Rezultatele căutări pentru: probiotic casexie

Modularea metabolismului pentru ameliorarea pierderii musculare / casexiei induse de cancer

Pierderea musculară este una din principalele caracteristici ale cașexiei de cancer, un sindrom multifactorial care apare frecvent la pacienții oncologici. Debutul cașexiei este asociat cu o toleranță redusă și un răspuns slab la tratamente antineoplazice, ceea ce duce în cele din urmă la condiții clinice care nu sunt compatibile cu supraviețuirea. Printre mecanismele care stau la baza cașexiei, dismetabolismul proteinelor și energiei joacă un rol major. În acest sens, s-au propus mai multe tratamente potențiale, în principal pe baza rezultatelor promițătoare obținute în modelele preclinice. Cu toate acestea, în prezent, nici un tratament nu a ajuns încă la validare pentru a fi utilizat în practica clinică, deși mai multe medicamente sunt în prezent testate în studiile clinice pentru capacitatea lor de a îmbunătăți metabolismul muscular la pacienții cu cancer. Pe această linie, rezultatele obținute atât în ​​studiile experimentale, cât și în cele clinice arată clar că cașexia poate fi abordată eficient printr-o strategie multidirecțională care vizează în același timp spargerea ciclului casexie, detoxifierea de acid lactic din sange ,alimentația, inflamația, catabolismul și inactivitatea.

pentru inceput va rog sa cititi aceste articole pentru a intele ce e casexia , de ce apare si ce se poate face la baza – casexia – click aici

am sa rezum ce scrie desi va rog sa il cititi tot:

O cauză majoră de slabiciune este „ciclul cori” dintre celulele canceroase si ficat, care consumă cantități enorme de energie și lasă cantități mari de acid lactic în sânge: 

Celulele canceroase consumă glucoză și excreta acid lactic, care ajunge în sangeAcidul lactic calatoreste la ficatFicatul transformă acidul lactic în glucoză (cu ajutorul unei enzime)Ficatul eliberează glucoza si celulele canceroase sunt cele mai susceptibile a capta glucoza, deoarece celulele canceroase consuma aproximativ de 15 de ori mai multa glucoza decat celulele normale deci ciclul reîncepe. Ambele capete ale acestui ciclu consuma cantitati mari de energie, care pot slabi pacientul cu cancer.( a se vedea CAUZELE CANCERULUI(click aici))

În timp ce acest lucru poate părea ca un ciclu inofensiv, există două motive care asa multi bolnavi cancer MOR DIN CAUZA CASEXIEI.

  1. Conversia glucozei in acid lactic a celulelor canceroase și conversia acid lactic in glucoza in ficatconsumă cantități masive de energie.
  2. Acidul lactic în sine, în timp ce acesta este în sange, poate bloca substantele nutritive cheie de a ajunge la celulele sănătoase (celulele non-canceroase) – CELE CARE VA TIN IN VIATA.

Observati va rog ca ACIDUL LACTIC este responsabil pentru ambele motive de slabiciune de mai sus.

Toti bolnavii de cancer au acid lactic in sange dar nu toti sufera de casexie(sau nu inca).

a se vedea suport pentru cele de mai sus prin cateva studii clinice umane

PREVENIREA si COMBATEREA CASEXIEI

Bazat pe cele de mai sus, combaterea prevenirea casexiei se face, SIMULTAN:

  1. neutralizarea acidului lactic rau secretat de celule cancer cu acid lactic bun, dextrorotator-detalii aici

    • se recomanda utilizarea alimentelor bogate in acid lactic detrorotator: „Alimentele fermentate, bogate în acid lactic precum (zeama de )varza murată, borșul crud, brânza de vaci și iaurt/kefir/sana, neutralizează acidul lactic produs de celulele tumorale.”
    • cantități zilnice suficiente (pentru pacienții cu cancer, aproximativ jumătate din consumul total de alimente), alimente naturale neprelucrate fermentate cu acid lactic – printre alte alimente, printre acestea se numără și iaurturile făcute din lapte și lapte de nuci, kombucha, kiwi, kimchi, alte legume fermentate („culturale”) și sucurile lor, pâine sourdough, miso și în țările în care acest lucru este obișnuit pește și fructe fermentate. Acidul lactic se găsește, de asemenea, în germeni în anumite etape ale procesului de germinare (cel puțin la grâu și alte cereale care au un gust dulce în momentul în care conținutul de acid lactic de vârf – ceea ce înseamnă că ierbivorele vor consuma în mod inevitabil o mulțime de acid lactic ). Chiar și mărul trebuie inclus într-o mică măsură oțetul de cidru de mere (care este pe bună dreptate laudR pentru numeroasele sale  și beneficii de vindecare) sunt surse de acid lactic. Rețineți că dacă, în ciuda respectării normelor corecte de alimentație și a unei mânjiri atente , ar trebui să vă simțiți agravarea inițială a simptomelor după ce ați început cu alimentele cu acid lactic (un eveniment frecvent cu o serie de modalități puternice de vindecare naturală). să reducă cantitatile ingerate și să crească treptat până la nivelurile de toleranță.Precauția pentru pacienții cu cancer de colon : în opinia dr. Kuhl, persoanele care suferă de acest tip de cancer ar trebui să renunțe la alimentele lactate pe bază de lactate și să se bazeze pe cele pe bază de legume și fructe.Printre alte abordări, ” Budwig Diet”: Protocolul de vindecare a uleiului de proteine ​​al Dr. Johanna Budwig, dieta  Moerman și tratamentul anticancer kombucha se bazează pe includerea acidului lactic detrorotator
    • doctorul Fryda explică mecanismul acidului lactic dextrootator (o substanță naturală din organism) și cum, atunci când este ingerat în formă homeopatică, poate re-alcalina țesuturile și celulele organismului o perioadă de 5 săptămâni. Doctorul Fryda recomandă pacientului să ingereze 30 de picături de trei ori pe zi de această substanță homeopatică pe stomacul gol [disponibil comercial și cunoscut sub numele de Pleo-Sanuvis Drops 4X, 6X, 12X, 30X, 200X]. Veți avea nevoie de aproximativ 3 sticle pentru perioada de 5 săptămâni și apoi continuați cu o doză de întreținere de 30 de picături o dată pe zi. Este, de asemenea, relevant să știm că acidul lactic dextrorotator se găsește în cantități mari în zer, produsul secundar lăptos de brânză de vaci, care se întâmplă să fie unul dintre cele două ingrediente principale ale Dietei de Cancer Johanna Budwig.
    • Bacteriile benefice lactice-LACTOBACILLUS- inhibă cașexia

    • Abordarea simbiotică restabilește homeostazia intestinală și prelungește supraviețuirea la șoareci leucemici cu cașexie

     

  2. Acidul lactic este tot o toxina. Orice lucru ajuta cu detoxifierea vor ajuta cu eliminarea acidului lactic din organism, deci atat prevenirea cat si combaterea casexiei.Incepand de la vitamina CMSMzeolitialge marine  ( Spirulina si Chlorella), orice detoxifiant puternic luat in dozele adecvate, inclusiv clisme de cafea;

    Magneziul este un mineral esențial ce ajuta sa scapati de acid lactic.

    MSM(sulf organic ) ajuta si cu detoxifierea de acid lactic. detalii despre ceea ce fac tratamentele cancer cu MSM :

    1.Curata vasele de sange de acid lactic si alte toxineMSM poate bloca, în esență, acidul lactic de a ajunge la ficat(pentru ca il scoate afara din sange ) Astfel, MSM poate ajuta la blocarea ciclului casexie.

    2.principalele motives pentru care pacientii cu cancer sunt slabiti se datorează faptului că acidul lactic in cantitati mari in sange  impiedica  nutrientii sa ajunga la celulele !! Deci MSM,prin scoaterea de acid lactic din sange MSM de asemenea, permite substante nutritive pentru a ajunge la celule.

    3 Ca si mierea , MSM ar trebui să fie întotdeauna combinat cu un anticancerigen sau o substanta ce ucide microbi(de exemplu, vitamina Cși MSM este folosit pentru a duce această substanță de ucidere microorganisme in interiorul celulelor canceroase , la fel ca glucoza (de exemplumierea) MSM duce ucigasi de cancer” în interiorul celule cancer . MSM (sau DMSO,deoarece  MSM se transformă partial în DMSO in sange), în esență, deschide porturile” celulelelor canceroase, astfel substante antimicrobiene (cum ar fi vitamina Cargint coloidaldioxid de cloretc), pot ajunge mai ușor în interiorul celulelor canceroase pentru a ucide microbii-mai putine celule cancer implica mai putine „fabrici de acid lactic”.
    exista mai multe beneficii ale MSM in cancer insa problema acid lactic singura ar fi suficienta pentru  utilizarea MSM !! Dar MSM este, de asemenea, utilizat cu o substanță de ucidere microbi pentru a crește utilitatea sa.

    Nota: in timp ce MSM functioneaza prin scoaterea de acid lactic din sange (se leaga de acesta), apa ionizata alcalina are de asemena proprietatile de neutralizare acid lactic

    urmatorul articol decrie tratamente cancer pe baza de MSM asa cum au fost dezvoltate de ICRF

     

    Un alt domeniu de interes în ceea ce privește acumularea de acid lactic este faptul că mulți sportivi înainte de un antrenament intens, si după antrenament, vor consuma MSM cu vitamina C. Această combinație este cunoscută pentru a neutraliza acidul lactic acumulat după antrenament și oprește durerea.

    MSM si vitamina C, împreună, lucrează sinergic, ar trebui să aibă aceeași capacitate de a neutraliza acidul lactic la bolnavi cancer cu casexie.

    MSM și vitamina C pot fi cumparate de la magazin de produse alimentare de sănătate.

    „MSM previne cristalizarea și acumularea de acid lactic Il elimina din sistemul dumneavoastra, împreună cu toate celelalte toxine rele. Prin luarea unor cantități mari de MSM mai multe toxine ce cauzeaza durerea sunt eliminate din sistem . Amintiți-vă, acidul lactic nu este nimic mai mult decat o toxina, si poate fi detoxifiat la fel ca orice alta toxina din organism -. prin MSM ”                http://www.bulkmsm.com/research/msm/msm7.htm

    Vitamina C este insa foarte importanta pentru problema de acid lactic, deci trebuie să fie luata(la 30 minute dupe ce luati apa cu MSM luati cateva grame vitamina C lipozomala).

    Incercati sa obtineti vitamina C mai multa din hrana neprocesata termic bogata in vitamina C (patrunjel, catina, macese, fructe, legume, etc.) dar mai ales supliment sub forma lipozomala

    Foarte importante pentru detoxifiere sunt clisme de cafea (click aici) care pot ajuta si la controlul greutatii in casexie .ATENTIE:

    CLISMELE DE CAFEA NU se folosesc NICIODATA in CHIMIOTERAPIE.POATE FI FATAL(datorita toxicitatii chimio). Chimioterapia oricum NU face nimic pentru prevenirea si nici pentru stoparea casexiei ci afecteaza tractul digestiv.

     

  3. Pentru bolnavii avansati (care NU iau vitamina C), care prezinta deja semne de casexie severa exista o substanta, care va bloca formarea glucozei din acidul lactic IN FICAT numita SULFAT DE HIDRAZINA (click aici).

    Sulfatul de hidrazină a fost evaluat utilizând determinări ale dietei de 24 de ore și determinări ale greutății corporale înainte și după 30 de zile de administrare orală pe un grup  placebo sau un grup ce a luat sulfat hidrazină (60 mg, de 3 ori / zi) la 101 pacienți cu cancer puternic pre-tratați cu pierdere în greutate(casexie).

    După o lună, 83% din bolnavii cancer care au luat sulfat hidrazină și numai 53% dintre pacienții cancer cărora li sa administrat placebo, care au efectuat evaluarea repetată,si- au menținut sau au crescut greutatea lor (P mai mică de 0,05).

    În plus, ameliorarea apetitului a fost mai frecventă în grupul de bolnavi cancer ce a luat oral sulfat  hidrazină (63% față de 25% placebo, P mai puțin de 0,05).

    Deși aportul caloric a fost doar puțin mai mare la pacienții cancer tratați cu sulfat hidrazină, un aport caloric crescut a fost mai frecvent asociat cu creșterea în greutate la pacienții care au primit hidrazină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (81% versus 53%, respectiv).(nota personala -conform Syrracuse Cancer Research Institute: cei ce iau sulfat hidrazina pot manca si amidonoase , cereale integrale)

    Toxicitatea sulfatului hidrazină a fost ușoară, iar 71% dintre pacienți nu au raportat efecte toxice. Nivelurile de circulație ale sulfatului de hidrazină au fost obținute dintr-un subgrup de 14 pacienți bolnavi cancer care au terminat 30 de zile de tratament, cu o singură probă obținută dimineața la cel puțin 9 ore după ultima doză. Nivelul mediu de sulfat de hidrazină de întreținere, determinat utilizând un test spectrofluorometric, a variat între 0 și 89 ng / ml (media 45 +/- 16 ng / ml). Aceste date, care demonstrează o asociere între administrarea de sulfat de hidrazină și menținerea greutății corporale la pacienți cu cancer ,sugerează că studiile clinice viitoare de sulfat de hidrazină sunt indicate pentru a evalua definitiv impactul pe termen lung asupra parametrilor importanți ai rezultatelor clinice în populațiile de cancer definite.

    Sulfat de hidrazină la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate. un studiu clinic uman controlat cu placebo.Chlebowski RT, Bulcavage L, Grosvenor M, Tsunokai R, Block JB, Heber D, Scrooc M, Chlebowski JS, Chi J, Oktay E și colab.

    Una dintre cele mai vechi anomalii metabolice descrise la pacienții cu cancer cu scădere în greutate (casexie) a fost INTOLERANTA la glucoza, identificată mai întâi de peste 60 de ani in urma(60 ani in 1985) . În plus,  crescuta producție totală de glucoză, precum și  crescuta reciclare a glucozei prin lactat (ciclul Cori : cel ce reface glucoza din acidul lactic din sange in ficat si o repune in sange ) sau alanină sunt observate la pacienții cu cancer cu casexie/ pierdere in greutate

    S-a sugerat că activarea necorespunzătoare din aceste căi de gluconeogeneza(din acid lactic) ar putea duce la ciclism energetic inutil și pierderi de energie a gazdei

    Dacă această ipoteză este corecta, ameliorarea metabolismul carbohidratului anormal în gazda care poartă cancerul ar putea oferi o abordare terapeutică a casexiei de cancer. 

    de aceea o analiză randomizată(studiu clinic uman), controlat cu placebo, studiu dublu-orb conceput pentru a evalua capacitatea sulfatului de hidrazină de a corecta  metabolismul anormal al glucozei asociat cu scăderea în greutate la pacienții cu cancer.Treizeci și opt pacienți cu evoluție avansată a cancerului si pierderea in greutate au suferit o evaluare initiala 3 zile fiecare pacient,incluzând glucoza orală ,testarea toleranței la glucoza și rata totală de producție a glucozei- evaluarea prin perfuzie de 6-3H-glucoză. depa 30 zile administrare   fie placebo, fie hidrazina-sulfat într-o doză de 60 mg, de 3 ori pe zi, această evaluare a pacienților a fost repetată. La evaluarea finală, toleranța anormală la glucoză a fost semnificativ îmbunătățită la pacienții cărora li s-a administrat sulfat de hidrazină comparativ cu placebo. În plus, rata producției totale de glucoză a scăzut semnificativ după 30 de zile de hidrazina-sulfat în comparație cu tratamentul cu placebo(2,46 mg / kg / min. 3,07 mg / kg / min, respectiv, P <0,05).

    Într-o serie recent expusă de pacienți cu cancer de către tratamentul cu sulfat hidrazină, a fost observată o asociere între îmbunătățirea toleranței la glucoză și întreținerea greutății.

    Capacitatea sulfatului de hidrazină de a influența paciențiicu pierderea în greutate in ceea ce priveste anomalii ale metabolizarii de glucoză  și cancerul sugerează un studiu suplimentar al acestui agent, în special în studiile prospective clinice corelate metabolice, nutriționale și parametrii clinici ai rezultatelor în populațiile de pacienți omogene. Corectarea metabolismului anormal asociat cu cașexia cancerului utilizând hidrazina-sulfat sau alt agent poate provoca, prin urmare, o abordare alternativă a furnizării suportului nutrițional la pacientul cu cancer, cu pierdere în greutate(CASEXIE).

    hiperalimentia calorica in chimioterapie si rolul benefic al sulfatului hidrazina in reglarea nivelului glucoza-studii ; Evaluarea critică a rolului suportului nutrițional cu chimioterapia ROWAN T. CHLEBOWSKI, MD, PhD

  4. blocarea ciclului direct in celulele de cancer cu CLORURA DE CESIU (acolo unde NU este pusa viata in pericol de umflarea temporara a tumorii cu aprox 50% – nota-unii furnizori clorura cesiu cu aplicare externa, transdermica in combinatie cu crema de MSM sustin ca nu se va produce aceasta inflamatie initiala cu 50% din dimensiunea tumorii) 

    Protocolul de clorură de cesiu vizează în mod direct celulele canceroase. Celulele normale NU ingera clorură de cesiu.

    Cesiu a fost dovedit de a intra in celulele canceroase, atunci când alte elemente nutritive nu pot:
    1) face celulele canceroase alcaline (sangele nu se face alcalin, doar interiorul celulelor canceroase),
    2) limitează aportul de glucoză în celula canceroasa (infometand si „imbolnavind” celula canceroasa din cauza lipsei de alimente),
    3) neutralizează acidul lactic (cauza multiplicarii necontrolate a celulelor), deci OPRESTE ciclul casexie in ceulele de cancer
    4) oprește procesul de fermentare (efect secund la limitarea glucozei).

  5. Orice lucru care distruge celulele canceroase sau care reface din celulele canceroase -> celule normale, de asemenea, ajuta la blocarea ciclului casexie (celulele canceroase mai puține înseamnă mai puțin acid lactic produs), inclusiv tratamente anticancer pe baza de MSM, demiere ca transportor/cal troian -de exemplu miere si curcuma si tamaie raport 1 la 1 la 1 de 3 ori pe zi inainte de mese HighIntensityFocusedUltrasound HIFU -avem si in tara ,  SonoPhotoDinamicTherapy SPDT (vor aduce si la imunomedica in Bucuresti din ce stiu) ,Hipertermie, febra indusa, RIFE etc.

  6. limitarea aportului de glucoza (in special zahar , cereale si amidonoase) implica mai putin acid lactic secretat de celulele de cancer ;inhibarea transportului de glucoză în celulă prin administrarea de 2DGflorizină, fluoretină sau analogii acesteia

  7.  La pacienții cu cancer de greutate care suferă de pierdere în greutate și cu rezistență la insulină, recomandăm creșterea raportului de energie între grăsimi(omega 3) și energie din carbohidrați. Aceasta are rolul de a crește densitatea energetică a dietei și de a reduce încărcătura glicemică.
  8. Este foarte important, dincolo de blocajul acidului lactic, pentru a obține  NUTRIENTI BENEFICI pentru a HRANI celulele sanatoase IMEDIAT( aici suplimente de calitate ce ofera nutrienti de calitate sunt necesare, incepand de la aminoacizi si grasimi esentiale omega 3 din ulei peste sau fosfolipide marine , sucuri de legume ,verdeturi si fructe, alge marine si alte suplimente nutritive de calitate, alaturi de o alimentatia de cancer– alcalina si DIVERSIFICATA – este foarte IMPORTANT, ca, alaturi de sucuri de legume, ierburi, verdeturi, fructe si alte suplimente lichide  (algele marine, etc.) , bolnavul de cancer sa manance DIVERS, din TOATE grupele de alimente PERMISE in cancer,  atat cat poate, pentru ai asigura organismului TOT CE TREBUIE pentru a functiona corect si a se pune pe picioare (INCLUSIV leguminoase(fasole, linte, mazare, etc.),uleiuri si grasimi esentiale omega 3 inclusiv avocado, nucifere ,samburi si seminte(migdale, nuci, nuca de cocos, samburi caise,  seminte in,  dovleac GERMINATE, etc.  ), oua ecologice/de tara fierte, etc. -a se vedea alimentatia in cancer )!

vedeti

Dieta Budwig bolnavi cancer avansati si slabiti

Nutriția  cu acizi grași omega-3 , micronutrienți și probiotice, ajută la stabilizarea greutății corporale în casexia:

68 de pacienți cancer cap si gat HNC au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie un regim Ethanwell / Ethanzyme (EE) îmbogățit cu acizi grași omega-3, micronutrienți și probiotice, fie control (Isocal) pentru o perioadă de 3 luni. Analiza covarianței a fost utilizată pentru a examina asocierea dintre variația BW și variabilele.Pacienții cu indicele de masă corporală (IMC) <19 și cei care primesc regimul EE au consumat mai puține calorii zilnice, dar au arătat o valoare semnificativ mai mare a greutatii corp BW și au menținut niveluri mai ridicate de albumină serică și prealbumină decât alți pacienți (P <.05).Modificările lor in greuatile corporale BW au fost asociate în mod semnificativ cu modificări ale nivelelor serice de albumină și prealbumină.Regimul EE a îmbunătățit nivelul greutatii corporale BW, precum și valorile albuminei serice și prealbuminei la pacienții cu cancer cap si gat HNC cu IMC <19.

 

 un studiu pilot cu 36 de subiecți pentru a evalua siguranța și eficacitatea administrării a 4-g Lovaza® (esteri etilici ai acidului omega-3) timp de 6 săptămâni, la pacienții cu cancer (> 65% de plămân) din CasexiaCancer (pierderea in greutate neplanificată de 5% din greutatea corporală în ultimele 3 luni) și modificările observate în markerii de toxicitate, statusul proteinelor viscerale și scheletice, consumul nutrițional, citokine, statutul funcțional și activitatea fizică. Lovaza®, este un agent aprobat de FDA (GlaxoSmithKline IND # 45.998), care oferă potență și puritate numai pe bază de prescripție medicală, conține în fiecare capsulă de gel Lovaza® (omega-3-acid etilic) 1 g acid 90% omega-3 acid esterii etilici, esterii etilici ai acidului eicosapentanoic 84% (EPA) și acidului docosahexaenoic (DHA).

Subiecții au fost predominant caucazieni și masculi, cu 63% diagnosticați cu cancer pulmonar.31% au raportat consumul de alcool cel puțin o băutură pe săptămână, iar 60% dintre subiecți au raportat istoricul fumatului, cu 8,6% raportând că fumează în prezent. Numărătoarea pilulelor și jurnalele agenților de studiu au indicat o conformare medie de 93% din agentul de studiu și 86% conformitatea cu recomandările nutriționale de admisie. Măsurătorile antropometrice, cum ar fi înălțimea, greutatea, indicele de masă corporală (IMC), măsurătorile tricepsului piele și mediul brațului, au rămas stabile, fără scăderi observate la acești markeri în timpul perioadei de intervenție de 6 săptămâni.

S-a observat o creștere ușoară a caloriilor, a carbohidraților și a consumului de grăsimi și a aportului stabil de proteine ​​înregistrat în perioada de intervenție de 6 săptămâni. Cel mai important, am observat creșteri semnificative statistic ale albuminei serice ( P <0,0001), o creștere moderată semnificativă a transferinei serice ( P <0,07) (Tabelul 1), ameliorarea stării funcționale și a activității fizice fără toxicitate legată de medicamentul de studiu doza.Deși nivelurile serice ale citokinelor TNF-a (Cohen’s d 0,248) au crescut progresiv și IL6 a scăzut ușor (Cohen’s d -0,019), deoarece pacienții au fost tratați activ cu agenți citotoxici, acestea au fost dificil de interpretat.

 Rezultatele au demonstrat că activitatea proteazomilor a fost inhibată la nouă din paisprezece pacienți (64%) în intervalul 6% -29% 

Pe baza dovezilor din aceste studii preliminare realizate de grupul nostru, este evident că suplimentarea standardizată cu acizii grași omega– 3 par a fi agenți promițători care pot atenua degradarea proteinelor prin țintirea proteazomilor, îmbunătățirea proteinelor scheletale și viscerale, statutul funcțional și fizic activitate și să dispună de suficiente dovezi care să justifice utilizarea în studii clinice bine pregătite, randomizate, pentru a examina în continuare siguranța, eficacitatea și validarea mecanismelor prin care modulează anomaliile metabolice asociate cu CasexiaCancer.

 

Efectele suplimentelor de acizi grasi omega-3 la pacienții cu cancer biliar sau cancer pancreatic in casexie supuși chimioterapiei – Abe K, și colab. Anticancer Res. 2018: Acizii grași omega-3 pot îmbunătăți starea in cașexia cancerului, dar numai la pacienții cu cancer pancreatic și biliar. Pacienții cu cancer pancreatic suferă de obicei de insuficiență pancreatică exocrină, iar ingestia suplimentelor enzimatice digestive poate îmbunătăți absorbția. Racol®, un nutrient enteric formulat cu acizi grași omega-3, a fost administrat pacienților cu cancer pancreatic și cancer biliar inoperabil. Masa mușchilor scheletici și datele privind testele de sânge au fost luate înainte de administrare și la 4 și 8 săptămâni după. Pacienților cu cancer pancreatic li s-a administrat suplimente de enzime digestive LipaCreon® din a cincea săptămână după începerea administrării.La TOTI cei 27 de pacienți, masa musculară scheletică a fost semnificativ crescută atât la 4, cât și la 8 săptămâni după începerea administrării față de administrarea prenatală (p = 0,006, p = 0,002).Suplimentarea cu acid gras omega-3 la pacienții cu cancer pancreatic și cancer biliar inoperabil poate îmbunătăți cașexia cancerului.

Efectul unui supliment nutrițional oral îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic:

Douăzeci de pacienți cu adenocarcinom pancreatic inoperabil au fost rugați să consume două zile de supliment alimentar îmbogățit pe bază de ulei de pește în plus față de consumul normal de alimente

.Fiecare poate conține 310 kcal, 16,1 g proteină și 1,09 g EPA.

Pacienții au fost evaluați pentru greutate, compoziția corporală, consumul alimentar, cheltuielile pentru energia de repaus (REE) și starea de performanță.

Pacienții au consumat o medie de 1,9 cutii pe zi -1 .

Toți pacienții au scăzut în greutate la momentul inițial la o rată medie de 2,9 kg lună -1 .

După administrarea suplimentului îmbogățit cu ulei de pește, pacienții au avut o creștere semnificativă a greutății la ambele 3 (median 1 kg, P = 0,024) și 7 săptămâni (median 2 kg, P = 0,033).

Aportul alimentar a crescut semnificativ cu aproape 400 kcal ziua -1 ( P = 0,002).

REE pe kg greutate corporală și pe kg de masă corporală slabă a scăzut semnificativ.

Starea de performanță și apetitul au fost îmbunătățite semnificativ la 3 săptămâni.

Spre deosebire de studiile anterioare privind suplimentele nutriționale convenționale orale la pacienții cu cancer de greutate, acest studiu sugerează că un supliment îmbogățit cu EPA poate inversa cașexia în cancerul pancreatic avansat

 

pacient cu cancer rectal de etapa IV, pentru care suplimentele nutriționale orale EPA(uleiul de peste contine EPA si DHA) au promovat respectarea tratamentului cu chimioterapia cancerului prin rezolvarea unei stări refractare casectice.Un bărbat în vârstă de 76 de ani care a dezvoltat o re-creștere locală a bolii reziduale și a metastazelor pulmonare multiple după rezecția abdomino-perineală pentru cancerul rectal inferior a fost raportat clinicii noastre pentru chimioterapie. La admitere, a suferit o pierdere a poftei de mâncare, precum și o pierdere de 30% a greutății corporale uzuale, cauzată de o stare casectică(de casexie) cu răspuns sistemic inflamator.La începerea chimioterapiei, dieta zilnică a fost suplimentată cu EPA care conține suplimente nutriționale orale (EPA ONS). În termen de 2 săptămâni de la inițierea tratamentului EPA ONS, răspunsul inflamator sistemic a fost rezolvat și, în același timp, greutatea corporală și nivelul seric al albuminei au crescut, ceea ce a permis respectarea tratamentului cu chimioterapie agresivă multiplă.Pacientul a câștigat 10 kg în greutate corporală, chiar după 12 luni de chimioterapie agresivă, și a atins o remisiune parțială lungă de la boală.Deși cașexia cancerului este în general considerată ca o stare patologică ireversibilă în stadiu final, EPA ONS poate promova complianța pacienților cu chimioterapia cancerului prin rezolvarea stării cachectice și, astfel, poate îmbunătăți supraviețuirea.

Efectele unui supliment nutrițional oral conținând acid eicosapentaenoic EPA asupra rezultatelor nutriționale și clinice la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici avansat: studiu randomizat:

Pacienții cu NSCLC avansați au fost randomizați pentru a primi o dietă suplimentară cu supliment nutrițional oral conținând EPA (ONS-EPA) sau numai dieta izocalorică (C). Toți pacienții au primit tratament cu paclitaxel și cisplatină / carboplatină. Greutatea, compoziția corporală, aportul alimentar, parametrii inflamatorii și HRQL au fost evaluate la momentul inițial și după primul și al doilea ciclu de chimioterapie. Au fost evaluate răspunsul la chimioterapie și supraviețuire.

Au fost analizatI 92de pacienți (46 ONS-EPA, 46 CONTROL).

Grupul ONS-EPA a avut o cantitate semnificativ mai mare de energie (p <0,001) și proteină (p <0,001) în comparație cu controlul.

În comparație cu valoarea inițială, pacienții care au primit ONS-EPA au obținut 1,6 ± 5 kg de greutate corporală slabă (LBM) comparativ cu o pierdere de -2,0 ± 6 kg în martor (p = 0,01)-PREVINE CASEXIA

Oboseala, pierderea apetitului și neuropatia au scăzut în grupul ONS-EPA (p ≤ 0,05).

Nu a existat nici o diferență în rata de răspuns sau supraviețuirea globală între grupuri.

CONCLUZIE:

Pacienții cu NSCLC care primesc ONS-EPA îmbunătățesc semnificativ consumul de energie și proteine, compoziția corporală.și scăderea oboselii, pierderea poftei de mâncare și a neuropatiei.Înregistrat la ClinicalTrials.gov ( NCT01048970 ).

Acidul eicosapentaenoic (EPA) derivat din uleiul de pește (FO) modulează inflamația la pacienții cu malignități diferite; totuși, impactul nutriției îmbogățite cu ulei peste FO ca terapie combinată a modalității asupra rezultatelor clinice rămâne controversat. Yumiko Shirai si colaboratorii au analizat sistemic modificările cronologice ale stării biochimice și fiziologice utilizând analiza impedanței bioelectrice la 128 pacienți cu cancer gastro-intestinal, cu sau fără nutriție îmbogățită cu ulei peste FO în timpul chimioterapiei. Mai mult, am evaluat semnificația clinică a nutriției îmbogățite cu ulei peste FO și am clarificat grupurile de pacienți adecvate care beneficiază de avantaje prognostice din nutriția îmbogățită cu ulei peste FO în timpul tratamentului cancerului gastro-intestinal.

Grupul de control a prezentat o reglare semnificativă a nivelurilor CRP serice) și nici o diferență semnificativă atât în ​​masa musculară scheletică, cât și în masa corporală slabă.

În schimb, grupul de nutriție îmbogățit cu ulei peste FO nu a prezentat modificări ale concentrației CRP serice și a masei semnificative a mușchilor scheletici și a masei corporale slabe în timp.

Mai mult, nivelurile ridicate de CRP au fost corelate în mod semnificativ cu toleranța redusă la chimioterapie, iar toleranța la chimioterapie îmbogățită cu FO a îmbunătățit toleranța la chimioterapie și prognosticul, în special la pacienții cu cancer gastro-intestinal cu un punct de prognoze Glasgow modificat de 1 sau 2.

Concluzionăm că nutriția îmbogățită cu FO pot îmbunătăți prognoza pacienților cu cașexie și inflamație sistemică (adică cei cu mGPS de 1 sau 2).

mai mult suport stiintific despre uleiurile EPA/omega 3 in casexie – aici

EXISTA O SUMEDENIE DE STUDII CLINICE CARE SUSTIN SUPLIMENTAREA CU ACIZI GRASI OMEGA 3(MINIM 2 GRAME EPA / zi ) aduce beneficii in CASEXIE

suplimentarea cu 2 grame EPA poate fi mai eficientă dacă este oferită mai devreme decât mai târziu, când pierderea musculară este accelerată. Intervenția timpurie permite acumularea pacienților care au probabil mai multe perspective de supraviețuire și pentru care menținerea sau creșterea musculară este mai probabilă

Boala avansată tumorala foarte des evocă pierderea excesivă a greutății corporale/casexie/anorexie. Printre altele, uleiurile de pește sau esterii etilici ai acizilor grași marini au fost investigați pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer, cu rezultate controversate. În acest studiu, a fost investigată o nouă formulă de acizi grași marini, fosfolipidele marine, cu mai mult de 50% dintre acizii grași legați la fosfolipide fiind acidul eicosapentaenoic EPA și acidul docosahexaenoic DHA

31de pacienți cu tumori cu diferite entități tumorale care suferă de scădere în greutate au fost rugați să ia fosfolipide marine (1,5 g / zi) , capsule de gel moale timp de 6 săptămâni. Conformitatea, greutatea corporală, apetitul și calitatea vieții, precum și profilul acidului gras din plasmă și celulele sanguine au fost monitorizate; 17 pacienți ar putea fi analizați. Fosfolipidele marine au fost foarte bine acceptate; suplimentarea cu doze mici a determinat o creștere semnificativă a acidului eicosapentaenoic și docosahexaenoic în fosfolipidele plasmatice; prin urmare, reducerea semnificativă a raportului n-6 la n-3 acizilor grași. S-a obținut o stabilizare a greutății corporale (schimbarea mediană a greutății de + 0,6% după 6 săptămâni), în timp ce apetitul și calitatea vieții s-au îmbunătățit.

Fosfolipidele marine – o nouă abordare promițătoare față de pierderea în greutate asociată tumorii-casexie. Taylor LA1 , Pletschen L , Arends J , Unger C , Massing U.
ULEI PESTE COMPARAT CU FOSFOLIPIDE MARINE SI DOZELE PT CASEXIE CANCER -AICI
ALTE SUPLIMENTE NATURALE DE LUAT IN CASEXIE:
incercati pe TCMHERBS.EU

Acest studiu de fază II a fost realizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța unui decoct pe bază de plante cu radacina Astragali la pacienții cu anorexie la cancer avansat.Toți pacienții cu dovezi histologice ale malignității incurabile au prezentat o scădere în greutate de cel puțin 5% în ultimele 6 luni și o anorexie gravă estimată de pacient. Decocarea pe bază de plante a fost administrată la 30 de minute după mese, de trei ori pe zi timp de 3 săptămâni. scorul apetitului, greutatea corporală, citokinele, măsurătorile IL-1beta, IL-6, TNF-alfa și antropometrice. Pentru evaluarea anorexiei a fost utilizată o scală analogică vizuală (VAS: 0 mm = fără anorexie, 100 mm = anorexie maximă).Unsprezece pacienți au fost recrutați din ianuarie 2007 până în ianuarie 2009. Vârsta medie a fost de 59,8 ani.Schimbarea anorexiei față de momentul inițial cu decoctul pe bază de plante a fost semnificativ diferită și anorexia a fost îmbunătățită (scor VAS anorexie, 60 mm față de 40 mm, p = 0,008). Valoarea medie a greutății corporale maxime a fost de 55,6 kg și a fost semnificativ diferită de 54,6 kg la momentul inițial (p = 0,009).Modificările nivelurilor de citokine și ale măsurătorilor antropometrice de la momentul inițial până în a treia săptămână nu au fost semnificative.Toate toxicitățile au fost controlate.Apetitul si greutatea corporala s-au imbunatatit cu decoctul pe baza de plante. Acest decoct din plante arată un potențial pentru gestionarea anorexiei / CASEXIEI legate de cancer.

Scopul studiului a fost de a examina fezabilitatea Sipjeondaebo-tang (Juzen-taiho-to, Shi-Quan-Da-Bu-Tang-Un supliment pe bază de plante din Asia de Est biodisponibil din est, cu potențiale activități gastro- și neuro-protectoare, imunostimulatoare, antiinflamatoare, anti-canceroase, anti-cașexice și antioxidante.Sipjeondaebo-tang este compusă din diverse componente, cum ar fi rădăcina Angelica (Angelicae Gigantis Radix), rizomul Cnidium officinale Makino (Cnidii Rhizoma), Radix Paeoniae, rădăcina de Rehmannia glutinosa (Rehmanniae Radix Preparata), rădăcina de Ginseng (Ginseng Radix Alba), Atractylodes (Astractylodis Rhizoma Alba), sclerotia uscată de poria cocos (Poria cocos Sclerotium), rădăcina de licorice (Glycyrrhizae Radix), rădăcina Astragalus (Astragali Radix) și coaja uscată de scortisoara Cinnamomum verum (Cinnamomi Cortex). La administrare și deși mecanismul exact al acțiunii nu a fost încă elucidat, sipjeondaebo-tang își poate exercita efectul prin diferitele mecanisme de acțiune care pot fi atribuite diferitelor plante medicinale. Verificați dacă există studii clinice active care utilizează acest agent. ( Tezaurul NCI )) pentru anorexia legată de cancer.
Un total de 32 de participanți cu anorexie de cancer au fost randomizați fie la grupul Sipjeondaebo-tang, fie la grupul placebo. Participanților li s-au administrat 3 g de Sipjeondaebo-tang sau placebo de 3 ori pe zi timp de 4 săptămâni.Rezultatul principal a fost o schimbare în Ansamblul Anorexie / Cachexia de Evaluare Funcțională a Anorexiei / Cachexiei Terapia (FAACT). Rezultatele secundare au inclus Visual Analogue Scale (VAS) de anorexie, scala FAACT și teste de labora
Anorexia și calitatea vieții măsurate prin FAACT și VAS au fost îmbunătățite după 4 săptămâni de tratament cu Sipjeondaebo-tang.Cu toate acestea, nu a existat o diferență semnificativă între modificările grupului Sipjeondaebo-tang și grupul placebo.

Sipjeondaebo-tang pare să aibă un beneficiu potențial pentru managementul anorexiei la pacienții cu cancer.Sunt necesare studii la scară largă pentru a asigura eficacitatea.

AVERTISMENTE:

1.IN NICI UN CAZ GLUCIDE precum ZAHAR, FAINA, CEREALE DE ORICE TIP, NICI tratamente MIERE si fructe limitat. In casexie, glucoza, principala sursa de energie a corpului duce la un cerc vicios care va crea mai multa slabiciune.

2.In casexie LUATI-VA ENERGIA DIN GRASIMI BUNE(OMEGA 3, in special ULEI DE PESTE ( 1,5-2 GRAME EPA)  si FOSFOLIPIDE MARINE(300 MG EPA) ) si alte grasimi permise in cancer din samburi si seminte: seminte si ulei de IN, NUCI, Nuci Macademia, Nuci braziliene,  Migdale, avocado,masline, Nuca de cocos, samburi de caise , etc

3. IN NICI UN CAZ NU TINETI UN POST RESTRICTIV precum RUDOLF BREUSS sau CURA DE STRUGURI,  daca aveti casexie.

 

În continuare, abordările care au ca scop modularea metabolismului muscular în cașexie vor fi revizuite.

 

1. Introducere

pierderea mușchilor indusa de cancer este unul dintre semnele distinctive ale cașexiei, un sindrom multifactorial care reprezintă una dintre cele mai importante comorbidități la pacienții oncologici. Apariția cașexiei complică semnificativ administrarea pacienților cu cancer, afectând negativ toleranța și răspunsul la tratamente antineoplazice, agravarea calității vieții și reducerea supraviețuirii. În special, aproximativ 25% din decesele cauzate de cancer sunt datorate cașexiei, mai degrabă decât tumorii în sine [ 1 ].

Cu câțiva ani în urmă, sa propus o clasificare a cașexiei, definind trei etape diferite: precachexia, cașexia și cașexia refractară [ 2 ]. Prognozele se agravează treptat, mergând de la pacienții cu precasexie la cei cu cașexie refractară. În acest sens, cu cat tratamente anticasexie anterioare sunt înființate mai rapid, cu atât mai bine. Din acest motiv, cercetarea privind cașexia se concentrează pe două obiective principale:

(i) identificarea biomarkerilor utili pentru identificarea timpurie a unei condiții de cașexie încă latentă și

(ii) definirea unor protocoale de tratament utile pentru întârzierea progresiei de la precasexie la casexia refractară.

Micsorarea mușchilor scheletici la pacienții cu cancer are o bună valoare prognostică, fiind un predictor al toleranței reduse la chimioterapie și / sau chirurgie, scăderea capacității de a efectua activități zilnice și scurtarea supraviețuirii. În plus, datele recente arată că pierderea masei musculare afectează în mod negativ calitatea vieții la pacienții cu cancer [ 3 , 4 ]; o astfel de corelare ar putea să apară indiferent de ratele de supraviețuire [ 5 ]. Fiind o calitate slabă a vieții, una dintre cele mai proeminente și invalidante consecințe ale cașexiei de cancer, investigarea mecanismelor care stau la baza pierderii musculare induse de cancer este chiar mai relevantă în elaborarea strategiilor terapeutice care iau în considerare și bunăstarea pacientului.

Există posibilitatea de a subestima apariția depleției/pierderea masei musculare, deoarece prima abordare a evaluării clinice a unui pacient este obținerea de informații despre greutatea corporală și indicele de masă corporală (IMC). Cu toate acestea, în fața pierderii în greutate corporală și / sau a IMC-ului normal, este posibil ca masa musculară redusă să aibă loc, fiind mascată de conținutul de grăsimi sau de apă. Un alt punct relevant care este adesea luat în seamă este că pierderea masei musculare este probabil agravată de tratamentele anticanceroase.

În prezent, au fost propuse diferite mecanisme care să ducă la pierderea musculară în gazdele de cancer, printre care există modificări ale metabolismului proteinelor și energiei și miogeneza depreciată [ 1 ]. Mai mulți factori pot contribui la aceste modificări, cum ar fi aportul redus de calorii, dezechilibrul hormonal și inflamația sistemică.

Producția datorita cancerului a citokinelor proinflamatorii joacă un rol relevant în progresia tumorii și contribuie în mod semnificativ la cașexie. Într-adevăr, la pacienții cu cancer, inflamația sistemică se corelează cu creșterea consumului de energie în repaus și cu o rată de supraviețuire redusă6 ]. Pe aceeași linie, s-au raportat niveluri crescute de circulație a factorului de necroză tumorală a (TNFa), interleukina-6 (IL-6), γ-interferonul (INF) și, mai recent, factorul de creștere și diferențiere 15 la pacienții cu cancer casectic1 , 7].Legătura existentă între citokine și cașexie a dus la includerea medicamentelor antiinflamatorii în protocoalele de tratament8 ].

ANTIINFLAMATORII INCLUD  

  • ANTIINFLAMATORII NATURALE PRECUM CURCUMINA, TAMAIE/BOSWELLIA, MSM, OMEGA 3 (INCLUSIV ( ULEI DE ) PESTE, IN ,NUCI AVOCADO ) CAPISAICUM/ARDEI  AFINE , CIRESE, CHIAR SI VITAMINA D3 MELATONINA CHORELLA, SPIRULINA  SI ALTELE 
  • TALIDOMIDA(inhibitor factor necroza tumorala alfa TNF alfa):  Citokinele proinflamatorii, în special factorul de necroză tumorală (TNF-a), joacă un rol proeminent în patogeneza cașexiei de cancer -atentie-A CAUZAT ZECI DE MII DEFECTE NASTERE!!!. )
  • THALIDOMIDA IN CANCERUL ESOFAGIAN

     

  • Talomida in cancerul pancreatic avansat cu casexie

  • Cincizeci de pacienți cu cancer pancreatic avansat care au pierdut cel puțin 10% din greutatea corporală au fost randomizați să primească talidomidă 200 mg zilnic sau placebo timp de 24 de săptămâni într-un studiu controlat, randomizat, dublu-orb, randomizat. Rezultatul principal a fost schimbarea în greutate și starea nutrițională.

  • Rezultate: Treizeci și trei de pacienți (16 de control, 17 talidomide) au fost evaluați la patru săptămâni și 20 de pacienți (opt martori, 12 talidomide) la opt săptămâni.

    La patru săptămâni, pacienții care au primit talidomidă au câștigat în medie 0,37 kg în greutate și 1,0 cm3 în masa masei musculare (AMA) comparativ cu o pierdere de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (interval de încredere 95% (CI) -4,3 până la -0,8), p = 0,005) și 4,46 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (95% CI -8,9 până la -2,2), p = 0,002) în grupul placebo.

    La opt săptămâni, pacienții din grupul cu talidomidă au pierdut 0,06 kg în greutate și 0,5 cm3 în AMA comparativ cu o pierdere de 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (95% CI-6,8 până la -0,3), p = 0,034) și 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (95% CI -14,0 până la -1,8); p = 0,014) în grupul placebo.Îmbunătățirea funcționării fizice a corelat pozitiv cu creșterea în greutate ( r = 0,56, p = 0,001).

    Concluzie: Thalidomida a fost bine tolerată și eficientă la atenuarea pierderii de greutate și a greutății corporale slabe la pacienții cu cașexie datorită cancerului pancreatic avansat. – studiul complet

  • Persoanele cu vârste mai mari de 18 ani cu cancer activ, pierderea poftei de mâncare prin scala numerică (SNR), speranța de viață de cel puțin patru săptămâni și starea de performanță a grupului de cooperare orientală de Est de 0-3 au fost incluse în studiu. 

    Pacienții au primit 50 mg talidomidă pe cale orală la culcare timp de două săptămâni. Persoanele care nu au răspuns au luat  doze escalate la 100 mg pe timp de noapte timp de două săptămâni. 

    Evaluarea apetitului, satietate timpurie, oboseală, insomnie, transpirații nocturne, durere și calitatea vieții (QOL) au apărut la intervale de două săptămâni.

    Toxicitatea a fost, de asemenea, evaluată.

    Rezultatul principal a fost răspunsul la pofta de mâncare definit ca o reducere în două puncte a NRS sau o îmbunătățire cu un punct în CAT.

    Treizeci și cinci de pacienți au intrat în studiu; 33 au terminat 14 zile de tratament și au fost analizate pentru eficacitate și toxicitate.

    Șaizeci și patru de procente care au terminat cel puțin două săptămâni de talidomidă au îmbunătățit apetitul.

    Scorurile CAT pentru apetitul, insomnia și QOL s-au îmbunătățit semnificativ.

    Intervalele de încredere de 95% nu s-au suprapus.

    Cinci participanți au renunțat din cauza toxicității: două înainte de două săptămâni și trei mai târziu.

    Thalidomida a redus simptomele multiple asociate în mod obișnuit cu anorexia legată de cancer și ameliorarat calitatea vietii QOL. Constatările noastre au confirmat și au validat un studiu publicat anterior cu un singur braț. Un studiu randomizat recent a demonstrat beneficii mai mari atunci când talidomida este utilizată în combinație cu alți agenți pentru tratarea anorexiei asociate cu cancer și a cașexiei(omega 3,L carnitina)

    Thalidomida a ajutat la majoritatea pacienților anorexie asociată cancerului. De asemenea, a îmbunătățit insomnia și QOL în cancerul avansat.

     

  • TOCILIZUMAB:

  • caz clinic 1: Un bărbat în vârstă de 75 de ani, fără antecedente medicale anterioare, prezentat cu o perioadă de febră de 3 săptămâni, oboseală și o pierdere în greutate de 7 kg. Examenul fizic a scos la iveală un statut de performanță scăzut (scor 3 al Grupului de cooperare orientală orientală), emaciation și anemia conjunctivei palpebrale. Datele de laborator au inclus un număr de WBC de 15,7 K / μL, o anemie moderată (concentrația de hemoglobină de 7,2 g / dl) și un număr de trombocite de 757 K / μL. Chimia serului a arătat proteine ​​totale, albumină și proteină C reactivă (CRP) de 8,5 g / dl, 1,7 g / dl (γ-globulină a fost de 50% în fracțiunea proteică) și respectiv 24,51 mg / dl. În plus, imunoglobulina serică G a fost crescută (4,3 g / dl) ca și interleukina-6 (IL-6; 172 pg / ml). O tomografie computerizată (CT) a toracelui a arătat o masă de 3 cm în hilumul drept și umflarea ganglionilor limfatici mediastinali, deși nu existau dovezi de metastaze la organele aflate la distanță. În consecință, am considerat un diagnostic diferențial de cancer pulmonar, boala Castleman sau tuberculoză. Ulterior, aspirația transversală a acului cu ultrasunete ghidate cu ultrasunete a dus la detectarea unui carcinom cu celule mari și a unui diagnostic final de cancer pulmonar primar în stadiul clinic T2aN2M0 (stadiul IIIA) cu cașexie de cancer.Deoarece a fost dificil să se înceapă chimioterapia și radioterapia ca rezultat al bolnavului PS al pacientului, am început prednisolonul 0,5 mg / kg (un total de 30 mg) pentru cașexie. După 2 săptămâni, simptomele și PS au scăzut ușor, incluzând o scădere a nivelului seric al IL-6 la 112 mg / ml. În consecință, am efectuat chimioterapie sistemică (pemetrexed 500 mg / m2 o dată la 3 săptămâni, două cursuri) și radioterapie secvențială. Aceste tratamente nu au produs evenimente adverse și au fost finalizate. Cu toate acestea, PS-ul pacientului s-a deteriorat la un scor grupului de cooperare orientală de cooperare de Est de 4, cu o scădere a albuminei serice la 0,8 g / dl ca urmare a recurenței cașexiei de cancer și a creșterii nivelului seric al IL-6 la 173 pg / ml. În consecință, noi i-am diagnosticat starea de casexie de cancer progresivă, care a fost rezistentă la tratamentul cu prednisolon și am realizat că îngrijirea de susținere este de obicei considerată cea mai bună alegere a tratamentului. Totuși, pe baza constatărilor clinice, am presupus că cașexia ar putea fi controlată prin inhibarea răspunsului inflamator mediat de IL-6 cu anticorpul receptorului tocilizumab anti-IL-6. După aprobarea de către consiliile de evaluare instituțională a instituției noastre, acordul pacientului și a familiei sale și primirea unui consimțământ informat în scris, am început terapia cu tocilizumab pentru pacient la 8 mg / kg (un total de 400 mg) la fiecare 4 săptămâni.Imediat după începerea tratamentului, simptomele pacientului s-au diminuat rapid, apetitul sa îmbunătățit și nivelurile de CRP s-au normalizat în 2 săptămâni (Tabelul 1). Starea lui fizică generală sa recuperat suficient, astfel încât el putea să meargă pe distanțe scurte după 4 săptămâni; după 8 săptămâni, a reușit să trăiască acasă fără asistență medicală. Greutatea corporală și nivelul de albumină al pacientului s-au îmbunătățit dramatic la 46 kg (de la 38 kg) și respectiv 3,3 g / dl (de la 0,8 g / dl) (Figura 1, cursul datelor ca răspuns la tocilizumab; prima doză de tocilizumab, Alb, albumină, CRP, proteină C reactivă, HgB, hemoglobină, PEM, pemetrexed). Din nefericire, totuși, tumoarea sa a fost progresivă (figurile 2A până la 2C) și a fost metastazată la ficat și splină (figurile 2B până la 2D). Am discutat despre reluarea chimioterapiei cu pacientul și familia sa, care a decis să continue lobul tocilizumab lunar, dar a refuzat toate celelalte tratamente. Ulterior, deși tumoarea sa progresat treptat (figurile 2C până la 2E), starea generală a pacientului sa stabilizat și nu s-au observat evenimente adverse (Fig. 1). La nouă luni de la inițierea tratamentului cu tocilizumab, pacientul a fost readmis la spital din cauza mai multor metastaze osoase, ceea ce ia împiedicat să schimbe pozițiile din cauza durerilor de spate. Deși am început radioterapia paliativă și îngrijirea de susținere a durerii sale, starea lui nu s-a îmbunătățit și pacientul a murit la 13 luni după prima admitere (9 luni după ce a început tocilizumab)
  • cazuri clinice 2

    Un bărbat în vârstă de 68 de ani, cu o istorie de fumat de 72 de ani, a fost diagnosticat cu cancer pulmonar cu celule nemonale (cT4N3M0, etapa IIIB). Înainte de începerea chimioterapiei, apetitul său a fost bun, iar grupul său de consumatori de oncologie orientală (ECOG) a fost de gradul 0. Greutatea corporală a fost de 59,7 kg.După două cicluri de carboplatină / gemcitabină, toate leziunile au rămas progresive. Pacientul a dezvoltat o febră de 39 ° C care era rezistentă la acetaminofen, iar apetitul său a scăzut. Starea de performanță ECOG a devenit Gradul 4. El a suferit o pierdere în greutate corporală de 17,6% pe parcursul a șase luni (59,7 până la 49,2 kg), iar indicele de masă corporală (IMC) a fost de 19,1 kg / m 2 . Testarea sanguină periferică a evidențiat leucocitoză (38,110 / μL), anemie (număr de celule roșii în sânge, 196 x 104 / μL, hemoglobină, 5,3 g / dl, hematocrit 16,8%) și trombocitoză (53,9 x 104 / μL). Un test seric a evidențiat hipoalbuminemia (1,5 g / dl, interval normal, 3,6-4,7), precum și valori crescute ale proteinei C reactive (CRP) (24,19 mg / dl, intervalul normal, ≤0,2) și IL-6 / ml, intervalul normal, ≤4) ( figura 1, a). După excluderea infecției prin mai multe teste, inclusiv cultura de sânge și teste pentru tuberculoză și infecții fungice, a fost diagnosticat cu cașexie cauzată de cancer.

     

    Deschide imaginea mare

    Figura 1

    a) În cauza 1, patru doze de TOC au fost administrate la intervale de trei săptămâni. Se prezintă timpul în greutate corporală, albumină, hemoglobină și CRP. Ziua 0 reprezintă prima zi de administrare a TOC. b) Radiația toracică în Ziua 0 și Ziua 77 a arătat că leziunea primară sa extins în timpul tratamentului TOC în cauza 1. c) În Cazul 2, trei doze de TOC au fost administrate la intervale de două săptămâni. Se prezintă timpul în greutate corporală, albumină, hemoglobină și CRP. d) Radiația toracică în Ziua 0 și Ziua 41 a arătat că leziunea primară extinsă și pleurale au apărut în timpul tratamentului cu TOC. CBDCA = carboplatin; GEM = gemcitabină; VNR = vinorelbină; AINS = medicamente antiinflamatoare nesteroidiene;TOC = tocilizumab; PSL = prednisolon; ERL = erlotinib; CDDP = cisplatină; DTX = docetaxel; PTX = paclitaxel; TS-1 = tegafur, gimeracil, oteracil potasiu; CRP = proteina C reactivă.

    După obținerea consimțământului informat în scris, tocilizumab (8 mg / kg) a fost administrat intravenos. Febră s-a oprit în prima zi de administrare. Tratamentul cu Tocilizumab a dus la recuperarea rapidă a apetitului (observație subiectivă) și la creșterea aportului alimentar de la 300 la 1300 kcal. În ser, albumina, un parametru nutrițional, a crescut și CRP a scăzut. Anemia sa sa îmbunătățit, de asemenea, ca răspuns la tocilizumab, deși transfuzia de celule roșii a fost necesară în ziua 44 din cauza hemoragiei gastrointestinale. Nivelurile CRP ale serului au fost invers proporționale cu concentrațiile albuminei ( Figura 1 ). Cu toate acestea, aceste efecte benefice ale unei singure doze de tocilizumab nu au avut o durată mai mare de două săptămâni și a devenit febră în a treia săptămână. El și-a pierdut apetitul și aportul alimentar a scăzut la 300 kcal din nou. Reflectând această observație, concentrațiile serice de tocilizumab măsurate în Zilele 3, 14 și 21 au fost de 54,7, 7,97 și, respectiv, 0 μg / ml, sugerând că nivelul seric al tocilizumab a fost sub concentrația efectivă în timpul celei de-a treia săptămâni. 8 
    Un curs clinic similar a fost observat după a doua, a treia și a patra administrare a tocilizumabului ( Figura 1 ).Deși tratamentul cu tocilizumab nu a împiedicat expansiunea tumorii ( Fig.1 ) sau pierderea în greutate corporală, îmbunătățirile în starea de performanță ECOG de la gradul 4 la 2 au permis chimioterapia de a doua linie cu erlotinib.

    Un alt bărbat în vârstă de 50 de ani cu o istorie de fumat și un emfizem de 90 de ani a fost diagnosticat cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase (cT1bN1M1b, etapa IV). Înainte de începerea chimioterapiei, valoarea IMC a fost de 15,1 kg / m 2 (înălțime 178 cm, greutate corporală 48 kg). Starea de performanță ECOG a fost de gradul 1. Pacientul a primit patru cicluri de chimioterapie cu cisplatină / docetaxel, ceea ce a dus la un răspuns parțial. Din cauza progresiei după două luni, paclitaxel plus tegafur, gimeracil, oteracil potasiul a fost inițiat ca chimioterapie de linia a doua, însă pacientul a prezentat eșecul tratamentului după două luni; astfel încât au fost administrate două cicluri de gemcitabină și un ciclu de vinorelbină, dar nu a existat nici un răspuns.

    Tumora sa extins rapid și a început să aibă febră, oboseală generală și deteriorarea statutului de performanță ECOG la gradul 2. În ciuda tratamentului cu naproxen și prednisolon oral (20 mg pe zi) timp de o lună, aceste simptome s-au înrăutățit. El a înregistrat o pierdere în greutate corporală de 11,7% în ultimele 12 luni (48 → 42,4 kg). IMC a scăzut la 13,4 kg / m 2 . Testele sanguine periferice au evidențiat leucocitoză (13,370 / μL) și anemie (număr de celule roșii hematice, 319 x 104 / μL, hemoglobină, 8,5 g / dl, hematocrit, 26,3%). Testele serologice au evidențiat hipoalbuminemie (1,8 g / dl) și valori crescute ale CRP (21,77 mg / dl) și IL-6 (205 pg / ml) ( Fig.1 ).După excluderea infecției în același mod ca și cazul 1, a fost diagnosticat cu casexie legată de cancer.

    După obținerea consimțământului informat în scris, trei doze de tocilizumab (8 mg / kg) au fost administrate intravenos la intervale de două săptămâni. Concentrația minimă de tocilizumab în ser, chiar înainte de a doua și a treia administrare, a fost de 6,48 și, respectiv, 16,6 μg / ml, sugerând că concentrația serică de tocilizumab a rămas peste concentrația efectivă în această perioadă. 8 
    Reflectând acest lucru, apetitul și consumul alimentar au crescut continuu, ducând la o îmbunătățire constantă a parametrilor inflamatori și nutriționali. De remarcat, el a avut o crestere in greutate corporala de 12,7% (42,4 → 47,8 kg) in aceasta perioada, in ciuda progresiei tumorii ( Figura 1 d). Anemia sa sa îmbunătățit (număr de celule roșii în sânge, 411 × 10 4 / μL, hemoglobină, 11,1 g / dL, hematocrit, 34,2%) fără transfuzii ( Fig.1 ).Îmbunătățirea statutului său de performanță ECOG de la gradul 2 la gradul 1 prin tratamentul cu tocilizumab a permis chimioterapia pe linie cincinală cu erlotinib.

     

    La pacienții noștri, doza de tocilizumab a fost determinată prin extrapolare din alte boli inflamatorii. 10
    Deși doza adecvată trebuie investigată într-un studiu de escaladare a dozei pentru a evalua eficacitatea și siguranța tocilizumabului în cazexia cauzată de cancer, datele farmacocinetice la pacientul 1 au arătat o concentrație minimă de 0 μg / ml în ziua 21, când inflamația și malnutriția aruncată din nou;în cazul pacientului 2, administrarea în fiecare săptămână a arătat o recuperare constantă, sugerând că 8 mg / kg la intervale de două săptămâni ar putea fi o schemă de administrare standard, cu ajustarea intervalului de dozare, dacă este necesar, de la caz la caz, inhibă inflamația.

     

  • METILPREDNISOLON

    Un studiu dublu-orb, de 14 zile, randomizat, dublu-orb, a fost efectuat comparând un glucocorticoid oral, metilprednisolon (MP), contra placebo, pentru ameliorarea durerii și a altor simptome la 40 de pacienți cu cancer terminal bolnav. După finalizarea fazei dublu-orb de 14 zile, toți pacienții au primit MP timp de 20 de zile.

    Doza zilnică de MP a fost de 32 mg, iar punctele finale ale studiului au fost durerea, starea psihiatrică, apetitul, starea nutrițională, activitatea zilnică și performanța.

    Intensitatea medie a durerii (analog vizual, 0-100 +/- SD) a fost de 36,8 ± 14 după tratamentul cu MP și de 57,7 +/- 15 după placebo (P mai mică de 0,01). După faza de dublu-orb dublu-orb, apetitul și activitatea zilnică au crescut la 24 din 31 pacienți (77%) și la 21 din 31 pacienți (68%) cu MP, respectiv; depresia și consumul analgezic au scăzut la 22 din 31 pacienți (71%) și, respectiv, la 16 din 28 pacienți (57%) cu MP. 

    MP a fost preferat față de placebo de 23 dintre cei 31 de pacienți (74%) și, în 22 din cele 31 de cazuri (71%), investigatorul a ales MP peste placebo. 

    Nu a fost identificată toxicitate gravă la doza de MP utilizată. 

    Se concluzionează că MP mărește confortul bolnavilor de cancer cu boli terminale.

  • Hormonul de creștere și steroizii anabolizanți

    Au fost investigați factori anabolizanți, cum ar fi hormonul de creștere (GH) și hormonii steroizi.

    Testosteronul și derivații săi sunt hormoni steroizi care își exercită efectul prin legarea la receptorii citosolici, conducând la o creștere a sintezei proteinelor și a masei musculare. lxxv Testosteronul inhibă, de asemenea, eliberarea mediată de macrofage a citokinelor proinflamatorii cum ar fi TNFa, IL-1p și IL-6 lxxvi , lxxvii și stimulează eliberarea IL-10, o citokină antiinflamatoare. lxxviiiStudiile au arătat efecte pozitive ale acestor agenți anabolizanți asupra greutății corporale, a greutății corporale slabe și a parametrilor funcționali la pacienții cu sarcină casectică. Cu toate acestea, majoritatea studiilor au fost în mare măsură limitate la pacienții cu BPOC și HIV-SIDA. lxxix , lxxx În aceste studii, testosteronul a fost prescris ca testosteron cipionat sau enantat de testosteron și administrat intramuscular sau dermic pentru tratarea bărbaților hipogonadali. Nu s-au efectuat studii până în prezent care să investigheze utilizarea testosteronului la pacienții cu CasexieIndusaCancer. Efectele secundare ale testosteronului limitează utilizarea acestuia.

    Oxandrolona, ​​un derivat modificat de testosteron, a fost utilizat ca agent anabolic oral atât pentru bărbați, cât și pentru femei, cu pierdere în greutate asociată cu intervenții chirurgicale, infecții și alte afecțiuni catabolice, inclusiv cancer. lxxxi Oxandrolonul este legat de proteinele de 95% și relativ rezistent la biotransformarea hepatică, determinând concentrații plasmatice ridicate și risc scăzut de toxicitate hepatică.Oxandrolona a fost folosita în comunitatea de culturism de ani de zile și are un anabolic marcat cu efecte minore androgenice. lxxxii Oxandrolona nu va aromatiza, deci nu exista o crestere a nivelului de estrogeni, eliminand riscul de ginecomastie la barbati si alte probleme hiperestrogenice. În plus, oxandrolona leagă mai puțini receptori androgeni, deci de obicei nu există virilizare. Femeile par să tolereze bine oxandrolona și, din punct de vedere istoric, au fost utilizate în tratamentul osteoporozei. Mai important, la doze mici (10 mg), nu pare să suprime hormonul de eliberare a gonadotropinei. lxxxiii

    Un studiu recent de fază III efectuat la 155 de pacienți adulți cu tumori solide și scădere în greutate a demonstrat că pacienții tratați cu oxandrolonă (10 mg de două ori pe zi) au prezentat o creștere a masei musculare slabe, o reducere a masei grase și simptomelor anorectice în comparație cu pacienții care au primit megestrol acetat (800 mg pe zi). lxxxiv 

    Un studiu efectuat în 2003 de Tchekmedyian et al. cu 131 pacienți cu cancer care au primit 20 mg oxandrolonă zilnic timp de patru luni. Optzeci la sută dintre pacienții cu cancer au câștigat o medie de patru kilograme de masă corporală slabă. În plus, scorurile Grupului de Cooperare Oncologică de Est (ECOG) s-au îmbunătățit de la o medie de aproape 2 (în imposibilitatea de a lucra) la aproape 1 (capabil să efectueze lucrări ușoare), arătând impactul creșterii masei musculare în comparație cu stimulatorii de apetit.

    Oxandrolona oferă o opțiune terapeutică aprobată de FDA pentru creșterea masei corporale slabe LBM la pacienții cu sarcină casectică, presupunând că nu există contraindicații de utilizat. 

    Oxandrolona poate interacționa cu alte medicamente, cum ar fi anticoagulante orale, agenți hipoglicemianți orali și steroizi suprarenali.

    Efectele secundare ale oxandrolonei în studiile clinice au inclus niveluri ridicate ale transaminazelor și scăderea nivelurilor lipoproteinelor cu densitate ridicată, care par să rezolve la întreruperea administrării. lxxxviHipoglicemiile orale, anti-coagulantele, precum și steroizii suprarenale pot necesita modificări ale dozei atunci când sunt administrați cu oxandrolonă. lxxxvii , lxxxviii Toate steroizii anabolizanți sunt substanțe controlate de Schema III, care pot influența decizia oncologului de a prescrie oxandrolonă.

    AINS și TNF-alfa

    AINS s-au dovedit a reduce APR, precum și cheltuielile de repaus de energie și de a menține grăsimea corporală la pacienții cu cancer avansat.

    Lundholm și colab. a evaluat efectul tratamentului antiinflamator asupra progresiei tumorale la 135 de pacienți cu tumori solide. Pacienții au fost randomizați să primească placebo, Prednisolon (10 mg de două ori pe zi) sau Indometacina (50 mg de două ori pe zi) până la deces.

    INDOMETACINA a prelungit supraviețuirea medie în comparație cu pacienții tratați cu placebo. Analiza de supraviețuire la toți pacienții tratați cu indometacina sau prednisolon a demonstrat o supraviețuire semnificativ prelungită prin tratament antiinflamator comparativ cu placebo. Indomecicina a prelungit supraviețuirea în comparație cu grupul placebo de la 250 +/- 28 zile la 510 +/- 28 de zile. lxxxix 

    Lai și colab. a efectuat un studiu clinic de fază II, care a investigat efectul unui curs de 21 de zile de Celebrex® (celecoxib) asupra compoziției, inflamației și calității vieții (QOL) la 11 pacienți cu cașexie de cancer.Compoziția corporală, consumul de energie în repaus, QOL, funcția fizică și markerii inflamatorii au fost măsurate în zilele 1 și 21. Pacienții care au primit Celecoxib au avut creșteri semnificative în greutate și în indicele de masă corporală (IMC), și au sporit scorurile QOL. Anchetatorii au remarcat că conformitatea a fost bună fără evenimente adverse. xc

    Mantovi și colab. a inițiat, de asemenea, un studiu prospectiv clinic de fază II pentru a testa eficacitateacelecoxibului (300 mg / zi) timp de patru luni la 24 de pacienți cu cancer avansat.Punctele finale includ masa corporală slabă, consumul de energie în repaus, și nivelurile de citokine serice. S-a înregistrat o creștere semnificativă a masei corporale slabe și scăderea nivelurilor TNF-alfa. În plus, pacienții au prezentat o îmbunătățire a rezistenței la strângere, a calității vieții și a statutului de performanță. Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4. xci Inhibarea COX-2 este în prezent una dintre cele mai promițătoare domenii ale cercetării CasexieiIindusedeCancer, deoarece această terapie medicală vizează direct APR inflamatorie a CIC și sa dovedit a fi bine tolerată cu efecte secundare minime.

    Inhibitoarele TNF-alfa: Infliximab, Etanercept, Adalimumab

    Terapiile anti-TNF-alfa sunt utilizate în prezent pentru afecțiuni inflamatorii cum ar fi artrita reumatoidă și psoriazică și boala Crohn. Dat fiind că TNF-alfa a devenit din ce în ce mai mult implicat în patogeneza CasexieiIndusedeCancer, interesul de a evalua aceste medicamente ca o posibilă terapie a evoluat.

    Saraceno și colab. a utilizat o populație de pacienți aflați sub tratament pentru artrita psoriazică pentru a evalua efectul terapiei anti-TNF-alfa asupra indicelui de masă corporală (IMC). Anchetatorii au examinat efectul fie a Infliximabului, a Etanerceptului sau a Adalimumabului (grup experimental) împotriva unui grup de pacienți tratați cu Efalizumab sau Metotrexat, care sunt utilizați în mod tradițional pentru tratamentul artritei psoriazice. Pacienții au fost tratați timp de 48 de săptămâni.În săptămâna 24 sa observat o creștere semnificativă a greutății corporale și a IMC în grupul de tratament anti-TNF-alfa comparativ cu grupul de control.XCII

Prezenta revizuire se va concentra pe strategii capabile să moduleze metabolismul care ar putea fi utile pentru prevenirea / întârzierea pierderii musculare induse de cancer.

2. Metabolismul proteinelor și aminoacidelor

Modificarea fluxului de proteine ​​este o caracteristică generală a pierderii musculare în casexia de cancer. În special, ratele de defalcare a proteinelor sunt în mod constant crescute, în timp ce ratele de sinteză a proteinelor pot fi reduse, neschimbate sau chiar crescute, în funcție de modelul sistemului [ 1 ]. Diferitele cinetice de reacție care caracterizează sinteza proteinelor și ratele de degradare, respectiv zero și primul ordin, implică faptul că, dacă degradarea este mai mare decât în ​​mod normal, pierderea proteinei totale nu poate fi antagonizată pur și simplu prin creșterea vitezei de sinteză. Luând această presupunere pentru adevărat, orice abordare anabolică ar trebui asociată cu strategii anticatabolice pentru a obține un efect benefic asupra masei musculare a proteinelor.

2.1. Degradarea proteinelor

Câteva dovezi sugerează că sistemele proteolitice intracelulare din mușchii scheletici ai gazdei canceroase sunt orientate spre activare deasupra nivelurilor fiziologice (Figura 1 ). Deosebit de relevante în acest sens sunt căile dependente de ubiquitin-proteazom și autofagie. În timp ce prima dintre ele degradează proteinele de scurtă durată și de reglare, acestea din urmă scapă de proteine ​​și organele structurale [ 9 ].

Figure 1: principalele cai catabolice ce contribuie la dizolvarea proteica in casexie cancer

Atât casexia cancerului experimental cât și cea umană au fost asociate cu o activitate crescută a căii ubiquitin-proteazomale [1]. De interes, modificări ale markerilor moleculari și biochimici ai activării proteazomilor au fost observate la pacienții cu cancer gastric înainte de orice evidențiere a pierderii în greutate corporală, susținând necesitatea detectării cașexiei cât mai curând posibil [10]. Modulele sistemului proteolitic ubiquitin-proteazom, totuși, nu sunt o descoperire generală în casexia cancerului, după cum arată studiile care arată că acesta nu este activat diferit în ceea ce privește controlul muscular al pacienților afectați de cancer pulmonar cu celule mici ( NSCLC; [11]) sau cancerul esofagian [12].

Implicarea proteolizei autofagice-lizozomale în pierderea musculară a fost recunoscută doar în ultimii cincisprezece ani. Două motive principale explică o astfel de întârziere:

(i) autofagia nu a fost considerată ca operată de obicei de mușchiul scheletic ca răspuns la condițiile de stres. O astfel de credință a fost abandonată în mod definitiv atunci când autofagia a fost demonstrată în mod clar la șoareci fără pui care supraexprimă LC3 marcat cu proteine ​​fluorescente verde [13].

(ii) Studiul și detectarea autofagiei nu au fost ușoare deoarece genele ATG nu au fost descoperite [14]. O serie de studii au arătat că sistemul autofagic a fost supraactivat, fără a ajunge la degradarea completă a încărcăturii, în mușchiul ambelor animale purtătoare de tumori și al pacienților cu cancer [6, 15-17]. În special, în ciuda ca fluxul autofagic a fost îmbunătățit la șoareci purtând tumora C26, autofagozomii s-au acumulat, probabil datorită epuizării compartimentului lizozomal [15]. Un model similar ar putea fi observat și la pacienții cu cancer, așa cum se sugerează acumularea LC3B-II și p62 [16, 17].

Atât proteazomul, cât și lizozomii, nu pot degrada direct miofilamentele intacte. În această privință, s-a propus o scindare preliminară pentru a fi operată de alte sisteme proteolitice, cum ar fi cele dependente de caspaze sau de calpaine. Acestea din urmă sunt proteaze cisteinice dependente de Ca2 +, în mod normal inactive și localizate în compartimentul citosolic. Atunci când concentrațiile Ca2 + intracelulare cresc, calpainii inactivi se translocă la membrana celulară și devin activi prin autoproteoliză [18]. Sistemul include de asemenea calpastatina, un inhibitor fiziologic, care este un substrat al calpainului activ în sine. Creșterea exprimării calpainului a fost raportată în mușchiul animalelor purtătoare de tumori [19], în timp ce șobolanii transplantați cu hemostomul Yoshida AH-130 au prezentat o reducere progresivă a nivelurilor calpastatinului și o scindare in vitro a substraturilor fluorogene specifice [20]. Mai recent, activarea calpainului a fost demonstrată și la șoareci purtând carcinomul colonului C26 [21]. Atât expresia calpaină crescută, cât și neschimbată, au fost raportate la pacienții cu cancer [12, 22].

Mai multe linii de dovezi arată că citokinele PROinflamatorii acționează ca declanșatoare sau, cel puțin, ca contributori, la hipercatabolismul proteinelor induse de cancer [23]. Pe scurt, datele obținute în ambele modele experimentale și în patologia umană au demonstrat că citokinele precum TNFa și IL-6 duc la scăderea ratei de sinteză a proteinelor în paralel cu distrugerea proteinelor îmbunătățite, ambele reprezentând pierderea masei musculare [24]. Astfel de efecte depind, cel puțin parțial, de activarea factorului de transcripție NF-kB, așa cum se arată atât la pacienții experimentali, cât și la pacienții cu casexie de cancer la om [25, 26]. Cancer-indusa pierdere a mușchilor a fost, de asemenea, asociata cu o altă citokină proinflamatorie, și anume, un inductor slab de apoptoză asemănător cu TNF (TWEAK) [27].

Abordările terapeutice urmărite, în principal, de către cercetători pentru a contracara distrugerea proteinelor sporite au fost mult timp cele care vizează în mod specific diferitele sisteme proteolitice. Rezultatele nu au clarificat totuși problema.

De la descoperirea ligazelor ubiquitin specifice mușchilor, acestea au fost considerate ca fiind o țintă bună de a interfera cu defalcarea proteinelor, fiind implicate în determinarea atât a specificității substratului, cât și a ratei de degradare a proteazomului. Printre enzimele aparținând acestei familii, primele descrise au fost MAFbx / atrogin-1 și respectiv MuRF1 / TRIM63 implicate în degradarea proteinelor structurale și a proteinelor care contribuie la proliferarea, diferențierea și supraviețuirea celulelor [1]. Ulterior, au ieșit alți membri, cum ar fi TRIM32 și FBXO40. Mai recent, s-a arătat că FBXO30 / MUSA1 contribuie la pierderea mușchilor mediată de denervare și la repaus [28], precum și la pierderea musculară indusă de cancer (date nepublicate). Abordările genetice care vizează în mod specific aceste ligase ubiquitin s-au dovedit eficiente în protejarea mușchiului împotriva depleției proteinelor [29]; totuși, în prezent, utilizarea acestor enzime ca ținte terapeutice pentru pierderea musculară nu este validată încă.

Pe de altă parte, inhibarea activității proteazomului prin intermediul inhibitorilor farmacologici a fost eficace doar în câteva modele de atrofie musculară, dar totalmente incapabilă de a proteja animalele care poartă tumori împotriva pierderii musculare [30].

În contrast cu aceste constatări, acum câțiva ani, un studiu a arătat că inhibarea căii ubiquitin-proteazomului de către MG132 a reușit să îmbunătățească casexia cancerului experimental [31]. Totuși, MG132 este un inhibitor destul de nespecific, fiind capabil să blocheze și calpainele și autofagia [31, 32]. În cele din urmă, CARFIZOMIBUL, un inhibitor selectiv ireversibil al activității asemănătoare cu cea a chimiotropinei proteasomice, a demonstrat că îmbunătățește cașexia la șoarecii purtători de tumori prin inhibarea defalcării proteinelor musculare [31]. O astfel de îmbunătățire, totuși, a fost asociată cu reducerea sarcinii tumorale, care ar putea fi mecanismul real care stă la baza efectului benefic al tratamentului.

Mai multe linii de dovezi au sugerat că modularea autofagiei ar putea fi utilă pentru a îmbunătăți pierderea musculară asociată cancerului. În acest sens, strategiile genetice specifice mușchilor, menite să atenționeze Beclin-1, una dintre proteinele implicate în formarea autofagozomilor, au demonstrat că suprimarea autofagiei la gazdele C26 nu a reușit să salveze diametrul miofiberului (date nepublicate). În plus, inhibarea farmacologică a autofagiei la șoareci care găzduiesc tumora C26 conduce la moartea animalelor, sugerând că degradarea lizozomală este obligatorie pentru a susține cerința atât a energiei cât și a substraturilor în gazdele tumorale, cel puțin atunci când acestea se confruntă cu faza terminală a cancerului creștere [15]. Invers, stimularea excesivă a autophagiei musculare, experimental obținut prin supraexpresia TP53INP2 / DOR, exacerbată atrofie musculara la șoareci purtători de tumori (date nepublicate), în timp ce activarea autofagie prin intermediul rapamicina inhibitor mTOR a fost dovedit a afecta în mod pozitiv la nivelul mușchilor scheletici ai gazdei C26 [16]. O astfel de discrepanță ar putea depinde de faptul că, în timp ce inhibiția mTOR afectează autofagia indusă de stres, hipestimularea TP53INP2 vizează autofagia bazală.

In ciuda datele raportului literatură care susțin implicarea Ca2 + proteolizei -dependente in patogeneza cancerului induse atrofiei musculare, hipercatabolismul de proteine ​​nu a fost in jos regulat în preparate din mușchi izolate obținute de la animale purtătoare de tumori și incubate în prezența inhibitorilor calpain [19, 33, 34]. Mai recent, ambele abordări farmacologice și genetice care vizează inhibarea sistemului proteolitic dependent de Ca2 + nu au fost capabile să prevină sau să întârzie pierderea musculară indusă de cancer [21], deși au fost raportate rezultate contrastante în acest sens [35].

Deși interferarea cu sistemele proteolitice specifice nu pare a fi o abordare adecvată pentru prevenirea / întârzierea pierderii musculare induse de cancer, modularea fluxului de proteine ​​în vrac pare mai promițătoare. În acest sens, abordările ANTIinflamatorii au evidențiat capacitatea de îmbunătățire a metabolismului proteinelor musculare la șoarecii purtători de tumori [20]. Mai recent, administrarea de FORMOTEROL, un agonist β2-adronergic, la animalele purtătoare de tumori a evidențiat capacitatea de a inversa pierderea musculară [36]. Un astfel de efect este în principal exercitat de stimularea sintezei proteinelor și de inhibarea ratelor de degradare a proteinelor. În special, ambele sisteme proteicomul ubiquitin și sistemele proteolitice autofagice-lizozomale au fost reduse în regiunea animalelor care primesc FORMOTEROL ([24], date nepublicate). În prezent, un singur studiu a evaluat eficacitatea FORMOTEROL , combinată cu acetat de MEGESTROL, la pacienții cu cancer casectic [37].

13 bolnavi (B / F 5: 8) cu malignitate avansată și pierdere în greutate involuntară au primit FORMOTEROL oral (80 μg / zi) și acetat de MEGESTROL (480 mg / zi) timp de până la 8 săptămâni. Dimensiunile quadricepsului (RMN), cvadricepsul și rezistența la mâna mâinii, puterea extensorului la membrele inferioare, activitatea fizică și calitatea vieții au fost măsurate la momentul inițial și la 8 săptămâni. Criteriile de răspuns au fost specificate înainte de începerea studiului, cu un răspuns major definit ca o creștere a mărimii mușchiului ≥4% sau a funcției ≥10%.

Șase pacienți s-au retras înainte de 8 săptămâni, reflectând populația fragilă și comorbidă. În contrast, șase din șapte (86%) pacienți care au terminat cursul au obținut un răspuns major pentru mărimea musculară și / sau funcția. La cei șase respondenți, volumul mediu al cvadricepsului a crescut semnificativ (stânga 0.99 față de 1.05 L, p = 0.012, dreapta 1.02 față de 1.06 L, p = 0.004). A existat o tendință spre o creștere a rezistenței la cvadriceps și a mânerului ( p > 0,05). Lipsa scorului simptomului apetitului a scăzut semnificativ (76,2 față de 23,8; p = 0,005), indicând o îmbunătățire. Reacțiile adverse au fost puține, cele mai frecvente fiind tremor (opt rapoarte), edem periferic (trei), tahicardie (două) și dispepsie (două).

În această cohortă fragilă cu cachexie de cancer avansată, un curs de 8 săptămâni de megestrol și formoterol în asociere a fost sigur și bine tolerat. Masa musculară și / sau funcția au fost îmbunătățite într-o măsură semnificativă clinic la majoritatea pacienților care au terminat cursul. Acest regim de combinație justifică investigații suplimentare în studii mai mari, randomizate.

Rezultatele sugerează că atât mărimea, cât și forța musculară pot fi îmbunătățite prin tratament, deși sunt necesare mai multe studii pentru a obține dovezi clare.

O revizuire a bazei de date Cochrane din 2005 a 30 de studii cu peste 4000 de pacienți a evaluat eficienta și siguranța acetatului de megestrol în CasexiaIndusadeCancer . Revizuirea a arătat un beneficiu al acetatului megestrol în ceea ce privește îmbunătățirea apetitului și creșterea în greutate la pacienții cu cancer, dar nu s-a putut trage concluzia statistic semnificativă despre modificările QOL din cauza eterogenității. Nu au existat informații suficiente pentru a defini doza optimă de acetat de megestrol, deși dozele terapeutice au variat de obicei de la 100 mg la 1600 mg pe zi, cu eficacitatea indicată între 400-800 mg zilnic. lix O revizuire din 2008 a lui Lésniak et al. a remarcat faptul că populația de studiu cu cancer la pacienți are o mortalitate ridicată și o pierdere progresivă în greutate indiferent de tratament. Nu a existat nici o diferență între MA și placebo în ceea ce privește supraviețuirea. MA crește pofta de mâncare (numărul necesar pentru tratamentul (NNT): 3) și duce la creșterea în greutate (NNT: 8). lx

Efectele secundare ale acetatului de megestrol includ un risc crescut de tromboembolism la doze de peste 800 mg pe zi, hipogonadism, insuficiență suprarenală tranzitorie și edem. lxi , lxii Având în vedere că MA mărește masa de grăsime și edemul fără o îmbunătățire a calității vieții sau a supraviețuirii, utilizarea acestui medicament a început să fie abandonată în favoarea terapiilor catabolice menite să mărească sau să mențină masa musculară.

Tetrahidrocanabinol (THC)

Tetrahidrocanabinolul (THC) este principala substanță psihoactivă găsită în planta Cannabis sativa . THC sintetic este cunoscut sub numele de dronabinol și este disponibil ca medicamente pe bază de rețetă ca Marinol®, care este prescris pentru dureri de cancer necontrolate. Doza inițială este de 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi, cu titrare de până la 20 mg pe zi. S-a constatat că THC influențează sistemul endocannibinoid, un grup de lipide neuromodulatoare și receptorii lor, care sunt implicați în percepția durerii, căile de vomă și de recompensă. lxiii , lxiv Studiile au arătat că THC poate stimula pofta de mâncare și poate stimula aportul alimentar la voluntarii sănătoși lxv , lxvi și pacienții cu SIDA. lxvii Un număr de studii au fost efectuate pentru a evalua efectele THC la pacienții cu CasexieIndusaCancer. Un studiu de fază III care a implicat 243 de pacienți cu cancer avansat care au prezentat anorexie-cașexie legată de cancer a fost repartizat aleatoriu (2: 2: 1) pentru a primi extract de canabis (standardizat pentru 2,5 mg THC și 1 mg cannabidiol) sau THC oral, de două ori pe zi timp de 6 săptămâni. Atitudinea, starea de spirit și calitatea vieții (QOL) au fost monitorizate și a fost evaluată toxicitatea legată de canabinoizi. O comisie independentă de revizuire a recomandat închiderea studiului după analiza intermediară a 156 de pacienți din cauza diferențelor insuficiente în punctul final principal: modificarea apetitului din săptămâna 0 până în săptămâna 6 evaluată cu scala analogică vizuală. Următoarea analiză cu intenție de tratament nu a evidențiat diferențe semnificative statistic între cele trei brațe pentru pofta de mâncare, toxicitatea legate de canabinoizi sau QOL. LXVIII

Un studiu cu privire la grupul de tratament central al cancerului la Nord a examinat 499 de pacienți cu cancer avansat și au raportat autoapărarea și scăderea în greutate au fost randomizați pentru a primi (1) suspensie orală de megestrol acetat 800 mg / zi plus placebo, (2) dronabinol 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi plus placebo sau (3) ambii agenți.

 Acetat de megestrol a oferit o ameliorare a anorexiei superioara și creșterea în greutate la pacienții cu cancer avansat comparativ cu dronabinolul în monoterapie. Terapia asociată nu pare să ofere beneficii suplimentare. Cu toate acestea, chiar și la doze mici (5 mg pe zi),  dronabinol a îmbunătățit pofta de mâncare la aproape 50% dintre pacienți.

 Toxicitatea a fost comparabilă între grupuri. LXIX

 

2.2. Sinteza proteinelor
Așa cum s-a raportat mai sus, în funcție de situație, s-au arătat rate de sinteză a proteinelor musculare reduse, normale sau chiar crescute în cazurile de cancer cașexie. Datorită dezvoltării rapide a cașexiei, animalele purtătoare de tumori prezintă adesea rate de sinteză a proteinelor reduse, deși aceasta nu este o constatare generală. Într-adevăr, șobolanii care poartă hepatomul AH-130, care mor de obicei în jur de 10 zile după transplantul de tumori, au prezentat rate de sinteză a proteinelor musculare comparabile cu cele ale animalelor sănătoase [38]. Situația este mai complexă atunci când studiază patologia umană. Reducerea sintezei proteinelor musculare a fost raportată cu mulți ani în urmă la pacienții afectați de diferite tipuri de tumori [39] și, mai recent, la pacienții cu cancer de prostată [40]. Dimpotrivă, van Dijk și colab. [41] au raportat că valorile inițiale ale sintezei proteinelor au fost mai mari decât valorile de control la pacienții cu boala casectică afectați de cancerul pancreatic. De asemenea, sunt disponibile rezultate intermediare în literatura de specialitate: ratele de sinteză a proteinelor miofibrilare au fost analizate la pacienții sănătoși și la pacienții cu cancer gastro-intestinal stabili în greutate și în greutate și au fost comparabili între diferitele grupuri. În mod similar, nu s-au raportat modificări ale sintezei proteinei întregului corp la pacienții cu NSCLC [42].

Posibilitatea de a modula sinteza proteinelor pentru a corecta atrofia musculară sau pur și simplu pentru a oferi un mediu permisiv pentru menținerea masei musculare a fost studiat mult timp. Au fost testate multe abordări, majoritatea constând în strategii nutriționale sau în modulații moleculare menite să împingă metabolismul muscular spre anabolism. Majoritatea acestor abordări au demonstrat că nu au avut succes, dând naștere ideii că rezistența anabolică apare în casexia de cancer. Doar pentru a oferi câteva exemple, suplimentele nutriționale convenționale sau infuzia cu un cocktail de aminoacizi nu stimulează sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer avansat [42]. De-a lungul acestei linii, studiile care au avut ca scop stimularea căii anabolice în funcție de IGF-1, atât prin mijloace farmacologice, cât și prin cele genetice, nu au reușit să amelioreze pierderea musculară în animalele purtătoare de tumori [43,44].

Recent, totuși, pacienții care nu au fost încă considerați casectici refractari au fost propuși pentru a prezenta o fereastră anabolizantă care ar putea fi exploatată cu intervenții nutriționale [42, 45, 46] sau cu alte strategii de inducere a anabolismului. Ca un exemplu, pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC stadiul III și IV au prezentat un răspuns anabolic normal la hiperaminoacidemie, dar nu la isoaminoacidemie, sugerând că disponibilitatea substratului este relevantă pentru a induce anabolismul în gazdele canceroase [47]. În mod consecvent, sinteza proteinelor musculare ar putea fi stimulată la pacienții cu cancer avansat printr-o formulă cu proteine ​​înalte față de un supliment nutrițional convențional (aminoacizi cu leucina  sau amioacizi esentiali cu leucina si ulei de peste)[48, 49]. Aceste observatii subliniaza posibilitatea de a depasi rezistenta anabolica care apare la pacientii cu cancer prin furnizarea de suplimente nutritionale special imbogatite.

Stimularea anabolismului poate fi exercitată prin mai multe mijloace. Deosebit de interesant în acest sens este GHRELINUL, un mediator eliberat de stomac în timpul postului sau restricției calorice. Modularea nivelurilor ghrelinului exercită efecte remarcabile atât asupra metabolismului energetic, cât și asupra proteinei, cum ar fi inhibarea autofagiei în condiții caracterizate de inflamație sistemică [50].

studiile pe animale au arătat că administrarea intravenoasă a Ghrelinului a îmbunătățit markerii de nutriție, incluzând consumul de alimente, adipozitatea și masa corporală slabă și puterea musculară. În modelele de cașexie de cancer, precum și sepsis, Ghrelinul s-a dovedit a scădea de asemenea inflamația. 24 , 30 

 

Atât GHRELIN cât și analogii de ghrelin(ANAMORELIN) sunt în curs de testare în studiile clinice umane:

Stasser și colab. prima încercare de administrare a ghrelinului la pacienții cu cancer casectic: 

21 de pacienți au fost randomizați pentru a primi fie 2 μg / kg, fie 8 μg / kg de ghrelin uman sub formă de perfuzie de 60 de minute pe două zile de studiu, la șapte zile. Un al treilea grup de studiu a fost randomizat pentru a primi placebo în două zile de studiu, la șapte zile unul de celălalt. Ad libitum consumul de alimente tinde să se îmbunătățească în timpul administrării de ghrelin, dar acest lucru nu a fost statistic semnificativ. Aportul alimentar nu a fost diferit între pacienții cărora li sa administrat ghrelin sau placebo. Nu a fost observată nicio toxicitate sau stimulare a creșterii tumorii de gradul 3 sau 4. Creșterea de vârf a hormonului de creștere, marker biologic al acțiunii ghrelinului, a fost de 25 ng / ml cu doză mai mică și 42 ng / ml cu ghrelină cu doză mai mare. XCIX

Pacienții cu cancer cu pierdere în greutate, cu tumori gastrointestinale solide, au fost randomizați să primească fie un tratament cu GHRELIN în doză mare (13 micrograme / kg pe zi, n = 17 pacienți) sau un tratament cu doză mică de GHRELIN (0,7 μg / kg pe zi, n = 14 pacienți) 8 săptămâni sub formă de injecții subcutanate o dată pe zi. Aperitatea a fost evaluată pe o scală analogică vizuală; și consumul de alimente, consumul de energie în repaus și compoziția corporală (absorbția cu dublă x-absorbție) au fost măsurate înainte de începerea tratamentului și în timpul urmăririi. Au fost măsurate nivelele serice ale GHRELIN, insulinei, factorului de creștere asemănător insulinei 1, hormonului de creștere (GH), trigliceridelor, acizilor grași liberi și glucozei. Calitatea vieții legate de sănătate, anxietatea și depresia au fost evaluate utilizând metode standardizate (Studiul de Sănătate pe Formulare de 36 de articole și Scala de anxietate și depresie). Activitatea fizică, odihna și somnul au fost măsurate prin utilizarea unui monitor cu corp multisenzor.

Grupurile de tratament au fost comparabile la includere. Valorile apetitului au fost crescute în mod semnificativ de către GHRELIN cu doză mare, analizat atât pe bază de intenție de tratament, cât și în conformitate cu protocolul. Dozele mari de GHRELIN au redus pierderea grăsimii corporale (P <.04) și a serului GH (P <.05). A existat o tendință pentru GHRELIN cu doză mare de a îmbunătăți echilibrul energetic (P <.07; per protocol). 

În caz contrar, nu s-au observat diferențe semnificative statistic în variabilele de rezultat între loturile cu doză mare și cele cu doză mică. 

Efectele adverse nu au fost observate de GHRELIN cu doze mari, cum ar fi nivelurile serice ale markerilor tumorali (antigenul cancerului 125 [CA 125], antigenul carcinoembrionic și CA 19-9).

Rezultatele actuale au sugerat că administrarea zilnică, pe termen lung a GHRELIN la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate cu tumori solide susține metabolismul gazdei, îmbunătățește apetitul și atenuează catabolismul.

un studiu clinic acut, randomizat, controlat cu placebo, încrucișat, pentru a determina dacă GHRELIN stimulează pofta de mâncare la pacienții cu cancer cu anorexie. Sapte pacienti cu cancer care au raportat pierderea apetitului au fost recrutati de la clinicile de oncologie la Charing Cross Hospital.Principalele măsuri privind rezultatul au fost consumul de energie dintr-o masă de bufet în timpul administrării de GHRELIN sau perfuzie salină și aprecierea mesei, astfel cum a fost evaluată prin scala analogică vizuală. 

O creștere accentuată a consumului de energie (31 ± 7%, P = 0,005) a fost observată în cazul perfuziei cu GHRELIN comparativ cu controlul salinei și fiecare pacient a mâncat mai mult. Scorul de apreciere a masei a fost mai mare cu 28 +/- 8% (P = 0,02) cu tratamentul cu GHRELIN. 

Nu s-au observat efecte secundare. 

Efectele stimulative ale GHRELIN asupra aportului alimentar și aprecierii mâncării observate în acest studiu preliminar sugerează că GHRELIN ar putea fi un tratament eficace pentru anorexia cancerului și posibil pentru pierderea apetitului la alte grupuri de pacienți.

Efectele administrării de GHRELIN în timpul chimioterapiei cu pacienți cu cancer esofagian avansat: un studiu prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2:

 

Patruzeci și doi de pacienți cu cancer esofagian care au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatină au fost repartizați fie la un grup de GHRELIN (n = 21), fie la un grup placebo (n = 21). Ei au primit fie perfuzii intravenoase de GHRELIN uman sintetic (3 pg / kg), fie soluție salină de două ori pe zi, timp de o săptămână, cu administrare de cisplatină. Obiectivul primar a fost modificarea aportului caloric oral, iar obiectivele secundare au fost evenimentele adverse legate de chimioterapie; scorul vizual al scării vizuale analogice (VAS); modificări ale hormonilor gastro-intestinali și starea nutrițională, inclusiv proteine ​​rapide de rulare și calitatea vieții (QoL) estimate la chestionarul de bază QLQ-C30 al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului.

Doi pacienți au fost excluși din analiza finală: Un pacient a suspendat administrarea GHRELIN din cauza diaforezei excesive, iar un alt pacient din grupul placebo nu a reușit să monitorizeze chestionarul de auto-evaluare. Aportul alimentar și scorul de apetit VAS au fost semnificativ mai mari în grupul GHRELIN decât în ​​grupul placebo (18,2 ± 5,2 kcal / kg / zi față de 12,7 ± 3,4 kcal / kg / zi [P = 0,001] și 6,2 ± 0,9 vs 4,1 ± 0,9 [P <.0001], respectiv). Pacienții din grupul GHRELIN au avut mai puține evenimente adverse în timpul chimioterapiei legate de anorexie și greață decât pacienții din grupul martor. Deteriorarea semnificativă a fost observată după chimioterapia în grupul placebo în scorurile calitatea vietii QoL, apetitul, greața și vărsăturile și starea de sănătate globală.

Administrarea pe termen scurt a GHRELIN exogen la începutul chimioterapiei pe bază de cisplatină a stimulat consumul de alimente și a redus efectele adverse.

totusi exista limitari in tratamentul cu GHRELIN cum ar fi dezvoltarea rezistentei- a se vedea de exemplu Dezvoltarea rezistenței la GHRELIN la un model de șobolan de cașexie de cancer folosind celule 85As2 derivate din cancerul gastric uman și efectele paliative ale medicamentului japonez din plante Kampo RIKKUNSHITO asupra modelului

Medicamentul japonez pe bază de plante RIKKUNSHITO este adesea prescris pentru tratamentul anorexiei și tulburărilor gastrointestinale superioare (GI). Astfel, se așteaptă ca RIKKUNSHITO să fie benefic pentru tratamentul pacienților cu sindrom de anorexie-cașexie. În această revizuire, sunt rezumate efectele RIKKUNSHITO și mecanismele lor de acțiune asupra anorexiei-cașexiei. Pierderea persistentă a poftei de mâncare duce la o epuizare progresivă a stocurilor de energie corporală, care este frecvent asociată cu cașexia. În consecință, reglementarea apetitului și a homeostaziei energetice este extrem de importantă pentru tratarea cașexiei.GHRELIN este secretat în principal din stomac și joacă un rol important în inițierea hrănirii, controlul motilității GI și reglementarea cheltuielilor cu energia. Studiile clinice și științifice recente au demonstrat că mecanismul critic al RIKKUNSHITO stă la baza activității GHRELIN endogen. Interesant este faptul că mai multe componente ale site-ului RIKKUNSHITO țintesc multiple situsuri gastrice și centrale și reglementează secreția, sensibilizarea receptorilor și degradarea GHRELIN. RIKKUNSHITO este eficient pentru tratamentul anorexiei, scăderea în greutate corporală, pierderea musculară și comportamentul asociat cu anxietatea.Mai mult, tratamentul cu RIKKUNSHITO a fost observat pentru a prelungi supraviețuirea într-un model animal de cașexie. Utilizarea unui potențiator de semnalizare GHRELIN, cum ar fi RIKKUNSHITO, poate reprezenta o abordare nouă pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie.

Studiile clinice au evidențiat o creștere semnificativă a concentrației GHRELIN circulant cu RIKKUNSHITO.

Matsumura și colab. (2010) a demonstrat că administrarea de RIKKUNSHITO (7,5 g pe zi) timp de 2 săptămâni a crescut nivelul GHRELIN plasmatic la 21 de voluntari sănătoși.

Takiguchi și colab. (2013) a demonstrat o atenuare semnificativă a simptomelor GI după tratamentul cu 2,5 g RIKKUNSHITO timp de 4 săptămâni la 25 de pacienți care au suferit gastrectomie. Raportul mediu al concentrației de glicină acil / total a crescut după administrarea de RIKKUNSHITOTakiguchi et al., 2013 ).

Arai și colab. (2012) a efectuat un studiu paralel, randomizat, controlat al RIKKUNSHITO sau Domperidone timp de 4 săptămâni pentru 27 de pacienți cu dispepsie funcțională. Simptomele simptomelor gastrointestinale superioare bazate pe scorul de evaluare a simptomului gastrointestinal (GSRS) au fost ameliorate în ambele grupuri, dar eficacitatea RIKKUNSHITO a fost însoțită de o creștere a nivelului de GHRELIN Arai et al., 2012 ).

Pacienții cu cancer de pancreatic cu ascită (stadiul III și IV) au primit gemcitabină sau gemcitabină plus Rikkunshito. Supraviețuirea mediană a pacienților cu cancer de pancreatic cu ascite care au fost tratați cu gemcitabină a fost semnificativ prelungită prin administrarea rikkunshito ( Fujitsuka și colab., 2011 ). 

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este fphar-05-00271-g001.jpg

Studiile clinice și de bază demonstrează că Rikkunshito ameliorează anorexia și cașexia, care pot fi mediate prin promovarea sinergică a activității ghrelinice endogene prin mai multe componente ale Rikkunshito. Utilizarea unui potențator de Ghrelin, cum ar fi Rikkunshito, este de așteptat să reprezinte o abordare nouă pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie, care este caracterizat ca o scădere a semnalizării Ghrelin atât cu insuficiență de Ghrelin, cât și prin rezistență.

În studiile umane mici, Ghrelinul și-a arătat promisiunea ca terapie cu un singur agent administrată intravenos la pacienții cu anorexie-casexie a cancerului CACS, dintre care unii au primit în mod activ chimioterapie foarte emetogenă. Tratamentul a fost bine tolerat și sa observat o îmbunătățire a aportului alimentar, a poftei de mâncare și a greaței legate de chimioterapia în curs de desfășurare. 31 , 32 

Ghrelin a prezentat, de asemenea, rezultate încurajatoare prin îmbunătățirea apetitului, a masei corporale slabe și a capacității de efort în studiile mici efectuate la pacienții cu cașexie datorită insuficienței cardiace congestive și bolii pulmonare obstructive cronice. 33 – 35

ANAMORELIN

-50 sau 100 mg pe zi timp de 12 saptamani-

Dintre analogii GHRELIN, s-a demonstrat recent că ANAMORELIN îmbunătățește masa corporală slabă, masa totală a corpului și rezistența mâinilor la pacienții afectați de CANCER PULMONAR FARA CELULE MICI NSCLC [52].

Alte studii, cu toate acestea, au arătat că administrarea de ANAMORELIN la pacienții cu cancer a crescut greutatea corporală și a îmbunătățit scorurile FAACT în timp ce nu a îmbunătățit rezistența mâinilor [53].

 

Studiul clinic precoce al anamorelinului a inclus evaluarea acestuia într-un studiu de fază I, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu doză-escaladare la 32 de voluntari sănătoși. La subiecți au fost administrate inițial 25 mg anamorelin zilnic timp de 5 zile, iar cohortele ulterioare au fost administrate 50 mg pe zi (doză unică sau divizată) și 75 mg o dată pe zi. Creșterea semnificativă a greutății corporale a fost observată la pacienții cărora li s-au administrat 50 sau 75 mg zilnic, cu o creștere medie în greutate față de valoarea inițială până în ziua 6 de 1,25 ± 0,725 kg ( P = 0,0022 față de placebo) în cohorta care a primit 50 mg zilnic și 1,16 ± 0,651 kg ( P = 0,0022 față de placebo) la cei care au primit 75 mg pe zi.

Nu a existat o creștere a modificărilor de greutate corporală la subiecții cărora li sa administrat 25 mg de două ori pe zi, comparativ cu cei cărora li sa administrat 50 mg o dată pe zi. 

Nu s-au observat reacții adverse semnificative legate de medicamentul de studiu, cu excepția unui singur caz de transaminaze moderat ridicate care s-au normalizat după întreruperea tratamentului. 44

Într-un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe șapte locuri din SUA, anamorelin a fost administrat la 16 pacienți cu diferite tipuri de cancer incurabil, dintre care 7 au prezentat NSCLC și anorexie-casexie a cancerului CACS.Pacienții au fost tratați cu 50 mg zilnic sau cu placebo timp de 3 zile, urmată de o zi de spălare de la 3 la 7, urmată de trecerea tratamentelor.În acest studiu relativ mic, cu o scurtă intervenție, 3 zile de anamorelin au dus la creșterea greutății corporale medii (0,77 kg comparativ cu 0,33 kg negativ, P = 0,016) și ameliorarea numerică a simptomelor și a apetitului raportate de pacient; studiul nu a fost alimentat pentru a confirma astfel de efecte. Compoziția corpului nu a fost evaluată și nu s-au efectuat măsuri obiective privind funcția pacientului.Hiperglicemia a fost observată la 2 pacienți și a fost atribuită anamorelinului.

Două studii mai mari, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, de fază II, au fost efectuate la 20 de locații din SUA, iar rezultatele lor au fost colectate a priori și raportate împreună.Au fost tratați în total 82 de pacienți, iar în ambele studii, pacienții au fost nevoiți să aibă cancer confirmat și incurabil histologic și anorexie-casexie a cancerului CACS.Criteriile de excludere au inclus transaminaze mai mari de două ori decât limita superioară a valorilor normale, diabetul, ascita sau edemul care ar putea afecta evaluarea greutății și indicele de masă corporală de> 30 kg / m2. Pacienții au fost randomizați după stratificare prin severitatea pierderii în greutate (5% -15% față de> 15%) și cei din brațul de tratament cărora li sa administrat anamorelin 50 mg pe zi timp de până la 12 săptămâni. Pacienții au prezentat o varietate de afecțiuni maligne, inclusiv pulmonar ( N = 20), colorectal ( N = 17) și genitourinar ( N = 13), iar majoritatea (80%) au primit chimioterapie concurentă. O sută două pacienți au fost examinați și 82 au fost tratați. Atriția în timpul studiului a fost relativ mare, dar a reprezentat în proiectarea statistică a priori la această populație de pacienți cu cancer avansat: dintre cei 44 de pacienți cărora li sa administrat anamorelin, 21 tratamentul întrerupt (12 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului; din cei 38 de pacienți cărora li sa administrat placebo, 15 întreruperea tratamentului (6 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului.În comparație cu placebo, pacienții tratați cu anamorelin au avut o îmbunătățire a masei medii a corpului la o greutate de 12 săptămâni; obiectivul primar al studiului este următorul: creșterea de 1,89 kg (intervalul de încredere 95% [CI]: 0,84-2,95) comparativ cu scăderea de 0,20 kg (IC 95%: -1,23-0,83), P = 0,0006. În plus, rezultatele au favorizat anamorelinul în ceea ce privește obiectivele secundare, incluzând masa corporală totală, dar nu masa de grăsime, puterea necondiționată a mâinii și calitatea vieții pacientului, în special în domeniile sentimentului de bunăstare, somn, greață și somnolență. Anamorelin a determinat, de asemenea, creșterea semnificativă a nivelurilor de GH și a biomarkerilor de proteină 3 de legare a factorului de creștere de tip insulină-I (IGF-1) și de proteine ​​3 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) după trei zile de tratament.Deși anamorelinul a fost foarte bine tolerat, s-a constatat că concentrațiile medii de glucoză și insulină au crescut modest cu anamorelin față de placebo (diferențe de 0,95 mmol / l pentru glucoză [ P = 0,0002] și 77,92 pmol / l pentru insulină [ P = 0,0031]) . Deși acest lucru nu a avut un impact apreciabil asupra ratei de hiperglicemie, pacienții cu diabet zaharat sau obezitate au fost excluși din studiu.

Un alt studiu de fază II, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 32 de locații din Japonia  Proiectul de studiu a inclus o perioadă de observație / alergare de 2 săptămâni înainte de tratament. Subiecții cu NSCLC stadiul III sau IV inoperabil sau recidivat au trebuit să aibă cel puțin 5% pierdere în greutate involuntară în ultimele 6 luni, în plus față de markerii clinici și biochimici ai cașexiei. Pacienții au fost randomizați în trei brațe și au primit 50 sau 100 mg de anamorelin sau placebo o dată pe zi timp de 12 săptămâni, iar modificarea masei corporale slabe măsurată prin absorbție cu raze X cu energie duală și rezistența la manevrare nedominantă au fost cele două obiective finale. O sută optzeci și unu de pacienți au fost înscriși între martie 2011 și septembrie 2012. Dintre aceștia, doar 115 pacienți au fost incluși în setul final „per protocol” care a fost analizat. Cei 66 de pacienți care nu au fost în analiza finală au fost excluși în primul rând din cauza întreruperii tratamentului în decurs de 6 săptămâni de la randomizare sau încălcări ale protocolului, inclusiv primirea de tratamente concomitente interzise, ​​cum ar fi anumite terapii de cancer, corticosteroizi sistemici și numeroase alte medicamente prescrise și suplimentare. Rata de excludere de 36% din setul per protocol a fost mai mare decât rata de 20% anticipată inițial și a necesitat o creștere a mărimii eșantionului planificate. În setul per protocol, ≥96% dintre pacienți au luat ≥ 80% din medicamentul de studiu alocat. Masa corporală masei la 12 săptămâni a crescut în toate cele 3 grupe; motivul pentru acest rezultat în grupul placebo nu a fost clar.Diferența față de placebo a fost statistic semnificativă în brațul de tratament de 100 mg, cu o creștere netă de 0,6 kg (IC 95%: 0,00-1,21, P = 0,05). Creșterea masei corporale slabe nu a fost statistic diferită între brațele de tratament cu placebo și 50 mg. Nu a fost observată nici o diferență în ceea ce privește rezistența mâinii între cele 3 brațe. Obiectivele secundare, inclusiv evaluările calității vieții și greutatea corporală, în plus față de markerii sintezei proteinelor musculare IGF-1 și IGFBP-3, au fost de asemenea îmbunătățite în brațul de tratament de 100 mg, dar nu în brațul de 50 mg comparativ cu placebo. Tratamentul cu anamorelin a fost în general bine tolerat, dar a fost asociat cu greață (31% în brațul de tratament de 100 mg față de 9% în brațul de tratament de 50 mg și 17% în brațul placebo) și glucoza din sânge, măsurată prin hemoglobina A1c (20% hemoglobină în brațul de tratament de 100 mg versus 6% în brațul de tratament de 50 mg și 0% în grupul placebo).

Rezultate promițătoare din aceste studii clinice de fază timpurie au condus la studiile pivotale de fază III, controlate cu placebo, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, ale anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansate, ROMANA 1 și ROMANA 2. Majoritatea pacienților au fost recrutați în locuri din Ucraina, Polonia, Rusia și Ungaria. În total, 54 de site-uri din 15 țări au participat la ROMANA 1 și 39 de site-uri din 7 țări au participat la ROMANA 2. Pacienții au fost randomizați 2: 1 pentru a primi 100 mg anamorelin sau placebo o dată pe zi pentru o perioadă de studiu de 12 săptămâni. Criteriile de includere au reprezentat o speranță de viață de cel puțin 4 luni, NSCLC stadiul III sau IV inoperabil și CACS definit ca pierderea involuntară de greutate de cel puțin 5% în ultimele 6 luni sau indicele de masă corporală de <20 kg / m2. Rezultatele au inclus obiectivele finale ale schimbării masei corporale slabe și a rezistenței la mâna necondiționată, precum și obiectivele secundare ale supraviețuirii globale, modificarea greutății corporale față de valoarea inițială și simptomele anorexiei-cachexiei și oboselii. Dimensiunea calculată a eșantionului de 477 a reprezentat o rată de abandon anticipată de 30% și a fost proiectată cu o putere de 90% pentru a detecta o schimbare de 2,0 kg față de valoarea inițială pe parcursul a 12 săptămâni atât în ​​ceea ce privește masa corporală slabă, cât și puterea mânerului. ROMANA 1 a înregistrat 484 pacienți între iulie 2011 și ianuarie 2014; ROMANA 2 a înregistrat 495 pacienți între iulie 2011 și octombrie 2013.

Tratamentul planificat a fost finalizat la 74% și 72% dintre pacienții din ROMANA 1 și, respectiv, ROMANA 2; 19% și 14% au decedat în perioada de studiu de 12 săptămâni, respectiv. Majoritatea au primit terapie împotriva cancerului în timpul studiului, incluzând> 70% dintre pacienții din ROMANA 1 și> 60% dintre pacienții din ROMANA 2 tratați concomitent cu un dublet de chimioterapie pe bază de platină. Analizele post hoc au arătat că pacienții tratați în ROMANA 2 au avut cancer mai avansat, cu o durată mai lungă de la diagnosticare până la intrarea în studiu, stare de performanță mai slabă, rată mai scăzută a terapiei cancerigene în curs și markeri mai severi de cașexie, povară.

Mediul de masă slabă a corpului a crescut în grupul tratat cu anamorelin în comparație cu placebo, atât în ​​ROMANA 1 (0,99 kg, CI 95%: 0,61-1,36 față de -0,47 kg, IC 95%: -1,00-0,21, P <0,0001) și ROMANA 2 0,65 kg, CI 95%: 0,38-0,91 versus -0,98 kg, CI 95%: -1,49 până la -0,41; P <0,0001) și a fost observat în mod constant în toate subgrupurile. Rezistența mediană a mânerului a rămas neschimbată în ambele studii.În subgrupul de bărbați tratați în ROMANA 1, rezistența mediană a mânerului a fost îmbunătățită în brațul anamorelin: -0,76 kg, IC 95%: -1,56 până la -0,11 versus -2,51 kg, CI 95: -3,96 până la -1,37; P = 0,024.Tratamentul cu anamorelin a determinat creșterea greutății corporale medii și ameliorarea simptomelor medii anorexie-cachexie de la momentul inițial, timp de 12 săptămâni. În ambele cazuri, ameliorarea a fost evidentă în săptămâna 3 de tratament și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de studiu. Supraviețuirea medie la 1 an nu a fost diferită între grupurile de studiu. Evenimentele adverse legate de tratament au fost mai puțin frecvente, ușoare și similare cu cele raportate anterior. Acestea au inclus hiperglicemie de grad 1-2 (5% în brațul anamorelin versus 3% în brațul cu placebo în ROMANA 1, 4% în brațul anamorelin față de 1% în brațul cu placebo în ROMANA 2) și 1-2 grade gastrointestinale (6% în anamorelin brat versus 2% în brațul cu placebo în ROMANA 1; 2% în brațul cu anamorelin față de 2% în brațul cu placebo în ROMANA 2). 

ROMANA 3 a fost un studiu de prelungire a siguranței a două studii de fază 3, dublu-orb, care au evaluat siguranța și eficacitatea anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansați cu cașexie. Pacienții cu conservat Grupul de cooperare orientală orientală ≤2 după terminarea celor 12 săptămâni (W) în studiile ROMANA 1 sau ROMANA 2 (0-12 săptămâni) s-au putut înscrie în ROMANA 3 și pot continua să primească anamorelin 100 mg sau placebo o dată pe zi pentru o doză suplimentară de 12 (12-24 săptămâni).Obiectivul primar al medicamentului ROMANA 3 a fost siguranța / tolerabilitatea anamorelinului (12-24 săptămâni). Obiectivele secundare au inclus modificări ale greutății corporale, rezistenței mâinii (HGS) și sarcinii asupra simptomelor (0-24 săptămâni).

Dintre cei 703 de pacienți care au completat ROMANA 1 și ROMANA 2, 513 pacienți au intrat în ROMANA 3 (anamorelin, N =   345, vârsta medie 62.0 ani; placebo, N =   168; vârsta medie de 62,2 ani).În timpul studiului ROMANA 3, grupurile anamorelin și placebo au prezentat incidențe similare ale evenimentelor adverse (TEAE, 52,2% față de 55,7%), grade ≥3 TEAE (22,4% față de 21,6%) și TEAE serioase (12,8% versus 12,6%). Au existat 36 de decese (10,5%) și 23 (13,8%) decese în grupul anamorelin și, respectiv, în grupul placebo; nici unul nu a fost legat de droguri. Îmbunătățirile în greutatea corporală și simptomele de anorexie-cașexie observate în studiile inițiale au fost menținute în mod consecvent în 12-24 săptămâni. Anamorelin, comparativ cu placebo, a crescut în mod semnificativ greutatea corporală față de valoarea inițială a studiilor inițiale la toate punctele de timp ( P <   0,0001) și simptome anorexie-cașexie îmbunătățite în săptămânile 3, 6, 9, 12 și 16 ( P <   0,05). Nu sa observat nici o îmbunătățire semnificativă a HandGrigStrength în nici un grup.

În timpul studiului ROMANA 3 de 12-24 săptămâni, anamorelin a continuat să fie bine tolerat. Pe întreaga perioadă de tratament de la 0 la 24 de luni, greutatea corporală și sarcina simptomelor au fost îmbunătățite cu anamorelin.

Numărul de înregistrare în studiile clinice

ROMANA 2 ( NCT01387282 ) și ROMANA 3 NCT01395914 ).

 

2.3. Aminoacizi
În plus, pentru a fi necesare pentru sinteza proteinelor, aminoacizii liberi (FAA) acționează de asemenea ca regulatori ai metabolismului proteic. În particular, plasma FAA, care reprezintă chiar și o mică parte a bazinului total de aminoacizi, este principala sursă de compuși azot activ metabolic. Dintre FAA, aminoacizii esențiali EEA au fost raportați că stimulează sinteza proteinelor și inhibă degradarea proteinelor. Un astfel de rol este jucat în principal de cei trei aminoacizi cu catenă ramificată (BCAA), în special de LEUCINA.

Modificările metabolismului aminoacizilor sunt trăsături frecvente în pierderea musculară indusă de cancer. Reducerea absorbției de aminoacizi a fost observată în general la pacienții cu cancer, în principal datorită apariției anorexiei, care, de asemenea, duce la scăderea secreției de insulină. Atât disponibilitatea scăzută a aminoacizilor, cât și nivelurile de insulină inhibă calea anabolizantă dependentă de mTOR, determinând scăderea nivelurilor de sinteză a proteinelor și stimularea degradării proteinelor. Inhibarea semnalizării mTOR în casexia cancerului este impusă de citokinele PROinflamatorii [1].

Reducerea absorbției de aminoacizi în mușchi a fost de asemenea raportată că derivă din transportul modificat al aminoacidului. Într-adevăr, în musculatura soleus a șobolanilor care poartă tumori, activitatea sistemului A a scăzut, în timp ce sistemele L și ASC nu s-au observat modificări [54].

De interes, s-a demonstrat că TNFa afectează transportul de aminoacizi la șobolanii care poartă tumori [55]. Nivelurile plasmatice de GLUTAMINA s-au dovedit a fi reduse semnificativ la șobolanii care poartă tumori în ceea ce privește animalele sănătoase [56]. De interes, disponibilitatea redusă a GLUTAMINEI ar putea activa proteina kinazică activată de senzorul metabolic adenozin monofosfat (AMPK, vezi mai jos;

În cele din urmă, oxidarea LEUCINEI a fost semnificativ crescută în mușchiul șobolanilor care poartă hematomul Yoshida AH-130 [58].

În mod consecvent, a fost raportată activitate sporită a BCAA dehidrogenazei la șobolanii care purtau carcinomul Walker 256 [59].

Mai multe studii au propus suplimentarea cu aminoacizi ca mijloc de îmbunătățire a pierderii musculare induse de cancer.

În modelele experimentale de cașexie de cancer, s-a demonstrat că BCAA atenuează pierderea masei musculare. Mecanismele care stau la baza unui astfel de efect nu sunt clare, deși au fost ipoteza downregularea degradării proteinelor și stimularea sintezei proteinelor [60].

Mai recent, modificările metabolomice au fost propuse a fi baza efectelor pozitive exercitate de o dietă bogată în LEUCINA asupra cașexiei la șobolanii purtători ai carcinomului Walker 256, în absența efectelor asupra masei tumorale [61].

În ceea ce privește studiile clinice, BCAA au fost propuse pentru ameliorarea anorexiei [62], îndepărtând astfel, cel puțin parțial, una dintre mecanismele care implică reducerea absorbției de aminoacizi. Alte studii au susținut rolul benefic al BCAA asupra metabolismului proteinelor musculare, deși acest lucru ar trebui confirmat de studii mai mari randomizate, orb, controlate cu placebo [63].

S-a arătat că beta-hidroxi-beta-metilbutiratul (HMB), un metabolit al LEUCINEI, opreste pierderea musculară în casexia cancerului experimental, în principal prin inhibarea degradării proteinelor, mai degrabă decât prin stimularea sintezei proteinelor [63]. Recent, HMB a fost propus a fi mai eficace decât LEUCINA în prevenirea pierderii în greutate corporală la animalele purtătoare de tumori [64]. Un astfel de efect, totuși, ar putea depinde de modelul de sistem ales, deoarece HMB nu pare să moduleze masa musculară la șoareci purtând tumora C26 (Costelli și colab., Observații nepublicate). Situația este și mai confuză în casexia umană. creșteri ale valorilor hemoglobinei și ale lipsei de grăsime au fost raportate la pacienții cu cancer avansat, cărora li sa administrat un supliment nutrițional conținând HMB, arginină și glutamină [65, 66]. Un alt studiu, cu toate acestea, nu a fost în măsură să demonstreze un efect benefic al aceluiași supliment la pacienții cu cancer [67], sugerând că eficacitatea HMB în practica clinică este încă neclară și merită investigații suplimentare.

Suplimentarea cu GLUTAMINA a fost raportată pentru atenuarea pierderii proteinelor musculare la pacienții cu cancer [68], precum și pentru îmbunătățirea echilibrului energetic la șobolanii care purtau tumora Walker 256 [69](desi , ca si in cazul GLUCOZEI SIMPLE. as evita GLUTAMINA SIMPLA in cancer pentru ca celula de cancer traieste din fermentarea GLUCIDELOR SI GLUTAMINEI – de exemplu  https://www.nature.com/articles/cddis2014513http://www.mdpi.com/1422-0067/16/9/22830/htm).

combinatia HMB GLUTAMINA L-ARGININA pare benefica pentru combaterea casexiei induse de cancer:

Pacienții cu tumori solide care au demonstrat o pierdere în greutate de cel puțin 5% au fost luați în considerare pentru studiu. Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-o manieră studiu clinic dublu-orb fie la un amestec izonitrogen de control al aminoacizilor neesențiali, fie la un tratament experimental care conține beta-hidroxi-beta-metilbutirat (3 g / zi), L-arginină (14 g / L-glutamină (14 g / zi [HMB / Arg / Gln]). Rezultatele primare măsurate au fost modificarea masei corporale și a masei fără grăsimi (FFM), care au fost evaluate la 0, 4, 8, 12, 16, 20 și 24 de săptămâni.

Treizeci și doi de pacienți (14 de control, 18 HMB / Arg / Gln) au fost evaluați la vizita de 4 săptămâni. Pacienții suplimentați cu HMB / Arg / Gln au obținut 0,95 +/- 0,66 kg de masă corporală în 4 săptămâni, în timp ce subiecții de control au pierdut 0,26 +/- 0,78 kg în aceeași perioadă de timp. Acest câștig a fost rezultatul unei creșteri semnificative a mase fara grasimi FFM în grupul suplimentat cu HMB / Arg / Gln (1,12 +/- 0,68 kg), în timp ce subiecții suplimentați cu control au pierdut 1,34 +/- 0,78 kg FFM (P = 0,02 ). Răspunsul la 24 de săptămâni de suplimente a fost evaluat printr-o analiză statistică intentivă de tratament. Efectul HMB / Arg / Gln asupra creșterii masei fara grasimi FFM a fost menținut în decursul celor 24 de săptămâni (1,60 +/- 0,98 kg; contrastul patrat în timp, P <0,05).

Nu a existat nici un efect negativ al tratamentului asupra incidenței efectelor adverse sau a măsurilor privind calitatea vieții.

Amestecul de HMB / Arg / Gln a fost eficient în creșterea masei corpolare fara grasimi FFM a cancerului avansat (stadiul IV). Motivele exacte ale acestei îmbunătățiri vor necesita investigații suplimentare, dar ar putea fi atribuite efectelor observate ale HMB asupra ratelor de încetinire a defalcării proteinelor, cu îmbunătățiri ale sintezei proteinelor observate cu arginină și glutamină.

Sunt disponibile date promițătoare cu privire la posibilitatea de a trata gazdele canceroase cu L-CARNITINA, un derivat de aminoacizi care joacă un rol în metabolismul acizilor grași (omega 3 )și producția de energie [63].

studiu clinic uman L -CARNITINA -casexie indusa de cancer:

Am examinat 152 și am inscris 72 de pacienți care sufereau de cancer pancreatic avansat într-un studiu prospectiv, multicentric, controlat cu placebo, randomizat și dublu-orb, pentru a primi L-carnitină orală (4 g) sau placebo timp de 12 săptămâni. La intrare, pacienții au raportat o pierdere medie în greutate de 12 ± 2,5 (SEM) kg. În timpul tratamentului, indicele de masă corporală a crescut cu 3,4 ± 1,4% sub L-carnitină și a scăzut (-1,5 ± 1,4%) în martori (p <0,05). Mai mult, starea nutrițională (masa celulelor corporale, grăsimea corporală) și parametrii calității vieții s-au îmbunătățit sub L-carnitină. A existat o tendință spre o supraviețuire globală crescută în grupul L-carnitină (mediană 519 ± 50 d față de 399 ± 43 d, nu semnificativă) și spre o ședere redusă în spital (36 ± 4d față de 41 ± 9d, ns).

 

Deși aceste date sunt preliminare și necesită confirmare, ele indică faptul că pacienții cu cancer pancreatic pot avea un beneficiu relevant din punct de vedere clinic din suplimentele orale ieftine și bine tolerate de L-carnitină.

3. Metabolismul energetic
Un echilibru energetic negativ, generat în general atât de reducerea producției, cât și de creșterea cheltuielilor, este un eveniment frecvent la pacienții cu cancer. În timp ce cheltuielile pentru energia de repaus (REE) cresc frecvent, probabil datorită termogenezei sporite, apariția unei activități fizice reduse, în special la pacienții cu cancer avansat, conduce în mod paradoxal la o scădere netă a cheltuielilor totale de energie. Creșterea termogenezei este în concordanță cu observația că, în cazul animalelor care prezintă tumori casectice, expresia proteinei de decuplare specifică a țesutului adipos (BAT- 1) (UCP1) este mai mare decât în ​​cazul controalelor, în timp ce UCP2 (omniprezent) și UCP3 în grade BAT și musculare) crește doar în mușchii scheletici [70]. În mod similar, nivelele de mRNA ale mușchilor UCP3 au fost mai mari în scăderea în greutate decât în ​​cazul pacienților fără cancer care au pierdut în greutate sau al martorilor [71].

Creșterea REE în casexia de cancer nu este o observație nouă; totuși, recent, mecanismele care stau la baza încep să fie clarificate. Un punct central în această privință este jucat de compartimentul MITOCONDRIILOR musculare, care este puternic afectat în gazdele tumorale. Într-adevăr, atât modificările morfologice [72, 73], cât și cele funcționale [74, 75] au fost raportate la animalele experimentale cu tumori. În special, decuplarea mitocondrială și capacitatea redusă de oxidare au fost asociate cu schimbarea miofiberului de la fibrele oxidative la glicolitice [73]. Deteriorarea compartimentului mitocondrial duce la scăderea producției de ATP, ceea ce duce la un deficit energetic care devine și mai grav, deoarece este cuplat cu REE cu creștere constantă. În mod concret, nivelurile ATP reduse și activitatea crescută a senzorului de energie AMPK s-au arătat în mușchiul animalelor purtătoare de tumori [72, 73]. Lipsa unei alimentări adecvate duce la compromiterea funcției celulare și la reducerea generării forței contractile, ceea ce duce la pierderea masei musculare și a forței.

Mai mulți factori pot duce la alterarea mitocondrială a mușchilor scheletici. Dintre acestea, CITOKINELE PROinflamatorii joacă un rol major.

Într-adevăr, s-a raportat că activarea NF-kB indusă de TNFa reduce atât capacitatea de oxidare a mușchilor, cât și expresia factorilor care reglează biogeneza mitocondrială. Observații similare au fost raportate atunci când alte căi de inflamație, cum ar fi IL-6 / STAT3 sau TGFβ / Smad3, sunt activate deasupra nivelelor fiziologice [76]. În plus față de mediatorii PROinflamatori, STRESUL OXIDATIV, datorat nivelurilor reactive de oxigen și de azot care depășesc capacitatea compensatorie a sistemelor antioxidante intracelulare, contribuie la afectarea funcției mitocondriale. În acest sens, există mai multe studii care susțin implicarea stresului oxidativ în pierderea musculară indusă de cancer, deși încă nu există dovezi clare despre cauzalitate [77] (Ballarò et al., Date nepublicate;

 

INFLAMATIA SI STRESSUL OXIDATIV AFECTEAZA MITOCONDRIILE SI PRODUC CANCER

.

Figura 2: Mechanisme prin care inflammatia influenteaza energia celulara

Fiind mitocondriile esențiale pentru menținerea metabolismului muscular oxidativ, pot fi activate căile de urgență pentru a evita disfuncția mitocondrială. În special, se promovează biogeneza și dinamica mitocondrială, precum și eliminarea organelor deteriorate, în principal prin mitofagie (figura 2).

În rest, funcționarea defectuoasă a traseelor ​​de urgență ar putea declanșa acumularea de mitocondrii modificate, ceea ce ar duce la reducerea metabolismului oxidativ al mușchilor. În această privință, s-a arătat că expresia receptorului-γ activator al proliferării peroxizomului-γ (PPAR-γ) (PGC-1α), reglajul principal al biogenezei mitocondriale și a metabolizării oxidative, a fost redusă în mușchiul scheletic al tumorii (78), deși nu este o constatare constantă [73, 79].

Dinamica mitocondriilor, reprezentând echilibrul dintre procesele de fisiune și fuziune, s-a dovedit a fi modificată atât în ​​casexia de cancer experimentală, cât și în cazul pacienților cu cancer [78, 80]. Din acest punct de vedere, dinamica mitocondriilor afectate ar putea conduce la hiperactivarea defalcării proteinelor musculare, probabil prin căi în funcție de AMPK și FoxO, eventual ducând la pierderea musculară [81, 82].

Autofagia (MITOFAGIA) este principalul mecanism responsabil pentru eliminarea mitocondriilor modificate. De asemenea, s-a raportat că mitofagia este afectată în casexia cancerului, după cum se arată prin observația că mRNA Bnip3L și Parkin1 a crescut în mușchiul pacienților cu cancer [17]. În mod similar, nivelurile de proteine ​​Bnip3L au fost crescute în mușchiul șoarecilor care purtau carcinom pulmonar Lewis [73]. În ansamblu, aceste observații sugerează că, pe lângă biogeneza și dinamica mitocondriilor, eliminarea lor este perturbată în mușchii scheletici ai gazdei tumorale, contribuind astfel la disfuncția mitocondrială și la reducerea metabolismului oxidativ al mușchilor.

Au fost propuse mai multe strategii pentru îmbunătățirea metabolismului energetic prin acțiunea asupra mitocondriilor.

Primul și cel mai simplu, cel puțin teoretic cel puțin, este antrenamentul de EXERCITII FIZICE, în special o combinație de exerciții de rezistență si anduranta. Aceste două tipuri de formare afectează obiective diferite, dar complementare, fiind capabile să îmbunătățească producția de forță și, respectiv, adaptările metabolice. O relevanță deosebită este observarea că antrenamentul de anduranță a fost raportat pentru a mări numărul de mitocondrii și pentru a conduce miofiber de tip trecerea de la glicolitice la oxidativ, țintesc astfel în mod specific modificările care apar în mod caracteristic în mușchii scheletici a gazde tumorale. Cu toate acestea, aceste efecte potențial favorabile pot fi exploatate doar prin practicarea sistematică a exercițiului, chiar dacă la un nivel moderat.

Aceasta poate să nu fie o sarcină ușoară la pacienții cu cancer care prezintă frecvent oboseală cronică și comorbidități, ducând în final la intoleranță la exerciții fizice. Acest punct este susținut de observația că soarecii purtători de C26 nu au beneficiat de formare de exerciții fizice, sugerând că efortul de  exercitiu fizic animalele deja compromise a fost mai degrabă dăunător decît protector [73]. În mod constanțial, exercițiul excesiv de anduranță a fost asociat cu o creștere a fisiunii mitocondriale în absența inducției mitofagiei [83].

În ultimii ani, POSIBILITATEA DE A IMITA EFECTELE EXERCTIILOR FIZICE CU MEDICAMENTE a câștigat un consens în creștere. Partea pozitivă este că această strategie va permite depășirea atât a slabei respectări a pacientului pentru a-și desfășura activitatea de formare cât și a apariției posibilelor intoleranțe la exerciții fizice. Partea negativă este că, în general, medicamentele  care mimează exercițiile nu recapitulează complet efectele exercitiului fizic în sine. În acest sens, aceste medicamente nu ating ținta corectă; cu toate acestea, acestea ar putea constitui un bun compromis atunci când nu pot fi propuse pacienților instruirea la exerciții fizice.

În prezent, mai multe opțiuni au fost investigate ca strategii de imitare a exercițiilor fizice. În timp ce majoritatea dintre ele sunt farmacologice, a fost propusă și o abordare genetică. Aceasta din urmă constă în manipulări capabile să mărească nivelurile de PGC-1α în mușchiul scheletic. În acest sens, au fost raportate capacități îmbunătățite de efort și metabolism oxidativ la șoareci care supraexprimă acest factor în muschi, asemănător cu fenotipul indus de antrenamentul de anduranță [84]. S-a arătat că supraexpresia PGC-1a interferează cu atrofia musculară indusă de activarea căii TWEAK-Fn14 [85] și de ameliorarea pierderii musculare induse de cancer la șoarecii purtători de tumori [73,86], deși datele contrastante au fost raportate anterior [87] ].

Au fost propuse mai multe clase de medicamente pentru a modula metabolismul energetic, printre care activatorii AMPK, sirtuin 1 (SIRT1) și trimetazidină (TMZ).

Compuși diferiți cum ar fi RESVERATROL , METMORFIN, QUERCETIN și AICAR pot activa AMPK [88]. În acest sens, s-a demonstrat că administrarea AICAR afectează capacitatea de efort fizic, consumul de oxigen și oxidarea acidului gras [89]. Atrofia musculară indusă de angiotensina II a fost prevenită prin tratamentul cu AICAR. Acest medicament a dezvăluit, de asemenea, posibilitatea de a activa autofagia și de a îmbunătăți fenotipul muscular atât la șoarecii dystrophic mdx, cât și la animale  care poartă tumora C26 [16, 90].

S-a demonstrat că administrarea de METMORFINA îmbunătățește sarcopenia îmbătrânirii și pierderii musculare la pacienții cu arsură severă [91, 92] și a fost propusă a fi utilă pentru a trata pierderea musculară în casexia de cancer [93].

2DG+METMORFINA este o combinatie buna

Activarea AMPK poate fi, de asemenea, indusă de RESVERATROL, așa cum s-a demonstrat prin observația că șoarecii cu deficit de AMPKα1 sau AMPKα2 au fost refractari la creșterea indusă de resveratrol atât a biogenezei mitocondriale, cât și a capacității de efort de anduranță [94]. În mod consistent, bărbații obezi care au primit resveratrol au prezentat o inflamație îmbunătățită, activarea AMPK și creșterea expresiei nivelurilor de proteine ​​PGC-1a și SIRT1 [95]. În cele din urmă, s-a raportat o peptidă stabilizatoare AMPK pentru a îmbunătăți pierderea țesutului adipos alb în gazde tumorale [96].

SIRT1 aparține unei clase de deacetilaze dereglate în îmbătrânire și în diferite boli cronice, inclusiv cancer. SIRT1 este, de asemenea, implicat în reglementarea homeostaziei energetice; expresia sa este indusă ca răspuns la restricția calorică [97] și poate fi activată în mușchiul scheletic prin AMPK [98]. Supraexpresia specifică a SIRT1 în mușchi a dus la o tranziție rapidă la tip miofiber, producând un fenotip oxidat. În mod consecvent, șoarecii transgenici SIRT1 specifici mușchiului expuși la postul sau denervarea au prezentat o expresie redusă a atrogenilor în comparație cu partenerii de tip sălbatic [99]. În final, fenotipul muscular îmbunătățit a fost raportat la șoarecii transgenici mdx / SIRT1 [100]. Pe lângă AMPK, resveratrolul activează și SIRT1. În această privință, o parte din efectele descrise mai sus exercitate de resveratrol derivă din modulațiile dependente de SIRT1 ale stării de acetilare PGC-1a [101]. Activatorii selectivi SIRT1 selectivi precum SRT2104 sunt de asemenea disponibili [102, 103]. Profilul lipidic al plasmei și sensibilitatea la insulină au fost îmbunătățite la voluntari sănătoși prin administrarea SRT2104 [102, 104]. Foarte puține studii sunt de fapt disponibile despre acțiunea SRT2104 atât asupra masei musculare, cât și asupra funcției. În acest sens, SRT2104 părea să reducă epuizarea masei musculare datorită postului sau inactivității [105], cel puțin parțial prin creșterea expresiei PGC-1α [105].

TMZ este un modulator metabolic care blochează oxidarea acidului gras, transferând producția de ATP la oxidarea glucozei și îmbunătățind metabolismul energiei celulare. Într-adevăr, sinteza ATP prin oxidarea p-acizilor grași necesită mai mult oxigen decât oxidarea glucozei [106]. De-a lungul acestei linii, trecerea la oxidarea glucozei îmbunătățește utilizarea oxigenului disponibil, potențiând eficiența metabolică și funcția musculară scheletică. S-a demonstrat că TMZ crește mărimea miotuburilor de cultură [107] și îmbunătățește metabolismul inimii și capacitatea de efort la pacienții care suferă de angină cronică stabilă [108]. La administrarea la animalele în vârstă, TMZ a determinat o creștere a forței musculare [109]. În cele din urmă, tratamentul șoarecilor care poartă tumori C26 cu TMZ a semănat cu unele dintre beneficiile declanșate de exercițiu, printre care schimbarea fenotipului miofiber rapid, lent, reglarea PGC-1α, creșterea metabolismului oxidativ și creșterea rezistenței la strângere (Molinari et al. ).

Relevanța oxidării acizilor grași la cașexie este susținută de un studiu recent care arată că mai multe linii de celule tumorale sunt capabile să elibereze mediatori proinflamatori, ducând la oxidarea acidului gras îmbunătățită și la activarea semnalizării dependente de p38 în mușchiul scheletic, cu mult înainte de risipirea țesuturilor are loc. În plus, același studiu a arătat, de asemenea, că tratamentul animalelor purtătoare de tumori cu ETOMOXIR, un inhibitor al oxidării acizilor grași, a salvat atât masa musculară, cât și greutatea corporală [110].

4. Concluzii
O rețea complexă de modificări metabolice susținute de  HIPERCATABOLISM, DEFICIT ENERGETIC și INFLAMATIE SISTEMICA reprezintă mediul subiacente pentru cașexia cancerului. În timp ce devine evident detectabil la pacienții cu cancer avansat, astfel de perturbări pot avea loc foarte devreme în cursul bolii, cel puțin la nivel molecular.

Proteze și dismetabolismul energetic în cașexie sunt destul de bine recunoscute; cu toate acestea, strategiile terapeutice disponibile, deși frecvent promițătoare din punct de vedere preclinic, nu au ajuns încă la validare pentru a fi utilizate în practica clinică. Mai multe medicamente identificate prin studii experimentale sunt în prezent testate în studiile clinice pentru capacitatea lor de a îmbunătăți metabolismul muscular la pacienții cu cancer. Alte strategii emergente sunt cele care vizează interferența cu MICROBIOTA /FLORA INTESTINALA, raportată anterior pentru ameliorarea cașexiei într-un model preclinic [111].

Rezultatele disponibile ale studiilor experimentale și clinice, cu toate acestea, au indicat în mod clar că terapiile cu o singura țintă nu vor avea cu succes succes în tratamentul cașexiei. În acest sens, viziunea unei abordări multidirecționale, adaptată selectiv și, ori de câte ori este posibil, personalizată, câștigă un consens în creștere. O astfel de abordare nu ar trebui să se bazeze numai pe consiliere nutrițională și tratamente farmacologice cu medicamente ANTIINFLAMATORII și ANTICATABOLICE, dar include, de asemenea, antrenament pentru EXERCITII FIZICE și / sau agenți de imitație a exercițiilor fizice. În acest sens, mimeticii de exercițiu  fizic ar putea nu numai să înlocuiască antrenamentul pentru exerciții fizice în cazul pacienților epuizați, ci și să îmbunătățească toleranța la exerciții fizice și eficacitatea la persoanele precasecctice, amplificând astfel acțiunea benefică a exercițiului în sine.

studiu clinic Randomizat de faza III cu cinci brate diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer Cachexia:

332 de pacienți care au fost evaluați cu sindrom de anorexie / cașexie legată de cancer au fost repartizați aleatoriu la unul din cele cinci brațe de tratament: brațul 1, medroxiprogesteron (500 mg / zi) sau megestrol acetat (320 mg / zi); brațul 2, suplimente orale cu acid eicosapentaenoic; brațul 3, L-carnitină (4 g / zi); brațul 4, talidomidă (200 mg / zi); și brațul 5, o combinație a celor de mai sus. Durata tratamentului a fost de 4 luni.

Analiza varianței a arătat o diferență semnificativă între brațele de tratament. O analiză post hoc a arătatsuperioritatea brațului 5 față de ceilalți pentru toate obiectivele primare. 

O analiză a modificărilor față de valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în brațul 5.

REE a scăzut semnificativ și oboseala sa îmbunătățit semnificativ în brațul 5. Apetitul a crescut semnificativ la brațul 5; 

interleukina (IL) -6 a scăzut semnificativ în brațul 5 și brațul 4;

 Gradul de performanță al grupului GPS și Est de cooperare oncologică (ECOG PS) a scăzut semnificativ în brațul 5, brațul 4 și brațul 3.

Toxicitatea a fost destul de neglijabilă și a fost comparabilă între brate

Cel mai eficient tratament din punct de vedere al tuturor celor trei obiective primare de eficacitate și apetitului secundar al apetitului, IL-6, GPS și ECOG PS a fost regimul combinat care a inclus toți agenții selectați.

Randomizat, studiu clinic de fază III, al unui tratament combinat cu carnitină + celecoxib ± megestrol acetat pentru pacienții cu sindrom anorexie / cachexie asociata cancerului:

60 de pacienți eligibili au fost repartizați aleatoriu pentru: braț 1, L-carnitină 4 g / zi + Celecoxib 300 mg / zi sau braț 2, L-carnitină 4 g / zi + celecoxib 300 mg / zi + megestrol acetat 320 mg / oral.

Toți pacienții au primit ca tratament de bază polifenoli 300 mg / zi, acid lipoic 300 mg / zi, carbocisteină 2,7 g / zi, vitamina E, A, C. Durata tratamentului a fost de 4 luni. Dimensiunea estimată a eșantionului a fost de 60 de pacienți.

Rezultatele nu au evidențiat o diferență semnificativă între brațele terapeutice atât la nivelul primar cât și la cel secundar.

Analiza modificărilor de la valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în ambele brațe, precum și performanța fizică evaluată det6MinuteWalkTesr.

Toxicitatea era destul de neglijabilă și comparabilă între brate.

Rezultatele studiului prezent au arătat o non-inferioritate a brațului 1 (combinație de două medicamente) față de brațul 2 (combinație de două medicamente + megestrol acetat). Prin urmare, în practica clinică ar putea fi sugerată această modalitate simplă, fezabilă, eficientă, sigură, ieftină, cu un profil favorabil cost-beneficiu, abordarea cu două medicamente pentru punerea în aplicare a tratamentului cu CACS.

Un studiu clinic randomizat, de fază III, al unui tratament combinat pentru cașexia la pacienții cu cancer ginecologic: evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și asupra calității vieții:

Un studiu clinic uman aleatoriu/randomizat de fază III a fost efectuat pentru a stabili cel mai eficient și cel mai sigur tratament pentru a îmbunătăți simptomele cheie în cazul pacienților cu cancer ginecologic avansați, adică masa corporală slabă (LBM), consumul de energie în repaus (REE), oboseala și calitatea vietii QoL. În plus, impactul brațelor de tratament asupra principalilor parametri metabolici și inflamatori, inclusiv proteina C reactivă (CRP), interleukina (IL) -6, factorul de necroză tumorală (TNF) -α, leptina și a glutation peroxidază. Schimbarea Scorului Prognostic Glasgow (GPS) în timpul tratamentului a fost, de asemenea, evaluată. Un total de 104 pacienți cu cancer ginecologic în stadiu avansat au fost înscriși și repartizați aleatoriu pentru a primi fie acetat de megestrol (MA), fie l-carnitinăcelecoxib și antioxidanți (brațul 1) sau numai MA (brațul 2). Durata tratamentului a fost de 4 luni.

Bratul combinat a fost mai eficient decât brațul 2 în ceea ce privește masa slaba corporala LBM, consumul energetic repaus REE, oboseală și calitatea vietii QoL la nivel global. 

În ceea ce privește obiectivele secundare de eficacitate, apetitul pacientului a crescut și ECOGPS a scăzut semnificativ în ambele brațe. 

Parametrii de inflamație și de stres oxidativ IL-6, TNF-α, CRP și ROS au scăzut semnificativ în brațul 1, în timp ce nu sa observat o schimbare semnificativă în brațul 2.

Tratamentul combinat a îmbunătățit atât modificările imunometabolice, cât și calitatea vietii pacienților. Terapiile cu multimodalitate pentru cașexie ar trebui introduse în mod ideal în cadrul unui „cel mai bun tratament de susținere” care include gestionarea optimă a simptomelor și consilierea psihosocială atentă.

Un studiu randomizat de fază II de fezabilitate privind o intervenție multimodală(oemga 3, antiinflamatorii, exercitii fizice si nutritie) pentru administrarea cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic-aici

Nu în ultimul rând, tratamentele vizând prevenirea / corectarea modificărilor metabolice care stau la baza pierderii musculare induse de cancer ar putea, de asemenea, să influențeze terapiile orientate pe tumori, îmbunătățind eficacitatea lor și / sau sporind toleranța pacienților la chimioterapie. În plus, modulatorii metabolici ar putea, de asemenea, să afecteze în mod direct creșterea tumorală. Acesta este cazul, de exemplu, al exercițiului fizic, care a demonstrat că împiedică sau cel puțin întârzie creșterea tumorilor [112].

 

procesul ACT-ONE este un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, paralel, controlat cu placebo, cu fază II, la pacienții (25-80 ani) cu cancer colorectal de stadii III sau IV sau cu casexie legată de cancerul pulmonar fără celule mici, au testat două doze de ESPINDOLOL (un nou blocant beta neselectiv cu efecte centrale de 5-HT1a și cu agonist al receptorului parțial β2). Obiectivul primar a fost diferența dintre rata de schimbare a greutății pe parcursul a 16 săptămâni (model mixt cu efect mixt pentru măsuri repetate) între doza mare de ESPINDOLOL și placebo.

Optzeci și șapte de pacienți au fost randomizați centralizat în blocuri într-un raport de 3: 2: 1 [42 doză mare, 10 mg de două ori pe zi (bd): 31 placebo: 14 doză mică, 2,5 mg bd].

Doze mari de ESPINDOLOL au produs o creștere în greutate semnificativă statistic și clinic (+0,54 kg / 4 săptămâni, CI 95% CI 0,38-0,70) comparativ cu o pierdere în greutate pe placebo (-0,21 kg / 4 săptămâni, 95% CI -0,37-0,05) ; P <0,0001.

ESPINDOLOL cu doză mare a produs o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a masei musculare slabe, în timp ce modificările în masa de grăsime au fost neutre.

Rezistența la manevrarea mâinilor în mod semnificativ (doza ridicată -1,15 ± 0,7 kg, schimbarea placebo -3,51 ± 0,8 kg schimbare la 4 săptămâni, P = 0,0134), puterea de alpinism în trepte și testul de mers pe jos de 6 minute, doză ESPINDOLOL.

Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește semnalele de siguranță sau supraviețuirea între grupurile de tratament, deși un exces numeric de dispnee a fost observat la doze mari de ESPINDOLOL (19,1%) comparativ cu placebo (3,2%)

Acest studiu pozitiv a arătat că ESPINDOLOL 10 mg bd a reversat în mod semnificativ pierderea în greutate, masa îmbunătățită a lipidelor fără grăsimi și menținerea masei de grăsime în cazul cancerului colorectal avansat și a cașexiei legate de cancerul pulmonar fără celule mici.

Acest lucru a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a rezistenței mânerului, susținând investigarea suplimentară a ESPINDOLOL  de 10 mg bd pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer.

majoritatea efectelor tratamentului pentru doza mică sunt  între doză mare și placebo, sugerând că poate exista un răspuns al dozei la efectele ESPINDOLOL

Nu există un agent terapeutic general aprobat pentru tratamentul sau prevenirea cașexiei cauzate de cancer.Autorii au căutat în Registrul Central al Cochrane de studii controlate, MEDLINE și EMBASE în iunie 2015 pentru a identifica trialurile controlate randomizate controlate comparând orice agent terapeutic cu placebo sau cu îngrijire obișnuită. Termenii de căutare includ cancerul, cachexia legată de cancer, scăderea în greutate și studiile randomizate controlate și s-au limitat la studiile de recrutare a pacienților umani, dar nu au fost limitate de limbaj.

Insulină prelungeste viata bolnavilor cancer in casexie

Insulina a fost studiată pentru efectele sale anti-lipolitice la 138 de pacienți cu afecțiuni maligne avansate ale gastrointestinului și cachexie indusa de cancer (scădere în greutate cu 2-3% din valoarea inițială și albumină <36 g / l)

Pacienții au fost randomizați să primească subcutanat o doză zilnică de 0.11 ± 0.05 U / kg / zi, cu o doză crescătoare, pentru a se apropia de la 10 până la 16 U / zi + cel mai bun tratament de susținere (BSC) (indometacin, tratament cu eritropoietină și îngrijire nutrițională) sau BSC numai fără placebo. BSC a inclus indometacin 25-50 mg pe cale orală de două ori pe zi, eritropoietină recombinantă de 12 000-40 000 UI / săptămână și o îngrijire nutrițională specializată pe baza unor criterii pre-specificate. Rezultatele măsurilor au inclus compoziția corporală utilizând absorbtivometria cu raze X cu energie duală, chimia sângelui, calorimetria indirectă pentru consumul de energie de repaus, testul de efort maxim și QOL folosind SF-36 și EORTC QOL40). Tratamentul cu insulină timp de 193 ± 139 zile a stimulat în mod semnificativ aportul de carbohidrați și creșterea cantității de grăsimi întregi fără a afecta masa țesutului slab fără grăsimi. Nu s-a înregistrat nici o îmbunătățire a capacității maxime de efort fizic sau a activității fizice spontane. Nu a existat nici o îmbunătățire a apetitului, a greutății corporale sau a calitatii vietii QOL. În plus, s-au observat diferențe semnificative în nivelurile de acizi grași serici între cele două grupe. A existat o prelungire a supraviețuirii la grupurile tratate cu insulină, 224 ± 163 zile, comparativ cu nici un tratament, 175 ± 148 zile (P ≤ 0,03)

 

Lundholm K, Körner U, Gunnebo L, et al. Insulin treatment in cancer cachexia: effects on survival, metabolism, and physical functioning. Clin Cancer Res. 2007;13:2699–2706. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2720. [PubMed] [CrossRef[]

ENOBOSARM

-1-3mg mg pe zi-

Cel mai convingător studiu publicat înainte de acest raport a fost un studiu de fază II a ENOBOSARM (GTx-024; GTx, Memphis, TN, SUA), un modulator selectiv al receptorului androgen care a arătat o creștere semnificativă a masei totale de carne slabă cu enobosarm 1 mg: creștere mediană de 1,5 kg, interval de la 2,1 până la 12,6, P = 0,0012, enodosarm 3 mg: creștere mediană de 1,0 kg, -4,8 până la 11,5, P = 0,046) dar nu în grupul placebo (median 0,02 kg, 6,7; P = 0,88).Două studii clinice de fază III ale enobosarmului în casexia cauzată de cancer au arătat totuși rezultate incoerente. Obiectivele co-primare în ambele studii au fost o analiză a răspunsului la masa corporală slabă și puterea de a urca pe scări. Într-un studiu (studiu 514), LBM a fost îmbunătățită, în timp ce scara puterii de urcare nu a fost. În al doilea studiu (505), nici unul nu a fost îmbunătățit. Aceste studii au fost prezentate doar la conferințe și nu încă într-o publicație revizuită de colegi.

Au existat mai puține studii care au avut o abordare anticatabolică.  Într-un program clinic inițial și abandonat, inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei imidapril a fost studiat la 200 de pacienți cu unul dintre cele trei tipuri de cancer, iar ameliorarea greutății corporale a fost raportată în două cazuri (cancer colorectal și cancer pulmonar fără celule mici) dar nu în cel de-al treilea tip studiat (cancer pancreatic), nici în analiza pre-specificată a tuturor celor trei tipuri de cancer luate împreună.

 

Acesta este primul studiu de fază II cu privire la o terapie combinată anabolică și anticatabolică care arată efecte semnificative asupra masei lipsite de grăsimi și cea mai mare schimbare a greutății corporale, combinată cu un efect pozitiv asupra unei măsuri funcționale relevante, puterea de prindere manuală, încurajarea agentului care urmează să fie testat într-un studiu de fază III în casexia de cancer.

Medicina oxidativă și longevitatea celulară  Volume 2018, ID-ul articolului 7153610, 11 pagini  https://doi.org/10.1155/2018/7153610

Modularea metabolismului pentru ameliorarea pierderii musculare induse de cancer

Fabio Penna , 1,2 Riccardo Ballarò , 1,2 Marc Beltrá , 1,2 Serena De Lucia , 1,2 șiPaola Costelli 1,2

1 Departamentul de Științe Clinice și Biologice, Universitatea Torino, Turin, Italia
Institutul Interuniversitar de Micologie (IIM), Urbino, Italia

Corespondența ar trebui adresată Paola Costelli ; paola.costelli@unito.it

Primit 3 noiembrie 2017; Acceptat la 25 decembrie 2017; Publicat la 29 ianuarie 2018

Academic Editor: Giuseppe Filomeni

Copyright © 2018 Fabio Penna Cristian Gologan și colab. Acesta este un articol cu ​​acces deschis, distribuit sub licența Creative Commons Attribution License , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricționată pe orice suport, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.

Bacteriile benefice lactice-LACTOBACILLUS- inhibă cașexia

Abstract

Pierderea musculară, cunoscută sub numele de cașexie, este o stare debilitantă asociată cu inflamația cronică,  în timpul cancerului. Mijloacele benefice s-au dovedit a optimiza tonul inflamator sistemic în timpul unei sănătăți bune; cu toate acestea, interacțiunile dintre microbi și imunitatea gazdă în contextul cașexiei sunt înțelese incomplet. Aici folosim modele animale de soarece pentru a testa rolurile pentru bacterii în sindroamele de risipă/irosire musculară.

 Aflăm că hrănirea cu un microb comens la om, Lactobacillus reuteri, la șoareci este suficientă pentru a reduce indicii sistemici ai inflamației și a inhiba cașexia. Mai mult, fenomenul de construcție a mușchilor microbieni se extinde la îmbătrânirea normală, deoarece animalele de tip sălbatic au prezentat niveluri crescute ale hormonului de creștere și reglarea în sus a boxei N1 [FoxN1] asociată cu retenția glandelor timus și longevitate. Interesant este faptul că șoarecii cu o gena FoxN1 defectuoasă (athymic nude) nu reușesc să inhibe sarcopenia după terapia cu L. reuteri , indicând un mecanism mediat de FoxN1.

 În concluzie, bacteriile simbiotice pot servi pentru a stimula funcțiile FoxN1 și thymic care reglează inflamația, oferind posibile alternative pentru prevenirea cașexiei și cunoașterea rolurilor pentru microbiota în ontogeniile și filogenia mamiferelor.

Logo-ul oncotarget

Link to Publisher's site
Oncotarget . 2016 Mar 15; 7 (11): 11803-11816.
Publicat online 2016 Feb 25. doi: 10.18632 / oncotarget.7730
PMCID: PMC4914249
PMID: 26933816

INTRODUCERE

Cachexia este un sindrom de risipă caracterizat prin țesut adipos și atrofie musculară [ 1 – 3 ]. Cachexia este observată la pacienții cu cancer [ 1 ], boala pulmonară obstructivă cronică [COPD] [ 4 ] și scleroza multiplă [MS] care cauzează deficiențe serioase și decese prematură [ 5 ]. Cachexia a fost asociată cu inflamația cronică, în special cu neutrofilele, cum ar fi la pacienții cu BPOC [ 4 ]. Modelele de șoarece, cum ar fi șoarecele mutant Apc Min / + [ApcMIN] de polipoză intestinală [ 6 ], au fost utilizate pentru a studia casexia asociată cancerului datorită nivelurilor necontrolate de interleukină (IL) -6 și alte răspunsuri inflamatorii ale gazdei10 ]. Contribuțiile microbiomei intestinului la polipoza intestinală au fost examinate în modelul de șoarece ApcMIN [ 11-13 ]. În plus față de numeroșii polipi intestinali și cașexia pre-maligne, șoarecii ApcMIN prezintă, de asemenea, o involuție timică prematură [ 14 ] legată de decesul timpuriu la o vârstă fragedă.

Pierderea musculară, numită sarcopenie, este, de asemenea, o caracteristică a unui proces natural de îmbătrânire care contribuie la dizabilitate și deces [ 15 , 16 ]. Insuficiența funcțională a mușchilor scheletici și atrofia asociată cu senilitatea au fost documentate la șoareci [ 17-19 ]. Șoarecele a fost folosit în mod extensiv pentru a studia mecanismele moleculare care stau la baza saropeniei legate de vârstă [ 20 ]. La mamifere, îmbătrânirea prematură a fost convingătoare legată de capacitatea de a controla inflamația prin intermediul glandei timus și generarea de limfocite CD4 + [ 21-26 ]. Aceste date acumulate arată că masele thymice crescute cu programarea corectă a timocitelor contribuie la un sistem imunitar robust, care este esențial pentru o sănătate bună susținută12-19 ]. Astfel, factorii care stimulează masa timică au o semnificație biologică vastă și un potențial terapeutic în tulburările de sănătate asociate cu inflamația.

Factorul transcripțional Caseta N1 [FoxN1] a fost identificată ca un factor-cheie în programarea unui sistem imunitar timus și gazdă27 , 28 ]. Oamenii cu defecte la FoxN1 au atrofie timmică și disfuncție imună, precum și alopecie și depresie mentală. Expresia FoxN1 absentă la șoareci, cunoscută sub denumirea de șoareci niti amimi, nu are o glandă timusă funcțională și în consecință suferă îmbătrânire prematură și susceptibilitate la infecții și cancer asociate cu disfuncție imună29 ]. Foarte important, sa demonstrat că terapia cu FoxN1 stimulează regenerarea glandei timus [ 30 – 32 , 33 ] indicând relevanța terapeutică potențială. Relațiile dintre expresia gazdei FoxN1 și microbiome nu au fost descrise anterior.

Lactobacillus reuteri este o bacterie Gram-pozitivă a acidului lactic care colonizează tractul gastro-intestinal al mamiferelor și al păsărilor. 

Prototipul Lactobacillus reuteri ATCC-PTA-6475 a fost inițial izolat din laptele matern uman.

Lactobacillus reuteri este considerat un probiotic tipic și s-a demonstrat că ameliorează tulburările gastrointestinale infecțioase și neinfecțioase atât la oameni, cât și la animale34-36].

Mai intai am aratat ca L. reuteri umane inhiba dezvoltarea cancerului la soareci [ 37 ] si transmite diferite fenotipuri de sanatate si fitness, incluzand cresterea crescuta a parului si contracararea schimbarilor legate de varsta in testicule si glanda tiroida38-41 ]. Aceste studii au completat bacteriile bazate pe paradigma „ipotezei de igienă”, astfel încât locuitorii țărilor dezvoltate au sisteme imunitare de capacitate redusă de reglementare datorită micilor microbi, cu diete rafinate, antibiotice și nașteri caesare [ 42-44 ]. În acest context, expunerile la nivelul microbilor perinatali au evidențiat efecte transgeneraționale la descendenți, incluzând un sindrom asemănător scurtei, cu athymia împreună cu pierderea musculară, creșterea parului scazut, acumularea masivă a neutrofilelor și creșterea cancerelor de plămâni și ficat, la animalele nepoate [ 45 ]. În încercarea de a conecta punctele, sa emis ipoteza că eșecul de a se dezvolta în descendenți se datorează insuficienței thymogenezei și a dysregulării imune ulterioare care predispune la cancer mai târziu în viață. Recunoscând că factorul de transcripție epitelial FoxN1 este esențial în embriologia și timogeneza, am testat dacă modularea microbilor a FoxN1 este un factor plauzibil de unificare care implică microbiota în economia gazdă și succesul evolutiv.

Aici evaluăm strategiile microbiene pentru a inhiba pierderea musculară în modelele murine. Se întâlnește o creștere a masei musculare la șoarecii care consumă un microb Lactobacillus reuteri benefic. Descoperim  masa musculară asociată cu Lactobacillus reuteri coincide cu numărul normat de neutrofile din sânge și de reținerea dimensiunii tinere a glandelor timus. Mai departe, descoperim că FoxN1 este reglat în sus în epiteliul timus după tratamentul cu Lactobacillus reuteri , proporțional cu masa musculară și a țesutului. În cele din urmă, descoperim că șoarecii cu deficit de FoxN1 nu reușesc să beneficieze de tratamentul microbian în comparație cu controlul de tip sălbatic. Luate impreuna rezultatele noastre sugereaza ca microbiota/flora intestinala commensal moduleaza  factori de transcriptie gazda, cum ar fi FoxN1, care sunt pivot in fitness, supravietuire si evolutia mamiferelor.

REZULTATE

Beneficiul microbului Lactobacillus reuteri inhibă cazexia asociată cancerului

Cancerul asociat cu cancer apare la aproape jumătate din toți pacienții cu cancer și este o cauză principală a decesului prematură [ 1-3 ]. Pentru a investiga mai întâi dacă indivizii care suferă de cachexie asociată cancerului pot beneficia de consumul de microbi beneficii, am testat modelul de șoarece ApcMIN utilizat pe scară largă, predispus la cachexia cancerului46 ]. Doisprezece șoareci C57BL / 6 ApcMIN  de opt săptămâni au fost repartizați aleatoriu în grupuri de șase șoareci pe tratament și apoi tratați continuu până la vârsta de cinci luni. Așa cum era de așteptat, la vârsta de 5 luni, șoarecii ApcMIN pe care l-am utilizat au avut greutăți corporale semnificativ mai mici comparativ cu controalele lor de tip sălbatic, potrivite în funcție de vârstă (greutate corporală ApcMIN, medie și plus, SE = 21,48 & plusmn 0,65 vsgreutate corporală de tip sălbatic, medie și plus, SE = 42,39 & plusmn, 2,95, p = 0,0014). Pentru evaluare am selectat gastrocnemiusul care este un mușchi rapid convulsiv și, prin urmare, mai sensibil la cachexia cancerului în comparație cu alte mușchi [ 47 ]. Analizând mușchiul gastrocnemius al șoarecilor ApcMIN am constatat că hrănirea cu Lactobacillus  reuteri în apa de băut a dus la masele musculare gastrocnemius ( p <0,05) mai mari (Figura 1A 1A ).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este oncotarget-07-11803-g001.jpg

Efectele L. reuteri asupra mușchiului gastrocnemius, a neutrofilelor sistemice ale glandei timus și a încărcăturii tumorale intestinale a șoarecilor ApcMIN

A. Raportul în greutate mușchi-corp și parametrii histomorfometrici critici care reflectă dimensiunea fibrelor musculare sunt semnificativ îmbunătățite cu tratamentul cu probiotice [ n = 6]. B. Histologia tipică a mușchiului gastrocnemius care compară șoarecii tratați cu L. reuteri cu martori netratați [ n = 6]. Profilurile de secțiune transversală a fibrelor musculare sunt mai mari la șoarecii tratați. Dietarul L. reuteri C. reduce nivelul neutrofilelor din sânge D. salvează masa timemică și E. contractează formarea polipilor intestinali la niveluri semnificative din punct de vedere statistic. Numerele de pe axa y a grafurilor de bare corespund sumei medie și plusM a parametrilor evaluați; p <0,05, *** p <0,0001. Hematoxilină și eozină. Scări de bare: 25 μm (B)

 

După examinarea histopatologică a mușchiului gastrocnemius, șoarecii ApcMIN au prezentat un aspect general al fibrelor musculare cu o secțiune transversală mai mică la șoareci netratați comparativ cu cei tratați cu Lactobacillus  reuteri , sugerând că Lactobacillus  reuteri protejează împotriva casexiei de cancer. Microscopic, fibrele musculare ale șoarecilor netratati au prezentat leziuni ușoare, ocazionale de atrofie incluzând fibrele vacuolate, palide și hialinizate și infiltrarea macrofagelor focale și a celulelor mononucleare și fibroza.Aceleași leziuni au lipsit de la șoarecii tratați cu Lactobacillus  reuteri . De asemenea, nucleele interne au fost ușor identificate în fibrele musculare ale șoarecilor netratați; prin contrast, prezența nucleelor ​​interne nu a putut fi observată la șoarecii care consumă probioticul.

Pentru a confirma și a cuantifica acest rezultat morfometric, am analizat fibrele musculare gastrocnemius ale celor două grupe de șoareci. Am constatat că șoarecii ApcMIN hrăniți cu Lactobacillus reuteri au avut o secțiune transversală medie ( p <0,0001) semnificativ mai mare decât fibrele musculare comparativ cu martorii (Figura 1A și 1B ). Apoi am folosit diametrul minim al Feretului de fibre musculare care generează un parametru geometric care rămâne în mare măsură neafectat de calcularea greșită datorită unghiurilor de orientare și de tăiere a fibrelor musculare [ 48 ]. Pentru aceasta, am calculat apoi diametrul minim al Feretului de fibre musculare transversale. Încă o dată, am constatat că fibrele musculare ale șoarecilor tratate cu Lactobacillus  reuteri au avut un diametru Feret minim semnificativ mai mare comparativ cu șoarecii netratați (Figura ( Figura 1A 1A ).

Știind că pacienții cu cancer de cachexie prezintă trăsături de inflamație sistemică [ 1 – 3 ], am examinat mai departe sângele integral de șoareci min netratați. Folosind neutrofilele circulante ca marker pentru inflamația sistemică, hemogramele au arătat că numărul de neutrofile a fost semnificativ crescut ( p <0,05) la ApcMIN netratat comparativ cu șoarecii testați cu Lactobacillus reuteri (Figura 1C ).

Studiile anterioare au arătat că șoarecii ApcMIN prezintă creșteri sistemice incontrolabile la factorii inflamatori IL-6, IL-1b și TNF-a, acești factori aceștia fiind, de asemenea, asociați cu cașexia la pacienți cancer.Cu toate acestea, în gazde sălbatice cu competențe imunologice, neutrofilele și alți factori înnăscuți ai celulelor imune sunt reglați productiv prin limfocitele T CD4 + care apar în glanda timus ( 44 , 49-51 ).Știind că soarecii ApcMIN sunt predispuși la involuția timică prematură [ 14 ], am evaluat în continuare dacă mărimea glandelor timus a fost modificată la animale tratate oral cu Lactobacillus  reuteri . Am constatat că glanda timus a șoarecilor ApcMIN care consumă bacteria probiotică a cântărit semnificativ mai mult ( p<0,001) în comparație cu martorii netratați (Figura 2D ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-07-11803-g002.jpg

L. reuteri protejează șoarecii CD1 vârstnici de sarcopenie senilă

A. Greutatea gastrocnemiusului raportat la greutatea corporală și mijloacele pentru suprafața fibrelor musculare și diametrul minim al lui Feret sunt semnificativ mai mari la șoarecii tratați cu probiotice [ n = 10] în comparație cu controalele corespunzătoare vârstei [ n = 10]. B. Forma finală a imaginilor utilizate pentru analiza morfometrică a fibrelor musculare. Fibrele musculare sunt analizate ca particule după prelucrarea imaginilor cu ImageJ. Comparația de la o parte la alta prezintă profiluri de fibre musculare mai mari din cauza tratamentului cu bacterii probiotice. Numerele de pe axa y a grafurilor de bare corespund sumei medii & SEM a parametrilor evaluați. p <0,05, *** p <0,0001. Pictura originală a imaginii: hematoxilină și eozină. Scări de bare: 100 μm (B)

În timp ce glanda timus produce limfocite care reglează procesele inflamatorii gazdă și inhibă cancerul, se înțelege, de asemenea, că inflamația sistemică cronică asociată cu cancerul contribuie la involuția timică14 , 52 ]. Pentru a aborda această posibilitate, am numărat polipii intestinali la șoareci ApcMIN cu și fără hrănire cu probiotice. S- a descoperit că Lactobacillus reuteri  nu doar inhibă cașexia, ci și reduc povara tumorilor intestinale ( P <0,05) (Figura 1E ). Acest lucru se potrivește cu studiile anterioare privind cașexia la șoarecii ApcMIN [ 7-10 ], precum și alte lucrări recente care arată că hrănirea cu Lactobacillus . reuteri suprimă formarea tumorilor mamare, pulmonare și hepatice la șoareci44,45,51 ]. Aceasta ridică întrebarea privind puiul și oul, indiferent dacă este vorba de deficite imune înnăscute, de disfuncții ale timului sau de tumorigeneză care inițiază cașexie la șoareci ApcMIN. De asemenea, crește posibilitatea ca cașexia redusă și inflamația sistemică la șoarecii ApcMIN după tratamentul cu Lactobacillus  reuteri să se datoreze diminuării sarcinii tumorale.

Tratamentul cu Lactobacillus reuteri protejează șoarecii de tip sălbatic din sarcopenia asociată vârstei

Pe lângă bolile precum cancerul, scăderea masei musculare numită „sarcopenie” este un indicator al procesului natural de îmbătrânire. Pentru a testa efectul protector al Lactobacillus reuteri împotriva atrofiei musculare într-un cadru experimental fără neoplazie, am folosit în continuare șoareci de tip sălbatic de tip sălbatic, de 1 an, de vârstă de 1 an. Pentru aceste experimente, 20 de șoareci CD-1 excluși au fost tratați continuu începând cu vârsta de două luni până la vârsta de un an.gastrocnemius al șoarecilor CD1 vârstnici care consumau Lactobacillus  reuteri a cântărit semnificativ mai mult ( p <0,05) comparativ cu șoarecii martor netratați (Figura 2A ). De asemenea, analiza histomorfometrică a acestui mușchi a arătat că ambele părți ale secțiunii transversale a fibrelor musculare și diametrul minim al lui Feret au fost semnificativ mai mari ( p <0,0001) la șoarecii tratați cu probiotice comparativ cu martorii (Figura 2A și 2B ). Acest rezultat sugerează că Lactobacillus  reuteri au protejat șoarecii CD1 de sarcopenie asociată cu senilitatea.

Șoarecii hrăniți cu Lactobacillus reuteri au o masă mai mare a glandei timus și o durată de viață mai mare

Bazându-se pe constatarea că șoarecii ApcMIN cu predispoziție la cașexie au o timus mai mare atunci când consumă Lactobacillus  reuteri , am testat dacă un fenomen similar a fost observat și la șoarecii CD1 vârstnici. Într-adevăr, timusul șoarecilor CD1 tratați cu probiotice la vârsta de un an a fost mai mare (Figura 3A ) și a cântărit semnificativ mai mult ( p <0,001) decât timusul de control (Figura 3B ). Cunoscând că timopoieza și cașexia au fost anterior legate de hormonul de creștere [ 53-56 ], am testat nivelurile de proteine ​​serice și am descoperit creșteri semnificative ale hormonului de creștere (Figura 3C ). Nivelurile crescute ale hormonului de creștere corespund constatărilor anterioare cu alți hormoni hipotalamo-pituitari după administrarea orală cu Lactobacillus reuteri [ 57 ].

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este oncotarget-07-11803-g003.jpg

Efectele L. reuteri asupra masei glandei timusului, longevității și tonusului inflamator sistemic al șoarecilor

A. Apariția brută tipică a glandei timusice la șoarecii CD1 tratați cu L. reuteri [ n = 10] și control netratat [ n = 10]. Observați dimensiunea mai mare a glandei timusului la șoarecele tratat cu probiotice. B. Greutatea glandei timus / raportul greutate corporală este crescută în mod semnificativ la șoarecii CD1 după consumarea bacteriei probiotice. C. Curbele de supraviețuire ale cohortelor de șoareci CD1 [n = 8 per grup de tratament] care prezintă avantajul de longevitate conferit de suplimentul dietetic L. reuteri . D. Efectul lui L. reuteriasupra suprimării neutrofilelor din sânge este așa cum se așteaptă la șoarecii CD1 de control sălbatic. În același timp, totuși, acest efect benefic este pierdut în cazul șoarecilor cu deficit de FoxN1. Axa y ilustrează SEM medie și plus SEM a parametrilor analizați.

Masele musculare mai mari și masele de timus mai mari sugerează că Lactobacillus  reuteri contracarează patologiile asociate cu senilitatea. Pentru a accesa dacă acest lucru a avut un efect palpabil asupra longevității șoarecilor, am folosit apoi șoareci CD1 în vârstă pentru analiza supraviețuirii. Am constatat că șoarecii care consumă probiotic au avut un avantaj statistic semnificativ ( p <0,01) în comparație cu controlul netratat (Figura 3D). Pentru a testa dacă consumul de Lactobacillus reuteri și creșterea longevității coincid cu un ton inflamator sistemic scăzut, am testat în continuare nivelurile de neutrofile sanguine ale șoarecilor CD1. Am constatat că șoarecii CD1 care consumă probiotic au avut un număr semnificativ mai mic ( p <0,01) de neutrofile în sângele lor, comparativ cu controalele de vârstă corespunzătoare (Figura 3E ). Acest lucru a arătat că Lactobacillus  reuteri acționează, cel puțin parțial, prin restaurarea homeostaziei imune a gazdei și scăderea tonusului inflamator sistemic.

Lactobacillus  reuteri reglează expresia FoxN1

Știind că șoarecii care consumă Lactobacillus reuteri au o timus mai mare și că acea boală cu capotă a factorului transcripțional N1 [FoxN1] a fost identificată drept cheie în epiteliogeneza timidă și în programarea unei glande timus normale și a sistemului imunitar gazdă [27,28], am examinat ulterior FoxN1 . Bredenkamp și colaboratorii (2014) au arătat recent că expresia FoxN1 thymic inductibilă are ca rezultat regenerarea robustă a timusului involuat al șoarecilor vârstnici [ 32 ], crescând probabilitatea de relevanță fiziologică.Următoare, prin urmare, am testat dacă timusul tineresc indus de Lactobacillus reuteri observat la șoareci CD1 vârstnici a coexistat cu expresia FoxN1 ridicată. Pentru aceasta, am aplicat o pată imunohistochimică specifică FoxN1 în țesuturile timusului de șoareci (Figura 4A ). Am constatat că timusul șoarecilor tratati cu Lactobacillus  reuteri a avut un număr semnificativ mai mare ( p <0,0001) de celule FoxN1-pozitive în comparație cu timusul șoarecilor de control corespunzători vârstei (Figura 4A și 4B ). Celulele pozitive FoxN1 au fost histomorfologic compatibile cu celulele epiteliale timice și localizate în primul rând la medulla, în special la limitele cu cortexul bogat în limfocite. Celulele epiteliale cu celule FoxN1, totuși, au existat și în număr mai mic în zonele corticale.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-07-11803-g004.jpg

Efectele L. reuteri asupra timusului și a tonusului inflamator sistemic sunt legate de FoxN1

A. Imunohistochimia specifică FoxN1 pe secțiunile glandelor timusice ale șoarecilor tratați cu L. reuteri [ n = 10] și netratați [ n = 10]. Componenta celulară epithelială timidă FoxN-1 este mai densă la șoarecii tratați cu probiotice. B. Rezultatele numărării morfometrice a celulelor FoxN-1 pozitive în glanda timus. C. Efectul L. reuteri în suprimarea neutrofilelor din sânge este cel așteptat la șoarecii de control CD1. Acest efect benefic este pierdut la șoarecii cu deficit de FoxN1. IHC; Cromogenul de diaminobenzidină, contrastul cu hematoxilină. Scări de bare: 25 μm (A). Axa y a graficelor de bare ilustrează SEM-ul mediu și plus al parametrilor analizați. p <0,05, *** p <0,0001.

Șoarecii șoareci cu o gena defectă FoxN1 imită condiția umană cu atima, cu deficit imun  și cu pielea fără păr [ 29 ]. Pentru a testa dacă beneficiile induse de microorganisme necesită FoxN1, am folosit ulterior șoareci masculi de tip sălbatic de 3 luni și FoxN1 cu deficit de CD1. Am constatat că șoarecii de tip sălbatic care consumă Lactobacillus  reuteri probiotice aveau un număr semnificativ mai mic ( p <0,01) de neutrofile în sângele lor, comparativ cu controalele lor de vârstă (Figura 4C ); totuși, șoarecii nud cu absența FoxN1 nu au prezentat diferențe în numărul de neutrofile după tratamentul cu  Lactobacillus  reuteri (Figura 4C ).

FoxN1 este necesar pentru retenția masei musculare asociată microbilor

După ce s-a demonstrat că abilitatea Lactobacillus  reuteri comestibile în reducerea neutrofilelor sistemice depinde de FoxN1 intact, am folosit în continuare același model de șoarece pentru a testa dacă FoxN1 este de asemenea necesar pentru efectele benefice ale probioticelor asupra mușchilor scheletici. Pentru aceste studii, zece șoareci athymic nud [CD-1 genetic background] și zece martori CD-1 corespunzători vârstei au fost subdivizate aleatoriu [ n = 5 șoareci pe grup] și apoi tratați continuu începând cu vârsta de opt săptămâni pentru o durata de patru săptămâni. Muschiul gastrocnemius al șoarecilor sălbatici tratați cu Lactobacillus -reuteri a fost semnificativ ( p <0,01) mai greu decât în ​​cazul controalelor netratate (Figura 5A ). Astfel, suplimentarea dietei cu acest microb a dus la mușchi mai mari la șoarecii de tip sălbatic. În același timp, totuși, efectul Lactobacillus R asupra greutății gastrocnemius a fost negat la șoarecii receptori care nu au gena FoxN1(Figura 5A ). Pentru a elabora acest rezultat am analizat morfometric fibrele musculare gastrocnemius. La șoarecii de tip sălbatic, tratamentul cu Lactobacillus R a condus la o creștere statistic semnificativă atât a mărimii fibrelor musculare ( p <0,01) cât și a diametrului Feret ( p <0,01). Prin contrast, aceiași parametri morfometrici au fost comparabili între șoarecii cu deficit de FoxN1 tratați cu Lactobacillus R și ne-tratați (Figura 5A și 5B ).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este oncotarget-07-11803-g005.jpg

Efectul benefic al L. reuteri asupra mușchiului gastrocnemius depinde de gena FoxN1 intactă

A. În timp ce șoarecii de control de tip sălbatic [ n = 5] prezintă îmbunătățirile standard în raportul greutate musculară-corp și mărimea fibrelor musculare datorită tratamentului probiotic [ n = 5], șoarecii cu deficit de FoxN1 [ n = 5 per grupul de tratament] nu reușesc să replice același fenomen. B. Fibrele musculare gastrocnemius ale șoarecilor tratați cu L. reuteri și netratați cu FoxN1 au o dimensiune comparabilă. Numerele de pe axa y a grafurilor de bare corespund sumei medii & SEM a parametrilor evaluați. ** p <0,001, NS: p > 0,05. Pictura originală a imaginii: hematoxilină și eozină. Scară bare: 100 μm. Pentru a crește vizibilitatea limitelor fibrelor musculare, canalul albastru al imaginii HE originale a fost obținut utilizând pluginul de imagine de tip HJ pentru deconvoluția de culoare a lui ImageJ. Produsul de imagine a fost apoi transformat în tonuri de gri și îmbunătățit uniform folosind comanda de niveluri din Photoshop (B)

DISCUŢIE

Aici evaluăm strategiile microbiene pentru a inhiba pierderea musculară în contextul cașexiei de cancer și, de asemenea, în timpul îmbătrânirii normale. Descoperim în ambele sisteme model o masă musculară crescută la șoareci consumând un microb bun uman Lactobacillus reuteri . Împreună cu riscul scăzut de pierdere a mușchilor, hrănirea de rutină a L. reuteri în apa de băut reduce numărul de neutrofile din sânge utilizat ca marker surogat pentru inflamația sistemică. În același timp, șoarecii care mănâncă L. reuteriprezintă, de asemenea, o dimensiune crescută a glandei timusului, proporțională cu reglarea în sus a Cutiei cu Forkhead [Fox] N1 în epiteliul timus după tratamentul cu L. reuteri . În cele din urmă, pentru a cerceta mecanismul molecular, descoperim că șoarecii niti atipici cu deficit de FoxN1 nu au reușit să beneficieze de tratamentul microbian. Luate impreuna rezultatele noastre sugereaza ca microbiota commensal modulati gazda factori de transcriptie, cum ar fi FoxN1, care sunt pivot in fitness gazda si de supravietuire prin reglementarea tonului inflamator gazda pentru a imparti raspunsuri imune echilibrate (Figura 6 ). În acest fel, microbiota oferă o țintă tractabilă pentru a promova homeostazia sistemică, reducând riscul pierderii musculare și al altor morbidități asociate inflamației.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-07-11803-g006.jpg

Prezentare generală conceptuală

Dozarea orală de rutină a microbilor inhibă sindroamele de pierdere a mușchilor, incluzând cașexia și sarcopenia. Microbiota stimulează timopoieza și reglează tonul inflamator sistemic împreună cu musculatura printr-un mecanism dependent de FoxN1.

O constatare cheie este că suplimentul alimentar cu un microb, L reuteri , a împiedicat atrofia musculară la șoareci. În studiile viitoare va fi interesant să se examineze greutatea corporală în timp și criterii funcționale, cum ar fi puterea de prindere pentru îmbunătățire după administrarea de bacterii. În studiile anterioare sa arătat că consumul general de alimente nu a fost modificat prin hrănirea L reuteri la șoareci [ 39 ], dar acest lucru nu a fost examinat în mod specific aici. În timp ce în studiul de față L. reuteri aprevenit atrofia musculară asociată senilității la șoarecii CD1 vârstnici, cașexia musculară în modelul de șoarece ApcMIN este mai complicată. Tratamentul cu L. reuteri la șoareci ApcMIN a redus povara tumorală intestinală similar cu ceea ce a fost observat anterior în alte tipuri de tumori [ 37 , 45 ]. Acest lucru face dificilă evaluarea dimensiunii contribuției reduse a sarcinii tumorale în prevenirea cașexiei asociate cancerului. Studiile suplimentare care utilizează tratamentul cu L. reuteri în diferite modele de șoareci de cașexie sunt necesare pentru a arunca o lumină asupra acestui efect probiotic.

Cachexia a fost asociată cu inflamația sistemică cronică, în special cu neutrofilele, în maladiile de sănătate cum ar fi cancerul sau BPOC [ 4 ]. Numărul de neutrofile din sânge este un marker surogat utilizat pe scară largă pentru inflamația sistemică. Câteva linii de dovezi implică neutrofilele stimulatoare ale tractului gastrointestinal și alte celule ale celulelor imune înnăscute, care conduc la formarea tumorilor pe tot corpul11 , 49 , 58 – 64 ]. Pentru a elucida echilibrul imun sistemic care inhibă astfel de boli, studiile anterioare s-au axat pe relațiile sistemice reciproce dintre neutrofile și limfocitele T ale imunității adaptive [ 37 , 60 , 65-70 ]. În contextul cancerului, neutrofilele au fost identificate pe modele animale și pe oameni ca un factor important în inițierea și dezvoltarea cancerului60 , 67 , 71-79 ].

Pentru a restabili și pentru a menține sănătatea bună, rețelele imune înnăscute [cum ar fi cele care implică neutrofile] sunt persistente reglate de activitățile antiinflamatorii ale CD4 + T REG [ 49 , 59 , 80 ]. Conform acestei linii de raționament, cancerele asociate mai frecvent cu inflamație apar cu o bliț inhibitor de TGR-mediată, cu consecințe ale neutrofilei și IL-6 crescute, crescând riscul de cașexie51 ]. În studiile anterioare, fenotipurile microbiene au fost transplantabile utilizând subseturi de limfocite CD4 + foarte bine purificate [ 49 , 58 , 59 , 81 ]. Rămâne de determinat care subseturi specifice de limfocite T participă la procesele homeostatice legate de mușchi.

În timpul tineretii, locul maturării limfocitelor T este timusul, iar glanda timusului servește, de asemenea, la echilibrarea activităților unui sistem imunitar funcțional normal în timpul maturității. Observarea glandelor timusului mărită după consumarea L. reuteri în studiul de față nu a fost complet surprinzătoare.Până la urmă, concentrarea prezentă asupra timusului a apărut din studiile anterioare privind ipoteza de igienă, care dezvăluie fenomene transgeneraționale reparabile ale unei atimiții asemănătoare scurtei care au implicat efecte microbiene perinatale asupra timusului infantil [ 45 ]. La mamifere, involuția timomatică prematura a fost legată în mod convingător de un spectru larg de tulburări imune care au dus la eșecul de a se distinge de sine față de non-auto [ 22 , 23 ] și incapacitatea de a contracara bolile infecțioase și cancerul.Atrofia timiană spontană similară a fost descrisă la șoareci ApcMIN [ 14 ]. Atrofia thymică coincide cu observațiile privind „ipoteza de igienă”, astfel încât locuitorii țărilor dezvoltate au sisteme imunitare cu o capacitate de reglementare imună redusă de-a lungul vieții care coincide cu antibioticele și nașterile cezariene42-44 ]. Un numitor comun este acela că capacitatea de reglementare a imunității afectată conduce la răspunsuri inflamatorii necontrolate și, în cele din urmă, la cancerele asociate cu inflamația și la alte dizabilități mai târziu în viață43-45 ]. Observațiile actuale care implică cașexia se potrivesc cu aceste studii anterioare utilizând îmbogățirea dietetică cu bacterii benefice37 , 39 ]. Este interesant măsura în care nivelurile hormonilor hipotalamo-pituitari, cum ar fi hormonul de creștere în studiul prezent, par să se suprapună în sănătatea timusului și în homeostazie [ 53 ]. Oxytocina [ 57 , 82 , 83 ], testosteronul [ 40 ] și hormonul tiroidian [ 41 ] au fost, de asemenea, descoperite anterior ca fiind modulate de bacteriile ingerate care pot afecta masa musculară a gazdei în aceste studii. Oxitocina poate ajuta direct sau indirect la susținerea musculaturii57 , 82 , 83 ].

O nouă descoperire importantă este creșterea expresiei proteinei FoxN1 în țesutul timid după consumarea bacteriilor probiotice. FoxN1 face parte din factorii de transfrontare a familiei frunze sau de helix înaripat [ 84 ] care ajută la controlul producției de limfocite T. FoxN1 este un regulator principal în specificația de linie a celulelor epiteliului timus [TEC] prin faptul că promovează transcripția genelor descendente, care, la rândul lor, reglementează diferențierea TEC. În special, FoxN1 reglează, în principal, modelarea TEC în etapa fetală și homeostazia TEC la timusul postnatal [ 28 ]. Chiar și în timpul îmbătrânirii normale se înregistrează o scădere treptată a timusului și a sistemului imunitar, rezultând imunitatea adaptivă insuficientă predispunând la infecții și cancer. În acest fel, glanda timus a fost propusă ca o „Fântână a Tineretului” pentru rolurile sale cheie în sistemul imunitar și, prin urmare, sănătatea sistemică. Prin stimularea artificială a FoxN1 , a fost posibilă reconstrucția timusului senescent al șoarecilor vârstnici [ 31 , 32 ]. Acest lucru ridică faptul că probabilitatea ca ținta microbiotei să moduleze semnalizarea Wnt și să ridice FoxN1 va contribui la susținerea activităților tinere ale timusului.

FoxN1-gena si proteine sunt , de asemenea , în mod direct sau indirect important în multe alte procese de dezvoltare, reglementarea sistemului imunitar, metabolismul, cancerul și îmbătrânirea [ 84 ]. Embriologic, țesutul bogat în FoxN1 provine din epiteliul celei de-a treia pungi faringiene [ 85 ]. Proteina codificată este propusă pentru a regla, de asemenea, diferențierea keratinocitelor care dau șoarecilor mutanți atimi nazali aspectul lor fără păr. Este de remarcat faptul că blana luxuriantă – o caracteristică a reglării în sus a proteinei FoxN1 – este de asemenea un fenotip proeminent la șoarecii care mănâncă L. reuteri [ 38]. Ca urmare a defectelor imune și foliculare [producția de păr], șoarecii nudi cu deficit de FoxN1 sunt folosiți pe scară largă ca sistem model în oncologie, imunologie, dermatologie și studii de transplant. Șoarecele nud are, de asemenea, subdezvoltare a țesutului mamar și este ineficient la alăptarea tinerilor [ 86 ]. La om, expresia FoxN1 este ridicată în țesutul cerebral, iar alterarea creierului a fost descrisă la fetușii care poartă mutația homozigotă FoxN1 [ 87 ]. În special, FoxN1 este puternic exprimat în celulele gliale care contribuie semnificativ la inteligența umană [ 88]. FoxN1 este legat de calea de semnalizare Wnt, oferind un posibil mecanism ontologic și sistemic care leagă microbii de timogenie [ 89 ].]. Nivelurile sistemice de hormon de creștere au fost, de asemenea, implicate în dezvoltarea musculară și timogeneza [ 53

Recunoscând faptul că factorul de transcripție epitelial FoxN1 este esențial în timusul, foliculii de păr și dezvoltarea glandelor mamare, am motivat că modularea microbilor ecologici ai FoxN1 este un unificator plauzibil al microbiotei în ontogenie și filogenie [ 90 ]. Expresia FoxN1 în țesutul glandei tiroide poate ajuta la explicarea reglării în sus a sângelui T4 după consumul de L. reuteri de șoareci [ 41 ]. În plus față de funcția tiroidiană, FoxN1 are câțiva numitori comuni cheie cu evoluție, supraviețuire și fitness mamifere: a) timogeneză cu control rafinat al auto- vs– în timpul sarcinii placente susținute; b) în fumatul robust pentru reglarea termică; și c) mammogeneza pentru hrana pentru descendenții placentari. Împreună, acestea susțin ideea că interacțiunile dintre microorganismele gazdă și FoxN1 asigură stâlpii pentru viața mamiferelor.

În concluzie, microbiota poate oferi strategii noi pentru a reduce pierderea musculară și pentru a restabili sănătatea sistemică bună. Descoperirea noastră că bacteriile comestibile Lactobacillus reuteri au efecte benefice asupra masei musculare a șoarecilor furnizează dovezi elementare pentru prezența unei axe a mușchiului microbiotar-schelet intestinal la mamifere. Cercetările ulterioare privind mecanismele care stau la baza acestei axe noi și testele privind existența acesteia la om pot oferi noi alternative pentru prevenirea cașexiei asociate cancerului și a altor tulburări de pierdere a mușchilor.

Controlul proporțional în sus al FoxN1 în epiteliul timus prin terapie cu microorganisme orale Lactobacillus reuteri unifică bacteriile și homeostazia imună. Am arătat anterior că preparatele sterile de microbi sunt suficiente pentru a inhiba carcinogeneza la șoareci [ 44], iar potențialul terapeutic al fracțiilor microbiene rămâne de examinat în stabilirea cașexiei.

 Luate impreuna rezultatele noastre sugereaza ca microbiota commensal moduleaza elasticitatea gazdei prin intermediul FoxN1 pentru a regla tonul inflamator al gazdei pentru raspunsuri imune eficiente, dar echilibrate, cu restaurarea rapida a homeostaziei dupa aceea. În acest fel, microbiota / flora intestinala oferă o țintă tractabilă pentru a conferi homeostaziei sistemice scăderea riscului de morbiditate asociată inflamației.

MATERIALE SI METODE

animale

Toate animalele au fost adăpostite în cadrul Asociației pentru evaluarea și acreditarea îngrijirilor animalelor de laborator (AAALAC) și au fost menținute cu aprobarea Comitetului pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale (IACUC) la Institutul de Tehnologie din Massachusetts. Apc Min / + șoareci [ApcMIN] pe un fundal C57BL / 6J au fost inițial obținuți din laboratoarele Jackson și crescuți în casă pentru a furniza copii de vîrstă Apc Min / + și sălbatici (wt) pentru experimente care implică cazexie de cancer. Au fost utilizați șobolani convenționali CD-1 convenționali din Elveția (Charles River, Wilmington, MA) pentru studiile de îmbătrânire, fără prezența cancerului. Pentru a testa relevanța FoxN1, șoarecii azmi homozigoți amiși Crl: NU (NCr) – Foxn1 nu(Charles River, Wilmington, MA) au fost provocate cu administrare de microbi pe cale orală începând cu vârsta de opt săptămâni. Fiecare experiment a inclus 5-10 animale pe sex pe grup de tratament, efectuat în duplicat, așa cum este descris în detaliu mai jos.

Administrarea L. reuteri

În fiecare experiment, subseturi de șoareci au primit în apa de băut o tulpină de Lactobacillus reuteriATCC-PTA-6475 cultivată așa cum este descris în altă parte [ 57 , 91 ]. Organisme vii au fost livrate la o doză de pornire de 3,5 x 10 5 organisme / șoarece / zi în apa de băut cu un număr bacteriene vii în sticle de apă calculat așa cum este descris în detaliu în Lakritz et al (2014) [ 37 ]. Șoarecii de control au primit apă potabilă regulată. Apă potabilă proaspătă pentru ambele grupuri de animale a fost înlocuită de două ori pe săptămână pe tot parcursul experimentelor.

Proiectare experimentală

Experimentul 1

Pentru a cerceta rolurile microbiotei în cazexia cancerului, șoareci C57BL / 6 Apc Min / +[ApcMIN] cu vârsta de opt săptămâni au fost repartizați aleatoriu în grupuri de șase șoareci pe tratament și au primit în apa lor de băut Lactobacillus reuteri ATCC-PTA-6475 așa cum este descris mai sus și în altă parte [ 57 , 91 ] continuu până la vârsta de cinci luni.

Experimentul 2

Pentru a testa dacă terapia orală cu microbii intestinali afectează pierderea musculară în timpul îmbătrânirii normale și independentă de cancer, am examinat în continuare 20 de șoareci CD-1 excluși. Șoarecii experimentali au primit în apă de băut L reuteri ATCC-PTA-6475 așa cum s-a descris mai sus, începând cu vârsta de două luni până la vârsta de un an.

Experimentul 3

Pentru a testa dacă FoxN1 este necesar pentru avantajele terapiei orale cu microbi intestinali, am examinat în continuare zece șoareci CD-1 nudit athymic și zece martori CD-1 corespunzători vârstei. Șoarecele experimental a fost subîmpărțit la întâmplare și apoi a primit în apă de băut L reuteri ATCC-PTA-6475 așa cum s-a descris mai sus începând cu vârsta de opt săptămâni pe o durată de patru săptămâni.

Necropsia și colectarea probelor

Șoarecii au suferit necropsie după supradozajul cu CO 2 și exsanguinația. Sângele integral, mușchiul gastrocnemius și glanda timus au fost colectate pentru diferite analize. Eșantioanele intestinale au fost aplatizate pentru numerele macroscopice ale polipilor intestinali.

Numărul total de celule din sânge

Sânge întreg a fost colectat prin puncție cardiacă de la animale inconștiente la necropsie și suspendat în EDTA pentru a preveni coagularea. Numărul de neutrofile automate a fost apoi efectuat utilizând parametrii șoareci într-un HemaVet 950FS (Drew Scientific, Oxford CT).

Nivelurile serice ale hormonului de creștere

Sânge integral a fost colectat prin puncție cardiacă de la animale inconștiente la necropsie pentru a obține ser pentru testele hormonale. Nivelurile hormonului de creștere serică la șoarecii CD-1 vârstnici au fost testați prin radioimunoanaliză (AniLytics Corp, Gaithersburg MD).

Determinarea masei musculare scheletice și a glandei timus

După necropsie, întregul șoarece, plus mușchiul gastrocnemius stâng și glanda timusă completă au fost cântărite utilizând o scară ScoutPro SP202 [Chaus Corporation, Pinebrook NJ].

Histopatologie și imunohistochimie

Pentru evaluarea histologică, mușchii gastrocnemius fixați cu formalină și glandele timus au fost înglobate în parafină, tăiate la 4 pm și colorate cu hematoxilină și eozină sau imunohistochimie. Pentru morfometrie s-au folosit secțiuni transversale din linia mediană a mușchiului gastrocnemius al șase șoareci selectați aleatoriu pe grup experimental. Două imagini de mărire x10 au fost captate din zonele standardizate ale fiecărei secțiuni transversale a gastrocnemiusului. Suprafața fibrelor musculare și diametrul lui Feret au fost calculate automat în fiecare imagine folosind comanda „particule de analiză” a programului de prelucrare și analiză a imaginilor ImageJ (NIH, Bethesda, MD) pe baza unei metodologii descrise anterior. Un total de aproximativ 4000 fibre musculare au fost analizate pe grup experimental.Imunohistochimia specifică FoxN1 a fost realizată cu anticorpi policlonali anti-FoxN1 de iepure (anticorp-online GmbH, Aachen, Germania). Recuperarea antigenului indusă de căldură a fost realizată cu tampon EDTA, pH 8. Pictograma IHC și histomorfometria cantitativă a celulelor IHC pozitive în imaginile de mărire mare x40 au fost realizate așa cum s-a descris anterior [57 ].

analize statistice

Datele au fost comparate între grupuri utilizând analiza Mann-Whitney U. Semnificația statistică a fost stabilită la P <0,05. Toate analizele au fost efectuate cu Graphpad Prism versiunea 5.0 pentru ferestre, programul GraphPad, San Diego

Note de subsol

FINANȚAREA

Această lucrare a fost susținută de granturile naționale pentru instituțiile de sănătate R01CA108854 (către SEE) și U01 CA164337 (SEE).

CONFLICTE DE INTERESE

Nu există interese financiare sau comerciale concurente.

Contribuit de

Contribuția autorului

Concepute și proiectate experimentele: BJV, SG, TL, JRL, SM, SEE. Efectuarea experimentelor: BJV, SG, TL, JRL, KT, SM, SEE. Analiza datelor: BJV, TP, SG, JRL, SM, CK, SEE. Reactivi / materiale / instrumente de analiză contribuite: TP, SEE. Scrierea hârtiei: BJV, TP, SEE.

REFERINȚE

1. Tisdale MJ. Cachexia la pacienții cu cancer. Nat Rev Cancer. 2002; 2 : 862-871. PubMed ]
2. von Haehling S, Anker SD. Tratamentul cașexiei: o prezentare generală a evoluțiilor recente. J Am Med Dir Conf. 2014; 15 : 866-872. PubMed ]
3. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B, Lopez-Soriano FJ. Cachexia de cancer: înțelegerea bazei moleculare. Nat Rev Cancer. 2014; 14 : 754-762. PubMed ]
4. Schols AM, Gosker HR. Fiziopatologia cașexiei în boala pulmonară obstructivă cronică. Opinia curentă privind îngrijirea de îngrijire și îngrijiri paliative. 2009; 3 : 282-287. PubMed ]
5. Balkwill F, Coussens LM. Rac: o legătură inflamatorie. Natură. 2004; 431 : 405-406. PubMed ]
6. Moser AR, Pitot HC, Dove WF. O mutație dominantă care predispune la neoplazia intestinală multiplă la șoarece. Ştiinţă. 1990; 247 : 322-324. PubMed ]
7. Baltgalvis KA, Berger FG, Pena MM, Davis JM, Muga SJ, Carson JA. Interleukina-6 și cașexia în șoareci ApcMin / +. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2008; 294 : R393-401. PubMed ]
8. Naugler WE, Karin M. Lupul în îmbrăcămintea de oaie: rolul interleukinei-6 în imunitate, inflamație și cancer. Tendințe în medicina moleculară. 2008; 14 : 109-119. PubMed ]
9. Serrano AL, Baeza-Raja B, Perdiguero E, Jardi M, Munoz-Canoves P. Interleukin-6 este un regulator esențial al hipertrofiei musculare scheletice prin intermediul celulelor prin satelit. Metabolismul celulelor.2008; 7 : 33-44. PubMed ]
10. Gui J, Mustachio LM, Su DM, Craig RW. Dimensiunea timusului și involuția timitică legată de vârstă: programarea timpurie, dimorfismul sexual, progenitorii și Stroma. Aging Dis. 2012; 3 : 280-290.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
11. Li Y, Kundu P, Seow SW, de Matos CT, Aronsson L, Chin KC, Karre K, Pettersson S, Greicius G. Gut microbiotei accelera creșterea tumorii prin intermediul c-jun și fosforilare STAT3 in APCMin / + șoareci. Carcinogeneza. 2012; 33 : 1231-1238. PubMed ]
12. Levkovich T, Poutahidis T, Cappelle K, Smith MB, Perrotta A, Alm EJ, Erdman SE. Lymfocitele „igienice” transmit risc crescut de cancer. Jurnalul de Oncologie Analitică. 2014: 3. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
13. Son JS, Khair S, Pettet DW, 3rd, Ouyang N, Tian X, Zhang Y, Zhu W, Mackenzie GG, Robertson CE, Ir D, Frank DN, Rigas B, Li E. Interacțiuni modificate între Gut Microbiome Mucoasa colonică precede polipoza în APCMin / + șoareci. Plus unu. 2015; 10 : e0127985. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
14. Coletta PL, Muller AM, Jones EA, Muhl B, Holwell S, Clarke D, Meade JL, Cook GP, Hawcroft G, Ponchel F, Lam WK, MacLennan KA, Hull MA, Bonifer C, Markham AF. Completarea completă a limfomului în modelul de șoarece ApcMin / + de tumorigeneză intestinală. Sânge. 2004; 103 : 1050-1058.PubMed ]
15. Wenz T, Rossi SG, Rotundo RL, Spiegelman BM, Moraes CT. Creșterea expresiei musculare PGC-1alpha protejează împotriva sarcopeniei și bolii metabolice în timpul îmbătrânirii. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2009; 106 : 20405-20410. Articol gratuit PMC ] PubMed ] retractat
16. Vinciguerra M, Musaro A, Rosenthal N. Reglarea atrofiei musculare la îmbătrânire și boală. Adv Exp Med Biol. 2010; 694 : 211-233. PubMed ]
17. Brooks SV, Faulkner JA. Proprietățile contractile ale mușchilor scheletici de la șoareci tineri, adulți și vârstnici. J Physiol. 1988; 404 : 71-82. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
18. Ballak SB, Degens H, de Haan A, Jaspers RT. Schimbări legate de îmbătrânire în factorii determinanți ai capacității de generare a forței musculare: o comparație a îmbătrânirii musculare la bărbați și la rozătoarele masculine. Aging Res Rev. 2014; 14 : 43-55. PubMed ]
19. Frica de CM, Melton DW, Lei X, Hancock H, Wang H, Sarwar ZU, Porter L, McHale M, McManus LM, Shireman PK. Creșterea zonei adipocitelor la nivelul musculaturii rănite cu îmbătrânire și remodelarea defectuoasă la șoareci femele. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015 PubMed ]
20. Romanick M, Thompson LV, Brown-Borg HM. Modele murine de atrofie, cașexie și sarcopenie în mușchiul scheletic. Biochim Biophys Acta. 2013; 1832 : 1410-1420. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
21. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Controlul dezvoltării celulelor T de reglementare de către factorul de transcripție Foxp3. Ştiinţă. 2003; 299 : 1057-1061. PubMed ]
22. Wing K, Sakaguchi S. Celulele T de reglementare exercită verificări și balanțe asupra auto-toleranței și autoimunității. Nat Immunol. 2010; 11 : 7-13. PubMed ]
23. Nishioka T, Shimizu J, Iida R, Yamazaki S, Sakaguchi S. celule T CD4 + CD25 + Foxp3 + și celule T CD4 + CD25-Foxp3 + la șoareci vârstnici. J Immunol. 2006; 176 : 6586-6593. PubMed ]
24. Haynes L, Swain SL. Schimbările legate de vârstă în homeostazia celulelor T conduc la defecte intrinseci ale celulelor T. Semin Immunol. 2012; 24 : 350-355. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Taub DD, Longo DL. Perspective în îmbătrânirea timbrului și regenerarea. Immunol Rev. 2005; 205 : 72-93. PubMed ]
26. Ventevogel MS, Sempowski GD. Reîntinerirea timidă și îmbătrânire. Curr Opin Immunol. 2013; 25 : 516-522. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. Guo J, Feng Y, Barnes P, Huang FF, Idell S, Su DM, Shams H. Eliminarea FoxN1 in epiteliul timic medular reduce raspunsurile periferice ale celulelor T la infecții și mimează modificări ale îmbătrânirii.Plus unu. 2012; 7 : e34681. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
28. Romano R, Palamaro L, Fusco A, Giardino G, Gallo V, Del Vecchio L, Pignata C. FOXN1: Gene de reglare a programului de dezvoltare a epiteliului timian. Front Immunol. 2013; 4 : 187.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
29. Zhang Z, Burnley P, Coder B, Su DM. Perspective privind semnificația biologică a FoxN1 și utilizările mouse-ului „nud” în studiile de limfopoieză T. Jurnalul internațional al științelor biologice. 2012; 8 : 1156-1167. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Anderson G, Lane PJ, Jenkinson EJ. Generarea de micro-medii intrathymice pentru a stabili toleranța celulelor T. Natura revizuire Imunologie. 2007; 7 : 954-963. PubMed ]
31. Balciunaite G, Keller MP, Balciunaite E, Piali L, Zuklys S, Mathieu YD, Gill J, Boyd R, Sussman DJ, Hollander GA. Glicoproteinele Wnt reglează expresia FoxN1, gena defectă la șoarecii nudi. Nat Immunol.2002; 3 : 1102-1108. PubMed ]
32. Bredenkamp N, Nowell CS, Blackburn CC. Regenerarea timusului în vârstă printr-un singur factor de transcripție. Dezvoltare. 2014; 141 : 1627-1637. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
33. Zook EC, Krishack PA, Zhang S, Zeleznik-Le NJ, Firulli AB, Witte PL, Le PT. Supraexpresia Foxn1 atenuează involuția timică asociată vârstei și previne expansiunea celulelor T de memorie CD4 periferică.Sânge. 2011; 118 : 5723-5731. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
34. Athalye-Jape G, Rao S, Patole S. Lactobacillus reuteri DSM 17938 ca probiotic pentru nou-născuții prematuri: o revizuire sistematică a tulpinilor. Jurnal de nutriție parenterală și enterală. 2015 PubMed ]
35. Hou C, Zeng X, Yang F, Liu H, Qiao S. Studiul și utilizarea probioticului Lactobacillus reuteri la porci: o revizuire. Jurnal de știință animală și biotehnologie. 2015; 6 : 14. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
36. Ojetti V, Ianiro G, Tortora A, D’Angelo G, Di Rienzo TA, Bibbo S, Migneco A, Gasbarrini A. Efectul suplimentării cu Lactobacillus reuteri la adulții cu constipație funcțională cronică: un placebo randomizat, dublu-orb – proces controlat. Oficial al bolilor gastro-intestinale și hepatice. 2014; 23 : 387-391.PubMed ]
37. Lakritz JR, Poutahidis T, Levkovich T, Varian BJ, Ibrahim YM, Chatzigiagkos A, Mirabal S, Alm EJ, Erdman SE. Bacteriile benefice stimulează celulele imunitar ale gazdei pentru a contracara predispoziția genetică și nutritivă la cancerul mamar la șoareci. Int J Cancer. 2014; 135 : 529-540.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
38. Levkovich T, Poutahidis T, Smillie C, Varian BJ, Ibrahim YM, Lakritz JR, Alm EJ, Erdman SE. Probiotic bacterii induce o „strălucire a sănătății” PLoS One. 2013; 8 : e53867. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
39. Poutahidis T, Kleinewietfeld M, Smillie C, Levkovich T, Perrotta A, Bhela S, Varian BJ, Ibrahim YM, Lakritz JR, Kearney SM, Chatzigiagkos A, Hafler DA, Alm EJ, Erdman SE. Reprogramarea microbiană inhibă obezitatea asociată dietei occidentale. Plus unu. 2013; 8 : e68596. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
40. Poutahidis T, Springer A, Levkovich T, Qi P, Varian BJ, Lakritz JR, Ibrahim YM, Chatzigiagkos A, Alm EJ, Erdman SE. Probele microbiene susțin nivelurile serice ale testosteronului tineresc și mărimea testiculară la șoarecii care au îmbătrânit. Plus unu. 2014; 9 : e84877. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
41. Varian BJ, Poutahidis T, Levkovich T, Ibrahim YM, Lakritz JR, Chatzigiagkos A, Scherer-Hoock A, Alm EJ, Erdman SE. Beneficiile bacteriilor stimulează activitatea tinerilor glandei tiroidiene. J Obes Pierdere în Greutate. 2014: 4.
42. Rook GA, Dalgleish A. Infecție, imunoregulare și cancer. Immunol Rev. 2011; 240 : 141-159.PubMed ]
43. Belkaid Y, mâna TW. Rolul microbiotei în imunitate și inflamație. Cell. 2014; 157 : 121-141.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
44. Erdman SE, Poutahidis T. Inflamația cancerului și celulele T de reglementare. Int J Cancer. 2010; 127 : 768-779. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
45. Poutahidis T, Varian BJ, Levkovich T, Lakritz JR, Mirabal S, Kwok C, Ibrahim YM, Kearney SM, Chatzigiagkos A, Alm EJ, Erdman SE. Microbii dietetici modulează riscul de cancer transgenerativ. Cancer Res. 2015; 75 : 1197-1204. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
46. Baltgalvis KA, Berger FG, Pena MMO, Davis JM, Muga SJ, Carson JA. Interleukina-6 și cașexia în șoareci Apc (Min / +). Am J Physiol-Reg I. 2008; 294 : R393-R401. PubMed ]
47. Baltgalvis KA, Berger FG, Pena MM, Davis JM, White JP, Carson JA. Pierderea musculară și expresia atrogin-I indusă de interleukină-6 în șoarecele Apc (Min / +) cachectic. Pflugers Arch. 2009; 457 : 989-1001. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
48. Briguet A, Courdier-Fruh I, Foster M, Meier T, Magyar JP. Parametrii histologici pentru evaluarea cantitativă a distrofiei musculare la șoarecele mdx. Neuromuscul Disord. 2004; 14 : 675-682. PubMed ]
49. Rao VP, Poutahidis T, Ge Z, Nambiar PR, Boussahmain C, Wang YY, Horwitz BH, Fox JG, Erdman SE. Insuficiența răspunsului imunitar inflamator împotriva bacteriilor enterice Helicobacter hepaticus induce adenocarcinom mamar la șoareci. Cancer Res. 2006; 66 : 7395-7400. PubMed ]
50. Rao VP, Poutahidis T, Ge Z, Nambiar PR, Horwitz BH, Fox JG, Erdman SE. CD4 + CD45RB (hi) limfocitele proinflamatorii promovează carcinogeneza mamară și intestinală la șoareci Apc (Min / +).Cancer Res. 2006; 66 : 57-61. PubMed ]
51. Erdman SE, Rao VP, Olipitz W, Taylor CL, Jackson EA, Levkovich T, Lee CW, Horwitz BH, Fox JG, Ge Z, Poutahidis T. Rolul unificator al celulelor T regulate și inflamația în cancer. Int J Cancer. 2010; 126 : 1651-1665. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
52. Faubion WA, De Jong YP, Molina AA, Ji H, Clarke K, Wang B, Mizoguchi E, Simpson SJ, Bhan AK, Terhorst C. Colita este asociată cu distrugerea timică a celulelor T de reglare CD4 + . Gastroenterologie.2004; 126 : 1759-1770. PubMed ]
53. Napolitano LA, Schmidt D, Gotway MB, Ameli N, Filbert EL, Ng MM, Clor JL, Epling L, Sinclair E, Baum PD, LiK, Killian ML, Bacchetti P, McCune JM. Hormonul de creștere îmbunătățește funcția timică la adulții infectați cu HIV-1. J Clin Invest. 2008; 118 : 1085-1098. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
54. Taub DD, Murphy WJ, Longo DL. Întinerirea timusului îmbătrânit: căi de semnalizare mediate de hormonul de creștere și mediată de ghrelin. Opinia curentă în farmacologie. 2010; 10 : 408-424.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
55. Leslie M. Bulking Up Sistemul imunitar: hormonul de creștere întinerește măduva osoasă, timus (Immunology) Sci Aging Knowl Environ, 2002: 4.
56. Tuffaha S, Budihardjo J, Sarhane K, Khosheim M, Song D, Broyles J, Salvatori R, Means K, Higgins J, Shores J, Hoke A, Cooney D, Lee WPE, Brandacher G. Efectele Terapiei Hormonului de Creștere asupra Regenerarea axonală, atrofia musculară, proliferarea celulelor Schwann și reînnervarea de organe la sfârșitul tratamentului după leziuni și reparare a nervilor. Chirurgie plastică și reconstructivă. 2015; 135 : 92-93.
57. Poutahidis T, Kearney SM, Levkovich T, Qi P, Varian BJ, Lakritz JR, Ibrahim YM, Chatzigiagkos A, Alm EJ, Erdman SE. Simbolii microbiene accelerează vindecarea rănilor prin intermediul oxitocinei hormonale neuropeptidice. Plus unu. 2013; 8 : e78898. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
58. Erdman SE, Poutahidis T, Tomczak M, Rogers AB, Cormier K, Plank B, Horwitz BH, Fox JG. CD4 + CD25 + limfocitele T de reglementare inhibă cancerul de colon indus microbian la șoarecii cu deficit de Rag2. Am J Pathol. 2003; 162 : 691-702. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
59. Erdman SE, Rao VP, Poutahidis T, Ihrig MM, Ge Z, Feng Y, Tomczak M, Rogers AB, Horwitz BH, Fox JG. CD4 (+) CD25 (+) limfocitele de reglementare necesită interleukină 10 pentru a întrerupe carcinogeneza colonului la șoareci. Cancer Res. 2003; 63 : 6042-6050. PubMed ]
60. Erdman SE, Rao VP, Poutahidis T, Rogers AB, Taylor CL, Jackson EA, Ge Z, Lee CW, Schauer DB, Wogan GN, Tannenbaum SR, Fox JG. Oxidul nitric și TNF- {alpha} declanșează inflamația colonului și carcinogeneza la șoarecii cu deficit de Rag2, infectați cu Helicobacter hepaticus. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2009 articol gratuit PMC ] PubMed ]
61. Nagamin CM, Rogers AB, Fox JG, Schauer DB. Helicobacter hepaticus promovează tumorigenesisul colonului inițiat de azoximetan la șoareci cu deficit de BALB / c-IL10. Int J Cancer. 2008; 122 : 832-838.PubMed ]
62. Arthur JC, Perez-Chanona E, Muhlbauer M, Tomkovich S, Uronis JM, Fan TJ, Campbell BJ, Abujamel T, Dogan B, Rogers AB, Rhodes JM, Stintzi A, Simpson KW, Hansen JJ, Keku TO, Fodor AA, și colab. Inflamația intestinală vizează activitatea de inducere a cancerului în microbioterapie. Ştiinţă. 2012; 338 : 120-123. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
63. Rao VP, Poutahidis T, Fox JG, Erdman SE. Cancerul de sân: ar trebui bacteriile gastro-intestinale să fie pe ecranul nostru radar? Cancer Res. 2007; 67 : 847-850. PubMed ]
64. Lakritz JR, Poutahidis T, Mirabal S, Varian BJ, Levkovich T, Ibrahim YM, Ward JM, Teng EC, Fisher B, Parry N, Lesage S, Alberg N, Gourishetti S, Fox JG, Ge Z, Erdman SE. Gut bacteriile necesită neutrofile pentru a promova tumorigenesisul mamar. Oncotarget. 2015; 6 : 9387-9396. doi: 10.18632 / oncotarget.3328. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
65. Lakritz J, Poutahidis T, Mirabal S, Varian B, Levkovich T, Ibrahim Y, Ward J, Teng E, Fisher B, Parry N, Lesage S, Alberg N, Gourishetti S, Fox J, Ge Z, Erdman S. Gut bacteriile necesită neutrofile pentru a promova tumorigenesisul mamar. Oncotarget. 2015; 6 : 9387-96. doi: 10.18632 / oncotarget.3328.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
66. Buonocore S, Ahern PP, Uhlig HH, Ivanov II, Littman DR, Maloy KJ, Powrie F. Celulele limfatice innate conduc patologie intestinală dependentă de interleukină-23. Natură. 2010; 464 : 1371-1375.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
67. Rutkowski MR, Stephen TL, Svoronos N, Allegreza MJ, Tesone AJ, Perales-Puchalt A, Brencicova E, Escovar-Fadul X, Nguyen JM, Cadungog MG, Zhang R, Salatino M, Tchou J, Rabinovich GA, Conejo- Garcia JR. Microbially Driven TLR5-dependentă de semnalizare guvernează progresia malignă distală prin inflamația de promovare a tumorii. Cancer Cell. 2015; 27 : 27-40. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
68. DeNardo DG, Coussens LM. Inflamația și cancerul de sân. Echilibrarea răspunsului imun: interconectarea între celulele imunitare adaptive și cele înnăscute în timpul progresiei cancerului de sân. Breast Cancer Res. 2007; 9 : 212. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
69. Coussens LM, Pollard JW. Leucocitele în dezvoltarea mamară și cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011: 3. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
70. Jiang X, Shapiro DJ. Sistemul imunitar și inflamația în cancerul mamar. Mol Cell Endocrinol. 2014;382 : 673-682. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
71. Erdman SE, Poutahidis T. Role pentru inflamație și celulele T de reglementare în cancerul de colon. Toxicologie patologică. 2010; 38 : 76-87. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
72. Karamanavi E, Angelopoulou K, Lavrentiadou S, Tsingotjidou A, Abas Z, Taitzoglou I, Vlemmas I, Erdman SE, Poutahidis T. Deficitul activatorului de plasminogen de tip urokinază promovează neoplasmatogeneza în colonul șoarecilor. Oncologie translațională. 2014; 7 : 174-187.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
73. Doulberis M, Angelopoulou K, Kaldrymidou E, Tsingotjidou A, Abas Z, Erdman SE, Poutahidis T. Holera toxina suprimă carcinogeneza într-un model de șoarece cu cancer de colon sporadic, condus de inflamație. Carcinogeneza. 2015; 36 : 280-290. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
74. Grigorie AD, Houghton AM. Neutrofile asociate tumorilor: obiective noi pentru terapia cancerului.Cancer Res. 2011; 71 : 2411-2416. PubMed ]
75. Lonkar P, Dedon PC. Specii reactive și daune ADN în inflamația cronică: reconcilierea mecanismelor chimice și a soartelor biologice. Int J Cancer. 2011; 128 : 1999-2009. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
76. Grosse Y, Baan R, Straif K, Secretan B, El Ghissassi F, Bouvard V, Benbrahim-Tallaa L, Guha N, Galichet L, Cogliano V, Grupul WHOIAfRoCMW. O revizuire a substanțelor cancerigene umane – Partea A: produse farmaceutice. Lancet Oncol. 2009; 10 : 13-14. PubMed ]
77. Shacter E, Weitzman SA. Inflamație cronică și cancer. Oncologie (Williston Park) 2002; 16 : 217-226. 229; discuție 230-212. PubMed ]
78. Pham CT. Serine proteaze neutrofile: regulatori specifici ai inflamației. Natura revizuire Imunologie.2006; 6 : 541-550. PubMed ]
79. Galdiero MR, Bonavita E, Barajon I, Garlanda C, Mantovani A, Jaillon S. Tumor asociat cu macrofage și neutrofile în cancer. Immunobiology. 2013; 218 : 1402-1410. PubMed ]
80. Poutahidis T, Haigis KM, Rao VP, Nambiar PR, Taylor CL, Ge Z, Watanabe K, Davidson A, Horwitz BH, Fox JG, Erdman SE. Reversarea rapidă a invaziei epiteliale dependente de interleukină-6 într-un model de șoarece de carcinom de colon indus microbian. Carcinogeneza. 2007; 28 : 2614-2623.PubMed ]
81. Erdman SE, Rao VP, Olipitz W, Taylor CL, Jackson EJ, Levkovich T, Lee CW, Horwitz BH, Fox JG, Ge Z, Poutahidis T. Roluri unificatoare pentru celule T regulate și inflamație în cancer. Jurnalul Internațional al Cancerului. 2009; 126 : 1651-1665. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
82. Elabd C, Cousin W, Upadhyayula P, Chen RY, Chooljian MS, Li J, Kung S, Jiang KP, Conboy IM. Oxitocina este un hormon circulant specific vârstei, care este necesar pentru întreținerea și regenerarea musculară. Comunicații naturale. 2014; 5 : 4082. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
83. Geenen V, Bodart G, Henry S, Michaux H, Dardenne O, Charlet-Renard C, Martens H, Hober D. Programarea autologului neuroendocrin în timus și defectul său în dezvoltarea autoimunității neuroendocrine. Frontiere în neuroștiințe. 2013; 7 : 187. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
84. Nehls M, Pfeifer D, Schorpp M, Hedrich H, Boehm T. Un nou membru al familiei de proteine ​​cu helix înaripat a fost întrerupt în mutații nude șoarece și șobolan. Natură. 1994; 372 : 103-107. PubMed ]
85. Corbeaux T, Hess I, Swann JB, Kanzler B, Haas-Assenbaum A, Boehm T. Thymopoiesis la șoareci depinde de o linie de celule epiteliale thymice pozitive Foxn1. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2010; 107 : 16613-16618. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
86. Hetherington CM, Hegan MA. Creșterea șoarecilor nud (nu / nu). Lab Anim. 1975; 9 : 19-20.PubMed ]
87. Amorosi S, Vigliano I, Delu Giudice E, Panico L, Maruotti GM, Fusco A, Quarantelli M, Ciccone C, Ursini MV, Martinelli P, Pignata C. Modificarea creierului la un făt Nud / SCID care transporta mutație homozigotă FOXN1. J Neurol Sci. 2010; 298 : 121-123. PubMed ]
88. Han X, Chen M, Wang F, Windrem M, Wang S, Shanz S, Xu Q, Oberheim NA, Bekar L, Betstadt S, Silva AJ, Takano T, Goldman SA, Nedergaard M. Forebrain engraftment by progenitor uman glial celulele sporesc plasticitatea sinaptică și învățarea la șoarecii adulți. Cell Cell Stem. 2013; 12 : 342-353.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
89. Buckland J. Botulism bătut. Natura revizuire Imunologie. 2002; 2 : 628. PubMed ]
90. Swann JB, Weyn A, Nagakubo D, Bleul CC, Toyoda A, Happe C, Netuschil N, Hess I, Haas-Assenbaum A, Taniguchi Y, Schorpp M, Boehm T. Conversia timusului într-un organ limfoid bipotent prin înlocuirea FOXN1 cu paralogul său, FOXN4. Cell Rep. 2014; 8 : 1184-1197. PubMed ]
91. Saulnier DM, Santos F, Roos S, Mistretta TA, Spinler JK, Molenaar D, Teusink B, Versalovic J. Explorarea reconstrucție cale metabolică și expresia genomului la nivel de profilare in Lactobacillus reuteri pentru a defini caracteristici probiotice funcționale. Plus unu. 2011; 6 : e18783. Articol gratuit PMC ]PubMed ]

Articolele de la Oncotarget sunt oferite aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

Cancer-casexia-pierderi musculare: ultimele descoperiri in prevenire si tratament

Abstract

Casexia de cancer este o afecțiune clinică severă și dezactivată care însoțește frecvent dezvoltarea multor tipuri de cancer. Pierderea muschilor este semnul distinctiv al cașexiei de cancer și este asociat cu consecințe clinice grave, cum ar fi insuficiența fizică, calitatea scăzută a vieții, toleranța redusă la tratamente și supraviețuirea mai scurtă. Casexia de cancer poate evolua în diferite stadii de relevanță clinică, și anume pre-cașexia, cașexia și cașexia refractară. Având în vedere consecințele sale clinice dăunătoare, apare obligatorie prevenirea și / sau întârzierea progresiei cașexiei cancerului în stadiul său refractar, prin implementarea recunoașterii și tratării timpurii a modificărilor nutriționale și metabolice care apar în timpul cancerului. Cercetările privind mecanismele moleculare care stau la baza pierderii musculare în timpul cașexiei de cancer s-au extins în ultimii ani, permițând identificarea mai multor ținte terapeutice potențiale și dezvoltarea multor medicamente promițătoare. Mai mulți dintre acești agenți au ajuns deja la evaluarea clinică, dar devine din ce în ce mai evident că o singură terapie poate să nu fie complet reușită în tratamentul pierderii musculare cauzate de cancer, având în vedere patogeneza multifactorială și complexă.Acest lucru sugerează că sunt necesare intervenții timpurii și structurate multimodale (inclusiv suplimente nutriționale direcționate, exerciții fizice și intervenții farmacologice) pentru a preveni și / sau trata consecințele devastatoare ale acestei comorbidități de cancer, iar cercetarea viitoare ar trebui să se concentreze asupra acestei abordări.

Logo-ul țării

Link to Publisher's site
Ther Adv Med Oncol . 2017 mai; 9 (5): 369-382.
Publicat online 2017 Mar 8. doi: 10.1177 / 1758834017698643
PMCID: PMC5424865
PMID: 28529552 

Introducere

Pierderea musculară (cu sau fără pierderea de grăsime) este o caracteristică esențială a cașexiei de cancer, o afecțiune multifactorială care afectează negativ prognosticul pacienților și calitatea vieții. 1 , 2 Prezentarea severă și fenotipică a casexiei cauzate de cancer poate varia și deseori pierderea musculară poate fi o afecțiune ocultă. 3 Indiferent de indicele de masă corporală (IMC), depleția mușchilor scheletici este considerată un factor de prognostic semnificativ în timpul cancerului 4 și a fost asociată cu o incidență mai mare a toxicității chimioterapice, cu o perioadă mai scurtă de timp până la progresia tumorii, cu o evoluție chirurgicală mai slabă, cu insuficiență fizică și supraviețuire mai scurtă. 4 – 8

Cachexia de cancer poate rezulta din reducerea aportului de nutrienți și / sau disponibilitatea (secundară anorexiei, malabsorbției sau obstrucției mecanice) și anomaliilor metabolice, declanșate de o rețea complexă de citokine, hormoni și alți factori umorali derivați de tumori și gazdă. În afară de consecințele cancerului per se , efectele adverse ale terapiilor anti-neoplazice pot, de asemenea, să contribuie la exacerbarea acestei afecțiuni. 3 , 9 , 10

Mecanismele moleculare care stau la baza pierderii musculare legate de cancer nu au fost pe deplin elucidate. Dovezile disponibile sugerează că un rol proeminent este jucat de creșterea degradării proteinelor musculare, deși poate contribui, de asemenea, la diminuarea sintezei proteinelor musculare și la micogenizarea defectuoasă. În plus, modificările metabolismului energetic care implică disfuncție mitocondrială au fost implicate în procesul de risipă musculara si energetica. 11 , 12 Prevalența pierderii musculare a fost raportată între 20% și 70%, în funcție de tipul tumorii și de criteriile utilizate pentru evaluare. La pacienții cu cancer avansat, prevalența pierderii musculare s-a dovedit a fi variabilă și dependentă de tipul, etapa și instrumentul de evaluare a tumorii. La pacienții precoce cărora li s-a administrat tratament curativ, prevalența pierderii musculare a variat de la 16% la sân, 14 la 33% la cholangiocarcinom 15 și la 40,3% la pacienții cu carcinom hepatocelular. 16 Pierderea forței ,secundara la pierderea mușchilor este, de asemenea, frecventă la pacienții cu cancer. Chimioterapia poate induce oboseală și o scădere severă a forței musculare, mai ales la mușchii striați, 17 care pot fi agravate în continuare de activitatea fizică redusă. La pacienții care nu au fost pregătiți și li se administrează chimioterapie pentru limfom, s-a raportat o scădere a rezistenței musculare de până la 14,6%. 18 Pierderea rezistenței contractile și a funcției asociate pierderii musculare și apariția oboselii cronice poate duce la scăderea activității fizice, ceea ce la rândul său poate exacerba pierderile musculare prin instigarea unui ciclu vicios. 19

Deși depleția masei musculare este o caracteristică comună a cașexiei cancerului experimental și uman, au fost raportate discrepanțe în mecanismele care au condus la pierderea musculară legată de cancer între diferite modele experimentale, precum și la pacienții cu diferite tipuri de tumori, date disponibile în casexia cancerului uman sărăcăcioasă. 11 , 20 Aceste diferențe provoacă dezvoltarea unor strategii terapeutice eficiente și subliniază necesitatea implementării cercetării asupra pacienților și proiectarea sistemelor preclinice care, pe cât posibil, modelează scenariul clinic, 21 pentru a identifica categoriile de pacienți care mai mult ar putea răspunde la medicamente care vizează căi intracelulare specifice. În plus, dezvoltarea unor tratamente eficiente a fost împiedicată de variația ridicată a designului studiului clinic, incluzând criteriile de selecție diferite ale pacienților, obiectivele clinice, planurile de analiză și definiția celui mai bun tratament de susținere. 22 Timpul de administrare a terapiei este de asemenea critic: până în prezent, majoritatea studiilor clinice privind casexia de cancer au fost efectuate la pacienții foarte avansați în traiectoria bolii lor, iar experții au speculat că acest lucru ar putea fi un motiv pentru care multe medicamente, considerate eficace la pre- nu a prezentat niciun beneficiu în evaluarea clinică. 23 , 24 Într-adevăr, potrivit unui grup internațional de experți, cașexia cancerului poate evolua în trei etape de relevanță clinică: pre-cașexia, cașexia și cașexia refractară. Deși nu toți pacienții au experiență în mod necesar în toate aceste stadii, tratamentele ar trebui să înceapă mai devreme pentru a preveni sau întârzia progresia către cașexia refractară. 1 , 2

În ciuda acestor obstacole, în prezent sunt cercetați mai mulți agenți promițători care acționează asupra unor obiective moleculare specifice. Rezultatele obținute până în prezent sugerează că o singură terapie poate fi insuficientă pentru a contracara cașexia cancerului și că intervențiile timpurii multimodale (inclusiv suplimentele nutriționale vizate, exercițiile fizice și intervențiile farmacologice) ar trebui considerate cea mai bună modalitate de a gestiona aspectele multiple ale acestei comorbidități a cancerului.1 , 9 , 25 , 26

Prezentul articol are ca scop revizuirea celor mai recente descoperiri în prevenirea și tratamentul pierderilor musculare legate de cancer, care pot reprezenta baza pentru dezvoltarea viitoarelor terapii de cașexie.

Opțiuni de prevenire și tratament

Rolul suportului nutrițional

Intervențiile nutriționale ar trebui să fie o parte esențială a abordării multimodale a casexiei cauzate de cancer, deoarece în absența unei alimentări adecvate de energie și nutrienți este puțin probabil ca masele musculare și greutatea corporală să fie mărite sau stabilizate. Deoarece reducerea consumului de alimente este un mecanism patogen important și totuși reversibil, care reprezintă o pierdere a mușchilor legată de cancer, suportul nutrițional și metabolic trebuie început mai devreme decât întârziat, până când există un grad avansat de pierdere în greutate corporală. 1 , 2 , 27 Aceasta implică faptul că atunci când se face diagnosticul de cancer, orice pacient singur trebuie monitorizat nutrițional în paralel cu oncologul de către o unitate clinică de nutriție. 1 Pe parcursul acestei „căi paralele” trebuie să se asigure un suport nutrițional și metabolic continuu, care, în funcție de nevoile pacienților, poate include consiliere nutrițională, administrarea de suplimente orale, nutraceuticale și nutriție artificială. 1

Depășirea rezistenței anabolice: este o problemă clinică?

O caracteristică definitorie a cașexiei cauzate de cancer este că nu poate fi inversată complet prin suportul nutrițional convențional . 2 Cachexia de cancer, într-adevăr, este diferită de foamea simplă, deoarece, conceptual, atât inflamația, cât și anomaliile metabolice pot modifica răspunsul anabolic al mușchiului schelet după ingestia mesei. Dovezi recente, cu toate acestea, sugerează că pacienții cu cancer au un potențial anabolic exploatabil înainte de a ajunge la faza refractară a cașexiei, creând astfel o rațiune puternică pentru intervențiile nutriționale timpurii. 23 , 28 ,29 În acest sens, un studiu clinic euglicemic, hiperinsulinemic la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici cu stadiul III și IV (NSCLC) a arătat un răspuns anabolic în întregul corp în condiții de izoaminoacidemie, dar un anabolic normal al întregului corp raspuns la hiperaminoacidemia, sugerand ca un aport semnificativ de proteine ​​este necesar pentru a induce anabolismul intregului corp in timpul cancerului. 30

În mod consistent, un alt studiu a arătat că o formulare cu conținut ridicat de proteine ​​care conține niveluri ridicate de leucină, oligozaharide specifice și ulei de pește a fost capabilă să stimuleze anabolismul proteinelor musculare la pacienții cu cancer avansat comparativ cu un supliment nutrițional convențional.În sprijinul unui potențial anabolic conservat, un studiu recent a arătat că aportul de 14 g aminoacizi esențiali a determinat un răspuns anabolic la nivelul întregului corp la pacienții cu NSCLC stadiul III / IV. Un astfel de efect a fost comparabil cu cel observat în controalele sănătoase potrivite și independent de pierderea recentă în greutate, masa musculară, inflamația sistemică ușoară până la moderată și supraviețuirea. Un echilibru net pozitiv comparabil în timpul administrării pe cale orală a unei formulări disponibile în comerț a fost observat, de asemenea, la pacienții cu cancer pancreatic casectic și la martori, deși cu un alt cinetic proteic: într-adevăr, în timp ce la pacienții cu boala casectică s-a redus doar defalcarea proteinelor; la pacienții de control au fost modulate atât defalcarea proteinelor, cât și sinteza proteinelor. 33

În ansamblu, aceste studii sugerează că răspunsul anabolic eșuat asociat cu casexia de cancer, dacă este prezent, poate fi cel puțin parțial eludat prin asigurarea unui suport nutrițional adecvat(ANINOACIZI ESENTIALI, LEUCINA ,BCAA, ULEI PESTE). Sunt totuși necesare cercetări clinice in vivo pentru a determina în ce măsură, pe termen lung, pierderea musculară legată de cancer poate fi atenuată și inversată printr-o intervenție nutrițională timpurie și adecvată și pentru a stabili doza optimă, calendarul și compoziția suportul nutrițional.

Pot substantele nutritive să acționeze ca modulatori metabolici în casexia de cancer?

Pe lângă asigurarea cerințelor privind energia și proteinele, intervenția nutrițională ar putea reprezenta, de asemenea, o strategie potențială de a contracara inflamația și de a interfera cu mecanismele moleculare implicate în patogeneza cașexiei cauzate de cancer prin utilizarea unor nutrienți / nutraceutici specifici. 34

Multe studii au examinat efectele acizilor grași derivați din uleiul de pește [acid eicosapentaenoic (EPA) sau acid docosahexaenoic DHA] în prevenirea și tratamentul casexiei cauzate de cancer, dat fiind capacitatea lor potențială de a modula citokinele pro-inflamatorii și de a crește sensibilitatea la insulină. 35 După cum a fost recent analizat, deși nu toate studiile efectuate în trecut au raportat un beneficiu al suplimentării cu ulei de pește pentru cașexia de cancer, rezultate promițătoare au fost obținute în studiile recente. 36 , 37 Întrucât s-a sugerat că posibilele motive pentru astfel de inconsecvențe între studiile ar putea fi variabilitatea în proiectarea studiului, conformitatea cu suplimentul, contaminarea dintre brațele studiului și diferitele metodologii utilizate pentru evaluarea compoziției organismului, sunt necesare 36 de studii bine proiectate în viitor pentru a clarifica potențialul terapeutic al acizilor grași OMEGA-3 pentru pierderea musculară legată de cancer.

Aminoacizii cu catenă ramificată (BCAA) s-au dovedit a atenua pierderea musculară în casexia cancerului experimental, posibil prin stimularea sintezei proteinelor și a degradării proteinelor atenuante. În afara rolului propus în ameliorarea anorexiei cancerului39 câteva studii clinice par să susțină ipoteza că BCAA pot ameliora metabolismul proteinelor musculare, dar sunt necesare studii mai mari, randomizate, orb, controlate cu placebo, pentru a confirma efectele benefice ale BCAA la pacienții cu cancer și indică doza optimă. 26 , 28 , 40

Beta-hidroxi-beta-metilbutiratul (BHM/HMB) este un metabolit al leucinei BCAA care, conform studiilor experimentale anterioare, poate atenua pierderea musculară în timpul cașexiei de cancer prin inhibarea degradării proteinelor și / sau stimularea sintezei proteinelor. 41 HMB se dovedeste mai potent decat EPA(HMB nu numai că este capabil să atenueze degradarea proteinelor în mușchiul scheletic al șoarecilor cachectic, ci și stimulează sinteza proteinelor, rezultând o creștere a masei carcasei fără grăsimi) si decat LEUCINA(HMB este cu 60% mai potent decat LEUCINA la aceeasi doza)

Rolul terapeutic al HMB în casexia cancerului la om este, totuși, incert și merită investigații suplimentare, după cum sa observat într-o revizuire sistematică recentă pe această temă. 44

L-carnitina este un derivat de aminoacizi implicat în metabolizarea acizilor grași și în procesele de producere a energiei. 45 , 46 Suplimentarea cu carnitină sa dovedit a fi benefică în casexia cancerului experimental, 47 , 48 , precum și în studiile clinice efectuate pe pacienți cu cancer, unde a fost testată singură 49 sau în asociere cu alte medicamente  ;studiul II; Sunt necesare 50  investigații suplimentare pentru a clarifica potențialul său terapeutic pentru pierderea musculară legată de cancer.

Rolul exercițiului fizic

În plus față de intervențiile nutriționale, exercițiile fizice au fost propuse ca o altă componentă crucială a abordării multimodale a casexiei de cancer. Într-adevăr, activitatea fizică poate modula inflamația și metabolismul musculaturii scheletice51 cu diferențe substanțiale față de modalitatea de exercițiu. În special, în timp ce antrenamentul de anduranță stimulează adaptările metabolice oxidative (cu efect redus asupra masei musculare), formarea de rezistență exercită o acțiune anabolică care duce la hipertrofie musculară. Mai mult, exercițiul fizic îmbunătățește sensibilitatea la insulină, 53 reglează homeostazia celulară prin stimularea metabolismului proteinelor și organelilor 54 și promovează miogeneza. În acest sens, este deosebit de importantă capacitatea exercițiilor fizice de a induce autofagia și mitofagia, sporind eliminarea mitocondriilor deteriorate / îmbătrânite, îmbunătățind astfel echilibrul energiei musculare. 56

Studiile experimentale au arătat că antrenamentul de exerciții fizice atenuează inițierea și progresia cașexiei cancerului la șoareci 57 și că atât efortul de anduranta cât și rezistența pot modula răspunsul inflamator la șobolanii care poartă tumori. 58 , 59 În plus, a fost recent raportat faptul că alergarea voluntară pe roți poate preveni cașexia și crește supraviețuirea la șoarecii purtători de tumori60 și, de asemenea, atenuează pierderea musculară indusă de cisplatină la șoarecii supuși chimioterapiei. 61

Exercitiul fizic este fezabil la pacientii cu cancer?

În timpul cancerului, programele de exerciții fizice sunt frecvent dificil de aplicat și trebuie luate în considerare cu atenție factorii care limitează capacitatea de efort (cum ar fi oboseala cronică, anemia, disfuncția cardiacă și alte comorbidități). De fapt, într-un studiu experimental recent, 2 săptămâni de exerciții de anduranță cu intensitate scăzută nu au îmbunătățit și chiar s-au înrăutățit, pierderea musculară la șoareci purtând carcinomul C26 (un model experimental de cașexie de cancer asociată cu anemie și disfuncție cardiacă). În schimb, tratamentul cu eritropoietină (EPO), în combinație cu exercițiul normal, a salvat hematocritul, a salvat atrofia myofibrelor oxidative, a împiedicat deplasarea oxidativă spre glicolitică a fibrelor musculare și a indus expresia receptorului activat de proliferator de peroxisom (PPAR) -c coactivator-1α (PGC- ), un factor implicat în biogeneza și funcția mitocondrială. Aceste rezultate sugerează că exercițiul fizic ar putea fi un instrument eficient pentru a fi inclus în abordarea multimodală a casexiei cauzate de cancer, cu condiția ca programele de exerciții să fie adaptate nevoilor individuale și că comorbiditățile precum anemia sunt detectate prompt și tratate corespunzător.

Exercițiul fizic și nutriția: o interacțiune strategică?

Disponibilitatea nutrienților și a energiei joacă un rol important în modularea adaptărilor acute și cronice la formarea de anduranta și de rezistență, 64 sugerând că trebuie acordat un suport nutrițional adecvat pacienților pentru a păstra beneficiile potențiale ale exercițiilor fizice. 62 , vice versa descărcarea bluntă creșterea aminoacizilor în sinteza proteinei myofibrilare, susținând în continuare conceptul că hrana și exercițiile fizice pot avea efecte adiționale potențiale, deși acest aspect merită investigații suplimentare în casexia cancerului. Este important să se investigheze ce substanțe nutritive / nutraceuticale ar putea stimula efectul exercițiului în mâncarea musculară legată de cancer. În acest sens, EPA, în combinație cu exercițiul fizic de anduranță, sa dovedit a îmbunătăți masa musculară și rezistența la șoareci purtători ai carcinomului pulmonar Lewis (LLC). 66 Din păcate, datele la om cu cancer nu sunt disponibile.

Este exercițiul fizic eficient?

Dovezile disponibile sugerează că exercițiile fizice pot avea efecte benefice asupra pacienților cu cancer în timpul și după tratamentul activ, cum ar fi îmbunătățirea calității vieții și reducerea oboselii. 67 – 70 Conform unei revizuiri sistematice recente, exercițiul fizic de aerobic și de rezistență, sau o combinație, pot contribui la îmbunătățirea rezistenței musculare la pacienții cu cancer mai mult decât îngrijirea obișnuită, în timp ce masa musculară pare să fie mai favorabil afectată de exercițiul de rezistență,des dovezi sustinere în acest sens sunt încă insuficiente. Mai mult, multe dintre studiile incluse în această revizuire sistematică au fost efectuate la pacienții cu cancer în stadiu incipient (majoritatea cu cancer de sân și de prostată și doar câțiva cu alte tumori solide), iar concluziile nu pot fi extinse la pacienții cu boli avansate. 71 De notat, o recenta recenzie a Cochrane a aratat ca dovezile din studiile controlate randomizate care dovedesc siguranta si eficacitatea exercitiilor la pacientii cu casexie de cancer sunt inca lipsite. Într-adevăr, datele disponibile nu permit să se stabilească dacă pacienții cu cancer inclusi în studiile care testează efectul exercițiilor fizice au fost afectați de pre-cașexie sau de cașexie. Studiile clinice în curs de desfășurare, totuși, explorează beneficiile potențiale ale exercițiilor pentru cașexia cancerului în cadrul unei abordări multimodale. 72

În concluzie, luând în considerare eterogenitatea cașexiei cauzate de cancer și posibila prezență a comorbidităților care limitează capacitatea de efort, ar fi necesară o investigație suplimentară pentru a testa efectele programelor de exerciții personalizate, eventual proiectate în conformitate cu principiile de formare, 73 pentru a optimiza siguranța și eficiența prescripțiilor de exerciții în cadrul abordării multimodale a casexiei cauzate de cancer.

Rolul tratamentelor farmacologice

Dezvoltarea terapiilor farmacologice pentru efectele pierderii musculare a cașexiei de cancer au fost axate pe îmbunătățirea apetitului, modularea inflamației și interferența cu căile anabolice și catabolice implicate în modularea mușchilor scheletici. În plus, noi ținte terapeutice adecvate apar în mod continuu la nivel experimental. Nici un singur agent nu a fost încă dovedit a fi complet eficace, subliniind necesitatea integrării terapiilor farmacologice într-o abordare multimodală capabilă să facă față patogenezei complexe a cașexiei de cancer. 74

Stimulante pentru apetit

S-au testat mai mulți potențiali stimulatori ai apetitului pentru a contracara anorexia cancerului. O revizuire recentă a studiului Cochrane a analizat datele despre acetat de MEGESTROL și a concluzionat că îmbunătățește apetitul și greutatea corporală la pacienții cu cancer, deși este asociat cu evenimente adverse. În plus, creșterea în greutate se datorează în principal unei creșteri a conținutului de grăsimi și a apei, mai degrabă decât în ​​masa corporală slabă (LBM), deși datele din cazexia de cancer experimentală sugerează un posibil efect asupra mușchilor scheletici. 76

Canabinoidele au fost, de asemenea, evaluate. În acest sens, un studiu de fază III asupra pacienților cu cancer avansat nu a arătat nici o diferență semnificativă în apetitul cu privire la placebo, în timp ce un studiu pilot a sugerat câteva efecte benefice potențiale care ar trebui testate în studii mai mari. 78

Agenți care vizează inflamația

Deoarece inflamația este un motor major al pierderii musculare cauzate de cancer, mulți agenți antiinflamatori au fost evaluați în ultimii ani.

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) au fost testate singure sau în combinație și o revizuire sistematică recentă a concluzionat că acestea pot îmbunătăți greutatea corporală sau LBM, deși dovezile care recomandă AINS în afara studiilor clinice sunt încă insuficiente și merită investigații suplimentare.  ieste nteresant faptul că AINS sunt în prezent studiate în cadrul unei abordări multimodale pentru cașexia de cancer care include exerciții fizice și nutriție. Rezultatele preliminare (prezentate ca rezumat) ale unui studiu de fază II, multi-centru, randomizat (pre-MENAC [identificare clinică :NCT01419145 ] sugerează că o intervenție de tip casexie multimodală (inclusiv exerciții fizice, AINS, suplimente nutriționale dense, combinate cu sfaturi privind dieta) poate îmbunătăți greutatea pacienților cu cancer pulmonar sau pancreatic incurabil față de standardele de îngrijire . Pe baza acestor rezultate, un studiu de fază III numit MENAC [identificator clinicTrials.gov: NCT02330926 ] se înscrie în prezent la pacienți. 80

Corticosteroizii sunt medicamente antiinflamatoare puternice frecvent utilizate la pacienții cu cancer;rezultatele obținute în două studii randomizate controlate cu placebo sugerează că, pe termen scurt, ele pot îmbunătăți oboseala și apetitul. Terapia extinsă cu corticosteroizi, cu toate acestea, nu este recomandată, deoarece acestea pot provoca efecte secundare, inclusiv pierderea musculară. 83 , 84

Thalidomida, un agent cu proprietăți imunomodulatoare și antiinflamatoare, a fost de asemenea testată în ultimii ani, în ciuda efectelor secundare grave, dar dovezile sunt încă insuficiente pentru a recomanda acest agent pentru administrarea clinică a cașexiei de cancer. 85 – 87

S-a încercat o abordare mai selectivă antiinflamatorie utilizând anticorpi monoclonali care vizează citokine, dar au fost raportate rezultate incoerente din diferite studii. Aceste discrepanțe s-ar putea datora, cel puțin parțial, varietății și eterogenității citokinelor implicate în diferite tipuri de cancer și pacienți. În ciuda acestor limitări, țintirea citokinelor poate avea unele efecte terapeutice potențiale asupra cașexiei cauzate de cancer, așa cum a sugerat studiile recente folosind noi agenți biologici 89 cum ar fi MABp1 (un anticorp monoclonal adevărat-uman prima dată în clasă care vizează IL-1α). În consecință, este necesară o investigație clinică suplimentară pentru a clarifica rolul blocadei anti-citokinice în pierderea musculară a cancerului în cadrul unei abordări multimodale. 74

Agenți care vizează căile catabolice musculare

O atenție deosebită în ultimii ani a fost acordată dezvoltării agenților care vizează miostatina și receptorul receptorului activin tip II receptorul B (ActRIIB), un regulator negativ al masei musculare, care este activat la legarea miostatinei cât și a altor factori de creștere transformatori -β (TGF-β), incluzând Activin A și factorul de diferențiere a creșterii 11 (GDF-11).Modularea semnalizării miostatinei a fost descrisă atât la animalele purtătoare de cancer, cât și la pacienți.Blocarea acestei căi prin administrarea receptorilor de momeală ActRIIB în casexia de cancer experimental a demonstrat că contracarează pierderea musculară, îmbunătățește rezistența musculară și prelungește supraviețuirea fără a influența creșterea tumorală. 93 , 94 Din păcate, problemele de sângerare asociate cu utilizarea receptorilor de momeală în studiile clinice inițiale efectuate la pacienții cu distrofie musculară au determinat încheierea acestor studii. Cu toate acestea, anticorpi anti-ActRIIB mai selectivi precum Bimagrumab (BYM338) sunt în curs de dezvoltare și sunt testați la pacienți cu cancer pulmonar sau pancreatic [identificator clinic : NCT01433263 ]. Mai mult, un studiu de fază II testează mAb-ul LY2495655 specific pentru miostatină la pacienții cu cancer pancreatic [identificare clinică :NCT01505530 ]. 88

Inhibarea căilor proteolitice (cum ar fi sistemul de proteazom ubiquitin) a fost, de asemenea, investigată ca o posibilă strategie terapeutică. Cu toate acestea, administrarea de bortezomib, un proteazom potent reversibil și selectiv și inhibitor al NF-kB, nu a demonstrat până acum un efect benefic asupra pierderii musculare cauzate de cancer. 95 Prin contrast, MG132, un alt inhibitor al proteazomilor, a îmbunătățit pierderea în greutate a corpului și a mușchilor la șoarecii purtători de tumori, posibil datorită unui mecanism diferit de acțiune al acestui medicament comparativ cu bortezomib. Cu toate acestea, ar trebui recunoscut faptul că în musculare umane, evidența proteolizei mediate de ubiquitină în timpul cașexiei de cancer nu este la fel de robustă ca cea observată pe modele animale – acest lucru este valabil în special pentru NSCLC. 99 Mai mult, sa observat în cancerul gastrointestinal că reglarea bine documentată a markerilor activității sistemului proteazom ubiquitin 100 , 101 poate să apară doar pentru o fereastră mică în timpul progresiei cașexiei. Acest lucru ar putea fi, în parte, responsabil de motivul pentru care inhibitorii proteazomilor au eșuat în mare parte în studiile clinice. Luate impreuna, dovezile disponibile sugereaza ca sunt necesare studii suplimentare inainte ca sistemul de proteazom ubiquitin sa poata fi identificat cu siguranta ca o posibila tinta terapeutica pentru pierderea musculara in cancer.

Agenții beta- β2 au fost de asemenea evaluați ca o potențială terapie anti-catabolică pentru cașexia cancerului, deși posibilele efecte cardiovasculare și-au limitat aplicarea. Cercetătorii s-au concentrat în special asupra formoterolului, un agonist p2 cu un grad ridicat de selectivitate pentru receptorii β2 ai mușchilor scheletici și o toxicitate relativ scăzută. În cazul cașexiei cancerului experimental, s-a demonstrat că Formoterolul ameliorează pierderea musculară, 103 – 105 fără modificarea negativă a funcției cardiace.Fumaratul de Formoterol a fost testat, de asemenea, în asociere cu acetat de Megestrol într-un studiu pilot necontrolat cu un singur braț, pe o cohorta mică de pacienți cu cancer casectic avansat. Deși s-au raportat câteva rezultate încurajatoare pentru cei care au terminat cursul de 8 săptămâni, sunt necesare studii suplimentare în studii clinice randomizate, mai mari și mai mari, pentru a evalua mai bine acest tratament în casexia de cancer. 107

Agenți care vizează căile anabolice ale mușchilor

Eforturi extensive în ultimii ani au fost îndreptate spre studiul ANAMORELIN un agonist selectiv pe cale orală a receptorului GHRELIN GHSR-1a (receptor de segretagogue al hormonului de creștere) cu efecte orexigenice și anabolice. 108 , 109 

Ghrelin induce eliberarea hormonului de creștere (GH), stimulează pofta de mâncare, reglează energia homeostaziei și reduce inflamația. 110 , 111 Pe baza rezultatelor promițătoare obținute în mai multe studii de fază II, 112Anamorelin a fost recent testat în două studii mari dublu-orb, de fază III (ROMANA 1, n = 484; ROMANA 2, n = 495). În aceste studii, pacienții cu NSCLC stadiul III / IV incurabil și cachexia au fost randomizați 2: 1 pentru a primi anamorelin 100 mg sau placebo timp de 12 săptămâni. În ambele studii, anamorelin a îmbunătățit semnificativ masa corporala slaba LBM, greutatea corporală și simptomele asociate cu anorexia-cachexia, dar nu a reușit să îmbunătățească în mod semnificativ rezistența mâinii, un obiectiv final co-primar al studiului. 115 În acest sens, lipsa efectului anamorelinului asupra forței musculare în fața mase corporale slabe LBM îmbunătățită ar putea reflecta relația nu neapărat liniară dintre masa și forța musculară scheletică, aceasta din urmă depinzând de calitatea miofiberului. De asemenea, în aceste studii nu sa înregistrat aportul de alimente și nu se cunoaște dacă ameliorarea anorexiei se traduce într-un aport nutrițional adecvat, care este probabil să fie important pentru a susține (și poate amplifica) acțiunea anabolică a anamorelinului. 118

Pacientii care au incheiat studiile ROMANA 1 sau ROMANA 2 au avut optiunea de a-si continua tratamentul alocat pentru alte 12 saptamani pentru a evalua in continuare eficacitatea si siguranta anamorelinului [ROMANA 3 ClinicalTrials.gov identifier: NCT01395914 ]). În acest studiu de extensie, tratamentul cu anamorelin în decurs de 24 de săptămâni a fost bine tolerat și incidența evenimentelor adverse a fost similară atât la pacienții tratați cu anamorelin, cât și la cei tratați cu placebo. 119

Pe lângă ANAMORELIN, alți agoniști ghrelinici noi (cum ar fi MACIMORELIN) sunt în curs de investigare. 120

Alți agenți anabolizanți pentru prevenirea și tratamentul pierderii musculare legate de cancer sunt modulatorii selectivi ai receptorilor androgenici (SARM), o nouă clasă de medicamente anabolice nesteroidiene, specifice țesutului, care pot mări masa musculară și pot ameliora funcția fizică fără efectele secundare asociate frecvent cu testosteronul sau alte steroizi anabolizanți sintetici neselectivi. 121 În special, Enobosarm, un SARM biodisponibil oral, a fost recent testat într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat, de fază II, asupra pacienților cu cancer care au avut cel puțin 2% pierdere în greutate în ultimele 6 luni. Rezultatele obținute au arătat o creștere semnificativă, comparativ cu valoarea inițială, în LBM total și în puterea medie la scări în rândul pacienților care au primit enobosarm 1 mg și 3 mg, în timp ce nu s-au observat modificări semnificative pentru rezistența la mâner. 121 

Doza de Enobosarm de 3 mg a fost evaluată în continuare în două studii clinice controlate cu placebo, dublu-orb, de fază III, denumite POWER 1 și POWER 2 [identificatori NCT01355484 , NCT01355497 ], în care NSCLC etapa III sau IV au fost randomizați pentru a primi timp de 5 luni o doză zilnică orală de enobosarm 3 mg sau placebo la inițierea chimioterapiei de primă linie (platină + taxan în POWER 1; platină + non-taxan în POWER 2).Rezultatele preliminare au arătat că tratamentul cu enobosarm a fost asociat cu o creștere a LBM și a puterii de urcare pe scări (obiective co-primare) în studiul POWER 1, în timp ce în studiul POWER 2 sa înregistrat o creștere semnificativă a LBM. 123

Multe medicamente, totuși, pot afecta atât anabolismul cât și catabolismul. Espindolol (MT-102), de exemplu, poate scădea catabolismul (prin blocarea beta neselectivă), reduce oboseala și termogeneza (prin antagonismul central 5-HT1a) și crește anabolismul (prin intermediul agonismului receptorului beta 2 ). Studiul de fază II ACT-ONE în stadiul III / IV NSCLC sau pacienții cu cancer colorectal a arătat că espindololul 10 mg de două ori pe zi a îmbunătățit greutatea corporală, LBM și rezistența mâinii. 124

Noi scenarii în tratamentul farmacologic

Perspectivele în baza moleculară a cașexiei de cancer sugerează că contracararea kinazelor intracelulare, cum ar fi proteina kinaza activată de mitogen (MEK), proteina kinază semnal extracelulară (ERK) și traductorii Janus kinază / traductori și activatori ai căii de transcripție (JAK / STAT) , 125 – 127 ar putea reprezenta o abordare promițătoare. În cazul cașexiei cancerului experimental, s-a demonstrat că administrarea PD98059, un inhibitor MEK capabil să blocheze activarea ERK, restabilește miogeneza și atenuează depleția și slăbiciunea musculară. 125 În mod consecvent, Selumetinibul, un inhibitor MEK cu activitate supresivă a tumorii și efecte inhibitoare asupra producției de IL-6, într-un studiu de fază II, a determinat o creștere a mușchiului scheletic la pacienții cu cholangiocarcinom. 127inhibare farmacologica sau genetice a cailor / STAT3 JAK a fost raportata pentru a reduce irosirea musculare in cașexie cancerului experimental. 126

Ruxolitinib este un inhibitor oral, puternic și selectiv JAK1 / 2; utilizarea într-un studiu clinic la pacienții cu mielofibroză a fost asociată cu o creștere a greutății corporale. 128 În prezent, un studiu deschis de faza II studiu [ ClinicalTrials.gov identificatorul: NCT02072057 ] investighează siguranța și eficacitatea ruxolitinib pentru tratamentul cașexiei la pacienții cu boli irosirea tumorale asociate cronice. 26 , 120

Sunitinib, un inhibitor al tirozin kinazei utilizat pentru tratamentul carcinomului cu celule renale, s-a dovedit a preveni cancerul experimental – cașexia prin inhibarea STAT3 activare si RING musculare Finger 1 de proteine (MuRF1) regulare in sus în mușchiul scheletic. 129

Sunt disponibile mai multe rezultate controversate pentru Sorafenibul, un inhibitor al multi-kinazei, care sa dovedit eficient în atenuarea cașexiei cancerului experimental prin inhibarea activității STAT3 și ERK în mușchiul scheletic, 129 , 130 dar arătând că duce la pierderea musculară la pacienții cu celule carcinom renal avansat . 131

Direcționarea modificărilor în metabolismul grăsimilor și al energiei care stau la baza cancerului cașexia atrage, de asemenea, atenția ca o strategie terapeutică potențială. Recent, inhibarea farmacologică a oxidării acidului gras cu Etoxomir (un inhibitor specific al carnitinei palmitoiltransferaza-1) a demonstrat că salvează pierderea musculară în cazexia de cancer experimentală. 132 Inhibarea  brunarii țesutului adipos alb, un proces implicat în creșterea consumului de energie și termogeneza, a fost demonstrat pentru a ameliora cașexia cancerului experimental. 133În mod consecvent, tratamentul cu un anticorp care neutralizează proteina legată de hormonul paratiroidian (PTHrP), un factor derivat din tumoare care promovează exprimarea genelor termogene, a împiedicat pierderea țesutului adipos și rumenirea, precum și pierderea și disfuncția musculară la șoarecii care poartă LLC. 134 Rezultate similare au fost recent obținute prin implantarea LLC la șoarecii cu knock – out-grăsime specifică PTHR (receptorului pentru hormonul paratiroidian și PTHrP). 135

Pe lângă abordările menționate mai sus, obiectivul de disfuncție mitocondrială este o altă posibilitate terapeutică potențială de a normaliza metabolismul energetic în condiții catabolice, dar datele disponibile sunt încă limitate. 136

EXERCITIUL FIZIC este un regulator important al dinamicii mitocondriale si a metabolismului muschilor scheletici, dar programele de instruire nu sunt intotdeauna usor de implementat, de aceea oamenii de stiinta lucreaza la dezvoltarea mimeticii exercitiului fizic137 În această privință, administrarea mimeticului de exercitiu fizic 5-aminoimidazol-4-carboxamidă-1-beta-D-ribofuranoside (AICAR), un adenozin activat-monofosfat protein kinazei (AMPK) activator, s-a dovedit a contracara cașexie și restaurare fluxul autofagic în mușchii scheletici ai șoarecilor care poartă C-26, în mod similar cu Rapamicina (un inhibitor mTOR capabil să declanșeze autofagia) și alergarea voluntară pe roți. 60

Alți agenți noi care vizează mecanisme moleculare diferite sunt, de asemenea, în curs de investigare în casexia de cancer experimental și s-au raportat recent rezultate foarte promițătoare pentru administrarea inhibitorului histone deacetillazei (HDAC) AR-42 138 și anticorpii care vizează factorul de creștere fibroblast-inductibil 14 (Fn-14), membru al familiei TNF139 Ambele tratamente au împiedicat într-adevăr cachexia cancerului și supraviețuirea prelungită la șoarecii purtători de tumori. Trebuie notat totuși că nu toți inhibitorii HDAC au aceeași capacitate de a trata cașexia cancerului, 138 , 140 sugerând că efectele benefice AR-42 sunt, probabil, mediate de efecte specifice intrinseci acestui medicament, care în prezent sunt doar parțial înțelese.

În cele din urmă, modularea microbiotă intestinală(CU PROBIOTICE LACTICE -LACTOBACILLUS)  a fost recent propusă ca potențială oportunitate terapeutică de a contracara risipa musculară legată de cancer, dar datele disponibile sunt încă puține și sunt mai multe cunoștințe despre mecanismele care leagă homeostazia musculară scheletică la microbiota intestinală pentru a stabili dacă aceasta ar putea reprezenta o țintă terapeutică adecvată. 141

În ansamblu, studiile experimentale par să indice o gamă largă de oportunități terapeutice promițătoare pentru pierderea musculară legată de cancer, dar sunt necesare investigații suplimentare pentru a înțelege mai bine potențialul terapeutic al tuturor acestor noi abordări farmacologice.

Concluzii și perspective

În prezent, nu este disponibilă o terapie eficientă împotriva casexiei cauzate de cancer. Din acest motiv, este obligatoriu să se implementeze strategii care vizează prevenirea sau cel puțin întârzierea acestei condiții. În acest sens, cunoașterea tot mai mare a mecanismelor moleculare care stau la baza pierderii musculare cauzate de cancer a permis identificarea mai multor obiective terapeutice potențiale și dezvoltarea multor medicamente promitatoare, dintre care unele au atins faza studiului clinic.

În același timp, totuși, devine clar că o abordare multimodală este obligatorie pentru gestionarea cu succes a pacienților cu cașexie de cancer.

Un alt punct crucial este recunoașterea și tratamentul precoce a alterărilor nutriționale și metabolice care apar în timpul cancerului. Mai multe dovezi, într-adevăr, sugerează că pacienții cu cancer au un potențial anabolic exploatabil. Din acest motiv,ar trebui să se asigure un suport nutrițional adecvat pentru a încetini procesul de risipă. Pe această linie, formarea de exerciții fizice , compatibilă cu capacitatea de efort a pacienților cu cancer, ar putea reprezenta un alt instrument important pentru a stimula efectele anabolice ale suportului nutrițional și pentru a preveni consecințele negative ale inactivității fizice asupra masei și funcției musculare.

Studiile clinice suplimentare sunt, prin urmare, necesare în următorii câțiva ani pentru a optimiza intervențiile multimodale pentru a contracara casexia cauzată de cancer și pentru a oferi cele mai bune îngrijiri pacienților.

Note de subsol

Finanțare: Această cercetare nu a primit niciun grant specific de la nici o agenție de finanțare în sectorul public, comercial sau non-profit.

Declarația privind conflictul de interese: Autorii declară că nu există conflict de interese.

Informații despre colaboratori

Zaira Aversa, Departamentul de Medicină Clinică, Universitatea Sapienza din Roma, Italia.

Paola Costelli, Departamentul de Științe Clinice și Biologice, Universitatea din Torino, Italia.

Maurizio Muscaritoli, Departamentul de Medicină Clinică, Sapienza, Universitatea din Roma, Viale dell’Università 37, 00185 Roma, Italia.

Referințe

1. Muscaritoli M, Molfino A, Gioia G și colab. „Calea paralelă”: o nouă abordare nutrițională și metabolică a pacienților cu cancer . Intern Emerg Med 2011; 6 : 105-112. PubMed ]
2. Fearon K, Strasser F, Anker SD, et al. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional . Lancet Oncol 2011; 12 : 489-495. PubMed ]
3. Fearon KC, Glass DJ, Guttridge DC. Canceria cailor: mediatori, semnalizare și căi metabolice . Cell Metab 2012; 16 : 153-166. PubMed ]
4. Martin L, Birdsell L., Macdonald N, și colab. Canicexia de cancer în epoca obezității: depleția mușchilor scheletici este un factor de prognostic puternic, independent de indicele de masă corporală . J Clin Oncol2013; 31 : 1539-1547. PubMed ]
5. Prado CM, Lieffers JR, McCargar LJ și colab. Prevalența și implicațiile clinice ale obezității saropenice la pacienții cu tumori solide ale tractului respirator și gastro-intestinal: un studiu pe bază de populație . Lancet Oncol 2008; 9 : 629-635. PubMed ]
6. Prado CM, Baracos VE, McCargar LJ, și colab. Sarcopenia ca determinant al toxicității chimioterapice și a timpului până la progresia tumorii la pacienții cu cancer de sân metastazat care au primit tratament cu capecitabină . Clin Cancer Res 2009; 15 : 2920-2926. PubMed ]
7. Tan BH, Birdsell LA, Martin L. și colab. Sarcopenia la un pacient supraponderal sau obez este un factor prognostic advers în cancerul pancreatic . Clin Cancer Res 2009; 15 : 6973-6979. PubMed ]
8. Salarii JR, Bathe OF, Fassbender K, și colab. Sarcopenia se asociază cu o infecție postoperatorie și cu o întârziere de recuperare după intervenția chirurgicală de rezecție a cancerului colorectal . Br. J Cancer2012; 107 : 931-936. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
9. Muscaritoli M, Bossola M, Aversa Z, și colab. Prevenirea și tratamentul cazhexiei cauzate de cancer: noi perspective asupra unei probleme vechi . Eur J Cancer 2006; 42 : 31-41. PubMed ]
10. Fearon K, Arends J, Baracos V. Înțelegerea mecanismelor și opțiunilor de tratament în cazexia de cancer . Nat Rev Clin Oncol 2013; 10 : 90-99. PubMed ]
11. Johns N, Stephens NA, Fearon KC. Musculare pierde în cancer . Int J Biochem Cell Biol 2013; 45 : 2215-2229. PubMed ]
12. Argilés JM, Busquets S, Stemmler B, și colab. Cachexia de cancer: înțelegerea bazei moleculare . Nat Rev Cancer 2014; 14 : 754-762. PubMed ]
13. Ryan AM, Power DG, Daly L și colab. Cancerul asociat malnutriției, cașexiei și sarcopeniei: scheletul din dulapul spitalului după 40 de ani . Proc Nutr Soc 2016; 75 : 199-211. PubMed ]
14. Villasenor A, Ballard-Barbash R, Baumgartner K, și colab. Prevalența și efectul prognostic al sarcopeniei la supraviețuitorii cancerului de sân: Studiul HEAL . J Cancer Surviv 2012; 6 : 398-406.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
15. Otsuji H, Yokoyama Y, Ebata T, și colab. Saropenia preoperatorie afectează negativ rezultatele postoperatorii după hepatectomia majoră cu rezecția extrahepatică a ductului biliar . World J Surg 2015; 39: 1494-1500. PubMed ]
16. Harimoto N, Shirabe K, Yamashita YI și colab. Sarcopenia ca predictor al prognosticului la pacienții care urmează hepatectomie pentru carcinom hepatocelular . Br J Surg 2013; 100 : 1523-1530. PubMed ]
17. Gilliam LA, St Clair DK. Chimioterapia indusă de slăbiciune și oboseală în mușchiul scheletic: rolul stresului oxidativ . Antiox Redox Signal 2011; 15 : 2543-2563. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
18. Vermaete N, Wolter P, Verhoef G, și colab. Activitatea fizică și aptitudinea fizică la pacienții cu limfom înainte, în timpul și după chimioterapie: un studiu prospectiv longitudinal . Ann Hematol 2014; 93 : 411-424. PubMed ]
19. Biolo G, Cederholm T, Muscaritoli M. Disfuncția contractilă și disfuncția metabolică a mușchilor este o caracteristică comună a sarcopeniei îmbătrânirii și a bolilor cronice: de la obezitatea saropenică la cachexiaClin Nutr 2014; 33 : 737-748. PubMed ]
20. Mueller TC, Bachmann J, Prokopchuk O, și colab. Căile moleculare care duc la pierderea masei musculare scheletice în cazexia de cancer – pot fi traduse la om la pacienții cu rezultate din modele animale? BMC Cancer 2016; 16 : 75. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
21. Penna F, Busquets S, Argilés JM. Cachexia cancerului experimental: strategii care evoluează pentru apropierea de scenariul uman . Semin Cell Dev Biol 2016; 54 : 20-27. PubMed ]
22. Fearon K, Argiles JM, Baracos VE și colab. Cerere de îndrumare de reglementare pentru studiile de intervenție în cazexia de cancer . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2015; 6 : 272-274. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
23. Prado CM, Sawyer MB, Ghosh S, și colab. Principiul central al terapiei cu cancer de cachexie: pacienții cu cancer avansat au un potențial anabolic exploatabil? Am J Clin Nutr 2013; 98 : 1012-1019. PubMed ]
24. Martin L, Sawyer MB. Cancerul cardiac: evidențierea probelor preclinice și calea către studiile clinice . J Natl Cancer Inst 2015; 107 : djv322. PubMed ]
25. Muscaritoli M, Molfino A, Lucia S, și colab. Cachexia: o comorbiditate de cancer care poate fi prevenită. O abordare TARGET . Crit Rev Oncol Hematol 2015; 94 : 251-259. PubMed ]
26. Madeddu C, Mantovani G, Gramignano G, și colab. Avansuri în strategiile farmacologice pentru cașexia cancerului . Expert Opin Pharmacother 2015; 16 : 2163-2177. PubMed ]
27. Martin L, Senesse P, Gioulbasanis I și colab. Criterii de diagnosticare pentru clasificarea pierderii în greutate asociată cancerului . J Clin Oncol 2015; 33 : 90-99. PubMed ]
28. Chevalier S, Winter A. Pacienții cu cancer avansat au vreun potențial pentru anabolismul proteinic ca răspuns la terapia cu aminoacizi? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014; 17 : 213-218. PubMed ]
29. Engelen MP, van der Meij BS, Deutz NE. Rezistența anabolică a proteinelor la cancer: într-adevăr există? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2016; 19 : 39-47. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Iarna A, MacAdams J, Chevalier S. Răspuns normal al proteinelor anabolice la hiperaminoacidemia la pacienții cu insulină rezistentă, cu cașexie de cancer pulmonar . Clin Nutr 2012; 31 : 765-773. PubMed ]
31. Deutz NE, Safar A, Schutzler S, și colab. Sinteza proteinei sanguine la pacienții cu cancer poate fi stimulată cu un aliment medical special formulat . Clin Nutr 2011; 30 : 759-768. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
32. Engelen MP, Safar AM, Bartter T și colab. Potențialul anabolic ridicat al amestecurilor esențiale de aminoacizi în cancerul pulmonar cu celule mici avansate . Ann Oncol 2015; 26 : 1960-1966.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
33. van Dijk DP, van de, Poll MC, Moses AG și colab. Efectele hrănirii pe cale orală a proteinelor asupra defalcării proteinei întregului corp și a sintezei proteinelor la pacienții cu cancer pancreatic cachectic . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2015; 6 : 212-221. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
34. Laviano A, Seelaender M, Sanchez-Lara K, și colab. Dincolo de anorexie-cașexie. Nutriția și modularea metabolismului pacienților cu cancer: terapie complementară, complementară sau alternativă anti-neoplazică? Eur J Pharmacol 2011; 668 ( Suppl 1 ): S87-S90. PubMed ]
35. Dewey A, Baughan C, Dean T, și colab. Acidul eicosapentaenoic (EPA, un acid gras omega-3 din uleiurile de pește) pentru tratamentul cazexiei de cancer . Cochrane Database Syst Rev 2007; CD004597.PubMed ]
36. Pappalardo G, Almeida A, Ravasco P. Acidul eicosapentaenoic în cancer îmbunătățește compoziția corporală și modulează metabolismul . Nutriție 2015; 31 : 549-555. PubMed ]
37. Sánchez-Lara K, Turcott JG, Juárez-Hernández E, și colab. Efectele unui supliment nutrițional oral conținând acid eicosapentaenoic asupra rezultatelor nutriționale și clinice la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici avansate: studiu randomizat . Clin Nutr 2014; 33 : 1017-1023. PubMed ]
38. Eley HL, Russell ST, Tisdale MJ. Efectul aminoacizilor cu catenă ramificată asupra atrofiei musculare în cazexia de cancer . Biochem J 2007; 407 : 113-120. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
39. Laviano A, Muscaritoli M, Cascino A, și colab. Aminoacizi cu catenă ramificată: cel mai bun compromis pentru a realiza anabolismul? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005; 8 : 408-414. PubMed ]
40. Bozzetti F, Bozzetti V. Suplimentarea intravenoasă a aminoacizilor la pacienții cu cancer este adecvată? O apreciere critică a literaturii . Clin Nutr 2013; 32 : 142-146. PubMed ]
41. Smith HJ, Mukerji P, Tisdale MJ. Atenuarea proteolizelor induse de proteazom în mușchii scheletici de către {beta} -hidroxi- {beta} -metilbutiratul în pierderea musculară indusă de cancer . Cancer Res 2005; 65: 277-283. PubMed ]
42. Aversa Z, Bonetto A, Costelli P, și colab. β-hidroxi-β-metilbutirat (HMB) atenuează pierderea masei musculare și a greutății corporale în cazexia cancerului experimental . Int J Oncol 2011; 38 : 713-720.PubMed ]
43. Mirza KA, Pereira SL, Voss AC, și colab. Compararea efectelor anticatabolice ale leucinei și Ca-β-hidroxi-β-metilbutiratului în modele experimentale de cașexie de cancer . Nutriție 2014; 30 : 807-813.PubMed ]
44. Molfino A, Gioia G, Rossi Fanelli F, et al. Suplimentarea beta-hidroxi-beta-metilbutiratului în sănătate și boală: o revizuire sistematică a studiilor randomizate . Aminoacizi 2013; 45 : 1273-1292. PubMed ]
45. Stephens FB, Constantin-Teodosiu D, Greenhaff PL. Perspective noi privind rolul carnitinei în reglarea metabolismului combustibilului în mușchii scheletici . J Physiol 2007; 581 : 431-444.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
46. Silvério R, Laviano A, Rossi Fanelli F, și colab. L-carnitina induce recuperarea metabolismului lipidelor hepatice în cazexia cancerului . Aminoacizi 2012; 42 : 1783-1792. PubMed ]
47. Laviano A, Molfino A, Seelaender M, și colab. Administrarea carnitinei reduce nivelul de citokine, îmbunătățește aportul alimentar și ameliorează compoziția corporală la șobolanii care poartă tumori . Cancer Invest 2011; 29 : 696-700. PubMed ]
48. Busquets S, Serpe R, Toledo M, și colab. L-carnitina: un supliment adecvat pentru o terapie multi-target-anti-irosire in cancer . Clin Nutr 2012; 31 : 889-895. PubMed ]
49. Kraft M, Kraft K, Gärtner S, și colab. Suplimentarea L-carnitinei în cancerul pancreatic avansat (CARPAN) – un studiu multicentric randomizat . Nutr J 2012; 11 : 52. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
50. Madeddu C, Dessì M, Panzone F, și colab. Randomizat, studiu clinic de fază III, al unui tratament combinat cu carnitină + celecoxib ± megestrol acetat pentru pacienții cu sindrom anorexie / cachexie asociat cancerului . Clin Nutr 2012; 31 : 176-182. PubMed ]
51. Gould DW, Lahart I, Carmichael AR și colab. Prevenirea cașexiei de cancer prin exerciții fizice: mecanisme moleculare . J Cachexia Sarcopenia Muscle 2013; 4 : 111-124. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
52. Camera DM, Smiles WJ, Hawley JA. Cale de semnalizare a mușchilor scheletici induse de efort și performanțele atletice umane . Radic gratuit Biol Med 2016; 98 : 131-143. PubMed ]
53. Mann S, Beedie C, Balducci S, și colab. Modificări ale sensibilității la insulină ca răspuns la diferite modalități de exercitare: o revizuire a probelor . Diabetul Metab Res Rev 2014; 30 : 257-268. PubMed ]
54. Vainshtein A, Grumati P, Sandri M, și colab. Mușchi scheletici, autofagie și activitate fizică: ménage à trois de reglementare metabolică în sănătate și boală . J Mol Med 2014; 92 : 127-137. PubMed ]
55. Snijders T, Nederveen JP, McKay BR și colab. Celulele satelit în plasticitatea mușchilor scheletici umane . Front Physiol 2015; 6 : 283. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
56. Vainshtein A, Hood DA. Reglarea autofagiei în timpul efortului fizic în mușchii scheletici . J Appl Physiol (1985) 2016; 120 : 664-673. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
57. Puppa MJ, White JP, Velázquez KT, și colab. Efectul exercitării asupra cașexiei induse de IL-6 la șoarecele Apc (Min / +) . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2012; 3 : 117-137. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
58. Donatto FF, Neves RX, Rosa FO și colab. Testarea rezistenței modulează profilul plasmatic al lipidelor și conținutul de citokine în țesutul adipos al șobolanilor care poartă tumori . Cytokine 2013; 61 : 426-432.PubMed ]
59. Lira FS, Antunes Bde M, Seelaender M, și colab. Potențialul terapeutic al exercițiilor pentru tratarea cașexiei . Curr Opin Suport Palliat Care 2015; 9 : 317-324. PubMed ]
60. Pigna E, Berardi E, Aulino P, și colab. Exercitarea aerobă și tratamentele farmacologice contracarează cașexia prin modularea autofagiei în cancerul de colon . Sci Rep 2016; 31; 6 : 26991. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
61. Hojman P, Fjelbye J, Zerahn B, și colab. Activitatea voluntară previne pierderea musculară indusă de cisplatină în timpul chimioterapiei la șoareci . PLoS One 2014; 9 : e109030. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
62. Argilés JM, Busquets S, López-Soriano FJ, și colab. Există vreo avantaje în formarea exercițiilor fizice în cazexia de cancer? J Cachexia Sarcopenie Muscle 2012; 3 : 73-76. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
63. Pin F, Busquets S, Toledo M, și colab. Combinația de exerciții fizice și eritropoietină previne alterările musculare induse de cancer . Oncotarget 2015; 6 : 43202-43215. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
64. Smiles WJ, Hawley JA, Camera DM. Efectele disponibilității energiei musculare scheletice asupra răspunsurilor la metabolismul proteic la exercițiu . J Exp Biol 2016; 219 : 214-225. PubMed ]
65. Glover EI, Phillips SM. Exercițiu de rezistență și nutriție adecvată pentru a contracara pierderea musculară și pentru a promova hipertrofia musculară . Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010; 13 : 630-634. PubMed ]
66. Penna F, Busquets S, Pin F, și colab. Abordare combinată pentru contracararea cazexiei cancerului experimental: acidul eicosapentaenoic și exercițiul de antrenament . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2011; 2: 95-104. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
67. Speck RM, Courneya KS, Mâse LC și colab. O actualizare a studiilor de control fizic asupra supravietuitorilor de cancer: o revizuire sistematica si meta-analiza . J Cancer Surviv 2010; 4 : 87-100.PubMed ]
68. Mishra SI, Scherer RW, Geigle PM și colab. Exercitiile de interventie pe calitatea vietii legate de sanatate pentru supravietuitorii de cancer . Cochrane Database Syst Rev 2012; 8 : CD007566. PubMed ]
69. Mishra SI, Scherer RW, Snyder C, și colab. Exercitarea intervențiilor privind calitatea vieții legate de sănătate pentru persoanele cu cancer în timpul tratamentului activ . Cochrane Database Syst Rev 2012; 8 : CD008465. PubMed ]
70. Puetz TW, MP Herring. Efectele diferențiate ale exercițiilor asupra oboselii legate de cancer în timpul și după tratament: o meta-analiză . Am J Prev Med 2012; 43 : e1-e24. PubMed ]
71. Stene GB, Helbostad JL, Balstad TR, și colab. Efectul exercițiului fizic asupra masei musculare și a rezistenței la pacienții cu cancer în timpul tratamentului – o revizuire sistematică . Crit Rev Oncol Hematol2013; 88 : 573-593. PubMed ]
72. Grande AJ, Silva V, Riera R și colab. Exercitarea cașexiei la adulți . Cochrane Database Syst Rev 2014; 11 : CD010804. PubMed ]
73. Sasso JP, Eves ND, Christensen JF și colab. Un cadru pentru baza de prescriptie medicala in exercitiu-oncologie de cercetare . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2015; 6 : 115-124. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
74. Molfino A, Formiconi A, Rossi Fanelli F, și colab. Canceria cailor: spre intervenții terapeutice integrateExpert Opin Biol Ther 2014; 14 : 1379-1381. PubMed ]
75. Ruiz Garcia V, López-Briz E, Carbonell Sanchis R și colab. Acetat de megestrol pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie . Cochrane Database Syst Rev 2013; 3 : CD004310. PubMed ]
76. Argilés JM, Anguera A, Stemmler B. O nouă perspectivă asupra unui medicament vechi pentru tratamentul cazexiei de cancer: acetat de megestrol . Clin Nutr 2013; 32 : 319-324. PubMed ]
77. Strasser F, Luftner D, Possinger K, și colab. Compararea extractului de canabis administrate oral și a delta-9-tetrahidrocanabinolului la tratarea pacienților cu sindrom de anorexie-cazhexie asociată cancerului: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, din studiul Cannabis-In-Cachexia -Grup . J Clin Oncol 2006; 24 : 3394-3400. PubMed ]
78. Brisbois TD, de Kock IH, Watanabe SM, și colab. Delta-9-tetrahidrocanabinolul poate ameliora percepția chemosenzorială modificată la pacienții cu cancer: rezultatele unui studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . Ann Oncol 2011; 22 : 2086-2093. PubMed ]
79. Solheim TS, Fearon KC, Blum D, și colab. Tratamentul antiinflamator nesteroidian în cazexia de cancer: o revizuire sistematică a literaturii . Acta Oncol 2013; 52 : 6-17. PubMed ]
80. Kaasa S, Solheim T, Laird BJA și colab. Un studiu randomizat, deschis, al unei intervenții multimodale (exercițiu, nutriție și medicamente antiinflamatorii), plus o îngrijire standard față de îngrijirea standard în monoterapie pentru prevenirea / atenuarea cașexiei la pacienții cu cancer avansat supuși chimioterapiei . J Clin Oncol 2015; 33 ( Suppl. ): Abstract 9628.
81. Yennurajalingam S, Frisbee-Hume S, Palmer JL, și colab. Reducerea oboselii legate de cancer cu dexametazonă: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, la pacienții cu cancer avansat . J Clin Oncol 2013; 31 : 3076-3082. PubMed ]
82. Paulsen O, Klepstad P, Rosland JH, et al. Eficacitatea metilprednisolonei privind durerea, oboseala și pierderea apetitului la pacienții cu cancer avansat care utilizează opiacee: un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb . J Clin Oncol 2014; 32 : 3221-3228. PubMed ]
83. Fardet L, Flahault A, Kettaneh A, și colab. Evenimente adverse clinice induse de corticosteroizi: frecvența, factorii de risc și opinia pacientului . Br J Dermatol 2007; 157 : 142-148. PubMed ]
84. Hasselgren PO, Alamdari N, Aversa Z, și colab. Corticosteroizii și pierderea musculară: rolul factorilor de transcripție, cofactorii nucleari și hiperacetilarea . Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010; 13 : 423-428.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
85. Reid J, Mills M, Cantwell M, și colab. Thalidomidă pentru administrarea cașexiei de cancer . Cochrane Database Syst Rev 2012; 4 : CD008664. PubMed ]
86. Davis M, Lasheen W, Walsh D, și colab. Un studiu de fază II de titrare a dozei de talidomidă pentru anorexie asociată cancerului . J Pain Symptom Manage 2012; 43 : 78-86. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
87. Yennurajalingam S, Willey JS, Palmer JL, și colab. Rolul talidomidei și placebo pentru tratamentul simptomelor de anorexie-cașexie legate de cancer: rezultate ale unui studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo . J Palliat Med 2012; 15 : 1059-1064. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
88. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Pierderea mușchilor în boală: mecanisme moleculare și terapii promițătoare . Nat Rev Drug Discov 2015; 14 : 58-74. PubMed ]
89. Ma JD, Heavey SF, Revta C, și colab. Cercetări biologice noi pentru tratamentul cazexiei cauzate de cancer . Expert Opin Biol Ther 2014; 14 : 1113-1120. PubMed ]
90. Hong DS, Hui D, Bruera E și colab. MABp1, un anticorp uman adevărat, de primă clasă, care vizează interleukina-1α în cazurile de cancer refractar: ​​un studiu deschis, de fază 1 de escaladare a dozei și expansiune . Lancet Oncol 2014; 15 : 656-666. PubMed ]
91. Costelli P, Muscaritoli M, Bonetto A, și colab. Semnalarea musatocinei musculare este îmbunătățită în cazexia cancerului experimental . Eur J Clin Invest 2008; 38 : 531-538. PubMed ]
92. Aversa Z, Bonetto A, Penna F, și colab. Modificări ale semnalizării miostatinei la pacienții cu cancer fără pierdere în greutate . Ann Surg Oncol 2012; 19 : 1350-1356. PubMed ]
93. Zhou X, Wang JL, Lu J și colab. Inversarea canhexiei și a pierderii musculare de către antagoniștii ActRIIB duce la supraviețuirea prelungită . Cell 2010; 142 : 531-543. PubMed ]
94. Benny Klimek, ME, Aydogdu T, Link MJ, și colab. Inhibarea acută a proteinelor familiei myostatin păstrează mușchii scheletici în modelele de șoareci de cancer de cașexie . Biochem Biophys Res Commun2010; 391 : 1548-1554. PubMed ]
95. Jatoi A, Alberts SR, Foster N, și colab. Este bortezomibul, un inhibitor proteazom, eficient în tratarea cancerului asociat cu pierderea în greutate? Rezultatele preliminare ale Grupului de tratament central pentru cancerul de Nord . Suport Care Cancer 2005; 13 : 381-386. PubMed ]
96. Chacon-Cabrera A, Fermoselle C, Urtreger AJ, și colab. Strategii farmacologice în cazexia indusă de cancer pulmonar: efecte asupra proteolizei musculare, autofagiei, structurii și slăbiciunii . J Cell Physiol2014; 229 : 1660-1672. PubMed ]
97. Penna F, Bonetto A, Aversa Z, și colab. Efectul inhibitorului proteazom specific bortezomib asupra pierderii musculare legate de cancer . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2016; 7 : 345-354.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
98. Zhang L, Tang H, Kou Y și colab. Inhibarea mediată de MG132 a căii ubiquitin-proteazom ameliorează cașexia cancerului . J Cancer Res Clin Oncol 2013; 139 : 1105-1115. PubMed ]
99. Op den Kamp CM, Langen RC, Minnaard R și colab. Pre-cașexia la pacienții cu stadiul I-III non-cancer pulmonar cu celule mici: inflamație sistemică și insuficiență funcțională fără activarea sistemului proteazomului ubiquitin al mușchilor scheletici . Cancer pulmonar 2012; 76 : 112-117. PubMed ]
100. Bossola M, Muscaritoli M, Costelli P, și colab. Creșterea nivelelor de mRNA ubiquitin musculare la pacienții cu cancer gastric . Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001; 280 : R1518-R1523.PubMed ]
101. Bossola M, Muscaritoli M, Costelli P, și colab. Creșterea activității proteazomului muscular se corelează cu severitatea bolii la pacienții cu cancer gastric . Ann Surg 2003; 237 : 384-389.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
102. Khal J, Hine AV, Fearon KC, și colab. Creșterea expresiei subunităților de proteazom în mușchii scheletici ai pacienților cu cancer cu pierdere în greutate . Int J Biochem Cell Biol 2005; 37 : 2196-2206.PubMed ]
103. Busquets S, Figueras MT, Fuster G, și colab. Efectele anticachetice ale formoterolului: un medicament pentru tratamentul potențial al pierderii musculare . Cancer Res 2004; 64 : 6725-6731. PubMed ]
104. Busquets S, Toledo M, Sirisi S, și colab. Formoterolul și pierderea mușchilor de cancer la șobolani: efectele asupra forței musculare și a activității fizice totale . Exp Ther Med 2011; 2 : 731-735.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
105. Toledo M, Busquets S, Penna F, și colab. Inversarea completă a pierderii musculare în cazexia cancerului experimental: efectele aditive ale inhibiției receptorului activ II și ale agonistului β-2 . Int J Cancer 2016; 138 : 2021-2029. PubMed ]
106. Toledo M, Springer J, Busquets S, și colab. Formoterol în tratamentul cașexiei cancerului experimental: efecte asupra funcției cardiace . Cachexia Sarcopenia Muscle 2014; 5 : 315-320.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
107. Greig CA, Johns N, Gray C, și colab. Studiu de fază I / II privind fumaratul de formoterol combinat cu acetat de megestrol la pacienții cu boală cachectică cu malignitate avansată . Suport Care Cancer 2014; 22 : 1269-1275. PubMed ]
108. Esposito A, Criscitiello C, Gelao L, și colab. Mecanismele de sindrom anorexie-cașexie și raționale pentru tratamentul cu agonist selectiv al receptorilor de ghrelină . Cancer Treat Rev 2015; 41 : 793-797.PubMed ]
109. Zhang H, Garcia JM. Anamorelin clorhidrat pentru tratamentul cancerului-anorexie-cașexie în NSCLC . Expert Opin Pharmacother 2015; 16 : 1245-1253. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
110. Molfino A, Formiconi A, Rossi Fanelli F, și colab. Ghrelin: de la descoperire până la tratamentul cu cașexie împotriva cancerului . Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014; 17 : 471-476.