Rezultatele căutări pentru: pulmonar

Un studiu randomizat de fază II privind cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancerul pulmonar fără celule mici, avansat, refractar, pretratat intens

Abstract

Studiul nostru anterior a indicat că tratamentul intravenos cu vitamina C (IVC) concomitent cu electrohipertermia modulată (mEHT) a fost sigur și a îmbunătățit calitatea vieții (QoL) a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC). Scopul acestui studiu a fost de a verifica în continuare eficacitatea terapiei combinate de mai sus la pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV). Un total de 97 de pacienți au fost randomizați pentru a primi IVC și mEHT plus cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) (n = 49 în brațul activ, primind 1 g/kg * d IVC concomitent cu mEHT, de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total) sau BSC singur (n = 48 în brațul de control). După o urmărire mediană de 24 de luni, supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (SG) au fost prelungite semnificativ prin terapia combinată, comparativ cu BSC în monoterapie (PFS: 3 luni vs 1,85 luni, P < 0,05; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni, P < 0,05). QoL a fost semnificativ crescută în brațul activ, în ciuda stadiului avansat al bolii. Rata de control al bolii la 3 luni după tratament a fost de 42,9% în brațul activ și 16,7% în brațul de control (P < 0,05). În general, IVC și mEHT pot avea capacitatea de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ga1.jpg

Abrevieri:IVC, vitamina C intravenoasă; HT, hipertermie; mEHT, electrohipertermie modulată; NSCLC, cancer pulmonar fără celule mici; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire globală; QoL, calitatea vieții; TKI, inhibitori de tirozin kinaza; BSC, cea mai bună îngrijire de susținere; AUC, aria sub curbă; PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; RECIST, Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide; G6PD, glucoză 6-fosfat dehidrogenază; DCR, rata de control al bolii; CT, tomografie computerizată; CR, răspuns complet; QLQ-C30, Chestionar pentru calitatea vieții; CI, interval de încredere; EGFR, receptorul factorului de creștere epidermic; CEA, antigen carcinoembrionar; SCC, antigenul carcinomului cu celule scuamoase; CA15-3, antigen carbohidrat 15-3; CYFRA21-1, fragmente de citokeratină-19; IL-6, interleukină-6; CRP, proteină C-reactivă; TNF-α,

J Adv Res. 2020 iulie; 24: 175–182.Publicat online 2020 Mar 17.

 doi:  10.1016/j.jare.2020.03.004 PMCID: PMC7190757 PMID: 32368355

Junwen Ou , a, ⁎ Xinyu Zhu , a, 1 Pengfei Chen , a, 1 Yanping Du , Yimin Lu , 

Xiufan Peng , Shuang Bao ,Junhua Wang ,Xinting Zhang ,Tao Zhang , 

a și Clifford LK Pang A Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentareDeclarație de disponibilitate a datelor

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de cancer și principala cauză de mortalitate prin cancer în China [1] , reprezentând 19,6% din toate cazurile de cancer nou diagnosticate [2] . Aproape 85% dintre cancerele pulmonare sunt cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), care are o rată de supraviețuire la 5 ani de 17,1%. Majoritatea pacienților diagnosticați cu NSCLC se află într-un stadiu avansat. Supraviețuirea globală (SG) a pacienților care nu reușesc să răspundă la terapiile convenționale anticancer (chimioterapie, radioterapie, terapie țintită, imunoterapie etc.) rămâne nesatisfăcătoare.

Aplicarea vitaminei C pentru bolile maligne a avut o renaștere [3] . Studiile [4] , [5] au descoperit că administrarea farmacologică intravenoasă de doze mari de vitamina C produce concentrații plasmatice de 100-1000 de ori mai mari decât cele ale nivelurilor nutriționale sănătoase și de până la 100 de ori mai mari decât aportul oral maxim tolerat [6] . Studiile clinice de fază I arată siguranța, tolerabilitatea ridicată și ameliorarea efectelor secundare ale chimioterapiei [7] , [8] . Studiile clinice au indicat eficacitatea potențială a vitaminei C intravenoase (IVC), cu o stare de performanță îmbunătățită sau progresia prelungită a bolii/timpul general în cancerele ovariane [9] și pancreatice .[10] . Sinergia sa cu chimioterapia îmbunătățește calitatea vieții (QoL) [10] .

Doze mari de vitamina C se aplică și pentru cancerul pulmonar. Scade proliferarea celulară în liniile celulare de cancer pulmonar [11] , inclusiv mecanismele de oprire a ciclului celular [12] și apoptoza [13] . Studiile clinice [9] au sugerat că o doză mare de IVC poate crește eficacitatea sau reduce efectele secundare toxice ale chimioterapiei atunci când este utilizată în sinergie cu chimioterapia. Recent, Schoenfeld [14] a prezentat un studiu de fază II al pacienților cu NSCLC în stadiu avansat (n = 14) tratați cu carboplatină IV (aria sub curbă (ASC), 6; 4 cicluri), paclitaxel IV (200 mg/m 2 )., 4 cicluri) și IVC (75 g de două ori pe săptămână, patru cicluri). Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4 legate de vitamina C. Patru din cei 14 pacienți au prezentat un răspuns parțial (PR), 9 din 14 pacienți au prezentat o boală stabilă (SD) și unul a prezentat o boală progresivă (PD), ceea ce a indicat potențiala eficacitate a IVC în terapia NSCLC.

Hipertermia (HT) este o metodă de tratare a tumorilor la locul leziunii, care este împărțită în principal în HT locală, regională și pentru întregul corp. Este un tratament complementar al cancerului, folosit adesea în asociere cu chimioterapie sau radioterapie, crescând eficacitatea și prelungind timpul de supraviețuire [15] , [16] . Takayuki et al [17] au sugerat că HT și radioterapia au exercitat un efect sinergic în tratamentul NSCLC. Electro-hipertermia modulată (mEHT) este o metodă HT electromagnetică regională. Avantajul major al mEHT este eliberarea de energie nano-gamă, mai degrabă decât încălzirea totală a țintei [18] . Datorită eficienței sale mari [18] și sinergiei câmpului electric [19], celulele canceroase vizate absorb căldura care ridică temperatura cu 3 °C mai mare decât mediul [20] . Studiile au descoperit că mecanismul antitumoral al mEHT este următorul: inducerea apoptozei celulare, îmbunătățirea perfuziei tumorale, inhibarea angiogenezei tumorale și rezolvarea hipoxiei tumorale [18] , [20] , [21] , [22] , [23] . Datele clinice arată că mEHT a fost folosită mult timp în practica clinică pentru diferite boli maligne și are rezultate clinice pentru NSCLC [24] , [25] , [26]. mEHT poate fi utilizat singur sau în combinație cu radioterapie (RT), chimioterapie și chimioradioterapie, iar un număr tot mai mare de studii explorează combinații de mEHT și alte terapii [27] , [28] , [29] . Într-un studiu retrospectiv, 93 de pacienți cu NSCLC avansat (stadiul IIIB-IV) au fost împărțiți în grupuri HT combinate cu chimioterapie și chimioterapie, iar rezultatele au indicat că HT combinată cu chimioterapie ar putea duce la dezvoltarea unei strategii terapeutice mai bune pentru pacienții cu NSCLC avansat. cu revărsat pleural malign și reduc foarte mult efectele toxice ale chimioterapiei asupra incidenței slăbiciunii și a reacțiilor adverse gastrointestinale la pacienții cu NSCLC avansati [30]. Un studiu randomizat prospectiv multi-instituțional a observat că RT + HT a îmbunătățit PFS local în tratamentul NSCLC local avansat [31] .

În studiul nostru clinic anterior de fază I [32] , am constatat că IVC cu mEHT simultană este sigură și bine tolerată, iar aplicarea concomitentă crește semnificativ nivelul plasmatic de vitamina C. Scorurile medii pentru scala de funcționare au crescut continuu, iar valorile medii pentru simptome au scăzut treptat, ceea ce indică faptul că QoL este îmbunătățită atunci când pacienții primesc tratamentele de mai sus.

Prin urmare, am efectuat un studiu randomizat de fază II pentru a evalua efectul celei mai bune îngrijiri de susținere (BSC) cu sau fără IVC combinată cu mEHT simultan asupra răspunsului tumoral, supraviețuirii fără progresie (PFS) și OS la pacienții tratați anterior cu stadii avansate refractare. IIIb sau IV) NSCLC. Prezentăm aici rezultatele acestui studiu.

Mergi la:

Materiale și metode

Recrutarea pacientilor

Pacienții eligibili au fost adulți (≥18 ani ≤70 ani) care aveau un status de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2; care a avut un diagnostic dovedit histologic de NSCLC primar, stadiul IIIb sau IV; care nu s-au vindecat prin intervenție chirurgicală sau au prezentat PD confirmată radiografic în timpul radioterapiei anterioare și/sau patru până la șase cicluri de chimioterapie pe bază de platină (mai ales cisplatină/carboplatină în combinație cu vinblastină, etoposidă sau paclitaxel); care nu au reușit să răspundă la terapia țintită sau imunoterapie sau au fost intoleranți la cel mai recent regim de terapie anticancer; și care a prezentat cel puțin o boală măsurabilă conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) (tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristicile de bază ale pacientului.

CaracteristiciBraț activ (n = 49)Braț de control (n = 48)
Varsta (ani)
 Median6263
 Gamă42–7243–72

Sex
 Masculin3837
 Femeie1111

Starea de performanță ECOG
 Nota 02526
 Gradul 11211
 Clasa 21211

Etapa la intrarea în studiu
 Etapa IIIB2525
 Etapa IV2423

Patologie
 Carcinom cu celule scuamoase2425
 Adenocarcinom2323
 EGFR în adenocarcinom20

EGFR în adenocarcinom
 EGFR(−)136
 EGFR(+)1017

Statutul de fumat
 Actual34
 înainte3633
 Nu1011
 Necunoscut00

Motivul eșecului ultimei terapii anticanceroase
 Refractar4543
 Intoleranta45

Deschide într-o fereastră separată

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

Pacienții au fost excluși dacă prezentau deficit de G6PD sau antecedente de oxaloză prin analize de urină; au primit terapii anticancer; au fost diagnosticați cu o afecțiune comorbidă care ar afecta supraviețuirea, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă în stadiu terminal, angina instabilă sau infarctul miocardic în decurs de 6 săptămâni înainte de studiu; sau a avut implanturi metalice sau înlocuiri în zona de tratament sau au implantat dispozitive electronice oriunde în corp.

Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Clifford afiliat la Universitatea Jinan. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris în conformitate cu Buna Practică Clinică (GCP) și reglementările naționale [Nr: 2/2015-10] .

Proiectarea și tratamentul studiului

Studiul a fost un studiu clinic randomizat cu un singur centru, de fază II. Înregistrarea studiului: ClinicalTrials.gov , NCT02655913 ; data de înregistrare, 7 ianuarie 2016. Data înscrierii primului și ultimului participanți la studiu a fost 17 ianuarie 2016 și, respectiv, 17 iulie 2017, iar toți participanții au fost recrutați de Spitalul Clifford afiliat la Universitatea Jinan.

Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + BSC (brațul activ) sau BSC singur (brațul de control) (Fig. 1). BSC a inclus îngrijire multidisciplinară, documentație BSC, evaluarea simptomelor și managementul simptomelor [32] . În brațul activ, pacienții au primit IVC 1 g/kg·d de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total. Fiecare mililitru de vitamina C injectabil a conținut 3 g de ascorbat de sodiu și apă pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,5-8,0 cu bicarbonat de sodiu. Vitamina C a fost infuzată timp de 120 de minute. Am folosit metoda mEHT pentru tratamentul HT cu dispozitivul EHY2000+. Acest dispozitiv cuplat cu impedanță funcționează cu o frecvență purtătoare de 13,56 MHz modulată în amplitudine, iar principiile și practica sa sunt descrise în studiul nostru anterior [32]. Regimul de tratament al mEHT a fost de 60 min/sesiune; puterea mEHT a fost crescută treptat de la 135 W la 150 W, în funcție de toleranța reală a pacientului. Aplicatorul folosit a fost de 7,1 dm2 Intervalul de energie aplicat într-o sesiune a fost între 486 kJ și 540 kJ. Pacienții au fost plasați în decubit, iar tratamentul a acoperit plămânul complet (cerc cu diametrul de 30 cm). Temperatura zonei de tratament a fost în intervalul 40–42 °C, calculată indirect de dispozitivul de tratament. BSC se concentrează pe a ajuta pacienții să obțină ameliorarea simptomelor precum greață, durere, oboseală sau dificultăți de respirație.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr1.jpg

Fig. 1

Designul studiului și dispunerea pacientului: Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + cea mai bună îngrijire de susținere (brațul activ) sau cea mai bună îngrijire de susținere singur (brațul de control).

Obiectivul principal al acestui studiu a fost OS evaluat de un investigator independent. Obiectivele secundare au inclus PFS, rata de control al bolii la 3 luni (DCR) care a fost definită ca proporția de pacienți cu un răspuns complet (CR) sau PR sau SD, QoL și asocierea dintre biomarkeri și rezultatul tratamentului.

Randomizare și mascare

Am folosit o secvență aleatorie generată de computer pentru a aloca pacienții (nemascați) la BSC (brațul de control) sau IVC + mEHT + BSC (brațul activ). Metoda minimizării a fost utilizată pentru randomizare. Când a fost adăugat un nou subiect, a fost calculată neuniformitatea distribuției factorilor de influență în fiecare grup, iar apoi grupul subiectului a fost determinat cu diferite probabilități pentru a se asigura că neuniformitatea distribuției factorilor de influență a fost minimizată. Pacienții au fost stratificați în funcție de histologie (adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase), starea de performanță ECOG (scor ECOG 0, 1 sau 2), mutația receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR) în adenocarcinom, dosarele medicale ale terapiilor anticancer din ultimele 6 luni și stadiul cancerului.

Cea mai bună îngrijire de susținere

Deoarece BSC a fost brațul de control în studiul nostru clinic, am conceput un program BSC bazat pe recomandările lui Zafar [33]. Pacienții din brațul BSC au primit tratamente adecvate, evaluate de echipă, inclusiv asistente medicale, medici, psiholog și dieteticieni. Măsurile terapeutice au inclus antibiotice, analgezice și asistență dietetică în funcție de situația actuală a pacienților. Toate simptomele, metodele de îngrijire de susținere sau paliative și rezultatele au fost documentate. Simptomele au fost evaluate la momentul inițial și pe tot parcursul studiului în persoană. Evaluarea simptomelor a fost urmărită telefonic la fiecare două săptămâni. Evaluarea clinică a fost efectuată în timpul fiecărei spitalizări. Evaluarea controlului tumorii a fost evaluată prin examen radiografic la fiecare trei luni. Metodele de evaluare sunt detaliate în secțiunea de evaluare a studiului de mai jos. Managementul simptomelor s-a bazat pe liniile directoare ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Evaluări de studiu

Scanările CT îmbunătățite ale pieptului și abdomenului, RMN-ul creierului și scanările osoase au fost efectuate la momentul inițial și la fiecare 4 săptămâni în primele 12 săptămâni de la începutul studiului. Toate scanările au fost evaluate printr-o analiză radiologică centrală independentă. Măsurătorile răspunsului au fost efectuate conform RECIST 1.1. PFS a fost definită ca timpul de la debutul studiului până la progresia bolii sau decesul din orice cauză. DCR de trei luni a fost măsurat la 3 luni după terapie și definit ca procentul de subiecți cu un CR, un PR sau SD la 3 luni în raport cu toți pacienții repartizați aleatoriu. Am clasificat pacienții ca nerăspunzători atunci când au avut PD; în caz contrar, pacienții au fost clasificați ca răspuns. OS a fost definit ca timpul de la randomizare până la deces din orice cauză. S-au înregistrat evenimente adverse, iar severitatea lor a fost evaluată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 3.0. Pentru a evalua menținerea îmbunătățirii QoL, a fost folosit Chestionarul Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului pentru Calitatea Vieții (QLQ-C30).

analize statistice

Pentru modelare și analiză au fost utilizate sistemele statistice GraphPad Prism 6 și PASS 15. Mărimea eșantionului a fost determinată pentru a se asigura că concluziile adecvate pot fi trase cu suficientă încredere. Au fost necesari cel puțin optzeci și nouă de candidați, având în vedere că un test de rang unilateral cu 45 de participanți activi și 44 de participanți de control atinge o putere de 85% la un nivel de semnificație de 0,05% pentru a detecta un raport de risc (HR) de 0,48 cu o mediană. timp de supraviețuire de 5,5 în brațul de control pentru pacienții de origine asiatică [34] . Estimările de supraviețuire au fost analizate folosind testul log-rank și metoda Kaplan-Meier. Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în două brațe a fost examinată prin χ 2test și test T. Comparațiile dintre brațele de studiu luând în considerare markerii tumorali selectați și factorii asociați imunului au fost efectuate folosind testul T și testul Wilcoxon. Statisticile descriptive au fost utilizate pentru administrarea și siguranța tratamentului.

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Între 2016 și 2017, 97 de pacienți au fost desemnați aleatoriu pentru a primi IVC + mEHT + BSC (n = 49) sau BSC singur (n = 48) (Fig. 1). Caracteristicile demografice și inițiale ale tumorii au fost comparabile între grupuri (tabelul 1). Cele mai frecvente histologii au fost adenocarcinomul și carcinomul scuamos. Două cazuri au fost carcinom adenosquamos. Exonii EGFR 19 (n = 4) și 21 (n = 6) au fost mutați în brațul activ.

Eficacitate

Durata mediană de urmărire a fost de 24 de luni. Un total de cinci pacienți au abandonat. Dintre ei, doi pacienți din brațul activ au experimentat evenimente cardiace; un pacient a suferit diaree severă. Doi pacienți au fost pierduți de urmărire în brațul de control. Analizele de eficacitate au fost efectuate într-o populație modificată cu intenție de tratare de pacienți care nu au primit alt tratament anticancer înainte de data limită (1 mai 2019). În cele din urmă, pe baza principiului intent-to-treat, au fost analizați 97 de pacienți.

Testul log-rank și graficele Kaplan-Meier ale OS și PFS au arătat diferențe foarte semnificative ( P  <0,05) între brațele active și cele de control. OS mediană a fost de 9,4 luni pentru brațul activ și 5,6 luni pentru brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P  < 0,0001]. Mediana PFS a fost de 3,0 luni pentru brațul activ și 1,85 luni pentru brațul de control (HR = 0,3294; ​​95% CI, 0,1222–0,3166; P  <0,0001;Fig. 2). Nici OS, nici PFS nu au fost afectate de tipul patologic de carcinom ( P  > 0,05) (masa 2).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr2.jpg

Fig. 2

Timpul de supraviețuire fără progresie (A) și timpul de supraviețuire global (B): diagrame Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală. A. Testul log-rank pentru PFS pentru cele două comparații: brațul activ vs brațul de control [HR = 0,3294; 95% CI, 0,1222–0,3166; P  < 0,0001]. B. Testul log-rank pentru OS pentru cele două comparații: brațul activ vs brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P  < 0,0001].

masa 2

Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom din brațul activ.

ParametriiCarcinom cu celule scuamoase
(n = 24)
Adenocarcinom
(n = 23)
Valoarea *
Răspuns de 3 luni
 relatii cu publicul340,563
 SD95
 PD1214
DCR de 3 luni (PR + SD)1290,561
PFS (mediană)3 luni)2,9 (luni)0,293
OS (mediană)12,45 (luni)10,8 (luni)0,616

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.

* Efectele de răspuns ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom au fost examinate prin testul 

χ 2 și testul 

T ; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Prin utilizarea criteriilor RECIST 1.1, 5 din 49 (10,2%) subiecți din brațul activ au avut PR, în timp ce nu a fost observat niciun PR în brațul de control; 16 din 49 (32,7%) subiecți din brațul activ și 8 din 48 (16,7%) subiecți din brațul de control au avut SD; și 28 din 49 (57,1%) subiecți din brațul activ și 40 din 48 (83,3%) subiecți din brațul de control au avut PD. Nu s-a observat nicio CR în ambele două brațe. DCR la 3 luni a fost de 42,9% în brațul de tratament și 16,7% în brațul de control (cote, IC 95%, P  = 0,0073) (Tabelul 3).

Tabelul 3

Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în brațul activ și brațul de control.

ParametriiBraț activ
(n = 49)
Braț de control
(n = 48)
Valoarea *
Număr de decese (%)30 (61,2)46 (95,8)<0,001

Răspuns de 3 luni
 RELATII CU PUBLICUL (%)5 (10,2)0 (0)0,004
 SD (%)16 (32,7)8 (16,7)
 PD (%)28 (57,1)40 (83,3)
DCR pe 3 luni (PR + SD) (%)21 (42,9)8 (16,7)0,0073

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri : PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii.

* Efectele de răspuns în brațul activ și brațul de control au fost examinate prin testul 

χ 2 și testul 

T ; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Nu au existat diferențe semnificative în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinomul cu celule scuamoase (masa 2) sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(–) (Tabelul 4).

Tabelul 4

Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ.

EGFR în adenocarcinomEGFR(+)
(n = 10)
EGFR(−)
n = 13
Valoarea *
19 (+)
(n = 4)
21 (+)
(n = 6)
Răspuns de 3 luni
 relatii cu publicul3000,100
 SD123
 PD0410
DCR de 3 luni (PR + SD)630,072
PFS (mediană)3 luni)2,9 (luni)0,805
OS (mediană)21,8 (luni)7,8 (luni)0,253

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.

* Efectele de răspuns ale pacienților EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ au fost examinate prin testul 

χ 2 și testul 

T ; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Niciunul dintre pacienți nu a mai primit chimioterapie, radioterapie, terapie țintită sau imunoterapie. Cu toate acestea, în brațul activ, patru pacienți au primit un total de 50 de tratamente de urmărire IVC + mEHT, iar trei pacienți au primit un total de 25 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână).

Efecte adverse și toxicitate

Efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale. Setea a fost simptomul major în timpul tuturor tratamentelor. Efectele adverse au fost măsurate la 22/49 (44,9%) dintre subiecții din brațul activ. Simptomele au dispărut la încheierea tratamentelor, cu excepția unui pacient care a prezentat diaree severă ( Tabelul S1 ). Acest pacient a fost retras din studiu în etapa în care a încheiat al doilea tratament combinat. Toxicitate acută nu a fost observată la alți pacienți în nicio etapă a tratamentului. Nu au fost înregistrate diferențe semnificative în hemoleucograma sau profilurile biochimice și hematologice înainte și după tratament.

Calitatea vieții

Scorurile QLQ-C30 au fost înregistrate pe parcursul întregului ciclu al studiului. Scorurile medii pentru scalele de funcționare au crescut continuu, astfel încât QoL sa îmbunătățit (Tabelul 5).

Tabelul 5

Subscala funcției și parametrii psihometrici.

ParametriiTratament prealabilDupa tratamentValoarea *Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SDMedia ± SDÎnainte vs PostînaintePost
Fizic
 Braț activ77,69 ± 16,7085,71 ± 15,39<0,00010,0533<0,0001
 Braț de control74,44 ± 13,2159,93 ± 15,35<0,0001

Rol
 Braț activ72,79 ± 24,7073,54 ± 24,310,50000,81190,6919
 Braț de control71,67 ± 23,4371,39 ± 23,81>0,9999

Emoţional
 Braț activ84,01 ± 20,3388,61 ± 15,750,26330,4408<0,0001
 Braț de control83,68 ± 17,3668,86 ± 19,20<0,0001

Cognitiv
 Braț activ85,03 ± 18,4085,03 ± 19,02>0,99990,18620,1026
 Braț de control81,25 ± 18,0780,55 ± 17,970,5000

Social
 Braț activ77,89 ± 22,1578,43 ± 21,070,75000,24520,3953
 Braț de control82,99 ± 19,9081,94 ± 19,700,5000

Global
 Braț activ46,25 ± 20,8574,76 ± 20,11<0,00010,0635<0,0001
 Braț de control52,77 ± 22,1240,49 ± 22,77<0,0001

Oboseală
 Braț activ46,48 ± 17,5220,63 ± 18,14<0,00010,0770<0,0001
 Braț de control39,93 ± 20,5961,34 ± 25,32<0,0001

Greață/vărsături
 Braț activ24,83 ± 22,0811,56 ± 26,180,00080,1460<0,0001
 Braț de control18,63 ± 20,2631,94 ± 28,940,0007

Durere
 Braț activ31,18 ± 21,2125,51 ± 27,450,02050,4413<0,0001
 Braț de control28,82 ± 20,8447,45 ± 24,55<0,0001

Dispneea
 Braț activ38,09 ± 23,5727,21 ± 22,23<0,00010,4542<0,0001
 Braț de control34,03 ± 23,3150,23 ± 26,610,0003

Insomnie
 Braț activ35,37 ± 37,5230,61 ± 30,300,27810,20680,0772
 Braț de control23,84 ± 26,4343,75 ± 33,09<0,0001

Pierderea poftei de mâncare
 Braț activ29,93 ± 24,7610,20 ± 20,64<0,00010,4090<0,0001
 Braț de control25.00 ± 24.3139,58 ± 26,32<0,0001

Constipație
 Braț activ23,81 ± 26,354,761 ± 11,78<0,00010,1395<0,0001
 Braț de control17,36 ± 27,5026,16 ± 31,380,0097

Diaree
 Braț activ8,843 ± 20,1612,92 ± 24,360,32830,77530,3014
 Braț de control7,870 ± 19,717,870 ± 19,710,0112

Probleme financiare
 Braț activ40,14 ± 35,9921,09 ± 20,06<0,00010,7496<0,0001
 Braț de control38,19 ± 30,7456,94 ± 27,47<0,0001

Deschide într-o fereastră separată

* Testul # T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar 

testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

În comparație, diferențele de îmbunătățire fizică, emoțională și globală după 9 săptămâni de terapie între brațele de control și cele active au fost semnificative. Parametrii psihometrici (simptomele) au scăzut treptat în brațul activ al studiului, în ciuda NSCLC avansat și a perioadei scurte (nouă săptămâni) de studiu. Simptomele din brațul de control au devenit mai puternice cu timpul. Oboseala, greața, durerea, dispneea, pierderea poftei de mâncare și constipația au fost scăzute semnificativ între grupurile după tratament (negativ, corespunzând unei scăderi a simptomelor). Rețineți că nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupuri înainte de tratament.

Analiza biomarkerului

Nu au fost observate diferențe semnificative în markerii tumorali, cum ar fi CEA, SCC, CA15-3 și CYFRA21-1, înainte și după tratament sau între brațele de tratament și de control ( Tabelul S2 ).

Markeri de inflamație

Evaluarea statistică arată unele modificări semnificative ale factorilor imunitari inflamatori. Comparația completă a brațelor între ele arată mai multă semnificație decât schimbările din grupurile individuale. IL-6 nu a fost diferită în cele două brațe înainte de tratament ( P  = 0,9413), dar a diferit semnificativ după terapie ( P  = 0,0033) și a fost mai mică în brațul activ (Tabelul 6). Diferența a provenit din terapia brațului activ ( P  = 0,0046), în timp ce valoarea în brațul de control a fost aproape constantă ( P  = 0,1317) (Tabelul 6). Același lucru a fost observat și pentru proteina C reactivă (CRP); înainte de terapie, cele două brațe erau egale ( P  = 0,7835), dar după terapie, acestea au fost semnificativ diferite ( P  = 0,0205) (Tabelul 6). Valoarea din brațul de control a fost, de asemenea, neschimbată ( P  = 0,0729). TNF-α nu s-a schimbat semnificativ între evaluările înainte și după tratament sau între brațele studiului după terapie (Tabelul 6).

Tabelul 6

Markeri de inflamație în brațul activ și brațul de control.

Tratament prealabilDupa tratamentValoarea *Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SDMedia ± SDÎnainte vs PostînaintePost
IL-6
 Braț activ9,962 ± 6,4086,674 ± 4,5360,00460,94130,0033
 Braț de control10,03 ± 6,50610,08 ± 6,4360,1317

CRP
 Braț activ24,42 ± 28,4514,43 ± 24,700,01340,78350,0205
 Braț de control24,99 ± 28,6825,30 ± 29,210,0729

TNF-a
 Braț activ10,68 ± 23,388,777 ± 7,7710,49300,71800,6782
 Braț de control8,827 ± 10,358,963 ± 10,340,1012

Deschide într-o fereastră separată

* Testul # T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar 

testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale; 

P  < 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Mergi la:

Discuţie

IVC și mEHT sunt utilizate pe scară largă de către practicienii de cancer integrativ de mulți ani. Din cunoștințele noastre, nu au fost raportate studii privind mEHT combinat cu doze mari de vitamina C în tratamentul tumorilor. Studiul nostru clinic de fază I a demonstrat că mEHT a îmbunătățit semnificativ calitatea de vie a pacienților cu NSCLC, cu mai puține efecte secundare [32] .

Acest studiu arată că PFS și OS în brațul activ au fost îmbunătățite semnificativ în comparație cu cele din brațul de control. DCR total la 3 luni a fost de 42,9% cu terapia combinată, ceea ce a fost semnificativ mai mare decât cel cu BSC singur (16,7%), ceea ce indică faptul că terapia noastră activă cu IVC + mEHT poate fi o opțiune pentru pacienții cu NSCLC avansati.

Motivele pentru care există un beneficiu semnificativ de supraviețuire sunt neclare și bănuim două posibile explicații. Prima posibilitate este că aplicarea concomitentă a mEHT cu IVC crește semnificativ concentrația plasmatică a vitaminei C în comparație cu cea din aplicarea unică sau neconcomitentă a tratamentelor, ceea ce a fost dovedit de studiul nostru clinic de fază I [32] . Studiile anterioare [12] , [35] au demonstrat că vitamina C în concentrații farmacologice a generat H 2 O 2 , care a afectat selectiv liniile de celule canceroase, dar nu și celulele normale. Nivelul crescut de VitC poate genera o concentrație mare de H 2 O 2, care poate reacționa cu rezervele crescute de fier labil din celulele canceroase pentru a media chimia Fenton și a provoca leziuni oxidative ale ADN-ului celular, proteinelor și lipidelor, ducând la o criză energetică și moarte celulară [14] . Saitoh și colab. au descoperit că vitamina C combinată cu HT a inhibat creșterea celulelor tumorale ascitice Ehrlich (EAT) prin oprirea G2/M și inducerea apoptozei prin generarea de H 2 O 2 la concentrații mai mici de vitamina C, dar aceeași concentrație de vitamina C singură nu a făcut-o. nu exercită efectul carcinostatic [36] . Rezultatele arată că combinația de vitamina C și HT poate induce efecte carcinostatice sinergice. HT convențională induce adesea necroză masivă, în timp ce mEHT poate evita acest rezultat prin încălzirea sa nanoscopică extrem de selectivă[19] . Un studiu a indicat că mEHT a produs o rată de apoptoză mult mai mare prin depunerea selectivă a energiei pe membrana celulară, în comparație cu hipertermia de cuplare capacitivă convențională [21] . Bănuim că concentrația de VitC este crescută semnificativ de mEHT, care este cheia pentru atacarea celulelor canceroase.

Cu toate acestea, în brațul activ, nu am găsit diferențe în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(-). Trebuie abordate mecanismele, ceea ce se poate datora dimensiunii reduse a eșantionului fiecărui grup după stratificare.

A doua posibilitate este că IVC + mEHT poate modula micromediul inflamator al cancerului. Citokina IL-6 este puntea care leagă celulele canceroase de mediul inflamator [37] . Studiile clinice au indicat că o concentrație crescută de IL-6 este strâns asociată cu creșterea dimensiunii tumorii și prognostic prost la pacienții care suferă de NSCLC [38] , [39] , deci poate fi o țintă potențială în terapia cancerului. Inflamația cancerului este însoțită de angiogeneză și un micromediu inflamator, care este, de asemenea, un marker de prognostic independent al rezultatului clinic slab la pacienții cu NSCLC [38] , [39] . Welc și colab. au detectat nivelul IL-6 reglat în sus de HT într-un model animal [40]. În timp ce unele studii au indicat tratamentul cu vitamina C, sinteza atenuată a IL-6 [41] , [42] . În acest studiu, am constatat că nivelul IL-6 a scăzut semnificativ după 25 de tratamente în brațul activ și a fost semnificativ mai mic decât cel din brațul de control.

Marsik [43] a indicat că candidații cu un nivel crescut de CRP au o creștere de 28 de ori a riscului de deces legat de cancer. Studiul nostru a arătat că nivelul CRP a scăzut semnificativ după 25 de tratamente, în comparație cu brațul de control. Acest lucru este similar cu rezultatul observat de Mikirova [44] , care a descoperit că IVC poate suprima inflamația, așa cum este indicat de nivelurile reduse de CRP.

Între timp, IVC + mEHT ar putea crește semnificativ scalele funcționale și ar putea scădea semnificativ scalele simptomelor, astfel încât QoL sa îmbunătățit la acești pacienți cu NSCLC avansati. La brațul activ au fost observate doar simptome adverse ușoare, cum ar fi sete, oboseală și diaree. Simptomele (cu excepția unui pacient cu diaree) au dispărut la terminarea tratamentelor.

În plus, 7 pacienți din brațul activ s-au simțit mai bine când au terminat 25 de tratamente și au venit spontan la centrul nostru pentru a primi încă 25 până la 50 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână). Am observat că 4 dintre ei (2 au primit 25 de tratamente de urmărire și 2 au primit 50 de tratamente de urmărire) au avut o tendință de supraviețuire mai lungă (OS: 38, 38, 37 și 32 de luni) decât alți candidați.

Mergi la:

Concluzie

În general, IVC s-a dovedit a fi sigură și poate produce diferite efecte benefice la aproape toate tipurile de pacienți cu cancer singur și în combinație cu chimioterapiile. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care evaluează eficacitatea IVC + mEHT pentru pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV) care au primit tratament BSC. În rezumat, IVC + mEHT este bine tolerat, îmbunătățește semnificativ QoL, prelungește PFS și OS și moderează inflamația asociată cancerului, deci este un tratament fezabil în NSCLC avansat.

Mergi la:

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc sincer pacienților și anchetatorilor.

Studiul a fost finanțat cu fonduri instituționale de la Clifford LK Pang Funding, China [Numărul grantului: 2016-01] și Proiectul major medical și de sănătate al Departamentului de Știință, Tehnologie, Industrie, Comerț și Biroul Informațional din Panyu din Guangzhou [Grantul număr: 2018-Z04-05].

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Mergi la:

Note de subsol

Peer Review sub responsabilitatea Universității din Cairo.

Anexa A Date suplimentare la acest articol pot fi găsite online la https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.004 .

Mergi la:

Anexa A. Material suplimentar

Următoarele sunt datele suplimentare la acest articol:

Date suplimentare 1:

Click aici pentru a vizualiza. (1,2 milioane, document)

Mergi la:

Referințe

1. 

Chen W., Zheng R., Baade PD, Zhang S., Zeng H., Bray F. Statistici despre cancer în China 2015. CA Cancer J Clin. 2016; 66 (2):115–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Chen W., Zheng R., Zeng H., Zhang S. Epidemiologia cancerului pulmonar în China. Cancer toracic. 2015; 6 (2):209–215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Shenoy N., Creagan E., Witzig T., Levine M. Acid ascorbic în tratamentul cancerului: lăsați phoenixul să zboare. Celula canceroasă. 2018; 34 (5):700–706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul-pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (3):765–775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Levine M., Wang Y., Padayatty SJ, Morrow J. O nouă doză alimentară recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoase. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (17):9842–9846. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) pentru a beneficia de pacienții cu cancer avansat. Un proces controlat. N Engl J Med. 1979; 301 (13):687–690. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Stephenson CM, Levin RD, Spector T., Lis CG Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos cu doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 (1):139–146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, Riodan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P. A pilot clinical study of continuous intravenous ascorbat in terminal cancer patients. PR Health Sci J. 2005; 24 (4):269–276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Ma Y., Chapman J., Levine M., Polireddy K., Drisko J., Chen Q. Doze mari de ascorbat parenteral a crescut chemosensibilitatea cancerului ovarian și toxicitatea redusă a chimioterapiei. Sci Transl Med. 2014; 6 (222):222ra18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Vollbracht C., Schneider B., Leendert V., Weiss G., Auerbach L., Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii postoperatorii: rezultate ale unei retrospective, studiu de cohortă epidemiologic multicentric în Germania. Vivo. 2011; 25 (6):983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Chen Q., Espey MG, Sun AY, Pooput C., Kirk KL, Krishna MC Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105 (32):11105–11109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturi. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (38):13604–13609. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Carosio R., Zuccari G., Orienti I., Mangraviti S., Montaldo PG Ascorbatul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare de neuroblastom prin interferarea cu absorbția fierului. Mol Cancer. 2007; 6:55 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M. O 2 (-) și H 2 O  perturbarea mediată a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la farmacologic ascorbat. Celula canceroasă. 2017; 32 (2): 268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Soares PI, Ferreira IM, Igreja RA, Novo CM, Borges JP Aplicarea hipertermiei pentru tratamentul cancerului: revizuire recentă a brevetelor. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2012; 7 (1):64–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Cheng Y., Weng S., Yu L., Zhu N., Yang M., Yuan Y. Rolul hipertermiei în tratamentul multidisciplinar al tumorilor maligne. Integr Cancer Ther. 2019; 18 1534735419876345. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Ohguri T., Imada H., Yahara K., Moon SD, Yamaguchi S., Yatera K. Re-iradiere plus hipertermie regională pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici recurente: o modalitate potențială pentru inducerea supraviețuirii pe termen lung la anumite pacientii. Cancer de plamani. 2012; 77 (1):140–145. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G., Szigeti GP, Dank M. Revizuirea dovezilor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicant. Front Oncol. 2019; 9 :1012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Andocs G., Renner H., Balogh L., Fonyad L., Jakab C., Szasz A. Sinergia puternică a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale. Strahlenther Onkol. 2009; 185 :120–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Andocs G., Rehman MU, Zhao QL, Papp E., Kondo T., Szasz A. Nanoheating fără nanoparticule artificiale partea II. Suport experimental al conceptului de nanoîncălzire a metodei electro-hipertermiei modulate, folosind modelul de suspensie celulară U937. Biol Med (Aligarh) 2015; 7 :1–9. [ Google Scholar ]21. 

Yang KL, Huang CC, Chi MS, Chiang HC, Wang YS, Hsia CC Comparație in vitro a hipertermiei convenționale și electro-hipertermiei modulate. Oncotarget. 2016; 7 (51):84082–84092. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Lee SY, Kim JH, Han YH, Cho DH Efectul electro-hipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului sanguin în carcinomul de col uterin uman. Int J Hipertermie. 2018; 34 (7):953–960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Vancsik T., Kovago C., Kiss E., Papp E., Forika G., Benyo Z. Electro-hipertermia modulată indusă distrugerea tumorii loco-regionale și sistemice în alogrefele de cancer colorectal. J Cancer. 2018; 9 (1):41–53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Yeo SG Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de caz. Exp Ther Med. 2015; 10 (2):769–772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Rubovszky G., Nagy T., Godeny M., Szasz A., Lang I. Tratamentul de succes al metastazei osoase solitare a cancerului pulmonar cu celule non-mici cu bevacizumab și hipertermie. Pathol Oncol Res. 2013; 19 (1):119–122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar. Korean J Thorac Cardiovasc Surg. 2014; 47 (2):77–93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Ariyafar T., Mahdavi SR, Geraily G., Fadavi P., Farhood B., Najafi M. Evaluarea eficacității radioterapiei combinate și hipertermiei sau a răspunsului la tratament al pacienților cu metastaze osoase dureroase: un studiu clinic de fază 2. J Therm Biol. 2019; 84 :129–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Issels RD, Lindner LH, Verweij J., Wessalowski R., Reichardt P., Wust P. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermie regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom localizat de țesut moale cu risc ridicat: EORTC 62961- Studiu clinic randomizat ESHO 95. JAMA Oncol. 2018; 4 (4):483–492. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Wittlinger M., Rödel CM, Weiss C., Krause SF, Kühn R., Fietkau R. Tratamentul quadrimodal al cancerului de vezică urinară T1 și T2 cu risc ridicat: rezecția tumorii transuretrale urmată de radiochimioterapie concomitentă și hipertermie profundă regională. Radiother Oncol. 2009; 93 (2):358–363. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Yang WH, Xie J., Lai ZY, Yang MD, Zhang GH, Li Y. Hipertermia profundă cu radiofrecvență combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici avansate. Chin Med J (Engl) 2019; 132 (8):922–927. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Mitsumori M., Zeng ZF, Oliynychenko P., Park JH, Choi IB, Tatsuzaki H. Hipertermia regională combinată cu radioterapie pentru cancerele pulmonare fără celule mici la nivel local avansat: un studiu prospectiv randomizat multi-instituțional al Agenției Internaționale pentru Energie Atomică . Int J Clin Onco. 2007; 12 (3):192–198. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Ou J., Zhu X., Lu Y., Zhao C., Zhang H., Wang X. Siguranța și farmacocinetica sinergiei acidului ascorbic intravenos cu doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu stadiul III-IV non-mic cancer pulmonar cu celule. Eur J Pharm Sci. 2017; 109 :412–418. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Zafar SY, Currow DC, Cherny N., Strasser F., Fowler R., Abernethy AP Standarde bazate pe consens pentru cea mai bună îngrijire de susținere în studiile clinice în cancerul avansat. Lancet Oncol. 2012; 13 (2):e77–e82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Thatcher N., Chang A., Parikh P., Pereira JR, Ciuleanu T., Von Pawel J. Gefitinib plus cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții tratați anterior cu cancer pulmonar non-small-cell avansat refractar: ​​rezultate dintr-un studiu randomizat, studiu multicentric, controlat cu placebo (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) Lancet. 2005; 366 (9496):1527–1537. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Chen Q., Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în lichidul extracelular in vivo. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 (21):8749–8754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Saitoh Y., Yoshimoto T., Kato S., Miwa N. Efectele carcinostatice sinergice ale acidului ascorbic și hipertermiei asupra celulei tumorale ascitice Ehrlich. Exp Oncol. 2015; 37 (2):94–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Modelele de citokine Lippitz BE la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică. Lancet Oncol. 2013; 14 (6):e218–e228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Silva EM, Mariano VS, Pastrez PRA, Pinto MC, Castro AG, Syrjanen KJ IL-6 sistemic ridicat este asociat cu un prognostic mai rău la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. Plus unu. 2017; 12 (7):e0181125. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Tang H., Bai Y., Pan G., Wang X., Wei Y., Yang Z. Interleukina-6 și factorul de creștere asemănător insulinei-1 promovează sinergic progresia NSCLC. Autoimunitate. 2018; 51 (8):399–407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Welc SS, Phillips NA, Oca-Cossio J., Wallet SM, Chen DL, Clanton TL Hipertermia crește interleukina-6 în mușchiul scheletic al șoarecelui. Am J Physiol Cell Physiol. 2012; 303 (4): C455–C466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Chen Y., Luo G., Yuan J., Wang Y., Yang X., Wang X. Vitamina C atenuează stresul oxidativ și factorul de necroză tumorală-alfa în pneumonia severă dobândită în comunitate și macrofagele induse de LPS. Mediatori Inflamm. 2014; 2014 :426740. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Portugalia CC, Socodato R., Canedo T., Silva CM, Martins T., Coreixas VS Caveolin-1-internalizarea mediată de transportor de vitamina C SVCT2 în microglia declanșează un fenotip inflamator. Sci. Semnal. 2017; 10 (472) pii: eaal2005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Marsik C., Kazemi-Shirazi L., Schickbauer T., Winkler S., Joukhadar C., proteina C reactivă Wagner OF și mortalitatea de toate cauzele într-o cohortă mare de spitale. Clin Chem. 2008; 54 (2):343–349. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Mikirova N., Casciari J., Rogers A., Taylor P. Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancer. J Transl Med. 2012; 10 :189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Ceaiul verde și cancerul pulmonar: o revizuire sistematică

Heidi Fritz ,ND, MA, 

Dugald Seely ,ND, MSc, FABNO, 

Deborah A. Kennedy ,MBA, ND, …

Publicat pentru prima dată 24 aprilie 2012 Articolul de cercetare Găsiți în PubMed

https://doi.org/10.1177/1534735412442378

Informații despre articol 

Abstract

Context : Ceaiul verde este o băutură utilizată pe scară largă de pacienții cu cancer pulmonar și de public pentru pretinsele sale proprietăți anticanceroase. Autorii au efectuat o revizuire sistematică a ceaiului verde pentru tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar. Metodologie : Au fost căutate șase baze de date electronice de la început până în noiembrie 2011 pentru dovezi intervenționale și preclinice umane referitoare la siguranța și eficacitatea ceaiului verde pentru cancerul pulmonar. Rezultate : Un total de 84 de articole au îndeplinit criteriile de includere: două studii de fază I, trei rapoarte ale unui studiu surogat și 79 de studii preclinice. Există o lipsă de studii controlate care să investigheze ceaiul verde pentru cancerul pulmonar. Două studii de fază I nu au arătat niciun răspuns obiectiv al tumorii la doza maximă tolerată, variind de la 3 la 4,2 g/m2 extract de ceai verde (GTE) pe zi. Patru căni de ceai verde zilnic au redus daunele ADN (8OH-dG) la fumători. Studiile la om indică faptul că 800 mg de catechine de ceai verde zilnic nu modifică activitatea enzimelor CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 și CYP2C9, totuși dovezile in vitro sugerează că ceaiul verde se poate lega și reduce eficacitatea bortezomibului. Ceaiul verde aplicat local poate îmbunătăți timpul de vindecare al arsurilor de radiații. Concluzii: Deși unele dovezi sugerează că beneficiile chimiopreventive pot fi acumulate din ceaiul verde, în prezent există dovezi insuficiente pentru a susține ceaiul verde ca tratament sau agent preventiv pentru cancerul pulmonar. Ceaiul verde nu trebuie utilizat de către pacienții aflați în tratament cu bortezomib. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a explora acest agent natural pentru tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar.

Introducere

Cancerul pulmonar este unul dintre cele mai răspândite și mortale tipuri de cancer, reprezentând peste 150 000 de decese în 2010 numai pentru Statele Unite. 1 Supraviețuirea mediană pentru pacienții care prezintă boală în stadiul IIIB sau IV este de numai 6 până la 10 luni. 2 În căutarea unor rezultate mai bune, pacienții cu cancer folosesc frecvent produse de sănătate naturale. Până la 50% dintre pacienții cu cancer folosesc o anumită formă de medicină complementară și alternativă (CAM), iar dintre pacienții cu cancer pulmonar care folosesc CAM, până la 11,5% raportează că au luat special ceaiuri medicinale. 3 , 4Ceaiul verde este popular în rândul publicului larg ca strategie de prevenire a cancerului; cu toate acestea, până în prezent nu a existat o sinteză a dovezilor actuale cu privire la siguranța și eficacitatea ceaiului verde pentru utilizare în tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar.

Ceaiul verde este o băutură obținută din frunze de Camellia sinensis care au suferit o oxidare și o fermentare minimă. Ceaiul verde are o activitate antioxidantă puternică, iar polifenolii de ceai verde (GTP) sunt considerați a fi activi în protejarea împotriva deteriorării ADN-ului induse de cancerigen, precum și în promovarea apoptozei celulelor tumorale și inhibarea angiogenezei. 5– 8 Dovezile observaționale au documentat reproductibil o asociere între consumul de ceai verde și riscul redus de cancer. Mai exact, o meta-analiză recentă a studiilor observaționale a raportat o tendință spre reducerea riscului de recidivă a cancerului pulmonar asociat cu un aport mai mare de ceai verde. 9 Cu toate acestea, niciun studiu nu a revizuit în mod cuprinzător datele de la toate nivelurile de dovezi, inclusiv studiile de intervenție și dovezile preclinice pentru a evalua efectele ceaiului verde pentru cancerul pulmonar.

GTP-urile constau din catechine: epigalocatechin galat (EGCG), epigalocatechin (EGC), epicatechin-3-galat și epicatechin; EGCG este principala catechina din ceaiul verde. 10 În funcție de greutatea uscată, o cană de 120 ml de ceai verde (~250-500 mg de frunze uscate de ceai verde 11 , 12 ) conține de obicei 30% până la 40% din catechine totale și aproximativ 25 până la 35 mg EGCG. 10– 13 Ceaiul verde conține o cantitate variabilă de cofeină, variind de la 11 la 20 mg/g greutate uscată sau aproximativ 2,5 până la 10 mg per cană, în funcție de metoda de preparare. 14 Cantitățile relative de constituenți ai ceaiului verde depind și de geografie, condițiile de creștere și metoda de preparare.

În scopuri terapeutice, ceaiul verde este adesea administrat ca extract încapsulat (extract de ceai verde, GTE) și standardizat la EGCG. În produsele utilizate pentru studiile analizate aici, concentrațiile au variat de la 13,9% la 65% EGCG, 15 , 16 cu o compoziție de până la 80% EGCG în alte produse disponibile. Polyphenon E este un preparat GTP standardizat care conține 65% EGCG și a fost studiat pe larg în modele de cancer pulmonar, precum și în studiile preliminare pe oameni care nu au legătură cu cancerul pulmonar. 17

Pentru a sintetiza dovezile referitoare la utilizarea ceaiului verde/GTE în cancerul pulmonar, am efectuat o revizuire sistematică a siguranței și eficacității ceaiului verde pentru tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar, luând în considerare potențialele interacțiuni cu chimioterapia convențională și radioterapia.

Metodologie

Am căutat în următoarele baze de date electronice toate nivelurile de dovezi referitoare la ceaiul verde și cancerul pulmonar de la început până în februarie 2010: PubMed, EMBASE, CINAHL, Alt HealthWatch, Cochrane și Biblioteca Națională de Știință și Tehnologie. Am folosit o abordare largă MeSH și cuvinte cheie care combină termenii de căutare clinici (cancer pulmonar) și terapeutici (ceai verde), așa cum sunt enumerați în tabelul 1.. O căutare inițială a fost efectuată în iunie 2008 (HF), iar acest lucru a fost repetat de un cercetător independent în iunie 2009 (DAK). O căutare actualizată a fost efectuată în noiembrie 2011. Înregistrările din ambele căutări au fost reunite și verificate pentru includere. Deoarece prima căutare a identificat relativ puține studii de interes în bazele de date CINAHL, Alt HealthWatch, Cochrane și Biblioteca Națională de Știință și Tehnologie, căutarea actualizată a fost efectuată numai în PubMed și EMBASE.

Tabelul 1. Termeni de căutare

Tabelul 1. Termeni de căutare

Vezi versiunea mai mare

Screening-ul studiilor a fost efectuat inițial pe baza revizuirii titlului. În caz de incertitudine, au fost revizuite și rezumate și/sau texte complete. Au fost incluse doar publicațiile în limba engleză. Studiile pe oameni au trebuit să evalueze eficacitatea ceaiului verde/GTE la persoanele cu cancer pulmonar în scopul tratamentului sau prevenirii cancerului pulmonar, a reducerii efectelor secundare și a toxicității asociate cu chimioterapie sau radioterapie sau evaluarea potențialelor interacțiuni cu aceste terapii în pacienţii cu cancer pulmonar. Studiile cu biomarkeri au fost incluse dacă au examinat punctele finale legate direct de riscul de cancer pulmonar sau patogeneza. Au fost incluse toate tipurile de cancer pulmonar (cancer pulmonar cu celule mici, cancer pulmonar fără celule mici și mezoteliom).

Nu am inclus studii observaționale din cauza faptului că au fost publicate recent 2 recenzii sistematice privind consumul de ceai verde și riscul de cancer pulmonar; cu toate acestea, discutăm aici pe scurt concluziile acestor studii pentru a asigura o comprehensiune deplină a dovezilor prezentate de revizuirea noastră.

Pentru includere, studiile preclinice au trebuit să fie efectuate utilizând modele de cancer pulmonar și să examineze fie efectele anticanceroase ale ceaiului verde administrat oral și/sau GTE, fie interacțiunea lor cu chimioterapia convențională sau radioterapia. Au fost excluse studiile care au examinat catechine sintetice sau ceaiul negru. Studiile preclinice au fost clasificate ca pozitive, negative, neutre sau mixte. Termenul pozitiv desemnează studiile care au constatat efecte anticancerigene semnificative de la cel puțin una dintre formele/extractele de ceai verde testate în modele de cancer pulmonar, singure sau în adaos cu alți agenți; negativ desemnează studii care au găsit efecte procarcinogene semnificative singure sau în combinație cu alți agenți; și neutrudesemnează studii care nu au găsit niciun efect benefic semnificativ sau vreo dovadă de rău. În absența nivelurilor raportate de semnificație, interpretarea autorilor a fost utilizată pentru a ghida clasificarea.

Am testat fișe de extracție a datelor și am efectuat extracțiile în dublu exemplar pentru a evalua fiabilitatea intercercetătorilor. La finalizarea extragerii datelor pentru mai mult de 50% din studiile la nivel uman, nu au existat inconsecvențe majore, iar duplicarea suplimentară a extragerii datelor a fost considerată inutilă. Au fost extrase date despre calitate și eficacitate. Fișele de extracție au fost pregătite pe baza declarației Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) pentru studiile pe oameni 18 , 19 și, respectiv, Scor for Assessment of Physical Experiments on Homeopathy 20 pentru studiile preclinice. Studiile randomizate au fost evaluate pentru calitate folosind scorul Jadad. 21

Rezultate

Un total de 84 de studii au fost incluse pentru o analiză completă. Dintre acestea, 2 au fost studii de fază I efectuate la pacienți cu cancer pulmonar, 3 rapoarte au fost ale unui singur studiu clinic surogat la fumători și 79 au fost studii preclinice. Nu au fost identificate studii randomizate controlate (RCT) care să evalueze ceaiul verde pentru tratamentul sau prevenirea cancerului pulmonar. figura 1arată organigrama literaturii.

Figura 1. Diagramă de literatură

Dovezi preclinice

Din cele 79 de studii incluse revizuite, 72 au arătat efecte anticanceroase pentru ceaiul verde ( Tabelul 2 ). 6– 8 , 22– 97 In vivo, 28 dintre aceste studii au susținut un efect chimiopreventiv al ceaiului verde împotriva cancerului pulmonar atunci când este administrat în urma expunerii la fumul de tutun din mediu 22 , 28 și la agenți cancerigeni specifici tutunului, 6 , 17 , 23 , 25 , 27 , 29 , 30 , 33 , 34 , 37 , 39 , 41 , 45– 47 , 53 , 54 , 57– 60 sau în modele de testare pentru tumorigeneză spontană (de exemplu, scăderea incidenței, mărimii sau multiplicității tumorii pulmonare). 51 Cinci studii au constatat că ceaiul verde crește supraviețuirea animalelor in vivo, 29 , 44 , 50 , 54 , 55 și 3 studii au arătat efecte inhibitoare de creștere asupra tumorilor in vivo. 30 , 40 , 41 In vitro, mecanismele cele mai susținute au fost: inhibarea creșterii și/sau activitatea antiproliferativă în celulele tumorale (n = 24), 23 , 24 , 31 , 34 , 44 , 64 .– 69 , 71 , 75 , 80 , 84– 86 , 90– 93 , 95 activitate proapoptotică în celulele tumorale (n = 17), 8 , 23 , 30 , 34 , 44 , 69 , 71– 74 , 77 , 79 , 80 , 83 , 86 , 90 , 91 , 97 și activitate anti-invazivă, antimetastatică (n = 14). 8 , 26 , 36 , 38 , 44 , 50 , 55 , 56 , 61 , 69 , 72 , 76 , 81 , 94 , 97 Ceaiul verde și/sau catechinele de ceai verde s-au dovedit, de asemenea, că protejează împotriva daunelor ADN (n = 5). )6 , 7 , 60 , 89 , 93 și inhibă calea de semnalizare NF-κB, activarea căreia promovează schimbările celulare proinflamatorii și proliferarea (n = 4), 25 , 81 , 84 , 87 și poate induce apoptoza în liniile celulare tumorale pulmonare prin intermediul modularea diferiților factori de transcripție și citokine, cum ar fi NF-κB, calea kinazelor reglate de semnal extracelular, TNF-α (factor de necroză tumorală-α) și factorul de creștere endotelial vascular, 8 , 74 , 77 , 84 și prin reglarea în sus a expresia p53 (n = 3). 30 , 71 ,79 Două studii la șoareci și in vitro au arătat că ceaiul verde poate induce enzime hepatice de fază II, contribuind posibil la un efect chimiopreventiv și afectând metabolismul medicamentelor; cu toate acestea, acest lucru nu a fost demonstrat în studiile pe oameni. 63 , 98– 100 Un studiu in vitro a constatat că ceaiul verde a redus apoptoza indusă de speciile reactive de oxigen în celulele canceroase pulmonare tratate cu terapie fotodinamică. 70 Studiile preclinice pe modele de cancer pulmonar au indicat o capacitate a ceaiului verde de a potența efectele anumitor medicamente utilizate ca sau cu chimioterapie, inclusiv cisplatină, 46 dacarbazină, 44 erlotinib, 31 dexametazonă, 47 și sulindac. 77

Tabelul 2. Dovezi preclinice

Tabelul 2. Dovezi preclinice

Vezi versiunea mai mare

Încercări umane

Încercările surogat

Un RCT a evaluat o schimbare a biomarkerului de deteriorare și reparare a ADN-ului și a constatat că consumul de ceai verde la o doză de patru căni de 8 oz pe zi a redus semnificativ deteriorarea oxidativă a ADN-ului la fumătorii înrăiți cu 31% comparativ cu valoarea inițială. Surogat măsurat a fost excreția urinară de 8-hidroxideoxiguanozină (8-OHdG), 101– 103 , care este crescut la fumătorii actuali în comparație cu cei care nu au fumat niciodată sau cu cei care au renunțat recent și se crede că reprezintă leziuni ale ADN-ului cauzate de fumat și reparații. 104 Studiul a constatat o scădere după 4 luni de la 8,7 la 6,0 ng/mg creatinine în rândul pacienților care iau ceai verde, o valoare similară cu cea la nefumători (7,36 ng/mg) conform Kanaya și colab. 105

Încercările de fază I

Două studii de fază I au evaluat utilizarea GTE la pacienții cu cancer pulmonar 15 , 16 (vezi Tabelele 3 și 4 ). Ambele studii privind dozele au fost efectuate la pacienți cu boală în stadiu avansat; studiul lui Laurie et al, 15 s-a limitat la cancerul pulmonar exclusiv (celule mici sau non-microcelulare), în timp ce studiul lui Pisters et al, 16a fost efectuată la pacienți cu diferite tipuri de cancer, inclusiv 21 de pacienți cu cancer pulmonar non-microcelular și 3 cu mezoteliom. Ambele studii au folosit un GTE de compoziție similară, cu aproximativ 13% EGCG și 6,8% cofeină. Nu s-au observat răspunsuri tumorale obiective în niciunul dintre studii; cu toate acestea, 10 din 17 (58,8%) pacienți și, respectiv, 10 din 49 (20,4%) pacienți, au obținut stabilizarea bolii timp de până la 4 până la 6 luni. În ambele aceste studii, a fost găsită o doză maximă tolerată (MTD) similară pentru GTE: 3,0 g/m 2 pe zi într-un studiu 15 și fie 1,0 g/m 2 de 3 ori pe zi, fie 4,2 g/m 2 o dată pe zi în altele, 16 cu doza divizată (1,0 g/m 2 ) de 3 ori pe zi fiind mai bine tolerate. 16Această doză zilnică de GTE este aproximativ echivalentă cu 4,8 până la 6,7 ​​g GTE de 3 ori pe zi sau 7 până la 8 căni (120 ml/cană) de ceai de 3 ori pe zi. 16

Tabelul 3. Metode de studii umane pentru ceaiul verde și cancerul pulmonar

Tabelul 3. Metode de studii umane pentru ceaiul verde și cancerul pulmonar

Vezi versiunea mai mare

Tabelul 4. Rezultatele studiilor umane pentru ceaiul verde și cancerul pulmonar

Tabelul 4. Rezultatele studiilor umane pentru ceaiul verde și cancerul pulmonar

Vezi versiunea mai mare

În studiul realizat de Laurie și colab., 15 efecte secundare ușoare (gradul 1 sau 2) au inclus oboseală, dispepsie, diaree, dureri de cap, anxietate și insomnie și au fost atribuite în parte conținutului de cofeină. Simptomele neurologice (anxietate, insomnie și dureri de cap) și oboseală au apărut la doza de intrare de 0,5 g/m2 , în timp ce simptomele digestive au apărut la 1,0 până la 2,0 g/ m2 . Efectele secundare de gradul 3 care au fost toxicități limitatoare de doză au fost diareea, greața și hipertensiunea arterială, care au apărut la 4,0 g/m2 pe zi; toate simptomele s-au ameliorat prin reducerea dozei. 15 În studiul lui Pisters et al, 16GTE a fost bine tolerat, cu efecte secundare ușoare, inclusiv greață, neliniște, durere, poliurie și polidipsie începând cu o doză de 1,0 g/m2 pe zi și aceasta a crescut dramatic la o doză de peste 3,0 g/ m2 . Toxicitățile limitatoare ale dozei au inclus tulburări gastrointestinale și stimularea sistemului nervos central (insomnie și agitație), atribuite conținutului de cofeină. Analiza farmacocinetică a sugerat că a existat o acumulare dependentă de doză a nivelurilor de cofeină, dar nu și a nivelurilor de EGCG. 16 Anchetatorii au concluzionat că, deși este puțin probabil ca GTE să aibă un efect citotoxic direct semnificativ, ar trebui studiat în continuare pentru potențialele proprietăți de îmbunătățire a chimioterapiei și citostatice. 15

Interacțiuni

Două studii care investighează impactul GTE decofeinizat timp de 2 până la 4 săptămâni la participanții sănătoși asupra enzimelor CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 și CYP2C9 nu au găsit niciun impact semnificativ clinic asupra funcției enzimatice. 99 , 100 , 106 Extractele utilizate au fost (1) catechine mixte de 800 mg/zi 99 , aproximativ cantitatea găsită în zece căni de ceai de 120 ml 15 , 106 sau în GTE brut la jumătate din MTD și (2) 800 mg EGCG. , 100 aproximativ cantitatea găsită în 20 de căni de ceai, 106aproape de MTD. (Deoarece extractele de compoziție diferită posedă activitate biologică diferită, aceste estimări sunt date pentru a oferi un sentiment mai concret al volumului implicat, mai degrabă decât pentru a sugera substituții în administrarea terapeutică.) Un studiu in vitro din 2009 a constatat că EGCG poate interacționa cu bortezomib, legându-se cu medicamentul împotriva cancerului și blocând efectul terapeutic al acestuia. Autorii au sfătuit că pacienții care urmează tratament pentru mielom multiplu și limfom cu celule de manta sau care iau în alt mod acest medicament să evite consumul de ceai verde sau orice produse care conțin GTE. 107 Investigații mai ample cu ceai verde și alte medicamente chimioterapeutice nu au fost efectuate la om.

Pacienții care urmează tratament cu radiații suferă adesea de toxicitate cutanată indusă de radiații. Pajonk et al 108 au studiat eficacitatea ceaiului verde aplicat pe regiunile pielii cu toxicitate de grad 2+. Compresele cu ceai verde aplicate pe regiunile pielii afectate de 3 ori pe zi timp de 10 minute au redus semnificativ durata reacției cutanate de la 26 de zile la 16,5 zile la participanții care au primit radiații pentru tumorile capului și gâtului și de la 22 de zile la 16 zile pentru cei care au primit chimioradioterapie pentru cancerele din regiunea pelviană.

Discuţie

Studiile de dozare au demonstrat siguranța și tolerabilitatea GTE la pacienții cu cancer pulmonar avansat la doze de la 3,0 până la 4,2 g/m2 / zi cu tolerabilitate îmbunătățită utilizând doze divizate. 15 , 16 În prezent, există o lipsă de dovezi care să susțină efectele citotoxice directe ale ceaiului verde ca terapie anticanceroasă la pacienții cu cancer pulmonar; cu toate acestea, dovezile existente sugerează că ceaiul verde/GTE poate fi mai util în schimb ca agent citostatic împreună cu tratamentul standard, unde poate prelungi perioada de stabilizare a bolii15 , 16 Dovezile preclinice sugerează că GTE poate potența efectele anticancer ale medicamentelor chimioterapice 44 , 46 , 84 .; cu toate acestea, sunt necesare investigații suplimentare înainte ca ceaiul verde să poată fi recomandat în acest scop la oameni. 74 Deși nu există dovezi din studiile de fază III sau IV, ceaiul verde/GTE nu trebuie utilizat în asociere cu bortezomib în acest moment. 107 GTE pare să fie mai bine tolerat atunci când este administrat în doze divizate, iar efectele secundare comune includ tulburări gastro-intestinale și simptome de stimulare a sistemului nervos central, cum ar fi insomnia, anxietatea și durerea de cap. 15 , 16

Dovezile observaționale referitoare la efectele chimiopreventive ale ceaiului verde sunt contradictorii. Într-o revizuire sistematică recentă a datelor observaționale, Yuan 109 a raportat că din 12 studii incluse, 5 au găsit o „asociere inversă semnificativă statistic între consumul de ceai verde sau catechine alimentare și riscul de cancer pulmonar”, 1 studiu a raportat un risc semnificativ crescut asociat cu ceaiul verde mai mare. aport, 4 studii nu au arătat asocieri semnificative, iar 2 studii „au raportat un risc relativ apropiat de unul” (p. 895). O meta-analiză din 2009 a 22 de studii observaționale realizată de Tang și colab . 9a găsit o „asociere semnificativă limită între cel mai mare consum de ceai verde și riscul redus de cancer pulmonar (risc relativ [RR] = 0,78; interval de încredere [CI] 95% = 0,61-1,00).” În plus, Tang și colab . 9 au descoperit că consumul de 2 căni de ceai verde pe zi a fost asociat cu o scădere cu 18% a riscului de a dezvolta cancer pulmonar (RR = 0,82; 95% CI = 0,71-0,96). Un studiu observațional care examinează surogații de deteriorare a ADN-ului a constatat că consumul de ceai verde la fumători a redus frecvența schimbului de cromatide surori la cea găsită la persoanele nefumătoare, 110 .și constatări similare au fost raportate dintr-un RCT al fumătorilor actuali. Deși nu a existat un efect protector în ansamblu, printre acei indivizi cu genotipurile GSTM1 și GSTT1, consumul de ceai verde a redus semnificativ markerul urinar de deteriorare a ADN-ului, 8-OHdG urinar. 101– 103 Alte studii observaționale care au efectuat analize separate la indivizi fumători raportează constatări mixte, 1 studiu constatând efecte protectoare pentru cantități mai mari de consum de ceai verde la fumători 111 și 2 studii nu au constatat astfel de efecte. 112 , 113 Trebuie remarcat faptul că cele mai multe dintre studiile observaționale au fost efectuate exclusiv în populațiile asiatice. Având potențialul de a avea efecte diferite la indivizi de genotipuri diferite, generalizarea la o populație mai eterogenă din America de Nord trebuie făcută cu prudență. Este necesară investigarea ulterioară a potențialului efect chimioprotector al ceaiului verde.

Alte cancere

Există o lipsă de dovezi clinice cu privire la utilizarea ceaiului verde în cancerul pulmonar. Cu toate acestea, deși dovezile privind efectele ceaiului verde în alte tipuri de cancer nu pot fi extrapolate direct la cancerul pulmonar, dovezile clinice care arată efecte benefice ale administrării de ceai verde/GTE asupra afecțiunilor premaligne susțin ipoteza că ceaiul verde poate fi, de asemenea, eficient pentru prevenirea cancerului pulmonar. S-a demonstrat că dozele între 600 și 3000 mg GTE pe zi (1) îmbunătățesc ratele de răspuns clinic la pacienții cu leucoplazie și leziuni premaligne orale, 114 , 115 (2) reduc incidența adenoamelor metacrone la pacienții care au suferit polipectomie pentru prevenirea cancer colorectal, 116 (3) beneficiază de displazie de col uterin, 117și (4) reduce incidența cancerului de prostată cu aproape 80% la pacienții cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt. 118 Sa demonstrat că ceaiul verde reduce numărul absolut de limfocite și limfadenopatia la pacienții cu leucemie limfocitară cronică. 119

Doza

În prezent, nu există dovezi suficiente din studiile clinice pe care să se bazeze recomandările de doză pentru tratamentul sau prevenirea cancerului pulmonar. MTD pare să varieze între 3,0 și 4,2 g/m2 pe zi, echivalent cu aproximativ 7 până la 8 căni (150 ml) de ceai de 3 ori pe zi. 15 , 16 Nu sunt disponibile date care să indice doza terapeutică pentru utilizare în cancerul pulmonar, dacă aceasta este găsită; cu toate acestea, este de remarcat faptul că acest MTD depășește intervalul de doze terapeutice utilizate de studiile în alte tipuri de cancer citate mai sus. Dovezile observaționale care susțin efectele anticancer ale ceaiului verde arată un nivel variabil de aport terapeutic, cu până la 10 căni pe zi sau echivalentul a 1500 ml într-un studiu 120 și aporturi de 3 căni pe zi într-un altul,113 ambele arătând beneficii. O analiză Cochrane recentă a citat „consumul de ceai verde de dorit” pentru prevenirea cancerului ca fiind de 3 până la 5 căni pe zi (până la 1200 ml/zi), oferind un minim de 250 mg de catechine pe zi și a concluzionat că ceaiul verde pare a fi „sigur la utilizare moderată, regulată și obișnuită.” 121 O meta-analiză recentă realizată de Tang și colab . 9 a găsit un efect chimioprotector semnificativ împotriva cancerului pulmonar la un aport de 2 căni pe zi (300 ml) sau mai mult (RR = 0,82; 95% CI = 0,71-0,96).

Efectele antioxidante bine stabilite ale ceaiului verde ridică potențiale puncte de îngrijorare atunci când este utilizat împreună cu chimioterapie. 122– 126 Poate fi adecvată programarea administrării în jurul chimioterapiei, așa cum este descris de Seely et al 127 , pentru a minimiza riscul de interacțiune între intervenții. Pe scurt, antioxidanții trebuie administrați după ce au trecut 5 timpi de înjumătățire prin eliminare ( 1/2 ) ale chimioterapiei atunci când sunt administrați după chimioterapie și nu mai devreme de 5 ori mai devreme de 1/2 din ceaiul verde/catechine înainte de chimioterapie. Acest lucru minimizează potențialul de interacțiuni farmacodinamice între cei 2 agenți, deoarece 5 × ( 1/2) este considerat timpul necesar pentru ca o substanță să fie eliminată (>90%) din organism. Alternativ, dacă scopul terapiei este de a obține o interacțiune pozitivă între cei 2 agenți, ar fi important să le administrăm într-o fereastră de timp mai apropiată. Există unele dovezi preclinice care arată că ceaiul verde poate inversa rezistența la mai multe medicamente în modele de alte tipuri de cancer 128– 130 ; cu toate acestea, în acest moment, nu există dovezi clinice suficiente pentru a susține o strategie intenționată de combinație terapeutică cu chimioterapie.

Concluzie

Nu există dovezi clinice suficiente că ceaiul verde este eficient în chimioprevenția sau tratamentul cancerului pulmonar. GTE pare să fie sigur la doze de până la 3,0 g/m2 / zi la pacienţii cu cancer pulmonar avansat; totuși, trebuie acordată prudență la pacienții care primesc în mod activ chimioterapii, în special bortezomib, din cauza efectelor necunoscute asupra metabolismului și activității medicamentelor. Consumul regulat de ceai verde ca băutură poate exercita un efect protector modest împotriva cancerului pulmonar, dar sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a confirma acest lucru. Nivelul consumului de ceai verde necesar pentru a fi chimiopreventiv este estimat de unii ca echivalent cu 1500 ml de ceai pe zi, deși pe baza studiilor analizate aici, intervalul dozei terapeutice variază considerabil, începând de la 1 cană pe zi până la 10 sau mai mult pe zi. .

Declarație de conflicte de interese
Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.

Finanțare
Autorii au dezvăluit că au primit următorul sprijin financiar pentru cercetarea, paternitatea și/sau publicarea acestui articol: Acest proiect a fost susținut de un grant de sinteză a cunoștințelor de la Institutul Canadian de Cercetare în Sănătate (CIHR). Deborah Kennedy este susținută de o bursă de dezvoltare a carierei de la Fundația Sickkids. Nu au fost accesate surse suplimentare de finanțare.

Referințe

1.Societatea Americană de Cancer. Informații de referință pentru cancer: care sunt statisticile cheie despre cancerul pulmonar? www.cancer.org . Accesat 6 martie 2012 .
Google Academic
2.Ross, PJ, Ashley, S, Norton, A. Pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când sunt supuși chimioterapiei pentru cancerul pulmonar? Br J Cancer. 2004 ;90: 1905 – 1911 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
3.Molassiotis, A, Panteli, V, Patiraki, E. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer pulmonar din opt țări europene . Complement Ther Clin Pract. 2006 ;12: 34 – 39 .
Google Academic | Crossref | Medline
4.Micke, O, Buntzel, J, Kisters, K, Schafer, U, Micke, P, Mucke, R. Medicina complementară și alternativă la pacienții cu cancer pulmonar: un fenomen neglijat? Radiat fata Ther Oncol. 2010 ;42: 198 – 205 .
Google Academic | Crossref | Medline
5.Dou, QP. Mecanismele moleculare ale polifenolilor de ceai verde . Nutr Cancer. 2009 ;61: 827 – 835 .
Google Academic | Crossref | Medline
6.Shi, ST, Wang, ZY, Smith, TJ. Efectele ceaiului verde și ceaiului negru asupra bioactivării 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanonei, metilării ADN-ului și tumorigenezei pulmonare la șoarecii A/J . Cancer Res. 1994 ;54: 4641 – 4647 .
Google Academic | Medline
7.Zhang, H, Spitz, MR, Tomlinson, GE, Schabath, MB, Minna, JD, Wu, X. Modificarea sensibilității la cancerul pulmonar prin extract de ceai verde măsurată prin testul cometei . Cancer Detect Prev. 2002 ;26: 411 – 418 .
Google Academic | Crossref | Medline
8.Liao, J, Yang, GY, Park, ES. Inhibarea carcinogenezei pulmonare și efectele asupra angiogenezei și apoptozei la șoarecii A/J prin administrarea orală de ceai verde . Nutr Cancer. 2004 ;48: 44 – 53 .
Google Academic | Crossref | Medline
9.Tang, N, Wu, Y, Zhou, B, Wang, B, Yu, R. Ceaiul verde, consumul de ceai negru și riscul de cancer pulmonar: o meta-analiză . Cancer de plamani. 2009 ;65: 274 – 283 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
10.Clark, J, You, M. Chemoprevention of cancer pulmonar by ceai . Mol Nutr Food Res. 2006 ;50: 144 – 151 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
11.Liang, W, Binns, CW, Jian, L, Lee, AH. Consumul de ceai verde reduce riscul de cancer pulmonar în rândul fumătorilor? Evid Based Complement Alternat Med. 2007 ;4: 17 – 22 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
12.Schwartz, JL, Baker, V, Larios, E, Chung, FL. Efectele moleculare și celulare ale ceaiului verde asupra celulelor orale ale fumătorilor: un studiu pilot . Mol Nutr Food Res. 2005 ;49: 43 – 51 .
Google Academic | Crossref | Medline
13.Imai, K, Suga, K, Nakachi, K. Efectele de prevenire a cancerului ale consumului de ceai verde în rândul populației japoneze . Prev Med. 1997 ;26: 769 – 775 .
Google Academic | Crossref | Medline
14.Khokhar, S, Magnusdottir, SG. Conținutul total de fenol, catechină și cofeină din ceaiurile consumate în mod obișnuit în Regatul Unit . J Agric Food Chim. 2002 ;50: 565 – 570 .
Google Academic | Crossref | Medline
15.Laurie, SA, Miller, VA, Grant, SC, Kris, MG, Ng, KK. Studiul de fază I al extractului de ceai verde la pacienții cu cancer pulmonar avansat . Cancer Chemother Pharmacol. 2005 ;55: 33 – 38 .
Google Academic | Crossref | Medline
16.Pisters, KM, Newman, RA, Coldman, B. Studiul de fază I a extractului oral de ceai verde la pacienții adulți cu tumori solide . J Clin Oncol. 2001 ;19: 1830 – 1838 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
17.Lu, G, Liao, J, Yang, G, Reuhl, KR, Hao, X, Yang, CS. Inhibarea progresiei adenomului la adenocarcinom într-un model de tumorigeneză pulmonară indusă de 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanonă la șoareci A/J de către polifenoli de ceai și cafeină . Cancer Res. 2006 ;66: 11494 – 11501 .
Google Academic | Crossref | Medline
18.Altman, DG, Schulz, KF, Moher, D. Declarația CONSORT revizuită pentru raportarea studiilor randomizate: explicație și elaborare . Ann Intern Med. 2001 ;134: 663 – 694 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
19.Gagnier, JJ, Boon, H, Rochon, P, Moher, D, Barnes, J, Bombardier, C. Recomandări pentru raportarea studiilor randomizate controlate de intervenții pe bază de plante: explicație și elaborare . J Clin Epidemiol. 2006 ;59: 1134 – 1149 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
20.Becker-Witt, C, Weisshuhn, TE, Ludtke, R, Willich, SN. Evaluarea calității cercetării fizice în homeopatie . J Complement Altern Med. 2003 ;9: 113 – 132 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
21.Jadad, AR, Moore, RA, Carroll, D. Evaluarea calității rapoartelor din studiile clinice randomizate: este necesară orbirea? Control Clin Trials. 1996 ;17: 1 – 12 .
Google Academic | Crossref | Medline
22.Badari Nath, AV, Madhusudhana Chetty, C. Studiu chemopreventiv in vivo al tabletei herbominerale proiectate în modelul animal de cancer pulmonar indus de fumul de tutun . Int J PharmTech Res. 2011 ;3(1): 13 – 17 .
Google Academic
23.Amin, AR, Wang, D, Zhang, H. Activitate antitumorală îmbunătățită prin combinarea compușilor naturali (-)-epigallocatechin-3-galat și luteolină: rolul potențial al p53 . J Biol Chem. 2010 ;285: 34557 – 34565 .
Google Academic | Crossref | Medline
24.Li, GX, Chen, YK, Hou, Z. Activități pro-oxidative și relația doză-răspuns a (-)-epigallocatechin-3-galat în inhibarea creșterii celulelor canceroase pulmonare: un studiu comparativ in vivo și in vitro . Carcinogeneza. 2010 ;31: 902 – 910 .
Google Academic | Crossref | Medline
25.Roy, P, Nigam, N, Singh, M. Polifenolii de ceai inhibă expresia ciclooxigenazei-2 și blochează activarea factorului nuclear kappa B și Akt în tumorile pulmonare induse de dietilnitrozamină la șoarecii elvețieni . Investește noi medicamente. 2010 ;28: 466 – 471 .
Google Academic | Crossref | Medline
26.Shimizu, K, Kinouchi Shimizu, N, Hakamata, W, Unno, K, Asai, T, Oku, N. Efectul preventiv al catechinelor de ceai verde asupra metastazei tumorale experimentale la șoarecii accelerați de senescență . Biol Pharm Bull. 2010 ;33: 117 – 121 .
Google Academic | Crossref | Medline
27.Zhang, Q, Fu, H, Pan, J. Efectul polifenonului alimentar E și EGCG asupra tumorigenezei pulmonare la șoareci A/J . Farm Res. 2010 ;27: 1066 – 1071 .
Google Academic | Crossref | Medline
28.Chan, KH, Ho, SP, Yeung, SC. Ceaiul verde chinezesc ameliorează leziunile pulmonare la șobolanii expuși la fumul de țigară . Respir Med. 2009 ;103: 1746 – 1754 .
Google Academic | Crossref | Medline
29.Gu, Q, Hu, C, Chen, Q, Xia, Y, Feng, J, Yang, H. Dezvoltarea unui model de șobolan prin injectare intra-pulmonară cu 3,4-benzopiren și evaluarea efectului băutării de ceai verde asupra p53 și expresia bcl-2 în carcinomul pulmonar . Cancer Detect Prev. 2009 ;32: 444 – 451 .
Google Academic | Crossref | Medline
30.Manna, S, Mukherjee, S, Roy, A, Das, S, Panda, CK. Polifenolii din ceai pot restricționa carcinogeneza pulmonară indusă de benzo[a]piren prin modificarea expresiei genelor asociate cu p53 și H-ras, c-myc și ciclina D1 . J Nutr Biochem. 2009 ;20: 337 – 349 .
Google Academic | Crossref | Medline
31.Milligan, SA, Burke, P, Coleman, DT. Polifenolul de ceai verde EGCG potențează activitatea antiproliferativă a c-Met și a inhibitorilor receptorului factorului de creștere epidermic în celulele canceroase pulmonare fără celule mici . Clin Cancer Res. 2009 ;15: 4885 – 4894 .
Google Academic | Crossref | Medline
32.Roomi, MW, Roomi, NW, Kalinovsky, T, Rath, M, Niedzwiecki, A. Efectul chimiopreventiv al unui nou amestec de nutrienți asupra tumorigenezei pulmonare indusă de uretan la șoarecii masculi A/J . Tumori. 2009 ;95: 508 – 513 .
Google Academic | Jurnalele SAGE
33.Anderson, MW, Goodin, C, Zhang, Y. Efectul extractului de ceai verde dietetic și al difluormetilornitinei în aerosol în timpul progresiei tumorii pulmonare la șoarecii tulpinii A/J . Carcinogeneza. 2008 ;29: 1594 – 1600 .
Google Academic | Crossref | Medline
34.Lu, G, Xiao, H, You, H. Inhibarea sinergică a tumorigenezei pulmonare printr-o combinație de polifenoli din ceaiul verde și atorvastatină . Clin Cancer Res. 2008 ;14: 4981 – 4988 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
35.Lu, Y, Yao, R, Yan, Y. O semnătură a expresiei genei care poate prezice expunerea la ceai verde și eficacitatea chimiopreventivă a cancerului pulmonar la șoareci . Cancer Res. 2006 ;66: 1956 – 1963 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
36.Roomi, MW, Roomi, N, Ivanov, V, Kalinovsky, T, Niedzwiecki, A, Rath, M. Inhibarea metastazei pulmonare a celulelor melanom b16fo la șoarecii C57BL/6 printr-un amestec nutritiv format din acid ascorbic, lizină, prolină, arginină și extract de ceai verde . Exp Lung Res. 2006 ;32: 517 – 530 .
Google Academic | Crossref | Medline
37.Manna, S, Banerjee, S, Saha, P, Roy, A, Das, S, Panda, CK. Alterări diferențiale ale modelului metabolic al UsnRNA-urilor spliceosomale în timpul leziunilor pulmonare pre-maligne induse de benzo(a)piren: modularea de către polifenoli de ceai . Mol Cell Biochim. 2006 ;289: 149 – 157 .
Google Academic | Crossref | Medline
38.Waheed Roomi, M, Ivanov, V, Kalinovsky, T, Niedzwiecki, A, Rath, M. Efectul antitumoral in vivo și in vitro al unui amestec unic de nutrienți asupra liniei celulare de cancer pulmonar A-549 . Exp Lung Res. 2006 ;32: 441 – 453 .
Google Academic | Crossref | Medline
39.Yan, Y, Wang, Y, Tan, Q. Eficacitatea polifenonului E, ginsengului roșu și rapamicinei asupra tumorigenezei pulmonare induse de benzo(a)piren la șoarecii A/J . Neoplazie. 2006 ;8: 52 – 58 .
Google Academic | Crossref | Medline
40.Banerjee, S, Manna, S, Saha, P, Panda, CK, Das, S. Polifenolii de ceai negru suprimă proliferarea celulară și induc apoptoza în timpul carcinogenezei pulmonare induse de benzo(a)piren . Eur J Cancer Prev. 2005 ;14: 215 – 221 .
Google Academic | Crossref | Medline
41.Saha, P, Banerjee, S, Ganguly, C, Manna, S, Panda, CK, Das, S. Extractul de ceai negru poate modula expresia proteică a genelor H-ras, c-Myc, p53 și Bcl-2 în timpul hiperplaziei pulmonare , displazie și carcinom in situ . J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2005 ;24: 211 – 224 .
Google Academic | Crossref | Medline
42.Schuller, HM, Porter, B, Riechert, A, Walker, K, Schmoyer, R. Carcinogeneza pulmonară neuroendocrină la hamsteri este inhibată de ceaiul verde sau teofilină, în timp ce dezvoltarea adenocarcinoamelor este promovată: implicații pentru chimioprevenția la fumători . Cancer de plamani. 2004 ;45: 11 – 18 .
Google Academic | Crossref | Medline
43.Hirose, M, Hoshiya, T, Mizoguchi, Y, Nakamura, A, Akagi, K, Shirai, T. Catechinele din ceaiul verde îmbunătățesc dezvoltarea tumorii la nivelul colonului fără efecte în plămâni sau tiroide după pretratamentul cu 1,2-dimetilhidrazină sau 2 ,2’-dihidroxi-di-n-propilnitrozamină la șobolani masculi F344 . Cancer Lett. 2001 ;168: 23 – 29 .
Google Academic | Crossref | Medline
44.Liu, JD, Chen, SH, Lin, CL, Tsai, SH, Liang, YC. Inhibarea creșterii melanomului și a metastazelor prin combinație cu (-)-epigallocatechin-3-galat și dacarbazină la șoareci . J Cell Biochim. 2001 ;83: 631 – 642 .
Google Academic | Crossref | Medline
45.Zhang, Z, Liu, Q, Lantry, LE. O mutație de linie germinală a p53 accelerează tumorigeneza pulmonară: eficacitatea independentă de p53 a agenților chimiopreventivi ceaiul verde sau dexametazonă/mio-inozitol și agenții chimioterapeutici taxol sau adriamicină . Cancer Res. 2000 ;60: 901 – 907 .
Google Academic | Medline
46.Mimoto, J, Kiura, K, Matsuo, K. Galatul de (-)-epigallocatechin poate preveni tumorigeneza pulmonară indusă de cisplatină la șoarecii A/J . Carcinogeneza. 2000 ;21: 915 – 919 .
Google Academic | Crossref | Medline
47.Gunning, WT, Kramer, PM, Lubet, RA, Steele, VE, Pereira, MA. Chimioprevenirea tumorilor pulmonare induse de vinil carbamat la șoarecii de tulpina A. Exp Lung Res. 2000 ;26: 757 – 772 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
48.Witschi, H. Chimioprevenirea cu succes și nu atât de reușită a tumorilor pulmonare induse de fumul de tutun . Exp Lung Res. 2000 ;26: 743 – 755 .
Google Academic | Crossref | Medline
49.Schut, HA, Yao, R. Ceaiul ca un potențial agent chimiopreventiv în carcinogeneza PhIP: efectele ceaiului verde și ceaiului negru asupra formării aductului PhIP-ADN la femelele de șobolan F-344 . Nutr Cancer. 2000 ;36: 52 – 58 .
Google Academic | Crossref | Medline
50.Menon, LG, Kuttan, R, Kuttan, G. Activitatea anti-metastatică a curcuminei și catechinei . Cancer Lett. 1999 ;141: 159 – 165 .
Google Academic | Crossref | Medline
51.Landau, JM, Wang, ZY, Yang, GY, Ding, W, Yang, CS. Inhibarea formării spontane a tumorilor pulmonare și a rabdomiosarcoamelor la șoarecii A/J de către ceaiul negru și verde . Carcinogeneza. 1998 ;19: 501 – 507 .
Google Academic | Crossref | Medline
52.Witschi, H, Espiritu, I, Yu, M, Willits, NH. Efectele izotiocianatului de fenetil, N -acetilcisteinei și ceaiului verde asupra tumorilor pulmonare induse de fumul de tutun la șoarecii din tulpina A/J . Carcinogeneza. 1998 ;19: 1789 – 1794 .
Google Academic | Crossref | Medline
53.Cao, J, Xu, Y, Chen, J, Klaunig, JE. Efectele chimiopreventive ale ceaiului verde și negru asupra carcinogenezei pulmonare și hepatice . Fundam Appl Toxicol. 1996 ;29: 244 – 250 .
Google Academic | Crossref | Medline
54.Luo, SQ, Liu, XZ, Wang, CJ. Efectul inhibitor al extractului de ceai verde asupra carcinogenezei induse de azbest plus benzo(a)piren la șobolan . Biomed Environ Sci. 1995 ;8: 54 – 58 .
Google Academic | Medline
55.Menon, LG, Kuttan, R, Kuttan, G. Inhibarea metastazelor pulmonare la șoareci induse de celulele melanomului B16F10 de către compuși polifenolici . Cancer Lett. 1995 ;95: 221 – 225 .
Google Academic | Crossref | Medline
56.Sazuka, M, Murakami, S, Isemura, M, Satoh, K, Nukiwa, T. Efectele inhibitoare ale infuziei de ceai verde asupra invaziei in vitro și metastazei in vivo ale celulelor de carcinom pulmonar de șoarece . Cancer Lett. 1995 ;98: 27 – 31 .
Google Academic | Crossref | Medline
57.Katiyar, SK, Agarwal, R, Mukhtar, H. Efectele protectoare ale polifenolilor de ceai verde administrate prin intubare orală împotriva stomacului chimic indus de carcinogen și a neoplaziei pulmonare la șoareci A/J . Cancer Lett. 1993 ;73: 167 – 172 .
Google Academic | Crossref | Medline
58.Wang, ZY, Agarwal, R, Khan, WA, Mukhtar, H. Protecție împotriva benzo[a]pirenului și N-nitrosodietilamină-induse de tumorigeneză pulmonară și prestomac la șoareci A/J prin extracte de apă de ceai verde și lemn dulce . Carcinogeneza. 1992 ;13: 1491 – 1494 .
Google Academic | Crossref | Medline
59.Wang, ZY, Hong, JY, Huang, MT, Reuhl, KR, Conney, AH, Yang, CS. Inhibarea tumorigenezei induse de N -nitrozodietilamină- și 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanonă la șoarecii A/J de către ceaiul verde și ceaiul negru . Cancer Res. 1992 ;52: 1943 – 1947 .
Google Academic | Medline
60.Xu, Y, Ho, CT, Amin, SG, Han, C, Chung, FL. Inhibarea tumorigenezei pulmonare induse de nitrozamină specifică tutunului la șoarecii A/J de către ceaiul verde și polifenolul său principal ca antioxidanți . Cancer Res. 1992 ;52: 3875 – 3879 .
Google Academic | Medline | ESTE I
61.Taniguchi, S, Fujiki, H, Kobayashi, H. Efectul (-)- epigalocatechin galat, principalul constituent al ceaiului verde, asupra metastazei pulmonare cu linii celulare de melanom B16 de șoarece . Cancer Lett. 1992 ;65: 51 – 54 .
Google Academic | Crossref | Medline
62.Conney, AH, Wang, ZY, Huang, MT, Ho, CT, Yang, CS. Efectul inhibitor al ceaiului verde asupra tumorigenezei prin substanțe chimice și lumina ultravioletă . Prev Med. 1992 ;21: 361 – 369 .
Google Academic | Crossref | Medline
63.Khan, SG, Katiyar, SK, Agarwal, R, Mukhtar, H. Îmbunătățirea enzimelor antioxidante și de fază II prin hrănirea orală cu polifenoli de ceai verde în apă de băut la șoarecii fără păr SKH-1: posibil rol în chimioprevenția cancerului . Cancer Res. 1992 ;52: 4050 – 4052 .
Google Academic | Medline
64.Li, W, Wu, JX, Tu, YY. Efectele sinergice ale polifenolilor din ceai și acidului ascorbic asupra celulelor SPC-A-1 ale adenocarcinomului pulmonar uman . J Zhejiang Univ Sci B. 2010 ;11: 458 – 464 .
Google Academic | Crossref | Medline
65.Saha, A, Kuzuhara, T, Echigo, N, Suganuma, M, Fujiki, H. Noul rol al (-)-epicatechinei în îmbunătățirea inducerii inhibării creșterii și a apoptozei în celulele canceroase pulmonare umane de către curcumină . Cancer Prev Res (Phila). 2010 ;3: 953 – 962 .
Google Academic | Crossref | Medline
66.Shim, JH, Su, ZY, Chae, JI. Galatul de epigalocatechină suprimă creșterea celulelor canceroase pulmonare prin proteina care leagă domeniul SH3 care activează Ras-GTPaza 1 . Cancer Prev Res (Phila). 2010 ;3: 670 – 679 .
Google Academic | Crossref | Medline
67.Tan, XL, Shi, M, Tang, H, Han, W, Spivack, SD. Fitochimicele dietetice candidate modulează expresia enzimelor de fază II GSTP1 și NQO1 în celulele pulmonare umane . J Nutr. 2010 ;140: 1404 – 1410 .
Google Academic | Crossref | Medline
68.Gao, Z, Xu, Z, Hung, MS. Promotorul demetilării WIF-1 de către epigalocatechin-3-galat în celulele canceroase pulmonare . Anticancer Res. 2009 ;29: 2025 – 2030 .
Google Academic | Medline | ESTE I
69.Lu, QY, Yang, Y, Jin, YS. Efectele extractului de ceai verde asupra celulelor cancerului pulmonar A549: identificarea proteomică a proteinelor asociate cu migrarea celulelor . Proteomica. 2009 ;9: 757 – 767 .
Google Academic | Crossref | Medline
70.Tomankova, K, Kolarova, H, Bajgar, R, Jirova, D, Kejlova, K, Mosinger, J. Studiul efectului fotodinamic asupra liniei celulare A549 prin microscopie cu forță atomică și influența extractului de ceai verde asupra producției de reactiv specii de oxigen . Ann NY Acad Sci. 2009 ;1171: 549 – 558 .
Google Academic | Crossref | Medline
71.Yamauchi, R, Sasaki, K, Yoshida, K. Identificarea epigallocatechin-3-galat în polifenoli de ceai verde ca un inductor puternic al apoptozei dependente de p53 în linia celulară de cancer pulmonar uman A549 . Toxicol in vitro. 2009 ;23: 834 – 839 .
Google Academic | Crossref | Medline
72.Hazgui, S, Bonnomet, A, Nawrocki-Raby, B. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) inhibă comportamentul migrator al celulelor epiteliale bronșice tumorale . Respir Res. 2008 ;9: 33 .
Google Academic | Crossref | Medline
73.Lambert, JD, Sang, S, Yang, CS. N -acetilcisteina îmbunătățește efectul inhibitor al cancerului pulmonar al epigalocatechin-3-galat și formează un nou aduct . Free Radic Biol Med. 2008 ; 44: 1069 – 1074 .
Google Academic | Crossref | Medline
74.Sadava, D, Whitlock, E, Kane, SE. Polifenolul de ceai verde, epigalocatechin-3-galatul inhibă telomeraza și induce apoptoza în celulele canceroase pulmonare rezistente la medicamente . Biochem Biophys Res Commun. 2007 ;360: 233 – 237 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
75.Kuzuhara, T, Tanabe, A, Sei, Y, Yamaguchi, K, Suganuma, M, Fujiki, H. Efectele sinergice ale tratamentelor multiple și legăturile directe atât ADN-ului, cât și ARN-ului asupra catechinelor de ceai verde . Mol Carcinog. 2007 ;46: 640 – 645 .
Google Academic | Crossref | Medline
76.Lu, QY, Jin, YS, Zhang, ZF. Ceaiul verde induce expresia anexinei-I în celulele adenocarcinomului pulmonar uman A549: implicarea anexinei-I în remodelarea actinei . Lab Invest. 2007 ;87: 456 – 465 .
Google Academic | Crossref | Medline
77.Suganuma, M, Kurusu, M, Suzuki, K, Tasaki, E, Fujiki, H. Polifenolul de ceai verde stimulează efectele de prevenire a cancerului ale celecoxibului în celulele canceroase pulmonare umane prin reglarea genei GADD153 . Int J Cancer. 2006 ;119: 33 – 40 .
Google Academic | Crossref | Medline
78.Kweon, MH, Adhami, VM, Lee, JS, Mukhtar, H. Supraexprimarea constitutivă a hemoxigenazei-1 dependente de Nrf2 în celulele A549 contribuie la rezistența la apoptoză indusă de epigalocatechin 3-galat . J Biol Chem. 2006 ;281: 33761 – 33772 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
79.Ganguly, C, Saha, P, Panda, CK, Das, S. Inhibarea creșterii, inducerea apoptozei și alterarea expresiei genelor de către polifenoli de ceai în linia celulară de cancer pulmonar uman foarte metastatic NCI-H460 . Asian Pac J Cancer Prev. 2005 ;6: 326 – 331 .
Google Academic | Medline
80.Kuo, PL, Hsu, YL, Lin, TC, Lin, CC. Activitatea antiproliferativă a prodelfinidinei B-2 3′-O-galat din frunza de ceai verde este prin oprirea ciclului celular și calea apoptotică mediată de Fas în celulele A549 . Food Chem Toxicol. 2005 ;43: 315 – 323 .
Google Academic | Crossref | Medline
81.Yang, J, Wei, D, Liu, J. Reprimările expresiei MMP-9 și ale localizării NF-kappa B sunt implicate în inhibarea invaziei celulelor 95-D a carcinomului pulmonar de către (-)-epigalocatechin-3-galat . Biomed Pharmacother. 2005 ;59: 98 – 103 .
Google Academic | Crossref | Medline
82.Shigeoka, Y, Igishi, T, Matsumoto, S. Sulfura de Sulindac și esterul fenetilic al acidului cafeic suprimă motilitatea celulelor de adenocarcinom pulmonar promovate prin transformarea factorului de creștere-beta prin inhibarea Akt . J Cancer Res Clin Oncol. 2004 ;130: 146 – 152 .
Google Academic | Crossref | Medline
83.Vittal, R, Selvanayagam, ZE, Sun, Y. Modificări ale expresiei genelor induse de polifenol (-)-epigallocatechin-3-galat de ceai verde în celulele 21BES epiteliale bronșice umane analizate prin microarray ADN . Mol Cancer Ther. 2004 ; 3: 1091 – 1099 .
Google Academic | Medline
84.Tichelaar, JW, Zhang, Y, LeRiche, JC, Lam, S, Anderson, MW. Activarea axei de semnalizare Akt/factor nuclear-kappaB în dezvoltarea neoplaziei pulmonare . Cufăr. 2004 ;125( 5, suppl ): 153S .
Google Academic | Crossref | Medline
85.Seeram, NP, Zhang, Y, Nair, MG. Inhibarea proliferării celulelor canceroase umane și a enzimelor ciclooxigenazei de către antocianidine și catechine . Nutr Cancer. 2003 ;46: 101 – 106 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
86.Fujimoto, N, Sueoka, N, Sueoka, E. Prevenirea cancerului pulmonar cu galat de (-)-epigalocatechină utilizând monitorizarea prin ribonucleoproteina nucleară eterogenă B1 . Int J Oncol. 2002 ;20: 1233 – 1239 .
Google Academic | Medline
87.Okabe, S, Fujimoto, N, Sueoka, N, Suganuma, M, Fujiki, H. Modularea expresiei genelor prin (-)-epigalocatechin galat în celule PC-9 utilizând o matrice de expresie cADN . Biol Pharm Bull. 2001 ;24: 883 – 886 .
Google Academic | Crossref | Medline
88.Steele, VE, Kelloff, GJ, Balentine, D. Mecanisme comparative de chimioprevenție ale ceaiului verde, ceaiului negru și extractelor de polifenoli selectate măsurate prin teste biologice in vitro . Carcinogeneza. 2000 ;21: 63 – 67 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
89.Weitberg, AB, Corvese, D. Efectul epigallocatechin galleat și sarcophytol A asupra ruperii catenei de ADN indusă de nitrozamine specifice tutunului și fagocite umane stimulate . J Exp Clin Cancer Res. 1999 ;18: 433 – 437 .
Google Academic | Medline
90.Suganuma, M, Okabe, S, Sueoka, N. Ceaiul verde și chimioprevenirea cancerului . Mutat Res. 1999 ;428: 339 – 344 .
Google Academic | Crossref | Medline
91.Yang, GY, Liao, J, Kim, K, Yurkow, EJ, Yang, CS. Inhibarea creșterii și inducerea apoptozei în liniile de celule canceroase umane de către polifenoli de ceai . Carcinogeneza. 1998 ;19: 611 – 616 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
92.Okabe, S, Suganuma, M, Hayashi, M, Sueoka, E, Komori, A, Fujiki, H. Mecanisme de inhibare a creșterii liniei celulare de cancer pulmonar uman, PC-9, prin polifenoli de ceai . Jpn J Cancer Res. 1997 ;88: 639 – 643 .
Google Academic | Crossref | Medline
93.Leanderson, P, Faresjo, AO, Tagesson, C. Polifenolii din ceaiul verde inhibă ruperea catenei de ADN indusă de oxidanți în celulele pulmonare cultivate . Free Radic Biol Med. 1997 ;23: 235 – 242 .
Google Academic | Crossref | Medline
94.Sazuka, M, Imazawa, H, Shoji, Y, Mita, T, Hara, Y, Isemura, M. Inhibarea colagenazelor din celulele de carcinom pulmonar de șoarece de către catechinele de ceai verde și teaflavinele de ceai negru . Biosci Biotechnol Biochim. 1997 ;61: 1504 – 1506 .
Google Academic | Crossref | Medline
95.Valcic, S, Timmermann, BN, Alberts, DS. Efectul inhibitor al șase catechine de ceai verde și a cofeinei asupra creșterii a patru linii de celule tumorale umane selectate . Medicamente anticanceroase. 1996 ;7: 461 – 468 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
96.Ogata, K, Mukae, N, Suzuki, Y. Efectele catechinelor asupra adeziunii celulelor tumorale de șoarece la fibronectină . Planta Med. 1995 ;61: 472 – 474 .
Google Academic | Crossref | Medline
97.Isemura, M, Suzuki, Y, Satoh, K, Narumi, K, Motomiya, M. Efectele catechinelor asupra aderenței celulelor de carcinom pulmonar la șoarece la celulele endoteliale . Cell Biol Int. 1993 ;17: 559 – 564 .
Google Academic | Crossref | Medline
98.Yu, R, Jiao, JJ, Duh, JL, Gudehithlu, K, Tan, TH, Kong, AN. Activarea proteine ​​kinazelor activate de mitogen de către polifenolii din ceaiul verde: potențiale căi de semnalizare în reglarea expresiei genei enzimei de fază II mediată de elementele sensibile la antioxidant . Carcinogeneza. 1997 ;18: 451 – 456 .
Google Academic | Crossref | Medline
99.Chow, HH, Hakim, IA, Vining, DR. Efectele administrării repetate de catechine de ceai verde asupra activității citocromului uman P450 . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2006 ; 15: 2473 – 2476 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
100.Donovan, JL, Chavin, KD, Devane, CL. Extractul de ceai verde ( Camellia sinensis ) nu alterează activitatea citocromului p450 3A4 sau 2D6 la voluntari sănătoși . Drug Metab Dispos. 2004 ;32: 906 – 908 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
101.Hakim, IA, Chow, HH, Harris, RB. Consumul de ceai verde este asociat cu scăderea daunelor ADN în rândul fumătorilor GSTM1 pozitiv, indiferent de genotipul lor hOGG1 . J Nutr. 2008 ;138: 1567S – 1571S .
Google Academic | Crossref | Medline
102.Hakim, IA, Harris, RB, Brown, S. Efectul consumului crescut de ceai asupra daunelor oxidative ale ADN-ului în rândul fumătorilor: un studiu controlat randomizat . J Nutr. 2003 ;133: 3303S – 3309S .
Google Academic | Crossref | Medline
103.Hakim, IA, Harris, RB, Chow, HH, Dean, M, Brown, S, Ali, IU. Efectul unei intervenții de 4 luni cu ceai asupra leziunilor oxidative ale ADN-ului în rândul fumătorilor înrăiți: rolul genotipurilor glutation S-transferazei . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2004 ;13: 242 – 249 .
Google Academic | Crossref | Medline
104.Yano, T, Shoji, F, Baba, H. Semnificația nivelului urinar de 8-OHdG ca marker de stres oxidativ la pacienții cu cancer pulmonar . Cancer de plamani. 2009 ;63: 111 – 114 .
Google Academic | Crossref | Medline
105.Kanaya, S, Ikeya, M, Yamamoto, K. Comparația unui biomarker de stres oxidativ „urinar8-hidroxi-2’-deoxiguanozină”, între fumători și nefumători . Biofactori. 2004 ;22: 255 – 258 .
Google Academic | Crossref | Medline
106.Suga, K, Imai, K, Sueoka, N, Nakachi, K. Studiu clinic de fază I cu tablete de ceai verde într-o populație sănătoasă japoneză . Cancer Prev Int. 1998 ;10: 79 – 88 .
Google Academic | Crossref
107.Golden, EB, Lam, PY, Kardosh, A. Polifenolii din ceaiul verde blochează efectele anticancer ale bortezomibului și ale altor inhibitori de proteazom pe bază de acid boronic . Sânge. 2009 ; 113: 5927 – 5937 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
108.Pajonk, F, Riedisser, A, Henke, M, McBride, WH, Fiebich, B. Efectele extractelor de ceai asupra semnalizării proinflamatorii . BMC Med. 2006 ;4: 28 .
Google Academic | Crossref | Medline
109.Yuan, JM. Ceaiul verde și prevenirea cancerelor esofagiene și pulmonare . Mol Nutr Food Res. 2011 ;55: 886 – 904 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
110.Shim, JS, Kang, MH, Kim, YH, Roh, JK, Roberts, C, Lee, IP. Efectul chimiopreventiv al ceaiului verde ( Camellia sinensis ) printre fumătorii de țigări . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 1995 ;4: 387 – 391 .
Google Academic | Medline
111.Cui, Y, Morgenstern, H, Groenlanda, S. Aportul alimentar de flavonoide și cancerul pulmonar: un studiu de caz-control bazat pe populație . Cancer. 2008 ;112: 2241 – 2248 .
Google Academic | Crossref | Medline
112.Kubik, A, Zatloukal, P, Tomasek, L. Un studiu caz-control al stilului de viață și asocierilor cancerului pulmonar după tipuri histologice . Neoplasm. 2008 ;55: 192 – 199 .
Google Academic | Medline
113.Zhong, L, Goldberg, MS, Gao, YT, Hanley, JA, Parent, ME, Jin, F. Un studiu de caz-control bazat pe populație al cancerului pulmonar și al consumului de ceai verde în rândul femeilor care trăiesc în Shanghai, China . Epidemiologie. 2001 ;12: 695 – 700 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
114.Tsao, AS, Liu, D, Martin, J. Studiu randomizat de fază II, controlat cu placebo, al extractului de ceai verde la pacienții cu leziuni premaligne orale cu risc ridicat . Cancer Prev Res (Phila). 2009 ;2: 931 – 941 .
Google Academic | Crossref | Medline
115.Li, N, Sun, Z, Han, C, Chen, J. Efectele chimiopreventive ale ceaiului asupra leziunilor precanceroase ale mucoasei orale umane . Proc Soc Exp Biol Med. 1999 ;220: 218 – 224 .
Google Academic | Jurnalele SAGE | ESTE I
116.Shimizu, M, Fukutomi, Y, Ninomiya, M. Extracte de ceai verde pentru prevenirea adenoamelor colorectale metacrone: un studiu pilot . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2008 ;17: 3020 – 3025 .
Google Academic | Crossref | Medline
117.Ahn, WS, Yoo, J, Huh, SW. Efectele protectoare ale extractelor de ceai verde (polifenon E și EGCG) asupra leziunilor cervicale umane . Eur J Cancer Prev. 2003 ;12: 383 – 390 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
118.Brausi, M, Rizzi, F, Bettuzzi, S. Chimioprevenirea cancerului de prostată uman prin catechine de ceai verde: doi ani mai târziu. O actualizare ulterioară . Eur Urol. 2008 ;54: 472 – 473 .
Google Academic | Crossref | Medline
119.Shanafelt, TD, Call, TG, Zent, ​​CS. Studiu de fază I a Polyphenon E oral zilnic la pacienții cu leucemie limfocitară cronică Rai asimptomatică în stadiul 0 până la II . J Clin Oncol. 2009 ;27: 3808 – 3814 .
Google Academic | Crossref | Medline
120.Ohno, Y, Wakai, K, Genka, K. Consumul de ceai și riscul de cancer pulmonar: un studiu caz-control în Okinawa, Japonia . Jpn J Cancer Res. 1995 ;86: 1027 – 1034 .
Google Academic | Crossref | Medline
121.Boehm, K, Borrelli, F, Ernst, E. Ceai verde ( Camellia sinensis ) pentru prevenirea cancerului . Cochrane Database Syst Rev. 2009 ;(3): CD005004 .
Google Academic | Medline
122.Sinha, D, Roy, S, Roy, M. Potențialul antioxidant al ceaiului reduce stresul oxidativ indus de arsenit la șoarecii albinoși elvețieni . Food Chem Toxicol. 2010 ;48: 1032 – 1039 .
Google Academic | Crossref | Medline
123.Kobayashi, H, Tanaka, Y, Asagiri, K. Efectul antioxidant al catechinei de ceai verde ameliorează leziunile hepatice experimentale . Fitomedicina. 2010 ;17: 197 – 202 .
Google Academic | Crossref | Medline
124.Kumar, N, Kant, R, Maurya, PK. Efectul dependent de concentrație al (-) epicatechinei la pacienții hipertensivi . Phytother Res. 2010 ;24: 1433 – 1436 .
Google Academic | Crossref | Medline
125.Frei, B, Higdon, JV. Activitatea antioxidantă a polifenolilor de ceai in vivo: dovezi din studiile pe animale . J Nutr. 2003 ;133: 3275S – 3284S .
Google Academic | Crossref | Medline
126.Benzie, IF, Szeto, YT, Strain, JJ, Tomlinson, B. Consumul de ceai verde determină creșterea rapidă a puterii antioxidante plasmatice la om . Nutr Cancer. 1999 ;34: 83 – 87 .
Google Academic | Crossref | Medline
127.Seely, D, Mills, EJ, Wu, P, Verma, S, Guyatt, GH. Efectele consumului de ceai verde asupra incidenței cancerului de sân și a recurenței cancerului de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză . Integr Cancer Ther. 2005 ;4: 144 – 155 .
Google Academic | Jurnalele SAGE
128.Mei, Y, Qian, F, Wei, D, Liu, J. Inversarea rezistenței la multidrog a cancerului prin polifenoli din ceaiul verde . J Pharm Pharmacol. 2004 ;56: 1307 – 1314 .
Google Academic | Crossref | Medline
129.Jodoin, J, Demeule, M, Beliveau, R. Inhibarea activității glicoproteinei P multidrog de către polifenolii din ceaiul verde . Biochim Biophys Acta. 2002 ;1542(1-3): 149 – 159 .
Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
130.Sadzuka, Y, Sugiyama, T, Sonobe, T. Eficacitatea componentelor ceaiului asupra activității antitumorale induse de doxorubicină și inversarea rezistenței la mai multe medicamente . Toxicol Lett. 2000 ;114: 155 – 162 .
Google Academic | Crossref | Medline

Un studiu randomizat de fază II privind cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancerul pulmonar fără celule mici, avansat, refractar, pretratat intens

Abstract

Studiul nostru anterior a indicat că tratamentul intravenos cu vitamina C (IVC) concomitent cu electrohipertermia modulată (mEHT) a fost sigur și a îmbunătățit calitatea vieții (QoL) a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC). Scopul acestui studiu a fost de a verifica în continuare eficacitatea terapiei combinate de mai sus la pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV). Un total de 97 de pacienți au fost randomizați pentru a primi IVC și mEHT plus cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) (n = 49 în brațul activ, primind 1 g/kg * d IVC concomitent cu mEHT, de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total) sau BSC singur (n = 48 în brațul de control). După o urmărire mediană de 24 de luni, supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (SG) au fost prelungite semnificativ prin terapia combinată, comparativ cu BSC în monoterapie (PFS: 3 luni vs 1,85 luni, P < 0,05; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni, P < 0,05). QoL a fost semnificativ crescută în brațul activ, în ciuda stadiului avansat al bolii. Rata de control al bolii la 3 luni după tratament a fost de 42,9% în brațul activ și 16,7% în brațul de control (P < 0,05). În general, IVC și mEHT pot avea capacitatea de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat.

Abstract grafic

Junwen Ou aXinyu Zhu a 1Pengfei Chen a 1Yanping Du aYimin Lu bXiufan Peng aShuang Bao aJunhua Wang bXinting Zhang aTao Zhang aClifford LK Pang a

https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.004

Obțineți drepturi și conținut

Sub o licență Creative Commons Acces deschis

Abrevieri

IVC

vitamina C intravenoasă

HT

hipertermie

mEHT

electrohipertermie modulată

NSCLC

cancer pulmonar non-celule mici

PFS

supraviețuire fără progresie

OS

supraviețuirea generală

QoL

calitatea vieții

TKI-uri

inhibitori ai tirozin kinazei

BSC

cea mai bună îngrijire de susținere

AUC

zona de sub curbă

relatii cu publicul

răspuns parțial

SD

boala stabila

PD

boala progresiva

ECOG

Grupul Cooperativ de Oncologie de Est

RECISTĂ

Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide

G6PD

glucoză 6-fosfat dehidrogenază

DCR

rata de control al bolii

CT

tomografie computerizata

CR

răspuns complet

QLQ-C30

Chestionar pentru calitatea vieții

CI

interval de încredere

EGFR

receptorul factorului de creștere epidermic

CEA

antigen carcinoembrionar

SCC

antigenul carcinomului cu celule scuamoase

CA15-3

antigen carbohidrat 15-3

CYFRA21-1

fragmente de citocheratină-19

IL-6

interleukina-6

CRP

proteina C-reactiva

TNF-a

Factorul de necroză tumorală-α

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de cancer și principala cauză de mortalitate prin cancer în China [1] , reprezentând 19,6% din toate cazurile de cancer nou diagnosticate [2] . Aproape 85% dintre cancerele pulmonare sunt cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), care are o rată de supraviețuire la 5 ani de 17,1%. Majoritatea pacienților diagnosticați cu NSCLC se află într-un stadiu avansat. Supraviețuirea globală (SG) a pacienților care nu răspund la terapiile convenționale anticancer (chimioterapie, radioterapie , terapie țintită, imunoterapie etc.) rămâne nesatisfăcătoare.

Aplicarea vitaminei C pentru bolile maligne a avut o renaștere [3] . Studiile [4] , [5] au descoperit că administrarea farmacologică intravenoasă de doze mari de vitamina C produce concentrații plasmatice de 100-1000 de ori mai mari decât cele ale nivelurilor nutriționale sănătoase și de până la 100 de ori mai mari decât aportul oral maxim tolerat [6] . Studiile clinice de fază I arată siguranța, tolerabilitatea ridicată și ameliorarea efectelor secundare ale chimioterapiei [7] , [8] . Studiile clinice au indicat potențiala eficacitate a vitaminei C intravenoase (IVC), cu o stare de performanță îmbunătățită sau o progresie prelungită a bolii/timpul general la nivelul ovarian [9]și cancerele pancreatice [10] . Sinergia sa cu chimioterapia îmbunătățește calitatea vieții (QoL) [10] .

Doze mari de vitamina C se aplică și pentru cancerul pulmonar. Scade proliferarea celulară în liniile celulare de cancer pulmonar [11] , inclusiv mecanismele de oprire a ciclului celular [12] și apoptoza [13] . Studiile clinice [9] au sugerat că o doză mare de IVC poate crește eficacitatea sau reduce efectele secundare toxice ale chimioterapiei atunci când este utilizată în sinergie cu chimioterapia. Recent, Schoenfeld [14] a prezentat un studiu de fază II al pacienților cu NSCLC în stadiu avansat (n = 14) tratați cu carboplatină IV (aria sub curbă (ASC), 6; 4 cicluri), paclitaxel IV (200 mg/m 2 )., 4 cicluri) și IVC (75 g de două ori pe săptămână, patru cicluri). Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4 legate de vitamina C. Patru din cei 14 pacienți au prezentat un răspuns parțial (PR), 9 din 14 pacienți au prezentat o boală stabilă (SD) și unul a prezentat o boală progresivă (PD), ceea ce a indicat potențiala eficacitate a IVC în terapia NSCLC.

Hipertermia (HT) este o metodă de tratare a tumorilor la locul leziunii, care este împărțită în principal în HT locală, regională și pentru întregul corp. Este un tratament complementar al cancerului, folosit adesea în asociere cu chimioterapie sau radioterapie, crescând eficacitatea și prelungind timpul de supraviețuire [15] , [16] . Takayuki et al [17] au sugerat că HT și radioterapia au exercitat un efect sinergic în tratamentul NSCLC. Electro-hipertermia modulată (mEHT) este o metodă HT electromagnetică regională. Avantajul major al mEHT este eliberarea de energie nano-gamă, mai degrabă decât încălzirea totală a țintei [18] . Datorită eficienței sale mari [18] și sinergiei câmpului electric[19] , celulele canceroase vizate absorb căldura care ridică temperatura cu 3 °C mai mare decât mediul [20] . Studiile au descoperit că mecanismul antitumoral al mEHT este următorul: inducerea apoptozei celulare, îmbunătățirea perfuziei tumorale, inhibarea angiogenezei tumorale și rezolvarea hipoxiei tumorale [18] , [20] , [21] , [22] , [23] . Datele clinice arată că mEHT a fost folosită de mult timp în practica clinică pentru diferite boli maligne și are rezultate clinice pentru NSCLC [24] , [25] , [26] . mEHT poate fi utilizat singur sau în combinație cu radioterapie (RT), chimioterapie șichimioradioterapie și un număr tot mai mare de studii explorează combinații de mEHT și alte terapii [27] , [28] , [29] . Într-un studiu retrospectiv, 93 de pacienți cu NSCLC avansat (stadiul IIIB-IV) au fost împărțiți în grupuri HT combinate cu chimioterapie și chimioterapie, iar rezultatele au indicat că HT combinată cu chimioterapie ar putea duce la dezvoltarea unei strategii terapeutice mai bune pentru pacienții cu NSCLC avansat. cu revărsat pleural malign și reduc foarte mult efectele toxice ale chimioterapiei asupra incidenței slăbiciunii și a reacțiilor adverse gastrointestinale la pacienții cu NSCLC avansati [30] Un studiu randomizat prospectiv multi-instituționala observat că RT + HT a îmbunătățit PFS local în tratamentul NSCLC local avansat [31] .

În studiul nostru clinic anterior de fază I [32] , am constatat că IVC cu mEHT simultană este sigură și bine tolerată, iar aplicarea concomitentă crește semnificativ nivelul plasmatic de vitamina C. Scorurile medii pentru scala de funcționare au crescut continuu, iar valorile medii pentru simptome au scăzut treptat, ceea ce indică faptul că QoL este îmbunătățită atunci când pacienții primesc tratamentele de mai sus.

Prin urmare, am efectuat un studiu randomizat de fază II pentru a evalua efectul celei mai bune îngrijiri de susținere (BSC) cu sau fără IVC combinată cu mEHT simultan asupra răspunsului tumoral, supraviețuirii fără progresie (PFS) și OS la pacienții tratați anterior cu stadii avansate refractare. IIIb sau IV) NSCLC. Prezentăm aici rezultatele acestui studiu.

Materiale și metode

Recrutarea pacientilor

Pacienții eligibili au fost adulți (≥18 ani ≤70 ani) care aveau un status de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2; care a avut un diagnostic dovedit histologic de NSCLC primar, stadiul IIIb sau IV; care nu s-au vindecat prin intervenție chirurgicală sau au prezentat PD confirmată radiografic în timpul radioterapiei anterioare și/sau patru până la șase cicluri de chimioterapie pe bază de platină (mai ales cisplatină/carboplatină în combinație cu vinblastină, etoposidă sau paclitaxel); care nu au reușit să răspundă la terapia țintită sau imunoterapie sau au fost intoleranți la cel mai recent regim de terapie anticancer; și care au prezentat cel puțin o boală măsurabilă conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) ( Tabelul 1 ).

Tabelul 1 . Caracteristicile de bază ale pacientului.

CaracteristiciBraț activ (n = 49)Braț de control (n = 48)
Varsta (ani)
 Median6263
 Gamă42–7243–72
Sex
 Masculin3837
 Femeie1111
Starea de performanță ECOG
 Nota 02526
 Gradul 11211
 Clasa 21211
Etapa la intrarea în studiu
 Etapa IIIB2525
 Etapa IV2423
Patologie
 Carcinom cu celule scuamoase2425
 Adenocarcinom2323
 EGFR în adenocarcinom20
EGFR în adenocarcinom
 EGFR(−)136
 EGFR(+)1017
Statutul de fumat
 Actual34
 înainte3633
 Nu1011
 Necunoscut00
Motivul eșecului ultimei terapii anticanceroase
 Refractar4543
 Intoleranta45

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

Pacienții au fost excluși dacă prezentau deficit de G6PD sau antecedente de oxaloză prin analize de urină; au primit terapii anticancer; au fost diagnosticați cu o afecțiune comorbidă care ar afecta supraviețuirea, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă în stadiu terminal, angina instabilă sau infarctul miocardic în decurs de 6 săptămâni înainte de studiu; sau a avut implanturi metalice sau înlocuiri în zona de tratament sau au implantat dispozitive electronice oriunde în corp.

Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Clifford afiliat la Universitatea Jinan. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris în conformitate cu Buna Practică Clinică (GCP) și reglementările naționale [Nr: 2/2015-10] .

Proiectarea și tratamentul studiului

Studiul a fost un studiu clinic randomizat de fază II, cu un singur centru . Înregistrarea studiului: ClinicalTrials.gov , NCT02655913; data de înregistrare, 7 ianuarie 2016. Data înscrierii primului și ultimului participanți la studiu a fost 17 ianuarie 2016 și, respectiv, 17 iulie 2017, iar toți participanții au fost recrutați de Spitalul Clifford afiliat la Universitatea Jinan.

Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + BSC (brațul activ) sau BSC singur (brațul de control) ( Fig. 1 ). BSC a inclus îngrijire multidisciplinară, documentație BSC, evaluarea simptomelor și managementul simptomelor [32] . În brațul activ, pacienții au primit IVC 1 g/kg·d de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total. Fiecare mililitru de vitamina C injectabil a conținut 3 g de ascorbat de sodiu și apă pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,5-8,0 cu bicarbonat de sodiu. Vitamina C a fost infuzată timp de 120 de minute. Am folosit metoda mEHT pentru tratamentul HT cu dispozitivul EHY2000+. Acest dispozitiv cuplat cu impedanță funcționează cu o frecvență purtătoare de 13,56 MHz modulată în amplitudine, iar principiile și practica sa sunt descrise în studiul nostru anterior [32]. Regimul de tratament al mEHT a fost de 60 min/sesiune; puterea mEHT a fost crescută treptat de la 135 W la 150 W, în funcție de toleranța reală a pacientului. Aplicatorul folosit a fost de 7,1 dm2 Intervalul de energie aplicat într-o sesiune a fost între 486 kJ și 540 kJ. Pacienții au fost plasați în decubit, iar tratamentul a acoperit plămânul complet (cerc cu diametrul de 30 cm). Temperatura zonei de tratament a fost în intervalul 40–42 °C, calculată indirect de dispozitivul de tratament. BSC se concentrează pe a ajuta pacienții să obțină ameliorarea simptomelor precum greață, durere, oboseală sau dificultăți de respirație.

Obiectivul principal al acestui studiu a fost OS evaluat de un investigator independent. Obiectivele secundare au inclus PFS, rata de control al bolii la 3 luni (DCR) care a fost definită ca proporția de pacienți cu un răspuns complet (CR) sau PR sau SD, QoL și asocierea dintre biomarkeri și rezultatul tratamentului.

Randomizare și mascare

Am folosit o secvență aleatorie generată de computer pentru a aloca pacienții (nemascați) la BSC (brațul de control) sau IVC + mEHT + BSC (brațul activ). Metoda minimizării a fost utilizată pentru randomizare. Atunci când a fost adăugat un nou subiect, a fost calculată neuniformitatea distribuției factorilor de influență în fiecare grup, iar apoi grupul subiectului a fost determinat cu diferite probabilități pentru a se asigura că neuniformitatea distribuției factorilor de influență a fost minimizată. Pacienții au fost stratificați în funcție de histologie (adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase), starea de performanță ECOG (scor ECOG 0, 1 sau 2), mutația receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR) în adenocarcinom, dosarele medicale ale terapiilor anticancer din ultimele 6 luni și stadiul cancerului.

Cea mai bună îngrijire de susținere

Deoarece BSC a fost brațul de control în studiul nostru clinic, am conceput un program BSC bazat pe recomandările lui Zafar [33]. Pacienții din brațul BSC au primit tratamente adecvate, evaluate de echipă, inclusiv asistente medicale, medici, psiholog și dieteticieni. Măsurile terapeutice au inclus antibiotice, analgezice și asistență dietetică în funcție de situația actuală a pacienților. Toate simptomele, metodele de îngrijire de susținere sau paliative și rezultatele au fost documentate. Simptomele au fost evaluate la momentul inițial și pe tot parcursul studiului în persoană. Evaluarea simptomelor a fost urmărită telefonic la fiecare două săptămâni. Evaluarea clinică a fost efectuată în timpul fiecărei spitalizări. Evaluarea controlului tumorii a fost evaluată prin examen radiografic la fiecare trei luni. Metodele de evaluare sunt detaliate în secțiunea de evaluare a studiului de mai jos. Managementul simptomelor s-a bazat pe liniile directoare ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Evaluări de studiu

Scanări CT îmbunătățite ale toracelui și abdomenului, RMN cerebral și scanări osoase au fost efectuate la momentul inițial și la fiecare 4 săptămâni în primele 12 săptămâni de la începutul studiului. Toate scanările au fost evaluate printr-o analiză radiologică centrală independentă. Măsurătorile răspunsului au fost efectuate conform RECIST 1.1. PFS a fost definită ca timpul de la debutul studiului până la progresia bolii sau decesul din orice cauză. DCR de trei luni a fost măsurat la 3 luni după terapie și definit ca procentul de subiecți cu un CR, un PR sau SD la 3 luni în raport cu toți pacienții repartizați aleatoriu. Am clasificat pacienții ca nerăspunzători atunci când au avut PD; în caz contrar, pacienții au fost clasificați ca răspuns. OS a fost definit ca timpul de la randomizare până la deces din orice cauză. Evenimentele adverse au fost înregistrate, iar severitatea lor a fost evaluată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 3.0.

analize statistice

Pentru modelare și analiză au fost utilizate sistemele statistice GraphPad Prism 6 și PASS 15. Mărimea eșantionului a fost determinată pentru a se asigura că concluziile adecvate pot fi trase cu suficientă încredere. Au fost necesari cel puțin optzeci și nouă de candidați, având în vedere că un test de rang unilateral cu 45 de participanți activi și 44 de participanți de control atinge o putere de 85% la un nivel de semnificație de 0,05% pentru a detecta un raport de risc (HR) de 0,48 cu o mediană. timp de supraviețuire de 5,5 în brațul de control pentru pacienții de origine asiatică [34] . Estimările de supraviețuire au fost analizate folosind testul log-rank și metoda Kaplan-Meier. Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în două brațe a fost examinată prin χ 2test și test T. Comparațiile dintre brațele de studiu luând în considerare markerii tumorali selectați și factorii asociați imunului au fost efectuate folosind testul T și testul Wilcoxon. Statisticile descriptive au fost utilizate pentru administrarea și siguranța tratamentului.

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Între 2016 și 2017, 97 de pacienți au fost desemnați aleatoriu pentru a primi IVC + mEHT + BSC (n = 49) sau BSC singur (n = 48) ( Fig. 1 ). Caracteristicile demografice și inițiale ale tumorii au fost comparabile între grupuri ( Tabelul 1 ). Cele mai frecvente histologii au fost adenocarcinomul și carcinomul scuamos. Două cazuri au fost carcinom adenosquamos. Exonii EGFR 19 (n = 4) și 21 (n = 6) au fost mutați în brațul activ.

Eficacitate

Durata mediană de urmărire a fost de 24 de luni. Un total de cinci pacienți au abandonat. Dintre ei, doi pacienți din brațul activ au experimentat evenimente cardiace; un pacient a suferit diaree severă. Doi pacienți au fost pierduți de urmărire în brațul de control. Analizele de eficacitate au fost efectuate într-o populație modificată cu intenție de tratare de pacienți care nu au primit altă terapie anticanceroasă înainte de data limită (1 mai 2019). În cele din urmă, pe baza principiului intent-to-treat, au fost analizați 97 de pacienți.

Testul log-rank și graficele Kaplan-Meier ale OS și PFS au arătat diferențe foarte semnificative ( P  <0,05) între brațele active și cele de control. OS mediană a fost de 9,4 luni pentru brațul activ și 5,6 luni pentru brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P  < 0,0001]. Mediana PFS a fost de 3,0 luni pentru brațul activ și 1,85 luni pentru brațul de control (HR = 0,3294; ​​95% CI, 0,1222–0,3166; P  <0,0001; Fig. 2 ). Nici OS, nici PFS nu au fost afectate de tipul patologic de carcinom ( P  > 0,05) ( Tabelul 2 ).

Tabelul 2 . Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom din brațul activ.

ParametriiCarcinom cu celule scuamoase
(n = 24)
Adenocarcinom
(n = 23)
Valoarea *
Răspuns de 3 luni
 relatii cu publicul340,563
 SD95
 PD1214
DCR de 3 luni (PR + SD)1290,561
PFS (mediană)3 luni)2,9 (luni)0,293
OS (mediană)12,45 (luni)10,8 (luni)0,616

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.*

Efectele de răspuns ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom au fost examinate prin testul χ 2 și testul T ;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Prin utilizarea criteriilor RECIST 1.1, 5 din 49 (10,2%) subiecți din brațul activ au avut PR, în timp ce nu a fost observat niciun PR în brațul de control; 16 din 49 (32,7%) subiecți din brațul activ și 8 din 48 (16,7%) subiecți din brațul de control au avut SD; și 28 din 49 (57,1%) subiecți din brațul activ și 40 din 48 (83,3%) subiecți din brațul de control au avut PD. Nu s-a observat nicio CR la ambele două brațe. DCR la 3 luni a fost de 42,9% în brațul de tratament și 16,7% în brațul de control (cote, 95% CI, P  = 0,0073) ( Tabelul 3 ).

Tabelul 3 . Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în brațul activ și brațul de control.

ParametriiBraț activ
(n = 49)
Braț de control
(n = 48)
Valoarea *
Număr de decese (%)30 (61,2)46 (95,8)<0,001
Răspuns de 3 luni
 RELATII CU PUBLICUL (%)5 (10,2)0 (0)0,004
 SD (%)16 (32,7)8 (16,7)
 PD (%)28 (57,1)40 (83,3)
DCR pe 3 luni (PR + SD) (%)21 (42,9)8 (16,7)0,0073

Abrevieri : PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii.*

Efectele de răspuns în brațul activ și brațul de control au fost examinate prin testul χ 2 și testul T ;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Nu au existat diferențe semnificative în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase ( Tabelul 2 ) sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(–) ( Tabelul 4 ).

Tabelul 4 . Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ.

EGFR în adenocarcinomEGFR(+)
(n = 10)
EGFR(−)
n = 13
Valoarea *
19 (+)
(n = 4)
21 (+)
(n = 6)
Răspuns de 3 luni
 relatii cu publicul3000,100
 SD123
 PD0410
DCR de 3 luni (PR + SD)630,072
PFS (mediană)3 luni)2,9 (luni)0,805
OS (mediană)21,8 (luni)7,8 (luni)0,253

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.*

Efectele de răspuns ale pacienților EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ au fost examinate prin testul χ 2 și testul T ;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Niciunul dintre pacienți nu a mai primit chimioterapie, radioterapie , terapie țintită sau imunoterapie. Cu toate acestea, în brațul activ, patru pacienți au primit un total de 50 de tratamente de urmărire IVC + mEHT, iar trei pacienți au primit un total de 25 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână).

Efecte adverse și toxicitate

Efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale. Setea a fost simptomul major în timpul tuturor tratamentelor. Efectele adverse au fost măsurate la 22/49 (44,9%) dintre subiecții din brațul activ. Simptomele au dispărut la încheierea tratamentelor, cu excepția unui pacient care a prezentat diaree severă ( Tabelul S1 ). Acest pacient a fost retras din studiu în etapa în care a încheiat al doilea tratament combinat. Toxicitate acută nu a fost observată la alți pacienți în nicio etapă a tratamentului. Nu au fost înregistrate diferențe semnificative în hemoleucograma sau profilurile biochimice și hematologice înainte și după tratament.

Calitatea vieții

Scorurile QLQ-C30 au fost înregistrate pe parcursul întregului ciclu al studiului. Scorurile medii pentru scalele de funcționare au crescut continuu, astfel încât QoL sa îmbunătățit ( Tabelul 5 ).

Tabelul 5 . Subscala funcției și parametrii psihometrici.

ParametriiTratament prealabilDupa tratamentValoarea *Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SDMedia ± SDÎnainte vs PostînaintePost
Fizic
 Braț activ77,69 ± 16,7085,71 ± 15,39<0,00010,0533<0,0001
 Braț de control74,44 ± 13,2159,93 ± 15,35<0,0001
Rol
 Braț activ72,79 ± 24,7073,54 ± 24,310,50000,81190,6919
 Braț de control71,67 ± 23,4371,39 ± 23,81>0,9999
Emoţional
 Braț activ84,01 ± 20,3388,61 ± 15,750,26330,4408<0,0001
 Braț de control83,68 ± 17,3668,86 ± 19,20<0,0001
Cognitiv
 Braț activ85,03 ± 18,4085,03 ± 19,02>0,99990,18620,1026
 Braț de control81,25 ± 18,0780,55 ± 17,970,5000
Social
 Braț activ77,89 ± 22,1578,43 ± 21,070,75000,24520,3953
 Braț de control82,99 ± 19,9081,94 ± 19,700,5000
Global
 Braț activ46,25 ± 20,8574,76 ± 20,11<0,00010,0635<0,0001
 Braț de control52,77 ± 22,1240,49 ± 22,77<0,0001
Oboseală
 Braț activ46,48 ± 17,5220,63 ± 18,14<0,00010,0770<0,0001
 Braț de control39,93 ± 20,5961,34 ± 25,32<0,0001
Greață/vărsături
 Braț activ24,83 ± 22,0811,56 ± 26,180,00080,1460<0,0001
 Braț de control18,63 ± 20,2631,94 ± 28,940,0007
Durere
 Braț activ31,18 ± 21,2125,51 ± 27,450,02050,4413<0,0001
 Braț de control28,82 ± 20,8447,45 ± 24,55<0,0001
Dispneea
 Braț activ38,09 ± 23,5727,21 ± 22,23<0,00010,4542<0,0001
 Braț de control34,03 ± 23,3150,23 ± 26,610,0003
Insomnie
 Braț activ35,37 ± 37,5230,61 ± 30,300,27810,20680,0772
 Braț de control23,84 ± 26,4343,75 ± 33,09<0,0001
Pierderea poftei de mâncare
 Braț activ29,93 ± 24,7610,20 ± 20,64<0,00010,4090<0,0001
 Braț de control25.00 ± 24.3139,58 ± 26,32<0,0001
Constipație
 Braț activ23,81 ± 26,354,761 ± 11,78<0,00010,1395<0,0001
 Braț de control17,36 ± 27,5026,16 ± 31,380,0097
Diaree
 Braț activ8,843 ± 20,1612,92 ± 24,360,32830,77530,3014
 Braț de control7,870 ± 19,717,870 ± 19,710,0112
Probleme financiare
 Braț activ40,14 ± 35,9921,09 ± 20,06<0,00010,7496<0,0001
 Braț de control38,19 ± 30,7456,94 ± 27,47<0,0001

*#

Testul T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

În comparație, diferențele de îmbunătățire fizică, emoțională și globală după 9 săptămâni de terapie între brațele de control și cele active au fost semnificative. Parametrii psihometrici (simptomele) au scăzut treptat în brațul activ al studiului, în ciuda NSCLC avansat și a perioadei scurte (nouă săptămâni) de studiu. Simptomele din brațul de control au devenit mai puternice cu timpul. Oboseala, greața, durerea, dispneea, pierderea poftei de mâncare și constipația au fost scăzute semnificativ între grupurile după tratament (negativ, corespunzând unei scăderi a simptomelor). Rețineți că nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupuri înainte de tratament.

Analiza biomarkerului

Nu au fost observate diferențe semnificative în markerii tumorali, cum ar fi CEA, SCC, CA15-3 și CYFRA21-1, înainte și după tratament sau între brațele de tratament și de control ( Tabelul S2 ).

Markeri de inflamație

Evaluarea statistică arată unele modificări semnificative ale factorilor imunitari inflamatori. Comparația completă a brațelor între ele arată mai multă semnificație decât schimbările din grupurile individuale. IL-6 nu a fost diferită în cele două brațe înainte de tratament ( P  = 0,9413), dar a diferit semnificativ după terapie ( P  = 0,0033) și a fost mai mică în brațul activ ( Tabelul 6 ). Diferența a provenit din terapia cu brațul activ ( P  = 0,0046), în timp ce valoarea în brațul de control a fost aproape constantă ( P  = 0,1317) ( Tabelul 6 ). Același lucru a fost observat și pentru proteina C reactivă (CRP); înainte de terapie, cele două brațe erau egale ( P = 0,7835), dar după terapie, acestea au fost semnificativ diferite ( P  = 0,0205) ( Tabelul 6 ). Valoarea din brațul de control a fost, de asemenea, neschimbată ( P  = 0,0729). TNF-α nu s-a schimbat semnificativ între evaluările înainte și după tratament sau între brațele studiului după terapie ( Tabelul 6 ).

Tabelul 6 . Markeri de inflamație în brațul activ și brațul de control.

Celulă goalăTratament prealabilDupa tratamentValoarea *Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SDMedia ± SDÎnainte vs PostînaintePost
IL-6
 Braț activ9,962 ± 6,4086,674 ± 4,5360,00460,94130,0033
 Braț de control10,03 ± 6,50610,08 ± 6,4360,1317
CRP
 Braț activ24,42 ± 28,4514,43 ± 24,700,01340,78350,0205
 Braț de control24,99 ± 28,6825,30 ± 29,210,0729
TNF-a
 Braț activ10,68 ± 23,388,777 ± 7,7710,49300,71800,6782
 Braț de control8,827 ± 10,358,963 ± 10,340,1012

*#

Testul T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale;  < 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Discuţie

IVC și mEHT sunt utilizate pe scară largă de către practicienii de cancer integrativ de mulți ani. Din cunoștințele noastre, nu au fost raportate studii privind mEHT combinat cu doze mari de vitamina C în tratamentul tumorilor. Studiul nostru clinic de fază I a demonstrat că mEHT a îmbunătățit semnificativ calitatea de vie a pacienților cu NSCLC, cu mai puține efecte secundare [32] .

Acest studiu arată că PFS și OS în brațul activ au fost îmbunătățite semnificativ în comparație cu cele din brațul de control. DCR total la 3 luni a fost de 42,9% cu terapia combinată, ceea ce a fost semnificativ mai mare decât cel cu BSC singur (16,7%), ceea ce indică faptul că terapia noastră activă cu IVC + mEHT poate fi o opțiune pentru pacienții cu NSCLC avansati.

Motivele pentru care există un beneficiu semnificativ de supraviețuire sunt neclare și bănuim două posibile explicații. Prima posibilitate este că aplicarea concomitentă a mEHT cu IVC crește semnificativ concentrația plasmatică a vitaminei C în comparație cu cea din aplicarea unică sau neconcomitentă a tratamentelor, ceea ce a fost dovedit de studiul nostru clinic de fază I [32] . Studiile anterioare [12] , [35] au demonstrat că vitamina C în concentrații farmacologice a generat H 2 O 2 , care a afectat selectiv liniile de celule canceroase, dar nu și celulele normale. Nivelul crescut de VitC poate genera o concentrație mare de H 2 O 2, care poate reacționa cu rezervele crescute de fier labil din celulele canceroase pentru a media chimia Fenton și a provoca leziuni oxidative ale ADN-ului celular, proteinelor și lipidelor, ducând la o criză energetică și moartea celulelor [14] . Saitoh și colab. au descoperit că vitamina C combinată cu HT a inhibat creșterea celulelor tumorale ascitice Ehrlich (EAT) prin oprirea G2/M și inducerea apoptozei prin generarea de H 2 O 2 la concentrații mai mici de vitamina C, dar aceeași concentrație de vitamina C nu a făcut-o singură. nu exercită efectul carcinostatic [36]. Rezultatele arată că combinația de vitamina C și HT poate induce efecte carcinostatice sinergice. HT convențională induce adesea necroză masivă, în timp ce mEHT poate evita acest rezultat prin încălzirea sa nanoscopică foarte selectivă [19] . Un studiu a indicat că mEHT a produs o rată de apoptoză mult mai mare prin depunerea selectivă a energiei pe membrana celulară, în comparație cu hipertermia de cuplare capacitivă convențională [21] . Bănuim că concentrația de VitC este crescută semnificativ de mEHT, care este cheia pentru atacarea celulelor canceroase.

Cu toate acestea, în brațul activ, nu am găsit diferențe în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(-). Trebuie abordate mecanismele, ceea ce se poate datora dimensiunii reduse a eșantionului fiecărui grup după stratificare.

A doua posibilitate este că IVC + mEHT poate modula micromediul inflamator al cancerului . Citokina IL-6 este puntea care leagă celulele canceroase de mediul inflamator [37] . Studiile clinice au indicat că o concentrație crescută de IL-6 este puternic asociată cu creșterea mărimii tumorii și prognostic prost la pacienții care suferă de NSCLC [38] , [39] , deci poate fi o țintă potențială în terapia cancerului. Inflamația cancerului este însoțită de angiogeneză și un micromediu inflamator, care este, de asemenea, un marker de prognostic independent al rezultatului clinic slab la pacienții cu NSCLC [38] , [39] . Welc și colab. au detectat nivelul IL-6 reglat în sus de HT într-un model animal[40] . În timp ce unele studii au indicat tratamentul cu vitamina C, sinteza atenuată a IL-6 [41] , [42] . În acest studiu, am constatat că nivelul IL-6 a scăzut semnificativ după 25 de tratamente în brațul activ și a fost semnificativ mai mic decât cel din brațul de control.

Marsik [43] a indicat că candidații cu un nivel crescut de CRP au o creștere de 28 de ori a riscului de deces legat de cancer. Studiul nostru a arătat că nivelul CRP a scăzut, de asemenea, semnificativ după 25 de tratamente, în comparație cu brațul de control. Acest lucru este similar cu rezultatul observat de Mikirova [44] , care a descoperit că IVC poate suprima inflamația, așa cum este indicat de nivelurile reduse de CRP.

Între timp, IVC + mEHT ar putea crește semnificativ scalele funcționale și ar putea scădea semnificativ scalele simptomelor, astfel încât QoL sa îmbunătățit la acești pacienți cu NSCLC avansati. La brațul activ au fost observate doar simptome adverse ușoare, cum ar fi sete, oboseală și diaree. Simptomele (cu excepția unui pacient cu diaree) au dispărut la terminarea tratamentelor.

În plus, 7 pacienți din brațul activ s-au simțit mai bine când au terminat 25 de tratamente și au venit spontan la centrul nostru pentru a primi încă 25 până la 50 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână). Am observat că 4 dintre ei (2 au primit 25 de tratamente de urmărire și 2 au primit 50 de tratamente de urmărire) au avut o tendință de supraviețuire mai lungă (OS: 38, 38, 37 și 32 de luni) decât alți candidați.

Concluzie

În general, IVC s-a dovedit a fi sigură și poate produce diferite efecte benefice la aproape toate tipurile de pacienți cu cancer singur și în combinație cu chimioterapiile. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care evaluează eficacitatea IVC + mEHT pentru pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV) care au primit tratament BSC. În rezumat, IVC + mEHT este bine tolerat, îmbunătățește semnificativ QoL, prelungește PFS și OS și moderează inflamația asociată cancerului, deci este un tratament fezabil în NSCLC avansat.

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc sincer pacienților și anchetatorilor.

Studiul a fost finanțat cu fonduri instituționale de la Clifford LK Pang Funding, China [Numărul grantului: 2016-01 ], și Proiectul Major Medical și Sănătate al Departamentului de Știință, Tehnologie, Industrie, Comerț și Biroul Informațional din Panyu din Guangzhou [Grantul număr: 2018-Z04-05 ].

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Anexa A . Material suplimentar

Următoarele sunt datele suplimentare la acest articol:Descărcați: descărcați documentul Word (1MB)

Date suplimentare 1 .

Referințe

[1]W. Chen , R. Zheng , PD Baade , S. Zhang , H. Zeng , F. Bray , 

et al.

Statistici despre cancer în China 2015CA Cancer J Clin , 66 ( 2 ) ( 2016 ) , pp. 115 – 132 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]W. Chen , R. Zheng , H. Zeng , S. Zhang

Epidemiologia cancerului pulmonar în ChinaThorac Cancer , 6 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 209 – 215 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]N. Shenoy , E. Creagan , T. Witzig , M. Levine

Acid ascorbic în tratamentul cancerului: lăsați Phoenix să zboareCancer Cell , 34 ( 5 ) ( 2018 ) , pp. 700 – 706

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]JL Welsh , BA Wagner , TJ van’t Erve , PS Zehr , DJ Berg , TR Halfdanarson și 

colab.

Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază ICancer Chemother Pharmacol , 71 ( 3 ) ( 2013 ) , pp. 765 – 775 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]M. Levine , Y. Wang , SJ Padayatty , J. Morrow

O nouă doză alimentară recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoaseProc Natl Acad Sci USA , 98 ( 17 ) ( 2001 ) , p. 9842 – 9846

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[6]ET Creagan , CG Moertel , JR O’Fallon , AJ Schutt , MJ O’Connell , J. Rubin , 

et al.

Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) de a beneficia de pacienții cu cancer avansat. Un proces controlatN Engl J Med , 301 ( 13 ) ( 1979 ) , p. 687 – 690

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]CM Stephenson , RD Levin , T. Spector , CG Lis

Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansatCancer Chemother Pharmacol , 72 ( 1 ) ( 2013 ) , pp. 139 – 146 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[8]HD Riordan , JJ Casciari , MJ Gonzalez , NH Riodan , JR Miranda-Massari , P. Taylor , 

et al.

Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminalPR Health Sci J , 24 ( 4 ) ( 2005 ) , pp. 269 – 276

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]Y. Ma , J. Chapman , M. Levine , K. Polireddy , J. Drisko , Q. Chen

Ascorbatul parenteral în doze mari a crescut chimiosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapieiSci Transl Med , 6 ( 222 ) ( 2014 ) , p. 222ra18

Google Academic[10]C. Vollbracht , B. Schneider , V. Leendert , G. Weiss , L. Auerbach , J. Beuth

Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric, în GermaniaVivo , 25 ( 6 ) ( 2011 ) , p. 983 – 990

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[11]Q. Chen , MG Espey , AY Sun , C. Pooput , KL Kirk , MC Krishna și 

colab.

Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareciProc Natl Acad Sci USA , 105 ( 32 ) ( 2008 ) , p. 11105 – 11109 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]Q. Chen , MG Espey , MC Krishna , JB Mitchell , CP Corpe , GR Buettner , 

et al.

Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid în mod selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturiProc Natl Acad Sci USA , 102 ( 38 ) ( 2005 ) , p. 13604 – 13609 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[13]R. Carosio , G. Zuccari , I. Orienti , S. Mangraviti , PG Montaldo

Ascorbatul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare de neuroblastom prin interferarea cu absorbția fieruluiMol Cancer , 6 ( 2007 ) , p. 55 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]JD Schoenfeld , ZA Sibenaller , KA Mapuskar , BA Wagner , KL Cramer-Morales , M. Furqan , 

et al.

Perturbarea mediată de O 2 (-) și H 2 O  a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologicCancer Cell , 32 ( 2 ) ( 2017 ) , p. 268

ArticolDescărcați PDFGoogle Academic[15]PI Soares , IM Ferreira , RA Igreja , CM Novo , JP Borges

Aplicarea hipertermiei pentru tratamentul cancerului: revizuire recentă a brevetelorRecent Pat Anticancer Drug Discov , 7 ( 1 ) ( 2012 ) , pp. 64 – 73

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[16]Y. Cheng , S. Weng , L. Yu , N. Zhu , M. Yang , Y. Yuan

Rolul hipertermiei în tratamentul multidisciplinar al tumorilor maligneIntegr Cancer Ther , 18 ( 2019 )1534735419876345

Google Academic[17]T. Ohguri , H. Imada , K. Yahara , SD Moon , S. Yamaguchi , K. Yatera , 

et al.

Re-iradiere plus hipertermie regională pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici recurente: o modalitate potențială pentru inducerea supraviețuirii pe termen lung la pacienții selectațiLung Cancer , 77 ( 1 ) ( 2012 ) , pp. 140 – 145

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]AM Szasz , CA Minnaar , G. Szentmártoni , GP Szigeti , M. Dank

Revizuirea dovezilor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicantFront Oncol , 9 ( 2019 ) , p. 1012

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]G. Andocs , H. Renner , L. Balogh , L. Fonyad , C. Jakab , A. Szasz

Sinergie puternică a căldurii și a câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumoraleStrahlenther Onkol , 185 ( 2009 ) , p. 120 – 126 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]G. Andocs , MU Rehman , QL Zhao , E. Papp , T. Kondo , A. Szasz

Nanoîncălzire fără nanoparticule artificiale partea II. Suport experimental al conceptului de nanoîncălzire al metodei electro-hipertermiei modulate, folosind modelul de suspensie celulară U937Biol Med (Aligarh) , 7 ( 2015 ) , p. 1 – 9

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]KL Yang , CC Huang , MS Chi , HC Chiang , YS Wang , CC Hsia și 

colab.

Comparație in vitro a hipertermiei convenționale și electro-hipertermiei modulateOncotarget , 7 ( 51 ) ( 2016 ) , p. 84082 – 84092 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]SY Lee , JH Kim , YH Han , DH Cho

Efectul electro-hipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului sanguin în carcinomul de col uterin umanInt J Hyperthermia , 34 ( 7 ) ( 2018 ) , pp. 953 – 960 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]T. Vancsik , C. Kovago , E. Kiss , E. Papp , G. Forika , Z. Benyo , 

et al.

Electro-hipertermia modulată a indus distrugerea tumorii loco-regionale și sistemice în alogrefele de cancer colorectalJ Cancer , 9 ( 1 ) ( 2018 ) , pp. 41 – 53 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]SG Yeo

Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de cazExp Ther Med , 10 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 769 – 772 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[25]G. Rubovszky , T. Nagy , M. Godeny , A. Szasz , I. Lang

Tratamentul de succes al metastazei osoase solitare a cancerului pulmonar fără celule mici cu bevacizumab și hipertermiePathol Oncol Res , 19 ( 1 ) ( 2013 ) , p. 119 – 122 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]A. Szasz

Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonarKorean J Thorac Cardiovasc Surg , 47 ( 2 ) ( 2014 ) , pp. 77 – 93 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]T. Ariyafar , SR Mahdavi , G. Geraily , P. Fadavi , B. Farhood , M. Najafi , 

et al.

Evaluarea eficacității radioterapiei și hipertermiei combinate sau a răspunsului la tratament al pacienților cu metastaze osoase dureroase: un studiu clinic de fază 2J Therm Biol , 84 ( 2019 ) , p. 129 – 135

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]RD Issels , LH Lindner , J. Verweij , R. Wessalowski , P. Reichardt , P. Wust , 

et al.

Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermia regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom de țesut moale localizat cu risc ridicat: studiul clinic randomizat EORTC 62961-ESHO 95JAMA Oncol , 4 ( 4 ) ( 2018 ) , p. 483 – 492

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]M. Wittlinger , CM Rödel , C. Weiss , SF Krause , R. Kühn , R. Fietkau , 

et al.

Tratamentul cvadrimodal al cancerului vezicii urinare T1 și T2 cu risc ridicat: rezecția tumorii transuretrale urmată de radiochimioterapie concomitentă și hipertermie profundă regionalăRadiother Oncol , 93 ( 2 ) ( 2009 ) , p. 358 – 363

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]WH Yang , J. Xie , ZY Lai , MD Yang , GH Zhang , Y. Li și 

colab.

Hipertermia profundă cu radiofrecvență combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului pulmonar avansat fără celule miciChin Med J (Engl) , 132 ( 8 ) ( 2019 ) , pp. 922 – 927 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[31]M. Mitsumori , ZF Zeng , P. Oliynychenko , JH Park , IB Choi , H. Tatsuzaki și 

colab.

Hipertermie regională combinată cu radioterapie pentru cancerele pulmonare fără celule mici avansate la nivel local: un studiu randomizat prospectiv multi-instituțional al Agenției Internaționale pentru Energie AtomicăInt J Clin Onco , 12 ( 3 ) ( 2007 ) , p. 192 – 198 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]J. Ou , X. Zhu , Y. Lu , C. Zhao , H. Zhang , X. Wang , 

şi colab.

Siguranța și farmacocinetica sinergiei de acid ascorbic intravenos în doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III-IVEur J Pharm Sci , 109 ( 2017 ) , p. 412 – 418

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]SY Zafar , DC Currow , N. Cherny , F. Strasser , R. Fowler , AP Abernethy

Standarde bazate pe consens pentru cea mai bună îngrijire de susținere în studiile clinice în cancerul avansatLancet Oncol , 13 ( 2 ) ( 2012 ) , p. e77 – e82

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]N. Thatcher , A. Chang , P. Parikh , JR Pereira , T. Ciuleanu , J. Von Pawel , 

et al.

Gefitinib plus cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții tratați anterior cu cancer pulmonar fără celule mici refractar avansat: rezultate dintr-un studiu multicentric randomizat, controlat cu placebo (Evaluarea de supraviețuire Iressa în cancerul pulmonar)Lancet , 366 ( 9496 ) ( 2005 ) , p. 1527 – 1537

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[35]Q. Chen , MG Espey , AY Sun , JH Lee , MC Krishna , E. Shacter , 

et al.

Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în lichidul extracelular in vivoProc Natl Acad Sci USA , 104 ( 21 ) ( 2007 ) , p. 8749 – 8754 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]Y. Saitoh , T. Yoshimoto , S. Kato , N. Miwa

Efectele carcinostatice sinergice ale acidului ascorbic și hipertermiei asupra celulei tumorale ascitice EhrlichExp Oncol , 37 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 94 – 99 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]FI Lippitz

Modele de citokine la pacienții cu cancer: o revizuire sistematicăLancet Oncol , 14 ( 6 ) ( 2013 ) , p. e218 – e228

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]EM Silva , VS Mariano , PRA Pastrez , MC Pinto , AG Castro , KJ Syrjanen , 

et al.

IL-6 sistemic ridicat este asociat cu un prognostic mai rău la pacienții cu cancer pulmonar fără celule miciPLoS ONE , 12 ( 7 ) ( 2017 ) , p. e0181125 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[39]H. Tang , Y. Bai , G. Pan , X. Wang , Y. Wei , Z. Yang și 

colab.

Interleukina-6 și factorul de creștere asemănător insulinei-1 promovează sinergic progresia NSCLCAutoimunitate , 51 ( 8 ) ( 2018 ) , pp. 399 – 407 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]SS Welc , NA Phillips , J. Oca-Cossio , SM Wallet , DL Chen , TL Clanton

Hipertermia crește interleukina-6 în mușchiul scheletic de șoareceAm J Physiol Cell Physiol , 303 ( 4 ) ( 2012 ) , pp. C455 – C466 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[41]Y. Chen , G. Luo , J. Yuan , Y. Wang , X. Yang , X. Wang , 

şi colab.

Vitamina C atenuează stresul oxidativ și factorul de necroză tumorală alfa în pneumonia severă dobândită în comunitate și macrofagele induse de LPSMediatori Inflamm , 2014 ( 2014 ) , p. 426740

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[42]CC Portugalia , R. Socodato , T. Canedo , CM Silva , T. Martins , VS Coreixas , 

et al.

Interiorizarea mediată de caveolina-1 a transportorului de vitamina C SVCT2 în microglia declanșează un fenotip inflamatorSci. Semnal. , 10 ( 472 ) ( 2017 )pii: eaal2005

Google Academic[43]C. Marsik , L. Kazemi-Shirazi , T. Schickbauer , S. Winkler , C. Joukhadar , OF Wagner , 

et al.

Proteina C reactivă și mortalitatea de orice cauză într-o cohortă mare de spitaleClin Chem , 54 ( 2 ) ( 2008 ) , pp. 343 – 349 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[44]N. Mikirova , J. Casciari , A. Rogers , P. Taylor

Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancerJ Transl Med , 10 ( 2012 ) , p. 189

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic

Pectina de citrice modificată – cancer san si prostata , pulmonar, pancreatic, ovarian, gat

Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă. 

Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin. 

Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o ​​să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.

Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății. 

În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

Beneficii modificate pectinei citrice

MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult. 

Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv: 

  • boala cardiovasculara
  • boală de rinichi
  • septicemie
  • ciroza
  • Diabet
  • artrită
  • alții…

GALECTIN-3 ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DE CITRICE

Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?

Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.

Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.

Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.

ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE

Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism. 

În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.

Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate. 

Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare. 

Efectele secundare ale pectinei citrice modificate

Există efecte secundare de la administrarea MCP? 

Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.

Pectină de citrice modificată pentru cancer

În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului. 

Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3. 

Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri: 

  1. Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
  2. Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
  3. Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”. 
  4. Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.

Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri. 

Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului. 

CANCER DE PROSTATĂ ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.

Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA.  cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer. 

Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului. 

Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în ​​celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni. 

Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.

Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată. 

CANCER DE SÂN ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.

Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.

Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.

Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.

În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile. 

Inflamație și pectină modificată de citrice

Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice. 

Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.

Artrita și pectina citrice modificată

Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.

Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide. 

Viitorul cercetării pectinei citrice modificate

Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol. 

Acestea includ: 

  • Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
  • Pectină de citrice modificată și diabet
  • Pectina de citrice modificată și fiziopatologie

În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

întrebări frecvente

CE ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid. 

PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului. 

ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?

Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși. 

Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice. 

CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?

Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.

Surse

Azemar M, Hildenbrand B, Haering B, Manfred E. Heim, ME, Unger, C. Beneficiu clinic la pacienții cu tumori solide avansate tratați cu pectină de citrice modificată: un studiu pilot prospectiv. Medicină clinică: Oncologie 2007:1 73-80.

de Boer RA, Voors AA, Muntendam P, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Galectina-3: un nou mediator al dezvoltării și progresiei insuficienței cardiace Eur J Heart Fail . 2009;11:811-17.

Di R, Vakkalanka MS, Onumpai C. et al. Relații structură-funcție a oligozaharidelor pectice: prebiotice, inhibitori ai aderenței Escherichia coli O157:H7 și reducerea citotoxicității toxinei Shiga în celulele HT29. Food Chim. 2017;227:245-254.

Dresler, H. şi colab. Efectul pe termen lung al tratamentului cu pectină de citrice modificată PectaSol-C la pacienții cu cancer de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Suplimente europene pentru urologie, volumul 18, numărul 11, e3467.

Dong R, Zhang M, Hu Q și colab. Galectina-3 ca un biomarker nou pentru diagnosticarea bolii și o țintă pentru terapie (Review). Int J Mol Med . 2018;41(2):599-614. doi:10.3892/ijmm.2017.3311

Eliaz I, Hotchkiss AT, Fishman ML, Rode D. Efectul pectinei citrice modificate asupra excreției urinare a elementelor toxice. Phytother Res. 2006 Oct;20(10):859-64.

 Eliaz I, Raz A. Efectele pleiotropice ale pectinei citrice modificate. Nutrienti . 2019;11(11):2619. Publicat 1 nov 2019. doi:10.3390/nu11112619

Eliaz I, Weil E, Wilk B. Medicina integrativă și rolul pectinei/alginaților de citrice modificate în chelarea și detoxifierea metalelor grele – cinci rapoarte de caz. Forsch Komplement Med . 2007 Dec;14(6):358-64.

Eliaz I, Weil E, Schwarzbach J, Wilk B. Modified Citrus Pectin / Alginat Dietary Suppliment Creșterea Fecal Excretion of Uranium: A Family . Altern Ther Health Med. 2019;25(4):20-24.

Forsman H, Islander U, Andréasson E, Andersson A, Onnheim K, Karlström A, Sävman K, Magnusson M, Brown KL, Karlsson A. Galectina 3 agravează inflamația și distrugerea articulațiilor în artrita indusă de antigen. Artrita Rheum . 2011 februarie;63(2):445-54.

Guess B, Scholz M, Strum S, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI. Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003;6(4):301-4.

Honjo Y, Nangia-Makker P, Inohara H, Raz A. Reglarea în jos a galectinei-3 suprimă tumorigenitatea celulelor carcinomului mamar uman. Clin Cancer Res . 2001 Mar;7(3):661-8.

Ibarrola J, Matilla L, Martínez-Martínez E, et al. Leziunea miocardică după ischemie/reperfuzie este atenuată prin inhibarea farmacologică a galectinei-3. Sci Rep. 2019 Jul 3;9(1):9607.

Jiang J, Eliaz I, Sliva D. Efecte sinergice și aditive ale pectinei citrice modificate cu doi compuși polibotanici, în suprimarea comportamentului invaziv al celulelor canceroase de sân și prostată umane. Integr Cancer Ther. 2013;12(2):145-152. 

Kolatsi-Joannou, M, Preț, KL, Winyard, PJ, Long, DA. Pectina de citrice modificată reduce expresia galectinei-3 și severitatea bolii în leziunile renale acute experimentale. PLoS ONE 6(4): e18683. doi:10.1371/journal.pone.0018683

Martínez-Martínez E, Calvier L, Fernández-Celis A, et al. Blocarea galectinei-3 inhibă inflamația cardiacă și fibroza în hiperaldosteronismul experimental și hipertensiunea arterială. Hipertensiune arterială . 2015;66(4):767-75.

Nangia-Makker P, Hogan V, Honjo Y, Baccarini S, Tait L, Bresalier R, Raz A. Inhibarea creșterii celulelor canceroase umane și a metastazelor la șoarecii nuzi prin aportul oral de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 2002; 94:1854-62.

Pienta KJ, Naik H, Akhtar A, Yamazaki K, Replogle TS, Lehr J, Donat TL, Tait L, Hogan V, Raz A. Inhibarea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată de șobolan prin administrarea orală de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 1 martie 1995, 1:87(5):348-53.

Ramachandran, C, Wilk, BJ, Hotchkiss, A, Chau, H, Eliaz, I. Melnick, SJ. Activarea celulelor T-helper/inductore umane, a celulelor T-citotoxice/supresoare, a celulelor B și a celulelor natural killer (NK) și inducerea activității celulelor natural killer împotriva celulelor de leucemie mieloidă cronică K562 cu pectină de citrice modificată. 2011. 

Yan, J și Katz, AE. Pectina de citrice modificată cu PectaSol-C induce apoptoza și inhibarea proliferării în celulele de cancer de prostată androgeni-dependente și independente de la om și la șoarece. Integr Cancer Ther 2010;9:197-203.

Zhao, ZY, Liang, L., Fan, X., Yu, Z., Hotchkiss, AT, Wilk, BJ, Eliaz, I. Rolul pectinei citrice modificate ca chelator eficient al plumbului la copiii spitalizați cu niveluri toxice de plumb . Altern Ther Health Med. 2008;(4):34-38.

Autor: De către Dr. Eliaz Staff

cancer pulmonar- cazuri clinice oncotermie / hipertermie

Cazul 1: Cancer pulmonar cu celule scuamoase

Oncotermia cu chimioterapie la pacientii cu cancer pulmonar cu celule mici

Abstract

Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) este una dintre cele mai agresive și letale forme de cancer pulmonar. Chimioterapia și radioterapia ar fi modalitatea standard pentru SCLC, supraviețuirea medie fiind mai mică de 4 luni. Se dorește un tratament complementar chimioterapiei. Oncotermia va fi unul dintre candidații acestui adaos. Am realizat un studiu pe 31 de pacienți cu cancer pulmonar celule mici SCLC din aprilie 2006 până în martie 2012. 23 de cazuri au fost tratate cu chimioterapie combinată și oncotermie, iar 8 cazuri au fost tratate numai cu chimioterapie. Trei pacienţi din 14 pacienţi (14/31) au murit în perioada de studiu; au existat numere egale în cele două brațe, inclusiv un caz de supraviețuire lungă de 28 de luni și unul de 26 de luni, în grupul de asociere și chimio-grup, respectiv .16 pacienți (16/31) sunt în viață : 4 pacienți din grupul cu chimioterapie monoterapie, inclusiv un caz de supraviețuire lungă de 28,7 luni, și 11 cazuri cu terapie combinată, inclusiv trei cazuri de supraviețuire lungă de peste 3 ani. Concluzionăm că utilizarea combinată a chimioterapiei și a oncotermiei a îmbunătățit semnificativ rata de supraviețuire în comparație cu utilizarea chimioterapiei în monoterapie (test log-rank:Valoarea p < 0,02).

Siguranța și farmacocinetica sinergiei acidului ascorbic intravenos cu doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III-IV.

pacient:

Bărbat de 61 de ani

Diagnostic:

Carcinom cu celule scuamoase al plămânului

Tratament:

Radioterapia (72 Gy), concomitent cu Oncotermia (16 sedinte)

Rezultate:

Remisiunea parțială a bolii (imaginea b)

Medic responsabil:

Prof. H. Renner:

Spital:

Klinikum Nord Nurnberg, Germania

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

Cazul 2: Cancer pulmonar cu celule mici

pacient:

Bărbat de 66 de ani

Diagnostic:

cancer pulmonar cu celule mici

Tratament:

Chimioterapia concomitentă cu Oncotermie (12 ședințe)

Rezultate:

Remisie parțială a bolii (imaginea din dreapta)

Medic responsabil:

Prof. Dr. Doo Yun Lee

Spital:

Spitalul Gangnam Severance, Universitatea Yonsei, Seul, Coreea de Sud

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

Conferința Societății Internaționale de Hipertermie Clinică 2012

Vizualizați acest număr special


Lucrarea conferinței | Acces deschisVolumul 2013 | ID articol 910363 | https://doi.org/10.1155/2013/910363

Afișează citarea

Oncotermie cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici


Doo Yun Lee1 Seok Jin Haam , 1 Tae Hoon Kim , 2 Jae Yun Lim , 3 Eun Jung Kim , 1 și Na Young Kim 1Afișați mai multe

Academic Editor: A. Szasz

1. Introducere și context

Cancerul pulmonar este una dintre cele mai frecvente cauze de deces legate de cancer atât la bărbați, cât și la femei din întreaga lume. Incidența sa, precum și ratele mortalității sunt ridicate, iar prognosticul este de obicei foarte prost [ 1 ]. Incidența și rata mortalității standardizate în funcție de vârstă în 2006 au fost estimate la 75,3 și, respectiv, 64,8/100 000/an la bărbați și 18,3 și 15,1/100 000/an la femei în Europa, unde cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC). ) reprezintă 15%–18% din toate cazurile [ 2 ]. Cancerul pulmonar cu celule mici are o rată de creștere rapidă, diseminat rapid în jurul ganglionilor limfatici mediastinali și formează metastaze la distanță în diagnosticul târziu, iar apoi supraviețuirea mediană este de numai 2-4 luni; prognosticul general este foarte prost [ 3 , 4 ].

Tratamentul chirurgical nu este posibil în aproape toate cazurile SCLC; ar putea fi efectuată în stadiu foarte limitat al bolii (adică T1,N0) doar [ 2 ]; în consecință, principalele tratamente sunt chimio- și radioterapie. Rata globală de supraviețuire la 2 ani este mai mică de 20%; iar rata de supraviețuire la 5 ani este aproape lipsită. În 50% din cazurile de recidivă SCLC chimioterapia a atins remisiune completă (RC). În acestea, tumorile primare voluminoase au fost complet distruse, dar cea mai mare parte a recidivelor intratoracice a fost dificil de descoperit. În cazurile în care s-a adăugat radioterapie, [ 5 ], rata de recurență a fost redusă în 30-60% din cazuri, totuși s-a observat pneumonită prin radiații, esofagită, dar rata de supraviețuire globală a fost semnificativ îmbunătățită [ 6 ]]. Mai mult, majoritatea SCLC avansate extinse pot dezvolta rezistență la medicamente anticancer pentru chimioterapie. Rata de supraviețuire globală este foarte slabă, supraviețuirea mediană este de 7-10 luni, rata de supraviețuire la 2 ani este mai mică de 5%, deci prognosticul este prost. Într-un studiu al Universității din Toronto [ 7 ] care a inclus 119 pacienți cu SCLC, supraviețuirea mediană a fost de 111 săptămâni și rata de supraviețuire la 5 ani a fost de 39% din 119 pacienți cu SCLC. Stadiul de supraviețuire specifică stadiului I a fost de 51%, 28% pentru stadiul II și 19% pentru stadiul III. Prognosticul general a fost prost.

Cea mai utilizată chimioterapie este Etoposid/Cisplatin (EP), unde tratamentul are o supraviețuire medie de 8-10 luni pentru pacienții cu boală extinsă și 17-20 de luni pentru pacienții cu boală limitată [ 8 ].

Radioterapia concomitentă cu chimioterapia este utilizată ca tratament optim pentru SCLC limitat [ 9 ].

Chimioterapia și radioterapie au fost efectuate pe tumoră după rezecția completă, iar relația nu provoacă deces la 19 pacienți cu autopsie, la 13 pacienți metastazele de cancer pulmonar cu celule mici au fost vindecate [ 10 ]. Prognosticul SCLC este în general sărac, deoarece apar micrometastaze și nu este posibilă rezecția chirurgicală. Există frecvent o tranziție insidioasă [ 10 , 11 ].

Nouă luni mai târziu a fost observată PR (Figura 4 ); pacientul este lipsit de simptome.

Un alt caz de prezentat este un pacient de sex masculin în vârstă de 65 de ani, înregistrat în ianuarie 2010, diagnosticat de SCLC (Figura 3 ).

Studiul chimioterapiilor și radioterapiilor [ 12 ] pentru 28 de pacienți au murit din alte cauze decât cancerul pulmonar, iar 47% au fost vindecați clinic. Studiul de autopsie [ 13 ] al pacienților care au murit din alte cauze decât tumorile a constatat că celulele canceroase reziduale în zona cancerului pulmonar și a regiunilor ganglionilor mediastinali sunt de 64%.

Indicele de prognostic a fost construit pentru SCLC în Severance Hospital, Coreea; evaluarea retrospectivă a 295 de pacienți a evidențiat 131 cu boală limitată și 164 cu boală extinsă. Supraviețuirea mediană a fost de 20,4 luni pentru boala limitată și de 7,7 luni pentru boala prelungită [ 14 ]. Un index de prognostic a fost construit pentru a crea patru clasificări ale SCLC luând în considerare variabilele de extindere a bolii, starea de performanță, CYFRA21-1 și markerul tumoral.

Terapia cu căldură ar putea fi o opțiune fezabilă pentru a trata SCLC. Tratamentul termic locoregional clasic (hipertermia oncologică convențională) are o selecție a zonei localizate [ 15 , 16 ]. Acest lucru crește chemoeficacitatea [ 17 – 22 ] și, de asemenea, crește eficacitatea radioterapiei [ 23 , 24 ].

Unele studii clinice de succes au arătat fezabilitatea metodei hipertermiei pentru cancerul pulmonar. Cele mai multe dintre acestea sunt aplicate pentru cancerul pulmonar non-microcelular (NSCLC), combinat cu radioterapie, având  doza de Gy în sesiunea dată. Rata de răspuns măsurată (RR) a fost surprinzător de mare RR = 75% ( [ 25 ]) și RR = 100% ( [ 26 ]). Alții au avut o comparație cu un braț de control (nerandomizat), crescând RR de la RR = 70% ( ) și RR = 53,8% ( ) la RR = 94,7% ( [ 27 ]) și RR = 76,9% ( , [ 28 )]), respectiv. Supraviețuirea în al doilea an a crescut, de asemenea, remarcabil de la 15% și 15,4% la 35% și, respectiv, 44,4%. (A fost măsurată și supraviețuirea în primul an, crescând de la 30% la 55% [ 27 ].)

Combinația de chimiotermoterapie a fost de asemenea investigată pentru NSCLC cu succes. În studiile preclinice, cisplatinul sa dovedit a fi eficient [ 29 ], astfel încât studiile clinice s-au concentrat pe această combinație de medicamente. Raportul de caz special a arătat fezabilitatea [ 30 ] și câștigul mediu de supraviețuire (de la 15 ( ) la 25 ( ) luni) [ 31 ]. Supraviețuirea mediană a fost măsurată într-un alt studiu [ 32 ], ca 19,2 luni, RR = 73% și supraviețuirea la 1 an este de 75%. Supraviețuirea mediană pe 5 ani a fost măsurată într-un alt studiu [ 33 ], arătând un număr destul de mare (24,5%, ).

Cu toate acestea, problema apare de hipertermia clasică. Țesutul canceros este mai activ decât țesutul normal din jur; proliferarea și metabolismul său celular necesită multă energie. Când temperatura încearcă să se egaleze în jur, aceasta crește în jurul tumorii. În consecință, vasele de sânge din jur se extind, fluxul sanguin crește și oferă un plus de nutriție pentru tumoră, accelerând proliferarea ei stabilă. În acest caz, creșterea temperaturii țesutului canceros va avea mai multă activitate metabolică și de proliferare. Mai mult, hipertermia afectează proteinele intracelulare de șoc termic (HSP), dezvoltând termotoleranța celulelor [ 34 ].

Matricea extracelulară din jurul tumorii este supraîncărcată de metaboliți ionici și de produși metabolici finali, ceea ce le modifică proprietățile electrice [ 35 , 36 ]. Acesta este folosit de oncotermia care selectează regiunea tumorală și absoarbe selectiv energia pe celulele maligne. Temperatura crește doar foarte local pe celulele maligne, nu crește peste tot volumul mare și nu afectează țesutul normal din jur. În consecință, nu are loc vasodilatație, nici o proliferare suplimentară nu este susținută de vasele de sânge, energia absorbită se concentrează pe treabă: distrugerea tumorii doar [ 37 ]. Metoda funcționează prin radiofrecvență cuplată cu impedanță, cuplată capacitiv, cu 13,56 MHz modulați.

Una dintre cele mai avansate modalități de hipertermie dedicate oncologiei este oncotermia [ 37 ]. Acțiunile afectează pe scară largă celulele maligne vizate: trecând prin membrana celulară malignă un flux de căldură de 1500 nW/ m 2 , în timp ce membranele tisulare normale au doar 20 nW/ m 2 . Tratamentul cu oncotermie induce curent de influx Na + 150 pA/ m 2 în timp ce efluxul normal de Na + este de 12 pA/ m 2 [ 38 ]. Na +se deplasează în celula malignă, apa este, de asemenea, pompată prin mod electroosmotic, crescând presiunea în interiorul celulei. Prin aceste acțiuni membrana celulară este distrusă și va distruge țesutul canceros [ 39 ]. Din aceste motive ne așteptăm la efectul asupra leziunilor SCLC diseminate cu combinația de chimioterapie și radioterapie. Am presupus rate de supraviețuire îmbunătățite, atunci când cantitatea adecvată de energie, temperatura adecvată și dozele bine alese sunt utilizate în studiu [ 37 ].

În rapoartele preliminare [ 40 – 42 ] a fost demonstrată fezabilitatea aplicării oncotermiei pe NSCLC, iar unele rapoarte preliminare de caz și rezumate statistice despre SCLC au fost prezentate și în conferințe locale [ 43 , 44 ]. Studiul sistematic al aplicațiilor oncotermiei pentru SCLC încă lipsește. Studiul nostru de față încearcă să ofere mai multe detalii în acest domeniu important al oncologiei.

2. Materiale și metode

A fost efectuat un studiu prospectiv, dublu braț, monocentric pentru SCLC. Cazurile de cancer pulmonar cu celule mici au fost tratate într-o combinație de chimioterapie și radioterapie, cu oncotermie complementară în studiul nostru. Se consideră că protocolul complex aplicat completat de oncotermie maximizează eficacitatea chimioterapiei și poate îmbunătăți rata de supraviețuire. Am tratat 31 de pacienți pe o durată de 6 ani, din aprilie 2006 până în martie 2012.

7 din 8 cazuri din brațul de control care au suferit doar chimioterapie au fost bărbați, iar într-un caz a fost o femeie. Cel mai tânăr avea 54 de ani, iar cel mai mare 84 de ani. Brațul activ, combinația de chimioterapie și tratament oncotermie, a avut 23 de pacienți, 19 bărbați și patru femei. Cel mai tânăr avea 54 de ani; cei mai în vârstă aveau 79 de ani (vezi Tabelul 1 ). Nu a existat nicio diferență semnificativă între aceste două grupuri (testul exact Fisher: >0,9999; -test: valoare ≥ 0,8665). Punctul final real al studiului a fost timpul de supraviețuire.

tabelul 1 Profilul pacientului.

Toți pacienții aveau dovedit SCLC și au primit chimioterapie. 23 de pacienți au primit oncotermie în asociere cu chimioterapie. Oncothermia a fost furnizată cu dispozitivul EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Germania).

Medicamentul anticancer de primă linie a fost Irinotecan (60 mg/m2 ) și Cisplatin (60 mg/m2 ) de trei ori după efectuarea CT toracică. Când a fost detectată progresia tumorii sau metastaze, am înlocuit regimul de chimioterapie cu Etoposid (110 mg/m 2 ) și Cisplatin (70 mg/m 2 ) în a doua linie.

Oncotermia a fost efectuată din prima perioadă de tratament cu medicamente anticancer până la 150 Watt, 1.490,5 kJ energie la 60 de minute, la fiecare a doua zi, cu creșterea temperaturii la 38,5°C–42,5°C. În acest studiu am folosit electrod cu diametrul de 30 cm aplicat pentru torace. Alte detalii tehnice sunt prezentate în altă parte [ 37 , 45 ].

3. Cazuri caracteristice

Un pacient de sex masculin în vârstă de 67 de ani care a vizitat departamentul nostru cu plângeri principale de febră ușoară și spută în august 2008 a fost internat pentru o examinare amănunțită și apoi a fost diagnosticat ca un caz de cancer pulmonar cu celule mici limitate. Pentru tratament, irinotecan (60 mg/m 2 ) și cisplatină (60 mg/m 2 ).) au fost administrate de 12 ori și, în același timp, oncotermia a fost administrată de 24 de ori (2 cicluri) în total, de 2 ori pe săptămână. Apoi, PA toracică și CT toracic au descoperit că era în remisie completă din cauza cancerului pulmonar cu celule mici. Așadar, tratamentele de chimioterapie și oncotermie au fost oprite din octombrie 2009, iar apoi a fost în urmărire în ambulatoriu în mod regulat. Pe 25 octombrie 2010, PET CT a arătat o constatare normală. În aprilie 2011 a fost tratat prin chimioterapie în Secția de Urologie, din spitalul nostru, pentru prostatomegalie. Deoarece PSA a fost crescut la 4,96 în iunie 2011, i-a făcut o biopsie a țesutului de prostată și a fost diagnosticat ca un caz de adenocarcinom. În cele din urmă, a fost tratat prin rezecția cancerului de prostată folosind robotul Da Vinci în iulie 2011. CT toracic în iulie 2011 a constatat limfadenopatie mediastinală și, după mediastinoscopie, a fost diagnosticat ca un caz de cancer pulmonar cu celule mici metastatic. Pentru chimioterapie, Etoposid (110 mg/m2 ) și Cisplatină (70 mg/m2 ) au fost administrate de 12 ori în substituție și a fost administrat un alt tratament cu un singur ciclu de oncotermie. În decembrie 2011 și februarie și aprilie 2012, CT toracic de urmărire a constatat că pacientul era în remisie completă. În timpul urmăririlor în ambulatoriu din septembrie 2012, CT toracic a găsit mai multe ganglioni în lobii superiori și inferiori stângi la posibilă suspiciune de metastază. În circumstanțele personale ale pacientului, inclusiv slăbiciune generală, chimioterapia și oncotermia au fost oprite, iar el este acum observat în urmărire în ambulatoriu pentru mai mult de 3 ani [ 6 ].

Trei luni mai târziu, controlul a arătat o remisie parțială (PR) bună asupra leziunii (Figura 2 ); pacientul este lipsit de simptome.

Cazul nostru de prezentat este un bărbat de 67 de ani, înregistrat cu simptome de tuse, febră scăzută în august 2009. Diagnosticul a fost SCLC (Figura 1 ).

(A)
(A)

(b)
(b)(A)
(A)(b)
(b)

figura 1 (a) Radiografie toracică: în plămânul hilar stâng se găsesc tumori. (b) CT toracic: tumoare pulmonară hilară stângă aprobată (21 iulie 2009).

(A)
(A)

(b)
(b)(A)
(A)(b)
(b)

Figura 2 (a) Radiografie toracică: PR după chimioterapie și tratamentul oncotermie al plămânilor (29 aprilie 2010), (b) CT toracic: PR aprobat (30 aprilie 2010).

(A)
(A)

(b)
(b)(A)
(A)(b)
(b)

Figura 3 (a) Radiografie toracică: se observă obstrucția bronhiei lobului superior drept din cauza cancerului ca atelectazie (6 ianuarie 2010). (b) CT toracic: bronhia lobului superior drept și cancerul bronșic sunt dovedite în atelectazia lobului superior drept (7 ianuarie 2010).

(A)
(A)

(b)
(b)(A)
(A)(b)
(b)

Figura 4 (a) Radiografia toracică: după chimioterapie și tratamentul cu oncotermie nu a fost observată atelectazia lobului superior drept. (b) CT toracic: bronhia lobului superior drept, cancerul bronșic a dispărut (23 noiembrie 2010).

Unsprezece luni mai târziu am ajuns la remisiune completă (CR) (Figura 4 ).

El a fost urmărit de OPD până în prezent. La mai bine de 1 an de la oprirea chimioterapiei și oncotermiei este în stare generală bună.

4. Rezultatele studiului

Chimioterapia singură (fără oncotermie) a fost aplicată pentru opt cazuri. Timpul de supraviețuire a variat de la 2 luni până la 29 de luni. La combinația de chimioterapie și oncotermie, timpul de supraviețuire a fost de la 2 luni până la 36 de luni.

Tratamentul pentru un singur pacient a fost întrerupt. A fost în termen de 1 lună de la diagnostic și tratament numai cu chimioterapie. Toți ceilalți 31 de pacienți au fost supuși chimioterapiei și 23 au avut tratament combinat cu oncotermie.(1)Dintre 23 de cazuri, un caz a murit în termen de o lună de la data diagnosticului, care fusese tratat numai prin chimioterapie. Cazurile care au supraviețuit mai mult de 3 ani au fost 3, toate fiind tratate prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei.(2)Din 31 de cazuri, 14 cazuri au murit în timpul tratamentului: (i) 7 cazuri numai cu chimioterapie, inclusiv un caz de supraviețuire lungă de 28 de luni și (ii) 7 cazuri tratate prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei, inclusiv un caz de supraviețuire lungă caz de 26 de luni.(3)Din 31 de cazuri, 16 cazuri sunt în viață până în prezent: 4 cazuri numai cu chimioterapie, inclusiv un caz cu supraviețuire lungă de 28,7 luni și (ii) 11 cazuri tratate prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei, inclusiv trei cazuri de supraviețuire lungă. de peste 3 ani.(4)Utilizarea combinată a chimioterapiei și a oncotermiei a îmbunătățit semnificativ rata de supraviețuire în comparație cu utilizarea numai a chimioterapiei (testul log-rank: valoare = 0,0200).

Analiza supraviețuirii Distribuția de supraviețuire a curbei Kaplan-Meier (Figura 5 ) arată diferențe semnificative între brațele chimioterapiei cu și fără oncotermie. Testul log-rank pentru a compara distribuțiile de supraviețuire între cele două grupuri a avut un raport de risc și un interval de încredere de 95% utilizând regresia proporțională a hazardului Cox care arată . Rezumatul este prezentat în Tabelul 2 .

masa 2 Comparația brațelor cu chimioterapie fără și cu oncotermie în paralel.

Figura 5 Curba de supraviețuire Kaplan-Meier: test log-rank, valoare = 0,0200.

5. Concluzie

(1)În cazurile de cancer pulmonar cu celule mici, am obținut o eficacitate a tratamentului mai bună decât tratamentul numai cu chimioterapie, prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei (o oră de fiecare dată, de 2 ori pe săptămână și de peste 12 ori (un ciclu). )). Pe baza acestui fapt, gândul nostru este că tratamentul oncotermiei, de 3 ori pe săptămână și mai mult de 3 cicluri, poate crea o eficacitate bună a tratamentului. (2)Cancerul pulmonar cu celule mici poate fi acoperit în primul rând de chimioterapie (și de radioterapie uneori), dar toleranța față de agentul anticancer este creată frecvent, iar apoi are loc foarte des revenirea bolii sau a metastazelor, ceea ce indică un prognostic prost. Gândirea noastră este că utilizarea combinată a oncotermiei poate spori eficacitatea tratamentului chimioterapiei, obținând astfel o rată mai mare de supraviețuire împotriva cancerului pulmonar cu celule mici. (3)Dar avem unele limitări ale nu atât de multe cazuri cu chimioterapie și oncotermie și perioade scurte de urmărire. Considerăm că sunt necesare mai multe cazuri și perioade mai lungi de urmărire pentru o bună verificare. (4)Mai multe aspecte, inclusiv dimensiunea cea mai potrivită a energiei, timpul de administrare și numărul de administrări, ar trebui să facă obiectul unor studii ulterioare. (5)Tratamentul complementar cu oncotermie sporește efectul medicamentelor anticancer de a distruge celulele canceroase, în plus, îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu SCLC. Cu toate acestea, perioada de urmărire a fost scurtă în acest studiu și, prin urmare, se dorește o urmărire pe termen lung în viitor. Doza reală este cantitatea de energie absorbită, care se calculează cu puterea înmulțită cu timpul adecvat de administrare. Numărul de sesiuni pentru rezultate optime trebuie investigat în viitor.

Complementar cu chimioterapia SCLC, hipertermia a fost aplicată de două ori pe săptămână, o durată de o oră într-o ședință și de cel puțin 12 ori aplicată într-un ciclu. Rezultatele arată o îmbunătățire promițătoare a supraviețuirii în comparație cu chimioterapia în monoterapie.

Recidiva sau metastaza SLCL este destul de frecventă după chimioterapia convențională, iar în unele cazuri după radioterapie, prognosticul este prost în aceste cazuri.

Referințe

  1. TK Owonikoko, CC Ragin, CP Belani et al., „Cancerul pulmonar la pacienții vârstnici: o analiză a bazei de date de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale”, Journal of Clinical Oncology , voi. 25, nr. 35, p. 5570–5577, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  2. M. Sørensen, M. Pijls-Johannesma și E. Felip, „Cancerul pulmonar cu celule mici: ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire”, Annals of Oncology , voi. 21, suplimentul 5, pp. v120–v125, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  3. M. Pijls-Johannesma, D. de Ruysscher, J. Vansteenkiste, A. Kester, I. Rutten și P. Lambin, „Momentul de radioterapie toracică la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici în stadiu limitat: o revizuire sistematică și meta-analiză de studii randomizate controlate”, Cancer Treatment Reviews , voi. 33, nr. 5, p. 461–473, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  4. DJ Samson, J. Seidenfeld, GR Simon și colab., „Dovezi pentru managementul cancerului pulmonar cu celule mici: ghiduri de practică clinică bazate pe dovezi ACCP (ediția a 2-a),” Chest , voi. 132, nr. 3, supliment, pp. 314S–323S, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  5. CJ Williams, I. McMillan, R. Lea și colab., „Chirurgie după chimioterapie inițială pentru carcinomul pulmonar cu celule mici localizate”, Journal of Clinical Oncology , voi. 5, nr. 10, p. 1579–1588, 1987.Vizualizați la: Google Scholar
  6. AT Turrisi III, K. Kim, R. Blum și colab., „De două ori pe zi în comparație cu radioterapia toracică o dată pe zi în cancerul pulmonar cu celule mici limitate tratat concomitent cu cisplatină și etoposid”, The New England Journal of Medicine , voi. 340, nr. 4, p. 265–271, 1999.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  7. FA Shepherd, RJ Ginsberg, R. Feld, WK Evans și E. Johansen, „Tratamentul chirurgical pentru cancerul pulmonar cu celule mici limitate: experiența grupului de oncologie pulmonară de la Universitatea din Toronto”, Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery , voi. 101, nr. 3, p. 385–393, 1991.Vizualizați la: Google Scholar
  8. JS Lee, J. Han, S. Yu et al., „Progresul managementului cancerului pulmonar cu celule mici folosind irinotecan plus chimioterapie cu cisplatin”, Journal of Clinical Oncology , voi. 25, nr. 18, supliment, 2007, Procesele Adunării Anuale ASCO, nr. 7721.Vizualizați la: Google Scholar
  9. K. Park, J.-M. Soare, S.-V. Kim și colab., „Proba de fază III de radioterapie toracică concomitentă (TRT) fie cu primul ciclu, fie cu al treilea ciclu de chimioterapie cu cisplatină și etoposidă pentru a determina momentul optim al TRT pentru cancerul pulmonar cu celule mici cu boală limitată”, Journal of Clinical Oncologie , voi. 30, nr. 15, supliment, 2012, Lucrările Adunării Anuale ASCO, nr. 7004.Vizualizați la: Google Scholar
  10. MJ Matthews, S. Kanhouwa, J. Pickren și D. Robinette, „Frecvența tumorii reziduale și metastatice la pacienții supuși rezecției chirurgicale curative pentru cancerul pulmonar”, Cancer Chemotherapy Reports , voi. 4, nr. 2, articolul 63, 1973.Vizualizați la: Google Scholar
  11. CF Mountain, „Biologia clinică a carcinomului cu celule mici: relația cu terapia chirurgicală”, Seminarii în Oncologie , voi. 5, nr. 3, p. 272–279, 1978.Vizualizați la: Google Scholar
  12. AS Lichter, PA Bunn Jr., DC Ihde și colab., „Rolul terapiei cu radiații în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici”, Cancer , voi. 55, nr. 9, supliment, p. 2163–2175, 1985.Vizualizați la: Google Scholar
  13. JA Elliott, K. Osterlind, FR Hirsch și HH Hansen, „Modele metastatice în cancerul pulmonar cu celule mici: corelarea rezultatelor autopsiei cu parametrii clinici la 537 de pacienți”, Journal of Clinical Oncology , voi. 5, nr. 2, p. 246–254, 1987.Vizualizați la: Google Scholar
  14. S. Hong, BC Cho, HJ Choi și colab., „Factori de prognostic în cancerul pulmonar cu celule mici: un nou indice de prognostic la pacienții coreeni”, Oncologie , voi. 79, nr. 3-4, p. 293–300, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  15. MH Seegenschmiedt, P. Fessenden și CC Vemon, Eds., Thermo-Radiotherapy and Thermo-Chemotherapy, Voi. 1: Biologie, fiziologie și fizică , Springer, Berlin, Germania, 1996.
  16. MH Seegenschmiedt, P. Fessenden și CC Vemon, Eds., Thermo-Radiotherapy and Thermo-Chemotherapy, Voi. 2. Aplicații clinice , Springer, Berlin, Germania, 1996.
  17. M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 1. Efecte termice asupra celulelor și țesuturilor , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1998.
  18. M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 2. Biologia potențialării termice a radioterapiei , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1989.
  19. M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 3. Hipertermia interstițială: fizică, biologie și aspecte clinice , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1992.
  20. M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 4. Chemo-Potentiation by Hyperthermia , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1994.
  21. CE Lindholm, Hipertermie și radioterapie [Ph.D. teză] , Universitatea Lund, Malmo, Suedia, 1992.
  22. GD Gonzales, „Thermo-radiotherapy for tumors of the lower gastro-instenstinal tranc”, în Thermo-Radiotherapy and Thermo-Chemotherapy Biology and Physics , MH Seegenschmiedt, P. Fessecden, and CC Vernon, Eds., Springer, Berlin, Germany, 1996.Vizualizați la: Google Scholar
  23. WC Dewey, LE Hopwood, SA Sapareto și LE Gerweck, „Răspunsuri celulare la combinații de hipertermie și radiații”, Radiologie , voi. 123, nr. 2, p. 463–474, 1977.Vizualizați la: Google Scholar
  24. C. Muller, „Experiențe terapeutice pe 100 cu combinație de raze X și frecvență înaltă, resp. Neoplasme maligne tratate cu diatermie”, Munich Medical Weekly , voi. 28, p. 1546–1549, 1912.Vizualizați la: Google Scholar
  25. M. Hiraoka, S.-I. Masunaga, Y. Nishimura și colab., „Hipertermia regională combinată cu radioterapie în tratamentul cancerelor pulmonare”, Jurnalul Internațional de Oncologie Radiațională, Biologie, Fizică , voi. 22, nr. 5, p. 1009–1014, 1992.Vizualizați la: Google Scholar
  26. H. Imada, S. Nomoto, A. Tomimatsu și colab., „Controlul local al cancerului pulmonar fără celule mici prin radioterapie combinată cu hipertermie de mare putere folosind un dispozitiv de încălzire capacitivă RF de 8 MHz”, Jurnalul Japonez de Oncologie Hipertermică , voi. 15, p. 19–24, 1999.Vizualizați la: Google Scholar
  27. K. Karasawa, N. Muta, K. Nakagawa și colab., „Thermoradiotherapy in the treatment of locally advanced nonsmall cell pulmonar cancer”, International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics , voi. 30, nr. 5, p. 1171–1177, 1994.Vizualizați la: Google Scholar
  28. H. Sakurai, K. Hayakawa, N. Mitsuhashi și colab., „Efectul hipertermiei combinate cu radioterapia externă în cancerul pulmonar primar fără celule mici cu invazie osoasă directă”, Jurnalul Internațional de Hipertermie , voi. 18, nr. 5, p. 472–483, 2002.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  29. JVE Hettinga, W. Lemstra, C. Meijer și colab., „Potențiarea hipertermică a toxicității cisplatinei într-o linie celulară de carcinom pulmonar cu celule mici umane și o sublinie rezistentă la cisplatină”, Jurnalul Internațional de Hipertermie , voi. 10, nr. 6, p. 795–805, 1994.Vizualizați la: Google Scholar
  30. M. Higashiyama, O. Doi, K. Kodama și H. Yokouchi, „Chimiotermoterapie intratoracică după panpleuropneumonectomie pentru diseminarea pleurală a timomului invaziv”, Chest , voi. 105, nr. 6, p. 1884–1885, 1994.Vizualizați la: Google Scholar
  31. O. Doi, K. Kodama, M. Higashiyama, K. Kuriyama și R. Tateishi, „Postoperative chemothermotherapy fo locally advanced pulmonar cancer with carcinomatous pleuritis”, în Cancer Treatment by Hyperthermia, Radiation and Drugs , T. Matsuda, Ed. , capitolul 31, pp. 338–352, Taylor Francis, Londra, Marea Britanie, 1993.Vizualizați la: Google Scholar
  32. H. Yang, G. Jiang, X. Fu și J. Liao, „Radioterapie și hipertermie pentru NSCLC”, Journal of Clinical Oncology , voi. 23, nr. 16, supliment, 2005, Procesele Adunării Anuale ASCO, nr. 7289.Vizualizați la: Google Scholar
  33. K. Kodama, O. Doi, M. Higashiyama, H. Yokouchi și M. Tatsuta, „Rezultatele pe termen lung ale chimio-termoterapiei intratoracice postoperatorii pentru cancerul pulmonar cu diseminare pleurală”, Cancer , voi. 72, nr. 2, p. 426–431, 1993.Vizualizați la: Google Scholar
  34. M. Xu, WD Wright, R. Higashikubo și JL Roti, „Chronic thermotolerance with continued cell proliferation”, Jurnalul Internațional de Hipertermie , voi. 12, nr. 5, p. 645–660, 1996.Vizualizați la: Google Scholar
  35. SR Smith, KR Foster și GL Wolf, „Proprietățile dielectrice ale carcinomului VX-2 versus țesutul hepatic normal”, IEEE Transactions on Biomedical Engineering , voi. 33, nr. 5, p. 522–524, 1986.Vizualizați la: Google Scholar
  36. LA Dissado, JM Alison, RM Hill, DA McRae și MA Esrick, „Scalarea dinamică în răspunsul dielectric al tumorilor EMT-6 excizate care suferă de hipertermie”, Fizica în Medicină și Biologie , voi. 40, nr. 6, p. 1067–1084, 1995.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  37. A. Szasz, N. Szasz, and O. Szasz, Oncothermia—Principles and Practices, Springer Scientific, Heidelberg, Germany, 2010.
  38. A. Szasz, G. Vincze, O. Szasz și N. Szasz, „O analiză energetică a hipertermiei extracelulare”, Electromagnetic Biology and Medicine , voi. 22, nr. 2-3, p. 103–115, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  39. T. Galeotti, S. Borrello, G. Minotti și L. Masotti, „Alterările membranelor în celulele canceroase: rolul radicalilor oxi”, în Patologia membranei , G. Bianchi, E. Carafoli și A. Scarpa, Eds. , vol. 488, pp. 468–480, Analele Academiei de Științe din New York, 1986.Vizualizați la: Google Scholar
  40. A. Dani, A. Varkonyi, M. Osvath și A. Szasz, „Treatment of non-small-lunk-cancer by electro-hyperthermia,” Strahlentherapie und Onkologie , voi. 180, p. 20, 2004.Vizualizați la: Google Scholar
  41. A. Dani, A. Varkonyi, I. Nyiro și M. Osvath, Clinical Experience of Electro-Hyperthermia for Advanced Lung-Tumors , ESHO, München, Germania, 2003.
  42. ED Hager, IH Krautgartner, C. Popa, D. Hohmann și H. Dziambor, „Hipertermie profundă cu valuri scurte de pacienți cu cancer pulmonar în stadiu avansat, hipertermie în practica clinică”, în Proceedings of the 22nd Meeting of the International Clinical Hyperthermia Societatea , 1999.Vizualizați la: Google Scholar
  43. DY Lee, SJ Haam, HC Paik, BJ Lim, TH Kim și NY Kim, „Remisiunea completă a SCLC cu chimioterapie și oncotermie (raport de caz),” Oncothermia Journal , voi. 5, p. 43–51, 2012.Vizualizați la: Google Scholar
  44. SM Yoon și JS Lee, „Cazul efectului abscopal cu cancer pulmonar metastatic non-small cell”, Oncothermia Journal , voi. 5, p. 52–57, 2012.Vizualizați la: Google Scholar
  45. A. Szasz, O. Szasz și N. Szasz, „Fondul fizic și realizarea tehnică a hipertermiei”, în Locoregional Radiofrequency-Perfusional- and Wholebody-Hyperthermia in Cancer Treatment: New Clinical Aspects , GF Baronzio și ED Hager, Eds., capitolul 3, pp. 27–59, Springer, New York, NY, SUA, 2006.Vizualizați la: Google Scholar

Copyright © 2013 Doo Yun Lee et al. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit sub Licența de atribuire Creative Commons , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător.

Pacient cu cancer pulmonar care a refuzat tratamentul alopat cancer: ar putea auto-administrarea de „ulei CBD” să contribuie la regresia tumorală observată?

Abstract

Tratamentele convenționale/alopate pentru cancerul pulmonar includ intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie; totuși, aceste tratamente sunt adesea slab tolerate de către pacienți. 

Canabinoizii au fost studiati pentru utilizare ca tratament primar al cancerului. Canabinoizii, care sunt similari din punct de vedere chimic cu endocannabinoizii corpului nostru, pot interacționa cu căile de semnalizare pentru a controla soarta celulelor, inclusiv a celulelor canceroase.

 Prezentăm un pacient care a refuzat tratamentul convențional al cancerului pulmonar. 

Fără cunoștințele clinicienilor ei, ea a ales să isi autoadministreze „ulei de canabidiol (CBD)” pe cale orală de 2-3 ori pe zi. 

Imagistica în serie arată că dimensiunea cancerului ei s-a redus progresiv de la 41 mm la 10 mm pe o perioadă de 2,5 ani. 

Studiile anterioare nu au reușit să cadă de acord cu privire la utilitatea canabinoizilor ca tratament pentru cancer.

 Acest caz pare să demonstreze un posibil beneficiu al aportului de „ulei CBD” care ar fi putut duce la regresia tumorală observată. Utilizarea canabinoizilor ca un potențial tratament pentru cancer justifică cercetări ulterioare.

http://dx.doi.org/10.1136/bcr-2021-244195

  1. Kah Ling Liew 1 ,
  2. Ermanno Capuano 2 și
  3. Bernard Yung 3
  1. Departamentul de Respirație , Spitalul General Watford , Watford , Marea Britanie
  2. Departamentul de Radiologie , Spitalele Universitare Basildon și Thurrock NHS Foundation Trust , Basildon , Marea Britanie
  3. Departamentul de respirație , Spitalele Universitare Basildon și Thurrock NHS Foundation Trust , Basildon , Marea Britanie
  1. Corespondență cu Dr. Kah Ling Liew; kahling.liew1@nhs.net

Terapia cu vâsc în carcinomul pulmonar

În acest context, ar trebui luate în considerare și rezultatele din capitolul privind cercetarea serviciilor de sănătate . 

Supraviețuirea globală a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul IV tratați cu Viscum album L. în plus față de chimioterapie – un studiu observațional, multicentric, real

Schad și colab. 2018 [ 100 ]

Pacienți și metodologie

Datele pentru acest studiu observațional nerandomizat, multicentric, pe 158 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) în stadiul IV, confirmat histologic, au fost colectate din registrul clinic al Rețelei de Oncologie (baza de date NO). 

Pentru a determina influența terapiei cu vâsc asupra timpului de supraviețuire, au fost incluse datele de la două grupuri de pacienți, un grup de 108 pacienți primind numai chimioterapie și celălalt grup de 50 de pacienți primind o combinație de chimioterapie și terapie cu vâsc. Au fost evaluați numai pacienții care erau în viață la cel puțin 28 de zile după diagnostic. Vârsta medie a fost de aproximativ 64 de ani; nu au existat diferențe semnificative statistic între cele două grupuri. 

Chimioterapia de primă linie a constat din compuși de platină (73,4%), adesea în combinație cu gemcitabină, pemetrexed, vinorelbină sau etoposid. Pacienții care au primit terapie suplimentară cu vâsc (cu abnobaVISCUM, Helixor, Iscador) au primit-o în cea mai mare parte aplicată sc, uneori și în combinație cu perfuzii (utilizare off-label).

rezultate

Supraviețuirea globală mediană a fost de 17 luni în grupul care a primit terapie suplimentară cu vâsc, comparativ cu 8 luni în grupul care a primit chimioterapie singur. Diferența a fost semnificativă statistic (p=0,007). Rata de supraviețuire de un an a fost de 35,5 la sută în grupul de chimioterapie față de 60,2 la sută în grupul de vâsc adăugat, iar rata de supraviețuire la trei ani a fost de 14,2 față de 25,7 la sută. 

Analiza riscurilor proporționale Cox stratificată multivariată ajustată a arătat că terapia concomitentă cu vâsc a redus semnificativ riscul de deces cu 56% la pacienții cu NSCLC în stadiul IV, comparativ cu chimioterapia în monoterapie (raportul de risc ajustat: 0,44, IC 95% = 0,26-0,74, p = 0,002). În plus, o prelungire a terapiei cu vâsc la ≥ 16 săptămâni a redus semnificativ riscul de deces (p = 0,007).

Concluzie

Rezultatele acestui studiu de date din lumea reală sugerează că pacienții cu NSCLC în stadiul IV care au primit chimioterapie combinată/terapie cu vâsc au o supraviețuire semnificativ mai lungă decât pacienții care au primit chimioterapie în monoterapie. Rezultatele acestor studii de date din lumea reală ar trebui completate cu studii prospective randomizate.

Efectele terapiei aditive cu vâsc asupra calității vieții și efectele secundare legate de chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar avansat fără celule mici – un studiu randomizat de fază II

Bar-Sela et al. 2013 [ 76 ]

Pacienți și metodologie

În acest studiu randomizat de fază II au fost incluși pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) inoperabil care au primit terapie cu gemcitabină/carboplatină sau cu premetrexed/carboplatină. Au fost împărțiți în două grupuri prin randomizare 1:1. Un grup de 33 de pacienți a primit, de asemenea, extract de vâsc Iscador Qu, celălalt grup de 39 de pacienți nu a primit nicio terapie concomitentă. Scopul acestui studiu a fost de a examina dacă terapia cu vâsc poate reduce efectele secundare legate de chimioterapie și poate îmbunătăți calitatea vieții.

rezultate

Pacienții din grupul de terapie cu vâsc au avut semnificativ mai puține efecte secundare legate de chimioterapie, ceea ce a însemnat că ar putea fi administrate mult mai multe cicluri de chimioterapie. Timpul fără progresie a fost de 4,8 luni în grupul de control și de 6 luni în grupul de terapie cu vâsc; supraviețuirea globală a fost de 13,3 (control) și 15,9 luni (grupul Verum). Cu toate acestea, din cauza numărului mic de cazuri, aceste diferențe nu au fost semnificative. 

Măsurarea calității vieții a arătat întotdeauna un avantaj pentru pacienții din grupul de terapie cu vâsc, cu excepția afirmației privind „durerea de umăr”.

A existat un singur efect secundar de gradul II la grupul de vâsc sub forma unei reacții locale excesive la locul injectării. Astfel, terapia ar putea fi clasificată drept sigură.

Concluzie

Administrarea aditivă a unui preparat din vâsc în paralel cu chimioterapia poate reduce efectele secundare legate de chimioterapie la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Aceste rezultate ar trebui verificate în studii mai mari de fază III.

Efectele terapiei adjuvante cu vâsc asupra calității vieții la pacienții cu cancer de sân, ovarian și pulmonar fără celule mici – un studiu clinic controlat randomizat prospectiv

Piao și colab. 2004 [ 31 ]

Rezultatele acestui studiu pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici sunt discutate în secțiunea Cancer de sân.

Eficacitatea și siguranța extractului de Viscum album pentru tratamentul revărsat pleural malign la pacienții cu carcinom pulmonar

Lee şi colab. 2019 [ 290 ]

Pacienți și metodologie

În acest studiu retrospectiv, între 2008 și 2015, 52 de pacienți cu cancer pulmonar și revărsate pleurale maligne au suferit pleurodeză cu preparatul de vâsc Helixor M în loc de talc. Recurența unui revărsat pleural la o lună după ultima procedură de pleurodeză a fost definită ca obiectivul principal al studiului. În acest scop, 100 mg de extract de vâsc au fost instilate printr-un cateter pleural în ziua 1. Dacă procedura a fost ineficientă prima dată, se repeta de până la cinci ori la două zile, crescând doza de extract de vâsc cu 100 mg de fiecare dată.

rezultate

Vârsta medie a pacienților cu cancer pulmonar a fost de 63 de ani și 77 la sută erau bărbați. Cel mai frecvent diagnostic histopatologic a fost adenocarcinomul la 36 (69%) pacienți, urmat de carcinom cu celule scuamoase la 7 (13%), carcinomul pulmonar non-microcelular la 5 (10%) și carcinomul pulmonar cu celule mici la 54 (8%). ) pacienţi. Aproximativ 85% din revărsările pleurale au fost clasificate ca fiind maligne prin teste citogenetice.

42 (81%) dintre cei 52 de pacienți au putut fi evaluați pentru un revărsat pleural malign recurent. Rata de recurență la 1 lună a fost de 48 la sută (20/42). Din cei 20 de pacienți care au dezvoltat un revărsat pleural malign recurent, 6 au necesitat o toracenteză terapeutică. Treisprezece (25%) pacienți au avut dureri legate de tratament care au necesitat medicamente. Opt (15%) pacienți au prezentat temperaturi peste 38 °C.

Pacienții au primit o medie de trei instilații de Helixor M pentru pleurodeză, șase pacienți au primit cinci instilații. Dintre acești șase pacienți, doi au fost rezistenți la terapie, ceea ce înseamnă că nu au răspuns la tratamentul maxim.

Rata de succes a pleurodezei Helixor M în tratarea unui revărsat pleural malign recurent a fost de 52 la sută. Deși datele nu au arătat rezultate superioare pleurodezei cu talc, rezultatele pleurodezei cu Helixor au fost comparabile cu cele ale pleurodezei cu alți agenți precum bleomicina sau tetraciclina.

Concluzie

Rezultatele indică faptul că pleurodeza cu preparatul de vâsc Helixor poate fi considerată o alternativă eficientă și bine tolerată pentru tratamentul revărsaturilor pleurale maligne la pacienții cu cancer pulmonar.

Pleurodeza viscumă este la fel de eficientă ca și pleurodeza talcului și pare să aibă mai puține efecte secundare

Chang și colab. 2020 [ 314 ]

Pacienți și metodologie

O analiză retrospectivă a datelor a fost efectuată pe 56 de pacienți cu revărsat pleural malign care au suferit fie pleurodeză chimică cu talc (30 de pacienți) fie extract de vâsc AbnobaVISCUM Fraxini (26 de pacienți) după o toracostomie pentru a evalua evoluția clinică și răspunsul lor după analiza toracostomiei. pleurodeză.

rezultate

Die Körpertemperatur, Anzahl an Leukozyten und CRP-Werte waren nach der Talkum-Pleurodese erhöht. So sieg die Körpertemperatur von 36,6 ± 0,3 auf 37,7 ± 0,7 °C, die Leukozytenzahl von 7.100 ± 2.930 auf 12.046 ± 6.210 Zellen/mm3 und das CRP von 9,62 ± 8,85 auf 16,09 ± 9,04 mg/dl. Der mittels numerischer Bewertungsskala (NRS) gemessene Schmerzgrad erhöhte sich von 1,4 ± 1,1 auf 2,7 ± 1,3. Nach der Talkum-Pleurodese dauerte es 4,6 ± 4.2 Tage, bis die Thoraxdrainage entfernt werden konnte. Die Gesamtdrainagemenge betrug 476 ± 601 ml.

Pleurodeza viscumă a arătat un model similar cu pleurodeza talcului. Temperatura corpului a crescut de la 36,7 ± 0,4 la 37,7 ± 0,6 °C, numărul de leucocite de la 8.450 ± 2.680 la 14.110 ± 5.203 celule/mm3 iar CRP a crescut de la 4,75 ± 4,35 mg/± 12.6. Gradul durerii a crescut de la 2,0 ± 1,5 la 2,5 ± 1,7 și a durat 5,2 ± 4,2 zile înainte ca tubul toracic să poată fi îndepărtat. Cantitatea totală de drenaj a fost de 756 ± 1048 ml.

În ceea ce privește rata de răspuns final după pleurodeză, 36,7 la sută în grupul cu talc și 60,0 la sută în grupul Viscum au prezentat un răspuns complet, 56,7 la sută în grupul cu talc și 36,0 la sută în grupul Viscum un răspuns parțial și 6,7 la sută în grupul cu talc și 4,0% din grupul Viscum nu au răspuns la pleurodeză.

Sindromul de detresă respiratorie acută și pneumonita au fost găsite în grupul cu talc și sindromul de detresă respiratorie acută în grupul Viscum. Nu s-au produs decese din cauza pleurodezei. Cu toate acestea, pleurodeza cu talc este asociată cu reacții adverse mai ușoare, cum ar fi durerea și febra și complicații grave, cum ar fi leziunea pulmonară, și deși intensitatea durerii resimțite de pacienți și gradul de modificare a citirilor asociate cu febră au fost similare în cele două grupuri, Pacienții din grupul Viscum au găsit durerea și febra mai puțin deranjante decât pacienții din grupul cu talc, sugerând că, în general, au tolerat mai bine procedura.

Concluzie

Pleurodeza Viscum a arătat rezultate comparabile ale tratamentului ca pleurodeza cu talc, în timp ce efectele nedorite, cum ar fi durerea în piept și febra, au fost clasificate ca mai mici în grupul Viscum.

Antrodia cinnamomea si cancer pulmonar celule mici

Introducere : Antrodia cinnamomea (AC) este o ciupercă medicinală extrem de rară originară din regiunile împădurite din Taiwan. Posedă numeroase activități biologice, în special efecte anti-tumorale prezentate în diferite celule canceroase in vitro și modele animale in vivo. Cu toate acestea, există puține rapoarte clinice despre AC ca tratament pentru pacienții cu cancer. Acest raport încearcă să demonstreze efectul terapeutic al AC cultivat în vase (DAC) asupra unui pacient cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) administrat oral pentru o perioadă lungă de timp. Un bărbat de 88 de ani, cu antecedente de diabet zaharat și hipertensiune arterială, a vizitat ambulatoriul cu simptome de dispnee și tuse timp de două săptămâni. După un diagnostic de SCLC, pacientul a refuzat atât chimioterapia, cât și radioterapia din cauza efectelor secundare și a acceptat doar îngrijiri de susținere fără terapie suplimentară.

Diagnostic : SCLC în stadiu limitat (T4N2M1a, stadiul IV) după radiografie toracică, biopsie ghidată de tomografie computerizată și diagnostic patologic. Pacientului i s-a prescris DAC cu o doză crescândă, de la 5 g/zi până la 10 g/zi DAC, timp de șase luni, fără tratament de radioterapie sau chimioterapie.

Rezultate: DAC a făcut ca tumora să se micșoreze substanțial. În mod surprinzător, pacientul a supraviețuit timp de 32 de luni fără recidivă după șase luni de tratament cu DAC. Examenele de laborator au indicat că starea de sănătate a pacientului s-a îmbunătățit semnificativ, revenind la niveluri aproape normale. În special, a avut o calitate bună a vieții, cu un scor ridicat al indicelui Barthel. Din păcate, acest pacient a murit din cauza șocului septic cauzat de colangită acută.

Concluzie: DAC poate exercita un efect anticancerigen, care poate duce la regresia tumorii. Acest lucru se presupune a fi realizat prin efectele combinate imunomodulatoare, anti-angiogenice, anti-metastatice, anti-proliferative și pro-apoptotice ale DAC mediate prin căi multiple de semnalizare. Propunem ca DAC să poată fi utilizat ca medicament complementar pentru a prelungi speranța de viață și a îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu SCLC.

1. Introducere

Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) este cel mai agresiv dintre toate subtipurile de cancer pulmonar și cuprinde aproximativ 15% din cancerul pulmonar, în timp ce cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) cuprinde aproximativ 85% [ 1 ]. Are un prognostic sumbru și este foarte asociat cu fumatul. Majoritatea pacienților pot răspunde la terapia primară, dar rata de supraviețuire este slabă, iar timpul mediu de supraviețuire este raportat a fi de aproximativ 14-20 de luni în cazurile de boală în stadiu limitat și, respectiv, de 7-10 luni cu boala în stadiu extins [ 2 ] . Rata globală de supraviețuire la 5 ani pentru SCLC în stadii limitate și extinse au fost raportate a fi doar 12-17% și, respectiv, 2% [ 3 ]. În general, SCLC duce la mortalitate în 2-4 luni fără niciun tratament după diagnostic [ 4]. În SCLC în stadiu limitat, se poate administra terapia concomitentă de chimioradiere (CCRT) pentru a trata masa tumorală și ganglionii limfatici. Cu toate acestea, mulți pacienți cu această boală în stadiu avansat aleg să refuze tratamentul din cauza dificultăților cauzate de efectele secundare ale CCRT.

În Australia, se estimează că aproximativ 17% până la 87% dintre pacienții cu cancer au folosit o formă sau alta de terapie complementară în timpul tratamentului lor pentru cancer [ 5 ]. Există numeroase motive și factori care contribuie pentru ca pacienții cu cancer să ia în considerare utilizarea medicinei complementare și alternative (CAM), cum ar fi suferința fizică și emoțională asociată cu diagnosticul, opțiunile limitate de tratament în contextul efectelor adverse debilitante ale tratamentului și lipsa de beneficii substanțiale de supraviețuire în cancerele avansate [ 5 ]. Motivele frecvente pentru o medie de 51% dintre pacienții cu cancer care utilizează CAM au fost îmbunătățirea cancerului și a sănătății generale și reducerea complicațiilor care decurg din cancer sau terapie [ 6 ].

Ciuperca medicinală Antrodia cinnamomea (AC) este un medicament popular chinezesc bine-cunoscut în Taiwan, cunoscut că posedă numeroase activități biologice, în special un efect anti-tumoral în celulele canceroase in vitro și modelele animale in vivo [ 7 , 8 ]. Este considerat un agent fitoterapeutic alternativ eficient sau un adjuvant pentru tratamentul cancerului și a bolilor legate de imunitate, având în vedere diverșii compuși bioactivi ai săi [ 9]]. Un total de 225 de compuși au fost izolați, identificați și elucidați structural, inclusiv macromolecule (acizi nucleici, proteine ​​și polizaharide), molecule mici (benzenoizi, lignani, benzochinone și derivați ai acidului maleic/succinic), terpenoide (lanostan triterpene, ergostan). triterpene, diterpene, monoterpene și steroizi), nucleotide (nucleobaze și nucleozide), acizi grași și esteri ai acizilor grași [ 10 ]. Studiile cumulate in vitro și vivo au evidențiat antidiabetic și antihiperlipidemic [ 11 ], antihipertensiv [ 12 ], antiinflamator [ 13 ], antioxidant [ 14 ], antimicrobian [ 15 ], preventiv pentru boli cardiovasculare [ 16]], efecte imunomodulatoare [ 17 ], hepatoprotectoare [ 18 ] și neuroprotectoare [ 19 ]. Efectele anticanceroase ale AC pot implica efectele sinergice ale unui amestec de compuși bioactivi în care fiecare compus este responsabil pentru propriile mecanisme moleculare specifice, inclusiv promovarea apoptozei, oprirea ciclului celular, anti-migrarea, anti-angiogeneza și antiinflamație [ 10 ]. În plus, AC acționează indirect împotriva tumorilor prin îmbunătățirea sistemului imunitar prin promovarea unei stări dominante Th1 și a activităților celulelor ucigașe naturale prin componenta sa unică de polizaharidă [ 20].]. Pe de altă parte, extractele etanolice din pulbere de miceliu AC (EEAC) au exercitat efecte anti-angiogenice prin suprimarea fosforilării receptorului 2 al factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2) și expresia kinazelor pro-angiogenice în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane tratate cu VEGF. (HUVECs), în plus față de reducerea expresiei Janus kinazei 2 (JAK2) și fosforilarea traductorului de semnal și activator al transcripției 3 (STAT3) [ 21 ].

Există foarte puține referințe la cercetările clinice privind utilizarea AC pentru pacienții cu cancer. Anterior, un studiu uman dublu-orb (Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT01,287,286) publicat în 2016 a evaluat efectele clinice AC în combinație cu chimioterapie [ 22 ]. În acest studiu, pacienții eligibili cu adenocarcinoame în stadiul III-IV (cancer de plămân, sân, stomac, ficat sau colorectal), au fost programați să primească chimioterapie pe bază de platină și, ulterior, au fost repartizați aleatoriu fie în grupul AC, fie în grupul placebo. Singura diferență semnificativă găsită a fost în numărul de trombocite al pacienților, care a fost mai scăzut în grupul AC și calitatea somnului, care a fost, de asemenea, îmbunătățită semnificativ [ 22].]. Cu toate acestea, rezultatele nu au arătat o diferență semnificativă în rata medie de supraviețuire la 6 luni. Cu toate acestea, acest studiu ar fi putut fi prematur deoarece tratamentul a durat doar 30 de zile.

În acest raport, demonstrăm efectul anti-tumoral, împreună cu rezultatele de îmbunătățire a sănătății, al unui pacient care a administrat numai AC cultivat în vase (DAC) timp de 6 luni, ceea ce i-a prelungit timpul de supraviețuire la 32 de luni, comparativ cu media de 2– 4 luni în cazuri similare fără tratament DAC [ 4 ].Mergi la:

2. Raport de caz

2.1. Raport de caz

Pacientul și-a dat consimțământul informat pentru includere înainte de a participa la studiu. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de Comitetul de etică în cercetare al Spitalului Hualien Tzu Chi, Fundația medicală budistă Tzu Chi (cod de aprobare a raportului de caz: CR108-05, Formular nr. E6C0021106-03). Pacientul ales a fost un bărbat de 88 de ani cu SCLC. Toate datele de examinare au fost colectate și analizate, inclusiv radiografie toracică, tomografie computerizată (CT) și teste hematologice. Starea de bine a pacientului a fost monitorizată pe tot parcursul studiului prin interviuri regulate.

În decembrie 2015, un bărbat de 88 de ani cu antecedente de diabet zaharat și hipertensiune arterială a vizitat ambulatoriul de la Spitalul Jen-Ai – Filiala Dali (Taichung, Taiwan) cu simptome de dispnee și tuse timp de 2 săptămâni. De asemenea, a slăbit 2 kg în ultimele trei săptămâni. El a negat febră sau frisoane, dureri în piept, hemoptizie, greață sau vărsături, dureri abdominale, diaree sau disurie. Examenul fizic a arătat crestături bazilare prin auscultare toracică. Datele de laborator nu au arătat nicio leucocitoză (globule albe, număr de leucocite 7520/uL). WBC segmentat a fost de 72,6%. O radiografie toracică a evidențiat o masă tumorală în câmpul pulmonar inferior drept. O biopsie ghidată de CT a fost aranjată pentru examinare patologică ulterioară (figura 1A). Examenul patologic a arătat carcinom infiltrant cu un raport nuclear-citoplasmatic ridicat, formare nucleară și activitate mitotică crescută ( Tabelul S1 ). Imunohistochimia a evidențiat factorul de transcripție tiroidian 1 (TTF-1) (+), CD56 (+), cromogranina A (-), enolaza specifică neuronului (NSE) (-) și sinaptofizina (slab +). În plus, CT toracic a arătat o tumoare uriașă (17,26 × 9,78 cm în cea mai mare dimensiune) în câmpul pulmonar inferior drept, limfadenopatie mediastinală și revărsat pleural pe partea dreaptă (figura 1A). Nivelul antigenului carcinoembrionar (CEA) a fost de 18,4 ng/mL (valori de referință: bărbați <3,4 ng/mL, fumat <6,2 ng/mL). Specimenele de biopsie au fost diagnosticate histologic ca SCLC în decembrie 2015. După cum a concluzionat într-o reuniune multidisciplinară a Comitetului pentru Cancer, stadializarea clinică a fost stadiul IV (cT4N2M1a, stadiu limitat). Cu toate acestea, pacientul a refuzat atât chimioterapia, cât și radioterapia din cauza potențialelor efecte secundare asociate și a acceptat doar îngrijiri de susținere fără alte terapii oncologice. Cronologia medicală este conturată înFigura 2

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g001.jpg

figura 1

Antrodia cinnamomea (DAC) cultivată în vase micșorează tumora la un pacient cu cancer cu administrare timp de numai 6 luni. Imaginea CT a pacientului ( a ) din decembrie 2015 a evidențiat o tumoare uriașă (17,26 × 9,78 cm în dimensiunea cea mai mare) în plămânul inferior drept și ( b ) în iulie 2017 a arătat că masa tumorală s-a redus remarcabil în dimensiune (8,89 × 3,90 cm). în cea mai mare dimensiune).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g002.jpg

Figura 2

Cronologia intervențiilor și a rezultatelor. Casetele verzi din stânga descriu prezentările clinice și diagnosticul clinic, în timp ce casetele roșii din partea dreaptă dezvăluie intervențiile și rezultatele.

Ulterior, pacientul a acceptat să ia DAC (de la 5 g/zi până la 10 g/zi) dizolvat în apă o dată pe zi, pentru un total de 6 luni, din februarie până în iulie 2016. Dieta pacientului, medicamentul și viața de zi cu zi au fost ingrijite de sotia pacientului in perioada tratamentului DAC. În această perioadă, simptomele sale de durere în piept și spate, dificultăți de respirație și tuse productivă s-au îmbunătățit treptat. Prin urmare, a trăit o calitate decentă a vieții, așa cum indică scorul ridicat al indicelui Barthel (100/100). În iulie 2017, scanarea CT toracică de urmărire a arătat că masa tumorală s-a redus semnificativ în dimensiune (8,89 × 3,90 cm în cea mai mare dimensiune) (figura 1b). După perioada de tratament cu DAC, pacientul nu a prezentat niciun simptom de cancer pulmonar în stadiu terminal, cum ar fi dificultăți de respirație, dureri în piept, tuse, hemoptizie sau oboseală.

După ce a luat DAC, nivelurile crescute ale zahărului a jeun și ale hemoglobinei glicate au revenit la valorile normale (Figura 3a), tensiunea arterială diastolică (DBP) a crescut (Figura 3a), nivelurile de alanin transaminaze (ALT) și aspartat aminotransferaze (AST) au fost reduse, proteina C reactivă (CRP) a scăzut în intervalul normal (Figura 3b), creatinina serică a scăzut, ratele estimate de filtrare glomerulară (eGFR) au revenit la valorile normale (Figura 3c), numărul de neutrofile segmentate a scăzut înapoi la nivelul inițial și numărul scăzut de limfocite a revenit la nivelul normal (Figura 3d).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g003.jpg

Figura 3

Constatările examinărilor biochimice și testului hematologic al pacientului cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) în timpul perioadei de tratament cu DAC. ( a ) HbA1c crescut a revenit la intervalul normal. Nivelurile ridicate ale zahărului de post au scăzut, de asemenea, până la nivelul normal. ( b ) Nivelurile ALT și AST au fost îmbunătățite. Nivelurile CRP au revenit la intervalul normal. ( c ) Nivelurile de creatinine serice au scăzut. eGFR scăzut a crescut la intervalul normal. ( d) Seg a revenit la nivelul de bază. Numărul scăzut de Lym a revenit la nivelul normal. Numărările Mono, Eos și Baso au rămas staționare. GAC = glucose ante cibum (inainte de mese); HbA1c = hemoglobina glicata; BW = greutatea corporală; PAS = tensiunea arterială sistolică; DBP = tensiunea arterială diastolică; ALT = alanin transaminaza; AST = aspartat aminotransferaza; CRP = proteină C-reactivă; eGFR = ratele de filtrare glomerulară estimate; Seg = numărul de neutrofile segmentat; Lym = limfocit; Mon = monocit; Eos = eozinofil; Baso = bazofil.

În iulie 2016, pacientul a avut un episod major de depresie la moartea soției sale din cauza unui atac de cord și a încetat în mod neașteptat să mai folosească DAC. Doi ani mai târziu (în august 2018), acest pacient a murit din cauza șocului septic cauzat de colangită acută, care nu a fost asociată cu SCLC în stadiu limitat.

2.2. Prepararea extractului de metanol

Corpuri fructifere de AC (sinonime: Antrodia camphorata; Taiwanofungus camphoratus; Ganoderma comphoratus; Ganoderma camphoratum ) au fost colectate din Yuli, județul Hualien, Taiwan, în mai 2012. Specia a fost identificată de profesorul asociat Guan-Jhong Huang la Departamentul de Farmaceutică Chineză. Științe și resurse de medicină chineză, China Medical University, Taichung, Taiwan. Un exemplar de voucher a fost depus la Departamentul de Științe Vieții și Institutul de Biotehnologie, Universitatea Națională Dong Hwa. AC a fost cultivat pe mediu de agar artificial într-o cutie Petri. Pulberea brută DAC a fost furnizată de Longs Biotech Co., Ltd. (Hualien, Taiwan). Extractul cu metanol (MeOH) din pulberea brută DAC a fost preparat urmând procedura modificată nepublicată [ 23 ] de către Antrodia cinnamomea Association of Taiwan Treasure (o asociație independentă din Taipei, Taiwan).

2.3. Profilele cromatografului lichid de înaltă performanță (HPLC) ale extractelor metanolice din DAC

Profilarea metaboliților și cuantificarea unui extract metanolic de DAC a fost efectuată în urma procedurii modificate nepublicate [ 23 ] de către Asociația A. cinnamomea din Taiwan Treasure. Pe scurt, cuantificarea conținutului fiecărui compus indice în DAC a fost efectuată prin analiza HPLC. Suprafețele de vârf ale compușilor index din cromatograma extractului metanolic de DAC (cu o concentrație de încărcare cunoscută, de exemplu, 100 ppm) au fost apoi definite, iar cantitățile au fost calculate pe baza cantității calibrate din standardul intern (toluen sau dexametazonă, 5 ppm) curbe de calibrare.

Profilele HPLC ale extractului metanolic din AC cultivat în stare lemnoasă (corpi fructiferi) (Figura 4a), DAC (corpi fructiferi) (Figura 4b) și DAC (corpi fructiferi și micelii) (Figura 4c) au fost evaluate și furnizate de A. cinnamomea Association of Taiwan Treasure. Extractul metanolic din DAC (corpi fructiferi) a arătat un profil de triterpenoizi similar cu AC cultivat în stare lemnoasă, care conținea aceiași șapte compuși indici. DAC (corpi fructiferi și micelii) are, de asemenea, un profil de triterpenoizi similar cu AC cultivat în stare lemnoasă, dar un raport mai mare de acid dehidrosulfurenic (DSA) și acid dehidroeburicoic (DEA) în comparație cu DAC (corpi fructiferi). Cei șapte compuși indici caracterizați în corpurile fructifere sălbatice AC [ 23 ] și limitele lor de detectare sunt prezentate întabelul 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g004.jpg

Figura 4

Profilele cromatografului lichid de înaltă performanță (HPLC) ale unui extract metanolic de Antrodia cinnamomea (AC) cultivată . ( a ) AC cultivat în stare lemnoasă (corpi fructiferi); ( b ) DAC (corpi fructiferi); ( c ) DAC (corpi fructiferi și micelii). K = (R, S)-antcină K; C = (R, S)-antcină C; H = (R, S)-antcin H; B = (R, S)-antcin B; A = (R, S)-antcin A; DSA = acid dehidrosulfurenic; DEA = acid dehidroeburicoic; AC = Antrodia cinnamomea ; Tol. = toluen (standard intern); Dex. = dexametazonă (standard intern).

tabelul 1

Cei șapte compuși indici caracterizați în corpurile fructifere AC sălbatice și limitele lor de detectare.

Compuși indexațiLimita de detectare (mg/g)
Triterpenoide de tip ergostan(R,S)-antcin K0,002
(R,S)-antcină C0,002
(R,S)-antcin H0,004
(R,S)-antcin B0,002
(R,S)-antcin A0,007
Triterpenoide de tip lanostanDSA0,003
Divizia Narcotice0,002

Mergi la:

3. Discuție

3.1. Cazul pacientului

În general, stadiul IV SCLC duce la mortalitate în decurs de 2-4 luni de la diagnosticare fără tratament din cauza malignității sale agresive. În cazul raportat aici, un pacient cu SCLC care a primit doar DAC timp de șase luni a reușit să supraviețuiască timp de 32 de luni după diagnosticul clinic. În plus, în timpul perioadei de tratament cu DAC, durerile în piept și spate, dificultăți de respirație și tuse persistentă s-au îmbunătățit treptat. În plus, o creștere a greutății corporale de la 60,8 la 69,0 kg după tratamentul DAC poate sugera că pacientul și-a recăpătat condiția fizică normală (Figura 3A).

Tumora SCLC a pacientului a fost redusă în dimensiune după șase luni de tratament cu DAC. DAC ar putea inhiba proliferarea celulelor SCLC și ar putea promova apoptoza celulară datorită antrocinei, un compus activ din corpurile fructifere AC, care crește nivelul de caspază-3 scindată și raportul Bax/Bcl2 și reglează în jos calea de semnalizare JAK/STAT prin creșterea microARN. expresia let-7c [ 7 ]. În plus, glucanul sulfatat din micelia AC (SGA) ar putea suprima, de asemenea, viabilitatea și migrarea celulelor tumorale SCLC printr-un efect inhibitor asupra axei TGF-β/FAK/AKT [ 24 ]. Majoritatea pacienților cu SCLC recidivă în decurs de un an după tratament [ 3]. În acest caz, pacientul a supraviețuit fără recidivă timp de peste doi ani după șase luni de tratament cu DAC. Dacă orice activitate tumorală rămâne după tratamentul cu DAC, un pacient cu SCLC va recidivă în decurs de un an din cauza dublării rapide și a metastazelor larg răspândite ale SCLC. Mai mult, SGA a potențat și citotoxicitatea indusă de cisplatină în celulele canceroase pulmonare [ 24 ]. Acest lucru implică faptul că DAC poate acționa și ca adjuvant pentru pacienții cu SCLC supuși chimioterapiei cu cisplatină.

Pacientul cu antecedente de diabet zaharat (tip II) a reluat valorile normale ale zahărului din sânge și ale hemoglobinei glicate de la 140 la 94 mg/dl și, respectiv, de la 7,2% la 6,2%, de la prima diagnosticare a SCLC până la terminarea tratamentului cu DAC. În comparație cu ultimii doi ani fără tratament cu DAC, glicemia și nivelul hemoglobinei glicate ale pacientului au variat între 127 și 107 mg/dL și, respectiv, între 7,6% și 6,6% ( Tabelul S2 ). Având în vedere că aportul alimentar al pacientului nu s-a modificat în acea perioadă, îmbunătățirea poate fi atribuită cel mai probabil efectului antidiabetic al AC datorită mai multor compuși antidiabetici ai săi, cum ar fi DEA, antcin K, acid eburicoic, DSA și antcin B. [ 11 , 25 , 26 , 27].

În ceea ce privește îmbunătățirea funcției hepato-renale la pacienții cu SCLC, s-a raportat că micelia AC scade stresul oxidativ asociat cu reducerea expresiei caspazei clivate -3, -8 și -9 și a nivelurilor fosfor-protein kinazei B ( Akt) și factorul fosfor-nuclear-kB (NF-kB) în ficat [ 28 ]. Antcin B și antcin K, compușii din corpurile fructifere AC, pot exercita un efect de scădere dependent de doză asupra nivelurilor serice de ALT și AST și pot scădea incidența necrozei hepatice printr-un mecanism antiinflamator asociat cu reglarea în jos a IL- 1β, TNF-α, iNOS, COX-2 și NF-kB în țesuturile hepatice [ 29]. Antcin H din corpurile fructifere AC poate proteja împotriva leziunilor hepatice prin întreruperea legării p-JNK de Sab, un receptor și substrat al p-JNK din membrană exterioară, care interferează cu activarea auto-susținută dependentă de speciile reactive de oxigen (ROS). cascada protein kinazelor activate de mitogen (MAPK) [ 30 ]. S-a descoperit că antrochinonolul, o componentă din micelia AC, ameliorează hipertensiunea arterială și îmbunătățește funcția renală prin reducerea stresului oxidativ și a inflamației. A scăzut concentrațiile de citokine proinflamatorii în rinichi prin modularea căii NF-κB [ 31 ].

În timpul perioadei de tratament cu DAC, tensiunea arterială diastolică (DBP) și sistolică (TAS) au crescut de la 52 la 64 mmHg și, respectiv, de la 102 la 106 mmHg. Mai mult, după perioada de tratament cu DAC, DBP a revenit de la 64 la 59 mmHg. Cu toate acestea, TAS a crescut de la 106 la 112 mmHg (Figura 3A). Diferențele dintre presiunea sistolică și diastolică în timpul perioadei de tratament cu DAC au fost scăzute în contrast cu diferențele dintre presiunea sistolica și diastolică în perioada fără tratament cu DAC. Acest lucru poate sugera o creștere a elasticității peretelui arterial în timpul perioadei de tratament cu DAC, deși creșterea DBP poate fi un potențial efect secundar al DAC.

În 2016, un studiu clinic care evaluează efectele terapeutice ale AC la pacienții cu cancer avansat care au primit chimioterapie standard a concluzionat că numărul de trombocite a fost semnificativ mai mic în grupul AC decât în ​​grupul placebo după 30 de zile de tratament. Cu toate acestea, nu am observat nicio dovadă că DAC interferează cu procesele de producție de trombocite, deoarece numărul de trombocite al pacientului nu a arătat o schimbare evidentă după șase luni de tratament cu DAC ( Figura S1e ).

3.2. Ce factori influențează eficacitatea utilizării AC?

În 2016, un studiu clinic a arătat că AC nu a afectat progresia dimensiunilor tumorii în cancerul gastric, pulmonar, hepatic, de sân și colorectal atunci când a fost combinat cu chimioterapie, după o perioadă scurtă de tratament care a durat doar 30 de zile [ 22].]. Ei au postulat că necesitatea unui tratament pe termen lung poate arăta eficacitatea AC. În acest studiu, pacientul nostru a primit tratament cu AC pentru o perioadă mai lungă, fără efectele secundare ale chimioterapiei. În schimb, am demonstrat efectul anti-tumoral după o perioadă lungă de timp folosind DAC (șase luni). În special, pacientul cu antecedente de diabet zaharat (tip II) și hipertensiune arterială și-a reluat un nivel normal de zahăr din sânge, funcțiile renale și numărul de neutrofile și limfocite, precum și funcțiile hepatice în intervalul normal. Extractul apos de miceliu AC utilizat în studiul uman a fost compus în principal din 2100 mg polizaharide, 172 mg triterpenoide și 2687,5 mg acid y-aminobutiric. În plus, participanților la studiul clinic de o durată mult mai scurtă li sa administrat un extract apos în formulări orale de 20 ml de două ori pe zi timp de 30 de zile. În contrast,pacientului nostru i sa administrat doar 10 g de DAC o dată pe zi timp de șase luni. Pulberea brută de DAC constă din polizaharide, benzenoide și compuși indici care reprezintă mai multe activități biologice, cum ar fi imunomodularea, activitatea anticancer, activitatea antiinflamatoare, activitatea anti-diabet, hepato-protecția și protecția renală. Cu toate acestea, după încetarea utilizării DAC, condițiile menținute ale biochimiei serice ale pacientului au recidivat treptat, după trei luni până la un an (după încetarea utilizării DAC, condițiile menținute ale biochimiei serului pacientului au recidivat treptat, după trei luni până la un an (după încetarea utilizării DAC, condițiile menținute ale biochimiei serului pacientului au recidivat treptat, după trei luni până la un an (Figura S1a–d ). În ciuda acestui fapt, DAC a exercitat aparent un efect anti-tumoral asupra pacientului cu SCLC în timpul terapiei pe termen lung. Un aport pe termen lung de DAC pare benefic, în special la pacienții cu SCLC. Emitem ipoteza că efectul de inhibare a tumorii al DAC, împreună cu beneficiile pentru sănătate susținute de citirile hematologice și biochimice, contribuie la îmbunătățirea supraviețuirii fără progresie. În plus, siguranța DAC este, de asemenea, atestată de îmbunătățirea funcției hepatice și renale ale pacientului.

3.3. Profilele HPLC ale unui extract metanolic de DAC

În Taiwan, AC este o ciupercă extrem de rară care apare în mod natural și este considerată cel mai scump medicament pe bază de plante din cauza cererii mari pentru acesta. În prezent, AC poate fi cultivat prin mai multe metode, inclusiv cultivarea în stare de lemn, cultivarea în vase Petri, fermentația în stare solidă și fermentația scufundată. Condițiile de cultură, cum ar fi metodele de cultivare, temperatura, pH-ul și timpul, pot afecta în mod semnificativ compoziția și conținutul componentelor bioactive, care, din neatenție, afectează impactul terapeutic al produsului de cultură. Cultivarea lemnului este metoda cea mai apropiată de starea de creștere a ciupercilor AC sălbatice. Triterpenoizii sunt abundenți și sunt considerați componentele active majore ale organismelor fructifere AC responsabile pentru numeroase efecte farmacologice și terapeutice [ 32].]. Rezultatele noastre au arătat că DAC conține un profil compus indice foarte similar cu cel al corpurilor fructifere AC cultivate în stare lemnoasă. Rezultatele noastre au arătat că DAC ar putea fi considerat un mod de propagare fiabil pentru satisfacerea cererii tot mai mari de ciuperci AC sălbatice.Mergi la:

4. Concluzii

La acest pacient cu SCLC, tratamentul unic a redus semnificativ dimensiunea tumorii prin utilizarea DAC până la 10 g/zi timp de șase luni. Efectele DAC par să prelungească supraviețuirea fără recidivă și să îmbunătățească calitatea vieții prin funcțiile sale antidiabetice, hepatoprotectoare și reno-protectoare. Deși, în acest caz, nu am putut demonstra efectele sale imunomodulatoare, anti-angiogenice, anti-metastatice, anti-proliferative și pro-apoptotice, ca în literatura de specialitate, îmbunătățirile dramatice ale pacientului ar putea fi atribuite acestor mecanisme. Mai presus de toate, am arătat că DAC poate fi utilizat ca un medicament complementar cu mecanisme multiple pentru a reduce dimensiunea tumorii și a îmbunătăți supraviețuirea fără progresie la un pacient cu SCLC. Un singur caz, desigur, nu este suficient pentru a stabili o concluzie certă.Sunt necesare mai multe studii clinice pentru a confirma efectele DAC asupra cancerului pulmonar. Din câte cunoștințele noastre, acesta este primul raport de caz care arată efectul terapeutic al DAC la un pacient cu SCLC.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui Ming-Feng Li, director de imagistică abdominală, Departamentul de imagistică medicală, Spitalul general budist Tzu-Chi, Hualien, Taiwan, pentru comentariile cu privire la RMN și CT. Autorii îi mulțumesc lui Shui-Tein Chen, președinte al Antrodia cinnamomeaAsociația Taiwan Treasure, pentru furnizarea cu amabilitate a profilelor HPLC ale AC cultivat în starea lemnului și analiză cantitativă. Îi mulțumim, de asemenea, lui Tzung-Fu Hsieh, profesor asistent, Departamentul de biologie vegetală și microbiană, Plants for Human Health Institute, NC State University, NC Research Campus; Denny Roy, Senior Fellow și Supervizor al Programului de Burse POSCO, Programul de Cercetare; și Steven Michael Taub, Consultant de cercetare, FBM UNIL, Lausanne, Elveția, pentru asistență în revizuirea acestui manuscris. Apreciem profund Jacky Chia, fiul pacientului cu cancer pulmonar cu celule mici (o rudă a primului autor), pentru că a furnizat fișele și datele medicale.Mergi la:

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/1010-660X/55/10/640/s1 : Figura S1: Constatările examinărilor biochimice și testului hematologic al pacientului cu SCLC pe parcursul a 32 de luni de supraviețuire. Tabelul S1: Examenul patologic al SCLC. Tabelul S2: Nivelurile glicemiei și hemoglobinei glicate ale pacientului în ultimii doi ani fără tratament cu DAC.Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (1,3 M, zip)Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, C.-TH și C.-FW; metodologie, HL și C.-TH; investigatie, HL si C.-TH; curatarea datelor, HL; scris — pregătire originală a proiectului, HL; scriere—revizuire și editare, C.-TH și C.-FW; supraveghere, C.-FWMergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii declară că nu există conflicte de interese.Mergi la:

Referințe

1. Basumallik N., Agarwal M. StatPearl. Editura StatPearls; Treasure Island, FL, SUA: 2019. Cancer, Lung Small Cell (Oat Cell) [ Google Scholar ]2. El Maalouf G., Rodier JM, Faivre S., Raymond E. Ne-am putea aștepta să îmbunătățim supraviețuirea în cancerul pulmonar cu celule mici? Cancer de plamani. 2007; 57 : S30–S34. doi: 10.1016/S0169-5002(07)70425-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Jackman DM, Johnson BE Small-Cell pulmonar cancer. Lancet. 2005; 366 :1385–1396. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67569-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Nishino K., Imamura F., Kumagai T., Uchida J., Akazawa Y., Okuyama T., Tomita Y. Small-Cell pulmonar carcinom with long-Term survival: A case report. Oncol. Lett. 2011; 2 :827–830. doi: 10.3892/ol.2011.355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Jones E., Nissen L., McCarthy A., Steadman K., Windsor C. Exploring the Use of Complementary and Alternative Medicine in Cancer Patients. Integr. Cancer Ther. 2019; 18 doi: 10.1177/1534735419854134. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] Retras6. Keene MR, Heslop IM, Sabesan SS, Glass BD Utilizarea medicinei complementare și alternative în cancer: o revizuire sistematică. Completa. Acolo. Clin. Practică. 2019; 35 :33–47. doi: 10.1016/j.ctcp.2019.01.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Yeh CT, Huang WC, Rao YK, Ye M., Lee WH, Wang LS, Tzeng DT, Wu CH, Shieh YS, Huang CY și colab. O antrocină lactonă sesquiterpenică din Antrodia camphorata modulează negativ semnalizarea JAK2/STAT3 prin microARN let-7c și induce apoptoza în celulele canceroase pulmonare. Carcinogeneza. 2013; 34 :2918–2928. doi: 10.1093/carcin/bgt255. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Chen YC, Liu YC, El-Shazly M., Wu TY, Chang JG, Wu YC Antrodia cinnamomea , o ciupercă medicinală prețuită, induce stoparea creșterii în celulele canceroase de sân, celulele T47D: apar noi mecanisme. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :833. doi: 10.3390/ijms20040833. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Geethangili M., Tzeng YM Revizuirea efectelor farmacologice ale Antrodia camphorata și compușii săi bioactivi. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2011; 2011 :212641. doi: 10.1093/ecam/nep108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Huang CH, Chen YJ, Lin CC Antrodia cinnamomea (A. camphorata, Neu Chang Chih): O ciupercă poliporă excepțională cu potențiale efecte antitumorale și imuno-modulatoare. Curr. Top. Nutraceutical Res. 2012; 10 :61–74. [ Google Scholar ]11. Lin CH, Kuo YH, Shih CC Acid eburicoic, un compus triterpenoid din Antrodia camphorata , prezintă efecte antidiabetice și antihiperlipidemice la miotuburi C2C12 tratate cu palmitat și la șoareci hrăniți cu dietă bogată în grăsimi. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 :2314. doi: 10.3390/ijms18112314. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Liu DZ, Liang YC, Lin SY, Lin YS, Wu WC, Hou WC, Su CH Activități antihipertensive ale unei culturi în stare solidă a Taiwanofungus camphoratus (Chang-chih) la șobolani hipertensivi spontan. Biosci. Biotehnologia. Biochim. 2007; 71 :23–30. doi: 10.1271/bbb.60268. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Yen IC, Shi LS, Chung MC, Ahmetaj-Shala B., Chang TC, Lee SY Antrolone, un nou benzoid derivat din Antrodia cinnamomea , inhibă răspunsul inflamator indus de LPS în celulele macrofage RAW264.7 prin echilibrarea NF- [Formula: Vezi textul] Căile B și Nrf2. A.m. J. Chin. Med. 2018; 46 :1297–1313. doi: 10.1142/S0192415X18500684. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Lee MT, Lin WC, Wang SY, Lin LJ, Yu B., Lee TT Evaluarea efectelor antioxidante și antiinflamatorii potențiale ale pulberii de Antrodia cinnamomea și a mecanismelor moleculare subiacente prin căile dominate de Nrf2 și NF-κB la puii de carne găini. Polt. Sci. 2018; 97 :2419–2434. doi: 10.3382/ps/pey076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Lien HM, Tseng CJ, Huang CL, Lin YT, Chen CC, Lai YY Activitatea antimicrobiană a extractelor de Antrodia camphorata împotriva bacteriilor orale. Plus unu. 2014; 9 :e105286. doi: 10.1371/journal.pone.0105286. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Li YH, Chung HC, Liu SL, Chao TH, Chen JC Un nou efect inhibitor al extractului de Antrodia camphorata asupra migrației celulelor musculare netede vasculare și formării neointimei la șoareci. Int. Heart J. 2009; 50 :207–220. doi: 10.1536/ihj.50.207. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Chen YY, Lo CP, Lin CC, Hsieh YH Efectele Taiwanofungus camhoratus asupra activităților imune nespecifice și specifice la șoareci. Micologie. 2018; 9 :129–135. doi: 10.1080/21501203.2018.1437837. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Chen YR, Chang KT, Tsai MJ, Lee CH, Huang KJ, Cheng H., Ho YP, Chen JC, Yang HH, Weng CF Antrodia cinnamomea au exaltat profund reversiunea celulelor stelate hepatice activate prin alterarea proteinelor celulare. Food Chim. Toxicol. 2014; 69 :150–162. doi: 10.1016/j.fct.2014.04.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Yang PS, Lin PY, Chang CC, Yu MC, Yen TL, Lan CC, Jayakumar T., Yang CH Antrodia camphorata potențează neuroprotecția împotriva ischemiei cerebrale la șobolani prin downregulation of iNOS/HO-1/Bax and Activated Caspase-3 și inhibarea formării radicalilor hidroxil. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2015; 2015 :232789. doi: 10.1155/2015/232789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Liu JJ, Huang TS, Hsu ML, Chen CC, Lin WS, Lu FJ, Chang WH Efectele antitumorale ale polizaharidelor parțial purificate din Antrodia camphorata și mecanismul acțiunii sale. Toxicol. Aplic. Pharmacol. 2004; 201 :186–193. doi: 10.1016/j.taap.2004.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Huang TT, Lan YW, Ko YF, Chen CM, Lai HC, Ojcius DM, Martel J., Young JD, Chong KY Antrodia cinnamomea produce efecte anti-angiogenice prin inhibarea căii de semnalizare VEGFR2. J. Etnofarmacol. 2018; 220 :239–249. doi: 10.1016/j.jep.2018.03.041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Tsai MY, Hung YC, Chen YH, Chen YH, Huang YC, Kao CW, Su YL, Chiu HH, Rau KM Un studiu preliminar randomizat controlat al tratamentului pe termen scurt cu Antrodia cinnamomea combinat cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer avansat. Complement BMC. Altern. Med. 2016; 16 :322. doi: 10.1186/s12906-016-1312-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Chen CY, Chien SC, Tsao NW, Lai CS, Wang YY, Hsiao WW, Chu FH, Kuo YH, Wang SY Profilarea metaboliților și compararea bioactivității în corpurile fructifere Antrodia cinnamomea și Antrodia salmonea . Planta Med. 2016; 82 :244–249. doi: 10.1055/s-0035-1558141. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Lin TY, Tseng AJ, Qiu WL, Chao CH, Lu MK Un glucan sulfatat din Antrodia cinnamomea reduce expresia Slug prin reglarea axei TGFbeta/AKT/GSK3beta în cancerul pulmonar. Glucide. Polim. 2019; 210 :175–184. doi: 10.1016/j.carbpol.2019.01.078. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Kuo YH, Lin CH, Shih CC Proprietăți antidiabetice și antihiperlipidemice ale unui compus triterpenoid, acid dehidroeburicoic, de la Antrodia camphorata in vitro și la șoareci induși de streptozotocină. J. Agric. Food Chim. 2015; 63 :10140–10151. doi: 10.1021/acs.jafc.5b04400. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Kuo YH, Lin CH, Shih CC, Yang CS Antcin K, un compus triterpenoid din Antrodia camphorata , prezintă efecte antidiabetice și antihiperlipidemice prin intermediul transportorului de glucoză 4 și fosforilării protein kinazei activate de AMP în mușchi. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2016; 2016 :4867092. doi: 10.1155/2016/4867092. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Huang HT, Wang SL, Nguyen VB, Kuo YH Izolarea și identificarea compușilor antidiabetici potențiali din Antrodia cinnamomea – O ciupercă taiwaneză comestibilă. Molecule. 2018; 23 :2864. doi: 10.3390/molecules23112864. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Liu Y., Wang J., Li L., Hu W., Qu Y., Ding Y., Meng L., Teng L., Wang D. Hepatoprotective Effects of Antrodia cinnamomea : The Modulation of Oxidative Stress Signaling in un model de șoarece de leziune hepatică acută indusă de alcool. Oxid. Med. Celulă. Longev. 2017; 2017 :7841823. doi: 10.1155/2017/7841823. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Li ZW, Kuang Y., Tang SN, Li K., Huang Y., Qiao X., Yu SW, Tzeng YM, Lo JY, Ye M. Activitățile hepatoprotective ale Antrodia camphorata și compușii săi triterpenoizi împotriva ficatului indus de CCl4 răni la șoareci. J. Etnofarmacol. 2017; 206 :31–39. doi: 10.1016/j.jep.2017.05.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Huo Y., Win S., Than TA, Yin S., Ye M., Hu H., Kaplowitz N. Antcin H protejează împotriva leziunilor hepatice acute prin perturbarea interacțiunii kinazei c-Jun-N-Terminal cu Mitocondriile. Antioxid. Semnal redox. 2017; 26 :207–220. doi: 10.1089/ars.2016.6833. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Chen JR, Ko J., Yeh WJ, Huang WC, Yang HY Efectele renoprotective ale antrochinolonului la șobolani cu hipertensiune indusă de ester metilic N(omega)-nitro-l-arginine. Nutrienți. 2018; 10 :1521. doi: 10.3390/nu10101521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Du YC, Wu TY, Chang FR, Lin WY, Hsu YM, Cheng FT, Lu CY, Yen MH, Tsui YT, Chen HL și colab. Profilul chimic al fracției concentratoare de triterpenoid citotoxic și caracterizarea ingredientelor stereo-izomeri de ergostan din Antrodia camphorata. J. Pharm. Biomed. Anal. 2012; 58 :182–192. doi: 10.1016/j.jpba.2011.09.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC6843373/

Pemetrexed și Itraconazol ca terapie de a doua linie pentru cancerul pulmonar fara celule mici metastatic non-scuamos

Abstract

Scop

Studiile preclinice au sugerat că agentul anti-fungic oral itraconazol inhibă în mod specific proliferarea, migrația și formarea tubului celulelor endoteliale. Itraconazolul are o activitate anti-angiogenică puternică și îmbunătățește eficacitatea chimioterapiei citotoxice în modele multiple de cancer pulmonar cu xenogrefă primară. Pe baza acestor date, am efectuat un studiu clinic exploratoriu care a evaluat eficacitatea itraconazolului cu chimioterapie citotoxică în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat.

Pacienți / metode

Studiul a înscris pacienți cu cancer pulmonar progresiv, non-scuamos, fara celule mici(non microcelular), după o terapie citotoxică anterioară pentru boala metastatică, randomizată 2: 1 până la pemetrexed 500 mg / m 2 IV zi 1 cu sau fără itraconazol 200 mg pe zi pe 21- ciclul zilei. Măsurile de rezultat au inclus procente fără progresie la 3 luni, supraviețuire fără progresie, supraviețuire generală și toxicitate observată.

Rezultate

Un total de 23 de pacienți au fost înrolați; studiul a fost oprit devreme din cauza utilizării crescânde a pemetrexed în prima linie. 67% dintre pacienți au fost fără progresie la 3 luni pe itraconazol plus pemetrexed față de 29% pe brațul de control al pemetrexed singur (p = 0,11). Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 5,5 luni (itraconazol) față de 2,8 luni (martor) (raport de risc (HR) = 0,399, p = 0,089). Supraviețuirea generală a fost mai lungă la pacienții cărora li s-a administrat itraconazol (mediană de 32 luni) față de control (8 luni) (HR = 0,194, p = 0,012). Nu au existat diferențe evidente de toxicitate între brațele studiate.

Concluzie

Itraconazolul este bine tolerat în asociere cu pemetrexed. În concordanță cu datele noastre preclinice, administrarea zilnică de itraconazol este asociată cu tendințe care sugerează îmbunătățirea controlului bolii la pacienții care primesc chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat.

J Thorac Oncol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 1 mai.Publicat în forma finală editată ca:J Thorac Oncol. 2013 mai; 8 (5): 619–623.doi:  10.1097 / JTO.0b013e31828c3950PMCID: PMC3636564NIHMSID: NIHMS454909PMID: 23546045

Studiul Faza 2 Pemetrexed și Itraconazol ca terapie de a doua linie pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastatic non-scuamos

Charles M. Rudin , MD, dr., Julie R. Brahmer , MD, Rosalyn A. Juergens , MD, dr., Christine L. Hann , MD, dr., David S. Ettinger , MD, Rosa Sebree , BS, Ruth Smith , RN , Blake T. Aftab , dr., Peng Huang , dr., Și Jun O. Liu , dr

Informații despre autor 

Informații despre drepturi de autor și licență 

Renunțare

Ultima versiune editată a editorului a acestui articol este disponibilă la J Thorac Oncol

Vedeți alte articole din PMC care citează articolul publicat.

INTRODUCERE

Cancerul pulmonar este principala cauză de deces legat de cancer în Statele Unite, fiind responsabil de mai multe decese decât cancerele de colon, sân și prostată combinate. 1 , 2 Sunt necesare tratamente mai eficiente pentru această boală. Creșterea și progresia tumorii solide depinde de angiogeneza asociată tumorii. 3 Expresia tumorii și nivelurile circulante ale factorilor angiogenici au fost corelate cu creșterea tumorală agresivă, predilecția pentru metastaze și prognosticul într-o gamă largă de tumori solide, inclusiv cancerul pulmonar cu celule mici. 4 – 6Singura terapie anti-angiogenică aprobată în prezent pentru cancerul pulmonar este anticorpul monoclonal bevacizumab, îndreptat împotriva factorului de creștere endotelial vascular (VEGF). Un studiu clinic de fază III de referință, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4599, a randomizat 878 de pacienți cu cancer pulmonar avansat non-scuamos, cu celule mici, la un dublet standard de chimioterapie cu sau fără bevacizumab. 7 Acest studiu a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic atât a supraviețuirii fără progresie, cât și a supraviețuirii globale în favoarea brațului care conține bevacizumab.

În timp ce studiul ECOG 4599 a indicat potențialul terapiei anti-angiogenice pentru a îmbunătăți rezultatul la pacienții cu tumori solide, au existat limitări majore și în aceste date. În primul rând, îmbunătățirile absolute ale supraviețuirii fără progresie și globale au fost modeste (1,7 și respectiv 2 luni). În al doilea rând, au existat toxicități semnificative atribuite bevacizumab, cu 15 decese legate de tratament pe brațul bevacizumab (vs. 2 la control; p = 0,001), inclusiv hemoptize fatale multiple. Ratele de hipertensiune, proteinurie, sângerări, neutropenie, neutropenie febrilă, trombocitopenie, hiponatremie, erupție cutanată și cefalee au fost semnificativ mai mari la bevacizumab (p <0,05 pentru fiecare). În al treilea rând, costul financiar al bevacizumab, dată fiind eficacitatea limitată și toxicitatea semnificativă, a fost văzut de mulți ca fiind excesiv,cu un raport incremental cost-utilitate comparativ numai cu chimioterapia de peste 500.000 dolari pe an de viață ajustat la calitate.8 O preocupare finală a venit dintr-un studiu „confirmator”, studiul AVAiL, care a înrolat 1.043 de pacienți randomizați la un cisplatină și gemcitabină cu sau fără bevacizumab. 9 Acest studiu nu a reușit să demonstreze o diferență statistic semnificativă în supraviețuire. 9 În rezumat, deși există dovezi puternice că angiogeneza este critică pentru creșterea tumorii, sunt necesare terapii mai puțin toxice, mai puțin prohibitive din punct de vedere al costurilor și mai eficiente.

Am efectuat un screen cu randament ridicat pentru agenții cu activitate anti-angiogenă nebănuită anterior, folosind ca test inițial inhibarea diferențială a proliferării celulelor endoteliale. 10 Itraconazolul s-a dovedit a fi printre cei mai puternici și selectivi inhibitori ai proliferării celulelor endoteliale, cu IC 50 de 0,16 μM pentru celulele endoteliale ale venei ombilicale umane și minim, dacă există efecte anti-proliferative împotriva mai multor controale non-endoteliale (IC 50 s> 100 μM). Niciunul dintre agenții antifungici înrudiți nu a avut activitate similară.

Ulterior am efectuat o serie de analize preclinice ale itraconazolului utilizând atât sisteme de model in vitro, cât și in vivo . 11Itraconazolul a inhibat proliferarea celulelor endoteliale ca răspuns la factori angiogeni cunoscuți, incluzând atât VEGF, cât și factorul de creștere a fibroblastelor (FGF) și a inhibat fosforilarea receptorilor angiogeni primari pentru acești factori. Itraconazolul a condus la o supresie dependentă de doză a migrației celulelor endoteliale mediate de VEGF și FGF și formarea tubului endotelial mediat de VEGF și FGF. Administrarea orală de itraconazol la animale purtătoare de NSCLC cu xenogrefă primară a dus la inhibarea creșterii tumorale similară cu cea obținută cu cisplatina, iar în combinație cu cisplatina a dus la suprimarea și mai accentuată a creșterii tumorii. Utilizarea itraconazolului in vivoa fost asociat cu hipoxie tumorală, după cum se arată prin inducerea expresiei tumorale specifice a HIF1α, precum și prin scăderea densității microvaselului tumoral și a zonei vasculare tumorale. 11

Luate împreună, aceste date susțin că itraconazolul poate avea o promisiune substanțială ca agent anti-angiogenic nou. Spre deosebire de bevacizumab, itraconazolul este un agent oral ieftin, fără brevet și disponibil în prezent într-o formulare generică. Itraconazolul a fost administrat în condiții de siguranță la mii de pacienți, inclusiv pacienților cărora li s-a administrat o doză mare de terapie citotoxică pentru transplant alogen de măduvă osoasă. 12

Ca prim studiu pentru evaluarea potențialei activități anticanceroase a itraconazolului împreună cu chimioterapia standard pentru pacienții cu cancer pulmonar, am inițiat un studiu randomizat al dozei standard de pemetrexed ca terapie de linia a doua pentru NSCLC non-scuamoasă, administrată cu sau fără itraconazol la o doză standard anti-fungică de 200 mg pe zi. În studiul de fază III cu 571 de pacienți, care a susținut înregistrarea pemetrexed din Statele Unite pentru administrarea produselor alimentare și a medicamentului în a doua linie pentru cancerul pulmonar metastazat cu celule mici, supraviețuirea fără evenimente la 3 luni a fost de aproximativ 40%, supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 2,9 luni, iar supraviețuirea globală mediană a fost de 8,3 luni. 13 Am emis ipoteza că activitatea anti-angiogenică a itraconazolului ar putea duce la îmbunătățirea controlului bolii cu toxicitate suplimentară minimă la pacienții cu cancer pulmonar non-scuamos recurent și progresiv, cu celule mici.Mergi la:

METODE

Populația pacienților

Candidații eligibili pentru acest studiu ( NCT00769600 ) au fost adulții cu cancer pulmonar non-scuamos ne-scuamos confirmat histologic sau citologic, cu boală progresivă după un singur regim de chimioterapie anterior pentru boala metastatică. Pacienților cu mutație EGFR cunoscută li sa permis să primească anterior terapie orală cu inhibitori de tirozin kinază EGFR orală. Pacienții eligibili au avut un statut de performanță ECOG de ≤ 1 și au avut funcție adecvată a măduvei osoase, renale și hepatice. Pacienții au fost excluși dacă prezentau stări de sângerare subiacente sau predispozante (antecedente de trombocitopenie indusă de chimioterapie cu sângerare în decurs de 1 an, ulcer peptic activ sau esofagită / gastrită hemoragică, purpură trombocitopenică imună activă etc.).

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu aprobarea comitetelor de evaluare instituțională a tuturor siturilor de studiu participante. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris înainte de a participa.

Design de studiu

Acesta a fost un studiu deschis, randomizat, cu două brațe, faza 2, a terapiei de linia a doua pentru cancerul pulmonar metastatic non-scuamos, cu celule mici. Pe ambele brațe, pacienții au primit doza standard și programul pemetrexed (500 mg / m 2IV în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile). Doar la brațul A, pacienții au primit, de asemenea, 200 mg itraconazol zilnic, începând cu ziua 1 a ciclului 1. Această doză de itraconazol a fost aleasă pentru acest studiu exploratoriu inițial pe baza așteptărilor că aceasta ar fi bine tolerată, deoarece aceasta reflectă recomandările zilnice standard de dozare pentru tratamentul prelungit al infecției fungice. Subiecții ar putea rămâne la tratament pe termen nelimitat, până la progresia bolii sau toxicitate intolerabilă. Deși acest studiu nu a fost finalizat, proiectul statistic original a solicitat un total de 112 pacienți, cu intenția de a evalua proporția pacienților în viață și fără progresie la 3 luni în fiecare braț. Ipoteza nulă bazată pe controale istorice a fost că supraviețuirea fără progresie la 3 luni ar fi de aproximativ 40%. Cu o supraviețuire țintă fără progresie de 3 luni de 60%,un design de fază II cu o etapă Fleming a dat un alfa de 0,10 (unilateral) și o putere de 0,80 folosind probabilitățile binomiale exacte ale lui A’Hern.14 , 15

Evaluări

Siguranță

Evaluările de siguranță au inclus istoricul și examinările fizice, semnele vitale, starea de performanță ECOG, evaluarea evenimentelor adverse, chimia sângelui și hemogramele complete cu diferențial. Evaluările de siguranță au fost efectuate la screening și cel puțin o dată în fiecare ciclu de terapie, de obicei în ziua 1. Severitatea evenimentelor adverse a fost clasificată în conformitate cu criteriile de terminologie comună ale Institutului Național al Cancerului pentru evenimente adverse (NCI CTCAE), versiunea 3.0. 16 Toate efectele adverse de gradul 3 sau mai mare au fost tabelate, indiferent de atribuirea medicamentului studiat. Relațiile evenimentelor adverse cu terapia (cu siguranță, probabil, probabil, puțin probabil sau fără legătură) au fost evaluate de investigatorul principal.

Eficacitate

Răspunsul tumoral a fost evaluat utilizând criteriile standard de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) după fiecare 2 cicluri de terapie. 17 Obiectivul primar planificat a fost procentual fără progresie pe fiecare braț la 3 luni. Variabile suplimentare de eficacitate prespecificate au inclus supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală evaluată prin curbele Kaplan-Meier, cu diferențe statistice evaluate prin log-rank.Mergi la:

REZULTATE

Caracteristicile pacientului și studierea dozării medicamentelor

Studiul a fost oprit devreme după ce s-au înscris un total de 23 de pacienți, din cauza acumulării lente asociate cu utilizarea din ce în ce mai frecventă a pemetrexedului ca tratament de primă linie și / sau de întreținere a pacienților cu cancer pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici la Johns Hopkins . Cincisprezece pacienți au fost randomizați pentru a primi pemetrexed și itraconazol, iar 8 pacienți au primit pemetrexed singur. Majoritatea pacienților aveau starea de performanță 1. Un rezumat al datelor demografice ale pacienților este prezentat întabelul 1. Toți pacienții au fost tratați cu doza și programul planificat. Cel mai frecvent motiv pentru întreruperea studiului pe ambele brațe a fost progresia bolii.

tabelul 1

Demografia pacientului

Categoria demograficăPemetrexed / Itraconazol N = 15Pemetrexed N = 8
Vârsta medie (interval)60 (49 – 75)59 (48 – 72)
Femeie, n (%)7 (47%)5 (63%)
ECOG PS, n (%)06 (40%)4 (50%)
18 (53%)4 (50%)
21 (7%)0
Istoria fumatuluiNu fumează niciodată4 (27%)3 (37%)
Fost fumator11 (73%)5 (63%)
Anul pachetului, mediană (interval)25 (0 – 80)13 (0 – 70)
Mutații driverului *KRAS3/11 (27%)3/8 (37%)
EGFR2/11 (18%)2/8 (25%)
netestat40

* Un pacient pe brațul A cu mutație CTNNB1

Siguranță și tolerabilitate

Terapia a fost bine tolerată pe ambele brațe, spectrul efectelor adverse reflectând toxicitățile cunoscute ale pemetrexedului și complicațiile legate de boli ale cancerului pulmonar avansat. Cea mai frecventă toxicitate de gradul 3 pe ambele brațe a fost limfopenia (2 din 8 pe pemetrexed și 3 din 15 pe combinație). Un pacient în combinație cu pemetrexed și itraconazol a prezentat neutropenie tranzitorie de gradul 4 care nu este asociată cu febră și leucopenie de gradul 3. Un alt pacient de pe brațul combinat a prezentat o sângerare intratumorală într-o metastază suprarenală mare în primele 30 de zile de la începerea studiului; acest lucru a fost considerat posibil legat de terapie. Toate celelalte toxicități de gradul 3 sau mai mari au fost considerate ca fiind sau puțin probabil să fie legate de terapie și sunt rezumate înmasa 2. Numărul mediu de cicluri de tratament pentru pacienții tratați cu combinația de pemetrexed și itraconazol a fost de 6 (interval, 1 – 35), iar durata medie a tratamentului a fost de 4,3 luni (interval, 1 – 26) (figura 1). Numărul mediu de cicluri de tratament pe pemetrexed singur a fost de 3,5 (interval, 1 – 13), iar durata medie a tratamentului a fost de 2,7 luni (interval, 1 – 9).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms454909f1.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1Durata terapiei la studiu

Fiecare bară verticală reprezintă un pacient individual aflat în studiu. Înălțimea barei reprezintă timpul de terapie, iar culoarea reprezintă răspunsul RECIST.

tabel 2

Evenimente adverse de gradul 3 sau mai mari.

ToxicitatePemetrexed / Itraconazol (N = 15)Pemetrexed (N = 8)
Gradul 3Gradul 4Gradul 3Gradul 4
Limfopenie**
Neutropenie*
Leucopenia*
Tuse11
Dispnee1
Durere1
Vertij1
Embolie pulmonară1
Sângerare intratumorală* , **

* posibil, probabil sau cu siguranță legat de terapie** a apărut după întreruperea studiului

Eficacitate

Au fost observate trei răspunsuri RECIST, toate pe brațul combinat (rata de răspuns 3/15 sau 20%) (figura 1). Durata răspunsului a variat de la aproximativ un an la peste doi ani.

Obiectivul principal al acestui studiu a fost procentual fără progresie la 3 luni, ipoteza de bază fiind că administrarea de itraconazol ar fi asociată cu o îmbunătățire a supraviețuirii fără progresie la 3 luni de la 40% la 60%. Procentul efectiv fără progresie la 3 luni a fost de 67% la combinația de pemetrexed și itraconazol și de 29% la un singur agent pemetrexed. Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 5,5 luni la combinația de pemetrexed și itraconazol față de 2,8 luni la un singur medicament pemetrexed (Figura 2; HR = 0,399, p = 0,089). Supraviețuirea globală medie a pacienților tratați cu pemetrexed în acest studiu a fost de 8 luni; în schimb, supraviețuirea globală mediană a pacienților tratați cu combinația de pemetrexed și itraconazol a fost de 32 de luni (Figura 3; HR = 0,194, p = 0,012).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms454909f2.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2Supraviețuire fără progresie

Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii fără progresie prin brațul de studiu.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms454909f3.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3Supraviețuirea generală

Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii fără progresie prin brațul de studiu.Mergi la:

DISCUŢIE

Terapia anti-angiogenică, ca strategie pentru tratamentul tumorilor solide, este atractivă din multe puncte de vedere: tumorile sunt hipoxice și sunt extrem de dependente de neovascularizație continuă pentru creșterea continuă, iar celulele endoteliale și elementele stromale asociate pot fi mai stabile din punct de vedere genetic și mai puțin probabil să dezvolta rezistență dobândită la terapii vizate decât celulele canceroase. Au existat succese în tratamentul anti-angiogen al cancerului folosind atât anticorpi monoclonali vizați, cât și inhibitori ai tirozin kinazei receptorilor cu molecule mici. 18 Cu toate acestea, progresul realizat până în prezent în dezvoltarea unor inhibitori puternici și durabili ai angiogenezei asociate tumorii nu a fost la înălțimea unora dintre așteptările inițial excepțional de mari. 19

Cei mai mulți agenți anti-angiogenici vizați studiați la pacienții cu cancer până în prezent sunt agenți foarte selectivi direcționați împotriva interacțiunilor cheie ligand-receptor implicate în impulsul angiogenic asociat cancerului. La fel ca acești agenți vizați molecular, itraconazolul are un efect citotoxic minim, dacă există, asupra celulelor canceroase direct, dar are o activitate inhibitoare puternică împotriva proliferării celulelor endoteliale. În timp ce mecanismul de acțiune al itraconazolului ca inhibitor selectiv al proliferării celulelor endoteliale nu a fost complet definit, acesta pare a fi un inhibitor „mai murdar”, activ împotriva stimulilor angiogeni multipli, într-o varietate de contexte. În modele multiple de xenogrefe primare de cancer pulmonar cu celule mici, eficacitatea itraconazolului oral în suprimarea creșterii tumorale a fost similară cu cea a cisplatinei. 11

Pe baza acestor date preclinice promițătoare, dar surprinzătoare, am inițiat un studiu clinic pentru a explora eficacitatea itraconazolului la pacienții tratați cu pemetrexed standard ca tratament de a doua linie pentru cancerul pulmonar metastatic non-scuamos, cu celule mici. Brațul de control al acestui studiu, pemetrexed singur, a funcționat în mod esențial așa cum era de așteptat, cu mediane de supraviețuire fără progresie și, respectiv, de 2,8 și respectiv 8 luni (comparativ cu 2,9 și 8,3 luni preconizate pe baza controlului istoric). În contrast, cohorta care a primit adăugarea de itraconazol a experimentat mediană fără progresie și supraviețuiri globale de 5,5 și respectiv 32 de luni, diferența globală de supraviețuire atingând semnificație statistică.

Există avertismente importante de luat în considerare la interpretarea acestor date. În primul rând, și mai ales, dimensiunea eșantionului este mică și, prin urmare, estimările dimensiunilor efectului sunt extrem de instabile. Studiul a fost oprit după 23 de pacienți din cauza îngrijorărilor privind fezabilitatea studiului: din ce în ce mai mult, pacienții cu stare de performanță bună și cancerul pulmonar metastazat non-scuamos, cu celule mici, diagnosticate recent în centrul nostru sunt tratați fie cu un agent țintit molecular (în cazul o mutație identificată a conducătorului auto) sau cu un dublet care conține pemetrexed; acest studiu a fost deschis numai pacienților după tratamentul cu un dublet de platină anterior, care nu a putut include pemetrexed. În prezent, lansăm un al doilea studiu randomizat de fază II a itraconazolului într-un context clinic mai fezabil.

În al doilea rând, acest studiu exploratoriu inițial nu a inclus analize corelative care documentează efectele anti-angiogenice la pacienții tratați cu itraconazol. Lucrarea noastră preclinică la modelele de xenogrefă tumorală umană a demonstrat în mod convingător inhibarea marcată a vascularizării asociate tumorii, cu rezultarea inducerii tumorale a genei HIF-1α care răspunde la hipoxie. Procesul nostru viitor va include imagistica prin rezonanță magnetică îmbunătățită prin contrast în serie pentru a evalua modificările fluxului sanguin tumoral. Acesta va fi un studiu de fază II randomizat cu 70 de pacienți în cadrul metastatic de primă linie, evaluând un regim standard de cisplatină și gemcitabină cu sau fără itraconazol, cu obiective co-primare ale ratei de răspuns și scăderea fluxului sanguin asociat tumorii.

În ciuda acestor limitări inerente, rezultatele acestui studiu sunt întru totul în concordanță cu efectele puternice ale tratamentului observate în modelarea noastră preclinică a itraconazolului în xenogrefele primare de cancer pulmonar cu celule mici. Credem că aceste noi date clinice sunt provocatoare și încurajatoare și ar trebui să determine o evaluare clinică suplimentară a itraconazolului ca un nou tratament terapeutic pentru cancerul pulmonar și alte tumori solide.

Tabelul 3

Rezumatul datelor despre rezultate

Măsura rezultatuluiPemetrexed / Itraconazol N = 15Pemetrexed N = 8
Răspuns RECIST, N (%)
 relatii cu publicul3 (20%)0
 SD8 (53%)5 (62%)
 PD2 (13%)2 (25%)
 inevitabil2 (13%)1 (12%)
Supraviețuire fără progresie
 Mediană (luni)5.52.8
 HR (valoarea p)0,399 (p = 0,089)
Supraviețuirea generală
 Mediană (luni)328
 HR (IC 95%)0,194 (p = 0,012)

Mergi la:

Mulțumiri

Recunoașterea sprijinului pentru cercetare: Institutul de cercetare medicală pentru însoțitorul de zbor și Institutele naționale de sănătate

Acest studiu a fost sustinut de subventii de la Institutul de Cercetare Medicala de Insotitor de zbor si Institutele Nationale de Sanatate (Johns Hopkins Lung Cancer SPORE; NCI P50CA058184).Mergi la:

Referințe

1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Statisticile despre cancer, 2012. CA Cancer J Clin. 2012; 62 : 10–29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Jemal A, Siegel R, Xu J și colab. Statistici despre cancer, 2010. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 277–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Horsman MR, Siemann DW. Efectele fiziopatologice ale agenților de țintire vasculară și implicațiile pentru combinarea cu terapiile convenționale. Cancer Res. 2006; 66 : 11520–11539. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Andersen S, Donnem T, Al-Saad S și colab. Markerii angiogenici prezintă un impact pronostic ridicat asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, care nu pot fi operați marginal, tratați cu radioterapie adjuvantă. J Thorac Oncol. 2009; 4 : 463–471. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Mineo TC, Ambrogi V, Baldi A și colab. Impactul pronostic al expresiei VEGF, CD31, CD34 și CD105 și invazia vaselor tumorale după o intervenție chirurgicală radicală pentru cancerul pulmonar cu celule mici, IB-IIA. J Clin Pathol. 2004; 57 : 591-597. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Seto T, Higashiyama M, Funai H și colab. Valoarea prognostică a expresiei factorului de creștere endotelial vascular și a receptorilor săi flt-1 și KDR în cancerul pulmonar non-cu celule mici în stadiul I. Cancer de plamani. 2006; 53 : 91–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Sandler A, Gray R, Perry MC și colab. Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancerul pulmonar cu celule mici. N Engl J Med. 2006; 355 : 2542–2550. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Goulart B, Ramsey S. O evaluare bazată pe studii a cost-utilitate a bevacizumab și chimioterapie versus chimioterapie singură pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici. Valoarea sănătății. 2011; 14 : 836–845. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, și colab. Studiu de fază III a cisplatinei plus gemcitabinei, fie cu placebo, fie cu bevacizumab, ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar non-scuamos cu celule mici: AVAil. J Clin Oncol. 2009; 27 : 1227–1234. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Chong CR, Xu J, Lu J și colab. Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol. ACS biologie chimică. 2007; 2 : 263–270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, și colab. Itraconazolul inhibă angiogeneza și creșterea tumorii în cancerul pulmonar cu celule mici. Cancer Res. 2011; 71 : 6764-6772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E și colab. Profilaxia antifungică la pacienții cu cancer după chimioterapie sau transplant de celule stem hematopoietice: revizuire sistematică și meta-analiză. J Clin Oncol. 2007; 25 : 5471-5489. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV și colab. Studiu randomizat de fază III cu pemetrexed versus docetaxel la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, tratați anterior cu chimioterapie. J Clin Oncol. 2004; 22 : 1589–1597. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Fleming TR. Procedură de testare multiplă cu un eșantion pentru studii clinice de fază II. Biometrie. 1982; 38 : 143–151. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. A’Hern RP. Tabelele de dimensiuni ale eșantionului pentru modele exacte de fază II cu o singură etapă. Stat Med. 2001; 20 : 859–866. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse. Versiunea 3.0. Disponibil la: http://ctep.cancer.gov .17. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 205–216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Jayson GC, DJ Hicklin, Ellis LM. Terapia antiangiogenă – viziune în evoluție bazată pe rezultatele studiilor clinice. Nat Rev Clin Oncol. 2012; 9 : 297–303. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Kolata G. Speranță în laborator: un raport special; o temere prudentă întâmpină medicamente care eradică tumorile la șoareci. Timiile din New York. 3 mai 1998; [ Google Scholar ]

Suplimentarea esențială de zinc, acizi grași polinesaturați ω-3, vitamina D și magneziu pentru prevenirea și tratamentul COVID-19, diabet, boli cardiovasculare, boli pulmonare și cancer

Abstract

În ciuda dezvoltării unui număr de vaccinuri pentru COVID-19, rămâne nevoia de prevenire și tratament a virusului SARS-CoV-2 și a bolii care rezultă COVID-19. Acest raport discută elementele cheie ale SARS-CoV-2 și COVID-19 care pot fi ușor tratate: intrarea virală, sistemul imunitar și inflamația și furtuna de citokine. Se arată că substanțele nutritive esențiale zinc, acids-3 acizi grași polinesaturați (PUFA), vitamina D și magneziu oferă combinația ideală pentru prevenirea și tratamentul COVID-19: prevenirea intrării SARS-CoV-2 în celulele gazdă, prevenirea proliferarea SARS-CoV-2, inhibarea inflamației excesive, control îmbunătățit al reglării sistemului imunitar, inhibarea furtunii de citokine și reducerea efectelor sindromului de detresă respiratorie acută (ARDS) și a bolilor asociate netransmisibile.Se subliniază faptul că bolile netransmisibile asociate cu COVID-19 sunt în mod inerent mai răspândite la vârstnici decât la tineri și că menținerea suficientă a zincului, ω-3 PUFA, vitamina D și magneziu este esențială pentru prevenirea persoanelor în vârstă. apariția bolilor netransmisibile precum diabetul, bolile cardiovasculare, bolile pulmonare și cancerul. Verificarea anuală a nivelurilor acestor substanțe nutritive esențiale este recomandată celor cu vârsta peste 65 de ani, împreună cu ajustări adecvate ale aportului lor, aceste servicii și livrări fiind la costuri guvernamentale. Raportul cost: beneficiu ar fi imens, deoarece costul nutrienților și testarea nivelurilor acestora ar fi foarte mici în comparație cu economiile de costuri ale specialiștilor și spitalizarea.

Abrevieri

1α, 25 (OH) 2 D 3 1α, 25-dihidroxivitamina D 3 , calcitriol 25 (OH) D 25-hidroxivitamina D 3 AS enzima de conversie a angiotensinei ACE2 enzima de conversie a angiotensinei 2 ADAM17 domeniul dezintegrinei și metaloproteinazei 17 ALA acidul α-linolenic Ang angiotensină SDRA sindromul bolii respiratorie acute ATR1 Receptorul AT1 CCL2 (MCP-1) proteine ​​chemotactice monocite-1 CCL3 (MIP-1α) proteină inflamatorie macrofagă 1α c-Kit receptorul factorului de celule stem CRP proteina C-reactiva CYP27B1 1α-hidroxilaza DHA acid docosahexaenoic EPA Acid eicosapentaenoic ERK1 / 2 kinază extracelulară reglată semnal 1/2 FGF factorul de creștere a fibroblastelor G-CSF factor de stimulare a coloniei de granulocite GM-CSF factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage HCQ hidroxiclorochină HIF-1α factor 1-α inductibil de hipoxie IFN-γ interferon-γ IL-x interleukin x IL-1RN Proteina antagonistă a receptorului IL-1 IP-10 proteină interferon-γ-inductibilă M1,2 macrofag tip 1, (sau 2) MMP-2,9 metalopeptidaza matrice 2, (sau 9) NF-κB factorul nuclear κ-amplificatorul lanțului ușor al celulelor B activate P38 MAPK p38 proteine ​​kinaze activate de mitogen PDGF factor de creștere derivat din trombocite PGE2 prostaglandina E 2 PUFA acid gras polinesaturat RANTES reglată la activare, celula T normală exprimată și probabil secretată RAS sistemul renină-angiotensină ROS specii reactive de oxigen SAA amiloid seric A SCF factorul celulelor stem TGF-β transformând factorul de creștere β Th T ajutor TLR receptor de tip taxă TMPRSS2 serin protează transmembranară 2 TNF-a factor de necroză tumorală α Treg celula T reglatoare VDR receptorul vitaminei D VEGF factorul de creștere endotelial vascular Mergi la:

1. Introducere

SARS-CoV este SARS original care a fost virulent la începutul anilor 2000; este virusul care duce la starea bolii COVID-19. Există o nevoie imediată de profilaxie și tratament pentru COVID-19. va fi întotdeauna nevoie de profilaxie și tratament pentru viruși și comorbidități asemănătoare, în special în țările mai sărace. Prin urmare, este oportun să prezentăm avantajele combinației esențiale de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu, deoarece aceste tratamente au un cost redus, sunt extinse în acțiuni și sunt sigure, deoarece sunt prezente în mod natural în corpul uman.

A fost prezentată anterior suficiența esențială de zinc, FA-omega 3 PUFA și vitamina D pentru prevenirea și tratamentul cancerelor [ 1 ]. Prevenirea și tratamentul COVID-19 și comorbiditățile asociate sunt în prezent cele mai preocupante. Mai mult, cele patru boli principale netransmisibile care sunt cele mai răspândite la nivel mondial sunt diabetul, bolile cardiovasculare, bolile pulmonare și cancerul [ 2].]. Comorbiditățile discutate aici în contextul COVID-19 includ aceste boli netransmisibile, precum și îmbătrânirea și obezitatea. Zincul, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu, deși sunt foarte diferite în modul lor de acțiune, au multe efecte finale similare. Comunitatea zincului, a ω-3 PUFA(acizi grazi polinesaturati), a vitaminei D și a magneziului în situații inflamatorii inhibitoare, precum și a capacității lor de a corecta disfuncția imună, împreună cu costul redus și siguranța acestor nutrienți, le face ideale ca măsuri de prevenire de primă linie și adjuvanți în tratarea COVID-19 și comorbiditățile asociate, precum și principalele boli netransmisibile în situații non-COVID.

În pregătirea acestui manuscris au fost efectuate ample căutări în literatură. PubMed a fost utilizat în principal cu o gamă largă de șiruri de căutare. S-au făcut căutări separate pentru concepte cheie împreună cu fiecare dintre componentele individuale: ie, zinc; (PUFA SAU DHA SAU EPA); vitamina D; magneziu. O căutare PubMed a fost efectuată folosind următorul șir de căutare: (COVID-19 SAU SARS-CoV-2 SAU coronavirus) ȘI zinc ȘI (PUFA SAU DHA SAU EPA) ȘI „vitamina D” ȘI magneziu. Această căutare a produs rezultate zero, sugerând că nu au existat practic studii care să examineze efectele benefice ale suplimentării tuturor celor patru componente esențiale împreună: zinc, PUFA ω-3, vitamina D și magneziu. Cu toate acestea, cele patru componente sunt descrise sau menționate într-o serie de analize ale stării nutriționale și funcției imune și / sau inflamației [de exemplu, Ref. [[3] , [4] , [5] , [6] ]].Mergi la:

2. Zinc

Zincul este un cofactor vital pentru mai mult de 2000 de factori de transcripție și 300 de enzime în reglarea diferențierii și proliferării celulare, precum și a funcțiilor metabolice de bază ale celulelor [ 7 ]. Deficitul de zinc este o problemă la nivel mondial, cu aproximativ 2 miliarde de persoane supuse unor diete cu deficit de zinc [ 7 , 8 ]. Deficiența de zinc nu se limitează la țările în curs de dezvoltare, deoarece există și în lumea industrializată, în principal la vârstnici [ 9 , 10 ]. La adulții sănătoși normali, concentrația plasmatică de zinc este de obicei 14-23 μmol / L (0,9-1,5 μg / ml) [ 11 ].

Factorii de risc asociați cu deficitul de Zn au fost bine raportați în literatura de specialitate [ [12] , [13] , [14] ]. Deficitul de zinc poate provoca un dezechilibru atât în ​​sistemul imunitar înnăscut, cât și în cel adaptiv, cu deficiență severă care duce la infecții, tulburări ale pielii, tulburări gastro-intestinale, pierderea în greutate, întârzierea creșterii și hipogonadism masculin, printre alte simptome [ [14] , [15] , [ 16] , [17] ]. S-a constatat că nivelurile scăzute de zinc afectează funcția diferitelor tipuri de celule imune, inclusiv macrofage, neutrofile, mastocite și celule dendritice [ 11 , 18]. Zincul este, de asemenea, esențial pentru dezvoltarea, diferențierea și activarea celulelor T [ 19 ]. Prin urmare, deficiența de zinc poate avea ca rezultat afectarea producției, activării și maturării celulelor ucigașe naturale (imunitate înnăscută mediată de celule), a celulelor T (imunitate adaptivă mediată de celule) și a celulelor B (imunitate adaptivă umorală) [ 5 ].

Deficitul de zinc, care este raportat frecvent la vârstnici, scade funcția imunitară, scade rezistența la agenții patogeni invadatori și crește riscul de a contracta pneumonie [ 20 , 21 ]. Deficitul de zinc apare de asemenea frecvent la pacienții cu boli cardiovasculare, boli pulmonare cronice, diabet sau obezitate [ 22 , 23 ].

Zincul își exercită activitatea antiinflamatorie prin inhibarea activării și semnalizării NF-κB și prin controlul funcțiilor de reglare a celulelor T (Treg) [ 12 ]. Suplimentarea cu zinc determină înclinarea celulelor Th17 pro-inflamatorii către celulele Treg antiinflamatoare [ 24 ]. Suplimentarea cu zinc inhibă NF-κB prin expresia proteinei A20, rezultând în suprimarea TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IFN-γ, iNOS, COX-2 , GM-CSF [ 12 , 25 ].

Macrofagele, neutrofilele și celulele T sunt activate prin creșterea citokinelor, inclusiv IL-1, IL-6 și TNF-α, ducând deseori la sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) [ 26 ]. Nivelurile de IL-6, IL-8 și TNF-α sunt crescute la persoanele în vârstă cu deficit de zinc, precum și la persoanele obeze [ 17 , 27 ], iar suplimentarea cu zinc s-a dovedit a reduce aceste niveluri [ 10 ].

Când nivelurile de specii reactive de oxigen (ROS) sunt crescute, așa cum se întâmplă frecvent în deficiența de zinc, rezultă daune oxidative. Suplimentarea cu zinc scade producția de ROS și aceasta are rezultate benefice, în special la vârstnici și în diabetul zaharat [ 13 ].

Au fost prezentate o serie de analize cuprinzătoare ale zincului și implicarea acestuia în îmbătrânirea, virusurile de tip COVID și comorbiditățile [de exemplu, Ref. [ 27 , 28 ]]. Suficiența zincului este vitală pentru reducerea factorilor de risc asociați cu COVID-19, cum ar fi obezitatea, diabetul, bolile cardiovasculare, bolile pulmonare și îmbătrânirea [ 12 , 29 ]. Suplimentarea fiziologică a Zn la îmbătrânire și la bolile degenerative legate de vârstă corectează defectele imune și reduce recăderea infecției [ 30 ].

Una dintre problemele suplimentării cu zinc a fost variabilitatea biodisponibilității zincului în celule. S-a constatat că creșterea nivelurilor intracelulare de zinc folosind ionofori precum piritionul poate reduce în mod eficient replicarea unei varietăți de viruși, inclusiv replicarea SARS-CoV [ 31 ]. Din păcate, piritionul nu este recomandat pentru utilizare internă, în timp ce este eficient și sigur atunci când este utilizat local. Alți ionofori de zinc dovediți includ clorochina și hidroxiclorochina (HCQ) [ 12 , 32 , 33 ], disulfiram [ 33 ], quercetina și epigalocatechin-galatul [ 34 ] și zincoforina [ 35 ]. În plus, Rizzo [ 36] a prezentat o justificare solidă pentru ca ivermectina să fie un ionofor pentru zinc. Sunt planificate sau în curs de desfășurare o serie de studii clinice care se bazează pe HCQ și zinc și ivermectină și zinc, împreună în unele cazuri cu un antibiotic precum azitromicina sau doxiciclina [ 37 ]. Interesant este faptul că studiile HCQ se bazează fundamental pe testarea dacă zincul completează HCQ și nu dacă HCQ completează zincul care ar fi de așteptat dacă HCQ ar fi recunoscut ca un ionofor pentru zinc. Un comentariu similar se aplică ivermectinei. Ultimul rezumat al studiilor în curs la momentul pregătirii acestui manuscris a fost cel al lui Pal și colab. [ 38 ].

Zincul este, de asemenea, cunoscut pentru capacitatea sa de a modula imunitatea antivirală și antibacteriană [ 12 ]. Proprietățile antibacteriene ale zincului sunt bine demonstrate împotriva S. pneumoniae [ 12 ]. Mai mult, zincul are capacitatea de a reduce riscul co-infecției bacteriene prin îmbunătățirea funcției pulmonare prin eliminarea mucociliară și protejarea funcției barierei pulmonare.

Zincul inhibă ARN-polimeraza SARS-CoV și, prin urmare, capacitatea sa de replicare [ 17 ]. Zincul a fost, de asemenea, postulat ca un stabilizator al membranelor celulare care ar putea ajuta la blocarea intrării virusului în celule [ 39 ]. În acest context, zincul scade activitatea enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) care este necesară pentru legarea cu SARS-CoV-2 pentru intrarea celulelor [ 12 ]. Wessels și colegii de muncă [ 40] a concluzionat că zincul are mai multe funcții în inhibarea intrării virale în celulele gazdă și a activității: prevenirea fuziunii cu membrana gazdă, inhibarea polimerazei virale și replicarea ulterioară, afectarea traducerii și procesării proteinelor, blocarea eliberării particulelor virale și destabilizarea învelișului viral. S-a demonstrat că deficiența de zinc crește scurgerea epiteliului căilor respiratorii utilizând un model ex vivo [ 41 ], spre deosebire de suplimentarea cu zinc care s-a dovedit că îmbunătățește integritatea pulmonară la un model de șoarece prin recrutarea scăzută a neutrofilelor la nivelul plămâni [ 42 ].

Conform NIH, Biblioteca Națională de Medicină a SUA, nu există studii formale care să evalueze zincul pentru gestionarea COVID-19 care au fost finalizate și raportate până în prezent, deși în prezent sunt înregistrate mai multe studii pentru a testa zincul ca parte a diferitelor regimuri de tratare a COVID- 19 [ 37 ] Cu toate acestea, s-a constatat că suplimentarea cu zinc are un efect benefic asupra pacienților cu COVID-19 [ 43 , 44 ]. Un studiu efectuat pe 47 de pacienți cu COVID-19 a arătat că 57% dintre pacienții cu COVID-19 erau deficienți în zinc. Acești pacienți cu deficit de zinc au dezvoltat mai multe complicații și au crescut mortalitatea decât cei cu nivel normal de zinc45 ].

În ceea ce privește vârstnicii, suplimentarea cu 45 mg zinc elementar pe zi a redus semnificativ incidența infecției la subiecții vârstnici, variind de la 55 de ani la 87 de ani [ 10 ]. Consumul de aproximativ 25-40 mg de zinc pe zi este accesibil și este mai puțin probabil să inducă toxicitate umană, întrucât mai mult de 200-400 mg pe zi de zinc poate induce evenimente adverse 46 ].Mergi la:

3. Acizi grași polinesaturați ω-3 (PUFA)

omega -3 acizi grasi / PUFA nu au primit atenția pe care o merită în prevenirea și tratamentul COVID-19 și comorbiditățile asociate. FA-3 PUFA au proprietăți care sunt semnificativ diferite de cele ale zincului, vitaminei D și magneziului, proprietăți care sunt totuși ideale pentru prevenirea și tratamentul COVID-19, obezitatea și diabetul, bolile cardiovasculare, bolile pulmonare cronice și cancerul și îmbunătățirea funcția imună și efectele antiinflamatorii la îmbătrânirea generală [ 1 , [47] , [48] , [49] ].

SARS-CoV și SARS-CoV-2 sunt foarte asemănătoare și sunt ambii virusuri învăluite care pot duce la dezvoltarea ARDS. S-a demonstrat că PUFA ω-3, în special acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA), inactivează virusurile învelite, precum și inhibă proliferarea unei game de organisme microbiene [ 50 ].

Eficacitatea acidului α-linolenic (ALA) în tratarea inflamației și a deficienței imune s-a dovedit în mai multe cazuri a fi similară cu cea a DAH și EPA, deși de obicei potența este în ordinea DHA> EPA> ALA [de exemplu, 49,51]. S-a raportat că uleiul bogat în ALA a provocat o modulare imună în cancer similară cu cea din uleiul de pește, care a fost însoțită de o scădere a producției de macrofage de citokine pro-inflamatorii (de exemplu, TNF-α și IL-6) [ 52 ] .

FA-3 PUFA au un rol important în reglarea macrofagelor deoarece modulează producția de citokine și chemokine de către macrofage; schimbă capacitatea de fagocitoză a macrofagelor și transformă macrofagele de la pro-inflamatorii (macrofage de tip M1) la antiinflamatoare (M2) de tip [ 53 ]. FA-3 PUFA și metaboliții lor au un efect modulant asupra neutrofilelor, deoarece afectează migrația neutrofilelor, capacitatea fagocitară și producția de ROS [ 53 ].

Weill și colegii de muncă [ 51 ] au descris acțiunea PUFA ca având două faze în inhibarea inflamației: o fază de promovare în care FA-6 PUFA, cum ar fi AA, conduc la sinteza leucotrienelor și prostaglandinelor pro-inflamatorii prin acțiunea ciclooxigenazelor, lipoxigenaze și citocrom P450; și o fază de rezoluție în care PUFA ω-3 sunt precursori ai unor mediatori activi puternici precum rezolvine, maresine și protectine care inhibă sinteza citokinelor pro-inflamatorii prin reglarea descendentă a căii NF-κB. Resolvinele provin din EPA și DHA, iar proteininele provin din DHA; au efecte antiinflamatorii prin limitarea infiltrării leucocitelor în țesuturile infectate [ 51 , 54]. Maresinii provin din DHA și, de asemenea, rezolvă inflamația [ 51 , 55 ].

FA-3 PUFA se remarcă prin influența lor asupra proprietăților plutelor lipidice, care la rândul lor îndeplinesc un rol important în funcționarea prospectului exterior al membranelor celulare. FA-3 PUFA reglează proprietățile membranei, cum ar fi fluiditatea membranei și transducția semnalului [ 1 ]. S-a demonstrat că SARS-CoV se bazează pe integritatea plutei lipidice pentru intrarea virusului în celulele gazdă [ 56 , 57 ]. Receptorul de intrare pentru coronavirus, ACE2, este situat în plute lipidice. Endocitoza mediată de receptorul ACE2 este urmată de activarea proteinei spike din învelișul viral de către serin proteaza transmembranară 2 (TMPRSS2) care se află adiacent receptorului ACE2 [ 51].]. S-a demonstrat că FA-3 PUFA inhibă intrarea celulară prin ACE2 și activitatea enzimatică a TMPRSS2 [ 51 , 58 ]. Efectul perturbator al PUFA-urilor ω-3 asupra integrității plutelor lipidice a fost descris înainte [ 1 ], unde PUFA-urilor ω-3 au fost descrise ca cauzând perturbări ale plutei lipidice datorită afinității foarte slabe a PUFA-urilor ω-3 pentru colesterol. Prin urmare, este clar că FA-3 PUFA au multiple efecte inhibitoare asupra intrării virale în celulele gazdă.

Au existat o serie de studii clinice care confirmă efectele anti-inflamatorii și de răspuns imun ale suplimentării cu PUFA ω-34 , 5 , [59] , [60] , [61] ]. Potrivit NIH, Biblioteca Națională de Medicină a SUA, nu există studii formale care să evalueze FA-3 PUFA pentru managementul COVID-19 care au fost finalizate și raportate până în prezent, deși în prezent sunt înregistrate patru studii pentru a testa FA-3 PUFA ca parte a diferite regimuri [ 37 ].Mergi la:

4. Vitamina D

Vitamina D obținută din lumina soarelui sau din surse dietetice este catalizată de vitamina D-25-hidroxilază din ficat în 25-hidroxivitamină D 3 (25 (OH) D), principala formă circulantă a vitaminei D. 25 (OH) D este biologic inertă până când este hidroxilat de enzima 1α-hidroxilază (CYP27B1) în rinichi până la forma activă 1α, 25-dihidroxivitamină D 3 (calcitriol, 1α, 25 (OH) 2 D 3 ) [ 62 ].

Calcitriolul are efecte imunoreglatorii și antiinflamatorii importante pe care le exercită prin interacțiunea cu receptorul de vitamina D (VDR). Complexul calcitriol / VDR poate interacționa cu diferiți factori de transcripție a genelor care controlează răspunsurile inflamatorii [ 63 ]. VDR și CYP27B1 sunt exprimate în multe tipuri de celule imune, inclusiv limfocite, monocite / macrofage, celule dendritice, celule T și B [ 64 , 65 ] și pe celule epiteliale pulmonare. Aceste celule imune pot converti 25 (OH) D în calcitriol biologic activ [ 63 , 66]. Complexul calcitriol / VDR determină transcrierea peptidelor antimicrobiene catelicidine și defensine. Catelicidinele perturbă membranele celulare bacteriene, precum și virusurile învelite, cum ar fi SARS-CoV-2, în timp ce defensinele promovează chimiotaxia celulelor inflamatorii prin permeabilitatea capilară crescută [ 65 , 67 ].

Sinteza vitaminei D în piele este controlată de anotimp, de timpul expunerii în timpul zilei și de latitudine [ 68 , 69 ]. Vitamina D este slab sintetizată deasupra (spre nord) și sub (spre sud) de 35 ° latitudine în lunile de iarnă [ 70 ]. Blocările, implementate pentru a minimiza răspândirea COVID-19, sunt, prin urmare, dăunătoare sintezei vitaminei D, deoarece persoanele sunt împiedicate să iasă din casele lor și să absoarbă soarele, ceea ce are un efect cumulativ în lunile de iarnă, când COVID-19 este mai răspândit. . Populațiile negre și asiatice produc mai puțină vitamină D ca urmare a unui conținut mai ridicat de melanină pe piele decât cele cu pielea albă [ 71 ]. Expunerea excesivă la lumina soarelui este cauza principală a cancerului de piele [ 72]. Cu toate acestea, există o incidență crescută a cancerului de piele și a altor tipuri de cancer în țările cu niveluri scăzute de lumină solară, comparativ cu țările cu niveluri mai ridicate de lumină solară pe tot parcursul anului [ 73 , 74 ], susținând propunerea că lumina soarelui este benefică pentru sinteza vitaminei D și prevenirea ulterioară a cancerelor. Au existat o serie de rapoarte în care sa demonstrat că expunerea scăzută la soare are un impact negativ asupra unei serii de probleme de sănătate [ [75] , [76] , [77] ]. Avantajul expunerii la soare în furnizarea vitaminei D trebuie să fie echilibrat în mod sensibil împotriva riscului potențial de cancer de piele din cauza expunerii excesive la soare [ 78 ].

În stadiile incipiente ale inflamației acute, vitamina D inhibă proliferarea celulelor Th1 și Th17 și eliberarea lor anormală de IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-2, IL12, IL-23 și IL-17, IL -21 [ 65 ]. În timpul fazei de rezoluție a inflamației, vitamina D mediază diferențierea celulelor Th2 și eliberarea citokinelor lor antiinflamatorii (IL-4 și IL-10), evitând leziunile organelor care ar putea fi cauzate de un răspuns imun excesiv [ 65].]. Vitamina D are proprietăți antiinflamatorii puternice care joacă un rol important în controlul funcției imune în infecția pulmonară; de exemplu, inhibă efectele TNF-α, inhibă activitatea NF-κB în celulele imune, inhibă activarea inflammasomilor și, prin urmare, eliberarea IL-1β și scade expresia IL-6, un factor important al -numită „furtună de citokine” [ 65 , 79 ].

Răspunsul imunitar acționează împreună cu răspunsul inflamator. Sistemul imunitar înnăscut acționează ca prima linie de apărare împotriva agenților patogeni invadatori, cum ar fi virușii. Calcitriolul sporește această apărare prin recrutarea neutrofilelor, monocitelor / macrofagelor și a celulelor dendritice care omoară și elimină agenții patogeni virali, inițind în cele din urmă răspunsul imun adaptiv. Acest răspuns poate fi hiperactiv rezultând furtuna de citokine. Calcitriolul inhibă acest răspuns imun cronic prin reglarea descendentă a receptorilor asemănători cu taxele (TLR) care identifică inițial agenții patogeni virali și inhibă căile de semnalizare TNF-α / NF-κB și IFN-γ. Calcitriolul deplasează profilul celulelor T de la formele pro-inflamatorii Th1 și Th17 la formele antiinflamatorii Th2 și respectiv Treg [ 80]]. Tregele oferă o apărare majoră împotriva inflamației, eliberând citokine antiinflamatorii IL-10 și TGF-β. Nivelurile de Treg sunt semnificativ scăzute în boala COVID-19 severă, spre deosebire de nivelurile ridicate de Treg corelate cu nivelurile reduse de boli virale [ 81 ].

Celulele ucigașe naturale sunt celule imune înnăscute și se știe că posedă o activitate antivirală puternică, precum și activitate anticancerigenă [ 82 ]. Numărul și activitatea celulelor ucigașe naturale s-au dovedit a fi reduse sub valorile normale la pacienții cu COVID-19 și s-a constatat că vitamina D crește activitatea celulelor ucigașe naturale [ 82 ].

Deși există inconsecvență în date, este evident că deficitul de vitamina D este influențat în creșterea riscului de infecții ale tractului respirator acut [ 83 ], în special atunci când se ia în considerare scăderea sintezei naturale a vitaminei D în timpul iernii, când infecțiile respiratorii acute sunt cele mai prevalent. Ali [ 84 ] a efectuat un studiu al cazurilor și mortalității COVID-19 în 20 de țări europene, constatând că starea vitaminei D se corela negativ cu cazurile COVID-19, dar nu și cu mortalitatea. S-a arătat, de asemenea, eficiența cantității de vitamina D în reducerea riscului de infecții acute ale tractului respirator viral și pneumonie. Rezultate similare au fost raportate de Kara și colegii de muncă [ 85], care a discutat, de asemenea, legătura dintre latitudine, temperatură și umiditate și sezon pe infecțiile tractului respirator viral.

Allegra și colegii de muncă [ 86 ] au raportat despre deficiența și suplimentarea unei game de vitamine, inclusiv vitamina D, în special în corelarea hipovitaminozei cu riscul de a contracta COVID-19 și a mortalității asociate. Ei au raportat că au existat rezultate pozitive și nedeterminate în analiza lor de studii multiple. Nivelurile de vitamina D au fost reduse în special la populațiile îmbătrânite din Italia, Spania și Elveția, care au fost cele mai sensibile populații în raport cu infecția cu SARS-CoV-2 [ 87 ]. În plus, Annweiler și colegii de muncă [ 88] a analizat o serie de rapoarte cu concluzia că s-au găsit corelații inverse între 25 (OH) D niveluri la pacienți și incidența și mortalitatea COVID-19. Alte rapoarte au acoperit, de asemenea, influența vitaminei D asupra rezultatelor pacienților cu COVID-19, constatând în mod tipic că suplimentarea cu vitamina D duce la un rezultat îmbunătățit pentru acești pacienți și că deficiența de vitamina D crește riscul și susceptibilitatea pentru boala COVID-19 severă și mortalitate 69 , 84 , 87 , [89] , [90] , [91] , [92] , [93] , [94] , [95] , [96] , [97] ,[98] , [99] ].

Într-o altă analiză, Lau și colegii de muncă [ 100 ] au constatat că deficiența de vitamina D a fost foarte răspândită la pacienții cu COVID-19 severă, care s-a corelat la rândul său cu obezitatea, sexul masculin, vârsta avansată, concentrația populației în climatul nordic, coagulopatia și imunitatea. disfuncție. O altă meta-analiză a constatat că deficiența de vitamina D a crescut riscul de infecții severe și mortalitate a bolnavilor critici [ 101 ]. Deficiența vitaminei D a fost susținută în continuare pentru a crește riscul de a contracta osteoporoză, cancer, diabet, scleroză multiplă, hipertensiune și boli inflamatorii și imunologice [ 102 ]. Deși vitamina D și beneficiile suplimentării în prevenirea cancerului au fost discutate anterior [ 1], este de remarcat faptul că un număr de cercetători au demonstrat că riscul de incidență și deces al cancerului este redus cu suplimentarea cu vitamina D [de exemplu, Ref. [ [103] , [104] , [105] ]]. Mecanismul de acțiune al vitaminei D în reducerea riscului de cancer a fost, de asemenea, abordat într-o serie de recenzii [de exemplu, Ref. [ [106] , [107] , [108] ]].

S-a specificat că un nivel rezonabil de 25 (OH) D în ser este de cel puțin 30 ng / mL (75 nmol / L) [ 93 , 109 ], cu o preferință pentru 40-60 ng / mL (100-150 nmol / L) pentru a asigura o sănătate bună, în special la vârstnici [ 69 , 110 ].

Pe scurt, vitamina D împiedică intrarea și replicarea SARS-CoV-2, reduce nivelul citokinelor pro-inflamatorii, crește nivelul citokinelor antiinflamatorii și crește producția de peptide antimicrobiene naturale [ 111 ].Mergi la:

5. Magneziu

Magneziul este un element esențial în funcționarea biologică optimă a corpului uman. Magneziul este cel de-al doilea cation intracelular din corpul uman și este fundamental pentru fosforilarea oxidativă, glicoliza, transcrierea ADN și sinteza proteinelor [ 112 ]. Nivelurile de magneziu nu sunt analizate în mod obișnuit în practica clinică [ 113 ] ceea ce înseamnă că a existat o raportare limitată a corelațiilor de magneziu pentru pacienții cu COVID-19 [ 113 , 114 ]. În ciuda acestui fapt, au existat unele rapoarte privind starea magneziului mai mică în cazurile severe de COVID-19 decât în ​​cazurile mai puțin severe [ [115] , [116] , [117]]. Pe de altă parte, au existat o serie de recenzii excelente despre magneziu și esențialitatea acestuia în menținerea funcției imune corespunzătoare și controlul stresului oxidativ și al inflamației de grad scăzut, în special la vârstnici [de exemplu, Refs. [ 112 , [118] , [119] , [120] , [121] , [122] ]].

Magneziul este esențial pentru activarea vitaminei D [ 122 , 123 ]. Prin urmare, magneziul și vitamina D sunt importante atât pentru funcția imunitară, cât și pentru stabilitatea celulară și este necesară suficiența ambelor pentru a contracara efectele dăunătoare ale dezvoltării COVID-19 [ 122 ].

Deficiența de magneziu este frecventă și s-a estimat că la o populație dată până la 30% poate avea un deficit de magneziu [ 122 ]. Magneziul este depozitat în principal în os (> 50%), cu doar ∼1% în ser [ 124 ]. Homeostazia cu magneziu este menținută prin absorbția din tractul gastro-intestinal, excreția renală și schimbul din os. Estimările privind suficiența magneziului sunt, prin urmare, dubioase dacă se bazează doar pe analiza serică [ 118 ]. Cu toate acestea, 0,75 mmol / L a fost sugerat ca nivel seric sub care există deficiența de magneziu [ 125 ] și 0,85 mmol / L ca nivel necesar pentru suficiența magneziului [ 118 ].

Magneziul are efecte antiinflamatorii și anti-oxidative, precum și asigură vasodilatație și neuroprotecție [ 120 ]. Magneziul suprimă NF-κB, expresia IL-6 și TNF-α și nivelurile de proteină C reactivă (CRP) [ 6 , 121 , 126 ]. Prin urmare, magneziul reglează sistemul cardiovascular, digestiv, neurologic și respirator, contribuind semnificativ la menținerea sănătății umane normale [ 120]. ]. În acest context, aporturile dietetice de magneziu se corelează negativ cu bolile cardiovasculare, bolile renale și diabetul [ 118 , 127 ].Mergi la:

6. COVID-19

SARS-CoV-2 este un virus insidios care cauzează boala COVID-19. Există multe asemănări între SARS-CoV-2 și cel mai recent coronavirus SARS-CoV. Pentru a prezenta esențialitatea generală a asigurării suficientului de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu, vor fi discutate etapele cheie care contribuie la incursiunea SARS-CoV-2 și la dezvoltarea COVID-19. Acestea sunt intrarea virală, implicarea sistemului imunitar și a inflamației și furtuna ulterioară de citokine care provoacă eventuala morbiditate și mortalitate asociată cu COVID-19.

6.1. Intrare virală

SARS-CoV-2 intră în celulele gazdă prin receptorul enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2), în același mod ca SARS-CoV [ 128 ]. Proteina spike a SARS-CoV-2 se leagă de ACE2, permițând endocitoza, care este urmată de activarea proteinei S în învelișul viral utilizând serina protează 2 transmembranară (TMPRSS2), o enzimă legată de membrană situată adiacent receptorului ACE2 [ 51 ]. În același timp, ADAM17 (dezintegrină și metaloproteinază domeniu 17) „sheddase” este activată de complexul SARS-CoV-2-ACE2 care, la rândul său, duce la eliminarea ectodomeniului ACE2. Activarea sheddasei ADAM17 poate provoca, de asemenea, scindarea TNF-α și IL-6, precum și a altor mediatori pro-inflamatori [ 128]. Trebuie remarcat faptul că afinitatea de legare ACE2 a proteinei S a SARS-CoV-2 este de 10 până la 20 de ori mai mare decât cea a SARS-CoV [ 129 ], sugerând că SARS-CoV-2 este semnificativ mai infecțioasă decât predecesorul său SARS-CoV.

Echilibrul sistemului renină-angiotensină (RAS) este vital în controlul intrării celulelor gazdă a virusurilor, precum și a comorbidităților asociate, deoarece RAS reglează tensiunea arterială. RAS este în esență un echilibru între ACE și ACE2, așa cum se ilustrează înFig. 1. Calea ECA necesită conversia angiotensinei (Ang) I la Ang II și legarea ulterioară la receptorul AT1 (AT1R), care are consecințe cumplite precum vasoconstricție, proliferare, inflamație și apoptoză [ 91 ]. Calea alternativă implică conversia Ang I și Ang II la angiotensină 1-9 și respectiv angiotensină 1-7, prin acțiunea enzimatică a ACE2. Angiotensina 1-9 este, de asemenea, convertită în angiotensina 1-7 de către ECA.

Fig. 1

Fig. 1

Căi RAS care arată echilibrul între ACE și ACE2.

ACE2 este necesar pentru intrarea virală în celulele gazdă, dar este de dorit și pentru conversia Ang I și Ang II în angiotensine 1-9 și respectiv 1-7, ducând la activarea receptorului Mas. Fig. 1arată că la rândul său, aceasta va provoca o patologie pozitivă în ceea ce privește vasodilatația și efecte antiinflamatorii, anti-oxidative și anti-fibroze [ 130 ].

Au existat discuții destul de extinse despre acțiunile contradictorii ale ACE2 în intrarea virală în celulele gazdă și reglarea acesteia a RAS, unde modularea RAS are un efect patologic pozitiv. Receptorul ACE2 este exprimat în țesuturile pulmonare și într-o serie de alte țesuturi, cum ar fi nasul, inima, endoteliul, rinichii și intestinul [ 131 , 132 ]. S-a stabilit acum că odată ce virusul se leagă de ACE2, îl elimină efectiv din acțiuni ulterioare, promovând activitatea ACE, care la rândul său duce la producerea mai multor Ang II. Înlăturarea ACE2 din acțiune face ca virusul să aibă o cursă liberă, permițându-i să prolifereze, ducând la creșterea morbidității.

S-a constatat că expresia ACE2 este mai mică la bărbați decât la femei și mai mică la adulții mai în vârstă decât la tineri, ceea ce ar putea explica incidența mai mare a deceselor la bărbații vârstnici cu COVID-19 [ 130 , 133 ]. Această categorie de pacienți are un prognostic mai prost atunci când sunt implicați și cu comorbidități precum boli cardiovasculare, diabet, hipertensiune și obezitate, toate acestea fiind stimulate de RAS [ 130 ]. Prin urmare, este important să se îmbunătățească expresia ACE2 și activitatea acestuia și, în același timp, să se asigure că intrarea virusului în celulele gazdă este inhibată. Acest lucru poate fi realizat asigurându-se că nivelurile suficiente de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu sunt menținute în orice moment în timpul prevenirii și tratamentului COVID-19.

Trebuie remarcat faptul că, deși nu există studii raportate privind efectul zincului asupra ACE2 pentru intrarea celulelor gazdă, zincul protejează corpul uman de intrarea virusului prin eliminarea mucociliară îmbunătățită a virusurilor, precum și prin conservarea barierelor tisulare [ 42 ]. S-a recunoscut că expresia îmbunătățită a ACE2 de către calcitriol ameliorează leziunile pulmonare acute induse de SARS-CoV-2 [ [134] , [135] , [136] ]. Calcitriolul suprimă, de asemenea, activitatea reninei și, prin urmare, reduce generarea de angiotensină II, care determină vasoconstricție pulmonară [ 134 ]. După cum sa menționat mai sus, legarea ACE2 și a intrării celulare sunt inhibate de PUFA ω-3 [ 51 , 58 ].

6.2. Sistemul imunitar

Sistemul imunitar oferă două linii de apărare: imunitatea înnăscută și adaptativă. Imunitatea înnăscută este prima linie de apărare, bazată pe bariere mucoase, monocite, macrofage, neutrofile, eozinofile și celule dendritice. Imunitatea adaptivă este procesul prin care se creează memoria imunologică la un antigen specific, dar mai lent decât imunitatea înnăscută. Celulele dendritice funcționează și ca celule care prezintă antigen, activând limfocitele B și T ale răspunsului imun adaptiv [ 53 ].

Mastocitele sunt prezente în submucoasa cavității nazale și a căilor respiratorii, unde oferă o barieră de protecție împotriva microorganismelor și pot fi activate de virus [ 29 ]. Când sunt activate, mastocitele eliberează inițial molecule inflamatorii preformate, cum ar fi histamina și proteazele, în timp ce activarea târzie activează sinteza și eliberarea membrilor familiei pro-inflamatorii IL-1, inclusiv IL-1, IL-6 și IL-33 [ 137 ] . Prin urmare, mastocitele eliberează în mod normal o gamă largă de mediatori proinflamatori. Vitamina D deviază caracteristicile de eliberare ale mastocitelor pentru a produce și excreta IL-10 fără a induce degranularea mediatorilor pro-inflamatori [ 138]. IL-10 este o citokină antiinflamatorie importantă care inhibă producția de citokine pro-inflamatorii, cum ar fi IFN-γ, IL-2, IL-3, TNF-α și GM-CSF [ 139 ].

Macrofagele sunt fundamentale pentru sistemul imunitar înnăscut, deoarece elimină agenții patogeni invadatori: recunosc agenții patogeni invadatori prin utilizarea modelelor moleculare asociate agentului patogen, care sunt la rândul lor recunoscute de TLR-uri prezente pe suprafața lor. Macrofagele fagocitează apoi agentul patogen invadator și în același timp secretă ROS și o gamă largă de citokine și chemokine pentru a recruta și activa alte tipuri de celule imune atât din sistemul imunitar înnăscut, cât și din cel adaptiv [ 53 ]. Cele mai dăunătoare citokine eliberate de macrofage atunci când sunt supraactivate sunt IL-1β, IL-6 și TNF-α [ 140 ].

Eozinofilele eliberează mediatori proinflamatori, inclusiv proteine ​​cationice degranulate, eicosanoide sintetizate și citokine [ 141 ]. Neutrofilele sunt recrutate la locul inițial al inflamației, unde au, de asemenea, un rol în îndepărtarea agenților patogeni. Neutrofilele pot interacționa, de asemenea, cu sistemul imunitar adaptiv, promovând celulele T naive pentru trecerea în celulele T helper 1 (Th1) [ 53 ].

Celulele T sunt limfocite derivate din timus. Celulele T pot fi clasificate în celule ajutătoare (Th) care reglează funcția altor celule imune și celule T citotoxice care distrug celulele infectate cu virus. Celulele Th se diferențiază în celule Th1, Th2, Th17 și Th22. Celulele Th1 secretă IFN-γ; Celulele Th2 secretă IL-4; Celulele Th17 secretă IL-17A, IL17-F, IL-21 și IL-22; iar celulele Th22 secretă IL-22. Celulele Th1 și Th17 sunt pro-inflamatorii, în timp ce celulele Th2 sunt în esență antiinflamatoare [ 53 ]. Celulele T de reglementare (Tregs) suprimă activarea altor celule imune, cum ar fi celulele Th1, celulele Th17, celulele B, macrofagele sau celulele dendritice, prin secreția de IL-10 și TGF-β [ 53 ].

Impactul oferit de diferitele celule ale sistemului imunitar care contribuie la virusurile SARS-CoV și SARS-CoV-2 este dat în tabelul 1. Se poate observa că eliberarea de citokine și chemokine este potențial imensă, ducând la potențialul de producție al furtunii de citokine.

tabelul 1

Mediatori eliberați / activați în celulele din SARS și COVID-19.

Tipul celuleiMediatori eliberați / activațiReferințe
MastociteleHistamină, triptază, NF-κB, IL-1α / β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-25, IL-33, TNF-α, IFN-γ, TGF-β, CCL2, CCL3, GM- CSF, VEGF, PDGF, SCF, PGE2, ROS, TLR2, c-Kit29 , [142] , [143] , [144] , [145] , [146] ]
Monocite / macrofageNF-κB, TNFα, IL-1α / β, IL-1RA, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IFN-γ, TGF-β, ROS, TLR2, TLR46 , 110 , [147] , [148] , [149] , [150] ]
EozinofileIL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-16, IL- 18, IL-25, TNF-α, IFN-γ, TGF-α / β, VEGF, GM-CSF145 , [151] , [152] , [153] , [154] ]
NeutrofileIL-1α / β, IL-1RA, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-16, IL-17, IL-18, IL-23, Th1 / Th2, TGF-α / β, IFN-α, IFN-γ, TNF-α, G-CSG, GM-CSF, SCF, FGF, VEGF, CCL2, ROS, TLR2, TLR4[155] , [156] , [157] , [158] ]
Celulele dendriticeIL-6, IL-10, IL-12, TNF-α, CCL3, RANTES, IP-10, CCL2110 , 142 , 159 ]
Th1IFN-y, IL-1β, IL-2, IL-12, TNF-a110 , 148 ]
Th2TGF-p, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13110 , 148 ]
Th17IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22110 , 160 ]
TregIL-10, TGF-p53 , 110 ]

masa 2 prezintă celulele imunitare cheie și regulatorii care contribuie la funcția imunitară și inflamație, împreună cu efectele corective ale zincului, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu asupra fiecăreia dintre aceste celule imune și regulatori atunci când funcția imună și inflamația sunt supra-activate.

masa 2

Inhibarea (↓) / activarea (↑) a celulelor / regulatorilor celulelor imune.

Celula / regulatorulZincω-3 PUFA-uriVitamina DMagneziu
Mastocitele [ 161 , 162 ] [ 144 , 163 , 164 ] [ 138 , [165] , [166] , [167] ] [ 168 , 169 ]
Monocite [ 170 , 171 ] [ 172 , 173 ] [ 147 ] [ 174 , 175 ]
Macrofage [ 176 ] [ 177 , 178 ] [ 179 , 180 ] [ 175 , 181 , 182 ]
Neutrofile [ 171 , 183 , 184 ] [ 185 , 186 ] [ 187 , 188 ] [ 181 , 189 ]
Celulele dendritice [ 190 , 191 ] [ 192 , 193 ] [ 63 , 194 , 195 ] [ 196 ]
Eozinofile [ 171 , 197 , 198 ] [ 172 , 185 , 199 ] [ 200 , 201 ] [ 202 ]
Raportul Th1 / Th2 [ 203 , 204 ] [ 205 , 206 ] [ 207 ] [ 208 ]
Th17 [ 24 , [209] , [210] , [211] ] [ [212] , [213] , [214] ] [ 215 , 216 ]
Treg [ 24 , 211 , 217 , 218 ] [ 213 , [219] , [220] , [221] ] [ [222] , [223] , [224] ]
Inflammasome / caspase-1 [ 225 , 226 ] [ [227] , [228] , [229] ] [ 79 , [230] , [231] , [232] ] [ 233 , 234 ]
NF-κB [ 12 , 17 , 25 , 235 ] [ 132 , 236 , 237 ] [ 79 , [238] , [239] , [240] ] [ 121 , 174 , 241 ]

– nu indică nicio referință literară.

6.3. Furtuna de citokine

Eliberarea necontrolată de celule imune și eliberarea excesivă de citokine pro-inflamatorii a fost denumită „furtuna de citokine”. Furtuna de citokine se prezintă în mod normal ca inflamație sistemică, stres oxidativ excesiv și insuficiență multiplă a organelor [ 29 , 51 ], rezultând predominant ARDS. Cheia contracarării furtunii de citokine constă în contracararea inflamației excesive. Acest lucru poate fi abordat în mare măsură prin menținerea suficientă a nutrienților esențiali zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu.Tabelul 3oferă citokinele proinflamatorii cheie și alți mediatori implicați într-o furtună de citokine, împreună cu efectele inhibitoare ale zincului, FA-3 PUFA, vitaminei D și magneziului. Se poate observa că acești patru nutrienți sunt pe scară largă eficienți în inhibarea cheilor mediatori proinflamatori ai furtunii de citokine.

Tabelul 3

Mediatori proinflamatori cheie într-o furtună de citokine.

MecanismeEfectul zincului asupra mediatorului [Refs]Efectul FA-3 PUFA asupra mediatorului [Refs]Efectul vitaminei D asupra mediatorului [Refs]Efectul magneziului asupra mediatorului [Refs]
TNF-a [[ 9 , 235 ]] [ 177 , [242] , [243] , [244] ] [ [245] , [246] , [247] , [248] ] [ 126 , 174 , 249 ]
IFN-γ [[ 217 , 218 , 250 ]] [ 193 , 212 , 244 ] [ 247 , 248 , [251] , [252] , [253] ] [ 208 , 249 ]
IL-1β [ 9 , 210 , 254 ] [ 177 , 227 , 244 , 255 , 256 ] [ 79 , 231 , 232 , 248 , 257 ] [ 182 , 233 , 249 , 258 , 259 ]
IL-6 [ 17 , 260 ] [ 177 , 212 , 243 , 244 , 256 ] [ 65 , 248 , 261 , 262 ] [ 121 , 126 , 174 , 182 , 263 ]
IL-12 [ 264 ] [ 172 , 265 ] [ 111 , 195 , 266 , 267 ]
IL-17 [ 209 , 210 , 268 ] [ 185 , 193 , 212 , 244 ] [ 216 , 248 , 269 , 270 ]
IL-18 [ 271 ] [ 228 ] [ 272 ]
IL-33 [ 273 ] [ 274 ] [ 275 ]
CCL2 (MCP-1) [ 9 , 171 ] [ [276] , [277] , [278] , [279] ] [ [280] , [281] , [282] ] [ 263 , 283 ]
CCL3 (MIP-1α) [ 284 ] [ 276 , 285 ] [ 216 , 286 ]
Proteina C reactivă (CRP) [ [287] , [288] , [289] ] [ [290] , [291] , [292] ] [ 93 , 293 , 294 ] [ 121 , 126 , 295 ]
GM-CSF [ 296 ] [ 297 , 298 ] [ [299] , [300] , [301] , [302] ]
NF-κB [ 12 , 25 , 226 , 235 ] [ 132 , 236 , 237 ] [ 79 , [238] , [239] , [240] ] [ 121 , 174 , 241 ]

– nu indică nicio referință literară.

 inhibă mediatorul.Mergi la:

7. Îmbătrânirea, obezitatea și bolile netransmisibile

S-a arătat că deficiențele în zinc, ω-3 PUFA, vitamina D și magneziu furnizează factori de risc semnificativi pentru boala COVID-19 severă, precum și pentru afecțiuni preexistente precum îmbătrânirea, obezitatea / diabetul, bolile cardiovasculare, bolile respiratorii cronice si cancer. Toate aceste comorbidități sunt însoțite de inflamație sistemică care are un impact probabil asupra rezultatului COVID-19 [ 29 ].

Tabelul 4enumeră celulele imune și mediatorii eliberați în COVID-19, furtuna de citokine, îmbătrânirea, obezitatea / diabetul și principalele boli netransmisibile. Se poate observa că mulți dintre mediatori, în special cei care sunt citokine pro-inflamatorii cheie, cum ar fi IL-1β, IL-6, TNF-α și IFN-γ, sunt comune COVID-19, furtuna de citokine (care în rotația face parte din COVID-19) și comorbiditățile enumerate. Intrarea înTabelul 4 pentru boli respiratorii cronice a fost considerat a fi același cu furtuna de citokine, care este principala forță din spatele creării ARDS.

Tabelul 4

Celule cheie și mediatori asociați cu COVID-19, furtuna de citokine, îmbătrânire și comorbidități.

Comorbiditate / activitateCelule / mediatori / factori de transcriereReferințe
COVID-19Mastocite, neutrofile, eozinofile, monocite, macrofage, celule dendritice, NF-κB, IL-1β, IL-1RA, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-21, IL-22, IL-33, TNF-a, IFN-γ, GM-CSF, G-CSF, CCL2, CCL3, IP- 10, Th1 / Th2, PDGF, VEGF, FGF, CRP29 , 133 , 142 , 148 , 160 , 303 ]
Furtuna de citokineIL-1β, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-33, TNF-a, IFN-γ, CCL2, CCL3, FGF, G-CSF, GM-CSF, IP-10, PDGF, VEGF, CRP29 , 142 , 155 , 160 , 304 ]
ÎmbătrânireIL-1, IL-1RN, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-18, CRP, IFN-γ, TGF-β, TNF-α, SAA305 , 306 ]
Obezitate / diabetM2 → M1, Th2 → Th1, Treg → Th17, celule B, IL-1β, IL-6, IL-7, IL-22, IFN-γ, TNF-β, CCL2, TNF-α301 ,