunt utile. Doxifluridina (5′-DFUR) este un intermediar al capecitabinei aprobat în Europa și SUA pentru tratarea cancerului colorectal metastatic. 5′-DFUR este metabolizat la 5-fluorouracil (5-FU) de timidina fosforilaza existentă în tumoră la concentrații mari, ceea ce sugerează niveluri ridicate de 5 FU în țesuturile tumorale și complicații mai mici. Studiul prezent a comparat utilitatea 5′-DFUR cu cea a 5-FU oral. Pacienții au fost înscriși la 38 de centre din aprilie 1993 până în septembrie 1996. Au fost diagnosticați cancer colorectal în stadii TNM II și III și au suferit rezecție curativă macroscopică. Pacienții au fost prestratificați în cancer de colon sau rect și repartizați fie în 5′-DFUR (5′-DFUR 460 mg / m (2) / zi + Polizaharida k PSK 3 g / zi), fie în 5-FU (5-FU 115 mg / m (5 2) / zi + PSK 3 g / zi) se grupează prin randomizare dinamică (factori de stratificare, cum ar fi adâncimea tumorii, gradul de metastază a ganglionilor limfatici și localizarea tumorii). Medicamentele au fost administrate oral zilnic din săptămâna 2 – 54 postoperator, cu 6 mg / m (2) mitomicină C la operație și zilele următoare. Subiecții pentru analiză au fost 277 în 5′-DFUR și 281 în grupuri 5-FU. Urmărirea mediană a fost de 6,5 ani. Deși nu au fost detectate diferențe în curbele de supraviețuire globale, analiza multivariată a arătat că regimul 5′-DFUR + PSK a fost un factor prognostic semnificativ mai bun la pacienții cu cancer colorectal Dukes B sau C (raport de risc, 1,451; p = 0,048); cu adâncimea tumorii de pT3 sau pT4 (raport de risc, 1,568; p = 0,020). Pentru pacienții cu cancer colorectal avansat, terapia cu 5-DFUR + PSK poate fi mai utilă decât 5-FU + PSK, dar este necesar un studiu suplimentar.

PMID: 
12792790
[Indexat pentru MEDLINE]

Efectele postului pe termen scurt asupra tratamentului cancerului

Abstract

Dovezi preclinice în creștere arată că postul pe termen scurt (STF) protejează de toxicitate, în timp ce sporește eficacitatea unei varietăți de agenți chimioterapeutici în tratamentul diferitelor tipuri de tumori. STF consolidează rezistența la stres a celulelor sănătoase, în timp ce celulele tumorale devin și mai sensibile la toxine, poate prin lipsa de nutrienți pentru a-și satisface nevoile în contextul unor rate mari de proliferare și / sau pierdere de flexibilitate pentru a răspunde circumstanțelor extreme. La om, STF poate fi o abordare fezabilă pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei. Cercetările clinice care evaluează potențialul STF se află la început. Această revizuire se concentrează pe fondul molecular, cunoștințele actuale și studiile clinice care evaluează efectele STF în tratamentul cancerului. Datele preliminare arată că STF este sigur, dar o provocare la pacienții cu cancer care primesc chimioterapie. Studiile clinice în curs de desfășurare trebuie să se dezvăluie dacă STF poate, de asemenea, să diminueze toxicitatea și să crească eficacitatea regimurilor chimioterapeutice în practica zilnică.

fundal

Restricția calorică cronică reduce și întârzie incidența cancerului și inhibă progresia tumorii și metastazarea la rozătoare [ 1 – 5 ]. În consecință, incidența cancerului și mortalitatea sunt puternic reduse în primatele non-umane cu restricții cronice de calorii [ 6 ]. Studiile efectuate pe subiecți umani cu restricții calorii pe termen lung au arătat o reducere a factorilor metabolici și hormonali asociați riscului de cancer [ 7 – 9 ]. Cu toate acestea, restricția calorică cronică nu este o intervenție clinică fezabilă. Dificultăți evidente, cum ar fi perioada lungă necesară pentru a fi eficiente și pierderea în greutate inacceptabilă [ 10 , 11 ], împiedică aplicarea clinică la pacienții cu cancer.

Studiile preclinice sugerează că postul pe termen scurt (STF) protejează rozătoarele de efectele toxice ale chimioterapiei, în timp ce îmbunătățește simultan eficacitatea unei varietăți de agenți chimioterapeutici în numeroase maligne distincte, de exemplu, cancer de sân, melanom, neuroblastom, cancer pancreatic și cancer colorectal [ 12 ]. În tulpinile distincte de șoareci care prezintă tumoră malignă cu xenografă, creșterea tumorii încetinește în mod clar ca răspuns la chimioterapie combinată cu un fast de 24–60 h, comparativ cu tratamentul cu chimioterapie singur [ 13 – 17 ]. STF protejează simultan și șoarecii de chimiotoxicitate, deoarece întărește rezistența la stres a celulelor sănătoase [ 17 – 24 ]. Răspunsul distinct al celulelor sănătoase comparativ cu celulele tumorale la STF se numește rezistență la stres diferențial (DSR). În timpul privării de nutrienți, celulele sănătoase reinvestesc energia în întreținere și reparații care contribuie la rezistența la chimioterapie, în timp ce celulele tumorale nu sunt în măsură să încetinească creșterea din cauza mutațiilor genelor supresoare tumorale și ale căilor mitogenice [ 19 , 25 ]. Mai mult decât atât, nivelurile scăzute de glucoză în timpul STF impun stres suplimentar asupra celulelor tumorale, deoarece nevoile lor de energie în aceste condiții sunt îndeplinite în primul rând prin intermediul glicolizei [ 14 ]. Ca urmare a acestor răspunsuri diferențiale ale celulelor sănătoase versus cancerul la STF, chimioterapia provoacă mai multe leziuni ale ADN-ului și apoptoză în celulele tumorale, lăsând în același timp celule sănătoase nevătămate atunci când este combinată cu STF. Astfel, STF protejează celulele sănătoase împotriva proprietăților toxice ale chimioterapiei și face celulele tumorale mai sensibile, fenomen numit sensibilizare diferențială la stres (DSS).

Spre deosebire de cele mai multe terapii pentru cancer, STF are efecte secundare ușoare, cum ar fi dureri de cap, amețeli, greață, slăbiciune și pierdere în greutate pe termen scurt la om [ 26 ]. Prin urmare, STF este o strategie promițătoare pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei la pacienții cu cancer, mai ales că STF este o abordare accesibilă și accesibilă și este potențial eficientă într-o mare varietate de tumori [ 12 ]. Cu toate acestea, pacienții cu pierdere în greutate severă, sarcopenie, cachexia sau malnutriție, probabil, nu sunt buni candidați pentru o intervenție STF [ 27 , 28 ]. Recomandări recente recomandă creșterea consumului de proteine ​​și grăsimi la pacienții cu cașexie [ 29 , 30 ]. Astfel, STF poate fi deosebit de utilă pentru pacienții relativ potriviți tratați cu chimioterapie (neo) adjuvantă.

Această analiză narativă va acoperi cunoștințele actuale ale mecanismelor moleculare care explică „rezistența diferențială la stres” a celulelor sănătoase și a cancerului ca răspuns la STF. Mai mult, rezumă datele clinice disponibile care reflectă impactul STF asupra efectelor chimioterapiei la pacienții cu cancer. În cele din urmă, studiile clinice în curs de desfășurare a efectelor STF în tratamentul cancerului vor fi analizate în mod critic.

Rezistență la stres diferențial și sensibilizare ca răspuns la STF

În celulele sănătoase, privarea de nutrienți închide căile care promovează creșterea pentru a reinvesti energia în căile de întreținere și reparații (Fig. Fig.1)1 ) [ 25 , 31 , 32 ]. Aceasta duce la o protecție celulară crescută, contribuind la o rezistență sporită la stresori distincti, inclusiv chimioterapia și radioterapia [ 19 , 33 ] . În schimb, celulele tumorale nu sunt în măsură să activeze acest răspuns protector, din cauza: 1) activării necontrolate a căilor de creștere și autosuficienței în semnale de creștere cauzate de mutații oncogene sau producția autocrină a factorilor de creștere și 2) pierderea semnalelor anti-proliferative din cauza mutațiilor din genele supresoare tumorale [ 34 ]. Astfel, dobândind capacitatea de a crește creșterea, celulele tumorale își pierd capacitatea de a se adapta mediilor extreme, inclusiv privarea de nutrienți. În plus, rata de creștere persistentă a celulelor tumorale necesită nutrienți abundenți [ 35 ]. Prin urmare, STF crește DSS-ul celulelor tumorale la mai mulți agenți chimioterapeutici, radioterapie și inhibitori de tirozin kinază (TKIs) (Tabelul Tabelul1 ) 1 ) [ 12 – 16 , 18 – 20 , 36 – 40 ]. Deși mecanismul exact al DSR și DSS de către STF este necunoscut, mai mulți factori de creștere și căi de detectare a substanțelor nutritive au fost propuse a fi regulatori cheie, dintre care factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1) este cel mai examinat [ 41 – 43 ]. Căile de detectare a substanțelor nutritive sunt activate sau inhibate ca răspuns la o cantitate redusă de nutrienți disponibili și sunt foarte bine conservate între organisme distincte pentru a depăși perioadele de foamete [ 44 ]. În timpul deficitului de nutrienți, aceste căi ghidează celulele să investească energie în reparații și întreținere, mai degrabă decât în ​​reproducere și creștere [ 45 – 47 ], probabil pentru a îmbunătăți supraviețuirea perioadelor de foamete. Analogic, anorexia indusă de infecție este un semn comun al bolii și poate fi o strategie importantă pentru apărarea gazdelor [ 48 , 49 ].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is 13046_2019_1189_Fig1_HTML.jpg

Prezentare schematică a efectelor diferențiale ale postului pe termen scurt asupra celulelor sănătoase și canceroase.

Abrevieri: STF; postul pe termen scurt, IGF-1: factorul de creștere a insulinei-1.

tabelul 1

Prezentare generală a studiilor in vivo ale efectului STF asupra toxicității și / sau eficacității chimioterapiei, radioterapiei și inhibitorilor tirozin kinazei

Autor Încordare Tratament Rezultatele STF
Raffaghello și colab. 2008 [ 19 ] A / J, CD-1, șoareci nudi și șoareci A / J purtând neuroblastom subcutanat NXS2 Etoposid cu doză mare ± 48–60 h STF Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de etoposid
Lee și colab. 2012 [ 12 ] BALB / c, C57BL / 6 și șoareci nude care poartă subcutanat: ± 48–60 h STF și:
4 cancer de sân T1 ciclofosfamida

Eficiența crescută a CT,

STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur, supraviețuirea crescută

Melanom B16 doxorubicina Eficacitate crescută a CT, supraviețuire crescută, scădere a metastazelor
GLIO gliom doxorubicina

Eficiență crescută a CT

STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur

Neuroblastom uman ACN doxorubicina Eficiență crescută a CT
MDAMB-231 cancer de sân doxorubicina Eficiență crescută a CT
Cancer de ovar OVCAR3 doxorubicina Eficiență crescută a CT
Neuroblastom NXS2 Doar STF STF singur a fost eficient, supraviețuirea crescută
Safdie și colab. 2012 [ 13 ] Șoareci C57BL / 6 N purtând gliom GL26 subcutanat sau intracranian Temozolomidă ± 48 h STF

Eficacitatea crescută a CT, STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur

(doar model subcutanat)

Radioterapie ±

48 h STF

Eficacitate crescută a radioterapiei
Shi și colab. 2012 [ 37 ] CD-1 Șoareci nude purtând mezoteliom ZL55 subcutanat și carcinom pulmonar A549 Cisplatin ± 48 h STF Eficacitatea crescută a CT, STF singur a fost mai eficient ca CT singur (mezoteliom numai)
Kawaguchi și colab. 2012 [ 62 ] Șoareci GFP-LC3 Doxorubicină ± 48 h STF Scăderea cardiotoxicității după doza mare de doxorubicină.
Brandhorst et al. 2013 [ 18 ] Șoareci AIN93G Doxorubicină în doză mare ± 60 h STF Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de doxorubicină.
Saleh și colab. 2013 [ 38 ] Șoarecii BALB / c purtând 67NR subcutanat sau NIH3 cancer de sân triplu negativ

Radioterapie ±

24 h STF (alternativ)

Eficacitate crescută a radioterapiei
Cheng și colab. 2014 [ 22 ] Șoareci C57BL / 6 J

Ciclofosfamidă ±

48 h STF

Scăderea mortalității (toxicitate) după o doză mare de ciclofosfamidă.
Bianchi și colab. 2015 [ 14 ] Șoareci BALB / c purtând cancer de colon CT26 subcutanat Oxaliplatin ± 48 h STF Eficiență crescută a CT
Shim și colab. 2015 [ 15 ] Șoareci C57BL / 6 J purtând melanom B16 subcutanat Doxorubicină sau ciclofosfamidă ± 48 h STF Eficacitatea crescută a CT STF singur a fost la fel de eficientă ca și CT singur
D’Aronzo și colab. 2015 [ 36 ] Șoarecii Nu / Nu au cancer pancreatic subcutanat BxPC-3-luc Gemcitabină ± 24 h STF Eficiență crescută a CT
Huisman și colab. 2015 [ 20 ] FabplCre; șoareci Apc15lox / C purtând maligne intestinale spontane Irinotecan ± 48 h STF

Scăderea toxicității la CT

Fără efect asupra eficacității CT

Tinkum și colab. 2015 [ 21 ]

B6 (Cg) -Tirc-2 J / J,

Bmi1CreERT / +; Rosa26R / + HopXCreERT / +; Rosa26R / +

Lgr5EGFP-Ires-CreERT2 / +; Rosa26R / +,

Șoareci Lgr5EGFP-IRES-CreERT2 / +

Etoposid în doză mare ± 24 h STF Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de etoposid
Caffa și colab. 2015 [ 39 ] Șoareci BALB / c purtători de cancer pulmonar H3122 subcutanat sau cancer colorectal HCT116 Crizotinib / regorafinib ± 48 h STF Eficacitate crescută a crizotinib / regorafinib
Huisman și colab. 2015 [ 23 ] Șoarecii BALB / c purtând cancer de colon C26 subcutanat Irinotecan ± 72 h STF

Scăderea toxicității la CT

Fără efect asupra eficacității CT

Di Biase și colab. 2016 [ 16 ] Șoareci BALB / c, BALB / c-nude și C57BL / 6 șoareci purtători de cancer de sân MCF7 și 4T1 subcutanat, melanom B16 Doxorubicină și ciclofosfamidă ± 48 h STF sau 96 h FMD Eficiență crescută a CT
Pietrocola și colab. 2016 [ 40 ] Șoareci C57BL / 6 de tip sălbatic și șoareci atimici (nu / nu) Mitocantronă sau oxaliplatină ± 48 h STF Eficiență crescută a CT
Di Biase și colab. 2017 [ 17 ] Șoareci C57BL / 6 Doxorubicină ± 24–72 h STF Scăderea cardiotoxicității după doza mare de doxorubicină.
Jongbloed și colab. 2019 [ 24 ] Șoareci BALB / c Irinotecan ± 72 h STF Scăderea toxicității la CT
Autori, site Subiecte Tratament Rezultatul STF
Withers și colab. 2014, UC Davis, SUA [ 63 ] 20 de câini cu limfom Doxorubicină ± 24 h STF

Sigur și fezabil

Reducerea vărsăturilor

Nici o reducere a IGF-1

STF Postul de scurtă durată, chimioterapia CT , alimentația cu imitarea a postului de afecțiune

IGF-1 și insulina ca regulatori cheie ai DSR

IGF-1 și insulina stimulează proliferarea și creșterea și inhibă apoptoza ca răspuns la disponibilitatea de calorii și proteine ​​prin semnalizare prin intermediul receptorului IGF-1 (IGF-1R) și respectiv al receptorului de insulină isoforma A (IR-A), respectiv [ 50 – 53 ]. Nivelurile serice de IGF-1 scad în timpul STF [ 54 – 56 ], deoarece nivelurile scăzute de insulină determină rezistența hepatică a hormonului de creștere (GH) a ficatului, care inhibă producția hepatică de IGF-1 [ 54 , 57 , 58 ]. Atât insulina cât și IGF-1 activează căile Ras / mitogen-proteinei kinazei (MAPK) și fosfatidilinositol-3-kinazei (PI3K) / Akt. În celulele sănătoase, inhibarea proliferării și / sau investițiilor în întreținere poate contribui la creșterea rezistenței la stres. De exemplu, șoarecii cu ștergerea genei Igf1 hepatic (LID), care au scăzut nivelurile de IGF-1 similare cu cele din timpul STF [ 59 – 61 ], prezintă o rezistență crescută la doze mari de diverși agenți chimioterapeutici [ 42 ] și acest beneficiu a fost anulat prin administrarea IGF-1 [ 12 , 42 ]. Astfel, calea IGF-1R pare a fi un mediator cheie al rezistenței la stres ca răspuns la STF în celulele sănătoase.

În timpul STF, căile Ras / MAPK și PI3K / Akt sunt reglate în jos în celulele canceroase, prin care proliferarea este inhibată [ 64 ]. În mod special, rezistența la efectele de limitare a creșterii STF a fost observată la celulele canceroase care poartă mutații care determină o activare constitutivă a căii PI3K, deoarece aceste celule proliferează chiar și în absența insulinei sau IGF-1 [ 65 ]. Prin urmare, calea IGF-1R este un mediator cheie al creșterii celulelor canceroase și al rezistenței la cancer la terapeutice utilizate frecvent [ 42 , 66 , 67 ]. Astfel, reducerea nivelului circulant al IGF-1 și insulinei în timpul STF poate contribui și la activitatea anticancerigenă [ 68 ].

AMPK și autofagie

Proteina kinază activată de AMP (AMPK) poate juca un rol important în DSR datorită STF [ 69 ]. AMPK monitorizează nivelul de energie celulară și devine activat atunci când raporturile ADP: ATP sau AMP: ATP în celulă cresc [ 70 ]. AMPK inhibă procesele consumatoare de energie, cum ar fi proliferarea celulelor și sinteza proteinelor și activează procesele generatoare de energie, cum ar fi glicoliza și oxidarea acizilor grași. Inhibă creșterea celulelor și stimulează autofagia [ 71 ]. Autofagia (greacă pentru „auto-mâncare”) este un proces catabolic foarte conservat printre eucariote pentru a supraviețui perioadelor de privație de nutrienți. Acest răspuns adaptiv al celulei implică degradarea proteinei și a organelor deteriorate pentru a genera aminoacizi ca sursă de energie alternativă [ 72 , 73 ]. Activarea AMPK și autofagia pare să joace un rol major în efectele de protecție ale STF în celulele sănătoase [ 17 ].

Cu toate acestea, efectele activării AMPK în celulele tumorale distincte pot varia, deoarece unele tumori adăpostesc AMPK activ activ [ 74 , 75 ] și altele prezintă activitate AMPK scăzută [ 76 – 78 ]. Tumorile cu activitate AMPK diminuată sau autofagie pot fi extrem de sensibile la STF, deoarece activarea AMPK îmbunătățește supravegherea imunității [ 40 ], în timp ce tumorile cu AMPK sau autofagie extrem de active pot fi rezistente [ 77 , 79 – 82 ].

Metabolizarea glucozei și „efectul Warburg”

În timpul STF, celulele sănătoase, au flexibilitatea metabolică pentru a face față privării de nutrienți, deoarece glucoza poate fi înlocuită cu corpuri cetone și acizi grași ca sursă de energie primară.

În schimb, celulele tumorale depind de glucoză pentru a menține rata mare de proliferare celulară [ 83 , 84 ]. Akt stimulează așa-numitul „efect Warburg”, caracterizat printr-o rată crescută a glicolizei și nu fosforilarea oxidativă chiar și în prezența oxigenului [ 83 – 85 ]. STF-reglează glicoliza anaerobă în timp ce reglează fosforilarea oxidativă în celulele tumorale, iar acest „efect anti-Warburg” duce la stres oxidativ și apoptoză [ 14 ]. De asemenea, o creștere contraintuitivă a traducerii proteinelor în timpul STF crește nevoile de energie nesatisfăcute, ceea ce duce la moartea celulelor [ 12 ]. Mai mult, reducerea cu 20–40% a glucozei circulante în timpul STF poate fi suficientă pentru a ucide celulele tumorii anoxice [ 85 ]. Astfel, scăderea disponibilității de nutrienți în timpul STF face ca celulele canceroase să fie mai vulnerabile la orice provocare, inclusiv chimioterapia. Cu toate acestea, consumul excesiv după o perioadă de STF ar putea accelera creșterea tumorii, din cauza condițiilor mari de glucoză și a creșterii glicolizei [ 86 ].

Speciile reactive de oxigen și deteriorarea ADN

Agenții chimioterapeutici produc stres oxidativ și leziuni ale ADN-ului asupra celulelor sănătoase, care sunt mecanisme care stau la baza toxicității [ 44 , 87 ]. STF amortizează stresul oxidativ în celulele sănătoase prin reglarea în jos a ritmului metabolic și prin creșterea scăpării speciilor reactive de oxigen (ROS), care pot contribui la DSR [ 33 , 44 ]. Deoarece nivelul seric al glucozei scade în timpul STF, acizii grași sunt principala sursă de energie. Beta-oxidarea acizilor grași produce corpuri cetonice, care pot fi utilizate ca alternativ / combustibil suplimentar. Corpurile cetonice pot, de asemenea, să activeze căile implicate în protecția împotriva ROS [ 88 ]. Mai mult, probabil că STF activează procesele de reparare a ADN-ului în celulele sănătoase [ 22 ]. De exemplu, la șoarecii alimentați timp de 24 de ore înainte de perfuzia cu doză mare de etoposid, s-a observat o afectare mai mică a ADN-ului în celulele stem intestinale subțiri la 3 ore după perfuzie comparativ cu șoarecii care au mâncat ad libitum. Deoarece dauna ADN post-tratament de 1,5 ore a fost similară, repararea ADN-ului a fost probabil mai eficientă în celulele sănătoase din cauza STF [ 21 ].

În schimb, celulele tumorale prezintă o producție crescută de ROS dacă chimioterapia este combinată cu STF in vitro [ 12 ]. În celulele canceroase de sân cultivate în mediu cu conținut scăzut de glucoză sau în șoarecii de post, o creștere de 20 de ori a afectării ADN-ului a fost observată ca răspuns la chimioterapie, în comparație cu celulele cultivate în mediu regulat sau în serul șoarecilor alimentați ad libitum [ 12 ].

Competență imună

Chimioterapia determină toxicitatea măduvei osoase și epuizarea celulelor imune circulante, în special epuizarea celulelor mieloide [ 89 , 90 ]. Postul protejează celulele stem hematopoietice și celulele imune circulante de efectele dăunătoare ale chimioterapiei la șoareci [ 22 , 91 ]. În plus, o imunitate mai eficientă ca urmare a STF provoacă probabil o rată mai mică de infecții și neutropenie febrilă [ 92 ].

Pe de altă parte, postul îmbunătățește efectul terapeutic al chimioterapiei asupra tumorii, posibil prin imunitatea celulară la șoareci, deoarece acest efect este anulat la șoarecii nu / nu, care nu au celule T [ 40 , 93 ]. Astfel, STF poate promova imunitatea și prezentarea antigenelor asociate tumorii (TAA), care promovează imunitatea antitumorală eficientă contribuind la creșterea eficacității chimioterapiei [ 94 ].

De la modele de animale la clinică

Datele preclinice care documentează beneficiile STF sunt abundente și promițătoare. Cu toate acestea, cuvintele de precauție sunt adecvate cu privire la aplicarea sa la pacienții cu cancer. De exemplu, studiile preclinice arată o pierdere în greutate severă, deși tranzitorie, la modelele de animale (20–40% din greutatea totală a corpului după 24–48 h de post [ 12 , 19 , 23 , 39 , 95 ]. În schimb, impactul unei câteva zile de post pe greutatea corporală a oamenilor pare mult mai modestă (~ 1 kg pe zi, în mare parte pierderi de apă) [ 26 ], ceea ce este probabil explicat prin diferențele metabolice dintre oameni și șoareci [ 95 ], ceea ce este liniștitor în contextul siguranței Cu toate acestea, poate însemna, de asemenea, că oamenii trebuie să postească o perioadă (mult) mai lungă decât șoarecii pentru a obține aceleași beneficii (a se vedea discuția de mai jos). Prin urmare, studiile clinice controlate cu atenție monitorizează creșterea tumorii, precum și efectele adverse ale diferitelor regimurile dietetice sunt necesare înainte ca dietele de imitare a postului (FMD) să poată fi aplicate în practica clinică.

Factorii de risc metabolic pentru cancer

Obezitatea este asociată cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân, cancerul de colon, cancerul ovarian, cancerul endometrial și cancerul tiroidian [ 96 , 97 ] și nivelurile de IGF-1 sunt asociate pozitiv cu riscul de a dezvolta cancer de sân și de prostată. [ 98 , 99 ]. Mai mult decât atât, obezitatea și nivelurile ridicate de insulină și IGF-1, precum și diabetul zaharat sunt asociate cu supraviețuirea mai gravă a cancerului [ 100 – 103 ]. Subiecții obezi sunt adesea hiperglicemici și hiperinsulinemici, ca urmare a rezistenței la insulină. Deși nivelurile circulante ale totalului (liber + legat) de IGF-1 sunt normale sau chiar scăzute la subiecții obezi, nivelurile de IGF-1 libere (bioactive) sunt mai mari decât la subiecții slabi [ 104 ]. Atât insulina, cât și IGF-1 liberă pot lega IGF-1R și IR-A [ 105 ] și pot activa calea Ras / MAPK și PI3K / AKT, prin care este stimulată proliferarea celulară și, respectiv, apoptoza este inhibată [ 106 ]. Mai mult decât atât, preclinic, obezitatea este asociată cu acumularea de macrofage în țesutul adipos, ceea ce duce la un microambient imunopresor [ 107 ]. Aceste mecanisme metabolice pot explica riscul crescut de cancer, precum și prognosticul mai rău al mai multor tipuri de cancer la subiecți obezi.

Studii clinice de post

Postul voluntar a fost realizat de mai multe secole și scopuri, cum ar fi religioase, etice și cosmetice [ 26 , 108 ]. Hipocrate a fost probabil unul dintre primii susținători ai postului în scop medical (el a recomandat să postească în timpul bolii). De atunci, mai mulți medici și-au sfătuit pacienții să asculte „instinctul lor de post” (pierderea naturală a apetitului în timpul bolii). Cercetările științifice asupra efectelor biomedicale ale postului au fost efectuate de la sfârșitul secolului al XIX-lea, când mai mulți oameni neobezi au postit timp de 20–40 de zile [ 26 ]. Primul studiu clinic al postului medical pentru tratamentul obezității a fost realizat în 1915 [ 109 ]. Autorii au raportat că perioade scurte de patru până la șase zile de post reprezintă o metodă sigură și eficientă pentru reducerea greutății corporale la omul obez. Din acel moment, s-au efectuat mai multe studii la subiecți obezi, cu cea mai lungă perioadă de post, care a durat 382 de zile (!) [ 110 , 111 ]. Terapia de post a fost observată în general în siguranță și bine tolerată. Au fost raportate doar reacții adverse ușoare, inclusiv dureri de cap, amețeli, greață, dispepsie și oboseală [ 109 – 114 ]. Cu toate acestea, în cazuri rare, postul pentru perioade mai mari de 2 săptămâni a fost fatal la subiecți obezi cu comorbidități ca boală cardiacă sau diabet zaharat26 , 115 – 117 ], iar în cazuri rare, un post de 53 de zile a provocat encefalopatie Wernicke la un pacient cu un limfom118 ]. În plus, postul nu este potrivit pentru pacienții cu boli metabolice rare, cum ar fi boala de stocare a glicogenului sau tulburări ale gluconeogenezei [ 119 ]. Beneficiile postului sunt factori de risc cardiovascular îmbunătățiți, cum ar fi scăderea tensiunii arteriale, îmbunătățirea profilului lipidelor și sensibilitatea la insulină și pierderea în greutate la subiecți obezi și non-obezi114 , 120 ]. Pierderea în greutate în timpul STF este de aproximativ 0,9 kg pe zi și scade în timpul postului prelungit până la 0,3 kg pe zi până la a treia săptămână [ 26 , 121 ]. Diverse studii au examinat potențialul postului în tratamentul tulburărilor de dispoziție, bolilor reumatice, astmului, sindroamelor cronice de durere, hipertensiunii arteriale și sindromului metabolic [ 122 , 123 ]. De exemplu, un studiu de cohortă mai mare pe mai mult de 2000 de subiecți cu sindromuri de boli cronice și durere, care au utilizat o dietă cu foarte puține calorii de 350 kcal pe zi timp de 7 zile, a arătat o creștere a calității vieții fără niciun efect secundar grav [ 122 ]. La subiecții sănătoși, STF cu 3 cicluri ale unui regim de imitare a postului (FMD) reduce factorii de risc comuni pentru bolile cardiovasculare, diabetul și îmbătrânirea, cum ar fi scăderea tensiunii arteriale, greutatea corporală, glucoza, trigliceridele și colesterolul [ 124 ]. În plus, STF poate îmbunătăți rezultatul clinic la pacienții supuși unei rezecții parțiale hepatice și poate preveni vătămarea renală acută după o intervenție chirurgicală cardiacă [ 125 , 126 ].

Modificări metabolice în timpul STF la om

STF are efecte metabolice profunde la om [ 127 ]. Nivelurile de glucoză serice scad după câteva ore și sunt menținute la un nivel mai scăzut prin producerea de glucoză endogenă, stimulată de glucagon. Capacitatea de stocare a glicogenului este limitată, astfel încât magazinele sunt practic epuizate după 24 de ore. De atunci, gluconeogeneza oferă creierului glucoză ca sursă principală de combustibil. Acizii grași sunt combustibilul principal pentru restul corpului. Beta-oxidarea acizilor grași produce corpuri cetonice, care pot servi drept sursă de energie auxiliară pentru creier și restul corpului. Nivelurile de insulină scad rapid și IGF-1 scade dramatic după 36-72 h [ 41 ]. Deoarece ficatul este rezistent la GH în timpul postului prelungit, producția de IGF-1 este profund redusă [ 128 ]. Diminuarea controlului negativ al feedback-ului prin reducerea insulinei circulante și IGF-1 determină creșterea nivelului de GH plasmatic [ 129 , 130 ]. Proteinele care leagă IGF, care reglează bio-disponibilitatea IGF-1, se modifică și în timpul postului [ 41 , 131 , 132 ]. Nivelurile IGF-BP3 scad, în timp ce nivelurile IGF-BP1 cresc de 5-10 ori [ 133 ]. Scăderea IGF-I, reglează căile Ras / MAPK și PI3K / Akt, prin care se stimulează proliferarea celulară și se inhibă apoptoza [ 12 , 19 ]. Mai mult, postul de post reglează activitatea axei hipotalamus-hipofizară-tiroidă. Scade în special triiodotironina (T3), în timp ce hormonul de stimulare a tiroidei (TSH) și tiroxina liberă (fT4) sunt ușor scăzute sau nu sunt afectate [ 134 ]. Cercetările clinice arată că perioadele de post mai lungi de 48 de ore sunt necesare pentru a facilita o scădere puternică a nivelurilor de IGF-1 [ 41 ]. Prin urmare, este probabil ca efectele pozitive ale STF să fie îmbunătățite dacă perioada de post este prelungită. Un FMD cu conținut redus de proteine ​​și zahăr poate fi o alternativă pentru a ușura sarcina postului, deoarece imită efectele STF asupra metabolismului [ 91 ].

Studii clinice ale STF în timpul chimioterapiei

Până în prezent, au fost publicate câteva mici studii clinice la oameni care explorează efectele STF combinate cu chimioterapia (Tabelul ( Tabelul 2 ) 2 ) [ 22 , 131 , 135 – 138 ]. Proiectarea și rezultatele acestor studii la om sunt rezumate mai jos.

tabel 2

Prezentare generală a studiilor clinice asupra efectului STF asupra toxicității chimioterapiei

Autori, site Subiecte umane Tratament Rezultat
Safdie și colab. 2009, USC, SUA [ 136 ] 10 subiecți umani cu maligne distincte Distins, + STF care variază de la 48 la 140 de ore înainte și 5-56 ore după CT

Sigur și fezabil.

Reducerea efectelor secundare induse de CT.

Badar și colab. 2014, KFMC, Arabia Saudită, NCT00757094 [ 135 ] 11 subiecți umani cu maligne distincte Dacă în timpul Ramadanului, atunci când se administrează CT

Sigur și fezabil.

Reducerea efectelor secundare induse de CT a.

Dorff și colab. 2016, USC, SUA, NCT00936364 , [ 22 , 137 ] 20 de subiecți umani cu maligne distincte CT pe bază de platină + 24 h, 48 h sau 72 h STF

Sigur și fezabil.

Reduce deteriorarea ADN-ului în leucocite (răspuns la doză).

Reducerea IGF-1 (răspuns la doză).

de Groot și colab. 2015, LUMC, Olanda NCT01304251 [ 131 ] 13 femei cu stadiu II și III cancer de sân negativ HER2 TAC CT ± 48 h STF

Sigur și fezabil.

Reducerea IGF-1

Efect benefic asupra eritrocitelor și trombocitelor

Posibilă reducere a deteriorării ADN-ului în celulele sănătoase

Bauersfeld și colab. 2018, Universitatea Charite, Germania, NCT01954836 [ 138 ] 34 de femei cu cancer de sân și de ovar CT ± 60 h STF (cross-over)

Sigur și fezabil

Efect benefic asupra QOL, oboseală și bunăstare

Universitatea USC din California de Sud, KFMC King Fahad Medical City, LUMC Leiden University Medical Center, UC Davis University of California, Davis School of Veterinary Medicine, STF Post de scurtă durată, IF , postul intermitent, CT Chimioterapie, TAC docetaxel / doxorubicină / ciclofosfamidă, IGF-1 factorul de creștere asemănător insulinei-1, QOL Calitatea vieții nu există statistici

 

Într-o serie de cazuri de la Universitatea din California de Sud (USC), 10 pacienți cu maligne distincte au postit în combinație cu docetaxel, carboplatin, paclitaxel și / sau gemcitabină [ 136 , 139 ]. Au fost descrise șapte pacienți de sex feminin și trei bărbați, cu o vârstă medie de 61 de ani, diagnosticați cu sân ( N = 4 ), prostată ( N = 2 ), esofag, cancer pulmonar cu celule mici, uter și cancer ovarian. Pacienții au postit 48–140 h înainte și 5–56 după începerea chimioterapiei. Șase dintre cei zece pacienți au postit alternativ în timpul ciclurilor de chimioterapie (ceilalți patru au postit la fiecare ciclu) și efectele secundare au fost comparate între ciclurile combinate cu STF și chimioterapia singură. Efectele secundare au fost notate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) 4.0. Pe lângă foame și amețeli, postul nu a avut efecte secundare semnificative. Autorii au raportat o scădere a efectelor secundare induse de chimioterapie, inclusiv oboseală, slăbiciune, vărsături și diaree, când chimioterapia a fost combinată cu STF, comparativ cu chimioterapia monoterapie . La cinci pacienți a fost evaluat volumul tumorii (evaluat cu PET sau PET-CT) sau markeri tumorali (PSA sau CA-125). STF nu a diminuat reducerea volumului tumorii și a markerilor tumorii indusă de chimioterapie, ceea ce sugerează că STF nu a influențat eficacitatea chimioterapiei.

În King Fahad Medical City, un studiu clinic ( NCT00757094 ) a fost efectuat pentru a evalua siguranța și fezabilitatea combinării chimioterapiei și a postului intermitent (inclusiv lichidele) în timpul Ramadanului [ 135 ]. Unsprezece pacienți, cu tipuri distincte de malignități, au primit chimioterapie. Efectele secundare și analize de sânge au fost comparate cu valorile măsurate ca răspuns la o doză similară de chimioterapie, administrată la 2 săptămâni de la sfârșitul Ramadanului. Autorii au concluzionat că combinarea postului și chimioterapia în luna Ramadanului a fost bine tolerată și în siguranță. Efectele secundare ale chimioterapiei tind să fie mai mici. Cu toate acestea, deoarece grupul de studiu a fost mic, nu au fost efectuate statistici. Mai mult decât atât, datorită perioadei scurte de repaus (aproximativ 12 ore), este posibil să nu fie așteptate beneficii majore, deoarece nivelurile de IGF-1 nu vor fi în mod evident reduse [ 140 ].

Am efectuat un studiu pilot randomizat ( NCT01304251 ) pentru a evalua efectele pe termen scurt postul privind toleranța la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ în Centrul Medical al Universității Leiden (LUMC) [ 131 ]. Pacienții eligibili au avut cancer de sân în stadiul II / III și au primit chimioterapie (neo) -adjuvant TAC (docetaxel / doxorubicină / ciclofosfamidă). Pacienții au fost randomizați până la 24 de ore înainte și 24 de ore după chimioterapie, sau să mănânce conform recomandărilor pentru o alimentație sănătoasă. Parametrii metabolici (glucoză, insulină și IGF-1) la nivelul inițial și imediat înainte de perfuzia chimioterapică – când pacienții din grupul STF au postit 24 h – au fost comparați. Toxicitatea la cele două grupuri a fost, de asemenea, comparată. În plus, deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie a fost cuantificată în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) până la nivelul de γ-H2AX, determinat prin fluxcitometrie. Au fost incluși treisprezece pacienți, dintre care șapte au fost randomizați la brațul STF. STF a fost bine tolerat în studiul nostru. Nivelurile de glucoză în plasmă au crescut și nivelul insulinei a rămas constant ca răspuns la STF. Am dedus că acest fenomen a fost rezultatul utilizării concomitente a dexametazonei, care a fost administrat ca un anti-emetic, pentru reducerea retenției de lichid și amortizarea reacțiilor de hipersensibilitate ca răspuns la docetaxel. Nivelurile circulante ale IGF-1 au fost reduse doar în mod modest în studiu, ceea ce s-ar putea datora și utilizării dexametazonei [ 141 , 142 ] sau duratei relativ scurte (24 h) a postului înainte de chimioterapie. Toxicitatea non-hematologică nu diferă între grupuri. Cu toate acestea, numărul mediu al eritrocitelor și trombocitelor după 7 zile post-chimioterapie au fost semnificativ mai mari în grupul STF în comparație cu grupul non-STF. Nivelurile de γ-H2AX au crescut semnificativ la 30 min post-chimioterapie în celulele CD45 + CD3-la celule non-STF, dar nu și la pacienții cu STF [ 131 ]. Acest studiu oferă dovezi că STF atenuează toxicitatea măduvei osoase la acești pacienți și reduce deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în PBMCs și / sau accelerează recuperarea acestuia.

Mai mult, Dorff și colab. rezultatele raportate dintr-un studiu în faza I în creștere a dozei ( NCT00936364 ), în care 20 de oameni subiecții cu maligne distincte au fost tratați cu chimioterapie pe bază de platină combinată cu 24, 48 sau 72 h STF pentru a identifica durata optimă a postului [ 22 , 137 ]. Pacienții eligibili au avut tipuri de cancer distincte pentru care chimioterapia combinată pe bază de platină a fost administrată cu intenție curativă sau paliativă. S-au comparat parametrii metabolici (glucoză, insulină, IGF-1 și IGF-BP1) la momentul inițial și imediat înainte de chimioterapie. Mai mult, au fost comparate toxicitățile și deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în PBMCs (determinate prin testul COMET) între cele trei grupuri. Douăzeci de pacienți au fost incluși, 6 în grupul de 24 de ore și 7 în grupul de 48 și 72 de ore. Postul a fost fezabil, iar toxicitățile legate de post au fost limitate la gradul 1 conform CTCAE 4.0. Autorii au raportat că 72 de ore de STF au fost asociate cu numărul limfocitelor normale și menținerea unui echilibru normal al liniei în numărul de sânge alb (raport limfoid / mieloid) după 2 cicluri de chimioterapie, în timp ce 24 h STF nu a fost22 ]. Nivelurile de IGF-1 au scăzut cu 30, 33 și 8% în cohorte de 24, 48 și 72 h, respectiv după prima perioadă de post. În plus, testul COMET a arătat deteriorarea ADN-ului redusa la 24 de ore după chimioterapia în leucocite de la subiecții care au postit mai mult de 48 de ore comparativ cu subiecții care au fost alimentați timp de 24 de ore (P = 0,08).

În cele din urmă, Bauerfeld și colab. a publicat un studiu randomizat încrucișat ( NCT01954836 ) evaluând efectul STF asupra calității de viață la pacienții cu cancer de sân și ovarian tratați cu chimioterapie [ 138 ]. Pacienții au fost randomizați pentru a face rapid, folosind un FMD, cu 36 de ore înainte și 24 de ore după chimioterapie sau pentru a mânca o dietă mediteraneană normocalorică pentru primele trei cicluri de chimioterapie. După trei cicluri, pacientul a trecut la celălalt grup de nutriție (dieta mediteraneană sau postul). Proiectarea studiului permite comparații intraindividuale cu privire la efectele secundare ale tratamentului, dar exclude concluziile ca eficacitate a chimioterapiei. În total, 50 de pacienți au fost incluși în studiu, dar numai 34 au fost analizați din cauza întreruperii precoce a studiului. Postul a fost sigur și fezabil și cinci pacienți (14,7%) au continuat post după trei cicluri și nu au trecut la dieta normocalorică. Autorii au ajuns la concluzia că STF a dus la o toleranță mai bună la chimioterapie cu o calitate a vieții mai puțin compromisă (QOL) și la reducerea oboselii în cele 8 zile de la chimioterapie. Mai mult, 31 de pacienți au declarat că vor repeta postul în timpul chimioterapiei, în timp ce doar 3 pacienți au declarat că nu vor mai posti în timpul chimioterapiei.

Aceste prime studii clinice nu au suficientă putere pentru a trage concluzii precise. Cu toate acestea, primele rezultate sugerează că STF este sigur, în timp ce reduce toxicitatea chimioterapiei. Studii randomizate la scară largă sunt necesare pentru a obține mai multe informații despre beneficiile STF în tratamentul cancerului la om.

Studii în curs

Primele studii clinice au arătat că STF combinat cu chimioterapie este sigur și fezabil în grupuri mici de pacienți [ 131 , 136 , 138 ]. Mai mult, STF poate reduce toxicitatea indusă de chimioterapie. În plus, deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în celulele sănătoase poate fi scăzută din cauza STF. Cu toate acestea, studii clinice randomizate mari sunt necesare pentru a genera (mai multe) cunoștințe și a valida posibilele beneficii ale STF în timpul chimioterapiei. În Tabelul 3,3 , este prezentată o imagine de ansamblu a studiilor în curs de desfășurare cu STF combinate cu tratamentul cancerului.

Tabelul 3

Prezentare generală a studiilor clinice în curs de desfășurare sau nepublicate ale STF combinate cu chimioterapie sau radioterapie

Trial, site N start Tipul și tratamentul tumorii, STF Obiectiv principal
non-randomizat, NCT01175837 , clinica Mayo, SUA 12 2010 Maligne distincte tratate cu CT + 24–48 h înainte de chimioterapie (regimuri distincte) Siguranță și fezabilitate
Studiu randomizat de fază II, NCT01802346 , USC, SUA 120 2013 Cancerul de sân tratat cu AC și cancerul de prostată tratat cu docetaxel ± 96 h (folosind FMD) în timpul CT Toxicitatea CT
Etapa II / III Studiu aleatoriu, NCT02126449 , LUMC , Olanda 250 2014 Etapa II și III cancer de sân negativ Her2 tratat cu AC-T sau FEC-T. ± 96 h (folosind FMD), în timpul AC-T sau FEC-T, fără corticosteroizi în brațul de control în timpul AC sau FEC

Faza II: toxicitatea CT

Faza III: pCR

Studiu ne randomizat de fază Ib, NCT02379585 , Western Regional Medical Center, SUA 10 2015 Cancer mamar CT ± 48 h STF pCR
Studiu randomizat, NCT02710721 , Universitatea Charite, Berlin, Germania. 60 2016 Cancer de prostată metastatic avansat ± 60 h (folosind FMD) în timpul CT vs. dieta mediteraneană QOL
Studiu de crossover randomizat, NTR5731, centru medical Erasmus 18 2016 Cancer colorectal metastatic sau alte tumori solide care primesc irinotecan Restricții dietetice, inclusiv STF Reducere cu 25% a metabolitului activ al irinotecanului, SN38, în țesutul hepatic sănătos
Studiu randomizat, NCT03162289 Charite University, Berlin, Germania. 150 2017 Cancer de ovar sau de sân ± 60 h (folosind FMD) în timpul CT QOL
non-randomizat, NCT03340935 , Universitatea din Milano, Italia 85 2017 Distinct 5 zile (folosind FMD), 700 kcal pe zi în timpul tratamentului cancerului Toxicitatea CT
non-randomizat, NCT03595540 , Genova, Italia 60 2017 Distinct 5 zile (folosind FMD), 700 kcal pe zi în timpul tratamentului cancerului fezabilitate
Studiu randomizat, NCT03709147 , Milano, Italia 88 2018 Adenocarcinom pulmonar ± 5 zile (folosind FMD) în timpul CT în combinație cu metformină PFS
Proces randomizat. NCT03700437 , Universitatea Indiana, SUA 40 2018 Cancerul pulmonar cu celule mici ± 96 h (folosind FMD) în timpul carboplatinei, pemetrexed și pembrolizumab Deteriorarea ADN-ului și a numărului de celule tumorale circulante
Studii de STF în timpul radioterapiei

Studiu randomizat, NCT01754350 ,

Spitalele universitare Johann Wolfgang Goethe, Germania

50 2013 Glioblastom Multiforme ± 72 h în timpul reirradierii PFS

USC University of South California , CT Chimioterapie, LUMC Leiden University Medical Center, AC-T doxorubicin și ciclofosfamidă, urmate de docetaxel, FEC-T 5-fluorouracil, epirubicină și ciclofosfamidă, urmate de docetaxel, FMD Fasting imitarea dieta, pCR răspuns patologic complet, QOL Calitatea vieții, PFS Supraviețuire fără progresie

Un studiu până în prezent investighează efectele STF asupra efectelor radioterapiei. Acest studiu randomizat ( NCT01754350 ) realizat în Spitalele Universitare Johann Wolfgang Goethe, include pacienți cu glioblastom recurent sau gliosarcom. Intervenția presupune 3 zile de STF și 6 zile de dietă ketogenă în timpul re-iradierii. Obiectivul principal al studiului este supraviețuirea fără progresie.

Un studiu de fază II ( NCT01802346 ), în curs de desfășurare la Universitatea din sudul Californiei, examinează efectele unei afecțiuni cardiace asupra toxicității chimioterapiei la pacienții cu cancer de sân și prostată.

Studiul de faza II / III ( NCT02126449 ) de la LUMC, investighează efectele STF utilizând o afecțiune cu FMD privind toxicitatea (faza a II-a parte) și eficacitatea (faza a III-a parte) a chimioterapiei ne-adjuvante AC-T sau FEC-T. În acest studiu, dexametazona profilactică este omisă în brațul FMD în timpul ciclurilor de chimioterapie AC și FEC pentru a reduce efectele metabolice potențial contracare ale acesteia. Rezultatele finale ale studiului sunt așteptate [ 68 ]. Același FMD va fi folosit pentru a investiga efectul asupra celulelor tumorale care circulă în cancerul pulmonar cu celule non-mici în timpul tratamentului cu carboplatin, pemetrexed și pembrolizumab.

Un alt FMD, descris de Bauerfeld [ 138 ], este testat în două studii ( NCT02710721 , NCT03162289 ) efectuat la Universitatea Charité din Berlin, una în cancerul de prostată metastatic avansat. și un altul în cancerul ovarian sau la sân. Obiectivul principal al ambelor studii este QOL.

În cele din urmă, trei studii ( NCT03340935 , NCT03595540 și NCT03709147 ) investighează fezabilitatea și efectul unui FMD de 5 zile (aproximativ 700 kcal pe zi) asupra chimioterapiei în tumori distincte și regimuri de chimioterapie distincte.

Discuții și implicații clinice

Cercetările clinice care evaluează potențialul STF sunt încă la început și sunt necesare mai multe cercetări, deoarece mecanismul și efectele exacte nu sunt încă stabilite. Întrebările rămase sunt: ​​este eficientă din punct de vedere clinic STF la pacienții cu tumori solide, în care tumorile sunt eficiente cu STF, care sunt markeri utili pentru predicția și monitorizarea eficacității, care este durata și momentul optim al STF și referat, este în siguranță STF la toți pacienții , care este compoziția optimă a unui FMD, cum putem crește conformitatea pacientului?

STF poate fi o intervenție accesibilă și sigură – cel puțin la pacienții fără pierderi în greutate sau malnutriție severă – ceea ce potențial amortizează efectele secundare ale chimioterapiei, radioterapiei și ale TKI, în timp ce le consolidează eficacitatea. Mai mult, este potențial eficient într-o mare varietate de tumori, deși există dovezi că tumorile cu mutații PI3K sau AMPK extrem de active nu sunt sensibile [ 65 , 82 ]. Reducerea efectelor secundare ar îmbunătăți calitatea vieții și ar putea reduce costurile spitalizării și utilizarea de medicamente precum anti-emetice sau antibiotice. Mai mult, STF poate lărgi fereastra terapeutică a tratamentelor împotriva cancerului, permițând o creștere a dozei de agenți (chimio) terapeutici, sporind astfel eficacitatea acestora. Cu toate acestea, STF poate fi posibilă numai în regimurile chimioterapeutice caracterizate prin: 1) perfuzii de bolus într-o zi, pentru a menține perioada de post scurtă, 2) un interval lung între două cicluri, pentru a asigura un timp de recuperare suficient între cicluri și 3) doză mică sau nu se folosește corticosteroizi, pentru a evita hiperglicemia, care ar putea interfera cu beneficiile STF [ 131 ].

Pacienții cu risc de malnutriție sau cachexie pot să nu fie candidați la STF, deoarece poate fi nesigur să se limiteze suplimentar aportul de nutrienți la acești pacienți chiar și pentru un timp scurt [ 27 ]. Cu toate acestea, în special, în mediul preclinic, restricția calorică a arătat chiar și păstrarea forței musculare în cachexia cancerului [ 143 ]. Prin urmare, sunt necesare studii clinice solide pentru a stabili siguranța și eficacitatea FMD la pacienții cu risc ridicat de cachexie.

Poate fi necesară o monitorizare atentă a pacienților de către nutriționiștii cu expertiză în post, pentru a crește conformitatea în studiile viitoare și pentru a preveni pierderea de greutate inacceptabilă a pacienților. Mai mult, în opinia noastră, STF sau FMD trebuie aplicate numai în contextul cercetărilor clinice la pacienții cu cancer până când nu există dovezi solide pentru siguranța și beneficiile acestora.

Concluzie

Dovezi preclinice abundente și convingătoare arată că STF poate scădea toxicitatea și crește simultan eficacitatea unei mari varietăți de agenți chimioterapeutici. Datele preclinice care sugerează că STF poate îmbunătăți efectele radioterapiei și ITC sunt promițătoare. În studiile clinice, STF apare ca o strategie promițătoare pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei. Apare sigur ca adjuvant la chimioterapie la om și poate reduce efectele secundare și deteriorarea ADN-ului în celulele sănătoase ca răspuns la chimioterapie. Cu toate acestea, este nevoie de mai multe cercetări pentru a „stabili ferm” stabilirea eficacității și siguranței clinice.

Recunoasteri

Nici unul.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de o subvenție de la Pink Ribbon (2012.WO31.C155).

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Nu se aplică.

Abrevieri

AMPK Proteina kinază activată de AMP
CTCAE Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse
DSR rezistență diferențială la efort
DSS sensibilizarea diferențială a stresului
febrei aftoase postul imitând dieta
fT4 tiroxină liberă
GH hormon de creștere
IGF-1 factorul de creștere asemănător insulinei-1
IGF-1R Receptor IGF-1
IR-A Izoforma A receptorului de insulină
CAPAC ștergerea genei Igf1 hepatic
LUMC Centrul Medical al Universității Leiden
MAPK proteina kinaza cu mitogen activat
PBMC- celule mononucleare din sânge periferic
PI3K fosfatidilinozitol-3-kinazei
ROS specii reactive de oxigen
STF post pe termen scurt
T3 scade triiodotironina
TKI inhibitori de tirozin kinază
TSH hormon de stimulare a tiroidei
USC Universitatea din California de Sud

Contribuțiile autorilor

Toți autorii au contribuit la pregătirea acestui manuscris. SG a scris articolul de revizuire, au fost responsabili pentru figura și legenda, editarea finală și pregătirea manuscrisului pentru trimitere. Criticii HP, JH și JK au revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și aprobat articolul final.

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și filialele instituționale.

Logo-ul lui jeccr

Link to Publisher's site
J Exp Clin Cancer Res . 2019; 38: 209.
Publicat online 2019 mai 22. doi doi: 10.1186 / s13046-019-1189-9
PMCID: PMC6530042
PMID: 31113478

Informații pentru contribuabili

Stefanie de Groot,  ln.cmul@2toorG_ed.S .

Hanno Pijl,  ln.cmul@ljiP.H .

Jacobus JM van der Hoeven,  ln.cmuduobdar@neveohrednav.sook .

Judith R. Kroep, Telefon: +31715263464,  ln.cmul@peorK.RJ .

Referințe

1. Dirx MJ, MP Zeegers, Dagnelie PC, van den Bogaard T, van den Brandt PA. Restricția energetică și riscul de tumori mamare spontane la șoareci: o meta-analiză. Int J Rac. 2003; 106 (5): 766–770. doi: 10.1002 / ijc.11277. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. TANNENBAUM A, SILVERSTONE H. Efectul aportului limitat de alimente asupra supraviețuirii șoarecilor purtători de carcinom mamar spontan și asupra incidenței metastazelor pulmonare. Cancer Res. 1953 13 (7: 1): 532-6. PubMed ]
3. De Lorenzo MS, Baljinnyam E, Vatner DE, Abarzua P, Vatner SF, Rabson AB. Restricția calorică reduce creșterea tumorilor mamare și a metastazelor. Carcinogeneza. 2011; 32 (9): 1381–1387. doi: 10.1093 / carcin / bgr107. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Mai V, Colbert LH, Berrigan D, Perkins SN, Pfeiffer R, Lavigne JA, și colab. Restricția calorică și compoziția dietei modulează tumorigeneza intestinală spontană la șoarecii APC (min) prin diferite mecanisme. Cancer Res. 2003; 63 (8): 1752–1755. PubMed ] Google Scholar ]
5. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricțiilor calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului în modele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2014; 9 (12): e115147. doi: 10.1371 / journal.pone.0115147. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, și colab. Restricția calorică întârzie debutul bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. 2009; 325 (5937): 201–204. doi: 10.1126 / știință.1173635. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, O’Dwyer ST, Shalet SM, Egger M. Factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) -I, proteina de legare IGF-3 și riscul de cancer: revizuire sistematică și analiză de meta-regresie . Lancet. 2004; 363 (9418): 1346–1353. doi: 10.1016 / S0140-6736 (04) 16044-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Ravussin E, Redman LM, Rochon J, Das SK, Fontana L, Kraus WE, și colab. Un studiu randomizat controlat la 2 ani de restricție calorică umană: fezabilitatea și efectele asupra predictorilor de sănătate și longevitate. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015; 70 (9): 1097-1104. doi: 10.1093 / gerona / glv057. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Walford RL, Mock D, Verdery R, ​​MacCallum T. Restricția caloriilor în biosferă 2: modificări ale parametrilor fiziologice, hematologice, hormonale și biochimice la om restricționate pentru o perioadă de 2 ani. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002; 57 (6): B211 – B224. doi: 10.1093 / gerona / 57.6.B211. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Racette SB, Weiss EP, Villareal DT, Arif H, Steger-May K, Schechtman KB și colab. Un an de restricție calorică la om: fezabilitate și efecte asupra compoziției corpului și a țesutului adipos abdominal. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006; 61 (9): 943–950. doi: 10.1093 / gerona / 61.9.943. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Masoro EJ. Prezentare generală a restricțiilor și îmbătrânirii calorice. Mech Aging Dev. 2005; 126 (9): 913–922. doi: 10.1016 / j.mad.2005.03.012. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Lee C., Raffaghello L., Brandhorst S., Safdie FM, Bianchi G., Martin-Montalvo A., Pistoia V., Wei M., Hwang S., Merlino A., Emionite L., de Cabo R ., Ciclurile cu fasting LongD VD întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o gamă de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Știință medicina translațională. 2012; 4 (124): 124ra27–124ra27. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003293. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Safdie F, Brandhorst S, Wei M, Wang W, Lee C, Hwang S, și colab. Postul îmbunătățește răspunsul gliomului la chimioterapie și radioterapie. Plus unu. 2012; 7 (9): e44603. doi: 10.1371 / journal.pone.0044603. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Bianchi G, Martella R, Ravera S, Marini C, Capitanio S, Orengo A și colab. Postul induce efectul anti-Warburg care crește respirația, dar reduce sinteza ATP pentru a promova apoptoza în modelele de cancer de colon. Oncotarget. 2015; 6 (14): 11806–11819. doi: 10.18632 / oncotarget.3688. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Shim HS, Wei M, Brandhorst S, Longo VD. Starvation promovează REV1 SUMOylation și sensibilizarea dependentă de p53 a melanomului și a celulelor canceroase ale sânului. Cancer Res. 2015; 75 (6): 1056-1067. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-2249. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Di Biase S, Longo VD. Sensibilizarea diferențială a stresului indusă de post în tratamentul cancerului. Mol Cell Oncol. 2016; 3 (3): e1117701. doi: 10.1080 / 23723556.2015.1117701. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Di Biase S, Shim HS, Kim KH, Vinciguerra M, Rappa F, Wei M, și colab. Postul reglează EGR1 și protejează de sensibilizarea dependentă de glucoză și dexametazonă până la chimioterapie. PLoS Biol. 2017; 15 (3): e2001951. doi: 10.1371 / journal.pbio.2001951. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Brandhorst S, Wei M, Hwang S, Morgan TE, Longo VD. Restricțiile de calorii și proteine ​​pe termen scurt asigură o protecție parțială împotriva chimiotoxicității, dar nu întârzie progresia gliomului. Exp Gerontol. 2013; 48 (10): 1120–1128. doi: 10.1016 / j.exger.2013.02.016. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, și colab. Rezistența la stres diferențial dependentă de înfometare protejează celulele canceroase normale, dar nu și împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2008; 105 (24): 8215–8220. doi: 10.1073 / pnas.0708100105. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Huisman SA, Bijman-Lagcher W, IJzermans JN, Smits R, de Bruin RW. Postul protejează împotriva efectelor secundare ale irinotecanului, dar își păstrează efectul anti-tumoral la șoarecii mutanți Apc15lox. Ciclul celulei. 2015; 14 (14): 2333–2339. doi: 10.1080 / 15384101.2015.1044170. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Tinkum KL, Stemler KM, White LS, Loza AJ, Jeter-Jones S, Michalski BM, și colab. Postul protejează șoarecii de deteriorarea letală a ADN-ului prin promovarea supraviețuirii intestinale subțire a celulelor stem epiteliale. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2015; 112 (51): E7148 – E7E54. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Cheng CW, Adams GB, Perin L, Wei M, Zhou X, Lam BS și colab. Postul prelungit reduce IGF-1 / PKA pentru a promova regenerarea pe bază de celule stem hematopoietice și imunosupresia inversă. Cell Stem Cell. 2014; 14 (6): 810–823. doi: 10.1016 / j.stem.2014.04.014. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Huisman SA, de BP, Ghobadi Moghaddam-Helmantel IM, IJzermans JN, Wiemer EA, Mathijssen RH, și colab. Postul protejează împotriva efectelor secundare ale tratamentului cu irinotecan, dar nu abrogă activitatea antitumorală la șoareci. Br. J Farmacol. 2015. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
24. Franny Jongbloed SAH, Harry van Steeg, Jeroen LA Pennings, Jan NM IJzermans, Martijn ET Dollé și Ron WF de Bruin . Răspunsul transcriptomic la irinotecan în carcinomul de colon purtând șoareci precondiționat prin post. Oncotarget. 2019. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
25. Schumacher B, Garinis GA, Hoeijmakers JH. Vârsta pentru a supraviețui: deteriorarea ADN-ului și îmbătrânirea. Tendințe Genet. 2008; 24 (2): 77–85. doi: 10.1016 / j.tig.2007.11.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Kerndt PR, Naughton JL, Driscoll CE, Loxterkamp DA. Postul: istoricul, fiziopatologia și complicațiile. Vest J Med. 1982; 137 (5): 379–399. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Caccialanza R, De Lorenzo F, Gianotti L, Zagonel V, Gavazzi C, Farina G, și colab. Sprijin nutrițional pentru bolnavii de cancer: încă un drept neglijat? Sprijină îngrijirea cancerului. 2017; 25 (10): 3001–3004. doi: 10.1007 / s00520-017-3826-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Caccialanza R, Aprile G, Cereda E, Pedrazzoli P. Postul în oncologie: un cuvânt de prudență. Nat Rev Cancer. 2019. [ PubMed ]
29. Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F și colab. Ghiduri ESPEN privind nutriția la pacienții cu cancer. Clin Nutr. 2017; 36 (1): 11–48. doi: 10.1016 / j.clnu.2016.07.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Arends J, Baracos V, Bertz H, Bozzetti F, Calder PC, Deutz NEP și colab. Recomandări ale grupului de experți ESPEN pentru acțiuni împotriva malnutriției legate de cancer. Clin Nutr. 2017; 36 (5): 1187–1196. doi: 10.1016 / j.clnu.2017.06.017. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Bishop NA, Guarente L. Legăturile genetice între dietă și durata de viață: mecanisme comune de la drojdie la om. Nat Rev Genet. 2007; 8 (11): 835–844. doi: 10.1038 / nrg2188. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni. Ştiinţă. 2010; 328 (5976): 321–326. doi: 10.1126 / știință.1172539. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Sohal RS, Weindruch R. Stres oxidativ, restricție calorică și îmbătrânire. Ştiinţă. 1996; 273 (5271): 59–63. doi: 10.1126 / știință.273.5271.59. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Hanahan D, Weinberg RA. Obiectivele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Cell. 2011; 144 (5): 646–674. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Ward PS, Thompson CB. Reprogramarea metabolică: un semn al cancerului chiar și Warburg nu a anticipat. Celulă canceroasă. 2012; 21 (3): 297–308. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.02.014. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. D’Aronzo M, Vinciguerra M, Mazza T, Panebianco C, Saracino C, Pereira SP, și colab. Ciclurile de post potențează eficacitatea tratamentului cu gemcitabină în modele de cancer pancreatic in vivo și in vivo. Oncotarget. 2015. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
37. Shi Y, Felley-Bosco E, Marti TM, Orlowski K, Pruschy M, Stahel RA. Activarea indusă de înfometare a semnalizării ATM / Chk2 / p53 sensibilizează celulele canceroase la cisplatină. Cancer BMC. 2012; 12 : 571. doi: 10.1186 / 1471-2407-12-571. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Saleh AD, Simone BA, Palazzo J, Savage JE, Sano Y, Dan T și colab. Restricția calorică crește eficacitatea radiațiilor în cancerul de sân. Ciclul celulei. 2013; 12 (12): 1955–1963. doi: 10.4161 / cc.25016. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Caffa Irene, Longo Valter D., Nencioni Alessio. Postul, plus inhibitori de tirozin kinază în cancer. Îmbătrânire. 2015; 7 (12): 1026–1027. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100857. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Pietrocola F, Pol J, Vacchelli E, Rao S, Enot DP, Baracco EE și colab. Mimeticele de restricție calorică îmbunătățesc imunosurigilarea anticancerigenă. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 147–160. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.05.016. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Thissen JP, Ketelslegers JM, Underwood LE. Reglarea nutrițională a factorilor de creștere de insulină. Endocr Rev. 1994; 15 (1): 80–101. PubMed ] Google Scholar ]
42. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E și colab. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățește indicele chimioterapeutic. Cancer Res. 2010; 70 (4): 1564–1572. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3228. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Hursting SD, Lavigne JA, Berrigan D, Donehower LA, Davis BJ, Phang JM și colab. Interacțiunile dietă-genă la șoarecii cu deficit de p53: factorul de creștere asemănător insulinei ca țintă mecanicistă. J Nutr. 2004; 134 (9): 2482S – 2486S. doi: 10.1093 / jn / 134.9.2482S. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Lee C, Longo VD. Postul și restricția dietetică în protecția celulară și tratamentul cancerului: de la organismele model la pacienți. Oncogene. 2011; 30 (30): 3305–3316. doi: 10.1038 / onc.2011.91. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Kirkwood TB, Shanley DP. Restricții alimentare, evoluție și îmbătrânire. Mech Aging Dev. 2005; 126 (9): 1011–1016. doi: 10.1016 / j.mad.2005.03.021. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Kirkwood TL, Kapahi P, Shanley DP. Evoluție, stres și longevitate. J Anat. 2000; 197 (Pt 4): 587–590. doi: 10.1046 / j.1469-7580.2000.19740587.x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Heilbronn LK, Ravussin E. Restricția și îmbătrânirea caloriilor: revizuirea literaturii și implicațiile pentru studii la om. Am J Clin Nutr. 2003; 78 (3): 361–369. doi: 10.1093 / ajcn / 78.3.361. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Murray MJ, Murray AB. Anorexia infecției ca mecanism de apărare a gazdei. Am J Clin Nutr. 1979; 32 (3): 593–596. doi: 10.1093 / ajcn / 32.3.593. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. MS Exton. Anorexia indusă de infecție: strategie activă de apărare a gazdei. Apetit. 1997; 29 (3): 369–383. doi: 10.1006 / apel.1997.0116. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Giovannucci E, Pollak M, Liu Y, Platz EA, Majeed N, Rimm EB și colab. Predictori nutriționali ai factorului de creștere asemănător insulinei și relațiile lor cu cancerul la bărbați. Epidemiol de cancer Biomark Prev. 2003; 12 (2): 84–89. PubMed ] Google Scholar ]
51. Prisco M, Romano G, Peruzzi F, Valentinis B, Baserga R. Receptori de insulină și IGF-I care semnalizează în protecția împotriva apoptozei. Horm Metab Res. 1999; 31 (2–3): 80–89. doi: 10.1055 / s-2007-978703. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO. Efectele pe termen lung ale caloriei sau restricțiilor proteice asupra concentrației serice a IGF-1 și a IGFBP-3 la om. Îmbătrânirea celulei 2008; 7 (5): 681–687. doi: 10.1111 / j.1474-9726.2008.00417.x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Belfiore A, Malaguarnera R, Vella V, Lawrence MC, Sciacca L, Frasca F, și colab. Izoforme ale receptorului insulinei în fiziologie și boală: o vedere actualizată. Endocr Rev. 2017; 38 (5): 379–431. doi: 10.1210 / er.2017-00073. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Ketelslegers JM, Maiter D, Maes M, Underwood LE, Thissen JP. Reglarea nutrițională a factorului de creștere asemănător insulinei. Metabolism. 1995; 44 (10 Supliment 4): 50–57. doi: 10.1016 / 0026-0495 (95) 90221-X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Henning PC, Scofield DE, Rarick KR, Pierce JR, Staab JS, Lieberman HR și colab. Efectele restricției calorii acute comparativ cu echilibrul caloric asupra răspunsului temporal al sistemului IGF-I. Metabolism. 2013; 62 (2): 179–187. doi: 10.1016 / j.metabol.2012.07.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Snel M, Wijngaarden MA, Bizino MB, van der Grond J, Teeuwisse WM, van Buchem MA, și colab. Indiciile alimentare nu modulează răspunsul neuroendocrin la un post prelungit la bărbații sănătoși. Neuroendocrinologie. 2012; 96 (4): 285–293. doi: 10.1159 / 000336500. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Beauloye V, Willems B. de C, V, SJ sincer, Edery M, Thissen JP . Afectarea semnalizării receptorului GH hepatic prin post. Endocrinologie. 2002; 143 (3): 792–800. doi: 10.1210 / endo.143.3.8692. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Leung KC, Doyle N, Ballesteros M, Waters MJ, Ho KK. Reglarea insulinei a receptorilor de hormoni de creștere hepatică umană: efecte divergente asupra biosintezei și translocării suprafeței. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (12): 4712–4720. PubMed ] Google Scholar ]
59. Yakar S, Liu JL, Stannard B, Butler A, Accili D, Sauer B și colab. Creștere normală și dezvoltare în absența factorului de creștere hepatic asemănător insulinei I. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1999; 96 (13): 7324–7329. doi: 10.1073 / pnas.96.13.7324. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Anzo M, Cobb LJ, Hwang DL, Mehta H, Said JW, Yakar S, și colab. Ștergerea țintită a Igf1 hepatică la șoarecii TRAMP duce la modificări dramatice ale axei de factor de creștere care circulă ca insulina, dar nu reduce progresia tumorii. Cancer Res. 2008; 68 (9): 3342–3349. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-3165. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Wu Y, Yakar S, Zhao L, Hennighausen L, LeRoith. Cancer Res. 2002; 62 (4): 1030–1035. PubMed ] Google Scholar ]
62. Kawaguchi T, Takemura G, Kanamori H, Takeyama T, Watanabe T, Morishita K, și colab. Înfometarea anterioară atenuează cardiotoxicitatea acută a doxorubicinei prin refacerea autofagiei în cardiomiocitele afectate. Cardiovasc Res. 2012; 96 (3): 456–465. doi: 10.1093 / cvr / cvs282. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Withers SS, Kass PH, Rodriguez CO, Jr., Skorupski KA, O’Brien D, Guerrero TA, și colab. , Postul reduce incidența vărsăturilor de tip întârziat asociate cu tratamentul cu doxorubicină la câinii cu limfom. Transl. Oncol. 2014. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
64. Djiogue S, Nwabo Kamdje AH, Vecchio L, Kipanyula MJ, Farahna M, Aldebasi Y, și colab. Rezistență la insulină și cancer: rolul insulinei și al IGF. Rac de endocr relat. 2013; 20 (1): R1 – R17. doi: 10.1530 / ERC-12-0324. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Kalaany NY, Sabatini DM. Tumorile cu activare PI3K sunt rezistente la restricțiile dietetice. Natură. 2009; 458 (7239): 725–731. doi: 10.1038 / nature07782. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Zhang Y, Moerkens M, Ramaiahgari S, de BH, Prețul L, Meerman J, și colab. Creșterea semnalizării receptorului cu factorul de creștere asociat insulinei induce rezistență la antiestrogen prin căile de semnalizare MAPK / ERK și PI3K / Akt. Cancerul de sân Res. 2011; 13 (3): R52. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
67. de Groot S, Charehbili A, van Laarhoven HW, Mooyaart AL, Dekker-Ensink NG, van de Ven S, și colab. Expresia receptorului factorului de creștere asemănător insulinei și IGF1R 3129G> Polimorfismul T sunt asociate cu răspunsul la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții cu cancer de sân: rezultate din studiul NEOZOTAC (BOOG 2010–01). Cancerul de sân Res. 2016; 18 (1): 3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
68. S de Groot RL, MJ Welters, I Ehsan, MP Vreeswijk, VT Smit, H de Graaf, JB Heijns, JE Portielje, AJ van de Wouw, AL Imholz, LW Kessels, S Vrijaldenhoven, A Baars, E Meershoek-Klein Kranenbarg, M Duijm-de Carpentier, E van Leeuwen-Stok, H Putter, VD Longo, JJ van der Hoeven, JW Nortier, H Pijl și JR Kroep . Rezumat P1-15-20: REstricție dietară ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân HER2-negativ: Rezultate finale din studiul DIRECT (BOOG 2013-04) Asociatia Americana pentru Cercetarea Cancerului. 2019.
69. Jiang W, Zhu Z, Thompson HJ. Restricția energetică dietetică modulează activitatea proteinei kinaza activată de AMP, Akt și ținta mamiferului a rapamicinei în carcinoamele mamare, glanda mamară și ficat. Cancer Res. 2008; 68 (13): 5492–5499. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6721. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. DG Hardie. Proteina kinază activată de AMP: un senzor de energie celulară cu rol esențial în tulburările metabolice și în cancer. Biochem Soc Trans. 2011; 39 (1): 1-13. doi: 10.1042 / BST0390001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Mihaylova MM, Shaw RJ. Calea de semnalizare AMPK coordonează creșterea celulelor, autofagie și metabolism. Nat Cell Biol. 2011; 13 (9): 1016–1023. doi: 10.1038 / ncb2329. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Mizushima N. Autofagie: proces și funcție. Gene Dev. 2007; 21 (22): 2861–2873. doi: 10.1101 / gad.1599207. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Kroemer G, Marino G, Levine B. Autofagie și răspunsul la stres integrat. Mol celulă. 2010; 40 (2): 280–293. doi: 10.1016 / j.molcel.2010.09.023. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Vidal AP, Andrade BM, Vaisman F, Cazarin J, Pinto LF, Breitenbach MM și colab. Semnalizarea proteinei kinazei activate de AMP este reglată în cancerul tiroidian papilar. Eur J Endocrinol. 2013; 169 (4): 521–528. doi: 10.1530 / EJE-13-0284. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Zadra G, Batista JL, Loda M. Disecția dublului rol al AMPK în cancer: de la studii experimentale la om. Mol Cancer Res. 2015; 13 (7): 1059-1072. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-15-0068. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Hadad SM, Baker L, Quinlan PR, Robertson KE, Bray SE, Thomson G și colab. Evaluarea histologică a semnalizării AMPK în cancerul de sân primar. Cancer BMC. 2009; 9 : 307. doi: 10.1186 / 1471-2407-9-307. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Leprivier G, Remke M, Rotblat B, Dubuc A, Mateo AR, Kool M, și colab. Kinasa eEF2 conferă rezistență deprivării de nutrienți prin blocarea alungirii traducerii. Cell. 2013; 153 (5): 1064–1079. doi: 10.1016 / j.cell.2013.04.055. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L și colab. Semnificația prognostică a activării AMPK și a efectelor terapeutice ale metforminei în carcinomul hepatocelular. Clin Cancer Res. 2013; 19 (19): 5372–5380. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-0203. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Wang L, Shang Z, Zhou Y, Hu X, Chen Y, Fan Y și colab. Autofagia mediază glioblastomul indus de glicemie indus de înfometare și chimiresistența indusă de coordonarea metabolismului celular, a ciclului celular și a supraviețuirii. Moarte celulară Dis. 2018; 9 (2): 213. doi: 10.1038 / s41419-017-0242-x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Sato K, Tsuchihara K, Fujii S, Sugiyama M, Goya T, Atomi Y și colab. Autofagia este activată în celulele canceroase colorectale și contribuie la toleranța la lipsa de nutrienți. Cancer Res. 2007; 67 (20): 9677–9684. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1462. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. DM Petibone, Majeed W, Casciano DA. Funcția autofagie și relația sa cu patologia, aplicațiile clinice, metabolismul medicamentului și toxicitatea. J Appl Toxicol. 2017; 37 (1): 23–37. doi: 10.1002 / jat.3393. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. van Niekerk G, Hattingh SM, Engelbrecht AM. Eficiență terapeutică sporită la pacienții cu cancer prin post pe termen scurt: conexiunea autofagie. Front Oncol. 2016; 6 : 242. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
83. DeBerardinis RJ, Lum JJ, Hatzivassiliou G, Thompson CB. Biologia cancerului: reprogramarea metabolică a combustibililor și proliferarea celulelor. Metabila celulară. 2008; 7 (1): 11–20. doi: 10.1016 / j.cmet.2007.10.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Ştiinţă. 2009; 324 (5930): 1029–1033. doi: 10.1126 / știință.1160809. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Lankelma J, Kooi B, Krab K, Dorsman JC, Joenje H, Westerhoff HV. Un motiv de post intermitent pentru a suprima trezirea tumorilor la sân inactiv. Biosystems. 2015; 127 : 1–6. doi: 10.1016 / j.biosystems.2014.11.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Kusuoka O, Fujiwara-Tani R, Nakashima C, Fujii K, Ohmori H, Mori T, și colab. Restricția intermitentă de calorii îmbunătățește tranziția epitelial-mezenchimală prin alterarea metabolismului energetic într-un model de tumoră de șoarece. Int J Oncol. 2018; 52 (2): 413–423. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
87. Chen Y, Jungsuwadee P, Vore M, Butterfield DA, St Clair DK. Deteriorarea colaterală în chimioterapia cancerului: stres oxidativ în țesuturile neargumentate. Mol Interv. 2007; 7 (3): 147–156. doi: 10.1124 / mi.7.3.6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Veech RL. Efecte estetice cetonice asupra metabolismului și transcrierii. J Lipid Res. 2014; 55 (10): 2004–2006. doi: 10.1194 / jlr.R046292. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal LL, Donnelly JP, Kearney N, și colab. Actualizarea 2010 a liniilor directoare EORTC pentru utilizarea factorului de stimulare a colonului granulocitelor pentru a reduce incidența neutropeniei febrile induse de chimioterapie la pacienții adulți cu tulburări limfoproliferative și tumori solide. Eur J Cancer. 2011; 47 (1): 8–32. doi: 10.1016 / j.ejca.2010.10.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Marij J. Welters, Tetje C. van der Sluis, Hélène van Meir, Nikki M. Loof, Vanessa J. van Ham, Suzanne van Duikeren și colab. Vaccinarea în timpul epuizării celulelor mieloide prin chimioterapia cancerului favorizează răspunsuri solide ale celulelor T. Sci Transl Med. 2016. [ PubMed ]
91. Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G, și colab. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și Healthspan. Metabila celulară. 2015; 22 (1): 86–99. doi: 10.1016 / j.cmet.2015.05.012. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Wing EJ, Stanko RT, Winkelstein A, Adibi SA. Mecanisme efectoare imunitare îmbunătățite de post la subiecți obezi. Am J Med. 1983; 75 (1): 91–96. doi: 10.1016 / 0002-9343 (83) 91172-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Englert JM, Powell JD. Dureri de foame: stimularea apetitului sistemului imunitar pentru cancer. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 13–15. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.06.019. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Di Biase S, Lee C, Brandhorst S, Manes B, Buono R, Cheng CW și colab. Dieta cu imitare a postului reduce HO-1 pentru a promova citotoxicitatea tumorii mediată de celulele T. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 136–146. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.06.005. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Jensen TL, Kiersgaard MK, Sorensen DB, Mikkelsen LF. Postul șoarecilor: o recenzie. Lab Anim. 2013; 47 (4): 225–240. doi: 10.1177 / 0023677213501659. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Bhaskaran K, Douglas I, Forbes H. dos-Santos-Silva I, Leon DA, Smeeth L. indicele de masă corporală și riscul de 22 de cancere specifice: un studiu de cohortă bazat pe populație de 5,24 milioane de adulți din Marea Britanie. Lancet. 2014; 384 (9945): 755–765. doi: 10.1016 / S0140-6736 (14) 60892-8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Chan DS, Vieira AR, Aune D, Bandera EV, Greenwood DC, McTiernan A și colab. Indicele de masă corporală și supraviețuirea la femeile cu revizuire sistematică a cancerului de sân și metaanaliză a 82 de studii de urmărire. Ann Oncol. 2014; 25 (10): 1901–14. doi: 10.1093 / annonc / mdu042. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Rowlands MA, Gunnell D, Harris R, Vatten LJ, Holly JM, Martin RM. Circularea peptidelor cu factor de creștere a insulinei și a riscului de cancer de prostată: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int J Rac. 2009; 124 (10): 2416–2429. doi: 10.1002 / ijc.24202. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. H. endogen colaborativ pentru cancerul de sân G, cheie TJ, Appleby PN, reeves GK, Roddam AW . Factorul de creștere asemănător insulinei (IGF1), proteina de legare la IGF 3 (IGFBP3) și riscul de cancer la sân: analiza individuală a datelor comune a 17 studii prospective. Lancet Oncol. 2010; 11 (6): 530–542. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70095-4. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Ferroni P, Riondino S, Laudisi A, Portarena I, Formica V, Alessandroni J, și colab. Pre-tratamentul nivelului de insulină ca factor prognostic pentru evoluția cancerului de sân. Oncolog. 2016; 21 (9): 1041–1049. doi: 10.1634 / theoncologist.2015-0462. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Duggan C, Wang CY, Neuhouser ML, Xiao L, Smith AW, Reding KW, și colab. Asocieri ale factorului de creștere asemănător insulinei și factorului de creștere asemănător insulinei care leagă proteina-3 cu mortalitatea la femeile cu cancer de sân. Int J Rac. 2013; 132 (5): 1191–1200. doi: 10.1002 / ijc.27753. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. Meyerhardt JA, PJ Catalano, DG Haller, Mayer RJ, Macdonald JS, Benson AB, al treilea și colab. Impactul diabetului zaharat asupra rezultatelor la pacienții cu cancer de colon. J Clin Oncol. 2003; 21 (3): 433–440. doi: 10.1200 / JCO.2003.07.125. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, CD Saudek, Grossman SA. Asociere între hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Clin Oncol. 2009; 27 (7): 1082–1086. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.1098. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. van Kruijsdijk RC, van der Wall E, Visseren FL. Obezitate și cancer: rolul țesutului adipos disfuncțional. Epidemiol de cancer Biomark Prev. 2009; 18 (10): 2569–2578. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-09-0372. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Vella Veronica, Milluzzo Agostino, Scalisi Nunzio, Vigneri Paolo, Sciacca Laura. Izoforme pentru receptorul insulinei în cancer. Revista internațională de științe moleculare. 2018; 19 (11): 3615. doi: 10.3390 / ijms19113615. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
106. Pollak M. Insulina, factori de creștere asemănători insulinei și neoplazie. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 (4): 625–638. doi: 10.1016 / j.beem.2008.08.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW., Jr Obezitatea este asociată cu acumularea de macrofage în țesutul adipos. J Clin Invest. 2003; 112 (12): 1796–1808. doi: 10.1172 / JCI200319246. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
108. Johnstone AM. Postul – dieta finală? Obes Rev. 2007; 8 (3): 211–222. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2006.00266.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
109. Folin O, Denis W. La înfometare și obezitate, cu referire specială la acidoză. J Biol Chem. 1915; 21 : 183–192. Academic Google ]
110. Stewart WK, Fleming LW. Caracteristici ale unui post terapeutic de succes cu durata de 382 zile. Postgrad Med J. 1973; 49 (569): 203-209. doi: 10.1136 / pgmj.49.569.203. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
111. Thomson TJ, Runcie J, Miller V. Tratamentul obezității prin post total până la 249 de zile. Lancet. 1966; 2 (7471): 992–996. doi: 10.1016 / S0140-6736 (66) 92925-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
112. BLOOM WL. Postul ca introducere în tratamentul obezității. Metabolism. 1959; 8 (3): 214–220. PubMed ] Google Scholar ]
113. Drenick Ernst J., Smith Roger. Reducerea greutății prin înfometare prelungită. Medicină postuniversitară. 1964; 36 (6): A-95-A-100. doi: 10.1080 / 00325481.1964.11695378. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
114. Franc¸oise Wilhelmi de Toledo FG, Audrey Bergouignan,, Stefan Drinda AM . Siguranța, îmbunătățirea sănătății și bunăstarea pe parcursul unei perioade de post de 4 până la 21 de zile într-un studiu de observație, inclusiv 1422 de subiecți. Plus unu. 2019. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
115. Spencer IO. Moartea în timpul înfometării terapeutice pentru obezitate. Lancet. 1968; 1 (7555): 1288–1290. doi: 10.1016 / S0140-6736 (68) 92299-X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
116. Cubberley Peter T., Polster Sheldon A., Schulman Charles L. Acidoza lactică și moartea după tratamentul obezității prin post. New England Journal of Medicine. 1965; 272 (12): 628–630. doi: 10.1056 / NEJM196503252721208. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
117. Runcie J, Thomson TJ. Înfometarea prelungită – o procedură periculoasă? Br Med J. 1970; 3 (5720): 432–435. doi: 10.1136 / bmj.3.5720.432. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
118. Brazg J, Ruest A, Law S, Bosoy D. Un post terapeutic pentru limfom care duce la encefalopatia Wernicke. J Emerg Med. 2015; 49 (4): 471–474. doi: 10.1016 / j.jemermed.2015.03.022. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
119. Douillard C, Mențiunea K, Dobbelaere D, Wemeau JL, Saudubray JM, Vantyghem MC. Hipoglicemie legată de bolile metabolice moștenite la adulți. Orfanat J Rare Dis. 2012; 7 : 26. doi: 10.1186 / 1750-1172-7-26. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
120. Goldhamer AC, Lisle DJ, Sultana P, Anderson SV, Parpia B, Hughes B și colab. Postul supravegheat doar cu apă, în tratamentul hipertensiunii arteriale. J Complement alternativ Med. 2002; 8 (5): 643–650. doi: 10.1089 / 107555302320825165. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
121. Cahill GF, Jr, Owen OE. Înfometarea și supraviețuirea. Trans Am Clin Climatol Asoc. 1968; 79 : 13–20. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
122. Michalsen A, Hoffmann B, Moebus S, Backer M, Langhorst J, Dobos GJ. Încorporarea terapiei cu repaus într-un cabinet de medicamente integrative: evaluarea rezultatelor, siguranței și efectelor asupra aderenței stilului de viață într-un studiu de cohortă prospectiv. J Complement alternativ Med. 2005; 11 (4): 601–607. doi: 10.1089 / acm.2005.11.601. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
123. Han K, Nguyen A, Traba J, Yao X, Kaler M, Huffstutler RD și colab. Un studiu-pilot pentru a investiga efectele de imunitate modulatoare a postului în astmaticele ușoare naive cu steroizi. J Immunol. 2018; 201 (5): 1382–1388. doi: 10.4049 / jimmunol.1800585. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
124. Wei Min, Brandhorst Sebastian, Shelehchi Mahshid, Mirzaei Hamed, Cheng Chia Wei, Budniak Julia, Groshen Susan, Mack Wendy J., Guen Esra, Di Biase Stefano, Cohen Pinchas, Morgan Todd E., Dorff Tanya, Hong Kurt, Michalsen Andreas, Laviano Alessandro, Longo Valter D. Dieta care imită dieta și markeri / factori de risc pentru îmbătrânire, diabet, cancer și boli cardiovasculare. Știință medicina translațională. 2017; 9 (377): eaai8700. doi: 10.1126 / scitranslmed.aai8700. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
125. Zhan C, Dai X, Shen G, Lu X, Wang X, Lu L și colab. Postul preoperator pe termen scurt protejează leziunile hepatice la pacienții supuși hepatectomiei. Ann Transl Med. 2018; 6 (23): 449. doi: 10.21037 / atm.2018.10.64. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
126. Grundmann F, Muller RU, Reppenhorst A, Hulswitt L, MR Spath, Kubacki T și colab. Restricția preoperatorie a caloriilor pe termen scurt pentru prevenirea leziunilor acute ale rinichilor după chirurgia cardiacă: un studiu randomizat, controlat, cu etichetă deschisă, pilot. J Am Heart Assoc. 2018; 7 (6). Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
127. Cahill G, Jr, Felig P, Owen O, Wahren J. Adaptare metabolică la înfometarea prelungită la om. Nord Med. 1970; 83 (3): 89. PubMed ] Google Scholar ]
128. Ho KY, Veldhuis JD, Johnson ML, Furlanetto R, Evans WS, Alberti KG și colab. Postul îmbunătățește secreția de hormoni de creștere și amplifică ritmurile complexe ale secreției de hormoni de creștere la om. J Clin Invest. 1988; 81 (4): 968–975. doi: 10.1172 / JCI113450. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
129. Norrelund H. Rolul metabolic al hormonului de creștere la om, cu referire specială la post. Creșterea Hormonului IGF Res. 2005; 15 (2): 95–122. doi: 10.1016 / j.ghir.2005.02.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
130. Moller L, Dalman L, Norrelund H, Billestrup N, Frystyk J, Moller N, și colab. Impactul postului asupra semnalizării și acțiunii hormonului de creștere în mușchi și grăsimi. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (3): 965–972. doi: 10.1210 / jc.2008-1385. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
131. de Groot S, Vreeswijk MP, Welters MJ, Gravesteijn G, Boei JJ, Jochems A, și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. BMC. Cancer. 2015; 15: 652. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
132. Maccario M, Aimaretti G, Grottoli S, Gauna C, Tassone F, Corneli G, și colab. Efectele postului de 36 de ore pe axa GH / IGF-I și parametrii metabolici la pacienții cu obezitate simplă. Comparație cu subiecți normali și pacienți hipopituitari cu deficiență severă de GH. Int. J Obes Relat Metab Disord. 2001; 25 (8): 1233–1239. doi: 10.1038 / sj.ijo.0801671. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
133. Cotterill Andrew M., Holly Jeffrey MP, Wass John AH Reglarea proteinei de legare a factorului de creștere asociată insulinei (IGFBP) -1 în timpul postului prelungit. Endocrinologie clinică. 1993; 39 (3): 357–362. doi: 10.1111 / j.1365-2265.1993.tb02377.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
134. Boelen A, Wiersinga WM, Fliers E. Modificări induse de post în axa hipotalamus-hipofizar-tiroidian. Glanda tiroida. 2008; 18 (2): 123–129. doi: 10.1089 / tău.2007.0253. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
135. Badar T, Ismail A, AlShanqeeti A. Siguranța și fezabilitatea postului musulman în timpul chimioterapiei. IOSR Journal of Pharmacy. 2014.
136. Safdie Fernando M., Dorff Tanya, Quinn David, Fontana Luigi, Wei Min, Lee Changhan, Cohen Pinchas, Longo Valter D. Postul și tratamentul cancerului la om: Un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire. 2009; 1 (12): 988–1007. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100114. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
137. Dorff TB, Groshen S, Garcia A, Shah M, Tsao-Wei D, Pham H, și colab. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. Cancer BMC. 2016; 16 : 360. doi: 10.1186 / s12885-016-2370-6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
138. Bauersfeld SP, Kessler CS, Wischnewsky M, Jaensch A, Steckhan N, Stange R și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. Cancer BMC. 2018; 18 (1): 476. doi: 10.1186 / s12885-018-4353-2. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
139. Raffaghello L, Safdie F, Bianchi G, Dorff T, Fontana L, Longo VD. Postul și protecția chimioterapică diferențiată la pacienți. Ciclul celulei. 2010; 9 (22): 4474–4476. doi: 10.4161 / cc.9.22.13954. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
140. Bouhlel E, Zaouali M, Miled A, Tabka Z, Bigard X, postul Shephard R. Ramadan și axa GH / IGF-1 a bărbaților instruiți în timpul exercițiului submaximal. Ann Nutr Metab. 2008; 52 (4): 261–266. doi: 10.1159 / 000140517. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
141. Inder WJ, Jang C, Obeyesekere VR, Alford FP . Administrarea de dexetazonă inhibă expresia mușchilor scheletici a receptorului androgenilor și IGF-1 – implicații pentru miopatia indusă de steroizi. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2010; 73 (1): 126-32. PubMed ]
142. Veldhuis JD, Lizarralde G, Iranmanesh A. Efectele divergente ale excesului de glucocorticoizi pe termen scurt asupra axelor gonadotrope și somatotrope la bărbații normali. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74 (1): 96–102. PubMed ] Google Scholar ]
143. Levolger S, van den Engel S, Ambagtsheer G, JNM IJ, de Bruin RWF. Restricția calorică este asociată cu păstrarea forței musculare în cachexia cancerului experimental. Îmbătrânire (Albany NY) 2018; 10 (12): 4213–4223. doi: 10.18632 / îmbătrânire.101724. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR sunt furnizate aici, prin intermediul BioMed Central

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6530042/

Impactul postului intermitent asupra proceselor de sănătate și a bolilor

Abstract

Oamenii din societățile moderne consumă de obicei alimente de cel puțin trei ori pe zi, în timp ce animalele de laborator sunt hrănite ad libitum. Supraconsumarea alimentelor cu astfel de moduri de alimentație duce adesea la morbidități metabolice (rezistență la insulină, acumularea excesivă de grăsime viscerală etc.), în special atunci când este asociată cu un stil de viață sedentar. Deoarece animalele, inclusiv oamenii, au evoluat în medii în care alimentele erau relativ rare, au dezvoltat numeroase adaptări care le-au permis să funcționeze la un nivel ridicat, atât fizic, cât și cognitiv, atunci când sunt într-o stare lipsită de alimente. Postul intermitent (IF) cuprinde modele de alimentație în care indivizii parcurg perioade prelungite de timp (de exemplu, 16–48h) cu un aport mic sau deloc de energie, cu perioade de intervenție normală a alimentelor, în mod recurent. Folosim termenul de post periodic (PF) pentru a ne referi la post intermitent IF cu perioade de dietă care imita postul sau cu post care durează de la 2 la 21 de zile sau mai mult. La șobolani și șoareci de laborator IF și PF au efecte benefice profunde asupra multor indici diferiți de sănătate și, în mod important, pot combate procesele bolii și pot îmbunătăți rezultatul funcțional în modele experimentale ale unei game largi de tulburări legate de vârstă, inclusiv diabet, boli cardiovasculare, cancere și tulburări neurologice, cum ar fi boala Alzheimer Boala Parkinson și accident vascular cerebral. Studii de IF (de exemplu, 60% restricție energetică în 2 zile pe săptămână sau în fiecare două zile), PF (de exemplu, o dietă de 5 zile care asigură 750–1100 kcal) și hrănire limitată de timp (TRF; limitarea perioadei zilnice de consum alimentar la 8 ore sau mai puțin) la subiecții umani normali și supraponderali au demonstrat eficacitate pentru pierderea în greutate și îmbunătățiri în mai mulți indicatori de sănătate, inclusiv rezistența la insulină și reducerea factorilor de risc pentru bolile cardiovasculare. Mecanismele celulare și moleculare prin care IF îmbunătățește sănătatea și combate procesele bolii implică activarea căilor de semnalizare a răspunsului la stres adaptiv, care îmbunătățesc sănătatea mitocondrială, repararea ADN-ului și autofagia. PF promovează, de asemenea, regenerarea pe bază de celule stem, precum și efectele metabolice de lungă durată. Studiile clinice controlate aleatoriu ale IF față de PF și restricția de energie continuă izoenergetică la subiecții umani vor fi necesare pentru a stabili eficacitatea IF în îmbunătățirea sănătății generale și prevenirea și gestionarea bolilor majore ale îmbătrânirii.

1. Introducere

Supraviețuirea și succesul reproducător al tuturor organismelor depinde de capacitatea lor de a obține hrană. În consecință, animalele au evoluat adaptări comportamentale și fiziologice care le permit să supraviețuiască perioadelor de insuficiență sau absență alimentară. Atunci când hrana nu este disponibilă pentru perioade de timp îndelungate, unele organisme devin latente; de exemplu, drojdia intră într-o fază staționară, nematodele intră în starea dauer și veverițele măcinate și unii urși hibernează ( Calixto, 2015 ). Mamiferele au organe, cum ar fi ficatul și țesutul adipos, care funcționează ca depozite de energie care permit postul / înfometarea pentru diferite perioade de timp, în funcție de specie. Important, sistemele metabolice, endocrine și nervoase au evoluat în moduri care au permis niveluri ridicate de performanță fizică și mentală atunci când sunt în post. În acest articol analizăm studiile asupra efectelor regimurilor de diete de post intermitent (IF), care includ modele de alimentație în care indivizii parcurg perioade de timp prelungite (de exemplu, 16–48h) cu un aport energetic mic sau deloc, cu perioade intervenite de alimente normale. aportul, în mod recurent. Pentru a distinge studiile perioadelor de post frecvente pe termen scurt de studiile cu perioade de post mai puțin frecvente, dar mai lungi, folosim termenul de post periodic (PF) pentru a ne referi la IF cu perioade de post sau „diete cu imitare a postului” (FMD) care durează de la 2 până la mai mult de 21 sau mai multe zile. Termenul de hrănire cu timp limitat (TRF) este utilizat pentru a descrie un model de alimentație în care aportul alimentar este limitat la un interval de timp de 8 ore sau mai puțin în fiecare zi. Studiile efectuate asupra animalelor de laborator au elucidat mecanismele celulare și moleculare prin care indivizii răspund la post în moduri care le pot crește starea generală și rezistența la accidentare și o gamă largă de boli ( Longo și Mattson, 2014 ). Studiile controlate randomizate recente la subiecți umani au demonstrat că IF, inclusiv dietele care imită unele aspecte ale afecțiunilor bolnave, sunt realizabile la om și îmbunătățesc mulți indicatori de sănătate la persoanele sănătoase și la cei cu unele boli cronice.

În acest articol ne concentrăm pe studii asupra efectelor IF, inclusiv PF și FMD, asupra animalelor și oamenilor. Exemple de diete specifice IF includ: postul complet în fiecare zi ( Bruce-Keller și colab., 1999 ; Anson și colab., 2003 ); 70% restricție energetică în fiecare zi ( Johnson și colab., 2007 ; Varady și colab., 2015 ); consumând doar 500–700 cal două zile consecutive / săptămână ( Harvie și colab., 2011 ); și restricționarea consumului alimentar la o perioadă de 6–8 ore zilnic, care a fost denumită și „hrănire cu timp limitat” (TRF) ( Chaix și colab., 2014 ). Exemple de PF includ un FMD de 4-5 zile ( Brandhorst și colab., 2015 ), 2-5 zile de post numai cu apă ( Raffaghello și colab., 2008 ; Safdie și colab., 2009 ) și 7 zile de FMD ( Choi și colab., 2016 ). Marea majoritate a studiilor efectuate pe animale IF au implicat fie post alternativ de zi sau TRF, iar cele mai randomizate studii umane controlate au implicat fie restricții energetice de 60–75% (500–800 kcal) în zile alternative sau 2 zile consecutive / săptămână. Rar a fost comparat mai mult de un regim IF în cadrul aceluiași studiu, și astfel nu este încă posibil să se facă concluzii clare cu privire la faptul dacă un regim este superior altuia în ceea ce privește îmbunătățirea sănătății și rezistenței la boli.

Deși rezultatele pot diferi cantitativ în funcție de tipul de model IF și de speciile studiate, toate regimurile IF descrise în paragraful precedent au ca rezultat mai multe modificări metabolice fundamentale care definesc o perioadă de post, inclusiv: menținerea nivelului glicemiei în intervalul normal scăzut , epuizarea sau reducerea depozitelor de glicogen, mobilizarea acizilor grași și generarea de cetone, o reducere a leptinei circulante și creșterea adesea a nivelurilor de adiponectină ( Johnson et al., 2007 ; Wan și colab., 2010 ) ( Fig. 1 ). Modificările comportamentale care apar în perioada de repaus a dietelor IF includ alertă / excitare crescută și acuitate mentală crescută ( Fond și colab., 2013 ). Așa cum descriam în secțiunile următoare ale acestui articol, atât trecerea metabolică la utilizarea cetonelor, cât și răspunsurile adaptative ale creierului și ale sistemului nervos autonom la privarea de alimente, joacă roluri majore în efectele de stimulare a fitness-ului și reducerea bolilor IF. Deoarece aportul general de calorii este adesea redus în timpul IF (de exemplu, aportul săptămânal de calorii la un individ pe dieta „5: 2” este redus cu 25%; Harvie și colab., 2011 , 2013a ) este important să știm dacă și la ce măsura în care răspunsurile fiziologice la IF sunt mediate de restricția calorică totală (CR). În unele studii efectuate pe animale sau subiecți umani, grupurile menținute pe dietele IF sau izocoreice CR au fost comparate direct și, în aceste cazuri, vom descrie asemănările și diferențele. În caz contrar, nu vom examina studiile de CR, care sunt mult mai numeroase decât studiile IF, și au fost revizuite recent în altă parte ( Speakman și Mitchell, 2011 ; Mercken et al., 2012 ; Longo și colab., 2015 ). Trebuie menționat, totuși, că metoda cea mai frecvent utilizată pentru CR zilnic în studiile de laborator cu rozătoare (hrănire zilnică limitată) este de fapt o formă de IF / TRF. Astfel, animalele sunt adăpostite singure, iar cantitatea medie de alimente consumate în fiecare zi când animalele sunt hrănite ad libitum este desemnată aportul alimentar ad libitum. Animalele sunt apoi alocate aleatoriu controlului ad libitum și grupelor CR, animalele din grupa CR fiind hrănite cu un procent desemnat din aportul lor normal de libitum (de obicei 60–80%; adică, 20–40% CR). Animalelor de la CR le este în mod normal furnizata zilnic sau, în unele cazuri de trei ori pe săptămână, mâncare într-o porție ( Pugh și colab., 1999 ). Cu toate acestea, în aceste condiții, animalele de pe CR consumă deseori întreaga repartizare într-o perioadă de câteva ore de la primirea alimentului și, în consecință, acestea postesc intermitent pentru perioade de timp prelungite de (de exemplu, 16-20 ore când sunt hrănite zilnic sau 36 h sau mai mult când sunt hrăniți de trei ori pe săptămână). Contribuțiile relative ale IF și CR la extinderea duratei de viață și efectele de îmbunătățire a sănătății raportate în studiile de restricție calorică standard în aceste studii de laborator nu au fost cercetate și, prin urmare, reprezintă un decalaj major de cunoștințe în acest domeniu de cercetare. Aici ne vom concentra asupra IF ca rol al PF / FMDs asupra longevității și a bolilor la animalele de laborator și la oameni. Pentru recenzii recente mai cuprinzătoare asupra efectelor fiziologice și ale modificării bolilor postului la nivel celular și molecular, cititorul se referă la Longo și Mattson (2014) și Longo și Panda (2016) .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms831290f1.jpg

Exemple de influență a tiparelor alimentare asupra nivelurilor de glucoză la cetone în sânge. Săgețile roșii indică timpul consumului alimentelor / meselor pe parcursul unei perioade de 2 zile. A. Acesta este un exemplu de model alimentar tipic în majoritatea țărilor industrializate. În fiecare zi persoana mănâncă micul dejun, prânzul și cina și o gustare târziu seara. La fiecare masă, nivelurile de glucoză sunt crescute și apoi se întorc spre nivelul de bază pe o perioadă de câteva ore. Nivelurile cetonice rămân scăzute, deoarece depozitele de glicogen hepatic nu sunt niciodată epuizate. B. Acesta este un exemplu de post într-o zi, urmat de o zi de hrănire cu trei mese. În timpul postului, nivelurile de glucoză rămân în intervalul normal scăzut, iar nivelurile cetonice (β-hidroxibutirat și acetoacetat) cresc progresiv, apoi scad atunci când prima masă este consumată în a doua zi. C. Acesta este un exemplu de model alimentar în care toate alimentele sunt consumate într-un interval de 6 ore în fiecare zi. Nivelurile de glucoză sunt crescute în timpul și timp de câteva ore după perioada de 6 ore a consumului alimentar și apoi rămân scăzute pentru 16 ore ulterioare până când consumul alimentar a doua zi. Cetonele sunt crescute în ultimele 6–8 ore din perioada 18 de post.

2. IF și indicatori de sănătate la animalele de laborator

Studiile de IF la animale compară de obicei un grup de control alimentat ad libitum cu un grup IF; în unele cazuri, un grup (e) CR zilnic este, de asemenea, inclus. Șobolanii și șoarecii de laborator de control sunt, de asemenea, în mod obișnuit sedentari, care, împreună cu hrănirea ad libitum și un mediu de stimulare, îi face mai degrabă ca niște „cartofi canapea” stereotipici umani ( Martin și colab., 2010 ). Acest lucru este important să țineți cont atunci când se încearcă extrapolarea datelor din studiile IF la animale la oameni, în special atunci când se iau în considerare efectele potențiale ale IF în rândul subiecților umani cu greutate normală. Cele două regimuri IF importante care au fost aplicate rozătoarelor de laborator sunt postul alternativ de zi (ADF) și TRF. Când sunt menținuți într-o dietă ADF, șobolanii și șoarecii prezintă greutăți ale corpului mai mici decât controalele alimentate cu libitum, mărimea reducerii greutății corporale variază de la 5 la 10% până la 25-30% în funcție de tulpina animalului ( Goodrick și colab., 1983 ; Anson și colab., 2003 ; Wan și colab., 2003 ). Poate că primele dovezi conform cărora IF poate furniza beneficii de sănătate pe scară largă au provenit de la studii în care șobolanii menținuți în ADF începând de când erau mici trăiau aproape de două ori mai mult decât șobolanii într-o dietă ad libitum ( Goodrick și colab., 1982 ). Când ADF a fost inițiată la vârsta mijlocie, șobolanii au trăit cu 30–40% mai mult decât șobolanii hrăniți ad libitum, iar această prelungire a vieții ar putea fi sporită și mai mult prin exercitarea periodică ( Goodrick și colab., 1983 ). ADF are ca rezultat și conservarea funcției cognitive și a funcției senzoriale – motorii în timpul îmbătrânirii la rozătoare ( Singh și colab., 2015 ). Un efect anti-îmbătrânire al IF pare să fie conservat în mod evolutiv, deoarece IF crește durata de viață la specii inferioare, cum ar fi nematode ( Uno și colab., 2013 ).

Au fost descrise multiple efecte ale IF asupra compoziției corpului și a metabolismului energetic. O reducere a nivelului de grăsime, în special grăsimea viscerală și reținerea masei slabe are loc la șobolani sau șoareci menținuți în ADF ( Varady și colab., 2007 ; Gotthardt și colab., 2016 ). Raportul de masă slabă / masă de grăsime este, în general, mai mare la animalele care urmează o dietă ADF, comparativ cu cele din dietele CR cu 30-40% ( Gotthardt și colab., 2016 ). Într-un studiu, șoarecii pe o dietă ADF au menținut greutăți corporale similare cu cele ale șoarecilor alimentați ad libitum, dar, cu toate acestea, prezintă îmbunătățiri semnificative ale metabolismului glucozei (niveluri reduse de glucoză și insulină) și mobilizarea acizilor grași (niveluri crescute de β-hidroxibutirat) care au fost la fel de mari sau chiar mai mari decât șoarecii la o dietă de 40% CR ( Anson și colab., 2003 ). Temperatura corpului este semnificativ mai scăzută în zilele de repaus în comparație cu zilele de hrănire ( Wan și colab., 2003 ). În numeroase studii efectuate la animale și om, IF crește sensibilitatea la insulină și îmbunătățește toleranța la glucoză ( Gotthardt și colab., 2016 ). La șoareci hiperfagici și obezi ca urmare a factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF), insuficiență de hap, ADF inversează rezistența la insulină și reduce nivelurile circulante ale insulinei și leptinei ( Duan și colab., 2003a ). IF îmbunătățește, de asemenea, reglarea la glucoză / sensibilitatea la insulină la șoarecii pitici Ames de lungă durată și la șoarecii mutanți ai receptorului hormonului de creștere, care demonstrează efecte benefice ale IF la animalele care mențin o greutate corporală scăzută în timpul îmbătrânirii ( Arum și colab., 2014 ). Este interesant și, spre deosebire de CR, SIRT1 poate să nu joace roluri majore în adaptările fiziologice la ADF ( Boutant și colab., 2016 ). Cu toate acestea, în timp ce marea majoritate a studiilor privind IF asupra rozătoarelor au demonstrat numeroase îmbunătățiri ale indicatorilor de sănătate și protecție împotriva diferitelor boli (vezi mai jos), au fost raportate efecte adverse ale IF în unele modele de rozătoare. De exemplu, un studiu a descoperit că șobolanii menținuți într-o dietă ADF timp de o lună aveau o toleranță îmbunătățită la glucoză, în timp ce șobolanii menținuți pe ADF timp de 8 luni aveau toleranță la glucoză ( Cerqueira et al., 2011 ). Șobolanii pe IF din ultimul studiu au menținut o greutate corporală mai mică decât șobolanii alimentați ad libitum, iar mecanismul responsabil pentru intoleranța aparentă la glucoză, în ciuda reducerii greutății corporale nu a fost stabilit. S-a raportat, de asemenea, că IF are efecte adverse asupra metabolismului glucozei la șoarecii hipercolesterolemici (cu deficit de receptor lipoprotein cu densitate joasă) ( Dorighello et al., 2014 ), în contrast cu efectele benefice clare ale ADF asupra metabolismului lipidelor și glucozei la rozătoarele de tip sălbatic și subiecți umani ( Varady și colab., 2009a , 2009b ).

Mai multe modificări ale hormonilor circulanți au fost documentate în studiile efectuate la animale cu IF. Nivelurile de leptină și insulină care circulă sunt reduse, iar nivelurile de adiponectină sunt crescute la animale pe o dietă ADF ( Duan și colab., 2003a ; Varady și colab., 2010 ; Wan și colab., 2010 ). Nivelurile de corticosteron sunt crescute semnificativ la șobolani ca răspuns la ADF ( Wan și colab., 2003 ), dar, spre deosebire de stresul cronic incontrolabil (de exemplu, stresul psihosocial), corticosteronul nu afectează în mod negativ neuronii din creierul animalelor din ADF. S-a demonstrat că stresul cronic necontrolat reduce expresia receptorului mineralocorticoid (MR), în timp ce nivelurile receptorului glucocorticoid (GR) sunt susținute, în neuronii hipocampali, ceea ce crește vulnerabilitatea neuronilor la stresul excitotoxic și metabolic ( McEwen, 2007 ). Pe de altă parte, IF reduce expresia GR în timp ce susține MR, ceea ce ar fi de așteptat să promoveze plasticitatea sinaptică și rezistența la stres neuronal ( Lee și colab., 2000 ; Stranahan și colab., 2010 ). S-a raportat că ADF afectează nivelurile de hormoni sexuali și funcția gonadală la șobolani, nivelurile de testosteron crescând la bărbați, dar nu și la femei, și au modificat semnificativ expresia genelor la gonadele bărbaților, comparativ cu femeile ( Martin și colab., 2009 ).

Sistemul cardiovascular de șobolani și șoareci răspunde la IF într-o manieră foarte similară cu răspunsurile sale la antrenamentele de exerciții aerobe ( Scheuer și Tipton, 1977 ). În termen de o săptămână de la inițierea ADF la șobolani, ritmul cardiac în repaus și tensiunea arterială sunt semnificativ reduse, continuă să scadă până la 2 săptămâni și rămân reduse atât în ​​zilele de post cât și în zilele de hrănire ( Wan și colab., 2003 ). Cu toate acestea, în 1-2 săptămâni după revenirea la o dietă ad libitum, ritmul cardiac al șobolanilor care au fost anterior la o dietă ADF revine la nivelurile de dietă pre-ADF indicând că beneficiul pentru sănătatea cardiovasculară nu este susținut mult peste perioada IF ( Mager et al. 2006 ). Reducerea frecvenței cardiace ca răspuns la IF este mediată de creșterea tonusului parasimpatic, și anume, de activitatea crescută a neuronilor colinergici auto-diovagali ai trunchiului de creier ( Mager și colab., 2006 ; Wan și colab., 2014 ). Aceste efecte ale IF asupra frecvenței cardiace nu sunt pur și simplu rezultatul restricției calorice, deoarece șobolanii menținuți la ADF sunt doar restricționate moderat de calorii (10-20%) și prezintă totuși reduceri mai mari ale ritmului cardiac în repaus decât la șoarecii cu 40% calorii zilnice. restricție ( Mager și colab., 2006 ). Semnalarea BDNF crescută este cunoscută ca răspuns atât la exerciții fizice, cât și la IF, iar BDNF poate reduce ritmul cardiac prin creșterea activității neuronilor cardiovasculari ai trunchiului cerebral ( Wan și colab., 2014 ). Datele disponibile sugerează, așadar, un scenariu în care IF-ul și exercițiul stimulează semnalizarea BDNF care, la rândul său, are ca rezultat îmbunătățirea activității în neuronii colinergici cu trunchi de creier și o consecință a reducerii ritmului cardiac în repaus și a tensiunii arteriale și o variabilitate crescută a ritmului cardiac. S-a dovedit că, de asemenea, IF îmbunătățește adaptarea la stresul cardiovascular la modelele de șobolani de stres necontrolat ( Wan și colab., 2003 ). Efectele remarcabil de similare ale exercițiului fizic și ale IF asupra ritmului cardiac și a tensiunii arteriale sugerează că ambele tipuri de provocări bioenergetice intermitente pot promova sănătatea și starea de fitness cardiovasculare optime.

IF are efecte asupra comportamentului animalului și a ritmurilor circadiene care pot avea un impact asupra sănătății generale și a longevității. Metabolizarea energiei este reglată într-o manieră circadiană, așa cum este indicat de oscilațiile circadiene în toți hormonii majori de reglare a energiei, inclusiv insulina, leptina, corticosteronul și adiponectina ( Ramsey și Bass, 2011 ). Momentul mesei poate avea o influență majoră asupra ritmurilor circadiene și IF poate schimba aspectele circadiene ale comportamentului (de exemplu, nivelurile de activitate). De exemplu, atunci când hrana este asigurată doar câteva ore la un moment dat în fiecare zi, animalele prezintă o activitate crescută pe parcursul unei perioade de 1-2 ore anterioare perioadei în care sunt hrănite ( Stephan, 2002 ). Efectele IF asupra reglării circadiene a metabolismului și comportamentului energetic pot apărea ca urmare a modificărilor aparatului molecular „ceas” al celulelor centrale în țesuturile periferice și / sau în centrele de control circadian central (nucleu suprahipasmatic hipotalamic) ( Froy și Miskin, 2010 ). În ceea ce privește ADF, Froy și Miskin (2010) au propus ca atunci când alimentele sunt furnizate sau retrase în timpul zilei, nucleul suprachiasmatic controlează ritmurile metabolice și comportamentale, în timp ce alimentele sunt aplicate sau retrase în timpul nopții, ceasul periferic este la comandă. În plus față de efectele asupra hipotalamusului și periferiei, există dovezi care arată că exercițiile fizice și IF pot afecta fiziologia mitocondrială în neuronii hipocampului și în alte regiuni ale creierului, prin mecanisme care implică o biogeneză mitocondrială crescută și rezistența la stres mitocondrial mediate de BDNF, PGC-1α (a regulator principal al genelor implicate în biogeneza mitocondrială și a sirtuinei 3 (SIRT3; o proteină mitocondrială deacetilaza care suprimă stresul oxidativ și apoptoza) ( Cheng et al., 2012 , 2016 ). Ultimele adaptări metabolice ale neuronilor pot contribui la îmbunătățirea funcției cognitive a rozătoarelor menținute pe ADF în comparație cu cele alimentate ad libitum ( Li și colab., 2013 ).

O concluzie generală care poate fi extrasă din datele disponibile din studiile asupra animalelor este că IF involuntar a fost o provocare fundamentală în timpul evoluției animalelor, iar creierul și alte sisteme de organe, prin urmare, răspund adaptiv la IF în moduri care îmbunătățesc abilitățile individului. pentru a-și optimiza performanța și rezistența la accidente și boli.

2.1. IF și bolile legate de vârstă la modelele animale

2.1.1. Diabet

Pur și simplu, IF poate preveni și vindeca boala în modele de rozătoare de diabet de tip 2. Atunci când șobolanii de nisip sunt hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, dezvoltă rezistență la insulină și diabet, ceea ce poate fi ameliorat prin menținerea lor într-o dietă TRF de 8 ore / zi (adică, 16 ore de post în fiecare zi) ( Belkacemi și colab., 2010 ). În mod similar, atunci când șoarecii C57BL / 6 sunt menținuți într-o dietă bogată în grăsimi alimentate ad libitum, ei dezvoltă hiperinsulinemie, obezitate și inflamație sistemică, toate fiind prevenite prin restrângerea disponibilității alimentare la 8 ore / zi ( Hatori și colab., 2012 ). Ultimul efect anti-diabetic al TRF nu se datorează restricției calorice, deoarece șoarecii furnizați hrană doar 8 ore / zi consumă aceeași cantitate de alimente ca și șoarecii de control alimentați ad libitum. Similar cu șoarecii cu deficit de leptină și șoarecii mutanți ai receptorului de leptină, șoarecii cu niveluri reduse de BDNF sunt hiperfagici și dezvoltă rezistență la insulină și diabet ( Kernie și colab., 2000 ). Administrarea zilnică intraperitoneală a BDNF la șoarecii mutanți ai receptorului leptinei, obezitate inversă și diabet ( Nakagawa și colab., 2003 ). Atunci când șoarecii diabetici BDNF +/- sunt menținuți într-o dietă ADF, nivelul lor circulant de glucoză, insulină și leptină este redus, iar toleranța la glucoză este normalizată ( Duan și colab., 2003a ). Interesant este că IF poate ameliora deficitul de insulină și intoleranța la glucoză la un model de șobolan diabet de tip I printr-un mecanism care implică conservarea celulelor β pancreatice ( Belkacemi și colab., 2012 ). Deși nu este încă stabilit, este probabil ca îmbunătățirea rezistenței la stres celular de către IF protejează celulele β, așa cum s-a raportat în studiile privind efectele IF asupra altor tipuri de celule (de exemplu, celule miocardice și neuroni) ( Mattson și Wan, 2005 ; Mattson, 2015 ).

Mecanismul celular și molecular prin care IF previne și inversează diabetul implică o sensibilitate crescută la semnalizarea receptorilor de insulină, astfel încât insulina stimulează mai ușor absorbția de glucoză de către celulele musculare și hepatice și, probabil, alte tipuri de celule, inclusiv neuroni ( Sequea și colab., 2012 ). Modificările altor căi de semnalizare afectate de IF într-unul sau mai multe tipuri de celule pot include: reducerea semnalizării mTOR; funcția mitocondrială îmbunătățită; stimularea biogenezei mitocondriale; și reglarea în sus a căilor CREB, BDNF și autofagie ( Descamps și colab., 2005 ; Cheng și colab., 2012 , 2016 ; Hatori și colab., 2012 ; Longo și Mattson, 2014 ; Yuen și Sander, 2014 ). Inflamarea mai multor sisteme de organe apare în diabet ( Guo, 2014 ), iar IF poate suprima inflamația ( Arumugam și colab., 2010 ), ceea ce poate contribui la efectele anti-diabetice ale IF.

2.1.2. Boala cardiovasculara

Efectele cardioprotectoare profunde ale IF au fost documentate în studiile la șobolani și șoareci. Într-un model de infarct miocardic (IM; ligatura coronariană), șobolanii care au fost menținuți pe ADF timp de 3 luni înainte de MI, au prezentat o dimensiune redusă a infarctului de miocard și numărul de celule apoptotice din zona cu risc (penumbra) a fost redus cu aproximativ 75% comparativ cu șobolanii de control ad libitum ( Ahmet și colab., 2005 ). Analizele ecocardiografice longitudinale post-MI au arătat că remodelarea ventriculului stâng și extinderea infarctului au avut loc la șobolani în dieta ad libitum, dar nu și la cele din dieta ADF. Similar cu șobolanii, ADF a protejat inima mouse-ului împotriva afectării induse de Mi ( Godar și colab., 2015 ). Spre deosebire de șoarecii de tip sălbatic, ADF nu a protejat inimile șoarecilor cu autofagie afectată (șoareci mutanti heterozigoti Lamp2). În schimb, ADF a agravat deteriorarea miocardului la șoarecii cu deficit de Lamp2, ceea ce indică faptul că stimularea autofagiei mediază acțiunile cardioprotectoare ale ADF ( Godar și colab., 2015 ). De asemenea, s-a raportat că IF a îmbunătățit foarte mult supraviețuirea și recuperarea funcției cardiace la șobolani, atunci când a fost inițiată începând cu 2 săptămâni după IM indusă de ocluzia arterei coronare stângi ( Katare și colab., 2009 ). În timp ce mai mult de 75% din șobolanii din dieta ADF au supraviețuit în timpul unei perioade de 8 săptămâni după MI, mai puțin de 25% din șobolanii din dieta normală a supraviețuit. Datele referitoare la mecanismul de acțiune al IF în ultimul studiu sunt în concordanță cu implicarea reacțiilor hormonale / de tensiune celulară adaptive la nivelurile de HIF-1α, BDNF și VEGF au fost semnificativ crescute în țesutul miocardic de șobolani pe IF comparativ cu cele de pe dieta de control.

Când a fost inițiat la șobolani în vârstă de 2 luni, ADF a protejat inima împotriva creșterilor legate de vârstă ale inflamației, stresului oxidativ și fibrozei ( Castello și colab., 2010 ). Creșterea în funcție de vârstă a celulelor miocardice ERK1 / 2 și kinazele PBK7 și modificarea activității factorului de transcripție STAT3 au fost prevenite prin ADF ( Castello și colab., 2011 ). Beneficiile IF privind funcția cardiacă în timpul îmbătrânirii par a fi foarte conservate, deoarece sa raportat că TRF poate atenua declinul funcției cardiace în timpul îmbătrânirii la muștele fructelor ( Gill et al., 2015 ). Pe de altă parte, a fost raportat că, atunci când a fost menținut pe ADF timp de 6 luni, șobolanii prezintă o reducere a conformității diastolice a ventriculului stâng și dovezi de diminuare a rezervei cardiace ( Ahmet și colab., 2010 ). Cu toate acestea, interpretarea acestor ultime constatări nu este clară, deoarece șobolanii din ADF cântăreau mult mai puțin decât șobolanii hrăniți ad libitum și, prin urmare, pot necesita mai puțină debit cardiac pentru a-și susține cerințele atunci când trăiesc o viață sedentară în cuști de laborator.

La om, hipertensiunea, variabilitatea frecvenței cardiace scăzute, rezistența la insulină și hiperlipidemia sunt asociate cu un risc crescut de boli cardiovasculare și accident vascular cerebral ( DeFronzo și AbdulGhani, 2011 ). IF reduce tensiunea arterială ( Wan și colab., 2003 ), crește variabilitatea ritmului cardiac ( Mager și colab., 2006 ) și reduce rezistența la insulină ( Wan și colab., 2003 ; Belkacemi și colab., 2010 ) în rozătoarele de laborator. Reducerea tensiunii arteriale poate rezulta, în parte, de la o vasodilatație dependentă de celulele endoteliale vasculare îmbunătățite ( Razzak și colab., 2011 ). Variabilitatea crescută a frecvenței cardiace la șobolani menținuți pe ADF poate rezulta din activitatea crescută a neuronilor cardiovagali colinergici ai creierului ( Mager și colab., 2006 ; Wan și colab., 2014 ). Nivelurile de colesterol și trigliceridele circulante sunt reduse la animale în dietele ADF și TRF ( Varady și colab., 2007 ; Belkacemi și colab., 2012 ; Chaix și colab., 2014 ). TRF protejează șoarecii împotriva obezității și sindromului metabolic cauzat de consumul de diete aterogene incluzând o dietă bogată în grăsimi + glucoză și o dietă bogată în fructoză ( Chaix și colab., 2014 ). Ultimele efecte ale TRF sunt asociate cu reducerea conținutului de trigliceride hepatice, circulația nivelului de leptină și trigliceride și niveluri reduse de citokine proinflamatorii în țesutul adipos. Mai mult decât atât, performanța fizică a șoarecilor TRF la un test rotarod și testul de rezistență la banda de rulare sunt superioare șoarecilor alimentați ad libitum ( Chaix și colab., 2014 ), ceea ce sugerează că IF poate îmbunătăți starea fizică. Ultimele teste au fost efectuate în faza de alimentare a perioadei de alimentare zilnică comprimată (9 ore) care sugerează că performanța îmbunătățită a motorului și de rezistență nu s-a datorat stării de alimentare a șoarecilor.

2.1.3. Tulburări neurologice

Avansarea vârstei este factorul de risc major pentru boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD) și accident vascular cerebral ( Yankner et al., 2008 ). Se consideră că degenerarea și moartea neuronilor care apar în fiecare dintre aceste tulburări implică funcția mitocondrială afectată, deteriorarea oxidativă, funcția de lizozom afectată și reglarea homeostazei celulare a calciului. Dovezile experimentale sugerează în plus că hiperexcitabilitatea neuronilor contribuie la dispariția lor într-un proces numit excitotoxicitate ( Mattson, 2003 ). Înainte de epoca actuală a animalelor transgenice, modelele experimentale ale tulburărilor neurodegenerative s-au bazat pe administrarea de neurotoxine care determină degenerarea relativ selectivă a uneia sau mai multor populații de neuroni care degenerează în boala umană. Modelele de PD includ administrarea toxinelor MPTP, 6-hidroxdopamina și rotenona care inhibă complexul mitocondrial I și determină degenerarea neuronilor dopaminergici. Modelele relevante pentru AD includ leziunile hipocampului induse de excitotoxine (agoniști ai receptorilor glutamatici) acidul cainic și acidul domoic. Toxinele 3-nitropropionic acid (3NPA) și malonatul sunt inhibitori ai succinate dehidrogenazei (Complexul II din lanțul de transport al electronilor mitocondriali) care ucid selectiv neuronii spinoși mediali striatali, neuronii cei mai afectați în boala Hunting-ton (HD). În anii 90, au fost inițiate studii pentru a testa ipoteza generală potrivit căreia, deoarece îmbătrânirea este factorul de risc major pentru tulburările neurodegenerative și deoarece IF poate contracara procesele de îmbătrânire, IF poate proteja neuronii în modelele animale ale tulburărilor (vezi Mattson, 2012 pentru revizuire ).

Când șobolanii sunt menținuți pe ADF timp de câteva luni înainte de administrarea acidului kainic, neuronii lor hipocampali sunt mai rezistenți la degenerare și la învățare și deficiențele de memorie au fost ameliorate ( Bruce-Keller și colab., 1999 ). Șobolanii de la ADF sunt, de asemenea, mai rezistenți la 3NPA și malonat, prezintă o disfuncție motorie mai mică și o degenerare mai mică a neuronilor striatali, ceea ce sugerează o potențială aplicare terapeutică pentru pacienții cu HD ( Bruce-Keller și colab., 1999 ). Șoarecii menținuți pe ADF timp de câteva luni sunt mai rezistenți la MPTP, așa cum este indicat de pierderea redusă a neuronilor dopaminergici și rezultatul funcțional îmbunătățit într-un model PD ( Duan și Mattson, 1999). Mai mult decât atât, maimuțele rhesus menținute pe CR timp de 6 luni au suferit mai puține deficiențe motorii și mai puțină epuizare a dopaminei striatale ( Maswood și colab., 2004 ). În ultimul studiu, nivelurile a doi factori neurotrofici cunoscuți pentru a proteja neuronii dopaminergici împotriva MPTP (BDNF și factorul neurotrofic derivat din linia celulelor gliale) au fost crescute în striatul lezat al maimuțelor CR comparativ cu cele din dieta de control.

S-au generat mai multe modele de AD transgenice de mouse care prezintă o acumulare legată de vârstă de Ap fără sau cu patologia Tau și asociate deficite de învățare și memorie. Astfel de „șoareci AD” exprimă mutații de AD familiale în proteina precursoare β-amiloidă (APP) singură sau în combinație cu o mutație AD presenilină 1 familială. Aβ este generată de APP prin scindări enzimatice secvențiale de β- și 7-secretaze, iar presenilina 1 este subunitatea enzimatică a complexului enzimatic 7-secretază ( Mattson, 1997 ). Când șoarecii 3xTgAD (care exprimă APP, presenilina 1 și mutațiile Tau) au fost menținuți timp de 1 an, fie în dietele 40% CR sau ADF, începând cu vârsta de 5 luni, nu au dezvoltat afectarea cognitivă prezentată de șoarecii 3xTgAD alimentați ad libitum ( Halagappa și colab., 2007). Interesant este că, în timp ce nivelul de acumulare de Ap și Tau a fost redus în creierul șoarecilor 3xTgAD din dieta CR, nu au fost reduse la șoarecii 3xTgAD din dieta ADF, ceea ce sugerează că IF poate proteja neuronii împotriva disfuncției chiar și în prezența Aβ și Tau patologii. Alte studii au arătat, de asemenea, că CR poate atenua patologia AP în creierul șoarecilor mutanți APP ( Patel și colab., 2005 ; Wang și colab., 2005). Mecanismul (mecanismele) prin care IF se protejează împotriva disfuncției sinaptice și a deficitelor cognitive la modelele de șoarece de AD nu este cunoscut, dar poate include reducerea stresului oxidativ, conservarea funcției mitocondriale și creșterea semnalizării și autofagiei factorului neurotrofic, deoarece: IF induce expresia antioxidantului. enzime și factori neurotrofici incluzând BDNF și FGF2 ( Arumugam și colab., 2010 ); BDNF stimulează biogeneza mitocondrială ( Cheng și colab., 2012 ); IF-reglează autofagia ( Godar și colab., 2015 ); factori și intervenții neurotrofice care consolidează bioenergetica mitocondrială ( Mark și colab., 1997 ; Caccamo și colab., 2010 ; Liu și colab., 2013 ) și autofagie (Majumder și colab., 2011 ; Lin și colab., 2013 ) pot proteja neuronii în modele experimentale de AD.

Mutațiile α-sinucleinei provoacă unele cazuri de PD familial. Câteva linii de șoareci transgenici care supraexprimează tipul sălbatic sau α-sinucleina umană mutantă prezintă o acumulare progresivă de α-sinucleină în neuroni, disfuncții motorii și moarte ( Crabtree și Zhang, 2012 ). Șoarecii care exprimă α-sinucleină mutantă (A53T) prezintă o reglare autonomă a frecvenței cardiace caracterizată prin ritmul cardiac în repaus ridicat, asociat cu acumularea de agregate α-sinucleine în trunchiul creierului și tonus parazimpa -tetic (cardiovagal) redus ( Griffioen et al., 2013 ) . Menținerea șoarecilor mutanți α-sinucleină la ADF a inversat deficitul autonom, în timp ce o dietă bogată în grăsimi a exacerbat deficitul autonom ( Griffioen et al., 2013). În concordanță cu ultimele constatări, o dietă bogată în grăsimi a grăbit apariția disfuncției motorii și a patologiei trunchiului creierului într-o altă linie de șoareci mutanți a-sinucleină, care a fost asociată cu activitatea redusă a kinazelor cunoscute ca fiind implicate în semnalizarea factorilor neurotrofici ( Rotermund et al. , 2014 ). În plus față de îmbunătățirea semnalizării factorului neurotrofic / BDNF, IF poate contracara procesele patogene legate de PD prin stimularea autofagiei. Într-adevăr, inhibarea mTOR cu rapamicină, care stimulează autofagia, reducerea stresului oxidativ și deteriorarea sinaptică și îmbunătățirea funcției motorii într-un model de șoarece bazat pe acumularea de α-sinucleină din PD ( Bai și colab., 2015 ).

Șoarecii mutanți Huntingtin prezintă degenerare progresivă a neuronilor striatali și corticali și au, de asemenea, o expresie redusă a BDNF în aceste regiuni ale creierului și rezistență la insulina periferică. Când a fost inițiat înainte de debutul disfuncției motorii la șoarecii mutanți Hunttin, ADF crește nivelul BDNF cerebral, normalizează metabolismul glicemiei și întârzie semnificativ debutul generarii neurodului și a disfuncției motorii ( Duan și colab., 2003b ). Deși ADF este benefică în modelele animale de AD, PD și HD, s-a raportat că nu este benefică și, în schimb, agravează disfuncția motorie într-un model de șoarece transgenic de scleroză laterală amiotrofică (ALS) în care șoarecii supraexprimează o formă mutantă de Cu / Zn superoxid dismutaza care provoacă ALS familial la om ( Pedersen și Mattson, 1999). Un motiv potențial al lipsei de beneficii în modelul ALS este acela că neuronii afectați în ALS (neuronii inferiori și motori superiori) nu sunt în măsură să răspundă adaptat la provocarea bioenergetică a postului.

Numeroase studii au arătat că, atunci când au fost inițiate înainte de insula ischemică, ADF poate reduce afectarea creierului și poate îmbunătăți rezultatul funcțional în modelele animale de accident vascular cerebral ( Yu și Mattson, 1999 ; Arumugam și colab., 2010 ). Mecanismele celulare și moleculare prin care IF protejează celulele creierului împotriva unui accident vascular cerebral nu au fost complet stabilite, dar implică reglarea în sus a exprimării factorilor neurotrofici (BDNF și FGF2), enzime antioxidante (heme oxigenază 1) și proteine ​​chaperone (HSP70 și GRP78) ( Arumugam și colab., 2010 ). Inflamarea redusă poate, de asemenea, media efectele benefice ale IF în modelele de accident vascular cerebral, așa cum este indicat de nivelurile reduse de citokine proinflamatorii (TNFα, IL1-β și IL6) și de suprimarea ‘inflammasome’ ( Arumugam et al., 2010Fann și colab., 2014 ). Într-adevăr, IF poate atenua stresul oxidativ cerebral și afectarea cognitivă indusă de lipopolizaharidă într-un model animal de inflamație sistemică ( Vasconcelos și colab., 2014 , 2015 ). Reducerile nivelului de leptină și creșterea nivelului cetonelor pot contribui, de asemenea, la neuroprotecția prin IF la modelele de AVC ( Manzanero și colab., 2014 ). Rămâne de stabilit dacă IF post-AVC va modifica rezultatul / recuperarea funcțională la modelele de animale, ceea ce va fi esențial de știut atunci când se examinează dacă este probabil ca IF să beneficieze sau nu de pacienții cu AVC.

S-a raportat că IF a îmbunătățit rezultatul la modelele animale de leziuni traumatice ale sistemului nervos, precum și la modelele de neuropatie periferică. La modelele de șobolan de leziune incompletă a coloanei vertebrale cervicale și leziune de contuzie toracică, ADF a fost inițiată înainte de accidentare și a continuat ulterior, a îmbunătățit semnificativ rezultatul funcțional și a redus dimensiunea leziunii măduvei spinării ( Plunet și colab., 2010 ; Jeong și colab., 2011 ). De asemenea, ADF a fost benefică atunci când a fost inițiată după leziunea toracică a măduvei spinării ( Jeong și colab., 2011 ). Cu toate acestea, la un model de șoarece de leziune a măduvei spinării inițiat după ce accidentul nu a afectat semnificativ rezultatul funcțional sau dimensiunea leziunii măduvei spinării ( Streijger et al., 2011). Motivul pentru care ADF a fost eficient la modelele de șobolan, dar nu și la modelul de șoarece, nu este clar și merită investigații suplimentare. Ca și în cazul leziunilor măduvei spinării, leziunile traumatice ale creierului sunt o cauză majoră a dizabilității și decesului, în special la persoanele tinere active. Deși IF (per se) nu a fost evaluat la modelele de animale de leziuni cerebrale traumatice, s-a raportat că CR (hrănirea zilnică limitată cu o reducere de 30% a aportului caloric) inițiată cu 4 luni înainte de accidentare, a redus amploarea leziunilor cerebrale. , deficite cognitive ameliorate și niveluri ridicate de BDNF în cortexul cerebral și hipocampus afectate ( Rich et al., 2010). În sfârșit, studii recente au elucidat impactul potențial al IF asupra sănătății nervilor periferici și rezistența la boli. Într-un model de șoarece al bolii neuropatice demielinizante periferice Charcot-Marie-tooth tip 1A (șoareci Trembler), 5 luni de ADF au dus la îmbunătățirea performanțelor motorii, creșterea miceliilor și scăderea acumulării de agregate proteice PMP22 ( Madorsky et al., 2009 ). Descoperirile suplimentare sugerează că efectele benefice ale IF asupra sănătății nervilor periferici și rezistența la boli sunt mediate, parțial, de reglarea automată a autofagiei și a mecanismelor de control ale calității proteinelor aferente ( Lee și Notterpek, 2013 ).

2.1.4. Cancer

Recent, o serie de studii efectuate pe modele animale au arătat că postul periodic (PF) care durează 2 sau mai multe zile poate fi la fel de eficient ca chimioterapia în întârzierea progresiei unei game largi de cancere, dar, mai important, poate proteja celulele normale de efectele toxice. de medicamente chimioterapice în timp ce sensibilizează celulele canceroase la tratament ( Raffaghello și colab., 2008 ; Lee și colab., 2012 ; Safdie și colab., 2009 ; Dorff et al., 2016 ; Lee și Longo, 2011). O dietă sever restricționată care imită PF începută la vârsta mijlocie a fost eficientă pentru a determina o reducere majoră a incidenței tumorii, pe lângă întârzierea debutului tumorii și reducerea numărului de site-uri cu leziuni asemănătoare tumorii, sugerând o reducere a cancerelor metastatice ( Brandhorst et al ., 2015 ). Rolul PF și FMDs în prevenirea și tratamentul cancerului a fost discutat mai detaliat în alte părți ( Longo și Mattson, 2014 ; Longo și Panda, 2016 ). Aici ne vom concentra pe IF și cancer.

IF a fost studiat în modele de cancer murin, deși în mare parte în prevenirea cancerului. Siegel și colab. a studiat efectele ADF asupra supraviețuirii la șobolani Fisher, care nu au tumori în vârstă de 3 – 4 luni și care poartă tumori. 50% dintre șobolani ADF au supraviețuit până în ziua 10, comparativ cu 12,5% supraviețuire în grupul de dietă control (