Rezultatele căutări pentru: pulmonar

Antrodia cinnamomea si cancer pulmonar celule mici

Introducere : Antrodia cinnamomea (AC) este o ciupercă medicinală extrem de rară originară din regiunile împădurite din Taiwan. Posedă numeroase activități biologice, în special efecte anti-tumorale prezentate în diferite celule canceroase in vitro și modele animale in vivo. Cu toate acestea, există puține rapoarte clinice despre AC ca tratament pentru pacienții cu cancer. Acest raport încearcă să demonstreze efectul terapeutic al AC cultivat în vase (DAC) asupra unui pacient cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) administrat oral pentru o perioadă lungă de timp. Un bărbat de 88 de ani, cu antecedente de diabet zaharat și hipertensiune arterială, a vizitat ambulatoriul cu simptome de dispnee și tuse timp de două săptămâni. După un diagnostic de SCLC, pacientul a refuzat atât chimioterapia, cât și radioterapia din cauza efectelor secundare și a acceptat doar îngrijiri de susținere fără terapie suplimentară.

Diagnostic : SCLC în stadiu limitat (T4N2M1a, stadiul IV) după radiografie toracică, biopsie ghidată de tomografie computerizată și diagnostic patologic. Pacientului i s-a prescris DAC cu o doză crescândă, de la 5 g/zi până la 10 g/zi DAC, timp de șase luni, fără tratament de radioterapie sau chimioterapie.

Rezultate: DAC a făcut ca tumora să se micșoreze substanțial. În mod surprinzător, pacientul a supraviețuit timp de 32 de luni fără recidivă după șase luni de tratament cu DAC. Examenele de laborator au indicat că starea de sănătate a pacientului s-a îmbunătățit semnificativ, revenind la niveluri aproape normale. În special, a avut o calitate bună a vieții, cu un scor ridicat al indicelui Barthel. Din păcate, acest pacient a murit din cauza șocului septic cauzat de colangită acută.

Concluzie: DAC poate exercita un efect anticancerigen, care poate duce la regresia tumorii. Acest lucru se presupune a fi realizat prin efectele combinate imunomodulatoare, anti-angiogenice, anti-metastatice, anti-proliferative și pro-apoptotice ale DAC mediate prin căi multiple de semnalizare. Propunem ca DAC să poată fi utilizat ca medicament complementar pentru a prelungi speranța de viață și a îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu SCLC.

1. Introducere

Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) este cel mai agresiv dintre toate subtipurile de cancer pulmonar și cuprinde aproximativ 15% din cancerul pulmonar, în timp ce cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) cuprinde aproximativ 85% [ 1 ]. Are un prognostic sumbru și este foarte asociat cu fumatul. Majoritatea pacienților pot răspunde la terapia primară, dar rata de supraviețuire este slabă, iar timpul mediu de supraviețuire este raportat a fi de aproximativ 14-20 de luni în cazurile de boală în stadiu limitat și, respectiv, de 7-10 luni cu boala în stadiu extins [ 2 ] . Rata globală de supraviețuire la 5 ani pentru SCLC în stadii limitate și extinse au fost raportate a fi doar 12-17% și, respectiv, 2% [ 3 ]. În general, SCLC duce la mortalitate în 2-4 luni fără niciun tratament după diagnostic [ 4]. În SCLC în stadiu limitat, se poate administra terapia concomitentă de chimioradiere (CCRT) pentru a trata masa tumorală și ganglionii limfatici. Cu toate acestea, mulți pacienți cu această boală în stadiu avansat aleg să refuze tratamentul din cauza dificultăților cauzate de efectele secundare ale CCRT.

În Australia, se estimează că aproximativ 17% până la 87% dintre pacienții cu cancer au folosit o formă sau alta de terapie complementară în timpul tratamentului lor pentru cancer [ 5 ]. Există numeroase motive și factori care contribuie pentru ca pacienții cu cancer să ia în considerare utilizarea medicinei complementare și alternative (CAM), cum ar fi suferința fizică și emoțională asociată cu diagnosticul, opțiunile limitate de tratament în contextul efectelor adverse debilitante ale tratamentului și lipsa de beneficii substanțiale de supraviețuire în cancerele avansate [ 5 ]. Motivele frecvente pentru o medie de 51% dintre pacienții cu cancer care utilizează CAM au fost îmbunătățirea cancerului și a sănătății generale și reducerea complicațiilor care decurg din cancer sau terapie [ 6 ].

Ciuperca medicinală Antrodia cinnamomea (AC) este un medicament popular chinezesc bine-cunoscut în Taiwan, cunoscut că posedă numeroase activități biologice, în special un efect anti-tumoral în celulele canceroase in vitro și modelele animale in vivo [ 7 , 8 ]. Este considerat un agent fitoterapeutic alternativ eficient sau un adjuvant pentru tratamentul cancerului și a bolilor legate de imunitate, având în vedere diverșii compuși bioactivi ai săi [ 9]]. Un total de 225 de compuși au fost izolați, identificați și elucidați structural, inclusiv macromolecule (acizi nucleici, proteine ​​și polizaharide), molecule mici (benzenoizi, lignani, benzochinone și derivați ai acidului maleic/succinic), terpenoide (lanostan triterpene, ergostan). triterpene, diterpene, monoterpene și steroizi), nucleotide (nucleobaze și nucleozide), acizi grași și esteri ai acizilor grași [ 10 ]. Studiile cumulate in vitro și vivo au evidențiat antidiabetic și antihiperlipidemic [ 11 ], antihipertensiv [ 12 ], antiinflamator [ 13 ], antioxidant [ 14 ], antimicrobian [ 15 ], preventiv pentru boli cardiovasculare [ 16]], efecte imunomodulatoare [ 17 ], hepatoprotectoare [ 18 ] și neuroprotectoare [ 19 ]. Efectele anticanceroase ale AC pot implica efectele sinergice ale unui amestec de compuși bioactivi în care fiecare compus este responsabil pentru propriile mecanisme moleculare specifice, inclusiv promovarea apoptozei, oprirea ciclului celular, anti-migrarea, anti-angiogeneza și antiinflamație [ 10 ]. În plus, AC acționează indirect împotriva tumorilor prin îmbunătățirea sistemului imunitar prin promovarea unei stări dominante Th1 și a activităților celulelor ucigașe naturale prin componenta sa unică de polizaharidă [ 20].]. Pe de altă parte, extractele etanolice din pulbere de miceliu AC (EEAC) au exercitat efecte anti-angiogenice prin suprimarea fosforilării receptorului 2 al factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2) și expresia kinazelor pro-angiogenice în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane tratate cu VEGF. (HUVECs), în plus față de reducerea expresiei Janus kinazei 2 (JAK2) și fosforilarea traductorului de semnal și activator al transcripției 3 (STAT3) [ 21 ].

Există foarte puține referințe la cercetările clinice privind utilizarea AC pentru pacienții cu cancer. Anterior, un studiu uman dublu-orb (Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT01,287,286) publicat în 2016 a evaluat efectele clinice AC în combinație cu chimioterapie [ 22 ]. În acest studiu, pacienții eligibili cu adenocarcinoame în stadiul III-IV (cancer de plămân, sân, stomac, ficat sau colorectal), au fost programați să primească chimioterapie pe bază de platină și, ulterior, au fost repartizați aleatoriu fie în grupul AC, fie în grupul placebo. Singura diferență semnificativă găsită a fost în numărul de trombocite al pacienților, care a fost mai scăzut în grupul AC și calitatea somnului, care a fost, de asemenea, îmbunătățită semnificativ [ 22].]. Cu toate acestea, rezultatele nu au arătat o diferență semnificativă în rata medie de supraviețuire la 6 luni. Cu toate acestea, acest studiu ar fi putut fi prematur deoarece tratamentul a durat doar 30 de zile.

În acest raport, demonstrăm efectul anti-tumoral, împreună cu rezultatele de îmbunătățire a sănătății, al unui pacient care a administrat numai AC cultivat în vase (DAC) timp de 6 luni, ceea ce i-a prelungit timpul de supraviețuire la 32 de luni, comparativ cu media de 2– 4 luni în cazuri similare fără tratament DAC [ 4 ].Mergi la:

2. Raport de caz

2.1. Raport de caz

Pacientul și-a dat consimțământul informat pentru includere înainte de a participa la studiu. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de Comitetul de etică în cercetare al Spitalului Hualien Tzu Chi, Fundația medicală budistă Tzu Chi (cod de aprobare a raportului de caz: CR108-05, Formular nr. E6C0021106-03). Pacientul ales a fost un bărbat de 88 de ani cu SCLC. Toate datele de examinare au fost colectate și analizate, inclusiv radiografie toracică, tomografie computerizată (CT) și teste hematologice. Starea de bine a pacientului a fost monitorizată pe tot parcursul studiului prin interviuri regulate.

În decembrie 2015, un bărbat de 88 de ani cu antecedente de diabet zaharat și hipertensiune arterială a vizitat ambulatoriul de la Spitalul Jen-Ai – Filiala Dali (Taichung, Taiwan) cu simptome de dispnee și tuse timp de 2 săptămâni. De asemenea, a slăbit 2 kg în ultimele trei săptămâni. El a negat febră sau frisoane, dureri în piept, hemoptizie, greață sau vărsături, dureri abdominale, diaree sau disurie. Examenul fizic a arătat crestături bazilare prin auscultare toracică. Datele de laborator nu au arătat nicio leucocitoză (globule albe, număr de leucocite 7520/uL). WBC segmentat a fost de 72,6%. O radiografie toracică a evidențiat o masă tumorală în câmpul pulmonar inferior drept. O biopsie ghidată de CT a fost aranjată pentru examinare patologică ulterioară (figura 1A). Examenul patologic a arătat carcinom infiltrant cu un raport nuclear-citoplasmatic ridicat, formare nucleară și activitate mitotică crescută ( Tabelul S1 ). Imunohistochimia a evidențiat factorul de transcripție tiroidian 1 (TTF-1) (+), CD56 (+), cromogranina A (-), enolaza specifică neuronului (NSE) (-) și sinaptofizina (slab +). În plus, CT toracic a arătat o tumoare uriașă (17,26 × 9,78 cm în cea mai mare dimensiune) în câmpul pulmonar inferior drept, limfadenopatie mediastinală și revărsat pleural pe partea dreaptă (figura 1A). Nivelul antigenului carcinoembrionar (CEA) a fost de 18,4 ng/mL (valori de referință: bărbați <3,4 ng/mL, fumat <6,2 ng/mL). Specimenele de biopsie au fost diagnosticate histologic ca SCLC în decembrie 2015. După cum a concluzionat într-o reuniune multidisciplinară a Comitetului pentru Cancer, stadializarea clinică a fost stadiul IV (cT4N2M1a, stadiu limitat). Cu toate acestea, pacientul a refuzat atât chimioterapia, cât și radioterapia din cauza potențialelor efecte secundare asociate și a acceptat doar îngrijiri de susținere fără alte terapii oncologice. Cronologia medicală este conturată înFigura 2

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g001.jpg

figura 1

Antrodia cinnamomea (DAC) cultivată în vase micșorează tumora la un pacient cu cancer cu administrare timp de numai 6 luni. Imaginea CT a pacientului ( a ) din decembrie 2015 a evidențiat o tumoare uriașă (17,26 × 9,78 cm în dimensiunea cea mai mare) în plămânul inferior drept și ( b ) în iulie 2017 a arătat că masa tumorală s-a redus remarcabil în dimensiune (8,89 × 3,90 cm). în cea mai mare dimensiune).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g002.jpg

Figura 2

Cronologia intervențiilor și a rezultatelor. Casetele verzi din stânga descriu prezentările clinice și diagnosticul clinic, în timp ce casetele roșii din partea dreaptă dezvăluie intervențiile și rezultatele.

Ulterior, pacientul a acceptat să ia DAC (de la 5 g/zi până la 10 g/zi) dizolvat în apă o dată pe zi, pentru un total de 6 luni, din februarie până în iulie 2016. Dieta pacientului, medicamentul și viața de zi cu zi au fost ingrijite de sotia pacientului in perioada tratamentului DAC. În această perioadă, simptomele sale de durere în piept și spate, dificultăți de respirație și tuse productivă s-au îmbunătățit treptat. Prin urmare, a trăit o calitate decentă a vieții, așa cum indică scorul ridicat al indicelui Barthel (100/100). În iulie 2017, scanarea CT toracică de urmărire a arătat că masa tumorală s-a redus semnificativ în dimensiune (8,89 × 3,90 cm în cea mai mare dimensiune) (figura 1b). După perioada de tratament cu DAC, pacientul nu a prezentat niciun simptom de cancer pulmonar în stadiu terminal, cum ar fi dificultăți de respirație, dureri în piept, tuse, hemoptizie sau oboseală.

După ce a luat DAC, nivelurile crescute ale zahărului a jeun și ale hemoglobinei glicate au revenit la valorile normale (Figura 3a), tensiunea arterială diastolică (DBP) a crescut (Figura 3a), nivelurile de alanin transaminaze (ALT) și aspartat aminotransferaze (AST) au fost reduse, proteina C reactivă (CRP) a scăzut în intervalul normal (Figura 3b), creatinina serică a scăzut, ratele estimate de filtrare glomerulară (eGFR) au revenit la valorile normale (Figura 3c), numărul de neutrofile segmentate a scăzut înapoi la nivelul inițial și numărul scăzut de limfocite a revenit la nivelul normal (Figura 3d).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g003.jpg

Figura 3

Constatările examinărilor biochimice și testului hematologic al pacientului cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) în timpul perioadei de tratament cu DAC. ( a ) HbA1c crescut a revenit la intervalul normal. Nivelurile ridicate ale zahărului de post au scăzut, de asemenea, până la nivelul normal. ( b ) Nivelurile ALT și AST au fost îmbunătățite. Nivelurile CRP au revenit la intervalul normal. ( c ) Nivelurile de creatinine serice au scăzut. eGFR scăzut a crescut la intervalul normal. ( d) Seg a revenit la nivelul de bază. Numărul scăzut de Lym a revenit la nivelul normal. Numărările Mono, Eos și Baso au rămas staționare. GAC = glucose ante cibum (inainte de mese); HbA1c = hemoglobina glicata; BW = greutatea corporală; PAS = tensiunea arterială sistolică; DBP = tensiunea arterială diastolică; ALT = alanin transaminaza; AST = aspartat aminotransferaza; CRP = proteină C-reactivă; eGFR = ratele de filtrare glomerulară estimate; Seg = numărul de neutrofile segmentat; Lym = limfocit; Mon = monocit; Eos = eozinofil; Baso = bazofil.

În iulie 2016, pacientul a avut un episod major de depresie la moartea soției sale din cauza unui atac de cord și a încetat în mod neașteptat să mai folosească DAC. Doi ani mai târziu (în august 2018), acest pacient a murit din cauza șocului septic cauzat de colangită acută, care nu a fost asociată cu SCLC în stadiu limitat.

2.2. Prepararea extractului de metanol

Corpuri fructifere de AC (sinonime: Antrodia camphorata; Taiwanofungus camphoratus; Ganoderma comphoratus; Ganoderma camphoratum ) au fost colectate din Yuli, județul Hualien, Taiwan, în mai 2012. Specia a fost identificată de profesorul asociat Guan-Jhong Huang la Departamentul de Farmaceutică Chineză. Științe și resurse de medicină chineză, China Medical University, Taichung, Taiwan. Un exemplar de voucher a fost depus la Departamentul de Științe Vieții și Institutul de Biotehnologie, Universitatea Națională Dong Hwa. AC a fost cultivat pe mediu de agar artificial într-o cutie Petri. Pulberea brută DAC a fost furnizată de Longs Biotech Co., Ltd. (Hualien, Taiwan). Extractul cu metanol (MeOH) din pulberea brută DAC a fost preparat urmând procedura modificată nepublicată [ 23 ] de către Antrodia cinnamomea Association of Taiwan Treasure (o asociație independentă din Taipei, Taiwan).

2.3. Profilele cromatografului lichid de înaltă performanță (HPLC) ale extractelor metanolice din DAC

Profilarea metaboliților și cuantificarea unui extract metanolic de DAC a fost efectuată în urma procedurii modificate nepublicate [ 23 ] de către Asociația A. cinnamomea din Taiwan Treasure. Pe scurt, cuantificarea conținutului fiecărui compus indice în DAC a fost efectuată prin analiza HPLC. Suprafețele de vârf ale compușilor index din cromatograma extractului metanolic de DAC (cu o concentrație de încărcare cunoscută, de exemplu, 100 ppm) au fost apoi definite, iar cantitățile au fost calculate pe baza cantității calibrate din standardul intern (toluen sau dexametazonă, 5 ppm) curbe de calibrare.

Profilele HPLC ale extractului metanolic din AC cultivat în stare lemnoasă (corpi fructiferi) (Figura 4a), DAC (corpi fructiferi) (Figura 4b) și DAC (corpi fructiferi și micelii) (Figura 4c) au fost evaluate și furnizate de A. cinnamomea Association of Taiwan Treasure. Extractul metanolic din DAC (corpi fructiferi) a arătat un profil de triterpenoizi similar cu AC cultivat în stare lemnoasă, care conținea aceiași șapte compuși indici. DAC (corpi fructiferi și micelii) are, de asemenea, un profil de triterpenoizi similar cu AC cultivat în stare lemnoasă, dar un raport mai mare de acid dehidrosulfurenic (DSA) și acid dehidroeburicoic (DEA) în comparație cu DAC (corpi fructiferi). Cei șapte compuși indici caracterizați în corpurile fructifere sălbatice AC [ 23 ] și limitele lor de detectare sunt prezentate întabelul 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g004.jpg

Figura 4

Profilele cromatografului lichid de înaltă performanță (HPLC) ale unui extract metanolic de Antrodia cinnamomea (AC) cultivată . ( a ) AC cultivat în stare lemnoasă (corpi fructiferi); ( b ) DAC (corpi fructiferi); ( c ) DAC (corpi fructiferi și micelii). K = (R, S)-antcină K; C = (R, S)-antcină C; H = (R, S)-antcin H; B = (R, S)-antcin B; A = (R, S)-antcin A; DSA = acid dehidrosulfurenic; DEA = acid dehidroeburicoic; AC = Antrodia cinnamomea ; Tol. = toluen (standard intern); Dex. = dexametazonă (standard intern).

tabelul 1

Cei șapte compuși indici caracterizați în corpurile fructifere AC sălbatice și limitele lor de detectare.

Compuși indexațiLimita de detectare (mg/g)
Triterpenoide de tip ergostan(R,S)-antcin K0,002
(R,S)-antcină C0,002
(R,S)-antcin H0,004
(R,S)-antcin B0,002
(R,S)-antcin A0,007
Triterpenoide de tip lanostanDSA0,003
Divizia Narcotice0,002

Mergi la:

3. Discuție

3.1. Cazul pacientului

În general, stadiul IV SCLC duce la mortalitate în decurs de 2-4 luni de la diagnosticare fără tratament din cauza malignității sale agresive. În cazul raportat aici, un pacient cu SCLC care a primit doar DAC timp de șase luni a reușit să supraviețuiască timp de 32 de luni după diagnosticul clinic. În plus, în timpul perioadei de tratament cu DAC, durerile în piept și spate, dificultăți de respirație și tuse persistentă s-au îmbunătățit treptat. În plus, o creștere a greutății corporale de la 60,8 la 69,0 kg după tratamentul DAC poate sugera că pacientul și-a recăpătat condiția fizică normală (Figura 3A).

Tumora SCLC a pacientului a fost redusă în dimensiune după șase luni de tratament cu DAC. DAC ar putea inhiba proliferarea celulelor SCLC și ar putea promova apoptoza celulară datorită antrocinei, un compus activ din corpurile fructifere AC, care crește nivelul de caspază-3 scindată și raportul Bax/Bcl2 și reglează în jos calea de semnalizare JAK/STAT prin creșterea microARN. expresia let-7c [ 7 ]. În plus, glucanul sulfatat din micelia AC (SGA) ar putea suprima, de asemenea, viabilitatea și migrarea celulelor tumorale SCLC printr-un efect inhibitor asupra axei TGF-β/FAK/AKT [ 24 ]. Majoritatea pacienților cu SCLC recidivă în decurs de un an după tratament [ 3]. În acest caz, pacientul a supraviețuit fără recidivă timp de peste doi ani după șase luni de tratament cu DAC. Dacă orice activitate tumorală rămâne după tratamentul cu DAC, un pacient cu SCLC va recidivă în decurs de un an din cauza dublării rapide și a metastazelor larg răspândite ale SCLC. Mai mult, SGA a potențat și citotoxicitatea indusă de cisplatină în celulele canceroase pulmonare [ 24 ]. Acest lucru implică faptul că DAC poate acționa și ca adjuvant pentru pacienții cu SCLC supuși chimioterapiei cu cisplatină.

Pacientul cu antecedente de diabet zaharat (tip II) a reluat valorile normale ale zahărului din sânge și ale hemoglobinei glicate de la 140 la 94 mg/dl și, respectiv, de la 7,2% la 6,2%, de la prima diagnosticare a SCLC până la terminarea tratamentului cu DAC. În comparație cu ultimii doi ani fără tratament cu DAC, glicemia și nivelul hemoglobinei glicate ale pacientului au variat între 127 și 107 mg/dL și, respectiv, între 7,6% și 6,6% ( Tabelul S2 ). Având în vedere că aportul alimentar al pacientului nu s-a modificat în acea perioadă, îmbunătățirea poate fi atribuită cel mai probabil efectului antidiabetic al AC datorită mai multor compuși antidiabetici ai săi, cum ar fi DEA, antcin K, acid eburicoic, DSA și antcin B. [ 11 , 25 , 26 , 27].

În ceea ce privește îmbunătățirea funcției hepato-renale la pacienții cu SCLC, s-a raportat că micelia AC scade stresul oxidativ asociat cu reducerea expresiei caspazei clivate -3, -8 și -9 și a nivelurilor fosfor-protein kinazei B ( Akt) și factorul fosfor-nuclear-kB (NF-kB) în ficat [ 28 ]. Antcin B și antcin K, compușii din corpurile fructifere AC, pot exercita un efect de scădere dependent de doză asupra nivelurilor serice de ALT și AST și pot scădea incidența necrozei hepatice printr-un mecanism antiinflamator asociat cu reglarea în jos a IL- 1β, TNF-α, iNOS, COX-2 și NF-kB în țesuturile hepatice [ 29]. Antcin H din corpurile fructifere AC poate proteja împotriva leziunilor hepatice prin întreruperea legării p-JNK de Sab, un receptor și substrat al p-JNK din membrană exterioară, care interferează cu activarea auto-susținută dependentă de speciile reactive de oxigen (ROS). cascada protein kinazelor activate de mitogen (MAPK) [ 30 ]. S-a descoperit că antrochinonolul, o componentă din micelia AC, ameliorează hipertensiunea arterială și îmbunătățește funcția renală prin reducerea stresului oxidativ și a inflamației. A scăzut concentrațiile de citokine proinflamatorii în rinichi prin modularea căii NF-κB [ 31 ].

În timpul perioadei de tratament cu DAC, tensiunea arterială diastolică (DBP) și sistolică (TAS) au crescut de la 52 la 64 mmHg și, respectiv, de la 102 la 106 mmHg. Mai mult, după perioada de tratament cu DAC, DBP a revenit de la 64 la 59 mmHg. Cu toate acestea, TAS a crescut de la 106 la 112 mmHg (Figura 3A). Diferențele dintre presiunea sistolică și diastolică în timpul perioadei de tratament cu DAC au fost scăzute în contrast cu diferențele dintre presiunea sistolica și diastolică în perioada fără tratament cu DAC. Acest lucru poate sugera o creștere a elasticității peretelui arterial în timpul perioadei de tratament cu DAC, deși creșterea DBP poate fi un potențial efect secundar al DAC.

În 2016, un studiu clinic care evaluează efectele terapeutice ale AC la pacienții cu cancer avansat care au primit chimioterapie standard a concluzionat că numărul de trombocite a fost semnificativ mai mic în grupul AC decât în ​​grupul placebo după 30 de zile de tratament. Cu toate acestea, nu am observat nicio dovadă că DAC interferează cu procesele de producție de trombocite, deoarece numărul de trombocite al pacientului nu a arătat o schimbare evidentă după șase luni de tratament cu DAC ( Figura S1e ).

3.2. Ce factori influențează eficacitatea utilizării AC?

În 2016, un studiu clinic a arătat că AC nu a afectat progresia dimensiunilor tumorii în cancerul gastric, pulmonar, hepatic, de sân și colorectal atunci când a fost combinat cu chimioterapie, după o perioadă scurtă de tratament care a durat doar 30 de zile [ 22].]. Ei au postulat că necesitatea unui tratament pe termen lung poate arăta eficacitatea AC. În acest studiu, pacientul nostru a primit tratament cu AC pentru o perioadă mai lungă, fără efectele secundare ale chimioterapiei. În schimb, am demonstrat efectul anti-tumoral după o perioadă lungă de timp folosind DAC (șase luni). În special, pacientul cu antecedente de diabet zaharat (tip II) și hipertensiune arterială și-a reluat un nivel normal de zahăr din sânge, funcțiile renale și numărul de neutrofile și limfocite, precum și funcțiile hepatice în intervalul normal. Extractul apos de miceliu AC utilizat în studiul uman a fost compus în principal din 2100 mg polizaharide, 172 mg triterpenoide și 2687,5 mg acid y-aminobutiric. În plus, participanților la studiul clinic de o durată mult mai scurtă li sa administrat un extract apos în formulări orale de 20 ml de două ori pe zi timp de 30 de zile. În contrast,pacientului nostru i sa administrat doar 10 g de DAC o dată pe zi timp de șase luni. Pulberea brută de DAC constă din polizaharide, benzenoide și compuși indici care reprezintă mai multe activități biologice, cum ar fi imunomodularea, activitatea anticancer, activitatea antiinflamatoare, activitatea anti-diabet, hepato-protecția și protecția renală. Cu toate acestea, după încetarea utilizării DAC, condițiile menținute ale biochimiei serice ale pacientului au recidivat treptat, după trei luni până la un an (după încetarea utilizării DAC, condițiile menținute ale biochimiei serului pacientului au recidivat treptat, după trei luni până la un an (după încetarea utilizării DAC, condițiile menținute ale biochimiei serului pacientului au recidivat treptat, după trei luni până la un an (Figura S1a–d ). În ciuda acestui fapt, DAC a exercitat aparent un efect anti-tumoral asupra pacientului cu SCLC în timpul terapiei pe termen lung. Un aport pe termen lung de DAC pare benefic, în special la pacienții cu SCLC. Emitem ipoteza că efectul de inhibare a tumorii al DAC, împreună cu beneficiile pentru sănătate susținute de citirile hematologice și biochimice, contribuie la îmbunătățirea supraviețuirii fără progresie. În plus, siguranța DAC este, de asemenea, atestată de îmbunătățirea funcției hepatice și renale ale pacientului.

3.3. Profilele HPLC ale unui extract metanolic de DAC

În Taiwan, AC este o ciupercă extrem de rară care apare în mod natural și este considerată cel mai scump medicament pe bază de plante din cauza cererii mari pentru acesta. În prezent, AC poate fi cultivat prin mai multe metode, inclusiv cultivarea în stare de lemn, cultivarea în vase Petri, fermentația în stare solidă și fermentația scufundată. Condițiile de cultură, cum ar fi metodele de cultivare, temperatura, pH-ul și timpul, pot afecta în mod semnificativ compoziția și conținutul componentelor bioactive, care, din neatenție, afectează impactul terapeutic al produsului de cultură. Cultivarea lemnului este metoda cea mai apropiată de starea de creștere a ciupercilor AC sălbatice. Triterpenoizii sunt abundenți și sunt considerați componentele active majore ale organismelor fructifere AC responsabile pentru numeroase efecte farmacologice și terapeutice [ 32].]. Rezultatele noastre au arătat că DAC conține un profil compus indice foarte similar cu cel al corpurilor fructifere AC cultivate în stare lemnoasă. Rezultatele noastre au arătat că DAC ar putea fi considerat un mod de propagare fiabil pentru satisfacerea cererii tot mai mari de ciuperci AC sălbatice.Mergi la:

4. Concluzii

La acest pacient cu SCLC, tratamentul unic a redus semnificativ dimensiunea tumorii prin utilizarea DAC până la 10 g/zi timp de șase luni. Efectele DAC par să prelungească supraviețuirea fără recidivă și să îmbunătățească calitatea vieții prin funcțiile sale antidiabetice, hepatoprotectoare și reno-protectoare. Deși, în acest caz, nu am putut demonstra efectele sale imunomodulatoare, anti-angiogenice, anti-metastatice, anti-proliferative și pro-apoptotice, ca în literatura de specialitate, îmbunătățirile dramatice ale pacientului ar putea fi atribuite acestor mecanisme. Mai presus de toate, am arătat că DAC poate fi utilizat ca un medicament complementar cu mecanisme multiple pentru a reduce dimensiunea tumorii și a îmbunătăți supraviețuirea fără progresie la un pacient cu SCLC. Un singur caz, desigur, nu este suficient pentru a stabili o concluzie certă.Sunt necesare mai multe studii clinice pentru a confirma efectele DAC asupra cancerului pulmonar. Din câte cunoștințele noastre, acesta este primul raport de caz care arată efectul terapeutic al DAC la un pacient cu SCLC.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui Ming-Feng Li, director de imagistică abdominală, Departamentul de imagistică medicală, Spitalul general budist Tzu-Chi, Hualien, Taiwan, pentru comentariile cu privire la RMN și CT. Autorii îi mulțumesc lui Shui-Tein Chen, președinte al Antrodia cinnamomeaAsociația Taiwan Treasure, pentru furnizarea cu amabilitate a profilelor HPLC ale AC cultivat în starea lemnului și analiză cantitativă. Îi mulțumim, de asemenea, lui Tzung-Fu Hsieh, profesor asistent, Departamentul de biologie vegetală și microbiană, Plants for Human Health Institute, NC State University, NC Research Campus; Denny Roy, Senior Fellow și Supervizor al Programului de Burse POSCO, Programul de Cercetare; și Steven Michael Taub, Consultant de cercetare, FBM UNIL, Lausanne, Elveția, pentru asistență în revizuirea acestui manuscris. Apreciem profund Jacky Chia, fiul pacientului cu cancer pulmonar cu celule mici (o rudă a primului autor), pentru că a furnizat fișele și datele medicale.Mergi la:

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/1010-660X/55/10/640/s1 : Figura S1: Constatările examinărilor biochimice și testului hematologic al pacientului cu SCLC pe parcursul a 32 de luni de supraviețuire. Tabelul S1: Examenul patologic al SCLC. Tabelul S2: Nivelurile glicemiei și hemoglobinei glicate ale pacientului în ultimii doi ani fără tratament cu DAC.Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (1,3 M, zip)Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, C.-TH și C.-FW; metodologie, HL și C.-TH; investigatie, HL si C.-TH; curatarea datelor, HL; scris — pregătire originală a proiectului, HL; scriere—revizuire și editare, C.-TH și C.-FW; supraveghere, C.-FWMergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii declară că nu există conflicte de interese.Mergi la:

Referințe

1. Basumallik N., Agarwal M. StatPearl. Editura StatPearls; Treasure Island, FL, SUA: 2019. Cancer, Lung Small Cell (Oat Cell) [ Google Scholar ]2. El Maalouf G., Rodier JM, Faivre S., Raymond E. Ne-am putea aștepta să îmbunătățim supraviețuirea în cancerul pulmonar cu celule mici? Cancer de plamani. 2007; 57 : S30–S34. doi: 10.1016/S0169-5002(07)70425-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Jackman DM, Johnson BE Small-Cell pulmonar cancer. Lancet. 2005; 366 :1385–1396. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67569-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Nishino K., Imamura F., Kumagai T., Uchida J., Akazawa Y., Okuyama T., Tomita Y. Small-Cell pulmonar carcinom with long-Term survival: A case report. Oncol. Lett. 2011; 2 :827–830. doi: 10.3892/ol.2011.355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Jones E., Nissen L., McCarthy A., Steadman K., Windsor C. Exploring the Use of Complementary and Alternative Medicine in Cancer Patients. Integr. Cancer Ther. 2019; 18 doi: 10.1177/1534735419854134. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] Retras6. Keene MR, Heslop IM, Sabesan SS, Glass BD Utilizarea medicinei complementare și alternative în cancer: o revizuire sistematică. Completa. Acolo. Clin. Practică. 2019; 35 :33–47. doi: 10.1016/j.ctcp.2019.01.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Yeh CT, Huang WC, Rao YK, Ye M., Lee WH, Wang LS, Tzeng DT, Wu CH, Shieh YS, Huang CY și colab. O antrocină lactonă sesquiterpenică din Antrodia camphorata modulează negativ semnalizarea JAK2/STAT3 prin microARN let-7c și induce apoptoza în celulele canceroase pulmonare. Carcinogeneza. 2013; 34 :2918–2928. doi: 10.1093/carcin/bgt255. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Chen YC, Liu YC, El-Shazly M., Wu TY, Chang JG, Wu YC Antrodia cinnamomea , o ciupercă medicinală prețuită, induce stoparea creșterii în celulele canceroase de sân, celulele T47D: apar noi mecanisme. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :833. doi: 10.3390/ijms20040833. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Geethangili M., Tzeng YM Revizuirea efectelor farmacologice ale Antrodia camphorata și compușii săi bioactivi. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2011; 2011 :212641. doi: 10.1093/ecam/nep108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Huang CH, Chen YJ, Lin CC Antrodia cinnamomea (A. camphorata, Neu Chang Chih): O ciupercă poliporă excepțională cu potențiale efecte antitumorale și imuno-modulatoare. Curr. Top. Nutraceutical Res. 2012; 10 :61–74. [ Google Scholar ]11. Lin CH, Kuo YH, Shih CC Acid eburicoic, un compus triterpenoid din Antrodia camphorata , prezintă efecte antidiabetice și antihiperlipidemice la miotuburi C2C12 tratate cu palmitat și la șoareci hrăniți cu dietă bogată în grăsimi. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 :2314. doi: 10.3390/ijms18112314. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Liu DZ, Liang YC, Lin SY, Lin YS, Wu WC, Hou WC, Su CH Activități antihipertensive ale unei culturi în stare solidă a Taiwanofungus camphoratus (Chang-chih) la șobolani hipertensivi spontan. Biosci. Biotehnologia. Biochim. 2007; 71 :23–30. doi: 10.1271/bbb.60268. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Yen IC, Shi LS, Chung MC, Ahmetaj-Shala B., Chang TC, Lee SY Antrolone, un nou benzoid derivat din Antrodia cinnamomea , inhibă răspunsul inflamator indus de LPS în celulele macrofage RAW264.7 prin echilibrarea NF- [Formula: Vezi textul] Căile B și Nrf2. A.m. J. Chin. Med. 2018; 46 :1297–1313. doi: 10.1142/S0192415X18500684. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Lee MT, Lin WC, Wang SY, Lin LJ, Yu B., Lee TT Evaluarea efectelor antioxidante și antiinflamatorii potențiale ale pulberii de Antrodia cinnamomea și a mecanismelor moleculare subiacente prin căile dominate de Nrf2 și NF-κB la puii de carne găini. Polt. Sci. 2018; 97 :2419–2434. doi: 10.3382/ps/pey076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Lien HM, Tseng CJ, Huang CL, Lin YT, Chen CC, Lai YY Activitatea antimicrobiană a extractelor de Antrodia camphorata împotriva bacteriilor orale. Plus unu. 2014; 9 :e105286. doi: 10.1371/journal.pone.0105286. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Li YH, Chung HC, Liu SL, Chao TH, Chen JC Un nou efect inhibitor al extractului de Antrodia camphorata asupra migrației celulelor musculare netede vasculare și formării neointimei la șoareci. Int. Heart J. 2009; 50 :207–220. doi: 10.1536/ihj.50.207. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Chen YY, Lo CP, Lin CC, Hsieh YH Efectele Taiwanofungus camhoratus asupra activităților imune nespecifice și specifice la șoareci. Micologie. 2018; 9 :129–135. doi: 10.1080/21501203.2018.1437837. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Chen YR, Chang KT, Tsai MJ, Lee CH, Huang KJ, Cheng H., Ho YP, Chen JC, Yang HH, Weng CF Antrodia cinnamomea au exaltat profund reversiunea celulelor stelate hepatice activate prin alterarea proteinelor celulare. Food Chim. Toxicol. 2014; 69 :150–162. doi: 10.1016/j.fct.2014.04.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Yang PS, Lin PY, Chang CC, Yu MC, Yen TL, Lan CC, Jayakumar T., Yang CH Antrodia camphorata potențează neuroprotecția împotriva ischemiei cerebrale la șobolani prin downregulation of iNOS/HO-1/Bax and Activated Caspase-3 și inhibarea formării radicalilor hidroxil. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2015; 2015 :232789. doi: 10.1155/2015/232789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Liu JJ, Huang TS, Hsu ML, Chen CC, Lin WS, Lu FJ, Chang WH Efectele antitumorale ale polizaharidelor parțial purificate din Antrodia camphorata și mecanismul acțiunii sale. Toxicol. Aplic. Pharmacol. 2004; 201 :186–193. doi: 10.1016/j.taap.2004.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Huang TT, Lan YW, Ko YF, Chen CM, Lai HC, Ojcius DM, Martel J., Young JD, Chong KY Antrodia cinnamomea produce efecte anti-angiogenice prin inhibarea căii de semnalizare VEGFR2. J. Etnofarmacol. 2018; 220 :239–249. doi: 10.1016/j.jep.2018.03.041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Tsai MY, Hung YC, Chen YH, Chen YH, Huang YC, Kao CW, Su YL, Chiu HH, Rau KM Un studiu preliminar randomizat controlat al tratamentului pe termen scurt cu Antrodia cinnamomea combinat cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer avansat. Complement BMC. Altern. Med. 2016; 16 :322. doi: 10.1186/s12906-016-1312-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Chen CY, Chien SC, Tsao NW, Lai CS, Wang YY, Hsiao WW, Chu FH, Kuo YH, Wang SY Profilarea metaboliților și compararea bioactivității în corpurile fructifere Antrodia cinnamomea și Antrodia salmonea . Planta Med. 2016; 82 :244–249. doi: 10.1055/s-0035-1558141. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Lin TY, Tseng AJ, Qiu WL, Chao CH, Lu MK Un glucan sulfatat din Antrodia cinnamomea reduce expresia Slug prin reglarea axei TGFbeta/AKT/GSK3beta în cancerul pulmonar. Glucide. Polim. 2019; 210 :175–184. doi: 10.1016/j.carbpol.2019.01.078. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Kuo YH, Lin CH, Shih CC Proprietăți antidiabetice și antihiperlipidemice ale unui compus triterpenoid, acid dehidroeburicoic, de la Antrodia camphorata in vitro și la șoareci induși de streptozotocină. J. Agric. Food Chim. 2015; 63 :10140–10151. doi: 10.1021/acs.jafc.5b04400. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Kuo YH, Lin CH, Shih CC, Yang CS Antcin K, un compus triterpenoid din Antrodia camphorata , prezintă efecte antidiabetice și antihiperlipidemice prin intermediul transportorului de glucoză 4 și fosforilării protein kinazei activate de AMP în mușchi. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2016; 2016 :4867092. doi: 10.1155/2016/4867092. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Huang HT, Wang SL, Nguyen VB, Kuo YH Izolarea și identificarea compușilor antidiabetici potențiali din Antrodia cinnamomea – O ciupercă taiwaneză comestibilă. Molecule. 2018; 23 :2864. doi: 10.3390/molecules23112864. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Liu Y., Wang J., Li L., Hu W., Qu Y., Ding Y., Meng L., Teng L., Wang D. Hepatoprotective Effects of Antrodia cinnamomea : The Modulation of Oxidative Stress Signaling in un model de șoarece de leziune hepatică acută indusă de alcool. Oxid. Med. Celulă. Longev. 2017; 2017 :7841823. doi: 10.1155/2017/7841823. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Li ZW, Kuang Y., Tang SN, Li K., Huang Y., Qiao X., Yu SW, Tzeng YM, Lo JY, Ye M. Activitățile hepatoprotective ale Antrodia camphorata și compușii săi triterpenoizi împotriva ficatului indus de CCl4 răni la șoareci. J. Etnofarmacol. 2017; 206 :31–39. doi: 10.1016/j.jep.2017.05.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Huo Y., Win S., Than TA, Yin S., Ye M., Hu H., Kaplowitz N. Antcin H protejează împotriva leziunilor hepatice acute prin perturbarea interacțiunii kinazei c-Jun-N-Terminal cu Mitocondriile. Antioxid. Semnal redox. 2017; 26 :207–220. doi: 10.1089/ars.2016.6833. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Chen JR, Ko J., Yeh WJ, Huang WC, Yang HY Efectele renoprotective ale antrochinolonului la șobolani cu hipertensiune indusă de ester metilic N(omega)-nitro-l-arginine. Nutrienți. 2018; 10 :1521. doi: 10.3390/nu10101521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Du YC, Wu TY, Chang FR, Lin WY, Hsu YM, Cheng FT, Lu CY, Yen MH, Tsui YT, Chen HL și colab. Profilul chimic al fracției concentratoare de triterpenoid citotoxic și caracterizarea ingredientelor stereo-izomeri de ergostan din Antrodia camphorata. J. Pharm. Biomed. Anal. 2012; 58 :182–192. doi: 10.1016/j.jpba.2011.09.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC6843373/

Pemetrexed și Itraconazol ca terapie de a doua linie pentru cancerul pulmonar fara celule mici metastatic non-scuamos

Abstract

Scop

Studiile preclinice au sugerat că agentul anti-fungic oral itraconazol inhibă în mod specific proliferarea, migrația și formarea tubului celulelor endoteliale. Itraconazolul are o activitate anti-angiogenică puternică și îmbunătățește eficacitatea chimioterapiei citotoxice în modele multiple de cancer pulmonar cu xenogrefă primară. Pe baza acestor date, am efectuat un studiu clinic exploratoriu care a evaluat eficacitatea itraconazolului cu chimioterapie citotoxică în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat.

Pacienți / metode

Studiul a înscris pacienți cu cancer pulmonar progresiv, non-scuamos, fara celule mici(non microcelular), după o terapie citotoxică anterioară pentru boala metastatică, randomizată 2: 1 până la pemetrexed 500 mg / m 2 IV zi 1 cu sau fără itraconazol 200 mg pe zi pe 21- ciclul zilei. Măsurile de rezultat au inclus procente fără progresie la 3 luni, supraviețuire fără progresie, supraviețuire generală și toxicitate observată.

Rezultate

Un total de 23 de pacienți au fost înrolați; studiul a fost oprit devreme din cauza utilizării crescânde a pemetrexed în prima linie. 67% dintre pacienți au fost fără progresie la 3 luni pe itraconazol plus pemetrexed față de 29% pe brațul de control al pemetrexed singur (p = 0,11). Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 5,5 luni (itraconazol) față de 2,8 luni (martor) (raport de risc (HR) = 0,399, p = 0,089). Supraviețuirea generală a fost mai lungă la pacienții cărora li s-a administrat itraconazol (mediană de 32 luni) față de control (8 luni) (HR = 0,194, p = 0,012). Nu au existat diferențe evidente de toxicitate între brațele studiate.

Concluzie

Itraconazolul este bine tolerat în asociere cu pemetrexed. În concordanță cu datele noastre preclinice, administrarea zilnică de itraconazol este asociată cu tendințe care sugerează îmbunătățirea controlului bolii la pacienții care primesc chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat.

J Thorac Oncol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 1 mai.Publicat în forma finală editată ca:J Thorac Oncol. 2013 mai; 8 (5): 619–623.doi:  10.1097 / JTO.0b013e31828c3950PMCID: PMC3636564NIHMSID: NIHMS454909PMID: 23546045

Studiul Faza 2 Pemetrexed și Itraconazol ca terapie de a doua linie pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastatic non-scuamos

Charles M. Rudin , MD, dr., Julie R. Brahmer , MD, Rosalyn A. Juergens , MD, dr., Christine L. Hann , MD, dr., David S. Ettinger , MD, Rosa Sebree , BS, Ruth Smith , RN , Blake T. Aftab , dr., Peng Huang , dr., Și Jun O. Liu , dr

Informații despre autor 

Informații despre drepturi de autor și licență 

Renunțare

Ultima versiune editată a editorului a acestui articol este disponibilă la J Thorac Oncol

Vedeți alte articole din PMC care citează articolul publicat.

INTRODUCERE

Cancerul pulmonar este principala cauză de deces legat de cancer în Statele Unite, fiind responsabil de mai multe decese decât cancerele de colon, sân și prostată combinate. 1 , 2 Sunt necesare tratamente mai eficiente pentru această boală. Creșterea și progresia tumorii solide depinde de angiogeneza asociată tumorii. 3 Expresia tumorii și nivelurile circulante ale factorilor angiogenici au fost corelate cu creșterea tumorală agresivă, predilecția pentru metastaze și prognosticul într-o gamă largă de tumori solide, inclusiv cancerul pulmonar cu celule mici. 4 – 6Singura terapie anti-angiogenică aprobată în prezent pentru cancerul pulmonar este anticorpul monoclonal bevacizumab, îndreptat împotriva factorului de creștere endotelial vascular (VEGF). Un studiu clinic de fază III de referință, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4599, a randomizat 878 de pacienți cu cancer pulmonar avansat non-scuamos, cu celule mici, la un dublet standard de chimioterapie cu sau fără bevacizumab. 7 Acest studiu a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic atât a supraviețuirii fără progresie, cât și a supraviețuirii globale în favoarea brațului care conține bevacizumab.

În timp ce studiul ECOG 4599 a indicat potențialul terapiei anti-angiogenice pentru a îmbunătăți rezultatul la pacienții cu tumori solide, au existat limitări majore și în aceste date. În primul rând, îmbunătățirile absolute ale supraviețuirii fără progresie și globale au fost modeste (1,7 și respectiv 2 luni). În al doilea rând, au existat toxicități semnificative atribuite bevacizumab, cu 15 decese legate de tratament pe brațul bevacizumab (vs. 2 la control; p = 0,001), inclusiv hemoptize fatale multiple. Ratele de hipertensiune, proteinurie, sângerări, neutropenie, neutropenie febrilă, trombocitopenie, hiponatremie, erupție cutanată și cefalee au fost semnificativ mai mari la bevacizumab (p <0,05 pentru fiecare). În al treilea rând, costul financiar al bevacizumab, dată fiind eficacitatea limitată și toxicitatea semnificativă, a fost văzut de mulți ca fiind excesiv,cu un raport incremental cost-utilitate comparativ numai cu chimioterapia de peste 500.000 dolari pe an de viață ajustat la calitate.8 O preocupare finală a venit dintr-un studiu „confirmator”, studiul AVAiL, care a înrolat 1.043 de pacienți randomizați la un cisplatină și gemcitabină cu sau fără bevacizumab. 9 Acest studiu nu a reușit să demonstreze o diferență statistic semnificativă în supraviețuire. 9 În rezumat, deși există dovezi puternice că angiogeneza este critică pentru creșterea tumorii, sunt necesare terapii mai puțin toxice, mai puțin prohibitive din punct de vedere al costurilor și mai eficiente.

Am efectuat un screen cu randament ridicat pentru agenții cu activitate anti-angiogenă nebănuită anterior, folosind ca test inițial inhibarea diferențială a proliferării celulelor endoteliale. 10 Itraconazolul s-a dovedit a fi printre cei mai puternici și selectivi inhibitori ai proliferării celulelor endoteliale, cu IC 50 de 0,16 μM pentru celulele endoteliale ale venei ombilicale umane și minim, dacă există efecte anti-proliferative împotriva mai multor controale non-endoteliale (IC 50 s> 100 μM). Niciunul dintre agenții antifungici înrudiți nu a avut activitate similară.

Ulterior am efectuat o serie de analize preclinice ale itraconazolului utilizând atât sisteme de model in vitro, cât și in vivo . 11Itraconazolul a inhibat proliferarea celulelor endoteliale ca răspuns la factori angiogeni cunoscuți, incluzând atât VEGF, cât și factorul de creștere a fibroblastelor (FGF) și a inhibat fosforilarea receptorilor angiogeni primari pentru acești factori. Itraconazolul a condus la o supresie dependentă de doză a migrației celulelor endoteliale mediate de VEGF și FGF și formarea tubului endotelial mediat de VEGF și FGF. Administrarea orală de itraconazol la animale purtătoare de NSCLC cu xenogrefă primară a dus la inhibarea creșterii tumorale similară cu cea obținută cu cisplatina, iar în combinație cu cisplatina a dus la suprimarea și mai accentuată a creșterii tumorii. Utilizarea itraconazolului in vivoa fost asociat cu hipoxie tumorală, după cum se arată prin inducerea expresiei tumorale specifice a HIF1α, precum și prin scăderea densității microvaselului tumoral și a zonei vasculare tumorale. 11

Luate împreună, aceste date susțin că itraconazolul poate avea o promisiune substanțială ca agent anti-angiogenic nou. Spre deosebire de bevacizumab, itraconazolul este un agent oral ieftin, fără brevet și disponibil în prezent într-o formulare generică. Itraconazolul a fost administrat în condiții de siguranță la mii de pacienți, inclusiv pacienților cărora li s-a administrat o doză mare de terapie citotoxică pentru transplant alogen de măduvă osoasă. 12

Ca prim studiu pentru evaluarea potențialei activități anticanceroase a itraconazolului împreună cu chimioterapia standard pentru pacienții cu cancer pulmonar, am inițiat un studiu randomizat al dozei standard de pemetrexed ca terapie de linia a doua pentru NSCLC non-scuamoasă, administrată cu sau fără itraconazol la o doză standard anti-fungică de 200 mg pe zi. În studiul de fază III cu 571 de pacienți, care a susținut înregistrarea pemetrexed din Statele Unite pentru administrarea produselor alimentare și a medicamentului în a doua linie pentru cancerul pulmonar metastazat cu celule mici, supraviețuirea fără evenimente la 3 luni a fost de aproximativ 40%, supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 2,9 luni, iar supraviețuirea globală mediană a fost de 8,3 luni. 13 Am emis ipoteza că activitatea anti-angiogenică a itraconazolului ar putea duce la îmbunătățirea controlului bolii cu toxicitate suplimentară minimă la pacienții cu cancer pulmonar non-scuamos recurent și progresiv, cu celule mici.Mergi la:

METODE

Populația pacienților

Candidații eligibili pentru acest studiu ( NCT00769600 ) au fost adulții cu cancer pulmonar non-scuamos ne-scuamos confirmat histologic sau citologic, cu boală progresivă după un singur regim de chimioterapie anterior pentru boala metastatică. Pacienților cu mutație EGFR cunoscută li sa permis să primească anterior terapie orală cu inhibitori de tirozin kinază EGFR orală. Pacienții eligibili au avut un statut de performanță ECOG de ≤ 1 și au avut funcție adecvată a măduvei osoase, renale și hepatice. Pacienții au fost excluși dacă prezentau stări de sângerare subiacente sau predispozante (antecedente de trombocitopenie indusă de chimioterapie cu sângerare în decurs de 1 an, ulcer peptic activ sau esofagită / gastrită hemoragică, purpură trombocitopenică imună activă etc.).

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu aprobarea comitetelor de evaluare instituțională a tuturor siturilor de studiu participante. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris înainte de a participa.

Design de studiu

Acesta a fost un studiu deschis, randomizat, cu două brațe, faza 2, a terapiei de linia a doua pentru cancerul pulmonar metastatic non-scuamos, cu celule mici. Pe ambele brațe, pacienții au primit doza standard și programul pemetrexed (500 mg / m 2IV în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile). Doar la brațul A, pacienții au primit, de asemenea, 200 mg itraconazol zilnic, începând cu ziua 1 a ciclului 1. Această doză de itraconazol a fost aleasă pentru acest studiu exploratoriu inițial pe baza așteptărilor că aceasta ar fi bine tolerată, deoarece aceasta reflectă recomandările zilnice standard de dozare pentru tratamentul prelungit al infecției fungice. Subiecții ar putea rămâne la tratament pe termen nelimitat, până la progresia bolii sau toxicitate intolerabilă. Deși acest studiu nu a fost finalizat, proiectul statistic original a solicitat un total de 112 pacienți, cu intenția de a evalua proporția pacienților în viață și fără progresie la 3 luni în fiecare braț. Ipoteza nulă bazată pe controale istorice a fost că supraviețuirea fără progresie la 3 luni ar fi de aproximativ 40%. Cu o supraviețuire țintă fără progresie de 3 luni de 60%,un design de fază II cu o etapă Fleming a dat un alfa de 0,10 (unilateral) și o putere de 0,80 folosind probabilitățile binomiale exacte ale lui A’Hern.14 , 15

Evaluări

Siguranță

Evaluările de siguranță au inclus istoricul și examinările fizice, semnele vitale, starea de performanță ECOG, evaluarea evenimentelor adverse, chimia sângelui și hemogramele complete cu diferențial. Evaluările de siguranță au fost efectuate la screening și cel puțin o dată în fiecare ciclu de terapie, de obicei în ziua 1. Severitatea evenimentelor adverse a fost clasificată în conformitate cu criteriile de terminologie comună ale Institutului Național al Cancerului pentru evenimente adverse (NCI CTCAE), versiunea 3.0. 16 Toate efectele adverse de gradul 3 sau mai mare au fost tabelate, indiferent de atribuirea medicamentului studiat. Relațiile evenimentelor adverse cu terapia (cu siguranță, probabil, probabil, puțin probabil sau fără legătură) au fost evaluate de investigatorul principal.

Eficacitate

Răspunsul tumoral a fost evaluat utilizând criteriile standard de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) după fiecare 2 cicluri de terapie. 17 Obiectivul primar planificat a fost procentual fără progresie pe fiecare braț la 3 luni. Variabile suplimentare de eficacitate prespecificate au inclus supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală evaluată prin curbele Kaplan-Meier, cu diferențe statistice evaluate prin log-rank.Mergi la:

REZULTATE

Caracteristicile pacientului și studierea dozării medicamentelor

Studiul a fost oprit devreme după ce s-au înscris un total de 23 de pacienți, din cauza acumulării lente asociate cu utilizarea din ce în ce mai frecventă a pemetrexedului ca tratament de primă linie și / sau de întreținere a pacienților cu cancer pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici la Johns Hopkins . Cincisprezece pacienți au fost randomizați pentru a primi pemetrexed și itraconazol, iar 8 pacienți au primit pemetrexed singur. Majoritatea pacienților aveau starea de performanță 1. Un rezumat al datelor demografice ale pacienților este prezentat întabelul 1. Toți pacienții au fost tratați cu doza și programul planificat. Cel mai frecvent motiv pentru întreruperea studiului pe ambele brațe a fost progresia bolii.

tabelul 1

Demografia pacientului

Categoria demograficăPemetrexed / Itraconazol N = 15Pemetrexed N = 8
Vârsta medie (interval)60 (49 – 75)59 (48 – 72)
Femeie, n (%)7 (47%)5 (63%)
ECOG PS, n (%)06 (40%)4 (50%)
18 (53%)4 (50%)
21 (7%)0
Istoria fumatuluiNu fumează niciodată4 (27%)3 (37%)
Fost fumator11 (73%)5 (63%)
Anul pachetului, mediană (interval)25 (0 – 80)13 (0 – 70)
Mutații driverului *KRAS3/11 (27%)3/8 (37%)
EGFR2/11 (18%)2/8 (25%)
netestat40

* Un pacient pe brațul A cu mutație CTNNB1

Siguranță și tolerabilitate

Terapia a fost bine tolerată pe ambele brațe, spectrul efectelor adverse reflectând toxicitățile cunoscute ale pemetrexedului și complicațiile legate de boli ale cancerului pulmonar avansat. Cea mai frecventă toxicitate de gradul 3 pe ambele brațe a fost limfopenia (2 din 8 pe pemetrexed și 3 din 15 pe combinație). Un pacient în combinație cu pemetrexed și itraconazol a prezentat neutropenie tranzitorie de gradul 4 care nu este asociată cu febră și leucopenie de gradul 3. Un alt pacient de pe brațul combinat a prezentat o sângerare intratumorală într-o metastază suprarenală mare în primele 30 de zile de la începerea studiului; acest lucru a fost considerat posibil legat de terapie. Toate celelalte toxicități de gradul 3 sau mai mari au fost considerate ca fiind sau puțin probabil să fie legate de terapie și sunt rezumate înmasa 2. Numărul mediu de cicluri de tratament pentru pacienții tratați cu combinația de pemetrexed și itraconazol a fost de 6 (interval, 1 – 35), iar durata medie a tratamentului a fost de 4,3 luni (interval, 1 – 26) (figura 1). Numărul mediu de cicluri de tratament pe pemetrexed singur a fost de 3,5 (interval, 1 – 13), iar durata medie a tratamentului a fost de 2,7 luni (interval, 1 – 9).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms454909f1.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1Durata terapiei la studiu

Fiecare bară verticală reprezintă un pacient individual aflat în studiu. Înălțimea barei reprezintă timpul de terapie, iar culoarea reprezintă răspunsul RECIST.

tabel 2

Evenimente adverse de gradul 3 sau mai mari.

ToxicitatePemetrexed / Itraconazol (N = 15)Pemetrexed (N = 8)
Gradul 3Gradul 4Gradul 3Gradul 4
Limfopenie**
Neutropenie*
Leucopenia*
Tuse11
Dispnee1
Durere1
Vertij1
Embolie pulmonară1
Sângerare intratumorală* , **

* posibil, probabil sau cu siguranță legat de terapie** a apărut după întreruperea studiului

Eficacitate

Au fost observate trei răspunsuri RECIST, toate pe brațul combinat (rata de răspuns 3/15 sau 20%) (figura 1). Durata răspunsului a variat de la aproximativ un an la peste doi ani.

Obiectivul principal al acestui studiu a fost procentual fără progresie la 3 luni, ipoteza de bază fiind că administrarea de itraconazol ar fi asociată cu o îmbunătățire a supraviețuirii fără progresie la 3 luni de la 40% la 60%. Procentul efectiv fără progresie la 3 luni a fost de 67% la combinația de pemetrexed și itraconazol și de 29% la un singur agent pemetrexed. Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 5,5 luni la combinația de pemetrexed și itraconazol față de 2,8 luni la un singur medicament pemetrexed (Figura 2; HR = 0,399, p = 0,089). Supraviețuirea globală medie a pacienților tratați cu pemetrexed în acest studiu a fost de 8 luni; în schimb, supraviețuirea globală mediană a pacienților tratați cu combinația de pemetrexed și itraconazol a fost de 32 de luni (Figura 3; HR = 0,194, p = 0,012).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms454909f2.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2Supraviețuire fără progresie

Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii fără progresie prin brațul de studiu.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms454909f3.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3Supraviețuirea generală

Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii fără progresie prin brațul de studiu.Mergi la:

DISCUŢIE

Terapia anti-angiogenică, ca strategie pentru tratamentul tumorilor solide, este atractivă din multe puncte de vedere: tumorile sunt hipoxice și sunt extrem de dependente de neovascularizație continuă pentru creșterea continuă, iar celulele endoteliale și elementele stromale asociate pot fi mai stabile din punct de vedere genetic și mai puțin probabil să dezvolta rezistență dobândită la terapii vizate decât celulele canceroase. Au existat succese în tratamentul anti-angiogen al cancerului folosind atât anticorpi monoclonali vizați, cât și inhibitori ai tirozin kinazei receptorilor cu molecule mici. 18 Cu toate acestea, progresul realizat până în prezent în dezvoltarea unor inhibitori puternici și durabili ai angiogenezei asociate tumorii nu a fost la înălțimea unora dintre așteptările inițial excepțional de mari. 19

Cei mai mulți agenți anti-angiogenici vizați studiați la pacienții cu cancer până în prezent sunt agenți foarte selectivi direcționați împotriva interacțiunilor cheie ligand-receptor implicate în impulsul angiogenic asociat cancerului. La fel ca acești agenți vizați molecular, itraconazolul are un efect citotoxic minim, dacă există, asupra celulelor canceroase direct, dar are o activitate inhibitoare puternică împotriva proliferării celulelor endoteliale. În timp ce mecanismul de acțiune al itraconazolului ca inhibitor selectiv al proliferării celulelor endoteliale nu a fost complet definit, acesta pare a fi un inhibitor „mai murdar”, activ împotriva stimulilor angiogeni multipli, într-o varietate de contexte. În modele multiple de xenogrefe primare de cancer pulmonar cu celule mici, eficacitatea itraconazolului oral în suprimarea creșterii tumorale a fost similară cu cea a cisplatinei. 11

Pe baza acestor date preclinice promițătoare, dar surprinzătoare, am inițiat un studiu clinic pentru a explora eficacitatea itraconazolului la pacienții tratați cu pemetrexed standard ca tratament de a doua linie pentru cancerul pulmonar metastatic non-scuamos, cu celule mici. Brațul de control al acestui studiu, pemetrexed singur, a funcționat în mod esențial așa cum era de așteptat, cu mediane de supraviețuire fără progresie și, respectiv, de 2,8 și respectiv 8 luni (comparativ cu 2,9 și 8,3 luni preconizate pe baza controlului istoric). În contrast, cohorta care a primit adăugarea de itraconazol a experimentat mediană fără progresie și supraviețuiri globale de 5,5 și respectiv 32 de luni, diferența globală de supraviețuire atingând semnificație statistică.

Există avertismente importante de luat în considerare la interpretarea acestor date. În primul rând, și mai ales, dimensiunea eșantionului este mică și, prin urmare, estimările dimensiunilor efectului sunt extrem de instabile. Studiul a fost oprit după 23 de pacienți din cauza îngrijorărilor privind fezabilitatea studiului: din ce în ce mai mult, pacienții cu stare de performanță bună și cancerul pulmonar metastazat non-scuamos, cu celule mici, diagnosticate recent în centrul nostru sunt tratați fie cu un agent țintit molecular (în cazul o mutație identificată a conducătorului auto) sau cu un dublet care conține pemetrexed; acest studiu a fost deschis numai pacienților după tratamentul cu un dublet de platină anterior, care nu a putut include pemetrexed. În prezent, lansăm un al doilea studiu randomizat de fază II a itraconazolului într-un context clinic mai fezabil.

În al doilea rând, acest studiu exploratoriu inițial nu a inclus analize corelative care documentează efectele anti-angiogenice la pacienții tratați cu itraconazol. Lucrarea noastră preclinică la modelele de xenogrefă tumorală umană a demonstrat în mod convingător inhibarea marcată a vascularizării asociate tumorii, cu rezultarea inducerii tumorale a genei HIF-1α care răspunde la hipoxie. Procesul nostru viitor va include imagistica prin rezonanță magnetică îmbunătățită prin contrast în serie pentru a evalua modificările fluxului sanguin tumoral. Acesta va fi un studiu de fază II randomizat cu 70 de pacienți în cadrul metastatic de primă linie, evaluând un regim standard de cisplatină și gemcitabină cu sau fără itraconazol, cu obiective co-primare ale ratei de răspuns și scăderea fluxului sanguin asociat tumorii.

În ciuda acestor limitări inerente, rezultatele acestui studiu sunt întru totul în concordanță cu efectele puternice ale tratamentului observate în modelarea noastră preclinică a itraconazolului în xenogrefele primare de cancer pulmonar cu celule mici. Credem că aceste noi date clinice sunt provocatoare și încurajatoare și ar trebui să determine o evaluare clinică suplimentară a itraconazolului ca un nou tratament terapeutic pentru cancerul pulmonar și alte tumori solide.

Tabelul 3

Rezumatul datelor despre rezultate

Măsura rezultatuluiPemetrexed / Itraconazol N = 15Pemetrexed N = 8
Răspuns RECIST, N (%)
 relatii cu publicul3 (20%)0
 SD8 (53%)5 (62%)
 PD2 (13%)2 (25%)
 inevitabil2 (13%)1 (12%)
Supraviețuire fără progresie
 Mediană (luni)5.52.8
 HR (valoarea p)0,399 (p = 0,089)
Supraviețuirea generală
 Mediană (luni)328
 HR (IC 95%)0,194 (p = 0,012)

Mergi la:

Mulțumiri

Recunoașterea sprijinului pentru cercetare: Institutul de cercetare medicală pentru însoțitorul de zbor și Institutele naționale de sănătate

Acest studiu a fost sustinut de subventii de la Institutul de Cercetare Medicala de Insotitor de zbor si Institutele Nationale de Sanatate (Johns Hopkins Lung Cancer SPORE; NCI P50CA058184).Mergi la:

Referințe

1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Statisticile despre cancer, 2012. CA Cancer J Clin. 2012; 62 : 10–29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Jemal A, Siegel R, Xu J și colab. Statistici despre cancer, 2010. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 277–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Horsman MR, Siemann DW. Efectele fiziopatologice ale agenților de țintire vasculară și implicațiile pentru combinarea cu terapiile convenționale. Cancer Res. 2006; 66 : 11520–11539. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Andersen S, Donnem T, Al-Saad S și colab. Markerii angiogenici prezintă un impact pronostic ridicat asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, care nu pot fi operați marginal, tratați cu radioterapie adjuvantă. J Thorac Oncol. 2009; 4 : 463–471. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Mineo TC, Ambrogi V, Baldi A și colab. Impactul pronostic al expresiei VEGF, CD31, CD34 și CD105 și invazia vaselor tumorale după o intervenție chirurgicală radicală pentru cancerul pulmonar cu celule mici, IB-IIA. J Clin Pathol. 2004; 57 : 591-597. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Seto T, Higashiyama M, Funai H și colab. Valoarea prognostică a expresiei factorului de creștere endotelial vascular și a receptorilor săi flt-1 și KDR în cancerul pulmonar non-cu celule mici în stadiul I. Cancer de plamani. 2006; 53 : 91–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Sandler A, Gray R, Perry MC și colab. Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancerul pulmonar cu celule mici. N Engl J Med. 2006; 355 : 2542–2550. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Goulart B, Ramsey S. O evaluare bazată pe studii a cost-utilitate a bevacizumab și chimioterapie versus chimioterapie singură pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici. Valoarea sănătății. 2011; 14 : 836–845. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, și colab. Studiu de fază III a cisplatinei plus gemcitabinei, fie cu placebo, fie cu bevacizumab, ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar non-scuamos cu celule mici: AVAil. J Clin Oncol. 2009; 27 : 1227–1234. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Chong CR, Xu J, Lu J și colab. Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol. ACS biologie chimică. 2007; 2 : 263–270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, și colab. Itraconazolul inhibă angiogeneza și creșterea tumorii în cancerul pulmonar cu celule mici. Cancer Res. 2011; 71 : 6764-6772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E și colab. Profilaxia antifungică la pacienții cu cancer după chimioterapie sau transplant de celule stem hematopoietice: revizuire sistematică și meta-analiză. J Clin Oncol. 2007; 25 : 5471-5489. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV și colab. Studiu randomizat de fază III cu pemetrexed versus docetaxel la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, tratați anterior cu chimioterapie. J Clin Oncol. 2004; 22 : 1589–1597. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Fleming TR. Procedură de testare multiplă cu un eșantion pentru studii clinice de fază II. Biometrie. 1982; 38 : 143–151. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. A’Hern RP. Tabelele de dimensiuni ale eșantionului pentru modele exacte de fază II cu o singură etapă. Stat Med. 2001; 20 : 859–866. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse. Versiunea 3.0. Disponibil la: http://ctep.cancer.gov .17. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 205–216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Jayson GC, DJ Hicklin, Ellis LM. Terapia antiangiogenă – viziune în evoluție bazată pe rezultatele studiilor clinice. Nat Rev Clin Oncol. 2012; 9 : 297–303. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Kolata G. Speranță în laborator: un raport special; o temere prudentă întâmpină medicamente care eradică tumorile la șoareci. Timiile din New York. 3 mai 1998; [ Google Scholar ]

Suplimentarea esențială de zinc, acizi grași polinesaturați ω-3, vitamina D și magneziu pentru prevenirea și tratamentul COVID-19, diabet, boli cardiovasculare, boli pulmonare și cancer

Abstract

În ciuda dezvoltării unui număr de vaccinuri pentru COVID-19, rămâne nevoia de prevenire și tratament a virusului SARS-CoV-2 și a bolii care rezultă COVID-19. Acest raport discută elementele cheie ale SARS-CoV-2 și COVID-19 care pot fi ușor tratate: intrarea virală, sistemul imunitar și inflamația și furtuna de citokine. Se arată că substanțele nutritive esențiale zinc, acids-3 acizi grași polinesaturați (PUFA), vitamina D și magneziu oferă combinația ideală pentru prevenirea și tratamentul COVID-19: prevenirea intrării SARS-CoV-2 în celulele gazdă, prevenirea proliferarea SARS-CoV-2, inhibarea inflamației excesive, control îmbunătățit al reglării sistemului imunitar, inhibarea furtunii de citokine și reducerea efectelor sindromului de detresă respiratorie acută (ARDS) și a bolilor asociate netransmisibile.Se subliniază faptul că bolile netransmisibile asociate cu COVID-19 sunt în mod inerent mai răspândite la vârstnici decât la tineri și că menținerea suficientă a zincului, ω-3 PUFA, vitamina D și magneziu este esențială pentru prevenirea persoanelor în vârstă. apariția bolilor netransmisibile precum diabetul, bolile cardiovasculare, bolile pulmonare și cancerul. Verificarea anuală a nivelurilor acestor substanțe nutritive esențiale este recomandată celor cu vârsta peste 65 de ani, împreună cu ajustări adecvate ale aportului lor, aceste servicii și livrări fiind la costuri guvernamentale. Raportul cost: beneficiu ar fi imens, deoarece costul nutrienților și testarea nivelurilor acestora ar fi foarte mici în comparație cu economiile de costuri ale specialiștilor și spitalizarea.

Abrevieri

1α, 25 (OH) 2 D 3 1α, 25-dihidroxivitamina D 3 , calcitriol 25 (OH) D 25-hidroxivitamina D 3 AS enzima de conversie a angiotensinei ACE2 enzima de conversie a angiotensinei 2 ADAM17 domeniul dezintegrinei și metaloproteinazei 17 ALA acidul α-linolenic Ang angiotensină SDRA sindromul bolii respiratorie acute ATR1 Receptorul AT1 CCL2 (MCP-1) proteine ​​chemotactice monocite-1 CCL3 (MIP-1α) proteină inflamatorie macrofagă 1α c-Kit receptorul factorului de celule stem CRP proteina C-reactiva CYP27B1 1α-hidroxilaza DHA acid docosahexaenoic EPA Acid eicosapentaenoic ERK1 / 2 kinază extracelulară reglată semnal 1/2 FGF factorul de creștere a fibroblastelor G-CSF factor de stimulare a coloniei de granulocite GM-CSF factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage HCQ hidroxiclorochină HIF-1α factor 1-α inductibil de hipoxie IFN-γ interferon-γ IL-x interleukin x IL-1RN Proteina antagonistă a receptorului IL-1 IP-10 proteină interferon-γ-inductibilă M1,2 macrofag tip 1, (sau 2) MMP-2,9 metalopeptidaza matrice 2, (sau 9) NF-κB factorul nuclear κ-amplificatorul lanțului ușor al celulelor B activate P38 MAPK p38 proteine ​​kinaze activate de mitogen PDGF factor de creștere derivat din trombocite PGE2 prostaglandina E 2 PUFA acid gras polinesaturat RANTES reglată la activare, celula T normală exprimată și probabil secretată RAS sistemul renină-angiotensină ROS specii reactive de oxigen SAA amiloid seric A SCF factorul celulelor stem TGF-β transformând factorul de creștere β Th T ajutor TLR receptor de tip taxă TMPRSS2 serin protează transmembranară 2 TNF-a factor de necroză tumorală α Treg celula T reglatoare VDR receptorul vitaminei D VEGF factorul de creștere endotelial vascular Mergi la:

1. Introducere

SARS-CoV este SARS original care a fost virulent la începutul anilor 2000; este virusul care duce la starea bolii COVID-19. Există o nevoie imediată de profilaxie și tratament pentru COVID-19. va fi întotdeauna nevoie de profilaxie și tratament pentru viruși și comorbidități asemănătoare, în special în țările mai sărace. Prin urmare, este oportun să prezentăm avantajele combinației esențiale de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu, deoarece aceste tratamente au un cost redus, sunt extinse în acțiuni și sunt sigure, deoarece sunt prezente în mod natural în corpul uman.

A fost prezentată anterior suficiența esențială de zinc, FA-omega 3 PUFA și vitamina D pentru prevenirea și tratamentul cancerelor [ 1 ]. Prevenirea și tratamentul COVID-19 și comorbiditățile asociate sunt în prezent cele mai preocupante. Mai mult, cele patru boli principale netransmisibile care sunt cele mai răspândite la nivel mondial sunt diabetul, bolile cardiovasculare, bolile pulmonare și cancerul [ 2].]. Comorbiditățile discutate aici în contextul COVID-19 includ aceste boli netransmisibile, precum și îmbătrânirea și obezitatea. Zincul, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu, deși sunt foarte diferite în modul lor de acțiune, au multe efecte finale similare. Comunitatea zincului, a ω-3 PUFA(acizi grazi polinesaturati), a vitaminei D și a magneziului în situații inflamatorii inhibitoare, precum și a capacității lor de a corecta disfuncția imună, împreună cu costul redus și siguranța acestor nutrienți, le face ideale ca măsuri de prevenire de primă linie și adjuvanți în tratarea COVID-19 și comorbiditățile asociate, precum și principalele boli netransmisibile în situații non-COVID.

În pregătirea acestui manuscris au fost efectuate ample căutări în literatură. PubMed a fost utilizat în principal cu o gamă largă de șiruri de căutare. S-au făcut căutări separate pentru concepte cheie împreună cu fiecare dintre componentele individuale: ie, zinc; (PUFA SAU DHA SAU EPA); vitamina D; magneziu. O căutare PubMed a fost efectuată folosind următorul șir de căutare: (COVID-19 SAU SARS-CoV-2 SAU coronavirus) ȘI zinc ȘI (PUFA SAU DHA SAU EPA) ȘI „vitamina D” ȘI magneziu. Această căutare a produs rezultate zero, sugerând că nu au existat practic studii care să examineze efectele benefice ale suplimentării tuturor celor patru componente esențiale împreună: zinc, PUFA ω-3, vitamina D și magneziu. Cu toate acestea, cele patru componente sunt descrise sau menționate într-o serie de analize ale stării nutriționale și funcției imune și / sau inflamației [de exemplu, Ref. [[3] , [4] , [5] , [6] ]].Mergi la:

2. Zinc

Zincul este un cofactor vital pentru mai mult de 2000 de factori de transcripție și 300 de enzime în reglarea diferențierii și proliferării celulare, precum și a funcțiilor metabolice de bază ale celulelor [ 7 ]. Deficitul de zinc este o problemă la nivel mondial, cu aproximativ 2 miliarde de persoane supuse unor diete cu deficit de zinc [ 7 , 8 ]. Deficiența de zinc nu se limitează la țările în curs de dezvoltare, deoarece există și în lumea industrializată, în principal la vârstnici [ 9 , 10 ]. La adulții sănătoși normali, concentrația plasmatică de zinc este de obicei 14-23 μmol / L (0,9-1,5 μg / ml) [ 11 ].

Factorii de risc asociați cu deficitul de Zn au fost bine raportați în literatura de specialitate [ [12] , [13] , [14] ]. Deficitul de zinc poate provoca un dezechilibru atât în ​​sistemul imunitar înnăscut, cât și în cel adaptiv, cu deficiență severă care duce la infecții, tulburări ale pielii, tulburări gastro-intestinale, pierderea în greutate, întârzierea creșterii și hipogonadism masculin, printre alte simptome [ [14] , [15] , [ 16] , [17] ]. S-a constatat că nivelurile scăzute de zinc afectează funcția diferitelor tipuri de celule imune, inclusiv macrofage, neutrofile, mastocite și celule dendritice [ 11 , 18]. Zincul este, de asemenea, esențial pentru dezvoltarea, diferențierea și activarea celulelor T [ 19 ]. Prin urmare, deficiența de zinc poate avea ca rezultat afectarea producției, activării și maturării celulelor ucigașe naturale (imunitate înnăscută mediată de celule), a celulelor T (imunitate adaptivă mediată de celule) și a celulelor B (imunitate adaptivă umorală) [ 5 ].

Deficitul de zinc, care este raportat frecvent la vârstnici, scade funcția imunitară, scade rezistența la agenții patogeni invadatori și crește riscul de a contracta pneumonie [ 20 , 21 ]. Deficitul de zinc apare de asemenea frecvent la pacienții cu boli cardiovasculare, boli pulmonare cronice, diabet sau obezitate [ 22 , 23 ].

Zincul își exercită activitatea antiinflamatorie prin inhibarea activării și semnalizării NF-κB și prin controlul funcțiilor de reglare a celulelor T (Treg) [ 12 ]. Suplimentarea cu zinc determină înclinarea celulelor Th17 pro-inflamatorii către celulele Treg antiinflamatoare [ 24 ]. Suplimentarea cu zinc inhibă NF-κB prin expresia proteinei A20, rezultând în suprimarea TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IFN-γ, iNOS, COX-2 , GM-CSF [ 12 , 25 ].

Macrofagele, neutrofilele și celulele T sunt activate prin creșterea citokinelor, inclusiv IL-1, IL-6 și TNF-α, ducând deseori la sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) [ 26 ]. Nivelurile de IL-6, IL-8 și TNF-α sunt crescute la persoanele în vârstă cu deficit de zinc, precum și la persoanele obeze [ 17 , 27 ], iar suplimentarea cu zinc s-a dovedit a reduce aceste niveluri [ 10 ].

Când nivelurile de specii reactive de oxigen (ROS) sunt crescute, așa cum se întâmplă frecvent în deficiența de zinc, rezultă daune oxidative. Suplimentarea cu zinc scade producția de ROS și aceasta are rezultate benefice, în special la vârstnici și în diabetul zaharat [ 13 ].

Au fost prezentate o serie de analize cuprinzătoare ale zincului și implicarea acestuia în îmbătrânirea, virusurile de tip COVID și comorbiditățile [de exemplu, Ref. [ 27 , 28 ]]. Suficiența zincului este vitală pentru reducerea factorilor de risc asociați cu COVID-19, cum ar fi obezitatea, diabetul, bolile cardiovasculare, bolile pulmonare și îmbătrânirea [ 12 , 29 ]. Suplimentarea fiziologică a Zn la îmbătrânire și la bolile degenerative legate de vârstă corectează defectele imune și reduce recăderea infecției [ 30 ].

Una dintre problemele suplimentării cu zinc a fost variabilitatea biodisponibilității zincului în celule. S-a constatat că creșterea nivelurilor intracelulare de zinc folosind ionofori precum piritionul poate reduce în mod eficient replicarea unei varietăți de viruși, inclusiv replicarea SARS-CoV [ 31 ]. Din păcate, piritionul nu este recomandat pentru utilizare internă, în timp ce este eficient și sigur atunci când este utilizat local. Alți ionofori de zinc dovediți includ clorochina și hidroxiclorochina (HCQ) [ 12 , 32 , 33 ], disulfiram [ 33 ], quercetina și epigalocatechin-galatul [ 34 ] și zincoforina [ 35 ]. În plus, Rizzo [ 36] a prezentat o justificare solidă pentru ca ivermectina să fie un ionofor pentru zinc. Sunt planificate sau în curs de desfășurare o serie de studii clinice care se bazează pe HCQ și zinc și ivermectină și zinc, împreună în unele cazuri cu un antibiotic precum azitromicina sau doxiciclina [ 37 ]. Interesant este faptul că studiile HCQ se bazează fundamental pe testarea dacă zincul completează HCQ și nu dacă HCQ completează zincul care ar fi de așteptat dacă HCQ ar fi recunoscut ca un ionofor pentru zinc. Un comentariu similar se aplică ivermectinei. Ultimul rezumat al studiilor în curs la momentul pregătirii acestui manuscris a fost cel al lui Pal și colab. [ 38 ].

Zincul este, de asemenea, cunoscut pentru capacitatea sa de a modula imunitatea antivirală și antibacteriană [ 12 ]. Proprietățile antibacteriene ale zincului sunt bine demonstrate împotriva S. pneumoniae [ 12 ]. Mai mult, zincul are capacitatea de a reduce riscul co-infecției bacteriene prin îmbunătățirea funcției pulmonare prin eliminarea mucociliară și protejarea funcției barierei pulmonare.

Zincul inhibă ARN-polimeraza SARS-CoV și, prin urmare, capacitatea sa de replicare [ 17 ]. Zincul a fost, de asemenea, postulat ca un stabilizator al membranelor celulare care ar putea ajuta la blocarea intrării virusului în celule [ 39 ]. În acest context, zincul scade activitatea enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) care este necesară pentru legarea cu SARS-CoV-2 pentru intrarea celulelor [ 12 ]. Wessels și colegii de muncă [ 40] a concluzionat că zincul are mai multe funcții în inhibarea intrării virale în celulele gazdă și a activității: prevenirea fuziunii cu membrana gazdă, inhibarea polimerazei virale și replicarea ulterioară, afectarea traducerii și procesării proteinelor, blocarea eliberării particulelor virale și destabilizarea învelișului viral. S-a demonstrat că deficiența de zinc crește scurgerea epiteliului căilor respiratorii utilizând un model ex vivo [ 41 ], spre deosebire de suplimentarea cu zinc care s-a dovedit că îmbunătățește integritatea pulmonară la un model de șoarece prin recrutarea scăzută a neutrofilelor la nivelul plămâni [ 42 ].

Conform NIH, Biblioteca Națională de Medicină a SUA, nu există studii formale care să evalueze zincul pentru gestionarea COVID-19 care au fost finalizate și raportate până în prezent, deși în prezent sunt înregistrate mai multe studii pentru a testa zincul ca parte a diferitelor regimuri de tratare a COVID- 19 [ 37 ] Cu toate acestea, s-a constatat că suplimentarea cu zinc are un efect benefic asupra pacienților cu COVID-19 [ 43 , 44 ]. Un studiu efectuat pe 47 de pacienți cu COVID-19 a arătat că 57% dintre pacienții cu COVID-19 erau deficienți în zinc. Acești pacienți cu deficit de zinc au dezvoltat mai multe complicații și au crescut mortalitatea decât cei cu nivel normal de zinc45 ].

În ceea ce privește vârstnicii, suplimentarea cu 45 mg zinc elementar pe zi a redus semnificativ incidența infecției la subiecții vârstnici, variind de la 55 de ani la 87 de ani [ 10 ]. Consumul de aproximativ 25-40 mg de zinc pe zi este accesibil și este mai puțin probabil să inducă toxicitate umană, întrucât mai mult de 200-400 mg pe zi de zinc poate induce evenimente adverse 46 ].Mergi la:

3. Acizi grași polinesaturați ω-3 (PUFA)

omega -3 acizi grasi / PUFA nu au primit atenția pe care o merită în prevenirea și tratamentul COVID-19 și comorbiditățile asociate. FA-3 PUFA au proprietăți care sunt semnificativ diferite de cele ale zincului, vitaminei D și magneziului, proprietăți care sunt totuși ideale pentru prevenirea și tratamentul COVID-19, obezitatea și diabetul, bolile cardiovasculare, bolile pulmonare cronice și cancerul și îmbunătățirea funcția imună și efectele antiinflamatorii la îmbătrânirea generală [ 1 , [47] , [48] , [49] ].

SARS-CoV și SARS-CoV-2 sunt foarte asemănătoare și sunt ambii virusuri învăluite care pot duce la dezvoltarea ARDS. S-a demonstrat că PUFA ω-3, în special acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA), inactivează virusurile învelite, precum și inhibă proliferarea unei game de organisme microbiene [ 50 ].

Eficacitatea acidului α-linolenic (ALA) în tratarea inflamației și a deficienței imune s-a dovedit în mai multe cazuri a fi similară cu cea a DAH și EPA, deși de obicei potența este în ordinea DHA> EPA> ALA [de exemplu, 49,51]. S-a raportat că uleiul bogat în ALA a provocat o modulare imună în cancer similară cu cea din uleiul de pește, care a fost însoțită de o scădere a producției de macrofage de citokine pro-inflamatorii (de exemplu, TNF-α și IL-6) [ 52 ] .

FA-3 PUFA au un rol important în reglarea macrofagelor deoarece modulează producția de citokine și chemokine de către macrofage; schimbă capacitatea de fagocitoză a macrofagelor și transformă macrofagele de la pro-inflamatorii (macrofage de tip M1) la antiinflamatoare (M2) de tip [ 53 ]. FA-3 PUFA și metaboliții lor au un efect modulant asupra neutrofilelor, deoarece afectează migrația neutrofilelor, capacitatea fagocitară și producția de ROS [ 53 ].

Weill și colegii de muncă [ 51 ] au descris acțiunea PUFA ca având două faze în inhibarea inflamației: o fază de promovare în care FA-6 PUFA, cum ar fi AA, conduc la sinteza leucotrienelor și prostaglandinelor pro-inflamatorii prin acțiunea ciclooxigenazelor, lipoxigenaze și citocrom P450; și o fază de rezoluție în care PUFA ω-3 sunt precursori ai unor mediatori activi puternici precum rezolvine, maresine și protectine care inhibă sinteza citokinelor pro-inflamatorii prin reglarea descendentă a căii NF-κB. Resolvinele provin din EPA și DHA, iar proteininele provin din DHA; au efecte antiinflamatorii prin limitarea infiltrării leucocitelor în țesuturile infectate [ 51 , 54]. Maresinii provin din DHA și, de asemenea, rezolvă inflamația [ 51 , 55 ].

FA-3 PUFA se remarcă prin influența lor asupra proprietăților plutelor lipidice, care la rândul lor îndeplinesc un rol important în funcționarea prospectului exterior al membranelor celulare. FA-3 PUFA reglează proprietățile membranei, cum ar fi fluiditatea membranei și transducția semnalului [ 1 ]. S-a demonstrat că SARS-CoV se bazează pe integritatea plutei lipidice pentru intrarea virusului în celulele gazdă [ 56 , 57 ]. Receptorul de intrare pentru coronavirus, ACE2, este situat în plute lipidice. Endocitoza mediată de receptorul ACE2 este urmată de activarea proteinei spike din învelișul viral de către serin proteaza transmembranară 2 (TMPRSS2) care se află adiacent receptorului ACE2 [ 51].]. S-a demonstrat că FA-3 PUFA inhibă intrarea celulară prin ACE2 și activitatea enzimatică a TMPRSS2 [ 51 , 58 ]. Efectul perturbator al PUFA-urilor ω-3 asupra integrității plutelor lipidice a fost descris înainte [ 1 ], unde PUFA-urilor ω-3 au fost descrise ca cauzând perturbări ale plutei lipidice datorită afinității foarte slabe a PUFA-urilor ω-3 pentru colesterol. Prin urmare, este clar că FA-3 PUFA au multiple efecte inhibitoare asupra intrării virale în celulele gazdă.

Au existat o serie de studii clinice care confirmă efectele anti-inflamatorii și de răspuns imun ale suplimentării cu PUFA ω-34 , 5 , [59] , [60] , [61] ]. Potrivit NIH, Biblioteca Națională de Medicină a SUA, nu există studii formale care să evalueze FA-3 PUFA pentru managementul COVID-19 care au fost finalizate și raportate până în prezent, deși în prezent sunt înregistrate patru studii pentru a testa FA-3 PUFA ca parte a diferite regimuri [ 37 ].Mergi la:

4. Vitamina D

Vitamina D obținută din lumina soarelui sau din surse dietetice este catalizată de vitamina D-25-hidroxilază din ficat în 25-hidroxivitamină D 3 (25 (OH) D), principala formă circulantă a vitaminei D. 25 (OH) D este biologic inertă până când este hidroxilat de enzima 1α-hidroxilază (CYP27B1) în rinichi până la forma activă 1α, 25-dihidroxivitamină D 3 (calcitriol, 1α, 25 (OH) 2 D 3 ) [ 62 ].

Calcitriolul are efecte imunoreglatorii și antiinflamatorii importante pe care le exercită prin interacțiunea cu receptorul de vitamina D (VDR). Complexul calcitriol / VDR poate interacționa cu diferiți factori de transcripție a genelor care controlează răspunsurile inflamatorii [ 63 ]. VDR și CYP27B1 sunt exprimate în multe tipuri de celule imune, inclusiv limfocite, monocite / macrofage, celule dendritice, celule T și B [ 64 , 65 ] și pe celule epiteliale pulmonare. Aceste celule imune pot converti 25 (OH) D în calcitriol biologic activ [ 63 , 66]. Complexul calcitriol / VDR determină transcrierea peptidelor antimicrobiene catelicidine și defensine. Catelicidinele perturbă membranele celulare bacteriene, precum și virusurile învelite, cum ar fi SARS-CoV-2, în timp ce defensinele promovează chimiotaxia celulelor inflamatorii prin permeabilitatea capilară crescută [ 65 , 67 ].

Sinteza vitaminei D în piele este controlată de anotimp, de timpul expunerii în timpul zilei și de latitudine [ 68 , 69 ]. Vitamina D este slab sintetizată deasupra (spre nord) și sub (spre sud) de 35 ° latitudine în lunile de iarnă [ 70 ]. Blocările, implementate pentru a minimiza răspândirea COVID-19, sunt, prin urmare, dăunătoare sintezei vitaminei D, deoarece persoanele sunt împiedicate să iasă din casele lor și să absoarbă soarele, ceea ce are un efect cumulativ în lunile de iarnă, când COVID-19 este mai răspândit. . Populațiile negre și asiatice produc mai puțină vitamină D ca urmare a unui conținut mai ridicat de melanină pe piele decât cele cu pielea albă [ 71 ]. Expunerea excesivă la lumina soarelui este cauza principală a cancerului de piele [ 72]. Cu toate acestea, există o incidență crescută a cancerului de piele și a altor tipuri de cancer în țările cu niveluri scăzute de lumină solară, comparativ cu țările cu niveluri mai ridicate de lumină solară pe tot parcursul anului [ 73 , 74 ], susținând propunerea că lumina soarelui este benefică pentru sinteza vitaminei D și prevenirea ulterioară a cancerelor. Au existat o serie de rapoarte în care sa demonstrat că expunerea scăzută la soare are un impact negativ asupra unei serii de probleme de sănătate [ [75] , [76] , [77] ]. Avantajul expunerii la soare în furnizarea vitaminei D trebuie să fie echilibrat în mod sensibil împotriva riscului potențial de cancer de piele din cauza expunerii excesive la soare [ 78 ].

În stadiile incipiente ale inflamației acute, vitamina D inhibă proliferarea celulelor Th1 și Th17 și eliberarea lor anormală de IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-2, IL12, IL-23 și IL-17, IL -21 [ 65 ]. În timpul fazei de rezoluție a inflamației, vitamina D mediază diferențierea celulelor Th2 și eliberarea citokinelor lor antiinflamatorii (IL-4 și IL-10), evitând leziunile organelor care ar putea fi cauzate de un răspuns imun excesiv [ 65].]. Vitamina D are proprietăți antiinflamatorii puternice care joacă un rol important în controlul funcției imune în infecția pulmonară; de exemplu, inhibă efectele TNF-α, inhibă activitatea NF-κB în celulele imune, inhibă activarea inflammasomilor și, prin urmare, eliberarea IL-1β și scade expresia IL-6, un factor important al -numită „furtună de citokine” [ 65 , 79 ].

Răspunsul imunitar acționează împreună cu răspunsul inflamator. Sistemul imunitar înnăscut acționează ca prima linie de apărare împotriva agenților patogeni invadatori, cum ar fi virușii. Calcitriolul sporește această apărare prin recrutarea neutrofilelor, monocitelor / macrofagelor și a celulelor dendritice care omoară și elimină agenții patogeni virali, inițind în cele din urmă răspunsul imun adaptiv. Acest răspuns poate fi hiperactiv rezultând furtuna de citokine. Calcitriolul inhibă acest răspuns imun cronic prin reglarea descendentă a receptorilor asemănători cu taxele (TLR) care identifică inițial agenții patogeni virali și inhibă căile de semnalizare TNF-α / NF-κB și IFN-γ. Calcitriolul deplasează profilul celulelor T de la formele pro-inflamatorii Th1 și Th17 la formele antiinflamatorii Th2 și respectiv Treg [ 80]]. Tregele oferă o apărare majoră împotriva inflamației, eliberând citokine antiinflamatorii IL-10 și TGF-β. Nivelurile de Treg sunt semnificativ scăzute în boala COVID-19 severă, spre deosebire de nivelurile ridicate de Treg corelate cu nivelurile reduse de boli virale [ 81 ].

Celulele ucigașe naturale sunt celule imune înnăscute și se știe că posedă o activitate antivirală puternică, precum și activitate anticancerigenă [ 82 ]. Numărul și activitatea celulelor ucigașe naturale s-au dovedit a fi reduse sub valorile normale la pacienții cu COVID-19 și s-a constatat că vitamina D crește activitatea celulelor ucigașe naturale [ 82 ].

Deși există inconsecvență în date, este evident că deficitul de vitamina D este influențat în creșterea riscului de infecții ale tractului respirator acut [ 83 ], în special atunci când se ia în considerare scăderea sintezei naturale a vitaminei D în timpul iernii, când infecțiile respiratorii acute sunt cele mai prevalent. Ali [ 84 ] a efectuat un studiu al cazurilor și mortalității COVID-19 în 20 de țări europene, constatând că starea vitaminei D se corela negativ cu cazurile COVID-19, dar nu și cu mortalitatea. S-a arătat, de asemenea, eficiența cantității de vitamina D în reducerea riscului de infecții acute ale tractului respirator viral și pneumonie. Rezultate similare au fost raportate de Kara și colegii de muncă [ 85], care a discutat, de asemenea, legătura dintre latitudine, temperatură și umiditate și sezon pe infecțiile tractului respirator viral.

Allegra și colegii de muncă [ 86 ] au raportat despre deficiența și suplimentarea unei game de vitamine, inclusiv vitamina D, în special în corelarea hipovitaminozei cu riscul de a contracta COVID-19 și a mortalității asociate. Ei au raportat că au existat rezultate pozitive și nedeterminate în analiza lor de studii multiple. Nivelurile de vitamina D au fost reduse în special la populațiile îmbătrânite din Italia, Spania și Elveția, care au fost cele mai sensibile populații în raport cu infecția cu SARS-CoV-2 [ 87 ]. În plus, Annweiler și colegii de muncă [ 88] a analizat o serie de rapoarte cu concluzia că s-au găsit corelații inverse între 25 (OH) D niveluri la pacienți și incidența și mortalitatea COVID-19. Alte rapoarte au acoperit, de asemenea, influența vitaminei D asupra rezultatelor pacienților cu COVID-19, constatând în mod tipic că suplimentarea cu vitamina D duce la un rezultat îmbunătățit pentru acești pacienți și că deficiența de vitamina D crește riscul și susceptibilitatea pentru boala COVID-19 severă și mortalitate 69 , 84 , 87 , [89] , [90] , [91] , [92] , [93] , [94] , [95] , [96] , [97] ,[98] , [99] ].

Într-o altă analiză, Lau și colegii de muncă [ 100 ] au constatat că deficiența de vitamina D a fost foarte răspândită la pacienții cu COVID-19 severă, care s-a corelat la rândul său cu obezitatea, sexul masculin, vârsta avansată, concentrația populației în climatul nordic, coagulopatia și imunitatea. disfuncție. O altă meta-analiză a constatat că deficiența de vitamina D a crescut riscul de infecții severe și mortalitate a bolnavilor critici [ 101 ]. Deficiența vitaminei D a fost susținută în continuare pentru a crește riscul de a contracta osteoporoză, cancer, diabet, scleroză multiplă, hipertensiune și boli inflamatorii și imunologice [ 102 ]. Deși vitamina D și beneficiile suplimentării în prevenirea cancerului au fost discutate anterior [ 1], este de remarcat faptul că un număr de cercetători au demonstrat că riscul de incidență și deces al cancerului este redus cu suplimentarea cu vitamina D [de exemplu, Ref. [ [103] , [104] , [105] ]]. Mecanismul de acțiune al vitaminei D în reducerea riscului de cancer a fost, de asemenea, abordat într-o serie de recenzii [de exemplu, Ref. [ [106] , [107] , [108] ]].

S-a specificat că un nivel rezonabil de 25 (OH) D în ser este de cel puțin 30 ng / mL (75 nmol / L) [ 93 , 109 ], cu o preferință pentru 40-60 ng / mL (100-150 nmol / L) pentru a asigura o sănătate bună, în special la vârstnici [ 69 , 110 ].

Pe scurt, vitamina D împiedică intrarea și replicarea SARS-CoV-2, reduce nivelul citokinelor pro-inflamatorii, crește nivelul citokinelor antiinflamatorii și crește producția de peptide antimicrobiene naturale [ 111 ].Mergi la:

5. Magneziu

Magneziul este un element esențial în funcționarea biologică optimă a corpului uman. Magneziul este cel de-al doilea cation intracelular din corpul uman și este fundamental pentru fosforilarea oxidativă, glicoliza, transcrierea ADN și sinteza proteinelor [ 112 ]. Nivelurile de magneziu nu sunt analizate în mod obișnuit în practica clinică [ 113 ] ceea ce înseamnă că a existat o raportare limitată a corelațiilor de magneziu pentru pacienții cu COVID-19 [ 113 , 114 ]. În ciuda acestui fapt, au existat unele rapoarte privind starea magneziului mai mică în cazurile severe de COVID-19 decât în ​​cazurile mai puțin severe [ [115] , [116] , [117]]. Pe de altă parte, au existat o serie de recenzii excelente despre magneziu și esențialitatea acestuia în menținerea funcției imune corespunzătoare și controlul stresului oxidativ și al inflamației de grad scăzut, în special la vârstnici [de exemplu, Refs. [ 112 , [118] , [119] , [120] , [121] , [122] ]].

Magneziul este esențial pentru activarea vitaminei D [ 122 , 123 ]. Prin urmare, magneziul și vitamina D sunt importante atât pentru funcția imunitară, cât și pentru stabilitatea celulară și este necesară suficiența ambelor pentru a contracara efectele dăunătoare ale dezvoltării COVID-19 [ 122 ].

Deficiența de magneziu este frecventă și s-a estimat că la o populație dată până la 30% poate avea un deficit de magneziu [ 122 ]. Magneziul este depozitat în principal în os (> 50%), cu doar ∼1% în ser [ 124 ]. Homeostazia cu magneziu este menținută prin absorbția din tractul gastro-intestinal, excreția renală și schimbul din os. Estimările privind suficiența magneziului sunt, prin urmare, dubioase dacă se bazează doar pe analiza serică [ 118 ]. Cu toate acestea, 0,75 mmol / L a fost sugerat ca nivel seric sub care există deficiența de magneziu [ 125 ] și 0,85 mmol / L ca nivel necesar pentru suficiența magneziului [ 118 ].

Magneziul are efecte antiinflamatorii și anti-oxidative, precum și asigură vasodilatație și neuroprotecție [ 120 ]. Magneziul suprimă NF-κB, expresia IL-6 și TNF-α și nivelurile de proteină C reactivă (CRP) [ 6 , 121 , 126 ]. Prin urmare, magneziul reglează sistemul cardiovascular, digestiv, neurologic și respirator, contribuind semnificativ la menținerea sănătății umane normale [ 120]. ]. În acest context, aporturile dietetice de magneziu se corelează negativ cu bolile cardiovasculare, bolile renale și diabetul [ 118 , 127 ].Mergi la:

6. COVID-19

SARS-CoV-2 este un virus insidios care cauzează boala COVID-19. Există multe asemănări între SARS-CoV-2 și cel mai recent coronavirus SARS-CoV. Pentru a prezenta esențialitatea generală a asigurării suficientului de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu, vor fi discutate etapele cheie care contribuie la incursiunea SARS-CoV-2 și la dezvoltarea COVID-19. Acestea sunt intrarea virală, implicarea sistemului imunitar și a inflamației și furtuna ulterioară de citokine care provoacă eventuala morbiditate și mortalitate asociată cu COVID-19.

6.1. Intrare virală

SARS-CoV-2 intră în celulele gazdă prin receptorul enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2), în același mod ca SARS-CoV [ 128 ]. Proteina spike a SARS-CoV-2 se leagă de ACE2, permițând endocitoza, care este urmată de activarea proteinei S în învelișul viral utilizând serina protează 2 transmembranară (TMPRSS2), o enzimă legată de membrană situată adiacent receptorului ACE2 [ 51 ]. În același timp, ADAM17 (dezintegrină și metaloproteinază domeniu 17) „sheddase” este activată de complexul SARS-CoV-2-ACE2 care, la rândul său, duce la eliminarea ectodomeniului ACE2. Activarea sheddasei ADAM17 poate provoca, de asemenea, scindarea TNF-α și IL-6, precum și a altor mediatori pro-inflamatori [ 128]. Trebuie remarcat faptul că afinitatea de legare ACE2 a proteinei S a SARS-CoV-2 este de 10 până la 20 de ori mai mare decât cea a SARS-CoV [ 129 ], sugerând că SARS-CoV-2 este semnificativ mai infecțioasă decât predecesorul său SARS-CoV.

Echilibrul sistemului renină-angiotensină (RAS) este vital în controlul intrării celulelor gazdă a virusurilor, precum și a comorbidităților asociate, deoarece RAS reglează tensiunea arterială. RAS este în esență un echilibru între ACE și ACE2, așa cum se ilustrează înFig. 1. Calea ECA necesită conversia angiotensinei (Ang) I la Ang II și legarea ulterioară la receptorul AT1 (AT1R), care are consecințe cumplite precum vasoconstricție, proliferare, inflamație și apoptoză [ 91 ]. Calea alternativă implică conversia Ang I și Ang II la angiotensină 1-9 și respectiv angiotensină 1-7, prin acțiunea enzimatică a ACE2. Angiotensina 1-9 este, de asemenea, convertită în angiotensina 1-7 de către ECA.

Fig. 1

Fig. 1

Căi RAS care arată echilibrul între ACE și ACE2.

ACE2 este necesar pentru intrarea virală în celulele gazdă, dar este de dorit și pentru conversia Ang I și Ang II în angiotensine 1-9 și respectiv 1-7, ducând la activarea receptorului Mas. Fig. 1arată că la rândul său, aceasta va provoca o patologie pozitivă în ceea ce privește vasodilatația și efecte antiinflamatorii, anti-oxidative și anti-fibroze [ 130 ].

Au existat discuții destul de extinse despre acțiunile contradictorii ale ACE2 în intrarea virală în celulele gazdă și reglarea acesteia a RAS, unde modularea RAS are un efect patologic pozitiv. Receptorul ACE2 este exprimat în țesuturile pulmonare și într-o serie de alte țesuturi, cum ar fi nasul, inima, endoteliul, rinichii și intestinul [ 131 , 132 ]. S-a stabilit acum că odată ce virusul se leagă de ACE2, îl elimină efectiv din acțiuni ulterioare, promovând activitatea ACE, care la rândul său duce la producerea mai multor Ang II. Înlăturarea ACE2 din acțiune face ca virusul să aibă o cursă liberă, permițându-i să prolifereze, ducând la creșterea morbidității.

S-a constatat că expresia ACE2 este mai mică la bărbați decât la femei și mai mică la adulții mai în vârstă decât la tineri, ceea ce ar putea explica incidența mai mare a deceselor la bărbații vârstnici cu COVID-19 [ 130 , 133 ]. Această categorie de pacienți are un prognostic mai prost atunci când sunt implicați și cu comorbidități precum boli cardiovasculare, diabet, hipertensiune și obezitate, toate acestea fiind stimulate de RAS [ 130 ]. Prin urmare, este important să se îmbunătățească expresia ACE2 și activitatea acestuia și, în același timp, să se asigure că intrarea virusului în celulele gazdă este inhibată. Acest lucru poate fi realizat asigurându-se că nivelurile suficiente de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu sunt menținute în orice moment în timpul prevenirii și tratamentului COVID-19.

Trebuie remarcat faptul că, deși nu există studii raportate privind efectul zincului asupra ACE2 pentru intrarea celulelor gazdă, zincul protejează corpul uman de intrarea virusului prin eliminarea mucociliară îmbunătățită a virusurilor, precum și prin conservarea barierelor tisulare [ 42 ]. S-a recunoscut că expresia îmbunătățită a ACE2 de către calcitriol ameliorează leziunile pulmonare acute induse de SARS-CoV-2 [ [134] , [135] , [136] ]. Calcitriolul suprimă, de asemenea, activitatea reninei și, prin urmare, reduce generarea de angiotensină II, care determină vasoconstricție pulmonară [ 134 ]. După cum sa menționat mai sus, legarea ACE2 și a intrării celulare sunt inhibate de PUFA ω-3 [ 51 , 58 ].

6.2. Sistemul imunitar

Sistemul imunitar oferă două linii de apărare: imunitatea înnăscută și adaptativă. Imunitatea înnăscută este prima linie de apărare, bazată pe bariere mucoase, monocite, macrofage, neutrofile, eozinofile și celule dendritice. Imunitatea adaptivă este procesul prin care se creează memoria imunologică la un antigen specific, dar mai lent decât imunitatea înnăscută. Celulele dendritice funcționează și ca celule care prezintă antigen, activând limfocitele B și T ale răspunsului imun adaptiv [ 53 ].

Mastocitele sunt prezente în submucoasa cavității nazale și a căilor respiratorii, unde oferă o barieră de protecție împotriva microorganismelor și pot fi activate de virus [ 29 ]. Când sunt activate, mastocitele eliberează inițial molecule inflamatorii preformate, cum ar fi histamina și proteazele, în timp ce activarea târzie activează sinteza și eliberarea membrilor familiei pro-inflamatorii IL-1, inclusiv IL-1, IL-6 și IL-33 [ 137 ] . Prin urmare, mastocitele eliberează în mod normal o gamă largă de mediatori proinflamatori. Vitamina D deviază caracteristicile de eliberare ale mastocitelor pentru a produce și excreta IL-10 fără a induce degranularea mediatorilor pro-inflamatori [ 138]. IL-10 este o citokină antiinflamatorie importantă care inhibă producția de citokine pro-inflamatorii, cum ar fi IFN-γ, IL-2, IL-3, TNF-α și GM-CSF [ 139 ].

Macrofagele sunt fundamentale pentru sistemul imunitar înnăscut, deoarece elimină agenții patogeni invadatori: recunosc agenții patogeni invadatori prin utilizarea modelelor moleculare asociate agentului patogen, care sunt la rândul lor recunoscute de TLR-uri prezente pe suprafața lor. Macrofagele fagocitează apoi agentul patogen invadator și în același timp secretă ROS și o gamă largă de citokine și chemokine pentru a recruta și activa alte tipuri de celule imune atât din sistemul imunitar înnăscut, cât și din cel adaptiv [ 53 ]. Cele mai dăunătoare citokine eliberate de macrofage atunci când sunt supraactivate sunt IL-1β, IL-6 și TNF-α [ 140 ].

Eozinofilele eliberează mediatori proinflamatori, inclusiv proteine ​​cationice degranulate, eicosanoide sintetizate și citokine [ 141 ]. Neutrofilele sunt recrutate la locul inițial al inflamației, unde au, de asemenea, un rol în îndepărtarea agenților patogeni. Neutrofilele pot interacționa, de asemenea, cu sistemul imunitar adaptiv, promovând celulele T naive pentru trecerea în celulele T helper 1 (Th1) [ 53 ].

Celulele T sunt limfocite derivate din timus. Celulele T pot fi clasificate în celule ajutătoare (Th) care reglează funcția altor celule imune și celule T citotoxice care distrug celulele infectate cu virus. Celulele Th se diferențiază în celule Th1, Th2, Th17 și Th22. Celulele Th1 secretă IFN-γ; Celulele Th2 secretă IL-4; Celulele Th17 secretă IL-17A, IL17-F, IL-21 și IL-22; iar celulele Th22 secretă IL-22. Celulele Th1 și Th17 sunt pro-inflamatorii, în timp ce celulele Th2 sunt în esență antiinflamatoare [ 53 ]. Celulele T de reglementare (Tregs) suprimă activarea altor celule imune, cum ar fi celulele Th1, celulele Th17, celulele B, macrofagele sau celulele dendritice, prin secreția de IL-10 și TGF-β [ 53 ].

Impactul oferit de diferitele celule ale sistemului imunitar care contribuie la virusurile SARS-CoV și SARS-CoV-2 este dat în tabelul 1. Se poate observa că eliberarea de citokine și chemokine este potențial imensă, ducând la potențialul de producție al furtunii de citokine.

tabelul 1

Mediatori eliberați / activați în celulele din SARS și COVID-19.

Tipul celuleiMediatori eliberați / activațiReferințe
MastociteleHistamină, triptază, NF-κB, IL-1α / β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-25, IL-33, TNF-α, IFN-γ, TGF-β, CCL2, CCL3, GM- CSF, VEGF, PDGF, SCF, PGE2, ROS, TLR2, c-Kit29 , [142] , [143] , [144] , [145] , [146] ]
Monocite / macrofageNF-κB, TNFα, IL-1α / β, IL-1RA, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IFN-γ, TGF-β, ROS, TLR2, TLR46 , 110 , [147] , [148] , [149] , [150] ]
EozinofileIL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-16, IL- 18, IL-25, TNF-α, IFN-γ, TGF-α / β, VEGF, GM-CSF145 , [151] , [152] , [153] , [154] ]
NeutrofileIL-1α / β, IL-1RA, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-16, IL-17, IL-18, IL-23, Th1 / Th2, TGF-α / β, IFN-α, IFN-γ, TNF-α, G-CSG, GM-CSF, SCF, FGF, VEGF, CCL2, ROS, TLR2, TLR4[155] , [156] , [157] , [158] ]
Celulele dendriticeIL-6, IL-10, IL-12, TNF-α, CCL3, RANTES, IP-10, CCL2110 , 142 , 159 ]
Th1IFN-y, IL-1β, IL-2, IL-12, TNF-a110 , 148 ]
Th2TGF-p, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13110 , 148 ]
Th17IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22110 , 160 ]
TregIL-10, TGF-p53 , 110 ]

masa 2 prezintă celulele imunitare cheie și regulatorii care contribuie la funcția imunitară și inflamație, împreună cu efectele corective ale zincului, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu asupra fiecăreia dintre aceste celule imune și regulatori atunci când funcția imună și inflamația sunt supra-activate.

masa 2

Inhibarea (↓) / activarea (↑) a celulelor / regulatorilor celulelor imune.

Celula / regulatorulZincω-3 PUFA-uriVitamina DMagneziu
Mastocitele [ 161 , 162 ] [ 144 , 163 , 164 ] [ 138 , [165] , [166] , [167] ] [ 168 , 169 ]
Monocite [ 170 , 171 ] [ 172 , 173 ] [ 147 ] [ 174 , 175 ]
Macrofage [ 176 ] [ 177 , 178 ] [ 179 , 180 ] [ 175 , 181 , 182 ]
Neutrofile [ 171 , 183 , 184 ] [ 185 , 186 ] [ 187 , 188 ] [ 181 , 189 ]
Celulele dendritice [ 190 , 191 ] [ 192 , 193 ] [ 63 , 194 , 195 ] [ 196 ]
Eozinofile [ 171 , 197 , 198 ] [ 172 , 185 , 199 ] [ 200 , 201 ] [ 202 ]
Raportul Th1 / Th2 [ 203 , 204 ] [ 205 , 206 ] [ 207 ] [ 208 ]
Th17 [ 24 , [209] , [210] , [211] ] [ [212] , [213] , [214] ] [ 215 , 216 ]
Treg [ 24 , 211 , 217 , 218 ] [ 213 , [219] , [220] , [221] ] [ [222] , [223] , [224] ]
Inflammasome / caspase-1 [ 225 , 226 ] [ [227] , [228] , [229] ] [ 79 , [230] , [231] , [232] ] [ 233 , 234 ]
NF-κB [ 12 , 17 , 25 , 235 ] [ 132 , 236 , 237 ] [ 79 , [238] , [239] , [240] ] [ 121 , 174 , 241 ]

– nu indică nicio referință literară.

6.3. Furtuna de citokine

Eliberarea necontrolată de celule imune și eliberarea excesivă de citokine pro-inflamatorii a fost denumită „furtuna de citokine”. Furtuna de citokine se prezintă în mod normal ca inflamație sistemică, stres oxidativ excesiv și insuficiență multiplă a organelor [ 29 , 51 ], rezultând predominant ARDS. Cheia contracarării furtunii de citokine constă în contracararea inflamației excesive. Acest lucru poate fi abordat în mare măsură prin menținerea suficientă a nutrienților esențiali zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu.Tabelul 3oferă citokinele proinflamatorii cheie și alți mediatori implicați într-o furtună de citokine, împreună cu efectele inhibitoare ale zincului, FA-3 PUFA, vitaminei D și magneziului. Se poate observa că acești patru nutrienți sunt pe scară largă eficienți în inhibarea cheilor mediatori proinflamatori ai furtunii de citokine.

Tabelul 3

Mediatori proinflamatori cheie într-o furtună de citokine.

MecanismeEfectul zincului asupra mediatorului [Refs]Efectul FA-3 PUFA asupra mediatorului [Refs]Efectul vitaminei D asupra mediatorului [Refs]Efectul magneziului asupra mediatorului [Refs]
TNF-a [[ 9 , 235 ]] [ 177 , [242] , [243] , [244] ] [ [245] , [246] , [247] , [248] ] [ 126 , 174 , 249 ]
IFN-γ [[ 217 , 218 , 250 ]] [ 193 , 212 , 244 ] [ 247 , 248 , [251] , [252] , [253] ] [ 208 , 249 ]
IL-1β [ 9 , 210 , 254 ] [ 177 , 227 , 244 , 255 , 256 ] [ 79 , 231 , 232 , 248 , 257 ] [ 182 , 233 , 249 , 258 , 259 ]
IL-6 [ 17 , 260 ] [ 177 , 212 , 243 , 244 , 256 ] [ 65 , 248 , 261 , 262 ] [ 121 , 126 , 174 , 182 , 263 ]
IL-12 [ 264 ] [ 172 , 265 ] [ 111 , 195 , 266 , 267 ]
IL-17 [ 209 , 210 , 268 ] [ 185 , 193 , 212 , 244 ] [ 216 , 248 , 269 , 270 ]
IL-18 [ 271 ] [ 228 ] [ 272 ]
IL-33 [ 273 ] [ 274 ] [ 275 ]
CCL2 (MCP-1) [ 9 , 171 ] [ [276] , [277] , [278] , [279] ] [ [280] , [281] , [282] ] [ 263 , 283 ]
CCL3 (MIP-1α) [ 284 ] [ 276 , 285 ] [ 216 , 286 ]
Proteina C reactivă (CRP) [ [287] , [288] , [289] ] [ [290] , [291] , [292] ] [ 93 , 293 , 294 ] [ 121 , 126 , 295 ]
GM-CSF [ 296 ] [ 297 , 298 ] [ [299] , [300] , [301] , [302] ]
NF-κB [ 12 , 25 , 226 , 235 ] [ 132 , 236 , 237 ] [ 79 , [238] , [239] , [240] ] [ 121 , 174 , 241 ]

– nu indică nicio referință literară.

 inhibă mediatorul.Mergi la:

7. Îmbătrânirea, obezitatea și bolile netransmisibile

S-a arătat că deficiențele în zinc, ω-3 PUFA, vitamina D și magneziu furnizează factori de risc semnificativi pentru boala COVID-19 severă, precum și pentru afecțiuni preexistente precum îmbătrânirea, obezitatea / diabetul, bolile cardiovasculare, bolile respiratorii cronice si cancer. Toate aceste comorbidități sunt însoțite de inflamație sistemică care are un impact probabil asupra rezultatului COVID-19 [ 29 ].

Tabelul 4enumeră celulele imune și mediatorii eliberați în COVID-19, furtuna de citokine, îmbătrânirea, obezitatea / diabetul și principalele boli netransmisibile. Se poate observa că mulți dintre mediatori, în special cei care sunt citokine pro-inflamatorii cheie, cum ar fi IL-1β, IL-6, TNF-α și IFN-γ, sunt comune COVID-19, furtuna de citokine (care în rotația face parte din COVID-19) și comorbiditățile enumerate. Intrarea înTabelul 4 pentru boli respiratorii cronice a fost considerat a fi același cu furtuna de citokine, care este principala forță din spatele creării ARDS.

Tabelul 4

Celule cheie și mediatori asociați cu COVID-19, furtuna de citokine, îmbătrânire și comorbidități.

Comorbiditate / activitateCelule / mediatori / factori de transcriereReferințe
COVID-19Mastocite, neutrofile, eozinofile, monocite, macrofage, celule dendritice, NF-κB, IL-1β, IL-1RA, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-21, IL-22, IL-33, TNF-a, IFN-γ, GM-CSF, G-CSF, CCL2, CCL3, IP- 10, Th1 / Th2, PDGF, VEGF, FGF, CRP29 , 133 , 142 , 148 , 160 , 303 ]
Furtuna de citokineIL-1β, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-33, TNF-a, IFN-γ, CCL2, CCL3, FGF, G-CSF, GM-CSF, IP-10, PDGF, VEGF, CRP29 , 142 , 155 , 160 , 304 ]
ÎmbătrânireIL-1, IL-1RN, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-18, CRP, IFN-γ, TGF-β, TNF-α, SAA305 , 306 ]
Obezitate / diabetM2 → M1, Th2 → Th1, Treg → Th17, celule B, IL-1β, IL-6, IL-7, IL-22, IFN-γ, TNF-β, CCL2, TNF-α301 , 305 ]
Boli cardiovasculareNF-κB, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-17, GM-CSF, MMP-2, MMP-9, CCL2, ERK1 / 2, P38 MAPK, TNF-α, IFN -γ, HIF-1α, TLR2, TLR4302 , 309 ]
Boli respiratorii croniceIL-1β, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-33, TNF-a, IFN-γ, CCL2, CCL3, FGF, G-CSF, GM-CSF, IP-10, PDGF, VEGF29 , 142 , 155 , 160 , 304 ]
CancerNF-κB, p53, COX-2 / PGE2, TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8, p27, PPARα, γ, GSK-3, EGFR, HER2, VEGF, Cyclin D1, c-Myc, PTEN , MDM2, HIPK2, A20, p21, TGF-β, PARP, caspaze-3,7,8,9, Bcl-2, Bcl-xL, Bax, citocrom c , ROS, iNOS, MMP9, HIF-1α, TLR4,1 ]

7.1. Îmbătrânire

Pe măsură ce corpul uman îmbătrânește, există o scădere treptată a funcționării sistemului imunitar înnăscut și adaptativ, desemnată imunosenescență, precum și o creștere a nivelului de citokine pro-inflamatorii IL-1β, IL-2, IL-6, IL -8, TNF-α și IFN-γ, precum și CRP [ 148 , 305 , 310 ]. Există, de asemenea, o scădere a expresiei ACE2, similar cu COVID-19 [ 148 ]. Îmbătrânirea produce, de asemenea, o producție excesivă de ROS, care poate iniția generarea pro-inflamatorie prin activarea factorilor de transcripție, cum ar fi NF-κB [ 148 ]. S-a constatat că funcția celulelor T devine din ce în ce mai defectă la vârstnici, scăzând funcția imună [ 20 ].

Menținerea funcționării sănătoase a celulelor are o importanță crescândă pe măsură ce îmbătrânirea progresează. Lucrând împotriva acestui lucru, deficiențele în unul sau mai multe de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu vor duce inevitabil la o diminuare a funcției imune și la o creștere a nivelurilor de mediatori inflamatori [ 21 , 27 , 311 ]. Deficiențele de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu cresc odată cu îmbătrânirea, contribuind frecvent la boli legate de vârstă, cum ar fi diabetul, bolile cardiovasculare și bolile pulmonare cronice [ 27 ].

Dieta este foarte importantă pentru aportul adecvat de zinc, FA-3 PUFA și magneziu, deoarece importanța și interesul pentru calitatea alimentelor se diminuează odată cu îmbătrânirea, precum și gradul de absorbție [ 312 ]. În plus, expunerea persoanelor în vârstă la lumina soarelui devine sever limitată, ducând la scăderea nivelului de vitamina D.

7.2. Obezitate / diabet

Obezitatea este legată de acumularea de celule pro-inflamatorii în țesutul adipos visceral, care poate duce la rezistență la insulină și la diabet zaharat [ 151 ]. Obezitatea este asociată cu inflamație de grad scăzut, care la rândul său este asociată cu diminuarea răspunsurilor imune înnăscute și adaptative. Inflamarea de grad scăzut este legată de hipoxia și disfuncția adipocitelor [ 307 ]. Există o eliberare semnificativă de citokine pro-inflamatorii (de exemplu, IL-1β, IL-6, TNF-α) care activează la rândul lor macrofage, celule T și celule B, creând o buclă de auto-regenerare [ 307 , 313 ]. Obezitatea este, de asemenea, asociată cu stres oxidativ crescut [ 314 ].

Deficitul de zinc a fost demonstrat într-o serie de studii că este asociat cu obezitatea și diabetul [ [315] , [316] , [317] ]. Zincul este esențial pentru procesarea fiziologică normală a insulinei și, prin urmare, este direct asociat cu diabetul [ 318 ].

Raportul FA-6 / ω-3 PUFA a crescut dramatic în ultimii 50 de ani și a contribuit la creșterea proporției populației obeze [ 319 ]. S-a demonstrat că această tendință poate fi inversată prin creșterea consumului de EPA și DHA [ 319 ]. S-a recomandat ca suplimentul de emulsie cu ulei de pește să fie administrat celor obezi și cu risc de a contracta COVID-19, datorită proprietăților imunomodulatoare ale EPA și DHA [ 320 ].

Obezitatea crește riscul de deficit de vitamina D, în principal datorită adipozității mai mari a individului obez. Vitamina D este liposolubilă și este depozitată în principal în țesuturile adipoase, ducând la niveluri scăzute de vitamina D în circulație [ 321 ]. Nivelurile scăzute de vitamina D au fost raportate în mod consecvent între grupurile de vârstă, etnie și geografie [ 322 , 323 ]. Metaanalizele au constatat că deficiența de vitamina D s-a corelat cu obezitatea crescută [ 321 , 324 ]. S-a demonstrat că suplimentarea cu vitamina D reduce rezistența la insulină [ 325 ], iar diabetul zaharat se corelează cu deficitul de vitamina D la adulții în vârstă [ 326 ].

Există o relație pozitivă între deficiența de magneziu și obezitate și inflamația cronică [ 327 ]. La rândul său, obezitatea este un factor de risc major pentru bolile cronice care depind de inflamația cronică, cum ar fi diabetul, bolile cardiovasculare și cancerul [ 327 ].

7.3. Boli cardiovasculare

O proporție mare de pacienți cu COVID-19 au factori de risc asociați bolilor cardiovasculare [ 328 ]. Nivelurile ridicate de inflamație asociate cu COVID-19 pot induce boli cardiovasculare [ 80 , 328 ]. Studiile efectuate pe indivizi COVID-19 cu boli cardiovasculare subiacente au prezentat un risc crescut de boală severă și mortalitate [ 329 ].

Choi și colegii săi [ 330 ] au analizat literatura despre starea zincului și bolile cardiovasculare. Au descoperit că deficitul de zinc a fost asociat cu ateroscleroza, hipertensiunea, infarctul miocardic, fibrilația atrială și insuficiența cardiacă congestivă. În mod similar, Jurowski și colegii săi [ 331 ] au revizuit literatura de specialitate, raportând că deficitul de zinc este corelat cu hipertensiunea, ateroscleroza și insuficiența cardiacă. Rapoarte suplimentare susțin faptul că deficitul de zinc este asociat cu boli cardiovasculare [ 22 , 23 ].

Efectele cardioprotectoare ale PUFA n-3 și ale metaboliților acestora sunt atribuite în principal proprietăților lor imunomodulatoare. Dovezile emergente demonstrează capacitatea PUFA-urilor ω-3 de a reduce nivelurile circulante ale chemokinelor inflamatorii, citokinelor și a metaboliților proinflamatori derivați din PUFA-urile ω-6 [ 332 , 333 ]. O serie de studii au constatat că un consum mai mare de FA-3 PUFA scade numărul deceselor legate de bolile cardiovasculare [ [334] , [335] , [336] , [337] ]. Darwesh și colegii de muncă [ 338] a prezentat un raport detaliat cu privire la efectele pozitive ale FA-3 PUFA în bolile cardiovasculare, care includea stabilizarea plăcilor aterosclerotice, reducerea incidenței formării trombului, îmbogățirea membranelor celulare și modificarea structurii plutelor lipidice și a funcției acestora în beneficiul tratamentului boli cardiovasculare.

Există o corelație puternică între obezitate și deficitul de vitamina D, precum și între obezitate și bolile cardiovasculare. Prin urmare, ar fi anticipat că ar exista un beneficiu în vitamina D suplimentară pentru pacienții obezi cu risc de boli cardiovasculare [ 339 ]. Un studiu efectuat pe 137 de pacienți brazilieni în vârstă a constatat că 65% erau deficienți de vitamina D și că exista o asociere puternică între deficiența de vitamina D și riscul de insuficiență cardiacă [ 340 ]. O serie de recenzii din literatura de specialitate au examinat asocierea dintre deficiența de vitamina D și incidența bolilor cardiovasculare, concluzionând că vitamina D scade inflamația și citokinele proinflamatorii provocând o asociere puternică cu bolile cardiovasculare [ 308 , 341342 ].

Efectele antiinflamatorii și anti-oxidative ale magneziului oferă protecție cardiovasculară [ 119 , 120 ]. Qu și colegii săi [ 127 ] au furnizat o meta-analiză care a arătat o corelație inversă între concentrațiile serice de magneziu și riscul evenimentelor cardiovasculare totale.

7.4. Boli pulmonare

Bolile pulmonare includ pneumonie, bronșită și astm. Cea mai frecventă boală pulmonară asociată cu COVID-19 este sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS), promovat cel mai adesea de furtuna de citokine și care este adesea letală [ 51 ]. ARDS apare la aproximativ 10% dintre pacienții cu COVID-19 [ 51 ].

Meydani și colegii de muncă [ 20 ] au descoperit că persoanele în vârstă care au un deficit de zinc au șanse mai mari de a contracta pneumonie cu consecințele sale ulterioare. Rapoarte suplimentare susțin faptul că deficitul de zinc este asociat cu boli pulmonare cronice [ 21 , 23 ]. Skalny și colegii săi [ 12 ] au dedus că zincul are tendința de a atenua COVID-19 prin proprietățile sale de reducere a inflamației, îmbunătățirea clearance-ului mucociliar și promovarea imunității antivirale și antibacteriene.

Weill și colegii de muncă [ 51 ] au discutat despre proprietățile PUFA ω-3, care includ interferența intrării și replicării virale și inhibarea inflamației, ceea ce duce la îmbunătățirea rezultatului pacienților cu afecțiuni critice cu SDRA. S-a arătat într-un studiu în care s-a adăugat lichid bronhoalveolar de spălare la celulele A549 că, prin creșterea raportului ω-3: ω-6 PUFA, a existat o scădere a nivelurilor de NF-κB, COX-2 și PGE2 și o creștere în eliberarea IL-10 și PPARγ [ 343 ].

S-a observat că există o legătură puternică între sezonalitatea nivelurilor scăzute de vitamina D și apariția și prevalența gripei în timpul iernii [ 80 ]. De asemenea, s-a raportat că un procent ridicat (> 80%) dintre pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică au avut niveluri scăzute de vitamina D [ 344 ]. De asemenea, a fost raportată asocierea dintre niveluri mai ridicate de vitamina D și funcția pulmonară îmbunătățită [ [345] , [346] , [347] ]. Mai mult, s-a raportat că deficitul de vitamina D este asociat cu apariția bolilor respiratorii și cu mortalitatea care rezultă [ 90 , [347] , [348] , [349] ].

Rolul magneziului în funcția pulmonară a fost discutat de de Baaij și colegii săi [ 124 ], unde magneziul a fost descris ca având trei roluri: un efect puternic vasodilatator și bronhodilatator, reglarea eliberării de acetilcolină și histamină și ca anti- agent inflamator. Prin urmare, magneziul a fost sugerat ca un tratament util pentru astm și tulburări pulmonare obstructive cronice. Micke și colegii săi [ 114 ] au discutat, de asemenea, despre magneziu și funcția pulmonară în detaliu, cu o analiză similară a efectelor anticolinergice, antihistaminice și antiinflamatorii ale magneziului.

7.5. Cancer

Cancerul a fost discutat în contextul esențialității suficientă a zincului, a FA-3 PUFA și a vitaminei D [ 1 ]. Oportunitatea de a include magneziul ca o componentă esențială suplimentară în prevenirea și tratamentul cancerelor este luată aici, deoarece magneziul este esențial pentru activarea vitaminei D [ 122 , 123 ]. Magneziul, așa cum s-a discutat mai sus, este, de asemenea, activ în reglarea sistemului imunitar și controlul stresului oxidativ și al inflamației [ 119 , 120 ], care sunt predominante în dezvoltarea timpurie a cancerelor [ 350 ].Mergi la:

8. Discuție

COVID-19 și virusul său SARS-CoV-2 au oferit o oportunitate ideală pentru a reseta abordarea de prevenire și tratament a bolilor netransmisibile, în special a celor care apar predominant la vârstnici. COVID-19 s-a dovedit a fi legat de comorbidități precum senescența care apare la vârstă, obezitatea / diabetul care sunt mai severe la vârstă și bolile cardiovasculare și bolile pulmonare cronice care sunt mai răspândite la vârstă, precum și cancerele. Prin urmare, este oportun să se examineze cu atenție prevenirea și tratamentul COVID-19 și acele boli, cu o atenție deosebită la acele caracteristici și caracteristici care sunt comune acestor boli. Cele mai remarcabile caracteristici comune sunt inflamația și hiperactivitatea sistemului imunitar înnăscut și adaptativ.Controlul inflamației și al sistemului imunitar depinde în mod fundamental de suficiența nutrienților esențiali zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu.

Această lucrare a fost îndreptată spre o apreciere a beneficiilor de a avea suficiența de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu. Aceste patru componente sunt esențiale, deoarece sunt naturale pentru funcționarea normală a celulelor și a multor alte componente ale corpului uman. Sunt extrem de sigure atunci când sunt suplimentate într-un mod controlat. Controlul la vârstnici (de exemplu, 65 de ani și peste) poate fi menținut prin analize anuale ale nivelului lor seric. Acest lucru poate fi realizat cu sprijinul guvernului, precum și prin furnizarea de suplimente de către guvern, acolo unde este necesar. Costul acestui serviciu pentru cei peste 65 de ani ar fi mic în comparație cu economiile potențiale în spitalizare și costurile de îngrijire critică. Ca exemplu,o estimare germană a efectului suplimentării numai a vitaminei D asupra economiilor de cancer numai în Germania a arătat o reducere a costurilor de aproximativ 254 milioane EUR pe an, cu o prevenire de aproape 30.000 de decese cauzate de cancer pe an [351 ].

Zincul, FA-3 PUFA-urile, vitamina D și magneziul sunt pleiotrope întrucât permit și, de fapt, stimulează funcționarea granulocitelor, cum ar fi mastocitele, neutrofilele și eozinofilele, precum și monocitele / macrofagele, celulele dendritice, celulele T și celulele B în condiții normale și atunci când există invazii minore de agenți patogeni, cum ar fi infecții virale și bacteriene minore. În schimb, zincul, PUFA ω-3, vitamina D și magneziul acționează pentru a suprima hiperinflamarea și perturbările majore ale sistemului imunitar care apar atunci când există o invazie semnificativă de agenți patogeni virali sau bacterieni, cum ar fi SARS-CoV-2 sau netransmisibil. boli precum diabetul, bolile cardiovasculare sau bolile pulmonare cronice. În aceste situații, zincul, FA-3 PUFA-urile, vitamina D și magneziul au capacitatea de a suprima inflamația excesivă și dereglarea sistemului imunitar.Acești nutrienți sunt, prin urmare, esențiali în toate aspectele; atunci când sunt prezenți în cantități suficiente, sunt direcționați spre asigurarea unei sănătăți bune pentru oameni în orice moment și pentru toate vârstele. Acest lucru nu este în mod normal cazul medicamentelor non-naturale care sunt prescrise pentru tratamentul anumitor afecțiuni patologice.

Vaccinurile sunt rareori 100% în prevenirea transmiterii și prevenirea îmbolnăvirii de către oameni a bolii respective; există potențiale probleme cu mutațiile și diminuarea eficacității acestora. Este de remarcat faptul că vaccinurile își îndeplinesc doar funcția prin sistemul imunitar adaptiv, în timp ce zincul, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu afectează atât sistemul imunitar înnăscut, cât și cel adaptiv. Prin urmare, este de dorit suplimentarea celor patru nutrienți în tratamentul COVID-19, mai ales dacă această suplimentare este benefică în prevenirea sau tratarea bolilor netransmisibile sau reducerea efectelor adverse ale îmbătrânirii.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit nicio subvenție specifică de la agențiile de finanțare din sectoarele public, comercial sau non-profit.Mergi la:

Declarație de interes concurent

Autorul declară că nu are interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.Mergi la:

Referințe

1. Story MJ Zinc, acids-3 acizi grași polinesaturați și vitamina D: o combinație esențială pentru prevenirea și tratamentul cancerelor. Biochimie. 2021; 181 : 100–1222. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Raport de stare globală privind bolile netransmisibile ”. CARE; 2010. https://www.who.int/nmh/publications/ncd_report_full_en.pdf Google Scholar ]3. Pecora F., Persico F., Argentiero A., Neglia C., Esposito S. Rolul micronutrienților în sprijinul răspunsului imun împotriva infecțiilor virale. Nutrienți. 2020; 12 (10) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Szabó Z., Marosvölgyi T., É Szabó, Bai P., Figler M., Verzár Z. Efectul potențial benefic al suplimentării EPA și DHA gestionând furtuna de citokine în boala coronavirusului. Față. Fiziol. 2020; 11 : 752. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Calder PC, Carr AC, Gombart AF, Eggersdorfer M. Starea nutrițională optimă pentru un sistem imunitar care funcționează bine este un factor important de protecție împotriva infecțiilor virale. Nutrienți. 2020; 12 (4): 1181. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Iddir M., Brito A., Dingeo G., Fernandez Del Campo SS, Samouda H., La Frano MR Întărirea sistemului imunitar și reducerea inflamației și a stresului oxidativ prin dietă și nutriție: considerații în timpul crizei COVID-19. Nutrienți. 2020; 12 (6): 1562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Mammadova-Bach E., Braun A. Homeostazia zincului în bolile legate de trombocite. Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 (21): 5258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Prasad AS Zincul în sănătatea umană: efectul zincului asupra celulelor imune. Mol. Med. 2008; 14 (5-6): 353-357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Bao B., Prasad AS, Beck FW, Fitzgerald JT, Snell D., Bao GW Zincul scade proteina C reactivă, peroxidarea lipidelor și citokinele inflamatorii la subiecții vârstnici: o implicație potențială a zincului ca agent ateroprotector. A.m. J. Clin. Nutr. 2010; 91 (6): 1634–1641. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Prasad AS, Beck FW, Bao B., Fitzgerald JT, Snell DC, Steinberg JD Suplimentarea cu zinc scade incidența infecțiilor la vârstnici: efectul zincului asupra generării de citokine și stres oxidativ. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 (3): 837–844. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Gao H., Dai W., Zhao L., Min J., Wang F. Rolul homeostaziei zincului și zincului în funcția macrofagelor. J Immunol Res. 2018 2018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Skalny AV, Rink L., Ajsuvakova OP, Aschner M., Gritsenko VA, Alekseenko SI Zinc și infecții ale tractului respirator: perspective pentru COVID-19 (Review) Int. J. Mol. Med. 2020; 46 (1): 17-26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Kloubert V., Rink L. Zincul ca micronutrienți și rolul său preventiv de deteriorare oxidativă în celule. Food Funct. 2015; 6 (10): 3195-3204. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Prasad AS Descoperirea deficitului de zinc uman: impactul acestuia asupra sănătății și bolilor umane. Adv Nutr. 2013; 4 (2): 176-190. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Shankar AH, Prasad AS Zincul și funcția imună: baza biologică a rezistenței modificate la infecție. A.m. J. Clin. Nutr. 1998; 68 (2 Supliment): 447S – 463S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Haase H., Rink L. Sistemul imunitar și impactul zincului în timpul îmbătrânirii. Imun. Îmbătrânire. 2009; 6 : 9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Primar-Ibarguren A., Busca-Arenzana C., Robles-Marhuenda Á O ipoteză pentru posibilul rol al zincului în căile imunologice legate de infecția COVID-19. Față. Immunol. 2020; 11 : 1736. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Haase H., Rink L. Semnalele de zinc și funcția imună. Biofactori. 2014; 40 (1): 27-40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Gombart AF, Pierre A., Maggini S. O revizuire a micronutrienților și a sistemului imunitar care funcționează în armonie pentru a reduce riscul de infecție. Nutrienți. 2020; 12 (1): 236. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Meydani SN, Barnett JB, Dallal GE, Fine BC, Jacques PF, Leka LS Serum zinc și pneumonie la vârstnici la azil. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 86 (4): 1167–1173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Barnett JB, Hamer DH, Meydani SN Starea scăzută a zincului: un nou factor de risc pentru pneumonia la vârstnici? Nutr. Rev. 2010; 68 (1): 30-37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Braun LA, Ou R., Kure C., Trang A., Rosenfeldt F. Prevalența deficitului de zinc la pacienții cu chirurgie cardiacă. Heart Lung Circ. 2018; 27 (6): 760-762. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Derwand R., Scholz M. Suplimentarea cu zinc crește eficacitatea clinică a clorochinei / hidroxiclorochinei pentru a câștiga bătălia de astăzi împotriva COVID-19? Med. Ipoteze. 2020; 142 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. George MM, Subramanian Vignesh K., Landero Figueroa JA, Caruso JA, Deepe GS, Jr. J. Immunol. 2016; 197 (5): 1864–1876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Prasad AS, Bao B., Beck FW, Sarkar FH Citokine inflamatorii suprimate de zinc prin inducerea inhibării mediată de A20 a factorului nuclear-κB. Nutriție. 2011; 27 (7-8): 816-823. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. McGonagle D., Sharif K., O’Regan A., Bridgewood C. Rolul citokinelor incluzând interleukina-6 în pneumonia indusă de COVID-19 și boala asemănătoare sindromului de activare a macrofagelor. Autoimun. Rev. 2020; 19 (6) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Alexander J., Tinkov A., Strand TA, Alehagen U., Skalny A., Aaseth J. Intervenții nutriționale timpurii cu zinc, seleniu și vitamina D pentru creșterea rezistenței antivirale împotriva COVID-19 progresiv. Nutrienți. 2020; 12 (8): 2358. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Arentz S., Yang G., Goldenberg J., Beardsley J., Myers SP, Mertz D. Zinc pentru prevenirea și tratamentul SARS-CoV-2 și a altor infecții respiratorii acute virale: o analiză rapidă. Adv Integr Med. 2020; 7 (4): 252–260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Zabetakis I., Lordan R., Norton C., Tsoupras A. COVID-19: legătura de inflamație și rolul nutriției în atenuarea potențială. Nutrienți. 2020; 12 (5): 1466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Stefanidou M., Maravelias C., Dona A., Spiliopoulou C. Zinc: un oligoelement multifuncțional. Arc. Toxicol. 2006; 80 (1): 1-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. te Velthuis AJ, van den Worm SH, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ Zn (2+) inhibă activitatea ARN polimerazei coronavirus și arterivirus in vitro, iar ionoforii de zinc blochează replicarea acestor virusuri în cultura celulară. PLoS Pathog. 2010; 6 (11) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Rajaiah R., Abhilasha KV, Shekar MA, Vogel SN, Vishwanath BS Evaluarea mecanismelor de acțiune a medicamentelor refolosite pentru tratamentul COVID-19. Celula. Immunol. 2020; 358 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Doboszewska U., Wlaź P., Nowak G., Młyniec K. Țintirea metaloenzimelor zincului în boala coronavirusului 2019. Br. J. Pharmacol. 2020; 177 (21): 4887–4898. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Dabbagh-Bazarbachi H., Clergeaud G., Quesada IM, Ortiz M., O’Sullivan CK, Fernández-Larrea JB Activitatea ionoforă de zinc a quercetinei și epigalocatechin-galatului: de la celulele Hepa 1-6 la un model de lipozomi. J. Agric. Food Chem. 2014; 62 (32): 8085–8093. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Brooks HA, Gardner D., Poyser JP, King TJ Structura și stereochimia absolută a zincoforinei (antibioticul M144255): un ionofor al acidului carboxilic monobazic având o specificitate remarcabilă pentru cationii divalenți. J. Antibiot. (Tokyo) 1984; 37 (11): 1501-1504. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Rizzo E. Ivermectina, proprietăți antivirale și COVID-19: un posibil nou mecanism de acțiune. Arh. Naunyn-Schmiedeberg. Farmacol. 2020; 393 (7): 1153-1156. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/home38. Pal A., Squitti R., Picozza M., Pawar A., ​​Rongioletti M., Dutta AK Zinc și COVID-19: baza studiilor clinice actuale. Biol Trace Elem Res Înainte de tipărire. 2021 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Kumar A., ​​Kubota Y., Chernov M., Kasuya H. Rolul potențial al suplimentării cu zinc în profilaxia și tratamentul COVID-19. Med. Ipoteze. 2020; 144 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Wessels I., Rolles B., Rink L. Impactul potențial al suplimentării cu zinc asupra patogeniei COVID-19. Față. Immunol. 2020; 11 : 1712. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Roscioli E., Jersmann HP, Lester S., Badiei A., Fon A., Zalewski P. Deficitul de zinc ca codeterminant pentru disfuncția barierei epiteliale a căilor respiratorii într-un model ex vivo de BPOC. Int. J. Chronic Obstr. Pulm. Dis. 2017; 12 : 3503–3510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Wessels I., Pupke JT, von Trotha KT, Gombert A., Himmelsbach A., Fischer HJ Suplimentarea cu zinc ameliorează leziunile pulmonare prin reducerea recrutării și activității neutrofilelor. Torace. 2020; 75 (3): 253–261. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Finzi E. Tratamentul SARS-CoV-2 cu doze mari de săruri de zinc pe cale orală: un raport pe patru pacienți. Int. J. Infectează. Dis. 2020; 99 : 307–309. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Carlucci PM, Ahuja T., Petrilli C., Rajagopalan H., Jones S., Rahimian J. Sulfatul de zinc în combinație cu un ionofor de zinc poate îmbunătăți rezultatele la pacienții spitalizați cu COVID-19. J. Med. Microbiol. 2020; 69 (10): 1228–1234. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Jothimani D., Kailasam E., Danielraj S., Nallathambi B., Ramachandran H., Sekar P. COVID-19: rezultate slabe la pacienții cu deficit de zinc. Int. J. Infectează. Dis. 2020; 100 : 343–349. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Razzaque MS COVID-19 pandemie: menținerea unui echilibru optim de zinc poate spori rezistența gazdei? Tohoku J. Exp. Med. 2020; 251 (3): 175–181. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Simopoulos AP Importanța raportului dintre acizii grași esențiali omega-6 / omega-3. Biomed. Farmacoter. 2002; 56 (8): 365–379. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Simopoulos AP Importanța raportului de acizi grași omega-6 / omega-3 în bolile cardiovasculare și alte boli cronice. Exp. Biol. Med. 2008; 233 (6): 674-688. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Blondeau N., Lipsky RH, Bourourou M., Duncan MW, Gorelick PB, Marini AM Acid alfa-linolenic: un acid gras omega-3 cu proprietăți neuroprotectoare, gata de utilizare în clinica AVC? BioMed Res. Int. 2015 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Das ONU Poate lipidele bioactive să inactiveze coronavirusul (COVID-19)? Arc. Med. Rez. 2020; 51 (3): 282–286. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Weill P., Plissonneau C., Legrand P., Rioux V., Thibault R. Poate suplimentarea dietetică cu acizi grași omega-3 poate reduce complicațiile severe la pacienții cu Covid-19? Biochimie. 2020; 179 : 275–280. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Schiessel DL, Yamazaki RK, Kryczyk M., Coelho I., Yamaguchi AA, Suplimentarea cu acizi grași α-linolenici Pequito DC scade creșterea tumorii și parametrii cașexiei la șobolanii cu tumori Walker 256. Nutr. Canc. 2015; 67 (5): 839-846. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Gutiérrez S., Svahn SL, Johansson ME Efectele acizilor grași omega-3 asupra celulelor imune. Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 (20): 5028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Serhan CN, Chiang N., Van Dyke TE Rezolvarea inflamației: mediatori duali lipidici antiinflamatori și pro-rezoluție. Nat. Pr. Immunol. 2008; 8 (5): 349-361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Rius B., López-Vicario C., González-Périz A., Morán-Salvador E., García-Alonso V., Clária J. Rezoluția inflamației în boala hepatică indusă de obezitate. Față. Immunol. 2012; 3 : 257. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Lu Y., Liu DX, Tam JP Plutele lipidice sunt implicate în intrarea SARS-CoV în celulele Vero E6. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2008; 369 (2): 344-349. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Li GM, Li YG, Yamate M., Li SM, Ikuta K. Plutele lipidice joacă un rol important în stadiul incipient al ciclului de viață al sindromului respirator acut sever-coronavirus. Microb. Infecta. 2007; 9 (1): 96–102. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Goc A., Niedzwiecki A., Rath M. Research Square Înainte de tipărire; 2021. Acizii grași polinesaturați ω-3 inhibă legarea și intrarea celulară a legăturii SARS-CoV-2 controlate ACE2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Fritsche K. Acizii grași ca modulatori ai răspunsului imun. Annu. Pr. Nutr. 2006; 26 : 45–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Vedin I., Cederholm T., Freund Levi Y., Basun H., Garlind A. Efectele suplimentării cu acid gras n-3 bogate în acid docosahexaenoic asupra eliberării de citokine din leucocitele mononucleare din sânge: studiul OmegAD. A.m. J. Clin. Nutr. 2008; 87 (6): 1616–1622. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Kiecolt-Glaser JK, Belury MA, Andridge R., Malarkey WB, Hwang BS, Glaser R. Suplimentarea cu omega-3 scade inflamația la adulții sănătoși de vârstă mijlocie și adulți mai în vârstă: un studiu controlat randomizat. Brain Behav. Imun. 2012; 26 (6): 988-995. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Chiang KC, Chen TC Vitamina D pentru prevenirea și tratamentul cancerului pancreatic. Lumea J. Gastroenterol. 2009; 15 (27): 3349-3354. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Barragan M., Good M., Kolls JK Regulamentul funcției celulelor dendritice de către vitamina D. Nutrienți. 2015; 7 (9): 8127–8151. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Sassi F., Tamone C., D’Amelio P. Vitamina D: nutrient, hormon și imunomodulator. Nutrienți. 2018; 10 (11): 1656. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Xu Y., DJ Baylink, Chen CS, Reeves ME, Xiao J., Lacy C. Importanța metabolismului vitaminei D ca potențial tratament profilactic, imunoreglator și neuroprotector pentru COVID-19. J. Transl. Med. 2020; 18 (1): 322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Ohadian Moghadam S. O revizuire a opțiunilor terapeutice potențiale disponibile în prezent pentru COVID-19. Int. J. Gen. Med. 2020; 13 : 443–467. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Munshi R., Hussein MH, Toraih EA, Elshazli RM, Jardak C., Sultana N. Insuficiența vitaminei D ca potențial vinovat la pacienții critici cu COVID-19. J Med Virol Înainte de tipărire. 2020 [ Google Scholar ]68. Chaabouni M., Feki W., Chaabouni K., Kammoun S. Suplimentarea cu vitamina D pentru a preveni COVID-19 la pacienții cu BPOC: o perspectivă de cercetare. Adv Respir Med. 2020; 88 (4): 364-365. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Grant WB, Lahore H., McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, Aliano JL Dovezi că suplimentarea cu vitamina D ar putea reduce riscul de gripă și infecții și decese COVID-19. Nutrienți. 2020; 12 (4): 988. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Rhodes JM, Subramanian S., Laird E., Kenny RA Editorial: mortalitatea scăzută a populației din COVID-19 în țările situate la sud de latitudine 35 grade nord susține vitamina D ca factor determinant al severității. Aliment. Farmacol. Ther. 2020; 51 (12): 1434–1437. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Mandal AKJ, Baktash V., Hosack T., statutul Missouris CG Vitamina D și COVID-19 la adulții în vârstă. Clinica de îmbătrânire. Exp. Rez. 2020; 32 (11): 2425–2426. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Dixon KM, Tongkao-On W., Sequeira VB, Carter SE, Song EJ, Rybchyn MS, Gordon-Thomson C., Mason RS Vitamina D și moartea prin soare. Int. J. Mol. Știință. 2013; 14 (1): 1964–1977. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Garland CF, Garland FC, Gorham ED Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului. A.m. J. Publ. Sănătate. 2006; 96 (2): 252–261. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Macdonald HM Contribuții ale soarelui și ale dietei la starea de vitamina D. Calcif. Țesut Int. 2013; 92 (2): 163–176. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. Dobnig H. O revizuire a consecințelor pandemiei de deficit de vitamina D asupra sănătății. J. Neurol. Știință. 2011; 311 (1-2): 15-18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. Hoel DG, Berwick M., de Gruijl FR, Holick MF Riscurile și beneficiile expunerii la soare 2016. Dermatoendocrinol. 2016; 8 (1) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. van der Rhee H., de Vries E., Coomans C., van de Velde P., Coebergh JW Pentru bine sau pentru rău? O revizuire a efectelor pozitive și negative ale expunerii la soare. Canc. Res Front. 2016; 2 (2): 156–183. [ Google Scholar ]78. Green RJ, Samy G., Miqdady MS, El-Hodhod M., Akinyinka OO, Saleh G. Deficiența și insuficiența vitaminei D în Africa și Orientul Mijlociu, în ciuda zilelor însorite pe tot parcursul anului. S. Afr. Med. J. 2015; 105 (7): 603-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Li H., Zhong X., Li W., Wang Q. Efectele 1,25-dihidroxivitaminei D3 asupra periodontitei experimentale și a căii inflammasome AhR / NF-κB / NLRP3 într-un model de șoarece. J. Appl. Știință orală. 2019; 27 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Bilezikian JP, Bikle D., Hewison M., Lazaretti-Castro M., Formenti AM, Gupta A. Mecanisme în endocrinologie: vitamina D și COVID-19. Euro. J. Endocrinol. 2020; 183 (5): R133 – R147. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Simonson W. Vitamina D și coronavirus. Geriatr. Nursuri. 2020; 41 (4): 496–497. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Al-Ani M., Elemam NM, Hundt JE, Maghazachi AA Medicamentele pentru scleroza multiplă activează celulele kKiller naturale: protejează împotriva infecției COVID-19? Infecta. Rezistă la droguri. 2020; 13 : 3243–3254. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Adams KK, Baker WL, Sobieraj DM Myth busters: suplimente alimentare și COVID-19. Ann. Farmacoter. 2020; 54 (8): 820-826. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Ali N. Rolul vitaminei D în prevenirea infecției, progresiei și severității COVID-19. J Infectați sănătatea publică. 2020; 13 (10): 1373–1380. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Kara M., Ekiz T., Ricci V., Kara Ö., Chang KV, Özçakar L. Strabismus științific sau două pandemii conexe: boala coronavirusului și deficitul de vitamina D. Fr. J. Nutr. 2020; 124 (7): 736-741. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Allegra A., Tonacci A., Pioggia G., Musolino C., Gangemi S. Deficitul de vitamină ca factor de risc pentru infecția cu SARS-CoV-2: corelație cu susceptibilitatea și prognosticul. Euro. Pr. Med. Farmacol. Știință. 2020; 24 (18): 9721–9738. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Ilie PC, Stefanescu S., Smith L. Rolul vitaminei D în prevenirea bolii coronavirus 2019 infecție și mortalitate. Clinica de îmbătrânire. Exp. Rez. 2020; 32 (7): 1195–1198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Annweiler C., Cao Z., Sabatier JM Punct de vedere: pacienții cu COVID-19 ar trebui suplimentați cu vitamina D? Maruritas. 2020; 140 : 24-26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Baktash V., Hosack T., Patel N., Shah S., Kandiah P., Van Den Abbeele K. Starea și rezultatele vitaminei D pentru pacienții în vârstă spitalizați cu COVID-19. Postgrad Med J Înaintea tipăririi. 2021 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Carpagnano GE, Di Lecce V., Quaranta VN, Zito A., Buonamico E., Capozza E. Deficiența vitaminei D ca predictor al prognosticului slab la pacienții cu insuficiență respiratorie acută datorată COVID-19. J. Endocrinol. Investi. 2020; 9 : 1–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Hadizadeh F. Suplimentarea cu vitamina D în pandemia COVID-19? Nutr. Rev. 2021; 79 (2): 200–208. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Ratele de pozitivitate Kaufman HW, Niles JK, Kroll MH, Bi C., Holick MF SARS-CoV-2 asociate cu nivelurile circulante de 25-hidroxivitamină D. Plus unu. 2020; 15 (9) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Maghbooli Z., Sahraian MA, Ebrahimi M., Pazoki M., Kafan S., Tabriz HM Vitamina D, o cantitate serică de 25-hidroxivitamină D cu cel puțin 30 ng / ml a redus riscul de rezultate clinice adverse la pacienții cu COVID- 19 infecție. Plus unu. 2020; 15 (9) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Merzon E., Tworowski D., Gorohovski A., Vinker S., Golan Cohen A., Green I. Nivelul scăzut al vitaminei D din plasma 25 (OH) este asociat cu un risc crescut de infecție COVID-19: o populație israeliană- studiu bazat. FEBS J. 2020; 287 (17): 3693-3702. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Moozhipurath RK, Kraft L., Skiera B. Dovezi ale rolului protector al radiației ultraviolete-B (UVB) în reducerea deceselor prin COVID-19. Știință. Rep. 2020; 10 (1) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Weir EK, Thenappan T., Bhargava M., Chen Y. Deficitul de vitamina D crește severitatea COVID-19? Clin. Med. 2020; 20 (4): e107 – e108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. Zemb P., Bergman P., Camargo CA, Jr., Cavalier E., Cormier C., Courbebaisse M. Deficitul de vitamina D și pandemia COVID-19. J Glob Antimicrob Resist. 2020; 22 : 133–134. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Entrenas Castillo M., Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, Alcalá Díaz JF, López Miranda J., Bouillon R. Efectul tratamentului cu calcifediol și cea mai bună terapie disponibilă versus cea mai bună terapie disponibilă privind admiterea în unități de terapie intensivă și mortalitatea în rândul pacienților spitalizați pentru COVID-19: un studiu clinic randomizat pilot. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020; 203 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Tarazona-Santabalbina FJ, Cuadra L., Cancio JM, Carbonell FR, Garrote JMP, Casas-Herrero Á., Martínez-Velilla N., Serra-Rexach JA, Formiga F. Rev Esp Geriatr Gerontol Înainte de tipărire; 2021. Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea și tratamentul COVID-19: o declarație de poziție a Societății spaniole de geriatrie și gerontologie. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Lau FH, Majumder R., Torabi R., Saeg F., Hoffman R., Cirillo JD MedRxiv preprint Ahead of print; 2021. Insuficiența de vitamina D este prevalentă în COVID-19 sever. [ Google Scholar ]101. de Haan K., Groeneveld AB, de Geus HR, Egal M., Struijs A. Deficitul de vitamina D ca factor de risc pentru infecție, sepsis și mortalitate la bolnavii critici: revizuire sistematică și meta-analiză. Crit. Îngrijire. 2014; 18 (6): 660. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. Claro da Silva T., Hiller C., Gai Z., Kullak-Ublick GA Vitamina D3 transactivează transportorul de zinc și mangan SLC30A10 prin receptorul pentru vitamina D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2016; 163 : 77–87. [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, Baggerly LL, Garland CF, Gorham ED Risc de cancer mamar semnificativ mai mic cu concentrații serice de 25-hidroxivitamină D ≥60 vs <20 ng / ml (150 vs 50 nmol / L): analiză combinată a două studii randomizate și a unei cohorte prospective. Plus unu. 2018; 13 (6) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ, Fedirko V., Wang M., Cook NR Circulating vitamina D and cancer colorectal risk: a international pooling project of 17 cohorts. J. Natl. Cancer Inst. 2019; 111 (2): 158–169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. Chandler PD, Chen WY, Ajala ON, Hazra A., Cook N., Bubes V. Efectul suplimentelor de vitamina D3 asupra dezvoltării cancerului avansat: o analiză secundară a studiului clinic randomizat VITAL. JAMA Netw Open. 2020; 3 (11) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. Moukayed M., Grant WB Rolurile UVB și ale vitaminei D în reducerea riscului de incidență și mortalitate prin cancer: o revizuire a epidemiologiei, a studiilor clinice și a mecanismelor. Pr. Endocr. Metab. Tulburare. 2017; 18 (2): 167–182. [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. Ma Y., Johnson CS, Trump DL Înțelegeri mecaniciste ale efectelor anticanceroase ale vitaminei D. Vitam. Horm. 2016; 100 : 395–431. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. Abu El Maaty MA, Wölfl S. Efecte de 1,25 (OH) ₂D₃ asupra celulelor canceroase și a potențialelor aplicații în combinație cu agenți anti-cancer stabiliți și putativi. Nutrienți. 2017; 9 (1): 87. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]109. D’Avolio A., Avataneo V., Manca A., Cusato J., De Nicolò A., Lucchini R. Concentrațiile de 25-hidroxivitamină D sunt mai mici la pacienții cu PCR pozitivă pentru SARS-CoV-2. Nutrienți. 2020; 12 (5): 1359. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]110. Charoenngam N., Efectele imunologice ale Holick MF ale vitaminei D asupra sănătății și bolilor umane. Nutrienți. 2020; 12 (7) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. Kumar R., Rathi H., Haq A., Wimalawansa SJ, Sharma A. Roluri putative ale vitaminei D în modularea răspunsului imun și a imunopatologiei asociate cu COVID-19. Virus Res. 2021; 292 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. Dominguez LJ, Veronese N., Guerrero-Romero F., Barbagallo M. Magneziu în bolile infecțioase la persoanele în vârstă. Nutrienți. 2021; 13 (1): 180. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. Iotti S., Wolf F., Mazur A., ​​Maier JA Pandemia COVID-19: există un rol pentru magneziu? Ipoteze și perspective. Magnes. Rez. 2020; 33 (2): 21-27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114. Micke O., Vormann J., Kisters K. Magnesium și COVID-19 – câteva comentarii suplimentare – un comentariu la Wallace TC. Combaterea COVID-19 și construirea rezistenței imune: un rol potențial pentru nutriția cu magneziu? J Am Coll Nutr Înainte de tipărire. 2021 [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Alamdari NM, Afaghi S., Rahimi FS, Tarki FE, Tavana S., Zali A. Factori de risc de mortalitate în rândul pacienților spitalizați COVID-19 într-un centru de referință major din Iran. Tohoku J. Exp. Med. 2020; 252 (1): 73-84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Quilliot D., Bonsack O., Jaussaud R., Mazur A. Dismagnezemie la pacienții din cohorta Covid-19: prevalență și factori asociați. Magnes. Rez. 2020; 33 (4): 114–122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Zeng HL, Yang Q., Yuan P., Wang X., Cheng L. Asociații de metale / metaloizi esențiali și toxici în sângele integral, atât cu severitatea bolii, cât și cu mortalitatea la pacienții cu COVID-19. Faseb. J. 2021; 35 (3) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Costello RB, Nielsen F. Interpretarea stării magneziului pentru îmbunătățirea îngrijirii clinice: indicatori cheie. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Îngrijire. 2017; 20 (6): 504-511. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Nielsen FH Deficitul de magneziu și inflamația crescută: perspective actuale. J. Inflamm. Rez. 2018; 11 : 25–34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Tang CF, Ding H., Jiao RQ, Wu XX, Kong LD Posibilitatea suplimentării cu magneziu pentru tratament de susținere la pacienții cu COVID-19. Euro. J. Pharmacol. 2020; 886 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Wallace TC Combaterea COVID-19 și construirea rezistenței imune: un rol potențial pentru nutriția cu magneziu? J. Am. Col. Nutr. 2020; 39 (8): 685-693. [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. DiNicolantonio JJ, O’Keefe JH Deficitul de magneziu și vitamina D ca cauză potențială a disfuncției imune, a furtunii de citokine și a coagulării intravasculare diseminate la pacienții cu covid-19. Mo. Med. 2021; 118 (1): 68–73. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Dai Q., ​​Zhu X., Manson JE, Song Y., Li X., Franke AA Starea magneziului și suplimentarea influențează starea și metabolismul vitaminei D: rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 2018; 108 (6): 1249–1258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. de Baaij JH, Hoenderop JG, Bindels RJ Magneziu la om: implicații pentru sănătate și boală. Fiziol. Rev. 2015; 95 (1): 1-46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Maier JA, Castiglioni S., Locatelli L., Zocchi M., Mazur A. Magneziu și inflamație: avansuri și perspective. Semin Cell Dev Biol Înainte de tipărire. 2020 [ Google Scholar ]126. Chacko SA, Song Y., Nathan L., Tinker L., de Boer IH, Tylavsky F. Relațiile aportului de magneziu din dietă la biomarkerii inflamației și disfuncției endoteliale într-o cohortă diversă din punct de vedere etnic de femei aflate în postmenopauză. Îngrijirea diabetului. 2010; 33 (2): 304–310. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Qu X., Jin F., Hao Y., Li H., Tang T., Wang H. Magneziu și riscul de evenimente cardiovasculare: o meta-analiză a studiilor prospective de cohortă. Plus unu. 2013; 8 (3) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Zipeto D., Palmeira JDF, Argañaraz GA, Argañaraz ER ACE2 / ADAM17 / TMPRSS2 interacțiunea poate fi principalul factor de risc pentru COVID-19. Față. Immunol. 2020; 11 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Wrapp D., Wang N., Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O. Structura Cryo-EM a vârfului 2019-nCoV în conformația de prefuzie. Ştiinţă. 2020; 367 (6483): 1260–1263. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Martín Giménez VM, Inserra F., Tajer CD, Mariani J., Ferder L., Reiter RJ Lungs ca țintă a infecției COVID-19: mecanisme moleculare comune de protecție ale vitaminei D și ale melatoninei ca un nou tratament sinergic potențial. Life Science. 2020; 254 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Zhang H., Penninger JM, Li Y., Zhong N., Slutsky AS Angiotensin-converting enzima 2 (ACE2) ca receptor SARS-CoV-2: mecanisme moleculare și țintă terapeutică potențială. Terapie intensivă Med. 2020; 46 (4): 586–590. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Hathaway D., Pandav K., Patel M., Riva-Moscoso A., Singh BM, Patel A. Acizi grași Omega 3 și COVID-19: o revizuire cuprinzătoare. Infectează Chemother. 2020; 52 (4): 478-495. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Aygun H. Vitamina D poate preveni afectarea multiplă a organelor cauzată de infecția COVID-19. Arh. Naunyn-Schmiedeberg. Farmacol. 2020; 393 (7): 1157–1160. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. Kumar D., Gupta P., Banerjee D. Scrisoare: vitamina D are un rol potențial împotriva COVID-19? Aliment. Farmacol. Ther. 2020; 52 (2): 409–411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Xu J., Yang J., Chen J., Luo Q., Zhang Q., Zhang H. Vitamina D ameliorează leziunile pulmonare acute induse de lipopolizaharide prin reglarea sistemului renină-angiotensină. Mol. Med. Rep. 2017; 16 (5): 7432-7438. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Xiao D., Li X., Su X., Mu D., Qu Y. Ar putea leziunea pulmonară indusă de SARS-CoV-2 să fie atenuată de vitamina D? Int. J. Infectează. Dis. 2020; 102 : 196–202. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Zhou P., Yang XL, Wang XG, Hu B., Zhang L., Zhang W. Un focar de pneumonie asociat cu un nou coronavirus de origine probabilă a liliecilor. Natură. 2020; 579 (7798): 270-273. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Biggs L., Yu C., Fedoric B., Lopez AF, Galli SJ, Grimbaldeston MA Dovezi că vitamina D (3) promovează reducerea dependentă de mastocite a patologiei cronice a pielii indusă de UVB la șoareci. J. Exp. Med. 2010; 207 (3): 455–463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Skrajnowska D., Bobrowska-Korczak B. Rolul zincului în sistemul imunitar și mecanismele de apărare anti-cancer. Nutrienți. 2019; 11 (10): 2273. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Mohan M., Cherian JJ, Sharma A. Explorarea legăturilor dintre deficitul de vitamina D și COVID-19. PLoS Pathog. 2020; 16 (9) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Stone KD, Prussin C., Metcalfe DD IgE, mastocite, bazofile și eozinofile. J. Alergie Clin. Immunol. 2010; 125 (2 Suppl 2): ​​S73 – S80. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Kempuraj D., Selvakumar GP, Ahmed ME, Raikwar SP, Thangavel R., Khan A. COVID-19, mastocite, furtuna de citokine, stres psihologic și neuroinflamare. Neurolog. 2020; 26 (5-6): 402-414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Graham AC, Temple RM, Obar JJ Mast cells and virus gripal A: asociere cu răspunsuri alergice și nu numai. Față. Immunol. 2015; 6 : 238. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Wang X., Kulka M. n-3 Acizi grași polinesaturați și activarea mastocitelor. J. Leukoc. Biol. 2015; 97 (5): 859-871. [ PubMed ] [ Google Scholar ]145. Mukai K., Tsai M., Saito H., Galli SJ Mastocitele ca surse de citokine, chemokine și factori de creștere. Immunol. Rev. 2018; 282 (1): 121-150. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. Kawakami T., Ando T., Kimura M., Wilson BS, Kawakami Y. Mastocite în dermatita atopică. Curr. Opin. Immunol. 2009; 21 (6): 666-678. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]147. Baeke F., Takiishi T., Korf H., Gysemans C., Mathieu C. Vitamina D: modulator al sistemului imunitar. Curr. Opin. Farmacol. 2010; 10 (4): 482–496. [ PubMed ] [ Google Scholar ]148. Meftahi GH, Jangravi Z., Sahraei H., Bahari Z. Posibilul mecanism de fiziopatologie a furtunii de citokine la adulții vârstnici cu infecție COVID-19: contribuția „îmbătrânirii inflamabile. Inflamm. Res. 2020; 69 (9) : 825-839. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Jafarzadeh A., Chauhan P., Saha B., Jafarzadeh S., Nemati M. Contribuția monocitelor și macrofagelor la inflamația țesutului local și la furtuna de citokine în COVID-19: lecții din SARS și MERS și potențiale intervenții terapeutice. Life Science. 2020; 257 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]150. Harihar1an A., Hakeem AR, Radhakrishnan S., Reddy MS, Rela M. Rolul și potențialul terapeutic al căii NF-kappa-B la pacienții cu COVID-19 severe. Inflammofarmacologie. 2020; 7 : 1-10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]151. Wensveen FM, Valentić S., Šestan M., Turk Wensveen T., Polić B. „Big Bang” în grăsimea obeză: evenimente care declanșează inflamația țesutului adipos indusă de obezitate. Euro. J. Immunol. 2015; 45 (9): 2446–2456. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. Blanchard C., Rothenberg ME Biologia eozinofilului. Adv. Immunol. 2009; 101 : 81–121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. Hogan SP, Rosenberg HF, Moqbel R., Phipps S., Foster PS, Lacy P., Kay AB, Rothenberg ME Eozinofile: proprietăți biologice și rol în sănătate și boală. Clin. Exp. Alergie. 2008; 38 (5): 709-750. [ PubMed ] [ Google Scholar ]154. Davoine F., Lacy P. Citokine eozinofile, chemokine și factori de creștere: roluri emergente în imunitate. Față. Immunol. 2014; 5 : 570. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]155. Pacha O., Sallman MA, Evans SE COVID-19: un caz pentru inhibarea IL-17? Nat. Pr. Immunol. 2020; 20 (6): 345-346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]156. Aggarwal N., Korenbaum E., Mahadeva R., Immenschuh S., Grau V., Dinarello CA acidul α-linoleic îmbunătățește capacitatea α-1 antitripsinei de a inhiba IL-1β indusă de lipopolizaharide în neutrofilele din sânge uman. Mol. Med. 2016; 22 : 680-693. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]157. Mantovani A., Cassatella MA, Costantini C., Jaillon S. Neutrofile în activarea și reglarea imunității înnăscute și adaptative. Nat. Pr. Immunol. 2011; 11 (8): 519-531. [ PubMed ] [ Google Scholar ]158. Tecchio C., Micheletti A., Cassatella MA Citokine derivate din neutrofile: fapte dincolo de expresie. Față. Immunol. 2014; 5 : 508. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Lau YL, Peiris JS, Legea HK ​​Rolul celulelor dendritice în infecția cu coronavirus SARS. Hong Kong Med. J. 2012; 18 (Supliment 3): 28-30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]160. Shibabaw T. Citokină inflamatorie: IL-17A Calea de semnalizare la pacienții prezenți cu COVID-19 și strategia curentă de tratament. J. Inflamm. Rez. 2020; 13 : 673–680. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]161. Marone G., Columbo M., de Paulis A., Cirillo R., Giugliano R., Condorelli M. Concentrațiile fiziologice de zinc inhibă eliberarea de histamină din bazofilele umane și mastocitele pulmonare. Acțiuni ale agenților. 1986; 18 (1-2): 103-106. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Feltis BN, Elbaz A., Wright PF, Mackay GA, Turney TW, Lopata AL Caracterizarea acțiunii inhibitoare a nanoparticulelor de oxid de zinc asupra activării mastocitare de tip alergic. Mol. Immunol. 2015; 66 (2): 139-146. [ PubMed ] [ Google Scholar ]163. Gueck T., Seidel A., Fuhrmann H. Efectele acizilor grași esențiali asupra mediatorilor mastocitelor în cultură. Prostaglandine Leukot. Esențial. Acizi grași. 2003; 68 (5): 317-322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]164. Park BK, Park S., Park JB, Park MC, Min TS, Jin M. Acizii grași omega-3 suprimă expresiile genei citokinelor asociate Th2 și factorii de transcripție GATA în mastocite. J. Nutr. Biochimie. 2013; 24 (5): 868-876. [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Yip KH, Kolesnikoff N., Yu C., Hauschild N., Taing H., Biggs L. Mech, anisme ale represiunii metabolitului vitaminei D₃ a activării mastocitelor dependente de IgE. J. Alergie Clin. Immunol. 2014; 133 (5): 1356–1364. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]166. Liu ZQ, Li XX, Qiu SQ, Yu Y., Li MG, Yang LT Vitamina D contribuie la stabilizarea mastocitelor. Alergie. 2017; 72 (8): 1184–1192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]167. Zhao JW, Ping JD, Wang YF, Liu XN, Li N., Hu ZL Vitamina D suprimă producția de factor de creștere endotelial vascular în mastocit prin inhibarea căii PI3K / Akt / p38 MAPK / HIF-1α în urticaria spontană cronică . Clin. Immunol. 2020; 215 [ PubMed ] [ Google Scholar ]168. Takemoto S., Yamamoto A., Tomonaga S., Funaba M., Matsui T. Deficitul de magneziu induce apariția mastocitelor în ficatul șobolanilor. J. Nutr. Știință. Vitaminol. 2013; 59 (6): 560-563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]169. Ohbori K., Fujiwara M., Ohishi A., Nishida K., Uozumi Y., Nagasawa K. Administrarea profilactică orală de ameliorat de magneziu ameliorează colita indusă de sodiu dextran sulfat la șoareci printr-o scădere a acumulării colonului de exprimare a receptorilor P2X7 mastocitele. Biol. Pharm. Taur. 2017; 40 (7): 1071-1077. [ PubMed ] [ Google Scholar ]170. Haase H., Rink L. Transducția semnalului în monocite: rolul ionilor de zinc. Biometale. 2007; 20 (3-4): 579-585. [ PubMed ] [ Google Scholar ]171. Lu H., Xin Y., Tang Y., Shao G. Zincul a suprimat inflamația căilor respiratorii la șobolanii astmatici: efectele zincului asupra generării de eotaxină, MCP-1, IL-8, IL-4 și IFN-γ Biol. Trace Elem. Rez. 2012; 150 (1-3): 314-321. [ PubMed ] [ Google Scholar ]172. Cho E., Park Y. Asocierea între compoziția serică a acizilor grași și markerii imuni înnăscuti la adulții sănătoși. Nutr Res Pract. 2016; 10 (2): 182–187. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]173. Snodgrass RG, Huang S., Namgaladze D., Jandali O., Shao T., Sama S. Acidul docosahexaenoic și acidul palmitic modulează reciproc activarea monocitelor parțial prin stresul reticulului endoplasmatic. J. Nutr. Biochimie. 2016; 32 : 39–45. [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Sugimoto J., Romani AM, Valentin-Torres AM, Luciano AA, Ramirez Kitchen CM, Funderburg N. Magneziul scade producția inflamatorie de citokine: un nou mecanism imunomodulator înnăscut. J. Immunol. 2012; 188 (12): 6338–6346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]175. Sun L., Li X., Xu M., Yang F., Wang W., Niu X. Imunomodularea in vitro a magneziului pe celula monocitară către macrofage antiinflamatorii. Regen Biomater. 2020; 7 (4): 391-401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]176. Aude-Garcia C., Dalzon B., Ravanat JL, Collin-Faure V., Diemer H., Strub JM O analiză combinată proteomică și direcționată dezvăluie noi mecanisme toxice pentru nanoparticulele de oxid de zinc din macrofage. J Proteomica. 2016; 134 : 174–185. [ PubMed ] [ Google Scholar ]177. Zhao G., Etherton TD, Martin KR, Vanden Heuvel JP, Gillies PJ, West SG Efecte antiinflamatorii ale acizilor grași polinesaturați în celulele THP-1. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2005; 336 (3): 909–917. [ PubMed ] [ Google Scholar ]178. Rao Z., Zhang N., Xu N., Pan Y., Xiao M., Wu J. 1,25-Dihidroxivitamina D inhibă secreția de grup cu mobilitate ridicată indusă de LPS 1 (HMGB1) prin direcționarea NF- Calea legată de factorul E2 2-hemoeoxigenază-1-HMGB1 în macrofage. Față. Immunol. 2017; 8 : 1308. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]179. Helming L., Böse J., Ehrchen J., Schiebe S., Frahm T., Geffers R. 1alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 este un puternic supresor al activării macrofagelor mediate de interferon gamma. Sânge. 2005; 106 (13): 4351-4358. [ PubMed ] [ Google Scholar ]180. Karkeni E., Morin SO, Bou Tayeh B., Goubard A., Josselin E., Castellano R. Vitamina D controlează creșterea tumorii și infiltrarea cu celule T CD8 + în cancerul de sân. Față. Immunol. 2019; 10 : 1307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]181. Turner DL, Ford WR, Kidd EJ, Broadley KJ, Powell C. Efectele sulfatului de magneziu nebulizat asupra inflamației și funcției căilor respiratorii cobai. Euro. J. Pharmacol. 2017; 801 : 79-85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]182. Hu T., Xu H., Wang C., Qin H., An Z. Magneziul îmbunătățește diferențierea condrogenă a celulelor stem mezenchimale prin inhibarea inflamației activate de macrofage activate. Știință. Rep. 2018; 8 (1): 3406. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]183. Finamore A., Massimi M., Conti Devirgiliis L., Mengheri E. Deficitul de zinc induce deteriorarea barierei membranei și crește transmigrarea neutrofilelor în celulele Caco-2. J. Nutr. 2008; 138 (9): 1664–1670. [ PubMed ] [ Google Scholar ]184. Sakakibara Y., Sato S., Kawashima Y., Someya Y., Shirato K., Tachiyashiki K. Diferite răspunsuri de recuperare din deficitul dietetic de zinc în distribuția granulocitelor de șobolan. J. Nutr. Știință. Vitaminol. 2011; 57 (2): 197-201. [ PubMed ] [ Google Scholar ]185. Yoshida S., Yasutomo K., Watanabe T. Tratamentul cu DHA / EPA ameliorează boala cutanată asemănătoare dermatitei atopice prin blocarea producției de LTB4. J. Med. Investi. 2016; 63 (3-4): 187–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]186. Chang YF, Hou YC, Pai MH, Yeh SL, Liu JJ Efectele acizilor grași polinesaturați ω-3 asupra homeostaziei celulelor T CD4 + și a leziunilor pulmonare la șoarecii cu sepsis polimicrobian. J. Parenter. Nutr Enteral. 2017; 41 (5): 805-814. [ PubMed ] [ Google Scholar ]187. Akbas EM, Gungor A., ​​Ozcicek A., Akbas N., Askin S., Polat M. Vitamina D și inflamație: evaluare cu raport neutrofil-limfocit și raport trombocit-limfocit. Arc. Med. Știință. 2016; 12 (4): 721-727. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]188. Tang Y., Liu J., Yan Y., Fang H., Guo C., Xie R. 1,25-dihidroxivitamina-D3 promovează apoptoza neutrofilelor în parodontita cu pacienții cu diabet zaharat de tip 2 prin calea p38 / MAPK. Medicină (Baltim.) 2018; 97 (52) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]189. Li W., Wu X., Yu J., Ma C., Zhuang P., Zeng J., Zhang J., Deng G., Wang Y. Sulfatul de magneziu atenuează leziunile pulmonare acute induse de lipopolizaharide la șoareci. Bărbie. J. Fiziol. 2019; 62 (5): 203–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]190. Kitamura H., Morikawa H., Kamon H., Iguchi M., Hojyo S., Fukada T. Reglarea mediată de receptor, asemănătoare receptorilor, a homeostaziei zincului influențează funcția celulelor dendritice. Nat. Immunol. 2006; 7 (9): 971–977. [ PubMed ] [ Google Scholar ]191. Shumilina E., Xuan NT, Schmid E., Bhavsar SK, Szteyn K., Gu S. Zincul a indus moartea apoptotică a celulelor dendritice de șoarece. Apoptoza. 2010; 15 (10): 1177–1186. [ PubMed ] [ Google Scholar ]192. Zeyda M., MD Säemann, Stuhlmeier KM, Mascher DG, Nowotny PN, Zlabinger GJ Asocierea între compoziția serică a acizilor grași și markerii imunitari înnăscuti la adulții sănătoși. J. Biol. Chem. 2005; 280 (14): 14293-14301. [ PubMed ] [ Google Scholar ]193. Kong W., Yen JH, Ganea D. Acidul docosahexaenoic previne maturarea celulelor dendritice, inhibă diferențierea Th1 / Th17 specifică antigenului și suprimă encefalomielita autoimună experimentală. Brain Behav. Imun. 2011; 25 (5): 872-882. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]194. Vanherwegen AS, Eelen G., Ferreira GB, Ghesquière B., Cook DP, Nikolic T. Vitamina D controlează capacitatea celulelor dendritice umane de a induce celule T funcționale de reglare prin reglarea metabolismului glucozei. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2019; 187 : 134–145. [ PubMed ] [ Google Scholar ]195. Piemonti L., Monti P., Sironi M., Fraticelli P., Leone BE, Dal Cin E. Vitamina D3 afectează diferențierea, maturarea și funcția celulelor dendritice derivate din monocite umane. J. Immunol. 2000; 164 (9): 4443–4451. [ PubMed ] [ Google Scholar ]196. Libako P., Miller J., Nowacki W., Castiglioni S., Maier JA, Mazur A. Concentrația extracelulară de Mg și blocanții de Ca modulează etapele inițiale ale răspunsului limfocitelor Th2 în co-cultură cu macrofage și celule dendritice. Euro. Cytokine Netw. 2015; 26 (1): 1-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]197. Richter M., Bonneau R., Girard MA, Beaulieu C., Larivée P. Starea zincului modulează infiltrarea bronhopulmonară eozinofilă într-un model murin de inflamație alergică. Cufăr. 2003; 123 (3 Suppl) [ PubMed ] [ Google Scholar ]198. Lang C., Murgia C., Leong M., Tan LW, Perozzi G., Knight D. Efecte antiinflamatorii ale zincului și modificări ale ARNm transportor de zinc la modelele de șoarece de inflamație alergică. A.m. J. Fiziol. Celula pulmonară Mol. Fiziol. 2007; 292 (2): L577 – L584. [ PubMed ] [ Google Scholar ]199. Tanigai T., Ueki S., Kihara J., Kamada R., Yamauchi Y., Sokal A. Acidul docosahexaenoic exercită acțiune antiinflamatorie asupra eozinofilelor umane prin mecanisme independente de receptor activate de proliferatorul peroxizomului. Int. Arc. Alergie Immunol. 2012; 158 (4): 375–386. [ PubMed ] [ Google Scholar ]200. Snyman JR, de Sommers K., Steinmann MA, Lizamore DJ Efectele calcitriolului asupra activității eozinofile și răspunsurile anticorpilor la pacienții cu schistosomiază. Euro. J. Clin. Farmacol. 1997; 52 (4): 277–280. [ PubMed ] [ Google Scholar ]201. Souto Filho Jtd, de Andrade AS, Ribeiro FM, Alves PAS, Simonini VRF Impactul deficitului de vitamina D asupra creșterii numărului de eozinofile din sânge. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2018; 11 (1): 25-29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]202. Hungerford GF, Karson EF Eozinofilia deficitului de magneziu. Sânge. 1960; 16 (5): 1642–1650. [ PubMed ] [ Google Scholar ]203. Prasad AS Efectele deficitului de zinc asupra schimbărilor de citokine Th1 și Th2. J. Infectează. Dis. 2000; 182 (Supliment 1): S62 – S68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]204. Bao B., Thakur A., ​​Li Y., Ahmad A., Azmi AS, Banerjee S. Contribuția imunologică a NF-κB în microambientul tumoral: un potențial rol protector al zincului ca agent antitumoral. Biochim. Biofizi. Acta Rev. Canc. 2012; 1825 (2): 160–172. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]205. Chang HH, Chen CS, Lin JY Uleiul dietetic de perilă inhibă producția de citokine proinflamatorii în lichidul de spălare bronhoalveolar al șoarecilor cu probleme de ovalbumină. Lipidele. 2008; 43 (6): 499-506. [ PubMed ] [ Google Scholar ]206. Mizota T., Fujita-Kambara C., Matsuya N., Hamasaki S., Fukudome T., Goto H. Efectul compoziției acizilor grași dietetici asupra polarizării Th1 / Th2 în limfocite. J. Parenter. Enteral Nutr. 2009; 33 (4): 390-396. [ PubMed ] [ Google Scholar ]207. Zhang P., Smith R., Chapkin RS, McMurray DN Acizii grași polinesaturați dietetici (n-3) modulează echilibrul murin Th1 / Th2 către polul Th2 prin suprimarea dezvoltării Th1. J. Nutr. 2005; 135 (7): 1745–1751. [ PubMed ] [ Google Scholar ]208. Chung HS, Park CS, Hong SH, Lee S., Cho ML, Her YM Effects of magnesium pretreatment on the level of T helper citokines and on the severity of reperfusion syndrome la pacienții supuși unui transplant de ficat donator viu. Magnes. Rez. 2013; 26 (2): 46-55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]209. Kitabayashi C., Fukada T., Kanamoto M., Ohashi W., Hojyo S., Atsumi T. Zincul suprimă dezvoltarea Th17 prin inhibarea activării STAT3. Int. Immunol. 2010; 22 (5): 375–386. [ PubMed ] [ Google Scholar ]210. Lee H., Kim B., Choi YH, Hwang Y., Kim DH, Cho S. Inhibarea fosforilării kinazei 4 asociate cu receptorul interleukinei-1β mediate de interleukină-1β prin zinc conduce la reprimarea memoriei T de tip 17 răspuns la om. Imunologie. 2015; 146 (4): 645-656. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]211. Rosenkranz E., Maywald M., Hilgers RD, Brieger A., ​​Clarner T., Kipp M. Inducerea celulelor T reglatoare în encefalomielita autoimună experimentală condusă de Th1- / Th17 prin administrarea de zinc. J. Nutr. Biochimie. 2016; 29 : 116–123. [ PubMed ] [ Google Scholar ]212. Monk JM, Hou TY, Turk HF, Weeks B., Wu C., McMurray DN Acizi grași polinesaturați dietetici n-3 (PUFA) scad inflamația mediată de celule Th17 asociată cu obezitatea în timpul colitei. Plus unu. 2012; 7 (11) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]213. Han SC, Koo DH, Kang NJ, Yoon WJ, Kang GJ, Kang HK Acid docosahexaenoic ameliorează dermatita atopică generând Tregs și macrofage modificate IL-10 / TGF-β printr-un mecanism dependent de TGF-β. J. Investiți. Dermatol. 2015; 135 (6): 1556-1564. [ PubMed ] [ Google Scholar ]214. Rapoartele PUFA Huang CH, Hou YC, Pai MH, Yeh CL, Yeh SL Dietetice ω-6 / ω-3 afectează homeostazia celulelor Th / Treg la șoareci cu colită indusă de sodiu de dextran sulfat. J. Parenter. Enteral Nutr. 2017; 41 (4): 647-656. [ PubMed ] [ Google Scholar ]215. Daniel C., Sartory NA, Zahn N., Radeke HH, Stein JM Tratamentul imunomodulator al colitei acidului trinitrobenzen sulfonic cu calcitriol este asociat cu o schimbare a unui T helper (Th) 1 / Th17 la Th2 și a celulei T reglatoare profil. J. Pharmacol. Exp. Terapeut. 2008; 324 (1): 23–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]216. Tang J., Zhou R., Luger D., Zhu W., Silver PB, Grajewski RS Calcitriol suprimă autoimunitatea antiretinală prin efecte inhibitoare asupra răspunsului efector Th17. J. Immunol. 2009; 182 (8): 4624–4632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]217. Rosenkranz E., Metz CH, Maywald M., Hilgers RD, Weßels I., Senff T. Suplimentarea cu zinc induce celule T reglatoare prin inhibarea Sirt-1 deacetilazei în culturi mixte de limfocite. Mol. Nutr. Alimente Res. 2016; 60 (3): 661-671. [ PubMed ] [ Google Scholar ]218. Maywald M., Meurer SK, Weiskirchen R., Rink L. Suplimentarea cu zinc mărește inducerea celulelor T reglatoare dependente de TGF-β1. Mol. Nutr. Alimente Res. 2017; 61 (3) [ PubMed ] [ Google Scholar ]219. Carlsson JA, Wold AE, Sandberg AS, Östman SM Acizii grași polinesaturați acidul arahidonic și acidul docosahexaenoic induc maturarea celulelor dendritice de șoarece, dar reduc răspunsurile celulelor T in vitro. Plus unu. 2015; 10 (11) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]220. Lian M., Luo W., Sui Y., Li Z., Hua J. Dietary n-3 PUFA protejează șoarecii de leziunea hepatică indusă de Con A prin modularea celulelor T reglatoare și a expresiei PPAR-γ. Plus unu. 2015; 10 (7) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]221. Onodera T., Fukuhara A., Shin J., Hayakawa T., Otsuki M., Shimomura I. Acidul eicosapentaenoic și 5-HEPE sporesc inducerea Treg mediată de macrofage la șoareci. Știință. Rep. 2017; 7 (1): 4560. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]222. Guillot X., Semerano L., Saidenberg-Kermanac’h N., Falgarone G., Boissier MC Vitamina D și inflamație. Coloanei vertebrale osoase articulare. 2010; 77 (6): 552-555. [ PubMed ] [ Google Scholar ]223. Gorman S., Geldenhuys S., Judge M., Weeden CE, Waithman J., Hart PH Vitamina D dietetică crește procentele și funcția celulelor T reglatoare în ganglionii limfatici care drenează pielea și suprimă inflamația dermică. J Immunol Res. 2016 2016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]224. Fisher SA, Rahimzadeh M., Brierley C., Gration B., Doree C., Kimber CE Rolul vitaminei D în creșterea numărului de celule T reglatoare circulante și modularea fenotipurilor de celule T reglatoare la pacienții cu boli inflamatorii sau la voluntarii sănătoși : o revizuire sistematică. Plus unu. 2019; 14 (9) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]225. Summersgill H., England H., Lopez-Castejon G., Lawrence CB, Luheshi NM, Pahle J. Epuizarea zincului reglementează procesarea și secreția IL-1β Cell Death Dis. 2014; 5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]226. Fan Y., Zhang X., Yang L., Wang J., Hu Y., Bian A. Zincul inhibă activarea inflammasomului NLRP3 indusă de glucoză în celulele mezoteliale peritoneale umane. Mol. Med. Rep. 2017; 16 (4): 5195-5202. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]227. Williams-Bey Y., Boularan C., Vural A., Huang NN, Hwang IY, Shan-Shi C. Acizii grași liberi omega-3 suprimă activarea macrofagelor inflammasome prin inhibarea activării NF-κB și îmbunătățirea autofagiei. Plus unu. 2014; 9 (6) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]228. De Boer AA, Monk JM, Liddle DM, Hutchinson AL, Power KA, Ma DW Acizii grași polinesaturați n-3 derivați din ulei de pește reduc activitatea inflammasomului NLRP3 și conversația inflamatorie legată de obezitate între adipocite și CD11b (+) macrofage. J. Nutr. Biochimie. 2016; 34 : 61–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]229. Kumar N., Gupta G., Anilkumar K., Fatima N., Karnati R., Reddy GV 15-Metaboliți lipoxigenaza acidului α-linolenic, [13- (S) -HPOTrE și 13- (S) -HOTrE ], mediază efectele antiinflamatorii prin inactivarea inflammasomului NLRP3. Știință. Rep. 2016; 6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]230. Zhang JH, Chen YP, Yang X., nivelurile de vitamina D3 Li CQ și expresia NLRP3 în modele murine de astm obez: asociere cu rezultatele astmului. Braz. J. Med. Biol. Rez. 2017; 51 (1) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]231. Lu L., Lu Q., Chen W., Li J., Li C., Zheng Z. Vitamina D 3 protejează împotriva retinopatiei diabetice prin inhibarea activării induse de glucoză a căii inflammasome ROS / TXNIP / NLRP3. J Diabet. Rez. 2018 2018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]232. Dai Y., Zhang J., Xiang J., Li Y., Wu D., Xu J. Calcitriolul inhibă axa de semnalizare ROS-NLRP3-IL-1β prin activarea semnalizării antioxidante Nrf2 în stresul hiperosmotic stimulat epitelialul corneean uman celule. Redox Biol. 2019; 21 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]233. Chang CY, Shih HJ, Huang IT, Tsai PS, Chen KY, Huang CJ Sulfatul de magneziu atenuează progresia hipertensiunii pulmonare monocrotaline la șobolani. Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 (18): 4622. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]234. Li C., Chen M., He X., Ouyang D. O mini-revizuire a fluxurilor de ioni care reglează activarea inflammasomului NLRP3. Acta Biochim. Biofizi. Păcat. 2021; 53 (2): 131-139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]235. von Bülow V., Dubben S., Engelhardt G., Hebel S., Plümäkers B., Heine H. Supresia dependentă de zinc a producției de TNF-alfa este mediată de inhibarea Raf-1, indusă de protein kinaza A, I kappa B kinază beta și NF-kappa B. J. Immunol. 2007; 179 (6): 4180-4186. [ PubMed ] [ Google Scholar ]236. Novak TE, Babcock TA, Jho DH, Helton WS, inhibarea Espat NJ NF-kappa B de acizi grași omega-3 modulează transcripția TNF-alfa a macrofagului stimulat de LPS. A.m. J. Fiziol. Celula pulmonară Mol. Fiziol. 2003; 284 (1): L84 – L89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]237. Rogero MM, Leão MC, Santana TM, Pimentel MVMB, Carlini GCG, da Silveira TFF Beneficii potențiale și riscuri ale suplimentării cu acizi grași omega-3 la pacienții cu COVID-19. Radic liber. Biol. Med. 2020; 156 : 190-199. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]238. Yu XP, Bellido T., Manolagas SC Reglarea descendentă a nivelurilor de proteine ​​NF-kappa B în limfocitele umane activate de 1,25-dihidroxivitamina D3. Proc. Natl. Acad. Știință. SUA 1995; 92 (24): 10990-10994. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]239. Cohen-Lahav M., Shany S., Tobvin D., Chaimovitz C., Douvdevani A. Vitamina D scade activitatea NFkappaB prin creșterea nivelului IkappaBalpha. Nefrol. Formați. Transplant. 2006; 21 (4): 889–897. [ PubMed ] [ Google Scholar ]240. Wöbke TK, Sorg BL, Steinhilber D. Vitamina D în bolile inflamatorii. Față. Fiziol. 2014; 5 : 244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]241. Su NY, Peng TC, Tsai PS, Huang CJ Calea fosfoinozidică 3-kinază / Akt este implicată în medierea efectelor antiinflamatoare ale sulfatului de magneziu. J. Surg. Rez. 2013; 185 (2): 726-732. [ PubMed ] [ Google Scholar ]242. Ren J., Chung SH Efectul antiinflamator al acidului alfa-linolenic și modul său de acțiune prin inhibarea producției de oxid nitric și expresia genei de oxid nitric sintază inductibilă prin căile NF-kappaB și protein kinază activate cu mitogen. J. Agric. Food Chem. 2007; 55 (13): 5073–5080. [ PubMed ] [ Google Scholar ]243. Xie N., Zhang W., Li J., Liang H., Zhou H., Duan W. Aportul de acid α-linolenic atenuează ischemia miocardică / leziunea de reperfuzie prin efecte anti-inflamatorii și anti-oxidative de stres la diabetici, dar nu șobolani normali. Arc. Med. Rez. 2011; 42 (3): 171–181. [ PubMed ] [ Google Scholar ]244. Bi X., Li F., Liu S., Jin Y., Zhang X., Yang T. acids-3 acizi grași polinesaturați ameliorează diabetul de tip 1 și autoimunitatea. J. Clin. Investi. 2017; 127 (5): 1757–1771. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]245. Choi M., Park H., Cho S., Lee M. Suplimentarea cu vitamina D3 modulează răspunsurile inflamatorii din cauza leziunilor musculare induse de exercițiile de intensitate ridicată la șobolanii SD. Citokine. 2013; 63 (1): 27-35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]246. Bessler H., Djaldetti M. 1α, 25-Dihidroxivitamina D3 modulează interacțiunea dintre celulele imune și celulele de cancer de colon. Biomed. Farmacoter. 2012; 66 (6): 428-432. [ PubMed ] [ Google Scholar ]247. Lysandropoulos AP, Jaquiéry E., Jilek S., Pantaleo G., Schluep M., Du Pasquier RA Vitamina D are un efect imunomodulator direct asupra celulelor T CD8 + ale pacienților cu scleroză multiplă timpurie și subiecți de control sănătoși. J. Neuroimunol. 2011; 233 (1-2): 240-244. [ PubMed ] [ Google Scholar ]248. Lucisano S., Arena A., Stassi G., Iannello D., Montalto G., Romeo A. Rolul paricalcitolului în modularea răspunsului imun la pacienții cu boală renală. Internet J. Endocrinol. 2015; 2015 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]249. Han F., Xu L., Huang Y., Chen T., Zhou T., Yang L. Sulfatul de magneziu poate atenua stresul oxidativ și reduce citokinele inflamatorii din placenta de șobolan a modelului de colestază intrahepatică a sarcinii. Arc. Ginecol. Obstet. 2018; 298 (3): 631–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]250. Schubert C., Guttek K., Grüngreiff K., Thielitz A., Bühling F., Reinhold A. Aspartatul de zinc oral tratează encefalomielita autoimună experimentală. Biometale. 2014; 27 (6): 1249–1262. [ PubMed ] [ Google Scholar ]251. Cippitelli M., Santoni M. Vitamina D3: un modulator transcripțional al genei interferon. Euro. J. Immunol. 1998; 28 : 3017–3030. [ PubMed ] [ Google Scholar ]252. Sharifi A., Vahedi H., Nedjat S., Rafiei H., Hosseinzadeh-Attar MJ Efectul injecției cu doză unică de vitamina D asupra citokinelor imune la pacienții cu colită ulcerativă: un studiu randomizat controlat cu placebo. APMIS. 2019; 127 (10): 681-687. [ PubMed ] [ Google Scholar ]253. Carvalho JTG, Schneider M., Cuppari L., Grabulosa CC, T Aoike D., Q Redublo BM Colecalciferol scade inflamația și îmbunătățește enzimele de reglare a vitaminei D din limfocitele din mediul uremic: un studiu pilot controlat randomizat. Plus unu. 2017; 12 (6) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]254. Bao S., Liu MJ, Lee B., Besecker B., Lai JP, Guttridge DC Zinc modulează răspunsul imun înnăscut in vivo la sepsisul polimicrobian prin reglarea NF-kappaB. A.m. J. Fiziol. Celula pulmonară Mol. Fiziol. 2010; 298 (6): L744 – L754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]255. Tyagi A., Kumar U., Reddy S., Santosh VS, Mohammed SB, Ehtesham NZ Atenuarea inflamației colonice prin înlocuirea parțială a acidului linoleic dietetic cu acid α-linolenic într-un model de șobolan al bolii inflamatorii intestinale. Fr. J. Nutr. 2012; 108 (9): 1612–1622. [ PubMed ] [ Google Scholar ]256. Liu YH, Li XY, Chen CY, Zhang HM, Kang JX Omega-3 intervenția cu acizi grași suprimă inflamația indusă de lipopolizaharide și pierderea în greutate la șoareci. Mar. Droguri. 2015; 13 (2): 1026-1036. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]257. Cui C., Xu P., Li G., Qiao Y., Han W., Geng C. Activarea receptorului de vitamina D reglează polarizarea microgliei și stresul oxidativ la șobolanii hipertensivi spontan și celulele microgliene expuse la angiotensină II: rolul reninei -sistemul angiotensinei. Redox Biol. 2019; 26 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]258. Chang YY, Kao MC, Lin JA, Chen TY, Cheng CF, Wong CS, Tzeng IS, Huang CJ Efectele MgSO4 asupra inhibării inflammasomului proteinei receptorului Nod-like 3 implică scăderea calciului intracelular. J. Surg. Rez. 2018; 221 : 257–265. [ PubMed ] [ Google Scholar ]259. Ozen M., Xie H., Shin N., Al Yousif G., Clemens J., McLane MW Sulfatul de magneziu inhibă inflamația prin receptorii P2X7 din celulele endoteliale ale venei ombilicale umane. Pediatru. Rez. 2020; 87 (3): 463–471. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]260. Uzzo RG, Crispen PL, Golovine K., Makhov P., Horwitz EM, Kolenko VM Diverse efecte ale zincului asupra factorilor de transcripție NF-kappaB și AP-1: implicații pentru progresia cancerului de prostată. Carcinogeneză. 2006; 27 (10): 1980-1990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]261. Orrù B., Szekeres-Bartho J., Bizzarri M., Spiga AM, Unfer V. Efecte inhibitoare ale vitaminei D asupra inflamației și eliberării IL-6. Un sprijin suplimentar pentru managementul COVID-19? Euro. Pr. Med. Farmacol. Știință. 2020; 24 (15): 8187–8193. [ PubMed ] [ Google Scholar ]262. Silberstein M. Vitamina D: o alternativă mai simplă la tocilizumab pentru studiu în COVID-19? Med. Ipoteze. 2020; 140 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]263. Jiang J., Chen Q., Chen X., Li J., Li S., Yang B. Sulfatul de magneziu ameliorează disfuncția diafragmului indusă de sepsis la șobolani prin inhibarea căii HMGB1 / TLR4 / NF-κB. Neuroreport. 2020; 31 (12): 902–908. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]264. Rani V., Verma Y., Rana K., Rana SVS Nanoparticulele de oxid de zinc inhibă leziunile hepatice induse de dimetilnitrosamină la șobolan. Chem. Biol. Interacționa. 2018; 295 : 84-92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]265. Kong W., Yen JH, Vassiliou E., Adhikary S., Toscano MG, Ganea D. Acidul docosahexaenoic previne maturarea celulelor dendritice și exprimarea in vitro și in vivo a familiei de citokine IL-12. Sănătate lipidelor Dis. 2010; 9:12 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]266. Benson AA, Toh JA, Vernon N., Jariwala SP Rolul vitaminei D în imunopatogeneza bolilor alergice ale pielii. Alergie. 2012; 67 : 296-301. [ PubMed ] [ Google Scholar ]267. Martínez-Moreno J., Hernandez JC, Urcuqui-Inchima S. Efectul dozelor mari de suplimentare cu vitamina D asupra replicării virusului dengue, expresiei receptorului de tip Toll și profilurilor de citokine pe celulele dendritice. Mol. Celula. Biochimie. 2020; 464 (1-2): 169-180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]268. Reda R., Abbas AA, Mohammed M., El Fedawy SF, Ghareeb H., El Kabarity RH Interacțiunea dintre zinc, vitamina D și, IL-17 la pacienții cu boală hepatică cronică C. J Immunol Res. 2015 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]269. Cantorna MT, Snyder L., Lin YD, Yang L. Vitamina D și 1,25 (OH) reglarea 2D a celulelor T. Nutrienți. 2015; 7 (4): 3011-3021. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]270. Schardey J., Globig AM, Janssen C., Hofmann M., Manegold P., Thimme R. Vitamina D inhibă funcția de celule T proinflamatoare la pacienții cu boală inflamatorie intestinală. J Crohns Colitis. 2019; 13 (12): 1546–1557. [ PubMed ] [ Google Scholar ]271. Muroi M., Tanamoto K. Zinc- și degradarea proprietății oxidative dependente de pro-caspază-1 și NLRP3 de ziram în macrofagele de șoarece. Toxicol. Lett. 2015; 235 (3): 199–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]272. Kong J., Grando SA, Li YC Regulamentul citokinelor familiei IL-1 IL-1alpha, antagonist al receptorului IL-1 și IL-18 de 1,25-dihidroxivitamină D3 în keratinocite primare. J. Immunol. 2006; 176 (6): 3780–3787. [ PubMed ] [ Google Scholar ]273. Yang FX, Hou L., Wen WL, Shen XL, Feng NY, Ma RX Rolul sulfatului de zinc în reglarea imunitară în celulele mastocitomului P815 provocate de polen Artemisia annua. Immunol. Investi. 2020; 49 (6): 622–631. [ PubMed ] [ Google Scholar ]274. Fletcher P., Hamilton RF, Buford M., Postma B., Pestka JJ, Holian A. Compararea acidului docosahexaenoic ca tratament profilactic pentru șoarecii Balb / c expuși la particule acute și cronice. L Immunol. 2019; 202 (1 supliment): 117. 6. [ Google Scholar ]275. Mohammadi-Kordkhayli M., Ahangar-Parvin R., Azizi SV, Nemati M., Shamsizadeh A., Khaksari M. Vitamina D modulează expresia IL-27 și IL-33 în sistemul nervos central în encefalomielita autoimună experimentală. (EAE) Iran J Immunol. 2015; 12 (1): 35–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]276. Monk JM, Liddle DM, Brown MJ, Zarepoor L., De Boer AA, Ma DW. Mol. Nutr. Alimente Res. 2016; 60 (3): 621-630. [ PubMed ] [ Google Scholar ]277. Han H., Qiu F., Zhao H., Tang H., Li X., Shi D. Uleiul de in din dietă previne boala hepatică grasă nealcoolică indusă de dietă de tip occidental la șoarecii knockout apolipoproteină-E. Oxid Med Cell Longev. 2017 2017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]278. Song J., Jing Z., Hu W., Yu J., Cui X. Acidul α-linolenic inhibă receptorul activator al ligandului NF-κB indus (indus de RANKL) osteoclastogeneză și previne pierderea osoasă inflamatorie prin reglarea descendentă a factorului nuclear -cappaB-sintaze inductibile de oxid nitric (NF-κB-iNOS) căi de semnalizare. Med. Știință. Lun. Int. Med. J. Exp. Clin. Rez. 2017; 23 : 5056–5069. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]279. Spigoni V., Lombardi C., Cito M., Picconi A., Ridolfi V., Andreoli R. N-3 PUFA cresc biodisponibilitatea și funcția celulelor progenitoare endoteliale. Food Func. 2014; 5 (8): 1881–1890. [ PubMed ] [ Google Scholar ]280. Zhang J., McCullough PA, deficitul de vitamina D al Tecson KM în asociere cu disfuncția endotelială: implicații pentru pacienții cu COVID-19. Pr. Cardiovasc. Med. 2020; 21 (3): 339-344. [ PubMed ] [ Google Scholar ]281. Thota C., Farmer T., Garfield RE, Menon R., Al-Hendy A. Vitamina D provoacă răspuns anti-inflamator, inhibă proteinele contractile asociate și modulează receptorii de tip Toll în celulele miometriale umane. Reprod. Știință. 2013; 20 (4): 463-475. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]282. MD Sanchez-Niño, Bozic M., Córdoba-Lanús E., Valcheva P., Gracia O., Ibarz M. Dincolo de proteinurie: Activarea VDR reduce inflamația renală în nefropatia diabetică experimentală. A.m. J. Fiziol. Ren. Fiziol. 2012; 302 (6): F647 – F657. [ PubMed ] [ Google Scholar ]283. Beloosesky R., Khatib N., Ginsberg Y., Anabosy S., Shalom-Paz E., Dahis M. Efecte neuroprotectoare fetale ale sulfatului de magneziu matern asupra fătului: inhibarea oxidului de azot neuronal sintază și a factorului nuclear kappa-light- amplificator de lanț al activării celulelor B activate într-un model de rozătoare. A.m. J. Obstet. Ginecol. 2016; 215 (3): 382. e1-6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]284. Slinko S., Piraino G., Hake PW, Ledford JR, O’Connor M., Lahni P. Suplimentarea combinată a zincului cu tratamentul cu peptidă C proinsulină scade răspunsul inflamator și mortalitatea în sepsisul polimicrobian murin. Şoc. 2014; 41 (4): 292–300. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]285. Lund AS, Hasselbalch AL, Gamborg M., Skogstrand K., Hougaard DM, Heitmann BL N-3 acizi grași polinesaturați, grăsime corporală și inflamație. Fapte Obes. 2013; 6 (4): 369–379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]286. Boontanrart M., Hall SD, Spanier JA, Hayes CE, Olson JK Vitamina D3 modifică activarea imunitară a microgliei printr-un mecanism SOCS3 dependent de IL-10. J. Neuroimunol. 2016; 292 : 126–136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]287. Wang LJ, Wang MQ, Hu R., Yang Y., Huang YS, Xian SX Efectul suplimentării cu zinc asupra pacienților cu întreținere cu hemodializă: o analiză sistematică și meta-analiză a 15 studii controlate randomizate. BioMed Res. Int. 2017 2017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]288. Khorsandi H., Nikpayam O., Yousefi R., Parandoosh M., Hosseinzadeh N., Saidpour A. Suplimentarea cu zinc îmbunătățește gestionarea greutății corporale, biomarkerii inflamatori și rezistența la insulină la persoanele cu obezitate: un control dublu, randomizat, controlat cu placebo, dublu -proces orb. Diabetol. Metab. Sindromul. 2019; 11 : 101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]289. Hajji M., Khedher R., Mrad M., Bassem HM, Rafrafi N., Chouchi S. Efectele suplimentării de zinc asupra raportului cupru seric la zinc și a raportului CRP la albumină la pacienții cu hemodializă. J. Med. Biochimie. 2021; 40 (2): 193–198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]290. Thota RN, Rosato JI, Burrows TL, Dias CB, Abbott KA, Martins RN Suplimentul cu ulei de pește bogat în acid docosahexaenoic reduce kinaza asociată cu rezistența la insulină la adulții supraponderali și obezi. Nutrienți. 2020; 12 (6): 1612. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]291. Kasemy ZA, Hathout HM, Omar ZA, Samir MA, Bahbah WA Efectul suplimentelor Omega-3 asupra calității vieții în rândul copiilor dializați: un studiu prospectiv de cohortă. Medicină (Baltim.) 2020; 99 (40) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]292. AbuMweis S., Abu Omran D., Al-Shami I., Jew S. Raportul dintre acidul eicosapentaenoic și acidul docosahexaenoic ca modulator pentru efectele cardio-metabolice ale suplimentelor omega-3: o meta-regresie a studiilor clinice randomizate încercări. Compl. Ther. Med. 2021; 57 [ PubMed ] [ Google Scholar ]293. Cheshmazar E., Hosseini AF, Yazdani B., Razmpoosh E., Zarrati M. Efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor de omentin-1 și spexină, parametrii inflamatori, profilul lipidic și indicii antropometrici la adulții obezi și supraponderali cu vitamina D deficit în cadrul unei diete hipocalorice. Complement Evid Based Alternat Med. 2020 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]294. Zhao JF, Li BX, Zhang Q. Vitamina D îmbunătățește nivelurile de stres hormonal, oxidativ și parametrii inflamatori în sindromul ovarului polichistic: un studiu de meta-analiză. Ann. Palliat. Med. 2021; 10 (1): 169–183. [ PubMed ] [ Google Scholar ]295. Mazidi M., Rezaie P., Banach M. Efectul suplimentelor de magneziu asupra proteinelor serice C-reactive: o revizuire sistematică și meta-analiză. Arc. Med. Știință. 2018; 14 (4): 707–716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]296. Aster I., Barth LM, Rink L., Wessels I. Modificările fluidității membranei sunt implicate în inhibarea semnalizării induse de GM-CSF în celulele mieloide de către zinc. J. Trace Elem. Med. Biol. 2019; 54 : 214–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]297. Jensen KN, Omarsdottir SY, Reinhardsdottir MS, Hardardottir I., Freysdottir J. Acidul docosahexaenoic modulează efectele celulelor NK asupra neutrofilelor și a diafragmei acestora. Față. Immunol. 2020; 11 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]298. Ibrahim A., Mbodji K., Hassan A., Aziz M., Boukhettala N., Coëffier M. Efect antiinflamator și anti-angiogenic al acizilor grași polinesaturați n-3 cu lanț lung în endoteliul microvascular intestinal. Clin. Nutr. 2011; 30 (5): 678-687. [ PubMed ] [ Google Scholar ]299. Yusupov E., Li-Ng M., Pollack S., Yeh JK, Mikhail M., Aloia JF Vitamina D și citokinele serice într-un studiu clinic randomizat. Internet J. Endocrinol. 2010; 2010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]300. Konya V., Czarnewski P., Forkel M., Rao A., Kokkinou E., Villablanca EJ Vitamina D reglează în jos calea receptorului IL-23 în celulele limfoide înnăscute din grupa mucoasă 3 umană. J. Alergie Clin. Immunol. 2018; 141 (1): 279–292. [ PubMed ] [ Google Scholar ]301. Towers TL, Staeva TP, Freedman LP Un mecanism cu două lovituri pentru represiunea transcripțională mediată de vitamina D3 a genei factorului de stimulare a coloniei granulocite-macrofage: receptorul vitaminei D concurează pentru legarea ADN-ului cu NFAT1 și stabilizează c-Jun. Mol. Cell Biol. 1999; 19 (6): 4191–4199. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]302. Tobler A., ​​Gasson J., Reichel H., Norman AW, Koeffler HP Granulocyte-macrophage colony-stimulant factor. Reglare sensibilă și mediată de receptor de 1,25-dihidroxivitamina D3 în limfocitele normale din sângele periferic uman. J. Clin. Investi. 1987; 79 (6): 1700–1705. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]303. Li G., Fan Y., Lai Y., Han T., Li Z., Zhou P. Coronavirus infecții și răspunsuri imune. J. Med. Virol. 2020; 92 (4): 424-432. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]304. Li X., Geng M., Peng Y., Meng L., Lu S. Patogenia imună moleculară și diagnosticarea COVID-19. J Pharm Anal. 2020; 10 (2): 102–108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]305. Ferrucci L., Fabbri E. Inflamare: inflamație cronică în timpul îmbătrânirii, bolilor cardiovasculare și fragilitate. Nat. Pr. Cardiol. 2018; 15 (9): 505–522. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]306. Fiorino S., Gallo C., Zippi M., Sabbatani S., Manfredi R., Moretti R. Furtuna de citokine la persoanele în vârstă cu CoV-2: rol posibil al vitaminelor ca terapie sau strategie preventivă. Clinica de îmbătrânire. Exp. Rez. 2020; 32 (10): 2115-2131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]307. Marazuela M., Giustina A., Puig-Domingo M. Aspecte endocrine și metabolice ale pandemiei COVID-19. Pr. Endocr. Metab. Tulburare. 2020; 21 (4): 495-507. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]308. Rai V., Agrawal DK Rolul vitaminei D în bolile cardiovasculare. Endocrinol Metab. Clin. N. Am. 2017; 46 (4): 1039–1059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]309. Williams JW, Huang LH, Randolph GJ Cytokine circuits in cardiovasculare. Imunitate. 2019; 50 (4): 941-954. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]310. Koelman L., Pivovarova-Ramich O., Pfeiffer AFH, Grune T., Aleksandrova K. Citokine pentru evaluarea stării inflamatorii cronice în cercetarea îmbătrânirii: fiabilitate și caracterizare fenotipică. Imun. Îmbătrânire. 2019; 16 : 11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]311. Janssen CI, Kiliaan AJ Acizi grași polinesaturați cu lanț lung (LCPUFA) de la geneză la senescență: influența LCPUFA asupra dezvoltării neuronale, îmbătrânirii și neurodegenerării. Prog. Lipid Res. 2014; 53 : 1–17. [ PubMed ] [ Google Scholar ]312. Barbagallo M., Belvedere M., Dominguez LJ Homeostazie de magneziu și îmbătrânire. Magnes. Rez. 2009; 22 (4): 235–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]313. Morgante G., Troìa L., De Leo V. Coronavirus Disease 2019 (SARS-CoV-2) și boala ovariană polichistică: există un risc mai mare pentru aceste femei? J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020; 205 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]314. Wang EW, Siu PM, Pang MY, Woo J., Collins AR, Benzie IFF Deficitul de vitamina D, stresul oxidativ și starea antioxidantă: numai asociere slabă observată în absența vârstei avansate, a obezității sau a bolii preexistente. Fr. J. Nutr. 2017; 118 (1): 11-16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]315. Olechnowicz J., Tinkov A., Skalny A., Suliburska J. Statutul de zinc este asociat cu inflamația, stresul oxidativ, lipidele și metabolismul glucozei. J. Fiziol. Știință. 2018; 68 (1): 19–31. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]316. Fukunaka A., Fujitani Y. Rolul homeostaziei zincului în patogeneza diabetului și a obezității. Int. J. Mol. Știință. 2018; 19 (2): 476. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]317. Mossink JP Zinc ca măsură nutrițională de prevenire și intervenție pentru boala COVID-19. BMJ Nutr Prev Health. 2020; 3 (1): 111-117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]318. Chabosseau P., Rutter GA Zinc și diabet. Arc. Biochimie. Biofizi. 2016; 611 : 79-85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]319. Simopoulos AP O creștere a raportului de acizi grași omega-6 / omega-3 crește riscul de obezitate. Nutrienți. 2016; 8 (3): 128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]320. Torrinhas RS, Calder PC, Waitzberg DL Răspuns la Bistrian BR. Emulsii parenterale de ulei de pește în emulsii COVID-19 bolnave critic. J. Parenter. Enteral Nutr. 2020; 44 (7): 1169–1170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]321. Rafiq S., Jeppesen PB Indicele de masă corporală, vitamina D și diabetul de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză. Nutrienți. 2018; 10 (9): 1182. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]322. Walsh JS, Bowles S., Evans AL Vitamina D în obezitate. Curr. Opin. Endocrinol. Obezitatea diabetului. 2017; 24 (6): 389-394. [ PubMed ] [ Google Scholar ]323. Hyppönen E., Boucher BJ Adipozitatea, necesarul de vitamina D și implicațiile clinice pentru anomaliile metabolice legate de obezitate. Nutr. Rev. 2018; 76 (9): 678-692. [ PubMed ] [ Google Scholar ]324. Yao Y., Zhu L., He L., Duan Y., Liang W., Nie Z. O meta-analiză a relației dintre deficitul de vitamina D și obezitate. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8 (9): 14977–14984. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]325. Li X., Liu Y., Zheng Y., Wang P., Zhang Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra controlului glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o analiză sistematică și meta-analiză. Nutrienți. 2018; 10 (3): 375. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]326. Mauss D., Jarczok MN, Hoffmann K., Thomas GN, Fischer JE Asociația nivelurilor de vitamina D cu diabet de tip 2 la adulții care lucrează în vârstă. Int. J. Med. Știință. 2015; 12 (5): 362–368. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]327. Nielsen FH Magneziu, inflamație și obezitate în bolile cronice. Nutr. Rev. 2010; 68 (6): 333-340. [ PubMed ] [ Google Scholar ]328. Madjid M., Safavi-Naeini P., Solomon SD, Vardeny O. Efectele potențiale ale coronavirusurilor asupra sistemului cardiovascular: o revizuire. JAMA Cardiol. 2020; 5 (7): 831-840. [ PubMed ] [ Google Scholar ]329. Radenkovic D., Chawla S., Pirro M., Sahebkar A., ​​Banach M. Colesterol în raport cu COVID-19: ar trebui să ne pese de el? J. Clin. Med. 2020; 9 (6): 1909. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]330. Choi S., Cui C., Luo Y., Kim SH, Ko JK, Huo X. Efectele inhibitoare selective ale zincului asupra proliferării celulare în carcinomul cu celule scuamoase esofagiene prin Orai1. Faseb. J. 2018; 32 (1): 404-416. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]331. Jurowski K., Szewczyk B., Nowak G., Piekoszewski W. Consecințele biologice ale deficitului de zinc în patomecanismele bolilor selectate. J. Biol. Inorg. Chem. 2014; 19 (7): 1069-1079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]332. Acizi grași Calder PC Omega-3 și procese inflamatorii: de la molecule la om. Biochimie. Soc. Trans. 2017; 45 (5): 1105–1115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]333. Calder PC Omega-3 acizi grași polinesaturați și procese inflamatorii: nutriție sau farmacologie? Fr. J. Clin. Farmacol. 2013; 75 (3): 645-662. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]334. Darwesh AM, Sosnowski DK, Lee TY, Keshavarz-Bahaghighat H., Seubert JM Insights asupra proprietăților cardioprotectoare ale n-3 PUFA împotriva bolilor cardiace ischemice prin modularea sistemului imunitar înnăscut. Chem. Biol. Interacționa. 2019; 308 : 20-44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]335. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ, Nutrition Committee Consumul de pește, ulei de pește, acizi grași omega-3 și boli cardiovasculare. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 2003; 23 (2): e20-30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]336. Lee JH, O’Keefe JH, Lavie CJ, Harris WS Omega-3 acizi grași: beneficii cardiovasculare, surse și durabilitate. Nat. Pr. Cardiol. 2009; 6 (12): 753-758. [ PubMed ] [ Google Scholar ]337. Mozaffarian D., Lemaitre RN, King IB, Song X., Huang H., Sacks FM, Rimm EB, Wang M., Siscovick DS Plasma phospholipid cu lanț lung ω-3 acizi grași și mortalitate totală și cauză specifică în adulți mai în vârstă: un studiu de cohortă. Ann. Intern. Med. 2013; 158 (7): 515-525. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]338. Darwesh AM, Bassiouni W., Sosnowski DK, Seubert JM Acizii grași polinesaturați N-3 pot fi considerați un potențial tratament adjuvant pentru complicațiile cardiovasculare asociate COVID-19? Farmacol. Ther. 2020; 219 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]339. Paschou SA, Kosmopoulos M., Nikas IP, Spartalis M., Kassi E., Goulis DG Impactul obezității asupra asocierii dintre deficitul de vitamina D și bolile cardiovasculare. Nutrienți. 2019; 11 (10): 2458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]340. Porto CM, Silva VL, da Luz JSB, Filho BM, da Silveira VM Asociere între deficiența de vitamina D și riscul de insuficiență cardiacă la vârstnici. ESC Insuficiență cardiacă. 2018; 5 (1): 63-74. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]341. Hughes DA, Norton R. Vitamina D și sănătatea respiratorie. Clin. Exp. Immunol. 2009; 158 (1): 20-25. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]342. Liu LC, Voors AA, van Veldhuisen DJ, van der Veer E., Belonje AM, Szymanski MK Starea vitaminei D și rezultatele la pacienții cu insuficiență cardiacă. Euro. J. Insuficiență cardiacă. 2011; 13 (6): 619–625. [ PubMed ] [ Google Scholar ]343. Cotogni P., Trombetta A., Muzio G., Maggiora M., Canuto RA Acidul omega-3 acid docosahexaenoic modulează eliberarea mediatorului inflamator în celulele alveolare umane expuse la lichidul de spălare bronhoalveolar al pacienților cu SDRA. BioMed Res. Int. 2015 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]344. Mekov E., Slavova Y., Tsakova A., Genova M., Kostadinov D., Minchev D. Deficiența și insuficiența vitaminei D la pacienții cu BPOC spitalizați. Plus unu. 2015; 10 (6) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]345. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, Greenberg L., Aloia JF, Bergman P. Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea infecțiilor acute ale tractului respirator: revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale participanților. BMJ. 2017; 356 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]346. Moghaddassi M., Pazoki M., Salimzadeh A., Ramim T., Alipour Z. Asociația nivelului seric al deficitului de 25-hidroxi vitamina D și funcției pulmonare la indivizii sănătoși. Știință. Lumea J. 2018 2018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]347. Mulrennan S., Knuiman M., Walsh JP, Hui J., Hunter M., Divitini M. Vitamina D și sănătatea respiratorie în studiul de îmbătrânire sănătoasă busselton. Respirologie.2018; 23 (6): 576-582. [ PubMed ] [ Google Scholar ]348. Brenner H., Holleczek B., Schöttker B. Insuficiență și deficiență de vitamina D și mortalitate prin boli respiratorii la o cohortă de adulți în vârstă: potențial pentru limitarea numărului de decese în timpul și dincolo de pandemia COVID-19? Nutrienți. 2020; 12 (8): 2488. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]349. Ilyas M., Agussalim A., Megawati M., Massi N., Djaharuddin I., Bakri S. Relația dintre nivelul vitaminei D și concentrația serică de TNF-α asupra severității bolii pulmonare obstructive cronice. Acces liber Maced J Med Sci. 2019; 7 (14): 2298-2304. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]350. Patterson WL, al treilea, Georgel PT Întreruperea ciclului: rolul acizilor grași polinesaturați omega-3 în cancerele provocate de inflamație. Biochimie. Celula. Biol. 2014; 92 (5): 321-328. [ PubMed ] [ Google Scholar ]351. Niedermaier T., Gredner T., Kuznia S., Schöttker B., Mons U., Brenner H. Suplimentarea cu vitamina D a populației adulte în vârstă din Germania are potențialul de a economisi costuri de a preveni aproape 30 000 de decese cauzate de cancer pe an . Mol Oncol Înainte de tipar. 2021 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8166046/

Suplimentarea voluntară de vitamine și minerale este asociată cu un rezultat mai bun la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici? Rezultate din cohorta cancerului pulmonar al Clinicii Mayo

rezumat
Fundal:
Unele studii anterioare raportează că 80% dintre pacienții cu cancer iau suplimente de multivitamine și / sau minerale. Din câte știm, consecințele unei astfel de suplimente autodirecționate nu au fost examinate anterior la pacienții cu cancer pulmonar FARA celule mici (NSCLC). Scopul acestui studiu a fost de a determina dacă suplimentarea cu vitamine / minerale este asociată cu supraviețuirea îmbunătățită și calitatea vieții într-o cohortă de pacienți cu NSCLC.
Metode:
Pacienții cu NSCLC sau reprezentanții acestora care au răspuns la un chestionar privind consumul de vitamine / minerale au fost evaluați pentru supraviețuire și calitatea vieții.
Rezultate:
Un total de 1129 pacienți sau împuterniciții acestora au răspuns la un chestionar de vitamine / minerale. Șapte sute paisprezece au fost consumatoare de vitamine / minerale fie ale multivitaminelor, fie ale altor suplimente specifice de vitamine / minerale, iar restul neutilizatori.

Supraviețuirea mediană a fost de 4,3 ani față de 2,0 ani pentru utilizatorii de vitamine / minerale și, respectiv, pentru cei care nu utilizează.

Un model de riscuri proporționale cu Cox a arătat un risc relativ de deces de 0,74 (interval de încredere 95% (IC): 0,44, 0,65) (p <0,01) în favoarea utilizării vitaminelor / mineralelor după ajustarea factorilor prognostici multipli, inclusiv stadiul tumorii. Scara simptomelor cancerului pulmonar (LCSS) a arătat o calitate a vieții mai bună în rândul consumatorilor de vitamine / minerale (diferența medie de scor 3 (IÎ 95%: 0,8, 5,1) (p <0,01); și după ajustarea pentru variabilele conexe, a rămas o tendință în favoarea consumului de vitamine / minerale diferența medie 1,8 (IÎ 95%: 0,2, 3,9) (p = 0,08).
Concluzii:
Suplimentarea cu vitamine / minerale este asociată cu o mai bună supraviețuire și o calitate a vieții la această cohortă de pacienți cu NSCLC. Viitoarele studii clinice prospective ar trebui să se concentreze pe rolul unor astfel de suplimente la pacienții cu NSCLC.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2005.01.004PlumX Metrics

https://www.lungcancerjournal.info/article/S0169-5002(05)00028-0/fulltext

Metaanaliza corelației dintre vitamina D și riscul și rezultatele cancerului pulmonar

ABSTRACT

În această meta-analiză, am analizat asocierea dintre nivelurile de vitamina D și riscul și rezultatele carcinomului pulmonar. Doi autori au căutat în mod independent resursele Web of Science, Pubmed, EBSCO și Ovid MEDLINE cu cuvintele cheie „vitamina D, cancer pulmonar, solar și latitudine” și au înscris 22 de studii care îndeplineau criteriile de includere. Raportul de cote sumar (OR) cu intervale de încredere de 95% (IC) au fost calculate utilizând modelul cu efecte aleatorii (sau fixe). Potențialii confundători au fost reglați cu atenție.

Aportul ridicat de vitamina D (sau calciu) și nivelurile serice de 25 (OH) D s-au corelat invers cu riscul de cancer pulmonar [OR = 0,72 (IÎ 95%: 0,61-0,85, p < 0,001) și OR = 0,89 (IÎ 95%: 0,83) –0,97, p <0,05)].

Nivelurile ridicate de 25 (OH) D, de asemenea, au redus mortalitatea prin cancer pulmonar, cu OR combinat a ajuns la 0,39 (IÎ 95%: 0,28-0,54, p < 0,001)]. O tendință pozitivă a fost prezentată în relația dintre serul 25 (OH) D și supraviețuire (OR = 1,01, 95% CI: 0,87-1,18, p = 0,87). Analiza subgrupului a relevat faptul că nefumătorii au avut niveluri mai ridicate de vitamina D, care s-au corelat negativ cu riscul de cancer pulmonar (OR = 0,76, IÎ 95%: 0,65-0,88, p <0,01). Mai mult, expunerea la soare mai mică și latitudinea ridicată asociate cu niveluri mai scăzute de vitamina D. Această meta-analiză arată că aportul ridicat de vitamina D (sau calciu) și nivelurile serice de 25 (OH) D se corelează cu un risc mai scăzut de cancer pulmonar și cu un prognostic mai bun. UVB și latitudinea pot juca un rol vital în apariția și progresia cancerului pulmonar, deși nu s-au obținut dovezi directe.

Oncotarget. 2017; 8: 81040-81051. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18766

Jian Liu 1, * , Yongquan Dong 1, * , Chao Lu 2 , Yina Wang 1 , Ling Peng 1 , Mengjie Jiang 3 , Yemin Tang 1 și Qiong Zhao 1

1 Departamentul de Oncologie Toracică, Primul Spital Afiliat, Colegiul de Medicină, Universitatea Zhejiang, Hangzhou, Provincia Zhejiang, 310003, China

2 Departamentul de Gastroenterologie, Primul spital afiliat, Colegiul de Medicină, Universitatea Zhejiang, Hangzhou, Provincia Zhejiang, 310003, China

3 Departamentul de Radioterapie, Primul spital afiliat, Colegiul de Medicină, Universitatea de Medicină Tradițională din Zhejiang, Hangzhou, Provincia Zhejiang, 310006, China

* Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare

Corespondență cu:

Qiong Zhao, e-mail: 15700077397@139.com

Cuvinte cheie: vitamina D, cancer pulmonar, risc, supraviețuire

Primit: 27 martie 2017      Acceptat: 11 iunie 2017      Publicat: 28 iunie 2017

INTRODUCERE

Cancerul pulmonar este o povară majoră a bolii, care reprezintă 1,2 milioane de decese la nivel global în fiecare an [ 1 ]. Deși s-au investit eforturi substanțiale în cercetarea cancerului pulmonar, rezultatele terapeutice sunt slabe. Recent, rolul vitaminei D a fost recunoscut în mai multe tumori, inclusiv în carcinomul pulmonar.

Cele două surse principale de vitamina D sunt sinteza endogenă a pielii reglată de expunerea la soare și aportul alimentar. Vitamina D este hidroxilată în ficat la 25-hidroxivitamină D [25 (OH) D], care este forma circulantă majoră și determinantă a stării vitaminei D [ 2 ]. A doua reacție de hidroxilare are loc în tubulii renali proximali, unde se formează forma activă primară a vitaminei D, 1, 25-dihidroxivitaminei D [1,25 (OH) 2 D] [ 3 , 4 ]. Comparativ cu 1,25 (OH) 2 D, serul 25 (OH) D este un indicator mai bun al stării vitaminei D din cauza timpului său de înjumătățire mai lung.

Vitamina D în participă funcții celulare esențiale , cum ar fi proliferarea celulară, apoptoza, diferențierea, metastazelor, si angiogeneza [ de 5 – 9 ]. Studiile epidemiologice care explorează relația dintre vitamina D și incidența și prognosticul pacienților cu cancer pulmonar au furnizat rezultate contradictorii [ 5 , 10 – 13 ]. Zhang și colab . [ 14 ] și Chen și colab . [ 15] au publicat două metaanalize care au demonstrat o asociere inversă între vitamina D din sânge și riscul de cancer pulmonar. Cu toate acestea, relația dintre aportul de vitamina D (sau calciu) și cancerul pulmonar este neclară. Studii recente au sugerat că iradierea ultravioletă solară este protectoare împotriva cancerului de sân, a cancerului de prostată, a limfomului non-Hodgkin16 – 19 ]. Oamenii care trăiesc la diferite latitudini primesc doze diferite de iradiere ultravioletă care reglează sinteza vitaminei D și influențează riscul și prognosticul cancerului. Prin urmare, scopul acestei meta-analize sistematice a fost de a adăuga cele mai recente publicații pentru a înțelege asocierea dintre diferiți factori care reglementează nivelurile de vitamina D și riscul și supraviețuirea cancerului pulmonar.

REZULTATE

Selectarea studiului

După examinarea inițială a 2122 de rezumate care au fost identificate din bazele de date de cercetare online, 33 au fost luate în considerare pentru includere. După citirea cu atenție a textelor complete, trei studii au fost excluse deoarece erau legate de incidența totală a cancerului sau rata mortalității [ 20 – 22 ]. Alte trei articole au fost excluse deoarece s-au concentrat doar pe receptorii de vitamina D sau pe polimorfismele genetice [ 23 – 25 ]. Patru publicații [ 26 – 29 ] au fost excluse deoarece erau studii repetitive ale altor trei publicații [ 30 – 32 ]. Două studii nu au furnizat OR exact [ 25 , 33], și am obținut date de la unul dintre ei de la autori [ 25 ]. În cele din urmă, 22 de studii au fost selectate pentru această meta-analiză. Diagrama procesului de căutare și selecție a studiului este raportată în Figura 1 .

Diagrama de flux a procesului de selecție a studiului.

Figura 1: Diagrama fluxului procesului de selecție a studiului.

Caracteristicile studiului

Principalele caracteristici ale celor 22 de studii incluse sunt enumerate în Tabelul 1. Toate studiile eligibile au fost publicate în perioada 2005-2016 și au inclus 813801 de participanți. Dintre cele 22 de studii, 8 au fost efectuate în Europa, 9 în America de Nord, 4 în Asia și unul în Oceania. Șase din cele 22 de studii au fost studii de caz-control care au inclus pacienți cu cancer pulmonar în diferite stadii și indivizi normali care au fost supuși unor examinări fizice de rutină ca martori. Restul de 16 studii au fost studii de cohortă care au recrutat populația generală în timpul controalelor de sănătate. Probele de ser de post au fost colectate în momentul recrutării. Pacienții au fost clasificați în următoarele 4 categorii pe baza nivelurilor serice de 25 (OH) D: (1) niveluri suficiente, ≥ 20 ng / ml (50 nmol / L); (2) niveluri insuficiente, 10-19,9 ng / ml (25-49,9 nmol / L); (3) niveluri deficitare, 5-9,9 ng / ml (12,5-24,9 nmol / L); (4) niveluri deficiente severe, <5 ng / ml (12,5 nmol / L).Lucrările înscrise au prezentat o calitate moderată până la înaltă.

Tabelul 1: Caracteristicile studiilor selectate

NG: nu este dat; RIA: radio-imunoanaliză; CLIA: imunoanaliză chemiluminiscentă; HPLC: cromatografie lichidă de înaltă performanță; ECLIA: imunoanaliză electroluminiscentă; ELISA: test imunosorbent legat de enzime; LCMS / MS: spectrometrie de masă în tandem cu cromatografie lichidă; SUA: Statele Unite; Marea Britanie: Regatul Unit; C: fumător actual; F: fost fumător; O: Fumător ocazional; y: anul; m: lună.

Nivelurile serice 25 (OH) D și riscul de cancer pulmonar

A existat o scădere a riscului de cancer pulmonar la pacienți atunci când s-au comparat nivelurile cele mai ridicate față de cele mai mici niveluri circulante de 25 (OH) D (OR = 0,93, IC 95%: 0,87-1,00, p < 0,05) și eterogenitatea I 2 = 61,3%, p = 0,008 (Figura suplimentară 1A). Pentru analiza sensibilității, eliminarea studiului de către Skaaby și colab . [ 34 ] heterogenitate redusă fără a afecta semnificativ OR (OR = 0,72, 95% CI: 0,61-0,85, p < 0,001; I 2 = 25,5%, p = 0,2255; Figura 2A ).

Figura 2:

Figura 2: Parcele forestiere care analizează ( A ) nivelurile serice de vitamina D și riscul de cancer pulmonar; și ( B ) aportul alimentar de vitamina D și riscul de cancer pulmonar.

Aportul de vitamina D și riscul de cancer pulmonar

Analiza celor 7 studii care au evaluat corelația dintre aportul de vitamina D (sau calciu) și riscul de cancer pulmonar au arătat OR combinat de 0,92 (IC 95%: 0,85-1,00, p < 0,05) și eterogenitate I 2 = 64%, p = 0,01 ( Figura 1B ). Studiul realizat de Zhou și colab . [ 35 ] a fost eliminat prin analiza de sensibilitate și a rezultat într-un OR combinat de 0,89, 95% CI: 0,83-0,97, p < 0,01; I 2 = 0%, p = 0,46 ( Figura 2B ).

Analiza subgrupului bazată pe starea de fumat a demonstrat o asociere negativă a riscului de cancer pulmonar cu nefumătorii (OR = 0,76, IC 95%: 0,65-0,88, p < 0,01; I 2 = 62,1%, p = 0,07; Figura 3A ). Cu toate acestea, nu a existat nicio asociere cu foștii fumători (OR = 0,98, IÎ 95%: 0,69-1,4, p = 0,92; I 2 = 70,9%, p = 0,06) sau fumătorii actuali (OR = 1, IÎ 95%: 0,63– 1,60, p = 0,99; I 2 = 0%, p = 0,85; Figura 3B – 3C ).

Figura 3:

Figura 3: Parcele forestiere ale analizei subgrupurilor privind aportul de vitamina D și riscul de cancer pulmonar la nefumători ( A ); ( B ) foști fumători și ( C ) fumători actuali.

Nivelurile serice 25 (OH) D și supraviețuirea cancerului pulmonar

OR-urile ajustate multivariabil (cele mai mari și cele mai mici categorii de 25 (OH) D) de supraviețuire și mortalitate prin cancer pulmonar cu ser 25 (OH) D sunt prezentate în Figura 4A și Figura 4B . OR combinat = 1,01, 95% CI: 0,87-1,18, p = 0,87; I 2 = 19,4%, p = 0,29 pentru supraviețuire și OR = 0,39, 95% CI: 0,28-0,54, p < 0,01; I 2 = 92,5%, p < 0,01 pentru mortalitate. Pacienții cu niveluri ridicate de 25 (OH) D tind să aibă un prognostic mai bun.

Figura 4:

Figura 4: Parcele forestiere care analizează ( A ) valorile serice ale vitaminei D și supraviețuirea cancerului pulmonar; și ( B ) valorile serice ale vitaminei D și mortalitatea prin cancer pulmonar.

Biasul publicării și analiza sensibilității

Graficele simetrice ale pâlniei au demonstrat că nu a existat nicio prejudecată de publicare în această meta-analiză (Figura 2 suplimentară). În plus, analiza sensibilității prin eliminarea unui singur studiu la rândul său nu a prezentat niciun impact disproporționat asupra estimărilor cumulate, ceea ce a indicat soliditatea cercetării noastre.

Latitudine, expunere anuală la soare, vitamina D și cancer pulmonar

Unele studii au arătat o corelație pozitivă între incidența cancerului pulmonar și latitudine [ 36 , 37 ]. Lin și colab. a constatat că expunerea UVR a fost asociata cu un risc scazut de cancer pulmonar [H R = 0,86 (0,75, 0,98), p < 0,5] [ 38 ]. Un studiu chinez a arătat o scădere cu 12% a mortalității prin cancer pulmonar pentru fiecare creștere de 10 mW / (nm / m 2 ) a iradianței UVB [ 39]. Datorită surselor de date insuficiente și a eterogenității ridicate a datelor disponibile, nu am reușit să dovedim statistic că latitudinea mai mare și expunerea la soare mai mică au dus la o incidență mai mare și la mortalitatea cancerului pulmonar. Sinteza vitaminei D se bazează parțial pe expunerea la radiațiile ultraviolete solare, care este afectată de durata zilnică a soarelui, a latitudinii și a sezonului [ 40 ]. Am comparat nivelurile de vitamina D cu expunerea anuală la soare și latitudinea orașelor în care au fost efectuate cercetările incluse. Așa cum era de așteptat, am descoperit o relație pozitivă între concentrațiile de vitamina D și expunerea anuală la soare ( r = 0,807, p < 0,001) și o corelație negativă între nivelurile de vitamina D și latitudine ( r = –0,62, p <0,01). Acest rezultat ne-a verificat indirect ipoteza.

DISCUŢIE

În această meta-analiză, am analizat în mod cuprinzător relația dintre nivelurile de vitamina D și cancerul pulmonar. Rezultatele noastre au demonstrat o asociere inversă între nivelurile serice de 25 (OH) D și riscul de cancer pulmonar, care a fost în concordanță cu constatările din două metaanalize anterioare14 ]. Aportul de vitamina D (sau calciu) a fost, de asemenea, legat negativ de riscul de cancer pulmonar. Analiza subgrupurilor a arătat că aportul de vitamina D a redus riscul de cancer pulmonar, în special la nefumători. În plus, o tendință a prezentat că nivelurile serice ridicate de vitamina D au redus mortalitatea prin cancer pulmonar și a îmbunătățit supraviețuirea. În raport cu expunerea anuală la soare și latitudine, nivelurile de vitamina D s-au corelat pozitiv cu gradul de expunere la soare, dar s-au corelat negativ cu latitudinea.

Mai multe mecanisme posibile pot explica efectele protectoare ale vitaminei D împotriva cancerului pulmonar. Unele studii au demonstrat că vitamina D reglează funcția imunologică a celulelor epiteliale pulmonare și inhibă proliferarea celulară și angiogeneza, promovând în același timp diferențierea celulară și apoptoza [ 41 – 44 ]. Poate spori apărarea gazdei prin facilitarea transcrierii genelor peptidelor antimicrobiene catelicidine și traducerea CD14, un co-receptor pentru detectarea lipopolizaharidei bacteriene, ambele fiind vitale pentru imunitatea înnăscută în plămâni [ 41 ]. În liniile celulare tumorale pulmonare umane și modelele de șoareci, 1,25 (OH) 2D inhibă angiogeneza și creșterea celulelor canceroase prin suprimarea răspunsului la factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) [ 43 ]. De asemenea, 1,25 (OH) 2 D inhibă căile de semnalizare care promovează cancerul pulmonar, inclusiv mutații în K-Ras și receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR), dereglarea Wnt / β-cateninei, care determină metastaza și proliferarea [ 5 , 45 , 46 ]. În plus, 1,25 (OH) 2 D reglează în sus secreția de E-cadherină și catenină, o glicoproteină care ajută la aderența celulă-celulă, prevenind astfel metastazele [ 47 ]. Mai mult, 1,25 (OH) 2D reprimă expresia ciclooxigenazei-2 și inhibă sinteza prostaglandinelor, care poate stimula proliferarea celulelor tumorale și angiogeneza [ 48 ]. În cele din urmă, atât cancerul pulmonar, cât și boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) implică deteriorarea ADN-ului, tranziția epitelială-mezenchimală (EMT) și mecanisme inflamatorii ale căilor respiratorii [ 49 , 50 ]. Skaaby și colab. a găsit o relație inversă între starea vitaminei D și BPOC, sugerând astfel asocierea acesteia cu cancerul pulmonar [ 51 ].

Analizele subgrupurilor au arătat că vitamina D a redus riscul de cancer pulmonar la nefumători, dar nu la foști sau la fumători actuali. Fumătorii au avut un aport mai scăzut de vitamina D [ 52 , 53 ] și niveluri serice de 25 (OH) D [ 54 – 56 ]. În plus, 1,25 (OH) 2 D este degradat de CYP24A1, o substanță chimică care este activată de cancerul benzo [a] pirenic legat de fum [ 57]]. Prin urmare, o concentrație mai mare de vitamina D din ser sau aportul de vitamina D poate să nu aibă un efect biologic pozitiv în rândul fumătorilor actuali. Am găsit o tendință benefică pentru niveluri mai ridicate de vitamina D la foștii fumători decât fumătorii actuali. Acest lucru susține concluziile anterioare conform cărora renunțarea la fumat crește atât aportul de vitamina D, cât și starea serică a vitaminei D mai aproape de nivelurile fumătorilor [ 58 , 59 ]. Este plauzibil ca renunțarea la fumat să restabilească funcțiile metabolice ale vitaminei D.

Interesant, nu a existat nicio asociere între nivelurile de vitamina D din sânge și supraviețuirea cancerului pulmonar în analiza noastră. Există mai multe motive posibile pentru a explica această constatare. În primul rând, concentrațiile de vitamina D din studiul nostru au fost prea mici (valoare medie = 17,7 ng / ml) pentru a observa orice impact semnificativ asupra prognosticului. Din punct de vedere clinic, nivelurile de vitamina D sub 20 ng / ml sunt considerate deficitare [ 60]. Activitatea fizică mai redusă, expunerea insuficientă la soare și latitudinea ridicată legate de aceste studii alese pot determina niveluri scăzute de vitamina D. Probabil există un efect prag pentru vitamina D serică sau efecte diferențiale pentru vitamina D din alimente și suplimente în ceea ce privește prognosticul cancerului pulmonar. În al doilea rând, stadiul bolii a fost mult prea avansat la pacienții selectați pentru nivelurile de vitamina D pentru a influența prognosticul. Un studiu din SUA a colectat probe de ser de la 447 pacienți cu stadiu incipient de cancer pulmonar cu celule mici, la scurt timp după diagnostic și a constatat o circulație mai mare de 25 (OH) D corelată cu supraviețuirea mai lungă, în special în rândul pacienților cu stadiu incipient IB-IIB (AHR, 0,45; IC 95% , 0,24-0,82; p = 0,002) [ 61]. Putem presupune că celulele maligne au scăzut expresia receptorului vitaminei D sau au transformat 25 (OH) D în 1,25 (OH) 2 D pentru a scăpa de acțiunile antiproliferative ale vitaminei D și acest lucru poate fi mai răspândit în cazurile de cancer în stadiu avansat decât etapele anterioare [ 62 ]. În al treilea rând, diferitele tipuri histologice de cancer pulmonar din studiile selectate pot răspunde diferit la vitamina D. Vitamina D a suprimat creșterea unei linii celulare de carcinom cu celule scuamoase pulmonare (SCC), dar nu o linie celulară de adenocarcinom cu niveluri mai ridicate de mRNA ale receptorilor de vitamina D linia celulară SCC în comparație cu linia celulară de adenocarcinom [ 63 ]. În cele din urmă, vitamina D nu poate influența prognosticul la pacienții cu cancer pulmonar avansat.

În concordanță cu constatările anterioare [ 64 – 66 ], am observat că expunerea slabă la soare sau latitudinea ridicată au dus la scăderea nivelului seric de vitamina D. Variabilitatea dependentă de latitudine în unghiul zenit solar și coloanele de ozon mai mari, departe de ecuator, pot contribui la această variație a iradierii UVB, influențând astfel variația producției de vitamina D [ 66 ]. Mai postulăm că latitudinea, radiația solară și cancerul pulmonar pot fi legate prin rolul metabolic al vitaminei D sau alte mecanisme necunoscute. Sunt necesare mai multe studii pentru a confirma aceste aspecte în mod concludent.

Studiul nostru are puține limitări inerente potențiale care ar trebui luate în considerare. În primul rând, studiile selectate au evaluat nivelurile circulante de 25 (OH) D cu diferite măsurători, iar timpul (cuantumul timpului, sezonul) de colectare a probei de sânge nu a fost întotdeauna consecvent. În al doilea rând, o meta-analiză a studiilor observaționale nu poate explica pe deplin relația cauzală dintre vitamina D și cancerul pulmonar. Deoarece majoritatea articolelor incluse au fost studii prospective de cohortă și probele de ser au fost colectate în momentul recrutării inițiale, dintr-un punct putem asigura că vitamina D scăzută duce la cancer pulmonar, nu la cauzalitatea inversă. În al treilea rând, Skaaby și colab. a raportat că activitatea fizică ridicată, IMC mai mic, nefumatul, o dietă mai sănătoasă și un aport mai mare de alcool au fost asociate cu niveluri mai ridicate de 25 (OH) D [ 56]]. Studiile originale s-au adaptat deja pentru astfel de covariabile și prejudecățile introduse de acești potențiali factori de confuzie au fost probabil minimizate. În al patrulea rând, quartile pentru categoriile de vitamina D cele mai mari și cele mai scăzute au variat între diferitele studii, ceea ce a reprezentat o prejudecată inerentă în evaluarea cantitativă. În al cincilea rând, chiar dacă am încercat să efectuăm căutarea în literatură cât mai complet posibil, nu am reușit să obținem lucrări nepublicate, iar limba noastră de căutare a fost limitată doar la limba engleză. În ciuda acestor limitări, nu s-a găsit nicio eterogenitate semnificativă, indicând astfel robustețea metaanalizei noastre. De asemenea, analiza graficului pâlniei nu a descoperit nicio prejudecată a publicației, sugerând că studiile utilizate pentru această analiză au fost reprezentative pentru circumstanțele clinice.

În concluzie, meta-analiza noastră sugerează că aportul mai mare de ser 25 (OH) D și vitamina D este legat negativ de incidența cancerului pulmonar. Deoarece expunerea la soare și latitudinile afectează nivelurile de vitamina D, meta-analiza noastră sugerează relația lor cu cancerul pulmonar, deși sunt necesare mai multe investigații cu privire la acest aspect. De asemenea, sunt necesare studii controlate randomizate bine concepute pentru a explora relația mecanicistă specifică dintre vitamina D și prognosticul cancerului pulmonar.

MATERIALE ȘI METODE

Strategia de căutare

Am căutat studii relevante în baze de date bibliografice computerizate, și anume, Pubmed, Web of Science, EBSCO și Ovid MEDLINE. Parametrul de limbă pentru căutarea de studiu a fost setat la engleză. Termenii de căutare au fost vitamina D, 25 (OH) D, 1,25 (OH) 2 D, cancer pulmonar, solar și latitudine. Ultima căutare cuprinzătoare a fost efectuată pe 13 martie 2017. Toate referințele citate au fost, de asemenea, verificate manual pentru rapoarte suplimentare.

Studiați criteriile de includere și criteriile de excludere

Criteriile de includere pentru studii au fost: (1) studii efectuate pe populații umane și publicate într-un jurnal evaluat de colegi; (2) studiile au inclus cohorte de control caz, secțiuni transversale, retrospective și prospective și au evaluat asocierea dintre radiația solară, latitudine, aportul de vitamina D [vitamina D (sau calciu) sau ser 25 (OH) D] și riscul de cancer pulmonar, supraviețuire și mortalitate; (3) studiile au raportat SAU, raportul de pericol (HR) sau riscul relativ (RR) cu IC 95%; (4) s-au efectuat analize univariate sau multivariate pentru a analiza potențialii factori de confuzie, inclusiv vârsta, circumstanțele de viață, indicele de masă corporală, starea fumatului, anii și anii de fumat, educația, activitatea fizică, istoricul familial al cancerului pulmonar și consumul de alcool; (5) doar cel mai cuprinzător studiu a fost regăsit pentru publicații suprapuse.

Criteriile majore de excludere au fost următoarele: (1) articolele nu au îndeplinit criteriile de includere menționate mai sus; (2) articolele erau rapoarte de caz, scrisori, proceduri, rezumate, editoriale sau recenzii; (3) surse de date nepublicate.

Extragerea datelor și evaluarea calității

Următoarele informații au fost colectate din fiecare studiu: anul publicării, primul autor, țara, vârsta, sexul, numărul de participanți, numărul de cazuri de cancer pulmonar și fumători, nivelurile de vitamina D, anii de urmărire, SAU (sau RR, HR ) și IC 95%.

Calitatea studiilor selectate a fost analizată folosind Newcastle-Ottawa Scale [ 67 ]. Selecția literaturii, evaluarea metodologică a calității și procesul de extragere a datelor au fost efectuate separat de doi recenzori cu experiență și orice dezacord a fost soluționat de un al treilea recenzor. Această meta-analiză a fost realizată în conformitate cu ghidurile de raportare preferate pentru recenziile sistematice și meta-analizele (PRISMA) [ 68 ] (Tabelul suplimentar 1).

analize statistice

Deoarece riscul absolut de cancer pulmonar este relativ scăzut, RR și HR au fost matematic egale cu OR [ 69 , 70 ] și, prin urmare, am tratat toate rezultatele ca OR [ 71 ]. OR raportate cu IC-urile lor corespunzătoare de 95%, comparând nivelurile cele mai ridicate și cele mai scăzute de vitamina D, au fost folosite pentru a calcula estimările cumulate pentru meta-analiză (categoria de nivel cel mai scăzut a fost de referință). Dacă hârtia originală nu a folosit cel mai scăzut nivel de expunere ca referință, OR au fost recalculate cu metoda conform Greenland și colab. 72 ] și Orsini și colab. 73 ]. Prin urmare, datele brute din 5 rapoarte au fost reluate [ 31 , 74 –77 ].

OR combinat și 95% CI au fost calculate utilizând modelul de efecte fixe în funcție de varianța inversă generică sau modelul de efecte aleatorii utilizând metoda DerSimonian-Laird bazată pe eterogenitate [ 78 ]. Heterogenitatea a fost evaluată prin utilizarea testului Cochran Q cu o valoare P mai mare de 0,05, sugerând o eterogenitate evidentă [ 79 ]. Testul I 2 a fost, de asemenea, utilizat pentru a evalua eterogenitatea dintre studii. Valorile I 2 de 25, 50 și 75% au indicat o eterogenitate scăzută, moderată și, respectiv, înaltă [ 80 ]. Când am 2a fost sub 50%, au fost luate în considerare studii cu o eterogenitate relativ acceptabilă și a fost adoptat modelul cu efecte fixe; în caz contrar, a fost utilizat un model de efect aleatoriu. De asemenea, am efectuat analize de sensibilitate pentru a explora starea de stabilitate a estimărilor cumulate prin omiterea unui singur studiu la un moment dat. În plus, inspecția vizuală a graficului pâlniei a fost utilizată pentru a detecta riscul posibil de prejudecată a publicării [ 81 ]. Analiza de corelație liniară Spearman a fost utilizată pentru a analiza relațiile dintre expunerea anuală la soare, latitudine și vitamina D. Toate metaanalizele au fost realizate cu STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, SUA) și software-ul RevMan 5.3 (Cochrane Library, Oxford, Marea Britanie). Analiza de corelație liniară Spearman a fost operată cu SPSS 17.0 (IBM, Chicago, IL, SUA).

MULȚUMIRI ȘI FINANȚARE

Acest studiu a fost susținut de subvenții din partea proiectelor de cercetare tehnologică publică și dezvoltare socială din provincia Zhejiang (2014C33206).

CONFLICTE DE INTERES

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

REFERINȚE

1. Curado MP, Edwards B, Shin HR, Storm H, Ferlay J, Heanue M, Boyle P. (2007). Incidența cancerului pe cinci continente, Volumul IX: IARC Press, Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului.

2. Holick MF. Vitamina D: rolul său în prevenirea și tratamentul cancerului. Prog Biophys Mol Biol. 2006; 92: 49–59. doi: 10.1016 / j.pbiomolbio.2006.02.014.

3. Adams JS, Hewison M. Actualizare în vitamina D. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 471-8. doi: 10.1210 / jc.2009-1773.

4. Holick MF. Deficitul de vitamina D. N Engl J Med. 2007; 357: 266–81. doi: 10.1056 / NEJMra070553.

5. Deeb KK, Trump DL, Johnson CS. Căile de semnalizare a vitaminei D în cancer: potențialul terapeutic anticancerigen. Nat Rev Cancer. 2007; 7: 684–700. doi: 10.1038 / nrc2196.

6. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare. Celula. 2011; 144: 646-74. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013.

7. Diaz GD, Paraskeva C, Thomas MG, Binderup L, Haga A. Apoptoza este indusă de metabolitul activ al vitaminei D3 și analogul său EB1089 în adenomul colorectal și celulele carcinomului: posibile implicații pentru prevenire și terapie. Cancer Res. 2000; 60: 2304-12.

8. Fernandez-Garcia NI, Palmer HG, Garcia M, Gonzalez-Martin A, del Rio M, Barettino D, Volpert O, Munoz A, Jimenez B. 1alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 reglează expresia genelor Id1 și Id2 și fenotip angiogen al celulelor carcinomului colonului uman. Oncogene. 2005; 24: 6533–44. doi: 10.1038 / sj.onc.1208801.

9. Evans SR, Shchepotin EI, Young H, Rochon J, Uskokovic M, Shchepotin IB. Analogii sintetici 1,25-dihidroxivitamină D3 inhibă metastazele spontane într-un model de carcinogeneză a colonului indusă de 1,2-dimetilhidrazină. Int J Oncol. 2000; 16: 1249–54.

10. Feldman D, Krishnan AV, Swami S, Giovannucci E, Feldman BJ. Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat Rev Cancer. 2014; 14: 342–57. doi: 10.1038 / nrc3691.

11. Gandini S, Boniol M, Haukka J, Byrnes G, Cox B, Sneyd MJ, Mullie P, Autier P. Metaanaliza studiilor observaționale ale nivelurilor serice de 25-hidroxivitamină D și ale cancerului colorectal, de sân și prostată și adenom colorectal. Int J Rac. 2011; 128: 1414–24. doi: 10.1002 / ijc.25439.

12. Jacobs ET, Hibler EA, Lance P, Sardo CL, Jurutka PW. Asocierea între concentrațiile circulante de 25 (OH) D și adenomul colorectal: o analiză combinată. Int J Rac. 2013; 133: 2980–8. doi: 10.1002 / ijc.28316.

13. Chen F, Li Q, Yu Y, Yang W, Shi F, Qu Y. Asociația de vitamina C, vitamina D, vitamina E și riscul de cancer al vezicii urinare: o meta-analiză doză-răspuns. Sci Rep. 2015; 5: 9599. doi: 10.1038 / srep09599.

14. Zhang L, Wang S, Che X, Li X. Vitamina D și riscul de cancer pulmonar: o analiză cuprinzătoare și meta-analiză. Cell Physiol Biochem. 2015; 36: 299–305. doi: 10.1159 / 000374072.

15. Chen GC, Zhang ZL, Wan Z, Wang L, Weber P, Eggersdorfer M, Qin LQ, Zhang W. Circula 25-hidroxivitamină D și riscul de cancer pulmonar: o meta-analiză doză-răspuns. Controlul cauzelor cancerului. 2015; 26: 1719–28. doi: 10.1007 / s10552-015-0665-6.

16. Kricker A, Armstrong BK, Hughes AM, Goumas C, Smedby KE, Zheng T, Spinelli JJ, De Sanjose S, Hartge P, Melbye M, Willett EV, Becker N, Chiu BC, și colab. Expunerea personală la soare și riscul de limfom non Hodgkin: o analiză colectată de la Interlymph Consortium. Int J Rac. 2008; 122: 144–54. doi: 10.1002 / ijc.23003.

17. Grant WB. Studii ecologice ale ipotezei UVB-vitamina D-cancer. Anticancer Res. 2012; 32: 223–36.

18. Knight JA, Lesosky M, Barnett H, Raboud JM, Vieth R. Vitamina D și riscul redus de cancer de sân: un studiu de caz-control bazat pe populație. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2007; 16: 422-9. doi: 10.1158 / 1055-9965.epi-06-0865.

19. Moon SJ, Fryer AA, Strange RC. Radiații ultraviolete: efecte asupra riscurilor de cancer de prostată și alte tipuri de cancer intern. Mutat Res. 2005; 571: 207-19. doi: 10.1016 / j.mrfmmm.2004.09.015.

20. Giovannucci E, Liu Y, Rimm EB, Hollis BW, Fuchs CS, Stampfer MJ, Willett WC. Studiu prospectiv al predictorilor stării vitaminei D și a incidenței și mortalității prin cancer la bărbați. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 451-9. doi: 10.1093 / jnci / djj101.

21. Giovannucci E, Liu Y, Willett WC. Incidența și mortalitatea cancerului și vitamina D la profesioniștii din sănătate bărbați albi și negri. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2006; 15: 2467-72. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-06-0357.

22. Grant WB. Rolul probabil al vitaminei D din radiația solară ultravioletă-B în creșterea supraviețuirii cancerului. Anticancer Res. 2006; 26: 2605–14.

23. Anic GM, Weinstein SJ, Mondul AM, Mannisto S, Albanes D. Serul vitamina D, proteina care leagă vitamina D și supraviețuirea cancerului pulmonar. Cancer de plamani. 2014; 86: 297–303. doi: 10.1016 / j.lungcan.2014.10.008.

24. Heist RS, Zhou W, Wang Z, Liu G, Neuberg D, Su L, Asomaning K, Hollis BW, Lynch TJ, Wain JC, Giovannucci E, Christiani DC. Circula 25-hidroxivitamină D, polimorfisme VDR și supraviețuirea în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. J Clin Oncol. 2008; 26: 5596–602. doi: 10.1200 / JCO.2008.18.0406.

25. Wu X, Cheng J, Yang K. Polimorfisme genice legate de vitamina D, 25-hidroxi-vitamina D plasmatică, fum de țigară și risc de cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC). Int J Mol Sci. 2016; 17. doi: 10.3390 / ijms17101597.

26. Freedman DM, Looker AC, Abnet CC, Linet MS, Graubard BI. 25-hidroxivitamina D serică și mortalitatea prin cancer în studiul NHANES III (1988-2006). Cancer Res. 2010; 70: 8587–97. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1420.

27. Ordonez-Mena JM, Schottker B, Haug U, Muller H, Kohrle J, Schomburg L, Holleczek B, Brenner H. 25-hidroxivitamina serică și riscul de cancer la adulții mai în vârstă: rezultate dintr-un mare studiu de cohortă prospectiv german. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22: 905-16. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-12-1332.

28. Park Y, Leitzmann MF, Subar AF, Hollenbeck A, Schatzkin A. Produse lactate, calciu și riscul de cancer în studiul de dietă și sănătate NIH-AARP. Arch Intern Med. 2009; 169: 391-401. doi: 10.1001 / archinternmed.2008.578.

29. Freedman DM, Looker AC, Chang SC, Graubard BI. Studiu prospectiv al vitaminei serice D și al mortalității prin cancer în Statele Unite. J Natl Cancer Inst. 2007; 99: 1594–602. doi: 10.1093 / jnci / djm204.

30. Takata Y, Shu XO, Yang G, Li H, Dai Q, Gao J, Cai Q, Gao YT, Zheng W. Aportul de calciu și riscul de cancer pulmonar în rândul nefumătorilor de sex feminin: un raport din Shanghai Health Health Study. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2012; 22: 50–7. doi: 10.1158 / 1055-9965.epi-12-0915-t.

31. Ordonez-Mena JM, Schottker B, Fedirko V, Jenab M, Olsen A, Halkjaer J, Kampman E, de Groot L, Jansen E, Bueno-de-Mesquita HB, Peeters PH, Siganos G, Wilsgaard T, și colab. . Concentrațiile pre-diagnostice de vitamina D și riscurile de cancer la persoanele în vârstă: o analiză a cohortelor care participă la consorțiul CHANCES. Eur J Epidemiol. 2016; 31: 311–23. doi: 10.1007 / s10654-015-0040-7.

32. Cheng TY, Neuhouser ML. 25-hidroxivitamină serică D, vitamina A și mortalitatea prin cancer pulmonar la populația SUA: o interacțiune potențială nutrient-nutrient. Controlul cauzelor cancerului. 2012; 23: 1557–65. doi: 10.1007 / s10552-012-0033-8.

33. Porojnicu AC, Robsahm TE, Dahlback A, Berg JP, Christiani D, Bruland OS, Moan J. Variații sezoniere și geografice în prognosticul cancerului pulmonar în Norvegia. Vitamina D de la soare joacă un rol? Cancer de plamani. 2007; 55: 263-70. doi: 10.1016 / j.lungcan.2006.11.013.

34. Skaaby T, Husemoen LL, Thuesen BH, Pisinger C, Jorgensen T, Roswall N, Larsen SC, Linneberg A. Studiu prospectiv bazat pe populație al asocierii dintre nivelurile serice de 25-hidroxivitamin-D și incidența tipurilor specifice de cancer . Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2014; 23: 1220–9. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-14-0007.

35. Zhou W, Park S, Liu G, Miller DP, Wang LI, Pothier L, Wain JC, Lynch TJ, Giovannucci E, Christiani DC. Fier dietetic, zinc și calciu și riscul de cancer pulmonar. Epidemiologie. 2005; 16: 772-9. doi: 10.1097 / 01.ede.0000181311.11585.59.

36. Grant WB. Un studiu ecologic al ratelor mortalității prin cancer în Statele Unite în ceea ce privește dozele ultraviolete-B solare, fumatul, consumul de alcool și reședința urbană / rurală. Dermatoendocrinol. 2010; 2: 68–76. doi: 10.4161 / derm.2.2.13812.

37. Grant WB. Un studiu ecologic pe mai multe țări al ratelor de incidență a cancerului în 2008 cu privire la diferiți factori de modificare a riscului. Nutrienți. 2013; 6: 163–89. doi: 10.3390 / nu6010163.

38. Lin SW, Wheeler DC, Park Y, Cahoon EK, Hollenbeck AR, Freedman DM, Abnet CC. Studiu prospectiv al expunerii la radiații ultraviolete și al riscului de cancer în Statele Unite. Int J Rac. 2012; 131: E1015-23. doi: 10.1002 / ijc.27619.

39. Chen W, Clements M, Rahman B, Zhang S, Qiao Y, Armstrong BK. Relația dintre mortalitatea / incidența cancerului și iradianța ambientală cu ultraviolete B în China. Controlul cauzelor cancerului. 2010; 21: 1701-9. doi: 10.1007 / s10552-010-9599-1.

40. Holick MF. Factori de mediu care influențează producția cutanată de vitamina D. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 638s-45s.

41. Hansdottir S, Monick MM, Hinde SL, Lovan N, Look DC, Hunninghake GW. Celulele epiteliale respiratorii transformă vitamina D inactivă în forma sa activă: efecte potențiale asupra apărării gazdei. J Immunol. 2008; 181: 7090–9.

42. Nakagawa K, Kawaura A, Kato S, Takeda E, Okano T. 1α, 25-Dihidroxivitamina D 3 este un factor preventiv în metastaza cancerului pulmonar. Carcinogeneză. 2005; 26: 429-40. doi: 10.1093 / carcin / bgh332.

43. Nakagawa K, Sasaki Y, Kato S, Kubodera N, Okano T. 22-Oxa-1alpha, 25-dihidroxivitamina D3 inhibă metastazele și angiogeneza în cancerul pulmonar. Carcinogeneză. 2005; 26: 1044–54. doi: 10.1093 / carcin / bgi049.

44. Simboli-Campbell M, Narvaez CJ, Tenniswood M, Welsh J. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 induce markeri morfologici și biochimici ai apoptozei în celulele cancerului mamar MCF-7. J Steroid Biochem Mol Biol. 1996; 58: 367–76.

45. Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM. Cancer de plamani. N Engl J Med. 2008; 359: 1367–80. doi: 10.1056 / NEJMra0802714.

46. ​​Hershberger PA, Modzelewski RA, Shurin ZR, Rueger RM, Trump DL, Johnson CS. 1,25-Dihidroxicolecalciferol (1,25-D3) inhibă creșterea carcinomului cu celule scuamoase și modulează în jos p21 (Waf1 / Cip1) in vitro și in vivo . Cancer Res. 1999; 59: 2644–9.

47. Zhou W, Suk R, Liu G, Park S, Neuberg DS, Wain JC, Lynch TJ, Giovannucci E, Christiani DC. Vitamina D este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, în stadiu incipient. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2005; 14: 2303-9. doi: 10.1158 / 1055-9965.epi-05-0335.

48. Krishnan AV, Swami S, Peng L, Wang J, Moreno J, Feldman D. Reglarea selectivă a țesuturilor a expresiei aromatazei prin calcitriol: implicații pentru terapia cancerului de sân. Endocrinologie. 2010; 151: 32–42. doi: 10.1210 / ro.2009-0855.

49. Lee G, Walser TC, Dubinett SM. Inflamația cronică, boala pulmonară obstructivă cronică și cancerul pulmonar. Curr Opin Pulm Med. 2009; 15: 303–7. doi: 10.1097 / MCP.0b013e32832c975a.

50. Young RP, Hopkins RJ. Legătura dintre BPOC și cancerul pulmonar. Respir Med. 2010; 104: 758-9. doi: 10.1016 / j.rmed.2009.11.025.

51. Skaaby T, Husemoen LL, Thuesen BH, Pisinger C, Jorgensen T, Fenger RV, Linneberg A. Starea vitaminei D și boala pulmonară obstructivă cronică: un studiu prospectiv general al populației. Plus unu. 2014; 9: e90654. doi: 10.1371 / journal.pone.0090654.

52. Morabia A, Bernstein MS, Antonini S. Fumatul, deficitul dietetic de calciu și vitamina D la femei: un studiu bazat pe populație. Eur J Clin Nutr. 2000; 54: 684-9.

53. Subar AF, Harlan LC, Mattson ME. Diferențele dintre consumul de alimente și nutrienți între fumătorii și nefumătorii din SUA. Sunt J Sănătate Publică. 1990; 80: 1323–9.

54. Brot C, Jorgensen NR, Sorensen OH. Influența fumatului asupra stării vitaminei D și a metabolismului calciului. Eur J Clin Nutr. 1999; 53: 920–6.

55. Jorde R, Saleh F, Figenschau Y, Kamycheva E, Haug E, Sundsfjord J. Nivelul seric al hormonului paratiroidian (PTH) la fumători și nefumători. Al cincilea studiu Tromso. Eur J Endocrinol. 2005; 152: 39–45.

56. Skaaby T, Husemoen LLN, Thuesen BH, Pisinger C, Hannemann A, Jørgensen T, Linneberg A. Asociații longitudinale între stilul de viață și vitamina D: Un studiu general al populației cu măsurători repetate de vitamina D. Endocrin. 2015; 51: 342-50. doi: 10.1007 / s12020-015-0641-7.

57. Matsunawa M, Amano Y, Endo K, Uno S, Sakaki T, Yamada S, Makishima M. Activatorul receptorului de hidrocarburi aril benzo [a] pirena îmbunătățește catabolismul vitaminei D3 în macrofage. Toxicol Sci. 2009; 109: 50-8. doi: 10.1093 / toxsci / kfp044.

58. Bolton-Smith C, Woodward M, Brown CA, Tunstall-Pedoe H. Aportul de nutrienți în funcție de durata ex-fumatului în studiul Scottish Health Health. Br J Nutr. 1993; 69: 315-32.

59. Need AG, Kemp A, Giles N, Morris HA, Horowitz M, Nordin BE. Relațiile dintre absorbția intestinală a calciului, metaboliții serici ai vitaminei D și fumatul la femeile aflate în postmenopauză. Osteoporos Int. 2002; 13: 83-8. doi: 10.1007 / s198-002-8342-9.

60. Li H, Stampfer MJ, Hollis JB, Mucci LA, Gaziano JM, Hunter D, Giovannucci EL, Ma J. Un studiu prospectiv al metaboliților din vitamina D din plasmă, polimorfismelor receptorilor de vitamina D și cancerului de prostată. PLoS Med. 2007; 4: e103. doi: 10.1371 / journal.pmed.0040103.

61. Zhou W, Heist RS, Liu G, Asomaning K, Neuberg DS, Hollis BW, Wain JC, Lynch TJ, Giovannucci E, Su L, Christiani DC. Nivelurile circulante de 25-hidroxivitamină D prezic supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar non-cu celule mici în stadiu incipient. J Clin Oncol. 2007; 25: 479-85. doi: 10.1200 / JCO.2006.07.5358.

62. Bouillon R, Eelen G, Verlinden L, Mathieu C, Carmeliet G, Verstuyf A. Vitamina D și cancerul. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006; 102: 156–62. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2006.09.014.

63. Higashimoto Y, Ohata M, Nishio K, Iwamoto Y, Fujimoto H, Uetani K, Suruda T, Nakamura Y, Funasako M, Saijo N. 1 alfa, 25-dihidroxivitamina D3 și acidul trans-retinoic inhibă creșterea o linie celulară de cancer pulmonar. Anticancer Res. 1996; 16: 2653-9.

64. Egan KM, Signorello LB, Munro HM, Hargreaves MK, Hollis BW, Blot WJ. Insuficiența de vitamina D în rândul afro-americanilor din sud-estul Statelor Unite: implicații pentru disparitățile de cancer (Statele Unite). Controlul cauzelor cancerului. 2008; 19: 527–35. doi: 10.1007 / s10552-008-9115-z.

65. Ashwell M, Stone EM, Stolte H, Cashman KD, Macdonald H, Lanham-New S, Hiom S, Webb A, Fraser D. Raport de atelier al Agenției pentru Standarde Alimentare din Regatul Unit: o investigație a contribuțiilor relative ale dietei și luminii solare la vitamina Starea D. Br J Nutr. 2010; 104: 603-11. doi: 10.1017 / S0007114510002138.

66. Arantes HP, Kulak CA, Fernandes CE, Zerbini C, Bandeira F, Barbosa IC, Brenol JC, Russo LA, Borba VC, Chiang AY, Bilezikian JP, Lazaretti-Castro M. Corelație între nivelurile de 25-hidroxivitamină D și latitudine în Femeile braziliene aflate în postmenopauză: din procesul Arzoxifene Generations. Osteoporos Int. 2013; 24: 2707–12. doi: 10.1007 / s00198-013-2366-x.

67. Wells GA, Shea B, O’Connell D, Peterson J, Welch V, Losos M, Tugwell P. he Newcastle – Scală pentru evaluarea calității studiilor non-randomizate în meta-analize. Site-ul web al Institutului de Cercetări în Sănătate din Ottawa. 2014.

68. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Elemente de raportare preferate pentru recenzii sistematice și meta-analize: declarația PRISMA. PLoS Med. 2009; 6: e1000097. doi: 10.1371 / journal.pmed.1000097.

69. Symons MJ, Moore DT. Raportul ratei de pericol și studii epidemiologice prospective. J Clin Epidemiol. 2002; 55: 893-9.

70. Zgaga L, O’Sullivan F, Cantwell MM, Murray LJ, Thota PN, Coleman HG. Markerii expunerii la vitamina D și riscul de cancer esofagian: o revizuire sistematică și meta-analiză. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2016; 25: 877-86. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-15-1162.

71. Groenlanda S. Metode cantitative în revizuirea literaturii epidemiologice. Epidemiol Rev. 1987; 9: 1–30.

72. Groenlanda S, parlamentar Longnecker. Metode pentru estimarea tendințelor din datele rezumate doză-răspuns, cu aplicații la meta-analiză. Sunt J Epidemiol. 1992; 135: 1301-9.

73. Orsini N, Bellocco R, Groenlanda S. Cele mai mici pătrate generalizate pentru estimarea tendinței datelor rezumate doză-răspuns. Jurnalul Stata. 2006; 6: 40–57.

74. Afzal S, Bojesen SE, Nordestgaard BG. 25-hidroxivitamină plasmatică scăzută D și risc de cancer legat de tutun. Clin Chem. 2013; 59: 771-80. doi: 10.1373 / clinchem.2012.201939.

75. Wang X, Cui J, Gu J, He H, Li B, Li W. Deficitul de 25-hidroxivitamină plasmatică D este asociat cu riscul de cancer pulmonar cu celule mici la o populație chineză. Cancer Biomark. 2015; 15: 663-8. doi: 10.3233 / CBM-150506.

76. Wong YY, Hyde Z, McCaul KA, Yeap BB, Golledge J, Hankey GJ, Flicker L. La bărbații mai în vârstă, 25-hidroxivitamina D plasmatică mai mică este asociată cu o incidență redusă a prostatei, dar nu și a cancerului colorectal sau pulmonar. Plus unu. 2014; 9: e99954. doi: 10.1371 / journal.pone.0099954.

77. Vashi PG, Edwin P, Popiel B, Gupta D. Relația dintre 25-hidroxivitamina D circulantă și supraviețuirea în cancerul pulmonar avansat, cu celule mici, diagnosticat recent. Cancer BMC. 2015; 15: 1012. doi: 10.1186 / s12885-015-2043-x.

78. DerSimonian R, Laird N. Metaanaliza în studiile clinice. Studii clinice de control. 1986; 7: 177–88.

79. Cochran WG. Combinația de estimări din diferite experimente. Biometrie. 1954; 10: 101–29.

80. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în metaanalize. Bmj. 2003; 327: 557-60. doi: 10.1136 / bmj.327.7414.557.

81. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test grafic simplu. Bmj. 1997; 315: 629–34.

82. Kilkkinen A, Knekt P, Heliovaara M, Rissanen H, Marniemi J, Hakulinen T, Aromaa A. Starea vitaminei D și riscul de cancer pulmonar: un studiu de cohortă în Finlanda. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2008; 17: 3274–8. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-08-0199.

83. Weinstein SJ, Yu K, Horst RL, Parisi D, Virtamo J, Albanes D. 25-hidroxivitamina D serică și riscul de cancer pulmonar la fumătorii de sex masculin: un studiu de caz-control imbricat. Plus unu. 2011; 6: e20796. doi: 10.1371 / journal.pone.0020796.

84. Cheng TY, Lacroix AZ, Beresford SA, Goodman GE, Thornquist MD, Zheng Y, Chlebowski RT, Ho GY, Neuhouser ML. Aportul de vitamina D și riscul de cancer pulmonar în inițiativa pentru sănătatea femeilor. Sunt J Clin Nutr. 2013; 98: 1002–11. doi: 10.3945 / ajcn.112.055905.

85. Cheng TY, Goodman GE, Thornquist MD, Barnett MJ, Beresford SA, LaCroix AZ, Zheng Y, Neuhouser ML. Aportul estimat de vitamina D și interacțiunea sa cu vitamina A asupra riscului de cancer pulmonar în rândul fumătorilor. Int J Rac. 2014; 135: 2135–45. doi: 10.1002 / ijc.28846.

86. Redaniel MT, Gardner MP, Martin RM, Jeffreys M. Asocierea suplimentării cu vitamina D cu riscul de cancer la femeile aflate în postmenopauză. Controlul cauzelor cancerului. 2014; 25: 267–71. doi: 10.1007 / s10552-013-0328-4.

87. Mahabir S, Forman MR, Dong YQ, Park Y, Hollenbeck A, Schatzkin A. Aportul de minerale și riscul de cancer pulmonar în studiul NIH-American Association of Pensioners Persons Diet and Health. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2010; 19: 1976–83. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-10-0067.

88. Li K, Kaaks R, Linseisen J, Rohrmann S. Aportul dietetic de calciu și magneziu în raport cu incidența și mortalitatea cancerului într-o cohortă prospectivă germană (EPIC-Heidelberg). Controlul cauzelor cancerului. 2011; 22: 1375–82. doi: 10.1007 / s10552-011-9810-z.

89. Liu Y, Chen W, Hu ZB, Xu L, Shu YQ, Pan SY, Dai JC, Jin GF, Ma HX, Shen HB. Nivelurile de vitamina D din plasmă și polimorfismele receptorilor de vitamina D sunt asociate cu supraviețuirea cancerului pulmonar cu celule mici. Chin J Cancer Res. 2011; 23: 33–7. doi: 10.1007 / s11670-011-0033-3.

90. Tretli S, Schwartz GG, Torjesen PA, Robsahm TE. Nivelurile serice de 25-hidroxivitamină D și supraviețuirea la pacienții norvegieni cu cancer de sân, colon, plămâni și limfom: un studiu bazat pe populație. Controlul cauzelor cancerului. 2012; 23: 363-70. doi: 10.1007 / s10552-011-9885-6.
Tot conținutul site-ului, cu excepția cazului în care se menționează altfel, este licențiat sub o licență Creative Commons Attribution 3.0 .

Un studiu de cohortă de fază I deschis cu curcumină plus inhibitori ai tirozin kinazei pentru cancerul pulmonar avansat fara celule mici, mutant EGFR.

Context: Un număr tot mai mare de pacienți cu cancer pulmonar utilizează produse naturale concomitent cu tratamentele convenționale, dintre care unul este curcumina sau diferuloylmethane, principalul ingredient al condimentului popular cunoscut sub numele de curry. Curcumina s-a dovedit a avea efecte anti-cancerigene asupra liniilor celulare ale cancerului pulmonar uman și a modelelor in vivo, precum și potențialul de a modula toate cele trei căi cunoscute care reprezintă rezistența la EGFR-TKI. Mai specific, curcumina în funcție de doză suprimă expresia EGFR, reduce transactivarea oncogenei MET și reduce inflamația în microambientul tumoral prin inhibarea selectivă a proteinei TGF-β, IL-6, C-reactive (CRP), precum și a TNF-α. În ciuda acestor constatări promițătoare, niciun studiu nu a evaluat încă siguranța introducerii curcuminei alături de EGFR-TKIs într-o populație cu cancer pulmonar.

Metode: Am realizat un studiu de cohortă prospectivă deschisă de fază 1 pentru a evalua siguranța și fezabilitatea utilizării unei formulări îmbunătățite biodisponibile de curcumină (CURCUViva TM la 80 mg / 1 capsulă pe zi) aprobată și autorizată de Health Canada (NPN 80027414) împreună cu un EGFR-TKI la pacienții cu NSCLC avansat (ClinicalTrials.gov: NCT02321293). Obiectivul principal a fost determinarea siguranței și fezabilității. Obiectivele exploratorii au fost monitorizarea schimbărilor în calitatea vieții legate de sănătate folosind chestionarul FACT-L standardizat și evaluarea proprietăților antiinflamatorii ale curcuminei prin măsurarea CRP.

Nota translatorului- doza foarte mica, se pot lua fara probleme cateva grame zilnic

Rezultate: 55 de pacienți au fost abordați, dintre care 75% erau interesați de utilizarea curcuminei. Rata de finalizare (80%) și nivelurile de aderență (82%) au fost foarte ridicate; majoritatea pacienților au perceput produsul ca fiind ușor de luat și au fost dispuși să îl ia din nou dacă acesta era disponibil. Nouă pacienți au refuzat să participe numai din cauza vizitelor frecvente la clinică. Au fost raportate un total de 37 de evenimente adverse, toate fiind ușoare (gradul 1 sau 2). Marea majoritate au fost preexistente și au legătură cu tratamentul TKI. Nu s-au observat dovezi biochimice sau hematologice de toxicitate. În general, a existat o îmbunătățire a calității vieții și o îmbunătățire a LCS a FACT-L (p = 0,06). Nu a existat nicio modificare semnificativă a nivelurilor CRP.

Concluzii: Acest studiu oferă dovezi preliminare că utilizarea pe termen scurt a curcuminei la pacienții cu EGFR pozitivi tratați cu TKI este fezabilă și sigură. Raportăm aderența ridicată la tratament și îmbunătățirea calității vieții cu curcumina. Aceste descoperiri, precum și datele de eficacitate și efectul curcuminei asupra altor biomarkeri asociați inflamației, justifică investigarea într-un studiu mai amplu de fază 2. Informații despre studiile clinice: NCT02321293.

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e20611

Managementul cancerului pulmonar cu silibinină: o perspectivă istorică și translațională

Abstract

Silibinina de flavonolignan, componenta bioactivă majoră a extractului de silimarină din Silybum marianum(ciulinul de lapte) câștigă tracțiune ca un nou tratament anti-cancer. Aici, trecem în revistă evoluțiile istorice care au pus bazele pentru evaluarea silibininei ca agent chimiopreventiv și terapeutic în cancerul pulmonar uman, inclusiv informații tradiționale asupra mecanismului său de acțiune pentru a controla comportamentul agresiv al subtipurilor de carcinom pulmonar predispuse la metastaze. În primul rând, rezumăm dovezile tumorilor pulmonare primare induse chimic care susțin un rol pentru silibinină în prevenirea cancerului pulmonar. În al doilea rând, reevaluăm dovezile preclinice și clinice privind eficacitatea silibininei împotriva rezistenței la medicamente și a trăsăturilor de metastazare cerebrală ale carcinoamelor pulmonare. Al treilea,revizuim factorul de transcripție STAT3 ca țintă centrală intrinsecă și microambientală a celulei tumorale a silibininei în tumorile primare pulmonare și metastazele cerebrale. În cele din urmă, prin dezlegarea vulnerabilității selective a celulelor tumorale tratate cu silibinină la medicamente folosind screening-uri de chemosensibilitate bazate pe CRISPR (de exemplu, inhibitorul azazerinei de cale de biosinteză hexosaminică), ilustrăm modul în care utilizarea terapeutică a silibininei împotriva slăbiciunilor vizabile ar putea fi valorificată în cancerul pulmonar specific subtipuri (de exemplu,ilustrăm modul în care utilizarea terapeutică a silibininei împotriva punctelor slabe vizabile ar putea fi valorificată în subtipurile specifice de cancer pulmonar (de exemplu,ilustrăm modul în care utilizarea terapeutică a silibininei împotriva punctelor slabe vizabile ar putea fi valorificată în subtipurile specifice de cancer pulmonar (de exemplu,Tumori co-mutante KRAS / STK11 ). Studiile viitoare ar trebui să preia provocarea dezvoltării silibininei și / sau a următoarelor generații de derivați de silibinină ca biomolecule noi preventive și terapeutice ale cancerului pulmonar.


Sara Verdura
 , 1, 2, † Elisabet Cuyàs , 1, 2, † Verónica Ruiz-Torres , Vicente Micol , Jorge Joven , Joaquim Bosch-Barrera , 2, 5, 6, * și Javier A. Menendez 1, 2 , *Thomas Efferth, editor academic

Informații despre autor 

1 Institutul de Cercetări Biomedice din Girona (IDIBGI), 17190 Girona, Spania; gro.igbidi@arudrevs (SV); gro.igbidi@sayuce (CE)

2 Grupul Metabolism și Cancer, Programul împotriva rezistenței terapeutice la cancer (ProCURE), Institutul Catalan de Oncologie, 17007 Girona, Spania

3 Institutul de Investigare, Dezvoltare și Inovare în Biotecnologie Sanitară din Elche (IDiBE) și Institutul de Biologie Moleculară și Celulară (IBMC), Universitatea Miguel Hernández (UMH), 03202 Elche, Spania; se.hmu@ziurv (VR-T.); se.hmu@locimv (VM)

4 Unitat de Recerca Biomèdica (URB-CRB), Hospital Universitari de Sant Joan, Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili, Universitat Rovira i Virgili, 43201 Reus, Spania; moc.assegaspurg@nevojj

5 Oncologie medicală, Institutul catalan de oncologie, Spitalul Dr. Josep Trueta din Girona, 17007 Girona, Spania

6 Departamentul de Științe Medicale, Facultatea de Medicină, Universitatea din Girona (UdG), 17003 Girona, Spania* Corespondență: ten.aigolocnoci@hcsobj (JB-B.); gro.igbidi@zednenemj (JAM) Ambii autori au contribuit în mod egal la această lucrare.

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență

 Disclaimer

Date asociate

Materiale suplimentare

Declarație privind disponibilitatea datelor

1. Introducere

Fitochimicalele sunt compuși biologic activi sintetizați de plante ( Phyto înseamnă „plantă” în greacă). Cu toate acestea, termenul este folosit în general pentru cei care influențează sănătatea umană. Flavonoidele sunt o subclasă de fitochimicale polifenolice care sunt prezente în mod obișnuit în fructe, legume, nuci, semințe, ierburi, condimente, tulpini, flori, ceaiuri și vin roșu [ 1 , 2 ]. Deoarece există în natură de milioane de ani, flavonoidele au o asociere istorică îndelungată cu speciile de animale de-a lungul evoluției, ceea ce explică probabil numeroasele lor proprietăți biochimice și farmacologice [ 3 ]. Deși nu fără limitări, relația mutualistă dintre flavonoide vegetale și animale, care este cuprinsă în conceptul de xenohormesis [4 , 5 ], poate fi aplicat fiziopatologiei umane; în special, diferitele bioactivități ale flavonoidelor (de exemplu, antiinflamatoare, antioxidante, antialergice, hepatoprotectoare, antitrombotice, antivirale și anticarcinogene) în numeroase sisteme biologice.

Flavonolignanii sunt o subclasă minoră de flavonoizi care cuprinde o porțiune flavonoidă și o parte lignan (fenilpropanoid). Au fost mai întâi izolați din semințele de ciulin ( Silybum marianum (L.) Gaertn.), O plantă anuală / bianuală a Asteraceaeînflorire familială în iulie-august cu flori caracteristice de culoare roșu-violet. Ciulinul de lapte este originar din Europa de Sud, Rusia de Sud, Asia Mică și Africa de Nord, dar a fost naturalizat și în America de Nord și de Sud și în Australia de Sud. Așa-numitul extract de silimarină din ciulinul de lapte, care a fost clasificat de Organizația Mondială a Sănătății ca medicament oficial cu proprietăți de promovare a sănătății în anii 1970, se obține prin extracția solventului organic și reprezintă 1,5-3% din greutatea uscată a fructului . Silimarina conține un amestec de flavonolignani în principal cu patru izomeri: silibinină (sau silibină), izozilibină, silicristină și silidianină. Există, de asemenea, o fracțiune minoră de componente polifenolice polimerice și oxidate [ 6 , 7 , 8 , 910 , 11 , 12 ], incluzând două perechi de diastereomeri –– silibinina A / B și izozilibina A / B. Silibinina este compusă dintr-un amestec 1: 1 de silibinină A și B și cuprinde 50-70% din extract și 20-40% din preparatele farmaceutice utilizate în mod obișnuit [ 11 , 13 , 14 ]. În timp ce compoziția chimică a fructelor de ciulin include alte flavonoide (de exemplu, taxifolin, quercetină, kaempferol, apigenină), cea mai mare concentrație de silimarină corespunde silibininei, care este considerată componenta bioactivă majoră [ 15 , 16 , 17 , 18 ].

Descrisă inițial ca un remediu pentru veninul șerpilor otrăvitori, silibinina este flavonolignanul cel mai studiat și este în prezent utilizat clinic pentru tratarea otrăvirii cu ciuperci amatoxine / Amanita sau a leziunilor lipotoxice în afecțiunile ficatului gras. Aici, revizuim contextul istoric al dezvoltării cercetării silibininei în cancerul pulmonar (figura 1). O căutare în literatură (silibinină ȘI cancer pulmonar) a fost inițial efectuată în baza de date electronică PubMed, fără restricții în intervalul de date. Nu au fost utilizate sisteme de evaluare a calității pentru evaluarea studiilor colectate. Manuscrisele au fost examinate verificând titlul și rezumatul sau citind textul integral pentru a determina includerea lor. În plus, oferim câteva rezultate experimentale pentru a ilustra modul în care am putea valorifica utilizarea terapeutică a silibininei împotriva slăbiciunilor vizabile în subgrupuri specifice de pacienți cu cancer pulmonar.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pharmaceuticals-14-00559-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Repere cheie în cronologia cercetării silibininei în cancerul pulmonar. Utilizat inițial ca hepatoprotector și ca remediu pentru mușcăturile șerpilor otrăvitori în urmă cu sute de ani, silibinina a demonstrat recent o activitate clinică semnificativă la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici și metastaze cerebrale atunci când este utilizat în formulări noi biodisponibile pe cale orală. Creat cu BioRender.Mergi la:

2. Fructe de ciulin de lapte care conțin silibinină și sănătatea umană: o scurtă prezentare istorică

Numele de ciulin de lapte provine dintr-o legendă că Maria, când a plecat în Egipt împreună cu pruncul Iisus, și-a găsit adăpost într-o arboră formată din frunzele spinoase ale S. marianum . În timpul alăptării lui Isus, ea a vărsat niște lapte matern pe plantă, iar acest lucru a dus la venele caracteristice de culoare alb-lăptoasă ale frunzelor plantei.

Fructele de ciulin de lapte sunt folosite de peste 2000 de ani în tratamentul bolilor legate de ficat și biliare. În timp ce prima înregistrare a S. marianum poate fi găsită în Vechiul Testament (Geneza 3:18), ea fusese deja folosită în Grecia antică și în medicamentele milenare indiene și chinezești pentru rezolvarea problemelor cu ficatul și vezica biliară. Teofrastul din Eresos (secolul IV î.Hr.), Pedanios Dioscorides (50 d.Hr.) și Plinius cel Bătrân (secolul I d.Hr.) au fost primii care au raportat beneficiile medicinale ale fructelor de ciulin. În lucrarea sa „ De Materia Medica ”, Dioscoride a descris S. marianum ca un remediu pentru mușcăturile șerpilor otrăvitori și pentru depresia melancolică, care se credea a fi o „plângere hepatică” la acea vreme.

Utilizat în Evul Mediu ca antidot pentru toxinele hepatice, naturaliștii renascențiști și umaniști și medicii au inclus ciulinul de lapte în armamentariumul lor din plante medicinale. Indienii nativi americani, medicii din secolul al XIX-lea și plante medicinale au folosit, de asemenea, preparate din fructe de ciulin pentru a trata o varietate de boli, în special patologii hepatice. În ultimii 40-50 de ani, utilizarea extractelor de silimarină bioactivă din silimarină, pentru tratamentul afecțiunilor hepatice, cum ar fi boala hepatică alcoolică, boala hepatică nealcoolică, leziunile hepatice induse de medicamente, ciroza, hepatita virală și otrăvirea ciupercilor a fost bine documentat [ 12 , 18 , 19]. Pacienții cu afecțiuni hepatice tratați cu silimarină prezintă o îmbunătățire mai rapidă a funcției hepatice decât cei cărora li s-a administrat placebo. La fel, la pacienții cu ciroză hepatică alcoolică, administrarea de silimarină timp de câțiva ani a dus la o rată semnificativă a mortalității redusă [ 15 , 20 ]. Nu este surprinzător că silimarina este unul dintre cele mai frecvent vândute suplimente alimentare pentru hepatită și ciroză în SUA și Europa [ 21 ].Mergi la:

3. Silibinina pentru gestionarea terapeutică a cancerului pulmonar: studii de pionierat

Dr. Agarwal și colegii de la Centrul de Științe ale Sănătății al Universității din Colorado (Denver, SUA) au inițiat investigarea silibininei pentru prevenirea și tratarea malignităților umane în diferite modele experimentale de piele [ 22 , 23 ], prostată [ 24 , 25 ] și plămâni [ 26 , 27 ] cancer. Pe baza activității antioxidante puternice a silimarinei și a faptului că era deja în uz clinic pentru o serie de afecțiuni ale ficatului, vezicii biliare și chiar dermatologice [ 28], au efectuat o serie de studii centrate pe cancer cu silimarina atât în ​​cultura celulară pe termen scurt, cât și pe modelele animale pe termen lung. Folosind șoareci SENCAR, care sunt extrem de sensibili la inițierea și promovarea tumorii ca răspuns la agenți cancerigeni și promotori [ 29 , 30 ], au evaluat inițial biodistribuția tisulară și formarea conjugată a silibininei administrate sistematic în diferite țesuturi de șoarece și efectul acesteia asupra enzimelor de detoxifiere de fază II. [ 26]. Ei au descoperit că silibinina s-ar putea distribui rapid atât sub formă liberă, cât și sub formă conjugată și indusă semnificativ de enzime de fază II în țesuturile examinate. Aceste descoperiri sugerează cu tărie că silibinina ar putea ajunge la organele țintă pentru a exercita efecte anticanceroase, oferind prima bază pentru evaluarea efectelor preventive și intervenționale ale cancerului ale silibininei în modele experimentale de carcinogeneză [ 26 ]. Folosind modele de celule stabilite de carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și celule non-mici (NSCLC), grupul Agarwal a fost primul care a raportat că concentrațiile micromolare de silibinină ar putea crește semnificativ inhibarea creșterii, oprirea ciclului celular și moartea celulelor apoptotice [ 31], care justifică studii suplimentare pentru a stabili eficacitatea și mecanismul (mecanismele) de acțiune a silibininei ca agent terapeutic netoxic în modele suplimentare de tumori pulmonare.Mergi la:

4. Silibinina și prevenirea cancerului pulmonar: dovezi ale tumorilor pulmonare primare induse chimic

Grupul Agarwal a demonstrat că silibinina pe cale orală (200 mg / kg, 5 zile / săptămână timp de 33 de zile) a inhibat creșterea tumorii cu xenogrefă NSCLC A549 și a suprimat toxicitatea sistemică a doxorubicinei administrate concomitent la șoarecii BALB / c nu / nu atimici printr-un mecanism probabil dependent de reglarea factorului nuclear kappaB (NFκB), un jucător cheie în chimiorezistență și toxicitatea asociată cu doza (acută și cumulativă) a antraciclinelor [ 32 ]. Spre deosebire de aceste constatări, Yan și colegii săi au raportat eșecul de 0,05% și 0,1% silibinină în dietă ( greutate / greutate ) de a reduce semnificativ multiplicitatea tumorii și încărcarea într-un model de șoarece de carcinogeneză pulmonară condusă de tutun [ 33].]. Într-un alt studiu realizat de grupul Agarwal, lipsa de eficacitate a silibininei în prevenirea formării și creșterii adenomului pulmonar indus de benzo (a) pirenă raportată în studiul Yan menționat anterior nu a fost observată atunci când efectele silibininei dietetice (0-1% greutate / wt ) privind creșterea, progresia și angiogeneza tumorilor pulmonare induse de uretan (un contaminant cancerigen al băuturilor alcoolice și al altor produse de fermentație) au fost testate la șoareci A / J [ 34 ]. Consumul oral cronic de silibinină a scăzut semnificativ multiplicitatea tumorilor pulmonare, a împiedicat creșterea tumorilor pulmonare peste o dimensiune mică (în mod dependent de doză) și a angiogenezei tumorale tocite, un mecanism plauzibil care contribuie la eficacitatea silibininei în acest model [ 34 ].

Mecanic, activitatea de prevenire a cancerului a silibininei a fost inițial atribuită expresiei tumorale pulmonare reduse a factorului angiogenic factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), mediat de suprimarea regulatorilor VEGF, cum ar fi ciclooxigenaza-2 (COX2) și oxidul nitric sintază inductibilă (iNOS) [ 34 ]. Silibinina pare să vizeze căi de semnalizare induse de citokine multiple (IFNγ, IL-1β și TNF-α), cum ar fi traductorul de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3) pentru a reduce în cele din urmă expresia COX2 și iNOS în celulele cancerului pulmonar [ 35 , 36]. Când s-au studiat efectele chimioterapeutice ale silibininei orale asupra creșterii și progresiei adenocarcinoamelor pulmonare stabilite, induse de uretan la șoarecii A / J, capacitatea sa puternică de a suprima atât numărul tumorii cât și dimensiunea s-a corelat cu o activitate antiangiogenică redusă mediată de producția scăzută de citokine. în macrofagele asociate tumorii și suprimarea activării NFκB și STAT3 în celulele cancerului pulmonar [ 36 ]. Important, capacitatea silibininei de a preveni tumorigeneză pulmonară indusă de uretan la șoareci a fost complet pierdută la ablația genetică a Nos2 (iNOS) [ 37], sugerând cu tărie că silibinina își exercită efectele chemopreventive și angiopreventive prin blocarea expresiei iNOS în tumorile pulmonare. Examinarea atentă a mecanismului de acțiune al silibininei asupra semnalizării celulare provocată de un amestec de citokine (IFNγ + TNF-α) în celulele epiteliale ale plămânului de șoarece LM2 derivat de tumori a relevat că abilitatea sa de a regla expresia metaloproteinazelor și a factorilor de angiogeneză COX2 și iNOS a fost mediată cauzal prin afectarea activării STAT3 și a localizării nucleare [ 38 ]. Ca doză letală de 50% (LD 50) a fost raportat la animalele de laborator, iar tratamentul cu silibinină a fost considerat excepțional de sigur după administrarea cronică acută sau de lungă durată atât la animale, cât și la oameni, aceste descoperiri au susținut cu fermitate investigarea silibininei ca agent chimiopreventiv pentru suprimarea creșterii și progresiei tumorii pulmonare în oameni [ 27 ].Mergi la:

5. Silibinina și tratamentul cancerului pulmonar: dovezi din modelele de laborator in vitro și animale

Un număr tot mai mare de studii au testat capacitatea silibininei de a exercita activități inhibitoare împotriva celulelor canceroase cultivate și a xenogrefelor tumorale, pentru a spori eficacitatea altor agenți terapeutici (revizuite în [ 39 , 40 ]) și pentru a bloca apariția cancerului rezistența la medicamente în modelele preclinice de cancer pulmonar, inclusiv cele care implică terapii orientate către NSCLC, cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) – și inhibitorii anaplastici ai limfom kinazei (ALK) -inhibitori ai tirozin kinazei (TKI).

5.1. Rezistența la medicamente împotriva silibininei și a cancerului pulmonar

Studiile timpurii care au evaluat silibinina împotriva liniilor celulare stabilite reprezentative pentru diferite subtipuri NSCLC au relevat că concentrațiile micromolare au inhibat semnificativ proliferarea celulară prin inducerea opririi ciclului celular și modularea regulatorilor ciclului celular multiplu, inclusiv kinazele dependente de ciclină și ciclinele corespunzătoare ale acestora [ 41 , 42 ]. În studii ulterioare, noi și alții am descris capacitatea silibininei de a exercita efecte citostatice, citotoxice și apoptotice în diferite modele de celule NSCLC [ 43 , 44 , 45 ]. Important, silibinina ar putea restabili sensibilitatea medicamentului la celulele NSCLC cu rezistență dobândită la EGFR- și ALK-TKIs in vitro și in vivo.

Rho și colegii săi au investigat dacă adăugarea silibininei la terapia vizată de EGFR folosind EGFR-TKI de primă generație (gefitinib sau erlotinib) ar putea depăși rezistența primară și dobândită datorită prezenței mutației EGFR T790M [ 46 ]. Au descoperit că silibinina a îmbunătățit capacitatea EGFR-TKIs de a regla în jos semnalele EGFR prin inhibarea dimerizării receptorilor membrilor familiei EGFR (EGFR, HER2 și HER3) in vitro. Mai mult, combinația silibinină și erlotinib a suprimat creșterea tumorii în xenogrefele NSCLC PC-9 rezistente la erlotinib ( EGFR T790M ) [ 46 ]. Capacitatea silibininei de a resensibiliza celulele NSCLC la EGFR- și ALK-TKIs apare chiar și în absența EGFR secundarmutații. Folosind modele de celule NSCLC refractare la gefitinib și erlotinib, în ​​care apare rezistența EGFR-TKI prin activarea semnalelor de supraviețuire bypass cu alți receptori tirozin kinaze (de exemplu, receptorul hiperactiv al factorului de creștere-1 al insulinei [IGF-1R]) [ 47 ] și / sau tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) [ 48 , 49 ], o formă solubilă în apă de silibinină complexată cu amino-zahăr meglumină ar putea restabili în mod eficient sensibilitatea EGFR-TKI în xenogrefele de șoarece NSCLC [ 48 , 49]. Din punct de vedere mecanic, silibinina ar putea elimina în mod diferențial celulele asemănătoare celulelor stem canceroase (CSC) în cadrul populațiilor NSCLC eterogene refractare EGFR-TKI, cu supraexpresie de aldehidă dehidrogenază 1 (ALDHA1) și capacitate de autoînnoire [ 43 , 50 ]. Folosind un model de NSCLC translocat în ALK în care refracționalitatea dobândită a crizotinibului ALK-TKI a fost determinată de activarea EMT indusă de TGFβ în absența mutațiilor secundare în domeniul kinazei ALK, s-a constatat că inhibarea STAT3 indusă de silibinină a sinergisticii interacționează cu crizotinib pentru a inversa rezistența dobândită și pentru a restabili sensibilitatea în celulele rezistente la crizotinib [ 46 ].

Deși sunt rare, noile studii încep să pună în lumină capacitatea silibininei de a inversa fenotipul rezistenței multidrog (MDR) a celulelor cancerului pulmonar. S-a demonstrat că silibinina acționează sinergic cu unele chimioterapice (de exemplu, doxorubicină, etopozidă) în celule SCLC multirezistente printr-un mecanism care ar putea implica inhibarea directă a transportorilor casetei de legare a adenozinului trifosfat (ABC), precum glicoproteina P umană și multidrogul. proteină-1 asociată rezistenței, precum și reglarea descendentă a expresiei genelor respective ABCB1 și ABCC1 [ 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56]. Deoarece majoritatea pacienților cu NSCLC pozitiv EGFR sau ALK pozitiv vor primi chimioterapie la un moment dat în cursul tratamentului, ar fi de dorit să se evalueze dacă silibinina are un impact specific asupra mofilelor EGFR și a profilului de chemosensibilitate ALK. Folosind modelul izogen de fuziune EML4-ALK editat CRISPR / Cas9 în celulele NSCLC A549, care adăpostesc în mod natural alte aberații genomice inerente NSCLC (de exemplu, co-mutația KRAS / STK11 ), am realizat recent un ecran de sensibilitate chimică pentru a evalua modul în care modulează silibinina sensibilitatea acestor celule la o varietate de chimioterapice (Figura 2Figura S1 ). EML-ALK derivatul de fuziune CCL-185IG dobândit o receptivitate în special îmbunătățită pentru Silibinin când cotratată cu inhibitorul dihidrofolat reductazei aminopterin – original clinică anti-folat – si azaserină, o transaminază glutamină-fructoză-6-fosfat (GFPT ) inhibitor care blochează glicozilarea legată de N și calea de biosinteză a hexozaminei. Co-tratamentul cu silibinină a împiedicat, de asemenea, rezistența EML-ALK determinată de fuziune la agenții de platină cisplatină și carboplatină. Sunt justificate studii suplimentare pentru a evalua dacă tumorile pozitive EGFR și ALK capătă sensibilitate la anumite combinații chimioterapeutice care conțin silibinină odată ce sunt rezistente la EGFR și ALK-TKI și opțiunile disponibile pentru TKI sunt epuizate.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pharmaceuticals-14-00559-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Efectele chemosensibilizante dependente de EML4-ALK ale silibininei în celulele cu cancer pulmonar cu celule mici. Am folosit sistemul Phenotypic Microarray, comercializat și vândut de Biolog ( www.biolog.com , data de acces: 30 mai 2021) pentru a măsura sensibilitatea unei linii celulare A549 non-pulmonare cu celule mici (NSCLC) cu o fuziune EML4-ALK oncogen izogen ( https://www.nature.com/articles/d42473-019-00011-z, data accesului: 30 mai 2021) la o varietate de inhibitori de creștere (în total, 92) din microplăci (PM-M11 la PM-M14). Această abordare permite testarea simultană a zeci de fenotipuri și identificarea sensibilităților comune față de cele selective la o mare varietate de medicamente distincte mecanic. Am ales o concentrație de silibinină de 100 µmol / L, care a fost în mod semnificativ mai mică decât valoarea IC 50 față de celulele A549 și a redus în mod constant viabilitatea celulară cu mai puțin de 5% în mai multe experimente folosind colorantul colorimetric sensibil la redox utilizat în tehnologia Biolog. Un set de plăci de control „negative” cultivate în prezența vehiculului cu silibinină DMSO au fost utilizate pentru a evalua răspunsul inerent al A549 / ALK +A549 celule la inhibitori de creștere. Un set de plăci „pozitive” cultivate în prezența a 100 µmol / L silibinină a servit pentru a evalua natura interacțiunii dintre silibinină și cele 92 de medicamente preîncărcate în plăcile cu 96 de godeuri (4 concentrații clasificate / fiecare). Am evaluat natura răspunsurilor citotoxice pe baza unor categorii sinergice, aditive sau antagoniste utilizând un raport arbitrar definit de efect observat / efect teoretic, așa-numita metodă a efectului fracționat (FE) ( Figura S1). Pe scurt, efectul teoretic al combinației a fost calculat prin adăugarea efectelor fiecărui medicament utilizat singur la concentrația testată în combinație cu cea obținută când silibinina a fost testată singură (adică, plăci de control „negative” + efectul silibininei ca agent unic) . Acest efect teoretic a fost comparat cu efectul efectiv obținut în timpul experimentului combinatoriu (plăci „pozitive”, adică medicamente în combinație cu silibinină) efectuat strict în paralel. Diferitele interacțiuni au fost apoi definite după cum urmează: „aditivitatea” a fost un efect observat egal cu efectul teoretic, iar raportul dintre ele a variat între 0,8 și 1,2; „Sinergia” a fost un efect observat mai mare decât efectul teoretic, iar raportul dintre ele a fost mai mic de 0,8; și „antagonismul” a fost un efect observat mai mic decât efectul teoretic,iar raportul dintre ele a fost mai mare de 1,2. Interacțiunea dintre silibinină și un medicament dat a fost inițial evaluată ca „sinergică” atunci când cel puțin două FE au fost <0,8. O interacțiune cu adevărat sinergică a fost marcată atunci când seturile de date au fost reevaluate folosind un criteriu de prag mai strict (adică, cel puțin două FE au fost <0,6). Imunobloturile reprezentative prezentate în partea superioară a figurii prezintă analize Western blot ale lizatelor celulare din celulele parentale A549 și derivați ALK + A549 cultivate în absența sau prezența concentrațiilor gradate de silibinină (24 h) imunoblotate cu anti-fosfo-STAT3O interacțiune cu adevărat sinergică a fost marcată atunci când seturile de date au fost reevaluate folosind un criteriu de prag mai strict (adică, cel puțin două FE au fost <0,6). Imunobloturile reprezentative prezentate în partea superioară a figurii prezintă analize Western blot ale lizatelor celulare din celulele parentale A549 și derivați ALK + A549 cultivate în absența sau prezența concentrațiilor gradate de silibinină (24 h) imunoblotate cu anti-fosfo-STAT3O interacțiune cu adevărat sinergică a fost marcată atunci când seturile de date au fost reevaluate folosind un criteriu de prag mai strict (adică, cel puțin două FE au fost <0,6). Imunobloturile reprezentative prezentate în partea superioară a figurii prezintă analize Western blot ale lizatelor celulare din celulele parentale A549 și derivați ALK + A549 cultivate în absența sau prezența concentrațiilor gradate de silibinină (24 h) imunoblotate cu anti-fosfo-STAT3Tyr705 , anti-STAT