Context: Esofagita acută indusă de radiații (ARIE) este una dintre principalele toxicități complicate de radioterapia toracică, influențând calitatea vieții pacienților și radioterapia derulând serios. Este greu de vindecat rapid până acum. Studiul nostru de fază I a arătat în mod preliminar că EGCG poate fi o strategie promițătoare în tratamentul ARIE.Materiale și metode: Am înrolat prospectiv pacienți cu cancer pulmonar în stadiul III de la Shandong Tumor Hospital & Institute din China, din ianuarie 2013 până în septembrie 2014. Toți pacienții au primit chimio-radioterapie concomitentă sau secvențială sau numai radioterapie. EGCG a fost administrat odată cu apariția ARIE. EGCG a fost administrat cu o concentrație de 440 μmol/L în timpul radioterapiei și în plus la două săptămâni după radioterapie. Scorul RTOG, disfagia și durerea legate de esofagită au fost înregistrate în fiecare săptămână.Rezultate: Treizeci și șapte de pacienți cu cancer pulmonar în stadiul IIIA și IIIB au fost înrolați în acest studiu. În comparație cu originalul, scorul RTOG în săptămâna 1, a 2-a, a 3-a, a 4-a, a 5-a după prescrierea EGCG și în a 1-a, a 2-a săptămână după radioterapie a scăzut semnificativ (P=0,002, 0,000, 0,000, 0,001, 0,102, 0,0000, 0,000. , respectiv). Scorul de durere al fiecărei săptămâni a fost semnificativ mai mic decât valoarea inițială (P=0,000, 0,000, 0,000, 0,000, 0,006, 0,000, respectiv 0,000).Concluzie: Acest studiu a confirmat că administrarea orală de EGCG este o metodă eficientă și sigură de a trata ARIE. Este de așteptat ca un studiu controlat randomizat de fază III să coroboreze în continuare consecința EGCG în tratamentul ARIE.
Cancerul pulmonar non-mici cu celule metastatice (NSCLC) rămâne încă o boală netratabilă, iar rolul jucat de chimioterapie nu a fost încă definit. Noile strategii imunoterapeutice, cum ar fi interferonul și IL-2, par a fi, de asemenea, mai puțin eficiente, deoarece determină în general doar o stabilizare a bolii. Pe baza rezultatelor experimentale anterioare care sugerează o acțiune sinergică între IL-2 și neurohormonul pineal melatonina (MLT), a fost început un studiu pentru a evalua eficacitatea clinică și toxicitatea unei combinații neuroimunoterapeutice constând din IL-2 plus MLT ca primă linie. terapia în NSCLC metastatic. Studiul a inclus 20 de pacienți (adenocarcinom: 10; carcinom cu celule epidermoide: 7; carcinom cu celule mari: 3). MLT a fost administrat oral în doză de 10 mg zi-1 la ora 20:00 în fiecare zi, începând cu 7 zile înainte de debutul administrării IL-2. IL-2 a fost administrat subcutanat în doză de 3 x 10(6) UI m-2 la fiecare 12 ore timp de 5 zile/săptămână timp de 4 săptămâni, corespunzător unui ciclu de imunoterapie. La pacienții care au răspuns sau la cei cu boală stabilă, a fost administrat un al doilea ciclu după o perioadă de repaus de 21 de zile.
Un răspuns parțial a fost obținut la 4/20 (20%) pacienți. Alți zece pacienți au avut o boală stabilă (50%), în timp ce ultimii șase pacienți au progresat.
Toxicitatea a fost scăzută în toate cazurile.
Acest studiu arată că terapia neuroimunoterapeutică cu IL-2 și hormonul pineal MLT poate reprezenta un nou tratament eficient și bine tolerat în NSCLC metastatic, cu rezultate comparabile cu cele obținute prin chimioterapie, dar cu o aparentă toxicitate biologică mai scăzută. Text complet
Textul integral este disponibil ca o copie scanată a versiunii originale tipărite. Obțineți o copie imprimabilă (fișier PDF) a articolului complet (742K) sau faceți clic pe imaginea unei pagini de mai jos pentru a căuta pagină cu pagină. Link-uri către PubMed sunt, de asemenea, disponibile pentru Referințele Selectate .
Aceste referințe sunt în PubMed. Este posibil să nu fie lista completă de referințe din acest articol.
Bartsch H, Bartsch C. Efectul melatoninei asupra tumorilor experimentale sub diferite fotoperioade și timpi de administrare. J Transm. Neural. 1981; 52 (4):269–279. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bordignon C, Villa F, Allavena P, Introna M, Biondi A, Avallone R, Mantovani A. Inhibarea activității natural killer de către macrofagele bronhoalveolare umane. J Immunol. 1982 august; 129 (2):587–591. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Grimm EA, Mazumder A, Zhang HZ, Rosenberg SA. Fenomenul celulelor ucigașe activat de limfokine. Liza celulelor tumorale solide proaspete rezistente la ucigași naturali de către limfocite din sângele periferic uman autologe activate cu interleukina 2. J Exp Med. 1 iunie 1982; 155 (6):1823–1841. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hansen HH. Cancer pulmonar fără celule mici avansat: a trata sau a nu trata? J Clin Oncol. 1987 noiembrie; 5 (11):1711–1712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hill SM, Blask DE. Efectele melatoninei hormonului pineal asupra proliferării și caracteristicilor morfologice ale celulelor canceroase de sân umane (MCF-7) în cultură. Cancer Res. 1 noiembrie 1988; 48 (21):6121–6126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Huber C, Batchelor JR, Fuchs D, Hausen A, Lang A, Niederwieser D, Reibnegger G, Swetly P, Troppmair J, Wachter H. Producția de neopterină asociată cu răspunsul imun. Eliberarea din macrofage în primul rând sub controlul interferonului gamma. J Exp Med. 1 iul 1984; 160 (1):310–316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Lissoni P, Barni S, Crispino S, Tancini G, Fraschini F. Efectele endocrine și imune ale terapiei cu melatonina la pacienții cu cancer metastatic. Eur J Cancer Clin Oncol. 1989 mai; 25 (5):789–795. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Lissoni P, Brivio F, Barni S, Tancini G, Cattaneo G, Archili C, Conti A, Maestroni GJ. Neuroimunoterapie a cancerului uman cu interleukină-2 și neurohormonul melatonină: eficacitatea acestuia în prevenirea hipotensiunii. Anticancer Res. 1990 noiembrie-dec; 10 (6):1759–1761. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Lissoni P, Tisi E, Brivio F, Barni S, Rovelli F, Perego M, Tancini G. Creșterea nivelului seric al receptorului interleukin-2 solubil și al neopterinei în timpul imunoterapiei cancerului cu interleukină-2. Eur J Cancer. 1991; 27 (8):1014–1016. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Rolul glandei pineale în imunitate. Sinteza circadiană și eliberarea melatoninei modulează răspunsul anticorpilor și antagonizează efectul imunosupresor al corticosteronului. J Neuroimmunol. 1986 noiembrie; 13 (1):19–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Minuto F, Del Monte P, Barreca A, Alama A, Cariola G, Giordano G. Dovezi pentru stimularea mitogenă autocrină prin somatomedin-C/factorul de creștere asemănător insulinei I pe o linie celulară stabilită de cancer pulmonar uman. Cancer Res. 1 iul 1988; 48 (13):3716–3719. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, Chang AE, Avis FP, Leitman S, Linehan WM, Robertson CN, Lee RE, Rubin JT, et al. Un raport de progres privind tratamentul a 157 de pacienți cu cancer avansat folosind celule ucigașe activate de limfokine și numai interleukina-2 sau interleukina-2 în doză mare. N Engl J Med. 9 apr 1987; 316 (15):889–897. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Smythe GA, Stuart MC, Lazarus L. Stimularea și suprimarea activității somatomedinei de către serotonină și melatonină. Experienta. 15 noiembrie 1974; 30 (11):1356–1357. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Scopuri și context: Rolul terapeutic al chimioterapiei în cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) avansat este controversat din cauza acțiunii sale potențial dăunătoare asupra apărării împotriva cancerului gazdei. Dimpotrivă, IL-2 pare să prelungească timpul de supraviețuire prin îmbunătățirea stării imune, chiar dacă este în general mai puțin eficientă în determinarea regresiei tumorii în NSCLC. Studiile noastre anterioare au sugerat posibilitatea creșterii sensibilității tumorii la IL-2 prin administrarea concomitentă de neurohormoni imunomodulatori, cum ar fi hormonul pineal melatonina (MLT). Pe această bază, a fost efectuat un studiu pentru a evalua eficacitatea imunoterapiei cu IL-2 în doză mică plus MLT față de chimioterapie în NSCLC avansat.
Metode: Studiul a inclus 60 de pacienți cu NSCLC local avansat sau metastatic, care au fost randomizați pentru a primi imunoterapie sau chimioterapie. Imunoterapia a constat din IL-2 (3 milioane UI/zi subcutanat timp de 6 zile/săptămână timp de 4 săptămâni) și MLT (40 mg/zi oral în fiecare zi, începând cu 7 zile înainte de IL-2); la pacienții care nu progresează, un al doilea ciclu a fost repetat după o perioadă de repaus de 21 de zile, apoi au fost supuși unei perioade de întreținere constând într-o săptămână de terapie în fiecare lună până la progresie. Chimioterapia a constat în cisplatină (20 mg/m2) și etoposidă (100 mg/m2)/zi intravenos timp de 3 zile; ciclurile de chimioterapie au fost repetate la fiecare 21 de zile până la progresie.
Rezultate: Nu a fost obținut niciun răspuns complet. Un răspuns parțial a fost obținut la 7/29 de pacienți tratați cu chimioterapie și la 6/31 de pacienți care au primit chimioterapie. Diferența nu a fost semnificativă. În schimb, perioada medie fără progresie și supraviețuirea procentuală la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu imunoterapie decât la cei tratați cu chimioterapie. Toxicitatea a fost substanțial mai mică la pacienții cărora li s-a administrat imunoterapie decât la cei cărora li sa administrat chimioterapie.
Concluzii: Acest studiu randomizat a arătat că imunoterapia cu IL-2 în doză mică plus MLT este o terapie mai bine tolerată și mai eficientă în ceea ce privește timpul de supraviețuire decât chimioterapia care conține cisplatină la pacienții afectați de NSCLC avansat.
Există informații limitate despre timozina α1 (Tα1) ca terapie imunomodulatoare adjuvantă, fie utilizată singură, fie combinată cu alte tratamente, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC). Acest studiu și-a propus să evalueze efectul tratamentului adjuvant cu Tα1 asupra supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu NSCLC fără margini (R0) rezecate în stadiul IA-IIIA.
Metode:
Au fost incluși un total de 5746 de pacienți cu NSCLC în stadiu patologic IA-IIIA care au suferit rezecție R0. Pacienții au fost împărțiți în grupul Tα1 și grupul de control în funcție de faptul că au primit sau nu Tα1. A fost efectuată o analiză de potrivire a scorului de înclinație (PSM) pentru a reduce părtinirea, rezultând 1027 de perechi de pacienți.
Rezultate:
După PSM, caracteristicile clinicopatologice inițiale au fost similare între cele două grupuri. Ratele de supraviețuire fără boală (DFS) pe 5 ani și supraviețuirea globală (OS) au fost semnificativ mai mari în grupul Tα1 comparativ cu grupul de control. Analiza multivariabilă a arătat că tratamentul cu Tα1 a fost asociat în mod independent cu un prognostic îmbunătățit. O durată mai lungă a tratamentului cu Tα1 a fost asociată cu îmbunătățirea OS și DFS. Analizele subgrupurilor au arătat că terapia cu Tα1 ar putea îmbunătăți DFS și/sau OS în toate subgrupele de vârstă, sex, indicele de comorbiditate Charlson (CCI), statutul de fumat și stadiul patologic de metastază tumorală-nodul (TNM), în special pentru pacienții cu non -NSCLC cu celule scuamoase și fără terapie țintită.
Concluzie:
Tα1 ca terapie imunomodulatoare adjuvantă poate îmbunătăți semnificativ DFS și OS la pacienții cu NSCLC după rezecția R0, cu excepția pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și a celor care primesc terapie țintită. Se recomandă ca durata tratamentului cu Tα1 să fie > 24 de luni.
Introducere
Cancerul pulmonar este principala cauză a deceselor cauzate de cancer pentru bărbați și femei la nivel global. [ 1 ] Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) este cel mai frecvent tip de cancer pulmonar, reprezentând aproximativ 85% din cazuri. [ 2 ] Selecția opțiunilor terapeutice pentru NSCLC se bazează pe sistemul de clasificare tumoral-nod-metastaza (TNM). Rezecția chirurgicală completă este cel mai eficient tratament pentru pacienții cu boală în stadiul I și II și boala în stadiul IIIA rezecabil. [ 3 ]Recidiva postoperatorie este cea mai importantă problemă care afectează supraviețuirea pacientului. Deși terapia adjuvantă (cum ar fi chimioterapia, radioterapia și terapia țintită) a fost îmbunătățită în ultimele decenii, supraviețuirea globală (SG) rămâne slabă. Frecvența recidivelor postoperatorii crește odată cu stadiul tumoral, variind de la 15% în stadiul IA la 60% în stadiul IIIA, [ 3 ] rezultând o scădere a ratei de supraviețuire așteptată la 5 ani după intervenție chirurgicală de la 90% la 41%. [ 4 ] Prin urmare, explorarea tratamentelor adjuvante eficiente este importantă pentru a reduce riscul de recurență și pentru a îmbunătăți prognosticul.
Tratamentul cancerului intră în era imunoterapiei. Această terapie poate ajuta sistemul imunitar în atacarea și eradicarea celulelor canceroase prin îmbunătățirea răspunsului imun antitumoral și inversarea toleranței imune față de tumoră. Imunoterapia cancerului poate fi clasificată pe scară largă în două categorii generale: activă și pasivă. [ 5 ] Abordarea activă include inducerea unui răspuns imun direcționat către tumoră prin vaccinare cu antigene asociate tumorii. [ 6 ] Imunoterapiile pasive includ imunostimulare nespecifică, anticorpi monoclonali și inhibitori ai punctelor de control imun, precum și abordări adoptive de transfer de celule folosind limfocite care infiltrează tumori sau celule T modificate genetic. [6 ]
Terapia imunomodulatoare, ca tip de stimulare imună nespecifică, a fost utilizată pe scară largă ca terapie adjuvantă și poate îmbunătăți rezultatele pe termen lung ale pacienților cu cancer. [ 7 – 10 ] Timozina α1 (Tα1) este unul dintre imunomodulatoarele utilizate în mod obișnuit și constă dintr-o peptidă acidă acetilată N-terminală care conține 28 de aminoacizi cu o greutate moleculară de 3108 Da. [ 11 ] Tratamentul Tα1 combinat cu chimioterapie și/sau radioterapie pentru pacienții cu NSCLC nechirurgical este asociat cu parametrii imunitari îmbunătățiți și supraviețuirea prelungită fără progresie (PFS) și OS. [ 10 , 12 – 14 ]Cu toate acestea, nu a fost confirmat dacă Tα1 poate îmbunătăți prognosticul pe termen lung al pacienților cu NSCLC care au suferit rezecție chirurgicală completă. Prezentul studiu și-a propus să evalueze impactul Tα1 ca terapie imunomodulatoare adjuvantă asupra supraviețuirii pe termen lung a pacienților cu NSCLC care au suferit rezecție chirurgicală completă.
Acest studiu retrospectiv a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Spitalului din China de Vest, Universitatea Sichuan (nr. 2020-344). Consiliul de revizuire instituțional a renunțat la consimțământul informat din cauza naturii retrospective a studiului.
Pacienții
Pacienții consecutivi care au suferit o intervenție chirurgicală pentru NSCLC primar între mai 2005 și decembrie 2018 au fost identificați din Baza de date Western China Lung Cancer Database (WCLCD), West China Hospital, Universitatea Sichuan. Datele nu conțineau informații identificabile despre pacient. Pacienții au fost stadializați în conformitate cu cea de-a șaptea ediție a sistemului de stadializare TNM al Comitetului mixt american pentru cancer (AJCC) pentru cancerul pulmonar.
Criteriile de excludere au fost stadiul patologic 0 (adică, carcinom in situ ), boala IIIB sau IV, marginea chirurgicală pozitivă (R1 sau R2), lipsa datelor privind stadializarea, antecedentele de malignitate, lipsa datelor privind utilizarea imunomodulatoare postoperatorii, terapia adjuvantă. utilizarea altor peptide timice sintetice (de exemplu, timozină sau timopentină) sau moartea în decurs de 90 de zile după operație, indiferent de cauze.
Pacienții au fost grupați în grupul Tα1 sau grupul de control, în funcție de faptul că Tα1 a fost utilizat sau nu după intervenție chirurgicală.
Colectare de date
Duratele tuturor prescripțiilor au fost calculate pentru a determina durata administrării Tα1. Au fost colectate date clinicopatologice, inclusiv anul intervenției chirurgicale, vârsta la intervenție chirurgicală (dihotomizată în funcție de vârsta medie de 59 de ani), sex, indicele de masă corporală (IMC), antecedente de comorbiditate conform Charlson Comorbidity Index (CCI), [ 15 . ] statutul de fumat, abordarea chirurgicală, tipul de intervenție chirurgicală, subtipurile histologice, stadiul patologic TNM, terapia neoadjuvantă, terapia adjuvantă și informațiile de urmărire.
Urmare
Toți pacienții au fost urmăriți conform standardelor instituționale stabilite, adică la fiecare 3 până la 6 luni în primii 5 ani după operație și anual după aceea. La fiecare urmărire au fost efectuate tomografie computerizată (CT) toracică și abdominală superioară și imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală (IRM) sau CT. Scintigrafia osoasă a întregului corp a fost efectuată anual. O urmărire telefonică a fost efectuată pentru pacienții din locații geografice îndepărtate și urmată la un spital local. OS a fost calculat ca timpul de la operație până la deces din orice cauză sau ultima urmărire. Supraviețuirea fără boală (DFS) a fost definită ca perioada de la data intervenției chirurgicale până la orice recidivă locală sau la distanță sau deces sau ultima urmărire. Datele de supraviețuire și terapie postoperatorie au fost înregistrate în WCLCD de la Spitalul West China, Universitatea Sichuan.
Analiza statistică
Caracteristicile de bază sunt prezentate sub formă de numărări și proporții. Testul chi-pătrat al lui Pearson sau testul exact al lui Fisher a fost folosit pentru a compara frecvențele măsurilor categorice. Pentru a minimiza distorsiunea de selecție între cele două grupuri, potrivirea scorului de înclinație (PSM) a fost efectuată folosind R (versiunea 3.5.2, R Core Team, 2018) și pachetul MatchIt (Daniel Ho, 2018). Modelul de regresie logistică a fost folosit ca model de legătură. Pentru ca ajustarea regresiei să fie de încredere, diferențele medii standardizate ale tuturor variabilelor de confuzie incluse au fost solicitate în limitele recomandate de -0,25 și 0,25. [ 16 ]Au fost incluse următoarele variabile de confuzie statistic diferite: anul intervenției chirurgicale, sexul, CCI, statutul de fumat, abordarea chirurgicală, tipul de intervenție chirurgicală, subtipurile histologice, stadiul TNM patologic, terapia neoadjuvantă și terapia adjuvantă. În cele din urmă, pacienții au fost potriviți 1:1, fără înlocuire, utilizând o abordare a celui mai apropiat vecin fără o lățime prestabilită a șublerului. Metoda Kaplan-Meier a fost folosită pentru a genera curbele OS și DFS înainte și după PSM. Diferențele dintre curbe au fost analizate folosind testul log-rank. Analizele univariabile și multivariabile pentru OS și DFS au fost efectuate folosind modelul de regresie a hazardului proporțional Cox înainte și după PSM. Analizele de subgrup ale OS și DFS au fost, de asemenea, efectuate prin modelul de regresie a hazardului proporțional Cox după PSM. Nivelul de semnificație statistică a fost stabilit la 0,05. Toate comparațiile au fost cu două cozi. Testele statistice au fost efectuate folosind SAS pentru Windows (versiunea 9.4, SAS Institute Inc., Cary, NC, SUA) și R (versiunea 3.5.2, R Core Team, 2018).
Au fost incluși un total de 5746 de pacienți (1027 în grupul Tα1 și 4719 în grupul de control) [Figura[Figura 1].1]. Dintre toți pacienții ( n = 5746), 2878 (50,1%) aveau vârsta ≥59 de ani și 3151 (54,8%) erau bărbați. În grupul Tα1 ( n = 1027), 513 (50,0%) aveau vârsta ≥59 de ani și 456 (44,4%) erau bărbați; aceste numere au fost de 50,1% (2365/4719) și respectiv 57,1% (2695/4719), în grupul de control. Toți pacienții din grupul Tα1 au început medicația Tα1 de la 1 lună la 3 luni după intervenție chirurgicală. Doza a fost de 1,6 mg subcutanat de două ori pe săptămână, dozele fiind separate de 3 până la 4 zile. Grupul de control a fost lipsit de orice imunomodulatori după intervenție chirurgicală. În grupul Tα1, cele mai multe operații au fost efectuate în perioada târzie a studiului (2012–2018) ( χ 2 = 48,907, P <0,0001). Raportul femei-bărbați a fost mai mare în grupul Tα1 ( χ2 = 55,002, P < 0,0001). Au fost mai mulți pacienți cu scoruri CCI mai mari (3 și 4–8) ( χ 2 = 31,749, P <0,0001), dar mai puțini fumători în grupul Tα1 ( χ 2 = 59,925, P < 0,0001). Chirurgia toracică asistată video (VATS) a fost efectuată mai frecvent în grupul Tα1 ( χ 2 = 75,341, P < 0,0001), precum și sublobectomia ( χ 2 = 18,921, P < 0,0001). Au existat mai mulți pacienți cu adenocarcinom în grupul Tα1 ( χ 2 = 62,459, P < 0,0001). Proporția pacienților cu un stadiu patologic mai precoce (IA și IB) a fost mai mare în grupul Tα1 comparativ cu grupul de control ( χ 2 = 104,796, P < 0,0001). Mai mulți pacienți au primit terapie neoadjuvantă în grupul de control ( χ 2 = 4,285, P = 0,0385). În grupul Tα1, 692 din 1027 de pacienți au fost tratați postoperator cu Tα1 singur, 164 cu Tα1 combinat cu chimioterapie, 58 combinat cu terapie țintită, 51 combinat cu chimioradioterapie, 27 combinat cu chimioterapie plus terapie țintită și 35 combinat cu chimioradioterapie plus terapie țintită . Dintre cei 4719 pacienți din grupul de control, 3297, 1207, 290, 534, 186 și 232 de pacienți nu au primit niciun tratament, chimioterapie, terapie țintită, chimioradioterapie, chimioterapie plus terapie țintită și, respectiv, chimioradioterapie plus terapie țintită după intervenție chirurgicală. Niciun pacient din niciunul dintre grupuri nu a primit inhibitori ai punctelor de control imun.
Diagrama flux a selecției pacientului. NSCLC: cancer pulmonar fără celule mici; Tα1: Timozină α1.
După PSM, s-au obținut 1027 de perechi de pacienți și nu au existat diferențe semnificative în toate variabilele menționate mai sus. Caracteristicile clinice ale celor două grupuri, atât înainte, cât și după PSM, sunt prezentate în tabelTabelul 11.
tabelul 1
Caracteristicile inițiale în populația totală de studiu.
Datele sunt afișate ca n (%). IMC: indicele de masă corporală; ICC: indicele de comorbiditate Charlson; Ta1: Timozină a1; TNM: Tumor-Nod-Metastasis; VATS: Chirurgie toracică video-asistată.
Rezultatele supraviețuirii
Până în decembrie 2019, urmărirea mediană a fost de 25 (interval, 4-160) luni pentru pacienții nepotriviți și de 26 (interval, 4-159) luni pentru pacienții potriviți. Înainte de PSM, au existat 10 (1,0%) și 67 de pacienți (1,4%) pierduți la urmărire în grupurile Tα1 și, respectiv, de control. După PSM, 10 (1,0%) și, respectiv, 9 pacienți (0,9%) din grupul Tα1 și grupul de control au fost pierduți de urmărire. Atât înainte, cât și după PSM, DFS la 5 ani a fost mai mare în grupul Tα1 decât în grupul de control (înainte de potrivire: 77,3% vs. 57,9%, P < 0,0001; după potrivire: 77,3% vs. 64,7%, P < 0,0001 ). Diferențe similare au fost observate și pentru OS (înainte de potrivire: 83,3% vs. 65,6%, P < 0,0001; după potrivire: 83,3%vs. _ 72,7%, P <0,0001) [Figura[Figura 22].
Curbele Kaplan-Meier pentru DFS (A, B) și OS (C, D) ale pacienților dintre grupul Tα1 și grupul de control din cohorta nepotrivită și potrivită. DFS: Supraviețuire fără boală; OS: supraviețuire generală; Tα1: Timozină α1.
Analizele univariabile și multivariabile pentru DFS și OS înainte de PSM sunt prezentate în tabelele suplimentare 1 și 2. Rezultatele după PSM sunt prezentate în tabeleTabelele 22șiși3.3. În analizele univariabile, tratamentul adjuvant cu Tα1, perioada ulterioară a intervenției chirurgicale (2012–2018), vârsta < 59 de ani, sexul feminin, scorurile CCI de 0, antecedentele de nefumat, adenocarcinomul și stadiul patologic incipient au fost asociate cu DFS și OS mai bune. . În analizele multivariabile, tratamentul adjuvant cu Tα1 (DFS: hazard ratio [HR], 0,655; 95% interval de încredere [IC], 0,533–0,805; P <0,0001; OS: HR, 0,548; 95% CI, 0,426–0,705; P < 0,0001) și stadiul patologic incipient (toate etapele, P < 0,0001 vs. IA pentru DFS și OS) au fost asociate în mod independent cu DFS și OS mai bune, în timp ce subtipurile non-adenocarcinom și non-squamous carcinom (DFS: HR, 1,706; 95). % CI, 1,188–2,449; P = 0,0038; OS: HR, 2,019; 95% CI, 1,333–3,058; P = 0,0009), au fost asociate independent cu DFS și OS mai proaste [Tabele[Tabelele 22șiși33].
masa 2
Regresia Cox univariabilă și multivariabilă pentru DFS după PSM.
Analiza univariabilă
Model multivariabil
Variabile
HR
95% CI
Valoarea P
HR
95% CI
Valoarea P
Tratament adjuvant Tα1 (da vs. nu)
0,618
0,505–0,758
0,0001
0,655
0,533–0,805
<0,0001
Anul intervenției chirurgicale (2012–2018 vs. 2005–2011)
0,606
0,476–0,772
<0,0001
0,884
0,692–1,131
0,3277
Vârsta (ani, ≥59 vs. <59)
1.420
1.155–1.745
0,0009
1.252
0,880–1,781
0,2108
Sex (bărbat vs. femeie)
1.828
1.489–2.245
<0,0001
1.166
0,856–1,589
0,3297
CCI ( vs. 0)
1
1.145
0,814–1,610
0,4367
0,940
0,663–1,333
0,7292
2
1.341
0,968–1,859
0,0778
0,924
0,598–1,426
0,7204
3
1.327
0,935–1,884
0,1128
0,805
0,497–1,305
0,3794
4–8
1.668
1.173–2.371
0,0044
1.244
0,758–2,042
0,3883
IMC (kg/m2 , față de ≤24 )
24 până la <28
0,941
0,750–1,182
0,6039
0,922
0,729–1,165
0,4961
≥28
1.259
0,780–2,031
0,3452
1.102
0,674–1,800
0,6995
Statutul de fumat (niciodată vs. actual/fost)
0,535
0,438–0,655
<0,0001
0,886
0,646–1,213
0,4496
Subtipuri histologice ( comparativ cu adenocarcinom)
Numărul total de pacienți din regresia Cox înainte de ajustare a fost de 2054 (1027 fiecare grup). IMC: indicele de masă corporală; ICC: indicele de comorbiditate Charlson; CI: Interval de încredere; DFS: Supraviețuire fără boală; HR: Raport de risc; PSM: potrivirea scorului de propensie; Ta1: Timozină a1; TNM: Tumor-Nod-Metastasis.
Tabelul 3
Regresia Cox univariabilă și multivariabilă pentru OS după PSM.
Analiza univariabilă
Model multivariabil
Variabile
HR
95% CI
Valoarea P
HR
95% CI
Valoarea P
Tratament adjuvant Tα1 (da vs. nu)
0,505
0,394–0,646
<0,0001
0,548
0,426–0,705
<0,0001
Anul intervenției chirurgicale (2012–2018 vs. 2005–2011)
0,700
0,525–0,933
0,0149
0,911
0,681–1,218
0,5286
Vârsta (ani, ≥59 vs. <59)
1.769
1.366–2.289
<0,0001
1.554
0,981–2,462
0,0604
Sex (bărbat vs. femeie)
2.031
1.576–2.617
<0,0001
1.089
0,740–1,603
0,6641
CCI ( vs. 0)
1
0,861
0,552–1,341
0,5068
0,686
0,435–1,082
0,1052
2
1.249
0,836–1,867
0,2781
0,808
0,462–1,414
0,4551
3
1.499
0,987–2,277
0,0577
0,858
0,467–1,578
0,6226
4–8
1.853
1.216–2.821
0,0041
1.299
0,695–2,429
0,4123
IMC (kg/m2 , față de ≤24 )
24 până la <28
0,945
0,720–1,239
0,6807
0,886
0,669–1,173
0,3964
≥28
0,676
0,317–1,440
0,3102
0,511
0,236–1,106
0,0881
Statutul de fumat (niciodată vs. actual/fost)
0,475
0,372–0,606
<0,0001
0,772
0,526–1,132
0,1846
Subtipuri histologice ( comparativ cu adenocarcinom)
Numărul total de pacienți în regresia Cox înainte de ajustare a fost de 2054 (1027/grup).
IMC: indicele de masă corporală; ICC: indicele de comorbiditate Charlson; CI: Interval de încredere; HR: Raport de risc; OS: supraviețuire generală; PSM: potrivirea scorului de propensie; Ta1: Timozină a1; TNM: Tumor-Nod-Metastasis.
Durata medicatiei
Pentru a investiga efectul duratei medicației asupra rezultatelor pe termen lung, pacienții din grupul Tα1 au fost împărțiți în trei grupuri: < 12 luni ( n = 375), 12 până la 24 luni ( n = 282) și > 24 de luni ( n = 370). Durata mediană a medicației a fost de 4, 18 și, respectiv, 36 de luni. Urmărirea mediană a fost de 20 (interval, 4-159) luni. Au existat diferențe semnificative în DFS și OS între cele trei subgrupuri. Ratele DFS pe 5 ani pentru cele trei grupuri au fost de 66,1%, 81,0% și, respectiv, 84,7%. Ratele OS pe 5 ani au fost de 64,5%, 83,7% și, respectiv, 92,2% [Figura[Figura 33].
Curbele Kaplan-Meier pentru (A) DFS și (B) OS bazate pe durata administrării. DFS: Supraviețuire fără boală; HR: Raport de risc; OS: Supraviețuire generală.
Analize de subgrup pentru OS și DFS
Pentru a identifica ce subgrupuri specifice au avut mai multe șanse de a beneficia de tratamentul adjuvant cu Tα1, analizele de subgrup pentru OS și DFS au fost efectuate după PSM. Pacienții au fost împărțiți în subgrupuri în funcție de vârsta medie, sex, IMC, ICC, statutul de fumat, subtipurile histologice, stadiul patologic TNM și terapia adjuvantă.
Pacienții din diferitele subgrupe de vârstă, sex, statutul de fumat și stadiul patologic TNM au beneficiat de tratament adjuvant cu Tα1 atunci când au luat în considerare DFS și OS [Figura[Figura 4].4]. În ceea ce privește comorbiditățile, deși numai acei pacienți cu CCI 0 și 1 au avut DFS îmbunătățit în grupul Tα1, toate subgrupurile au prezentat o OS mai bună. Pacienții cu IMC > 28 kg/m 2 și cei cu carcinom cu celule scuamoase ar putea să nu beneficieze de injecția postoperatorie cu Tα1. Mai mult, în ceea ce privește combinația cu alte medicamente adjuvante, pacienții fără terapie adjuvantă postoperatorie și cei care au primit chimioterapie singuri au avut DFS și OS mai bune în grupul Tα1, în timp ce cei care au primit chimioradioterapie au avut un OS mai bun. Pacienții care au primit terapie țintită nu au avut nici beneficii DFS, nici OS în grupul Tα1.
Analiza de subgrup a (A) DFS și (B) OS între grupul Tα1 și grupul de control din cohorta potrivită. CI: Interval de încredere; DFS: Supraviețuire fără boală; HR: Raport de risc; OS: supraviețuire generală; Tα1: Timozină α1.
Acest studiu a arătat un avantaj semnificativ de supraviețuire al terapiei Tα1 la pacienții cu NSCLC și rezecție R0. A dat o rată de DFS pe 5 ani de 77,3% și o rată de OS pe 5 ani de 83,3%, în timp ce pacienții fără terapie cu Tα1 au avut rate DFS și OS de 64,7% și, respectiv, 72,7%. Combinând rezultatele analizelor de regresie Cox univariabile și multivariabile, sugerează în mod rezonabil că terapia cu Tα1 este un predictor independent al DFS și OS. În plus, analizele de subgrup au arătat că Tα1 ca terapie imunomodulatoare a îmbunătățit DFS și/sau OS în toate subgrupele de vârstă, sex, CCI, statutul de fumat și stadiul TNM patologic, în special pentru pacienții cu NSCLC non-squamous și fără terapie țintită.
Ca imunomodulator pentru terapia cancerului, Tα1 a fost utilizat în cancerul hepatic, melanom și cancer pulmonar de zeci de ani, [ 12 ] dar eficacitatea și siguranța sa în NSCLC nu au fost bine caracterizate. S-a confirmat că combinația de ciclofosfamidă, interferon murin α/β și Tα1 are un anumit efect asupra tratamentului cancerului pulmonar avansat la modele de șoarece [ 17 ] și, de asemenea, s-a demonstrat că Tα1 ar putea inhiba creșterea plămânului. celulele canceroase și prelungesc supraviețuirea la modelele de șoarece. [ 18 ] Cu toate acestea, există o lipsă de dovezi clinice solide cu privire la efectele Tα1 la pacienții cu cancer pulmonar. Primul studiu clinic pentru tratamentul NSCLC cu Tα1 a fost raportat de Schulofet al [ 14 ] în 1985. Studiul respectiv a arătat că tratamentul cu Tα1 după radioterapie a fost asociat cu îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii fără recurență (RFS) și OS pentru pacienții cu NSCLC. Totuși, acel studiu a înrolat doar 42 de pacienți cu o scurtă urmărire (8-108 săptămâni). Mai multe mecanisme ar putea fi legate de eficacitatea Tα1 în îmbunătățirea rezultatelor. Tα1 poate declanșa diferențierea celulelor stem hematopoietice umane CD34 + în celule T CD3 + CD4 + , [ 19 ]care joacă un rol crucial în supravegherea imună a tumorii și în eliminarea agenților patogeni. Tα1 are efecte imunomodulatoare prin creșterea în primul rând a capacității celulelor T de a produce o varietate de citokine, cum ar fi interleukina (IL)-2, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, interferon-α și interferon -γ și creșterea în continuare a eficienței maturizării celulelor T. [ 20 ] Ta1 poate promova, de asemenea, celulele dendritice, celulele natural killer (NK) și activitatea macrofagelor. [ 21 – 23 ] Mai mult, Tα1 crește expresia complexului major de histocompatibilitate clasa I (MHC-I) în celulele limfoide. [ 24 ]Dereglarea sistemului imunitar joacă un rol semnificativ în progresia cancerului. Pe lângă aceste efecte imunomodulatoare, Tα1 poate exercita efecte antitumorale acționând direct asupra celulelor tumorale. Moody și colab . [ 25 ] au descoperit că receptorii Tα1 biologic activi au fost prezenți pe celulele NSCLC NCI-H1299, iar Tα1 ar putea inhiba creșterea cancerului pulmonar in vivo și in vitro prin stimularea eliberării acidului arahidonic. Giuliani și colab . [ 24 ] au arătat că tratamentul liniilor de celule tumorale murine și umane cu Tα1 ar putea crește expresia MHC-I. [ 25 ]Studiile au dezvăluit, de asemenea, efectele antiproliferative și apoptotice ale Tα1 asupra cancerului pulmonar, cancerului de sân și celulelor leucemice. [ 18 , 26 , 27 ] Efectul imunomodulator și acțiunea directă asupra celulelor tumorale ale Tα1 ar putea fi benefice în creșterea imunității antitumorale a gazdei purtătoare de tumoră, ceea ce îmbunătățește rezultatele de supraviețuire.
Cu toate acestea, care subgrupuri specifice de pacienți sunt mai susceptibile de a beneficia de terapia Tα1 rămâne o problemă. Acest studiu sugerează beneficiile prognostice ale terapiei Tα1 în toate subgrupele de vârstă, sex, istoric de fumat, CCI și cancer pulmonar în stadiul I-III. Pacienții care nu erau eligibili pentru terapie adjuvantă (de exemplu, boala în stadiul I care nu necesită terapie adjuvantă postoperatorie) și cei care au primit chimioterapie sau chimioradioterapie adjuvantă au avut, de asemenea, beneficii în OS. Pe de altă parte, nu a existat niciun beneficiu de supraviețuire în urma terapiei cu Tα1 la pacienții cu un IMC > 28 kg/m 2. Ar putea fi pentru că o doză de numai 1,6 mg ar putea fi insuficientă la pacienții obezi. Rezultatele au arătat, de asemenea, că nu a existat niciun beneficiu de supraviețuire pentru carcinomul cu celule scuamoase. Pacienții care au primit terapie țintită (singur sau plus chimioterapie și chimioradioterapie) nu au avut nici beneficii DFS, nici OS în grupul Tα1. Aceste rezultate ar putea ajuta clinicienii să vizeze pacienții care ar putea beneficia de terapia Tα1.
Mai important, tratamentul cu Tα1 a condus la un beneficiu de supraviețuire în stadiile incipiente (stadiul I) și local avansat (stadiul II și IIIA). Pentru pacienții cu NSCLC stadiul I, intervenția chirurgicală cu intenție curativă este tratamentul standard, dar aproximativ 30% până la 40% dintre pacienții postoperatori mor din cauza bolii recurente. [ 28 ] Indicația tratamentului adjuvant rămâne o chestiune de dezbatere, [ 29 ]și încă nu există un regim standard de tratament adjuvant pentru pacienții în stadiul I. Rezultatele studiului nostru au o valoare orientativă pentru tratamentul adjuvant al NSCLC stadiul I și ar putea oferi o opțiune de tratament adjuvant pentru acești pacienți. Chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatină este recomandată pentru NSCLC în stadiul II și IIIA rezecat cu R0 pentru a eradica orice celule canceroase rămase și a prelungi supraviețuirea. [ 30 ] Au fost raportate mai multe studii clinice care evaluează Tα1 cu chimioterapie. Garaci și colab . [ 31 ]a demonstrat că chimioimunoterapia secvenţială bazată pe cisplatină, etoposidă, Tα1 şi interferon-α2a ar putea îmbunătăţi rata de răspuns la chimioterapie. În mod similar, tratamentul combinat cu Tα1 și interferon-α în doză mică după ifosfamidă a sporit ratele de răspuns în comparație cu chimioterapia în monoterapie (33% față de 10%). [ 13 ] O meta-analiză recentă a 27 de studii randomizate controlate, incluzând 1925 de pacienți cu NSCLC în stadiu avansat din China, a evaluat Tα1 și terapia combinată cu chimioterapie în comparație cu chimioterapia în monoterapie și a arătat că adăugarea de Tα1 ar putea îmbunătăți imunitatea antitumorală, răspunsul tumoral, calitatea. de viață și rata de SO pe 1 an. [ 10 ]Rezultatele acestui studiu sunt în concordanță cu studiile anterioare, iar OS a fost semnificativ mai lung la pacienții cu chimioterapie combinată cu Tα1. Ar putea beneficia de rata de răspuns crescută a chimioterapiei. Pe lângă chimioterapie, terapia țintită adjuvantă postoperatorie este una dintre modalitățile alternative de tratament pentru pacienții cu mutații genetice sensibile. [ 32 ]Cu toate acestea, nu există studii clinice anterioare despre eficacitatea Tα1 combinată cu terapia țintită pentru cancerul pulmonar. Descoperirile acestui studiu sugerează că nu există beneficii DFS la pacienții tratați cu terapie țintită și terapie țintită plus alte terapii combinate cu Tα1. Indică faptul că Tα1 ar putea să nu fie sinergic cu terapia țintită sau că efectul terapiei țintite în tumorile sensibile este mai puternic și maschează efectul Tα1.
O altă problemă care îi deranjează pe clinicieni este cât timp trebuie administrat Tα1. Acest studiu sugerează diferențe semnificative în DFS și OS între <12 luni, 12 până la 24 luni și >24 luni de terapie cu Tα1. Prin urmare, recomandăm ca durata medicației să fie de preferință > 24 de luni. Totuși, ar trebui confirmat prin studii prospective.
În acest studiu, nu au existat evenimente adverse grave legate de medicament care să afecteze supraviețuirea pacienților și nici evenimente adverse care să ducă la întreruperea tratamentului cu Tα1. Nu au fost identificate noi semnale de siguranță. Tα1 a fost bine tolerat de toți pacienții.
Există mai multe limitări ale acestui studiu. În primul rând, deși am încercat să echilibrăm variabilele dintre cele două grupuri folosind PSM, distorsiunea de selecție și confuzia neobservată asociate cu natura retrospectivă a studiului nu pot fi eliminate. În al doilea rând, generalizarea rezultatelor observate în analizele de subgrup la practica clinică trebuie analizată cu atenție deoarece dimensiunea eșantionului pentru unele subseturi din această serie a fost mică. În al treilea rând, starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group a lipsit la majoritatea pacienților. În cele din urmă, datele au fost obținute de la o singură instituție. Astfel, sunt încurajate mai multe studii din alte instituții, de preferință studii multicentrice, pentru a ne valida rezultatele.
În concluzie, studiul de față sugerează că Tα1 ca terapie adjuvantă ar putea întârzia recurența și prelungi OS la pacienții cu NSCLC în stadiul I-III după rezecție fără margini, cu excepția pacienților cu carcinom scuamos și a celor care au primit terapie țintită. Se recomandă ca durata tratamentului cu Tα1 să fie > 24 de luni.
Acest studiu a fost susținut de granturi din proiectul 1.3.5 pentru discipline de excelență, West China Hospital, Universitatea Sichuan (nr. ZYGD18021 și ZYJC18009).
Cum să citez acest articol: Guo CL, Mei JD, Jia YL, Gan FY, Tang YD, Liu CW, Zeng Z, Yang ZY, Deng SY, Sun X, Liu LX. Impactul timozinei α1 ca terapie imunomodulatoare asupra supraviețuirii pe termen lung a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici după rezecția R0: o analiză de potrivire a scorului de propensitate. Chin Med J 2021;134:2700–2709. doi: 10.1097/CM9.0000000000001819
Conținut digital suplimentar este disponibil pentru acest articol.
Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries . CA Cancer J Clin 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Cancer pulmonar fără celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc 2008; 83 :584–594. doi: 10.4065/83.5.584. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Ghysen K, Vansteenkiste J. Imunoterapia la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici rezecabil în stadiu incipient . Curr Opin Oncol 2019; 31 :13–17. doi: 10.1097/CCO.0000000000000497. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, et al.. Proiectul de stadializare a cancerului pulmonar IASLC: propuneri pentru revizuirea grupărilor de etape TNM în următoarea (a șaptea) ediție a clasificarea TNM a tumorilor maligne . J Thorac Oncol 2007; 2 :706–714. doi: 10.1097/JTO.0b013e31812f3c1a. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Sambi M, Bagheri L, Szewczuk MR. Provocări actuale în imunoterapia cancerului: abordări multimodale pentru a îmbunătăți eficacitatea și ratele de răspuns ale pacienților . J Oncol 2019; 2019 :4508794.doi: 10.1155/2019/4508794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Goel G, Sun W. Imunoterapia cancerului în practica clinică – trecut, prezent și viitor . Chin J Cancer 2014; 33 :445–457. doi: 10.5732/cjc.014.10123. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Danielli R, Fonsatti E, Calabro L, Di Giacomo AM, Maio M. Thymosin alpha1 in melanom: from the clinical trial setting to the daily practice and beyond . Ann NY Acad Sci 2012; 1270 :8–12. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06757.x. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Maio M, Mackiewicz A, Testori A, Trefzer U, Ferraresi V, Jassem J, et al.. Studiu randomizat mare de timozină alfa 1, interferon alfa sau ambele în combinație cu dacarbazină la pacienții cu melanom metastatic . J Clin Oncol 2010; 28 :1780–1787. doi: 10.1200/jco.2009.25.5208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Danielli R, Cisternino F, Giannarelli D, Calabro L, Camerini R, Savelli V, et al.. Urmărirea pe termen lung a pacienților cu melanom metastatic tratați cu Thymosin alfa-1: investigarea sinergiei punctelor de control imun . Expert Opin Biol Ther 2018; 18 :77–83. doi: 10.1080/14712598.2018.1494717. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Zeng FL, Xiao Z, Wang CQ, Jiang Y, Shan JL, Hu SS și colab.. Eficacitatea clinică și siguranța peptidelor timice sintetice cu chimioterapie pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici în China: o revizuire sistematică și meta- analiza a 27 de studii randomizate controlate urmând ghidurile PRISMA . Int Immunopharmacol 2019; 75 :105747.doi: 10.1016/j.intimp.2019.105747. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
King R, Tuthill C. Modularea imunității cu tratament cu timozină alfa 1 . Vitam Horm 2016; 102 :151–178. doi: 10.1016/bs.vh.2016.04.003. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Costantini C, Bellet MM, Pariano M, Renga G, Stincardini C, Goldstein AL și colab.. A reappraisal of thymosin alpha1 in cancer therapy . Front Oncol 2019; 9 :873.doi: 10.3389/fonc.2019.00873. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Salvati F, Rasi G, Portalone L, Antilli A, Garaci E. Tratament combinat cu timozin-alfa1 și interferon-alfa în doză mică după ifosfamidă în cancerul pulmonar non-small cell: a phase-II controlled trial . Anticancer Res 1996; 16 :1001–1004. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Schulof RS, Lloyd MJ, Cleary PA, Palaszynski SR, Mai DA, Cox JW, Jr, și colab.. Un studiu randomizat pentru a evalua proprietățile imunorestauratoare ale timozin-alfa 1 sintetic la pacienții cu cancer pulmonar . J Biol Response Mod 1985; 4 :147–158. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. O nouă metodă de clasificare a comorbidității prognostice în studii longitudinale: dezvoltare și validare . J Chronic Dis 1987; 40 :373–383. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Stuart EA. Metode de potrivire pentru inferența cauzală: o revizuire și o privire înainte . Stat Sci 2010; 25 :1–21. doi: 10.1214/09-STS313. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Garaci E, Mastino A, Pica F, Favalli C. Tratamentul combinat folosind timozină alfa 1 și interferon după ciclofosfamidă este capabil să vindece carcinomul pulmonar Lewis la șoareci . Cancer Immunol Immunother 1990; 32 :154–160. doi: 10.1007/BF01771450. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Moody TW. Timozina alfa1 ca agent chimiopreventiv în cancerul pulmonar și mamar . Ann NY Acad Sci 2007; 1112 :297–304. doi: 10.1196/annals.1415.040. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Knutsen AP, Freeman JJ, Mueller KR, Roodman ST, Bouhasin JD. Thymosin-alfa1 stimulează maturarea celulelor stem CD34+ în celule CD3+4+ într-un model in vitro de cocultură a organelor epiteliului timic . Int J Immunopharmacol 1999; 21 :15–26. doi: 10.1016/s0192-0561(98)00060-5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Goldstein AL, Goldstein AL. De la laborator la pat: aplicații clinice emergente ale timozinului alfa 1 . Expert Opin Biol Ther 2009; 9 :593–608. doi: 10.1517/14712590902911412. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Serrate SA, Schulof RS, Leondaridis L, Goldstein AL, Sztein MB. Modularea activității citotoxice a celulelor ucigașe naturale umane, a producției de limfokine și a expresiei receptorului de interleukină 2 de către hormonii timici . J Immunol 1987; 139 :2338–2343. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Umeda Y, Sakamoto A, Nakamura J, Ishitsuka H, Yagi Y. Timozina alfa 1 restabilește activitatea celulelor NK și previne progresia tumorii la șoarecii imunodeprimați de citostatice sau raze X. Cancer Immunol Immunother 1983; 15 :78–83. doi: 10.1007/BF00199694. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Serafino A, Pica F, Andreola F, Gaziano R, Moroni N, Moroni G și colab.. Timozina alfa1 activează fagocitoza mediată de receptorul complementului în macrofagele umane derivate din monocite . J Innate Immun 2014; 6 :72–88. doi: 10.1159/000351587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Giuliani C, Napolitano G, Mastino A, Di Vincenzo S, D’Agostini C, Grelli S și colab.. Thymosin-alpha1 reglează expresia MHC clasa I în celulele FRTL-5 la nivel transcripțional . Eur J Immunol 2000; 30 :778–786. doi: 10.1002/1521-4141(200003)30:3<778::aid-immu778>3.0.co;2-i. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Moody TW, Fagarasan M, Zia F, Cesnjaj M, Goldstein AL. Thymosin alfa 1 reglează în jos creșterea celulelor umane de cancer pulmonar fără celule mici in vitro și in vivo . Cancer Res 1993; 53 :5214–5218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Fan YZ, Chang H, Yu Y, Liu J, Wang R. Thymosin alpha1 suprimă proliferarea și induce apoptoza în liniile celulare de leucemie umană . Peptide 2006; 27 :2165–2173. doi: 10.1016/j.peptides.2006.03.012. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Guo Y, Chang H, Li J, Xu XY, Shen L, Yu ZB și colab.. Timozina alfa 1 suprimă proliferarea și induce apoptoza în celulele cancerului de sân prin inhibarea mediată de PTEN a căii de semnalizare PI3K/Akt/mTOR . Apoptoza 2015; 20 :1109–1121. doi: 10.1007/s10495-015-1138-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Brock MV, Hooker CM, Ota-Machida E, Han Y, Guo M, Ames S și colab.. Markeri de metilare ADN și recurență precoce în cancerul pulmonar în stadiul I. N Engl J Med 2008; 358 :1118–1128. doi: 10.1056/NEJMoa0706550. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Martinez-Terroba E, Behrens C, de Miguel FJ, Agorreta J, Monso E, Millares L, et al.. O nouă semnătură prognostică bazată pe proteine îmbunătățește stratificarea riscului pentru a ghida managementul clinic la pacienții cu adenocarcinom pulmonar în stadiu incipient . J Pathol 2018; 245 :421–432. doi: 10.1002/path.5096. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J, et al.. Chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatină la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici rezecat complet . N Engl J Med 2004; 350 :351–360. doi: 10.1056/NEJMoa031644. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Garaci E, Lopez M, Bonsignore G, Giulia MD, D’Aprile M, Favalli C, et al.. Chimioimunoterapie secvenţială pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate folosind cisplatină, etoposidă, timozin-alfa 1 şi interferon-alfa 2a . Eur J Cancer 1995; 31A :2403–2405. doi: 10.1016/0959-8049(95)00477-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Wu YL, Herbst RS, Mann H, Rukazenkov Y, Marotti M, Tsuboi M. ADAURA: Studiu de fază III, dublu-orb, randomizat al osimertinib versus placebo în NSCLC în stadiu incipient pozitiv pentru mutația EGFR după rezecția chirurgicală completă . Clin Lung Cancer 2018; 19 :e533–e536. doi: 10.1016/j.cllc.2018.04.004. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Context: Peptidele timice sintetice (sTPs) sunt utilizate cu chimioterapie pentru a trata cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC). În acest studiu, am efectuat o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor publicate pentru a confirma eficacitatea clinică și siguranța sTP-urilor și pentru a determina tipurile, utilizările și combinațiile optime sTP/chimioterapie pentru a produce răspunsurile dorite.
Materiale și metode: Am colectat toate studiile privind terapia combinată sTP și chimioterapia pentru NSCLC din bazele de date chineze și engleze (până în octombrie 2018). Riscul de părtinire a fost evaluat pentru fiecare. Datele pentru meta-analiză au fost extrase folosind un formular pre-proiectat. Calitatea dovezilor a fost evaluată utilizând abordarea de evaluare, dezvoltare și evaluare a gradării recomandărilor.
Rezultate: Am inclus 27 de studii randomizate controlate care au inclus 1925 de pacienți, majoritatea cu risc de părtinire neclar. Combinarea sTP cu chimioterapia a crescut semnificativ rata de răspuns obiectiv [1,28, (1,13 la 1,45)], rata de control al bolii [1,10, (1,01 la 1,18)], calitatea vieții (QOL) [2,05, (1,62, 2,60)] și Rata de supraviețuire globală la un an [1,43, (1,15 până la 1,78)], cu riscuri scăzute de neutropenie, trombocitopenie și reacții gastrointestinale. Condițiile optime au inclus tratamentul în asociere cu gemcitabină sau navelbină și cisplatină, de două ori pe săptămână, cu un ciclu de 3 săptămâni. În aceste condiții, timozina α1 a îmbunătățit atât imunitatea antitumorală, cât și răspunsul tumoral. Cele mai multe rezultate au avut o robustețe bună, iar calitatea lor a variat de la moderată la foarte scăzută.
Concluzii: Rezultatele sugerează că tratamentul cu sTP, în special timozină α1, și chimioterapia concomitentă este benefică pentru pacient și oferă dovezi pentru regimuri de tratament optime care pot crește QOL și supraviețuirea pacientului.
Context/Scop: Imunoterapia pe bază de factor de activare a macrofagelor (MAF) are o aplicație largă pentru utilizare în tratarea multor boli prin activarea macrofagelor. Terapia sonodinamică (TSD) care utilizează ultrasunete de intensitate scăzută și terapia de câmp de tratare a tumorilor (TTF) sunt modalități terapeutice noi. SDT este de obicei combinat cu terapia cu ozon pentru a îmbunătăți hipoxia locală în mediul tumoral. Raport de caz: Am tratat un bărbat de 77 de ani diagnosticat cu cancer pulmonar fără celule mici ((NSCLC) stadiul 3B) utilizând imunoterapie pe bază de ser GcMAF de a doua generație și colostru oral pe bază de MAF combinată cu terapii SDT, TTF și ozon. Rezultate: Acest raport de caz demonstrează că GcMAF, MAF cu colostru oral, SDT, TTF și terapia cu ozon pot fi utilizate pentru NSCLC fără efecte adverse. Concluzie:
Imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului ( 1 ). Factorul de activare a macrofagelor derivate din proteine Gc (GcMAF), cunoscut și sub denumirea de factor de activare a macrofagelor care leagă vitamina D (DBP-MAF), este un activator de macrofage endogen puternic găsit în mod natural în sânge ( 2 ). GcMAF are multe activități biologice; activează macrofagele prin generarea de radicali superoxid ( 3 ) și activarea fagocitară ( 4 ) și s-a demonstrat că are activitate anti-angiogenă ( 5 , 6 ) și antitumorală ( 7 – 9 ) in vivo. GcMAF de prima generație este produs din proteina Gc izolată din ser uman folosind o coloană de afinitate modificată cu 25-hidroxi-vitamina D3 ( 10 ). GcMAF, care este izolat din ser, este mult mai instabil în prezența oxigenului la temperatura camerei și în absența antioxidanților, cum ar fi albumina și acidul uric, care sunt prezenți din abundență în sânge ( 11 ). GcMAF de a doua generație este preparat din ser uman degalactozilat/desialilat fără izolarea proteinei Gc folosind cromatografia de afinitate cu vitamina D. A îmbunătățit activitatea fagocitară a macrofagelor peritoneale de șoarece în testele de activitate și a prelungit timpul de supraviețuire al șoarecilor care poartă tumori de ascită Ehrlich ( 12). În 2014, clinicile Saisei Mirai (centrul de procesare celulară, clinică din Kobe, Osaka și Tokyo) au dezvoltat o nouă formă de MAF făcută din colostru bovin în loc de ser uman, în colaborare cu Universitatea Tokushima ( 13 ). Colostrum MAF are avantajul că poate fi administrat pe cale orală, și anume, într-o capsulă enterică rezistentă la acid pentru a activa macrofagele din țesutul limfoid asociat intestinului (GALT) ( 14 ). Acesta este considerat a fi cel mai mare bazin de macrofage din organism, jucând un rol foarte important în menținerea și reglarea imunității mucoasei ( 14 ). În plus, colostrumul MAF este administrat sub formă de pulbere în gură pentru a activa macrofagele din țesutul limfoid al gurii și gâtului, cunoscut sub numele de inelul amigdalar al lui Waldeyer ( 14 ).
Terapia sonodinamică (SDT), care utilizează principiul îmbunătățirii dependente de ultrasunete a activităților citotoxice ale unui sonosensibilizator, poate fi utilizată pentru a produce oxigen radical liber ( 15 ) pentru a distruge selectiv celulele canceroase ( 16 – 18 ). Conceptul de SDT constă în introducerea unui sonosensibilizator în organism care se acumulează preferenţial în celulele canceroase ( 16 ). Deoarece ultrasunetele sunt capabile să treacă complet prin corp, devine posibilă distrugerea celulelor canceroase fără a utiliza proceduri invazive dăunătoare. De asemenea, are capacitatea de a distruge metastazele în majoritatea locurilor din organism, ceea ce o face o terapie foarte versatilă și importantă. SDT este considerată o nouă modalitate promițătoare pentru tratamentul cancerului, fără a provoca efecte secundare grave.
Terapia cu câmpuri de tratare a tumorilor (TTF) este o modalitate nouă de tratament furnizată prin aplicarea continuă neinvazivă a câmpurilor electrice alternative de intensitate scăzută, cu frecvență intermediară în regiunea tumorii ( 16 ). TTF au demonstrat eficacitatea în tratamentul tumorilor solide in vitro și in vivo ( 16 , 17 ). Mai multe studii clinice pilot și studii randomizate mai mari la pacienți cu tumori solide, inclusiv glioblastom, au demonstrat fezabilitatea, siguranța și eficacitatea aplicării continue a TTF la pacienți ( 18 ).
Hipoxia tumorală, în care tumora este lipsită de un aport adecvat de oxigen, este un factor bine-cunoscut în rezistența la tratamentul cancerului la chimioterapie și radioterapie, precum și SDT, care necesită producerea de radicali liberi de oxigen pentru a fi eficient ( 19 ). Prin urmare, orice metodă de creștere a aportului de oxigen în mediul tumoral ar trebui să mărească eficacitatea SDT ( 19 ). Terapia cu ozon este un tratament medical care este utilizat pentru a crește cantitatea de oxigen din sânge. Se realizează prin ozonarea sângelui propriu al pacientului în afara corpului și injectarea lui înapoi în organism într-un interval de timp relativ scurt. În situații clinice, SDT este de obicei combinat cu terapia cu ozon pentru a îmbunătăți hipoxia locală în mediul tumoral ( 19 ).
Cancerul pulmonar este o cauză principală de deces prin cancer la nivel mondial, provocând 1,4 milioane de decese anual ( 20 ). Majoritatea cancerelor pulmonare sunt grupate histologic ca cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) (aproximativ 87%), mulți pacienți cu NSCLC prezentând stadiul III sau IV avansat la diagnosticul inițial ( 21 ). Tratamentele de linia a doua oferă doar un beneficiu modest de supraviețuire, adesea cu toxicitate semnificativă pentru pacienții cu NSCLC avansat care progresează după ce au primit un regim de chimioterapie pe bază de platină ( 22 ). Recent, am raportat că imunoterapia pe bază de ser GcMAF combinată cu alte câteva terapii, cum ar fi SDT și terapia cu ozon, a fost eficientă în tratamentul pacienților cu cancer ( 19 , 23 ).). În acest caz, am tratat un bărbat de 77 de ani diagnosticat cu NSCLC (adenocarcinom, stadiul 3B) cu GcMAF seric și imunoterapie pe bază de MAF de colostru oral combinată cu terapii SDT, TTF și ozon.
Marker tumoral, enolază specifică neuronului (NSE), date înainte și după tratament.
Raport de caz
Un bărbat de 77 de ani a fost diagnosticat cu NSCLC (adenocarcinom, stadiul 3B) în ianuarie 2014. Operația nu a putut fi oferită deoarece s-a considerat prea târziu. Au fost efectuate nouă cicluri de chimioterapie (gemcitabină/carboplatină/pemetrexed) ca chimioterapie paliativă. Cu toate acestea, chimioterapia a cauzat leziuni renale și a fost întreruptă. În iulie 2014, pacienta a început GcMAF de a doua generație cu doze mari, care a fost administrată la 0,5 ml, de două ori pe săptămână intramuscular. În noiembrie 2014, a primit SDT, terapie TTF și terapie cu ozon, de trei ori pe săptămână, în total de șase ori. În martie 2015, enolaza specifică neuronului marker tumoral (NSE) a scăzut în limitele normale ( Figura 1). În aceeași lună, a primit SDT și terapie cu ozon, de trei ori pe săptămână, în total de șase ori. De asemenea, pacientul a început să ia zilnic colostru MAF, atât pe cale orală, într-o capsulă rezistentă la acid, cât și sublingual sub formă de pulbere în gură. El a raportat o calitate mai bună a somnului, mai multă energie și o frecvență redusă a urinării pe timp de noapte (nicturie) după administrarea orală de colostru MAF. Figura 2 prezintă datele de imagine de tomografie computerizată (CT) cu contrast toracic înainte și după tratament. O zonă cu densitate scăzută în interiorul unei tumori nodulare intrapleurale drepte, prezentată într-un CT toracic cu contrast pe 20 aprilie 2015 ( Figura 2B), indică țesutul necrotic și efectul acestor terapii. Raportul radiologului indică faptul că nu a existat nicio modificare a dimensiunii tumorii. Cu alte cuvinte, tumora nu a crescut în dimensiune pe o perioadă de 15 luni.
Discuţie
Cancerul este un grup larg de boli care implică creșterea nereglementată a celulelor, formând tumori maligne care invadează părțile din apropiere ale corpului și se pot metastaza și se pot răspândi în părți mai îndepărtate. Pentru un tratament eficient, este important să distrugi țesutul canceros local folosind terapii cu efecte secundare minime, stimulând în același timp sistemul imunitar. La pacienții cu NSCLC în stadiu avansat, prognosticul este prost, cu o supraviețuire medie de opt luni atunci când sunt tratați cu chimioterapie pe bază de platină ( 24 ).). În acest caz, folosind o combinație de imunoterapie GcMAF, SDT, TTF și terapii cu ozon, tumora nu s-a mărit timp de 15 luni și câteva dintre simptomele pacientului s-au îmbunătățit. Subliniem acest caz al unui pacient cu NSCLC terminal care a avut efecte bune prin utilizarea imunoterapiei pe bază de GcMAF seric și colostru oral pe bază de MAF combinată cu terapii SDT, TTF și ozon. Acesta sugerează că această terapie combinată poate fi utilizată împreună cu tratamente standard, în special terapii țintite, cu toxicitate minimă și fără efecte negative asupra sistemului imunitar, pentru a obține rezultate mai bune pentru pacienții cu cancer. În plus, terapia combinată poate fi capabilă să controleze progresia tumorii prin inducerea necrozei inflamatorii directe în interiorul tumorilor, producând imunitate antitumorală princelule prezentatoare de antigen pentru a preveni scăparea imună într-o varietate de tumori profunde și superficiale. Intenționăm să perfecționăm și să îmbunătățim în continuare protocoalele noastre cu această terapie combinată.
Date de imagine de tomografie computerizată (CT) cu contrast toracic înainte și după tratament. R: Tomografia computerizată cu contrast (CT) toracic în plan orizontal al unui pacient de sex masculin în vârstă de 77 de ani, pe 13 ianuarie 2014, care a arătat o tumoare nodulară intrapleurală dreaptă înainte de a începe tratamentul cu GcMAF, STD/PDT, ozonterapie și TTF. B: Plan orizontal CT cu contrast toracic pe 20 aprilie 2015 care arată o zonă cu densitate scăzută în interiorul tumorii.
Concluzie
Combinația dintre imunoterapie bazată pe MAF și terapia locală de distrugere a cancerului poate juca un rol central în viitoarele tratamente împotriva anumitor tipuri de cancer umane.
: proteina de legare a vitaminei D3 (componentă specifică grupului) este un precursor al factorului semnal de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolină . Proc Natl Acad Sci USA 88 : 8539-8543 , 1991 .Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Prepararea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) și caracterizarea structurală și activitățile biologice ale acestuia . Anticancer Res 22 : 4297-4300 , 2002 . _PubMedGoogle Academic
: Asocierea activității precursoare a factorului de activare a macrofagelor (MAF) cu polimorfismul în proteina de legare a vitaminei D. Anticancer Res 24 : 3361-3366 , 2004 . _Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D(3) (GcMAF) asupra angiogenezei . J Natl Cancer Inst 94 : 1311 – 1319 , 2002 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Factorul de activare a proteinelor-macrofage care leagă vitamina D (DBP-maf) inhibă angiogeneza și creșterea tumorii la șoareci . Neoplazia 5 : 32 – 40 , 2003 . CrossRefPubMedGoogle Academic
: Efectul antitumoral al factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra șoarecilor purtători de tumori cu ascită Ehrlich . Proc Soc Exp Biol Med 220 : 20 – 26 , 1999 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
Mohamad SB ,
Nagasawa H ,
Sasaki H ,
la Y ,
Nakagawa Y ,
Kawashima K ,
Hori H
: factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF): model de focalizare izoelectrică și activitate tumoricidă . Anticancer Res 23 : 4451-4457 , 2003 . _PubMedGoogle Academic
: Factorul de activare a proteinei-macrofag care leagă vitamina D inhibă HCC la șoarecii SCID . J Surg Res 172 : 116 – 122 , 2012 . PubMedGoogle Academic
: Acidul uric oferă o apărare antioxidantă la oameni împotriva îmbătrânirii și cancerului cauzate de oxidanți și radicali: o ipoteză . Proc Natl Acad Sci USA 78 : 6858-6862 , 1981 .Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Serul uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivo . Anticancer Res 33 : 2881 – 2885 , 2013 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Colostrul bovin degalactozilat/dezialilat induce activitate fagocitară a macrofagelor, independent de producția de citokine inflamatorii . Anticancer Res 35 : 4487 – 4492 , 2015 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Factorul de activare a macrofagelor de colostru oral pentru infecții grave și sindrom de oboseală cronică: trei rapoarte de caz . Anticancer Res 35 : 4545 – 4549 , 2015 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Raport de caz: O pacientă cu cancer de sân tratată cu GcMAF, terapie sonodinamică și terapie hormonală . Anticancer Res 34 : 4589 – 4593 , 2014 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Tendințe în distribuția de etape pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici: un sondaj la baza de date națională a cancerului . J Thorac Oncol 5 : 29 – 33 , 2010 . CrossRefPubMedGoogle Academic
: Tratamentul de linia a doua pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate: o revizuire sistematică . Cancerul pulmonar 51 : 159 – 172 , 2006 . CrossRefPubMedGoogle Academic
: Comparația a patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici . N Eng J Med 346 : 92-98 , 2002 .CrossRefPubMedGoogle Academic
Obiectiv: Din cunoștințele noastre, nu a existat niciun raport clinic al artesunatului în tratamentul cancerului pulmonar. Acest studiu a fost conceput pentru a compara eficacitatea și toxicitatea artesunatului combinat cu NP (un regim de chimioterapie de vinorelbină și cisplatină) și NP singur în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) avansat.
Metode: O sută douăzeci de cazuri de NSCLC avansat au fost împărțite aleatoriu în grupul de chimioterapie simplă (grupul de control, n=60) și grupul de artesunare combinat cu chimioterapie (grupul de studiu, n=60). Pacienții din grupul de control au fost tratați cu regim NP, inclusiv vinorelbină (25 mg/m2), injecție intravenoasă o dată pe zi, în ziua 1 și a 8-a) și cisplatină (25 mg/m2), o dată pe zi. picurare intravenoasă pe zi, la a 2-a până la a 4-a zi). Pacienții din lotul de studiu au fost tratați cu terapie bazală NP (în aceeași metodă și doze ca grupul martor) și artesunat (120 mg, injecție intravenoasă o dată pe zi, din ziua 1 până în ziua a 8-a, timp de 8 zile). Au fost efectuate cel puțin două cicluri de tratament de 21 de zile. Rata de supraviețuire pe termen scurt, rata controlată a bolii (DCR), timpul până la progresie (TTP),
Rezultate: Nu au existat diferențe semnificative în rata de supraviețuire pe termen scurt, MST și rata de supraviețuire la 1 an între grupul de studiu și grupul de control, care au fost de 45,1% și 34,5%, 44 de săptămâni și 45 de săptămâni, 45,1% și 32,7% , respectiv (P>0,05). DCR al grupului de studiu (88,2%) a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului de control (72,7%) (P<0,05), iar TTP al grupului de studiu (24 de săptămâni) a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului de control (20 de săptămâni). ) (P<0,05). Nu a fost găsită nicio diferență semnificativă în ceea ce privește toxicitatea între cele două grupuri, cum ar fi mielosupresia și reacția de digestie (P>0,05).
Concluzie: Artesunatul poate fi utilizat în tratamentul NSCLC. Artesunatul combinat cu NP poate crește rata de supraviețuire pe termen scurt și poate prelungi TTP la pacienții cu NSCLC avansat fără efecte secundare suplimentare.
Fundal . Polizaharida K, cunoscut și ca PSK sau Krestin, este derivat din ciuperca Coriolus versicolor și este utilizat pe scară largă în Japonia ca imunoterapie adjuvantă pentru o varietate de cancer, inclusiv cancerul pulmonar. În ciuda beneficiilor raportate, nu a existat o sinteză în limba engleză a PSK pentru cancerul pulmonar. Pentru a aborda acest deficit de cunoștințe, am efectuat o revizuire sistematică a PSK pentru tratamentul cancerului pulmonar.
Metode . Am căutat în PubMed, EMBASE, CINAHL, Cochrane Library, AltHealth Watch și Library of Science and Technology de la început până în august 2014 pentru dovezi clinice și preclinice referitoare la siguranța și eficacitatea PSK sau a altor extracte de
Coriolus versicolor pentru cancerul pulmonar.
Rezultate. Treizeci și unu de rapoarte din 28 de studii au fost incluse pentru revizuire și analiză completă. Șase studii au fost studii controlate randomizate, 5 studii controlate nerandomizate și 17 studii preclinice. Nouă dintre rapoarte au fost publicații în limba japoneză. Cincisprezece din 17 studii preclinice au susținut efectele anticancer pentru PSK prin imunomodularea și potențarea supravegherii imune, precum și prin acțiuni directe de inhibare a tumorii in vivo care a dus la reducerea creșterii tumorii și la efecte antimetastatice. Studiile controlate nerandomizate au arătat îmbunătățirea diferitelor măsuri de supraviețuire, inclusiv supraviețuirea mediană și supraviețuirea la 1, 2 și 5 ani. Studiile controlate randomizate au arătat beneficii cu privire la o serie de obiective, inclusiv parametrii imunitari și funcția hematologică, starea de performanță și greutatea corporală, simptome legate de tumoră, cum ar fi oboseala și anorexia, precum și supraviețuirea. Deși au existat rezultate contradictorii pentru impactul asupra unora dintre simptomele legate de tumoră și supraviețuirea medie, în general, cele mai multe studii controlate randomizate au susținut un impact pozitiv pentru PSK asupra acestor obiective. PSK a fost administrat în condiții de siguranță în urma și în combinație cu radiații și chimioterapie standard.
Concluzii. PSK poate îmbunătăți funcția imună, poate reduce simptomele asociate tumorii și poate extinde supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar. Sunt necesare studii randomizate controlate mai mari, mai riguroase pentru PSK la pacientii cu cancer pulmonar.
Introducere
Cancerul pulmonar este al doilea cel mai frecvent diagnosticat cancer și principala cauză de mortalitate prin cancer, ducând la aproximativ 150 000 de decese pe an în SUA în ultimul deceniu.
1 Peste 50% dintre cazurile de cancer pulmonar sunt diagnosticate în stadiile avansate ale bolii, cu prognostic prost și o rată de supraviețuire la 5 ani mai mică de 5%.
1 Este crucial să se identifice noi strategii de tratament adjuvant care ar putea îmbunătăți rezultatele pentru această boală. Medicamentele naturale sunt folosite de până la 54% dintre pacienții cu cancer pulmonar și merită să fie examinate mai îndeaproape pentru potențialul lor de a afecta rezultatele terapeutice, precum și calitatea generală a vieții.
2PSK, cunoscut și sub denumirea de polizaharidă K sau Krestin, este o polizaharidă legată de proteine sau „proteoglican”
3 care a fost utilizată în Japonia de mai bine de 30 de ani ca imunoterapie adjuvantă pentru o varietate de tipuri de cancer, inclusiv cancerul pulmonar.
3 , 4 PSK a fost izolat pentru prima dată în 1971 din ciuperca
Coriolus versicolor (cunoscută și ca
Trametes versicolor sau
Yun Zhi ) și de atunci a fost studiat în Japonia pentru efectele sale atunci când este utilizat în combinație cu chirurgia standard, chimioterapie și radioterapie.
3 , 4 Studiile controlate pe oameni au documentat timpi de supraviețuire prelungi asociati cu utilizarea PSK în diferite tipuri de cancer, inclusiv de sân,
7 dar PSK nu a fost revizuit cuprinzător pentru efectul său în cancerul pulmonar în mod specific.
3Structura PSK constă dintr-o porțiune polipeptidică la care sunt atașate lanțuri de polizaharide p-
d -glucan; aproximativ 62% din moleculă este polizaharidă și 38% este proteină.
3 PSP (peptidă polizaharidă) este o polizaharidă strâns legată de proteine derivată din aceeași ciupercă și a fost, de asemenea, studiată pentru aplicații în cancer. Cele 2 polizaharide sunt diferențiate pe baza prezenței fucozei în molecula PSK, în timp ce ramnoza și arabinoza sunt prezente în PSP; în alte privințe cele 2 polizaharide sunt similare din punct de vedere chimic.
8 Această analiză include dovezi atât pentru PSK, cât și pentru PSP, deoarece ambele sunt extracte de
Coriolus .La fel ca interleukinele, interferonii și factorii de stimulare a coloniilor, PSK este o imunoterapie nespecifică, ceea ce înseamnă că este folosită pentru a „crește răspunsul imun natural al organismului fără a-l direcționa împotriva vreunui antigen tumoral specific”.
4 În literatură, PSK este, de asemenea, menționat ca un modificator de răspuns biologic, care este o substanță care îmbunătățește „răspunsul gazdă versus tumoră”
4 și crește capacitatea gazdei de a se apăra de progresia tumorii. Din punct de vedere imunologic, aceasta poate implica potențarea activității celulelor ucigașe naturale (NK) și a celulelor ucigașe activate de limfocite (LAK).
4 PSK poate fi, de asemenea, utilă în compensarea unora dintre efectele secundare hematologice ale chimioterapiei, cum ar fi leucopenia, trombocitopenia sau pancitopenia.Deși rezultate promițătoare au fost raportate în studiile clinice, nu a existat o sinteză a cunoștințelor PSK sau
C versicolor pentru utilizare în cancerul pulmonar. Am efectuat o revizuire sistematică a siguranței și eficacității PSK/
C versicolor pentru tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar.
Metode
Am căutat în următoarele baze de date electronice toate nivelurile de dovezi referitoare la PSK și cancerul pulmonar: PubMed, EMBASE, CINAHL, AltHealthWatch, Biblioteca Cochrane și Biblioteca Națională de Știință și Tehnologie, de la început până la sfârșitul lunii octombrie 2009. PubMed căutarea a fost actualizată până la sfârșitul lunii august 2014. Am folosit o abordare largă MeSH și cuvinte cheie care combină termenii de căutare clinici (cancer pulmonar) și terapeutici (PSK). Am căutat manual bibliografiile articolelor de recenzie pentru referințe suplimentare. Căutări separate au fost efectuate independent de primul și al doilea autor (HF și DAK).
Tabelul 1 oferă detalii despre termenii de căutare și strategia utilizată pentru a colecta înregistrările pentru screening din ambele căutări utilizate.
Figura 1 oferă o diagramă a căutărilor.Tabelul 1 . Strategia de căutare.
DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORAm testat formulare de extragere a datelor în dublu exemplar pentru a evalua fiabilitatea inter-cercetători. La finalizarea extragerii datelor în dublu exemplar pentru cincizeci la sută din studiile la nivel uman, nu au existat inconsecvențe majore și s-a constatat că duplicarea suplimentară a extragerii datelor este redundantă. Fișele de extracție au fost pregătite parțial pe baza declarației Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT),
11 și Score for Assessment of Physical Experiments on Homeopathy (SAPEH)
12 pentru studiile pe oameni, observaționale. studii și, respectiv, studii preclinice. Pentru studiile controlate randomizate, evaluarea calității a fost efectuată conform sistemului de notare Jadad.
13Screening-ul studiilor a fost efectuat inițial pe baza revizuirii titlului. În caz de incertitudine, au fost revizuite și rezumate și/sau texte complete. Publicațiile în limba engleză au fost incluse pentru toate nivelurile de dovezi. Deoarece majoritatea studiilor umane pentru PSK au fost efectuate în Japonia, publicațiile în limba japoneză au fost incluse dacă au raportat studii controlate pe oameni; datele pentru acestea au fost extrase de al treilea autor (MI). Studiile pe oameni au trebuit să evalueze eficacitatea PSK sau a altor
C versicolorpreparate în cancerul pulmonar în scopul tratamentului, prevenirii primare sau secundare, reducerii efectelor secundare și toxicităților asociate chimioterapiei sau radioterapiei sau evaluării potențialelor interacțiuni cu aceste terapii. Au fost incluse toate tipurile de cancer pulmonar (cancer pulmonar cu celule mici, cancer pulmonar fără celule mici, mezoteliom).Pentru includere, studiile preclinice au trebuit să fie efectuate pe modele de cancer pulmonar și să examineze fie PSK, fie alte preparate
C versicolor pentru efectele lor anticancerigene sau interacțiunea lor cu chimio- sau radioterapie convențională. Studiile preclinice au fost clasificate după rezultate ca
pozitive, negative, neutre sau
mixte . Termenul
pozitiv desemnează studiile care au găsit efecte anticancerigene semnificative ale PSK în modele de cancer pulmonar, singure sau în asociere cu alți agenți;
negativ desemnează studii care au găsit efecte procarcinogene semnificative singure sau în combinație cu alți agenți; și
neutrudesemnează studii care nu au găsit nici un efect benefic semnificativ, nici vreo dovadă de rău. În absența nivelurilor raportate de semnificație, interpretarea autorilor a fost utilizată pentru a ghida clasificarea.
Rezultate
Căutările combinate au furnizat 214 înregistrări pentru screening. În analiza eficacității au fost incluse 15 rapoarte de 11 studii controlate pe oameni
29 – 44 . Un articol din studiu randomizat controlat a inclus, de asemenea, raportul unui studiu pe animale, pentru un total de 31 de articole. Nouă dintre cele 15 rapoarte au fost publicații în limba japoneză.
18 – 20 , 22 – 27 Figura 1 prezintă o diagramă a căutării literaturii de specialitate și a selecției studiilor.
Dovezi preclinice
Din cele 17 studii preclinice incluse, 15 au susținut efectele anticancer ale PSK. Două studii nu au arătat efecte semnificative și nici un studiu nu a găsit efecte dăunătoare sau negative. Șapte dintre cele 17 au susținut activitatea antitumorală mediată imun, inclusiv liza celulelor tumorale de către celulele NK și LAK; șapte au susținut activitate antimetastatică; șase efecte anticancer susținute in vivo prin scăderea dimensiunii tumorii sau a incidenței cancerului după expunerea la carcinogen; cinci au susținut capacitatea PSK de a crește supraviețuirea in vivo; două studii au susținut efecte antiproliferative; un studiu a susținut efectele proapoptotice; și cinci au susținut îmbunătățirea generală a funcției imune prin creșterea numărului de celule și a nivelurilor de citokine, precum și prin prevenirea suprimării imune induse de chimioterapie. Nu au existat dovezi ca PSK să aibă un efect procarcinogen.
PSK + CY după îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare în mod semnificativ ↓ formarea de colonii pulmonare în comparație cu oricare dintre agenții singuri
+
Total
5
11
6
5
2
1
7
7
5
15 + 2 n 0 –
Abrevieri: 5-FU, 5 fluorouracil; CY, ciclofosfamidă; FT, un derivat al 5-fluorouracilului; IFN, interferon; IL-2, interleukina 2; LΦ, limfocit; LV, leucuovorin; MΦ, macrofage; MMC, mitomicina C; NΦ, neutrofile; NK, celule ucigase naturale; OK-432, o imunoterapie pe bază de bacterii folosită în mod obișnuit în Japonia; UFT, tegafur/uracil; cu sau fără. „+” rezultă în favoarea PSK; „-” rezultate dăunătoare găsite cu utilizarea PSK; „n” nici un efect semnificativ sau rezultat neutru; „y” da efect demonstrat; — nu se aplică/rezultatul nu a fost evaluat.AInclude efectele asupra creșterii tumorii observate în modelele animale de metastază la plămâni, cum ar fi cea indusă de injectarea intravenoasă sau subcutanată a celulelor canceroase pulmonare, precum și rezultatele in vitro pe markeri cum ar fi factorul de creștere a endoteliului vascular sau capacitatea invazivă. Astfel, rezultatele de la modelele animale de metastază sunt diferențiate de efectele asupra creșterii tumorii primare induse de administrarea de cancerigen și sunt detaliate în această coloană, în timp ce măsurile de creștere a tumorii primare (nemetastatice) sunt clasificate în „Efect anticancer”.
Activitate imunologică și suprimare imună indusă de chimioterapie
Administrarea in vivo a PSK a fost capabilă să elimine scăderea activității fagoctiice și a numărului de celule Kupffer induse altfel de agenții chimioterapeutici 1-2-tetrahidrofuril-5-fluorouracil (FT) și 5-fluorouracil (5-FU).
41 În alte modele de cancer pulmonar, PSK a crescut concentrațiile de limfocite, macrofage și neutrofile în lichidul de lavaj bronhoalveolar și a indus sinteza de TNF-α, IL-1α, IL-6, MIP-1α și MIP-1β
44 au descoperit că PSK a crescut citotoxicitatea antitumorală a diferitelor celule imunitare, inclusiv neutrofile, celule NK și limfocite. PSK a crescut citotoxicitatea mediată de neutrofile și a crescut liza mediată de celulele NK a celulelor tumorale, prelungind supraviețuirea și scăzând metastazele
32 , 33 și a crescut activitatea antitumorală a celulelor LAK splenice și a celulelor limfocitelor infiltrante tumorale (TIL).
42 In vitro, PSK la niveluri atinse clinic a crescut citotoxicitatea celulelor NK și a limfocitelor granulare mari (LGL) prelevate de la pacienții cu cancer pulmonar împotriva diferitelor celule canceroase.
37Efecte similare au fost găsite la utilizarea limfocitelor și a celulelor canceroase țintă prelevate de la pacienți cu cancer pulmonar netratat (și alți pacienți).
36 La animale, s-a constatat că PSK administrat în decurs de 48 de ore de la naștere crește semnificativ timpul mediu de supraviețuire până la 189% atunci când animalele au fost ulterior transplantate cu celule canceroase pulmonare (
P < 0,001); Celulele T CD8+ au fost considerate a fi celulele efectoare, deoarece blocarea activității celulelor CD8+ a inhibat acest efect.
34 au descoperit că PSK a redus creșterea tumorii in vivo, dar mecanismele nu au fost examinate. Katoh și Ooshiro
38 au descoperit că PSK singur în doze mari a fost capabil să inhibe creșterea tumorii pulmonare, dar nu a existat niciun efect aditiv în combinație cu chimioterapia cu uracil/tegafur/leucovorin.
Metastaze
Ishihara și colab
. 31 au descoperit că PSK administrat unui model de metastază pulmonară a redus semnificativ numărul de noduli pulmonari (
P < 0,001) și a crescut activitatea citostatică a celulelor bronhoalveolare (
P < 0,05) în comparație cu martorii. Studii ulterioare ale aceleiași echipe au constatat efecte similare, precum și o scădere în greutate redusă la animalele tratate.
40 au descoperit că PSK a redus semnificativ numărul de metastaze și a crescut timpul de supraviețuire în comparație cu animalele de control (
P < 0,05) prin inhibarea aderenței celulelor tumorale la membrană, degradarea colagenului IV, chemotaxia celulelor tumorale și haptotaxie la fibronectină.
40La animalele splenectomizate tratate cu chimioterapie FT și 5-FU, PSK a reușit să compenseze efectele de promovare a metastazelor ale acestor medicamente.
41În combinație cu chimioterapia, PSK a crescut efectul ciclofosfamidei și IL-2, suprimând metastazele pulmonare și crescând supraviețuirea.
42 În urma intervenției chirurgicale toracice, PSK a îmbunătățit în mod nesemnificativ supraviețuirea și a scăzut metastazele pulmonare.
29 , 30 Când a fost administrată postoperator atât cu îndepărtarea chirurgicală a tumorii, cât și cu chimioterapie cu ciclofosfamidă, PSK a redus metastazele pulmonare în comparație fie cu ciclofosfamidă, fie cu PSK în monoterapie.
PSK a redus semnificativ proliferarea celulelor canceroase pulmonare A549 cu până la 80%
; a produs oprirea ciclului celular; a crescut procentul de celule apoptotice parțial prin creșterea expresiei capzazei 3; și creșterea proliferării limfocitelor din sângele periferic (PBL) de 4,5 ori peste control (
Au existat opt rapoarte de cinci studii controlate nerandomizate pentru tratamentul cancerului pulmonar.
16 – 18 , 22 , 23 , 25 – 27Această categorie include studii pentru care nu a fost raportată nicio randomizare, precum și studii care au declarat în mod explicit că randomizarea nu a fost utilizată. Adesea, judecata clinică a medicului curant cu privire la tratamentul care ar beneficia cel mai mult pacientului a fost factorul decisiv atunci când a ales între mai multe tratamente, inclusiv chimioterapie în monoterapie, chimioterapie și PSK, chimioterapie și OK-432 (o imunoterapie derivată din bacterii) sau chimioterapie și atât PSK cât și OK-432. În trei dintre cele cinci studii, PSK plus chimioterapie și/sau radiații au fost comparate cu chimioterapia și/sau radiații în monoterapie. În două studii, PSK a fost administrat fără chimioterapie concomitentă, iar într-unul dintre acestea, PSK a fost administrat pacienților din stadiile I până la III care au răspuns la radioterapie anterioară.
Toate cele cinci studii au folosit măsuri de supraviețuire ca obiective. Supraviețuirea mediană crescută semnificativ a fost raportată cu utilizarea PSK în rândul pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul 0 până la 1 care au răspuns la radiații
16 , 17 ; la pacienții cărora li se administrează PSK, OK-432 sau ambele ca imunoterapie în plus față de chimioterapie sau radioterapie.
23 Un studiu nu a găsit nicio diferență între tratamentul cu imunoterapie (PSK, OK-432 sau Tegafur) plus chimioterapie comparativ cu chimioterapia în monoterapie,
22 și un studiu a raportat creșterea supraviețuirii mediane asociată cu utilizarea PSK, dar nu a furnizat o măsură a semnificației pentru găsirea.
Un studiu a raportat o creștere semnificativă a supraviețuirii la 5 ani la pacienții cărora li s-a administrat PSK după radioterapie, comparativ cu nicio terapie adjuvantă, 30% comparativ cu 9% (
p < 0,001), iar două studii nu au raportat semnificația. Alte studii nu au raportat niciun efect semnificativ pentru PSK în monoterapie, dar au crescut semnificativ supraviețuirea la 1 an asociată cu utilizarea combinată atât a PSK, cât și a OK-432, comparativ cu nicio terapie adjuvantă (
. 22 au raportat o supraviețuire crescută la 1 și 2 ani asociată fie cu utilizarea PSK, fie a OK-432, sau ambele, dar nu au raportat semnificație. Hayakawa et al
16 , 17a constatat că utilizarea PSK în rândul pacienților cu boală în stadiul III le-a crescut supraviețuirea la 2 ani, astfel încât a fost superioară celei a pacienților din stadiile I și II care au primit chimioterapie fără PSK, 43% față de 26%, respectiv (
P < 0,05).
Studii controlate randomizate
Au existat șapte rapoarte de șase studii randomizate controlate de PSK sau PSP pentru tratamentul cancerului pulmonar.
14 , 15 , 19 – 21 , 24 , 28 Toate studiile controlate randomizate au implicat administrarea a 3 g/zi de PSK sau PSP împreună cu chimioterapia standard, cu excepția studiului realizat de Tsang et al
28 în care PSP a fost administrat timp de 28 de zile după chimioterapie. Toate cele șase studii au arătat beneficii pentru cel puțin unul dintre următoarele obiective: parametrii funcției imune, greutatea corporală, scorul de performanță, simptomele legate de tumoră sau supraviețuirea.
1. PSK 3 g/zi începând cu 2 săptămâni după operație + chimioterapie cu unul dintre mai multe regimuri determinate de clinician (VCR, MMC, MTX, EX, 5-FU) 2. OK-432 1-2 până la 5 KE 2 zile /săptămână la fiecare 2 săptămâni
Pacienții au primit unul sau mai multe dintre următoarele în combinație: 1. PSK 3 g/zi 2. OK-432 5 KE 2×/săptămână 3. Tegafur 600 mg/zi Toate grupurile ar putea primi, de asemenea, chimioterapie și radioterapie
Abrevieri: CR, răspuns complet; c/t, comparativ cu; c/t/b, comparativ cu valoarea de bază; DP, progresia bolii; DS, stabilizarea bolii; d/t, din cauza; lună, luni; NR, neraportat; NS, nesemnificativ; NV, greață și vărsături; PD, boală progresivă; PR, răspuns parțial; carcinom cu celule scuamoase SCC; SOB, dificultăți de respirație; w, cu; y, ani.AEficacitatea a fost definită ca fiind îndeplinite cel puțin 2 dintre următoarele 3 criterii: (
a ) îmbunătățirea simptomelor clinice; (
b ) hemogramă/parametri imunologici stabili sau îmbunătățiți; (
c ) starea de performanță îmbunătățită sau greutatea corporală.bDatele raportate provin din cel mai recent dintre articole.
14 , 15 Două din 3 studii au constatat că PSP a crescut sau a stabilizat semnificativ greutatea corporală în comparație cu pacienții de control care au primit chimioterapie în monoterapie.
Două din trei studii au constatat că PSP sau PSK au reușit să îmbunătățească semnificativ starea de performanță.
14 , 15 , 24 Un studiu nu a găsit niciun efect semnificativ asupra ratelor de răspuns tumoral sau simptomelor asociate tumorii, dar a constatat că grupul PSK a avut semnificativ mai puține retrageri din studiu din cauza bolii progresive, 5,9% comparativ cu 23,5% în grupul de control (OR = 4,9, 95% CI = 1,0-25,5,
Două din trei studii au constatat îmbunătățiri semnificative raportate de pacient ale simptomelor asociate tumorii, inclusiv oboseală, pierderea poftei de mâncare, greață și vărsături, gură și gât uscat, transpirație spontană sau nocturnă, durere, palpitații și dificultăți de respirație, insomnie și anxietate,
14. , 15 , în timp ce al treilea studiu nu a găsit nicio modificare pentru tuse, dispnee, durere, oboseală sau alte simptome.
Trei studii au utilizat un criteriu final compus numit
eficacitate sau
evaluare a eficacității ; într-un studiu, acest termen nu a fost definit
24 , în timp ce în celelalte două studii tratamentul a fost considerat „eficient” dacă au fost îndeplinite cel puțin două dintre următoarele trei criterii: (
a ) simptome clinice îmbunătățite, (
b ) sânge complet stabil sau îmbunătățit. parametrii de numărare sau imunologici și (
c ) starea de performanță îmbunătățită sau greutatea corporală.
24 nu au găsit nicio diferență semnificativă generală cu PSK, dar eficacitate semnificativ mai mare în comparație cu chimioterapia numai în rândul pacienților cu cancer pulmonar în stadiul 3, dar nu în stadiul 4.
Supravieţuire
Unul dintre cele două studii randomizate controlate care evaluează obiectivele de supraviețuire a demonstrat rezultate semnificative statistic.
. 19 au descoperit că PSK a crescut semnificativ supraviețuirea la 1 an în comparație cu chimioterapia în monoterapie, 88,9% comparativ cu 61,8% (
P < 0,05). Niciunul dintre cele două studii nu a găsit efecte semnificative asupra supraviețuirii mediane generale, deși Ikeda și colab
. 19 au găsit o supraviețuire mediană semnificativ crescută în rândul pacienților cu boală în stadiul 1 (
P < 0,001).
Siguranța și riscurile asociate utilizării
Nu au fost raportate efecte adverse majore în studiile analizate mai sus, inclusiv atunci când PSK a fost administrat la pacienți ca terapie adjuvantă pe termen lung la o doză de 3 g pe zi timp de cinci sau mai mulți ani.
17 Nu există contraindicații cunoscute pentru utilizare în timpul chimioterapiei sau radioterapiei.
Nu s-a raportat că Coriolus afectează timpul de coagulare. Unele studii nu au raportat niciun efect asupra numărului de trombocite, în timp ce unele raportează că PSK a compensat scăderea trombocitelor după chimioterapie; cu toate acestea, nu au existat rapoarte de scădere a numărului de trombocite din PSK.
14 , 15 , 21 , 28 Coriolusextractele pot scurta sau reduce gradul de imunosupresie asociat chimioterapiei, fără efecte dăunătoare asupra funcției hepatice sau renale.
Aceste rezultate sugerează că PSK poate îmbunătăți semnificativ funcția imună, simptomele legate de tumoră și supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar, atunci când este utilizat ca terapie adjuvantă alături de sau după chimioterapie standard, radioterapie sau intervenție chirurgicală. PSK pare să mărească tolerabilitatea chimioterapiei și să reducă factorii limitanți, cum ar fi supresia măduvei osoase, îmbunătățind în același timp supraviețuirea pe termen lung. PSK pare a fi eficient în special în rândul pacienților cu stadii incipiente ale bolii și s-a demonstrat că îmbunătățește semnificativ supraviețuirea în rândul pacienților cu boală în stadiul I, II și III.
19 , 24 În ciuda acestui fapt, PSK a fost, de asemenea, asociat cu o supraviețuire îmbunătățită a pacienților în stadiul III în comparație cu pacienții în stadiul II care nu au primit PSK.
PSK pare să își exercite efectele în mare parte prin activitatea de modulație imună: creșterea supravegherii imune și compensarea toxicității măduvei osoase induse de chimioterapie. Dovezile preclinice și la nivel uman arată că PSK este capabil să reducă depresia celulelor imune și activitatea celulelor imune după chimioterapie. Aceasta include NK și activitatea fagocitară; numărul de limfocite, macrofage, neutrofile în lichidul de lavaj bronhoalveolar; numărul de celule CD4+ și CD8+ în timus; și hemograma globulelor albe, hemoglobină, trombocite, neutrofile, imunoglobuline, număr de CD4+ și activitate NK.Studii preclinice suplimentare care nu au legătură cu cancerul pulmonar arată în mod specific că PSK reduce factorul de creștere tumorală-β (TGF-β) și crește răspunsul antitumoral al celulelor mononucleare din sângele periferic (PBMC) la celulele canceroase tratate cu mitomicina-C (MMC).
45 În plus, PSK a fost, de asemenea, capabil să îmbunătățească producția de citokine (IL-2, IFN-γ, IL-4) în celulele T activate prin activarea receptorului celulelor T (TCR)
46 și a îmbunătățit celulele T și răspunsul mitogen al splenocitelor și activitatea tumoricidă a macrofagelor.
4 sugerează că PSK activează o serie de căi imunologice care converg spre inhibarea celulelor canceroase, inclusiv stimularea secreției de citokine a celulelor T; activarea macrofagelor și creșterea prezentării macrofagelor tisulare a antigenului tumoral; stimularea timusului și a activității măduvei osoase, producția de celule B de anticorpi antitumorali; creșterea activității celulelor NK și a celulelor T citotoxice; precum şi exercitarea efectelor antitumorale directe. Acest model este susținut de constatările noastre.PSK posedă, de asemenea, activitate chimiopreventivă directă, scăderea creșterii tumorii in vivo și efecte antimetastatice, scăderea chimiotaxiei și aderenței celulelor canceroase, precum și scăderea degradării colagenului IV.
32 , 38 – 40O revizuire recentă din 2012 a efectelor clinice și mecaniciste anticancer ale PSK a constatat că activitatea PSK poate fi clasificată în 3 moduri.
48În primul rând, PSK compensează imunosupresia indusă de factorii legați de carcinogeneză, cum ar fi TGF-β, proteina acidă imunosupresoare (IAP), prostaglandina E2 (PGE2) și IL-10, sau ca rezultat al tratamentelor pentru cancer, inclusiv chirurgie și chimioterapie. În al doilea rând, PSK activează răspunsurile imune implicate în efectele antitumorale, inclusiv maturarea celulelor dendritice (DC) și activarea celulelor T, activarea celulelor NK, corectarea dezechilibrului Th1/Th2, creșterea producției de anticorpi pentru celulele B și promovarea IL- 15 producerea de către monocite. În al treilea rând, PSK îmbunătățește efectele antitumorale ale chimioterapiei prin inducerea apoptozei, inhibarea metastazelor și a neoangiogenezei, prin acțiuni directe asupra celulelor tumorale.
Farmacologie
Studiile farmacocinetice au arătat că PSK este parțial digerat în tractul gastrointestinal, iar produse mici de degradare moleculară se găsesc în fluxul sanguin în două ore de la ingestie.
4 , 49 Substanțe mai mari în concordanță cu PSK intactă sunt observate la patru ore de ingerare, ceea ce sugerează că acestea sunt absorbite printr-un proces de absorbție mai lent, cum ar fi pinocitoza.
3 , 4 , 49 PSK este distribuită extensiv în măduva osoasă, glanda salivară, creier, ficat, splină și țesutul pancreasului și este excretată în principal prin expirație pulmonară (70%), precum și prin urină (15% până la 20%) la 24 de ani. și, respectiv, 72 de ore.
Având în vedere că PSP și PSK își exercită influența prin stimularea sistemului imunitar, administrarea concomitentă a acestor polizaharide cu medicamente imunosupresoare le poate anula efectul.
51 În plus, PSK și PSP ar putea să nu fie adecvate pentru persoanele cu boli autoimune sau pentru cei care primesc transplant de măduvă osoasă.
51 Au fost raportate puține efecte adverse cu utilizarea PSK
3 , 51 ; cu toate acestea, decolorarea unghiilor a fost observată într-un studiu.
3 , 52Nu există investigații care să evalueze direct impactul asupra farmacocineticii chimioterapicelor împreună cu administrarea concomitentă de PSK; cu toate acestea, constatările din studiile care investighează utilizarea adjuvantului sau administrarea concomitentă nu sugerează un rău.
Puncte tari și limitări
Limitările revizuirii noastre includ faptul că doar 54% dintre studiile pe oameni (șase din 11) incluse au fost randomizate, contribuind posibil la introducerea părtinirii în rândul rezultatelor. Aceste studii oferă totuși dovezi suplimentare controlate ale efectelor PSK într-un cadru clinic. Unele dintre studiile incluse au până la 30 de ani. Standardul de îngrijire pentru pacienții cu cancer a dezvoltat și îmbunătățit rezultatele cancerului în acest interval de timp. Cu toate acestea, în ciuda progreselor recente, imunosupresia în special rămâne un factor limitator în regimurile de chimioterapie, sugerând că utilizarea PSK poate rămâne relevantă ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer pulmonar în stadii variate. În plus, beneficiul stimulării imune poate exercita o activitate importantă legată de cancer.
16 , 17 , 20 , 21 , 28Punctele forte ale revizuirii noastre includ exhaustivitatea sa în analiza cercetărilor în limba engleză și japoneză, literatura gri, precum și includerea dovezilor la nivel preclinic. Cercetările viitoare ar trebui să investigheze efectele PSK asupra supraviețuirii, a parametrilor imunitari și a simptomelor asociate cancerului într-un studiu clinic proiectat mai riguros, care reflectă practicile curente.Extractele de
Coriolus PSK și PSP par a fi sigure și eficiente ca imunoterapie adjuvantă pe termen lung în combinație cu sau după chimioterapie standard și/sau radiații și pot crește timpul de supraviețuire, funcția imună și simptomele asociate tumorii la pacienții cu cancer pulmonar.
Declarație de interese conflictuale
Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.
Finanțarea
Autorii au dezvăluit că au primit următorul sprijin financiar pentru cercetarea, paternitatea și/sau publicarea acestui articol: Acest proiect a fost susținut de un grant de sinteză a cunoștințelor de la Institutul Canadian de Cercetare în Sănătate (CIHR). Deborah Kennedy a fost susținută de o bursă de dezvoltare a carierei de la Fundația Sickkids.
Referințe
1.Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Statistica cancerului, 2010.
2.Micke O, Buntzel J, Kisters K, Schafer U, Micke P, Mucke R. Medicina complementară și alternativă la pacienții cu cancer pulmonar: un fenomen neglijat?
5.Toi M, Hattori T, Akagi M, et al. Studiu randomizat adjuvant pentru a evalua adăugarea de tamoxifen și PSK la chimioterapie la pacienții cu cancer mamar primar. Rezultatele pe 5 ani de la Grupul Nishi-Nippon al terapiei chimioendocrine adjuvante pentru organizația pentru cancerul de sân.
6.Torisu M, Hayashi Y, Ishimitsu T, et al. Prelungirea semnificativă a perioadei fără boală obținută prin administrarea orală de polizaharide K (PSK) după operația chirurgicală curativă a cancerului colorectal.
9.Altman DG, Schulz KF, Moher D, et al; Grupul CONSORT (Standarde consolidate de raportare a studiilor). Declarația CONSORT revizuită pentru raportarea studiilor randomizate: explicație și elaborare.
10.Gagnier JJ, Boon H, Rochon P, Moher D, Barnes J, Bombardier C. Recomandări pentru raportarea studiilor randomizate controlate de intervenții pe bază de plante: explicație și elaborare.
16.Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al. Efectul krestinului ca tratament adjuvant după radioterapia radicală la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici.
17.Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al. Efectul krestinului (PSK) ca tratament adjuvant asupra prognosticului după radioterapia radicală la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici.
18.Hiyoshi Y, Ogawa Y, Imajo Y. Efectul clinic al utilizării concomitente a imunopotențiatorului nespecific asupra a 172 de cazuri de cancer pulmonar primar (stadiul III, IV) tratate cu radiații combinate cu chimioterapie.
22.Kawamura N, Jingu K, Miyoshi M, Ohmagari J, Masuda K. Chimioimunoterapie ușoară pe termen lung după radioterapie pentru cancerul pulmonar nerezecabil fără celule mici.
25.Ogawa Y, Kimura S, Imajo Y. Efectul clinic al utilizării concomitente a PSK asupra a 121 de cazuri de cancer pulmonar primar (stadiul III, IV) tratate cu radiații combinate cu chimioterapie.
26.Ogawa Y. Evaluarea utilizării concomitente a imunopotențiatorului nespecific pe 172 de cazuri de cancer pulmonar primar (stadiul III, IV) tratate cu radiații combinate cu chimioterapie.
27.Ogawa Y. Efectul utilizării concomitente a imunodulator (OK-432 și/sau PSK) asupra cancerului pulmonar avansat (carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom) tratat cu radiații cu chimioterapie combinată.
29.Hattori T, Hamai Y, Ikeda T, Takiyama W, Harai T, Miyoshi Y. Efectele inhibitoare ale imunopotențiatorilor asupra creșterii metastazelor pulmonare induse de stresul operativ la șobolani.
30.Hattori T, Hamai Y, Ikeda T, Takiyama W, Hirai T, Miyoshi Y. Timpul de supraviețuire al șobolanilor purtători de tumori în legătură cu stresul operativ și imunopotențiatorii.
32.Ishihara Y, Fujii T, Iijima H, Saito K, Matsunaga K. Rolul neutrofilelor ca celule citotoxice în metastaza pulmonară: suprimarea metastazei celulelor tumorale printr-un modificator de răspuns biologic (PSK).
33.Ishihara Y, Matsunaga K, Iijima H, Fujii T, Oguchi Y, Kagawa J. Efectele dependente de timp ale aplicării stresorului asupra metastazei celulelor tumorale în plămâni și reglarea acesteia de către un imunomodulator la șoareci.
34.Ito H, Terada Y, Shimura K, Nasuse S, Fujii K. Studii privind activitatea antitumorală a polizaharidelor basidiomicete: V. Efectele antitumorale ale polizaharidei preparate din
35.Jiménez-Medina E, Berruguilla E, Romero I, et al. Imunomodulatorul PSK induce activitate citotoxică in vitro în liniile celulare tumorale prin oprirea ciclului celular și inducerea apoptozei.
36.Kariya Y, Okamoto N, Fujimoto T, et al. Liza celulelor tumorale umane proaspete de către limfocite autologe din sângele periferic și limfocite infiltrante tumorale activate de PSK.
37.Kariya Y, Inoue N, Kihara T și colab. Activarea celulelor ucigașe naturale umane de către polizaharida PSK legată de proteine, independent de interferon și interleukină 2.
38.Katoh R, Ooshiro M. Îmbunătățirea efectului antitumoral al tegafur/uracil (UFT) plus leucovorin prin tratament combinat cu polizaharidă legată de proteine, PSK, la modelele de șoarece.
39.Matsunaga K, Iijima H, Kobayashi H. Inocularea neonatală cu polizaharidă legată de proteine PSK crește rezistența animalelor adulte la provocarea cu celulele tumorale singeneice și reduce leziunile precanceroase induse de azoximetan în colon.
Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2000;9:1313-1322.
40.Matsunaga K, Ohhara M, Oguchi Y, Iijima H, Kobayashi H. Efectul antimetastatic al PSK, o polizaharidă legată de proteine, împotriva melanomului de șoarece B16-BL6.
41.Tsuru S, Shinomiya N, Katsura Y, Gotoh M, Noritake M, Nomoto K. Efectele terapiilor combinate cu polizaharidă legată de proteine (PSK, Krestin) și derivați fluorurati de pirimidină asupra metastazelor hepatice experimentale și asupra capacităților imunologice ale gazdelor.
42.Ueno Y, Kohgo Y, Sakamaki S, et al. Imunochimioterapie la șoarecii transplantați cu celule B-16-melanom cu combinații de interleukină-2, ciclofosfamidă și PSK.
43.Usui S, Urano M, Koike S, Kobayashi Y. Efectul PS-K, o proteină polizaharidă, asupra metastazelor pulmonare ale unui carcinom cu celule scuamoase de șoarece C3H.
44.Vanky F, Wang P, Klein E. Polizaharida K (PSK) potențează activarea in vitro a funcției citotoxice în limfocitele din sângele uman de către celulele tumorale autologe.
45.Matsunaga K, Hosokawa A, Oohara M, Sugita N, Harada M, Nomoto K. Acțiunea directă a polizaharidei legate de proteine, PSK, asupra factorului de creștere transformator-beta.
46.Asai H, Iijima H, Matsunaga K, Oguchi Y, Katsuno H, Maeda K. Polizaharida K legată de proteine mărește producția de IL-2 din celulele T CD4+ ale ganglionului limfatic mezenteric murin prin modularea semnalizării receptorului celulelor T.
48.Maehara Y, Tsujitani S, Saeki H, et al. Mecanismul biologic și efectul clinic al polizaharidei K legate de proteine (KRESTIN®): revizuirea dezvoltării și perspectivelor viitoare.
Studiul nostru anterior a indicat că tratamentul intravenos cu vitamina C (IVC) concomitent cu electrohipertermia modulată (mEHT) a fost sigur și a îmbunătățit calitatea vieții (QoL) a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC). Scopul acestui studiu a fost de a verifica în continuare eficacitatea terapiei combinate de mai sus la pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV). Un total de 97 de pacienți au fost randomizați pentru a primi IVC și mEHT plus cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) (n = 49 în brațul activ, primind 1 g/kg * d IVC concomitent cu mEHT, de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total) sau BSC singur (n = 48 în brațul de control). După o urmărire mediană de 24 de luni, supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (SG) au fost prelungite semnificativ prin terapia combinată, comparativ cu BSC în monoterapie (PFS: 3 luni vs 1,85 luni, P < 0,05; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni, P < 0,05). QoL a fost semnificativ crescută în brațul activ, în ciuda stadiului avansat al bolii. Rata de control al bolii la 3 luni după tratament a fost de 42,9% în brațul activ și 16,7% în brațul de control (P < 0,05). În general, IVC și mEHT pot avea capacitatea de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat.
Abrevieri:IVC, vitamina C intravenoasă; HT, hipertermie; mEHT, electrohipertermie modulată; NSCLC, cancer pulmonar fără celule mici; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire globală; QoL, calitatea vieții; TKI, inhibitori de tirozin kinaza; BSC, cea mai bună îngrijire de susținere; AUC, aria sub curbă; PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; RECIST, Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide; G6PD, glucoză 6-fosfat dehidrogenază; DCR, rata de control al bolii; CT, tomografie computerizată; CR, răspuns complet; QLQ-C30, Chestionar pentru calitatea vieții; CI, interval de încredere; EGFR, receptorul factorului de creștere epidermic; CEA, antigen carcinoembrionar; SCC, antigenul carcinomului cu celule scuamoase; CA15-3, antigen carbohidrat 15-3; CYFRA21-1, fragmente de citokeratină-19; IL-6, interleukină-6; CRP, proteină C-reactivă; TNF-α,
Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de cancer și principala cauză de mortalitate prin cancer în China [1] , reprezentând 19,6% din toate cazurile de cancer nou diagnosticate [2] . Aproape 85% dintre cancerele pulmonare sunt cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), care are o rată de supraviețuire la 5 ani de 17,1%. Majoritatea pacienților diagnosticați cu NSCLC se află într-un stadiu avansat. Supraviețuirea globală (SG) a pacienților care nu reușesc să răspundă la terapiile convenționale anticancer (chimioterapie, radioterapie, terapie țintită, imunoterapie etc.) rămâne nesatisfăcătoare.
Aplicarea vitaminei C pentru bolile maligne a avut o renaștere [3] . Studiile [4] , [5] au descoperit că administrarea farmacologică intravenoasă de doze mari de vitamina C produce concentrații plasmatice de 100-1000 de ori mai mari decât cele ale nivelurilor nutriționale sănătoase și de până la 100 de ori mai mari decât aportul oral maxim tolerat [6] . Studiile clinice de fază I arată siguranța, tolerabilitatea ridicată și ameliorarea efectelor secundare ale chimioterapiei [7] , [8] . Studiile clinice au indicat eficacitatea potențială a vitaminei C intravenoase (IVC), cu o stare de performanță îmbunătățită sau progresia prelungită a bolii/timpul general în cancerele ovariane [9] și pancreatice .[10] . Sinergia sa cu chimioterapia îmbunătățește calitatea vieții (QoL) [10] .
Doze mari de vitamina C se aplică și pentru cancerul pulmonar. Scade proliferarea celulară în liniile celulare de cancer pulmonar [11] , inclusiv mecanismele de oprire a ciclului celular [12] și apoptoza [13] . Studiile clinice [9] au sugerat că o doză mare de IVC poate crește eficacitatea sau reduce efectele secundare toxice ale chimioterapiei atunci când este utilizată în sinergie cu chimioterapia. Recent, Schoenfeld [14] a prezentat un studiu de fază II al pacienților cu NSCLC în stadiu avansat (n = 14) tratați cu carboplatină IV (aria sub curbă (ASC), 6; 4 cicluri), paclitaxel IV (200 mg/m 2 )., 4 cicluri) și IVC (75 g de două ori pe săptămână, patru cicluri). Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4 legate de vitamina C. Patru din cei 14 pacienți au prezentat un răspuns parțial (PR), 9 din 14 pacienți au prezentat o boală stabilă (SD) și unul a prezentat o boală progresivă (PD), ceea ce a indicat potențiala eficacitate a IVC în terapia NSCLC.
Hipertermia (HT) este o metodă de tratare a tumorilor la locul leziunii, care este împărțită în principal în HT locală, regională și pentru întregul corp. Este un tratament complementar al cancerului, folosit adesea în asociere cu chimioterapie sau radioterapie, crescând eficacitatea și prelungind timpul de supraviețuire [15] , [16] . Takayuki et al [17] au sugerat că HT și radioterapia au exercitat un efect sinergic în tratamentul NSCLC. Electro-hipertermia modulată (mEHT) este o metodă HT electromagnetică regională. Avantajul major al mEHT este eliberarea de energie nano-gamă, mai degrabă decât încălzirea totală a țintei [18] . Datorită eficienței sale mari [18] și sinergiei câmpului electric [19], celulele canceroase vizate absorb căldura care ridică temperatura cu 3 °C mai mare decât mediul [20] . Studiile au descoperit că mecanismul antitumoral al mEHT este următorul: inducerea apoptozei celulare, îmbunătățirea perfuziei tumorale, inhibarea angiogenezei tumorale și rezolvarea hipoxiei tumorale [18] , [20] , [21] , [22] , [23] . Datele clinice arată că mEHT a fost folosită mult timp în practica clinică pentru diferite boli maligne și are rezultate clinice pentru NSCLC [24] , [25] , [26]. mEHT poate fi utilizat singur sau în combinație cu radioterapie (RT), chimioterapie și chimioradioterapie, iar un număr tot mai mare de studii explorează combinații de mEHT și alte terapii [27] , [28] , [29] . Într-un studiu retrospectiv, 93 de pacienți cu NSCLC avansat (stadiul IIIB-IV) au fost împărțiți în grupuri HT combinate cu chimioterapie și chimioterapie, iar rezultatele au indicat că HT combinată cu chimioterapie ar putea duce la dezvoltarea unei strategii terapeutice mai bune pentru pacienții cu NSCLC avansat. cu revărsat pleural malign și reduc foarte mult efectele toxice ale chimioterapiei asupra incidenței slăbiciunii și a reacțiilor adverse gastrointestinale la pacienții cu NSCLC avansati [30]. Un studiu randomizat prospectiv multi-instituțional a observat că RT + HT a îmbunătățit PFS local în tratamentul NSCLC local avansat [31] .
În studiul nostru clinic anterior de fază I [32] , am constatat că IVC cu mEHT simultană este sigură și bine tolerată, iar aplicarea concomitentă crește semnificativ nivelul plasmatic de vitamina C. Scorurile medii pentru scala de funcționare au crescut continuu, iar valorile medii pentru simptome au scăzut treptat, ceea ce indică faptul că QoL este îmbunătățită atunci când pacienții primesc tratamentele de mai sus.
Prin urmare, am efectuat un studiu randomizat de fază II pentru a evalua efectul celei mai bune îngrijiri de susținere (BSC) cu sau fără IVC combinată cu mEHT simultan asupra răspunsului tumoral, supraviețuirii fără progresie (PFS) și OS la pacienții tratați anterior cu stadii avansate refractare. IIIb sau IV) NSCLC. Prezentăm aici rezultatele acestui studiu.
Pacienții eligibili au fost adulți (≥18 ani ≤70 ani) care aveau un status de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2; care a avut un diagnostic dovedit histologic de NSCLC primar, stadiul IIIb sau IV; care nu s-au vindecat prin intervenție chirurgicală sau au prezentat PD confirmată radiografic în timpul radioterapiei anterioare și/sau patru până la șase cicluri de chimioterapie pe bază de platină (mai ales cisplatină/carboplatină în combinație cu vinblastină, etoposidă sau paclitaxel); care nu au reușit să răspundă la terapia țintită sau imunoterapie sau au fost intoleranți la cel mai recent regim de terapie anticancer; și care a prezentat cel puțin o boală măsurabilă conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) (tabelul 1).
Pacienții au fost excluși dacă prezentau deficit de G6PD sau antecedente de oxaloză prin analize de urină; au primit terapii anticancer; au fost diagnosticați cu o afecțiune comorbidă care ar afecta supraviețuirea, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă în stadiu terminal, angina instabilă sau infarctul miocardic în decurs de 6 săptămâni înainte de studiu; sau a avut implanturi metalice sau înlocuiri în zona de tratament sau au implantat dispozitive electronice oriunde în corp.
Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Clifford afiliat la Universitatea Jinan. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris în conformitate cu Buna Practică Clinică (GCP) și reglementările naționale [Nr: 2/2015-10] .
Proiectarea și tratamentul studiului
Studiul a fost un studiu clinic randomizat cu un singur centru, de fază II. Înregistrarea studiului: ClinicalTrials.gov , NCT02655913 ; data de înregistrare, 7 ianuarie 2016. Data înscrierii primului și ultimului participanți la studiu a fost 17 ianuarie 2016 și, respectiv, 17 iulie 2017, iar toți participanții au fost recrutați de Spitalul Clifford afiliat la Universitatea Jinan.
Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + BSC (brațul activ) sau BSC singur (brațul de control) (Fig. 1). BSC a inclus îngrijire multidisciplinară, documentație BSC, evaluarea simptomelor și managementul simptomelor [32] . În brațul activ, pacienții au primit IVC 1 g/kg·d de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total. Fiecare mililitru de vitamina C injectabil a conținut 3 g de ascorbat de sodiu și apă pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,5-8,0 cu bicarbonat de sodiu. Vitamina C a fost infuzată timp de 120 de minute. Am folosit metoda mEHT pentru tratamentul HT cu dispozitivul EHY2000+. Acest dispozitiv cuplat cu impedanță funcționează cu o frecvență purtătoare de 13,56 MHz modulată în amplitudine, iar principiile și practica sa sunt descrise în studiul nostru anterior [32]. Regimul de tratament al mEHT a fost de 60 min/sesiune; puterea mEHT a fost crescută treptat de la 135 W la 150 W, în funcție de toleranța reală a pacientului. Aplicatorul folosit a fost de 7,1 dm2 . Intervalul de energie aplicat într-o sesiune a fost între 486 kJ și 540 kJ. Pacienții au fost plasați în decubit, iar tratamentul a acoperit plămânul complet (cerc cu diametrul de 30 cm). Temperatura zonei de tratament a fost în intervalul 40–42 °C, calculată indirect de dispozitivul de tratament. BSC se concentrează pe a ajuta pacienții să obțină ameliorarea simptomelor precum greață, durere, oboseală sau dificultăți de respirație.
Designul studiului și dispunerea pacientului: Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + cea mai bună îngrijire de susținere (brațul activ) sau cea mai bună îngrijire de susținere singur (brațul de control).
Obiectivul principal al acestui studiu a fost OS evaluat de un investigator independent. Obiectivele secundare au inclus PFS, rata de control al bolii la 3 luni (DCR) care a fost definită ca proporția de pacienți cu un răspuns complet (CR) sau PR sau SD, QoL și asocierea dintre biomarkeri și rezultatul tratamentului.
Randomizare și mascare
Am folosit o secvență aleatorie generată de computer pentru a aloca pacienții (nemascați) la BSC (brațul de control) sau IVC + mEHT + BSC (brațul activ). Metoda minimizării a fost utilizată pentru randomizare. Când a fost adăugat un nou subiect, a fost calculată neuniformitatea distribuției factorilor de influență în fiecare grup, iar apoi grupul subiectului a fost determinat cu diferite probabilități pentru a se asigura că neuniformitatea distribuției factorilor de influență a fost minimizată. Pacienții au fost stratificați în funcție de histologie (adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase), starea de performanță ECOG (scor ECOG 0, 1 sau 2), mutația receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR) în adenocarcinom, dosarele medicale ale terapiilor anticancer din ultimele 6 luni și stadiul cancerului.
Cea mai bună îngrijire de susținere
Deoarece BSC a fost brațul de control în studiul nostru clinic, am conceput un program BSC bazat pe recomandările lui Zafar [33]. Pacienții din brațul BSC au primit tratamente adecvate, evaluate de echipă, inclusiv asistente medicale, medici, psiholog și dieteticieni. Măsurile terapeutice au inclus antibiotice, analgezice și asistență dietetică în funcție de situația actuală a pacienților. Toate simptomele, metodele de îngrijire de susținere sau paliative și rezultatele au fost documentate. Simptomele au fost evaluate la momentul inițial și pe tot parcursul studiului în persoană. Evaluarea simptomelor a fost urmărită telefonic la fiecare două săptămâni. Evaluarea clinică a fost efectuată în timpul fiecărei spitalizări. Evaluarea controlului tumorii a fost evaluată prin examen radiografic la fiecare trei luni. Metodele de evaluare sunt detaliate în secțiunea de evaluare a studiului de mai jos. Managementul simptomelor s-a bazat pe liniile directoare ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
Evaluări de studiu
Scanările CT îmbunătățite ale pieptului și abdomenului, RMN-ul creierului și scanările osoase au fost efectuate la momentul inițial și la fiecare 4 săptămâni în primele 12 săptămâni de la începutul studiului. Toate scanările au fost evaluate printr-o analiză radiologică centrală independentă. Măsurătorile răspunsului au fost efectuate conform RECIST 1.1. PFS a fost definită ca timpul de la debutul studiului până la progresia bolii sau decesul din orice cauză. DCR de trei luni a fost măsurat la 3 luni după terapie și definit ca procentul de subiecți cu un CR, un PR sau SD la 3 luni în raport cu toți pacienții repartizați aleatoriu. Am clasificat pacienții ca nerăspunzători atunci când au avut PD; în caz contrar, pacienții au fost clasificați ca răspuns. OS a fost definit ca timpul de la randomizare până la deces din orice cauză. S-au înregistrat evenimente adverse, iar severitatea lor a fost evaluată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 3.0. Pentru a evalua menținerea îmbunătățirii QoL, a fost folosit Chestionarul Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului pentru Calitatea Vieții (QLQ-C30).
analize statistice
Pentru modelare și analiză au fost utilizate sistemele statistice GraphPad Prism 6 și PASS 15. Mărimea eșantionului a fost determinată pentru a se asigura că concluziile adecvate pot fi trase cu suficientă încredere. Au fost necesari cel puțin optzeci și nouă de candidați, având în vedere că un test de rang unilateral cu 45 de participanți activi și 44 de participanți de control atinge o putere de 85% la un nivel de semnificație de 0,05% pentru a detecta un raport de risc (HR) de 0,48 cu o mediană. timp de supraviețuire de 5,5 în brațul de control pentru pacienții de origine asiatică [34] . Estimările de supraviețuire au fost analizate folosind testul log-rank și metoda Kaplan-Meier. Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în două brațe a fost examinată prin χ 2test și test T. Comparațiile dintre brațele de studiu luând în considerare markerii tumorali selectați și factorii asociați imunului au fost efectuate folosind testul T și testul Wilcoxon. Statisticile descriptive au fost utilizate pentru administrarea și siguranța tratamentului.
Între 2016 și 2017, 97 de pacienți au fost desemnați aleatoriu pentru a primi IVC + mEHT + BSC (n = 49) sau BSC singur (n = 48) (Fig. 1). Caracteristicile demografice și inițiale ale tumorii au fost comparabile între grupuri (tabelul 1). Cele mai frecvente histologii au fost adenocarcinomul și carcinomul scuamos. Două cazuri au fost carcinom adenosquamos. Exonii EGFR 19 (n = 4) și 21 (n = 6) au fost mutați în brațul activ.
Eficacitate
Durata mediană de urmărire a fost de 24 de luni. Un total de cinci pacienți au abandonat. Dintre ei, doi pacienți din brațul activ au experimentat evenimente cardiace; un pacient a suferit diaree severă. Doi pacienți au fost pierduți de urmărire în brațul de control. Analizele de eficacitate au fost efectuate într-o populație modificată cu intenție de tratare de pacienți care nu au primit alt tratament anticancer înainte de data limită (1 mai 2019). În cele din urmă, pe baza principiului intent-to-treat, au fost analizați 97 de pacienți.
Testul log-rank și graficele Kaplan-Meier ale OS și PFS au arătat diferențe foarte semnificative ( P <0,05) între brațele active și cele de control. OS mediană a fost de 9,4 luni pentru brațul activ și 5,6 luni pentru brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P < 0,0001]. Mediana PFS a fost de 3,0 luni pentru brațul activ și 1,85 luni pentru brațul de control (HR = 0,3294; 95% CI, 0,1222–0,3166; P <0,0001;Fig. 2). Nici OS, nici PFS nu au fost afectate de tipul patologic de carcinom ( P > 0,05) (masa 2).
Timpul de supraviețuire fără progresie (A) și timpul de supraviețuire global (B): diagrame Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală. A. Testul log-rank pentru PFS pentru cele două comparații: brațul activ vs brațul de control [HR = 0,3294; 95% CI, 0,1222–0,3166; P < 0,0001]. B. Testul log-rank pentru OS pentru cele două comparații: brațul activ vs brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P < 0,0001].
masa 2
Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom din brațul activ.
Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.
* Efectele de răspuns ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom au fost examinate prin testul
χ 2 și testul
T ;
P < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.
Prin utilizarea criteriilor RECIST 1.1, 5 din 49 (10,2%) subiecți din brațul activ au avut PR, în timp ce nu a fost observat niciun PR în brațul de control; 16 din 49 (32,7%) subiecți din brațul activ și 8 din 48 (16,7%) subiecți din brațul de control au avut SD; și 28 din 49 (57,1%) subiecți din brațul activ și 40 din 48 (83,3%) subiecți din brațul de control au avut PD. Nu s-a observat nicio CR în ambele două brațe. DCR la 3 luni a fost de 42,9% în brațul de tratament și 16,7% în brațul de control (cote, IC 95%, P = 0,0073) (Tabelul 3).
Tabelul 3
Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în brațul activ și brațul de control.
Abrevieri : PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii.
* Efectele de răspuns în brațul activ și brațul de control au fost examinate prin testul
χ 2 și testul
T ;
P < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.
Nu au existat diferențe semnificative în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinomul cu celule scuamoase (masa 2) sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(–) (Tabelul 4).
Tabelul 4
Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ.
Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.
* Efectele de răspuns ale pacienților EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ au fost examinate prin testul
χ 2 și testul
T ;
P < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.
Niciunul dintre pacienți nu a mai primit chimioterapie, radioterapie, terapie țintită sau imunoterapie. Cu toate acestea, în brațul activ, patru pacienți au primit un total de 50 de tratamente de urmărire IVC + mEHT, iar trei pacienți au primit un total de 25 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână).
Efecte adverse și toxicitate
Efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale. Setea a fost simptomul major în timpul tuturor tratamentelor. Efectele adverse au fost măsurate la 22/49 (44,9%) dintre subiecții din brațul activ. Simptomele au dispărut la încheierea tratamentelor, cu excepția unui pacient care a prezentat diaree severă ( Tabelul S1 ). Acest pacient a fost retras din studiu în etapa în care a încheiat al doilea tratament combinat. Toxicitate acută nu a fost observată la alți pacienți în nicio etapă a tratamentului. Nu au fost înregistrate diferențe semnificative în hemoleucograma sau profilurile biochimice și hematologice înainte și după tratament.
Calitatea vieții
Scorurile QLQ-C30 au fost înregistrate pe parcursul întregului ciclu al studiului. Scorurile medii pentru scalele de funcționare au crescut continuu, astfel încât QoL sa îmbunătățit (Tabelul 5).
* Testul # T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar
testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale;
P < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.
În comparație, diferențele de îmbunătățire fizică, emoțională și globală după 9 săptămâni de terapie între brațele de control și cele active au fost semnificative. Parametrii psihometrici (simptomele) au scăzut treptat în brațul activ al studiului, în ciuda NSCLC avansat și a perioadei scurte (nouă săptămâni) de studiu. Simptomele din brațul de control au devenit mai puternice cu timpul. Oboseala, greața, durerea, dispneea, pierderea poftei de mâncare și constipația au fost scăzute semnificativ între grupurile după tratament (negativ, corespunzând unei scăderi a simptomelor). Rețineți că nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupuri înainte de tratament.
Analiza biomarkerului
Nu au fost observate diferențe semnificative în markerii tumorali, cum ar fi CEA, SCC, CA15-3 și CYFRA21-1, înainte și după tratament sau între brațele de tratament și de control ( Tabelul S2 ).
Markeri de inflamație
Evaluarea statistică arată unele modificări semnificative ale factorilor imunitari inflamatori. Comparația completă a brațelor între ele arată mai multă semnificație decât schimbările din grupurile individuale. IL-6 nu a fost diferită în cele două brațe înainte de tratament ( P = 0,9413), dar a diferit semnificativ după terapie ( P = 0,0033) și a fost mai mică în brațul activ (Tabelul 6). Diferența a provenit din terapia brațului activ ( P = 0,0046), în timp ce valoarea în brațul de control a fost aproape constantă ( P = 0,1317) (Tabelul 6). Același lucru a fost observat și pentru proteina C reactivă (CRP); înainte de terapie, cele două brațe erau egale ( P = 0,7835), dar după terapie, acestea au fost semnificativ diferite ( P = 0,0205) (Tabelul 6). Valoarea din brațul de control a fost, de asemenea, neschimbată ( P = 0,0729). TNF-α nu s-a schimbat semnificativ între evaluările înainte și după tratament sau între brațele studiului după terapie (Tabelul 6).
Tabelul 6
Markeri de inflamație în brațul activ și brațul de control.
IVC și mEHT sunt utilizate pe scară largă de către practicienii de cancer integrativ de mulți ani. Din cunoștințele noastre, nu au fost raportate studii privind mEHT combinat cu doze mari de vitamina C în tratamentul tumorilor. Studiul nostru clinic de fază I a demonstrat că mEHT a îmbunătățit semnificativ calitatea de vie a pacienților cu NSCLC, cu mai puține efecte secundare [32] .
Acest studiu arată că PFS și OS în brațul activ au fost îmbunătățite semnificativ în comparație cu cele din brațul de control. DCR total la 3 luni a fost de 42,9% cu terapia combinată, ceea ce a fost semnificativ mai mare decât cel cu BSC singur (16,7%), ceea ce indică faptul că terapia noastră activă cu IVC + mEHT poate fi o opțiune pentru pacienții cu NSCLC avansati.
Motivele pentru care există un beneficiu semnificativ de supraviețuire sunt neclare și bănuim două posibile explicații. Prima posibilitate este că aplicarea concomitentă a mEHT cu IVC crește semnificativ concentrația plasmatică a vitaminei C în comparație cu cea din aplicarea unică sau neconcomitentă a tratamentelor, ceea ce a fost dovedit de studiul nostru clinic de fază I [32] . Studiile anterioare [12] , [35] au demonstrat că vitamina C în concentrații farmacologice a generat H 2 O 2 , care a afectat selectiv liniile de celule canceroase, dar nu și celulele normale. Nivelul crescut de VitC poate genera o concentrație mare de H 2 O 2, care poate reacționa cu rezervele crescute de fier labil din celulele canceroase pentru a media chimia Fenton și a provoca leziuni oxidative ale ADN-ului celular, proteinelor și lipidelor, ducând la o criză energetică și moarte celulară [14] . Saitoh și colab. au descoperit că vitamina C combinată cu HT a inhibat creșterea celulelor tumorale ascitice Ehrlich (EAT) prin oprirea G2/M și inducerea apoptozei prin generarea de H 2 O 2 la concentrații mai mici de vitamina C, dar aceeași concentrație de vitamina C singură nu a făcut-o. nu exercită efectul carcinostatic [36] . Rezultatele arată că combinația de vitamina C și HT poate induce efecte carcinostatice sinergice. HT convențională induce adesea necroză masivă, în timp ce mEHT poate evita acest rezultat prin încălzirea sa nanoscopică extrem de selectivă[19] . Un studiu a indicat că mEHT a produs o rată de apoptoză mult mai mare prin depunerea selectivă a energiei pe membrana celulară, în comparație cu hipertermia de cuplare capacitivă convențională [21] . Bănuim că concentrația de VitC este crescută semnificativ de mEHT, care este cheia pentru atacarea celulelor canceroase.
Cu toate acestea, în brațul activ, nu am găsit diferențe în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(-). Trebuie abordate mecanismele, ceea ce se poate datora dimensiunii reduse a eșantionului fiecărui grup după stratificare.
A doua posibilitate este că IVC + mEHT poate modula micromediul inflamator al cancerului. Citokina IL-6 este puntea care leagă celulele canceroase de mediul inflamator [37] . Studiile clinice au indicat că o concentrație crescută de IL-6 este strâns asociată cu creșterea dimensiunii tumorii și prognostic prost la pacienții care suferă de NSCLC [38] , [39] , deci poate fi o țintă potențială în terapia cancerului. Inflamația cancerului este însoțită de angiogeneză și un micromediu inflamator, care este, de asemenea, un marker de prognostic independent al rezultatului clinic slab la pacienții cu NSCLC [38] , [39] . Welc și colab. au detectat nivelul IL-6 reglat în sus de HT într-un model animal [40]. În timp ce unele studii au indicat tratamentul cu vitamina C, sinteza atenuată a IL-6 [41] , [42] . În acest studiu, am constatat că nivelul IL-6 a scăzut semnificativ după 25 de tratamente în brațul activ și a fost semnificativ mai mic decât cel din brațul de control.
Marsik [43] a indicat că candidații cu un nivel crescut de CRP au o creștere de 28 de ori a riscului de deces legat de cancer. Studiul nostru a arătat că nivelul CRP a scăzut semnificativ după 25 de tratamente, în comparație cu brațul de control. Acest lucru este similar cu rezultatul observat de Mikirova [44] , care a descoperit că IVC poate suprima inflamația, așa cum este indicat de nivelurile reduse de CRP.
Între timp, IVC + mEHT ar putea crește semnificativ scalele funcționale și ar putea scădea semnificativ scalele simptomelor, astfel încât QoL sa îmbunătățit la acești pacienți cu NSCLC avansati. La brațul activ au fost observate doar simptome adverse ușoare, cum ar fi sete, oboseală și diaree. Simptomele (cu excepția unui pacient cu diaree) au dispărut la terminarea tratamentelor.
În plus, 7 pacienți din brațul activ s-au simțit mai bine când au terminat 25 de tratamente și au venit spontan la centrul nostru pentru a primi încă 25 până la 50 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână). Am observat că 4 dintre ei (2 au primit 25 de tratamente de urmărire și 2 au primit 50 de tratamente de urmărire) au avut o tendință de supraviețuire mai lungă (OS: 38, 38, 37 și 32 de luni) decât alți candidați.
În general, IVC s-a dovedit a fi sigură și poate produce diferite efecte benefice la aproape toate tipurile de pacienți cu cancer singur și în combinație cu chimioterapiile. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care evaluează eficacitatea IVC + mEHT pentru pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV) care au primit tratament BSC. În rezumat, IVC + mEHT este bine tolerat, îmbunătățește semnificativ QoL, prelungește PFS și OS și moderează inflamația asociată cancerului, deci este un tratament fezabil în NSCLC avansat.
Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.
Autorii le mulțumesc sincer pacienților și anchetatorilor.
Studiul a fost finanțat cu fonduri instituționale de la Clifford LK Pang Funding, China [Numărul grantului: 2016-01] și Proiectul major medical și de sănătate al Departamentului de Știință, Tehnologie, Industrie, Comerț și Biroul Informațional din Panyu din Guangzhou [Grantul număr: 2018-Z04-05].
Consimțământ pentru publicare
Nu se aplică.
Disponibilitatea datelor și materialelor
Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.
Chen W., Zheng R., Baade PD, Zhang S., Zeng H., Bray F. Statistici despre cancer în China 2015. CA Cancer J Clin. 2016; 66 (2):115–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Chen W., Zheng R., Zeng H., Zhang S. Epidemiologia cancerului pulmonar în China. Cancer toracic. 2015; 6 (2):209–215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Shenoy N., Creagan E., Witzig T., Levine M. Acid ascorbic în tratamentul cancerului: lăsați phoenixul să zboare. Celula canceroasă. 2018; 34 (5):700–706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul-pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (3):765–775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Levine M., Wang Y., Padayatty SJ, Morrow J. O nouă doză alimentară recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoase. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (17):9842–9846. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) pentru a beneficia de pacienții cu cancer avansat. Un proces controlat. N Engl J Med. 1979; 301 (13):687–690. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Stephenson CM, Levin RD, Spector T., Lis CG Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos cu doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 (1):139–146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, Riodan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P. A pilot clinical study of continuous intravenous ascorbat in terminal cancer patients. PR Health Sci J. 2005; 24 (4):269–276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Ma Y., Chapman J., Levine M., Polireddy K., Drisko J., Chen Q. Doze mari de ascorbat parenteral a crescut chemosensibilitatea cancerului ovarian și toxicitatea redusă a chimioterapiei. Sci Transl Med. 2014; 6 (222):222ra18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Vollbracht C., Schneider B., Leendert V., Weiss G., Auerbach L., Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii postoperatorii: rezultate ale unei retrospective, studiu de cohortă epidemiologic multicentric în Germania. Vivo. 2011; 25 (6):983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Chen Q., Espey MG, Sun AY, Pooput C., Kirk KL, Krishna MC Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105 (32):11105–11109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturi. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (38):13604–13609. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Carosio R., Zuccari G., Orienti I., Mangraviti S., Montaldo PG Ascorbatul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare de neuroblastom prin interferarea cu absorbția fierului. Mol Cancer. 2007; 6:55 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M. O 2 (-) și H 2 O 2 – perturbarea mediată a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la farmacologic ascorbat. Celula canceroasă. 2017; 32 (2): 268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Soares PI, Ferreira IM, Igreja RA, Novo CM, Borges JP Aplicarea hipertermiei pentru tratamentul cancerului: revizuire recentă a brevetelor. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2012; 7 (1):64–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Cheng Y., Weng S., Yu L., Zhu N., Yang M., Yuan Y. Rolul hipertermiei în tratamentul multidisciplinar al tumorilor maligne. Integr Cancer Ther. 2019; 18 1534735419876345. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Ohguri T., Imada H., Yahara K., Moon SD, Yamaguchi S., Yatera K. Re-iradiere plus hipertermie regională pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici recurente: o modalitate potențială pentru inducerea supraviețuirii pe termen lung la anumite pacientii. Cancer de plamani. 2012; 77 (1):140–145. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G., Szigeti GP, Dank M. Revizuirea dovezilor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicant. Front Oncol. 2019; 9 :1012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Andocs G., Renner H., Balogh L., Fonyad L., Jakab C., Szasz A. Sinergia puternică a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale. Strahlenther Onkol. 2009; 185 :120–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Andocs G., Rehman MU, Zhao QL, Papp E., Kondo T., Szasz A. Nanoheating fără nanoparticule artificiale partea II. Suport experimental al conceptului de nanoîncălzire a metodei electro-hipertermiei modulate, folosind modelul de suspensie celulară U937. Biol Med (Aligarh) 2015; 7 :1–9. [ Google Scholar ]21.
Yang KL, Huang CC, Chi MS, Chiang HC, Wang YS, Hsia CC Comparație in vitro a hipertermiei convenționale și electro-hipertermiei modulate. Oncotarget. 2016; 7 (51):84082–84092. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Lee SY, Kim JH, Han YH, Cho DH Efectul electro-hipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului sanguin în carcinomul de col uterin uman. Int J Hipertermie. 2018; 34 (7):953–960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Vancsik T., Kovago C., Kiss E., Papp E., Forika G., Benyo Z. Electro-hipertermia modulată indusă distrugerea tumorii loco-regionale și sistemice în alogrefele de cancer colorectal. J Cancer. 2018; 9 (1):41–53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Yeo SG Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de caz. Exp Ther Med. 2015; 10 (2):769–772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Rubovszky G., Nagy T., Godeny M., Szasz A., Lang I. Tratamentul de succes al metastazei osoase solitare a cancerului pulmonar cu celule non-mici cu bevacizumab și hipertermie. Pathol Oncol Res. 2013; 19 (1):119–122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar. Korean J Thorac Cardiovasc Surg. 2014; 47 (2):77–93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Ariyafar T., Mahdavi SR, Geraily G., Fadavi P., Farhood B., Najafi M. Evaluarea eficacității radioterapiei combinate și hipertermiei sau a răspunsului la tratament al pacienților cu metastaze osoase dureroase: un studiu clinic de fază 2. J Therm Biol. 2019; 84 :129–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Issels RD, Lindner LH, Verweij J., Wessalowski R., Reichardt P., Wust P. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermie regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom localizat de țesut moale cu risc ridicat: EORTC 62961- Studiu clinic randomizat ESHO 95. JAMA Oncol. 2018; 4 (4):483–492. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Wittlinger M., Rödel CM, Weiss C., Krause SF, Kühn R., Fietkau R. Tratamentul quadrimodal al cancerului de vezică urinară T1 și T2 cu risc ridicat: rezecția tumorii transuretrale urmată de radiochimioterapie concomitentă și hipertermie profundă regională. Radiother Oncol. 2009; 93 (2):358–363. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Yang WH, Xie J., Lai ZY, Yang MD, Zhang GH, Li Y. Hipertermia profundă cu radiofrecvență combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici avansate. Chin Med J (Engl) 2019; 132 (8):922–927. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Mitsumori M., Zeng ZF, Oliynychenko P., Park JH, Choi IB, Tatsuzaki H. Hipertermia regională combinată cu radioterapie pentru cancerele pulmonare fără celule mici la nivel local avansat: un studiu prospectiv randomizat multi-instituțional al Agenției Internaționale pentru Energie Atomică . Int J Clin Onco. 2007; 12 (3):192–198. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Ou J., Zhu X., Lu Y., Zhao C., Zhang H., Wang X. Siguranța și farmacocinetica sinergiei acidului ascorbic intravenos cu doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu stadiul III-IV non-mic cancer pulmonar cu celule. Eur J Pharm Sci. 2017; 109 :412–418. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Zafar SY, Currow DC, Cherny N., Strasser F., Fowler R., Abernethy AP Standarde bazate pe consens pentru cea mai bună îngrijire de susținere în studiile clinice în cancerul avansat. Lancet Oncol. 2012; 13 (2):e77–e82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Thatcher N., Chang A., Parikh P., Pereira JR, Ciuleanu T., Von Pawel J. Gefitinib plus cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții tratați anterior cu cancer pulmonar non-small-cell avansat refractar: rezultate dintr-un studiu randomizat, studiu multicentric, controlat cu placebo (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) Lancet. 2005; 366 (9496):1527–1537. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Chen Q., Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în lichidul extracelular in vivo. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 (21):8749–8754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Saitoh Y., Yoshimoto T., Kato S., Miwa N. Efectele carcinostatice sinergice ale acidului ascorbic și hipertermiei asupra celulei tumorale ascitice Ehrlich. Exp Oncol. 2015; 37 (2):94–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Modelele de citokine Lippitz BE la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică. Lancet Oncol. 2013; 14 (6):e218–e228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Silva EM, Mariano VS, Pastrez PRA, Pinto MC, Castro AG, Syrjanen KJ IL-6 sistemic ridicat este asociat cu un prognostic mai rău la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. Plus unu. 2017; 12 (7):e0181125. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Tang H., Bai Y., Pan G., Wang X., Wei Y., Yang Z. Interleukina-6 și factorul de creștere asemănător insulinei-1 promovează sinergic progresia NSCLC. Autoimunitate. 2018; 51 (8):399–407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Chen Y., Luo G., Yuan J., Wang Y., Yang X., Wang X. Vitamina C atenuează stresul oxidativ și factorul de necroză tumorală-alfa în pneumonia severă dobândită în comunitate și macrofagele induse de LPS. Mediatori Inflamm. 2014; 2014 :426740. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.
Portugalia CC, Socodato R., Canedo T., Silva CM, Martins T., Coreixas VS Caveolin-1-internalizarea mediată de transportor de vitamina C SVCT2 în microglia declanșează un fenotip inflamator. Sci. Semnal. 2017; 10 (472) pii: eaal2005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Marsik C., Kazemi-Shirazi L., Schickbauer T., Winkler S., Joukhadar C., proteina C reactivă Wagner OF și mortalitatea de toate cauzele într-o cohortă mare de spitale. Clin Chem. 2008; 54 (2):343–349. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Mikirova N., Casciari J., Rogers A., Taylor P. Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancer. J Transl Med. 2012; 10 :189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
